(57)【要約】本明細書中、代謝および細胞増殖の疾患もしくは症状の治療または予防に有用である化合物、医薬組成物および方法が提供される。特に、本発明は、脂質代謝および細胞増殖に関与するタンパク質の活性を調節する化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006509764.tif 000165
あるいはその医薬として受容可能な塩、プロドラッグまたは立体異性体
［式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮおよびＮ（Ｒ２）からなる群から選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｗ１は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または無置換のメンバーであり；
Ｗ２は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または無置換のメンバーであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、ＯおよびＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキレンおよびＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
下付のｍは０または１であり；
必要に応じて、ｍが１であり、かつ、Ｌ２が結合である場合、Ｗ２上の置換基は、Ｗ１上の置換基と一緒になって、Ｗ１に縮合し、かつ、スピロであるか、または、Ｗ２と縮合した、５、６または７員環を形成してもよく、該環は飽和または不飽和であり、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＲａからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成してもよく；
必要に応じて、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｗ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒になって、５、６または７員環を形成してもよく；
必要に応じて、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、あるいは、ＹがＲ１またはＲ２基を含む場合、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、Ｒ５またはＲ６が結合する窒素原子を含む５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；
必要に応じて、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ７は、Ｒ１と一緒になって、５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；そして
破線は、任意の結合を示す；
ただし、該化合物は、
【化２】
2006509764.tif 000166
（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃｌ、メトキシ、メチルおよびフェニルからなる群から選択される）
以外である］。
【請求項２】
ＸがＮである請求項１の化合物。
【請求項３】
ＺがＯである請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が結合であり、Ｗ１が、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｗ１が、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項４の化合物。
【請求項６】
下付のｍが１である請求項５の化合物。
【請求項７】
下付のｍが１であり、Ｌ２が結合である、請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｗ２が、ベンゼン、ピリジン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａからなる群から選択される、請求項４の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
医薬として受容可能な賦形剤および式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬として受容可能な塩、プロドラッグまたは立体異性体を含む医薬組成物：
【化３】
2006509764.tif 000167
［式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮおよびＮ（Ｒ２）からなる群から選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｗ１は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または無置換のメンバーであり；
Ｗ２は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または無置換のメンバーであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、ＯおよびＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキレンおよびＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
下付のｍは０または１であり；
必要に応じて、ｍが１であり、かつ、Ｌ２が結合である場合、Ｗ２上の置換基は、Ｗ１上の置換基と一緒になって、Ｗ１に縮合し、かつ、スピロであるか、または、Ｗ２と縮合した、５、６または７員環を形成してもよく、該環は飽和または不飽和であり、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＲａからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成してもよく；
必要に応じて、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｗ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒になって、５、６または７員環を形成してもよく；
必要に応じて、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、あるいは、ＹがＲ１またはＲ２基を含む場合、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、Ｒ５またはＲ６が結合する窒素原子を含む５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；
必要に応じて、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ７は、Ｒ１と一緒になって、５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；そして
破線は、任意の結合を示す；
ただし、該化合物は、
【化４】
2006509764.tif 000168
（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃｌ、メトキシ、メチルおよびフェニルからなる群から選択される）
以外である］。
【請求項１５】
ＸがＮである請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
ＺがＯである請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｌ１が結合であり、Ｗ１が、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｗ１が、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
下付のｍが１である請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
下付のｍが１であり、Ｌ２が結合である、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｗ２が、ベンゼン、ピリジン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａからなる群から選択される、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される、請求項２２の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される、請求項２３の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項２４の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項２４の医薬組成物。
【請求項２７】
有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬として受容可能な塩、プロドラッグまたは立体異性体を、治療が必要な対象に投与することを包含する、肥満症、糖尿病、神経性食欲不振、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、発作、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄、固体腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、頸部癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌からなる群から選択される疾患または症状の治療方法：
【化５】
2006509764.tif 000169
［式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮおよびＮ（Ｒ２）からなる群から選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｗ１は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または無置換のメンバーであり；
Ｗ２は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換または無置換のメンバーであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、ＯおよびＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキレンおよびＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
下付のｍは０または１であり；
必要に応じて、ｍが１であり、かつ、Ｌ２が結合である場合、Ｗ２上の置換基は、Ｗ１上の置換基と一緒になって、Ｗ１に縮合し、かつ、スピロであるか、または、Ｗ２と縮合した、５、６または７員環を形成してもよく、該環は飽和または不飽和であり、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１または２個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＲａからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成してもよく；
必要に応じて、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｗ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒になって、５、６または７員環を形成してもよく；
必要に応じて、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、あるいは、ＹがＲ１またはＲ２基を含む場合、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、Ｒ５またはＲ６が結合する窒素原子を含む５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；
必要に応じて、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ７は、Ｒ１と一緒になって、５、６または７員の縮合環を形成してもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；そして
破線は、任意の結合を示す；
ただし、該化合物は、
【化６】
2006509764.tif 000170
（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃｌ、メトキシ、メチルおよびフェニルからなる群から選択される）
以外である］。
【請求項２８】
該化合物が経口投与される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該化合物が、追加の活性剤と組み合わせて投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
該追加の活性剤が、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、ＳＮＲＩ、食欲抑制剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビタミンＢ３、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉陰イオン交換樹脂、低密度リポ蛋白受容体誘発因子、フィブラート、プロブコール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β−ブロッカー、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、アスピリン、フェンチラミン剤（phentiramines）、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリンおよび肝保護剤（hepatoprotective agent）からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
該疾患または症状が、糖尿病、肥満症およびＸ症候群からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
該疾患または症状が肥満症である請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
該疾患がＤＧＡＴに関連する請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
該疾患がＤＧＡＴによって媒介される請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
該化合物が、ＤＧＴＡとリガンドとの間の相互作用を妨げる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
該対象が、ヒト、ラット、犬、ウシ、ウマおよびマウスからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
該対象がヒトである請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
ＸがＮである請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
ＺがＯである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｌ１が結合であり、Ｗ１が、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｗ１が、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
下付のｍが１である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
下付のｍが１であり、Ｌ２が結合である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
Ｗ２が、ベンゼン、ピリジン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される置換または無置換のメンバーである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨおよびＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
【化７】
2006509764.tif 000171
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５１】
【化８】
2006509764.tif 000172
【化９】
2006509764.tif 000173
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５２】
Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇからなる群から選択される式を有する化合物。
【請求項５３】
Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊおよびＩｋからなる群から選択される式を有する化合物。
【請求項５４】
Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、ＩｐおよびＩｑからなる群から選択される式を有する化合物。
【請求項５５】
Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、ＩｘおよびＩｙからなる群から選択される式を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願第６０／４２８，６００号（２００２年１１月２２日出願）の利益を主張し、その内容は参照として本明細書中に援用される。
（政府委託研究および開発によって行われた発明の権利についての陳述）
【０００２】
該当なし
（「配列表」、目録、またはコンパクトディスクで提出したコンピュータープログラムリスト添付物の参照）
【０００３】
該当なし
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
トリグリセリドは真核生物において貯蔵されるエネルギーの主要形態を表す。トリグリセリド代謝の障害または不均衡は、肥満症、インスリン抵抗性症候群およびII型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心疾患の病因に関わり、また、そのリスクを増大させる（Lewisら、Endocrine Reviews（2002）23:201およびMalloyおよびKane、Adv Intern Med（2001）47:111参照）。さらに、高トリグリセリド血症は、しばしば、癌治療の悪い結果である（Bastら、Cancer Medicine, 5th Ed.,（2000）B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA参照）。
【０００５】
トリグリセリド合成の重要な酵素は、アシルＣｏＡ:ジアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）である。ＤＧＡＴは、ミクロソーム酵素であり、哺乳動物の組織で広く発現し、小胞体において、１,２−ジアシルグリセロールと脂肪酸アシルＣｏＡとの結合を触媒し、トリグリセリドを形成する（ChenおよびFarese、Trends Cardiovasc Med（2000）10:188およびFareseら、Curr Opin Lipidol（2000）11:229に掲載）。ＤＧＡＴは、当初、トリグリセリド合成の２つの主要な経路、グリセリンリン酸経路およびモノアシルグリセロール経路において、ジアシルグリセロールのトリグリセリドへのアシル化の最終工程の触媒作用を固有に制御すると考えられた。トリグリセリドは、生存に必須であると考えられるので、また、その合成は単一メカニズムを介して起こると考えられたので、ＤＧＡＴの活性を阻害することによるトリグリセリド合成の阻害は、広く研究されていない。
【０００６】
現在、マウスＤＧＡＴ１ならびに関連のヒトホモログＡＲＧＰ１およびＡＲＧＰ２をコードする遺伝子がクローニングされており、特徴付けられている（Casesら、Proc Natl Acad Sci（1998）95:13018；Oelkersら、J Biol Chem（1998）273:26765）。マウスＤＧＡＴ１に対する遺伝子を使用して、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作成し、ＤＧＡＴ遺伝子の機能をさらに解明する。意外にも、機能性ＤＧＡＴ酵素を発現することが不可能なマウス（Dgat−/− マウス）は、生存能力があり、さらにトリグリセリドを合成することができる。このことは、多種多様な触媒メカニズムがトリグリセリド合成に寄与することを示す（Smithら、Nature Genetics（2000）25:87）。トリグリセリド合成を触媒する他の酵素、例えば、ＤＧＡＴ２およびジアシルグリセロールトランスアシラーゼもまた同定されている（Buhman、J. Biol Chem、同上およびCasesら、J Biol Chem（2001）276:38870）。
【０００７】
明らかに、Dgat-/- マウスは、食餌誘導の肥満症に抵抗性があり、細身のままである。高脂肪食（２１％脂肪）を与えた場合であっても、Dgat-/- マウスは、普通食（４％脂肪）を与えたマウスに匹敵する体重を維持し、また、全身トリグリセリドレベルは低い。Dgat-/- マウスにおける肥満抵抗性は、熱量摂取の減少に起因しないが、エネルギー消費の増加、ならびに、インスリンおよびレプチンへの抵抗性の減少の結果である（Smithら、Nature Genetics、同上；ChenおよびFarese、Trends Cardiovasc Med、同上；およびChenら、J Clin Invest（2002）109:1049）。さらに、Dgat-/- マウスでは、トリグリセリド吸収率が低下していた（Buhmanら、J Biol Chem（2002）277:25474）。トリグリセリド代謝の向上に加え、Dgat-/- マウスでは、野生型マウスと比較して、グルコース代謝をも改善し、グルコース負荷後のグルコースおよびインスリンレベルが低い（ChenおよびFarese、Trends Cardiovasc Med、同上）。
【０００８】
ジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成の触媒に多種多様な酵素が寄与するという知見は重要である。なぜなら、これは、この生化学反応の触媒メカニズムの１つを調節する機会を与え、個体において、最小の悪い副作用で治療結果を達成するからである。例えば、ＤＧＡＴ１のヒトホモログの活性を特異的に阻害することによってジアシルグリセロールのトリグリセリドへの転換を阻害する化合物は、トリグリセリドの身体濃度および吸収の低下の用途をもたらし、肥満症、インスリン抵抗性症候群および顕性ＩＩ型糖尿病、うっ血性心不全およびアテローム硬化症におけるトリグリセリドの異常代謝により生じる病原性効果を、癌治療の結果として、治療によって無効にする。
【０００９】
世界を通じて、社会において、肥満症、ＩＩ型糖尿病、心疾患および癌が今までになく蔓延しているので、これらの疾患を効果的に治療および予防する新しい治療の開発が緊急に必要である。それゆえ、ジアシルグリセロールのトリグリセリドへの酵素による転換の単一触媒メカニズムを強く、特異的に調節し得る化合物の開発に関心がある。とりわけ期待されるのは、ＤＧＡＴ１およびその他の哺乳動物ホモログの触媒作用を特異的に阻害する化合物である。
【発明の開示】
【００１０】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、動物（特にヒト）におけるＤＧＡＴに関連した症状および障害の治療または予防に有用である、縮合二環式窒素含有複素環化合物を提供する。
【００１１】
概して、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される：
【００１２】
【化１】
2006509764.tif 000002
【００１３】
あるいはその医薬として受容可能な塩、プロドラッグまたは立体異性体
式中、文字Ｘは、Ｃ（Ｒ１）またはＮを表し；文字Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮまたはＮ（Ｒ２）を表し；そして、文字Ｚは、ＯまたはＳを表す。記号Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、ＯまたはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）を表し；そして、Ｗ１は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または無置換のメンバーを表す。下付のｍは、０または１であり、追加部位Ｌ２−Ｗ２の存在（ｍは１である）または不在（ｍは０である）を示す。ｍが１であるその実施態様において、記号Ｌ２は、結合、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキレンまたはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）を表し；そして、記号Ｗ２は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または無置換のメンバーを表す。
【００１４】
残りの置換基、Ｒ１〜Ｒ７ならびにＲａおよびＲｂは以下の意味を有する：各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；各Ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＲａから選択され；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａから選択され；Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａおよびＮＲａＲｂから選択され；そして、各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００１５】
破線は、任意の結合を示す。他の任意の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成してもよく；Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｗ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の縮合環を形成してもよく；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５、６または７員環を形成してもよく；ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ１と一緒になって、Ｒ５またはＲ６が結合する窒素原子を含む、５、６または７員の縮合環を形成してもよく；ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ７は、Ｒ１と一緒になって、５、６または７員の縮合環を形成してもよく；Ｒ２またはＲ１は、Ｙの一部として提供される場合、Ｒ５と一緒になって、オキソ部位を有していてもよい、Ｒ５が結合する窒素原子とともに、５または６員環を形成することができ；そして、ｍが１であり、かつ、Ｌ２が結合である場合、Ｗ２上の置換基は、Ｗ１上の置換基と一緒になって、Ｗ１に縮合し、かつ、スピロであるか、または、Ｗ２と縮合した、５、６または７員環を形成してもよく、該環は、飽和または不飽和であり、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する。
【００１６】
上記式Ｉの化合物において、化合物は、
【００１７】
【化２】
2006509764.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃｌ、メトキシ、メチルまたはフェニルである）
以外である。
【００１９】
他に示さない限り、上記式で提供される化合物は、その医薬として受容可能な塩、プロドラッグまたは立体異性体のすべてを包含することを意味する。
【００２０】
本発明は、また、本発明の化合物および医薬として受容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、また、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な対象に投与することを包含する、肥満症、糖尿病、神経性食欲不振、過食症、悪液質、Ｘ症候群、代謝症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症（mixed dyslipidemia）、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、発作、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄、固体腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、頸部癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌からなる群から選択される症状または障害の治療または予防方法を提供する。この方法および以下に提供される方法において、本発明の化合物は、いくつかの実施態様において、第二の治療剤と組み合わせて投与される。
【００２２】
本発明は、また、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な対象に投与することを包含する、ＤＧＡＴに関連した症状および障害の治療または予防方法を提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、治療有効量の本発明の化合物を、治療が必要な対象に投与することを包含する、ＤＧＡＴによって媒介される症状および障害の治療または予防方法を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、細胞を本発明の化合物と接触させる工程を包含する、ＤＧＡＴの調節方法を提供する。
【００２５】
（図面の簡単な説明）
該当なし
【００２６】
（発明の詳細な説明）
略号および定義
【００２７】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、疾患および／またはその付随する症状を軽減または排除する方法をいう。
【００２８】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」とは、疾患の兆候および／またはその付随する症状を予防する方法あるいは対象が疾患にかかるのを防ぐ方法をいう。本明細書中で用いられる、「予防する」、「予防すること」および「予防」は、また、疾患の兆候および／またはその付随する症状を遅延させることならびに対象が疾患にかかるリスクを減少させることを含む。
【００２９】
用語「治療有効量」とは、治療される症状または障害の発症を予防するか、あるいは、治療される症状または障害の１またはそれよりも多くの症状をある程度まで軽減するに十分な投与化合物の量をいう。
【００３０】
本明細書中で用いられる、「糖尿病」とは、Ｉ型糖尿病（若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病つまりＩＤＤＭ）またはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存的糖尿病つまりＮＩＤＤＭ）、好ましくはＩＩ型糖尿病をいう。
【００３１】
本明細書中で用いられる、「Ｘ症候群」とは、高インスリン血症、肥満症、トリグリセリド、尿酸、フィブリノゲン、低密度ＬＤＬ粒子およびプラスミノゲン アクチベータ インヒビター１（ＰＡＩ−１）レベルの増加、ならびに、ＨＤＬコレステロールレベルの低下を含む、一群の異常をいう。Ｘ症候群はさらに代謝症候群を含むことを意味する。
【００３２】
