(57)【要約】置換インドール類、そのようなインドール類を含む医薬組成物、並びに骨減少症、骨粗鬆症、癌、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症等のＰＰＡＲ−γ介在疾患及び症状を治療又は予防におけるそれらの使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004529855.tif 000211
（式中、
Ｒ１は、Ｒ８−Ｒ９であり；
Ｒ８は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２、及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｔは、１−７であり；
Ｎは、０−８であり；
Ｒ９は、フェニル、３−８個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ９は１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、ハロゲン、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、又はＱ−（ＣＨ２）ｎＲ１０で置換されていてもよく；
Ｑは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１０は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、及び３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｒ３３は、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子のアルケニル及び１−８個の炭素原子のアルキニルから選択され；
Ｘは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ２は、水素、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、及び（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；（Ｒ１１は、５−１４個の炭素原子のアリール、及び３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され（但し、Ｒ１１はイソオキサゾールではない）、ここで、Ｒ１１は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（ａ）Ｒ１２−Ｒ１３
（式中、
Ｒ１２は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、及びＣ（＝Ｏ）から選択され、そして、
Ｒ１３は、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ１３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）； か、
（ｂ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのシクロアルケニル、及び３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（これらの全ては、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールで置換されていてもよいか、又は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール、並びに４−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールと縮合したスピロであってもよい）； か、
（ｃ）５−１４個の炭素原子のアリール又は３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールであって、以下の１−３個で置換されている：
（ｉ）Ｓｉ（ＣＨ３）３；
（ｉｉ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（但し、前記ヘテロシクロアルケニルはイミダゾールではない）；
（ｉｉｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）；
（ｉｖ）Ｒ５と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択される）の基を形成するＲ１５；
（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
（式中、Ｒ１６は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、及びＺ−Ｒ１７（式中、Ｚは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＲ３３、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ１７は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）から選択される）；
（ｖｉ）Ｚ−Ｒ１８−Ｒ１９
（式中、
Ｒ１８は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール、３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、並びに（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｒ２０−Ｒ２１並びにＺ−Ｒ２１（ここで、Ｚは上記定義のとおりであり、Ｒ２０は、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、Ｒ２１は、水素、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）から選択される）；
（但し、Ｒ３が、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリルの場合は、Ｒ３は非置換であってもよく、そして、
さらには、（１）Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、ＺがＯ又は（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ１８が（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、且つＲ１９が水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであるか、又は（２）Ｒ３がフェニル又はナフチルであり、且つＲ１６がアルキルである場合には、以下の１つが適用される：
Ｒ５は水素以外であり、且つＲ２３はアルキル又はアルケニル以外であるか、
ＸはＮＨであり、且つＲ２は（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２ Ｒ１１であるか、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２、アルケニル又はアルキニルであるか、    Ｒ９はＱ（ＣＨ２）ｎＲ１０で置換されているか、
Ｒ７は水素以外であるか、又は、
Ｒ４は水素以外である）
及び、
（ｄ）フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリル（これらは、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）； から選択され、
Ｒ４は、水素及びＥ−Ｒ３４−Ｒ３５
（式中、
ＥはＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ３４は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；Ｒ３５は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；
そして、Ｒ３３は上記の意味を有する）
から選択され；
Ｒ５は、
（１）
（ａ）水素；
（ｂ）（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ（式中、ｑは１−４である）；
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）；
（ｄ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｄ−Ｒ２３
（式中、
（ｉ）Ｄは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され、及び、
（ｉｉ）Ｒ２３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、及び（ＣＨ２）ｍＲ２４から選択され、
式中、
ｍは０−４（但し、Ｒ３がナフチル又はフェニルの場合は、ＺがＯであり、Ｒ１８がアルキルであり、且つＲ１９が水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルの場合は、ｍは１−４である）であり、
Ｒ２４は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＲ２７−Ｒ２８、ＮＲ２７−Ｒ２８、（ＣＨ２）ｎＯＲ２７−Ｒ２８、ＮＨ− Ｒ２９−Ｒ３０及び Ｒ２９−Ｒ３０から選択され、
Ｒ２７は、１−８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２８は、水素、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、
Ｒ２９は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、そして、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール並びにＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
から選択されるか、又は、
（２）Ｒ ５はＲ６と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−（式中、Ｙは上記定義のとおりである）の基を形成し；
Ｒ６は、水素、ＯＨ、及びＴ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、Ｔは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ３３は上記定義のとおりである）から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ（ ＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎ−Ｄ−Ｒ２３、及びＲ３１−Ｒ３２（式中、Ｄ、Ｒ２２及びＲ２３は上記定義のとおりであり、そして、Ｒ３１は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、及びＣ（＝Ｏ）から選択され、そして、Ｒ３２は、５−１４個の炭素原子のアリール、３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ３２は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１個が水素である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ７が水素である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎＤ−Ｒ２３、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−９個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択されるか、又はＲ５はＲ６又はＲ３と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−の基を形成し；
Ｒ６は、ＯＨ、Ｔ−Ｒ１８−Ｒ１９から選択されるか、又はＲ５と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−の基を形成する；
請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５は、Ｒ６と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−の基を形成する、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化２】
2004529855.tif 000212
の請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５は、Ｒ３と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−の基を形成する、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式：
【化３】
2004529855.tif 000213
の請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎＤ−Ｒ２３、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−９個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され； そして、
Ｒ６は、ＯＨ及びＴ−Ｒ１８−Ｒ１９から選択される；
請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５は水素である、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６はＯＨ及びＴ−Ｒ１８−Ｒ１９から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化４】
2004529855.tif 000214
の請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６は水素である、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎＤ−Ｒ２３、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−９個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される；
請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎＤ−Ｒ２３、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−９個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される；
請求項１４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｄは、Ｏ、ＮＲ３３及びＮＨから選択され；ｎは０−２であり；Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４及び（ＣＨ２）ｍＲ２４から選択され；Ｒ２４は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＮＲ２７−Ｒ２８、ＮＨ−Ｒ２７−Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９−Ｒ３０及びＯ−Ｒ２７−Ｒ２８から選択される；
請求項１５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式：
【化５】
2004529855.tif 000215
2004529855.tif 000216
2004529855.tif 000217
2004529855.tif 000218
2004529855.tif 000219
2004529855.tif 000220
から選択される、請求項１６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４はＥ−Ｒ３４−Ｒ３５である、請求項１８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＥはＯであり、Ｒ３４はアルキルであり、そしてＲ３５はシクロアルキルである、請求項１９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式：
【化６】
2004529855.tif 000221
の請求項２０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ７は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎＤ−Ｒ２３、及びＲ３１−Ｒ３２から選択される、請求項２２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｄは、Ｏ、ＮＨ及びＮＲ３３から選択され；ｎは０−２であり；Ｒ２３は、１−８個の炭素原子のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、及び（ＣＨ２）ｍＲ２４から選択され；Ｒ２４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９−Ｒ３０、ＮＨＲ２９−Ｒ３０及びＮＲ２７−Ｒ２８から選択される；
請求項２３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式：
【化７】
2004529855.tif 000222
から選択される、請求項２４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の全てが水素である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ８は、アルキル、アルケニル及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒ９は、フェニル及びシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ及びＮＲ３３から選択され；
Ｒ２は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）Ｒ１２−Ｒ１３、
（ｂ）ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル、
（ｃ）アリール又はヘテロアリール、及び
（ｄ）フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリル（これらは、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
から選択される；
請求項２６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル及びＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒ１３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｒ３は、：
（ａ） フェニル及びフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリル
（これらは：
（ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６（式中、Ｒ１６はアルキル及びＱＲ１７から選択され、ＱはＯ、ＮＨ及びＮＲ３３から選択され、そしてＲ１７はシクロアルキルである）；
（ｉｉ）Ｚ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、ＺはＯ、ＮＨ、ＮＲ３３、Ｓ及び（ＣＨ２）ｎから選択され、Ｒ１８はＣ（＝Ｏ）、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ１９は水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｑ−Ｒ２１及びＲ２０−Ｒ２１から選択され、ＱはＯ、ＮＨ及びＮＲ３３から選択され、Ｒ２０はアリール及びヘテロアリールから選択され、そしてＲ２１は水素、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択される）；
（ｉｉｉ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル；
で置換されていてもよい）；
（ｂ） フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリル
（これらは：１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲン；で置換されていてもよい）；及び、
（ｃ） シクロアルキル及びヘテロシクロアルケニル；
から選択される；
請求項２７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１２はＣ（＝Ｏ）である、請求項２８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式：
【化８】
2004529855.tif 000223
から選択される、請求項２９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１２はアルキル及びアルケニルから選択される、請求項２８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
式：
【化９】
2004529855.tif 000224
から選択される、請求項３１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ３は、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリル（これらは：１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい）から選択される；
請求項２８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
式：
【化１０】
2004529855.tif 000225
2004529855.tif 000226
から選択される、請求項３３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ３がフェニルである、請求項２８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）である請求項３５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式：
【化１１】
2004529855.tif 000227
から選択される請求項３６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ８が、アルキル及びアルケニルから選択され；
Ｘが、ＮＨ及びＮＲ３３から選択され；
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１である；
請求項３５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
式：
【化１２】
2004529855.tif 000228
から選択される、請求項３８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ８が、アルキル又はアルケニルから選択され；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６で置換されたフェニルである；
請求項３５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
式：
【化１３】
2004529855.tif 000229
2004529855.tif 000230
から選択される、請求項４０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ８が、アルキル及びアルケニルから選択され；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルで置換されたフェニルである；
請求項３５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
式：
【化１４】
2004529855.tif 000231
から選択される、請求項４２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ８が、アルキル及びアルケニルから選択され；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｚ−Ｒ１８−Ｒ１９で置換されたフェニルである；
請求項３５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
式：
【化１５】
2004529855.tif 000232
2004529855.tif 000233
2004529855.tif 000234
2004529855.tif 000235
から選択される、請求項４４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
請求項１、２、３、４、９、１０、１１、１３、１４、１８、１９、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３１、３３、３５、３８、４０、４２、又は４４に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４７】
ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、
一般式（ＩＩａ）：
【化１６】
2004529855.tif 000236
（式中、
Ｒ１は、
（１）水素及びＲ８−Ｒ９から選択される；か、又は、
（２）Ｒ７と結合して、式：
【化１７】
2004529855.tif 000237
の基を形成し；
Ｒ８は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒ９は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ９は１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、ハロゲン、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、又はＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立に、ＮＨ、ＮＲ３３、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
ｎは、０−８の数であり；
Ｒ３３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル及び２−８個の炭素原子のアルキニルから選択され；
Ｒ２は、水素、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、及び（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；（Ｒ１１は、５−１４個の炭素原子のアリール、及び４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１１は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、２−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）Ｒ１２−Ｒ１３；
（式中、
Ｒ１２は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され、そして、
Ｒ１３は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ１３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
（ｃ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（これらの全ては：
（ｉ）５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、及びＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３で置換されていてもよいし；又は、
（ｉｉ）１−６個の炭素原子のスピロ環と縮合していてもよいし；又は、
（ｉｉｉ）５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール（これらの各々は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい）と縮合していてもよい。）；
（ｄ）５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール（これらの各々は以下により置換されていてもよい：
（ｉ）Ｓｉ（ＣＨ３）３；
（ｉｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される）；
（ｉｉｉ）Ｒ５と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙ及びｎは、前記定義のとおりである）の基を形成するＲ１５；
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
（式中、Ｒ１６は、１−８個の炭素原子のアルキル及びＸ−Ｒ１７（式中、Ｒ１７は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、Ｘは上記定義のとおりである）から選択される）；
（ｖ）Ｘ−Ｒ１８−Ｒ１９
（式中、
Ｒ１８は、１−８個の炭素原子のアルキル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、及び３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｒ２０−Ｒ２１並びにＸ−Ｒ２１（ここで、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ２０は、５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールであり、Ｒ２１は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される）から選択される）；
から選択され；
Ｒ４は、水素及びＸ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、Ｘ、Ｒ１８及びＲ１９は上記で示した意味を有する）から選択され；
Ｒ５は、
（１）
（ａ）水素；
（ｂ）Ｒ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は上記定義のとおりである）；
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、１−８個の炭素原子のアルキル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される）；
（ｄ）１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２３
（式中、
（ｉ）Ｙ及びｎは、上記定義のとおりであり、
（ｉｉ）Ｒ２３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、（ＣＨ２）ｎＲ２４、及びＲ２５−Ｒ２６から選択され、
式中、
Ｒ２５は、１−８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２６は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ２４は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＲ２７−Ｒ２８、ＮＲ２７−Ｒ２８、ＮＲ３３Ｒ２７−Ｒ２８、（ＣＨ２）ｎＲ２７−Ｒ２８、及びＲ２９−Ｒ３０から選択され、
Ｒ２７は、１−８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２８は、水素、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（これらの全て（水素を除く）は、５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールと縮合していてもよい）から選択され、
Ｒ２９は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、そして、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）；
から選択されるか、
（２）Ｒ６と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙ及びｎは上記の意味を有する）の基を形成し；
Ｒ６は、水素、ＯＨ及びＸ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、Ｘ、Ｒ１８及びＲ１９は、上記の意味を有する）から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２３、及びＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ及びｎは、上記の意味を有する）から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与することを含む前記方法。
【請求項４８】
請求項１、２、３、４、９、１０、１１、１３、１４、１８、１９、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３１、３３、３５、３８、４０、４２、又は４４記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する方法。
【請求項４９】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が骨粗鬆症又は骨減少症である、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状がＰＰＡＲ−γにより媒介される癌である、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、脂肪肉腫及び大腸癌から選択される、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が高血糖症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群及びインスリン抵抗性から選択される、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が異脂肪血症、高トリグリセリド血症、糖尿病の異脂肪血症、高脂血症、及び高コレステロール血症から選択される、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５４】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が炎症性症状である、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症性症状が、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病及び間接リウマチから選択される、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が高血圧症である、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５７】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が肥満症である、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５８】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が皮膚疾患である、請求項４７又は４８記載の方法。
【請求項５９】
前記皮膚疾患が、ざ瘡、乾癬、皮膚炎、湿疹、及び角化症から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状が紅斑性狼蒼である、請求項４７又は４８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換インドール、そのようなインドールを含む医薬組成物、並びにぺルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）によって媒介される疾患又は症状の治療又は予防におけるその使用に関する。
【０００２】
背景
ぺルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）はリガンドにより活性化される転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属する。Ｗｉｌｌｓｏｎ，ら， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， （１９９７）， Ｖｏｌ． １， ｐｐ ２３５−２４１を参照。現在まで、３種の哺乳動物ＰＰＡＲが同定され、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、及びＰＰＡＲ−δと命名された。
【０００３】
ＰＰＡＲは、レチノイドＸ受容体とのヘテロ二量体としてＤＮＡ応答エレメントに結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する。これらのＤＮＡ応答エレメントは脂質代謝及びエネルギー平衡に関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子の調節領域中で同定された。脂質代謝及び貯蔵の調節におけるＰＰＡＲの生物学的役割が最近総括された。Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， （１９９８）， Ｖｏｌ． ４７， ｐｐ． ５０７−５１４； Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ，ら， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌ．， （１９９７）， Ｖｏｌ． ８， ｐｐ １５９−１６６； Ｂｒｕｎ，ら， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌ．， （１９９７）， Ｖｏｌ． ８， ｐｐ ２１２−２１８を参照。
