(57)【要約】本発明は新規医薬担体または賦形剤系、および活性成分ラロキシフェン、アモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはＣＰ３３６１５６もしくはそれらのアナログ、またはＺが（ａ、ｂまたはｃ）から選択される基であり；Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン；またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；Ｙは、式（ｄ）［式中、Ｒ７およびＲ８がアルキルであるか、または一緒になって結合して、置換されていてもよい窒素含有環を形成する］で示される基である、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および医薬上許容される充填剤、流動促進剤、滑沢剤、湿潤剤および酸化防止剤を含む医薬処方に関する。【化１】2004502733.tif 000043
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬処方の調製に有用な医薬担体または賦形剤系であって：
ａ）医薬処方の約５重量％〜約８２重量％を構成し、その内総処方の約４重量％〜約４０重量％が１種またはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤で構成される充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）医薬処方の約０．２重量％〜約１０重量％を構成する滑沢剤；および
ｃ）所望により、医薬処方の約０．２重量％〜約５重量％を構成する湿潤剤；
ｄ）所望により、医薬処方の約０．１重量％〜約１０重量％を構成する流動促進剤；
を含む医薬担体または賦形剤系。
【請求項２】
さらに、約０．５重量％〜約１５重量％の酸化防止剤を含む請求項１記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項３】
さらに、約０．５重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含む請求項１記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項４】
酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートならびにそれらの混合物から選択される請求項３記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項５】
充填剤および崩壊剤成分が処方の約３０重量％〜約８０重量％を構成する請求項１〜４いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項６】
充填剤成分が１つまたはそれ以上のラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンおよびキシリトールから選択される請求項１〜５いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項７】
崩壊剤成分が糊化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー（例えばビーガムまたはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂または食物酸に基く発泡系および炭酸アルカリ成分から選択される請求項１〜６いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項８】
崩壊発泡系がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸塩、グルタミン酸およびコハク酸から選択され、炭酸アルカリ成分が重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムから選択される請求項７記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項９】
崩壊剤が約１５％〜約３５％を構成する請求項１〜８いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項１０】
崩壊剤が約２０％〜約３５％を構成する請求項１〜８いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項１１】
滑沢剤が金属ステアリン酸、脂肪酸エステル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム）、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される請求項１〜１０いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項１２】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸である請求項１〜１１いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項１３】
湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドから選択させる請求項１〜１２いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項１４】
流動促進剤が二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムおよび金属ラウリル硫酸から選択される１〜１３いずれか１項記載の医薬担体または賦形剤系。
【請求項１５】
医薬上有効な量の活性薬剤および請求項１〜１４いずれか１項記載の担体または賦形剤系を含んで成る医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤が最終組成物の約０．５重量％〜約２０重量％を構成する請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤が最終組成物の約１重量％〜約５重量％を構成する請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
組成物がフィルムコートされているか、またはカプセル化されている請求項１５〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
フィルムコーティング剤またはカプセル剤が最終組成物の約８重量％までを構成する請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬活性剤が非ステロイド性エストロゲンまたは組織選択性エストロゲン剤である請求項１５〜１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬活性剤が式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2004502733.tif 000029
［式中、Ｚは：
【化２】
2004502733.tif 000030
の群から選択される基であり；
式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルまたはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは１、２または３であり；
Ｙは：
ａ）式：
【化３】
2004502733.tif 000031
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３により置換されていてもよいフェニルの群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、ｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環はヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）
で示される基；
ｂ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
ｃ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
