(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）｛式中、Ｙ１ 及びＹ２ のうちの一方はＺに結合するＮであり、そしてＹ１ 、Ｙ２ 、Ｙ３ 、Ｙ４ 、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ及びＲ１ −Ｒ１２のその他の意味は請求項及び発明の詳細な説明に記載されている通りである。｝で表わされるドパミン及びセトロニンレセプターリガンドに関する。本発明の化合物は特定の精神医学及び神経神経学障害、すなわち統合失調症、その他の精神病、不安障害、鬱病、偏頭痛、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及び睡眠の改善に有用である。【化１】2004501912.tif 000030
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004501912.tif 000029
｛式中、
（ａ） Ｙ１ はＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ はＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ
及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ２ のうちの少なくとも一方はＣＨ２
である；Ｙ３ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ７ 及びＹ４ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ であり
、但しＹ３ 及びＹ４ のうちの一方だけがＯ又はＳである；
（ｂ）Ｙ２ はＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ はＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ
及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ１ のうちの少なくとも一方はＣＨ２
である；Ｙ３ はＣＨＲ７ であり、Ｙ４ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である；
（ｃ）Ｙ２ はＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ はＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ
及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ３ のうちの少なくとも一方はＣＨ２
である；Ｙ１ はＣＨＲ６ であり、Ｙ４ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である；
Ｗは結合であるか又はＯ、Ｓ，ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ である；
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、
ＸがＮ又はＣＨである場合、点線は結合を示さない；
ｎは０−５であり、ｍは０−５であり、ｍ＋ｎは１〜６であり、
但しＷがＯ又はＳである場合、ｎ≧２及びｍ≧１であり、ＷがＣＯ、ＣＳ
、ＳＯ又はＳＯ２ である場合、ｎ≧１及びｍ≧１であり、
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方はＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２
、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ９ −Ｒ１２のうちの他方は独立して水素、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ
、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）−アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アル
ケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチ
オ、ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シ
クロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チ
オアシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−
６ −アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒは水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、
ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロ
アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオア
シル、、トリフルオロメチルスルホニル又はＣ１−６ −アルキルスルホニル
である。｝
で表わされるインドール誘導体又はその薬学的許容し得る塩。
【請求項２】
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ がＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ２ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＯ，Ｓ又はＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ であり、但しＹ３ 及びＹ４ のうちの一方だけがＯ又はＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ がＣＨ２ 及びＣＯから選ばれ、但しＺ及びＹ２ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ２ がＣＯであり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ２ がＣＯであり、Ｙ３ がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＨ２ である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ２ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ がＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ１ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ がＣＨ２ 及びＣＯから選ばれ、但しＺ及びＹ１ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＯであり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＯであり、Ｙ３ がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＨ２ である、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ１ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ１ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨ２ であり、Ｙ４ がＣＨ２ である、請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ がＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ３ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ がＣＨ２ 及びＣＯから選ばれ、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＯであり、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ がＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ３ がＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方がＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ９ −Ｒ１２のうちの他方が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒが水素、Ｃ１−６ −アルキル又はＣ１−６ −アルキルカルボニルである、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ 又はＲ３ がＸへの結合を形成する、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＮである、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＣである、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
