(57)【要約】本発明は以下の化学式Ｉの非ペプチド系置換ベンゾジアゼピン類に関し、この場合に、Ａ，Ｘ，ｎ，Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，ａおよびｂは本明細書において定められているものとそれぞれ同じであり、これらの化合物は増加した脈管抵抗性および心不全を含む状況等のバソプレシン受容体活性に付随する各種状況を治療するためのバソプレシン受容体拮抗質として有用である。上記化学式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物および高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳の水腫および虚血症、発作、血栓症、または水分貯留等の各種状況を治療する方法もまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉの化合物、
【化１】
2004502677.tif 000096
この式において、
Ｒ１ は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
2004502677.tif 000097
Ｒ’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｂは（ＣＨ２ ）ｍ ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ２ ）ｉ Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ２ ）ｉ ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ４ は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ５ は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ２ ）ｋ ＮＺ１ Ｚ２ および−ＣＯＺ１ Ｚ２ から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ１ およびＺ２ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ１ およびＺ２ が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ１ がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ２ ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記Ａがフェニルまたは置換フェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記−Ｒ２ −Ｒ３ −が以下の化学式である請求項２に記載の化合物。
【化２】
2004502677.tif 000098
【請求項４】
前記ａが二重結合である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’が−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗまたはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、随意的にアルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−ＮＺ１ Ｚ２ から選択される基により置換されている
2004502677.tif 000099
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
2004502677.tif 000100
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
2004502677.tif 000101
−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルキルオキシカルボニル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニル、および−ＮＺ１ Ｚ２ により随意的に置換されている−Ｏ−ヘテロ環から選択される１個以上の基によりそれぞれ独立して置換されているフェニルであり、この場合に、Ｚ１ およびＺ２ は請求項１において定められている基と同じである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）前記ｐが０およびｑが１であり、
（ｂ）前記Ｇがフェニルまたは置換フェニルであり、
（ｃ）前記ＥがＮＨＣＯであり、
（ｄ）前記Ｗがフェニルまたは置換フェニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ５ が−ＣＯＮＺ１ Ｚ２ であり、この場合に、Ｚ１ およびＺ２ が請求項１において定められている基と同じである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ５ が−ＣＯＮＺ１ Ｚ２ であり、この場合に、Ｚ１ およびＺ２ が請求項１において定められている基と同じである請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記ＸがＣＨ２ 、ＣＨＯＨ、およびＣ＝Ｏから選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記−Ｒ２ −Ｒ３ −が以下の化学式である請求項９に記載の化合物。
【化３】
2004502677.tif 000102
【請求項１１】
前記Ｒ１ がＨであり、
前記Ｒ４ がＨであり、
前記Ｒ５ がＨであり、
前記Ｒ’ が置換フェニルまたは−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗであり、この場合に、（ａ）前記Ｗがフェニルまたは置換フェニルであり、
（ｂ）前記ＥがＮＨＣＯであり、
（ｃ）前記ｐが０である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ｎが１または２である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ｎが１であり、前記ａが二重結合である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
４−［３−メトキシ−４−（３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の一定の化合物および一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーを含有する薬剤組成物。
【請求項２０】
バソプレシン受容体活性に付随する一定の状況に罹っている被験体を治療する方法において、前記被験体に一定の治療的に有効な量の請求項１において定められている化学式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
バソプレシン受容体活性に付随する一定の状況の開始を被験体において阻害する方法において、前記被験体に一定の予防的に有効な投薬量の請求項１において定められている化学式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
前記状況が内耳疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、水分貯留、攻撃性、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害から選択される請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記状況がうっ血性心不全または心不全である請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物のいずれかおよび一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーを混合する工程を含む薬剤組成物を作成するための方法。
【請求項２５】
以下の化学式から選択される一定の式の中間体において、
【化４】
2004502677.tif 000103
この場合に、上記Ｒ１ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，Ａおよびｎが請求項１において定められているものとそれぞれ同じである中間体。
【発明の詳細な説明】
関連出願に対するクロスリファレンス
本特許出願は２０００年７月５日に出願されている米国特許出願第６０／２１６，２２０号に基づく優先権を主張している。
【０００１】
発明の分野
本発明は新奇な非ペプチド系置換バソプレシン受容体拮抗質に関係している。特に、本発明の化合物はペプチド・ホルモンのバソプレシンのその受容体への結合を中断し、それゆえ、脈管性の抵抗の上昇および心臓不全の増加を含む状況を治療するために有用である。
【０００２】
発明の背景
バソプレシンは下垂体後葉から主に分泌されるノナペプチド・ホルモンである。このホルモンは脈管Ｖ−１および腎Ｖ−２の受容体亜類型を介してその作用を及ぼす。バソプレシンの機能は子宮、膀胱、および平滑筋の収縮、肝臓内におけるグリコーゲン減少の刺激、血小板凝集の誘発、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出および腎水再吸収の刺激を含む。また、中枢神経系（ＣＮＳ）内の神経伝達物質として、バソプレシンは攻撃的な作用、性的な作用、ストレス応答、社会的作用および記憶に対して影響し得る。Ｖ−１ａ受容体は中枢神経系の作用、平滑筋の収縮およびバソプレシンの肝性糖原分解作用を仲介するが、Ｖ−１ｂ受容体はバソプレシンの下垂体後葉作用を仲介する。また、Ｖ−２受容体は、腎臓内においてのみ見られると推定でき、アデニレート・シクラーゼの刺激を介してバソプレシンの抗利尿作用に影響を及ぼす。
【０００３】
上昇した血漿バソプレシンの量はうっ血性心不全の病因において一定の役割を果たすと思われる（Ｐ．Ａ．ファン・ツウィーテン（Ｐ．Ａ． Ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ），プログル・ファーマコル・クリン・ファーマコル（Ｐｒｏｇｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１９９０年，７巻，４９頁）。うっ血性心不全の治療に対する進歩として、非ペプチド系のバソプレシンＶ−２受容体拮抗質がうっ血性心不全を有する有意識の各犬において低い重量オスモル濃度のアクアレシス（ａｑｕａｒｅｓｉｓ）および減少した末梢抵抗を誘発している（Ｈ．オガワ（Ｈ． Ｏｇａｗａ），ジャーナル・メド・ケム（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），１９９６年，３９巻，３５４７頁）。特定の病理学的状態において、血漿バソプレシンの量が一定の重量オスモル濃度に対して不適当に上昇する可能性があり、これにより、腎内水分貯留および低ナトリウム血症が生じる。水腫状の状況（肝硬変、うっ血性心不全、腎不全）に付随する低ナトリウム血症は抗利尿ホルモンの不適合な分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）に伴う可能性がある。このＳＩＡＤＨの影響を受けているラットのバソプレシンＶ−２拮抗質による治療はこれらに存在している低ナトリウム血症を補正している（Ｇ．フジサワ（Ｇ． Ｆｕｊｉｓａｗａ），キドニー・イント（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．），１９９３年，４４（１）巻，１９頁）。部分的に、脈管系内におけるバソプレシンのそのＶ−１受容体における収縮作用により、バソプレシンＶ−１拮抗質はまた高血圧症に対する可能性のある治療手段として血圧を低下している。従って、バソプレシン受容体拮抗質は高血圧症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、および水分貯留の各状況における治療手段として有用である。
【０００４】
発明の概要
本発明は以下の化学式Ｉにより示される化合物に関し、
【化５】
2004502677.tif 000002
この式において、
Ｒ１ は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
2004502677.tif 000003
Ｒ’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｂは（ＣＨ２ ）ｍ ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ２ ）ｉ Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ２ ）ｉ ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ４ は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ５ は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ２ ）ｋ ＮＺ１ Ｚ２ および−ＣＯＺ１ Ｚ２ から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ１ およびＺ２ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ１ およびＺ２ が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ１ がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ２ ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
【０００５】
本発明の化合物はバソプレシン受容体拮抗質であり、これらは、一般に、内耳疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、水分貯留、攻撃性、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害の各病状において有用である。
【０００６】
本発明の実例は薬剤的に許容可能なキャリヤーおよび上記化合物のいずれかを含む一定の薬剤組成物である。また、本発明の例示は上記化合物のいずれかおよび薬剤的に許容可能なキャリヤーを混合することにより作成される一定の薬剤組成物である。また、本発明の例示は上記化合物のいずれかおよび薬剤的に許容可能なキャリヤーを混合することを含む一定の薬剤組成物を作成するための方法である。
【０００７】
本発明の実施形態は必要時に一定の被験体内のバソプレシン受容体活性に付随する一定の状況を治療する方法であり、上記被験体に一定の治療的に有効な量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含む。
【０００８】
本発明の別の実施形態は被験体内のバソプレシン受容体活性に付随する一定の状況の開始を阻害する方法であり、この方法は上記被験体に一定の予防に有効な投薬量の上記化学式Ｉの化合物の薬剤組成物を投与することを含む。
【０００９】
さらに、本発明の例示はうっ血性心不全を治療する方法であり、この場合に、上記化合物の治療的に有効な量は約１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１０】
本発明のさらに別の例示はうっ血性心不全の開始を阻害する方法であり、この場合に、上記化合物の予防に有効な量は約１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１１】
