(57)【要約】本発明は一般に、異常な脈管形成および／もしくは過浸透に関連する疾病並びに／または過増殖性疾病、例えば癌、の処置における使用のための他の化学療法剤との組み合わせにおけるＫＤＲ阻害剤であるある種の置換された縮合もしくは未縮合のピリダジンまたはピリジン誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌患者に対して治療的に有効な量の第一の化学療法剤および治療的に有効な量の一般構造式
【化１】
2006503796.tif 000106
［式中、
Ｒ１およびＲ２は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ｉｉ）一緒になって構造
【化２】
2006503796.tif 000107
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉｉ）一緒になって構造
【化３】
2006503796.tif 000108
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｖ）一緒になって構造
【化４】
2006503796.tif 000109
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端原子を介して行なわれ、或いは
ｖ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【化５】
2006503796.tif 000110
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、
そしてここで
Ｇ１は
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６、
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・シアノ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・−Ｂ（ＯＨ）２、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、
・−ＯＣＯ２Ｒ３、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＣＨＯ、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
よりなる群から独立して選択される置換基であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
Ｒ３はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は独立して
・Ｈ、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・場合により置換されていてもよいアリール、および
・場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、
・低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、および
・低級アルキル−ＯＨ
よりなる群から選択され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ３よりなる群から選択され、
Ｙは
・低級アルキレン、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｓ−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、
・−ＮＨ−、
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−
（ここで
ｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数であり、そして
Ｇ２は−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される）、
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｓ（Ｏ）−、
・−Ｓ（Ｏ）２−、
・−ＳＣＨ２−、
・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、
・−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、および
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−
よりなる群から選択され、
ＺはＣＲ４またはＮであり、
ｑは０、１、または２であり、
Ｇ３は
・低級アルキル、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および
・構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋
（ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ３’を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ３’は１価である以上で定義された部分Ｇ３のいずれかを表し、そして末端Ｔ２はＬに結合され、そしてＴ３はＤに結合されて、５員の縮合環を形成する）
よりなる群から選択される１価または２価部分であり、
ただし、ｑが０であるかまたは各G３が独立している低級アルキル置換基である場合には、Ｒ１およびＲ２は一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【化６】
2006503796.tif 000111
の二環を形成し、
ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、
ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表し、
ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表し、
ＬはＮまたはＣＨを表し、そして
ただし、
ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の合計数は０、１、２、または３であり、そして
ｂ）ＬがＣＨを表し且つｑが０であるかまたはいずれかのＧ３が１価置換基である場合には、ＡおよびＤの少なくとも１つはＮ原子であり、そして
ｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋である場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥはまたＣＨであり、
Ｊは
・アリール、
・ピリジル、および
・シクロアルキル
よりなる群から選択される環であり、
ｑ’は環Ｊ上の置換基Ｇ４の数を表しそして０、１、２、３、４、または５であり、そして
Ｇ４は
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６、
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・シアノ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・−Ｂ（ＯＨ）２、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・−ＯＣＯ２Ｒ３、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＣＨＯ、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および
・環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【化７】
2006503796.tif 000112
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【化８】
2006503796.tif 000113
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そしてただし最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【化９】
2006503796.tif 000114
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋
よりなる群から選択される１価または２価部分であり、
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、
且つ別の条件として、
−Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−７環原子のＮ−含有複素環を形成し、
−アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持することができ、そして
−アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を担持する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されるＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される］
を有する第一の化学療法剤とは異なる化合物を投与することを含んでなる癌患者の処置方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【化１０】
2006503796.tif 000115
の二環を形成し、
ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、
ただし、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１である、
請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって構造
【化１１】
2006503796.tif 000116
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれるか、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【化１２】
2006503796.tif 000117
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そしてその結合は末端炭素原子を介して行なわれる、
請求項１の方法。
【請求項４】
ｑが１または２であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬがＣＨであり、ＬがＮであり、１個のＧ３が環位置Ｄ上にあり、そしてそのＧ３が−ＣＯＮ（Ｒ６）２である、
請求項１の方法。
【請求項５】
ｑが１または２であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびLがＣＨであり、そしてＧ３の１つが構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ３’を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ３’は１価である以上で定義された部分Ｇ３のいずれかを表し、そして末端Ｔ２はＬに結合され、そしてＴ３はＤに結合されて、５員の縮合環を形成する、
請求項１の方法。
【請求項６】
ｐが０であり、Ｊがフェニルであり、ＺがＣＨまたはＮであり、Ｙが
・低級アルキレン、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｓ−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、
・−ＮＨ−
よりなる群から選択され、
Ｇ１が
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・アルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
よりなる群から選択され、
いずれかの追加のＧ３が
・ハロゲン、
・低級アルキル、
・ヒドロキシル、および
・低級アルコキシ
よりなる群から選択され、
Ｇ４が
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および
・環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【化１３】
2006503796.tif 000118
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【化１４】
2006503796.tif 000119
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【化１５】
2006503796.tif 000120
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋
よりなる群から選択され、
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、
そしてＲ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって構造
【化１６】
2006503796.tif 000121
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉ）一緒になって構造
【化１７】
2006503796.tif 000122
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【化１８】
2006503796.tif 000123
の二環を形成し、ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、またはＮＲ３を表す、
請求項４の方法。
【請求項７】
ｐが０であり、Ｊがフェニルであり、ＺがＣＨまたはＮであり、Ｙが
・低級アルキレン、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｓ−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、および
・−ＮＨ−
よりなる群から選択され、
Ｇ１が
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・アルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
よりなる群から選択され、
いずれかの追加のＧ３が
・ハロゲン、
・低級アルキル、
・ヒドロキシル、および
・低級アルコキシ
よりなる群から選択され、
Ｇ４が
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および
・環Ｊの隣接位置に結合されそして且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【化１９】
2006503796.tif 000124
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【化２０】
2006503796.tif 000125
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【化２１】
2006503796.tif 000126
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋
よりなる群から選択され、
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、
そしてＲ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって構造
【化２２】
2006503796.tif 000127
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉ）一緒になって構造
【化２３】
2006503796.tif 000128
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【化２４】
2006503796.tif 000129
の二環を形成し、ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、またはＮＲ３を表す、
請求項５の方法。
【請求項８】
癌患者に対して治療的に有効な量の第一の化学療法剤および治療的に有効な量の一般構造式
【化２５】
2006503796.tif 000130
［式中、
Ｒ１およびＲ２は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ｉｉ）一緒になって構造
【化２６】
2006503796.tif 000131
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉｉ）一緒になって構造
【化２７】
2006503796.tif 000132
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｖ）一緒になって構造
【化２８】
2006503796.tif 000133
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端原子を介して行なわれ、或いは
ｖ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【化２９】
2006503796.tif 000134
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、
そしてここで
Ｇ１は
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６、
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・シアノ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・−Ｂ（ＯＨ）２、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、
・−ＯＣＯ２Ｒ３、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＣＨＯ、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
よりなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ３はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は独立して
・Ｈ、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・場合により置換されていてもよいアリール、および
・場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、
・低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、および
・低級アルキル−ＯＨ
よりなる群から選択され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ３よりなる群から選択され、
Ｙは
・低級アルキレン、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｓ−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、
・−ＮＨ−、
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−
（ここで
ｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数であり、そして
Ｇ２は−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される）、
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｓ（Ｏ）−、
・−Ｓ（Ｏ）２−、
・−ＳＣＨ２−、
・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、
・−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、および
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−
よりなる群から選択され、
ＺはＣＨ、ＣＧ３またはＮであり、
ｑは０または１であり、
Ｇ３は
・低級アルキル、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
よりなる群から選択される１価部分であり、
Ｊは
・アリール、
・ピリジル、および
・シクロアルキル
よりなる群から選択される環であり、
ｑ’は環Ｊ上の置換基Ｇ４の数を表しそして０、１、２、３、４、または５であり、そして
Ｇ４は
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６、
