(57)【要約】心不全、とりわけ急性心不全の治療のための複合療法であって、患者にレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤との組合せを投与することからなる療法。該組合せは、単独で投与した場合には効果を示さない用量でさえも相乗効果を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とを別々に、または一緒に含有する複合製剤としての医薬製品。
【請求項２】
カルシウムイオン源が薬学的に許容し得る無機または有機カルシウム塩である請求項１記載の製品。
【請求項３】
無機カルシウム塩が塩化カルシウム、リン酸カルシウム、ニリン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムである請求項２記載の製品。
【請求項４】
有機カルシウム塩がグルコン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸一カルシウム、ニクエン酸三カルシウムまたはグリセロリン酸カルシウムである請求項２記載の製品。
【請求項５】
細胞内カルシウム増加剤がアドレナリンβ−受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤、Ｌ−型カルシウムチャネル開口剤、ナトリウムチャネル開口剤またはカリウムチャネル遮断薬である請求項１、２、３または４記載の製品。
【請求項６】
活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とからなる医薬組成物。
【請求項７】
同時、別々または連続投与のための複合製剤の製造におけるレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤との活性成分としての使用。
【請求項８】
心不全の治療方法であって、治療を必要とする患者に、活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とを投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心不全、特に急性心不全の治療方法であって、レボシメンダンと、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤との相乗的な組合せを、その治療を必要とする患者に投与することからなる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボシメンダンすなわち［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマー、およびその製造方法は欧州特許第５６５５４６号明細書に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、顕著なトロポニンへのカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは、式：
【０００３】
【化１】
2004518698.tif 000002
【０００４】
によって表わされる。
【０００５】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行動態学的効果がＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９５；７５：１０６１―１０６６およびＬｉｌｌｅｂｅｒｇ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ６３―Ｓ６９，１９９５に記載されている。静脈内投与後および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、Ｓａｎｄｅｌｌ，Ｅ．―Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ５７―Ｓ６２，１９９５に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの使用は国際公開公報第９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。肺高血圧症の治療におけるレボシメンダンの使用は国際公開公報第９９／６６９１２号パンフレットに記載されている。臨床試験によりうっ血性心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００６】
カルシウム塩の静脈内投与は、たとえば、心停止の治療において臨床的に血液中のイオン化カルシウム含量を上昇させるために使用されている。一方、高い細胞内カルシウム濃度は、細胞傷害のいくつかの過程において有害な効果を有する可能性がある（ＨｕｇｈｅｓＷ．Ｇ．ａｎｄＲｕｅｄｙ，Ｊ．Ｒ．，“Ｓｈｏｕｌｄｃａｌｃｉｕｍｂｅｕｓｅｄｉｎｃａｒｄｉａｃａｒｒｅｓｔ”，ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，８１，２８５―２９６，１９８６）。
【発明の開示】
【０００７】
今回、レボシメンダンとカルシウムイオン源との併用投与が、単独で投与された場合に効果を有さない投与量であっても、ベラパミルまたはジルチアゼムにより誘導される急性心不全における生存に対して著しい相乗効果を有することが見出された。さらに、その相乗効果は、レボシメンダンと心筋細胞において細胞内カルシウム濃度を増加させる能力を有する種々の薬剤との併用投与においても見られる。したがって、レボシメンダンとカルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤との組合せは、心不全、とりわけ急性心不全の治療に特に有用である。