【０００４】
ＰＰＡＲと相互作用する分子は、種々の疾患及び症状の治療又は予防のためのＰＰＡＲ−γを介するプロセスをモジュレートするのに有用であり得る。例えば、必須食物脂肪酸及び特定のそれらのエイコサノイド代謝物はＰＰＡＲ−γ受容体の天然のホルモン性リガンドであり、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性化を介して脂肪生成を促進することができる。Ｋｌｉｅｗｅｒ，ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， （１９９７）， Ｖｏｌ． ９４， ｐｐ ４３１８−４３２３； Ｋｌｉｅｗｅｒ，ら， Ｃｅｌｌ， （１９９５）， Ｖｏｌ． ８３， ｐｐ ８１３−８１９を参照。それ故、内因性ＰＰＡＲ−γホルモンの脂肪生成作用を阻害する分子は、骨粗鬆症、肥満及び挫瘡などの脂肪蓄積の増加又は脂質貯蔵によって引き起こされる疾患の治療において有用であり得る。Ｔｏｎｔｏｎｏｚ，ら， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ．， （１９９５）， Ｖｏｌ． ５， ｐｐ ５７１−５７６を参照。例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲ−γリガンドが骨髄での脂肪生成を促進し、アルカリホスファターゼなどの骨芽細胞表現型のマーカーの発現を阻害することは注目に値する。Ｐａｕｌｉｋ，ら， Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．， （１９９７）， Ｖｏｌ． ２９０， ｐｐ ７９−８７を参照。これらの作用は低い骨のミネラル密度及び骨粗鬆症をもたらす。同様に、ＴＺＤはｓｅｂｏｃｙｔｅにおける脂質の蓄積を促進することができることも知られている。Ｒｏｓｅｎｆｉｅｌｄ，ら， Ｎ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， （１９９８）， Ｖｏｌ． １９６， ｐｐ ４３−４６を参照。これらの作用はｓｅｂｏｃｙｔｅの分化及び挫瘡の形成をもたらし得る。かくして、脂肪細胞、前脂肪細胞、骨髄、又はｓｅｂｏｃｙｔｅにおける脂肪生成を遮断する分子は肥満、骨粗鬆症、又は挫瘡の治療に有益な効果を有し得る。
【０００５】
ＰＰＡＲ−γ受容体は脂肪以外の組織に見出され、合成ＰＰＡＲ−γリガンド及び天然ＰＰＡＲ−γホルモン（天然リガンド）は心血管疾患、炎症、及び癌などの多くの他の疾患において有益な効果を有すると考えられている。Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ，上掲； Ｒｉｃｏｔｅ，ら， Ｎａｔｕｒｅ， （１９９８）， Ｖｏｌ． ３９１， ｐｐ ７９−８２； Ｍｕｅｌｌｅｒ，ら， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ， （１９９８）， Ｖｏｌ． １， ｐｐ ４６５−４７０を参照。
【０００６】
ＴＺＤ ＰＰＡＲ−γリガンドはヒトにおけるインスリンの作用を増強し、糖尿病のげっ歯類モデルにおける循環グルコースレベルを低下させる。ＰＰＡＲ−γ受容体は脂肪組織において発現され、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの脂肪細胞分化の調節において中心的な役割を果たす。ロシグリタゾンなどのＴＺＤは、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性化を介してｉｎ ｖｉｔｒｏにおける脂肪細胞の分化を誘導する。
【０００７】
ＰＰＡＲ−γに脂質代謝及びエネルギー平衡の疾患の治療における治療効果があるのは明らかだが、これらの薬剤には副作用がある可能性がある。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで脂肪細胞の分化を促進するＰＰＡＲ−γリガンドは脂肪蓄積の増加及び体重増加をもたらした。この副作用は、肥満が危険因子である糖尿病又は他の疾患の治療におけるＰＰＡＲ−γの有益な効果を相殺する。Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ，上掲； Ｂｒｕｎ，上掲を参照。
【０００８】
天然ホルモンの有益な作用の多くを模倣するが、その有害な副作用のいくつかを阻害する合成リガンドを同定することができる他のメンバーのステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリー間で前例がある。ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓ．， （１９９８）， Ｖｏｌ． ２６， ｐｐ ５４−６０を参照。これらの合成リガンドは、アンタゴニスト、抗ホルモン剤、部分的アゴニスト、選択的受容体モジュレーター、組織選択的リガンドなどの種々の標識として与えられている。Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，ら， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｉｎｏｌ．， （１９９６）， Ｖｏｌ． １０， ｐｐ １１９−１３１を参照。骨粗鬆症、癌などの疾患の治療又は予防のために、天然ホルモンに随伴する副作用なしにＰＰＡＲ−γにより媒介されるプロセスを調節する化合物が必要である。
【０００９】
発明の概要
本発明は、ＰＰＡＲ−γのアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し、それによってＰＰＡＲ−γにより媒介されるプロセスを調節し得る、ＰＰＡＲ−γにより媒介されるプロセスを調節する化合物、特に、置換インドール化合物を提供する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、本発明の化合物を投与することによる、哺乳動物におけるＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１８】
2004529855.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｒ８−Ｒ９であり；
Ｒ８は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２、及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｔは、１−７であり；
Ｎは、０−８であり；
Ｒ９は、フェニル、３−８個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ９は１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、ハロゲン、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、又はＱ−（ＣＨ２）ｎＲ１０で置換されていてもよく；
Ｑは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１０は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、及び３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｒ３３は、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子のアルケニル及び１−８個の炭素原子のアルキニルから選択され；
Ｘは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ２は、水素、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、及び（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；（Ｒ１１は、５−１４個の炭素原子のアリール、及び３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され（但し、Ｒ１１はイソオキサゾールではない）、ここで、Ｒ１１は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（ａ）Ｒ１２−Ｒ１３
（式中、
Ｒ１２は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、及びＣ（＝Ｏ）から選択され、そして、
Ｒ１３は、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ１３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）； か、
（ｂ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのシクロアルケニル、及び３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（これらの全ては、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールで置換されていてもよいか、又は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール、並びに４−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールと縮合したスピロであってもよい）； か、
（ｃ）５−１４個の炭素原子のアリール又は３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールであって、以下の１−３個で置換されている：
（ｉ）Ｓｉ（ＣＨ３）３；
（ｉｉ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル；
（ｉｉｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）；
（ｉｖ）Ｒ５と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−（式中、Ｙは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択される）の基を形成するＲ１５；
（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
（式中、Ｒ１６は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、及びＺ−Ｒ１７（式中、Ｚは、（ＣＨ２）ｎ、ＮＨ、ＮＲ３３、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ１７は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）から選択される）；
（ｖｉ）Ｚ−Ｒ１８−Ｒ１９
（式中、
Ｒ１８は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール、３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、並びに（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｒ２０−Ｒ２１並びにＺ−Ｒ２１（ここで、Ｚは上記定義のとおりであり、Ｒ２０は、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、Ｒ２１は、水素、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）から選択される）；
（但し、Ｒ３が、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリルの場合は、Ｒ３は非置換であってもよく、そして、
さらには、（１）Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、ＺがＯ又は（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ１８が（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、且つＲ１９が水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであるか、又は（２）Ｒ３がフェニル又はナフチルであり、且つＲ１６がアルキルである場合には、以下の１つが適用される：
Ｒ５は水素以外であり、且つＲ２３はアルキル又はアルケニル以外であるか、
ＸはＮＨであり、且つＲ２は（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２ Ｒ１１であるか、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）ｔＳ（＝Ｏ）２、アルケニル又はアルキニルであるか、    Ｒ９はＱ（ＣＨ２）ｎＲ１０で置換されているか、
Ｒ７は水素以外であるか、又は、
Ｒ４は水素以外である）
及び、
（ｄ）フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリル（これらは、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）； から選択され、
Ｒ４は、水素及びＥ−Ｒ３４−Ｒ３５
（式中、
ＥはＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ３４は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；Ｒ３５は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；
そして、Ｒ３３は上記の意味を有する）
から選択され；
Ｒ５は、
（１）
（ａ）水素；
（ｂ）（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ（式中、ｑは１−４である）；
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、１−８個の炭素原子のアルキル、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）；
（ｄ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｄ−Ｒ２３
（式中、
（ｉ）Ｄは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され、及び、
（ｉｉ）Ｒ２３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、及び（ＣＨ２）ｍＲ２４から選択され、
式中、
ｍは０−４（但し、Ｒ３がナフチル又はフェニルの場合は、ＺがＯであり、Ｒ１８がアルキルであり、且つＲ１９が水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルの場合は、ｍは１−４である）であり、
Ｒ２４は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＲ２７−Ｒ２８、ＮＲ２７−Ｒ２８、（ＣＨ２）ｎＯＲ２７−Ｒ２８、ＮＨ− Ｒ２９−Ｒ３０及び Ｒ２９−Ｒ３０から選択され、
Ｒ２７は、１−８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２８は、水素、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、
Ｒ２９は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、そして、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール並びにＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択される）
から選択されるか、又は、
（２）Ｒ ５はＲ６と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−（式中、Ｙは上記定義のとおりである）の基を形成し；
Ｒ６は、水素、ＯＨ、及びＴ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、Ｔは、ＮＲ３３、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ３３は上記定義のとおりである）から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ（ ＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎ−Ｄ−Ｒ２３、及びＲ３１−Ｒ３２（式中、Ｄ、Ｒ２２及びＲ２３は上記定義のとおりであり、そして、Ｒ３１は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、及びＣ（＝Ｏ）から選択され、そして、Ｒ３２は、５−１４個の炭素原子のアリール、３−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ３２は、１−７個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
本発明はさらに、上記の式Ｉの化合物のいずれかと製薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物においてＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する方法をも提供する。ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状は、骨粗鬆症、骨減少症、乳癌、前立腺癌、大腸癌及び肺癌などのＰＰＡＲ−γにより媒介される癌、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病及び慢性関節リウマチなどの炎症、高血圧、高血糖、１型糖尿病、２型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、肥満、低脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病性低脂血症、高脂血症、高コレステロール血症、並びに挫瘡、乾癬、湿疹、角化症、エリテマトーデスにより引き起こされる炎症皮膚症状などの皮膚障害であってよい。
本発明の方法は、式Ｉの化合物又は式ＩＩａ：
【化１９】
2004529855.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
（１）水素及びＲ８−Ｒ９から選択される；か、又は、
（２）Ｒ７と結合して、式：
【化２０】
2004529855.tif 000004
の基を形成し；
Ｒ８は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒ９は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ９は１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、ハロゲン、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、又はＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立に、ＮＨ、ＮＲ３３、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
ｎは、０−８の数であり；
Ｒ３３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル及び２−８個の炭素原子のアルキニルから選択され；
Ｒ２は、水素、１−８個の炭素原子のアルキル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、及び（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；（Ｒ１１は、５−１４個の炭素原子のアリール、及び４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１１は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、２−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）Ｒ１２−Ｒ１３；
（式中、
Ｒ１２は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、及び（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）から選択され、そして、
Ｒ１３は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ１３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンにより置換されていてもよい）；
（ｃ）３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（これらの全ては：
（ｉ）５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、及びＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３で置換されていてもよいし；又は、
（ｉｉ）１−６個の炭素原子のスピロ環と縮合していてもよいし；又は、
（ｉｉｉ）５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール（これらの各々は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい）と縮合していてもよい。）；
（ｄ）５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール（これらの各々は以下により置換されていてもよい：
（ｉ）Ｓｉ（ＣＨ３）３；
（ｉｉ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される）；
（ｉｉｉ）Ｒ５と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙ及びｎは、前記定義のとおりである）の基を形成するＲ１５；
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６
（式中、Ｒ１６は、１−８個の炭素原子のアルキル及びＸ−Ｒ１７（式中、Ｒ１７は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、Ｘは上記定義のとおりである）から選択される）；
（ｖ）Ｘ−Ｒ１８−Ｒ１９
（式中、
Ｒ１８は、１−８個の炭素原子のアルキル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、及び３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｒ２０−Ｒ２１並びにＸ−Ｒ２１（ここで、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ２０は、５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールであり、Ｒ２１は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される）から選択される）；
から選択され；
Ｒ４は、水素及びＸ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、Ｘ、Ｒ１８及びＲ１９は上記で示した意味を有する）から選択され；
Ｒ５は、
（１）
（ａ）水素；
（ｂ）Ｒ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は上記定義のとおりである）；
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、１−８個の炭素原子のアルキル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択される）；
（ｄ）１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２３
（式中、
（ｉ）Ｙ及びｎは、上記定義のとおりであり、
（ｉｉ）Ｒ２３は、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、（ＣＨ２）ｎＲ２４、及びＲ２５−Ｒ２６から選択され、
式中、
Ｒ２５は、１−８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２６は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ２４は、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＲ２７−Ｒ２８、ＮＲ２７−Ｒ２８、ＮＲ３３Ｒ２７−Ｒ２８、（ＣＨ２）ｎＲ２７−Ｒ２８、及びＲ２９−Ｒ３０から選択され、
Ｒ２７は、１−８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ２８は、水素、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル（これらの全て（水素を除く）は、５−１４個の炭素原子のアリール又は４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールと縮合していてもよい）から選択され、
Ｒ２９は、５−１４個の炭素原子のアリール、４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３−９個の炭素原子のシクロアルキル、５−９個の炭素原子のシクロアルケニル、３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、並びに３−８個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから選択され、そして、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルキル、１−８個の炭素原子のアルキル、２−８個の炭素原子のアルケニル、２−８個の炭素原子のアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、１−８個の炭素原子とパーハロまでのいくつかのハロゲン原子とのハロアルコキシ、５−１４個の炭素原子のアリール並びに４−１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選択される１−２個のヘテロ原子とのヘテロアリールから選択される）；
から選択されるか、
（２）Ｒ６と結合して式−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｙ及びｎは上記の意味を有する）の基を形成し；
Ｒ６は、水素、ＯＨ及びＸ−Ｒ１８−Ｒ１９（式中、Ｘ、Ｒ１８及びＲ１９は、上記の意味を有する）から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２３、及びＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ及びｎは、上記の意味を有する）から選択される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を提供する。
【００１３】
従って、本発明は、ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患及び症状の治療又は予防のための化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、及び方法を提供する。それ故、本発明の化合物、組成物及び方法は、天然ホルモンに随伴する望ましくない副作用がなく、ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患及び症状の治療において有用である。本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下の説明及び特許請求の範囲より明らかになるであろう。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの新規な置換インドール、そのようなインドールを含む医薬組成物、及び哺乳動物におけるＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状の治療又は予防におけるその使用を提供する。本発明はさらに、式ＩＩａの化合物の投与による、ヒトなどの哺乳動物におけるＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供する。式Ｉ及び式ＩＩａの化合物は共に、広範に上記されている。
【００１５】
式Ｉの化合物の一実施形態において：
Ｒ８は、アルキルであり；
Ｒ９は、置換されていても置換されていなくてもよいフェニルであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ２は、水素であり；及び
Ｒ３は、それぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール、特にフェニル、又はヘテロアリールである。
【００１６】
本発明で用いる用語「アリール」は、別の原子上の置換基である芳香環構造を含む。これらのアリールはまた、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシなどの置換基で置換されていてもよい。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。同様に、本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、別の原子上の置換基である、Ｏ、Ｎ及びＳなどの１〜２個のヘテロ原子を含む芳香環構造を含む。これらのヘテロアリールはまた、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルなどの置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、キノリルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキルを含む。用語「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルケニルを含む。本明細書で用いる用語「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキニルを含む。そのようなアルキル、アルケニル及びアルキニルは末端にあってもよく、又は分子の他の位置間のリンカーであってもよい。
【００１８】
Ｒ３がヘテロアリールである本発明の化合物の例としては、限定されるものではないが：
【化２１】
2004529855.tif 000005
2004529855.tif 000006
2004529855.tif 000007
が挙げられる。
【００１９】
Ｒ３がフェニルである本発明の化合物の例としては、限定されるものではないが：
【化２２】
2004529855.tif 000008
2004529855.tif 000009
2004529855.tif 000010
2004529855.tif 000011
2004529855.tif 000012
が挙げられる。
【００２０】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ３はＲ１２−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルである。Ｒ３がＲ１２−Ｒ１３である本発明の化合物の例としては、限定されるものではないが：
【化２３】
2004529855.tif 000013
が挙げられる。
【００２１】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ３は、置換されていてもよいし、又は３〜９個の炭素原子のスピロ環と縮合していてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルである。Ｒ３がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルである本発明の化合物の例としては、限定されるものではないが：
【化２４】
2004529855.tif 000014
が挙げられる。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７は水素以外のものであってよい。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７が水素以外のものである本発明の化合物の例としては、限定されるものではないが：
【化２５】
2004529855.tif 000015
2004529855.tif 000016
2004529855.tif 000017
2004529855.tif 000018
が挙げられる。
【００２３】
式Ｉ及びＩＩａの化合物は、ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状の治療又は予防において有用であり得る。ＰＰＡＲ−γに結合する薬剤を、種々の適応症に用いることができ、限定されるものではないが：
（１） 骨粗鬆症及び骨減少症、Ｎｕｔｔａｌｌ，ら， Ｂｏｎｅ ２７ （２）， （２０００）， １７７−１８４； Ｇｉｍｂｌｅ，ら， Ｂｏｎｅ １９ （５）， （１９９６）， ４２１−４２８を参照；
（２） 癌、特に、乳癌及び前立腺癌（Ｇｅｌｍａｎ，ら， Ｃｅｌｌ． ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５ （６−７）， （１９９９）， ９３５−９４３； Ｋｅｒｓｔｅｎ，ら， Ｎａｔｕｒｅ， ４０５ （６７８５）， Ｍａｙ ２５， ２０００， ４２１−４２４を参照）、大腸癌（Ｓａｅｚ，ら， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ４ （９） Ｓｅｐｔ． １９９８， １０５８−１０６１； Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，ら， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ４ （９）， Ｓｅｐｔ． １９９８， １０５３−１０５７； Ｄｅｍｅｔｒｉ，ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９６ （７）， Ｍａｒ． ３０， １９９９， ３９５１−３９５６を参照）、脂肪肉腫（Ｄｅｍｅｔｒｉ，ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ， ９６ （７）， Ｍａｒ． ３０， １９９９， ３９５１−３９５６を参照）並びに肺癌（Ｃｈａｎｇ，ら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ６０， ２０００， １１２９−１１３８を参照）などのＰＰＡＲ−γにより媒介される癌；
（３） 高グリセリン血症、１型糖尿病、２型糖尿病、Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性（Ｌｅｈｍａｎｎ，ら， Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．， ２７０ （２２） （１９９５）， １２９５３−１２９５６； Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４７ （４）， （１９９８）， ５０７−５１４を参照）；
（４） 肥満（Ｚｈｏｕ，ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９６ （５）， （１９９９）， ２３９１−２３９５； 米国特許第６，０３３，６５６号を参照）；
（５） 炎症、特に、炎症性腸疾患（Ｃｅｌｌ． ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５ （６−７）， （１９９９）， ９３５−９４３を参照）、アルツハイマー病（Ｃｏｍｂｓ，ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０ （２）， ２０００， ５５８−５６７）、慢性関節リウマチ（Ｊｉａｎｇ，ら， Ｎａｔｕｒｅ ３９１ （６６６２）， １９９８， ８２−８６）、及びアテローム性動脈硬化症（Ｐａｓｃｅｒｉ，ら， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １０１ （３）， ２０００， ２３５−２３８を参照）；
（６） 心血管疾患、特に、高血圧（Ｃｅｌｌ． ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５ （６−７）， （１９９９）， ９３５−９４３ 概説）；
（７） 低脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病性低脂血症、高脂血症及び高コレステロール血症（Ｈｕｌｉｎ，ら， Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ， ２ （１９９６）， ８５−１０２を参照）；並びに
（８） 皮膚障害、特に、エリテマトーデスにより引き起こされる炎症性皮膚障害、並びに挫瘡、乾癬、皮膚炎、湿疹及び角化症（ＷＯ ９９／３４７８３； 米国特許第５，９８１，５８６号を参照）。
【００２４】