ｅ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１５〜１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択される；ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化４】
2004502733.tif 000032
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
−（ＣＨ２）ｐ−によるＲ７およびＲ８の結合により形成される環がアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンから選択される式ＩまたはＩＩで示される化合物を含む請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が請求項１の記載と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化５】
2004502733.tif 000033
［式中、Ｒ７およびＲ８が、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩を利用する請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬活性剤が式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化６】
2004502733.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項２０の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１４〜１８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化７】
2004502733.tif 000035
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化８】
2004502733.tif 000036
［式中、Ｒ７およびＲ８がｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合して環を形成し、該環がＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮを含む群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、請求項２６または２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬活性剤が式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化９】
2004502733.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項２１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化１０】
2004502733.tif 000038
［式中、Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化１１】
2004502733.tif 000039
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合して環を形成し、該環がＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、請求項３０または３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
活性薬剤が式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2004502733.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項２４の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化１３】
2004502733.tif 000041
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化１４】
2004502733.tif 000042
［Ｒ７およびＲ８がｒが４〜６である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩を含む請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ７およびＲ８が、ｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合して環を形成し、該環はＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、請求項３３または３４記載の医薬組成物。
【請求項３７】
活性薬剤が１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３８】
活性薬剤が２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項３９】
活性薬剤がラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはＣＰ３３６１５６あるいはそれらの医薬上許容される塩の群から選択される請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ａ）医薬上有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩；
ｂ）処方の約５０％〜約８０％を構成し、その内処方の約４％〜約４０％が１種またはそれ以上の崩壊剤で構成される充填剤および崩壊剤成分；
ｃ）処方の約０．５％〜約２．５％を構成する湿潤剤；
ｄ）処方の約０．２％〜約５％を構成する滑沢剤；および
ｅ）処方の約０．１％〜約５％を構成する流動促進剤；
を含んで成る医薬組成物。
【請求項４１】
さらに、組成物の約０．５重量％〜約５重量％の濃度で酸化防止剤を含み、該酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートまたはそれらの混合物の群から選択される請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
さらに、組成物の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティング剤によりコートされる、請求項４０または請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ａ）医薬上有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩；
ｂ）処方の約５４重量％〜約８７重量％を構成し、その内処方の約２５重量％〜約３５重量％が崩壊剤である、医薬上許容される充填剤および崩壊剤；
ｃ）処方の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｄ）処方の約０．２〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｅ）処方の約０．１〜約５．５％を構成する流動促進剤；
を含んで成る医薬組成物。
【請求項４４】
さらに、組成物の約０．５重量％〜５重量％の濃度で酸化防止剤を含み、該酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートまたはそれらの混合物の群から選択される請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
さらに、組成物の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティング剤によりコートされる請求項４３または請求項４４記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ａ）約２重量％〜約８重量％の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩；
ｂ）約３２重量％〜約３８重量％のラクトース；
ｃ）約３２重量％〜約３８重量％の微結晶セルロース；
ｄ）約１２重量％〜約１６重量％の糊化デンプン；
ｅ）約１重量％〜約２重量％のアスコルビン酸；
