(57)【要約】本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸の酸又は水溶液から製造されたＬ−アスコルビン酸の着色を減少させるために、亜硫酸塩添加物を使用することに関する。一つの面に於いて、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からのＬ−アスコルビン酸の連続製造方法を含む。亜硫酸塩添加物を使用することによって、高分子量反応副生物に結合することにより、生成物流の着色が減少し、そして生成物回収率が改良される。連続式方法に於いて、反応流が残留亜硫酸塩及び亜硫酸塩結合副生物から分離され、回収のための水性Ｌ−アスコルビン酸に富んだ生成物流及び反応装置に再循環される富化２−ケト−Ｌ−グロン酸流を製造する。反応の間の亜硫酸塩添加物のその場での使用によって、合成の選択率を低下させること無く、Ｌ−アスコルビン酸の総収率を増加させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を含む出発材料をＬ−アスコルビン酸へ転化させることを含んでなる合成反応に亜硫酸塩種を添加して、亜硫酸塩種を合成反応における着色副生物と相互作用又は反応させることを含んでなる２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体から合成されたＬ−アスコルビン酸中の着色副生物量を減少させる方法。
【請求項２】
２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物のＬ−アスコルビン酸への転化の前に、合成に亜硫酸塩種を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の少なくとも一部のＬ−アスコルビン酸生成物への転化後に合成に亜硫酸塩種を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
合成反応からＬ−アスコルビン酸生成物を分離することを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
亜硫酸塩種がＳＯ２、ＨＳＯ３−、ＳＯ３２−、Ｓ２Ｏ３２−、Ｓ２Ｏ４２−及びＳ２Ｏ５２−を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
亜硫酸塩種が亜硫酸を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
亜硫酸塩種が２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体のＬ−アスコルビン酸への転化用の触媒としても作用する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
亜硫酸塩を、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に対して、０．５モル％〜５０モル％の範囲からなる最終濃度まで添加する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
亜硫酸塩を、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に対して、１モル％〜２０モル％の範囲からなる最終濃度まで添加する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
２−ケト−Ｌ−グロン酸が、２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造するための発酵プロセスからの水性流を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
２−ケト−Ｌ−グロン酸が２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニド又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルの加水分解を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
合成が２−ケト−Ｌ−グロン酸の１〜４０重量％水溶液を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
合成が２−ケト−Ｌ−グロン酸の５〜３０重量％水溶液を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
合成が２−ケト−Ｌ−グロン酸の８〜１５重量％水溶液を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率が５〜９５％の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率が２０〜７５％の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率が３０〜６０％の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法によって製造された、着色の減少したアスコルビン酸生成物。
【請求項１９】
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を含む出発材料の水溶液を、反応装置内で、少なくとも１種の亜硫酸塩種の存在下に、Ｌ−アスコルビン酸が生成するような条件下に加熱する工程、（ｂ）前記反応装置から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出す工程、（ｃ）反応後溶液から硫黄含有化合物の少なくとも一部を取り出す工程、（ｄ）反応後溶液からＬ−アスコルビン酸の少なくとも一部を取り出す工程並びに（ｅ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を反応装置に戻し再循環させる工程を含んでなるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法。
【請求項２０】
亜硫酸塩種がＳＯ２、ＨＳＯ３−、ＳＯ３２−、Ｓ２Ｏ３２−、Ｓ２Ｏ４２−及びＳ２Ｏ５２−を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
亜硫酸塩種が亜硫酸を含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
亜硫酸塩種が２−ケト−Ｌ−グロン酸の、Ｌ−アスコルビン酸への転化用の触媒を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
亜硫酸塩を、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に対して、０．５モル％〜５０モル％の範囲からなる最終濃度まで添加する請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
亜硫酸塩を、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に対して１モル％〜２０モル％の範囲からなる最終濃度まで添加する請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸が２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造するための発酵プロセスからの水溶液を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
２−ケト−Ｌ−グロン酸が２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニド又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルの加水分解から誘導された２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
２−ケト−Ｌ−グロン酸からのアスコルビン酸の合成が１〜４０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
合成が５〜３０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
合成が８〜１５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率が好ましくは５〜９５％の範囲である請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率が２０〜７５％の範囲である請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率が３０〜６０％の範囲である請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｃ）の硫黄含有化合物が残留亜硫酸塩及び／又は亜硫酸塩結合副生物を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｃ）の硫黄含有化合物が硫酸塩を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｃ）が固体マトリックスでの吸着により硫黄含有化合物を除去することを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】
吸着マトリックスとして活性炭を更に含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
吸着マトリックスとしてイオン交換樹脂を更に含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｄ）が、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の富化溶液を生成せしめることを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項３９】
