(57)【要約】【化１】2004531483.tif 000014本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの開口薬であり、ＫＣＮＱカリウムチャネルの開口に応答する疾患の治療に有用である、式Ｉ[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−4アルキル、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり;Ｒ5は、所望により、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３の同一または異なる基で置換されていてもよいＣ1−6アルキルであるが、ただし、ＹがＯのとき、Ｒ5はＣ1−6アルキルではなく;ＹはＯまたはＳであり;およびＲ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルである]で示される新規な３−フルオロ−３−フェニルオキシンドール誘導体を提供する。
2004531483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004531483.tif 000013
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−4アルキル、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり;
Ｒ5は、所望により、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３の同一または異なる基で置換されていてもよいＣ1−6アルキルであるが、ただし、ＹがＯのとき、Ｒ5はＣ1−6アルキルではなく;
Ｙは、ＯまたはＳであり;および
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルである]
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の(+)鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、Ｏであり、Ｒ5が、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３の同一または異なる基で置換されているＣ1−6アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が、ＣＨ2ＣＦ3またはＣＨ2ＣＨ2Ｆであり;Ｒ6が、クロロであり;およびＲ7が、水素またはクロロである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、Ｓであり; Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7が、水素であり;Ｒ2が、トリフルオロメチルであり;およびＲ6が、クロロである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(+)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３− [５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３,６−ジフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(フルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−４,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３,５,６−トリフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(+)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[４,５−ジクロロ−２−(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(エチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(２−メチル−１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;および
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−インドール−２−オン
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＫＣＮＱカリウムチャネルの開口に応答する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量および医薬的に許容され得る担体、補助剤または希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
ＫＣＮＱカリウムチャネルの開口に応答する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項２に記載の化合物の治療的有効量および医薬的に許容され得る担体、補助剤または希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物のＫＣＮＱカリウムチャネルの開口に応答する疾患の治療方法であって、上記哺乳動物に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物のＫＣＮＱカリウムチャネルの開口に応答する疾患の治療方法であって、上記哺乳動物に請求項２に記載の化合物の治療的有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項１１】
上記疾患が、片頭痛である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
上記疾患が、片頭痛である、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのモデュレーターであり、従って、カリウムチャネルのモジュレートに応答する疾患の治療に有効な新規３−フルオロ−３−フェニルオキシンドール(oxindole)誘導体に関する。本発明はまた、新規な３−フルオロオキシンドール誘導体による治療方法およびその医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
カリウム(Ｋ＋)チャネルは、最も多様なイオンチャネルであって、細胞機能において幾つかの重大な役割を有することが考えられる。このことは、Ｋ＋チャネルが脱分極後の膜再分極、静止膜電位、および神経伝達物質放出の調節に寄与することにより、細胞興奮を決定するのにある程度応答し得るニューロンにおいて証明されている。Ｍ−電流は、電気生理学や薬理学により、ニューロン興奮を制御する主要コンダクタンスとして記載されてから久しい。Ｍ−電流の小分子による薬理学的活性化または抑制は、ニューロン興奮の制御において絶大な効果を有しうる。最近、Ｗangらの「Ｓcience」(２８２：１８９０−１８９３、１９９８年)に、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３カリウムチャネルの共同集成は、ニューロンにおいて生来のＭ−電流の基礎となると報告されている。
【０００３】
ＫＣＮＱチャネル、特に変異または野生型の、ＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱ３チャネルの活性化または開放は、ニューロンの過剰分極の増加に有益であることが判明し、これにより、片頭痛発作中の異常な同期性発火(firing)から保護する。本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーター、好ましくは開口剤が、片頭痛発作にかかわる異常な同期性ニューロン発火に対して保護する、ニューロンの過剰分極を増加することを証明することにより、片頭痛に関係する異常な同期性ニューロン発火の問題を解決する。
【０００４】
片頭痛患者の中で徴候パターンは変化するが、片頭痛のつらさは、大多数の場合に対し、活発で、しかも安全かつ有効な処置や療法の必要を正当化する。当該分野で必要なものは、片頭痛(および片頭痛に類する疾患および機構的に関係する疾患)を防御しこれを和らげ、かつ片頭痛の再発を防止までもするのに使用できる作用物質である。また、急性片頭痛の処置、並びに片頭痛発作の前徴段階で有効な抗片頭痛剤も必要である。すなわち、当該分野の明らかな目標は、薬物として、および抗片頭痛組成物や治療薬に使用する、新しく安全で非毒性および有効な抗片頭痛化合物を発見することである。
【０００５】
片頭痛は大部分の患者を苦しめるので、片頭痛および片頭痛の他の徴候の痛みや不快を縮小、改善または緩和するため、その治療や処置に有用で、かつその医薬組成物の成分として用いる化合物や作用物質の発見が必要となる。本発明は、この明細書に記載のように、抗片頭痛剤または薬物として役立ち、かつ片頭痛を処置する組成物を構成する、カリウムチャネルタンパク質のＫＣＮＱファミリーの開口剤として機能する化合物の提供によって、上記必要を充足するものである。
【０００６】
数多くの置換オキシンドールが神経タンパク質同化剤としてH. Kuchら、米国特許第4,542,148号(Sep. 17,1985発行)および第4,614,739号(Sep. 30,1986発行)に開示されている。
【０００７】
コンダクタンスが大きいカルシウム−活性化カリウムチャネルの開口剤としての利用性を有する３−置換オキシンドール誘導体が、Hewawasam, P; Meanwell, N. A.;およびGribkoff, V. K.、米国特許第5,565,483号(Oct. 15, 1996発行)および第5,602,169号(Feb. 11,1997発行)に開示されており、その両方が、maxi−Ｋチャネルとも言われ、コンダクタンスが大きいカルシウム−活性化カリウムチャネルの開口に応答する疾患の治療に有用であると報告している。それらの電位およびカルシウム依存性のために、マキシ−Ｋチャネルは、電位依存性のみであるＫＣＮＱカリウムチャネルとは区別される。さらに、ＫＣＮＱチャネルに対するマキシ−Ｋチャネルの薬理学および動態学は、しばしば全く異なり、コンダクタンスが大きい、すなわちマキシ−Ｋチャネルは、米国特許第5,565,483号に具体的に開示された開口剤化合物に相当する。すなわち、これらの特許に記載された化合物および用途は、本発明の化合物および用途とは異なる。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの開口薬または活性剤である、式Ｉ：