ｆ）約１重量％〜約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ）約４重量％〜約８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム；
ｈ）約０．１重量％〜約０．２重量％の二酸化ケイ素；および
ｉ）約０．３重量％〜約０．７重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含んで成る医薬組成物。
【請求項４７】
ａ）約０．１重量％〜約２５重量％の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩；
ｂ）約２０重量％〜約８０重量％のラクトース；
ｃ）約４重量％〜約４０重量％の糊化デンプン；
ｄ）約０．２重量％〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｅ）約０．５重量％〜約１５重量％のアスコルビン酸；
ｆ）約０．１重量％〜約１０重量％の二酸化ケイ素；
ｇ）約０．２重量％〜約１０重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含んで成る医薬組成物。
【請求項４８】
ａ）約５重量％〜約１８重量％の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩；
ｂ）約４７重量％〜約７７重量％のラクトース；
ｃ）約２５重量％〜約３５重量％の糊化デンプン；
ｄ）約１重量％〜約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｅ）約１重量％〜約３重量％のアスコルビン酸；
ｆ）約０．１重量％〜約０．５重量％の二酸化ケイ素；
ｇ）約０．２重量％〜約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はエストロゲン剤として活性を有する化合物を利用する医薬組成物に関する。本発明は、特に、１つまたはそれ以上活性薬剤、例えばＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）あるいはＣＰ３３６４５６および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んで成る新規経口医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号は下記の式：
【化１５】
2004502733.tif 000002
ならびに骨喪失、心疾患、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常な発達に関するか、または起因する疾患およびエストロゲン欠乏に関する病態または症候群の治療を含む、エストロゲン剤としての使用を記載している。
【０００３】
１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１は、下記の式：
【化１６】
2004502733.tif 000003
で示される置換インドール化合物の類似の使用を開示している。
【０００４】
一般式：
【化１７】
2004502733.tif 000004
を有するインドール化合物アナログは、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒ ら）に記載されている。
【０００５】
「Ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒａｂｌｅ ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）と題された米国特許第５，８１１，１２０号（Ｇｉｂｓｏｎ， Ｌ．Ｌ．ら）は、界面活性剤であるソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および水溶性希釈剤であるポリオールまたは糖を含むラロキシフェン塩酸塩錠剤の組成物および製法を開示している。ラロキシフェンは低水溶性を有する。ＧｉｂｓｏｎらはＰＶＰおよび水溶性希釈剤を包含する組成物の請求の範囲を特許し、十分な水溶性のラロキシフェンを開発した。
【０００６】
米国特許第５，７４７，５１０号（Ｄｒａｐｅｒ）は、約５５〜約１５０ｍｇの投与量範囲でラロキシフェンを含む医薬処方を教示している。米国特許第５，７４７，５１０号（Ｇｉｂｓｏｎ， Ｌ．Ｌ．ら）は、特にソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである界面活性剤、ポリビニルピロリドンおよび水溶性希釈剤を利用するラロキシフェン処方を提供している。
米国特許第５，５１０，３５８号（Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ）および米国特許第５，９１９，８００号（Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ）は、骨粗鬆症、更年期後症候群、心血管関連病態およびエストロゲン依存性癌の治療のための、エストロゲンと組み合わせるか、または組み合わせていない、アルゾキシフェン、そのアナログおよび塩形態の合成および使用を教示している。
米国特許第５，３３２，７２７号および米国特許第５，４８０，６５２号は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の薬剤を安定させるための固体医薬組成物における使用を開示している。ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨ処方の場合、処方に添加される安定剤は、アスコルビン酸に加えてＮａＨＣＯ３およびＰＶＰを含み、それ自体、酸化防止効果のために処方に添加されていない。イブプロフェンの場合、酸化防止剤は、保護効果を達成するために、処方に組み入れられる前に活性剤と密接させなければならない。この効果はこれらの発泡処方におけるアルカリ炭酸の存在が必要なだけである。
【０００７】
ＷＯ９６／２１６５６（Ｃａｍｅｒｏｎら）はＣＰ３３６１５６を含む新規化合物、および肥満、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患および前立腺疾患の治療または予防のための使用を教示している。
Ｓａｗｉｃｋａ， Ｊ． 「Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｎ ｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔａｂｌｅｔｓ」 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， ４６（１９９１）， Ｈ． ７， ｐｐ． ５１９−５２１は、個体状態における種々の酸化防止剤でのコレカルシフェロールの安定化を記載している。しかしながら、記載されている最もよい酸化防止剤系は、貯蔵の１年後に元の含有量の８７．６％しか得られず、活性物質も非常にゆっくりとだが分解された。
先行技術を考慮して、不十分な水溶性薬剤の水溶性、安定性および吸収特性の改善の必要はまだ存在する。
【０００８】
（発明の開示）
本発明はエストロゲン剤を含む、安定性を最適化し、不十分な水溶性薬剤の溶解を増強する、経口投与可能な調製物を提供する。例えば可溶化形態（例えば、ソフトゲルカプセル）または高エネルギー形態（例えば、固体分散液）のような種々の処方が、不十分な溶解性の薬剤急速に溶解させるために使用されている。これらの方法は特別な装置および／または方法を使用する。本発明は一般的に用いられる成分および方法を介して医薬固体投与処方から不十分な可溶性薬剤を急速に溶解させる医薬上有用な組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、限定するものではないが、ＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェンおよびアルゾキシフェン、ならびにこれらの類似物および医薬上許容される塩を含むエストロゲン剤を含む不十分な可溶性薬剤に対する固体経口剤形の処方において有用な新規医薬担体または賦形剤系を包含する。これらの担体または賦形剤系は：
ａ）総処方の約５重量％〜約８２重量％、好ましくは処方の約３０重量％〜約８０重量％を構成し、その内総処方の約４重量％〜約４０重量％が１種またはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤で構成される充填剤および崩壊剤成分；および
