(57)【要約】本発明は、泌尿器障害、例えば不安定又は過活動膀胱を治療する一方で、口渇、消化不良及び涙流減少の発生を最小限にするための方法、好ましくは経口方法に関する。本発明の方法は、哺乳類、好ましくはヒトに抗ムスカリン様作用剤、例えばトルテロジンの薬学的有効用量を必要なときに経口投与することを含み、これによって切迫及び／又は頻度の症状軽減が達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安定又は過活動膀胱を有する哺乳類に必要なときに抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を経口投与し、これによって切迫及び／又は頻度の症状軽減が達成される医薬品の製造における、抗ムスカリン様作用剤の使用。
【請求項２】
抗ムスカリン様作用剤がトルテロジン及び関連化合物から選択される１種又はそれ以上の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物がトルテロジン又はその製薬上許容される塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
抗ムスカリン様作用剤がオキシブチニン、ダリフェナシン、ソリフェナシン並びにその製薬上許容される塩及び誘導体から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
哺乳類がヒトである、請求項１〜４の何れかに記載の使用。
【請求項６】
制御放出性錠剤又はカプセルとして投与される薬学的有効用量が２ｍｇ又は４ｍｇの抗ムスカリン様作用剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
抗ムスカリン様作用剤の二つの薬学的有効用量を毎日８〜１２時間の間隔で投与する、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
即時放出性錠剤又はカプセルとして投与される薬学的有効用量が１ｍｇの抗ムスカリン様作用剤である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
制御放出性錠剤又はカプセルとして投与される薬学的有効用量が１ｍｇ又は２ｍｇの抗ムスカリン様作用剤である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を８時間の間隔以内に服用させる、請求項１〜５又は請求項７〜９の何れかに記載の使用。
【請求項１１】
抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を９時間の間隔以内に服用させる、請求項１〜５又は請求項７〜９の何れかに記載の使用。
【請求項１２】
抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を１０時間の間隔以内に服用させる、請求項１〜５又は請求項７〜９の何れかに記載の使用。
【請求項１３】
抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を１１時間の間隔以内に服用させる、請求項１〜５又は請求項７〜９の何れかに記載の使用。
【請求項１４】
抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を１２時間の間隔以内に服用させる、請求項１〜５又は請求項７〜９の何れかに記載の使用。
【請求項１５】
哺乳類に抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を必要なときに経口投与し、これによって切迫及び／又は頻度の症状軽減が達成されることを含む、哺乳類の不安定又は過活動膀胱を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の泌尿器障害、例えば不安定又は過活動膀胱を治療する一方で、有害徴候及び副作用、例えば口渇、消化不良及び涙流減少の発生を最小限にするための経口方法に関する。これらの方法は、哺乳類にトルテロジン又は関連化合物の薬学的有効用量を必要なときに経口投与することを含み、これによって切迫及び／又は頻度の症状軽減が達成される。
【背景技術】
【０００２】
成人人口の相当の部分(５〜１０％)が尿失禁を患っており、そして特に、いわゆる急迫性尿失禁の罹病率は年をとるにつれて増加する。不安定又は過活動膀胱の症状は、急迫性尿失禁、切迫及び尿意頻度を含む。不安定又は過活動膀胱は、膀胱の筋層を形成する平滑筋繊維束（排尿筋）が膀胱の充満期中に制御されずに収縮することにより引き起こされると考えられる。これらの収縮はコリン作用性ムスカリン性受容体により主に制御され、そして不安定又は過活動膀胱の薬物治療はムスカリン性受容体拮抗剤に基づいている。
【０００３】
