(57)【要約】【課題】  痛みの病気もしくは炎症性の病気を抑制し、緩和しもしくは治療する鎮痛剤としての新規な化合物およびそれらからなる薬剤組成物を提供する。【解決手段】  本発明は、強いバニロイド受容体アンタゴニストとしての、新規なN−ヒドロキシチオウレア、ウレア及びアミド化合物、およびそれらからなる薬剤組成物に関する。発明の化合物は、痛み、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、片頭痛、関節痛、ニューロパシー、神経障害、糖尿病性ネフロパシー、神経変性、神経性皮膚病、発作、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、気管支ぜん息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚・眼・粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症の病気、および緊急尿失禁からなる痛みの病気もしくは炎症性の病気を抑制し、緩和しもしくは治療する鎮痛剤として有用でありうる。
2006503090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（I）で表される化合物、薬剤的に受け入れられる塩もしくはその異性体；
2006503090.tif 000037
式中、Ｘは酸素又は硫黄原子；
Ａはアミノメチレンもしくはメチレン基；
Ｂは４-tert-ブチルベンジル、３，４-ジメチルフェニルプロピル、オレイル、もしくはｍが０又は１の整数、ｎが１又は２の整数である式（Ｉ−１）基；
2006503090.tif 000038
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォン、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R４は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
R５は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
R６は１から５の炭素原子を有する低級アルキル基もしくはフェニル基である。
【請求項２】
次の一般式（III）で表される請求項１記載の化合物、薬剤的に受け入れられる塩もしくはその異性体；
2006503090.tif 000039
式中、Ｘは酸素又は硫黄原子；
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォン、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、もしくはハロゲン原子；
Bは
2006503090.tif 000040
、
2006503090.tif 000041
もしくは
2006503090.tif 000042
基である。
【請求項３】
前記化合物が下記の群から選ばれる少なくとも一つである請求項２記載の化合物。
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）-３-ニトロベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（４-tert-ブチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（４-tert-ブチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア。
【請求項４】
次の一般式（IV）で表される請求項１記載の化合物、薬剤的に受け入れられる塩もしくはその異性体；
2006503090.tif 000043
式中、R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォン、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、もしくはハロゲン原子；
Bは
2006503090.tif 000044
、
2006503090.tif 000045
もしくは
2006503090.tif 000046
基である。
【請求項５】
前記化合物がＮ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル]アセトアミドである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
次の一般式（II）で表される化合物、薬剤的に受け入れられる塩もしくはその異性体；
2006503090.tif 000047
式中、Ｘは酸素又は硫黄原子；
Ｂ’はB又はBで置換された第２級アミンであり、ここでBは４-tert-ブチルベンジル、3,4-ジメチルフェニルプロピル、オレイルもしくは
2006503090.tif 000048
基、ここでｍは０または１の整数であり、ｎは１または２；
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォニル基、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R４は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
R５は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
R６は１から５の炭素原子を有する低級アルキル基もしくはフェニル基である。
【請求項７】
次の一般式（V）で表される請求項６記載の化合物、薬剤的に受け入れられる塩もしくはその異性体；
2006503090.tif 000049
式中、Ｘは酸素又は硫黄原子；
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォン、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子；
Bは
2006503090.tif 000050
、
2006503090.tif 000051
もしくは
2006503090.tif 000052
基である。
【請求項８】
前記化合物が下記の群から選ばれる少なくとも一つである請求項７記載の化合物。
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア
【請求項９】
次の一般式（VI）で表される請求項６記載の化合物、薬剤的に受け入れられる塩もしくはその異性体；
2006503090.tif 000053
式中、
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォン、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
Bは
2006503090.tif 000054
、
2006503090.tif 000055
もしくは
2006503090.tif 000056
基である。
【請求項１０】
前記化合物がＮ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル] ２−（４-tert-ブチルフェニル）アセトアミドである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に、バニロイド受容体のアンタゴニストのための有効な量の活性成分として請求項１に示された一般式（Ｉ）の化合物からなる薬剤組成物。
【請求項１２】
薬剤的に許容できるキャリヤー、賦形剤もしくは希釈剤と共に、痛みの病気や炎症性の病気を緩和するか又は治療するのに有効な量の活性成分として請求項１に示された一般式（Ｉ）の化合物からなる薬剤組成物。
【請求項１３】
薬剤的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に、バニロイド受容体のアンタゴニストのための有効な量の活性成分として請求項６に示された一般式（II）で表される化合物の有効量からなる薬剤組成物。
【請求項１４】
薬剤的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に、痛みの病気を緩和するか又は治療するのに有効な量の活性成分として請求項６に示された一般式（ＩI）の化合物からなる薬剤組成物。
【請求項１５】
痛みの病気が、バニロイド受容体の拮抗作用に起因する、痛み、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、片頭痛、関節痛、ニューロパシー、神経障害、糖尿病性ネフロパシー、神経変性、神経性皮膚病、発作、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、気管支ぜん息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚・眼・粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患からなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項１２又は１４記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
薬剤的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に、鎮痛および抗炎症に対して有効な量の活性成分として請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物からなる薬剤組成物。
【請求項１７】
薬剤的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に、緊急尿失禁の抑制又は治療に対して有効な量の活性成分として請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物からなる薬剤組成物。
【請求項１８】
人間又は哺乳動物においてバニロイド受容体-拮抗作用を示すことによる痛みの病気又は炎症性の病気を抑制するか治療するための治療剤の製造のための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は強いバニロイド受容体アンタゴニストとしての新規なN−ヒドロキシチオウレア、ウレア及びアミド化合物とこれらからなる薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カプサイシン（８-メチル-N-バニリル-６-ノネンアミド；CAP）は唐辛子の実の主な刺激成分である。唐辛子の実は、スパイスとしてだけではなく胃の病気の治療においてまた局部的に適用されたときの痛みや炎症を軽減するための伝統的な薬として長い間使われてきた（例えば、文献１）。ＣＡＰは広い範囲の生物学的挙動を示し、循環器系及び呼吸器系に影響を及ぼすだけでなく、局部的適用において痛みや刺激を招来する。しかしながら、ＣＡＰはそのような痛みの招来の後に、ＣＡＰそれ自身及び他の有害刺激の両方に脱感作を誘発して痛みを止める。これらの性質に基いて、ＣＡＰとオルバニル、ヌバニル、ＤＡ−５０１８、ＳＤＺ-２４９４８２、レシニフェラトキシンのようなその類似体は、鎮痛剤、尿失禁か皮膚の病気の治療剤として用いられてきて、そして開発中である（例えば、文献２）。
【０００３】
力学的、熱的そして化学的な有害刺激の伝達は、主として微細無髄神経（C−線維）と薄い有髄神経（A−線維）の一次の求心性神経線維によって生じ、ＣＡＰとバニロイドと呼ばれるその類似体の主な反応部位は有害刺激を伝達する神経線維に存在する。ＣＡＰは、カルシウムやナトリウムイオンのような１価や２価のカチオンの強い流入によって生じる強い刺激を誘発するこれらのニューロンに存在する受容体に作用し、それから神経機能を阻害することにより強い鎮痛効果を示す（例えば、文献３）。
【０００４】
バニロイド受容体−１（ＶＲ−１）は最近無性的に繁殖され、その存在が明らかになった（例えば、文献４）。この受容体はＣＡＰ類似体（バニロイド）による刺激だけでなくプロトンや熱刺激のような種々の有害刺激を伝達することが明確になった（例えば、文献５）。これに基づいて、VRは種々の有害刺激に対する統合的調節者として機能し、痛みや有害刺激の伝達において重大な役割りを演ずるとみなされている（例えば、文献６、７）。一般のマウスと比較して、ノックアウトマウスは熱刺激や熱痛みへの有意に減少した応答を示すことが見出された。一方、一般的な行動に関して違いはなく、この結果は有害センサーの伝達におけるVRの重要性を再確認する。しかしながら、CAPのような外因性配位子でなく、プロトンを除く他の内因性配位子は、有害刺激のVRへの伝達に現実に含まれることは現在まで知られていなかった。
【０００５】
本発明者らの研究に従って、12-ハイドロパーオキシエイコサテトラエン酸のようなロイコトリエン代謝産物（例えば、文献８）や、アナンドアミドのようなアラキドン酸（例えば、文献９）は、バニロイド受容体に内因性配位子として挙動するが、プロトンは直接配位子よりもむしろ受容体を活性化する補助因子としてみなされる。
カプサイシン反応性感覚神経細胞とそこに存在するバニロイド受容体は全身に分配され、気管支ぜん息、アナフィラキシー性膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、皮膚疾患の病因に関連する、痛みや有害シグナルの伝達のような基本的機能の他に炎症の表出に基づいて挙動する。
【０００６】
今日、胃腸障害におけるカプサイシンへの反応性を示す求心性感覚神経の役割りが強調されており、それが、胃の損傷を防御することと交感神経系の刺激により胃の損傷を誘発することの相反する性質を示すのと同様に、ミクロな血流を改善するためにカルシトニン遺伝子に関連するペプチドのような末梢ニューロンのペプチドを遊離する原因となる（例えば、文献１０）。バニロイド受容体を妨害するバニロイド受容体アンタゴニストは上記の種々の病気の予防又は治療のために用いられうる。
アナンドアミドやＨＥＴＥのような内因性の痛みを誘発する分子を受容体と結合することを通して、カチオンがニューロン中に流入し痛みを伝達する。
アンタゴニストは痛みを誘発する分子が受容体と結合するのをうまく抑制する。その結果、それらは初期刺激のような作用薬を使うことによる治療において生じる副作用のない鎮痛薬として使われる。
カプサゼピン、カプサゾカイン及びルテニウム複合体はバニロイド受容体アンタゴニストとして知られている。カプサゾカインの拮抗作用は受容体の水準では報告されていなく、ルテニウムレッドは非競争のアンタゴニストとして知られている。それゆえに、カプサゼピンが鎮痛薬の開発にとって注意が払われている、真の受容体の競争的アンタゴニストの中の唯一のものとして報告されている。
