(57)【要約】ピラゾール誘導体をここに記載する。記載された発明は、かかるピラゾール誘導体の製造方法ならびに疾病の治療におけるその使用方法も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515828.tif 000007
（Ｉ）
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、少なくとも１つの独立して選択されたＲ２基で置換されており、さらに置換されていてもよく；
Ｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく（例えば、少なくとも１つの独立して選択されたＲ３基で置換されたアリールまたはヘテロアリール）；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、またはＣ２−Ｃ６アルキニレンから独立して選択され、ここに、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４から独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく（例えば、少なくとも１つの独立して選択されたＲ３基で置換されたアリールまたはヘテロアリール）；
Ｒ２は、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ’’’Ｒ’’’’または構造式：
【化２】
2006515828.tif 000008
から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＲＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＲＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４から独立して選択され、ここに、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＲＲ３、−ＮＲ’’’Ｒ’’’’または−ＮＲ’ＮＲ’’’Ｒ’’’’から独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ’Ｒ’’、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’’、−Ｒ’ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’’、−Ｒ’ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’または−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’から独立して選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ’Ｒ’’、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’または−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’から独立して選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンから独立して選択され；
Ｒ’’は、置換されていてもよいヘテロアルキルまたはＮＲ’’’Ｒ’’’’から独立して選択され；
Ｒ’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく；および
Ｒ’’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが１つのＲ２基で置換されていて、且つ、１以上のＲ２以外の基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
Ａが少なくとも１つの独立して選択されたＲ２基で置換されていて、且つ、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、特にフェニルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’’’が水素である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’’’’がいずれも置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項９】
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−｛４−［３−２−（フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−｛４−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；および
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、ならびに１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含み、抗新生物剤および血管形成を阻害する薬剤から選択されるさらなる薬剤をさらに含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における疾病の治療方法であって、該疾病が不適切なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介されるものであり、治療上有効量の請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１２】
治療に用いられる請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１３】
ａ）不適切なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介される疾病の治療に使用される医薬の製造；または
ｂ）不適切な血管形成により特徴づけられる疾病の治療に使用される医薬の製造
における請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用であって、例えば、該疾病が癌であるか、または新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞の増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病である使用。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における癌の治療方法であって、さらに治療上有効量の少なくとも１のさらなる抗癌療法を、例えば、請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与前、同時に、またはその後に施すことをさらに特徴とする方法。
【請求項１５】
哺乳動物における新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる疾病にかかっている哺乳動物の治療方法であって、治療上有効量の請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
哺乳動物における疾病の治療方法であって、該疾病が不適切なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介されるものであり、治療上有効量の
（ｉ）請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、および
（ｉｉ）成長因子受容体機能を阻害する薬剤
を哺乳動物に投与することを特徴とし、例えば、成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、血小板由来成長因子受容体の機能、上皮成長因子受容体の機能、ｅｒｂＢ２受容体の機能、ｅｒｂＢ４受容体の機能、ＶＥＧＦ受容体の機能、および／またはＴＩＥ−２受容体の機能を阻害する薬剤から選択されるものであり、例えば、成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、ａ）上皮成長因子受容体およびｅｒｂＢ２受容体の機能を阻害するものであり、ｂ）上皮成長因子受容体、ｅｒｂＢ２受容体、およびｅｒｂＢ４受容体のうち少なくとも２つの機能を阻害するものであり、ｃ）および／またはＶＥＧＦ受容体およびＴＩＥ−２受容体の少なくとも１つの機能を阻害するものである、方法。
【請求項１７】
不適切な血管形成により特徴づけられる疾病の哺乳動物における治療方法であって、請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを特徴とするものであり、さらに治療上有効量のＶＥＧＦＲ−２阻害剤を投与することを特徴としてもよく、例えば、不適切な血管形成が、不適切なＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３またはＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つ、特に不適切なＶＥＧＦＲ−２キナーゼまたはＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つから生じるものである方法であって、例えば、請求項１ないし９のいずれか１項記載の化合物がＴＩＥ−２キナーゼまたはＶＥＧＦキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）活性の少なくとも１つを阻害する方法。
【請求項１８】
疾病が癌であるか、あるいは新たな血管形成および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞の増殖により特徴づけられる哺乳動物の疾病である請求項１１、１６または１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ピラゾール誘導体、それを含む組成物および医薬、ならびにかかる化合物、組成物および医薬の製造および使用方法に関する。かかるピラゾール誘導体は不適当な血管形成に関連した疾病の治療に有用である。
【０００２】
血管形成のプロセスは新たな血管の発達であり、一般的にはすでに存在している血管構造からの毛細血管の発達である。血管形成は以下のものを包含すると定義されている：（ｉ）内皮細胞の活性化；（ｉｉ）血管透過性の上昇；（ｉｉｉ）暫定的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成を導く、引き続き生じる基底膜の溶解および血漿成分の溢出；（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員；（ｖ）機能的毛細血管を形成するための、動員された内皮細胞の再組織化；（ｖｉ）毛細血管ループ形成；ならびに（ｖｉｉ）基底膜の沈着および新たに形成された血管への血管周囲細胞の再増殖。正常な血管形成は胚の発達から成熟を経てなされる組織成長の間に活性化され、その後、成人期において相対的な静止期に入る。正常な血管形成は傷の治癒の間にも活性化され、さらにメスの生殖サイクルのある時期にも活性化される。不適当な血管形成は、種々の網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化、慢性炎症性疾患、ならびに癌を包含するいくつかの疾病状態に関連している。疾病状態における血管形成の役割が議論されており、例えば、Fan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16: 54-66; Shawver et al., DDT Vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31; Colville-Nash and Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919,1992; Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994; Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992; Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J. Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994; O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990; Friedlander et al., Science, 270, 1500, 1995; Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992; Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995; および Taraboletti et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 293, 1995において議論されている。
【０００３】
癌において、固形腫瘍の成長は血管形成依存的であることが示されている（Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6参照）。したがって、前−血管形成経路を標的化することは、これらの大きな満たされていない医学的な要求のある領域における新しい治療薬を提供するために広く追求されている戦略である。血管形成および固形腫瘍の血管新生に関与しているチロシンキナーゼの役割が興味を引いた。最近まで、この領域の大部分の興味が血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および血管内皮成長因子受容体といわれるその受容体（ＶＥＧＦＲ）のごとき成長因子に注がれてきた。ＶＥＧＦはポリペプチドであり、インビトロにおいて内皮細胞に対してマイトジェン的であり、インビボにおいて血管形成応答を刺激する。ＶＥＧＦは不適当な血管形成にも関連している（Pinedo, H.M. et al. The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, April 2000）。ＶＥＧＦＲは蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）である。ＰＴＫｓは、細胞増殖および分化の調節に関与する蛋白の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401）。
【０００４】
ＶＥＧＦに対する３種のＰＴＫ受容体が同定されている：それらはＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）である。これらの受容体は血管形成に関与しており、シグナルトランスダクションにおいて役割を果たしている（Mustonen, T. et al. J. Cell Biol. 1995, 129: 895-898）。ＶＥＧＦＲ−２は特に興味深く、それは内皮細胞において最初に発現される膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍の血管形成を開始させるシグナルトランスダクション経路における重要な工程である。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞に構成的であり、さらに特定の刺激に応答してアップレギュレーションされうる。かかる刺激の１つは低酸素状態であり、そこではＶＥＧＦの発現は腫瘍および関連宿主組織の両方においてアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位に結合することによりＶＥＧＦＲ−２を活性化させる。このことはＶＥＧＦＲｓの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化を導く。キナーゼドメインはホスファートをＡＴＰからチロシン残基へと輸送するように働き、かくして、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナリング蛋白のための結合部位を提供し、最終的に血管形成の開始を導く（McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000）。
【０００５】
アンギオポイエテン１（Ａｎｇ１）は内皮特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであり、新規な血管形成因子である（Davis et al., Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al., Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; and 6,030,831）。略語ＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦ相同領域を含むチロシンキナーゼ」を表す。もっぱら血管内皮細胞および初期造血細胞で発現されるチロシンキナーゼのクラスを同定するためにＴＩＥが用いられる。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼはＥＧＦ様および免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在により特徴付けられ、それらは内部鎖ジスルフィド結合により安定化された細胞外折りたたみユニットからなる（Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172）。血管発達の初期段階の間に機能するＶＥＧＦとは異なり、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期段階、すなわち、血管リモデリング（リモデリングは血管内腔の形成をいう）および成熟の間に機能する（Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93: 661-664;  Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3): 342-3; Suri et al., Cell 87, 1996: 1171-1180）。