膀胱筋が不適切に収縮する理由は、多くの場合に明確でない。一部の人々にとって、それは、脳から膀胱に伝わる神経信号の問題のためである場合がある。手術又は妊娠は、軽度の神経損傷を引き起こす。この筋肉は、正常なものよりも頻回に、かつ不適切な時に圧搾又は収縮する。尿が膀胱を満たしたときに静止したままである代わりに、排尿筋は膀胱が尿で満たされつつある間に収縮する。これは、膀胱が満たされていないときでさえ、突然の、また時として抑えがたく緊迫した尿意をもよおさせる。
【０００４】
過活動膀胱は種々の泌尿器障害を包含し、これらの障害には、過活動排尿筋（排尿筋不安定、排尿筋過反射）及び神経性尿意促迫、並びに排尿筋過活動の症状、例えば急迫性尿失禁、切迫及び尿意頻度、及びＬＵＴＳ（下部尿路症状、これらは閉塞性泌尿器症状、例えば遅い排尿、排尿が終わったときの尿滴下、排尿不能及び／又は許容される速度で排尿するための緊張の必要性、又は刺激症状、例えば頻度及び／又は切迫を含む）が包含される。また、尿意頻度、切迫及び／又は急迫性尿失禁をもたらす他の状態が含まれる。過活動膀胱は夜間多尿及び混合尿失禁をも包含する。過活動膀胱は排尿筋不安定にしばしば関連する一方で、膀胱機能の障害は、中枢神経系の神経障害（排尿筋過反射）のためである場合もあり、これらの障害には脊髄及び脳の病変、例えば多発性硬化症及び卒中が含まれる。過活動膀胱の症状はまた、例えば、男性の膀胱排尿障害（通常は前立腺肥大による）、間質性膀胱炎、巣状膀胱癌による局所浮腫及び刺激、骨盤への放射線療法による放射線性膀胱炎、及び膀胱炎に起因することもある。
【０００５】
特許請求した方法により治療できる特定の泌尿器障害は、頻度、切迫及び夜間多尿を包含する乾燥性過活動膀胱である。
【０００６】
抗ムスカリン様作用化合物は、泌尿器障害、例えば不安定又は過活動膀胱の治療のために開発されてきた。薬剤の選択は、以前はオキシブチニン（例えば、Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）として市販されている）であった。典型的には、持続放出性製剤の場合には１日当たり５〜１５ｍｇ、又は即時放出性製剤の場合には１日当たり５〜３０ｍｇが患者に投与される。しかしながら、最近になって、改善されたムスカリン性受容体拮抗剤であるトルテロジン、すなわち、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−３−フェニルプロパンアミンが、急迫性尿失禁、尿意切迫及び尿意頻度を包含する症状を有する不安定又は過活動膀胱を治療するために市販されるようになった。治療効果に著しく寄与するトルテロジン及びその主要な活性代謝物、すなわちトルテロジンの５−ヒドロキシメチル誘導体の両者は、特に口渇を引き起こす傾向に関して、オキシブチニンよりも副作用がかなり少ない。トルテロジンは、膀胱における効力がオキシブチニンと同等であるが、唾液腺のムスカリン性受容体に対するその親和性は、オキシブチニンの親和性の八分の一である;例えば、Nilvebrant L., et al.; European Journal of Pharmacology 327 (1997) 195-207 参照。ヒトにおけるトルテロジンの選択的効果は、Sthal, M. M. S., et al., Neurourology and Urodynamics 14 (1995) 647-65 及び Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7 (1995) 287-295 に記載されている。現在、トルテロジンは、多数の国で尿失禁の治療のためにＤｅｔｒｏｌ（登録商標）の名称で販売されており、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（今はＰｆｉｚｅｒの一部）により市場に出されている。
【０００７】
上記のように、トルテロジンの化学名は(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−３−フェニルプロパンアミンである。「関連化合物」という用語は、トルテロジンの主要な活性代謝物、すなわち(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−(２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル)−３−フェニルプロパンアミン；トルテロジンに対応する(Ｓ)−エナンチオマー、すなわち(Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−３−フェニルプロパンアミン；(Ｓ)−エナンチオマーの５−ヒドロキシメチル代謝物、すなわち(Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−(２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル)−３−フェニルプロパンアミン；並びにトルテロジンに対応するラセミ体、すなわち(Ｒ,Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−３−フェニルプロパンアミン；及びこれらの化合物の製薬上許容される塩、並びにそのプロドラッグ形態を包含することを意味する(例えばＷＯ９９／５８４７８参照)。具体的にはトルテロジンＬ−タルタレートが包含される。
