(57)【要約】本発明は、α-7ニコチン性アセチルコリン受容体（AChR）完全アゴニストを用いて腫瘍壊死因子-αのレベルを低下させることにより、および／または血管新生を刺激することにより疾患または状態を処置するための、組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある哺乳動物において疾患または状態を処置する医薬の製造のためのα7nAChR完全アゴニストの使用であって、TNF-αレベルの低下により哺乳動物の症状が軽減する使用。
【請求項２】
アゴニストが式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ラセミ混合物、もしくは純粋な鏡像異性体である、請求項１に記載の使用：
アザビシクロ-N(R１)-C(=X)-W
式Ｉ
式中：
アザビシクロは
【化１】
2006515023.tif 000064
であり；
Xは、OまたはSであり；
R0は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、または低級ハロアルキルであり；
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；
各R2は、独立してF、Cl、Br、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールであり、あるいはR2は存在せず；
R2-3は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；
各R3は、独立してH、アルキル、または置換アルキルであり；
R4は、H、アルキル、アミノ保護基；またはF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2から選択される１〜３個の置換基を有するアルキル基であり；
R5は、5-員ヘテロ芳香族単環式部分であり、独立して-O-、=N-、-N(R１0)-、および-S-よりなる群から選択される１〜３個の異種原子を環中に含み、R9から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、あるいはR5は、5-員環に縮合した6-員環を有する9-員縮合環部分であり、次式：
【化２】
2006515023.tif 000065
（式中：L1は、0、S、またはNR１0である）、
【化３】
2006515023.tif 000066
（式中：LはCR12またはNであり、L2およびL3は独立してCR12、C(R12)2、0、S、N、またはNR１0から選択され；但し、L2およびL3の両方が同時にO、同時にS、同時に0およびSであることはない）、または
【化４】
2006515023.tif 000067
（式中：LはCR12またはNであり、L2およびL3は独立してCR12、0、S、N、またはNR１0から選択される）を有し、各9-員縮合環部分はR9から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、R5部分は原子価において可能な任意の位置で、式Ｉに定めた他の置換基に結合し；
R6は、6-員ヘテロ芳香族単環式部分であり、=N-から選択される１〜３個の異種原子を環中に含み、R9から選択される０〜１個の置換基、および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、あるいはR6は、10-員ヘテロ芳香族二環式部分であり、=N-から選択される１〜３個の異種原子を一方または両方の環中に含み、限定ではないがこれにはキノリニルまたはイソキノリニルが含まれ、各10-員縮合環部分はR9から選択される０〜１個の置換基、および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、R6部分は原子価において可能な任意の位置で、式Ｉに定めた他の置換基に結合し；
R7は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2であり；
各R8は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
R9は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、
【化５】
2006515023.tif 000068
独立してF、Cl、Br、I、もしくはR13から選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、独立してF、Cl、Br、I、もしくはR13から選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、または独立してF、Cl、Br、I、もしくはR13から選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
R10は、H、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル；またはR7から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
各R11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
各R12は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
【化６】
2006515023.tif 000069
または結合であり；
R13は、
【化７】
2006515023.tif 000070
または-NO2であり；
各R14は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
Wは、(A)である：
【化８】
2006515023.tif 000071
RA-1aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、
【化９】
2006515023.tif 000072
および-N(H)C(O)N(H)RA-3であり；
RA-1bは、-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7、およびω炭素においてRA-7で置換されたアルキルであり；
各RA-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルから選択され；
RA-4は、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
各RA-5は、独立してシクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルから選択され；
各RA-6は、独立してアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルから選択され；
RA-7は、アリール、R5、またはR6から選択される；
Wは、(B)である：
【化１０】
2006515023.tif 000073
B0は、-O-、-S-、または-N(RB-0)-であり；
B1およびB2は、独立して=N-、または=C(RB-1)-から選択され；
B3は、=N-、または=CH-であり；但し、B1およびB2が両方とも=C(RB-1)-であり、かつB3が=CH-である場合、１個の=C(RB-1)-のみが=CH-であることができ；さらに、但し、B0が-O-であり、B2が=C(RB-1)-であり、かつB3が=CH-である場合、B1は=N-であることはできず；
RB-0は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、またはアリールであり；但し、Bが(B-2)であり、B3が=N-であり、かつB0がN(RB-0)である場合、RB-0はフェニルまたは置換フェニルであることはできず；
RB-1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、
【化１１】
2006515023.tif 000074
およびR6であり；
各RB-2は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルであり；
各RB-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであり；
RB-4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルである；
Wは、(C)である：
(C)は、１〜２個の窒素原子を有する6-員複素環式環系、または一方もしくは両方の環中に最高２個の窒素原子を有する10-員二環式-6-6-縮合環系であり；但し、二環式-6-6-縮合環系の橋には窒素がなく、さらに独立してRC-1から選択される１〜２個の置換基を有し；
各RC-1は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、
【化１２】
2006515023.tif 000075
またはR6であり；
各RC-2は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、RC-5から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、RC-5から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、RC-5から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
各RC-3は、独立してH、アルキル、または置換アルキルであり；
RC-4は、H、アルキル、アミノ保護基；またはF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2から選択される１〜３個の置換基を有するアルキル基であり；
RC-5は、
【化１３】
2006515023.tif 000076
または-NRC-6S(O)2RC-6であり；
各RC-6は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルである；
Wは、(D)である：
【化１４】
2006515023.tif 000077
但し、-C(=X)-基とW基の間の結合は、D基内のRD-1、RD-3、およびRD-4中にある利用可能な任意の炭素原子において結合でき；
D0、D1、D2、およびD3は、NまたはC(RD-1)であり；但し、D0、D1、D2、またはD3のうち最高１個がNであって他はC(RD-1)であり；さらに、但し、コア分子がD2において結合し、かつD0またはD1がNである場合、D3はC(H)であり；さらに、但し、コア分子への結合は１つだけであり；
D4---D5---D6は、
【化１５】
2006515023.tif 000078
またはC(RD-3)2-C(RD-3)2-Sから選択され；
但し、C(X)がD2においてWに結合し、かつD6がO、N(RD-2)、またはSである場合、D4---D5はCH=CHではなく；
さらに、但し、C(X)がD2においてWに結合し、かつD4がO、N(RD-2)、またはSである場合、D5---D6はCH=CHではなく；
各RD-1は、独立してH、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2、または-C(X)-への結合であり；但し、RD-1、RD-3、およびRD-4のうち１つだけがこの結合であり；
各RD-2は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、またはR6であり；
各RD-3は、独立してH、F、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【化１６】
2006515023.tif 000079
アリール、R5、R6、または-C(X)-への結合であり；但し、RD-1、RD-3、およびRD-4のうち１つだけがこの結合であり；
各RD-4は、独立してH、F、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【化１７】
2006515023.tif 000080
アリール、R5、R6、または-C(X)-への結合であり；但し、RD-1、RD-3、およびRD-4のうち１つだけがこの結合であり；
各RD-5は、独立してH、C1-3アルキル、またはC2-4アルケニルであり；
D6は、O、S、またはN(RD-2)であり；
D8およびD9は、C(RD-1)であり；但し、分子がD9においてフェニル部分に結合している場合、D8はCHであり；
各RD-10は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；
各RD-11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
各RD-12は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルである；
Wは、(E)である：
【化１８】
2006515023.tif 000081
E0は、CHまたはNであり；
RE-0は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、
【化１９】
2006515023.tif 000082
または-N(H)C(O)N(H)RE-3であり；
E1は、O、CRE-1-1、またはC(RE-1-1)2であり；但し、E1がCRE-1-1である場合、１つのRE-1はRE-1-1への結合であり；さらに、但し、E1またはE2のうち少なくとも１つはOであり；
各RE-1-1は、独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-ORE、または-N(RE)2であり；但し、E1がC(RE-1-1)2である場合、少なくとも１つのRE-1-1はHであり；
各RE-1は、独立してH、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはE1への結合（但し、E1がCRE-1-1である）であり；
E2は、O、CRE-2-2、またはC(RE-2-2)2であり；但し、E2がCRE-2-2である場合、１つのRE-2はRE-2-2への結合であり；さらに、但し、E1またはE2のうち少なくとも１つはOであり；
各RE-2-2は、独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-ORE、または-N(RE)2であり；但し、E2がC(RE-2-2)2である場合、少なくとも１つのRE-2-2はHであり；
各RE-2は、独立してH、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはE2への結合（但し、E2がCRE-2-2である）であり；
各REは、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
各RE-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル；またはR9から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル、または置換フェニルであり；
RE-4は、H、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルであり；
各RE-5は、独立してH、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、またはR6であり；
各RE-6は、独立してアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル；またはR9から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルである；
Wは、(F)である：
【化２０】
2006515023.tif 000083
F0は、C(H)であり；その場合、F1---F2---F3は、
【化２１】
2006515023.tif 000084
またはC(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2から選択され；
F0は、Nであり；その場合、F1---F2---F3は、
【化２２】
2006515023.tif 000085
またはC(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2から選択され；
F4は、N(RF-7)、O、またはSであり；
RF-1は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-8、または-N(RF-8)2であり；
RF-2は、H、F、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、R5、R6、-N(RF-4)-アリール、-N(RF-4)-置換フェニル、-N(RF-4)-置換ナフチル、-O-置換フェニル、-O-置換ナフチル、-S-置換フェニル、-S-置換ナフチル、またはω炭素においてRF-9で置換されたアルキルであり；
RF-3は、H、F、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【化２３】
2006515023.tif 000086
アリール、R5、またはR6であり；
RF-4は、H、またはアルキルであり；
各RF-5は、独立してF、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、-N(RF-4)-アリール、または-O-置換アリールであり；
RF-6のうち１つは、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、アリール、R5、またはR6であり；他の２つのRF-6はそれぞれ、独立してアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、アリール、R5、またはR6から選択され；
RF-7は、H、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル；またはR9から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
RF-8は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；
RF-9は、アリール、R5、またはR6である；
Wは、(G)である：
【化２４】
2006515023.tif 000087
G1は、NまたはCHであり；
各G2は、NまたはC(RG-1)であり；但し、１つより多いG2がNであることはなく；
各RG-1は、独立してH、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、
【化２５】
2006515023.tif 000088
アリール、R5、R6であり；あるいはWについて隣接炭素原子上の２個のRG-1が結合して6-5-6縮合三環式ヘテロ芳香族環系を形成してもよく、これらは新たに形成された環上で原子価において可能な場合は、独立してF、Cl、Br、I、およびRG-2から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
RG-2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、
【化２６】
2006515023.tif 000089
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、独立してF、Cl、Br、IおよびRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、または独立してF、Cl、Br、I、もしくはRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するナフチルであり；
但し、橋Nに隣接するG2がC(RG-1)であり、他のG2がCHである場合、そのRG-1はH、F、Cl、I、アルキル、置換アルキルまたはアルキニル以外のものであり；
各RG-3は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、RG-4から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、RG-4から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、RG-4から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
RG-4は、
【化２７】
2006515023.tif 000090
または-NO2であり；
各RG-5は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
RG-6は、H、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、または独立してF、Cl、Br、I、およびRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニルであり；
RG-7は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2であり；
各RG-8は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、または独立してF、Cl、Br、I、またはRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニルである；
Wは、(H)である：
【化２８】
2006515023.tif 000091
H'は、NまたはCHであり；
各RH-1は、独立してF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、
【化２９】
2006515023.tif 000092
であり；あるいは隣接炭素原子上の２個のRH-1が縮合して6-員環を形成して5-6縮合二環式部分を生成してもよく、その際、6-員環はRH-2から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
mHは、0、1または2であり；
RH-2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、
【化３０】
2006515023.tif 000093
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、独立してF、Cl、Br、IおよびR7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、独立してF、Cl、Br、I、またはR7から選択される０〜４個の置換基を有するナフチルであり；あるいは隣接炭素原子上の２個のRH-2が結合して三環縮合5-6-6系を形成してもよく、これらは独立してBr、Cl、F、I、-CN、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
各RH-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、または独立してF、Cl、Br、IもしくはR7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニルである。
【請求項３】
アゴニストが下記のものである、請求項２に記載の使用：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-4-クロロベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]イソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]イソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
5-{[(2R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イルアミノ]カルボニル}-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-6-イウムジクロリド；
5-{[(2R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イルアミノ]カルボニル}-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-6-イウムジクロリド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル[1]ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-4-クロロベンズアミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル][1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル][1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-ナフツアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-メチル-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキサミド；
N-[(3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチル-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-[(3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-イソプロピル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-イソプロピル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド；
3-ブロモ-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-7-メトキシ-2-ナフツアミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル][1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル][1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-エチニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-プロプ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-6-ブロモピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-プロプ-1-イニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]インドリジン-6-カルボキサミド；
2-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-6-エチニルピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-8-メトキシ-2-ナフツアミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]インドリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル][1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル][1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-シアノ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル][1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-7-ヒドロキシ-2-ナフツアミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-ナフツアミド；および
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド；
但し、アゴニストは遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩である。
【請求項４】
医薬が、哺乳動物を痛み、炎症、癌、または糖尿病に対して処置するために使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
痛みまたは炎症が、リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；筋変性；骨粗鬆症；骨関節炎；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム硬化症；ページェット病；ブドウ膜炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；喘息；ライター症候群；組織の移植片拒絶；虚血性再潅流傷害；脳傷害；卒中；多発硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；感染症による発熱および筋痛；HIV-1、HIV-2、HIV-3；サイトメガロウイルス症；インフルエンザ；アデノウイルス症；ヘルペスウイルス症；または帯状疱疹により起きる、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
アゴニストを含有する医薬が療法有効量の抗ウイルス薬または抗菌薬をも含有するか、あるいは第２医薬が抗ウイルス薬または抗菌薬を含有する、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
癌が、多発骨髄腫；急性および慢性骨髄性白血病；または癌関連カヘキシーである、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
アゴニストを含有する医薬が療法有効量の少なくとも１種類の抗癌薬または制吐薬をも含むか、あるいは第２医薬が抗癌薬または制吐薬を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
糖尿病がＩ型およびII型糖尿病である、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
糖尿病が膵臓β細胞破壊に関連する、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
アゴニストを含有する医薬が療法有効量の少なくとも１種類の糖尿病処置薬をも含むか、あるいは第２医薬が少なくとも１種類の糖尿病薬を含む、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
その必要がある哺乳動物において疾患または状態を処置する医薬の製造のためのα-7nAChR完全アゴニストの使用であって、血管新生の刺激により哺乳動物の症状が軽減する使用。
【請求項１３】
疾患または状態が創傷治癒、骨折治癒、虚血性心疾患、または安定狭心症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
創傷が外科処置または火傷によるものである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アゴニストが請求項２または３に記載の式Ｉの化合物である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンと対比したα-7ニコチン性アセチルコリン受容体（AChR）完全（full）アゴニストを用いて腫瘍壊死因子-αのレベルを低下させることにより、または血管新生を刺激することにより疾患または状態を処置するための、組成物および方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、中枢神経系（CNS）活性および身体全体にわたる種々の組織において大きな役割を果たす。それらは、認知、学習、気分、感情、および神経保護を含めた（これらに限定されない）機能に関与することが知られている。幾つかのタイプのニコチン性アセチルコリン受容体があり、それぞれが異なる役割をもつと思われる。あるニコチン性受容体はCNS機能を調節する；あるものは、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）の制御により痛み、炎症、癌および糖尿病を調節する；あるものは血管新生を調節する；たとえばα-7nAChRにニコチンが結合すると、インビトロでのDNA合成および血管内皮細胞増殖が刺激され（Villablanca, A.C., 1998, J. Appl. Physiol., 84 (6): 2089-2098）、インビボでの血管新生が誘発される（Heeschen C., et al. 2002, J. Clin. Invest., 110: 527-535；Heeschen,C., et al. 2001,Nature Medicine, 7(7): 833 - 839）。ニコチンはそのようなすべての受容体に作用し、多様な活性をもつ。残念ながら、すべての活性が望ましいわけではない。事実、ニコチンの望ましくない特性には、その嗜癖性、および有効性と安全性の比が低いことが含まれる。
【０００３】
α7nAChRアゴニストは、TNF-αのレベルを低下させることにより哺乳動物の症状が軽減する疾患または状態の処置に有用であり、あるいはその処置に用いる医薬の製造に使用される。α-7nAChRアゴニストは、血管新生を刺激することにより哺乳動物の症状が軽減する疾患または状態の処置にも有用であり、あるいはその処置に用いる医薬の製造に使用される。
【０００４】
細胞表面受容体は、一般に卓越した立証済みの薬物ターゲットである。nAChRは、神経活性および脳機能を制御するリガンドゲートイオンチャンネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は五量体構造をもつ。哺乳動物において、この遺伝子ファミリーは９つのαサブユニットおよび４つのβサブユニットから構成され、これらが集合して異なる薬理作用をもつ多数の受容体サブタイプを形成する。アセチルコリンはこれらすべてのサブタイプの内因性調節物質であり、一方ニコチンはすべてのnAChRを非選択的に活性化する。
【０００５】
α7nAChRは、試験困難なターゲットであることが証明された受容体系のひとつである。天然α7nAChRは、大部分の哺乳動物細胞系においてルーティンに安定発現させることができない（Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51）。α7nAChRの機能アッセイを困難にする他の特色は、この受容体が急速に（100ミリ秒）不活性化されることである。この急速な不活性化により、チャンネル活性の測定に使用できる機能アッセイ法が大幅に制限される。
【０００６】
α7nAChRのアゴニストは、FLIPRによる細胞ベースのカルシウム流入アッセイを用いてアッセイされる。安定な細胞表面発現が可能になった新規な変異形α7nAChRを発現するSHEP-1細胞を、これらのアッセイに用いた。この変異形α7nAChRは、WO 00/ 73431に記載されている。
【０００７】
発明の概要
本発明は、その必要がある哺乳動物において、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）のレベルを低下させることにより、および／または血管新生を刺激することにより、疾患または状態を処置する方法、あるいは処置する医薬を製造するための本発明化合物の使用に関する。例示であって限定ではないが、あるα7nAChR完全アゴニストは本明細書に記載する式Ｉの化合物である。
【０００８】
本発明の態様には下記のうち１以上またはその組合わせを含めることができる：
TNF-αのレベルを低下させることにより処置される疾患または状態には、下記のうちいずれか１以上またはその組合わせを含めることができるが、これらに限定されない：炎症；痛み：癌；または糖尿病。処置することができる炎症および／または痛みのタイプには下記のうち１以上を含めることができるが、これらに限定されない：リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；筋変性；骨粗鬆症；骨関節炎；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム硬化症；ページェット病；ブドウ膜炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ARDS）；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；喘息；ライター症候群；組織の移植片拒絶；虚血性再潅流傷害；脳傷害；卒中；多発硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；感染症による発熱および筋痛；HIV-1、HIV-2、およびHIV-3；サイトメガロウイルス症（CMV）；インフルエンザ；アデノウイルス症；ヘルペスウイルス症（HSV-1、HSV-2を含む）；または帯状疱疹。処置することができる癌のタイプには下記のうちいずれか１以上を含めることができるが、これらに限定されない：多発骨髄腫；急性および慢性骨髄性白血病；または癌関連カヘキシー。α-7nAChR完全アゴニストは、膵臓β細胞破壊またはＩ型およびII型糖尿病に関連するTNF-α観点の処置に使用でき、あるいは処置する医薬の製造に使用できる。血管新生を刺激することにより処置される疾患または状態には、下記のうちいずれか１以上を含めることができるが、これらに限定されない：創傷治癒（火傷、および外科処置によるものを含めた創傷全般の治癒）、骨折治癒、虚血性心疾患、および安定狭心症。
【０００９】
本発明の他の態様には、他のいずれか、たとえば下記の特許および公開出願のうちいずれか１以上に記載されたα7nAChR完全アゴニストが含まれる：WO 01/60821 A1、WO 01/ 36417 A1、WO 02/100857 A1、WO 03/042210 A1、およびWO 03/029252 A1。本明細書において意味するα7nAChR完全アゴニストは、ニコチンに対比したα−７ニコチン性アセチルコリン受容体完全アゴニストである。本発明の化合物について考察する際、用語α7nAChR完全アゴニストの使用は、α7nAChRアゴニストと互換性をもって使用される。
【００１０】
本発明の他の態様には、XがO、またはXがSである式Ｉの化合物に関する方法または使用が含まれる。
本発明の他の態様には、アザビシクロがI、II、III、IV、V、VI、またはVIIのうちいずれか１以上である式Ｉの化合物に関する方法または使用が含まれる。R1が、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；各R2が、独立してF、Cl、Br、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールであり、あるいはR2が存在せず；R2-3が、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールである式Ｉの化合物に関する方法または使用。式Ｉの可変基が本明細書に記載するいずれかの定義をもつ式Ｉの化合物に関する方法または使用。
【００１１】
本発明の他の態様には、Wが(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、または(H)のうちいずれか１以上である式Ｉの化合物に関する方法または使用が含まれる。Wが(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、または(H)のうちいずれか１以上である式Ｉの化合物に関する方法または使用。Wが(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、または(H)のうちいずれか１以上であり、それぞれにおける可変基は許容されるいずれかの定義をもつ、式Ｉの化合物に関する方法または使用。例示であって限定ではないが、Wには下記のうちいずれか１以上が含まれる：4-クロロベンズ-1-イル；ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-イル；イソキノリン-3-イル；フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル；1,3-ベンゾジオキソール-5-イル；2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル；1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル；チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル；チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル；[1]ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル；1,3-ベンゾチアゾール-6-イル；チエノ[3,4-c]ピリジン-6-イル；2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル；1-ベンゾフラン-5-イル；フロ[3,2-c]ピリジン-6-イル；[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル；ジベンゾ[b,d]フラン-2-イル；1-ベンゾフラン-6-イル；2-ナフチル；1H-インドール-6-イル；ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル；1-ベンゾチオフェン-5-イル；1-ベンゾチオフェン-5-イル；1-ベンゾチオフェン-6-イル；ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル；1H-インドール-6-イル；ピラジノ[1,2-a]インドール-3-イル；1,3-ベンゾチアゾール-6-イル；[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-イル；[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-イル；2H-クロメン-6-イル；インドリジン-6-イル；および[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-イル；これらはいずれも、式Ｉにおいて許容されるように置換されていてもよい。当業者には、上に挙げた基と各種Wの意味を比較することにより、可変基がどのように定義されているかが認識されるであろう。Wが(D)である場合、RD-1のうち１つはC(X)への結合であることが好ましい。本発明の範囲に含まれる具体的化合物には、遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩としての下記のいずれか１以上が含まれる：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-4-クロロベンズアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]イソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]イソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
5-{[(2R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イルアミノ]カルボニル}-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-6-イウムジクロリド；
5-{[(2R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イルアミノ]カルボニル}-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-6-イウムジクロリド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル[1]ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-4-クロロベンズアミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル][1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル][1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-ナフツアミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-メチル-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキサミド；
N-[(3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチル-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-[(3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-イソプロピル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-イソプロピル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド；
3-ブロモ-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-7-メトキシ-2-ナフツアミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル]-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル][1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル][1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-エチニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-プロプ-1-イニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-6-ブロモピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-プロプ-1-イニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]インドリジン-6-カルボキサミド；
2-アミノ-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-6-エチニルピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-8-メトキシ-2-ナフツアミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]インドリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル][1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル][1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-シアノ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド；