【０００６】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管形成により開始される新たな血管構造のリモデリングおよび成熟を破壊することに役立ち、そのことにより血管形成プロセスを破壊するものと考えられる。さらにそのうえ、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化をブロックし、血管形成の開始を破壊するのに役立つであろう。おそらく、その後、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍の血管形成を妨げ、腫瘍増殖を遅延または根絶するのに役立つはずである。したがって、不適当な血管形成に関連した癌または他の疾患の治療が提供されうる。
【０００７】
本発明者らは、ＴＩＥ−２キナーゼ活性、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性、およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性のうち１以上、例えば、ＴＩＥ−２キナーゼ活性およびＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性のうち１つまたは両方の阻害剤である新規ピラゾール化合物を見出した。かかるピラゾール誘導体は、不適当なＴＩＥ−２キナーゼ活性、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性、およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介される疾病（癌および／または新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病を包含する）、および／または不適当な血管形成によって特徴付けられる疾病の治療；および／または癌および／または新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病の治療に有用である。
【０００８】
発明の概要
本発明の１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2006515828.tif 000002
（Ｉ）
【０００９】
［式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、少なくとも１つの独立して選択されたＲ２基で置換されており、かつ、さらに置換されていてもよく；
Ｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく（少なくとも１つの独立して選択されたＲ３基で置換され、かつ、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含する）；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、またはＣ２−Ｃ６アルキニレンから独立して選択され、ここに、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４から独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく（少なくとも１つの独立して選択されたＲ３基で置換され、かつ、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含する）；
Ｒ２は、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＮＲ’’’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ’’’Ｒ’’’’または構造式：
【００１０】
【化２】
2006515828.tif 000003
【００１１】
から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＲＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＲＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ４から独立して選択され、ここに、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＲＲ３、−ＮＲ’’’Ｒ’’’’または−ＮＲ’ＮＲ’’’Ｒ’’’’から独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ’Ｒ’’、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’’、−Ｒ’ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’’、−Ｒ’ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’または−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’から独立して選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノアルキル、−Ｒ’Ｒ’’、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’または−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’から独立して選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン（特に、Ｃ１−Ｃ３およびＣ２−Ｃ３アルキレン）から独立して選択され；
Ｒ’’は、置換されていてもよいヘテロアルキルまたはＮＲ’’’Ｒ’’’’から独立して選択され；
Ｒ’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく；および
Ｒ’’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１３】
本発明の第２の態様において、Ａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが１つのＲ２基で置換されていて、且つ、１以上のＲ２以外の基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の第３の態様において、Ａが少なくとも１つの独立して選択されたＲ２基で置換されていて、且つ、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール（好ましくは、フェニル）であり、Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’が上記定義のものである式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。特定の具体例において、Ａは１つのＲ２基で置換されていて、且つ、１以上のＲ２以外の基で置換されていてもよい。
【００１５】
本発明の第４の態様において、Ａが少なくとも１つの独立して選択されたＲ２基で置換されていて、且つ、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール（好ましくは、フェニル）であり、Ｒ２は−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’であり、Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’が上記定義のものである式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。特定の具体例において、Ａは１つのＲ２基で置換されていて、且つ、１以上のＲ２以外の基で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の第５の態様において、Ｒ１は独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’が上記定義のものである式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。かかる化合物において、Ａは好ましくは、少なくとも１つのＲ２基で置換されていて、且つ、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール（好ましくは、フェニル）であり、より好ましくは、Ｒ２は−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’Ｒ’’’’である。特定の具体例において、Ａは１つのＲ２基で置換されていて、且つ、１以上のＲ２以外の基で置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の第６の態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体ならびに１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明の第７の態様において、哺乳動物における疾病の治療方法が提供され、該疾病は不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３のうち少なくとも１つ、特にＴＩＥ−２およびＶＥＧＦＲ−２活性のうち少なくとも１つにより媒介されるものであり、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００１９】
本発明の第８の態様において、治療に使用される式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００２０】
本発明の第９の態様において、不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性のうち少なくとも１つ、特に、不適当なＴＩＥ−２およびＶＥＧＦＲ−２活性のうち少なくとも１つにより媒介される疾病の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【００２１】
本発明の第１０の態様において、哺乳動物における疾病の治療方法が提供され、該疾病は不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性のうち少なくとも１つ、特に、不適当なＴＩＥ−２およびＶＥＧＦＲ−２活性のうち少なくとも１つにより媒介されるものであり、該方法は、治療上有効量の（ｉ）式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体および（ｉｉ）成長因子受容体機能を阻害する薬剤を該哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００２２】
本発明の第１１の態様において、哺乳動物における疾病の治療方法が提供され、該疾病は不適当な血管形成により特徴付けられるものであり、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物；あるいはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００２３】
詳細な説明
付与された特許、公開および未公開の特許出願、ならびに他の刊行物を含め、本明細書において引用または参照するすべての文書を参照により本明細書に記載されているものとする。
【００２４】
本明細書の用語「有効量」は、例えば研究者や医師により調べられる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効量」は、そのような量を与えられていない対応する対象と比較して、疾病、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または改善を生じさせ、あるいは疾病または障害の進行速度を低下させる量を意味する。該用語は正常な生理学的機能を促進するに有効な量もその範囲に包含する。
【００２５】
本明細書において、式（Ｉ）中の５−アミノ−４−カルボキサミド−ピラゾール骨格の番号付けは下記構造式に示すとおりである。
【化３】
2006515828.tif 000004
【００２６】
本明細書の用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい、１個ないし１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書の「アルキル」の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル等を包含するが、これらに限らない。
【００２７】
本明細書の用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む上記アルキル基をいう。本発明において有用な分枝状または直鎖状の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブイル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルを包含するが、これらに限らない。
【００２８】
本明細書の用語「アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい、１個ないし１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の２価炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書の「アルキレン」の例はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等を包含するが、これらに限らない。
【００２９】
本明細書の用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」は、少なくとも１個、多くともそれぞれ６個または３個の炭素原子を含む上記アルキレン基をいう。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」基の例はメチレン、エチレン、およびｎ−プロピレンを包含するが、これらに限らない。
【００３０】
本明細書の用語「アルケニル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよい、２個ないし１０個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書に用いられる「アルケニル」の例はエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルを包含する。
【００３１】
本明細書の用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子を含む上記アルケニル基をいう。本発明において有用な「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」基の例はエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルを包含するが、これらに限らない。
【００３２】
本明細書の用語「アルケニレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよい、２個ないし１０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の２価炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書で用いられる「アルケニレン」の例はエテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等を包含するが、これらに限らない。
【００３３】
本明細書の用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」および「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」は、少なくとも２個、多くともそれぞれ６個または３個の炭素原子を含む上記アルケニレン基をいう。本発明において有用な「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」の例はエテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等を包含するが、これらに限らない。
【００３４】
本明細書の用語「アルキニル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、アリール、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい、２個ないし１０個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書の「アルキニル」の例はアセチレニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルを包含するがこれらに限らない。
【００３５】
本明細書の用語「アルキニレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよい、２個ないし１０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の２価の炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書の「アルキニレン」の例はエチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等を包含するが、これらに限らない。
