(57)【要約】本発明の目的は、式（I）の化合物類、それらの医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体類、ジアステレオマー類及びラセミ体類、上記化合物類の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに疾病、例えば癌の制御又は予防への上記化合物類の使用である。2006515347.tif 000019
2006515347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2006515347.tif 000015
［式中、R1は、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル、-S(O)-アルキル、-S(O)2-アルキル、-N-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2は、水素又はハロゲンであり；あるいは
R1とR2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3は、水素であり；あるいはR1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成する場合、R3は、水素又はハロゲンであり；
R4は、水素又はアルキルであり；
Vは、-CH2-又は-C(O)-であり；
Wは、-CH2-又は直接結合であり；
Xは、-NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C (O)-, -C(O)NH-, -NHC (O)-, -S (O)2NH-, -CH=CH-, 又は -CH2-であり；
Yは、-(CH2)n-であり；そして
ｎは、１，２又は３である］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2、R3が、両者とも水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である、請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
[4-(4-[1,2, 3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
メチル- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
｛2- [2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1- イル-ブチル)-フェニル]-アミン ; 
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4- トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (3-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、ハロゲン、-O-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2が、ハロゲンであり；
R3が、水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
｛2- [2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2-[2- (3, 4-ジクロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール- 1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [2- (4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル)｝- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [(E)-2-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4-(4- [1,2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [(E)-2- (4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3が、水素又はハロゲンであり；
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
[2-(2-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
[2-(2-ベンゾ[1, 3] ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-メチル-[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1が、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2、R3が、両者とも水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [(E)-2- (4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2-[(E)-2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ;
である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、ハロゲン、-O-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2が、ハロゲンであり；
R3が、水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
R1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3が、水素又はハロゲンであり；
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
2- [(E)-2- (2, 2-ジフルオロ-ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ;
2- [ (E)-2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ;
である請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル、-S(O)-アルキル、-S(O)2-アルキル、-N-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2が、水素又はハロゲンであり；そして
R3が、水素であり；
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-又は-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-O-(CH2)3- ; -C(O)-(CH2)3- ; -S-(CH2)3- ; -S(O)2-(CH2)3- ; -S(O)-(CH2)3- ; -S (0)2-NH- (CH2)2- ; -NH-C(O)-(CH2) 2- ; -C(O)-NH- (CH2)2- ; -CH2-NH-(CH2)2- ; -CH=CH-(CH2)2- 又は-CH2-CH=CH-CH2-である ;
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
メチル- [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
｛2-[2- (4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミン ;
2-[2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド ;
2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド ;
2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル-[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド ;
