(57)【要約】血管内の血管部位に塞栓を形成するための装置、方法、及び組成物である。組成物がカテーテルを介して血管部位に導入され、カテーテル又は外部手段により導入された活性化剤により活性化される。組成物は、カテーテル又は外部手段により提供された活性化を介して生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）重合又は沈殿する。
2004527311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレポリマー組成物を血管内の血管部位に送達し、
活性化剤を前記血管部位に導入する、
ことを含む方法であって、
前記導入により、前記プレポリマー組成物を生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合させて、前記血管に塞栓を形成する上記方法。
【請求項２】
前記活性化剤が、ガンマ線、Ｘ線、紫外線波、光波、赤外線波、及び電波から選択された少なくとも１種類の電磁放射線を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記活性化剤が磁場を含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記活性化剤が組成物を含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記活性化剤が超音波エネルギーを含む請求項１記載の方法。
【請求項６】
プレポリマーを血管内の血管部位に送達するカテーテルを含む装置であって、
前記プレポリマーが、活性化剤を導入することにより生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合して、前記血管に塞栓を形成するように構成され、
前記カテーテルが、前記重合したプレポリマーに少なくとも部分的に接着するように構成される、
上記装置。
【請求項７】
前記カテーテルが前記活性化剤を導入するように構成される請求項６記載の装置。
【請求項８】
前記血管部位に光波を導入する光ファイバをさらに含む請求項７記載の装置。
【請求項９】
前記血管部位に赤外線波を導入する発熱体をさらに含む請求項７記載の装置。
【請求項１０】
前記血管部位に温度変化をもたらす加熱流体をさらに含む請求項７記載の装置。
【請求項１１】
前記活性化剤が前記カテーテルにより導入されない請求項６記載の装置。
【請求項１２】
前記血管部位に集束超音波を送達する機器をさらに含む請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記血管部位に渦電流を送達する機器をさらに含む請求項１１記載の装置。
【請求項１４】
前記血管部位に磁場を送達する機器をさらに含む請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
前記血管部位に電磁放射線を送達する機器をさらに含む請求項１１記載の装置。
【請求項１６】
活性化剤を導入することにより生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合して、血管内の血管部位に塞栓を形成するように構成されたプレポリマーを含む組成物。
【請求項１７】
前記プレポリマーが光活性化架橋物質を含む請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記プレポリマーが熱活性化架橋物質を含む請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
前記プレポリマーがマイクロビーズ内に含まれる請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
前記マイクロビーズが磁粉を含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
前記磁粉が、電磁場、電波、及びマイクロ波から選択された少なくとも１つの外部場により加熱されるように構成される請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
前記マイクロビーズが、前記プレポリマーを重合する触媒を含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合して、血管に塞栓を形成するように構成された第１の材料、
前記重合を開始するように構成された第２の材料、
を含む組成物であって、
前記第１の材料が、溶液、ゲル、及び発泡体から選択された少なくとも１つの形態である上記組成物。
【請求項２４】
前記第２の材料が触媒を含む請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記触媒が酸又は塩基を含む請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記触媒が可塑剤を含む請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合して、血管に塞栓を形成するように構成されたプレポリマーを含む組成物であって、
前記プレポリマーを前記血管の血管部位に導入することにより前記プレポリマーが重合するように、前記プレポリマーの温度が前記血管の温度よりも高い上記組成物。
【請求項２８】
プレポリマー、及び
少なくとも１つの金属を含む放射線不透過剤、
を含む組成物であって、
前記放射線不透過剤が電磁放射線を吸収して前記プレポリマーを加熱し、少なくとも部分的に前記プレポリマーを重合させて、血管に塞栓を形成する上記組成物。
【請求項２９】
前記放射線不透過剤がタンタル粉を含む請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
プレポリマーを血管内の血管部位に送達するカテーテル、及び
前記カテーテルに着脱可能に接続された光ファイバ、
を含む装置であって、
前記プレポリマーが、前記光ファイバから光波を導入することにより生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合するように構成される上記装置。
【請求項３１】
カテーテル、
発熱体、及び
温度検出要素、
を含む装置であって、
前記温度検出要素が温度をフィードバックして、前記カテーテルにより送達されたプレポリマーが少なくとも部分的に重合するのを防止する上記装置。
【請求項３２】
前記発熱体が前記カテーテル内に配置される請求項３１記載の装置。
【請求項３３】
前記温度検出要素が、前記発熱体よりも遠位に、前記カテーテル内に配置される請求項３２記載の装置。
【請求項３４】
（ｉ）内側溶解ポリマー流、及び（ｉｉ）外側フラッシュ流を含むカテーテルを備え、前記フラッシュ流が、溶媒を前記溶解ポリマーから除去して前記溶解ポリマーを沈殿させるように構成される装置。
【請求項３５】
前記フラッシュ流がさらに、前記カテーテルに対して遠位で、前記溶解ポリマーと前記フラッシュ流との界面を最大にするように構成される請求項３４記載の装置。
【請求項３６】
液体塞栓溶液、及び
前記液体塞栓溶液を血管内の血管部位に固着させるように構成されたファイバ、
を含む組成物。
【請求項３７】
カテーテル、及び
着脱可能なカテーテル先端、
を含む装置であって、
前記カテーテル先端を、機械的に活性化された、又は熱活性化された取外しリンクを通してオペレータにより取り外すことができる上記装置。
【請求項３８】
液体塞栓溶液、及び
血液可溶性ガス、
を含む組成物であって、
血管内の血管部位に前記液体塞栓溶液を送達するための発泡体を形成する上記組成物。
【請求項３９】
前記ガスが二酸化炭素である請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
溶解ポリマーを血管内の血管部位に送達するための第１のチャネル、及び前記溶解ポリマーの沈殿を加速させる材料を送達するための第２のチャネルを含むカテーテルを備える装置。
