(57)【要約】吸入による患者の肺への医薬品の持続的送達のための医薬製剤および方法が提供される。本発明の製剤は、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を含み、ここで製剤の吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間に渡り前記微粒子から放出される。好ましくは、医薬品の大部分が吸入後24時間以内に微粒子から放出され、例えば医薬品の大部分が吸入後早くとも約2時間以上および遅くとも約24時間以内に放出される。副腎皮質ステロイド等の医薬品を患者の肺へ送達するための方法もまた提供される。例えば、本発明の方法は、前記微粒子および製薬上許容され得る充填剤を含む乾燥粉末混合物を患者に吸入させることを包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入によって患者の肺に送達するための徐放性医薬製剤であって：
医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子であり、
ここで、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間に渡り前記微粒子から放出されることを含む、前記製剤。
【請求項２】
医薬品の大部分が吸入後24時間以内に微粒子から放出される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
肺への製剤の吸入に際し、医薬品の大部分が吸入後早くとも約2時間以上および遅くとも約24時間以内に放出される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記多孔性微粒子の体積平均径が約1μm〜5μmである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記多孔性微粒子の体積中位径が約1μm〜5μmである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記多孔性微粒子の平均空隙率が体積で約15〜90％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記医薬品が気管支拡張剤、ステロイド、抗生物質、抗喘息薬、抗新生物薬、ペプチドまたはタンパク質である、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記医薬品が副腎皮質ステロイドを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記副腎皮質ステロイドが、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリドおよびトリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
前記マトリックス材料が、生体適合性合成ポリマー、脂質、疎水性分子またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記合成ポリマーが、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）、ならびにそれらの共重合体、誘導体および混合物からなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記合成ポリマーが、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）、またはポリ（ラクチド-コ-グリコリド）を含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも16時間または少なくとも20時間に渡り微粒子から放出される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
医薬品の大部分が、吸入後早くとも約6時間以上および遅くとも約18時間以内に放出される、請求項３に記載の製剤。
【請求項１５】
医薬品の大部分が、吸入後早くとも約4時間以上および遅くとも約12時間以内に放出される、請求項３に記載の製剤。
【請求項１６】
肺に送達される微粒子の重量の少なくとも50％が、患者による吸入の際に中および上肺の双方へ送達される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
乾燥粉末混合製剤を作製するために、1以上の製薬上許容され得る充填剤を多孔性微粒子と混和してさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記充填剤が、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記多孔性微粒子が1以上の界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
1以上の界面活性剤がリン脂質を含む、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
定量吸入製剤を作製するために、定量吸入器内の液体である1以上の製薬上許容され得る懸濁剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
1以上の他の医薬品をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記多孔性微粒子と混和されたさらなる微粒子をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記多孔性微粒子が約1μm〜5μmの体積平均径を有し、少なくとも医薬品、マトリックス材料および界面活性剤から作製され；製薬上許容され得る充填剤をさらに含む製剤が多孔性微粒子と混和され、そして肺への製剤の吸入に際し、医薬品の大部分が吸入後早くとも約2時間以上および遅くとも約24時間以内に放出される、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
肺への製剤の吸入に際し、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子の形態ではない微粒子の吸入によって医薬品が投与される場合に得られるMATinhと比較して、MATinhが少なくとも25％増加する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
患者の肺への医薬品の送達方法であって：
医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を含む徐放性医薬製剤を患者に吸入させ、ここで、肺への製剤の吸入に際し、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間に渡り微粒子から放出されることを含む、前記方法。
【請求項２７】
医薬品の大部分が、吸入後24時間以内に微粒子から放出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬品が副腎皮質ステロイドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも4時間、少なくとも8時間、または少なくとも16時間に渡り微粒子から放出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
医薬品の大部分が、吸入後早くとも約10時間以上および遅くとも約24時間以内に放出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
医薬品の大部分が、吸入後早くとも約6時間以上および遅くとも約18時間以内に放出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
肺への製剤の吸入に際し、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子の形態ではない微粒子の吸入によって医薬品が投与される場合に得られるMATinhと比較して、MATinhが少なくとも25％増加する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
患者が、乾燥粉末吸入装置を用いて徐放性製剤を経口的に吸入する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記製剤が、徐放時間に渡り4倍以上は変動しない局所濃度または血漿濃度を提供する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
医薬品の吸入および徐放のための乾燥粉末製剤を作製する方法であって：
溶液を作製するためにマトリックス材料を揮発性溶媒中に溶解すること；
エマルジョン、懸濁液または第2の溶液を作製するために、医薬品を前記溶液に添加すること；および
医薬品およびマトリックス材料を含む多孔性微粒子を作製するために、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から揮発性溶媒を除去すること、ここで、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間に渡り前記微粒子から放出されることを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記マトリックス材料が生体適合性合成ポリマーを含み、かつ前記揮発性溶媒が有機溶媒を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
1以上の界面活性剤を溶液と混合することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記界面活性剤がリン脂質を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
エマルジョン、懸濁液または第2の溶液を作製するために、溶液中で少なくとも1つの細孔形成剤を医薬品と混合することをさらに含み、ここで、揮発性溶媒を除去するステップが、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から細孔形成剤を除去することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
マトリックス材料を含む溶液と混合する場合に、前記細孔形成剤が水溶液の形態である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細孔形成剤が揮発性塩である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から揮発性溶媒および細孔形成剤を除去するステップが、噴霧乾燥、蒸発、流動床乾燥、凍結乾燥、真空乾燥またはそれらの組み合わせから選択される方法を用いて実施される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
多孔性微粒子を製薬上許容され得る充填剤と混和することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬品が副腎皮質ステロイドを含む、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に吸入による肺への送達のための医薬製剤の分野に属し、およびより詳細には、肺への医薬品の徐放のための微粒子製剤に関する分野に属する。
【０００２】
肺への医薬品送達および肺を経由する身体への医薬品送達は、広範な医学的機会を提示する。呼吸器疾患を治療するための肺への医薬品の送達は、多数かつ増大する医学的必要性を示す。現在の肺送達系は理想的ではなく、しばしば不正確な用量を送達し、高頻度の投与が必要でありかつ送達過程において大量の医薬品を損失する。例えば、吸入によって送達される喘息用医薬品のほとんどは即効性製剤であるため、１日に多数回吸入する必要があり、このことが患者の服薬遵守を妨げる。さらに、即効性製剤の高頻度な吸入投与は医薬品濃度に山および谷を導き、望ましくない毒性または不十分な有効性を生じる。
【０００３】
効果的かつ効率的な肺疾患用医薬品の送達は、重要な技術目標を提起する。吸入を介した医薬品の送達のためには、それらが肺の適切な部位に沈着することを確実にして正確な量の医薬品を適切な時間に渡って送達するように、化合物を正確に調製しなければならない。これには、幾何粒子サイズ（geometric particle size）および密度ならびに選択した送達装置との適合性等のキーファクターの調節が必要である。
【０００４】
吸入のための徐放性粒子に関する従来の試みは、ポリカチオン型薬品を治療薬と錯化する等の錯化剤の使用に焦点が当てられてきた。例えば、Vanbeverらの米国特許出願公報2003/0068277 A1等を参照せよ。しかしながら、このアプローチはポリカチオン型薬品との錯体を形成することが可能な治療薬を必要とし、治療薬をアニオン性化合物に限定する。このアプローチはまた、肺に対して無毒性であるポリカチオン錯化剤を必要とする。このアプローチはまた、放出速度が本質的に化合物のポリカチオンへの結合強度に依存するために、錯体からの化合物の放出速度の調節能が制限されている。