　ＸがＣＨである、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が水素である、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 及びＲ９ −Ｒ１２が水素又はハロゲンである、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが結合であり、ｎ＋ｍが２〜４である、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
５−｛４−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
６−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
６−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）プロパン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）ブタン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール及び
５−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１つに記載された化合物を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
【請求項３０】
統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の改善に有用である薬剤の製造に請求項１〜２８のいずれか１つに記載された化合物を使用する方法。
【請求項３１】
統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害を及び睡眠の改善を治療する方法において、請求項１〜２８のいずれか１つに記載された化合物の治療上許容し得る量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ドパミンＤ４ レセプターに対する親和性を有する新規インドール誘導体類に関する。したがってこれらの化合物は特定の精神医学及び神経神経学障害、特に精神病の治療に有用である。またこれらの化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性を有する。
【０００２】
発明の背景
ドパミンＤ４ レセプターは神経弛緩薬の抗精神作用に関与すると考えられるレセプターのドパミンＤ２ サブファミリーに属する。Ｄ２ レセプターの拮抗作用を経てその作用を主として及ぼす神経弛緩薬の副作用は脳の線条体域でのＤ２ レセプターの拮抗作用に起因することは知られている。しかしドパミンＤ４ レセプターは、主として線条体以外の脳領域に発見され、ドパミンＤ４ レセプターのアンタゴニストが錐体外路副作用を欠いているであろうと示唆させる。これはＤ２ レセプター比べてＤ４ レセプターに対して高い親和性を発揮し、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ） によって明らかである（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ１９９１， ３５０， ６１０； Ｈａｄｌｅｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １６， ５０７−５２６ 及び Ｓａｎｎｅｒ Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， ３８３−３９３）。
【０００３】
選択的Ｄ４ レセプターアンタゴニスト（Ｌ−７４５、８７９及びＵ−１０１９５８）であると主張された多くのＤ４ リガンドは抗精神性効果を有すると示されてきた（Ｍａｎｓｂａｃｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １３５， １９４−２００）。しかし最近これらの化合物が種々のインビトロ有効性検定法で半Ｄ４ レセプターアゴニストであると報告された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， １２４， ８８９−８９６及びＧａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０）。更に、有効な抗精神薬であるクロゼピンがサイレントアンタゴニストであると示された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０） 。
【０００４】
結論として、半Ｄ４ レセプターアゴニスト又はアンタゴニストであるＤ４ リガンドは精神病に対する有益な効果を有する。
【０００５】
ドパミンＤ４ アンタゴニストは認識欠損の治療に有用であることができる（Ｊｅｎｔｓｃｈ 等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １４２， ７８−８４）。
【０００６】
更に、注意欠陥過活動性障害の“本質的に不注意な（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｉｎａｔｔｅｎｔｉｖｅ） ”サブタイプとドパミンＤ４ レセプターをコードする遺伝子中で縦列の重複多型の間の遺伝的関連に関する証拠は公表された（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ等、Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． ２０００， ５， ５３１−５３６）。これはドパミンＤ４ レセプターと注意欠陥過活動性障害の間の連結を明らかに示し、このレセプターに作用するリガンドはこの特定の障害の治療に有用であることができる。
【０００７】
種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合物に対して知られている。５−ＨＴ２ レセプターとして前述の５ＨＴ２ レセプターについては、たとえば次の作用が報告されている：抗うつ作用及び睡眠の質の改善（Ｍｅｅｒｔ等， Ｊ．Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ．Ｒｅｓ． １９８９， １８， １１９） 、統合失調症の陰性症状の及び統合失調症患者に於て古典的な神経弛緩薬を用いる処置でもたらされる錐体外路の副作用の減少（Ｇｅｌｄｅｒｓ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １９８９， １５５ （ｓｕｐｐｌ． ５， ３３））。更に、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療（Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔ； ”Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．； Ｍａｙ １９９１）に及び不安の治療に（Ｃｏｌｐａｒｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８５， ８６， ３０３−３０５及びＰｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９３， １， １０１−１２８） 有効であると考えられる。
【０００８】
いくつかの臨床実験は、攻撃的行動に５−ＨＴ２ レセプターサブタイプが関与していることを示す。更に、変則的なセロトニン−ドパミンアンタゴニスト神経弛緩薬はそのドパミン遮断性質に加えて５−ＨＴ２ レセプターアンタゴニスト作用を有し、そして抗攻撃性行動を維持すると報告された（Ｃｏｎｎｏｒ等、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ． １９９８， ８（４）， ３５０−３５１） 。
【０００９】
最近、精神病の陽性症状を治療することができる薬として選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストに関する論理的根拠を裏付ける証拠も集められた（Ｌｅｙｓｅｎ 等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １９９７，３， ３６７−３９０ 及びＣａｒｌｓｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２０００， ２（１）， ２２−２４） 。
【００１０】
