(57)【要約】この発明は、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体又はポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリマー中のナイトレート有効成分の固体分散体、その製造法及び該分散体を含む医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのナイトレート有効成分及びセルロールエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールから選択される１つの親水性ポリマーからなる固体分散体。
【請求項２】
ポリマーがポリビニルピロリドンである請求項１に記載の分散体。
【請求項３】
セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、２％水溶液中２０℃での粘度が５０ｃｐｓ未満であるような分子量を有する請求項１に記載の分散体。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンが、ポリビニルピロリドンＫ１７の分子量とポリビニルピロリドンＫ３０の分子量のあいだの平均分子量を有する請求項１に記載の分散体。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール１０００の分子量以上の平均分子量を有する請求項１に記載の分散体。
【請求項６】
有効成分が１０〜５０％ｗ／ｗの範囲の量で含まれ、親水性ポリマーが５０〜９０％の範囲の量で含まれる請求項１に記載の分散体。
【請求項７】
有効成分の量が１５〜４０％ｗ／ｗである請求項６に記載の分散体。
【請求項８】
親水性ポリマーの量が６０〜８５％である請求項６に記載の分散体。
【請求項９】
さらに医薬的に許容される賦形剤からなる請求項１に記載の分散体。
【請求項１０】
賦形剤が、２〜２０％の量で含まれる請求項９に記載の分散体。
【請求項１１】
医薬的に許容される賦形剤が、湿潤剤と可溶化剤からなる群から選択される請求項９に記載の分散体。
【請求項１２】
可溶化剤が界面活性剤である請求項１１に記載の分散体。
【請求項１３】
界面活性剤が、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのエステル及びエーテル、ポリヒドロキシル化ひまし油及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１２に記載の分散体。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載の固体分散体からなる有効成分の経口、直腸、非経口、経皮、経粘膜投与用の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
この発明は、ナイトレート有効成分の溶解率及び／又は見かけの溶解性の増加によって特徴付けられる該有効成分の固体分散体及びその製造法に関する。
【０００２】
技術状況
本出願人は、著しく有利な薬理特性を有する、構造中のニトロ基の存在によって特徴付けられる幾つかの有効成分を開発している。これらの有効成分は、特許： ＥＰ６７０８２５、ＥＰ７２２４３４、ＥＰ７５９８９９、ＥＰ６０９４１５、 ＵＳ５７０３０７３及び特許出願ＷＯ９８／１５５６８、ＷＯ９８／２１１９３、ＷＯ００／５１９８８、 ＷＯ００／６１５３７、ＷＯ００／６１５４１、ＷＯ００／６１６０４、ＷＯ００／２５７７６、ＭＩ９９Ａ００１８１７に記載されている。
残念ながら、上記の有効成分の多くの有用性は、水中での低い溶解性によって制限されており、吸収を不十分かつ不規則なものとし、薬理作用の開始を遅くしている。この最後の点は、例えば抗炎症有効成分及び／又は鎮痛薬のような治療作用の迅速な開始が基本的に重要な有効成分の場合に特に問題である。
【０００３】
したがって、伝統的な製剤と比較して、改善された生体利用性及び作用の早期開始で特徴付けられるナイトレート有効成分の投与用の新規な医薬製剤を開発する必要がある。あまり水に溶解しない薬剤の溶解率は対応する非晶質形態への変換によって増すことが知られている。この目的のために使用できる技術は、通常はポリマー性質の不活性マトリックスにおける活性剤の固体分散体の処方である。それにもかかわらず、この技術は非晶質形態を常に得ることができず、結果、活性剤の溶解率を増さない。例えばポリマーと有効成分との相互作用、それらの割合及び採用される生産技術のような幾つかのパラメータは、得られる固体分散体の化学−物理学的な特徴に影響する。このため、それぞれ特定の有効成分について、非晶質形態への転換をもたらす分散体の製造のためにポリマーと操作条件の双方を選択する必要がある。
【０００４】
発明の要約
発明者らは、不活性マトリクスがポリビニルピロリドン、セルロースエーテル及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つのポリマーを含むことを特徴とするナイトレート有効成分の固体分散体を形成することによって、溶解率及び／又は見かけの溶解性を増し、この結果、ナイトレート有効成分の生体利用性を増すことができることをここに見出した。
したがって、本発明は、少なくとも１つのナイトレート有効成分及びポリビニルピロリドン、セルロールエーテル及びポリエチレングリコールから選択される親水性ポリマーからなる固体分散体に関する。
【０００５】
図面の説明
図１、２及び３は、以下の誘導体の本発明による結晶形態及び非晶質の固体分散体の温度記録図を示す：
４ニトロオキシブタン酸の ４− アセチルアミノフェニルエステル （ＮＣＸ７０１）
２−（アセチルオキシ−安息香酸−３−ニトロオキシメチル）フェニルエステル（ＮＣＸ ４０１６）
（ヒドロキシコルチゾン２１−［（４’ニトロオキシメチル）安息香酸塩］ （ＮＣＸ １０２２）
【０００６】
発明の詳細な説明