本発明のさらに別の実例は必要時における被験体内の高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、または水分貯留から選択される一定の状況を治療する方法であり、上記被験体に一定の治療的に有効な量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含む。好ましくは、上記の状況のいずれかを治療するために投与される上記化合物の治療的に有効な量は約１ｍｇ／ｋｇ／日乃至約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１２】
さらに、本発明においては、必要時に一定の被験体内の内耳疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、水分貯留、攻撃性、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害から選択される一定の状況を治療するための薬剤の調製における上記化合物のいずれかの使用も含まれる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明はバソプレシンの拮抗質として有用な非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン化合物を提供する。特に、これらの置換スピロベンゾアゼピン化合物はバソプレシンのＶ−１ａ，Ｖ−１ｂおよび／またはＶ−２の各受容体への結合を阻害する。また、本発明の各化合物はヒトＶ−１ａおよびＶ−２の各受容体を発現する移入処理した（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）ＨＥＫ−２９３細胞内のアルギニン・バソプレシン（ＡＶＰ）により誘発される細胞内カルシウム可動化およびｃＡＭＰ蓄積を阻害するための能力による機能的活性も示す。特に、本発明は以下の化学式Ｉの化合物に関し、
【化６】
2004502677.tif 000004
この式において、
Ｒ１ は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
2004502677.tif 000005
Ｒ’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｂは（ＣＨ２ ）ｍ ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ２ ）ｉ Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ２ ）ｉ ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ４ は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ５ は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ２ ）ｋ ＮＺ１ Ｚ２ および−ＣＯＺ１ Ｚ２ から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ１ およびＺ２ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ１ およびＺ２ が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ１ がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ２ ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
本発明の非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン化合物はバソプレシン受容体化合物である。好ましい実施形態において、これらの化合物は経口により活性である。以下において説明されている薬理学的な各調査の結果により示されているように、上記の各化合物はバソプレシンとその組換え型のＶ−１ａ，Ｖ−１ｂおよび／またはＶ−２との結合を遮断する能力を示し、それゆえ、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、水腫、虚血症、発作、血栓症、水分貯留、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害等の各状況に対する治療薬または予防薬として有用である。
【００１５】
特に、上記化学式Ｉの化合物において、上記Ａがフェニルまたは置換フェニルの化合物が本発明の実施形態である。
【００１６】
さらに、上記化学式Ｉの化合物において、上記−Ｒ２ −Ｒ３ −が
2004502677.tif 000006
である化合物も本発明における特別な実施形態である。
【００１７】
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記ａが二重結合である化合部も本発明の特別な実施形態である。
【００１８】
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記Ｒ’が−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗであり、この場合に、Ｂ，Ｇ，Ｅ，Ｗ，ｐおよびｑがそれぞれ上記と同じである化合物も本発明の特別な実施形態である。特定の実施例は以下の化合物である。
（ａ）ｐが０でｑが１であり、
（ｂ）Ｇがフェニルまたは置換フェニルであり、
（ｃ）ＥがＮＨＣＯであり、
（ｄ）Ｗがフェニルまたは置換フェニルである。
【００１９】
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記Ｒ５ が−ＣＯＮＺ１ Ｚ２ であり、この場合に、Ｚ１ およびＺ２ は上記と同じである化合物も本発明のさらに別の特別な実施形態である。
【００２０】
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記Ｒ’がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、随意的にアルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−ＮＺ１ Ｚ２ から選択される基により置換されている
2004502677.tif 000007
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
2004502677.tif 000008
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
2004502677.tif 000009
−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルキルオキシカルボニル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニル、および−ＮＺ１ Ｚ２ により随意的に置換されている−Ｏ−ヘテロ環から選択される１個以上の基によりそれぞれ独立して置換されているフェニルであり、この場合に、Ｚ１ およびＺ２ は上記と同じである化合物も本発明のさらに別の特別な実施形態である。
【００２１】
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記ＸがＣＨ２ ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏである化合物も本発明の別の実施形態である。特に、上記−Ｒ２ −Ｒ３ −は
2004502677.tif 000010
である。さらに、上記Ｒ１ ，Ｒ４ およびＲ５ は水素であり、Ｒ’は−Ｂｐ −Ｇ−Ｅｑ −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｗがフェニルまたは置換フェニルである、
（ｂ）ＥがＮＨＣＯであり、
（ｃ）ｐが０である。
【００２２】
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記ｎが１または２である化合物も本発明の別の実施形態である。特に、上記ａは二重結合である。
【００２３】
さらに、以下の各化合物が本発明の特定の実施形態である。
化合物１９０：４−［３−メトキシ−４−（３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
化合物２２および化合物２３：（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンおよび（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
化合物２０および化合物２１：（Ｓ）−４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンおよび（Ｒ）−４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル））−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【００２４】
上記化学式Ｉの各化合物は種々の既知の合成経路に従って容易に入手可能な各開始材料により調製できる。本発明は以下の化学式の各中間体にも関する。
【化７】
2004502677.tif 000011
これらの式においてＲ１ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，Ａおよびｎは上記と同じである。
【００２５】
本発明の化合物は薬剤的に許容可能な１種類以上の塩の形態で存在することもできる。薬剤において使用する場合に、本発明の各化合物の１種類以上の塩は無毒性の「薬剤的に許容可能な１種類以上の塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ ｏｒ ｓａｌｔｓ）」を言う。しかしながら、別の塩類も本発明による各化合物またはこれらの薬剤的に許容可能な塩類の調製において有用になる可能性がある。代表的な有機または無機の各酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を含むがこれらに限らない。また、代表的な塩基性／カチオン性の塩類はベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛を含むがこれらに限らない。
【００２６】
本発明による各化合物が少なくとも１個の立体異性の中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を有する場合には、これらは鏡像異性体として存在し得る。さらに、これらの化合物が２個以上の立体異性の中心を有する場合には、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。なお、これらの異性体およびその各混合物の全てが本発明の範囲内に含まれることが理解されると考える。さらに、これら化合物における一部の結晶の形態は多形体として存在することができ、それゆえ、これらも同様に本発明の範囲内に含まれると考えられる。加えて、上記化合物の一部は水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００２７】
用語の「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、本明細書において用いられているように、一定の動物、好ましくは一定の哺乳類、最も好ましくは人間を言い、この人間は治療、観察または実験の対象である。
【００２８】
本明細書において用いられているように、一定の疾患または障害を「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、その原因および／または作用を排除または改善することを意味する。また、一定の疾患または障害の開始を「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」または「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」とは、そのような開始の見込みを遅延することまたは減少することを意味する。
【００２９】
本発明の薬剤組成物に対する治療的および予防的に有効な各投薬量を決定するための方法が当業界において知られている。用語の「治療的に有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書において用いられているように、一定の研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により調べられている一定の組織系、動物または人間において生物学的または医療的な応答を導き出す活性な化合物または薬剤物質の量を意味し、この応答は治療している病気または疾患の症状の軽減を含む。また、用語の「予防的に有効な量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、一定の研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により調べられている一定の疾患の開始を一定の被験体において阻害する活性な化合物または薬剤物質の量を意味し、この疾患の遅延は増加した脈管の抵抗性の低下により仲介される。
【００３０】
特別に示さない限りにおいて、この開示を通して用いられている標準的な術語に基づいて、指定されている側鎖の末端部分を先ず説明し、これに続いて、その隣接している結合位置に対する官能性を説明する。
【００３１】
また、特別に示さない限りにおいて、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」および「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の部分として使用されるいずれの場合においても、１個乃至８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の分子鎖、ならびに、３個乃至８個の環状の炭素、好ましくは５個乃至７個の環状の炭素、またはこれらの範囲内の任意数の炭素を含むシクロアルキル基を含む。例えば、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。また、アルコキシ基は上記の直鎖状、分枝状、または環状の分子鎖の各アルキル基により形成される酸素エーテルである。また、アルキル基は、本明細書において用いられているように、例えば、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および／またはフェニルまたはベンジル等のアリールにより置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は３員環式乃至８員環式の飽和または部分的に飽和した単一または縮合の環状構造であり、この構造は炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから選択される１個乃至３個のヘテロ原子により構成されている。また、本明細書において用いられているように、「ヘテロ環基」または「ヘテロ環」は３員環式、４員環式、７員環式または８員環式の不飽和な単一または縮合の環状構造であり、この構造は炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから選択される１個乃至３個のヘテロ原子により構成されている。このヘテロ環基は一定の安定な構造を形成する任意のヘテロ原始または炭素原子に結合することができる。このヘテロ環基の例はピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジン、およびベンズイミダゾールを含むがこれらに限らない。さらに、この「ヘテロ環基」または「ヘテロ環」はＨ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アミノ、ヘテロアリール、アルデヒド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシ、および−ＮＺ１ Ｚ２ を含むがこれらに限らない１個以上のそれぞれ独立した基により置換されていてもよく、この場合のＺ１ およびＺ２ は上記と同じである。