【０００５】
他には、肺深部への送達を標的とするための製剤設計に焦点を当てることで、粘膜毛様体（mucociliary）クリアランス機構を回避し、かつより長時間に渡り肺に残留する粒子を得るようにしてきた。例えば、Hillらの米国特許第6,060,069号を参照せよ。しかしながら、このアプローチは、中央（central）気道および上気道における治療標的に医薬品を送達するために使用することは出来ない。さらに、このアプローチは、粒子径によって主に支配される医薬品粒子の固有の溶解速度および医薬品溶解度に依存するために、送達速度の調節能が制限されている。
【０００６】
他には、カルボン酸塩部分、リン脂質および多価塩またはイオン性成分の選択的添加によるマトリックス転移温度の変動によって肺に送達される医薬品の放出調節に焦点を当ててきた。例えば、BasuらのPCT WO 01/13891を参照せよ。放出速度を低下させるために、より高いマトリックス転移温度を有する物質を使用する。このアプローチは、最も高いマトリックス転移温度物質が十分に低速での放出を提供する医薬品に限定される。
【０００７】
肺への局所的な送達または肺を経由した全身的な送達のために、医薬品の徐放性、微粒子製剤を提供することが望ましいであろう。より低頻度での服用（例えば喘息の治療において有用な医薬品の、有効な毎日1回の服用）を可能にする医薬品の微粒子製剤を提供することもまた望ましいであろう。
【０００８】
発明の要旨
吸入によって患者の肺へ医薬品を持続的に送達するための医薬製剤および方法が提供される。
【０００９】
1つの態様において、医薬品およびマトリックス材料（matrix material）を含有する多孔性微粒子を含む徐放性医薬製剤が提供され、ここで、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間（例えば少なくとも4、6、8、16または20時間）に渡り前記微粒子から放出される。好ましい実施形態において、医薬品の大部分は吸入後24時間までに前記微粒子から放出される。1つの実施形態において、医薬品の大部分が吸入後早くとも約2時間以上および遅くとも約24時間以内（例えば、早くとも約6時間以上および遅くとも約18時間以内、または早くとも約4時間以上および遅くとも約12時間以内等）に放出される。
【００１０】
1つの実施形態において、多孔性微粒子は体積平均径が約1μm〜5μmである。別の実施形態において、多孔性微粒子は体積中位径が約1μm〜5μmである。1つの実施形態において、多孔性微粒子は平均空隙率が体積で約15〜90％である。
【００１１】
種々の医薬品が医薬製剤に使用され得る。例えば、医薬品は気管支拡張剤、ステロイド、抗生物質、抗喘息薬、抗新生物薬、ペプチドまたはタンパク質であり得る。1つの実施形態において、医薬品はブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリドおよびトリアムシノロンアセトニド等の副腎皮質ステロイドを含む。1つの実施形態において、徐放性製剤はさらに、1以上の他の医薬品を含む。
【００１２】
種々の実施形態において、マトリックス材料は生体適合性合成ポリマー、脂質、塩、疎水性低分子またはそれらの混合物である。代表的なポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸-コ-グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）等のポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリエチレンおよびポリプロピレン等のポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）等のポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）、ならびにそれらの共重合体、誘導体および混合物を含む。1つの実施形態において、ポリマーはポリエチレングリコールと共重合したポリ（ラクチド-コ-グリコリド）である。
【００１３】
1つの実施形態において、多孔性微粒子はさらに、1以上の界面活性剤（リン脂質等）を含む。
【００１４】
1つの実施形態において、乾燥粉末混合製剤を作製するために、1以上の製薬上許容され得る充填剤を多孔性微粒子と混和する。例えば、充填剤は体積平均サイズが10〜500μmである粒子を含み得る。充填剤の例示は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトールおよびそれらの混合物を含む。
【００１５】
1つの実施形態において、製剤は、計量された用量の吸入製剤を作製するための計量された用量の吸入器内の液体である、1以上の製薬上許容され得る懸濁剤を含む。
【００１６】
1つの実施形態において、徐放性製剤はさらに、多孔性微粒子と混合した付加的な微粒子を含む。例えば、この付加的な微粒子は1以上の他の医薬品を含み得る。
【００１７】
1つの実施形態において、肺に送達される微粒子の重量の少なくとも50％が、患者による吸入の際に中および上肺の双方へ送達される。
【００１８】
1つの特定の実施形態において、体積平均径が1μm〜5μmの多孔性微粒子、少なくとも医薬品、マトリックス材料および界面活性剤から形成される多孔性微粒子、および多孔性微粒子と混合した製薬上許容され得る充填剤を含む乾燥粉末徐放性医薬製剤が提供され、ここで肺への製剤の吸入に際し、医薬品の大部分が吸入後早くとも約2時間以上および遅くとも約24時間以内に放出される。1つの実施形態において、患者は乾燥粉末吸入装置を用いて徐放性製剤を経口的に吸入する。
【００１９】
別の態様において、患者の肺への医薬品の送達方法が提供される。1つの実施形態において、前記方法は、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を含む徐放性医薬製剤を患者に吸入させることを包含し、ここで、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間（例えば少なくとも4、8、16時間）に渡り前記微粒子から放出される。好ましい実施形態において、医薬品の大部分は、吸入後24時間以内（例えば、早くとも約10時間以上および遅くとも約24時間以内、または早くとも約6時間以上および遅くとも約18時間以内等）に微粒子から放出される。
【００２０】
1つの実施形態において、患者は喘息等の呼吸器疾患または障害の治療を必要としている。本発明の方法の種々の実施形態において、副腎皮質ステロイド等の医薬品は少なくとも約2時間までに及ぶ時間に渡り放出され、かつ好ましくは約24時間以内に完全に放出される（例えば、前記医薬品の大部分は約4〜約24時間の間、約8〜約24時間の間、約10〜約24時間の間、約6〜約18時間の間または約4〜約12時間の間に放出される）。
【００２１】
1つの実施形態において、本発明の方法および製剤は、ほぼ一定の値の局所濃度または血漿濃度を提供し、徐放時間に渡り4倍以上は変動しない。別の実施形態において、吸入による患者の肺への送達のための徐放性医薬製剤は、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を含み、ここで、肺への前記製剤の吸入に際し、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子の形態ではない微粒子の吸入によって医薬品が投与される場合に得られるMATinhと比較して、MATinhが少なくとも25％増加する。
【００２２】
別の態様において、医薬品の吸入および徐放のための乾燥粉末製剤の作製方法が提供される。1つの実施形態において、前記方法は、溶液を作製するために揮発性溶媒中にマトリックス材料を溶解すること；エマルジョン、懸濁液または第2の溶液（second solution）を作製するために溶液に医薬品を添加すること；ならびに医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を作製するために、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から揮発性溶媒を除去すること（ここで、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間に渡り前記微粒子から放出される）を包含する。1つの実施形態において、マトリックス材料は生体適合性合成ポリマーを含み、かつ揮発性溶媒は有機溶媒を含む。別の実施形態において、前記方法はさらに、1以上の界面活性剤（リン脂質等）を溶液と混合することを包含する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明の方法は、溶液を作製するために揮発性溶液中にマトリックス材料および任意に界面活性剤を溶解すること；医薬品をマトリックス溶液と混合すること；エマルジョン、懸濁液または第2の溶液を作製するためにマトリックス溶液中において、少なくとも1つの細孔形成剤を医薬品と混合すること；ならびに医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を作製するために、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から揮発性溶媒および細孔形成剤を除去すること（ここで、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において少なくとも2時間に渡り前記微粒子から放出される）を包含する。1つの実施形態において、細孔形成剤（例えば揮発性塩）は、マトリックス溶液中で医薬品と混合する場合に、水溶液の形態である。1つの実施形態において、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から揮発性溶媒および細孔形成剤を除去するステップは、噴霧乾燥、蒸発、流動床乾燥、凍結乾燥、真空乾燥またはそれらの組み合わせから選択される方法を用いて実施される。別の実施形態において、本発明の方法はさらに、多孔性微粒子を製薬上許容され得る充填剤と混合することを包含する。
【００２４】
発明の詳細な説明
肺に局所的に送達される医薬品のための、または肺を経由して全身的に送達される医薬品のための徐放性送達システムが開発されてきた。前記送達システムは多孔性微粒子を含む製剤であり、空隙率、幾何粒子径（particle geometric diameter）および組成を選択および使用することにより、肺への吸入後の前記微粒子からの医薬品の放出速度を調節する。特に、遅延放出するように（および即効性製剤に付随する一過性の上昇作用（burst effect）を回避するように）前記微粒子の組成（例えばマトリックス材料、界面活性剤）を選択することが可能であること、そして微粒子が肺のクリアランス機構によって除去される前に医薬品の大部分が放出されるように前記微粒子の空隙率を選択できることが見出されてきた。微粒子の組成が医薬品の放出を遅延させるよう選択できるにも関わらず、組成の選択のみでは、肺のクリアランス機構によって微粒子が除去される前に十分な量の医薬品が放出されることは確実になり得ない。与えられた微粒子の組成について、空隙率は、治療的または予防的に有効な量の医薬品が2時間後に放出され続けることを確実にするように、好ましくは医薬品の大部分（例えば医薬品の50重量％以上、75重量％以上、90重量％以上）が吸入後24時間までに微粒子から放出されるように選択され得る。
【００２５】
有利なことに、多孔性微粒子は、医薬品の持続的な局所的送達および/または持続的な血漿濃度を、医薬品分子を他の分子と錯化する必要なく提供することが可能である。さらに、持続的に送達する製剤は、有利なことに、付加的な毒性または有効性の低減を生じ得る即効性医薬品に付随する医薬品濃度の山および谷を緩和することが可能である。
【００２６】
有利なことに、所望される治療的または予防的使用のために、徐放性製剤は、吸入された微粒子の大部分を肺の適切な領域に送達することができる。これは、好ましくは、所望される治療的または予防的使用のために、患者による吸入に際し、肺に送達される微粒子の重量の少なくとも50％が肺の適切な領域（例えば中および上肺の双方）に送達される。
【００２７】
有利なことに、本発明の方法および製剤は、ほぼ一定の値での局所濃度および血漿濃度を提供し得る。例えば、これらは徐放時間に渡り4倍以上は変動しない。
【００２８】
本明細書で用いる用語「含む」、「含有する」および「包含する」（"comprise,""comprising,""include," and "including"）は、逆の意味であることが明確に示されない限り、非制限的、非限定的な用語であることが意図されている。
【００２９】
徐放性製剤
肺への投与のための徐放性医薬製剤は、医薬品およびマトリックス材料を含有する多孔性微粒子を含む。前記微粒子の組成、幾何径（geometric diameter）および空隙率は、前記製剤の肺への吸入の際に、治療的または予防的に有効な量の医薬品が、肺において前記微粒子から持続的に、少なくとも約2時間までに及ぶ時間に渡り放出され、かつ好ましくは約24時間以内に完全に放出されることを提供する。
【００３０】
徐放性の基準として、薬剤についての吸入後の平均吸収時間（MATinh）を用いてもよい。MATinhは、薬剤分子が吸入後に肺からの血流内に吸収されるのにかかる平均時間であり、かつ吸入後の医薬品血漿特性から以下のように計算することができる：
