(57)【要約】凍結乾燥する材料の一つ以上のサンプル（９）を保持している装置（１）における、凍結乾燥プロセス監視方法が：サンプル（９）との相互反応により出力放射を形成する段階と；入力放射をサンプル（９）へあてる段階と；前記出力放射の少なくとも一部を集束し、かつその集束された放射を放射分析器（１１）へ導入する段階と；サンプル（９）の一つ以上の凍結乾燥パラメータの測定値を得るために、集束された放射を放射分析器（１１）において分析する段階と；を含んでいる凍結乾燥プロセス監視方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥する材料の一つ以上のサンプル（９）を保持している装置（１）における、凍結乾燥プロセス監視方法が：
サンプル（９）との相互反応により出力放射を形成する入力放射をサンプル（９）へあてる段階と；
前記出力放射の少なくとも一部を集束し、かつその集束された放射を放射分析器（１１）へ導入する段階と；
サンプル（９）の一つ以上の凍結乾燥パラメータの測定値を得るために、集束された放射を放射分析器（１１）において分析する段階と；
を含んでいることを特徴とする凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項２】
前記集束された放射が、サンプル（９）において拡散的に反射された入力放射を含んでいて、前記分析段階が前記反射された入力放射に少なくとも部分的にもとずいているところの、請求項１に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項３】
サンプル（９）の少なくとも一つの近傍に放射透過装置（１２）を配設し、さらに前記放射透過装置（１２）からの前記入力放射をサンプル（９）へあてる、初期段階を含んでいるところの、請求項１又は２に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項４】
前記集束された放射が前記放射透過装置（１２）を介して前記放射分析器（１１）へ導入されるところの、請求項３に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項５】
前記放射透過装置（１２）が少なくとも一つの光ファイバを含んでいるところの、請求項３又は４に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項６】
サンプル（９）はコンテナ（２０）に封入されていて、前記放射透過装置（１２）が前記コンテナ（２０）の壁面部を介して前記入射放射をサンプル（９）へあてるところの、請求項３〜５のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項７】
前記放射透過装置（１２）が前記サンプルに接触しているところの、請求項３〜５のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項８】
前記測定値がコントロールユニット（１４）へ送られるところの、かつ前記コントロールユニット（１４）が前記測定値の少なくとも一部にもとずいて凍結乾燥プロセスを制御するところの、請求項１〜７のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項９】
凍結乾燥プロセスが装置（１）における全体圧力及び／又は温度の調節に作用する作動装置（４，６）により制御されているところの、請求項８に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１０】
前記入力放射は近赤外線（ＮＩＲ）を含んでいて、前記集束された放射が近赤外波長領域でスペクトル的に分析されるところの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１１】
数本の光ファイバ（１２）を介して、前記入力放射がサンプル（９）へかつ前記出力放射がサンプル（９）から導入されているところの、さらに前記放射分析器（１１）が、それぞれの測定値を得るために、各光ファイバ（１２）を介して導入された集束された放射の個別分析を実行するところの、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１２】
前記一つ以上の凍結乾燥パラメータがサンプル（９）の一つ以上の物理化学的性質に関連しているところの、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１３】
前記凍結乾燥パラメータの一つがサンプル（９）の温度を含んでいるところの、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１４】
前記凍結乾燥パラメータの一つが、サンプル（９）における水のような溶剤の含有量を含んでいるところの、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１５】
