(57)【要約】本発明は、薬剤送達媒体として有用なマルチアームブロック共重合体を提供し、該共重合体は、以下を含有する：中心コア分子（例えば、ポリオールの残基）；および少なくとも３本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する。疎水性生体活性剤の溶解性は、このブロック共重合体を疎水性コア領域内に捕捉することにより、改良できる。
2004531627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達媒体として有用なマルチアームブロック共重合体であって、該共重合体は、以下を含有する：
中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する；および
少なくとも３本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、該疎水性重合体セグメントおよび該親水性重合体セグメントの少なくとも１個は、少なくとも１本の分解性連鎖を含有し、
ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する、
マルチアームブロック共重合体。
【請求項２】
前記中心コア分子が、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトールおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３】
前記中心コア分子が、ヘキサグリセロールの残基である、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４】
前記中心コア分子が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの残基である、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項５】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（ヒドロキシエステル）、ポリ（エチレングリコール）以外のポリ（アルキレンオキシド）、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項６】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（プロピレングリコール）である、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項７】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）／（グリコリド）共重合体、ポリ（ブチロラクチド）およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ（ヒドロキシエステル）である、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項８】
前記外部親水性重合体セグメントが、ポリ（エチレングリコール）を含有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項９】
各疎水性重合体セグメントおよび親水性重合体セグメントが、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１０】
前記疎水性重合体セグメントが、約１０，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１１】
前記親水性重合体セグメントが、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１２】
前記中心コア分子が、少なくとも５個の共重合体アームに結合されている、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１３】
前記中心コア分子が、少なくとも８個の共重合体アームに結合されている、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１４】
前記中心コア分子が、少なくとも１０個の共重合体アームに結合されている、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１５】
少なくとも１個の標的化部分が、少なくとも１個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１６】
前記標的化部分が、ビスホスホネートである、請求項１５に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１７】
少なくとも１個のキャップ形成基が、少なくとも１個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１８】
前記キャップ形成基が、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される、請求項１７に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項１９】
以下の構造を有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体：
Ａ（−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−Ｄ）ｎ
ここで、
Ａは、中心コア分子であり、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する；
Ｏは、酸素である；
Ｂは、疎水性重合体セグメントである；
Ｃは、親水性重合体セグメントである；
Ｄは、キャップ形成基である；そして
ｎは、３〜約２５である、
マルチアームブロック共重合体。
【請求項２０】
各Ｄが、アルコキシである、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２１】
各Ｄが、ヒドロキシである、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２２】
各Ｄが、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２３】
Ａが、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２４】
Ｂが、ポリ（ヒドロキシエステル）、ポリ（エチレングリコール）以外のポリ（アルキレンオキシド）、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２５】
Ｂが、ポリ（プロピレンオキシド）である、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２６】
Ｂが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）／（グリコリド）共重合体、ポリ（ブチロラクチド）およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ（ヒドロキシエステル）である、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２７】
ＢおよびＣの少なくとも１個が、少なくとも１本の分解性連鎖を含有する、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２８】
Ｃが、ポリ（エチレングリコール）を含有する、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項２９】
Ｃが、エステル、カーボネート、イミン、ヒドラゾン、リン酸エステル、オルトエステル、ペプチドまたはアセタールからなる群から選択される加水分解可能連鎖を含有する、請求項１９に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３０】
以下の構造を有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体：
（Ｅ−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−）ｐＡ（−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−Ｄ）ｍ
ここで、
Ａは、中心コア分子部分であり、該中心コア分子部分は、ポリオールの残基を含有する；
Ｏは、酸素である；
Ｂは、疎水性重合体セグメントである；
Ｃは、親水性重合体セグメントである；
Ｄは、水酸基またはアルコキシ基である；
ｐは、少なくとも１である；
ｍおよびｐの合計は、３〜約２５である；そして
Ｅは、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される官能基である、
マルチアームブロック共重合体。
【請求項３１】
以下の構造を有する、請求項１に記載のマルチアームブロック共重合体：
（Ｔ−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−）ｐＡ（−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−Ｄ）ｍ
ここで、
Ａは、中心コア分子部分であり、該中心コア分子部分は、ポリオールの残基を含有する；
Ｏは、酸素である；
Ｂは、疎水性重合体セグメントである；
Ｃは、親水性重合体セグメントである；
Ｄは、キャップ形成基である；
ｐは、少なくとも１である；
ｍおよびｐの合計は、３〜約２５である；そして
Ｔは、標的化部分である、
マルチアームブロック共重合体。
【請求項３２】
Ｔが、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、脂質、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および２０００ダルトン未満の分子量を有する小分子からなる群から選択される、請求項３１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３３】
Ｔが、ビスホスホネートである、請求項３１に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３４】
薬剤送達媒体として有用なマルチアームブロック共重合体であって、該共重合体は、以下を含有する：
中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する；および
少なくとも５本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、
ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する、
マルチアームブロック共重合体。
【請求項３５】
前記中心コア分子が、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトールおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３６】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（ヒドロキシエステル）、ポリ（エチレングリコール）以外のポリ（アルキレンオキシド）、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３７】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）／（グリコリド）共重合体およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ（ヒドロキシエステル）である、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３８】
前記内部疎水性重合体セグメントおよび前記外部親水性重合体セグメントの少なくとも１個が、少なくとも１本の分解性連鎖を含有する、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項３９】
前記外部親水性重合体セグメントが、ポリ（エチレングリコール）を含有する、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４０】
前記中心コア分子が、少なくとも８個の共重合体アームに結合されている、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４１】
前記中心コア分子が、少なくとも１０個の共重合体アームに結合されている、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４２】
少なくとも１個の標的化部分が、少なくとも１個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４３】
前記標的化部分が、ビスホスホネートである、請求項４２に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４４】
少なくとも１個のキャップ形成基が、少なくとも１個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項３４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４５】
前記キャップ形成基が、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される、請求項４４に記載のマルチアームブロック共重合体。
【請求項４６】
以下を含有する、薬学的組成物：マルチアームブロック共重合体であって、該ブロック共重合体は、以下を含有する：中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する；および少なくとも３本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する；および
少なくとも１種の生体活性剤であって、該生体活性剤は、該マルチアームブロック共重合体の疎水性コア領域内に捕捉されている、
薬学的組成物。
【請求項４７】
前記生体活性剤が、３，４−ジ−［１−メチル  ６−ニトロ−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＮＩＰＤ）、シンバスタチン、インドメタシン、ピバロイルオキシメチルブチラート、サイクロスポリンＡ、パクリタキセル、それらの類似物、それらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記中心コア分子が、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（ヒドロキシエステル）、ポリ（エチレングリコール）以外のポリ（アルキレンオキシド）、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（プロピレングリコール）である、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）／（グリコリド）共重合体、ポリ（ブチロラクチド）およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ（ヒドロキシエステル）である、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記内部疎水性重合体セグメントおよび前記外部親水性重合体セグメントの少なくとも１個が、少なくとも１本の分解性連鎖を含有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記外部親水性重合体セグメントが、ポリ（エチレングリコール）を含有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
各疎水性共重合体セグメントおよび親水性重合体セグメントが、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記疎水性重合体セグメントが、約１０，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記親水性重合体セグメントが、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記中心コア分子が、少なくとも５個の共重合体アームに結合されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記中心コア分子が、少なくとも８個の共重合体アームに結合されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