好ましくは、式Ｉ及びＩＩａの化合物を、骨減少症、骨粗鬆症、並びに乳癌、前立腺癌及び大腸癌などのＰＰＡＲ−γにより媒介される癌の治療又は予防において用いる。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉ及びＩＩａの化合物の薬学的に許容される塩をも含む。好適な薬学的に許容される塩は当業者には公知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、及びマンデル酸などの無機及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩として、アルカリ金属カチオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋）、アンモニウムカチオンなどの無機塩基の酸性塩、並びに脂肪族及び芳香族置換アンモニウム、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビジクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化もしくはペルアルキル化により生ずるものなどの第四級アンモニウムカチオンなどの有機塩基の酸付加塩が挙げられる。
【００２６】
式Ｉ及びＩＩａのいくつかの化合物は不斉炭素を有し、従って、ラセミ体及び光学活性体で存在し得る。エナンチオマーとジアステレオマーの混合物の分離方法は当業者には公知である。本発明は、ＰＰＡＲ−γ調節活性を有する式Ｉもしくは式ＩＩａに記載される化合物の任意のラセミ体もしくは光学活性体又はＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患もしくは症状の治療もしくは予防のための式Ｉもしくは式ＩＩａに記載される化合物の任意のラセミ体もしくは光学活性体の使用を包含する。
【００２７】
本発明の治療剤を、単独又は他の治療剤と同時に用いることができる。例えば、骨粗鬆症又は骨減少症のための治療剤として用いる場合、本発明の化合物を、カルシウム源、ビタミンＤもしくはビタミンＤの類似体、及び／又はエストロゲン置換療法などの抗再吸収療法、フッ素源を用いた治療、カルシトニンもしくはカルシトニン類似体を用いた治療、又はアレンドロネートなどのビスホスホナートを用いた治療と組合せて用いることができる。本発明の方法は、ヒト及び他の哺乳動物の両方におけるＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患又は症状の治療に用いることを意図される。
【００２８】
前記化合物を、経口的、皮膚的、腸管外的に、注入により、吸入もしくは噴霧により、又は舌下、直腸もしくは経膣により、単位投与製剤で投与することができる。用語「注入による投与」は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下及び腸管外注入、並びに輸液技術の使用を含む。皮膚投与は、局所適用又は経皮投与を含んでよい。１種以上の化合物を、１種以上の非毒性的な製薬上許容し得る担体及び、必要に応じて、他の活性成分と一緒に存在させることができる。
【００２９】
経口的使用を意図される組成物を、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意の好適な方法に従って製造することができる。そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、希釈剤、甘味料、香料、着色料及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。
【００３０】
錠剤は、錠剤の製造にとって好適である非毒性的な製薬上許容し得る賦形剤との混合物中に前記活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、もしくはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの結合剤であってよい。錠剤を被覆しないか、又は胃腸管での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって、より長い時間に渡って持続された活性を提供するために、公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノスレアリン酸グリセリル又はジスレアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらの化合物を、固体の急速放出形態で製造することもできる。
【００３１】
経口的使用のための製剤を、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒質と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００３２】
水性懸濁液の製造にとって好適な賦形剤との混合物中に活性物質を含む水性懸濁液を用いることもできる。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤；天然リン脂質、例えば、レシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい分散剤もしくは湿潤剤である。水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えば、エチル、もしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色剤、１種以上の香料、及び１種以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンをも含んでもよい。
【００３３】
水の添加による水性懸濁液の製造に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、上記で例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料及び着色料も存在してもよい。
【００３４】
前記化合物は、非水性液体製剤、例えば、前記活性成分を、野菜油、例えば、ピーナッツ油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ）、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することにより製剤化することができる油性懸濁液の形態であってもよい。油性懸濁液は、増ちょう剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記のような甘味料、及び香料を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により、これらの組成物を保存することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は水中油乳濁液の形態であってもよい。油相は野菜油、例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は天然ゴム、例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分的エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであってよい。乳濁液は甘味料及び香料をも含んでよい。
【００３６】
シロップ剤及びエリキシル剤を、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤並びに香料及び着色料をも含んでよい。
【００３７】
前記化合物を、薬剤の直腸又は経膣投与のための坐剤の形態で投与することもできる。該薬剤と、常温では固体であるが、直腸又は膣温度では液体となり、従って、直腸又は膣中で溶解して該薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより、これらの組成物を製造することができる。好適な物質としては、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物を、当業者に公知の方法を用いて、経皮投与することもできる（例えば、Ｃｈｉｅｎ； “Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．； １９８７．  Ｌｉｐｐら、 ＷＯ ９４／０４１５７ ３Ｍａｒ９４を参照）。例えば、必要に応じて浸透増強剤を含む好適な揮発性溶媒中の式Ｉ又はＩＩａの化合物の溶液又は懸濁液を、マトリックス物質及び殺菌剤などの当業者に公知のさらなる添加剤と混合することができる。滅菌後、得られた混合物を公知の手順に従って投与剤形に製剤化することができる。さらに、乳化剤及び水での処理に際して、式Ｉ又はＩＩａの化合物の溶液又は懸濁液をローション又は軟膏に製剤化することができる。
【００３９】
経皮送達系を加工するのに好適な溶媒は当業者には公知であり、エタノールもしくはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級ケトン、酢酸エチルなどの低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランなどの極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンなどの低級炭化水素、又はジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタンもしくはトリクロロフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。好適な溶媒としては、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される１種以上の物質の混合物も挙げられる。
【００４０】
経皮送達系にとって好適な浸透増強物質は当業者には公知であり、例えば、エタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールなどのモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールなどの飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪族アルコール、ステアリン酸などの飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルなどの２４個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪族エステル、又はアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、ジイソプロピルセバケート、マレイン酸ジイソプロピルもしくはフマル酸ジイソプロピルなどの総計２４個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステルが挙げられる。さらなる浸透増強物質としては、レシチンもしくはセファリンなどのリン脂質誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びそれらの誘導体、並びにジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。好適な浸透増強製剤としては、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪族アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、２４個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪族エステル、総計２４個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、リン脂質誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びそれらの誘導体、並びにエステルから選択される１種以上の物質の混合物も挙げられる。
【００４１】
経皮送達系にとって好適な結合物質は当業者には公知であり、ポリアクリレート、シリコン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、並びに天然及び合成ゴムが挙げられる。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレン、及びシリケートもマトリックス成分として用いることができる。粘性樹脂もしくは油などのさらなる添加剤を添加して、マトリックスの粘度を増加させることができる。
【００４２】
式Ｉ及びＩＩａの化合物について本明細書に開示された使用の全処方計画については、１日の経口用量処方計画は、好ましくは、０．０１〜２００ ｍｇ／Ｋｇ体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注入などの注入、並びに輸液技術の使用による投与のための日用量は、好ましくは、０．０１〜２００ ｍｇ／Ｋｇ体重であろう。１日の直腸用量処方計画は、好ましくは、０．０１〜２００ ｍｇ／Ｋｇ体重であろう。１日の局所用量処方計画は、好ましくは、１日１〜４回投与される０．１〜２００ ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ ｍｇ／Ｋｇの日用量を維持するのに必要なものであろう。１日の吸入用量処方計画は、好ましくは、０．０１〜１０ ｍｇ／Ｋｇ体重であろう。
【００４３】
特定の投与方法は種々の因子に依存し、その全ては、治療剤を投与する時に日常的に考慮されることは、当業者には理解できるであろう。しかしながら、任意の所与の患者のための特定の用量レベルは、限定されるものではないが、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の通常の健康状態、患者の性、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄経路、薬剤の組合せ、及び治療を受ける症状の重篤度などの種々の因子に依存することも理解されるであろう。さらに、治療の最適な方針、すなわち、治療様式並びに規定の日数の間与えられる式ＩもしくはＩＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩の１日の投与回数は、従来の治療試験を用いて、当業者により確認することができるということは、当業者には理解できるであろう。
【００４４】
式Ｉ及びＩＩａの化合物は、当業者に公知の他の反応及び手順と同じように、以下に示した製造方法を通して、公知の化合物（又は、公知の化合物から製造可能な出発物質）から、公知の化学反応及び手順を用いることにより製造することができる。そのような反応及び手順は、これに限定されないが、エステル化、加水分解、アルキル化、アシル化、中和、カップリング、酸化、還元、縮合、脱離及び置換反応が挙げられる。それでも、以下の一般的な製造方法を、実施例の部で示されたより詳細な特定の例とともに、本発明の化合物の合成において実施者を援助するために示す。実施例は、単に例証のためのものであり、それらはいかようにも本発明を限定することを意図していないし、解釈されるべきでもない。
【００４５】
各方法の範囲内で、任意の置換基が、保護基又は非関与基（ｎｏｎ−ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）として働くこともある試薬又は中間体に存在するかもしれない。当業者に周知の方法を利用すると、そのような基は、本発明の化合物を提供するための合成スキーム過程中で、導入及び／又は除去される。以下で定義されていない全ての可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ ｇｒｏｕｐｓ）は、上で記載したとおりである
一般に、式Ｉ又はＩＩａの化合物は、適切な置換インドールから、流れ図Ｉに示したような、エステル化、加水分解、スルホニル化又は中和反応により製造することができる。
【化２６】
2004529855.tif 000019
【００４６】
種々のＲ３置換基を有するある式Ｉの化合物の製造は、流れ図ＩＩに示したような、ＶＩのボロン酸中間体への変換、次いで有機ハロゲン化物と塩基（トリエチルアミン、炭酸カリウム又はホイニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基等）とを用いるパラジウム触媒カップリング反応を含む一続きにより製造することができる。あるいは、ボロン酸又は有機スズ中間体のいずれかを同様の条件下でＶＩとカップリングさせてもよい。
【化２７】
2004529855.tif 000020
【００４７】
Ｒ３位にヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール置換基を有する他の化合物は、流れ図ＩＩＩに示したように、３−カルボキシ−置換インドールと２−アミノエタノール類、２−アミノフェノール類又は２−アミノチオール類との縮合により製造することができる。
【化２８】
2004529855.tif 000021
【００４８】
Ｒ３アリール環上のある置換基は標準的な方法により他の置換基にさらに変換されてもよい。この例を流れ図ＩＶに示す（ここでは、ニトロ基が還元及びアシル化されてアミノ置換基となる）。
【化２９】
2004529855.tif 000022
【００４９】
あるＲ３置換基を有する式Ｉの化合物は、流れ図Ｖに示すように、対応する非置換インドールのフリーデル−クラフツアシル化、次いでカルボニル基のメチレンへの還元により製造することができる。
【化３０】
2004529855.tif 000023
【００５０】
Ｒ５又はＲ７のいずれかに類似の置換基を有する式Ｉの化合物は、個々に（流れ図 ＶＩ）か、又は混合物として（流れ図 ＶＩＩ）のいずれかで、アシル化及び還元反応の類似の一続きにより同様にして製造することができる。後者のスキームでは、出発物質のＲ５及びＲ７が水素の場合、個々の化合物は最初の工程後の生成物（Ｉｇ及びＩｉ）をクロマトグラフィーで分離することにより得られる。
【化３１】
2004529855.tif 000024
【００５１】
【化３２】
2004529855.tif 000025
【００５２】
Ｏ−アルキル化反応を、Ｒ４， Ｒ５， Ｒ６又はＲ７位に置換基を有する式Ｉの化合物を製造するために利用することができる。例えば、流れ図 ＶＩＩＩに示すように、対応するヒドロキシ中間体のアルキル化により、位置に応じて、Ｒ１８又はＲ２３基を含むエーテルを与える。
【化３３】
2004529855.tif 000026
【００５３】
本方法のより詳細な例を、基Ｒ５を有する化合物について、流れ図 ＩＸに示す。
【化３４】
2004529855.tif 000027
【００５４】
他の式Ｉの化合物も、ヒドロキシ中間体から得ることができる。例えば、Ｒ５について流れ図 Ｘに例示したように、該ヒドロキシ基はトリフルオロメチルスルホネートに変換され、アルキルスズと反応してアルキル−置換インドールとすることができる。
【化３５】
2004529855.tif 000028
【００５５】
流れ図 ＸＩに示すように、５及び／又は７位が非置換のインドールのニトロ化によりニトロ−置換中間体が得られ、その還元及びアシル化かアルキル化かのいずれかにより種々の式Ｉの化合物を得ることができる。
【化３６】
2004529855.tif 000029
【００５６】
本発明の化合物の製造に有用なインドール中間体は、商業的に入手可能か、又は標準的な方法により製造することができる。これらの変換を、式ＶＩ、ＩＶ及びＶの中間体について、流れ図 ＸＩＩに要約する。例えば、適切に置換された２−ブロモニトロベンゼンは２−ニトロ桂皮酸誘導体に変換されて、還元によりインドールへと環化させることができる。次いで、得られたインドール中間体は３位をブロモ化し、Ｎ−アルキル化により目的のＲ１置換基が導入されて式ＶＩの中間体化合物を得る。式ＩＶの化合物はＶＩから、ハロゲン−金属交換、ホルムアルデヒドへの付加、そして得られたカルビノールの３−カルボン酸への酸化を含む段階的な流れで製造できる。あるＲ４−Ｒ７置換基の存在は、本方法中に望ましくない副反応を避けるために保護及び脱保護の工程を必要とするかもしれないということが理解されるべきである。
【化３７】
2004529855.tif 000030
【００５７】
他のインドール化合物の２位へのカルボキシル官能基の導入は、流れ図 ＸＩＩＩに示した一連の反応により達成することができる。非置換インドールの窒素は最初にスルホンアミドとして保護され、次いでルイス酸により触媒されるアシル化条件にかけられる。次いで、保護を除去し、目的のＲ１を上記のように付加する。
【化３８】
2004529855.tif 000031
【００５８】
製造例
本発明の中間体及び化合物の両方の製造例を以下の詳細な合成手順に挙げる。後に続く化合物の表では、その化合物の合成にこれらの製造工程例が参照される。全ての温度は補正されていない摂氏（℃）で報告している。明示しない限り、全ての部及びパーセントは容量による。
【００５９】
全ての反応は乾燥アルゴンの正圧（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で行なわれ、明示しない限り磁気的に攪拌した。敏感な液体及び溶液はシリンジ又はカニューレを通して移し、ラバーセプタムを通して反応容器に導入した。工業等級の試薬及び溶媒をさらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）はワットマンプリコートガラス基板シリカゲル（Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ， ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）６０Ａ Ｆ−２５４ ２５０ μｍプレートで実施した。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００ メッシュ ＥＭ サイエンス（登録商標）シリカゲルを用いて実施した。融点（ｍｐ）はトーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）融点装置、電熱（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）融点装置、又はメトラーＦＰ６６自動融点装置を用いて測定され、補正はしていない。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、バリアン マーキュリー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ （３００ ＭＨｚ，）） 又はブルカー アバンス（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ （５００ ＭＨｚ））スペクトロメーターを用いて、Ｍｅ４Ｓｉ （δ ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＤＣｌ３ δ ７．２６； ＣＤ３ＯＤ δ ３．３０； ＤＭＳＯ−Ｄ６ δ ２．４９； アセトン−Ｄ６ δ ２．０４； 又は ＣＤ３ＣＮ δ １．９４）のいずれかで報告した。
【００６１】
ＨＰＬＣ − エレクトロスプレーマススペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、四次ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ）、可変波長検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２．０ ｍｍ ｘ ２３ ｍｍ カラム、及びエレクトロスプレーイオン化を有するフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ） ＬＣＱ イオントラップ質量分析器を備えたヒューレットパッカード １１００ ＨＰＬＣにより得た。９０％ Ａ から ９５％ Ｂ への４分間にわたるグラジエント溶出をＨＰＬＣで用いた。バッファーＡは９８％水、２％アセトニトリル及び０．０２％ＴＦＡである。バッファーＢは、９８％アセトニトリル、２％水及び０．０１８％ＴＦＡである。スペクトルは、ソースのイオン数に応じて可変イオン時間を用いて１４０−１２００ 原子質量単位からスキャンした。
【００６２】
フーリエ変換赤外スペクトルはマットソン４０２０ギャラクシーシリーズ分光光度計（Ｍａｔｔｓｏｎ ４０２０ Ｇａｌａｘｙ Ｓｅｒｉｅｓ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）を用いて得られた。
元素分析はロバートソンマイクロリットラボ（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｓ， Ｍａｄｉｓｏｎ ＮＪ）により行なわれた。化合物のＮＭＲ、質量及び赤外スペクトル、並びに元素分析は帰属された構造と一致した。
【００６３】
略語及び頭字語の一覧
本明細書で用いられるように、以下の用語は示された意味を有する。
【表１】
2004529855.tif 000032
【００６４】
実施例 １
４−（シクロプロピルメトキシ）ヨードベンゼン
【化３９】
2004529855.tif 000033
４−ヨードフェノール（１１．０ｇ， ５０．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ ＋ １０ ｍＬ（すすぎ））溶液を水素化ナトリウム （１．４４ ｇ， ６０．０ ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン （３０ ｍＬ）の冷却（０ ℃）攪拌懸濁液に添加した。氷浴を除去し、その反応を１時間攪拌した。次いで、（ブロモメチル）シクロプロパン （１６．２ ｇ， １２０．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （２０ ｍＬ）溶液、次いでＨＭＰＡ （５ ｍＬ）を順次添加し、その反応を１８時間加熱（５５ ℃）した。冷却後、反応を冷水（５００ ｍＬ）で停止させ、次いで、酢酸エチル （３ｘ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を１０％ ジクロロメタン／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより目的の実施例 １を得た１２．６ ｇ （９２％）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， １．２０−１．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６０−０．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３１−０．３９ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 Ｍ＋ ２７４．０ （計算による正確な質量 Ｃ１０Ｈ１１ＩＯ ＝ ２７３．９９）。
【００６５】
実施例 ２
３−（シクロプロピルメトキシ）ヨードベンゼン
【化４０】
2004529855.tif 000034
実施例１に記載の方法を用いて、３−ヨードフェノール （１１．０ｇ， ５０．０ ｍｍｏｌ）を目的化合物に変換した（１２．４ ｇ （９０％））。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３−７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８４−６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｄ， ２ Ｈ）， １．２５−１．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６０−０．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３２−０．３９ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ２７５．０ （計算による正確な質量Ｃ１０Ｈ１１ＩＯ  ＝ ２７３．９９）。
【００６６】
実施例 ３
４−ブロモ−１−シクロプロピルチオベンゼン
【化４１】
2004529855.tif 000035
シクロプロピルフェニルスルフィド（５ ｇ， ３４．２ ｍｍｏｌ）の３４２ ｍＬ クロロホルム溶液に、臭素（１．９４ ｇ， ３７．６ ｍｍｏｌ）の１１３ ｍＬ クロロホルム溶液を滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で停止させた。その反応をジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。蒸留後、油状物 （６．１９ ｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， δ ＝ ２．４８）： ７．４５ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ − １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， 及び ０．５３ − ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）．  ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ＝ ２２９ （ＨＰＬＣ／ＭＳ）。
【００６７】
実施例 ４
２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール
【化４２】
2004529855.tif 000036
（注意： 爆発防護シールドを勧める）。硝酸 （６５％， １１．６ ｍＬ）を０℃の商業的に入手可能な２−アミノ−５−ブロモチアゾール 一臭化水素酸塩 （１０ ｇ， ３８．４ ｍｍｏｌ）のリン酸（８５％， ３０ ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。その混合物を−５℃に冷却し、バス温度を０℃以下に維持しつつ亜硝酸ナトリウム （３．４４ ｇ， ５０ ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくりと添加した。その混合物を２時間攪拌した。硫酸銅（８．０ ｇｍ）及び臭化ナトリウム（１０．３ ｇ）の水（３０ ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加し、生じた混合物を４時間攪拌した。その混合物をｐＨ ７に調整し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留油分のフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル， １０：１ ヘキサン：酢酸エチル）による精製により実施例を得た（４４．３ ｇ （４６％））。Ｒｆ ＝ ０．９１ （１０／１ ヘキサン／酢酸エチル）； ＧＣＭＳ （ＣＩ） 実測値： ２４２， ２４４， ２４６； 計算値 ２４１。
【００６８】
実施例 ５
４−（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸
【化４３】
2004529855.tif 000037
ブチルリチウム （ヘキサン中に２．５ Ｍ， １４．４ ｍＬ， ３６ ｍｍｏｌ）を４−（シクロプロピルメトキシ）ヨードベンゼン １ （９．００ ｇ， ３２．８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１００ ｍＬ）の冷却（−７８ ℃）攪拌溶液に滴下（５ 分）した。２０分後、ボロン酸トリメチル （１１．３ ｍＬ， １０．４ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）を滴下した（１０ ｍＬ）。反応をさらに２０分間攪拌し、次いで室温に昇温させた。反応を１ Ｍ 塩酸（３００ ｍＬ）で停止させ、３０分攪拌を続けた。生成物をジエチルエーテル （４ｘ１００ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、次いで濃縮した。この操作を、蒸留液が無色になるまで繰り返し（５回）、粗生成物５．６７ ｇ （９０％）が残った。この物質は精製又は分析することなく用いた。
【００６９】
以下の化合物は実施例５の方法に従って製造された：
【表２】
2004529855.tif 000038
【００７０】
実施例 ９
１−（ブロモメチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン
【化４４】
2004529855.tif 000039
ピリジン （３．２０ ｍＬ， ３．１３ ｇ， ３９．６ ｍｍｏｌ）及びジブロモフェニルホスホラン（１３．９ ｇ， ３２．９ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル （５０ ｍＬ）溶液を１−（ヒドロキシメチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン（実施例 １０， ４．４０ ｇ， ２４．７ ｍｍｏｌ）の冷却（０ ℃）攪拌アセトニトリル （１００ ｍＬ）溶液に順次添加した。その混合物を室温まで昇温させ、攪拌を１６時間続けた。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル （３ｘ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ Ｍ 塩酸及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、実施例 ９（３．８０ ｇ （６４％））を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） ｄ ７．２２ （ｔ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８２−６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｄ， ２ Ｈ）， １．１６−１．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５２−０．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３１−０．４１ （ｍ， ２ Ｈ）。
【００７１】
実施例 １０
１−（ヒドロキシメチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン
【化４５】
2004529855.tif 000040
水素化ホウ素ナトリウム （０．７５ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアルデヒド （文献： Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９７５， ２３， ２８７８） （３．５ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）のメタノール （８０ ｍＬ）攪拌溶液に分けて加えた。その混合物を２時間攪拌し、次いで、水（３００ ｍＬ）で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル （３ｘ１５０ ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると粗生成物（３．２ ｇ （８９％））が残った。この物質はさらなる精製又は分析を行なうことなく次の反応に用いた。
【００７２】
実施例 １１
エチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化４６】
2004529855.tif 000041
イミダゾール （２．３０ ｇ， ３３．２ ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド （２．５０ ｇ， １６．６ ｍｍｏｌ）とをエチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （１．７０ ｇ， ８．２９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１００ ｍＬ）攪拌溶液に順次添加した。この反応を１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン （３００ ｍＬ）で希釈した。この溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると実施例１１が残った（２．６５ ｇ （１００％））。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） ｄ １０．７３−１０．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｔ， ３ Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２０ （ｓ， ６ Ｈ）。
【００７３】
実施例 １２
エチル ３−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート
【化４７】
2004529855.tif 000042
エチル １−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 ３８） （９５０ ｍｇ， ３．０７ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１５ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸 （１．２ ｍＬ）を添加した。生じた桃色溶液を室温で１８時間攪拌した。反応を１．０ Ｎ 水酸化ナトリウムで停止させ、有機層を回収した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物に濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８：１ ヘキサン： 酢酸エチル （ｖ／ｖ）による）により精製して白色固体の実施例１２を得た（４６８ ｍｇ （４９％））。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＴＬＦ Ｒｆ ＝ ０．４４ （４：１ ヘキサン： 酢酸エチル （ｖ／ｖ））。
【００７４】
実施例 １３
エチル ５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化４８】
2004529855.tif 000043
Ｎ−ブロモスクシンイミド （７．８３ ｇ， ４４．０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３０ ｍＬ）溶液をエチル ５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （１０．０ ｇ， ３９．２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌溶液に滴下した（４０分）。氷浴を除去し、攪拌をさらに１．５時間続けた。反応を氷水（６００ ｍＬ）上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過で回収した。その沈殿を水で洗浄して乾燥し、粗生成物１２．９ ｇ （９８％）を得た。この物質はさらなる精製又は分析をすることなく次の反応に用いた。
