(57)【要約】本発明は、カップリング剤および塩基の存在下で２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・二塩酸塩とカップリングさせて、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを生成することを含む、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを製造するための方法である。
2004518643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属銅および溶媒の存在下で２−ブロモピリジンと２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルをカップリングさせて、２，２−ジフルオロ−２（２−ピリジル）酢酸エステルを生成することを含む、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−エタン−１−オールを製造する方法。
【請求項２】
金属銅が、不活性銅粉末であり、溶媒が、非反応性溶媒であり、還元剤が、ホウ化水素または水素化アルミニウム試薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不活性銅粉末が、銅−ブロンズであり、溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドであり、および還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムナトリウムおよび水素化アルミニウムリチウムから成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒の存在下、還元剤で２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）酢酸エステルを還元して、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−エタン−１−オールを生成することを含む、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−エタン−１−オールを製造する方法。
【請求項５】
溶媒がアルコールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アセトニトリル中の２，２−ジフルオロ−２−（ピリジル）エタノールの溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加し、その後、アンモニウム試薬およびベンゼンスルホン酸の溶液を添加して、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン・ベンゼンスルホン酸塩を生成することを含む、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン・ベンゼンスルホン酸塩を製造する方法。
【請求項７】
アンモニウム試薬が、アンモニア水である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第一非反応性溶媒の存在下でエチルグリシン塩酸塩を塩化エチルオキサリルと反応させて、反応生成物を生成し、その反応生成物に２，２−ジメトキシエチルアミンを添加して、２−｛（Ｎ−２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを生成し、その２−｛（Ｎ−２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを第二非反応性溶媒で沈殿させることを含む、２−｛（Ｎ−２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを製造する方法。
【請求項９】
第一非反応性溶媒が、酢酸イソプロピルであり、第二非反応性溶媒が、ヘプタンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒中、酸試薬の存在下で２−｛（Ｎ−２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを環化することを含む、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを製造する方法。
【請求項１１】
酸試薬がトリフルオロ酢酸であり、溶媒が酢酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非反応性溶媒の存在下で２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを塩素化試薬と反応させて、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを生成することを含む、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを製造する方法。
【請求項１３】
塩素化試薬が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィンとＮ−クロロスクシンイミドの混合物、およびテトラブチル塩化アンモニウムと五酸化リンの混合物から成る群より選択され、非反応性溶媒が、酢酸イソプロピル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、プロピオニトリル、アセトニトリルおよび酢酸メチルから成る群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基、非反応性溶媒およびヨウ化物の存在下で、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン・ベンゼンスルホン酸塩とカップリングさせて、３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを生成することを含む、３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを製造する方法。
【請求項１５】
ヨウ化物が、ヨウ化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンであり、非反応性溶媒がアセトニトリルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
カップリング試薬および塩基の存在下で、下記：
【化１】
2004518643.tif 000021
を２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・二塩酸塩とカップリングさせて、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを生成することを含む、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを製造する方法。
【請求項１８】
カップリング試薬が、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１，３−ジシクロカルボジイミドから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
塩基が、水酸化カリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
下記式：
【化２】
2004518643.tif 000022
（式中、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである）
を有する化合物。
【請求項２１】
Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを酢酸に懸濁させ、加熱して、二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを溶解して溶液にし、その溶液から二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを沈殿させることを含む、二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを再結晶する方法。
【請求項２３】
非反応性溶媒の存在下、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒンダントインで３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを塩素化することを含む、２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］−６−クロロ−２−オキソヒドロ−ピラジニル｝酢酸エステルを製造する方法。
【請求項２４】
非反応性溶媒がアセトニトリルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
３−フルオロピリジンＮ−オキシドおよびシアン化カリウムを含む混合物にクロロトリメチルシランを添加して、２−シアノ−３−フルオロピリジンを生成することを含む、２−シアノ−３−フルオロピリジンを製造する方法。
【請求項２６】
