(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは本明細書で定義されたものである〕の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びそのプロドラッグを提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する組成物、式Ｉの化合物の使用方法及び製造方法も提供する。
2006503052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2006503052.tif 000019
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
の化合物又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
ｎが、２であり；
Ｒ１が、場合により置換されたアリールであり；
Ｒ２が、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、場合によりアルキルで置換された、ピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル又はピペリジン−４−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたチエニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりアルキル、ハロ又はハロアルキルで置換された、チエン−２−イル又はフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
２−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
７−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
下式
【化２】
2006503052.tif 000020
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
で示された２−置換インドールの製造方法であって、
式：
【化３】
2006503052.tif 000021
〔式中、Ｒ２’は、場合により保護基で保護された、場合により置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ３’は、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり；それぞれのＲ４’は、独立して、場合により保護基で保護された、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
で示された置換インドールを
（ｉ）塩基と接触させて、脱プロトン化したインドールを得ること；及び
（ｉｉ）その脱プロトン化したインドールを、下式：
Ｙ−ＳＯ２−Ｒ１〔式中、Ｙはハロゲン化物である〕で示されるスルホニル化剤又は式：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１で示されるジスルフィド剤と接触させて、下式
【化４】
2006503052.tif 000022
〔式中、置換基の定義は上述のとおりである〕
で示される２−置換インドールを得ること、
（ｉｉｉ）場合により、酸化剤で硫黄を酸化すること；及び
（ｉｖ）場合により、保護基を除去して、式Ｉで示される２−置換インドールを得ること
を含む、方法。
【請求項１０】
Ｙがフッ素である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）治療的に有効量の請求項１〜８の式Ｉの化合物；及び
（ｂ）薬学的に許容され得る担体
を含む組成物。
【請求項１２】
５ＨＴ６アゴニストによって緩和される疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１つ以上の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患状態がＣＮＳの障害を包含する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経系障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を包含する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患状態が胃腸管の障害を包含する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
疾患状態が肥満を包含する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
明細書中に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，７−置換インドール、及び関連組成物、治療剤として使用するための方法、それらの調製法に関する。
【０００２】
脳内の主な調整神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と称される多くのレセプターファミリーを介して媒介される。脳内の高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づいて、５−ＨＴ６レセプターが、中枢神経系障害の病理学及び処置に役割を果たし得ることが述べられている。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、特定のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の向上）、睡眠障害、摂食障害（例えば、食欲不振及び食欲亢進）、パニック発作、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン）からの禁断症状、統合失調症、さらにまた、脊髄外傷に関連する障害、及び／又は頭部損傷（例えば、水頭症）の処置において潜在的に有用であることが確認されている。また、このような化合物は、特定の胃腸（ＧＩ）障害、例えば機能性腸障害の処置において使用されることも期待される。例えば、Ｂ，Ｌ．Ｒｏｔｈら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２６８，１４０３−１４１２０ページ、Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９３，４３，３２０−３２７、Ａ．Ｊ．Ｓｌｅｉｇｈｔら，Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，１９９５，１１，１−５、及びＡ．Ｊ．Ｓｌｅｉｇｈｔら，Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ＩＤ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｌｅｒｔ，１９９７，２（３），１１５−８を参照。また、５−ＨＴ６アンタゴニストは、肥満を処置するための潜在的に有用な化合物としても確認されている。例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｎｃ．１９９９，Ｓｕｐｐｌ  １２６；Ｂｅｎｄｙら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，Ｓｕｐｐｌ  Ａ６４：２５５；Ｗｏｏｌｅｙら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，４１：２１０−１２９；及びＷＯ０２／０９８８７８を参照。
【０００３】
いくつかの５−ＨＴ６モジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６を調整するのに有用な化合物は依然として必要とされ続けている。
【０００４】
本発明の１つの目的は、（ｉ）下式：
【０００５】
【化５】
2006503052.tif 000003
【０００６】
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
の化合物又は薬学的に許容され得るその塩である。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、以下である：
（ｉｉ）
ｎが、２であり；
Ｒ１が、場合により置換されたアリールであり；
Ｒ２が、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素である、
（ｉ）の化合物。
【０００８】
（ｉｉｉ）Ｒ２が、場合によりアルキルで置換された、ピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルである、（ｉｉ）の化合物。
【０００９】
（ｉｖ）Ｒ２が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル又はピペリジン−４−イルである、（ｉｉｉ）の化合物。
【００１０】
（ｖ）Ｒ１が、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたチエニルである、（ｉｉ）の化合物。
【００１１】
（ｖｉ）Ｒ１が、場合によりアルキル、ハロ又はハロアルキルで置換された、チエン−２−イル又はフェニルである、（ｖ）の化合物。
【００１２】
（ｖｉｉ）Ｒ１が、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニルである、（ｖｉ）の化合物。
【００１３】
（ｖｉｉｉ）  ２−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
７−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールである、（ｉｉ）の化合物。