N-[(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-3-イル][1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-7-ヒドロキシ-2-ナフツアミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-6-クロロイソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(1S,2R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-2-イル]-6-メチルイソキノリン-3-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-2-ナフツアミド；および
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]ジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド。
【００１２】
式Ｉの化合物（アザビシクロＩ）は、キヌクリジン環上に不斉中心をもつ。本発明化合物には3R立体配置、2S,3R立体配置、または3S立体配置をもつキヌクリジン類が含まれ、ラセミ混合物、および立体化学的純度の異なる組成物も含まれる。例示であって限定ではないが、本発明の態様には下記の立体特異性および置換基をもつ式Ｉの化合物が含まれる：
【００１３】
【化１】
2006515023.tif 000002
【００１４】
これらにおいて、アザビシクロ(i)はラセミ混合物である；
(ii)はC3において3Rの立体化学構造をもつ；
(iii)はC3およびC2においてそれぞれ3R、2Sの立体化学構造をもつ；
(iv)はC3において3Sの立体化学構造をもつ；
(v)はラセミ混合物である；
(iii)および(v)について、R2は本明細書に述べるいずれかの定義または具体的意味をもつ。
【００１５】
式Ｉの化合物（アザビシクロVII）は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環上に不斉中心をもち、多数の立体化学的配置を示す可能性がある。
【００１６】
【化２】
2006515023.tif 000003
【００１７】
用語exoおよびendoは、二環系の橋（橋頭ではない）上の置換基の相対的立体配置を表わす立体化学的接頭辞である。置換基が他の橋のうち大きい方へ向いている場合、それはendoである。置換基が他の橋のうち小さい方へ向いている場合、それはexoである。炭素原子上の置換基に応じて、endoおよびexo配向は異なる立体異性体を生じる可能性がある。たとえば、炭素１および4が水素で置換され、炭素2が窒素含有種に結合している場合、endo配向により一対の鏡像異性体を生じる可能性がある：1S,2S,4R異性体またはその鏡像異性体である1R,2R,4S異性体。同様にexo配向により、endo異性体に対してジアステレオマーおよびC-2エピマーである他の一対の立体異性体を生じる可能性がある：1R,2S,4S異性体またはその鏡像異性体である1S,2R,4R異性体。本発明化合物は、exo配向で存在する。たとえばR2が存在せず（C3が-CH2-である）、かつR3=Hである場合、絶対立体化学構造はexo-(1S,2R,4R)である。
【００１８】
本発明化合物は、、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環のC-2炭素においてexo配向、C-1炭素においてS立体配置、C-2およびC-4炭素においてR立体配置をもつ。予想外に、本発明化合物はexo 2R立体化学構造をもたない化合物と比較してはるかに高い活性を示す。たとえばexo 2R立体配置をもつ化合物と他の立体化学的配置の化合物との活性の比は、約100:1より大きい可能性がある。立体化学的純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対純度は要求されない。たとえば医薬組成物は、それぞれexo 2R立体配置をもつ１種類以上の化合物、またはexo 2Rおよび他の立体配置をもつ化合物の混合物を含有することができる。化合物の混合物において、exo 2R以外の立体化学的配置をもつ種は希釈物質として作用し、医薬組成物の活性を低下させる傾向をもつ。一般に、化合物の混合物を含有する医薬組成物は、exo 2R立体化学的配置をもつ種を他の立体配置と比較してより高い％で含有する。
【００１９】
式Ｉの化合物（アザビシクロII）は、[2.2.1]アザビシクロ環のC3およびC4に不斉中心をもつ。本発明の範囲には、endo-4S、endo-4R、exo-4S、exo-4Rである式Ｉの別個の立体異性体が含まれる：
【００２０】
【化３】
2006515023.tif 000004
【００２１】
endo異性体は、[2.2.1]アザビシクロ化合物のC3にある水素以外の置換基が残り２つの橋のうち大きい方へ突出した異性体である。exo異性体は、[2.2.1]アザビシクロ化合物のC3にある水素以外の置換基が残り２つの橋のうち小さい方へ突出した異性体である。したがって、４つの別個の異性体の可能性がある：exo-4(R)、exo-4(S)、endo-4(R)、およびendo-4(S)。アザビシクロがIIである場合の式Ｉの化合物の若干の態様には、R2が存在しない（k2が0である）かまたはC2もしくはC6にある、ラセミ混合物が含まれる；あるいはアザビシクロIIはexo-4(S)立体化学構造をもち、R2は本明細書に述べるいずれかの定義をもち、本明細書に述べるいずれかの炭素において結合している。
【００２２】
式Ｉの化合物（アザビシクロIII）は、[2.2.1]アザビシクロ環のC1、C4およびC5に不斉中心をもつ。本発明の範囲には、ラセミ混合物、および(1R,4R,5S)、(1R,4R,5R)、(1S,4S,5R)、(1S,4S,5S)である式Ｉの別個の立体異性体が含まれる：
【００２３】
【化４】
2006515023.tif 000005
【００２４】
endo異性体は、[2.2.1]アザビシクロ化合物のC5にある水素以外の置換基が残り２つの橋のうち大きい方へ突出した異性体である。exo異性体は、[2.2.1]アザビシクロ化合物のC5にある水素以外の置換基が残り２つの橋のうち小さい方へ突出した異性体である。したがって、４つの別個の異性体の可能性がある：exo-(1R,4R,5S)、exo-(1S,4S,5R)、endo-(1S,4S,5S)、およびendo-(1R,4R,5R)。式Ｉの他の群の化合物には、R2-3が存在しないか、あるいは存在してC3にあるか、または十分な原子価をもついずれかの炭素への結合であるものが含まれる。
【００２５】
式Ｉの化合物（アザビシクロIV）は、[2.2.1]アザビシクロ環のC1、C4およびC6に不斉中心をもつ。本発明の範囲には、ラセミ混合物、ならびにexo-(1S,4R,6S)、exo-(1R,4S,6R)、endo-(1S,4R,6R)、およびendo-(1R,4S,6S)である式Ｉの別個の立体異性体が含まれる：
【００２６】
【化５】
2006515023.tif 000006
【００２７】
endo異性体は、[2.2.1]アザビシクロ化合物のC6にある水素以外の置換基が残り２つの橋のうち大きい方へ突出した異性体である。exo異性体は、[2.2.1]アザビシクロ化合物のC6にある水素以外の置換基が残り２つの橋のうち小さい方へ突出した異性体である。したがって、４つの別個の異性体の可能性がある：exo-(1S,4R,6S)、exo-(1R,4S,6R)、endo-(1S,4R,6R)、およびendo-(1R,4S,6S)。式Ｉの他の群の化合物には、R2-3がHであるか、あるいはH以外のものであってC3に結合しているか、または十分な原子価をもついずれかの炭素へ結合しているものが含まれる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、[3.2.1]アザビシクロ環のC3およびC5に不斉中心をもつ。本発明の範囲には、endo-3S,5R、endo-3R,5S、exo-3R,5R、exo-3S,5Sである式Ｉの別個の立体異性体が含まれる：
【００２９】
【化６】
2006515023.tif 000007
【００３０】
他の群の式Ｉの化合物（アザビシクロV）には、アザビシクロV部分が3R,5Rの立体化学構造をもつもの、またはラセミ混合物であるものが含まれ、その部分はR2で置換されていない（それぞれ存在しない）か、あるいはC2および／またはC4にある1〜2個の置換基をもつ。その部分が置換されている場合、C2における置換に好ましい置換基はアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールである；C4における置換に好ましい置換基はF、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００３１】
式Ｉの化合物（アザビシクロがVIである）は、[3.2.2]アザビシクロ環上に不斉中心をもち、R2が存在しない場合はC3に１つの中心をもつ。本発明の範囲には、ラセミ混合物、ならびに3(S)および3(R)である式Ｉの別個の立体異性体が含まれる：
【００３２】
【化７】
2006515023.tif 000008
【００３３】
他の群の式Ｉの化合物（アザビシクロVI）には、アザビシクロVI部分がR2で置換されていない（それぞれ存在しない）か、あるいは1〜2個の置換基をもつものが含まれ、１つがC2またはC4にあり、2つ存在する場合はC2およびC4にそれぞれ１つある。その部分が置換されている場合、C2における置換に好ましい置換基はアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールである；C4における置換に好ましい置換基はF、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００３４】
立体選択的合成により、および／または反応生成物に適宜な精製工程を施すことにより、鏡像異性体として実質的に純粋な物質が得られる。鏡像異性体として純粋な物質を製造するのに適した立体選択的合成方法は当技術分野で周知であり、ラセミ混合物を精製して鏡像異性体として純粋な画分にする方法も同様である。
【００３５】
前記に特定した立体化学的特性をもつ本発明化合物は異なるレベルの活性をもち、可変置換基に関するある一組の意味について、１異性体が他の異性体より好ましい可能性がある。立体化学的純度は可能な限り高い方が望ましいが、絶対純度は要求されない。鏡像異性体として実質的に純粋な物質が得られるように、立体選択的合成を行い、および／または反応生成物に適宜な精製工程を施すことが好ましい。鏡像異性体として実質的に純粋な物質を製造するのに適した立体選択的合成方法は当技術分野で周知であり、ラセミ混合物を精製して鏡像異性体として純粋な画分にする方法も同様である。
【００３６】
他の観点において本発明は、感染症、炎症、癌、または糖尿病に関連する症状を処置する際に他の薬剤と組み合わせて投与することもできる本発明のα7nAChR完全アゴニストを提供する。これらの疾患または状態を処置するために、式Ｉの化合物を含む医薬を調製することができる。下記のいずれか１つを含む同じ医薬または別個の医薬を調製できる；抗菌薬；抗ウイルス薬；少なくとも１種類の抗癌薬および／または制吐薬；あるいは少なくとも１種類の糖尿病処置薬。たとえば、α7nAChR完全アゴニストを１つの医薬または2つの別個の医薬として抗菌薬または抗ウイルス薬と共投与し、感染症、たとえば鼻炎（これに限定されない）を処置することができる。処置される疾患または状態が癌である場合、α7nAChR完全アゴニストを抗癌薬および／または制吐薬と共投与することもできる；１つの医薬であってもよく、あるいは各薬剤について別個の医薬であってもよい：α7nAChR完全アゴニストについて１つの医薬、少なくとも１種類の抗癌薬について少なくとも１つの医薬、および少なくとも１種類の制吐薬について少なくとも１つの医薬。また、α7nAChR完全アゴニストを１つの医薬または2つの別個の医薬として少なくとも１種類またはそれ以上の糖尿病処置薬と共投与することができる。これら他の薬剤を使用する技術分野の専門家はこれら他の薬剤について一般に使用されるものを知っており、したがってこれら他の薬剤のリストを本明細書中で繰り返す必要はない。
【００３７】
併用療法においては、α7nAChR完全アゴニストと他の薬剤（１種類以上）を同時に、または間隔をおいて投与することができる。同時に投与する場合、α7nAChR完全アゴニストおよび他の薬剤を単一の医薬組成物、たとえば併用療法用組成物に含有させることができる。あるいは、１より多い、たとえば2以上の別個の組成物、すなわちα7nAChR完全アゴニストを含有する１組成物、およびたとえば抗菌薬を含有する他の組成物を投与することができる。
【００３８】
他の態様において本発明は、本発明によるα7nAChR完全アゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤、および所望により他の佐剤を含む、医薬組成物を提供する。許容できるキャリヤー、希釈剤、および佐剤は、当技術分野で商業的に用いられるいずれか、特にたとえば抗菌薬（これに限定されない）を含む医薬組成物中に用いられるものである。したがって、そのようなキャリヤー、希釈剤、および佐剤を本明細書中で繰り返す必要はない。
【００３９】
これらの組成物は一般的な賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを用いて配合し、圧縮して錠剤にし、あるいは経口投与に好都合なエリキシル剤または液剤を配合し、あるいは筋肉内、静脈内経路で投与することができる。本発明化合物を直腸、局所、経口、舌下、または非経口投与し、また持続放出剤形などとして配合することができる。
【００４０】
別個に投与する場合、α7nAChR完全アゴニストの薬剤を含有する療法有効量の組成物と他の薬剤を含有する組成物は、種々のスケジュールで投与される。2つの投与の間の時間が療法有効間隔である限り、一方を他方の前に投与できる。療法有効間隔は、（ａ）α7nAChR完全アゴニストまたは（ｂ）他の薬剤（１種類以上）のいずれか一方を哺乳動物に投与する時間に始まり、処置すべき疾患または状態の処置に際して（ａ）および（ｂ）の組合わせによる有益な効果の限界に終わる期間である。α7nAChR完全アゴニストおよび他の薬剤（１種類以上）を投与する方法は多様であってよい。たとえばいずれか一方の薬剤または両方の薬剤を直腸、局所、経口、舌下、または非経口投与することができる。
【００４１】
投与するα7nAChR完全アゴニストの療法有効量ならびに本発明の化合物および／または組成物で疾患または状態を処置するための投与方式は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いる個々の化合物を含めた多様な要因に依存し、したがって広範に変化する可能性がある。本発明組成物は、療法有効量のα7nAChR完全アゴニストのほかに、周知のキャリヤーおよび賦形剤を含有する。医薬組成物は、成人について約0.001〜100 mg/kg/日、好ましくは成人について約0.1〜50 mg/kg/日のα7nAChR完全アゴニストを含有することができる。成人について約1〜1000 mgの１日量が適切であろう。１日量を１日1〜4回で投与できる。これらの組成物は一般的な賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを用いて配合し、圧縮して錠剤にし、あるいは経口投与に好都合なエリキシル剤または液剤を配合し、あるいは筋肉内、静脈内経路で投与することができる。α7nAChR完全アゴニストを直腸、局所、経口、舌下、または非経口投与し、また持続放出剤形などとして配合することができる。
【００４２】
α7nAChR完全アゴニストおよび他の薬剤（１種類以上）を併用すると、いずれか一方の薬剤を単独で用いる場合に一般に処方される投与量より少量を必要とすると期待され、および／または一方もしくは両方の薬剤の投与頻度が低下すると期待される。専門医は、行動問題は認知問題に対して二次的なものであり、より少量の他の薬剤（１種類以上）で処置できることを実際に経験しているであろう。そのような投与量および投与経路の決定は、本明細書に述べる疾患または状態を伴う患者を処置する技術分野の専門家がルーティンになしうる。
【００４３】
本発明の他の観点および態様は、実施例および特許請求の範囲と合わせた以下の詳細な記述から当業者に明らかになるであろう。本発明は多様な形態の態様で実施できるが、以下に本発明の具体的態様を記載する。この記載は説明のためのものであって、本発明を本明細書に記載した具体的態様に限定するためのものではないことを理解すべきである。
【００４４】
発明の詳細な記述
本発明者らは意外にも、その必要がある哺乳動物に投与したα7nAChR完全アゴニストが、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）のレベルを低下させることにより、および／または血管新生を刺激することにより、症状を軽減することを見いだした。
【００４５】
本発明は、本明細書または他のいずれかに記載される、α7nAChRに対する完全アゴニスト、すなわちα7nAChR完全アゴニストである化合物に関する。特に例示であって限定ではないが、あるα7nAChR完全アゴニストは本明細書に記載する式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明は、本明細書または他のいずれかに記載される、ニコチンに対比したα７ニコチン性アセチルコリン受容体（NAChR）完全アゴニスト、すなわちα7nAChR完全アゴニストである化合物に関する。特に例示であって限定ではないが、あるα7nAChR完全アゴニストは本明細書に記載する式Ｉの化合物を含む。α7nAChR完全アゴニストは、精神刺激薬および／またはモノアミン再取込み阻害薬と組み合わせて投与される。本発明の範囲内のα7nAChR完全アゴニストには、式Ｉの化合物、またはその組成物、医薬的に許容できる塩、ラセミ混合物、もしくは純粋な鏡像異性体が含まれる：
アザビシクロ-N(R１)-C(=X)-W
式Ｉ
式中：
アザビシクロは
【００４７】
【化８】
2006515023.tif 000009
【００４８】
であり；
Xは、OまたはSであり；
R0は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、または低級ハロアルキルであり；
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；
各R2は、独立してF、Cl、Br、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールであり、あるいはR2は存在せず；
R2-3は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；
各R3は、独立してH、アルキル、または置換アルキルであり；
R4は、H、アルキル、アミノ保護基；またはF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2から選択される１〜３個の置換基を有するアルキル基であり；
低級アルキルは、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖部分および分枝鎖部分の両方であり；
低級ハロアルキルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜（2n+1）個の置換基をもつ低級アルキルであり、ここでnはその部分中の炭素原子の最大数であり；
低級置換アルキルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される１個の置換基をもつ低級アルキルであり：
R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、
-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、
フェニル、またはR9から選択される１個の置換基をもち、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニル；
アルキルは、１〜６個の炭素原子をもつ直鎖部分および分枝鎖部分の両方であり；
ハロアルキルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜（2n+1）個の置換基をもつアルキルであり、ここでnはその部分中の炭素原子の最大数であり；
置換アルキルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される１個の置換基をもつアルキルであり：
R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、
-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、
フェニル、またはR9から選択される１個の置換基をもち、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニル；
アルケニルは、２〜６個の炭素原子をもち、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ直鎖および分枝鎖部分であり；
ハロアルケニルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜（2n-1）個の置換基をもつアルケニルであり、ここでnはその部分中の炭素原子の最大数であり；
置換アルケニルは、独立してFまたはClから選択される０〜３個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される１個の置換基をもつアルケニルであり：
R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、
-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、
フェニル、またはR9から選択される１個の置換基をもち、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニル；
アルキニルは、２〜６個の炭素原子をもち、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ直鎖および分枝鎖部分であり；
ハロアルキニルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜（2n-3）個の置換基をもつアルキニルであり、ここでnはその部分中の炭素原子の最大数であり；
置換アルキニルは、独立してFまたはClから選択される０〜３個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される１個の置換基をもつアルキニルであり：
R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、
-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、
フェニル、またはR9から選択される１個の置換基をもち、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニル；
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子をもつ環状アルキル部分であり；
ハロシクロアルキルは、独立してFまたはClから選択される１〜４個の置換基をもつシクロアルキルであり；
置換シクロアルキルは、独立してFまたはClから選択される０〜３個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される１個の置換基をもつシクロアルキルであり：
R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、
-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、
フェニル、またはR9から選択される１個の置換基をもち、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニル；
ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子をもち、環内の１〜２個の原子は-S-、-N(R)10-、または-O-である環状部分であり；
ハロヘテロシクロアルキルは、独立してFまたはClから選択される１〜４個の置換基をもつヘテロシクロアルキルであり；
置換ヘテロシクロアルキルは、独立してFまたはClから選択される０〜３個の置換基をもち、さらに下記のものから選択される１個の置換基をもつヘテロシクロアルキルであり：
R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、
-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、
フェニル、またはR9から選択される１個の置換基をもち、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニル；
ラクタムヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子をもつ環状部分であり、環内の１個の原子は専ら窒素であり、ラクタムヘテロシクロアルキルへの結合は専ら窒素であるこの原子を介しており、この窒素に隣接する炭素上に=Oをもち、酸素、硫黄または窒素である最高１個の追加環原子をもち、原子価において可能な場合はさらにF、Cl、Br、I、またはR7から選択される０〜２個の置換基をもち；
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルであり；
置換フェニルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜４個の置換基をもつか、あるいはR11から選択される１個の置換基および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもつフェニルであり：
置換ナフチルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜４個の置換基をもつか、あるいはR11から選択される１個の置換基および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもつナフタレン部分であり、その際、置換基は独立してナフタレン部分の１つの環のみ、または両方の環にあってよく：
置換フェノキシは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される１〜３個の置換基をもつか、あるいはR11から選択される１個の置換基および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜２個の置換基をもつフェノキシであり：
R5は、5-員ヘテロ芳香族単環式部分であり、独立して-O-、=N-、-N(R１0)-、および-S-よりなる群から選択される１〜３個の異種原子を環中に含み、R9から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、あるいはR5は、5-員環に縮合した6-員環を有する9-員縮合環部分であり、次式：
【００４９】
【化９】
2006515023.tif 000010
【００５０】
（式中：L1は、0、S、またはNR１0である）、
【００５１】
【化１０】
2006515023.tif 000011
【００５２】
（式中：LはCR12またはNであり、L2およびL3は独立してCR12、C(R12)2、0、S、N、またはNR１0から選択され；但し、L2およびL3の両方が同時にO、同時にS、同時に0およびSであることはない）、または
【００５３】
【化１１】
2006515023.tif 000012
【００５４】
（式中：LはCR12またはNであり、L2およびL3は独立してCR12、0、S、N、またはNR１0から選択される）を有し、各9-員縮合環部分はR9から選択される０〜１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、R5部分は原子価において可能な任意の位置で、式Ｉに定めた他の置換基に結合し；
R6は、6-員ヘテロ芳香族単環式部分であり、=N-から選択される１〜３個の異種原子を環中に含み、R9から選択される０〜１個の置換基、および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、あるいはR6は、10-員ヘテロ芳香族二環式部分であり、=N-から選択される１〜３個の異種原子を一方または両方の環中に含み、限定ではないがこれにはキノリニルまたはイソキノリニルが含まれ、各10-員縮合環部分はR9から選択される０〜１個の置換基、および独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有し、R6部分は原子価において可能な任意の位置で、式Ｉに定めた他の置換基に結合し；
R7は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2であり；
各R8は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
R9は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、
【００５５】
【化１２】
2006515023.tif 000013
【００５６】
独立してF、Cl、Br、I、もしくはR13から選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、独立してF、Cl、Br、I、もしくはR13から選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、または独立してF、Cl、Br、I、もしくはR13から選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
R10は、H、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル；またはR7から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
各R11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
各R12は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
【００５７】
【化１３】
2006515023.tif 000014
【００５８】
または結合であり；
R13は、
【００５９】
【化１４】
2006515023.tif 000015
【００６０】
または-NO2であり；
各R14は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
Wは、(A)である：
【００６１】
【化１５】
2006515023.tif 000016
【００６２】
RA-1aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、
【００６３】
【化１６】
2006515023.tif 000017
【００６４】
および-N(H)C(O)N(H)RA-3であり；
RA-1bは、-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7、およびω炭素においてRA-7で置換されたアルキルであり、ここでω炭素はアルキル部分の最長炭素鎖を計数することにより決定され、C-1炭素はコア分子に結合しているフェニル環に結合した炭素であり、ω炭素はこのC-1炭素から最も遠い炭素であり；
各RA-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルから選択され；
RA-4は、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
各RA-5は、独立してシクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルから選択され；
各RA-6は、独立してアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルから選択され；
RA-7は、アリール、R5、またはR6から選択される；
Wは、(B)である：
【００６５】
【化１７】
2006515023.tif 000018
【００６６】
B0は、-O-、-S-、または-N(RB-0)-であり；
B1およびB2は、独立して=N-、または=C(RB-1)-から選択され；
B3は、=N-、または=CH-であり；但し、B1およびB2が両方とも=C(RB-1)-であり、かつB3が=CH-である場合、１個の=C(RB-1)-のみが=CH-であることができ；さらに、但し、B0が-O-であり、B2が=C(RB-1)-であり、かつB3が=CH-である場合、B1は=N-であることはできず；
RB-0は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、またはアリールであり；但し、Bが(B-2)であり、B3が=N-であり、かつB0がN(RB-0)である場合、RB-0はフェニルまたは置換フェニルであることはできず；
RB-1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、
【００６７】
【化１８】
2006515023.tif 000019
【００６８】
およびR6であり；
限定置換アルキルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもち、さらにω炭素上にのみ-ORB-4、-SRB-4、-N(RB-4)2、-C(O)RB-4、-NO2、-C(O)N(RB-4)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、または-NRB-2S(O)2RB-2から選択される１個の置換基をもち、あるいはω炭素以外の十分な原子価をもついずれかの炭素上に-R5、-R6、-ORB-2、-SRB-2、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-NO2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-2、-S(O)2N(RB-2)2、-NRB-2S(O)2RB-2、フェニル、または置換フェニルから選択される１個の置換基をもつアルキルであり；
限定置換アルケニルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもち、さらにω炭素上にのみ-ORB-4、-SRB-4、-N(RB-4)2、-C(O)RB-4、-NO2、-C(O)N(RB-4)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、または-NRB-2S(O)2RB-2から選択される１個の置換基をもち、あるいはω炭素以外の十分な原子価をもついずれかの炭素上に-R5、-R6、-ORB-2、-SRB-2、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-NO2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-2、-S(O)2N(RB-2)2、-NRB-2S(O)2RB-2、フェニル、または置換フェニルから選択される１個の置換基をもつアルケニルであり；
限定置換アルキニルは、独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基をもち、さらにω炭素上にのみ-ORB-4、-SRB-4、-N(RB-4)2、-C(O)RB-4、-NO2、-C(O)N(RB-4)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、または-NRB-2S(O)2RB-2から選択される１個の置換基をもち、あるいはω炭素以外の十分な原子価をもついずれかの炭素上に-R5、-R6、-ORB-2、-SRB-2、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-NO2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-2、-S(O)2N(RB-2)2、-NRB-2S(O)2RB-2、フェニル、または置換フェニルから選択される１個の置換基をもつアルキニルであり；
各RB-2は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルであり；
各RB-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであり；
RB-4は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルである；
Wは、(C)である：
(C)は、１〜２個の窒素原子を有する6-員複素環式環系、または一方もしくは両方の環中に最高２個の窒素原子を有する10-員二環式-6-6-縮合環系であり；但し、二環式-6-6-縮合環系の橋には窒素がなく、さらに独立してRC-1から選択される１〜２個の置換基を有し；
各RC-1は、独立してH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、
【００６９】
【化１９】
2006515023.tif 000020
【００７０】
またはR6であり；
各RC-2は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、RC-5から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、RC-5から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、RC-5から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
各RC-3は、独立してH、アルキル、または置換アルキルであり；
RC-4は、H、アルキル、アミノ保護基；またはF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、もしくは-N(アルキル)2から選択される１〜３個の置換基を有するアルキル基であり；
RC-5は、
【００７１】
【化２０】
2006515023.tif 000021
【００７２】
または-NRC-6S(O)2RC-6であり；
各RC-6は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルである；
Wは、(D)である：
【００７３】
【化２１】
2006515023.tif 000022
【００７４】
但し、-C(=X)-基とW基の間の結合は、D基内のRD-1、RD-3、およびRD-4中にある利用可能な任意の炭素原子において結合でき；
D0、D1、D2、およびD3は、NまたはC(RD-1)であり；但し、D0、D1、D2、またはD3のうち最高１個がNであって他はC(RD-1)であり；さらに、但し、コア分子がD2において結合し、かつD0またはD1がNである場合、D3はC(H)であり；さらに、但し、コア分子への結合は１つだけであり；
D4---D5---D6は、
【００７５】
【化２２】
2006515023.tif 000023
【００７６】
またはC(RD-3)2-C(RD-3)2-Sから選択され；
但し、C(X)がD2においてWに結合し、かつD6がO、N(RD-2)、またはSである場合、D4---D5はCH=CHではなく；
さらに、但し、C(X)がD2においてWに結合し、かつD4がO、N(RD-2)、またはSである場合、D5---D6はCH=CHではなく；
各RD-1は、独立してH、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2、または-C(X)-への結合であり；但し、RD-1、RD-3、およびRD-4のうち１つだけがこの結合であり；
各RD-2は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、またはR6であり；
各RD-3は、独立してH、F、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【００７７】
【化２３】
2006515023.tif 000024
【００７８】
アリール、R5、R6、または-C(X)-への結合であり；但し、RD-1、RD-3、およびRD-4のうち１つだけがこの結合であり；
各RD-4は、独立してH、F、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【００７９】
【化２４】
2006515023.tif 000025
【００８０】
アリール、R5、R6、または-C(X)-への結合であり；但し、RD-1、RD-3、およびRD-4のうち１つだけがこの結合であり；
各RD-5は、独立してH、C1-3アルキル、またはC2-4アルケニルであり；
D6は、O、S、またはN(RD-2)であり；
D8およびD9は、C(RD-1)であり；但し、分子がD9においてフェニル部分に結合している場合、D8はCHであり；
各RD-10は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；
各RD-11は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
各RD-12は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルである；
Wは、(E)である：
【００８１】
【化２５】
2006515023.tif 000026
【００８２】
E0は、CHまたはNであり；
RE-0は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、
【００８３】
【化２６】
2006515023.tif 000027
【００８４】
または-N(H)C(O)N(H)RE-3であり；
E1は、O、CRE-1-1、またはC(RE-1-1)2であり；但し、E1がCRE-1-1である場合、１つのRE-1はRE-1-1への結合であり；さらに、但し、E1またはE2のうち少なくとも１つはOであり；
各RE-1-1は、独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-ORE、または-N(RE)2であり；但し、E1がC(RE-1-1)2である場合、少なくとも１つのRE-1-1はHであり；
各RE-1は、独立してH、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはE1への結合（但し、E1がCRE-1-1である）であり；
E2は、O、CRE-2-2、またはC(RE-2-2)2であり；但し、E2がCRE-2-2である場合、１つのRE-2はRE-2-2への結合であり；さらに、但し、E1またはE2のうち少なくとも１つはOであり；
各RE-2-2は、独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-ORE、または-N(RE)2であり；但し、E2がC(RE-2-2)2である場合、少なくとも１つのRE-2-2はHであり；
各RE-2は、独立してH、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはE2への結合（但し、E2がCRE-2-2である）であり；
各REは、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
各RE-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル；またはR9から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル、または置換フェニルであり；
RE-4は、H、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル、または置換フェニルであり；
各RE-5は、独立してH、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、またはR6であり；
各RE-6は、独立してアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R5、R6、フェニル；またはR9から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、もしくはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルである；
Wは、(F)である：
【００８５】
【化２７】
2006515023.tif 000028
【００８６】
F0は、C(H)であり；その場合、F1---F2---F3は、
【００８７】
【化２８】
2006515023.tif 000029
【００８８】
またはC(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2から選択され；
F0は、Nであり；その場合、F1---F2---F3は、
【００８９】
【化２９】
2006515023.tif 000030
【００９０】
またはC(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2から選択され；
F4は、N(RF-7)、O、またはSであり；
RF-1は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-8、または-N(RF-8)2であり；
RF-2は、H、F、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、R5、R6、-N(RF-4)-アリール、-N(RF-4)-置換フェニル、-N(RF-4)-置換ナフチル、-O-置換フェニル、-O-置換ナフチル、-S-置換フェニル、-S-置換ナフチル、またはω炭素においてRF-9で置換されたアルキルであり、ここでω炭素はアルキル部分の最長炭素鎖を計数することにより決定され、C-1炭素はWに結合している炭素であり、ω炭素はこのC-1炭素から最も遠い、たとえば鎖中の最大数の炭素により分離された炭素であり；
RF-3は、H、F、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、
【００９１】
【化３０】
2006515023.tif 000031
【００９２】
アリール、R5、またはR6であり；
RF-4は、H、またはアルキルであり；
各RF-5は、独立してF、Br、Cl、I、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、-N(RF-4)-アリール、または-O-置換アリールであり；
RF-6のうち１つは、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、アリール、R5、またはR6であり；他の２つのRF-6はそれぞれ、独立してアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、アリール、R5、またはR6から選択され；
RF-7は、H、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル；またはR9から選択される１個の置換基を有し、さらに独立してF、Cl、Br、またはIから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