本明細書中で用いられる、用語「肥満症」とは、体脂肪の過度の蓄積をいう。肥満症は、遺伝的、環境的（例えば、より少ない消耗エネルギーを消費する）および調節的な決定因子を有し得る。肥満症は、外因性、インスリン過剰性、過形成性、甲状腺機能低下性、視床下部性、症候性、小児、上半身、食事性、性機能低下性、単純性および中心性の肥満症、下垂体性肥満ならびに過食症を含む。高脂血症、糖尿病等の代謝障害、および高血圧症、冠動脈疾患等の心臓血管障害は、一般に、肥満症と関連している。
【００３３】
用語「調節する」とは、化合物がＤＧＡＴの機能または活性を上昇または減少させる能力をいう。「調節」は、本明細書中さまざまな形態で用いられ、ＤＧＡＴに関連した活性の拮抗作用、作動作用、部分的な拮抗作用および／または部分的な作動作用を含むことを意図する。ＤＧＡＴ阻害剤は、例えば、結合するか、部分的または全体的に刺激を遮断するか、減少させるか、防止するか、活性化を遅延するか、不活性化するか、脱感作するか、またはシグナル変換を下方制御する化合物である。ＤＧＡＴ活性化剤は、例えば、結合するか、刺激するか、亢進するか、開始するか、活性化するか、促進するか、活性化を増強するか、シグナル変換を感作または上方制御する化合物である。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「組成物」は、特定の量での特定の成分を含む製品、ならびに、直接または間接的に、特定の量での特定の成分の組み合わせから生じる任意の製品を包含することを意図する。「医薬として受容可能」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合可能であるべきであり、かつ、その受容者に無害であるべきであることを意味する。
【００３５】
本明細書中で定義される「対象」としては、霊長目（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、これらに限定されない、哺乳動物等の動物が挙げられる。好ましい実施態様において、対象はヒトである。
【００３６】
用語「ＤＧＡＴ」とは、他に記載されない限り、アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼまたはその変異体をいう。ＤＧＡＴ変異体は、天然ＤＧＡＴと実質的に相同のタンパク質、すなわち、１またはそれよりも多くの天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質（例えば、ＤＧＡＴ誘導体、ホモログおよび断片）を含む。ＤＧＡＴ変異体のアミノ酸配列は、天然ＤＧＡＴと、好ましくは少なくとも約８０％の同一性、より好ましくは少なくとも約９０％の同一性、そして最も好ましくは少なくとも約９５％の同一性を有する。
【００３７】
本明細書中で用いられる、用語「ＤＧＡＴ関連症状または障害」とは、不適切な（例えば、標準を下回るまたは上回る）ＤＧＡＴ活性に関連し、少なくとも部分的にＤＧＡＴ調節に応答性があるかまたは影響を受ける症状または障害をいう（例えば、ＤＧＡＴ阻害剤またはアンタゴニストは、少なくとも一部の患者において、患者の健康に何らかの改善をもたらす）。不適切なＤＧＡＴ機能活性は、通常はＤＧＡＴを発現しない細胞におけるＤＧＡＴ発現、ＤＧＡＴ発現低下またはＤＧＡＴ発現増加の結果として生じ得る。ＤＧＡＴ関連症状または障害は、ＤＧＡＴ媒介症状または障害を含み得る。
【００３８】
本明細書中で用いられる、用語「ＤＧＡＴ媒介症状または障害」等とは、不適切な（例えば、標準を下回るまたは上回る）ＤＧＡＴ活性を特徴とする症状または障害をいう。ＤＧＡＴ媒介症状または障害は、不適切なＤＧＡＴ活性によって完全または部分的に媒介され得る。しかしながら、ＤＧＡＴ媒介症状または障害は、ＤＧＡＴ調節が基底状態または疾患に何らかの影響をもたらすものである（例えば、ＤＧＡＴ阻害剤またはアンタゴニストは、少なくとも一部の患者において、患者の健康に何らかの改善をもたらす）。
【００３９】
用語「アルキル」は、単独または他の置換基の一部として、他に記載されない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、完全に飽和であり、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のホモログおよび異性体が挙げられる。
【００４０】
用語「アルケニル」は、単独または他の置換基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、単または多不飽和であってもよく、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２〜８個の炭素を意味する）および１またはそれよりも多くの二重結合を有する。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２,４−ペンタジエニル、３−（１,４−ペンタジエニル）ならびにその高級ホモログおよび異性体が挙げられる。
【００４１】
用語「アルキニル」は、単独または他の置換基の一部として、直鎖または分枝鎖炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、単または多不飽和であってもよく、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２〜８個の炭素を意味する）および１またはそれよりも多くの三重結合を有する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにその高級ホモログおよび異性体が挙げられる。
【００４２】
用語「アルキレン」は、単独または他の置換基の一部として、アルキルから誘導された二価の基を意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０またはそれよりも少ない炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般に、８またはそれよりも少ない炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、アルキレンの不飽和型をいい、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を有する。例えば、「アルケニレン」とは、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を含むことを意味し、一方、「アルキニレン」は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−を含むことを意味する。
【００４３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）とは、その従来の意味で用いられ、また、分子の残りの部分に、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して結合するアルキル基をいう。
【００４４】
用語「ヘテロアルキル」は、単独または他の用語と一緒に、他に記載されない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、一定の炭素原子数およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置されていてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、へテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよく、アルキル基が分子の残りの部分に結合する位置を含む。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。 
【００４５】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独または他の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導された二価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示される。ヘテロアルキレン基として、ヘテロ原子は、また、いずれかまたは両方の鎖末端を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。なお、さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基として、結合基の配向がないことを意図する。
【００４６】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体または他の用語と一緒に、他に記載されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。従って、シクロアルキル基は、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３〜８炭素を意味する）を有し、また、１または２の二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定の炭素原子数ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルとして、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分と結合する位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００４７】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、それ自体または他の置換基の一部として、他に記載されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、ハロゲン原子で置換したアルキルを含むことを意味し、同一または異なって、１〜（２ｍ’＋１）の範囲の数であってもよく、式中、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１つのハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２〜（２ｍ’＋１）の範囲のハロゲン原子数のハロゲン原子で置換されたアルキル、式中、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である）を含む。用語「ペルハロアルキル」は、他に記載されない限り、（２ｍ’＋１）のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、式中、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である。例えば、用語「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１,１,１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含むことを意味する。
【００４８】
用語「アリール」は、他に記載されない限り、多不飽和の典型的には芳香族の炭化水素置換基を意味し、該基は単環または（三環までの）多環であってもよく、該多環は互いに縮合しているか、共有結合している。アリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）をいい、ここで、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の限定されない例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。
【００５０】
簡略するために、用語「アリール」は、他の用語と一緒に用いられる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記定義のアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を含み、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置換されているアルキル基を含むことを意味する（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）。
【００５１】
上記各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示した基の置換および無置換の両形態を含むことを意味する。各種の基の好ましい置換基を以下に示す。
【００５２】
アルキルおよびヘテロアルキル基（ならびに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと言及する基）の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択されるさまざまな基であってもよく、数は０〜３の範囲であり、０、１または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。Ｒ’およびＲ’’が同一窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と一緒になって５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。さらに、上記置換基は、１〜４個の炭素原子のスペーサーを介してアルキル基（または、アルキレン、シクロアルキル等）に結合することができ、概して、メチレンまたは分枝した無置換のアルキレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、アルケニレンまたはアルキニレン基として存在し得る。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０〜３個の置換基を有し、２またはそれよりも少ない置換基を有する基が本発明において好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は、無置換または一置換である。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は無置換である。上記置換基の解説から、当業者は、用語「アルキル」がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むことを意味することを理解する。
【００５３】
アルキルおよびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は上記定義の通りである。より好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される。さらに、各好ましいおよびより好ましい置換基は、１〜４個の炭素原子のスペーサーを介してアルキル基（または、アルキレン、シクロアルキル等）に結合することができ、概して、メチレンまたは分枝した無置換のアルキレン基として存在し得る。
【００５４】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、多様であり、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、数は０から芳香環系が開いた価数（open valences）の全数の範囲であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換のアリールおよびヘテロアリール、（無置換のアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（無置換のアリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンである場合、該基は置換または無置換の（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」に関して本明細書中で定義したのと同様の方法で置換され得る。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は、０〜３個の置換基を有し、２またはそれよりも少ない置換基を有する基が本発明において好ましい。本発明の一実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、無置換または一置換である。別の実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、無置換である。置換されている場合、上記置換基は、１〜４個の炭素原子のスペーサーを介してアリールまたはヘテロアリール基に結合することができ、概して、メチレンまたは分枝した無置換のアルキレン基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）として存在し得る。
【００５５】
アリールおよびヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、上記定義の通りである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。上記の通り、これらの置換基は、１〜４個のメチレン基のスペーサーを介してアリールまたはヘテロアリール部位に任意に結合する。
【００５６】
本明細書中で用いられる置換基 −ＣＯ２Ｈは、そのバイオイソステリック置換体（bioisosteric replacements）、例えば、
【００５７】
【化３】
2006509764.tif 000004
【００５８】
等を含むことが理解されるべきである。例えば、The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203参照。
【００５９】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で任意に置換されていてもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、そして、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式 −Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で任意に置換されていてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、そして、ｒは１〜３の整数である。このように形成された新しい環の単結合の１つは、任意に二重結合と置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式 −（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で任意に置換されていてもよく、式中、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、そして、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−における置換基 Ｒ’は、水素または無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。
【００６０】
本明細書中で用いられる、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００６１】
用語「医薬として受容可能な塩」とは、本明細書中に記載の化合物上に見い出される特定の置換基に対応する、比較的無毒の酸または塩基により調製される、活性化合物の塩を包含することを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、遊離酸形態の該化合物と、十分な量の所望の塩基とを、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得られ得る。医薬として受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、あるいは類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、遊離塩基形態の該化合物と、十分な量の所望の酸とを、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得られ得る。医薬として受容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導された塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマール酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒の有機酸から誘導された塩が挙げられる。また、例えば、アルギネート等のアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M.,ら、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。特定の特異的な本発明の化合物は、塩基性および酸性の両官能基を含み、これは、該化合物の塩基または酸付加塩への変換を許容する。
【００６２】
中性型の化合物は、塩と、塩基または酸とを接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物性が各種塩形態と異なるが、それを除いて、塩は、本発明の目的において、化合物の親形態に均等である。
【００６３】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外の環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化成試薬と共に経皮貼付容器内に配置された場合、徐々に本発明の化合物に変換され得る。
【００６４】
本発明の化合物が１またはそれよりも多くの不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を含む場合、本発明は、個々の立体異性体および幾何異性体ならびにその混合物を含むと理解されるべきである。例えば、ｍが１であり、Ｗ２が置換シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルである場合（例えば、下記Ａ.４）、１,４−シスおよびトランス異性体ならびにそのラセミ体は本発明の範囲内であることが意図される。
【００６５】
【化４】
2006509764.tif 000005
【００６６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、これらは本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多様な結晶形態またはアモルファス形態で存在し得る。一般に、全ての物理形態は、本発明によって意図された用途において等しく、これらは本発明の範囲であることが意図される。
【００６７】
本発明の化合物は、また、このような化合物を構成する１またはそれよりも多くの原子において、非天然の割合の原子の同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）および炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素で放射線標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００６８】
発明の実施態様
化合物
一つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００６９】
【化５】
2006509764.tif 000006
【００７０】
あるいはその医薬として受容可能な塩、プロドラッグまたは立体異性体を提供する。この式において、文字Ｘは、Ｃ（Ｒ１）またはＮを示し；文字Ｙは、Ｃ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＮまたはＮ（Ｒ２）を示し；そして、文字Ｚは、ＯまたはＳを示す。
【００７１】
二環式ヘテロ芳香核の置換基に関して、記号Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、ＯまたはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）を示し；そして、Ｗ１は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または無置換のメンバーを示す。下付のｍは、０または１であり、追加部位Ｌ２−Ｗ２の存在（ｍは１である）または不在（ｍは０である）を示す。ｍが１である実施態様に関して、記号Ｌ２は、結合、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキレンまたはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）を示し；そして、記号Ｗ２は、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または無置換のメンバーを示す。ｍが１であり、かつ、Ｌ２が結合である場合、Ｗ２上の置換基は、Ｗ１上の置換基と一緒になって、Ｗ１に縮合し、かつ、スピロであるか、または、Ｗ２と縮合した、５、６または７員環を形成してもよい。該環は、飽和または不飽和であり、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する。それぞれＷ１およびＷ２の置換基は、上記の定義で挙げた置換基、ならびに、下記の様々な特定の実施態様で列挙した置換基から選択され得る。
【００７２】
残りの置換基、Ｒ１からＲ７、ならびに、ＲａおよびＲｂは、以下の意味を有する：各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；各Ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＲａから選択され；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣＯ２Ｒａから選択され；Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａおよびＮＲａＲｂから選択され；そして、各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００７３】
破線は任意の結合を示す。他の任意の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成してもよく；Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｗ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０から３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の縮合環を形成してもよく；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５、６または７員環を形成してもよく；Ｒ２またはＲ１は、Ｙの一部として挙げられる場合、Ｒ５と一緒になって、Ｒ５が結合する窒素とともに、オキソ部位を有していてもよい、５または６員環を形成することができ；ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ１と一緒になって、Ｒ５またはＲ６が結合する窒素原子を含む５、６または７員の縮合環を形成してもよく；そして、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ７は、Ｒ１と一緒になって、５、６または７員の縮合環を形成してもよい。
【００７４】
好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または、それらが結合する窒素と一緒になって、５または６員環（例、ピロリジンまたはピペリジン環）を形成し；そして、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００７５】
上記式（Ｉ）の化合物において、化合物は、
【００７６】
【化６】
2006509764.tif 000007
【００７７】
（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃｌ、メトキシ、メチルまたはフェニルである。）以外である。
【００７８】
上記式（Ｉ）のなかでも、実施態様の多くのグループが好ましい。
【００７９】
好ましい実施態様の１つのグループでは、ＸはＮである。更により好ましくは、ＸはＮであり、ＺはＯである。実施態様のこのグループでは、Ｌ１は、好ましくは結合であり、Ｗ１は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンから選択される置換または無置換のメンバーである。更により好ましくは、Ｗ１は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンから選択される置換または無置換のメンバーである。Ｗ１が置換ベンゼンであるこれらの実施態様に関して、Ｌ２−Ｗ２以外の置換基（下記Ｒｃ）は、好ましくは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｃ１、ＯＲｃ１、Ｎ（Ｒｃ１）２、ＳＲｃ１、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシから選択される。式中、各Ｒｃ１基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、必要に応じて、１個の共通の窒素原子に結合している２つのＲｃ１基は、一緒になって、５または６員環を形成する。更に、該置換ベンゼンは、好ましくは１から４個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基を有する。それぞれのＷ１およびＷ２の置換基は、上記定義で挙げられた置換基、ならびに、下記に列挙された様々な特定の実施態様の置換基から選択され得る。
【００８０】
特定の実施態様の１グループにおいて、下付のｍは、０であり、Ｌ１は、結合である。更により好ましくは、Ｗ１は、置換または無置換のベンゼン、ピリジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンから選択される。更により好ましくは、Ｗ１は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンから選択される置換または無置換のメンバーである。更により好ましくは、下記の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇで示されるこれらの実施態様である：
【００８１】
【化７】
2006509764.tif 000008
【００８２】
式中、下付のｎは０から４の整数であり、各Ｒｃは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｃ１、ＯＲｃ１、Ｎ（Ｒｃ１）２、ＳＲｃ１、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシから独立して選択される置換基を表し、式中、各Ｒｃ１基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、ＲｃがＮ（Ｒｃ１）２である場合、２つのＲｃ１基は、一緒になって、５または６員環を形成してもよい。必要に応じて、ＩｆおよびＩｇに関して、２つのＲｃ１基は、一緒になって、３、４、５、６または７員の置換されていてもよいスピロサイクリック環を形成してもよい。残りの置換基は、一般式Ｉについて上記で挙げられた意味を有する。
【００８３】
特定の実施態様の関連グループにおいて、ＸはＮであり、ＺはＯであり、Ｌ１は好ましくは結合であり、Ｗ１は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカン、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびインダンから選択される置換または無置換のメンバーであり、ｍは１である。実施態様のこのグループにおいて、Ｌ２は、好ましくは、結合、Ｏ、または（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキレン（例、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−）であり、Ｗ２は、ベンゼン、ピリジンおよび（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカンから選択される置換または無置換のメンバーである。
【００８４】
特に好ましい実施態様の１グループでは、化合物は、以下の群：
【００８５】
【化８】