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・シアノ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・−Ｂ（ＯＨ）２、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・−ＯＣＯ２Ｒ３、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＣＨＯ、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および
・環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【化３０】
2006503796.tif 000135
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【化３１】
2006503796.tif 000136
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
ただし最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【化３２】
2006503796.tif 000137
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋
よりなる群から選択される１価または２価部分であり、
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、
且つ別の条件として、
−Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−７環原子のＮ−含有複素環を形成し、
−アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持することができ、そして
−アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を担持する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されるＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される］
よりなる群から選択される一般構造式を有する第一の化学療法剤とは異なる化合物を投与することを含んでなる癌患者の処置方法。
【請求項９】
ｐが０であり、Ｊがフェニルまたはシクロアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【化３３】
2006503796.tif 000138
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、
ただし、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１であり、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【化３４】
2006503796.tif 000139
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって構造
【化３５】
2006503796.tif 000140
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれる、
請求項８の方法。
【請求項１０】
Ｙが
・低級アルキレン、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｓ−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、および
・−ＮＨ−、
よりなる群から選択され、
Ｇ１が
・−Ｎ（Ｒ６）２、
・アルキル、
・アミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・カルボキシ−置換されたアルキル、
・アミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、
・ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、
・カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、
・−ＯＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・アミジノ、
・グアニジノ、
・スルホ、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
よりなる群から選択され、
Ｇ３が
・ヒドロキシル、
・低級アルキル、および
・低級アルコキシ
よりなる群から選択され、
Ｇ４が
・ハロゲン、
・アルキル、
・シクロアルキル、
・低級アルケニル、
・低級シクロアルケニル、
・ハロゲン−置換されたアルキル、
・ヒドロキシ−置換されたアルキル、
・シアノ−置換されたアルキル、
・低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、
・−ＯＲ６、
・−ＳＲ６、
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
・ハロゲン化された低級アルコキシ、
・ハロゲン化された低級アルキルチオ、
・ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、
・−ＯＣＯＲ６、
・−ＣＯＲ６、
・−ＣＯ２Ｒ６、
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＣＨ２ＯＲ３、
・−ＮＯ２、
・−ＣＮ、
・場合により置換されていてもよいアリール、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリール、
・場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、
・場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および
・環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【化３６】
2006503796.tif 000141
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【化３７】
2006503796.tif 000142
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
ただし最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【化３８】
2006503796.tif 000143
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋
よりなる群から選択され、
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する、
請求項９の方法。
【請求項１１】
化合物が
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩、
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドジメタンスルホン酸塩、
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩、
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミドジメタンスルホン酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−フタラジニル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミドジメタンスルホン酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝アミン、
４−［（｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ７−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジアミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］アミン、
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］アミン、
４−［（｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［（｛４−［（４−メチルフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［（｛４−［（３−メチルフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛［（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛４［−（｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛［（４−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝アミン、
４−（｛［４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−｛［（４−アニリノフロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ピリジニル］メトキシ｝フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン、
Ｎ−メチル−４−［（｛４−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
｛４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジニル｝メタノール、
４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［（｛４−［（３−メチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛［（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−（｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−｛４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝アミン、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝アミン、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド４−クロロベンゼンスルホン酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドメタンスルホン酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドエタンスルホン酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド臭化水素酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド硫酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド硝酸塩、
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、および
４−［（｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドベンゼンスルホン酸塩
よりなる化合物の群から選択される請求項１０の方法。
【請求項１２】
第一の化学療法剤および化合物が同時に投与される請求項１０の方法。
【請求項１３】
第一の化学療法剤および化合物が順次に投与される請求項１０の方法。
【請求項１４】
患者がヒトである請求項１０の方法。
【請求項１５】
患者がヒト以外の哺乳動物である請求項１０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、異常な脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）および／もしくは過浸透に関連する疾病並びに／または過増殖性疾病、例えば癌の処置における使用のための他の化学療法剤との組み合わせにおけるある種の置換された縮合もしくは未縮合のピリダジンまたはピリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、内皮細胞前躯体または血管芽細胞からの血管の新規形成を包含する。胚内の最初の血管構造体は血管形成により作成される。脈管形成は現存する血管からの毛管の発達を包含し、そして例えば脳および腎臓の如き器官を血管化する主要機構である。血管形成は胚発育に制限されるが、脈管形成は成人において、例えば妊娠中、女性周期、または創傷治癒中に、起きうる。胚発育および一部の脈管形成依存性疾病の両者における脈管形成および血管形成の１つの主要な抑制剤は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；血管浸透性因子、ＶＰＦとも称する）である。ＶＥＧＦは、交互ｍＲＮＡスプライシングから生じそしてホモ二量体形態で存在する分裂促進剤イソ形態族を代表する。ＶＥＧＦ ＫＤＲ受容体は血管内皮細胞に対して非常に特異的である（概観に関しては、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）。
【０００３】
ＶＥＧＦ発現は低酸素症により（非特許文献３参照）並びに種々のシトキン類並びに成長因子、例えばインターロイキン−１、インターロイキン−６、表皮成長因子および転換成長因子−αおよび−β、により誘発される。
【０００４】
今までに、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ族の構成員が３種のトランスメンブラン受容体チロシンキナーゼ類（非特許文献４参照）であるＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ類似チロシンキナーゼ−１）としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（キナーゼ挿入領域含有受容体（ＫＤＲ）としても知られ、ＫＤＲのネズミ同族体は胎児肝臓キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）として知られる）、およびＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても知られる）のうちの１種もしくはそれ以上に結合することが報告された。ＫＤＲおよびｆｌｔ−１が異なる信号導入性質を有することが示された（非特許文献５、非特許文献６参照）。それ故、ＫＤＲは無傷細胞中では強い配位子−依存性チロシンホスホリル化を受けるが、ｆｌｔ−１はそれより弱い応答を示す。それ故、ＫＤＲに対する結合がＶＥＧＦが介在する生物学的応答の全域の誘発に関する決定的な条件である。
【０００５】
インビボで、ＶＥＧＦは血管形成における中心的役割を演じ、そして血管の脈管形成および浸透化を誘発する。未調整のＶＥＧＦ発現は、異常な脈管形成および／または過浸透工程により特徴づけられる多くの疾病の進行に寄与する。従って、ＶＥＧＦが介在する信号導入カスケードの調整が異常な管形成および／または過浸透工程の抑制のための有用な方式を提供するであろう。
【０００６】
脈管形成は約１−２ｍｍを超える腫瘍の成長に関する絶対的予備条件とみなされる。酸素および養分がこの限界より小さい腫瘍内の細胞に拡散により供給されうる。しかしながら、全ての腫瘍はそれがある寸法に達した後の連続的成長に関しては脈管形成に依存する。すなわち、容量が３〜４ｍｍ３を超えて成長する腫瘍に関しては、新たな血管成長が起きるはずである。実際に、成長腫瘍の縁からの腫瘍切片の免疫組織化学分析は、腫瘍タイプに無関係に、血管の優勢を示す。腫瘍の低酸素領域内での腫瘍形成細胞はＶＥＧＦ生成の刺激により応答し、それが休止内皮細胞の活性化を引き起こして新たな血管形成を刺激する（非特許文献７参照）。さらに、脈管形成がない腫瘍領域内のＶＥＧＦ生成はｒａｓ信号導入経路を通って進行しうる（非特許文献８、非特許文献９参照）。インシドュ・ハイブリッド形成研究は、ＶＥＧＦｍＲＮＡが肺癌（非特許文献１０参照）、甲状腺癌（非特許文献１１参照）、乳癌（非特許文献１２参照）、胃腸管癌（非特許文献１３、非特許文献１４参照）、腎臓および膀胱癌（非特許文献１５参照）、卵巣癌（非特許文献１６参照）、および頸部癌（非特許文献１７参照）、並びに血管肉腫（非特許文献１８参照）および数種の頭蓋内腫瘍（非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１参照）を包含する多種の人間腫瘍で強く未調節となることを示した。ＫＤＲに対するモノクローン抗体の中和が腫瘍脈管形成の妨害において有効であることが示された（非特許文献２２、非特許文献２３参照）。
【０００７】
癌は、人間の主な死因の１つであり続けている。癌の大半は固体腫瘍癌、例えば卵巣癌、結腸癌、乳癌、脳癌、肝臓癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫および皮膚癌、であるが、限定されるものでない。固体腫瘍癌の主な処置方式は、別個のまたは組み合わせての、手術、放射線療法および化学療法である。
【０００８】
例えば極端な低酸素症条件下での、ＶＥＧＦの過発現が眼内脈管形成をもたらして血管の過増殖を生じて、実際に失明をもたらしうる。そのような事象の段階は、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、早産性網膜症を包含する多くの網膜症（非特許文献２４、非特許文献２５参照）並びに年令関連性斑状退化（非特許文献２６参照）に関して観察された。
【０００９】
慢性関節リウマチ（ＲＡ）では、血管パンヌスの内部成長は脈管形成因子の生成により介在されうる。免疫反応性ＶＥＧＦの水準はＲＡ患者の滑液中では高いが、ＶＥＧＦ水準は退化性関節疾病の他の形態の関節炎のある患者の滑液中では低い（非特許文献２７参照）。脈管形成抑制剤ＡＧＭ−１７０がラットのコラーゲン関節炎モデルで関節の新規血管形成を防止することが示された（非特許文献２８参照）。
【００１０】
増加したＶＥＧＦ発現も乾癬皮膚並びに表皮下の水疱生成と関連する水疱性疾患、例えば水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、および皮膚ヘルペスで示された（非特許文献２９参照）。
【非特許文献１】ファララ(Farrara)他著、Endocr. Rev. 1992, 13, 18
【非特許文献２】ノイフィールド(Neufield)他著、FASEB J. 1999, 13, 9
【非特許文献３】シュウェイキ(Shweiki)他著、Nature 1992, 359, 843)
【非特許文献４】ムストネン(Mustonen)他著、J. Cell Biol., 1995, 129, 895
【非特許文献５】ワルテンベルガー(Waltenberger)他著、J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988
【非特許文献６】パーク(Park)他著、Oncogene 1995, 10, 135
【非特許文献７】シュウェイキ(Shweiki)他著、Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1995, 92, 768
【非特許文献８】グルゲル(Grugel)他著、J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915
【非特許文献９】ラク(Rak)他著、Cancer Res. 1995, 55, 4575
【非特許文献１０】マターン(Mattern)他著、Br. J. Cancer 1996, 73, 931
【非特許文献１１】ビグリエット(Viglietto)他著、Oncogene 1995, 11, 1569
【非特許文献１２】ブラウン(Brown)他著、Human Pathol. 1995, 26, 86
【非特許文献１３】ブラウン(Brown)他著、Cancer Res. 1993, 53, 4727
【非特許文献１４】スズキ(Suzuki)他著、Cancer Res. 1996, 56, 3004
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【非特許文献１６】オルソン(Olson)他著、Cancer Res. 1994, 54, 1255
【非特許文献１７】ガイジ(Guidi)他著、J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137
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【非特許文献２１】バークマン(Berkman)他著、J. Clin. Invest., 1993, 91, 153
【非特許文献２２】キム(Kim)他著、Nature 1 993, 362, 841
【非特許文献２３】ロックウェル(Rockwell)他著、Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315
【非特許文献２４】アイエロ(Aiello)他著、New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480
【非特許文献２５】ピアー(Peer)他著、Lab. Invest. 1995, 72, 638