【請求項４１】
前記第２のチャネルが溶解ポリマーの内側で前記材料を送達して、溶解ポリマー内からの沈殿を開始する請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記第２のチャネルが溶解ポリマーの外側で前記材料を送達して、溶解ポリマーから溶媒を拡散させる請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
第１の材料を血管内の血管部位に送達して、細胞接着を促進し、
第２の材料を前記血管部位に送達して、前記血管部位の容積の少なくとも一部を満たし、
第３の材料を前記血管部位に送達して、前記血管部位を保護する、
ことを含む方法であって、
前記第２の材料が前記第１の材料と前記第２の材料との間の前記容積を満たす上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願人は、参照により本明細書中に全体を明白に組み込んだ、２００１年４月２６日付出願の仮特許出願第６０／２８７０２９号「体内に材料を送達するための新規な方法及び装置（Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｂｏｄｙ）」に基づく、３５ＵＳＣ１１９（ｅ）による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、体内に材料を送達して組織を膨らませたり、空隙を埋めたりする方法に関する。詳細には、本発明は、動脈瘤等の血管障害を治療するために血管に塞栓を形成することに関する。
【背景技術】
【０００３】
血管の塞栓形成は、腫瘍の治療、動脈瘤等の障害の治療、動静脈奇形（ＡＶＭ）、動静脈瘻（ＡＶＦ）、制御できない出血等を含む種々の目的で行うことができる。
【０００４】
血管の塞栓形成は、塞栓を形成すべき血管部位にカテーテルを選択的に配置させるカテーテル技術により達成することができる。これに関し、カテーテル技術及び血管造影法における最近の進歩により、手術不能であった障害の治療を含む神経血管内への介入が可能となっている。すなわち、直径１ｍｍほどの小血管に接近可能なマイクロカテーテル及びガイドワイヤの開発により、多くの障害の血管内治療が可能となっている。
【０００５】
外科的介入を行ってＡＶＭを治療することができる。又は、インターベンショナルラジオロジィ手法を使用して塞栓形成によりＡＶＭを閉塞させる。この場合、塞栓形成の目的は、正常組織周囲への血液供給を維持しながら、異常な血管構造を選択的に閉塞させることである。塞栓形成は、脳内への超選択的カテーテル導入を可能にして、Ｘ線透視誘導により塞栓材料を送達する、薄型の軟質マイクロカテーテルを使用して達成される。中枢神経系の血管内治療では、シアノアクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体混合物、エタノール、エストロゲン、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートポリマー、ポリビニルアルコール、ゼラチンスポンジ、ミクロフィブリルコラーゲン、絹縫合糸、着脱可能なバルーン、コイル等の種々の塞栓材料が使用されている。これらの塞栓材料の送達には、精巧な送達系の使用がしばしば必要となる。
【０００６】
予備成形されたポリマーが、塞栓を形成すべき血管部位でキャリア溶液からその部位に沈殿する組成物を含む、血管に塞栓を形成するためのポリマー組成物の使用が開示されている。効果的な治療を行うため、この種のポリマー組成物は、構造的一体性を十分に有する沈殿物を血管内に形成して、沈殿物の分裂を抑制しなければならず、沈殿物はその位置する部位に固着されなければならない。必要とされる構造的一体性を有する沈殿物を形成するポリマー組成物もあれば、そうでないポリマー組成物もある。いずれの場合にも、これらの沈殿物が血管部位に固着すると、特に高血流及び／又は拡散性くびれのある障害に重大な問題が残る。この場合、血管部位に固着する沈殿量は、治療すべき障害の形状の固有関数ではなく、沈殿物が意図した血管部位から移動するおそれがある。
【０００７】
治療部位に注入されると沈殿物となる、溶媒に溶かしたポリマーの使用には、以下の欠点がある。（１）粘性及び硬化特性が溶媒によって決まる。（２）硬化時間が拡散特性及び治療部位の形状によって決まる。（３）溶媒が患者に送達される。（４）使用可能な材料に制限がある。（５）カテーテルに水が入って先端が塞がるか、又は組織もしくはカテーテル自体に対する接着性がなくなるおそれがある。（６）注入前及び注入中に送達カテーテルに水が入らず、注入中にカテーテルを安定させて保持し、かつポリマーを硬化するまで定位置に保持するように設計された送達系は、かさばって扱いにくい。一般的な送達時間は３時間である。
【０００８】
親水性のカテーテル被覆が開発され、親水被覆されたカテーテルとポリマーとの結合強度が弱まることにより、塞栓形成中に不注意で血管内カテーテルが固定される危険性が減ることが期待されている。しかし、マイクロカテーテルの接着には血管内塞栓形成中の問題が残っている。不注意によるカテーテル先端の動脈への接着は、よく知られる危険な合併症である。カテーテルを取り出そうとして力を入れすぎると、血管破裂や取り外したカテーテル先端の閉塞性の塞栓形成が生じるおそれがある。親水被覆されたカテーテルは不注意による血管内カテーテル固定の発生を減らす可能性はあるが、この場合、オペレータの技能や経験のレベル、また、おそらく最も重要と思われる、実際に使用する接着剤組成物が、これらの事象で依然として重要な役割を果たす。
【０００９】
したがって、小型のカテーテル又は針を通して治療が必要な部位へ送達される、低粘性プレポリマー系を提供することが望ましい。また、このプレポリマーは、定位置にとどまるように急速に硬化し、又は少なくとも部分的に重合することが望ましい。また、プレポリマーの注入中にカテーテルが移動しないようにすることが望ましい。
【００１０】
これは、送達中に配置を容易にする第１の状態にある材料を含む、方法及び装置により達成される。配置後又は配置プロセス中に、オペレータが、材料の特性を変化させて安定した塊にするプロセスを作動することにより、物質が第２の状態に変換される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、満たす必要のある人体内部位に適用することができる。詳細な説明に記載する実施形態は、血管部位の塞栓形成に適用したものである。記載された装置、方法、及び組成物は、満たしたり膨らませたりする必要のある、人体内部位に適用される。
【００１２】
本発明は、カテーテルを通して組成物を送達し、かつ部位内の組成物を少なくとも部分的に凝固させる際に、いかなる状態の変化も使用することができる。これには、重合、沈殿、結晶化、相転移、及び当技術で公知の他の凝固プロセスが含まれる。詳細な説明に記載される実施形態は、重合及び沈殿に適用したものを含む。記載された装置及び方法は、状態の変化を使用することができる。
【００１３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲中で使用されているように、特に明白に１つの指示対象に限定されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の指示対象を含むことに注目されたい。したがって、たとえば「ａ  ｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒ」への言及は２つ以上のプレポリマーを含む。本明細書中で使用されているように、「ポリマー」という語はポリマー、オリゴマー、ホモポリマー、及び共重合体を示すものであることに注目されたい。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的で、異なる指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で使用される、成分の量、又は他の材料の百分率もしくは割合、反応条件等を表す数字はすべて、「約」という語によりすべての場合に修正されるものと理解すべきである。したがって、逆の指示がなければ、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲中に記載された数値パラメータは、本発明により得ようとする所望の特性に応じて変化しうる近似値である。少なくとも、特許請求の範囲と等価の原理の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも記録された有効桁数を考慮して通常の丸め手法を適用することにより解釈すべきである。