したがって、ドパミンＤ４ レセプターリガンドは統合失調症及びその他の精神薬の治療に有効な薬であり、そしてドパミンＤ４ レセプター及び５−ＨＴ２ レセプターでの組み合わせ作用を有する化合物は、統合失調症の陽性及び陰性症状への改善された影響を及ぼす利点及びうつ及び不安症状に影響を及ぼす別の利点を有することができる。
【００１１】
本発明の化合物に関連するドパミンＤ４ リガンドは国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書から公知である。そこに開示されたインダン及びジヒドロインドール誘導体は一般式
【００１２】
【化２】
2004501912.tif 000002
【００１３】
（式中、Ａはインドールであり、Ｙはインダン又はジヒドロインドールを含む　基でありその他の置換基はこの出願に定義された通りである。）
で表わされる。
【００１４】
国際特許出願（ＷＯ）第９４／１８１９７号明細書、欧州特許第３２９１６８号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９３／１６０７３号明細書、欧州特許第７３２３３２号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９８／３７８９３号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９５／１１６８０号明細書には、ドパミンＤ４ リガンド─────これは本発明の化合物に類似し、分子のある末端にテトラヒドロキノリノン及びテトラヒドロイソキノリノンを有する────が開示されている。しかしこれらの化合物は本発明の化合物のようなインドールを包含していない。国際特許出願（ＷＯ）第９３／１６０７３号明細書の化合物はまた５−ＨＴ２ レセプターで拮抗活性を有するも言及されている。
【００１５】
発明の要旨
本発明の目的はドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである化合物、特にドパミンＤ４ レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターでの組み合わせ作用を有するその化合物を提供することにある。
【００１６】
したがって、本発明は式（Ｉ）
【００１７】
【化３】
2004501912.tif 000003
【００１８】
｛式中、
（ａ） Ｙ１ はＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ はＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ２ のうちの少なくとも一方はＣＨ２ である；Ｙ３ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ７ 及びＹ４ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ であり、
但しＹ３ 及びＹ４ のうちの一方だけがＯ又はＳである；
（ｂ）Ｙ２ はＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ はＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ１ のうちの少なくとも一方はＣＨ２ である；Ｙ３ はＣＨＲ７ であり、Ｙ４ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である；
（ｃ）Ｙ２ はＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ はＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ３ のうちの少なくとも一方はＣＨ２ である；Ｙ１ はＣＨＲ６ であり、Ｙ４ はＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である；
Ｗは結合であるか又はＯ、Ｓ，ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ である；
ｎは０−５であり、ｍは０−５であり、ｍ＋ｎは１〜６であり、
但しＷがＯ又はＳである場合、ｎ≧２及びｍ≧１であり、ＷがＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ である場合、ｎ≧１及びｍ≧１であり、
ＸはＣ、ＣＨ又はＮであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、
ＸがＮ又はＣＨである場合、点線は結合を示さない；
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方はＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ９ −Ｒ１２のうちの他方は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ −アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）−アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオアシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒは水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、ヒドロキシ又はチオールで置換されたＣ１−６ −アルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル，アシル、チオアシル、、トリフルオロメチルスルホニル又はＣ１−６ −アルキルスルホニルである。｝
で表わされる新規化合物又はその薬学的許容し得る塩に関する。
【００１９】
第一の実施態様において、本発明はＹ１ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ がＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ２ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＯ，Ｓ又はＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ であり、但しＹ３ 及びＹ４ のうちの一方だけがＯ又はＳである化合物に関する。
【００２０】
本発明の具体的な化合物は、
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ がＣＨ２ 及びＣＯから選ばれ、但しＺ及びＹ２ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ２ がＣＯであり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ２ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；及び
Ｙ１ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ２ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物である。
【００２１】
第二の実施態様において、本発明はＹ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ がＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ１ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物である。
【００２２】
本発明の具体的化合物は、
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ がＣＨ２ 及びＣＯから選ばれ、但しＺ及びＹ１ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＯであり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ１ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；及び
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ１ がＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＨＲ７ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物である。
【００２３】
第三の実施態様において、本発明のは、Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ がＣＨ２ 、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ及びＳＯ２ から選ばれ、但しＺ及びＹ３ のうちの少なくとも一方がＣＨ２ である；Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物に関する。