少なくとも１個の標的化部分が、少なくとも１個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
マルチアームブロック共重合体を提供する工程であって、該ブロック共重合体は、以下を含有する：中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する；および少なくとも３本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する、工程；および
該マルチアームブロック共重合体の該疎水性コア領域内に、少なくとも１種の生体活性剤を捕捉する工程、
を包含する、方法。
【請求項６１】
前記取り込む工程が、前記マルチアームブロック共重合体および前記生体活性剤を有機溶媒に溶解させて混合物を形成する工程、ならびに該混合物を乾燥して固形薬学的組成物を形成する工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記取り込む工程が、前記マルチアームブロック共重合体の水溶液に前記生体活性剤を懸濁する工程および該水溶液を超音波処理にかける工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記取り込む工程が、前記生体活性剤および前記マルチアームブロック共重合体を固体形態で混合する工程、該混合物を加熱して溶融物を形成する工程、および該混合物を攪拌して該生体活性部分および該マルチアームブロック共重合体を十分に混合する工程を包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
哺乳動物に生体活性剤を送達する方法であって、該方法は、以下の工程を包含し：
該哺乳動物に治療有効量の薬学的組成物を投与する工程であって、該薬学的組成物は、以下：
マルチアームブロック共重合体であって、該ブロック共重合体は、以下を含有する：中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する；および少なくとも３本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する、マルチアームブロック共重合体；および
少なくとも１種の生体活性剤であって、該生体活性剤は、該マルチアームブロック共重合体の疎水性コア領域内に捕捉されている、生体活性剤、
を含有する、
方法。
【請求項６５】
前記生体活性剤が、３，４−ジ−［１−メチル  ６−ニトロ−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＮＩＰＤ）、シンバスタチン、インドメタシン、ピバロイルオキシメチルブチラート、サイクロスポリンＡ、パクリタキセル、それらの類似物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記投与する工程が、経口経路、舌下経路、直腸経路、局所経路、経鼻経路、眼内経路、非経口経路または吸入経路により投与することを包含する、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、疎水性コア領域および親水性外部領域を含有するマルチアーム共重合体、このような共重合体を製造する方法、ならびにこのような共重合体を薬剤送達媒体として使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
疎水性薬剤の可溶化および送達は、特に殆どの薬剤が疎水性であるので、医薬品処方における最も難しい問題の１つである。このような薬剤は、水性環境（例えば、血流）では、沈殿する傾向にある。この薬剤が経口経路で送達されようと非経口経路で送達されようと、適切な吸収および生物学的利用能を得るには、一定レベルの水溶性が必要である。疎水性薬剤の低い水溶性を補うために、処方には、医薬品等級の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））が広く使用されている。これらの界面活性剤は、水性媒体中でミセル構造を形成することにより、疎水性薬剤を可溶化する。残念なことに、これらの界面活性剤は、患者に投与したとき、激しいアレルギー反応および過敏症を伴っている（Ｋｒｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ＲＥＰ，７０：５，（１９８６））。非経口投与後、これらのミセル薬剤キャリアは、その濃度がそれらの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より低くなったとき崩壊して、その薬剤を急速に放出する。すなわち、投与の際には好ましくない副作用のおそれがあることに加えて、従来の界面活性剤ベースのキャリアはまた、薬剤を徐放する能力が欠けている。
【０００３】
それゆえ、依然として、当該技術分野では、疎水性薬剤が治療に有効な様式で投与され得るように、その薬剤に適切なレベルの水溶性を与える方法が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、薬剤送達媒体として有用なマルチアームブロック共重合体に関する。該マルチアームブロック共重合体は、以下を含有する：中心コア分子（例えば、ポリオールの残基）；および少なくとも３本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該内部疎水性重合体セグメントに共有結合している。該ブロック共重合体は、単分子ミセル構造を提供し、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定し、そして該親水性重合体セグメントは、外部親水性領域を規定する。疎水性生体活性剤の溶解性は、該ブロック共重合体の疎水性コア領域に捕捉することにより、向上できる。それゆえ、哺乳動物に薬学的組成物を投与することにより、疎水性薬剤の送達が向上でき、該薬学的組成物は、本発明のマルチアームブロック共重合体を含有し、その疎水性コア領域内には、薬剤が捕捉されている。
【０００５】
（発明の詳細な説明＞
さて、本発明を、本明細書中以下でさらに詳細に記述する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書中で述べた実施形態に限定されるとは解釈すべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的で完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように、提供されている。
【０００６】
（Ｉ．定義）
「官能基」、「活性部分」、「活性基」、「反応部位」、「化学反応基」および「化学反応部分」との用語は、当該技術分野で使用され、本明細書中では、ある分子の別個の規定可能な部分または単位を意味する。これらの用語は、化学分野において、ある程度、同義であり、本明細書中では、何らかの機能または活性を果たして他の分子と反応性である分子部分を示すように使用される。「活性」との用語は、官能基に関連して用いるとき、反応するのに強力な触媒または非常に非実用的な反応条件を必要とする基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基＞とは対照的に、他の分子上の求電子基または求核基と容易に反応する官能基を含むことを意図する。例えば、当該技術分野で理解できるように、「活性エステル」との用語は、求核基（例えば、アミン）と容易に反応するエステルを含む。例示的な活性エステルとしては、Ｎ一ヒドロキシスクシンイミジルエステルまたは１−ベンゾトリアゾリルエステルが挙げられる。代表的には、活性エステルは、水性媒体中にて、数分足らずで、アミンと反応するのに対して、ある種のエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）は、求核基と反応するのに、強力な触媒が必要である。
【０００７】
「連結」または「リンカー」との用語は、本明細書中にて、通常、化学反応の結果として形成される、原子、一群の原子または結合を言及するように使用される。本発明のリンカーは、代表的には、１以上の共有結合によって、接続部分（例えば、２個の重合体セグメント）を連結する。加水分解安定性連結とは、それらの連鎖が、水中で実質的に安定であり、例えば、有用なｐＨで（例えば、生理学的条件下にて）長時間（おそらく、永久に）水と任意の顕著な程度で反応しないことを意味する。加水分解不安定性連結または加水分解分解性連結とは、その連結が、水中または水溶液（例えば、血液を含めて）中で分解性であることを意味する。酵素不安定性連結または酵素分解性連結とは、その連結が、１種以上の酵素で分解できることを意味する。
【０００８】
「アルキル」との用語は、鎖長が代表的には約１個〜約１２個の範囲の炭素原子である炭化水素鎖を言及し、これには、直鎖および分枝鎖が含まれる。これらの炭化水素鎖は、飽和または不飽和であり得る。「置換アルキル」との用語は、例えば、以下の（それらに限定されないが）１種以上の非妨害置換基で置換されたアルキル基を言及する：Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）；アセチレン；シアノ；アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）；低級アルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）；ヒドロキシ；カルボキシル；アミノ；低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）；ケトン；ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）；フェニル；置換フェニルなど。
【０００９】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を言及し、ここで、Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メトキシまたはエトキシ）を意味する。
【００１０】
「アリール」とは、１個以上の芳香環を意味し、これらは、それぞれ、５個または６個のコア炭素原子を有する。複数のアリール環は、ナフチルのように縮合されていてもよく、またはビフェニルのように非縮合であってもよい。アリール環はまた、１個以上の環状炭化水素環、ヘテロアリール環または複素環と縮合されてもよく、縮合されなくてもよい。
【００１１】
「置換アリール」とは、置換基として１個以上の非妨害基を有するアリールである。フェニル環での置換には、これらの置換基は、任意の配向（すなわち、オルト、メタまたはパラ）であり得る。
【００１２】
「ヘテロアリール」とは、１個〜４個のＮ原子、Ｏ原子もしくはＳ原子またはそれらの組合せを含有するアリール基であり、そのヘテロアリール基は、必要に応じて、炭素原子または窒素原子において、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、フェニル、ベンジルまたはチエニルで置換されるか、そのヘテロアリール基にある炭素原子は、酸素原子と一緒になって、カルボニル基を形成するか、そのヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル環と縮合される。ヘテロアリール環はまた、１個以上の環状炭化水素、複素環、アリールまたはヘテロアリール環と縮合され得る。ヘテロアリールとしては、１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；１，２位または１，３位に２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール；１個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｎｅ）、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、１，３，５−トリアジン）；および４個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「置換ヘテロアリール」とは、置換基として１個以上の非妨害基を有するヘテロアリールである。
【００１４】
「複素環」または「複素環式」とは、５個、６個または７個の原子の１個以上の環であって、不飽和特性または芳香族特性を備えていても備えていなくてもよく、その少なくとも１個の環原子は、炭素ではない、環を意味する。好ましいヘテロ原子としては、硫黄、酸素および窒素が挙げられる。複数の環は、キノリンまたはベンゾフランのように縮合され得る。
【００１５】
「置換複素環」とは、非妨害置換基から形成された１個以上の側鎖を有する複素環である。
【００１６】
「非妨害置換基」とは、安定な化合物を生じる基である。適当な非妨害置換基またはラジカルとしては、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルカリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、トルオイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ２〜Ｃｌ２アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルコキシアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールオキシアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（ここで、ｍは、１〜８である）、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、フルオロアルキル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ニトロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ２−Ｃ１０チオアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＨ、−ＳＯ２、＝Ｓ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１２アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１２アリール）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）（ここで、各ｍは、１〜８である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ、−ＳＯ２ＮＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ、それらの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する各Ｒは、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリール、アラルキルまたはアルカリールである。
【００１７】
「薬剤」、「生体活性分子」、「生体活性部分」または「生体活性剤」との用語は、本明細書中で使用するとき、生物有機体（ウイルス、細菌、真菌、植物、動物およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない）の何らかの物理的特性または生化学的特性に影響を与えることができる任意の物質を意味する。特に、本明細書中で使用する場合、生体活性分子には、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治療緩和、処置または予防を目的としている任意の物質であるか、そうでなければ、ヒトまたは動物の物理的または精神的健康を高める任意の物質が含まれる．生体活性分子の例としては、ペプチド、タンパク質、酵素、低分子薬剤、染料、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子およびミセルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用するのに適切なクラスの生体活性剤としては、抗生物質、殺真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心血管剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、ステロイド剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「疎水性」とは、水よりもオクタノールに溶解性が高い分子、典型的には、オクタノールに溶解性がずっと高い分子を言及する．逆に、「親水性」とは、オクタノールよりも水に溶解性が高い分子を言及する。