ｂ）組成物の約０．２重量％〜約１０重量％を構成し、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸（例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される滑沢剤；
を含む。
【００１０】
充填剤および崩壊剤成分、ならびに滑沢剤に関する上記のパーセントは、各々、最終医薬組成物を構成するだろうことは理解できるだろう。残りの最終組成物は、上記したように、活性薬剤（複数でも可）および医薬上許容される表面カバー、例えばコーティング剤またはカプセルに構成されるだろう。本発明の好ましい態様において、活性薬剤（複数でも可）は、最終組成物の約０．５重量％〜約２０重量％、より好ましくは約１重量％〜５重量％を構成し、コーティング剤またはカプセルは処方の約８重量％までを構成するだろう。
上記の充填剤および崩壊剤成分、ならびに滑沢剤成分を考慮すると、単におよび活性薬剤またはコーティング剤を引用すること無しに、担体または賦形剤系は：
ａ）約５．４重量％〜約８９重量％、好ましくは約３２．５重量％〜約８７重量％の充填剤または崩壊剤成分；および
ｂ）約０．２２重量％〜約１０．９重量％の滑沢剤成分；
を含むだろう。
【００１１】
また、本明細書の担体または賦形剤系、もしくは組成物は、所望により、医薬上許容される湿潤剤、流動促進剤および酸化防止剤も利用してもよい。該系または組成物は：
ａ）総処方の約５重量％〜約８２重量％、好ましくは処方の約３０重量％〜約８０重量％を構成し、その内総処方の約４重量％〜約４０重量％は１つまたはそれ以上医薬上許容される崩壊剤を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）所望により、組成物の約０．２重量％〜約５重量％を構成し、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンキャスター油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセライドから選択される湿潤剤；
ｃ）組成物の約０．２重量％〜約１０重量％を構成し、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸（例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される滑沢剤；および
ｄ）所望により、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％を構成し、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムまたはラウリル硫酸金属を含む当該分野で公知のものから選択される流動促進剤；
を含む。
【００１２】
また、本発明は医薬上有効な量の活性医薬化合物、またはその医薬上許容される塩、および上記の本発明の担体または賦形剤系の固体経口処方または組成物を包含する。これらの担体または賦形剤系と用いるためのより好ましい活性薬剤は、非ステロイドエストロゲン剤または組織選択性エストロゲン剤である。これらの化合物の例として、限定するものではないが、ＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはＣＰ３３６１５６もしくはこれらの化合物の医薬上許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載の処方は、非コートまたは非カプセル化固体形態で用いることができるが、好ましくは最終組成物はコートされているか、またはカプセル化されている。医薬組成物は、所望により、全ての組成物の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティング剤でコートされていてもよい。本発明の処方に有用なフィルムコーティング剤は当該分野で公知のものであり、一般的には重合体（通常には、セルロース型の重合体）、顔料および可塑剤から成る。付加的な成分、例えば湿潤剤、糖、フレーバー、油および滑沢剤は、フィルムコートにある種の特性を与えるためにフィルムコーティング処方に含まれていてもよい。また、組成物および処方は、組み合わせ、固体として製造し、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００１３】
上記の充填剤成分は、固体経口処方に対して当該分野で公知の充填剤または結合剤が利用できる。医薬上許容される充填剤または結合剤は、限定するものではないが、ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンまたはキシリトールを含む当該分野で公知のものから選択される。
【００１４】
充填剤成分に関して上記した物質と併せて、または代わりに、本発明の処方は崩壊剤を利用する。これらの崩壊材は、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む当該分野で公知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウム、クレー（例えば、ビーガムまたはキサンタンがム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂または発泡系、例えば食用酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸）を利用するもの、およびアルカリ炭酸成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む。本明細書で有用な崩壊剤（複数でも可）は、組成物の約４重量％〜約４０重量％、好ましくは約１５重量％〜約３５重量％、より好ましくは約２０重量％〜約３５重量％を構成するだろう。いくらかの成分は、本発明の処方において多機能を有することができ、例えば、充填剤および崩壊剤の両方として作用でき、該成分は充填崩壊剤として示され、特定の処方におけるその機能は、その特性は多機能性でありえるにもかかわらず単一であってもよい。
【００１５】
また、本明細書における医薬処方および担体または賦形剤系は、好ましくは、酸化防止剤または環化防止剤の混合物、最も好ましくはアスコルビン酸を含む。用いることができる他の酸化防止剤はアスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートを、好ましくは少量のアスコルビン酸と併せて含む。酸化防止剤（複数でも可）の好ましい範囲は、約０．５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％である。
【００１６】
さらに、本発明は上記のような医薬担体または賦形剤および医薬上有効な量の下式ＩまたはＩＩ：
【化１８】
2004502733.tif 000005
［式中、Ｚは：
【化１９】
2004502733.tif 000006
の群から選択される基であり；
【００１７】
式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２（直鎖または分枝鎖もしくは環状）アルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ハロゲンまたはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４はＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステル（直鎖または分枝鎖）またはＣ１−Ｃ１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ１−Ｃ４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは２または３であり；
【００１８】
Ｙは：
ａ）式：
【化２０】
2004502733.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３により置換されていてもよいフェニルの群から選択される）
で示される基；
【００１９】
ｂ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
【００２０】
ｃ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
【００２１】
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
【００２２】
