(57)【要約】本発明は、抗ウイルス剤、詳細にはヘルペス科のウイルスに対する剤として有用である式（Ｉ）で示される化合物を提供する。【化１】2004502771.tif 000087
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502771.tif 000085
［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２；
Ｇは
（ａ）完全に飽和または部分的に不飽和であってヒドロキシによって置換されたＣ１−４アルキル、または
（ｂ）ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキル；
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはアリールによって置換されたＣ２−７アルキル；
Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキル；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって（ａ）所望によりアリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリン；または（ｂ）ヒドロキシによって置換されたピロリジン環を形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７またはＷ８：
【化２】
2004502771.tif 000086
で示される複素環；
ＡはＣＲ４または窒素；
ＢはＣＲ５または窒素；
Ｄは
（ａ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ａ−、ここにａは２または３、
（ｂ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）４−、
（ｃ）−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（ｄ）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（ｅ）−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｙ−、
（ｆ）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｙ−、
（ｇ）−Ｙ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−、
（ｈ）−Ｙ−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−、
（ｉ）−Ｙ−ＣＲ１５＝Ｎ−、
（ｊ）−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−Ｙ−、
（ｋ）−Ｎ＝ＣＲ１５−Ｙ−、
（ｌ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｂ−Ｎ＝ＣＲ１５−、ここにｂは０または１、
（ｍ）−ＣＲ１５＝Ｎ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｂ−、ここにｂは０または１、
（ｎ）−Ｎ＝Ｎ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ１５−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｂ−、ここにｂは０または１、
（ｐ）−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−、
（ｑ）−Ｎ＝Ｎ−Ｙ−、
（ｒ）−Ｙ−Ｎ＝Ｎ−、
（ｓ）−Ｙ−Ｎ＝ＣＲ１５−、または
（ｔ）−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｙ−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１５Ｒ１６−；
ＥはＣＲ８または窒素；
ＪはＣＲ１５または窒素；
Ｋは
（ａ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ａ−、ここにａは２または３、または
（ｂ）−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−；
Ｌは
（ａ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ａ−、ここにａは２または３、または
（ｂ）−Ｙ−（ＣＲ１５Ｒ１６）−（ＣＲ１５Ｒ１６）−；
Ｙは酸素、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ７；
但し：
Ｗが式Ｗ１で示され；Ｇが完全に飽和であって、ヒドロキシまたはそこでモルホリニルが窒素を介して結合するモルホリニルによって置換されたＣ１−４アルキル；ＡがＣＲ４；ＢがＣＲ５；およびＲ８が水素である場合、少なくとも１のＲ１３、Ｒ１４、またはＲ７は水素またはＣ１−７アルキルとならず；
Ｗが式Ｗ１で示され、ＡがＣＲ４、ＢがＣＲ５、Ｄが−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１３Ｒ１４−、およびＲ８が水素である場合、Ｙは酸素とならず；
Ｗが式Ｗ１で示され、ＡがＣＲ４、およびＢがＣＲ５である場合、Ｄは−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−とならず；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｒ５は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮ１０Ｒ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）窒素、または
（ｌ）シアノ；
Ｒ７は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ｈｅｔ、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９；
Ｒ８は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ１２、または
（ｄ）ＳＲ１２；
Ｒ９は
（ａ）所望によりＯＲ１２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｂ）所望によりＯＲ１２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、あるいは
（ｆ）Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリールまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってもよく、所望により１またはそれを超えるＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロ基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ｈｅｔ、ここに該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する、
（ｆ）ＯＲ１２、
（ｇ）ＳＲ１２、
（ｈ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、または
（ｊ）Ｒ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
各ｍは独立して０、１または２；
各ｎは独立して１または３；
アリールはフェニル基、または少なくとも１の環が芳香族であるオルト−縮合二環式炭素環基であり、アリールはハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基に縮合していてもよく、およびｈｅｔはハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
１はＷとＧとの間の結合点を表し；
２は式（Ｉ）のＷとカルボニル基との間の結合点を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩。
【請求項２】
Ｗが式Ｗ１で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが式Ｗ１．１で示される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが式Ｗ１．３で示される請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが式Ｗ１．５で示される請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが式Ｗ１．６で示される請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが式Ｗ１．７で示される請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが式Ｗ１．８で示される請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが式Ｗ１．９で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが式Ｗ１．１０で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが式Ｗ１．１１で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが式Ｗ１．１４で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが式Ｗ１．１５で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが式Ｗ１．１７で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが式Ｗ１．１８で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが式Ｗ１．１９で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが式Ｗ１．２０で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが式Ｗ１．２３で示される請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが式Ｗ１．２４で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが式Ｗ１．２５で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが式Ｗ１．２６で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが式Ｗ１．５２で示される請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが式Ｗ２で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが式Ｗ３で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが式Ｗ３．１で示される請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが式Ｗ４で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが式Ｗ４．１で示される請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが式Ｗ５で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが式Ｗ６で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが式Ｗ７で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが式Ｗ８で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇが４−モルホリニルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇが３−ヒドロキシプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇが３−ヒドロキシ−１−プロピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８が水素である請求項２記載の化合物。
【請求項３８】
ＡがＣＲ４であってＢがＣＲ５である請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が水素であってＲ５が水素である請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２，２−ジメチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］−オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−７−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−オキソ−３−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，３，７−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，７−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，３，７−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラジノ−［３，２，１−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラジノ−［３，２，１−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−７−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７Ｈ−［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４，７−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ−［１，２，３−ｉｊ］［１，８］ナフチリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（４−モルホリニルメチル）−４，７−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］［１，８］ナフチリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４，７−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］［１，８］ナフチリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソ−９，１０−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩
ならびにそれらの医薬上許容し得る塩よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ−［４，５，１−ｉＪｌキノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ，７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２，２−ジメチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−９，１０−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；ならびにそれらの医薬上許容し得る塩よりなる群から選択される請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；ならびにそれらの医薬上許容し得る塩よりなる群から選択される請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩；ならびにそれらの医薬上許容し得る塩よりなる群から選択される請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
哺乳動物におけるウイルス感染を治療または予防するための薬物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４６】
該ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である請求項４５記載の使用。
【請求項４７】
該哺乳動物がヒトである請求項４５記載の使用。
【請求項４８】
該哺乳動物が家畜または愛玩動物である請求項４５記載の使用。
【請求項４９】
該感染が単純ヘルペスウイルス１または２型、ヒトヒトヘルペスウイルス６、７または８型、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルスまたはエプシュタイン−バールウイルスである請求項４７記載の使用。
【請求項５０】
該感染が単純ヘルペスウイルス１または２型、ヒトヘルペス８型、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルスまたはエプシュタイン−バールウイルスである請求項４７記載の使用。
【請求項５１】
投与する量が約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項４５記載の使用。
【請求項５２】
投与する量が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重である請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
該化合物を非経口、局所、膣内、経口または直腸投与する請求項４５記載の使用。
【請求項５４】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の請求項１記載の化合物とを接触させることを含む該ポリメラーゼを阻害するための使用。
【請求項５５】
該ポリメラーゼと該化合物とをイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で接触させる請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
該ポリメラーゼと該化合物とをイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で接触させる請求項５４記載の使用。
【請求項５７】
医療治療において使用するための請求項１ないし４３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５８】
該治療がヘルペスウイルス感染の治療または予防である請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を治療または予防するための薬物を調製するための請求項１ないし４３いずれか１項記載の化合物または組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、複素環カルボキサミド誘導体を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤、詳細にはヘルペス科のウイルスの対する剤として有用である。
【０００２】
２．技術の説明
ヘルペスウイルスは、大きな科の二本鎖ＤＮＡウイルスからなる。それは、ヒトにおける最も一般的なウイルス疾患の病因でもある。８のヘルペスウイルス、すなわち、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプシュタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）およびヒト・ヘルペスウイルス６型、７型および８型（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８）がヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、口唇および生殖器に疱疹病斑を引起こす。それらは、しばしば、眼の感染症や脳炎も引起こす。ＨＣＭＶは、新生児における先天的欠損症や、網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無防備患者における種々の疾患を引起こす。ＶＺＶは、トリの痘瘡および帯状疱疹の原因因子である。ＥＢＶは、伝染性単球増加症を引起こす。それは、免疫無防備患者におけるリンパ腫をも引起こし、バーキットリンパ腫、咽頭癌およびホジキン病と関連付けられている。ＨＨＶ−６はバラ疹の原因因子であり、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられ得る。ＨＨＶ−７疾患の関連性は明らかでないが、それは幾つかのバラ疹の症例に関与しているようである。ＨＨＶ−８は、カポシ肉腫、リンパ腫に基づく体腔および多発性骨髄腫と関連付けられている。
【０００４】
米国特許第５，７９２，７７４号は、ホスホジエステラーゼＩＶエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子活性の阻害を介する治療有用性を有することが主張されている特定のキノリン誘導体を開示している。
【０００５】
上記教示にかかわらず、望ましい抗ウイルス活性を示す新規な化合物に対する要望が当該技術分野にいまだ存在する。
【０００６】
発明の簡単な概要
本発明によれば、抗ウイルス活性を示す新規な化合物が提供される。より詳細には、その化合物は、抗ウイルス剤として、特にヘルペスウイルスに対する剤として有用である特定の複素環カルボキサミド誘導体である。
【０００７】
なおより詳細には、本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化３】
2004502771.tif 000002
【０００９】
［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２；
Ｇは
（ａ）完全に飽和または部分的に不飽和であってヒドロキシによって置換されたＣ１−４アルキル、または
（ｂ）ＮＲ１Ｒ２または４−テトラヒドロピランによって置換されたＣ１−４アルキル；
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたＣ２−７アルキル；
Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキル；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって（ａ）所望によりアリールまたはＣ１−７アルキルによって置換されていてもよいモルホリン；または（ｂ）ヒドロキシによって置換されたピロリジン環を形成し；
Ｗは式Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７またはＷ８：
【００１０】
【化４】
2004502771.tif 000003
【００１１】
で示される複素環；
ＡはＣＲ４または窒素；
ＢはＣＲ５または窒素；
Ｄは
（ａ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ａ−、ここにａは２または３、
（ｂ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）４−、
（ｃ）−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（ｄ）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（ｅ）−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｙ−、
（ｆ）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｙ−、
（ｇ）−Ｙ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−、
（ｈ）−Ｙ−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−、
（ｉ）−Ｙ−ＣＲ１５＝Ｎ−、
（ｊ）−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−Ｙ−、
（ｋ）−Ｎ＝ＣＲ１５−Ｙ−、
（ｌ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｂ−Ｎ＝ＣＲ１５−、ここにｂは０または１、
（ｍ）−ＣＲ１５＝Ｎ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｂ−、ここにｂは０または１、
（ｎ）−Ｎ＝Ｎ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ１５−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｂ−、ここにｂは０または１、
（ｐ）−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−、
（ｑ）−Ｎ＝Ｎ−Ｙ−、
（ｒ）−Ｙ−Ｎ＝Ｎ−、
（ｓ）−Ｙ−Ｎ＝ＣＲ１５−、または
（ｔ）−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｙ−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１５Ｒ１６−；
ＥはＣＲ８または窒素；
ＪはＣＲ１５または窒素；
Ｋは
（ａ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ａ−、ここにａは２または３、または
（ｂ）−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−、
Ｌは
（ａ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ａ−、ここにａは２または３、または
（ｂ）−Ｙ−（ＣＲ１５Ｒ１６）−（ＣＲ１５Ｒ１６）−；
Ｙは酸素、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ７；
但し：
Ｗが式Ｗ１で示され；Ｇが完全に飽和であって、ヒドロキシまたはそこでモルホリニルが窒素を介して結合するモルホリニルによって置換されたＣ１−４アルキル；ＡがＣＲ４；ＢがＣＲ５；およびＲ８が水素である場合、少なくとも１のＲ１３、Ｒ１４、またはＲ７は水素またはＣ１−７アルキルとならず；
Ｗが式Ｗ１で示され、ＡがＣＲ４、ＢがＣＲ５、Ｄが−Ｙ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１３Ｒ１４−、およびＲ８が水素である場合、Ｙは酸素とならず；
Ｗが式Ｗ１で示され、ＡがＣＲ４、およびＢがＣＲ５である場合、Ｄは−ＣＲ１５＝ＣＲ１５−とならず；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または所望により１ないし３のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｒ５は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮ１０Ｒ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、
（ｊ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、
（ｋ）窒素、または
（ｌ）シアノ；
Ｒ７は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ｈｅｔ、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９；
Ｒ８は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）ＯＲ１２、または
（ｄ）ＳＲ１２；
Ｒ９は
（ａ）所望によりＯＲ１２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｂ）所望によりＯＲ１２またはＮＲ２Ｒ２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択される置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、あるいは
（ｆ）Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１２は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、