結晶化により、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液からアスコルビン酸を分離する工程を更に含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）のアスコルビン酸溶液が少なくとも７５重量％のＬ−アスコルビン酸を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）のアスコルビン酸溶液が少なくとも８５重量％のＬ−アスコルビン酸を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）のアスコルビン酸溶液が少なくとも９０重量％のＬ−アスコルビン酸を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液が少なくとも７５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液が少なくとも８５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液が少なくとも９０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
工程（ａ）〜（ｅ）がＬ−アスコルビン酸の少なくとも５０モル％収率を構成する請求項１９に記載の方法。
【請求項４７】
工程（ａ）〜（ｅ）がＬ−アスコルビン酸の少なくとも６０モル％収率を構成する請求項１９に記載の方法。
【請求項４８】
反応後溶液中で２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸に対する重量比が０．１〜１０である請求項１９に記載の方法。
【請求項４９】
反応後溶液中で２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸に対する重量比が０．２〜５である請求項１９に記載の方法。
【請求項５０】
反応後溶液中での２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸に対する重量比が１〜３である請求項１９に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ｄ）が結晶化、クロマトグラフィー又は電気透析による反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の分離を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項５２】
更に、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の分離のためのイオン排除クロマトグラフィーを含む請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
更に、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の分離のためのシュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｃ）及び（ｄ）がＬ−アスコルビン酸及び未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸の分離及び偏析による残留亜硫酸塩を含む硫黄含有化合物の同時分離及び除去を含んでなる請求項１９に記載の方法。
【請求項５５】
更に、イオン排除クロマトグラフィーを更に含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
５ゾーンシュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを更に含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１９に記載の方法によって製造された、減少した着色からなるアスコルビン酸生成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アスコルビン酸の製造方法に関する。特に、本発明は、減少した色及び改良された生成物回収率を有するアスコルビン酸の合成のために、亜硫酸塩種を使用することに関する。本発明は、また、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸の生成物流を生じるための、亜硫酸塩添加物の存在下での水性環化方法による、２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からのＬ−アスコルビン酸の連続製造方法を記載する。
【０００２】
発明の背景
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、グルコース又はソルボースから出発する組み合わされた化学プロセス及び発酵プロセスにより商業的に製造されている。この商業的方法で生じる共通の中間体は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又はその保護形である、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸である。２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸への転化は、元のライヒシュタイン方法（非特許文献１）から誘導された方法論に於いて、メタノールによるエステル化及びそれに続く化学量論的量の塩基を使用する環化により実施することができる。また、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、アセトンを失い、続いて連続したラクトン化及びエノール化してアスコルビン酸を生成することにより、直接環化させることができる。ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の直接環化は、生じるアセトン及び他の副生物の回収のために、徹底的な精製を必要とする。
【０００３】
ライヒシュタイン方法に対する修正は、２−ケト−Ｌ−グロン酸の製造のために必要である多数の化学処理工程の除去又は単純化に焦点が合わされてきた。改良には、２−ケト−Ｌ−グロン酸の制御されたエステル化及び続く未エステル化出発材料の除去（特許文献１）並びにエステル化と次の環化との改良された統合（特許文献２）が含まれる。
【０００４】
努力が、酸触媒に向けられ（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７及び特許文献８）、それによって続くＬ−アスコルビン酸生成物の塩基触媒作用環化及び再プロトン化と共にエステル化の工程が除かれた。更に、有機溶媒及び界面活性剤の使用のような方法を改良するための修正が記載されている（例えば、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１参照）。
【０００５】
２−ケト−Ｌ−グロン酸からアスコルビン酸を製造する別の手段には、大量の酸触媒を使用しない水性分子内環化方法が含まれる（非特許文献２及び特許文献１２）。水性環化は、酸触媒に付随する徹底的な精製工程は必要としないが、非酸触媒作用分子内環化は、比較的低い収率を伴う。例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸は、分別結晶化後に５０％収率で、二酸化炭素で飽和させた水中で加熱することができる（特許文献１３）。また、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体は、水中で１３０〜１４０℃に加熱して、約５０％の収率でアスコルビン酸を生成することができる（特許文献１４）。
【０００６】
水中又は酸性溶液の存在下での、アスコルビン酸への２−ケト−Ｌ−グロン酸の転化で遭遇する共通の問題点は、分解生成物からの着色した溶液の生成である。これらの分解生成物には、一般的に、転化の関数として蓄積する高分子量化合物が含まれる。それで、転化が進行すると共に、溶液はますます着色するようになり、結局は不溶性副生物を形成する傾向がある。一般的に、アスコルビン酸を脱色する方法には、炭素又は他の固体担持剤を使用する着色副生物の吸着が含まれる。最終的に、大量の炭素又は他の固体脱色剤を使用することによって、Ｌ−アスコルビン酸生成物の次の精製が著しく妨害される。
【０００７】
即ち、水性又は酸触媒により製造されたアスコルビン酸を脱色するための改良された方法についてのニーズが存在する。更に、炭素のような固体脱色剤を使用できない状況のために可溶性脱色剤についてのニーズが存在する。例えば、高度に脱色された溶液中で、必要な炭素の量は実用的でないほど高いであろう。また、可溶性形の脱色剤の使用は、不純物が高分子量副生物に共有結合し、そうして着色した不純物を別の工程によって除去しなくてはならないようにする状況で有利であろう。回収プロトコルを単純化することによって、インシトゥ（その場）（ｉｎ ｓｉｔｕ）で着色物を除去するために適した可溶性添加物又は試薬により、アスコルビン酸収率が顕著に改良される。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第５，１２８，４８７号
【特許文献２】
米国特許第５，３９１，７７０号
【特許文献３】
米国特許第２，４６２，２５１号
【特許文献４】
ＧＢ１，２２２，３２２
【特許文献５】
ＧＢ２，０３４，３１５
【特許文献６】
ＤＥ３８４３３８９
【特許文献７】
ＷＯ公報  ９９／０７６９１
【特許文献８】
ＷＯ公報  ００／４６２１６
【特許文献９】
米国特許第５，７４４，６１８号
【特許文献１０】
ＷＯ公報  ９８／００８３９
【特許文献１１】
特公昭４８−０１５９３１公報
【特許文献１２】
ＢＰ４２８，８１５
【特許文献１３】
米国特許第２，２６５，１２１号
【特許文献１４】
米国特許第２，４９１，０６５号
【非特許文献１】
Ｔ． Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ、Ａ． Ｇｒｕｓｓｎｅｒ、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、第１７巻、第３１１−３１
４頁、１９３４年
【非特許文献２】
Ｔ． Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、第１７巻、１９３４年、第３１１−３２８頁
【０００９】
発明の要約
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸を含む合成反応物を亜硫酸塩で処理することによるアスコルビン酸の製造方法からなる。この亜硫酸塩は、生成物精製を単純化するための触媒及び脱色助剤の両方として機能し得る。
【００１０】