2006509764.tif 000009
【００８６】
から選択され、式中、下付のｎは、０から４の整数であり、各Ｒｃは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｃ１、ＯＲｃ１、Ｎ（Ｒｃ１）２、ＳＲｃ１、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシから独立して選択される置換基を示し、式中、各Ｒｃ１基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、必要に応じて、１個の共通の窒素原子に結合した２つのＲｃ１基は、一緒になって、５または６員環を形成する。更に、下付のｐは、０から４の整数、より好ましくは０、１または２であり、各Ｒｄは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｄ１、ＯＲｄ１、Ｎ（Ｒｄ１）２、−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ３、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯＮＲｅＲｆおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＯＲｅから独立して選択される置換基であり、式中、各場合における下付のｔは、０から８の整数であり、下付のｕは、０から２の整数であり、Ｒｄ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、式中、脂肪族部分は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、フェニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣＯ２Ｒｇで置換されていてもよく、そして、必要に応じて、１個の共通の窒素に結合する２つのＲｄ１基は、一緒になって、５または６員環を形成し；そして、式中、各ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または、１個の共通の窒素原子に結合している場合、一緒になって、５または６員環を形成するか、あるいは、
【００８７】
【化９】
2006509764.tif 000010
【００８８】
から、必要に応じて選択され、式中、ＲｅおよびＲｆの任意のアルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、フェニル、ジアルキルアミノおよびＣＯＯＲｇから選択されるメンバーで置換され、式中、Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして、Ｗ３は、
【００８９】
【化１０】
2006509764.tif 000011
【００９０】
から選択され、式中、各Ｒｉおよび各Ｒｊは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、脂肪族部分は無置換であり、またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００９１】
いくつかの実施態様において、Ｒｄ置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｄ１、ＯＲｄ１、Ｎ（Ｒｄ１）２、ＳＲｄ１、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｗ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅから選択され、式中、各Ｒｄ１、Ｒｅ、ＲｆおよびＷ３は、式Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊおよびＩｋについて上記で挙げられた意味を有し、残りの置換基は、一般式Ｉについて上記で挙げられた意味を有する。
【００９２】
更に他の好ましい実施態様において、化合物は、
【００９３】
【化１１】
2006509764.tif 000012
【００９４】
から選択される式を有し、式中、各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｃ、ならびに、下付のｎは、式Ｉａ−Ｉｋに関して上記で挙げられた意味を有する。下付のｑは、０から３の整数、更に好ましくは０または１である。下付のｓは、０から４の整数、更に好ましくは０、１または２であり、各Ｒｈは、オキソ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｈ１、ＯＲｈ１、Ｎ（Ｒｈ１）２、−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅ、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅＲｆ、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ３、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｆＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯＮＲｅＲｆおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣＯＲｅから独立して選択される置換基であり、式中、各場合において、下付のｔは、０から８の整数であり、下付のｕは、０から２の整数であり、Ｒｈ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、式中、脂肪族部分は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、フェニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣＯ２Ｒｇで置換されていてもよく、必要に応じて、１個の共通の窒素に結合する２つのＲｈ１基は、一緒になって、５または６員環を形成するか、または、ＲｈおよびＲｈ１基は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から２個のヘテロ原子を有する３、４、５または６員のスピロまたは縮合環を形成してもよく；そして、式中、各ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または、１個の共通の窒素原子に結合している場合、一緒になって、５または６員環を形成するか、あるいは、必要に応じて、
【００９５】
【化１２】
2006509764.tif 000013
【００９６】
から選択され、式中、ＲｅおよびＲｆの任意のアルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、フェニル、ジアルキルアミノおよびＣＯＯＲｇから選択されるメンバーで置換され、式中、Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして、Ｗ３は、
【００９７】
【化１３】
2006509764.tif 000014
【００９８】
から選択され、式中、各Ｒｉおよび各Ｒｊは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、脂肪族部分は、無置換またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００９９】
いくつかの実施態様において、Ｒｈ置換基は、オキソ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、Ｒｈ１、ＯＲｈ１、Ｎ（Ｒｈ１）２、ＳＲｈ１、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯ２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＣＯ２Ｒｅ、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅＲｆ、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｗ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅから選択され、式中、Ｒｈ１、Ｒｅ、ＲｆおよびＷ３は、式Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、ＩｐおよびＩｑについて上記で挙げられた意味を有し、そして残りの置換基は、一般式Ｉについて上記で挙げられた意味を有する。
【０１００】
式ＩａからＩｑのそれぞれのいくつかの実施態様において、Ｒ２（存在する場合）は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または、一緒になって、３、４、５または６員のスピロサイクリック環を形成し；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環（例、ピロリジンまたはピペリジン環）を形成し；そして、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。なお更に好ましいものは、下付のｎが０であり、ｑが１であり、そして、ｓが１である実施態様である。実施態様の特に好ましいグループにおいて、化合物は、式Ｉｌ、ＩｍまたはＩｎを有し、そして、Ｒｈは、式Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＣＯ２Ｒｅ、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲｅ、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｗ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨを有する置換基を示す。好ましい実施態様のさらなるグループにおいて、化合物は式Ｉｌを有し、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたは無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたは無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ、無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；下付のｎは、０、１または２であり、そして、Ｒｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびニトロから選択され；Ｒｈは、ＣＯ２Ｒｅ、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲｅ、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２−Ｗ３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗ３から選択され；式中、各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、またはＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、フェニル、ジアルキルアミノおよびＣＯＯＲｇから選択されるメンバーで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、式中、Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして、式中、Ｗ３は、
【０１０１】
【化１４】
2006509764.tif 000015
【０１０２】
から選択され、式中、ＲｉおよびＲｊは、それぞれ、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１０３】
好ましい実施態様のさらなる他のグループにおいて、化合物は、式ＩｒからＩｙ
で表される。
【０１０４】
【化１５】
2006509764.tif 000016
【０１０５】
式中、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｃ、ならびに、下付のｎは、式Ｉａ〜Ｉｋについて上記で挙げられた意味を有する。下付のｑは、０から３の整数、より好ましくは０または１である。下付のｓは、０から４の整数、より好ましくは０、１または２であり、各Ｒｈは、式Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、ＩｐおよびＩｑについて上記で挙げられた基から独立して選択される置換基である。Ｒｈの好ましい基は、式Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、ＩｐおよびＩｑの好ましい基として上記で挙げられたものである。
【０１０６】
好ましい実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または、一緒になって、３、４、５または６員のスピロサイクリック環を形成し；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環（例、ピロリジンまたはピペリジン環）を形成し；そして、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。なお更に好ましいものは、下付のｎが０であり、ｑが１であり、そして、ｓが１である実施態様である。実施態様の特に好ましいグループにおいて、Ｒｈは、式Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＣＯ２Ｒｅ、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｗ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒｅまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨを有する置換基を示し、式中、各Ｒｅ、ＲｆおよびＷ３は、上記に記載の通りである。
【０１０７】
実施態様の特に好ましいグループにおいて、化合物は、式Ｉｗ．４を有し、式中、置換基は、一般式Ｉについて上記で挙げられた意味を有し、そして、好ましくは、式ＩｒからＩｙについて挙げられた好ましい基から選択される。
【０１０８】
【化１６】
2006509764.tif 000017
【０１０９】
より好ましくは、式Ｉｗ．４の化合物は、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈまたは無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈまたは無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７が、Ｈ、無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；下付のｎが、０、１または２であり、そして、Ｒｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびニトロから選択され；Ｒｈが、ＣＯ２Ｒｅ、＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲｅ、−ＣＨ（Ｒｆ）−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｒｆ）２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、＝ＣＨ−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒｅ、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ２−Ｗ３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗ３から選択され；式中、各ＲｅおよびＲｆが、Ｈ、または、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、フェニル、ジアルキルアミノおよびＣＯＯＲｇから選択されるメンバーで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、式中、Ｒｇが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして、式中、Ｗ３が、
【０１１０】
【化１７】
2006509764.tif 000018
【０１１１】
から選択され、式中、ＲｉおよびＲｊが、それぞれ、独立して、Ｈおよび無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、化合物である。
【０１１２】
実施態様の他の特に好ましいグループにおいて、化合物は、式Ｉｌ．４およびＩｇ．４で示される：
【０１１３】
【化１８】
2006509764.tif 000019
【０１１４】
式中、各置換基は、式ＩｒからＩｙについて上記で挙げられた意味および好ましい基を有する。
【０１１５】
本発明のより好ましい化合物は、下記実施例に挙げられ、更に表１から１０に例示されるものである。
【０１１６】
実施態様の特に好ましい１グループにおいて、化合物は、
【０１１７】
【化１９】
2006509764.tif 000020
【０１１８】
【化２０】
2006509764.tif 000021
【０１１９】
【化２１】
2006509764.tif 000022
【０１２０】
から選択される。
【０１２１】
化合物の製造
本発明の化合物は、市販の出発物質から開始し、そして当業者に公知の一般的な合成技術を用いて製造され得る。このような化合物を製造するのに適した反応スキームを以下に概説する。さらなる例示は、挙げられた特定の実施例に見出される。
【０１２２】
【化２２】
2006509764.tif 000023
【０１２３】
スキーム１で示されるように、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＯである本発明の化合物は、適当に置換されたピリミジン（ｉｉ）および置換されたケトン（ｉ）から製造され得る。ここで、ＬＧは、ハロゲン原子、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートなどの離脱基を示す。酸（例、ＨＣｌ）または塩基（例、ＮａＨＣＯ３）の存在下または不在下、有機溶媒または混合溶媒（水性混合物を含む）中、ｉおよびｉｉの縮合によって、後処理後、式ｉｉｉの化合物を得る。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いるｉｉｉの還元によって、スキーム２のｉｖで示される、本発明の更に他の化合物を得る。
【０１２４】
【化２３】
2006509764.tif 000024
【０１２５】
スキーム３ａから３ｉは、一般構造ｉの中間体化合物の多数の製造方法を示す。スキーム３ａにおいて、４−フェニル−シクロヘキサノン（ｖ）などのベンゼン誘導体に官能基を付して、シクロヘキサン環上に所望の置換基を導入する。示された例において、ホーナー−エモンズまたは同様のウィッティヒ反応を用いて、α、β−不飽和エステル基を導入し、ｖｉを得る（例、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適当なホスホネートとの反応）。例えば、ＴＨＦ、メタノールなどの比較的極性の溶媒、あるいは、共溶媒としてアルコールまたはＴＨＦを含む水性の混合物中、例えば、パラジウムまたは白金触媒を使用するｖｉの接触水素化を使用して、二重結合を還元し、化合物ｖｉｉを得る。次いで、フリーデル−クラフツアシル化反応を用いてｖｉｉのフェニル環上にハロアセチル基を結合し、官能基を有するアセトフェノン（ｉｘ）を形成する。好ましくは、この一連の反応における離脱基は、ＣｌまたはＢｒである。アシル化に適したルイス酸としては、例えば、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴｉＣｌ４などが挙げられ；適当な溶媒としては、当該分野で周知であり、ＣＳ２、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、および使用する試薬およびルイス酸に対して反応性がない同様の溶媒が挙げられる。また、当業者は、当該中間体を製造するための他の合成法が公知であることを理解する［例えば、アシル化剤（クロロ酢酸誘導体のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド（一般に、ウェインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）と呼ばれる）など）（例えば、ＮａｈｍおよびＷｅｉｎｒｅｂ  （１９８１）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３８１５−３８１８参照）あるいは適当なアシルエステルなどを用いた、メタル化された芳香族種（アリールリチウムまたはアリールグリニヤール試薬など）のアシル化など］。このような方法は、これら官能基を付したアセトフェン誘導体の他の異性体への接近を提供する。
【０１２６】
【化２４】
2006509764.tif 000025
【０１２７】
あるいは、vii は、THF等の適当な溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基で処理した後、アルキルハライド、アルキルメタンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネートまたはアルキルトルエンスルホネート等のアルキル化剤との反応によりアルキル化され、中間体ｘを得てもよい(スキーム3b)。所望するならば、一連の反応を繰り返し、一般式ｘiの中間体を得てもよい。ｘiのアシル化を上述のように行い、xii を得ることができる。
【０１２８】
【化２５】
2006509764.tif 000026
【０１２９】
同様のアプローチを用いて、他の官能性を持たせたアセトフェノン誘導体を製造することができる(スキーム3cを参照)。例えば、4-フェニルシクロヘキサノン(v)を、THF、DMEまたはジオキサン等の適当な溶媒中、メトキシメチルトリフェニルホスホランとのウィッティヒ反応を用いて、２段階でアルデヒドに変換し、xivを製造した後、例えば、温和に酸性加水分解を行うことができる。このアルデヒドを、適当な溶媒中で（カルボメトキシ）メチレントリフェニルホスホランとのウィッティヒ反応により、α,β-不飽和エステルにホモロゲートすることができる。所望するならば、例えばパラジウム／炭素を用いた触媒による水素添加を介して二重結合を還元し、xvを製造することができる。水素添加反応等に適した溶媒としては、エタノールまたは酢酸エチルが挙げられる。xvをアシル化して官能性を持たせたアセトフェノン誘導体（xvi）を製造することは、viiのアシル化について上述したように行うことができる。
【０１３０】
【化２６】
2006509764.tif 000027
【０１３１】
スキーム3dは、本発明の化合物の合成に適した、一般式iの別の官能性を持たせたアセトフェノン誘導体の合成を表わす。
【０１３２】
【化２７】
2006509764.tif 000028
【０１３３】
スキーム3dにおいて、例えば、フェニルグリニヤール試薬またはフェニルリチウムを用いてフェニル基を導入し、xiiiを製造する。カルボン酸官能基を標準的な条件下でエステル化し、xixを製造することができ、クロロホルムまたはトルエン等の適当な溶媒中で酢酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の酸触媒を用いて脱水を行い、xxを製造することができる。シクロヘキセンの二重結合の還元は、典型的には、触媒としてパラジウムを用いた触媒による水素添加条件下で行い、xxiを製造することができる。この還元は、異性体混合物を製造(シスおよびトランス二置換シクロヘキサンの両方が製造)し、所望ならば、これらを、メタノールまたはトルエン中でアルコキシドまたはDBU等の塩基を用いて分離または平衡化し、主として熱力学的により安定なトランス二置換アイソマーを製造することができる。xxiをアシル化して官能性を持たせたアセトフェノンxxiiの製造は、上述のように行う。
【０１３４】
W2において複素環を含む本発明の化合物は、当該複素環がアシル化反応条件に対して安定である場合は、同様の一連の反応により合成することができる。例えば、W2がアシル化ピペリジンである化合物は、スキーム3eで示す一連の反応により製造される誘導体等の官能性を持たせたアセトフェノン誘導体を用いて、このようにして合成することができる。この一連の反応において、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(xxiii)を、当業者に公知の試薬および条件を用いて窒素上でアルキル化、スルホニル化またはアシル化(例、トリエチルアミンまたはピリジン等の温和な塩基の存在下で、ジエチルオキサレートまたはエチルオキサリルクロリドを用いてアシル化)し、xxivを製造する。次いで、N-官能基化(例、N-アシル化)化合物を脱水し、スキーム3dで上記したように触媒により還元し、4-フェニルピペリジンオキサレートアミド(xxv)を製造する。次いで、この化合物を上述のようにアシル化し、対応する官能性を持たせたアセトフェノン誘導体(xxvi)を製造する。
【０１３５】
【化２８】
2006509764.tif 000029
【０１３６】
同様にして、フェニルピペラジンxxviiを窒素上でアルキル化し、スルホニル化またはアシル化して、N-官能性を持たせた化合物xxviiiを得ることができ、次いでこの化合物を前述のようにアシル化して、官能性を持たせたアセトフェノン誘導体xxixを製造することができる。
【０１３７】
【化２９】
2006509764.tif 000030
【０１３８】
W2として複素環を有する本発明の他の化合物は、アセトフェノン上に複素環基を結合させることにより製造することができ、次いで、α炭素でアセトフェノンをハロゲン化し、スキーム3gで示す一般式iの化合物を製造する。この一連の反応において、4-フルオロアセトフェノン化合物(xxiv)を上述した典型的なフリーデル-クラフツ条件下でフルオロベンゼンのアシル化により合成する。次いで、4-フルオロ基を芳香族求核置換反応に付す。このスキームにおいて、4-フルオロ基は、DMSOまたはDMF等の極性非プロトン性溶媒中での求核ピペリジンとの反応により、置換ピペリジン基で置換される。xxviを製造するために R3 およびR4 を有する炭素原子への官能基付与は、例えば、酢酸または臭化水素酸等の酸触媒の存在下で、DMEまたは酢酸エチル等の極性溶媒中で臭素(Br2)または塩素(Cl2)を用いて行うことができる。
【０１３９】
【化３０】
2006509764.tif 000031
【０１４０】
L1 が結合である本発明の化合物の調製に適した特定の官能性を持たせたアセトフェノン誘導体は、スキーム3hに示すように、特にR3およびR4 が同一の基である場合、置換アセトフェノンから調製することができる。例えば、-L2-W2で置換されたアセトフェノン(xxxiii)は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在下、DMF、DME、THFまたはトルエン等の溶媒を用いて、ヨウ化メチル、臭化エチルまたは他の類似のアルキル化剤等のアルキル化剤でアルキル化することができる。これによって、R3およびR4 が同一であるアセトフェノンを得る。次いで、このアセトフェノンを上記スキーム3gに記載のようにハロゲン化し、一般式iの官能性を持たせたアセトフェノンを製造することができ、これはスキーム1に示す置換されたピリミジンと縮合し、本発明の化合物を与える。
【０１４１】
【化３１】
2006509764.tif 000032
【０１４２】
W1 において複素環を含む本発明の化合物の調製は、スキーム3gに概略を示すように、同様の手法を用いて合成することができる。例えば、置換または無置換の複素環xxxvi（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾールまたはチアジアゾール）を、THF、DMEまたはジオキサン等の適当な溶媒中、例えば、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピアミド（diisopropyamide）でリチオ化することができる。メタル化種は、例えば、ジメチルアミドまたはN-メチル-N-メトキシアミド等のアミドと反応させてアシル化複素環xxxviiを製造させてもよく、次に、これを上述のようにハロゲン化して、一般式xxxviiiの官能性を持たせたアセトフェノン誘導体を製造させることができる。同様の一連の反応において、置換または無置換のベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピロール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾールまたはベンゾチアジアゾール(xxxix)をリチオ化およびアシル化してxlを得ることができ、次に、これを前記したようにハロゲン化することができる。また、当業者は、これらの変換において、他の複素環が使用できることを理解するだろう。 
【０１４３】
【化３２】
2006509764.tif 000033
【０１４４】
スキーム4に示すように、W1として置換フェニル環、L2-W2 (例、xlii)として置換シクロヘキサン環を有する一般式ivの化合物は、ixなどの置換アセトフェノン誘導体から調製することができる。
【０１４５】
【化３３】
2006509764.tif 000034
【０１４６】
xliiなどの化合物を用いて、例えば、エチルエステルの加水分解でカルボン酸化合物xliiiを得ることによって本発明の他の化合物を製造ことができる(スキーム5)。エステルの加水分解は、xliiを溶解し、xliiの溶液を、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の水性塩基で処理することにより、少なくとも部分的に水と混和可能であるほとんどの溶媒中で行うことができる。次に、当該カルボン酸を当業者に周知の方法によってアミド等の他の基に変換することができる。例えば、当該カルボン酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または同様のカルボジイミド試薬あるいは様々多様な試薬（ペプチド結合形成用に開発されたものなど）を用いる、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)を含む種々のカップリング試薬との縮合によって、活性化させることができる。このような反応の条件は、当業者に周知である。次いで、活性化された中間体、例えば、HOBtまたはHOSuのエステルを、例えば、アミン類、アルコール類およびチオール類等の様々多様な求核剤と縮合させることができる。スキーム5は、求核剤としてアンモニアを用いた、この一連の反応による、式xliiの化合物からアミド(xliv)への変換を示す。
【０１４７】
【化３４】
2006509764.tif 000035
【０１４８】
アミドxlivからニトリル(xlv)への脱水は、様々な方法により行うことができる。上記スキーム5を参照のこと。五酸化リンは、この反応において最も一般的な脱水剤であるが、他の多くの脱水剤が当業者に公知である。次に、当該ニトリルは、当業者に周知の方法によりテトラゾール(xlvi)等の他の基に変換することができる。例えば、ニトリルをDMFまたは水等の溶媒中でアジ化ナトリウム、アジ化リチウムまたはヒドラゾ酸（hydrazoic acid）等のアジドと反応させることにより、この変換を行う。
【０１４９】
スキーム6aおよび6bは、式I （式中、W1は、L2-W2 成分以外の追加の置換基を有するフェニレン部分である）の化合物の調製への１つのアプローチを表わす。スキーム 6aに示されるように、中間体ブロモアセトフェノンxlviiは、標準的な条件下(クロロホルム、塩化メチレン、酢酸等の溶媒中の、または希釈しない、硝酸、硫酸)でニトロ化され、xlviiiを提供することができる。ニトロ基の還元は、触媒による水素添加またはSnCl2を用いて(一般的にはアルコール溶媒中)、脱ブロモ化により行われ、xlixを提供する。アミノ基の塩素置換は、適当なニトライト(例、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸ナトリウム)および溶媒の存在下、塩化銅を用いて行われ、lなどの中間体を提供する。標準的な臭素化条件 (例、HBr/HOAc、Br2/N-ブロモスクシンイミドまたはCuBr2) を用いて、臭素を再度導入して、liを提供することができる。あるいは、当業者に公知の標準的な試薬(例、塩化スルフリル、Cl2またはN-クロロスクシンイミド)および条件を用いて、xlviiを直接塩素化して、liを提供することができる。
