(57)【要約】本発明の第１の目的は、近視の治療のために、ピレンゼピンと薬理的に許容されるゲル担体を含む水系眼科用処方を提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピレンゼピンと水系ゲルを形成するのに有効量のゲル化剤を含み、該ゲルが約２０℃、せん断速度１ｓ-1でのブックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＲＶＤＶ粘度が約１０，０００〜約３００、０００ｃｐｓであり、該ゲル化剤が水可溶性セルロース誘導体である近視治療用の水系眼科用ゲル処方。
【請求項２】
該ピレンゼピンの濃度が約０．００１〜３％（ｗ／ｖ）である請求項１に記載の処方。
【請求項３】
該ピレンゼピンの濃度が約０．００５〜２％（ｗ／ｖ）である請求項１に記載の処方。
【請求項４】
該水可溶性セルロース誘導体が該水系処方中に、約２０℃、せん断速度１ｓ-1での粘度が約１５，０００〜約２００，０００ｃｐｓで溶解しうる、請求項１に記載の処方。
【請求項５】
該水可溶性セルロース誘導体が該水系処方中に、約２０℃、せん断速度１ｓ-1での粘度が約１００、０００ｃｐｓで溶解しうる、請求項１に記載の処方。
【請求項６】
該ゲル化剤の量が約０．５〜５質量％の量である、請求項１に記載の処方。
【請求項７】
該ゲル化剤の量が約１〜５質量％の量である、請求項１に記載の処方。
【請求項８】
更に、塩化ナトリウム、セトリミド、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリビニルアルコール、ポロキサマー１８８、クエン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、デキストラン７０、酢酸、ポリエチレングリコール、ポビドン、デキストロース、塩化マグネシウム、アルギン酸、酢酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、および塩酸からなる群より選ばれた少なくとも一種を含む、請求項１に記載の処方。
【請求項９】
該ゲル化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびセルロースガムからなる群より選ばれた少なくとも一種である請求項１に記載の処方。
【請求項１０】
該ゲル化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１に記載の処方。
【請求項１１】
請求項１の処方を含む眼科用送達システム。
【請求項１２】
眼科用チップを有し、該水系ゲル剤を含む眼科用チューブを含む請求項１１に記載の眼科用送達システム。
【請求項１３】
人間の目に請求項１の処方を投与し、それによって近視を治療する近視の治療方法。
【請求項１４】
該人間が小児である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
近視治療のための薬剤の製造に請求項１の処方の使用。
【請求項１６】
小児の近視治療のための薬剤の製造に請求項１の処方の使用。
【請求項１７】
該ゲル化剤と水をオートクレーブ処理すること、該ピレンゼピンと水を含む溶液を無菌ろ過すること、および無菌状態でこれらを混合することを含む請求項１の処方を造る方法。
【請求項１８】
該オートクレーブ処理工程が窒素雰囲気下に行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
処方が表１の処方からなる群より選ばれる請求項１に記載の処方。
【請求項２０】
無菌状態にある請求項１に記載の処方。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水系眼科用医薬処方の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
近視、すなわち眼軸の伸び、は、人口の大きな割合の人々が罹っている。一般に、近視は小学校生の間に始まり、目が完全に成長するまで進行する。近視の進展的異常を予防したり遅らせたりする薬理的治療は近視治療に主として取り入れられている。
【０００３】
薬理的治療の潜在的使用は、アトロピンが人間（非特許文献１）、キネズミ（非特許文献２）、ベニオナガザルおよびニワトリ（非特許文献３〜５）の近視の進展を予防するという証拠により勇気づけられた。アトロピンの治療としての臨床的使用は瞳孔の拡張からのぎらつきや調節機能を欠くことによるぼやけを含む副作用の発現により限定されている。トロピカミドのような温和な毛様体筋麻痺薬は多くの研究で有効であったが、他の研究では失敗した（非特許文献６）。
【０００４】
ストーン（Ｓｔｏｎｅ）およびラチース（Ｌａｔｉｅｓ）は、非選択的ムスカリン様拮抗剤である、アトロピンおよび、抗消化不良性のためにヨーロッパにおいて系統的使用で市販されている比較的に選択的であるＭ１拮抗剤である、ピレンゼピンの結膜下の注射が近視モデルニワトリにおける眼軸伸長を減衰させることを見出した。Ｍ２およびＭ３拮抗剤は眼軸伸長を予防しなかった（非特許文献７、特許文献１）。アトロピンとは異なり、限定された濃度でピレンゼピンが瞳孔拡散や毛様体筋麻痺を無効にするような望ましくない副作用を含むことなく近視を予防しうる。
【０００５】