【０００８】
別のトルテロジン関連化合物は、フェソテロジン、すなわち (２−[(１Ｒ)−３−[ビス(１−メチルエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]−４−ヒドロキシメチルフェニル)イソブチレート、又は別名Ｒ−(＋)−イソ酪酸２−(３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル)−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルであり、これは欧州特許出願ＥＰ１０７７９１２に開示されている。
【０００９】
トルテロジン、その対応する(Ｓ)−エナンチオマー及びラセミ体、並びにその製造は、例えばＵＳ−Ａ−５,３８２,６００（ＷＯ８９／０６６４４）に記載されている。トルテロジンの活性な(Ｒ)−５−ヒドロキシメチル代謝物（並びに(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル代謝物）の記載については、ＵＳ−Ａ−５,５５９,２６９（ＷＯ９４／１１３３７）を参照することができ、これは尿失禁を治療する場合にこの化合物が有用であることも開示している。(Ｓ)−エナンチオマー、その非コリン作用性鎮痙活性、並びに泌尿器及び胃腸障害の治療における使用は、ＷＯ９８／０３０６７に記載されている。
【００１０】
「薬学的有効量」又は「薬学的有効用量」という用語は、本明細書で用いられるように、所望の治療方式により所望の治療効果又は応答を誘発する抗ムスカリン様作用化合物、例えばトルテロジン又は関連化合物の量を意味する。トルテロジン又は関連化合物の好ましい薬学的有効量又は用量は、尿意切迫及び／又は尿意頻度の症状緩和を達成する量である。
【００１１】
現在市販されているトルテロジンの投与形態は、即時放出のためのフィルムコート錠剤及び制御放出のためのカプセル又はフィルムコート錠剤である。即時放出性錠剤は、胃腸管での即時放出のためには１ｍｇ又は２ｍｇのトルテロジンＬ−タルタレートを含む。毎日１回投与する経口制御放出性製剤のためのカプセル又はフィルムコート錠剤は、２ｍｇ又は４ｍｇ又は６ｍｇのトルテロジン又は関連化合物の投与量を有する。推称される投与量は、長期使用のために通常は毎日２回２ｍｇである。上記のように、副作用、例えば口渇は、オキシブチニンの場合よりも非常に少ないが、より高い投与量では特に、副作用が依然として存在する。
【００１２】
他の抗ムスカリン様作用剤は、例えば、オキシブチニン（Ｊ＆Ｊ）、ダリフェナシン（ＥＰ３８８０５４； Novaritis）、ソリフェナシン（Ｙ−９０５； Yamanouch； Fujii, T. et al (2000) Gen. Pharmacol. 35(2), 71-75; Ikeda, K. et al (2002) Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 366, 97-103）並びにその製薬上許容される塩及び誘導体を包含する。
【００１３】
さらに他の抗ムスカリン様作用剤は、例えば、ＷＯ０３／０８７０９６、ＪＰ２００３２６７９７７、ＷＯ０３／０８７０９４、ＷＯ０３／０６４４１７、ＷＯ０３／０６４４１８、ＷＯ０３／０６４４１９及びＥＰ７３３６２１に見出すことができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明において、予想外にも、哺乳類に必要なときにトルテロジン又は関連化合物を低用量で投与することにより、トルテロジンの高用量に関連することのある口渇、消化不良及び涙流減少の発生を最小限にできることを見出した；好ましくは、二つの薬学的有効用量を、毎日８〜１２時間以内の投与間隔以内で投与する。換言すれば、トルテロジン又は関連化合物を必要なときに低用量で投与することは、より少ない副作用を生じるが、切迫及び／又は頻度の症状緩和が達成されることを見出した。
【００１５】
消費者は、薬物療法の必要性が差し迫っている場合及び／又は患者が活動的ライフスタイルを有する場合には特に、代替投与方法を絶えず必要とする。従って、本発明の投与方法は、これら上記消費者を治療する際に特に有益であろう。さらに、患者のライフスタイルの観点から見て、本発明の方法はまた、長期投与、例えば、毎日２×２ｍｇのトルテロジンの永続的投与を必要とする普通の以前に推奨された投与方法よりも便利であろう。
【００１６】
これら及び他の目的のために、本発明の課題は、上記泌尿器障害、例えば尿意切迫及び／又は頻度などから生じる症状の症状軽減をもたらす投与方法を提供することである。
【００１７】
