(57)【要約】本発明は、非球状の粉砕媒体を使用して、製剤、栄養補助食品および診断剤に有用な小粒子を製造するミル粉砕方法に関する。
2006515766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤、栄養補助食品又は診断用物質を粉砕する方法であって、非球状粉砕媒体の存在下で前記物質を粉砕することを含んでなり、前記粉砕が媒体ミルを使用して実施される方法。
【請求項２】
前記媒体ミルが乾式媒体ミルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記媒体ミルが湿式媒体ミルである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記媒体ミルが、流体の臨界圧力を超えて加圧される流体を収容する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非球状粉砕媒体が立方体である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記立方体の非球状粉砕媒体がポリマー材料を含んでなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記物質が製剤である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤がイブプロフェン又はナプロキセンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記媒体ミルが、液体、気体、液化された／冷却された気体、超臨界流体、および臨界未満の流体よりなる群から選択される少なくとも１つの流体を収容する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記非球状粉砕媒体が立方体である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記立方体の非球状粉砕媒体が、ポリマー材料、セラミック材料、およびそれらの混合物よりなる群から選択される材料を含んでなる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記物質が製剤である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマー材料がポリスチレンである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記物質が製剤である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリマー材料がナイロンである請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記物質が製剤である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記物質が製剤である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
低溶解性の製剤、栄養補助食品又は診断用物質の溶解度を増大させる方法であって、非球状粉砕媒体の存在下で前記物質を粉砕することを含んでなり、前記粉砕が媒体ミルを使用して実施される方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法により粉砕される粒子を含んでなる製剤、栄養補助食品又は診断用画像化剤の調製。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法で粉砕される粒子を含んでなるナプロキセン又はイブプロフェン。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００２年１１月１８日に出願された米国仮出願６０／４２７，１２２号の利益を主張するものであり、該出願は参照により本明細書に組込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、非球状の粉砕媒体を使用して、製剤、栄養補助食品および診断の分野で特に有用な小粒子を製造する媒体ミル粉砕方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
微粒子の製造方法には、経口の、経皮の、注入される又は吸入される製剤および生物製剤、栄養補助食品、診断試験構成成分および診断剤などの多くの商業的用途がある。例えば、固体化合物の溶解速度は、固体の表面積が増大するにつれ増大するということが周知である。そのため、粒度低下技術で、固体を構成する粒子の表面積対重量の比を増大させることにより、粒子の溶解速度を増大させることができる。生物学的利用能は、溶解速度論および膜浸透性に関連するため、多くの場合、粒度を低下させることにより、低水溶性の製剤又は診断用化合物の生物学的利用能を増大させることができる。更に、小分子薬剤（クラス２およびクラス４製剤）の大部分は、水又は胃液中での溶解性が低いため、多くの場合、製剤粒子のサイズを低下させる方法を有することが特に望ましい。そのため、小粒子が成功裡に製造されると、最終生成物は、溶解時間が短くなり、生物学的利用能が増大し、治療開始が早くなり得る可能性がある。