前記凍結乾燥パラメータの一つが、マクロ構造又は結晶化度又は外形化度のような、サンプル（９）の構造に対応しているところの、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１６】
放射分光器（１１）における分析が多変量統計分析のようなケモメトリック手法にもとずいているところの、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１７】
分析する段階が、サンプルのデータ値のベクトルを生成し、かつ前記データ値を前記測定値へ縮約する段階を含んでいるところの、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１８】
データ値各々が所定の波長における集束された放射の強度に対応しているところの、請求項１７に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項１９】
サンプル（９）の測定を実行する段階が、凍結乾燥材料の品質を確定するために、最終製品において実行されるところの、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法。
【請求項２０】
凍結乾燥プロセスの少なくとも昇華段階時においてサンプル（９）の温度を監視するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２１】
凍結乾燥プロセスの初期凍結段階時においてサンプル（９）の氷形成プロセスにおける終了時点を確定するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２２】
凍結乾燥プロセスの初期凍結段階時においてサンプル（１９）の構造を監視するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２３】
凍結乾燥プロセスにおける初期凍結段階時において実行される、サンプル（９）の温度及び／又は構造を介して監視されるアニーリングプロセスを監視するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２４】
凍結乾燥プロセスにおける昇華段階の終了時点を確定するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２５】
凍結乾燥プロセスにおける昇華段階時において昇華率を監視ための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２６】
凍結乾燥プロセスにおける脱着段階の終了時点を確定するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２７】
凍結乾燥プロセスにおける脱着段階時において乾燥率を監視するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２８】
凍結乾燥プロセスにおける少なくとも脱着段階時において、サンプル（９）の水以外の溶剤含有量を監視するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥プロセス監視方法の使用方法。
【請求項２９】
凍結乾燥する材料の少なくとも一つのサンプル（９）を保持している装置における凍結乾燥プロセス監視方法において、近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）が前記少なくとも一つのサンプル（９）における一つ以上の物理化学的性質に関連する一つ以上の凍結乾燥パラメータの測定値を得るために使用されることを特徴とする凍結乾燥プロセス監視方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は凍結乾燥、特に凍結乾燥する材料の一つ以上のサンプルを保持している装置における凍結乾燥プロセス監視方法に関する。
【０００２】
技術的背景
凍結乾燥は、微生物、食品、生物生産品及び薬剤のような他の方法では簡単に品質劣化するようなものを安定化するための公知な方法である。特に薬剤分野において、凍結乾燥は例えば注射可能薬物、診断用薬物及び投与用薬物に使用される。凍結乾燥は、材料の無菌処理にも適したものである。というのは材料は最終製品に凍結されるまで無菌状態で処理することができるからである。
【０００３】
米国特許第４６１２２００号明細書で開示されているように、従来形凍結装置は、凍結乾燥する材料が中に置かれる真空チャンバを備えている。装置は、チャンバ内で材料を照射するＩＲヒータのような加熱装置と、チャンバ内の圧力を制御するポンプ／弁装置とをも備えている。凍結乾燥プロセスの間に、材料の温度は真空チャンバにおけるサンプルに分配された材料に接触して取りつけられた熱電対により監視されている。このアプローチはいくつかの欠点を有している。第一に熱電対が、異質の核形成場所として作用し、従って凍結挙動へ影響を与え、監視したサンプルと監視しないサンプルとの間における、異なる氷結構造と、それに続く乾燥挙動とをもたらす。監視したサンプルに対して、監視しないサンプルは多少近い温度で異なる乾燥時間を必要とする。第二に、熱電対を材料に接触して使用することは、無菌処理に適したものではない。第三に、熱電対を材料の中へ物理的に挿入しなければならないので、真空チャンバ内における材料の装着及び取りはずしが困難となるかも知れない。