ｅ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＲ１−、−ＮＯ２、および１〜３つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩から成る医薬組成物を包含する。
【００２３】
また、本発明は上記した医薬担体または賦形剤および、米国特許第４，１３３，８１４号８（Ｊｏｎｅｓら−１９７９年１月９日に公開）および第４，４１８，０６８号（Ｊｏｎｅｓ１９８３年１１月２９日に公開）（これらは出典明示して本明細書に組み入れる）に記載されている下式：
【化２１】
2004502733.tif 000008
を有する医薬上有効な量のラロキシフェンまたはそのアナログもしくはラロキシフェンの医薬上許容される塩またはそのアナログから成る医薬組成物を包含する。最も好ましいこれらの処方は、上記の担体または賦形剤系および医薬上有効な量のラロキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含んで成る医薬組成物を含む。好ましくは、塩はラロキシフェンの塩酸塩である。
【００２４】
本発明の他の処方は、活性成分として、医薬上有効な量の構造式：
【化２２】
2004502733.tif 000009
を有するアルゾキシフェンとしても知られているベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール，２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−（９Ｃｌ）またはＬＹ３５３３８１（登録番号１８２１３３−２５−１）もしくはそのアナログあるいは医薬上許容される塩を利用する。
【００２５】
アルゾキシフェンおよびそのアナログは、これらの化合物および代表的な塩形態の合成を教示している、米国特許第５，５１０，３５８号（Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ）および米国特許第５，９１９，８００号（Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ）（これらは出展明示して本明細書に組み入れる）に記載されている。アルゾキシフェンおよびそのアナログまたはその塩形態の投与形態は、好ましくは、約５ｍｇ〜６００ｍｇの１日の投与量レベルで投与する。好ましい１日の投与量は、単回投与または１日の投与計画にわたって分割した投与で、約１５ｍｇ〜８０ｍｇであってもよい。
【００２６】
本発明の垰の具体例は、本明細書の担体または賦形剤と併せて、医薬上有効な量の構造式：
【化２３】
2004502733.tif 000010
を有するＣＰ３３６１５６（登録番号１９０７９１−２９−８）としても知られている化合物２−ナフタレノール−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−フェニル−５−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−（５Ｒ，６Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジ−ヒドロキシブタンジオエート（１：１）（塩）（９Ｃｌ）またはＣＰ３３６１５６のアナログもしくはＣＰ３３６１５６の医薬上許容される塩またはそのアナログを利用する医薬処方を包含する。これらの化合物は、これらの化合物の調製法および同定法を示している、ＷＯ９６／２１６５６（Ｃａｍｅｒｏｎら）（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載されている。これらの化合物の医薬上有効な投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの濃度で、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇの１日の投与量で供給される。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明の処方において用いられるより好ましい置換インドール化合物は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
【００２８】
Ｙが：
【化２４】
2004502733.tif 000011
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される、一般構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したＲ７およびＲ８により刑される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含む。
【００２９】
本発明の最も好ましいインドール化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化２５】
2004502733.tif 000012
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の他の具体例において、Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合して環を形成する場合、該環はＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００３１】
本発明は、上記の活性化合物のフェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００３２】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成されるこれらの化合物の許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００３３】
本発明は下式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化２６】
2004502733.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の第１のサブセットまたはサブグループを利用する処方を包含する。
【００３４】
化合物のこの第１のサブセットのより好ましい化合物は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
Ｒ４がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化２７】
2004502733.tif 000014
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、上記の一般構造式ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したＲ７およびＲ８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含んでいてもよい。
【００３５】
化合物の第１のサブセットの最も好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化２８】
2004502733.tif 000015
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
化合物の第１のサブセットの他の具体例において、Ｒ７およびＲ８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と一緒になって結合する場合、形成された環は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００３６】
この第１のサブセットの好ましい化合物は：
５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ブチル−メチルアミノ−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−ジメチルアミノ）エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