[4- (4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブト-1-エニル)-フェニル]-｛2-[2- (4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
である請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3が、水素又はハロゲンであり； 
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-又は-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-O-(CH2)3- ; -C(O)-(CH2)3- ; -S-(CH2)3- ; -S(O)2-(CH2)3- ; -S(O)-(CH2)3- ; -S (0)2-NH- (CH2)2- ; -NH-C(O)-(CH2) 2- ; -C(O)-NH- (CH2)2- ; -CH2-NH-(CH2)2- ; -CH=CH-(CH2)2- 又は-CH2-CH=CH-CH2-である ;
請求項１記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
[4-(2-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (2- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]- ｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [(E)-2-(4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
である請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
式（I）の化合物の製造方法であって、
１．下記式（VI）：
【化２】
2006515347.tif 000016
［式中、W, X及びYは、請求項１に与えられる意味を有する］で表される化合物と、
1a)式（I）（式中、Vは-C(O)-であり、そしてR4は水素である）の化合物を得るために、下記式（VII ）：
【化３】
2006515347.tif 000017
［式中、R1, R2及びR3は請求項１に与えられる意味を有する］で表される化合物；又は
1b)式（I）（式中、Vは-CH2-であり、そしてR4は水素である）の化合物を得るために、
下記式（V）：
【化４】
2006515347.tif 000018
［式中、R1, R2及びR3は請求項１に与えられる意味を有する］で表される化合物とを反応せしめ；そして
２．所望には、1a）で得られる化合物を、さらに適切なハロゲン化アルキルと反応せしめ、そして1b)で得られる化合物を、さらに適切なアルデヒドと反応せしめ、式（I）（式中、R4はアルキルである）で表されるその対応する化合物を得；
３．1a)、1b）又は2．から得られる式（I）の化合物を、その反応混合物から単離し；そして
４．所望には、医薬的に許容できる塩に転換する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１８】
請求項１〜16のいずれか１項記載の１又は複数の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
腫瘍増殖の阻害のための請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌の処理のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
腫瘍増殖の阻害のための対応する薬剤の製造のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アニリン誘導体類、それらの製造方法、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（PIK）は、細胞増殖及び分化の調節に関与する種々のタンパク質におけるチロシン残基のリン酸化を触媒する（Wilks など., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A. C. , and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401）。そのようなPTKは、受容体チロシンキナーゼ（例えば、EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr）、及び非受容体チロシンキナーゼ（例えば、src, lck）に分離され得る。多くの腫瘍遺伝子は、細胞形質転換を引起すことができる異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている（Yarden, Y. , and Ullrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen など., Ann. Reports in Med. Chem. , 1989, Chpt. 13）。また、正常プロト−腫瘍遺伝子チロソンキナーゼの過剰発現が増殖障害をもたらすことができる。
【０００３】
HER−ファミリー様HER−２及びEGFR（HER−１）の受容体チロシンキナーゼは、通常のヒト癌、例えば乳癌、胃腸癌、例えば結腸、直腸又は胃癌、白血病、及び卵巣、気管支及び膵臓癌において時折異常に発現されることが知られている。高レベルのそれらの受容体は、不良な予後、及び処理に対する応答と相互関係する（Wright, C. , など. , Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121）。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼのインヒビターが哺乳類癌細胞の増殖の選択的インヒビターとして有用であることは認識されている。従って、いくつかの小分子化合物及びモノクローナル抗体が種々のタイプの癌の処理のための臨床試験に存在する（Baselga, J. , and Hammond,L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Sliwkowski など., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17）。
【０００５】
いくつかの置換されたアニリンが当業界において知られている。WO 98/03505号、EP 1270571号 及び WO01/77107号は、チロシンキナーゼインヒビターとしての関連する複素環式化合物を開示する。
しかしながら、少数のみを命名するために、改良された治療性質、例えば改良された活性、溶解性、耐性、選択性又は安定性を有する新規化合物についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
2006515347.tif 000003
【０００７】
［式中、R1は、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル、-S(O)-アルキル、-S(O)2-アルキル、-N-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2は、水素又はハロゲンであり；あるいは
R1とR2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3は、水素であり；あるいはR1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成する場合、R3は、水素又はハロゲンであり；
R4は、水素又はアルキルであり；
Vは、-CH2-又は-C(O)-であり；
Wは、-CH2-又は直接結合であり；
Xは、-NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C (O)-, -C(O)NH-, -NHC (O)-, -S (O)2NH-, -CH=CH-, 又は -CH2-であり；
Yは、-(CH2)n-であり；そして
ｎは、１，２又は３である］