【０００４】
製剤および他の産業では、媒体ミル粉砕は、微粒子および超微（ナノ）粒子の製造に頻繁に使用される方法である。媒体ミル粉砕プロセスは、典型的には、粉砕される材料と一緒に粉砕媒体をミル粉砕チャンバに仕込むことを必要とする。湿式の媒体ミル粉砕の場合、典型的には、粉砕される材料は、液体中に懸濁された固体で構成されるスラリーとしてミルに添加される。スラリーを安定化させるため、界面活性剤が添加されることが多い。次いで、何らかの形態の撹拌デバイスを使用して粉砕媒体を掻き混ぜ、それによって固体粒子を粉砕することができる。或いは、プラネタリー運動、転動運動、又は振動運動をミル粉砕チャンバに加えることによって、又は、ミル粉砕チャンバに仕込まれた磁性粉砕媒体に交互に変動する／変調する磁場をかけることによって粉砕媒体を動かすことができる。典型的な湿式ミルには、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、ロータステータ、および媒体ミルが挙げられる。例えば、参照により本明細書に組込まれる、非特許文献１を参照されたい。
【０００５】
媒体ミルに仕込まれる粉砕媒体の種類は、一般に、例えば、砂、ステンレス鋼、ケイ酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、チタンなどのあらゆる様々な、高密度で靭性のある硬質材料から選択される。金属（酸化物）汚染又はｐＨの変化のいずれかを伴う状況では、ポリマー粉砕媒体が利用される。
【０００６】
典型的には、ミル粉砕チャンバに仕込まれる粉砕媒体は、球状の形状の媒体ミル粉砕用ビーズからなる。球状の形状の粉砕媒体は、理論的には、摩滅される、又は欠ける縁部がないため、機械的に最も安定な形態の硬質粉砕媒体であると考えられた。従来、硬質の粉砕媒体の欠けおよび摩滅を回避又は低減しようとするとき、ミル粉砕プロセスに、球状の形状の硬質で剛性のある粉砕媒体が利用されてきた。
【０００７】
リバーシッジ（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ）ら、特許文献１、および特許文献２には、約４００ｎｍ未満の有効平均粒度を維持するのに十分な量の表面改質剤が表面に吸収されている薬剤物質又はｘ線造影剤からなる分散性粒子が記載されている。粒子は、液体分散媒体中に薬剤物質又は造影剤を分散させ、剛性のある球状の形状の粉砕媒体又は粒子状の粉砕媒体の存在下で湿式粉砕することによって調製される。
【０００８】
ブルーノ（Ｂｒｕｎｏ）ら、特許文献３には、本質的にポリマー樹脂からなる粉砕媒体の存在下で薬剤物質又は画像化剤を粉砕することを含んでなる、薬剤物質又は診断用画像化剤の粒子の調製方法が記載されている。該開示では、粉砕媒体は、形状が実質的に球状であると特徴付けられている。
【０００９】
チェカイ（Ｃｚｅｋａｉ）ら、特許文献４には、約１００ミクロン未満の平均（ｍｅａｎ）粒度を有する剛性粉砕媒体の存在下で治療剤および診断用画像化剤を粉砕することによる、約５００ｎｍ未満の平均粒度を有する治療剤および診断用画像化剤の粒子の製造方法が記載されている。該開示により、粉砕媒体は、形状が実質的に球状であると特徴付けられている。
【００１０】
バーホフ（Ｖｅｒｈｏｆｆ）ら、特許文献５には、同じミル粉砕チャンバ内で複数のサイズの大きい媒体とサイズの小さい媒体を一緒に使用することを含んでなる、ミル粉砕された基材の固体粒子の分散体の調製プロセスが記載されている。
【００１１】
特許文献６には、丸い表面ではなく平面を有するミル粉砕剤を利用する、ボールミル粉砕に類似のプロセスのための装置および方法が開示されている。
【００１２】
特許文献７には、２つもしくはそれ以上の異なるミル粉砕媒体の存在下で固体基材をミル粉砕するプロセスが開示されている。
【００１３】
特許文献８は、高圧媒体ミル粉砕のための装置および方法を開示する、共同所有される同時係属中の出願である。
【００１４】
特許文献９は、インク用の着色剤を製造するための粉砕方法に関し、粉砕媒体は球状、円筒状、又は立方体であってよい。
【００１５】
共同所有される同時係属中の特許出願特許文献１０には、インク産業用の着色剤粒子を製造する立方体の粉砕媒体の使用が開示されている。
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５，１４５，６８４号明細書
【特許文献２】ＥＰＯ４９８，４９２
【特許文献３】米国特許第５，５１８，１８７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８６２，９９９号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２００２／０００３１７９Ａ１号明細書
