(57)【要約】ＭＭＰ-１３の触媒ドメインにアロステリックに結合し、そして疎水性基、第一および第二の水素結合受容体、ならびにに第三水素結合受容体および第二の疎水性基の少なくとも一方、好ましくは両方を含む化合物が提供される。上記の特色の図心のデカルト座標は、明細書で定義されている。リガンドがＭＭＰ-１３３に結合する場合、第一、第二および第三（存在する場合）の水素結合受容体は、それぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３に結合し、第一疎水性基はＭＭＰ-１３のＳ１’チャンネル内に位置し、そして第二疎水性基（存在する場合）は、相対的に溶剤に開放される。これらの化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼ-１３酵素を特異的に阻害し、従って心疾患、多発性硬化症、炎症、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症のような組織分解に起因する疾患の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＭＰ−１３にアロステリックに結合し、そして第一および第二の疎水性基、ならびに第一および第二の水素結合受容体を含む化合物であり、ここで
（ａ）上記の特色の図心の相対的位置が下記のÅとしてのデカルト座標：
(i)   第一水素結合受容体、０.００、０.００、０.００；
(ii)  第二水素結合受容体、５.０８、２.２３、０.００；
(iii) 第一疎水性基、−１.５２、−３.０６、−０.２３；
(iv)  第二疎水性基、９.０７、０.００、０.００で定義され；そして
（ｂ）疎水性基および水素結合受容体の位置の許容度がそれぞれ±１.０Åおよび±１.５Åである化合物。
【請求項２】
第一疎水性基が、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系、または１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして４−置換または３,４−二置換されていてもよいが、その幅（置換基を含めて）は４.０Å未満である５員もしくは６員の単環式芳香族基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
芳香族環のｐｉ−系が電子リッチである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
第一疎水性基が、３原子長である第一リンカー鎖によって骨格の第一の５員もしくは６員環に連結されており、該第一骨格環に隣接する第一リンカー鎖原子が、第一水素結合受容体の一部を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
第一リンカー鎖が、疎水性基に隣接して位置するメチレン基を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
骨格が、第一骨格環と第一リンカー鎖との結合部からの距離が２個および３個の環原子の位置で第一骨格環に縮合した第二骨格環をさらに含み、そして該結合部から二位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子が、第二水素結合受容体の一部を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
結合部から三位置にある第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子が、単一原子またはメチル基である置換基を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
第二疎水性基が、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員の芳香族環、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系、または飽和もしくは不飽和の平面系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＭＭＰ−１３にアロステリックに結合し、そして疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体を含む化合物であり、ここで
（ａ）上記の特色の図心の相対的位置が下記のÅとしてのデカルト座標：
(i)   第一水素結合受容体、０.００、０.００、０.００；
(ii)  第二水素結合受容体、５.０８、２.２３、０.０；
(iii) 第三水素結合受容体、７.１５、０.８０、０.００；
(iv)  第一疎水性基、−１.５２、−３.０６、−０.２３で定義され；そして
（ｂ）疎水性基および水素結合受容体の位置の許容度がそれぞれ±１.０Åおよび±１.５Åである化合物。
【請求項１０】
第一疎水性基が、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系、または１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして４
−置換または３,４−二置換されていてもよいが、その幅（置換基を含めて）は４.０Å未満である５員もしくは６員の単環式芳香族基を含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
芳香族環のｐｉ−系が電子リッチである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
第一疎水性基が、３原子長である第一リンカー鎖によって骨格の第一の５員もしくは６員環に連結されており、該第一骨格環に隣接する第一リンカー鎖原子が、第一水素結合受容体の一部を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
鎖が、疎水性基に隣接して位置するメチレン基を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
骨格が、第一骨格環と鎖との結合部からの距離が２個および３個の環原子の位置で第一骨格環に縮合した第二骨格環をさらに含み、そして該結合部から二位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子が、第二水素結合受容体の一部を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
接合部から三位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子が、単一原子またはメチル基である置換基を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
第二骨格環が６員であり、そして第二水素結合受容体の一部を形成する原子から二位置離れた第二骨格環の原子が、第三水素結合受容体の一部を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
第二骨格環が６員であり、そして第三骨格環が、第二水素結合受容体の一部を形成する原子から二位置および三位置離れた第二骨格環の原子において第二骨格環に縮合しており、第三骨格環の１つの原子が第三水素結合受容体の一部を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＭＭＰ−１３にアロステリックに結合し、そして第一および第二の疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体を含む化合物であり、ここで
（ａ）上記の特色の図心の相対的位置が下記のÅとしてのデカルト座標
(i)   第一水素結合受容体、０.００、０.００、０.００；
(ii)  第二水素結合受容体、５.０８、２.２３、０.０；
(iii) 第三水素結合受容体、７.１５、０.８０、０.００；
(iv)  第一疎水性基、−１.５２、−３.０６、−０.２３；
(v)   第二疎水性基、９.０７、０.００、０.００で定義され；そして
（ｂ）疎水性基および水素結合受容体の位置の許容度がそれぞれ±１.０Åおよび±１.５Åである化合物。
【請求項１９】
第一疎水性基が、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系、または１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして４−置換または３,４−二置換されていてもよいが、その幅（置換基を含めて）は４.０Å未満である５員もしくは６員の単環式芳香族基を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
芳香族環のｐｉ−系が電子リッチである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
第一疎水性基が、３原子長である第一リンカー鎖によって骨格の第一の５員もしくは６員環に連結されており、該第一骨格環に隣接する第一リンカー鎖原子が、第一水素結合受容体の一部を形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
鎖が、疎水性基に隣接して位置するメチレン基を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
骨格が、第一骨格環と第一リンカー鎖との結合部からの距離が２個および３個の環原子の位置で第一骨格環に縮合した第二骨格環をさらに含み、そして該結合部から二位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子が、第二水素結合受容体の一部を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
結合部から三位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子が、単一原子またはメチル基である置換基を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
第二骨格環が６員であり、そして第二水素結合受容体の一部を形成する原子から二位置離れた第二骨格環の原子が、第三水素結合受容体の一部を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
第二骨格環が６員であり、そして第三骨格環が、第二水素結合受容体の一部を形成する原子からの距離が二位置および三位置離れた第二骨格環の原子において第二骨格環に縮合しており、第三骨格環の１つの原子が第三水素結合受容体の一部を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
第二疎水性基が、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員の芳香族環、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系、または飽和もしくは不飽和の平面系である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
ＭＭＰ−１３にアロステリックに結合し、そして骨格、第一および第二の水素結合受容体、ならびに側鎖によって骨格に結合された第一および第二の疎水性基を含むリガンドであって、環状構造が第一および第二の水素結合受容体の間に位置する骨格の一部を形成し、そしてリガンドがＭＭＰ-１３に結合する際に、水素結合受容体および疎水性基が、
第一および第二の水素結合受容体が、それぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７と結合し；
第一疎水性基がＳ１’チャンネル内に位置し；そして
第二疎水性基が相対的に溶剤に開放される
ように配置されている、リガンド。
【請求項２９】
ＭＭＰ−１３にアロステリックに結合し、そして骨格、第一、第二および第三の水素結合受容体、ならびに側鎖によって骨格に結合された疎水性基を含むリガンドであって、環状構造が第一および第二の水素結合受容体の間に位置する骨格の一部を形成し、そしてリガンドがＭＭＰ−１３に結合する際に、水素結合受容体および疎水性基が、
第一、第二および第三の水素結合受容体が、それぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３と結合し；そして
第一疎水性基がＳ１’チャンネル内に位置する
ように配置されている、リガンド。
【請求項３０】
ＭＭＰ−１３にアロステリックに結合し、そして骨格、第一、第二および第三の水素結合受容体、ならびに側鎖によって骨格に結合された第一および第二の疎水性基を含むリガンドであって、環状構造が第一および第二の水素結合受容体の間に位置する骨格の一部を形成し、そしてリガンドがＭＭＰ−１３に結合する際に、水素結合受容体および疎水性基が、
第一、第二および第三の水素結合受容体が、それぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３と結合し；
第一疎水性基がＳ１’チャンネル内に位置し；そして
第二疎水性基が溶剤に開放される
ように配置されている、リガンド。
【請求項３１】
ＭＭＰ-１３のＳ１’およびＳ１”ポケットにアロステリックに結合するリガンド。
【請求項３２】
Ｓ１”ポケットがＴｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５のアミノ酸残基によって定義される、請求項３１に記載のリガンド。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項９に記載の化合物および製薬上許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１８に記載の化合物および製薬上許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
ＭＭＰ−１３の阻害によって疾患を処置する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する方法。
【請求項３９】
ＭＭＰ−１３の阻害によって疾患を処置する医薬を製造するための、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する医薬を製造するための、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
請求項９に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する方法。
【請求項４２】
ＭＭＰ−１３の阻害によって疾患を処置する医薬を製造するための、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する医薬を製造するための、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項１８に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する方法。
【請求項４５】
ＭＭＰ-１３の阻害によって疾患を処置する医薬を製造するための、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’ポケット内にだけドッキングするＭＭＰ−１３阻害剤化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、従って組織破壊から生じる疾患、例えば心疾患、多発性硬化症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症を処置するために有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時としてＭＭＰと呼ばれる）は、大部分の哺乳類に見出される天然に存在する酵素である。ＭＭＰの過剰発現および過剰活性化またはＭＭＰとＭＭＰ阻害剤との不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の発生機序における要因であることが示唆されている。
【０００３】
ストロメリシン−１およびゼラチナーゼＡはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーのメンバーである。他のメンバーは、繊維芽コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、神経栄養性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、および新たに発見された他の膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼ (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., および Seiki M., Nature, 1994,370, 61-65) を包含する。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再発狭窄症および虚血性心不全に導く新血管内膜増殖、ならびに腫瘍転移のような疾患を含む結合組織の破壊から生じる多数の疾患と関連づけられてきた。これらの疾患および他の疾患を予防および処置する方法は、現在は、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、こうして疾患状態をもたらす結合組織の破壊を抑制および／または除去することによる方法が認められている。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛は、典型的には阻害剤設計の焦点である。亜鉛キレート化基の導入による基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール含有ペプチドのような効能ある阻害剤を生成した。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ））は、癌および炎症の動物モデルを処置するのに成功して用いられている。ＭＭＰ阻害剤は、うっ血性心不全および他の心臓血管疾患の予防および処置にも提案されている。例えば米国特許第 5,948,780 号参照。
【０００５】
現在知られているＭＭＰ阻害剤の使用における主な制限は、それらが特定の酵素に対する特異性を欠如していることである。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素が若干の疾患に関連しており、他の疾患には効果がないことを確立している。ＭＭＰは一般的にそれらの基質特異性に基づいて分類され、そして実際にＭＭＰ-１、ＭＭＰ-８およびＭＭＰ-１３のコラゲナーゼサブファミリーは天然間質コラーゲンを選択的に切断するので、このような間質コラーゲン組織に結びついた疾患とのみ関連している。これは、ＭＭＰ-１３だけが乳癌において過剰発現される一方で、ＭＭＰ-１だけが毛細血管癌において過剰発現されることによって証明される (Chen ら, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122(40), 9648-9654参照)。
【０００６】
ＭＭＰ-１３の唯一の選択的阻害剤、すなわち上記の Chen らにより報告されたように、ＷＡＹ-170523 があるようである。従って、効力があり、かつ選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そして関連する疾病状態の予防および処置において、それらの臨床的使用を可能にする毒性／効力の許容される治療インデックスを有する、新規な低分子量化合物を見出す
必要性が依然として存在する。
【０００７】
阻害されたＭＭＰ-１３のＮＭＲおよびＸ線構造は、Lovejoy ら, Nat. Struct. Biol.,1999, 6(3), 217-221 および Moy F.J. ら, J. Mol. Biol., 2000,302, 673-691 により報告されている。ＭＭＰ-１３タンパク質内には、活性部位中の触媒亜鉛から延長した深いＳ１’ポケットが存在することが開示されている。Chen ら, J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 9648-9654 は、異なるＭＭＰ酵素のＳ１’ポケット内の大きさと形状には相違があることを開示しており、そして酵素のＭＭＰファミリーにわたるこの相違は、種々のＭＭＰ間の配列の相違を利用しながらＳ１’ポケット中の利用可能な空間を適切に満たす化合物をデザインすることによって、効力のあるＭＭＰ阻害剤への特異性をデザインする可能なアプローチを提供することを示唆している。彼らはまた、ＭＭＰ-１３のＳ１’部位が異常に大きく、そして潜在力ある選択的ＭＭＰ-１３阻害剤のデザインに活用できる特色を提供すると記載している。高速スクリーニングの結果として、著者らは下記式Ｉの化合物を見出した。この化合物はＭＭＰ-１３に対しては弱い阻害を示したが、他のＭＭＰ酵素に対しては不活性であった。
【化１】
2004529874.tif 000002
【０００８】
式(Ｉ)の化合物とＭＭＰ-１３の触媒ドメイン［ＭＭＰ-１３ ＣＤ］との間で形成された複合体のＮＭＲスペクトルにより、この化合物が亜鉛に結合するのではなく、Ｓ１’ポケット中にあることが確認された。活性部位中の触媒亜鉛原子と直接複合体を形成するようにデザインした官能基を含む第一部分、およびＳ１’ポケット中に位置するように意図した分子の第二部分を組み合わせた他の化合物が試験された。報告された最良の化合物は、ＭＭＰ-１３に対して１７ｎＭのＩＣ50を有し、そしてＭＭＰ-１およびＭＭＰ-９に対してそれぞれ５８００倍および５６倍の特異性を示した。マトリックスメタロプロテイナーゼの活性部位中の触媒亜鉛原子と直接複合体を形成する官能基を含む第一部分、およびＳ１’ポケット中に位置するように意図した第二部分を組み合わせた他の化合物は、WO 01/05389 (Stallings ら, G.D. Searle) に記載されている。このアプローチは、複合体形成がアリール環に隣接して位置するＮ-ヒドロキシ基、またはそれと密接に関連する基を介するので、実際に有用な化合物に導くことができず、そしてこのような化合物は発癌性または突然変異誘発性であったと報告されている。Weisburger, J.H. ら,“Biochemical formation and pharmacological, toxicological and pathological properties of hydroxylamines and hydroxamic acids", Pharmacol. Rev., 1973, 25(1), 1-66 参照。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、ＭＭＰ-１３のＳ１’部位およびＳ１”部位中にアロステリックに結合する化合物を提供する。Ｓ１’チャンネルはＳ１’部位の特異的部分であり、そして多くはＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２およびＬｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４の残基によって形成される。Ｓ１”結合部位は新たに発見された部位であり、そしてＴｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５の残基によって定義される。特別な理論に拘束されることを望まないが、本発明者らは、この部位がＭＭＰ-１３の天然基質である三重らせんコラーゲンのための認識部位であろうと考える。Ｓ１”部位は、少なくとも二つの水素結合供与体、および本発明の化合物と相互作用する芳香族基を含んでいる。Ｓ１”部位の配座は、適切な化合物がＭＭＰ-１３に結合する場合にだけ変更され、こうしてコラーゲン認識過程を妨げることが可能である。この結合パターンは、活性部位で触媒亜鉛原子に、および／またはＳ１’ポケット中に結合する公知のリガンドで達成されるよりも大きな選択性の可能性を与える。
【００１０】
本発明は、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合してこれを阻害し、そして少なくとも第一疎水性基、ならびに少なくとも第一および第二の水素結合受容体を含む薬作用発生団を有する化合物を提供する。この化合物は通常、第二疎水性基、第三水素結合受容体、または第二疎水性基および第三水素結合受容体の両者を有するであろう。
化合物の薬作用発生団とは、化合物が活性を示すために含む必要があり、そして受容体と相互作用する中心によって一般的に定義される最小官能基を意味する。薬作用発生団を定義する一つの方法は、活性中心および空間的なそれらの相対的位置の組み合わせによる。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合し、そして第一および第二の疎水性基、ならびに第一および第二の水素結合受容体を含む化合物であり、ここで：
（ａ）上記の特色の図心の相対的位置が下記のÅとしてのデカルト座標：
(i)   第一水素結合受容体、０.００、０.００、０.００；
(ii)  第二水素結合受容体、５.０８、２.２３、０.０；
(iii) 第一疎水性基、−１.５２、−３.０６、−０.２３；
(iv)  第二疎水性基、９.０７、０.００、０.００で定義され；そして
（ｂ）疎水性基および水素結合受容体の位置の許容度がそれぞれ±１.０Åおよび±１.５Åである化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合し、そして疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体を含む化合物であり、ここで：
（ａ）上記の特色の図心の相対的位置が下記のÅとしてのデカルト座標：
(i)   第一水素結合受容体、０.００、０.００、０.００；
(ii)  第二水素結合受容体、５.０８、２.２３、０.０；
(iii) 第三水素結合受容体、７.１５、０.８０、０.００；
(iv)  第一疎水性基、−１.５２、−３.０６、−０.２３で定義され；そして
（ｂ）疎水性基および水素結合受容体の位置の許容度がそれぞれ±１.０Åおよび±１.５Åである化合物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合し、そして第一および第二の疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体を含む化合物であり、ここで：
（ａ）上記の特色の図心の相対的位置が下記のÅとしてのデカルト座標：
(i)   第一水素結合受容体、０.００、０.００、０.００；
(ii)  第二水素結合受容体、５.０８、２.２３、０.０；
(iii) 第三水素結合受容体、７.１５、０.８０、０.００；
(iv)  第一疎水性基、−１.５２、−３.０６、−０.２３；
(v)   第二疎水性基、９.０７、０.００、０.００で定義され；そして
（ｂ）疎水性基および水素結合受容体の位置の許容度がそれぞれ±１.０Åおよび±１.５Åである化合物を提供する。
【００１４】
薬作用発生団を定義するもう一つの方法は、存在する中心、およびこれらが相互作用する受容体上の部位による。
【００１５】
従って、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合し、そして骨格、第一および第二の水素
結合受容体、ならびに側鎖によって骨格に結合された第一および第二の疎水性基を含むリガンドであって、環状構造が第一および第二の水素結合受容体の間に位置する骨格の一部を形成し、そしてリガンドがＭＭＰ-１３に結合する際に、水素結合受容体および疎水性基が：
第一および第二の水素結合受容体が、それぞれＴｈｒ２４５およびＴｈｒ２４７の主鎖ＮＨと相互作用し；
第一疎水性基がＳ１’チャンネル内に位置し；そして
第二疎水性基が溶剤に開放される
ように配置されている、リガンドを提供することができる。
【００１６】
さらにまた、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合し、そして骨格、第一、第二および第三の水素結合受容体、ならびに側鎖によって骨格に結合された疎水性基を含むリガンドであって、環状構造が第一および第二の水素結合受容体の間に位置する骨格の一部を形成し、そしてリガンドがＭＭＰ-１３に結合する際に、水素結合受容体および疎水性基が：
第一、第二および第三の水素結合受容体が、それぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３の主鎖ＮＨと相互作用し；そして
第一疎水性基がＳ１’チャンネル内に位置する
ように配置されている、リガンドを提供することができる。
【００１７】
好ましいものは、ＭＭＰ-１３にアロステリックに結合し、そして骨格、第一、第二および第三の水素結合受容体、ならびに側鎖によって骨格に結合された第一および第二の疎水性基を含むリガンドであって、環状構造が第一および第二の水素結合受容体の間に位置する骨格の一部を形成し、そしてリガンドがＭＭＰ-１３に結合する際に、水素結合受容体および疎水性基が：
第一、第二および第三の水素結合受容体が、それぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３の主鎖ＮＨと結合し；
第一疎水性基がＳ１’チャンネル内に位置し；そして
第二疎水性基が溶剤に開放される
ように配置されている、リガンドである。
【００１８】
若干の化合物において、第三水素結合受容体は、架橋水分子を介してＨｉｓ２５１の主鎖カルボニルと、さらに水素結合を形成することができる。
【００１９】
上記の薬作用発生団の存在および特性は、以下の事実によって支持される：
(ｉ) ＭＭＰ-１３ ＣＤに結合した本発明に係るリガンドを有するＭＭＰ-１３ ＣＤの結晶構造解析、これらの構造解析はリガンドとＭＭＰ-１３ ＣＤとのアロステリック結合にとって重要な部位に関する詳細な情報を提供した；および
(ii) 本出願人が製造した七つのシリーズのうちの化合物に関して決定された構造−活性相関、これらの化合物は、それぞれ 2001年２月14日に出願した、ＵＳ出願番号 US 60/268,780、US 60/268,736、US 60/268,756、US 60/268,661、US 60/268,757 および US 60/268,782 に基づく優先権を主張した六つの本出願人の同時継続ＷＯ出願、ならびに 2001年10月12日に出願した本出願人の同時継続ＷＯ出願 PCT/EP01/11824 に記載されている。これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。これらの同時継続出願に開示された化合物の構造−活性相関は以下に記載され、そして多数の化合物の合成は参照の便宜のために本明細書にさらに記載される。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明は、ＭＭＰ-１３の阻害によって疾患を処置する医薬を製造するための、上記の化合物の使用に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する医薬を製造するための、上記の化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明はさらに、上記の化合物の有効量を患者に投与することを含む、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連斑変性または癌の何れかを処置する方法を提供する。
【００２３】
好ましい特色の説明
薬作用発生団の好ましい特色
先に述べたように、薬作用発生団の主な特色は概括的に、第一および場合により第二の疎水性基、ならびに側鎖によって骨格に結合された第一、第二および場合により第三の水素結合受容体を含むことができる。これらの主な特色を、本発明の特に好ましい実施形態に関して、より詳細に説明する。
【００２４】
以下に概説する種々の位置は、例えば図４〜８で例示するように、第一疎水性基が化合物の左側に位置しており、そして第一および第二の水素結合受容体が化合物の上側に位置している場合に、時計回り方式で原子を数えることによって決定される。
【００２５】
最初に、骨格それ自体に関して定義される薬作用発生団の好ましい実施形態に向けると、第一の好ましい実施形態は、第一の５員または６員の骨格環を含んでおり、この骨格環は、場合により１個またはそれ以上のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい。本発明の薬作用発生団の第二の実施形態において、骨格は、上記で定義した第一骨格環を含んでおり、この第一骨格環には、第二の５員または６員の骨格環、好ましくは６員の芳香族骨格環が縮合している。第二骨格環は、第一骨格環に関して上述したように定義される。薬作用発生団のさらに別の第三の実施形態は、第一骨格環、該第一骨格環に縮合した第二骨格環、および第三の５員または６員の骨格環を含んでおり、この第三骨格環は、第一骨格環に関して上述したように定義され、そして第二骨格環に縮合している。
【００２６】
疎水性基、またはこのような基が２個存在する場合には、第一疎水性基は、場合により嵌め込まれた酸素または硫黄原子を含む４〜１０個の炭素原子を有するｎ−アルキル、ｎ−アルケニルもしくはｎ−アルキニル基であってよく、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系であってよく、または５員もしくは６員の単環式基であってよく、この単環式基は好ましくは芳香族基であって、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、例えばモルホリンもしくはピペリジンであり、そしてこの芳香族基は ４−置換または ３,４−二置換されていてもよいが、その幅（置換基を含めて）は４.０Å未満である、例えばフェニルである。最良の活性にとっては、芳香族環のπ系は、ヘテロ原子、例えば ３−ピリジルもしくは ４−ピリジルのために、またはその環が電子供与基を有するために電子リッチである。電子引き抜き基、例えば−ＣＯ2、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＮＨ2または−Ｆは好ましくない。
【００２７】
疎水性基、またはこのような基が２個存在する場合には、第一疎水性基は、好ましくは、３原子長である第一リンカー鎖によって骨格の第一の５員もしくは６員環に連結されている。該第一骨格環に隣接する第一リンカー鎖原子は、第一水素結合受容体の部分（例えばスルホニル、エステル、非置換アミドまたはアルキニル）を形成する。好ましくは、第一リンカー鎖は、疎水性基に隣接して位置するメチレン基を有する。
【００２８】
第二疎水性基が、存在する場合には、それがタンパク質のＳ１”部位を安定化し、かつこの部位と相互作用することが見出されたので、選択性に有意に寄与することができる。第二疎水性基は、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員環、好ましくは芳香族環、１個または数個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０個の原子を含む二環式環系、または飽和もしくは不飽和の平面系、例えばシクロヘキシルメチルであることが好ましい。最適には、それは、タンパク質中の芳香族残基とのｐｉ−軌道オーバーラップが可能な芳香族系である。この環はメタ位またはパラ位に広範囲の置換基を有することができる。
【００２９】
第二疎水性基については、骨格が第一骨格環のみを含む場合には、３原子長である第二リンカー鎖によって骨格に連結されていることが好ましい。この状況において、第一骨格環に隣接する第二リンカー鎖原子は、好ましくは第二水素結合受容体の一部を形成する。骨格が２個以上の環を含む場合には、第二疎水性基は、好ましくは非置換メチレン連結基を含む第三リンカー鎖によって第二骨格環に連結されていることが好ましい。