【００３６】
本明細書の用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」および「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」は、少なくとも２個、多くともそれぞれ６個または３個の炭素原子を有する上記アルキニレン基をいう。本発明において有用な「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」基の例はエチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等を包含するがこれらに限らない。
【００３７】
本明細書の用語「ハロゲン」はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、用語「ハロ」はハロゲン基フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００３８】
本明細書の用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、少なくとも１個の上記ハロ基で置換された、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む上記アルキル基をいう。本発明において有用な分枝状または直鎖状の「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基の例は、独立して１個またはそれ以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｎ−ブチル、例えばトリフルオロメチルを包含するが、これらに限らない。
【００３９】
本明細書の用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３個ないし７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいい、結合できるようにＣ１−Ｃ６アルキルリンカーを含んでいてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよく、複数回置換されていてもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は上記のとおりである。典型的な「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含するが、これらに限らない。
【００４０】
本明細書の用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよい３個ないし７個の炭素原子を有する２価の非芳香族環状炭化水素基をいい、複数回置換されていてもよい。本明細書の「シクロアルキレン」の例はシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイル等を包含するが、これらに限らない。
【００４１】
本明細書の用語「ヘテロサイクリック」または「ヘテロサイクリル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で置換されていてもよいＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上の異種原子置換を有する３ないし１２員環をいい、複数回置換されていてもよい。かかる環は飽和していてもよく、あるいは１個またはそれ以上の飽和部分を有していてもよい。かかる環は１個またはそれ以上の置換されていてもよい他の「ヘテロサイクリック」環、アリール環（ベンゼン環を包含）、ヘテロアリール環、またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」部分の例はテトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等を包含するが、これらに限らない。
【００４２】
本明細書の用語「ヘテロサイクリレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよいＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む不飽和の３ないし１２員環の二端遊離基をいい、複数回置換されていてもよい。かかる環は１個またはそれ以上の不飽和部分を有する。かかる環は１個またはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を包含）、ヘテロサイクリック環、ヘテロアリール環、またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロサイクリレン」の例はテトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル等を包含するが、これらに限らない。
本明細書の用語「アリール」は、置換されていてもよいベンゼン環あるいは１個またはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環と縮合して環システムを形成している置換されていてもよいベンゼン環をいう。存在してもよい典型的な置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルまたはアシルにより置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール（アリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルにより置換されていてもよい）、ウレイド、アリールウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、アルキルチオウレア、アリールオキシ、またはアラルコキシにより置換されていてもよい）を包含し、複数回置換するものであってもよい。かかる環または環システムは１個またはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を包含）またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「アリール」基の例はフェニル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシル、フェナントリルまたはナフチルならびにそれらの置換誘導体を包含するが、これらに限らない。
【００４３】
本明細書の用語「アリーレン」は、置換されていてもよいベンゼン環の二端遊離基あるいは１個またはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環と縮合した置換されていてもよいベンゼン環を含むベンゼン環システムの二端遊離基をいう。存在していてもよい典型的な置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを包含する群から選択されるものであり、複数回置換するものであってもよい。かかる環または環システムは１個またはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を包含）またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「アリーレン」の例はベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル等を包含するが、これらに限らない。
【００４４】
本明細書の用語「アラルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキレンリンカーを介して結合した上記アリールまたはヘテロアリール基をいい、ここにＣ１−Ｃ３アルキレンは上記のものである。「アラルキル」の例はベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、３−（１−メチル−５−ｔ−ブチル−ピラジル）メチル、３−イソオキサゾリルメチル、および２−イミダゾイリルエチルを包含するが、これらに限らない。
【００４５】
本明細書の用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上の異種原子置換を含む、置換されていてもよい単環式の５ないし７員の芳香族環、あるいは１個またはそれ以上の置換されていてもよいかかるヘテロアリール環、アリール環（ベンゼン環を包含）、ヘテロサイクリック環またはシクロアルキル環（例えば、二環式または三環式システム）と縮合したかかる芳香族環をいう。存在してもよい置換基の例はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールにより置換されていてもよい）を包含する群から選択されるものであり、複数回置換するものであってもよい。本明細書の「ヘテロアリール」基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換バージョンを包含するが、これらに限らない。
【００４６】
本明細書の用語「ヘテロアリーレン」は、５ないし７員の単環式芳香族二端遊離基、あるいはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを包含する群より選択される置換基で置換されていてもよいＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上の異種原子置換を含む多環式芳香族二端遊離基をいい、複数回置換されていてもよい。多環式芳香族システムの二端遊離基に関して、１個またはそれ以上の環が１個またはそれ以上の異種原子を含んでいてもよく、１個またはそれ以上の環はアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであってもよい。本明細書の「ヘテロアリーレン」の例はフラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル等である。
【００４７】
本明細書の用語「アルコキシ」は基ＲａＯ−をいい、ここにＲａは上記アルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」はここに定義するアルコキシ基をいい、ここにアルキル部分は少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む。本発明において有用な典型的なＣ１−Ｃ６アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限らない。
【００４８】
本明細書の用語「アラルコキシ」は基ＲｂＲａＯ−をいい、ここにＲａは上記アルキルであり、Ｒｂは上記アリールである。
【００４９】
本明細書の用語「アリールオキシ」は基ＲａＯ−をいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００５０】
本明細書の用語「ウレイド」は基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【００５１】
本明細書の用語「アリールウレア」は基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａをいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００５２】
本明細書の用語「アリールチオウレア」は基−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａをいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００５３】
本明細書の用語「アルキルウレア」は基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａをいい、ここにＲａは上記アルキルである。
【００５４】
本明細書の用語「シクロアルキルウレア」は基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａをいい、ここにＲａは上記シクロアルキルである。
【００５５】
本明細書の用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ」は基ＲａＯ−をいい、ここにＲａは上記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。本発明において有用な典型的なＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基はシクロプロポキシ、シクロブトキシ、およびシクロペントキシを包含するが、これらに限らない。
【００５６】
本明細書の用語「ハロアルコキシ」は基ＲａＯ−をいい、ここにＲａは上記ハロアルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」は、ハロアルキル部分が少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含むここで定義されるハロアルコキシ基をいう。本発明において有用な典型的なＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基はトリフルオロメトキシを包含するが、これに限らない。
【００５７】
本明細書の用語「アルキルスルファニル」は基ＲａＳ−をいい、ここにＲａは上記アルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル」は、アルキル部分が少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含むここで定義されるアルキルスルファニル基をいう。
【００５８】
本明細書の用語「ハロアルキルスルファニル」は基ＲａＳ−をいい、ここにＲａは上記ハロアルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルファニル」は、アルキル部分が少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む、ここで定義されるハロアルキルスルファニル基をいう。
【００５９】
本明細書の用語「アルキルスルフェニル」は基ＲａＳ（Ｏ）−をいい、ここにＲａは上記アルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル」は、アルキル部分が少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む、ここで定義されるアルキルスルフェニル基をいう。
【００６０】
本明細書の用語「アルキルスルホニル」は基ＲａＳ（Ｏ）２−をいい、ここにＲａは上記アルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」は、アルキル部分が少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む、ここで定義されるアルキルスルホニル基をいう。
【００６１】
本明細書の用語「アルキルスルホニルアミノ」は基−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａをいい、ここにＲａは上記アルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」は、アルキル部分が少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む、ここで定義されるアルキルスルホニルアミノ基をいう。
【００６２】
本明細書の用語「アリールスルホニルアミノ」は基−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａをいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００６３】
本明細書の用語「アルキルカルボキシアミド」は基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａをいい、Ｒａはアルキル、アミノであるか、あるいは上記のアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアミノである。
【００６４】
本明細書の用語「アルキルカルボキシ」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒａをいい、ここにＲａは上記アルキルである。
本明細書の用語「オキソ」は基＝Ｏをいう。
本明細書の用語「メルカプト」は基−ＳＨをいう。
本明細書の用語「カルボキシ」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
本明細書の用語「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００６５】
本明細書の用語「シアノアルキル」は基−ＲａＣＮをいい、ここにＲａは上記アルキルである。本発明において有用な典型的な「シアノアルキル」基はシアノメチル、シアノエチル、およびシアノイソプロピルを包含するが、これらに限らない。
【００６６】
本明細書の用語「アミノスルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２をいう。
【００６７】
本明細書の用語「カルバモイル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【００６８】
本明細書の用語「スルファニル」は基−Ｓ−をいう。
本明細書の用語「スルフェニル」は基−Ｓ（Ｏ）−をいう。
本明細書の用語「スルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）２または−ＳＯ２−をいう。
【００６９】