第一非反応性溶媒の存在下で、エチルグリシン・塩酸塩を塩化エチルオキサリルと反応させて第一反応生成物を生成し、その第一反応生成物に２，２−ジメトキシエチルアミンを添加して、２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを含む第二反応生成物を生成することによって２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを製造すること、ならびに酸試薬および第二溶媒の存在下で２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを環化して、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを生成することを含む、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを製造する方法。
【請求項２７】
第一非反応性溶媒が、酢酸イソプロピルであり、酸試薬がトリフルオロ酢酸であり、第二溶媒が酢酸である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｔａｇｕｃｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第２７巻，第５０号，６１０３−６１０６ページ（１９８６）は、活性化ヨードジフルオロ酢酸銅を有機ハロゲン化物と反応させることによって２，２−ジフルオロエステルを製造するための方法を記載している。Ｓａｔｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第４７巻，第７号，１０１３−１０１６ページ（１９９９）は、銅粉末を用いてブロモジフルオロ酢酸エチルおよびハロゲン化化合物からジフルオロ酢酸アルケニルおよびジフルオロ酢酸アリールを製造するための方法を記載している。Ｓａｔｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第４８巻，第７号，１０２３−１０２５ページ（２０００）は、銅粉末の存在下でのブロモジフルオロ酢酸エチルとα，β−不飽和カルボニル化合物との反応を記載している。Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２０００，２５９１−２５９９は、銅触媒を用いる１，４−ジヨードベンゼンとブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルから誘導された有機亜鉛試薬とのカップリングを記載している。
【０００２】
Ｆｌｅｉｚら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  第３０巻，第１７号，３１７１−３１８０ページ（２０００）は、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２，３−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピラジン酢酸エチルエステルからの３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルの合成を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、トロンビン阻害剤３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドおよび関連化合物を製造するために有効な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−エタン−１−オール、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−酢酸エチルおよび２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを製造するための方法、ならびにこれらをカップリングさせ、さらに変換して、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドまたは関連化合物を得るための方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、金属銅、好ましくは不活性銅粉末および溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはさらに好ましくはジメチルホルムアミドなどの非反応性溶媒の存在下で、２−ブロモピリジンと２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルをカップリングさせて、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）酢酸エステルを生成することを含む、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−エタン−１−オールを製造するための方法である。
【０００６】
本発明は、溶媒、例えば、エタノールなどのアルコールの存在下、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの水素化ホウ素試薬または水素化アルミニウム試薬で、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）酢酸エステルを還元して、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−エタン−１−オールを生成するための方法でもある。
【０００７】
本発明は、アセトニトリル中の２，２−ジフルオロ−２−（ピリジル）エタノールの溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加し、その後、アンモニア水などのアンモニウム試薬とベンゼンスルホン酸の溶液とを添加して、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン・ベンゼンスルホン酸塩を生成することを含む、２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン・ベンゼンスルホン酸塩を製造するための方法も包含する。
【０００８】
本発明は、第一非反応性溶媒、例えば、酢酸イソプロピルの存在下でエチルグリシン塩酸塩を塩化エチルオキサリルと反応させて、反応生成物を生成し、その反応生成物に２，２−ジメトキシエチルアミンを添加して、２−｛（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを生成し、その２−｛（Ｎ−２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを第二非反応性溶媒、例えば、ヘプタンで沈殿させることを含む、２−｛（Ｎ−２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを製造するための方法も包含する。
【０００９】
本発明は、酢酸などの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸試薬の存在下で２−｛（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを環化することを含む、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを製造するための方法も包含する。
【００１０】
本発明は、非反応性溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、プロピオニトリル、アセトニトリルおよび酢酸メチルの存在下で、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを塩素化試薬、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィンとＮ−クロロスクシンイミドの混合物およびテトラブチル塩化アンモニウムと五酸化リンの混合物と反応させて、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを生成することを含む、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを製造するための方法も包含する。
【００１１】
本発明は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンなどの塩基、アセトニトリルなどの非反応性溶媒およびヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物の存在下で、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミンベンゼンスルホン酸塩とカップリングさせて、３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを生成することを含む、３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを製造するための方法も包含する。
【００１２】
本発明は、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを追加的に含む、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１，３−ジシクロカルボジイミドなどのカップリング試薬と水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、下記：
【００１３】
【化１】
2004518643.tif 000003