【０１５０】
【化３５】
2006509764.tif 000036
【０１５１】
スキーム6bは、xlixなどの中間体から他の置換化合物への合成を表わす。例えば、式lii (式中、X10 はFである)の化合物は、ニトロソニウムテトラフルオロボレート、DAST、HFまたはCsF等のフッ素化試薬を用いて(一般に、トルエン、ベンゼン、塩化メチレンまたはジクロロエタン等の溶媒中)、xlixから製造することができる。続いてliiiを製造するためのliiの臭素化は、公知の方法により行うことができる。liまたはliiiから式livの標的化合物への変換は、適宜置換されたピリミジンとの縮合を介して行われる(実施例1を参照のこと)。
【０１５２】
【化３６】
2006509764.tif 000037
【０１５３】
スキーム7に示されるように、本発明の化合物（ここで、XはNであり、YはCHであり、ZはOであり、W1は、置換または無置換のアリールまたはヘテロアリールである）は、例えば、パラジウムで触媒されるクロスカップリング反応により、適宜置換されたピリミジンlv (式中、Aは、Br、Iもしくはトリフラート等のハロゲン、または当業者に公知の他の適切な置換基である)および置換もしくは無置換のアリールまたはヘテロアリール種lvi(式中、MはB(OR2)、Sn(R3)、または当業者に公知の他の適切な金属である)から調製することができる。また、当業者は、AおよびMが交換されてもよいことを理解するだろう。
【０１５４】
【化３７】
2006509764.tif 000038
【０１５５】
スキーム8は、一般構造lvの中間体の製造方法を表わす。酢酸等の適当な溶媒中でのピリミジンlviiiとlviiとの縮合によってlixを得る。例えば、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを用いてそれぞれヒドロキシ部分をクロリドまたはブロミド等の脱離基へ変換した後、当該脱離基を、適宜置換したアミンで置換し、lvを得る。
【０１５６】
【化３８】
2006509764.tif 000039
【０１５７】
組成物
別の側面において、本発明は、ヒトおよび動物においてDGAT活性を調節するための、典型的には式Iの化合物および医薬として受容可能な担体または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０１５８】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合には単位投薬形態で存在してもよく、薬学の分野で周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、活性成分を１またはそれよりも多くの副次成分を構成する担体と合わせる工程を含む。概して、当該医薬組成物は、活性成分を、液体の担体または細かく分離された固体の担体またはその両方と、均一かつ綿密に合わせ、次いで、必要により製品を所望の処方剤に形成することによって調製される。当該医薬組成物において、目的の活性な化合物は、当該疾患の過程または症状において所望の作用を発揮するのに十分な量で含まれる。
【０１５９】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳化剤、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップ、またはエリキシル剤として、経口用途に適した形態であってもよい。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物の製造分野で公知のいかなる方法に従って調製されてもよい。かかる組成物は、医薬上、的確かつ味のよい製剤を提供するため、甘味料、香料、着色料および保存料から選択される１またはそれよりも多くの薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として受容可能な賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤; コーンスターチまたはアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤;デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、あるいは、錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるため、公知の技術により被覆されていてもよく、それにより、さらに長期に亘って徐放作用を与える。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロール等の遅延物質を用いてもよい。また、錠剤は、米国特許第4,256,108号、4,166,452号および4,265,874号に記載の技術により被覆され、制御放出のための浸透圧による治療錠剤を形成してもよい。 
【０１６０】
また、経口用途の処方剤は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分を水または、ピーナッツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブ油等の油性媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１６１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。かかる賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム等の懸濁化剤であり; 分散化剤または湿潤化剤は、レシチン等の天然のホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物（例、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物（例、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。また、水性懸濁液は、エチル、n-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート等の１またはそれよりも多くの保存剤、１またはそれよりも多くの着色料、１またはそれよりも多くの香料、ショ糖もしくはサッカリン等の１またはそれよりも多くの甘味料を含んでもよい。
【０１６２】
油性懸濁液は、活性成分を、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油等の植物油、または流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁することにより処方されてもよい。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の粘稠剤を含んでもよい。上述した甘味料および香料を添加して、味のよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物をアスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存してもよい。
【０１６３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、分散化または湿潤化剤、懸濁化剤および１またはそれよりも多くの保存剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散化または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に上述したものが挙げられる。また、甘味料、香料および着色料等の追加の賦形剤が存在してもよい。 
【０１６４】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはピーナッツ油等の植物油、流動パラフィン等の鉱物油またはそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム（例、アカシアゴム、トラガカントゴム）、天然のホスファチド（例、大豆、レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例、ソルビタンモノオレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。また、エマルジョンは、甘味料および香料を含んでもよい。
【０１６５】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖等の甘味料とともに処方されてもよい。また、かかる処方剤は、粘滑剤、保存剤、香料および着色料を含んでもよい。
【０１６６】
医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液を、既に上述の好適な分散化もしくは湿潤化剤および懸濁化剤を用いて、公知技術に従って製剤化してもよい。また、滅菌した注射可能な製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口の受容可能な希釈剤または溶剤中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤としては、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定油は、溶剤または懸濁媒体として従来通り使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用する。
【０１６７】
また、薬物の直腸投与のために、本発明の化合物を座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、それ故、直腸内で融けて薬物を放出する適当な無刺激性の賦形剤と、薬物とを混合することにより、調製することができる。このような原料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１６８】
局所用途に関しては、本発明の化合物を含むパッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。また、本明細書で用いる場合、局所適用は、口腔洗浄剤およびうがい薬の用途を含むことを意味する。
【０１６９】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病理学的症状の治療に通常適用される本明細書に記載のその他の治療上活性な化合物をさらに含んでもよい。 
【０１７０】
使用方法
さらに別の層面において、本発明は、ＤＧＡＴに関連した疾患または症状の治療または予防のため、本発明の化合物または組成物の使用方法を提供する。脂質代謝および細胞増殖に関連した疾患および症状ならびにそれらの合併症は、本主題の化合物および組成物で治療することができる。一群の実施態様において、ＤＧＡＴ機能の阻害剤で治療可能なヒトまたは他の種における慢性疾患を含む疾患および症状として、肥満症、糖尿病、神経性食欲不振、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症（mixed dyslipidemia）、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患等の代謝障害；アテローム硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、発作、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄等の心臓血管疾患；固体腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌（例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、その他の胃腸管癌（例、食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、頸部癌、子宮癌、精巣癌、卵巣癌等の腫瘍性疾患；ならびにＤＧＡＴ機能の調節に敏感であるか応答するその他の疾患または症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本発明の方法は、典型的には、治療処置が必要な対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを包含する。このような投与の用量、頻度および間隔は、主として、選択した治療剤、治療する症状の性質や、年齢、体重および他の症状もしくは障害の存在を含む対象の状態、投与する処方剤、ならびに担当医師の裁量に依存する。好ましくは、本発明の組成物ならびに化合物およびその医薬として受容可能な塩は、経口、非経口または局所経路で投与される。一般に、化合物は、１日当たり約2 mgないし約2,000 mgまでの範囲の投与量で投与される。ただし、上述したように、疾患標的、患者および投与経路に依存して必要に応じて変動が生じる。好ましい投与量は、１日当たり、体重当たり、約0.05 mg/kgないし約20 mg/kgの範囲、より好ましくは約0.05 mg/kgないし約2 mg/kgの範囲、最も好ましくは約0.05 mg/kgないし約0.2 mg/kgの範囲で経口投与される。局所投与に用いられる投与量は、当然治療領域の大きさに依存する。
【０１７２】
追加の活性剤との併用治療
さらに、本発明は、望ましい標的療法に応じて、１またはそれよりも多くの追加の活性剤と組み合わせて、本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する(例えば、Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; およびDeFronzo, R. et al.(eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4を参照のこと)。経口剤を用いる併用治療の利点が多数の研究によって調べられている(例えば、Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med.(1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; およびIwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82 (12A): 3U-17Uを参照のこと)。
【０１７３】
特に、上記で挙げられた研究は、糖尿病および高脂血症の調節が、多くの例において、治療養生法に第２の薬剤を追加することによってさらに改善され得ることを示す。併用療法は、式Iの一般構造を有する化合物および１またはそれよりも多くの追加の活性剤を含む単回の医薬投与処方剤の投与、ならびに、それ自体別々の医薬投与処方剤での式Iの化合物および各活性剤の投与を含む。例えば、式Iの化合物およびHMG-CoA レダクターゼ阻害剤を、ヒト対象に、錠剤またはカプセル等の単回経口投与組成物で一緒に投与することができる。あるいは、各薬剤を別々の経口投与処方剤で投与することができる。別々の投与処方剤を用いる場合、式Iの化合物および１またはそれよりも多くの追加の活性剤は、本質的に同一時期に（すなわち、同時に）または別々にずらした時期で（すなわち、連続して）投与することができる。併用療法はこれらの養生法をすべて包含すると理解される。
【０１７４】
アテローム硬化症を調節する（症状の開始または関連した合併症を予防する）併用療法の例として、式Iの化合物を、１またはそれよりも多くの以下の活性剤と組み合わせて投与することが挙げられる：
抗高脂血症剤；血漿HDL上昇剤；抗高コレテロール血症剤（例、コレステロール生合成阻害剤（例、ヒドロキシメチルグルタリル(HMG) CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン剤ともいう。例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチン)）、HMG-CoA シンターゼ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクワレンシンセターゼ阻害剤(スクワレンシンターゼ阻害剤としても公知)；メリナミド等のアシル補酵素A コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；β-シトステロール等のコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポール、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等の胆汁酸捕捉陰イオン交換樹脂；LDL (低密度リポタンパク質)受容体誘発因子; クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブリゾール等のフィブラート剤; ビタミンB6(ピリドキシンとしても公知)およびその医薬として受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミン B12 (シアノコバラミンとしても公知)；ビタミン B3 (ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても公知、上述);
ビタミンCおよびEならびにβ-カロテン等の抗酸化ビタミン類; βブロッカー; アンジオテンシンIIアンタゴニスト; アンジオテンシン変換酵素阻害剤; ならびにフィブリノゲン受容体アンタゴニスト(すなわち、糖タンパク質IIb/IIIa フィブリノゲン受容体アンタゴニスト)およびアスピリン等の血小板凝集阻害剤。上記したように、式Iの化合物は、１よりも多くの追加の活性剤と組み合わせて投与することができる（例えば、式Iの化合物と、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤(例、ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン)およびアスピリンとの組み合わせ、または式Iの化合物と、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤およびβブロッカーとの組み合わせ）。
【０１７５】
併用療法の別の例は、肥満症または肥満関連障害の治療に見いだされ得る。ここでは、式Iの化合物を、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリン受容体（adrenoceptor）アゴニスト剤; シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤(例、オルリスタット)およびレプチンと組み合わせて有効に用いることができる。肥満症または肥満関連障害の治療に使用される他の薬剤（例えば、ニューロペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体、ドパミンD2 受容体、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸 (GABA)が挙げられる）は、式Iの化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１７６】
併用療法の別の例は、糖尿病の調節 (または、糖尿病ならびにその関連する症状、合併症および障害の治療) に見いだされ得る。ここでは、式I の化合物を、例えば、スルホニルウレア剤(例、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジド)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン)、チアゾリジンジオン剤(例、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾン);デヒドロエピアンドロステロン(DHEAとも称する、またはその共役硫酸エステル、DHEA-SO4);抗グルココルチコイド剤; TNFα阻害剤;α-グルコシダーゼ阻害剤(例、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース)、プラムリンチド(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進剤(例、レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニド)、インスリン、ならびに、アテローム硬化症の治療について上述した活性剤と組み合わせて有効に用いることができる。
【０１７７】
併用療法のさらに別の例は、高脂血症の調節(高脂血症およびその関連する合併症の治療) において見出され得る。ここでは、式Iの化合物を、例えば、スタチン剤(例、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチン)、胆汁酸結合樹脂(例、コレスチポールまたはコレスチラミン)、ニコチン酸、プロブコール、β-カロテン、ビタミンEまたはビタミンCと組み合わせて有効に用いることができる。
【０１７８】
本発明によれば、治療有効量の式Iの化合物を、糖尿病の治療、高脂血症の治療、高尿酸血症の治療、肥満症の治療、トリグリセリドレベルの低下、コレステロールレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム硬化症の治療、予防またはアテローム硬化症の進展のリスクの低減に有用な医薬組成物の調製に用いることができる。
【０１７９】
併用療法のさらなる例は、皮膚科学的症状の調節において見出され得る。ここでは、式Iの化合物を、例えば、挫瘡治療(例、イソトレチノイン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、サリチル酸塩)および脂漏性皮膚炎治療(クリムバゾール、ケトコナゾール等の抗真菌剤) と組み合わせて有効に用いことができる。さらに、式Iの化合物を有効に用いて、パッチ、ローション、ゼリー、クリーム等の形態で局所適用される薬物の経皮送達を促進することができる。
【０１８０】
併用療法のさらに別の例は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の治療において見出され得る。ここでは、式Iの化合物を、ウルソデオキシコール酸およびベタイン等の肝保護剤と組み合わせて有効に用いることができる。
【０１８１】
さらに、有効量の式Iの化合物および治療有効量の以下からなる群から選択される１またはそれよりも多くの活性剤を、上記治療に有用な医薬組成物の製造に一緒に用いることができる：抗高脂血症剤; 血漿HDL上昇剤; コレステロール生合成阻害剤等の抗高コレステロール血症剤（例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクワレンシンセターゼ阻害剤 (スクワレンシンターゼ阻害剤としても公知); アシル補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤; プロブコール; ニコチン酸およびその塩; ナイアシンアミド; コレステロール吸収阻害剤; 胆汁酸捕捉陰イオン交換樹脂; 低密度リポタンパク質受容体誘発因子; クロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル; ビタミンB6およびその医薬として受容可能な塩; ビタミンB12; 抗酸化ビタミン; β-ブロッカー; アンジオテンシンIIアンタゴニスト; アンジオテンシン変換酵素阻害剤; 血小板凝集阻害剤; フィブリノゲン受容体アンタゴニスト; アスピリン; フェンチラミン剤、β3 アドレナリン作動性受容体アゴニスト; スルホニルウレア剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、その他のインスリン分泌促進剤、インスリンおよび肝保護剤。
【０１８２】
実施例
1H-NMR スペクトルは、Varian Gemini 400 MHz、 Jeol Alpha 300 MHz、 Bruker DPX 300 MHz、 Varian Mercury 400 MHz またはBruker Avance 500 MHz NMR スペクトロメーターで記録した。有意なピークを示し、このピークは、典型的には、プロトン数、多重度(s, シングレット; d, ダブレット; t, トリプレット; q, カルテット; m, マルチプレット; br s, ブロードシングレット)およびカップリング定数（Hertz）を含む。IR スペクトルは、Perkin Elmer 1600 FT-IR またはPerkin Elmer Spectrum One FT-IRで記録した。質量分析の結果を、質量/電荷の比、その後部に、各イオンの相対存在度（括弧内）として報告する。下記合成例の出発原料は、Aldrich Chemical Co., ミルウォーキー、ウイスコンシン、USA等の市販品から、または文献記載の手法により入手可能である。下記実施例で用いる略号は、化学文献で認められる意味を有する。例えば、THF (テトラヒドロフラン)、Et2O (ジエチルエーテル)、MeOH (メタノール)、LDA (リチウムジイソプロピルアミド)、MeCN (アセトニトリル)、DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)、WSC (1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、 HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DME (1,2-ジメトキシエタン)、DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、AcOH (酢酸) およびAcOEt (酢酸エチル)。他の慣用略号を本明細書に使用する:例えば、メチル基は、許容される慣行に従って、未標識末端の「結合」として示されることが多い。
【０１８３】
実施例 1
本実施例は、Ex. 1で示す化合物の調製を説明する。
【０１８４】
【化３９】
2006509764.tif 000040
【０１８５】
4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(1.0 g, 7.93 mmol) および4-ブロモフェナシルブロミド(2.2 g, 7.93 mmol)のEtOH (20 mL)懸濁液に、NaHCO3(666 mg, 7.93 mmol)を加え、混合物を80℃で1.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をCHCl3 (40 mL)で希釈した。不溶物を濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をトルエンで粉砕し、所望の化合物Ex. 1 (840 mg)を淡黄白色結晶として得た。m.p.: >200 ℃.  IR (cm-1):  3291, 3145, 1634, 1586.  MS (ESI+): 305, 307 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  5.44 (s, 2H), 7.10 (br s, 2H), 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
【０１８６】
実施例 1-2から1-37:
【０１８７】
表1に示される化合物を実施例1と同様に得た。
実施例 2
【０１８８】
この実施例は、Ex.2で示した化合物の調製を示す。
【０１８９】
【化４０】
2006509764.tif 000041
【０１９０】
0 ℃で、トリエチルホスホノアセテート(2.6 mL, 12.91 mmol)のDMF (5.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性, 517 mg, 12.91 mmol)を分割して加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。4-フェニルシクロヘキサノンのDMF (2.0 mL)溶液を加えた。0.5時間撹拌後、混合物を5% KHSO4水(10 mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(10 mL)で抽出した。有機層を水(5 mL)およびブライン(5 mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=7/1)によって精製し、化合物 2 (2.0 g)を無色油状物として得た。
【０１９１】
【化４１】
2006509764.tif 000042
【０１９２】
2 (500 mg, 2.05 mmol)のEtOH (5 mL)撹拌溶液に、10% Pd/C (50 mg)を加えた。水素の大気圧下、混合物を室温で1時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物 3 (491 mg)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０１９３】
【化４２】
2006509764.tif 000043
【０１９４】
0 ℃で、化合物 3 (271 mg, 1.10 mmol)のCH2Cl2 (1.4 mL)溶液に、無水AlCl3 (440 mg, 3.30 mmol)を分割して加え、次いで、2-ブロモイソブチリルブロミド (0.14 mL, 1.10 mmol)を滴下した。0 ℃で1時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、CHCl3(5 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(5 mL)およびブライン(5 mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=7/1)によって精製し、化合物 4 (402 mg)を無色油状物として得た。
【０１９５】
【化４３】
2006509764.tif 000044
【０１９６】
4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン (63.1 mg, 0.50 mmol)を 1N HCl水 (0.50 mL, 0.50 mmol)、水 (2 mL)およびEtOH (2 mL)ならびにEtOH (2 mL)中の化合物 4 (395 mg, 1.00 mmol)と混合した。反応混合物を12時間還流した (105 ℃)。反応混合物を、体積の半量まで濃縮した。残渣を2N NaOH水でpH 9-10に調整した。生じた混合物をAcOEt(5 mL)で抽出した。水層を10% クエン酸水でpH 3-4に調整し、AcOEt(5 mL)で抽出した。有機層を水(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して粗 Ex. 2 (54 mg, シスおよびトランス異性体の混合物)を得た。最初の有機層を水(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して粗化合物 5 (126 mg, シスおよびトランス異性体の混合物)を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。粗化合物 5のEtOH (1.2 mL)、THF (1.8 mL)および水 (1.2 mL)溶液に、40 ℃で4時間撹拌後、2N NaOH水(0.45 mL)を加えた。反応混合物を体積の半量まで濃縮し、水(2 mL)に加え、AcOEt(2 mL)で洗浄した。水層を10% クエン酸水でpH 3-4に調整し、AcOEt(5 mL)で抽出した。有機層を水(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して白色固体(113 mg)を得た。白色固体(113 mg)および粗 Ex. 2 (54 mg)を合わせ、EtOHから再結晶してEx. 2 (92 mg, トランス異性体)を白色結晶として得た。m.p.:  >270 ℃.  IR (cm-1):  3320, 2929, 1702, 1601.  MS (ESI+):  395 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):  1.10-1.16 (m, 2H), 1.45-1.84 (m, 13H), 2.15 (d, 2H, J=6.0Hz), 2.54 (m, 1H), 6.97 (br s, 2H), 7.30 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.94 (s, 1H), 11.95 (br s, 1H).