【００３３】
用語の「Ａｒ」または「アリール（ａｒｙｌ）」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の部分として用いられるいずれの場合においても、フェニルおよびナフチル等の一定の芳香族基を意味する。このＡｒまたはアリール基が置換されている場合に、この基はＣ１ −Ｃ８ アルキル、Ｃ１ −Ｃ８ アルコキシ、アラルコキシ、置換Ｃ１ −Ｃ８ アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、弗素化Ｃ１ −Ｃ８ アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、随意的に置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ（すなわち、−ＮＨ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）、Ｃ１ −Ｃ４ ジアルキルアミノ（すなわち、−Ｎ−［Ｃ１ −Ｃ４ アルキル］２ であり、この場合の各アルキル基は同一でもよく異なっていてもよい）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニルにより随意的に置換されている−Ｏ−ヘテロ環
2004502677.tif 000012
随意的に置換されているヘテロアリール（すなわち、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−ＮＺ１ Ｚ２ により随意的に置換されている
2004502677.tif 000013
であり、この場合のＺ１ およびＺ２ は上記と同じである）、および無置換型、一置換型、二置換型または三置換型のフェニルからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の置換基を有することができ、この場合に、上記各置換型フェニル基における置換基はＣ１ −Ｃ８ アルキル、Ｃ１ −Ｃ８ アルコキシ、置換Ｃ１ −Ｃ８ アルキル、弗素化Ｃ１ −Ｃ８ アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される。なお、「Ｐｈ」または「ＰＨ」はフェニルを示す。
【００３４】
用語の「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、本明細書において用いられているように、一定の安定な５員環または６員環の単環式の芳香族環状構造を示しており、この構造は炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから選択される１個乃至３個のヘテロ原子により構成されている。このヘテロアリール基は一定の安定な構造を形成する任意のヘテロ原子または炭素原子に結合できる。このようなヘテロアリール基の例はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはキノリニルを含むがこれらに限らない。好ましいヘテロアリール基はピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびキノリニルを含む。上記へテロアリール基が置換されている場合には、このヘテロアリール基はＣ１ −Ｃ８ アルキル、置換Ｃ１ −Ｃ８ アルキル、ハロゲン、アルデヒド、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、およびヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の置換基を有することができる。
【００３５】
用語の「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」は一定のアリール基（例えば、ベンジルオキシ）により置換されている一定のアルコキシ基を示している。
【００３６】
また、用語の「アシル（ａｃｙｌ）」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の一部として用いられるいずれの場合においても、ヒドロキシル基の除去により一定の有機酸から誘導される２個乃至６個の炭素原子（分枝状または直鎖状の分子鎖）を有する一定の有機性の基を意味する。
【００３７】
用語の「Ａｃ」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の一部として用いられるいずれの場合においても、アセチルを意味する。
【００３８】
用語の「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【００３９】
また、用語の「置換アルキルカルボキシ（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘｙ）」、「置換アミノ（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｎｏ）」、および「置換アミノカルボニル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）」はハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択される少なくとも１個の要素による上記各基の置換体を示している。
【００４０】
用語の「アルキル（ａｌｋｙｌ）」、「アシル（ａｃｙｌ）」、または「アリール（ａｒｙｌ）」またはそれぞれの接頭語根のいずれかが一定の置換基の名称において現れる場合（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）はいつでも、「アルキル」、「アシル」、および「アリール」に対して上記に与えられているそれぞれの限定を含むものとして解釈すべきである。また、炭素原子の指定されている数（例えば、Ｃ１ −Ｃ６ ）は一定のアルキルまたはシクロアルキルの部分またはアルキルがその接頭語根として現れている比較的に大きな置換基におけるアルキル部分における炭素原子の数をそれぞれ独立して示す。
【００４１】
一定の分子内の特定の位置における任意の置換基または変数の定義はその分子内の別の場所における各定義から独立していると考える。また、化学的に安定であり、当業界において知られている各技法ならびに本明細書において記載されている各方法により容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の各化号物における各置換基または置換パタンが当該技術分野における通常の熟練者により選択可能であることが理解されると考える。
【００４２】
本明細書において用いられているように、用語の「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は特定の各量で特定の各成分を含有する一定の生成物、ならびに、特定の各量における特定の各成分の組み合わせにより、間接的または直接的に、得られる任意の生成物を含むと考えられる。
【００４３】
上記化合物の増加した脈管の抵抗性という障害を治療するための有用性は本明細書において記載されている各手順により決定できる。それゆえ、本発明は必要時に一定の患者における脈管の抵抗性の障害を治療する方法を提供し、この方法は脈管の抵抗性の障害を治療するための一定の有効な量で本明細書において定められているような各化合物のいずれかを投与する工程を含む。この化合物は静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮膚内および非経口を含むがこれらに限らない投与の従来的な経路のいずれかにより一定の患者に投与できる。
【００４４】
さらに、本発明は一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーと共に本発明の１種類以上の化合物を含有する薬剤組成物も提供する。
【００４５】
本発明の薬剤組成物を調製するために、その活性成分としての本発明の上記化学式Ｉの１種類以上の化合物またはその塩は従来的な薬剤配合技法に従って一定の薬剤用キャリヤーと共に完全に混合され、このキャリヤーは、例えば、経口または筋肉内等の非経口の投与に対応する所望の調製形態に応じて多様な形態を採ることができる。経口投薬形態における上記組成物の調製において、通常的な薬剤用の媒体の任意のものが採用できる。従って、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液等の、液体経口製剤の場合には、適当なキャリヤーおよび添加物は水、グリコール、各種オイル、アルコール、香味料、保存剤、着色剤等を含み、例えば、粉末、カプセル、キャプレッツ、ゲルキャップおよび錠剤等の、固体経口製剤の場合には、適当なキャリヤーおよび添加物はデンプン、糖、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。投与の容易さの理由から、錠剤およびカプセルが最も好都合な経口投与単位形態の代表であり、この場合に、固形の薬剤用キャリヤーが明らかに採用される。望まれる場合に、各錠剤は標準的な技法により糖被膜または腸溶性の被膜を施すことができる。非経口においては、このキャリヤーは通常において無菌水を含むが、例えば、溶解性の補助または保存等の目的のために、別の成分も含有できる。注射可能な懸濁液もまた調製可能であり、この場合に、適当な液体のキャリヤー、懸濁剤等が採用できる。本発明における各薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、ティースプーン１杯等の１回の投薬単位あたりに、上記のような一定の有効な投薬量を配給するために必要な一定量の活性成分を含む。また、本発明における各薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、ティースプーン１杯等の１回の投薬単位あたりに、約１ｍｇ／ｋｇ乃至３０ｍｇ／ｋｇを含有しており、約１ｍｇ／ｋｇ／日乃至３０ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは３ｍｇ／ｋｇ／日乃至１５ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与できる。しかしながら、上記投薬量は患者の要求、治療する状況の深刻さの程度、採用する化合物に応じて変更可能である。また、毎日の投与または一定周期経過後の投薬のいずれの使用形態も採用できる。
【００４６】
好ましくは、上記組成物は錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、計量式エアゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射装置または坐剤等の単位投与形態であり、経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸の投与用、あるいは、吸入または通気による投与用である。あるいは、この組成物は１週間に１回または１ヶ月に１回の投与に適している形態で提供することができ、例えば、デカノエート塩等の活性化合物の不溶性の塩は筋肉内注射用の一定の蓄積製剤を提供することに適合できる。錠剤等の固形の組成物を調製する場合に、主な活性成分は、例えば、コーン・スターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは各種ゴムまたはガムのような従来的な錠剤形成用の成分を含む一定の薬剤用キャリヤー、および、例えば、本発明の一定の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固形の予備配合組成物を形成するための水等の別の薬剤用希釈剤と混合される。これらの予備配合組成物が均質であると言う場合に、このことは上記活性成分がその組成物全体に均一に分散されていて、この組成物が錠剤、丸剤およびカプセル等の同等に有効な各投与形態に容易に分割できることを意味する。その後、この固形の予備配合組成物は０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有している上記のような種類の単位投与形態に分割される。これらの上記新奇組成物の錠剤または丸剤は被覆またはその他の配合により持続した作用の利点を提供する一定の投薬形態を形成することができる。例えば、この錠剤または丸剤は内投与用および外投与用の成分を含むことができ、後者は前者の上における一定の包容体の形態である。これら２種類の成分は腸溶膜により分離可能であり、この膜が胃の中における分解に抵抗するように作用して、内投与成分を無傷で通過させて十二指腸内に到達可能にし、あるいは、その放出を遅らせることができる。このような腸溶性の膜または被覆には、シェラック、セチル・アルコールおよび酢酸セルロース等の材料と共に多数の高分子酸を含む材料等の種々の材料が使用できる。
【００４７】
経口投与または注射用に本発明の新奇組成物を混合できる液体の形態は水性溶液、適当に香味料を加えたシロップ、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ・オイル等の食用油による香味料を加えたエマルジョン、ならびに、エリキシルおよび類似の薬剤用ビヒクルを含む。また、水性懸濁液のための適当な分散剤または懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然の各種ゴムまたはガムを含む。
【００４８】
本発明による上記化合物の調製のための方法が各種立体異性体の混合物を生じる場合に、これらの異性体は分取クロマトグラフィー等の従来的な技法により分離できる。また、各化合物はラセミ形態で調製可能であり、あるいは、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成またはラセミ分割のいずれかにより調製できる。これらの化合物は、例えば、塩形成による各種ジアステレオマー対の形成等の標準的な技法によりそれぞれの成分の鏡像異性体に分割できる。また、これらの化合物は各種ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成した後にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助物質の除去により分割することもできる。あるいは、この化合物は立体異性用（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）ＨＰＬＣカラムにより分割することもできる。
【００４９】
本発明の各化合物の調製方法のいずれかにおいて、関連の各分子のいずれかにおける官能性または反応性の各基を保護することが必要および／または望ましいと考えられる場合がある。このことはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｊ．Ｆ．Ｗ．マコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ）編集，プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ），１９７３年、およびＴ．Ｗ．グリーネ（Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ），プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第三版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ），１９９９年において記載されているもののような、従来的な保護基により達成できる。これらの保護基は当業界において知られている各種方法により一定の好都合な後続の段階において除去できる。