本発明の具体的な化合物は
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ がＣＨ２ 及びＣＯから選ばれ、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物；
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＨ２ であり、Ｙ３ がＣＯであり、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物である；
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、Ｚ及びＹ３ がＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物である；及び
Ｙ２ がＺに結合するＮであり、ＺがＣＯであり、Ｙ３ がＣＨ２ であり、Ｙ１ がＣＨＲ６ であり、Ｙ４ がＯ、Ｓ又はＣＨＲ８ である化合物である。
【００２４】
特定の実施態様において、本発明はＲ２ 又はＲ３ がＸへの結合を形成する化合物に関する。
【００２５】
他の実施態様において、本発明はＸがそれぞれＮ、Ｃ又はＣＨである化合物に関する。
【００２６】
別の特定の実施態様において、本発明はＲ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ のうちの一方がＸへの結合を形成し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ 及びＲ９ −Ｒ１２のうちの他方が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒが水素、Ｃ１−６ −アルキル又はＣ１−６ −アルキルカルボニルである化合物に関する。
【００２７】
特定の実施態様において、Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ は上記本発明の化合物中で水素及びはハロゲンから選ばれる。
【００２８】
別の特定の実施態様において、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 及びＲ９ −Ｒ１２は上記本発明の化合物中で水素及びハロゲンから選ばれる。より具体的には、Ｒ１ −Ｒ４ は水素及びフッ素から選ばれる。
【００２９】
別の実施態様において、上記本発明の化合物中でＷは結合であり、そしてｎ＋ｍは２〜４である。
【００３０】
本発明の具体的な化合物は
５−｛４−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
６−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
６−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）プロパン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）ブタン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール及び
５−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選ぶことができる。
【００３１】
本発明の化合物はドパミンＤ４ レセプターに対する高い親和性を示し、かつドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストであることが分かった。これらの化合物はセロトニン様５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性もを示す。
【００３２】
したがって本発明の化合物は統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の改善に有用であるとみなされる。
【００３３】
別の観点で、本発明は上記に定義した式Ｉで表わされる化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物を提供する。
【００３４】
もう一つの観点で、本発明は上記に定義した式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を上記疾患の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法を提供する。
【００３５】
本発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
【００３６】
用語“Ｃ１−６ アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２− プロピル、２−メチル−１− プロピル、ペンチル及びヘキシルを示す。
【００３７】
同様に、用語“Ｃ２−６ アルケニル及びＣ２−６ アルキニル”夫々は、１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００３８】
用語“Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキルチオ、Ｃ１−６ アルキルスルホニル、Ｃ１−６ アルキルアミノ、Ｃ１−６ アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ１−６ アルキルである基を示す。
【００３９】
用語“Ｃ３−８ シクロアルキル”は、Ｃ− 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
【００４０】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００４１】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ１−６ アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール −Ｃ１−６ アルキルカルボニル基、Ｃ３−８ シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−８ シクロアルキル− Ｃ１−６ アルキルカルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。
【００４２】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニル、メチル置換されたフェニル又はナフチルも含めて示す。
【００４３】
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に容認された塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４４】
本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００４５】
本発明の化合物を約０． ０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。
【００４６】
一日の総薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは約０．１〜５０ｍｇの範囲である。
【００４７】
本発明の化合物は次のように製造することができる：
１）式ＩＩで表わされるピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式ＩＩＩで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する：
【００４８】
【化４】
2004501912.tif 000004
【００４９】
（式中、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、Ｙ１ −Ｙ４ 、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）；
２）式ＩＩで表わされるアミンを式ＩＶで表わされる試薬で還元アルキル化する：
【００５０】
【化５】
2004501912.tif 000005
【００５１】
（式中、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、Ｙ１ −Ｙ４ 、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基である。）；
３）式ＶＩで表わされる化合物を式Ｖで表わされるアルキル化誘導体でアルキル化する：
【００５２】
【化６】
2004501912.tif 000006
【００５３】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートであり、結合部位になりうるＹ１ −Ｙ２ のうちの１つがＮＨ又はＮ− である以外、Ｙ１ −Ｙ４ は上記定義した通りである。）；
４）下記式ＶＩＩ
【００５４】
【化７】
2004501912.tif 000007
【００５５】
（式中、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、Ｙ１ −Ｙ４ 、Ｚ、ｎ、ｍ及びＷは上記定義した通りである。）で表わされる誘導体のテトラヒドロピリジニル二重結合を還元する；