【０１９７】
実施例 2-2: 
【化４４】
2006509764.tif 000045
【０１９８】
Ex. 2 (80 mg, 0.20 mmol)のDMF (2.4 mL)溶液に、HOBt-H20 (34.2 mg, 0.22 mmol)、EDC-HCl (42.8 mg, 0.22 mmol)および28% アンモニア水 (0.04 mL, 0.81 mmol)を加えた。反応混合物を室温で70時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水に注ぎ、AcOEt(3 mL)で抽出した。有機層を水 (3 mLx2)、飽和NaHCO3(3 mL)およびブライン(3 mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して白色固体(69.5 mg)を得た。固体をEtOHでスラリーにして化合物 Ex. 2-2 (48.2 mg)を白色結晶として得た。 m.p.:  224-226 ℃.  IR (cm-1): 3348, 2923, 1672, 1604.  MS (ESI+):  394 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  1.03-1.22 (m, 8H), 1.4-1.49 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 5H), 2.14 (d, 2H, J=6.9Hz), 2.54 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 6.23 (br s, 2H), 7.25 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.61 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H).
【０１９９】
実施例 2-3: 
【化４５】
2006509764.tif 000046
【０２００】
0 ℃で、Ex. 2 (120 mg, 0.30mmol)のTHF (3.6 mL)およびMeOH (3.6 mL)溶液に、NaBH4 (194 mg, 4.86 mmol)を分割して加え、反応混合物を0 ℃で20時間撹拌した。2N NaOH水 (0.46 mL, 0.91 mmol)を加え、60 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を体積の半量まで濃縮した。残渣を水(3 mL)に加え、AcOEt(3 mL)で洗浄した。水層を10% クエン酸水でpH 3-4に調整し、AcOEt(5 mL)で抽出した。有機層を水 (5 mL)およびブライン (5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して白色固体 (150 mg)を得た。固体をEtOHから再結晶してEx. 2-3 (97 mg)を白色結晶として得た。 m.p.: 274-279 ℃ (分解).  IR (cm-1):  3414, 2927, 1650, 1595.  MS (ESI+):  397 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):  1.02-1.17 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.66-1.87 (m, 5H), 1.98 (d, 2H, J=7.1Hz), 2.53 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.89 (br s, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.94 (s, 1H).
【０２０１】
実施例 2-4:
【化４６】
2006509764.tif 000047
【０２０２】
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(3.14 g, 9.2 mmol)のTHF (8 mL)撹拌懸濁液にAr下、カリウムtert-ブトキシド (516 mg, 4.6 mmol)を加えた。1時間後、4-フェニルシクロヘキサノン (1)(400 mg, 2.3 mmol)を溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、70 ℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3(40 mL)に注ぎ、エーテル(50 mL)で抽出した。有機抽出物を水 (40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して粗化合物 7 (2.19 g)を得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０２０３】
【化４７】
2006509764.tif 000048
【０２０４】
粗化合物 7 (2.19 g)を80% AcOH水(25 mL)と混合し、70 ℃で3.5時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=20/1)によって精製し、化合物 8 (395 mg)を無色油状物として得た。
【０２０５】
【化４８】
2006509764.tif 000049
【０２０６】
化合物 8 (383 mg, 2.03 mmol)のトルエン (20 mL)撹拌溶液に、DBU (365 μL, 2.44 mmol)を加え、Ar下、混合物を80℃で5時間加熱した。次いで、反応混合物にメチル (トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート (1.2 g, 3.05 mmol)を加え、混合物を100 ℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を5%KHSO4 (10 mL)、飽和NaHCO3(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、有機層を Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=20/1)によって精製し、化合物 9 (474 mg)を無色油状物として得た。
【０２０７】
【化４９】
2006509764.tif 000050
【０２０８】
化合物 9 (474 mg, 1.94 mmol)のEtOH (15 mL)溶液中の10% パラジウム/炭素 (50 mg)懸濁液を、水素雰囲気の大気圧下、室温で終夜水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物 10 (436 mg)を無色油状物として得、これは、十分純粋であり、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０２０９】
【化５０】
2006509764.tif 000051
【０２１０】
実施例 2の手順を、436 mg (1.94 mmol)スケールで化合物 10に適用し、Ex. 2-4 (231 mg)を無色結晶として得た。 m.p.:  >250 ℃.  IR (cm-1):  3310, 2922, 1702, 1611.  MS (ESI+):  409 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  1.04-1.09 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.83 (br d, 4H, J=11.4 Hz), 2.25 (t, 2H, d=7.7 Hz), 2.50 (m, 1H), 6.88 (br s, 2H), 7.29 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.94 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H).
【０２１１】
実施例 2-5:
【化５１】
2006509764.tif 000052
【０２１２】
実施例 2-2の手順を、50 mg (0.12 mmol)スケールでEx. 2-4 に適用し、Ex. 2-5 (41 mg)を無色結晶として得た。 m.p.:  244-246 ℃.  IR (cm-1): 3357, 2920, 1696, 1602.  MS (ESI+):  408 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.04-1.08 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.83 (br d, 4H, J=10.2 Hz), 2.09 (t, 2H, d=7.4 Hz), 2.50 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.88 (br s, 2H), 7.20 (br s, 1H), 7.29 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.94 (s, 1H).
【０２１３】
実施例 2-6:
【化５２】
2006509764.tif 000053
【０２１４】
実施例 2-3の手順を、38 mg (0.09 mmol)スケールでEx. 2-4 に適用し、Ex. 2-6 (19 mg)を無色結晶として得た。 m.p.:  >250 ℃.  IR (cm-1): 3348, 2922, 1638, 1595.  MS (ESI+):  411 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.04-1.09 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.43-1.48 (m, 4H), 1.83 (br d, 4H, J=10.7 Hz), 2.24 (t, 2H, d=7.7 Hz), 2.50 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 6.22 (br s, 2H), 7.23 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.62 (s, 1H), 11.73 (br s, 1H).
【０２１５】
実施例 2-7:
【化５３】
2006509764.tif 000054
【０２１６】
化合物 11 (3 mL, 18.82 mmol)、ならびにエタノールおよびNaOH溶液 30 mLを、一緒に室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、2M HCl溶液 12 mLを加えた。水層をAcOEt 25 mLで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 12を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２１７】
【化５４】
2006509764.tif 000055
【０２１８】
粗化合物 12 (1.594 g, 約11.21 mmol)の THF 15 mL撹拌溶液に、1.0M PhMgBr (24.7 mL, 24.7 mmol)を0 ℃で加え、30分間撹拌した。水 10 mLの添加後、混合物を1M HCl 溶液で酸性化した。水層をAcOEt 30 mLで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 13を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２１９】
【化５５】
2006509764.tif 000056
【０２２０】
粗化合物 13およびK2CO3(2.01 g, 14.5 mmol)のDMF 10 mL 撹拌懸濁液に、MeI (0.98 mL, 15.7 mmol)を加え、3時間撹拌した。水 15 mLの添加後、水層をAcOEt 25 mLで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 14を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２２１】
【化５６】
2006509764.tif 000057
【０２２２】
粗化合物 14、CHCl315 mL、トリフルオロ酢酸(3.02 mL, 39.4 mmol)およびトリエチルシラン(3.02 mL, 22.5 mmol)を一緒に65 ℃で5.5時間撹拌した。水 25 mLの添加後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=10/1)によって精製し、化合物 15 (1.5 g)を淡黄色油状物として得た。
【０２２３】
【化５７】
2006509764.tif 000058
【０２２４】
化合物 15 (1.5 g, 6.94 mmol)のMeOH 15 mL撹拌溶液に10% Pd/C (240 mg)を加えた。水素の大気圧下、混合物を室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗化合物 16を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２２５】
【化５８】
2006509764.tif 000059
【０２２６】
粗化合物 16、ならびにMeOHおよび 28%MeONa (1.5 mL, 7.3 mmol, メタノール溶液)10 mLを一緒に70 ℃で7.5時間撹拌した。水 30 mLの添加後、水層をAcOEt 40 mLで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 17をジアステレオマーの混合物(比 4:1)として得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２２７】
【化５９】
2006509764.tif 000060
【０２２８】
実施例 2-c)および2-d)の手順を、69 mg (0.55 mmol)スケールで化合物 17に適用し、Ex. 2-7 (54 mg)を無色結晶として得た。 m.p.:  >250 ℃.  IR (cm-1): 3328, 2931, 1704, 1615.  MS (ESI+):  381 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40-1.58 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 6.91 (br s, 2H), 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.95 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H).
【０２２９】
実施例 2-8から2-268:
【０２３０】
表2に示される化合物を実施例 2 から 2-7と同様に得た。
【０２３１】
実施例 3
【化６０】
2006509764.tif 000061
【０２３２】
4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン (18)(1.00 g, 5.64 mmol)およびEt3N (0.94 mL, 6.77 mmol)のCHCl310 mL撹拌溶液に、エチルオキサリルクロリド(0.63 mL, 5.64 mmol)を0 ℃で加え、1時間撹拌した。水 10 mLの添加後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 19を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２３３】
【化６１】
2006509764.tif 000062
【０２３４】
粗化合物 19、CHCl310 mL、トリフルオロ酢酸(1.52 mL, 19.7 mmol)およびトリエチルシラン(1.52 mL, 11.3 mmol)を一緒に65 ℃で1.5時間撹拌した。水 15 mLの添加後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=9/1)によって精製し、粗化合物 20 (1.38 g)を淡黄色油状物として得た。
【０２３５】
【化６２】
2006509764.tif 000063
【０２３６】
化合物 20 (1.38 g, 5.32 mmol)のMeOH 8 mL撹拌溶液に、10% Pd/C (200 mg)を加えた。水素の大気圧下、混合物を室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗化合物 21を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２３７】
【化６３】
2006509764.tif 000064
【０２３８】
実施例 2-c)および2-d)の手順を、58 mg (0.46 mmol)スケールで化合物 21に適用し、Ex. 3 (20 mg)を無色結晶として得た。 m.p.:  188.8-190.9 ℃.  IR (cm-1): 1618, 1460, 1440.  MS (ESI+):  410 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.46-1.67 (m, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.72-2.98 (m, 2H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.98 (br s, 2H), 7.33 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.95 (s, 1H).
【０２３９】
実施例 3-2から3-3:
【０２４０】
表3に示される化合物を実施例3と同様に得た。
【０２４１】
実施例 4
【化６４】
2006509764.tif 000065
【０２４２】
フルオロベンゼン (1.78 mL, 18.96 mmol)、塩化アルミニウム (2.53 g, 18.96 mmol)およびイソブチリルクロリド (1.0 mL, 9.48 mmol)をAr下で混合し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷水に注ぎ、エーテル(50 mL)で抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して化合物 23 (1.47 g)を無色油状物として得、これは十分純粋であり、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０２４３】
【化６５】
2006509764.tif 000066
【０２４４】
化合物 23 (50 mg, 0.30 mmol)のDMSO (0.5 mL)溶液にピペリジン (119 μL, 1.2 mmol)を加え、混合物をAr下、140℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテル(10 mL)で希釈し、5% KHSO4 (10 mL)、水(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して化合物 24 (65 mg)を無色油状物として得、これは十分純粋であり、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０２４５】
【化６６】
2006509764.tif 000067
【０２４６】
化合物 24 (64 mg, 0.28 mmol)のDME (1 mL)溶液に、25%HBr-AcOH (100 μl, 0.31 mmol)およびBr2(15.7 μl, 0.31 mmol)を連続して加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン (17.5 mg, 0.14 mmol)、1N HCl (140 μl, 0.14 mmol)、EtOH (1 mL)および水 (1 mL)を加え、混合物を終夜還流した。冷却後、EtOHを減圧下除去し、残渣を AcOEt (10 mL)で希釈し、1N NaOH(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてCHCl3-MeOH (9:1)を使用する薄層クロマトグラフィーによって精製し、Ex. 4 (40 mg)を淡黄色結晶として得た。 m.p.:  191-193 ℃.  IR (cm-1): 3318, 2933, 1606, 158.  MS (ESI+):  338 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.58-1.62 (m, 6H), 1.62 (s, 6H), 3.26 (br s, 4H), 6.79 (br s, 2H), 7.29 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.91 (s, 1H).
【０２４７】
実施例4-2から4-7:
【０２４８】
表4に示される化合物を実施例4と同様に得た。
【０２４９】
実施例 5
【化６７】
2006509764.tif 000068
【０２５０】
3-クロロアセトフェノン (0.5 mL, 3.85 mmol)、粉末KOH (2.16 g, 38.5 mmol)、 18-クラウン-6 (102 mg, 0.385 mmol)、ヨウ化メチル(1.92 mL, 30.8 mmol)およびトルエン 12 mLを一緒に室温で3日間撹拌した。水 30 mLの添加後、水層をAcOEt 20 mLで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 27を得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２５１】
【化６８】
2006509764.tif 000069
【０２５２】
実施例 4の手順を、60 mg (0.47 mmol)スケールで化合物 27に適用し、 Ex. 5 (40 mg)を無色結晶として得た。 m.p.:  117.2-133.4 ℃.  IR (cm-1): 1639, 1583, 1468.  MS (ESI+):  289 (100).  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.60 (s, 6H), 7.01 (br s, 2H), 7.48 (t, 1H, J=5.9Hz), 7.55 (ddd, 1H, J=5.9, 1.3, 0.8Hz), 7.67 (ddd, 1H, J=5.9, 1.3, 0.8Hz), 7.76 (t, 1H, J=1.3Hz), 7.97 (s, 1H).