【００５０】
本発明は以下の各図式および実施例を参照することによりさらに良く理解することができるが、当該技術分野における熟練者であれば、これらが本明細書において記載されている特許請求の範囲においてさらに完全に記載されているように本発明の単なる例示であることが容易に認識できる。
【化８】
2004502677.tif 000014
【００５１】
図式１において記載されているように、Ｒ１ａがＲ１ｂ以外のＲ１ である場合に、Ｒ１ｂはアルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、またはアリール−スルホンであり、Ｒ１ ，Ｒ４ ，Ａおよびｎは上記と同じであり、アルデヒド１ａ（開始材料として
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を使用することにより容易に調製可能であり、この開始材料は市場において入手可能であり、あるいは、既知の各方法およびチェン（Ｃｈｅｎ）他に発行されている米国特許第５，７５３，７１５号における図式１により容易に調製できる）がアセトン中のＣｒＯ３ −Ｈ２ ＳＯ４ またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピリジニウム・クロロホルメートまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のＮａＣｌＯ２ 等の酸化試薬および水により、好ましくは０℃乃至室温（ｒｔ）の一定温度において酸化されて対応する各酸１ｂが得られる。次に、この酸の（ＣＦ３ ＣＯ）２ Ｏ−ＣＦ３ ＣＯ２ Ｈ等の酸無水物による好ましくは０℃乃至室温の一定温度における環化反応により各ケトン１ｃが得られる。さらに、このケトンのオキシム１ｄを介するベックマン転移の後に、ジオキサン中のＳＯＣｌ２ による好ましくは室温における処理により各ラクタム１ｅおよび１ｆを得る。あるいは、この反応はＣＦ３ ＣＯ２ Ｈ中のＮａＮ３ により行なうことができ、主にラクタム１ｅが得られる。これらのラクタム１ｅおよび１ｆはシリカ・ゲル上におけるカラム・クロマトグラフィーにより容易に分離できる。さらに、ラクタム１ｅはキラルＨＰＬＣカラムまたはその他の当業界において知られている方法により鏡像異性体に分離できる。その後、各ラクタム１ｅおよび１ｆのエーテル中の水素化リチウム・アルミニウム（ＬＡＨ）等の試薬による好ましくは０℃乃至室温の一定温度における還元により各アミン１ｇおよび１ｈをそれぞれ得る。さらに、Ｒ１ａがアルキルチオまたはアリールチオである場合の各アミン１ｇおよび１ｈが、メタノールまたはエタノール等の一定溶媒中の過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤により好ましくは室温乃至６０℃において、Ｒ１ｂがアルキル−スルホキシドまたはアリール−スルホキシドである各アミン１ｉおよび１ｈにそれぞれ変換できる。また、Ｒ１ａがアルキルチオまたはアリールチオである場合の各アミン１ｇおよび１ｈは、Ｈ２ Ｏ２ 等の酸化剤により、Ｒ１ｂがアルキル−スルホンまたはアリール−スルホンである各アミン１ｉおよび１ｊにそれぞれ変換することもできる。
【化９】
2004502677.tif 000016
【００５２】
図式２において記載されているように、この場合のＲ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ４ およびＡは上記と同じであり、各アミン２ｅ乃至２ｈは各材料２ａおよび２ｂから作成することができ、これらの材料は市場において入手可能であるか上記図式１と同様の様式で既知の各方法により容易に調製可能である。
【化１０】
2004502677.tif 000017
【００５３】
図式３において記載されているように、この場合のＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ’ ，Ａおよびｎは上記と同じであり、各アミン１ｇ，１ｈ，１ｉまたは１ｊのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＣＨ２ Ｃｌ２ 、またはＣＨＣｌ３ 等の有機溶媒中の酸塩化物等の酸ハロゲン化物または酸無水物（３ａ）による、Ｅｔ３ Ｎ等の有機塩基性物質またはＫ２ ＣＯ３ 等の無機塩基性物質を伴う、好ましくは０℃乃至室温の一定温度における処理により各アミド３ｂを得る。さらに、各アミン２ｅ，２ｆ，２ｇまたは２ｈの同一の処理により各アミドＩａを得る。
【００５４】
あるいは、上記−Ｒ２ −Ｒ３ −が
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であり、Ｒ’ が４−ニトロ・フェニル（さらに、１個の適当な置換基を有することができる）である場合の各化合物Ｉａおよび３ｂが各アミン１ｇ，１ｈ，１ｉ，１ｊ，２ｅ，２ｆ，２ｇまたは２ｈおよび塩化４ニトロ安息香酸による処理に続く１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化等の還元またはＳｎＣｌ２ 等の還元剤による還元により調製できる。さらに、このようにして得た各アミンを適当な酸塩化物またはイソシアネートにより処理することにより上記化学式Ｉのそれぞれ対応する化合物が得られる。
【化１１】
2004502677.tif 000019
【００５５】
図式４において記載されているように、上記Ｚ３ がアルキルまたは置換アルキルであり、Ｚ４ がヒドロキシＣ２−８ アルキルであり、ｋ’が２乃至４であり、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｚ１ ，Ｚ２ ，Ａおよびｎが上記と同じである場合に、各化合物３ｂがメタノール（ＭｅＯＨ），ＣＨ２ Ｃｌ２ ，酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはＣＨＣｌ３ 等の有機溶媒中において好ましくは−７８℃乃至−２０℃の一定温度で過剰のオゾンにより処理される。この同一容器内において形成された各オゾニドは硫化メチルまたはトリフェニル・ホスフィン等の還元試薬により処理されて各ビス・アルデヒドを生じる。これらの中間体を、さらに精製することなく、トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸等の有機酸により好ましくは０℃乃至室温の一定温度において環化することにより対応する各アルデヒドＩｂを得る。さらに、これらのアルデヒドＩｂのＮａＢＨ４ （ＣＨ３ ＯＨまたはＥｔＯＨ中）またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ 等の還元剤による好ましくは０℃乃至室温の一定温度における還元により対応する各アルコールＩｃを得る。また、これらＩｂのＣｒＯ３ −Ｈ２ ＳＯ４ またはＮａＣｌＯ２ −ＤＭＳＯ等の酸化剤による好ましくは−２０℃乃至室温の一定温度における酸化により対応する各酸Ｉｄが生成できる。また、上記各Ｉｂの一定のアミンによるＣＨ３ ＯＨ中のＮａＣＮＢＨ３ 等の試薬および酢酸を伴う好ましくは０℃乃至室温の一定温度における反応性のアミノ化により対応する各アミンＩｅを得る。次に、上記アルコールＩｃのＣＨ２ Ｃｌ２ 等の有機溶媒中における塩化トシル等の適当な塩化スルホニルおよびトリエチルアミンによる処理によりトシル化誘導体が得られる。さらに、このトシル化誘導体をＴＨＦ中においてジアルキルまたはジアリール銅リチウムまたは水素化銅等の適当な試薬と共に反応させて対応する各化合物Ｉｆを得る。あるいは、このトシル化誘導体をＮａＣＮまたはＫＣＮ等の適当なシアン化物と共に反応させた後に加水分解することにより対応する酸を得ることができ、この酸をＢＨ３ −ＴＨＦ錯体等の試薬により好ましくは−７８℃乃至０℃の一定温度においてさらに還元することにより対応するアルコールＩｇが生成できる（上記の同一の各工程を繰り返すことによりさらにこのアルキル鎖を伸ばすことができる）。その後、このアルコールＩｇをＣＨ２ Ｃｌ２ 等の有機溶媒中における塩化トシル等の適当な塩化スルホニルおよびトリエチルアミンにより処理して一定のトシル化誘導体を得る。さらに、このトシル化誘導体をＨＮＺ１ Ｚ２ （既知の化合物）等の適当な試薬と共に反応させて対応する各化合物１ｈを得る。また、上記各酸Ｉｄの種々のアミンによるカップリングにより対応する各アミド誘導体Ｉｉが生成できる。また、これらの酸ＩｄはＨ２ ＳＯ４ 等の酸の存在下にＺ３ ＯＨを伴って各化合物Ｉｊに変換することも可能であり、この材料は市場において入手可能であり、既知の各方法により容易に調製できる。
【００５６】
あるいは、上記−Ｒ２ −Ｒ３ −が
2004502677.tif 000020
であり、Ｒ’ が４−ニトロフェニルである場合の各化合物Ｉｂ乃至Ｉｊは上記各アミン１ｇ，１ｈ，１ｉ，１ｊ，２ｅ，２ｆ，２ｇまたは２ｈおよび塩化４−ニトロ安息香酸により上記のようなオゾン化および環化を経た後に１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化による還元またはＳｎＣｌ２ 等の還元剤による還元により調製できる。さらに、このようにして得られた各アミンを適当な酸塩化物またはイソシアネートと共に処理することにより上記化学式Ｉの対応する各化合物が得られる。
【化１２】
2004502677.tif 000021
【００５７】
図式５において記載されているように、この場合のＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，Ａおよびｎは上記と同じであり、各アミドＩｋのＨ２ による好ましくは３０ｐｓｉ乃至５０ｐｓｉ（２．１×１０５ Ｐａ乃至３．５×１０５ Ｐａ）におけるメタノール、エタノールまたは酢酸エチル等の有機溶媒中の室温でのＰｄ／Ｃ等の触媒の存在下における長期水素添加によりＩｌが得られる。
【化１３】
2004502677.tif 000022
【００５８】
図式６において記載されているように、この場合のＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，Ａおよびｎは上記と同じであり、各アミドＩｋのＢＨ３ −ＴＨＦ等の試薬によるＴＨＦ等の有機溶媒中の好ましくは−７８℃乃至室温の一定温度におけるハイドロボレーションに続くＨ２ Ｏ２ −ＮａＯＨによる処理により、対応する各アルコールＩｍが生成できる。さらに、これらのアルコールのＣｒＯ３ −Ｈ２ ＳＯ４ またはＣｒＯ３ −ピリジンによる好ましくは−２０℃乃至室温の一定温度における酸化により各ケトンＩｎが得られる。
【００５９】
本発明において記載されている脈管抵抗性の各障害を治療する方法は本明細書において定められている各化合物のいずれかおよび一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーを含有する一定の薬剤組成物の使用も実施できる。この薬剤組成物は約１００ｍｇ乃至１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ乃至５００ｍｇの上記化合物を含有することができ、選択される投与様式に適する任意の形態で構成できる。上記キャリヤーは結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香味料、甘味剤、保存剤、色素、および被膜を含むがこれらに限らない必要で不活性な薬剤的賦形剤を含む。経口投与に適している組成物は丸剤、錠剤、キャプレッツ、カプセル（それぞれ即時の放出、時間による放出、および持続的な放出の各配合物を含む）、顆粒、および粉末等の固形の形態、および溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および懸濁液等の液体の形態を含む。また、非経口投与において有用な形態は無菌の溶液、エマルジョンおよび懸濁液を含む。
【００６０】
都合の良いことに、本発明の化合物は１日に１回の投薬で投与することができ、あるいは、全体の１日の投薬量を１日に２回、３回または４回に分けて投与できる。さらに、本発明における各化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内投与の形態で、あるいは当該技術分野における通常の熟練者において周知の経皮的皮膚パッチにより投与できる。経皮的な配給システムの形態で投与するためには、その投薬は、もちろん、投薬プログラム全体を通して断続的ではなく継続的になる。
【００６１】
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合に、上記の活性な薬物成分はエタノール、グリセロール、水等の経口用で無毒性の薬剤的に許容可能な不活性キャリヤーと共に混合できる。さらに、望まれる場合または必要な場合に、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もこの混合物に混入できる。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ・ラクトース等の天然の糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム等の天然および合成のゴムまたはガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含むがこれらに限らない。また、崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム等を含むがこれらに限らない。
【００６２】
液体の形態は、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等の合成および天然のガムまたはゴムを含む適当に香味料を加えた懸濁剤または分散剤とすることができる。また、非経口的投与においては、無菌の懸濁液および溶液が望まれる。さらに、一般に適当な保存剤を含有している等張性の製剤が静脈内投与が望まれる場合に採用される。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は小単層板小疱、大単層板小疱、および多層板小疱等のリポソーム配給システムの形態で投与することもできる。なお、これらのリポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の種々のリン脂質により形成できる。
【００６４】
本発明の化合物はまた当該化合物の各分子が結合する個別のキャリヤーとしてのモノクローナル抗体の使用により配給することも可能である。また、本発明の化合物は標的化可能な薬物キャリヤーとしての可溶性ポリマーに結合することもできる。これらのポリマーはポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン・カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび各種ヒドロゲルの架橋状または両親媒性のブロック・コポリマー等の一定の薬物の制御された放出の達成に有用な一定種類の生体崩壊可能なポリマーに対して結合できる。
【００６５】
また、本発明の化合物は脈管抵抗性の障害の治療が必要とされる場合にいつでも上記組成物のいずれかにおいて当業界において確立されている投薬プログラムに従って投与できる。
【００６６】