【００３７】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［３，４−メチレンジオキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−イソプロポキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−メチル−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００３８】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール；
（２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−シクロヘキシル−アミン；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール｝；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
３−メチル−２−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−メトキシ−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
【００３９】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−フルオロ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００４０】
１−［４−（２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジメチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジエチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジブチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００４１】
１−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
（１Ｓ，４Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］―オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００４２】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００４３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００４４】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（２−メチル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−プロピオン酸エステル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−ピバル酸エステル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００４５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［２−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【００４６】
化合物の第１のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号（これらは出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。上記の化合物の調製における中間体として利用できるアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミンまたはアリールオキシ−アルキル−サイクリックアミンは、１９９９年４月２２日に公開されたＷＯ９９／１９２９３（これは出典明示し本明細書に組み入れる）に記載のように調製し、用いることができる。
【００４７】
本発明の処方に有用な化合物の第２のサブセットまたはサブグループは、以下の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２９】
2004502733.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４８】
この第２のサブセットまたはサブグループの好ましい化合物は：
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
１（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−ピロリジノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−モルホリニノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
ならびにその医薬上許容される塩およびエステルを含む。
化合物の第２のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００４９】
本発明で利用される化合物の第３のサブセットは、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化３０】
2004502733.tif 000017
［式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００５０】
第３のサブセットの好ましい化合物は：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；および
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
化合物の第３のサブセットまたはサブグループの化合物は、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒら）（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００５１】
本発明の化合物の第１、第２および第３のサブセット各々は：
Ｒ１がＨ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ１−Ｃ１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨではなく；
ＸがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化３１】
2004502733.tif 000018
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する、より好ましい置換インドール化合物のさらなるサブ区分を含む。
上記の結合したＲ７およびＲ８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンを含む。
【００５２】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨであり；Ｒ２〜Ｒ６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨ３の群から選択され；およびＹが：
【化３２】
2004502733.tif 000019
［式中、Ｒ７およびＲ８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＮＯ２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の他の具体例において、Ｒ７およびＲ８が、ｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ２）ｐ−として結合して一緒になる場合、形成される環は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００５３】
本発明の置換インドール化合物の調製に有用なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン中間体は、ＷＯ９９／１９２９３（Ｒａｖｅｅｎｄｒａｎａｔｈら）（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載のように合成できる。
これらの化合物および処方の投与量および投与計画は、治療する疾患の重度および個体に応じて変化し、関与する医師の判断をうけるだろうことは理解できるだろう。本明細書の１つまたはそれ以上の化合物の投与は低用量で開始し、所望の効果が得られるまで増加させることが好ましい。