【００１９】
「ポリ（ヒドロキシエステル）」とは、−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の繰り返しモノマー単位を含む重合体であって、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環である重合体を言及する。例示的なポリ（ヒドロキシエステル）としては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）／（グリコリド）共重合体、ポリ（ブチロラクチド）およびポリカプロラクトンが挙げられる。
【００２０】
「オリゴマー」とは、２個〜約１０個のモノマー単位を含む短いモノマー鎖を言及する。
【００２１】
（ＩＩ．マルチアームブロック共重合体）
１局面では、本発明は、疎水性コア領域および外部親水性領域を有するマルチアームブロック共重合体を提供し、該疎水性コア領域は、中心コア分子および疎水性重合体アーム（これは、該中心コア分子に共有結合されている）により規定され、そして、該外部親水性領域は、親水性重合体アーム（これは、該疎水性重合体アームに共有結合されている）により規定される。そのマルチアーム構造の各アームは、内部（すなわち、この中心コア分子により近い）疎水性重合体セグメントおよび外部（すなわち、この中心コア分子からより遠い）親水性重合体セグメントを含有する。
【００２２】
水溶液中では、このマルチアームブロック共重合体は、単分子ミセル（これは、親水性領域と境界を接する中心疎水性コア領域を有する＞として作用すると考えられている。「実験」の節で実証するように、本発明のマルチアームブロック共重合体は、その疎水性薬剤分子をマルチアームブロック共重合体構造の疎水性コア領域内にカプセル化するか物理的に捕捉することにより、疎水性生体活性剤または疎水性生体活性薬剤の水溶性を高めることができる。それゆえ、このマルチアームブロック共重合体は、特に、疎水性薬剤分子のための薬剤送達媒体として、有用である。「カプセル化」または「封入」とは、その薬剤分子を、この共重合体と共有結合するのではなく、その共重合体の疎水性領域内に物理的に閉じ込めることを言及することが意図される。
【００２３】
従来の直鎖ミセル構造と比較すると、本発明のマルチアームブロック共重合体の単分子的な性質により、濃度に対する感受性が低くなり、その結果、本発明のブロック共重合体は、封入された薬剤分子を望ましくないほどに速い速度で放出しそうにない。本発明のマルチアームブロック共重合体は、分子凝集体よりもむしろ共有結合した分子単位であり、それゆえ、その共重合体を分解するように特別に意図された、重合体セグメント内の加水分解不安定連結がなければ、循環中での解離を実質的に免れる。さらに、溶解性を高めるのに、その薬剤分子を化学的に改変する必要がないので、この共重合体が封入された薬剤の効力を低下させる可能性は、大きく減らされる。
【００２４】
何らかの特定の理論に縛られるものではないが、この疎水性重合体の疎水性レベルおよび大きさは、このマルチアームブロック共重合体の薬剤充填および薬剤放出特性に影響を与えると考えられる。一般に、疎水性重合体セグメント、および疎水性の程度が比較的に高い重合体から形成された疎水性重合体セグメントが大きいほど、薬剤充填が多く、溶液中での薬剤放出プロフィールが遅い。逆に、疎水性重合体セグメント、および疎水性の程度が比較的に低い重合体から形成された疎水性重合体セグメントが小さいほど、薬剤充填が少なく、薬剤放出が速くなる。
【００２５】
さらに、理論に縛られないが、このマルチアームブロック共重合体のアームの数もまた、その共重合体の薬剤装填および薬剤放出特性に影響すると考えられる。一般に、存在する共重合体のアームが少ないほど、薬剤充填が少なくなる。しかしながら、非常に多数のアームを備えた共重合体を使用しても、密度が相当に高くなり、それと同時に、その重合体構造の疎水性コア領域内の隙間が減るために、薬剤充填が少なくなり得る。一般に、存在する共重合体アームが少なくなるほど、また、薬剤の放出が速くなる。これは、少なくとも一部、マルチアームブロック共重合体の凝集および凝集した共重合体で規定された疎水性領域内での薬剤分子の封入の効果に起因している。このマルチアームブロック共重合体の凝集は、本質的に単分子でない疎水性領域を作り出す。その代わりに、マルチアームブロック共重合体の凝集体は、従来の直鎖ミセルと類似の様式で、挙動する。濃度が低下すると、この共重合体凝集体は壊れて、凝集によってできた疎水性領域内に封入された薬剤分子の一部を放出できる。アームの数が多い共重合体は、この凝集効果を受けにくく、濃度に依存した薬剤放出特性がある可能性が低い。前述のことを考慮すると、このブロック共重合体のアーム数の最適な範囲は、任意の特定の疎水性薬剤に対して、望ましい薬剤充填および薬剤放出特性の両方が得られるように、決定できる。殆どの実施形態では、このアームの数は、３本〜約２５本の範囲にあり、好ましくは、少なくとも５本、さらに好ましくは、少なくとも約８本、最も好ましくは、少なくとも約１０本である。
【００２６】
これらの疎水性重合体セグメントおよび親水性重合体セグメントは、好ましくは、本質的に、「過剰分枝」でも樹状（例えば、米国特許第５，８３０，９８６号で記述されたデンドリマーでもなく、ここで、分枝した化合物は、多数の連続層で、中心コアに結合している）でもない。その代わりに、両方の重合体セグメントは、好ましくは、図１で描写しているように、本質的に、実質的に直鎖である．しかしながら、いずれかの重合体セグメントでは、ある程度の分枝が存在し得る。例えば、２個の重合体骨格がリジンリンカーに結合した分枝ポリ（エチレングリコール）重合体は、添付のいくつかの実施例において、この親水性重合体として使用されている。
【００２７】
添付の「実験」の節にあるマルチアームブロック共重合体の具体的な例は、各共重合体アームに対して同じブロック共重合体構造を利用しているものの、同じマルチアーム構造内で、異なる共重合体構造を利用することは、可能である。言い換えれば、本発明は、１つより多い特定の疎水性／親水性重合体の組合せを同じコア分子に結合した実施形態を含む。
【００２８】
（Ａ．中心コア）
この中心コア分子は、所望の共重合体アームの数に等しい多数の重合体結合部位を与える分子から誘導される。好ましくは、このマルチアームブロック共重合体構造の中心コア分子は、重合体の結合に利用できる少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールの残基である。「ポリオール」とは、複数の利用できるヒドロキシル基を含む分子である。所望数の共重合体アームに依存して、このポリオールは、代表的には、３個〜約２５個のヒドロキシル基、好ましくは、少なくとも５個のヒドロキシル基、さらに好ましくは、少なくとも約８個のヒドロキシル基、最も好ましくは、少なくとも約１０個のヒドロキシル基を含有する。このポリオールは、本発明から逸脱することなく、他の保護官能基または未保護官能基をも含有し得る。ヒドロキシル間の間隔は、ポリオールごとに変わるものの、代表的には、各ヒドロキシル基間にて、１個〜約２０個、好ましくは、１個〜約５個の原子（例えば、炭素原子）が存在している。当該技術分野で理解されているように、「残基」とは、これらの共重合体アームが結合した後、残留しているポリオール分子の一部を意味する。好ましいポリオールとしては、グリセロール、還元糖（例えば、ソルビトール）、ペンタエリスリトールおよびグリセロールオリゴマー（例えば、ヘキサグリセロール）が挙げられる。添付の実施例で述べているように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（これは、２１個の利用可能なヒドロキシル基を有する）を使用して、２１個のアームのブロック共重合体が合成できる。選択される特定のポリオールは、これらの共重合体アームに結合するのに必要なヒドロキシル基の所望数に依存している。
【００２９】
（Ｂ．疎水性重合体）
本発明で使用される特定の疎水性重合体は、上で説明したように、その疎水性重合体セグメントの大きさおよび疎水性が所望の薬剤充填および薬剤放出特性に影響を与えるので、少なくとも一部、これらの特性に依存している。この疎水性重合体は、一般に、非毒性で生体適合性であるべきであり、このことは、その重合体が害を引き起こすことなく生体組織または有機体と共存できることを意味する。好ましい実施形態では、この疎水性重合体セグメントは、ポリ（ヒドロキシエステル）、ポリ（エチレングリコール）以外のポリ（アルキレンオキシド）（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）またはポリ（ブチレンオキシド）（ＰＢＯ））、またはそれらの共重合体を含有する。例示的なポリ（ヒドロキシエステル）重合体には、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）／（グリコリド）共重合体、ポリ（ブチロラクチド）およびポリカプロラクトンが挙げられる。このブロック共重合体の疎水性重合体セグメントは、代表的には、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、好ましくは、約１０，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの数平均分子量を有する。例えば、本発明では、約５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａまたは約３０，０００Ｄａの分子量を有する疎水性重合体セグメントが有用である。
【００３０】
疎水性であることに加えて、これらのポリ（ヒドロキシエステル）重合体はまた、１個以上の加水分解的または酵素的に分解性の連結（例えば、エステル結合）を含有する。代表的には、これらの重合体を使用すると、その中心コア分子と重合体セグメントとの間で、この重合体セグメント内で、この疎水性重合体セグメントと親水性重合体セグメントとの間で、またはそれらの何らかの組合せで、分解性連結が形成される。本明細書中で使用する場合、疎水性重合体は、連結が上で挙げた位置のどこかに位置しているなら、分解性連結を含有すると言われている。１個以上の分解性連結を備えた疎水性重合体を使用すると、このマルチアームブロック共重合体は、時間の経過と共に溶液中で分解され得、それにより、この共重合体の腎クリアランスが高くなる。それに加えて、この分解性連結は、これらの重合体に別の特徴（例えば、封入された薬剤の放出速度を制御する能力）を提供する。
【００３１】
（Ｃ．親水性重合体）
この親水性重合体セグメントは、任意の親水性重合体を含有し得る。この疎水性重合体と同様に、この親水性重合体は、一般に、非毒性で生体適合性であるべきであり、このことは、その重合体が害を引き起こすことなく生体組織または有機体と共存できることを意味する。好ましくは、この親水性重合体セグメントとして、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）が使用される。ＰＥＧとの用語は、その直鎖、分枝またはマルチアーム形態のいずれかのポリ（エチレングリコール）を含み、これには、アルコキシＰＥＧ、二官能性ＰＥＧ、フォーク形ＰＥＧ、分枝ＰＥＧ、ペンダントＥＰＧ、またはその中に分解性連結を備えたＰＥＧが挙げられ、これらは、以下でさらに詳細に記述される。
【００３２】
その最も簡単な形態では、ＰＥＧは、式−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−を有し、ここで、ｎは、約１０〜約４０００、典型的には、約２０〜約５００である。この親水性重合体セグメントとしては、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、好ましくは、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの数平均分子量を有するＰＥＧが、特に有用である。例えば、本発明では、約１，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａまたは約２０，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ重合体セグメントが有用である。
【００３３】
本発明で有用な１形態では、遊離ＰＥＧまたは未結合ＰＥＧは、各末端が水酸基で終わっている直鎖重合体である：
ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ
上記重合体であるα，ω−ジヒドロキシルポリ（エチレングリコール）は、簡単な形態では、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨで表わすことができ、ここで、その−ＰＥＧ−という記号は、以下の構造単位を表わすことが理解される：
−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−
ここで、ｎは、典型的には、約１０〜約４０００の範囲である。
【００３４】
本発明の結合体を形成する際に有用な他の種類のＰＥＧには、メトキシ−ＰＥＧ−ＯＨ、すなわち、略して、ｍＰＥＧがあり、ここで、１末端は、比較的に不活性のメトキシ基であるのに対して、他の末端は、容易に化学変性を受ける水酸基である。ｍＰＥＧの構造は、以下で示されている。
【００３５】
ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ
ここで、ｎは、上で記述したとおりである。ｍＰＥＧ形態での親水性重合体セグメントの使用は、実施例１および４で例示されている。
【００３６】
この親水性ＰＥＧ重合体セグメントとしては、マルチアームまたは分枝ＰＥＧ分子（例えば、米国特許第５，９３２，４６２号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたもの）もまた、使用できる。例えば、この親水性ＰＥＧセグメントは、以下の構造を有し得る：
【００３７】
【化１】
2004531627.tif 000003
ここで、
ｐｏｌｙａおよびｐｏｌｙｂは、ＰＥＧ骨格（例えば、メトキシポリ（エチレングリコール））である；
Ｒ”は、非反応性部分（例えば、Ｈ、メチルまたはＰＥＧ骨格）である；そして
ＰおよびＱは、非反応性連鎖である。好ましい実施形態では、この分枝重合体セグメントは、メトキシポリ（エチレングリコール）二置換リジンを含有する。このような分枝ＰＥＧ構造の使用は、実施例２、５および７で例示されている。
【００３８】
このＰＥＧ重合体は、あるいは、フォーク形ＰＥＧを含有し得る。フォーク形ＰＥＧの一例は、ＰＥＧ−ＹＣＨＺ２で表わされ、ここで、Ｙは、連結基であり、そしてＺは、規定長の原子鎖によりＣＨに連結した活性末端基である。国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０５３３３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、本発明で使用できる種々のフォーク形ＰＥＧ構造を開示している。そのＺ官能基を分枝炭素原子に連結する原子鎖は、テザー基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）として働き、例えば、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびそれらの組合せを含有し得る。
【００３９】
このＰＥＧ重合体は、反応基（例えば、カルボキシル）を有するペンダントＰＥＧ分子を含有し得、これは、そのＰＥＧ鎖の末端ではなくむしろＰＥＧセグメントの長さに沿って共有結合されている。これらのペンダント反応基は、直接または連結部分（例えば、アルキレン）を介して、このＰＥＧセグメントに結合できる。
【００４０】
上記形態のＰＥＧに加えて、この重合体はまた、そのセグメント内の１個以上の弱いまたは分解性連鎖で調製でき、これには、上記重合体のいずれかが挙げられる。例えば、ＰＥＧは、加水分解を受ける重合体セグメント内のエステル連鎖で調製できる。以下で示すように、この加水分解により、この重合体は、低分子量の断片に開裂する：