本明細書の用語「アシル」は基ＲａＣ（Ｏ）−をいい、ここにＲａは上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルである。
【００７０】
本明細書の用語「アロイル」は基ＲａＣ（Ｏ）−をいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００７１】
本明細書の用語「アロイルアミノ」は基ＲａＣ（Ｏ）ＮＨ−をいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００７２】
本明細書の用語「ヘテロアロイル」は基ＲａＣ（Ｏ）−をいい、ここにＲａは上記ヘテロアリールである。
【００７３】
本明細書の用語「アルコキシカルボニル」は基ＲａＯＣ（Ｏ）−をいい、ここにＲａは上記アルキルである。
【００７４】
本明細書の用語「アシルオキシ」は基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここにＲａは上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルである。
【００７５】
本明細書の用語「アロイルオキシ」は基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここにＲａは上記アリールである。
【００７６】
本明細書の用語「ヘテロアロイルオキシ」は基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここにＲａは上記ヘテロアリールである。
【００７７】
本明細書の用語「ていてもよい」は、その次に記載される事象が起こっても起こらなくてもよく、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
【００７８】
本明細書の用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいい、哺乳動物に投与されると本発明の化合物またはその活性代謝物を提供（直接的または間接的に）しうるものである。かかる誘導体は、過度の実験をしなくても、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（参照により、生理学的に機能的な誘導体を教示する程度まで本明細書に記載されているものとする）の教示を参照すれば当業者に明らかである。
【００７９】
本明細書の用語「溶媒和物」は、溶質（本発明においては式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能的な誘導体）および溶媒により形成される種々の化学量論的複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例は水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含するが、これらに限らない。好ましくは、使用する溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は水、エタノールおよび酢酸を包含するが、これらに限らない。最も好ましくは、使用溶媒は水である。
【００８０】
本明細書の用語「置換され」は、記載された置換基（複数も可）での置換をいい、特記しないかぎり複数回の置換が許される。
【００８１】
本明細書に記載の特定の化合物は１個またはそれ以上のキラル原子を含み、あるいは２種のエナンチオマーとして存在してもよい。本発明の化合物はエナンチオマー混合物ならびに精製エナンチオマーまたはエナンチオマーが豊富な混合物を包含する。上記式（Ｉ）により示される化合物の個々の異性体ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。さらに本発明は、異性体混合物となった上記の式で示される化合物の個々の異性体（１個またはそれ以上のキラル中心が逆転している）も包含する。また、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物も式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００８２】
本明細書において式（Ｉ）の化合物といえば、特記しない限り、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、またはＲ’’’’に関して上で定義された式（Ｉ）の範囲内のすべての化合物をいうことが理解されるべきである。
【００８３】
本発明の化合物の特別な例は下記のものを包含する：
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【００８４】
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【００８５】
５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【００８６】
５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−｛４−［３−２−（フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−｛４−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【００８７】
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は本発明の化合物の無毒の塩をいう。本発明の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物中の置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含みうる。代表的な塩は下記の塩を包含する：アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビスルファート、ビタルタラート、ボラート、ブロミド、カルシウムエデタート、カムシラート、カルボナート、クロリド、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エデタート、エディシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチルスルファート、モノカリウムマレアート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、Ｎ−メチルグルカミン、オキサラート、パモアート（エムボナート）、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、カリウム塩、サリチラート、ナトリウム塩、ステアラート、スバセタート、スクシナート、タンナート、タルタラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩およびバレラート。医薬上許容されない他の塩は本発明の化合物の製造に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【００８８】
治療用途に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体をそのまま化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することができる。したがって、さらに本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、溶媒和物および／または生理学的に機能的な誘導体、ならびに１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は上記のものである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分に適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で許容されるものでなくてはならない。本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする医薬処方の製造方法も提供される。
【００８９】
単位投与量あたりのあらかじめ決められた量の有効成分を含む単位剤形において医薬処方を提供してもよい。そのような単位は、処置すべき症状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態にもよるが、例えば０．５ｍｇないし１ｇ、好ましくは１ｍｇないし７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。または、医薬処方は、単位投与あたりのあらかじめ決められた量の有効成分を含む単位剤形において提供されてもよい。好ましい単位用量処方は、本明細書に示したような１日分の有効成分の用量またはそれ以下の用量、あるいはその何分の１かを含むものである。さらに、製薬分野においてよく知られたいずれかの方法によってかかる医薬処方を調製してもよい。
【００９０】
適切な経路、例えば、経口（バッカルまたは舌下を包含）、直腸、鼻腔内、局所（バッカル、舌下または経皮を包含）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含）経路で医薬処方を投与することができる。製薬分野で知られた方法、例えば、有効成分を担体または賦形剤と混合することによりかかる処方を製造することができる。
【００９１】
例えば、経口投与用の医薬処方を、カプセルまたは錠剤のごとき個々の単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、可食性泡状物質またはホイップとして、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供してもよい。
【００９２】
例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与には、エタノール、グリセロール、水等のごとき経口用の無毒の医薬上許容される不活性担体と活性薬剤成分を混合することができる。化合物を適当な微細サイズにまで粉砕し、次いで、同様に粉砕された可食性炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールのごとき医薬担体と混合することにより粉末を調製する。香料、保存料、分散剤および着色料が含まれていてもよい。
【００９３】
上記のごとく粉末混合物を調製し、次いで、ゼラチンシースに充填することによりカプセルを製造する。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのごときグライダントおよび滑沢剤を粉末混合物に添加してもよい。アガー−アガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセルが摂取されたときの医薬の利用可能性を改善してもよい。
【００９４】
そのうえ、所望あるいは必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を混合物中に含有させることもできる。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのごとき天然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのごとき天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等を包含する。これらの剤形に使用する滑沢剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含するが、これらに限らない。粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッジ化させ、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより錠剤を処方する。適当には粉砕された化合物を上記希釈剤または基剤と混合し、次いで、所望によりカルボキシメチルセルロース、アリジナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのごとき結合剤、パラフィンのごとき溶解遅延剤、第４級塩のごとき吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたは燐酸二カルシウムのごとき吸着剤と混合することにより粉末混合物を調製する。糖蜜、デンプンペースト、アラビアゴム漿剤またはセルロース性もしくはポリマー性物質の溶液のごとき結合剤とともに湿らせ、次いで、ふるいにかけることにより粉末混合物を顆粒化させることができる。顆粒化に対する別法として、粉末混合物を錠剤形成器にかけ、不完全にスラッジ化された結果物を壊して顆粒とすることができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化させて錠剤形成ダイスへの粘着を防止することができる。その後、滑沢化された混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由に流動する不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッジ化工程を経ずに直接圧縮して錠剤としてもよい。シェラックのシーリングコートを含む透明または半透明保護コーティング、糖類またはポリマー性物質のコーティングならびにロウの艶出しコーティングを施すことができる。これらのコーティングに色素を添加して異なる単位用量を区別することができる。
【００９５】
溶液、シロップおよびエリキシルのごとき経口用液体を投与単位形態として調製することができ、一定量があらかじめ決められた量の化合物を含有するようにしてもよい。化合物を適当に風味付けした水溶液に溶解することによりシロップを調製することができ、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることによりエリキシルを調製することができる。化合物を無毒のビヒクルに分散させることにより懸濁液を処方することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのごとき可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油のごときフレーバーまたは天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等を添加することもできる。
【００９６】
適切な場合には、経口投与用の投与単位処方をマイクロカプセルに封入することができる。例えば、粒子状物質をポリマーまたはロウ等でコーティングあるいはそれらに包埋させることにより処方を調製して放出を延長または持続させることもできる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞のごときリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのごとき種々のリン脂質からリポソームを形成することができる。
【００９８】
化合物分子がカップリングされる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体をデリバリーしてもよい。標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。かかるポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。さらにそのうえ、薬剤の制御放出を達成するのに有用な特定クラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。
【００９９】
受容者の皮膚に長時間密着する１枚ごとのパッチとして経皮投与用医薬処方を提供してもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6): 318に一般的に説明されているイオン導入により有効成分をパッチからデリバリーしてもよい。
【０１００】
局所投与用医薬処方を軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、パスタ、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方してもよい。
【０１０１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療するために、好ましくは、処方を局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏として処方する場合、有効成分をパラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤とともに使用してもよい。別法として、有効成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームとして処方してもよい。
【０１０２】
目への局所投与用医薬処方は点眼液を包含し、有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【０１０３】
口への局所投与用医薬処方はロゼンジ、香錠および洗口剤を包含する。
直腸投与用医薬処方を座薬または浣腸液として提供してもよい。
【０１０４】
担体が固体である鼻への投与用医薬処方は、例えば２０ないし５００ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末を包含し、それは鼻から吸うことにより、すなわち、粉末を入れた容器を鼻に近づけて容器から鼻を通して迅速に吸入することにより投与される。鼻のスプレーまたは鼻の滴剤用の、担体が液体である適当な処方は有効成分の水性または油性溶液を包含する。
【０１０５】
吸入により投与するための医薬処方は微粒子ダストまたはミストを包含し、種々のタイプの一定用量の加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によりそれらを得ることができる。