【００１４】
（ｉｘ）下式
【００１５】
【化６】
2006503052.tif 000004
【００１６】
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
で示される２−置換インドールの製造方法であって、
式：
【００１７】
【化７】
2006503052.tif 000005
【００１８】
〔式中、Ｒ２’は、場合により保護基で保護された、場合により置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ３’は、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり；それぞれのＲ４’は、独立して、場合により保護基で保護された、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
で示される置換インドールを
（ａ）塩基と接触させて、脱プロトン化したインドールを得ること；及び
（ｂ）その脱プロトン化したインドールを、下式：
Ｙ−ＳＯ２−Ｒ１
〔式中、Ｙはハロゲン化物である〕で示されるスルホニル化剤又は式：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１で示されるジスルフィド剤と接触させて、下式
【００１９】
【化８】
2006503052.tif 000006
【００２０】
〔式中、置換基の定義は上述のとおりである〕
で示される２−置換インドールを得ること、
（ｃ）場合により、酸化剤で硫黄を酸化すること；及び
（ｄ）場合により、保護基を除去して式Ｉで示される２−置換インドールを得ることを含む、方法。
【００２１】
（ｘ）Ｙがフッ素である、（ｉｘ）の方法。
【００２２】
（ｘｉ）（ａ）治療的に有効量の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の式Ｉの化合物；及び
（ｂ）薬学的に許容され得る担体
を含む、組成物。
【００２３】
（ｘｉｉ）５ＨＴ６アゴニストによって緩和される疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上の化合物の使用。
【００２４】
（ｘｉｉｉ）疾患状態がＣＮＳの障害を包含する、（ｘｉｉ）の使用。
【００２５】
（ｘｉｖ）疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経系障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を包含する、（ｘｉｉｉ）の使用。
【００２６】
（ｘｖ）疾患状態が胃腸管の障害を包含する、（ｘｉｉ）の使用。
【００２７】
（ｘｖｉ）疾患状態が肥満を包含する、（ｘｉｉ）の使用。
【００２８】
他に言及されない限り、本明細書（明細書及び特許請求の範囲を包含する）中で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の形態は、その内容が明確にそれ以外を示していない限り、複数のものも包含する。
【００２９】
「アゴニスト」は、他の化合物の活性又はレセプター部位の活性を向上させる化合物をいう。
【００３０】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる、１〜１２個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分枝の飽和炭化水素部分を意味する。アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。
【００３１】
「アルコキシ」は、Ｒａが本明細書中に定義されるようなアルキルである、式−ＯＲａで示される部分をいう。
【００３２】
「アンタゴニスト」は、他の化合物の作用又はレセプター部位の作用を減らすか又は妨げる化合物をいう。
【００３３】
「アリール」は、一環式又は二環式の芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、１つ、２つ又は３つ、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換されることができ、ここで、それぞれの置換基は、他に特に言及されない限り、独立して、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシである。好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである。アリール部分の例として、限定されないが、場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたナフチル等が挙げられる。
【００３４】
「アリールオキシ」は、Ｒｂが本明細書中で定義されるようなアリールである、式−ＯＲｂで示される部分をいう。
【００３５】
「シクロアルキル」は、一環式又は二環式環からなる、一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されることができ、ここで、それぞれの置換基は、特に他に言及されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００３６】
「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００３７】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」及び「ハロゲン」は、本明細書中で交換可能に使用され、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをいい、好ましくは、フルオロ又はブロモをいう。
【００３８】
「ハロアルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルであって、１つ以上の水素が同一の又は異なるハロゲンと交換されているものを意味する。例示的なハロアルキルとして、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される環ヘテロ原子を１、２、３、又は４個含有し、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子を有する、一価の一環式、二環式、又は三環式の芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、他に特に言及されない限り、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシから選択される、１つ以上、好ましくは１つ又は２つの置換基の置換基で独立して置換される。好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。さらに詳細には、用語ヘテロアリールとして、限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピローリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン、及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル等が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は、１つ、２つ又は３つのヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込む１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、他に特に言及されない限り、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシから選択される、１つ以上の置換基、好ましくは１つ又は２つの置換基で独立して置換される。好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。さらに詳細には、用語ヘテロシクリルとして、限定されないが、モルホルニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、アジチジニル等が挙げられる。
【００４１】
「脱離基」は、合成有機化学において、そのものと従来から関連する意味を持つ基、すなわち、置換反応条件の下で交換可能な原子又は基を意味する。特定の脱離基は、その脱離基が結合している原子を含む、反応条件に依存することが理解されるべきである。例えば、スルホニル化合物のための脱離基として、限定されないが、ハロゲン、スルホネート等が挙げられる。
【００４２】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用の例として、限定されないが、本明細書中に定義されるような、アゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００４３】
「任意の」又は「場合により」は、後に記載される事象又は環境が起こることは必要ではないが、その記載は、その事象又は環境が起こる場合、及び起こらない場合を含むことを意味する。
【００４４】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、関連して記載される反応条件の下で溶媒が不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が挙げられる。矛盾する言及がされない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００４５】
「薬学的に許容され得る」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にもその他にも所望でない性質を持たない、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用のために許容され得ることといった、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味する。