RF-8は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、または置換ナフチルであり；
RF-9は、アリール、R5、またはR6である；
Wは、(G)である：
【００９３】
【化３１】
2006515023.tif 000032
【００９４】
G1は、NまたはCHであり；
各G2は、NまたはC(RG-1)であり；但し、１つより多いG2がNであることはなく；
各RG-1は、独立してH、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、
【００９５】
【化３２】
2006515023.tif 000033
【００９６】
アリール、R5、R6であり；あるいはWについて隣接炭素原子上の２個のRG-1が結合して6-5-6縮合三環式ヘテロ芳香族環系を形成してもよく、これらは新たに形成された環上で原子価において可能な場合は、独立してF、Cl、Br、I、およびRG-2から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
RG-2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、
【００９７】
【化３３】
2006515023.tif 000034
【００９８】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、独立してF、Cl、Br、IおよびRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、または独立してF、Cl、Br、I、もしくはRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するナフチルであり；
但し、橋Nに隣接するG2がC(RG-1)であり、他のG2がCHである場合、そのRG-1はH、F、Cl、I、アルキル、置換アルキルまたはアルキニル以外のものであり；
各RG-3は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、RG-4から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、RG-4から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、RG-4から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり；
RG-4は、
【００９９】
【化３４】
2006515023.tif 000035
【０１００】
または-NO2であり；
各RG-5は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、またはハロヘテロシクロアルキルであり；
RG-6は、H、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、または独立してF、Cl、Br、I、およびRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニルであり；
RG-7は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2であり；
各RG-8は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、または独立してF、Cl、Br、I、またはRG-7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニルである；
Wは、(H)である：
【０１０１】
【化３５】
2006515023.tif 000036
【０１０２】
H'は、NまたはCHであり；
各RH-1は、独立してF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、
【０１０３】
【化３６】
2006515023.tif 000037
【０１０４】
であり；あるいは隣接炭素原子上の２個のRH-1が縮合して6-員環を形成して5-6縮合二環式部分を生成してもよく、その際、6-員環はRH-2から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
mHは、0、1または2であり；
RH-2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、
【０１０５】
【化３７】
2006515023.tif 000038
【０１０６】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、独立してF、Cl、Br、IおよびR7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニル、ナフチル、独立してF、Cl、Br、I、またはR7から選択される０〜４個の置換基を有するナフチルであり；あるいは隣接炭素原子上の２個のRH-2が結合して三環縮合5-6-6系を形成してもよく、これらは独立してBr、Cl、F、I、-CN、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
各RH-3は、独立してH、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、または独立してF、Cl、Br、IもしくはR7から選択される０〜４個の置換基を有するフェニルである。
【０１０７】
当業者に周知の略号を使用できる（たとえば”Ph”をフェニルに、”Me”をメチルに、”Et”をエチルに、”h”または”hr”を時間に、”min”を分に、”rt”を室温に）；
温度はすべて摂氏である；
室温は15〜25℃である；
AChRはアセチルコリン受容体を表わす；
nAChRはニコチン性アセチルコリン受容体を表わす；
初老期認知（痴呆）症は軽症認知障害としても知られる；
5HT3Rはセロトニン3型受容体を表わす；
α-btxはα-ブンガロトキシンを表わす；
FLIPRは、Molecular Devices, Inc.が市販する、ハイスループット全細胞アッセイにおいて細胞蛍光を精確に測定するように設計された装置を表わす（Schroeder et al. J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996）；
TLCは薄層クロマトグラフィーを表わす；
HPLCは高速液体クロマトグラフィーを表わす；
MeOHはメタノールを表わす；
EtOHはエタノールを表わす；
IPAはイソプロピルアルコールを表わす；
THFはテトラヒドロフランを表わす；
DMSOはジメチルスルホキシドを表わす；
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを表わす；
EtOAcは酢酸エチルを表わす；
TMSはテトラメチルシランを表わす；
TEAはトリエチルアミンを表わす；
DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを表わす；
MLAはメチルリカコニチンを表わす；
エーテルはジエチルエーテルを表わす；
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす；
CDIはカルボニルジイミダゾールを表わす；
NMOはN-メチルモルホリン-N-オキシドを表わす；
TPAPは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを表わす；
Na2SO4は硫酸ナトリウムを表わす；
K2CO3は炭酸カリウムを表わす；
MgSO4は硫酸マグネシウムを表わす；
Na2SO4、K2CO3、またはMgSO4を乾燥剤として用いる場合、それは無水である；
ハロゲンはF、Cl、Br、またはIである。
【０１０８】
各種の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分中の炭素原子の最小数と最大数を表示する接頭辞により示される。すなわち接頭辞Ci-jは整数”i”から”j”までの炭素原子の部分を示す。たとえばC1-6アルキルは炭素原子１〜６個のアルキルを表わす。
【０１０９】
R5およびR6の定義に属する部分の若干例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。
【０１１０】
ヘテロシクロアルキルの若干例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシンドロ、ジヒドロイミダゾロ、およびピロリジノノ。
【０１１１】
本明細書に記載したあるアミンは、確実に目的窒素を官能化するためにアミン保護基の使用を必要とする。当業者には合成経路内のどこにその保護基を使用するかが自明であろう。アミノ保護基にはカルボベンジルオキシ（CBz）、t-ブトキシカルボニル（BOC）などが含まれるが、これらに限定されない。他の適切なアミノ保護基の例は当業者に既知であり、”Protective Groups in Organic synthesis”, 第3版, Theodora Greene and Peter Wuts編にみられる。
【０１１２】
ω炭素においてRA-7で置換されたアルキルは、アルキル部分の最長炭素鎖を計数することにより決定され、C-1炭素はW部分に結合している炭素であり、ω炭素はこのC-1炭素から最も遠い、たとえば鎖中の最大数の炭素により分離された炭素である。したがって、ω炭素を決定する際、C-1炭素は原子価において可能な場合はW部分に結合している炭素であり、ω炭素はこのC-1炭素から最も遠い炭素である。
【０１１３】
コア分子はアザビシクロ-N(R１)-C(=X)-である：
【０１１４】
【化３８】
2006515023.tif 000039
【０１１５】
哺乳動物はヒトおよび他の哺乳動物を表わす；
ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液を表わす；
Equはモル当量を意味する；
IRは赤外分光分析を表わす；
Lvは分子内の脱離基を表わし、Cl、OH、または混合酸無水物を含む；
NMRは核（プロトン）磁気共鳴分析を表わし、化学シフトはTMSから下流のppm（δ）で報告される。
【０１１６】
MSは質量分析を表わし、m/e、すなわち質量／電荷単位で表示される。HRMSは高分解能質量分析を表わし、m/e、すなわち質量／電荷単位で表示される。[M+H]+は親プラスプロトンから構成されるイオンを表わす。[M-H]-は親マイナスプロトンから構成されるイオンを表わす。[M+Na]+は親プラスナトリウムイオンから構成されるイオンを表わす。[M+K]+は親プラスカリウムイオンから構成されるイオンを表わす。EIは電子衝撃法を表わす。ESIはエレクトロスプレーイオン化法を表わす。CIは化学イオン化法を表わす。FABは高速原子衝突法を表わす。
【０１１７】
本発明に含まれるα-7nAChR完全アゴニストは、医薬的に許容できる塩類の形であってもよい。用語”医薬的に許容できる塩類”は、医薬的に許容できる無毒性塩基（無機塩基および有機塩基を含む）から調製される塩類、ならびに無機酸および有機酸から調製される塩類を表わす。無機塩基から誘導される塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩が含まれる。無機酸から誘導される塩類には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性酸から誘導される塩類には、C1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、およびクエン酸、ならびにアリールおよびアルキルスルホン酸、たとえばトルエンスルホン酸などの塩が含まれる。
【０１１８】
本発明において提供される化合物の”有効量”という用語は、無毒性であって目的とする療法効果を得るのに十分な量の化合物を意味する。後記に指摘するように、厳密な必要量は対象の種、年齢、および全般的状態、処置される疾患の重症度、使用する個々の化合物、投与様式などに応じて、対象毎に異なるであろう。したがって、厳密な”有効量”を特定することはできない。しかし、適切な有効量は当業者がルーティン実験のみによって決定できる。
【０１１９】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物のほかに、１種類以上の医薬的に許容できる無毒性のキャリヤー物質または賦形剤をも含むことができる。一般に認められている多数のそのような方法および成分が、E.W.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences（Mark Publ.Co., 第15版, 1975）にある。本明細書中の用語”キャリヤー”物質または”賦形剤”は、それ自体は療法薬ではなく、療法薬を対象に送達するための、あるいは医薬組成物にその取扱いもしくは保存特性を改善するために添加される、または組成物の投与単位を経口投与に適したカプセル剤もしくは錠剤などの個別物品にするのを可能または容易にするために添加される、キャリヤーおよび／または希釈剤および／または佐剤、あるいはビヒクルとして用いられるいずれかの物質を意味する。説明のためのものであって限定ではないが、賦形剤には希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、不快な味や臭い、香りを遮蔽または相殺するために添加される物質、色素、香料、および組成物の外観を改善するために添加される物質を含めることができる。許容できる賦形剤には、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、および／またはポリビニルアルコールが含まれ、次いで投与に好都合なようにこれらを打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤には、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース中の有効化合物の分散物として、または当業者に既知の他の方法で得ることができる、制御放出製剤を含めることができる。経口投与のために、医薬組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形であってもよい。所望により、他の有効成分が組成物中に含有されてもよい。
【０１２０】
本発明の組成物は、前記の経口投与のほかに任意の適切な経路で、たとえば非経口、口腔、膣内、および直腸に、そのような経路に適した医薬組成物の形で、意図する処置に有効な用量で投与できる。そのような投与経路は当業者に周知である。組成物をたとえば非経口的に、たとえば血管内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することができる。非経口投与のためには、塩類溶液、デキストロース溶液、または水を、適切なキャリヤーとして使用できる。非経口投与用製剤は水性または非水性の等張無菌注射液剤または懸濁剤の形であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤用として述べた１種類以上の前記のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。本発明化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、EtOH、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種の緩衝液に溶解することができる。他の佐剤および投与様式は医薬技術分野で十分に、かつ広く知られている。
【０１２１】
セロトニン3型受容体（5HT3R）はリガンドゲートイオンチャンネルのスーパーファミリーのメンバーであり、これには筋肉および神経のnAChR、グリシン受容体、およびγ-アミノ酪酸A型受容体が含まれる。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、5HT3Rはα7nAChRと高度の配列相同性を示すが、機能的にはこれら２つのリガンドゲートイオンチャンネルは著しく異なる。たとえばα7nAChRは急速に不活性化され、カルシウム透過性が高く、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化される。これに対し、5HT3Rは低速で不活性化され、カルシウムに対して比較的不透過性であり、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7nAChRタンパク質と5HT3Rタンパク質はある程度の相同性をもつが、著しく異なる機能をもつことを示唆する。事実、これらのチャンネルの薬理作用は著しく異なる。たとえば高選択性5HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α7nAChRにおいてはほとんど活性をもたない。逆も同じである。たとえば高選択性α7nAChR完全アゴニストであるGTS-21は、5HT3Rにおいてはほとんど活性をもたない。
【０１２２】
α7nAChRはα7サブユニットのホモ五量体により形成されるリガンドゲートCa++チャンネルである。これまでの研究で、α-ブンガロトキシン（α-btx）がこのホモ五量体α7nAChRサブタイプに選択的に結合し、α7nAChRはα-btxとメチルリカコニチン（MLA）の両方に対する高親和性結合部位をもつことが確認された。α7nAChRは海馬、腹側被蓋領域、および基底核領域から視床皮質領域への上行性コリン作動性突起に、高レベルで発現する。α7nAChR完全アゴニストは神経伝達物質放出を高め、認知、覚醒、注意、学習および記憶を増強する。
【０１２３】
α7nAChRは、試験困難なターゲットであることが証明された受容体系のひとつである。天然α7nAChRは、大部分の哺乳動物細胞系においてルーティンに安定発現させることができない（Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51）。α7nAChRの機能アッセイを困難にする他の特色は、この受容体が急速に（100ミリ秒）不活性化されることである。この急速な不活性化により、チャンネル活性の測定に使用できる機能アッセイ法が大幅に制限される。
【０１２４】
最近、Eiseleら（Eisele et al., Nature, 366(6454), p 479-83,1993）は、α7nAChRのN-末端リガンド結合ドメインと5-HT3受容体のポア形成性C-末端ドメインとの間に形成されるキメラ受容体がニコチンアゴニスト感受性を維持した状態でアフリカツメガエル（Xenopus）卵細胞において良好に発現することを示した。Eiseleらは鳥（ニワトリ雛）形のα7nAChR受容体のN-末端とマウス形の5-HT3遺伝子のC-末端を用いた。しかし生理的条件下では、α7nAChRはカルシウムチャンネルであり、一方、5-HT3Rはナトリウムおよびカリウムチャンネルである。事実、Eiseleらは、ニワトリα7nAChR／マウス5-HT3Rが天然α7nAChRとかなり異なる挙動を示し、ポアエレメントはカルシウムを伝達せず、実際にはカルシウムイオンで遮断されると教示している。
【０１２５】
WO 00/73431 A2には、5-HT3Rにカルシウムを伝達させることができるアッセイ条件が報告されている。このアッセイ法を、この受容体におけるアゴニスト活性のスクリーニングに使用できる。96または384ウェルプレートの各ウェルからの蛍光信号を毎秒２回の速度で最高30分間読み取るように、FLIPRを設計する。このアッセイ法を用いて、α7nAChRおよび5HT3Rの機能的薬理作用を精確に測定できる。そのようなアッセイを実施するために、α7／5-HT3チャンネルを薬物ターゲットとして用いた機能形α7nAChRを発現する細胞系、および機能性5HT3Rを発現する細胞系を用いる。両方の場合とも、リガンドゲートイオンチャンネルをSH-EPI細胞において発現させた。両イオンチャンネルとも、FLIPRアッセイにおいて多量の信号を発生することができる。
【０１２６】
TNF-αは、単球およびマクロファージを含めた多様な細胞が多くの炎症刺激（たとえばリポ多糖類--LPS）または外的細胞ストレス（たとえば浸透圧ショックおよびペルオキシド）に応答して分泌する前炎症性サイトカインである。基礎レベルを上回るレベルのTNF-αは炎症、痛み、癌、および糖尿病に関連する多数の疾患または状態の仲介または増悪に関与することが示唆されている。TNF-αは炎症のサイトカインカスケードにおいて上流にある。TNF-αのレベルを低下させることにより、TNF-αのレベルだけでなく、上昇した他の炎症性および前炎症性サイトカイン、たとえばIL-1、IL-6、およびIL-8のレベルも最小限に抑えられる。TNF-αは、頭部傷害、卒中、および虚血において役割をもつ。Shohami et al. , J. Cereb. Blood Flow Metab., 14,615 (1994)。TNF-αは他のサイトカイン（IL-1β、IL-6）およびケモカインの浸潤を促進し、これにより梗塞領域への好中球の浸潤が促進される。TNF-αは、特定のウイルスのライフサイクルの促進およびそれらに関連する疾患状態において役割をもつ；たとえば単球が分泌したTNF-αは、慢性感染したＴ細胞クローンにおいて高いレベルのHIV発症を誘発した。Clouse et al. J. Immunol., 142, 431 (1989)；Lahdevirte et al. Am. J. Med. 85,289 (1988)。TNF-αは、癌および筋分解によるHIV仲介状態のカヘキシーと関連する。
【０１２７】
TNF-αは、膵臓β細胞破壊および糖尿病において役割をもつ。Yoon JW and Jun HS, Diabetologia, 44(3), 271-285 (2001)。膵臓β細胞は、血糖恒常性の仲介を補助するインスリンを産生する。膵臓β細胞の劣化に伴って、しばしばＩ型糖尿病が起きる。膵臓β細胞機能異常は、II型糖尿病患者に起きる可能性がある。II型糖尿病はインスリンに対する機能的抵抗性を特色とする。さらにII型糖尿病には、しばしば血漿グルカゴンレベルの上昇および肝グルコース産生速度の増大も伴う。
【０１２８】
リウマチ性関節炎においては、TNF-αが滑膜細胞および軟骨細胞を誘発してコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを産生させ、これにより関節内の組織破壊が生じる。関節炎のモデル（ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（CIA））において、CIA誘発の前または後にTNF-αを関節内投与すると、関節炎の発症が促進され、疾患がより重篤な経過をたどった。Brahn et al. Lymphokine Cytokine Res., 11,253 (1992)；およびCooper, Clin. Exp. Immunol., 898,244 (1992)。TNF-αレベルを低下させることにより滑膜細胞および軟骨細胞の生成レベルも低下して、リウマチ性関節炎の作用が予防され、または最小限に抑えられる。
【０１２９】
α7nAChR完全アゴニストは、TNF-αのレベルを低下させることにより哺乳動物の症状が軽減する疾患または状態の処置に有用であり、あるいはその処置に用いる医薬の調製に使用される；これらの疾患または状態には、下記のうちいずれか１以上またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない：リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；筋変性；骨粗鬆症；骨関節炎；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム硬化症；ページェット病；ブドウ膜炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ARDS）；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；喘息；ライター症候群；組織の移植片拒絶；虚血性再潅流傷害；脳傷害；卒中；多発硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；感染症による発熱および筋痛；HIV-1、HIV-2、またはHIV-3；CMV；インフルエンザ；アデノウイルス症；ヘルペスウイルス症（HSV-1、HSV-2を含む）；帯状疱疹；多発骨髄腫；急性および慢性骨髄性白血病；癌関連カヘキシー；膵臓β細胞破壊；Ｉ型またはII型糖尿病。
【０１３０】
あるニコチン性受容体は血管新生を調節する；たとえばニコチンがα-7nAChRに結合すると、DNA合成および血管内皮細胞の増殖が刺激される。Villablanca, 前掲。本発明には、血管新生の刺激により哺乳動物の症状が軽減する疾患または状態の処置にも有用であり、あるいはその処置に用いる医薬の調製に使用される、α-7nAChR完全アゴニストが含まれる；これらの疾患または状態には、下記のうちいずれか１以上またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない：創傷治癒（火傷、および外科処置によるものを含めた創傷全般の治癒）、骨折治癒、虚血性心疾患、および安定狭心症。
【０１３１】
このクラスの化合物の製造における重要な工程は、活性化試薬の存在下でのアザビシクロ部分と、必要な酸塩化物（Lv＝Cl）、混合酸無水物（たとえばLv＝ジフェニルホスホリル、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニル、または一般式O-C(O)-RLvのアシルオキシ、ここでRLvにはフェニルまたはt-ブチルが含まれる）、またはカルボン酸（Lv＝OH）との結合である。適切な活性化試薬は当技術分野で周知である；たとえばKiso,Y., Yajima,H. ”Peptides”, pp.39-91, カリフォルニア州サンディエゴ, Academic Press, (1995)を参照；これにはカルボジイミド、ホスホニウム塩およびウロニウム塩（たとえばHATU）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
式Ｉの化合物は反応経路１に示すように製造できる。このクラスの化合物の製造における重要な工程は、活性化試薬の存在下でのアザビシクロ部分と、必要な酸塩化物（Lv＝Cl）、混合酸無水物（たとえばLv＝ジフェニルホスホリル、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニル、または一般式O-C(O)-RLvのアシルオキシ、ここでRLvにはフェニルまたはt-ブチルが含まれる）、またはカルボン酸（Lv＝OH）との結合である。適切な活性化試薬は当技術分野で周知である；たとえばKiso,Y., Yajima,H. ”Peptides”, pp.39-91, カリフォルニア州サンディエゴ, Academic Press, (1995)を参照；これにはカルボジイミド、ホスホニウム塩類およびウロニウム塩（たとえばHATU）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
反応経路１
アザビシクロ-NH2 + Lv-C(=O)-W → アザビシクロ-NH-C(=O)-W
一般にカルボン酸を、ウロニウム塩、好ましくはHATUにより（参照：J.Am.Chem.Soc., 4397 (1993)）、アザビシクロ部分および塩基（たとえばDIEA）の存在下にDMF中で活性化すると、目的アミドが得られる。あるいは、DPPAを用いてカルボン酸をアシルアジドに変換する；適切なアミン前駆物質を適切な酸無水物またはアジドの溶液に添加して、目的の最終化合物を得る。場合により、エステル（LvはOMeまたはOEt）を還流メタノールまたはエタノール中でアミン前駆物質と直接反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１３４】
特定の6-置換-[2.2.2]-3-アミン（アザビシクロＩ）は当技術分野で既知である。R2が存在する化合物の製造は、Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981)に記載されている。あるいは、6-置換-[2.2.2]-3-アミンは対応する6-置換-3-キヌクリジノンのオキシムまたはイミンを当業者に既知の方法で還元することにより製造できる（参照：J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)；J. Med. Chem. 988-995, (1998)；Synth. Commun. 1895-1911 (1992)；Synth. Commun. 2009-2015 (1996)）。あるいは、6-置換-[2.2.2]-3-アミンは6-置換-3-ヒドロキシキヌクリジンからミツノブ（Mitsunobu）反応、続いて脱保護により製造できる；Synth. Commun. 1895-1911 (1995)に記載。あるいは、6-置換-[2.2.2]-3-アミンは6-置換-3-ヒドロキシキヌクリジンを対応するトシラートに変換し、続いてナトリウムアジドによる置換および還元により製造できる；J. Med. Chem. 587-593 (1975)に記載。
【０１３５】
【化３９】
2006515023.tif 000040
【０１３６】
前記オキシムは、3-キヌクリジノンを塩基の存在下に塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより製造できる。前記イミンは、3-キヌクリジノンを脱水条件下に第一級アミンで処理することにより製造できる。3-ヒドロキシキヌクリジンは、3-キヌクリジノンの還元により製造できる。6-置換-3-キヌクリジノンは既知の方法で製造できる（参照：J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963)；J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 409-420 (1991)；J. Org. Chem. 3982-3996 (2000)）。
【０１３７】
非置換3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（R2＝存在しない）の反応について記載した方法を置換化合物（R2≠H）にも同様に適用できることは当業者に自明であろう。アザビシクロがIIであるものについて、R2が存在する化合物は、適宜置換されたニトロアルコールから、下記に示すようにTetrahedron (1997), 53,p.11121の記載の方法を用いて製造できる。ニトロアルコールの合成方法は当技術分野で周知である（参照：J. Am. Chem. Soc., (1947), 69, p.2608）。下記の反応経路は、本明細書に詳述するビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成の変法であり、これらのアミン前駆物質を得る方法を示す。目的とする塩を標準法により調製できる。
【０１３８】
【化４０】
2006515023.tif 000041
【０１３９】
R2が存在するアザビシクロII化合物は、本明細書に詳述するビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成において記載した中間体（Int）の修飾によっても製造できる。たとえばInt6を酸化してアルデヒドにし、有機金属試薬で処理してInt20を得ることができる；Tetrahedron (1999), 55, p.13899に記載の方法を使用。ビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成について記載した方法により、Int20をアミンに変換できる。アミンが得られると、標準法により目的の塩を調製できる。
【０１４０】
【化４１】
2006515023.tif 000042
【０１４１】
用いた反応経路は、exo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造のためのものである。しかし、前記の変法を適用してendo異性体も製造できる。
アザビシクロIIIおよびアザビシクロIVのアミン前駆物質を得ることができる幾つかの方法がある：
【０１４２】
【化４２】
2006515023.tif 000043
【０１４３】
式中、Lvは-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe、または-OCH2Phであってよい。アザビシクロIIIおよびアザビシクロIVの各アミン前駆物質は、対応するN-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンのオキシムまたはイミンを当業者に既知の方法で還元することにより製造できる（参照：J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)；J. Med. Chem. 988-995, (1998)；Synth. Commun. 1895-1911 (1992)；Synth. Commun. 2009-2015 (1996)）。オキシムは、N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノン類を塩基の存在下に塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより製造できる。イミンは、N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノン類を脱水条件下に第一級アミンで処理することにより製造できる。N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノン類は、既知の方法により製造できる（参照：Tet. Lett. 1419-1422 (1999)；J. Med. Chem. 2184-2191 (1992)；J. Med. Chem. 706-720 (2000)；J. Org. Chem. 4602-4616 (1995)）。
【０１４４】
exo-およびendo-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンは、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン（Thill,B.P., Aaron,H.S., J. Org. Chem. 4376-4380 (1968)）から、Lewin,A.H., et al., J. Med. Chem., 988-995 (1998)に述べられた一般法に従って製造される。
【０１４５】
【化４３】
2006515023.tif 000044
【０１４６】
非置換1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンまたは1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミン（R2＝存在しない）の反応について記載した方法を置換化合物（R2が存在）にも同様に適用できることも、当業者には自明であろう。R2置換基は当業者に既知のように標準的なアルキル化化学により導入できる。1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンまたは1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オンをTHFまたはエーテルなどの溶媒中、0〜-78℃でヒンダード塩基、たとえばLDA（リチウムジイソプロピルアミド）に暴露し、続いてアルキル化剤（R2Lv、ここでLv＝Cl、Br、I、OTsなど）を添加し、約0℃ないし室温に高めた後、水性仕上げ処理すると、目的化合物が異性体混合物として得られる。クロマトグラフィー分割（フラッシュ、HPLC、またはキラルHPLC）により、目的とする精製されたアルキル化ケトンが得られるであろう。これからオキシムの形成および後続の還元により、目的のendoおよびexo異性体が得られるであろう。
【０１４７】
アミン類
N-(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン二塩酸塩（2S-メチル-2.2.2-アミン）の製造：たとえばUS 20020042428 A1参照
1-アザビシクロ-2.2.1 アミン類の製造：
ビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（exo-[2.2.1]-アミン）の合成：
【０１４８】
【化４４】
2006515023.tif 000045
【０１４９】
工程Ａ．  2-(ベンゾイルオキシ)-1-ニトロエタン（Int 1）の製造
塩化ベンゾイル（14.9mL, 128mmol）を、乾燥ベンゼン（120mL）中におけるニトロエタノール（9.2mL, 128mmol）の撹拌溶液に添加する。この溶液を24時間還流し、次いで真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（80:20）で溶離すると、Int 1が白色固体として得られる（収率68%）：1H NMR（CDCl3）δ 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。
【０１５０】
工程Ｂ．  E-4-(ベンジルアミノ)-2-ブテン酸エチル（Int 2）の製造
E-4-ブロモ-2-ブテン酸エチル（10mL, 56mmol, 工業用）を、CH2Cl2（200mL）中におけるベンジルアミン（16mL, 146mmol）の撹拌溶液に添加する。反応混合物を15分間撹拌し、エーテル（1L）で希釈する。混合物を飽和NaHCO3水溶液（3回）および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（70:30）で溶離すると、Int 2が透明な油として得られる（収率62%）：1H NMR（CDCl3）δ 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
【０１５１】
工程Ｃ．  trans-4-ニトロ-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル（Int 3）の製造
Int 1（6.81g, 34.9mmol）およびInt 2（7.65g, 34.9mmol）の、EtOH（70mL）中における溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで真空濃縮する。残留物をエーテル（100mL）および飽和NaHCO3水溶液（100mL）で希釈する。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（85:15）で溶離すると、Int 3が透明な油として得られる（収率76%）：1H NMR（CDCl3）δ 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
【０１５２】
工程Ｄ．  trans-4-アミノ-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル（Int 4）の製造
Int 3（3.28g, 11.2mmol）およびRaNi（1.5g）の、EtOH（100mL）中における混合物を、パル（Parr）ボトルに入れ、水素（46 psi）の雰囲気下に室温で4時間、水素化する。混合物をセライト（Celite）のパッドで濾過し、溶媒を真空中で除去すると、Int 4が透明な油として得られる（収率100%）：1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
【０１５３】
工程Ｅ．  trans-4-(1,1-ジメチルエトキシカルボニルアミノ)-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル（Int 5）の製造
ジ炭酸ジ-t-ブチル（3.67g, 16.8mmol）を、CH2Cl2（30mL）中におけるInt 4（2.94 g, 11.2mmol）の撹拌溶液（氷浴中で冷却）に添加する。反応物を室温に高め、一夜撹拌する。混合物を真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（80:20）で溶離すると、Int 5が白色固体として得られる（収率77%）：1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
【０１５４】
工程Ｆ．  trans(t-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(N-フェニルメチル)ピロリジン（Int 6）の製造
LiAlH4粉末（627mg, 16.5mmol）を少量ずつ、無水THF（125mL）中におけるInt 5（3.0g, 8.3mmol）の撹拌溶液に、-5℃の浴中で添加する。混合物を-5℃の浴中で20分間撹拌し、次いで水（0.6mL）、15%（w/v）NaOH水溶液（0.6mL）および水（1.8mL）の逐次添加により反応を停止する。過剰の無水K2CO3を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。EtOAcで溶離すると、Int 6が白色固体として得られる（収率94%）：1H NMR（CDCl3）δ 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
【０１５５】
Int 6はラセミ混合物であり、DiacelキラルパックADカラムを用いるクロマトグラフィーにより分割できる。こうして得られる2種類の鏡像異性体から、(+)-鏡像異性体、[α]25D+35(c 1.0, MeOH)、は鏡像異性体として純粋なexo-4-S最終化合物を生成し、一方、(-)-鏡像異性体、[α]25D-34(c 0.98, MeOH)、は鏡像異性体として純粋なexo-4-R最終化合物を生成する。本明細書に記載する方法では、Int 6の(+)-鏡像異性体を用いて鏡像異性体として純粋なexo-4-S最終化合物が得られる。しかし、用いたこの方法はInt 6の(-)-鏡像異性体にも同様に適用され、本明細書に記載した方法を本質的に変更することなく、鏡像異性体として純粋なexo-4-R最終化合物が得られる。
【０１５６】
工程Ｇ．  exo 3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（Int 7）の製造
TEA（8.0g, 78.9mmol）を、CH2Cl2（50mL）中におけるInt 6（2.5g, 7.8mmol）の撹拌溶液に添加し、反応物を氷水浴中で冷却する。次いでCH3SO2Cl（5.5g, 47.8mmol）を滴加し、混合物を氷水浴中で10分間撹拌する。得られる黄色混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、TLCにより水層中に生成物が残留しなくなるまでCH2Cl2で数回抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）および真空濃縮する。残留物をEtOH（85mL）に溶解し、16時間、加熱還流する。反応混合物を室温に放冷し、パルボトルに移し、10% Pd/C触媒（1.25g）で処理する。ボトルを水素雰囲気下（53 psi）に16時間置く。混合物をセライトにより濾過し、新鮮な触媒（10% Pd/C, 1.25g）を添加する。水素添加分解を一夜続ける。水素添加分解が完了するまで、この操作をさらに3回繰り返す。最終混合物をセライトにより濾過し、真空濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH（90:9.5:0.5）で溶離すると、Int 7が白色固体として得られる（収率46%）：1H NMR（CDCl3）δ 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
【０１５７】
工程Ｈ．  exo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)の製造
p-トルエンスルホン酸１水和物（1.46g, 7.68mmol）を、EtOH（50mL）中におけるInt 7（770mg, 3.63mmol）の撹拌溶液に添加する。反応混合物を10時間、加熱還流し、続いて室温に冷却する。沈殿を真空濾過により採集し、冷EtOHで洗浄すると、exo-[2.2.1]-アミンが白色固体として得られる（収率84%）：1H NMR（CDCl3）δ 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8。
【０１５８】
ビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)塩としてのendo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（endo-[2.2.1]-アミン）の合成：
【０１５９】
【化４５】
2006515023.tif 000046
【０１６０】
工程Ｉ．  5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸エチル（Int 10）の製造
無水EtOH（92.0mL, 1.58mol）を、乾燥トルエン（0.470 L）中におけるカリウムエトキシド（33.2g, 395mmol）の機械的撹拌した懸濁液に添加する。混合物が均一になった時点で2-ピロリジノン（33.6g, 395mmol）を添加し、次いでトルエン（98mL）中におけるシュウ酸ジエチル（53.1mL, 390mmol）の溶液を滴下ろうとにより添加する。添加終了後、トルエン（118mL）およびEtOH（78mL）を逐次添加する。混合物を18時間、加熱還流する。混合物を室温に冷却し、HCl水溶液（6.0 M溶液150mL）を添加する。混合物を15分間、機械的に撹拌する。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、黄色の残留物が得られる。残留物をEtOAcから再結晶すると、Int 10が黄色固体として得られる（収率38%）：1H NMR（CDCl3）δ 11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3。
【０１６１】
工程Ｊ．  cis-3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル（Int 11）の製造
Int 10（15g, 81mmol）およびカーボン上5%ロジウム（2.0g）の、氷酢酸中における混合物を、水素雰囲気下（52 psi）に置く。混合物を72時間振とうする。混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、Int 11が白色固体として得られる（収率98%）：1H NMR（CDCl3）δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3。
【０１６２】
工程Ｋ．  cis-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール（Int 12）の製造
Int 11（3.7g, 19.9mmol）を固体として少量ずつ、THF中の撹拌LiAlH4溶液（1.O M溶液80mL）に、氷水浴中で添加する。混合物を室温に高め、次いで反応物を48時間、加熱還流する。混合物を氷水浴中で冷却した後、水（3.0mL, 170mmol）を滴加し、続いてNaOH（15%（w/v）溶液3.0mL）および水（9.0mL, 500mmol）を逐次添加する。過剰のK2CO3を添加し、混合物を15分間、激しく撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、Int 12が黄色粉末として得られる（収率70%）：1H NMR（DMSO-d6）δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
【０１６３】
工程Ｌ．  cis-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（Int 13）の製造