【００４１】
【化２】
2004531627.tif 000004
同様に、このＰＥＧ重合体は、弱いまたは分解性の連鎖部分を介して、この疎水性重合体セグメントまたは他の分子に共有結合できる。
【００４２】
他の加水分解的に分解性の連鎖（これらは、重合体セグメント内の分解性連鎖として、またはＰＥＧ重合体を他の分子に接続する分解性連鎖としてのいずれかとして、有用である）には、カーボネート連鎖；イミン連鎖（これらは、例えば、アミンおよびアルデヒドの反応から生じる（例えば、Ｏｕｃｈｉら、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ，３８（１）：５８２−３（１９９７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照））；リン酸エステル連鎖（これは、例えば、アルコールとホスフェート基とを反応させることにより、形成される）；ヒドラゾン連鎖（これらは、典型的には、ヒドラジドとアルデヒドとを反応させることにより、形成される）；アセタール連鎖（これは、典型的には、アルデヒドとアルコールとの間の反応により、形成される）；オルトエステル連鎖（これらは、例えば、ホルメートとアルコールとの間の反応により、形成される）；ペプチド連鎖（これらは、アミン基（これは、例えば、重合体（例えば、ＰＥＧ）の末端にある）とペプチドのカルボキシル基とにより、形成される）；およびオリゴヌクレオチド連鎖（これは、例えば、ホスホラミダイト基（これは、例えば、重合体の末端にある）とオリゴヌクレオチドの５’水酸基とにより、形成される）が挙げられる。
【００４３】
ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧとの用語がＰＥＧの上記形態の全てを表わすか含むことは、当業者に理解できる。
【００４４】
ある実施形態では、この親水性重合体セグメントに標的化部分または薬剤分子を共有結合することが望まれ得る。本明細書中で使用する「標的化部分」には、特定の種類の組織またはその成分に結合できるかそれに親和性を示す任意の化学部分が挙げられる。この共重合体構造に標的化部分を付加すると、この共重合体は、物理的に捕捉された薬剤を標的化放出するために、体内の特定部位に向けることができる。例えば、ある種の部分は、ヒドロキシアパタイト表面（すなわち、リン酸カルシウム（例えば、骨））に親和性を示すことが知られている。代表的なヒドロキシアパタイト標的化部分には、テトラサイクリン、カルセイン、ビスホスホネート（例えば、４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、ジテトラブチルアンモニウム塩（ＡＨＢＤＰ）またはその誘導体、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸およびアミノホスホ糖）が挙げられる。追加標的部分には、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、脂質、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または２０００ダルトン未満の分子量を有する低分子が挙げられる。
【００４５】
このＰＥＧ重合体セグメントは、さらに、例えば、その疎水性重合体の結合点から遠位にあるＰＥＧセグメントの末端で、そのＰＥＧ分子に共有結合した１個以上のキャップ形成基を含有し得る。このキャップ形成基は、比較的に不活性な基（例えば、アルコキシ基（例えば、メトキシまたはエトキシ））であり得る。あるいは、このキャップ形成基は、このような分子が上記ＰＥＧ重合体に結合できるように、反応性官能基（例えば、標的化部分または薬剤分子と反応できる官能基）であり得る。代表的な官能基（これらは、必要に応じて、保護形態である）には、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、１−ベンゾトリアゾリルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルまたはイミダゾリルエステル）、活性カーボネート（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート、１−ベンゾトリアゾリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネートまたはイミダゾリルカーボネート）、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはアリール、ハロゲン化物、ジスルフィド誘導体（例えば、ｏ−ピリジルジスルフィジル）、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートが挙げられる。
【００４６】
当該技術分野で理解できるように、「保護」との用語は、ある反応条件下にて化学的に反応性の官能基の反応を防止する保護基または保護部分の存在を意味する。この保護基は、保護する化学反応基の型および使用する反応条件に依存して、変わる。例えば、もし、この化学反応基がアミンまたはヒドラジンであるなら、この保護基は、テトラブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）の群から選択できる。もし、この化学反応基がチオールであるなら、この保護基は、オルトピリジルジスルフィドであり得る。もし、この化学反応基がカルボン酸（例えば、ブタン酸またはプロピオン酸）または水酸基であるなら、この保護基は、ベンジル基またはアルキル基（例えば、メチル、エチルまたは第三級ブチル）であり得る。当該技術分野で公知の他の保護基もまた、本発明で使用され得る。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）を参照。
【００４７】
この親水性重合体用の官能基の具体的な例には、Ｎ−スクシンイミジルカーボネート（例えば、米国特許第５，２８１，６９８号、同第５，４６８，４７８号を参照）、アミン（例えば、Ｂｕｃｋｍａｎｎら、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８２：１３７９（１９８１），Ｚａｐｌｉｐｓｋｙら、Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．１９：１１７７（１９８３）を参照）、ヒドラジン（例えば、Ａｎｄｒｅｓｚら、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１７９：３０１（１９７８）を参照）、スクシンイミジルプロピオネートおよびスクシンイミジルブタノエート（例えば、Ｏｌｓｏｎら、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ  １７０〜１８１，Ｈａｒｒｉｓ  ＆  Ｚａｐｌｉｐｓｋｙ編、ＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９７を参照；また、米国特許第５，６７２，６６２号を参照）、スクシンイミジルスクシネート（例えば、Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．７：１７５（１９８４）およびＪｏｐｐｉｃｈら、Ｍａｃｒｏｌｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８０：１３８１（１９７９）を参照）、スクシンイミジルエステル（例えば、米国特許第４，６７０，４１７号を参照）、ベンゾトリアゾールカーボネート（例えば、米国特許第５，６５０，２３４号を参照）、グリシジルエーテル（例えば、Ｐｉｔｈａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９４：１１（１９７９）、Ｅｌｌｉｎｇら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３：３５４（１９９１）を参照）、オキシカルボニルイミダゾール（例えば、Ｂｅａｕｃｈａｍｐら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３１：２５（１９８３）、Ｔｏｎｄｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １：２５１（１９８５）を参照）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート（例えば、Ｖｅｒｏｎｅｓｅら、Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１１：１４１（１９８５）；およびＳａｒｔｏｒｅら、Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２７：４５（１９９１）を参照）、アルデヒド（例えば、Ｈａｒｒｉｓら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．２２：３４１（１９８４）、米国特許第５，８２４，７８４号、米国特許第５，２５２，７１４号を参照）、マレイミド（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：３４３（１９９０）、Ｒｏｍａｎｉら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ２：２９（１９８４）、およびＫｏｇａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．２２：２４１７（１９９２）を参照）、またはオルトピリジル−ジスルフィド（例えば、Ｗｏｇｈｉｒｅｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．４：３１４（１９９３）を参照）、アクリロール（ａｃｒｙｌｏｌ）（例えば、Ｓａｗｈｎｅｙら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：５８１（１９９３）を参照）、ビニルスルホン（例えば、米国特許第５，９００，４６１号を参照）が挙げられる。上記参考文献の全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４８】
（Ｄ．代表的なマルチアームブロック共重合体構造）
本発明のブロック共重合体のさらに特定の構造実施形態を、ここで記述する。以下で示す特定の構造は、代表的な構造としてのみ提示されており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【００４９】
１実施形態では、本発明のブロック共重合体は、式ＩＩにより表わされる：
Ａ（−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−Ｄ）ｎ
ここで、
Ａは、上記中心コア分子（例えば、ポリオールの残基）であり、該中心コア分子は、少なくとも３個の水酸基を有する；
Ｏは、酸素である；
Ｂは、上記疎水性重合体セグメントである；
Ｃは、上記親水性重合体セグメントである；
Ｄは、上記キャップ形成基である；そして
ｎは、３〜約２５、好ましくは、少なくとも約５、さらに好ましくは少なくとも約８、最も好ましくは、少なくとも約１０である。
【００５０】
さらなる実施形態では、このブロック共重合体は、式ＩＩＩにより表わされる以下の構造を有する：
（Ｅ−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−）ｐＡ（−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−Ｄ）ｍ
ここで、
Ａ、Ｏ、Ｂ、Ｃは、上記のとおりである；
Ｄは、アルコキシ基または水酸基である；
ｐは、少なくとも１である；
ｍおよびｐの合計は、３〜約２５である；そして
Ｅは、上記官能基である。
【００５１】
第三実施形態では、この共重合体は、式ＩＶで表わされる以下の構造を有する：
（Ｔ−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−）ｐＡ（−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−Ｄ）ｍ
ここで、
Ａ、Ｏ、Ｂ、Ｃは、上記のとおりである；
Ｄは、キャップ形成基である；
ｐは、少なくとも１である；
ｍおよびｐの合計は、３〜約２５である；そして
Ｔは、上記標的化部分または薬剤部分（例えば、ビスホスホネート）である。
【００５２】
上記式ＩＩＩおよびＩＶに関して、１実施形態では、ｐは、１〜約５、好ましくは、１〜約３であり、そしてｍおよびｐの合計は、約６〜約２１、好ましくは、約８〜約１５である。
【００５３】
以下の式Ｖは、本発明に従って製造した代表的な８アームＰＰＯ−ＰＥＧブロック共重合体である：
【００５４】
【化３】
2004531627.tif 000005
以下の式ＶＩは、本発明の代表的な８アーム分解性ポリ（ラクチド）ポリ（エチレングリコール）（ＰＬＡ−ＰＥＧ）ブロック共重合体である：
【００５５】
【化４】
2004531627.tif 000006
（Ｅ．疎水性薬剤）
この疎水性の生体活性部分または生体活性剤は、水溶性を高めることで恩恵を受ける任意の生体活性疎水性化合物であり得る。捕捉またはカプセル化された薬剤は、そのままで、または薬学的に受容可能な塩の形態で、使用され得る。この薬剤化合物の塩は、もし使用するなら、薬理学的および薬学的に受容可能であるべきであるが、薬学的に受容可能でない塩は、好都合なことに、この遊離活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を調製するのに使用され得、本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的および薬学的に受容可能な塩は、文献で詳述された標準方法を使用して、その薬剤と有機酸または無機酸とを反応させることにより、調製できる。有用な塩の例には、以下の酸から調製したものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸など。また、薬学的に受容可能な塩は、カルボン酸基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩）として、調製できる。
【００５６】