この発明は、少なくとも１つのナイトレート有効成分、及びポリビニルピロリドンＫ１７の分子量とポリビニルピロリドンＫ３０の分子量とのあいだの分子量を好ましくは有するポリビニルピロリドン、セルロールエーテル、及び好ましくはＰＥＧ １０００より分子量の高いポリエチレングリコール、より好ましくはＰＥＧ １５００より高くＰＥＧ ６０００より低い分子量を有するＰＥＧから選択される親水性ポリマーからなる固体分散体に関する。セルロースエーテルのうち、特に好ましいのは、好ましくは２０℃で２％水溶液中で５０ ｃＰｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び好ましくは５〜５０ｃＰｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０００７】
「ナイトレート有効成分」によれば、式（Ｉ）
2004516303.tif 000002
を有する化合物が意味される。
ここで、
ｐは１又は０に等しい整数であり；
ｑは１又は２に等しい整数であり；
Ａ＝Ｒ−Ｔ１−、Ｒは、後述の治療薬剤群から選択される式Ｒ−Ｔ１−Ｚを有するプロドラッグの基であり、
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｒ３）２ （Ｒ３は直線状又は分枝状のＣ１−Ｃ５アルキル基）であり、
【０００８】
Ｔ１ ＝ （ＣＯ）ｔ又は（Ｘ）ｔ’、Ｘ ＝酸素原子、硫黄原子又はＮＲ２ （Ｒ２は水素又は１〜５個の炭素原子を有する直線状若しくは分枝状のアルキル）、ｔ及びｔ’は整数で０又は１に等しい、但しｔ’ ＝ ０であるときｔ ＝ １； ｔ’ ＝ １であるときｔ ＝ ０；
Ｘ１ ＝ −ＴＢ−Ｙ−ＴＢＩ （ＴＢ及びＴＢＩは、同一又は異なる）
ｔ ＝ ０のときＴＢ ＝ （ＣＯ）  （ｔ’ ＝ ０のときＴＢ ＝ Ｘ 、Ｘは上記のとおり）；
ＴＢＩ ＝ （ＣＯ）ｔｘ又は（Ｘ）ｔｘｘ （ｔｘ及びｔｘｘは０又は１）；但しｔｘｘ ＝ ０のとき ｔｘ ＝ １ ； ｔｘｘ ＝ １のときｔｘ ＝ ０； Ｘは上記のとおり；
【０００９】
Ｙは、以下から選択される二価の架橋基である：
【化１】
2004516303.tif 000003
ここで、
ｎＩＸは０〜３の整数で、好ましくは１であり；
ｎＩＩＸは１〜３の整数で、好ましくは１であり；
ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに等しいか異なって、Ｈ又は直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル；好ましくはＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’はＨであり、Ｙ３は、５又は６個の原子を有し、かつ１又は２個の窒素原子を含む飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環であり、Ｙ３は、以下の二価の基
【化２】
2004516303.tif 000004
から選択されることが好ましく、（Ｙ１２）が好ましい；
【００１０】
２）   −ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＮＨＣＯＲ３ （Ｒ３は直線状又は分枝状のＣ１−５アルキル）の群の少なくとも１つで任意に置換される、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基Ｒ’（Ｒ’は可能であればＣ１−Ｃ２０の直線状又は分枝状である）；
３）  側鎖Ｒ’（Ｒ’は上記のとおり） で任意に置換される５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、シクロアルキレン環の少なくとも１つの炭素原子は任意にヘテロ原子（ｅｔｈｅｒｏａｔｏｍ）で置換される、
【００１１】
【化３】
2004516303.tif 000005
（ｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３’は１〜３の整数である）
【化４】
2004516303.tif 000006
（ｎ３及びｎ３’は、上記の意味を有する）
【化５】
2004516303.tif 000007
（Ｒ４はヒドロキシ、水素、アルコキシＲ５Ｏ− （Ｒ５は直線状、分枝状又は環状のＣ１−１０アルキル基、好ましくはＲ５はメチル基である）；
Ｒ２は、少なくとも１つの二重結合を含む直線状又は分枝状のＣ２−Ｃ１０アルケニル基であり、好ましくはＲ２はエチニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である）；
【００１２】
【化６】
2004516303.tif 000008
（Ｒ１ｆ ＝ Ｈ、ＣＨ３及びｎｆは０〜６の整数であり、好ましくは１〜４である）；
【００１３】
８） 又はＹは、前駆体Ｚ−ＴＢ−Ｙ−ＴＢＩ−Ｚ （Ｚは上記のとおり）の二価の基であり、以下の化合物から選択される：
アスパラギン酸、ヒスチジン５−ヒドロキシトリプトファン、２−チオウラシル、２−メルカプトエタノール、ヘスペリジン、セカルシフェロール、１−α−ＯＨ−ビタミンＤ２、フロカルシトリオール、２２−オキサカルシトリオール、２４，２８−メチレン−１α−ヒドロキシビタミンＤ２、コハク酸、 Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシルアミン、Ｎ−アセチルペニシルアミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、没食子酸、フェルラ酸、ゲンチシン酸、クエン酸、カフェイン酸、ヒドロカフェイン酸、ｐ−クマル酸、バニリン酸、クロロゲン酸、キヌレン（ｋｙｎｕｒｅｉｃ）酸、シリンジン（ｓｉｒｉｎｇｉｃ）酸、ノルジヒドログアイアレチン（ｇｕａｉａｒｅｔｉｃ）酸、ケルチセチン、カテキン、ケンフェロール、スルフレチン（ｓｕｌｆｕｒｅｔｉｎ）、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、還元酸、メトキシヒドロキノン、ヒドロヒドロキシキノン、プロピル没食子酸塩、サッカロース、３，５−ジ−ター−ブチル−４−ヒドロキシベンジル−チオグリコレート、アロプリノール、コニフェリルアルコール、４−ヒドロキシフェネチルアルコール、ｐ−クマルアルコール、 クルクミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン、チオニン、ヒドロキシユレア、３，３’−チオジプロニック酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、Ｎ−メチレンジエタノールアミン、チオジエチレングリコール、１，４−ジオキサン−２，６−ジメタン、テトラヒドロピラン−２，６−ジ−メタノール、４Ｈ−ピラン−２，６−ジ−メタノール、シクロヘキセン−１，５−ジメタノール、１，４−ジチアン−２，６−ジメタノール、チオフェン−２，５−ジ−メタノール、オキサゾール−２，５−ジ−メタノール。