N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（3.04g, 12.2mmol）を、飽和NaHCO3水溶液（15mL）中におけるInt 12（1.6g, 12.2mmol）の撹拌溶液に室温で添加する。混合物を室温で18時間撹拌する。有機層と水層を分離する。水層をエーテル（3回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、Int 13が黄色の油として得られる（収率99%）：1H NMR（CDCl3）δ 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
【０１６４】
工程Ｍ．  cis-3-ヒドロキシ-4-[(4-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（Int 14）の製造
p-トルエンスルホニルクロリド（1.0g, 5.3mmol）を、ピリジン（10mL）中におけるInt 13（3.6g, 5.3mmol）の撹拌溶液に-15℃の浴内で添加する。混合物を4時間撹拌し、続いてHCl（6.0 M溶液4.5mL）を添加する。CH2Cl2（5mL）を添加する。有機層と水層を分離する。水層をCH2Cl2で抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、Int 14が無色の油として得られる（収率78%）：1H NMR（CDCl3）δ 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
【０１６５】
工程Ｎ．  exo-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オール（Int 15）の製造
Int 14（3.6g, 8.6mmol）および10% Pd/C触媒（500mg）の、EtOH（50mL）中における混合物を、水素雰囲気下に置く。混合物を16時間振とうする。混合物をセライトにより濾過する。固体NaHCO3（1.1g, 13mmol）を濾液に添加し、混合物を油浴中で50℃に5時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。残留物を飽和K2CO3溶液に溶解する。水層を液-液抽出装置で連続抽出し（18時間）、続いて有機層を無水K2CO3で乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、Int 15が白色固体として得られる（収率91%）：1H NMR δ 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
【０１６６】
工程Ｏ．  endo-3-アジド-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（Int 16）の製造
Int 15（1.0g, 8.9mmol）およびトリフェニルホスフィン（3.0g, 11.5mmol）の、トルエン-THF（50mL, 3:2）中における混合物（氷水浴中）に、トルエン中のアジ化水素酸溶液（約2 M溶液15mL）およびトルエン（20mL）中におけるアザジカルボン酸ジエチル（1.8mL, 11.5mmol）の溶液を逐次添加する。混合物を室温に高め、18時間撹拌する。混合物を1.O M HCl水溶液で抽出する。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて廃棄する。50%NaOH溶液で水層のpHを9に調整する。水層をCH2Cl2（3回）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH（92:7:1）で溶離すると、Int 16が無色の油として得られる（収率41%）：1H NMR（CDCl3）δ 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
【０１６７】
工程Ｐ．  endo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ビス(ヒドロ p-トルエンスルホナート)の製造
Int 16（250mg, 1.8mmol）および10% Pd/C触媒（12mg）の、EtOH（10mL）中における混合物を、水素雰囲気下（15 psi）に置く。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物をEtOH（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸１水和物（690mg, 3.7mmol）を添加する。混合物を30分間撹拌し、沈殿を濾過する。沈殿を冷EtOHおよびエーテルで逐次洗浄する。沈殿を真空乾燥すると、endo-[2.2.1]-アミンが白色固体として得られる（収率85%）：1H NMR（CD3OD）δ 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1。
【０１６８】
exo-(1S,2R,4R)-(+)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチル（7-アザ-[2.2.1]-アミン）の製造：
【０１６９】
【化４６】
2006515023.tif 000047
【０１７０】
3-ブロモ-プロピオール酸メチルの製造：
プロピオール酸メチル（52ml, 0.583mole）と再結晶N-ブロモ-スクシンイミド（120g, 0.674mole）を、1,700mlのアセトン中で窒素下に混和する。この溶液を、単一ロットの生硝酸銀（9.9g, 0.0583mole）で処理し、反応物を室温で6時間撹拌する。アセトンを減圧下（浴温25℃）で除去すると、灰色スラリーが得られる。このスラリーを200mlのヘキサンで2回洗浄し、灰色固体を濾去し、濾液を真空濃縮すると、95gの淡黄色油状残留物が得られる。この粗製物質をショートパスで減圧下に（65℃, 約25mmHg）、ドライアイス／アセトン冷却した受け器中へ蒸留すると、83.7g（88%）の3-ブロモ-プロピオール酸メチルが淡黄色の油として得られる。分析：C4H3BrO2について計算値: C,29.48; H,1.86; 実測値: C,29.09; H,1.97。
【０１７１】
3-ブロモ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2,7-ジカルボン酸 7-t-ブチル 2-メチルの製造：
3-ブロモ-プロピオール酸メチル（83.7g, 0.513mole）を、N-t-ブチルオキシ-ピロール（430ml, 2.57mole）に窒素下で添加する。濃色混合物を90℃の浴中で30時間加温し、冷却し、大部分の過剰N-t-ブチルオキシ-ピロールを真空中でドライアイス／アセトン冷却器により除去する。濃色の油状残留物を1kgのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で0-15% EtOH／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、97g（57%）の3-ブロモ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2,7-ジカルボン酸 7-t-ブチル 2-メチルが濃黄色の油として得られる。HRMS（FAB）：C13H16BrNO4+Hについて計算値: 330.0341; 実測値: 330.0335(M+H)+。
【０１７２】
(+/-)endo-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,7-ジカルボン酸 7-t-ブチル 2-メチルの製造：
3-ブロモ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2,7-ジカルボン酸 7-t-ブチル 2-メチル（97g, 0.294mole）を、無水EtOH 900ml中の10% Pd/C（6.8g）に、パルボトル内で添加する。この懸濁液を水250ml中におけるNaHCO3（25g, 0.301mole）の溶液で希釈し、混合物を50 PSIで2.5時間、水素化する。触媒を濾別し、新鮮なEtOHで洗浄し、濾液を真空濃縮すると残留物が得られる。この残留物を飽和NaHCO3（200ml, 1回）およびCH2Cl2（100ml, 4回）の間で分配する。有機層を合わせて乾燥（1:1 K2CO3/MgSO4）および真空濃縮すると、72.8g（98%）の(+/-)endo-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,7-ジカルボン酸 7-t-ブチル 2-メチルが得られる。MS(EI)：C14H22O4について, m/z: 255(M)+。
【０１７３】
(+/-)exo-7-(t-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸の製造：
(+/-)endo-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,7-ジカルボン酸 7-t-ブチル 2-メチル（72.8g, 0.285mole）を、乾燥フラスコ内で窒素下に1000mlの乾燥MeOHに溶解する。この溶液を、単一ロットの固体の生NaOMe（38.5g, 0.713mole）で処理し、反応物を4時間、加熱還流する。混合物を0℃に冷却し、400mlの水で処理し、反応物を１時間撹拌して室温に高める。混合物を約400mlに真空濃縮し、12 N HClで水性残留物のpHを4.5に調整する。沈殿を採集して乾燥させる。淡褐色のわずかに粘着性の固体をヘキサン中60%エーテル100mlで2回洗浄し、乾燥させると、47g（68%）のexo-7-(t-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸が灰白色粉末として得られる。HRMS（FAB）：C12H19NO4+Hについて計算値: 242.1392; 実測値: 242.1390(M+H)+。
【０１７４】
(+/-)exo-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルの製造：
(+/-)exo-7-(t-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸（32.5g, 0.135mole）と、560mlの乾燥トルエン中のTEA（24.4ml, 0.175mole）を、乾燥フラスコ内で窒素下に混和する。この溶液をジフェニルホスホリルアジド（37.7ml, 0.175 mole）で滴加処理し、室温で20分間撹拌する。混合物をベンジルアルコール（18.1ml, 0.175mole）で処理し、反応物を50℃で一夜撹拌する。混合物を冷却し、5%クエン酸250mlで2回、水200mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム200mlで2回、および飽和NaCl 100mlで2回、順に抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、黄褐色の油が得られる。粗生成物を800gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で15-50% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、44g（94%）の(+/-)exo-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルが淡色の油として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 1.29-1.60, 1.44, 1.62-2.01, 3.76-3.88, 4.10, 4.24, 5.10, 7.36 ppm。
【０１７５】
exo-(1S,2R,4R)-(+)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルおよびexo-(1R,2S,4S)-(-)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルの製造：
単離した(+/-)exo-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルを、調製用キラルHPLC（50×500 mm Chiralcel OJ カラム, 30℃, 70 mL/分, 10/90 (v/v)イソプロパノール／ヘプタン）により分割する。分割により10.5gのexo-(1S,2R,4R)-(+)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチル、および15.5gのexo-(1R,2S,4S)-(-)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルが得られる。
【０１７６】
2R鏡像異性体を12mlのエーテル、続いて12mlのヘキサンで摩砕処理し（残存するジアステレオ異性体および鏡像異性体不純物を除去するために）、乾燥させると、9.5g（43%）の純粋なexo-(1S,2R,4R)-(+)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルが鏡像異性体過剰率99%で得られる。MS(EI)：C19H26N2O4について, m/z: 346(M)+；[α]25D = 22 (c 0.42, クロロホルム)。
【０１７７】
2S鏡像異性体を20mlのエーテル、続いて20mlのヘキサンで摩砕処理すると、14g（64%）の純粋なexo-(1R,2S,4S)-(-)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルが鏡像異性体過剰率99%で得られる。MS(EI)：C19H26N2O4について, m/z: 346(M)+；[α]25D = -23 (c 0.39, クロロホルム)。
【０１７８】
exo-(1S,2R,4R)-(+)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチル（7-アザ-[2.2.1]-アミン）の製造：
exo-(1S,2R,4R)-(+)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチル（9.5g, 27.4mmol）と、無水EtOH 75ml中の10% Pd/C 950mgを、500mlのパルボトル内で混和する。反応混合物を50 PSIで3時間、水素化し、触媒を濾別し、フィルターケークをMeOHで洗浄する。濾液を真空濃縮すると6.4gの残留物が得られる。この粗製物質を200gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で7% CH3OH／CHCl3（1%の濃NH4OHを含有）により溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、5.61g（96%）のexo-(1S,2R,4R)-(+)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸t-ブチルが淡色の油として得られる。MS(EI)：C11H20N2O2について, m/z: 212(M)+；[α]25D = 9 (c 0.67, クロロホルム)。
【０１７９】
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンの製造：
3R,5R-[3.2.1]-アミンの製造：
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸：
文献法（Nielsen et al. J. Med. Chem. 1990, 70-77）に従って、イタコン酸（123.17g, 946.7mmol）および(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン（122.0mL, 946.4mmol）の混合物を（そのまま）160℃の油浴内で4時間加熱した。冷却した時点でMeOH（約200mL）を添加し、得られた固体を濾過により採集した。この固体をEtOH（約700mL）で処理し、約450mLの溶媒が残存するまで蒸気浴により加温した。室温に冷却した後、固体を採集し、乾燥させると、83.2gが白色結晶質固体として得られた。[α]25D= -80 (c 0.97, DMSO)；MS(EI) m/z: 233 (M)+。
【０１８０】
共鳴3.59の欠如は、単一ジアステレオマーを示唆する。他方のジアステレオマーは最初のMeOH摩砕処理物から回収できる。この物質の結晶化を試みると、一般に少量の(3RS)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸が得られた。
【０１８１】
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン：
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸（82.30g, 352.8mmol）の、Et2O（200mL）中における懸濁液を少量ずつ、Et2O（700mL）中におけるLiAlH4（17.41g, 458.6mmol）のスラリーに添加した。添加中に混合物は還流し始めた。この懸濁液を入れた滴下ろうとをEt2O（50mL, 2回）ですすぎ、混合物を50℃の油浴内でさらに2時間加熱し、まず室温に放冷し、次いでさらに氷浴により冷却した。混合物を慎重にH2O（62mL）で処理した。生成した沈殿を濾過し、Et2Oですすぎ、廃棄した。濾液を濃縮して黄色の油を得た。EtOAcを油に添加すると、固体が生成し始めた。次いでヘキサンを添加し、濾別し、乾燥させると、43.3gが白色固体として得られた。[α]25D= -71 (c 0.94, CHCl3)；MS(EI) m/z: 205 (M)+。
【０１８２】
(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジン：
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン（42.75g, 208.23mmol）の、クロロホルム（350mL）中における溶液を、N2下で加熱還流した。この溶液をクロロホルム（40mL）中における塩化チオニル（41.8mL, 573mmol）の溶液で45分間かけて滴加処理した。混合物をさらに30分間撹拌し、冷却および濃縮した。残留物をH2O（約200mL）で希釈し、pH約8になるまで（pH紙）1N NaOHを添加した。少量（約50mL）の飽和NaHCO3を添加し、この塩基性混合物をEtOAc（400mL, 3回）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジンの赤橙色の油46.51gが得られた：Rf：0.50 (EtOAc-ヘキサン 1:1)；MS(ESI+) m/z: 224.2 (MH)+。このクロリド（46.35g, 208.0mmol）をフラスコに移し、ジメチルスルホキシド（200mL）を添加し、溶液をNaCN（17.84g, 363.9mmol）で処理した。混合物をN2下に100℃の油浴内で一夜加熱し、そして冷却した。褐色の混合物をH2O（300mL）に注入し、EtOAc（1000mL, 少量ずつ）で抽出した。有機層を合わせてH2O（約50mL, 6回）、ブライン（約100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、40.61gが橙赤色の油として得られた。Rf：0.40 (EtOAc-PhCH3 1:1)；MS(ESI+) m/z: 215.2 (M+H)+。
【０１８３】
(3R)-1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-酢酸メチル：
塩化アセチル（270mL, 3.8mol）を、冷（0℃）メタノール（1100mL）入りフラスコに慎重に添加した。添加終了後、この酸性溶液を45分間撹拌し（0℃）、次いでメタノール（200mL）中の(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジン（40.50g, 189.0 mmol）を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で100時間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮した。水（約600mL）を添加し、混合物を45分間撹拌し、次いで約700mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりpHを調整した(塩基性にした)。混合物をEtOAc（300mL, 3回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、セライトにより濾過し、濃縮すると、36.86gが橙赤色の油として得られた。MS(ESI+) m/z: 248.2 (M+H)+。
【０１８４】
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩：
(3R)-1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-酢酸メチル（25.72g, 104.0mmol）の、THF（265mL）中における溶液を、N2下にCO2/アセトン浴内で冷却した。次いでICH2Cl（22.7mL, 312.0mmol）を添加し、混合物を30分間撹拌した。2.0Mリチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン/THF/エチルベンゼン, 156mL, 312mmol）を30分間かけて徐々に添加した。この反応中に内部温度が最大-40℃に達した。１時間後、飽和NH4Cl（100mL）を添加し、混合物を室温に高めた。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮した。得られた赤褐色泡状物をクロマトグラフィー処理した（300g SiO2, CHCl3-MeOH-NH4OH（89:10:1）、続いてCHCl3-MeOH（3:1））。生成物画分をプールし、濃縮すると、(5R)-3-オキソ-1-[(S)-1-フェニルエチル]-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンクロリド（10.12g）が淡褐色泡状物として得られた（MS(ESI+) m/z: 230.1 (M+H)+）。この泡状物（10.1g, 38mmol）をMeOH（500mL）に装入し、10%Pd(C)（30.g）を添加し、混合物を一夜、水素化（45psi）した。混合物を濾過し、還元条件下で再処理した（9.1g, 10%Pd(C), 50psi）。5時間後、TLCは(5R)-3-オキソ-1-[(S)-1-フェニルエチル]-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドが消費されたことを示した。混合物を濾過、濃縮および摩砕処理（最少量のiPrOH）すると、2回分で3.73gが灰白色固体として得られた。[α]25D= 33 (c 0.97, DMSO)；MS(EI) m/z: 125 (M+)。
【０１８５】
(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン二塩酸塩：
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩（3.64g, 22.6mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（2.04g, 29.4mmol）、およびエタノール（130mL）を入れたフラスコに、酢酸ナトリウム3水和物（9.23g, 67.8mmol）を添加した。混合物を3時間撹拌し、濾過、および濃縮した。得られた白色固体をn-プロパノール（100mL）に装入し、ナトリウム（約13.6g, 618mmol）を20〜25回に分けて添加した。反応物は自然に還流し始め、反応物を油浴内で加熱した（100℃）。添加は約20分間で終了し、混合物は約40分後に凝固した。油浴を取り除き、n-プロパノール（25mL, 2回）を添加して残留する金属ナトリウムを溶解させた。H2O（100mL）の滴加により混合物を慎重に反応停止した。飽和NaCl水溶液（20mL）を添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、新たに調製したMeOH／HClで処理し、濃縮した。得られた固体を30mLのEtOHで摩砕処理し、濾過、および真空乾燥すると、3.51gが白色固体として得られた。[α]25D= -3 (c 0.94, DMSO)；MS(FAB) m/z: 127 (MH+)。
【０１８６】
endo-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン（endo-[3.2.1]-アミン）二塩酸塩の製造：
【０１８７】
【化４７】
2006515023.tif 000048
【０１８８】
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩（2.80g, 17.3mmol）、エタノール（25mL）、および塩酸ヒドロキシルアミン（1.56g, 22.4mmol）の混合物を、酢酸ナトリウム3水和物（7.07g, 51.2mmol）で処理する。混合物を3時間撹拌し、真空中で蒸発させる。残留物をCH2Cl2で希釈し、木炭で処理し、濾過し、蒸発させる。得られたオキシム（3.1mmol）を酢酸（30mL）で処理し、50psiにおいてPtO2（50mg）上で12時間、水素化する。次いで混合物を濾過し、蒸発させる。残留物を最少量の水（6mL）に装入し、固体NaOHでpHを＞12に調整する。次いで混合物を酢酸エチル（25mL, 4回）で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、HClで処理し、蒸発させると、endo-[3.2.1]-アミンが得られる。
【０１８９】
3.2.2 アミンの製造：
【０１９０】
【化４８】
2006515023.tif 000049
【０１９１】
4-(2-オキソプロピリデン)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（Int 101）：
水素化ナトリウム（油中60%分散液, 2.01g, 50.2mmol）をペンタン（3回）で洗浄し、乾燥THF（40mL）に懸濁する。溶液を0℃に冷却した後、(2-オキソプロピル)ホスホン酸ジエチル（9.75g, 50.2mmol）を滴加する。添加終了後、溶液を室温に高め、30分間撹拌する。4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸t-ブチル（5.0g, 25.1mmol）を少量ずつ10分間かけて添加し、続いて室温で2時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、続いてエーテルで希釈する。有機層を水で抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、黄色の油になる。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-エーテル（60:40）で溶離すると、4.5g（75%）のInt 101が白色固体として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5。
【０１９２】
4-(2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（Int 102）の製造：
101（4.5g, 19mmol）および活性炭上10%パラジウム（450mg）の、EtOH（150mL）中における混合物を、パルボトルに入れ、50psiで5時間、水素化する。混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、4.3g（94%）のInt 102が透明な油として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
【０１９３】
4-(3-ブロモ-2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（Int 103）：
THF中におけるリチウムヘキサメチルジシリルアミドの撹拌溶液（20.0mL, 1.0 M）に、-78℃の浴内でクロロトリメチルシラン（11.0mL, 86.4mmol）を滴加する。混合物を-78℃で20分間撹拌し、続いてTHF（50mL）中のInt 102（3.21g, 13.3mmol）溶液を滴加する。添加終了後、混合物を-78℃で30分間撹拌する。混合物を氷水浴内で0℃に高め、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（5.25g, 14.0mmol）を添加する。混合物を氷浴内で30分間撹拌し、続いて水およびエーテルを添加する。水層をエーテルで洗浄し、有機層を合わせて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、黄色の油が得られる。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-エーテル（60:40）で溶離すると、2.2g（52%）のInt 103が淡黄色の油として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 4.2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
【０１９４】
1-ブロモ-3-ピペリジン-4-イルアセトン トリフルオロアセテート（Int 104）：
103（2.2g, 6.9mmol）の、CH2Cl2（30mL）中における撹拌溶液に、氷水浴内でトリフルオロ酢酸（10mL, 130mmol）を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌する。揮発性成分を真空中で除去すると、2.0g（87%）のInt 104が黄色の残留物として得られる。MS(ESI)：C8H15BrNOについて[M+H] m/e 220。
【０１９５】
1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン（Int 105）：
DIEA（13mL）の、アセトニトリル（680mL）中における撹拌溶液に、還流温度で、アセトニトリル（125mL）中における104（2.0g, 6.0mmol）の溶液を4時間かけてシリンジポンプにより添加する。混合物を一夜、還流温度に保持する。混合物を真空濃縮し、残存する残留物を飽和炭酸カリウム水溶液とCHCl3-MeOH（90:10）の間で分配する。水層をCHCl3-MeOH（90:10）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、褐色の油が得られる。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH（95:4.5:0.5）で溶離すると、600mg（72%）のInt 105が透明な固体として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
【０１９６】
1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミン ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)（[3.2.2]-アミン）：
Int 105（330mg, 2.4mmol）および酢酸ナトリウム3水和物（670mg, 4.8mmol）の、EtOH（6.0mL）中における撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（200mg, 2.8mmol）を添加する。混合物を室温で10時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、黄色固体が得られる。n-プロパノール（30mL）中におけるこの固体（350mg, 2.3mmol）の溶液に、還流温度で金属ナトリウム（2.0g, 87mmol）を少量ずつ30分間かけて添加する。加熱還流を2時間続ける。溶液を室温に冷却し、ブラインを添加する。混合物をn-プロパノールで抽出し、有機層を合わせて真空濃縮する。残留物をCHCl3に装入し、残留する固体を濾過する。濾液を乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、透明な固体が得られる。EtOH（4mL）中におけるこの固体（320mg, 2.3mmol）の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸１水和物（875mg, 4.6mmol）を添加する。溶液を水浴内で45℃に30分間加温し、続いて溶媒を濃縮すると、710mg（62%）の[3.2.2]-アミンが白色固体として得られる。1H NMR（CD3OD）δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9。
【０１９７】
立体異性体の分割：
前記アミンを結合させて、ラセミ混合物としての適宜なアミドまたはチオアミドを形成することができる。次いで、当技術分野で広く知られている技術であるキラルカラムを用いるクロマトグラフィーまたはキラルHPLCにより反応混合物を分割して、必要なアミドの分割鏡像異性体3(R)および3(S)を得ることができる。
【０１９８】
本明細書に述べるアザビシクロ部分と本明細書に述べる各種のW部分を用いる結合法については、以下に考察されており、これらのすべてを本明細書に援用する：
【０１９９】
【化４９】
2006515023.tif 000050
【０２００】
それらにおいて製造される化合物はある特定のアザビシクロ部分についてのものであるが、それらにおいて考察される方法またはその重大ではない変法を用いて、式Ｉの化合物を製造できる。
【０２０１】
式ＩのWを供給する中間体は市販されているか、あるいは既知の方法を重大な変更なしに用いて製造することができる。
Wが(D)である式Ｉの化合物は、本明細書および文献に述べられている結合方法を用いて製造され、重大な変更なしに目的化合物を得ることができる。式Ｉの(D)であるWを供給する下記の中間体は例示のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の範囲に含まれる他の中間体は、既知の方法を用いて、あるいは既知の方法をわずかに変更して、得ることができる。
【０２０２】
中間体D1：フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
このカルボン酸を得るための多数の経路があり、これには本明細書に述べる酸の製造、およびその製造がUS 6,265,580に述べられているエステルの加水分解によるものが含まれる。フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルを水性メタノールまたはアセトニトリル-メタノール混合物中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムにより加水分解すると、対応するカルボン酸塩になる。pH2.5〜3.5に酸性化するとカルボン酸が生成し、これを固体として単離する。遊離塩基は、フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルから、少なくとも1.5モル当量の(R)-3-アミノキヌクリジンを用い、エタノールまたはn-ブチルアルコール中で加熱する直接縮合によって、直接製造することもできる。
【０２０３】
2-クロロ-3-ピリジノール（20.0g, 0.154mole）、NaHCO3（19.5g, 0.232mole, 1.5当量）、および150mLの水をフラスコに入れる。フラスコを90℃の油浴に入れ、5分後、37%ホルムアルデヒド水溶液（40.5mL, 0.541mole, 3.5当量）を下記の順に6つの不均一な量で添加する：12mL、8mLを3回、次いで2.2mL（すべて90分間隔で）、次いで反応物を90℃で15時間撹拌した後に最後の2.3mL。反応物を90℃でさらに4時間撹拌し、次いでフラスコを氷浴に入れることにより冷却する。次いで6N HClを用いて反応物のpHを１に調整する。反応物を氷浴内で1.5時間撹拌して、目的外の固体を生成させる。この目的外の固体を濾去し、濾液をEtOAcで7回抽出する。有機抽出液を合わせて真空濃縮し、トルエンをフラスコに添加し、真空中で水を共沸除去し、次いでCH2Cl2を添加し、真空中で除去すると、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノール（I-1-D）が後続反応に十分なほど純粋な淡黄色固体として得られる（収率81%）。MS(EI)：C6H6ClNO2について, m/z: 159(M)+。
【０２０４】
I-1-D（11.6g, 72.7mmol）およびNaHCO3（18.3g, 218mmol）を200mLのH2Oに添加する。混合物を均一になるまで撹拌し、フラスコを氷浴に入れ、ヨウ素（19.4g, 76.3mmol）を添加し、反応物を室温で週末にかけて撹拌する。2N NaHSO4で混合物のpHを3に調整し、混合物を50mLのEtOAcで4回抽出する。有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濾液を真空濃縮すると、黄色固体が得られる。この粗製固体をEtOAcで洗浄すると、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-2-D）が灰白色固体として得られる（収率62%）。濾液を少量に濃縮し、250gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で2.5：4.5：4：0.1 EtOAc／CH2Cl2／ヘキサン／酢酸により溶離してクロマトグラフィー処理すると、追加の純粋なI-2-Dが得られる（収率12%）。MS(EI)：C6H5ClINO2について, m/z: 285(M)+。
【０２０５】
I-2-D（13.9g, 48.6mmol）と、トリメチルシリルアセチレン（9.6mL, 68mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（1.02g, 1.46mmol）およびヨウ化銅(I)（139mg, 0.73mmol）を、80mL CHCl3／40mL THF中でN2下に混和する。TEA（21mL, 151 mmol）を添加し、反応物を室温で3時間撹拌し、200mLのCHCl3で希釈する。混合物を150mLの5% HClで2回洗浄し、水層を合わせて50mLのCHCl3で2回抽出する。有機層を合わせて100 mLの50%飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、黄褐色の油になる。この粗製物質を350gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で35% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-[(トリメチルシリル)エチニル]-3-ピリジノール（I-3-D）が金色固体として得られる（収率92%）。MS(EI)：C11H14ClNO2Siについて, m/z: 255(M)+。
【０２０６】
60mL EtOH／60mL TEA中のI-3-D（7.9g, 31.2mmol）およびヨウ化銅(I)（297mg, 1.6 mmol）をフラスコに添加する。反応物を70℃の油浴に3.5時間入れ、室温に冷却し、真空濃縮する。残留物を100mLの5% HClおよびCH2Cl2（50mL, 4回）の間で分配する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、粗製の黄褐色固体6.5gが得られる。この粗製物質を300gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で30-40% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。2種類の異なる目的化合物を含む2組の画分をTLC／UVにより同定する。これら2種類の化合物は別個に溶離する。最初に溶離する画分のプールを合わせて濃縮すると、[7-クロロ-2-(トリメチルシリル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]メタノール（I-5-D）が白色固体として得られる（収率46%）。後に溶離する画分のプールを合わせて濃縮すると、(7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-4-D）が白色固体として得られる（収率27%）。I-4-DのMS(EI)：C8H6ClNO2について, m/z: 183(M)+。I-5-DのHRMS(FAB)：C11H14ClNO2Siについて, m/z: 計算値: 255.0482; 実測値: 255.0481。
【０２０７】
I-5-D（1.05g, 4.1mmol）および10% Pd/C触媒（1.05g）を20mLの無水EtOHに入れる。シクロヘキセン（4mL, 40.1mmol）を添加し、反応物を2.5時間還流し、次いでセライトにより濾過する。フィルターケークを1:1 EtOH／CH2Cl2で洗浄し、濾液を濃縮すると、淡黄色固体になる。この残留物を40mLの飽和NaHCO3との間で分配し、CH2Cl2（20mL, 4回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、濾過し、次いで真空濃縮すると、淡色の油が得られる（1.04g）。淡色の油を50gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で50-70% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、5-ヒドロキシメチル-2-トリメチルシリル-フロ[2,3-c]ピリジン（I-14-D）が白色固体として得られる（収率90%）。MS(EI)：C11H15NO2Siについて, m/z: 221(M)+。
【０２０８】
I-14-D（770mg, 3.48mmol）を10mLのMeOHに溶解する。2N NaOH（3mL, 6mmol）を添加し、反応物を室温で1.5時間撹拌する。この溶液を真空濃縮すると、残留物が得られる。水（20mL）を残留物に添加し、10mLのCH2Cl2で4回抽出する。有機層を合わせて乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール（I-16-D）が白色固体として得られる（収率90%）。分析：C8H7NO2について計算値: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39; 実測値: C, 64.60; H, 4.56; N, 9.44。
【０２０９】
あるいは、I-3-Dを用いると、より少ない工程でI-16-Dが得られる：I-3-D（44.6g, 174.4mmol）とヨウ化銅(I)（1.66g, 8.72mmol）およびジイソプロピルアミン（44ml, 300mmol）を、300mlのメタノール中で窒素下に混和する。反応物を45〜50℃に6時間加温し、室温に冷却し、100mlの飽和NaHCO3、続いて100mlの2N NaOHで処理する。濃色の混合物を一夜撹拌し、セライトにより濾過し、揮発性成分を真空中で除去し、残留物を500mlの水１回および200mlのCH2Cl24回の間で分配する（良好に分離するためにはある程度の濾過が必要）。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、I-4-D（25.25g, 79%）が淡橙色固体として得られる。分析：C8H6ClNO2について計算値: C, 52.34; H, 3.29; N, 7.63; 実測値: C, 52.27; H, 3.23; N, 7.57。
【０２１０】
I-4-D（32.0g, 174mmol）と、無水EtOH（900mL）中の亜鉛末（34.2g, 523mmol）を、オーバーヘッド撹拌機により混和する。混合物を70℃に加熱し、HCl（87.2mL, 1.05mol）を徐々に滴加し、混合物を１時間、加熱還流する。混合物をわずかに冷却し、濾過して金属亜鉛を除去し、ほぼ乾固するまで濃縮する。黄色の油をH2O（150mL）およびEtOAc（950mL）で希釈し、20% Na2CO3（310mL）で徐々に滴加処理するのに伴い、混合物は昇温して還流する。混合物を激しく撹拌しながら（オーバーヘッド撹拌機を使用）１時間還流し、わずかに冷却し、有機物質を減圧下でカニューレにより除去する。EtOAc（600mL）を追加し、混合物を１時間、加熱還流し、わずかに冷却し、有機物質を前記に従って除去する。さらにEtOAc（600mL）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１時間、加熱還流し、わずかに冷却し、大部分の有機物質を前記に従って除去する。残留する混合物をセライトにより濾過し、生成物がさらに溶出しなくなるまでEtOAcですすぎ、層を分離する。水層をさらにEtOAc（400mL, 2回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）および濃縮すると、濃黄色固体になる（23.6g）。粗製物質を900gのスラリー充填シリカゲル上で60% EtOAc／ヘキサン（3L）、70% EtOAc／ヘキサン（2L）、最後に100% EtOAcにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、I-16-D（19.5g, 75%）が白色固体として得られる。分析：C8H7NO2について計算値: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39; 実測値: C, 64.60; H, 4.56; N, 9.44。
【０２１１】
塩化オキサリル（685μL, 7.8mmol）を、30mLのCH2Cl2に乾燥フラスコ内でN2下に溶解する。フラスコをドライアイス／アセトン浴に入れ、5mLのCH2Cl2中におけるDMSO（1.11mL, 15.6 mmol）を滴加し、混合物を20分間撹拌する。10mLのCH2Cl2中におけるI-16-D（1.0g, 6.7mmol）を添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌する。TEA（4.7mL, 33.5mmol）を添加し、反応物を室温に高め、１時間撹拌し、25mLの飽和NaHCO3で洗浄する。有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、橙色固体になる。この粗製物質を50gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で33% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-17-D）が白色固体として得られる（収率86%）。MS(EI)：C8H5NO2について, m/z: 147(M)+。
【０２１２】
I-17-D（850mg, 5.8mmol）を10mLのDMSOに溶解する。3mLのH2O中におけるKH2PO4（221mg, 1.6mmol）、次いで7mLのH2O中におけるNaClO2（920mg, 8.2mmol）を添加し、反応物を室温で3時間撹拌する。反応物を25mLの水で希釈し、2N NaOHでpHを10に調整し、混合物を20mLのエーテルで3回抽出する。エーテル層を合わせて廃棄する。10% HCl水溶液で水層のpHを3.5に調整し、10mLの10% MeOH／CH2Cl2で13回抽出する。MeOH／CH2Cl2有機層を乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮すると、淡色の油になる。残留DMSOをN2流下に室温で除去すると、白色ペーストが得られる。このペーストをMeOHに溶解し、濃縮乾固する。白色固体をエーテルで洗浄し、乾燥させると、粗製フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-18-D）が得られる（収率94%）。MS(ESI)：C8H5NO3について, 162.8(M-H)-。