（ｄ）所望によりアリールまたはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ２、ＳＲ２、またはＮＲ２Ｒ２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）部分的に不飽和であってもよく、所望により１またはそれを超えるＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロ基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１０Ｒ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ｈｅｔ、ここに該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する、
（ｆ）ＯＲ１２、
（ｇ）ＳＲ１２、
（ｈ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、または
（ｊ）Ｒ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
各ｍは独立して０、１または２；
各ｎは独立して１または３；
アリールはフェニル基、または少なくとも１の環が芳香族であるオルト−縮合炭素環式基であり、アリールはハロ、ＯＨ、シアノ、ＮＲ２Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によってさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔは酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基に縮合していてもよく、およびｈｅｔはハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３のＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２、ＯＲ２またはＣＯ２Ｒ２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
ハロまたはハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
１はＷとＧとの間の結合点を表し；
２は式（Ｉ）のＷとカルボニル基との間の結合点を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩を提供する。
【００１２】
特に好ましい態様において、ＸはＣｌであって、Ｇは４−モルホリニルメチルである。
本発明のもう１の態様は、前記定義の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩と、医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、当該組成物は好ましくは治療有効量の該化合物または塩を含む。
【００１３】
本発明のなおもう１の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引起こされる哺乳動物における疾患または症状を治療するための方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引起こされる疾患または障害を治療または予防するための薬物を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用を含む。
【００１５】
本発明の最後の態様は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩とを（イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）またはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で）接触させることを含む、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含む。
【００１６】
本発明の目的は、生物活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、新規な医薬組成物を提供することにある。
【００１８】
本発明のなおもう１の目的は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引起こされる哺乳動物における疾患または症状を治療するための方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう１の目的は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供することにある。
【００２０】
これらならびに他の目的は、好ましい態様の詳細な説明に参照すれば、当業者に容易に明らかになるであろう。
【００２１】
好ましい態様の詳細な説明
好ましい態様を説明することにおいては、明瞭さを目的としてある種の用語を用いる。かかる用語は、引用した態様ならびに同様の結果を達成する同様の目的のために同様に取り扱うすべての技術的等価物を包含することを意図する。
【００２２】
１．用語の定義
別段記載しない限り、以下の定義を用いる：ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルとは、直鎖型および分岐鎖型の双方の基を示す；しかし、“プロピル”のごとき個々の基を示す場合には、直鎖型の基のみを包含し、“イソプロピル”のごとき分岐鎖異性体は特異的に示す。アルキルが部分的に不飽和となり得る場合、アルキル鎖は鎖中に１またはそれを超える（例えば、１、２、３または４の）二重結合または三重結合を含み得る。
【００２３】
アリールとは、フェニル基、または少なくとも１の環が芳香族であるオルト縮合二環式炭素環式基を示す。ｈｅｔとは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基に縮合していてもよい、非−ペルオキシド酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を含む４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和の環である。ｈｅｔには、“ヘテロアリール”が含まれ、これは炭素原子と各々非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（ここに、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもしくはベンジルである）よりなる群から選択される１、２、３または４のヘテロ原子とからなる５または６の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素を介して結合した基を含む。
【００２４】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性およびラセミ形で存在し得、単離し得ることは当業者によって理解されるであろう。化合物は多形を示す場合もある。本発明が、本明細書中に記載した有用な特性を有する本発明の化合物のいずれかのラセミ形、光学活性形、多形、互変異性体形または立体異性体形またはそれらの混合物を包含すること、いかにして光学活性形を調製し（例えば、再結晶化技術によるラセミ形の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固相を用いるクロマトグラフィー分離によって）、いかにして本明細書中に記載した標準試験を用いるかまたは当該技術分野でよく知られている他の同様な試験を用いて抗ウイルス活性を測定するかが当該技術分野でよく知られていることは理解されるであろう。
【００２５】
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊとは整数“ｉ”ないし“ｊ”の炭素原子の基を示す。したがって、例えば、Ｃ１−７アルキルとは、１ないし７の炭素原子のアルキルをいう。
【００２６】
本発明の化合物は一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名する。当業者によく知られている略語（例えば、フェニルについて“Ｐｈ”、メチルについて“Ｍｅ”、エチルについて“Ｅｔ”、時間について“ｈ”および室温について“ｒｔ”）を用いる場合がある。
【００２７】
基、置換基および範囲について以下に掲載する特定の値および好ましい値は説明目的のためだけのものであって；それらは、他の定義した値または基および置換基について定義した範囲内の他の値を排除するものではない。本発明の化合物には、本明細書中に記載する値、特定の値、より特定の値および好ましい値のいずれかの組合せを有する式（Ｉ）で示される化合物が含まれる。
【００２８】
哺乳動物とはヒトおよび動物を示し、詳細には食用動物および愛玩動物が含まれる。
【００２９】
２．発明
本発明は、前記定義の式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩を含む。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物について、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルほかとなり得；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルとなり得；アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシとなり得；ｈｅｔはアゼチジニル、３，３−ジヒドロキシ−１−アゼチニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはヘテロアリールとなり得；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）となり得る。
【００３１】
アルキルが部分的に不飽和である場合、それはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルとなり得る。
【００３２】
Ｗ１の具体的な例には、
【００３３】
【化５】
2004502771.tif 000004
【００３４】
【化６】
2004502771.tif 000005
【００３５】
【化７】
2004502771.tif 000006
【００３６】
【化８】
2004502771.tif 000007
が含まれ、Ｗ２の具体的な例には、
【００３７】
【化９】
2004502771.tif 000008
が含まれ、Ｗ３の具体的な例には、
【００３８】
【化１０】
2004502771.tif 000009
が含まれ、Ｗ４の具体的な例には、
【００３９】
【化１１】
2004502771.tif 000010
【００４０】
が含まれ、Ｗ５の具体的な例には、
【００４１】
【化１２】
2004502771.tif 000011
【００４２】
が含まれ、Ｗ６の具体的な例には、
【００４３】
【化１３】
2004502771.tif 000012
【００４４】
が含まれ、Ｗ７の具体的な例には、
【００４５】
【化１４】
2004502771.tif 000013
【００４６】
が含まれ、Ｗ８の具体的な例には、
【００４７】
【化１５】
2004502771.tif 000014
【００４８】
が含まれる。
【００４９】
特に好ましい化合物は、ＸがＣｌであって、Ｇが４−モルホリニルメチルであるものである。
【００５０】
本発明の例には、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２，２−ジメチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］−オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］−チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］チアジノ−［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−７−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７Ｈ−［１，４］−チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−オキソ−３−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−１−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，３，７−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，７−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，３，７−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６，１−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］−チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラジノ−［３，２，１−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピラジノ−［３，２，１−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］チアジノ−［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，７］ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−７−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−７Ｈ−［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４，７−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ−［１，２，３−ｉｊ］［１，８］ナフチリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（４−モルホリニルメチル）−４，７−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］［１，８］ナフチリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４，７−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］［１，８］ナフチリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−オキソ−９，１０−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（４−モルホリニルメチル）−２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩
およびそれらの医薬上許容し得る塩。
【００５１】
式Ｗ１−Ｗ８の範囲内に入る化合物の合成の代表的な例は以下のとおりである。
【００５２】
以下のチャートＡ−ＢＱは、本発明の化合物の調製を記載している。すべての出発材料は、これらのチャートに記載した手順によって調製するか、あるいは有機化学の当業者によく知られているであろうそれに類似する手順によって調製する。本発明のすべての最終化合物は、これらのチャートに記載した手順または有機化学の当業者によく知られているであろうそれに類似する手順によって調製する。チャートで使用するすべての変数は下記定義のものまたは請求項中のものと同じである。
【００５３】
Ｗ１．１
６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１の具体例の調製をチャートＡに記載する。２−ニトロアニリンを一塩化ヨウ素でヨウ素化してＡ．１を得（Ｗｉｌｓｏｎら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，３６，２３１７−２３２６）、これをジフェニルエーテル／ビフェニルの混合物中のエトキシメチレンマロン酸ジエチルと最初は１５０℃にて加熱して、２−［（２−アミノ−４−ヨードアニリノ）メチレン］マロン酸ジエチルを得、ついで２４０℃にて加熱してこの中間体を環化させて４−ヒドロキシ−６−ヨード−８−ニトロ−３−キノリンカルボン酸エチル（Ａ．２）を得る。Ａ．２を塩化スズ（ＩＩ）で還元して、８−アミノ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチルＡ．３を得、これを４−クロロベンジルアミンと反応させて８−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボキサミドＡ．４を得る。中間体Ａ．４をオルトギ酸エチルと反応させて、Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−６−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド（Ａ．５）を得る。水素化トリブチルスズまたはトリオクチルシランの存在下でＡ．５をパラジウム仲介カルボニル化して（Ｋｏｔｓｕｋｉら， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，４７０）Ａ．６を得、これをモルホリンおよびシアノホウ水素化ナトリウムで還元的にアミノ化してＡ．７を得る。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである具体例は、チャートＢに記載したごとく調製する。Ａ．５の電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのパラジウム触媒カップリングによりＢ．１を得る（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ，Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０， ４４６７．またはＦｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ．ら，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５．）。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によるアルケンの飽和化により、式Ｂ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を得る。
【００５４】
【化１６】
2004502771.tif 000015
【００５５】
Ｗ１．３．
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド
複素環Ｗ１．３の具体例の調製をチャートＣに記載する。インドリンＣ．１（例えば、２，２−ジメチルインドリン、Ｒ１３＝２，２−ジメチル）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させ、つづいて得られたエナミンＣ．２をポリリン酸またはイートン試薬の混合物中で環化させて式Ｃ．３のエステルを得る。酢酸中のブロミンを用いる臭素化のごときハロゲン化によって、一般式Ｃ．４で示される化合物を得る。ついで、得られた生成物を、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０，４４６７．）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５．）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とカップリングさせて、対応するアルキニル誘導体Ｃ．５を得る。得られたエステルを、ナトリウムメトキシドまたは他の適当なアミド化触媒の存在下で置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミン）と反応させて、式Ｃ．６で示されるアミドを得る。アルキンを、アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によって飽和化して、式Ｃ．７で示されるアルキル誘導体（例えば、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。
【００５６】
【化１７】
2004502771.tif 000016
【００５７】
別法として、式Ｃ．４で示される中間体をチャートＤに示すごとく誘導化することもできる。得られたエステルを、ナトリウムメトキシドまたは他の適当なアミド化触媒の存在下で置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミン）と反応させて、式Ｄ．１で示されるアミドを得る。式Ｄ．１で示される化合物をヒドロキシメチル（トリブチル）スタンナン（Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ， Ｒ． Ｌ． ；Ｒｏｍｉｎｅｓ， Ｋ． Ｒ． ；Ｋｏｙａｍａ， Ｈ． Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． １９９２， ７１， １３３−１３９）およびパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）とカップリングさせて、式Ｄ．２で示される化合物を得る。得られたアルコールを、アミン塩基（例えば、コリジン）の存在下で塩化メタンスルホニルで処理し、つづいて第一級または第二級アミン（ＨＮＲ１Ｒ２、例えば、モルホリン）で処理して、式Ｄ．３で示される化合物を得る。
【００５８】
【化１８】
2004502771.tif 000017
【００５９】
チャートＥに示すごとく、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイルおよび四塩化炭素を用いた化合物Ｃ．５（Ｒ＝Ｈ）のラジカル臭素化により、ベンジル酸ブロミドＥ．１を得る。ＤＭＦまたはＴＨＦのごとき適当な溶媒中、０−１００℃の温度にてブロミドを過剰量のアジドで置換してＥ．２を得る。先の実施例において記載したごとくエステルをカルボキサミドに合成して式Ｅ．３で示される中間体を得る。このアジドをＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンで処理し、つづいて１０−６５℃の温度のイミノホスホラン中間体の加水分解によって、このアジドを還元してアミンＥ．４を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によってアルキンを飽和化して、式Ｅ．５で示されるアルキル誘導体（例えば、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。ついで、そのアミンを当業者によってよく知られている条件を介してアルキル化またはアシル化して、ＮＲ１０Ｒ１１によって規定されるアナログを得る。
【００６０】
【化１９】
2004502771.tif 000018
【００６１】
別法として、チャートＦに記載するごとく、中間体Ｃ．３（Ｒ＝Ｈ）を同一のベンジル酸臭素化条件に付してブロミドＦ．１を得、つづいてブロミドを置換してアジドＦ．２を得ることもできる。ついで、そのアジドを前記のごとくアミンＦ．３に還元し、二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび適当な塩基（トリエチルアミン、ＮａＨＣＯ３）を用いて処理することによってＢｏｃ−保護誘導体Ｆ．４を得ることができる。エチルエステルのカルボキサミドＦ．６への変換は、先の実施例に記載したごとく達成し得る。水素化トリブチルスズの存在下のアリールヨージドのパラジウム触媒カルボニル化によりアリールアルデヒドＦ．７を得る。Ｆ．７を第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）およびシアノホウ水素化ナトリウムで還元的アミノ化して、Ｆ．８を得る。ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中のＨＣｌでＢｏｃ−基を除去してＦ．９を得、これをアルキル化またはアシル化して種々のアナログを得ることができる。
【００６２】
【化２０】
2004502771.tif 000019
【００６３】
複素環Ｗ１．３のより具体的な例は、チャートＧに記載するごとく調製する。インドリン−２−カルボン酸（Ｇ．１）をＴＨＦ中のボランで還元して、アルコールＧ．２を得る。ベンジルカルバメートとしてのインドリン窒素の保護は、クロロギ酸ベンジル、ＴＨＦおよび水性重炭酸ナトリウムを用いて行ってＧ．３を得ることができる。高温（４０−８０℃）のＤＭＦ中のＮＩＳを用いるヨウ化により、化合物Ｇ．４を得る。酢酸中のＨＢｒを用いてカルバメートを除去してアセテートＧ．５を得、これをエトキシメチレンマロン酸ジエチルおよびイートン試薬（またはポリリン酸）を用いる二段階プロトコールを介して環化させて、Ｇ．６を得る。このエステルを高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）と縮合させて、式Ｇ．７で示されるアミドを得る。ついで、この物質を、ジエチルアミンまたはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）により触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とカップリングさせて、対応するアルキニル誘導体Ｇ．８を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によってアルキンを飽和化して、式Ｇ．９で示されるアルキル誘導体を得る。
【００６４】
【化２１】
2004502771.tif 000020
【００６５】
Ｗ１．５．
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．５の具体例の調製は、確立された刊行物の先例（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， ９９１−１００１）に従ってチャートＨに記載する。（チャートＪ、Ｙ＝ヨードの場合；チャートＫ、Ｙ＝モルホリニルメチルの場合；およびチャートＬ、Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチルの場合、に記載のごとく調製した）式Ｈ．１で示されるβ−ケトエステルと無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルとを反応させ、つづいて得られたエノールエーテルとホルミル−置換ヒドラジン（例えば、１−ホルミル−１−メチルヒドラジン、Ｒ７＝メチル、米国特許第５，９８５，８７４号）で処理して、一般式Ｈ．２で示される誘導体を得る。Ｈ．２を水酸化カリウムにつづいてギ酸およびホルムアルデヒドで処理して、一般式Ｈ．３で示される環化化合物を得る。ついで、得られたカルボン酸Ｈ．３を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（または他の好適なカルボン酸活性化剤）によって仲介したベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、または４−ブロモベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｈ．４で示されるアミドを得る。
【００６６】
【化２２】
2004502771.tif 000021
【００６７】
チャートＩに記載するごとく、Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである誘導体を調製するためには、中間体Ｈ．４（Ｙ＝ヨード）をジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７．）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５．）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を用いるソノガシラカップリングによってさらに誘導化して、式１．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化して、式Ｉ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【００６８】
【化２３】
2004502771.tif 000022
【００６９】
Ｈ．１（Ｙ＝ヨード）は、チャートＪに記載するごとく調製する。２，３−ジフルオロ安息香酸Ｊ．１のヨウ素化により、２，３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸Ｊ．２を得る。Ｊ．２を１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いてその対応するイミダゾリドに変換し、つづいてＤＢＵ存在下（Ｗａｎｇ，Ｘ． ；Ｗｉｌｌｉａｍ， Ｔ． Ｍ． ； Ｎａｐｉｅｒ， Ｊ． Ｊ．； Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６．）、マロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して、β−ケトエステルＨ．１（Ｙ＝ヨード）を得、これはチャートＨと同様に利用し得る。
【００７０】
【化２４】
2004502771.tif 000023
【００７１】