【０００４】
凍結乾燥プロセス時におけるチャンバ内の湿分含有量を監視することも公知である。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第６号２９３頁〜２９９頁に掲載された、Ｂａｒｄａｔ等による論文“湿分計測：凍結乾燥サイクル監視の新方法”において真空チャンバにおける湿分含有量は、一つ以上の圧力ゲージあるいは湿度計により測定されている。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 、第２号７０〜７５頁に掲載された、Ｃｏｎｎｅｌｌｙ等による論文“質量分光ガス分析器を用いた凍結乾燥監視”において、真空チャンバにおける湿分は質量分光器により測定されている。これらの従来技術は、凍結乾燥プロセスの適切な全体の終了時点を間接的に特定できるものであるが、凍結乾燥プロセス時における材料自身の湿分含有量は容易に評価することができない。さらに測定結果と材料の湿分含有量との関係は材料各々及び凍結乾燥装置各々の種類に対して実験的に確立しなければならず、生産的規模においては手間のかかる作業である。これらの間接式測定も真空チャンバのわずかであるが一定の漏洩量を必要とし、頻繁に漏洩試験を必要とする。真空チャンバにおいて高温殺菌例えば蒸気処理が行なわれる場合、このことが問題となる。というのは一般に高温殺菌は漏洩を招くからである。
【０００５】
発明の概要
本発明の目的は前述の問題を部分的あるいは全体に解決することである。より詳細には本発明の目的は、凍結乾燥プロセスにおける一つ以上の段階における一つ以上の凍結乾燥パラメータの連続的監視を凍結乾燥する材料に最小の影響で可能にする方法を提供することである。
【０００６】
本発明の目的は、凍結乾燥装置に材料を自動的に載せかつ降ろすことを可能にする監視方法を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、凍結乾燥装置内の無菌状態を可能とする監視装置を提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、凍結乾燥装置における漏洩により影響を受けない監視装置を提供することである。
【０００９】
以下の説明から明瞭になるこれら及び他の目的は、前述の独立請求項に説明されている。好適な実施例は従属請求項に規定されている。
【００１０】
本発明による方法は凍結乾燥プロセス時における材料自身の一つ以上の凍結乾燥パラメータを直接監視することを可能にするものである。監視できるパラメータは、温度構造及び含有量のような、サンプルの物理化学的性質に関連するパラメータを含んでいる。凍結乾燥パラメータあるいはパラメータは、サンプルへ影響を与えることなくあるいはサンプル本来の姿をそこなうことなく監視することができる。所望するなら、本発明の方法を実行することにより無菌処理に適した、サンプルとの物理的接触を回避することができる。さらに本方法はリアルタイムで作用することができ、監視するパラメータあるいはパラメータは、凍結乾燥最終製品を所定の品質特性、例えば所定の中味、外観あるいは構造とするために、凍結乾燥プロセスのフィードバック制御に使用することができる。
【００１１】
好適な実施例において、集束された放射はサンプルで拡散的に反射された入力放射を含んでいる。この場合、集束された放射の強度は、サンプルにおける散乱特性と吸収特性との両方に依存する。このことが、サンプルの温度及びサンプルにおける溶剤の含有量と同様に、サンプルのマクロ構造、形態を監視することを可能にしている。同様に、さらなる物理的及び／又は化学的性質と同様に、結晶化度及び外形化度のような他の構造を監視することができる。さらなる好適な実施例により、サンプルへの入力放射及びサンプルから集束された放射は、一つで同一の光ファイバアセンブリのような放射透過装置により導入される。このことが設置を容易なものにしていて、現存する乾燥凍結装置の再組立を最小にするために必要なことである。好ましくは、解析は集束された放射の近赤外（ＮＩＲ）波長領域で行なわれる。というのは、本波長領域において一般にかさのある材料での吸収は小さいので、入力放射はサンプルのある深さまで進行するだけだからである。従って集束された放射はサンプルの表面からだけでなく塊からの情報を含んでいる。実際的な観点からすると、ＮＩＲ放射はハロゲンランプにより容易に発生でき、かつ光ファイバで送ることができる。
【００１２】
前述の問題の解決法に加えて、本発明あるいは実施例は従来技術においては容易に達成することのできない、以下の利点を提供している。