【０２１３】
中間体D2：フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸
3-ブロモフラン（8.99mL, 100.0mmol）をDMF（8.5mL）に溶解し、0℃に冷却し、POCl3（9.79mL, 105.0mmol）で滴加処理し、室温で１時間撹拌し、次いで80℃に2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、氷（1kg）に注ぎ、固体K2CO3でpH 9に中和する。混合物を１時間撹拌し、Et2O（500mL, 3回）で抽出し、乾燥（K2CO3）および濃縮すると、濃褐色の油になる。この粗製物質を600gのスラリー充填シリカゲル上で6% EtOAc／ヘキサン（4L）、8% EtOAc／ヘキサン（2L）、10% EtOAc／ヘキサン（1L）、最後に20% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、14.22g（81%）の3-ブロモ-2-フルアルデヒドが黄色の油として得られる。MS(EI) m/z: 174(M+)。
【０２１４】
3-ブロモ-2-フルアルデヒド（14.22g, 81.3mmol）と、ベンゼン（200mL）中のエチレングリコール（6.55mL, 117.4mmol）およびp-トルエンスルホン酸１水和物（772mg, 4.06 mmol）を混和し、ディーン-スターク（Dean-Stark）トラップで5時間、加熱還流する。さらにエチレングリコール（1.64mL, 29.41mmol）およびベンゼン（150mL）を添加し、この溶液をさらに2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で処理し、0.5時間撹拌する。層を分離し、有機層を乾燥（Na2SO4）および濃縮すると、褐色の油になる（18.8g）。この粗製物質を700gのスラリー充填シリカゲル上で15% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、16.45g（92%）の2-(3-ブロモ-2-フリル)-1,3-ジオキソランが黄橙色の油として得られる。MS(EI) m/z: 218(M+)。
【０２１５】
2-(3-ブロモ-2-フリル)-1,3-ジオキソラン（438mg, 2.0mmol）を乾燥フラスコ内で窒素下にEt2O（5mL）に溶解し、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウム（2.59mL, 4.4mmol）で滴加処理し、１時間撹拌する。Et2O（2mL）中のDMF（178μL, 2.3mmol）を滴加し、混合物を-78℃で4時間撹拌し、次いでシュウ酸2水和物（504mg, 4.0mmol）、続いて水（2mL）で処理する。冷却浴を取り除き、混合物を１時間かけて室温に高める。混合物を水（20mL）およびEtOAc（20mL）で希釈し、層を分離し、水層をEtOAc（20mL, 1回）で抽出する。有機層を乾燥（Na2SO4）および濃縮すると、褐色の油になる。この粗製物質を12gのスラリー充填シリカゲル上で15% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、228mg（68%）の2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルアルデヒドが淡黄色の油として得られる。MS(EI) m/z: 168(M+)。
【０２１６】
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルアルデヒド（2.91g, 17.31mmol）とギ酸（17mL, 451mmol）および水（4.25mL）を混和し、室温で18時間撹拌する。混合物を徐々に水（600mL）中におけるNaHCO3（45g, 541mmol）の溶液中へ移し、次いで0.5時間撹拌する。EtOAc（200mL）を添加し、層を分離し、水層をEtOAc（200mL, 2回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）および濃縮すると、黄色の油になる（3.28g）。この粗製物質を90gのスラリー充填シリカゲル上で20% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、エチレングリコールジホルメートがわずかに混入した2.45gのフラン-2,3-ジカルボアルデヒドが黄色の油として得られる。1H NMR（CDCl3）δ7.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.49 (s, 1H) ppm。
【０２１７】
（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（2.34g, 9.8mmol）をCHCl3（40mL）に溶解し、DBU（1.46mL, 9.8mmol）で処理し、5分間撹拌し、次いでCHCl3（80mL）中におけるフラン-2,3-ジカルボアルデヒド（1.65g, 8.9mmol）の0℃溶液に滴加する。混合物を冷却浴の消滅に伴って2.5時間、次いで室温で5.5時間、最後に50℃で24時間、撹拌する。混合物を真空濃縮すると、黄色の油性固体になる（6.66g）。この粗製物質を標準100gのスラリー充填シリカゲル上で65% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、1.30g（82%）のフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルが黄色固体として得られる。MS(EI) m/z: 177(M+)。
【０２１８】
フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル（1.55g, 8.74mmol）をMeOH（30mL）およびH2O（15mL）に溶解し、3N NaOH（6.4mL）で処理し、室温で7時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、H2O（10mL）に溶解し、濃HClでpH 2に酸性化する。この溶液を濃縮乾固し、より少量の水（7mL）に懸濁し、生成した固体を濾過により採集する（ロットA）。濾液を濃縮し、水（3mL）で摩砕処理し、生成した固体を濾過により採集する（ロットB）。ロットBからの濾液を濃縮し、さらに精製せずに酸／塩混合物として用いる（ロットC）。ロットAおよびBの両方を50℃の真空オーブン内で18時間乾燥させると、ロットAについて690mg (48%）およびロットBについて591mg（42%）のフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸が黄色固体として得られる。MS(EI) m/z: 164(M+H+)。
【０２１９】
中間体D3：7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
塩化オキサリル（3.1mL, 35mmol）を、200mLのCH2Cl2に乾燥フラスコ内でN2下に溶解する。フラスコを-78℃のドライアイス／アセトン浴に入れ、10mLのCH2Cl2中のDMSO（4.95 mL, 70mmol）を滴加し、混合物を20分間撹拌する。10mLのCH2Cl2中における(7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-4-D）（5.5g, 30mmol）を添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌する。次いでTEA（21.3mL, 153mmol）を添加する。反応物をドライアイス／アセトン浴内で30分間撹拌し、ドライアイス／アセトン浴を氷浴に替え、反応物を１時間撹拌し、100mLの1:1 飽和NaCl／NaHCO3で洗浄する。有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-6-D）が淡黄色固体として得られる（収率97%）。MS(EI)：C8H4ClNO2について, m/z: 181(M)+。
【０２２０】
I-6-D（3.0g, 16.5mmol）を40mLのDMSOに溶解する。6.5mLのH2O中におけるKH2PO4（561mg, 4.1mmol）を添加し、次いで24mLのH2O中におけるNaClO2（2.6g, 23.1mmol）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を200mLのH2Oで希釈し、2N NaOHでpHを9に調整し、残留アルデヒドを50mLのエーテル中へ3回抽出する。10% HCl水溶液で水層のpHを3に調整し、50mLのEtOAcで4回抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、白色固体になる。この固体をエーテルで洗浄し、乾燥させると、7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-7-D）が得られる（収率55%）。MS(ESI)：C8H4ClNO3について, 198(M+H)+。
【０２２１】
中間体D4：2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
I-7-D（980mg, 4.98mmol）を、250mLのパル振とうボトル内で、500mgのカーボン上20%水酸化パラジウムを含有する75mLのメタノールに溶解する。反応混合物を20 PSIで24時間、水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると、白色固体になる。この固体をMeOHに溶解し、MeOHで予備洗浄した20mLのDowex 50W-X2イオン交換樹脂（水素形）に装入する。カラムを50mLのMeOH、続いて150mLのMeOH中5% TEAで溶離すると、2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-8-D）が得られる（収率74%）。HRMS(FAB)：C8H7NO3+Hについて, 計算値: 166.0504; 実測値: 166.0498(M+H)。
【０２２２】
中間体D5：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-2-D）（6.3g, 22mmol）を、乾燥フラスコ内でN2下に30mLのDMFに溶解する。フラスコを氷浴に入れ、鉱油中60%水素化ナトリウム（880mg, 22mmol）を添加する。反応物を30分間撹拌し、その間、フラスコを氷浴内に保持する。氷浴を30分間取り除き、次いでフラスコを氷浴に戻して反応物を冷却させる。3-ブロモ-2-メチルプロペン（23.1mmol）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を150mLのEtOAcで希釈し、50mLの50%飽和 1:1 NaCl／NaHCO3で4回洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）、濾過、次いで真空濃縮すると、淡色の油になる。これをヘキサンから結晶化すると、(6-クロロ-4-ヨード-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-2-ピリジニル)メタノール（I-19-D）が得られる（収率86%）。HRMS(FAB)：C10H11ClINO2+Hについて, 計算値: 339.9603; 実測値: 339.9604(M+H)。
【０２２３】
I-19-D（6.3g, 18.9mmol）、ギ酸ナトリウム（1.49g, 21.8mmol）、TEA（8mL, 57.2 mmol）、酢酸パラジウム（202mg, 0.9mmol）およびテトラ(n-ブチル)アンモニウムクロリド（5.25g, 18.9mmol）を、乾燥フラスコ内でN2下に30mLのDMFに添加する。反応物を60℃に5時間加温し、150mLのEtOAcに注入し、50mLの50%飽和 1:1 NaCl／NaHCO3で4回洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮すると、淡色の油になる。この粗製物質を40gのシリカゲル（Biotage）上で30% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、(7-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-20-D）が得られる（収率54%）。MS(EI)：C10H12ClNO2について, m/z: 213 (M)+。
【０２２４】
I-20-D（2.11g, 9.9mmol）および600mgの10% Pd/C触媒を、250mLのパル振とうボトル内の30mLのEtOHに入れる。次いで2N NaOH（5mL, 10mmol）を添加し、混合物を20 PSIで2.5時間、水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると、水性残留物が得られる。飽和NaHCO3（20mL）を残留物に添加し、20mLのCH2Cl2で4回抽出する。有機層を合わせて乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-21-D）が得られる（収率92%）。MS(EI)：C10H13NO2について, m/z: 179(M)+。
【０２２５】
塩化オキサリル（869μL, 9.9mmol）を、50mLのCH2Cl2に乾燥フラスコ内でN2下に溶解する。フラスコを-78℃のドライアイス／アセトン浴に入れ、5mLのCH2Cl2中におけるDMSO（1.41 mL, 19.8mmol）を滴加し、混合物を20分間撹拌し、次いで5mLのCH2Cl2中におけるI-21-D（1.53g, 8.5mmol）を添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌する。TEA（5.9mL, 42.5 mmol）を添加し、反応物を-78℃で20分間撹拌する。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応物を１時間撹拌し、反応物を25mLの飽和NaHCO3で洗浄する。有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、次いで真空濃縮すると、橙色固体になる。この粗製物質を40gのシリカゲル（Biotage）上で25% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-22-D）が得られる（収率92%）。MS(EI)：C10H11NO2について, m/z: 177(M)+。
【０２２６】
I-22-D（1.35g, 7.62mmol）を40mLのTHF、20mLのt-ブタノール、および20mLのH2Oに溶解する。KH2PO4（3.11g, 22.9mmol）およびNaClO2（2.58g, 22.9mmol）を添加し、反応物を週末にかけて室温で撹拌する。反応物を真空濃縮すると、残留物が得られる。この残留物を20mLの水およびCH2Cl2（50mL,2回）の間で分配する。有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、次いで真空濃縮すると、粗製3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-23-D）が得られる（収率99%）。HRMS(FAB)：C10H11NO3+Hについて, 計算値: 194.0817; 実測値: 194.0808(M+H)。
【０２２７】
中間体D6：2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-2-D）（4.6g, 16mmol）、フロパルギルトリメチルシラン（2g, 17.8mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（156mg, 0.21mmol）、ヨウ化銅(I)（122mg, 0.64mmol）、およびピペリジン（3.52mL, 26.6mmol）を、25mLのDMFに乾燥フラスコ内でN2下に添加する。混合物を45℃に7時間加温し、室温で一夜撹拌し、150mLのEtOAcで希釈する。混合物を50mLの50% 飽和 1:1 NaCl／NaHCO3で4回洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）、濾過、次いで真空濃縮すると、黄褐色の油になる。この粗製物質を40gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で35% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、(7-クロロ-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-24-D）が得られる（収率44%）。MS(CI)：C9H8ClNO2について, m/z: 198 (M+H)。
【０２２８】
I-24-D（2.0g, 10.8mmol）を、25mLのEtOH中における500mgの10% Pd/C触媒に、250mLのパル振とうボトル内で添加する。2N NaOH（6mL, 12mmol）を添加し、反応物を20 PSIで6時間、水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると、水性残留物が得られる。残留物を50mLの50% 飽和 NaClおよび30mLのCH2Cl2の間で分配する。有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、次いで真空濃縮すると、(2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-25-D）が得られる（収率77%）。MS(CI)：C9H9NO2について, m/z: 164 (M+H)。
【０２２９】
塩化オキサリル（784μL, 8.9mmol）を、25mLのCH2Cl2に乾燥フラスコ内でN2下に溶解する。フラスコを-78℃のドライアイス／アセトン浴に入れ、5mLのCH2Cl2中におけるDMSO（1.26 mL, 17.8mmol）を添加する。混合物を20分間撹拌し、5mLのCH2Cl2中におけるI-25-D（1.53g, 8.5mmol）を添加する。反応物を１時間撹拌し、TEA（5.9mL, 42.5mmol）を添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌する。フラスコを氷浴に入れ、反応物を１時間撹拌する。反応物を50mLの飽和NaHCO3で洗浄する。有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、次いで真空濃縮すると、淡褐色固体になる。この粗製物質を40gのシリカゲル（Biotage）上で25% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-26-D）が得られる（収率99%）。MS(EI)：C9H7NO2について, m/z: 161 (M)+。
【０２３０】
I-26-D（1.15g, 7.1mmol）を40mLのTHF、20mLのt-ブタノール、および20mLのH2Oに溶解する。2-メチル-2-ブテン（6.5mL, 57.4mmol）を添加し、次いでKH2PO4（3.11g, 22.9 mmol）およびNaClO2（2.58g, 22.9mmol）を添加する。反応物を室温で6時間撹拌する。反応物を真空濃縮する。水（20mL）を残留物に添加すると、白色固体が残留する。この白色固体を採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させると、2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-27-D）が得られる（収率70%）。MS(EI)：C9H7NO3について, m/z: 177 (M)+。
【０２３１】
中間体D7：3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-2-D）（7.14g, 25.0 mmol）を、乾燥フラスコ内でN2下にDMF（50mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液）（1.0g, 25.0mmol）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。臭化アリル（2.38mL, 27.5mmol）を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌する。混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、25mLの50%飽和 1:1 NaCl／NaHCO3溶液で4回洗浄する。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、白色固体になる。この固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させると、3-(アリルオキシ)-2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードピリジン（I-50-D）が白色固体として得られる（収率68%）。MS(EI)：C9H9ClINO2について, m/z: 325 (M)+。
【０２３２】
I-50-D（5.51g, 16.9mmol）を、乾燥フラスコ内でN2下にベンゼン（30mL）に懸濁する。アゾ(ビス)イソブチリルニトリル（289mg, 1.8mmol）を添加し、混合物を速やかに加熱還流し、ベンゼン（10mL）中の水素化トリフチルスズ（4.91mL, 18.2mmol）を添加する。この溶液を1.5時間還流し、室温に放冷し、真空濃縮する。得られた残留物を125gのスラリー充填シリカゲル上でEtOAc／ヘキサン勾配（20%-60%）により溶離してクロマトグラフィー処理すると、(7-クロロ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-51-D）が白色固体として得られる（収率89%）。MS(ESI)：C9H10ClNO2+Hについて, m/z: 200.1 (M+H)。
【０２３３】
I-51-D（3.00g, 15.0mmol）を、250mLのパル振とうボトル内で、カーボン上20%水酸化パラジウム（800mg）および2N NaOH（9.2mL, 18.2mmol）に添加する。混合物を20 PSIで3時間、水素化し、セライトにより濾過し、真空濃縮すると、残留物が得られる。得られた残留物をHO2（50mL）およびCH2Cl2（30mL, 4回）の間で分配する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、無色の油になり、これを放置すると凝固して、2.50g（収率100%を超える)の(3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-52-D）が白色結晶質固体として得られる。MS(EI)：C9H11NO2について, m/z: 165 (M)+。
【０２３４】
I-52-D（2.48g, 15.03mmol）をピリジン（15mL）に溶解し、無水酢酸（4.18mL, 45.09 mmol）を添加し、室温でN2下に16時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAc（75mL）で希釈し、50%飽和NaHCO3（30mL, 4回）で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）。有機層を濾過および真空濃縮すると、(3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチルアセテート（I-53-D）が無色の油として得られる（収率92%）。MS(EI)：C11H13NO3について, m/z: 207 (M)+。
【０２３５】
I-53-D（2.85g, 13.8mmol）をジオキサン（100mL）に溶解し、2.3.5.6-テトラクロロベンゾキノン（3.72g, 15.1mmol）を添加し、反応物を17時間、加熱還流する。反応物を真空濃縮する。得られた褐色固体を1:1 EtOAc／エーテル（50mL）で洗浄し、不溶性物質を濾去する。濾液を濃縮すると褐色固体になり、これをMeOH（50mL）に溶解し、2N NaOH（16mL, 32mmol）で処理し、１時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、1N NaOH（75mL）に溶解し、CH2Cl2（50mL, 4回）で抽出する。有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、白色固体になる（2.0g）。この粗製物質をシリカゲル（4g）に吸着させ、標準Biotageカラム上で90% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、(3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（I-54-D）が白色固体として得られる（収率84%）。MS(EI)：C9H9NO2について, m/z: 163 (M)+。
【０２３６】
塩化オキサリル（1.16mL, 13.2mmol）を、乾燥フラスコ内においてN2下に-78℃のドライアイス／アセトン浴内で、CH2Cl2（30mL）に添加する。DMSO（18.80 mL, 26.5mmol）を徐々に添加する。この溶液を20分間撹拌し、I-54-D（1.88g, 115mmol）を添加する。混合物を-78℃で１時間、次いで0〜5℃で30分間、撹拌する。この物質を飽和NaHCO3（75mL）で洗浄し、乾燥（K2CO3）、濾過、および真空濃縮すると、黄色固体になる（3.23g）。この粗製物質をシリカゲル（6g）に吸着させ、標準40g Biotageカラム上で25% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-55-D）が白色固体として得られる（収率72%）。MS(EI)：C9H7NO2について, m/z: 161 (M)+。
【０２３７】
I-55-D（1.33g, 8.28mmol）をTHF（50mL）、t-ブチルアルコノール（25mL）、およびH2O（25mL）にN2下で溶解し、NaClO2（2.81g, 24.84mmol）およびKH2PO4（2.25g, 16.56 mmol）を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固し、50%飽和ブライン（60mL）に溶解し、エーテル（3回）で抽出する。抽出液のTLCは酸および残留アルデヒドを示すので、有機層と水層を合わせてNH4OHでpH 10の塩基性にする。層を分離し、残留アルデヒドを追加のエーテルで抽出する。水層を濃HClでpH 3に酸性化し、次いでCH2Cl2（4回）で抽出する。大量の酸が水層に残留するので、水層を濃縮乾固する。この固体をCH2Cl2（4回）で摩砕処理し、次いで10% MeOH／CH2Cl2（4回）で多くの酸を上清中へ抽出する。有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮すると、淡褐色固体になる（1.69g, 100%を超える単離収率）。この固体をCHCl3で希釈し、3時間、加熱還流する。フラスコを熱から取り出し、わずかに放冷し、次いで濾過する。濾液を濃縮すると、淡褐色固体になる（1.02g）。この固体をエーテルで摩砕処理し、濾過および乾燥させると、3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-56-D）が淡褐色固体として得られる（収率51%）。MS(CI)：C9H7NO3について, m/z: 178 (M+H)。
【０２３８】
中間体D8：3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
1-クロロ-2-ブテンおよび2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-2-D）から、対応する3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-60-D）を製造した。HRMS(FAB)：C10H9NO3+Hについて, 計算値: 192.0661; 実測値: 192.0659(M+H)。
【０２３９】
中間体D10：フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
グリコール酸エチル（35.5mL, 375mmol）を徐々に（20分間かけて）、1,2-ジメトキシエタン（400mL）中におけるNaOH（15.8g, 394mmol）のスラリーに、N2下でフラスコを氷浴に入れて添加する。混合物を室温に高め、30分間撹拌し、1,2-ジメトキシエタン（50mL）中の2-クロロニコチン酸エチル（27.84g, 150mmol）を10分間かけて添加する。反応物を油浴内で65℃に15時間加温する。混合物を濃縮乾固し、残留物をH2O（500mL）に溶解し、ヘキサン（500mL）で洗浄し、5% HClでpH 3に酸性化し、CHCl3（400mL, 4回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、黄色固体になる。この固体をエーテル（200mL）に懸濁し、40mLの体積に濃縮されるまで蒸気浴で加熱する。この物質を一夜結晶化させ、次いで濾過すると、3-ヒドロキシフロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（I-40-D）が淡橙色固体として得られる（収率41%）。濾液を濃縮することにより追加物質が得られる。エーテルから再び結晶化すると、I-40-Dが淡黄色固体として得られる（収率7.3%）。MS(EI)：C10H9NO4について, m/z: 207 (M)+。
【０２４０】
I-40-D（207mg, 1.0mmol）を、CH2Cl2（5mL）中のTEA（139μL, 1.0mmol）に室温で添加し、2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン（393mg, 1.0mmol）を添加する。この溶液を室温で１時間撹拌し、EtOAc（25mL）で希釈し、50%飽和ブライン（15mL, 2回）で洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）、濾過、および濃縮すると黄色の油になり、これを放置すると凝固する。この粗製物質をシリカゲル（1.2g）に吸着させ、25gのスラリー充填シリカゲル上で20% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、3-([(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ)フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（I-41-D）が白色結晶質固体として得られる（収率98%）。分析：C11H8F3NO6Sについて計算値: C, 38.94; H, 2.38; N, 4.13; 実測値: C, 38.84; H, 2.29；N, 4.11。
【０２４１】
I-41-D（1.36g, 4.0mmol）を、EtOH（100mL）／H2O（5mL）中の10% Pd/C触媒（68mg）およびNaHCO3（336mg, 4.0mmol）に、250mLのパル振とうボトル内で添加する。混合物を10 PSIで5時間、水素化し、濾過および濃縮すると、残留物が得られる。この残留物を50% 飽和NaHCO3（80mL）およびEtOAc（80mL）の間で分配する。有機層を乾燥（Na2SO4）、濾過、および濃縮すると無色の油になり、これを放置すると凝固する（793mg）。この粗製物質を40gのスラリー充填シリカゲル上で25% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（I-42-D）が白色固体として得られる（収率90%）。MS(EI)：C10H9NO3について, m/z: 191 (M)+。
【０２４２】
I-42-D（758mg, 3.96mmol）をMeOH（20mL）に溶解し、6mLのH2O中における水酸化リチウム１水和物（366mg, 8.7mmol）をN2下で添加する。反応物を室温で2時間撹拌し、ほぼ乾固するまで濃縮し、H2O（5mL）で希釈し、10%  HClでpH 3に酸性化する。生成した固体を濾過により採集し、追加の水で洗浄し、乾燥させると、フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（I-43-D）が白色固体として得られる（収率97%）。MS(EI)：C8H5NO3について, m/z: 163 (M)+。
【０２４３】
中間体D11：3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
1-クロロ-3-メチル-2-ブテンおよび2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-2-D）から出発し、中間体C7について記載した方法を重大な変更なしに用いて、3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-70-D）が得られる。HRMS (FAB)：C11H11NO3+Hについて, 計算値: 206.0817; 実測値: 206.0817(M+H)+。
【０２４４】
中間体D12：チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
乾燥フラスコ内のTHF（200mL）をN2下で、フラスコを-78℃のドライアイス／アセトン浴に入れることにより冷却する。ブチルリチウム（125mL, 200mmol）を滴加し、続いてTHF（10mL）中のヨードベンゼン（11.19mL, 100mmol）を滴加する。この溶液を-78℃で30分間撹拌する。THF（3mL）中のジイソプロピルアミン（0.70mL, 5mmol）、およびTHF（30mL）中の2-クロロピリジン（9.46mL, 100mmol）を順に滴加し、この溶液を-40℃で１時間撹拌する。THF（25mL）中のホルミルピペリジン（11.1mL, 100mmol）を滴加し、この溶液を-40℃で１時間撹拌する。40mLの6N HClで反応を停止し、250mLのエーテルで希釈し、少量のチオ硫酸ナトリウム溶液を添加してヨウ素の色を除く。反応物を飽和NaHCO3（150mL, 3回）で中和し、エーテル（150mL, 3回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。この粗製物質を600gのスラリー充填シリカ上で20% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、2-クロロニコチンアルデヒド（I-90-D）が淡橙色固体として得られる（収率54%）。MS(EI)：C6H4ClNOについて, m/z: 141 (M)+。
【０２４５】
I-90-D（1.41g, 10.01mmol）を、DMF（10mL）およびH2O（1mL）にN2下で溶解する。K2CO3（1.56g, 11.27mmol）およびチオグリコール酸メチル（1.00mL, 11.25mmol）を少量ずつ添加する。反応物を35℃で24時間撹拌し、冷H2O（75mL）で反応を停止し、氷浴に入れて沈殿生成を促進する。沈殿を濾過により単離すると、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル（I-101-D）が橙色粉末として得られる（収率40%）。MS(EI)：C9H7NO2Sについて, m/z: 193 (M)+。
【０２４６】
I-101-D（0.700g, 3.63mmol）をMeOH（15mL）および3mLのH2Oに溶解する。2N NaOH（1.82mL, 3.63mmol）を滴加し、反応物を室温で24時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、H2O（40mL）を添加して残留物を溶解する。得られる溶液を濃HClでpH 4に酸性化し、沈殿を濾過により単離すると、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（I-102-D）が白色粉末として得られる（収率85%）。MS(EI)：C8H5NO2Sについて, m/z: 179 (M)+。
【０２４７】
中間体D13：チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
2-ニトロチオフェン（33.76g, 261.4mmol）を濃HCl（175mL）に懸濁し、50℃に加熱する。氷浴で反応温度を45〜50℃に維持しながら塩化スズ(II)（118.05g, 523.2mmol）を少量ずつ添加し、添加後に氷浴を取り除く。この溶液を１時間かけて徐々に30℃に放冷する。次いで溶液を氷浴で冷却し、濾過する。ケークを濃HCl（20mL）で洗浄し、空気流中で乾燥させ、エーテル（50mL）で洗浄すると、2-アミノチオフェンのヘキサクロロスズ酸塩が褐色固体として得られる（収率26%）。
【０２４８】
3,3-ジメチル-2-ホルミルプロピオニトリルナトリウム（3.33g, 20.2mmol）は、Bertz, S.H., et al., J. Org. Chem., 47, 2216-2217 (1982)に記載の方法によって容易に製造できる。3,3-ジメチル-2-ホルミルプロピオニトリルナトリウムをMeOH（40mL）に溶解し、MeOH（130mL）中における濃HCl（4mL）および2-アミノチオフェンのヘキサクロロスズ酸塩（10.04g, 19.1mmol）を、混合物に徐々に滴加する。添加後、混合物を油浴内で（80℃）4時間、加熱還流し、次いでMeOH（10mL）および濃HCl（10mL）を添加する。反応物をさらに20時間、還流し続ける。溶液を室温に冷却し、反応物を真空濃縮する。紫色の残留物をH2O（60mL）に溶解し、このスラリーを濾過する。ケークを粉末にし、55℃に加熱しながら5% MeOH／CHCl3（105mL）と共に激しく撹拌する。混合物を冷却および濾過し、有機層を濃縮すると、緑色の油になる。この粗製物質を130gのスラリー充填シリカ上で30% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル（I-105-D）が淡黄色固体として得られる（収率24%）。HRMS(FAB)：C8H4N2S+Hについて, 計算値: 161.0173; 実測値: 161.0173(M+H)。
【０２４９】
NaOH（0.138g, 3.45mmol）を、70% EtOAc／H2O（12mL）に溶解したI-105-D（0.503g, 3.14mmol）の溶液に添加する。混合物を100℃で3時間、加熱還流する。反応物を真空濃縮し、残留物をH2O（8mL）に溶解し、濃HClで中和する。このスラリーを濾過し、エーテルですすぐ。単離した物質の最初のNMRはカルボキサミド中間体の存在を示すので、この物質を1M NaOH（6mL）に懸濁し、一夜撹拌する。水（10mL）を添加し、この溶液をエーテル（10mL, 3回）で抽出し、混合物を濃HClで中和する。このスラリーを濾過し、エーテルですすぐと、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸（I-106-D）が灰白色固体として得られる（収率48%）。MS(EI)：C8H5NO2Sについて, m/z: 179(M)+。
【０２５０】
中間体D14：チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
2-ニトロチオフェン（12.9g, 99.9mmol）を濃HCl（200mL）に溶解し、30℃で激しく撹拌する。顆粒状スズ（25g, 210mmol）を少量ずつ徐々に添加する。スズが完全に溶解した時点で、EtOH（70mL）中の塩化亜鉛（6.1g, 44.7mmol）を滴加し、混合物を85℃に加熱し、EtOH（30mL）中のマロンジアルデヒドジエチルアセタール（24mL, 100mmol）を添加する。この溶液を85℃で１時間撹拌し続け、氷（100g）に注ぐことにより反応を停止する。混合物をNH4OHでpH 10に調整し、得られるスラリーをセライトにより一夜、慎重に濾過する。この液体をCHCl3（300mL, 3回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、褐色の油になる。この粗製物質を250gのスラリー充填シリカ上で35% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、チエノ[2,3-b]ピリジン（I-110-D）が橙色の油として得られる（収率26%）。MS(EI)：C7H5NSについて, m/z: 135 (M)+。
【０２５１】
I-110-D（3.47g, 25.7mmol）を酢酸（12mL）に溶解し、85℃に加熱する。30%過酸化水素（9mL）を滴加し、溶液を一夜撹拌する。反応物を室温に放冷し、デンプン-ヨウ素紙を用いる過酸化物試験が陰性と証明されるまで、パラホルムアルデヒドで反応を停止する。溶液をH2O（100mL）で希釈し、NaHCO3で中和し、次いでCHCl3（80mLで12回, 50mLで6回）で反復抽出する。有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、および濃縮すると、褐色固体になる。この粗製物質を70gのスラリー充填シリカ上で3.5% MeOH／CH2Cl2により溶離してクロマトグラフィー処理すると、チエノ[2,3-b]ピリジン-7-オキシド（I-111-D）が淡黄色固体として得られる（収率22%）。MS(EI)：C7H5NOSについて, m/z: 151(M)+。
【０２５２】
CH2Cl2中の0.5M I-111-D溶液（5mL, 2.5mmol）を、8mLのCH2Cl2でN2下に希釈する。ジメチルカルバミルクロリド（0.27mL, 2.9mmol）を滴加し、続いてシアン化トリメチルシリル（0.388mL, 2.9mmol）を注射器で添加する。反応物を9日間撹拌し、10% K2CO3（10mL）で反応を停止する。層を分離させ、有機層を単離し、乾燥（K2CO3）、濾過、および濃縮すると、褐色固体になる。この粗製物質を25gのスラリー充填シリカ上で35% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル（I-112-D）が黄色固体として得られる（収率100%）。分析：C8H4N2Sについて計算値: C, 59.98; H, 2.52; N, 17.49; 実測値: C, 59.91; H, 2.57; N, 17.43。
【０２５３】
NaOH（398mg, 9.95mmol）を、70% EtOH／H2O（20mL）中におけるI-112-D（674mg, 4.2 mmol）の溶液に少量ずつ添加する。この溶液を100℃で24時間、加熱還流し、反応物を真空濃縮する。残留物をH2O（15mL）に溶解し、エーテル（10mL, 3回）で洗浄する。濃HClを用いてpHを3.5に調整し、沈殿を生成させる。このスラリーを濾過すると、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸（I-113-D）が白色固体として得られる（収率45%）。MS(EI)：C8H5NO2Sについて, m/z: 179 (M)+。
【０２５４】
中間体D15：チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
THF（200mL）を乾燥フラスコ内でN2下に-70℃に冷却し、N-ブチルリチウム（24.4mL, 55.0mmol）を滴加する。反応物を氷浴に入れ、THF（20mL）中のDIA（7.71mL, 55.0mmol）を滴加する。この溶液を-70℃に再冷却し、THF（20mL）中の3-クロロピリジン（4.75mL, 50.0mmol）を滴加する。反応物を-70℃で4時間撹拌し、THF（20mL）中のギ酸エチル（4.44mL, 55.0mmol）を添加する。反応物を-70℃でさらに3時間撹拌し、H2O（500mL）で反応を停止する。層を分離させ、水層をEtOAc（250mL, 3回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、濃褐色固体になる。この粗製物質を250gのスラリー充填シリカ上で50% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、3-クロロイソニコチンアルデヒド（I-120-D）が灰白色固体として得られる（収率55%）。MS(EI)：C6H4ClNOについて, m/z: 141 (M)+。
【０２５５】
I-120-D（2.12g, 14.9mmol）を、少量のH2O（7.5mL）を含むDMF（75mL）に溶解する。チオグリコール酸メチル（1.67mL, 18.7mmol）およびK2CO3（2.59g, 18.7mmol）を少量ずつ添加し、混合物を45℃で24時間撹拌する。冷H2O（200mL）で反応を停止し、EtOAc（150mL, 3回）で抽出する。有機層を合わせて50% NaCl溶液（150mL, 3回）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、橙色固体になる。この粗製物質を40gのスラリー充填シリカ上で50% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（I-121-D）が淡黄色固体として得られる（収率22%）。
【０２５６】
I-121-D（577mg, 2.99mmol）を、MeOH（15mL）およびH2O（1.5mL）中の2M NaOH（1.5mL, 3.0mmol）と混和する。反応物を室温で24時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物をH2O（75mL）に溶解する。濃HClを用いて溶液をpH 3に酸性化する。このスラリーを濾過し、H2Oおよびエーテルで洗浄し、乾燥させると、チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（I-122-D）が灰白色固体として得られる（収率38%）。HRMS(FAB)：C8H5NO2S+Hについて, 計算値: 180.0119; 実測値: 180.0119(M+H)。
【０２５７】
中間体D16：チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸
3-クロロピリジン（9.5mL, 99.9mmol）を酢酸（35mL）に溶解し、98℃に加熱する。30%過酸化水素（28mL）を滴加し、反応物を98℃で5時間撹拌する。反応物を冷却し、デンプン-ヨウ素紙を用いる過酸化物試験が陰性になるように、パラホルムアルデヒドを添加する。溶液を真空濃縮し、粗製ペーストを600gのスラリー充填シリカ上で、4Lの2% MeOH／CH2Cl2、2Lの4% MeOH／CH2Cl2、最後に1Lの10% MeOH／CH2Cl2により溶離してクロマトグラフィー処理すると、3-クロロピリジン 1-オキシド（I-125-D）が淡色の油として得られる（収率100%）。
【０２５８】