【非特許文献２６】ロペズ(Lopez)他著、Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855
【非特許文献２７】コッフ(Koch)他著、J. Immunol. 1994, 152, 4149
【非特許文献２８】ピーコック(Peacock)他著、J. Exper. Med. 1992, 175, 1135
【非特許文献２９】ブラウン(Brown)他著、J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、異常な脈管形成および／または過浸透工程に関連する疾患、例えば増殖性疾病、例えば癌を処置するための有効で且つ本質的に無毒な療法があることは非常に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの態様において、本発明は、癌患者に対して治療的に有効な量の第一の化学療法剤および治療的に有効な量の第一化学療法剤とは異なりそして一般構造式
【００１３】
【化１】
2006503796.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ｉｉ）一緒になって構造
【００１５】
【化２】
2006503796.tif 000003
【００１６】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉｉ）一緒になって構造
【００１７】
【化３】
2006503796.tif 000004
【００１８】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｖ）一緒になって構造
【００１９】
【化４】
2006503796.tif 000005
【００２０】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端原子を介して行なわれ、或いは
ｖ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【００２１】
【化５】
2006503796.tif 000006
【００２２】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表す］
を有する化合物を投与することを含んでなる、癌患者の処置方法に関する。
【００２３】
Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２である。ｍは０、１、２、３、または４である。Ｒ３はＨまたは低級アルキルである。Ｒ４はＨ、ハロゲン、または低級アルキルである。Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、または低級アルキル−ＯＨである。ｐは０、１、または２である。ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ３である。Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数であり、Ｇ２は−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。ＺはＣＲ４またはＮである。ｑは０、１、または２である。Ｇ３は１価または２価部分であり、そして低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、または構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋であり、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ３’を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ３’は１価である以上で定義された部分Ｇ３のいずれかを表し、そして末端Ｔ２はＬに結合され、そしてＴ３はＤに結合されて、５員の縮合環を形成する。ｑが０であるかまたは各G３が独立している低級アルキル置換基である場合には、Ｒ１およびＲ２は一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【００２４】
【化６】
2006503796.tif 000007
【００２５】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表す。ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表す。ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表す。ＬはＮまたはＣＨを表し、そしてただしａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の合計数は０、１、２、または３であり、そしてｂ）ＬがＣＨを表し且つｑが０であるかまたはいずれかのＧ３が１価置換基である場合には、ＡおよびＤの少なくとも１つはＮ原子であり、そしてｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋である場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥはまたＣＨである。Ｊは環であり、そしてアリール、ピリジル、またはシクロアルキルである。ｑ’は環Ｊ上の置換基Ｇ４の数を表しそして０、１、２、３、４、または５である。Ｇ４は１価または２価部分であり、そして−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、または環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結しそして構造：
ａ）
【００２６】
【化７】
2006503796.tif 000008
【００２７】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【００２８】
【化８】
2006503796.tif 000009
【００２９】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そしてただし最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【００３０】
【化９】
2006503796.tif 000010
【００３１】
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋である。Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、且つ別の条件として、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−７環原子のＮ−含有複素環を形成し、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持することができ、そしてアルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を担持する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されるＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される。
【００３２】
別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【００３３】
【化１０】
2006503796.tif 000011
【００３４】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、条件として、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１である、最初の態様に従う癌に罹っている被験者の処置方法に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって構造
【００３６】
【化１１】
2006503796.tif 000012
【００３７】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれるか、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【００３８】
【化１２】
2006503796.tif 000013
【００３９】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そしてその結合は末端炭素原子を介して行なわれる、最初の態様に従う癌患者の処置方法に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、ｑが１または２であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬがＣＨであり、ＬがＮであり、１個のＧ３が環位置Ｄ上にあり、そしてそのＧ３が−ＣＯＮ（Ｒ６）２である、最初の態様に従う癌患者の処置方法に関する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、ｑが１または２であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、EおよびLがＣＨであり、そしてＧ３の１つが構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ３’を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ３’は１価である以上で定義された部分Ｇ３のいずれかを表し、そして末端Ｔ２はＬに結合され、そしてＴ３はＤに結合されて、５員の縮合環を形成する、最初の態様に従う癌患者の処置方法に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、ｐが０であり、Ｊがフェニルであり、ＺがＣＨまたはＮであり、Ｙが低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−よりなる群から選択される、態様の２つの章に従う癌患者の処置方法に関する。Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。いずれかの追加のＧ３はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、および低級アルコキシよりなる群から選択される。Ｇ４はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【００４３】
【化１３】
2006503796.tif 000014
【００４４】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【００４５】
【化１４】
2006503796.tif 000015
【００４６】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【００４７】
【化１５】
2006503796.tif 000016
【００４８】
（ここで、各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択される。Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する。Ｒ１およびＲ２は
ｉ）一緒になって構造
【００４９】
【化１６】
2006503796.tif 000017
【００５０】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉ）一緒になって構造
【００５１】
【化１７】
2006503796.tif 000018
【００５２】
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【００５３】
【化１８】
2006503796.tif 000019
【００５４】
の二環を形成し、ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、またはＮＲ３を表す。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ｐが０である態様の２つの章に従う癌患者の処置方法に関する。Ｊはフェニルである。ＺはＣＨまたはＮである。Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−よりなる群から選択される。Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。いずれかの追加のＧ３はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、および低級アルコキシよりなる群から選択される。Ｇ４はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【００５６】
【化１９】
2006503796.tif 000020
【００５７】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【００５８】
【化２０】
2006503796.tif 000021
【００５９】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【００６０】
【化２１】
2006503796.tif 000022
【００６１】
（ここで、各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択される。Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する。Ｒ１およびＲ２は
ｉ）一緒になって構造
【００６２】
【化２２】
2006503796.tif 000023
【００６３】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉ）一緒になって構造
【００６４】
【化２３】
2006503796.tif 000024
【００６５】
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【００６６】
【化２４】
2006503796.tif 000025
【００６７】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、またはＮＲ３を表す。
【００６８】
別の態様において、本発明は、癌患者に対して治療的に有効な量の第一の化学療法剤および治療的に有効な量の一般構造式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶ：
【００６９】
【化２５】
2006503796.tif 000026
【００７０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ｉｉ）一緒になって構造
【００７１】
【化２６】
2006503796.tif 000027
【００７２】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉｉ）一緒になって構造
【００７３】
【化２７】
2006503796.tif 000028
【００７４】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｖ）一緒になって構造
【００７５】
【化２８】
2006503796.tif 000029
【００７６】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端原子を介して行なわれ、或いは
ｖ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【００７７】
【化２９】
2006503796.tif 000030
【００７８】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表す］
を有する第一の化学療法剤とは異なる化合物を投与することを含んでなる、患者の処置方法に関する。
【００７９】
Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から独立して選択される置換基である。Ｒ３はＨまたは低級アルキルである。Ｒ６は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、および低級アルキル−ＯＨよりなる群から選択される。Ｒ４はＨ、ハロゲン、または低級アルキルである。ｐは０、１、または２である。ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ３よりなる群から選択される。Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−（ここでｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数であり、そしてＧ２は−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される）、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、および−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択される。ＺはＣＨ、−ＣＧ３またはＮである。ｑは０または１である。Ｇ３は低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される１価部分である。Ｊはアリール、ピリジル、およびシクロアルキルよりなる群から選択される環である。ｑ’は環Ｊ上の置換基Ｇ４の数を表しそして０、１、２、３、４、または５である。Ｇ４は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【００８０】
【化３０】
2006503796.tif 000031
【００８１】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【００８２】
【化３１】
2006503796.tif 000032
【００８３】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そしてただし最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【００８４】
【化３２】
2006503796.tif 000033
【００８５】
（ここで、各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択される１価または２価部分である。Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、且つ別の条件として、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−７環原子のＮ−含有複素環を形成する。アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持することができる。アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を担持する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されるＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される。
【００８６】
別の態様において、本発明は、ｐが０である上記の章にある態様に従う癌患者の処置方法に関する。Ｊはフェニルまたはシクロアルキルである。Ｒ１およびＲ２は
ｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【００８７】
【化３３】
2006503796.tif 000034
【００８８】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、ただし、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１であり、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【００８９】
【化３４】
2006503796.tif 000035
【００９０】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって構造
【００９１】
【化３５】
2006503796.tif 000036
【００９２】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれる。
【００９３】
別の態様において、Ｙが低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−よりなる群から選択される上記の章にある態様に従う癌に罹っている被験者の処置方法に関する。Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。
【００９４】
Ｇ３はヒドロキシル、低級アルキル、および低級アルコキシよりなる群から選択される。Ｇ４はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に結合され且つ連結する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【００９５】
【化３６】
2006503796.tif 000037
【００９６】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【００９７】
【化３７】
2006503796.tif 000038