即ち、一面に於いて、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体から合成されたＬ−アスコルビン酸中の着色副生物量の減少方法であって、亜硫酸塩種（ｓｕｌｆｉｔｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）を、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を含む出発材料の、Ｌ−アスコルビン酸への転化からなる合成反応に添加して、亜硫酸塩種を、合成に於ける着色した副生物と相互作用又は反応させることを含む方法からなる。一般的に、亜硫酸塩種は、ＳＯ２、ＨＳＯ３−、ＳＯ３２−、Ｓ２Ｏ３２−、Ｓ２Ｏ４２−及びＳ２Ｏ５２−からなり、亜硫酸が亜硫酸塩の好ましい源泉である。
【００１１】
他の面に於いて、本発明は、
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を含む出発材料の水溶液を、反応装置内で、少なくとも１種の亜硫酸塩種の存在下に、Ｌ−アスコルビン酸が生成するような条件下で加熱する工程、
（ｂ）反応装置から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液（ｐｏｓｔ−ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を連続的に取り出す工程、
（ｃ）反応後溶液から硫黄含有化合物の少なくとも一部を取り出す工程、
（ｄ）反応後溶液からＬ−アスコルビン酸の少なくとも一部を取り出す工程、並びに
（ｅ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を反応装置に戻し再循環させる工程を含むＬ−アスコルビン酸の連続製造方法からなる。
【００１２】
一つの態様に於いて、低レベル硫黄生成物の除去と、アスコルビン酸及び２−ケト−Ｌ−グロン酸出発材料の分離とを一工程プロセス内で結合するために、５ゾーンシュミレート化移動床（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｖｉｎｇ ｂｅｄ）（ＳＭＢ）クロマトグラフィーが使用される。
【００１３】
上記のことは、以下の詳細な説明がより良く理解できるためにそして当該技術分野への本発明の寄与がより良く認識できるために、本発明の一層重要な特徴に焦点を合わせている。勿論、後で説明し、本明細書に付属される特許請求の範囲の主題を形成する本発明の追加の特徴が存在する。本発明が、その出願に於いて、下記の説明及び図面に記載したような特別の詳細事項に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の態様のものであってよく、そして種々の方法で実施又は行われるものであってよい。
【００１４】
従って、本発明の目的は、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のメチルエステル若しくは２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニド（ｂｉｓａｃｅｔｏｎｉｄｅ）のような２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の転化に於いて亜硫酸塩を使用することによる、減少した色を有するアスコルビン酸の製造手段を提供することである。亜硫酸塩は、結晶化によるアスコルビン酸の回収の間に（即ち、転化後に）又はインシトゥで（即ち、水性方法で２−ケト−Ｌ−グロン酸のアスコルビン酸への転化の間に）添加することができる。亜硫酸塩は、酸触媒として又は他の触媒に加えて添加することができる。次いで、亜硫酸塩副生物の除去を、イオン交換、５ゾーンシュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー又は他の分離手段により実施し、そうしてアスコルビン酸を結晶化により更に回収することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、減少した色及び改良された生成物回収率を有するアスコルビン酸の合成のための亜硫酸塩種の使用を記載する。亜硫酸塩種は、着色した高分子量副生物の蓄積を防止し、そうしてＬ−アスコルビン酸の総収率を上昇させるために、インシトゥで（即ち、Ｌ−アスコルビン酸への２−ケト−Ｌ−グロン酸の転化の間に）添加することができる。亜硫酸塩は、反応の着色した副生物からなる、アルデヒド、炭素−炭素二重結合及び共役カルボニル系と錯化することができる。亜硫酸塩種による処理で、アスコルビン酸生成物は、実質的に少ない着色を示す。本発明は、また、２−ケト−Ｌ−グロン酸及び脱色されたアスコルビン酸の生成物流を生じるための、亜硫酸塩添加物の存在下での水性環化方法を使用する、２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からのアスコルビン酸の連続製造方法を記載する。
【００１６】
それ故、一つの面に於いて、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体から合成されたＬ−アスコルビン酸中の着色した副生物の量の減少方法であって、亜硫酸塩種を、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体からなる出発材料の、Ｌ−アスコルビン酸への転化からなる合成反応に添加して、亜硫酸塩種を、合成に於ける着色した副生物と相互作用又は反応させることを含む方法からなる。
【００１７】
一つの態様に於いて、亜硫酸塩は、２−ケト−Ｌ−グロン酸出発化合物のＬ−アスコルビン酸への転化の前に、合成に添加される。他の態様に於いて、亜硫酸塩は、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の少なくとも一部のＬ−アスコルビン酸生成物への転化の後で、合成に添加される。一つの態様に於いて、この方法は、合成反応からＬ−アスコルビン酸生成物を分離することからなる。
【００１８】
好ましくは、亜硫酸塩種は、ＳＯ２、ＨＳＯ３−、ＳＯ３２−、Ｓ２Ｏ４２−及びＳ２Ｏ５２−からなる。更に好ましくは、亜硫酸塩種は亜硫酸からなる。一つの態様に於いて、亜硫酸塩種は、転化のための触媒としても作用することができる。
【００１９】
好ましくは、亜硫酸塩は、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に対して、０．５モル％〜５０モル％、更に好ましくは１モル％〜２０モル％の範囲からなる最終濃度まで添加される。
【００２０】
一つの態様に於いて、２−ケト−Ｌ−グロン酸は、２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造するための発酵方法からの水性流からなる。他の態様に於いて、２−ケト−Ｌ−グロン酸は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニド又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルの加水分解からなる。
【００２１】
好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の合成は、１〜４０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。更に好ましくは、この合成は、５〜３０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。尚更に好ましくは、この合成は、８〜１５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。
【００２２】
また、好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率は、好ましくは５〜９５％の範囲である。更に好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率は２０〜７５％の範囲である。尚更に好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率は３０〜６０％の範囲である。
【００２３】
一つの面に於いて、この方法は、
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体を含む出発材料の水溶液を、反応装置内で、少なくとも１種の亜硫酸塩種の存在下で、Ｌ−アスコルビン酸が生成するような条件下で加熱する工程、
（ｂ）反応装置から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸からなる反応後溶液を連続的に取り出す工程、
（ｃ）反応後溶液から硫黄含有化合物の少なくとも一部を取り出す工程、
（ｄ）反応後溶液からＬ−アスコルビン酸の少なくとも一部を取り出す工程、並びに
（ｅ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を反応装置に戻し再循環させる工程を含むＬ−アスコルビン酸の連続製造方法からなる。
【００２４】
好ましくは、亜硫酸塩種はＳＯ２、ＨＳＯ３−、Ｓ２Ｏ３２−、ＳＯ３２−、Ｓ２Ｏ４２−及びＳ２Ｏ５２−からなる。更に好ましくは、亜硫酸塩種は亜硫酸からなる。また好ましくは、亜硫酸塩種は２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸への転化のための触媒からなる。
【００２５】
一つの態様に於いて、亜硫酸塩は２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に対して、０．５モル％〜５０モル％、更に好ましくは１モル％〜２０モル％の範囲からなる最終濃度まで添加される。
【００２６】
一つの態様に於いて、２−ケト−Ｌ−グロン酸は、２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造するための発酵方法からの水溶液からなる。他の態様に於いて、２−ケト−Ｌ−グロン酸は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニド又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルの加水分解から誘導される２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。
【００２７】
好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の合成は、１〜４０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。更に好ましくは、この合成は、５〜３０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。尚更に好ましくは、この合成は、８〜１５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液からなる。