Ｈ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）は、チャートＫに記載したごとく調製する。３，４−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドＫ．１をホウ水素化トリアセトキシおよび酢酸の存在下でモルホリンを用いて還元的アミノ化してＫ．２を得る。硫酸中でＫ．２を加水分解させて、カルボン酸Ｋ．３を得る。チャートＪに記載したものと類似する方法に従ってＫ．３を変換させて、β−ケトエステルＨ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）を得、これはチャートＨと同様に利用し得る。
【００７２】
【化２５】
2004502771.tif 000024
【００７３】
Ｈ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）は、チャートＬに記載したごとく調製する。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いてＫ．１と４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミドとの間のウィティッヒ・オレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ． ；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ． ；Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００．）によりオレフィンＬ．１を得る。触媒として炭素上パラジウムを用いてＬ．１の水素化によるオレフィンの飽和化により、Ｌ．２を得る。硫酸中でＬ．２を加水分解させて、カルボン酸Ｌ．３を得る。チャートＪに記載した方法と類似する方法に従ってＬ．３を変換させて、β−ケトエステルＨ．１（Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）を得、これはチャートＨと同様に利用し得る。
【００７４】
【化２６】
2004502771.tif 000025
【００７５】
Ｗ１．６．
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］チアジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．６の具体例の調製を、確立された刊行物の先例（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９６， ６９， １３７１‐１３７６．）に従ってチャートＭに記載する。アルコールＡＭ．４（Ｙ＝モルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはヨード）を塩化チオニルにつづいてチオールナトリウムで処理し、ついで水素化ナトリウムで処理してキノリンＭ．１を得る。ついで、得られたエステルを高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、または４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式Ｍ．２で示される対応するアミドを得る。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである具体例は、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ． ；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ． ； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７．）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５．）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒された電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を用いたソノガシラカップリングによって中間体Ｍ．２（Ｙ＝ヨード）からチャートＮに記載されたごとく調製して、式Ｎ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒された水素化によりアルキンを飽和化させて、式Ｎ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【００７６】
【化２７】
2004502771.tif 000026
【００７７】
Ｗ１．７．
７−オキソ−７Ｈ−［１， ４］チアジノ［２， ３， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．７の代表例の調製は、報告されたピリドベンゾチアジノ環の合成（Ｏｋａｄａ， Ｔ．ら， Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９１， ２８， １０６７）に類似してチャートＯに記載するごとく調製する。中間体Ｈ．１（Ｙ＝ヨード、モルホリニルメチル、またはテトラヒドロピラニルメチル）と無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルとを反応させ、つづいて得られたエノールエーテルとアリル性アミン（例えば、３−アミノ−１−ブテン、Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｊ．Ｄ．；Ｍａｚｕｒ， Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１， ７３， ２５０９）と縮合させて、式Ｏ．１で示されるエナミンを得る。Ｏ．１を塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で環化させて、式Ｏ．２で示されるキノロンを得る。つづくオゾン分解により、カルボキシアルデヒドＯ．３を得、これをＤＭＦ中のナトリウムヒドロスルフィドで処理して三環式化合物Ｏ．４を得る。Ｏ．４を塩化チオニルにつづいて塩化リチウムで処理して高温で除去を促進してＯ．５を得る。得られたエステルを希薄な酸の条件下でケン化し、１， １’−カルボニルジイミダゾール（または他の好適なカルボン酸活性化剤）によって仲介させるベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｏ．７で示されるアミドを得る。Ｙ＝ヨードである場合には、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０， ４４６７．）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７， ４０， ２０８５．）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されるＯ．７（Ｙ＝ヨード）と電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）との間のソノガシラカップリングにより、式Ｐ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によりアルキンを飽和化させて、式Ｐ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【００７８】
【化２８】
2004502771.tif 000027
【００７９】
複素環Ｗ１．７のさらなる例は、チャートＱに記載されているごとく調製する。４−ヨード−２−フルオロアニリン（Ｑ．１）を高温条件下でエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させて４−ヒドロキシキノリンＱ．２を得る。得られたエステルを、置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と加熱するか、または該エステルを酸にケン化し、好適な剤（例えば、１， １’−カルボニルジイミダゾール）を用いて酸を活性化し、前記置換ベンジルアミンと縮合させるかのいずれかによって、式Ｑ．３で示される対応するアミドに変換する。ついで、ヒロドキシキノリンをα−ブロモケトンと反応させて、式Ｑ．４（Ｒは所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル、アリールもしくはｈｅｔを含むＲ１５のサブセット）で示される化合物を得る。得られたケトンをＤＭＦ中のナトリウムヒドロスルフィドで処理して式Ｑ．５で示される化合物を直接得るか、または除去が自発的でない場合には、中間体アルコールをチャートＯに前記したごとく変換する。中間体Ｑ．５はチャートＰ（Ｐ．１、Ｐ．２）に先に記載した方法に類似する方法で対応する誘導体に変換し、ここにＧが所望によりヒドロキシによって置換されていてもよい不飽和Ｃ１−４アルキルである対応する誘導体に変換する。別法として、Ｑ．５を一酸化炭素、パラジウム触媒および適当な還元剤を用いてホルミル化して、式Ｑ．６で示されるカルボキシアルデヒドを得ることもできる。Ｑ．６と第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）との間のつづく還元的アミノ化により、式Ｑ．７で示される化合物を得る。
【００８０】
【化２９】
2004502771.tif 000028
【００８１】
Ｗ１．８．
７−オキソ−１Ｈ， ７Ｈ−［１， ３］オキサジノ［５， ４， ３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．８の具体例の調製は、チャートＲに記載する。式Ｒ．１で示されるヒドロキシアルキルアニリン（Ｙ＝モルホリニルメチルである場合はチャートＴに記載されているごとく；Ｙ＝テトラヒドロピラニルメチルである場合はチャートＵ；Ｙ＝ヨードであって、Ｒ１３が水素でない場合はチャートＵに記載のごとく、またはＹ＝ヨードであってＲ１３が水素である場合は刊行物の方法（Ｃａｍｂｅｌｌ， Ｓ． Ｆ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， ２０４８−２０５６．）に従って調製した）は、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させて、対応するエナミンＲ．２を得る。Ｔａｎｉ， Ｊ．ら， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８２， ３０， ３５１７の条件を用いてヒドロキシル基をアシル化して、マロネートＲ．３を得る。高温条件またはイートン試薬の混合物中でＲ．３を環化させて、式Ｒ．４で示されるキノリン誘導体を得る。ついで、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と加熱して、Ｒ．５のごとき対応するカルボキサミドを得る。Ｒ．５を溶媒としてのＮ−メチルピロリジノン中のアセタールまたはケタールおよびｐ−トルエンスルホン酸で処理して（欧州特許３７３，５３１号）、式Ｒ．６で示される三環式化合物を得る。式Ｒ．５で示される化合物をＤＭＦ中の１， １’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、構造Ｒ．６（Ｒ１３およびＲ１４＝Ｏ）の３， ７−ジオキソ−１Ｈ， ７Ｈ−［１， ３］オキサジノ［５， ４， ３−ｉｊ］キノリンを得る。
【００８２】
【化３０】
2004502771.tif 000029
【００８３】
Ｙ＝ヨードである場合、中間体Ｒ．６を、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、チャートＳに記載するごとくさらに合成して、式Ｓ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によりアルキンを飽和化させて、式Ｓ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【００８４】
【化３１】
2004502771.tif 000030
【００８５】
Ｒ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＴに記載したごとく調製する。３−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルＴ．１（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９７， ７， １９２１．）をモルホリンで処理してＮ−ベンジルモルホリンＴ．２を得る。塩化スズ（ＩＩ）のニトロ官能基を還元してアニリンＴ．３を得、これをさらに水素化アルミニウムジイソブチルで還元してＲ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル、Ｒ１３＝水素）を得る。Ｒ１３が水素以外である化合物を調製するためには、この物質を二酸化マンガン酸化によってさらに合成して（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９３， ３０， １５３３； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９８８， ３１， ２０４８）、対応するカルボキシアルデヒドＴ．４を得る。Ｔ．４をアルキル−またはアリールリチウムおよびグリニャール試薬（例えば、臭化フェニルマグネシウム）（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ４５， ２１．）と反応させて、ヒドロキシアニリンＲ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル、Ｒ１３＝所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはｈｅｔ）を得る。
【００８６】
【化３２】
2004502771.tif 000031
【００８７】
Ｒ．１（Ｙ＝テトラヒドロピラニルメチル）は、チャートＵに記載するごとく調製する。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いた３−メチルカルボキシレート−４−ニトロベンズアルデヒドＵ．１（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ４１， １４７６．）と臭化４−テトラヒドロピラニルホスホニウム（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００．）との間のウィティッヒ・オレフィン化により、オレフィンＵ．２を得る。炭素上パラジウムによって触媒するＵ．２の水素化によりアニリンＵ．３を得、これを水素化アルミニウムジイソブチルで還元してＲ．１（Ｙ＝テトラヒドロピラニルメチル、Ｒ１３＝水素）を得る。Ｒ１３が水素以外ある化合物を調製するためには、この物質を二酸化マンガン酸化によって前記と同様にさらに合成して、対応するカルボキシアルデヒドＵ．４を得ることができる。Ｕ．４をアルキル−またはアリールリチウムおよびグリニャール試薬（例えば、臭化フェニルマグネシウム）と反応させてヒドロキシアニリンＲ．１（Ｙ＝テトラヒドロピラニルメチル、Ｒ１３＝所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはｈｅｔ）を得る。
【００８８】
【化３３】
2004502771.tif 000032
【００８９】
Ｒ．１（Ｙ＝ヨード、Ｒ１３＝所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはｈｅｔ）はチャートＶに記載するごとく調製する。２−ヒドロキシメチル−４−ヨードアニリン（Ｒ．１、Ｙ＝ヨード、Ｒ１３＝水素）（Ｃａｍｂｅｌｌ， Ｓ． Ｆ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， ２０４８−２０５６．）を二酸化マンガンで酸化して対応するカルボキシアルデヒドＶ．１を得る。Ｕ．４とアルキル−またはアリール−グリニャール試薬（例えば、臭化フェニルマグネシウム）とを反応させてヒドロキシアニリンＲ．１（Ｙ＝ヨード、Ｒ１３＝所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはｈｅｔ）を得る。
【００９０】
【化３４】
2004502771.tif 000033
【００９１】
Ｗ１．９．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．９の具体例の調製は、確立された刊行物の先例（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９４， ４２， ２５６９．）に従ってチャートＸに記載する。式Ｈ．１で示されるβ−ケトエステル（チャートＩ、Ｙ＝ヨードである場合；チャートＪ、Ｙ＝モルホリニルメチルである場合；およびチャートＫ、Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチルである場合、に記載のごとく調製）と無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルとの反応につづいて、得られたエノールエーテルをβ−アミノアルコール（例えば、２−アミノ−フェニルエタノール、Ｙ＝フェニル）で処理して、一般式Ｘ．１で示される誘導体を得る。溶媒としてＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる炭酸ナトリウムの存在下のＸ．１の環化により、キノリンＸ．２を得る。四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて得られたアルコールを臭素化して、臭化アルキルＸ．３を得る。エステルを酸性条件下で加水分解し、つづいて得られた酸Ｘ．４を第一級アミン（例えば、メチルアミン）で処理してキノリンＸ．５を得る。ついで、カルボン酸を１， １’−カルボニルジイミダゾール（または他の好適なカルボン酸活性化剤）によって仲介されるベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式Ｘ．６で示されるアミドを得る。
【００９２】
【化３５】
2004502771.tif 000034
【００９３】
Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである誘導体を調製するためには、中間体Ｘ．６をジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、チャートＹに記載するごとくさらに誘導化して、式Ｙ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルキンをアルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によって飽和化して、式Ｙ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【００９４】
【化３６】
2004502771.tif 000035
【００９５】
複素環Ｗ１．９の他の具体例の調製をチャートＹ−ＡＤに示す。式Ｚ．１で示される化合物（チャートＡＡ、Ｙ＝モルホリニルメチルの場合：チャートＡＢ、Ｙ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルの場合に記載のごとく調製）を塩化オキサリルと反応させて、一般式Ｚ．２で示される２， ３， ７−トリオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミドを得る。
【００９６】
【化３７】
2004502771.tif 000036
【００９７】
Ｚ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）はチャートＡＡに記載するごとく調製する。２−ニトロ−４−メチルアニリン（ＡＡ．１）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱してエナミンＡＡ．２を得、これをＤｏｗｔｈｅｒｍＡ中で還流させることによって環化させて３−キノリンカルボキシレートＡＡ．３を得る（Ｐｅｅｔ， Ｎ． Ｐ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８５， ２８， ２９８−３０２）。エステルＡＡ．３を１， ２−ジクロロエタン中のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて臭化アルキルＡＡ．４を得る。その粗製反応生成物をモルホリンで処理してＡＡ．５を得、これを炭素上パラジウム触媒上の水素化によって還元してＡＡ．６を得る。得られたエステルを置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミン）と反応させて、式Ｚ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル）で示されるアミドを得、これはチャートＺに記載したごとく利用し得る。
【００９８】
Ｚ．１（Ｙ＝３−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシ−１−プロピニル）は、チャートＡＢに記載するごとく調製する。Ａ．２を電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とソノガシラカップリングさせて、アルキニル−置換キノリンＡＢ．１を得る。ニトロ基の塩化第一スズ還元により、アミノキノリンＺ．１（Ｙ＝３−ヒドロキシ−１−プロピニル、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によりアルキンを飽和化させて、式Ｚ．１（Ｙ＝３−ヒドロキシプロピル、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【００９９】
【化３８】
2004502771.tif 000037
【０１００】
別法として、式Ｚ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル、３−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシ−１−プロピニル）で示される化合物をブロモ酢酸無水和物（Ｒ＝Ｈ）または臭化２−ブロモアルカノイル（例えば、臭化２−ブロモプロピオニル、Ｒ＝メチル）と反応させて、式ＡＣ．１で示される三環式化合物を得ることもできる、チャートＡＣ。同様にして、式Ｚ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル、３−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシ−１−プロピニル）で示される化合物をブロモ酢酸エチルと反応させて、一般式ＡＤ．１で示される３， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミドを得る、チャートＡＤ。
【０１０１】
【化３９】
2004502771.tif 000038
【０１０２】
複素環Ｗ１．９で示されるさらなる例は、チャートＡＥに記載のごとく調製する。以前に記載したβ−ケトエステルＨ．１を還流温度の無水酢酸中のオルトギ酸トリエチルと反応させてエノールエーテルＡＥ．１を得、これをさらにモノ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護エチレンジアミン誘導体（ＲはＲ１３に従って定義される）と反応させて、式ＡＥ．２で示される化合物を得る。ＡＥ．２をＤＭＦ中の炭酸セシウムで処理して環化に作用させて、式ＡＥ．３で示される三環式化合物を得る。一酸化炭素ガスおよびトリ−ｎ−ブチルスズを用いるパラジウム触媒カルボニル化によりカルボキシアルデヒドＡＥ．４を得、つづいてモルホリンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで還元的アミノ化して、式ＡＥ．５で示される化合物を得る。得られたエステルを触媒的ナトリウムメトキシドを含むメタノール中の置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミン）を用いてアミノリシスさせてＡＥ．６を得、これをトリフルオロメタンスルホン酸に曝してＡＥ．７に変換する。ＡＥ．７中のキノキサリン環の窒素をアルキル化、アシル化、スルホニル化ほかさせて、式ＡＥ．８で示される化合物を得ることができる。
【０１０３】
【化４０】
2004502771.tif 000039
【０１０４】
別法として、式ＡＥ．３で示されるエステルは触媒的ナトリウムメトキシドを用いてメタノール中の置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミン）と反応させて、構造ＡＥ．１で示されるアミドを得、これをトリフルオロメタンスルホン酸に曝してＡＦ．２に変換することもできる。ＡＦ．２中のキノキサリン環の窒素は、アルキル化、アシル化、スルホニル化ほか（Ｒ７にしたがって定義されるＲＮ）させて、式ＡＦ．３で示される化合物を得ることもできる。ＡＦ．３と電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とをパラジウム触媒カップリングさせてＡＦ．４を得る（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０， ４４６７．またはＦｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５．）。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によってアルキンを飽和化させて、ＡＦ．５（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１０５】
【化４１】
2004502771.tif 000040
【０１０６】
チャートＡＧに記載するごとく、ＡＥ．１（Ｙ＝ヨード、モルホリニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）を２−アミノアルカノイックアミド（例えば、グリシンメチルアミド）と縮合させ、つづいて水素化ナトリウムのごとき塩基で処理して式ＡＧ．１によって示される化合物を得る。得られたエステルを高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）で処理して、一般式ＡＧ．２で示される対応するカルボキサミドを得る。Ｙ＝ヨードである場合、ＡＧ．２は電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングを利用してチャートＡＨと同様にさらに誘導体化してＡＨ．１を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によってアルキンを飽和化して、式ＡＦ．５（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１０７】
【化４２】
2004502771.tif 000041
【０１０８】
Ｗ１．１０．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−［１， ２， ４］トリアジノ［５， ６， １−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１０の具体例の調製は、確立された刊行物の先例（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９６， ６９， １３７１−１３７６．）に従ってチャートＡＩに記載する。アルコールＡＭ．４（Ｙ＝モルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、またはヨード）を塩化チオニルにつづいて第一級アミンと反応させてキノリンＡＩ．１を得る。ついで、得られたエステルを高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して、一般式ＡＩ．２で示される対応するアミドを得る。Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである具体例は、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、中間体ＡＩ．２（Ｙ＝ヨード）からチャートＡＪに記載するごとく調製して、式ＡＪ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＡＪ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１０９】
【化４３】
2004502771.tif 000042
【０１１０】
Ｗ１．１１．