で表される新規化合物、及び医薬的に許容できるその塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、HER−シグナル化経路のインヒビターとしての活性を示し、そして従って、抗−増殖活性を有する。本発明の目的は、式（I）の化合物類及び医薬的に許容できるそれらの塩、鏡像異性体形、ジアステレオマー及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む薬剤、及びそれらの製造、並びに疾病、特に上記のような疾病及び障害の制御又は予防、又は対応する薬剤の製造への上記化合物の使用である。
【０００９】
本明細書において使用される場合、用語“アルキル”とは、１〜４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。前記アルキル基は、任意には、１又はいくつかのハロゲン原子、好ましくは弗素により置換される。ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル及び同様のものが例である。
用語“ハロゲン”とは、本明細書において使用される場合、弗素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくは弗素を示す。
【００１０】
“５又は６員の複素環式環”とは、本明細書において使用される場合、１又は２個の原子がS, N又はO, 好ましくはN又はOから選択されたヘテロ原子により置換され、そして可能な場合、残りの炭素原子が任意には、ハロゲン、好ましくは弗素により、１度又は数度、置換されている、５又は６環原子を有する単環式の飽和又は不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、前記“５又は６員の複素環式環”は、それらが結合されるフェニル環の２個の隣接する炭素原子上に位置するR1及びR2により形成される。それが結合されるフェニル環を包含する、“５又は６員の複素環式環”の例は、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、1H−ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ［１，４］オキサジン及び同様のものである。
【００１１】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００１２】
塩基付加塩は、アンモニア、カリウム、ナトリウム及び四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、当業者に良く知られている技法である。それらは、例えば、Ansel, H.,など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, pp. 196 and 1456-1457に記載される。
【００１３】
R1における好ましい置換基は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルフェニル、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルである。
基-W-X-Y-についての好ましい例は、次のものである：
-(CH2)4- ; -O-(CH2)3- ; -C (O)-(CH2)3- ;-S-(CH2)3- ; -S(O)2-(CH2)3- ; -S (O)-(CH2) 3- ; -S(O)2-NH-(CH2)2- ; -NH-C(O)-(CH2)2- ; -C(O)-NH-(CH2)2- ; -CH2-NH-(CH2)2- -CH=CH-CH2- ; -CH=CH-(CH2)2- ;又は-CH2-CH=CH-CH2-。
【００１４】
本発明の態様は、
R1が、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2、R3が、両者とも水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
【００１５】
そのような化合物は、例えば下記のものである：
[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
[4-(4-[1,2, 3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
メチル- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
｛2- [2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1- イル-ブチル)-フェニル]-アミン ; 
【００１６】
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4- トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (3-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、
R1が、ハロゲン、-O-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2が、ハロゲンであり；
R3が、水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば下記のものである：
【００１８】
｛2- [2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2-[2- (3, 4-ジクロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール- 1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [2- (4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル)｝- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [(E)-2-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4-(4- [1,2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [(E)-2- (4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン。
【００１９】
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3が、水素又はハロゲンであり； 
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；
式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
そのような化合物は、例えば下記のものである：
【００２０】
[2-(2-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ;
｛2- [2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン ; 
[2-(2-ベンゾ[1, 3] ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-メチル-[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン。
【００２１】
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2、R3が、両者とも水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
【００２２】
そのような化合物は、例えば下記のものである：
2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [(E)-2- (4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2-[(E)-2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド。
【００２３】
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、ハロゲン、-O-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2が、ハロゲンであり；
R3が、水素であり；そして
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