【特許文献６】米国特許第３，２１０，０１６号明細書
【特許文献７】米国特許第６，６３４，５７２Ｂ２号明細書
【特許文献８】ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／１６１５９
【特許文献９】米国特許第５，８９１，２３１号明細書
【特許文献１０】国際公開第０３／０４０２４５号パンフレット
【非特許文献１】「分散の技術的側面」、Ｄ．Ａ．ウィーラー著、第７章、「液体中における粉体の分散」、Ｇ．Ｄパーフィット版、第３版、アプライド・サイエンス出版（“Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ”  ｂｙ  Ｄ．Ａ．Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７  “Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｑｕｉｄｓ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｇ．Ｄ  Ｐａｒｆｉｔｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明に従い、非球状粉砕媒体を使用して製剤、栄養補助食品又は診断剤を粉砕することを含んでなる、製剤、栄養補助食品又は診断剤の微粒子の調製方法が提供される。
【００１８】
粉砕媒体は、本質的に、靭性のある任意の弾性材料で製造することができる。代替では、粉砕媒体は、靭性のある弾性材料が付着しているコアを含んでなる粒子を含んでなることができる。媒体を構成するように選択される材料の種類は、一部には、粉砕される特定の粒子を効果的にミル粉砕するのに必要な靭性および硬さで決定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本開示に引用される参考文献は全て、参照によりその内容全体が具体的に組込まれる。
【００２０】
本発明は、非球状の形状の粉砕媒体を利用し、特に、製剤、栄養補助食品および診断剤を含む多くの商業用途で有用な小粒子を製造する媒体ミル粉砕方法である。
【００２１】
出願者らにより使用される場合、「非球状」の用語は、実質的に球状ではない任意の三次元形状を意味する。「球状」の用語は、その従来の意味を与えられ、物体の中心から物体の表面までの直線で測定した場合、全ての点が等距離である、任意の三次元形状の物体と定義される。例えば、非球状の形状の媒体は、実質的に立方体、直方体（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ）、六角柱（ｈｅｘａｇｏｎａｌ）、棒状、針状、又は長円体である媒体形状を包含することができる。出願者らは、「非球状」の用語を使用する際、粉砕媒体は、このような用語が幾何学の分野で古典的に使用されるように、「完全な形状の」立方体、直方体、六角柱、棒、針などで構成される必要はないということを指摘する。更に、前述の非球状の形状の組合せで構成される媒体を本発明による方法で使用することが想到される。
【００２２】
媒体ミル又は媒体ミル粉砕の用語が出願者らにより使用される時、これらの用語は、一般に、粉砕媒体を利用する粉砕プロセスにより、固体の粒子状材料のサイズの低下を達成する任意のデバイス又は方法を説明する。本発明で実施される媒体ミル粉砕プロセスは、アトライター、転動ボールミル、振動ボールミル、プラネタリーボールミル、横型媒体ミル、縦型媒体ミル、又はアニュラー型媒体ミルを使用する任意の湿式又は乾式の粉砕プロセスとすることができる。乾式の転動ボールミル、振動ボールミル又はプラネタリーボールミルの粉砕プロセスでは、キャリア流体は、空気もしくは窒素などの気体、又は、不活性もしくは反応性の気体とすることができる。典型的な湿式ミル粉砕プロセスは、スラリーミル粉砕と称され、ここでは、キャリア流体として液体が使用される。可能な液体には、水、塩溶液、緩衝された溶液、溶媒（エタノール、ヘキサン、グリコールなど）、溶媒／水混合物、および溶媒／溶媒混合物等が挙げられる。
【００２３】
別の態様では、キャリア流体は、加圧気体（例えば、加圧窒素）又は超臨界圧力又は温度条件下にある気体（例えば、臨界点を越えて加圧されたＣＯ２）とすることができる。この実施形態では、本発明は、高圧媒体ミル粉砕（Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｉｌｌｉｎｇ）と題され、共同所有される同時係属の特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／１６１５９に記載の高圧媒体ミル粉砕プロセスにより実施することができ、該特許出願の開示は参照により本明細書に組込まれる。
【００２４】