【０１０６】
膣投与用の医薬処方をペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームまたはスプレー処方として提供してもよい。
【０１０７】
非経口投与用医薬処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および処方を受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性または非水性滅菌注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。処方を１回用または多回用の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することだけが必要な凍結乾燥状態として保存してもよい。滅菌粉末、顆粒および錠剤から即時用の注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
【０１０８】
上で特に述べた成分のほかに、処方がそのタイプに応じた当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよいこと、例えば、経口投与に適した処方がフレーバー剤を含んでいてもよいことが理解されるべきである。
【０１０９】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療すべき正確な症状およびその重篤度、処方の性質、ならびに投与経路を包含する多くの因子に左右され、最終的には担当医師または獣医師の裁量によるであろう。しかしながら、新生物、例えば直腸癌や乳癌の増殖を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、受容者（哺乳動物）体重１ｋｇあたり１日につき０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、より通常には、受容者体重１ｋｇあたり１日につき１ないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日の実際の量は通常７０ないし７００ｍｇであろうし、この量を１日１回あるいはより通常には１日の用量が同じになるように１日に何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）に分けて投与してもよい。その塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の有効量を、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定してもよい。本明細書において言及する他の症状の治療には同様の用量が適当と考えられる。
【０１１０】
本発明の化合物およびそれらの塩および溶媒和物ならびにそれらの生理学的に機能的な誘導体を単独で用いてもよく、あるいは本明細書で述べる症状を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。詳細には、抗癌治療において、他の化学治療、ホルモン治療または抗体との組み合わせ、あるいはまた外科的治療および／または放射線治療との組み合わせが考えられる。よって、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の投与と、少なくとも１種の癌治療法の使用を含む。好ましくは、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の投与と、少なくとも１種の他の医薬上活性のある薬剤、好ましくは抗新生物剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物と他の医薬上活性のある薬剤を一緒に投与してもよく、別個に投与してもよく、別個に投与する場合、同時にあるいはいずれかの順序で逐次に投与してもよい。所望の組み合わせ治療効果が得られるように式（Ｉ）の化合物および他の医薬上活性のある薬剤の量ならびに投与の相対的タイミングが選択されよう。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体および少なくとも１種のさらなる癌治療法を、かかる他の抗癌治療法とともに、同時あるいは逐次に、いずれかの治療上適切な組み合わせで用いてもよい。１の具体例において、他の抗癌治療法は少なくとも１種の付加的な化学治療であり、少なくとも１種の抗新生物剤を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体と他の抗新生物剤との組み合わせ投与は、（１）両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として、あるいは（２）それぞれが化合物の１つを含有する別個の医薬組成物として、同時に投与することによる本発明の組み合わせであってもよい。別法として、まず１の抗新生物剤を投与し、次に他の薬剤を投与する（あるいはその逆）逐次的な別個の投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【０１１２】
抗新生物剤は、細胞周期特異的様式で抗新生物効果を誘発するもの、すなわちフェーズ特異的で細胞周期の特定のフェーズにおいて作用するものであってよく、あるいはＤＮＡに結合し、非細胞周期特異的様式で作用するもの、すなわち非細胞周期特異的で他の機構により作動するものであってもよい。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体との組み合わせにおいて有用な抗新生物剤は下記のものを包含する：
【０１１４】
（１）パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルのごときジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビンオレルビンのごときビンカアルカロイド；エトポシドおよびテニポシドのごときエピポドフィロトキシン；５−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジンのごときフルオロピリミジン；アロプリノール、フルドゥラビン、メトトレキサート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニンのごとき代謝阻害剤；ならびに９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ＣＰＴ−１１および７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態のごときカンプトテシンを包含する細胞周期特異的抗新生物薬（これらに限らない）。
【０１１５】
（２）メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンのごときアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミソラマイシンのごとき抗腫瘍性抗生物質；ならびにシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンのごとき白金配位錯体ヲ包含する細胞毒性化学治療薬（これらに限らない）；ならびに
【０１１６】
（３）タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンのごとき抗エストロゲン剤；酢酸メゲストロールのごときプロゲストロゲン；アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタンのごときアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンのごとき抗アンドロゲン剤；酢酸ゴセレリンおよびルプロリドのごときＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト；フィナステリドのごときテストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤；マリマスタットのごときメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗プロゲストゲン剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤；肝細胞増殖因子、ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２）の機能阻害剤（本明細書記載ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２阻害剤以外のもの）のごとき成長因子機能阻害剤；ならびにＣＤＫ２阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤のごとき他のチロシンキナーゼ阻害剤を包含する他の化学治療薬（これらに限らない）。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能的な誘導体は、プロテインキナーゼＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３の少なくとも１つの阻害剤として活性がある。
【０１１８】
よって、本発明は、医学的治療、詳細には、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介される疾病の治療に使用される式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能的な誘導体も提供する。
【０１１９】
本明細書の不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性とは、特定の哺乳動物対象において期待される正常なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性を逸脱するＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性をいう。不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性は、例えば、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性の異常な上昇、あるいはＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性のタイミングおよび／または制御の逸脱の形態であってもよい。かかる不適切な活性は、例えば、不適切あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにそのうえ、望ましくないＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性は悪性のごとき異常な源中に存在しうる。すなわち、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性のレベルが不適切と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【０１２０】
同様に、本明細書の不適切な血管形成とは、特定の哺乳動物対象において予期される正常な血管形成活性から逸脱した血管形成活性である。不適切な血管形成は、例えば、活性の異常な上昇、あるいは血管形成活性のタイミングおよび／または制御の逸脱の形態であってもよい。かかる不適切な活性は、例えば、不適切あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにそのうえ、望ましくない血管形成活性は悪性のごとき異常な源中に存在しうる。すなわち、血管形成活性のレベルが不適切と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【０１２１】
本発明は、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性の各々に関連した疾病の予防および／または治療のために、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３、特にＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２を調節、モジュレーション、または阻害する方法に関する。
【０１２２】
詳細には、本発明の化合物は、腫瘍増殖および転移を包含する癌に罹患しやすい形態の治療に有用である。さらにそのうえ、本発明の化合物を用いて、特定の既存の癌の化学治療とともに付加的あるいは相乗的効果を得ることができ、そして／あるいは特定の既存の癌の化学治療および放射線治療の有効性を回復させることができる。
【０１２３】
また本発明の化合物は、新たな血管新生および／または血管透過性に関連する疾病領域における細胞増殖により特徴付けられる、関節炎および再狭窄を包含する血管増殖性疾患；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を包含する線維症性疾患；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、器官移植拒絶反応および糸球体症を包含するメサンギウム細胞増殖性疾患；乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を包含する代謝性疾患；さらに糖尿病性網膜症；黄斑変性；目の血管新生により特徴付けられる他の疾患；ならびに血管腫により特徴付けられる疾患を包含する哺乳動物を苦しめる１またはそれ以上の疾病の治療に有用である。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性の少なくとも１つにより媒介される疾病に罹患している哺乳動物の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を該対象に投与することを含む。好ましい具体例において、疾病は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾病が本明細書に開示した疾病を包含する新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病である、かかる方法も提供する。
【０１２５】
本発明のさらなる態様は、癌に罹患している哺乳動物の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を該対象に投与することを含む。
【０１２６】
本発明のさらなる態様は、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性の少なくとも１つにより特徴付けられる疾病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。好ましい具体例において、疾病は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾病が本明細書に開示した疾病を包含する新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病である、かかる使用も提供する。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、癌、例えば悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【０１２８】
本発明の化合物での治療を必要とする哺乳動物は、典型的にはヒトである。
【０１２９】
もう１つの具体例において、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体、ならびに(ｂ)成長因子受容体の機能を阻害する薬剤の治療上有効量を組み合わせて哺乳動物に投与して、不適切なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３活性の少なくとも１つにより媒介される疾病、例えば癌、例えば悪性腫瘍を治療してもよい。かかる成長因子受容体は、例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＶＥＧＦＲおよび／またはＴＩＥ−２を包含する。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 および Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997に記載されている。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体ならびに成長因子受容体機能を阻害するための薬剤を、治療上適切な組み合わせで同時または逐次的に用いてもよい。（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、あるいは（２）１の化合物をそれぞれ含む別個の医薬組成物を同時に投与することにより、本発明の組み合わせを用いてもよい。別法として、まず１の化合物を投与し、次に他の化合物を投与する（あるいはその逆）逐次的方法において別個に投与してもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【０１３１】