【００３０】
さて、第一骨格環を含む薬作用発生団の好ましい第一実施形態のさらなる詳細に向くと、薬作用発生団は、第一リンカー鎖によって第一骨格環に連結された上記で定義した第一疎水性基を含んでいる。薬作用発生団はまた、上記で定義した第二リンカー鎖によって上記で定義したように第一骨格環に連結された第二疎水性基を含んでいる。第一および第二のリンカー鎖と第一骨格環との結合部は、この環の異なる原子上にあり、そして１個またはそれ以上の原子、好ましくは１個の原子によって隔てられている。同様に、この環に隣接する第一および第二のリンカー鎖原子は、それぞれ第一および第二の水素結合受容体の一部を形成する。さらに骨格環は、第一リンカー鎖と環との結合部の向かい側に位置する置換基（好ましくはメチルまたはメトキシ）を含むことが好ましい。
【００３１】
本発明の薬作用発生団の好ましい第二実施形態（これは抗力増強に使用できる）に関して、骨格は、第一骨格環と第一リンカー鎖との結合部から２個および３個の環原子離れた第一骨格環に縮合した第二骨格環を含んでいる。該結合部から二位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子は、第二水素結合受容体の一部を形成する。二環式構造では大きさの制限があるために、第一環と第一リンカー鎖との結合部の両側に対する第一骨格環の位置は、水素原子または環ヘテロ原子だけを有する。領域が制限された追加の体積を提供し、かつ活性の増強を与えるために、該結合部から三位置離れた第一骨格環の原子に隣接する第二骨格環の原子は、単一原子またはメチル基である置換基を有する。第二骨格環は好ましくは６員であり、そして第二水素結合受容体の一部を形成する原子から二位置離れた第二骨格環の原子は、好ましくは第三水素結合受容体の一部を形成する。
【００３２】
薬作用発生団の第三実施形態（この場合、第二骨格環は好ましくは６員である）に関して、第三骨格環は、第二水素結合受容体の一部を形成する原子から二位置および三位置離れた第二骨格環の原子において第二骨格環に縮合している。第三骨格環の１つの原子は、第三水素結合受容体の一部を形成する。
【００３３】
本発明の化合物の形態
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲に包含されることを意図している。これらの化合物は、酸付加塩および／または塩基塩の両方を含む（しかしこれらに限られない）製薬上許容される塩をさらに形成することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物の製薬上許容される酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカノイック酸、ヒドロキシアルカノイック酸、アルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩が包含される。従ってこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スべリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。同様に包含されるものは、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等である；例えば Berge ら, “Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19 参照。
【００３５】
塩基性化合物の酸付加塩は、常法により遊離塩基形態を充分な量の所望の酸と接触さて塩を生成させることによって製造される。遊離塩基形態は、常法により塩形態を塩基と接触させ、そして遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、一定の物理的特性、例えば極性溶剤中の溶解性において、それぞれの塩形態と幾分異なるが、その他の点で塩は本発明の目的において、それぞれの遊離塩基と同等である。
【００３６】
製薬上許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、または有機アミンを用いて形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。好適なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカインである；例えば上記の
Berge ら参照。
【００３７】
酸性化合物の塩基付加塩は、常法により遊離酸形態を充分な量の所望の塩基と接触さて塩を生成させることによって製造される。遊離酸形態は、常法により塩形態を酸と接触させ、そして遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、一定の物理的特性、例えば極性溶剤中の溶解性において、それぞれの塩形態と幾分異なるが、その他の点で塩は本発明の目的において、それぞれの遊離酸と同等である。
【００３８】
組成物、使用および処置方法
本発明はまた、上記で定義した化合物を、その製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。これらの形態の全ては本発明の方法に使用することができる。
【００３９】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与形態、ならびに経皮および直腸内投与を含む非経口投与形態で処方して投与することができる。必要なことは、疾患を患っている哺乳類にＭＭＰ阻害剤の有効量（これは疾患および／またはこのような疾患に関連する症状の改善を生じさせるのに必要な量である）を投与することだけである。当業者には、下記の投与形態が、上記で定義した化合物または上記で定義した化合物の相当する製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の何れかを活性成分として含みうることが認められるであろう。
【００４０】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与形態および非経口投与形態で調製して投与することができる。従って、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与することができる。同様に、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻内に投与することができる。加えて、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。当業者には、下記の投与形態が、上記で定義した化合物または上記で定義した化合物の対応する製薬上許容される塩の何れかを活性成分として含みうることが明らかであろう。活性化合物は一般的に処方物の約５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する。
【００４１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬上許容される担体は、固体または液体のどちらであってもよい。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用する１種またはそれ以上の物質であってよい。
【００４２】
粉末において、担体は微粉砕活性成分と混合されている微粉砕固体である。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。「製剤」という用語は、カプセルを与える担体としてのカプセル封入材料との活性成分の処方物を包含することを意図しており、このカプセルにおいて、活性成分が他の担体と共にまたはそれなしで、担体によって取り囲まれており、こうして活性成分は担体と関連している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適する固体投与形態として使用できる。
【００４３】
坐剤を製造するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド混合物またはココアバターを最初に溶融し、そして活性成分をその中に例えば撹拌により均質に分散させる。次いでこの溶融均質混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、放冷し、こうして固化させる。
【００４４】
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水または水プロピレングリコールの溶液が包含される。非経口注射のために、液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
【００４５】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕活性成分を、種々の材料、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤と共に、水に分散させることによって調製することができる。
【００４６】
同様に、経口投与のために使用直前に液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も包含される。このような液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが包含される。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【００４７】
医薬製剤は好ましくは単位投与量形態にある。このような形態において、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位投与量形態は、包装が個別量の製剤を含む包装した製剤、例えば個装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であってよい。同様に、単位投与量形態はカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤それ自体であってよく、または包装形態にあるこれら何れかの適切な数であってよい。
【００４８】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特別な適用および活性成分の効力に応じて１mg〜１０００mg、好ましくは１０mg〜１００mgで変更または調節することができる。組成物は所望により他の適合性の治療剤を含むこともできる。
【００４９】
アテローム性動脈硬化症プラーク破裂、大動脈瘤、心不全、再発狭窄症、歯周病、角膜潰瘍形成、癌転移、腫瘍起因性血管形成、関節炎、または結合組織の破壊による他の自己免疫性もしくは炎症性障害を処置するためにマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤としての治療的使用において、本発明の製薬方法に利用される化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の加水分解活性を阻害するのに有効な量で投与される。毎日体重１kg当たり約１mg〜約１００mgの初期用量が効果的であろう。体重１kg当たり約２５mg〜約７５mgの日量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は患者の要求条件、処置される状態の重さ、および用いられる化合物に応じて変動できる。特別の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲内にある。一般的に、処置はより少量の投与量（この量は化合物の最適用量より少ない）から始められる。その後、状況によって最適効果が達成されるまで、投与量を少量の増加分ずつ増加させる。所望により便宜のために、全日量を分割し、１日中に数回に分けて投与することができる。典型的な投与量は、予防またはコントロールされる特別な疾患の処置に効果的な量であるように、約０.１〜約５００mg／kg、理想的には約２５〜２５０mg／kgであろう。
【００５０】
本発明がどのように実施されうるのかを、添付の図面を参照して説明する。
図１はＭＭＰ-１３の配列表であり；
図２は触媒ドメインならびにＳ１’およびＳ１”結合部位を示すＭＭＰ-１３分子の一部を切り取った図であり；
図３は本発明に係る化合物がＳ１’およびＳ１”部位内に結合したＭＭＰ-１３の触媒ドメインの図であり；そして
図４〜８は以下に論じるそれぞれ五つの化合物シリーズの代表的化合物がどのようにＳ１’およびＳ１”結合部位内に結合するのかを示す図解である。
図９は第一および第二の疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体位置、それらそれぞれの配位、ならびにそれらの間の角度および距離を示す薬作用発生団の図解である。
【００５１】
好ましい実施形態の詳細な説明
上記で論じたように、ＭＭＰ-１３の結晶構造は公知である。図１の配列表は、配列番号Ｐ４５４５２に属する SWISS-PROT データベースに入れられたものに合致する。ＭＭＰ-１３配列の他の刊行物において、アミノ酸残基のナンバリングが異なることもあろうが、当業者は全ての相違および本明細書で述べる特定のアミノ酸残基を容易に確認できるであろう。
【００５２】
図２は、部分的に切り取って結合部位が現れるようにしたＭＭＰ-１３分子の図である。この酵素の活性中心は亜鉛原子を含んでいる。リガンドは亜鉛原子とのキレート化によってこの部位に結合し、さらに上記の Lovejoy らにより論じられたように、ポケットＳ１’中に位置している。本発明のリガンドは、新たに見出された部位Ｓ１”（この部位は、図示したように、亜鉛原子からの距離がより離れている）で結合する。リガンドは活性部位中の亜鉛におけるキレート化によって結合しない。Ｓ１”ポケット内にはオープンスペースが存在し、これによって第二疎水性基が溶剤に開放されるために位置することができることに注目されたい。それ故に、「溶剤に開放された」という用語は、多分このオープンスペースを通って部分的にＭＭＰ-１３タンパク質の外側にある第二疎水性基（存在する場合）の位置を指し、言い換えるとこのオープンスペースは、ＭＭＰ-１３が通常存在している細胞内媒質にこの置換基を曝露するようである。
【００５３】
図４〜８は、それらが関連する特定の化合物シリーズに関して論じられる。
図９は、薬作用発生団の図であり、ここで表されているのは第一および第二の疎水性基（それぞれ部位ＤおよびＥ）、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体（それぞれ部位Ａ、ＢおよびＣ）である。各部位は、その空間中の配位、他の部位間の距離および角度を特徴としている。
【００５４】
チアゾロピリミジンジオン類
本発明者らは、チアゾロピリミジンジオンであり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第一グループの化合物を製造した。本発明者らが製造した好ましい化合物、および種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の活性を阻害するそれらの能力を下記の表ＩａおよびＩｂにまとめて示す：
【００５５】
【表１】
2004529874.tif 000003
【００５６】
【表２】
2004529874.tif 000004
【００５７】
【表３】
2004529874.tif 000005
【００５８】
【表４】
2004529874.tif 000006
【００５９】
【表５】
2004529874.tif 000007
【００６０】
【表６】
2004529874.tif 000008
【００６１】
【表７】
2004529874.tif 000009
【００６２】
上記の化合物の生物学的活性の評価に用いたアッセイは周知であり、そしてＭＭＰ阻害
剤の研究および臨床的状態を処置するためのそれらの使用において、当業者によってルーチンに用いられている。これらのアッセイは、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって生じたチオペプトライド基質の加水分解を減少させる量を測定する。このようなアッセイは Ye ら, Biochemistry, 1992, 31(45): 11231-11235 に記載されている。これらは本明細書中に参照により加入される。
【００６３】
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素が存在しないと分解または加水分解を実際上示さない。アッセイに普通に利用される典型的なチオペプトライド基質は、Ａｃ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-チオエステル-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-ＯＥｔである。１００μＬのアッセイ混合物は、５０ｍＭの 2-モルホリノエタンスルホン酸一水和物（ＭＥＳ、ｐＨ６.０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１００μＭのチオペプトライド基質および１ｍＭの 5,5'-ジチオ-ビス-(2-ニトロ-安息香酸)（ＤＴＮＢ）を含有するであろう。チオペプトライド基質濃度を１０〜８００μＭで変動してＫｍおよびＫcat 値を得る。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を、Thermo Max マイクロプレートリーダー (Molecular Devices, Menlo Park, CA) において室温（２２℃）でモニターする。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、ＤＴＮＢ-由来産物である 3-カルボキシ-4-ニトロチオフェノキシドについては、Ｅ412＝１３６００ｍ-1cm-1に基づく。アッセイはマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を用いるか、またはそれを用いずに行われ、そして加水分解量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較する。
【００６４】
上記の表において、ＭＭＰ-１ＦＬは完全長の間質コラゲナーゼを指し；ＭＭＰ-２ＦＬは完全長のゼラチナーゼＡを指し；ＭＭＰ-３ＣＤはストロメリシンの触媒ドメインを指し；ＭＭＰ-７ＦＬは完全長のマトリリシンを指し；ＭＭＰ-９ＦＬは完全長のゼラチナーゼＢを指し；ＭＭＰ-１３ＣＤはコラゲナーゼ３の触媒ドメインを指し；そしてＭＭＰ-１４ＤＣは膜型１ＭＭＰの触媒ドメインを指す。試験化合物それぞれのＩＣ50値、すなわちそれぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害を引き起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度を決定するために、試験化合物を種々の濃度で評価した。
【００６５】
以下の合成例１の化合物の結合は図４に示されている。この分子は第一および第二の疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体を有する。第一疎水性基は酵素のＳ１’ポケット中に位置しており、そしてその疎水性アリール環はＨｉｓ２２２およびＴｙｒ２４４のアリール環と相互作用する。第二疎水性基は溶剤に開放されており、そして例えばＰｈｅ２５２およびＴｙｒ２４６のアリール環との疎水性相互作用を形成する。三つの水素結合受容体はそれぞれＴｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３と相互作用する。
【００６６】
表Ｉａに示した化合物の若干の合成を以下の例に記載する。表Ｉｂ中の他の化合物の合成は、2001年２月14日に出願した出願番号 US 60/268,780 に基づく優先権を主張した、本発明者らの同時係属ＷＯ出願に報告されている。
【００６７】
合成例１
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【化２】
2004529874.tif 000010
段階１：  1-ベンジル-ピリミジン-2,4,6-トリオン
新たに切断した金属ナトリウム(15.9 g, 690 mmol)を１００％エタノールに溶解し、マロン酸ジエチル(53 ml, 349 mmol)およびベンジル尿素(50.33 g, 335 mmol)を加え、この混合物を還流加熱した。加熱を還流温度よりも辛うじて低い温度に弱め、エタノール(100ml)を加えた。反応混合物をエタノールの還流温度よりも辛うじて低い温度で３日間撹拌し、次いで放冷した。水(300 ml)、次いで２Ｎ ＨＣｌ(500 ml)を加え、混合物全体を０℃に冷却した。生成した固体を濾過して集め、水洗し、空気乾燥した。二つの収穫物を合計して６４.５２ｇ（８８％）を得た。
Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ, ６０.５５；Ｈ, ４.６２；Ｎ, １２.８４。実測値：Ｃ,６０.６５；Ｈ, ４.６１；Ｎ, １２.６０。
【００６８】
段階２：  3-ベンジル-6-クロロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
オキシ塩化リン(240 ml)を少量ずつ約０.７５時間かけて、1-ベンジル-ピリミジン-2,4,6-トリオン(47.48 g, 217 mmol)および水(10 ml)の混合物に加えた。添加が終了したとき反応混合物を１時間還流加熱し、次いで少し冷却し、そののちオキシ塩化リンを回転蒸発器で除去した。生成した褐色油状物を氷に加え、氷を徐々に融解させた。生成した沈殿を濾過して集め、水洗し、ヘキサン中でスラリー化し、濾過して集め、テトラヒドロフランに取り上げ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、生成した固体を濾過して集めた。この生成物を二つの部分で３８.６１ｇ（７５.２％）得た。
Ｃ11Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ, ５５.８３；Ｈ, ３.８３；Ｎ, １１.８４。実測値：Ｃ, ５５.７６；Ｈ, ３.７８；Ｎ, １１.６２。
【００６９】
段階３：  3-ベンジル-6-(2,2-ジメトキシ-エチルスルファニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
粉砕した硫化水素ナトリウム水和物(4.72 g, 84 mmol)をジメチルホルムアミド(20 ml)中の 3-ベンジル-6-クロロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(4.72 g, 20 mmol)に加え、この混合物を約１５分間４５℃に加温し、次いでブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール (11 ml, 93 mmol)を少量ずつ約３０分間かけて加えた。反応混合物を４５℃で３日間撹拌し、次いで酢酸エチル(400 ml)と重炭酸ナトリウム溶液(200 ml)との間に分配した。相を分離し、有機相を水(200 ml)および塩水(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルと共に磨砕し、固体を濾過して集めた。この固体を塩化メチレンに溶解し、濃縮し、磨砕し（１／１、ヘキサン／酢酸エチル）、濾過し、固体を塩化メチレンに溶解し、濃縮し、そして磨砕し（１／１、ヘキサン／酢酸エチル）、再び濾過し、１.１２８ｇの生成物を得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いることにより、さらに１.７６ｇを得た。全収率４４.８％。
Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ, ５５.８９；Ｈ, ５.６３；Ｎ, ８.６９。実測値：Ｃ,５５.７９；Ｈ, ５.３２；Ｎ, ８.６３。
【００７０】
段階４：  6-ベンジル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン
キシレン中の 3-ベンジル-6-(2,2-ジメチルオキシ-エチルスルファニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(1.34 g, 3.83 mmol)の溶液に、１００ｍｇのパラトルエンスルホン酸を加えた。生成した溶液を、ディーン-スタークトラップを用いて水を除去しながら５時間還流した。次いで反応物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物を白色固体として得た（１.０１ｇ、１００％）。
Rf= 0.26 (1: 1 ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3) : δ 7.20-7.55 (m, 5H), 6.47 (d, 1H, d = 4.6Hz), 6.00 (s, 1H), 5.18 (s, 2H); MS (ACPI), m/z 259.1 (M++1)。
【００７１】
段階５：  6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ(5 ml)中のジイソプロピルアミンの溶液に０℃で、n-ＢｕＬｉ(1.6 M, 0.15 ml,0.24 mmol)を加え、生成した溶液を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に３０分間冷却した。ＴＨＦ(5 ml)中の 6-ベンジル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン(52 mg, 0.2 mmol)の溶液を加え、生成した溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ニートなクロロギ酸ベンジル(0.041 g, 0.24 mmol)を滴下し、−７８℃で３０分間ののち、ＮＨ4Ｃｌを加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃで抽出したのち、有機相を併せ、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、目的生成物を帯黄色固体として得た（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃと共に磨砕したのちに白色になった、０.０１４ｇ、１８％）。
Rf= 0.54 (1 : 1 ヘキサン/EtOAc) ;1H NMR (CDCl3) : δ 7.84 (s, 1H), 6.92-7.18 (m, 10H), 5.64 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.82 (s, 2H); MS (ACPI), m/z 392.0 (M++1)。
【００７２】
合成例２
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド
【化３】
2004529874.tif 000011
段階１：  6-ベンジル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン
キシレン中の 3-ベンジル-6-(2,2-メチルオキシ-エチルスルファニル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(1.34 g, 3.83 mmol)の溶液に、１００ｍｇのパラトルエンスルホン酸を加えた。生成した溶液を、ディーン-スタークトラップを用いて水を除去しながら５時間還流した。次いで反応物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物を白色固体として得た（１.０１ｇ、１００％）。
Rf= 0.26 (1: 1 ヘキサン/EtOAc) ;1H NMR (CDCl3), δ 7.20-7.55 (m, 5H), 6.47 (d, 1H, d = 4.6 Hz), 6.00 (s, 1H), 5.18 (s, 2H); MS (ACPI), m/z 259.1 (M++1)。
【００７３】
段階２：  6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド
ＴＨＦ(5 ml)中の 6-ベンジル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン(550 mg, 2.13 mmol)の溶液に、ＬｉＮ(ＴＭＳ)2(3.0 ml, 1.0 M, 3.0 mmol)を加え、生成した溶液を-７８℃で３０分間撹拌した。ニートなベンジルイソシアネート(0.34 ml, 2.77 mmol)を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃで抽出したのち、有機相を併せ、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、目的生成物を帯黄色固体として得た（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃと共に磨砕したのちに白色になった、０.１２３ｇ、１５％）。
Rf= 0.35 (1: 1 ヘキサン/EtOAc);1H NMR (d8THF) : δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.06-7.32 (m, 10H), 5.88 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (d, 2H, J = 5.6Hz) ; MS(ACPI), m/z 392.4 (M++1)。C21H17N3O3S1の計算値: C, 64.44; H, 4.38; N, 10.73。実測値: C, 63.95; H, 4.46; N, 10.72。
【００７４】
合成例３
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カ
ルボン酸ベンジルエステル
【化４】
2004529874.tif 000012
段階１：  1-ベンジル-5-メチル-ピリミジン-2,4,6-トリオン
金属ナトリウム(7.68 g, 334 mmol)を１００％エタノール(500 ml)に溶解し、ベンジル尿素(25.12 g, 168 mmol) およびマロン酸ジエチルメチル(29 ml, 169 mmol)を加え、この混合物をエタノールの還流温度よりも辛うじて低い温度で一夜加熱した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、水(200 ml)および１Ｎ塩酸(350 ml)を加え、油状物を分離した。この油状物は結晶化しなかったので、クロマトグラフィーで精製することができなかった。この油状物を、エタノール／ナトリウムエトキシド(400 ml/7.4 g, 322 mmol)を用いて、エタノールの還流温度よりも辛うじて低い温度で一夜処理し、上記のように仕上げ処理して油状物（これは結晶化しなかった）を得た。この材料をそのままで次の段階に用いた。
【００７５】
段階２：  3-ベンジル-6-クロロ-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
上記からの粗製ピリミジンジオンをテトラヒドロフラン(〜10 ml)に取り上げ、水(5 ml)を加え、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、オキシ塩化リン(110 ml)を少量ずつ約４５分間かけて加え、次いでこの混合物を２時間還流加熱し、室温で一夜撹拌したのち、オキシ塩化リンを回転蒸発器で除去した。砕いた氷(〜300 g)を加え、この混合物を徐々に室温に温まらせた。生成した暗色油状物は放置すると沈殿した。この固体を濾過して集め、水洗し、テトラヒドロフランに取り上げ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。この固体をヘキサン／酢酸エチル、１／１、v/v と共に磨砕し、濾過して集め、ヘキサンで洗浄した。この生成物を四つの部分で１４ｇ（二つの段階について３３.２％）得た。
【００７６】
段階３：  3-ベンジル-6-(2,2-ジメトキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-H-ピリミジン-2,4-ジオン
3-ベンジル-6-クロロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(5.0 g, 20 mmol)、硫化水素ナトリウム水和物(5.06 g, 90.4 mmol)およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール (13 ml, 110 mmol)から出発し、合成例１の手順を用いて、3-ベンジル-6-(2,2-ジメトキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-H-ピリミジン-2,4-ジオンを二つの部分で２.５７ｇ（３８％）得た。
Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ, ５７.１３；Ｈ, ５.４９；Ｎ, ８.３３。実測値：Ｃ,５７.３０；Ｈ, ５.５０；Ｎ, ８.７８。
【００７７】
段階４：  6-ベンジル-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン
チオエーテルアセタールである 3-ベンジル-6-(2,2-ジメチルオキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-H-ピリミジン-2,4-ジオン(0.95 g, 2.8 mmol)を合成例２の手順に従って処理し、6-ベンジル-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン（０.６２２ｇ）を淡黄褐色固体として得た（８０.８％）。
Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓの計算値：Ｃ, ６１.７５；Ｈ, ４.４４；Ｎ, １０.２９。実測値：Ｃ, ６１.６３；Ｈ, ４.５１；Ｎ, １０.１９。
【００７８】
段階５：  6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミ
ジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
6-ベンジル-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン(0.262 g, 0.96 mmol)をテトラヒドロフラン(25 ml)に取り上げ、リチウムヘキサメチルジシラザン(1.3 ml, テトラヒドロフラン中 1M, 1.3 mmol)を −７８℃で加えた。反応を３分間進行させ、次いでクロロギ酸ベンジル(0.5 ml, 3.5 mmol)を加え、反応物を −７８℃で１０分間撹拌した。塩化アンモニウム溶液(4 ml)を加え、フラスコ中の氷が融解するまで反応混合物を温まらせた。反応混合物を酢酸エチル(200 ml)と塩水(100 ml)との間に分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、６／４、v/v を用いて、生成物を二つの部分で０.１５８ｇ（４０.５％）得た。
Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ, ６４.９２；Ｈ, ４.３１；Ｎ, ６.６３。実測値：Ｃ,６５.０１；Ｈ, ４.４６；Ｎ, ６.８９。
【００７９】
合成例４
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル塩酸塩
【化５】
2004529874.tif 000013
段階１：  6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル
合成例１の段階４からの生成物(0.518 g, 2.0 mmol)を、合成例１の段階５の手順に従って、クロロギ酸ベンジルの変わりにクロロギ酸メチル(3.0 g, 39 mmol)を用いて反応させ、6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル（０.０８４ｇ）を得た。さらに０.２６ｇの不純な生成物も得た。（全収率５４.２％）。
Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ, ５６.９５；Ｈ, ３.８２；Ｎ, ８.８６。実測値：Ｃ,５６.８７；Ｈ, ３.７５；Ｎ, ８.６１。
【００８０】
段階２：  6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.226 g, 0.71 mmol)をメタノール(5 ml)に吸収させ、テトラヒドロフラン(5 ml)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(0.8 ml, 0.8 mmol)を室温で加えた。この溶液は橙色に変わった。体積が約２５ｍｌになるまで水を加えたところ、混濁は生じなかった。反応混合物を〜１０分間放置し、次いで酢酸エチル(200 ml)、塩水(100 ml)および１ＮＨＣｌ溶液(3 ml)を入れた分離ロートに注いだ。相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色固体にした。この固体をヘキサン／酢酸エチルと共に磨砕し、不溶性部分を濾過して集めた（０.０９３ｇ）（４４％）。これをそのままで次の段階に用いた。
【００８１】
段階３：  6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル塩酸塩
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(0.084 g, 0.28 mmol)、4-ピリジンメタノール(0.082g, 0.75 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.014 g, 0.11 mmol)およびジクロロメタン(5 ml)を室温で撹拌し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.059 g, 0.29 mmol)を一度に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、徐々に室温に温まらせ、一夜撹拌した。次いで濃縮乾固し、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物含有画分を併せ、濃縮し、磨砕した。ジシクロヘキシル尿素が存在していた。この固体をテトラヒドロフラン(〜3 ml)に取り上げ、エーテル中のＨＣｌガス(1M, 1 ml, 1 mmol)を加えると、沈殿が生成した。この混合物を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン(〜7 ml)を加え、不溶性部分を濾過して集め、テトラヒドロフランで洗浄し、空気乾燥した。生成物の 6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル塩酸塩を淡黄色固体として得た（０.０３９６ｇ）（３３％）。
Ｃ20Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｓ ＨＣｌの計算値：Ｃ, ５５.８８；Ｈ, ３.７５；Ｎ, ９.７７。実測値：Ｃ, ５５.４９；Ｈ, ３.９２；Ｎ, ９.６０。
【００８２】
合成例５
4-[2-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸
【化６】
2004529874.tif 000014
段階１：  8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(10.0 g, 41 mmol)をジメチルホルムアミド(300 ml)に溶解した。この溶液に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.08 g, 45 mmol)および 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(10.2 g, 53 mmol)、次いで 4-メトキシベンジルアミン(5.9 ml, 45 mmol)を加えた。この混合物を室温で２２時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを６０℃で真空除去した。残留物を水中で３０分間撹拌したのち、濾過した。生成した固体を１０％炭酸ナトリウム水溶液と共に３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、水ですすぎ、次いで４５℃で１６時間真空乾燥し、8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド（７７％）を得た。MS (APCI+), m/z (%): 346(100), 303(30), 277(45)。
【００８３】
段階２： 4-メチル安息香酸 tert-ブチルエステル
ピリジン(125 ml)および tert-ブタノール(125 ml, 1.31 mol)の溶液に 4-メチルベンゾイルクロリド(171 ml, 1.29 mol)を加えた。反応物を室温で８８時間撹拌し、次いで水(325 ml)およびＥｔＯＡｃ(325 ml)に注いだ。相を分離した。ＥｔＯＡｃ相を０.５Ｍ ＨＣｌ(3×200 ml)、水(200 ml)、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。溶剤を真空蒸発させて粗製エステルを得た。この材料をヘキサン(250 ml)に溶解し、シリカゲルを通過させて追加のヘキサンで溶出した。溶剤を真空蒸発させ、4-メチル安息香酸 tert-ブチルエステル（９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 7.87(d, 2H), 7.20(d, 2H), 2.39(s, 3H), 1.58(s, 9H)。
【００８４】
段階３： 4-ブロモメチル安息香酸 tert-ブチルエステル
段階Ｃ：前段階２の生成物(50.0 g, 0.26 mol)を四塩化炭素(250 ml)に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(46.3 g, 0.26 mol)、次いで過酸化ベンゾイル(0.6 g, 0.0026 mol)を加えた。この混合物を４時間還流加熱した。冷却した反応物を濾過し、固体をヘキサンですすいだ。併せた濾液を重亜硫酸ナトリウム水溶液および０.５Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルを通過させてヘキサンで溶出した。溶剤を真空蒸発させ、4-ブロモメチル安息香酸 tert-ブチルエステル（７２％）を得た。この材料はメタノールから結晶化した；融点４６〜４８℃；1H-NMR (CDCl3)δ 7.95(d,2H), 7.41(d, 2H), 4.50(s, 2H), 1.59(s, 9H)。
【００８５】
段階４：  4-[2-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸 tert-ブチルエステル
前段階１の生成物(10.0 g, 29.0 mmol)をジメチルホルムアミド(300 ml)に懸濁させた。炭酸セシウム(9.55 g, 29.3 mmol)を加え、次いで前段階３の生成物、すなわち 4-ブロモメチル安息香酸 tert-ブチルエステル(7.86 g, 29.0 mol)を加えた。１７時間ののち、ジメチルホルムアミドを７０℃で真空除去した。残留物をテトラヒドロフランと混合し、セライトのパッドを通過させてシリカゲル上で濾過し、追加のテトラヒドロフランで溶出した。濾液を真空蒸発させて油状物を得た。この材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2：テトラヒドロフラン（１９：１）を用いて精製し、4-[2-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸 tert-ブチルエステル（８０％）を得た。MS (APCI+), m/z (%): 536(35), 480(100), 317(80)。
【００８６】
段階５：  4-[2-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸
前段階４の生成物(12.2 g, 22.8 mmol)をトリフルオロ酢酸(100 ml)に溶解し、室温で１.５時間撹拌した。溶剤を４０℃で真空除去した。生成した油状物はテトラヒドロフラン中で結晶化した。テトラヒドロフランを真空除去した。固体をジエチルエーテルと共に磨砕し、次いで４５℃で真空乾燥し、4-[2-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸（８０％）を得た；融点＞２１０℃； MS (APCI+), m/z (%): 480(10), 317(100)。
【００８７】
合成例６
4-{8-メチル-5,7-ジオキソ-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸トリフルオロ-酢酸塩
【化７】
2004529874.tif 000015
段階１：  8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド
8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸を、合成例５の段階１のように、C-ピリジン-4-イル-メチルアミンを用いて処理し、目的化合物（８２％）を得た；MS (APCI+), m/z (%): 317(100), 274(50), 248(95)。
【００８８】
段階２：  4-{8-メチル-5,7-ジオキソ-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸 tert-ブチルエステル
前段階１の生成物を、合成例５の段階４のように処理し、目的化合物（４７％）を得た；MS (AP+), m/z (%): 507(100), 451(35), 317(35), 147(40)。
【００８９】
段階３：  4-{8-メチル-5,7-ジオキソ-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸トリフルオロ-酢酸塩
前段階２の生成物を、合成例５の段階５のように処理した。ジエチルエーテル、酢酸エチル、および再びジエチルエーテルと共に磨砕し、目的化合物（９３％）を得た；MS (APCI+), m/z (%): 451(40), 317(100), 135(30)。
【００９０】
合成例７
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド塩酸塩
【化８】
2004529874.tif 000016
合成例６の段階１からの生成物をジメチルホルムアミド(5 ml)に溶解し、炭酸セシウム(163 mg, 0.5 mmol)、次いで 4-メチルスルホニルベンジルクロリド(102 mg, 0.5 mmol)を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル中には生成物が存在しなかった。生成物は両方の相に不溶であった。不溶性材料を濾過して集め、真空乾燥した。この固体をエーテル性ＨＣｌ中で撹拌し、目的生成物を０.０８２ｇ（３２％）得た。MS (APCI+), m/z (%): 485.1(100), 351.0(50)。
【００９１】
合成例８
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
【化９】
2004529874.tif 000017
リチウムヘキサメチルジシラザン(0.9 ml, THF 中 1M, 0.9 mmol)を、テトラヒドロフラン(10 ml)中の 6-(3,4-ジクロロベンジル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン(0.200 g, 0.16 mmol)の溶液にアルゴン中で -７２℃で加えた。３分間ののち、1-イソシアナトメチル-4-メトキシ-ベンゼン(0.22 ml, 1.5 mmol)を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を室温に温まらせた。ＥｔＯＡｃ(50 ml)を反応物に加え、水相を除去し、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、９：１で溶出した。単離した生成物をジエチルエーテルと共に磨砕し、真空乾燥し、４５.２ｍｇ（１５％）の目的化合物を得た：融点２０６〜２０７℃；MS (APCI+), m/z (%): 493(15), 492(80), 490(100), 329(40), 326(55), 263(30), 121(30)。
【００９２】
イソフタル酸誘導体
本発明者らは、イソフタル酸誘導体であり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第二グループの化合物を製造した。本発明者らが製造した好ましい化合物、および種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の活性を阻害するそれらの能力を下記の表IIにまとめて示す：
【００９３】
【表８】
2004529874.tif 000018
【００９４】
【表９】
2004529874.tif 000019
【００９５】
【表１０】
2004529874.tif 000020
【００９６】
【表１１】
2004529874.tif 000021
【００９７】
【表１２】
2004529874.tif 000022
【００９８】
表IIにおいて、ＭＭＰ-０１、ＭＭＰ-０３およびＭＭＰ-１３の意味、ならびに試験方法は上記のとおりである。
上記の化合物の一つの代表例の結合は、図５に示されている。このシリーズの化合物が二つの疎水性基および二つの水素結合受容体を有することが認められるであろう。これらの基の結合は、第一シリーズの化合物について説明したとおりである。第三水素結合受容体が存在しないので、このシリーズの化合物の活性は、スルホンアミドシリーズの活性よりも平均して低い。
【００９９】
表IIに示した化合物の若干の合成を以下のさらなる合成例に記載する。表II中の他の化合物の合成は、2001年２月14日に出願した出願番号 US 60/268,736 に基づく優先権を主張した、我々の同時係属ＷＯ出願に報告されている。
【０１００】
合成例９
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メトキシベンジル)-イソフタラミド
【化１０】
2004529874.tif 000023
4-メトキシ-1,3-ベンゼンジカルボニルジクロリド(1.16 g, 5.0 mmol)を少量ずつ、塩化メチレン中(50 ml)のトリエチルアミン(1.212 g, 12 mmol)およびベンジルアミン(1.37 g, 10 mmol)の溶液に加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、順次に１０％クエン酸(100 ml)、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(100 ml)、次いで塩水(100 ml)で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発させ、１.９５ｇ（９０％）のビスアミドを
白色固体として得た。MS: M+1 = 435。
微量分析（Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ5）：計算値；Ｃ, ６９.１１；Ｈ, ６.０３；Ｎ, ６.４５。
実測値：Ｃ, ６８.８２；Ｈ, ５.９９；Ｎ, ６.２７。
【０１０１】
合成例１０
4-メトキシ-イソフタル酸ジピリジン-4-イルメチルエステル
【化１１】
2004529874.tif 000024
4-メトキシ-1,3-ベンゼンジカルボン酸(675 mg, 3.4 mmol) および炭酸カリウム(4.3 g, 31 mmol) を、ＤＭＦ(25 ml)中で撹拌した。これにピコリルクロリド塩酸塩(1.23 g, 7.5 mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過して不溶性材料を除去した。このＤＭＦ溶液を減圧蒸発させて固体を得た。これを塩化メチレン(100 ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 ml)との間に分配した。有機相を分離し、水(100 ml)、次いで塩水(100 ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発させ、０.６１９ｇ（４８％）の黄褐色固体を得た。MS: M+1 = 379.1。
微量分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ5）：計算値；Ｃ, ６６.６６；Ｈ, ４.７９；Ｎ, ７.４０。
実測値：Ｃ, ６６.１５；Ｈ, ４.９４；Ｎ, ７.５３。
【０１０２】
合成例１１
N,N-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタラミド
【化１２】
2004529874.tif 000025
ピペロニルアミン(12.8 g, 85 mmol)およびトリエチルアミン(9.09 g, 90 mmol)を塩化メチレン(100 ml)に溶解した。これに 1,3-ベンゼンジカルボニルジクロリド(8.12 g, 40mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸(300 ml)で希釈した。この混合物を濾過して固体を集めた。この固体を１Ｎ水酸化ナトリウム(50 ml)、次いで水(6×100 ml)で洗浄し、６５℃で３時間減圧乾燥し、１５.０８ｇ（８７％）の白色固体を得た。MS: M+1＝433.3。微量分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ6）：計算値；Ｃ, ６６.６６；Ｈ, ４.６６；Ｎ, ６.４８。実測値：Ｃ, ６６.５６；Ｈ, ４.７５；Ｎ, ６.４６。
【０１０３】
合成例１２〜１６
コンビナトリアルアレーに用いられる一般的手順、合成例１２〜１６：
樹脂の負荷：
Marshall 樹脂(15.2 g, 21.25 mmol)を５００ｍｌ樹脂チューブ中でＤＣＭ(300 ml)で膨潤させた（警告：僅かに発熱性、ＤＣＭはもう少しで沸騰する）。この混合物が冷却したときにチューブに蓋をし、５分間ゆっくりと撹拌し、頻繁に換気する。ＤＣＭを排水して捨てる。この洗浄をさらに２回繰り返する。樹脂をＤＣＭ(300 ml)に再懸濁させ、ＴＥＡ(3.2 g, 32 mmol, 1.5 eq)を徐々に加えた。イソフタル酸ジクロリド(17.2 g, 85 mmol, 4 eq)を一度に加えたとき、生成した混合物を５分間旋回させた。樹脂チューブに蓋をし、リスト振盪機に注意深く固定し、３６時間転倒させた。３６時間ののち、樹脂が僅かに暗色になったことが認められた。反応溶剤を排水し、樹脂をＤＣＭ(200 ml)で３回、ジエチルエーテル(200 ml)で二回洗浄した。樹脂を２４時間真空乾燥した。負荷を重量増加および全クロリド測定の両方によって決定した。（窒素含有量が＜０.０５％Ｎを示したで、ＴＥＡ・Ｃｌは存在しない。）典型的な負荷量は１.１ mmol／ｇであった。
【０１０４】
樹脂の分配：
Miniblock(R)樹脂ローダーを、プロトコールに用いた各樹脂について検量する。ウェル１個当たりの樹脂のミリグラム添加量を記録し、ウェル１個当たりのミリモル数を計算する。各樹脂に関するこの検量および負荷量を用いて、反応チューブ１本当たり０.１５ mmol の樹脂を分配する。ブロック上のバルブを閉めた。
【０１０５】
アミン溶液の調製：
Ｒ1アミンセットをＤＣＭで０.５Ｍに希釈する。ＤＣＭ（反応１回当たり１.５ｍｌ）中のＴＥＡの０.２Ｍ溶液を調製する。ジオキサン（反応１回当たり１.５ｍｌ）中のＴＥＡの０.２Ｍ溶液を調製する。Ｒ2アミンセットをジオキサンで０.５Ｍに希釈する。
【０１０６】
第一のアミンの添加：
段階２からのＤＣＭ中のＴＥＡ溶液（１.５ｍｌ）を各反応チューブに加え、次いで Miniblock(R)Map をガイドとして用いて適切な第一のアミン(315 μL, 1.05 eq)を分配する。２４時間振盪する。２４時間ののち、回収ブロックを含まない濾過ステーション上に反応ブロックを置き、反応液を排水して捨てる。バルブを閉め、２ｍｌのＤＣＭを加え、２分間振盪し、再び排水して捨てる。段階４を直ちに行わない場合には、反応ブロックを真空保存する。
【０１０７】
第二のアミンの添加／樹脂の切断：
段階２からのジオキサン中のＴＥＡ溶液(1.5 ml)を各反応チューブに加え、次いで Miniblock(R)Map をガイドとして用いて適切な第二のアミン(300 μL, 1.05 eq)を分配する。７２時間振盪する。７２時間ののち、標識した回収ブロックを含む濾過ステーション上に反応ブロックを置き、反応液を排水する。バルブを閉め、２ｍｌのＤＣＭを加え、２分間振盪し、回収チューブに排水する。
【０１０８】
分析：
最初にＭＳサンプルからＤＣＭを蒸発させ、ループ質量スペクトルにより２５％をチェックする。
【０１０９】
濃縮：
粗製サンプルを Genevac で濃縮する。
【０１１０】
合成例１２
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタラミド
【化１３】
2004529874.tif 000026
ＭＳ：計算値、４４８.２２；実測値、４４９；ＨＰＬＣ純度、１００％。
【０１１１】
合成例１３
N,N'-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-イソフタラミド
【化１４】
2004529874.tif 000027
ＭＳ：計算値、４６２.１；実測値、４６３；ＨＰＬＣ純度、１００％。
【０１１２】
合成例１４
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N'-(4-クロロ-ベンジル)-4-メトキシ-イソフタラミド
【化１５】
2004529874.tif 000028
ＭＳ：計算値、４５２.９；実測値、４５２；ＨＰＬＣ純度、１００％。
【０１１３】
合成例１５
N-ベンジル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタラミド
【化１６】
2004529874.tif 000029
ＭＳ：計算値、４０４.４７；実測値、４０５；ＨＰＬＣ純度、１００％。
【０１１４】
合成例１６
4-メトキシ-N,N'-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタラミド
【化１７】
2004529874.tif 000030
ＭＳ：計算値、４３４.１９；実測値、４３５；ＨＰＬＣ純度、１００％。
【０１１５】
縮合二環式ピリミドン
本発明者らは、縮合環式ピリミドンであり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第三グループの化合物を製造した。本発明者らが製造した好ましい化合物、およびＭＭＰ-１３活性を阻害するそれらの能力を下記の表IIIにまとめて示す：
【０１１６】
【表１３】
2004529874.tif 000031
【０１１７】
【表１４】
2004529874.tif 000032
【０１１８】
【表１５】
2004529874.tif 000033
【０１１９】
【表１６】
2004529874.tif 000034
【０１２０】
【表１７】
2004529874.tif 000035
【０１２１】
【表１８】
2004529874.tif 000036
【０１２２】
【表１９】
2004529874.tif 000037
【０１２３】
【表２０】
2004529874.tif 000038
【０１２４】
【表２１】
2004529874.tif 000039
【０１２５】
【表２２】
2004529874.tif 000040
【０１２６】
【表２３】
2004529874.tif 000041
【０１２７】
【表２４】
2004529874.tif 000042
【０１２８】
【表２５】
2004529874.tif 000043
【０１２９】
【表２６】
2004529874.tif 000044
【０１３０】
【表２７】
2004529874.tif 000045
【０１３１】
【表２８】
2004529874.tif 000046
【０１３２】
【表２９】
2004529874.tif 000047
【０１３３】
【表３０】
2004529874.tif 000048
【０１３４】
上記のシリーズの代表的な化合物の結合は、図６に示されている。ここでも、この化合物の結合は二つの疎水性基および三つの水素結合受容体によって行われ、第三水素結合受容体はＭｅｔ２５３に結合し、そしてまた水分子とＨｉｓ２５１の主鎖カルボニルとの架橋を介する。
【０１３５】
表IIIに示した化合物の若干の合成を以下のさらなる合成例に記載する。表III中の他の化合物の合成は、2001年２月14日に出願した出願番号 US 60/268,756 に基づく優先権を主張した、本発明者らの同時係属ＷＯ出願に報告されている。
【０１３６】
製造１
【化１８】
2004529874.tif 000049
(1-ベンジル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イルスルファニル)-酢酸エチルエステル
丸底フラスコ中の２５０ｍｌのエタノールに、3-ベンジル-6-クロロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(11.55 g, 48.94 mmol)、炭酸ナトリウム(5.19 g, 48.94 mmol)およびメルカプト-酢酸エチルエステル(6.47 g, 53.83 mmol)を加えた。この混合物を５時間還流撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、４：１ヘキサン：酢酸エチル(400 ml)、次いで１０００ｍｌの４：１ジクロロメタン：酢酸エチルで溶出した。溶剤を真空除去し、表題の生成物と同定した１０.５ｇの白色粉末を得た（６７％）。
1H NMR (DMSO), δ 1.16 (t, J = 7.1Hz, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H), 11.71 (ブロード s, 1H)。MS (APCI-), m/z 321 (M+)。
【０１３７】
製造２
【化１９】
2004529874.tif 000050
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ(60 ml)中の製造１からの (1-ベンジル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イルスルファニル)-酢酸エチルエステル(6.37 g, 19.8 mmol)の溶液に、ＰＯＣｌ3(9.11 g, 59.5. mmol)を滴下した。次いで反応物を室温で一夜撹拌したのち、７０℃に３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、６００ｍｌの撹拌氷水に注いだ。生成物を濾過し、水洗し、６.２ｇ（９５％）の極めて薄い黄色の粉末を表題の化合物として得た。
1H NMR (DMSO), δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 12.6 (ブロード s, 1H)。MS (APCI-), m/z 331 (M+)。
【０１３８】
製造３
【化２０】
2004529874.tif 000051
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
９０％ＴＨＦ：１０％水(v/v)の溶液中の製造２からの 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル(2.9 g, 8.79 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(3.69 g, 87.9 mmol)を加えた。この溶液を２時間還流した。溶剤を真空除去し、残留物を水(100 ml)で希釈した。この溶液がｐＨ１を有するまでＨＣｌを加えた。この溶液を酢酸エチル(3×100 ml)で抽出した。併せた有機相を濃縮し、２.６２ｇの白色粉末を生成物として得た（９６％）。
1H NMR (DMSO), δ 4.99 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.68 (s, 1H).MS (APCI-), m/z 331 (M+)。
【０１３９】
合成例１７
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル
【化２１】
2004529874.tif 000052
製造３からの 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(0.8 g, 2.65 mmol)のジクロロメタン(30 ml)溶液、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドのメト-p-トルエンスルホンネート(ＣＭＣ, 1.35 g, 3.18 mmol)およびベンジルアルコール(0.32 g, 2.91 mmol)を、３時間還流する。次いでこの溶液をジクロロメタン(100 ml)で希釈し、水(3×100 ml)で洗浄する。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、１２０ｍｇの白色固体を生成物として得た（１２％）。融点：１９５〜１９７℃；
1H NMR (CDCl3), δ 5.18 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.26-7.49 (m, 10H), 8.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)。MS (APCI-), m/z 303 (M+)。
Ｃ21Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ1の計算値：Ｃ, ６４.２７；Ｈ, ４.１１；Ｎ, ７.１４。
実測値：Ｃ, ６４.２４；Ｈ, ３.８０；Ｎ, ７.０４。
【０１４０】
合成例１８
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル
【化２２】
2004529874.tif 000053
ベンジルアルコールを 4-ピリジルメチルアルコールに代える以外は、合成例１７の手順を繰り返し、3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステルを白色粉末として得た（３２％）。融点：２４８〜２５０℃；
1H NMR (DMSO), δ 5.00 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.41 (d, J = 5.7Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.7Hz, 2H), 12.62 (ブロード s, 1H)。MS (APCI-), m/z 394 (M+)。
【０１４１】
合成例１９
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル
【化２３】
2004529874.tif 000054
ＤＭＦ中の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル(300 mg, 0.765 mmol)の溶液に、ＮａＨ(46 mg, 1.5 mmol)を加えた。５分後にＭｅＩ(0.15 ml, 2.3 mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。全揮発分を除去したのち、残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物を白色固体として得た（２０４ｍｇ、６６％）。
Rf= 0.51 (2:1 ヘキサン/EtOAc)。MP: 143-145℃。
Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ1の計算値：Ｃ, ６５.０１；Ｈ, ４.４６；Ｎ, ６.８９。
実測値：Ｃ, ６４.６１；Ｈ, ４.３１；Ｎ, ６.７４。
【０１４２】
合成例２０
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルエステル
【化２４】
2004529874.tif 000055
ベンジルアルコールをベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メタノールに代える以外は、合成例１７の手順を繰り返し、3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルエステルを白色固体として得た。
1H NMR (d8-THF), δ 10.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.80-7.49 (m, 8H), 5.96 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.09 (s, 2H)。MS (APCI-), m/z 393.2 (M++1)。
【０１４３】
合成例２１
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルアミド
【化２５】
2004529874.tif 000056
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(367 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン(30 ml)溶液、ＣＭＣ(392 g, 0.92 mmol)およびベンジルアミン(149 mg, 1.39 mmol)を、３時間還流する。次いでこの溶液をジクロロメタン(100 ml)で希釈し、水(3×100 ml)で洗浄する。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、２００ｍｇの白色固体を生成物として得た。
1H NMR (d8-THF), δ 9.23 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 10H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)。MS (APCI-), m/z 406.1 (M++1)。