５）式ＶＩＩＩ
【００５６】
【化８】
2004501912.tif 000008
【００５７】
（式中、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、Ｙ１ −Ｙ４ 、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｚ及び点線は上記定義した通りである。）
で表わされる化合物中のアミドカルボニルを還元する：
６）式ＩＸ
【００５８】
【化９】
2004501912.tif 000009
【００５９】
（式中、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、Ｙ１ −Ｙ４ 、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りである。）
で表わされる化合物中のアミドカルボニルを還元する；
７）式ＸＩで表わされるアミンを式Ｘで表わされる試薬で還元アルキル化する：
【００６０】
【化１０】
2004501912.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、ｎ、ｍ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基であり、結合部位になりうるＹ１ −Ｙ２ のうちの１つがＮＨである以外、Ｙ１ −Ｙ４ は上記定義した通りであり、そしてＮＨに隣接する環構成員はＣＨ２ である。）；ある　いは
８）式ＸＩで表わされるアミンを式Ｘで表わされる試薬でアシル化する：
【００６２】
【化１１】
2004501912.tif 000011
【００６３】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１ −Ｒ５ 、Ｒ９ −Ｒ１２、ｍ、ｎ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｅはアルデヒド又は活性化されたカルボン酸基であり、結合部位になりうるＹ１ −Ｙ４ のうちの１つがＮＨである以外、Ｙ１ −Ｙ４ は上記定義した通りであり、そしてＮＨに隣接する環構成員はＣＨ２ である。）；
その後式（Ｉ）で表わされる化合物を遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る付加塩の形で単離する。
【００６４】
方法１）及び３）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコール又はケトン中で、好ましくは有機塩基又は無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行うのが有利である。あるいは、アルキル化を沸点の異なる一定温度で上記溶剤の１つ又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、好ましくは塩基の存在下に行うことができる。
【００６５】
式ＩＩで表わされるアミンのいくつかは文献から公知であるか又は同様に製造することができる（国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書及び米国特許第５５７６３１９号明細書参照）。式ＩＩＩで表わされるピペラジンはニトロ基を還元してアニリンとすることによってニトロインドール類から製造することができ、これをついで当業者に自明の方法でピペラジン合成を行う（Ｋｒｕｓｅ 等、Ｒｅｄ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ． １９８８ １０７，３０３−３０９参照）。ピペラジン類、たとえば５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール類を対応するテトラヒドロピリジン類から製造することができる（ 国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書） 。式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化試薬は文献から公知である（Ｍａｌｌｅｒｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ４３， ２４７７−２４８３参照）。式（Ｖ）で表わされるアルキル化試薬は当業者に自明の方法で製造することができ、そして式（ＶＩ）で表わされる化合物は市販されているか又は文献に記載されている。
【００６６】
方法２）及び７）の還元アルキル化は、文献記載の標準法によって行われる。反応を二工程、たとえばカルボン酸クロライドを経る標準法によるか又はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの使用による式（ＩＩ／ＸＩ）の誘導体と式（ＩＶ／Ｘ）の試薬のカップリング、ついで生じたアミドの水素化アルミニウムリチウム又はアラン（ａｌａｎｅ） での還元によって実施することができる。この反応をまた標準の一槽（ｏｎｅ−ｐｏｔ） 処理によっても行うことができる。式（ＩＶ／Ｘ）のアルデヒド又はカルボン酸は式（ＩＩＩ／Ｖ）で表わされるアルキル化試薬に関して記載された合成法と同様に製造することができるか又はアセタール保護されたハロアルカノール又は対応する保護されたカルボン酸誘導体の使用によって製造することができる。
【００６７】
方法３）のアルキル化（Ｙ１ 、Ｙ２ 又はＹ３ がＣＯ、ＣＳ、ＳＯ又はＳＯ２ である。）は（ＶＩ）の窒素アニオンと（Ｖ）の反応によって行われるのが有利である。（ＶＩ）の窒素アニオンを不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）中で、強塩基、たとえばＮａＨを用いてアルキル化の前に製造することができる。
【００６８】
方法４）の二重結合の還元を、パル（Ｐａｒｒ） 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中のトリフルオロ酢酸中でＮａＢＨ４ からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に実施する。式（ＶＩＩ）で表わされる出発化合物を方法１）、３）、７）及び８）によって製造することができる。
【００６９】
方法５）及び６）によるアミド基の還元は０℃〜還流温度で不活性有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するのが最適である。式（ＶＩＩＩ）で表わされる出発化合物は方法２）及び３）によって製造することができるが、式（ＩＸ）で表わされる出発化合物は方法１）、７）及び８）によって製造することができる。
【００７０】
方法８）のアシル化はカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて製造するのが有利である。
【００７１】
実施例
融点（Ｍｐ）は、ＢｕｅｃｈｉＢ− ５４０装置で測定され、補正されていない。マススペクトルは分子量情報を提供するａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｓｃａｎ法によるＡＰＣＩソースを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置上で得られる。分子イオン（ＭＨ＋）は低いオリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、そして質量分析は高いオリフィス電圧（１００−２００Ｖ）で得られる。１ Ｈ ＮＭＲ スペクトルを５００． １３ＭＨｚで Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００装置で又は２５０． １３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０装置で記録する。重水素化クロロホルム （９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド （９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳ を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ−値で表現する。次の略号をＮＭＲ シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｑｖ ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重  二重線、ｄｔ＝二重  三重線、ｄｑ＝二重  四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線，ｂ（ｂｒｏａｄ）＝幅広い。酸性プロトンに相当する ＮＭＲシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ のシリカゲル、ＡＳＴＭ４０− ６０メッシュを使用する。
【００７２】
例
中間体の製造
Ａ．アルキル化剤