【００７５】
実施例 １４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモインドール−２−カルボキシレート
【化４９】
2004529855.tif 000044
実施例１３に記載の方法を用いて、インドール−２−カルボン酸を３−ブロモインドール−２−カルボン酸に変換した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アセタール （３５ ｍＬ）をトルエン（１００ ｍＬ）に懸濁したインドール−３−ブロモ−２−カルボン酸 （１４．９ ｇ， ６２ ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴下した。添加完了後、反応を９０ ℃で８時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、冷水（２ｘ１００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモインドール−２−カルボキシレートを得た（定量的と思われる）。粗生成物はさらなる精製又は分析をすることなく次の工程に用いた。
【００７６】
以下の化合物を実施例１３及び１４にしたがって製造した：
【表３】
2004529855.tif 000045
【００７７】
実施例 ２２
エチル ５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５０】
2004529855.tif 000046
粉末炭酸カリウム （２．７９ ｇ， ２０．２ ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンジル ブロマイド（２．０３ ｇ， １０．１ ｍｍｏｌ）とをエチル ５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（文献 ＷＯ９６／１８３９３） （３．６３ ｇ， ９．７０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍＬ）攪拌溶液に順次添加した。この反応を２３時間攪拌し、次いで水（２５０ ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル （３ｘ１００ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をメタノールを用いて再結晶させて目的生成物４．０３ ｇ （８４％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５−７．９１ （ｍ， ９ Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．５３−６．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３９ （ｔ， ３ Ｈ）；  質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４９４．１ （計算による正確な質量Ｃ２６Ｈ２４ＢｒＮＯ４ ＝ ４９３．０９）。
【００７８】
実施例 ２３
エチル ５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５１】
2004529855.tif 000047
エチル ５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（文献 ＷＯ９６／１８３９３）（６．７７ ｇ， ２０．３ ｍｍｏｌ， 文献 ９６／１８３９３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ＋ ５ ｍＬすすぎ）溶液を水素化ナトリウム （０．７２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３０ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌懸濁液にゆっくりと（１０分）添加した。この反応を１時間攪拌し、次いで４−フルオロベンジルブロマイド （３．７ ｍＬ， ５．７ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、その混合物を１８時間攪拌した。反応を氷水（４００ ｍＬ）上に注いで停止させ、生成物を酢酸エチル （３ｘ１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ ジクロロメタン／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて痕跡量の不純物を含む目的生成物６．８０ ｇ （７５％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８４−７．５３ （ｍ， １２ Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｑ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， ３ Ｈ）。
【００７９】
実施例 ２４
エチル ５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−１−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５２】
2004529855.tif 000048
エチル ５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート ２２０ （４０．７ ｍｇ， ０．１００ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （０．９ ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム （３２５ ｍｇ， １．００ ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン （１９．８ ｍｇ， ０．１２０ ｍｍｏｌ）とを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２．４ ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。この反応を１６時間攪拌し、次いでその混合物を充填シリカゲル（５００ ｍｇ）に通して酢酸エチルをすすいで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、次いで逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより生成物１９．８ ｍｇを得た（保持時間 ＝ ２．４ 分）。この物質はさらなる精製又は分析を行なうことなく次の反応に使用した。
【００８０】
実施例 ２５
エチル ３−ホルミル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５３】
2004529855.tif 000049
水素化ナトリウム （６０％ 鉱油分散物， ２．４０ ｇ， ６０．０ ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、無水メチルスルホキシド（７５．０ ｍＬ， １．０６ ｍｏｌ）を添加した。その混合物を０ ℃で１５分間攪拌した後、エチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （１０．９ ｇ， ５０．２ ｍｍｏｌ， 文献 Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９７， ３４， １４３１．）のメチルスルホキシド（７５ ｍＬ）溶液を２０分間かけて添加した。生じた溶液を室温まで温めて１時間攪拌した。３−メトキシベンジルブロマイド （９．８ ｍＬ， ７０．０ ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を６０ ℃で１６時間加熱した。その溶液を冷却し、水（５００ ｍＬ）に注いだ。その水溶液を酢酸エチル （３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を１ Ｎ 塩酸 （２ｘ）、水、そして食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を３３％ ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して標題の化合物を固体として得た（１３．８ ｇ， ８１％）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３０−７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．６３−６．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｄｑ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３７ （ｔ， ３ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ３３８．１ （計算による正確な質量Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４ ＝ ３３７．１３）。
【００８１】
実施例 ２６
エチル ３−（４−メトキシベンゾイル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５４】
2004529855.tif 000050
インドール ２０３ （２４４ ｍｇ， ０．７６ ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム （３６ ｍｇ， ０．９１ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３ ｍＬ）懸濁液に添加した。１０分後、ヨウ化ナトリウム （２０ ｍｇ， ０．１３３ ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンジル クロライド（０．１３ ｍＬ， ０．９１ ｍｍｏｌ）とを添加し、生じた混合物を室温で１５時間攪拌した。精製（シリカゲルクロマトグラフィー ２５：７５ 酢酸エチル：ヘキサン）して実施例２６を得た（２３６ ｍｇ （７０％））。Ｒｆ ＝ ０．３３ （７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４４４．１； 計算値 ４４３．１７。
【００８２】
実施例 ２７
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝インドール−２−カルボキシレート
【化５５】
2004529855.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキシレート （実施例 １０５， ７５ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （０．４ ｍＬ）攪拌溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド （テトラヒドロフラン中に１ Ｍ， ０．４ ｍＬ）を１回で加えた。１０分後、クロロ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホン（１１３ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。生じた混合物を酢酸エチル （４ ｍＬ）で希釈し、水（２ ｍＬ）でクエンチした。有機層を酢酸エチル （３ ｘ ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を充填シリカゲル （３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を通して濾過してｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝インドール−２−カルボキシレート （４５ ｍｇ， ３７％）を得て、それはさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【００８３】
実施例２２−２７にしたがって、以下の化合物を製造した：
【表４】
2004529855.tif 000052
2004529855.tif 000053
2004529855.tif 000054
2004529855.tif 000055
2004529855.tif 000056
2004529855.tif 000057
2004529855.tif 000058
【００８４】
実施例 ６１
エチル ５−（ベンジルオキシ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５６】
2004529855.tif 000059
実施例 ５ （２．３０ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ）及び２ Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液 （２０ ｍＬ）をエチル ５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （４．０３ ｇ， ８．１５ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ ｍＬ）及びトルエン（３０ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。その混合物にアルゴンを１５分間バブリングし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （１．１５ ｇ， １．００ ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を１６時間加熱し（８５ ℃）、次いで冷却した。その混合物を１ Ｍ 塩酸 （２００ ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル （３ｘ１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を６０％ ジクロロメタン／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて実施例６１を得た（３．４１ ｇ （７５％））。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９５−７．４８ （ｍ， １３ Ｈ）， ６．６５−６．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３０−１．４１ （ｓ， １ Ｈ）， １．０５ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．６５−０．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３８−０．４５ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ５６２．２ （計算による正確な質量Ｃ３６Ｈ３５ＮＯ５ ＝ ５６１．２５）。
【００８５】
実施例 ６２
エチル ３−（ベンゾチアゾール）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−インドール−２−カルボキシレート
【化５７】
2004529855.tif 000060
実施例 ３３ （３００ ｍｇ， ０．７０ ｍｍｏｌ）、ベンゾチオフェン−２−ボロン酸 （１９５ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３ （０．７ ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （７ ｍＬ）の混合物にアルゴンを通気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２ （１６ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−トリル）３ （４３ ｍｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物１００℃で１５時間加熱した。その混合物を冷却し、シリカゲルと炭酸水素ナトリウムのショートカラムに通して濾過（酢酸エチルで溶出）した。濾液を濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル， ７：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製して実施例６２を白色固体として得た（１７８ ｍｇ （５３％））。Ｒｆ ＝ ０．５１ （７／１ ヘキサン／酢酸エチル）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４８０．０； 計算値 ４７９．１。
【００８６】
実施例 ６３
エチル ３−（２−フリル）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−インドール−２−カルボキシレート
【化５８】
2004529855.tif 000061
実施例３３ （３００ ｍｇ， ０．７０ ｍｍｏｌ）、２−（トリブチル錫）フラン （０．２２ ｍＬ， ０．７ ｍｍｏｌ）、塩化リチウム （３０ ｍｇ， ０．７ ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （７ ｍＬ）の混合物にアルゴンを通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム （８０ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で１５時間加熱した。その混合物を冷却し、シリカゲルのショートカラムに通して濾過した（酢酸エチルで溶出）。濾液を水及び食塩水で洗浄して濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル， ７：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製して実施例６３を白色固体として得た（１６０ ｍｇ （５５％））。Ｒｆ ＝ ０．４５ （７／１ ヘキサン／酢酸エチル）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４１４．１； 計算値 ４１３．１。
【００８７】
実施例 ６４
エチル ３−（２−フェニルエチニル）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５９】
2004529855.tif 000062
実施例３３（５００ ｍｇ， １．１７ ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（６００ ｍｇ， ５．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （５．５ ｍＬ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１２ ｍＬ）溶液／懸濁液をアルゴンで通気した。ヨウ化銅（７３ ｍｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ジクロロメタン （９６ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を添加し、その系を再度アルゴンで通気した。次いで、その混合物を７９℃で７０分加熱した。その懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し（エーテルで溶出）、濾液を水（３ｘ ２０ ｍＬ）及び食塩水 （２０ ｍＬ）で洗浄した。エーテル層をシリカを通して再度濾過（エーテルで溶出）して沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、残留油状物をラジアル（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィー（４ ｍｍ シリカゲルプレート， ９５／５ ヘキサン／酢酸エチル）で精製して実施例６４を茶色固体として得た（２３ ｍｇ （４％））。Ｒｆ ＝ ０．２３ （９５／５ ヘキサン／酢酸エチル）。
【００８８】
実施例 ６５
エチル ７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５］−インドール−６−カルボキシレート
【化６０】
2004529855.tif 000063
アルゴン置換した乾燥１００ ｍＬ丸底フラスコ及び攪拌子に０．１４ｇのＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．１４ｇのトリフリルホスフィンを添加し、次いでトルエン５ ｍｌを添加した。内容物が均一になるまで攪拌し、均一になったらエチル ７−ブロモ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］−インドール−６−カルボキシレート （実施例 １９， １．９２ ｇ， ６．１３ ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ ｍＬ）をその触媒溶液にカニューレを通して添加した。約１０−１５分攪拌した後に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル ボロン酸 （１．６４ｇ， ９．２ ｍｍｏｌ）の１０ ｍＬエタノール溶液をその攪拌溶液にカニューレを通して添加した。この後に、その容器に２Ｍ 炭酸ナトリウム１５ｍＬを滴下した。内容物を終夜加熱還流した。次いで、反応を３ Ｎ 塩酸で停止させ、３０ ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体１．２４ ｇ （５５％）を得た。（Ｒｆ− ０．３８ ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。該生成物は以下を有する：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） ７．４６ Ｈｚ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０２ Ｈｚ （ｄ， １Ｈ） ６．９７ Ｈｚ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ Ｈｚ （ｄ， ２Ｈ）， ５．９９ Ｈｚ （ ｄ， ２Ｈ）， ４．１８ Ｈｚ （ｑ， ２Ｈ）， １．３５ Ｈｚ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ Ｈｚ （ｔ， ３Ｈ）。
【００８９】
実施例 ６６
エチル ３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６１】
2004529855.tif 000064
１−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ）ベンゼン （２．３０ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ）及び２ Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液 （２０ ｍＬ）を、エチル ５−（ＴＢＤＭＳＯ）−３−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ５８， ４．０３ ｇ， ８．１５ ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ ｍＬ）及びトルエン（３０ ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。アルゴンをその混合物に１５分間バブリングし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （１．１５ ｇ， １．００ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を加熱しながら（８５ ℃）１６時間攪拌後、冷却した。その混合物を１ Ｍ 塩酸 （２００ ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル （３ｘ１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン （１００ ｍＬ）に溶解して、フッ化テトラブチルアンモニウム （テトラヒドロフラン中に１．０ Ｍ， ２０ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間攪拌し、次いで酢酸エチル （３００ ｍＬ）で希釈した。その溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー にかけて目的生成物１．１０ ｇ （６５％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８−７．３７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８４−７．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．６１−６．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０９ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２０−１．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８４ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．５２−０．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３１−０．４１ （ｍ， ２ Ｈ）。
【００９０】
実施例６１−６６の方法に従って以下の化合物を製造した：
【表５】
2004529855.tif 000065
2004529855.tif 000066
2004529855.tif 000067
2004529855.tif 000068
2004529855.tif 000069
2004529855.tif 000070
2004529855.tif 000071
2004529855.tif 000072
2004529855.tif 000073
【００９１】
実施例 １０６
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） １−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−インドール−３−イル ボロン酸
【化６２】
2004529855.tif 000074
ブチルリチウムのヘキサン （７．１０ ｍＬ， １．６ Ｍ）溶液を、−７８℃の実施例３５（４．９５ ｇｍ， １０．９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （３０ ｍＬ）溶液に添加した。５分後、ホウ酸トリメチル（３．７２ ｍＬ， ３２．７ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間かけて室温まで暖めた。２Ｎ 塩酸 （３０ ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間激しく攪拌した。酢酸エチルを添加し、その層を分離した。有機層を乾燥して濃縮した。残留油状物をエーテルで粉砕して、次いで減圧下乾燥して実施例１０６を白色固体として得た（２．３ ｇ （５０％））。Ｒｆ ＝ ０．２９ （４／１ ヘキサン／酢酸エチル）。
【００９２】
実施例１０６の方法に従って以下の化合物を製造した。：
【表６】
2004529855.tif 000075
【００９３】
実施例 １０９
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−インドール−２−カルボキシレート
【化６３】
2004529855.tif 000076
実施例１０６（１５０ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）及び実施例４（６８ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）のトルエン （０．７ ｍＬ）及びエタノール（０．７ ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３ （０．３６ ｍＬ， ２Ｎ）水溶液を添加した。反応容器をアルゴンで１０分間通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム （３４ ｍｇ， ０．０２９ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をボロン酸が消失するまで８５℃で加熱した。その混合物を冷却して濾過した。濾液を濃縮して、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル， ７：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して実施例１０９を黄色固体として得た（１００ ｍｇ （６６％））。Ｒｆ ＝ ０．６１ （７／１ ヘキサン／酢酸エチル）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ５３６．８； 計算値 ５３６．０。
【００９４】
実施例１０９の方法に従って以下の化合物を製造した。：
【表７】
2004529855.tif 000077
【００９５】
実施例 １１１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−インドール−２−カルボキシレート
【化６４】
2004529855.tif 000078
実施例 １０８ （３００ ｍｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （７０ ｍｇ， ０．０６ ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム （８０ ｍｇ， １．６８ ｍｍｏｌ）の混合物を含むテトラヒドロフラン （２ ｍＬ）及びトルエン （２ ｍＬ）をアルゴンで通気した。１−エトキシビニル トリ−ｎ−ブチルスズ （２２４ ｍｇ， ０．６２ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０ ℃で４時間加熱した。二回目分のスズ（１０７ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１時間続けた。その混合物を室温に冷却し、１０％ 塩酸 （２ ｍＬ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した。その混合物を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。そうして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル， ５：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、わずかに不純物を含む実施例１１１を得て（２８０ ｍｇ）、これはさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ５００．９； 計算値 ５００．１。
【００９６】
実施例１１１の方法にしたがって、以下の化合物を製造した。：
【表８】
2004529855.tif 000079
【００９７】
実施例 １１２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−インドール−２−カルボキシレート
【化６５】
2004529855.tif 000080
シクロプロピル ボロン酸：  ｔ−ブチルリチウムのヘキサン （１７．０ ｍＬ， ２５．４ ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃のシクロプロピルブロマイド（１．５１ ｇｍ， １２．４ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン （２０ ｍＬ）溶液に添加した。１５分攪拌後、トリメトキシホウ酸（１．２３ ｇｍ， １１．８ ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１時間かけて室温に暖めた。２Ｎ ＨＣｌ （１５ ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してボロン酸シクロプロピルを得て、さらに精製することなくカップリング工程に用いた。
シクロプロピル ボロン酸 （７５ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）、実施例 １１０ （２００ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ （２Ｎ， ０．９ ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３．５ ｍＬ）の混合物をアルゴンで通気した。酢酸パラジウム（ＩＩ） （１８ ｍｇ， ０．０８ ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−トリル）３ （５０ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによりわずかに不純物を含む実施例 １１２を得て、さらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４６１．０； 計算値 ４６０．２。
【００９８】
実施例 １１３
エチル ３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６６】
2004529855.tif 000081
エチル ５−（ベンジルオキシ）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ６９， ４．７ ｇ， ９．０ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル （１５ ｍＬ）溶液を、１０％ パラジウム担持活性炭（２．０ ｇ）の酢酸エチル （１０ ｍＬ）懸濁液に添加した。その混合物を水素雰囲気下（１ ａｔｍ）におき、１６時間攪拌した。反応をセライトのパッドを通して酢酸エチルですすいで濾過した。濾液を蒸発させると目的生成物３．５ ｇ （９０％）が残った。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８９−７．４２ （ｍ， １１ Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０３−４．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３ Ｈ）， １．０４ （ｔ， ３ Ｈ）。
【００９９】
実施例 １１４
エチル １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキシレート
【化６７】
2004529855.tif 000082
アルゴン置換したパールシェイカー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）容器に、パラジウム担持活性炭（デグッサタイプ：Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ） （５００ ｍｇ）、酢酸エチル （１０ ｍＬ）、エチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボキシレート （１２０ ｍＬ メタノール及び４０ ｍＬ 酢酸エチル中の実施例 ４５， ５ ｇ 粗製物， ７．０ ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５５ ｐｓｉで４８時間水素添加した。次いで、その混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル （３／１〜２／１）を用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た（２．５ ｇ， ８９％）： ＭＳ （Ｍ＋） Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４の計算値４０１．１， 実測値 ４０１．０；  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１００】
実施例１１４の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表９】
2004529855.tif 000083
2004529855.tif 000084
【０１０１】
実施例 １２４
エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６８】
2004529855.tif 000085
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ：０．８４ ｍＬ， １．４ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン （２５ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）を、エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ６６， １．００ ｇ， ２．１２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１０ ｍＬ）及びピリジン （２ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌溶液に添加した。その反応を室温に昇温し、次いでさらに２時間攪拌した。その溶液を酢酸エチル （１００ ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣を、１５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより目的生成物１．１４ ｇ （８９％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．７３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．００−７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６８−６．８３ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２５−１．３５ （ｍ， １ Ｈ）， １０．５ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．５５−０．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３２−０．４２ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 Ｍ＋ ＝ ６０３．１ （正確な質量 計算値 Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３ＮＯ７Ｓ ＝ ６０３．１５）。