【０１４４】
置換キナゾリン
本発明者らは、置換キナゾリンであり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第四グループの化合物を製造した。本発明者らが製造した好ましい化合物、およびＭＭＰ-１３活性を阻害するそれらの能力を下記の表IVａおよびIVｂにまとめて示す：
【０１４５】
【表３１】
2004529874.tif 000057
【０１４６】
【表３２】
2004529874.tif 000058
【０１４７】
【表３３】
2004529874.tif 000059
【０１４８】
【表３４】
2004529874.tif 000060
【０１４９】
【表３５】
2004529874.tif 000061
【０１５０】
【表３６】
2004529874.tif 000062
【０１５１】
【表３７】
2004529874.tif 000063
【０１５２】
【表３８】
2004529874.tif 000064
【０１５３】
【表３９】
2004529874.tif 000065
【０１５４】
【表４０】
2004529874.tif 000066
【０１５５】
【表４１】
2004529874.tif 000067
【０１５６】
【表４２】
2004529874.tif 000068
【０１５７】
【表４３】
2004529874.tif 000069
【０１５８】
【表４４】
2004529874.tif 000070
【０１５９】
【表４５】
2004529874.tif 000071
【０１６０】
【表４６】
2004529874.tif 000072
【０１６１】
【表４７】
2004529874.tif 000073
【０１６２】
【表４８】
2004529874.tif 000074
【０１６３】
合成例３５の化合物の結合は、図７に示されており、そして二つの疎水性基および三つの水素結合受容体に基づいている。前のシリーズの化合物のように、第三水素結合受容体は、Ｍｅｔ２５３および架橋水分子を介してＨｉｓ２５１の主鎖カルボニル酸素の両方に結合する。また、上記の表から、このシリーズの若干の化合物は第二疎水性基を有さないが、それにもかかわらずＭＭＰ-１３に結合し、そして有用な阻害活性を示すことが認められるであろう。
表IVaおよび表IVbに示した化合物の若干の合成を以下のさらなる合成例に記載する。表IVaおよび表IVb中の他の化合物の合成は、2001年２月14日に出願した出願番号 US 60/268,661 に基づく優先権を主張した、我々の同時係属ＷＯ出願に報告されている。
【０１６４】
合成例２２
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸ベンジルアミド
【化２６】
2004529874.tif 000075
第一段階：  4-ニトロイソフタル酸
２５ｇ(138 mmol)の 5-メチル-2-ニトロ安息香酸を３００ｍｌの水に懸濁する。溶解するために５ｇ(89.1 mmol)のＫＯＨを加える。媒質を９０℃に加熱し、１５８ｇのＫＭｎＯ4(414 mmol)を少量ずつ加え、Ｈ2Ｏですすぐ。３時間ののち、反応媒質をセライトに通して濾過し、濾液を濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性にする。得られた沈殿を濾別し、真空乾燥する。重量＝15.3 g、収率＝53%。NMR: DMSO1Hδ(ppm) 5.7-5.62 (d, 1H);
7.88 (d, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０１６５】
第二段階：  4-ニトロイソフタル酸ジメチル
上記の段階からの１２.７５ｇ(60.4 mmol)の 4-ニトロイソフタル酸および１３ｍｌのＨ2ＳＯ4および１００ｍｌのメタノールを、還流して一夜保持する。冷却したのち、メタノールを真空除去する。残留物を４００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解する。有機相を５０ｍｌのＨ2Ｏ、次いで５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮し、結晶質残留物を得る。
重量 = 12.17 g, 収率 = 84%, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.86 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 8.16 (d, 1H) ; 8.29-8.34 (m, 2H)。
【０１６６】
第三段階：  4-アミノイソフタル酸ジメチル（ジメチル中間体１）
上記の段階からの化合物を、触媒としてＰｄの存在下にＨ2で還元する。セライトに通して濾過し、濃縮し、上記の化合物を得る：
重量 = 5.12 g, 収率 = 70%, 融点 = 127-128℃, NMR: CDCl31H δ (ppm) 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.30 (brs, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H) ; 8.57 (d, 1H)。
【０１６７】
第四段階：  3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル
【化２７】
2004529874.tif 000076
４ｇ(19.1 mmol)の 4-アミノイソフタル酸ジメチルおよび４０ｍｌのピリジンを順次に、還流冷却器を備え防湿された５０ｍｌの３頚フラスコに導入し、次いで３.２ｇ(24 mmol)のベンジルイソシアネートを加える。この無色溶液を９５〜１００℃で撹拌して加熱する。この温度で６時間ののち、１ｍｌのベンジルイソシアネートを加え、次いで撹拌を１００℃で一夜続ける。翌日に反応媒質を冷却し、４００ｍｌの水＋氷混合物に注ぎ、約３０分間撹拌し、次いで得られた沈殿を濾別する。生成物を１５０ｍｌのエタノールに還流して再びスラリー化する。冷却ののち、生成物を濾別する。次のとおりの生成物を得る：
重量 = 3.7 g, 収率 = 62% NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.75 (s, 3H); 4.95 (s, 2H); 7.1-7.2 (m, 6H); 8.05 (d, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)。
【０１６８】
第五段階：  3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体２）
【化２８】
2004529874.tif 000077
１.５ｇ(4.84 mmol)の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル、１４ｍｌのジオキサンおよび４８ｍｌのＨ2Ｏを、還流冷却器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに導入する。この懸濁液に０.４１ｇ(9.68 mmol)の水酸化リチウム水和物を撹拌しながら加える。この混合物を還流させ、約１時間保持する（溶液）。氷浴中で冷却したのち、媒質を濃塩酸でｐＨ１に酸性化する。得られた極めて微細な沈殿を濾別し、上記の化合物を得る：
重量: 1.3 g, 収率 = 96% NMR: DMSO1H δ (ppm): 5.1 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 6H); 8.15 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H); 11.85 (s, 1H) ; 13.1 (bs,1H)
【０１６９】
第六段階：  3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸ベンジルアミド
０.１５０ｇ(0.51 mmol)の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体２）および８.０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを、防湿された２５ｍｌの１頚撹拌フラスコに導入する。この溶液に、０.０５４７ｇ(56 μl, 0.51 mmol)のベンジルアミンおよび０.１７ｇ(0.51 mmol)の O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を加える。この溶液を浴中で０℃に冷却する。次いで０.１３２ｇ(0.18 ml, 1.02 mmol)の N,N-ジイソプロピルエチルアミンを加える。この混合物を室温に温め、一夜撹拌する。ＴＬＣ（９０／１０ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で監視したのち、ＤＭＦを真空除去する。得られた結晶質残留物を、全体の溶解に必要な量のメタノールを含むジクロロメタンに吸収させる。有機相を順次に４０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ、４０ｍｌのＨ2Ｏ、４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、最後に４０ｍｌのＨ2Ｏで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空除去する。０.１４０ｇの生成物を得る。これを３０ｍｌのアセトニトリルから再結晶する：
重量: 0.110 g, 収率 = 56% TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.65, NMR: DMSO1H δ (ppm): 4.45 (d, 2H); 5.1 (s, 2H); 7.1-7.4 (m, 11H) ; 8.1 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (m, 1H) ; 11.75 (bs, 1H), IR: 3425,2364,1722,1640,1509,1442,1304,1261,1078,927,845 cm-1, 融点 = 241.2℃, HPLC: 98.3%
【０１７０】
合成例２３
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化２９】
2004529874.tif 000078
合成例２２の第六段階と同じ手順により、しかしピペロニルアミンを用い、そしてアセトニトリルから結晶化させたのち、上記の化合物を得る：
重量: 0.140 g, 収率 = 64%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.65, NMR: DMSO1H δ (ppm): 4.35 (d, 2H); 5.1 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.7-6.95 (m, 3H); 7.15-7.4 (m, 6H); 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.1 (t, 1H) ; 11.7 (bs, 1H), IR: 3200,1727,1636,1493,1444,1299,1261,1041,938,841,763,726 cm-1, 融点 = 256℃ HPLC: 99%。
【０１７１】
合成例２４
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化３０】
2004529874.tif 000079
段階１：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル
１１.８ｇ(38.0 mmol)の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル（製造：合成例２２の第四段階参照）、１２０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび７.９ｇ(57 mmol)のＫ2ＣＯ3を、２５０ｍｌの３頚フラスコに導入する。この懸濁液をほぼ室温で１５分間撹拌する。２７ｇ(12 ml, 190 mmol)のヨード-メタンを２分間かけて加える。この懸濁液を室温で３０〜４５分間撹拌する。溶剤を真空除去し、残留物を５００ｍｌのジクロロメタンに取り上げ、３００ｍｌの水で３回洗浄する。有機相を乾燥し、溶剤を除去する。得られた生成物は次のとおりである：
重量: 12g, 収率 = 97.4%, TLC: CH2Cl2/アセトン 98/2 Rf= 0.60, 融点 = 179.3℃, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.6 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.1 (s, 2H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H)。
【０１７２】
段階２：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体３）
前段階からの９.５ｇ(29.3 mmol)の生成物を、合成例２２の第五段階と同じ手順を用いて加水分解し、次のとおりの上記の化合物を得る：
重量: 10 g, 収率 = 100%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.50, 融点 = 227.2 C, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 5.15 (s, 2H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 13.2 (bs, 1H)
【０１７３】
段階３：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
０.５００ｇ(1.61 mmol)の 3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体３）および２５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを、防湿された５０ｍｌの１頚撹拌フラスコに導入する。この溶液に、０.２４４ｇ(0.201 mmol, 1.61 mmol)のピペロニルアミンおよび０.５３１ｇ(1.61 mmol)のＴＯＴＵを加える。この溶液を冷却浴中で０℃に冷却する。次いで０.４１５ｇ(0.564 ml, 3.22 mmol)の N,N-ジイソプロピルエチルアミンを加える。この混合物を室温に温め、一夜撹拌する。ＴＬＣ（９０／１０ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で監視したのち、ＤＭＦを真空除去する。得られた結晶質残留物をジクロロメタンに取り上げる。有機相を順次に１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、最後にＨ2Ｏで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空除去する。３０ｍｌのアセトニトリルから再結晶し、次のとおりの０.５４０ｇの生成物を得る：
重量: 0.390 g, 収率 = 54.6%, TLC: CH2Cl2/アセトン 90/10 Rf= 0.40, NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.55 (s, 3H); 4.35 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H),
IR: 3303,1703,1656,1637,1498,1444,1322,1254,1040,932,845 cm-1, 融点 = 215.1℃, HPLC: 99.5%
【０１７４】
合成例２５
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミド
【化３１】
2004529874.tif 000080
合成例２４の最終段階を繰り返すが、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩および３.５当量の N,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、９５／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配を用いて精製する。エーテル中で固化させたのち、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.090 g, 収率 = 42%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.59, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.75 (s, 2H); 6.95 (s, 1H) ; 7.2-7.40 (m, 6H); 7.55 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 8.8 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H), IR : 1707,1655,1618,1502,1477,1277,704 cm-1, 融点 = 183℃, HPLC: 87.1%。
【０１７５】
合成例２６
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
【化３２】
2004529874.tif 000081
合成例２４の最終段階を繰り返すが、4-メトキシベンジルアミンを用いる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、溶離剤として９７／３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いて精製する。所望の画分を併せ、濃縮する。生成物をエーテル中で固化させ、次いで濾別する。次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.320 g, 収率 = 77.7%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.8, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.2 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 7H); 7.6 (d, 1H); 8.3 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H); IR: 1705,1660,1636,1505,1251,750 cm-1, 融点 = 191℃, HPLC: 97.3%。
【０１７６】
合成例２７
3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化３３】
2004529874.tif 000082
第一段階：  4-アミノ-1-ヒドロキシシクロヘキサ-3,5-ジエン-1,3-ジカルボン酸ジメチル
５２６ｍｌのベンゼンおよび２５０ｍｌのアクリル酸メチルを、還流冷却器を備え、不活性雰囲気に置かれ、防湿された１リットルの３頚フラスコに導入し、次いで１０ｇ(70.8 mmol)の 5-アミノ-2-フラン酸メチルを加える。この混合物を還流させ、２４時間保持する。反応媒質を５０℃で２０ｍｍＨｇの真空下に濃縮乾固する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶剤として酢酸エチルを次第に富化させたジクロロメタンを用いて精製する。次のとおりの生成物を得る：
重量 = 15 gの黄色沈殿物, 収率 = 93%, TLC: CH2Cl2/EtOAc 70/30 v/v Rf = 0.35, 融点 = 101.3℃, NMR: CDCl31H δ (ppm) 2.87 (d, 1H); 2.93 (d, 1H) ; 3.20 (s, 1H) ;3.71 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.02 (d, 1H); 5.60-6.40 (brs, 2H); 6.17 (d, 1H)
【０１７７】
第二段階：  イソフタル酸ジメチル（中間体１）
前段階で得られた１５ｇ(66 mmol)の 4-アミノ-1-ヒドロキシシクロヘキサ-3,5-ジエン-1,3-ジカルボン酸ジメチルおよび６００ｍｌのベンゼンを、還流冷却器を備え、不活性雰囲気に置かれ、防湿された１リットルの３頚フラスコに導入する。１３.８ｇ(12 ml, 98 mmol)のＢＦ3エーテル化物を撹拌しながら加える。この混合物を２分間還流し、次いで室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ｐＨ９）を加えたのち、沈降させて相を分離する。水相をジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を併せ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤を真空除去したのち、１３.８ｇの残留物をクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製する。次のとおりの生成物を得る：
重量 = 8.5 g のクリスタリン残留物, 収率 = 62%, TLC: CH2Cl2.Rf= 0.30, 融点 = 130.1 ℃, NMR: CDCl31H δ (ppm) 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.30 (brs, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H) ; 8.57 (d, 1H)。
【０１７８】
第三段階：  3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル
【化３４】
2004529874.tif 000083
０.７５０ｇ(3.6 mmol)の中間体１および７.５ｍｌのピリジンを、丸底フラスコに導入する。３.６mmolの 4-メトキシベンジルイソシアネートを加える。この混合物を１００℃で一夜保持する。反応が不完全なので、さらに２回のフェネチルイソシアネート、すなわち２当量の添加を行う。Ｈ2Ｏで沈殿させ、濾過し、熱エタノール中で再スラリー化して精製したのち、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.750 g, 収率 = 61.3%, NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.7 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 6.8-6.85 (m, 2H); 7.2-7.3 (m, 3H); 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H)。
【０１７９】
第四段階：  3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
【化３５】
2004529874.tif 000084
前段階からの生成物を、ジオキサン／Ｈ2Ｏ混合物中のＬｉＯＨ水和物を用いて加水分解し、次のとおりの生成物を得る：
収率 = 94.8%, NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.7 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 6.8-7.9 (m, 2H); 7.2-7.3 (m, 3H); 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.8 (s, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)。
【０１８０】
第五段階：  3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
２００ｍｇ(0.6 mmol)の前の生成物から出発し、合成例２４の最終段階に記載した手順を用いてピペロニルアミンを用い、粗生成物をジクロロメタンで固化させたのち、次のとおりの上記の化合物を得る：
重量: 0.220 g, 収率 = 79.9%, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.7 (s, 3H); 4.35 (d, 2H); 5.0 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.9 (m, 5H) ; 7.2-7.3 (m, 3H); 8.1 (d, 1H) ; 8.5(s, 1H) ; 9.1 (t, 1H) ; 11.75 (s, 1H), IR : 1720,1648,1634,1504,1442,1300,1250,1036,766 cm-1, 融点 = 252℃, HPLC: 96.2%
【０１８１】
合成例２８
3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化３６】
2004529874.tif 000085
合成例２２で得られた生成物のヨウ化メチルでのアルキル化を、ジメチルホルムアミド、Ｋ2ＣＯ3およびヨードメタンを用いて行う。エーテルから結晶化させたのち、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.080 g, 収率 = 70.4%, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.8-6.95 (m, 5H) ; 7.3 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H), IR: 3265,1704,1662,1634,1504,1443,1320,1248,1040,771 cm-1, 融点 = 178℃, HPLC: 99.2%。
【０１８２】
合成例２９
3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
【化３７】
2004529874.tif 000086
段階１：  3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (4-メトキシベンジル)アミド
【化３８】
2004529874.tif 000087
０.２４０ｇ(0.74 mmol)の 3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸を、合成例２４の最終段階のように 4-メトキシベンジルアミンで処理する。次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.270 g, 収率 = 82%, NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.7 (2s, 6H); 4.4 (d, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.8-6.95 (m, 4H); 7.2-7.35 (m, 5H) ; 8.15 (d, 2H); 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 11.75 (bs, 1H)。
【０１８３】
段階２：  3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド（上記）
段階１で得られた生成物のヨウ化メチルでのアルキル化を、ジメチルホルムアミド、Ｋ2ＣＯ3およびヨードメタンを用いて行う。エーテルから結晶化させたのち、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.260 g, 収率 = 94.4%, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.6 (s, 3H); 3.7 (dd, 6H); 4.45 (d, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.8-6.95 (m, 4H); 7.25-7.40 (m, 4H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H), IR: 1705,1655,1641,1614,1510,1247,1175,1033 cm-1, 融点 = 195℃, HPLC: 99.5%。
【０１８４】
合成例３０
2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化３９】
2004529874.tif 000088
段階１：  N-ベンジル-6-(3-チエン-2-イルメチルウレイド)イソフタル酸メチル
動物性炭を含む無水トルエン中の、方法Ｂ（第一段階）による中間体（上記）を、トリホスゲンで処理し、２時間還流する。次いで反応媒質を滴虫土に通して濾過し、真空蒸発乾固する。無水トルエン中の残留物を 2-チオフェンメチルアミンで処理し、撹拌を容易にするのに必要な量のトルエンを加える。生成した生成物を濾別し、順次にトルエンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥する。
NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 6.9-7.0 (m, 2H);7.4 (m, 1H) ; 8.0-8.05 (m, 1H) ; 8.4 (t, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 8.6-8.65 (m, 1H) ;10.15 (s, 1H)
【０１８５】
段階２：  2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル
段階１からの尿素をメタノール性ＭｅＯＮａ中で環化させ、次のとおりの生成物を得る：
NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 5.25 (s, 2H); 6.9 (d, 1H) ; 7.1 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 8.1-8.15 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H)
【０１８６】
段階３：  2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
段階２からの生成物を、方法Ａの第二段階に記載した手順に従ってジオキサン／Ｈ2Ｏ混合物中のＬｉＯＨ水和物を用いて加水分解する。次のとおりの生成物を得る：
NMR: DMSO1H δ (ppm): 5.25 (s, 2H); 6.95 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.2-7.3 (m,1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (s, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)
【０１８７】
段階４：  2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
段階３からの生成物を、合成例２２に記載した方法を用いてピペロニルアミンと反応させる。粗生成物をジクロロメタン中で固化させる。この生成物は次のとおりである：
重量: 0.170 g, 収率 = 59%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.4, NMR: DMSO1H δ (ppm) 4.40 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.75-7.0 (m, 4H); 7.1 (s, 1H) ; 7.25(d, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 11.8 (s, 1H), IR: 3185, 1727,1632,1502,1445,1300,1259,1040, 936,846,765 cm-1, 融点 = 270.1℃, HPLC: 95.2%。
【０１８８】
合成例３１
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化４０】
2004529874.tif 000089
合成例３０の生成物をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムを加える。室温で１５分間撹拌したのち、ヨードメタンを加え、撹拌をさらに３０〜４５分間続ける。次いで溶剤を真空除去し、残留物をジクロロメタンに取り上げ、水洗する。次いでこの溶液を真空濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィーにより９８／２のジクロロメタン／メタノール勾配を用いて精製する。得られた生成物は次のとおりであった：
重量: 0.085 g, 収率 = 79.7%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.8, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.6 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-7.0 (m, 4H); 7.2 (d, 1H) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.5-7.6 (m, 1H) ; 8.2-8.30 (m, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.20(t, 1H), IR: 3251,1705,1659,1635,1501,1446,1328,1253,1041,926,784 cm-1, 融点 = 224.2℃, HPLC: 99.8%。
【０１８９】
合成例３２
3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化４１】
2004529874.tif 000090
合成例２２に記載したように、中間体１から4-クロロベンジルイソシアネートを用い、次いでピペロニルアミンでアミド化して、この例の生成物を合成した。ジクロロメタン中で固化させたのち、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.170 g, 収率 = 67.8%, NMR: DMSO1H δ (ppm) 4.35 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.9 (m, 3H); 7.25 (d, 1H) ; 7.35 (s, 4H); 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.15 (t, 1H) ; 11.8 (bs, 1H), IR : 3265,1734,1653,1633,1504,1440,1254,1041,811,761 cm-1, 融点 = 290℃, HPLC: 99.2%。