１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（３．０ｇ、鉱油中で６０％）及びジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の懸濁液を１５−１８℃で保ち、ついでジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を室温で６０分間攪拌し、２０℃の温度でジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に２−クロロエチルアセタート（１０．０ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を８０℃で２．５時間攪拌し、冷却し、氷上に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、粗製１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．２ｇ）を生じる。粗製１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ナトリウムメタノレート（２．５ｍｌ、メタノール中で３０％）及びメタノール（２５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、対応するアルコールを赤色結晶性化合物（４．９ｇ）として生じる。このアルコールをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、ついでトリエチルアミン（８．２ｍｌ）を添加する。生じた混合物を５〜６℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中にメタンスルホン酸クロライド（２ｍｌ）を有する溶液を添加する。混合物を濾過し、減圧で蒸発乾固させる。残留物をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、塩化リチウム（４．９ｇ）を添加し、生じた混合物を７０℃で５分間加熱する。混合物をブライン上に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過して、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、生成物を赤色油状物（２．９ｇ）として生じる。
【００７３】
１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（６．８ｇ、鉱油中で６０％）及びジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の懸濁液を２０−２５℃で保ち、ついでジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）中に３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５．０ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、２０−３５℃の温度でジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に１，３−ジブロモプロパン（１７２ｇ）を有する溶液を添加する。生じた混合物を３０℃で２０分間攪拌し、減圧で濃縮する。残留物を氷上に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製し、生成物を黄色油状物（２７ｇ）として生じる。
【００７４】
次の化合物を同様な方法で製造する：
１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び１，４−ジブロモブタンから製造する。
【００７５】
１−（５−ブロモペンタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び１，５−ジブロモペンタンから製造する。
【００７６】
１−（５−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン及び１，４−ジブロモブタンから製造する。
【００７７】
２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−ブロモプロパノールから製造する。
【００７８】
２−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オンを３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オン及び１，４−−ジブロモブタンから製造する。
【００７９】
１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オン
化合物２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．２ｍｌ）を添加する。生じた混合物を６−１１℃に冷却し、ついでテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中にメタンスルホン酸クロライド（１．４ｍｌ）を有する溶液を添加する。混合物を５℃で１０分間攪拌し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をアセトン（２５０ｍｌ）に溶解させ、ついで臭化リチウム（６．５ｇ）を添加し、生した混合物を２時間還流下に沸騰させる。混合物をブライン上に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過して、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：２）で精製し、生成物を黄色油状物（２．７ｇ）として生じる。
【００８０】
３−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１８．４ｇ）及びトリエチルアミン（１９ｇ）の溶液を５℃に冷却させ、ついでテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に３−ブロモプロパノイルクロライド（２５ｇ）を有する溶液を添加する。生した混合物を４５分間５℃で攪拌し、濾過して、減圧で濃縮して、何ら更なる精製を行うことなく使用する。
【００８１】
次の化合物を同様な方法で製造する：
５−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−オンを３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン及び４−ブロモブタノイルクロライドから製造する。
【００８２】
Ｂ．アミン類
５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３４ｇ）、活性炭に担持されたパラジウム（Ｐｄ５％、水５９％）（２．５ｇ）及び酢酸エチルの混合物を室温で１．５時間水素の３気圧下で振とうする。混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去し、結晶化合物（２８ｇ）を生じさせ、これをテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解させる。ついでこの溶液をテトラヒドロフラン（１１００ｍｌ）中にＮ−ベンジルイミノジ酢酸（５４．４ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル（８２．４ｇ）を有する沸騰混合物に添加し、生じた混合物を還流下で３時間沸騰させる。混合物を濾過し、減圧で濃縮させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン１００：４）で精製し、生成物を白色結晶性化合物（５７．５ｇ）を生じる。これをテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させ、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のアランに５−１６℃で添加する。アランを水素化アルミニウムリチウム（２５ｇ）及び濃硫酸（３２．３ｇ）から製造する。混合物を５℃で４５分間攪拌し、ついで水（５０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び水（１２５ｍＬ）の添加によって急冷する。混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル）で精製し、褐色油状化合物（４４．９ｇ）を生じ、ついでこれをメタノール（１０００ｍｌ）に溶解させ、ギ酸アンモニウム（１５０ｇ）及び活性炭に担持されたパラジウム（Ｐｄ５％、水５０％）（１２ｇ）を添加する。混合物を４５分間還流下に沸騰させ、冷却し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン／酢酸エチルに溶解させ、ブライン及び濃アンモニア水溶液を冷却下に添加し、塩基性反応混合物を生じる。２つの相を分離し、水相をテトラヒドロフラン／酢酸エチルで更に２回抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタンから結晶化させ、目的化合物（１７．３ｇ）を生じる。