【００１５】
本発明の広い範囲に記載された数値範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の例に記載された数値はできる限り正確に記録されている。しかし、数値は本来、実験測定値に見つかる標準偏差から必ず生じるある誤差を含む。さらに、本明細書中に開示されたすべての範囲は、その範囲に含まれるすべての部分的範囲を包含することを理解すべきである。たとえば、「１〜１０」の範囲は、最小値１と最大値１０の間の（かつ最小値１と最大値１０を含む）すべての部分的範囲、すなわち１以上の最小値と１０以下の最大値を有するすべての部分的範囲、たとえば５．５〜１０を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための方法は、プレポリマー組成物を血管部位に送達するステップと、活性化剤を血管部位に導入して、プレポリマー組成物を生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合させるステップとを含む。活性化剤は、ガンマ線、Ｘ線、紫外線波、光波、赤外線波、及び電波から選択された少なくとも１種類の電磁放射線を含む。活性化剤は、磁場、組成物、又は超音波エネルギーを含む。
【００１７】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための装置は、プレポリマーを血管部位に送達するカテーテルを含み、プレポリマーは、活性化剤を導入することにより生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合するように構成され、カテーテルは、重合したプレポリマーに少なくとも部分的に接着するように構成される。ある実施形態では、カテーテルが活性化剤を導入するように構成される。この実施形態では、カテーテルが、血管部位に光波を導入する光ファイバ、血管部位に赤外線波を導入する発熱体、血管部位に温度変化をもたらす加熱流体を含むこともできる。ある実施形態では、活性化剤をカテーテル以外の手段により導入することもでき（すなわち、同一のカテーテルにより導入されるのではない）、又は血管部位に集束超音波を送達する機器、血管部位に渦電流を送達する機器、血管部位に磁場を送達する機器、もしくは血管部位に電磁放射線を送達する機器等の外部手段により導入することができる。
【００１８】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための組成物がプレポリマーを含み、プレポリマーは活性化剤を導入することにより生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合して、血管内の血管部位に塞栓を形成するように構成される。ある実施形態では、プレポリマーは光活性化架橋物質及び／又は熱活性化架橋物質を含む。ある実施形態では、プレポリマーがマイクロビーズ内に含まれる。このマイクロビーズは、電磁場、電波、及びマイクロ波から選択された少なくとも１つの外部場により加熱されるように構成された磁粉を含むことができる。他の実施形態では、マイクロビーズが、プレポリマーを重合する触媒を含むことができる。
【００１９】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための組成物は、少なくとも部分的に重合するように構成された第１の材料と、重合を開始するように構成された第２の材料とを含み、第１の材料が、溶液、ゲル、及び発泡体から選択された少なくとも１つの形状である。ある実施形態では、第２の材料が、酸もしくは塩基等の触媒、又は可塑剤を含む。非限定的な一実施形態では、プレポリマーを血管の血管部位に導入することによりプレポリマーが重合するように、プレポリマーの温度が血管の温度よりも高くなっている。別の実施形態では、組成物がプレポリマーと少なくとも１つの金属を含む放射線不透過剤とを含み、放射線不透過剤が電磁放射線を吸収してプレポリマーを加熱し、少なくとも部分的にプレポリマーを重合させる。非限定的な一実施形態では、放射線不透過剤がタンタル粉を含む。
【００２０】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための装置は、プレポリマーを血管部位に送達するカテーテルと、カテーテルに着脱可能に接続された光ファイバとを含み、プレポリマーが、光ファイバから光波を導入することにより生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合するように構成される。別の実施形態では、装置が、カテーテルと、発熱体と、温度検出要素とを含み、温度検出要素が温度をフィードバックして、カテーテルにより送達されたプレポリマーが少なくとも部分的に重合するのを防止する。非限定的な一実施形態では、温度検出要素を発熱体よりも遠位にして、発熱体及び検出要素をカテーテル内に配置することができる。
【００２１】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための装置は、（ｉ）内側溶解ポリマー流と、（ｉｉ）外側フラッシュ流とを含むカテーテルを備え、フラッシュ流が、溶媒を溶解ポリマーから除去して溶解ポリマーを沈殿させるように構成される。ある実施形態では、フラッシュ流がさらに、カテーテルよりも遠位での、溶解ポリマーとフラッシュ流との界面を最大にするように構成される。
【００２２】
本発明の実施形態によれば、液体塞栓組成物は、液体塞栓溶液と、液体塞栓溶液を血管内の血管部位に固着させるように構成されたファイバとを含む。
【００２３】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための装置は、カテーテルと着脱可能なカテーテル先端とを含み、カテーテル先端を、機械的に活性化された、又は熱活性化された取外しリンクを通してオペレータにより取り外すことができる。
【００２４】
本発明によれば、液体塞栓組成物が液体塞栓溶液と血液可溶性ガスとを含み、組成物は、血管内の血管部位に液体塞栓溶液を送達するための発泡体を形成する。ある実施形態では、ガスを二酸化炭素とすることができる。
【００２５】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための装置は、溶解ポリマーを血管部位に送達するための第１のチャネルと、溶解ポリマーの沈殿を加速させる材料を送達するための第２のチャネルとを含むカテーテルを備える。ある実施形態では、第２のチャネルが溶解ポリマーの内側で材料を送達して、溶解ポリマー内からの沈殿を開始する。他の実施形態では、第２のチャネルが溶解ポリマーの外側で材料を送達して、溶解ポリマーから溶媒を拡散させる。
【００２６】
本発明によれば、血管内の血管部位に塞栓を形成するための方法は、第１の材料を血管部位に送達して細胞接着を促進するステップと、第２の材料を血管部位に送達して血管部位の容積の少なくとも一部を満たすステップと、第３の材料を前記血管部位に送達して前記血管部位を保護するステップとを含み、第２の材料が第１の材料と第２の材料との間の容積を満たす。
【００２７】
本発明のさらなる目的及び利点について、一部を以下で説明し、一部は説明から自明であるか、又は本発明を実施することにより知ることができる。本発明の目的及び利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素及び組合せにより実現され達成される。