【非特許文献１】Szallasi  and  Blumberg,Pharm.Rev.,51,pp159-211,1999
【非特許文献２】Wriggleworth and Walpore,Drugs of the Future,23,pp531-538,1998
【非特許文献３】Woodら；J.Neurosci,8,pp3208-3220,1988
【非特許文献４】Caterinaら；Nature,389,pp816-824,1997
【非特許文献５】Tominagaら；Neuron,21,pp513-543,1998
【非特許文献６】Caterinalら；Science，288,pp306-313，2000
【非特許文献７】Davisら；Nature,405,pp183-187,2000
【非特許文献８】Hwangら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,11,pp6155-6160,2000
【非特許文献９】Zygmuntら；Trends in Pharmacol.Sci.,21,pp43-44,2000
【非特許文献１０】Renら；Dig.Dis.Sci.,45,pp830-836,2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは新規な鎮痛薬剤を見出すために上記の研究に基づいて広範囲の研究を行った。そして最後に、Ｎｏ．2001-50090とＮｏ．2001-50093の韓国特許出願に開示された、優れた溶解性とチオウレア化合物からの鎮痛作用を持つＮ−（４−スルフォニルアミノ）ベンジル  チオウレア誘導体と（４−アスルフォニルアミノ）フェニルアセトアミド誘導体化合物の合成による発明を完成した。前述の文献の開示はここでは参照として盛り込まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このようにして、本発明は次の一般式（I）、薬剤的に受け入れられる塩またはその異性体によって表される新規な化合物を提供する。
【０００９】
2006503090.tif 000003
【００１０】
式中、Ｘは酸素又は硫黄原子；
Ａはアミノメチレン又はメチレン基；
Ｂは４-tert-ブチルベンジル、３，４-ジメチルフェニルプロピル、オレイル、もしくはｍが０又は１の整数、ｎが１又は２の整数である式（Ｉ−１）基；
【００１１】
2006503090.tif 000004
【００１２】
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォン、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R４は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
R５は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
R６は１から５の炭素原子を有する低級アルキル基もしくはフェニル基である。
【００１３】
本発明の他の目的は、痛みの病気や炎症の病気を緩和するか治療するのに有効な量の活性成分として、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬剤的に受容できる塩の効果的な量からなる薬剤組成物を提供することである。
【００１４】
R1はメチルスルフォニル基；R２は水素原子、メトキシル基もしくはハロゲン原子；R３は水素原子、もしくはハロゲン原子；R４は水素原子；Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子；Ａはアミノメチレン基；Ｂは
【００１５】
2006503090.tif 000005
【００１６】
基の一般式（Ｉ）を有するグループが好ましい。
従って、本発明はまた次の一般式(III)で示される化合物、薬剤的に受容できる塩もしくはその異性体を提供することである。
【００１７】
2006503090.tif 000006
【００１８】
式中、X, B, R１, R２,及びR３置換基の定義は一般式（Ｉ）のそれらと同じである。
【００１９】
好ましい態様において、最も好ましい化合物は次からなる群から選ばれる一つである；
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）-３-ニトロベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（４-tert-ブチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（４-tert-ブチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア。
【００２０】
R1はメチルスルフォニル基；R２は水素原子、メトキシル基もしくはハロゲン原子；R３は水素原子、もしくはハロゲン原子；R４は水素原子；Ｘは酸素原子；Ｙは窒素原子；Ａはメチレン基；Ｂは
【００２１】
2006503090.tif 000007
【００２２】
基の一般式（Ｉ）を有するグループが好ましい。
従って、本発明はまた一般式(IV)で示される化合物、薬剤的に受容できる塩もしくはその異性体を提供することである。
【００２３】
2006503090.tif 000008
【００２４】
式中、B, R１, R２,及びR３置換基の定義は一般式（Ｉ）のそれらと同じである。
好ましい態様において、最も好ましい化合物はＮ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル]アセトアミドからなる。
【００２５】
また、本発明の別の目的は一般式(II)で示される化合物、薬剤的に受容できる塩もしくはその異性体を提供することである。
【００２６】
2006503090.tif 000009
【００２７】
式中、Ｘは酸素又は硫黄原子；
Ｂ’は上記のB又はBで置換された第２級アミン；
R1は１から５の炭素原子を有するハロゲン置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォン、アリルスルフォニル基、又は１から５の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基；
R２は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R３は水素原子、メトキシ基もしくはハロゲン原子；
R４は水素原子もしくは１から５の炭素原子を有する低級アルキル基；
【００２８】
本発明の別の目的は、薬剤的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤とともに、痛みの病気や炎症の病気を緩和するか治療するのに有効な量での活性成分として、一般式（II）で示される化合物、又はその薬剤的に受容できる塩からなる薬剤組成物を提供することである。
【００２９】
Ｂ’は上記のBで置換された第２級アミン；R1はメチルスルフォニル基；R２は水素原子、もしくはハロゲン原子；R３は水素原子；R４は水素原子；Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子
の一般式（II）を有するグループが第三のグループとして好ましい。
【００３０】
従って、本発明はまた一般式(V)で示される化合物、薬剤的に受容できる塩もしくはその異性体を提供することである。
【００３１】
2006503090.tif 000010
【００３２】
式中、X, B, R１, R２,及びR３置換基の定義は一般式（Ｉ）のそれらと同じである。
【００３３】
好ましい態様において、最も好ましい化合物は
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア，
Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ウレア，
Ｎ−[２-（３，４-ジメチルベンジル）-３（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア
からなる。
【００３４】
Ｂ’は上記のB；R1はメチルスルフォニル基；R２は水素原子、メトキシル基もしくはハロゲン原子；R３は水素原子、もしくはハロゲン原子；R４は水素原子；Ｘは酸素原子の一般式（II）を有するグループが第四のグループとして好ましい。
【００３５】
従って、本発明はまた一般式(VI)で示される化合物、薬剤的に受容できる塩もしくはその異性体を提供することである。
【００３６】
2006503090.tif 000011
【００３７】
式中、B, R１, R２,及びR３置換基の定義は一般式（Ｉ）のそれらと同じである。
好ましい化合物は、Ｎ−ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル] ２−（４-tert-ブチルフェニル）アセトアミドからなる。
【００３８】
一般式(I)又は(II)で表される発明の化合物は、当分野でよく知られた通常の方法により薬剤的に許容できるその塩や溶媒和物に変換される。その塩について、その薬剤的に許容できる遊離酸により形成される酸を付加したその塩は有用であり、通常の方法により製造されうる。例えば、過剰の酸の溶液に化合物を溶解した後、塩はメタノール、エタノール、アセトンもしくはアセトニトリルのような水と混合可能な有機溶媒により沈殿し、酸を付加したその塩が製造され、さらに化合物と等量の、水やグリコールモノメチルエーテルのようなアルコールで希釈した酸の混合物が加熱され、続いて蒸発もしくは減圧濾過により乾燥され、乾燥されたその塩が得られる。
【００３９】
上記の方法の遊離酸として、有機酸又は無機酸が使用できる。例えば、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフロロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、蓚酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カーボニル酸、バニル酸、ヨウ化水素酸塩などのような有機酸、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などのような無機酸がここでは用いられる。
【００４０】
さらに、発明の化合物の薬剤的に許容できる金属塩が塩基を用いて製造される。そのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩は通常の方法で製造されうる。例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物水溶液に溶解した後、不溶の塩をろ過し、残っているろ液を蒸発し、乾燥してその金属塩を得る。本発明における金属塩として、ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩が薬剤的に安定であり、相当する銀塩がアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を硝酸銀のような適当な銀塩と反応して製造される。
【００４１】
一般式(I)もしくは(II)で表される化合物の薬剤的に許容できる塩は、もしここで特に指示がなければ、化合物に存在するであろうすべての酸性塩もしくは塩基性塩からなる。例えば、本発明の薬剤的に許容できる塩はそのナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩のような水酸基の塩；臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、燐酸ニ水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルフォン酸塩（メシレート）、ｐ−トルエンスルフォン酸塩（トシレート）等のようなアミノ基の塩からなり、これらは当分野でよく知られた通常の方法で製造される。
【００４２】
一般式(I)や(II)で表される化合物は非対称中心を有しているので光学的に異なったジアステレオマーの形で存在し、従って、本発明の化合物はすべての光学活性な異性体、RもしくはS立体異性体及びそれらの混合物からなる。本発明はまた、当分野でよく知られたジアステレオマーのすべての製造方法もしくは単離方法と同様に、すべてのラセミ混合物、一つ以上の光学異性体もしくはそれらの混合物の使用からなる。
【００４３】
一般式(I)や(II)で表される化合物は、ここで次の反応スキームで説明される方法により化学的に合成される。スキームは単なる模範であって、少しも発明を限定しない。反応スキームは本発明の代表的化合物の製造のためのステップを示し、他の化合物もまた試薬や出発原料の適当な修正でのステップに従うことによって製造され、これらは当業者により予想される。
【００４４】
一般的合成手順
スキーム１
【００４５】
2006503090.tif 000012
【００４６】
上記スキーム１に示されるように、臭化4-tert-ブチルベンジル  １は塩基性条件下でtert-ブチル-N-（tert-ブトキシカルボニルオキシ）カーバメートと反応して化合物２に合成され、化合物２のBoc（tert-ブトキシカルボニル）基が酸性条件下で除去されてヒドロキシルアミン化合物３に合成される。
化合物４と５はミツノブ反応に従ってtert-ブチル-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニルオキシ）カーバメートと縮合され化合物６と７に合成され、次にヒドロキシルアミン化合物８と９が化合物６と７の脱保護基を除去することにより合成される。
スキーム２
【００４７】
2006503090.tif 000013
【００４８】
上記スキーム２に示されるように、韓国特許出願Ｎｏs.2001-50092と2001-50093に開示されたアジド化合物１０から１６及び２４，２５はPPh３とCS２と反応してイソチオシアナート化合物１７から２３、２６と２７に製造される。
スキーム３
【００４９】
2006503090.tif 000014
【００５０】
上記スキーム３に示されるように、スキーム２のイソチオシアネート化合物１７から２３がヒドロキシルアミン３及び化合物８もしくは９と縮合してメチルスルフォニルアミノベンジル基を持つＮ-ヒドロキシチオウレア化合物２８から４１に合成される。
スキーム４
【００５１】
2006503090.tif 000015
【００５２】
上記スキーム４に示されるように、４-アミノフェニル酢酸４２が出発原料として用いられ、そのアミン基がメシル化され、その酸の部分がペンタフロロフェニルエステルに変換され、化合物４４に製造される。