【００８３】
６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
６−アミノ−１Ｈ−インドールから出発して５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールと同様に製造する（Ｂｒｏｗｎ 等、Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．．１９５４， ７６， ５１４９−５１５０） 。
【００８４】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書参照。
【００８５】
５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３．４ｇ）、酸化パラジウム（０．２ｇ）及び酢酸（５０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間水素の３気圧下で振とうする。混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：メタノール中で４Ｍアンモニア）で精製し、目的化合物（１．３ｇ）を生じる。
【００８６】
本発明の化合物の製造
例１
１，５−｛４−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール　シュウ酸塩
５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．５ｇ），１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０４ｇ）、臭化リチウム（１．０８ｇ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及びブタノン（２５ｍｌ）を有する混合物を還流下で５時間沸騰させる。混合物を濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン５０：５：５）で精製する。目的化合物をテトラヒドロフランからのシュウ酸塩（０．１５ｇ）の形で単離する（０．１５ｇ）。
【００８７】
【外１】
2004501912.tif 000012
【００８８】
例２
２ａ，５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（１．８ｇ）及びブタノン（１００ｍｌ）中に１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．９ｇ）の混合物にトリエチルアミン（５ｍｌ）を添加し、還流下で４時間沸騰させる。混合物を濾過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン１００：４）で精製して、粗生成物を橙色油状物（０．３ｇ）として生じる。目的化合物をアセトンからの塩酸塩の形で白色結晶性化合物として単離する（０．９ｇ）。下記「ｂｒｏａｄ ｓ］なる表現は「幅広い ｓ」を意味する。
【００８９】
【外２】
2004501912.tif 000013
【００９０】
次の化合物を同様な方法で製造する：
２ｂ，５−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【００９１】
【外３】
2004501912.tif 000014
【００９２】
２ｃ，６−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドールシュウ酸塩を６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【００９３】
【外４】
2004501912.tif 000015
【００９４】
２ｄ，６−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドールシュウ酸塩を６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【００９５】
【外５】
2004501912.tif 000016
【００９６】
２ｅ，５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【００９７】
【外６】
2004501912.tif 000017
【００９８】
２ｆ，５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから製造する。
【００９９】
【外７】
2004501912.tif 000018
【０１００】
例３
３ａ，５−｛４−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びブタノン（１０ｍｌ）中に５−フルオロ−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．３ｇ），４−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．５５ｇ）及びトリエチルアミン（０．７５ｍｌ）を有する混合物を還流下で６時間沸騰させる。混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／エタノール／トリエチルアミン９０：１０：５）で精製し、粗生成物を生じる。これをテトラヒドロフランからの塩酸塩の形で白色結晶性化合物として単離する（０．３ｇ）。
【０１０１】
【外８】
2004501912.tif 000019
【０１０２】
次の化合物を同様な方法で製造する：
３ｂ，５−｛４−［３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）プロパン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール及び１−（３−ブロモプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから製造する。
【０１０３】
【外９】
2004501912.tif 000020
【０１０４】
３ｃ，５−｛４−［４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−イル）ブタン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（４−ブロモブタン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから製造する。
【０１０５】
【外１０】
2004501912.tif 000021
【０１０６】
３ｄ，５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（０．５６ｇ）を有する懸濁液を５℃で攪拌し、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の濃硫酸（０．７３ｇ）を添加する。混合物を５℃で３０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−｛４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール（１．８ｇ）を添加する。混合物を５℃で１５分間攪拌し、標準の後処理を行う。目的化合物をアセトンからの塩酸塩の形で白色結晶性化合物として単離する（１．４ｇ）。
【０１０７】
【外１１】
2004501912.tif 000022
【０１０８】
次の化合物を同様な方法で製造する：
４ｂ，５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩を５−｛４−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）ブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドールから製造する。
【０１０９】
【外１２】
2004501912.tif 000023
2004501912.tif 000024
【０１１０】
例５
５ａ，５−｛４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロパン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
５−（ピペラジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．６ｇ）、３−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン（１．２ｇ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル、ついで酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン９０：５：５）で精製して、粗生成物を生じ、これをテトラヒドロフランからの塩酸塩の形で白色結晶性化合物として単離する。
【０１１１】
【外１３】
2004501912.tif 000025
　次の化合物を同様な方法で製造する：