【０１０２】
実施例１２４の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１０】
2004529855.tif 000086
【０１０３】
実施例 １２８
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−シクロペンテン−１−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６９】
2004529855.tif 000087
シクロペンテン（０．４４ ｍＬ， ３４１ ｍｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３２２ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９５ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を、エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２５， ５７０ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。反応を４８時間攪拌し、次いで酢酸エチル （１００ ｍＬ）で希釈した。その溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、６：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物２３０ ｍｇ（４５％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．４９−７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３７−７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１７−７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６８−６．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０９ （ｑ， ３ Ｈ）， ３．９２−４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１−２．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６２−１．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３ Ｈ）。
【０１０４】
実施例 １２９
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７０】
2004529855.tif 000088
塩化リチウム （２９７ ｍｇ， ７．０ ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ（０．４３ ｍＬ， ４６７ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を、 エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２５， ５７０ ｍｇ， ０．９９５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１０ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。アルゴンをその混合物に１０分間バブリングし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （１１５ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を加熱した（６７ ℃で１８時間、次いで室温に冷却）。その混合物を酢酸エチル （１００ ｍＬ）で希釈し、次いで水、１０％水酸化アンモニウム水溶液、水、及び食塩水で順次洗浄した。その有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物３３４ ｍｇ （７２％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１４−７．５８ （ｍ， ８ Ｈ）， ６．６４−６．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．１０ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ３ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４６８．２ （計算による正確な質量Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ３ ＝ ４６７．２５）。
【０１０５】
実施例１２８−１２９の方法にしたがって、以下の化合物を製造した。：
【表１１】
2004529855.tif 000089
【０１０６】
実施例 １３３
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−
（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７１】
2004529855.tif 000090
酢酸（６３ μＬ， ６６ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム （４１．６ ｍｇ， １．１０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （２ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌スラリーにゆっくりと添加した。その混合物を１時間攪拌し、次いでエチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２９， ４３０ ｍｇ， ０．９２０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （５ ＋ ２ ｍＬ（すすぎ））溶液を添加した。反応を終夜攪拌し、次いで冷却した（０ ℃）。ＥｔＯＨ （６ ｍＬ）、６ Ｍ酢酸ナトリウム水溶液（５ ｍＬ）及び２７％過酸化水素水（５ ｍＬ）を順次添加して反応を停止させた。その混合物を１時間加熱し（５０ ℃）、次いで冷却した。反応を水（１００ ｍＬ）でき希釈し、次いで酢酸エチル （３ｘ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物３２５ ｍｇ （７５％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８−７．４８ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１５−７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．６４−６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７６（ｓ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．７８−４．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ３ Ｈ）。
【０１０７】
実施例１３３の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１２】
2004529855.tif 000091
【０１０８】
実施例 １３５
｛［３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−２−（エトキシカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝酢酸
【化７２】
2004529855.tif 000092
ギ酸（１ ｍＬ）を、エチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−カルボキシレート （実施例 １５０， ２０ ｍｇ， ０．０３５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。反応を１時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物１０ ｍｇ （５３％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３０−７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９２−７．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．５４−６．６８ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２９−１．４１ （ｍ， １ Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．６１−０．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３９−０．４９ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ５３０．２ （計算による正確な質量Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ７ ＝ ５２９．２１）。
【０１０９】
実施例 １３６
エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−５−（２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７３】
2004529855.tif 000093
過ヨウ素酸ナトリウム（８１２ ｍｇ， ３．８０ ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２．５ ｗｔ％のｔｅｒｔ−ブタノール溶液， １．２ ｍＬ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を、エチル ３−［４−（シクロプロピル−メトキシ）フェニル］−１−（３メトキシ−ベンジル）−５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例  １４９， ６４０ ｍｇ， １．２５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１５ ｍＬ）及び水（１．５ ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。反応を１６時間攪拌し、次いで水（１００ ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル （３ｘ５０ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を８：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて不純物を含む生成物３９５ ｍｇ （６２％）を得た。その物質は、さらなる精製又は分析を行なうことなく次の反応に用いた。
【０１１０】
実施例 １３７
エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７４】
2004529855.tif 000094
水素化ホウ素ナトリウム （３８ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）をエチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−５−（２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １３６， ３８０ ｍｇ， ０．７４ ｍｍｏｌ）のメタノール （１０ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。反応を２時間攪拌し、次いで反応を水（１００ ｍＬ）で停止させた。生成物を酢酸エチル （３ｘ４０ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、いくらかの不純物を含む生成物３６３ ｍｇ （９５％）が残った。この物質は、さらなる精製を行なうことなく次の反応に用いた。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．３４−７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９３−７．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．６５−６．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８２−４．２３ （ｍ， ９ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４−１．３４ （ｍ， １ Ｈ）， １．０２ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．６０−０．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３４−０．４４ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１１１】
実施例 １３８
エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−５−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７５】
2004529855.tif 000095
過ヨウ素酸ナトリウム（４３０ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２．５ ｗｔ％のｔｅｒｔ−ブタノール溶液， ０．５０ ｍＬ， ０．０５ ｍｍｏｌ）を、エチル ５−アリル−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １３２， ３８５ ｍｇ， ０．７７７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。反応を１８時間攪拌し、次いで水（１００ ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル （３ｘ５０ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣を、１５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて不純物を含む生成物１８３ ｍｇ （４７％）を得た。この物質は、さらなる精製を行なうことなく次の反応に用いた。質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４９８．１ （正確な質量計算値 Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ５ ＝ ４９７．２２）。
【０１１２】
実施例 １３９
［３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−２−（エトキシカルボニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸
【化７６】
2004529855.tif 000096
２−メチル−２−ブテン（２ ｍＬ）、一塩基リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ：３０７ ｍｇ， ２．６ ｍｍｏｌ）及び過塩素酸ナトリウム（３０７ ｍｇ， ３．４ ｍｍｏｌ）を、エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−５−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １３８， １６９ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８ ｍＬ）及び水（３ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。反応を２４時間攪拌し、次いで酢酸エチル （１００ ｍＬ）で希釈した。その溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣を６０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて生成物３５ ｍｇ （２０％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ６．９６−７．５７ （ｍ， ８ Ｈ）， ６．５８−６．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２４−１．４０ （ｍ， １ Ｈ）， １．０３ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．５５−０．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３５−０．４６ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 Ｍ−Ｈ＋ ＝ ５１２．５ （計算による正確な質量Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ６ ＝ ５１３．２２）。
【０１１３】
実施例 １４０
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ホルミル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７７】
2004529855.tif 000097
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２９， ２．２８ ｇ， ４．９ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン （２５ ｍＬ）に溶解し、四酸化オスミウム（２．５ 重量％の２−メチル−２−プロパノール溶液， １．５ ｍＬ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、その反応混合物を氷浴で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（２．１０ ｇ， ９．８ ｍｍｏｌ）、次いで固体を溶解させるために最小限の水を添加した。反応を室温まで戻し、３０分後、反応を水をジエチルエーテルとに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。生じた粗油状物を２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルパッドを通した。濾液を加熱せずに減圧下で濃縮し、標題の化合物を茶色の油状物として得た（１．７０ｇ， ７５％）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） １０．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．２１−７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１−６．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．７８ （ｔ， ３ Ｈ）。
【０１１４】
実施例 １４１
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７８】
2004529855.tif 000098
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ホルミル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １４０， ７００ ｍｇ， １．４９３ ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム （５７ ｍｇ， １．５０ ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１時間攪拌した。水（２７ μＬ， １．５ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温に昇温させた。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。生じた粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製した。標題の化合物を泡状物として回収した（５３０ ｍｇ， ７５％）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ７．５６−７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３−７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０−７．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８−７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７−６．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６８−６．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６５ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．０９ （ｑ， ２ Ｈ）， ４．０６−４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ３ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４７２．２ （計算による正確な質量Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ４ ＝ ４７１．２４）。
【０１１５】
実施例１４１の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１３】
2004529855.tif 000099
【０１１６】
実施例 １４４
エチル ３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化７９】
2004529855.tif 000100
ヨウ化エタン（４６８ ｍｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）及び粉末炭酸カリウム （１３８ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）をエチル ３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ６６， １２０ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５ ｍＬ）溶液に添加した。その混合物を１６時間加熱し（５０ ℃）、次いで冷却した。生じた混合物を酢酸エチル （５０ ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、４：１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いる分取ＴＬＣで精製して目的生成物５２ ｍｇ （４２％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １ Ｈ）， ６．９２−７．０１ （ｍ ４ Ｈ）， ６．７４−６．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４−６．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．８８−３．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４−１．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．０４ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．５６−０．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３４−０．４４ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１１７】
実施例 １４５
エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−（２−エトキシエトキシ）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８０】
2004529855.tif 000101
エチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３−メトキシベンジル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２２３， １１０ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム （１２ ｍｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５ ｍＬ）冷却（０ ℃）懸濁液に添加した。氷浴を除去し、反応を１時間攪拌した。ヨウ化エチル（８０ μＬ， １５６ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに１時間攪拌した。反応をメタノール （１ ｍＬ）で停止させ、次いで水（５０ ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル （３ｘ３０ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて生成物６２ ｍｇ （５０％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２９−７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９４−７．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．６３−６．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９９−４．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６４−３．７１ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４８ （ｑ， ２ Ｈ）， １．２４−１．３４ （ｍ， １ Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．５４−０．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３２−０．４２ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１１８】
実施例１４４−１４５の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１４】
2004529855.tif 000102
2004529855.tif 000103
2004529855.tif 000104
【０１１９】
実施例 １５６
エチル １−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８１】
2004529855.tif 000105
エチル ５−（２−クロロエトキシ）−１−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １５２， ２９０ｍｇ， ０．５８８ｍｍｏｌ）とメチルアミンを含むテトラヒドロフラン （２ Ｍ， ４０ｍｌ）との反応混合物をステンレス鋼容器（１００ｍｌ，耐圧容器（ｂｏｍｂ））に０℃で密封した。次いで、それを油浴中で加熱し１２０℃で３日間攪拌した。油浴を除去し、その耐圧容器を室温に冷却した後、開封した。反応溶液を丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、フラッシュカラム （シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル：２Ｍ ＮＨ３／メタノール＝９：１）で精製した。目的生成物を淡黄色油状物として得た（２１４ ｍｇ， ７５％）。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＝ ４８９．２， Ｒｆ ＝ ０．２８ （酢酸エチル ： ２Ｍ ＮＨ３／メタノール ＝ ４：１）。
【０１２０】
実施例１５６の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１５】
2004529855.tif 000106
【０１２１】
実施例 １５８
エチル ５−｛２−［１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−１−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８２】
2004529855.tif 000107
エチル １−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １５６， １００ ｍｇ， ０．２０２８ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１．５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ， ０．５１６７ｍｍｏｌ， ２．５当量）及び２−クロロベンゾオキサゾール（０．０３ｍｌ， ０．２６３６ｍｍｏｌ， １．３当量）を添加した。その反応混合物を１２０ ℃で４時間加熱した。冷却後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、フラッシュカラム （シリカゲル， ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール ９５：５）で精製した。目的生成物を淡黄色油状物として得た（９７％， １１９ｍｇ）。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＝ ６０６．３， Ｒｆ ＝ ０．６９ （ジクロロメタン／メタノール ９５：５）。
【０１２２】
実施例１５８の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１６】
2004529855.tif 000108
【０１２３】
実施例 １６０
エチル ５−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８３】
2004529855.tif 000109
塩化スズ（ＩＩ）（８．５ ｇ， ４５ ｍｍｏｌ）をエチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２８， ４．５ ｇ， ９．３ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ （２４ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。その混合物を、均一溶液になるまで加熱（５０ ℃）し、次いで濃塩酸 （１６ ｍＬ）を添加した。その反応を６０ ℃で２時間攪拌し、次いで冷却した。溶液のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１２に調整し、次いで生成物を酢酸エチル （３ｘ１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮することにより粗生成物２．８ ｇ （６７％）が残り、さらなる精製を行なうことなく次の反応に用いた。質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４５７．４ （正確な質量 計算値 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４ ＝ ４５６．２４）。
【０１２４】
実施例 １６１
エチル ７−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート
【化８４】
2004529855.tif 000110
エチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−７−ニトロインドール−２−カルボキシレート （実施例 ９６， ４２５ ｍｇ， ０．９９ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル （１５ ｍＬ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ デグッサタイプ（７０ ｍｇ）に添加し、生じた懸濁液をＨ２雰囲気下において１８時間攪拌した。その反応をアルゴン下に戻し、セライトを通して濾過し、濾液を濃色油状物に濃縮し、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製してオレンジ色油状物を得た（４０１ ｍｇ， １００％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２８−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７０ Ｍ， ２Ｈ）， ６．６７−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５−６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４３１．２ （計算による正確な質量Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ ＝ ４３０．１９）； ＴＬＦ Ｒｆ ＝ ０．４０ （２：１ ヘキサン：酢酸エチル）。
【０１２５】
実施例１６１の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１７】
2004529855.tif 000111
【０１２６】
実施例 １６５
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８５】
2004529855.tif 000112
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１６８ ｍｇ， ２．４ ｍｍｏｌ）を、エチル ５−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６０， ５３０ ｍｇ， １．２ ｍｍｏｌ）を含むトルエン （１２ ｍＬ）及びモレキュラーシーブス（２ ｇ）の攪拌混合物に添加した。その反応を１６時間攪拌し、次いでトルエンを用いて濾過してすすいだ。濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノール （１２ ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム （１５ ｍｇ， １．２ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間攪拌した。その混合物を酢酸エチル （５０ ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物４８０ ｍｇ （７８％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．４５−７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４−７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， １ Ｈ）， ６．６５−６．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｄ， ２ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．００−１．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．４２−０．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．１６−０．２５ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１２７】
実施例１６５の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１８】
2004529855.tif 000113
【０１２８】
実施例 １６７
メチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８６】
2004529855.tif 000114