【００４６】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で定義されるような薬学的に許容され得る塩であり、本化合物の薬理学的活性を保有している塩を意味する。このような塩として、以下が挙げられる：
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）と形成される酸付加塩；又は有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸等）と形成される酸付加塩；又は
酸性プロトンが本発明の化合物中に存在する場合、そのいずれかが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）と交換されて形成される塩；又は有機塩基又は無機塩基との錯体。許容され得る有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容され得る無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００４７】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムとから形成される塩である。
【００４８】
薬学的に許容され得る塩に対する全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が包含される。
【００４９】
「プロドラッグ」は、化合物の薬理学的に不活性な形態であって、所望の薬理学的効果を発揮するために、被検体によって、投与後にその化合物の薬理学的に活性な形態に、インビボで、例えば、生物学的流体又は酵素によって代謝されなければならないものを意味する。プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後に、又は特定の部位で代謝可能である。代謝は主に肝臓中で多くの化合物について起こるが、ほとんど全ての他の組織及び臓器、特に肺は、種々の代謝度を実行することが可能である。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアベイラビリティを高めるために、被検体の受容可能性を高めるために（例えば、苦味又は消化管への刺激性のような望ましくない特徴をマスキング又は減らすことによって）、例えば静脈内で使用するために溶解度を変更するために、放出又は送達を延ばすか又は持続させるために、配合容易性を高めるために、又は化合物を部位特異的に送達するために、利用されてもよい。本明細書中で化合物に対する引用としては、化合物のプロドラッグ形態が挙げられる。
【００５０】
「保護基」は、合成化学においてそれと従来から関連する意味において、多官能化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックし、その結果、化学反応を別の保護されていない部位で選択的に起こし得る基を意味する。本発明の特定の工程は、反応物中に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存している。例えば、用語「アミノ−保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中で交換可能に使用され、合成手順の間に所望でない反応に対して窒素原子を保護することを意図するこれらの有機基のことをいう。例示的な窒素保護基として、限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられる。同様に、用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の間に所望でない反応に対してヒドロキシル基の酸素原子を保護することを意図するこれらの有機基をいう。例示的なヒドロキシ保護基として、限定されないが、ベンジル、シリル基、テトラヒドロピラニル、エステル等が挙げられる。当業者は、除去容易性及び以下の反応に耐える可能性に対して、基をどのように選択するかを知っている。
【００５１】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において固定されたモル比の溶媒分子をトラップする傾向があり、かくして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１つ以上の水分子と１つ以上の基質とを組み合わせることによって形成されるが、そこにおいて、水はその分子状態でＨ２Ｏとして保持され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することが可能である。
【００５２】
「被検体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳類の種類の任意のメンバーを意味し、限定されないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；農場の動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；家庭動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウス及びモルモット等が挙げられる。非哺乳動物の例として、限定されないが、トリ等が挙げられる。用語「被検体」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００５３】
「治療的に有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態のためのこのような処置を効果的にするのに十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、化合物、処置されるべき疾患状態、重篤度又は処置される疾患、被検体の年齢及び相対的な健康度、投与経路及び投与形態、担当医師又は獣医師の判断、及び他の因子に依存して変動する。
【００５４】
用語「上に定義されるとおり」及び「本明細書中に定義されるとおり」は、変動し得るものをいう場合、変動し得るものの広い定義、並びに、もしあれば、好ましい定義、さらに好ましい定義、及び最も好ましい定義を参考として組み込む。
【００５５】
疾患状態の「処置」として、以下が挙げられる：
（ｉ）疾患状態を防ぐこと、すなわち、疾患状態にさらされるか又は罹患しやすいが、疾患状態の症状をまだ経験又は呈していない被検体において、疾患状態の臨床的な症状の発症を引き起こさないこと
（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的な症状の進行を阻止すること、又は
（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床的な症状の一時的又は永久的な後退を起こすこと。
【００５６】
用語「処理」「接触」及び「反応」は、化学反応についていう場合、適切な条件下で、２つ以上の試薬を添加又は混合し、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加した２つの試薬の組み合わせから、必ずしも直接的に生じなくともよいことは理解されるべきである。すなわち、混合物中で生成され、最終的に、指示された及び／又は所望の生成物を形成する、１つ以上の中間体が存在してもよい。
【００５７】
一般的に、本明細書中で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的な命名法を作成するためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システム、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。
【００５８】
１つの局面では、本発明は、下式：
【００５９】
【化９】
2006503052.tif 000007
【００６０】
〔ｎは、０、１又は２であり；好ましくはｎは２であり；
ｐは、１又は２であり、好ましくはｐは１であり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシであり、好ましくはＲ４は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである〕
の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供する。
【００６１】
本発明の範囲は、存在し得る種々の異性体を包含するだけでなく、形成され得る種々の異性体の混合物も包含することが理解される。さらに、本発明の範囲はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物及び塩も包含する。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１は、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、及びこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、チエニル又はフェニルであり、ここでＲａはアルキル又はアリールであり、Ｒｂは水素又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、チエン−２−イル、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、又は３−ブロモフェニルである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ２は、場合により置換された、ピペラジニル又はピペリジニルである。より好ましくは、Ｒ２は、場合により置換された、ピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルである。なおより好ましくは、Ｒ２は、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル又はピペリジン−４−イルである。１つの実施形態では、Ｒ２は、４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ３は水素又はメチルである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００６６】