を２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・二塩酸塩とカップリングさせて、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを生成することを含む、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを製造するための方法でもある。
【００１４】
本方法は、例えば、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・二塩酸塩とカップリングさせることによって、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドを生成することを含む、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミドの製造を包含する。
【００１５】
本発明は、下記式：
【００１６】
【化２】
2004518643.tif 000004
（式中、Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３である）を有する化合物も包含する。
【００１７】
本発明は、二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを酢酸に懸濁させ、加熱して、二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを溶解して溶液にし、その溶液から二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを沈殿させることを含む、二塩酸２−アミノメチル−３−フルオロピリジンを再結晶させるための方法も包含する。
【００１８】
本発明は、アセトニトリルなどの非反応性溶媒の存在下、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒンダントインで３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルを塩素化することを含む、２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］−６−クロロ−２−オキソヒドロ−ピラジニル｝酢酸エステルを製造するための方法も包含する。
【００１９】
本発明は、３−フルオロピリジンＮ−オキシドおよびシアン化カリウムを含む混合物にクロロトリメチルシランを添加して、２−シアノ−３−フルオロピリジンを生成することを含む、２−シアノ−３−フルオロピリジンを製造するための方法も包含する。
【００２０】
本発明は、酢酸イソプロピルなどの第一非反応性溶媒の存在下で、エチルグリシン塩酸塩を塩化エチルオキサリルと反応させて第一反応生成物を生成し、その第一反応生成物に２，２−ジメトキシエチルアミンを添加して、２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを含む第二反応生成物を生成することによって２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを製造すること、ならびにトリフルオロ酢酸などの酸試薬および酢酸などの第二溶媒の存在下で２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチルを環化して、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを生成することを含む、２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチルを製造するための方法も包含する。
【００２１】
下に列挙する略記が本明細書では用いられ、下に示す意味を有する：
ＢＳＡ        ベンゼンスルホン酸
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＣＨ３ＣＯ２Ｈ  酢酸
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ      エタノール
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＩＰＡｃ      酢酸イソプロピル
ＫＣＮ        シアン化カリウム
ＫＨＣＯ３    炭酸水素カリウム
ＫＯＨ        水酸化カリウム
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＮａＢＨ４    水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＩ        ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
ＮＣＳ        Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ｓ．ｇ．      比重
ＳＯＣｌ２    塩化チオニル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ      トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ    塩化トリメチルシリル
【００２２】
本発明の方法において有用な金属銅には、銅棒、銅箔、銅顆粒、銅粉末、銅ロッド、銅ショット、銅削りくずおよび銅線を含む活性および不活性銅が挙げられる。好ましくは、銅は、不活性金属銅粉末である。適する不活性銅粉末には、樹枝状３マイクロメートル、−４０メッシュ、−１５０メッシュ、サブミクロン、銅ブロンズ、−２００メッシュ、および球状粉末が挙げられる。
【００２３】
用語「アルキル」は、分枝鎖または直鎖アルキル基を包含する。「Ｃ１〜４−アルキル」は、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを指す。
【００２４】
本発明の方法に従って（水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性生成物の形態で）製造される化合物の医薬適合性の塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの、または例えば、無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基から生成される第四アンモニウム塩、などの通常の非毒性の塩が挙げられる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基での塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸での塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチルなど）、硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミニルなど）、長鎖ハロゲン化物（塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化塩化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）およびその他のような試薬で四級化することができる。
【００２５】
本発明の方法に従って調製された化合物の活性を判定するために、実質的にＳ．Ｄ．ＬｅｗｉｓらがＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｓｓｕｅ  第７０号，１７３ページ（１９９３）に記載したような方法によって、ヒトα−トロンビンおよびヒトトリプシンの検定を行った。
【００２６】
活性の検定は、基質の原液を最終濃度≦０．１Ｋｍになるように少なくとも１０倍希釈して、酵素または阻害剤と平衡させた酵素を含有する溶液にすることによって行った。酵素と阻害剤の間の平衡を達成するために必要な時間を対照実験で決定した。阻害剤が不在（Ｖｏ）または存在（Ｖｉ）する状態での生成物生成の初速度を測定した。競合的抑制、および１がＫｍ／［Ｓ］および［Ｉ］／ｅ（この場合、［Ｓ］、［Ｉ］およびｅは、それぞれ、基質、阻害剤および酵素の全濃度を表す）と比較して無視できると仮定して、酵素からの阻害剤の解離についての平衡定数（Ｋｉ）は、方程式：Ｖｏ／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋｉで示されるＶｏ／Ｖｉの［Ｉ］に対する依存性から得ることができる。
【００２７】
この検定によって示される活性は、不安定狭心症、抗療性アンギナ、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房性細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深在静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、および再疎通血管の再閉塞または再狭窄にかかっている患者の様々な状態を治療するために本化合物が治療上有用であることを示す。本化合物は、少なくとも１０００ｎＭであるヒトトリプシンに対する阻害活性（Ｋｉによって表される）によって証明されるように、選択的化合物である。
【００２８】
抗凝固療法は、様々な血栓の状態、特に、冠状動脈疾患および脳血管障害の治療および予防のために指示される。ベテラン当業者は、抗凝固療法を必要とする状況に容易に気づくことができる。本明細書中で用いられる用語「患者」は、ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するものとする。