上記各生成物の日々の投薬量は１日あたりに成人一人において１００ｍｇ乃至３０００ｍｇの広い範囲において変更可能である。経口投与の場合に、上記各組成物は好ましくは治療を受ける患者に対してその症状の調節の投薬に対して十分な量で上記活性成分を含有している錠剤の形態で供給される。一定の有効な量の薬物は通常において１日あたりに約１ｍｇ／ｋｇ乃至３０ｍｇ／ｋｇの体重の投薬量で供給される。好ましくは、この範囲は１日あたりに約３ｍｇ／ｋｇ乃至約１５ｍｇ／ｋｇの体重、最も好ましくは１日あたりに約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１０ｍｇ／ｋｇの体重である。また、上記の各化合物は１日あたりに１回乃至２回の一定のプログラムで投与できる。
【００６７】
投与する最適な投薬量は当該技術分野における熟練者により容易に決定することができ、使用する特定の化合物、投与様式、製剤の強度、投与様式、および病状の進度により変わる。加えて、患者の年齢、重量、食事および投与時間を含む治療される特定の患者に付随する各種ファクターにより、各投薬量の調節が必要になる。
【００６８】
以下の各実施例は本発明を例示することを目的としており、これを限定することを目的としていない。
【００６９】
実施例１
３−ベンジル−３−カルボキシメチルシクロヘキセン
【化１４】
2004502677.tif 000023
【００７０】
ＮａＨ２ ＰＯ４ （５５．３ｇ）、ＮａＣｌＯ２ （３６．３ｇ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）および水（３７５ｍＬ）の混合物に、３時間にわたり、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の３−ベンジル−３−ホルミルメチルシクロヘキセン（５７ｇ）の溶液を加えた。この添加後に、この混合物を一晩にわたり攪拌してエーテル（２００ｍＬ）により希釈した。さらに、これを飽和したＮａＨＣＯ３ （３×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した水性の層を０℃に冷却して、濃塩酸によりｐＨ＝１に酸性化した。これをＣＨ２ Ｃｌ２ （３×３００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中で除去した。この残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を粘性のオイルとして得た（５０ｇ）。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２３１）。
【００７１】
実施例２
３−オキソ−［５，５］−スピロ−［４，５］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化１５】
2004502677.tif 000024
【００７２】
ＣＨ２ Ｃｌ２ （１００ｍＬ）中のＣＦ３ ＣＯ２ Ｈ（４７．５ｇ）および（ＣＦ３ ＣＯ）２ Ｏ（４２．３ｇ）の溶液に、０℃においてＮ２ 下に、ＣＨ２ Ｃｌ２ （５ｍＬ）中の３−ベンジル−３−カルボキシメチルシクロヘキセン（４６．３５ｇ）の溶液を加えて、１０分間にわたり攪拌した。得られた混合物を室温まで自然に加温して、さらに２時間にわたり攪拌した。これを飽和したＫ２ ＣＯ３ （４０ｍＬ）により注意深く処理し、その有機層を分離して、水性層をエーテル（３×３００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中で除去した。この残渣を短いシリカ・ゲル・カラムを通して濾過し、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）により洗浄して、表題の化合物を粘性の黄色のオイルとして得た（４２．７ｇ）。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２１３）。
【００７３】
実施例３
３−ヒドロキシイミノ−［５，５］−スピロ−［４，５］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化１６】
2004502677.tif 000025
【００７４】
エタノール（２５ｍＬ）中の３−オキソ−［５，５］−スピロ−［４，５］−ベンゾウンデカ−２’−エン（２．３ｇ）、ＮＨ２ ＯＨ：ＨＣｌ（１．２４ｇ）およびピリジン（１．４２ｇ）の混合物を４５℃（浴温）に加熱して４時間にわたり攪拌した。減圧において大部分の溶媒を除去し、残渣をＣＨ２ Ｃｌ２ （３００ｍＬ）により希釈した。これを冷温の１規定ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびＨ２ Ｏ（５０ｍＬ）により洗浄した後に乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）した。この溶媒を減圧において除去して固形物を得た後に、これをＣＨ２ Ｃｌ２ ／ヘキサンにより結晶化して白色粉末としてオキシムを得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２２８）。
【００７５】
実施例４
４−アザ−３−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンおよび３−アザ−４−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを調製する手順
【化１７】
2004502677.tif 000026
【００７６】
ジオキサン中の３−ヒドロキシイミノ−［５，５］−スピロ−［４，５］−ベンゾウンデカ−２’−エン（２．１ｇ）の溶液に、ＳＯＣｌ２ （２．８ｇ）を室温（ｒｔ）でＮ２ 下において徐々に加えて１６時間にわたり攪拌した。
【００７７】
得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）中にそそいで、３０分間攪拌した。この有機層を分離して、水性層をエーテル（３×７５ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。この残渣をシリカ・ゲル（３５０ｇ）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１による溶出により４−アザ−３−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（２２０ｍｇ）を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２２８）。また、ＥｔＯＡｃによる溶出により３−アザ−４−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２２８）。
【００７８】
４−アザ−３−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを調製する別の手順
３−オキソ−［５，５］−スピロ−［４，５］−ベンゾウンデカ−２’−エン（３１ｇ）およびＣＦ３ ＣＯ２ Ｈ（１３０ｍＬ）の混合物に、ＮａＮ３ （１９ｇ）を５５℃において数回に分けて加えて１６時間にわたり攪拌した。得られた混合物を室温まで自然に冷却して、大部分の溶媒を減圧中において除去した。この残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により希釈して、注意深く飽和したＮａＨＣＯ３ （３００ｍＬ）の中にそそいだ。この有機層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。この残渣をシリカ・ゲル（８５０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：７）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して４−アザ−３−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（２３．５ｇ）を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２２８）。
【００７９】
実施例５
４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化１８】
2004502677.tif 000027
【００８０】
エーテル（４００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．０３ｇ）の懸濁液に４−アザ−３−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（９．９ｇ）を室温でＮ２ 下において３回に分けて加えて一晩にわたり攪拌した。この混合物を０℃に冷却して、白色の沈殿物が形成されるまで飽和したＫ２ ＣＯ３ を注意深く加えた。得られた混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドにより濾過して、ＣＨ２ Ｃｌ２ （２×２００ｍＬ）により洗浄した。この混合した濾液を減圧において濃縮して粘性で黄色のオイル（９．４１ｇ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２１４）。
【００８１】
実施例６
４−（４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物４９）
【化１９】
2004502677.tif 000028
【００８２】
ＣＨ２ Ｃｌ２ （３５０ｍＬ）中の４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（８．５ｇ）、Ｅｔ３ Ｎの溶液にＣＨ２ Ｃｌ２ （５０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（７．２ｇ）の溶液を室温でＮ２ 下において滴下により加えて、得られた混合物を１６時間にわたり攪拌した。これを冷温の１規定ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中にそそいで、この有機層を分離し、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）した。この溶媒を減圧中において除去して表題の化合物をうす青い黄色の固形物（１２．５ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：１．９８（ｍ，２Ｈ），２．７２（Ａｂｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ，オレフィンのプロトン），６．７０乃至７．１５（ｍ，４Ｈ，芳香族のプロトン），７．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８３】
実施例７
４−（４−ニトロベンゾイル）−３’−（ホルミル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化２０】
2004502677.tif 000029
【００８４】
塩化メチレン中の４−（４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンの溶液を−７８℃においてオゾンにより処理した。過剰のオゾンを窒素の流れにより除去して、得られた混合物を硫化メチルにより処理してからＴｓＯＨ−Ｈ２ Ｏにより処理した。この混合物を室温まで自然に加温して、４８時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の１規定ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中にそそいで、この有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル（３００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を無色の結晶として得た（ｍｐ：９０℃乃至９３℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：３．４５（ｓ，２Ｈ，ベンジルのプロトン），５．８３（ｂｓ，１Ｈ，オレフィンのプロトン），７．２２（ｍ，５Ｈ，芳香族のプロトン））。
【００８５】
実施例８
４−（４−ニトロベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化２１】
2004502677.tif 000030
【００８６】
Ｈ２ Ｏおよびアセトン中のＣｒＯ３ 、濃Ｈ２ ＳＯ４ の溶液に、アセトン中の上記アルデヒドの溶液を０℃において１時間にわたり加えた。添加後に、この混合物を水により処理して、この有機層を分離した。残りの水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×２００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、この溶媒を減圧中において除去した。この残渣をメタノール中に再び溶かして、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンにより処理した。この溶媒を減圧中において除去して、残渣をシリカ・ゲル（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６））上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して無色の結晶として上記目的物を得た（ｍｐ：１７２℃乃至１７４℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：３．７２および３．７７（共にｓ，合計３Ｈ，ＣＨ３ Ｏ−），６．４２および６．７１（共にｓ，合計１Ｈ，オレフィンのプロトン））。
【００８７】
実施例９
４−（４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化２２】
2004502677.tif 000031
【００８８】
４−（４−ニトロベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン、濃ＨＣｌ、１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を５０ｐｓｉ（３．５×１０５ Ｐａ）において３時間にわたり水素化した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過して、ＣＨ２ Ｃｌ２ （２５０ｍＬ）により洗浄した。この混合した濾液を減圧中において濃縮して表題の化合物を白色の粉末として得た（２７０ｍｇ、２４％）。ｍｐ：９６℃乃至９８℃（明褐色の粉末として）。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７９。
【００８９】
別の手順
エタノール中の４−（４−ニトロベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンおよびＳｎＣｌ２ の混合物を加熱して１２時間にわたり窒素下において還流した。この混合物を室温まで自然に冷却して、飽和したＮａＨＣＯ３ を加えた。これをセライトのパッドを通して濾過してＣＨ２ Ｃｌ２ により数回に分けて洗浄した。この混合した濾液を減圧中において濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５９。
【００９０】
実施例１０
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化２３】
2004502677.tif 000032
【００９１】