【０００８】
したがって、一態様において、本発明は、心不全の治療方法であって、治療を必要とする患者に活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とを投与することからなる方法を提供する。
【０００９】
もう１つの態様において、本発明は、別々にまたは一緒に、活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とからなる複合製剤としての医薬製品を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、活性成分として、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とからなる医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらにもう１つの態様において、本発明は、同時、別々または連続的投与のための複合製剤の製造におけるレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤との活性成分としての使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の方法は、心不全、とりわけ急性心不全の治療のための複合療法からなり、治療を必要とする患者に、活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源および／または細胞内カルシウム増加剤とを投与することからなる。活性成分は、同時に、別々にまたは連続して投与されても良い。特に、その方法は、心不全を患っている患者の生存および／または血行力学的機能を改善するために有効な量の活性成分を患者に投与することからなる。好ましくは、その方法は、相乗的に有効な量の組合せを患者に投与することからなる。特に、相乗効果により、活性成分の望ましくない効果を最小限にするために組合せの投与量を少なくすることが可能となる。活性成分の投与経路は、経口もしくは直腸などの経腸、または静脈内、筋肉内、腹腔内もしくは経皮などの腸管外などがあげられるが、それらに限定されるものではない。急性心不全の治療において、活性成分は、好ましくは腸管外で投与され、静脈内経路が特に好ましい。
【００１３】
本発明によれば、レボシメンダンは、たとえば約０．００５〜１０μｇ／ｋｇ／分、好ましくは約０．０１〜０．５μｇ／ｋｇ／分、典型的には約０．０２〜０．２μｇ／ｋｇ／分と同じくらい低い注入速度を用いて静脈内に投与され得る。静脈内ボーラスに対しては、適切な投与量は、約１〜２００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２〜１００μｇ／ｋｇ、典型的には約５〜１０μｇ／ｋｇと同程度の低い範囲である。急性心不全の治療に対しては、静脈内ボーラスとそれに続く継続的注入が必要とされ得る。
【００１４】
本発明によれば、レボシメンダンの推奨される日用量は、一般に約０．０５〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ、より好ましくは０．２〜２ｍｇであり、患者の年齢、体重および状態に依存する。患者に投与されるべきレボシメンダンの有効量は、治療すべき症状、投与経路、患者の年齢、体重および状態に依存する。
【００１５】
カルシウム源は、カルシウムイオンを供与でき、充分な水溶性を有する薬学的に許容し得るあらゆる化合物であり得る。好適なカルシウム源は、当該分野で既知の無機および有機カルシウム塩である。好適な無機カルシウム塩には、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、ニリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、炭酸カルシウムなどがあげられる。好適な有機カルシウム塩には、グルコン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸一カルシウム（ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍｃｉｔｒａｔｅ）、ニクエン酸三カルシウム（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍｄｉｃｉｔｒａｔｅ）、グリセロリン酸カルシウムなどがあげられる。塩化カルシウムが好ましい。
【００１６】
本発明によれば、カルシウム源は、たとえば（カルシウムイオンとして）約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／分、好ましくは約０．０２〜１ｍｇ／ｋｇ／分、典型的には約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／分と同じくらい低い注入速度を用いて静脈に投与され得る。静脈内ボーラスに対しては、適切な投与量は、（カルシウムイオンとして）約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、典型的には約０．２〜５ｍｇ／ｋｇと同程度の低い範囲である。同様の投与量が経口投与においても使用できる。カルシウム源の推奨される日用量は（カルシウムイオンとして）、約１０〜３０００ｍｇ、好ましくは約２０〜５００ｍｇであり、治療すべき症状、投与経路、患者の年齢、体重および状態に依存する。
【００１７】