【００１４】
Ｌ＝ 共有結合、又は Ｌ ＝ Ｘ  （Ｘは上記のとおり）、Ｌ ＝ （ＣＯ）
Ｗ ＝ ＹＴ−Ｘ− （ＹＴはＹと同じ意味を有するが、Ｙと異なる）、
Ｒ−Ｔ１−Ｚは、以下の薬剤から選択される：
・  非ステロイド性抗炎症薬剤： アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アミフェナク、アンピロキシカム、バルサルアジド、ベンダザック、ベルモプロフェン、α−ビサボロール、ブロモフェナク、ブロモサリゲニン、ブクロキシン酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラック、ジクロフェナク、ＣＳ−６７０、ジフルニサル、ジタゾール、エンフェナミック酸、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェプラジノル、フルフェナミン酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、グルカメタシン、グリコールサリシレート、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナミック酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メサラミン、メチアジン酸、モフェゾラック、ナプロキセン、ニフルミン酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、ペメドラック、ペリソキサル、フェニルアセチルサリシレート、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サラセトアミド、サリシルアミド−Ｏ−酢酸、サリシルスルホン酸、サルサレート、スリンダック、スプロフェン、スキシブゾン、テニダップ、テノキシカム、チアプロフェン酸、チアルアミド、 チノリジン、トルフェナミン酸、トルメチン、トロペシン、キセノブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラック、トモキシプロール。
【００１５】
鎮痛剤：パラセタモール、アセトアミノサロール、 アミノクロロセノキサジン、アセチルサリチル酸、２−アミノ−４−ピコリン、アセチルサリチルサリチル酸、アニルエリジン、ベノキサプロフェン、ベンジルモルフィン、５−ブロモサリシル酸アセテート、ブセチン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カプサイシン、シンコフェノール、シラマドール、クロメタシン、クロニキシン、コデイン、デソモルフィン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメフェプタノール、ジピロセチル、エプタゾシン、エトキサゼン、エチルモルフィン、オイゲノール、フロクタフェニン、フォスフォサール、グラフェニン、ヒドロコドン、ヒドロモロン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、ｐ−ラクトフェネチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルモルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フェノコル、フェノペリジン、フェニブタゾン、フェニルサリシレート、フェニルアミドール、サリシン、サリシルアミド、チオルファン、トラマドール、ジアセレイン、アクタリット；
【００１６】
・ステロイド類：ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、 アルクロメタゾン、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタソル、クロベタソン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチソン、コルチバゾル、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、ジフロラソン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エストラジオール、エチニルエストラジオール、フルザコルト、フルクロロニド、フルコルチンブチル、フルメタソン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペルロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロベタソルプロピオネート、ハロメタソン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニソン、メストラノル、メチルプレドニソロン、ミタトリエンジオール、モメタソンフロエート、モキセエストロール、パラメタソン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニソン、 プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、２１−アセトキシ−プレグネノロン、トリアムシコロンヘキサトニド、トリアムシノロンアセトニド、トリアミシノロン、チキソコルトール；