【化１】
2004531483.tif 000003
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＹは、下記の定義と同じである]で示される新規な３−フルオロオキシンドール誘導体、または非毒性の医薬的に許容され得るそれらの塩、溶媒和物、水和物を提供する。本発明はまた、上記３−フルオロオキシンドール誘導体を含む医薬組成物およびＫＣＮＱカリウムチャネル開口活性に感受性のある疾患、例えば、片頭痛などの治療方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーターである新規な３−フルオロオキシンドール(3-fluoro-oxindole)誘導体であり、式Ｉ：
【化２】
2004531483.tif 000004
【００１０】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−4アルキル、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり;
Ｒ5は、所望により、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３の同一または異なる基で置換されていてもよいＣ1−6アルキルであるが、ただし、ＹがＯのとき、Ｒ5はＣ1−6アルキルではなく;
Ｙは、ＯまたはＳであり;および
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルである]
で示される化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、具体的には片頭痛または片頭痛の発作の低減または緩解に関与するＫＣＮＱカリウムチャネルポリペプチドおよび、特にヒトＫＣＮＱカリウムチャネルポペプチドに関連する疾患の治療または緩解のための方法であって、通常の補助剤、担体または希釈剤とともに式Ｉで示される化合物の治療的有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
この明細書および請求の範囲で用いる用語「Ｃ1−6アルキル」は、直鎖または分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、４−メチルブチル、ヘキシルなどをいう。この明細書および請求の範囲で用いる用語「Ｃ1−4アルキル」は、直鎖または分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルをいう。この明細書および請求の範囲で用いる用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素をさす。
【００１３】
本発明の化合物はオキシンドール環の３−位に不斉炭素を有するので、本発明は、この明細書および請求の範囲に記載されている式Ｉで示される化合物のラセミ体および個々の鏡像異性体を含む。式Ｉで示される化合物の好ましい例は、大部分が含んでいるラセミ体および１つの鏡像異性体であり、最も好ましくは(+)旋光度を有する立体異性体である。実施例の化合物の異性体またはそれらのキラル前駆体の混合物は、それ自体が公知である、例えば、分別結晶、吸着クロマトグラフィー、または他の適切な分離方法によって、個々の異性体に分割することができる。得られたラセミ体は、適当な塩−形成基の導入後、通常の方法で鏡像異性体に分割することができる。例えば、光学的に活性な塩−形成剤でジアステレオマー塩の混合物を形成させ、混合物をジアステレオマー塩に分割し、分割された塩を遊離の化合物に変換する。鏡像異性体はまた、この明細書に記載の方法によって、キラル高速液体クロマトグラフィーカラムによる分画によって分割することができる。
【００１４】
本発明の化合物のあるものは、溶媒和されない形態および、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、半水和物、四水和物などを含む溶媒和形態で存在し得る。生成物は真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合では、生成物は単に偶発的な溶媒を保持しているだけ、または溶媒和物プラス偶発的な溶媒の混合物であってもよい。溶媒和物体が不溶媒和物体と等しく、本発明の範囲に含まれる意図であることが当業者に理解されるべきである。
【００１５】
本発明の方法において、用語「治療的有効量」とは、意義のある患者の利益、すなわち、ＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレートに応答する症状の改善または治癒を示すのに十分な、各方法における活性成分の総量を意味する。個々の活性成分を単独投与で適用するときは、その成分量のみをいう。組合せの場合に適用するときは、組合せ投与が続けてあるいは同時になされようが、治療効果をもたらす活性成分の合計量をいう。この明細書および特許請求の範囲で用いる用語「ＫＣＮＱ」とは、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５カリウムチャネル・ポリペプチドのファミリー、並びにこれらに限定されないがＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ２／５およびＫＣＮＱ３／５を含む異なる個々のファミリーの構成員のヘテロ多量体を意味する。この明細書および特許請求の範囲で用いる用語「処置する」、「処置」とは、細胞膜分極の機能不全やヒトのＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５カリウムチャネル・ポリペプチドのコンダクタンスに関連する疾患および／または症状、特に片頭痛および／または完全な(full−blown)片頭痛発作の前の症状を予防、軽減または改善することを意味する。
【００１６】
本発明の方法に用いられる好ましい化合物は下記に挙げられる式で示される化合物を含む：
(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(+)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３− [５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３,６−ジフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(フルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−４,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３,５,６−トリフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(+)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[５−クロロ−２−(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
(±)−３−[４,５−ジクロロ−２−(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(エチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(２−メチル−１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(エチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−[(２−メチルフェニルメチル)チオ]フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン
３−[５−クロロ−２−(１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(２,５−ジフルオロフェニルメチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;
３−[５−クロロ−２−(３−クロロ−１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン ;および
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−インドール−２−オン。
【００１７】
式Ｉの化合物の合成に用いる一般的手順は、下記反応式１〜４に記載され、また実施例において具体的に説明される。当業者にとって自明な妥当な変更は、本発明の技術的範囲に属し得ると意図される。
【００１８】
反応式１
【化３】
2004531483.tif 000005
【００１９】
反応式１に用いられる式IIIで示される出発物質イサチンは、市販のものかまたは、例えば、Hewawasam, P.ら、米国特許第5,565,483号および第5,602,169号；Hewawasam, P.ら、Tetrahedron Leff., 1994, 35, 7303; Gassman, P.ら、J. Org. Chem., 1977,42,1344; Stolle, R., J. Prakt. Chem., 1922,105, 137;およびSandmeyer, T., Helv. Chim. Acta, 1919,2,234；に記載のものなどの周知の文献記載の方法によって製造するかのいずれかによって得られる。反応式１、工程Ａ、(i)は式IIIの所望に置換されたイサチンが最初に非プロトン性溶媒中で適当な塩基で約0℃にて処理され、対応するイサチンの塩を生成することを示す。好ましい塩基には、水素化金属塩基、具体的には、水素化ナトリウム、および好ましい非プロトン性溶媒はＴＨＦである。ついで、イサチンの塩を、式IVの適当な２−マグネシウムブロミドアリールオキシエーテルと、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で温度範囲−20℃〜室温(rt)にて反応させ、式Ｖの３−ヒドロキシオキシンドールを得る。反応式１、工程Ａ、(ii)で用いられる式IVの２−マグネシウムブロミドアリールオキシエーテル(グリニャール試薬)は、製造例４の工程Ａについて記載された方法によって、対応する２−ブロモアリールオキシエーテル(例えば、製造例１−３)から製造された。反応式１、工程Ｂは、式Ｖの３−ヒドロキシオキシンドールのフッ素化によって対応する式Ｉaの３−フルオロオキシンドールが得られることを示す。好ましいフッ素化方法は、式Ｖの３−ヒドロキシオキシンドールを、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でジエチルアミノイオウトリフルオリド(ＤＡＳＴ)と反応させ(実施例１に記載と同様にして)、式Ｉaの３−フルオロオキシンドールを得る。実質的に純粋な鏡像異性体である式Ｉaの３−フルオロオキシンドールは、実施例２および３に記載と同様にしてキラル高速液体クロマトグラフィー法を用いてラセミ混合物の分割によって容易に得られる。