本明細書において使用される用語「細胞内カルシウム増加剤」は、細胞内カルシウム濃度、特に心筋細胞におけるカルシウム濃度を増加する能力を有する薬学的に許容し得るあらゆる薬剤を意味する。そのような薬剤としては、ドブタミンもしくはキサモテロール（ｘａｍｏｔｅｒｏｌ）などのアドレナリンβ−受容体、特にβ−１受容体のアゴニスト；ミルリノン、アムリノンもしくはエノキシモンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼアイソザイムＩＩＩ阻害剤；ジゴキシンなどのナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼの阻害剤；Ｌ−型カルシウムチャネルの開口剤；ナトリウムチャネルの開口剤；およびカリウムチャネルの遮断剤などがあげられるが、それらに限定されるものではない。
【００１８】
細胞内カルシウム増加剤は、心筋細胞における細胞内カルシウムを増加させるのに有効な用量で投与される。たとえば、細胞内カルシウム増加剤は、これらの薬剤に対する従来の投与量範囲で投与され得る。その範囲は、もちろん、使用する薬剤に依存して変化するであろう。しかしながら、細胞内カルシウム増加剤は低用量、すなわちわずかに細胞内カルシウム濃度を増加させるのに充分だが心不全の治療において望ましくない顕著な効果が起きない程度の充分な低用量で使用することが好ましい。
【００１９】
活性成分は、当該技術分野において既知の原理を用いて急性心不全の治療に適した薬学的投薬形態に製剤化されることができる。それらは、そのまままたは好ましくは好適な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル、座剤、乳化液、懸濁液または溶液の形態で、製剤における活性化合物の含有量約０．５〜１００重量％で患者に投与される。組成物のための好適な成分を選択することは、当業者にとって決まりきったことである。好適な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色料、甘味料、湿潤化合物、放出制御成分およびこの技術分野で通常使用されるそのほかの成分もまた使用できるということは明らかである。
【００２０】
静脈内用溶液の形態の医薬組成物が好ましい。
【００２１】
活性成分は、同一の医薬製剤中に製剤化され得る。あるいは、活性成分は別々の薬学的剤形として製剤化され得る。薬学的剤形の組合せは、単一の医薬製品または本発明の方法に使用するためのキットとして、任意には医薬製品の正しい使用を指示する添付文書と一緒に包装されても良い。
【００２２】
注射または注入製剤などのレボシメンダンの静脈内投与に好適な医薬製剤は、レボシメンダンの殺菌等張溶液、およびビヒクル、好ましくは水溶液からなる。典型的には、静脈内注入溶液は、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌのレボシメンダンを含む。医薬製剤は、使用前に水性ビヒクルで希釈されるべき静脈注入濃縮物の形態でも良い。そのような濃縮物は、ビヒクルとして、脱水エタノールなどの薬学的に許容し得る有機溶媒からなり得る。
【００２３】
カルシウム源は、レボシメンダンの注入溶液または濃縮物に含有されてもよく、または前記のように別々に製剤化しても良い。典型的には、静脈注入溶液は１〜１００ｍｇ／ｍｌのカルシウムイオンからなる。
【００２４】
同様にして、細胞内カルシウム増加剤はレボシメンダン注入溶液に含有されてもよく、または当該技術分野でよく知られた原理に基づいて前述のように別々に製剤化されても良い。
【００２５】
本発明の１つの好ましい態様は、別々にまたは一緒に、活性成分として、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、カルシウムイオン源とからなる、複合製剤としての医薬製品である。
【００２６】
本発明のもう１つの好ましい態様は、別々にまたは一緒に、活性成分としてレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と、細胞内カルシウム増加剤とからなる、複合製剤としての医薬製品である。
【００２７】
レボシメンダンの塩は既知の方法により製造され得る。薬学的に許容し得る塩は、活性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩である。
【実施例】
【００２８】
製薬例
実施例１  静脈内注入用濃縮溶液
（ａ）レボシメンダン            ２．５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）コリドンＰＦ１２          １０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                  ２ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）脱水エタノール            全量で１ｍｌまで（７８５ｍｇ）
濃縮溶液は、殺菌製造容器において、攪拌下でクエン酸、コリドンＰＦ１２およびレボシメンダンを脱水エタノールに溶解することにより製造された。得られたバルク溶液を殺菌フィルター（０．２２μｍ）に通してろ過した。ついで、殺菌ろ過したバルク溶液を無菌的に８ｍｌおよび１０ｍｌの注射バイアルに（５ｍｌおよび１０ｍｌ充填容量で）注入し、ゴム栓で密封した。
【００２９】
静脈内注入用濃縮溶液を、使用前に水溶性ビヒクルで希釈する。典型的には、濃縮溶液は、水溶性静脈内溶液を得るために５％グルコース溶液または０．９％ＮａＣｌ溶液などの水溶性等張ビヒクルで希釈する。そこでは通常、レボシメンダンの含有量は約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌである。
【００３０】
実験