一般に、本発明の非球状の形状の媒体ミル粉砕用ビーズは、粒子に粉砕される材料よりも硬さおよび剛性が大きい任意の材料で構成することができる。そのため、粉砕材料は、例えば、ナイロンおよびポリマー樹脂、金属、およびある範囲の天然物質（砂、シリカ、又は蟹の甲羅から得られるキチン質など）を含む、硬質で靭性のあるほとんど、どの材料でも構成することができる。好ましくは、本発明の非球状の形状の粉砕媒体は、低摩滅率を有する、従って、摩滅した媒体片による粉砕された材料の汚染の発生が低い、靭性のある弾性材料で構成される。更に、非球状の形状の粉砕媒体は、全て靭性および弾性のある単一の材料からなることができるか、又は代替では、２つ以上の材料で構成できる、即ち、靭性のある弾性材料のコーティングが付着しているコア部分を含んでなることができる。更に、非球状の形状の粉砕媒体は、粉砕に好適な任意の材料の混合物で構成することができる。
【００２５】
本明細書で粉砕媒体として使用するのに好適なポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性な、好ましくは実質的に金属を含まない溶媒およびモノマーであり、粉砕中の欠けや破砕が回避されるのに十分な硬さおよび脆砕性を有する。好適なポリマー樹脂には、以下に限定されないが、架橋ポリスチレン（ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンなど）、スチレンコポリマー、ポリカーボネート、ポリアセタール（デルリン（Ｄｅｌｒｉｎ）（商標）など）、塩化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）（例えば、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（商標））および他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテルおよびエステル（酢酸セルロースなど）、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、およびシリコーン含有ポリマー（ポリシロキサンなど）等が挙げられる。
【００２６】
また、生分解性ポリマー樹脂も本明細書で使用するのに好適である。例示的な生分解性ポリマーには、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ラクチドとグリコリドとのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【００２７】
生分解性ポリマーの場合、媒体汚染物は、身体から排泄され得る生物学的に許容可能な生成物に生体内で都合よく代謝される可能性がある。追加の粉砕媒体材料には、「ＧＲＡＳ」（一般に安全であると認識されている）ステータスを有する消化性成分が挙げられる。例えば、澱粉ベースの材料又は他の炭水化物、蛋白質ベースの材料、および塩ベースの材料（例えば、立方晶塩化ナトリウム結晶）など。
【００２８】
１つもしくはそれ以上の材料のコアを含んでなる粉砕媒体では、（１つもしくはそれ以上の）コア材料は、好ましくは、球体又は粒子として製造されるとき、粉砕媒体として有用であることが知られている材料から選択することができる。好適なコア材料には、以下に限定されないが、酸化ジルコニウム（マグネシア又はイットリウムで安定化された９５％の酸化ジルコニウムなど）、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、およびフェライト等が挙げられる。また、（１つもしくはそれ以上の）コア材料は、磁性体とすることができる。
【００２９】
本発明の方法により作り出される粒度は、所望の用途に応じて広く変わり得る。しかし、多くの製剤、栄養補助食品および診断の用途に関して、所望のサイズは１００μｍからナノメートルの範囲までに及ぶ。製剤分野で有用なサイズ範囲は、とりわけ、約５００ｎｍもしくはそれ以下であることが多い。
【００３０】
驚くべきことに、非球状の形状の粉砕媒体によって、製剤、栄養補助食品および診断剤の小粒子を大規模に製造することが可能になる場合がある。更に、特に超微粒子の製造が必要なとき、非球状の形状の粉砕媒体によってミル処理時間が短縮される場合がある。実施例１で例証されるように、出願者らは、粉砕条件および粉砕材料が同じであるとき、球状の形状の粉砕媒体を用いるよりも非球状の形状の粉砕媒体を用いる方が、粉砕は速く進行できることについて言及した。具体的には、同じ容積の立方体のポリスチレン粉砕媒体と球状のポリスチレン粉砕媒体を同じミル粉砕プロセスに同じミル粉砕条件で利用するとき、球状のポリスチレン粉砕媒体を用いるよりも立方体のポリスチレン粉砕媒体を用いる方が、粉砕はより迅速に進行することが見い出された。
【００３１】
所望の粒度を達成するのに好適な任意のサイズの粉砕媒体を利用することができる。しかし、多くの用途で、ミル内に媒体が滞留する連続媒体ミル粉砕では、粉砕媒体の好ましいサイズ範囲は、１５ｍｍ〜２０ミクロンの範囲である。スラリーおよび粉砕媒体を循環させる（アトライター内の）バッチ式媒体ミル粉砕又は循環ミル粉砕では、更に小さい非球状の粉砕媒体を利用できることも多い。