これらの化合物の医薬上有効な投与は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の有効投与量で投与される。好ましくは、投与は約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日で、単回投与または２回またはそれ以上に分割した投与だろう。より好ましくは、投与は約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日で、単回投与または２回またはそれ以上に分割した投与だろう。また、これらの方法および投与計画は、問題の疾患の原因および兆候の治療、防止、阻害または緩和において、治療的または予防的いずれかで、完全でありうる。
【００５４】
本発明の処方および方法における活性成分が、ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約２．５〜約４０ｍｇである。
本発明の処方および方法における活性成分が、ＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約２００ｍｇ、好ましくは約２．５〜約１００ｍｇである。
【００５５】
本発明の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口懸濁液を含む、慣用的に用いられる経口形態を含みうる。カプセルは、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ポテトまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等と活性化合物（複数でも可）との混合物を含んでいてもよい。有用な錠剤処方は、慣用的な打錠、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化法により製造することができ、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を用いることができる。本明細書における経口処方は、活性化合物（複数でも可）の吸収を変化させる標準的な遅延または除放性処方を用いることができる。
本発明の最も好ましい活性薬剤は、ＴＳＥ−４２４としても知られている、１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールおよびＥＲＡ−９２３としても知られている、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはＴＳＥ−４２４もしくはＥＲＡ−９２３の医薬上許容される塩を含む。
【００５６】
本発明の処方は、医薬上有効な量の活性薬剤および：
ａ）１種またはそれ以上の崩壊剤を構成する処方の約４％〜約４０％を含む、処方の約５０％〜約８７％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
である特徴の１つまたはそれ以上、例えば全てを含む担体または賦形剤系を含む医薬処方を含む。
【００５７】
上記の処方において示されるパーセントは、ａ）〜ｄ）に示した成分の総重量重量パーセントを示す。また、上記の処方は、好ましくは、所望による酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸を、処方の約０．５重量％〜約５．５重量％の濃度で含む。また、処方は、好ましくは、医薬上許容されるカプセル、例えばゲルカプセル中に含まれるか、または処方の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティングでコートされる。
【００５８】
また、本発明は、活性崩壊剤として１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を利用する医薬組成物において有用な医薬担体または賦形剤系を含む。これらの医薬担体または賦形剤系は：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、処方の約５４重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５重量％〜約２．５重量％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％〜約５．５重量％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％〜約５．０重量％を構成する流動促進剤；
である特徴の１つまたはそれ以上（例えば、全て）を含む。
また、より好ましい担体または賦形剤系は、所望により、好ましくは、酸化防止剤成分、例えば好ましくはアスコルビン酸を約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度で含む。
【００５９】
本発明の担体または賦形剤は：
ａ）約２５重量％〜約３５重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、約５０重量％〜約８７重量％を構成する上記に記載した充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．５重量％〜約５．５重量％の濃度の酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸；
を含むものである。
【００６０】
また、本明細書の担体または賦形剤系は、記載のように用いることができ、活性薬剤として、他の非ステロイドエストロゲン剤、例えばラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンまたはＣＰ３３６４５６を含む類似の医薬組成物または処方、および／またはこれらの化合物のアナログまたはこれらの化合物もしくはアナログの医薬上許容される塩を生産できることは理解できるだろう。
本発明のラロキシフェン含有組成物は、単回１日の単位投与量として、ラロキシフェンが約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日の投与量で投与できるか、または１日の計画のわたって２回またはそれ以上の投与量で投与できる。より好ましくは、これらの組成物の１日の単位投与量は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇでのラロキシフェンまたはその塩形態の投与量を含むだろう。
本明細書の特に好ましいラロキシフェン処方は、本発明の担体または賦形剤系およびラロキシフェンもしくはその医薬上許容される塩を、約５５ｍｇ〜約１５０ｍｇあるいは約６０ｍｇ〜約１５０ｍｇの医薬上有効な投与量で含んでいてもよい。
【００６１】
また、本発明は：
ａ）医薬上有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはその医薬上許容される塩；
ｂ）処方の約５０％〜約８０％を構成し、その内１種またはそれ以上の崩壊剤が処方の約４％〜約４０％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｃ）処方の約０．５％〜約２．５％を構成する湿潤剤；
ｄ）処方の約０．２％〜約５％を構成する滑沢剤；および
ｅ）処方の約０．１％〜約５％を構成する流動促進剤；
を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００６２】
また、本発明は：
ａ）医薬上有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはこれらの医薬上許容される塩；
ｂ）１つまたはそれ以上の医薬上許容される充填剤および崩壊剤が処方の約５４％〜約８７％を構成し、その内崩壊剤が処方の約２５％〜約３５％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｃ）処方の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｄ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；および
ｅ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
を含んで成る医薬組成物を提供する。