【００１７】
・気管支拡張剤：アセフィリン、アルブテロール、バムブテロール、バミフィリン、ベボニウムメチルスルフェート、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロロプレナリン、ジオキセテドリン、ジフィリン、エフェドリン、エピネフリン、エプロジノル、エタフェドリン、エチルノルピネフリン、エトフィリン、フェノテロール、フルトプリウムブロミド、ヘキソプレナリン、イプラトロピウムブロミド、イソエタリン、イソプロテネロール、マブテロール、メタプロテネロール、オキシトロピウムブロミド、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキシロール、プロキシフィリン、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、１−テオブロモ酢酸、チオトロピウムブロミド、トレトキノロール、ツロブテロール、オキシブチニン、ザプリナスト
【００１８】
・去痰剤及び粘膜分解剤：アンブロキソル、ブロメキシン、ドミオドル、エルドステイン、グアイアコル、グアイフェネシン、グリセロールヨードレート、レトステイン、メスナ、ソブレロル、ステプロニン、テルピン、チオプロニン；
・抗喘息、抗アレルギー及び抗ヒスタミン薬剤： アクリバスチン、アロクラミド、アムレキサノクス、セチリジン、クロベンゼパム、クロムグリケート、クロモリン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フォルモテロール、ヒスタミン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ロドキサミド、マブテロール、メトロン ｓ、モンテルカスト、ネドクロミル、レピリナスト、セラトロダスト、スプラタスト、トシレート、テルフェナジン、チアルアミド、ブロメキシン、フォルモテロール；
【００１９】
・ＡＣＥ−阻害剤：アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロサルタン、モヴェルチプリル、ナフトピジル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ウラピジル；
【００２０】
・β−阻害剤： アセブトロール、アルプレノロル、アモスラロル、アロチノロル、アテノロル、ベタキソロル、ベバントロル、ブクモロル、ブフェトロル、ブフラロル、ブニトロル、ブプラノロル、ブトフィロル、カラゾロル、カルテオロル、カルベジオル、セリプロロル、セタモロル、ジレバロル、エパノロル、エスモロル、インデノロル、ラベタロル、メピンドロル、メチプラノロル、メトプロロル、モプロロル、ナドロル、ナドキソロル、ネビボロル、ニフェナロル、ニプリダロル、オキシプレノロル、ペンブトロル、ピンドロル、プラクトロル、プロネタロル、プロパノロル、ソタロロル、スルフィンアロロール、タリノロル、テルタトロル、チリソロル、チモロル、トリプロロル、キシベノロル；
【００２１】
・血管疾患用薬剤： アセトルファン、アセチルサリチル酸、アルガトルバン、バメタン、ベンフロジルヘミスクシネート、ベンジオダロン、ベタイスチン、ブロビンカミン、ブフェニオド、シチコリン、クロベンフロル、クロピドグレル、シクランデレート、ヘパリン、ダルテパリン、ジピラダモル、ドロプレニルアミン、エノキサパリン、フェンジリン、イフェンプロジル、イロプロスト、インドブフェン、イソボグレル、イソキスプリン、ラミフィバン、ナドロパリン、ニコチノイルアルコール、ニリドリン、オザグレル、ペルヘキシリン、プレニルアミン、パパベロリン、レビパリンナトリウム塩、リドグレル、スロクチジル、チノフェドリン、チンザパリン、トリフュサル、キサンチノルナイアシネート、フェニルプロパノルアミン、ミドドリン；
【００２２】
・抗糖尿病剤：アカルボース、カルブタミド、グリボヌリド、グリブチアゾル、ミグリトル、レパグリニド、トログリタゾン、１−ブチル−３−メタニル−ユレア、トルレスタット、ニコチンアミド；
【００２３】
・抗腫瘍薬剤：アンシタビン、アントラマイシン、アザシチジン、アザセリン、６−アザウリジン、ビカルタミド、カルビシン、カルジノフィリン、クロラムブシル、クロロゾトシン、シタラビン、ダウノルビシン、デフォスファミド、デメコルシン、デノプテリン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、エダトレキセート、エフロルニチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エタニダゾル、エトポシド、フェンレチニド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲミシタビン、ヘキセステロール、イダルビシン、ロニダミン、マノムスチン、メルファラン、メノガリル、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトブロニトル、ミトラクトル、ミトマイシン、ミトキサントロン、モピダモル、ミコフェノル酸、ニノプテリン、ノガラマイシン、パクリタキセル、ペントスタチン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プリカミシン、ポドフィル酸、ポリフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プロパゲルマニウム、プロマイシン、ラニムスチン、レチノン酸、ロキニメクス、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、テニポシド、テヌアゾン酸、チアミプリン、チオグアニン、トムデクス、トポテカン、トリメトトレキセート、ツベルシジン、ウベニメクス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ゾルビシン；