トリエチルアミン （０．１２ ｍＬ， ９１ ｍｇ， ０．９０ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン （２０ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンカルボニルクロライド （８２ μＬ， ９４ ｍｇ， ０．９０ ｍｍｏｌ）を、メチル ５−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６０， １４０ ｍｇ， ０．３１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１０ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌溶液に順次添加した。反応を室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。その溶液をジクロロメタン （５０ ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物５８ ｍｇ （３７％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３７−７．６５ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．６６−６．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７０−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８２−０．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７０−０．７８ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１２９】
実施例 １６８及び１６８Ａ
エチル ７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６８）及びエチル ７−［シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）カルボニルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６８Ａ）
【化８７】
2004529855.tif 000115
エチル ７−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６１， ４００ ｍｇ， ０．９３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン （０．２７８ ｍＬ， ２．００ ｍｍｏｌ）及び触媒のジメチルアミノピリジンを添加した。その溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド （０．１０ ｍＬ， １．１ ｍｍｏｌ）を添加しながら攪拌した。１時間攪拌後、その反応を１ Ｍ 塩酸で停止させ、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（３：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル勾配）で精製して、ジアシル化された実施例 １６８Ａを１７０ ｍｇ （３２％）、及びモノアシル化された実施例 １６８を１９０ ｍｇ （４１％）得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−６．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０−６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０−０．６６ （ｍ， ４Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．０６ （２：１ ヘキサン：酢酸エチル （ｖ／ｖ））。実施例 １６８Ａ： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２−６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４−０．６０ （ｍ， ８Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４０ （２：１ ヘキサン：酢酸エチル （ｖ／ｖ））。
【０１３０】
実施例１６７−１６８の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表１９】
2004529855.tif 000116
【０１３１】
実施例 １７２
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化８８】
2004529855.tif 000117
ピリジン （０．１８ ｍＬ， １７４ ｍｇ， ２．２ ｍｍｏｌ）及びホスゲン （トルエン中に１．９ Ｍ， ０．６６ ｍＬ， １．２ ｍｍｏｌ）を、エチル ５−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６０， ５００ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１０ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌溶液に添加した。その反応を室温まで昇温させて３時間攪拌した。その溶液を減圧下濃縮することにより粗製の実施例 １７２が残った。その中間体の一部分（２６０ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （１０ ｍＬ）に溶解し、次いで（シクロプロピルメチル）アミン（０．１３ ｍＬ， １０８ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン （１００ ｍＬ）で希釈した。その溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、３：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物１６０ ｍｇ （５４％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０９−７．４５ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．６０−６．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８７−０．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７２ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．３１−０．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．１１−０．２１ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１３２】
実施例 １７３
エチル ３−｛３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート
【化８９】
2004529855.tif 000118
室温で、２５ ｍＬ丸底フラスコにエチル ３−（３−アミノフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 ９３， ２２２ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン （１．５ ｍＬ）を入れた。生じた溶液を０ ℃に冷却し、それにピリジン （０．０９ ｍＬ， １．１ ｍｍｏｌ）及びホスゲン （トルエン中に２０％， ０．３５ ｍＬ， ０．６６ ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０ ℃で２時間、そして室温で２時間攪拌した後に、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン （２ ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．１１ｍＬ， １．６５ ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間放置した後、塩酸 （１ Ｎ）と混合して、ジクロロメタン （１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗混合物を、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１を溶離液としてシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ３−｛３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （１４０ ｍｇ， ５３％）を得た： ＭＳ （エレクトロスプレー， ＭＨ＋） Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４ についての計算値 ４８４．２， 実測値 ４８４．１； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．６０−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９−０．４１ （ｍ． ２Ｈ）。
【０１３３】
実施例１７２−１７３の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２０】
2004529855.tif 000119
【０１３４】
実施例 １７６
メチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化９０】
2004529855.tif 000120
水素化ナトリウム （１９２ ｍｇ， ０．８００ ｍｍｏｌ）を３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （実施例 １６７， ９４．５ ｍｇ， ０．１９０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （５ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌溶液に添加した。氷浴を除去し、攪拌を１時間続けた。ジメチル硫酸（０．７５ ｍＬ， １０１ ｍｇ， ０．８０ ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに２時間攪拌した。その反応を水（５０ ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル （３ｘ３０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、４０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物８９４ ｍｇ （９０％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２８−７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１１−７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５９−６．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１５−１．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８７−０．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４８−０．５８ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ５２５．３ （計算による正確な質量Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４ ＝ ５２４．２７）。
【０１３５】
実施例 １７７
メチル ３−［４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート
【化９１】
2004529855.tif 000121
３−［４−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）フェニル］−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボン酸 （実施例 ９６， ２６０ ｍｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （５ ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン （０．７０ ｍＬ， ０．７０ ｍｍｏｌ）溶液を添加し、生じたオレンジ色の溶液を５分間攪拌した。ヨウ化メタン（０．１０ ｍＬ， １．６ ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１８時間攪拌した。その反応を１０％クエン酸水溶液で停止させ、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカに吸着させて、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して透明な油状物１１３ ｍｇ （４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６７−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．３２ （ｍ， ９Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ５１１．３ （計算による正確な質量Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ ＝ ５１０．２５）； ＴＬＦ Ｒｆ ＝ ０．４０ （１：１ ヘキサン：酢酸エチル）。
【０１３６】
実施例１７７の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２１】
2004529855.tif 000122
【０１３７】
実施例 １８２
エチル ３−（シクロプロピリデンメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化９２】
2004529855.tif 000123
水素化ナトリウム （６０％鉱油分散液， １２８ ｍｇ， ３．２０ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン （１０ ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。トリフェニルシクロプロピルホスホニウムブロマイド（１．２３ ｇ， ３．２０ ｍｍｏｌ）を固体のまま全部を一度に添加し、その混合物を室温で攪拌した。ガスの発生が止まってから、エチル ３−ホルミル−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ４０， １．０ ｇ， ２．７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加し、その混合物を１５時間攪拌して、生じた混合物を水と酢酸エチルとに分配した。層を分離して、水層を酢酸エチル （２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生じた粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。標題の化合物を明るい黄色油状物として得た（４０３ ｍｇ， ３８％）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９−７．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２ Ｈ）， １．５０−１．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．８３−０．７６ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４００．２ （計算による正確な質量Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ＝ ３９９．１４）。
【０１３８】
実施例１８２の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２２】
2004529855.tif 000124
【０１３９】
実施例 １８４
エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−シクロペンチル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化９３】
2004529855.tif 000125
エチル ５−（１−シクロペンテン−２−イル）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２８， ２２５ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル （３ ｍＬ）及びＥｔＯＨ （３ ｍＬ）溶液を、１０％ パラジウム担持活性炭（１００ ｍｇ）を含む酢酸エチル （２ ｍＬ）及びＥｔＯＨ （２ ｍＬ）のスラリーに添加した。その反応を水素雰囲気下（１ ａｔｍ）におき、１６時間攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通して酢酸エチルですすいで濾過した。濾液を蒸発させて生成物２１０ ｍｇ （９３％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．３７−７．５３ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．６７−６．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０８ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０６ （ｐ， １ Ｈ）， １．９９−２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７−１．８３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３ Ｈ）。
【０１４０】
実施例 １８５
エチル ３−（シクロプロピルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化９４】
2004529855.tif 000126
エチル ３−（シクロプロピリデンメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １８２， １４０ ｍｇ， ０．３５１ ｍｍｏｌ）を、１気圧の水素下でリンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（２８ ｍｇ）を含むエタノール（１５ ｍＬ）中で１時間攪拌した。その混合物を過剰のエタノールを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、生じた粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２０％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出して精製した。標題の化合物を黄色油状物として回収した（９５ ｍｇ， ６７％）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ７．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５６−７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３４−７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８−７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６−７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｄ， ２ Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３ Ｈ）， １．１３−１．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．４２−０．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２９−０．２６ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１４１】
実施例１８４−１８５の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２３】
2004529855.tif 000127
【０１４２】
実施例 １８７
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボキシレート
【化９５】
2004529855.tif 000128
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボキシアルデヒド（実施例 ４０， ６．０ｇ， １５．９ ｍｍｏｌ）のｐＨ ３．５ リン酸緩衝液（４８ ｍＬ）及びｔ−ブタノール（９０ ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（３０ ｍＬ）及び塩素酸ナトリウム（２．１ ｇ， １．５ 当量）を添加した。その反応を室温で１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン （３ｘ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物を白色固体として得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−Ｄ６）  ８．０３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５ − ７．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２−７．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３ Ｈ）。
【０１４３】
実施例 １８９
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボニル クロライド
【化９６】
2004529855.tif 000129
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボン酸 （実施例 １８７， １００ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦを含むジクロロメタン （１０ ｍＬ）にとり、その混合物を冷却した（０ ℃）。塩化オキサリル（０．０４４ ｍＬ， ２ 当量）を添加し、その反応を１時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、さらに精製することなく直接用いた。
【０１４４】
実施例 １９１
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボン酸， モルホリンアミド
【化９７】
2004529855.tif 000130
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボニルクロリド （実施例 １８９， ０．１６ ｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）を、室温において過剰のモルホリン（０．３ ｍＬ）にとった。その反応を７２時間攪拌し、水で停止させて、ジエチルエーテル （２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して目的生成物０．２６８ ｍｇ （９１％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−Ｄ６） δ ７．４２ − ７．７５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４ （ｔ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．０−３．８ （ｂｒｏａｄ ｍ， ８ Ｈ）， １．１ （ｔ， ３ Ｈ）。
【０１４５】
実施例１９１の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２４】
2004529855.tif 000131
【０１４６】
実施例 １９３
エチル−３−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化９８】
2004529855.tif 000132
エチル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート−３−カルボニルクロリド （実施例 １８９）を、上記のようにして対応する酸（６００ ｍｇ， １．５３ ｍｍｏｌ）から製造した。その粗物質をジクロロメタン （５０ ｍＬ）にとり、０ ℃に冷却した。トリエチルアミン （０．８５ ｍＬ， ４ 当量）、次いで２−アミノフェノール（０．５ ｇ， ３ 当量）を添加し、その反応混合物を室温に昇温させた。その混合物を１ Ｎ ＨＣｌでクエンチし、有機層を分離して減圧下濃縮した。その粗中間体をｐ−トルエンスルホン酸（０．７３ ｇ）を含むトルエン （２０ ｍＬ）にとり、３時間加熱還流した。その反応を室温に冷却し、水で停止させ、酢酸エチル （３ ｘ ７５ ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して目的生成物（２６０ ｍｇ， ３７ ％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−Ｄ６） δ  ８．３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３５−７．９ （ｍ， １１ Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｑ， ２ Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３ Ｈ） 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４３７．２ （計算による正確な質量Ｃ２４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ＝ ４３６．１）。
【０１４７】
実施例 １９４
エチル−３−ベンゾチアゾール−２−イル−１−（３−シクロプロピルメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化９９】
2004529855.tif 000133
室温でエチル−３−ベンゾチアゾール−２−イル−１−（３−シクロプロピルメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド （実施例 ４１， ０．４２ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ （３０ ｍＬ）に取った。２−アミノチオフェノール （０．１５ ｇ， １．０５ 当量）、次いで濃ＨＣｌ （０．５ ｍＬ）を添加し、その反応混合物を２４時間加熱還流した。その混合物を室温に冷却し、水でクエンチして、ジエチルエーテル （３ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮して目的生成物（０．３８ ｇ， ７１ ％）を得て、それはさらに精製することなく加水分解工程に用いた。
【０１４８】
実施例１９４の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２５】
2004529855.tif 000134
【０１４９】
実施例 １９６
エチル ３−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１００】
2004529855.tif 000135
０℃の実施例１８９ （５４５ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （８ ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミン（２８５ ｍｇ， ３．２ ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン （０．７ ｍＬ， ５．１２ ｍｍｏｌ）を一回で添加した。その混合物を１５分間攪拌し、次いで２０分かけて室温に昇温させた。その反応を１Ｎ ＨＣｌで停止させ、生じた混合物を１Ｎ ＨＣｌ （２Ｘ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、短い充填シリカゲル （８：９２ メタノール：ジクロロメタンで溶出）を通して濾過した。濾液を濃縮して実施例１９６を４４０ ｍｇ （７４ ％）得た。ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４６３．１； 計算値 ４６２．２。
【０１５０】
実施例 １９７
エチル ３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１０１】
2004529855.tif 000136
実施例 １９６ （４４０ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７０ ｍｇ， ０．８９ ｍｍｏｌ）のトルエン （６ ｍＬ）溶液を１．５時間還流した。その混合物を冷却し水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残った物質をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル， １０：９０ メタノール：ジクロロメタン）で精製して実施例１９７を１００ ｍｇ （２４％）得て、それは精製することなく次の工程に用いた。Ｒｆ ＝ ０．９５ （１／９ メタノール／ジクロロメタン）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４４５．２； 計算値 ４４４．２。
【０１５１】
実施例 １９８
エチル ３−（｛［１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１０２】
2004529855.tif 000137
酸塩化物 実施例１８９ （４３４ ｍｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （７ ｍＬ）０℃溶液に、シクロロイシノール（２９５ ｍｇ， ２．５５ ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン （０．５７ ｍＬ， ４．０８ ｍｍｏｌ）を一回で添加した。その混合物を一時間攪拌し、次いで４０分かけて室温に昇温させた。その反応を水で希釈して、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して実施例１９８を４９８ ｍｇ得て、それは精製することなく用いた。ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４８９．１； 計算値 ４８８．２。
【０１５２】
実施例 １９９
エチル ３−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１０３】
2004529855.tif 000138
実施例 １９８ （４９８ ｍｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１０ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）のトルエン （７ ｍＬ）溶液を２時間還流した。その混合物を冷却し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （５：９５ メタノール：ジクロロメタン）により純粋でない実施例 １９９を得た。Ｒｆ ＝ ０．９６ （６／９４ メタノール／ジクロロメタン）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４７１．２； 計算値 ４７０．２。
【０１５３】
実施例 ２００ 及び ２０１
エチル ３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−（シクロプロピル）カルボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（実施例 ２００） 及び エチル ３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（シクロプロピル）カルボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（実施例 ２０１）
【化１０４】
2004529855.tif 000139
塩化アルミニウム（４．０７ ｇ， １．５ 当量）をジクロロメタン （７０ ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。シクロプロピル カルボニルクロリド （３．２ ｇ， １．５ 当量）をゆっくりと添加し、その混合物を１５分攪拌した。エチル ３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２２４， ５．１６ ｇ， ２０．４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （２０ ｍＬ）溶液を滴下した。その反応を室温に昇温させ、次いで２４時間加熱還流し、室温に冷却し、水でクエンチしてジエチルエーテルで希釈した。有機層を水及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して５−アシル化された実施例 ２００を５．２５ ｇ（１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， １．４ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９−１．４ （ｍ， ９ Ｈ））と７−アシル化された実施例 ２０１を１．２７ ｇ（１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １０．９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １ Ｈ）， １．４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１−１．４ （ｍ， ９ Ｈ））得た。
【０１５４】
実施例２００の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２６】
2004529855.tif 000140
【０１５５】
実施例 ２０３
エチル ３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （５３３５４−０２）
【化１０５】
2004529855.tif 000141
ＡｌＣｌ３ （６９３ ｍｇ， ５．２ ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジル 酸塩化物 （８８７ ｍｇ， ５．２ ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン （１０ ｍＬ）の０℃ 懸濁液／溶液を５分間攪拌した。インドール （０．５ ｇｍ， ２．６ ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン （１０ ｍＬ）溶液を滴下し、完全に滴下してからその混合物を昇温して１時間還流した。その混合物を冷却し、氷上に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。残留油状物のフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、５：５ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製により実施例２０３を４８１ ｍｇ （５７％）得た。Ｒｆ ＝ ０．４８ （１／１ ヘキサン／酢酸エチル）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ３２４．１； 計算値 ３２３．１。
【０１５６】
実施例 ２０４
エチル ３−（シクロブチルカルボニル）インドール−２−カルボキシレート
【化１０６】
2004529855.tif 000142
５０ ｍＬ反応バイアル及び攪拌子に、０．５６３ ｇのＦｅＣｌ３ （５．２８ ｍｍｏｌｅｓ）、次いで１０ ｍｌのジクロロメタンを入れた。その均一溶液を０℃に冷却し、エチル インドール−２−カルボキシレート （ ０．５ ｇ， ２．６４ ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジクロロメタン溶液を添加した。内容物を０℃で０．５時間維持し、その後３０ ｍＬの氷水に注いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。次いで、内容物を３ ｘ ２０ ｍＬのジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して白色固体０．７１ ｇ （ ９９．０ ％）を得た。Ｒｆ０．１０（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。 該生成物は以下を有する：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６）； δ １１．４ Ｈｚ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ Ｈｚ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４ Ｈｚ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．３４ Ｈｚ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．２０ Ｈｚ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．４３ Ｈｚ （ｑ， ２Ｈ）， ２．３２ Ｈｚ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ Ｈｚ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ Ｈｚ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ Ｈｚ （ｔ， ３Ｈ）； Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３についての質量分析 Ｍ＋ ２７２．２ （計算値質量 ２７１．３１）。