ＣＨ２ Ｃｌ２ 中の上記アニリン（実施例９）、Ｅｔ３ Ｎの溶液に、ＣＨ２ Ｃｌ２ 中の塩化２−フェニルベンゾイルの溶液を０℃で窒素下において１５分間にわたり加えた。添加後に、この混合物を室温まで自然に加温して、さらに１時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の１規定のＮａＯＨ（１００ｍＬ）中にそそいだ。この有機層を分離し、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：３．２０（Ａｂｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ，オレフィンのプロトン），６．６１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ｍｐ：９０℃乃至９２℃。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５４０）。
【００９２】
実施例１１
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボキシル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物４）
【化２４】
2004502677.tif 000033
【００９３】
上記エステル（実施例１０）、メタノール（１５０ｍＬ）および１規定ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で窒素下において１６時間にわたり攪拌した。大部分のメタノールを減圧中において除去して、その残渣を水およびエーテルにより希釈した。この水性層を分離して、有機層を０．５規定のＮａＯＨ（５０ｍＬ）により抽出した。この混合した水性層を０℃に冷却して、濃ＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性化した。これをＣＨ２ Ｃｌ２ （３×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５４３）。
【００９４】
実施例１２
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル）］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物９）
【化２５】
2004502677.tif 000034
【００９５】
ＣＨ２ Ｃｌ２ 中の上記酸（実施例１１）およびＳＯＣｌ２ の混合物を室温において１６時間にわたり攪拌した。過剰のＳＯＣｌ２ および溶媒を減圧中において除去し、その残渣をトルエン中に溶かして、この溶媒を減圧中において除去した。この残渣を再びＣＨ２ Ｃｌ２ 中に溶かし、ＣＨ２ Ｃｌ２ 中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンおよびトリエチルアミンの溶液に加えて、室温で窒素下において４時間にわたり攪拌した。得られた混合物をＣＨ２ Ｃｌ２ および１規定ＮａＯＨ（１００ｍＬ）により処理した。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×５０ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカゲル（４００ｇ、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン１００：１０：１）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝６１３）。
【００９６】
実施例１３
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物６６）
【化２６】
2004502677.tif 000035
【００９７】
上記実施例６の手順に従ったが、塩化４−ニトロベンゾイルを塩化４−（２−フェニルベンゾイルアミド）ベンゾイルに代えて、表題の化合物を無色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５１３）。
【００９８】
実施例１４
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（ホルミル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化２７】
2004502677.tif 000036
【００９９】
上記実施例７の手順に従ったが、４−（４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを４−（４−フェニルベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンに代えて、表題の化合物を無色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５２７）。
【０１００】
実施例１５
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（ヒドロキシメチル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物１）
【化２８】
2004502677.tif 000037
【０１０１】
ＣＨ３ ＯＨ中の４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（ホルミル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（実施例１４）の溶液にＮａＢＨ４ を室温で窒素下において一度に加えて１時間にわたり攪拌した。得られた混合物を１規定ＮａＯＨ（５０ｍＬ）により処理して、３０分間にわたり攪拌した。大部分のＣＨ３ ＯＨを減圧中において除去して、その残渣をＨ２ ＯおよびＣＨ２ Ｃｌ２ により希釈した。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５２９）。
【０１０２】
実施例１６
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（メチルアミノメチル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物３）
【化２９】
2004502677.tif 000038
【０１０３】
ＣＨ３ ＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（ホルミル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（実施例１４）、ＣＨ３ ＮＨ２ （４０％水溶液、０．３ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３ （２１ｍｇ）を室温で窒素下において一度に加えて２時間にわたり攪拌した。揮発性の材料を減圧中において除去して、その残渣を１規定ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＣＨ２ Ｃｌ２ （５０ｍＬ）により処理した。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１０ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、減圧中において濃縮することにより表題の化合物をうす青い黄色のオイルとして得た（３０ｍｇ）。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５４２）。これを塩酸塩に変えて白色の粉末にした。
【０１０４】
実施例１７
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノメチル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物５）
【化３０】
2004502677.tif 000039
【０１０５】
ＣＨ２ Ｃｌ２ （５ｍＬ）中の上記アミン（実施例１６）（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ）の溶液に、無水酢酸（３５ｍｇ）を室温で窒素下において加えて５時間にわたり攪拌した。大部分の溶媒を減圧中において除去して、その残渣をシリカ・ゲル（８ｇ、酢酸エチル／ヘキサン９０：１０）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５８４）。
【０１０６】
実施例１８
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボキシル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物４）
【化３１】
2004502677.tif 000040
【０１０７】
上記実施例１０および実施例１１の手順に類似の手順において開始化合物として４−（４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（実施例９の表題の化合物）を用いることにより、表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５４３）。
【０１０８】
実施例１９
４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物１０１）
【化３２】
2004502677.tif 000041
【０１０９】
塩化４−ニトロベンゾイルを塩化４−（２−フルオロベンゾイルアミド）ベンゾイルに代えたことを除いて、上記実施例６の手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝４５５）。
【０１１０】
実施例２０
４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボキシル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物２０）
４−（４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（実施例９）の溶液に、ＣＨ２ Ｃｌ２ 中のＥｔ３ Ｎおよび塩化２−フルオロベンゾイルの溶液を０℃で窒素下において１５分間にわたり加えた。添加後に、この混合物を室温まで自然に加温して、さらに１時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の１規定ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の中にそそいだ。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンを得た。
【０１１１】
上記実施例１１の手順に類似して、上記４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボメトキシ）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンの混合物をメタノール（１５０ｍＬ）および１規定ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中において室温で窒素下に１６時間にわたり攪拌した。大部分のメタノールを減圧中において除去して、その残渣を水およびエーテルにより希釈した。この水性層を分離して、有機層を０．５規定ＮａＯＨ（５０ｍＬ）により抽出した。この混合した水性層を０℃に冷却して、濃ＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性化した。これをＣＨ２ Ｃｌ２ （３×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝４８５）。
【０１１２】
実施例２１
４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルボニル）］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物１６）
【化３３】
2004502677.tif 000042
【０１１３】
上記実施例１１の酸を実施例２０の４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３’−（カルボキシル）−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンに代えたことを除いて、上記実施例１２の手順に従って表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５５５）。
【０１１４】
実施例２２
４−アザ−２’−ヒドロキシ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカン
【化３４】
2004502677.tif 000043
【０１１５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（１．０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３ −ＴＨＦの溶液（１Ｍ，４．３ｍＬ）を−７８℃でＮ２ 下において加えた。添加後に、この混合物を室温まで自然に加温して１６時間にわたり攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、６規定ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えてから、３０％Ｈ２ Ｏ２ （５ｍＬ）を加えて３時間にわたり攪拌した。大部分のＴＨＦを減圧中において除去して、その残渣を緩衝溶液（ｐＨ＝４、１５０ｍＬ）により処理した。これをＣＨ２ Ｃｌ２ （１×２５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル（３００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物（２種類の異性体）を粘性で黄色のオイル（５１０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２３２）。
【０１１６】
実施例２３
４−アザ−２’−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカン
【化３５】
2004502677.tif 000044
【０１１７】
Ｈ２ Ｏ（３ｍＬ）およびアセトン（２５ｍＬ）中のＣｒＯ３ （３５０ｍｇ）、濃Ｈ２ ＳＯ４ （０．５ｍＬ）の溶液に、４−アザ−２’−ヒドロキシ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（５００ｍｇ）の溶液を０℃において加えて、１時間にわたり攪拌した。得られた混合物を水（２５ｍＬ）により希釈して、大部分のアセトンを減圧中において除去した。これを飽和したＮａＨＣＯ３ により塩基性にした。これをＣＨ２ Ｃｌ２ （３×１００ｍＬ）により抽出して、この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）した。この溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を粘性でうす青い黄色のオイル（３１５ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２３０）。
【０１１８】
実施例２４
４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−４−アザ−２’−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカン（化合物３０）