なおさらに、本明細書中で記載される好ましい基との組み合わせは、他の好ましい実施形態を形成する。例えば、１つの特に好ましい実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、ｎは２であり、Ｒ２はピペラジン−１−イルであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、Ｒ４は水素である。この様式では、種々の好ましい化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００６７】
式Ｉの代表的な化合物のいくつかを、以下の表１に示す：
表１：式Ｉの代表的な化合物
【００６８】
【表１】
2006503052.tif 000008
2006503052.tif 000009
【００６９】
本発明の別の局面は、治療的に有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む組成物を提供する。
【００７０】
本発明のなお別の局面は、被検体に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、被検体におけるＣＮＳ疾患状態を処置するための方法を提供する。好ましくは、上記疾患状態は、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経系障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を包含する。
【００７１】
本発明のなお別の局面は、被検体に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、被検体における胃腸管の障害を処置するための方法を提供する。
【００７２】
それに加えて、本発明の別の局面は、被検体に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、被検体における肥満を処置するための方法を提供する。
【００７３】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
【００７４】
本発明の化合物は、以下に示され、記載される例示的な合成反応スキームにおいて示される種々の方法によって製造可能である。
【００７５】
出発物質及びこれらの化合物の調製において使用される試薬は、一般的には、商業的な供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能であるか、又は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，第１〜１５巻；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９，第１〜５巻、及び補遺；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，第１〜４０巻などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単なるいくつかの方法の例示であり、これらの方法によって本発明の化合物を合成することができ、これらの合成反応スキームの種々の改変がなされることが可能であり、本明細書中に含まれる開示を参照して当業者に示唆される。
【００７６】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望な場合、従来の技術（限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む）を用いて、単離し、精製することができる。このような物質は、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）を用いて特性決定することができる。
【００７７】
矛盾する特定がされない限り、本明細書中で記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧にて、−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくまた簡便には、室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃の範囲の反応温度で行われる。
【００７８】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、下式：
【００７９】
【化１０】
2006503052.tif 000010
【００８０】
で示される置換インドールを、塩基と接触させ脱プロトン化し、そして下式：Ｙ−ＳＯ２−Ｒ１で示されるスルホニル化剤を添加することによって調製される〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は本明細書中で定義されるとおりであり、Ｒ３’はアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここでＲ５は本明細書中で定義されるとおりであり、Ｙは脱離基、好ましくはハロゲン化物であり、さらに好ましくはフッ素である〕。Ｒ２及び／又はＲ４が１つ以上の酸性プロトン（使用される塩基と比較して）を有する場合、適切な保護基で保護されるべきであることが理解されるべきである。このような酸性プロトンのための適切な保護基は、当業者に周知であり、酸性プロトンの性質に依存する（例えば、アミノプロトンであるかヒドロキシプロトンであるか、など）。
【００８１】
塩基は、インドール環系の２−位を主に脱プロトン化するのに十分強くあるべきである。このような塩基として、当業者に周知であり、有機金属化合物、例えば、有機リチウム、例として、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、及びＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、例として、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムハライドが挙げられる。一般的に、脱プロトン化反応は、約０℃以下、好ましくは約−４０℃以下、より好ましくは約−７０℃以下の温度で行われる。典型的には、脱プロトン化反応は、約−７５℃で行われる。
【００８２】
好適なスルホニル化剤として、アリールスルホニルハライド、例えば、アリールスルホニルフルオリドが挙げられる。アリールスルホニルフルオリドは、フッ素源（例えば、フッ化カリウム）又は他の適切な金属フルオリド化合物で処理することによって、対応するアリールスルホニルクロライドから容易に調製できる。アリールスルホニルクロライドのその対応するフルオリド誘導体への変換は、典型的には、不活性有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中でアリールスルホニルクロライドとフッ化カリウムとを反応させることを含む。反応は、一般的に、約１〜約４８時間、典型的には約２４時間、還流条件下で行われる。一般的には、過剰のフッ化カリウムは、反応に使用され、また水で洗浄することによって仕上げ工程中に容易に除去され得る。得られたアリールスルホニルフルオリドは、典型的には、さらに精製することなく使用される。
【００８３】
あるいは、式Ｉの化合物はまた、脱プロトン化インドール基と式：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１で示されるジスルフィド剤とを反応させて、下式：
【００８４】
【化１１】
2006503052.tif 000011
【００８５】
〔式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、及びＲ４は本明細書中で定義されるとおりである〕
で示されるチオエーテルを得ることにより製造することもできる。典型的には、ジスルフィド剤は、塩基が添加されるのと同じ温度で脱プロトン化インドールに添加される。次いで、反応混合物をその温度で数分〜数時間、典型的には約１〜２時間攪拌し、室温まで徐々に加温する。
【００８６】
式ＩＩＩで示されるチオエーテル化合物を、酸化剤を用いて酸化して、対応するスルホキシド及び／又はスルホンを得ることができる。適切な酸化剤として、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸塩、オキソン（登録商標）、及び当業者に公知の他の硫黄酸化剤が挙げられる。例えば、チオエーテルＩＩＩは、ＭＣＰＢＡと、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、約０℃で、その２つの試薬を混合し、その混合物を室温で数時間攪拌することによって反応可能である。過剰のＭＣＰＢＡは、典型的には、水溶液、好ましくは塩基性水溶液で洗浄することによって除去される。窒素原子の所望でない任意の酸化は、リン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン）で粗生成物をクエンチすることによって減らすことができる。
【００８７】
Ｒ１又はＲ２基が保護基を含有する場合、又はＲ３’が保護基である場合、このような保護基は、当業者に公知の従来の反応条件を用いて、合成の後に除去可能である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９（これは、その全体を参考として本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。