【００２０】
反応式２
【化４】
2004531483.tif 000006
【００２１】
反応式２は、マグネシウムフェノレート(適当なフェノールおよびエチル マグネシウムブロミドを混合して製造)を所望の式IIIのイサチンとＣＨ2Ｃl2で反応させ、所望の式IVの３−ヒドロキシオキシンドール(製造例５に記載と同様にして)得る反応を示す。式VIの３−ヒドロキシオキシンドール誘導体のフェノール性ヒドロキシ基の選択的アルキル化を、式VIの化合物とＲ5Ｘ(Ｘは、例えば、ブロモまたはヨードなどの脱離基)を、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下２−ブタノン中で約８０℃にて処理して行い、式Ｖの３−ヒドロキシオキシンドールエーテルを得る。好ましくはハロゲン化アルカリ金属、例えば、よう化カリウムなどの触媒量をこの工程(製造例６参照)で添加する。最終的に、ジエチルアミノイオウ トリフルオリドによる式Ｖの３−ヒドロキシオキシンドールエーテルのフッ素化(実施例４に記載と同様にして)によって所望の式Ｉaの３−フルオロオキシンドール誘導体を得た。式Ｉaの３−フルオロオキシンドールの実質的に純粋な鏡像異性体は、実施例２および３に記載と同様にして、キラル高速液体クロマトグラフィー法を用いてラセミ混合物の分割によって容易に得られる。
【００２２】
反応式３
【化５】
2004531483.tif 000007
a) ＮaＮＯ2, ＨＢＦ4, ＥtＯＨ   d) ＮaＢＨ4, ＴＨＦ
b) Ｒ5ＳＮa, ＣＨ3ＣＮ          e) Ｒ5Ｘ, Ｋ2ＣＯ3, ＴＨＦ
c) ＥtＯＳ2Ｋ, Ｈ2Ｏ            f) ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン, p−ＴＳＡ
【００２３】
反応式３、工程(a)に示された式VIIの２−ブロモアニリンのジアゾ化は、亜硝酸ナトリウムおよび水素テトラフルオロボレートをエタノール中で処理し、式VIIIのジアゾニウムテトラテトラフルオロボレートを得た(製造例７の２−ブロモ−４−クロロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートの製造に記載と同様にして)。式VIIIの２−ブロモベンゼン ジアゾニウム塩のアルキル化は、工程(b)でジアゾニウム塩のアセトニトリル溶液をナトリウムチオアルコキシドで０℃にて処理して行った(製造例８の２−ブロモ−４−クロロ−１−mエチルチオベンゼンの製造と同様にして)。式IXの２−ブロモベンゼンジスルフィドは、カリウムエチルキサンテートの熱水溶液を、式VIIIのジアゾニウム塩と処理した後、水酸化カリウムおよびエタノールと処理して製造した(製造例９の２−ブロモ−４−クロロベンゼンジスルフィドの製造の記載と同様にして)。式XIの２−ブロモベンゼンチオールは、式IXのジスルフィドをＴＨＦ中ナトリウム水素化ホウ素で還元して製造した(製造例１０の２−ブロモ−４−クロロベンゼンチオールの製造に記載と同様にして)。式XIIの２−ブロモ−１−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)ベンゼン誘導体は、式XIのチオールから、p−トルエンスルホン酸(p−TSA)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとＣＨ2Ｃl2中で製造例１１の２−ブロモ−４−クロロ−１−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)ベンゼンの製造についての記載と同様に処理して製造した。
【００２４】
反応式４
【化６】
2004531483.tif 000008
a) ＡgＮＯ3
b) Ｒ5Ｘ
c) ＤＡＳＴ, ＣＨ2Ｃl2,−７８℃〜rt
【００２５】
反応式４は、式Ｉbの化合物の製造を説明する。２−ブロモ−１−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)ベンゼン誘導体のリチウム化は、強塩基、例えば、tert−ブチルリチウムと無水ＴＨＦ中で約−７８℃にて処理して行う。式XIIaの得られたアリールリチウム中間体をＴＨＦ中の式IIIの所望のイサチンのナトリウム塩(イサチンをＮaＨとＴＨＦ中で処理して製造)に添加し、式XIVの中間体を得た(製造例１２の３−(５−クロロ−２−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)フェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの製造について記載と同様にして)。式XIVの中間体を、ついで、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で硝酸銀で処理し、式XVの銀塩を得た。式XVの化合物の銀塩は、ついで、適当な親電子物質、Ｒ5Ｘ(例えば、製造例１４の３−(５−クロロ−２−エチルチオフェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの合成に用いたよう化エチル)で処理してアルキル化する。別法として、式XVIのヒドロキシインドロンは、製造例１３に記載と同様にして、式Xaのグリニャール試薬を所望の式IIIのイサチンに添加して製造することができる。最後に、式XVIの３−ヒドロキシインドール誘導体のフッ素化は、非プロトン性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃl2中約−７８℃にてジエチルアミノイオウ トリフルオリドを用いて行い、式Ｉbのフルオロ誘導体を得た(実施例５に記載と同様にして)。
【００２６】
生物学的活性
ＫＣＮＱ卵母細胞の方法と結果：
カリウム(Ｋ＋)チャネルは、構造上および機能上多様なファミリーの、細胞内に遍在するＫ＋−選択的チャネルタンパク質であって、数多くの基本細胞機能の調節にその主要な重要性を示す［Ｒudy  Ｂ.の「Ｎeuroscience」(２５：７２９−７４９、１９８８年)。Ｋ＋チャネルは、一つの部類として広く分布するが、この部類の個々のメンバーとしてあるいはファミリーとして特異的に分布する［Ｇehlertらの「Ｎeuroscience」(５２：１９１−２０５、１９９３年)］。一般に、細胞、特にニューロンや筋細胞などの興奮性細胞におけるＫ＋チャネルの活性化は、細胞膜の過剰分極に、あるいは脱分極細胞の場合は再分極に導く。Ｋ＋チャネルは、内因性の膜電位固定(membrane voltage clamp)としての作用以外に、ＡＴＰの細胞内濃度あるいはカルシウム(Ｃa２＋)の細胞内濃度の変化などの重要な細胞事態に反応することができる。多数の細胞機能の調節におけるＫ＋チャネルの主要な役割は、それらを特に治療発達の重要な標的にする［Ｃook  Ｎ.Ｓ.、カリウムチャネル：構造、分類、機能および治療可能性エリス・ホアウッド、Ｃhinchester(１９９０年)］。Ｋ＋チャネルの一部類の、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ ２／３ ヘテロ多量体、およびＫＣＮＱ５で例示されるＫＣＮＱファミリーは、膜内外電位によって調節され、かつニューロン興奮性の調節において潜在的に重要な役割を演ずる［Ｂiervertらの「Ｓcience」(２７９：４０３−４０６、１９９８年)；Ｌercheらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」(２７５：２２３９５−２２４００、２０００年)；Ｗangらの「Ｓcience」(２８２：１８９０−１８９３、１９９８年)］。
【００２７】
ＫＣＮＱチャネル開口剤、例えば、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ２／３、チャネル開口剤レチガビンは、これらのチャネルの開口確率を高めることによって細胞効果を発揮する(J. Main、2000, Mol. Pharmacol., 58(2): 253−62; A. Wickenden ら、2000, Mol. Phar7aZ., 58: 591−600)。個々のＫＣＮＱチャネルのこの開口の増加は、集合的に細胞膜の過剰局在化、具体的には、全細胞ＫＣＮＱ−伝達コンダクタンスにおける顕著な増大によって生じた脱局在化細胞をもたらす。
【００２８】
本発明に開示されたＫＣＮＱの開口および全細胞外向(Ｋ＋)ＫＣＮＱ−伝達電流を増大する化合物の能力は、電位−固定条件下、アフリカツメガエル卵母細胞に異種構造的に発現する、クローニングされたマウスＫＣＮＱ２(mＫＣＮＱ２)−伝達、ヘテロ多量体ＫＣＮＱ２／３(mＫＣＮＱ２／３)−伝達、およびヒトＫＣＮＱ５(hＫＣＮＱ５)−伝達外向電流を増大させる能力を測定して評価した。 卵母細胞は、標準的な技術を用いて産生および注射された。;各卵母細胞は、約50 nlのmＫＣＮＱ２、またはhＫＣＮＱ５ cＲＮＡが注射された。mＫＣＮＱ２／３  ヘテロ多量体チャネル発現の場合は、各cＲＮＡの等量(25−50 nL)が共注射された。等量の水(50 nl)の注射は、ＫＣＮＱ発現を検出するために用いた電位段階では外向電流の発現をもたらさなかった。注射後、卵母細胞を、(mMで): NaCI, 90; KC1, 1.0; CaCl2, 1.0; MgCl2, 1.0; HEPES, 5.0; pH 7.5を含有するＮＤ９６培地中で１７℃にて維持した。ウマ血清(5%)およびペニシリン／ストレプトマイシン(5%)を培養培地に添加した。mＲＮＡ注射２−６日後から記録を開始した。実験開始前、卵母細胞を記録室に入れ、(mMで): NaCl, 88; NaHCO3, 2.4; KCl, 1.0; HEPES, 10; MgS04, 0.82; Ca(N03)2, 0.33; CaCl2, 0.41; pH 7.5を含有する修正バース(Barth's)溶液(MBS)中でインキュベートした。
【００２９】