化合物４４がヒドロキシルアミン３と縮合して４-メチルスルフォニルアミノベンジル基を持つＮ-ヒドロキシアミド化合物４５に合成される。
スキーム５
【００５３】
2006503090.tif 000016
【００５４】
上記スキーム５に示されるように、出発原料として臭化４-ニトロベンジル４６がtert-ブチル-N-（tert-ブトキシルカルボニロキシ）カーバメートと塩基性条件下で反応して化合物４７に合成され、そのニトロ基が還元された後、メシル化が行われ化合物４８が合成される。そして、それからBoc保護基が重炭酸ナトリウムの酸性条件下で除去されてヒドロキシルアミン化合物４９に製造される。
化合物４９の３-フロロ誘導体の合成において、出発原料として２-フロロ-４-メチルアニリン５０のアミン基がカルボベンゾキシ基（Ｃbz）で保護され、そのメチル基が臭素化され化合物５２に合成される。化合物５２がtert-ブチル-N-（tert-ブトキシカルボニロキシ）カーバメートと塩基性条件下で反応して化合物５３に合成される。その後化合物５３のＣbz基が触媒的還元条件下で除去され化合物５４に製造され、そのメタンスルフォン基が縮合されて化合物５５に合成される。最後に、Boc基が酸性条件下で除去されてヒドロキシルアミン化合物５６が得られる。
スキーム６
【００５５】
2006503090.tif 000017
【００５６】
上記スキーム６に示されるように、ヒドロキシルアミン化合物４９がイソチオシアネート５７もしくは化合物２６と反応してＮ-ヒドロキシチオウレア化合物６０もしくは６１に合成され、イソシアネート５８と反応してＮ-ヒドロキシチオウレア化合物７０、ペンタフロロフェニルエステル５９と反応して化合物６３にそれぞれ合成される。３-Ｆ基を有するヒドロキシルアミン化合物５６もまたイソチオシアネート２６と縮合してＮ-グレムヒドロキシチオウレア化合物６４に合成される。
【００５７】
本発明はまた、バニロイド受容体のアンタゴニストのための活性成分として式(I)又は(II)の化合物もしくはそれらの薬剤的に許容できる塩からなる薬剤組成物を提供する。
【００５８】
本発明に従って、式(I)又は(II)の化合物は強い鎮痛性と抗炎症作用を有し、本発明の薬剤組成物は急性、慢性もしくは炎症性の痛みを軽減し和らげるために、もしくは炎症を鎮静するために、及び緊急の尿失禁を治療するために使用される。
【００５９】
本発明はまた、痛みの病気や炎症の病気を抑制し治療するための、式(I)もしくは(II)の化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選ばれる化合物からなる薬剤組成物を提供する。
【００６０】
痛みの病気や炎症の病気は、痛み、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、片頭痛、関節痛、ニューロパシー、神経障害、糖尿病性ネフロパシー、神経変性、神経性皮膚病、発作、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、気管支ぜん息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚・眼・粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患等からなる群から選ばれる少なくとも一つである。
【００６１】
本発明はまた、緊急尿失禁を抑制し治療するための、式(I)もしくは(II)の化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選ばれる化合物からなる薬剤組成物を提供する。
【００６２】
本発明の薬剤組成物は、組成物の合計重量に基づいて重量で0.0001から10％の間、好ましくは重量で0.0001から1％の間の新規な化合物からなる。
【００６３】
本発明はまた、バニロイド受容体のアンタゴニストとして、式(I)もしくは(II)の化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選ばれる化合物の用途を提供する。
【００６４】
本発明の他の面に従って、痛み、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、片頭痛、関節痛、ニューロパシー、神経障害、糖尿病性ネフロパシー、神経変性、神経性皮膚病、発作、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、気管支ぜん息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚・眼・粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症の病気、もしくは緊急尿失禁を軽減し又は治療するために使用される薬の製造のための、化合物(I)もしくは(II)の用途もまた提供される。
【００６５】
本発明に従って、式(I)もしくは(II)の化合物が、薬剤的に許容できるキャリヤー、補助剤もしくは希釈剤からなる薬剤組成物として提供されうる。例えば、本発明の化合物が注入を形成するのに普通に用いられるオイル、プロピレングリコールもしくは他の溶媒に溶解されうる。キャリヤーの適当な例は、生理食塩水、ポリプロピレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピル等を含むが、それらに限定されない。局所性投与について、本発明の化合物が軟膏やクリームの形で調製されうる。
【００６６】
本発明の他の面に従って、痛み、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、片頭痛、関節痛、ニューロパシー、神経障害、糖尿病性ネフロパシー、神経変性、神経性皮膚病、発作、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、気管支ぜん息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚・眼・粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症の病気、緊急尿失禁を軽減し又は治療するための方法もまた提供される。ここで方法は式(I)もしくは(II)の化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩を治療的に有効な量で投与することからなる。
【００６７】
下文で、次の調製方法及び賦形剤は単なる模範であり少しも発明を限定しない。
【００６８】
薬剤的摂取形態における本発明の化合物は、薬剤的に許容できる塩の形態で使用される。また単独で、もしくは他の薬剤的に活性な化合物と組み合わせてと同様に、適当に結びつけて使用される。
【００６９】
本発明の化合物は、それらを普通の生理食塩水・５％デキストロースのような水系溶媒又は植物油・合成脂肪酸グリセライド・高級脂肪酸エステルやプロピレングリコールのような非水系溶媒に溶解し、懸濁し、もしくは乳化することにより注入のための製剤に調製される。調製は、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤や防腐剤のような通常の添加物を含んでいてもよい。
【００７０】
新規な化合物の好ましい摂取量は、条件や患者の体重、重症度、薬剤形態、投与の経路と時期により変わり、当業者により選択される。しかしながら、好ましい効果を得るためには、本発明の新規な化合物の１日に0.0001から100ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは0.001から100ｍｇ／体重ｋｇの量で投与することが一般的に推奨される。摂取は１日に１回で又は数回に分割して投与される。組成物の点からみると、化合物が組成物の合計重量に基づいて重量で0.0001から10％、好ましくは重量で0.0001から1％の間に存在すべきである。
【００７１】
本発明の薬剤組成物は色々な経路で哺乳動物（ネズミ、マウス、家畜もしくは人間）のような被検動物に投与されうる。投与のすべての方法が熟慮される、例えば、投与は経口で、直腸に、もしくは静脈、筋肉、皮下、鞘内、硬膜上、脳室内注入によってなされうる。
【００７２】
本発明の別の目的は、人間や哺乳動物においてバニロイド受容体−拮抗作用を示すことによって、痛みの病気や炎症の病気を抑制し治療する治療剤の製剤のための、本発明の上記の化合物の用途を提供することである。
【００７３】
付け加えて、本発明の一つの目的は、哺乳動物においてバニロイド受容体−拮抗作用を示すことによって、先の哺乳動物に、それらの薬剤的に許容できるキャリヤーと共に、本発明の上記の化合物の効果的な量を投与することからなる、痛みの病気や炎症の病気を抑制し治療する方法を提供することである。
【００７４】
色々な修正と変化が発明の意図や範囲から離れずに本発明の組成物、用途、製剤においてなされうるということは当業者には明白である。
【発明の効果】
【００７５】
新規なN−ヒドロキシチオウレア、ウレア及びアミド化合物と本発明に従ったこれらからなる薬剤組成物は、バニロイド受容体−１アンタゴニストや鎮痛剤として挙動する効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７６】
本発明は次の実施例によってもっと明確に説明される。しかしながら、本発明はどんな方法でもこれらの実施例に限定されないということが理解されるべきである。
【００７７】
実施例１：tert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）カーバメート化合物（２）の製造
０℃に冷却されたtert-ブチル-Ｎ−（tert-ブトキシカルボニルオキシ）カーバメート（5g,，21.4mモル）のDMF（20mL）溶液が水素化ナトリウム（60％，12.8g，21.4ｍモル）で分割法で処理され、３０分間室温で攪拌された。反応混合物が臭化4-tert-ブチルベンジル（7.3g，32.1mモル）に加えられ１８時間室温で攪拌された。混合物が水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。一緒にした有機層が水と塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空で濃縮された。残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（10：1）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、7.72ｇの無色のtert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）カーバメート化合物２（収率：95％）が得られた。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.35（dt,2H，Ｊ＝2.2，8.5Hz，Ar），7.26（d，2H，Ｊ＝8.5Hz，Ar），4.72（s，2H，CH２），1.49（s，9H,C(CH3)3），1.30（s，9H，C(CH3)3）。
【００７８】
実施例２：Ｎ−[4-（tert-ブチルベンジル）]-ヒドロキシルアミン化合物（３）の製造
０℃に冷却された実施例１のtert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ] -Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）カーバメート化合物（7.6g,，20mモル）の塩化メチレン（100mL）溶液がトリフロロ酢酸（20mＬ）で処理され、５０分間室温で攪拌された。混合物が２０℃以下真空下で溶剤を除去して濃縮された。残留物が飽和重炭酸ナトリウムとジエチルエステルの溶液で分画化され、その水溶層がジエチルエステル溶液で抽出された。有機層が水と塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空で濃縮され、3.58ｇの黄色オイルのＮ−[4-（tert-ブチルベンジル）]-ヒドロキシルアミン３（収率：100％）が得られた。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.39（d,2H，Ｊ＝8.0Hz，Ar），7.27（d，2H，Ｊ＝8.0Hz，Ar），4.22（s，2H，CH２），1.27（s，9H,C(CH3)3）。
【００７９】
実施例３：tert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−[２-（3,4-ジメチルベンジル）-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]カーバメート化合物（６）の製造
tert-ブチル-Ｎ−（tert-ブトキシカルボニルオキシ）カーバメート（0.92g,，3.95mモル）のTHF（30mL）溶液がアゾジカルボン酸ジエチル（0.85mＬ，5.39ｍモル）とゆっくりと混合され、５分間室温で攪拌された。トリフェニルホスフィン（1.41g，5.39mモル）と上記の化合物４（1g，3.59mモル）を混合物に滴下で加えて反応し、３０分間室温で攪拌された。メタノール５mＬを加えて反応を停止し、混合物が減圧下で濃縮された。残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（10：1）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、1.6ｇの無色オイルのtert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−[2-（3,4-ジメチルベンジル）-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]カーバメート化合物６（収率：90％）が得られた。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：6.85-7.05（m，3H，Ar），3.9-4.1（m，2H，CH2OCO），3.67（bs，2H，CH2N），2.5-2.9（m，2H，CH2Ar），2.18-2.28（m，7H，2ｘCH３＆CH），1.53（s，9H,C(CH3)3），1.47（s，9H，C(CH3)3），1.22（s，9H，C(CH3)3）。
【００８０】
実施例４：tert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−[2-（4-tert-ブチルベンジル）-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]カーバメート化合物（７）の製造