【００３２】
様々な製造プロセスを採用し、本発明の方法により使用される非球状の粉砕媒体を製造することができる。例えば、媒体材料を低温粉砕した後、篩い分け又は空気分級技術を施し、所望のサイズ分級／画分を得ることができる。更に、１）異なるダイ設計を通して押出す、２）様々な切断技術を施す、又は３）利用可能な注型プロセスで注型することによって、非球状の粉砕媒体を形成することができる。多くの場合、所望のサイズおよび材料特性を有する非球状の粉砕媒体を、商業的に購入することができる。
【００３３】
特に、製剤、栄養補助食品および診断の分野で様々な粒度を作り出すため、本発明を実施することができる。乾式ミル粉砕の場合、製剤、栄養補助食品および診断剤は、固体粒子に形成可能でなければならない。湿式ミル粉砕の場合、製剤、栄養補助食品および診断剤は、好ましくは、少なくとも１つの流体媒体中に分散可能で、低溶解性である。「低溶解性」は、製剤、栄養補助食品又は診断剤は、液体分散媒体（例えば、水）中での溶解度が室温で約１０ｍｇ／ｍｌ未満、ほとんどの場合、約１ｍｇ／ｍｌ未満であることを意味する。しかし、化合物で飽和されている流体を利用することによって、低溶解性でない化合物をミル粉砕することもできる。湿式ミル粉砕の文脈で出願者らにより使用される場合、「流体」の用語は、連続相が液体、気体、加圧気体、液化気体、超臨界流体、臨界未満の流体、又はこれらの任意の組合せであってよいことを意味する。
【００３４】
本発明で使用するのに好適な水溶性および非水溶性製剤には、以下に限定されないが、蛋白同化ステロイド、興奮薬、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬（ａｎｔｉ−ａｒｒｔｈｙｍｉｃｓ）、喘息治療薬、抗生物質、抗う食剤（ａｎｔｉ−ｃａｒｉｏｇｅｎｉｃｓ）、抗凝固薬、抗コリン剤（ａｎｔｉｃｏｌｏｎｅｒｇｉｃｓ）、抗痙攣薬（ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、制吐薬、抗痙攣薬（ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、抗真菌薬、駆虫薬、痔疾用薬、抗ヒスタミン薬、抗ホルモン、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗炎症薬、抗ムスカリン薬、抗糸状菌剤、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗プラーク剤、抗原虫薬、抗精神病薬、防腐薬、鎮痙薬（ａｎｔｉ−ｓｐａｓｍｏｔｉｃｓ）、抗トロンビン薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、収れん剤、β−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬、胆汁酸、口中清涼剤、気管支痙攣緩解薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、強心配糖体、避妊薬、コルチコステロイド、うっ血除去薬、診断薬、消化薬、利尿薬、ドパミン作用薬、電解質、催吐薬、去痰薬、止血薬、ホルモン、ホルモン補充療法薬、催眠薬、低血糖薬、免疫抑制薬、インポテンス薬、緩下薬、脂質調節因子、粘液溶解薬、筋弛緩薬、非ステロイド性抗炎症薬、栄養補助食品、鎮痛剤（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒｓ）、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬（ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、プロスタグランジン、精神刺激剤、向精神薬、鎮静薬、性ステロイド、鎮痙薬（ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃｓ）、ステロイド、刺激薬、スルホンアミド、交感神経遮断薬、交感神経作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、交感神経作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、甲状腺ホルモン薬（ｔｈｙｒｅｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、抗甲状腺薬（ｔｈｙｒｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、血管拡張薬、ビタミン、キサンチン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