２，７−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１１の具体例の調製は、確立された刊行物の先例（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５， ５１， １１１２５−１１１４０）に従ってチャートＡＫに記載する。式ＡＭ．３の中間体（Ｙ＝ヨード、モルホリニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）を塩基性条件下でケン化し、得られたカルボン酸を１， １’−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）によって促進する置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングして、一般式ＡＫ．１で示されるカルボキサミドを得る。得られたカルボキサミドを１， ３−ビス（トリメチルシリル）尿素および塩化エチルマロニルで処理してＡＫ．２を得る。つづくＣｓ２ＣＯ３存在下でのＡＫ．２のＤＭＳＯ溶液の加熱によってピリドシンノリンＡＫ．３を得る。塩酸および酢酸の混合物中でＡＫ．２を加熱することによってＡＫ．３の加水分解および脱カルボキシル化を行って、式ＡＫ．４で示される化合物を得る。Ｙ＝ヨードである場合、ＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒する電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングによって（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５．）、式ＡＬ．１で示される対応するアルキニル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によってアルキンを飽和させて、式ＡＬ．２で示されるアルキル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。
【０１１１】
【化４４】
2004502771.tif 000043
【０１１２】
複素環Ｗ１．１１の他の代表例は、チャートＡＭに記載するごとく調製する。ケトエステルＨ．１（Ｙ＝ヨード、モルホリニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）をＢｏｃ−保護ヒドラジン（例えば、Ｏｌｉｖａ， Ｇ． Ａ．ら， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ２０００， ３７， ４７によって記載されているごとく調製した１−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ７＝メチル）と縮合させて、式ＡＭ．１で示される誘導体を得る。塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でＡＭ．１を環化させて一般式ＡＭ．２で示されるキノロンを得、これをつづいて一般的な合成法（Ｇｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９９）を用いて脱保護してＡＭ．３を得る。ＡＭ．３をホルムアルデヒドと縮合させてＡＭ．４を得る。塩化チオニルでの処理の際にヒドロキシル基をクロリドのごとき適当な遊離基に変換させ、ついでマロン酸ジエステルアニオンとのその後の置換によって式ＡＭ．５で示されるキノロンマロネートを得る。無機塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で加熱することによってＡＭ．５を環化させてＡＭ．６を得る。ＡＭ．６の加水分解および脱カルボキシル化は、最初に酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下で加熱し、つづいてＤＭＳＯ溶液を１３５−１６５℃に加熱することによってさらに脱カルボキシル化して式ＡＭ．７で示される化合物を得ることによって行う。ついで、得られたカルボン酸を、適当な酸活性化試薬（例えば、１， １’−カルボニルジイミダゾール）によって仲介するベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングさせて式ＡＭ．８で示されるカルボキサミドを得る。Ｙ＝ヨードである場合、中間体ＡＭ．８をジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、チャートＡＮに記載するごとくさらに合成して、式ＡＮ．１で示される対応するアルキニル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＡＮ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１１３】
【化４５】
2004502771.tif 000044
【０１１４】
Ｗ１．１３．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ−［１， ４］チアジノ［２， ３， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
エノールエーテルＡＥ．１を２−メルカプトエチルアミン誘導体（式中、ＲはＲ１３に従って定義される）と反応させて、Ｅ／Ｚ異性体の混合物としての式ＡＯ．１で示される化合物を得る。ＡＯ．１をＤＭＦ中の炭酸セシウムで処理して、ベンゾチアジンＡＯ．２への環化に作用させる。そのエチルエステルを置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミン）でアミノ分解させて式ＡＯ．３で示されるアミドを得、それをパラジウム触媒下で一酸化炭素およびトリ−ｎ−ブチルスズと反応させて式ＡＯ．４で示されるアルデヒドを得る。該アルデヒドを、モルホリンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて還元的アミノ化してＡＯ．５を得る。メタ−クロロ過安息香酸を用いて硫黄を酸化して、式ＡＯ．６で示される誘導体（式中、ｎ＝１（スルフォキシド）またはｎ＝２（スルホン））を得る。
【０１１５】
【化４６】
2004502771.tif 000045
【０１１６】
別法として、式ＡＯ．３で示されるアミドを電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのパラジウム触媒カップリングを介して反応させて、式ＡＰ．１で示されるアルキンを得ることもできる。そのアルキンを、アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によって飽和させて、式ＡＰ．２で示されるアルキル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。化合物ＡＰ．１またはＡＰ．２中に見出される硫黄原子をメタ−クロロ過安息香酸で酸化させて、各々、式ＡＰ．３およびＡＰ．４で示されるスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）を得る。
【０１１７】
【化４７】
2004502771.tif 000046
【０１１８】
Ｗ１．１４．
７−オキソ−１Ｈ， ７Ｈ−［１， ３］チアジノ［５， ４， ３−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１４の具体例の調製は、チャートＡＱに記載する。式Ｒ．２（Ｙ＝モルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはヨード）で示されるマロネートを、チオール酢酸の存在下にてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することによって、その対応するチオールアセテートＡＱ．１に変換する（Ｖｏｌａｎｔｅ， Ｒ． Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８１．２２， ３１１９−３１２２）。高熱条件下またはイートン試薬の混合物中でＡＱ．１を環化させて、式ＡＱ．２で示されるキノリン誘導体を得る。ついで、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と加熱して、ＡＱ．３のごとき対応するカルボキサミドを得る。ＡＱ．３を、溶媒としてのＮ−メチルピロリジノン中のアセタールまたはケタールおよびｐ−トルエンスルホン酸で処理して（欧州特許第３７３，５３１号）、式ＡＱ．４で示される三環式化合物を得る。
【０１１９】
【化４８】
2004502771.tif 000047
【０１２０】
Ｙ＝ヨードである場合、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、チャートＡＲに記載するごとく中間体ＡＱ．４をさらに合成して、式ＡＲ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によりアルキンを飽和化させて、式ＡＲ．２で示されるアルキル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。
【０１２１】
【化４９】
2004502771.tif 000048
【０１２２】
Ｗ１．１５．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１５の具体例の調製を、チャートＡＳに記載する。（Ｙ＝モルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはＹ＝ヨードである場合、チャートＡＵに記載するごとく調製した）式ＡＳ．１で示されるアルキルアミノアニリンを、文献記載の方法（Ｗａｇｎｅｒ， Ｅ． Ｃ．；Ｅｉｓｎｅｒ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３７， ５９， ８７９−８８３．；Ｋｅｍｐｔｅｒ， Ｇ．ら， Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． １９８２， ３２４， ８３２−８４０．）を用いて種々のアルデヒドおよびケトン（例えば、ホルムアルデヒド、Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈ；ベンズアルデヒド、Ｒｘ＝フェニル、Ｒｙ＝Ｈ）と縮合させて、式ＡＳ．２で示されるテトラヒドロキナゾリンを得る。ＡＳ．２をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させてマロネート誘導体ＡＳ．３を得、これをイートン試薬の混合物中で加熱することによって環化させて、式ＡＳ．４で示される置換キノリン誘導体を得る。ついで、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と加熱して、ＡＳ．５のごとき対応するカルボキサミドを得る。
【０１２３】
【化５０】
2004502771.tif 000049
【０１２４】
Ｙ＝ヨードである場合、中間体ＡＳ．５を、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングにより、チャートＡＴに記載するごとくさらに合成して、式ＡＴ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によりアルキンを飽和化させて、式ＡＴ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１２５】
【化５１】
2004502771.tif 000050
【０１２６】
ＡＳ．１はチャートＡＳに記載するごとく調製する。（チャートＮ−Ｐに以前に記載したごとく調製した）ヒドロキシルアミンＲ．１（式中、Ｙ＝モルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルまたはヨードの場合）を二酸化マンガンまたは他の好適な酸化剤を用いて酸化させて対応するアルデヒドまたはケトンＡＵ．１を得る。ついで、化合物ＡＵ．１を、第一級アミンおよびシアノホウ水素化ナトリウムを用いる一段階還元的アミノ化または第一級アミンおよび四塩化チタンを用いた処理によるイミンの最初の形成についで水素化アルミニウムリチウムを用いた還元を含む二段階配列（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８１， ２９， ２１３５．）によって、アミン誘導体ＡＳ．１に変換させる。別法として、Ｒ７＝アリールである場合、式ＡＳ．１（Ｒｚ＝アリール）の化合物は、文献（Ｗａｇｎｅｒ， Ｅ． Ｃ．；Ｅｉｓｎｅｒ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３７， ５９， ８７９−８８３．）に記載された方法を用いるアニリンＡＵ．２（Ｙ＝モルホリニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、またはヨード）とのマンニッヒ型縮合によって調製することもできる。
【０１２７】
【化５２】
2004502771.tif 000051
【０１２８】
複素環Ｗ１．１５のさらなる代表例は、チャートＡＶに記載するごとく調製する。２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアニリン（ＡＶ．１）をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させてエナミンＡＶ．２を得、これを無水酢酸中で加熱することによってアシル化してエナミンＡＶ．３を得る。ＡＶ．３をジフェニルエーテル中、高温で加熱することによって環化させてキノリンＡＶ．４を得る。得られたキノリンをクロロギ酸イソブチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させることによって窒素上でアシル化させてＡＶ．５を得、これをＮ−ブロモスクシンイミドの存在下で光を照射させて、つづいて第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）で処理してＡＶ．６によって示される化合物を得る。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤を用いるＡＶ．６と一級アミン（例えば、ベンジルアミン、Ｒ＝ベンジル）との間の還元的アミノ化により、ＡＶ．７を得る。ついで、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と加熱して式ＡＶ．８で示される対応するカルボキサミドを得る。ＡＶ．８をホルムアルデヒドと縮合させて式ＡＶ．９で示される化合物を得る。別法として、式ＡＶ．８で示される化合物を１， １’−カルボニルジイミダゾールと縮合させて式ＡＷ．１で示される誘導体、チャートＡＷを得ることもできる。
【０１２９】
【化５３】
2004502771.tif 000052
【０１３０】
Ｗ１．１７．
７−オキソ−７Ｈ−［１， ３， ４］チアジアジノ［６， ５， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１７の具体例の調製は、確立された刊行物の先例（Ｒｕｓｓ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ３５， １６９８−１７０５）に従ってチャートＡＸに記載する。無水酢酸およびトリエチルオルトギ酸を用いた式Ｈ．１のβ−ケトエステル（チャートＪに記載するごとく調製、Ｙ＝ヨードの場合；チャートＫ、Ｙ＝モルホリニルメチルの場合；およびチャートＬ、式中、Ｙ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）の還元につづいて、得られたエノールエーテルを置換チオセミカルバジド（例えば、モルホリノチオセミカルバジド、Ｒ１５＝モルホリニル）で処理して、式ＡＸ．１で示される化合物を得る。ベンゼン中でＡＸ．１を加熱すると、チアジアジノキノリンＡＸ．２が得られる。ついで、得られたエステルをベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）と高温で処理して、一般式ＡＸ．３で示される対応するアミドを得る。
【０１３１】
【化５４】
2004502771.tif 000053
【０１３２】
式中、Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである誘導体を調製するためには、中間体ＡＸ．３（Ｙ＝ヨード）を、ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのソノガシラカップリングによりチャートＡＹのごとくさらに合成して、式ＡＹ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＡＹ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１３３】
【化５５】
2004502771.tif 000054
【０１３４】
Ｗ１．１８．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピラジノ［３， ２， １−ｉｊ］［１， ７］ナフチリジン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１８の具体例の調製は、チャートＡＺに示すごとく確立された刊行物の先例（Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９１， ５６， ２４２０）に従う。６−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニルアミン（ＡＺ．１、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ４８３０．）を２−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−３−メトキシ−２−プロペン酸メチルと熱的に環化させてＡＺ．２を得る。ついで、窒素をアセトン中の炭酸カリウムおよび２−ブロモ−１−クロロエタンの存在下でアルキル化してＡＺ．３を得る。ＡＺ．３をアセトン中のヨウ化ナトリウムと反応させ、得られたヨウ化物をアジ化ナトリウムで処理してアルキルアジドＡＺ．４を形成させる。そのアジドをトリフェニルホスフィンで還元してアミンＡＺ．５を得る。ついで、アミンをピラジン化合物ＡＺ．６と熱的に環化させる。ついで、ピラジノ化合物ＡＺ．６をＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下でビニル亜鉛（ｖｉｎｙｌｚｉｎｃ）と修飾ネギシカップリング下でカップリング（Ｐａｌｍｇｒｅｎ， Ａ．ら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ３７６４）させ、つづいて四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化的分解を含む標準的な官能基操作してアルデヒドＡＺ．７を得る。ついで、このアルデヒドを酢酸およびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下でモルホリンと反応させてＡＺ．８を得る。別法として、チャートＢＡに記載するごとく、ＡＺ．６を修飾ソノガシラカップリング（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ， Ｇ．；ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９３， ３４， ６４０３）を通して電子に富むアルキン（例えば、プロパルギルアルコール）にカップリングさせてＢＡ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得ることもできる。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＢＡ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）のアルキル誘導体を得る。
【０１３５】
【化５６】
2004502771.tif 000055
【０１３６】
Ｗ１．１９．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ［１， ４］チアジノ［２， ３， ４−ｉｊ］［１， ７］ナフチリジン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．１９の具体例の調製は、チャートＢＢに記載する。ナフチリジンＡＺ．３を触媒量のナトリウムメトキシドの存在下、還流温度のメタノール中のチオ酢酸カリウムと反応させてＢＢ．１を得る。ついで、チアジノ化合物ＢＢ．１を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４存在下、修飾ネギシカップリング条件下でビニル亜鉛とカップリングさせ（Ｐａｌｍｇｒｅｎ， Ａ．；ら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ３７６４）、つづいて四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化的切断を含む標準的な官能基操作してアルデヒドＢＢ．２を得る。ついで、このアルデヒドを酢酸およびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下でモルホリンと反応させてＢＢ．３を得る。別法として、チャートＢＣに記載するごとく、ＢＢ．２を修飾ソノガシラカップリングを介して電子に富むアルキン（例えば、プロパルギルアルコール）にカップリングさせて（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ， Ｇ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９３， ３４， ６４０３）、ＢＣ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。アルコール性溶媒中、炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＢＣ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１３７】
【化５７】
2004502771.tif 000056
【０１３８】
Ｗ１．２０．
７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ［１， ４］オキサジノ［２， ３， ４−ｉｊ］［１， ７］ナフチリジン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．２０の具体例の調製は、チャートＢＤに記載する。ＡＺ．３をアセトン中のヨウ素酸ナトリウムで処理し、つづいて得られた中間体ヨウ化物を水酸化ナトリウムと反応させてアルコキシドを形成させ、ついでそれをオキサジン化合物ＢＤ．１に熱的に環化させる。ついで、オキサジノ化合物ＢＤ．１をでＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下、修飾ネギシカップリング下でビニル亜鉛とカップリングさせ（Ｐａｌｍｇｒｅｎ， Ａ．；ら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ３７６４）、つづいて四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化的分解を含む標準的な官能基操作してアルデヒドＢＤ．２を得る。ついで、このアルデヒドを酢酸およびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で第一級アミンまたは第二級アミン（例えば、モルホリン）と反応させてＢＤ．３を得る。別法として、チャートＢＥに記載するごとく、化合物ＢＤ．１を、修飾ソノガシラカップリングを介して電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）にカップリングさせて（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ， Ｇ．；ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９３， ３４， ６４０３）、ＢＥ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。アルコール性溶媒中、炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＢＥ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１３９】
【化５８】
2004502771.tif 000057
【０１４０】
Ｗ１．２３．
３， ７−ジオキソ−３Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．２３の具体例の調製は、チャートＢＦおよびチャートＢＧに記載する。式Ｚ．１で示される化合物（Ｙ＝モルホリニルメチル、３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−２−プロピニル）をグリオキシル酸ブチルと反応させてピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリンＢＦ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル、３−ヒドロキシ−１−プロピニルまたは３−ヒドロキシプロピル）を得る。別法として、チャートＢＧに記載するごとく、式ＡＣ．１で示される化合物を高温にて第一級アミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、Ｒ１０＝４−クロロベンジル；ベンジルアミン、Ｒ１０＝ベンジル）と反応させて、式ＢＧ．１で示される誘導体を得ることもできる。
【０１４１】
【化５９】
2004502771.tif 000058
【０１４２】
Ｗ１．２４．
２， ４， ８−トリオキソ−１， ２， ３， ４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１， ４］ジアゼピノ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド
複素環Ｗ１．２４の具体例の調製は、チャートＢＨに記載する。式Ｚ．１で示される化合物（Ｙ＝モルホリニルメチル、３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニル）を塩化マロニルと反応させてジアゼピノキノリンＢＨ．１（Ｙ＝モルホリニルメチル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、または３−ヒドロキシプロピル）を得る。別法として、式Ｚ．１で示される化合物を塩化アクリロイルと反応させて式ＢＨ．２で示されるジアゼピノキノリンを得ることもできる。
【０１４３】
【化６０】
2004502771.tif 000059
【０１４４】
Ｗ１．２５．
２， ６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４， ５， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド
複素環Ｗ１．２５の具体例の調製は、チャートＢＩに記載する。式Ｚ．１で示される化合物をＤＭＦ中の１， １’−カルボニルジイミダゾールと反応させて２， ６−ジオキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４， ５， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミドＢＩ．１（Ｙ＝モルホリノメチル、３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピニル）を得、これを水素化ナトリウムでアニオンに変換し、１−（２−クロロエチル）ピロリジンまたは１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジンでアルキル化して生成物ＢＩ．２を得る。
【０１４５】
【化６１】
2004502771.tif 000060
【０１４６】
Ｗ１．２６．
８−オキソ−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ， ８Ｈ−［１， ４］オキサゼピノ［２， ３， ４−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド
複素環Ｗ１．２６の具体例の調製は、チャートＢＪに示す。３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（ＢＪ．１）をモルホリンとカップリングさせてアミドＢＪ．２を得る。フェノールを１−クロロ−３−ヨードプロパンでアルキル化してＢＪ．３を得る。そのニトロ基を触媒的還元してアニリンＢＪ．４を得る。環化させてベンゾオキサゼピンＢＪ．５を得る。アミドを水素化アルミニウムリチウムで還元してＢＪ．６を得る。ＢＪ．６をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させてＢＪ．７を得る。ポリリン酸を用いる環化によりエステルＢＪ．８を得、これを高温で４−クロロベンジルアミンで処理することによってアミドＢＪ．９に変換する。
【０１４７】
【化６２】
2004502771.tif 000061
【０１４８】
Ｗ１．５２．
７−オキソ−７Ｈ［１， ４］オキサジノ［２， ３， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