I-125-Dの2M 溶液（10mL, 20mmol）をさらに90mLのCH2Cl2と混和する。ジメチルカルバモイルクロリド（2.03mL, 22.0mmol）を滴加し、続いてシアン化トリメチルシリル（2.93 mL, 22.0mmol）を注射器で添加する。反応物を室温で10日間撹拌し、10% K2CO3（100mL）で反応を停止する。層を分離させ、有機層を乾燥（K2CO3）、濾過、および濃縮すると、橙色固体になる。この粗製物質を160gのスラリー充填シリカ上で40% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、3-クロロピリジン-2-カルボニトリル（I-126-D）が白色固体として得られる（収率59%）。MS(EI)：C6H3ClN2について, m/z: 138 (M)+。
【０２５９】
I-126-D（1.01g, 7.29mmol）およびK2CO3（1.10g, 7.96mmol）をDMF（10mL）およびH2O（1mL）に添加する。チオグリコール酸メチル（0.709mL, 7.93mmol）を滴加し、溶液を40℃に加熱し、3時間撹拌する。冷H2O（70mL）で反応を停止し、氷に乗せて沈殿生成を促進する。このスラリーを濾過し、ケークをCHCl3に溶解する。この有機溶液を乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、3-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル（I-127-D）が黄色固体として得られる（収率84%）。HRMS(FAB)：C9H8N2S+Hについて, 計算値: 209.0385; 実測値: 209.0383 (M+H)。
【０２６０】
I-127-D（0.919g, 4.42mmol）を50%次亜リン酸（35mL）に溶解し、氷浴で冷却する。亜硝酸ナトリウム（0.61g, 8.84mmol）を最少量のH2Oに溶解し、先の溶液に滴加し、反応物を氷浴内で3時間撹拌する。3M NaOHを用いてpHを7.9に調整し、この溶液をEtOAc（100mL, 3回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル（I-128-D）が黄色固体として得られる（収率44%）。MS(EI)：C9H7NO2Sについて, m/z: 193 (M)+。
【０２６１】
2M NaOH（0.8mL, 1.6mmol）およびI-128-D（300mg, 1.55mmol）を、MeOH（8mL）およびH2O（1mL）に添加し、24時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物をH2O（5mL）に溶解する。5% HClを用いてpHを3.5に調整すると、沈殿が生成する。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄すると、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸（I-129-D）が褐色固体として得られる（収率67%）。HRMS(FAB)：C8H5NO2S+Hについて, 計算値: 180.0119; 実測値: 180.0121 (M+H)。
【０２６２】
中間体D17：チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸
3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル（1.52g, 9.68mmol）を2M NaOH（10mL, 20 mmol）に溶解し、115℃の油浴内で30分間、加熱還流する。混合物を室温に冷却し、氷浴に入れ、濃HClで慎重に酸性化する。このスラリーを濾過し、H2O（25mL）ですすぐ。次いでケークをアセトン（50mL）に溶解し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、濃厚なペーストになる。この粗製物質を1-プロパノール（25mL）に溶解し、シュウ酸（0.90g, 10.0mmol）を少量ずつ添加する。混合物を38℃に45分間加熱し、室温に冷却し、エーテルで希釈する。沈殿を濾過により単離し、エーテルで洗浄すると、シュウ酸3-アミノチオフェン（I-135-D）が綿毛状の白色固体として得られる（収率70%）。HRMS(FAB)：C4H5NS+Hについて, 計算値: 100.0221; 実測値: 100.0229 (M+H)。
【０２６３】
3,3-ジメチル-2-ホルミルプロピオニトリルナトリウム（5.38g, 32.6mmol）を、濃HCl（6mL）を含むMeOH（60mL）に溶解する。I-135-D（6.16g, 32.6mmol）をMeOH（200mL）に懸濁し、上記の酸性溶液に滴加する。混合物を80℃に5時間、加熱還流した時点で、さらに20mLの濃HClおよび20mLのH2Oを添加する；混合物をさらに12時間、還流し続ける。混合物を真空濃縮し、残留物を冷H2O（100mL）で溶解させる。生成した沈殿を濾別し、乾燥させると、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル（I-136-D）が褐色固体として得られる（収率44%）。HRMS(FAB)：C8H4N2S+Hについて, 計算値: 161.0173; 実測値: 161.0170 (M+H)。
【０２６４】
I-136-D（1.99g, 12.5mmol）を70% EtOH／H2O（20mL）に溶解し、NaOH（0.52g, 13.0 mmol）を少量ずつ添加する。混合物を100℃に15時間加熱し、次いで室温に放冷する。混合物を真空濃縮する。残留物を冷H2O（30mL）に溶解し、溶液をエーテル（10mL, 3回）ですすぐ。濃HClでpHを3.5に調整すると、目的生成物が沈殿する。これを濾別すると、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸（I-137-D）が淡褐色固体として得られる（収率77%）。HRMS(FAB)：C8H5NO2S+Hについて, 計算値: 180.0119; 実測値: 180.0118 (M+H)。
【０２６５】
中間体D18：チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸
4-クロロピリジン塩酸塩（15g, 99.9mmol）を、1000mLの1:1 飽和NaHCO3／エーテル中で１時間撹拌することにより遊離塩基にする。層を分離させ、水層をエーテル（175mL, 2回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、油になる。THF（300mL）を乾燥フラスコ内で-70℃に冷却する。n-ブチルリチウム（105.1mL, 168.2 mmol）を滴加し、混合物を氷浴に入れる。THF（50mL）中のジイソプロピルアミン（23.6mL, 168.4mmol）を滴加し、この黄色溶液を30分間撹拌し、反応物を-70℃に冷却する。遊離塩基にした4-クロロピリジン油（9.55g, 84.1mmol）をTHF（50mL）に溶解し、冷却した黄色溶液に滴加すると、添加後に溶液は濃赤色になる。反応物を-70℃で2時間撹拌する。次いでTHF（25mL）中のギ酸エチル（13.6mL, 168.3mmol）を濃色溶液に-70℃で滴加する。2時間後、反応物を-10℃に加温し、水（450mL）で反応を停止する。層を分離させ、水層をエーテル（200mL, 3回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、油になる。この粗製物質を320gのスラリー充填シリカ上で30% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、4-クロロピリジン-3-カルボアルデヒド（I-140-D）が橙色の油として得られ、これは真空下で凝固して橙色固体になる（収率21%）。
【０２６６】
I-140-D（2.53g, 17.9mmol）を、DMF（20mL）およびH2O（2mL）に溶解する。K2CO3（2.97g, 21.5mmol）およびチオグリコール酸メチル（1.92mL, 21.5mmol）を少量ずつ添加する。反応物を45℃で24時間撹拌し、次いで冷H2O（100mL）で反応を停止し、フラスコを氷に乗せて沈殿生成を促進する。沈殿を濾過により単離し、乾燥させると、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸メチル（I-141-D）が白色固体として得られる（収率92%）。MS (EI)：C9H7NO2Sについて, m/z: 193 (M)+。
【０２６７】
I-141-D（2.65g, 13.7mmol）を、MeOH（70mL）およびH2O（5mL）に溶解する。2N NaOH（6.86mL, 13.7mmol）を滴加し、反応物を室温で24時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、H2O（150mL）を添加して残留物を溶解させる。得られる塩溶液を濃HClでpH 3.5に酸性化し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させると、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸（I-142-D）が白色粉末として得られる（収率57%）。HRMS(FAB)：C8H5NO2S+Hについて, 計算値: 180.0119; 実測値: 180.0124 (M+H)。
【０２６８】
中間体D19：チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
グリコール酸１水和物（20.3g, 221mmol）およびカルバミン酸ベンジル（30.6g, 202 mmol）をエーテル（200mL）に添加する。この溶液を室温で24時間撹拌する。生成した濃厚な沈殿を濾過し、残留物をエーテルで洗浄すると、([(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)(ヒドロキシ)酢酸（I-150-D）が白色固体として得られる（収率47%）。MS (CI)：C10H11NO5+Hについて, m/z: 226 (M+H)。
【０２６９】
I-150-D（11.6g, 51.5mmol）を無水メタノール（120mL）に溶解し、氷浴で冷却する。濃硫酸（2.0mL）を慎重に滴加する。溶液を2日間撹拌するのに伴って氷浴を消滅させる。500gの氷と飽和NaHCO3溶液（400mL）の混合物に注ぐことにより反応を停止する。この溶液をEtOAc（300mL, 3回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、淡色の油になる。これを放置すると結晶化し、([(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)(メトキシ)酢酸メチル（I-151-D）が白色固体として得られる（収率94%）。分析：C12H15NO5について計算値: C, 56.91; H, 5.97; N, 5.53; 実測値: C, 56.99; H, 6.02; N, 5.60。
【０２７０】
I-151-D（11.76g, 46.4mmol）をトルエン（50mL）にN2下で溶解し、70℃に加熱する。三塩化リン（23.2mL, 46.4mmol）を注射器で滴加し、溶液を70℃で18時間撹拌する。次いで亜リン酸トリメチル（5.47mL, 46.4mmol）を滴加し、70℃でさらに2時間撹拌を続ける。混合物を真空濃縮すると油になり、この粗製物質をEtOAc（100mL）に溶解し、飽和NaHCO3（50mL, 3回）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、30mLの体積に濃縮する。この残留溶液を激しく撹拌しながら、沈殿が生成するまでヘキサンを添加する。沈殿した固体を濾別すると、([(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル（I-152-D）が白色固体として得られる（収率84%）。MS (EI)：C13H18NO7Pについて, m/z: 331 (M)+。
【０２７１】
I-152-D（12.65g, 38.2mmol）、およびMeOH（100mL）中の無水酢酸（9.02mL, 95.5mmol）をパルフラスコに添加する。この溶液を10% Pd/C触媒（0.640g）により45 PSIで3時間、水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると、油になる。この油を減圧下に置くと、減圧の付加に伴って凝固する。白色残留物を少量のEtOAcに溶解し、激しく撹拌しながら、沈殿が生成し始めるまでペンタンを添加する。沈殿を濾別すると、(アセチルアミノ)(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル（I-153-D）が白色粉末として得られる（収率87%）。MS (CI)：C7H14NO6Pについて, m/z: 240 (M+H)。
【０２７２】
2,3-チオフェンジカルボアルデヒド（1.40g, 9.99mmol）をCH2Cl2（100mL）に溶解し、フラスコを氷浴に入れる。I-152-D（2.63g, 11.0mmol）をCH2Cl2（50mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（1.65mL, 11.0mmol）を添加し、この溶液を冷却チオフェン溶液に滴加する。フラスコを氷浴に入れて１時間、次いで室温で一夜、反応混合物を撹拌する。反応物を真空濃縮し、粗製物質を300gのスラリー充填シリカ上で50% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。画分を2つの異なるグループで採集すると、目的化合物が得られる。各グループの画分を合わせて、別個に濃縮する。第１グループの画分からチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸メチル（I-154-D）が白色固体として得られ（収率41%）、第2グループの画分からチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル（I-155-D）が黄色固体として得られる（収率38%）。MS (EI)：I-154-D, C9H7NO2Sについて, m/z: 193 (M)+；MS (EI)：I-155-D, C9H7NO2Sについて, m/z: 193 (M)+。
【０２７３】
I-154-D（736mg, 3.8mmol）を、水（2mL）を含むMeOH（16mL）に溶解する。2M NaOH（2.0mL, 4.0mmol）を滴加し、溶液を室温で撹拌する。2日後（TLCによればエステルが完全に消失）、反応物を真空濃縮する。残留物をH2O（12mL）に溶解し、10% HClでpHを3.5に調整する。沈殿した固体を濾別し、固体をエーテルですすぐと、チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-156-D）が白色固体として得られる（収率58%）。HRMS(FAB)：C8H5NO2S+Hについて, 計算値: 180.0119; 実測値: 180.0123 (M+H)。
【０２７４】
中間体D20：チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸
チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル（I-155-D）（678mg, 3.5mmol）を、MeOH（16mL）およびH2O（2mL）に溶解する。2M NaOH（1.8mL, 3.6mmol）を滴加し、溶液を室温で撹拌する。2日後（TLCによればエステルが完全に消失）、溶液を真空濃縮する。残留物をH2O（12mL）に溶解し、10% HClでpHを3.5に調整する。沈殿した固体を濾別し、固体をエーテルですすぐと、チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸（I-160-D）が白色固体として得られる（収率43%）。HRMS(FAB)：C8H5NO2S+Hについて, 計算値: 180.0119; 実測値: 180.0123 (M+H)。
【０２７５】
中間体D21：1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
2,4-ルチジン（51.4mL, 0.445mmol）を250mLの発煙硫酸に、フラスコ内でN2下に氷浴内で滴加する。この溶液を少量ずつの硝酸カリウム（89.9g, 0.889mmol）で15分間かけて処理する。反応物を氷浴内で１時間、室温で2時間撹拌し、100℃の油浴内で5時間、次いで130℃の油浴内で4時間、徐々に加温する。混合物を冷却し、1000mLの氷に注ぎ、混合物をNaHCO3（1,100g, 13.1mmol）で中和する。沈殿したNa2SO4を濾別し、この固体を500mLのH2Oで洗浄し、濾液を500mLのエーテルで4回抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、黄色の油になる（50g）。この粗製の油を真空蒸留すると、3つの画分が得られる：16gの回収2,4-ルチジン（85℃）；16gの2,4-ジメチル-3-ニトロ-ピリジン（I-169-D）：25%の2,4-ジメチル-5-ニトロ-ピリジンが混入（135〜145℃）；および16gの2,4-ジメチル-5-ニトロ-ピリジン（I-170-D）：2,4-ジメチル-3-ニトロ-ピリジンが混入（145〜153℃）。C169の1H NMR（CDCl3）δ 2.33, 2.54, 7.10, 8.43 ppm。C170の1H NMR（CDCl3）δ 2.61, 2.62, 7.16, 9.05 ppm。
【０２７６】
I-170-D／I-169-D（75:25）（5.64g, 37mmol）と、300mLのジオキサン中におけるベンゼンセレン酸無水物（8.2g, 22.8mmol）を、フラスコ内でN2下に混和する。反応物を10時間、加温還流し、冷却し、濃縮すると、濃黄色の油になる。この油を250gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で15% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、2-ホルミル-4-メチル-5-ニトロピリジン（I-171-D）が得られる（収率66%）。HRMS (EI)：C7H6N2O3について, 計算値: 166.0378; 実測値: 166.0383 (M+)。
【０２７７】
I-171-D（1.15g, 6.9mmol）、p-トルエンスルホン酸（41mg, 0.22mmol）、およびエチレングリコール（1.41mL, 25mmol）を、25mLのトルエンに、ディーン-スタークトラップを備えたフラスコ内で添加する。反応物を2時間、加温還流し、室温に冷却し、真空濃縮すると、油性残留物が得られる。この粗製の油を40gのシリカゲル（Biotage）上で20% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチル-5-ニトロピリジン（I-172-D）が得られる（収率90%）。MS (EI)：C9H10N2O4について, m/z: 210 (M)+。
【０２７８】
I-172-D（1.3g, 6.2mmol）およびDMFジメチルアセタール（1.12mL, 8.4mmol）を、15mLのDMFにN2下で添加する。反応物を90℃に3時間加温し、冷却し、反応物を真空濃縮する。残留物と、20mLのEtOH中における1.25gの5% Pd/BaSO4を、250mLのパル振とうボトル内で混和し、周囲圧力で、取込みが止むまで混合物を水素化する。触媒を濾去し、濾液と500 mgの10% Pd/C触媒を250mLのパル振とうボトル内で混和する。混合物を周囲圧力で１時間、水素化する。それ以上は水素の取込みは見られない。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると、淡褐色固体になる。この粗製物質を50gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で7% MeOH／CH2Cl2により溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン（I-173-D）が得られる（収率69%）。MS：C10H10N2O2について, m/z: 190 (M)+。
【０２７９】
I-1730-D（800mg, 4.21mmol）を44mLの10% アセトニトリル水溶液に溶解する。p-トルエンスルホン酸（630mg, 3.3mmol）を添加し、混合物を5時間、加熱還流する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、得られた残留物を15mLの飽和NaHCO3で希釈する。淡黄色固体を採集し、水で洗浄し、乾燥させると、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-174-D）が得られる（収率81%）。HRMS(FAB)：C8H6N2O+Hについて, 計算値: 147.0558; 実測値: 147.0564 (M+H)。
【０２８０】
I-174-D（500mg, 3.42mmol）を1.5mLのギ酸に溶解する。この溶液を氷浴で冷却し、30%過酸化水素水溶液（722μL, 6.8mmol）を滴加し、反応物を氷浴内で１時間撹拌し、5℃で一夜放置する。混合物をH2Oで希釈し、固体を採集し、H2Oで洗浄し、乾燥させると、522 mgの灰白色固体が得られる。このギ酸塩を7mLのH2Oに添加し、3mLの2N NaOHを添加し、5% HCl水溶液でpHを3に調整する。沈殿を採集し、乾燥させると、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-176-D）が得られる（収率67%）。HRMS(FAB)：C8H6N2O2+Hについて, 計算値: 163.0508; 実測値: 163.0507 (M+H)。
【０２８１】
中間体D22：1-メチル-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン（I-173-D）（1.05g, 5.52 mmol）を20mLのTHFに、乾燥フラスコ内でN2下に溶解する。60%水素化ナトリウム（243mg, 6.07mmol）を添加し、反応物を30分間撹拌し、ヨウ化メチル（360μL, 5.8mmol）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物を10mLの飽和NaClおよびCH2Cl2（10mL, 4回）の間で分配する。有機層を合わせて乾燥（K2CO3）および真空濃縮すると、淡褐色ペーストになる。この粗製物質を50gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で5% MeOH／CH2Cl2により溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン（I-175-D）が得られる（収率86%）。HRMS(FAB)：C11H12N2O2+Hについて, 計算値: 205.0977; 実測値: 205.0983 (M+H)。
【０２８２】
I-175-D（920mg, 4.5mmol）を25mLの10%アセトニトリル水溶液に、フラスコ内で溶解する。p-トルエンスルホン酸（630mg, 3.3mmol）を添加し、混合物を90℃に8時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を15mLの飽和NaHCO3およびCH2Cl2（10mL, 4回）の間で分配する。有機層を合わせて乾燥（K2CO3）および真空濃縮すると、1-メチル-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（I-177-D）が得られる（収率99%）。HRMS (FAB)：C9H8N2O+Hについて, 計算値: 161.0715; 実測値: 161.0711 (M+H)。
【０２８３】
I-177-D（690mg, 4.3mmol）を2mLのギ酸に溶解する。この溶液を氷浴で冷却し、30%過酸化水素水溶液（970μL, 8.6mmol）を滴加し、反応物を氷浴内で１時間撹拌し、5℃で一夜放置する。混合物を濃縮乾固し、H2Oに懸濁し、2N NaOHでpHを7に調整する。混合物を濃縮乾固し、MeOHに溶解し、15mLの50W-X2イオン交換樹脂（水素形）に通し、200mLのMeOH、続いて200mLの5% Et3N／MeOHで溶離する。塩基性洗液を濃縮乾固すると、1-メチル-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸（I-178-D）が得られる（収率78%）。HRMS(FAB)：C9H8N2O2+Hについて, 計算値: 177.0664; 実測値: 177.0672 (M+H)。
【０２８４】
中間体D23：3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
酢酸フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメチル（5.17g, 27.05mmol）をCH2Cl2（130mL）に溶解し、飽和NaHCO3（200mL）を積層し、Br2（8.36mL, 162.3mmol）で処理し、室温で4.5時間、きわめて低速で撹拌する。混合物を30分間激しく撹拌し、CH2Cl2（100mL）で希釈し、層を分離する。水層をCH2Cl2（100mL, 2回）で抽出し、有機層を合わせて窒素流下で濃縮して少量にする。この溶液をEtOH（200mL）で希釈し、K2CO3（22.13g, 160.1mmol）で処理し、室温で2.5日間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、50%飽和NaCl（200mL）およびCH2Cl2（200mL, 5回）の間で分配し、乾燥（Na2SO4）および真空濃縮すると、黄色固体になる（6.07g）。この粗製物質をシリカゲル（12g）に吸着させ、250gのスラリー充填シリカゲル上で50% EtOAc／ヘキサンから100%EtOAcの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、5.02g（81%）の(3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノールが白色固体として得られる。MS(EI)： m/z: 227(M+)。
【０２８５】
塩化オキサリル（1.77mL, 20.1mmol）とCH2Cl2（60mL）を、乾燥フラスコ内で窒素下に混和し、-78℃に冷却し、DMSO（2.86 mL, 40.25mmol）で滴加処理し、20分間撹拌する。この冷溶液をTHF（50mL）中の(3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（4.0mg, 17.5mmol）で滴加処理し、１時間撹拌し、次いでEt3N（12.2mL, 87.5mmol）で滴加処理する。混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で30分間、撹拌する。混合物を飽和NaHCO3（120mL）で洗浄し、有機層を乾燥（K2CO3）および真空濃縮すると、濃黄色固体になる（3.91g）。この粗製物質を150gのスラリー充填シリカゲル上で30% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、3.93g (99%）の3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒドが白色固体として得られる。MS(EI)： m/z: 225(M+)。
【０２８６】
3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（3.26g, 14.42mmol）を、THF（100mL）／t-BuOH（50mL）／H2O（50mL）に溶解し、NaOCl2（4.89g, 43.3mmol）およびKH2PO4（3.92g, 28.8 mmol）で一度に処理し、室温で18時間撹拌する。白色固体を濾過により採集し、濾液を真空中で濃縮乾固する。残留物を水（25mL）に懸濁し、濃HClでpH 2に酸性化し、生成した固体を濾過により採集する。採集した固体を50℃の真空オーブンで18時間乾燥させると、合わせて3.52g (99%）の3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸が白色固体として得られる。MS(EI)： m/z: 241(M+)。
【０２８７】
中間体D24：3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール（7.70g, 51.63mmol）をピリジン（45mL）に溶解し、無水酢酸（14.36mL, 154.9mmol）で処理し、室温で18時間撹拌する。ピリジンを真空中で除去し、得られた残留物をEtOAc（200mL）に溶解し、50%飽和炭酸水素ナトリウム（90mL, 4回）で洗浄し、乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、9.32g（94%）の酢酸フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメチルが黄色の油として得られる。MS(EI)： m/z: 191(M+), 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77, 63, 51, 50。
【０２８８】
酢酸フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメチル（956mg, 5mmol）をCH2Cl2（40mL）に溶解し、0℃に冷却する。塩素ガスを溶液に15分間吹き込み、直ちに冷却浴を取り除き、混合物を2時間撹拌する。混合物を0℃に再冷却し、塩素ガスを飽和し、冷却浴を取り除き、溶液を室温に高める。この溶液に飽和NaHCO3（20mL）を積層し、穏やかに2時間、次いで激しく15分間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3（50mL）で希釈し、CH2Cl2（40mLで１回、次いで20mLで１回）で抽出し、乾燥させ（K2CO3）、窒素流下で20mLの体積に濃縮する。この溶液をEtOH（35mL）で希釈し、K2CO3（4.09g, 29.6mmol）で処理し、室温で18時間撹拌する。水（7mL）を添加し、混合物を2日間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、50%飽和NaCl（50mL）およびCH2Cl2（50mL, 4回）の間で分配し、乾燥（K2CO3）および真空濃縮すると、褐色固体になる（833mg）。この粗製物質を標準40g Biotageカラム上で50% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、624mg（68%）の(3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノールが黄色の油として得られる。1H NMR（DMSO-d6）δ 4.69, 5.56, 7.69, 8.55, 8.93 ppm。
【０２８９】
塩化オキサリル（231μL, 2.6mmol）とCH2Cl2（10mL）を混和し、-78℃に冷却し、DMSO（373μL, 5.3mmol）で滴加処理し、20分間撹拌する。この冷溶液をTHF（5mL）／CH2Cl2（5mL）中の(3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール（420mg, 2.3mmol）で滴加処理し、１時間撹拌し、次いでEt3N（1.59mL, 11.45mmol）で滴加処理する。混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で30分間、撹拌する。混合物を飽和NaHCO3（20mL）で洗浄し、有機層を乾燥（K2CO3）および真空濃縮すると、黄色固体になる（410mg）。この粗製物質を20gのスラリー充填シリカゲル上で15% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて真空濃縮すると、322mg（77%）の3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒドが白色固体として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 7.89, 8.33, 9.02, 10.18 ppm。
【０２９０】
3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド（317mg, 1.74mmol）を、THF（10mL）／t-BuOH（5mL）／H2O（5mL）に溶解し、塩化ナトリウム（592mg, 5.24mmol）およびKH2PO4（473mg, 3.48 mmol）で一度に処理し、室温で18時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、水（10mL）に懸濁し、濃HClでpH 3.5に酸性化し、室温で2時間撹拌する。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、40℃の真空オーブンで18時間乾燥させると、364mgの3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸が白色固体として得られる。MS(EI)： m/z: 197(M+)。
【０２９１】
中間体D25：ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
n-ブチルリチウム（150.6ml, 241mmol）をエーテル（100ml）に、-20℃でN2下に滴加する。3-ブロモチアナフテン（10.5ml, 80.3mmol）をエーテル（50ml）に溶解し、冷却下で0.5時間撹拌しながら同様に冷溶液に滴加する。DMF（16.3ml, 210mmol）をエーテル（75ml）に溶解して滴加し、溶液を-20℃でさらに15時間撹拌する。10% H2SO4（200ml）中の氷（300g）上で反応を停止し、両層が黄色に変化するまで撹拌する。得られたスラリーを濾過し、ケークを空気流中で乾燥させると、1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボアルデヒド（I-180-D）が黄色固体として得られる（収率60%）。HRMS(FAB)：C10H6O2S+Hについて, 計算値: 191.0167; 実測値: 191.0172 (M+H)。
【０２９２】
1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボアルデヒド（I-180-D）（1.91g, 10.0mmol）をCH2Cl2（100ml）に溶解し、氷浴で冷却する。(アセチルアミノ)(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル（I-152-D）（2.63g, 11.0mmol）をCH2Cl2（50ml）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（1.65ml, 11.0mmol）に、5分間撹拌しながら添加する。この溶液を冷チオフェン溶液に滴加する。反応混合物を氷浴内で１時間、次いで室温で一夜、撹拌する。反応物を真空濃縮し、粗製物質を500gのスラリー充填シリカ上で50%酢酸エチル／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理すると、ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸メチル（I-181-D）が白色固体として得られる（収率73%）。MS：C13H9NO2Sについて, (EI) m/z: 243 (M)+。
【０２９３】
I-181-D（1.43g, 5.87mmol）を、H2O（3ml）を含むMeOH（25ml）に溶解する。2M NaOH（3.0ml, 6.0mmol）を滴加し、溶液を室温で撹拌する。4日後（TLCによればエステルが完全に消失）、反応物を真空濃縮する。残留物をH2O（5ml）に溶解し、10% HClでpHを3に調整する。溶液を一夜撹拌した後、沈殿生成が完了する。このスラリーを濾過し、ケークをエーテルですすぐと、収率100%のベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸（I-182-D）が白色固体として得られる。HRMS(FAB)：C12H7NO2S+Hについて, 計算値: 230.0276; 実測値: 230.0275 (M+H)。
【０２９４】
中間体D26：チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボン酸
3,4-ジブロモチオフェン（12.5ml, 113mmol）と、DMF（40ml）中のCuCN（30.4g, 339 mmol）を、乾燥フラスコ内で窒素下にオーバーヘッド撹拌機により混和する。反応物を180℃で5時間還流する。次いでこの濃色混合物を、1.7M HCl（200ml）中におけるFeCl3（113.6g, 700mmol）の溶液に注入し、65℃に0.5時間加熱する。この場合もオーバーヘッド撹拌機を用いる。反応物を室温に冷却し、CH2Cl2（300ml, 7回）で抽出する。抽出液をそれぞれ個別に各200mlの6M HCl（2回）、水、飽和NaHCO3、および水で洗浄する。次いで有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、10.49g（69%）の3,4-ジシアノチオフェンが綿毛状の淡褐色固体として得られる。HRMS(EI)：C6H2N2Sについて, 計算値: 133.9939; 実測値: 133.9929 (M+)。
【０２９５】
3,4-ジシアノチオフェン（5.0g, 37.2mmol）を、ベンゼン（150ml）に、乾燥フラスコ内で窒素下にオーバーヘッド撹拌機により懸濁する。水素化ジイソプロピルアルミニウム（トルエン中1.0M）（82.0ml, 82.0mmol）を滴加し、反応物を室温で2時間撹拌する。次いでMeOH（5ml）で慎重に反応を停止し、氷（200g）を含む30% H2SO4（60ml）に注ぐ。すべての塊が溶解するまでスラリーを撹拌し、層を分離させる。水層をEt2O（200ml, 4回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、濾過し、シリカに吸着させる。この粗製物質を225gのスラリー充填シリカ上で40% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、1.88g (36%）の3,4-チオフェンジカルボキシアルデヒドが淡黄色固体として得られる。MS(EI) m/z: 140 (M+)。
【０２９６】
3,4-チオフェンジカルボキシアルデヒド（1.0g, 7.13mmol）をCH2Cl2（40ml）に溶解し、0℃に冷却する。(アセチルアミノ)(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル（1.88g, 7.85 mmol）をCH2Cl2（30ml）に溶解し、DBU（1.1ml, 7.85mmol）と混和する。5分間撹拌した後、この溶液を上記の冷チオフェン溶液に滴加する。反応混合物を0℃で１時間、次いで室温で一夜、撹拌する。揮発性成分を真空中で除去し、粗製物質を68gのスラリー充填シリカ上で70% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、2.09gのカルビノール中間体が白色泡状物として得られる。この中間体をCHCl3（50ml）に溶解し、DBU（1.32ml, 8.8mmol）および無水トリフルオロ酢酸（1.24ml, 8.8mmol）で滴加処理する。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液（50ml）で反応を停止する。層を分離し、水層をCHCl3（50ml, 2回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、黄色の油になる。この油を50gのスラリー充填シリカ上で90% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、1.2g (88%）のチエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルが黄色固体として得られる。MS(EI) m/z: 193 (M+)。
【０２９７】
チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル（250mg, 1.3mmol）をMeOH（7ml）および水（1ml）に溶解する。2M NaOH（0.72ml, 1.43mmol）を滴加する。反応物を室温で一夜撹拌し、TLCによりモニターする。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を水（2ml）に溶解する。10% HClを用いてpHを3に調整し、反応物を再び室温で一夜撹拌する。この水溶液をEtOAc（10ml, 20回）で反復抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、黄色固体になる。抽出により単離される生成物の量は少ない（67mg）ので、水層を濃縮すると、大部分のの生成物を含有することが分かる。この水性残留固体をEtOAcで抽出すると、225mg（97%）のチエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボン酸が黄色固体として得られる。MS(EI) m/z: 179 (M+)。
【０２９８】
中間体D27：ベンゾフラン-5-カルボン酸
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エタノンは、Dunn, J.P.; Ackerman, N.A,; Tomolois, A.J. J. Med. Chem. 1986, 29,2326に記載した方法を重大な変更なしに用いて製造される。同様な収率（82%）および同様な純度（95%）が得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89, 7.83, 6.84, 4.70, 3.29, 2.58。
【０２９９】
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エタノン（4.0g, 25mmol）および次亜塩素酸ナトリウム［6.0%水溶液160mL（Clorox銘柄の漂白剤）］の混合物を、55℃で１時間撹拌する。混合物（この時点では均質）を室温に冷却し、透明な色が持続するまで固体亜硫酸水素ナトリウムを添加する。塩酸（1.0N 水溶液80mL）を添加し、続いてEtOAcで抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、3.93g（97%）の2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸が白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 11.0-10.3, 8.00, 6.87, 4.72, 3.31。
【０３００】
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸（3.96g, 24.1mmol）の、MeOH（200mL）中における撹拌溶液に、濃硫酸（0.5mL）を添加する。混合物を24時間、加熱還流する。混合物を室温に冷却し、続いて固体炭酸水素ナトリウムを添加する。反応混合物を真空濃縮し、残存する残留物をEtOAcおよび水の間で分配する。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、4.22g（98%）の2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸メチルが白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.93-7.89, 6.82, 4.69, 3.86, 3.28。
【０３０１】
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸メチル（4.2g, 24mmol）の、無水p-ジオキサン（150mL）中における撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（6.42g, 28mmol）を添加する。混合物を24時間、加熱還流し、続いて室温に冷却する。反応混合物をエーテルおよび1/2飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配する。有機層を1/2飽和炭酸ナトリウム水溶液で数回抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、回収された出発物質2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸メチルとベンゾフラン-5-カルボン酸メチルの比率1:3の混合物（92%）が得られる。この粗生成物を、Chiracel OJカラムを用いるJ調製用HPLCにより精製する。ヘプタン-イソプロピルアルコール（80:20, 流速＝70 mL/分）で溶離すると、0.75g（18%）の2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸メチル（白色固体）、および2.5g（61%）のベンゾフラン-5-カルボン酸メチル（白色固体）が得られる。ベンゾフラン-5-カルボン酸メチルについての1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.40, 8.07, 7.73, 7.57, 6.89, 3.99。
【０３０２】
ベンゾフラン-5-カルボン酸メチル（1.3g, 7.38mmol）の、MeOH（51mL）および水酸化ナトリウム（5%水溶液41mL）中における撹拌混合物を、65℃に4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、MeOHを真空中で除去する。残留する水層をCH2Cl2で抽出する。CH2Cl2層を廃棄し、水層を濃塩酸でpH＝1に酸性化する。水層をCHCl3で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、1.2g（98%）のベンゾフラン-5-カルボン酸が白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.9, 8.30, 8.11, 7.92, 7.69, 7.09。
【０３０３】
Wが(E)である式Ｉの化合物は、本明細書および文献に述べられている結合方法を用いて製造され、重大な変更なしに目的化合物を得ることができる。式ＩのWを供給する下記の中間体は例示のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の範囲に含まれる他の中間体は、既知の方法を用いて、あるいは既知の方法をわずかに変更して、得ることができる。
【０３０４】
必要なカルボン酸を文献方法またはそのわずかな変法による合成により得ることができるのは、当業者に自明であろう。たとえばE0がNであり、E1およびE2がOである式Ｉの化合物は、下記に従って得ることができる：
【０３０５】
【化５０】
2006515023.tif 000051
【０３０６】
酸Aは、4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボン酸エチルから製造できる（参照：Z. Naturfirsch, 34b, 1729-1736, 1979）。1,2-ジブロモエタンをアルキル化すると、Bが得られる。Bを水性NaOHでけん化すると、必要なカルボン酸Aが得られる。得られた酸を、本明細書に記載した条件によりアザビシクロと結合させる。