【数１】
2006503865.tif 000003
【００３１】
ここで、AUMCinh∞は吸入後の時間0〜無限大までの1次モーメント曲線下面積（時間および血漿濃度の結果）であり、AUCinh∞は吸入後の時間0〜無限大までの血漿濃度曲線下面積、およびMRTivは静脈内投与後の対象とする医薬品の平均滞留時間である。MRTivは以下のように決定することができる：
【数２】
2006503865.tif 000004
【００３２】
ここで、AUMCiv∞は静脈内投与後の時間0〜無限大までの1次モーメント曲線下面積（時間および血漿濃度の結果）であり、そしてAUCiv∞は静脈内投与後の時間0〜無限大までの血漿濃度曲線下面積である。
【００３３】
例えば、多孔性微粒子は、微粒子型で送達しない場合の吸入後の医薬品平均吸収時間より長い吸入後の医薬品平均吸収時間を提供し得る。望ましいMATinhは投与する薬剤分子に依存し、かつ微粒子として送達しない場合の薬剤分子と比較して、本発明の微粒子製剤を使用して得られるMATinhの増加を考慮することは有用である。好ましい実施形態において、本発明の組成および方法による微粒子型にて投与される薬剤は、本発明の微粒子型にて投与されない薬剤と比較して少なくとも約25〜50％の間のMATinhの増加を提供するであろう。
【００３４】
本発明の徐放性製剤は、微粒子組成、微粒子幾何サイズ（geometric size）および微粒子空隙率を調節することによって得られる。空隙率（ε）は、微粒子に含まれる空隙体積（Vv）の、微粒子の総体積（Vt）に対する割合である：
【数３】
2006503865.tif 000005
【００３５】
この関係は微粒子のエンベロープ密度（ρe）および微粒子の絶対密度（ρa）によって表すことができる：
【数４】
2006503865.tif 000006
【００３６】
前記絶対密度は微粒子中に存在する実質のある（solid）物質の密度の測定値であり、かつ、これは実質のある物質の体積（すなわち、微粒子中に含まれる空隙体積および微粒子間の体積を除外する）で割った微粒子の質量（空隙質量が無視できると仮定すると、実質のある物質の質量に等しいと想定される）に等しい。絶対密度は、ヘリウムピクノメトリー等の技術を用いて測定することができる。エンベロープ密度は、微粒子によって占められる体積（すなわち、微粒子中に含まれる実質のある物質の体積と空隙体積との合計に等しく、かつ微粒子間の体積を除外する）で割った微粒子の質量に等しい。エンベロープ密度は、水銀圧入法（porosimetry）等の技術を用いるか、またはGeoPyc（商標）装置（Micromeritics, Norcross, Georgia）を用いて測定することができる。しかしながら、そのような方法は幾何粒子サイズが肺への適用に望ましいものより大きいものに限定される。エンベロープ密度は微粒子のタップ密度から推定することができる。タップ密度は充填密度の測定値であり、かつ微粒子中の実質のある物質の体積、微粒子中の空隙体積および物質の充填された微粒子間の体積の合計で割った微粒子の質量に等しい。タップ密度（ρt）は、GeoPyc（商標）装置を用いて、または英国薬局方およびタップ密度についてのASTM標準試験法等に記載されている技術を用いて測定することができる。エンベロープ密度が、微粒子間の体積を計算することにより、基本的に球形の微粒子についてのタップ密度から推定することが可能であることは、当技術分野において知られている：
【数５】
2006503865.tif 000007
【００３７】
空隙率は以下のように表すことができる：
【数６】
2006503865.tif 000008
【００３８】
与えられた微粒子組成（医薬品およびマトリックス材料）ならびに構造（微粒子空隙率ひいては密度）について、肺の中に到達する微粒子の位置および微粒子が医薬品を放出する持続時間を決定するために、反復プロセスを用いることができる：（１）マトリックス材料、医薬品含量および微粒子幾何サイズを選択することにより、初期の医薬品放出の時間および量を測定する；（２）微粒子の空隙率を選択することにより、初期の医薬品放出の量を調整し、ならびに、医薬品の有意な放出が初期放出を超えて起こること、および医薬品放出の大部分が24時間以内に起こることを確実にする；そして次に（３）幾何粒子サイズおよび空隙率を調整することにより、粒子が吸入により肺における対象の領域に沈着することを可能にする、ある一定の空気力学的直径を得る。本明細書で使用する用語「初期放出」は、微粒子が湿った直後に放出される医薬品の量を指す。微粒子が湿った際の初期放出は、十分に封入されていない医薬品および/または微粒子の外表面に接して位置する医薬品から生じる。初めの10分間に放出した医薬品の量を初期放出の測定値として使用する。
【００３９】
本明細書で使用する、粒子に関する用語「直径（径）」または「d」は、特記しない限り数平均粒子サイズを指す。数平均粒子サイズを表すのに使用できる式の例示を以下に示す：
【数７】
2006503865.tif 000009
【００４０】
ここで、n=特定の直径（d）の粒子の数である。
【００４１】
本明細書で使用する用語「幾何サイズ」、「幾何径」、「体積平均サイズ」、「体積平均径」または「dg」は、体積加重した直径平均を指す。体積平均径を表すのに使用できる式の例示を以下に示す：
【数８】
2006503865.tif 000010
【００４２】
ここで、n=特定の直径（d）の粒子の数である。
【００４３】
本明細書で使用する用語「体積中央値」は体積加重分布の中位径の値を指す。前記中央値は、全体の50％がより小さく、かつ50％がより大きい直径であり、累積比（cumulative fraction）50%に相当する。
【００４４】
幾何粒子サイズ解析は、当技術分野で知られているように、コールター・カウンターを用いて、光散乱によって、光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡または透過型電子顕微鏡によって、実施することができる。
【００４５】
本明細書で使用する用語「空気力学的直径」は、解析する粒子と同じ速度で重力下において落下したとした場合の、1g/mLの密度の球形の等価直径を指す。微粒子の空気力学的直径（da）は、幾何径（dｇ）およびエンベロープ密度（ρe）と以下のような関係にある：
【数９】
2006503865.tif 000011
【００４６】
空隙率はエンベロープ密度に影響を及ぼし（式４）、エンベロープ密度は次に空気力学的直径に影響を及ぼす。従って、空隙率は、肺の中に到達する微粒子の位置および微粒子が肺において医薬品を放出する速度の双方に影響を及ぼすように使用することができる。重力沈降（沈殿）、慣性衝突、ブラウン拡散、遮断（interception）および静電気による沈降は、肺における粒子沈着に影響を及ぼす。重力沈降および慣性衝突はdaに依存し、1μm〜10μmの間の空気力学的直径を有する粒子の沈着にとって最も重要な因子である。da＞10μmである粒子は、気管気管支樹に浸入することができず、daが3〜10μmの範囲である粒子は主に気管気管支沈着であり、daが1〜3μmの範囲である粒子は肺胞領域（肺深部）に沈着し、そしてda＜1μmの粒子の大部分は吐き出される。吸入の間の呼吸様式は、これらの空気力学的粒子サイズ幅をわずかに変動し得る。例えば、急速な吸入では、気管気管支領域は3μm〜6μmの間に変動する。肺への送達のための理想的なシナリオはda＜5μmであるということが一般的に信じられている。例えば、Edwardsら, J. Appl. Physiol. 85(2):379-85(1998);SuarezおよびHickey, Respir. Care, 45(6):652-66(2000)を参照せよ。
【００４７】
空気力学的粒子サイズ解析は、当技術分野で知られているように、カスケード衝突、リキッドインピンジャー解析（liquid impinger analysis）、または飛行時間法によって実施することができる。
【００４８】
多孔性微粒子
多孔性微粒子は、マトリックス材料および医薬品を含む。本明細書で使用する用語「マトリックス（matrix）」は、医薬品が分散、包括粉末化（entrapped）またはカプセル化された1以上の物質を含む構造を指す。マトリックスは多孔性微粒子の形態である。任意に、多孔性微粒子はさらに1以上の界面活性剤を含む。
【００４９】
本明細書で使用する用語「微粒子」は、特記しない限り、微粒子と同様に小球体（microspheres）およびマイクロカプセルを含む。微粒子は形が球形であってもなくてもよい。マイクロカプセルは、別の物質（例えば医薬品）を含むコアを包囲する外殻を有する微粒子として定義される。医薬品およびマトリックスを含む小球体は多孔性であってよく、蜂の巣状構造または1つの内空隙を有する。どちらのタイプの微粒子もまた、微粒子の表面に細孔を有し得る。
【００５０】
1つの実施形態において、微粒子は0.1〜5μm（例えば1〜5μm、2〜5μm等）の体積平均径を有する。別の実施形態において、大気管支への送達を標的とした微粒子の体積平均径は10μm以下である。粒子サイズ（幾何径および空気力学的直径）を選択することにより、エアロゾル化および吸入の際に、容易に分散する粉末が、呼吸気管（例えば上気道、肺深部等）における標的部位に迅速に沈着し、好ましくは同時に口腔咽頭または鼻部における粒子の過剰沈着を回避または最小限化する。1つの好ましい実施形態において、多孔性微粒子は2〜5μmの体積平均径を有する。体積平均径はまた、肺の自然なクリアランス機構の1つの作用（例えばマクロファージによる貪食作用）を回避および最小限化するために選択される。一般的に、より大きな粒子はより遅い速度で貪食される。
【００５１】
1つの実施形態において、微粒子は約15〜90％の平均空隙率を有する。微粒子の空隙率を選択することにより、粘膜毛様体クリアランス等の生物学的クリアランス機構によって粒子が肺から除去される前に医薬品の大部分が放出されるようにする。特定の実施形態において、平均空隙率は約25〜約75％、約35〜約65％または約40〜約60％であり得る。
【００５２】
マトリックス材料
マトリックス材料は、微粒子からの医薬品の放出を減速するように作用する物質である。これは非生体分解性または生体分解性物質から形成され得るが、しかしながら生体分解性物質が、特に吸入投与にとって好ましい。
【００５３】
マトリックス材料は、結晶、半結晶または非結晶物質であり得る。マトリックス材料は、ポリマー、脂質、塩、疎水性低分子またはそれらの混合物であり得る。
【００５４】
医薬品は、多孔性微粒子中に存在するマトリックス材料の量以上またはそれ以下の量で多孔性微粒子に存在することができ、特定の製剤の必要性に依存する。
【００５５】
マトリックス材料は、微粒子の少なくとも5重量％を含む。微粒子中のマトリックス材料含量は、5〜約95重量％であり得る。典型的な実施形態において、マトリックス材料は約50〜90重量％の量で存在する。
【００５６】
代表的な合成ポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸-コ-グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）等のポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリエチレンおよびポリプロピレン等のポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）等のポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）、ならびにそれらの共重合体、誘導体および混合物を含む。本明細書で使用する「誘導体」は、置換、化学基（例えばアルキル、アルキレン）の付加、水酸化、酸化、および当業者によって日常的に行われる他の修飾を有するポリマーを含む。
【００５７】
好ましい生体分解性ポリマーの例示は、乳酸およびグリコール酸（ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）を含む）等のヒドロキシ酸のポリマー、ならびにPEGの共重合体、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）、それらの混合物および共重合体を包含する。
【００５８】
好ましい天然ポリマーの例示は、アルブミン、フィブリノーゲン、ゼラチンおよびプロラミン（例えばゼイン）等のタンパク質、ならびにアルギニン酸、セルロースおよびポリヒドロキシアルカン酸（例えばポリヒドロキシ酪酸）等の多糖類を含む。
【００５９】