化合物７が化合物５を用いる以外は上記の実施例３に記載された同じ手順によって製造され、1.45ｇのtert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−[2-（4-tert-ブチルベンジル）-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]カーバメート７が得られた（収率：90％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.29（d，2H，J＝8.3Hz，Ar），7.09（d，2H，J＝8.3Hz，Ar），4.00（ｄｄｄ  of  AB，2H，CH2OCO），3.66（bs，2H，CH2N），2.79（dd，1H，CH2Ar），2.60（dd，1H，CH2Ar），2.30（m，1H，CH），1.52（s，9H,C(CH3)3），1.47（s，9H，C(CH3)3），1.30（s，9H，C(CH3)3），1.22（s，9H，C(CH3)3）。
【００８１】
実施例５：Ｎ−[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]ヒドロキシルアミン化合物（８）の製造
化合物8がtert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ] -Ｎ−[2-(3,4-ジメチルベンジル)]-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]カーバメート化合物６を用いる以外は上記の実施例２に記載された同じ手順によって製造され、1.6ｇのＮ−[2-(3,4-ジメチルベンジル)]-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]ヒドロキシルアミン８が得られた（収率：90％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：6.86-7.06（m，3H，Ar），5.45（bs，1H），3.95-4.15（m，2H，CH2OCO），2.85−3.02（m，2H，CH2N），2.72（d，1H，CH2Ar），2.62（m，1H，CH2Ar），2.2−2.4（m，7H，2x CH3＆CH）
【００８２】
実施例６：Ｎ−[2-(4-ブチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]ヒドロキシルアミン化合物（９）の製造
化合物９がtert-ブチル-Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ] -Ｎ−[2-(4-ブチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]カーバメート化合物７を用いる以外は上記の実施例２に記載された同じ手順によって製造され、1.45ｇのＮ−[2-(4-ブチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル]ヒドロキシルアミン９が得られた（収率：88％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.30（d，2H，J＝8.2Hz），7.10（d，2H，J＝8.2Hz），5.16（bs，1H），4.06（ddd  of  AB，2H，J＝5，11.2Hz，CH2OCO），2.95（ddd  of  AB，2H，J＝6，13Hz，CH2N），2.67（（ddd  of  AB，2H，J＝7，13.5Hz，CH2Ar），2.33（m，1H，CH），2.2−2.4（m，7H，2x CH3），1.30（s，9H，C(CH3)3），1.22（s，9H，C(CH3)3）
【００８３】
実施例７：イソチオシアネート合成の一般的方法
アジド（1.0ｍモル）、トリフェニルホスフィン（290ｍｇ，1.1ｍモル）のＴＨＦ（10ｍＬ）の混合溶液が水素化ナトリウム（NaH）（0.6ｍＬ，10ｍモル）で処理され、１から３時間還流され、真空下で濃縮された。残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：2）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーで精製され、イソチオシアネート化合物が得られた。
【００８４】
実施例８：４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物（１７）の製造
Ｎ−４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物１７の白色固体が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：63％）。
−融点：122−124℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.32（d，2H，J＝8.4Hz），7.24（d，2H，J＝8.4Hz），6.62（s，1H，NHSO2），4.70（s，2H，CH２），3.04（s，3H，SO2CH3）
【００８５】
実施例９：３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物（１８）の製造
３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物１８が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：59％）。
−融点：100−103℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.53（d，1H，J＝8.2Hz），6.88−6.92（m，2H），6.80（bs，1H，NHSO2），4.68（s，2H，CH２），3.92（s，3H，OCH3），2.97（s，3H，SO2CH3）
【００８６】
実施例１０：３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物（１９）の製造
３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物１９が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：54％）。
−融点：95−97℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.61（t，1H，J＝8.0Hz），7.14（m，2H），6.53（bs，1H，NHSO2），4.70（s，2H，CH２），3.01（s，3H，SO2CH3）
【００８７】
実施例１１：３-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物（２０）の製造
３-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物２０が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：54％）。
−融点：112−113℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.68（ｄ，1H，J＝8.3Hz），7.42（ｄ，1H，J＝2.4Hz），7.26（dd，1H，J＝8.3，2.4Hz），6.80（bs，1H，NHSO2），4.70（s，2H，CH２），3.04（s，3H，SO2CH3）
【００８８】
実施例１２：４-（メチルスルフォニルアミノ）-３-ニトロベンジル  イソチオシアネート化合物（２１）の製造
４-（メチルスルフォニルアミノ）-３-ニトロベンジル  イソチオシアネート化合物２１が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：42％）。
−融点：128−130℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：8.24（ｄ，1H，J＝2.4Hz），7.95（ｄ，1H，J＝8.3Hz），7.66（dd，1H，J＝8.3，2.4Hz），4.78（s，2H，CH2），3.18（s，3H，SO2CH3）
【００８９】
実施例１３：２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物（２２）の製造
２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物２２が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：56％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.38（t，1H，J＝8.0Hz），7.09（dd，1H，J＝10.9，2.2Hz），6.99（dd，1H，J＝8.3，2.2Hz），4.73（s，2H，CH２），3.08（s，3H，SO2CH3）
【００９０】
実施例１４：２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物（２３）の製造
２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル  イソチオシアネート化合物２３が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：54％）。
−融点：110−112℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.43（ｄ，1H，J＝8.3Hz），7.33（ｄ，1H，J＝2.2Hz），7.16（dd，1H，J＝8.3，2.2Hz），6.79（bs，1H，NHSO2），4.79（s，2H，CH２），3.08（s，3H，SO2CH3）
【００９１】
実施例１５：2-(3，4-ジメチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル  イソチオシアネート化合物（２６）の製造
無色オイルの2-(3，4-ジメチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル  イソチオシアネート化合物２６が上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：92％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：6.85−7.1（ｍ，3H，Ar），3.95−4.2（ｍ，2H，CH2OCO），3.53（ｍ，2H，CH2NCS），2.55−2.85（ｍ，2H，CH2Ar），2.2−2.3（m，7H，2x CH3とCH），1.23（s，9H，C(CH3)3）
【００９２】
実施例１６：2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル  イソチオシアネート化合物（２７）の製造
2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ピヴァロイルオキシ-プロピル  イソチオシアネート化合物２７の無色オイルが上記の実施例７に記載された同じ手順によって製造された（収率：90％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.33（d，2H，J＝8.3Hz），7.10（d，2H，J＝8.3Hz），4.15（dd，1H，J＝4.9，11.4Hz CH2OCO），4.01（dd，1H，J＝7，11.4Hz，CH2OCO），3.53(７重分裂、2H，CH2NCS)，2.70（ddd  of  AB，2H，CH2Ar），2.31（bs，1H，CH），1.31（s，9H，C(CH3)3），1.23（s，9H，C(CH3)3）
【００９３】
実施例１７：Ｎ-ヒドロキシチオウレア化合物合成の一般的方法
ヒドロキシルアミン（1.0ｍモル）、イソチオシアネート（1.0ｍモル）の二塩化メチレン（10ｍＬ）の混合溶液が１から４時間室温で攪拌され、真空下で濃縮された。残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：2）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーで精製され、Ｎ-ヒドロキシチオウレア化合物が得られた。
【００９４】
実施例１８：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[4-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（２８）の製造
化合物１７と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[4-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物２８の白色固体が得られた（収率：94％）。
−融点：137℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.38（s，4H），7.32（d，2H，J＝8.3Hz），7.15（d，2H，J＝8.3Hz），6.46（ｓ，1H，NHSO2），5.97（bs，1H，NHCS），5.34（s，2H，CH2NOH），4.82（d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2），2.97（s，3H，SO2CH3），1.31（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3350，2962，1512，1336，1123cm−1
MSｍ/z：422（MH＋）
【００９５】
実施例１９：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（２９）の製造
化合物１８と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物２９の白色固体が得られた（収率：92％）。（表１を見よ）
−融点：112.5−115℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.39（ｍ，4H），6.99（ｍ，1H），6.91（ｍ，1H），6.74（ｍ，1H），5.52（bs，1H，NH），5.36（ｓ，2H，CH2NHOH），4.83（d，2H，J＝5.6Hz，CH2NH），3.88（s，3H，OCH３），2.94（ｓ，3H，SO2CH3），1.32（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3352，2962，1513，1336，1123cm−1