上記４−アザ−２’−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカン（実施例２３）の溶液に、ＣＨ２ Ｃｌ２ 中のＥｔ３ ＮおよびＣＨ２ Ｃｌ２ （５０ｍＬ）中の塩化４−（２−フェニルベンゾイル−４−アミノベンゾイル）の溶液を室温でＮ２ 下において滴下により加えて、得られた混合物を１６時間にわたり攪拌した。これを冷温の１規定ＮａＯＨ（１００ｍＬ）にそそいで、この有機層を分離し、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）した。この溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物をうす青い黄色の固形物として得た。この表題の化合物は無色の固形物として得られた。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝５２９）。
【０１１９】
実施例２５
４−（４−カルボメトキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物５４）
【化３６】
2004502677.tif 000045
【０１２０】
塩化４−ニトロベンゾイルを塩化４−カルボメトキシベンゾイルに代えたことを除いて上記実施例６の手順に従って、表題の化合物を無色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝３７６）。
【０１２１】
実施例２６
４−（４−カルボキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物６５）
【化３７】
2004502677.tif 000046
【０１２２】
４−（４−カルボメトキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（５２ｍｇ）、１規定ＮａＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物を加熱して１６時間にわたり還流した。この混合物を室温まで自然に冷却して、大部分のＴＨＦを減圧中において除去した。この混合物を濃ＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性化してからＣＨ２ Ｃｌ２ （３×１０ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、その溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末（４５ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝３６２）。
【０１２３】
実施例２７
４−（４−アニリノカルボニルベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物２７）
【化３８】
2004502677.tif 000047
【０１２４】
４−（４−クロロカルボニルベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを上記４−（４−カルボメトキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（４５ｍｇ）およびＳＯＣｌ２ （９１ｍｇ）により調製した。この新しく調製した酸塩化物をＣＨ２ Ｃｌ２ （３０ｍＬ）およびＥｔ３ Ｎ（１００ｍｇ）により処理してから、アニリン（３５ｍｇ）により処理した。得られた混合物を２時間にわたり攪拌して、溶媒を減圧中において除去した。この残渣をシリカ・ゲル（３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４乃至１：３）上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を明褐色の固形物（５３ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝４３７）。
【０１２５】
実施例２８
３−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化３９】
2004502677.tif 000048
【０１２６】
４−アザ−３−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを３−アザ−４−オキソ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンに代えたことを除いて、実施例５の手順に従って表題の化合物をうす青い黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝２１４）。
【０１２７】
実施例２９
４−（２−フルオロベンゾイル−４−アミノベンゾイル）−３−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物１２８）
【化４０】
2004502677.tif 000049
【０１２８】
４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを３−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンに代えたことを除いて上記実施例１９の手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ＝４５５）。
【０１２９】
実施例３０
４−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化４１】
2004502677.tif 000050
【０１３０】
塩化４−ニトロベンゾイルを塩化２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルに代えたことを除いて実施例６の手順に従って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３９３。
【０１３１】
実施例３１
４−（４−エトキシカルボニルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物２０６）
【化４２】
2004502677.tif 000051
【０１３２】
塩化４−ニトロベンゾイルを塩化４−エトキシカルボニルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイルに代えたことを除いて実施例６の手順に従って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４６６。
【０１３３】
実施例３２
４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化４３】
2004502677.tif 000052
【０１３４】
塩化４−ニトロベンゾイルを塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルに代えたことを除いて実施例６の手順に従って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３９３。
【０１３５】
実施例３３
４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化４４】
2004502677.tif 000053
【０１３６】
エタノール中の４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンおよびＳｎＣｌ２ の混合物を加熱してＮ２ 下において１２時間にわたり還流した。この混合物を室温まで自然に冷却して飽和したＮａＨＣＯ３ を加えた。これをセライトのパッドを通して濾過して、ＣＨ２ Ｃｌ２ により数回に分けて洗浄した。この混合した濾液を減圧中において濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３６３。
【０１３７】
実施例３４
４−（３−メトキシ−４−（ピロール−１−イル−３−カルボキシアルデヒド）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物１６７）
【化４５】
2004502677.tif 000054
【０１３８】
酢酸（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（３００ｍｇ）の溶液を２時間にわたり還流した。この溶液を冷却して、共沸剤としてのトルエンと共に溶媒を減圧下に除去した。この残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理して表題の化合物を明黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋）＝４４１。
【０１３９】
実施例３５
４−［３−メトキシ−４−（３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物１７８）
【化４６】
2004502677.tif 000055
【０１４０】
メタノール（２５ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−（ピロール−１−イル−３−カルボキシアルデヒド）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、ＮａＢＨ４ を加えた。この混合物を３時間にわたり攪拌した。この得られた粗原料を１規定ＮａＯＨ（２０ｍＬ）により処理して１５分間にわたり攪拌してから、Ｈ２ ＯおよびＣＨ２ Ｃｌ２ により希釈した。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×５０ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４３。
【０１４１】
実施例３６
４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−３’−ホルミル−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化４７】
2004502677.tif 000056
【０１４２】
−７８℃におけるＣＨ２ Ｃｌ２ 中の４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンの溶液をオゾンにより処理した。この過剰のオゾンを窒素の流れにより除去して、得られた混合物を硫化メチルにより処理してから、トルエン・スルホン酸の一水和物（ＴｓＯＨ−Ｈ２ Ｏ）により処理した。この混合物を室温まで自然に加温して４８時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の１規定ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中にそそいで、その有機層を分離した。この水性層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４０７。
【０１４３】
実施例３７
４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−３’−カルボキシ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン
【化４８】
2004502677.tif 000057
【０１４４】
Ｈ２ Ｏおよびアセトン中のＣｒＯ３ 、Ｈ２ ＳＯ４ の溶液にアセトン中の４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−３’−ホルミル−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンを０℃において１時間にわたり加えた。添加後に、この混合物を水により処理して、その有機層を分離した。この水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×２００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３。
【０１４５】
実施例３８
４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物１８６）
【化４９】
2004502677.tif 000058
【０１４６】
ＣＨ２ Ｃｌ２ 中の４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−３’−カルボキシ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温において攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４１７ｍｇ）およびトリエチルアミン（３９６ｍｇ）を加えてから、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５０ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２７０ｍｇ）を一度に加えた。得られた混合物を室温において５時間にわたり攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、０．５規定のＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を加えて、この混合物を３０分間にわたり攪拌した。この有機層を分離して、ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、この水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （３×２００ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋ ）＝４９３。
【０１４７】
実施例３９
４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−４−アザ−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物１８７）
【化５０】
2004502677.tif 000059
【０１４８】
エタノール中の４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−４−アザ−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンおよびＳｎＣｌ２ の混合物を加熱してＮ２ 下において１２時間にわたり還流した。この混合物を室温に冷却して飽和したＮａＨＣＯ３ 水溶液を加えた。これをセライトのパッドを通して濾過してＣＨ２ Ｃｌ２ により数回に分けて洗浄した。この得られた濾液を減圧中において濃縮することにより表題の化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４６３。
【０１４９】
実施例４０
４−［３−メトキシ−４−（ピロール−１−イル−３−カルボキシアルデヒド）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物１８９）
【化５１】
2004502677.tif 000060
【０１５０】
酢酸（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−４−アザ−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（１２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（３００ｍｇ）の溶液を２時間にわたり還流した。この溶液を冷却して、トルエンを共沸剤として用いてその溶媒を減圧下に除去した。この残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理することにより表題の化合物を明黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋）＝５４１。