【０１５７】
実施例 ２０５
エチル ３−（シクロブチルメチル）インドール−２−カルボキシレート
【化１０７】
2004529855.tif 000143
乾燥５０ ｍＬ丸底フラスコ及び攪拌子に、エチル−３−（シクロブチルカルボニル）インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２０４， ０．８１ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ （５．６ ｍＬ）を入れた。内容物を攪拌して０℃に冷却し、シリンジでトリエチルシラン（１．５６ ｍＬ， ９．８ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応内容物を０℃で２０分間維持し、次いで３時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、水（２０ ｍＬ）を添加して、固体を粉々にした。その固体を濾過して３ ｘ ２０ ｍＬに水で洗浄し、空気乾燥して白色固体０．７６ ｇ （９９．０ ％ 収率）を得た。生成物は以下を有していた：Ｒｆ＝０．３８（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６）； １０．５ Ｈｚ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ Ｈｚ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４６ Ｈｚ （ｄｔ， １Ｈ） ７．２６ Ｈｚ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．０８ Ｈｚ （ｔｄ， １Ｈ） ４．３７ Ｈｚ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２４ Ｈｚ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７４ Ｈｚ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ Ｈｚ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ Ｈｚ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ Ｈｚ （ｔ， ３Ｈ） 質量分析 Ｍ− ｏｆ ２５６．５ （Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２についての計算値質量 ２５７．３３）。
【０１５８】
実施例 ２０６
エチル （２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエート
【化１０８】
2004529855.tif 000144
肉厚の容器に２−ブロモ−３−ニトロフェノール （１．１６ ｇ， ５．３２ ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル （６６６ ｍｇ， ０．７２ ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン （６５ ｍｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （１２ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０ ｍＬ）を入れた。次いで、その容器を密封し、生じた混合物を１００ ℃で終夜加熱した。泡に、その容器を室温に冷却し、その混合物を水に注いだ。その混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチル （２ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル （２／１）を用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製してエチル （２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエート （８８３ ｍｇ， ７０％）を得た。： Ｒｆ ０．１６ （３／１ ヘキサン／酢酸エチル）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６（ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１５９】
実施例 ２０７
エチル ４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）インドール−２−カルボキシレート
【化１０９】
2004529855.tif 000145
室温で丸底フラスコにエチル （２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエート （実施例 ２０６， ２６０ ｍｇ， １．１０ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２ ｍＬ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド （１９８ ｍｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール （１５０ ｍｇ， ２．２０ ｍｍｏｌ）を入れた。生じた混合物を室温で２時間攪拌したままにし、その後塩酸を添加して、その混合物をジエチルエーテル （２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣はさらに精製することなく使用した。それを亜リン酸トリエチル（９２０ ｍｇ， ５．５０ ｍｍｏｌ）と混合し、１７０ ℃で３時間加熱した後に室温に冷却して酢酸エチルで希釈した。その混合物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル （３／１）を用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製してエチル ４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）インドール−２−カルボキシレートを白色固体として得た（２２４ ｍｇ， ６４％）： Ｒｆ ０．５７ （３／１ ヘキサン／酢酸エチル）； ％）： ＭＳ （ＭＨ＋） Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ３Ｓｉ についての計算値 ３２０．２， 実測値 ３２０．２；  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９９−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１６０】
実施例 ２０８
エチル ３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート
【化１１０】
2004529855.tif 000146
室温で丸底フラスコにエチル ４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）インドール−２−カルボキシレート （実施例 １８， １００ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム （テトラヒドロフラン中に１Ｍ， ０．２９ ｍＬ， ０．２９ ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（３Ａ， ３０ ｍｇ）、及びテトラヒドロフラン （１ ｍＬ）を入れた。室温で０．５時間後、シクロプロピルメチルブロマイド（５２ ｍｇ， ０．０４ ｍＬ， ０．３８ ｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。室温で２時間後に、その混合物を水で希釈し、酢酸エチル （２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣を、ヘキサン／酢酸エチル （３／１）を溶離液として用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （９０ ｍｇ， １００％）を得た。その生成物は、さらなる精製を行なうことなく使用した。： ＭＳ （ＭＨ＋） Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮＯ４ についての計算値 ４５８．１， 実測値 ４５８．５ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１７−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５−０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５−０．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６１】
実施例 ２０９
エチル ６−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）インドール−２−カルボキシレート
【化１１１】
2004529855.tif 000147
セプタムを取り付けてアルゴン置換した乾燥１００ ｍｌ 丸底フラスコ及び攪拌子に７．５ ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．３３ｇ （３．２５ ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを入れ、−７８℃に冷却した。そのアミン冷却溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ （２．６Ｍ ヘキサン， １．２０ ｍＬ， ３．１ ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下し、−７８℃で２０分間攪拌した。このときに、６−（フェニルメトキシ）−１−（フェニルスルホニル）インドール （実施例 ５７， １．０６ｇ， ２．９５ ｍｍｏｌ）の７．５ ｍＬ テトラヒドロフラン溶液をそのＬＤＡ溶液にカニューレを通して１０−１５分かけて添加した。その黄色の溶液を−７８℃で１時間維持し、次いで昇温して０℃で１／２時間おいて、その後−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却すると、０．９６ｇのクロロギ酸エチル （８．８５ｍｍｏｌ）をシリンジを通してすばやく添加した。完全に添加し終えたら、内容物を室温に昇温して１／２時間攪拌し、２０ ｍＬの水でクエンチして、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その粗物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを通して精製して白色固体０．８５ｇ （６７％ 収率）を得た。生成物は以下を有していた：Ｒｆ＝０．１５ １０％ 酢酸エチル／ヘキサン； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６）； ７．９０ Ｈｚ， （ｄ， ２Ｈ）， ７．６６ Ｈｚ， （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ Ｈｚ， （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ Ｈｚ， （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ Ｈｚ， （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ Ｈｚ， （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２７ Ｈｚ， （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ Ｈｚ， （ｑ， ２Ｈ）， １．３２ Ｈｚ， （ｔ， ３Ｈ）。
【０１６２】
実施例 ２１０
エチル ６−（ベンゾイルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）インドール カルボキシレート （ｄｐｄ−５３５８６−９７）
【化１１２】
2004529855.tif 000148
アルゴン置換した乾燥１００ ｍＬ 丸底フラスコ、攪拌子に５．１０ｇのエチル ６−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２３， １５ ｍｍｏｌ）を入れ、３０ ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加して０℃に冷却した。その急速攪拌溶液に１５．２ｇのトリエチルアミン （１５０ ｍｍｏｌ）をシリンジを通して添加し、次いでその溶液を０℃に維持しながら３．１５ｇの塩化ベンゾイル （２２．４ ｍｍｏｌ）をシリンジを通してゆっくりと添加した。その反応を室温に昇温し、さらに１時間攪拌した。次いでその反応を１５ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで停止させ、３ｘ５０ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィーを通して精製して白色固体４．７ｇ （７０．１％ 収率）を得た。生成物は以下を有していた：Ｒｆ＝０．３３ ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６）； ８．２２ Ｈｚ， （ｄ， ２Ｈ）， ８．１１ Ｈｚ， （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ Ｈｚ， （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ Ｈｚ， （ｔ， ４Ｈ）， ７．３４ Ｈｚ， （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ Ｈｚ， （ｄｄ， １Ｈ）。
【０１６３】
実施例 ２１１
エチル ６−（ベンゾイルオキシ）インドール−２−カルボキシレート
【化１１３】
2004529855.tif 000149
乾燥１００ ｍＬ及び攪拌子に４．７０ ｇ エチル ６−（ベンゾイルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）インドール カルボキシレート （実施例 ２１０）を入れ、１２．５ ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解して０℃に冷却した。この急速攪拌溶液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．０ ｍＬ １．０ Ｍ テトラヒドロフラン溶液）をシリンジを通して滴下した。完全に添加したら、内容物を室温に昇温し、さらに１／２時間攪拌して、１０ ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、３０ ｍＬの水を添加した。その反応を３ｘ５０ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィーを通して精製してオフホワイトの固体３．２８ｇ （９９．０％ 収率）を得た。生成物は以下を有していた：Ｒｆ＝０．４２ ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６）； ８．８０ Ｈｚ， （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ Ｈｚ， （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９５ Ｈｚ， （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ Ｈｚ， （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ Ｈｚ， （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ Ｈｚ， （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ Ｈｚ， （ｄ， １Ｈ）， ６．８７ Ｈｚ， （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３１ Ｈｚ （ｑ， ２Ｈ）， １．３１ Ｈｚ （ｔ， ３Ｈ）。
【０１６４】
実施例２１１の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２７】
2004529855.tif 000150
【０１６５】
実施例 ２１３
エチル ３−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボキシレート
【化１１４】
2004529855.tif 000151
エチル ６−（ベンゾイルオキシ）−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボキシレート４４ｍｇ （実施例 ２０， ０．１ ｍｍｏｌ）の０．５ ｍＬ エタノール／ ０．５ ｍＬ ＨＦ溶液を１０ ｍＬ 丸底フラスコ及び攪拌子中で０℃に冷却した。この攪拌溶液に、０．３ ｍＬのＮａＯＥｔ（エタノール中に１．０ Ｍ）を滴下した。次いで、内容物を還流して２時間維持した。次いで、内容物を室温に冷却して水でクエンチし、１ Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その反応内容物を３ｘ５ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してオフホワイトの固体０．４２ ｍｇ （９５％ 収率）を得た。生成物は以下を有していた：Ｒｆ＝０．１７ ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６）； ８．６８ Ｈｚ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ Ｈｚ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ Ｈｚ （ｔ， １Ｈ）， ６．８７ Ｈｚ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ Ｈｚ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６７ Ｈｚ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ Ｈｚ （ｄｔ， １Ｈ）， ５．７６ Ｈｚ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ Ｈｚ （ｑ， ２Ｈ）， ３．４０ Ｈｚ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ Ｈｚ （ｔ， ３Ｈ）。
【０１６６】
実施例 ２１４
エチル ３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１−（３−メトキシベンジル）インドール−２−カルボキシレート
【化１１５】
2004529855.tif 000152
乾燥５ ｍＬ 丸底フラスコ及び攪拌子に３．０ ｍｇのＮａＨ （０．１２ ｍｍｏｌ）を入れ、次いで０．２ ｍＬのＤＭＦを添加して、０℃に冷却した。この均一溶液にエチル ３−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２１３， ０．１ ｍｍｏｌ）の０．３ ｍｌ ４２ ｍｇ ＤＭＦ溶液を添加した。この溶液を０℃で２０分維持し、その後ブロモメチル シクロプロパンをシリンジを通して添加し、その反応内容物を室温に昇温して終夜攪拌した。その反応を水で停止させて、酸性化して、次いで酢酸エチルで抽出して減圧下濃縮してオフホワイトの固体３０．０ ｍｇ （６１．０５ 収率）を得た。生成物は以下を有していた：Ｒｆ＝０．５８ ２０％ 酢酸エチル／ヘキサン ； 質量分析 Ｍ＋ ｏｆ ４５９．６ （計算による正確な質量Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮＯ４ ＝ ４５８．３４）。
【０１６７】
実施例 ２１５
エチル−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−シクロプロピルメチル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１１６】
2004529855.tif 000153
塩化アルミニウム（０．２４ ｇ， ２ 当量）をジクロロメタン （２０ ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体（０．１４ ｇ， １．８ 当量）をゆっくりと添加し、その混合物を３０分間攪拌した。エチル−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−（シクロプロピル）カルボニル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２０１， ０．４０５ ｇ， ０．９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （５ ｍＬ）溶液を添加し、その反応を２時間攪拌した。その混合物を水でクエンチしてジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して０．２６ ｇ （６２％）を得た。目的生成物は以下を有する：  １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．２１−７．４ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９  （ｑ， ２ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５ （ｄ， ２ Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８５ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．０２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６８】
実施例２１５の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２８】
2004529855.tif 000154
【０１６９】
実施例 ２１７
（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）メタン−１−オール
【化１１７】
2004529855.tif 000155
ＷＯ９４／１４４３４に記載の方法により製造されたエチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボキシレート（１．２０ ｇ， ２．６５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン攪拌溶液に、２．０ Ｍ ＬｉＢＨ４のテトラヒドロフラン溶液（２．６５ ｍＬ， ５．２９ ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１８時間加熱還流した。その反応を室温に冷却し、その後０℃にした。１．０ Ｍ ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン溶液（４ ｍＬ， ４ ｍｍｏｌ）を添加し、反応をもう２時間攪拌した。その反応を水、次いで１．０ Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加により停止させた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して残渣に濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（２：１〜１：２ ヘキサン：酢酸エチル勾配）にかけて白色固体６５０ ｍｇ （６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６５−７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； Ｒｆ ＝ ０．４１ （２：１ ヘキサン：酢酸エチル （ｖ／ｖ））。
【０１７０】
実施例 ２１８
３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボアルデヒド
【化１１８】
2004529855.tif 000156
（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）メタン−１−オール（実施例 ２１７， ６００ ｍｇ， １．４５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （２０ ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ） （１．２ ｇ， ２．９ ｍｍｏｌ）を添加し、生じた黄色溶液を室温で３０分攪拌した。その反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）の添加により停止させた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体とした。その固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過して回収して淡黄色固体２５７ ｍｇ （４５％）を得た。Ｒｆ ＝ ０．６６ （４：１ ヘキサン：酢酸エチル （ｖ／ｖ））。
【０１７１】
実施例 ２１９
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）エタン−１−オール
【化１１９】
2004529855.tif 000157
３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボアルデヒド （実施例 ２１８， ２００ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （５ ｍＬ）溶液に、０．５ Ｍ ＴＭＳＣＦ３のテトラヒドロフラン溶液（４．９ ｍＬ， ２．４ ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を０℃に冷却し、１．０ Ｍ ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（０．１０ ｍＬ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１０分間攪拌し、ついで、室温まで昇温させて、水を添加してクエンチした。生じた混合物をテトラヒドロフランで抽出し、シリカに吸着させて、シリカのフラッシュクロマトグラフィー （４：１ ヘキサン：酢酸エチル （ｖ／ｖ））で精製してオレンジ色の固体４９ ｍｇ （２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６０−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２−７．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４８０．２ （計算による正確な質量Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３ＮＯ２ ＝ ４７９．１３）。
【０１７２】
実施例 ２２０
エチル ５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１２０】
2004529855.tif 000158
エチル ５（ヒドロキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （９９１ ｍｇ， ４．８３ ｍｍｏｌ）及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール （１．０６ ｇ， ４．８３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （３０ ＋ ５ ｍＬ（すすぎ））の溶液を、トリフェニルホスフィン （１．３ ｇ， ４．９ ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２ ｇ， ４．９ ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）攪拌混合物に添加した。この反応を４８時間攪拌し、次いで酢酸エチル （２００ ｍＬ）で希釈した。この溶液を水、１０％ 塩酸、及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、２５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物１．０４ ｇ （５３％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ １０．４０−１０．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８９−７．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８−７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０６−７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．３０−４．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３ Ｈ）； 質量分析器ではＭＨ＋ ＝ ４０７．１であった（計算による正確な質量Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ ＝ ４０６．１４）。
【０１７３】
実施例２２０の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表２９】
2004529855.tif 000159
【０１７４】
実施例 ２２２
エチル １９−アザ−１９−［（３−メトキシフェニル）メチル］−７，１４−ジオキサテトラシクロ［１３．５．２．１＜２，６＞．０＜１８，２１＞］トリコサ−１（２０），２，４，６（２３），１５（２２），１６，１８（２１）−ヘプタエン−２０−カルボキシレート
【化１２１】
2004529855.tif 000160
エチル ５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 １１８， ２３７ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）のアセトン （２０ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム （２００ ｍｇ， １．４５ ｍｍｏｌ）及び１，６−ジブロモヘキサン （０．０７９ ｍＬ， ０．５２ ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を４８時間加熱還流し、室温に冷却して濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を回収し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物２５ ｍｇ （９％）を得た。質量分析 ＭＨ＋ ＝ ５００．２ （計算による正確な質量Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ５ ＝ ４９９．２４）； ＴＬＦ Ｒｆ ＝ ０．２２ （ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【０１７５】
実施例 ２２９
５−（ベンジルオキシ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１２２】
2004529855.tif 000161
１ Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ ｍＬ）をエチル ５−（ベンジルオキシ）−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 ６１， １００ ｍｇ， ０．１７８ ｍｍｏｌ）のメタノール （１ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。この反応を昇温して（５０ ℃）、攪拌を１８時間続けた。冷却後、反応を水（２０ ｍＬ）で希釈し、次いでその溶液を１ Ｍ 塩酸を用いてｐＨ ＝ ２に調整した。生成物を酢酸エチル （３ｘ２０ ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて目的生成物を純白固体として得た（３８．４ ｍｇ （４０％））。ｍｐ ＝ １８５−１８７ ℃。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５−７．４８ （ｍ， ８ Ｈ）， ６．８９−７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６５−６．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２５−１．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５７−０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３１−０．４１ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ５３４．１ （計算された正確な質量 Ｃ３４Ｈ３１ＮＯ５ ＝ ５３３．２２）。
実施例 ２３０
１−（シクロプロピルメチル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボン酸
【化１２３】
2004529855.tif 000162
１．０ Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４ ｍＬ）、メタノール （２ ｍＬ）、及び水酸化カリウム （５ ペレット）を実施例 ４２ （１８１ ｍｇ， ０．４９９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （４ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。生じた混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却して、１．０ Ｍ 塩酸で酸性化した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮して白色固体１２２ ｍｇ （７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６５−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５−１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０−０．３０ （ｍ， ４Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ３３６．０ （計算された正確な質量 Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３ ＝ ３３５．１５）， ｍｐ ＝ １６２−１６３℃。
【０１７６】
実施例 ２３１
３−（シクロプロピリデンメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１２４】
2004529855.tif 000163
この化合物は、６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を共溶媒としてテトラヒドロフランと共に用いる以外は実施例２２９に記載の方法を用いて、エチル ３−（シクロプロピリデンメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １８２）から製造された。残渣を、５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を淡黄色固体として得た（５７％）（ｍｐ ＝ １４８−１５０ ℃）。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６−７．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３５−７．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５８−１．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３３−１．２８ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ３７２．１ （計算された正確な質量 Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２ ＝ ３７１．１１）。
【０１７７】
実施例 ２３２
３−（ベンゾチエン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−インドール−２−カルボン酸
【化１２５】
2004529855.tif 000164
３ Ｎ 水酸化カリウム水溶液（０．８５ ｍＬ）、実施例 ６２ （１００ ｍｇ， ０．２１０ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン （０．７５ ｍＬ）及びエタノール （０．７５ ｍＬ）の混合物を２時間還流した。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、２ Ｎ 塩酸で酸性化した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、白色固体として生成物６７ ｍｇ （７１％）を得た。Ｒｆ ＝ ０．４０ （９／１ ジクロロメタン／メタノール）； ＬＲＭＳ （＋ｅｓｉ） 実測値： ４５２．０； 計算値 ４５１．１， ｍ．ｐ． ２４３−２４６℃。