【００８８】
式Ｉの化合物を製造するためのさらに具体的な詳細は、以下の実施例のセクションで記載される。
【００８９】
本発明の化合物は、選択的な５−ＨＴ６レセプターアフィニティーを有し、特定のＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の向上）、睡眠障害、摂食障害（例えば、食欲不振及び食欲亢進）、パニック発作、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン）からの禁断症状、統合失調症、さらにまた、脊髄外傷に関連する障害、及び／又は頭部損傷（例えば、水頭症）の処置において有用である。それに加えて、本発明の化合物はまた、特定のＧＩ（胃腸）障害、例えば機能性腸障害の処置において有用である。
【００９０】
本発明の化合物の薬理学は、当該分野で認識された手順によって決定された。放射性リガンド結合アッセイ及び機能アッセイにおける試験化合物の５−ＨＴ６レセプターでのアフィニティーを測定するためのインビトロ技術は、実施例６〜８に記載される。
【００９１】
本発明は、本発明の化合物、又はその個々の異性体、ラセミ体若しくは異性体の非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の少なくとも１つとともに、薬学的に許容され得る担体の少なくとも１つと、場合により他の治療及び／予防成分とを含む、医薬組成物を包含する。
【００９２】
一般的に、本発明の化合物は、同様の用途に役立つ薬剤に受け入れられる投与方式のいずれかによって、治療的に有効量で投与される。好適な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与が係る指示、並びに医師の選択及び経験などの多数の因子に依存して、典型的には、１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、最も好ましくは１日に１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験をすることなく、個人的な知識及び本明細書の開示に応じて、所与の疾患のために本発明の化合物の治療的な有効量を確定することができる。
【００９３】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻腔内、局所、肺動脈内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、あるいは吸入又は注入によって投与するのに好適な形態で、投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる、都合のよい１日投与量計画を用いる経口である。
【００９４】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位投薬の形態にあってもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、さらなる活性化合物及び主成分の存在下又は非存在下で、従来の比率で従来の成分を含んでもよく、単位投薬形態は、使用される意図される１日投与量の範囲と整合性のある、任意の好適な有効量の活性成分を含有してもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤若しくは充填されたカプセル剤、半固体、散剤、持続性放出製剤、又は液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用のための充填されたカプセル剤として；あるいは直腸又は膣内投与のための坐剤の形態で；又は非経口使用のための滅菌注射剤の形態として利用されてもよい。それ故に、約１mgの、又はより広範囲で約０．０１〜約１００mgの活性成分を１錠あたりに含有する製剤は、好適で代表的な単位投薬形態である。
【００９５】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与投薬形態で製剤化されてもよい。医薬組成物及び投薬形態は、１つ以上の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用してもよい１つ以上の物質であってもよい。散剤において、担体は、一般的に、微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、一般的に、好適な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。好適な担体として、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は、カプセル化材料を担体として用いた活性化合物の処方を含むことが意図され、活性成分が、担体の存在下又は非存在下、それに関連する担体でくるまれたカプセル剤を提供する。同様に、サシェ剤及びロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、サシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与のための好適な固体形態としてあってもよい。
【００９６】
経口投与のために好適な他の形態として、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体形態調製物、又は使用前に短時間で液体形態調製物に変換することを意図する固体形態調製物が挙げられる。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアを含有していてもよい。水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤及び増粘剤を添加することによって調製可能である。水性懸濁剤は、微細に分割した活性成分を粘性物質、例えば、天然ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることによって調製可能である。固体形態の調製物として、液剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられ、また活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、バッファー、人工甘味剤、天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、非経口投与（例として、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入）のために製剤化されてもよく、また防腐剤を添加した、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ、少量の注入又は複数投与用容器の単位投薬形態で提示されてもよい。組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような形態をなしてもよい（例えば、ポリエチレングリコールの水溶液）。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、また防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散化剤などの処方化剤（formulatory agent）を含有してもよい。あるいは、活性成分は、好適なビヒクル（例えば、滅菌された、発熱因子を含まない水）を用いて使用前に構成するため、滅菌固体の無菌性単離によって得られるか又は溶液から凍結乾燥することによって得られる粉末形態であってもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として表皮に局所投与のために製剤化されてもよく、又は経皮パッチ剤として製剤化されてもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を用いて、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化してもよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化してもよく、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。口腔内における局所投与のために好適な製剤としては、フレーバー基剤（通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤；及び好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化されてもよい。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を、最初に融解し、活性成分を、例えば攪拌によって均一に分散させる。次いで、融解した均一混合物を簡便な大きさの型に注ぎ、冷却し、固める。
【０１００】
本発明の化合物は、膣内投与のために製剤化されてもよい。活性成分に加えて、適切であることが当該分野で公知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーである。
【０１０１】