ピレンゼピンは比較的に選択性のあるＭ１ムスカリン様拮抗剤である。局所の眼用使用は小児近視の進行を和らげあるいは停止することが研究されている。力価２％までの溶液で投与されたときに、成人のボランチアで苦痛もなく、全身的影響のないことが分かった（非特許文献８）。
【０００６】
しかし、ピレンゼピンの溶液状投薬形態の検討では、物理的現象問題が指摘された。ピレンゼピンは、特にｐＨ５で、溶液中安定であるが、その分解物は水に不溶である。つまり、溶液の貯蔵寿命における分解生成物の少量の蓄積でも、溶液中の沈殿のつまらない外観よって許容されない製品となってしまう。
【０００７】
かかる問題に対する“標準の”処方解はない。一つのアプローチは冷蔵保管された溶液を用いることである。もう一つの他のアプローチは患者への投与に先立って元にもどすために凍結乾燥された製品を使用することである。しかしながらこれら何れのアプローチも最適ではない。凍結乾燥は製品のコストが相当に加わりまた元にもどす面倒なプロセスを要する。冷蔵は常には簡便ではない。これは、好ましいと思われる配合アプローチを用いる、物理的外観問題を解決した投薬形態のピレンゼピンが必要である。
【特許文献１】
米国特許５，１１２，５２２  １９９０．５．１１出願。
【非特許文献１】
ＤＡ  Ｇｒｏｓｓ．１９８２：若者の近視の進行速度を低下させる試み−批評文献のレビュー．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｏｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｏｐｔ．５９：８２８−８４１。
【非特許文献２】
ＭｃＫａｎｎａ  ＪＡ，およびＶＡ  Ｃａｓａｇｒａｎｄｅ、１９７８：まぶた縫合近視における修復されたレンズの発展．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２６：７１５−７２３。
【非特許文献３】
ＭｃＢｒｉｅｎ  ＮＡ、Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ＨＯ、Ｒｅｅｄｅｒ  ＡＰおよびＳ．Ｍｏｕｌｅｓ．１９９１ａ：実験的近視眼の強膜における構造的、生物化学的変化．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９：８６１−８６５。
【非特許文献４】
ＭｃＢｒｉｅｎ  ＮＡ、Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ＨＯ、およびＡＰ  Ｒｅｅｄｅｒ．１９９１ｂ：アトロピンが視覚的に損傷させたニワトリの眼における軸の伸びおよび近視を軽減する．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３２：１２０３。
【非特許文献５】
Ｔｉｇｇｅｓ  Ｍ，Ｓｕｇｒｕｅ  ＭＦ，Ｍａｌｌｏｒｇａ  Ｐ，Ｓｔｏｎｅ  ＲＡ，Ｌａｔｉｅｓ  ＡＭ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ  Ａ、およびＰＭ  Ｉｕｖｏｎｅ．１９９６：若いアカゲザルの眼球成長とムスカリン様コリンレセプターにおけるアトロピン、ＡＴＲ及びピレンゼピン、ＰＩＲの影響．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３７：Ｓ３２６。
【非特許文献６】
Ｃｕｒｔｉｎ  ＢＪとＤＢ  Ｋａｒｌｉｎ．１９７１：近視の眼軸長さの測定と眼底変化．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．７１：４２−５３。
【非特許文献７】
Ｓｔｏｎｅ  ＲＡ，Ｌｉｎ  Ｔ，およびＡＭ  Ｌａｔｉｅｓ．１９９１：実験的ニワトリ近視へのムスカリン様拮抗剤の影響、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．５２：７５５−７５８。
【非特許文献８】
Ｓｈｅｄｄｅｎ  ＡＨ，Ｓｃｉｂｅｒｒａｓ  Ｄ，Ｈｕｔｚｅｍａｎｎ  Ｊ，およびＣ  ｖａｎ  Ｎｉｓｐｅｎ．１９９８：大人のボランチアでのピレンゼピン眼科用溶液の許容性．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．  ３９：Ｓ２７９。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、本発明の第１の目的は、近視の治療にピレンゼピンと薬品的に許容されるゲル担体を含む水系眼科用処方を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の近視治療用の眼病用水系ゲル配合物は薬理的に有効量のピレンゼピンの水可溶性セルロース誘導体と組合せを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本配合でのピレンゼピンの濃度は、約０．００１〜３％（ｗ／ｖ）、好ましくは約約０．００５〜２％（ｗ／ｖ）である。ピレンゼピンおよびその二塩酸塩は従来技術において公知である。
【００１１】
ピレンゼピン二塩酸塩の構造は下記である：
【００１２】
【化１】
2004531569.tif 000002
分子式：  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