合成例３３
3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化４２】
2004529874.tif 000091
合成例３２の生成物を合成例３１で用いた方法によりヨウ化メチルでアルキル化する。エーテルから結晶化させたのち、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.085 g, 収率 = 88.9%, NMR : DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 4.40 (t, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.9 (m, 3H); 7.35 (s, 4H); 7.55 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) IR : 3249,1704,1658,1636,1488,1251,810,753 cm-1, 融点 = 231℃, HPLC: 99.6%。
【０１９０】
合成例３４
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化４３】
2004529874.tif 000092
上記の化合物を合成例３０に記載したように製造した。
段階１：  4-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチルウレイド)イソフタル酸ジメチル
NMR: CDCl31H δ (ppm): 3.9 (s, 6H); 4.4 (s, 2H); 5.1 (t, 1H); 6.95 (s, 2H); 6.7-6.85 (m, 3H); 8.1-8.2 (m, 1H); 8.6-8.7 (m, 2H); 10.6 (bs, 1H)
【０１９１】
段階２：  3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル（中間体）
生成した尿素をメタノール性ＭｅＯＮａ中で環化させ、次のとおりの生成物を得る：
NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 5.9 (s, 2H); 6.8 (s, 2H); 6.9(s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.8 (bs, 1H)
【０１９２】
段階３：  3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
段階２で得れれた生成物を上記の手順に従ってジオキサン／Ｈ2Ｏ混合物中のＬｉＯＨ水和物を用いて加水分解する。次のとおりの生成物を得る：
NMR: DMSO1H δ (ppm): 5.0 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8 (s, 2H); 6.9 (s, 1H) ; 7.3 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.85 (s, 1H) ; 13.05 (bs, 1H)
【０１９３】
段階４：  3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
必要な化合物を、段階３の生成物からピペロニルアミンを用いて製造する。
重量: 0.040 g, 収率 = 36%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.70, NMR: DMSO1H δ (ppm) 4.40 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 5.9 (s, 4H); 6.75-6.95 (m, 6H); 7.20-7.30 (m, 1H); 8.05-8.15 (m, 1H) ; 8.45-8.55 (m, 1H) ; 9.1 (m, 1H) ; 10.3 (m, 1H), IR: 3271,1739,1649,1630,1503,1440,1250,1041,926,759 cm-1, 融点 = 245.2℃, HPLC: 81.5%
【０１９４】
合成例３５
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化４４】
2004529874.tif 000093
合成例３４の生成物から上記の方法に従ってアルキル化することにより、上記の化合物を製造する。
重量: 0.050 g, 収率 = 40.5%, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.80 NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 4.35 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.0 (s, 4H); 6.80-7.0 (m, 6H); 7.5 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.15-9.2 (m, 1H), IR: 3302,1703,1663,1630,1490, 1247,1041,929,807,785 cm-1, 融点 = 197.5℃, HPLC: 100%。
【０１９５】
合成例３６
3-ベンジル-1-エチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化４５】
2004529874.tif 000094
０.１５０ｇ(0.35 mmol)の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミドを、合成例２３に記載したように製造し、次いで防湿された丸底撹拌フラスコに３ｍｌの無水ＤＭＦを導入する。０.０７５ｇ(0.525 mmol)のＫ2ＣＯ3をこの撹拌溶液に加える。この混合物を１５分間撹拌し、次いで０.２７３ｇ(0.14 ml, 1.75 mmol)の ヨードエタンを加える。撹拌を約１時間続ける。溶剤を真空除去したのち、残留物を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２×５０ｍｌのＨ2０で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮したのち、生成物を８ｍｌのアセトニトリルから結晶化させる。次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.070 g, 収率 = 43.7%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.70, NMR: DMSO1H δ (ppm) 1.25 (t, 3H); 4.2 (q, 2H); 4.4 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.65 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.15(t, 1H), IR: 1701,1658,1633,1506,1488,1458,1246,1217,1038,926,803 cm-1融点 = 176.5 C, HPLC: 99%。
合成例３７
【化４６】
2004529874.tif 000095
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
中間体３の第一段階で製造した０.８７０ｇ(2.7 mmol)の 3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル、２０ｍｌのベンゼンおよび２.１ｇ(16.1 mmol)のＡｌＣｌ3を、５０℃で７時間保持する。冷却したのち、媒質を水および氷混合物で沈殿させる。不溶性材料をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃｌ2／アセトンの勾配で溶出して精製する。０.５１０ｇの 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチルを得る。このエステルの鹸化を、前の例のようにジオキサン／Ｈ2Ｏ混合物中のＬｉＯＨを用いて行う。ピペロニルアミンでアミド化して、目的生成物を得る。
重量: 0.160 g, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.45, NMR: DMSO 1H δ (ppm) 3.45 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.5 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) ; 11.7 (s, 1H), IR: 3290,1697,1635,1503,1484,1324, 1258, 1040, 844 cm-1, 融点 = 279℃, HPLC: 98.7%。
【０１９６】
合成例３８
３８ａ：  1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ−キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド：
【化４７】
2004529874.tif 000096
製造は合成例３７と同じであり、1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.50 (s, 3H); 7.5 (d,1H); 8.20 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 11.75 (bs, 1H); 13.1 (bs, 1H) およびＴＯＴＵとＤＩＰＥＡを一緒にしたＤＭＦ中の4メトキシ-ベンジルアミン。結果は次の通りである：
NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.50 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.20 (t, 1H); 11.65 (bs, 1H)。
【０１９７】
３８ｂ：  4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
【化４８】
2004529874.tif 000097
０.８ｇ(2.36 mmol)の前段階の生成物および８ｍｌの無水ＤＭＦを、１.１５ｇ(3.54 mmol)の炭酸セシウムと共に撹拌する。撹拌を１５分間続け、次いで０.８１ｇ(3.54 mmol)の 4-(ブロモメチル)安息香酸メチルを加える。この混合物を９０℃で１時間１５分間保持し、次いで一夜撹拌する。１５ｍｌの水を加え、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、真空濃縮乾固する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製する。次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.220 g, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= .0.85, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.25 (s, 2 H); 6.9 (d, 2H); 7.25(d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.55 (d, 1H) ; 7.9 (d, 2H); 8.25 (dd, 1H) ; 8.6 (s, 1H);9.2 (t, 1H), IR: 3387,1709,1658,1642,1508,1286,1248, 1110,1032,835,750 cm-1, 融点 = 189.2℃, HPLC: 96.5 %。
【０１９８】
合成例３９
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸
【化４９】
2004529874.tif 000098
例３４で得られた０.１６ｇ(3.3 mmol)の生成物を１.２ｍｌのジオキサンおよび４.２ｍｌの水の混合物中で２８ｍｇのＬｉＯＨ一水和物を用いて加水分解する。この混合物を１０分間還流で保持し、反応を完結させる。この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾別し、次のとおりの生成物を得る：
重量: 0.120 g, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= .0.50, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.20 (s, 2 H); 6.9 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 7.85 (d, 2H); 8.25 (dd, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.2 (t, 1H) 12.9 (bs, 1H), IR : 3378,1702,1658,1645,1616,1506,1297,1248,1125,839,788,751 cm-1融点 = 262.5℃, HPLC: 100 %。
【０１９９】
合成例４０
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-((E)-3-フェニルアリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド
【化５０】
2004529874.tif 000099
０.１００ｇ(0.28 mmol)の 1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド（合成例３７）および１ｍｌの無水ＤＭＦを、０.０６０ｇ(0.42 mmol)のＫ2ＣＯ3と共に撹拌する。この混合物を１５分間保持し、次いで０.０８５ｇ(0.42 mmol)のシンナミルブロミドを加える。この混合物を７０℃で２時間保持し、真空濃縮し、そののち残留物をジクロロメタンに取り上げ、Ｈ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９５／５勾配で溶出して精製する。得られた純粋な生成物をエーテル中で固化させる：
重量: 0.070 g, 収率 = 51%, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.46, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 4.75 (d, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.3-6.4 (m, 1H) ; 6.6 (d, 1H); 6.80-6.95 (m, 3H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.4 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.65 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H) ; IR: 1659,1643,1503,1477,1246,754 cm-1融点 = 174℃, HPLC: 98.4%。
【０２００】
合成例４１
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸ベンジル
【化５１】
2004529874.tif 000100
０.５ｇ(1.7 mmol)の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体２）、０.４４ｇ(1.7 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび０.４４ｇ(4.3 mmol)のベンジルアルコールの混合物を、２０ｍｌのＴＨＦ中で撹拌する。１０ｍｌのＴＨＦ中の０.２７ｍｌ(1.7 mmol)のＤＥＡＤの溶液を撹拌しながら滴下する。撹拌を室温で一夜続ける。生成した沈殿をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、順次にＨ2Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮したのち、得られた粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０／５０混合物で溶出して精製する。所望の画分を併せ、溶剤を真空除去する。結晶質残留物を得る。
重量: 0.190 g, 収率 = 29%, MS: m/z 387.2 (M+H)+, NMR: DMSO1H δ (ppm) 5.06 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.22-7.46 (m, lOH) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 11.89 (s, 1H), CHN (C23H18N2O4) 計算値: C = 71.49, H = 4.70, N = 7.25, 実測値: C = 71.28, H = 4.94, N = 7.11。
【０２０１】
合成例４２
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸ベンジル
【化５２】
2004529874.tif 000101
上記の合成例４１の０.０８４ｇ(0.217 mmol)の生成物を無水ＴＨＦと共に、防湿された装置中、不活性雰囲気中で撹拌する。ヘキサン中の０.１４ｍｌの１.６ＭのＢｕＬｉ溶液(0.224 mmol)を導入する。この混合物を１０分間撹拌したのち、０.０４ｍｌ(0.642 mmol)のヨウ化メチルを加える。ＴＨＦを真空除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、順次にＨ2Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮したのち、得られた粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０／５０混合物で溶出して精製する。所望の画分を併せ、溶剤を真空除去する。淡黄色生成物をエーテル中で固化させる：
重量: 0.049 g, 収率 = 56%, MS: m/z 401.2 (M+H)+, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.31 (s, 3H); 5.12 (s, 2H); 5.37 (s, 2H); 7.21-7.60 (m, 11H) ; 8.28 (d, 1H) ; 8.58 (s, 1H), CHN (C24H20N2O4) 計算値: C = 71.99, H = 5.03, N = 7.00, 実測値: C = 71.71, H = 5.25, N = 6.87。
【０２０２】
合成例４３
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル
【化５３】
2004529874.tif 000102
合成例４１と同じ方法を用いるが、溶剤としてジクロロメタンを用いて、次のとおりの生成物を得る：
MS: m/z 388.2 (M+H)+, NMR: DMSO1H δ (ppm) 5.07 (s, 2H); 5.41 (s, 2H); 7.20-7.32 (m, 6H); 7.43 (d, 2H); 8.26 (d, 1H) ; 8.53-8.58 (m, 3H); 11.93 (s, 1H), CHN (C22H17N3O4. 0.3H2O) 計算値: C = 67.27, H = 4.52, N = 10.70, 実測値: C = 67.32, H = 4.40, N = 10.47。
【０２０３】
合成例４４
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル
【化５４】
2004529874.tif 000103
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体３）から出発し、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）および 4-ピリジルカルビノールを用いて、次のとおりの生成物を得る：
MS: m/z 402.3 (M+H)+, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s, 3H); 5.14 (s, 2H); 5.42 (s, 2H); 7.23-7.33 (m, 5H) ; 7.43-7.45 (m, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.32-8.36 (m, 1H) ;8.57-8.64 (m, 3H), CHN (C23H19N3O4. 0.14 H2O) : 計算値: C = 68.39, H = 4.81, N = 10.40, 実測値: C = 68.40, H = 4.71, N = 10.38。
【０２０４】
合成例４５
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)
【化５５】
2004529874.tif 000104
０.１００ｇ(0.337 mmol)の 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体２）および１ｍｌの無水ＴＨＦを、防湿された丸底フラスコに装入する。この懸濁液を撹拌し、０.２４ｇ(0.150 ml, 2.025 mmol)の塩化チオニルを加える。この混合物を１時間３０分間還流する。この溶液を冷却し、真空濃縮乾固し、得られた０.１１０ｇの酸クロリドをさらに精製することなく次の段階に用いる。０.０８０ｇ(0.51 mmol)のピペロニルアルコール、１ｍｌのジクロロメタンおよび０.０５１ｇ(0.070ml, 0.51 mmol)トリエチルアミンを防湿された丸底フラスコに導入する。この溶液をおよび０℃に冷却する。２.５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた上記の酸クロリドをこの溶液に加え、この混合物を室温で４８時間撹拌する。得られた沈殿を濾別する。生成した生成物をアセトニトリルからの再結晶により精製する。
重量: 0.025g, 収率 = 17%, TLC: CH2Cl2MeOH 95/5 Rf = 0.85, NMR: DMSO1H δ (ppm) 5.1 (s, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.9-7.4 (m, 9H); 8.2 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H), IR: 1715,1650,1624,1446,1285,1262,1080,928,865,764 cm-1,融点 = 238.5℃, HPLC: 99.7%。
【０２０５】
合成例４６
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル
【化５６】
2004529874.tif 000105
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（中間体３）を最初に塩化チオニル／ＴＨＦで処理し、次いでジクロロメタン中でピペロニルアルコールおよびトリエチルアミンで処理し、次のとおりの上記の化合物を得る：
重量: 0.140 g, TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.85, NMR: DMSO1H δ (ppm) 3.55 (s,3H); 5.15 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.9-7.4 (m, 8H); 7.6 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; IR: 1716,1703,1659,1618,1447,1294,1227,1103,935,813,763 cm-1, 融点 = 199.5℃, HPLC: 98.8%。
【０２０６】
合成例４７
2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル
【化５７】
2004529874.tif 000106
段階１：  N-ベンジル-6-(3-チエン-2-イルメチルウレイド)イソフタル酸メチル
上記の化合物を、中間体１から上記の合成例３０に従って、2-チオフェンメチルアミンを用いて製造した。
NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 6.9-7.0 (m, 2H);7.4 (m, 1H) ; 8.0-8.05 (m, 1H) ; 8.4 (t, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 8.6-8.65 (m, 1H) ;10.15 (s, 1H)。
【０２０７】
段階２：  2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸メチル
生成した尿素をメタノール性ＭｅＯＮａ中で環化させ、次のとおりの生成物を得る：
NMR: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 5.25 (s, 2H); 6.9 (d, 1H) ; 7.1 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.4 (d, 1H); 8.1-8.15 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H); 11.9 (bs, 1H)。
【０２０８】
段階３：  2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
得られた生成物を、方法Ａの第二段階に記載した手順に従って、ジオキサン／Ｈ2Ｏ混合物中でＬｉＯＨ水和物を用いて加水分解する。次のとおりの生成物を得る：
NMR: DMSO1H δ (ppm): 5.25 (s, 2H); 6.95 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.2-7.3 (m,1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 8.1-8.2 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 11.9 (s, 1H) ; 13.1 (bs, 1H)。
【０２０９】
段階４：  2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル
０.６９ｇ(2.3 mmol)の 2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸を、方法Ｆに従って 4-ピリジルカルビノールを用いて処理する。次のとおりの生成物を得る：
MS: m/z 394.2 (M+H)+, NMR: DMSO1H δ (ppm) 5.21 (s, 2H); 5.40 (s, 2H); 6.93 (d, 1H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.40 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 8.24 (d, 1H);8.49-8.59 (m, 3H), CHN (C20H15N3O4S・0.13 CH2Cl2・0.03 (エーテル)) 計算値: C = 59.81 H = 3.86, N = 10.33; 実測値: C = 59.79, H = 3.82, N = 10.32。
【０２１０】
合成例４８
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル
【化５８】
2004529874.tif 000107
テトラヒドロフラン中の 3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸（合成例３４、段階３）を塩化チオニルで処理し、生成した酸クロリドをジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下に 4-ピリジンカルビノールで処理する。生成物をメタノールから結晶化させる：
重量: 0.040g, TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.70, NMR: DMSO1H δ (ppm) 5.0 (s, 2H); 5.70 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.85 (s, 2H); 7.0 (s, 1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 7.95-8.05 (m, 2H); 8.3-8.35 (m, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.8-8.95 (m, 2H); 12.0 (m, 1H), IR: 1710,1670,1622,1501,1440,1279,1236,1041,923 ; 764 cm-1, 融点 = 204.4℃, HPLC:92.4%。
【０２１１】
合成例４９
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 (1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド
【化５９】
2004529874.tif 000108
段階１：  N'-(1-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
２０ｍｌのＤＭＦ中の０.５６ｇ(2.5 mmol)の 6-アミノ-3-ベンジル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(Tetrahedron Letters, 1991, 32(45), 6534-6540)を、不活性雰囲気中で撹拌する。この溶液に１ｍｌ(7.5 mmol)の N,N'-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、この混合物を２０分間還流加熱する。冷却し、真空濃縮したのち、残留物をジクロロメタンに取り上げ、有機相を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、体積が少なくなるまで真空濃縮する。次いで粗生成物をエーテルの添加により沈殿させる。濾過したのち、０.６８０ｇ（収率：７２.６％）の目的化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.80
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.0 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 4.90 (s, 2H); 5.20 (s, 1H) ; 7.2-7.35 (m, 5H) ; 8.10 (s, 1H)
【０２１２】
段階２：  N'-(1-ベンジル-5-ヨード-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル)-N,N'-ジメチル-ホルムアミジン
２４ｍｌの無水ジクロロメタン中の前段階１で得られた０.６８ｇ(2.38 mmol) の化合物の撹拌溶液に、０.６４ｇ(2.85 mmol)の N-ヨードスクシンイミドを加える。３０分間還流したのち、反応混合物を冷却し、有機相を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をエーテル中で沈殿させ、０.６８０ｇ（収率：６９.３％）の目的化合物を得る。
NMR:.CDCl31H δ (ppm): 3.05 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.40 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.5-7.55 (m, 2H); 7.7 (s, 1H)。
融点 = 186.3℃
【０２１３】
段階３：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル
４５ｍｌの無水ＤＭＦ中の前段階２で得られた０.６８ｇ(1.65 mmol) の化合物の撹拌溶液に、順次に１８ｍｇのＰｄ(ＯＡｃ)2、８ｍｇのＣｕＩ、３３０ｍｇのＫ2ＣＯ3および０.２２ｍｌのアクリル酸エチルを加える。３０分間還流したのち、反応混合物を真空濃縮する。残留物をジクロロメタンに取り上げる。有機相を濾過し、２回水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で精製し、次いでエーテルから結晶化させ、０.３２０ｇ（収率：５７％）の目的化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5 Rf = 0.50
NMR: CDCl31H δ (ppm): 1.40 (t, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (q, 2H); 5.30 (s, 2H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.5-7.55 (m, 2H); 9.0 (s, 1H) ; 9.2 (s, 1H)
【０２１４】
段階４：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
前段階３で得られた化合物をジオキサン／水混合物中でＬｉＯＨの存在下に加水分解することにより、この化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.10
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.2-7.40 (m, 5H) ; 8.75 (s,1H) ; 9.2 (s, 1H) ; 13.5 (bs, 1H)
HPLC = 100%
【０２１５】
段階５：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 (1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド
前段階４で得られた化合物およびピペロニルアミンを用い、合成例２２の手順に従って、この化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.60
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.2 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.75-6.95 (m, 3H); 7.2-7.40 (m, 5H) ; 8.85 (s, 1H) ; 9.2 (s, 1H); 9.25 (t, 1H).