本発明の化合物は、鼻腔内投与のために製剤化されてもよい。溶液又は懸濁液を、従来の手段によって、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態または複数用量形態で提供されてもよい。点滴器又はピペットの後者の場合には、患者に適切な所定の容量の溶液又は懸濁液を投与することによって達成されてもよい。スプレーの場合には、例えば、計量して噴霧するスプレーポンプを用いて達成されてもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、エアロゾル投与のために、特に気道に投与（鼻腔内投与を含む）するために、製剤化されてもよい。化合物は、一般的に、小さな粒径（例えば５μ以下のオーダー）を有している。このような粒径は、当該技術分野で公知の手段（例えば、微細化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ））によって得られてもよい。活性成分は、好適な噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例としてジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の好適なガス）と共に加圧パック中に提供される。さらに、エアロゾルは、界面活性剤（例えばレシチン）を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって制御されてもよい。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック中の単位投薬形態で提示されてもよく、そこから粉末を吸入器を用いて投与してもよい。
【０１０３】
所望な場合、製剤は、活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与のために適用される腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下に薬物を送達するデバイス中に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要な場合、また処置計画について患者のコンプライアンスが重大である場合に、有利である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に結合される。さらに、本発明の化合物は、浸透性向上剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続性放出送達システムは、外科処置又は注射によって、皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、液体可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物をカプセル化する。
【０１０４】
医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投薬へと分けられる。単位投薬形態は、パッケージ化した製剤、別個の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、パケット化した錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤であることもできる。さらに、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、サシェ剤、又はロゼンジ剤自体であることもでき、又はパッケージ形態中の適切な数の任意のこれらであることができる。
【０１０５】
他の好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編，Ｍａｃｋ−Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１９編，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載される。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、実施例６〜１２に記載する。
【０１０６】
（実施例）
以下の調製及び実施例は、当業者がさらに明確に本発明を理解し、実施を可能にするために与えられる。これらの調製及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、単にそれらの説明及び例示として考えられるべきである。
【０１０７】
（実施例１）
本実施例は、以下に概略を示す合成スキームを用いて式Ｉの化合物を調製するための方法を示す。
【０１０８】
２−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールの調製
【０１０９】
【化１２】
2006503052.tif 000012
【０１１０】
（工程１）
インドール１−１（１．２２ｇ、４．０mmol）のＴＨＦ（４０mL）溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ、６．１mmol）を添加した後、ＤＭＡＰ（５６mg、０．４６mmol）を添加した。窒素下、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。残った残渣を酢酸エチル（５０mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５mL）で洗浄し、次いで、食塩水（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して透明油状物を得た。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（２３：１）で溶離させ、ｂｏｃ−ピペラジン  ｂｏｃ−インドール１−２を１．５ｇ（９３％）白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．２。
【０１１１】
（工程２）
不活性雰囲気下、ビス−ｂｏｃ−インドール１−２（５００mg、１．２５mmol）のＴＨＦ（２５mL）溶液に、−７５℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（１．４７mL、２．５mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分攪拌し、次いでジフェニルジスルフィド（３４０mg、１．６３mmol）を添加した。反応物を１．５時間攪拌し、次いで、室温まで加温した（４５分）。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５５mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（２３：１）で溶離させ、２−フェニルチオエーテル−７−ピペラジン−１−イル インドール１−３を４４０mg（６９％）得た。
【０１１２】
（工程３及び４）
化合物１−３（４４０mg、０．８６mmol）のジクロロメタン（４０mL）溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（７４５mg、３．０２mmol）を添加した。反応物を室温まで加温し、５時間攪拌し、次いでトリフェニルホスフィン（２７１mg、１．０３mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０mL）とジクロロメタン（５０mL）との間で分配した。有機層を１Ｍ  水酸化ナトリウム（３×３５mL）及び食塩水（３５mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（１７：３）で溶離させ、生成物４−４  １６０mg（３４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５４２。
【０１１３】
（工程５）
化合物１−４（１６０mg、０．３mmol）のイソプロパノール（１５mL）及び濃ＨＣｌ（４mL）溶液を１時間還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた粉末をイソプロパノール（１０mL）及びエーテル（２０mL）で磨砕した。これをろ過して、表１の化合物１を白色固体として得た（９０mg、８９％）。Ｍ＋Ｈ＝３４２。
【０１１４】
同様に、上述の表１の化合物３及び５を、上述のように同様の様式で合成した：２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール及び２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール。
【０１１５】
（実施例２）
本実施例は、表１の２のための方法を示す。
【０１１６】
（２−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール）
【０１１７】
【化１３】
2006503052.tif 000013
【０１１８】
表１の化合物１（上述の実施例１を参照）（３４０mg、１．０４mmol）のＴＨＦ（５０mL）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％、０．４mL、５．２mmol）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３０mg、１．５６mmol）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）との間で分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た。固体をエーテル（３０mL）に溶解し、過剰のエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。白色沈殿物を集め、乾燥して、純粋な生成物（表１の化合物２）を得た。
【０１１９】
同様に、上述の表１の化合物４を、上述のような同じ様式で合成した：２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール。
【０１２０】
（実施例３）
本実施例は、表１の化合物６、２−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールを調製するための方法を示す。
【０１２１】
【化１４】
2006503052.tif 000014
【０１２２】