代表的な脂質は以下の種類の分子を含む：脂肪酸および誘導体、モノ−、ジ−、およびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペンならびにビタミン。脂肪酸およびその誘導体は、飽和および不飽和脂肪酸、奇数鎖および偶数鎖脂肪酸、シスおよびトランス異性体、ならびにアルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸およびプロスタグランジンを含む脂肪酸誘導体を包含し得る。使用され得る飽和および不飽和脂肪酸は、12炭素原子〜22炭素原子を直鎖型または分岐鎖型のどちらかで有する分子を含む。使用され得る飽和脂肪酸の例示は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸を含む。使用され得る不飽和脂肪酸の例示は、ラウリン酸、フィゼテリン（physeteric）酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸およびオレイン酸を含む。使用され得る分岐鎖脂肪酸の例示は、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸およびイソステアリン酸、ならびにイソプレノイドを含む。脂肪酸誘導体は、12-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸；N-[12-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカノイル]-2-アミノパルミチン酸、N-スクシニル-ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびパルミトイル-ホモシステイン；ならびに/またはそれらの混合物を含む。使用され得るモノ−、ジ−およびトリグリセリドまたはその誘導体は、6〜24炭素原子の脂肪酸または脂肪酸の混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロール；1,2-ジパルミトイル-sn-3-スクシニルグリセロール；および1,3-ジパルミトイル-2-スクシニルグリセロールを含む。
【００６０】
1つの好ましい実施形態において、マトリックス材料はリン脂質またはリン脂質の混合物を含む。使用され得るリン脂質は、ホスファチジン酸、飽和および不飽和脂質の双方を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、ならびにβ-アシル-y-アルキルリン脂質を含む。ホスファチジルコリンの例示は、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（DAPC）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（DBPC）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（DTPC）、ジリグノセロイルホスファチジルコリン（DLPC）等；およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは1-ヘキサデシル-2-パルミトイルグリセロホスホエタノールアミン等のホスファチジルエタノールアミンを含む。非対称アシル鎖（例えば6炭素を有する1つのアシル鎖および12炭素を有する別のアシル鎖）を有する合成リン脂質もまた使用され得る。ホスファチジルエタノールアミンの例示は、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（DMPE）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（DSPE）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびジリネオイルホスファチジルエタノールアミンを含む。ホスファチジルグリセロールの例示は、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（DPPG）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジリネオイルホスファチジルグリセロールを含む。好ましいリン脂質は、DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPEおよびDSPEを含む。
【００６１】
リン脂質のさらなる例示は、修飾リン脂質を含み、それらは例えば修飾された頭部基（例えばアルキル化またはポリエチレングリコール（PEG）修飾）を有するリン脂質、水素化リン脂質、多種多様な頭部基を有するリン脂質（ホスファチジルメタノール、ホスファチジルエタノール、ホスファチジルプロパノール、ホスファチジルブタノール等）、ジブロモ ホスファチジルコリン、モノおよびジフィタノイル（diphytanoly）ホスファチド、モノおよびジアセチレンホスファチドならびにPEGホスファチドである。
【００６２】
使用され得るスフィンゴ脂質は、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドを含む。スフィンゴ脂質の例示はガングリオシドGM1およびGM2を含む。
【００６３】
使用され得るステロイドは、コレステロール、コレステロール硫酸、コレステロールヘミスクシナート、6-(5-コレステロール-3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-α-D-ガラクトピラノシド、6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-α-D-マンノピラノシド、およびコレステリル(4'-トリメチル 35アンモニオ)ブタノアートを含む。
【００６４】
使用され得るさらなる脂質化合物は、トコフェロールおよび誘導体、ならびに油脂およびステアリルアミン等の誘導体化油脂を含む。
【００６５】
他の適切な疎水性化合物は、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシンおよびバリン等のアミノ酸、アルキルパラベン（例えばメチルパラベン）、チロキサポールおよび安息香酸等の芳香族化合物を含む。
【００６６】
マトリックスは、炭化水素（単糖および二糖、糖アルコール、およびエステル等の炭化水素の誘導体を含む）ならびにアミノ酸、それらの塩、およびエステルおよびアミド等のそれらの誘導体等の、製薬上許容され得る低分子を含み得る。
【００６７】
DOTMA、N-[1-(2,3-ジオレオイロキシ)プロピル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド；DOTAP、1,2-ジオレオイロキシ-3-(トリメチルアンモニオ)プロパン；およびDOTB、1,2-ジオレオイル-3-(4'-トリメチル-アンモニオ)ブタノイル-sn グリセロール等の種々の陽イオン性脂質が使用され得る。
【００６８】
無機物は微粒子中に含まれ得る。塩化カルシウムまたは塩化ナトリウム等の金属塩（無機塩）は、粒子内に存在することができ、または粒子の作製に使用され得る。カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、ナトリウム、カリウム、リチウムおよび鉄などの金属イオンは、クエン酸および/またはリン脂質を含む脂質等の有機酸との塩に対する対イオンとして使用され得る。有機酸塩の例示は、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウムおよびグルコン酸ナトリウムを含む。種々の金属イオンが、ランタニド、遷移金属、アルカリ土類金属および金属イオンの混合物を含むそのような錯体において使用され得る。有機塩基の塩は、トロメタミン塩酸塩等を含み得る。
【００６９】
1つの実施形態において、微粒子は1以上のカルボン酸を遊離酸としてまたは塩の形で含み得る。塩は2価の塩であり得る。カルボキシラート部分は親水性カルボン酸またはその塩であり得る。適切なカルボン酸は、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸等を含む。クエン酸およびクエン酸塩が好ましい。塩に対し適切な対イオンは、ナトリウムおよびカルシウム等のアルカリ土類金属を含む。そのような塩は、粒子の調製中に、塩化カルシウムなどの塩の一種および遊離酸としてのカルボン酸の組み合わせにより、またはナトリウム塩等の別の塩形態により作製され得る。
【００７０】
界面活性剤
1つの実施形態において、多孔性微粒子はさらに1以上の界面活性剤を含む。本明細書で使用する用語「界面活性剤」は、疎水性または両親媒性（すなわち、親水性および疎水性の成分または領域の両方を含む）の化合物である。界面活性剤が使用され得ることにより、微粒子の形成を促進し、微粒子の表面特性を修飾して微粒子が乾燥粉末吸入装置または定量吸入器で分散する方法を改変し、マトリックス材料の特性を（例えばマトリックスの疎水性が増大または減少するように）改変し、またはそれらの機能を組み合わせる。「マトリックス材料」を形成するものと同様または同一の物質とは区別される。一般的に多孔性微粒子中の界面活性剤含量は、微粒子の重量の約10％以下である。
【００７１】
1つの実施形態において、界面活性剤は脂質を含む。使用され得る脂質は以下のクラスの脂質を含む：脂肪酸および誘導体、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペン、プロスタグランジンならびにビタミン。脂肪酸およびそれらの誘導体は、飽和および不飽和脂肪酸、奇数鎖および偶数鎖脂肪酸、シスおよびトランス異性体、ならびにアルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸および脂肪酸の塩を含む脂肪酸誘導体を包含し得る。使用され得る飽和および不飽和脂肪酸は、12炭素原子〜22炭素原子を直鎖型または分岐鎖型のどちらかで有する分子を含む。使用され得る飽和脂肪酸の例示は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸を含む。使用され得る不飽和脂肪酸の例示は、ラウリン酸、フィゼテリン（physeteric）酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸およびオレイン酸を含む。使用され得る分岐鎖脂肪酸の例示は、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、およびイソステアリン酸、ならびにイソプレノイドを含む。脂肪酸誘導体は、12-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸；N-[12-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチル-アミノ)オクタデカノイル]-2-アミノパルミチン酸、N-スクシニル-ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびパルミトイル-ホモシステイン；ならびに/またはそれらの混合物を含む。使用され得るモノ−、ジ−およびトリグリセリドまたはその誘導体は、6〜24炭素原子の脂肪酸または脂肪酸の混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロール；1,2-ジパルミトイル-sn-3-スクシニルグリセロール；および1,3-ジパルミトイル-2-スクシニルグリセロールを含む。
【００７２】
1つの好ましい実施形態において、界面活性剤はリン脂質を含む。使用され得るリン脂質は、ホスファチジン酸、飽和および不飽和脂質の双方を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、ならびにβ-アシル-y-アルキルリン脂質を含む。ホスファチジルコリンの例示は、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（DAPC）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（DBPC）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（DTPC）、ジリグノセロイルホスファチジルコリン（DLPC）等；およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは1-ヘキサデシル-2-パルミトイルグリセロホスホエタノールアミン等のホスファチジルエタノールアミンを含む。非対称アシル鎖（例えば6炭素を有する1つのアシル鎖および12炭素を有する別のアシル鎖）を有する合成リン脂質もまた使用され得る。ホスファチジルエタノールアミンの例示は、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（DMPE）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（DSPE）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびジリネオイルホスファチジルエタノールアミンを含む。ホスファチジルグリセロールの例示は、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（DPPG）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジリネオイルホスファチジルグリセロールを含む。好ましいリン脂質は、DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DLPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPEおよびDSPEを含み、最も好ましくはDPPC、DAPCおよびDSPCを含む。
【００７３】