また、本発明の課題は、投与の代替方法を伴い、そして活動的ライフスタイルに適合する、哺乳類の泌尿器障害の治療方法を提供することである。
【００１８】
従って、本発明の一つの実施形態は、泌尿器障害、例えば不安定又は過活動膀胱を有する哺乳類に必要なときに抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を経口投与し、これによって切迫及び頻度の症状軽減が達成される医薬品の製造における、抗ムスカリン様作用剤の使用である。好ましくは、抗ムスカリン様作用剤は、トルテロジン若しくは関連化合物又はその製薬上許容される塩であり、よりいっそう好ましくは、トルテロジンＬ−タルタレートである。本発明の別の好ましい実施形態において、抗ムスカリン様作用剤は、オキシブチニン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、又はこれらの化合物の任意のものの製薬上許容される塩若しくは誘導体から選択される。
【００１９】
好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、抗ムスカリン様作用剤、好ましくはトルテロジン若しくは関連化合物又はその製薬上許容される塩、最も好ましくはトルテロジンＬ−タルタレートの薬学的有効用量を、毎日２回８〜１２時間の間隔で投与する、本発明に係る使用である。好ましくは、抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量は即時放出性錠剤又はカプセルとして投与される１ｍｇであり、又は抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量は制御放出性錠剤又はカプセルとして投与される１ｍｇ又は２ｍｇである。好ましくは、抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を、毎日２回、８時間、９時間、１０時間、１１時間又は１２時間の間隔以内に投与する。本発明の別の実施形態において、抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量は、必要なときに又は１日１回、制御放出性錠剤又はカプセルとして投与される２ｍｇ又は４ｍｇである。
【００２１】
従って、本発明の別の実施形態は、哺乳類に抗ムスカリン様作用剤の薬学的有効用量を必要なときに経口投与し、これによって切迫及び／又は頻度の症状軽減が達成されることを含む、哺乳類の泌尿器障害、例えば不安定又は過活動膀胱を治療する方法である。好ましくは、抗ムスカリン様作用剤は、トルテロジン若しくは関連化合物又はその製薬上許容される塩であり；よりいっそう好ましくは、トルテロジンＬ−タルタレートである。本発明の別の好ましい実施形態において、抗ムスカリン様作用剤は、オキシブチニン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、又はこれらの化合物の任意のものの製薬上許容される塩若しくは誘導体である。
【００２２】
本方法の最も好ましい実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００２３】
本発明に係る方法の一つの好ましい実施形態において、抗ムスカリン様作用剤、好ましくはトルテロジン又は関連化合物の二つの薬学的有効用量を、８〜１２時間以内の投与間隔で投与する。
【００２４】
本方法の一つの好ましい実施形態において、抗ムスカリン様作用剤、好ましくはトルテロジン又は関連化合物の薬学的有効用量は、即時放出性錠剤又はカプセルとして投与される１ｍｇである。
【００２５】
本方法の別の好ましい実施形態において、抗ムスカリン様作用剤、好ましくはトルテロジン又は関連化合物の薬学的有効用量は、制御（持続）放出性錠剤又はカプセルとして投与される１ｍｇ又は２ｍｇである。
【００２６】
本方法の別の好ましい実施形態において、抗ムスカリン様作用剤、好ましくはトルテロジン又は関連化合物の薬学的有効用量は、制御（持続）放出性錠剤又はカプセルとして投与される２ｍｇ又は４ｍｇである。
【００２７】
本方法の最も好ましい実施形態において、上記投与間隔は、８時間、９時間、１０時間、１１時間又は１２時間以内である。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、哺乳類にトルテロジン又は関連化合物の薬学的有効用量を必要なときに経口投与し、これによって切迫及び／又は頻度の症状軽減が達成されることを含む、哺乳類の不安定又は過活動膀胱を治療する方法である。好ましい態様において、トルテロジン又は関連化合物の薬学的有効用量はトルテロジンＬ−タルタレートから選択される。
【００２９】
下記に本発明を一例としてのみ説明するが、決して本発明を限定しようとするものではない。以下の実施例に詳細に記載する方法に加えて、当業者により日常的に応用される方法が用いられる。
【実施例１】
【００３０】