【００２９】
本発明に従って製造された化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、解離した血栓による静脈の閉塞または閉鎖；解離した血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）；心臓性血栓塞栓症（例えば、解離した血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動脈血栓症（例えば、動脈によってもたらされる組織の閉塞の原因となりうる動脈内での血栓の形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分散した脂質沈着物を特徴とする動脈硬化症）の治療または予防に、および血液と接触して血液を凝固させる装置の傾向を低下させるために有用である。
【００３０】
本トロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル（これらは、各々、徐放性調合物または持効性調合物を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンのような経口用の形態で投与することができる。同様に、静脈内用（ボーラスまたは輸液）、腹腔内用、皮下用または筋肉内用の形態（これらは、すべて、医薬分野における通常の当業者によく知られている使用形態である）で投与してもよい。有効であるが毒性ではない量の所望の化合物を抗凝集剤として用いることができる。眼のフィブリン形成を治療するために、本化合物を経口投与または非経口投与ばかりでなく、眼内投与または局所投与することができる。
【００３１】
トロンビン阻害剤は、有効成分を持続的に放出することができるように調合することができる蓄積注射または植込製剤の形態で投与することができる。有効成分は、ペレットまたは小円筒形に圧縮することができ、または蓄積注射もしくは植込剤として皮下もしくは筋肉内に植え付けることができる。植込剤は、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えば、シラスチック、シリコーンゴムまたはＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ社によって製造された他のポリマーなどの不活性材料を利用することができる。
【００３２】
トロンビン阻害剤を利用する薬剤投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および診療状態；治療を受ける状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。通常熟練医師または獣医師は、その状態の進行の予防、対抗または阻止に必要な薬物の有効量を容易に判定および処方することができる。
【００３３】
トロンビン阻害剤の経口線量は、前述の作用のために用いられる時には、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう（特に指示がない限り、有効成分の量は、遊離塩基ベースである）。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／日と２．４ｍｇ／日の間、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、さらに好ましくは８〜２００ｍｇ／日、および最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日を受け入れることとなる。従って、１日１回の投与のために適切に調製された医薬品は、０．８ｍｇと２．４ｇの間、好ましくは２ｍｇと６００ｍｇの間、さらに好ましくは８ｍｇと２００ｍｇの間、および最も好ましくは８ｍｇと４０ｍｇの間、例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有することとなる。都合のよいことに、トロンビン阻害剤は、１日２、３または４回の分割量で投与することができる。１日２回の投与のために適切に調製された医薬品は、０．４ｍｇと４ｇの間、好ましくは１ｍｇと３００ｍｇの間、さらに好ましくは４ｍｇと１００ｍｇの間、および最も好ましくは４ｍｇと２０ｍｇの間、例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇを含有することとなる。
【００３４】
静脈内に、患者は、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するために充分な量で有効成分を受け入れることとなる。こうした量を多数の適する方法で投与、例えば、１日１回または数回、長時間にわたって低濃度の有効成分を大量投与、例えば１日１回、短時間の間に高濃度の有効成分を少量投与することができる。典型的に、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌの間、例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌおよび０．６ｍｇ／ｍｌの濃度の有効成分を含有する通常の静脈内投与用調合薬を調製することができ、患者の体重１ｋｇにつき０．０１ｍｌと１０．０ｍｌの間、例えば、０．１ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ、０．５ｍｌ／ｋｇの１日あたりの量で投与することができる。一例では、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度の有効成分を有する静脈内投与用調合物８ｍｌを１日２回受けている８０ｋｇの患者は、１日あたり８ｍｇの有効成分を受けている。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または静脈内投与に許容されうるｐＨ範囲の妥当な緩衝能を有するあらゆる医薬適合性の酸／共役塩基を緩衝剤として用いることができる。調合薬の適切な緩衝剤およびｐＨの選択は、投与される薬物の溶解度に依存して、通常の当業者により容易になされる。
【００３５】
本化合物は、適切な鼻腔内用ビヒクルの局所使用により鼻腔内用の形態で、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いて経皮経路で投与することもできる。経皮送達システムの形で投与するための線量投与は、勿論、薬剤投与計画全体を通して間欠的にではなく継続的である。
【００３６】
トロンビン阻害剤は、所期の投与形態、すなわち、経口用錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどを基準にして適切に選択され、且つ、通常の医薬の実践に矛盾しない、適する医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では集合的に「担体」材料と呼ばれる）との混合物中の有効成分として典型的には投与される。
【００３７】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与には、作用薬成分をラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用非毒性医薬適合性不活性担体と一緒にすることができ、液体形態での経口投与には、経口薬成分を、エタノール、グリセロール、水などのあらゆる経口用非毒性医薬適合性不活性担体と一緒にすることができる。さらに、所望または必要な際には、適する結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合することもできる。適する結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、メチルセルロースデンプン、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
トロンビン阻害剤の投与に適する典型的な素錠のコアは、下記の量の標準成分から成るが、それらに限定されない。
【００３９】
【表１】
2004518643.tif 000005
【００４０】
マンニトール、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医薬適合性賦形剤で代用することができる。
【００４１】
トロンビン阻害剤は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定狭心症の治療もしくは予防用、または血管形成後の再閉塞および再狭窄の予防用）、アスピリンなどの抗血液凝固薬、プラスミノーゲンアクチベータまたはストレプトキナーゼなどの血栓溶解薬を含む（しかし、それらに限定されない）適する抗血小板物質と共同投与して、様々な血管病理の治療において相乗効果をかち取ることもでき、または抗高コレステロール血症薬（例えば、ロバスタチンまたはシムバスタチンなどのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ合成酵素阻害剤、その他）を含む脂質低下剤と共同投与して、アテローム性動脈硬化症を治療または予防することもできる。例えば、冠状動脈疾患にかかっている患者、および血管形成法を受けた患者は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害剤の共同投与の恩恵を受ける。また、トロンビン阻害剤は、組織プラスミノーゲンアクチベータ媒介血栓溶解再潅流の効率を向上させる。トロンビン阻害剤は、血栓形成後にまず投与することができ、その後、組織プラスミノーゲンアクチベータまたは他のプラスミノーゲンアクチベータが投与される。