・初期の凍結段階時において、凍結段階時にどのような共晶の形成をも防止するためにアニーリング操作が時に必要とされる。アニーリング操作において、材料は固化を可能にするべくまず凍結され、続いて所定温度にするべく一定時間加熱され、さらに一段階以上で再び冷却される。そのようなアニーリング操作において、サンプルへの接触は回避されるべきである。本発明の方法によりこのアニーリング操作は、サンプルの構造あるいは温度に関連するパラメータを介して監視することができ選択的に制御することができる。
・昇華段階の終了時点を確定することができる。
・昇華段階と脱着段階とにおいて、昇華率及び乾燥率はそれぞれ連続的に監視することができる。
・材料における、マクロ構造の標準からの偏差、又は結晶化度若しくは外形化度は早期に検知することができる。
【００１３】
本発明について、添付概略図面を参照して詳細に説明する。
【００１４】
好適な実施例の説明
まず、図１を参照して凍結乾燥プロセスを一般的に説明する。図１は、従来形凍結乾燥装置における凍結乾燥プロセスの際の、従来形の熱電対と圧力計とでそれぞれ測定した製品の温度（点線）とチャンバ圧力（一点鎖線）との時間に対する変化の例を示している。図１の線図は、凍結乾燥装置内で記録されたものであってその凍結乾燥装置において、凍結する材料サンプルは、真空チャンバ内の柵に置かれ、かつ柵を流れる温度を制御されたシリコンオイルにより加熱されている。図１において、柵の温度（実線）が基準として含まれている。一般に凍結乾燥プロセスは主な三段階を含んでいて：凍結と、昇華（一次乾燥ともいう）と、脱着（二次乾燥ともいう）とである。初期凍結段階において、チャンバ圧力は大気圧レベルでチャンバ内温度は材料の固化を可能にするべく下げられている。続く昇華段階において、チャンバは、圧力が材料の現在温度における氷の蒸気圧力より低くなるまで、かつ材料が氷の昇華に必要とされるエネルギを蓄えるべく加熱されるまで、真空引きされる。本段階は材料におけるすべての氷が溶解した場合終了される。続く脱着段階において、材料の温度が昇温される一方で、チャンバ圧力は減圧され、材料の固体マトリックスにより吸着されトラップされたいずれの水も取り除かれる。
【００１５】
図２ａは一つのタイプの従来形凍結乾燥装置１を示している。以下の説明はこの装置に関して行なわれるけれど、本発明による方法は、どのような種類の材料の処理中のいずれの種類の凍結乾燥装置にも適用できるものである。図２ａにおける装置１は、ドア３を介してアクセス可能な真空チャンバ２と、コンデンサ５を介してチャンバ２へ接続された真空ポンプ４とを備えている。制御弁６が、導管７を選択的に開閉するために、チャンバ２とコンデンサ５との間で導管７に配設されている。真空チャンバ２は凍結乾燥する材料のサンプル９を置く柵８を備えている。真空チャンバ２は、柵に置かれた材料の温度を変化させることのできる一つ以上のヒータ（図示されていない）も備えている。本装置１の運転は、本発明における本質的なものではないのでこれ以上説明しない。
【００１６】
図２ａにおいて、装置１は本発明の実施例による反射式分光器を使用している監視装置１０を備えている。前述の実施例において、放射は放射分析器１１において発生され、一本以上の光ファイバプローブ１２を介して凍結乾燥装置１の中のサンプル９へ送られる。入射放射はサンプル９に導入され、サンプル９から拡散的に反射された放射は同一の光ファイバプローブ１２により集束され、さらにサンプル９に関する測定値を得るためにスペクトル的に分析する放射分析器１１にもどされる。以下に詳述する。ここでは、後方散乱ジオメトリが使用されていて、即ち放射はサンプル９へ導入され、サンプル９から、サンプル９に関して同一の位置から集束される。各光ファイバプローブ１２は、それぞれのホルダ１３により真空チャンバの壁面を貫通してガイドされている。
【００１７】
図２ａに示すように、放射分析器１１はプロセスユニット１４へ接続されていて、そのプロセスユニット１４は放射分析器１１から凍結乾燥装置１において処理されている各バッチごとの測定データを受け取り保存するために使用される。選択的に、プロセスユニット１４は、例えば放射分析器により提供された測定データにもとずいて、選択的にポンプ４及び／又は弁とヒータ（図示されていない）とをそれぞれ作動することにより、装置１における凍結乾燥プロセスのインライン制御を行なうべく使われてもよい。
【００１８】
図２ｂにおいて、監視するサンプル９はコンテナ２０に入っている。サンプル９が当初液体状態である場合、当然のことであるがコンテナ２０は必要であるけれど、サンプル９が無菌状態で処理されるべき時でも使用されるかも知れない。コンテナあるいはバイアル２０がプラグ２２によりシール可能な開口部２１を有している。プラグ２２は開放スリット２３を有していて、そのスリット２３の端部はコンテナ２０の開口部に挿入されている。コンテナ２０のバッチが凍結乾燥装置１の中へ送り込まれる場合、プラグ２２がコンテナ開口部２１に取りつけられるけれど、完全に挿入はされない。従って、コンテナ２０の内部は真空チャンバ２と連通していて、水がサンプル９から消失することを可能にしている。凍結乾燥プロセスの終了後に、コンテナ２０はプラグ２２をさらにコンテナ２０の中へ押し込むことによりシールされる。このことは機械的に自動的に行なわれてもよい。