使用され得るスフィンゴ脂質は、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドを含む。スフィンゴ脂質の例示はガングリオシドGM1およびGM2を含む。
【００７４】
使用され得るステロイドは、コレステロール、コレステロール硫酸、コレステロールヘミスクシナート、6-(5-コレステロール-3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-α-D-ガラクトピラノシド、6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-α-D-マンノピラノシド、およびコレステリル(4'-トリメチル 35アンモニオ)ブタノアートを含む。
【００７５】
使用され得るさらなる脂質化合物は、トコフェロールおよび誘導体、ならびに油脂およびステアリルアミン等の誘導体化油脂を含む。
【００７６】
DOTMA、N-[1-(2,3-ジオレオイロキシ)プロピル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド；DOTAP、1,2-ジオレオイロキシ-3-(トリメチルアンモニオ)プロパン；およびDOTB、1,2-ジオレオイル-3-(4'-トリメチル-アンモニオ)ブタノイル-sn-グリセロール等の種々の陽イオン性脂質が使用され得る。
【００７７】
使用され得る種々の他の界面活性剤は、エトキシル化ソルビタンエステル、ソルビタンエステル、脂肪酸塩、糖エステル、プルロニック、テトロニック、エチレンオキシド、ブチレンオキシド、プロピレンオキシド、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、モノおよびジアシルグリセロール、モノおよびジアシルエチレングリコール、モノおよびジアシルソルビトール、モノおよびジアシルグリセロールスクシナート、アルキルアシルホスファチド、脂肪族アルコール、脂肪族アミンおよびそれらの塩、脂肪族エーテル、脂肪族エステル、脂肪族アミド、脂肪族炭酸エステル（fatty carbonate）、コレステロールエステル、コレステロールアミド、ならびにコレステロールエーテルを含む。
【００７８】
陰イオン性または陽イオン性界面活性剤の例示は、モノステアリン酸アルミニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ステアリン酸カルシウム、スルホコハク酸ジオクチルカルシウム、スルホコハク酸ジオクチルカリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、乳化ろう、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸カリウム、ヒマシ油ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、臭化セトリミドおよび塩化セチルピリジニウムを含む。
【００７９】
医薬品
多種多様の医薬品が、本明細書に記載する徐放性製剤の多孔性微粒子内に装填され得る。「医薬品」は治療的、診断的または予防的薬剤である。これは本明細書において、一般的に「薬物」または「活性剤」と呼ぶ。医薬品は、例えばタンパク質、ペプチド、糖、オリゴ糖、核酸分子、または他の合成もしくは天然薬剤であり得る。医薬品は、非結晶状、結晶状またはそれらの混合物として存在し得る。
【００８０】
適切な医薬品の代表的な例示は、以下の種類および医薬品の例示、ならびにこれらの医薬品の別の形態（別の塩形態、遊離酸型、遊離塩基型および水和物等）を含む：
鎮痛剤/解熱剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルフォン、モルフィン、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン（trolamine）、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン（cinnamedrine）、フェンタニールおよびメプロバメート）；
【００８１】
抗喘息薬（例えば、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプロテレノールおよびアミノフィリン等）；肥満細胞安定剤（クロモリンナトリウムおよびネドクロミルナトリウム等）；抗コリン剤（臭化イプラトロピウム等）；吸入副腎皮質ステロイド（ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンおよびプロピオン酸フルチカゾン等）；ロイコトリエン調節薬（ザフィルルカストおよびジレウトン等）；副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ケトチフェンおよびトラキサノックス等））；
【００８２】
抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリンおよびシプロフロキサシン）；
【００８３】
抗うつ剤（例えば、ネフォパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキサジド、トリミプラミンおよびプロトリプチリン）；
【００８４】
抗糖尿病薬（例えば、ビグアニドおよびスルホニル尿素誘導体）；
【００８５】
抗真菌剤（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンフォテリシンB、ナイスタチン、ボリコナゾールおよびカンジシジン）；
【００８６】
血圧降下薬（例えば、プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンザミン、塩酸パルギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、一硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシナミン、ニトロプルシドナトリウム、インドジャボク、アルサーオキシロンおよびフェントラミン）；
【００８７】
抗炎症剤（例えば、（非ステロイド）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン（ramifenazone）、ピロキシカム、（ステロイド）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコート、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン）；
【００８８】
抗新生物薬（例えば、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチルCCNU、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェンならびにピポスルファン）；
【００８９】
抗不安薬（例えば、ロラゼパム、ブスピロン、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノンおよびダントロレン）；
【００９０】
免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビンおよびFK506（タクロリムス））；
【００９１】
抗片頭痛薬（例えば、エルゴタミン、プロパノロール、粘液酸イソメトヘプテンおよびジクロラールフェナゾン）；
【００９２】
鎮静剤/睡眠薬（例えば、ペントバルビタール、ペントバルビタールおよびセコバルビタール等のバルビツール酸誘導体；ならびに塩酸フルラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラム等のベンゾジアゼピン誘導体）；
【００９３】
抗狭心症薬（例えば、β-アドレナリン遮断薬；ニフェジピンおよびジルチアゼム等のカルシウムチャネル遮断薬；ならびにニトログリセリン、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールおよび四硝酸エリスリチル等の硝酸塩）；
【００９４】
抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウムおよびプロクロルペラジン）；
【００９５】
抗躁薬（例えば炭酸リチウム）；
【００９６】
抗不整脈剤（例えば、トシル酸ブレチリウム、エスモロール、ベラパミル、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクチュロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、トカイニドおよびリドカイン）；
【００９７】
抗関節炎薬（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサラート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナミン酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、アウロチオグルコースおよびトルメチンナトリウム）；
【００９８】
抗痛風薬（例えば、コルヒチンおよびアロプリノール）；
【００９９】
抗凝固剤（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウム）；
【０１００】
血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアルテプラーゼ）；
【０１０１】
抗線溶剤（例えばアミノカプロン酸）；
【０１０２】
血液レオロジー作用剤（例えばペントキシフィリン）；
【０１０３】
抗血小板剤（例えばアスピリン）；
【０１０４】
抗痙攣剤（例えば、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビトール、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビタールナトリウム、クロラゼペート二カリウムおよびトリメタジオン）；
【０１０５】
抗パーキンソン病薬（例えばエトスクシミド）；
【０１０６】
抗ヒスタミン/止痒剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミンおよびメトジラジン）；
【０１０７】
カルシウム制御に有用な薬剤（例えば、カルシトニンおよび副甲状腺ホルモン）；
【０１０８】
抗菌剤（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメテート（colistimethate）ナトリウムおよび硫酸コリスチン）；
【０１０９】
抗ウイルス剤（例えば、インターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリンおよびアシクロビル）；
【０１１０】
抗微生物剤（例えば、セファロスポリン（セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロル、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシムアゾチル、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドール ナファート（nafate）、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジンおよびセフロキシムナトリウム等）；ペニシリン（アンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンG ベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンG カリウム、ペニシリンV カリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンG プロカイン、メチシリンナトリウムおよびナフシリンナトリウム等）；エリスロマイシン（エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシンおよびエチルコハク酸エリスロマイシン）；ならびにテトラサイクリン（塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイクレート、塩酸ミノサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）；
【０１１１】
抗感染剤（例えばGM-CSF）；
【０１１２】
気管支拡張剤（例えば、交感神経刺激薬（塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、エピネフリンおよび重酒石酸エピネフリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、キシナホ酸塩およびピルブテロール等））；
【０１１３】