【００２８】
前記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は例示及び説明のためになされたものであって、特許請求された本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００２９】
本明細書中に組み込まれ、本明細書の一部をなす添付図面は、本発明の１つ又は複数の実施形態を示し、明細書と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
添付図面に例を示す、本発明の実施形態（例示的な実施形態）を詳細に参照する。可能な限り、同一の参照符号をすべての図面に使用して同一又は同様の部分を示す。
【００３１】
非限定的な一実施形態では、本発明の組成物は保護材料として働き、薬物を含むこともある。また、材料は接着性のもので、材料が容易に送達される（カテーテルを通して注入可能な）第１の状態から、固形、半固形、又はペースト状の発泡体を有し、この発泡体が血流のあるところで血管部位に一致して皮弁、動脈瘤、穿孔、亀裂、その他の奇形上で膨らむか、又はこれを満たす第２の状態に変化することができる。第１の状態では、粘性が低く、組成物がカテーテルのルーメンを通って流れ、カテーテル先端の近位端部の小さい口から流出する。第２の状態では、血管部位で少なくとも部分的に凝固かつ硬化し、血流、捻転、その他の物理的事象を受けても定位置にとどまることができる。
【００３２】
非限定的な一実施形態では、本発明の組成物が、重合してポリマーになるプレポリマーを含む。ポリマーは、生体適合性であっても非生体適合性であってもよい。プレポリマーは、プレポリマーが配置された血管部位に活性化剤が導入されると、生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合するように構成される。これにより、少なくとも部分的に重合したプレポリマーが血管に塞栓を形成する。非限定的な一実施形態では、プレポリマーが光活性化架橋物質を含む。
【００３３】
「活性化剤」という語は、本発明の組成物の、第１の状態から第２の状態への変換を開始するスイッチを示す。活性化剤は、電磁放射線、超音波、機械力、磁場、加熱もしくは冷却等のエネルギー源、又は触媒、酸、塩基、可塑剤等の材料とすることができる。
【００３４】
種々のポリマー材料は、本発明の第１の状態及び第２の状態の所望の機能性を提供することができる。非限定的な一実施形態では、光又は紫外線により生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）重合するプレポリマー、たとえばポリＬ乳酸及び整形手術又は関節鏡手術の技術において公知の他の材料が、本発明の機能性を提供することができる。非限定的な一実施形態では、プレポリマーと可塑剤、たとえばポリビニルアルコールとコラーゲンが本発明の機能性を提供することができる。非限定的な一実施形態では、発泡体及び架橋を生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）形成することのできる２成分系、たとえばポリメッシュのプレポリマーが、本発明の機能性を提供することができる。
【００３５】
ある実施形態では、光活性化剤又は熱活性化剤を重合プロセスに使用することができる。アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、ビニル、及びアリルをウレタン、ウレタンカーボネート、シリコーン、又はエポキシと組み合わせることができる。例として、ペンシルバニア州、ＥｘｔｏｎのＳａｒｔｏｍｅｒのウレタンアクリレート及びエポキシアクリレート（すなわちＣＮ９５０、９６０、９７０、９８０、０１４、１１、１１４、１２０）、ワシントン州のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐ．のウレタンアクリレート（すなわちＰｕｒｅｌａｓｔ（登録商標））、Ｅｃｈｏ，Ｉｎｃ．のアクリレート及びメタクリレートエポキシ並びにウレタン、Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｉｎｃ．から入手可能なエポキシ及びウレタンアクリレート、ミズーリ州セントルイスのＰ．Ｄ．Ｇｅｏｒｇｅ  Ｃｏ．の放射線硬化アクリル樹脂（すなわちＴｒｉｔｈｅｒｍ（登録商標）、Ｔｅｒａｓｏｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉｇｒｅｅ（登録商標）、Ｓｏｄｅｒｉｔｅ（登録商標））、マサチューセッツ州レキシントンのＨａｍｐｓｈｉｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙのウレタンオレフィン前駆体（すなわちＨｙｐｏｌ（登録商標）２０００）、ペンシルバニア州、ＦｅａｓｔｅｒｖｉｌｌｅのＭｏｎｏｍｅｒ−Ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｎｄ  Ｄａｊａｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．のウレタンオレフィン前駆体（すなわちＰｈｏｔｏｍｅｒ（登録商標）６２３０）、ドイツのＨｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのウレタンオレフィン前駆体（すなわちＰｈｏｔｏｍｅｒ（登録商標）６２６４）、及びＮｕＳｉｌのシリコーンアクリレートがある。
【００３６】
非限定的な一実施形態では、組成物を光架橋可能なモノマー系とすることができる。この系の例として、光活性化触媒及び不飽和ポリエステルがある。ポリカプロラクトントリオール又はジオールのメタクリル化により、不飽和ポリエステルを調製することができる。光開始剤は、ｎ−フェニルグリシンとジカンファーキノンとから構成することができる。不飽和ポリエステルを他の生物分解性のポリエステルと混合して、重合の前後に組成物の物理的特性を最適化することができる。
【００３７】
非限定的な一実施形態では、光活性化材料を、本発明による機能性を持つ光活性化プレポリマーの製造に使用することができる。光活性化材料は、限定的ではないが、前駆体から光化学的に形成されたカルベン（ｃａｒｂｉｎｅｓ）基及びナイトレン基を含む。光活性化プレポリマーの製造方法の多くは、ポリマー化学の技術で公知である。プレポリマーにより、カテーテルのルーメンを通って流れるための低粘性、分子間かつ周囲組織に対して架橋するための光活性化機能性、血管内の収縮期血圧に耐える構造的一体性、生体適合性、及び、少なくとも部分的に重合したプレポリマー上に上皮層が形成されるようにする組織成長が提供される。
【００３８】
ある実施形態では、光活性化材料（開始剤）の例として、バゾ、イルガキュア、過酸化物、アセトフェノン、α−アルコキシデオキシベンゾイン、α，α−ジアルコキシデオベンゾイン、α，α−ジアルコキシアセトフェノン、２−ヒドロキシ−２，２−ジアルキルアセトフェノン、ベンゾフェノン、チオキサントン、ベンジル、並びに光開始及び／又は熱開始に適した他の化合物がある。
【００３９】
非限定的な一実施形態では、組成物が、光により活性化できるポリマーについて前記した機能性を提供するように特に修正された合成材料又は天然材料を含む。これらの材料の例として、限定的ではないが、コラーゲン、フィブリン、並びにポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリホスファゼン、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸を含むポリマー等の再吸収可能な材料、非再吸収性のポリホスファゼン、ポリエステル、ポリウレタン、及びシリコーンがある。
【００４０】