【００２４】
・抗潰瘍薬剤：ε−アセトアミドカプロン酸、アラバプロスチル、セトラキセート、シメチジン、エカベット、エンプロスチル、エサプラゾル、イルソグラジン、ミソプロストル、オメプラゾル、オルノプロスチル、パントプラゾル、プラウノトル、リオプロスチル、ロサプロストル、ロトラキセート、ソファルコン、トリモプロスチル；
・抗高脂血症薬剤：アトルバスタチン、シラスタチン、デルモスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニスタチン、ペントスタチン、ペプスタチン、プリバスタチンのナトリウム塩、シムバスタチン；
【００２５】
・抗菌薬剤：アムジノシリン、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アピシクリン、アスポキシリン、アジダムフェニコル、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、ベンゾイルパス、ベンジルペニシリン酸、ビアペネム、ビコザマイシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、カリンダシリン、カルモナム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドル、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾル、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾル、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾル、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン、クロラムフェニコール、クロロテトラサイクリン、シノキサシン、クラバラン酸、クロフォクトル、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、シクロセリン、デメクロシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベシリン、フロモキセフ、フロキサシリン、ヘタシリン、イミペネム、レンアンピシリン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、メクロサイクリン、メロペネム、メトアンピシリン、メタシリン、メチシリンナトリム塩、メズロシリン、ミノシクリン、モキサラクタム、ムピロシン、ミキシン、ネガマイシン、ノボビオシン、オキサシリン、パミペネム、ペニシリンＧカリウム塩、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、フェネチシリンカリウム塩、ピパシクリン、ピペラシリン、ピルリマイシン、ポルフィロマイシン、プロピシリン、キナシリン、リチペネム、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セデカマイシン、スペクチノマイシン、スルバクタム、スルベニシリン、テモシリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チゲモナム、ツベルシジン、アルギニンサ、アルベカシン、アプラマイシン、アミカシン、アジスロマイシン、バカムピシリン、セフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルダプソン、デオキシジヒドロストレプトマイシンジベカシン、エタムブトル、フルメキン、グアメサイクリン、ニフルピリノル、ニフルプラジン、ニトロオキソリン、グリコニアジド、イソニアジド、オピニアジド、ムピロシン、ネガマイシン、ネチルマイシン、ピパサイクリン、フォルチミシン、ゲンタマイシン、イボスタマイシン、リンコマイシン、ミクロノマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドミシン、パロモミシン、ロサラマイシン、シソマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、クラリトロマイシン、ジリトロマイシン、エンビオマイシン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、リファブチン、リファミドリファマイシン、リファキシミン、ロキタマイシン、スピラマイシン、トロレンドロマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシン； ｐ−アミノサリチル酸、ベンジルペニシリン酸、アセチルスルファメトシピラジン、アセジアスルフォン、４−スルファニルアミドサリチル酸、４，４’−スルフィニルジアニリン、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、２−ｐ−スルファニリルアニリンエタノール、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、 