【０３０７】
E0がCHであり、E1およびE2がそれぞれOであるRE-1またはRE-2については、Taniguchi, Eiji, et al., Biosci. Biotech, Biochem, 56(4), 630-635, 1992の記載に従って置換基を導入できる。Henning,R.; Lattrell,R,; Gerhards,H.J.; Leven,M.; J. Med. Chem.; 30;5; 1987; 814-819も参照されたい。これは、E0がNである最終化合物の製造にも適用され、4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボン酸エチルから出発するとエステル中間体が得られ、これをけん化する。
【０３０８】
【化５１】
2006515023.tif 000052
【０３０９】
さらに、E0がNである場合、１つのRE-1がCRE-1-1への結合であるか、または１つのRE-2がCRE-2-2への結合である化合物は、E0がCHであるものについて本明細書に記載した方法を重大な変更なしに用いて得ることができる。さらに、少なくとも１つのRE-1および／または少なくとも１つのRE-2がH以外のものであって結合ではない場合、それらの化合物は、E0がCHであるものについて本明細書に記載した方法を用いて得ることができる。
【０３１０】
E0がNであり、E1およびE2のうち１つだけがOであり、RE-0がH以外のものであり、かつRE-1またはRE-2のうち１つが結合である化合物は、本明細書に述べるようにE0がCHであるものに関する方法を用いて得ることができる。たとえば2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ビニルピリジン-3-オールを、本明細書に述べる方法により(8-クロロ-2-メチル-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールに変換できる。このアルコールを酸化して、対応するカルボン酸にすることができる。
【０３１１】
【化５２】
2006515023.tif 000053
【０３１２】
同様に、(8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールを酸化して、8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸にすることができる。
【０３１３】
【化５３】
2006515023.tif 000054
【０３１４】
若干の具体例は例示のために提示されるにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【０３１５】
中間体E1：2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
カルシウムエトキシド（816mg, 6.3mmol）、ブテンオキシド（5.2mL, 93mmol）および2,4-ジヨードフェノール（2.17g, 6.3mmol）の懸濁液を、密閉フラスコ内で80℃に18時間加熱する。反応混合物を放冷し、1N HClに注入し、CH2Cl2で3回抽出する。有機抽出液を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（2本のカラム，ヘキサン中30-40-50% CH2Cl2の段階勾配）により精製すると、1-(2,4-ジヨードフェノキシ)ブタン-2-オールが透明な油として得られる（1.73g, 67%）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.04, 7.56, 6.57, 4.03, 3.9, 3.84, 2.42, 1.65, 1.04。
【０３１６】
1-(2,4-ジヨードフェノキシ)ブタン-2-オール（1.27g, 3.0）の、ピリジン（12mL）中における溶液を、フラスコの排気、次いでN2充填の反復により、脱泡する。水素化ナトリウム（60%懸濁液, 153mg, 3.8mmol）を添加し、得られた混合物を15分間撹拌する。塩化銅(I)（15mg, 0.15mmol）を添加し、得られた混合物を80℃に2時間加熱する。反応物を放冷し、1M HClに注入し、CH2Cl2で3回抽出する。有機抽出液を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中10% CH2Cl2）により精製すると、2-エチル-7-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが透明な油として得られる（493mg, 57%）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.20, 7.10, 6.61, 4.22, 4.01, 3.85, 1.7, 1.6, 1.06。
【０３１７】
2-エチル-7-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン（486mg, 1.68mmol）の、DMF（3mL）中における溶液を、フラスコの排気とN2充填の反復により脱泡する。Zn(CN)2（117mg, 1.0mmol）およびPd(PPh3)4（97mg, 0.084mmol）を添加し、得られた溶液を脱泡し、次いで80℃に1.5時間加熱する。反応物を放冷し、水に注入し、エーテルで2回抽出する。有機抽出液を合わせて乾燥（Na2SO4）、濾過、および真空濃縮する。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（段階勾配, ヘキサン中25-50% CH2Cl2）により精製すると、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリルが透明な油として得られる（296mg, 92%）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.16, 7.13, 6.91, 4.31, 4.05, 3.93, 1.7, 1.6, 1.08。
【０３１８】
KOH（218mg, 3.9mmol）を、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリル（247g, 1.3mmol）、エタノール（3mL）および水（1mL）の混合物に添加する。得られた混合物を80℃に24時間加熱する。反応物を放冷し、水（2mL）で希釈し、濃HClでpH＜2に酸性化する。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、60℃で真空下に乾燥させると、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸が白色固体として得られる（249mg, 92%）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66, 7.43, 7.37, 6.95, 4.38, 4.10, 3.95, 1.64, 1.01。
【０３１９】
中間体E2：2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノールを、6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノールに関する文献報告に従って製造する。Henning,R.; Lattrell,R,; Gerhards,H.J.; Leven,M.; J. Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819を参照。この中間体が70%の収率で固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.08, 7.00, 6.81, 4.25-4.40, 4.10-4.20, 3.85-4.00, 1.95；MS(EI) m/z: 244 (M+)。
【０３２０】
(6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノール（3.94g, 16.1mmol）およびDMF（35mL）の混合物を、室温で鉱油中の60% NaH分散液（0.706g, 17.7mmol）により処理する。15分後、混合物を臭化ベンジル（2.10mL, 17.7mmol）で処理する。2時間後、混合物をH2Oに注入し、EtOAc（125ml, 2回）で抽出する。有機層を合わせてH2O（100 ml, 3回）、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。得られた油をSiO2に吸着させ、クロマトグラフィー処理する（Biotage 40M + SIM, 5% EtOAc／ヘキサン）。生成物画分をプールし、濃縮すると油が得られ、これは凝固し（放置すると）、3.91g（73%）の2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.30-7.45, 7.06, 6.99, 6.81, 4.60-4.70, 4.30-4.40, 4.05-4.15, 3.65-3.85；MS(EI) m/z: 244 (M+)。
【０３２１】
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン（3.63g, 10.8mmol）の、THF（60mL）中における混合物を、CO2／アセトン浴内でN2下に冷却する。ペンタン中のt-ブチルリチウム溶液（1.3M, 17.5mL, 22.8mmol）を添加する。5分後、CO2（ガス）を混合物に吹き込み、混合物を室温に高める。メタノール中のHCl溶液を添加し、混合物を濃縮する。残留物をNaOH（1N）およびEtOAcの間で抽出する。有機層を廃棄する。水層のpHを約4に調整し、EtOAc（100ml, 2回）で抽出する。有機層を合わせてH2O（100ml, 3回）、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。得られた油をクロマトグラフィー処理する（Biotage 40M, 2% MeOH／CH2Cl2）。生成物画分をプールし、濃縮すると、油である1.66g（51%）の2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸が得られる。
【０３２２】
中間体E3：3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
(R)および(S)-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ジオキシン-2-イル)メタノールを、文献例に従って製造する。このラセミ混合物は、ラセミエピクロルヒドリンから出発して得られる。Aiba,Y.; Hasegawa, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 11;20; 2783 -2786を参照。
【０３２３】
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ジオキシン-2-イル)メタノール（2.73g, 11.1mmol）およびDMF（25mL）の混合物を、0℃で鉱油中の60% NaH分散液（0.49g, 12.3mmol）で処理する。15分後、混合物を臭化ベンジル（1.46mL, 12.37mmol）で処理する。2時間後、混合物をH2Oに注入し、EtOAc（125ml, 2回）で抽出する。有機層を合わせてH2O（100ml, 3回）、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。得られた油をSiO2に吸着させ、クロマトグラフィー処理する（Biotage 40M + SIM, 5% EtOAc／アセトン）。生成物画分をプールし、濃縮すると油が得られ、これは凝固し（放置すると）、3.48g (93%）の2-[(ベンジルオキシ)メチル]-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが得られる。
【０３２４】
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン（3.35g, 10.0mmol）の、THF（60mL）中における混合物を、CO2／アセトン浴内でN2下に冷却する。ペンタン中のt-ブチルリチウム溶液（1.7M, 6.0mL, 10.2mmol）を添加する。5分後、CO2（ガス）を混合物に吹き込み、混合物を室温に高める。メタノール中のHCl溶液を添加し、混合物を濃縮する。残留物をクロマトグラフィー処理する（Biotage 40M, 3% MeOH／CH2Cl2）。生成物画分をプールし、濃縮すると、1.19g（40%）の3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸が油として得られる。
【０３２５】
中間体E4：(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
中間体E4は、中間体E3について述べた方法に従って、重大な変更なしに、[(2S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ジオキシン-2-イル]メタノールから出発して得られる。
【０３２６】
中間体E5：(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
中間体E5は、中間体E3について述べた方法に従って、重大な変更なしに、(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸から出発して得られる。
【０３２７】
中間体E6：(3S)-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
[(2S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メタノール（2.26g, 9.20mmol）、フェノール（0.87g, 9.2mmol）、トリフェニルホスフィン（2.42g, 9.20 mmol）およびTHF（80mL）の混合物を、0℃の浴内でN2下に冷却する。アゾジカルボン酸ジエチル（1.50ml, 9.5mmol）を添加し、一夜かけて混合物を室温に高める。混合物をSiO2に吸着させ、クロマトグラフィー処理する（Biotage 40S + SIM, (1:19) EtOAc／アセトン）。生成物画分をプールし、濃縮すると、1.45g (49%）の(2S)-7-ブロモ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが透明な油として得られる。
【０３２８】
中間体E7：(3R)-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸
[(2R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メタノール（0.648g, 2.64mmol）、フェノール（0.248g, 2.64mmol）、トリフェニルホスフィン（0.692g, 2.64 mmol）およびTHF（26mL）の混合物を、0℃の浴内でN2下に冷却する。アゾジカルボン酸ジエチル（0.42ml, 2.7mmol）を添加し、一夜かけて混合物を室温に高める。混合物を濃縮し、EtOAcおよびH2Oの間で分配し、有機層を乾燥させ（MgSO4）、SiO2に吸着させ、クロマトグラフィー処理する（Biotage 40S + SIM, (1:19) EtOAc：アセトン）。生成物画分をプールし、濃縮すると、0.315g (37%）の(2R)-7-ブロモ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが油として得られる。この油（0.280g, 0.87mmol）およびTHF（30ml）の溶液を、CO2(固体)／アセトン浴内でN2下に冷却する。これにペンタン中のt-ブチルリチウム溶液（1.7M, 1.10ml, 1.9mmol）を添加する。5分間の撹拌後、CO2（ガス）を溶液にさらに10分間吹き込む。混合物をMeOH／HClで処理し、室温に高める。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理する（Biotage 40S, (1:499) MeOH：CH2Cl2）。生成物画分をプールし、濃縮すると、0.103g（41%）の(3R)-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸が固体として得られる。
【０３２９】
中間体E8：2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボン酸
4,5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸［参照：Kenichi Mochida, et al. J.Antibiot. 1987, 182］（800mg, 4.18mmol）の、MeOH（30mL）中における撹拌溶液に、濃硫酸（1mL）を添加する。混合物を2日間、加熱還流する。混合物を室温に冷却し、続いて固体炭酸水素ナトリウムを添加する。混合物を水で希釈し、沈殿を濾過し、乾燥させると、527mg (75%）の4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチルが得られる。。1H NMR（400 MHz, MeOH-d4）δ 7.68, 7.24, 3.97。
【０３３０】
4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチル（348mg, 2.06mmol）の、DMF（20mL）中における撹拌溶液に、固体K2CO3（3.1g, 22mmol）および1,2-ジブロモエタン（386μL, 4.5mmol）を添加する。混合物を115℃に2時間加熱する。DMFを真空中で除去し、残留物を水およびEtOAcの間で分配する。水層をEtOAcで再抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルの黄色固体（348mg, 86%）が得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.29, 7.71, 4.39, 3.99。
【０３３１】
2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボン酸メチル（300mg, 1.54mmol）の、MeOH（10mL）中における撹拌溶液に、NaOH（5% 水溶液10mL）を添加する。混合物を3時間、加熱還流し、続いて室温に冷却する。メタノールを真空中で除去し、残留する水層を1N HClでpH＝5に酸性化し、CH2Cl2で連続2日間抽出する。有機層を濃縮すると、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボン酸の白色固体（245mg, 88%）が得られる。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 13-12, 8.21, 7.52, 4.39。
【０３３２】
中間体E9：クロマン-6-カルボン酸
クロメン（参照：Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. 1959, 35,78）（5.00g, 37.8 mmol）および活性炭上10%パラジウム（250mg）の、氷酢酸（100mL）中における混合物を、パルボトルに入れる。混合物を水素雰囲気下に（45psi）室温で3時間振とうする。混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、5.00g（98%）のクロマンが淡黄色の油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.15-7.05, 6.89, 6.80, 4.23, 2.84, 2.08-2.02。
【０３３３】
塩化アセチル（4.78mL, 67.1mmol）の、乾燥CH2Cl2（20mL）中における撹拌溶液に、-10℃の浴内で三塩化アルミニウム（4.76g, 35.7mmol）を少量ずつ添加する。溶液が均質になるまで、混合物を15分間撹拌する。この溶液をカニューレで、CH2Cl2（30mL）中における別個のクロマン（4.79g, 35.7mmol）溶液に添加する（すべて-10℃）。添加終了後、この溶液を-10℃で30分間撹拌する。溶液を砕き氷と濃HClの混合物に注ぐ。混合物をCH2Cl2で抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮する。残存する残留物をヘキサンからの結晶化により精製すると、4.0g（64%）の1-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)エタノンが白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.76-7.73, 6.75, 4.27, 2.86, 2.57, 2.09-2.03。
【０３３４】
1-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)エタノン（3.80g, 22.0mmol）および次亜塩素酸ナトリウム［6.0%水溶液150mL（Clorox銘柄の漂白剤）］の混合物を、55℃の油浴内で2時間撹拌する。混合物（この時点では均質）を室温に冷却し、透明な色が持続するまで固体亜硫酸水素ナトリウムを添加する。塩酸（6.0M 水溶液、約15mL）を添加し、続いてEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、3.10g（82%）のクロマン-6-カルボン酸が白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.55, 7.67, 7.6, 6.79, 4.20, 2.77, 1.96-1.90。
【０３３５】
中間体E10：クロマン-7-カルボン酸
4-ホルミル-3-ヒドロキシ安息香酸メチル［参照：Harayama, Chem. Pharm. Bull. 1994, 2170］（0.8g, 4.1mmol）および無水K2CO3（1.1g, 8.0mmol）の、アセトン（12mL）中における撹拌溶液に、臭化アリル（0.70mL, 8.1mmol）を添加する。混合物を48℃の油浴内で2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濾過する。母液を真空濃縮すると、褐色の油になる。この粗生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（85:15）で溶離すると、0.85g（49%）の3-(アリルオキシ)-4-ホルミル安息香酸メチルが透明な固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.6, 7.9, 7.7, 6.1, 5.5, 5.4, 4.8, 4.0。
【０３３６】
水素化ナトリウム［220mg（油中60%分散液）,5.4mmol］をペンタン（3回）で洗浄し、0℃の氷浴内でTHF（12mL）に懸濁する。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.7g, 4.7mmol）を添加する。懸濁液を室温に高め、30分間撹拌する。THF（5mL）中における3-(アリルオキシ)-4-ホルミル安息香酸メチル（0.85g, 3.8mmol）の溶液をカニューレで添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、および真空濃縮すると、黄色の残留物が得られる。この粗生成物をヘキサンで摩砕処理し、濾過および真空乾燥すると、3-(アリルオキシ)-4-ビニル安息香酸メチルの透明な油が得られる（680mg, 81%）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.65-7.54, 7.13, 6.13, 5.88, 5.49-5.29, 4.65, 3.93。
【０３３７】
3-(アリルオキシ)-4-ビニル安息香酸メチル（0.67g, 3.1mmol）の、CH2Cl2（20mL）中における撹拌溶液に、室温でベンジリデン-ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（63mg, 0.076mmol）を添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮すると、濃色の残留物が得られる。この粗生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離すると、372mg（64%）の2H-クロメン-7-カルボン酸メチルが透明な油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56, 7.46, 7.01, 6.46, 5.91, 4.89, 3.91。
【０３３８】
2H-クロメン-7-カルボン酸メチル（372mg, 1.96mmol）および10% Pd/C（25mg）の、メタノール（15mL）中における混合物を、１気圧の水素下に室温で3時間撹拌する。混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮すると、黄色の残留物が得られる。この粗生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離すると、140mg（37%）のクロマン-7-カルボン酸メチルが透明な油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.51, 7.47, 7.10, 4.23, 3.91, 2.85, 2.04。
【０３３９】
クロマン-7-カルボン酸メチル（140mg, 0.73mmol）の、MeOH（5mL）中における撹拌溶液に、NaOH（5%水溶液5mL）を添加する。混合物を85℃の油浴内で3時間加熱し、続いて室温に冷却する。メタノールを真空中で除去し、残留する水層を濃HClでpH＝1に酸性化し、EtOAc（3回）で抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）および濃縮すると、クロマン-7-カルボン酸の白色固体が得られる（130mg, 100%）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 13-12, 7.37, 7.24, 7.16, 4.16, 2.79, 1.92。
【０３４０】
中間体E11：2H-クロメン-6-カルボン酸
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸エチル［参照：Skattebol, Acta Chemica. Scandinavia 1999, 53,258］（1.9g, 10.0mmol）および無水K2CO3（2.7g, 19.5mmol）の、アセトン（30mL）中における撹拌溶液に、臭化アリル（1.7mL, 19.8mmol）を添加する。混合物を60℃の油浴内で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過および真空濃縮すると、2.1g（92%）の4-(アリルオキシ)-3-ホルミル安息香酸エチルが白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.5, 8.5, 8.2, 7.1, 6.1, 5.5, 5.4, 4.8, 4.4, 1.4。
【０３４１】
予めペンタン（3回）で洗浄した水素化ナトリウム［588mg（油中60%分散液）,15mmol）の、THF（30mL）中における撹拌懸濁液に、0℃の氷浴内でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（4.6g, 13mmol）を添加する。懸濁液を室温に高め、30分間撹拌する。THF（5mL）中における4-(アリルオキシ)-3-ホルミル安息香酸エチル（2.3g, 9.8mmol）の溶液をカニューレで添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると、黄色の残留物が得られる。この粗生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離すると、1.8g（79%）の4-(アリルオキシ)-3-ビニル安息香酸エチルが透明な油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.2, 7.9, 7.1, 6.9, 6.1, 5.9, 5.5, 5.3, 4.7, 4.4, 1.4。
【０３４２】
4-(アリルオキシ)-3-ビニル安息香酸エチル（1.8g, 7.7mmol）の、CH2Cl2（40mL）中における撹拌溶液に、室温でベンジリデン-ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（127mg, 0.15mmol）を添加する。混合物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮すると、濃色の残留物が得られる。この粗生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離すると、1.3g（80%）の2H-クロメン-6-カルボン酸エチルが透明な油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.8, 7.7, 6.8, 6.4, 5.8, 4.9, 4.4, 1.4。
【０３４３】
2H-クロメン-6-カルボン酸エチルの、MeOH（80mL）中における撹拌溶液に、NaOH（5%水溶液40mL）を添加する。混合物を60℃の油浴内で30分間加熱し、続いて室温に冷却する。メタノールを真空中で除去し、残留する水層を濃HClでpH＝1に酸性化する。固体沈殿を濾過し、水で洗浄すると、130mg（13%）2H-クロメン-6-カルボン酸が白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12-11, 7.9, 7.7, 6.8, 6.5, 5.8, 5.0。
【０３４４】
中間体E12：2-メチル-2H-クロメン-6-カルボン酸
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの撹拌溶液（テトラヒドロフラン中の1.0M溶液）（8mL）に、0℃の氷浴内でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.92g, 5.38 mmol）を添加する。混合物を室温に高め、10分間撹拌する。THF（3mL）中における3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル（200mg, 1.11mmol）の溶液を、上記の溶液に添加する。混合物を室温で5時間撹拌する。反応混合物を1N HClでpH＝5に酸性化し、エーテル（3回）で抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると、黄色の油が得られる。この粗生成物をSiO2上でのクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（80:20）で溶離すると、130mg（66%）の4-ヒドロキシ-3-ビニル安息香酸メチルが白色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.12, 7.86, 6.93, 6.85, 5.84, 5.50, 5.46, 3.92。
【０３４５】
4-ヒドロキシ-3-ビニル安息香酸メチル（410mg, 2.3mmol）、トリフェニルホスフィン（787mg, 3.0mmol）、3-ブテン-2-オール（260μL, 3.0mmol）の、THF（15mL）中における撹拌溶液に、0℃で、THF（5mL）中におけるアゾジカルボン酸ジエチル（472μL, 3.0 mmol）の溶液を添加する。混合物を室温に高め、一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、残留物をSiO2上でのクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離すると、371mg（69%）の3-ホルミル-4-[(1-メチルプロプ-2-エニル)オキシ]安息香酸メチルが透明な油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.18, 7.89, 7.08, 6.90, 5.94, 5.86, 5.36-5.30, 4.93, 3.91, 1.51。
【０３４６】
3-ホルミル-4-[(1-メチルプロプ-2-エニル)オキシ]安息香酸メチル（370mg, 1.59mmol）の、CH2Cl2（8mL）中における撹拌溶液に、室温でベンジリデン-ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（56mg, 0.068mmol）を添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空濃縮すると、濃色の残留物が得られる。この粗生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離すると、225mg（69%）の2-メチル-2H-クロメン-6-カルボン酸メチルが透明な油として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.82, 7.68, 6.79, 6.41, 5.71, 5.11, 3.89, 1.48。
【０３４７】
2-メチル-2H-クロメン-6-カルボン酸メチル（225mg, 1.10mmol）の、MeOH（5mL）中における撹拌溶液に、NaOH（5%水溶液5mL）を添加する。混合物を60℃の油浴内で40分間加熱し、続いて室温に冷却する。メタノールを真空中で除去し、残留する水層を1N HClでpH＝5に酸性化する。この溶液をEtOAc（2回）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、209mg（100%）の2-メチル-2H-クロメン-6-カルボン酸が黄色の油として得られる。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 13-12, 7.68, 7.65, 6.80, 6.53, 5.85, 5.10, 1.37。
【０３４８】
中間体E13：3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸
2-クロロ-3-ピリジノール（20.0g, 0.154mole）およびNaHCO3（19.5g, 0.232mole, 1.5当量）を150mlの水に溶解する。反応混合物を90℃の油浴に入れ、5分後、37%ホルムアルデヒド水溶液（40.5ml, 0.541mole, 3.5当量）で処理する；これを6つの不均一な量で添加する：まず12ml、8mlを3回、続いて2.2mlを１回（すべて90分間隔で）、90℃に一夜（15時間）保持した後に最後の2.3ml。90℃の浴内でさらに4時間撹拌した後、フラスコを氷浴に入れ、内容物を100mlの砕き氷で処理し、39mlの6N HClでpH 1に酸性化し、沈殿した物質を氷浴内で1.5時間撹拌する。目的外の固体を濾去し、濾液をEtOAcで7回抽出する。有機抽出液を合わせて減圧下で濃縮し、トルエンで処理し、ロータリーエバポレーターで再濃縮して大部分の水を共沸させ、CH2Cl2に懸濁し、再び減圧下で再濃縮すると、19.9g（81%）の2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノールが後続反応に十分なほど純粋な淡黄色固体として得られる。MS：C6H6ClNO2について, m/z: 159 (M)+。
【０３４９】
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノール（11.6g, 72.2mmol）およびNaHCO3（18.3g, 218mmol）を、フラスコ内で200mlの水に溶解する。混合物を均質になるまで撹拌し、氷浴内で冷却し、ヨウ素（19.4g, 76.3mmol）で処理し、冷却浴が消滅するのに伴って室温で60時間にわたって撹拌する。2N NaHSO4で混合物のpHを3に調整し、混合物を50mlのEtOAcで4回抽出する。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、黄色固体が得られる。この粗製固体をEtOAcで洗浄すると、12.9g（62%）の2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノールが灰白色固体として得られる。濾液を少量に濃縮し、250gのSiO2（230〜400メッシュ）上でEtOAc／CH2Cl2／ヘキサン／酢酸 2.5：4.5：4：0.1により溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、さらに2.4g（12%）の純粋な2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノールが得られる。MS：C6H5ClINO2について, m/z: 285 (M)+。
【０３５０】
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードピリジン-3-オール（5.7g, 20mmol）と、50mlのDMF中におけるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（1.12g, 1.6 mmol）を、窒素下で混和する。混合物をテトラビニルスズで処理し、60℃で6時間、続いて50℃で18時間加温し、そして室温に72時間置く。混合物を250mlのEtOAcで希釈し、100mlの2:1:1 水／飽和NaCl／飽和NaHCO3で4回抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、黄色の油が得られる。この粗製物質を200gのSiO2（230〜400メッシュ）上で37% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、1.45g（39%）の2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ビニルピリジン-3-オールが淡黄色固体として得られる。MS：C8H8ClNO2について, (EI) m/z: 185 (M)+。
【０３５１】
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ビニルピリジン-3-オール（1.35g, 7.8mmol）を12mlのDMFに、乾燥フラスコ内で窒素下に溶解する。黄色溶液を60%水素化ナトリウム（312mg, 7.8mmol）で処理し、30分間撹拌し、臭化アリル（744μL, 8.6mmol）で処理する。反応物を室温で6時間撹拌し、50mlのEtOAcで希釈し、25mlの2:1:1 水／飽和NaCl／飽和NaHCO3で4回抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）および真空濃縮すると、黄色の油が得られる。この粗製物質を50gのSiO2（230〜400メッシュ）上で30% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、1.43g（81%）の、[5-(アリルオキシ)-6-クロロ-4-ビニルピリジン-2-イル]メタノールが白色固体として得られる。MS：C11H12ClNO2について, (EI) m/z: 225 (M)+。
【０３５２】
[5-(アリルオキシ)-6-クロロ-4-ビニルピリジン-2-イル]メタノール（225mg, 1.0mmol）を、5mlのCH2Cl2（8mL）中におけるビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロリド（16.5mg, 0.02mmol）と混和し、反応物を室温で4時間撹拌する。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を15gのSiO2（230〜400メッシュ）上で40% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、175mg（89%）の（8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル）メタノールが淡褐色固体として得られる。MS：C9H8ClNO2について, (EI) m/z: 197 (M)+。
【０３５３】
（8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル）メタノール（988mg, 5.0mmol）と、
2N NaOH水溶液3ml（6mmol）を含有するEtOH 25mL中における10% Pd/C 100mgを、250mlのパル振とうボトル内で混和する。反応物を50 PSIで48時間、水素化し、触媒を濾去し、濾液を真空濃縮する。混合物を1:1 飽和NaCl／濃NH4OH（10ml, 1回）およびCH2Cl2（10ml, 4回）の間で分配し、有機層を合わせて乾燥させる（K2CO3）。混合物を真空濃縮すると、730mg（89%）の3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメタノールが灰白色固体として得られる。HRMS (FAB)：C9H11NO2+Hについて, 計算値: 166.0868; 実測値: 166.0868 (M+H)+。
【０３５４】
塩化オキサリル（452μL, 5.1mmol）を15mlのCH2Cl2に、-78℃で窒素下に溶解する。この溶液を、5mlのCH2Cl2中におけるDMSO（729μL, 10.3mmol）で滴加処理し、混合物を-78℃で30分間撹拌する。3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメタノール（731mg, 4.4mmol）を、5mlのCH2Cl2中における反応混合物に滴加し、反応物を-78℃で30分間撹拌する。混合物をTEA（3.04ml, 22.1mmol）で処理し、-78℃で30分間、そして0℃で2時間、撹拌する。混合物を10mlの飽和NaHCO3で１回洗浄し、乾燥（K2CO3）および真空濃縮する。この粗製中間体を25gのSiO2（230〜400メッシュ）上で35% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、685mg（95%）のアルデヒドが灰白色固体として得られる。
【０３５５】
上記アルデヒド（685mg, 4.2mmol）と、NaClO2（80%, 1.42g, 12.6mmol）および15mlのTHF／7mlのt-BuOH／7mlの水中におけるKH2PO4を混和し、反応物を窒素流下で一夜撹拌する。反応物を真空中で濃縮乾固し、残留物を10mlの水に溶解する。12N HClで混合物のpHを5に調整し、白色固体を採集し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥すると、565mg（82%）の3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸が白色固体として得られる。HRMS (FAB)：C9H9NO3+Hについて, 計算値: 180.0661; 実測値: 180.0652 (M+H)+。
【０３５６】
Wが(F)である式Ｉの化合物は、本明細書および引用文献に述べられている結合方法を用いて製造され、重大な変更なしに目的化合物を得ることができる。式ＩのWを供給する下記の中間体は例示のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の範囲に含まれる他の中間体は、既知の方法を用いて、あるいは既知の方法をわずかに変更して、得ることができる。
【０３５７】
中間体F1：1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸（250mg, 1.63mmol）およびオルトギ酸トリメチル（500μL, 4.57mmol）の混合物を、100℃の油浴内で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、中間体F1が褐色固体として得られる（237mg, 89%）。1H NMR（DMSO-d6）δ 13.2, 8.9, 8.3, 8.0, 7.9。
【０３５８】
中間体F2：2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸（500mg, 3.7mmol）およびオルト酢酸トリメチル（1.0mL, 7.9mmol）の混合物を、100℃の油浴内で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、中間体F2が灰白色固体として得られる（266mg, 46%）。1H NMR（DMSO-d6）δ 13.1, 8.2, 8.0, 7.7, 2.7。
【０３５９】
中間体F3：1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸（1.0g, 6.5mmol）およびオルトギ酸トリメチル（2.0mL, 18.3mmol）の混合物を100℃の油浴内で30時間加熱する。混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、中間体F3が褐色固体として得られる（290mg, 27%）。1H NMR（DMSO-d6）δ 13.0, 8.9, 8.3, 8.1, 7.9。
【０３６０】
中間体F4：2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸（480mg, 3.1mmol）およびオルト酢酸トリメチル（1.0mL, 7.9mmol）の混合物を、107℃の油浴内で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドにより濾過し、濾液を真空濃縮すると、中間体F4が橙色固体として得られる（490mg, 88%）。1H NMR（DMSO-d6）δ 13.0, 8.2, 8.0, 7.8, 2.7。
【０３６１】
中間体F5：5-インダンカルボン酸
撹拌した6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液に、55℃の油浴内で1-インダン-5-イル-エタノン（1.0g, 6.2mmol）を添加する。この溶液を55℃で2時間撹拌し、続いて室温に冷却する。溶液が透明になるまで、固体亜硫酸水素ナトリウムを添加する。混合物を水、続いて塩酸水溶液（6.0M）で希釈する。生成した固体を濾過し、水で数回洗浄する。固体を高真空下に60℃で5時間乾燥させると、中間体F5が白色固体として得られる（0.96g, 95%）。1H NMR（CDCl3）δ 8.0, 7.9, 7.3, 3.0, 2.1。
【０３６２】
中間体F6：[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボン酸