５ｂ，５−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドールを５−（ピペラジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び４−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ブタン−１−オンから製造する。
【０１１２】
【外１４】
2004501912.tif 000026
　薬理試験
本発明の化合物を良く認識され、信頼のあるテストで試験する。そのテストは下記の通りである：
ヒトドパミンＤ４．２ レセプターへの［３ Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ４．２ レセプターの膜への［３ Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｄａｔａ ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ＰＣ２４３３−１０／９６ からの変法である。
【０１１３】
５−ＨＴ２Ａレセプターへの［３ Ｈ］ケタンセリンの結合阻害
化合物を５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性に関して試験管内でラット脳（皮質）からの膜への［３ Ｈ］−ケタンセリン（０．５０ｎＭ）の結合を阻害するその能力を測定することによって試験する。Ｓａｎｃｈｅｚ 等、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９１，２２， ２３９−２５０ に記載された方法。
【０１１４】
テスト結果を次表１に示す。
表１：結合データ（ＩＣ５０値（ｎＭ）） 又は結合阻害％
【０１１５】
【表１】
2004501912.tif 000027
2004501912.tif 000028
一般に、本発明の化合物はドパミンＤ４ レセプターへの［３ Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２の結合を阻害するのに有効であることが分かった。これらの化合物はＧａｚｉ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １２８， ６１３−６２０によって記載されたファンクショナルアッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ）で試験され、そしてこのテストで化合物がドパミンＤ４ レセプターでアンタゴニスト又は半アゴニストであることが分かった。
【０１１６】
これらの化合物は試験管内で５−ＨＴ２Ａレセプターへの［３ Ｈ］ケタンセリンの結合を阻害することが分かった。
【０１１７】
本発明の化合物は次のテストでも試験される：
ラットドパミンＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］スピペロンの結合阻害
この方法によって、ラット線条体からの膜でのドパミンＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］スピペロン（０．５ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５−１６２２ による方法及び結果。
【０１１８】
ラットα−１レセプターへの［３ Ｈ］プラゾシンの結合阻害
この方法によって、ラット脳からの膜でのα−１レセプターへの［３ Ｈ］プラゾシン（０．２５ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５−１６２２ による方法及び結果。
【０１１９】
これらの化合物はドパミンＤ２ レセプターに対して実質上全く親和性を有しないか又は弱い親和性しか有さない、そしてこれらの化合物のうちのいくつかはα−１アドレナリン作動性レセプターに対して極めて低い親和性を有する。
【０１２０】
更にこれらの化合物のうちのいくつかは良好な溶解性及び代謝安定性も有する。
【０１２１】
したがって、本発明の化合物は統合失調症の陽性又は陰性症状、その他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害、鬱病、攻撃、認識障害、慣用の抗精神剤で誘発された副作用、偏頭痛、注意欠陥過活動性障害の治療に及び睡眠の改善に有用であるとみなされる。特に本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陰性又は陽性症状の治療に有用であるとみなされる。
【０１２２】
調合物例
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。
【０１２３】
例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【０１２４】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０１２５】
本発明の調合物の典型的な処方例は下記の通りである：
１）遊離塩基として計算された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物                                    ５．０ｍｇ
乳糖                                      ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ２．４ｍｇ
微晶質セルロース                          １９．２ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ        ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として計算された本発明の化合物０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物                                    ０．５ｍｇ
乳糖                                      ４６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ２３．５ｍｇ
ポビドン                                    １．８ｍｇ
微晶質セルロース                          １４．４ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ        １．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．６３ｍｇ
３）１ｍｌあたり下記化合物を含有するシロップ：
化合物                                      ２５ｍｇ
ソルビトール                              ５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １５ｍｇ
グリセロール                                ５０ｍｇ
メチル−パラベン                              １ｍｇ
プロピル−パラベン                          ０．１ｍｇ
エタノール                              ０．００５ｍｌ
フレーバー                                ０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム                      ０．５ｍｇ
水                                        全量１ｍｌ
４）１ｍｌあたり下記化合物を含有する注射用溶液：
化合物                                      ０．５ｍｇ
ソルビトール                                ５．１ｍｇ
酢酸                                        ０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム                        ０．５ｍｇ
水                                          全量１ｍｌ
【国際公開パンフレット】
2004501912.tif 000031
2004501912.tif 000032
2004501912.tif 000033
2004501912.tif 000034
2004501912.tif 000035
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2004501912.tif 000039
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【国際調査報告】
2004501912.tif 000065
2004501912.tif 000066
2004501912.tif 000067
2004501912.tif 000068
2004501912.tif 000069