【００９８】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そしてただし最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【００９９】
【化３８】
2006503796.tif 000039
【０１００】
（ここで、各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
ただし、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋において、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択される。Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、ただしｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する。
【０１０１】
他の態様において、化合物は表１に対照化合物として明示されたもの以外の表１−４に示された化合物の群から選択される。
【０１０２】
別の態様において、第一の化学療法剤および化合物は同時に投与され、ここで化合物は以上の２つの章の態様に従い記載される。
【０１０３】
別の態様において、第一の化学療法剤および化合物は引き続いて投与され、ここで化合物は以上の３つの章の態様に従い記載される。
【０１０４】
別の態様において、患者がヒトでありそして化合物は以上の４つの章の態様に従い記載される。
【０１０５】
別の態様において、患者がヒト以外の哺乳動物でありそして化合物は以上の５つの章の態様に従い記載される。
発明の詳細な記述
定義
「異常な脈管形成に関連する疾病」は、脈管形成により始まるかまたは悪化する疾病、例えば腫瘍、をさす。
【０１０６】
「Ｐ４５０」は「シトクロムＰ４５０」および「ＣＹＰ４５０」と相互変換可能に使用される。シトクロムＰ４５０は構成および誘発酵素の多重遺伝子族であり、それらはアラキドン酸、ステロイドホルモンおよび脂肪酸類を包含する広範囲の地球外生物並びに細胞調節および細胞信号化において活性な数群の内因性化合物の両者の酸化性代謝活性化および解毒において中心的な役割を有する（ライトン(Wrighton)およびスティーブンス(Stevens)著, Crit. Rev. Toxicol. 22, 1 (1992); ネルソン(Nelson)他著, Pharmacogenetics 6, 1 (1996); シマダ(Shimada)およびグエンゲリッヒ(Guengerich) 著, Chem. Res. Toxicol. 4, 391 (1991); ネデルチェバ(Nedelcheva)およびガット(Gut) 著, Xenobiotica 24, 1151 (1994);パーク (Park)他著, Pharmac. Ther. 58, 385 (1995); カプデビラ(Capdevila)他著, FASEB J. 6, 731 (1992); ミラー(Miller) 著, Endocrine Rev. 9, 295 (1988) 並びにオリブ(Oliw) 著, Prog. Lipid Res. 33, 329 (1994)）。個々のＰ４５０形態は接頭辞ＣＹＰにより最新のＰ４５０命名法に従って同定される（ネルソン(Nelson)他著、上記）。例えば、地球外生物の代謝に関与する主要なＰ４５０族の１つであるヒトＣＹＰ１遺伝子族は、２つの亜族に分類される３つの個別形態よりなる。ＣＹＰ１Ａ亜族は２つの非常に類似性であり且つ良く同定されているが別個の構成員であるＣＹＰ１Ａ１およびＣＹＰ１Ａ２を含有する（ジャイスワル(Jaiswal)他著, Nucl. Acid Res. 14, 6773 (1986) およびセサルディック(Sesardic)他著, Carcinogenesis 11, 1183 (1990)）。
【０１０７】
「Ｐ４５０阻害活性」は、化合物がＰ４５０イソ酵素のいずれか、例えばＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４、の活性を阻害または減少させる能力をさす。「Ｐ４５０イソ酵素の活性」は、化合物を化学的に改質する酵素の能力である。
【０１０８】
「疾病に罹っている被験者の処置」は、疾病の少なくとも１つの症状を予防、改良または治療するであろう被験者に対する処置を与えることをさす。
【０１０９】
接頭辞「低級」は、最大７個までの原子を含む、特に最大５個までの原子を含む基を示し、当該基は線状または単一のもしくは複数の分枝鎖を有する分枝鎖状のいずれかである。
【０１１０】
「アルキル」は最大１２個までの炭素原子を有する炭化水素基を意味し、それらは線状または単一のもしくは複数の分枝鎖を有する分枝鎖状でありうる。アルキルは特に低級アルキルである。
【０１１１】
複数形が化合物や塩などに対して使用される場合には、これは単独の化合物や塩なども意味するとされる。
【０１１２】
どの非対称性炭素原子も（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で、存在しうる。二重結合または環にある置換基はシス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在しうる。化合物はそれ故、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくは純粋なシス−またはトランス−二重結合を有するエナンチオマー−純粋ジアステレオマーとして、存在しうる。
【０１１３】
低級アルキレンＹは分枝鎖状または線状でありうるが、好ましくは線状、特にメチレン（−ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）またはテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、でありうる。Ｙが低級アルキレンである場合には、それは最も好ましくはメチレンである。
【０１１４】
「アリール」は炭素数６〜１４の芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスレニル、を意味する。
【０１１５】
「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味するが、特に弗素、塩素、または臭素である。
【０１１６】
「ピリジル」は１−、２−、または３−ピリジルを意味するが、特に２−、または３−ピリジルである。
【０１１７】
「シクロアルキル」は３〜１２個の間の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、を含有する飽和炭素環である。
【０１１８】
「シクロアルケニル」は３〜１２個の間の炭素、好ましくは３〜８個の炭素および３つまでの二重結合を含有する非反応性および非芳香族の不飽和炭素環を意味する。１つだけの二重結合を欠くことにより芳香族と異なるシクロアルケニル基、例えばシクロヘキサジエン、は手ごろな薬品物質とするには充分なほど非反応性でなく、従って置換基としてのそれらの使用は本発明の範囲内でないことは当業者に既知である。
【０１１９】
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、それらがアルキルまたはアルケニル基により置換されるような分枝点を含有しうる。そのような分枝鎖状環式基の例は３，４−ジメチルシクロペンチル、４−アリルシクロヘキシルまたは３−エチルシクロペント−３−エニルである。
【０１２０】
塩は特に、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の製薬学的に許容可能な塩、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物からの、好ましくは有機または無機酸との、酸付加塩である。適する無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、または燐酸、である。適する有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、ピメル酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタール酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンもしくはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロ燐酸、である。
【０１２１】
Ｙの定義では、ジラジカルである「−（５員ヘテロアリール）−」はＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環を示し、Ｎ原子の数は０−３でありそしてＯおよびＳ原子の数は各々０−１でありそして炭素から硫黄に且つ−（ＣＲ４２）ｓ−にＣまたはＮ原子を介して結合される。そのようなジラジカルの例は、
【０１２２】
【化３９】
2006503796.tif 000040
【０１２３】
を包含する。
【０１２４】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４の定義では、２個の基Ｒ６が１個のＮ上にある場合には、それらを５−７個の原子の複素環中に組み込めると言われる。それらが結合するＮを含むそのような複素環の例は、
【０１２５】
【化４０】
2006503796.tif 000041
【０１２６】
である。
【０１２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の複素環式系を意味し、不飽和または完全もしくは部分的飽和であってよく且つ未置換であるかまたは特に低級アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル、により置換される。
【０１２８】
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は場合により置換されていてもよい場合には、この環はアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持しうる。
【０１２９】
Ｙに結合される環では、環員Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬはＮまたはＣＨであることができ、場合により存在する置換基Ｇ３は必然的に窒素にではなく炭素に結合されること、並びに特定の炭素原子が置換基Ｇ３を担持し、そのＧ３基がＨ原子の代わりである場合には、炭素がＧ３基の不存在下で担持するであろうことは理解されよう。置換基Ｇ３が２価置換基である場合には、たとえそれがＹに結合されるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、および炭素を含んでなる環上の２個の隣接炭素に必然的に結合されていても１個の置換基として計数される。
【０１３０】
一緒になって第二の縮合環を形成する２個の隣接Ｇ４部分と一緒になって環Ｊの例は、
【０１３１】
【化４１】
2006503796.tif 000042
【０１３２】
である。
【０１３３】
「ヘテロアリール」は、合計５〜１０個の間の原子を有し、その中の１−４個が窒素、酸素、および硫黄を含んでなる群から選択されるヘテロ原子でありそして残りが炭素である単環式または縮合二環式芳香族系を意味する。ヘテロアリールは好ましくは、合計５もしくは６個の原子を有し、その中の１−３個がヘテロ原子である単環式系である。
【０１３４】
「アルケニル」は、最大１２個のまでの炭素原子を有する不飽和基を意味し、そして線状または単一のもしくは複数の分枝鎖を有する分枝鎖状であってよくそして２個までの二重結合を含有する。
【０１３５】
「アルカノイル」はアルキルカルボニルを意味し、そして特に低級アルキルカルボニルである。
【０１３６】
ハロゲン化された低級アルキル、ハロゲン化された低級アルコキシおよびハロゲン化された低級ルキルチオは、アルキル部分が部分的もしくは完全にハロゲンで、好ましくは塩素および／または弗素でそして最も好ましくは弗素で、置換される置換基である。そのような置換基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【０１３７】
置換基が一連の断片、例えば「フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ」として命名される場合には、結合点はその連の最終部分（この場合にはアミノ）に対すること並びにその連の他の断片は互いにその連で挙げられた順序で結合されることは理解されよう。それ故、「フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ」の例は
【０１３８】
【化４２】
2006503796.tif 000043
【０１３９】
である。
【０１４０】
置換基が始点に結合（典型的にはダッシュとして記載される）を有する一連の断片、例えば「−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）」として命名される場合には、結合点はその連の最初の原子（この場合にはＳすなわち硫黄）に対すること並びにその連の他の断片は互いにその連で挙げられた順序で結合されることは理解されよう。それ故、「−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）」例は
【０１４１】
【化４３】
2006503796.tif 000044
【０１４２】
である。
【０１４３】
結合基Ｙの変種の各々の最も左の部分がＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環に結合されること並びに結合基の最も右の部分が一般式のピリダジン断片に結合されることを理解すべきである。それ故、結合基「−ＣＨ２−Ｏ−」または結合基「−Ｏ−ＣＨ２−」は下記の本発明の化合物：
【０１４４】
【化４４】
2006503796.tif 000045
【０１４５】
で表示される。
【０１４６】
特定の記号（すなわち、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４）を有する可変基または置換基が特定の構造で１回より多く使用される場合には、これらの基または置換基の各々がその記号に関する定義の範囲内で独立して変動しうることを理解すべきである。
例示化合物
本発明は、一般構造式I：
【０１４７】
【化４５】
2006503796.tif 000046
【０１４８】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は
ｉ）各場合毎に独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ｉｉ）一緒になって構造
【０１４９】
【化４６】
2006503796.tif 000047
【０１５０】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉｉ）一緒になって構造
【０１５１】
【化４７】
2006503796.tif 000048
【０１５２】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｖ）一緒になって構造
【０１５３】
【化４８】
2006503796.tif 000049
【０１５４】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端原子を介して行なわれ、或いは
ｖ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【０１５５】
【化４９】
2006503796.tif 000050
【０１５６】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表す］
を有する化合物を提供する。
【０１５７】
Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、または−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２である。
【０１５８】
ｍは０、１、２、３、または４である。
【０１５９】
Ｒ３はＨまたは低級アルキルである。
【０１６０】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または低級アルキルである。
【０１６１】
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、または低級アルキル−ＯＨである。
【０１６２】
ｐは０、１、または２である。
【０１６３】
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ３である。
【０１６４】
Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで
ｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数であり、
Ｇ２は−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。
【０１６５】
ＺはＣＲ４またはＮである。
【０１６６】
ｑは０、１、または２である。
【０１６７】
Ｇ３は１価または２価部分であり、そして低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、または構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋であり、ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ３’を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ３’は１価である以上で定義された部分Ｇ３のいずれかを表し、
そして末端Ｔ２はＬに結合され、そしてＴ３はＤに結合されて、５員の縮合環を形成する。
【０１６８】
ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表す。
【０１６９】
ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表す。
【０１７０】
ＬはＮまたはＣＨを表し、そして条件として
ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の合計数が０、１、２、または３であり、そして
ｂ）ＬがＣＨを表し且つｑが０であるかまたはいずれかのＧ３が１価置換基である場合には、ＡおよびＤの少なくとも１個はＮ原子であり、そして
ｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋である場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥもＣＨである。
【０１７１】
Ｊは環であり、そしてアリール、ピリジル、またはシクロアルキルである。
【０１７２】
ｑ’は環Ｊ上の置換基Ｇ４の数を表しそして０、１、２、３、４、または５である。
【０１７３】
Ｇ４は１価または２価部分であり、そして−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、または環Ｊの隣接位置に連結されそしてそれらを結合しそして構造：
ａ）
【０１７４】
【化５０】
2006503796.tif 000051
【０１７５】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【０１７６】
【化５１】
2006503796.tif 000052
【０１７７】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【０１７８】
【化５２】
2006503796.tif 000053
【０１７９】
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
条件として、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋では、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋である。
【０１８０】
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、且つ別の条件として、
−Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４中で、２個の基Ｒ３またはＲ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−７環原子のＮ−含有複素環を形成し、
−アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持することができ、そして
−アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を担持する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されるＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される。
【０１８１】
本発明の別の態様では、式Ｉの変種は以下の通りにして定義される。
【０１８２】
Ｒ１およびＲ２は
ｉ）一緒になって構造
【０１８３】
【化５３】
2006503796.tif 000054
【０１８４】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【０１８５】
【化５４】
2006503796.tif 000055
【０１８６】
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【０１８７】
【化５５】
2006503796.tif 000056
【０１８８】