ステロイド化合物およびホルモン（例えば、アンドロゲン（ダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、エナント酸テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロンおよびテストステロンシピオネート等）；エストロゲン（エストラジオール、エストロピペートおよび結合型エストロゲン等）；プロゲスチン（酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸ノルエチンドロン等）；副腎皮質ステロイド（トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、テブト酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム等）；ならびに甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム等））；
【０１１４】
血糖降下薬（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミドおよびトラザミド）；
【０１１５】
抗高脂血症薬（例えば、クロフィブラート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、プラバスチチン、アトルバスタチン、ロバスタチンおよびナイアシン）；
【０１１６】
タンパク質（例えば、DNase、アルギナーゼ、スーパーオキシド ジスムターゼおよびリパーゼ）；
【０１１７】
核酸（例えば、任意の治療上有用なタンパク質（本明細書に記載するあらゆるタンパク質を含む）をコードする、センスまたはアンチセンス核酸）；
【０１１８】
赤血球生成促進に有用な薬剤（例えばエリスロポエチン）；
【０１１９】
抗潰瘍/逆流防止剤（例えば、ファモチジン、シメチジンおよび塩酸ラニチジン）；
【０１２０】
制嘔吐剤/鎮吐剤（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、塩酸オンダンセトロン、塩酸パロンセトロン（palonsetron hydrochloride）およびスコポラミン）；
【０１２１】
脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンA、D、E、K等）；
さらにミトキソトラン（mitoxotrane）、ハロニトロソ尿素、アントラサイクリンおよびエリプチシン等の他の医薬品。これらおよび他の種類の有用な医薬品の記載ならびに各種類における種のリストは、Martindale, The Extra Pharmacopoeia,第30版（The Pharmaceutical Press, London 1993）に見ることができる。
【０１２２】
1つの実施形態において、医薬品は副腎皮質ステロイドを含む。副腎皮質ステロイドの例示は、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリドおよびトリアムシノロンアセトニドを含む。
【０１２３】
別の実施形態において、医薬品は気管支拡張剤を含む。気管支拡張剤の例示は、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールを含む。
【０１２４】
別の実施形態において、医薬品は抗喘息薬を含む。抗喘息薬の例示は、クロモリンナトリウムおよび臭化イプラトロピウムを含む。
【０１２５】
さらなる実施形態において、医薬品は、テストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオール等の別のステロイドを含む。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、医薬品はロイコトリエン阻害剤（ザフィルルカストおよびジロートン等）、抗生物質（セフプロジル、シプロフロキサシンおよびアモキシシリン等）、抗真菌剤（ボリコナゾールおよびイトラコナゾール等）、抗新生物薬（パクリタキセルおよびドセタキセル等）、またはペプチドもしくはタンパク質（インスリン、カルシトニン、ロイプロリド、顆粒球コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、成長ホルモン、インターフェロン、エリスロポエチンおよびソマトスタチン等）を含む。
【０１２７】
微粒子内の医薬品含量は一般的に約1〜約70重量％の間である。典型的な実施形態において、医薬品は約5〜50重量％の間の量で存在する。
【０１２８】
1つの実施形態において、徐放性製剤は2以上の異なる医薬品を含む。1つの実施形態において、2以上の医薬品は1つの微粒子内に混合され、かつそこから送達される。別の実施形態において、製剤は、異なる1つの医薬品または医薬品（複数）を各々に含有する2以上の異なる微粒子の混合物を含む。1つの実施形態において、製剤は、少なくとも1つの医薬品を持続放出のために、そして少なくとも1つの他の医薬品を即時放出のために含む。
【０１２９】
なお別の実施形態において、徐放性製剤は、1つの医薬品を各々に含有するが異なる空隙率を有する、異なる微粒子の混合物を含むことにより、かかる混合物の一部の粒子が第1の放出特性（例えば、第1の医薬品の大部分が2〜6時間の間に放出される）を有し、かつ他の粒子は第2の医薬品放出特性（例えば、第2の医薬品の大部分が6〜12時間の間または6〜24時間の間に放出される）を有するようにする。
【０１３０】
RESによる取り込みを阻害するための物質
幾何粒子サイズの増大（例えば、＞3μmは貪食作用を減速させる）、ポリマーの選択、および/あるいは付着もしくは取り込みを最小限化する分子の組み込みまたは結合を介して、あるいは、少なくとも1つのグリコールユニットが表面露出するようにポリ（アルキレングリコール）をマトリックス中に組み込むことによって、マクロファージによる微粒子の取り込みおよび除去は減速または最小限化され得る。例えば、微粒子による組織付着は、ポリ（アルキレングリコール）部分が微粒子の表面に共有結合することにより最小限化することができる。表面ポリ（アルキレングリコール）部分は、水に対して高い親和性を有し、粒子の表面へのタンパク質吸着を低減させる。従って、細網内皮系（RES）による微粒子の認識および取り込みが減少する。
【０１３１】
1つの方法において、ポリ（アルキレングリコール）の末端ヒドロキシル基は、微粒子の表面上への、生物学的に活性な分子、または粒子の電荷、脂質親和性もしくは親水性に影響を与える分子に共有結合する。当技術分野において利用可能な方法を使用して、広範囲のリガンドのいずれかを微粒子に結合させて、送達特性、安定性またはin vivoにおける微粒子の他の特性を向上させることができる。
【０１３２】
充填剤
乾燥粉末吸入器を用いた肺領域への投与のために、多孔性微粒子は1以上の製薬上許容され得る充填剤と混合（例えば混和）することができ、乾燥粉末として投与することができる。製薬上許容され得る充填剤の例示は、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトースおよびトレハロース等の糖ならびにアミノ酸を含む。使用され得るアミノ酸は、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、プロリン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アラニンおよびグルタミンを含む。1つの実施形態において、充填剤は約10〜500μmの体積平均サイズを有する粒子を含む。
【０１３３】
懸濁剤
肺領域への投与のために、多孔性微粒子は1以上の製薬上許容され得る懸濁剤と共に懸濁することができ（前記懸濁剤は定量吸入器内の液体である）、かつ定量吸入器を介して投与される。製薬上許容され得る懸濁剤の例示は、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンを含む。定量吸入器内で使用する製薬上許容され得る懸濁剤の例示は、ヒドロフルオロカーボン（HFA-134aおよびHFA-227等）ならびにクロロフルオロカーボン（CFC-11、CFC-12およびCFC-114）を含む。懸濁剤の混合物が使用できる。
【０１３４】
多孔性微粒子および徐放性製剤の作製
典型的な実施形態において、多孔性微粒子は以下の工程を含む方法により作製される：（１）マトリックス材料を揮発性溶媒に溶解して、マトリックス材料溶液を作製すること；（２）医薬品をマトリックス材料の溶液に添加すること；（３）任意に、少なくとも1つの細孔形成剤を医薬品とマトリックス材料溶液中で混合すること、および乳化することによりエマルジョン、懸濁液または第2の溶液を作製すること；ならびに（４）揮発性溶媒および細孔形成剤（もし存在すれば）をエマルジョン、懸濁液または第2の溶液から除去することにより、医薬品およびマトリックス材料を含む多孔性微粒子を生じること。この方法は、製剤の肺への吸入に際し、治療的または予防的に有効な量の医薬品を肺において少なくとも2時間に渡り微粒子から放出する微粒子を作製する。多孔性微粒子を作製するのに使用できる技術は、以下に記載するように、溶解押し出し、噴霧乾燥、流動床乾燥、溶媒抽出、熱溶解カプセル化（hot melt encapsulation）および溶媒蒸発を含む。最も好ましい実施形態において、微粒子は噴霧乾燥によって作製される。医薬品はマトリックス中に固形粒子、液滴として、またはマトリックス材料溶媒中に医薬品を溶解することにより組み込むことができる。医薬品が固体の場合には、医薬品は、マトリックス材料溶液に添加する固形粒子としてカプセル化してもよく、もしくは水溶液中に溶解した後、カプセル化する前にマトリックス材料溶液で乳化してもよく、または固形医薬品をマトリックス材料溶媒中でマトリックス材料と共に可溶化してもよい。
【０１３５】
1つの実施形態において、本発明の方法はさらに、マトリックス材料溶液中で1以上の界面活性剤を医薬品と混合することを包含する。徐放性製剤を作製する方法の1つの実施形態において、この方法はさらに、多孔性微粒子を製薬上許容され得る充填剤と混和することを包含する。
【０１３６】
1つの例示において、マトリックス材料は生体適合性合成ポリマーを含み、かつ揮発性溶媒は有機溶媒を含む。別の例示において、細孔形成剤は、医薬品/マトリックス溶液と混合する場合に、水溶液の形態である。
【０１３７】
1つの実施形態において、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液から揮発性溶媒および細孔形成剤を除去するステップは、噴霧乾燥、蒸発、流動床乾燥、凍結乾燥、真空乾燥またはそれらの組み合わせから選択される方法を用いて実施される。
【０１３８】
溶媒蒸発
この方法において、マトリックス材料および医薬品は、塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に溶解される。固形または液体である細孔形成剤をこの溶液中に添加してもよい。固形または溶液中の活性剤を、ポリマー溶液へ添加することができる。この混合物を超音波処理または均質化し、生じた分散物またはエマルジョンを、TWEEN（商標）20、TWEEN（商標）80、PEGまたはポリ（ビニルアルコール）等の界面活性剤を含み得る水溶液に添加し、そして均質化してエマルジョンを作製する。生じたエマルジョンは、微粒子を残してほとんどの有機溶媒が蒸発するまで攪拌する。エマルジョンの液滴直径を調節することによってこの方法により、異なる幾何サイズおよび形態を有する微粒子を得ることができる。溶媒蒸発は、Mathiowitzら, J. Scanning Microscopy, 4:329(1990)；Beckら, Fertil. Steril., 31:545(1979)；およびBenitaら, J. Pharm. Sci., 73:1721(1984)に記載されている。
【０１３９】
特に、ポリ無水物等の加水分解的に不安定なポリマーは、水の存在のために、作製過程の間に分解し得る。これらのポリマーについては、完全な有機溶媒中で実施される以下の2つの方法がより有用である。
【０１４０】
熱溶解マイクロカプセル化
この方法において、マトリックス材料および医薬品をまず溶解し、そして次に固形または液体活性剤と混合する。固形または溶液中の細孔形成剤をこの溶液中に添加してもよい。この混合物を非混和性溶媒（シリコーン油等）中に懸濁し、そして、継続的に攪拌しながらポリマーの融点の5℃上まで加熱する。一旦エマルジョンを安定化し、ポリマー粒子が凝固するまで冷却する。得られた微粒子を、デカンテーションにより石油エーテル等のポリマー非溶媒で洗浄して、自由流動性粉末を得る。熱溶解マイクロカプセル化は、Mathiowitzら, Reactive Polymers, 6:275(1987)によって記載されている。
【０１４１】
溶媒除去
この技術は、加水分解的に不安定な物質に対して主として考案された。本発明の方法において、固形または液体の医薬品を、塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中の選択したマトリックス材料および医薬品の溶液中に分散または溶解する。この混合物を有機油（シリコーン油等）中で攪拌することにより懸濁し、エマルジョンを作製する。この技術で作製した粒子の外部形態は、使用したポリマーの型に非常に依存する。
【０１４２】
微粒子の噴霧乾燥