【００１９】
図２ｂに示すように、光ファイバプローブ１２はコンテナ２０の外側に配設されていて、プローブの遠位端部がコンテナ２０の壁面部に近接あるいは向かって配設されている。コンテナ２０は特定の波長範囲の放射を透過する材料、例えばガラスで作られている。従って、プロープ１２とコンテナ２０内部のサンプル９との間の直接接触は回避されている。にもかかわらず特別な用途の必要性に応じて、プローブ２０はサンプル９と直接接触させて配設してもよい。
【００２０】
各光ファイバプローブ１２は単一の光ファイバあるいは束になった光ファイバであってもよい。好ましくは、放射分析器１１は数本の光ファイバプローブ１２からの放射を分析できるようになっていて、各バッチにおいて数個のサンプル９の凍結乾燥プロセスが同時に測定できるようになっている。代りに、多数の光ファイバプローブを有する放射分析器１１がサンプル９の均一性をさらに評価するために、サンプル９に関連する二つ以上の光ファイバプローブ１２を配設することにより、使用されてもよい。
【００２１】
好適な実施例の一つにおいて、放射分析器１１により発生されかつ分析される放射が、約７００〜約２５００ｎｍの波長に対応する近赤外線（ＮＩＲ）を含んでいる。
【００２２】
放射分析器１１において、集束された放射はスペクトル成分に分離される。これは多くの種々の従来の方法、例えば超高速フォトダイオード、光電子増倍管等のような、一つ以上の波長を選別するための一つ以上のシングルチャンネル検出器の使用、あるいはマルチチャンネル検出器の使用により行なわれてもよい。
【００２３】
スペクトロメータ；波長依存形ビームスプリッタ；異なる波長あるいは波長バンドの放射を提供するために、それぞれの成分各々をフィルタするための複数のフィルタと組合せた波長非依存形ビームスプリッタ；複数のフィルタと組合わせたサンプルからの放射を複数の成分に分離する、プリズム列又はレンズ装置；等のような光分散装置が使用されてもよい。
【００２４】
集束された放射の分散後に、放射分析器１１は、光ファイバプローブ１２を介して、サンプル９へ送った放射とサンプル９から受け取った放射とを比較することにより一つ以上の測定値を、標準サンプルいわゆるホワイトサンプルにおける対応するデータとの関連で計算する。
【００２５】
図３ａ，４ａ及び５ａは、凍結乾燥段階、昇華段階及び脱着段階において、サンプルから受け取った放射をスペクトル的に分散された放射例を示している。集束された放射の強度とスペクトル形状はこれらの各ステップの間で非常に変化している。これらの試験において光ファイバアセンブリ（Ｏｐｔｉｐｒｏｂｅ）と共に、商業的に入手可能な放射分光器（ＦＯＳＳ  ＮＩＲシステム６５００スペクトロメータ）が使用された。他の試験は数個の単一ファイバプローブと共に、マルチチャンネルＦＴ−ＩＲスペクトロメータ（Ｂｏｍｅｍ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ＩＲ）を使用して、満足する結果をもって行なわれた。
【００２６】
データの評価は種々の方法で行なわれた。簡単なアプローチは、高さあるいは面積が凍結乾燥に関係のあるパラメータに関連のあるであろう単一のスペクトルバンドを拾い出すことかもしれない。このことは、スペクトラムの複雑性および高次のバンド重疊のために実行することが時に困難である。このような場合、各スペクトラムにおけるデータの大部分は、たとえばケモメトリック法にもとずく分析に使用されてもよい。
【００２７】
第一の方法において、集束された放射のスペクトルは主成分分析法（ＰＣＡ）により一つ以上の値に縮約される。このようにして、サンプルの物理化学的性質における、著しい変化を測定することができる。基礎となるスペクトル変化は、凍結乾燥プロセスを包絡する結果としての、サンプルの物理化学的性質における変化を判定するための基準値と比較することのできる、それぞれのローディングベクトル（ｌｏａｄｉｎｇ  ｖｅｃｔｏｒ）に加えられる。
【００２８】
第二の方法において、多変量較正（ｎｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）が、サンプルの含有量、温度、マクロ構造、結晶化度あるいは多形化度のような、基準測定データへ相関させることにより実行される。新しく測定が行なわれる場合、モデルは不詳のサンプルの予想される測定値を予測するために使用することができる。
【００２９】
図３ｂ，４ｂ及び５ｂは、前述の第一の方法における分析結果を示していて、凍結乾燥プロセスは例えば各プロセス段階の適切な終了時点を検出するために、あるいはサンプルの構造に関する標準からの偏差を検出するために、相対項（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｅｒｍ）だけが監視されている。ここで、測定値は集束された放射のスペクトルの主要成分分析法による一つ以上の主要成分として抽出されている。凍結乾燥プロセス中に、抽出された測定値が一つ以上の主要成分（ＰＣ１，ＰＣ２）により形成される座標空間における軌道をたどる。この軌道を基準軌道と比較することにより、種々のプロセス段階における適切な終了時点を、標準からの偏差と同じく特定することができる。