【００２８】
また、好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率は好ましくは５〜９５％の範囲である。更に好ましくは２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率は２０〜７５％の範囲である。尚更に好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸基質のＬ−アスコルビン酸生成物への転化率は３０〜６０％の範囲である。
【００２９】
工程（ｃ）の硫黄含有化合物は残留亜硫酸塩及び／又は亜硫酸塩結合副生物を含んでいてよい。一つの態様に於いて、工程（ｃ）の硫黄含有化合物は硫酸塩からなる。即ち、Ｌ−アスコルビン酸の合成のために使用される条件は、種々のポリ酸化合物及び硫黄含有化合物を含有する残留酸副生物を生成させる。例えば、亜硫酸塩種又は硫黄化合物の幾らかの酸化がインシトゥで起こり得、硫酸塩種又は硫酸の生成になる。なお、好ましい態様に於いて、硫黄含有化合物の全ては、工程（ｃ）の分離によって除去される。
【００３０】
一つの態様に於いて、連続方法の工程（ｃ）は、固体マトリックスによる吸着による除去残留亜硫酸塩及び亜硫酸塩結合副生物の除去からなる。好ましくは、吸着マトリックスとして活性炭が使用される。また好ましくは、吸着マトリックスとしてイオン交換樹脂が使用される。
【００３１】
一つの態様に於いて、工程（ｄ）は、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液及び２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に富んだ溶液を形成するための、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離することからなる。本明細書で使用する「Ｌ−アスコルビン酸富化溶液」は、Ｌ−アスコルビン酸の２−ケト−Ｌ−グロン酸に対する比が、工程（ｂ）の反応後溶液に対して増加した、Ｌ−アスコルビン酸の水溶液を指す。同様に、「２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液」又は「２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物に富んだ溶液」は、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物のＬ−アスコルビン酸生成物に対する比が工程（ｂ）の反応後溶液に対して増加した、２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体の水溶液を指す。本明細書で使用する２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステル、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸にまで環化させることができる２−ケト−Ｌ−グロン酸の他の誘導体からなっていてよい。
【００３２】
一つの態様に於いて、本方法は、また、結晶化により、Ｌ−アスコルビン酸をＬ−アスコルビン酸富化溶液から分離する追加の工程を含む。
Ｌ−アスコルビン酸からの２−ケト−Ｌ−グロン酸富化溶液の分離は、好ましくは、本連続方法に於いて非常に効率的である。一つの態様に於いて、そして２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）のＬ−アスコルビン酸溶液は、好ましくは少なくとも７５重量％のＬ−アスコルビン酸、更に好ましくは少なくとも８５重量％のＬ−アスコルビン酸、尚更に好ましくは少なくとも９０重量％トのＬ−アスコルビン酸からなる。また、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にして、工程（ｄ）の２−ケト−Ｌ−グロン酸富化化合物に富んだ溶液は、好ましくは、少なくとも７５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸、更に好ましくは少なくとも８５重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸、尚更に好ましくは少なくとも９０重量％の２−ケト−Ｌ−グロン酸からなる。
【００３３】
２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸生成物の分離のための純度は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸のみを基準にしており、それで、水及びＫＬＧ供給物ブロス又は反応装置副生物から生じる不純物を排除している。これらの不純物は、抽出物及びラフィネート生成物中の全固体の約２５〜３０重量％を占めるであろう。尚、好ましい態様に於いて、ＫＬＧとＡｓＡとの分離は非常に効率的で、抽出物中のＡｓＡ純度は、ラフィネート中のＫＬＧ回収率と殆ど同一で、両方の画分の高い純度を示す。
【００３４】
上記の連続方法を使用して、工程（ａ）〜（ｅ）は、好ましくはＬ−アスコルビン酸の少なくとも５０モル％収率を構成する。更に好ましくは、工程（ａ）〜（ｅ）は、好ましくはＬ−アスコルビン酸の少なくとも６０モル％収率を構成する。また、反応後溶液中で、２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸に対する重量比は、好ましくは０．１〜１０、更に好ましくは０．２〜５、尚更に好ましくは１〜３である。
【００３５】
一つの態様に於いて、工程（ｄ）は、結晶化、クロマトグラフィー又は電気透析による、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の分離を含む。好ましくは、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の分離のために、イオン排除が使用される。また、好ましくは、このクロマトグラフィー分離を実施するために、シュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーが使用される。
【００３６】
他の態様に於いて、工程（ｃ）及び（ｄ）は、Ｌ−アスコルビン酸及び未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸の分離及び偏析（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）による、残留硫黄含有化合物の同時分離及び除去からなる。好ましくは、工程（ｃ）及び（ｄ）が、Ｌ−アスコルビン酸の分離及び偏析による、残留硫黄含有化合物の同時分離及び除去からなる場合、この方法ではイオン排除クロマトグラフィーが使用される。また好ましくは、硫黄含有化合物、Ｌ−アスコルビン酸及び２−ケト−Ｌ−グロン酸の間のこのクロマトグラフィー分離を実施するために、５ゾーンシュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーが使用される。
【００３７】
他の面に於いて、本発明は、亜硫酸塩の存在下で生成した、及び／又は亜硫酸塩により処理されたアスコルビン酸生成物からなる。一つの面に於いて、本発明は、減少した着色を有するアスコルビン酸生成物からなる。アスコルビン酸生成物は、合成反応の間にインシトゥで亜硫酸塩により処理された又は合成が完結した後に亜硫酸塩に曝露することによって処理されたアスコルビン酸からなっていてよい。
【００３８】
それで、一つの面に於いて、本発明は、減少した着色を有し、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体からなる出発材料のＬ−アスコルビン酸への転化からなる合成反応に亜硫酸塩種を添加し、そして亜硫酸塩種を合成に於いて着色した副生物と相互作用又は反応させることによって製造されたＬ−アスコルビン酸からなる。
【００３９】
更に他の面に於いて、本発明は、減少した着色を有し、
（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体からなる出発材料の水溶液を、反応装置内で、少なくとも１種の亜硫酸塩種の存在下に、Ｌ−アスコルビン酸が生成するような条件下で加熱する工程、
（ｂ）反応装置から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸出発化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出す工程、
（ｃ）反応後溶液から硫黄含有化合物の少なくとも一部を取り出す工程、
（ｄ）反応後溶液からＬ−アスコルビン酸の少なくとも一部を取り出す工程、並びに
（ｅ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を反応装置に戻し再循環させる工程によって製造されたＬ−アスコルビン酸からなる。
【００４０】
それで、本発明は、アスコルビン酸を、亜硫酸塩種の存在下での２−ケト−Ｌ−グロン酸を含有する水溶液の熱転化により、高収率で得ることができることを記載する。亜硫酸塩種は、高分子量種の蓄積を減少させ、そして生成物溶液の色を減少させるための機能を果たす。一つの態様に於いて、亜硫酸塩は、着色した副生物の形成を防止する。また、副生物は亜硫酸塩と錯化し、吸着、イオン交換又は５ゾーンＳＭＢクロマトグラフィーのようなイオン排除クロマトグラフィーにより除去することができる。
【００４１】
一つの面に於いて、本発明は、亜硫酸塩の存在下で、アスコルビン酸の生成を最大にし、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸を再循環する転化レベルでのＫＬＧの転化を記載する。好ましくは、アスコルビン酸及び２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の分離工程は、効率的な分離工程が、２−ケト−Ｌ−グロン酸の大部分を更なる転化のために再循環させることを可能にするような手段で運転される。分離工程からの生成物流は、次いで、亜硫酸塩又は結晶性アスコルビン酸生成物を得るための炭素のような固体マトリックスへの吸着を使用する更なる脱色を伴う、回収工程に付すことができる。
【００４２】