【００２４】
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3が、水素又はハロゲンであり； 
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-(CH2)4-である；式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
【００２５】
そのような化合物は、例えば下記のものである：
2- [(E)-2- (2, 2-ジフルオロ-ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド ; 
2- [ (E)-2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1が、ハロゲン、-O-アルキル、-S-アルキル、-S(O)-アルキル、-S(O)2-アルキル、-N-アルキル又はアルキルであり、すべてのアルキル基は任意には、ハロゲンにより１度又は数度、置換されていてもよく；そして
R2が、水素又はハロゲンであり；そして
R3が、水素であり；
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-又は-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-O-(CH2)3- ; -C(O)-(CH2)3- ; -S-(CH2)3- ; -S(O)2-(CH2)3- ; -S(O)-(CH2)3- ; -S (0)2-NH- (CH2)2- ; -NH-C(O)-(CH2) 2- ; -C(O)-NH- (CH2)2- ; -CH2-NH-(CH2)2- ; -CH=CH-(CH2)2- 又は-CH2-CH=CH-CH2-である；
式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
【００２７】
そのような化合物は、例えば下記のものである：
[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
メチル- [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ; 
[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
｛2-[2- (4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミン ; 
2-[2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド ; 
2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド ; 
2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル-[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド ; 
[4- (4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブト-1-エニル)-フェニル]-｛2-[2- (4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン。
【００２８】
本発明のさらにもう１つの態様は、
R1とR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５又は６員の複素環式環を形成し；そして
R3が、水素又はハロゲンであり； 
R4が、水素又はメチルであり；
Vが、-CH2-又は-C(O)-であり；そして
-W-X-Y-が、-O-(CH2)3- ; -C(O)-(CH2)3- ; -S-(CH2)3- ; -S(O)2-(CH2)3- ; -S(O)-(CH2)3- ; -S (0)2-NH- (CH2)2- ; -NH-C(O)-(CH2) 2- ; -C(O)-NH- (CH2)2- ; -CH2-NH-(CH2)2- ; -CH=CH-(CH2)2- 又は-CH2-CH=CH-CH2-である；
式（I）の化合物；及び医薬的に許容できるその塩である。
【００２９】
そのような化合物は、例えば下記のものである：
[4-(2-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (2- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]- ｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン ;
[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [(E)-2-(4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン。
【００３０】
本発明のさらにもう１つの態様は、式（I）の化合物の製造方法であり、ここで
１．下記式（VI）：
【化２】
2006515347.tif 000004
【００３１】
［式中、W, X及びYは、上記に与えられる意味を有する］で表される化合物と、
1a)式（I）（式中、Vは-C(O)-であり、そしてR4は水素である）の化合物を得るために、下記式（VII ）：
【００３２】
【化３】
2006515347.tif 000005
【００３３】
［式中、R1, R2及びR3は上記に与えられる意味を有する］で表される化合物；又は
1b)式（I）（式中、Vは-CH2-であり、そしてR4は水素である）の化合物を得るために、
下記式（V）：
【００３４】
【化４】
2006515347.tif 000006
【００３５】
［式中、R1, R2及びR3は上記に与えられる意味を有する］で表される化合物とを反応せしめ；そして
２．所望には、1a）で得られる化合物を、さらに適切なハロゲン化アルキルと反応せしめ、そして1b)で得られる化合物を、さらに適切なアルデヒドと反応せしめ、式（I）（式中、R4はアルキルである）で表されるその対応する化合物を得；
３．1a)、1b）又は2．から得られる式（I）の化合物を、その反応混合物から単離し；そして
４．所望には、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る。
【００３６】
一般式（I）のアニリン誘導体又は医薬的に許容できるその塩は、当業者により、化学的に関連する化合物の調製のために適用できることが知られているいずれかの方法により調製され得る。そのような方法は、式（I）のアニリン誘導体又は医薬的に許容できるその塩を調製するために使用される場合、本発明の追加の特徴として提供され、そして次のスキーム１及び２により示され、ここで特にことわらない限り、R1, R2, R3及びR4は前記に与えられる意味を有する。必要な出発材料は、有機化学の標準方法により得られる。そのような出発材料の調製は、付随する非制限的内に記載される。他方では、必要な出発材料は、有機化学者に知られているそれらの方法に類似する方法により得られる。
【００３７】
式（I）の化合物の製造は、式（I）の“V”の性質に従って変化する。“V”がCH2である本発明の化合物は、スキーム１に従って調製され、そして（Ia）と命名される。スキーム１におけるアルデヒドR4’CHOにおける置換基R4’は、R4の意味、従って水素又はアルキルに意味を有する。しかしながら、異なった命名法は、R4’が、式（Ia）の化合物のR4における１つの炭素原子がR4’−CHOのカルボニル基からであるので、R4に関して１つの炭素原子を常に欠いていることを示す。
【００３８】
【化５】
2006515347.tif 000007
【００３９】
式（Ia）の化合物の合成のための好ましい方法は、式（II）のその対応するベンズアルデヒドから出発する。反応順序（スキーム１）の段階１は、マロン酸とのKnoevenagel縮合及び付随する脱カルボキシル化であり、式（III ）のアクリル酸誘導体を生成する。この反応は典型的には、溶媒、例えばピリジン、N−メチルピロリジン、アセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物において、140℃までの温度で又は還流下で行われる。典型的には、使用される塩基は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００４０】