【０１７８】
実施例２２９、２３０、２３２又は２３２の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表３０】
2004529855.tif 000165
2004529855.tif 000166
2004529855.tif 000167
2004529855.tif 000168
2004529855.tif 000169
2004529855.tif 000170
2004529855.tif 000171
2004529855.tif 000172
2004529855.tif 000173
2004529855.tif 000174
2004529855.tif 000175
2004529855.tif 000176
2004529855.tif 000177
2004529855.tif 000178
2004529855.tif 000179
【０１７９】
実施例 ３０５
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１２６】
2004529855.tif 000180
エチル ３−［４−ヒドロキシフェニル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １２１， ２１ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロプロパン （１４ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （２１ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム （触媒量）をＤＭＦ （０．８ ｍＬ）中で１５時間加熱（９０ ℃）した。次いで溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン （２ ｍＬ）に溶解した。その混合物を濾過し、濾液を分取薄層クロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル：ヘキサン ＝ １：３）目的中間体（３１％）を得た。
エタノール （３００ μＬ）をその中間体（７ ｍｇ）に添加した。２ Ｎ 水酸化カリウムを含むエタノール／水（１：１， ２００ μＬ）溶液を添加し、その混合物を２時間加熱（６０ ℃）した。その混合物を室温に冷却し、氷浴においた。２ Ｎ 塩酸 （２１０ μＬ）を添加すると白色沈殿物が形成した。溶媒を減圧下除去し、残渣を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解した。その混合物を濾過し、濾液を分取薄層クロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル：メタノール ＝ ９５：５）目的生成物４ ｍｇ （６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６５−７．６０ （ｍ， １２ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４０ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析器（陰イオンモード）によれば［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４２６．２であった （ＲＴ ＝ ４．７３， 計算された正確な質量 Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ４ ＝ ４２７．１８）。
【０１８０】
実施例３０５の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表３１】
2004529855.tif 000181
2004529855.tif 000182
2004529855.tif 000183
2004529855.tif 000184
【０１８１】
実施例 ３２３
３−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボン酸
【化１２７】
2004529855.tif 000185
室温で２５ ｍＬ 丸底フラスコに４−｛２−（エトキシカルボニル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−３−イル｝安息香酸（実施例 ９８， ２７０ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン （２ ｍＬ）及び一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。塩化オキサリル （２４０ ｍｇ， ０．１６ ｍＬ， １．８９ ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下した。１時間後、その反応混合物を濃縮してテトラヒドロフラン （２ ｍＬ）に再溶解し、シクロプロピルアミン （３５９ ｍｇ， ６．３ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、水酸化ナトリウム水溶液（３ Ｎ）をその 反応混合物に添加し、その混合物が一層になるように十分量のメタノールを添加した。生じた溶液を１時間還流し、その後室温に冷却して塩酸 （１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル （２５ ｍＬ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮して白色固体を得て、それをジエチルエーテルで粉々にして３−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］インドール−２−カルボン酸を白色固体として得た（１４２ ｍｇ， ５１％）： ｍｐ ２３７ ℃； ＭＳ （エレクトロスプレー， ＭＨ＋） Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ４についての計算値 ４４１， 実測値 ４４１； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５−０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８２】
実施例３２３の方法に従って、以下の化合物を製造した。実施例 ３２３。
【０１８３】
【表３２】
2004529855.tif 000186
2004529855.tif 000187
【０１８４】
実施例 ３３０
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１２８】
2004529855.tif 000188
水（５ μＬ）をカリウム ｔ−ブトキシド（９０ ｍｇ， ０．８０ ｍｍｏｌ）を含むエチルエーテル（５ ｍＬ）の冷却（０ ℃ ）攪拌懸濁液に添加した。そのスラリーを５分間攪拌し、次いでエチル ３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−エトキシ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １４４， ５２ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏＬ）のエチルエーテル（２ ＋ １ ｍＬすすぎ）溶液を添加した。その混合物を室温に昇温させ、１６時間攪拌した。その溶液を１ Ｍ 塩酸でｐＨ ＝ ７に調整し、酢酸エチル （５０ ｍＬ）で希釈した。この混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。その残渣を溶離液として１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣで精製して目的生成物７．０ ｍｇ （１４％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．４５−７．３７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １ Ｈ）， ６．９９−６．９１ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８５ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．９９−３．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３６−１．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．６３−０．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３９−０．３７ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４７２．２ （計算された正確な質量 Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ５ ＝ ４７１．２０）。
【０１８５】
実施例３３０の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表３３】
2004529855.tif 000189
2004529855.tif 000190
【０１８６】
実施例 ３３７
３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝インドール−２−カルボン酸
【化１２９】
2004529855.tif 000191
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２７， ４５ ｍｇ， ０．０８５ ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸 （０．４ ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を５分間攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、次いで酢酸エチル （３ｘ４ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝インドール−２−カルボン酸を油状物として得た（１７ ｍｇ， ４２％）： １Ｈ （アセトン−ｄ６） δ ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．８５−６．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝０．６， ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０−７．６８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＨＰＬＣ ＥＳ ＭＳ ｍ／ｚ （相対存在比） ４７６ （（Ｍ＋Ｈ）＋， ４８％）。
【０１８７】
実施例 ３３８
３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝インドール−２−カルボン酸
【化１３０】
2004529855.tif 000192
上記実施例２３０に記載の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝インドール−２−カルボキシレート （実施例 ２２６， ３２ ｍｇ， ０．０６５ ｍｍｏｌ）を変換して３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝インドール−２−カルボン酸を油状物（２ ｍｇ， ７％）として得た： １Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） ３．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４−７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２−７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０−７．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８４−７．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９−８．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１４−８．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４２−８．４７ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１８８】
実施例 ３３９
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−２−カルボン酸
【化１３１】
2004529855.tif 000193
ギ酸（４ ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−２−カルボキシレート （実施例 ７２， ４３１ ｍｇ， ０．９１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１．０ ｍＬ）攪拌溶液に滴下した。その反応を室温で８時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。生じた固体をシリカゲルのパッド上に置いてクロマトグラフィー （３０％ 酢酸エチル／ヘキサンから１００％ 酢酸エチルへの勾配）で精製して３−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インドール−２−カルボン酸 （３２４ ｍｇ， ８５％）を得た： ｍｐ ＝ ２００−２０２ ℃， １Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） ０．３２−０．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．５５−０．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２１−１．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８９−６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００−７．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１１−７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８−７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０−７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２−７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １１．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４１６ （６０％）。
【０１８９】
実施例３３９の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表３４】
2004529855.tif 000194
2004529855.tif 000195
【０１９０】
実施例 ３４７
５−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１３２】
2004529855.tif 000196
水素化ナトリウム （６０％鉱油分散液， ６４ ｍｇ， １．６０ ｍｍｏｌ）を、エチル ３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １４１， ４８０ ｍｇ， １．０７３ ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン （１０ ｍＬ）の冷却（０ ℃）攪拌溶液に分けて添加した。その混合物を室温に１時間かけて昇温させた。シクロプロピルメチルブロマイド（２１６ ｍｇ， １．６０ ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間攪拌した。その反応を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。生じた粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ヘキサンから５０％ 酢酸エチル／ヘキサンへの勾配で溶出）で精製した。標題の化合物を白色固体として得た（５０ ｍｇ， １０％）。ｍｐ ＝ １７１−１７３ ℃。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４８−７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４−７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２−７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６−６．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， ３ Ｈ）， １．１３−１．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．４７−０．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２５−０．２２ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４７４．２ （計算された正確な質量 Ｃ２９Ｈ２８ＦＮＯ４ ＝ ４７３．２０）。
【０１９１】
実施例 ３４８
５−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１３３】
2004529855.tif 000197
エチル ３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １３３， ２７５ ｍｇ， ０．５９６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （８ ＋ ２ ｍＬすすぎ）溶液を、水素化ナトリウム （７２ ｍｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （２ ｍＬ）冷却懸濁液にゆっくりと（５分）添加した。その反応を１時間攪拌し、次いで（ブロモメチル）シクロプロパン （０．２９ ｍｍｏｌ， ４００ ｍｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、溶液を１８時間攪拌した。その反応を氷水（１００ ｍＬ）に注ぐことにより停止させ、次いでその溶液を１Ｍ塩酸によりｐＨ ＝ ７に調整した。生成物を酢酸エチル （３ｘ７０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて生成物１５４ ｍｇ （５３％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．３２−７．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１８−７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７−７．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０９ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， ３ Ｈ）， ０．８５−０．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．３８−０．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．１３−０．２３ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋ ＝ ４８８．０ （計算された正確な質量 Ｃ３０Ｈ３０ＦＮＯ４ ＝ ４８７．２２）。
【０１９２】
実施例 ３４９
１−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキシレート
【化１３４】
2004529855.tif 000198
水素化ナトリウムの鉱油６０％懸濁液（７５ ｍｇ， １．８５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （５ ｍＬ）で攪拌した。この懸濁液に、エチル ３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキシレート （実施例 １０５， ５００ ｍｇ， １．６５ ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３０分攪拌し、その後（Ｒ）−スチレンオキシドを添加した。次いで、生じた混合物を１２０℃で１８時間加熱した。その反応を室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。水層を回収し、塩酸で酸性化し、生じた懸濁固体を濾過により回収して固体３１１ ｍｇ （５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１９３】
実施例 ３５０
ナトリウム ３−［４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１３５】
2004529855.tif 000199
水素化ナトリウム （１０．８ ｍｇ， ０．４２８ ｍｍｏｌ）を含む５ ｍｌ テトラヒドロフランスラリーに、３−（４−シクロプロピルチオフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボン酸（実施例 ７７， １００ ｍｇ， ０．２１４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （５ ｍＬ）溶液を添加した。その反応混合物を室温で３０分攪拌シ、濾過して生成物２１０ ｍｇ （１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６， δ ＝ ２．４８）： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．６１ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．２９ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， 及び０．５８ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１９４】
実施例 ３５１
ナトリウム ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化１３６】
2004529855.tif 000200
水素化ナトリウム （６．８ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）を３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （実施例 ２７５， １４５ ｍｇ， ０．２８３ ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン （１０ ｍＬ）冷却（０ ℃）攪拌溶液に添加した。氷浴を除去し、その混合物を２時間攪拌した。減圧下濃縮することにより目的生成物１４８ ｍｇ （９８％）が残った。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−Ｄ６） δ ７．６３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０９（ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８９−１．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．３５−０．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．０７−０．１７ （ｍ， ２ Ｈ）； 質量分析 Ｍ＋２Ｈ＋−Ｎａ ＝ ５１２．２ （計算された正確な質量 Ｃ３３Ｈ３６ＮＮａＯ４ ＝ ５３３．２５）。
【０１９５】
実施例 ３５２
カリウム ３−（４−シクロプロピルチオフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ インドール−２−カルボキシレート
【化１３７】
2004529855.tif 000201
１０％ 水酸化カリウムを含むメタノール：水（１：９， ３０ ｍＬ）溶液を、エチル ３−（４−シクロプロピルチオフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝インドール−２−カルボキシレート（実施例 ２６２．５ ｇ， ３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （３ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。この反応を５０ ℃に昇温して１８時間攪拌した。冷却後、その反応混合物を濾過することにより５０ ｍｇのカリウム ３−（４−シクロプロピルチオフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル｝インドール−２−カルボキシレートが残った。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ − ７．６０ （ｍ， １１ Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２７ − ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， １．０４ − １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， 及び ０．５８ − ０．６３ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０１９６】
実施例 ３５３
３−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボン酸
【化１３８】
2004529855.tif 000202
３−（４−シクロプロピルチオフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボン酸（実施例 ２６２） １００ ｍｇ， ０．２１４ ｍｍｏｌ）の１０ ｍＬ ＣＨＣｌ３溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ （１６２ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）を−１０ ℃で添加した。この反応を２時間攪拌し、その後室温に昇温させた。この反応をジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて生成物７０ ｍｇ （６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ １３．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ −７．１２ （ｍ， １０ Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， 及び １．０６ − １．１６ （ｍ， ４Ｈ）．  ＭＳ ［Ｍ−Ｈ］ ＝ ４９８ （ＨＰＬＣ／ＭＳ）・
実施例 ３５４
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 塩酸塩
【化１３９】
2004529855.tif 000203
実施例２３７に記載の方法を用いて、エチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（実施例 １６５， ４２０ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）を反応させた。加水分解後、その溶液を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ＝１に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、エチルエーテルを用いて洗浄して生成物２５０ ｍｇ， （５９％）を得た。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３９−７．５９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７２−６．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６１−６．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６８−２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１５−１．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８０−０．９６ （ｍ， ４ Ｈ）； 質量分析 ＭＨ＋−ＨＣｌ ＝ ４８３．３ （計算された正確な質量 Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３ ＝ ４８２．２６）。
【０１９７】
実施例 ３５５
５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 塩酸塩
【化１４０】
2004529855.tif 000204
実施例２３８に記載の方法を用いて、エチル ５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （実施例 １６６， ４７０ ｍｇ， ０．９７ ｍｍｏｌ）を生成物４３０ ｍｇ （９０％）に変換した。該生成物は以下を有する： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ０．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３４−７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０７−７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９２−７．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｑ， ２ Ｈ）， ２．６８−２．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３ Ｈ）， １．３４−１．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８３−０．９４ （ｍ， ４ Ｈ）。
【０１９８】
実施例 ３５６
（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）カルボキサミド
【化１４１】
2004529855.tif 000205
ベンゼンスルホンアミド （１５５ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 （９６ ｍｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン （２０ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を、３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−カルボン酸 （文献： ＷＯ９４／１４４３４， ２１３ ｍｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。生じた混合物を１８時間攪拌し、次いで塩酸 （１Ｎ）でクエンチした。その混合物を酢酸エチル （２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル （２／１）を溶離液として用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た。それをジエチルエーテルで粉々にしてさらに精製して（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル） カルボキサミドを白色固体として得た（２２０ ｍｇ， ７８％）： ｍｐ ＞ ２５０ ℃； ＭＳ （エレクトロスプレー， ＭＨ＋） Ｃ３０Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ についての計算値 ５６５．１， 実測値 ５６５．０； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５１−８．３１ （ｍ， １７ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１９９】
実施例３５６の方法に従って、以下の化合物を製造した。：
【表３５】
2004529855.tif 000206
【０２００】
実施例 ３６０
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝エタノン
【化１４２】
2004529855.tif 000207
デス・マーチン試薬（３９ ｍｇ， ０．０９ ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）エタン−１−オール（実施例 ２１９， ４０ ｍｇ， ０．０８ ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン （２ ｍＬ）攪拌溶液に添加した。生じた溶液を２時間攪拌してより多くの酸化剤を添加し、次いでその混合物を１８時間攪拌したままにした。その反応を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和チオ硫酸ナトリウムとの混合水溶液（１：１， １０ ｍＬ）でクエンチし、その混合物を酢酸エチル （２ ｘ １０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル （４／１）を用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝インドール−２−イル）エタン−１−オンをオレンジ色油状物として得た（２７ ｍｇ， ７０％）：  １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＭＨ＋） Ｃ２５Ｈ１８Ｆ６ＮＯ２ についての計算値： ４７８， 実測値： ４７８。
【０２０１】
生物学的プロトコル
ＰＰＡＲ−γへの結合における所与の化合物の活性を、当業界で公知の手順に慣用的に従ってアッセイすることができる。例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓ，ら， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２５７ （２）， （１９９８）， １１２−１１９， １１４； Ｂｒｏｗｎ，ら， Ｃｈｅｍ． ＆ Ｂｉｏ．， ４ （１２）， （１９９７） ９０９−９１８を参照されたい。以下に記載するＰＰＡＲ−γ結合アッセイを用いて、本発明の化合物のＰＰＡＲ−γ結合活性を測定した。
【０２０２】
スピンプレートアッセイ（ゲル濾過結合アッセイ）を用いて、ＰＰＡＲ−γに結合する能力について、化合物を試験した。ＰＰＡＲ−γリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（アミノ酸１９５〜４７５）を、ポリヒスチジンタグ融合タンパク質として大腸菌中で発現させ、エピトープタグにより精製した。次いで、ＬＢＤ（２１０ ｎｇ／ウェル）を、９６穴マイクロタイタープレート中で、一定濃度の放射性リガンド（８ ｎＭ／ウェル）（［３Ｈ］ＢＲＬ ４９６５３）及び４種類の濃度（１ ｎＭ、１０ ｎＭ、１００ ｎＭ及び１μＭ）の試験化合物と共に、室温にて２時間インキュベートした。各化合物を３回試験した。各ウェルの５０μｌアリコートを、平衡化した９６穴ゲル濾過プレート（Ｅｄｇｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ３１９０９）の各ウェルに載せ、予め標識したＷａｌｌａｃプレート（１４５０−５１５）の上に置いた。プレートを２５００ ｒｐｍにて５分間遠心（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６Ｒ）し、１７０μｌのＳｃｉｔｉｓａｆｅ（登録商標）シンチレーション液（Ｆｉｓｈｅｒ）を各ウェルに添加し、プレートを密封して１時間後、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンター中で計測した。１０μＭの対応する未標識リガンドを含む対照ウェルにより評価される、非特異的結合の量を、各データポイントから差し引いた。試験した各化合物について、データを平均化し、リガンド濃度対結合した放射性リガンドのＣＰＭのプロットを構築した。見かけのＩＣ５０値を、単純な競合的結合を推定するデータの非線形最小二乗適合から評価した。
【０２０３】
本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＰＰＡＲ−γでの［３Ｈ］ＢＲＬ ４９６５３結合を阻害することが見出された。ＰＰＡＲ−γ結合アッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０範囲を、以下の表に示す。
【０２０４】
【表３６】
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【０２０５】
上記の全ての出願、特許及び刊行物の開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０２０６】
本発明は、その精神又は必須の特徴を逸脱することなく、他の特定の形態中に包含させることができる。前記実施例は、例示のみにより含まれる。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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