IR: 3271,1709,1665,1630,1614,1488,1248,1042,937,795 cm-1
融点 = 174.9℃
HPLC: 97.5 %
【０２１６】
合成例５０
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
【化６０】
2004529874.tif 000109
段階１：  1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
４４ｍｌのベンゼン中の合成例４９の段階４で得られた１.３ｇ(4.17 mmol)の化合物および３.１ｇ(23 mmol)のＡｌＣｌ3の溶液を、室温で２時間撹拌する。水／氷混合物を加えたのち、反応混合物を順次に酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。水相を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化する。得られた沈殿を濾別し１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、目的化合物を得る（収率：６２.９％）。
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.50 (s, 3H); 8.60 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 11.9 (bs, 1H) ; 13.5 (bs, 1H)
HPLC = 100%
【０２１７】
段階２：  1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
前段階２で得られた化合物および 4-メトキシベンジルアミンを用い、合成例２２の手順に従って、この化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.45
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.50 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.85-6.95 (m, 2H); 7.25-7.30 (m, 2H); 8.80 (s, 1H) ; 9.15 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H) ; 11.85 (bs, 1H)
HPLC = 92%
【０２１８】
段階３：  4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチル
前段階２で得られた化合物および 4-(ブロモメチル)安息香酸メチルを用い、合成例３８の段階２の手順に従って、この化合物を得る。エーテル中で固化させたのち、０.４１ｇ（収率：７１.１％）の目的化合物を単離する。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.80
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.45 (d, 2H);5.2 (s, 2H); 6.90 (dd, 2H); 7.30 (dd, 2H); 7.50 (dd, 2H); 7.90 (dd, 2H); 8.90 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H) ;
HPLC = 96.8%
【０２１９】
段階４：  4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
前段階３で得られた化合物を用い、合成例３９の手順に従って、この化合物を得る。
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.20 (s, 2H);6.90 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.85 (s, 1H) ; 9.20 (s,1H) ; 9.30 (t, 1H) ; 12.90 (bs, 1H)
IR: 3292,1718,1695,1667,1633,1609,1497,1301,1242,797 cm-1
融点 = 229.5℃
HPLC: 93.6 %
【０２２０】
合成例５１
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
【化６１】
2004529874.tif 000110
合成例５０の段階２で得られた化合物および 4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用い、合成例３８の段階２の手順に従って、この化合物を得る（０.１１ｇ；収率＝６８.４％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.70
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (s, 2H);6.90 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 8.85 (s, 1H) ; 9.20 (s,1H) ; 9.30 (t,1H)
IR: 3230,2230,1710,1673,1635,1609,1494,1303,1252,794 cm-1
融点 = 197℃
HPLC: 97.2 %
【０２２１】
合成例５２
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
【化６２】
2004529874.tif 000111
合成例５０の段階２で得られた化合物および 4-フルオロベンジルブロミドを用い、合成例３８の段階２の手順に従って、この化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.70
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.10 (s, 2H);6.8-6.90 (m, 2H); 7.1-7.2 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.4-7.50 (m, 2H); 8.85 (s, 1H); 9.15 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H)。
IR: 3260,1709,1664,1616,1497,1245,1221,1035,796 cm-1
融点 = 211.5℃
HPLC: 98.3 %
【０２２２】
合成例５３
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸 (1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド
【化６３】
2004529874.tif 000112
段階１：  1-ベンジル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボアルデヒド
９.５ｇ(43.9 mmol)の 3-ベンジル-6-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(Synthetic Communications 1991, 2181-2188)および１２９ｍｌの冷酢酸の溶液を５分間撹拌し、５.７５ｇのＳｅＯ2を加える。反応混合物を２時間３０分間還流加熱し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物をジクロロメタンに取り上げる。不溶性部分を除去し、濾液を真空濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、４.０ｇの目的化合物を得る（収率：３９.５％）。
NMR:.CDCl31H δ (ppm): 5.20 (s, 2H); 6.30 (s, 1H) ; 7.2-7.30 (m, 3H); 7.40-7.50 (m, 2H); 9.0 (bs, 1H) ; 9.60 (s, 1H)
【０２２３】
段階２：  1-ベンジル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボアルデヒドジメチルヒドラゾン
８０ｍｌの無水ＤＭＦ中の前段階１で得られた３.６ｇ(15.6 mmol)の化合物の撹拌溶液に、１.２ｍｌ(0.94 g, 15.6 mmol)のジメチルヒドラジンを加える。室温で１時間撹拌したのち、溶剤を真空除去し、残留物をジクロロメタンに取り上げる。有機相を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）により、２.５ｇ（収率：５９％）の目的化合物を得る。
NMR:.CDCl31H δ (ppm) 3.10 (s, 6H); 5.10 (s, 2H); 5.55 (s, 1H) ; 6.50 (s, 1H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.40-7.50 (m, 2H); 8.50 (bs, 1H)
【０２２４】
段階３：  1-ベンジル-2,6-ジオキソ-3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボアルデヒドジメチルヒドラゾン
５８ｍｌの無水ＤＭＦ中の前段階２で得られた２.３ｇ(8.45 mmol)の化合物の撹拌溶液に、２.３ｍｌ(2.0 g, 1.69 mmol)の N,N'-ジメチルホルムアミドアセタールを加える。反応混合物を１００℃で１０分間保持し、真空濃縮する。残留物をジクロロメタンに取り上げ、生成物をエーテルの添加により沈殿させ、１.７５ｇ（収率：７２.３％）の目的生成物を得る。
NMR:.CDCl31H δ (ppm) 3.20 (s, 6H); 3.50 (s, 3H); 5.15 (s, 2H); 6.10 (s, 1H) ; 6.60 (s, 1H); 7.2-7.30 (m, 3H); 7.40-7.50 (m, 2H)
【０２２５】
段階４：  1-ベンジル-2,6-ジオキソ-3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-(カルボアルデヒドジメチルヒドラゾン)-5-カルボン酸メチル
６１ｍｌの無水アセトニトリル中の前段階３で得られた１.７ｇ(5.94 mmol)の化合物の撹拌溶液に、順次に１.６８ｇ(7.1 mmol)のＰｄ(ＯＡｃ)2および０.６１３ｇ(7.1 mmol)のアクリル酸メチルを加える。還流下に２０分間撹拌したのち、反応混合物を濾別し、真空濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）にかけ、１.４０ｇ（収率：６３.６％）の目的化合物を得る。
NMR:.CDCl31H δ (ppm): 3.20 (s, 6H); 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 6.70 (s, 1H) ; 7.1-7.70 (m, 7H)。
【０２２６】
段階５：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
前段階４で得られた１.４ｇ(3.78 mmol)の化合物、１８ｍｌのクロロベンゼンおよび３.６ｍｌの酢酸の溶液を、還流下に３時間撹拌し、真空濃縮し、１.４ｇの沈殿を得る。この粗生成物を１２０ｍｌの酢酸エチル中で再結晶することにより、目的化合物（０.７６ｇ；収率：６２％）を得る。
NMR:.CDCl31H δ (ppm): 3.70 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.30 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.45-7.55 (m, 2H); 8.80 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H)。
【０２２７】
段階６：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸
前段階５で得られた０.７６ｇ(2.34 mmol)の化合物、７.６ｍｌのメタノール、７.６ｍｌの水および０.６４６ｇ(4.67 mmol)のＫ2ＣＯ3を、室温で一夜撹拌し、次いで５分間還流加熱する。冷却し、水を加えたのち、この混合物をｐＨ１に酸性化し、沈殿を得る。これをジクロロメタン／メタノール混合物に溶解する。有機相を水洗し、乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をエーテル／ジクロロメタン混合物中で固化させ、０.５４ｇ（収率：７４％）の目的化合物を得る。
NMR:.DMSO1H δ (ppm) 3.60 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.2-7.40 (m, 5H) ; 8.50 (s, 1H) ; 9.0 (s, 1H) ; 13.3 (bs, 1H)
融点 = 240℃
HPLC = 100%
【０２２８】
段階７：  3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸 (1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド
前段階６で得られた化合物およびピペロニルアミンを用い、合成例２２の手順に従って、この化合物を得る。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.60
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.65 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.95 (s, 2H);6.75-6.85 (m, 2H); 6.90 (s, 1H) ; 7.2-7.40 (m, 5H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.90 (s, 1H); 9.25 (t, 1H).
IR: 3387,1716,1662,14875,1442,1250,1239,1040,789 cm-1
融点 = 197.5℃
HPLC: 100 %
【０２２９】
合成例５４
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチル
【化６４】
2004529874.tif 000113
段階１：  1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸
合成例５３の段階６で得られた３.３ｇ(10.6 mmol)の化合物を、合成例４６の段階１に記載した手順に従って処理し、２.０ｇ（収率；８５.３％）の目的化合物を得る。
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 8.40 (s, 1H); 8.95 (s, 1H) ; 12.0 (s, 1H); 12.90 (bs, 1H)
HPLC = 100%
【０２３０】
段階２：  1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
前段階１で得られた化合物および 4-メトキシベンジルアミンを用い、合成例２２の手順に従って、この化合物を得る（収率：７８％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.50
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.85 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 8.40 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H) ; 12.0 (s, 1H)
HPLC = 99 %
【０２３１】
段階３：  4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチル
前段階２で得られた化合物および 4-(ブロモメチル)安息香酸メチルを用い、合成例３８の段階２の手順に従って、この化合物を得る（０.２ｇ；収率：７７％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.80
NMR:.DMSO1H δ (ppm): 3.60 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.50 (d, 2H) ; 5.20 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.5 (s, 1H) ; 8.90 (s, 1H) ; 9.20 (t, 1H)
IR: 3396,1719,1661,1439,1279,1250,1110,753 cm-1
融点 = 211.1℃
HPLC: 99.5 %
【０２３２】
環化キナゾリン
本発明者らは、環化キナゾリンであり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第五グループの化合物を製造した。本発明者らが製造した好ましい化合物、およびＭＭＰ-１３活性を阻害するそれらの能力を下記の表Ｖにまとめて示す：
【０２３３】
【表４９】
2004529874.tif 000114
【０２３４】
【表５０】
2004529874.tif 000115
【０２３５】
【表５１】
2004529874.tif 000116
【０２３６】
【表５２】
2004529874.tif 000117
【０２３７】
【表５３】
2004529874.tif 000118
【０２３８】
このシリーズの代表的化合物、合成例５７の化合物の結合は、図８に示されており、そして前のシリーズの化合物のように、第一および第二の疎水性基ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体を伴っている。
表Ｖに示した化合物の若干の合成を以下の合成例に記載する。表Ｖ中の他の化合物の合成は、2001年２月14日に出願した出願番号 US 60/268,757 に基づく優先権を主張した、本発明者らの同時係属ＷＯ出願に報告されている。
【０２３９】
出発材料
以下の合成例５７の段階１の出発材料を製造するために、5-ブロモ-2-ヒドラジノ安息香酸をシアノイミデートで処理し、4-ベンジル-6-ブロモ-4,5-ジヒドロトリアゾロ[2,3-a]キナゾリン-5-オンを一段階で得ることができる。次いでこの化合物を、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、ジクロロホルムアミドのような溶剤中でハロゲン化物と反応させることにより、4-N-置換類似体に変換することができる。７位の臭素を、N-メチルピロリドンのような溶剤中でシアン化銅と交換することにより、シアン化物で置き換える。合成例５９で出発材料として用いられるカルボン酸を製造するために、このシアノ-化合物を、酸、例えば硫酸で加水分解する。
【０２４０】
合成例５５
4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸ベンジル
【化６５】
2004529874.tif 000119
段階１：  1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ベンジル-7-シアノ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
２６.５ｇ(0.08 mol)の 1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ベンジル-7-ブロモ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オンおよび１２.１５ｇ(0.14 mol)のシアン化銅を、撹拌装置および水酸化カリウムガードチューブを装備した冷却器を備えた反応器に入れた２５０ｍｌの N-メチルピロリジノンに装入する。得られた混合物を撹拌し、徐々に２２０℃に加熱し、次いでこの温度を３時間保持する。部分的に冷却したのち、溶剤を真空蒸発させ、得られた残留物を希アンモニア水と塩化メチレンとの間に分配し、アンモニア水および塩化メチレンで数回洗浄したのち、二相中の不溶性材料を濾過して除去する。沈降が起こったのち、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空濃縮する。残留した固体を５０ｍｌのエタノールに取り上げ、不溶性材料を回転濾過し、真空乾燥し、ＴＬＣにより純粋な１５.７５ｇを得る。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは予想した構造に匹敵する。収率＝６５％、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2９５／ＣＨ3ＯＨ ５）：Ｒf＝０.７５。
【０２４１】
段階２：  1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ベンジル-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-5-オキソ-キナゾリン-7-イルカルボン酸
撹拌器および冷却器を備えた丸底フラスコ中で氷浴で極度に冷却しながら、１５０ｍｌの水中の１５０ｍｌの濃硫酸の溶液を調製する。７.０ｇ(0.023 mol)の 1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ベンジル-7-シアノ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン（一般式(５ｂ)の中間体）を加え、次いでこの混合物を撹拌しながら２時間３０分間還流する。冷却したのち、この混合物を濾過し、得られた酸性溶液に５００ｍｌの氷冷した水を加える。沈殿を濾別し、数回水で洗浄して中性ｐＨにし、真空乾燥し、５.１ｇの固体を得る。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは予想した構造に匹敵する。収率＝６９％。
【０２４２】
段階３：  4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸ベンジル
０.６４ｇ(0.002 mol)の 1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ベンジル-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-5-オキソキナゾリン-7-イルカルボン酸を、冷却器および磁気撹拌器を備えた反応器に入れた１００ｍｌのＤＭＦに装入する。０.２７６ｇ(0.002 mol)のＫ2ＣＯ3を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで０.３４２ｇ(0.002 mol)のベンジルブロミドを加え、この混合物を１００℃に加熱したのち、この温度で１５時間撹拌する。溶剤を真空蒸発させたのち、残留物を水と酢酸エチルの混合物に取り上げ、二相中の不溶性固体を濾別し、水および追加の少量の酢酸エチルで洗浄し、次いで真空乾燥し、０.４５ｇの粗製化合物を得る（理論量の５５％）。この生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2９９／ＣＨ3ＯＨ １の混合物で溶出し精製し、ＴＬＣにより純粋な０.２ｇの化合物を得る。アセトニトリルから再結晶して、無色結晶を得る。
融点(Tottoli) = 221℃, TLC (CH2Cl298/CH3OH 2): Rf= 0.4,1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 5.4 (s, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.3-7.55 (m, 10H) ; 8.35 (d, 1H) ; 8.5 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.6 (s, 1H)。 元素分析: 計算値: C 70.23; H 4.42; N 13.65; O 11.69; 実測値: C 69.81; H 4.32 ; N 13.58; 0 11.92。
【０２４３】
合成例５６
4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸 4-ピ
リジルメチル
【化６６】
2004529874.tif 000120
合成例５５に記載した方法に従って、段階１の 4-ブロモメチルピリジンを用い、上記の化合物を製造する。
収率 = 46%, 融点(Tottoli) = 232℃,1H NMR δ (ppm) [DMSO] : 5.4 (s, 2H); 5.5 (s, 2H); 7.25-7.4 (m, 3H); 7.45-7.55 (m, 4H); 8.4 (d, 1H); 8.55 (d, 1H) ; 8.65 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.65 (s, 1H)。
【０２４４】
合成例５７
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド
【化６７】
2004529874.tif 000121
防湿され、撹拌装置および温度計を備えた反応器中で、０.３２ｇ(0.001 mol)の 4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸を１５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解する。次いで０.１２４ｍｌ(0.001 mol)の 3,4-メチレンジオキシベンジルアミンおよび０.３２８ｇ(0.001 mol)のＴＯＴＵを加え、この混合物を撹拌し、得られた溶液を０〜５℃に冷却し、次いで０.２５８ｇ(0.002 mol)のＤＩＰＥＡを加える。この溶液を冷却条件下に数分間、次いで室温で１５時間撹拌する。溶剤を真空蒸発させたのち、残留物を塩化メチレンに取り上げ、不溶性材料を濾過して分離し、少量の追加量のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、次いで真空乾燥し、０.３５ｇの粗製化合物を得る（理論量の７７％）。０.３ｇのこの生成物をジオキサンから再結晶し、ＴＬＣにより純粋な０.１５ｇの生成物を得る。
(Rf = 0,35; 溶離液 : CH2Cl2(80)/CH3OH (20))。融点(Tottoli) = 273℃ (分解)1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.45 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-7.0 (m, 3H); 7.25-7.4 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.8 (s, 1H); 9.35 (t, 1H) ; 9.6 (s, 1H)。
【０２４５】
合成例５８
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド
【化６８】
2004529874.tif 000122
２０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させた０.７ｇ(1.9 mmol)の N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-5-オキソ-キナゾール-7-イルカルボキサミドおよび０.６２ｇ(1.9 mmol)の炭酸セシウムを、撹拌装置を備えた反応器に装入する。この混合物を室温で１５分間撹拌し、０.３７２ｇ(1.9 mmol)の 4-シアノベンジルブロミドを加える。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物を水とジクロロメタンの混合物に取り上げる。有機相を分離し、塩水で洗浄し、真空蒸発させる。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、ＴＬＣで純粋な０.５５ｇ（６０％）の目的化合物を得る。アセトニトリルから再結晶して、０.３２ｇの無色結晶を得る。
融点(Tottoli) = 215℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.4 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-6.9 (m, 2H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.6 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.3 (m, 2H) ; 8.4 (m, 1H); 8.8 (s, 1H) ; 9.3 (t, 1H) ; 9.6 (s, 1H)。
【０２４６】
合成例５９
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル
【化６９】
2004529874.tif 000123
融点(Tottoli) = 210℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO] : 3.7 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H) ; 5.4 (s, 2H); 6.9 (d, 2H) ; 7.3 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d,1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H) ; 9.55 (s, 1H)。
【０２４７】
合成例６０
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸
【化７０】
2004529874.tif 000124
９００ｍｌの水／メタノール混合物（５０／５０）に懸濁させた合成例５９で得られた８.８ｇ(17.7 mmol)の化合物および２.４５ｇ(17.7 mmol)の炭酸カリウムを、撹拌装置を備えた反応器に装入する。この混合物を４５分間還流加熱し、２.４５ｇ(17.7 mmol)の炭酸カリウムを加える。還流下に３０分間撹拌したのち、反応混合物を部分的に真空濃縮し、氷酢酸と氷の混合物を加えて沈殿を得る。これを濾過し、中性ｐＨになるまで水洗し、次いでメタノールで洗浄する。真空乾燥したのち、６.１ｇ（収率＝６１％）の無色の目的生成物を得る。
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.8 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.3 (d, 2H); 8.4 (d, 1H); 8.75 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.55 (s, 1H) ; 12.9 (s, 1H)。
【０２４８】
合成例６１
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸
【化７１】
2004529874.tif 000125
融点(Tottoli) = 235℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.4 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8 (m, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.9 (d, 2H); 8.3 (d, 2H); 8.4 (d, 2H); 8.75 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.6 (s, 1H)。
【０２４９】
1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジン
本発明者らは、1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジンであり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第六グループの化合物を製造した。表Ｖに示した化合物の若干の合成を以下の合成例に記載する。表Ｖ中の他の化合物の合成は、2001年２月14日に出願した出願番号 US 60/268,782 に基づく優先権を主張した、本発明者らの同時係属ＷＯ出願に報告されている。
【０２５０】
【表５４】
2004529874.tif 000126
【０２５１】
【表５５】
2004529874.tif 000127
【０２５２】
【表５６】
2004529874.tif 000128
【０２５３】
【表５７】
2004529874.tif 000129
【０２５４】
合成例６２
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルエステル
【化７２】
2004529874.tif 000130
段階１：  4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸メチルエステルの合成
4-メチルアミノ安息香酸メチル(4.96 g, 30 mmol)を２０ｍｌのニトロメタンに溶解し、この溶液を５ｍｌのニトロメタン中の３.１３ｍｌの N-クロロスルホニルイソシアネートの溶液に０℃で滴下する。生成した溶液を１５分間撹拌し、次いで５.２ｇ(39 mmol)の固体三塩化アルミニウムを加える。生成した混合物を１時間還流加熱する。反応物を真空濃縮し、残留物を氷水で注意深く停止する。生成した帯黄色固体を濾過して集め、酢酸エチルから再結晶して、３.９５ｇ（４９％）の表題の化合物をオフホワイト色粉末として得る。
1H NMR (CDCl3) : δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.89 (s, 3H),および3.46 (s, 3H) ppm。MS: M++ 1 = 271.1 Da。
【０２５５】
段階２：  2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸メチルエステルの合成
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸メチルエステル(1.00g, 3.7 mmol)を、２５ｍｌのアセトニトリル中のベンジルブロミド(0.66 ml, 5.6 mmol)と混合した。０.８３ｍｌ(5.6 mmol)の 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを加え、生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、生成物をオフホワイト色固体として得た。ヘキサンと共に磨砕し、０.９８ｇ（７３％）の表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) ; δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H),および3.53 (s, 3H) ppm。分析(C17H16N2O5S1) C, H, N。MS: M++ 1 = 361.0 Da
【０２５６】
段階３：  2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸の合成
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸メチルエステル(0.87 g, 2.4 mmol)を、２５ｍｌのメタノール中の３ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨと混合した。これを６０時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、生成した懸濁液を集め、真空フィルター上で乾燥し、０.６０ｇ（７３％）の表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.08 (s, 2H),および3.56 (s, 3H) ppm。MS: M++ 1 = 347.1 Da