１２０の自発呼吸をするモルモット（ダンキン  ハートレイ（ＤｕｎｋｉｎＨａｒｔｌｙ）、体重４７０±５グラム、平均±ＳＥＭ）をイソフルレンで麻酔した。左心室および鰓器官（ｂｒａｃｈｉａｌ）の動脈圧を測定した。左心室に圧力変換器を導入するために頸動脈を外科的にむき出しにした。流体で満たされたポリエチレンカニューレを鰓器官動脈に挿入し、動脈圧を記録するためにもう一方の圧力変換器に接続した。圧力信号は増幅され、電子化され、サンプリングされた。安定化後、基準となる血行動態を、ベラパミルまたはジルチアゼム中毒を誘発する前に１０分間記録した。
【００３１】
ベラパミルおよびジルチアゼム中毒は、モルモットにおいてこれらの薬物の鰓器官静脈への短期間持続型静脈内注入により誘発された。ベラパミル１．０ｍｇ／ｍｌまたはジルチアゼム２．２６ｍｇ／ｍｌを含有する注入液を、０．５ｍｌ／ｋｇ／分の速度で４分間かけて投与した。これらの薬物の総用量は、それぞれ２．０および４．５ｍｇ／ｋｇであった。
【００３２】
モルモットは、ベラパミルまたはジルチアゼムのいずれかで中毒化させるために無作為に分け、そののち両中毒化群をさらに対照（生理食塩水）、低用量レボシメンダン、低用量塩化カルシウム、および低用量の塩化カルシウムと組み合わせた低用量レボシメンダンの群に無作為に分けた。すべての処置は、鰓器官静脈へのボーラス注射とそれに続く注入として投与された。両対照群は、生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）をボーラス注射（１．０ｍｌ／ｋｇ）と、それに続く５０μＬ／ｋｇ／分の速度での注入として投与された。レボシメンダンは、最初に静脈内ボーラス注射として８．４μｇ／ｋｇの用量で投与された。ボーラス注射に続いて直ちに０．１４μｇ／ｋｇ／分の注入を１時間かけて行なった。塩化カルシウムは１０ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス注射として投与され、即座に続いて０．５ｍｇ／ｋｇ／分の注入が行なわれた。モルモットはまた、前記の用量により、低用量レボシメンダンおよび低用量塩化カルシウムの組合せで処置した。これらの処置はすべて、カルシウムチャネル遮断薬の投与後１分に開始し、注入は、続く６０分の期間全体にわたってまたは結果として死が起こるまで継続した。実験の終了時に生存している動物をペントバルビタールの過剰投与により犠牲死させた。
【００３３】
結果を図１（ベラパミル群）および２（ジルチアゼム群）に示す。ベラパミルまたはジルチアゼム中毒の開始後６０分で、１３％のモルモットのみが対照群では生存していた。低用量レボシメンダン（ＬＳ）はベラパミル中毒動物において生存率を改善させなかった（図１）。ジルチアゼム中毒動物においては、低用量レボシメンダン（ＬＳ）は生存率を６３％に改善した（図２）。
【００３４】
低用量塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）は、ベラパミルまたはジルチアゼム中毒モルモットのいずれにおいても生存率に影響を及ぼさなかった。低用量のレボシメンダン（ＬＳ）および塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）は、単独ではベラパミル中毒モルモットにおいて生存率に対する効果を示さなかったが、これらの処置の組み合せは、著しい相乗効果を示した（８８％生存、図１）。ジルチアゼム中毒においては、レボシメンダン（ＬＳ）と塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）との組み合わせは、レボシメンダン（ＬＳ）または塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）の単独処置より生存率を改善した（図２）。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ベラパミルで酔わせた麻酔されたモルモットの生存に対する、レボシメンダン、塩化カルシウムおよびそれらの組合せの効果を示す。ゼロ時に、ベラパミルの静脈内ボーラス注入により中毒化を開始し、続けてすぐに４分の注入を行なった。ベラパミルの全投与量は２．０ｍｇ／ｋｇであった。対照動物は生理食塩水で処理した。すべての処置はベラパミル注入の終了後１分に開始した。対照に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（カプラン−マイヤー（Ｋａｐｌａｎ―Ｍｅｉｅｒ）生存分析とそれに続くログランク（ｌｏｇｒａｎｋ）検定）。
【図２】ジルチアゼムで酔わせた麻酔されたモルモットの生存に対する、レボシメンダン、塩化カルシウムおよびそれらの組合せの効果を示す。ゼロ時に、ジルチアゼムの静脈内ボーラス注入により中毒化を開始し、続けてすぐに４分の注入を行なった。ジルチアゼムの全投与量は４．５ｍｇ／ｋｇであった。対照動物は生理食塩水で処理した。すべての処置はジルチアゼム注入の終了後１分に開始した。対照に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（カプラン−マイヤー生存分析とそれに続くログランク検定）。
【図１】
2004518698.tif 000003
【図２】
2004518698.tif 000004
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004518698.tif 000017
2004518698.tif 000018
2004518698.tif 000019
2004518698.tif 000020
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