さらに、また、上記医薬組成物は、組成物の約０．５重量％〜約５重量％の濃度で酸化防止剤を含み、該酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテートまたはそれらの混合物の群から選択される。
【００６３】
本発明により提供されるさらなる医薬組成物は：
ａ）約２重量％〜約８重量％の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩；
ｂ）約３２重量％〜約３８重量％のラクトース；
ｃ）約３２重量％〜約３８重量％の微結晶セルロース；
ｄ）約１２重量％〜約１６重量％の糊化デンプン；
ｅ）約１重量％〜約２重量％のアスコルビン酸；
ｆ）約１重量％〜約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ）約４重量％〜約８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム；
ｈ）約０．１重量％〜約０．２重量％の二酸化ケイ素；および
ｉ）約０．３重量％〜約０．７重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００６４】
本発明により提供されるさらなる医薬組成物は：
ａ）約０．１重量％〜約２５重量％の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩；
ｂ）約２０重量％〜約８０重量％のラクトース；
ｃ）約４重量％〜約４０重量％の糊化デンプン；
ｄ）約０．２重量％〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｅ）約０．５重量％〜約１５重量％のアスコルビン酸；
ｆ）約０．１重量％〜約１０重量％の二酸化ケイ素；
ｇ）約０．２重量％〜約１０重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００６５】
本発明により提供されるよりさらなる組成物は：
ａ）約５重量％〜約１８重量％の１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールもしくはそれらの医薬上許容される塩；
ｂ）約４７重量％〜約７７重量％のラクトース；
ｃ）約２５重量％〜約３５重量％の糊化デンプン；
ｄ）約１重量％〜約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｅ）約１重量％〜約３重量％のアスコルビン酸；
ｆ）約０．１重量％〜約０．５重量％の二酸化ケイ素；および
ｇ）約０．２重量％〜約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
上記医薬組成物は、さらに、組成物の約０．３重量％〜約８重量％を含むフィルムコーティング剤でコートされていてもよい。
【００６６】
実施例１．ＴＳＥ−４２４アセテート−急速溶解処方
【表１】
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【００６７】
上記の表１に与えた処方は、顆粒に賦形剤の一部を組み入れることにより調製し、また、一部を乾燥粉末として最終混合工程で加えた。処方に関して作成された溶解プロフィールは３０分で薬剤のほとんど９０％を放出することが示された。したがって、崩壊剤および可溶性希釈剤の独自の組み合わせ、加えて、顆粒および粉末化固体を組成物に組み入れることは、薬剤の最も速い放出を確実にする。
【００６８】
実施例２．ＴＳＥ−４２４処方
【表２】
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【００６９】
【表３】
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【００７０】
表１に記載したような処方の湿潤顆粒化は、薬剤およびアスコルビン酸と一部のラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合することにより行うことができる。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、高剪断混合器において粉末の混合物を顆粒化するために使用される。顆粒を流動床乾燥器で湿度２〜３％に乾燥する。乾燥顆粒の粒径は、ナイフのような刃の羽根を装備した製粉器に付し、および２０または３０メッシュスクリーンを用いて制御される。二酸化ケイ素および残りのラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、タンブル型混合器で粉末化顆粒と混合される。最終混合は、ステアリン酸マグネシウムをタンブル型混合器に加え、混合することにより行われる。打錠を適当な大きさの道具を用いてロータリー式錠剤機で行う。コートはコーティングパンで行い、コーティング懸濁液を用いて適当なフィルムコートを達成する。
【００７１】
実施例３．修飾ＴＳＥ−４２４処方
【表４】
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【００７２】
実施例４．ＥＲＡ−９２３処方
【表５】
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ＥＲＡ−９３３錠剤を６４０ｍｇまでの錠剤重量まで圧搾し、目的投与量（１００ｍｇまで）を得る。ついで、錠剤はフィルムコートしてもよい。
【００７３】
実施例５．酸化防止剤としてのアスコルビン酸での安定性
１％の活性成分（ＴＳＥ−４２４）を含む本発明の処方を、２５℃および６０℃、６０％の相対湿度（ＲＨ）または４０℃、７５％の相対湿度で、１、３および６ヶ月の期間にわたって、アスコルビン酸が存在する処方と存在しない処方の安定性の比較するために調製した。これらの処方の安定性のデータを以下に示し、アスコルビン酸成分が固体処方中の酸化に対するエストロゲン剤（ＴＳＥ−４２４）の保護を提供したことが示された。
【００７４】
【表６】
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【００７５】
実施例６．５％顆粒化でのＴＳＥ−４２４
本発明の１つの活性薬剤の約２〜約８重量％、好ましくは約５重量％の顆粒化を形成するための好ましい担体または賦形剤は重量パーセントで、約３２％〜約３８％のラクトース、約３２％〜約３８％の微結晶セルロース、約１２％〜約１６％の糊化デンプン、約１％〜約２％のアスコルビン酸、約１％〜約２％のラウリル硫酸ナトリウム、約４％〜約８％のデンプングルコース酸ナトリウム、約０．１％〜約０．２％の二酸化ケイ素および約０．３〜約０．７％のステアリン酸マグネシウムを含む単体または賦形剤成分を利用して製造できる。
５％の顆粒化で活性成分としてＴＳＥ−４２４を利用する本発明の処方は、成分の顆粒化部および乾燥部を以下に示した成分を利用して調製した。
【００７６】
【表７】
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【００７７】
ホワイト・オパドライＩ（ＹＳ−１−１８０２７−Ａ）のフィルムコートを以下のように打錠した錠剤に適用した：
【表８】
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【００７８】
上記の方法を利用して、本発明の処方を実施例７〜９の成分を利用する担体または賦形剤系と製造できる。以下に示したパーセントは、賦形剤または担体系の総重量に対する各々の成分の重量パーセントを意味する。ついで、各々の処方を、望ましい大きさの錠剤、スフェロイドまたは他の固体剤形に形成でき、本明細書に記載のようにコートできる。これらの処方は活性薬剤として、特に、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇの単位投与量を含む上記の単位投与量で、ラロキシフェンＨＣＬを含むものを含む。
【００７９】
【表９】
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また、本発明の乾燥顆粒化組成物および最終生成物の低含水率を維持することも得られた組成物の安定性を高める。
【国際公開パンフレット】
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2004502733.tif 000103
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004502733.tif 000106
2004502733.tif 000107
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