複素環Ｗ１．５２の代表例は、報告されたピリドベンゾオキサジノ環合成（Ａｕｇｅｒｉ， Ｄ． Ｊ．；Ｆｒａｙ， Ａ． Ｈ．；Ｋｌｅｉｎｍａｎ， Ｅ． Ｆ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９０， ２７， １５０９）に類似して、チャートＢＫに記載するごとく調製する。式Ｏ．３で示される中間体（Ｙ＝ヨード、モルホリニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）を塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理して、式ＢＫ．１で示される三環式化合物を得る。得られたエステルを希薄な酸条件下でケン化し、１， １’−カルボニルジイミダゾール（または他の好適なカルボン酸活性化剤）によって仲介する置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）とカップリングさせて、一般式ＢＫ．３で示されるアミドを得る。Ｙ＝ヨードの場合、一般式ＢＫ．３で示される化合物をチャートＢＬに記載するごとくさらに誘導化する。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ．Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒されるＢＫ．３（Ｙ＝ヨード）と電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）との間のソノガシラカップリングにより、式ＢＬ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化して、式ＢＬ．２で示されるアルキル誘導体（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。
【０１４９】
【化６３】
2004502771.tif 000062
【０１５０】
別法として、式Ｑ．４で示される中間体を塩基の存在下で環化させて、式ＢＭ．１で示される三環式化合物を得ることもできる。チャートＢＬに以前に記載したものに類似する条件を用いて、中間体ＢＭ．１を、所望によりＧがヒドロキシで置換されていてもよい不飽和Ｃ１−４アルキルである対応する誘導体（ＢＬ．１、ＢＬ．２）に変換する。別法として、一酸化炭素、パラジウム触媒および適当な還元剤を用いてＢＭ．１をホルミル化して、式ＢＭ．２のカルボキシアルデヒドを得るここともできる。つづくＢＭ．２と第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）との間の還元的アミノ化により、式ＢＭ．３の化合物を得る。
【０１５１】
【化６４】
2004502771.tif 000063
【０１５２】
Ｗ１．５７．
８−オキソ−１， ２， ３， ４−テトラヒドロ−８Ｈ［１， ４］ジアゼピノ［６， ７， １−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド
複素環Ｗ１．５７の代表例は、チャートＢＮに記載するごとく調製する。中間体ＡＶ．８（Ｒは所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはｈｅｔについてＲ７による前記定義に同じ）を、Ｎ−メチルピロリジノン中のブロモ酢酸無水物および第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させて、一般式ＢＮ．１で示される化合物を得る。
【０１５３】
【化６５】
2004502771.tif 000064
【０１５４】
Ｗ３．１
４，７−ジオキソ−１， ４， ７， ８−テトラヒドロ［１， ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド
複素環Ｗ３．１の具体例の調製は、チャートＢＯに示す確立された先例に従う。２−アミノ−４−ブロモピリジン（ＢＯ．１）をジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物と反応させてＢｏｃ−保護アミンＢＯ．２を得、ついでこれを過安息香酸で酸化して（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １９７２， ７５８， １１１）ＢＯ．３を得る。ついで、その窒素をアセトン中、炭酸カリウム存在下で２−ブロモエチル＝トリメチルシリル＝エーテルでアルキル化してＢＯ．４を得る。ついで、標準的な脱保護条件下でそのＢｏｃ基を除去してＢＯ．５を得る。ついで、ピリミドンＢＯ．５を２（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−３−メトキシ−２−プロペン酸メチルと環化させてＢＯ．６を得る。ＴＭＳエーテルを脱保護し、つづいてミツノブ条件下（トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ）でアルキル化して、ＢＯ．７を得る。ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４存在下、修飾ネギシカップリング（Ｐａｌｍｇｒｅｎ， Ａ．ら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ３７６４）下で、ナフチリジンＢＯ．７をビニル亜鉛とカップリングさせ、つづいて四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化的切断を含む標準的な官能基操作によりアルデヒドＢＯ．８を得る。ついで、このアルデヒドを、酢酸およびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下、第一級または第二級アミン（例えば、モルホリン）と反応させてＢＯ．９を得る。
【０１５５】
【化６６】
2004502771.tif 000065
【０１５６】
Ｇ＝３−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−１−プロピニルである具体例は、チャートＢＰに記載するごとく調製する。臭化物ＢＯ．８を、修飾ソノガシラカップリング（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ， Ｇ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， １９９３， ３４， ６４０３）を介して電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）とカップリングさせてＢＰ．１（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化によってアルキンを飽和化させて、式ＢＰ．２（Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）で示されるアルキル誘導体を得る。
【０１５７】
【化６７】
2004502771.tif 000066
【０１５８】
Ｗ４．１
３−オキソ−９， １０−ジヒドロ−３Ｈ， ８Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド
複素環Ｗ４．１の具体例の調製は、チャートＢＱに記載する。５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（ＢＱ．１）をＤＩＢＡＬで還元して、対応するカルボキシアルデヒドＢＱ．２を得る。ＢＱ．２と第二級アミン（例えば、モルホリン）との間の還元的アミノ化により、ＢＱ．３のごときピリジル誘導体を得る。ＢＱ．３をｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理し、つづいて得られたアニオンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させてマロネートＢＱ．４を得る。つづくトリエチルアミンによって仲介される環化によりＢＱ．５を得、得られたエステルをトリメチルアルミニウムによって仲介される置換ベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）と縮合させて、式ＢＱ．６で示される対応するカルボキサミドを得る。
【０１５９】
【化６８】
2004502771.tif 000067
【０１６０】
本発明の化合物は、その元来の形態または塩で使用し得る。化合物が十分に塩基性または酸性であって安定な無毒性の酸性または塩基性の塩を形成する場合には、塩として該化合物を投与することが適当となり得る。医薬上許容し得る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩およびグリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む好適な無機塩も形成し得る。
【０１６１】
医薬上許容し得る塩は、当該技術分野でよく知られている標準的な手法を用いて得ることができ、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させることによって生理学的に許容し得るアニオンを得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も生成し得る。
【０１６２】
本発明の化合物は、該化合物と好適な賦形剤とを組み合わせて含有する医薬組成物で簡便に投与し得、該組成物はウイルス感染を駆逐するのに有用である。抗ウイルス用途に適当な化合物を含有する医薬組成物は、当該技術分野でよく知られている方法によって調製し、当該技術分野でよく知られている賦形剤を含有する。かかる方法および成分の一般的に認識されている大要はＥ． Ｗ． ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．， 第１５版， １９７５）である。本発明の化合物および組成物は、調製物を用いて体内または体外いずれのウイルス感染症を治療するかに依存して、非経口（例えば、静脈内、腹膜内または筋肉内注射）、局所（限定するものではないが、表面処理、経皮適用および鼻腔適用を含む）、膣内、経口または直腸で投与し得る。
【０１６３】
経口治療投与については、活性化合物を１またはそれを超える賦形剤と組み合わせ、食用錠剤、口内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリクシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で使用し得る。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。もちろん、組成物および調製物のパーセンテージは変動し得、簡便には所定のユニット投与量形の重量の約２ないし約６０％の間とし得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるであろう量である。
【０１６４】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などには以下のものも含まれ得る：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑剤；ならびに、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーのごとき香味剤を添加し得る。ユニット投与量形がカプセル剤である場合、それには、前記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有し得る。種々の他の物質もコーティング剤または固形ユニット投与量形の物理形態を改変するその他のものとして存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセル剤はゼラチン、ワックス、シェラクまたは砂糖などでコートし得る。シロップ剤またはエリクシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごとき賦香剤を含有し得る。もちろん、いずれのユニット投与量形を調製するのに用いるいずれの材物質も医薬上許容し得るものであって、用いる量において実質的に無毒のものであるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性調製物またはＯＲＯＳ商標でＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発された浸透圧放出型デバイスのごときデバイスに取込ませ得る。
【０１６５】
化合物または組成物は、注入または注射によって静脈内または腹膜内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により無毒の界面活性剤と混合してもよい水中で調製し得る。分散剤はグリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中および油中で調製することもできる。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は保存剤を含有して、微生物の増殖を予防している。
【０１６６】
注射または注入に好適な医薬投与量形は、無菌の水溶液または分散液または、所望によりリポソーム中に密閉してもよい、無菌の注射または注入可能な液剤または分散剤の即席調製物に適用する有効成分を含む無菌粉剤を含み得る。すべての場合において、最終的な投与量形は製造および保存の条件下にて、無菌、流動性および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの好適な混合物を含む溶液または液体分散媒体とし得る。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌剤および抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行い得る。多くの場合においては、等張剤、例えば、砂糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含ませることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物中で吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって行い得る。
【０１６７】
無菌の注射可能な液剤は、前記に挙げた種々の他の成分とともに適当な溶媒に必要な量の活性化合物を取込ませ、つづいて必要により濾過滅菌することによって調製し得る。無菌の注射可能な液剤の調製用の無菌散剤の場合においては、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、有効成分に加えて先の濾過滅菌液剤中に存在したいずれのさらなる所望の成分の粉体を供する。
【０１６８】
局所投与については、本発明の化合物は、例えば、それが液体である場合には純粋形態で適用し得る。しかし、一般的に、固体または液体となり得る皮膚学的に許容し得る担体と組み合わせた組成物または処方としてそれらを皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【０１６９】
有用な固形担体には、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどのごとき微細な固形物が含まれる。有用な液体担体には、所望により無毒な界面活性剤の助けでもって、本発明の化合物を有効レベルで中に溶解または分散し得る水、アルコールまたはグリコールもしくは水−アルコール／グリコール混合物が含まれる。フレグランスおよびさらなる抗微生物剤のごとき補助剤を添加して、所定の用途に特性を最適化し得る。得られた液体組成物は吸収性パッドから適用し得、それを用いて包帯および他の外傷用医薬材料に含浸させ、あるいはポンプ型またはエアロゾルスプレー器を用いて患部に噴霧し得る。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、修飾セルロースまたは修飾無機物質のごとき増粘剤も液体担体と一緒に用いて、使用者の皮膚に直接的に適用するための、伸展性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し得る。
【０１７０】
式Ｉで示される化合物を皮膚にデリバリーするために用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野でよく知られている；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１７１】
式Ｉで示される化合物の有用な投与量は、その動物モデルにおけるイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）活性とイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）活性とを比較することによって決定し得る。ヒトに対するマウスおよび他の動物における有効投与量の推定するための方法は当該技術分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１７２】
化合物はユニット投与量形で簡便に投与し得る；例えば、ユニット投与量形当たり５ないし１０００ｍｇ、簡便には１０ないし７５０ｍｇ、最も簡便には５０ないし５００ｍｇの有効成分を含有する。望ましい用量は、単一用量中、または適当な間隔、例えば、一日当り２、３、４またはそれを超える準用量で投与する分割用量で簡便に示し得る。準用量それ自体は、例えば、吸入器からの複数の吸入または複数の点眼剤の眼への適用のごとき、多くの別々のあいまいに離した投与に、さらに分割し得る。
【０１７３】
内部感染については、遊離塩基として計算して、哺乳動物体重の約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口または非経口で投与することができ、ヒトにおいては、ユニット用量当り１ないし１０００ｍｇの量を一日当り１ないし４回で投与するユニット投与量形で使用し得る。
【０１７４】
非経口投与または眼感染に対する点眼剤としての投与については、化合物は、約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度で水溶液中に存在する。その液剤には、乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含ませ得る。
【０１７５】
一般的に、ローション剤のごとき液体組成物中の式Ｉで示される化合物（群）の濃度は、約０．１−２５重量％、好ましくは約０．５−１０重量％であろう。ゲル剤または粉剤のごとき半固形または固形組成物中の濃度は、約０．１−５重量％、好ましくは約０．５−２．５重量％であろう。
【０１７６】
本明細書中で開示した化合物および組成物を投与する正確な様式は、治療すべき個人対象の要求性、治療の型、および勿論、担当実践者の判断に必然的に依存するであろう。本発明の化合物は、治療を必要とする動物に投与し得る。多くの場合において、これはヒトであるが、家畜および愛玩動物の治療も本発明の範囲内に入ることが詳細には意図される。
【０１７７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩は抗ウイルス剤として有用である。したがって、それらは、ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染を駆逐するにの有用である。該化合物は、一般的に、ヘルペスウイルスに対して活性であって、詳細には水痘帯状疱疹ウイルス、エプシュタイン−バールウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１および２）、ヒトヘルペスウイルス６、７および８型（ＨＨＶ−６、７および８）ならびにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して有用である。
【０１７８】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
【０１７９】
実施例１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−８−オキソ−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ， ８Ｈ−［１， ４］−オキサゼピノ［２， ３， ４−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド［ＢＪ．９］
【０１８０】
【化６９】
2004502771.tif 000068
【０１８１】
０℃の２５０ｍＬのジクロロメタン中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１８．３ｇ）びＥＤＣ塩酸塩（２３．０ｇ）の懸濁液をモルホリン（１５．０ｍＬ）で処理する。その反応物を放置して室温まで温める。２日後に、得られた溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ〜６）で洗浄する。その水性層を２回のジクロロメタンで抽出する。合した有機層をリン酸緩衝液（ｐＨ〜７）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた固形物をヘキサン中の酢酸エチルから結晶化させて２１．１ｇの中間体アミド（ＢＪ．２）を得る。乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のこのアミド（２．５２ｇ）の溶液を炭酸セシウム（６．５１ｇ）につづいて１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．８９ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を６５℃に加熱する。２日後に、得られた混合物を室温に冷却し、ついで酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配させる。その有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。合した水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で戻し抽出する。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．８０ｇの中間体エーテル（ＢＪ．３）を得る。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のこのエーテル（１．８ｇ）の溶液を５％炭素上白金（０．３５ｇ）で処理し、４０ｐｓｉの水素ガス下に置く。得られた懸濁液を一晩振盪し、ついで濾過ケーキをＴＨＦで洗浄しつつセライトを通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮して１．６８ｇの粗製中間体アニリン（ＢＪ．４）を得る。トルエン（２５ｍＬ）中のこの粗製アニリン（１．７ｇ）の混合物をヨウ化セシウム（０．０８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ）で処理する。その混合物を１００℃に３日間加熱し、ついで室温まで冷却する。その混合物を減圧下にて濃縮し、ついでジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させる。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して０．１７ｇの中間体ベンゾオキサゼピン（ＢＪ．５）を得る。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のこのベンゾオキサゼピン（０．１７ｇ）の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ（０．０６ｇ））で処理する。０．５時間後に、その混合物を放置して室温に温める。１時間後に、その反応物を水（０．０７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０７ｍＬ）および最後に水（０．２１ｍＬ）でクエンチする。その混合物を０．５時間激しく攪拌し、濾過して、得られた沈澱をＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄する。その濾液を減圧下にて濃縮して、得られた残渣を酢酸エチル中の１％から３％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０８ｇの還元型アミド（ＢＪ．６）を得る。この物質の一部分（０．０８ｇ）をエトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．４５ｍＬ）で処理し、きっちりとキャップしたフラスコ中で１６０℃まで加熱する。２時間後に、その混合物を室温に冷却する。その反応混合物をジクロロメタン中の１％から４％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して０．１０ｇの中間体エナミン（ＢＪ．７）を得る。トルエン（２ｍＬ）中のこのエナミン（０．１０ｇ）の溶液をポリリン酸（０．６ｇ）で処理し、窒素ガスの気流下で１３０℃に加熱する。１．５時間後に、その混合物を室温に冷却する。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで分配させる。その塩基性水性層をさらなる部のジクロロメタンで抽出する。その合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して０．０９ｇの粗製エステル（ＢＪ．８）を得る。４−クロロベンジルアミン（０．５ｍＬ）中のこの粗製エステル（０．０９ｇ）の溶液を１８０℃に加熱する。２時間後に、この混合物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２％から５％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ついでアセトニトリルからの結晶化によって精製して０．０８ｇの標題化合物を白色固形物として得る。物理学的特徴：融点１９５−１９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３， ８．８， ７．９， ７．４−７．３， ４．６， ４．５， ４．３， ３．６， ３．５， ２．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ， ６４．０５；Ｈ， ５．６１；Ｎ， ８．９７．
【０１８２】
調製例１
４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ニトロ−３−キノリンカルボン酸エチル［ＡＡ．５］
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５２ｇ）を１， ２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−３−キノリンカルボン酸エチル（２．７６ｇ）の溶液に添加する。その還流している溶液に太陽灯（６２５ワット）を２０分間照射する。かく形成した粗製６−ブロモメチル−４−ヒドロキシ−８−ニトロ−３−キノリンカルボン酸エチルをモルホリン（５ｍＬ）と反応させる。蒸発後に、その生成物を酢酸エチルと水との間に分配させる。酢酸エチルを蒸発させて固形物を得、これをクロロホルム中に溶解し、最初の溶出液として１％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。カラムを１０％メタノール／クロロホルムで溶出すると標題化合物が得られ、これをメタノールから結晶化させる。物理学的特徴：融点２１４−２１６℃１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１， ２．５０， ３．６８， ３．７４， ４．４２， ８．６９， ８．７３， ８．７８， １１．６．元素分析、実測値： Ｃ， ５６．３０； Ｈ， ５．３２；Ｎ， １１．５６．
【０１８３】
調製例２
８−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル［ＡＡ．６］
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ニトロ−３−キノリン−カルボン酸エチル（調製例１、１．３６ｇ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉの水素圧下で水素化する。触媒を濾別し、その濾液を蒸発させる。その残渣固形物をメタノールでトリチュレートして１．１２ｇの標題化合物を得る。物理学的特徴．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８， ２．３５， ３．４４， ３．５７， ４．２１， ５．５９， ６．９８， ７．３３， ８．４１．
【０１８４】
調製例３
８−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリン−カルボキサミド［Ｚ．１］
８−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製例２、１．０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（４ｍＬ）の混合物を１８０℃にて加熱する。その溶液を冷却し、エーテル（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）と一緒に攪拌する。得られた沈澱を濾過によって取り出し、水洗し、つづいてエーテルで洗浄し、乾燥させて１．０５ｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５， ３．４５， ３．５７， ４．５４， ５．６５， ７．０２， ７．３９， ８．６２， １０．６， １１．１．
【０１８５】
実施例２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−２， ６−ジオキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ−［４， ５， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド［ＢＩ．１］
【０１８６】
【化７０】
2004502771.tif 000069