卵母細胞に電極(１〜２ＭΩ)を突き刺し、標準２−電極電位固定技法を用いて、全細胞膜電流を記録する。記録は、標準２−電極電位固定技法を用いて行う［Ｓtuhmerらの「Ｍethods  in  Ｅnzymology」(Ｖol．２０７、３１９−３３９、１９９２年)］。電位−固定のプロトコルは典型的には、−９０mＶの保持電位から＋４０mＶの最大電位までの＋１０mＶステップの、一連の電位ステップ(持続時間１〜５秒)から成り、記録は５ＫＨzでディジタル化し、次いでｐ固定データ取得および分析ソフトウェア(Ａxon Instruments)を用いてコンピューターに保存する。化合物は単一濃度(１０または２０μＭ)で評価し、式Ｉの選択化合物のＫＣＮＱ２に関する効果は、対照電流のパーセントで表示し、表１に記載する。
【００３０】
表１
2004531483.tif 000009
*)特に断らなければ、２０μＭでの対照のＫＣＮＱ電流に対する増加パーセントを表示  **)１０μＭで
＋  ＝１２５〜１５０％
＋＋＝＞１５０％
【００３１】
インビボ電気生理学
この実施例に記載された実験では、雄のロング−エバンス(Ｌong−Ｅvans)ラット(Ｈarlan、２５０〜４００g)を用いる。実験前のラットには、食物や水の摂取は自由にさせ、ラットを１２ｈと１２ｈの明／暗周期に維持する。ラットは、公認施設のアソシエーション・フォア・アセスメント・アンド・アクレジテーション・オブ・ラボラトリー・アニマル・ケア(Ａssociation  for  Ａssessment  and  Ａccreditation  of  Ｌaboratory  Ａnimal  Ｃare(ＡＡＡＬＡＣ)に収容し、かつ全ての適用できる規定に厳格に従って飼育された群である。
【００３２】
上矢状静脈洞(ＳＳＳ)刺激と記録は、ネコ(Ｈoskinら、１９９６年)やラット(Ｃumberbatchら、１９９８年，１９９９年)の動物モデルを用いて以前開示された方法と一致するようにして行う。ラットに１.２g／kgｉ.ｐ.のウレタン(ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、＃Ｕ−２５００)で麻酔をかけ、必要に応じてウレタンを補給する。静脈内(ｉ.ｖ.)薬物投与の場合、予めビヒクルを充填したシラスティック・チューブを用い、ラットの頸静脈にカニューレを挿入する。
【００３３】
ラットを定位装置(カリフォルニア州チュジュンガのＤavid  Ｋopf  Ｉnstruments、＃１７３０)に入れ、次いで切開を行って、頭蓋全体から尾部のＣ１／Ｃ２椎骨接合部のレベルまで露出させる。マイクロドリル(ウィスコンシン州ラシーヌのＤremel、＃７７０)および＃４カーバイド・バー(carbide  burr)(ニューヨーク州メルヴィルのＨenry  Ｓchein)を用い、吻のブレグマ位から尾部のラムダ位まで延びる、四角断面の頭蓋を除去する。下にある硬膜をＳＳＳの両側を切開し、小断面のパラフィルム(Ｐarafilm、登録商標)(ウィスコンシン州ニーナのＡmerican  Ｎational  Ｃan)をＳＳＳの下に置き、刺激電極を隔離する。両端を曲げてフックを形成した絶縁銀電極を用いて、ＳＳＳを刺激する。三叉神経の尾状核へのアクセスのため、Ｃ２に相当する椎骨の背面領域を除去する。
【００３４】
テフロンコートのステンレス−スチール微小電極(メイン州ブランズウィックのＦrederick  Ｈaer、５メガオームのインピーダンス)を用い、三叉神経尾状核の刺激フィールド応答を記録し、示差増幅器(フロリダ州サラソタのＷorld  Ｐrecision  Ｉnstruments、＃Ｉso  ＤＡＭ８)を用いて、増幅し、濾過する(０.１Ｈz〜１０ＫＨz)。Ｇrass  Ｓ８８(マサチューセッツ州クウインシーのグラス・メディカル・インストルメンツ)刺激器および刺激隔離ユニット(Ｇrass  ＃ＳＩＵ５)を用い、刺激電位(２５０μ秒、４０〜１３０Ｖ)を０.３Ｈzの割合で送出する。増幅電位を、アナログ−ディジタルコンバーター(ＵＫ、ケンブリッジのＣambridge  Ｅlectronic  Ｄesign、＃１４０１プラス)および市販のソフトウェア(Ｃambridge  Ｅlectronic  Ｄesign、＃  Ｓignal)で捕獲する。記録部位と刺激部位の両方に低温ワックスを塗り、脱水を防ぐ。
【００３５】
薬物注入に先立ち、３つのベースライン測定(すなわち、１００％の対照)(それぞれ、１００誘発三叉神経フィールド電位からなる)をサンプリングする。効果の第１次測定値は、試験化合物の注入後の試験化合物の注入後の三叉神経フィールド電位の大きさ(trigeminal field potential amplitude)の変化である。三叉神経フィールド応答の大きさの減少は、抗片頭痛活性を証明すると考えられる。試験物質の注入後、データを１時間サンプリングし、５分ビンズ(bins)に平均し(９０誘発電位)、次いで統計的分析のために、平均ベースライン値からの変化率として表示する。ビヒクルと薬物の効果を比較する分散の反復測定分析を用いて、データを分析する。差はｐ＜０.０５のとき有意と考えられる。
【００３６】
本発明の１つの具体例において、ＫＣＮＱ２カリウムチャネルタンパク質の開口剤または活性化剤は、片頭痛の伝達に不可欠にかかわる血管−三叉神経系を含む片頭痛の上記モデルに有効であることがわかる。実施例２に記載の、片頭痛のＳＳＳ−刺激三叉神経モデルに使用される非制限的代表化合物は、ＳＳＳ−刺激三叉神経フィールド応答の投与量−依存的減少をもたらす(全部のＡＮＯＶＡ、ｐ＜０.００１)。実施例２の化合物は、溶解を促進するのに超音波処理を用いて１００％ポリエチレングリコール(ＭＷ＝４００)の溶液で調製し、上記のｉ.ｖ．カテーテルで最大容量０.３ccにて投与する。溶媒と比較して著しい減少が、0.1、1.0、10.0、30.0および50.0 mg/kg i.v.(すべての症例でp＜0.01)の投与量を用いた後観察された、高投与量(50 mg/kg i.v.)ではこの応答を殆ど完全に遮断した(すなわち、対照数値の86.7±1.67%減)。
【００３７】
上記ＫＣＮＱカリウムチャネル開口剤の結果は、本発明の化合物が細胞膜の過剰分極をもたらすことを証明し、かつインビボＳＳＳ−フィールド電位実験の場合では、ＫＣＮＱ２開口剤がニューロン活性を調整するのに有用および片頭痛発作中異常な同期性発火の保護をもたらしうることを証明する。よって、本発明に係るＫＣＮＱ開口剤または活性化剤化合物は、三叉神経血管系内のニューロン活性を制限することができ、かつこのため、特に片頭痛の痛みや不快に苦しむ各個人の片頭痛および片頭痛発作の処置に有用である。従って、本発明化合物は、皮質拡延性抑制のモデルにおける効力によって証明されるように、急性片頭痛の処置、並びに片頭痛の予防処置の可能性に使用できる。さらに、本発明化合物は、特質のある群発性徴候、すなわち、片頭痛の前徴期の後に起こる、片頭痛に関連する吐気、羞明、音恐怖および基本的な能力障害の１つまたは幾つかを低減、改善、排除または防止することができる。
【００３８】
別の具体例では、この発明は医薬的補助剤、担体または希釈剤と組合せて、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００３９】
さに、他の具体例において、本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの開放に反応する障害の処置または予防法であって、上記方法を必要とする哺乳類に対し、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法に関係する。
【００４０】
治療用途の場合、式Ｉの薬理学的活性な化合物は一般に、必須の活性成分としてかかる化合物の少なくとも１種を、固体または液体の医薬的に許容しうる担体、および必要に応じて医薬的に許容しうる補助剤や賦形剤と共に含有する医薬組成物で、標準および通常の技法を用いて投与される。
【００４１】
医薬組成物としては、経口、非経口(皮下、筋肉内、皮内および静脈内を含む)、気管支または鼻腔投与用の適当な投与剤形が含まれる。すなわち、固体担体を用いる場合、製剤は錠剤、硬質ゼラチンカプセルに入れたもの、粉末もしくはペレット形状のもの、またはトローチもしくはロゼンジの形状のものであってよい。固体担体は、通常の賦形剤、たとえば結合剤、充填剤、錠剤化の潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有しうる。錠剤は、必要ならば、通常の技法で皮膜をコーティングしてもよい。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、注射用無菌ビヒクル、水性もしくは非水性液体サスペンションの形状であってよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再組成する乾燥物であってよい。液体製剤は通常の添加成分、たとえば沈殿防止剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤、並びにフレーバーおよび／または着色剤を含有しうる。非経口投与の場合、ビヒクルは一般に、少なくとも大部分は無菌水であるが、生理食塩水、グルコース液等も利用できる。また注射可能なサスペンションも使用でき、この場合、通常の沈殿防止剤を使用しうる。また非経口投与剤形に、通常の保存剤、緩衝剤等を加えてもよい。直接非経口配合物における式Ｉの化合物の投与が、特に有用である。医薬組成物は、適当量の活性成分、すなわち、本発明に係る式Ｉの化合物を含有する所望の製剤に適するよう、通常の技法によって調製される。たとえば、「Ｒemington's  Ｐharmaceutical  Ｓciences」(１７版、ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー、１９８５年)参照。
【００４２】
治療効果を達成する式Ｉの化合物の用量は、患者の年令、体重および性別や投与型式といった要因ばかりでなく、所望のカリウムチャネル活性化活性の程度や関連する特定の障害もしくは疾患に用いられる特定化合物の効力にも左右される。また処置および投与の個々の化合物は単位投与形態で投与されてよく、そして、単位投与形態は相対的レベルの活性を反映するよう、当業者によって調整されうることも意図される。使用すべき個々の投与量(および１日に投与すべき回数)に関する決定は、医師の判断に属し、かつ所望の治療効果をもたらす本発明の個々の情況に対する用量の規定によって変化しうる。
【００４３】