【００４２】
他の適する抗血小板物質、血液凝固阻止薬または血栓溶解薬と併用される際のトロンビン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療上の必要性により、追加の抗血小板物質、血液凝固阻止薬または血栓溶解薬の共同投与を伴わずに投与されるトロンビン阻害剤の用量と同じであることもあるし、または追加の抗血小板物質、血液凝固阻止薬または血栓溶解薬の共同投与を伴わずに投与されるトロンビン阻害剤の用量より実質的に少ないこともある。
【００４３】
以下の図式は、具体例であり、上で定義したような本発明の範囲を制限するものと解釈しないでいただきたい。
【００４４】
【化３】
2004518643.tif 000006
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【００４５】
２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチル（２）
【００４６】
【化４】
2004518643.tif 000008
エチルグリシン・ＨＣｌ（１、４０．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１７２ｇ、１．７２ｍｏｌ）、水（１２０ｍｌ）および酢酸イソプロピル（４４０ｍｌ）の混合物を０℃で塩化エチルオキサリル（７８．４ｇ、５７４ｍｍｏｌ）で処理した。さらなる水（１８０ｍｌ）を添加し、有機相を分離した。水性相を酢酸イソプロピル（４００ｍｌ）で再抽出し、一緒にした有機相を３００ｍｌ量に濃縮した。２０℃で、２，２−ジメトキシエチルアミン（３７．７ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間後、その溶液を１００ｍｌに濃縮し、ヘプタン（４００ｍｌ）で希釈した。固形物を回収して、ヘプタン（９０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、結晶オキサミド２（６５．７ｇ、１からの収率８７％）を得た。
【００４７】
融点：６３℃から６５℃
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００スペクトロメータでの４００ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンＮＭＲスペクトル。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂ＝ブロード。
７．７８ｐｐｍ，ｂｔ，１Ｈ；７．４２ｐｐｍ，ｂｔ，〜５Ｈｚ，１Ｈ；４．３０ｐｐｍ，ｔ，５．２７Ｈｚ，１Ｈ；４．１０ｐｐｍ，ｑ，７．１４Ｈｚ，２Ｈ；３．９４ｐｐｍ，ｄ，５．９１Ｈｚ，２Ｈ；３．３２ｐｐｍ，ｄｄ，５．２６Ｈｚ，６．２２Ｈｚ，２Ｈ；３．２５ｐｐｍ，ｓ，６Ｈ；１．１５ｐｐｍ，ｔ，７．１４Ｈｚ，３Ｈ。
【００４８】
２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチル（３）
【００４９】
【化５】
2004518643.tif 000009
トリフルオロ酢酸（４．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチル２（１０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）と酢酸（２５ｍｌ）の混合物に添加した。その攪拌混合物を７８℃（内部温度）で加熱し、３時間４５分間熟成させた。その暗色の混合物を放置して２０℃に冷却し、３０分間攪拌した後、酢酸エチル（１３０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）で希釈した。２０℃で３０分間熟成させた後、混合物を５℃に冷却し、さらに９０分間熟成させた。生成物を濾過によって回収し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄して、空気乾燥させ、真空下、４５℃で乾燥させて、表題化合物（３、５．５３ｇ、収率７３％）を結晶質固体として生じた。
【００５０】
融点：１５０℃から１５２℃；ＸＲＰＤにより結晶性
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００スペクトロメータでの４００ＭＨｚにおけるメタノールｄ４中のプロトンＮＭＲスペクトル。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線。
６．５１ｐｐｍ，ｄ，５．９６Ｈｚ，１Ｈ；６．３８ｐｐｍ，ｄ，５．９６，１Ｈ；４．７８ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；４．２２ｐｐｍ，ｑ，７．１５Ｈｚ，２Ｈ；１．２８ｐｐｍ，ｔ，７．１５Ｈｚ，３Ｈ。
【００５１】
２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチル（３）（別法）
下記の別手順によって塩酸エチルグリシン１から直接３を生成した。この方法によって、２−｛Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル｝カルボニルアミノ）酢酸エチル２を単離する必要が避けられる。
【００５２】
炭酸水素カリウム（４３ｋｇ）、水（１５Ｌ）、酢酸イソプロピル（１１０Ｌ）およびエチルグリシン・塩酸塩１（１０ｋｇ）の混合物を一緒に攪拌し、０℃に冷却した。その後、塩化エチルオキサリル（１９．６ｋｇ）を０℃で２．３時間かけて攪拌混合物に添加した。さらなる水（６０Ｌ）を添加して、相を分離し、水性相をさらなる酢酸イソプロピル（１００Ｌ）で再抽出した。一緒にした酢酸イソプロピル抽出物を１３０Ｌの量に濃縮し、その後、２，２−ジメトキシエチルアミン（９．４３ｋｇ）を添加した。その溶液を１８時間攪拌した。
【００５３】
その後、得られたオキサミド２の溶液を水（１０Ｌ）中のクエン酸（５ｋｇ）の溶液、次に水（６．２５Ｌ）中の炭酸水素カリウム（１．７５ｋｇ）の溶液で順次洗浄した。その後、得られた有機溶液を３０Ｌの量に濃縮し、酢酸（８０Ｌ）で希釈した。この溶液を減圧下で４０Ｌの量に再び濃縮した。酢酸（１５Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（５．１Ｌ）を充填し、得られた溶液を３．５時間、７８℃に加熱した。
【００５４】
その後、冷却した溶液に、酢酸イソプロピル（２１４Ｌ）、続いてトルエン（１６５Ｌ）を添加した。そのスラリーを攪拌し、１時間、０℃から５℃に冷却して、固形物を濾過によって回収した。その固形物をトルエンで洗浄し、乾燥させて、１０．６６ｋｇの結晶性エステル３を得た。
【００５５】
３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル５
【００５６】
【化６】
2004518643.tif 000010
２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチル３（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を４５℃に温めた。その混合物に塩化チオニル（１２．８７ｇ）を１０分かけてゆっくりと添加した。温度を５５℃から６０℃に上昇させた。２時間後、塩素化が完了した。その反応混合物を酢酸イソプロピル（１４０ｍｌ）で希釈し、３０℃に冷却した。２ＭのＫＨＣＯ３（１５０ｍｌ）を５分かけてゆっくりと添加した。二相を分離し、水性相を酢酸イソプロピル（９０ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機相を２ＭのＫＨＣＯ３（５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を真空下で濃縮乾固した。得られた黄色の固体をｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍｌ）でフラッシュした。その固体を真空下、室温で乾燥させて、表題化合物５（１９．４ｇ、３からの収率８９％）を生じた。
【００５７】
融点：４７℃から４９℃；ＸＲＰＤにより結晶性
内部レファレンスとしてテトラメチルシランを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００での４００ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンスペクトル。ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｓ＝一重線、ｑ＝四重線。
７．１４ｐｐｍ，ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ；７．１２ｐｐｍ，ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ；４．６４ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；４．２４ｐｐｍ，ｑ，７．１５Ｈｚ，２Ｈ；１．２８ｐｐｍ，ｔ，７．１５Ｈｚ，３Ｈ。
【００５８】
３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル５（単離せず）