【０１８７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の８−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（調製例３、３３１ｍｇ）および１， １’−カルボニルジイミダゾール（２１５ｍｇ）の混合物を８０℃に１時間加熱する。第２の部の１， １’−カルボニルジイミダゾール（１６７ｍｇ）を添加し、さらに１時間加熱を続ける。冷却した後に、水（８ｍＬ）を添加し、得られた沈澱を濾別し、水洗し、乾燥させて２６１ｍｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２８６℃（分解）；ｌＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３９， ３．５７， ３．６２， ４．５７， ７．３９， ７．６１， ８．８８， １０．０， １２．０．元素分析　実測値：Ｃ， ６０．３７；Ｈ， ４．７８； Ｎ， １２．４９．
【０１８８】
実施例３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド−［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド［ＡＣ．１］
【０１８９】
【化７１】
2004502771.tif 000070
【０１９０】
ブロモ酢酸無水物（２９０ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の８−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（調製例３、４２６ｍｇ）の攪拌溶液に添加する。３０分後に、トリエチルアミン（１００ｍｇ）およびさらなるブロモ酢酸無水物（１００ｍｇ）を添加する。１時間後に、トリエチルアミン（３００ｍｇ）を添加し、その溶液を８０℃にて短時間加熱する。メタノール（８ｍＬ）を添加し、得られた沈澱を濾別し、水洗し、乾燥させて２６２ｍｇの標題化合物をＤＭＦ溶媒和物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７， ２．７３， ２．８９， ３．５３， ３．５７， ４．５６， ５．１１， ７．２３， ７．３５， ７．４０， ７．７２， ７．９５， ８．７２， １０．３５， １１．２．
【０１９１】
調製例４
９−（４−モルホリニルメチル）−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸エチル
ブロモ酢酸無水物（２８０ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の８−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製例２、３３０ｍｇ）に添加する。トリエチルアミン（４００ｍｇ）を添加し、その反応物を６０℃にて１０分間加熱する。１時間後に、ＤＭＦを除去し、生成物を溶出液として１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して３１０ｍｇの標題化合物をトリエチルアミン臭化水素酸塩との混合物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０， ２．４５， ３．５６， ３．６９， ４．３９， ４．８８， ７．４９， ７．９７， ８．３４．
【０１９２】
実施例４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド［ＢＧ．１、Ｙ＝モルホリニルメチル、Ｒ１０＝４−クロロベンジル］
【０１９３】
【化７２】
2004502771.tif 000071
【０１９４】
９−（４−モルホリニルメチル）−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸エチル（調製例４、２８０ｍｇ）および４−クロロベンジルアミン（１ｍＬ）の混合物を１８０℃にて加熱する。その溶液を冷却し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、沈澱物を濾別する。得られた固形物をメタノールにつづいてエーテルで洗浄し、乾燥させて１１７ｍｇの標題化合物をを得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５， ３．４９， ３．５７， ４．５６， ４．６０， ５．０８， ７．２０， ７．３４−７．４０， ７．６４， ８．２１， ８．６２， １０．６．元素分析　実測値：Ｃ， ６２．９０；Ｈ， ４．９９；Ｎ， １１．８１；Ｃｌ， １２．０３．
【０１９５】
調製例５
２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメタノール［Ｇ．２］
ラセミ酸インドリン−２−カルボン酸（５．００ｇ）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）のスラリーを窒素雰囲気下で０℃まで冷却する。このスラリーに、１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（１００ｍＬ）をシリンジを介して４０分間にわたって添加する。得られた溶液を一晩攪拌しつつ放置して室温まで温める。水（ほぼ４００ｍＬ）を徐々に添加して反応をクエンチする。その混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出する。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液につづいてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して４．３１ｇ（９４％）の標題化合物を無色泡状物として得る。物理学的特徴：ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９６】
調製例６
２−（ヒドロキシメチル）−１−インドリンカルボン酸ベンジル［Ｇ．３］
２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメタノール（調製例５、４．３１ｇ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を含有する溶液を、重炭酸ナトリウム（２４．２７ｇ）および水（１５ｍＬ）を含むフラスコに添加する。クロロギ酸ベンジル（４．５ｍＬ）を徐々に添加する。添加が完了したら、その混合物を一晩攪拌する。その粗製混合物を濾過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。その濾液を水に注ぎ、分離した有機相を５％ＨＣｌおよびブラインで洗浄する。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油性物を得る。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、８．１１ｇ（９９％）の標題化合物を淡着色油性物として得る。物理学的特徴：ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９７】
調製例７
２−（ヒドロキシメチル）−５−ヨード−１−インドリンカルボン酸ベンジル［Ｇ．４］
２−（ヒドロキシメチル）−１−インドリンカルボン酸ベンジル（調製例６、１．７８ｇ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．８３ｇ）および無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）を含有する溶液をホイルでカバーしたフラスコ中、６０℃にて一晩攪拌する。この溶液を冷却し、窒素蒸気で半分の体積まで濃縮する。得られた茶色の溶液を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）との間に分配させる。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して茶色油性物を得る。その粗製生成物を、ヘプタン中の０−４０％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付して（３００ｍＬ各１０％）２．０３ｇ（７９％）の標題化合物を桃色固形物として得る。物理学的特徴：融点１１０−１１１℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４１０．０２７０（Ｃ１７Ｈ１６ＩＮＯ３＋Ｈ）．元素分析　実測値：Ｃ， ４９．８３；Ｈ， ３．９５；Ｎ， ３．３７．
【０１９８】
調製例８
（５−ヨード−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル酢酸塩［Ｇ．５］
酢酸（２５ｍＬ）中のＨＢｒを含有する３０重量％溶液を、２−（ヒドロキシメチル）−５−ヨード−１−インドリンカルボン酸ベンジル（調製例８、６．０３ｇ）を含むフラスコに添加する。全固形物を溶解し、その溶液を濃縮して茶色固形物を得る。その粗製生成物を少量のメタノールおよびトリエチルアミンを用いてＣＨ２Ｃｌ２に採取し、ヘプタン（２５０ｍＬ）、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃ、（５００ｍＬ）およびヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して３．９２ｇ（８４％）の標題化合物を赤色固形物として得る。物理学的特徴：融点６４−６６℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３１８．０００６（Ｃ１１Ｈ１２ＩＮＯ２＋Ｈ）．元素分析　実測値：Ｃ， ４１．９１；Ｈ， ３．８５；Ｎ， ４．３５．
【０１９９】
調製例９
２−（（アセチルオキシ）メチル）−８−ヨード−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル［Ｇ．６］エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．７３ｍＬ）および（５−ヨード−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル酢酸（調製例８、３．９０ｇ）の混合物を窒素蒸気下、１２０℃まで加熱する。出発物質が消費された後に、その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。その粗製生成物を、ヘプタン中の２０、４０および６０％ＥｔＯＡｃで溶出する（各５００ｍＬ）クロマトグラフィーに付して、５．２８ｇ（８８％）の対応するエナミンを茶色油性物として得る。この物質の一部分（４．６１ｇ）をイートン試薬（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃に１時間加熱する。冷却する際に、粗製混合物を冷ビーカーに注ぎ、５０％ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝７まで徐々に添加する。ついで、その濁った溶液をＣＨ２Ｃｌ２に注ぐ。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して茶色固形物を得る。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の０−４％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して８８０ｍｇ（２１％）の標題化合物を茶色固形物として得る。物理学的特徴：ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４４２（Ｍ＋Ｈ）＋， ４６４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２００】
調製例１０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］−キノリン−５−カルボキサミド［Ｇ．７、Ｘ＝Ｃｌ］．
４−クロロベンジルアミン（２ｍＬ）および２−（（アセトキシ）メチル）−８−ヨード−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル（調製例９、０．７０ｇ）の混合物を、窒素蒸気下で１２０℃に７時間、１００℃に１８時間、ついで１３０℃に８時間加熱する。冷却する際に、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃおよびメタノールの混合物（２／２／１）で希釈し、シリカゲルに吸収させる。この物質をＣＨ２Ｃｌ２中の０−４％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、湿潤茶色固形物を得る。その粗製生成物を高温酢酸に溶解することによって再結晶化させ、曇らない状態が維持されるまで水を徐々に添加する。放置すると結晶が形成し、これを採取して３４０ｍｇ（４３％）の標題化合物を褐色固形物として得る。物理学的特徴：融点２２２−２２３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０１】
実施例５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド［Ｇ．８、Ｘ＝Ｃｌ］
【０２０２】
【化７３】
2004502771.tif 000072
【０２０３】
プロパルギルアルコール（１９μＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ）を添加する前に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド（調製例１０、０．１５ｇ）、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を含有する溶液を窒素で３回パージする。その溶液を６５℃に加熱し、ついで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）に注ぐ。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して茶色残渣を得る。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の０−６％メタノール（各２５０ｍＬ）で溶出するクロマトグラフィーに付して、９０ｍｇ（７０％）の標題化合物を白色固形物として得る。物理学的特徴：融点２２４−２２５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０４】
調製例１１
２−（（２， ２−ジメチル−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチレン）マロン酸ジエチル［Ｃ．２］
２， ２−ジメチルインドリン（１．４７ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．０ｍｌ）の混合物を１０５℃に１７時間加熱して、標題化合物を淡黄色油性物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６， ７．１８， ７．１２， ６．９７， ６．７４， ４．２４， ３．１６， １．５０， １．３４．
【０２０５】
調製例１２
２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル［Ｃ．３］
２−（（２， ２−ジメチル−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例１１、３．１４ｇ）をイートン試薬（３．５ｍＬ）に溶解し、徐々に１００℃に加熱する。その反応物を冷却し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）に注ぐ。分離した有機層を水洗する（２×２００ｍＬ）。その水性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）でさらに抽出する。その有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色油性物を得、それをＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、徐々に結晶化する２．３ｇ（８５％）の標題化合物を淡黄色油性物として得る。物理学的特徴：融点１１７−１１９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３， ７．８３， ７．６１， ７．４１， ４．２２， ３．４１， １．６３， １．２９；ＩＲ（散乱反射）１９３３， １６７７， １６４０， １６２４， １６０１， １５４４， １４５９， １３６７， １３１０， １２１３， １１７６， １１４４， １０３２， ７７３， ７５７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋）．元素分析　実測値：Ｃ， ７０．４８；Ｈ， ６．３６；Ｎ， ５．１２．
【０２０６】
調製例１３
８−ブロモ−２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル［Ｃ．４］
２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル（調製例１２、１．０３ｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、臭素（２１３μＬ）を滴下する。その反応物をさらに３０分間攪拌し、ついで水（５０ｍＬ）に注ぐ。得られた沈澱物を濾過し、ついでエーテルで洗浄して５０６ｍｇ（３８％）の標題化合物を白色結晶として得る。物理学的特徴：融点２２７−２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６， ７．９０， ７．７９， ４．２３， ３．４１， １．６３， １．２９；ＩＲ（散乱反射）１７２７， １６３６， １６１２， １５９２， １５４７， １５０５， １３９３， １３７３， １３２７， １３０３， １２１７， １１７１， １１６７， １１２８， ８０４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３５０．０３８６（Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮＯ３＋Ｈ）．
【０２０７】
調製例１４
８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル［Ｃ．５、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］
乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（７３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ）の溶液を０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ、４４４μＬ）を滴下し、１５分後に、その溶液を２２℃に１５分間温める。ついで、その溶液を、ジエチルアミン（６．０ｍＬ）中の８−ブロモ−２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル（調製例１３、３５０ｍｇ）、ヨウ化銅（８４ｍｇ）およびプロパルギルアルコール（７５μＬ）の混合物にカニューレで添加する。その反応物を４５℃に２時間温める。その反応物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水洗する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。その粗製生成物をＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて２２９ｍｇの標題化合物を白色結晶として得る。物理的特徴：融点２３７℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４， ７．８１， ７．６０， ５．３７， ４．３３， ４．２３， ３．３９， １．６３（ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）；ＩＲ（散乱反射）２３９１， ２２２２， ２０５８， １９２１， １６８０， １６３７， １５９５， １５４２， １５１０， １３１７， １２１６， １１８６， １０４０， １０３１， ８０８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３２５（Ｍ＋）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３２６．１３８５（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４＋Ｈ）．
【０２０８】
実施例６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ［ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボキサミド［Ｃ．６、Ｘ＝クロロ、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］
【０２０９】
【化７４】
2004502771.tif 000073
【０２１０】
４−クロロベンジルアミン（１１０μＬ）およびナトリウムメトキシド（２５ｍｇ）を、メタノール（１２ｍＬ）中の８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２， ２−ジメチル−６−オキソ−１， ２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチル（調製例１４、１５３ｍｇ）の溶液に添加する。その反応物を５０℃に４８時間温める。その反応混合物を冷蔵庫で冷却し、得られた白色結晶を濾過し、冷メタノール、ヘキサンおよびエーテルで洗浄して１５０ｍｇの標題化合物を白色結晶として得る。物理学的特徴：融点２２８℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３， ８．９８， ７．９０， ７．６６， ７．４０， ５．３９， ４．５４， ４．３４， ３．４４， １．６６；ＩＲ（散乱反射）２２２６， １９０７， １６４６， １６１８， １５６８， １５３８， １５１０， １４９３， １４３４， １３１８， １３０７， １２２３， １０３３， １０１２， ８０８ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　４２０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４２１．１３３２（Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３＋Ｈ）．
【０２１１】
調製例１５
５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン−３−カルバルデヒド［ＢＱ．２］
窒素流入口、泡発生器、磁気スターラーおよびゴム性セプタムを備えた３５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５．０３ｇ）および１００ｍＬの無水トルエンを満たす。得られた溶液を水／氷浴で５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬの溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液、３５ｍＬ）を３０分間にわたって送る。０−５℃にて３．５時間後に、その反応混合物を６０ｍＬのＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、得られた二相溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出する前に２時間攪拌する。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下にて濃縮する。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して３．０２ｇ（６０％）の標題化合物を明黄色油性物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９９， ８．７５， ７．７８， ２．９６， ２．８１， １．９０， １．８２；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９０．８， １６４．２， １４９．２， １３６．０， １３３．０， １２９．４， ３３．１， ２８．６， ２２．６， ２２．８．
【０２１２】
調製例１６
３−（モルホリン−４−イルメチル）−５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン［ＢＱ．３］
窒素流入口、泡発生器およびガラス製ストッパーを備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１， ２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）、５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（調製例１５、２．３９ｇ）およびモルホリン（１．４２ｍＬ）を満たす。上記の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．０１ｇ）を少量づつ添加する。室温にて１時間後に、その反応物をＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬの飽和水溶液）を徐々に添加することを介してクエンチする。得られた二相溶液を室温にて２時間攪拌し、ついで塩化メチレン（１００ｍＬ）に注ぐ。得られた層を分離させ、ついでその有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下にて濃縮させる。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して２．６０ｇ（７６％）の標題化合物を油性物として得、それは放置すると結晶化する。物理学的特徴：融点４０．９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４， ７．３１， ３．６８， ３．４１， ２．８８， ２．７４， ２．４１， １．８７， １．７８；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５６．４， １４７．５， １３７．６， １３１．９， １３０．１， ６６．９， ６０．４， ５３．５， ３２．２， ２８．７， ２３．１， ２２．７．
【０２１３】
調製例１７
２−（エトキシ（３−（モルホリン−４−イルメチル）−５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン−８−イル）メチル）マロン酸ジエチル［ＢＱ．４］
攪拌子、窒素流入口および泡発生器を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコを、３−（モルホリン−４−イルメチル）−５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン（調製例１６、１．５３ｇ）および無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を満たす前に、窒素で３回排気する。溶解する際に、その反応物を−７８℃（外部温度）に冷却する。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７ＭのＴＨＦ溶液、４．５０ｍＬ）を１０分間にわたってその溶液に滴下する。その溶液を−７８℃にて１時間攪拌し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．５３ｇ）を滴下し、ついでフラスコの内容物を一晩放置して徐々に室温まで温める（ドライアイス／アセトン浴は除去しない）。その反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌでクエンチし、攪拌する。その反応混合物を室温にて３０分間攪拌した後に、そのｐＨを１Ｎ　ＮａＯＨ（リトマス）でほぼ１２に調整し、その水性層をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×１００ｍＬ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ついで濃縮する。その粗製生成物をシリカゲルの短プラグを通して流して（２．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、１．８ｇ（８０％）の標題化合物を淡黄色油性物として得、それはさらなる特徴付けなしに次反応に続けて用いる。
【０２１４】
調製例１８
６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−９， １０−ジヒドロ−３Ｈ， ８Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］−キノリン−２−カルボン酸エチル［ＢＱ．５］
コンデンサーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（１５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ）および２−（エトキシ（３−（モルホリン−４−イルメチル）−５， ６， ７， ８−テトラヒドロキノリン−８−イル）メチル）マロン酸ジエチル（調製例１７、７５０ｍｇ）を満たす。その溶液を加熱還流させる。１２時間後に、その反応物を濃縮して黄色固形物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％ＭｅＯＨ：塩化メチレン）によって精製して、標題化合物６０３ｍｇを得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２， ８．０４， ７．５８， ４．２４， ３．５９， ３．５７， ３．０１， ２．８８， ２．４２， １．８９， １．３０；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６５．３， １５４．１， １４１．６， １３８．３， １３４．４， １３２．８， １２６．９， １２５．３， １１０．０， １０４．３， ６６．１， ５９．７， ５９．１， ５２．９， ２９．２， ２７．８， ２０．７， １４．３；ＩＲ（ＫＢｒ）３０７９， ３０３７， ２９５８， ２９３１， ２９１３， ２８５０， ２８２８， １７３１， １６７９， １６４７， １６２８， １６００， １５０９， １４６２， １４５０， １２９７， １２７０， １２５１， １２２７， １２０６， １１１４， １０９７，
１０７９；ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　３５７．１８１８．
【０２１５】
実施例７
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−９， １０−ジヒドロ−３Ｈ， ８Ｈ−ピリド−［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド［ＢＱ．６］
【０２１６】
【化７５】
2004502771.tif 000074
【０２１７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−クロロベンジルアミン（１４２ｍｇ、１Ｍ塩化メチレン溶液として送る）の溶液に、トリメチルアルミニウム（４８２μＬ、ヘプタン中の２Ｍ溶液）を添加する。室温にて２時間後に、６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−９， １０−ジヒドロ−３Ｈ， ８Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル（調製例１８、３２７ｍｇ）を少量づつ固形物として添加する。１０ｍＬのロッシェル塩の３５％水溶液でクエンチする前に２．５時間攪拌を続ける。層を分離させ、その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する前に、その二相性のゼラチン状の混合物を２時間攪拌する。得られた溶液を真空下にて濃縮して明黄色固形物を得、それをアセトンから再結晶化させて（還流、６２ｍＬ／ｇ）２５１ｍｇ（７３％）の標題化合物をカナリアイエローの固形物として得る。物理学的特徴：融点２００−２０１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１０．２， ９．０７， ８．５４， ７．４１， ７．３３， ７．２８， ４．６７， ３．７１， ３．５３， ３．０２， ２．４８， ２．０２；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．５， １５７．５， １４０．６， １３８．６， １３７．７， １３４．７， １３２．７， １３０．９， １２９．０， １２８．６， １２７．１， １２５．２， １１３．１， １０９．２， ６６．８， ６０．４， ５３．６， ４２．９， ３０．４， ２８．７， ２１．３；ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　４５２．１７４７（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ）．
【０２１８】
実施例８
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−９−（４−モルホリニルメチル）−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩［ＡＣ．１、Ｒ＝メチル］
【０２１９】
【化７６】
2004502771.tif 000075
【０２２０】
臭化２−ブロモプロピノイル（３２０ｍｇ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の８−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリノメチル）−３−キノリンカルボキサミド（調製例３、１３０ｍｇ）およびピリジン（５０ｍｇ）の溶液に徐々に添加する。３０分後に、メタノール（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ）を添加する。水（２ｍＬ）を添加し、標題化合物の沈澱物（１０３ｍｇ）を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、ついで真空下にて乾燥させる。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９， ３．１８， ３．３６， ３．６５， ３．９５， ４．５２， ４．５７， ５．３９， ７．３−７．４５， ８．０３， ８．９４， １０．０， １０．２， １１．５．元素分析　実測値（Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ６・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）：Ｃ， ５２．０３；Ｈ， ４．９５；Ｎ， ９．６４；Ｃｌ， ６．０９．
【０２２１】
実施例９
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルホリニルメチル）−２， ８−ジオキソ−１， ２， ３， ４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１， ４］ジアゼピノ［３， ２， １−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド［ＢＨ．２］
【０２２２】
【化７７】
2004502771.tif 000076
【０２２３】
塩化アクリロイル（６００ｍｇ）を、８−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリノメチル）−３−キノリンカルボキサミド（調製例３、１４２ｍｇ）の溶液に徐々に添加する。３０分後に、その生成物を酢酸エチルと水との間に分配させる。その水性相をクロロホルムで繰返し抽出し、ついでその有機抽出物を蒸発させて１２３ｍｇの８−（アクリロイルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミドを得る。この生成物の一部（９０ｍｇ）をＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（０．８ｍＬ）中、２２０℃にて９０分間加熱する。その反応混合物をシリカゲルカラムにアプライし、それを１ないし６％のメタノール／クロロホルムで溶出して４５ｍｇの標題化合物を得、それを酢酸エチルから結晶化させる。物理学的特徴：融点２３５−２４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５１， ３．１６， ３．６３， ３．７２， ４．６１， ４．６６， ７．３４， ７．５１， ８．２７， ８．４８， ８．７９， １０．３．
【０２２４】
実施例１０
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３Ｈ， ７Ｈ−ピリド−［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド［ＢＧ．ｌ、Ｙ＝モルホリニルメチル、Ｒ１０＝ベンジル］
【０２２５】
【化７８】
2004502771.tif 000077
【０２２６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド（実施例３、３０ｍｇ）を還流温度下でベンジルアミン（０．５ｍＬ）と１８時間加熱する。そのベンジルアミンを蒸発させ、生成物をエーテルでトリチュレートして標題化合物（１８ｍｇ）を得、それを酢酸エチルから結晶化させる。物理学的特徴：融点２３５−２４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３６， ３．５１， ３．５７， ４．５５， ４．６３， ７．２−７．５， ７．６４， ８．２０， ８．６２， １０．５；ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　５５５．２１２８（Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３）．
【０２２７】
調製例１９
２， ３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸［Ｊ．２］
オーバーヘッドスターラーを備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（１００ｇ）を満たし、氷浴中で０−５℃に冷却し、２， ３−ジフルオロ安息香酸（１８．９６ｇ）で処理する。この混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３２．４ｇ）を１０分間にわたって少量づつ添加する。さらに３分後に、冷却浴を取り除き、反応混合物を放置して室温まで温める。合計５時間後に、その反応混合物を１００ｍＬの１０％亜硫酸ナトリウム溶液を含有する激しく攪拌した６００ｍＬの砕いた氷／水に注ぐ。ベージュ色の沈澱を採取し、氷水で洗浄して、真空オーブン中、５０℃にて一晩乾燥させて２８．２ｇ（８３％）の標題化合物を生成する。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３５， ８．１２， ７．７６；ＭＳ（ＥＳＩ−）　ｍ／ｚ　２８３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２２８】
調製例２０
３−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル［Ｈ．１、Ｙ＝ヨード］
室温のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２， ３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸（調製例１９、１８．２ｇ）を、窒素雰囲気下、１， １’−カルボニルジイミダゾール（１２．４６ｇ）で少量づつ１分間にわたって処理し、その混合物を６時間攪拌する。別のフラスコ中で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のトリメチルシリルマロン酸エチル（１４．３８ｇ）を０−５℃に冷却し、ついでＤＢＵ（１１．２０ｇ）を１５分間にわたって滴下する。５．５時間後に、この溶液を氷冷したイミダゾリド溶液に激しく攪拌しつつ７分間にわたってカニューレを介して添加する。その混合物を一晩放置して室温まで温める。その反応混合物を４１ｍＬの６Ｎ　ＨＣｌを含有する６００ｍＬの氷／水に注ぐ。その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ついで真空下にて濃縮する。その粗製生成物を充填した６００ｇのシリカゲルを用い、塩化メチレン／ヘプタン／酢酸エチル／酢酸（３／７／０．５％／０．５％）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を６５％収率で橙色油性固形物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．６５， ８．００， ７．９４， ７．７３， ７．５８， ５．８１， ４．３５−４．１９， ３．９６， １．３５， １．２８；ＩＲ（散乱反射）２９８６， １６４７， １６２２， １５７３， １４８９， １４２０， １３８３， １２９３， １２７５， １２４０， １２１５， １０３７， ９５８， ８８２， ８０１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３５４（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３５４．９６４８（Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＩＯ３＋Ｈ）．元素分析　実測値：Ｃ， ３７．３４；Ｈ， ２．５０；Ｎ， ０．１５．
【０２２９】
調製例２１
２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンジル）−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル［ＡＥ．１］
ディーンスタークトラップおよび冷水コンデンサーを備えたフラスコに、３−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例２０、１４．８ｇ）、オルトギ酸トリエチル（１２．４ｇ）および無水酢酸（１４．９２ｇ）を満たす。その内容物を最初は１１５℃の油浴に入れ、温度を１５０℃まで迅速に上昇させ、そこで採取した酢酸エチルおよびエタノール蒸留物の体積が一定に留まるまで温度を維持する（ほぼ１．２５時間）。その反応混合物を冷却し、減圧下にて濃縮して、１６．８６ｇ（９８．５％）の標題化合物を暗金色油性物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８， ７．８７−７．７５， ７．７１， ７．６９−７．５１， ４．３６， ４．２９−４．０８， ３．７５， １．４８， １．３５， １．２６， １．２１−１．０２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３０】
調製例２２
９−ヨード−１−メチル−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸エチル［ＡＧ．１］グリシンメチルアミド（１．０ｇ）を、室温にて、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル（調製例２１、２．０ｇ）の溶液に添加する。水素化ナトリウム（４００ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）をその溶液に２回に分けて添加し、その溶液を１００℃にて３０分間加熱する。その生成物をクロロホルムと水との間に分配させ、そのクロロホルム相を濃縮し、溶出液として１−２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルカラムにアプライする。その精製した画分をエーテルでトリチュレートして、１．２２ｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２７８−２８３℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９， ３．６３， ４．２３， ５．１０， ７．６５， ８．０９， ８．５５．元素分析　実測値：Ｃ， ４３．４９；　Ｈ， ３．１８；Ｎ， ６．７５．
【０２３１】
調製例２３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ヨード−１−メチル−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］−キノキサリン−６−カルボキサミド［ＡＧ．２］
４−クロロベンジルアミン（２．０ｍＬ）中の９−ヨード−１−メチル−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸エチル（調製例２２、４００ｍｇ）の混合物を、１８０℃にて１時間攪拌する。その混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈して４１２ｍｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２７８−２８３℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３８， ４．５５， ５．２１， ７．３５， ７．３９， ７．６９， ８．１８， ８．７６， １０．１２．元素分析　実測値：Ｃ， ４７．４３； Ｈ， ３．０１；Ｎ， ８．３２；Ｃｌ， ７．１４．
【０２３２】
実施例１１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド［ＡＨ．１］
【０２３３】
【化７９】
2004502771.tif 000078
【０２３４】
プロパルギルアルコール（５０ｍｇ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰＰｈ３）２の溶液（１ｍＬ、ＴＨＦ中の０．１５Ｍ）を、ジエチルアミン（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−９−ヨード−１−メチル−２， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［１， ２， ３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキサミド（調製例２３、２５０ｍｇ）の懸濁液に添加する。その反応物を９０分間攪拌し、ついで生成物をクロロホルムに抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。所望の生成物を２０％メタノール／クロロホルムで溶出する。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４０， ４．３６， ４．５６， ５．２２， ５．４２， ７．３６， ７．４０， ７．４４， ７．８８， ８．７６， １０．２．ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　４３６．１０６４（Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３０４）．
【０２３５】
調製例２４
２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアニリノ）メチレン）マロン酸ジエチル［ＡＶ．２］
２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアニリン（１０．０ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１８．５ｇ）の混合物を１１０℃にて１時間加熱する。エーテル／ヘキサンから結晶化させて１９．５ｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点９２−９５℃；元素分析　実測値：Ｃ， ６２．４９；Ｈ， ６．８８；Ｎ， ４．６０．
【０２３６】
調製例２５
８−（（アセチルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−３−キノリンカルボン酸エチル［ＡＶ．４］
２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアニリノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例２４、５．０ｇ）および無水酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を、１３０℃にて１時間加熱する。その無水酢酸を蒸発させ、残渣固形物をジフェニルエーテル（２０ｍＬ）中で１時間加熱還流させる。その溶液を冷却し、アセトニトリル（１５ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）で希釈する。得られた沈澱を濾過して１．８ｇの標題化合物を得る。
【０２３７】
調製例２６
３−エチル＝１−イソブチル＝８−（（アセチルオキシ）メチル）−６−メチル−４−オキソ−１， ３（４Ｈ）−キノリンジカルボキシレート［ＡＶ．５］
水素化ナトリウム（３．１ｇ、６０％分散液）を、０℃にてＮ−メチルピロリジノンン（２５０ｍＬ）中の８−（（アセチルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−３−キノリンカルボン酸エチル（調製例２５、２９．６ｇ）の攪拌溶液に添加する。その溶液を１０分間にわたって放置して室温まで温め、ついでクロロギ酸イソブチル（２５．５ｇ）を添加する。３０分後に、酢酸（３．６ｇ）を添加する。減圧下にて溶媒を蒸発させ。その残渣油性物を酢酸エチルと水との間に分配させる。その酢酸エチル層を濃縮して油性物を得る。その粗製生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、最初の溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１９．５ｇの標題化合物を得る。その試料を酢酸エチル／ヘキサンから分析用に再結晶化させる。物理学的特徴：融点１０１−１０３℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５， １．４４， ２．１２， ２．１８， ２．５９， ４．１５， ４．４５， ５．８２， ７．７４， ７．８８， ９．４０．元素分析　実測値：Ｃ， ６２．４２；Ｈ， ６．３４；Ｎ， ３．４５．
【０２３８】
調製例２７
８−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル［ＡＶ．６］
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３−エチル＝１−イソブチル＝８−（（アセチルオキシ）メチル）−６−メチル−４−オキソ−１， ３−（４Ｈ）−キノリンジカルボキシレート（調製例２６、３．０ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．０ｇ）の攪拌溶液を６５０ワットのサンランプで２０分間照射する。その溶液にモルホリン（１５ｍＬ）を添加する。１０分後に、エタノール（２０ｍＬ）を添加し、その溶媒を５０℃／２０ｍｍで除去する。その反応を同一スケールで繰返す。その反応混合物を合し、クロロホルム（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配させる。そのクロロホルム層を２回水洗し、クロロホルムを蒸発させる。その残渣油性物をシリカゲル（１％メタノール／クロロホルム）上のクロマトグラフィーに付して、２．１５ｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２０２−２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３， ２．５０， ３．６９， ３．７４， ４．４２， ８．１９， ８．５９， ８．６７， １０．１８， １１．８．元素分析　実測値：Ｃ， ６２．４２；Ｈ， ５．９２；Ｎ， ８．０３．
【０２３９】
調製例２８
８−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリン−カルボン酸エチル［ＡＶ．７］
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ）を、エタノール／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１／１）混合物中の８−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製例２７、５１５ｍｇ）、ベンジルアミン（３４０ｍｇ）および酢酸（３６０ｍｇ）の攪拌溶液に添加する。その溶液を９０分間攪拌する。溶媒を蒸発させる。その残渣をクロロホルムに採取し、１−３％メタノール／クロロホルムにつづいて４％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムにアプライして、６９７ｍｇの標題化合物を得、それをメタノール／エーテルから結晶化させる。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３， ２．４７， ３．５９， ３．７２， ３．９０， ４．２６， ４．４２， ７．３４， ７．５１， ８．２３， ８．５９．元素分析　実測値：Ｃ， ６８．５９；Ｈ， ６．６５；Ｎ， ９．６４．
【０２４０】
調製例２９
８−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド［ＡＶ．８］
８−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製例２８、５１３ｍｇ）および４−クロロベンジルアミン（２．５ｍＬ）の混合物を、２００℃にて２０分間加熱する。その混合物を濃縮し、ついで残存する油性物をクロロホルムに採取し、シリカゲルカラムにアプライする。そのカラムを１％メタノール／クロロホルムにつづいて２−４％メタノール／クロロホルムで溶出して、酢酸エチル／エーテルから結晶化させた後に４８３ｍｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２１４−２１６℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４６， ３．５９， ３．７１， ３．８６， ４．２８， ４．６７， ７．２８−７．４３， ７．５３， ８．２５， ８．８４， １０．５．元素分析　実測値：Ｃ， ６７．６８；Ｈ， ５．８９；Ｎ， １０．５２；Ｃｌ， ６．６４．
【０２４１】
実施例１２
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド［ＡＶ．９］
【０２４２】
【化８０】
2004502771.tif 000079
【０２４３】
水性ホルムアルデヒド（０．２５ｍｌ、３７％溶液）を、５０℃のメタノール（２．５ｍＬ）中の８−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（調製例２９、６０ｍｇ）の溶液に添加する。その溶液を放置して冷却し、得られた沈澱を濾過し、メタノールで洗浄して３８ｍｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２０３−２０５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８， ３．５７， ３．７３， ４．２０， ４．５７， ５．２９， ７．２−７．４， ７．５１， ８．０８， ８．７４， １０．４．元素分析　実測値：Ｃ， ６８．５０；Ｈ， ５．７２；Ｎ， １０．２９．
【０２４４】
実施例１３
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−３， ７−ジオキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］キナゾリン−６−カルボキサミド［ＡＷ．１］
【０２４５】
【化８１】
2004502771.tif 000080
【０２４６】
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の１， １’−カルボニルジイミダゾール（８２ｍｇ）の溶液を、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の８−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（調製例２９、１０６ｍｇ）の溶液に１５分間にわたって添加する。さらに１５分後に、溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残渣固形物をメタノールでトリチュレートして、９３ｍｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：融点２０１−２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４４， ３．５８， ３．７０， ４．６７， ４．７３， ４．８７， ７．３−７．４５， ７．５１， ８．１９， ９．９０， １０．１；元素分析　実測値：Ｃ， ６６．６７；Ｈ， ５．３１；Ｎ， ９．９９；Ｃｌ， ６．３５．
【０２４７】
実施例１４
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１０−（４−モルリニルメチル）−３， ８−ジオキソ−１， ２， ３， ４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１， ４］ジアゼピノ［６， ７， １−ｉｊ］キノリン−７−カルボキサミド［ＢＮ．１］
【０２４８】
【化８２】
2004502771.tif 000081
【０２４９】