研究の目的は、任意抽出した二重盲検プラセボ対照試験において女性の尿意切迫及び頻度を治療する際の、トルテロジンタルタレート（Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標））錠２ｍｇ毎日の効力及び安全性を、プラセボに対して評価することである。患者は１ｍｇのトルテロジンb.i.d.（１日２回）又はプラセボを受け、そして投与方式は８〜１２時間毎に１錠の経口で毎日２錠を越えないことであった。治療期間は、５日間の治療前ベースライン相の後の１０日間であった。１３１,５００人の女性がこの研究に含まれ、トルテロジン又はプラセボ群の何れかに任意抽出された。全ての被験者は包括解析（ＩＴＴ）及び安全性分析に対して資格を有した。１０７７人の任意抽出した被験者がパープロトコル分析（per-protocol analysis）に含まれた。
【００３１】
今行っている行動を中止し、かつ１日に少なくとも１回は直ちにトイレに行く必要がある（重症）、又は仕事を終えることはできるが、１日に少なくとも２回はすぐにトイレに行く必要がある（中程度）と定義して、尿意切迫を有する女性が含まれた。頻度は２４時間当たり＞７回の排尿と定義した。平均年齢は４８歳であった。被験者の約８３％が白人であった。二つの治療群は人口統計データに関して比較可能であった。
【００３２】
女性は日記を完成するよう求められ、日記には目覚めていた時間；それぞれの排尿の数及び切迫の重症度、及び１日を通じての失禁エピソードの数、並びに錠剤を服用した時刻を記録させた。女性は、５日間（ベースライン、治療前期間）の後に試験薬剤を用いて始めるよう指示された：８〜１２時間毎に１錠、１日当たり２錠を超えない。
【００３３】
従って、この研究は、尿意切迫及び頻度を有する女性において、トルテロジン１ｍｇ毎日２回、８〜１２時間毎の効力及び安全性を、プラセボと比較して評価するために定められた。主要効力評価項目は下記のとおりであった：
１．  ベースライン期間に対して治療の５日後の、切迫症状の改善に関する被験者の認識、３点カテゴリー尺度（カイ二乗分析）を使用：
２．  治療の最初の５日間に対して５日のベースライン期間の、切迫エピソード（切迫採点スコアが少なくとも１）に関する切迫の毎日平均重症度の中央値。
【００３４】
５点カテゴリー尺度を用いて、それぞれの排尿時に経験した切迫の重症度を０（不快感なし）から４（非常に重症）の範囲で評価した。
【００３５】
副次的効力評価項目は下記のとおりであった：
１．  治療の最初の５日間に対して５日のベースライン期間の、被験者１人当たり１日当たりの切迫エピソードの平均数。
２．  治療の最初の１日に対して５日のベースライン期間の、切迫を伴う排尿エピソード（少なくとも１の採点スコア）に関する被験者１人当たりの平均切迫スコア（切迫の重症度）。
３．  治療の最初の５日間に対して５日のベースライン期間の、被験者１人当たり１日当たりの排尿の平均数。
ベースライン期間に対して治療の１０日後の、症状又は切迫の改善に関する被験者の認識、３点カテゴリー尺度（カイ二乗分析）を使用。
【００３６】
排尿頻度を伴う突然の排尿衝動は多くの成人にとって問題である。切迫症状は最も問題である。従って、検討した主要な変数は、トルテロジン１ｍｇ b.i.d. で治療した被験者における切迫の改善に関する被験者の認識並びに切迫の重症度であった。加えて、排尿の頻度を検討した。なぜならば、これは、過活動膀胱症候群の治療のための薬剤の効力を評価するために一般的に用いられる標準的評価ツールだからである。
【００３７】
二つの集団を効力について分析した：包括解析（ＩＴＴ）及びパープロトコル集団。前者は、処置のために任意抽出した全ての個体を含んでいた。後者は、資格、通院スケジュール、日記の完成及び治療スケジュールに関するプロトコルを行った個体からなっていた。試験薬剤を服用した全ての任意抽出被験者が、安全性分析に含まれた。有害事象の発生を全ての任意抽出被験者について集計した。
【００３８】
この研究から得られたデータを、記述統計学により、並びに効力及び安全性のための二つの治療群の適切なノンパラメトリック及びパラメトリック（ＡＮＯＶＡ）比較により評価した。より具体的には、切迫症状の改善に関する被験者の認識を、コクラン−マンテル−ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を用いて分析して、中枢効果をコントロールした。別に述べない限り、ベースライン変数からの変化を、治療及び中枢効果を含むＡＮＯＶＡモデルにより分析した。治療×中枢 (treatment-by-center) 効果を、元のモデルに治療×中枢論理項を加えることにより評価した。治療×中枢相互作用が０．０５のレベルで検出された場合には、この相互作用が評価されるだろう。相互作用の出所を一つ又は二つの異常中枢まで突き止めることができた場合には、これらの中枢を除いて追加の分析が行われるだろう。
【００３９】
結果：