アルゴン下で、７−ブロモインドール（１．２５ｇ、６．４mmol）のＴＨＦ（１５mL）溶液を、−７０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（９．６mL、１９．２mmol）を２０分かけて添加した。氷浴中で反応混合物を−５℃まで加温し、この温度で３０分攪拌した。混合物を−７０℃まで冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（２．５ｇ、１２．８mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液を１５分かけて添加した。反応物を−７０℃で４５分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。反応物を水（１０mL）でクエンチし、水（２５mL）とアセトン（５０mL）との間で分配した。有機層を水（１５mL）及び食塩水（３０mL）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残った褐色油状物をアセトン：ヘキサン（１：４）を用いてクロマトグラフィーにより溶離し、４−ヒドロキシ−４−（１−Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩを１．１７ｇ（５８％収率）得た。
【０１２３】
（工程２）
窒素下、室温で、４−ヒドロキシ−４−（１−Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ＸＶＩ（１．１７ｇ、３．７mmol）をピリジン（２０mL）及びオキシ塩化リン（０．７mL、７．４mmol）と混合し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチル（５５mL）と水（５５mL）との間で分配した。酢酸エチル層を水（２×３０mL）及び食塩水（５５mL）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩＩ（７００mg、６４％）を得た。
【０１２４】
（工程３）
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩＩ（７００mg、２．３mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７０mg）のエタノール（７５mL）中の混合物を、パーシェーカー（ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）上で、５０ｐｓｉでＨ２雰囲気下に置き、一晩振とうした。反応混合物をガラスフィルターでキャップしたセライトのプラグでろ過した。ろ液を濃縮して、４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩＩＩ（６８０mg、９５％）を得た。
【０１２５】
（工程４）
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｒ−ブチルエステルＸＶＩＩＩ（３６０mg、１．２mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６２mg、１．２mmol）を添加し、その後触媒量のＤＭＡＰ（５．６mg、０．０４６mmol）を添加した。反応混合物を窒素下で室温で２４時間攪拌し、反応混合物を抜き取った。残った残渣を酢酸エチル（５０mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（５０mL）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５mL）で洗浄し、食塩水（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（２３：１）で溶離させ、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＩＸを４００mg（８３％）得た。
【０１２６】
（工程５）
−７５℃で、７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＩＸ（４４０mg、１．０mmol）のＴＨＦ（２０mL）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２mL、２．０mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７５℃で４５分間攪拌し、ベンゼンスルホニルフルオリド（０．２mL、１．６mmol、以下の実施例４を参照）を添加した。反応物を２．５時間攪拌し、冷浴を取り外し、反応物を室温まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、抜き取って、黄色油上物を得た。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離させ、生成物２−ベンゼンスルホニル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸ（３３０mg、６０％）を得た。
【０１２７】
（工程６）
２−ベンゼンスルホニル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸ（３３０mg、０．６１mmol）を、１  Ｍ  エタノール性ＨＣｌ（３０mL）に溶解し、還流するまで加熱した。２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（３０mL）を添加した。白色沈殿物を集め、生成物２−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＸＸＩを２１０mg（９１％）得た。
【０１２８】
同様に、上述の表１の化合物９及び１１を上述のような同様の様式で合成した：７−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール及び２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール。
【０１２９】
（実施例４）
本実施例は、ベンゼンスルホニルフルオリドを調製するための方法を示す。
【０１３０】
【化１５】
2006503052.tif 000015
【０１３１】
フッ化カリウム（９９％）（１２ｇ、２１６mmol）を、ベンゼンスルホニルクロライド（５１mmol）の１，４−ジオキサン（３５mL）の溶液に添加した。反応混合物を２４時間還流させ、次いで、室温まで冷却し、氷水（２０mL）に注いだ。氷水をクロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせたクロロホルム層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、ベンゼンスルホニルフルオリド（４）を得た。
【０１３２】
（実施例５）
本実施例は、表１の化合物７  １，２−ベンゼンスルホニル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを調製するための方法を示す。
【０１３３】
【化１６】
2006503052.tif 000016
【０１３４】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０mg、０．５２mmol）を、不活性雰囲気下で、２−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールＸＸＩ（１３０mg、０．３４mmol、上述の実施例３を参照）及びホルムアルデヒド（３０％）（０．１４mL、１．７mmol）のＴＨＦ（２０mL）溶液に一度に添加した。反応物を２４時間攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。残渣を１Ｍ  水酸化ナトリウム（２５mL）と酢酸エチル（２５mL）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液をろ液に添加した。沈殿物を集め、２−ベンゼンスルホニル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールＸＸＩＩＩを１３０mg（９８％）白色粉末として得た。
【０１３５】
同様に、上述の表１の化合物８及び１０を、上述のような同じ様式で合成した：７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール及び２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール。
【０１３６】
（実施例６）
本実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合の研究を示す。
【０１３７】
インビトロでの本発明の化合物の結合活性を以下のように測定した。リガンドアフィニティの二重の測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜への［３Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることによってなされた。
【０１３８】
全ての測定は、２５０mL反応容積中で、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mMのＭｇＳＯ４、０．５mMのＥＤＴＡ、１mMのアスコルビン酸を含有するアッセイバッファー（ｐＨ７．４）中で３７℃で行われた。［３Ｈ］ＬＳＤ（５nM）、競合リガンド、及び膜を含有するアッセイ管を、振とう下、水浴中で、３７℃にて６０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩにあらかじめ浸漬）上で、Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルセル収穫器を用いてろ過し、氷中で、冷５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。［３Ｈ］ＬＳＤの結合を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて１分あたりの放射活性計測値として測定した。