【０１５１】
実施例４１
４−［３−メトキシ−４−（３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（化合物１９０）
【化５２】
2004502677.tif 000061
【０１５２】
４−［３−メトキシ−４−（ピロール−１−イル−３−カルボキシアルデヒド）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エン（７５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール中に懸濁して、１０ｍｇのＮａＢＨ４ を室温において加えた。この混合物をＮ２ 下において４時間にわたり攪拌した。この混合物を２０ｍＬの１規定ＮａＯＨにより処理して、１５分間にわたり攪拌してから、Ｈ２ ＯおよびＣＨ２ Ｃｌ２ により希釈した。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×５０ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５４３。
【０１５３】
実施例４２
４−［３−メトキシ−４−（３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンの各鏡像異性体の分離
【化５３】
2004502677.tif 000062
【０１５４】
ラセミ体の４−［３−メトキシ−４−（３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］−３’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカルボキシアミド］−４−アザ−［６，４］−スピロ−［５，６］−ベンゾウンデカ−２’−エンをキラルＨＰＬＣにより分離した。各鏡像異性体は同一のＭＳ（ＭＨ＋）＝５４３を示した。
【０１５５】
実施例４３
４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化５４】
2004502677.tif 000063
【０１５６】
塩化４−ニトロベンゾイルを塩化４−アセトキシベンゾイルに代えたことを除いて、上記実施例６の手順に従って、表題の化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３３４。
【０１５７】
実施例４４
４−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化５５】
2004502677.tif 000064
【０１５８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（４１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル・アゾジカルボキシレート（３２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間にわたり攪拌を継続した。トリフェニルホスフィン（４８３ｍｇ）を加えて６時間にわたり攪拌を継続した。この粗原料の生成物を水（１００ｍＬ）により処理して、ＥｔＯＡｃにより希釈した。この有機層を分離して、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２ （２×５０ｍＬ）により抽出した。この混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、溶媒を減圧中において除去した。この濃縮したサンプルをＣＦ３ ＣＯＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２ （１：１０）により処理して、４時間にわたり攪拌した。この溶媒を減圧中において除去した。この混合物をＣＨ２ Ｃｌ２ により希釈し、ＮａＨＣＯ３ により洗浄して、この有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して減圧中において濃縮した。このサンプルをシリカ・ゲル上においてクロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７。
【０１５９】
実施例４５
４−（４−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物２２４）
【化５６】
2004502677.tif 000065
【０１６０】
ＣＨ２ Ｃｌ２ （１０ｍＬ）中の４−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＮ２ 下において、無水酢酸（３５ｍｇ）を加えた。この混合物を５時間にわたり攪拌した。大部分の溶媒を減圧中において除去して、その残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４５９。
【０１６１】
実施例４６
４−（３−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物１５６）
【化５７】
2004502677.tif 000066
【０１６２】
４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（オイル中６０％の５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびピラゾール（９１．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を１６時間にわたり５０℃に加熱した。この溶液を冷却して、１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液により処理した。この混合物を酢酸エチルにより希釈して、水（３回）により洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して、減圧中において濃縮することにより暗褐色の固形物を得た。さらに、シリカ・ゲル上におけるクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４０２。
【０１６３】
実施例４７
４−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン
【化５８】
2004502677.tif 000067
【０１６４】
４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（オイル中６０％の５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えてから、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを加えて、この混合物を１６時間にわたり８０℃において攪拌した。この溶液を冷却して、１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液により処理した。この混合物を酢酸エチルにより希釈して水（２回）により洗浄し、その有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して減圧中において濃縮することにより黄色の固形物を得た。このサンプルをＣＦ３ ＣＯＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２ （１：１０）により処理して、４時間にわたり攪拌した。この溶媒を減圧中において除去した。この混合物をＣＨ２ Ｃｌ２ により希釈してＮａＨＣＯ３ により洗浄し、この有機層を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４ ）して減圧中において濃縮した。このサンプルをシリカ・ゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４３５。
【０１６５】
実施例４８
４−（３−フルオロ−４−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エン（化合物１６８）
【化５９】
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【０１６６】
開始材料の４−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル）−４−アザ−［６，５］−スピロ−［５，６］−ベンゾドデカ−２’−エンを使用したことを除いて、上記実施例４５の手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４７７。
【０１６７】
実施例４９
（Ａ）生体外結合アッセイ
アッセイ用緩衝液は５μｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチン、５０μｇ／ｍｌのバシトラシン、および１ｍＭのペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）を含有する５０ｍＭ・トリス−Ｃｌ、５ｍＭ・ＭｇＣｌ２ 、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．５）である。Ｈ３バソプレシンは ３Ｈ−アルギニン−８−バソプレシン（６８．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、アッセイにおける最終濃度は０．６５ｎＭ乃至０．７５ｎＭである）である。９６個ウェル型の各丸底ポリプロピレン・プレートにおける各ウェルの中に緩衝液、試験化合物、膜（ヒトＶ２受容体を含有している）、およびＨ３バソプレシンを加えた。これらの反応プレートを１時間にわたり室温で放置した。各サンプルをユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃプレート（０．３ポリエチレンイミン中に予備浸漬されている）を通して濾過した。これらのプレートを０．０５％トウィーン２０（Ｔｗｅｅｎ ２０）を含有している冷温の生理食塩水により５回洗浄する。乾燥後に、各フィルター・プレートの底部をシールして、０．０２５ｍｌのマイクロシント−２０（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０）を各フィルターに加える。さらに、このプレートの上部をシールして、各プレートを計数する。非特異的な結合はこれらのウェル中における１．２５μＭのアルギニン−８−バソプレシンの添加により決定される。％Ｉｎｈ．（阻害率）を以下のようにして計算する。
阻害率＝１００−１００×（投薬後のピーク応答）／（投薬前のピーク応答）
【０１６８】
（Ｂ）Ｖ１ａバソプレシン受容体の機能的活性
このＶ１ａ受容体はＧタンパク質結合受容体であり、活性化時に、細胞内カルシウムの可動化の増加を引き起こす。各化合物のそれぞれの機能的なＶ１ａ受容体活性を評価するために、ＨＥＫ−２９３細胞をヒトＶ１ａ受容体と共に移入した（Ｖ１ａ−ＨＥＫ細胞）。これらのＨＥＫ−２９３細胞は１０％ＦＢＳおよびグルタミンを補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）において増殖した。さらに、これらのＨＥＫ細胞を隔週でトリプシン処理して、ウェル１個あたりに３３，０００個の細胞で各９６ウェル型プレートに接種した。その後、これらのＨＥＫ−２９３細胞をライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からのＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬によりヒトＶ１ａ受容体と共に移入した。ジェネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を含有している培養培地において増殖した細胞を選択することにより安定な系が生成された。４日間乃至６日間にわたるパッカード・クリア−ビュウ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｌｅａｒ−Ｖｉｅｗ）ブラック９６個ウェル型プレートにおける増殖の後に、各Ｖ１ａ−ＨＥＫ細胞にカルシウム感応性蛍光色素、ＦＬＵＯ−３・ＡＭを負荷した。さらに、細胞の蛍光発光における変化をＦＬＩＰＲにより定量化した（フルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）、モレキュラー・デバイスィズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、サニーベール、カリフォルニア州）。各試験化合物を先ず上記の細胞に加えて、生じた蛍光発光における各変化を測定することにより受容体アゴニスト性の活性を検出した。さらに、５分後に、これらの細胞をバソプレシンにより処理して各化合物をそれぞれの拮抗質性の活性について調べた。受容体拮抗質は細胞内の蛍光発光における増加を刺激するバソプレシンの能力を阻害する。各ＩＣ５０をそれぞれ計算した。
【０１６９】
以下の表１乃至表６は本発明の一部の化合物におけるバソプレシン受容体の結合データおよびＶ１ａバソプレシン受容体の機能的活性をそれぞれ記載している。
【表１】
2004502677.tif 000069
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【０１７０】
実施例５０
Ｖ２バソプレシン受容体の機能的活性
Ｖ２受容体もまた活性時にｃＡＭＰ代謝回転の増加を誘発するＧタンパク質結合受容体である。Ｖ２受容体に対する拮抗作用はヒトＶ２受容体（Ｖ２−ＨＥＫ細胞）を発現する移入したＨＥＫ−２９３細胞内のｃＡＭＰ蓄積を測定することにより決定される。各化合物をｃＡＭＰ蓄積におけるバソプレシンの刺激作用を遮断する能力について試験した。ｃＡＭＰにおけるこの細胞含有量を各ＮＥＮフラッシュプレートによる放射線免疫検定法により測定した。
【０１７１】
実施例５１
ラットにおけるバソプレシン誘発型の高血圧症の逆転
一定の化合物の抗高血圧症作用がバソプレシン誘発型の高血圧症の麻酔処理したモデルにより評価できる。体重が３５０ｇ乃至４５０ｇのオスのロング・エバンス（Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓ）種の正常血圧のラットにペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）により麻酔をかけて、１０ｍｇ／ｋｇ／時のｉｐ注入をしながら処置全体を通して状態を維持した。さらに、３０ｎｇ／ｋｇ／分の量でアルギニン・バソプレシン（ＡＶＰ）を注入（ｉｖ）して安定な高血圧症の状態（計算量で平均動脈血圧における５０ｍｍＨｇの増加）を誘発した。関連の各化合物を一定の上昇する投薬量の形態で投与して、上記平均動脈血圧における最大の減少を記録した。これにより、各動物体についての投薬量−応答の関係における線形部分からＥＤ５０が決定できた。
【０１７２】
上記の特定の説明は、例示を目的として提供されている各実施例により、本発明の諸原理を教示しているが、本発明の実施が本明細書において記載されている特許請求の範囲およびこれらの等価物の範囲内に該当する全ての通常的な変形、適応および／または変更を含むことが当然に理解されると考える。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004502677.tif 000206
2004502677.tif 000207
2004502677.tif 000208
2004502677.tif 000209