【０２５３】
実施例 5-2から5-3:
【０２５４】
表5に示される化合物を実施例5と同様に得た。
【０２５５】
実施例 6
【化６９】
2006509764.tif 000070
【０２５６】
化合物22 (20.0 g, 54.5 mmol)のCHCl3 160 mL 撹拌溶液に、96% 硫酸(12.1 mL, 218 mmol)および60% 硝酸(4.56 mL, 59.9 mmol)を0 ℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、砕いた氷(150 g)に注いだ。有機層を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をAcOEt/ヘプタン (1/2,120 mL)から再結晶によって精製し、化合物28 (18.4 g)を淡黄色結晶として得た。
【０２５７】
【化７０】
2006509764.tif 000071
【０２５８】
Zn (15.9 g, 218 mmol)の酢酸 150 mL 撹拌懸濁液に、化合物 28 (15.0 g, 36.4 mmol)を0 ℃で分割して加え、室温で1時間撹拌し、次いで、60 ℃でさらに30分間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にAcOEt(150 mL)を加え、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOH/H2O (3/1, 50 mL)から再結晶によって精製し、化合物 29 (9.36 g)を白色結晶として得た。
【０２５９】
【化７１】
2006509764.tif 000072
【０２６０】
塩化銅(II)(6.30 g, 44.5 mmol)のアセトン 135 mL 撹拌懸濁液に、亜硝酸tert-ブチル(5.88 mL, 44.5 mmol)を0 ℃で加え、次いで、化合物 29 (9.00 g, 29.7 mmol)を分割して加え、同温で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。2N HClの添加後、混合物をAcOEt (100 mL)で抽出した。抽出物を1N HCl(50 mL)、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で順次洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/AcOEt=10/1〜4/1)によって精製し、化合物 30 (7.40 g)を淡黄色結晶として得た。
【０２６１】
【化７２】
2006509764.tif 000073
【０２６２】
化合物 30 (100 mg, 0.31 mmol)のDME 1 mL撹拌溶液に、25% HBr-AcOH溶液(89 mL, 0.372 mmol)および臭素(19 mL, 0.37 mmol)を0 ℃で加え、室温で7時間撹拌した。水の添加後、混合物をAcOEtで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Mg2SO4で乾燥した。溶媒を留去して粗化合物 31 (112 mg)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２６３】
【化７３】
2006509764.tif 000074
【０２６４】
化合物 31 (461 mg, 1.07 mmol)のEtOH (4 mL)溶液に、4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン二塩酸塩(457 mg, 2.14 mmol)および水 (1.3 mL)を加え、12時間還流した。冷却後、反応混合物に4N NaOH (2.5 mL, 10.0 mmol)を加え、1時間還流した。冷却後、反応混合物を4N HClでpH 4に調整し、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥してEx. 6 (354 mg)をオレンジ色固体として得た。
【０２６５】
【化７４】
2006509764.tif 000075
【０２６６】
31の代替製法: 化合物 22 (100 mg, 0.272 mmol)の塩化スルフリル (0.219 mL, 2.72 mmol)撹拌溶液に、塩化アルミニウム (127 mg, 0.953 mmol)および触媒量のS2Cl2を0℃で加え、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水(30 g)に注ぎ、AcOEt(30 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥した。溶媒を留去して粗化合物 31を得、これをさらに精製することなく上記の次反応に使用した。
【０２６７】
実施例 6-9:
【化７５】
2006509764.tif 000076
【０２６８】
化合物 29 (1.0 g, 3.29 mmol)のトルエン 15 mL 懸濁液に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート (462 mg, 3.95 mmol)をアルゴン下0 ℃で加えた。0 ℃で30分間撹拌後、混合物を120 ℃に加熱し、1時間撹拌した。冷却後、溶液をAcOEtで希釈し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/CHCl3/ヘキサン=1/1/1)によって精製し、化合物 32 (381 mg)を淡黄色結晶として得た。
【０２６９】
【化７６】
2006509764.tif 000077
【０２７０】
化合物 32 (381 mg, 1.24 mmol)のDME 4 mL 撹拌溶液に、25% HBr-AcOH溶液 (356 mL, 1.49 mmol)および臭素 (76 mL, 1.49 mmol)を0 ℃で加え、0 ℃で5分間および室温で30分間撹拌した。水の添加後、混合物をAcOEtで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去して粗化合物 33 (454 mg)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２７１】
【化７７】
2006509764.tif 000078
【０２７２】
化合物 33 (454 mg, 1.18 mmol)の EtOH (6 mL)溶液に、4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン二塩酸塩 (502 mg, 2.36 mmol)および水 (2 mL)を加え、12時間還流した。冷却後、反応混合物に2N NaOH (5.9 mL, 11.8 mmol)を加え、3時間還流した。冷却後、反応混合物を2N HClでpH 4に調整し、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥してEx. 6-9 (477 mg)を淡黄色固体として得た。
【０２７３】
実施例 6-2から6-25:
【０２７４】
表6に示される化合物を実施例6および6-9と同様に得た。
【０２７５】
実施例 7
【化７８】
2006509764.tif 000079
【０２７６】
AlCl3(6.41 g, 48.1 mmol)のCH2Cl2 30 mL撹拌混合物に、エチルオキサリルクロリド (1.58 mL, 14.2 mmol)および化合物 34 (3.0 g, 14.2 mmol)を0 ℃で加え、0 ℃〜室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ後、AcOEt 10 mLを混合物に加え、懸濁溶液が透明になるまで濃HClを加えた。有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=3/1〜1/1)によって精製し、化合物 35 (3.36 g)を白色固体として得た。
【０２７７】
【化７９】
2006509764.tif 000080
【０２７８】
化合物 35 (3.36 g, 10.5 mmol)およびKOH (2.0 g, 35.8 mmol)の混合物ならびにトリ(エチレングリコール)(30 mL)中のN2H4.H2O (1.38 mL, 28.5 mmol)を175 ℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、2N HCl (30 mL, 60 mmol)および水 (40 mL)を加え、析出した固体を濾取し、化合物 36 (2.58 g)を淡黄色固体として得た。
【０２７９】
【化８０】
2006509764.tif 000081
【０２８０】
化合物 36 (2.57 g, 9.3 mmol)のMeOH 30 mL 撹拌混合物に、SOCl2 (1.7 mL, 23.3 mmol)を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=5/1〜3/1)によって精製し、化合物 37 (2.13 g)を白色固体として得た。
【０２８１】
【化８１】
2006509764.tif 000082
【０２８２】
化合物 37 (2.13 g, 7.0 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタール (6.8 mL, 39.7 mmol)の混合物を130 ℃で3日間撹拌した。次いで、トルエン(20 mL)を加え、反応混合物を減圧濃縮して粗化合物 38を得、次いでこれをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２８３】
【化８２】
2006509764.tif 000083
【０２８４】
化合物 38 (粗製, 7.0 mmol)および4,6-ジヒドロキシ-2-メチルピリミジン(883 mg, 7.0 mmol)のAcOH (20 mL)混合物を110 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOH (10 mL)および水 (8 mL)を加え、析出した固体を濾取し、化合物 39 (1.12 g)を褐色固体として得た。
【０２８５】
【化８３】
2006509764.tif 000084
【０２８６】
化合物 39 (200 mg, 0.49 mmol)およびPOCl3 (1 mL)の混合物を90 ℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、生成物をAcOEt (3mL)で抽出し、有機層を水(2 mL)およびブライン(2 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=2/1)によって精製し、化合物 40 (174 mg)をオレンジ色固体として得た。
【０２８７】
【化８４】
2006509764.tif 000085
【０２８８】
化合物 40 (124 mg, 0.30 mmol)およびMeOH (5 mL)中の4N NaOH (0.41 mL, 1.65 mmol)の混合物を室温で19時間撹拌し、次いで、60 ℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却後、2N HCl (2 mL, 4 mmol)および水 (10 mL)を加え、析出した固体を濾取し、化合物 41 (100 mg)を淡黄色固体として得た。
【０２８９】
【化８５】
2006509764.tif 000086
【０２９０】
0.93M MeMgBrのTHF撹拌溶液(1.2mL, 1.12 mmol)に、化合物 41 (100 mg, 0.23 mmol)のTHF (1.5 mL)懸濁液を加え、室温で3時間撹拌した。水 (1 mL)および2N HCl (2 mL)の添加後、生成物をAcOEt (3 mL)で抽出し、引き続いて有機層をブライン(2 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物 42を得、次いでこれをさらに精製することなく次反応に使用した。
【０２９１】
【化８６】
2006509764.tif 000087
【０２９２】
化合物42 (粗製, 0.23 mmol)およびAcOH (2 mL)の混合物を100 ℃で40分間撹拌した。室温に冷却後、水(3 mL)を反応混合物に加え、生成物をAcOEt (3 mL)で抽出し、次いで、有機層を水(2 mL)およびブライン(2 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=40/1〜20/1)によって精製し、化合物43 (54 mg)をオレンジ色固体として得た。
【０２９３】
【化８７】
2006509764.tif 000088
【０２９４】
化合物43 (52 mg, 0.12 mmol)およびK2CO3 (50 mg, 0.37 mmol)のDMF (1.5 mL)撹拌懸濁液に、MeI (0.023 mL, 0.37 mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水(3 mL)の添加後、生成物をAcOEt(3 mL)で抽出し、有機層を水(2 mL)およびブライン(2 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1)によって精製し、化合物44 (46 mg)を白色固体として得た。
【０２９５】
【化８８】
2006509764.tif 000089
【０２９６】
化合物44 (134 mg, 0.30 mmol)のトルエン (4 mL)撹拌溶液に、ベンゾフェノンイミン (0.255 mL, 1.52 mmol)およびPd(OAc)2 (14 mg, 0.061 mmol)および(S)-(-)-BINAP (57 mg, 0.091 mmol)およびCsCO3 (198 mg, 0.61 mmol)を加え、混合物を110 ℃で23時間撹拌した。水(3 mL)の添加後、生成物をAcOEt(3 mL)で抽出し、引き続いて有機層をブライン(2 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1〜2/1)によって精製し、化合物45 (88 mg)を黄色固体として得た。
【０２９７】
【化８９】
2006509764.tif 000090
【０２９８】
化合物45 (85 mg, 0.145 mmol)のTHF (2 mL)撹拌溶液に、濃HCl (0.050 mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。4N NaOH (0.14 mL)の添加後、生成物をAcOEt (5 mL)で抽出し、有機層を水(4 mL)およびブライン(4 mL)で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、このようにして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=50/1)によって精製し、化合物46 (57 mg)を黄色固体として得た。
【０２９９】
【化９０】
2006509764.tif 000091
【０３００】
混合溶媒 (THF 2 mL および MeOH 3 mL)中の化合物46 (55 mg, 0.13 mmol)の撹拌混合物に、1N NaOH (0.43 mL, 0.43 mmol)を加え、混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2N HCl (0.25 mL, 0.5 mmol)およびEtOH (1 mL)を混合物に加え、析出した固体をろ取し、Ex．7 (38 mg)を淡黄色固体として得た。
【０３０１】
実施例 7-4:
【化９１】
2006509764.tif 000092
【０３０２】
化合物 49.  47 (10.0 g, 89.2 mmol)および 48 (14.5 g, 89.2 mmol)のAcOH (100 mL)混合物を100 ℃で24時間加熱した。溶媒を減圧除去し、生じた褐色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 4% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、49を黄色固体として得た(12.04 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.53 (s, 6H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 257 および 259 (M+1).
【０３０３】
化合物 50.  49 (2.13 g, 8.29 mmol)のPOCl3(10 mL)溶液を100 ℃で1時間加熱し、室温に冷却し、氷上に注いだ。生じた溶液をEtOAc(3×75 mL)で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して50を黄色油状物として得た(2.28 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 275, 277, および 279 (M+1).
【０３０４】
化合物 51.  ジイソプロピルエチルアミン (1.9 mL, 10.9 mmol)を50 (2.0 g, 7.26 mmol)および4-メトキシベンジルアミン (2.83 mL, 21.8 mmol)のTHF (20 mL)溶液に加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、室温に冷却し、水(20 mL)で希釈し、EtOAc (3×75 mL)で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、51をオフホワイト固体として得た(2.14 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 376, および 378 (M+1).
【０３０５】
化合物 52.  51 (620 mg, 1.65 mmol)のTFA (20 mL)溶液を50 ℃で7時間加熱した。溶媒を減圧除去し、生じた油状物をEtOAc (30 mL)に溶解し、飽和NaHCO3水(2×50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得た。固体をEt2O (5 mL)中ソニケーションして、減圧濾過により回収し、52をオフホワイト固体として得た(388 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 256 および 258 (M+1).
【０３０６】
化合物 54.  NaH (211 mg, 5.23 mmol)の60%鉱物油懸濁液を、窒素雰囲気下、0 ℃で53 (1.0 g, 5.26 mmol)の無水THF (25 mL)溶液に加えた。セパレートフラスコ中、トリメチルホスホノアセテート(1.02 mL, 6.31 mmol)を窒素雰囲気下、0 ℃ でNaH (315 mg, 7.88 mmol)の無水THF (25 mL)懸濁液に加えた。15分後、2つの混合物を室温に温め、30分間撹拌した。ケトンを含む溶液をカニューレを通じてホスホネート溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、水(50 mL)でクエンチし、EtOAc(3×50 mL)で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して54を白色固体として得た(1.25 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 247 (M+1).
【０３０７】
化合物 55.  54 (5.18 g, 21.0 mmol)および10% Pd/C (500 mg)のEtOAc (150 mL)混合物を水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得た。EtOAc (6 mL)から再結晶し、55をトランス/シス比20:1の無色プリズム晶として得た(2.96 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.33 (dt, J = 3.0 および 12.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 249 (M+1).
【０３０８】
化合物 56.  トリエチルアミン (421 μL, 3.02 mmol)を、55 (500 mg, 2.02 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸 (424 μL, 2.52 mmol)の無水 CH2Cl2(20 mL)溶液に窒素雰囲気下、0 ℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、4.5時間撹拌し、水(30 mL)に注ぎ、層を分離した。有機層をプールし、飽和NaHCO3水、ブラインで洗浄し、 乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して56をオフホワイト固体として得た(765 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 (m, 5H), 1.47 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 381 (M+1).
【０３０９】
化合物 57.  50 mL丸底フラスコに56 (1.35 g, 3.55 mmol)、 KOAc (1.05 g, 10.6 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (991 mg, 3.90 mmol)、PdCl2(dppf)(87 mg, 0.107 mmol)およびdppf (59 mg, 0.107 mmol)を加えた。フラスコの窒素での充填および排気を、連続して3回行った。無水ジオキサン (25 mL)を加え、反応混合物を80 ℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 15% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、57を白色固体として得た(914 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.28 (s, 12H), 1.14 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 359 (M+1).
【０３１０】
化合物 58.  52 (1.12 g, 4.38 mmol)、57 (2.0 g, 6.57 mmol)、PdCl2(dppf)(107 mg, 0.132 mmol)および2M Na2CO3水(11 mL)のDMF (30 mL)混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で24時間加熱した。溶液を水 (75 mL)で希釈し、生じた沈殿物を減圧濾過で回収し、オフホワイトの固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、58を白色固体として得た(1.09 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.79 (m, 5H), 1.51 (s, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 408.5 (M+1).
【０３１１】
Ex. 7-4.  58 (130 mg, 0.319 mmol)のMeOH (12 mL)溶液および10% LiOH水(4 mL)を100℃で4時間加熱した。MeOHを減圧除去し、生じた水溶液を1N HClでpH 4に酸性化した。生じた沈殿物を減圧濾過で回収し、Ex. 7-4をオフホワイト固体として得た(111 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.33 (bs, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 394 (M+1).
【０３１２】
実施例 7-5:
【化９２】
2006509764.tif 000093
【０３１３】
化合物 60.  100 mL丸底フラスコに59 (2.54 g, 7.58 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (2.41 g, 9.47 mmol)、KOAc (2.23 g, 22.7 mmol)、PdCl2(dppf)(186 mg, 0.227 mmol)およびdppf (126 mg, 0.227 mmol)を加えた。フラスコの窒素での充填および排気を、連続して3回行った。無水ジオキサン(70 mL)を加え、反応混合物を80 ℃で17時間加熱した。反応混合物をEtOAc (75 mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、60を白色固体として得た(2.02 g)。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 383 (M+1).
【０３１４】
化合物 61.  60 (2.02 g, 5.28 mmol)および10% Pd/C (562 mg)のMeOH (50 mL)混合物を、水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。MeOHから結晶化し、次いで、MeOHを拡散させたCH2Cl2から再結晶して、61をトランス/シス比20:1の白色針状晶として得た(600 mg)。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.25 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 385 (M+1).
【０３１５】
化合物 62.  52 (100 mg, 0.391 mmol)、61 (150 mg, 0.391 mmol)、Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol)および2M Na2CO3水 (1 mL)のDMF (10 mL)混合物を80 ℃で3.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (75 mL)で希釈し、水 (3×50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、62を白色固体として得た (103 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.51 (s, 6H), 1.49 (m, 1H), 1.23 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 434 (M+1).
【０３１６】
Ex. 7-5.  62 (103 mg, 0.238 mmol)のMeOH (9 mL)溶液および10% LiOH水(3 mL)を100 ℃で2時間加熱した。MeOHを減圧除去し、生じた水層を1N HClでpH 1に酸性化した。生じた沈殿物を減圧濾過で回収し、Ex. 7-5をオフホワイト固体として得た(73 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.50 (bs, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 420 (M+1).
【０３１７】
表7に示される化合物を実施例7、7-4および7-5と同様に得た。
【０３１８】
実施例 8
【化９３】
2006509764.tif 000094
【０３１９】
工程 (A)、(B)および(C).  マグネティックスターラー、還流冷却器および滴下漏斗を備えた、フレームドライした1L 3つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、削状マグネシウム(1.1 当量, 8.8 g)およびジエチルエーテル(60 mL)を加えた。1-ブロモ-3-フェニルプロパン(322.4 mmol, 65.5 g)のジエチルエーテル溶液を滴下漏斗を通じて、穏やかな還流が滴下を通して維持されるような速度で、約1時間10分かけて加えた。少量のヨウ素粒子を添加開始の際に加えて、反応を開始させた。臭化物の添加終了後、反応混合物を1時間加熱還流し、室温まで放冷し、さらに氷浴中で冷却した。1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール (1 当量, 51.91 g)のTHF (100 mL)溶液を滴下漏斗を通じてゆっくりと氷冷した混合物に撹拌しながら1時間30分かけて加えた。続けて混合物を氷浴中で30分間、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を氷浴中であらかじめ冷却し、氷および4N HCl水の混合物を加えた。マグネシウムが全て溶解するまで混合物を撹拌し、層を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を、中性までブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を次工程で使用し、この工程では、残渣をMeOH (400 mL)と3N H2SO4水 (100 mL)との混合物を6時間還流して加水分解した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、氷水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 35/65)により、所望のヒドロキシケトン64 (30 g)を得た。  1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (br s, 1H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 4H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H). マススペクトル (CI+)m/e = 215.1 (M + 1).
【０３２０】
工程 (D).  氷浴中のフレームドライした１口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、NaH (鉱物油中 60% ディスパージョン)(1 当量, 0.66 g)を入れ、続いてTHF (20 mL)を加えた。フラスコに、トリメチルホスホノアセテート (1 当量, 2.89 g/2.75 mL)をシリンジを通じて滴下した。水素の発生が完全に終了した時点で、ヒドロキシケトン 64 (15.5 mmol, 3.33 g)のTHF (40 mL)溶液を滴下漏斗を通じてゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応を飽和NH4Cl水、次いで水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 30/70)により所望のヒドロキシアクリレート(3.5 g)を得た。  1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (s, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.43-2.59 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.46-3.50 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H). 
【０３２１】
工程 (E).  上記で得られたヒドロキシアクリレート (15.5 mmol)をパラジウム (炭素上 10%)(10 mol%)上で、EtOAc (60 mL)中、水素ガスを用い、大気圧で10時間水素添加した。Pd/Cをセライト層で濾別し、濾液を減圧濃縮した。生成物は、所望の3級ヒドロキシルエステル65の2つの配座異性体の混合物(比 3:1)を含み、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 20/80)によって分離し、以下のスペクトルデータによって特徴付けられた。実際には、配座異性体の混合物を分離することなくさらに合成した。  1H NMR (主配座異性体, CDCl3) δ 1.06 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 3H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H). マススペクトル (CI+)m/e = 287.1 (M + 1);  1H NMR (少量配座異性体, CDCl3) δ 1.07-1.15 (m, 2H), 1.22 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H). マススペクトル (CI+)m/e = 287.1 (M + 1).
【０３２２】
工程 (F)、(G)および(H).  氷−塩浴中のフレームドライした50 mL 一口丸底フラスコに窒素雰囲気下、AlCl3(2.5 当量, 1.43 g)を入れ、続いて2-ブロモイソブチリルブロミド(2 当量, 2.01 g/1.08 mL)を滴下した。混合物を約5分間撹拌し、CH2Cl2(8 mL)を加えた。さらに5分後、3級ヒドロキシルエステル65の配座異性体混合物(4.3 mmol, 1.23 g)のCH2Cl2(20 mL)溶液を滴下した。続けて、反応混合物を氷−塩浴中１時間撹拌した。氷および2 N HCl 水の混合物を加え、混合物をすべて溶解するまで撹拌し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は、約4から1の比で主に2つのアシル化位置異性体を含み、これらを3:1 EtOH-H2O (40 mL)中の2N HCl水(2.2 当量, 4 mL)の存在下、4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジンヘミスルフェート (0.5 当量, 0.63 g)で環化した。混合物を約12時間還流した。混合物を冷却し、飽和NH4Cl水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成物を3:1 MeOH-H2O (20 mL)中のLiOH・H2O (5 当量, 0.73 g)によって加水分解した。先の環化工程で使用された同様の後処理を使用して、2つの主な位置異性体(67)の混合物を得た。主異性体 (1.2 g)を再結晶(EtOAc/CH2Cl2/MeOH)によって得た。所望の異性体(Ex. 8)(200 mg)を母液の分取HPLCによって得た。  1H NMR (CDCl3)(単一の配座異性体, トランス) δ 1.35-1.43 (m, 2H), 1.69-1.88 (m, 16 H), 1.96 (m, 1H), 2.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).  マススペクトル (CI+)m/e = 435.2 (M + 1).
【０３２３】
実施例 8-2:
【化９４】
2006509764.tif 000095
【０３２４】
化合物 69.  トリメチルホスホノアセテート (10.36 mL, 64.0 mmol)を窒素雰囲気下、0 ℃でNaHの無水THF (500 mL)懸濁液に加えた。0 ℃で30分後、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール (10.0 g, 64.0 mmol)の無水THF (50 mL)溶液をカニューレを通じて加えた。反応混合物を周囲温度に温め、12時間撹拌した。反応を水でクエンチし、THFを減圧除去した。水層をEtOAcで抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して68を無色油状物として得た。10% Pd/Cを68の95% EtOH (200 mL)溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下、20時間撹拌し、セライト濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.21 g, 6.40 mmol)を該油状物のアセトン(200 mL)および水(50 mL)溶液に加え、反応混合物を24時間加熱還流した。アセトンを減圧除去し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して69を無色液体として得た (5.86 g)。  1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.68 (s, 3H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 171.1 (M+H).
【０３２５】
化合物 70.  イソプロピルマグネシウムクロリド (25.5 mL, 51.0 mmol)を窒素雰囲気下、0 ℃で4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル (5.0 g, 25.5 mmol)の無水Et2O (50 mL)溶液にシリンジを通じて加えた。反応混合物を12時間加熱還流した。反応混合物を0 ℃に冷却し、6 N HClでクエンチした。周囲温度で12時間撹拌後、層を分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 2% EtOAC/ヘキサン)にて70を無色油状物 (3.69 g)として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 241.1 および 243.1 (M+H).