ｐ−スルファニリルアニリンエタノール、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、サラゾスルファジミジン、サリナジド、スクシスルホン、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドル、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾル、スルファメトミジン、スルファメトキサゾル、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾル、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソル、スルファニルアミド、スルファニルイルユレア、スルファペリン、スルファフェナゾル、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾル、スルファシマジン、スルファチアゾル、スルファチオユレア、スルフィソミジン、スルフィソキサゾル、スルタミシリン、チアゾスルホン、マフェニド、クロファジミン、カルボマイシン、クロモサイクリン、メクロサイクリン、メトアンピシリン、メチシリン、メトロニダゾル、メズロシリン、モキサラクタム、オキシテトラサイクリン、ピロミジン酸、ピバンピシリン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、グレプアフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、リファンピン、ルフロキサシン、タランピシリン、トロバフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン；
【００２６】
・抗ウイルス薬剤：アシクロビル、アマンタジン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エドキシウジン、ファミシクロビル、フロキシウリジン、ガンシクロビル、イドキシウリジン、インダナビル、ケトキサル、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、サキナビル、ソリブジン、スタブジン、トリフリジン、バラシクロビル、ビダラビン、キセナゾ酸、ザルシタビン、ジドブジン；
【００２７】
・骨再吸収阻害剤：アレンドロン酸、ブテドロン酸、エチドロン酸、オキシドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸；
・痴呆症薬剤：アミリジン、ラザベミド、モフェジリン、サルベルゾル、オキシラセタム、イピダクリン、ネブラセタム、タクリン、ベルナクリン。
【００２８】
化合物が少なくとも１つの不斉炭素原子を含む際に、生成物は、ラセミ混合物又は単一の鏡像異性体の形態で使用することができる。
本発明の固体分散体中の有効成分は、非晶質形態である。
化合物の「非晶質形態」によれば、ＤＳＣ分析に付された際に溶融吸熱ピークを示さない化合物の固体形態が意味される。
【００２９】
有効成分が本発明の固体分散体中にある際には、高い溶解率、したがって非分散形態より高度な生体利用性によって特徴付けられる。以下の実施例で詳細に示されるように、溶解率の特に高度な増加は、分散体に用いられる親水性ポリマーがポリビニルピロリドンである際に生じる。したがって、親水性ポリマーとしてのポリビニルピロリドンの使用は、活性剤の極めて迅速な放出が望まれる場合に特に好ましい。
好ましくは、この発明の固体分散体は、５〜６０％ｗ／ｗ、好ましくは１５〜４０％ｗ／ｗの量の１以上のナイトレート有効成分と、５０〜９０％、好ましくは７０〜８５％ｗ／ｗの量の親水性ポリマーからなる。
【００３０】
任意に、この発明の固体分散体は、好ましくは２〜２０％量の例えば湿潤剤及び可溶化剤のような医薬的に許容される賦形剤も含む。好ましくは、可溶化剤は界面活性剤で、それらのうち最も好ましいのはポリソルベート、ポリエチレングリコールのエステルとエーテル、ポリヒドロキシル化ひまし油及びラウリル硫酸ナトリウムである。本発明の固体分散体は、当該分野で公知の方法、例えば同時沈降に基づく方法、活性剤と担体をともに溶融し、次いで溶融塊を冷却することからなる溶融に基づく方法を用いて生産することができる。このうち、溶融塊の冷却がステンレススチール板上で行われる「スナップ冷却」、溶融塊が型にホットメルト押出しで射出され、押出し機を介して流れている有効成分と担体混合物が完全に溶融、均一化され、次いでペレット、顆粒剤及び錠剤の製造に使用される他の中間体の形態に押出される「射出成形」（この技術の利点は、混合物がわずか１分のあいだ高温に付され、そのために高温に感受性の活性剤に適当であることである）、溶融塊の冷却が凍結で行われる「噴霧乾燥」及び同一溶媒に活性剤と担体を溶解するか、又は溶媒に活性剤と担体のエマルジョンを形成することからなる溶媒蒸留ベースの方法が特に挙げられる。これらの方法のうち、固体分散体を容易かつ迅速に得ることのできる技術は、「噴霧乾燥」である。本発明の固体分散体の製造に特に好ましい方法は、以下の工程からなる噴霧乾燥法である：
ａ）  親水性ポリマーの溶液又は懸濁液中に有効成分を溶解し；
ｂ）  ５〜６０ｍｌ／分の流速範囲及び５０〜１３０℃の入口空気温度でスプレーの標準的なノズルを介して工程（ａ）で得た混合物を噴霧する。
【００３１】
工程ａ）の溶液又は懸濁液は、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、ブタノール、シクロヘキサン、ヘキサン、アセトン又はその混合物のような溶媒で実現することができる。溶媒の選択は、溶解される必要のある活性剤の溶解性の特徴に依存している。
溶液又は懸濁液中でのポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコールの濃度は、１〜１０％ｗ／ｖ、好ましくは２．５〜７．５％ｗ／ｖである。
【００３２】
有効成分は、０．１〜１０％ｗ／ｖ、好ましくは０．５〜７．５％ ｗ／ｖの濃度になるような量で溶液中又は懸濁液中に加えられる。
任意に、０．０１〜１０％ｗ／ｖ、好ましくは０．０５〜５％ ｗ／ｖの賦形剤濃度になるような量で、溶液中又は懸濁液中に少なくとも１つの上記の医薬的に許容される賦形剤を加えることができる。
工程ｂ）で行われる噴霧は、好ましくは ５〜６０ｍｌ／分の流速及び５０〜１３０℃の入口空気温度で行われる。
【００３３】
本発明の固体分散体は、例えば顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、坐薬及びエアゾルの製造のため、そのまま、又は粉末の形態で投与するか用いることができる。
したがって、本発明の別の対象は、本発明の固体分散体からなるナイトレート有効成分の経口、非経口、直腸、（経）皮又は（経）粘膜投与用の医薬製剤である。