の二環を形成し、ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、そして
条件として、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１である。
【０１８９】
１つの態様では、ｉｉｉ）中の架橋では、末端Ｔ２は独立してＮまたはＣＨであり、非末端Ｔ２はＣＨまたはＣＧ１であり、そしてＴ３はＳまたはＯである。
【０１９０】
ｍは０、１、または２である。別の態様では、ｍは０である。
【０１９１】
１つの態様では、Ｇ１は架橋の非末端原子上にありそして−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）よりなる群から選択される。１つの態様では、Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、−ＯＲ６（ここでＲ６は低級アルキルを表す）、−ＮＯ２、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシよりなる群から独立して選択される置換基である。
【０１９２】
Ｒ３はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ４はＨである。
【０１９３】
Ｒ６はＨ、低級アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいアリール低級アルキルよりなる群から独立して選択される。
【０１９４】
ｐは０または１である。
【０１９５】
ＸはＮＲ３である。
【０１９６】
Ｙは、場合によりＯＨにより置換されていてもよい低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択される。１つの態様では、Ｙは−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、および−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択される。
【０１９７】
ｎおよびｓは０である。
【０１９８】
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥはＣＨまたはＮであり、そしてＬはＮまたはＣＨであり、条件として、ＬがＮである場合には置換基Ｇ３は１価であり、そしてＬがＣＨである場合には置換基Ｇ３は２価であり、この環をピリジンとし、Ａ、Ｄ、およびＬを含有する環中のＮ原子の合計数は１または２であり、そしてＬがＣＨである場合にはＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子である。
【０１９９】
Ｇ３は１価部分である低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋（ここでＴ２はＮまたはＣＨを表し、Ｔ３は好ましくはＳ、Ｏ、ＣＲ４、またはＮＲ３である）よりなる群から選択される。１つの態様では、Ｇ３は１価部分である低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋（ここでＴ２はＮまたはＣＨを表す）よりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３である。
【０２００】
ｑは０、１、または２である。
【０２０１】
Ｊはフェニル環である。
【０２０２】
ｑ’は０、１、２、または３である。別の態様では、ｑ’は１または２である。
【０２０３】
Ｇ４は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、並びにフェニル環の隣接位置に連結されそしてそれらを結合する縮合環形成性架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【０２０４】
【化５６】
2006503796.tif 000057
【０２０５】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＧ４、またはＣＨを表し、Ｔ３はＳ、ＣＨＧ４、ＣＨ２、ＮＲ３、またはＯを表し、そしてフェニル環に対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【０２０６】
【化５７】
2006503796.tif 000058
【０２０７】
（ここで、各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そしてフェニル環に対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【０２０８】
【化５８】
2006503796.tif 000059
【０２０９】
（ここで、各Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＨＧ４、ＮＲ３またはＣＨ２を表し、そしてフェニル環に対する結合は末端原子Ｔ５を介して行なわれ、条件として、
ｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋では、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性架橋よりなる群から選択される。
【０２１０】
１つの態様では、Ｇ４部分の全てまたは一部を構成するアルキル基は低級アルキル基である。
【０２１１】
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２または３であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２または３である）を形成して、５または６員の窒素含有環を形成する。別の態様では、ｐおよびｐ’の合計は２であり、５−員環を形成する。
【０２１２】
別の態様では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４中で、２個の基Ｒ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−６環原子のＮ−含有複素環を形成する。
【０２１３】
別の態様では、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、およびシアノよりなる群から独立して選択される２個までの置換基を担持することができる。
【０２１４】
別の態様では、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、およびシアノよりなる群から独立して選択される２個までの置換基を担持することができる。
【０２１５】
別の態様では、この方法は構造式Ｉおよび付随する定義を有するが条件としてｑが０であるかまたは各Ｇ３が独立している低級アルキルである場合にはＲ１およびＲ２が一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【０２１６】
【化５９】
2006503796.tif 000060
【０２１７】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表す化合物を含んでなる。
【０２１８】
別の態様では、この方法はＲ１およびＲ２が一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【０２１９】
【化６０】
2006503796.tif 000061
【０２２０】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、条件として、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１である、構造式Ｉおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。
【０２２１】
別の態様では、この方法は、Ｒ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって構造
【０２２２】
【化６１】
2006503796.tif 000062
【０２２３】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれるか、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【０２２４】
【化６２】
2006503796.tif 000063
【０２２５】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そしてその結合は末端炭素原子を介して行なわれる、構造式Ｉおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。
【０２２６】
別の態様では、この方法は、ｑが１または２であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥがＣＨであり、ＬがＮであり、１個のＧ３が環位置Ｄ上にあり、そしてこのＧ３が−ＣＯＮ（Ｒ６）２である、構造式Ｉおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。
【０２２７】
別の態様では、この方法は、ｑが１または２であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびLがＣＨであり、そしてＧ３の１つが構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の２価架橋を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ３’を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここでＧ３’は１価である以上で定義された部分Ｇ３のいずれかを表し、そして末端Ｔ２はＬに結合され、そしてＴ３はＤに結合されて、５員の縮合環を形成する、構造式Ｉおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。
【０２２８】
別の態様では、この方法は、構造式Ｉおよび付随する定義を有しそしてｐが０である化合物を含んでなる。Ｊはフェニルである。ＺはＣＨまたはＮである。Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−よりなる群から選択される。Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。Ｇ３はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、および低級アルコキシよりなる群から選択される。Ｇ４はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に連結されそしてそれらを結合する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【０２２９】
【化６３】
2006503796.tif 000064
【０２３０】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【０２３１】
【化６４】
2006503796.tif 000065
【０２３２】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【０２３３】
【化６５】
2006503796.tif 000066
【０２３４】
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
条件として、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋では、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択され、Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する。Ｒ１およびＲ２は
ｉ）一緒になって構造
【０２３５】
【化６６】
2006503796.tif 000067
【０２３６】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉ）一緒になって構造
【０２３７】
【化６７】
2006503796.tif 000068
【０２３８】
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【０２３９】
【化６８】
2006503796.tif 000069
【０２４０】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、またはＮＲ３を表す。
【０２４１】
別の態様では、この方法は、ｐが０である構造式Ｉおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。Ｊはフェニルである。ＺはＣＨまたはＮである。Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−よりなる群から選択される。Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。Ｇ３はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、および低級アルコキシよりなる群から選択される。Ｇ４はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に連結されそしてそれらを結合する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【０２４２】
【化６９】
2006503796.tif 000070
【０２４３】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【０２４４】
【化７０】
2006503796.tif 000071
【０２４５】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【０２４６】
【化７１】
2006503796.tif 000072
【０２４７】
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
条件として、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋では、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択され、Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する。Ｒ１およびＲ２は
ｉ）一緒になって構造
【０２４８】
【化７２】
2006503796.tif 000073
【０２４９】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉ）一緒になって構造
【０２５０】
【化７３】
2006503796.tif 000074
【０２５１】
の架橋を形成し、ここで１個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【０２５２】
【化７４】
2006503796.tif 000075
【０２５３】
の二環を形成し、ここで各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、またはＮＲ３を表す。
【０２５４】
本発明の好ましい態様では、組み合わせ療法は低いＰ４５０イソ酵素阻害活性を有する本発明の抗−脈管形成化合物を包含する。実際に、同時投与される化合物（または剤もしくは薬品）が互いの効果を補うために異なる作用機構を利用する場合には、組み合わせ療法は特に有効であると予測される。特に、固体腫瘍の成長に関する新規血管形成の必要性および脈管形成の最も重要なメディエーターの１つとしてのＫＤＲのＶＥＧＦ活性化の役割での条件下で、ＫＤＲ活性化の脈管形成効果を抑制しうる化合物は標準的な細胞毒性化学療法を補う、すなわち同じ最終的効果を得るためにはいずれかの剤が単独での場合より多い量の投与から生ずるであろう追加的毒性を生ずることなく全体的処置の効果を高めるための異なる作用機構を利用する、ことが予期される。しかしながら、これは２種もしくはそれ以上の剤が異なる時間間隔で与えられることまたは一緒に与えられる場合にはＫＤＲ阻害剤および他の１種もしくは複数の他の化学療法剤の間の薬品−薬品相互作用がないことが条件である。薬品−薬品相互作用の共通原因は、例えばシトクロムＰ４５０基のような種々の代謝酵素の活性剤のいずれかによる阻害である。他の剤の主要な代謝酵素の活性剤の１つによる阻害は、第二剤の濃度を有毒水準にまで増加させうる。従って、低いＰ４５０阻害活性を有する本発明の抗−脈管形成性化合物は他の化学療法剤と組み合わせて与えられる場合の低い薬品−薬品相互作用能力を有すると予測される。
【０２５５】
驚くべきことに、懸垂ピリジン環上に２−アミノカルボニル（アミド）置換基を有するここに記載された化合物は低水準のＰ４５０阻害を示し、ここでは懸垂ピリジン環を有するがアミド置換基を含まないここにまたは国際公開第９８／３５９５８号パンフレット、国際公開第００／０９４９５号パンフレットおよび国際公開第０１／５８８９９号パンフレットの出願に記載された同族化合物は一般にはるかに高いＰ４５０阻害値（低いＩＣ５０）を示す（実施例参照）。懸垂ピリジン環でなくむしろ懸垂ベンゾ−縮合５員環複素環を有するここに記載された化合物も高いＰ４５０酵素の阻害活性を示さなかった。
【０２５６】
従って、低いＰ４５０阻害活性を有する好ましい化合物は懸垂ピリジン窒素に隣接する炭素上にアミノカルボニル（アミド）置換基をさらに有するここに示されたような懸垂ピリジン環を有するピリダジンまたはピリジン誘導体を包含する。別の好ましい化合物は、懸垂ピリジン環を欠くがベンゾ−縮合された５員環複素環を有するここに記載されたものを包含する。
【０２５７】
低いＰ４５０阻害活性を有する例示化合物を以下に示す：
【０２５８】
【化７５】
2006503796.tif 000076
【０２５９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ｉｉ）一緒になって構造
【０２６０】
【化７６】
2006503796.tif 000077
【０２６１】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｉｉ）一緒になって構造
【０２６２】
【化７７】
2006503796.tif 000078
【０２６３】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、
ｉｖ）一緒になって構造
【０２６４】
【化７８】
2006503796.tif 000079
【０２６５】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端原子を介して行なわれ、或いは
ｖ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【０２６６】
【化７９】
2006503796.tif 000080
【０２６７】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そしてＴ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表す］。Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から独立して選択される置換基である。
【０２６８】
Ｒ３はＨまたは低級アルキルである。
【０２６９】
Ｒ６は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、および低級アルキル−ＯＨよりなる群から選択される。
【０２７０】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、または低級アルキルである。
【０２７１】
ｐは０、１、または２である。
【０２７２】
ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ３よりなる群から選択される。
【０２７３】
Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−（ここでｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数であり、そしてＧ２は−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される）、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、並びに−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択される。
【０２７４】
ＺはＣＨ、−ＣＧ３およびＮである。
【０２７５】
ｑは０または１であり、
Ｇ３は低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される１価部分であり、
Ｊはアリール、ピリジル、およびシクロアルキルよりなる群から選択される環である。
【０２７６】
ｑ’は環Ｊ上の置換基Ｇ４の数を表しそして０、１、２、３、４、または５である。
【０２７７】
Ｇ４は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に連結されそしてそれらを結合する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【０２７８】
【化８０】
2006503796.tif 000081
【０２７９】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【０２８０】
【化８１】
2006503796.tif 000082