それで、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸基質からのＬ−アスコルビン酸の水性又は酸性合成の間に形成される反応副生物と反応するように機能する亜硫酸塩の使用を教示する。一つの態様に於いて、減少した色を有する生成物溶液が、亜硫酸塩の不存在下に比較したとき、亜硫酸塩の存在下での反応運転についての十分な証拠である。減少した色は、亜硫酸塩を含有しないものに対する、亜硫酸塩を含有するＬ−アスコルビン酸の吸光度を測定することによって控除することができる。一般的に、亜硫酸塩は、ＳＯ２、ＨＳＯ３−、ＳＯ３２−、Ｓ２Ｏ３２−、Ｓ２Ｏ４２−及びＳ２Ｏ５２−からなり、亜硫酸が亜硫酸塩の好ましい源泉である。亜硫酸塩は、グルコース及びアミノ酸の褐色化反応を抑制する手段として主張されている（Ｗｅｄｚｉｃｈａ， Ｂ．Ｌ．等、Ａｄｖ． Ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２８９巻、第２１７−２３６頁、１９９１年）。例えば、アミノ酸のメイラード反応の研究が、亜硫酸塩で研究された（Ｗｅｄｚｉｃｈａ， Ｂ．Ｌ．、Ｓｐｅｃ． Ｐｕｂｌ．− Ｒ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ．、第１５１巻、第８２−８７頁、１９４９年）。なお、２−ケト−Ｌ−グロン酸、そのメチルエステル又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニドから誘導されるアスコルビン酸プロセスに於ける脱色方法又は副生物捕獲剤としての亜硫酸塩の使用は、決して記載されていない。
【００４３】
一つの態様に於いて、亜硫酸塩は、環化工程の間（本明細書に於いてはインシトゥとして定義される）に使用される。インシトゥで亜硫酸塩を添加することによって、亜硫酸塩を、副生物が形成されているとき副生物と反応させて、結局は反応から沈殿する高分子量着色化合物の続く蓄積を減少させることができる。これらの高分子量化合物の形成を減少させることによって、亜硫酸塩は生成されるＬ−アスコルビン酸の収率を上昇させる。更に、生成物流の脱色のために必要な固体マトリックスの含有量が顕著に減少するので、Ｌ−アスコルビン酸の精製が最適化される。
【００４４】
一つの態様に於いて、アスコルビン酸は、部分転化を達成する条件下で、２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液から転化される。如何なる特別の理論によっても結び付けられることなく、部分転化の条件は、この反応条件下でのアスコルビン酸のより高い製造を可能にする。好ましくは、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又はその誘導体のＬ−アスコルビン酸への転化は、約５〜９５％、更に好ましくは２０〜７５％、尚更に好ましくは３０〜６０％である。
【００４５】
それで、この方法は、回分式反応又は連続式反応装置フォーマットからなっていてよい。図１を参照して、一つの態様に於いて、本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）又は２−ケト−Ｌ−グロン酸の誘導体の水溶液１０を、酸触媒作用環化又は熱自己触媒作用環化２０に付す工程、亜硫酸塩化合物、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸からなる反応後溶液３０を取り出す工程、亜硫酸塩を除去する工程３５並びに全ての未反応ＫＬＧから生成物Ｌ−アスコルビン酸を分離する工程４０からなる、Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）の製造方法に関する。ＫＬＧの完全転化の前に、反応物からＬ−アスコルビン酸を分離することによって、Ｌ−アスコルビン酸の分解が最小になる。分離工程４０からのＬ−アスコルビン酸の生成物流５０を、次いで、結晶化７０又はＬ−アスコルビン酸をその固体形８０で単離するための他の方法によって処理することができる。Ｌ−アスコルビン酸生成物から分離された未反応ＫＬＧを廃棄するか又は他の態様に於いて、より多くのＬ−アスコルビン酸の製造のために更に使用するために反応装置に戻し再循環することができる。
【００４６】
一つの態様に於いて、亜硫酸塩種は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸への転化のための触媒を構成していてよい。例えば、亜硫酸塩は、亜硫酸であってよい。一つの態様に於いて、追加の触媒が反応に添加される。一つの態様に於いて、触媒は鉱酸からなる。一つの態様に於いて、触媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４又はＨ２ＳＯ４である。また、この反応は触媒の不存在下で実施することができ、これと本明細書に於いて「自己触媒作用（ｓｅｌｆ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ）」と呼ぶ。
【００４７】
更に他の態様に於いて、前記転化は、強酸性樹脂触媒の存在下に行われる。好ましくは、この触媒は、スルホン化ポリスチレンカチオン交換樹脂からなる。例えば、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）（登録商標）１５、アンバーリスト（登録商標）１９、アンバーリスト（登録商標）３５（ローム・アンド・ハース社（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州フィラデルフィアによって製造）、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）（登録商標）Ｍ−３１又はダウエックス（登録商標）Ｇ−２６（ダウケミカル社（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ミシガン州ミッドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ）によって製造）のような強酸性樹脂を使用することができる。
【００４８】
２−ケト−Ｌ−グロン酸の源泉は、本発明の方法に於いて重要ではない。グルコース（Ｓ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３０巻、第１４４−１４９頁、１９８５年）又はソルボース（Ｙ． Ｓａｉｔｏ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｅｎｇ．、第５８巻（２及び３）、第３０９−３１５頁、１９９８年）から２−ケト−Ｌ−グロン酸を製造する別の方法が開発され、そして開発され続けている。一つの態様において、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の水溶液は、ＫＬＧを製造するための発酵プロセスからの生成物流である。好ましくは、電気透析、イオン交換又は結晶化のような、この濾液の初期精製が図られるが、本発明の運転のための必須条件ではない。また、２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のビスアセトニド又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルの加水分解生成物からなっていてよい。２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物の源泉に無関係に、２−ケト−Ｌ−グロン酸出発材料の濃度は、約１〜４０重量％、更に好ましくは約５〜３０重量％、最も好ましくは８〜１５重量％である。
【００４９】
この反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒の選択は、広範囲の種々の有機溶媒又は水から選択することができ、溶媒中の２−ケト−Ｌ−グロン酸及びその誘導体並びにＬ−アスコルビン酸生成物の溶解度によってのみ制限される。２−ケト−Ｌ−グロン酸及びその誘導体は、非極性溶媒中の限定された溶解度を有するので、好ましい溶媒は、少なくとも適度に極性であろう。例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸からのアスコルビン酸の合成では、水性溶媒を使用することができる。本明細書で定義されるとき、「極性」又は「適度の極性」は、少なくとも或る程度まで正に及び／又は負に帯電している本質を有する分子からなる。一つの態様に於いて、溶媒は水である。他の態様に於いて、特に、２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルを使用する場合、溶媒は、２−ケト−Ｌ−グロン酸エステルのアルコキシ単位に対応するアルコールからなる。従って、一つの態様に於いて、溶媒はメタノールである。他の態様に於いて、溶媒はエタノールである。
【００５０】
本発明は、また、Ｌ−アスコルビン酸の生成のための連続方法の使用を記載する。それで、一つの面に於いて、本発明は、（ａ）２−ケト−Ｌ−グロン酸又はその誘導体を含む出発材料の水溶液を、反応装置内で、少なくとも１種の亜硫酸塩種の存在下に、Ｌ−アスコルビン酸が生成するような条件下で加熱する工程、（ｂ）反応装置から、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物及びＬ−アスコルビン酸を含む反応後溶液を連続的に取り出す工程、（ｃ）反応後溶液から硫黄含有化合物の少なくとも一部を取り出す工程、（ｄ）反応後溶液からＬ−アスコルビン酸の少なくとも一部を取り出す工程並びに（ｅ）未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸化合物を反応装置に戻し再循環させる工程を含むＬ−アスコルビン酸の連続製造方法からなる。
【００５１】
一つの態様に於いて、残留亜硫酸塩、亜硫酸塩副生物及び任意の残留酸副生物を含んでいてよい硫黄含有化合物を除去するために、イオン交換を使用することができる。残留酸副生物の形成には、他のポリ酸化合物及び硫黄含有化合物が含まれる。亜硫酸塩又は硫黄化合物の酸化は、アスコルビン酸合成のために使用される条件下で起こり得、硫酸塩種又は硫酸の生成になり得る。これらの硫黄含有化合物は、イオン交換によって、一緒に集合的に除去される。他の態様に於いて、シミュレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーが、亜硫酸塩及び硫酸塩のような硫黄含有化合物の除去のために使用される。硫黄含有化合物の除去は、アスコルビン酸と２−ケト−Ｌ−グロン酸との分離から分離することができ又は代わりの態様に於いて、アスコルビン酸と２−ケト−Ｌ−グロン酸との分離と同時に分離することができる。
【００５２】