【０３２６】
化合物 71.  p-トルエンスルホン酸一水和物 (360 mg, 1.89 mmol)を70 (4.57 g, 18.9 mmol)およびエチレングリコール (8.45 mL, 0.152 mol)のベンゼン(50 mL)溶液に加えた。ディーン−スタークトラップを使用して水を除去しながら、反応混合物を20時間加熱還流した。溶液を飽和NaHCO3水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 2% EtOAc/ヘキサン)にて、71を無色油状物として得た(4.86 g)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.2 および 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 285.0 および 287.1 (M+H).
【０３２７】
化合物 72.  n-BuLi (5.4 mL, 13.5 mmol)を71 (3.50 g, 12.3 mmol)の無水THF (20 mL)溶液に-78 ℃で加えた。溶液を-78 ℃で30分間撹拌し、69 (2.30 g, 13.5 mmol)の無水THF (20 mL)溶液に-78 ℃で加えた。反応混合物を周囲温度に温め、12時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水でクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 15% EtOAc/ヘキサン)にて、72を、シスおよびトランス異性体の混合物として、無色油状物として得た(2.24 g)。  1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.60-2.40 (m, 24H), 2.60 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.33 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 359.2 ([M-H2O]+H).
【０３２８】
化合物 73.  NBS (260 mg, 1.46 mmol)および72 (500 mg, 1.33 mmol)のベンゼン (100 mL)溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 10% EtOAc/ヘキサン)にて、73を、シスおよびトランス異性体の混合物として、黄色油状物として得た (187 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54-2.10 (m, 20H)2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.28 (m, 2H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 375.1 (M+H).
【０３２９】
化合物 74.  73 (450 mg, 1.20 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物 (23.0 mg, 0.120 mmol)のアセトン (25 mL)および水 (5 mL)溶液を24時間加熱還流した。アセトンを減圧除去し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、シスおよびトランス異性体の混合物として、黄色油状物として得た (366 mg)。  1H NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40-1.83 (m, 18H)2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.98 (s, 4H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 331.2 (M+H).
【０３３０】
74 (400 mg, 1.21 mmol)およびCuBr2 (811 mg, 3.63 mmol)のCHCl3 (25 mL)およびEtOAc (25 mL)中の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。層を分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して75を黄色油状物として得た。4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジンヘミスルフェート (170 mg, 0.486 mmol)および2N HCl (535 μL, 1.07 mmol)を、75 (398 mg, 0.972 mmol)のEtOH (18 mL)および水 (6 mL)溶液に加えた。反応混合物を23時間加熱還流し、飽和NH4Cl水でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して76をオレンジ色泡状物として得た (360 mg)。水酸化リチウム一水和物 (173 mg, 4.12 mmol)を76 (360 mg, 0.825 mmol)のMeOH (18 mL)および水(6 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間加熱還流し、NH4Clでクエンチした。溶液をHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮してEx. 8-2を、シスおよびトランス異性体の混合物として、黄色固体 (146 mg)として得、これを逆相HPLCにより分離した。  1H NMR (主異性体, DMSO-d6) δ 1.50 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.82 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1 H).  マススペクトル (CI+)m/e = 423.2 (M + 1).  1H NMR (少量異性体, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.75 (m, 3H), 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).  マススペクトル (CI+)m/e = 423.2 (M+1).
【０３３１】
実施例 8-3:
【化９５】
2006509764.tif 000096
【０３３２】
化合物 78.  カリウム tert-ブトキシド (16.2 g, 142 mmol)の1,4-ジオキサン (300 mL)撹拌懸濁液に、N2下、室温で(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド (48.5 g, 142 mmol)を加えた。2時間撹拌後、N2下、室温で溶液に、ジオキサン (170 mL)中の5-ブロモインダノン (77, 13 g, 61.6 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水(500 mL)に注ぎ、EtOAc (500 mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサン:EtOAc (2:1 (500mL))を加えた。混合物を室温で撹拌し、濾過し、沈殿物をヘキサン:EtOAc (2:1 (500mL))で2回洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を蒸留(145-150 ℃で700mm torr)して、化合物78をシスおよびトランス混合物の薄黄色固体として得た(14.5 g)。  1H NMR (CDCl3) δ 2.70-2.80 (m, 2H, 主および少量異性体), 2.94-3.00 (m, 2H, 主および少量異性体), 3.75 (s, 3H, 主および少量異性体), 6.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H, 少量異性体のみ), 6.65 (t, J = 2.6 Hz, 1H, 主異性体のみ), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 主異性体のみ), 7.22-7.34 (m, 2H, 主および少量異性体), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 少量異性体のみ).
【０３３３】
化合物 79.  78 (14.5 g, 60.8 mmol)のトルエン (60 mL)撹拌溶液に、メチルビニルケトン (6.0 mL, 68 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.2 g, 6.3 mmol)を室温で加えた。混合物を、N2下、100 ℃で18時間加熱し、室温まで放冷し、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOH:H2O (2:1 (168mL))から再結晶し、濾過し、60 ℃で減圧乾燥して79を淡黄色固体として得た (9.90g)。  1H NMR (CDCl3) δ 2.09-2.24 (m, 3H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 7.2, 6.3 Hz, 2H), 2.99-3.12 (m, 2H), 6.10 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H).
【０３３４】
化合物 80.  79 (153.4 g, 0.55 M)の酢酸 (3.7 L)撹拌溶液に10% Pd/C (30 g)を加えた。混合物を水素雰囲気下、4時間撹拌し、シリカゲルを通して濾過した(酢酸次いでDCMで洗浄)。濾液を減圧濃縮し、80を白色固体として得た(150.51 g)。  1H NMR (CDCl3) δ 1.90-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43-2.61 (m, 4H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m,1H), 7.40 (s, 1H).
【０３３５】
化合物 59.  トリメチルホスホノアセテート (116.45 g, 640 mmol.)の無水THF (2.2 L)撹拌溶液に、N2雰囲気下、0 ℃で7 分間かけて水素化ナトリウム (25.6 g 鉱物油中 60% ディスパージョン, 640 mmol.)を分割して加えた。混合物を0 oCで30分間撹拌し、30分かけて室温に昇温した。80 (149 g, 533 mmol.)の無水THF (375 mL)溶液を10分かけて加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、飽和NH4Cl水(500 mL)を加えた。混合物を5分間撹拌し、減圧濃縮してTHFを除去した。水相をジエチルエーテル (1 L および500 mL)で洗浄した。合わせた有機画分をブライン溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。生じた油状残渣を粉砕し、白色固体を得、この固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して、59を得た (62.0 g)。母液を減圧濃縮し、残渣を0 oCでEtOAc/ヘキサンから再結晶し、さらに 59 (38.3 g)を得た。さらに、上記の再結晶法を3回繰り返し、さらに59 (40.5 g)を得た。 1H NMR (CDCl3) δ 1.68-1.78 (m, 4H), 2.11-2.21 (m, 3H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m,1H), 7.37 (s, 1H).
【０３３６】
化合物 82a.  59 (140 g, 418 mmol)を含む5 L 3つ口丸底フラスコに、Et3N (280 mL, 2.03 mol)、ベンジルアルコール (420 mL, 4.06 mmol)およびトルエン (1.4 L)を加えた。生じた溶液をCOで5分間パージし、その後Pd(PPh3)4(9.34 g, 8 mmol)を添加した。COをパージしながら、反応を8時間90 oCに加熱した。混合物を氷浴中で30分間撹拌し、濾過し、沈殿物をEtOAcで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒および過剰のベンジルアルコールを減圧除去した。残渣をDCM (50 mL)およびヘキサン (50 mL)に溶解し、シリカゲル (500 g)を充填した漏斗を通して濾過した。パッドをヘキサン/EtOAc (グラジエント溶出: 9/1から1/1)で洗浄した。減圧濃縮して81を黄色油状物として得た(160 g)。化合物81をEtOH (12 L)に溶解し、Pd/炭素 (10%, 20 g)を加えた。混合物を水素雰囲気下、2日間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して白色固体 (120 g)を得た。粗生成物にEtOAc (200 mL)を加え、混合物を1分間加熱還流し、濾過した。濾液を再度加熱還流し、ヘキサンをゆっくりと加えた。生じた混合物をゆっくりと室温に冷却し、白色結晶性固体を得、これを濾取した (44 g トランス異性体 82a)。母液を濃縮し、EtOAc: ヘキサンから再結晶して、さらに16 gの82aをを得た。 1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.27 (m, 2H), 1.59-1.90 (m, 7H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H). マススペクトル (ESI+)m/e = 303 (M+1).
【０３３７】
化合物 83.  DMF (200 μL)を窒素雰囲気下、0 ℃で82a (57.23 g, 0.189 mol)およびオキサリルクロリド (19.8 mL, 0.227 mol)のCH2Cl2(500 mL)溶液に加えた。反応混合物を0 ℃で15分間および室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、酸クロリドをオフホワイト固体として得た (60.3 g)。3つ口 2 リットル丸底フラスコに、CuCN (4.19 g, 46.8 mmol)および無水THF (500 mL)を加え、-25 ℃に冷却した。この撹拌懸濁液に 2M イソプロピルマグネシウムクロリド溶液 (46.8 mL, 93.5 mmol THF中)を-25 ℃と-22 ℃との間の内温を維持しながら滴下した。この溶液に酸クロリド(上記で調製)(10 g, 31.2 mmol)の無水THF (50 mL)溶液を-20 ℃と-17 ℃との間の内温を維持しながら滴下した。反応混合物を-15 ℃で1時間撹拌し、10% NH4OH 飽和NH4Cl水(300 mL)でクエンチした。この溶液を室温に温め、層を分離した。有機層を10% NH4OH 飽和NH4Cl水(2×300 mL)、ブライン(1×300 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して83をオフホワイト固体として得た(10.08 g)。  1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  マススペクトル (ESI+)m/e = 329 (M+1).
【０３３８】
化合物 84.  83 (5 g, 15.2 mmol)のEtOAc (100 mL)およびクロロホルム(100 mL)溶液をCuBr2 (10 g, 44.8 mmol)で処理し、混合物を8時間加熱還流し、その後室温に冷却した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ヘキサン (20 mL)を加えた。撹拌しながら白色固体84を形成し、濾取した (5 g)。母液から0 oCで結晶化することにより、さらに84 (0.76 g)を得た。  1H NMR (CDCl3) δ 1.25-1.28 (m, 2H), 1.61-1.92 (m, 7H), 2.03-2.06 (m, 8H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H). マススペクトル (ESI+)m/e = 407および409 (M+1). 
【０３３９】
化合物 86.  84 (0.5 g, 1.23 mmol.)および4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン (85, J.A. Baroneら, J. Med. Chem., 1969, 6, 39; P.D. Landauerら, J. Chem. Soc., 1953, 3721.)(0.26 g, 1.34 mmol)に、メタノール(13 mL)、2N HCl (2 mL)および水 (5 mL)を加えた。混合物を24時間加熱還流し、冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水 (10 mL)を加え、生じた沈殿物を濾取し、ペンタンで洗浄し、減圧乾燥し、86 (375 mg)を白色固体として得た。  1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18-1.27 (m, 2H), 1.48-1.86 (m, 13H), 1.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H).
【０３４０】
Ex. 8-3.  86 (100 mg, 0.199 mmol)のDMF (1 mL)撹拌溶液に、無水ヨウ化リチウム(670 mg, 5 mmol)を加えた。混合物を125-130 ℃で24時間加熱し、水 (20 mL)に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物をエタノールから再結晶して Ex. 8-3 (70 mg)を白色固体として得た。  1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17-1.26 (m, 2H), 1.48-1.82 (m, 16H), 1.98 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H).
【０３４１】
実施例8-4:
【０３４２】
【化９６】
2006509764.tif 000097
【０３４３】
【化９７】
2006509764.tif 000098
【０３４４】
化合物89．乾燥した500 mLの一つ口丸底フラスコに、インデン87(8.91g, 76.65 mmol)およびTHF(60 mL)を入れた。溶液を撹拌し、氷浴で冷却した。 このフラスコに、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(153.3 mL, THF 中1.0 M, 153.3 mmol)を30分間かけてシリンジで加えた。得られた混合物を0℃で30分撹拌し、ジブロモケタール88(20.0 g, 66.23 mmol)のTHF中の撹拌溶液に、0℃で30分かけて、カニューレで移した。添加後、反応混合物を、0℃で2時間および室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 25/1〜15/1；グラジエント溶出)で精製して、化合物89(15.0 g)を淡黄色の結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88-1.99 (m, 4H), 2.20 (d, J = 4.0, 13.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 4H), 6.78 (d, J = 6.0, 1H), 6.85 (d, J = 6.0, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5, 1H), 7.42 (d, J = 7.5, 1H). マススペクトル (ESI+) m/e = 243 (M++1).
【０３４５】
化合物90．  89(15.0 g, 62 mmol)のMeOH(350 mL)溶液に、3M H2SO4(60 mL)を添加した。反応混合物を還流下、窒素雰囲気下で7時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH を減圧下で除去した。混合物を氷水で希釈し、EtOAc(100 mL)で3回抽出し、水(25 mL)で2回およびブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20/1)により精製して、化合物90(10.0g)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.76 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 6.90 (d, J = 6.0, 1H), 6.95 (d, J = 6.0, 1H), 7.25-7.51 (m, 4H). マススペクトル (ESI+) m/e = 199 (M+1)
【０３４６】
化合物91．予め乾燥した500 mLフラスコ中のNaH(60%鉱油分散物、2.45 g, 61.25 mmol)のTHF(200 mL)懸濁物を、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。このフラスコに、トリエチル  2-ホスホノプロピオネート(14.60 g, 61.25 mmol)のTHF(10 mL) 溶液を、0℃で15分かけて滴下した。混合物を0℃で15分撹拌し、90(7.8 g, 39.20 mmol)のTHF (50 mL)溶液を、追加の漏斗により25分かけて滴下した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液で停止し、EtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20/1)により精製して、化合物91(10.0g)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.1.60 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.25-2.48 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 5.7, 1H), 6.93 (d, J = 5.7, 1H), 7.20-7.36 (m, 4H).
【０３４７】
化合物92．  91(5.6g, 19.72 mmol)をEtOAc(60 mL)に溶解し、水素ガスを用いて、大気圧下で24時間、パラジウム(炭素担持、10%)で水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物 92(5.4 g)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61-1.85 (m, 9H), 1.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.14-4.19 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H).
【０３４８】
化合物93．  92(2.63 g, 9.21 mmol)をMeOH/THF/H2O(40 mL, 5/2/1)に溶解した。上記溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.93 g, 46.0 mmol)を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、反応混合物を2N HClで酸性化した。混合物をEtOAc(25 mL)で３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8/1)により精製して、化合物93(2.38 g)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.61-1.85 (m, 10H), 1.95-2.0 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H). マススペクトル (ESI+) m/e = 258 (M).
【０３４９】
化合物94aおよび94b．  CH2Cl2中の93(2.2 g, 8.53 mmol)に、窒素雰囲気下、0℃で(COCl)2(0.82 mL, 9.38 mmol)および１滴のDMFを添加した。反応系を0℃で1時間撹拌した。この生成した酸クロリド溶液に、(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジオン(1.66 g, 9.37 mmol)、DMAP(1.09 g, 8.92 mmol)およびトリエチルアミン(1.88 mL, 13.49 mmol)のCH2Cl2溶液を、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和水性NH4Clの添加により反応を停止し、EtOAc(25 mL)で3回抽出し、水(10 mL)で2回およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc  19/1〜10/1)により精製して、化合物94a(926 mg)および94b(1.27 g)を得た。NB: 94aおよび94bの立体化学の帰属は任意である。化合物94a: 1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 7H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 9.6, J = 13.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 3.2, 13.3 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.05-7.37 (m, 9H). マススペクトル (ESI+) m/e =  418 (M+1). [α]26 = +54.85 (c = 0.60, CH2Cl2).  化合物94b: 1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25-1.95 (m, 9H), 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.73-4.77 (m, 1H), 7.05-7.39 (m, 9H). マススペクトル (ESI+) m/e = 418 (M+1). [α]26 = +10.12 (c = 0.60, CH2Cl2)
【０３５０】
化合物95a．  94a(900 mg, 2.16 mmol)のTHF(30 mL)およびH2O(10 mL)中の撹拌溶液に、H2O2(30%, 1.8 mL, 17.7 mmol)および水酸化リチウム一水和物(360 mg, 8.55 mmol)を0℃で添加した。反応物を室温まで一晩加温し、飽和Na2SO3水溶液で反応を停止し、10% HClで酸性化した。混合物をEtOAc(15mL)で3回抽出し、水(5 mL)で2回、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8/1)により精製して、化合物95a(500 mg)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.61-1.85 (m, 10H), 1.95-2.0 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H). マススペクトル (ESI+) m/e = 258 (M)
【０３５１】
化合物95b．化合物95b(ent-95a)は、上記の94aから95aへの転化について記載した方法と同様の方法で、94bから調製した。
【０３５２】
Ex. 8-4．無水AlCl3(484 mg, 3.63 mmol)のCH2Cl2(5 mL)懸濁物に、2-ブロモイソブチリルブロミド(0.21 mL, 1.70 mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。混合物を5分撹拌した後、化合物95a(376 mg, 1.46 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2(15 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで順に洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣に2-メチル-4, 5-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(PD Landauer et al., J. Chem. Soc., 1953, 3721)(250 mg, 1.54 mmol)、1N HCl(5 mL, 5 mmol)、水(5 mL)およびEtOH(25 mL)を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOH を蒸発させて除去した。残渣を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAc(15 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順に洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にMeOH/THF/H2O(15 mL, 1/1/1)および水酸化リチウム一水和物(200 mg, 4.77 mmol)を添加し、混合物を45℃で40時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣を2N HClで酸性化した。この混合物をEtOAc(15 mL)で3回抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをHPLC(逆相)により精製して、化合物Ex. 8-4(65.6 mg)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15-1.35 (m, 1H), 1.50-1.81 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 4H), 12.0 (bs, 1H). マススペクトル (ESI+) m/e = 449 (M+1).
【０３５３】
Ex. 8-5．化合物Ex. 8-5(ent- Ex. 8-4)は、Ex. 8-4の調製と同様の方法で、上記95aから調製した。
【０３５４】
実施例8-6:
【化９８】
2006509764.tif 000099
【０３５５】
本化合物は、実施例8と同様の方法で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14-1.23 (m, 2H), 1.47-1.80 (m, 15H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (s, br, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H).
【０３５６】
実施例8-7:
【化９９】
2006509764.tif 000100
【０３５７】
本化合物は、実施例8と同様の方法で得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39-1.45 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 10H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (s, br, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.77 (s, br, 1H). 