【０２８１】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【０２８２】
【化８２】
2006503796.tif 000083
【０２８３】
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
条件として、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋では、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択される１価または２価部分である。
【０２８４】
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成し、且つ別の条件として、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４中で、２個の基Ｒ３またはＲ６が各々アルキルでありそして同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３により結合されて５−７環原子のＮ−含有複素環を形成する。
【０２８５】
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されている場合には、この環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を担持することができる。
【０２８６】
アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を担持する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されるＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される。
【０２８７】
別の態様では、この方法は、ｐが０であり、Ｊがフェニルまたはシクロアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２が
ｉ）一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【０２８８】
【化８３】
2006503796.tif 000084
【０２８９】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ１を表し、そして
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３を表し、
条件として、Ｔ３がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１であり、或いは
ｉｉ）一緒になって構造
【０２９０】
【化８４】
2006503796.tif 000085
【０２９１】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介して行なわれ、或いは
ｉｉｉ）一緒になって構造
【０２９２】
【化８５】
2006503796.tif 000086
【０２９３】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ１はＮでありそして他方はＣＨまたはＣＧ１であり、そして結合は末端炭素原子を介して行なわれる、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。
【０２９４】
別の態様では、この方法は、Ｙが低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−よりなる群から選択される、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶおよび付随する定義を有する化合物を含んでなる。
【０２９５】
Ｇ１は−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。
【０２９６】
Ｇ３はヒドロキシル、低級アルキル、およびＯ−低級アルキルよりなる群から選択される。
【０２９７】
Ｇ４はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリール）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、および環Ｊの隣接位置に連結されそしてそれらを結合する縮合環形成性２価架橋であって、該架橋が構造：
ａ）
【０２９８】
【化８６】
2006503796.tif 000087
【０２９９】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、
Ｔ３はＳ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行なわれる）、
ｂ）
【０３００】
【化８７】
2006503796.tif 000088
【０３０１】
（ここで、
各Ｔ２は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ４’を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
条件として最大２個の架橋原子Ｔ２はＮであることができ、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ２を介して行なわれる）、および
ｃ）
【０３０２】
【化８８】
2006503796.tif 000089
【０３０３】
（ここで、
各Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４’、Ｃ（Ｒ４）２、またはＮＲ３を表し、ここで
Ｇ４’は１価である以上で定義された部分Ｇ４のいずれかを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行なわれ、
条件として、
ｉ）１個のＴ４がＯ、Ｓ、またはＮＲ３である場合には、他のＴ４はＣＲ４Ｇ４’またはＣ（Ｒ４）２であり、
ｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有することができ、そして
ｉｉｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含んでなる架橋では、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるかまたは２個のＴ６基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子だけ離される）
を有する縮合環形成性２価架橋よりなる群から選択される。
【０３０４】
Ｇ４が結合−（ＣＲ４２）ｐ−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、そしてＸがＮＲ３であり、ここでＲ３がアルキル置換基である場合には、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は一緒になって構造−（ＣＨ２）ｐ’−の架橋（ここでｐ’は２、３、または４であり、条件としてｐおよびｐ’の合計は２、３、または４である）を形成して、５、６、または７員の窒素含有環を形成する。
【０３０５】
本発明の好ましい態様では、この方法は構造式ＩＩＩの化合物を含んでなり、ここで１個のＲ６はＨであり、そして１個のＲ６はメチルであり、Ｙは−ＣＨ２−Ｏ−であり、ＺはＮであり、ＸはＮＨであり、ｐは０であり、Ｊはフェニル環であり、ｑ’は１であり、Ｇ４は４−Ｃｌであり、そしてＲ１およびＲ２は一緒になって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合する環と一緒になって構造
【０３０６】
【化８９】
2006503796.tif 000090
【０３０７】
の二環を形成し、ここでＴ３はＯであり、そしてＴ２はＣＨである。
【０３０８】
本発明の好ましい化合物は、１種もしくはそれ以上のＰ４５０イソ酵素、例えばＣｙｐ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を用いると、少なくとも約１μＭ、より好ましくは少なくとも約２μＭ、少なくとも約５μＭ、少なくとも約１０μＭ、そして最も好ましくは少なくとも約１５μＭ、２０μＭ、２５μＭまたは３０μＭのＩＣ５０を有する。
【０３０９】
それ故、一面で、本発明は過増殖性疾病および／または脈管形成に関連する疾病、例えば癌、の処置のための種々の他の化学療法剤との組み合わせ中の例えばここに記載されたようなＫＤＲの阻害剤であるがＰ４５０イソ酵素の弱い阻害剤であるアミド化された懸垂ピリジン環を有する化合物の使用を提供する。
【０３１０】
別の面で、本発明は過増殖性疾病および／または脈管形成に関連する疾病、例えば癌、の処置のための種々の他の化学療法剤との組み合わせ中の例えばここに記載されたようなＫＤＲの阻害剤であるがＰ４５０イソ酵素の弱い阻害剤である芯複素環を有するが懸垂ピリジン環を欠く化合物の使用を提供する。
【０３１１】
低いＰ４５０阻害活性を有する好ましい化合物を表１に示す（以下の実施例の章を参照のこと）。他の好ましい化合物を表２−４に示す。以下の表２および４の欄１に示された実施例番号は国際公開第０１／２３３７５号パンフレット中の同一化合物に関して示された実施例番号と同じである。表３の欄１に示された実施例番号は表３に示されているように国際公開第０１／２３３７５号パンフレットまたは国際公開第０１／１０８５９号パンフレット中の同一化合物に関して示された実施例番号と同じである。
表２：低いＰ４５０阻害活性を有することが予測されるここにまたは国際公開第０１／２３３７５号パンフレットに記載された化合物
【０３１２】
【表１】
2006503796.tif 000091
【０３１３】
【表２】
2006503796.tif 000092
【０３１４】
【表３】
2006503796.tif 000093
【０３１５】
【表４】
2006503796.tif 000094
【０３１６】
【表５】
2006503796.tif 000095
【０３１７】
【表６】
2006503796.tif 000096
【０３１８】
「実施例番号」は表に挙げられた化合物を記載する国際公開第０１／２３３７５号パンフレット中の実施例の番号をさす。
表３：低いＰ４５０阻害活性を有することが予測される国際公開第０１／２３３７５号パンフレットまたは国際公開第０１／１０８５９号パンフレットに記載された化合物
【０３１９】
【表７】
2006503796.tif 000097
【０３２０】
【表８】
2006503796.tif 000098
【０３２１】
【表９】
2006503796.tif 000099
【０３２２】
【表１０】
2006503796.tif 000100
【０３２３】
「実施例番号」は表に挙げられた化合物を記載する国際公開第０１／２３３７５号パンフレットまたは国際公開第０１／１０８５９号パンフレット中の実施例の番号をさす。
表４：低いＰ４５０阻害活性を有することが予測される国際公開第０１／２３３７５号パンフレットに記載された塩
【０３２４】
【表１１】
2006503796.tif 000101
【０３２５】
＊ＨＣｌを用いて２：１塩が得られた
「実施例番号」は表に挙げられた化合物を記載する国際公開第０１／２３３７５号パンフレット中の実施例の番号をさす。
【０３２６】
別の態様では、本発明の方法は第一化学療法剤および一般構造式Ｉの化合物を同時に投与することを含んでなる。
【０３２７】
別の態様では、本発明の方法は第一化学療法剤および一般構造式Ｉの化合物を引き続いて投与することを含んでなる。
【０３２８】
本発明の別態様では、被験者は人間である。
【０３２９】
本発明の別態様では、被験者は非人間哺乳動物である。
一般的製造方法
本発明の化合物は既知の化学反応および工程の使用により製造することができる。例えば、置換されたピリダジン類、縮合されたピリダジン類および置換されたピリジン類は、ここに引用することにより全てが具体的に本発明の内容となる国際公開第０１／１０８５９号パンフレットおよび国際公開第０１／２３３７５号パンフレット並びに現在出願継続中の米国特許出願番号第０９／３７１，３２２号明細書および第０９／４０７，６００号明細書に「一般的製造方法」および実施例の項に記載された通りにして製造することができる。
薬剤組成物
１つの態様では、本発明は増殖性疾病または脈管形成および／もしくは過浸透性に関連する疾病に罹っている被験者に第一化学療法剤を含んでなる治療有効量の薬剤組成物および本発明の化合物を含んでなる治療有効量の薬剤組成物を投与することを含んでなる被験者の処置方法を提供する。１つの態様では、本発明の化合物および第一化学療法化合物は互いに異なる。本発明の化合物および化学療法化合物を同時にまたは引き続いて投与することができる。それらは同一方式によりまたは異なる方式により投与することができる。例えば、２種の化合物の一方を経口的に投与しそして他方の剤を注射により投与することができる。以下に記載される薬剤組成物および投与方法は本発明の化合物並びに化学療法化合物に適用される。
【０３３０】
本発明の化合物および／または化学療法薬品のプロドラッグを投与することができる。親化合物の性質を増強するためのプロドラッグの調合は当該技術で既知であり、そのような性質は溶解性、吸収性、生体安定性および放出時間を包含する（アンセル(Ansel)他により編集され、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンズ(Williams & Wilkins)により発行された「製薬学的薬用量形態および薬品伝達システム(Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems), 第６版(Sixth Edition), 27-29頁, (1995)参照）。開示されたオキサゾリル−フェニル−２，４−ジアミノ−ピリミジン化合物の一般に使用されるプロドラッグは主要薬品の生体変換反応の利点を有するように設計することができ且つ本発明の範囲内と考えることができる。主要な薬品生体変換反応は、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン化、硫酸化およびアセチル化を包含する（「治療薬のグッドマンおよびギルマンの薬理学的基礎(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第９版(Ninth Edition), 編集者モリノフ(Molinoff)他, マックグロー−ヒル(McGraw-Hill)により発行, 11-13頁, (1996)）。
【０３３１】
従って、本発明は１種もしくはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態を製薬学的に許容可能な成分と共に含んでなる薬剤組成物を提供する。
【０３３２】
化合物は経口的に、皮膚に、非経口的に、注射により、吸引もしくは噴霧により、または舌下に、直腸にもしくは膣に薬用量単位調剤で投与することができる。用語「注射による投与」は静脈内、動脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、並びに注入技術を包含する。皮膚投与は局部適用または経皮投与を包含しうる。１種もしくはそれ以上の化合物が１種もしくはそれ以上の無毒の製薬学的に許容可能な担体および所望するなら他の活性成分と共に存在しうる。
【０３３３】
経口的使用を意図する組成物は薬剤組成物の製造のための当該技術で既知のいずれかの適当な方法に従い製造することができる。そのような組成物は、口に合う調剤を提供するために、希釈剤、甘味料、香味剤、着色剤および防腐剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の剤を含有しうる。
【０３３４】
錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する無毒の製薬学的に許容可能な賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム、造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク、でありうる。錠剤は未コーティングであってもよくまたはそれらを既知の技術によりコーティングして胃腸管内での崩壊および吸着を遅らせそしてそれによりさらに長い期間にわたる持続作用を与えることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルの如き時間遅延物質を使用することができる。これらの化合物は固体急速放出形態に製造することもできる。経口的使用のための調剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【０３３５】
活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して含有する水性懸濁液を使用することもできる。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散化または湿潤化剤は天然産出ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種もしくはそれ以上の着色剤、１種もしくはそれ以上の香味剤、および１種もしくはそれ以上の甘味料、例えばセルロースまたはサッカリン、を含有することもできる。
【０３３６】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散可能粉末および顆粒が、分散化もしくは湿潤化剤、懸濁化剤および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適する分散化もしくは湿潤化剤および懸濁化剤は以上ですでに挙げられたものにより例示される。他の賦形剤、例えば、甘味料、香味剤および着色剤、も存在しうる。
【０３３７】
化合物は非水性液体調剤、例えば、活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油もしくはピーナッツ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより調合しうる油状懸濁液、の形態であってもよい。油状懸濁液は濃稠化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール、を含有しうる。甘味料、例えば以上に示されたもの、および香味剤を加えて、口に合う経口調剤を与えうる。これらの組成物を例えばアスコルビン酸の如き抗酸化剤の添加により防腐処理することができる。本発明の薬剤組成物は水中油滴型乳剤の形態でもありうる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油、例えば液体パラフィン、或いはこれらの混合物でありうる。適する乳化剤は、天然産出ゴム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然産出ホスファチド類、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステル類もしくは部分エステル類、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる。乳剤は甘味料および香味剤も含有しうる。
【０３３８】
シロップ剤および賦形剤を甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース、と調合することができる。そのような調剤は、粘滑薬、防腐剤および香味剤および着色剤も含有しうる。
【０３３９】
化合物は、薬品の直腸または膣投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品を通常温度では固体であるが直腸または膣温度では液体でありそしてその結果として直腸または膣内で溶融して薬品を放出するような適当な非刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０３４０】
本発明の化合物は経皮的に当業者に既知である方法を用いて投与することもできる（チエン(Chien)著;「経皮調節される全身的投薬法(Transdermal Controlled Systemic Medications)」;マーセル・デッカー・インコーポレーテッド( Marcel Dekker, Inc.); 1987．リップ(Lipp)他著、国際公開第９４／０４１５７号パンフレット、９４年３月３日）。例えば、場合により浸透促進剤を含有する適当な揮発性溶媒中の式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の溶液または懸濁液を当業者に既知である追加の添加剤、例えばマトリックス物質および殺菌剤と組み合わせることができる。殺菌後に、生じた混合物を既知の工程に従い薬用量形態に調合することができる。さらに、乳化剤および水を用いる処置で、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の溶液または懸濁液をローション剤または軟膏剤に調合することができる。
【０３４１】
経皮伝達システムを処置するのに適する溶媒は当業者に既知であり、そして低級アルコール類、例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール、低級ケトン類、例えばアセトン、低級カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、極性エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼン、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン、もしくはトリクロロフルオロエタンを包含する。適する溶媒はまた、低級アルコール類、低級ケトン類、低級カルボン酸エステル類、極性エーテル類、低級炭化水素類、ハロゲン化された炭化水素類も包含できる。