MSｍ/z：452（MH＋）
【００９６】
実施例２０：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３０）の製造
化合物１９と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３０が得られた（収率：93％）。（表１を見よ）
−融点：124−126℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.50（t，1H，J＝8.0Hz），7.38（ABq，4H，J＝8.8Hz），7.1-7.2（ｍ，2H），5.34（ｓ，2H，CH2NOH），4.85（d，2H，J＝5.6Hz，CH2NH），3.00（s，3H，SO2CH3），1.32（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3260，2963，1513，1326，1153，1107cm−1
MSｍ/z：440（MH＋）
【００９７】
実施例２１：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３１）の製造
化合物２０と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３１が得られた（収率：91％）。（表１を見よ）
−融点：119.5−122.5℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.62（ｄ，1H，J＝8.5Hz），7.44（d，1H，J＝2.0Hz），7.36-7.42（ｍ，3H），7.26（ｍ，2H），5.36（ｓ，2H，HONCH2），4.86（d，2H，J＝5.8Hz，NHCH2），3.01（s，3H，SO2CH3），1.32（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3400，2919，1737，1383，1216，1107cm−1
MSｍ/z：456（MH＋）
【００９８】
実施例２２：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）-３-ニトロベンジル]チオウレア化合物（３２）の製造
化合物２１と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）-３-ニトロベンジル]チオウレア化合物が得られた（収率：90％）。（表１を見よ）
−融点：102−105℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：8.22（ｄ，1H，J＝2.0Hz，ArH-2），7.86（d，1H，J＝8.3Hz，ArH-5），7.70（d，1H，J＝2.0，8.3Hz，ArH-6），7.40（dd，4H，Ar），5.36（ｓ，2H，HONCH2），4.92（d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2），3.14（s，3H，SO2CH3），1.32（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3360，2919，1538，1337，1143cm−1
MSｍ/z：467（MH＋）
【００９９】
実施例２３：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３３）の製造
化合物２２と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３３が得られた（収率：96％）。（表１を見よ）
−融点：136−137℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.44（ｔ，1H，J＝8.3Hz），7.38（ABq，4H），7.01（dd，1H，J＝11.2，2.2Hz），6.86（dd，1H，J＝8.3，2.2Hz），6.52（ｓ，1H，NHSO2），5.75（s，1H，NH）5.32（s，2H，CH2NOH），4.87（d，2H，J＝5.8Hz，CH2NH），3.00（s，3H，SO2CH3），1.31（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3266，2962，1532，1325，1148，1109cm−1
MSｍ/z：440（MH＋）
【０１００】
実施例２４：Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３４）の製造
化合物２３と３の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-（4-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３４が得られた（収率：95％）。（表１を見よ）
−融点：150−152℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.50（d，1H，J＝8.5Hz），7.35（dd，4H，J＝3.4，12.2Hz），7.29（d，1H，J＝2.2Hz），7.04（dd，1H，J＝8.3と2.2Hz），5.32（ｓ，2H，HONCH2），4.92（d，2H，J＝6.1Hz，NHCH2）3.02（s，3H，SO2CH3），1.31（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3400，2919，1737，1383，1216，1107cm−1
MSｍ/z：456（MH＋）
【０１０１】
2006503090.tif 000018
【０１０２】
［表１］
2006503090.tif 000019
2006503090.tif 000020
【０１０３】
実施例２５：Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３５）の製造
化合物１７と８の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３５の白色固体が得られた（収率：94％）。（表2を見よ）
−融点：120−123℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.63（bs，1H，NH），7.28（d，2H，J＝8.3Hz），7.15（d，2H，J＝8.3Hz），6.8-7.1（ｍ，4H，PhとNH），4.74（d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2Ar），3.95-.4.25（m，4H，CH2OCO，CH2NOH），2.96（s，3H，SO2CH3），2.5-2.75（m，3H，CHCH2 Ar），2.24（d，6H，2xCH3），1.20（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3266，1698，1539，1337，1154cm−1
MSｍ/z：536（MH＋）
【０１０４】
実施例２６：Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３６）の製造
化合物１８と８の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-メトキシ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３６が得られた（収率：90％）。（表2を見よ）
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.47（ｄ，1H，J＝8.0Hz），6.88-7.06（ｍ，5H），6.74（s，1H，NHSO2），4.77（d，2H，CH2NOH），4.1-4.25（m，3H，CH2NHとCH2OCO），4.00（ABq，1H，J＝5.4Hz， CH2OCO），3.87（s，3H，OCH3），2.94（s，3H，SO2 CH3），2.5-2.7（m，3H，CH2ArとCH），2.2-2.3（ｍ，6H，2xCH3），1.18（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3334，2921，1716cm−1
MSｍ/z：566（MH＋）
【０１０５】
実施例２７：Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３７）の製造
化合物１９と８の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３７が得られた（収率：93％）。（表2を見よ）
−融点：52-55℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.74（bs，1H），7.64（bs，1H），7.52（ｔ，1H，J＝8.3Hz），6.9-7.25（m，5H），6.45（bs，1H，NHCH2），4.81（d，2H J＝3.7Hz，NHCH2Ar），4.18（m，3H，CH2NOHとCH2OCO），4.00（dd，1H，CH2OCO），3.01（s，3H，SO2 CH3），2.5-2.8（m，3H，CH2CH2Ph），2.2-2.3（ｍ，6H，2xCH3），1.19（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3362，2971，1715，1508，1337，1158cm−1
MSｍ/z：554（MH＋）
【０１０６】
実施例２８：Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３８）の製造
化合物２２と８の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３８が得られた（収率：91％）。（表2を見よ）
−融点：55-57℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.39（t，1H，J＝8.0Hz），7.85-7.05（m，5H），6.9-7.25（m，5H），4.81（d，2H J＝5.6Hz，NHCH2Ar），3.95-4.25（m，4H，CH2NOHとCH2OCO），3.00（s，3H，SO2 CH3），2.5-2.8（m，3H，CH2CH2Ph），2.2-2.3（ｍ，6H，2xCH3），1.19（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3254，2971，1701，1626，1530，1331，1149cm−1
MSｍ/z：554（MH＋）
【０１０７】
実施例２９：Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（３９）の製造
化合物２３と８の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[２-クロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物３９が得られた（収率：94％）。（表2を見よ）
−融点：56-58℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.35-7.45（m，2H），6.9-7.05（m，4H），4.85（d，2H J＝6.1Hz，NHCH2Ar），3.95-4.25（m，4H，CH2NOHとCH2OCO），2.99（s，3H，SO2 CH3），2.5-2.8（m，3H，CH2CH2Ph），2.2-2.3（ｍ，6H，2xCH3），1.20（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3262，2972，1698，1608，1531，1325，1156cm−1
MSｍ/z：570（MH＋）
【０１０８】
2006503090.tif 000021
【０１０９】
［表２］
2006503090.tif 000022
2006503090.tif 000023
【０１１０】
実施例３０：Ｎ-[2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（４０，ＳＵ-５５２）の製造
化合物１７と９の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物４０の白色固体が得られた（収率：97％）。（表3を見よ）
−融点：149-150℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.79（bs，1H，OH），7.25-7.32（m，4H），7.1-7.18（m，4H，Ar），6.91（bs，1H ，NHSO2），4.75（d，2H ，J＝5.5Hz，NHCH2Ar），4.29（dd of AB，1H，J＝10.3，14.5Hz，CH2NOH），4.12（m，2H，CH2OCO），3.98（dd of AB，1H，J＝5，14.5Hz，CH2NOH），2.96（s，3H，SO2 CH3），2.69（d，2H，J＝7Hz，CH2Ar），2.59（bs，1H，CH），1.29（s，9H，C(CH3)3），1.16（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3295，3186，2964，1706，1529，1321，1184，1147cm−1
MSｍ/z：564（MH＋）
【０１１１】
実施例３１：Ｎ-[2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（４１）の製造
化合物１９と９の混合物が上記の実施例１７に記載された同じ手順に従って処理され、Ｎ-[2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-（ピヴァロイルオキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物４１の白色固体が得られた（収率：95％）。（表3を見よ）