【０１３９】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤの置換を、４−パラメーター論理計算式に濃度−結合データを適合させることにより定量した：
【０１４０】
【数１】
2006503052.tif 000017
【０１４１】
式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配であり、［リガンド］は、競合する放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的な結合を最大値の半分生じる放射性リガンドの濃度である。特異的な結合の表示は、Ｂｍａｘと基底パラメーターとの差である。
【０１４２】
（実施例７）
実施例６の手順を用いて、式Ｉの化合物を試験し、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることを見い出した。典型的な活性を表２に示す。
【０１４３】
【表２】
2006503052.tif 000018
【０１４４】
（実施例８）
本発明の化合物の認識向上性は、動物の認識モデル：目的認識作業モデルにおいてであってもよい。４月齢の雄Ｗｉｓｔａｒラット（チャールズリーバー、オランダ）を使用した。化合物を毎日調製し、生理学的食塩水に溶解し、３用量で試験した。投与は常に、Ｔ１の６０分前の腹腔内投与である（注射容量１mL／ｋｇ）。スコポラミン臭化水素塩を、化合物の注射３０分後に注射した。２つの等しい試験グループを２４ラットで作成し、２つの実験によって試験した。用量の試験順はランダムに決定した。実験を２重盲検プロトコルを用いて行った。全てのラットを用量条件ごとに１回処置した。目的認識試験を、Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．，Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．，１９８８，Ａ  ｎｅｗ  ｏｎｅｒｔｒｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．１：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄａｔａ．Ｂｅｈａｖ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３１，４７−５９に記載されるように行った。
【０１４５】
本発明は、それらの特定の実施形態を参照して記載されるが、本発明の真の精神及び本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされてもよく、等価物に置換されてもよいことが当業者によって理解されるべきである。それに加えて、本発明の目的の精神及び範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成物、方法、方法の工程又は工程に適応するために、多くの改変がなされてもよい。すべてのこのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月17日(2005.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2006503052.tif 000023
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル（アリール）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ、又はハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり、
ここで、上で列挙された基において、
アリール部分は、ナフチル又はフェニルから選択され；
ヘテロアリール部分は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される環へテロ原子を１、２、３、又は４個含有し、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子を有する、一価の一環式、二環式、又は三環式の芳香族部分であり；
ヘテロシクリル部分は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるへテロ原子を１、２、又は３個組み込む、１〜３個の環を有する、一価の飽和部分である〕
の化合物又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
ｎが、２であり；
Ｒ１が、場合により置換されたアリールであり；
Ｒ２が、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、請求項１で定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、場合によりＣ1〜Ｃ12アルキルで置換された、ピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル又はピペリジン−４−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたチエニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりＣ1〜Ｃ12アルキル、ハロ又はハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルで置換された、チエン−２−イル又はフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
２−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
７−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
下式
【化２】
2006503052.tif 000024
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであるか、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、アリール、又はアリールオキシであり；
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル（アリール）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ、又はハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである〕
で示された２−置換インドールの製造方法であって、
式：
【化３】
2006503052.tif 000025
〔式中、Ｒ２’は、場合により保護基で保護された、場合により置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ３’は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５であり；それぞれのＲ４’は、独立して、場合により保護基で保護された、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル（アリール）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルスルホニルアミノ又はメチレンジオキシ水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ハロ、又はハロ−Ｃ1〜Ｃ12アルキルである〕
で示された置換インドールを
（ｉ）塩基と接触させて、脱プロトン化したインドールを得ること；及び
（ｉｉ）その脱プロトン化したインドールを、下式：
Ｙ−ＳＯ２−Ｒ１〔式中、Ｙはハロゲン化物である〕で示されるスルホニル化剤又は式：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１で示されるジスルフィド剤と接触させて、下式
【化４】
2006503052.tif 000026
〔式中、置換基の定義は上述のとおりである〕
で示される２−置換インドールを得ること、
（ｉｉｉ）場合により、酸化剤で硫黄を酸化すること；及び
（ｉｖ）場合により、保護基を除去して、式Ｉで示される２−置換インドールを得ること
を含み、ここで、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、請求項１に定義したとおりである、方法。
【請求項１０】
Ｙがフッ素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）治療的に有効量の請求項１〜８の式Ｉの化合物；及び
（ｂ）薬学的に許容され得る担体
を含む組成物。
【請求項１２】
５ＨＴ６アゴニストによって緩和される疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１つ以上の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患状態がＣＮＳの障害を包含する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経系障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を包含する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患状態が胃腸管の障害を包含する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
疾患状態が肥満を包含する、請求項１２に記載の使用。
【国際調査報告】
2006503052.tif 000027
2006503052.tif 000028
2006503052.tif 000029