本発明のマルチアームブロック共重合体内にカプセル化され得る疎水性薬剤分子の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アビエチン酸、アセグラトン、アセナフテン、アセノクマロール、アセトヘキサミド、アセトメロクトール、アセトキソロン（ａｃｅｔｏｘｏｌｏｎｅ）、アセチルジギトキシン、アセチレンジブロミド、アセチレンジクロリド、アセチルサリチル酸、アラントールラクトン（ａｌａｎｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アルドリン、アレキシトールナトリウム（ａｌｅｘｉｔｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、アレスリン、アリルエストレノール、アリルスルフィド、アルプラゾラム、ビス（アセチルサリチレート）アリミニウム、アンブセタミド、アミノクロテノキサジン（ａｍｉｎｏｃｈｌｏｔｈｅｎｏｘａｚｉｎ）、アミノグルテチミド、アミルクロリド、アンドロステンジオール、アネトールトリトン（ａｎｅｔｈｏｌｅ  ｔｒｉｔｈｏｎｅ）、アニラジン、アントラリン、アンチマイシンＡ、アプラズモマイシン（ａｐｌａｓｍｏｍｙｃｉｎ）、アルセノ酢酸（ａｒｓｅｎｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アジアチコシド（ａｓｉａｔｉｃｏｓｉｄｅ）、アステロニゾール（ａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、オーロデックス（ａｕｒｏｄｏｘ）、金チオグリカニド、８−アザグアニン、アゾベンゼン、バイカレイン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）、Ｂａｌｓａｍ  Ｐｅｒｕ、Ｂａｌｓａｍ  Ｔｏｌｕ、バルバン、バクストロビン（ｂａｘｔｒｏｂｉｎ）、ベンダザック、ベンダゾール、ベンドロフルメサイアザイド、ベノミル、ベンザチン、ベンゼストロール、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ベンズオキシキノン、ベンズフェタミン、ベンズサイアザイド、安息香酸ベンジル、ケイ皮酸ベンジル、ビブロカトール（ｂｉｂｒｏｃａｔｈｏｌ）、ビフェノックス、ビナプアクリル、ビオレスメトリン、ビサボロール、ビサコジル、ビス（クロロフェノキシ）メタン、塩基性没食子酸ヨウ化ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｉｏｄｏｓｕｂｇａｌｌａｔｅ）、塩基性没食子酸ビスマス、タンニン酸ビスマス、ビスフェノールＡ、ビチオノール、ボルニル、臭化イソ吉草酸（ｂｒｏｍｏｉｓｏｖａｌｅｒａｔｅ）、塩化ボルニル、イソ吉草酸ボルニル、サリチル酸ボリニル、ブロデファコーム、ブロメタリン、ブロキシキノリン、ブフェキサマック、ブタミレート（ｂｕｔａｍｉｒａｔｅ）、ブテタール、ブチオベート（ｂｕｔｈｉｏｂａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヨウ化ステアリン酸カルシウム、サッカリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カポベニン酸（ｃａｐｏｂｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、カプタン、カルバマゼピン、カルボクロラル（ｃａｒｂｏｃｌｏｒａｌ）、カルボフェノチン（ｃａｒｂｏｐｈｅｎｏｔｈｉｎ）、カルボキノン、カロチン、カルバクロール、セフェリン類、セファリン、チョールムーグラ酸、ケノジオール、キチン、クロルダン、クロフェナク（ｃｈｌｏｒｆｅｎａｃ）、クロルフェネトール、クロロタロニル、クロロトリアニセン、クロルプロチキセン、クロルキナルドール、クロモナール、シロスタゾール、シンコニジン、シトラール、クリノフィブラート、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｃ）、クロフィブレート、クルフルカル���ン（ｃｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）、クロピドール、クロリンジノン（ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）、クロキサゾラム、コロキソン（ｃｏｒｏｘｏｎ）、コルチコステロン、コーナクロル（ｃｏｕｒｎａｃｈｌｏｒ）、クマホス（ｃｏｕｍａｐｈｏｓ）、クミトエートクレシルアセテート（ｃｏｕｍｉｔｈｏａｔｅ  ｃｒｅｓｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、クリミジン（ｃｒｉｍｉｄｉｎｅ）、クルホメート、カプロバム（ｃｕｐｒｏｂａｍ）、シアメマジン、シクランデレート、シクラルバメートシマリン、シクロスポリンＡ、シペルメトリル（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｌ）、ダプソン、デホスファミド（ｄｅｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デルタメトリン、デオキシコルチコステロンアセテート、デスオキシメタゾン、デキストロモルアミド、ジアセタゾート（ｄｉａｃｅｔａｚｏｔｏ）、ジアリホル、ジアチモスルホン（ｄｉａｔｈｙｍｏｓｕｌｆｏｎｅ）、デカプトン（ｄｅｃａｐｔｈｏｎ）、ジクロフルアニド（ｄｉｃｈｌｏｆｌｕａｎｉ）、ジクロロフェン、ジクロロフェンアミド、ジコホール、ジクリル（ｄｉｃｒｙｌ）、ジクマロール、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフェナミゾール（ｄｉｆｅｎａｍｉｚｏｌｅ）、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルホリン、ジヒドロタキステロール、ジメストロール（ｄｉｍｅｓｔｒｏｌ）、ジメチステロン、ジオキサチオン、ジフェナン、Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）ニコチンアミド、３，４−ジ−［１−メチル  ６−ニトロ−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＮＩＰＤ）、ジピロセチル（ｄｉｐｙｒｏｃｅｔｙｌ）、ジスルファミド、ジチアノン（ｄｉｔｈｉａｎｏｎｅ）、ドキセニトイン（ｄｏｘｅｎｉｔｏｉｎ）、ドラゾキソロン、ドラパタイト（ｄｕｒａｐａｔｉｔｅ）、エジフェンホス、エモジン、エンフェナミン酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、エルボン、エルゴコルニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、四硝酸エリトリチル、ステアリン酸エリスロマイシン、エストリオール、エタベリン、エチステロン、エチルビスコーンアセテート（ｅｔｈｙｌ  ｂｉｓｃｏｕｒｎａｃｅｔａｔｅ）、エチルヒドロカプレイン（ｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｃｕｐｒｅｉｎｅ）、エチルメタンカルボキサミド、オイゲノール、ユープロシン、エキサラミド（ｅｘａｌａｍｉｄｅ）、フェバラバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェナラミド（ｆｅｎａｌａｍｉｄｅ）、フェンベンダゾール（ｆｅｎｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フェニペントール、フェニトロチオン、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェンキゾン（ｆｅｎｑｕｉｚｏｎｅ）、フェンチオン、フェプラゾン（ｆｅｐｒａｚｏｎｅ）、フリルピン（ｆｌｉｌｐｉｎ）、フィリキシン酸（ｆｉｌｉｘｉｃ  ａｃｉｄ）、フロクタフェニン、フルアニゾン、フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ  ｂｕｔｙｌ）、フルオキシメステロン、フルロチル、フルタゾラム（ｆｌｕｔａｚｏｌａｍ）、フマジリン、５−フルトリル−５−イソプロピルバルビツール酸、フサフタムジン（ｆｕｓａｆｔｍｇｉｎｅ）、グラフェニン（ｇ��ａｆｅｎｉｎｅ）、グルカゴン、グルテチミド、グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、炭酸グアヤコール、リン酸グアヤコール、ハルシノニド、ヘマトポルフィリン、ヘキサクロロフェン、ヘキセストロール、ヘキセチジン、ヘキソバルビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、イブプロキサム（ｉｂｕｐｒｏｘａｍ）、イデベノン、インドメタシン、ニコチン酸イノシトール、ヨーベンザム酸、ヨーセタム酸、ヨージパミド、イオメグラミン酸（ｉｏｍｅｇｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、イポデート、イソメテプテン、イソノキシン（ｉｓｏｎｏｘｉｎ）、２−イソバレリルインダン−１，３−ジオン、ジョサマイシン、１１−ケトプロゲステロン、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、３−Ｏ−ラウロイルピロドキソルジアセテート、リドカイン、リンダン、リノレン酸、リオチロニン、ルセンソマイシン、マンコゼブ、マンデル酸、イソアミルエステル、マチンドール、メベンダゾール、メブヒドロリン、メビキン（ｍｅｂｉｑｕｉｎｅ）、メラルソプロール、メルファラン、メナジオン、吉草酸メンチル、メフェノキサロン、メフェンテルミン、メフェニトイン、メプリルカイン（ｍｅｐｒｙｌｃａｉｎｅ）、メスタノロン、メストラノール、メスルフェン（ｍｅｓｕｌｆｅｎ）、メテルゴリン、メタルラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メタンドリオール、メタクワロン、メチルコラントレン、メチルフェニデート、１７−メチルテストステロン、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミオラル（ｍｙｏｒａｌ）、ナフタロホス（ｎａｆｔａｌｏｆｏｓ）、ナフトピジル、ナフタレン、２−乳酸ナフチル、２−（２−ナフチルオキシ）エタノール、サリチル酸ナフチル、ナプロキセン、ネアルバルビタール、ネマデクチン（ｎｅｍａｄｅｃｔｉｎ）、ニクロサミド、ニコクロネート（ｎｉｃｏｃｌｏｎａｔｅ）、ニコモルホリン（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ニフロキン（ｎｉｆｕｒｏｑｕｉｎｅ）、ニフロキサジド（ｎｉｆｕｒｏｘａｚｉｄｅ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ニトロメルソール、ノガラマイシン、ノルダゼパム、ノルエタンドロロン、ノルゲストリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、オクタベリン（ｏｃｔａｖｅｒｉｎｅ）、オレアンドリン（ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）、オレイン酸、オキサゼパルン（ｏｘａｚｅｐａｒｎ）、オキサゾラム、オキセラジン、オキサザイン（ｏｘｗｔｈａｚａｉｎｅ）、オキシコドン、オキシメステロン、オキシフェニスタンアセテート（ｏｘｙｐｈｅｎｉｓｔａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、パクリタキセル、パラヘルクアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）、パラチオン、ペモリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペンチルフェノール、パーフェナジン、フェノカルバミド（ｐｈｅｎｃａｒｂａｍｉｄｅ）、フェニラミン、２−フェニル−６−クロロフェニル、フェンテネチルバルビツール酸（ｐｈｅｎｔｈｎｅｔｈｙｌｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニトイン、ホサロン、Ｏ−フタリルスルファチアゾール、フィロキノン、ピカデックス（ｐｉｃａｄｅｘ）、ピファラニン（ｐｉｆａｒｎｉｎｅ）、ピケトプフェン（ｐｉ��ｅｔｏｐｆｅｎ）、ピプロゾリン（ｐｉｐｒｏｚｏｌｉｎ）、ピロザジル（ｐｉｒｏｚａｄｉｌ）、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、プラフィブリド（ｐｌａｆｉｂｒｉｄｅ）、プラウノトール、ポラプレジンク、ポリチアジド、プロベネシド、プロゲステロン、プロメゲストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、プロパニジド、プロパルギット、プロファム、プロクアゾン（ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、プロチオナミド、ピリメタミン、ピリミテート（ｐｙｒｉｍｉｔｈａｔｅ）、ピルビニウムパモエート、ケルセチン、キンボロン（ｑｕｉｎｂｏｌｏｎｅ）、キザロフォエチル（ｑｕｉｚａｌｏｆｏ−ｅｔｈｙｌ）、ラホキサニド（ｒａｆｏｘａｎｉｄｅ）、レシンナミン、ロシベリン（ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｅ）、ロンネル、サレン、スカーレットレッド、シッカニン、シマジン、シメトリド（ｓｉｍｅｔｒｉｄｅ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソラン（ｓｏｌａｎ）、スピロノラクトン、スクアレン、スタノロン、スクラルファート、スルファベンズ（ｓｕｌｆａｂｅｎｚ）、スルファグアノール（ｓｕｌｆａｇｕａｎｏｌｅ）、スルファサラジン、スルホキシド、スルピリド、スキシブゾン（ｓｕｘｉｂｕｚｏｎｅ）、タルブタール、ターガイド（ｔｅｒｇｕｉｄｅ）、テストステロン、テトラヒドロクレゾール、テトランドリン、チアセタゾン（ｔｈｉａｃｅｔａｚｏｎｅ）、チオコルヒチン（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、チオクト酸、チオキノクス（ｔｈｉｏｑｕｉｎｏｘ）、チオリダジン、サイラム、チミルＮ−イソアミルカルバメート、チオキシダゾール（ｔｉｏｘｉｄａｚｏｌｅ）、チオキソロン（ｔｉｏｘｏｌｏｎｅ）、トコフェロール、トルシクラート、トルナフテート、トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）、トリフルサル（ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）、トリパラノール、ウルソル酸、バリノマイシン、ベラパミル、ビンブラスチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシラジン、ザルトプロフェン、およびゼアラレノン。
【００５７】
（ＩＩＩ．マルチアームブロック共重合体を含有する薬学的組成物）
他の局面では、本発明は、獣医学用またはヒト医用の両方のための薬学的処方物または組成物を提供し、これらは、上記マルチアームブロック共重合体および少なくとも１種の生体活性剤（これは、このマルチアームブロック共重合体の疎水性コア領域内で、捕捉されている）を含有する。先に述べたように、本発明のブロック共重合体構造に疎水性薬剤を取り込むと、その薬剤の水溶性が高まり、これにより、哺乳動物に投与するとき、この薬剤の循環滞留時間が向上できる。
【００５８】
この薬学的処方物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて、任意の他の治療成分、安定剤などを含有し得る。これらのキャリアは、その処方物の他の成分と適合性でありそれを受けるレシピエントに過度に有害ではないという意味で、薬学的に受容可能でなければならない。本発明の組成物はまた、高分子賦形剤／添加剤またはキャリア、例えば、ポリビニルピロリドン、誘導体化セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、Ｆｉｃｏｌｌｓ（高分子糖）、ヒドロキシエチル炭水化物（ＨＥＳ）、デキストレート（例えば、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、ポリエチレングリコールおよびペクチンが挙げられ得る。これらの組成物は、さらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含めて）、香料、味覚マスキング剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」および「ＴＷＥＥＮ  ８０」）、およびプルロニックス（例えば、Ｆ６８およびＦ８８−ＢＡＳＦ製））、ソルビタンエステル、脂質（例えば、リン脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン）、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオン）を含有し得る。本発明の組成物で使用するのに適切な他の薬学的賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）およびｔｈｅ「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第３版、Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０００に列挙される。
【００５９】
本発明のブロック共重合体は、経口投与、舌下投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、眼内投与または非経口投与（腹腔注射、静脈注射、皮下注射または筋肉注射を含めて）に適切なものを含めた組成物で、処方され得る。これらのブロック共重合体はまた、吸入に適した処方物において使用され得る。これらの組成物は、好都合なことに、単回投薬形態で提示され得、薬学の技術分野で周知の方法にいずれかにより、調製され得る。全ての方法は、その中に薬剤を捕捉したブロック共重合体をキャリア（これは、１種以上の付属成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの組成物は、このブロック共重合体／薬剤処方物を液状キャリアと会合して溶液または懸濁液を形成することにより、あるいは、このブロック共重合体／薬剤処方物を、固形の必要に応じて微粒子生成物を形成するのに適切な処方物成分と会合させることにより、次いで、もし保証されるなら、この生成物を所望の送達形態に成形することにより、調製される。本発明の固形処方物は、微粒子のとき、典型的には、約１ナノメータ〜約５００ミクロンの範囲の大きさの粒子を含有する。一般に、静脈投与するために意図される固形処方物について、粒子は、典型的には、直径約１ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲である。