２−（２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロピラジニル）酢酸エチル３（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を４８〜５０℃に加熱し、酢酸イソプロピル（１５ｍｌ）中の塩化チオニル（６．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、温度を５５℃から６０℃に上昇させた。この反応により、最初、黄色−橙色のスラリーが生成されたが、１０分以内に透明な赤色の溶液が生じ、塩素化は、１．５時間後に完了した。その混合物を放置して室温に冷却し、酢酸イソプロピル（７０ｍｌ）を添加した後、ＫＨＣＯ３（７０ｍｌの２Ｍ水溶液）の添加によって反応を停止させた。二相を分離し、有機相をＫＨＣＯ３（３２．５ｍｌ）、ブライン（３２．５ｍｌ）および水（６ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で〜１５ｍｌに濃縮し、その溶液をアセトニトリル（３×５０ｍｌ）でフラッシュした。アセトニトリル（２４ｍｌ）を添加して、３−クロロピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル５（検定収量９．７ｇ）の粗製溶液を得た。
【００５９】
３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（８）
【００６０】
【化７】
2004518643.tif 000011
上記の溶液に２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）ベンゼンスルホン酸７（この合成は、下文に記載する）（１４．２８ｇ、９９．５重量／重量％、４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１３．４７ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、２４時間熟成させ、その後、室温に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１２０ｍｌ）をゆっくりと添加した。その間に生成物の結晶化が起こった。そのスラリーを０℃で１時間、氷浴中で冷却し、その後、濾過した。水（３×４０ｍｌ）で洗浄した後、生成物を真空下、４５℃で乾燥させて、表題化合物８（１２．７６ｇ、３からの収率７５％）を針状結晶として生じた。
【００６１】
融点：９２℃から９４℃；ＸＲＰＤにより結晶性
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００スペクトロメータでの４００ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンＮＭＲスペクトル。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂ＝ブロード。
８．６６ｐｐｍ，ｄｄｔ，０．８７，１．６７，４．７７Ｈｚ，１Ｈ；７．８４ｐｐｍ，ｄｔ，１．７５，７．７９Ｈｚ，１Ｈ；７．６８ｐｐｍ，ｄｔ，１．０３，７．８７Ｈｚ，１Ｈ；７．４１ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；６．８１ｐｐｍ，ｄ，４．６１Ｈｚ，１Ｈ；６．５０ｐｐｍ，ｂｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ；６．４４ｐｐｍ，ｄ，４．６１Ｈｚ，１Ｈ；４．５２ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；４．３４ｐｐｍ，ｄｔ，６．６，１４．４Ｈｚ，２Ｈ；４．２１ｐｐｍ，ｑ，７．０７Ｈｚ，２Ｈ；１．２６ｐｐｍ，ｔ，７．０７Ｈｚ，３Ｈ。
【００６２】
２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］−６−クロロ−２−オキソヒドロピラジニル｝酢酸エチル（９）
【００６３】
【化８】
2004518643.tif 000012
エステル８（２０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中でスラリー化し、その混合物を６５℃に加熱して、溶液を得た。その後、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（８．２９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、その後、その反応を７０℃で１時間維持した。その反応混合物を８℃に冷却し、水（４５０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を５℃で１時間熟成させ、濾過によって固形物を回収した。その生成物を水（５００ｍｌ）で洗浄して、空気乾燥させ、真空下、４５℃で乾燥させて、表題化合物９（２０．１ｇ、収率９１％）を結晶質固体として得た。
【００６４】
融点：１０２℃から１０５℃；ＸＲＰＤにより結晶性
内部レファレンスとしてテトラメチルシランを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０での２５０ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンスペクトル。ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｓ＝一重線、ｑ＝四重線。
８．６５ｐｐｍ，ｄ，５．０Ｈｚ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄｔ，１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ；７．６８ｐｐｍ，ｄｔ，１．２５，７．８Ｈｚ，１Ｈ；７．４０ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；６．９２ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；６．５５ｐｐｍ，ｂｔ，６．３Ｈｚ，１Ｈ；４．８９ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；４．３４ｐｐｍ，ｄｔ，６．６，１４．４Ｈｚ，２Ｈ；４．２２ｐｐｍ，ｑ，７．０Ｈｚ，２Ｈ；１．２５ｐｐｍ，ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ。
【００６５】
３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド・Ｈ２Ｏ（１２）
【００６６】
【化９】
2004518643.tif 000013
クロロエステル９（３．１５ｋｇ、８．４５ｍｏｌ）をＴＦＨ（８５Ｌ）に溶解して、水酸化カリウム（１９．４Ｌの１Ｍ水溶液）で処理し、その後、その二相混合物を４０℃で４時間攪拌した。ＨＯＢｔ（１．１４ｋｇ、８．４５ｍｏｌ）およびアミン・２ＨＣｌ  １１（１．７９ｋｇ、８．８７ｍｏｌ）を添加し、続いて、反応温度を４０℃に維持しながら、ＴＨＦ（１０Ｌ）中のＥＤＣ・ＨＣｌ（２．０２ｋｇ、１０．６ｍｏｌ）の溶液を１．７５時間かけてゆっくりと添加した。この温度でさらに１時間後、反応を放置して室温に冷却した。その間に結晶化が起こった。それを炭酸水素ナトリウム（１００Ｌの３．５％水溶液）の添加によって完了させた。その生成物を濾過によって回収して、水（２０Ｌ）で充分洗浄し、空気乾燥させ、真空下、４５℃で乾燥させて、１２（３．７７ｋｇ、９５％）を一水和物の混合物として生じた。
【００６７】
融点：１８２℃
内部レファレンスとしてテトラメチルシランを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０での２５０ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンスペクトル。ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｓ＝一重線、ｑ＝四重線。
８．６６ｐｐｍ，ｄ，５．０Ｈｚ，１Ｈ；８．３４ｐｐｍ，ｄｔ，１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄｔ，１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ；７．６８ｐｐｍ，ｄｔ，１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ；７．４３ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；７．２６ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；７．２３ｐｐｍ，ｂｓ，１Ｈ；６．９８ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；６．５１ｐｐｍ，ｂｔ，６．３Ｈｚ，１Ｈ；４．８８ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；４．６５２ｐｐｍ，ｄｄ，１．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ；４．３４ｐｐｍ，ｄｔ，６．６，１４．４Ｈｚ，２Ｈ。
【００６８】
３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド無水物Ａ