微粒子は、以下のステップを含む方法による噴霧乾燥によって作製することができる：（１）マトリックス材料および任意に界面活性剤を揮発性溶媒に溶解して、マトリックス材料溶液を作製すること；（２）医薬品をマトリックス材料の溶液に添加すること；（３）任意に、少なくとも1つの細孔形成剤を医薬品とマトリックス材料溶液中で混合すること；（４）医薬品、マトリックス材料溶液、および任意に細孔形成剤から、エマルジョン、懸濁液または第2の溶液を作製すること；（５）エマルジョン、懸濁液または溶液を噴霧乾燥すること、ならびに揮発性溶媒および細孔形成剤（もし存在すれば）を除去して多孔性微粒子を作製すること。本明細書で定義するように、マトリックス材料および医薬品を含むエマルジョン、懸濁液または溶液を「噴霧乾燥する」方法は、エマルジョン、懸濁液または溶液を噴霧して細かい霧を形成し、恒温搬送ガスと直接接触させることにより乾燥する方法を指す。当技術分野で使用する噴霧乾燥装置を用いる典型的な実施形態において、エマルジョン、懸濁液または溶液は、噴霧乾燥機の入口を通して送達され、乾燥機内のチューブを通り抜け、そして次に出口を通して噴霧される。温度は使用するガスまたはマトリックス材料に依存して変更され得る。入口および出口の温度を調節することにより、所望の産物を作製することができる。
【０１４３】
形成される粒子の幾何サイズは、マトリックス材料溶液を噴霧するのに使用する噴霧器、噴霧器の圧力、流速、使用するマトリックス材料、マトリックス材料濃度、溶媒の型および噴霧の温度（入口および出口温度の双方）の関数である。1〜10μmの範囲の幾何径である微粒子が得られる。
【０１４４】
医薬品が固形の場合には、この薬剤は、噴霧の前にマトリックス材料溶液に添加する固形粒子としてカプセル化してもよく、または前記医薬品は、溶媒中に溶解した後、噴霧する前にマトリックス材料溶液で乳化することができ、または、噴霧する前にこの固形物を適切な溶媒中でマトリックス材料と共に可溶化してもよい。
【０１４５】
多孔性微粒子作製のための試薬
多孔性微粒子を作製するのに使用する特定の試薬は、マトリックス材料のための溶媒、医薬品のための溶媒またはビヒクル、細孔形成剤、および微粒子形成を促進するための種々の添加物を含み得る。
【０１４６】
溶媒
マトリックス材料のための溶媒は、マトリックス材料の溶解性ならびにその生体適合性、そして妥当であれば、送達される医薬品との相互作用に基づいて選択される。例えば、マトリックス材料を溶媒中に溶解するのが容易であること、および送達される医薬品に対する溶媒の有害作用が欠如していることが、マトリックス材料溶媒の選択に考慮されるファクターである。水溶性ポリマーから作られるマトリックスを作製するために、水性溶媒を使用することができる。有機溶媒は典型的には、疎水性および一部親水性のマトリックス材料を溶解するために使用されるであろう。水性溶媒と有機溶媒との混合物が使用され得る。好ましい有機溶媒は、揮発性であるか、または比較的低い沸点を有するか、または真空下で除去することができ、そしてそれらは塩化メチレンのように微量でのヒトへの投与が許容される。酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸、ジメチルスルホキシド（DMSO）およびクロロホルムならびにそれらの混合物等の他の溶媒もまた利用され得る。好ましい溶媒は、食品医薬品局によって連邦政府広報第62号、番号85、pp, 24301-09(May 1997)に公開されるように、クラス3残留溶媒と評価されるものである。
【０１４７】
一般的に、マトリックス材料は、溶媒中に溶解して、体積当たり0.1〜60％の間の重量（w/v）、より好ましくは0.25〜30％の間の濃度を有するマトリックス材料溶液を作製する。マトリックス材料溶液は、次に以下に記載するように処理されて、その中に医薬品が組み込まれたマトリックスを産生する。
【０１４８】
微粒子形成を促進する界面活性剤
種々の界面活性剤が、マトリックス材料を含む溶液、懸濁液またはエマルジョンに添加され得ることにより、微粒子形成を促進する。エマルジョンをマトリックスの産生中に使用する場合に、界面活性剤は乳化剤としてエマルジョンのあらゆる層に添加され得る。使用され得る例示的な乳化剤または界面活性剤（例えば、医薬品およびマトリックス材料の重量に対する重量で約0.1〜5％の間）は、最も生理学的に許容され得る乳化剤を含む。例示は、天然型および合成型の胆汁酸塩または胆汁酸（アミノ酸とコンジュゲートしているもの、およびタウロデオキシコール酸およびコール酸等のようにコンジュゲートしていないものの両方）を含む。リン脂質は混合物として使用することができ、レシチン等の天然混合物を含む。これらの界面活性剤は単独で乳化剤として作用し、およびそれ自体、粒子のマトリックスの部分を形成し、そして粒子のマトリックスの至る所に分散する。
【０１４９】
微粒子分散を促進する添加剤
微粒子の組成は、微粒子が、表面露出した界面活性剤構造の全部または一部を有するように、そしてそれ自体が乾燥粉末吸入器による投与または定量吸入器による投与のための微粒子の分散を促進するように、界面活性剤を含み得る。分散を促進するための界面活性剤は、微粒子の作製中に含まれ得る。あるいはまた、微粒子は、作製後に界面活性剤でコートしてもよい。使用され得る例示的な界面活性剤（例えば、医薬品およびマトリックス材料の重量に対する重量で約0.1〜5％の間）は、リン脂質、脂肪酸の塩、およびポリソルベート80等のPEGユニットを含有する分子を含む。
【０１５０】
空隙率の調節
微粒子の空隙率は、マトリックス材料溶液中の医薬品の固形分含量を調整することにより、またはマトリックス溶媒が除去される速度を調整することにより、またはそれらを組み合わせることにより、微粒子の作製中に調節することができる。より高い固形分濃度は、より低い空隙率を有する微粒子をもたらす。
【０１５１】
あるいはまた、作製中に微粒子の空隙率を調節するために、以下に記載する細孔形成剤を使用することができる。細孔形成剤は、生じるマトリックス中に孔を作出する過程の間に使用される揮発性物質である。前記細孔形成剤は、揮発性固体または揮発性液体であり得る。
【０１５２】
液体細孔形成剤
液体細孔形成剤は、医薬品およびマトリックス材料に適合する処理条件下において、マトリックス材料溶媒と非混和性かつ揮発性でなければならない。細孔形成を達成するために、細孔形成剤をまずマトリックス材料溶液中で医薬品と乳化する。次に、このエマルジョンをさらに処理して、蒸発、真空乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥、凍結乾燥またはこれらの技術の組み合わせを用いて、マトリックス材料溶媒および細孔形成剤を同時にまたは順番に除去する。
【０１５３】
液体細孔形成剤の選択は、マトリックス材料溶媒に依存するであろう。代表的な液体細孔形成剤は、水；ジクロロメタン；アルコール（エタノール、メタノールまたはイソプロパノール等）；アセトン；酢酸エチル；ギ酸エチル；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；トルエン；キシレン；ジメチルホルムアミド；エーテル（THF、ジエチルエーテルまたはジオキサン等）；トリエチルアミン；ホルムアミド；酢酸；メチルエチルケトン；ピリジン；ヘキサン；ペンタン；フラン；水；液体ペルフルオロカーボンおよびシクロヘキサンを含む。
【０１５４】
液体細孔形成剤は、医薬品溶媒エマルジョンの1〜50％（v/v）の間、好ましくは5〜25％（v/v）の間の量で使用される。
【０１５５】
固形細孔形成剤
固形細孔形成剤は、医薬品またはマトリックス材料に不都合のない処理条件下において、揮発性でなければならない。固形細孔形成剤は、（i）医薬品を含むマトリックス材料溶液中に溶解することができ、（ii）マトリックス材料溶媒と混和しない溶媒中に溶解されることにより溶液を作製し、この溶液をその後、医薬品を含むマトリックス材料溶液と乳化することができ、また、（iii）医薬品を含むマトリックス材料溶液に固形微粒子として添加することができる。次に、医薬品/マトリックス材料溶液中の細孔形成剤の溶液、エマルジョンまたは懸濁液をさらに処理して、蒸発、噴霧乾燥、流動床乾燥、凍結乾燥、真空乾燥またはこれらの技術の組み合わせを用いて、マトリックス材料溶媒、細孔形成剤、および適切な場合には細孔形成剤のための溶媒を、同時にまたは順番に除去する。マトリックス材料を沈殿させた後、固化した微粒子は、凍結および凍結乾燥され得ることにより、マイクロカプセル化過程の間に除去されないあらゆる細孔形成剤を除去する。
【０１５６】
好ましい実施形態において、固形細孔形成剤は、揮発性酸と結合した揮発性塩基の塩等の揮発性塩である。揮発性塩は、加熱および/または減圧を用いて、固体または液体から気体に転換することのできる物質である。揮発性塩基の例示は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。揮発性酸の例示は、炭酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸および安息香酸を含む。好ましい揮発性塩は、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、安息香酸アンモニウムおよびこれらの混合物を含む。固形細孔形成剤の他の例示は、ヨウ素、フェノール、安息香酸（塩としてではなく酸として）、樟脳およびナフタレンを含む。
【０１５７】
固形細孔形成剤は、医薬品およびマトリックス材料の5〜1000％（w/w）の間、好ましくは10〜600％（w/w）の間、ならびにさらに好ましくは10〜100％（w/w）の間の量で使用される。
【０１５８】
多孔性微粒子の投与方法
本明細書に記載する多孔性微粒子を含む徐放性製剤は、好ましくは経口吸入によって患者の肺へ投与され、それは例えば乾燥粉末形態の製剤を適切な吸入装置を用いて患者に吸入させることによる。薬剤のための乾燥粉末吸入装置は、医薬品を空気中または噴射剤中に分散するものであり、当技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第5,327,883号；第5,577,497号；および第6,060,069号を参照せよ。吸入装置の型は、乾燥粉末吸入器（DPIs）、定量吸入器（MDIs）および噴霧器を含む。これらのいくつかの市販の実施形態は、SPIROS（商標）DPI（Dura Pharmaceuticals, Inc. US）、ROTOHALER（商標）、TURBUHALER（商標）（AstraSE）、CYCLOHALER（商標）（Pharmachemie B.V.）、FLOWCAPS（商標）（Hovione）およびVENTODISK（商標）（Glaxo, UK）を含む。乾燥粉末吸入器を用いた肺領域への投与のために、多孔性微粒子は1以上の製薬上許容され得る充填剤と混合（例えば混和）することができ、乾燥粉末として投与することができる。製薬上許容され得る充填剤の例示は、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトースおよびトレハロース等の糖、ならびにアミノ酸を含む。
【０１５９】
1つの実施形態において、充填剤含有または非含有の徐放性製剤は、単位用量容器（例えば、ゼラチン、ハイドロプロピルメチルセルロースもしくはプラスチックのカプセルまたはブリスター）内に装填され、次に適切な吸入装置内に配置して、ガス流中に分散することにより乾燥粉末製剤のエアロゾル化を可能にすることでエアロゾルを作製し、これは付属のマウスピースを有するチャンバー内に獲得される。患者は、マウスピースを通してエアロゾルを吸入し得ることで、医薬品送達および治療を開始する。
【０１６０】
別の実施形態において、徐放性製剤は1以上の製薬上許容され得る懸濁剤を含み、これは定量吸入製剤を作製するための従来の定量吸入器内の液体である。定量吸入器内の本発明者らの製薬上許容され得る懸濁剤の例示は、ヒドロフルオロカーボン（HFA-134aおよびHFA-227等）ならびにクロロフルオロカーボン（CFC-11、CFC-12およびCFC-114）を含む。懸濁剤の混合物が使用できる。
【０１６１】
治療
徐放性製剤は、種々の吸入医薬品送達の適用に有用である。かかる使用は、局所的な送達および肺の治療のためのもの、または（あらゆる治療もしくは予防のための）肺を経由した全身的な送達のためのものであり得る。経口または注射による経路を経由した全身的な医薬品送達と比較して、肺経路を経由した呼吸器薬の局所的な送達が、より低用量の医薬品を必要とし、かつ全身的な毒性を最小限化するのは、医薬品を疾患部位に直接送達することができるためである。
【０１６２】
1つの実施形態において、徐放性製剤は呼吸器疾患の治療に有用である。例示は、喘息、COPD、嚢胞性線維症および肺癌を含む。
【０１６３】
1つの実施形態において、本明細書に記載される徐放性製剤の投与は、意図する放出時間（例えば、2時間〜24時間、1日2回〜1回服用になるように）に渡りほぼ一定の値に維持される局所濃度および血漿濃度を提供する。徐放性製剤は、患者が喘息のような疾患に対する治療を受ける頻度をより減少させ、患者がより長期的かつより安定した寛解を得ることを可能にする。
【０１６４】
上記の方法および組成物は、さらに、以下の非限定的な実施例を参照して理解されるであろう。
【実施例】
【０１６５】
微粒子の空隙率を決定した以下の実施例において、次の手順を用いた：微粒子についてのTAP密度（タップ密度の測定値としてのTransaxial Pressure Density）は、Micromeritics GeoPyc Model 1360を用いて決定した。微粒子についてのエンベロープ密度はTAP密度から推定した（式５）。絶対密度は、Micromeritics AccuPyc Model 1330を用いたヘリウムピクノメトリーによって決定した。ポリマー、医薬品およびリン脂質の絶対密度を決定し、そして加重平均値を微粒子の絶対密度に対して用いた。空隙率は上記の式６に基づいて計算した。％空隙率を報告する際には、空隙率の値（式６に基づく）に100％を掛けた。