【００６０】
この処方中の生体活性剤または薬剤の量は、使用する特定の薬剤、その分子量、および他の要因（例えば、投薬形態、標的患者集団、および他の要件）に依存して変わり、一般に、当業者により容易に決定される。この共重合体処方中の生体活性剤の量は、その薬剤に付随した治療効果の少なくとも１つを達成するために、それを必要としている患者に、この薬剤の治療有効量を送達するのに必要な量である。実際には、これは、特定の薬剤、その活性、治療する病気の重症度、患者集団、その処方の安定性などに依存して、大きく変わる。組成物は、一般に、約１重量％〜約３０重量％の薬剤、典型的には、約２重量％〜約２０重量％の薬剤、さらに典型的には、約３重量％〜約１５重量％の薬剤を含有し、また、その組成物中に含有される賦形剤／添加剤の相対量に依存している。さらに具体的には、この組成物は、典型的には、捕捉された薬剤の以下の割合の少なくとも約１つを含有する：０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１２重量％、１４重量％、１６重量％、１８重量％、２０重量％またはそれ以上。
【００６１】
（ＩＶ．ブロック共重合体を製造する方法）
本発明のマルチアームブロック共重合体は、前成形した疎水性重合体セグメントをコア分子に共有結合することに続いて前成形した親水性重合体セグメントをこの疎水性重合体セグメントに共有結合することにより、調製され得る。あるいは、これらの重合体セグメントの１個またはそれ以上は、例えば、開環重合技術を使用して、その重合体のモノマー単位を直接重合することにより、調製され得る。
【００６２】
例えば、ポリオールコア上でポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）共重合体（ＰＰＯ−ＰＥＧ）を合成するために、プロピレンオキシドモノマーは、適当な溶媒中での塩基により開始される開環重合により、このポリオールコア上に直接重合され得る。適当な塩基には、カリウムナフタレニド、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド、または他の強力な塩基が挙げられる。適当な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンが挙げられる。第二段階では、第一反応の生成物は、第一反応用の上記塩基および溶媒を使用して、エチレンオキシドのモノマー単位と反応される。第一段階で形成されたＰＰＯ重合体の分子量は、そのプロピレンオキシドとポリオールとのモル比により、制御される。第二段階で形成されるＰＥＧ重合体の分子量は、そのエチレンオキシドと第一段階で形成されたＰＰＯ重合体とのモル比により、制御される。
【００６３】
ポリ（ヒドロキシエステル）疎水性重合体セグメントおよびＰＥＧ親水性重合体セグメントを使用する実施形態では、ヒドロキシエステルモノマーをコア分子（例えば、ポリオール）上に直接重合して、この共重合体のポリ（ヒドロキシエステル）部分を作り出し、続いて、そのＰＥＧ重合体を、ポリ（ヒドロキシエステル）セグメントの遠位末端に共有結合することが、好ましい。
【００６４】
（Ｖ．マルチアームブロック共重合体に薬剤を装填する方法）
本発明のブロック共重合体の疎水性領域内に生体活性剤または薬剤を捕捉するいくつかの方法がある。第一方法では、疎水性薬剤および共重合体は、有機溶媒に共に溶解され、次いで、乾燥されて、固形生成物が形成される。この固形生成物は、水溶液に再溶解され、そして濾過されて、使用前に、不溶性粒子が除去される。第二方法では、この疎水性薬剤は、その薬剤分子と共重合体構造の疎水性コアとを密接に接触させるために、この共重合体の水溶液に懸濁され、そして数時間にわたって、超音波処理にかけられる。この溶液は、次いで、濾過されて、不溶性粒子が除去される。第三方法では、この疎水性薬剤および重合体は、固体形態で混合され、そして約６０℃まで加熱されて、溶融物が形成される。この溶融物は、数時間攪拌されて、この薬剤と共重合体との密接な混合を促す。室温まで冷却した後、その処方は、直ちに使用するか保存する準備が出来ている。
【００６５】
（ＶＩ．マルチアームブロック共重合体を使用する方法）
上述のように、本発明のマルチアームブロック共重合体は、疎水性薬剤分子を水溶液に可溶化するのに使用され得る。結果として、本発明の共重合体の構造は、疎水性薬剤を共重合体の疎水性領域内に捕捉することにより、その中に捕捉された生体活性剤と共に、哺乳動物に、治療有効量のマルチアームブロック共重合体を投与することにより、薬剤送達媒体として使用され得る。
【００６６】
本発明のブロック共重合体は、その共重合体構造内で捕捉できる疎水性薬剤分子に応答性の任意の病気の薬剤送達媒体として、使用され得る。それゆえ、本発明のブロック共重合体は、哺乳動物（ヒトを含めて）にて、疎水性薬剤に応答性の任意の病気を治療するのに有用な薬学的処方物で、使用され得る。治療するのに好ましい病気には、癌がある。この治療方法は、哺乳動物に、治療有効量の組成物または処方物（これは、上記のように、その中に疎水性薬剤を捕捉させたマルチアーム共重合体を含有する）を投与する工程を包含する。任意の特定の処方物の治療有効投薬量は、ある程度、薬剤ごと、患者ごとに変わり、患者の健康状態、このブロック共重合体の装填性能および送達経路のような要因に依存している。一般的な提案としては、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、約１．０〜約５．０ｍｇ／体重１ｋｇの投薬量が、治療効果を有する。他の薬学的に活性な試薬と共に投与するとき、これらの量よりも少ないブロック共重合体／親水性薬剤組成物でも、治療効果を有し得る。
【００６７】
このブロック共重合体／親水性薬剤組成物は、１日１回または数回、投与され得る。その治療の持続時間は、１日１回で、２〜３週間であり得、数ヶ月から数年も継続され得る。その１日用量は、個々の投薬単位での単一用量により、または数個の小さい投薬単位により、または一定間隔で細分した投薬量を複数回投与することにより、投与され得る。実行可能な送達経路には、舌下、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口または吸入が挙げられる。
【００６８】
（ＶＩＩ．実験）
以下の実施例は、本発明を説明するために示されているが、本発明の限定と見なすべきではない。他に指示がなければ、全てのＰＥＧ試薬は、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，Ａｌａｂａｍａから入手可能である。全てのＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ製の３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器により、生成される。
【００６９】
（材料）
４個の８アームブロック共重合体を調製した。各場合において、これらの共重合体のポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）セグメントを、エーテル連結により、ヘキサグリセロールコアに共有結合し、そのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分を、各ＰＰＯセグメントの遠位末端に共有結合した。５３００ＤａのＰＰＯブロックおよび３２００ＤａのＰＥＧブロックを備えた名目分子量８５００Ｄａの共重合体ＰＰＯ−ＰＥＧを調製した。５３００ＤａのＰＰＯブロックおよび１２，７００ＤａのＰＥＧブロックを備えた共重合体ＰＰＯ−ＰＥＧ１８０００（１８０００Ｄａの分子量）を調製した。９５００ＤａのＰＰＯブロックおよび６５００ＤａのＰＥＧブロックを備えた共重合体ＰＰＯ−ＰＥＧ１６０００を調製した。９５００ＤａのＰＰＯブロックおよび１２，０００ＤａのＰＥＧブロックを備えた共重合体ＰＰＯ−ＰＥＧ２２０００を調製した。これらの分子量は、一定範囲の分子量を有する重合体について、平均の名目分子量であることが理解できるはずである。この種のＰＰＯ−ＰＥＧ共重合体の一般構造は、式Ｖとして、上で示されている。
【００７０】
さらに、一連の分解性のマルチアーム共重合体を合成した。この共重合体において、疎水性セグメントとして、分解性ポリ（ヒドロキシエステル）を使用した。これらの共重合体には、８アームポリラクチドｍＰＥＧ５ｋＤａ（８アームＰＬＡ−ｍＰＥＧ５ｋＤａ）、８アームポリラクチドＰＥＧ２６ｋＤａ（８アームＰＬＡ−ｍＰＥＧ２６ｋＤａ）、８アームポリカプロラクトンｍＰＥＧ５ｋＤａ（８アームＰＣＬ−ｍＰＥＧ５ｋＤａ）、８アームポリカプロラクトンＰＥＧ２６ｋＤａ（８アームＰＣＬ−ｍＰＥＧ２６ｋＤａ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンポリカプロラクトンに結合したＰＥＧ２（ＢＣＤ−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａ）が挙げられる。これらの８アーム分解性共重合体の全ては、ヘキサグリセロールコアを使用して、製造した。８アームポリラクチドｍＰＥＧの一般構造は、式ＶＩとして、上で示されている。２１アームＢＣＤ−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａ共重合体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンコアを含有する。本明細書中で使用するＰＥＧ２とは、米国特許第５，９３２，４６２号で記述しているように、リジンリンカーに結合された２つのＰＥＧ骨格を含有する分枝ＰＥＧ構造を意味する。実施例１〜７は、マルチアームポリ（ヒドロキシエステル）−ＰＥＧ共重合体を合成する方法を説明している。
【００７１】
比較の目的のために、以下のさらなる材料を試験した：Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１０３７（これは、４アームＰＰＯ−ＰＥＧ共重合体であって、窒素分枝点を有し、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能である）；ＮＯＦ（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から入手可能である２つのマルチアームＰＥＧ分子（ペンタエリスリトールコアを含有する４アーム共重合体およびヘキサグリセロールコアを含有する８アーム共重合体）；ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｎｓｃｏｎｓｉｎから得られるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート界面活性剤である）。試験した全ての材料の物理的データを、以下の表１に列挙する。
【００７２】
【表１】
2004531627.tif 000007
以下の生体活性剤を、以下に詳述する処方および放出研究において使用した：３，４−ジ−［１−メチル−６−ニトロ−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＮＩＰＤ）（これは、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能である）、シンバスタチン（これは、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡから入手可能である）、インドメタシン（これは、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから入手可能である）、ピバロイルオキシメチルブチラート（これは、Ｔｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡから入手可能である）、サイクロスポリンＡ（これは、Ｆｌｕｋａ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡから入手可能である）およびパクリタキセル（これは、ＬＫＴ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡから入手可能である）。
【００７３】
（薬剤装填方法）
３つの方法を、これらのマルチアームブロック共重合体処方に疎水性薬剤を装填するために使用した。方法Ｉは、有機溶媒を利用した。方法ＩＩは、水溶液を利用した。方法ＩＩＩは、溶媒なしで実行した。
【００７４】
方法Ｉ：疎水性薬剤および共重合体を、塩化メチレンに共に溶解した。その溶液を一晩風乾し、ついで、真空下にて、乾燥した。得られた固形物を、解凍し、緩衝剤に溶解し、そして濾過した後にさらに使用するために−２０℃で保存するか、または緩衝剤に直ちに溶解して濾過し、不溶な粒子を除去して、その濾液を凍結し、−２０℃で保存する。
【００７５】
方法ＩＩ：疎水性薬剤を、緩衝化重合体溶液に懸濁した。その懸濁液を、約３時間にわたって、超音波処理にかけ、次いで、０．２μｍ注射器フィルターで濾過した。その濾液を凍結し、そして−２０℃で保存した。
【００７６】
方法ＩＩＩ：疎水性薬剤および重合体を、アルゴン下にて、キャップ付きバイアルに入れ、そして６０℃まで加熱して、溶融物を形成する。この溶融物を、磁気攪拌機を使用して、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、その処方物は、直ちに使用するか将来使用する準備が出来ていた。
【００７７】
（実施例１）
（８アームポリラクチド−ｍＰＥＧ５ｋＤａ（８アーム−ＰＬＡ−ｍＰＥＧ５ｋＤａ）の調製）
２５０ｍＬの三ッ口丸底フラスコにて、ヘキサグリセロール（４．３０７ｇｍ、０．００８モル（Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ｙａｋｕｈｉｎ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を、真空（１ｍｍＨｇ）下にて、１００℃で、１時間加熱した。内容物を室温まで冷却し、そしてアルゴン下で置いた。ＤＬ−ラクチド（１６０ｇｍ、１．１１０モル（Ｐｕｒａｓｏｒｂ，Ｐｕｒａｃ，Ｈｏｌｌａｎｄ））を加え、そのフラスコをアルゴンでフラッシュし、次いで、１５０℃で加熱した。２−エチルヘキサン酸第一スズ（９４．６ｍｇ、２．２２×１０−４モル）を加え、その混合物を、アルゴン下にて、１７０℃で、２４時間加熱した。この混合物を１６０℃まで冷却し、そして真空（１ｍｍＨｇ未満）下にて、３時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、減圧で、ほぼ乾固するまで濃縮し、そして攪拌しながら、ヘキサン（１５００ｍＬ）に注いで、沈殿させた。その上清をデカントし、その残留物を真空下にて乾燥した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１６（ｍ，−ＯＣＨ（−ＣＨ３）ＣＯ−），１．５７（ｄ，不十分な分解（ｉｌｌ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ），−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−）。
【００７８】
丸底フラスコにて、上記（２グラム）より調製した８アームＰＬＡ、ｍＰＥＧ５ｋＣＭ（５グラム）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、６５ｍｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１２０ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２８８ｍｇ）を、無水塩化メチレン４０ｍｌと混合した。その混合物を室温で一晩攪拌し、その不溶固形物を濾過により除去し、その溶媒を減圧下にて蒸発させた。その残留物をエーテル１００ｍｌに加え、得られた沈殿物を濾過により集め、そして真空下にて乾燥した。収量：５．５ｇ（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ  ｍ，ＰＥＧ），４．２０（ｓ，−ＰＥＧ−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ＰＬＡ），５．１６（ｍ，−ＯＣＨ（−ＣＨ３）ＣＯ−），１．４５（ｄ，不十分な分解，−ＯＣＨ（−ＣＨ３）ＣＯ−）。