１２（３．６９ｋｇ、７．８５ｍｏｌ）とエタノール（１４０Ｌ）の混合物を加熱して還流させ、内部温度が７８℃に達した時、溶液が生じた。その溶液を放置して６７℃に冷却し、この時、化合物１２無水物Ａ（７３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を結晶種として入れた。得られた混合物を４０℃に冷却し、その後、真空下での蒸留によって９０Ｌのエタノールを除去した後、放置して室温に冷却し、その後、１６時間攪拌した。その混合物を−５℃に冷却し、その後、濾過によって生成物を回収し、真空下、５０℃で乾燥させて、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド無水物Ａ（３．４６ｋｇ、７．６６ｍｍｏｌ、回収率９６％）を生じた。
【００６９】
３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド・一水和物Ａ
１２（２０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）とエタノール水溶液（エタノール：水の１：１混合物６００ｍｌ）の混合物を加熱して還流させ、この間、溶解が起こった。溶液を６８℃に冷却し、その後、３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド・一水和物Ａ（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を結晶種として添加した。得られた混合物を放置して、１時間かけて室温に冷却し、その後、２℃に冷却した後、濾過によって生成物を回収し、窒素の流れのもと、周囲温度で乾燥させて、表題化合物（１８．７０ｇ、回収率９３％）を生じた。
【００７０】
３−フルオロ−２−ピリジルメチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−アセトアミド・一水和物Ｂ
１２（２０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）とエタノール水溶液（エタノール：水の４：１混合物４００ｍｌ）の混合物を７０℃に加熱すると、溶解が起こった。その溶液を放置して１６時間かけて室温に冷却し、その後、さらに水（３２０ｍｌ）を添加した後、濾過によって生成物を回収し、窒素の流れのもと、周囲温度で乾燥させて、表題化合物（１９．４５ｇ、回収率９７％）を生じた。
【００７１】
【化１０】
2004518643.tif 000014
【００７２】
２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル（１３）
【００７３】
【化１１】
2004518643.tif 000015
２−ブロモピリジン（１４．７ｋｇ、９２．８ｍｏｌ）、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１９．５ｋｇ、９６．１ｍｏｌ）および銅ブロンズ（１２．４ｋｇ、１９５ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７４Ｌ）中でスラリー化し、４０℃に加熱した。この温度で４時間後、酢酸イソプロピル（１１９Ｌ）を添加し、反応を５℃に冷却した。温度を＜１５℃に維持しながら、水（１４７Ｌ）中のリン酸二水素カリウム（２７．８ｋｇ、２０４ｍｏｌ）の予め調製し、冷却（５℃）した溶液を２０分かけて添加した。その二相混合物を３０分間熟成させ、その後、水性相を廃棄した。有機抽出物を水（５９Ｌ）で洗浄し、その後、減圧下で残渣になるまで蒸留して、表題化合物１３（１５．３ｋｇ、収率８２％）を得た。
【００７４】
２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル（１３）（別法）
銅粉末（１００．０ｇ）を２−ブロモピリジン（１００．０ｇ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１３３．３ｇ）とともにＤＭＦ（５００ｍｌ）中でスラリー化し、５０℃に温めた。その混合物を５０℃と５２℃の間で８．５時間保持した。ＨＰＬＣは、２−ブロモピリジンが残留しないことを示した。その反応混合物を酢酸イソプロピル（７５０ｍｌ）で希釈し、５℃に冷却した。水（１１００ｍｌ）中のリン酸二水素カリウム（１９０．７ｇ）の溶液を３０℃未満でジメチルホルムアミド／酢酸イソプロピル混合物に添加し、３０分間充分に攪拌した。その混合物を濾過して、沈殿した銅塩を除去し、その結果、二相の濾液を得た。固形物を酢酸イソプロピル（２×３３０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液と一緒にした。相を分離し、上の有機相を水（２×５００ｍｌ）で２回洗浄した。減圧下で有機相を３００ｍｌの量に蒸発させて、エタノール（４００ｍｌ）を添加し、３００ｍｌに減量して、再びエタノール（４００ｍｌ）を添加し、再び３００ｍｌに減量して、エタノールで６００ｍｌにした。必要な表題化合物１３（１０３．１５ｇ）を収率８１．０％で得た。
【００７５】
２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エタン−１−オール（６）
【００７６】
【化１２】
2004518643.tif 000016
２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル（１５．３ｋｇ、７６．０ｍｏｌ）（前段階からそのまま用いた）を無水エタノール（３５Ｌ）に溶解し、１μの直列型フィルタを通して濾過して容器に入れた。さらなるアルコール（４１Ｌ）を用いて前記直列型フィルタをすすいだ。そのバッチを５℃に冷却し、その後、温度を＜３０℃で維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２．８８ｋｇ、７６．０ｍｏｌ）を５回に分けて１時間かけて添加した。添加後、そのバッチを１．５時間熟成させ、その後、塩酸（５５Ｌ、２Ｍ水溶液）を注意深く添加することによって反応を停止させ、その後、真空蒸留によって濃縮した。得られた水溶液を水酸化ナトリウム溶液（４．８Ｌ、４６／４８％  重量／重量）の添加によってｐＨ８．５に塩基性化し、その後、酢酸エチル（５６Ｌ＋２８Ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を蒸留して量を低下させ（２０Ｌ）、その後、ヘプタン（８４Ｌ）を３０分かけて添加し、これによって結晶化が誘導された。そのスラリーを５℃に冷却し、１時間熟成させて、濾過した。そのフィルタケーキをヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、その後、一晩、真空下、３０℃で乾燥させて、表題化合物６（１１．７ｋｇ、２−ブロモピリジンから二段階通して収率７６％）を結晶性でクリーム色の板状粉として得た。
【００７７】
融点：５８℃から６０℃；ＸＲＰＤにより結晶性
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００スペクトロメータでの４００ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンＮＭＲスペクトル。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂ＝ブロード。
８．６０ｐｐｍ，ｄｄｄｔ，０．８，１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ；７．８９ｐｐｍ，ｄｔ，１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ；７．７１ｐｐｍ，ｄｔ，１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ；７．４４ｐｐｍ，ｄｄｑ，０．８，１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ；４．１９ｐｐｍ，ｔ，１２．７，２Ｈ；３．６５ｐｐｍ，ｂｓ，１Ｈ。
【００７８】
２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン・ベンゼンスルホン酸塩（７）
【００７９】
【化１３】
2004518643.tif 000017
２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エタノール６（２０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１３．２ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）の冷却（５℃）溶液に、内部温度を１８℃未満に保持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。
【００８０】
温度を１８℃未満に維持しながら、濃アンモニア水（ｓ．ｇ．０．８８、２００ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌させた。その後、その橙色の溶液を真空下で蒸発させて、約２００ｍｌの量にした。その暗色の水溶液を４８％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）でｐＨ１４に塩基性化し、塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出した。それらの塩化メチレン抽出物を一緒にし、蒸発させて２００ｍｌの量にした。酢酸エチル（１７３ｍｌ）中のベンゼンスルホン酸（１７．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて室温で添加し、この間に結果として塩の結晶化が起こった。その混合物を氷中で１時間冷却し、その後、固形物を濾過して、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で洗浄し、真空下、３０℃で一晩乾燥させて、結晶性アミン・ベンゼンスルホン酸塩７（１５．６５ｇ、７９％）を得た。