非限定的な一実施形態では、光活性化触媒を加えてプレポリマーを架橋することができる。分子間かつ周囲組織に対するプレポリマーの架橋を開始するのに使用できる光活性化触媒の例として、アリール酸、スルホスクシンイミジル６−（４’アジド−２’−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノエート（スルホ−ＳＡＮＰＡＨ）がある。
【００４１】
非限定的な一実施形態では、光活性化プレポリマー又は触媒活性化プレポリマーを、所望の薬物を取り込んだ薬物送達マトリックスとして使用することができる。
【００４２】
非限定的な一実施形態では、光活性化プレポリマーをポリホスファゼン三量体から製造することができる。出発物質の三量体から昇華により不純物を抽出した後、粘性に事実上の増加が見られるまで、真空に密閉されたチューブ内で材料を２５０℃で加熱することにより、ポリホスファゼンの重合に影響を与える。これにより生じるポリマーをさらに処理して、昇華により低分子量分画を除去する。このように生成されたプレポリマーを、無水テトラヒドロフラン等の適宜の溶媒中で溶解してさらに反応させる。
【００４３】
ポリホスファゼンプレポリマーをさらに調製して、まず脂肪族分子を十分な量だけ基質に化学量論的に結合させることにより光活性化触媒の結合を行い、ポリホスファゼンの使用可能な所望の百分率の塩素基を反応不可能な末端に置換又は変換することにより、さらなる反応に使用可能な限定数の部位のみが残る。塩素末端を置換するのに特に有用であることがわかっている１つの分子はプロピルアミンである。ポリホスファゼンの使用可能な結合塩素部位の数を限定することにより、最終的な架橋密度を制御することができる。適切な量の塩素基が結合されると、ポリホスファゼンは、光活性化（ＢＯＣプロパノールアミン）触媒を結合させる準備が整う。
【００４４】
さらに調製プロセスでは、ヒドロキシルアミンを公知の方法で調製して、まずＢＯＣ−ＯＮ（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）を持つヒドロキシルアミンを生成することにより先に調製したポリホスファゼンに結合させることができ、これによりアミン末端がさらに化学的に修正されるのを防止する。次にＢＯＣ−ＯＮ保護分子を、ヒドロキシ末端を介してポリホスファゼン基質に結合させる。
【００４５】
ＢＯＣヒドロキシルアミンをポリホスファゼンに結合した後、ＢＯＣ基を除去することにより、ＳＡＤＰ等の光活性化化合物の結合に使用する第１アミン基を利用できる。光活性化基の結合は必ず暗所でなされる。調製プロセスは公知であり、以下に簡単に説明する。
【００４６】
非限定的な一実施形態では、光活性化ポリホスファゼンプレポリマーの調製は以下のように達成される。ポリホスファゼンプレポリマーを調製（ポリホスファゼンの重合）し、ＢＯＣ基をアミン末端に結合させることによりヒドロキシルアミンを調製し、基質分子の限定数の塩素基を化学量論的に結合し、ＢＯＣ保護ヒドロキシルアミンを基質に結合させ、ＢＯＣ機能性を除去してアミン基を露出させ、ヒドロキシルアミンの露出した第１アミン末端にＳＡＤＰ基を結合させる。
【００４７】
ある実施形態では、活性化剤をプレポリマーの第１の材料と反応する第２の材料とすることができる。この種の材料の例として、ウレタン、エポキシ、シリコーン、及び酸又は塩基硬化モノマーがある。他の材料としては、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、ＮｕＳｉｌ、又はＳｈｉｎ  Ｅｔｓｕのシアノアクリレート、接着剤、及び湿分硬化シリコーン、Ｌｏｃｔｉｔｅのウレタンアクリレート接着剤（すなわち３３２１、３３１１、３２１１）、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓのウレタン系接着剤（すなわち、Ａｉｒｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌａｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｃａｓｔ（登録商標）、及びＣｙａｎｏｐｒｅｎｅ（登録商標））、Ｃｏｎａｐ，Ｉｎｃ．のウレタン系接着剤（すなわち、Ｃｏｎａｔｈａｎｅ（登録商標））、ＩＣＩ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ  Ｇｒｏｕｐのウレタン系接着剤（すなわち、Ｒｕｂｉｎａｔｅ（登録商標））、Ｊｅｄｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐのウレタン系接着剤（すなわち、Ｊｅｄｂｏｎｄ（登録商標））、及びＭａｓｔｅｒｂｏｎｄ，Ｉｎｃ．及びＰｅｒｍａｂｏｎｄ，Ｉｎｃ．の医療用接着剤がある。
【００４８】
非限定的な一実施形態では、合成材料又は天然材料を、架橋を化学的に活性化するように特に修正することができる。この種の材料の例として、限定的ではないが、ＢＩＳ（スルホスクシンイミジル）材料等のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル触媒を使用して、分子間かつ組織に対して架橋可能な第１アミン末端側鎖を持つプレポリマーがある。これらの材料を、構造を支持するため、又は表面特性を改善させるために使用することもできる。発泡性ＴＤＩ系ポリウレタンプレポリマーを使用して、水との混合時に生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）発泡させ架橋することができる。水溶液は、コラーゲン又はヘパリン等の薬剤等の構造要素を含む。
【００４９】
非限定的な一実施形態では、本発明の組成物は、生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）少なくとも部分的に重合するように構成された第１の材料と、重合を開始するように構成された第２の材料とを含む。第１の材料は、組成物の重量に基づいて、濃度が２〜１０重量％又は４〜８重量％のポリエーテルポリオールを含むプレポリマーとすることができる。ポリエーテルポリオールは、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリテトラメチレンオキシド（ポリオキシテトラメチレン）、及びこれらの共重合体のポリエーテル骨核を持つ線状ポリオール及び分岐ポリオールから選択された少なくとも１つの材料を含むことができる。ポリエーテルポリオールは、２５０〜２９００の分子量を有する。
【００５０】
プレポリマーは、ポリエーテルポリオールを超える、たとえば濃度が３０〜５０重量％又は３５〜４５重量％のイソシアネートをさらに含む。イソシアネートは、２，２’−、２，４−、及び４，４−ジフェニルメタンジイソシアネートから選択された少なくとも１つの材料を含む、芳香族（ポリ）イソシアネートとすることができる。
【００５１】
プレポリマーは、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、シリコーン、ポリエチレンプロピレンジエン、ブタジエンとアクリロニトリルとの共重合体、ブタジエンとスチレンとの共重合体、イソプレンとアクリロニトリルとの共重合体、及びイソプレンとスチレンとの共重合体から選択された少なくとも１つの材料のヒドロキシル末端又はアミン末端化合物を含む、１〜５０重量％のポリマーをさらに含む。非限定的な一実施形態では、ポリマーが、濃度が５〜３０重量％又は５〜２０重量％のヒドロキシル末端ポリブタジエンを含む。
【００５２】
第２の材料は、プレポリマーに関して前記したようにポリエーテルポリオールを含み、最終濃度が２０〜６０重量％又は３０〜４５重量％である。第２の材料は、線状連鎖延長剤（たとえばシクロヘキサンジメタノール）及び分岐連鎖延長剤（たとえばトリメチロイルプロパン）から選択された少なくとも１つの材料を含む触媒をさらに含み、最終濃度が１〜２０重量％もしくは５〜１５重量％、又は最終組成物の最終濃度が１〜２０重量％もしくは１〜１０重量％である。
【００５３】