この明細書に記載のいずれかの症状に苦しむあるいは苦しむと思われるヒトを含む哺乳類に対し、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の適切な投与量は、活性成分の量が約０.０１μg／kg(体重)〜１０mg／kg(体重)である。非経口投与の場合、静脈内投与の投与量は０.０１μg／kg(体重)〜１mg／kg(体重)の範囲内にあってよい。経口投与の場合の投与量は、０.０１μg／kg(体重)〜５mg／kg(体重)の範囲内にあってよい。活性成分は好ましくは、同投与量で１日１回〜４回投与される。しかし、通常は小投与量で投与し、処置下の宿主の最適投与量が決まるまで投与量を徐々に増やしていく。
【００４４】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置すべき症状、投与すべき化合物の選択、投与の選定経路、個々の患者の年令、体重および反応、および患者の症状のきびしさに鑑み、医師によって決定されることが理解されるだろう。
【００４５】
本発明の主旨の範囲内で本発明の多くの変形が可能であるから、下記の実施例は具体的な説明のためになされるものであり、限定するものと解釈されるべきでない。
【００４６】
具体的な実施例の記載
中間体の製造
製造例１
２−ブロモ−４−クロロ (２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼンの製造:
工程Ａ:メタンスルホニルクロリドそのまま(28 mL, 0.36 mol)を、ＣＨ2Ｃl2(60 mL)中２,２,２−トリフルオロエタノール(30 g, 0.3 mol)およびトリエチルアミン(50 mL, 0.36 mol)の冷(０℃)攪拌溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて1−2時間維持した。反応混合物を1 N ＨＣl(50 mL)に添加して反応を終了させ、有機層を分離し、ついで、水および食塩で連続して洗滌した。有機層をＭgＳ０4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮し、透明の油状物質を得、これを減圧下蒸留し、２,２,２−トリフルオロエチルメタンスルホナートを得た(51.8g; 98%): bp 100−105℃; 25−30 torr
【００４７】
工程Ｂ:無水ＤＭＦ(50 mL)中油状物質無含有ＮaＨ(0.12 mol, 4.8 gの鉱物油中60% ＮaＨ)の冷(０℃)攪拌溶液に、ＤＭＦ(50 mL)中２−ブロモ−４−クロロフェノールの溶液を30 分かけて窒素雰囲気下で添加した。得られた灰色の２−ブロモ−４−クロロフェノールのナトリウム塩の懸濁液を２,２,２−トリフルオロエチルメタンスルホナートそのまま(21.4 g, 0.12 mol)で処理した。攪拌混合物を還流温度にて2−3日加熱した。混合物を氷水浴で冷却し、ジエチルエーテルで抽出した(2 x 100 mL)。一緒にしたエーテル抽出物を1 N ＮaＯＨ(3 x 100 mL)、1 N ＨＣl、食塩水で洗滌し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し、黄金色の油状物質(18.4 g)を得、これを、ついで、真空にて蒸留し、標題化合物を透明の油状物質として得た(14.7 g): bp 100−103 ℃; 0.5 torr
【００４８】
製造例２
２−ブロモ−４−クロロ (２,２−ジフルオロエトキシ)ベンゼンの製造:
２−ブタノン(10 mL)中２−ブロモ−４−クロロフェノール(2.07 g, 10 mmol)、２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタン(1.74 g, 12 mmol)および炭酸カリウム(1.65 g, 12 mmol)の攪拌懸濁液を、還流温度にて16時間加熱した。懸濁液を放置して冷却した後、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し、真空にて蒸留し、標題化合物を透明の油状物質として得た(2.28 g, 84%): bp 78−80 ℃; 0.1 torr
【００４９】
製造例３
２−ブロモ−４−クロロ(２−フルオロエトキシ)ベンゼンの製造:
２−ブタノン(10 mL)中２−ブロモ−４−クロロフェノール(2.07 g, 10 mmol)、１−ブロモ−２−フルオロエタン(1.52 g, 12 mmol)および炭酸カリウム(1.65 g, 12 mmol)の攪拌懸濁液を、還流温度にて16時間加熱した。懸濁液を放置して冷却した後、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し、真空にて蒸留し、標題化合物を透明の油状物質として得た(2.25 g, 89%): bp 80−82 ℃; 0.1 torr
【００５０】
製造例４
(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンの製造:
工程Ａ:乾燥ＴＨＦ(30 mL)中マグネシウム削りくずの攪拌懸濁液に、ジブロモエタン(0.77 mL)を窒素雰囲気下で添加し、10−15分間反応させた。ついで、２−ブロモ−４−クロロ(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(13.0 g, 45 mmol)を添加した。つづいて起こる発熱反応が鎮静してから、反応混合物を2−3時間還流加熱し、ついで放置して室温に冷却した。
【００５１】
工程Ｂ:別のフラスコで、６−(トリフルオロメチル)イサチン(6.45g, 30 mmol)をそのまま、乾燥ＴＨＦ(30 mL)中油状物質無含有ＮaＨ(油中60%、1.44 g, 36 mmol)の冷(０℃)懸濁液に窒素雰囲気下添加した。混合物をガスの発生が止むまで攪拌した。６−(トリフルオロメチル)イサチンのナトリウム塩を−20 ℃に冷却し、ついで、グリニャール試薬、２−(マグネシウムブロミド)−４−クロロ(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(工程Ａから、上記)をシリンジで添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、30分間室温で維持した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ついで、1 N ＨＣlで反応を終了させた。有機層を分離し、0.5N ＮaＯＨ(2 x 50 mL)、1 N ＨＣl、水、食塩水で連続して洗滌し、ついで、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、ろ液を真空にて濃縮し、薄褐色固体(16.3 g)を得、これをＣＨ2Ｃl2中でトリチュレートし標題化合物(8.92 g, 70%)を白色固体として得た: mp 226−228 ℃
【００５２】
製造例５
(±)−３−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンの製造:
ＴＨＦ(30 mL)中４−クロロフェノール(2.87 g, 22.3 mmol)の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ中エチルマグネシウムブロミド(22.3 mL, 22.3 mmol)の1.0 M 溶液を滴下しながら添加した。得られた白色の懸濁液をついで、濃縮乾固させ、ＣＨ2Ｃl2(30 mL)に溶解させた。６−(トリフルオロメチル)イサチン(4.0 g, 18.6 mmol)のそのままをついで一度に添加した。室温にて4時間攪拌後、反応を1 N ＨＣl溶液で終了させた。有機層を分離し、水および食塩水で洗滌、ＭgＳ０4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し、暗赤色の油状物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, １:１ヘキサン/ＥtＯＡc)で精製し、標題化合物を橙色の固体として得た(5.48 g, 86% 収率)。1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6): δ 10.61(s, 1H), 9.73(s, 1H), 7.73(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.15−7.21(m, 2H), 7.03−7.07(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.61(d, J=8.6 Hz, 1H)
【００５３】
製造例６
(±)−３−[５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]フェニル]−１,３−ジヒドロ)−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−ブタノン(3mL)中(±)−３−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン(製造例５、80 mg, 0.233 mmol)の溶液に、４−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(61 mg, 0.256 mmol)、Ｋ2ＣＯ3(32 mg, 0.233 mmol)および触媒量のＫＩを添加した。反応混合物を75−80 ℃にて2 日間加熱した。ついで、反応混合物をろ過し、ろ液を真空にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物を得た(70 mg, 60% 収率); ＭＳ m/e 500(M-H)-
【００５４】
製造例７
２−ブロモ−４−クロロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートの製造:
ＥtＯＨ(60 mL)中２−ブロモ−４−クロロアニリン(10. 0 g, 48.4 mmol)およびＨＢＦ4の溶液を０℃に保ち、ＮaＮＯ2(3.34g, 48.4 mmol)の水溶液(20 mL)で処理した。添加完了後、ジエチルエーテル(200 mL)を混合物に添加した。固体をろ取し、水で洗滌し、高真空下乾燥させ、標題化合物(14.2 g, 96%)を白色結晶として得た。
【００５５】
製造例８
２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルチオベンゼンの製造:
ＣＨ3ＣＮ(50 mL)中２−ブロモ−４−クロロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(5.0 g, 16.3 mmol)の冷(０℃)溶液を、ナトリウムチオメトキシド(1.15 g, 16.4 mmol)で少しずつ処理すると、激しいガス(Ｎ2)の発生が見られた。混合物を23 ℃まで温め、0.25時間攪拌し、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮した;残渣をＣＨ2Ｃl2に取り、攪拌し、ついで、溶液をろ過した。ＣＨ2Ｃl2のろ液を真空にて濃縮し、褐色のシロップを得、これを真空下蒸留し、精製標題化合物を得た; bp 125 ℃/0.4 mm, 1.4 g, 37%.1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3) δ 7.56(d, J=2.5Hz, H−3, 1 H), 7.30(dd, J=2.5Hz, J=8.6Hz, H−5,1 H), 7.07(d, J=8.6Hz, H−6,1H), 2.49(s, CH3, 3H)。ＩＲ 1569, 1544, 1450, 1434, 1371, 1248, 1105, 1024, 868, 803, 784 cm-1。 Ｃ7Ｈ6ＢrＣlＳについての元素分析計算値: C, 35.39; H, 2.55. 測定値: C, 34.89; H, 2.51
【００５６】
製造例９
２−ブロモ−４−クロロベンゼン ジスルフィドの製造:
エチルキサントゲン酸カリウム(13.5 g, 84.2 mmol)の熱水溶液(70 ℃, 100 mL)に、注意深く、２−ブロモ−４−クロロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(13 g, 42.4 mmol)の懸濁水溶液(50 mL)を添加した。添加完了後、混合物を70 ℃にて1 時間攪拌し、連続して、ＫＯＨ(12.5N, 20 mL)およびＥtＯＨ(40 mL)で処理した。混合物を80 ℃にて16時間攪拌し、23 ℃に冷却後、濃ＨＣlにて酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭgＳ０4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、20% ＥtＯＡc/ヘキサンの混合物を溶出剤として精製し、8.6 gの標題化合物を得た。ＭeＯＨ中でトリチュレートし、分析用サンプルを得た; mp 75−78 ℃;1Ｈ ＮＭＲ(CDC13) δ 7.65−7.55(m, 2H), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H), 7.35−7.2(m, 2H); ＩＲ 1558, 1540, 1446.1437, 1097, 1018, 806, 777 cm-1
【００５７】
製造例１０
２−ブロモ−４−クロロベンゼンチオールの製造:
ＴＨＦ(30 mL)中２−ブロモ−４−クロロベンゼンジスルフィド(3.8 g, 8.5 mmol)の溶液を、ＮaＢＨ4(0.83 g, 22.0 mmol)で処理した。混合物をしばらく還流させ、ＭeＯＨ(2 mL)で処理した;加熱を0.5時間再度行った。混合物を23 ℃に冷却し、ＨＣl(3N)で酸性にし、Ｅt2Ｏで抽出した。Ｅt2Ｏ抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮し、標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【００５８】
製造例１１
２−ブロモ−４−クロロ−１−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)ベンゼンの製造:
ＣＨ2Ｃl2(30 mL)中２−ブロモ−４−クロロチオフェノール(3.74 g, 16.8 mmol)、p−トルエンスルホン酸(0.427 g, 1.7 mmol)および３,４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン(0.985 ml, 16.8 mmol)の混合物を23 ℃にて18時間攪拌した。ＮaＯＨの添加終了後、有機層を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮し、標題化合物を黄色油状物質として得た(4.91 g, 95%)。1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3) δ 7.6−7.5(m, 2H), 7.35−7.2(m, 1 H), 5.37(t, J=4. 5Hz, SCHO, 1 H), 4.25−4.1(m, CH20, 1 H), 3.7−3.55(m, CH20, 1 H), 2.2−2.05(m, 1 H), 2.0−1.8(m, 2H), 1.8−1.6(m, 3H): ＩＲ 1566, 1542, 1450, 1367, 1257, 1188, 1101, 1037, 1024, 1008, 867, 809, 783 cm-1;  C11H12BrClOS についての元素分析計算値: C, 42.95; H, 3.93. 測定値: C, 43.15; H, 3.91
【００５９】
製造例１２
３−(５−クロロ−２−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)フェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６−トリフルオロメチル−１３−ジヒドロインドール−２−オンの製造:
乾燥ＴＨＦ(10 mL)中２−ブロモ−４−クロロ−１−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)ベンゼン(1.5 g, 4.87 mmol)の冷(−78 ℃)溶液を、アルゴン雰囲気下、tert−ＢuＬi(1.7 M, 6.3 mL, 10.7 mmol)で処理し、0.5時間攪拌した。得られた溶液を、６−トリフルオロメチル−１−Ｈ−インドール−２,３−ジオンナトリウム塩(ＮaＨを乾燥ＴＨＦ(15 mL)中６−トリフルオロメチル−１−Ｈ−インドール−２,３−ジオンの冷(−15 ℃)溶液に添加、これを0.25時間攪拌して得た)の溶液(23 ℃)に添加した。混合物にＮＨ4Ｃlの飽和水溶液を添加して反応を終了させ、Ｅt2Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮し、残渣(2.16 g, 100%)を得た。残渣をＣＨ2Ｃl2/ヘキサン混合物中でトリチュレートし、精製標題化合物を得た;1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6) δ 10. 84および10.82(2s, 1H), 8.03および8.00(2s, 1H), 7.5−7.4(m, 2H), 7.3−7.2(m, 1H), 7.15−6.95(m, 2H), 5.0−4.9(m, SCHO, 1 H), 3.95−3.8(m, OCH2, 1 H), 3.7−3.5(m, 1H), 3.45−3.3(m, O CH2, 1H), 1,9−0.9(m, 6H); ＩＲ 1718, 1637, 1458, 1319,  1167, 1134, 1116, 1057, 1036, 1009 cm-1; C20H17ClF3NO3Sについての元素分析計算値: C, 54.12; H, 3.86; N, 3.16. 測定値: C, 54.05; H, 3.62; N, 3.16;高解像質量分析(HRMS)/ESI C20H16O3F3N35ClS(M-H)-; 442.049153 測定値: 442.04978
【００６０】
製造例１３
３−(５−クロロ−２−(２−メチルプロプ−２−イルチオ)フェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの製造:
乾燥ＴＨＦ(5 mL)中２−ブロモ−４−クロロ−１−(２−メチルプロプ−２−イルチオ)ベンゼン(0.90 g, 3.3 mmol)およびマグネシウム削り屑(0.10 g, 4.0 mmol)の混合物をゆっくり加熱して反応を始めさせ、２３ ℃にて0.75時間攪拌した。得られた褐色のスラリーを、乾燥ＴＨＦ(10 mL)中６−トリフルオロメチル−１−Ｈ−インドール−２,３−ジオンナトリウム塩(イサチン(0.43g, 2.0 mmol)およびＮaＨ(0.063 g, 2,6 mmol)から0 ℃にて生成)の溶液(23 ℃)に添加した。混合物を23 ℃まで温め、1 時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を添加して反応を終了させた後、混合物をＥt2Ｏで抽出した。Ｅt2Ｏ抽出物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た:1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6) δ 10.79(s, NH, 1H), 8.04(s, 1H), 7.5−7.4(m, 2H), 7.21(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.02(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 0.97(s, S−tBu, 9H); ＩＲ 1720, 1637, 1460, 1319, 1169, 1134, 1122, 1057 cm-1; HRMS/ESI C19H1702NF335ClS(M-H)-; 414.054161 測定値: 414.054161
【００６１】
製造例１４
３−(５−クロロ−２−エチルチオフェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６− トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの製造:
ＤＭＦ(2 mL)中３−(５−クロロ−２−(テトラヒドロピラン−２−イルチオ)フェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン(0.153 g, 0.344 mmol)の溶液を、最初、ＡgＮＯ3(0.5M, 0.69 ml)の水溶液で処理し、23 ℃にて0.25時間攪拌し、ついで、よう化エチル(55 l, 0.688 mmol)で処理した。混合物を80 ℃にて2時間攪拌し、23 ℃に冷却後、ＨＣl(3N)で処理した。ついで、反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過ケーキをＣＨ3ＯＨで洗滌した。ろ液および洗液を一緒にし、真空にて濃縮した。残渣をＥtＯＡcで洗浄し、溶液をＨ2Ｏおよび食塩水で洗滌した。有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(0.53 g, 40%)を白色結晶として得た; mp 167−169 ℃ ;1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6) δ 10.81(s, NH, 1H), 8.0(d, J=2.0Hz, 1H), 7.5−7.2(m, 2H), 7.23(d, J=8.6Hz, 1H), 7.08(d, J=6.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.1Hz, 1H), 2.7−2.6(m, SCH2, 1H,), 2.6−2.45(m, SCH2, 部分的にDMSOにてマスク, 1H), 0.83(t, J=7Hz, CH3, 3H); ＩＲ 1716, 1635, 1458, 1317, 1173, 1130, 1057 cm-1;  C17H13ClF3NO2Sについての元素分析計算値: C, 52.65; H, 3.38; N, 3.61. 測定値: C, 52.29; H, 3.10; N, 3,60; HRMS/ESI C17H1202F3N35ClS (M-H)-; 387.02295 測定値: 386.02097
【００６２】
下記の実施例は、この明細書に記載の一般的な製造方法による式Ｉで示される化合物の製造を具体的に説明するものである。
実施例１
(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ− ６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン
ジエチルアミノイオウトリフルオリド(3.66 mL, 0.03 mol)のそのままを、無水ＣＨ2Ｃl2(45 mL)中(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン(製造例４、6.4 g, 0.015 mol)の冷(−78 ℃)攪拌一部溶液を窒素雰囲気下で滴下しながら添加した。得られた混合物を氷浴中で放置して温め、0 ℃にて維持した。1 時間後、ＴＬＣは出発物質の不存在であることを示した。反応混合物に、冷水(20−25 mL)を0 ℃にてゆっくり添加して反応を終了させた。有機層はを分離し、水(30 mL)、食塩水(30 mL)で洗滌し、ついで、ＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し、粗生成物(6.9 g)を得た。粗生成物をＣＨ2Ｃl2/エーテル/ヘキサンから再結晶して精製し、標題化合物をオフホワイトの結晶性固体として得た(5.94 g, 93%): mp 208−210 ℃ ;1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6): 8 4.50−4.65(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.30−7.35(m, 2H), 7.56(dd, 1H, J=5.3および1.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=1.4 Hz), 11.20(s, 1H)
C17H9ClF7NO2についての元素分析計算値: C, 47.74; H, 2.12, N, 3.27
測定値: C, 47.63; H, 2.18, N, 3.21
【００６３】
実施例２
(+)−３−５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンの単離
実施例１で得られたラセミ化合物、(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンを、溶出剤として9:1 ヘキサン/イソプロピルアルコール、流速0.7 mL/minを用いて、キラセル(Chiracel)−ＯＤ分析用ＨＰＬＣカラム(250 x 4 mm)を用いて鏡像異性体に分割した。検出方法は、波長220 nmのダイオードアレイによるＨＰ １０９０ ＵＶ検出器を用いた。約8.64分の保持時間でカラムから溶出された最初の鏡像異性体が、標題化合物の(+)−鏡像異性体であった。製造規模では、ラセミ体２gまで、一回の注入で、5 x 50 cmのキラセル(Chiracel)−ＯＤ分取ＨＰＬＣカラム(250 x 4 mm)で、ベースライン分離で溶出剤として9:1 ヘキサン/イソプロピルアルコール流速60 mL/minを用いて分割することができる。(+)−鏡像異性体は、ＮＭＲ、マススペクトル、ＴＬＣおよびＩＲに関してラセミ体に一致している。標題化合物は、mp=68−69 ℃および[α]Ｄ25+120.5(CHC13)であった。
【００６４】
実施例３
(−)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル−１,３− ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンの分離
上記実施例２に記載と同じ分割方法を用いて、保持時間約15.19 分で同じカラムから溶出した第二の鏡像異性体は、標題化合物の(−)−鏡像異性体であることが確認された。(−)−鏡像異性体は、ＮＭＲ、マススペクトル、ＴＬＣおよびＩＲに関してラセミ体に一致している。標題化合物は、mp=69−70 ℃および[α]Ｄ25−128.1(CHCl3)であった。
【００６５】
実施例４
(±)−３−[５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ−フェニル−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
ＣＨ2Ｃl2(3 mL)中(±)−３−[５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル−メトキシ]フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン(製造例６、45 mg, 0.09 mmol)の懸濁液に、ジエチルアミノイオウトリフルオリドそのまま(0.018 mL, 0.135 mmol)を−78 ℃にて滴下しながら添加した。反応混合物を15分間室温に温め、ついで、水で反応を終了させた。有機層を分離し、水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空にて濃縮し、標題化合物(35 mg, 77% 収率)を得た。  ＭＳ m/e 502(MH-)．1Ｈ ＮＭＲ(CDC13): δ 7.84(d, J=1.95 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.53(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36(dd, J=8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.05(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.81(dd, J=8.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4,88(d, 11.0 Hz, 1H), 4.73(d, J=11.0 Hz, 1H)
【００６６】
実施例５
３−(５−クロロ−２−メチルチオフェニル)−３−フルオロ−１Ｈ−６− トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの製造
ＣＨ2Ｃl2(12 mL)中３−(５−クロロ−２−メチルチオフェニル)−３−ヒドロキシ−１Ｈ−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン(0.28 g, 0.75 mmol)の溶液を、−78 ℃に冷却し、ジエチルアミノイオウトリフルオリド(0.130 mL, 0.97 mmol)で処理した。冷浴をはずした後、混合物を23 ℃にて0.25時間攪拌し、水で反応を終了させた。２層を分離し、水層をＥtＯＡcで抽出した。一緒にした有機層をＭgＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空にて濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ2Ｃl2/ヘキサン混合物中で精製した生成物をトリチュレートし、標題化合物(0.243 g, 86%)を、結晶性固体として得た。mp 157−158 ℃ ;1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6) δ 11.37(s, NH, 1H), 7.75(s, 1H), 7.57(dd, J =2.5Hz, J=8.6Hz, 1H), 7.53(d, J=8.6Hz, 1H), 7.４−7.3(m, 2H), 7.2(s, 1H), 2.22(s, SCH3, 3H); ＩＲ 1728, 1637, 1458,  1318, 1235, 1174, 1130, 1058 cm-1;
C16H10ClF4NOS についての元素分析計算値: C, 51.14; H, 2.68; N, 3.73
測定値: C, 51.08; H, 2.38; N, 3,53;
HRMS/MAB C16H9O3F4N35ClS(M+); 375.01077 測定値: 375.0097
【００６７】
実施例６−１３の手順
【化７】
2004531483.tif 000010
実施例６−１１は、上記製造例４に記載の方法に従って、２−ブロモ−４−クロロ(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(製造例１)から誘導したグリニャール試薬と適当な置換２,３−インドリンジオンを反応させて製造した。得られた中間体(±)−３−[５−クロロ−２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル−１,３−ジヒドロ− ３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体を、ついで、実施例１について記載した方法に従って、ジエチルアミノイオウトリフルオリドを用いてフッ素化し、実施例６−１１の化合物を得た。実施例１２および１３は、実施例２および３について上記で記載した方法に従って、鏡像異性体を分割して実施例１１から得た。
【００６８】
実施例６