【００８１】
メタノール−ｄ４。内部レファレンスとしてテトラメチルシランを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００での４００ＭＨＺにおけるプロトンスペクトル。ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線。
８．６７ｐｐｍ，ｄｄｄ，０．９，１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ；８．３０ｐｐｍ，ｄｔ，１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ；７．８８−７．７９ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．５９，ｄｄｄｄ，０．９，２．０，４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ；７．４６−７．３８ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；３．９１，ｔ，１４．４Ｈｚ，２Ｈ。
【００８２】
【化１４】
2004518643.tif 000018
【００８３】
３−フルオロピリジンＮ−オキシド（１０）
【００８４】
【化１５】
2004518643.tif 000019
１００℃、氷酢酸（１２Ｌ）中の３−フルオロピリジン（１．４８５ｋｇ、１５．３ｍｏｌ）の溶液に２７％過酸化水素溶液（１．８９５ｋｇ、１５．０ｍｏｌ）を６時間かけて１滴ずつ添加した。その溶液を一晩、同じ温度で攪拌し、その後、その酢酸／水を真空下で除去した。残留物を真空下、トルエン（６×８．４Ｌ）でフラッシュした後、さらにトルエン（１２．２Ｌ）を添加し、続いて無水炭酸カリウム（１．０２３ｋｇ、７．４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で３０分間攪拌し、その後、濾過して、固形物を温かい（５０℃）トルエン（２×４Ｌ）で２回洗浄した。濾液と洗浄液を真空下で５．０Ｌに濃縮し、その後、これを４５℃に加熱し、ヘプタン（６．３Ｌ）を１０分かけて添加した。そのスラリーを０℃に冷却し、その後、２時間熟成させた後、濾過した。固形物をヘプタン（１．３Ｌ）で洗浄し、真空下、３０℃で乾燥させて、Ｎ−オキシド１０を白色の固体として得た（１．４５６ｋｇ、８４％）。
【００８５】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＲＸ２５０での２５０ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンスペクトル。ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｓ＝一重線、ｑ＝四重線。
８．０３ｐｐｍ，ｄｔ，１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ；７．９２ｐｐｍ，ｄｄ，０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ；７．１５ｐｐｍ，ｂｒ，ｑ，８．２Ｈｚ，１Ｈ；６．９７ｐｐｍ，ｔｄ，２．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ。
【００８６】
２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・２ＨＣｌ（１１）
【００８７】
【化１６】
2004518643.tif 000020
クロロトリメチルシラン（７．１９ｋｇ、６６ｍｏｌ）を、Ｎ−オキシド１０（２．５ｋｇ、２２ｍｏｌ）、シアン化カリウム（２．１６ｋｇ、３３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．７ｋｇ、６６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０Ｌ）の混合物に、１０分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を８０℃に加熱し、この温度を２４時間保持した。この後、第二のシアン化カリウム（２．１６ｋｇ、３３ｍｏｌ）を充填し、加熱をさらに２４時間継続した。その反応混合物を一晩放置して室温に冷却し、その後、水（３０Ｌ）およびＩＰＡｃ（３０Ｌ）を添加して、相を分離した。水性相をＩＰＡｃ（３０Ｌ）で再抽出し、その後、一緒にした有機液を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０Ｌ）およびブライン（３０Ｌ）で洗浄した。一緒にした有機液を最小量（約７Ｌ）に濃縮し、その後、変性エタノール（１４Ｌ）を添加した。最少量（約７Ｌ）への濃縮によって、粗ニトリル（２．０７ｋｇ、検定収率７７％）の溶液を生じた。加えて、この溶液は、１５０ｇの位置異性体ニトリルも含んでいる。
【００８８】
変性エタノール（３０Ｌ）および濃ＨＣｌ（４．１Ｌ）を粗ニトリル（４．２ｋｇ、検定２．０７ｋｇ、１７．０ｍｏｌ）のエタノール溶液に添加した。湿った１０％パラジウム／炭素（４８０ｇ、乾燥重量で０．１当量）を添加し、その混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で６時間、激しく攪拌した。脱気後、混合物を濾過し、その後、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、４８０ｇ）を添加し、その混合物を１時間、室温で攪拌した。濾過して前記活性炭を除去した後、溶液を約１４Ｌに濃縮した。この時点で、アミン・２ＨＣｌの沈殿が発生した。攪拌しながら、ＩＰＡｃ（２０Ｌ）を２時間かけて一滴ずつ添加し、その後、濾過によって固形物を単離し、減圧下で乾燥（４０℃）させて、２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・２ＨＣｌ  １１（２．３７ｋｇ、収率７０％、９８ＬＣＡＰ）を生じた。その濾液を１０Ｌに濃縮し、その後、ＩＰＡｃ（１０Ｌ）を添加し、続いて結晶性２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・２ＨＣｌ（４３０ｇ、収率１３％、９０ＬＣＡＰ）を濾過することによって第二収量を得た。
【００８９】
２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・２ＨＣｌ（１１）の再結晶
攪拌しながら、窒素雰囲気下で、２−アミノメチル−３−フルオロピリジン・２ＨＣｌ  １１（２．０ｋｇ、１０．０ｍｏｌ、９８ＬＣＡＰ）を酢酸（２０Ｌ）に懸濁させ、１００℃に加熱し、この時、完全な溶解が起こった。その溶液をゆっくりと冷却し、７０℃で沈殿が開始した。この後、酢酸（１．９Ｍ溶液５．０Ｌ）中のＨＣｌをゆっくりと添加した。一晩で室温への冷却が起こり、その後、濾過によって固形物を回収し、ＩＰＡｃ（１５Ｌ）で洗浄し、その後、真空下、４０℃で一晩乾燥させて、精製アミン・２ＨＣｌ（１．８１ｋｇ、回収率９０％）を結晶質固体として生じた。融点は、１６０℃からのゆっくりとした昇華を示した。
【００９０】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ２５０での２５０ＭＨｚにおける塩化メチレンｄ２中のプロトンスペクトル。ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｓ＝一重線、ｑ＝四重線。
８．４０ｐｐｍ，ｄｔ，１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ；７．６０ｐｐｍ，ｄｔ，１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ；７．４１ｐｐｍ，ｂｒ  ｑ，４．３Ｈｚ，１Ｈ；４．２８ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ。
【国際公開パンフレット】
2004518643.tif 000023
2004518643.tif 000024
2004518643.tif 000025
2004518643.tif 000026
2004518643.tif 000027
2004518643.tif 000028
2004518643.tif 000029
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2004518643.tif 000031
2004518643.tif 000032
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2004518643.tif 000055
2004518643.tif 000056
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518643.tif 000057
【国際調査報告】
2004518643.tif 000058
2004518643.tif 000059
2004518643.tif 000060
2004518643.tif 000061
2004518643.tif 000062
2004518643.tif 000063