本発明のもう１つの態様において、哺乳動物における疾病を治療する方法が提供され、該疾病は不適切な血管形成により媒介されるものであり、該治療方法は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを含む。１の具体例において、不適切な血管形成活性は、不適切なＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３またはＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。もう１つの具体例において、不適切な血管形成は不適切なＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。もう１つの具体例において、不適切な血管形成は不適切なＶＥＧＦＲ−２およびＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。さらなる具体例において、該方法は、治療上有効量のＶＥＧＦＲ−２阻害剤を式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体とともに投与することをさらに含む。好ましくは、該疾病は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾病が本明細書に開示した疾病を包含する新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病である、かかる方法も提供する。
【０１３２】
本発明のもう１つ別の態様において、哺乳動物における疾病を治療する際に用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の使用が提供され、該疾病は不適切な血管形成により特徴付けられる。１の具体例において、不適切な血管形成活性は不適切なＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。もう１つ別の具体例において、不適切な血管形成は不適切なＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。もう１つ別の具体例において、不適切な血管形成は不適切なＶＥＧＦＲ−２およびＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。さらなる具体例において、該使用は、該医薬を製造するためのＶＥＧＦＲ−２阻害剤の使用をさらに包含する。好ましくは、該疾病は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾病が本明細書に開示した疾病を包含する新たな血管新生および／または血管透過性に関連した疾病の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物の疾病である、かかる使用も提供する。
【０１３３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とＶＥＧＦＲ−２阻害剤との組合せは、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、あるいは（２）１の化合物をそれぞれ含む別個の医薬組成物を同時に投与することにより、組み合わせて用いてもよい。別法として、該組合せは、まず１の化合物を投与し、次に他の化合物を投与する（あるいはその逆）逐次的方法において別個に投与してもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【０１３４】
標準的な化学的方法を包含する種々の方法により本発明の化合物を得ることができる。すでに定義された変数は、特記しない限り、すでに定義した意味を有するものとする。説明的な一般的合成方法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物が実施例において製造される。
【０１３５】
一部を下記合成スキームに示す有機合成の分野で知られた方法により一般式（Ｉ）の化合物を得てもよい。下記スキームのすべてにおいて、化学の一般的原理に照らして必要な場合には感受性または反応性の基に対する保護基が用いられることが十分に理解されよう。有機合成の標準的方法に従って保護基を取り扱う（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。化合物の合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかな方法を用いてこれらの基を除去する。方法ならびに反応条件およびそれらの実行順序の選択は式（Ｉ）の化合物の製造に適合したものでなくてはならない。当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、さらにラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることを望まれる場合、立体特異的合成により、あるいは最終生成物または都合のよい中間体の分割によりそれを得てもよい。当該分野において知られているいずれかの適当な方法により、最終生成物、中間体、または出発物質の分割を行ってもよい。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)参照。
【０１３６】
目的の５−アミノ−４−カルボキサミド−ピラゾールの合成のための一般的経路を示すスキーム１に示される合成手順に従って式（Ｉ）の化合物を得ることができる。スキーム１の合成経路の特別な詳細は下記実施例に示され、それは、Ｔｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３阻害活性を有する５−アミノ−４−カルボキサミド−ピラゾール化合物例の製法を包含する。
【０１３７】
５−アミノ−４−カルボキサミド−ピラゾールの有効な合成は、Hanefeldらによって記載された方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1996), 1545）を用いて、スキーム１に示される経路によって達成される。該合成は、適当に置換された酸クロリド（ｉ）を必要とし、それは、ここでは、限定するものではないが、フェニル−ベースの酸クロリドとして例示される。該酸クロリドは、保護された、または偽装されたアミノ基「Ｎ」、例えば、限定するものではないが、下記の官能基：ニトロ、Ｎ−カルバモイルまたはＮ−アシルアミノを含有する。該アシルクロリド（ｉ）を水素化ナトリウムの存在下、マロノニトリルと反応させてビス−ニトリル（ｉｉ）を生じ、それを硫酸ジメチルで処理して対応するビニルエーテル（ｉｉｉ）を得る。（ｉｉｉ）のモノ置換ヒドラジンでの処理によりピラゾール（ｉｖ）を得、それをアルキル化剤またはアシル化剤と反応させて所望のＮ−アルキルまたはＮ−アシルアナログ（ｖ）を得る。Ｎ−アルキル誘導体はまた、２−アミノピラゾールを還元剤の存在下で適当なアルデヒドまたはケトンで処理することによっても得ることができた。Cacchietら（Synthesis (1980), 243-4）によって記載された条件下でのニトリル（ｖ）の加水分解により、アミド（ｖｉ）を得る。アミノ官能性の脱マスキングにより、中間体（ｖｉｉ）を得、適当な誘導体化により、所望の最終産物（ｖｉｉｉ）を得る。
【０１３８】
スキーム−１
【化４】
2006515828.tif 000005
【実施例】
【０１３９】
実施例のみを用いて本発明の特定の具体例を説明する。例示化合物の物理データは帰属された化合物の構造と矛盾しない。
【０１４０】
本明細書のこれらの手順、スキームおよび実施例に用いるシンボルおよび慣用的表現は現在の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryに用いられているものと矛盾しない。標準的な１文字または３文字表記法を通常に使用してアミノ酸残基を示し、特記しないかぎり、Ｌ−型とする。特記しないかぎり、すべての出発物質を商業的供給者から得て、さらに精製せずに使用した。特別には、下記の略号を実施例および明細書全体に使用することができる：
ｇ（グラム）；                      ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                    ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；           ｐｓｉ（１平方インチあたりポンド）；
Ｍ（モラー）；                      ｍＭ（ミリモラー）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；                Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；              ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；              ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                      ｈ（時）；
ｍｐ（融点）；                      ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                  ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；            ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；        ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；  ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；          ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（塩酸エチルカルボジイミド）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；                          ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；        ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；    ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；              ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
【０１４１】
エーテルという場合はすべてジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌ飽和水溶液である。特記しないかぎり、すべての温度は℃（セ氏）であらわす。特記しないかぎり、不活性雰囲気下、室温においてすべての反応を行う。
【０１４２】
Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００  装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００分光計またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００にて１Ｈ ＮＭＲスペクトル（以下、「ＮＭＲ」という）を記録した。１００万分率で化学シフトを表す（ｐｐｍ，δ単位）。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリッティングパターンは見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）とする。
【０１４３】
エレクトロスプレーイオン化を用いてオープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで質量スペクトルを取った。ＬＣ条件：３．２分で４．５％から９０％のＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、０．４分ホールドおよび１．４分再平衡化；ＭＳ、２１４ｎｍにおけるＵＶおよび光散乱検出器（ＥＬＳ）により検出。カラム：１Ｘ４０ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）。
【０１４４】
分取（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃには、約５０ｍｇの最終生成物を５００μｌのＤＭＳＯに注入し、５０ｘ２０ｍｍ（内径）のＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａカラムに２０ｍＬ／分で、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）まで１０分間のグラジエント、次いで、２分ホールドとした。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１４５】
１ｍｍのＮａＣｌセルを用いてＮｉｃｏｌｅｔ５１０ＦＴ−ＩＲスペクトル計にて赤外（ＩＲ）スペクトルを得た。０．２５ｍｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）での薄層クロマトグラフィーにより大部分の反応をモニターし、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化した。
【０１４６】
調製例１
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における水素化ナトリウム（４．８０ｇ，０．２ｍｏｌ，２当量，ミネラルオイル中における６０％分散）の懸濁液に、マロノジニトリル（６．６１ｇ，０．１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応温度を１０℃以下に保ちながら、塩化４−ニトロベンゾイル（１８．８ｇ，０．１ｍｏｌ，１当量）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、硫酸ジメチル（１５．１ｇ，０．１２ｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応混合物を２時間還流した。トリエチルアミン（２５．３ｇ，０．２５ｍｏｌ，２．５当量）、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間、熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、５０ｍＬのエタノールを加えた。反応混合物を熱還流し、温度を５０℃以上に維持しながら水（２５０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルをろ過によって単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ１．５９（ｓ，９Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８５．８（ＭＨ＋）．
【０１４７】
調製例２
５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
塩化４−ニトロベンゾイルおよびメチルヒドラジンから出発して、調製例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ３．６４（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４４．２（ＭＨ＋）．
【０１４８】
調製例３
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
４０ｍＬのテトラヒドロフラン中における５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％過酸化水素水溶液（８０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および３ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、固形ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。黄色の残渣を順相シリカカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、７５０ｍｇの純粋な５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ１．５４（ｓ，９Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０４．２（ＭＨ＋）．
【０１４９】
調製例４
５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから出発して、調製例３に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ３．６１（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６２．０（ＭＨ＋）．
【０１５０】
調製例５
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
６ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中における５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（３０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、スズ粉末（３０４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣ分析により判断される）、反応混合物をろ過し、１Ｍ水酸化ナトリウム（ｐＨ〜１０−１２まで）で塩基性化した。純粋な５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをろ過により単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ１．５３（ｓ，９Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７４．２（ＭＨ＋）．
【０１５１】
調製例６