従来の製剤と比較すると、本発明の製剤は、ナイトレート有効成分の生体利用性と作用の開始を改善することができる。
本発明を、本発明の非限定的な説明として考慮されるべき以下の実施例によって、ここに詳細に説明する。
【００３４】
実施例１
４−ニトロキシブタン酸の４−アセチルアミノフェニルエステル（ＮＣＸ７０１）の固体分散体の製造
０．８８２３％ ｗ／ｖの４−ニトロキシブタン酸の４−アセチルアミノフェニルエステル及び２．５％ ｗ／ｖのポリビニルピロリドンＫ２５を含む塩化メチレン／エタノール（９０／１０ ｖ／ｖ） 中の溶液を調製した。入口の熱空気温度を６０℃に保ちながら、流速２０ ｍｌ／ｍｉｎ で噴霧器ＳＤ０４ （Ｌａｂ−Ｐｌａｎｔ ＬＴＤ， Ｗｅｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）の標準ノズル（内径１ ｍｍ）を介し、これを噴霧した。
【００３５】
得られた生成物を、一定の窒素気流下、１０℃／ｍｉｎの加熱間隔と走査速度でＴ．Ａ． ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ のＤＳＣ Ｔ．Ａ．２９１０ を用いる走査熱量測定により分析した。図１に示す得られた温度記録図は、分析された生成物が非晶質であることを示している。実際、検討された温度間隔、特に４−ニトロキシブタン酸の４−アセチルアミノフェニルエステルの融点と一致する７８℃では、熱事象は認められない。
【００３６】
実施例２
固体分散体中における４−ニトロキシブタン酸の４−アセチルアミノフェニルエステルの溶解率の評価
実施例１で生産される固体分散体の有効成分の溶解率を、以下の条件を用い、Ｆ．Ｕ．Ｘ．に記載されるパドル法（ｐａｄｄｌｅ ｍｅｔｈｏｄ）で微粉化した形態の純粋な有効成分の溶解率と比較して評価する：
溶解手段： 蒸留水
温度： ３７±０．５℃
攪拌速度： １００ ｒ．ｐ．ｍ。
放出される有効成分量は、２４０ｎｍの波長でＵＶ分光光度計により評価した。以下の表は、異なる時間間隔で溶解した有効成分の％として表される３つの測定から得た結果の平均を示す。
【００３７】
【表１】
2004516303.tif 000009
【００３８】
表から観察できるように、有効成分自体は水中で遅い溶解によって特徴付けられ、ポリビニルピロリドン中で固体分散体の形態である際には、その溶解は即時で、５分以内に生じる。
【００３９】
実施例３
２−アセトキシ安息香酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）の固体分散体の製造
以下の組成を有する塩化メチレン／エタノール（９０／１０ ｖ／ｖ）中の２つの溶液を調製した：
０．８８２３％ ｗ／ｖの２−アセトキシ安息香酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル及び５％ ｗ／ｖのポリビニルピロリドンＫ２５；
２．１ ％ ｗ／ｖ の２−アセトキシ安息香酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル及び５％ ｗ／ｐのポリビニルピロリドンＫ２５；
０．８８２３％ ｗ／ｖの２−アセトキシ安息香酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル及び５％ ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース。
【００４０】
次に、溶液を実施例１に記載されるように噴霧した。得られた生成物を、先の実施例に記載の装置を用いて測熱を走査することにより分析する。図２に示す得られた温度記録は、分析された生成物が非晶質であることを示している。実際、検討された温度間隔、特に２−アセトキシ安息香酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの融点と一致する６３．５２℃では、熱事象は認められない。
【００４１】
実施例４
固体分散体におけるＮＣＸ４０１６の溶解率の測定
実施例３で製造した固体分散体の溶解率を、以下の操作条件にしたがい、Ｆ．Ｕ．Ｘ．に記載されるパドル法を用いて微粉化した形態の純粋なＮＣＸ４０１６の溶解率と比較する：Ｔ ＝ ３７℃±０．５℃、攪拌速度：１５０ ｒｐｍ、溶解手段： １％ ラウリル硫酸ナトリウム溶液、溶解量： ９００ ｍｌ。
放出されたＮＣＸ４０１６量を、波長２３２ ｎｍで連続して分光光度的に評価する。以下の表は、異なる時間間隔で溶解した有効成分の％として示される３つの測定から得た結果の平均を示す。
【００４２】
【表２】
2004516303.tif 000010
【００４３】
この場合でも、表から認められるように、３つの全固体分散体中の有効成分の溶解率は、純粋な形態の有効成分より高度である。さらに、有効成分がポリビニルピロリドンに分散されると、溶解率の増加は著しく高く、大部分の即時放出が観察される。
【００４４】
実施例５
過飽和条件下の固体分散体における２−アセトキシ安息香酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）の溶解率の評価
ニトロアスピリン含量が３０ｍｇになるように３個のミクロスフェアの試料を正確に計量する。この量は、有効成分の水中溶解性の約４倍に相当する。
上記３の固体分散体からの有効成分の溶解率は、以下の条件を用いて、Ｆ．Ｕ．Ｘ．に記載されるパドル法を用いて微粉化した形態の純粋な有効成分の溶解率と比較する：
溶解手段： 蒸留水
温度： ３７±０．５℃
攪拌速度： １００ ｒ．ｐ．ｍ
容量 ＝ ９００ ｍｌ。
【００４５】
放出されるＮＣＸ ４０１６量は、波長２３２ ｎｍで分光光度的に連続に評価する。
蠕動ポンプにより５分間隔で、かつ全１時間で試料を採取する。
以下の表は、異なる時間間隔で溶解した有効成分の％として示される３つの測定から得た結果の平均を示す。
【００４６】
【表３】
2004516303.tif 000011
ａ： 分光光度学的には検出不能
【００４７】