非限定的な一実施形態では、第１の材料が、メチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル及び２−ヘキシルシアノアクリレートから選択された少なくとも１つのアルキルシアノアクリレートを含むプレポリマーを含む。第２の材料は、アルキルシアノアクリレートモノマーの組成物から形成されたオリゴマー（２〜２０の反復モノマー単位）又はポリマー、及び可塑剤を含む。「可塑剤」という語は、固体のポリマーに加えてポリマーに可撓性を与えることのできる液体材料を示す。可塑剤は、可塑化される特定のポリマーと分子規模で相溶性があり、かつ生体適合性があるように選択される。可塑剤は、アルキルシアノアクリレートに溶解又は分散することができ、これにより、結果として生じるポリマーの可撓性が高まり、血管内の血管部位に適合する。可塑剤の例として、限定的ではないが、アルキルミリステート、アルキルラウレート、アルキルステアレート、及びアルキルスクシネート等の脂肪酸のアルキルエステル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、ブチルベンジルフタレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオエチルフタレート（ｄｉｏｅｔｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ｎ−ブチリルトリ−ｎ−ヘキシルシトレート、ジ−及びポリ−ヒドロキシ分岐脂肪族化合物のベンゾエートエステル、トリ（ｐ−クレジル）ホスフェート、及びポリマー化学の技術で公知の他の可塑剤がある。
【００５４】
図１は、第１の材料と第２の材料とを送達するカテーテルを持つ一実施形態を示す。カテーテル２０は２つのチャネルを有し、第１のチャネル２２は第１の材料６０を、第２のチャネルは第２の材料２６を血管３２内の血管部位３０に搬送する。カテーテル先端１０から出るプレポリマー４０が血管部位３０を満たす。第２の材料２６はカテーテル先端１０近くに配置される。プレポリマー４０の送達中、血流３４がカテーテル２０により妨げられることはない。第２の材料５２が第２のチャネル２６を通って流れ、カテーテル先端１０から出るプレポリマー４０を活性化する。プレポリマー４０が少なくとも部分的に重合したら、カテーテル２０を血管３２から取り外すことができる。その後、血管部位３０に塞栓が形成される。
【００５５】
非限定的な一実施形態では、プレポリマーが熱活性化架橋物質を含む。熱活性化架橋は、イソシアネートとポリオールとの混合物から形成されたポリウレタン発泡体、ラテックス材料、又はポリマーの後に加えられた第２の触媒との遊離基反応から形成されたポリマーとすることができる。熱活性化架橋物質は、材料が少なくとも部分的にゲル化する硬化温度を有し、この温度は血管内の血管部位の環境温度よりも高い。あるいは、熱活性化架橋物質は、血管内の血管部位の環境温度よりも高い溶解温度を有する。発熱体又は加熱流体により加熱又は冷却することによりポリマー材料を変質させることができる。
【００５６】
非限定的な一実施形態では、本発明の組成物に放射線不透過剤を加えることができる。放射線不透過剤は生体適合性であっても非生体適合性であってもよく、血管部位への組成物の送達をモニタできるようにする。放射線不透過剤は、放射線を選択的に吸収又は偏向させてＸ線又は同様の撮像技術により放射線不透過剤を目に見えるようにする化合物又は組成物を含む。一般に、この種の放射線不透過剤として、ヨウ化油、臭素化油、並びにＰａｎｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ及びＥｔｈｉｏｄｏｌ等の市販の組成物がある。これらの市販の組成物は放射線不透過剤として働き、かつ液体モノマーの量を希釈することにより重合速度を遅くする。放射線不透過剤は、金、白金、パラジウムタンタル、チタン、タングステン、並びにこれらの合金及び混合物等の金属、又は硫酸バリウム等の塩類をさらに含む。放射線不透過剤に金属を使用する実施形態では、放射線不透過剤を、電磁エネルギーを吸収してプレポリマー組成物を加熱するように構成して、活性化剤として作用させることができる。非限定的な一実施形態では、放射線不透過剤がタンタル粉を含む。
【００５７】
非限定的な一実施形態では、発熱体を持つ装置をプレポリマーの活性化剤として働かせることができる。発熱体の一例として、細長の発熱体、たとえばワイヤをカテーテルの遠位端で支持構造の周囲に螺旋状に巻くコイル構造がある。螺旋コイルの連続した巻きを離間させることにより、プレポリマー又は加熱流体が流れ、隣接する巻き同士の熱影響が最小限になる。発熱体をカテーテルから離して吊り下げることにより、吊下げ点のみが閉鎖されて、発熱体の露出表面積が最大になる。
【００５８】
カテーテル表面から発熱体を吊り下げる手段は、種々の形状を取ることができる。たとえば、カテーテル先端の表面上に、離散した複数の支持棒がある。あるいは、コイル発熱体を、その構造内に一体化した支持棒を画定し、又はカテーテル先端自体に形成された複数の軸方向リブを含むように形成することができる。この構成では、ヒータとカテーテルとの間の循環領域を画定する隣接するリブ間にトラフを形成することができる。
【００５９】
非限定的な一実施形態では、発熱体がカテーテル内にあって、カテーテル先端から出る前にプレポリマーを加熱する。図４は、カテーテル内での加熱及び温度検出要素による調整の実施形態を示す。カテーテル２０は熱活性化プレポリマー９４を血管部位３０に送達する。発熱体９０は、プレポリマー９４が発熱体９０上を流れるようにカテーテル２０内に配置される。発熱体９０は電気抵抗ヒータ又はレーザ吸着ヒータとすることができる。カテーテル２０は、発熱体９０よりも遠位（近位はユーザ側、遠位は部位側）に配置された温度検出要素９２を有し、カテーテル先端１０から出るプレポリマー９４の温度を制御する。これにより温度がフィードバックされて、発熱体９０により提供される熱を自動的に又はオペレータの制御により修正できるようになり、カテーテル先端１０までプレポリマー９４の流体が保持される。これにより、プレポリマーがカテーテル内で少なくとも部分的に重合することがなくなり、満たすべき部位の過熱が防止される。
【００６０】
非限定的な一実施形態では、血管部位に送達されたプレポリマーの温度が、体温及び血管部位の温度よりも低い。プレポリマーのゲル化温度を、プレポリマーがカテーテルを通って進むときに早期にゲル化するのを避けるような温度にして、プレポリマーをゲル化するために、発熱体又は加熱流体による活性加熱によって血管部位の温度を正常値（血管部位に損傷を与えない値）よりも高くする必要があるようにする。
【００６１】
非限定的な一実施形態では、第１の材料と第２の材料とを混合して発熱体又は加熱流体を介して熱を加え、プレポリマーの重合を活性化することができる。
【００６２】
非限定的な一実施形態では、光ファイバを持つ装置をプレポリマーの活性化剤として働かせることができる。光ファイバは、光波、紫外線波（レーザ血管形成術の技術で公知のエキシマレーザ源を使用）、又は赤外線波（医療用撮像技術で公知の赤外線内視鏡検査で使用される）を送達することができる。非限定的な一実施形態では、光ファイバをカテーテルに固定して血管部位に光波を導入することができる。体内の遠位部に光を送達して光線療法処置を行うためのカテーテルが、カテーテル、内視鏡、及び腹腔鏡手術用のブジーの技術で公知である。体内の血管部位の遠位部に送達される光を、ディフューザを使用して増量させることができる。図２Ａは、光ファイバを持つカテーテルを有する一実施形態を示す。カテーテル２０は２つのチャネルを有し、第１のチャネル２２は組成物６０を、他方のチャネルは光ファイバ２４を血管３２内の血管部位３０に搬送する。カテーテル先端１０から出るプレポリマー４０が血管部位３０を満たす。光ファイバ２４はカテーテル先端１０近くに配置される。プレポリマー４０の送達中、血流３４がカテーテル２０により妨げられることはない。光源５０が光ファイバ２４に光を当て、プレポリマーが光ファイバ２８のそばを通過するときに射出される光波７０によりプレポリマー４０を活性化する。プレポリマー４０が少なくとも部分的に重合したら、カテーテル２０を血管３２から取り外すことができる。