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、調製例５に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ３．６１（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３１．２（ＭＨ＋）
【０１５２】
調製例７
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における５−アミノ−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，ミネラルオイル中における６０％懸濁，９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌させた。ヨードメタン（０．５６ｍＬ，９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、反応混合物をＴＬＣ（移動相として酢酸エチル）によってモニターした。１時間後、１：１：１混合物比（出発物質Ｒｆ＝０．５１，モノメチル化産物Ｒｆ＝０．６４およびビス−メチル化産物Ｒｆ＝０．８８）が観察された。塩化アンモニウムの標準溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１０％ジクロロメタン：酢酸エチル）により精製して、純粋なＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ，８％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ３．０２（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【０１５３】
調製例８
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから出発して、調製例３に上記したとおりに調製して、標題化合物Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８９．８（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ．
【０１５４】
実施例１
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
クロロホルム（５ｍＬ）中における５−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（２７．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物をＴＬＣによりモニターしながら、室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させて、粗生産物を順相シリカカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）または分取ＨＰＬＣのいずれかにより精製して、純粋な５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ１．６６（ｓ，９Ｈ），５．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７８．８（ＭＨ＋）．
【０１５５】
実施例２
５−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３７．４（ＭＨ＋）．
【０１５６】
実施例３
５−アミノ−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（ｍ，３Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５３．２（ＭＨ＋）．
【０１５７】
実施例４
５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８７．６（ＭＨ＋）．
【０１５８】
実施例５
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０１．２（ＭＨ＋）．
【０１５９】
実施例６
５−アミノ−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８５．２（ＭＨ＋）．
【０１６０】
実施例７
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．０（ＭＨ＋）．
【０１６１】
実施例８
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．９１（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４００．８（ＭＨ＋）．
【０１６２】
実施例９
５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６３（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．２（ＭＨ＋）．
【０１６３】
実施例１０
５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６６（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２７．０（ＭＨ＋）．
【０１６４】
実施例１１
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６６（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８６．８（ＭＨ＋）．
【０１６５】
実施例１２
５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６５（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４．６（ＭＨ＋）．
【０１６６】
実施例１３
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５．２（ＭＨ＋）．
【０１６７】
実施例１４
５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５．２（ＭＨ＋）．
【０１６８】
実施例１５
５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６７（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８７．２（ＭＨ＋）．
【０１６９】
実施例１６
アミノ−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１１．４（ＭＨ＋）．
【０１７０】
実施例１７
５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−メチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｐｐｍ３．６５（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．２（ＭＨ＋）．
【０１７１】
実施例１８
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９４．３（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．２４  ｍｉｎ．
【０１７２】
実施例１９
５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−（ビス−３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２９．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．３２  ｍｉｎ．
【０１７３】
実施例２０
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．９４  ｍｉｎ．
【０１７４】
実施例２１
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２７．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ．
【０１７５】
実施例２２
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ．
【０１７６】
実施例２３
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ．
【０１７７】
実施例２４
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．４（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ．
【０１７８】
実施例２５
５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６９．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．１７ｍｉｎ．
【０１７９】
実施例２６
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．４（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ．
【０１８０】
実施例２７
５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−３−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−フェニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３７．７（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．６９ｍｉｎ．
【０１８１】
実施例２８
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０７．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ．
【０１８２】
実施例２９
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０７．４（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ．
【０１８３】
実施例３０
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．０（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ
【０１８４】
実施例３１
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５３．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ．
【０１８５】
実施例３２
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５．４（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ．
【０１８６】
実施例３３
５−アミノ−３−｛４−［３−２−（フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの濃硫酸に溶解し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、生産物をろ過によって単離した。次いで、粗生産物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５−アミノ−３−｛４−［３−２−（フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｐｐｍ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．６７  ｍｉｎ．
【０１８７】
実施例３４
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−｛４−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
（４−アミノ−フェニル）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドから出発して、調製例５に上記したとおりに調製された）から出発して、実施例１に上記したとおりに調製して、標題化合物Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−｛４−［３−（フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６５．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．８８ｍｉｎ．
【０１８８】
実施例３５
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５ｍＬの無水ＴＨＦ中における５−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．２当量）、次いで、トリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合物を１６時間熱還流し、次いで、蒸発させた。粗生産物を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た（５５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｐｐｍ１．３７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＬＣ  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４０．４（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ
【０１８９】
生物学的データ
下記方法の１つまたはそれ以上により、化合物をＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼ阻害活性に関して試験する。
【０１９０】
ＴＩＥ−２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ）
ＴＩＥ−２酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴ−ＴＩＥ２、バキュロウイルスにより発現されたヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインの組み換え構築物（ＧＳＴによりタグを付したアミノ酸７６２−１１０４，ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ０６１３９）を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチドＤ１−１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）中のチロシン残基上に転移させる精製酵素の触媒能力を測定するものである。このペプチドリン酸化を下記の手順を用いて検出する：酵素をプレアクチベーションするために、２２．５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で２ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１２．５ｍＭ  ＤＴＴとともにＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で３０分インキュベーションする。プレアクチベーションされたＧＳＴ−ＴＩＥ２を、９６ウェルプレート中室温で、１ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）中、１μＭ  Ｄ１−１５ペプチド、８０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度２．４％）とともに３０分インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン（allophycocyanin），Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体（Wallac）を各々１７μｇ／ウェルおよび２．１μｇ／ウェルの最終濃度で添加する。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モル濃度としてのＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわちｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０１９１】
ＴＩＥ−２自己リン酸化アッセイ（ＴＩＥ２−Ｃ）