分子量：  ４４２．３；  ３５１．４（無水の遊離塩基）
化学名：  ５，１１−ジヒドロ−１１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−６−オン  ジヒドロクロリド  モノハイドレイト
１１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン  ジヒドロクロリド  モノハイドレイト
【００１３】
本発明の処方ではゲル化剤としてセルロース誘導体が用いられる。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。しかしながら、必要な粘度で水系ゲルを形成する、例えば水に可溶してゲルを形成する、いかなるセルロースから誘導されたゲル化剤であっても用いられうる。このような誘導体は、その性質として公知であり、例えばＵ．Ｓ．Ｐｈａｍａｃｏｐｉａ（２０００）（ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡＬ  ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ，ＩＮＣ．，ＴＨＥ  ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ／ＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ（２０００））に記載されている。このようなゲル化剤は、制限は無いが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びセルロースガムを含む。種々の誘導体の組合せも使用できる。セルロースを基礎とするゲル化剤は、例えば架橋されてアクリルポリマーより有利である。例えば、カルボポール（商品名）、架橋されたアクリルポリマーは眼科用にピロカルピン塩酸を含む水系ゲル剤の形で用いられている。セルロースを基礎とするゲル化剤は、しかしながら、逆反応を起こしそうもない。
【００１４】
本発明の処方は、粘性のゲルを形成するに十分であるように事実上ねばねばしている。粘度は、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＲＶＤＶ分析（温度２０℃、せん断速度１ｓ-1）で、好ましくは１０，０００〜３００，０００センチポイズ（ｃｐｓ）、最も好ましくは１５，０００〜２００，０００ｃｐｓである。
【００１５】
眼科用の水系ゲル剤において、セルロースを基礎とするゲル化剤の量は好ましくは約０．５質量％〜５質量％、最も好ましくは約１質量％〜５質量％である。
【００１６】
本発明に使用するために好ましいセルロースを基礎とする薬剤は一般に市販品として入手できる。例えば、本発明のセルロースを基礎とする眼科用ゲル剤を作るのに好ましいヒドロキシプロピレメチルセルロースの供給元としては、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｏ．、Ａｓｉａａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．、Ｂｉｄｄｌｅ  Ｓａｗｙｅｒ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｂｏｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＦＯＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｕｔｃｈｌｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｐｅｎｔａ  Ｍｆｇ  Ｃｏ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎ  Ｗａｔｅｒｓ  ＆  Ｒｏｇｅｒｓ  Ｉｎｃ．、およびＷａｒｎｅｒ  Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎが数えられる。
【００１７】
処方は追加の薬理的に不活性な物質を含んでも良い。例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、あるいはポリソルベート８０のような一つまたはそれ以上の可溶化剤を含んでも良い。処方は、レシチン、あるいはグリシンのような分散剤もまた含んでも良い。コラーゲンもまた加えられうる。他の添加剤は、シクロデキストリン類、特にアルファ、ベターまたはガンマーシクロデキストリンを包含する。また、ビタミンＥ、特に可溶性形の、あるいはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む他の抗酸化剤も加えてもよい。追加の不活性類例を次に示す：塩化ナトリウム、セトリミド、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリビニルアルコール、ポロキサマー１８８、クエン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムソ、デキストラン７０、酢酸、ポリエチレングリコール、ポビドン、デキストロース、塩化マグネシウム、アルギン酸、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム及び塩酸。処方において用いられる不活性成分の任意量は、通常、特に活性な薬剤や使用目的によって決められる。