−融点：128-129℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.83（bs，1H），7.49（t，1H，J＝8.0Hz），7.31（d，2H，J＝8.3Hz），7.05-7.2（m，3H），6.60（bs，1H ，NHSO2），4.79（m，2H ，NHCH2Ar），4.29（dd，1H，CH2OCO），4.05-4.20（m，2H，CH2NOH），3.97（dd，1H，CH2OCO），3.00（s，3H，SO2 CH3），2.69（d，2H，J＝7.1Hz，CH2Ar），2.58（bs，1H，CH），1.29（s，9H，C(CH3)3），1.16（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3244，2964，1716，1509，1331，1158cm−1
MSｍ/z：582（MH＋）
【０１１２】
2006503090.tif 000024
【０１１３】
［表３］
2006503090.tif 000025
【０１１４】
実施例３２：４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル酢酸化合物（４３）の製造
４-アミノフェニル酢酸（1ｇ，6.66ｍモル）のＴＨＦ（10ｍＬ）溶液が１規定水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整された。混合物が塩化メタンスルフォニル（0.77ｍＬ，9.99ｍモル）のＴＨＦ（10ｍＬ）溶液の滴下添加により反応され、１規定塩酸でｐＨ３に調整され、蒸留水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。
混合された有機層が水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：3）の溶剤混合物でシリカゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製され、４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル酢酸化合物４３の黄色固体0.855ｇが得られた（収率：56％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：9.67（s，1H，COOH），7.20（d，2H，J＝8.5Hz，Ar），7.13（d，2H，J＝8.5Hz，Ar），3.50（s，2H，CH2），3.95（s，3H，SO2 CH3）
【０１１５】
実施例３３：酢酸ペンタフロロフェニル2-[４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル]化合物（４４）の製造
ペンタフロロフェノール0.6707ｇ（3.3ｍモル）とジメチルアミノピリジン0.036ｇ（0.3ｍモル）のジクロロメタン（15ｍＬ）冷却溶液が、ジシクロヘキシルカーボイミド1.0モルの4.5ｍＬの滴下添加により反応され、室温で１６時間攪拌された。反応混合物が真空下で濃縮され、エーテルで希釈され、ろ過され、そのロ液が再度真空下で濃縮された。その残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：10）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーで精製され、酢酸ペンタフロロフェニル2-[４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル]化合物の白色固体0.592ｇが得られた（収率：50％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.36（d，2H，J＝8.5Hz，Ar），7.24（d，2H，J＝8.5Hz，Ar），3.96（s，2H，CH2），3.03（s，3H，SO2 CH3）。
【０１１６】
実施例３４：N--(4-tert-ブチルベンジル)-Ｎ-ヒドロキシ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル]アセトアミド化合物（４５）の製造
化合物４４と３の混合物が上記の実施例３３に記載された同じ手順に従って濃縮され、N--(4-tert-ブチルベンジル)-Ｎ-ヒドロキシ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）フェニル]アセトアミド化合物４５の白色固体が得られた（収率：47％）（表４を見よ）。
−融点：161-163℃
１H-NMR（アセトン-d6）δ：9.02（bs，1H，OH），8.48（bs，1H，NHSO2 ），7.2-7.4（m，8H，Ar），4.75（s，2H，CH2NOH），3.82（s，2H，CH2CO），2.95（s，3H，SO2CH3），1.29（s，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3350，1650，1515，1338，1154cm−1
MSｍ/z：391（MH＋）
【０１１７】
2006503090.tif 000026
【０１１８】
［表４］
2006503090.tif 000027
【０１１９】
実施例３５：tert-ブチル  Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−（４-ニトロベンジル）カーバメート化合物（４７）の製造
出発原料として臭化４-ニトロベンジルが塩基性条件下でtert-ブチル-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニロキシ）カーバメートと反応して、tert-ブチル  Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−（４-ニトロベンジル）カーバメート化合物４７の無色オイルが得られた（収率：81％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：8.14（dt，2H，J＝2.2，8.6Hz，Ar），7.48（d，2H，J＝8.6Hz，Ar），4.81（s，2H，CH2），1.44（bs，18H，2xC(CH3)3）
【０１２０】
実施例３６：tert-ブチル  Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−（４-ニトロベンジル）カーバメート化合物（４８）の製造
化合物４７（6.40ｇ，17.3ｍモル）とPd-C(650ｍｇ)のメタノール（100ｍＬ）における懸濁液が２時間水素バルーン下で水素化された。反応混合物がろ過され、ロ液が真空下で濃縮された。その残留物がピリジン60ｍＬに溶解された。混合物が塩化メタンスルフォニル（20.1ｍＬ，26.0ｍモル）で処理され、16時間室温で攪拌された。反応混合物が真空下で濃縮され、蒸留水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。
混合された有機層が水と塩水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。その残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：3）の溶剤混合物でシリカゲルを通してカラムクロマトグラフィーで精製され、tert-ブチル  Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−（４-ニトロベンジル）カーバメート化合物４８の粘調なシロップ6.56ｇが得られた（収率：91％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.32（d，2H，J＝8.6Hz，Ar），7.20（dd，2H，J＝1.7，8.6Hz，Ar），4.72（s，2H，CH2），2.99（s，3H，SO2CH3），1.48（bs，18H，2xC(CH3)3）
【０１２１】
実施例３７：Ｎ−[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物（４９）の製造
化合物４８（6.56ｇ，15.7ｍモル）の冷却された溶液が０℃でトリフロロ酢酸（30ｍＬ）で処理され、室温で20分間攪拌された。混合物が真空下で濃縮され、Ｎ−[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン４９の黄色固体5.19ｇが得られた（収率：100％）。
１H-NMR（DMSO-d6）δ：11.26（bs，1H），10.8（bs，1H），9.87（s，1H），7.34（d，2H，J＝8.5Hz，Ar），7.15（dd，2H，J＝8.5Hz，Ar），4.19（s，2H，CH2），2.94（s，3H，SO2CH3）
【０１２２】
実施例３８：ベンジル  Ｎ-(2-フロロ-4-メチルフェニル)カーバメート化合物（５１）の製造
2-フロロ-4-メチルアニリン化合物５０（400ｍｇ，3.2ｍモル）のピリジン（4ｍＬ）溶液がクロロギ酸ベンジル（0.68mＬ，4.8ｍモル）を０℃で滴下添加により反応した。20分間0℃で攪拌した後、反応がエタノール0.2ｍＬを加えて停止された。反応混合物が蒸留水で希釈され、ろ過された。その残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：10）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、ベンジル  Ｎ-(2-フロロ-4-メチルフェニル)カーバメート化合物５１の薄いピンク色固体730ｍｇが得られた（収率：88％）。
−融点：66℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.93（bt，1H），7.3-7.45（ｍ，5H，Ph），6.86-6.93（m，2H），6.80（bs，1H，NH），5.21（s，2H，OCH2Ph），2.30（s，3H，CH3）
【０１２３】
実施例３９：ベンジル  Ｎ-(４-(ブロモメチル)-２-フロロフェニル)カーバメート化合物（５２）の製造
ベンジル  Ｎ-(2-フロロ-4-メチルフェニル)カーバメート化合物５１の500ｍｇのジクロロメタン（8ｍＬ）溶液が、ＮＢＳ（360ｍｇ，2.02mモル）と触媒としてＡＩＢＮで処理された。反応混合物が300ワットのハロゲンランプ下で150分間還流され、室温に冷却され、脱水された。その残留物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：10）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、Ｎ-(４-(ブロモメチル)-２-フロロフェニル)カーバメート化合物５２のネズミ色固体268ｍｇが得られた（収率：41％）。
−融点：95-96℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：8.10（bt，1H，J＝8.4Hz），7.35-7.45（ｍ，5H，Ph），7.10-7.16（m，2H），6.94（bs，1H，NH），5.22（s，2H，OCH2Ph），4.43（s，2H，CH2Br）
【０１２４】
実施例４０：tert-ブチル  Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−｛４-[（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ]-３-フロロベンジル｝カーバメート化合物（５３）の製造
tert-ブチル-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニロオキシ）カーバメート（224ｍｇ，0.96ｍモル）のＤＭＦ（2ｍＬ）溶液が、０℃で水素化ナトリウム（38ｍｇ，0.96mモル）で処理され、室温で20分間攪拌された。反応混合物がベンジル  Ｎ-(４-(ブロモメチル)-２-フロロフェニル)カーバメート化合物５２（250ｍｇ，0.74mモル）を滴下添加により反応され、１時間攪拌された。濃縮された後、残留混合物が溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：5）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、tert-ブチル  Ｎ−[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−｛４-[（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ]-３-フロロベンジル｝カーバメート化合物５３の黄色オイル355ｍｇが得られた（収率：98％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：8.06（bt，1H），7.35-7.45（ｍ，5H，Ph），7.05-7.12（m，2H），6.89（bs，1H，NH），5.22（s，2H，OCH2Ph），4.68（s，2H，CH2NO），1.48（s，9H，C(CH3)3），
1.47（s，9H，C(CH3)3）
【０１２５】
実施例４１：tert-ブチル  Ｎ−[（４-アミノ３-フロロベンジル）-Ｎ-[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]カーバメート化合物（５４）の製造
化合物５３（350ｍｇ，0.714ｍモル）と10％Pｄ-C（35ｍｇ）のメタノール（8ｍＬ）懸濁液が室温で２時間水素バルーン下で水素化された。反応混合物がろ過され、そのロ液が真空下で濃縮された。その残留物がヘキサンで結晶化され、tert-ブチル  Ｎ−[（４-アミノ３-フロロベンジル）-Ｎ-[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]カーバメート化合物５４の象牙色固体232ｍｇが得られた（収率：91％）。
−融点：105-106℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：6.99（dd，1H，J＝1.6，12Hz），6.90（dd，1H，J＝1.6，8.1Hz），6.71（t，1H，J＝8.8Hz），4.61（s，2H，CH2NO），3.70（bs，2H，NH2），1.48（s，9H，C(CH3)3），
1.47（s，9H，C(CH3)3）
【０１２６】
実施例４２：tert-ブチル  Ｎ-[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]カーバメート化合物（５５，ＳＵ-５７６）の製造
化合物５４（210ｍｇ，0.59ｍモル）のピリジン（2ｍＬ）冷却溶液が塩化メタンスルフォニル（0.09ｍＬ，1.178ｍモル）を０℃で滴下添加により反応され、０℃で30分間攪拌された。反応混合物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：2）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、ヘキサンとジエチルエステルで結晶化され、tert-ブチル  Ｎ-[（tert-ブトキシカルボニル）オキシ]-Ｎ−[３-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]カーバメート化合物５５（ＳＵ-５７６）の238ｍｇが得られた（収率：93％）。