【００３０】
図６は、図４ａに示されているものと同様にデータから計算された相対的な昇華率を示している。ここで、集められたスペクトルの時系列が主要成分分析され、さらに得られた第一主要成分がサンプルの水分含有量に関する測定値として使用された。相対的な昇華率は、所定時間における測定値と昇華段階の間（１００〜３６０分）における第一主要成分の変化合計との比率として計算されていて、昇華率は昇華段階初期における値１からオフセットしている。
【００３１】
温度、湿分含有量、マクロ構造、結晶化度あるいは多形化度、における情報は、前述した以外の他の方法、例えば選択的にスペクトラムの特定部分をベースにした、スペクトルにおけるデータ内容の他の縮約技術を使用することにより、抽出したものであってもよいことは理解されるべきである。
【００３２】
前述の方法は、一つで同一の測定において、製品の最終品質における重要なサンプル自身の特性を監視するために使用されてもよい。
【００３３】
本発明を限定することなく本方法は、初期凍結段階における氷形成プロセスの終了時点の確定、初期凍結段階におけるアニーリングプロセスの監視、昇華段階の終了時点の確定昇華段階の進行監視、昇華段階における温度監視、昇華段階時における昇華比率の監視、昇華段階における基準値からの偏差検出、脱着段階における終了時点の確定、脱着段階におけるサンプル温度監視、脱着段階における基準値からの偏差検出、脱着段階時における乾燥比率の監視等々に使用してもよい。
【００３４】
監視方法は凍結乾燥プロセス制御用のすぐれた安定したプログラムを設計する際の予備調査において使用されてもよい。しかしながら監視方法は、抽出した測定値をベースにした、凍結乾燥プロセスにおけるリアルタイム・フィードバック制御に利点的に使用される。各バッチの測定データを保存することにより、少なくとも薬剤分野で重要であるトレーサビリティが行なわれる。さらに監視方法は、凍結乾燥プロセスの終了時点における製品の品質管理用に使用されてもよい。
【００３５】
本発明による方法は、水以外の溶剤例えば塩化メチレン、エタノール、ブチルアルコール等で調製されたサンプルの凍結乾燥に適用してもよいことは理解されるべきである。
【００３６】
本発明は、他の適切な波長範囲例えばＩＲ，ＵＶ−ＶＩＳの放射を用いて実行してもよい。前述の実施例は、反射分光法より正確にはＮＩＲ分光法にもとづくものであって、他の分光技術例えば透過あるいはトランスレフレクタンスにもとずく、他の分光技術を使用することも考えられる。代りに、例えばＵＶ−ＶＩＳ又はＮＩＲにおける放射を用いた、ラマン散乱分光法を使用してもよい。ラマン散乱放射はサンプルにおける、温度と、結晶化度及び外形化度とに反応する。ラマン散乱放射は、反射分光法に比較して精度が劣るとはいえ、サンプルにおけるマクロ構造及び湿分含有量に反応する。ラマン散乱出力放射を発生するために、入力放射は凍結乾燥する材料に共鳴するべく同調される必要はない。従って、入力放射の波長範囲は、サンプルにおいて所望される透過深さが得られるように選択することができる。さらに別の、例えば蛍光発光にもとずく発光分光法が使用されてもよい。本発明による方法は、超音波、マイクロ波、ＮＭＲ、又はＸ線のような他の放射を用いて使用されてもよいことが理解されるべきである。一つの分光技術が、一つ以上の従来の分光技術あるいは今後の分光技術と組合わせてもよいことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、典型的な凍結乾燥プロセスにおける従来の方法で測定した、サンプルの温度変化と、チャンバ圧力及び柵の温度との変化を示す線図である。
【図２ａ】
図２ａは、放射が凍結乾燥プロセス監視用の一つの光学的プローブにより各サンプルへ導入されかつ各サンプルから導入されている実施例を示していて、サンプルは従来形の凍結装置に配列されている。
【図２ｂ】
図２ｂは、図２ａにおける凍結乾燥装置内のサンプル近傍にある光学的プローブを示す。
【図３ａ】
図３ａは、初期凍結段階時におけるサンプルから収束されたＮＩＲ範囲における放射をスペクトル的に分析した図である。
【図３ｂ】
図３ｂは図３ａのデータの主成分分析結果をプロットしたものである。
【図４ａ】
図４ａは、初期昇華段階時におけるサンプルから収束されたＮＩＲ範囲における放射をスペクトル的に分析した図である。
【図４ｂ】
図４ｂは図４ａのデータの主成分分析結果をプロットしたものである。
【図５ａ】
図５ａは、初期脱着段階時におけるサンプルから収束されたＮＩＲ範囲における放射をスペクトル的に分析した図である。
【図５ｂ】
図５ｂは図５ａのデータの主成分分析結果をプロットしたものである。
【図１】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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