【００１８】
本発明の処方はいかなる眼科用処方にとって望ましい投与装置に入れることができる。装置は、例えば、眼科用チップと本発明の眼科用の処方を含む通常の３．５〜５ｇチューブのような滅菌チューブや滅菌された０．１〜０．５ｇの処方を含む一回使用または一日使用の容器のような眼科用送達システムでありうる。
【００１９】
薬剤配合物は、例えば点眼、結膜下投与、硝子体投与を含む種々の経路を通って投与できる。ピレンゼピンの典型的な毎日の投与量は６ｍｇ以下／全体重、好ましくは４ｍｇ以下／全体重の範囲でよく、一度にまたは分割して投与できる。しかしながら、実際に投与されるピレンゼピンの量は、治療される近視、選択された投与ルート、患者の症状の激しさを含む種々の関連した要素に照らして決定されるべきであることを理解すべきである。従って、上記投与量はいずれにしても本発明の範囲を制限するべきでない。
【００２０】
ゲルと溶液の投与形から発生する安定性データは、発明の背景で参照された少量の水不溶の分解物の存在において許容できる物理的外観を維持する点でゲルは溶液より勝っていることを示す。
【実施例】
【００２１】
次の実施例は、本発明の範囲を限定することなしに、本発明の範囲を説明するものである。
【００２２】
実施例１
本発明の近視治療用の２．0％ピレンゼピンの水系眼科用ゲル剤を以下のように製造した：
【００２３】
【表１】
2004531569.tif 000003
【００２４】
パート１：精製水を８０〜９０℃で加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加し、均一に分散されるまで混合した。ｐＨは水酸化ナトリウムで５．０±１．０に調節した。しかし、これは不可欠な工程ではなく、徐外できる。加圧容器に移した後、混合物を１２１℃で３０〜４５分間滅菌した。他の実施態様では、酸素がオートクレーブ処理で粘度低下に作用をするとき、オートクレーブ処理は窒素下で行う。混合物を２５〜３０℃に冷却し、数時間混合して均一でねばねばしたゲルを得た。適当なジャケット付きの圧力容器中で作られたバッチは、パート１（ヒドロキシプロピルメチルセルロース相）をオートクレーブ処理後の２５〜３０℃よりむしろ約１０℃で冷却すると、水和が増し、結果としてゲル剤の粘度が大きく増すことが観測された。ゲルは溶解させるために２５〜３０℃で数時間保存し、そして２５〜３０℃で貯蔵した。
【００２５】
パート２：残りの成分を混合し、透明な溶液が得られるまで水に溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウムで５．０±１．０に調節した。溶液はメンブラン濾過（０．２ミクロン）で除菌した。
【００２６】
ピレンゼピンの濃度はフリー基準で計算される。しかし我々はその二塩酸塩を加えた。水酸化ナトリウムでｐＨを５．０±１．０に調節することによって、二塩酸塩は部分的にまたは完全にモノ塩酸塩に転換される。
【００２７】
パート２の溶液をパート１のゲルに無菌で添加した。十分に殺菌した水を最後のバッチ量になるまで加えられた。必要により、最後のｐＨを調節した。バッチは均一にするために４８時間混合された。ゲル剤は、使用するために、予め滅菌した眼科用容器に無菌で充填された。
【００２８】
実施例２
実施例１で作られた眼科用ピレンゼピンのゲル剤は以下の様に投与された(投薬器具である眼科用チップは汚染を避けるためにどこにも接触させなかった）。投与する下まぶたを下に引っ張り、まぶたの内側にゲル剤少量（約０．６２５ｃｍ（約０．２５インチ））を投与した。ゲル剤は眼に一日に２回投与した。小児を対象にしたゲル処方は良く許容された。
【００２９】
実施例３
粘度の測定方法：２０℃、せん断速度１ｓ-1での粘度を測定するためにＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ｃｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ（モデル  ＲＶＤＶ−ＩＩＩ＋）が用いられた。種々のゲル剤の試料０．５〜２ｇで粘度が測定された。５，０００ｃｐｓから６００，０００ｃｐｓ未満の粘度であるゲル剤はＣＰ５２スピンドルで測定され、他のスピンドルはゲル剤の粘度に応じて使用される。
【００３０】
本発明は、明瞭かつ理解のために多少詳細に記述されているので、当該技術に精通した人はその枠組みと詳細について本発明の範囲を逸脱しないで種々の変更できることを認識されるであろう。上記の全ての特許、出願、刊行物はここで引例として組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
2004531569.tif 000004
2004531569.tif 000005
2004531569.tif 000006
2004531569.tif 000007
2004531569.tif 000008
2004531569.tif 000009
2004531569.tif 000010
2004531569.tif 000011
2004531569.tif 000012
2004531569.tif 000013
【国際調査報告】
2004531569.tif 000014