【０２５７】
段階４：  2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルエステルの合成
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(0.25 g, 0.7 mmol)を２０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた。塩化オキサリル(0.076 ml, 0.87 mmol)、次いで２滴のＤＭＦを加えた。生成した起泡性混合物を３時間撹拌した。次いで生成した透明溶液を濃縮乾固した。ベンジルアルコール(0.082 ml, 0.79 mmol)を加え、この混合物を５ｍｌのピリジンに溶解した。４０ｍｌの水を加え、生成したミルク様混合物を２時間撹拌した。この懸濁液を集め、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、０.１０ｇ（３３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) ; δ 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.36 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 2H),および3.53 (s, 3H) ppm。分析(C23H20N2O5S1) C, H, N。MS: M++ 1 = 437.1 Da
【０２５８】
合成例６３
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド
【化７３】
2004529874.tif 000131
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(0.20 g, 0.6 mmol, 合成例６２の段階３)を２０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた。塩化オキサリル(0.06 ml, 0.7 mmol)、次いで２滴のＤＭＦを加えた。生成した起泡性混合物を３時間撹拌した。生成した透明溶液を濃縮乾固した。次いで残留物を１５ｍｌのジクロロメタンに再溶解し、０.０６３ｍｌのベンジルアミン(0.6 mmol)、次いで０.１６ｍｌ(1.2 mmol)のトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌとジクロロメタンとの間に分配した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、オフホワイト色固体を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、０.１４ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) ; δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.35 (m, 11H), 6.47 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (d, 2H),および3.52 (s, 3H) ppm。分析(C23H21N3O4S10.25H2O) C,H, N。MS: M++ 1 = 436.1 Da
【０２５９】
合成例６４
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド
【化７４】
2004529874.tif 000132
合成例６３の手順において 4-(アミノメチル)ピリジンをベンジルアミンで置き換えると、表題の化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3) ; δ 8.59 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 5.06 (s, 2H), 4.67 (d, 2H),および3.54 (s, 3H) ppm。分析(C22H20N4O4S1・0.5C4H8O2) C, H, N。MS: M++ 1 = 437.1 Da
【０２６０】
合成例６５
4-メチル-2-(4-ニトロ-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
【化７５】
2004529874.tif 000133
段階１：  4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸メチルエステル(10.0 g, 合成例６２の段階１)を、７５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを含む２００ｍｌのメタノールに溶解した。４時間撹拌し、真空濃縮してメタノールを除去した。残留物を濃ＨＣｌで酸性化し、濾過し、水洗した。真空フィルター上で空気乾燥し、９.５ｇの表題の化合物を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) ; δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H),および7.17 (d, 1H) ppm。MS: M+- 1 = 255.1 Da
【０２６１】
段階２：  4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(2.5 g, 段階１)を、５０ｍｌの N,N-ジメチルホルムアミド中の 4-メトキシベンジルアミン(1.32 g)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.87 g)を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。次いで重炭酸塩相を酸性化し、濾過した。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を得た（２.２６ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) ; δ 9.25 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)および2.47 (bs, 1H) ppm。MS: M++ 1 = 376.1 Da
【０２６２】
段階３：  4-メチル-2-(4-ニトロ-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド(1.0 g)および炭酸セシウム(0.87 g)を、５０ｍｌの N,N-ジメチルホルムアミド中で混合した。4-ニトロベンジルブロミド(0.58 g)を加え、生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、濾過してゴム様固体を得た。エチルアルコールから再結晶し、表題の化合物を白色固体として得た（０.７７ｇ）。
1H NMR (CDCl3) ; δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.82 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.73 (d, 3H),および3.48 (s, 3H) ppm。分析(C24H22N4O7S1・1.0H2O) C, H, N。MS: M++ 1 = 511.2 Da
【０２６３】
アルキニル化キナゾリン
本発明者らは、置換キナゾリン（第四グループ）および環化キナゾリン（第五グループ）のアルキニル化類似体であり、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ-１３の阻害剤である第七グループの化合物を製造した。本発明者らが製造した好ましい化合物、およびＭＭＰ-１３活性を阻害するそれらの能力を下記の表VIIにまとめて示す。
【０２６４】
【表５８】
2004529874.tif 000134
【０２６５】
【表５９】
2004529874.tif 000135
【０２６６】
第一骨格環と第一疎水性基との間のアルキン基は、第一水素結合受容体の部分を形成する。
【０２６７】
表VIIに示した化合物の合成を以下のさらなる合成例に記載する。これらの製造は化合物の合成に有用である。表VII中の化合物の合成は、2001年10月12日に出願した、本発明者らの同時係属ＷＯ出願 PCT/EP01/11824 にも記載されている。より具体的には、このＷＯ出願は、一般式(Ｉ)の化合物から選択された化合物、ならびに場合によりその光学異性体、N-オキシドおよび製薬上許容される酸または塩基とのその付加塩を特許請求している：
【化７６】
2004529874.tif 000136
【０２６８】
上記式中：
Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子または-ＮＲ3基を示し、Ｒ3は水素原子、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを示し、
Ｗ2は：
・水素原子、トリフルオロメチル、アミノ、モノ(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノ（各アルキル部分は同一または異なる）、
・(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ3-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ5-Ｃ10)アリール、(Ｃ5-Ｃ10)アリール(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含めて５個または６個の環員子を含む芳香族または非芳香族ヘテロ環の残基［これらの基は場合により、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノ（各アルキル部分は同一または異なる）、シアノ、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ4、-ＯＲ4および-ＳＲ4（Ｒ4は水素原子または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基を示す）から選択される同一でも異なってもよい１個またはそれ以上の基で置換されている］
から選択される基を示し、
【０２６９】
または、Ｗ1およびＷ2は一緒になって、式Ｎ-Ｘ4=Ｗ3の基（窒素原子は基Ｗ1の場所で結合しており、そして基Ｗ3は基Ｗ2の場所で結合している）を形成し、ここで：
・Ｗ3は、窒素原子または基-ＣＲ5を示し、Ｒ5は：
−  水素原子、
−  -ＯＲ6、-ＳＲ6（Ｒ6は水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ5-Ｃ10)アリール(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから選択される）；
−  (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を含めて３〜８個の環員子を含む飽和ヘテロ環の残基、(Ｃ5-Ｃ10)アリール、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(Ｃ5-Ｃ10)ヘテロアリール、および(Ｃ5-Ｃ10)アリール(Ｃ1-Ｃ10)アルキル［これらの基は場合により、-(ＣＨ2)p-ＯＨまたは-(ＣＨ2)p-ＮＨ2（ｐは０〜４を含む整数である）で置換されている］
から選択され、
【０２７０】
・Ｘ4は、窒素原子または基-ＣＲ7を示し、Ｒ7は水素、-ＮＲ8Ｒ9、-ＯＲ8、-ＳＲ8、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル、酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を含めて３〜８個の環員子を含む飽和ヘテロ環の残基、(Ｃ5-Ｃ10)アリール、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(Ｃ5-Ｃ10)ヘテロアリール、ならびに(Ｃ5-Ｃ10)アリール(Ｃ1-Ｃ10)アルキル［これらの基は場合により、-(ＣＨ2)p-ＯＨまたは-(ＣＨ2)p-ＮＨ2（ｐは０〜４を含む整数である）で置換されている］から選択され、
そしてＲ8およびＲ9は同一または異なって、水素、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5-Ｃ10）アリール（Ｃ1-Ｃ10）アルキルから選択され、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は互いに独立して、窒素原子または炭素原子を示し、この炭素原子は非置換であるか、または：
【０２７１】
・(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
・-Ｓ(Ｏ)n1Ｒ4（ｎ1は０〜２を含む整数を示し、Ｒ4は水素原子または(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示す）、
・および、-ＮＲ10Ｒ11（Ｒ10およびＲ11は同一でも異なってもよく、水素原子、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ5-Ｃ10)アリール(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから選択される基を示すか、またはＲ10およびＲ11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素および酸素から選択される第二のヘテロ原子を含むことができる５個または６個の環員子を形成する）
から選択される基で置換されており、
ただし、基Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の２個以下は、同時に窒素原子を示し、
ｎは、０〜８を含む整数であり、
【０２７２】
Ｚは、-ＣＲ12Ｒ13を示し、Ｒ12およびＲ13は互いに独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノ（各アルキル部分は同一または異なる）、-ＯＲ4、-ＳＲ4、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ4（Ｒ4は上記で定義したとおりである）から選択される基を示すか、または-ＣＲ12Ｒ13は一緒になってカルボニル基を形成し、そして
−  ｎが２に等しいかまたはそれ以上である場合には、炭化水素鎖Ｚは場合により１個またはそれ以上の多重結合を含み、
−  そして／または、炭化水素鎖Ｚ中の炭素原子の１個は、酸素原子、非置換または１個または２個の酸素原子で置換された硫黄原子、または非置換または(Ｃ1-Ｃ6)アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてもよく、
【０２７３】
Ａは、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環の残基、または窒素、酸素および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む同一でも異なってもよい２個の芳香族または非芳香族の５員または６員環からなる二環の残基を示し、
同一でも異なってもよい基Ｒ2は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロゲン、シアノ、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＲ10Ｒ11、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-ＳＯＲ14、-ＳＯ2Ｒ14、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、-(ＣＨ2)kＮＲ10Ｒ11、-Ｘ5(ＣＨ2)kＮＲ10Ｒ11、-(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、-Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＯＲ14、-(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＮＲ14Ｒ15、-(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＮＲ14Ｒ15および-Ｘ6-Ｒ16から選択され、ここで：
【０２７４】
・Ｘ5は、酸素原子、硫黄原子、-ＮＨ基、または-Ｎ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基を示し、
・ｋは、０〜３を含む整数であり、
・Ｒ10およびＲ11は、上記で定義したとおりであり、
・Ｒ14およびＲ15は、同一または異なり、水素または(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示し、
・Ｘ6は、単結合、-ＣＨ2-、酸素原子、または非置換または１個もしくは２個の酸素原子で置換された硫黄原子を示し、
・Ｒ16は、芳香族または非芳香族のヘテロ環式または非ヘテロ環式の５員または６員環の残基を示し、この環は非置換であるか、または(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロゲン、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、アミノ、モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ（各アルキル部分は同一または異なる）から選択される同一でも異なってもよい１個またはそれ以上の基で置換されており、そしてこの環がヘテロ環式である場合には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
【０２７５】
ｑは、０〜７を含む整数であり、
Ｒ1は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)アルケニルおよび(Ｃ3-Ｃ6)アルキニルから選択される基を示し、ここでこれらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、アミノ、モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ（各アルキル部分は同一または異なる）、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シアノ、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ4、-ＯＲ4、-ＳＲ4（Ｒ4は上記で定義したとおりである）、および式：
【化７７】
2004529874.tif 000137
{式中：
・ｍは、０〜８を含む整数であり、
・Ｙは、-ＣＲ18Ｒ19を示し、Ｒ18およびＲ19は互いに独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ（各アルキル部分は同一または異なる）、-ＯＲ4、-ＳＲ4または-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ4（Ｒ4は上記で定義したとおりである）から選択される基を示し、そして
−  ｍが２に等しいかまたはそれ以上である場合には、炭化水素鎖Ｙは場合により１個またはそれ以上の多重結合を含み、
−  そして／または、炭化水素鎖Ｙ中の炭素原子の１個は、酸素原子、非置換または１個または２個の酸素原子で置換された硫黄原子、または非置換または(Ｃ1-Ｃ6)アルキルで置換された窒素原子で置き換えられていてもよく、
・Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の５員または６員の単環の残基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む同一でも異なってもよい２個の芳香族または非芳香族の５員または６員環からなる二環の残基から選択される基を示し、
・ｒは、０〜７を含む整数であり、
・同一でも異なってもよい基Ｒ17は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＲ10Ｒ11、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-ＳＯＲ14、-ＳＯ2Ｒ14、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、-(ＣＨ2)kＮＲ10Ｒ11、-Ｘ5(ＣＨ2)kＮＲ10Ｒ11、-(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、-Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＯＲ14、-(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ5(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＮＲ14Ｒ15、-(ＣＨ2)kＣ(=Ｏ)ＮＲ14Ｒ15および式-Ｘ6-Ｒ16の基（Ｘ5、ｋ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ6およびＲ16は上記で定義したとおりである）から選択される}から選択される、同一または相異なっていてもよい１個以上の基で場合により置換される。
【０２７６】
式(Ｉ)において、下記のことが理解される：
−  (Ｃ1-Ｃ6)アルキル基および(Ｃ1-Ｃ10)アルキル基は、それぞれ１〜６個または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の基を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、メチル、エチル、プリピル、イソプロピル、tert-ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-メチル-ヘキシル・・・であり、
−  (Ｃ3-Ｃ6)アルケニル基は、３〜６個の炭素原子、および１個またはそれ以上の二
重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の基を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、アリル、3-ブテン-1-イル、2-メチル-ブテン-1-イル、ヘキセニル・・・であり、
【０２７７】
−  (Ｃ3-Ｃ6)アルキニル基は、３〜６個の炭素原子、および１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の基を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、3-ブチン-1-イル、2-メチル-ブチン-1-イル、ヘキシニル・・・であり、
−  (Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基は、酸素原子によって結合した上記のアルキル基を意味し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、tert-ブチロキシ・・・であり、
−  (Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノまたは(Ｃ1-Ｃ10)アルキルアミノは、窒素原子によって結合した上記アルキル基を意味し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、メチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ・・・であり、
【０２７８】
−  (Ｃ5-Ｃ10)アリール基は、５〜８個の炭素原子を有する芳香族系を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフチル、インデニル・・・であり、
−  (Ｃ5-Ｃ10)ヘテロアリール基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子で置き換えられた上記の芳香族系を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル・・・であり、
【０２７９】
−  (Ｃ3-Ｃ10)シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する環式系を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニル・・・であり、
−  トリハロゲノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は、トリハロゲノ基を有する上記で定義したアルキル基を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル・・・であり、
−  (Ｃ1-Ｃ6)アシル基は、カルボニル基によって結合した上記で定義したアルキル基またはアリール基を示し；このような基の例は、如何なる限定も暗示することなく、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル・・・であり、
−  多重結合は、二重結合または三重結合を示し、
−  光学異性体は、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオイソマーを指す。
【０２８０】
本発明者らの同時係属ＷＯ出願 PCT/EP01/11824 は、より具体的には、下記のもの：
−  4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸メチル、
−  4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸、
−  4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸、
−  4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸、
−  4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸、
−  4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
−  4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
−  4-{7-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-安息香酸メチル、
−  4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル]-安息香酸、
−  および 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
から選択される式(I)で示される化合物を特許請求している。
【０２８１】
本発明者らの同時係属ＷＯ出願 PCT/EP01/11824 はまた、１３型マトリックスメタロプロテアーゼ阻害が関連する疾患で苦しんでいる生体の、処置方法を特許請求しており、この方法は、この状態を軽減するのに有効な量の式(I)の化合物を投与する段階を含む。
【０２８２】
より具体的には、本発明者らの同時係属ＷＯ出願 PCT/EP01/11824 は、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連斑変性および癌から選択される疾患で苦しんでいる生体の、処置方法を特許請求しており、この方法は、この状態を軽減するのに有効な量の式(I)の化合物を投与する段階を含む。
【０２８３】
本発明者らの同時係属ＷＯ出願 PCT/EP01/11824 はまた、活性成分として、特許請求した式(Ｉ)の化合物の有効量を単独で、または１種もしくはそれ以上の製薬上許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を特許請求している。
【０２８４】
表VIIに記載した化合物の合成および製造：
製造Ａ：  4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
段階１：  4-[(2-アミノ-5-ヨード-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸メチル
３００ｍｌのジメチルホルムアミド中の１５ｇ(74.4 mmol)の 4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩の撹拌溶液に、１０.３ｍｌ(7.53 g, 74.4 mmol)のトリエチルアミンを室温で添加し、引き続き１０.０６ｇ( 74.4 mmol)の 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１９.６ｇ(74.4 mmol)の 2-アミノ-5-ヨード安息香酸および１４.３ｇ(74.4 mmol)の 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。室温で一夜撹拌したのち、この混合物を濃縮し、残留物を３００ｍｌのジクロロメタンに溶解した。有機相を１５０ｍｌのＨ2Ｏ、１５０ｍｌのＨＣｌ １Ｎおよび１５０ｍｌのＨ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を１７０ｍｌのアセトニトリルから再結晶し、濾過したのち、１９.６ｇの目的生成物を得た（収率：７０％）。
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 6.5-6.6 (m, 3H); 7.3-7.45 (m, 3H); 7.8-7.95 (m, 3H); 8.9 (t, 1H)
純度 (HPLC): 99.1 %
【０２８５】
段階２：  4-(6-ヨード-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸メチル
４００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の段階１で得られた２１.３５ｇ(52 mmol)の化合物の溶液に、９.３ｇ(57.2 mmol)の 1,1'-カルボニルジイミダゾールを加えた。この溶液を６０℃に一夜加熱した。冷却したのち、沈殿を濾過し、乾燥し、１９.６ｇの目的生成物を得た（収率：６８.３％）。
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 5.1 (s, 2H); 6.95-7.05 (m, 1H) ; 7.35-7.45 (m, 2H); 7.8-7.90 (m, 2H); 7.9-8.0 (m, 1H) ; 8.2 (s, 1H) ; 11.6 (bs, 1H)
純度 (HPLC): 99.5 %
【０２８６】
段階３：  4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸メチル
段階２で得られた１１ｇ(25.2 mmol)の化合物および１１０ｍｌの乾燥ＤＭＦの撹拌懸濁液に、５.２２ｇ(37.8 mmol)のＫ2ＣＯ3を室温で加えた。１５分間ののち、７.８５ｍｌ(17.9 g, 126 mmol)のヨードメタンを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、沈殿を濾別し、ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、目的生成物に相当する沈殿を得た（１０.１ｇ；収率：８９％）。
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.5 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 7.30 (d, 1H) ;7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.1 (d, 1H) ; 8.3 (s, 1H)
純度 (HPLC): 96.7 %
【０２８７】
段階４：  4-(6-ヨード-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
段階３で得られた３.０ｇ(6.66 mmol)の化合物、３０ｍｌのジオキサン、１２０ｍｌのＨ2Ｏおよび０.５６ｇ(13.3 mmol)のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏの混合物を１時間還流加熱した。冷却し、濃塩酸で酸性化したのち、得られた沈殿を濾別し、ジオキサン／エーテル中で結晶化させ、１.８５ｇの目的生成物を得た（収率：６４.２％）。
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.5 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 7.30 (d, 1H) ; 7.40 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.1 (d, 1H) ; 8.30 (s, 1H) ; 12.9 (bs, 1H)
純度 (HPLC): 98.0 %
【０２８８】
製造Ｂ：  4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸
段階１：  5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メトキシピリジン-4-カルボン酸
J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1996, 18, 2221-2226 に記載された手順を用いて、この化合物 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メトキシピリジン-4-カルボン酸を製造した。
【０２８９】
段階２：  4-{[(5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチル
段階１で得られた９ｇ(33.5 mmol)の化合物、３２０ｍｌのジクロロメタン、１１ｇ(33.5 mol)のＴＯＴＵおよび６.１ｇ(36.9 mmol)の (4-アミノメチル)安息香酸メチルを撹拌し、０℃に冷却し、次いで１１.６ｍｌ(8.6 g, 67 mmol)のジイソプロピルアミンを加えた。この混合物を０℃で１５分間、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を順次に２００ｍｌのＮＨ4ＯＨ、２００ｍｌのＨ2Ｏ、２００ｍｌのＨＣｌ １０％、２００ｍｌのＨ2Ｏ、２００ｍｌのＮａＨＣＯ3および２００ｍｌのＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン／エーテル混合物中で結晶化させ、１０.５ｇの目的生成物（収率：７３.３％）を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH : 95/5 v/v Rf= 0.60
N.M.R: CDCl31H δ (ppm): 1.50 (s, 9H); 3.90 (2s, 6H); 4.60 (d, 2H); 6.70 (s, 1H) ; 7.0 (bs, 1H) ; 7.4 (d, 2H); 8.0 (d, 2H); 8.75 (bs, 1H); 8.9 (s, 1H)
【０２９０】
段階３：  4-{[(5-アミノ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-アミノメチル}-安息香酸メチル