一つの態様に於いて、工程（ｄ）は、反応後溶液中の未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からＬ−アスコルビン酸を連続的に分離して、Ｌ−アスコルビン酸富化溶液と粗製２−ケト−Ｌ−グロン酸溶液とを形成することからなる。即ち、本発明は、アスコルビン酸回収の前の分離方法の運転を教示する。この分離によって、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸を反応装置に戻し再循環させることにより総反応効率が改良され、それによってアスコルビン酸の総収率が向上する。２−ケト−Ｌ−グロン酸の部分転化及び再循環工程を伴う連続反応システムの運転により、アスコルビン酸の総収率が劇的に改良される。アスコルビン酸は、反応条件下で長時間は不安定である（例えば、Ｐ． Ｐ． Ｒｅｇｎａ及びＢ． Ｐ． Ｃａｌｄｗｅｌｌ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、第６６巻、第２４６−２５０頁、１９４４年）ので、１回通過方法に於けるアスコルビン酸収率は、反応装置内でのアスコルビン酸のための選択率によって制限され、高い転化率に至る条件は生成物の分解を促進するので、アスコルビン酸の総収率は、２−ケト−Ｌ−グロン酸転化率が増加すると共に減少する。
【００５３】
本発明の実施を通して、２−ケト−Ｌ−グロン酸とＬ−アスコルビン酸との分離のために意図される一般的な分離技術には、分別結晶、電気透析膜分離及びクロマトグラフィー方法が含まれる。しかしながら、分別結晶は、一般的に、他の分離技術と組み合わせない限り、顕著な量の２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）を含有する工程流から直接アスコルビン酸を回収するための非効率な手段である（例えば、米国特許第５，８１７，２３８号参照）。
【００５４】
電気透析分離は、異なったｐＫａを有する酸が、膜を含有するセルを通って、より大きく解離した種が最初に又は優先的に移動するように、異なった速度で移動するという原理で作動する。アニオン交換樹脂と共に作動される電気透析膜は、Ｌ−アスコルビン酸を異なったｐＫａを有する他の化合物から分離することができる（例えば、米国特許第６，００４，４４５号、ＥＰ０ ５５４０９０ Ａ２参照）。２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸の流で電気透析分離を操作することによって、２−ケト−Ｌ−グロン酸を転化工程に戻し再循環させ、Ｌ−アスコルビン酸を次の工程で回収することが可能になる。
【００５５】
クロマトグラフィー分離は、例えば酸遅延ベースイオン排除（ａｃｉｄ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｉｏｎ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）を使用することができる。イオン排除分離は、異なった解離定数（ｐＫａ）の酸がカチオン交換樹脂と接触するようにされるときに起こる。カチオン交換樹脂の負電荷は、酸の解離によって形成された負に帯電されたアニオンをはじき返す。より強い酸（即ち、より大きく解離している）は、より弱い酸よりも大きい範囲まで樹脂構造物から排除される。例えばＷＯ公報  ９７／１３７６１に於いて、樹脂へのＬ−アスコルビン酸の吸着によるＬ−アスコルビン酸の回収方法が記載されている。次いで、Ｌ−アスコルビン酸は、溶離液中のＬ−アスコルビン酸の濃度が、少なくとも水性供給物流中のＬ−アスコルビン酸と同じように濃縮されるような中性の溶媒で脱着される。
【００５６】
一つの態様に於いて、工程（ｄ）又は工程（ｃ）と工程（ｄ）と一緒の分離プロセスは、ＳＭＢクロマトグラフィーからなる。例えば、引用により本明細書に含められる米国特許第５，８１７，２３８号には、Ｌ−アスコルビン酸の結晶化の間に得られた母液からＬ−アスコルビン酸を回収するためのＳＭＢクロマトグラフィーの使用が記載されている。次いで、精製されたＬ−アスコルビン酸は、更なる精製のために結晶化プロセスに戻し再循環される。しかしながら、米国特許第５，８１７，２３８号に記載された分離プロセスに於いて、２−ケト−Ｌ−グロン酸濃度は、２−ケト−Ｌ−グロン酸を回収するための、又はＬ−アスコルビン酸の更なる製造のためにそれを再循環させるための、試みが起らない程度に、十分に薄い（＜５％ｗ／ｖ）。
【００５７】
即ち、溶離クロマトグラフィーのような他のクロマトグラフィー方法を使用することができるが、それが吸着剤の体積当たりのより大きい分離を与える点で、シュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーが、一般的に、大規模方法のために一層効率的である。ＳＭＢプロセスに於いて、供給物、脱着剤及び生成物場所は、流体流の方向に間欠的に移動する。これは、樹脂の向流移動をシュミレートする（例えば、Ｗａｎｋａｔ， Ｐ． Ｃ．著、速度制御分離（Ｒａｔｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、エルセビア・アプライド・サイエンス社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９９０年、第５２４−５４１頁参照）。ＳＭＢプロセスは、典型的に二成分分離を達成するために運転される。これは、図２に示される態様である。しかしながら、改良ＳＭＢプロセスは、三成分分離を達成するために使用することができる。一つのアプローチは、２個のＳＭＢ装置を直列で使用することである。第一のＳＭＢは、成分Ａ、Ｂ及びＣを含有する三成分混合物を、純粋のＣを含有する流れとＡ及びＢの混合物を含有する流れとに分割する。第二のＳＭＢは、次いで、Ａ及びＢを、二つの、純粋のＡを含有する流れと純粋のＢを含有する流とに分割する。
【００５８】
また、１個のＳＭＢを、純粋のＣ流れ（流れ１）、顕著な量のＡと共にＢを含有する流れ（流れ２）及び純粋のＡを含有する流れ（流れ３）が得られるように運転することができる（Ｎａｖａｒｒｏ， Ａ．等、Ｊ． ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ、１９９７年、第７７０巻、第３９−５０頁）。成分Ｃは、流れ１中に高比率で回収され、成分Ｂは、流れ２中に高比率で回収されるであろう。例えば、図３を参照して、２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の合成中に、反応装置排出液中には、Ｌ−アスコルビン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸及び硫黄種が含有されるであろう。
【００５９】
一つの態様に於いて、ＳＭＢ装置は、１個の多セクション塔又は一連のソレノイドバルブを有する塔からなる。両方の場合に、塔又は塔群には、樹脂が充填され、そして分離すべき溶液及び置換物（ｄｉｓｐｌａｃｅｒ）（通常、水）の両方が、２個の異なった場所から供給される。ＳＭＢのために適した樹脂には、ダウエックス・モノスフェア（Ｄｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ）９９Ｈ（ダウケミカル社、ミシガン州ミッドランド）、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＲ１３２０Ｈ（ローム・アンド・ハース社、ペンシルベニア州フィラデルフィア）及びプロライト（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ）６４２Ｈ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）が含まれる。一般的に、水が脱着剤として使用される。しかしながら、他の溶媒は本発明の範囲内である。脱着剤：供給物の比（体積／体積）は、システムのパラメーターに依存するであろう。
【００６０】
ＳＭＢ装置は、室温で運転することができ、下端で溶液が飽和になる温度によりそして上端で高温度での樹脂の安定性により制限される。それで、適当な温度は、２０〜１００℃、更に好ましくは２０〜７０℃からなっていてよい。また、塔には、置換物（供給場所及び出口場所と関連して移動し、再生剤として機能する）も供給されるので、生成物流は置換物で希釈されるであろう。典型的に、置換物は供給物溶媒と同じ溶媒である。液体流の方向での中断部分移動は、樹脂床の向流移動をシミュレートする。それで、図２に示されるように、樹脂は、アスコルビン酸よりも速いが、ＫＬＧよりも遅く移動している。
【００６１】
一つの態様に於いて、Ｌ−アスコルビン酸、未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸及び亜硫酸塩錯体の同時精製のために、５ゾーンＳＭＢクロマトグラフィーが使用される。それで、５ゾーンＳＭＢクロマトグラフィーを使用して、３個の流れ、即ち、殆ど純粋のアスコルビン酸流、２−ケト−Ｌ−グロン酸及び顕著な量の硫黄化合物を含有する流れ並びに硫黄化合物を含有する流れが得られる（図３及び４参照）。
【００６２】
図４に示されるように、一つの態様に於いて、純粋のアスコルビン酸流５０は、結晶化７０及び生成物単離８０のための次の工程に引き取られ、２−ケト−Ｌ−グロン酸流６０は反応装置の方に戻し再循環され、そして亜硫酸塩及び亜硫酸塩結合した高分子量変色生成物からなる硫黄流３５は廃棄される。それで、硫黄化合物を含有する流れは、硫黄含有化合物の実質的な部分をパージするための便利な方式である。
【００６３】
図５を参照して、イオン排除クロマトグラフィーによるパルス試験を、供給物として、アスコルビン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸及び硫黄化合物を含有する反応装置排出液を使用して実施した。即ち、一つの態様に於いて、アスコルビン酸と２−ケト−Ｌ−グロン酸との間及び２−ケト−Ｌ−グロン酸と硫黄化合物との間の明瞭なピーク対ピーク分離が存在する。
【００６４】
図６は、本発明の一つの態様に従った、部分転化によるＬ−アスコルビン酸の生成及び２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の再循環のためのシステムを示す。それで、このシステムは、所望の反応温度にまで加熱されたシリコーン油浴中に浸漬させることができる連続反応装置１０８からなっていてよい。反応装置１０８の中への供給は、反応装置供給物からなるタンク１０２である。次いで、反応装置供給物は、新しいＫＬＧ（例えば、供給物ドラム中に貯蔵された、精製された発酵ブロス）及び、好ましい態様に於いて、反応装置生成物から単離された、再循環されたＫＬＧ（ＳＭＢラフィネート再循環として貯蔵されている）からなる。
【００６５】