−融点：112-113℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.53（t，1H，J＝8.25Hz），7.12-7.2（m，2H），6.90（bs，1H，NH），4.73（s，2H，CH2NO），3.02（s，3H，SO2CH3），1.49（s，18H）
【０１２７】
実施例４３：Ｎ-[３-フロロ-４-(メチルスルフォニルアミノ)ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物（５６）の製造
化合物５５（225ｍｇ，0.518ｍモル）のジクロロメタン（10ｍＬ）冷却溶液が０℃でトリフロロ酢酸（30ｍＬ）と反応し、室温で50分間攪拌された。反応混合物が室温以下で脱水され、真空下で濃縮された。その残留物が酢酸エチルに溶解され飽和重炭酸ナトリウム水で数回洗われた。
混合された有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮され、Ｎ-[３-フロロ-４-(メチルスルフォニルアミノ)ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物５６が得られた。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.56（m，1H），7.1-7.3（m，2H），7.02（bs，1H，NHSO2），4.85（s，2H，CH2NOH），2.94（s，3H，SO2CH3）
【０１２８】
実施例４４：４-(tert-ブチルベンジル)イソチオシアネート化合物（５７）の製造
４-tert-ブチルベンジルアミン（1ｇ，6.13ｍモル）とトリエチルアミン（1.29ｍＬ，9.20ｍモル）のジクロロメタン（20ｍＬ）冷却溶液が０℃で1,1-チオ-ジ-2-ピリドン（1.42ｇ，6.13ｍモル）と反応し、室温で20分間攪拌され、真空下で濃縮された。その残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：10）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、４-(tert-ブチルベンジル)イソチオシアネート化合物５７の白色固体0.755ｇが得られた（収率：60％）。
−融点：47.3℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.40（dt，2H，J＝2.2，8.6Hz，Ar），7.24（d，2H，J＝8.6Hz，Ar），4.67（s，2H，CH2），1.32（s，9H，C(CH3)3）
【０１２９】
実施例４５：４-(tert-ブチルベンジル)イソチオシアネート化合物（５８）の製造
４-tert-ブチルベンジルアミン（1ｇ，6.13ｍモル）のトルエン（10ｍＬ）溶液がトリホスゲン（2.48ｇ，9.20ｍモル）と反応された。その反応混合物が100℃で20分間還流され、真空下で濃縮された。その残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：10）の溶剤混合物でシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製され、４-(tert-ブチルベンジル)イソチオシアネート化合物５８の無色オイル0.859ｇが得られた（収率：74％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.39（dt，2H，J＝2.2，8.6Hz，Ar），7.23（d，2H，J＝8.6Hz，Ar），4.43（s，2H，CH2），1.31（s，9H，C(CH3)3）
【０１３０】
実施例４６：酢酸ペンタフロロフェニル2-（４-tert-ブチルフェニル）化合物（５９）の製造
４-tert-ブチルフェニル酢酸（1ｇ，5.20ｍモル）、ペンタフロロフェノール（1.15ｇ，6.24ｍモル）とジメチルアミノピリジンのジクロロメタン（30ｍＬ）冷却溶液が、１Ｍジシクロヘキシルカーボジイミド（6.24ｍＬ，6.24ｍモル）と0℃で反応した。そして、反応混合物が室温で１６時間攪拌され、真空下で濃縮され、エーテルで希釈され、ろ過された。そのロ液が再度真空下で濃縮され、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：10）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーで精製され、酢酸ペンタフロロフェニル2-（４-tert-ブチルフェニル）化合物５９の無色オイル1.86ｇが得られた（収率：100％）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.40（dt，2H，J＝2.2，8.3Hz，Ar），7.28（d，2H，J＝8.3Hz，Ar），3.94（s，2H，CH2），1.32（s，9H，C(CH3)3）
【０１３１】
実施例４７：Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（６０）の製造
Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物４９（165ｍｇ，0.5ｍモル）とイソプロピルエチルアミン（0.13ｍＬ，0.75ｍモル）がＤＭＦ3ｍＬ中で１時間室温で攪拌された。その混合物にさらに上記の化合物５７（0.5ｍモル）が添加され、室温で20次間攪拌され、水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。混合された有機層が水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。その残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：1）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物６０の白色固体が得られた（収率：90％）（表５を見よ）。
−融点：124℃
１H-NMR（アセトン-d6）δ：8.77（bs，1H，N-OH），8.22（t，1H，J＝6.0Hz，NHCS），7.25-7.45（ｍ，8H），5.34（s，2H，HONCH2Ar），4.84（d，2H，J＝6.0Hz，ArCH2NH），2.97（s，3H，SO2CH3），1.29（s，9H，C(CH3)3）
MSｍ/z：422（MH＋）
【０１３２】
実施例４８：Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ウレア化合物（６２）の製造
Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物４９（165ｍｇ，0.5ｍモル）とイソプロピルエチルアミン（0.13ｍＬ，0.75ｍモル）がＤＭＦ  3ｍＬ中で１時間室温で攪拌された。その混合物にさらに上記の化合物５８（0.5ｍモル）が添加され、室温で20時間攪拌され、水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。混合された有機層が水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。その残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：1）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（４-tert-ブチルベンジル）-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ウレア化合物６２の白色固体が得られた（収率：74％）（表５を見よ）。
−融点：125℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.32（d，2H，J＝8.3Hz），7.27（d，2H，J＝8.3Hz），7.18（d，2H，J＝8.3Hz），7.10（d，2H，J＝8.3Hz），6.76（bs，1H，NH），6.69（bs，1H，OH），6.29（t，1H，J＝5.8Hz，NH），4.59（s，2H，HONCH2Ar），4.36（d，2H，J＝5.8Hz，ArCH2NH），2.96（s，3H，SO2CH3），1.29（s，9H，C(CH3）3）
MSｍ/z：406（MH＋）
【０１３３】
2006503090.tif 000028
【０１３４】
［表５］
2006503090.tif 000029
【０１３５】
実施例４９：Ｎ−[2-（3，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（６１）の製造
Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物４９（165ｍｇ，0.5ｍモル）とイソプロピルエチルアミン（0.13ｍＬ，0.75ｍモル）がＤＭＦ  3ｍＬ中で１時間室温で攪拌された。その混合物にさらに上記の化合物２６（0.5ｍモル）が添加され、室温で20時間攪拌され、水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。混合された有機層が水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。その残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：1）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−[2-（3，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物６１の白色固体が得られた（収率：35％）（表６を見よ）。
−融点：49℃
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.37（d，2H，J＝7.6Hz），7.14（d，2H，J＝7.6Hz），6.88-7.1（ｍ，3H，PhとNH），6.6-6.7（bs，2H，NH），5.24（m，2H，HONHCH２Ar），4.12（ｍ，1H，CH２OCO），3.86（ｍ，1H，CH２OCO），3.73（m，1H，CH2NH），3.50（m，1H，CH2NH），2.97（s，3H，SO2CH3），2.6-2.75（m，2H，CHCH２Ar），2.38（ｍ，1H，CHCH２Ar），2.21-2.23（d，6H，2xC(CH3)3），1.23（d，9H，C(CH3)3）
IR（KBr）：3244，1715，1514，1457，1398，1329，1286，1154cm−1
Mass  ｍ/z：536（MH＋）
【０１３６】
実施例５０：Ｎ−[2-（3，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイロキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[3-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物（６４）の製造
Ｎ-[3-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物５６（165ｍｇ，0.5ｍモル）とイソプロピルエチルアミン（0.13ｍＬ，0.75ｍモル）がＤＭＦ  3ｍＬ中で１時間室温で攪拌された。混合物にさらに上記の化合物２６（0.5ｍモル）が添加され、室温で20時間攪拌され、水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。混合された有機層が水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：1）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−[2-（3，４-ジメチルベンジル）-３-（ピヴァロイルオキシ）プロピル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[3-フロロ-４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]チオウレア化合物６４の無色オイルが得られた（収率：41％）（表６を見よ）。
１H-NMR（CDCｌ３）δ：7.45（ｔ，1H，J＝8.25Hz），7.31（ｍ，1H），7.12-7.25（ｍ，2H），6.9-7.05（m，2H），6.70（bs，1H，NH），5.20（m，2H，CH２NOH），4.12（ｍ，1H，CH２OCO），3.86（ｍ，1H，CH２OCO），3.75（m，1H，CH2NH），3.48（m，1H，CH2NH），3.00（s，3H，SO2CH3），2.6-2.8（m，2H，CH２Ar），2.36（ｍ，1H，CH），2.2-2.3（m，6H，2xCH3），1.23（s，9H，C(CH3)3），1.22（s，9H，C(CH3)3），
MS  ｍ/z：554（MH＋）
【０１３７】
2006503090.tif 000030
【０１３８】
［表６］
2006503090.tif 000031
【０１３９】
実施例５１：Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]-２-（４-tert-ブチルフェニル）アセトアミド化合物（６３）の製造
Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]ヒドロキシルアミン化合物４９（165ｍｇ，0.5ｍモル）とイソプロピルエチルアミン（0.13ｍＬ，0.75ｍモル）がＤＭＦ  3ｍＬ中で１時間室温で攪拌された。その混合物にさらに上記の化合物５９（0.5ｍモル）が添加され、室温で20時間攪拌され、水で希釈され、酢酸エチルで数回抽出された。混合された有機層が水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空下で濃縮された。その残留物が、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（2：1）の溶剤混合物でカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-[４-（メチルスルフォニルアミノ）ベンジル]-２-（４-tert-ブチルフェニル）アセトアミド化合物６３の白色固体が得られた（収率：38％）（表７を見よ）。