好適な生物製剤物質には、以下に限定されないが、生物学的供給源に由来する、又は生物学的供給源からの生成物の同等物に化学的に合成される任意の治療用化合物、例えば、蛋白質、ペプチド、ワクチン、核酸、免疫グロブリン、多糖類、細胞生成物（ｃｅｌｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、植物抽出物、フィトケミカル、動物抽出物、組換え型蛋白質、酵素又はこれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
好適な製剤および生物製剤物質には、肺送達機構、非経口送達機構、経皮送達機構、経口送達機構、点眼送達機構、坐剤又は経膣送達機構、点耳送達機構、経鼻送達機構、および移植送達機構によって送達されるものが挙げられるものとする。
【００３７】
好適な診断剤には、以下に限定されないが、エチル−３，５−ビスアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート（ＷＩＮ８８８３）、エチル（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート（ＷＩＮ１２９０１）、エチル−２−（ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）ブチレート（ＷＩＮ１６３１８）、６−エトキシ−６−オキソヘキシル−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート（ＷＩＮ６７７２２）が挙げられる。他の好適な画像化剤は、ＥＰＯ４９８，４８２に記載されており、その開示は参照により本明細書に組込まれる。また、診断剤には、健康又は疾患の検出又は定量化において、生体内又は試験管内で有用な他の任意の粒子状物質も挙げられる。
【００３８】
好適な栄養補助食品には、以下に限定されないが、ダイエタリー・サプリメント（ビタミンおよびミネラルなど）、薬草治療薬（朝鮮人参、ビルベリー、ブラックコホシュ、カスカラ、キャッツクロー、唐辛子、クランベリー、ツノゴマ、ドンカイ、ムラサキバレンギク、月見草油、ナツシロギク、ニンニク、生姜、イチョウ、ニンジン、ヒドラスチス、ゴツコーラ、グレープシード、緑茶、サンザシ、カバ、カンゾウ、マリアアザミ、ノコギリパルメット、エゾウコギ、セイヨウオトギリソウ、カノコソウ根、プロバイオティックス）、および機能性食品（ヤクルト（Ｙａｋｕｌｔ）、カルシウム強化牛乳、高繊維パンなど）を挙げてもよい。更に、生命維持、成長、および最適な健康の維持のためにヒト又は動物が通常摂取するあらゆるものが、栄養補助食品の供給源として使用できる食物又は食物物質と考えられる。
【００３９】
当業者は、本発明の方法により他の多くの種類の物品をミル粉砕できる、他の分野および用途を識別できるであろう。
【００４０】
本発明の手段で粉砕される物質は、物質が顕著に分解しない又は効能を損失しない温度でミル粉砕されることが多い。粉砕される物質が製剤である場合、約３０℃未満〜４０℃の処理温度が通常好ましい。この目的のため、従来の冷却装置を使用して処理装置を冷却することができる。また、選択される流体が周囲温度で気体である場合、過冷却条件を採用することもできる。
【００４１】
媒体ミル粉砕方法は、様々な圧力条件下で実施することができる。例えば、典型的な媒体ミル粉砕は、従来、周囲圧力条件下で実施される。周囲処理圧力は、ボールミル、アトライターミル、および振動ミルに典型的である。約２０ｐｓｉ（１．４ｋｇ／ｃｍ２）までの処理圧力が慣用的な媒体ミル粉砕に典型的である。
【００４２】
また、本発明による方法は、臨界圧力を超える加圧気体を使用して高圧で実施することもでき、例えば、高圧媒体ミル粉砕（Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｉｌｌｉｎｇ）と題され、共同所有される出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／１６１５９を参照されたい。
【００４３】
キャリア流体は、加圧気体、加圧液体又は超臨界流体とすることができる。
【００４４】
また、本発明は、液体のためのキャリア粒子として、又は、結晶化もしくは沈降のためのシードとして使用できる、表面積が大きい任意の様々な小粒子の製造に利用されてもよい。また、本発明の方法で形成される粒子は、多くの場合、防湿バリア、味マスキング剤、又は、製剤、栄養補助食品もしくは診断剤の属性を向上させる他の添加剤もしくはカプセル化剤で同時に又は後でコーティングすることができる。
【００４５】
また、ミル粉砕プロセス中に、製剤、栄養補助食品又は診断剤の粒子を他の材料と配合することもできる。他の材料は、不活性な試剤であることが最も多く、例えば、界面活性剤、および分散剤等を挙げてもよい。そのため、本発明の方法では、ミル粉砕プロセス中、界面活性剤、乳化剤又は安定剤などの表面改質剤を、製剤、栄養補助食品又は診断剤粒子の表面に吸着させることができる。有用な表面改質剤には、製剤、栄養補助食品又は診断剤粒子の表面に物理学的に付着するもの、並びに、それらに化学的に結合するものが挙げられると考えられる。表面改質剤は、各物質と表面改質剤とを合わせた総重量をベースにして０．１〜９０重量％、好ましくは１〜１０重量％の量で存在し得る。