【０３５８】
実施例９
【化１００】
2006509764.tif 000101
【０３５９】
化合物97．化合物96 を、1から2への転化について記載した方法(実施例2)と同様の方法で、4-フェニルシクロヘキサノンおよびトリエチルホスホノプロピオネートから調製した。化合物97を、2 から3への転化について記載した方法(実施例2) と同様の方法で、96から調製した。
【０３６０】
化合物98．  97(2.86 g, 11 mmol)のメタノール(83 mL)中の撹拌溶液に、水(28 mL)中の水酸化リチウム(2.62 g, 110 mmol)を添加した。混合物を還流下で2時間加熱し、室温まで冷却し、メタノールを減圧下で除去した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、1N HCl でpH 1まで酸性化し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、98(2.31 g)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H).
【０３６１】
化合物99aおよび99b．  98(13.5 g, 58.1 mmol)のDCM(225 mL)中の撹拌溶液に、3滴のDMFを添加した。混合物を0℃まで冷却し、塩化オキサリル(5.58 mL, 63.91 mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(10.81 g, 61 mmol)、DMAP(7.1 g, 58.1 mmol)、Et3N(20.24 mL, 145.3 mmol)およびDCM(100 mL)を含む別の容器に、0℃で滴下した。混合物を室温まで加温し、室温で12時間撹拌した。水(300 mL)を添加した。有機層を分離し、1N HCl(200 mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(200 mL)およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル  ヘキサン中5-40% EtOAc；グラジエント溶出)で精製して、99a(11.48 g)を白色結晶として、および99b(10.75 g)を白色泡状物として得た。NB: 99aおよび99bの立体化学の帰属は任意である。化合物99a: 1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.34 (m, 5H), 1.45-2.01 (m, 7H), 2.49 (tt, J = 12.3 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.6 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 3.2 Hz, J = 13.4 Hz, 1H), 3.74 (五重線, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 10H). 化合物99b: 1H NMR (CDCl3) δ1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.25-2.02 (m, 9H), 2.51 (tt,  J = 12.1 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd,  J = 10.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (dd,  J = 3.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 10H).
【０３６２】
化合物100a．  99a(10.48 g, 26.8 mmol)のTHF(400 mL)および水(125 mL)中の0℃の撹拌溶液に、水酸化リチウム(1.28 g, 53.6 mmol)および3%過酸化水素(10.7 mL)を加えた。混合物を0℃で75分撹拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液(水80 mL中14.75 g)を添加し、次いで、0.5 M 水性炭酸水素ナトリウム(270 mL)を添加した。水層をDCMで洗浄し、5N HClでpH 1 に酸性化し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、100a(1 g)を白色固体として得た。
【０３６３】
さらなる物質をDCM層から得ることができた。1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.87-2.01 (m, 4H), 2.38 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.50 (tt, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H). 
【０３６４】
化合物100b．  化合物100b(ent-100a)は、上記の99aからの100aの調製と同様の方法で、99bから調製した。
【０３６５】
化合物101a．  化合物101aは、3 から4 への転化について記載した方法(実施例2)と同様の方法で、100aから調製した。1H NMR (CDCl3) δ1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H).
【０３６６】
化合物101b．  化合物101b(ent-101a)は、上記の100aからの101aの調製と同様の方法で、100bから調製した。
【０３６７】
Ex. 9．  Ex. 9は、4からEx. 2 への転化について記載した方法と同様の方法で、101aおよび4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン(P.D. Landauer et al., J. Chem. Soc., 1953, 3721.)から調製した。1H NMR (CDCl3) δ1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.91-2.00 (m, 4H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H). マススペクトル (ESI+) m/e = 423.3 (M+1).
【０３６８】
Ex. 9-2．  Ex. 9-2(ent- Ex. 9)は、上記の101aからのEx. 9の調製と同様の方法で、101bから調製した。
【０３６９】
実施例9-3:
【化１０１】
2006509764.tif 000102
【０３７０】
本化合物は、実施例9と同様の方法で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10-1.20 (m, 2H), 1.42-1.90 (m, 13H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 8Hz, 2H), 7.74 (brs, 1H), 12.04 (brs, 1H).  
【０３７１】
表１０に提供された化合物は、上記に提供された方法の組み合わせにより調製した。
【０３７２】
【表１】
2006509764.tif 000103
【０３７３】
【表２】
2006509764.tif 000104
【０３７４】
【表３】
2006509764.tif 000105
【０３７５】
【表４】
2006509764.tif 000106
【０３７６】
【表５】
2006509764.tif 000107
【０３７７】
【表６】
2006509764.tif 000108
【０３７８】
【表７】
2006509764.tif 000109
【０３７９】
【表８】
2006509764.tif 000110
【０３８０】
【表９】
2006509764.tif 000111
【０３８１】
【表１０】
2006509764.tif 000112
【０３８２】
【表１１】
2006509764.tif 000113
【０３８３】
【表１２】
2006509764.tif 000114
【０３８４】
【表１３】
2006509764.tif 000115
【０３８５】
【表１４】
2006509764.tif 000116
【０３８６】
【表１５】
2006509764.tif 000117
【０３８７】
【表１６】
2006509764.tif 000118
【０３８８】
【表１７】
2006509764.tif 000119
【０３８９】
【表１８】
2006509764.tif 000120
【０３９０】
【表１９】
2006509764.tif 000121
【０３９１】
【表２０】
2006509764.tif 000122
【０３９２】
【表２１】
2006509764.tif 000123
【０３９３】
【表２２】
2006509764.tif 000124
【０３９４】
【表２３】
2006509764.tif 000125
【０３９５】
【表２４】
2006509764.tif 000126
【０３９６】
【表２５】
2006509764.tif 000127
【０３９７】
【表２６】
2006509764.tif 000128
【０３９８】
【表２７】
2006509764.tif 000129
【０３９９】
【表２８】
2006509764.tif 000130
【０４００】
【表２９】
2006509764.tif 000131
【０４０１】
【表３０】
2006509764.tif 000132
【０４０２】
【表３１】
2006509764.tif 000133
【０４０３】
【表３２】
2006509764.tif 000134
【０４０４】
【表３３】
2006509764.tif 000135
【０４０５】
【表３４】
2006509764.tif 000136
【０４０６】
【表３５】
2006509764.tif 000137
【０４０７】
【表３６】
2006509764.tif 000138
【０４０８】
【表３７】
2006509764.tif 000139
【０４０９】
【表３８】
2006509764.tif 000140
【０４１０】
【表３９】
2006509764.tif 000141
【０４１１】
【表４０】
2006509764.tif 000142
【０４１２】
【表４１】
2006509764.tif 000143
【０４１３】
【表４２】
2006509764.tif 000144
【０４１４】
【表４３】
2006509764.tif 000145
【０４１５】
【表４４】
2006509764.tif 000146
【０４１６】
【表４５】
2006509764.tif 000147
【０４１７】
【表４６】
2006509764.tif 000148
【０４１８】
【表４７】
2006509764.tif 000149
【０４１９】
【表４８】
2006509764.tif 000150
【０４２０】
【表４９】
2006509764.tif 000151
【０４２１】
【表５０】
2006509764.tif 000152
【０４２２】
【表５１】
2006509764.tif 000153
【０４２３】
【表５２】
2006509764.tif 000154
【０４２４】
【表５３】
2006509764.tif 000155
【０４２５】
【表５４】
2006509764.tif 000156
【０４２６】
【表５５】
2006509764.tif 000157
【０４２７】
【表５６】
2006509764.tif 000158
【０４２８】
【表５７】
2006509764.tif 000159
【０４２９】
【表５８】
2006509764.tif 000160
【０４３０】
【表５９】
2006509764.tif 000161
【０４３１】
実施例１０
本実施例は、DGAT 活性を有する化合物を同定するのに用いられ得るアッセイを記載する。
【０４３２】
多くのインビトロアッセイシステムが、DGAT 活性の調節を測定するのに用いられ得る。このようなアッセイシステムの例は、昆虫細胞過剰発現系、組織ミクロソーム調製および細胞培養を用いる。昆虫細胞過剰発現アッセイシステムおよび組織ミクロソーム調製アッセイシステムにおいて、システムそれ自身が、活性を測定するための酵素源を提供する。このような測定は、通常は放射能標識基質を用いて行われ、生成する放射能標識産物は、続いて、薄層クロマトグラフィー(TLC)により分割される(例えば、Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95:13018およびCases, et al., J. Biol. Chem.(2001) 276:38870を参照)。
【０４３３】
比較すると、細胞培養に基づくアッセイシステムは、生きている細胞を放射能標識した脂肪酸と共にインキュベートすることにより、トリグリセリドの細胞内合成を測定する。放射能標識した脂肪酸は、トリグリセリドの生合成に用いられる。次いで、トリグリセリドを有機溶媒を用いて細胞から抽出し、薄層クロマトグラフィーにより分割して、酵素活性の指標としての放射能標識取り込みのレベルを測定することができる (例えば、Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870を参照)。
【０４３４】
細胞に基づくアッセイ
好ましい細胞アッセイでは、ヒト結腸腫瘍CaCO2、ヒト肝細胞癌HepG2またはマウス脂肪細胞である3T3-L1細胞(未分化であるか、または後述のように分化している)を、24ウェルプレート中でコンフルエントまで培養する。培地を、血清フリーの培地で置換し、細胞をさらに24〜48時間インキュベートする。次に、培地を、１ウェル当たりの最終容量200μL中に400μMのオレイン酸 (BSAと2:1モル:モルで複合体化している)および種々の用量の化合物を含む血清フリーの培地で置換する。細胞を30分インキュベートし、次いで、0.1μCiの14Cオレイン酸を細胞に直接添加し、インキュベーションを、細胞型に依存して10〜30分続ける。細胞をPBS（1 mL）で２回洗浄し、37℃で10分風乾する。細胞脂質を、0.5 mLのヘキサン:イソプロピルアルコール(3:2 v/v)で５分、２回抽出する。脂質抽出物を蒸発乾固させ、ヘキサン:エチルエーテル:酢酸(80:20:1 v/v)を溶媒として用いるTLCに用いる。放射性バンドは、X線フィルムへの曝露またはホスホルイメージャ（phosphorimager）スクリーンにより可視化および定量する。
【０４３５】
3T3-L1 細胞の脂肪細胞への分化は、コンフルエントな細胞を、10%血清、インスリン(10μg/mL)、デキサメタゾン(1μM)、イソブチルメチルキサンチン(IBMX, 0.5 mM)およびトリヨードチロニン(T3, 10 nM)を含む培地でインキュベートすることにより誘導される。2日後、細胞を、血清、インスリン、T3およびBRL49653(1μM)を含む培地中で4〜10日維持する。
【０４３６】
生化学アッセイ
DGAT阻害剤の同定に用いられ得る好ましいアッセイには、ハイスループットスクリーニングであるシンチレーション近接アッセイ(SPA)が挙げられる。このようなアッセイでは、ヒトDGAT1 をヒト肝臓 cDNAライブラリからクローニングする。PCR を用いて、配列の最も5’末端に制限部位およびフラッグエピトープを、ならびに配列の3’末端に制限部位を加える。その後、Bac-to-Bac Baculovirus Expression System（登録商標）(Invitrogen)を用いて、ヒトフラッグタグ(FT)DGAT1バキュロウイルスが産生され得る。昆虫細胞（例、sf9、sf21またはHigh Five)を24〜72時間感染させ、遠心分離により回収する。細胞ペレットをホモジナイゼーション緩衝液に再懸濁し、マイクロフルイダイザーなどのホモジナイゼーション装置を用いて溶解する。全細胞膜を、45,000 rpmで1時間の超遠心分離により回収する。
【０４３７】
膜の少量アリコート(0.2μg/ウェル)を、化合物（10μM）または(阻害のポジティブコントロールとして) 塩化水銀と共に、酵素基質、ジオレオイルグリセロール(200μM)の存在下、384ウェルプレート中、１ウェル当たり50μLの最終容量でインキュベートする。放射性基質、14Cアシル補酵素A (25μM、デカノイルCoA、パルミトイル CoA、オレオイルCoA等)の添加により反応を開始し、室温で2時間にわたってインキュベートする。塩化水銀中の小麦胚芽レクチン(WGA)SPAビーズ(0.2 mg)を添加することにより反応を停止する。細胞膜を、一晩、ビーズに結合させる。シグナルは、例えば、化学発光イメージプレートリーダー(CLIPR)またはTopCount装置を用いて測定することができる。
【０４３８】
上記アッセイで評価された本発明の化合物は、DGAT阻害活性を有することが見出された。下記の表１１を参照のこと。
【０４３９】
【表６０】
2006509764.tif 000162
【０４４０】
【表６１】
2006509764.tif 000163
【０４４１】
【表６２】
2006509764.tif 000164
【０４４２】
本明細書中で引用された全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物および特許出願が参考として援用されることが詳細かつ個別に示されているかのように、本明細書中で参考として援用される。上記発明を、理解の明確化を目的として、例示および実施例によって少し詳しく説明してきたが、当業者は、本発明の教示を考慮して、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明に特定の変更および改変がなされ得ることを容易に理解するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月7日(2005.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
用語「医薬として受容可能な塩」とは、本明細書中に記載の化合物上に見い出される特定の置換基に対応する、比較的無毒の酸または塩基により調製される、活性化合物の塩を包含することを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、遊離酸形態の該化合物と、十分な量の所望の塩基とを、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得られ得る。医薬として受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、あるいは類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、遊離塩基形態の該化合物と、十分な量の所望の酸とを、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得られ得る。医薬として受容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導された塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマール酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒の有機酸から誘導された塩が挙げられる。また、例えば、アルギネート等のアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M.,ら、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19参照）。特定の特異的な本発明の化合物は、塩基性および酸性の両官能基を含み、これは、該化合物の塩基または酸付加塩への変換を許容する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
追加の活性剤との併用治療
さらに、本発明は、望ましい標的療法に応じて、１またはそれよりも多くの追加の活性剤と組み合わせて、本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する(例えば、Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; およびDeFronzo, R. et al.(eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4を参照のこと)。経口剤を用いる併用治療の利点が多数の研究によって調べられている(例えば、Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med.(1995) 98: 443-451; およびIwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol(1998) 82 (12A): 3U-17Uを参照のこと)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
化合物22 (20.0 g, 54.5 mmol)のCHCl3 160 mL 撹拌溶液に、96% 硫酸(12.1 mL, 218 mmol)および60% 硝酸(4.56 mL, 59.9 mmol)を0 ℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、砕いた氷(150 g)に注いだ。有機層を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をAcOEt/ヘプタン (1/2,120 mL)から再結晶によって精製し、化合物28 (18.4 g)を淡黄色結晶として得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
Zn (15.9 g, 218 mmol)の酢酸 150 mL 撹拌懸濁液に、化合物 28 (15.0 g, 36.4 mmol)を0 ℃で分割して加え、室温で1時間撹拌し、次いで、60 ℃でさらに30分間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にAcOEt(150 mL)を加え、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOH/H2O (3/1, 50 mL)から再結晶によって精製し、化合物 29 (9.36 g)を白色結晶として得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
塩化銅(II)(6.30 g, 44.5 mmol)のアセトン 135 mL 撹拌懸濁液に、亜硝酸tert-ブチル(5.88 mL, 44.5 mmol)を0 ℃で加え、次いで、化合物 29 (9.00 g, 29.7 mmol)を分割して加え、同温で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。2N HClの添加後、混合物をAcOEt (100 mL)で抽出した。抽出物を1N HCl(50 mL)、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/AcOEt=10/1〜4/1)によって精製し、化合物 30 (7.40 g)を淡黄色結晶として得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
化合物 30 (100 mg, 0.31 mmol)のDME 1 mL撹拌溶液に、25% HBr-AcOH溶液(89 mL, 0.372 mmol)および臭素(19 mL, 0.37 mmol)を0 ℃で加え、室温で7時間撹拌した。水の添加後、混合物をAcOEtで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して粗化合物 31 (112 mg)を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次反応に使用した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
31の代替製法: 化合物 22 (100 mg, 0.272 mmol)の塩化スルフリル (0.219 mL, 2.72 mmol)撹拌溶液に、塩化アルミニウム (127 mg, 0.953 mmol)および触媒量のS2Cl2を0℃で加え、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水(30 g)に注ぎ、AcOEt(30 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去して粗化合物 31を得、これをさらに精製することなく上記の次反応に使用した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
化合物 35 (3.36 g, 10.5 mmol)およびKOH (2.0 g, 35.8 mmol)の混合物ならびにトリ(エチレングリコール)(30 mL)中のN2H4.H2O(1.38 mL, 28.5 mmol)を175 ℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、2N HCl (30 mL, 60 mmol)および水 (40 mL)を加え、析出した固体を濾取し、化合物 36 (2.58 g)を淡黄色固体として得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
化合物 36 (2.57 g, 9.3 mmol)のMeOH 30 mL 撹拌混合物に、SOCl2 (1.7 mL, 23.3 mmol)を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=5/1〜3/1)によって精製し、化合物 37 (2.13 g)を白色固体として得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
化合物43 (52 mg, 0.12 mmol)およびK2CO3 (50 mg, 0.37 mmol)のDMF (1.5 mL)撹拌懸濁液に、MeI (0.023 mL, 0.37 mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水(3 mL)の添加後、生成物をAcOEt(3 mL)で抽出し、有機層を水(2 mL)およびブライン(2 mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1)によって精製し、化合物44 (46 mg)を白色固体として得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
化合物44 (134 mg, 0.30 mmol)のトルエン (4 mL)撹拌溶液に、ベンゾフェノンイミン (0.255 mL, 1.52 mmol)およびPd(OAc)2(14 mg, 0.061 mmol)および(S)-(-)-BINAP (57 mg, 0.091 mmol)およびCs2CO3(198 mg, 0.61 mmol)を加え、混合物を110 ℃で23時間撹拌した。水(3 mL)の添加後、生成物をAcOEt(3 mL)で抽出し、引き続いて有機層をブライン(2 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1〜2/1)によって精製し、化合物45 (88 mg)を黄色固体として得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３９】
化合物86.  84 (0.5 g, 1.23 mmol.)および4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン (85, J.A. Barone, J. Med. Chem., 1963, 6, 39; P.D. Landauerら, J. Chem. Soc., 1953, 3721.)(0.26 g, 1.34 mmol)に、メタノール(13 mL)、2N HCl (2 mL)および水 (5 mL)を加えた。混合物を24時間加熱還流し、冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水 (10 mL)を加え、生じた沈殿物を濾取し、ペンタンで洗浄し、減圧乾燥し、86 (375 mg)を白色固体として得た。  1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18-1.27 (m, 2H), 1.48-1.86 (m, 13H), 1.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H).
【国際調査報告】
2006509764.tif 000174