【０３４２】
経皮伝達システム用の適当な浸透促進物質は当業者に既知であり、そして、例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール類、例えばラウリルアルコールもしくはセチルアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸類、例えばステアリン酸、炭素数が２４までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、例えば酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステル類、または合計炭素数が２４までの飽和もしくは不飽和脂肪ジカルボン酸のジエステル類、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、もしくはフマル酸ジイソプロピル、を包含する。別の浸透促進物質は、ホスファチジル誘導体、例えばレシチンもしくはセファリン、テルピン類、アミド類、ケトン類、ウレア類およびそれらの誘導体、並びにエーテル類、例えばジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル、を包含する。適当な浸透促進調剤はまた、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸類、炭素数２４までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、合計炭素数２４までの飽和もしくは不飽和脂肪ジカルボン酸のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類およびそれらの誘導体、並びにエーテル類から選択される１種もしくはそれ以上の物質の混合物も包含しうる。
【０３４３】
経皮伝達システムに適する結合物質は当業者に既知でありそしてポリアクリレート類、シリコーン類、ポリウレタン類、ブロック重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、並びに天然および合成ゴムを包含する。セルロースエーテル類、誘導化されたポリエチレン類、およびシリケート類をマトリックス成分として使用することもできる。他の添加剤、例えば粘着性樹脂または油、を加えてマトリックスの粘度を高めることができる。
【０３４４】
式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物に対してここに開示された使用の全ての処方に関して、１日経口薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの合計体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口的注射を包含する注射並びに注入の使用による投与のための１日薬用量は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの合計体重であろう。１日直腸薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの合計体重であろう。１日膣薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの合計体重であろう。１日局部薬用量処方１日１〜４回の間で投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの１日薬用量を維持するために必要なものであろう。１日吸入薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの合計体重であろう。
【０３４５】
特定の投与方法は治療薬を投与する時点で全てが日常的に考えられている種々の因子に依存することを当業者は認識するであろう。しかしながら、特定患者に関する具体的な薬用量水準は使用する具体的な化合物の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性別、患者の食事、投与の時間、投与の方式、排泄の割合、薬品組み合わせ、および治療を受ける症状の重篤度を包含するがそれらに限定されない種々の因子に依存するであろうことも理解されよう。処置の最適な工程、すなわち処置の方式および規定日数で与えられる式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物または製薬学的に許容可能な塩の１日薬用量数、を当業者は従来の処置試験を用いて確認しうることも当業者はさらに認識するであろう。
生物学的検定
本発明の化合物の生物学的活性を確認するための検定を以下に示す。
ＫＤＲ検定
ＫＤＲ受容体キナーゼ領域の自己ホスホリル化を調節するための、特に抑制するための、化合物の効果を測定するために使用しうるインビトロ検定での一例を以下に示す。
【０３４６】
ＫＤＲキナーゼの細胞質ゾルキナーゼ領域をＳｆ９昆虫細胞中で６Ｈｉｓ融合蛋白質として発現させる。ＫＤＲキナーゼ領域融合蛋白質はＮｉＰＰキレート化カラム上で精製する。９６ウエルＥＬＩＳＡ板を１００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のチメロサル（Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））中の５μｇのポリ（Ｇｌｕ４；Ｔｙｒ１）（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、セントルイス、ミズーリ州）で４℃において一晩にわたりコーティングする。使用前に、板をＨＥＰＥＳで洗浄し、ＮａＣｌ緩衝液および板を１％のＢＳＡ、０．１％のＨＥＰＥＳ中ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、ＮａＣｌ緩衝液で遮断する。
【０３４７】
試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中で４ｍＭから０．１２μＭに半ｌｏｇ希釈で順次希釈する。これらの希釈液をＨ２Ｏの中でさらに２０倍に希釈して５％ＤＭＳＯ中の化合物溶液を得る。検定板への８５μｌの検定緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％のグリセロール、０．００５％のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、１ｍＭのメルカプトエタノール、３．３μＭのＡＴＰありまたはなし）の充填後に、５μｌの希釈した化合物を加えて検定容量を９０μｌにする。１０μ１（３０ｎｇ）のＫＤＲキナーゼ領域の添加により、検定を始める。最終濃度は０．２５％ＤＭＳＯ中の１０μＭ〜０．３ｎＭの間である。
【０３４８】
検定板を試験化合物または賦形剤だけを用いて静かに攪拌しながら室温で６０分間にわたりインキュベートする。ウエルを洗浄しそしてホスホチロシン類（ＰＹ）を抗−ホスホチロシン（ＰＹ）であるｍＡＢクローン４Ｇ１０（アップステート・バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、レーク・プラシド、ニューヨーク州）を用いてプローブする。ＰＹ／抗−ＰＹ複合体を抗−マウスＩｇＧ／ＨＲＰ共役体（アメルシャム・インターナショナル（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ｐｌｃ、ブッキングハムシャー、英国）を用いて検出する。１００μｌの３，３’、５，５’テトラメチルベンジジン溶液（キルケガード・アンド・ペリー（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ）、ＴＭＢマイクロウエル１コンポーネント・ペルオキシダーゼ（ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）基質）を用いるインキュベーションにより定量化する。１００μｌの１％ＨＣｌ−ベースの停止溶液（キルケガード・アンド・ペリー、ＴＭＢマイクロウエル１コンポーネント・ストップ・ソリュージョン（ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の添加により発色を停止させた。
【０３４９】
光学濃度を分光計で４５０ｎｍにおいて９６−ウエル板読み取り器であるスペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）２５０（モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））の中で測定する。背景（検定中にＡＴＰなし）ＯＤ値が全てのＯＤから引き算されそして阻害百分率を式：
％阻害＝（ＯＤ（賦形剤対照）−ＯＤ（化合物あり）×１００
（ＯＤ（賦形剤対照）−ＯＤ（ＡＴＰ添加なし）
に従い計算される。
【０３５０】
ＩＣ５０値を化合物濃度対阻害百分率を用いる最小平方分析プログラムで測定する。本発明の好ましい化合物は多くとも約１０μＭの、好ましくは約１μＭより少ない、さらにより好ましくは約１００ｎＭより少ない、ＩＣ５０値をこの検定で有する。上記検定で測定される本発明の化合物に関するＩＣ５０値は国際公開第０１／１０８５９号パンフレットおよび国際公開第０１／２３３７５号パンフレット並びに現在出願継続中の米国出願番号第０９／４０７，６００号および第０９／３７１，３２２号に「ＫＤＲ検定」として示されている。
細胞機構検定−３Ｔ３ＫＤＲホスホリル化の阻害
ＫＤＲ受容体活性化を調節するための、特に抑制するための、化合物の効果を測定するために使用しうる例示細胞をベースにした検定を以下に示す。
【０３５１】
全長ＫＤＲ受容体を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％の新生子牛血清、低いグルコース、２５ｍＭ／Ｌのピルビン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩および０．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ライフ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）、グランド・アイランド、ニューヨーク州）が補充されたＤＭＥＭ（ライフ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド、グランド・アイランド、ニューヨーク州）の中で成長させる。細胞をコラーゲンＩ−コーティングしたＴ７５フラスコ（ベクトン・ディキソン・ラブウエア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）、ベッドフォード、マサチュセッツ州）中で湿った５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃において保つ。
【０３５２】
１５０００個の細胞を、ＤＭＥＭ成長培地中でコラーゲンＩでコーティングした９６−ウエル板の各ウエルの中で板培養する。６時間後に、細胞を洗浄しそして培地を血清を含まないＤＭＥＭで交換する。細胞を静めるための一晩にわたる培養後に、培地を０．１％の牛アルブミン（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、セントルイス、ミズーリ州）を含むダルベッコの燐酸塩−緩衝食塩水（ライフ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド、グランド・アイランド、ニューヨーク州）により交換する。種々の濃度（０−３００ｎＭ）の試験化合物をＤＭＳＯの１％最終濃度で化合物に加えた後に、細胞を室温で３０分間にわたりインキュベートする。細胞を次にＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍｌ）で１０分間にわたり室温で処置する。ＶＥＧＦ刺激後に、緩衝液を除去しそして４℃における３０分間にわたる１５０μｌの抽出緩衝液（５０ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）、ｐＨ７．８、１０％のグリセロール、５０ｍＭのＢＧＰ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＮａＦ、０．５ｍＭのＮａＶＯ４、および０．３％のＴＸ−１００が補充されている）の添加により細胞を溶解させる。
【０３５３】
受容体ホスホリル化を評価するために、１００マイクロリットルの各細胞溶解物を３０ｎｇの抗体Ｃ２０（サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー・インコーポレーテッド（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｃｃ．）、サンタクルーズ、カリフォルニア州）を予めコーティングしたＥＬＩＳＡ板のウエルに加える。６０分間のインキュベーション後に、板を洗浄しそして結合されたＫＤＲを抗−ホスホチロシンｍＡＢクローン４Ｇ１０（アップステート・バイオテクノロジー、レーク・プラシド、ニューヨーク州）を用いてプローブする。板を洗浄しそしてウエルを抗−マウスＩｇＧ／ＨＲＰ共役体（アメルシャム・インターナショナルｐｌｃ、ブッキングハムシャー、英国）を用いて６０分間にわたりインキュベートする。ウエルを洗浄しそして１個のウエル当たり１００μｌの３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン溶液（キルケガード・アンド・ペリー、ＴＭＢマイクロウエル１コンポーネント・ペルオキシダーゼ基質）溶液の添加によりホスホチロシンを定量化した。１００μｌの１％ＨＣｌをベースにした停止溶液（キルケガード・アンド・ペリー、ＴＭＢマイクロウエル１コンポーネント・ストップ・ソリュージョン）の添加により発色を停止させた。
【０３５４】
光学濃度（ＯＤ）を分光計で４５０ｎｍにおいて９６−ウエル板読み取り器であるスペクトラマックス２５０（モレキュラー・デバイセス）の中で測定する。背景（ＶＥＧＦが加えられなかった）ＯＤ値が全てのＯＤから引き算されそして阻害百分率を式：
％阻害＝（ＯＤ（ＶＥＧＦ対照）−ＯＤ（試験化合物あり）×１００
（ＯＤ（ＶＥＧＦ対照）−ＯＤ（ＶＥＧＦ添加なし）
に従い計算される。
【０３５５】
ＩＣ５０値を化合物濃度対阻害百分率を用いる最小平方分析プログラムで測定する。本発明の好ましい化合物は多くとも約１０μＭの、好ましくは多くとも約１μＭの、さらにより好ましくは多くとも約１００ｎＭ、１０ｎＭもしくは１ｎＭのＩＣ５０値をこの検定で有する。上記検定で測定される本発明の化合物に関するＩＣ５０値は国際公開第０１／１０８５９号パンフレットおよび国際公開第０１／２３３７５号パンフレット並びに現在出願継続中の米国出願番号第０９／４０７，６００号および第０９／３７１，３２２号に「細胞機構検定−３Ｔ３ＫＤＲホスホリル化の阻害」として示されている。
マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（Ｒ）脈管形成モデル
脈管形成を調節するための、特に抑制するための、化合物の効果を測定するために使用しうる例示インビボ検定を以下に示す。
【０３５６】
マトリゲル・プラグス（Ｍａｔｒｉｇｅｌ  Ｐｌｕｇｓ）およびインビボ・フェーズ（ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｐｈａｓｅ）：マトリゲル（Ｒ）の製造（コラボラティブ・バイオメディカル・プロダクツ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ベッドフォード、マサチュセッツ洲）は主としてラミニン、コラーゲンＩＶおよび硫酸ヘパランプロテオグリカンから構成されるネズミ腫瘍からの基底膜抽出物である。それは４℃の殺菌性液体状で提供されるが、３７℃では急速に固体ゲルを形成する。
【０３５７】
４℃の液体マトリゲルを、ネズミＶＥＧＦ１６５遺伝子を選択可能マーカーと共に含有するプラスミドを用いてトランスフェクトされたＳＫ−ＭＥＬ２ヒト腫瘍細胞と混合する。腫瘍細胞をインビトロで選択下で成長させそして細胞を冷たい液体マトリゲルと０．５ｍｌ当たり２×１０６の割合で混合する。１／２ミリリットルを皮下に異常中心線近くで２５ゲージ針を用いて移植する。試験化合物を移植日に始まり１日１回ずつ３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇで経口的にエタノール／クレマフォルＥＬ／食塩水（１２．５％：１２．５％：７５％）中溶液状で投与する。マウスを移植後１２日に安楽死させそしてマトリゲルペレットをヘモグロビン含有量の分析のために回収する。
【０３５８】
ヘモグロビン検定：マトリゲルペレットを４容量（ｗ／ｖ）の４℃溶解緩衝液（２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００［ＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ギッブスタウン、ニュージャージー州］、および完成ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル［マンハイム、ドイツ］）の中に入れ、そして氷上で３０分間にわたり振りながらインキュベートしそして１４Ｋｘｇで３０分間にわたり４℃において遠心する。上澄み液を冷却されたマイクロフュージ管に移しそしてヘモグロビン検定用に４℃において貯蔵する。
【０３５９】
マウスヘモグロビン（シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ミズーリ州）をオートクレーブにかけられた水（バイオウィッタッカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｉｎｃ．）、ワーカースビル、メリーランド州）の中に５ｍｇ／ｍｌで懸濁させる。標準曲線を溶解緩衝液（以上参照）の中で５００マイクログラム／ｍｌから３０マイクログラム／ｍｌで作成する。標準曲線および溶解物試料を5マイクロリットル／ウエルで二重にポリスチレン９６−ウエル板に加える。シグマ・プラズマ・ヘモグロビン・キット（Ｓｉｇｍａ  Ｐｌａｓｍａ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｋｉｔ）（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、セントルイス、ミズーリ州）を用いて、基質を４０ｍｌの室温酢酸溶液中で再構成する。１００マイクロリットルの基質を各ウエルに加え、引き続き１００マイクロリットルの過酸化水素溶液（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を各ウエルに室温で加える。板を室温で１０分間にわたりインキュベートする。
【０３６０】
光学濃度を分光計で６００ｎｍにおいて９６−ウエル板読み取り器であるスペクトラマックス２５０（モレキュラー・デバイセス）の中で測定する。背景溶解緩衝液読み取り値を全てのウエルから引き算する。
【０３６１】
合計試料ヘモグロビン含有量を下記式：
合計ヘモグロビン＝（試料溶解物容量）×（ヘモグロビン濃度）
に従い計算する。
【０３６２】
細胞を含まないマトリゲル試料の平均合計ヘモグロビンを各々の細胞を含む合計ヘモグロビンマトリゲル試料から引き算する。阻害百分率を下記式：
％阻害＝（平均合計ヘモグロビン薬品−処置した腫瘍溶解物）×１００
（平均合計ヘモグロビン無処置腫瘍溶解物）
に従い計算する。
【０３６３】
本発明の好ましい化合物はこの検定で３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｓｉｄで活性を有しており、賦形剤対照動物からものと比べて投与された動物からのマトリゲルしようの合計ヘモグロビン含有量の約３０％より多い、好ましくは約５０％より多い阻害があった。上記検定で測定される本発明の化合物に関する値は国際公開第０１／１０８５９号パンフレットおよび国際公開第０１／２３３７５号パンフレット並びに現在出願継続中の米国出願番号第０９／４０７，６００号および第０９／３７１，３２２号に「マトリゲル（Ｒ）脈管形成モデル」として示されている。
Ｐ４５０検定
化合物のＰ４５０阻害活性を測定するための例示検定は実施例に示される。
抗−腫瘍剤としての化合物の効果を試験するためのインビボモデル
過増殖性細胞、例えば腫瘍を形成するもの、例えば悪性腫瘍、の予防、抑制または排除における療法の効果を測定するために種々のインビボ動物モデルを使用することができる。
【０３６４】
例えば、本発明の化合物およびパクリタキセルの組み合わせの耐性および有効性のインビボ評価は下記の通りにして例えばＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍異種移植片を用いて行なうことができる：腫瘍細胞（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳腺癌細胞系統；ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ２６；Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）５３，６６１−７４［１９７４］も参照のこと）をインビトロで１０％のＦＢＳ（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ））、２ｍＭのグルタミン（ギブコＢＲＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、１００単位／ｍｌのペニシリン（ギブコＢＲＬ）、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ギブコＢＲＬ）が補充されたＤＭＥＭ（ギブコＢＲＬ）を培地として用いて成長させる。細胞を１：１０の分裂比を用いて毎週２回継代培養する。細胞を動物にｍｉｄ−ｌｏｇ段階で約８０％集約培養で０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（ギブコＢＲＬ）に対する＜５分露出を用いて接種する。トリプシンを次に培地の添加により反応停止させそして繰り返しピペット処理により単一細胞懸濁液を作成する。細胞を次に１０００ｒｐｍで５−８分間にわたりベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＧＰＲ遠心機の中で造粒し、そして動物接種用の添加剤なしでＤＭＥＭ中に１×１０７個の細胞／ｍｌの濃度まで再懸濁させる。