一つの態様に於いて、このシステムは、Ｌ−アスコルビン酸と２−ＫＬＧとの分離のためのシュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーシステム１２２からなる。ＳＭＢ装置は、ダウエックス・モノスフェア９９Ｈ、Ａ−５６１（ダウケミカル社、ミシガン州ミッドランド）、アンバーライトＣＲ１３２０Ｈ（ローム・アンド・ハース社、ペンシルベニア州フィラデルフィア）及びプロライト６４２Ｈ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）のような単分散カチオン交換樹脂のような樹脂が充填された複数個の塔からなっていてよい。一般的に、水が脱着剤として使用される。しかしながら、他の溶媒は本発明の範囲内である。
【００６６】
このシステムは、出発材料、反応中間体及び反応生成物の一時的な貯蔵のためのタンクからなっていてよい。一つの態様に於いて、タンク１０４は、新しい（即ち、非循環）ＫＬＧのためのドラムからなり、タンク１０６は、水を保持するタンクからなり、そしてタンク１２６は、ＳＭＢ装置及び前の反応から再循環されたＫＬＧのためのタンクからなる。タンクの中への及びタンクからの流体の移動は、システムを通して連続的質量バランスを有するように調節することができる。例えば、反応装置タンク１０２の中への流体流量を調節するために、ポンプ１２８、１３０及び１３２を使用することができ、他方、システムの他の部分を通過する流体流量を調節するために他のポンプを使用することができる。
【００６７】
一般的に、コンポーネントは、システムを通過して循環する材料の体積を取り扱う際に最大効率のための大きさになっている。従って、一つの態様に於いて、システムは、システムを通過する流体流量の制御を改良するための追加の装置からなる。例えば、システムは、分離システムの中に進む材料の体積を減少させる、蒸発器システム１１２、１１４からなっていてよい。また、システムには、ＳＭＢ分離の前に硫黄含有化合物を除去するためのアニオン交換システム１１８が含まれていてよい。
【００６８】
好ましい態様に於いて、ＳＭＢによって精製されたＬ−アスコルビン酸は、更なる精製の前にＳＭＢ生成物タンク１２４内に貯蔵される。ＳＭＢ精製された生成物からのＬ−アスコルビン酸の精製は、一般的に、結晶化からなるが、当該技術分野で公知の他の技術を同様に使用することができる。
【００６９】
更に他の態様に於いて、本発明は、Ｌ−アスコルビン酸生成物又は２−ケト−Ｌ−グロン酸とアスコルビン酸との水溶液（即ち、部分転化反応からの反応後溶液）を亜硫酸塩と、環化反応の完結後に接触させることからなる。Ｌ−アスコルビン酸生成物への亜硫酸塩の添加は、生成物流中に存在する、着色した又は不飽和の副生物のような着色生成物と錯化させるか又は部分的に反応させることによって生成物を脱色させることを助ける。この態様に於いて、本発明は、次の亜硫酸塩によるアスコルビン酸流の処理に続く分離工程又は回収プロセス中のアスコルビン酸の製造を最大にするような方式で運転されるプロセスからなる。アスコルビン酸及び亜硫酸塩種のための分離プロセスは、効率のよい分離プロセスが、前記のように亜硫酸塩種の大部分を除去することを可能にするような方式で運転することができる。分離プロセスからのアスコルビン酸を含有する生成物流を、次いで、次の吸着ベース脱色又は炭素処理に、続いて結晶性アスコルビン酸生成物を得るための回収に付すことができる。
【００７０】
実施例
本発明は、下記の限定されない実施例を参照することによって、更に理解することができる。本明細書で使用されるとき、（２−ケト−Ｌ−グロン酸のＬ−アスコルビン酸への）転化率％及び反応の選択率％は、下記のように定義される。
【００７１】
【数１】
2004516319.tif 000002
式中、ｘｉｊは、反応装置供給物又は生成物（ｊ）中のＫＬＧ又はＡｓＡ（ｉ）の重量基準の組成である。
【００７２】
例１〜３
例１〜３（表Ｉ）は、２−ケト−Ｌ−グロン酸のアスコルビン酸への転化率％及び反応の選択率への、亜硫酸塩添加濃度の影響を示す。例１に於いて、亜硫酸塩を全く含有しない２−ケト−Ｌ−グロン酸の１０重量％溶液（無水物基準）の４個のサンプルのそれぞれを、１２０℃で２時間加熱し、氷浴中で冷却し、次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸について分析した。例２及び３に於いて、それぞれ０．０７重量％の重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）又は０．１３重量％の重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）を含有する２−ケト−Ｌ−グロン酸の１０重量％溶液（無水物基準）の４個のサンプルそれぞれを、例１に記載したようにして処理した。各例で使用した４個のサンプルの２−ケト−Ｌ−グロン酸の平均転化率パーセント及びアスコルビン酸への選択率パーセントを計算し、表１に示す。亜硫酸塩を増加させることによって減少せず、実際に選択率を向上させ得ることがわかるであろう。
【００７３】
【表１】
2004516319.tif 000003
【００７４】
例４〜８
例４〜８は、添加物としての亜硫酸の、反応選択率への影響を示す。これらの反応は、一連の回分式反応バイアル中で部分転化で実施した。このデータを表ＩＩに要約し、選択率％対転化率％のプロットを図７に示す。
【００７５】
例４〜８に於いて、それぞれ２−ケト−Ｌ−グロン酸の１０重量％溶液（無水物基準）を含有する一連の６個の２．５ｍＬサンプルを、１１５℃で、（２−ケト−Ｌ−グロン酸の量に対して）０、２０、４０、５０及び１００モル％の硫酸の存在下で、表２に示された所定の時間加熱した。続いて、サンプルを氷浴中で冷却し、ＨＰＬＣにより、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びアスコルビン酸について分析した。各時間での２−ケト−Ｌ−グロン酸の転化率％及びアスコルビン酸への選択率％を表ＩＩに示す。例１〜３について指摘したように、硫酸の添加は、幾つかの場合に選択率を向上させることが見出された。
【００７６】
【表２】
2004516319.tif 000004
【００７７】
【表３】
2004516319.tif 000005
【００７８】
例９〜２３
例９〜２３は、亜硫酸を添加しなかった参照例に対して、アスコルビン酸への２−ケト−Ｌ−グロン酸の転化率の関数としての、選択率％及び溶液色への亜硫酸濃度の影響を示す。これらの反応は、１２０、１５０及び１８０℃の温度で、１６５ｐｓｉｇの全圧で、１／８インチ外径×５０フィート長さ（３０ｍＬ体積）のテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）チューブ反応装置中の連続供給で実施した。連続式反応装置システムについての接触時間は、供給物の体積流速で割った反応装置体積に等価であり、回分式実験での反応時間に類似である。
【００７９】
その結果を表ＩＩＩに示す。亜硫酸で処理した溶液の減少した色を、４５０ｎｍでの吸光度によって測定した。全ての場合に、色に於ける増加が転化の際に観察され、吸光度に於ける絶対増加として表される。供給物溶液と生成物溶液との吸光度に於ける差（適当な濃度の２−ケト−Ｌ−グロン酸及び亜硫酸に対して標準化した）を、反応後に供給物溶液を生成物溶液に対して比較することによって、色に於ける増加％によって表す。亜硫酸によって処理しなかったサンプルは、亜硫酸で処理したこれらのサンプルに対して顕著に大きい吸光度及びより大きい色に於ける増加％を有していた。
【００８０】
例２４
例２４は、パルス試験に於いてイオン排除による、亜硫酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸の混合物を含有する溶液の分離を示す。１５％の２−ケト−Ｌ−グロン酸、１５％のＬ−アスコルビン酸及び亜硫酸（５．４重量％）からなる供給混合物の０．２床体積パルスを、イオン排除樹脂を充填したカラムに供給した。供給混合物を水によって溶離した。図５を参照して、硫黄種（Ｓ）、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）及びＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）のピーク対ピーク分離を示す。硫黄種、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びＬ−アスコルビン酸のピークは、０．１床体積ほど分離して示される。パルス試験に於けるこの分離は、ＳＭＢ装置に於けるＬ−アスコルビン酸からの硫黄種、２−ケト−Ｌ−グロン酸の分離の容易性の実証である。
【００８１】
例２５
この実験のために、システムには、連続式反応装置、反応装置供給物からなるタンク、ＳＯ２を反応装置の中に供給するための注射器ポンプ、Ｌ−アスコルビン酸と未反応ＫＬＧとの分離のためのシュミレート化移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーシステム及び反応生成物から硫黄含有化合物の精製のためのアニオン交換カラムが含まれていた。また、このシステムには、ＳＭＢ抽出物中でＬ−アスコルビン酸を結晶化させるためのシステムが含まれていた。
【００８２】
Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）への２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の熱転化を、シリコーン油（ダウ・コーニング（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）５５０）浴中に浸漬した、４０フィートのコイルになった１／４インチ外径のチタンチューブ内で実施した。０．０３５インチの壁厚さ及び約３７フィートの加熱長さで、有効反応装置体積は約１８５ｍＬであった。これらの実験に於いて、反応装置供給速度は、２．６分の反応装置空時に相当する７０ｍＬ／分の平均で６０〜８０ｍＬ／分の範囲内であった。浴温度は、所定の供給速度で１７２〜１８１℃の範囲であった。２個のヒーター、即ち、（１）基本負荷加熱を与えるためのパワースタット（ｐｏｗｅｒｓｔａｔ）（典型的に、５０〜７０％で）により設定された可変出力を有する３ｋＷ浸漬ヒーター及び（２）浴温度を調節し、油を循環させるための１．２ｋＷハーク（Ｈａａｋｅ）ＤＬ３０浸漬サーキュレーターを、２フィート×２フィート×１フィート（２０〜２５ガロンのシリコーン油）浴内で同時に使用した。
【００８３】