【００７９】
（実施例２）
（８アームポリラクチドＰＥＧ２６ｋＤａ（８アーム−ＰＬＡ−ＰＥＧ２６ｋＤａ）の調製）
８アームポリラクチド（８アーム−ＰＬＡ）（３．００ｇ、Ｍｗ＝約２０ｋＤａ）、分枝ＰＥＧカルボン酸（ＰＥＧ２−ＣＯＯＨ、６ｋＤａ、７ｇ）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０５ｍｇ）およびＤＣＣ（４４０ｍｇ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した。その反応物を、室温で、約７２時間攪拌した。次いで、その溶媒を真空下にて除去し、そのシロップ状物に、１，４ジオキサン３５ｍｌを加えた。濾過した後、その濾液を、ジエチルエーテル２００ｍｌに加えた。その沈殿物を濾過により集め、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）およびエーテルで洗浄し、次いで、真空下にて、一晩乾燥した。収量：９．４ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ  ｍ，ＰＥＧ），１．４５（ｄ，−ＯＣＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−），５．１６５（ｍ，ＯＣＣＨ（ＣＨ３）０−），４．０３（ｔ，ｍＰＥＧＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−）。
【００８０】
（実施例３）
（８アームε−ポリカプロラクトン（８アームＰＣＬ）の調製）
ヘキサグリセロール（２．１５６ｇ）を、真空下にて、１００℃で、１６時間加熱することにより、乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌを加え、その混合物を、アルゴン下にて、８０℃まで加熱した。得られた混合物に、ε−カプロラクトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）８０ｇ（７４ｍｌ）およびエチルヘキサン酸第一スズ（４８ｍｇ）を加えた。この混合物を、約７２時間にわたって、１１０℃まで加熱した。そのフラスコを冷却し、そして真空下にて、未反応の試薬および溶媒を除去した。収量：約８０ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（ｂｒ  ｍ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），１．５２（ｍ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），２．２６（ｔ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），３．９８（ｔ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。この８アームＰＣＬの分子量は、ＮＭＲおよびＧＰＣにより、１６０００ダルトンと推定された。
【００８１】
（実施例４）
（８アームポリカプロラクトンｍＰＥＧ５ｋＤａ（８アーム−ＰＣＬ−ｍＰＥＧ５ｋＤａ）の調製）
実施例３の８アーム−ＰＣＬ（１．００ｇ）、カルボキシメチルｍＰＥＧ５ｋＤａ（２．１０ｇ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ）およびＤＣＣ（１４０ｍｇ）を、塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。反応物を、室温で４６時間攪拌した。次いで、その溶媒を真空下にて除去し、そのシロップ状物に、１，４ジオキサン１５ｍｌを加えた。濾過した後、その濾液を、真空下にて過剰の１，４ジオキサンを除去することにより、濃縮した。その生成物をジエチルエーテル２００ｍｌで沈殿し、５分間攪拌し、そして濾過により集めた。その生成物を、真空下にて、一晩乾燥した。収量：２．６ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ  ｍ，ＰＥＧ），４．２０（ｓ，−ＰＥＧ−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ＰＣＬ），１．２８（ｂｒ  ｍ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），１．５５（ｍ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），２．２６（ｔ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），３．９９（ｔ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。
【００８２】
（実施例５）
（８アームポリカプロラクトンｍＰＥＧ２６ｋＤａ（８アーム−ＰＣＬ−ｍＰＥＧ２６ｋＤａ）の調製）
８アーム−ＰＣＬ（１．００ｇ）、分枝ＰＥＧカルボン酸（ＰＥＧ２６ｋＤａ−ＣＯＯＨ、２．５２ｇ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ）およびＤＣＣ（１４０ｍｇ）を、塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。反応物を、室温で約７２時間攪拌した。次いで、その溶媒を真空下にて除去し、そのシロップ状物に、１，４ジオキサン１５ｍｌを加えた。セライトで濾過した後、その濾液を、真空下にて過剰の１，４ジオキサンを除去することにより濃縮した。その生成物をジエチルエーテル２００ｍｌで沈殿し、５分間攪拌し、そして濾過により集めた。その生成物を、真空下にて、一晩乾燥した。収量：３．１ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５（ｂｒ  ｍ，ＰＥＧ），１．２８（ｂｒ  ｍ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），１．５５（ｍ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），２．２６（ｔ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），３．９９（ｔ，−ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。
【００８３】
（実施例６）
（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＢＣＤ−ＰＣＬ）で開始したポリカプロラクトンの重合）
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＢＣＤ；１００置換）を、Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、そのまま使用した。ε−カプロラクトン（ＣＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＣａＨ２で脱水し真空下にて蒸留することにより、精製した。精製した生成物を、Ｎ２雰囲気下にて、−２０℃で、使用するまで保存した。２−エチルヘキサン酸第一スズ（ＳｎＯｃｔ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および他の全ての試薬を、そのまま使用した。
【００８４】
丸底フラスコにて、１００℃で、１時間にわたって、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＢＣＤ、１．４５グラム、１ｍｍｏｌ）を真空乾燥し、そして無水Ｎ２でパージした。このフラスコに、注射器を使用して、精製したε−カプロラクトン（４２グラム、０．３６８ｍｏｌ）を加えた。２−エチルヘキサン酸第一スズ（ＳｎＯｃｔ、Ａｌｄｒｉｃｈ）３２ミリグラムを加え、その混合物を２４時間攪拌した。この試薬混合物は、色が著しく変化することなく、粘稠になった。この混合物を冷却しつつ、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた。その重合体を、約２Ｌのイソプロパノール（ＩＰＡ）を加えることにより、沈殿させた。その沈殿物を濾過により集め、そしてベンゼンに再溶解し、そして２日間凍結乾燥した。収量３７ｇ（８６％）。
【００８５】
（実施例７）
（ＢＣＤ−ＰＣＬ（ＢＣＤ−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａ）に結合したＰＥＧ２の調製）
ＢＣＤ−ＰＣＬ（１グラム）を、１，２−ジクロロエタン（またはジクロロメタン）２０ｍｌ中にて、ＰＥＧ２−カルボン酸（ＭＷ＝６，０００）３．８ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．８６６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．１２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール０．０６８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）と混合し、そして４８時間攪拌した。その溶媒を真空下にて除去し、残留しているゴム状物質を１，４−ジオキサン４０ｍｌに溶解した。不溶な物質を濾過により除去し、その溶液をジエチルエーテル４００ｍｌに加えた。その沈殿物を濾過し、そして真空下にて、４８時間乾燥した。収量：４．２グラム（８８％）。
【００８６】
（実施例８）
（マルチアームＰＰＯ−ＰＥＧのビスホスホネート誘導体の合成）
８アームＰＰＯ−ＰＥＧ（１８ｋＤａ）（スクシンイミジルカーボネート）８：
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の８アームＰＰＯ−ＰＥＧ（１８ｋＤａ）（１５．０ｇ、約０．８３ｍｍｏｌ）を、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７０ｍｌ）で処理した。その反応物を、室温で、アルゴン雰囲気下にて、一晩攪拌した。この反応物を乾固するまで濃縮し、その残留物をジクロロメタン（約２００ｍｌ）に溶解した。その透明な溶液を、リン酸ナトリウムの１０％溶液、塩化ナトリウム（２×２００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その溶媒を除去して、８アームＰＰＯ−ＰＥＧ（１８ｋＤａ）−（α−スクシンイミジルカーボネート）８（１５．０ｇ、約１００％）を得た。
８アームＰＰＯ−ＰＥＧ（１８ｋＤａ）（ＡＨＢＤＰ）５：
８アームＰＰＯ−ＰＥＧ（１８ｋＤａ）−（α−スクシンイミジルカーボネート）８（１０．０ｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−二リン酸ジテトラブチルアンモニウム塩（ＡＨＢＤＰ）（２．９６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．８ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）で処理した。その無色透明な溶液を、アルゴン雰囲気下にて、一晩攪拌した。この溶液を乾固するまで濃縮し、その残留ゴム状物を水（１００ｍＬ）に溶解し、そのｐＨを１１に調節した。その塩基性溶液を、室温で、２時間攪拌した。次いで、この溶液をＨＣｌでｐＨ７．０に調節し、そしてＩＲ  １２０カラム（７５ｍｌ）に通した。その水を、真空中で、約５０℃で除去して、ゴム状物として、その生成物を得た。真空中でさらに乾燥することに続いて、Ｅｔ２Ｏと共にＣＨ２Ｃｌ２で倍散することにより、ワックス状固形物（４．５ｇ）として、この生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ１．０４（ｄ，２８０Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２），１．５９−１．７６（ｍ，１２．５Ｈ，ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．７６−１．９４（ｍ，１２．４Ｈ，ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．８８−２．９９（ｍ，１２．９Ｈ，ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），３．５１（ｂｓ，１１９１Ｈ，ＰＥＧ骨格），４．０３（ｔ，１３Ｈ，Ｊ４．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ），７．１６（ｔ，５．０Ｈ，Ｊ５．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＨ）。
【００８７】
実施例８は、外部ＰＥＧ重合体の遠位末端に標的化部分を結合したマルチアーム共重合体を合成する方法を説明する。
【００８８】
（実施例９）
（シクロスポリンＡ装填８アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａの調製）
ガラス製バイアルにて、シクロスポリンＡ（６ｍｇ）および８アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａ６０ミリグラム（薬剤／重合体の重量比、１／１０）を、塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解した。その溶液を、アルゴン下にて、乾燥した。乾燥した固形物を、アルゴン下にて、５５℃で、２時間加熱した。次いで、その溶融物を室温まで冷却し、真空下にて一晩置き、そして小粒子に縮小した。これらの粒子に、１ｍｌのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）を加え、得られた混合物を０．２μｍ注射器フィルターで濾過した。シクロスポリンＡの濃度は、ＨＰＬＣにより、５．５ｍｇ／ｍｌであった。
【００８９】
（実施例１０）
（パクリタキセル装填８アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａの調製）
パクリタキセル（６ｍｇ）および８アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａ（６０ｍｇ）（薬剤／重合体の重量比、１／１０）を、塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解した。その溶液を、アルゴン下にて、乾燥した。乾燥した固形物を、アルゴン下にて、５５℃で、２時間加熱した。次いで、その溶融物を室温まで冷却し、真空下にて一晩置き、そして小粒子に縮小した。これらの粒子に、１ｍｌのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）を加えた。得られた混合物を０．２μｍ注射器フィルターで濾過した。パクリタキセルの濃度は、ＨＰＬＣにより、４．５ｍｇ／ｍｌであった。
【００９０】
（実施例１１）
（ＰＰＯ−ＰＥＧマルチアーム共重合体での薬剤の溶解性）
数種の薬剤分子について、５０ｍｇのＰＰＯ−ＰＥＧブロック共重合体１００５０／薬剤処方物を、１０重量％の薬剤装填で、１ｍｌのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に溶解した。２時間混合した後、その混合物を０．２μｍ注射器フィルターで濾過した。その濾液中の薬剤濃度は、標準曲線を使用して、ＨＰＬＣまたはＵＶで決定した。その結果は、表２に載せている。表２で記しているように、各場合において、その薬剤をマルチアームＰＰＯ−ＰＥＧブロック共重合体に取り込むと、緩衝溶液中の薬剤の溶解性が大きく上昇した。
【００９１】
【表２】
2004531627.tif 000008
（実施例１２）
（分解性マルチアームブロック共重合体の分解研究）
分解性疎水性セグメントを有するマルチアームＰＥＧブロック共重合体の各々を、１〜４重量％の最終濃度まで、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）またはラット血清のいずれかに溶解した。その溶液を、インキュベータ中にて、３７℃で置いた。この共重合体および遊離ＰＥＧの濃度を、ＨＰＬＣにより、指定時間間隔でモニターした。ラット血清の溶液については、この共重合体およびＰＥＧを、まず、塩化メチレンで抽出し、次いで、ＨＰＬＣで分析し、一方、緩衝液の溶液については、ＨＰＬＣにより、分析を直接行った。表３で示すように、一次反応速度論に基づいて、半減期（ｔ１／２）を計算した。このデータにより、試験した重合体の全ては、その重合体の構造に依存して、種々の分解速度で、ラット血清およびリン酸緩衝液の両方で分解性であることが明らかである。ＰＥＧセグメントを長くするほど、分解半減期が長くなる傾向があった。