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３,６− ジフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、Ｈであり；Ｒ2は、Ｆである)
mp 200−202 ℃ ; ＭＳ m/e 376(M-H)-
【００６９】
実施例７
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ６−(フルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、Ｈであり；Ｒ2は、ＣＨ2Ｆである)
mp 150−151 ℃ ; ＭＳ m/e 390(M-H)-
【００７０】
実施例８
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニルl−４,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン; (Ｒ1およびＲ4は、Ｈであり；Ｒ2およびＲ3は、Ｃlである)
mp 230−232 ℃ ; ＭＳ m/e 427(M-H)-
【００７１】
実施例９
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ1およびＲ3は、Ｈであり；Ｒ2およびＲ4は、Ｃlである)
mp 200−202 ℃ ; ＭＳ m/e 427(M-H)-
【００７２】
実施例１０
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３,５,６−トリフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン; (Ｒ1およびＲ3は、Ｈであり；Ｒ2およびＲ4は、Ｆである)
mp 200−203 ℃ ; ＭＳ m/e 394(M-H)-
【００７３】
実施例１１
(±)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈであり；Ｒ2は、Ｃlである)
mp 167−169 ℃ ; ＭＳ m/e 393(M-H)-
【００７４】
実施例１２
(+)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈであり；Ｒ2は、Ｃlである)
[α]Ｄ25+149.3゜(CHCl3); ＭＳ m/e 393(M-H)-
【００７５】
実施例１３
(−)−６−クロロ−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、Ｈであり；Ｒ2は、Ｃlである)
[α]Ｄ25+146.3゜(CHCl3);ＭＳ m/e 393(M-H)-
【００７６】
実施例１４−１５の手順
【化８】
2004531483.tif 000011
実施例１４および１５は、２−ブロモ−４−クロロ(２−フルオロエトキシ)ベンゼン(実施例１４のための製造例３)または２−ブロモ−４,５−ジクロロ(２−フルオロエトキシ)ベンゼン(実施例１５)のいずれかからそれぞれ誘導されたグリニャール試薬と６−トリフルオロメチル−２,３−インドリンジオンのナトリウム塩を、製造例４について上記に記載された方法に従って反応させて製造された。得られた中間体、(±)−３−[５−クロロ−２−[(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン(実施例１４)または(±)−３−[４,５−ジクロロ−２−[(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン(実施例１５)をついで、ジエチルアミノイオウトリフルオリドを用いて実施例１に記載された方法に従ってフッ素化し、実施例１４および１５の標題化合物をそれぞれ得た。
【００７７】
実施例１４
(+)−３−[５−クロロ−２−(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン ;(Ｒ7は、Ｈである)
ＭＳ m/e 390(M-H-)1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, δ=ppm) 7.83(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.66(brd s, 1H), 7.50(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.33−7.19(m, 2H), 7.16(s, 1H), 6.73(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.68−3.85(m, 4H)
【００７８】
実施例１５
(±)−３−[4,5−ジクロロ−２−(２−フルオロエトキシ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ7は、Ｃlである)
ＭＳ m/e 448(M+Na)＋
【００７９】
実施例１６−２２の手順
【化９】
2004531483.tif 000012
実施例１６−２２は、実施例５に上記で記載した手順に従って、対応する３−[５−クロロ−２−(アルキルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンの３−ヒドロキシ基をジエチルアミノイオウトリフルオリドでフッ素化することによって製造された。ついで、３−[５−クロロ−２−(アルキルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オンを実施例５と同様にして分離し、実施例１６−２２の標題化合物を得た。３−[５−クロロ−２−(アルキルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン中間体を、チオール(製造例１４に記載)の銀塩を製造例１４について上記で記載した手順に従って適当な親電子物質でアルキル化して製造した。例えば、３−[５− クロロ−２−(２−フルオロエチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン(実施例１６の化合物)は、チオール銀塩(製造例１４)を、１−ブロモ−２−フルオロエタンでアルキル化後、ジエチルアミノイオウトリフルオリドでフッ素化して製造した。
【００８０】
実施例１６
３−[５−クロロ−２−(２−フルオロエチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ5は、CH2CH2Fである)
1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6) δ 11.35(s, NH, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68(d, J=9.6Hz, 1H), 7.6(dd, J=2.5Hz, J=8.6Hz, 1H), 7.3−7.3(m, 2H), 7.21(s, 1H), 4.35−4.1(2m, CH2F, 2H), 3.15−2.8(m, SCH2,2H); ＩＲ 1734, 1635, 1458, 1319, 1236, 1170, 1130, 1057 cm-1; HRMS/ESI C17H10OF5N35ClS(M-H)-; 406.009176 測定値: 406.0098
【００８１】
実施例１７
３−[５−クロロ−２−(エチルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ5は、CH2CH3である)
mp 105−7 ℃;1Ｈ ＮＭＲ(DMSO−d6) δ 11.36(s, NH, 1H), 7.78(s, 1H), 7.657.5(m, 2H), 7.4−7.25(m, 2H), 7.2(s, 1H), 2.8−2.55(2m, SCH2, 2H), 0.86(t, J=7Hz, CH3, 3H); ＩＲ 1741, 1637, 1462, 1319, 1234, 1178, 1132, 1057 cm-1;
C17H12ClF4NOSについての元素分析計算値: C, 52.38; H, 3.10; N, 3.73
測定値: C, 52.16; H, 3.19; N, 3.65;
HRMS/ESI C17H11OF4N35ClS(M-H)-; 388.020238 測定値: 388.0202(δ=4.2ppm)
【００８２】
実施例１８
３−[５−クロロ−２−[(２−メチルフェニルメチル)チオールフェニルl−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ5は、２−メチルフェニルメチルである)
ＭＳ m/e 464(M-H)-
【００８３】
実施例１９
３−[５−クロロ−２−(２−メチル−１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン ;(Ｒ5は、CH3CH(CH3)CH2である)
ＭＳ m/e 416(M-H)-
【００８４】
実施例２０
３−[５−クロロ−２−(１−プロピルチオ)フェニル]−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ5は、CH3CH2CH2CH2である)
ＭＳ m/e 402(M-H)-
【００８５】
実施例２１
３−[５−クロロ−２−(２,５−ジフルオロフェニルメチルチオ)フェニルl−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ5は、２,５−ジフルオロフェニルメチルである)
ＭＳ m/e 489(M-H)-
【００８６】
実施例２２
３−[５−クロロ−２−(３−クロロ−１−プロピルチオ)フェニル−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−インドール−２−オン;(Ｒ5は、ClCH2CH2CH2である)
ＭＳ m/e 437(M-H)-
【００８７】
実施例２３
(±)−３−[５−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル−１,３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−２Ｈ−インドール−２−オン
mp 103−105 ℃ ; ＭＳ m/e 502(M−H)-
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004531483.tif 000059
2004531483.tif 000060
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