１００ｍｌのジクロロメタン中の段階２で得られた４.８ｇ(11.5 mmol)の化合物の溶液に、２０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を４０℃に１時間加熱し、次いで真空濃縮した。残留物をジクロロメタンとＨ2Ｏの混合物に取り上げ、ＮａＯＨで塩基性化した。デカンテーションで分離したのち、有機相を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮し、目的生成物に相当する３.５ｇの黄色沈殿を得た（収率：９７％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf= 0.40
N.M.R: CDCl31H δ (ppm): 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 4.7 (s, 2H); 6.7 (s, 1H) ; 6.75-6.85 (m, 1H) ; 7.40 (d, 2H); 7.75 (s, 2H); 8.0 (d, 2H)
【０２９１】
段階４：  4-(6-メトキシ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸メチル
１１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の段階３で得られた２.５ｇ(7.9 mmol)の化合物の溶液に、２ｇ(12.4 mmol)の 1,1'-カルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。冷却したのち、５０ｍｌのＨ2Ｏを加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、順次にＨ2Ｏ、ＭｅＯＨおよびジクロロメタンで洗浄し、２.３８ｇの目的生成物を得た（収率：８８.３％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf= 0.45
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.25 (s, 1H) ; 11.6 (s, 1H)
【０２９２】
段階５：  4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸メチル
段階４で得られた２.３８ｇ(7 mmol)の化合物および５２ｍｌの乾燥ＤＭＦを、溶解するまで撹拌して加熱した。２５℃に冷却したのち、１.４５ｇ(10 mmol)のＫ2ＣＯ3および２.２ｍｌ(5.7 g, 35 mmol)のヨードメタンを加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＨ2Ｏで処理し、沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、次いでジクロロメタンに溶解した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。生成物をエーテル中で結晶化させ、濾過し、２.０ｇの目的生成物を得た（収率：８０％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf= 0.95
純度 (HPLC): 98.5%
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.50 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.50 (s, 1H)
【０２９３】
段階６：  4-(6-ヒドロキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸
段階５で得られた１.４ｇ(3.93 mmol)の化合物および１４ｍｌの臭化水素酸を１時間還流加熱した。冷却したのち、３０ｍｌのＨ2Ｏを加え、沈殿を濾別し、Ｈ2ＯおよびＭｅＯＨで洗浄し、１.１ｇの目的生成物を得た（収率：８５.５％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v Rf= 0.10
N.M.R: DMSO1H δ (ppm) 3.50 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.05 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.20 (s, 1H) ; 10.4-13.0 (bs, 2H)
【０２９４】
段階７：  4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル)-安息香酸
１４ｍｌの乾燥ピリジン中の段階６で得られた１.２ｇの化合物の溶液を撹拌し、０℃に冷却し、次いで１.５ｍｌ(2.52 g, 9 mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３０ｍｌのＨ2Ｏおよびジクロロメタンで停止した。有機相をＨ2Ｏ、ＨＣｌ １０％およびＨ2Ｏで洗浄した。濃縮したのち、残留物をジクロロメタン／エーテル混合物中で結晶化させ、０.５ｇの目的生成物を得た（収率：３０％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 v/v Rf = 0.55
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.55 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.10 (s, 1H) ; 8.80 (s, 1H) ; 12.9 (bs, 1H)
【０２９５】
製造Ｃ：  4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸メチル
段階１：  4-ベンジル-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４１.３ｇ(141.3 mmol)の4-ベンジル-7-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン（WO 00/66584 に記載されたようにして得た）の懸濁液に、２５ｇ(148.3 mmol)のトリフルオロメチルスルホニルクロリドを撹拌下に加えた。次いで内部温度を１５〜２０℃に保持しながら２２.５ｇ(222.5 mmol)のトリエチルアミンを滴下した。添加が終了したのち、撹拌を室温で４時間続けた。不溶性固体を濾過して除去したのち、この有機溶液を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、３３.１ｇの粗製固体を得た。これをクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２５／７５ v/v）により精製し、２２.５ｇの目的化合物を得た（収率：３７.５％）。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf= 0.45
【０２９６】
段階２：  7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
２００ｍｌの無水ベンゼン中の段階１で得られた１０.０ｇ(23.5 mmol)の化合物および１８.８ｇ(141 mmol)の塩化アルミニウムの懸濁液を、撹拌下に５０℃で１時間３０分間加熱した。冷却したのち、得られた混合物を水／氷に注いだ。撹拌して均質化したのち、不溶性固体を濾過して単離し、中性ｐＨになるまで数回水洗し、乾燥し、次いで最後にＣＨ2Ｃｌ2で１回洗浄し、７.９５ｇ（９９％）の目的化合物が残った。
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v Rf= 0.10
【０２９７】
段階３：  4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸メチル
１００ｍｌのＤＭＦ中の段階２で得られた７.９ｇ(24.3 mmol)の化合物の撹拌溶液に、７.９３ｇ(24.3 mmol)の炭酸セシウム、次いで５.５６ｇ(24.3 mmol)の 4-(ブロモメチル)安息香酸メチルを加えた。この混合物を一夜撹拌し、溶剤を真空除去した。生成した残留物をＨ2Ｏとジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物との間に分配した。二つの相に不溶性の第一部分（５.９ｇ）の生成物を濾過して得た。次いでこれをメタノール中で再結晶し、４.８５ｇの純粋な表題の化合物を得た。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮して、４.５ｇの粗生成物を得た。これをメタノール中で結晶化させ、２.２ｇの純粋な化合物を得た。最後に、有機相から集めた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８／２ v/v）にかけたのち、２.５ｇの追加部分を得た。合計して９.５５ｇ（収率：８１.５％）の目的生成物を得た。
TLC: CH2Cl2/CH30H 95/5 v/v Rf= 0.35
【０２９８】
製造Ｄ：  4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸
段階１：  4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸 tert-ブチル
製造Ｃの段階３の手順に従って、製造Ｃの段階１で得られた１.０ｇ(2.99 mmol)の化合物および０.８１ｇ(2.99 mmol)の 4-(ブロモメチル)安息香酸 tert-ブチルを用いて、この生成物を６０.５％（０.９５ｇ）の収率で得る。
【０２９９】
段階２：  4-(5-オキソ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル)-安息香酸
３０ｍｌのジクロロメタン中の段階１で得られた０.２７ｇ(0.515 mmol)の化合物の懸濁液に、２.７ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、生成した混合物を１５分間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、中性ｐＨになるまで水洗し、５０℃で真空乾燥し、０.２１ｇの目的生成物を得た。
TLC: ジクロロメタン/メタノール 90/10 v/v Rf= 0.30
【０３００】
合成例６６
4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸メチル
【化７８】
2004529874.tif 000138
１１０ｍｌのトリエチルアミン中の製造Ａの段階３で得られた１.５ｇ(3.33 mmol)の化合物の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気中で、１０ｍｌのトリエチルアミン中の０.６ｇ(4 mmol)の 3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イン（文献：J. Prakt. Chem., 1966, 33, 84-95に記載されている）、４７ｍｇ(0.06 mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)および２６ｍｇ(0.13 mmol)のＣｕＩを加えた。この混合物を６０℃に３時間加熱した（反応は未完）。次いでこの混合物を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０.１３０ｍｇの目的生成物（収率：６％）を得た。これをジクロロメタン／メタノール混合物中で結晶化させた。
TLC: CH2Cl2/アセトン 99/1 v/v Rf= 0.9
N.M.R: DMSO1H δ (ppm); 3.5 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.8 (s, 5H) ; 5.2 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.35 (s, 2H); 7.45 (m, 3H); 7.85 (d, 1H) ; 7.9 (d, 2H); 8.0 (s, 1H)
IR: 2361,1702,1656,1612,1508,1475,1279,1249,117,1102,958,805 cm-1
融点 = 168.5 ℃
純度 (HPLC): 97.9 %
【０３０１】
合成例６７
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸
【化７９】
2004529874.tif 000139
６.８ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の製造Ａの段階４で得られた０.６８ｇ(1.56 mmol)の化合物の撹拌溶液に、窒素雰囲気中で、１.２ｍｌ(0.8 g, 6.24 mmol)のジイソプロピルエチルアミン、５６.８ｍｇ(0.078 mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、触媒量のＣｕＩおよび０.２７３ｍｌ(0.253 g, 2.18 mmol)の 3-フェニル-1-プロピンを加えた。反応混合物を５０℃に約４時間加熱した。次いでこの混合物を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、９０／１０ v/v）により精製し、ジクロロメタン／エーテルの混合物中で結晶化の後、０.２７０ｇの目的生成物（収率：４０.８％）を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf= 0.50
N.M.R: DMSO1H δ (ppm); 3.5 (s, 3H); 3.9 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.20-7.50 (m, 8H); 7.80 (m, 3H); 8.05 (s, 1H) ; 12.8 (bs, 1H);
IR: 2894,1700,1660,1616,1508,1314,1295,1097,825,795,747 cm-1
融点 = 258℃
純度 (HPLC): 98.6 %
【０３０２】
合成例６８
4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸
【化８０】
2004529874.tif 000140
合成例６７に記載した手順に従って、試薬として 3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニルを用いて、この化合物を得た。粗生成物をジオキサン中で結晶化させ、目的化合物を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf= 0.50
N.M.R: DMSO1H δ (ppm); 3.55 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.8 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.85 (m, 3H); 8.00 (s, 1H) ; 12.85 (bs, 1H) ;
IR: 2646,1687,1659,1508,1477,1422,1325,1242,1177,1040,950,812 cm-1
融点 = 262℃
純度 (HPLC): 95.4 %
【０３０３】
合成例６９
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
【化８１】
2004529874.tif 000141
１ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の製造Ｂの０.１ｇ(0.22 mmol)の化合物の撹拌溶液に、順次に０.２ｍｌ(0.14 g, 1.1 mmol)のジイソプロピルエチルアミン、９ｍｇ(0.012 mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、触媒量のＣｕＩおよび０.０４６ｍｌ(0.043 g, 1.1 mmol)の 3-フェニル-1-プロピンを加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、次いでＨ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2を加えた。有機相を分離し、ＨＣｌ １０％およびＨ2Ｏで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン／エーテル混合物中で結晶化させ、０.０４０ｇの目的生成物（収率：４３％）を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf= 0.50
N.M.R: DMSO1H δ (ppm); 3.6 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.20-7.50 (m,7H); 7.80-7.95 (m, 2H); 7.95 (s, 1H) ; 8.90 (s, 1H) ; 12.8 (bs, 1H)
IR: 1720,1695,1678,1612,1490,1279,1100,759,732 cm
融点 = 236.2℃
純度 (HPLC): 96.7 %
【０３０４】
合成例７０
4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸
【化８２】
2004529874.tif 000142
合成例６９に記載した手順に従って、製造Ｂの化合物および 3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-インを用いて、この化合物を得た。
TLC: CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v Rf= 0.60
N.M.R: DMSO1H δ (ppm); 3.60 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.9-7.0 (m, 2H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.45-7.50 (m, 2H); 7.80-7.90 (m, 3H); 8.90 (s, 1H) ; 12.9 (bs, 1H)
IR: 1721,1670,1511,1477,1421,1325,1245,1178,1037,792 cm-1
融点 = 262℃
純度 (HPLC): 95.9 %
【０３０５】
合成例７１
4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
【化８３】
2004529874.tif 000143
１２ｍｌのＤＭＦ中の製造Ｃの段階１で得られた１.５ｇ(3.53 mmol)の化合物の懸濁液に、窒素の不活性雰囲気中で、０.５７４ｇ(4.94 mmol)の 3-フェニルプロパ-1-イン、１.４５ｇ(14.4 mmol)のトリエチルアミンおよび０.１ｇのジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を加えた。次いで反応混合物を５０℃で５時間撹拌して加熱した。室温に冷却したのち、Ｈ2Ｏを加え、この混合物をＡｃＯＥｔで数回抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、１.５ｇの粗製固体が残った。これをシリカカラム上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８.５／１.５ v/v）にかけ、ＴＬＣで０.２５ｇ（収率：１８％）の純粋なオフホワイト色固体を得た。サンプルをメタノール中での再結晶により精製した。
融点 = 238℃
N.M.R.DMSO1H δ (ppm): 3.85 (s, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.25-7.45 (m, 8H); 7.6 (d,1H); 7.65-7.75 (m, 2H); 7.85 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)。
【０３０６】
合成例７２
4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-イニル]-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
【化８４】
2004529874.tif 000144
合成例７１に記載した手順に従って、同じ基質（製造Ｃの段階１）および０.４８ｇの 3-(4-メトキシフェニル)-プロパ-1-インを用いて、この化合物を得た。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２ v/v）により精製した。生成した固体を沸騰ＡｃＯＥｔで処理し、ＴＬＣで０.１５ｇ（収率：１５％）の純粋なオフホワイト色固体を得た。
融点 = 267℃
N.M.R: CDCl31H δ (ppm): 3.8 (s, 2H); 3.8 (s, 3H); 5.5 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.2-7.35 (m, 5H) ; 7.6 (d, 1H) ; 7.68 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.4 (s, 1H) ; 8.7 (s, 1H)。
【０３０７】
合成例７３
4-{7-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-安息香酸メチル
【化８５】
2004529874.tif 000145
合成例７１に記載した手順に従って、製造Ｃの段階３の化合物、１.１ｇの 3-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-インおよび２.７２ｇの N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミンを用いて、この化合物を得た。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２ v/v）により精製した。生成した固体を沸騰ＡｃＯＥｔで処理し、ＴＬＣで１.５ｇ（収率：５９％）の純粋なオフホワイト色固体を得た。
融点 = 249℃
N.M.R: CDCl31H δ (ppm): 3.79 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 5.56 (s, 2H); 6.89 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.60 (d, 1H) ; 7.70 (d, 2H); 7.82 (d, 1H) ; 7.97 (d, 2H); 8.44 (s, 1H) ; 8.7 (s, 1H)。
【０３０８】
合成例７４
4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロパ-1-イニル)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル]-安息香酸
【化８６】
2004529874.tif 000146
合成例７１に記載した手順に従って、製造Ｄの化合物(0.195 g)、０.０６７ｇの 3-フェニルプロパ-1-インおよび０.２１５ｇの N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミンを用いて、この化合物を得た。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０、次いで８５／１５  v/v）により精製し、目的生成物に相当する０.１４ｇ（収率：７７％）の純粋なオフホワイト色固体をＴＬＣで得た。
融点 = 262℃
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.96 (s, 2H); 5.42 (s, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.37 (t, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.02 (d, 1H) ; 8.18-8.22 (m, 2H); 9.53 (s, 1H) ; 12.5-13.2 (m, 1H)。
【０３０９】
合成例７５
4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
【化８７】
2004529874.tif 000147
合成例７０に記載した手順に従って、製造Ａの段階４の化合物(0.59 g, 1.35 mmol)、０.１９３ｇ(1.89 mmol)の 1-フェニルエタ-1-イン、０.０５０ｇのジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、触媒量のＣｕＩおよび０.７００ｇ(5.4 mmol)の N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミンを用いて、この化合物を得た。粗生成物をジクロロメタン中での結晶化により精製し、ＴＬＣで０.５５ｇ（収率：１００％）の純粋なオフホワイト色固体を得た。
融点 = 260℃
N.M.R: DMSO1H δ (ppm): 3.55 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 7.36-7.50 (m, 5H) ; 7.50-7.65 (m, 3H); 7.82-7.99 (m, 3H); 8.16 (s, 1H) ; 12.7-13.1 (m, 1H)。
【図面の簡単な説明】
【０３１０】
【図１】ＭＭＰ-１３の配列表である。
【図２】触媒ドメインならびにＳ１’およびＳ１”結合部位を示すＭＭＰ-１３分子の一部を切り取った図である。
【図３】本発明に係る化合物がＳ１’およびＳ１”部位内に結合したＭＭＰ-１３の触媒ドメインの図である。
【図４】化合物シリーズの代表的化合物がどのようにＳ１’およびＳ１”結合部位内に結合するのかを示す図解である。
【図５】化合物シリーズの代表的化合物がどのようにＳ１’およびＳ１”結合部位内に結合するのかを示す図解である。
【図６】化合物シリーズの代表的化合物がどのようにＳ１’およびＳ１”結合部位内に結合するのかを示す図解である。
【図７】化合物シリーズの代表的化合物がどのようにＳ１’およびＳ１”結合部位内に結合するのかを示す図解である。
【図８】化合物シリーズの代表的化合物がどのようにＳ１’およびＳ１”結合部位内に結合するのかを示す図解である。
【図９】第一および第二の疎水性基、ならびに第一、第二および第三の水素結合受容体位置、それらそれぞれの配位、ならびにそれらの間の角度および距離を示す薬作用発生団の図解である。
【図１】
2004529874.tif 000148
【図２】
2004529874.tif 000149
【図３】
2004529874.tif 000150
【図４】
2004529874.tif 000151
【図５】
2004529874.tif 000152
【図６】
2004529874.tif 000153
【図７】
2004529874.tif 000154
【図８】
2004529874.tif 000155
【図９】
2004529874.tif 000156
【国際公開パンフレット】
2004529874.tif 000157
2004529874.tif 000158
2004529874.tif 000159
2004529874.tif 000160
2004529874.tif 000161
2004529874.tif 000162
2004529874.tif 000163
2004529874.tif 000164
2004529874.tif 000165
2004529874.tif 000166
2004529874.tif 000167
2004529874.tif 000168
2004529874.tif 000169
2004529874.tif 000170
2004529874.tif 000171
2004529874.tif 000172
2004529874.tif 000173
2004529874.tif 000174
2004529874.tif 000175
2004529874.tif 000176
2004529874.tif 000177
2004529874.tif 000178
2004529874.tif 000179
2004529874.tif 000180
2004529874.tif 000181
2004529874.tif 000182
2004529874.tif 000183
2004529874.tif 000184
2004529874.tif 000185
2004529874.tif 000186
2004529874.tif 000187
2004529874.tif 000188
2004529874.tif 000189
2004529874.tif 000190
2004529874.tif 000191
2004529874.tif 000192
2004529874.tif 000193
2004529874.tif 000194
2004529874.tif 000195
2004529874.tif 000196
2004529874.tif 000197
2004529874.tif 000198
2004529874.tif 000199
2004529874.tif 000200
2004529874.tif 000201
2004529874.tif 000202
2004529874.tif 000203
2004529874.tif 000204
2004529874.tif 000205
2004529874.tif 000206
2004529874.tif 000207
2004529874.tif 000208
2004529874.tif 000209
2004529874.tif 000210
2004529874.tif 000211
2004529874.tif 000212
2004529874.tif 000213
2004529874.tif 000214
2004529874.tif 000215
2004529874.tif 000216
2004529874.tif 000217
2004529874.tif 000218
2004529874.tif 000219
2004529874.tif 000220
2004529874.tif 000221
2004529874.tif 000222
2004529874.tif 000223
2004529874.tif 000224
2004529874.tif 000225
2004529874.tif 000226
2004529874.tif 000227
2004529874.tif 000228
2004529874.tif 000229
2004529874.tif 000230
2004529874.tif 000231
2004529874.tif 000232
2004529874.tif 000233
2004529874.tif 000234
2004529874.tif 000235
2004529874.tif 000236
2004529874.tif 000237
2004529874.tif 000238
2004529874.tif 000239
2004529874.tif 000240
2004529874.tif 000241
2004529874.tif 000242
2004529874.tif 000243
2004529874.tif 000244
2004529874.tif 000245
2004529874.tif 000246
2004529874.tif 000247
2004529874.tif 000248
2004529874.tif 000249
2004529874.tif 000250
2004529874.tif 000251
2004529874.tif 000252
2004529874.tif 000253
2004529874.tif 000254
2004529874.tif 000255
2004529874.tif 000256
2004529874.tif 000257
2004529874.tif 000258
2004529874.tif 000259
2004529874.tif 000260
2004529874.tif 000261
2004529874.tif 000262
2004529874.tif 000263
2004529874.tif 000264
2004529874.tif 000265
2004529874.tif 000266
2004529874.tif 000267
2004529874.tif 000268
2004529874.tif 000269
2004529874.tif 000270
2004529874.tif 000271
2004529874.tif 000272
2004529874.tif 000273
2004529874.tif 000274
2004529874.tif 000275
2004529874.tif 000276
2004529874.tif 000277
2004529874.tif 000278
2004529874.tif 000279
2004529874.tif 000280
2004529874.tif 000281
2004529874.tif 000282
2004529874.tif 000283
2004529874.tif 000284
2004529874.tif 000285
2004529874.tif 000286
2004529874.tif 000287
2004529874.tif 000288
2004529874.tif 000289
2004529874.tif 000290
2004529874.tif 000291
2004529874.tif 000292
2004529874.tif 000293
2004529874.tif 000294
2004529874.tif 000295
2004529874.tif 000296
2004529874.tif 000297
2004529874.tif 000298
2004529874.tif 000299
2004529874.tif 000300
2004529874.tif 000301
2004529874.tif 000302
2004529874.tif 000303
2004529874.tif 000304
2004529874.tif 000305
2004529874.tif 000306
2004529874.tif 000307
2004529874.tif 000308
2004529874.tif 000309
2004529874.tif 000310
2004529874.tif 000311
2004529874.tif 000312
2004529874.tif 000313
2004529874.tif 000314
2004529874.tif 000315
2004529874.tif 000316
2004529874.tif 000317
2004529874.tif 000318
2004529874.tif 000319
2004529874.tif 000320
2004529874.tif 000321
2004529874.tif 000322
2004529874.tif 000323
2004529874.tif 000324
2004529874.tif 000325
2004529874.tif 000326
2004529874.tif 000327
2004529874.tif 000328
2004529874.tif 000329
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529874.tif 000330
2004529874.tif 000331
【国際調査報告】
2004529874.tif 000332
2004529874.tif 000333