【００９２】
【表３】
2004531627.tif 000009
（実施例１３）
（ＰＰＯ−ＰＥＧマルチアームブロック共重合体を使用する薬剤放出研究）
水性媒体中にて、溶解性親油性／疎水性薬剤とマルチアームＰＰＯ−ＰＥＧブロック共重合体との錯体は、その薬剤をゆっくりと放出する。この水不溶性薬剤は、時間の経過と共に、この処方物から沈殿する。これらの薬剤の放出プロフィールを、２３℃で、時間の関数として、溶解した薬剤の濃度を決定することにより、研究した。各時間間隔にて、０．２μｍ注射器フィルターにより、アリコートを濾過し、薬剤の濃度を、ｒｐ−ＨＰＬＣまたはＵＶ法で測定した。例えば、この溶解性ＭＮＩＰＤ／ＰＰＯ−ＰＥＧ処方物からのＭＮＩＰＤの放出は、１００μｌの溶液を取り出し、水１０００μｌに希釈し（その時点で、この薬剤が溶解する）、０．２μｍフィルターで濾過し、そしてその濾液の４６５ｎｍでの吸光度を測定することにより測定した。薬剤放出曲線を、図２〜７に示す。
【００９３】
図２では、ＰＰＯ−ＰＥＧマルチアーム共重合体６０３５および６０７０からの薬剤（ＭＮＩＰＤ）の放出速度と、マルチアームＰＥＧ（４−アームおよび８−アーム）およびＴｗｅｅｎ  ８０からのＭＮＩＰＤの放出速度との比較が示されている（表１を参照）。ＭＮＩＰＤは、方法１により、これらの重合体に装填した。このＭＮＩＰＤ／重合体処方物をリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）に溶解した後、この薬剤の放出を、４６５ｎｍにて、ＵＶで追跡した。この薬剤は、Ｔｗｅｅｎ  ８０よりも共重合体６０３５および６０７０からの方がゆっくりと放出された。４−および８−アームＰＥＧでの溶解性は低く、その薬剤は、これらの重合体から急速に放出された。
【００９４】
７種の重合体からのシンバスタチンの放出プロフィールを、図３に示す。シンバスタチンを、方法Ｉの重合体に装填した。リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）に溶解した後、この薬剤の放出を、ＨＰＬＣで追跡した。ブロック共重合体１００５０および１００３７からは、長時間にわたる放出プロフィールが観察され（表１を参照のこと）、一方、ＰＥＧ（４−アームおよび８−アーム）、１３０７およびＰＰＯ−ＰＥＧ６０３５からの放出は、著しく急速であった。これらのマルチアームＰＥＧ分子およびＰＰＯ−ＰＥＧ６０７０における溶解性は、非常に低かった。
【００９５】
図４では、その共重合体のＰＥＧ部分の遠位末端に結合したビスホスホネート標的化基を有する、ＰＰＯ−ＰＥＧ共重合体１００５０からのシンバスタチンの放出プロフィールが示されている。シンバスタチンを、方法Ｉにより、この共重合体のビスホスホネート誘導体に装填した。この薬剤／共重合体処方物をリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）に溶解した後、その薬剤の放出を、ＨＰＬＣで追跡した。この薬剤は、約８０時間にわたって放出された。
【００９６】
図５では、共重合体１００５０および８−アームＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体からのパクリタキセルの放出プロフィールの比較が示されている。パクリタキセルを、方法Ｉにより、この共重合体に装填した。リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）に溶解した後、この薬剤の放出を、ＨＰＬＣで追跡した。より多くの薬剤装填は、８−アームＰＬＡ−ＰＥＧブロック共重合体を用いて可能であった。
【００９７】
図６では、種々の共重合体からのインドメタシンの放出プロフィールの比較が示されている。インドメタシンを、方法Ｉにより、この共重合体に装填した。リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）に溶解した後、この薬剤の放出を、ＨＰＬＣで追跡した。マルチアームブロック共重合体、およびマルチアームＰＥＧにより、薬剤溶解性が向上した。これらの共重合体のいずれからも、殆どまたは全く放出は観察されなかった。
【００９８】
図７では、ＰＰＯ−ＰＥＧ共重合体１００５０および１００３７中の２つの濃度でのピバロイルオキシメチルブチレートの比較放出プロフィールが示されている。ピバロイルオキシメチルブチレートを、方法ＩＩＩにより、これらの共重合体に装填した。リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）に溶解した後、この薬剤の放出を、ＨＰＬＣで追跡した。両方の共重合体から、長時間にわたる放出が観察された。
【００９９】
（実施例１４）
（分解性８−アームＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａからのサイクロスポリンＡの放出プロフィール）
実施例９で調製した溶液を、３７℃でインキュベートした。指定時間間隔で、試料１０μｌを引き出し、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）で希釈した。この溶液を０．２μｍ注射器フィルターで濾過した。その濾液を、サイクロスポリンＡ濃度について、ｒｐ−ＨＰＬＣにより分析した。溶液対時間での溶解性サイクロスポリンＡ濃度を、図８で示す。このデータは、このブロック共重合体がサイクロスポリンＡを溶液中で長時間にわたって保持してその薬剤を徐放する性能を図示している。
【０１００】
（実施例１５）
（分解性８−アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａからのパクリタキセルの放出プロフィール）
実施例１０で調製した溶液を、３７℃でインキュベートした。指定時間間隔で、試料１０μｌを引き出し、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．０）で希釈した。この溶液を０．２μｍ注射器フィルターで濾過した。その濾液を、パクリタキセル濃度について、ｒｐ−ＨＰＬＣにより分析した。溶液対時間での溶解性パクリタキセル濃度を、図９で示す。このデータは、このブロック共重合体がパクリタキセルを溶液中で長時間にわたって保持してその薬剤を徐放する性能を図示している。
【０１０１】
（実施例１６）
（マウスのＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺癌異種移植片におけるパクリタキセル装填８−アームＰＬＡ−ｍＰＥＧ５ｋＤａの抗腫瘍研究）
胸腺欠損ヌードマウスに、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺癌を皮下移植した。この腫瘍が約１７５ｍｇに成長した後、尾静脈を経由して、マウスに、パクリタキセル装填８−アームＰＬＡ−ｍＰＥＧ５ｋＤａの水性処方を注射した。このマウスを、生存状況について、毎日観察した。腫瘍の重量および体重を、週２回、記録した。各腫瘍の寸法をカリパスで測定し、幅が広い楕円形のための式を使用して、腫瘍質量に変換した。比較のために、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）中）および対照の標準処方もまた、使用した。これらの結果を、図１０で示す。このデータから、この８−アームＰＬＡ−ｍＰＥＧブロック共重合体／薬剤処方（これは、図１０において、ＵＭ−Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌと呼ばれる）により示される腫瘍成長の阻止が標準Ｔａｘｏｌ（登録商標）処方に匹敵することが明らかとなる。
【０１０２】
（実施例１７）
（マウスでのマルチアームブロック共重合体の耐性研究）
５日間（１〜５日目）にわたって、胸腺欠損ヌードマウスに、５００〜２０００ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲の投薬量を静脈投与した。表４で示すように、全ての投薬量は、よく耐性があった。
【０１０３】
【表４】
2004531627.tif 000010
（実施例１８）
（動的光散乱研究）
（ミセル調製：）
直鎖ＰＥＧ−ＰＬＡ、８−アーム−ＰＬＡ−ＰＥＧ５ｋ、８−アーム−ＰＬＡ−ＰＥＧ２６ｋＤａ、８−アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ５ｋおよび８−アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａを含む群から選択されたブロック共重合体（０．１４ｇ）を、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２０ｍｌに溶解した。この重合体を溶解し易くするために、この溶液を暖めた。この溶液を、０．２μｍ濾過後、予め膨張した透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｒｏｌ，ＭＷＣＯ６０００〜８０００）に置いた。透析は、２４時間にわたって、脱イオン水で実行した。水は、その最初から、１、２、４および７時間で変えた。調製したミセル溶液を、使用するまで、４℃で保存した。
【０１０４】
（パクリタキセルを装填したミセル：）
２つの方法で、この溶液に、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を装填した。方法１：上記のように調製したミセル溶液（１０ｍｌ）に、パクリタキセルのＣＨＣｌ３溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬを滴下した。１６時間激しく攪拌した後、吸引により、この溶液から、ＣＨＣｌ３を除去した。この溶液を０．２μｍのメンブレンで濾過した。方法２：上記のようにして、ブロック共重合体（０．１４ｇ）およびパクリタキセル（５ｍｇ）をＤＭＡｃに溶解し、そして透析した。透析後、この溶液を０．２μｍ膜で濾過した。
【０１０５】
（動的光散乱（ＤＬＳ）：）
ミセルの大きさおよび分布を、動的光散乱により測定した。その試料を、この測定前、０．２μｍの細孔サイズの膜で濾過した。この測定は、２５℃で実行した。その粒子の大きさおよび多分散性は、これらのミセルが球形であるとの仮定に基づいて、累積分析法により、決定した。図１１は、動的光散乱結果の一例を提供する。表５、６および７は、光散乱で決定したミセルの大きさおよびパクリタキセルを装填したミセルおよび装填していないミセルについての多分散性を提供する。
【０１０６】
【表５】
2004531627.tif 000011
【０１０７】
【表６】
2004531627.tif 000012
【０１０８】
【表７】
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上記データから、このマルチアームブロック共重合体構造の有効直径は、この薬剤を装填した後、大きくなることが明らかである。
【０１０９】
（実施例１９）
（動的光散乱によるミセル凝集の評価）
透析方法により、ＢＣＤ−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａ、８−アーム−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａおよび直鎖ＰＥＧ−ＰＣＬ（分子量５，０００−５，０００）のミセル溶液を調製した。直鎖ＰＥＧ−ＰＬＡについて、凝集体の形成を避けるために、この透析前に、ＤＭＡｃの重合体溶液に水２０ｍＬを滴下することにより、この重合体溶液を水と混合した。ミセル溶液の濃度は、２．８８〜３．３４ｍｇ／ｍｌの範囲であった（表８を参照）。
【０１１０】
これらのミセル溶液を、２４時間にわたって、約２．５ｍｌの５％ＳＤＳ溶液で処理した。界面活性剤（ＳＤＳ）の添加前後のミセル溶液を、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ９０  Ｐｌｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを使用して、０．２μｍ注射器フィルターで濾過した後、特徴付けた。表４は、このＤＬＳ累積分析結果を要約している。これらのミセルの累積直径は、このＳＤＳを添加する前、１９〜３５ｎｍの範囲であった。このＤＬＳ測定はまた、濾過せずに実行し、これらのマルチアームブロック共重合体には、ミセル特性の変化が殆ど見られなかった。ＢＣＤ−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａは、ＳＤＳの添加の前後で、ミセル特性の変化が最も少なかった。他のミセルでは、大きさの変化が劇的であり、カウント速度の減少が著しかった。ＢＣＤ−ＰＣＬ−ＰＥＧ２６ｋＤａミセルのカウント速度は、３０％低下した。これは、ミセルの解離よりもむしろミセル溶液の希釈が原因であったと思われる。アーム数が多いマルチアームＰＥＧブロック共重合体は、凝集しにくい。
【０１１１】
このデータは、本発明のマルチアームブロック共重合体のアーム数が多くなると、従来の直鎖ミセルと同じ様式で、これらの共重合体ま疎水性コアが凝集する傾向が減ることを示唆している。アーム数が多いマルチアーム共重合体では、凝集が起こることが少ないので、界面活性剤を加えて脱凝集することが少ない。対照的に、本発明の小さいブロック共重合体および直鎖ミセルは、大きく凝集する傾向にあり、それにより、この界面活性剤により、凝集の適度な破壊が起こる。
【０１１２】
【表８】
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本発明に関係している当業者には、前述の記述および付属した表で提示された教示の利点を伴って、本発明の多く改良および他の実施形態が想起される。従って、本発明は、開示された特定の実施形態には限定されず、改良および他の実施形態は、添付の請求の範囲の範囲内に含まれると解釈されると理解できるはずである。本明細書中では、特定の用語が使用されているものの、それらは、一般的で説明的な意味で使用されており、限定する目的ではない。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
それゆえ、本発明を一般的用語において記述したが、今ここで、添付の図面を参照する。
【図１】図１は、本発明のマルチアームブロック共重合体の１実施形態の構造の例示である。
【図２】図２は、いくつかの重合体組成物での薬剤３，４−ジ−［１−メチル−６−ニトロ−３−インドリル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＭＮＩＰＤ）の放出プロフィールを提供する。
【図３】図３は、いくつかの重合体組成物での薬剤シンパスタチンの放出プロフィールを提供する。
【図４】図４は、マルチアームブロック共重合体の例示的なビスホスホネート誘導体中でのシンパスタチンの放出プロフィールを提供する。
【図５】図５は、本発明の２種のマルチアームブロック共重合体実施形態での薬剤パクリタキセルの放出プロフィールを提供する。
【図６】図６は、いくつかの重合体組成物での薬剤インドメタシンの放出プロフィールを提供する。
【図７】図７は、本発明の２種のマルチアームブロック共重合体実施形態での薬剤ピバロキシメチルブチレートの放出プロフィールを提供する。
【図８】図８は、本発明のマルチアームブロック共重合体実施形態での薬剤シクロスポリンＡの放出プロフィールを提供する。
【図９】図９は、本発明のマルチアームブロック共重合体実施形態での薬剤パクリタキセルの放出プロフィールを提供する。
【図１０】図１０は、従来のＴａｘｏ１（登録商標）処方に対して、本発明の８アームポリ（ラクチド）−ｍＰＥＧブロック共重合体／Ｔａｘｏｌ（登録商標）処方の、肺腫瘍増殖に対するインビボ効果の比較を提供する。
【図１１】図１１は、動的光散乱（ＤＬＳ）データの一例である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531627.tif 000082
2004531627.tif 000083
【国際調査報告】
2004531627.tif 000084
2004531627.tif 000085
2004531627.tif 000086
2004531627.tif 000087