【０１６６】
以下の実施例において、以下の手順を用いてin vitro医薬品放出速度を決定した。微粒子をPBS-SDS（リン酸緩衝生理食塩水-0.05％ドデシル硫酸ナトリウム）中に懸濁して、懸濁液中の名目上の（nominal）医薬品濃度が1mg/mLとなるようにした。この懸濁液のサンプルを次に37℃で大容量のPBS-SDSに添加することにより、100％放出における理論上の医薬品濃度が0.75μg/mLとなるようにした。得られた希釈懸濁液を振盪機上のインキュベーター内で37℃に維持した。微粒子からの医薬品の放出速度を決定するために、放出媒体のサンプルを経時的に採取し、溶液から分離した微粒子および医薬品溶液濃度を、HPLCによって、ブデソニドに対しては254 nmで、またはプロピオン酸フルチカゾンに対しては238 nmでの検出によりモニターした。カラムはJ'Sphere ODS-H80（250×4.6 mm, 4μm）であった。移動相は、エタノール-水（64：36）を含む定組成系であり、0.8 mL/分の流速で実行した。
【０１６７】
幾何粒子サイズが記載される以下の実施例において、体積平均サイズは、50μmアパチャー径のCoulter Multisizer IIを用いて測定した。
【０１６８】
粉末を、Pluronic F127およびマンニトールを含む水性ビヒクル中に、ボルテックスおよびソニケーションを用いて分散した。解析のために、得られた懸濁液を次に電解液中に希釈した。
【０１６９】
実施例１：ブデソニド放出に対する微粒子空隙率の効果
ブデソニドを含む小球体は、以下の通り入手できる材料を用いて調製した：ブデソニドはFarmaBios S.R.L.（Pavia, Italy）より；リン脂質（DPPC）はAvanti Polar Lipids Inc.（Alabaster, AL）より；ポリマー（PLGA）はBI Chemicals（Petersburg, VA）より；炭酸水素アンモニウムはSpectrum Chemicals（Gardena, CA）より；および塩化メチレンはEM Science（Gibbstown, NJ）より入手した。
【０１７０】
ブデソニドを含む小球体の6つの異なるロット（B1からB6）は、以下の通り調製した。各々の小球体ロット（B1〜B4およびB6）については、8.0 gのPLGA、0.72 gのDPPCおよび2.2 gのブデソニドを、364 mLの塩化メチレン中に20℃で溶解した。ロットB5については、36.0 gのPLGA、2.16 gのDPPCおよび9.9 gのブデソニドを、1764 mLの塩化メチレン中に20℃で溶解した。ロットB1は細孔形成剤なしで調製し、そして噴霧乾燥機のための処理条件および溶液の固体内容物を用いて、小球体の細孔を作出した。ロットB2〜B6は、細孔形成剤、炭酸水素アンモニウムを使用して調製することにより、ロットB1より高い空隙率を有する小球体を作出した。ロットB2〜B6については、細孔形成剤のストック溶液は、4.0 gの炭酸水素アンモニウムを36 mLのRO/DI水中に20℃で溶解することにより調製した。各々のロットについて、異なる割合の炭酸水素アンモニウムストック溶液を上記のように医薬品/ポリマー溶液と混合し（細孔形成剤の体積:医薬品/ポリマー溶液の体積：B2：1:49、B3：1:24、B4：1:10、B5：1:49、B6：1:19）、そしてロータ・ステータ式ホモジナイザーを用いて乳化した。得られたエマルジョンは、空気噴霧ノズルおよび乾燥ガスとして窒素を使用して、ベンチトップ噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は以下の通りであった：エマルジョン流速20 mL/分、乾燥ガス速度60 kg/時間および出口温度21℃。生成物収集容器を噴霧乾燥機から取り外し、そして真空ポンプに取り付け、少なくとも18時間に渡り乾燥した。
【０１７１】
図１は、空隙率に対する、in vitroにおいて5.5時間後に放出したブデソニドの割合のグラフである。表１は図１に示されるロットについての幾何サイズ、密度および空隙率のデータを示す。
【表１】
2006503865.tif 000012
【０１７２】
表２は、24時間後に放出されたブデソニドの割合に対する空隙率の効果をさらに表す。
【表２】
2006503865.tif 000013
【０１７３】
in vitroにおけるブデソニド放出データは、特定の時間後に放出される医薬品の量を調整するために空隙率の調節がどのように利用され得るのか、そして、医薬品の有意な放出が初期放出を超えて起こること、および大部分の医薬品が24時間以内に放出されることを確実にするために、空隙率がどのように利用され得るのかを実証する。
【０１７４】
実施例２：プロピオン酸フルチカゾン放出に対する微粒子空隙率の効果
プロピオン酸フルチカゾンを含む小球体は、以下の通り入手できる材料を用いて調製した：プロピオン酸フルチカゾンはCipla Ltd.（Mumbai, India）より；リン脂質（DPPC）はChemi S.p.A.（Milan, Italy）より；ポリマー（PLGA）はBI Chemicals（Petersburg, VA）より；炭酸水素アンモニウムはSpectrum Chemicals（Gardena, CA）より；および塩化メチレンはEM Science（Gibbstown, NJ）より入手した。
【０１７５】
プロピオン酸フルチカゾンを含む小球体の6つの異なるロット（F1からF6）は、以下の通り調製した。各々の小球体ロットについて、3.0 gのPLGA、0.18 gのDPPCおよび0.825 gのプロピオン酸フルチカゾンを、136.4 mLの塩化メチレン中に20℃で溶解した。ロットF1は細孔形成剤なしで調製し、そして噴霧乾燥機のための処理条件および溶液の固体内容物を用いて、小球体の細孔を作出した。ロットF2〜F6は、細孔形成剤、炭酸水素アンモニウムを使用して調製することにより、ロットF1より高い空隙率を有する小球体を作出した。細孔形成剤のストック溶液は、2.22 gの炭酸水素アンモニウムを20 mLのRO/DI水中に20℃で溶解することにより調製した。各々のロットについて、異なる割合の炭酸水素アンモニウムストック溶液を医薬品/ポリマー溶液と混合し（炭酸水素アンモニウム溶液の体積:医薬品/ポリマー溶液の体積：F2：1:74、F3：1:49、F4：1:24、F5：1:14、F6：1:10）、そして次にこの混合液をロータ・ステータ式ホモジナイザーを用いて乳化した。得られたエマルジョンは、空気噴霧ノズルおよび乾燥ガスとして窒素を使用して、ベンチトップ噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は以下の通りであった：エマルジョン流速20 mL/分、乾燥ガス速度60 kg/時間および出口温度21℃。生成物収集容器を噴霧乾燥機から取り外し、そして真空ポンプに取り付け、少なくとも18時間に渡り乾燥した。
【０１７６】
図２および３は、in vitroにおいて各々5.5時間および24時間後に放出したフルチカゾンの割合の空隙率に対するグラフである。表３は、図２および３にその放出が示される材料についての幾何サイズ、密度および空隙率のデータを示す。
【表３】
2006503865.tif 000014
【０１７７】
in vitroにおけるプロピオン酸フルチカゾン放出データは、空隙率が、特定の時間後に放出される医薬品の量を調整するためにどのように利用され得るのか、そして医薬品の有意な放出を確実にするためにどのように利用され得るのかを実証する。
【０１７８】
実施例３：ヒト臨床研究のための放射性標識化ブデソニド含有小球体の作製
ブデソニド含有小球体は、実施例１に記載するロットB5と類似の方法で、以下の通り入手された材料を用いて作製した：ブデソニドはFarmaBios S.R.L.（Pavia, Italy）より；リン脂質（DPPC）はChemi S.p.A.（Milan, Italy）より；ポリマー（PLGA）はBI Chemicals（Petersburg, VA）より；炭酸水素アンモニウムはSpectrum Chemicals（Gardena, CA）より；塩化メチレンはEM Science（Gibbstown, NJ）より、ラクトース（325M）はDMV（Veghel, The Netherlands）より、およびゼラチンカプセル（サイズ3, Coni-Snap）はCapsugel（Greenwood, SC）より入手した。
【０１７９】
溶液は、8.0 gのPLGA、2.2 gのブデソニドおよび0.48 gのDPPCを、392 mLの塩化メチレン中に20℃で溶解することにより調製した。細孔形成剤の溶液は、1.11 gの炭酸水素アンモニウムを10 mLの蒸留水中に20℃で溶解することにより調製した。8 mLの水溶液を有機溶液に添加して均質化した。得られたエマルジョンは、空気噴霧ノズルおよび乾燥ガスとして窒素を使用して、ベンチトップ噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は以下の通りであった：溶液流速20 mL/分、乾燥ガス速度60 kg/時間および出口温度21℃。生成物収集容器を噴霧乾燥機から取り外し、そして真空ポンプに取り付け、少なくとも24時間に渡り乾燥した。
【０１８０】
乾燥した小球体を次にテクネチウムで放射性標識した。放射性標識化小球体をステンレススチール混合容器に移し、手動でラクトースと混合した。混合した材料を次にターブラー（Turbula）・シェーカー・ミキサーで混和し、そして混和した材料を手動でゼラチンカプセル中に充填して、名目上の医薬品充填を824μg/カプセルとした。
【０１８１】
実施例４：吸入によるヒト被験者へのブデソニド含有小球体の投与
健康な有志（10名の被験者）における、無作為化した、非盲検の、単回投与の、単独センターの、クロスオーバー試験を行い、乾燥粉末吸入器（Rotahaler, Glaxo Smith Kline、被験者当たり3回作動）によって送達された実施例３において作製したブデソニド小球体、および市販の乾燥粉末吸入器（Pulmicort Turbuhaler、被験者当たり4回作動、200μg/作動）を使用して送達された即時放出ブデソニド製剤の薬物動態および肺への沈着を比較した。両製剤について投与された用量は、治療条件下で投与されるであろう量より有意により多くして、ブデソニドの血漿濃度が検出濃度を超えることを確実にし、従って小球体のin vivoにおける放出特性の評価をすることができるようにした。ブデソニドの血漿濃度は、各服用時間の最終吸入から0、2、4、6、8、12、20、30、45、60分および1.5、2、3、4、6、8、10および12時間後において測定した。血漿サンプルは、有効なLC/MS/MS法を用いて解析した。実際の吸入用量に対して調整した血漿特性を図４に示す。10名の被験者についての平均値を報告する。
【０１８２】
非コンパートメント解析を、血漿曲線（plasma curves）において実施した。結果は、即時放出製剤（パルミコート）についての吸入後のブデソニド平均吸収時間（MATinh）である2.5時間が、ブデソニド含有小球体調製物についての10時間と比較して有意な差異を示し、表４に示す通りである（10名の被験者についての平均値および標準偏差を報告する）。このことは、即時放出製剤の吸入と比較して、ブデソニド小球体の吸入後にブデソニドが徐々に体循環中に吸収されたことを示す。小球体は、即時放出パルミコートブデソニド製剤と比較して、MATにおいて4倍もの増加を提供した。
【表４】
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【０１８３】
肺における小球体の局所的分布は、ガンマシンチグラフィーによって決定した。吸入された小球体（実施例３で作製および混和された）の約80％は、意図する標的、上肺へ送達された。小球体は24時間（1日1回投与に必要な時間）まで肺に残留した。
【０１８４】
本明細書に引用される刊行物および引用される物質は、参照により明確に組み込まれる。本明細書に記載される方法および装置の改良および改変は、前述の詳細な説明から当業者にとって明らかになるであろう。そのような改良および改変は、添付の請求の範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１８５】
【図１】図１は、ブデソニドの5.5時間後のin vitroにおける放出の割合の、微粒子の空隙率の割合に対するグラフである。
【図２】図２は、プロピオン酸フルチカゾンの5.5時間後のin vitroにおける放出の割合の、微粒子の空隙率の割合に対するグラフである。
【図３】図３は、プロピオン酸フルチカゾンの24時間後のin vitroにおける放出の割合の、微粒子の空隙率の割合に対するグラフである。
【図４】図４は、ブデソニド（実際の吸入用量に対して調整された）の投与後の時間に渡る血漿特性を、市販の即効性製剤（パルミコート）を本明細書に記載する多孔性微粒子を含む徐放性製剤の1つの実施形態に対して比較して示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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