ブロモ酢酸無水物（４０ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の８−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリン−カルボキサミド（調製例２９、５３ｍｇ）の攪拌溶液に添加する。３０分後に、トリエチルアミン（５０ｍｇ）を添加する。その溶液を水で希釈し、得られた沈澱物を濾過し、真空下にて乾燥させて４４ｍｇの標題化合物を得る。物理学的特徴：ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ　５７１．２１０４（Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４）．
【０２５０】
調製例３０
２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ）プロプ−２−エン酸エチル［Ｈ．２］
トルエン（０．５ｍＬ）中の１−ホルミル−１−メチルヒドラジン（０．２１７ｇ）の溶液を、３３℃にてトルエン（２．５ｍＬ）中の２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル（調製例２１、１．００ｇ）の溶液に添加する。常温にて２０分間攪拌した後に沈澱物が形成し、さらに１．５ｍＬのトルエンを添加する。さらに１．７５時間後に、固形無水Ｎａ２ＣＯ３（０．２８５ｇ）を添加し、その反応混合物を加熱還流させる。１時間後に、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を８ｍＬの水に懸濁し、それを以下の工程にそのまま用いる。物理学的特徴：ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
調製例３１
９−ヨード−３−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ−［１， ３， ４］オキサジアジノ［６， ５， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸［Ｈ．３］
８ｍＬの水中の２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ）プロプ−２−エン酸エチル（調製例３０、１．０２ｇ）をＫＯＨペレット（０．４１０ｇ）で処理し、その反応混合物を窒素雰囲気下、油浴中で１０５℃にて１．７５時間加熱する。その間、揮発物をディーン−スタークトラップ中に凝縮させる。その時点で、ディーン−スタークトラップを取り除き、ＫＯＨ（０．９５６ｇ）の水溶液１ｍＬをその混合物に添加し、加熱を１０５℃にて４日間続ける。その混合物を室温に冷却し、ギ酸（１．６８ｇ）で処理し、４５−５０℃に温める。３７％の水性ホルムアルデヒド（０．３９６ｇ）を添加し、その混合物を７０℃にて３０分間加熱する。得られたスラリーを氷浴中で０−５℃にて冷却し、２９％の水性水酸化アンモニウム（１．４６ｍＬ）と反応させ、ついで放置して室温まで温め、そこでそれを３５−４０分間攪拌する。チャコール（４４ｍｇ）を混合物に添加し、それを３０分間攪拌し、ついで水で濯ぎながらソルカ−フロック（ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ）のパッドを通して濾過する。その濾液を飽和ブラインおよびクロロホルム／メタノール（９５／５）の混合物で希釈し、ソルカ−フロックのパッドを通して濾過する。その有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮して２５２ｍｇ（２８％）の標題化合物を得る。物理学的特徴：ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
調製例３２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ヨード−３−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ−［１， ３， ４］オキサジアジノ［６， ５， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド［Ｈ．４］
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の９−ヨード−３−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ−［１， ３， ４］オキサジアジノ［６， ５， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（調製例３１、０．９００ｇ）の溶液を、１， １’−カルボニルジイミダゾール（０．６３１ｇ）と一緒に５時間還流させる。その反応混合物を室温まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（０．８２８ｇ）で処理する。その反応混合物をエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮させる。その粗製生成物を、充填した７５ｇのシリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／ヘプタン（１／４／５）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して５７％収率の標題化合物を得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５， ８．６７， ８．１２， ７．７５， ７．３７， ５．２９， ４．５４， ２．９８；ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　４９５（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４９５．９９３５（Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＩＮ３０３＋Ｈ）．元素分析　実測値：Ｃ， ４５．９７；Ｈ， ３．１４；Ｎ， ８．３９．
【０２５３】
実施例１５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ［１， ３， ４］オキサジアジノ［６， ５， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド［Ｉ．１、Ｒ７＝メチル］
【０２５４】
【化８３】
2004502771.tif 000082
【０２５５】
乾燥したフラスコに、Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ヨード−３−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ−［１， ３， ４］オキサジアジノ［６， ５， ４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（調製例３２、０．１００ｇ）、ヨウ化銅（０．０１２ｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００７２ｇ）、プロパルギルアルコール（０．０２２ｇ）およびジエチルアミン（４ｍＬ）を満たす。その反応混合物を室温にて５時間攪拌し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、充填した２０ｇのシリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（１／１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を８０％収率で得る。物理学的特徴：融点２３１−２３３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２４．１０７８（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３０４＋Ｈ）．
【０２５６】
調製例３３
２−（２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＡＭ．１、Ｙ＝ヨード］
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル（調製例２１、７．８０ｇ）の溶液を冷水浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中の１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９２ｇ）の溶液を添加する。冷却浴を取り除き、その混合物を常温にて５分間攪拌し、ついで油浴中、４５℃にて４０分間加熱する。その反応混合物を１００ｍＬの砕いた氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下にて濃縮する。その粗製生成物を充填した３００ｇのシリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／３）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、８．９５ｇ（９２％）の標題化合物を黄色油性泡状物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．１４， ８．０７， ７．５９−７．４９， ７．４６−７．４１， ４．０７， ３．３０， ３．２６， １．５０， １．０９， ０．９７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
調製例３４
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル［ＡＭ．２、Ｙ＝ヨード］
水素化ナトリウム（０．２５６ｇ、６０％油性分散液）を、室温にて、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の２−（２−（２， ３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３３、３．２０ｇ）の溶液に添加し、その混合物を２時間攪拌する。その反応混合物を１００ｍＬの氷水および１００ｍＬの飽和ブラインの混合物に注ぐ。その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、窒素蒸気下で一晩濃縮する。その粗製生成物を、充填した２００ｇのシリカゲルを用い、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（１／３／６）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、２．７６ｇ（９０％）の標題化合物を白色泡状物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０， ８．３１， ７．６７， ４．３２， ３．３７， １．４９， １．３４， １．２５；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．８７， １６３．９７， １６０．０１， １５５．５０， １４１．７６， １３１．８４， １３１．３７， １２８．４６， １２７．２４， １１０．９８， ８６．７３， ７８．６４， ６１．４７， ３６．０９， ２８．００， １４．６４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．４４アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／１／３）．
【０２５８】
調製例３５
８−フルオロ−６−ヨード−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル［ＡＭ．３、Ｙ＝ヨード］
塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（６．４０ｇ）の溶液を、室温にて、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）−８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（調製例３４、１．１０ｇ）の溶液に４分間にわたって滴下する。３．５時間後に、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮する。得られたガム状固形物をジエチルエーテルと室温にて攪拌して、０．８５７ｇ（９８％）の標題化合物を白色固形物として得る。
【０２５９】
調製例３６
８−フルオロ−１−（（ヒドロキシメチル）（メチル）アミノ）−６−ヨード−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル［ＡＭ．４、Ｙ＝ヨード］
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（調製例３５、０．２００ｇ）、３７％水性ホルムアルデヒド（４．０ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）の混合物を、油浴中、８５℃にて２．５時間加熱する。その混合物を冷却し、氷水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈澱を採取し、氷水で濯ぎ、部分的に風乾させる。その固形物をアセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮して、０．１９４ｇ（９０％）の標題化合物を白色固形物として得る。物理学的特徴：ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．３２アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（１／４）．
【０２６０】
調製例３７
２−（（（３−（エトキシカルボニル）−８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル］−（メチル）アミノ）メチル）マロン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［ＡＭ．５、Ｙ＝ヨード］
塩化チオニル（０．１２２ｇ）を、室温にてテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に懸濁した８−フルオロ−１−（（ヒドロキシメチル）（メチル）アミノ）−６−ヨード−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（調製例３６、０．１９４ｇ）の溶液に添加し、その混合物を４．５時間攪拌する。その反応混合物をトルエン中に２回懸濁し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残存する揮発物を高真空下で除去する。得られた白色固形物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に懸濁し、氷浴中で０−５℃に冷却し、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、６０％油性分散液）で処理する。３０分後に、その反応混合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート（０．１１６ｇ）を水素化ナトリウム（０．０２１ｇ）と０−５℃にて１時間処理することによってジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネートのアニオンの別々に調製した混合物で処理する。合した中間体を０−５℃にて１．５時間攪拌する。その混合物を２０ｍＬのｐＨ７緩衝液で希釈し、６Ｎ　ＨＣｌで処理してｐＨ７とし、ついで酢酸エチルで１回抽出する。その有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮する。充填した３０ｇのシリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／５）で溶出するクロマトグラフィーにより、０．２２７ｇ（８０％）の標題化合物を得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０， ７．６８， ４．４１， ３．６０， ３．２８， ３．００， １．４２， １．４２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．４６ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／４）．
【０２６１】
調製例３８
３， ３−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）＝８−エチル＝５−ヨード−１−メチル−７−オキソ−１， ２−ジヒドロ−３Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−３， ３， ８−トリカルボシキレート［ＡＭ．６、Ｙ＝ヨード］
炭酸セシウム（０．３６７ｇ）を、ジメチルスルフォキシド（５ｍＬ）中の２−（（（３−（エトキシカルボニル）−８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）（メチル）アミノ）メチル）マロン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（調製例３７、０．５１７ｇ）の溶液に添加し、その混合物を窒素雰囲気下、油浴中、８５℃にて２時間加熱する。その混合物を氷浴中で冷却し、２．５ｍＬの酢酸を含有する６５ｍＬの水で希釈し、攪拌し、得られた黄色沈澱物を採取し、真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を７５％収率で金色油性物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７９， ８．５４， ８．２９， ４．４０， ４．１６， ２．７８， １．５１， １．４１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．５９アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（１／４）．
【０２６２】
調製例３９
５−ヨード−１−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−８−トリカルボン酸［ＡＭ．７、Ｙ＝ヨード］
酢酸（１ｍＬ）、６Ｎ　ＨＣｌ（１ｍＬ）および５−ヨード−１−メチル−７−オキソ−１， ２−ジヒドロ−３Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−３， ３， ８−トリカルボン酸３， ３−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル（調製例３８、０．１６５ｇ）の混合物を、油浴中、１１０℃にて１．５時間加熱する。さらなる酢酸（１ｍＬ）および６Ｎ　ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、加熱を２時間続ける。その反応溶液を強力な窒素蒸気でパージし、その間に１１５℃の油浴中の加熱を乾燥固形物が残るまで続ける。ついで、ジメチルスルフォキシド（２ｍＬ）を添加し、温度を１５０℃に１時間上昇させる。その混合物を一晩放置して徐々に冷却する。その混合物をクロロホルムで希釈し、２ｇのシリカゲルで処理し、ついで減圧下にて濃縮する。その残渣を、充填した３５ｇのシリカゲルを用い、アセトン／クロロホルム／メタノール／酢酸（３／６．６／０．４／０．５％）で溶出するクロマトグラフィーに付して５３ｍｇ（５２％）の標題化合物を褐色固形物として得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．８８， ８．８０， ８．４９， ８．１８， ３．５０， ３．１５， ２．８８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．４６アセトン／クロロホルム／メタノール／酢酸（３／６．５／０．５／０．５％）．
【０２６３】
調製例４０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヨード−１−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド［ＡＭ．８、Ｙ＝ヨード、Ｘ＝クロロ］
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の５−ヨード−１−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（調製例３９、０．９００ｇ）の溶液を、１， １’−カルボニルジイミダゾール（０．６３１ｇ）と５時間還流させる。その反応混合物を室温まで冷却し、４−クロロベンジルアミン（０．８２８ｇ）で処理する。その反応混合物をエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、その濾液を減圧下にて濃縮する。その粗製生成物を、充填した７５ｇのシリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン（１：４：５）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得る。物理学的特徴：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９１， ８．７０， ７．８７， ７．３２， ４．６５， ３．５１， ３．１３， ２．９０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４９４．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４９４．０１４２（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＩＮ３Ｏ２＋Ｈ）；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．２７ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／６）．
【０２６４】
実施例１６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド［ＡＮ．１、Ｘ＝クロロ、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ］
【０２６５】
【化８４】
2004502771.tif 000083
【０２６６】
乾燥フラスコに、Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−ヨード−１−メチル−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ， ７Ｈ−ピリド［３， ２， １−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキサミド（調製例４０、０．１００ｇ）、ヨウ化銅（０．０１２ｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００７２ｇ）、プロパルギルアルコール（０．０２２ｇ）およびジエチルアミン（４ｍＬ）で満たす。その反応混合物を室温にて５時間攪拌し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、充填した２０ｇのシリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を７４％収率で褐色固形物として得る。物理学的特徴：融点１６５−１６７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８１０．２１， ８．６７， ８．１３， ７．７４， ７．３８， ５．４１， ４．５５， ４．３５， ３．４９， ３．１２， ２．８５；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．６９， １６２．８０， １４４．９２， １３７．７９， １３３．５６， １３２．８８， １３０．５４， １２８．４４， １２７．９７， １２７．４９， １２６．１０， １２４．９９， １１７．９８， １０９．９７， ９０．１２， ８１．７３， ４８．６０， ４７．６３， ４３．２４， ４０．６４， １７．６４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４２２．１２８２（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３０３＋Ｈ）；ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒｆ＝０．２２アセトン／クロロホルム（１／４）．
【０２６７】
本発明の化合物の試験
本発明の化合物の抗ウイルス活性は当該技術分野でよく知られている薬理モデルを用いるか、または以下に記載する試験を用いて判定し得る。
【０２６８】
多くの本発明の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示し得るが、これらの化合物はこのまたは他の機構の作用によってサイトメガロウイルスに対して活性であり得る。したがって、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の以下の記載は本発明を特定の機構の作用に限定するものではない。
【０２６９】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなすＮ．　Ｄ．　Ｃｏｏｋら， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ４９−５３頁（１９９２）； Ｋ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ９月号（１９９２）；米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）のごとき幾つかの参考文献に記載されているシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行う。アッセイは、５．４ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭＫＣｌ、４．５ｍＭＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび９０ｎＭ３Ｈ−ｄＴＴＰを用いて、１００μｌ体積において行う。アッセイは、最終濃度２ｍＭのＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホン酸）の存在下または不存在下で行う。ＨＣＭＶポリメラーゼを５０％グリセリン、２５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍｌＢＳＡおよび０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液に希釈する。組換えバキュロウイルス感染−ＳＦ−９細胞で発現させ、文献記載の手順に従って精製したＨＣＭＶポリメラーゼを、１０％（または１０μｌ）の最終反応体積、すなわち１００μｌで添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯに希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照ウェルには等濃度のＤＭＳＯを含ませる。別段指摘しない限り、６ｎＭビオチニル化したポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーを酵素、基質および興味のある化合物を含有する反応混合物に添加することを介して反応を開始させる。プレートを２５℃または３７℃の水浴中でインキュベートし、ウェル当り４０μｌ／反応の０．５ＭＥＤＴＡ（ｐＨ８）の添加を介して終了させる。反応は、基質取込みが線形であって用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼについては３０分以内に終了する。反応終了後に、１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセリン中の２０ｍｇ／ｍｌ）を添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、ついで室温に平衡化させ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上でカウントする。線形回帰を行って、コンピュータソフトウェアを用いてＩＣ５０を算出する。
【０２７０】
上記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの変形バージョンは、以下の変化を伴なう以外は上記と同様に行う：化合物はアッセイ緩衝液への最終希釈までは１００％ＤＭＳＯ中に希釈する。以前のアッセイでは、化合物を５０％ＤＭＳＯに希釈する。４．５ｍＭジチオスライトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、これはより活性で、より迅速なポリメラーゼ反応を生じるようである。このアッセイにおける式Ｉで示される代表的な化合物の試験結果を下記の表Ｉに示す。
【０２７１】
【表１】
2004502771.tif 000084
【０２７２】
本発明を詳細かつその好ましい具体例に参照することによって記載したが、添付する請求の範囲の視野から逸脱することなく修飾および変形が可能であることは明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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