図６に概略示されるように、システムには、出発材料、反応中間体及び反応生成物の一時的貯蔵のためのタンク（又は、その他の貯蔵手段）が含まれていた。例えば、反応装置の中への供給は反応装置供給物からなるタンクであった。反応装置供給物は、次いで、新しいＫＬＧ（例えば、供給物ドラム内に貯蔵された、精製された発酵ブロス）、ＳＭＢ精製反応装置生成物から単離された、再循環されたＫＬＧ及び反応剤を適切な濃度まで希釈するための脱イオン水からなっていた。発酵ブロスからの新しい供給物は、硫酸カルシウム沈殿及び濾過によって精製された（ジェネンコル社（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ）、カリフォルニア州パロアルト（Ｐａｒｏ Ａｌｔｏ））。タンクの中への及びタンクからの流体の移動は、システムを通して連続的質量バランスを有するように調節された。また、このシステムには、分離システムの中に進む材料の体積を減少させるために使用された蒸発器装置及び反応後溶液から亜硫酸塩材料を分離除去するためのアニオン交換システムが含まれていた。
【００８４】
流体をシステムを通して輸送するために、ポンプ（例えば、ＦＭＩ計量ポンプ、ニューヨーク州サイオセット（Ｓｙｏｓｓｅｔ））を使用した。例えば、一つのポンプを、新しいＫＬＧを予備反応装置タンクの中に移動させるために使用し、一つのポンプを、ＳＭＢシステムからのＫＬＧ再循環を予備反応装置タンクの中に戻し移動させるために使用し、そして他のポンプを、脱イオン水を予備反応装置タンクに移動させるために使用した。予備反応装置タンクは、２２リットルのガラス製供給タンクであり、水性ＫＬＧ又は他の成分（例えば、触媒及び／又は亜硫酸塩）を反応装置に別々に供給するために、２組の二重ＩＳＣＯ注射器ポンプを有していた。
【００８５】
全体に液相状態を維持するために、テスコム（Ｔｅｓｃｏｍ）背圧調節器を使用して、反応装置内の圧力を、反応温度での水の蒸気圧（１８０℃で約１４５ｐｓｉａ）よりも十分に上に保持した。また、システム内の局部過加圧を防止するために、リリーフバルブ（２５０ｐｓｉｇ）をシステム内に含めた。そうして、圧力は、反応内容物を液相で維持するために課せられた約１５０ｐｓｉｇの最低圧力と共に、ＫＬＧ供給ラインでの２５０ｐｓｉｇリリーフバルブにより制限された。
【００８６】
二酸化硫黄は、最初に純粋の液体（０．１〜０．２５ｍＬ／分）として供給し、後で飽和水溶液（亜硫酸、約５〜９重量％ＳＯ２；３．３〜４．３ｍＬ／分）として供給した。両方の場合に、ＳＯ２は、それを液相で維持するために、窒素によって約８０ｐｓｉｇで維持された。
【００８７】
反応装置流出液は、二重管（Ｃｕ内のＴｉ）交換器内で冷却され、次いで、固体副生物が下流に行かないようにし、背圧調節器を保護するために濾過した（パル・プロファイル（Ｐａｌｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ）ＩＩカートリッジ、ポリプロピレン、２．５インチ外径×５インチ長さ、一般的に２０μｍしかし幾つかの１０μｍカートリッジを使用した）。最初に、１個のフィルターハウジング（クラル・プロダクツ社（Ｃｒａｌｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））及びバイパスを使用したが、複数個（少なくとも２個）の並列フィルターが一般的に好ましかった。
【００８８】
全ての加熱セクションは、チタン又はＰＦＡフッ素ポリマーで構成した。ステンレススチールバルブ、配管及びその他のコンポーネントを、反応装置の前及び流出液を冷却した後の両方で使用した。腐蝕クーポンを、ＫＬＧ再循環タンク、ＫＬＧ供給物タンク及び反応装置生成物タンク内に入れた。
【００８９】
パイロット反応装置運転
下流の装置に適合するための全集中調節装置供給物（ｗｈｏｌｅ ｃｅｎｔｅｒｅｄ ａｒｏｕｎｄ ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ｕｎｉｔ ｆｅｅｄ）（又は蒸発器の場合に生成物）速度としてシステムのための制御戦略。ＳＭＢ供給速度は狭く制約されていたので、その供給物及び生成物速度は比較的一定のままであった。また、蒸発器及びＳＭＢのための制御された速度は、濃縮された材料（＞３５％固体）を基準にし、一方、反応装置供給物及び生成物は希薄であった（＜１５％固体）。即ち、ＳＭＢ供給物から最も遠くに離れた装置としての反応装置は、最大で且つ最も頻繁な速度変化を必要とした。
【００９０】
ＫＬＧの供給速度と適切な転化レベルを維持するために必要な温度との間に、ほぼ直線的な関係が存在していることが見出された。即ち、約４５〜９５ｍＬ／分の範囲内の供給物速度のために、６０％のＫＬＧ転化は、約１７０〜１８５℃の範囲内の温度を必要とした。同じ供給速度で、５０％転化のために必要な温度は約５〜６℃低かった。即ち、ＫＬＧについての供給速度に基づいて、温度を調節して、適切な転化レベルを維持することができた。
【００９１】
幾つかの場合に、純粋なＳＯ２を使用すると固体析出物の形成になり得ることが見出された。純粋のＳＯ２から水溶液ＳＯ２に切り替えることによって、析出物の形成（及び付随する局在化圧力ピーク）が顕著に減少した。更に、Ｌ−アスコルビン酸へのＫＬＧの転化からの反応後溶液を冷却する際に形成し得る固体副生物を、反応後溶液からのＫＬＧ及びＡｓＡの分離及び精製の前に、反応後溶液から濾過した。
【００９２】
パイロット反応装置性能
反応装置性能の重要な尺度は、ＫＬＧ転化率、ＡｓＡへの選択率である。運転の開始及び終了時の短期間を除いて、ＫＬＧ転化率は、一般的に、５５〜６５％に維持された。ＡｓＡへの選択率は、一般的に、ＳＯ２供給物レベルの明白な依存性無しに６５〜８０モル％であった（図８）。更に、選択率は本質的に、使用した範囲（８〜１１％ＫＬＧ）に亘って、ＫＬＧの供給物濃度に独立であったことが見出された。
【００９３】
ＳＭＢクロマトグラフィーは、ＫＬＧとＡｓＡとの非常に効率的な分離を与え、これは連続式システムによく適合したことが見出された。それで、ＨＰＬＣによって分析されたとき、ＡｓＡ抽出物の純度は、（ＫＬＧ／ＡｓＡのみを基準にして）一貫して８８％を越え、一般的に９３％より大きかった（図９）。更に、ＫＬＧラフィネートの純度は、一貫して９０％より大きく、一般的に９６％より大きかった。
【００９４】
全般的に、ＳＭＢクロマトグラフィー分離からのＡｓＡの回収率（重量％基準で）は、一貫して８８％より大きく、一般的に９６％より大きいことが見出された。ＫＬＧの回収も非常に効率的であり、殆どのサンプルで、９３％の回収率以上に近かった（図９）。
【００９５】
これらの純度はＫＬＧ／ＡｓＡのみを基準にしており、従って、ＫＬＧ供給物ブロス又は反応装置副生物から生じる水及び非揮発性不純物を除外している。一般的に、これらの不純物は、抽出物及びラフィネート生成物中の全固体の約２５〜３０重量％を占めた。更に、回収率についての計算は、ＳＭＢ装置から出るＫＬＧ及びＡｓＡの量に対して正規化され（即ち、ＫＬＧ出／ＡｓＡ出基準）、それで、ＳＭＢ装置自体内の損失を考慮していない。更に、全般的に、ＫＬＧ及びＡｓＡの分離は、抽出物中のＡｓＡ純度が、ラフィネート中のＫＬＧ回収率と殆ど同一であるように有効であることが見出された。
【００９６】
本発明を、その好ましい態様を特に参照して詳細に説明したが、その変形及び修正を本発明の精神及び範囲内で実施できることが理解されるであろう。本明細書に引用した文献は、他に記載しない限り参照して本明細書に含める。本発明の種々の構成、面及び利点は、前記の説明、付属する特許請求の範囲及び添付する図面を参照して、一層明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明の態様に従った、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）及びＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）からなる反応後流からの亜硫酸塩の除去及び続く再循環された未反応２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の精製のための全工程の概略表示である。
【図２】
図２は、本発明の態様に従った、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）からなるラフィネートからのＬ−アスコルビン酸生成物（ＡｓＡ）のシュミレート化移動床クロマトグラフィー精製の概略表示である。
【図３】
図３は、本発明の態様に従った、Ｌ−アスコルビン酸生成物（ＡｓＡ）、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）及び硫黄（亜硫酸塩）化合物の５ゾーンシュミレート化移動床クロマトグラフィー精製の概略表示である。
【図４】
図４は、本発明の態様に従った、硫黄含有化合物（例えば、亜硫酸塩）、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）（これは、次いで反応に戻し再循環される）及びＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）（これは、結晶化により更に精製される）の５帯域ＳＭＢクロマトグラフィー精製からなる、Ｌ−アスコルビン酸合成のための全工程の概略表示である。
【図５】
図５は、本発明の態様に従った、イオン排除クロマトグラフィーを使用する、亜硫酸（Ｓ）、２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）及びＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）のパルス試験分離を示す。
【図６】
図６は、本発明の態様に従った、パイロット実験に於いて使用した反応装置の概略表示を示す。
【図７】
図７は、本発明の態様に従った、２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の回分反応合成への、増加量の亜硫酸の添加の影響を示す。
【図８】
図８は、本発明の態様に従った、異なった量の亜硫酸塩の存在下での、種々の２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）転化レベルでの連続式反応装置についての、Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）選択率を示す。
【図９】
図９は、本発明の態様に従った、連続式反応装置システムから回収されたＬ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）及び２−ケト−Ｌ−グロン酸（ＫＬＧ）の反応後反応溶液のＳＭＢ精製を使用する、ＡｓＡ及びＫＬＧについての純度及び回収率を示す。
【図１】
2004516319.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004516319.tif 000057
2004516319.tif 000058