【０３６５】
細胞（５×１０６個の細胞／動物）を生後６−８週の雌ＮＣｒｎｕ／ｎｕマウス（タコニック・ファームズ（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）の右側腹部に皮下移植することにより腫瘍を作成する。試験における使用を実際に意図するものより約５０％多いマウスに最初に腫瘍細胞を移植して処置の開始時に試験に含むために充分なほど小さい範囲の腫瘍寸法を有する動物の選択を可能にする。小さいが確定され且つ活発に成長する腫瘍が測定可能、すなわち移植から１０日後に７５−１２５ｍｇの腫瘍負荷である時に、指定された方式およびスケジュールにより処置を始める。パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（Ｒ）、ブリソトール−マイヤーズ−スキッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ））を１２．５％のエタノール／１２．５％のクレモフォル／７５％の生理食塩水の賦形剤を用いてｑ１５ｄｘ２スケジュールで静脈内投与する。発明の化合物を９５％のＰＥＧ４００：５％のグリセリンの賦形剤を用いてｑｄｘ１４スケジュールでパクリタキセル処置と同じ日から始まって経口投与する。腫瘍成長および動物体重を毎週２回監視する。毒性を体重減少および処置の停止後の減少体重の回復時間に関して評価する。側腹死滅率も１日基準で記録する。効果を腫瘍百分率成長遅延［％（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］として評価し、ここでＴおよびＣは処置の開始時の寸法から三質量倍の寸法を得るためのそれぞれ処置群および対照群における腫瘍に関する平均時間を表す。この評価寸法を得る個々の動物時間をカプラン−メイエル（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）推定法およびその後のマンテル−ヘンゼル（Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｚｅｌ）ｌｏｇ−ｒａｎｋ試験により統計学的に評価する。ｐ＜０．０５では有意差が示される。
【０３６６】
細胞系統ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の代替品として、他の細胞系統、例えば、ＭＣＦ−７胸腺癌(ATCC No. HTB 22; J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]も参照のこと); ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳腺癌細胞系統(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978] も参照のこと); Ａ−ヒト上皮細胞系統(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555); Ｃｏｌｏ２０５結腸癌細胞系統(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978] も参照のこと); ＨＣＴ１１６結腸癌細胞系統(ATCC No. CCL 247; Cancer Res. 41, 1751-6 [1981] も参照のこと); ＤＵ１４５前立腺癌細胞ＤＵ１４５(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978] も参照のこと); およびＰＣ−３前立腺癌細胞ＰＣ−３(ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980] も参照のこと)も同じ方法で使用できる。
【０３６７】
他の動物モデルは、癌遺伝子に関してトランスジェニックであり且つ人間癌と非常に似ている遺伝的および病因論的特徴を有する腫瘍、例えば癌、を成長させる動物を包含する。例えば、ＭＭＴＶ−ｎｅｕトランスジェニックマウス系統では、雌マウスの１００％が乳腺癌を成長させる（サッコ(Sacco)他著, Gene Therapy 2:493497 (1995);サッコ(Sacco)他, Gene Therapy 5:383-393 (1998)）。癌遺伝子に関してトランスジェニックである他の動物は、レーダー(Leder)他による米国特許第５，９２５，８０３号明細書（Ｍｙｃ導入遺伝子）、ミュラー(Muller)著, (1988) Cell 54:105（Ｎｅｕ導入遺伝子）、ワインステイン(Weinstein)他著, (2000) Mol. Med.  6:4（Ｎｅｕ導入遺伝子）、コール(Kohl)他著, Nature Medicine, vol. 1, No. 8 (Aug. 1995)（Ｒａｓ導入遺伝子）、米国特許第５，９１７，１２４号明細書（ＳＶ４０ＴＡｇ導入遺伝子）に記載されている。
【０３６８】
本発明の化合物を他の化学療法剤と一緒に同様な処方を用いるがこれらの剤を上記工程におけるパクリタキセルを代替して試験することができる。他の剤は、有効であるが無毒な水準で且つこれらの剤に関して発行されたレポートと矛盾しない方法で投与すべできある。
化学療法剤
本発明の化合物を（一緒にまたは引き続いて）被験者に投与できる剤は、異常な脈管形成および／または過浸透工程に関連する疾病、例えば増殖性疾病、を処置するために有用な治療化合物を包含する。
【０３６９】
好ましい態様では、被験者を１種もしくはそれ以上の本発明の化合物および１種もしくはそれ以上の細胞停止もしくは細胞毒性化合物（または剤）を用いて処置する。この剤は、ポリアミン生合成の阻害剤、蛋白質キナーゼ活性の阻害剤、例えばセリン／スレオニンもしくはチロシンキナーゼの阻害剤、シトキン、負の成長調節剤、またはアロマターゼ阻害剤でありうる。例示剤は、引用することにより本発明の内容となるメルク・インデックス（Ｍｅｒｋ  Ｉｎｄｅｘ）の第１１版（１９９６）にある癌化学療法薬処方に挙げられた化合物を包含するが、それらに限定されないリストから選択することができる。本発明の組成物と共に使用するために適する他の抗−増殖剤は「治療薬のグッドマンおよびギルマンの薬理学的基礎(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第１０版(Tenth Edition), 編集者J.G.ハートマン( J.G. Hartman), L.E.リンバード(L.E. Limbird)およびA.G.ギルマン(A.G. Gilman)著, マックグロー−ヒル(McGraw-Hill)発行, 1381-1459頁, (2001)）中の新生物疾病の処置で使用することが知られる化合物を包含するが、それらに限定されない。
【０３７０】
他の化学療法剤のリストは、例えば２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、５−アザシチジン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ＡＧ３３４０および他のＭＭＰ阻害剤、アミノグルテチミド、アンギオスタチン、アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンポテシンまたはトポイソメラーゼＩ阻害剤である関連化合物、タリドミド、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、コラスパーゼ、ＣＯＸ−２阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびリポソーマルドキソルビシン、エンドスタチン、エピルビシン、エポチロン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フロクスリジン、燐酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルキシメステロン、フルタミド、ゲンシタビン、ヘキサメチルメラミン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファおよび他のインターフェロン類、イリノテカン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ロイプロリドまたはロイプロリドに関連するペプチド剤、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メスナ、メトトレキセート、メトキサントロン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、オキサリプラチン、パクリタキセル（タキソール）、ペントスタチン、プリカマイシン、ポリグルタミン化されたタキサン類、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェンもしくはその誘導体または他の「抗−エストロゲン」化合物、テガフル、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウラシル−フトラフル（ＵＦＴ）、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンの如き化合物を包含するが、それらに限定されない。
例示疾病
本発明の組み合わせ療法は、発明の背景で記載されているような異常な脈管形成および／または過浸透工程に関連するいずれかの疾病を処置するために使用することができる。
【０３７１】
好ましい態様では、疾病は増殖性疾病、すなわち異常なまたは過剰な細胞増殖に関連する疾病、である。好ましい疾病は、良性腫瘍、悪性腫瘍または転移に関連するものを包含する。好ましい態様では、組み合わせ療法を癌を処置するために使用することができる。
【０３７２】
処置しようとする被験者は、哺乳動物、例えば、人間、犬、猫、牛、羊、豚、および馬、でありうる。
【０３７３】
処置しうる癌の例は、固体腫瘍、例えば乳房、呼吸器管、脳、生殖器官、消化管、目、皮膚、頭頸部、甲状腺、脾臓およびそれらの遠隔転移の癌を包含するが、それらに限定されない。これらの疾患は、リンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。
【０３７４】
乳癌の例は侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、インシトュ腺癌、およびインシトュ小葉癌を包含するが、それらに限定されない。
【０３７５】
呼吸器管の癌の例は小細胞および非小細胞肺癌、並びに気管支アデノーマおよび胸膜肺腺芽を包含するが、それらに限定されない。脳癌の例は脳幹およびハイポフタルミック・グリオーマ（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、それらに限定されない。
【０３７６】
雄生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するが、それらに限定されない。
【０３７７】
雌生殖器官の腫瘍は子宮内膜、頸部、卵巣、膣、および外陰癌、並びに子宮の肉腫を包含するが、それらに限定されない。
【０３７８】
消化管の腫瘍は肛門、結腸、結直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）、食道、胆嚢、胃、脾臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するが、それらに限定されない。
【０３７９】
尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管および尿道癌を包含するが、それらに限定されない。
【０３８０】
目の癌は眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を包含するが、それらに限定されない。
【０３８１】
肝臓癌の例は肝細胞癌（線維層板状変種を含むかもしくは含まない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、および混合肝細胞胆管癌を包含するが、それらに限定されない。
【０３８２】
皮膚癌は扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌を包含するが、それらに限定されない。
【０３８３】
頭頸部癌は咽頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、並びに口唇および口腔癌を包含するが、それらに限定されない。リンパ腫はエイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病、および中神経系のリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。
【０３８４】
肉腫は軟質組織の肉腫、骨癌、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するが、それらに限定されない。白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病を包含するが、それらに限定されない。
【０３８５】
これらの疾患は人間で充分に特性記述されているが、同様な病因は他の哺乳動物にも存在し、そして本発明の薬剤組成物により処置することができる。
発明のキット
本発明はさらに、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んでなるキットも提供する。例えば、本発明の化合物並びに／または本発明の化合物を投与するために必要な物質および試薬をキットに一緒に組立てることができる。キットの成分が１種もしくはそれ以上の液体溶液中に加えられる場合には、液体溶液は好ましくは水溶液であり、殺菌性水溶液が特に好ましい。
【０３８６】
キットはさらに、１種もしくはそれ以上の他の薬品、例えば化学または放射治療剤、を含んでなることができる。これらは通常は別個の調剤であろうが、単一の製薬学的に許容可能な組成物の中に調合することもできる。容器手段は例えば吸入器、注射器、ピペット、点眼器、または他のそのような装置の如くそれ自体で投与適合させることができ、そこから調剤を身体の感染部位、例えば肺、に適用するか、動物に注入するか、またはキットの他の成分に適用しそして混合することができる。
【０３８７】
これらのキットの組成物は乾燥または凍結乾燥形態で提供することもできる。試薬または成分が乾燥形態で提供される場合には、再構成は一般的には適当な溶媒の添加によりなされる。溶媒を他の容器手段の中に供給しうるように企てられる。本発明のキットは剤の投与を明示する指示シートおよび例えばどのようにして剤が細胞の増殖を減ずるかの説明を含むこともできる。
【０３８８】
本発明のキットは典型的には、商業的販売用の密閉瓶を含有するための手段、例えば、内部に所望する瓶を保持するような射出またはブロー成形されたプラスチック容器、も包含するであろう。容器の数またはタイプとは無関係に、本発明のキットは動物体内への最終的な複合組成物の注入／投与または配置を助けるための別個の器具を含んでなることもでき、またはそれと共に包装することもできる。そのような器具は吸入器、注射器、ピペット、鉗子、測量スプーン、点眼器またはいずれかのそのような医学的に認可された伝達賦形剤でありうる。他の器具は、反応の読み取りまたは監視を可能にする装置を包含する。
【０３８９】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらは何らかの方法で限定しようとするものではない。全ての引用される参考文献（この出願全体を通して引用される参考文献、発行された特許、公開された特許出願および現在出願継続中の出願を包含する）の内容はここに引用することにより明白に本発明の内容となる。
【実施例】
【０３９０】
低いＰ４５０阻害活性を有する化合物
ここに記載された化合物がシトクロムＰ４５０活性を阻害する能力をインビトロでゲンテスト・コーポレーション（ＧＥＮＴＥＳＴ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から得られたｃＤＮＡ−発現されたヒト・シトクロムＰ４５０酵素（スーパーゾーム（Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ））および種々の蛍光プローブ基質を用いて測定した。蛍光計シトクロムＰ４５０阻害検定をマサチュセッツ州、ウォバーンのゲンテスト・コーポレーション（ｗｗｗ．ｇｅｎｔｅｓｔ．ｃｏｍ）により記載されている通りにして９６ウエル微量滴定板の中で行なった。化合物を７０％ＤＭＳＯの中に、検定中のＤＭＳＯの濃度が０．７％となるように、溶解させた。変動する濃度の全ての試験化合物（１０μＭ、３μＭ、１μＭ、３００ｎＭおよび１００ｎＭ）を５種の主要薬品代謝シトクロムＰ４５０であるＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４を個別に発現するスーパーゾーム並びにそれらのそれぞれの基質を用いてインキュベートした。各Ｐ４５０に対して使用したカタログ番号および基質は以下の通りである：ＣＹＰ１Ａ２（Ｐ２０３）およびＣＹＰ２Ｃ１９（Ｐ２５９）、３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）；ＣＹＰ２Ｃ９（Ｐ２５８）、ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）；ＣＹＰ２Ｄ６（Ｐ２１７）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）；およびＣＹＰ３Ａ４（２０２）、７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）。各Ｐ４５０イソ形態の既知の阻害剤を用いるインキュベーションが正対照に包含された。ウエル当たりの蛍光をスペクトラマックス・ゲミニ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）ＸＳ（モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定しそして試験した化合物のＩＣ５０値を５点薬用量応答法を用いて測定した。Ｓ字形の薬用量応答曲線を非線状回帰法により４パラメーター算定式を用いて作成した。この検定はさらに、ミラー(Miller)他著, (2000),「シトクロムＰ４５０の阻害剤用の蛍光計高出力スクリーニング(Fluorometric High-Throughput Screening for Inhibitors of Cytochrome P450), Ann N Y Acad Sci. 2000;919:26-32 およびクレスピ(Crespi)他著, (1997),「ヒトの薬品−代謝性シトクロムＰ４５０の阻害に関する微量滴定板検定(Microtiter Plate Assays for Inhibition of Human, Drug-Metabolizing Cytochromes P450), Analytical Biochemistry 248 188-190に記載されている。
【０３９１】
比較のために、国際公開第９８／３５９５８号パンフレット（実施例番号４および５０）に記載された２種の化合物のＰ４５０阻害活性も測定した。
【０３９２】
本発明のある種の化合物のＰ４５０阻害活性を表１に示す。
【０３９３】
【表１２】
2006503796.tif 000102
【０３９４】
【表１３】
2006503796.tif 000103
【０３９５】
【表１４】
2006503796.tif 000104
【０３９６】
【表１５】
2006503796.tif 000105
【０３９７】
それ故、これらの結果は驚くべきことに、懸垂ピリジン環上に２−アミノカルボニル（アミド）置換基を有するここに記載された化合物がＰ４５０酵素の多くに対して低水準のＰ４５０阻害を示すことを示している。対照的に、懸垂ピリジン環を有するがアミド置換基を含まないここにまたはいずれかのＰＣＴ出願（以上参照）に記載された同族化合物は一般的にははるかにより高いＰ４５０阻害値（低いＩＣ５０）を示す。これは、ここに記載されたようなアミド化されたピリジン環を有する化合物は、例えば癌の処置のための、種々の他の化学療法剤との組み合わせ療法における使用に特に有用であることを示唆している。
【０３９８】
これらの結果はまた驚くべきことに、懸垂ピリジン環でなく懸垂ベンゾ−縮合５員環複素環を有するここに記載された化合物、例えば表１ａの第１１番目の化合物、もＰ４５０酵素の高い阻害を示し、従ってこれらも他の化学療法剤と組み合わせて与えられる場合には薬品中で薬品相互作用を生ずる低い能力を有することも予測される。
【０３９９】
国際公開第０１２２３７５号パンフレットまたは国際公開第０１１０８５９号パンフレットのいずれかに例示された低いＰ４５０阻害活性を示すことが予期される別の化合物は以上の表２〜４に示されている。
等価物
当業者は、わずかな常習的実験を用いて、ここに記載された発明の具体的態様の多くの等価物を認識するであろうし、または確認できるであろう。そのような同等物が特許請求の範囲に包括されることを意図する。
【国際調査報告】
2006503796.tif 000144
2006503796.tif 000145
2006503796.tif 000146
2006503796.tif 000147
2006503796.tif 000148
2006503796.tif 000149