ＴＩＥ−２自己リン酸化アッセイはＥＬＩＳＡ法およびＴＩＥ−２細胞内ドメイン／ｃ−ｆｍｓ細胞外ドメイン（ＴＩＥ２／ｃ−ｆｍｓ）キメラ蛋白発現マウス３Ｔ３細胞を用いるものである。このアッセイは細胞において発現されたＴＩＥ２蛋白の自己リン酸化レベルを測定するものである。細胞を９６ウェルプレート中で培養し、加湿した１０％ ＣＯ２、９０％空気のインキュベーター中において、１０％血清を含有する高グルコースＤＭＥＭ（Sigma）中、３７℃で生育させる。アッセイ日に、血清含有培地を細胞から除去し、無血清培地と１時間置き換える。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）をＴＩＥ２／ｃ−ｆｍｓ発現細胞とともに、無血清ＤＭＥＭ中にて３０分間インキュベーションする。受容体の内因性細胞リン酸化を、１００ｍＭ水性ストックから最終濃度１ｍＭまでのチロシンホスファターゼ阻害剤、オルトバナジン酸ナトリウムの添加により阻害する。培養培地を吸引除去し、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中における１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｘチロシンホスファターゼ阻害剤カクテル（Sigma）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を含有する溶解バッファーとともに氷上で３０−６０分間細胞をインキュベーションする。ラット抗−ｃ−ｆｍｓ抗体（Zymed-クローン12-2d6）（２．５ｍｇ／ｍｌ）がコーティングされた９６ウェルプレート中に細胞抽出物を移し、４℃で１２時間インキュベーションする。抽出物を吸引除去し、プレートをＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＮＰ−４０および５％ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（Pierce）を含むバッファー中で洗浄し、次いで、ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）と結合させた抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotech）とともにインキュベーションする。プレートを上記洗浄バッファーで洗浄し、比色ＨＲＰ基質ＴＭＢを加える。９０秒間反応させ、２Ｍ Ｈ２ＳＯ４の添加により停止させる。ＨＲＰにより触媒されるＴＭＢに由来する４５０ｎｍにおける光学密度を、適当な波長で読み取ることのできるプレートリーダー（例えば、SpectroMax, Molecular Dynamics）で測定する。バナジン酸塩処理をしていない対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。
【０１９２】
Ｔｉｅ２蛍光分極キナーゼ活性アッセイ（ＴＩＥ２−ＦＰ）
組み換え型Ｔｉｅ２活性化の活性化：
室温において、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０μＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３００μＭ  ＡＴＰ中で酵素を２時間インキュベーションすることにより組み換え型ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を活性化させる。次いで、活性化混合物をＮＡＰ−２５脱塩カラム（Pharmacia Biotechカタログ番号１７−０８５２−０２）にかけて遊離ＡＴＰを除去する。活性化酵素を小分けして２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および１００ｍＭ  ＮａＣｌ中で−８０℃にて保存する。
【０１９３】
アッセイ条件：
最終的なアッセイ条件は：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ（化合物をスクリーニングする場合）、２００μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭバナジン酸ナトリウム、１ｎＭ活性化酵素および２００μＭペプチドである。飽和濃度以下のＡＴＰ（２００μＭ）および種々の濃度の活性化Ｔｉｅ２およびペプチド基質（ＲＦＷＫＹＥＦＷＲ−ＯＨ；ＭＷ１８７３Ｄａ，ＴＦＡ塩）の下で化合物のＩＣ５０を測定する。Ｐａｎｖｅｒａ抗−ホスホチロシン抗体（カタログ番号Ｐ２８４０）およびＰＴＫグリーントレーサー（カタログ番号Ｐ２８４２）を用いてリン酸化ペプチドを検出する。室温において３０分間、１３８秒サイクルでＴＥＣＡＮ  Ｐｏｌａｒｉｏｎにて分極を測定する。次いで、通常の計算方法を用いて、分極％からＩＣ５０を決定する。モル濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０１９４】
ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素アッセイ（ＶＥＧＦ−Ｅ）
ＶＥＧＦ酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴによりタグを付されたヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組み換え構築物であるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ２）中のチロシン残基上に転移させることを触媒する精製酵素の能力を測定するものである。下記手順に従ってこのペプチドのリン酸化を検出する。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー中の７５μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックから所望濃度に希釈）とともにＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を室温で４０−６０分インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン，Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体（Wallac）を各々１５ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度で添加する。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold，Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モル濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０１９５】
ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素アッセイ（ＶＥＧＦＲ−２−Ｅ２）
ＶＥＧＦ酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）およびＧＳＴによりタグを付されたヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組み換え構築物であるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ２）中のチロシン残基上に転移させることを触媒する精製酵素の能力を測定するものである。下記手順に従ってこのペプチドリン酸化を検出する。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー中の７５μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックから所望濃度に希釈）とともにＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を室温で４０−６０分インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン，Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体（Wallac）を各々１５ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度で添加する。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold，Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モル濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０１９６】
ＶＥＧＦにより駆動される細胞増殖アッセイ：ＢｒｄＵ取り込みアッセイ（ＶＥＧＦ−Ｃ）
ヒト臍帯内皮細胞（HUVEC, Clontech, CC2519）をタイプＩコラーゲン被覆１００ｍｍペトリ皿中のＥＧＭ−ＭＶ培地（Clontics, CC3125）中、加湿した５％ ＣＯ２、９５％空気のインキュベーター中３７℃にて継代する（６回以上継代されたＨＵＶＥＣを捨てて、アッセイに供さない）。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を集め、血球計を用いてカウントし、タイプＩコラーゲンで被覆された９６ウェルプレート（Becton Dickinson, 354407）中の５％ ＦＢＳ（Hyclone, A1115-L）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ，Gibco BRL）を含有するＭ１９９培地（Gibco BRL, 12340-030）中に５０００個／ウェルとなるように撒く。３７℃で一晩インキュベーション後、培地を１００μｌの０．６％ ＤＭＳＯおよびゲンタマイシンならびに種々濃度の化合物を含むＭ１９９無血清培地に置換した。化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中で調製した１０ｍＭストック溶液から無血清Ｍ１９９培地で希釈する。３７℃で３０分インキュベーション後、細胞にゲンタマイシン、０．２％培養グレードのウシ血清アルブミン（BSA, Sigma A1993）および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ（R&D systems，293-VE）または０．６ｎｇ／ｍｌの塩基性ＦＧＦ（R&D systems，233-FB）を含有する１００μｌの無血清Ｍ１９９培地をフィードし、３７℃でさらに２４時間インキュベーションした。ブロモデオキシウリジン（無血清Ｍ１９９中１０μＭのＢｒｄＵ）を３７℃でさらに２４時間細胞にパルスした。製造者の指示に従ってＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Roche Molecular Biochemicals, 1647229）を用いて増殖中のＨＵＶＥＣ中へのＢｒｄＵの取り込みを分析する。マルチラベルカウンター（ARVO SX, Wallac）を用いて４５０ｎｍにおける光学密度を測定する。ブランク対照ウェルに対する細胞増殖の阻害パーゼントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および等式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ５０に等しい］を用いて、細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を内挿する。モル濃度のＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０１９７】
ＶＥＧＦＲ−３均一時間分解蛍光アッセイ（ＶＥＧＦＲ−３−ＨＴＲＦ）
該アッセイは、基質リン酸化アッセイにおいて血管内皮成長因子３（ＶＥＧＦＲ３）チロシンキナーゼ阻害活性を評価するものである。該アッセイは、ペプチド基質のチロシンリン酸化を阻害する小型有機化合物の能力を試験するものである。
【０１９８】
該基質リン酸化アッセイは、Ｓｆ．９昆虫細胞においてアミノ末端ＧＳＴ−タグ付加融合蛋白として発現されるＶＥＧＦＲ３触媒ドメインを用いる。ヒトＶＥＧＦＲ３の触媒ドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＭ００３８５２に基づく、ＡＡ残基番号８１９−１２９８）をＨｕｍａｎ Ｐｌａｃｅｎｔａ Ｍａｒａｔｈｏｎ Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（Clontech）によりクローン化する。ＰＣＲ産物を、Ｎ−末端ＧＳＴタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター中にサブクローン化する。得られるｐＦＢ／ＧＳＴ／ＶＥＧＦＲ３ｉｃｄベクターを用いて、蛋白発現のための組み換えバキュロウイルスを作成する。ＶＥＧＦＲ３触媒ドメイン翻訳配列は：
MSPILGYWKI  KGLVQPTRLL  LEYLEEKYEE  HLYERDEGDK  WRNKKFELGL 
EFPNLPYYID  GDVKLTQSMA  IIRYIADKHN  MLGGCPKERA  EISMLEGAVL  
DIRYGVSRIA  YSKDFETLKV  DFLSKLPEML  KMFEDRLCHK  TYLNGDHVTH  
PDFMLYDALD  VVLYMDPMCL  DAFPKLVCFK  KRIEAIPQID  KYLKSSKYIA  
WPLQGWQATF  GGGDHPPKSD  LLVPRGSPEF  KGLPGEVPLE  EQCEYLSYDA  
SQWEFPRERL  HLGRVLGYGA  FGKVVEASAF  GIHKGSSCDT  VAVKMLKEGA  
TASEQRALMS  ELKILIHIGN  HLNVVNLLGA  CTKPQGPLMV  IVEFCKYGNL  
SNFLRAKRDA  FSPCAEKSPE  QRGRFRAMVE  LARLDRRRPG  SSDRVLFARF  
SKTEGGARRA  SPDQEAEDLW  LSPLTMEDLV  CYSFQVARGM  EFLASRKCIH  
RDLAARNILL  SESDVVKICD  FGLARDIYKD  PDYVRKGSAR  LPLKWMAPES  
IFDKVYTTQS  DVWSFGVLLW  EIFSLGASPY  PGVQINEEFC  QRLRDGTRMR  
APELATPAIR  RIMLNCWSGD  PKARPAFSEL  VEILGDLLQG  RGLQEEEEVC  
MAPRSSQSSE  EGSFSQVSTM  ALHIAQADAE  DSPPSLQRHS  LAARYYNWVS  
FPGCLARGAE  TRGSSRMKTF  EEFPMTPTTY  KGSVDNQTDS  GMVLASEEFE  
QIESRHRQES  GFR
である。
【０１９９】
自己リン酸化により、ペプチド基質への添加前に酵素を完全に活性化させる。ＡＴＰおよびマグネシウムを含有するバッファー中でのプレインキュベーションを介する自己リン酸化によって活性化された酵素を用いて、該アッセイを行う。次いで、活性化された酵素を希釈し、滴定された化合物および基質ミックスに加える。
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５μＭ  ＡＴＰ、０．３ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するバッファー中において該酵素をインキュベートすることによって、２００ｎＭ ＶＥＧＦＲ３酵素を室温で４５分間活性化する。活性化後、ＶＥＧＦＲ３を２ｘ希釈バッファー：２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．６ｍＭ  ＤＴＴ中に１００倍希釈する。２０μＬの該希釈酵素ミックスを、アッセイプレート中の２０μＬの２ｘ基質ミックス（１５０μＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７２μＭビオチン化ペプチド）に加える。最終的なアッセイ条件は：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．３ｍＭ  ＤＴＴ、０．３６μＭビオチン化ペプチドおよび１ｎＭ  ＶＥＧＦＲ３酵素である。アッセイプレートを室温で１．５時間インキュベートした後、３０μＬの１００ｍＭ ＥＤＴＡをウェルに加えて酵素反応を停止させる。次いで、リン酸化した基質の検出のために、４０μＬ／ウェルのＨＴＲＦミックスをアッセイプレートに加える。最終的なアッセイ濃度は：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１５ｎＭストレプトアビジン標識したアロフィコシアニン(PerkinElmer)および１ｎＭユーロピウム標識した抗−ホスホチロシン抗体(PerkinElmer)である。アッセイプレートを開封したままにし、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  １４２０(PerkinElmer)においてカウントする。
【０２００】
用量応答についてのデータを、データ換算式１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯについて得られた平均抑制値であり、Ｃ２は０．１Ｍ ＥＤＴＡについて得られた平均抑制値である］を用いて計算された％抑制として化合物濃度に対してプロットする。データは、ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））［式中、Ｖｍａｘは上部の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］によって描かれる曲線に適合する。
【０２０１】
ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦキナーゼ阻害活性について、実施例の化合物を試験した。結果を表１に示す。
【０２０２】
【表１】
2006515828.tif 000006
＃＝ｐＩＣ５０＜５．０；
＋＝５．０−６．０のｐＩＣ５０；
＋＋＝６．０−７．０のｐＩＣ５０；
＋＋＋＝ｐＩＣ５０＞７．０；
ブランク＝試験されていない
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月1日(2005.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006515828000001.app
【国際調査報告】
2006515828.tif 000009
2006515828.tif 000010