トルテロジン群は、三つの効力変数について、プラセボ群と比較して有意に高いベースライン重症度を有した：排尿スコアにおける切迫の毎日平均重症度の平均値（１.９９対１.９４、ｐ＝０.０４１）、切迫エピソードスコアに関する毎日平均重症度の平均値（２.１０対２.０６、ｐ＝０.０４６）、使用したパッドの毎日平均数（０.６２対０.４９、ｐ＝０.０５）。これらの不均衡を説明するために、分析モデルにベースライン効果を含ませるための事後論理項 (post hoc) を決定した。
【００４０】
効力の結果：
５日目の切迫症状の改善に関する被験者の認識は、二つの主要効力変数の一つであった。トルテロジン群は、プラセボと比較して統計学的に有意に高い５日目の症状改善を報告した被験者のパーセンテージを有した。同様の結果が１０日目に観察された。
【００４１】
全ての排尿に関する切迫の重症度：トルテロジン群は、１日目を含む全ての分析時点について、プラセボと比較して統計学的に有意に大幅に減少した切迫の重症度を有した。
【００４２】
切迫エピソードに関する切迫の重症度：トルテロジン群は、１日目を含む全ての分析時点について、プラセボと比較して統計学的に有意に大幅に減少した切迫エピソードに関する切迫の重症度を有した。当該の主要な時点（１〜５日目）について、ベースラインからの改善は、トルテロジン群では０.２７及びプラセボ群では０.１９であった。
【００４３】
排尿の数／日：トルテロジン群は、全ての分析時点について、プラセボと比較して統計学的に有意に大幅に減少した排尿の数を有した。例えば１〜５日目について、トルテロジン処理群ではベースラインからの１.５９の減少が達成されたのに対し、プラセボ群ではベースラインからの１.２６だけの減少が達成された（トルテロジンではＮ＝６６０、プラセボではＮ＝６５５）。
【００４４】
切迫エピソードの数／日：トルテロジン群は、全ての分析時点について、プラセボと比較して統計学的に有意に大幅に減少した切迫エピソードの数を有した。
【００４５】
要約すると、トルテロジン群は、プラセボと比較して統計学的に有意に：
・大きいパーセンテージの改善を経験した被験者；
・低い切迫重症度スコア；
・少ない１日当たりの切迫エピソードの数；
・少ない１日当たりの排尿の数
を有した。全体として、これらの結果は、トルテロジン１ｍｇ b.i.d. 毎日が急性治療による尿意切迫及び頻度の症状の治療に有効であることを実証している。重要なことには、認識された切迫感が治療の第１日後に有意に減少した。
【００４６】
安全性の結果：
トルテロジン群の７１人（１０.８％）の被験者及びプラセボ群の７０人（１０.７％）の被験者は、有害事象を報告した。これらのうち、トルテロジン群の３２人（４.８％）の被験者及びプラセボ群の３１人（４.７％）の被験者は、研究者による研究投薬に関すると考えられる有害事象を有した。
【００４７】
トルテロジン群の３人の被験者及びプラセボ群の１人の被験者は、深刻なＡＥを報告した。トルテロジン群の３人の被験者及びプラセボ群の４人の被験者は、ＡＥのために研究を中止した。胃腸障害に関するＡＥが最も普通に報告された：３７人（５.６％）のトルテロジン被験者及び３２人（４.９％）のプラセボ被験者。神経系障害に関するＡＥが、その次に最も普通に報告された：トルテロジン群の２０人（３.０％)の被験者及びプラセボ群の１３人(２.０％)の被験者。
【００４８】
結論
この研究は、研究した集団において切迫感及び排尿頻度の重症度の減少に有効であることを実証している。さらに、プラセボ群と比較してトルテロジン群における有意に多くの被験者が彼女らの症状の改善を報告した。重要なことには、改善は治療の第１日までに見られ、そして治療期間を通じて持続した。
【００４９】
これは、尿意切迫及び／又は頻度を経験した女性が、急性使用によるトルテロジン治療の有益な効果を認めると期待できることを示唆している。これは重要である。なぜならば、これらの症状を経験する人々を、症状が煩わしいか又は煩わしいと予期される場合（例えば、トイレに容易に行くことができないか又はトイレに何度も行くことができない場合）に、必要に応じてだけ治療することを可能にするからである。治療の利益が急速に発現することは、「必要に応じて」（ｐｒｎ）に基づいて、すなわち症状を制御しようとする人の要望に基づいて、治療を行うことを可能にする。
【実施例２】
【００５０】
他の抗ムスカリン様作用剤の評価
実施例１に記載したのと同様の研究を、他の抗ムスカリン様作用剤、例えばダリフェナシン、ソリフェナシン、フェソテロジン、又はこれらの化合物の任意のものの製薬上許容される塩若しくは誘導体を用いて行うことができる。当業者は、例えば標準的な長期臨床試験で得られた結果から、好適な薬学的有効用量を選択することができるだろう。
【国際調査報告】
2006515607.tif 000002
2006515607.tif 000003
2006515607.tif 000004
2006515607.tif 000005
2006515607.tif 000006
2006515607.tif 000007