５分後に溶解した活性剤ＮＣＸ４０１６の量は、溶解手段における有効成分の溶解性の約２倍である。
【００４８】
実施例６
ＨＣＴ １０２６ （２−フルオロ−α−メチル［１．１’ビフェニル］４−酢酸−４ニトロキシブチルエステルの固体分散体の製造
以下の組成を有する塩化メチレン／エタノール（９０／１０ ｖ／ｖ）中の２つの溶液を調製する：
ＨＣＴ １０２６ ０．４４％ ｗ／ｖ； ポリビニルピロリドンＫ ３０ ２．５％ ｗ／ｖ
ＨＣＴ １０２６ ０．８８％ ｗ／ｖ； ポリビニルピロリドンＫ ３０ ２．５％ ｗ／ｖ
次に、実施例１と同一の条件で溶液を噴霧する。
【００４９】
実施例７
固体分散体におけるＨＴＣ１０２６の溶解率の評価
固体分散体１からのＨＣＴ １０２６の溶解率を、Ｆ．Ｕ．Ｘ．に記載されるパドル法で純粋な有効成分の溶解率と比較して評価する。詳細には、５０ｍｇの固体分散体１と７．５ｍｇの純粋な有効成分を、１％ ｗ／ｖのＳＤＳを含む蒸留水９００ ｍｌ中の３７℃±０．５℃の恒温容器に入れ、１５０ ｒｐｍで攪拌して維持する。溶液にとおされたＨＣＴ １０２６量を、波長２４５ ｎｍで連続して分光光度学的に測定する。
以下の表に、異なる時間間隔で溶解した有効成分の％として示される３つの測定から得た結果の平均を示す。
【００５０】
【表４】
2004516303.tif 000012
【００５１】
得られた結果は、この場合にも、有効成分がポリビニルピロリドン中で固体分散体であるときに、その溶解率が非分散形態の有効成分よりかなり高度で、８０％を越える有効成分の放出が５分以内に認められることを示している。
【００５２】
実施例８
ＮＣＸ １０２２（ヒドロキシコルチゾン２１−［（４’−ニトロキシ−メチル）安息香酸塩］の固体分散体の製造
０．４４％ ｗ／ｖのＮＣＸ １０２２と２．５％ ｗ／ｖのポリビニルピロリドンＫ２５を含む塩化メチレン／エタノール（９０／１０ ｖ／ｖ）の溶液を調製する。入口の熱空気温度を６０℃に保ちながら、流速２０ ｍｌ／ｍｉｎ で噴霧器ＳＤ０４ （Ｌａｂ−Ｐｌａｎｔ ＬＴＤ， Ｗｅｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）の標準ノズル（内径１ ｍｍ）を介し、それを噴霧した。
【００５３】
得られた生成物を、先の実施例に記載の装置を用いて測熱を走査することにより分析する。図３に示す、得られた温度記録図は、分析された生成物が非晶質であり、２００℃より低温で分解することを示している。実際、検討された温度間隔、特にＮＣＸ １０２２の融点と一致するものでは、熱事象は認められない。
【００５４】
実施例９
ＮＣＸ １０２２の固体分散体の溶解率の測定
実施例６で製造した固体分散体からの有効成分の溶解率を、Ｆ．Ｕ．Ｘ．に記載されるパドル法を用いて純粋な有効成分の溶解率と比較する。詳細には、４０ｍｇの固体分散体又は５ｍｇの純粋なＮＣＸ １０２２を、１％ ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ ８０を含む蒸留水５００ ｍｌ中の３７℃±０．５℃の恒温容器に入れ、１００ ｒｐｍで攪拌して維持する。溶解したＮＣＸ １０２２量を、波長２４０ ｎｍで連続して分光光度学的に測定する。
以下の表は、異なる時間間隔で溶解した成分の％として表される、３つの測定から得た結果の平均を示している。
【００５５】
【表５】
2004516303.tif 000013
【００５６】
得られた結果は、ポリビニルピロリドン中の固体分散体の形態である際には、純粋な有効成分の溶解性が大部分無効であっても、わずか４．３％の溶解性で、１時間以内に、その溶解速率、ひいては、その見かけの溶解性が著しく増し、１５分以内に有効成分の５０％を放出できることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１〜図３】
以下の誘導体の本発明による結晶形態及び非晶質の固体分散体の温度記録図を示す：
４ニトロオキシブタン酸の ４− アセチルアミノフェニルエステル （ＮＣＸ７０１）
２−（アセチルオキシ−安息香酸−３−ニトロオキシメチル）フェニルエステル（ＮＣＸ ４０１６）
（ヒドロキシコルチゾン２１−［（４’ニトロオキシメチル）安息香酸塩］ （ＮＣＸ １０２２）
【図１】
2004516303.tif 000014
【図２】
2004516303.tif 000015
【図３】
2004516303.tif 000016
【国際公開パンフレット】
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2004516303.tif 000018
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2004516303.tif 000029
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2004516303.tif 000039
2004516303.tif 000040
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2004516303.tif 000042
2004516303.tif 000043
2004516303.tif 000044
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004516303.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成15年1月9日(2003.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
少なくとも１つのナイトレート有効成分及びセルロールエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールから選択される１つの親水性ポリマーからなり、有効成分が非晶質形態である固体分散体。
【国際調査報告】
2004516303.tif 000046
2004516303.tif 000047