【００４６】
ミルの粉砕容器内に存在する粉砕媒体、製剤、栄養補助食品および／又は診断剤、任意の液体分散媒体、および（１つもしくはそれ以上の）不活性な試剤の好ましい割合は、例えば、選択される特定の製剤、栄養補助食品又は診断剤、粉砕媒体のサイズおよび密度、選択されるミルの種類などに応じて広い範囲内で変わり得る。
【００４７】
本プロセスは、連続、バッチ又は半バッチモードで実施できる。高エネルギー媒体ミルでは、粉砕チャンバの容積の７０〜９０％を粉砕媒体で満たすことが望ましい場合がある。対照的に、ローラーミルでは、粉砕チャンバ容積の５０％が空気で構成され、他の５０％が粉砕媒体および液体分散媒体（存在する場合）で構成されることが望ましい場合が多い。このため、ローラー上の容器内でカスケード効果が可能になり、それによって、固体生成物を効果的に粉砕することができる。しかし、湿式粉砕中、発泡が問題であるとき、容器を液体分散媒体で完全に満たすことができる。
【００４８】
また、処理時間又はミル粉砕時間は、主に、選択される特定の機械的手段および処理条件に応じて広く変わり得る。ボールミルでは、５日までの、又はそれより長い処理時間が必要な場合がある。他方、高剪断媒体ミルを使用すると、１日未満の処理時間（１分〜数時間の滞留時間）で所望の結果が得られた。
【００４９】
ミル粉砕が終了した後、粉砕媒体は、ろ過、およびメッシュスクリーンを通した篩い分けなどの慣用的な分離技術を使用して、（乾燥又は液体分散体の形態のいずれかである）ミル粉砕された粒子状生成物から分離される。超臨界流体を収容する高圧媒体ミルを使用するとき、高圧媒体ミル粉砕プロセスが周囲圧力に戻った後、粉砕流体は、蒸発により、粉砕媒体および粉砕された粒子から都合よく分離される。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例で本発明は更に明確になるが、実施例では、部およびパーセンテージは全て重量部および重量パーセンテージである。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、これらは例示のためにだけ記載されていることを理解すべきである。前記の検討およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴が確実に分かり、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を行い、その様々な用途および条件に適応させることができる。
【００５１】
実施例１
立方体のポリマー粉砕媒体を使用するＳＰＥＸミルでのナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）の粉砕
５００ミクロンのサイズを有する立方体のナイロン粉砕媒体（米国ペンシルバニア州ウィンコート、ノーストーン社（Ｎｏｒｓｔｏｎｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｙｎｃｏｔｅ，ＰＡ，ＵＳＡ））を２オンスのガラス瓶に添加し、瓶の５０％を立方体のナイロン粉砕媒体で満たした（嵩容積）。５重量％のＵＳＰ等級ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）（スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））および３重量％のプルロニクス（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）（ＶＷＲサイエンティフィック（ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を含有する水ベースの分散体を生成した。次いで、分散媒体を収容する２オンスのガラス瓶にこの分散体を８グラム添加し、ＳＰＥＸ８０００ミキサ／ミル（米国バージニア州レクストン、ＳＰＥＸ（ＳＰＥＸ，Ｒｅｘｔｏｎ，ＶＡ，ＵＳＡ））内のホルダに瓶を入れた。
【００５２】
分散体をデフォルトのミル速度（６０Ｈｚ）でミル粉砕した。マルバーン・マスターサイザ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００（英国ウスターシア、マルバーン・インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））を使用し、８時間および１８時間の時間をおいてナプロキセン粒子のサイズを測定した。その結果を下記の表１に記載する。８時間ミル粉砕した後、立方体のナイロン粉砕媒体によって、サイズ２，９８６ｎｍの粒子が製造された。１８時間ミル粉砕した後、立方体のナイロンによって、平均（ｍｅｄｉａｎ）サイズ３６３ｎｍのナプロキセン微粒子が製造された。最終生成物は、顕著な変色のない乳白色の物質であった。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