１H-NMR（アセトン-d６）δ：7.32（d，2H，J＝8.3Hz），7.25（s，4H），7.21（d，2H，J＝8.3Hz），4.76（s，2H，HONCH２Ar），3.80（s，2H，ArCH２CO），2.96（s，3H，SO2CH3），1.28（s，9H，C(CH3)3），
MS  ｍ/z：391（MH＋）
【０１４０】
2006503090.tif 000032
【０１４１】
［表７］
2006503090.tif 000033
【０１４２】
参考例１．バニロイド受容体の結合親和性定量分析法
バニロイド受容体−１に対する目的化合物の結合親和活性が、生体外において受容体の結合親和性定量分析法により測定された。受容体の結合定量分析法において、化合物が、結合した[３Ｈ]ＲＴＸを受容体から置換するそれらの能力について評価された。結果は、結合した標識ＲＴＸの半分を置換する非放射性の配位子の濃度を表すＫｉ値（平均±ＳＥＭ，３実験）の用語で表現された。
【０１４３】
細胞培養の調製
VR1の発現が媒体からテトラサイクリンを除去することにより誘発される、テトラサイクリンやテトラサイクリンのオン／オフシステム（pTet off調節プラスミド，Clontech.Inc.,USA）の存在に比例してVR1の発現を制御することができる、VR1（pUHG102  VR1プラスミド）のcDNAがトランスフェクトされた、中国ハムスターの卵巣（CHO，ATCC，No．CCL-61）細胞を用いて、発明の化合物のVR受容体結合親和活性が測定された。テトラサイクリン（T-7660，Sigma-Aldrich.Co.,USA）の１μｇ/mLと細胞株の安定化のためのプロマイシン１0μｇ/mLを含む媒体中でCHO細胞が培養された。48時間前のテトラサイクリン除去後に細胞が培養された。テトラサイクリンのない培養媒体がT75フラスコの底に接種され、その濃度が90％に達する程度に培養され、PBS緩衝溶液で一度洗浄された。細胞がEDTA  5ｍモルを含む塩水溶液を用いて集められ、次にわずかに遠心分離を行って沈殿が得られ、さらに使用されるまで-20℃の温度に保たれた。
【０１４４】
レシニフェラトキシン（RTX）競争的結合定量分析
本発明の[３H]RTX結合定量分析法が文献（Szallasiら；Pharmacol．Exp．Ther．262，pp883-888，1992）に記載された手順で実行された。
非放射性化合物によって特別の[３H]RTXの膜への結合の抑制を評価する実験が計画された。[３H]RTX（80pM）、拮抗的な結合物質の種々の濃度、BSA(Cohn分画V)0.25mg/mＬ，VR1と発現細胞の個数5x104〜5〜105個を含む結合定量分析混合物が、Ca２＋とMg２＋の450μLとBSAの0.25mg/μLを含む塩水溶液と混合された。非放射性RTX100nMをそれと混合した後、特殊でない結合分析が測定された。反応混合物が37℃で60分間処理され、反応が氷で冷却することにより停止された。VR1の膜に結合したRTXが、非結合RTXから分離することになる、その膜の残留物を沈殿するために、最大速度で15分間遠心分離された。上の沈殿を含む管の先が切断され、結合した放射性同位元素の量がシンチレーション計測器（LS6500，Beckman-Counter,USA）により測定された。結合の測定がそれぞれの実験で３回行われ、それぞれの実験が少なくとも２回繰り返された。結合データがHill式に適合させることによって分析され、指標Ki(平衡結合パラメーター)、指標Bｍａｘ(最大結合パラメーター)、協同性指標が、オリジン6.0プログラム（Origin,MicroCal Co.,USA）を用いることにより測定された。
【０１４５】
サンプルの調製
最初の化合物がDMSO(ジメチルスルフォキシド)に溶解され、Ca２＋とMg２＋と、BSAの0.25mg/μLを含む塩水溶液で希釈された。
【０１４６】
実験例１：４５Ca流入試験
VR1を発現するCHO細胞を用いた４５Ca流入試験が、文献（Lee，J.W.，Bioorganic
＆Medicinal Chemistry, pp1713-1720，2001）に記載された手順によって行われた。
VR1の発現が媒体からテトラサイクリンを除去することにより誘発される、テトラサイクリンやテトラサイクリンのオン／オフシステム（pTet off調節プラスミド，Clontech.Inc.,USA）の存在に比例してVR1の発現を制御することができる、VR1（pUHG102  VR1プラスミド）のcDNAがトランスフェクトされた、中国ハムスターの卵巣（CHO，ATCC，No．CCL-61）細胞を用いて、発明の化合物のCHO細胞を用いた４５Ca流入試験が測定された。
CHO細胞が24個のウエル皿にその濃度が30％に達する程度に注ぎ込まれて、37℃で24時間培養された。培養媒体がVR1の発現を誘発するためにテトラサイクリンのない媒体に交換され、36時間後に試験された。
【０１４７】
放射性４５Ca摂取実験において、細胞が血清がなく1.8ｍMのCaCl２を含むDMEMの500μL媒体（Dulbeccoの修正Eagles媒体：Gibco-BRL，31600-083）中で37℃で10分間培養された。試験サンプルが、0.25mg/μLBSA（Sigma，A2153,USA）,１Ci/mL４５Ca（5-30Ci/gが用いられた，ICN.Co.,62005  RT,U.S.A.）といっしょに、増加する濃度でそれぞれのウエルに加えられた。４５Caでの培養の停止の時に、培養細胞が媒体から取り除かれ、冷却された1.8ｍMのCaCl２を含むPBS緩衝溶液で３回洗われ、RIPA緩衝溶液（50ｍMトリスｐH7.4；150mM塩化ナトリウム；0.1％SDS；1％デオキシコール酸ナトリウム）400μLが細胞を均一化するためにそれぞれのウエルに加えられた。皿がゆっくりと20分間攪拌され、細胞溶解物300μLがそれぞれのウエルからシンチレーション瓶に移された。その放射性がシンチレーション計測器により測定された。
【０１４８】
データは、それぞれの実験において、それぞれのデータポイントに対して４個のウエルを測定することによって評価され、Hill式に変換されることによってコンピューターで分析された。実験は、発明の化合物と対照グループからなるそれぞれのサンプルにおいて３回測定された。
拮抗的作用を測定するために、４５Ca２＋-摂取を刺激する-混合物に50nMのカプサイシンが加えられ，拮抗的作用がアゴニスト活性のための方法によって測定された。10μMのある化合物がカプサイシン−誘発作用を変化させることができない場合には、その化合物はアゴニストとしてみなされるべきである。
それぞれの化合物のバニロイド受容体親和性とCa摂取試験の結果が表８に示された。
【０１４９】
［表８］
2006503090.tif 000034
【０１５０】
実験例３．酢酸-誘発ねじれ試験
上記の実施例で製造された発明の化合物の鎮痛作用を試験するための酢酸-誘発ねじれ試験が文献（（Lee，J.W.，Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, pp1713-1720，2001））に記載された手順によって実施された。
25ｇのその平均体重をもつ雄ICRマウス（CD-1；Biogenomics Co. Korea）が、温度を22±2℃と湿度を50±5％に維持しながら照明を制御した環境（12時間オン/12時間オフ）で育てられ、食事をし水道水を飲むのを自由に放置した。
【０１５１】
マウスが試験に先立つ一晩絶食され、次の環境に導入された。
酢酸水溶液（1.2％）0.3mLがマウスの腹腔内の投入され、それからマウスは透明なアクリル製の箱（１５×１５×１５センチ）に置かれた。５分後、腹部の狭窄の数が２０分間数えられた。１０匹のマウスからなるそれぞれのグループが酢酸の注入の３０分前試験化合物または溶剤（０．２ｍＬ，腹腔内）で事前処置された。試験化合物がエタノール／ツィーン−８０／塩水（１０／１０／８０）またはクレモホールＥＬ／ＤＭＳＯ／ｄ−水（１０／１０／８０）に溶解された。
【０１５２】
[実験式１]
鎮痛作用(eff)＝１００−｛（試験グループの腹部の狭窄の数／対照グループの腹部の狭窄の数）×１００｝
【０１５３】
鎮痛作用は、対照動物（媒体で事前処置されたマウス）と試験化合物で事前処置された動物の腹部の狭窄の数における減少として表された。ＥＤ５０，ねじれの数の５０％に減少する試験グループの濃度とその結果が表９に示された。
【０１５４】
［表９］
2006503090.tif 000035
【０１５５】
チオウレア化合物  JYL-827と韓国特許出願No．2001-50093に開示された1433の活性と比較して、発明の化合物３５（SU-66）と３７（SU-154）は強い鎮痛効果を示した。
【０１５６】
表１０は鎮痛効果における37(SU-154) >JYL-1433，35(SU-66) >JYL-827の順位を示す。特に、本発明における化合物３７(SU-154)は、従来技術で最も沈痛性の化合物の一つであるケトロラクのそれよりも43,000倍強い効果を示した（表１０と図１を見よ）。
【０１５７】
試験結果は、この実験で用いられた化合物の鎮痛効果は強いということをはっきりと示した。そして、特にバニロイド受容体アンタゴニストはそのような強い鎮痛効果を示すことができるということを明確にすることは重要であり、結果はバニロイド受容体アンタゴニストは鎮痛剤としての可能性をもつことを示唆している。
【０１５８】
［表１０］
2006503090.tif 000036
【０１５９】
実験例４．毒性試験
ICRマウス（平均体重25±5ｇ）とスプラグ-ドーリーラッツ（235±10ｇ）への急性毒性試験が化合物３５と３７を用いて実施された。３匹のマウスやラッツからなるそれぞれのグループが、試験化合物または溶剤（０．２ｍＬ、腹腔内）の２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇがそれぞれ腹腔内に投与され、２４時間観察された。
【０１６０】
どのグループにも、どちらの性にも死亡数、臨床的徴候、体重変化、ひどい所見について処置と関係する効果はなかった。これらの結果は本発明において製造された化合物は強く安全であるということを示唆した。
下文に調製方法と賦形剤の種類が記載されるが、本発明はそれらに限定されない。代表的調製例が次に記載される。
【０１６１】
粉体の調製
化合物３５                    500ｍｇ
コーンスターチ                100ｍｇ
ラクトーゼ                    100ｍｇ
タルク                        10ｍｇ
粉体調製は上記の成分の混合と密封袋への充填によって行われた。
【０１６２】
錠剤の調製
化合物３７                    100ｍｇ
コーンスターチ                100ｍｇ
ラクトーゼ                    100ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      2ｍｇ
錠剤調製は上記の成分の混合と錠剤化によって行われた。
【０１６３】
カプセルの調製
化合物３5                      50ｍｇ
ラクトーゼ                     50ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        1ｍｇ
カプセル調製は上記の成分の混合と、通常のゼラチン調製法によるゼラチンカプセルへの充填によって行われた。
【０１６４】
注入の調製
化合物３７                    100ｍｇ
注入用蒸留水                  最適量
ＰＨ調整剤                    最適量
注入調製は、通常の液状品調製法により、活性成分を溶解し、ｐＨを約7.5に調整し、それからすべての成分を2mＬのアンプルに詰め、消毒することによって行われた。
【０１６５】
液状品の調製
化合物３５                    1ｇ
砂糖                          10ｇ
クエン酸                      0.05〜0.3％
ビタミンC                    0.1〜1％
レモン風味                    最適量
蒸留水                        最適量
液状品調製は、通常の液状品調製法により、活性成分を溶解し、レモン風味と蒸留水を添加し、それからすべての成分を100mＬの茶色のボトルに詰め、消毒することによって行われた。
【０１６６】
このように記載された発明は、同じものが多くの方法で変化しうるということは明白であろう。そのような変化は本発明の精神と範囲からの逸脱とはみなされなく、当業者に明白であろうように、すべてのそのような修正は次のクレイムの範囲内に含まれることを意味する。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
新規なN−ヒドロキシチオウレア、ウレア及びアミド化合物と本発明に従ったこれらからなる薬剤組成物は、バニロイド受容体−１アンタゴニストや鎮痛剤として挙動し、従って、発明の化合物は痛み、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後痛、片頭痛、関節痛、ニューロパシー、神経障害、糖尿病性ネフロパシー、神経変性、神経性皮膚病、発作、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、気管支ぜん息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚・眼・粘膜の炎症、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症の病気、もしくは緊急尿失禁の抑制、緩和または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
本発明の上記及び他の目的、特徴と他の長所が、添付の図に関連した次の詳細な説明からもっと明確に理解されるであろう。
【図１】先行技術（JYL-827、JYL-1433）におけるチオウレア化合物とＮ-ヒドロキシチオウレア化合物３５（SU-66）と３７(SU-154)の、酢酸誘発ライシングテストの鎮痛効果を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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2006503090.tif 000059