【００６３】
非限定的な一実施形態では、光ファイバの光送達端部を持つ透視光ファイバを使用して、光ファイバを通って伝播する軸方向の光を半径方向外側に向け直すことにより、血管部位に送達される光を増量させることができる。これは、光ファイバを収容する大きさに作られた中央孔を有し、ファイバ内に突出した、孔と同軸の１つ又は複数の分割リングを持つ金型を使用して、カテーテルの遠位端近くのファイバの一部を圧縮することにより達成される。これは、孔の開いた一対の鋼板を持つ光ファイバの壁部に環状溝を押し付けることにより行われる。これにより、軸方向に伝播する光が空気とファイバとの界面で屈折して、ファイバから半径方向に出る。
【００６４】
非限定的な一実施形態では、光ファイバがプレポリマーと共に血管部位に挿入されて内部からプレポリマーに光を当てるように、光ファイバがカテーテルに着脱可能に接続される。光ファイバは、その上でプレポリマーが重合することのできる構造を提供する。配置中及び重合中には光ファイバはカテーテルに接続され、カテーテルを取り外すときに光ファイバを取り外すことができる。
【００６５】
図２Ｂは、カテーテルの着脱可能な部分を持つ一実施形態を示す。カテーテル２０は２つのチャネルを有し、第１のチャネル２２は組成物６０を、他方のチャネルは光ファイバ２４を血管３２内の血管部位３０に搬送する。カテーテル先端１０から出るプレポリマー４０が血管部位３０を満たす。光ファイバ２８の着脱可能な部分が、プレポリマーの送達前又は送達中に配置される。光ファイバ２８の着脱可能な部分は、光ファイバ２８の着脱可能な部分を搬送するのに十分な長さを持つ、同軸に配置されたシース（図示せず）内を通して血管部位３０に移送される。シースを取り外すことにより、光ファイバ２８の着脱可能な部分を血管部位３０内に配置することができる。あるいは、光ファイバ２８の着脱可能な部分を第１のチャネル２２内を通して血管部位３０に移送することができる。プレポリマー４０を送達することにより、光ファイバ２８の着脱可能な部分を血管部位３０内に配置することができる。このような構成では、光ファイバ２８の着脱可能な部分が配置直後にプレポリマー４０で被覆される。
【００６６】
プレポリマー４０の送達中、血流３４がカテーテル２０により妨げられることはない。光源５０が光ファイバ２４に光を当て、光ファイバ２８の着脱可能な部分の側部を通って射出される光波７０によりプレポリマー４０を活性化する。プレポリマー４０が少なくとも部分的に重合したら、光ファイバ２８の着脱可能な部分を取り外してプレポリマー４０内に詰まらせたままにしておく。その後、カテーテル２０を血管３２から取り外すことができる。次に、血管部位３０に塞栓が形成される。光ファイバ２８の着脱可能な部分は、光ファイバ２８の着脱可能な部分上を除くカテーテルの長さだけ延びるシース（図示せず）を使用して、自動的に、又はカテーテルのオペレータにより遠隔操作で光ファイバ２４から切り離され、又は溶解する。シースは、光ファイバ２８の着脱可能な部分を切り離し、又は溶解させるための切断手段もしくは加熱手段を提供する。
【００６７】
非限定的な一実施形態では、カテーテルの着脱可能な先端を、少なくとも部分的に硬化したプレポリマー内に詰まらせたままにすることができる。これにより、プレポリマーがカテーテルの着脱可能な先端の周囲で少なくとも部分的に重合する間は、カテーテルの着脱可能な先端が活性化剤を提供し続けながら、主カテーテルを血管から取り外すことができる。図８Ａ、８Ｂは着脱可能な先端を持つカテーテルの一実施形態を示す。プレポリマー４０で満たすべき血管部位３０内に着脱可能な先端１３２が位置するように、カテーテル２０が血管部位３０内に配置される。プレポリマー４０が送達されて少なくとも部分的に硬化すると、取外しリンク１３０が切り離され又は溶解して、着脱可能な先端１３２を少なくとも部分的に硬化したプレポリマー４０内に詰まらせたままとする。主カテーテル２０が血管部位３０から取り外される。取外しリンク１３０は、着脱可能な先端１３２上を除くカテーテルの長さだけ延びるシース（図示せず）を使用して、カテーテルのオペレータにより遠隔操作で切り離され、又は溶解する。シースは取外しリンク１３０を切り離し、又は溶解させるための切断手段もしくは加熱手段を提供する。
【００６８】
非限定的な一実施形態では、カテーテルが３つのチャネルを有する。第１のチャネル及び第２のチャネルは、血管部位への送達時に生体位で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）重合する第１の材料及び第２の材料を提供する。第３のチャネルは、カテーテル先端の周囲で硬化したプレポリマーの小部分を少なくとも部分的に非ゲル化する可溶化剤を送達する。可溶化剤により、プレポリマーは、カテーテルを取り外すのに十分操作可能となるが、血管部位の下流へ進むほどの粘性は持たない。血流により可溶化剤が除去されるため、カテーテルを取り外した後にプレポリマーを再びゲル化させることができる。
【００６９】
非限定的な一実施形態では、マイクロビーズを活性化剤として使用することができる。「マイクロビーズ」という語は、カテーテル内に送達されるより小さい粒子を示す。第１の材料と第２の材料がカテーテルの第１のチャネルと第２のチャネルを通して別々に送達される実施形態では、第１の材料と第２の材料が重合するのを防ぐように、第１の材料と第２の材料が生体適合性材料で被覆されたマイクロビーズの形状で送達される。集束超音波を使用してビーズを破裂させ、第１の材料及び第２の材料を放出して、第１の材料及び第２の材料が少なくとも部分的に重合できるようにする。非限定的な一実施形態では、マイクロビーズ被覆は放射線不透過剤を含む。集束超音波を導入する終点を決めて遠位での塞栓形成を避けることができる。超音波振動は、血管部位周囲の組織を傷つけないようになっている。マイクロビーズは１〜５０ミクロンとすることができる。非限定的な一実施形態では、Ｈｅｗｌｅｔｔ−ＰａｃｋａｒｄのＳｏｎｏｓ１０００超音波装置をＶｉｎｇｍｅｄの１−５ＭＨｚトランスデューサと共に使用して、０．０５ＭＰａよりも大きい音波パルス圧を生じさせ、マイクロビーズを破裂させて第１の材料及び第２の材料が少なくとも部分的に重合できるようにする。
【００７０】
非限定的な一実施形態では、マイクロビーズ被覆が、体外の磁場により活性化される磁粉を含む。第１の材料及び第２の材料を含むマイクロビーズが血管部位に送達された後、磁場が金属を活性化してマイクロビーズを破裂させることにより、第１の材料及び第２の材料を放出して少なくとも部分的に重合させる。磁粉は、Ｆｅ3Ｏ4、鉄カルボニル、種々の遷移金属酸化物（鉄、ニッケル、亜鉛の酸化物）の組合せ、金属（コバルト、銅、金、銀）、及び合金（金及び銀合金を含む銅等）等の強磁性粒子を含む種々の金属から構成される。マイクロビーズ被覆は磁粉を含むセラミックスを含み、このセラミックスはマイクロビーズ内の第１の材料及び第２の材料と適合性がある。第１の材料及び第２の材料と適合性がある他の被覆もある。セラミックスは、第１の材料及び第２の材料とほとんど反応しないように、かつ金属の酸化を防止するように選択することができる。他の被覆は、限定的ではないが、メタクリレート、アルジネート、デキストラン、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン（鉄材料が完全に酸化された場合）を含むことができる。
【００７１】
磁粉は４０℃〜９５℃のキュリー温度を有する。小さい磁粉は点熱源であり、血管部位周囲の組織を大きく損傷させることはないため、このような高温を使用することができる。周波数が５０〜５００ｋＨｚ、強度が約１５００〜２０００Ａｍｐｓ／ｍの電磁場により、マイクロビーズを破裂させることができる。
【００７２】
代替実施形態では、被覆に磁粉を含むマイクロビーズを、６〜２８ＭＨｚの無線周波数又は９１５〜２４５０ＭＨｚのマイクロ波放射により破裂させることができる。
【００７３】