2-クロロ-3-ピリジノール（20.0g, 0.154mole）、NaHCO3（19.5g, 0.232mole, 1.5当量）、および150mLの水を、フラスコに入れる。フラスコを90℃の油浴に入れ、5分後、37%ホルムアルデヒド水溶液（40.5mL, 0.541mole, 3.5当量）を下記の順に6つの不均一な量で添加する：12mL、8mLを3回、次いで2.2mL（すべて90分間隔で）、次いで反応物を90℃で15時間撹拌した後に最後の2.3mL。反応物を90℃でさらに4時間撹拌し、次いでフラスコを氷浴に入れることにより冷却する。次いで6N HClを用いて反応物のpHを１に調整する。反応物を氷浴内で1.5時間撹拌して、目的外の固体を生成させる。この目的外の固体を濾去し、濾液をEtOAcで7回抽出する。有機抽出液を合わせて真空濃縮し、トルエンをフラスコに添加し、真空中で水を共沸除去し、次いでCH2Cl2を添加し、真空中で除去すると、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノール（I-10-F）が後続反応に十分なほど純粋な淡黄色固体として得られる（収率81%）。MS(EI)：C6H6ClNO2について, m/z: 159 (M)+。
【０３６３】
I-10-F（11.6g, 72.7mmol）およびNaHCO3（18.3g, 218mmol）を200mLの水に添加する。混合物を均一になるまで撹拌し、フラスコを氷浴に入れ、ヨウ素（19.4g, 76.3mmol）を添加し、反応物を室温で週末にかけて撹拌する。2N NaHSO4で混合物のpHを3に調整し、混合物を50mLのEtOAcで4回抽出する。有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濾液を真空濃縮すると、黄色固体が得られる。この粗製固体をEtOAcで洗浄すると、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-12-F）が灰白色固体として得られる（収率62%）。濾液を少量に濃縮し、250gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で2.5：4.5：4：0.1 EtOAc／CH2Cl2／ヘキサン／酢酸により溶離してクロマトグラフィー処理する。目的画分を合わせて濃縮すると、追加の純粋なI-12-Fが得られる（収率12%）。MS(EI)：C6H5ClINO2について, m/z: 285 (M)+。
【０３６４】
4-(ベンジルアミノ)-2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノール（I-13-F）は、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノール（I-12-F）をパラジウム触媒下にベンジルアミンでアミノ化することにより製造できる。パラジウム触媒下での第一級アミン、たとえばベンジルアミンによるヨウ化アリールのアミノ化は、概説B.H.Yang and S.L.Buchwald, J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999に一般的に記載され、その参考文献にさらに詳述されている。
【０３６５】
I-13-Fを多様な条件下で（たとえばCH2Cl2中のTPAP）酸化して、4-(ベンジルアミノ)-2-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-6-カルボキシアルデヒド（I-14-F）にすることができる。I-14-Fを、DMSO／H2O中のNaClO2およびKH2PO4、またはAg2O、または過酸化水素または四酸化ルテニウムなどの酸化試薬により酸化して、対応するカルボン酸I-15-Fを製造することができる。
【０３６６】
酸I-15-Fのベンジル基およびクロロ基の除去は、水素または水素源（たとえばシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなど）をPd/Cその他の触媒の存在下に、多様な条件下および多様な溶媒中で用いて達成でき、4-アミノ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸（酸I-16-F）が製造される。
【０３６７】
触媒p-トルエンスルホン酸の存在下でオルトギ酸トリメチルによる酸I-16-Fの閉環縮合を行って、[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボン酸を製造することができる。
【０３６８】
中間体F7：2-ベンゾイソチオフェン-5-カルボン酸
中間体F7は、メチルエステルI-20-Eのけん化により製造でき、エステルはWynberg, Hans, et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1968), 87(10), 1006-1010に従って製造できる。
【０３６９】
中間体F8：1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸
硫化ナトリウム・9水和物（1.15g, 4.9mmol）の、メタノール-水（約10mL, 1:1）中における溶液を、ホットプレート上で加温する。この溶液に、硫黄元素（150mg, 4.6mmol）を添加する。15分間加熱を続けた後、この溶液をMeOH（5.0mL）中における1.0g（4.6mmol）の4-クロロ-3-ニトロ安息香酸メチル（参照：Kuene, J. Am. Chem. Soc. 1962, 48,837）の別個の溶液に注入する。混合物を30分間撹拌し、続いて冷蔵庫内で一夜冷却する。固体沈殿を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、50℃で真空乾燥すると、650mg（65%）のジメチル 4,4'-ジチオ-ビス-(3-ニトロベンゾエート)が黄色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.0, 8.2, 7.9, 4.0。
【０３７０】
ジメチル 4,4'-ジチオ-ビス-(3-ニトロベンゾエート)（900mg, 2.12mmol）の、エタノール中における撹拌溶液に、スズ粉末（1.91g, 17.0mmol）を添加する。混合物を70℃の油浴内で30分間加熱した後、2.8mLの濃塩酸を滴加する。添加終了後、混合物をさらに10分間撹拌し、続いて室温に冷却する。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、固体になる。この固体を1.0M塩酸水溶液で洗浄し、真空濃縮すると、黄色固体が得られる。この固体（750mg, 3.42mmol）を、100℃の油浴内でギ酸（4mL）に懸濁する。亜鉛末（15mg）を反応物に添加する。混合物を10分間撹拌し、続いて室温に冷却する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、640mg（97%）の1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチルが黄色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.1, 8.9, 8.2, 8.1, 4.0。
【０３７１】
1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチル（290mg, 1.5mmol）の、MeOH（20mL）中における撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（5% 水溶液10mL）を添加する。混合物を65℃の油浴内で30分間加熱し、続いて室温に冷却する。混合物を水で希釈し、ヘキサン-エーテル（1:1）で抽出する。有機層を廃棄し、水層を濃塩酸でpH＝1に酸性化する。水層をエーテルで抽出する。エーテル層を乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸の黄色粉末が得られる（260mg, 98%）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 13-12.5, 9.5, 8.6, 8.3, 8.0。
【０３７２】
中間体F9：3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-カルボン酸
3-ヒドロキシ安息香酸（13.8g, 100mmol）をオーバーヘッド撹拌機により濃NH4OH（200mL）に溶解し、水（100mL）中におけるヨウ素（23.4g, 92mmol）およびKI（18.26g, 110mmol）の溶液で徐々に滴加処理する。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃HCl（180mL）で速やかに滴加処理する。白色固体を濾過により採集し、水ですすぎ、一夜真空乾燥させると［固体から空気を吸引する］、13.05g（54%）の3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸が淡褐色固体として得られる。。1H NMR（DMSO-d6）δ 7.13, 7.43, 7.80, 10.71, 12.98 ppm。
【０３７３】
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸（12.55g, 47.5mmol）をMeOH（200mL）に溶解し、室温において塩化チオニル（32.3mL, 442.9mmol）で徐々に滴加処理し、次いで20時間、加熱還流する。混合物を濃縮乾固し、CH2Cl2（100mL）および飽和NaHCO3（50mL）の間で分配する。残留物がすべて溶解したわけではないので、混合物を濾過し、固体を少量のCH2Cl2およびMeOHで洗浄する。最初の濾液と有機洗液を合わせて濃縮乾固し、10% MeOH／CH2Cl2（200mL）に溶解し、水（50mL）で希釈し、層を分離する。有機層を飽和NaHCO3（50mL, 2回）、次いで水（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）および濃縮すると、淡褐色固体になる。この固体をCH2Cl2（50mL）で摩砕処理し、濾過する。2つの固体を合わせると、9.4g（70%）の3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチルがベージュ色固体として得られる。HRMS(FAB)：C8H7IO3+H1について, 計算値: 278.9520; 実測値: 278.9521。
【０３７４】
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（5.22g, 18.8mmol）と、THF（20mL）／CH2Cl2（40mL）中のトリメチルシリルアセチレン（3.71mL, 26.3mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（386mg, 0.55mmol）およびヨウ化銅(I)（54mg, 0.28 mmol）を、乾燥フラスコ内で窒素下に混和する。TEA（8.14mL, 58.4mmol）を添加し、混合物を50℃に4時間加熱する。混合物をCHCl3（60mL）で希釈し、5% HCl（40mL, 2回）で洗浄し、乾燥（MgSO4）および濃縮すると、褐色ペースト（8.31g）になる。この粗製物質を標準90gのBiotageカラム上で10% EtOAc／ヘキサン（1L）、続いて15% EtOAc／ヘキサン（1L）により溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、4.22g（91%）の3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチルが黄色固体として得られる。HRMS (FAB)：C13H16O3SI+H1について, 計算値: 249.0947; 実測値: 249.0947。
【０３７５】
3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル（540mg, 2.17mmol）と4mLのギ酸を、窒素下で混和する。反応物を80℃に12時間加温し、室温に冷却し、揮発性成分を真空中で除去する。黒色残留物を25gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で15% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、350mg（83%）の4-アセチル-3-ヒドロキシ安息香酸メチルが淡黄色固体として得られる。1H NMR（CDCl3）δ 2.70, 3.95, 7.54, 7.64, 7.82, 12.10 ppm。
【０３７６】
4-アセチル-3-ヒドロキシ安息香酸メチル（350mg, 1.8mmol）を5mlの無水EtOHと混和する。この溶液を、0.9mlの2N NaOH水溶液に溶解した塩酸ヒドロキシルアミン（125mg, 1.8 mmol）で処理し、反応物を室温で一夜撹拌する。揮発性成分を真空中で除去し、残留物をH2Oで洗浄し、採集し、乾燥させると、294mg（78%）の3-ヒドロキシ-4-[N-ヒドロキシエタンイミドイル]安息香酸メチルが淡褐色固体として得られる。MS(EI) m/z: 209 (M+)。
【０３７７】
3-ヒドロキシ-4-[N-ヒドロキシエタンイミドイル]安息香酸メチル（250mg, 1.19mmol）と、14mlの乾燥THF中におけるトリフェニルホスフィン（446mg, 1.7mmol）を、乾燥フラスコ内で窒素下に混和する。この溶液を、10mlの乾燥THF中におけるN,N'-ジエチルアジドジカルボキシラート（268μL, 1.7mmol）で徐々に滴加処理する。反応物を室温で4時間撹拌する。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を30gのシリカゲル（230〜400メッシュ）上で10% EtOAc／ヘキサンにより溶離してクロマトグラフィー処理する。適宜な画分を合わせて濃縮すると、4-アセチル-3-ヒドロキシ安息香酸が少量混入した（＜10%）3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-カルボン酸メチル125mg（55%）が得られる。1H NMR（CDCl3）δ 2.64, 4.00, 7.70, 8.01, 8.25 ppm。
【０３７８】
3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-カルボン酸メチル（170mg, 0.89mmol）を6mlのMeOHに窒素下で溶解する。この溶液を2N NaOH水溶液（1ml, 2mmol）で処理し、混合物を室温で4時間撹拌する。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を4mlの水に溶解する。10% HCl水溶液で溶液のpHを3に調整し、白色沈殿を採集し、水で洗浄し、乾燥させると、144mg（92%）の3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-カルボン酸が白色固体として得られる。MS m/z (ESI): 176.2 (M-H)-。
【０３７９】
中間体F10：3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-カルボン酸
中間体F13は、中間体F12の製造について述べた方法に従い、4-ヒドロキシ安息香酸から出発して得られる。
【０３８０】
中間体F11：1H-インダゾール-6-カルボン酸
3-アミノ-4-メチル安息香酸（5.0g, 33mmol）の、水（50mL）および濃塩酸（15mL）の混合物中における撹拌溶液に、アセトン-砕き氷浴内で亜硝酸ナトリウム水溶液（12mL）を滴加する。この溶液を10分間撹拌し、続いてt-ブチルメルカプタン（1.8mL, 16mmol）を添加する。混合物を１時間撹拌する。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、3.85g（95%）の3-[(E)-(t-ブチルチオ)ジアゼニル]-4-メチル安息香酸が淡褐色固体として得られる。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 13.2, 7.8, 7.5, 7.3, 2.1, 1.6。
【０３８１】
カリウムt-ブトキシド（8.1g, 73mmol）の、DMSO（30mL）中における撹拌溶液に、3-[(E)-(t-ブチルチオ)ジアゼニル]-4-メチル安息香酸（1.9g, 7.3mmol）溶液を室温で添加した。混合物を一夜撹拌し、続いて氷水を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄した。1N HClで水層のpHを4〜5に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過、および真空濃縮すると、800mg（97%）の1H-インダゾール-6-カルボン酸が淡褐色固体として得られた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 13.4, 13.0, 8.2, 8.1, 7.9, 7.7。
【０３８２】
Wが(G)である式Ｉの化合物は、本明細書ならびにUS 20020049225 A1およびUS 20020042428 A1に述べられている結合方法を重大な変更なしに用いて製造され、アザビシクロがＩ以外のものである目的化合物を得ることができる。式ＩのWを供給する下記の中間体は例示のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の範囲に含まれる他の中間体は、既知の方法を用いて、あるいは既知の方法をわずかに変更して、得ることができる。
【０３８３】
必要なカルボン酸を既知の方法またはその変法による合成により得ることができるのは、当業者に自明であろう。その若干が本明細書に記載されている。たとえば3-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン)カルボン酸は、J. Org. Chem. 1999, 64,7788およびJ. Org. Chem. 1976, 41,1482の記載に従って対応するピロール-2-カルボキシアルデヒドから塩基の存在下でイソシアノアセテートとの反応により、またはLiebigs Ann. Chem. 1987, 491に記載された方法により合成できる。反応経路1Gにこの変換を示す。
【０３８４】
【化５４】
2006515023.tif 000055
【０３８５】
ピロロ[1,2-a]ピラジン酸フラグメントは、反応経路2Gに示す方法を用いて製造できる。このエステル中間体はDekhane,M.; Potier,P.;Dodd,R.H. Tetrahedron 1993, 49, 8139 - 46に記載された方法を用いて製造でき、この方法によれば必要なピロール-2-カルボキシアルデヒドをアミノエステルジエチルアセタールと反応させてイミンを形成する。次いでこのイミンを酸性条件下で環化すると、目的の二環式コアが得られる。得られたエステルを当技術分野で周知の一般的な加水分解法により加水分解すると、必要なピロロ[1,2-a]ピラジン酸が得られる。
【０３８６】
【化５５】
2006515023.tif 000056
【０３８７】
ピロール-2-カルボキシアルデヒド類は、市販源から得ることができ、あるいは既知の方法により合成できる。たとえばBull. Soc. Chimi. Fr. 1973,351の記載に従って、ピロール-2-カルボキシアルデヒドを4-ハロ、5-ハロおよび4,5-ジハロピロール-2-カルボキシアルデヒドに変換できる。例12〜22を参照。あるいは、当技術分野で周知の方法を用いてフィルスマイヤー（Vilsmeier）ホルミル化により、置換ピロールをピロールカルボキシアルデヒド類に変換できる（参照：J. Het. Chem. 1991, 28,2053、Synth. Commun. 1994, 24,1389、またはSynthesis, 1995, 1480）。反応経路3Gにこの変換を示す。
【０３８８】
【化５６】
2006515023.tif 000057
【０３８９】
Wが(G)であるWの例（限定ではない）：
ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸エチル：
【０３９０】
【化５７】
2006515023.tif 000058
【０３９１】
ピロール-2-カルボキシアルデヒド（3.6g, 38.1mmol）の、乾燥THF 40mL中における溶液を、60mLの乾燥THF中におけるイソシアノ酢酸エチル（4.3g, 38.1mmol）およびDBU（5.8g, 38.2mmol）に添加する。室温で一夜撹拌した後、反応物を10% AcOHで中和する。溶媒を真空中で除去する。残留物をEtOAc／H2Oに装入し、水層をEtOAcで抽出し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。残留物をシリカゲル上で30-70% EtOAc／ヘキサンにより溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。カルボン酸エステルが灰白色固体として得られる（4.45g, 61%）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.86, 8.24, 7.54, 7.01, 6.78, 4.45, 1.44。
【０３９２】
対応するピロール-2-カルボキシアルデヒドから、重大な変更なしに下記の化合物を製造できる：
7-クロロピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸エチル：5-クロロピロール-2-カルボキシアルデヒドから出発して収率25%；1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.86, 8.21, 6.91-6.89, 6.80-6.77, 4.50-4.43, 1.47-1.42；
6-クロロピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸エチル：4-クロロピロール-2-カルボキシアルデヒドから出発して収率49%；1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.76, 8.14, 7.51, 6.72, 4.49-4.42, 1.46-1.41；
6-ブロモピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸エチル：4-ブロモピロール-2-カルボキシアルデヒドから出発して収率9%；1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.77, 8.15, 7.55, 6.79, 4.49-4.42, 1.46-1.41。
【０３９３】
ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸塩酸塩：
【０３９４】
【化５８】
2006515023.tif 000059
【０３９５】
ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸エチル（4.1g, 21.2mmol）を100mLの濃HOに溶解／懸濁する。混合物を加熱還流する。4時間後、反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去する。無水EtOHを添加し、溶媒を除去すると（2回）、黄緑色固体が得られる。この固体をH2Oで摩砕処理し、乾燥させると、4.28g（100%）のピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸が塩酸塩として得られる。この固体はEtOHから再結晶できる。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 9.24, 8.21, 7.90, 7.06, 6.85。
【０３９６】
対応するピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸エチル類から、重大な変更なしに下記の化合物を製造できる：
7-クロロピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸塩酸塩：収率77%；1H NMR（400 MHz, d6-DMSO）δ 9.3, 9.04, 8.25, 7.16-7.14, 6.96-6.94；
6-クロロピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸塩酸塩：収率95%；1H NMR（400 MHz, d6-DMSO）δ 11.15, 9.14, 8.15, 8.04, 6.91；
6-ブロモピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸塩酸塩：収率97%；1H NMR（400 MHz, d6-DMSO）δ 10.2, 9.12, 8.15, 8.04, 6.96。
【０３９７】
イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-カルボン酸：
ニコチン酸メチル1-オキシド（Coperet,C.; Adolfsson,H.;Khuong,T-A.V.; Yudin, A.K.; Sharpless,K.B. J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-41）（5.0g, 32.2mmol）およびジメチル硫酸（3.2ml, 33.2mmol）を100mlのフラスコに入れ、65〜70℃に2時間加熱する。冷却すると、塩が沈殿する。生成した沈殿を水（12ml）に溶解する。水（9.5ml）中におけるKCN（2.5g, 38.7mmol）の無酸素溶液を、0℃で激しく撹拌しながら混合物に滴加する。0℃で1時間撹拌した後、混合物を室温に高め、一夜撹拌する。この溶液をCH2Cl2（25 mL, 3回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（NaSO4）、濾過し、溶媒を真空下で除去する。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc）により精製すると、2-シアノイソニコチン酸メチルの黄色固体が得られる（4.2g, 25.9mmol, 80%）。MS(ESI+)：C8H6N2O2について, m/z: 163.0(M+H)+。
【０３９８】
2-シアノイソニコチン酸メチル（4.22g, 25.9mmol）および木炭上10%パラジウム（2.8 g, 2.6mmol）の、MeOH（400ml）中における溶液に、濃HCl（7.5ml）を添加した。混合物を室温およびバルーン圧下で、水素がそれ以上消費されなくなるまで（約2時間）水素化する。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、溶媒を真空中で除去すると、2-(アミノメチル)イソニコチン酸メチルの黄色固体（4.5g, 18.8mmol, 73%）が得られる。この化合物をさらに精製せずに使用する。MS(ESI+)：C8H10N2O2について, m/z: 167.2(M+H)+；HRMS (FAB)：C8H10N2O2+Hについて, 計算値: 167.0820; 実測値: 167.0821。
【０３９９】
方法Ａ：
2-(アミノメチル)イソニコチン酸メチル（4.3g, 18.0mmol）および無水ギ酸酢酸（無水酢酸（75.0ml）およびギ酸（65.0ml）を50℃に2時間加熱することにより製造）の混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を油浴で35℃に１時間撹拌する。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、温度が5℃より高くならない速度で水酸化アンモニウムにより中和する。混合物をCH2Cl2（200mL, 3回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空下で除去する。得られた固体をDOWEX 50WX2-400イオン交換樹脂により精製すると、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルの黄色固体（3.2g, 18.0mmol, 100%）が得られる。MS(ESI+)：C9H8N2O2について, m/z: 177.03(M+H)+。
【０４００】
方法Ｂ：
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチル（3.2g, 18.0mmol）を3N HCl（200ml）に溶解し、3時間、加熱還流する。溶媒を真空中で除去し、得られた褐色固体をH2O／EtOH／Et2Oから再結晶すると、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-カルボン酸の淡褐色の固体が得られる（4.3g, 21.6mmol, 119%）。HRMS (FAB)：C8H6N2O2+Hについて, 計算値: 163.0508; 実測値: 163.0489。
【０４０１】
ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボン酸塩酸塩：
方法Ｅ：
ピロール-2-カルボキシアルデヒド（使用前にEtOAc／ヘキサンから再結晶）（3.67g, 38.6mmol）を、蒸留したばかりのTHFまたはCH2Cl2（100mL）中におけるエチル3-エトキシ-O-エチルセリナート（7.95g, 38.6mmol）の溶液に、オーブン乾燥した250mLのフラスコ内で添加する。3Åの活性化モレキュラーシーブ（反応器の容積の約1/3）を添加し、得られた混合物を、1H NMRにより判定して出発ピロール-2-カルボキシアルデヒドが消費されるまで窒素下で撹拌する。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、溶媒を真空中で除去すると、エチル3-エトキシ-O-エチル-N-(1H-ピロール-2-イルメチレン)セリナートの橙色の油（9.59）が得られ、これをさらに精製せずに使用する：MS(ESI+)：C14H22N2O4について, m/z: 282.96(M+H)+。
【０４０２】
方法Ｆ：
TFA（44mL, 510mmol）およびオキシ塩化リン（39.0g, 140mmol）の高温（65℃）溶液に、無水1,2-ジクロロエタン（200mL）中におけるエチル3-エトキシ-O-エチル-N-(1H-ピロール-2-イルメチレン)セリナート（Dekhane,M; Potier,P; Dodd,R.H. Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46）（9.6g, 28.0mmol）の溶液を滴加する。黒色混合物を65℃で18時間撹拌し、この時点で室温に冷却し、飽和NaHCO3および固体NaHCO3でpH約9に中和する。相を分離し、塩基性相をEtOAc（100mL, 4回）で抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濾過、および濃縮すると黒色の油が得られる。これをシリカゲルクロマトグラフィー（35%から50%までのEtOAc／ヘプタン、数リットル）により精製すると、ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルの淡褐色固体が得られる。収率24%。HRMS (FAB)：C10H10N2O2+Hについて, 計算値: 191.0820; 実測値: 191.0823。
【０４０３】
ピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボン酸塩酸塩はピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボン酸エチルから、方法Ｂを用いて製造され、淡褐色固体が得られる。収率90%。HRMS (FAB)：C8H6N2O2+Hについて, 計算値: 163.0508; 実測値: 163.0513。
【０４０４】
ピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボン酸塩酸塩：
水素化アルミニウムリチウム（10.6g, 264mmol）の、THF（200mL）中における懸濁液に、THF（250mL）中におけるインドール-2-カルボン酸エチル（50.0g, 256mmol）の溶液を25分間かけて滴加する。3時間後、水（10.6mL）を慎重に添加し、続いて15% NaOH（10.6 mL）、続いて追加分の水（31.8mL）を添加する。得られた懸濁液を乾燥させ（Na2SO4）、セライトにより濾過する。減圧下で濃縮した後、白色固体（34.0g）をEtOAc／ヘキサンから結晶化すると、1H-インドール-2-イルメタノールの白色針状晶が得られる。収率83%。HRMS (FAB)：C9H9NO+Hについて, 計算値: 148.0762; 実測値: 148.0771。
【０４０５】
1H-インドール-2-カルボアルデヒドはBerccalli,E.M., et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 8924-32に従って製造され、EtOAc／ヘキサンから結晶化すると黄色／褐色板状晶が得られる。収率81%。MS(ESI+)：C9H7NOについて, m/z: 146.1 (M+H)+。
【０４０６】
エチル3-エトキシ-O-エチル-N-(1H-ピロール-2-イルメチレン)セリナートは方法Ｅにより製造され、橙色の油が得られる。収率94%。MS(ESI+)：C18H24N2O4について, m/z: 333.8 (M+H)+。
【０４０７】
方法Ｇ：
9H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルおよびピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボン酸エチルはDekhane,M., et al., Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46に従って製造され、濃色固体が得られる。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として20%から75%のEtOAc／ヘキサン）により精製すると、9H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルが褐色固体として（収率16%）、ピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボン酸エチルが褐色固体として（収率35%）得られる。9H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチル：MS(ESI+)：C14H12N2O2について, m/z: 241.10 (M+H)+；MS(ESI-)：C14H12N2O2について, m/z: 239.15 (M-H)-。
【０４０８】
方法Ｈ：
ピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボン酸エチル（0.49g, 2.0mmol）の、EtOH（30mL）中における溶液に、砕いた水酸化カリウム（1.1g, 20.0mmol）、続いて水（30mL）を添加する。得られた濃色溶液を室温で40分間撹拌し、次いで濃HClでpH約2に中和する。この酸性混合物を濃縮乾固すると、ピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボン酸塩酸塩が得られる。HRMS (FAB)：C12H8N2O2+Hについて, 計算値: 213.0664; 実測値: 213.0658。
【０４０９】
Wが(H)である式Ｉの化合物は、本明細書に述べた結合方法を重大な変更なしに用いて製造される。Wが(H)である式Ｉを提供する下記の中間体は例示のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の範囲に含まれる他の中間体は、既知の方法を用いて、あるいは既知の方法をわずかに変更して、得ることができる。
【０４１０】
Wが(H)である必要なカルボン酸またはカルボン酸同等物を既知の方法またはそのわずかに変法による合成により得ることができるのは、当業者に自明であろう。たとえばカルボン酸またはカルボン酸同等物をピロール類またはピラゾール類から出発して製造する方法は、当業者に既知である（参照：J. Org. Chem. 1987, 52,2319、Tetrahedron Lett. 1999, 40,2733、およびGreene,T.W. and Wuts,P.G.M. ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, p.549, ニューヨーク：Wiley (1999)）。式W-Hの幾つかのピロール類およびピラゾール類は市販されており、あるいはSynthesis, 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30,865、Heterocycles 1982, 19,1223、およびJ. Org. Chem. 1984, 49,3239に記載の方法により得ることができる。
【０４１１】
実施例１(Ｈ)：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド塩酸塩：
【０４１２】
【化５９】
2006515023.tif 000060
【０４１３】
4-ブロモピラゾール（0.52g, 3.5mmol）の、EtOAc 30mL中における溶液を、EtOAc中の過剰のホスゲン（10mL, トルエン中20%溶液）に添加する。添加終了後、この溶液を１時間還流し、冷却し、真空濃縮する。EtOAcを添加し、混合物を再び濃縮する。残留物を20mLのTHF、(R)-(+)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩（0.71g, 3.5mmol）および過剰のTEA（5.0mL, 68.1mmol）で処理する。60時間後、1N NaOH溶液を添加する。混合物をCHCl3で抽出し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（Biotage 40S, 90:9:1 CHCl3／MeOH／NH4OH）。実施例１(Ｈ)が製造され、MeOH／EtOAcから再結晶すると、289mg (25%）の白色固体が得られる。HRMS (FAB)：C11H15BrN4O+Hについて, 計算値: 299.0508; 実測値: 299.0516。
【０４１４】
実施例２(Ｈ)：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド塩酸塩：
【０４１５】
【化６０】
2006515023.tif 000061
【０４１６】
クロロギ酸フェニル（0.75mL, 6.0mmol）を、CH2Cl215mL中における4-ヨードピラゾール（1.05g, 5.4mmol）およびTEA（0.9mL, 6.5mmol）の溶液に滴加する。反応物を室温で撹拌する。60時間後、水を添加する。混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。ヘキサンを添加し、溶媒を真空中で除去する。放置すると白色固体が生成し、1.6g（95%）の4-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸フェニルが得られる。MS(EI) m/z: 315.1 (M+)。
【０４１７】
4-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボン酸フェニル（1.6g, 5.2mmol）および(R)-(+)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩（1.0g, 5.2mmol）を10mLのDMFに懸濁する。DIEA（2.7mL, 15.5mmol）を滴加する。36時間後、溶媒を除去し、残留物を1N NaOHおよびCHCl3に装入する。水層をCHCl3で抽出し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製すると（Biotage 40S, 90:9:1 CHCl3／MeOH／NH4OH）、1.66g（93%）の生成物が白色固体として得られる。この物質の一部を塩酸塩に変換し、MeOH／EtOAcから再結晶する。HRMS (FAB)：C11H15IN4O+Hについて, 計算値: 347.0370; 実測値: 347.0357。
【０４１８】
実施例３(Ｈ)：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクツ-3-イル]-4-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド塩酸塩：
【０４１９】
【化６１】
2006515023.tif 000062
【０４２０】
ヒドラジン水和物（0.55mL, 11.3mmol）を、20mLのEtOHに溶解した2-クロロフェニルマロンジアルデヒド懸濁液に添加する。混合物を3分間、加熱還流し、次いで室温で一夜撹拌する。溶媒を真空中で除去すると、4-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾールが黄色固体として得られる。MS(EI) m/z: 177.0 (M-)。
【０４２１】
クロロギ酸4-ニトロフェニル（2.3g, 11.5mmol）および4-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール（2.0g, 11.0mmol）を30mLのCH2Cl2に溶解し、0℃に冷却する。TEA（1.7mL, 12.0 mmol）を添加し、反応物を室温に高める。30分後、クロロギ酸4-ニトロフェニル（0.25g）およびTEAを添加する。１時間後、水を添加する。混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮すると固体が得られる。この固体をヘキサンで摩砕処理し、濾過、および乾燥させると、1.7g（45%）の粗製4-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸4-ニトロフェニルが得られる。
【０４２２】
4-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸4-ニトロフェニルの一部（0.34g, 1.0 mmol）および(R)-(+)-3-アミノキヌクリジン二塩酸塩（0.22g, 1.1mmol）を5mLのDMFに懸濁する。TEA（0.4mL, 3.0mmol）を滴加する。18時間後、1N NaOHを添加し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を1N NaOHおよびCHCl3に装入する。水層をCHCl3で抽出し、乾燥（MgSO4）、濾過、および濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製する（Biotage 40S, 90:9:1 CHCl3／MeOH／NH4OH）。塩酸塩を製造し、MeOH／EtOAcから再結晶すると、102mg（28%）の生成物が得られる。HRMS (FAB)：C17H19ClN4O+Hについて, 計算値: 331.1325; 実測値: 331.1312。
【０４２３】
実施例４(Ｈ)：N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクツ-3-イル]-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド：
【０４２４】
【化６２】
2006515023.tif 000063
【０４２５】
4-ヨードピラゾール（1.05g, 5.4mmol）の、CH2Cl215mL中における溶液を、TEA（0.90mL, 6.5 mmol）およびクロロギ酸フェニル（0.75mL, 6.0mmol）で処理する。混合物を5時間撹拌し、H2O（1mL）で処理する。水層を廃棄し、有機層を乾燥させる（MgSO4）。混合物を濾過し、蒸発させると黄色の油が得られ、これはヘキサンから蒸発させると凝固する。この固体の一部（0.628g, 2.0mmol）を、(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン二塩酸塩（0.398g, 2.0mmol）を含有するDMF（10mL）に添加する。ジイソプロピルエチルアミン（1.1mL, 6.0mmol）を添加すると、混合物はほぼ均質になる。この混合物をEtOAcとH2Oの間で抽出する。有機層をH2O（3回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、混合物を蒸発させる。得られた物質を熱EtOAcに装入し、セライトにより濾過し、室温に放置する。生成した固体を採集し、乾燥させると、実施例４(Ｈ)（0.142g, 20%）が白色固体として得られる。HRMS (ESI)：C11H15N4OI(MH+)について, 計算値: 347.0370; 実測値: 347.0370。分析：C11H15IN4Oについて計算値: C, 38.17; H, 4.37; N, 16.18; 実測値: C, 38.43; H, 4.42; N, 16.11。
【０４２６】
結合定数を判定するための材料および方法：
膜の調製  雄Sprague-Dawleyラット（300〜350g）を断頭により屠殺し、脳（全脳から小脳を除いたもの）を速やかに切除し、秤量し、9体積/湿潤重量gの氷冷0.32Mショ糖中に、設定50（10回の上下運動）の回転乳棒でホモジナイズする。ホモジェネートを1,000×g、4℃で10分間、遠心分離する。上清を採集し、20,000×g、4℃で20分間、遠心分離する。得られたペレットをタンパク質濃度1〜8 mg/mLに再懸濁する。アッセイに必要になるまで、5mLアリコートのホモジェネートを-80℃で凍結する。アッセイ当日、アリコートを室温で融解し、4.16mMのNaHCO3、0.44mMのKH2PO4、127mMのNaCl、5.36mMのKCl、1.26mMのCaCl2、および0.98mMのMgCl2を含有するクレブス-20mMヘペス緩衝液、pH7.0（室温）で希釈して、試験管当たり25〜150μgのタンパク質が添加されるようにする。タンパク質をブラッドフォード法（Bradford,M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976）により、ウシ血清アルブミンを基準として用いて測定する。
【０４２７】
結合アッセイ  飽和試験のために、緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを入れた試験管に0.4mLのホモジェネートを添加し、最終体積0.5mLにおいて25℃で１時間インキュベートする。並行して、放射性リガンドの添加前に添加した0.05mlのMLA（最終濃度1μMのMLA）の存在下でインキュベートした組織において、非特異的結合を測定する。競合試験において、0.05mlの[3H]-MLA（最終濃度3.4〜4.0nMの[3H]-MLA）の添加前に、漸増濃度の薬物を試験管に添加する。48ウェルBrandel細胞ハーベスターに取り付けたWhatman GF/Bガラス濾紙で速やかに吸引濾過することにより、インキュベーションを停止する。フィルターは、50mMトリスHCl（pH7.0）-0.05%ポリエチレンイミンに予備浸漬してある。5mLアリコートの冷0.9%塩類溶液でフィルターを速やかに2回洗浄し、次いで液体シンチレーションスペクトロメトリーにより放射能を計数する。
【０４２８】
データ分析  競合結合試験において、Cheng-Prusoff方程式（Cheng,Y.C. and Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, p.3099-3108, 1973）に従った非線形回帰フィッティングプログラムにより求めた濃度依存性の[3H]-MLA結合阻害から、阻害定数（Ki）を計算した。非線形回帰を用いてHill係数を求めた（可変勾配のGraphPad Prism S状用量応答）。
【国際調査報告】
2006515023.tif 000094
2006515023.tif 000095
2006515023.tif 000096
2006515023.tif 000097