実施例２
高圧媒体ミルでのイブプロフェンのミル粉砕
５００ミクロンのサイズの立方体のナイロン粉砕媒体（米国ペンシルバニア州ウィンコート、ノーストーン社（Ｎｏｒｓｔｏｎｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｙｎｃｏｔｅ，ＰＡ，ＵＳＡ））を１Ｌの高圧媒体ミル（デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）、国際公開第０２／０９４４４３  Ａ２号パンフレット）に添加した。粉砕チャンバの７２％を立方体のナイロン粉砕媒体で満たした（嵩容積）。イブプロフェン１５０ｇ（スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））を粉砕チャンバに仕込んだ。次いで、超臨界条件下の二酸化炭素でミルを加圧した。ミルを圧力１４５０ｐｓｉおよび温度３５℃で４時間運転した。ミルの速度を１７５０ＲＰＭで一定に保持した。運転終了後、生成物をミルから回収した。供給原料およびミル粉砕された生成物の粒度を前方光散乱（マスターサイザ（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００、英国、マルバーン・インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）））で測定した。粒度データを表２に記載する。供給原料（図３）およびミル粉砕された生成物（図４）の粒子走査顕微鏡写真（ＳＥＭ、日立Ｓ−４７００、カリフォルニア州サンノゼ（ＳＥＭ，Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４７００，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ））を撮った。ミル粉砕した生成物の粒度は増大した。しかし、走査電子顕微鏡写真から、ミル粉砕された生成物は凝集しており、微細な一次結晶からなっていたことが分かる。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
実施例３
ネッチ（Ｎｅｔｚｓｃｈ）高速媒体ミルでのナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）の粉砕
表３に示されるように以下の成分を混合することにより、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）分散体を１リットル調製した。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
分散体をネッチ・ラボスター（Ｎｅｔｚｓｃｈ  Ｌａｂｓｔａｒ）媒体ミル（ペンシルバニア州エクストン、ネッチ社（Ｎｅｔｚｓｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ））の供給タンクに仕込んだ。ミルチャンバに８０％の立方体ナイロン粉砕媒体を仕込んだ。分散体は、３０００ＲＰＭの速度で運転される媒体ミル内を循環した。マスターサイザ（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００（英国、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ））で粒子を分析するため、所定の時間に、サンプル１ｇをミルのリターンラインから取り出した。その結果を表４に記載する。９６０分後の平均（ｍｅｄｉａｎ）サイズは、２３０ナノメートルである。
【００５９】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】米国ペンシルバニア州ウィンコート、ノーストーン社（Ｎｏｒｓｔｏｎｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｙｎｃｏｔｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入される５００ミクロンの立方体ナイロン粉砕粒子を示す、８０倍に拡大した光学顕微鏡写真である。
【図２】米国ペンシルバニア州ウィンコート、ノーストーン社（Ｎｏｒｓｔｏｎｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｙｎｃｏｔｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入される５００ミクロンの球状ポリスチレン粉砕粒子を示す、８０倍に拡大した光学顕微鏡写真である。
【図３】実施例２で使用される出発イブプロフェンを示す電子顕微鏡写真である。
【図４】実施例２の方法で粉砕した後のイブプロフェンを示す電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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