別の実施形態では、マイクロビーズに含まれる第１の材料及び第２の材料の組成物を、カテーテルにより血管部位に送達することができる。その後マイクロビーズが溶解し、第２の材料を放出して、第１の材料及び第２の材料が少なくとも部分的に重合できるようにする。図９は、カテーテルがマイクロビーズを含む組成物を血管部位に送達し、その後レーザ光を射出する光ファイバによりマイクロビーズを溶解させる実施形態を示す。カテーテル２０はチャネル２２を通して組成物１４０を送達する。カテーテル２０は、レーザ光源１４２に接続された光ファイバ２４をさらに含む。組成物１４０は、カテーテル先端１０から出るとレーザ光１４８により衝撃を受け、組成物１４０内のマイクロビーズ１４４を溶解させる。マイクロビーズ１４４は、溶解すると、組成物１４０内の第１の材料と反応する第２の材料１４６を放出し、血管部位で少なくとも部分的に重合する。
【００７４】
非限定的な一実施形態では、装置が活性化剤を送達するための外部手段を有する。この種の外部手段は、限定的ではないが、渦電流、磁場、又は（血管部位を貫通可能な）電磁放射線を含む。この実施形態では、プレポリマーが磁粉を含む。磁粉は体外で発生した電磁場により活性化される。図７は、振動電磁場により活性化された磁粉を含む熱活性化プレポリマーを示す。カテーテル２０は熱活性化プレポリマー１２４を血管部位３０に送達する。プレポリマー１２４は磁粉１２０を含む。電磁コイル１２２が血管部位３０近くの皮膚１２６の外側に配置される。電磁コイル１２２を交流電流により駆動して、磁場又は振動電場１２８を発生する。電場１２８は磁粉１２０と相互作用して、プレポリマー１２４が少なくとも部分的に重合するようにプレポリマー１２４を加熱する。
【００７５】
非限定的な一実施形態では、本発明は、プレポリマー組成物を血管内の血管部位に送達し、活性化剤を血管部位に導入して、活性化剤がプレポリマーを少なくとも部分的に重合させることにより、血管に塞栓を形成するための方法を提供する。「活性化剤」という語は、プレポリマーを重合させる種々の誘発機構を示す。これらの機構は、限定的ではないが、電磁放射線（ガンマ線、Ｘ線、紫外線波、光波、赤外線波、及び電波を含む）、磁場、超音波エネルギー、及びプレポリマーの重合を開始させることのできる材料（開始剤、触媒、又は他のポリマー材料を含む）を含む。
【００７６】
非限定的な一実施形態では、本発明の組成物は溶媒に溶解したポリマーを含む。これらの組成物のうちのいくつかは、前記したように当技術で公知である。しかし、反応速度を上げることにより、ポリマーの沈殿が遅いという欠点を減らすことができる。一実施形態では、フラッシュ流が溶解ポリマー流と同軸に注入される。図３Ａは、溶解ポリマー溶液からの溶媒の拡散を加速させることにより、血管の血管部位でのポリマーの沈殿を加速させる、フラッシュ流を含むカテーテルの複数の実施形態を示す。カテーテル２０は血管部位３０近くに配置される。溶解ポリマー８０及びフラッシュ流８２が同軸チャネル８４、８６を通して送達される。溶解ポリマー８０がカテーテル先端１０から出ると、溶媒８９が溶解ポリマー８０からフラッシュ流８２中に拡散する。溶媒８９が拡散すると、ポリマー８８は血管部位３０に沈殿して固形塊を形成する。図３Ｂは、溶解ポリマー８０とフラッシュ流８２の同軸流の横断面図を示す。図３Ｃは、溶解ポリマー８０とフラッシュ流８２の同軸流の代替横断面図を示す。この代替構成により、溶媒をフラッシュ流中に拡散させるための表面積がさらに大きくなる。
【００７７】
ある実施形態では、溶媒が、限定的ではないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン、エチルラクテート、アセトン、又は水、及びこれらの混合物を含む。フラッシュ流は、これらの溶媒を拡散させる水又は他の材料を含む。
【００７８】
代替実施形態では、溶解ポリマーが発泡体として血管部位に送達される。図６は、高圧二酸化炭素と混合して発泡体を生成する溶解ポリマー溶液を示す。カテーテル２０を血管部位３０に進める前に、溶解ポリマー１１４を高圧炭酸ガス１１２と混合する。ポリマー１１４と炭酸ガス１１２は混合されて発泡体１１０を形成する。発泡体１１０は、カテーテル先端１０から出ると膨張して血管部位３０を満たす。炭酸ガス１１６が発泡体１１０から拡散して、ポリマーを沈殿させて固形塊にする。代替実施形態では、炭酸ガスを、血液中で溶解可能な他のガスに置き換えることができる。
【００７９】
非限定的な一実施形態では、本発明の組成物が強化ファイバを含み、この強化ファイバは、その上でプレポリマーが少なくとも部分的に重合する構造を提供し、かつ血管部位の表面細胞に接着するアンカーを提供する。図５は、強化ファイバを含む本発明による組成物を示す。カテーテル２０は組成物１０２を血管部位３０に送達する。組成物は強化ファイバ１００を含む。ファイバ１００は、少なくとも部分的に硬化した組成物を血管部位内に固着させる。
【００８０】
他の実施形態では、液体塞栓溶液を、細胞接着促進剤を添加することにより細胞接着させることができる。促進剤は、人体が異物を受け入れることができるようにする、細胞成長又は補綴具への細胞接着を可能にするように被覆された材料を有する組成物として、補綴手術の技術で公知である。細胞接着促進剤は、動脈瘤又は他の血管部位を覆うことができ、凝固及び細胞成長を促進することによりさらに急速に治癒させることができるため、望ましい。
【００８１】
図１０は、細胞接着促進剤及び細胞増殖促進剤が、液体塞栓溶液の連続送達に使用される一実施形態を示す。流れ２００がカテーテル２０を通して血管部位３０に送られる。流れ２００は、カテーテル部位への連続送達のために連続して送られる、スラグ又は有限量の異なる材料を含むように修正することができる。血管部位３０に到達する第１の材料は細胞接着促進剤２０２であり、血管部位３０壁部の成長及び細胞接着を促進する。血管部位３０に到達する第２の材料は、血管部位３０の内容積を満たす充填剤２０４である。血管部位３０に到達する第３の材料は、血液と血管部位３０を満たす液体塞栓溶液との間に界面２０８を生成する保護材料２０６である。
【００８２】
「液体塞栓溶液」という語は、本発明の組成物、及び液体状態で送達されて血管の血管部位に塞栓を形成する他の溶液を示す。
【００８３】
本明細書及び本明細書中に開示された本発明の実施を考慮すれば、本発明の他の実施形態が当業者には明らかであろう。明細書及び例は例示としてのみ考慮されたものであり、本発明の真の範囲及び精神は頭記の特許請求の範囲に示される。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】第１の材料と第２の材料とを送達するための実施形態を示す図である。
【図２Ａ】血管部位にプレポリマーと光波とを送達するための、非限定的な一実施形態を示す図である。
【図２Ｂ】血管部位にプレポリマーと光波とを送達するための、非限定的な一実施形態を示す図である。
【図３Ａ】溶解ポリマーから溶媒を拡散させるための、非限定的な一実施形態を示す図である。
【図３Ｂ】溶解ポリマーから溶媒を拡散させるための、非限定的な一実施形態を示す図である。
【図３Ｃ】溶解ポリマーから溶媒を拡散させるための、非限定的な一実施形態を示す図である。
【図４】ヒータを持つカテーテルの非限定的な一実施形態を示す図である。
【図５】ファイバを含む組成物の非限定的な一実施形態を示す図である。
【図６】発泡体を含む組成物の非限定的な一実施形態を示す図である。
【図７】外部から活性化された組成物の非限定的な一実施形態を示す図である。
【図８Ａ】着脱可能な先端を持つカテーテルの非限定的な一実施形態を示す図である。
【図８Ｂ】着脱可能な先端を持つカテーテルの非限定的な一実施形態を示す図である。
【図９】レーザ光により活性化されるマイクロビーズを含む組成物の非限定的な一実施形態を示す図である。
【図１０】液体塞栓溶液を連続送達するための、非限定的な一実施形態を示す図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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