スキーム１の段階２においては、得られる式（III ）の化合物が、当業者に良く知られている方法を用いて、例えば溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物において、−30℃〜40℃の温度で塩化オキサリルにより、前記式（III ）の化合物におけるカルボン酸を活性化することにより、式（IV）のそれらの対応するアミドに転換される。水性アンモニアの添加が、式（IV）のアミドを生成する。
【００４１】
スキーム１の段階３においては、式（V）の塩化物が、通常知られている方法を用いて合成される。式（IV）のアミド及び１，３−ジクロロアセトンが縮合/脱水にゆだねられ、式（V）の化合物が得られる。この種類の反応のための典型的な溶媒は、トルエン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望には、反応は、溶媒フリー条件下で行われ得る。反応温度は、50℃〜150℃である。
【００４２】
スキーム１の段階４においては、式（Ia）のアニリン誘導体が、当業者に良く知られている反応により、例えば段階４の反応ａ）に従って式（V）の化合物による式（VI）のアニリンのアルキル化により得られる。典型的には、アルキル化は、溶媒、例えばN, N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール及びイソプロパノールにおいて行われる。この反応のための典型的な塩基は、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミノである。反応温度は、50℃〜150℃であり得る。合成が反応ａ）の後、停止される場合、R4が水素である（Ia）の誘導体が得られる。
【００４３】
反応ｂ）がａ）に続いて行われる場合、R4アルキルである式（Ia）のアミノが、当業者に良く知られている反応、例えば段階４におけるａ）から得られた第二アミンの還元性アミノ化（但し、それだけには限定されない）を用いて得られる。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド、メタノール又はエタノール及び20℃〜150℃の温度で典型的には達成される、アルデヒドによる縮合を表す。典型的には使用される還元剤は、例えばシアノ硼水素化ナトリウム（NaCNBH3）、硼水素化ナトリウム（NABH4）又は水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）である。
【００４４】
Vが-C(O)-である式（I）の誘導体の合成のための好ましい方法は、スキーム２に記載される。Vが-C(O)-である式（I）の誘導体は、スキーム２において、Ibと命名される。スキーム２における置換基R4’’は、水素を包含しないR4の意味を有し、従ってR4’’は前記に定義されるようなアルキルである。
【００４５】
【化６】
2006515347.tif 000008
【００４６】
出発材料は、R1、R2及びR3が前記に与えられる意味を有する式（II）のその反応するベンズアルデヒドである。スキーム２における反応順序の段階１は、マロン酸とのKnoevenagel縮合及び付随する脱カルボキシル化であり、式（III ）のアクリル酸誘導体を生成する。この反応は典型的には、溶媒、例えばピリジン、N−メチルピロリジン、アセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物において、140℃までの温度で又は還流下で行われる。典型的には、使用される塩基は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００４７】
スキーム２の段階２においては、式（III ）のアクリル酸が、当業者に良く知られている方法を用いて、例えば溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物において、−30℃〜40℃の温度で塩化オキサリルにより、前記式（III ）の化合物におけるカルボン酸を活性化することにより、式（IV）のそれらの対応するアミドに転換される。水性アンモニアの添加が、式（IV）のアミドを生成する。
【００４８】
スキーム２における段階３においては、式（VII ）のカルボン酸が得られる。この反応は典型的には、溶媒、例えばTHF、アセトニトリル、メタノール又はエタノール下で20℃〜150℃の温度又は還流下で行われる、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エステルとの式（IV）のアミドの反応により出発して、３段階方法で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）、炭酸カリウム（K2CO3）、水素化ナトリウム（NaOH）及び水酸化カリウム（KOH）である。第２段階においては、環化が、溶媒、例えばTHF、アセトニトリル、メタノール又はエタノール中、無水トリフルオロ酢酸の存在下で、O℃〜150℃の温度で達成される。第３段階においては、その得られるエステルの加水分解が、当業者に関して標準の方法により達成される。典型的には、使用される塩基は、例えば0℃〜150℃の温度での溶媒、例えば水、THF、メタノール、エタノール又はそれらの混合物中、NaOH、KOH、水酸化リチウム（LiOH）であり、式（VII ）のカルボン酸を生成する。
【００４９】
スキーム２の段階４においては、得られる式（VII ）のカルボン酸が、当業者に関して標準の方法を用いて、例えば溶媒、例えばTHF、ジクロロメタン、N, N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、EDCI、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）又は塩化オキサリルにより、−30℃〜40℃の温度で、式（VII ）の化合物におけるカルボキシル基を活性化することにより、式（IV）のアニリンと反応せしめられ、Vが−C(O)−であり、そしてR4が水素である式（Ib）の誘導体が得られる（反応ａ）、段階４）。
【００５０】
合成が段階４において反応ｂ）により進行される場合、R4がアルキルである式（Ib）の化合物が得られる。アミドのアルキル化は典型的には、ハロゲン化アルキル、例えば“Hal”がハロゲン原子、好ましくはヨウ素又は臭素であり、そしてR4’’が上記で定義された通りである、式R4’’−Halのハロゲン化アルキルにより達成される。この反応は、塩基、例えばNaOH、KOH、トリエチルアミン（NEt3）又は水素化ナトリウム（NaH）の存在下で、及び溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、N, N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物において、0℃〜150℃の温度で行われる。
【００５１】
本発明のさらにもう１つの態様は、下記式（Ic）：
【化７】
2006515347.tif 000009
【００５２】
［式中、R1, R2及びR3は、上記に与えられた意味を有し；そして
Wは、−CH2−又は直接結合であり；
Xは、-NH-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, -CONH-, -NHCO- , -SO2NH-, -CH=CH-であり；
Yは、−（CH2）n−であり；
ｎは、１，２又は３である］
で表される化合物類、及び医薬的に許容できるそれらの塩である。
【００５３】
一般式（Ic）の誘導体、及びその対応する出発材料は、スキーム１に記載されるそれらの反応に類似する反応により調製され得る。スキーム１の段階４における式（VI）の化合物の代わりに式（VII ）の化合物を用いて、式（Ic）の化合物を得るために必要である、スキーム１に記載される反応のそのような変性は、当業者の範囲内である。工程は、式（Ic）の誘導体又は医薬的に許容できるその塩を調製するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供される。式（Ic）の化合物を得るための１つの好ましい方法は、
【００５４】
（ａ）式（Ic）のそれぞれの化合物を得るために、下記式（VIII）：
【化８】
2006515347.tif 000010
【００５５】
［式中、Wは、−CH2−；又は直接結合であり；
Xは、-NH-, -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2NH-, -CH=CH-であり; Y is -(CH2)n-であり；
Yは、−(CH2)n−であり；そして
ｎは、１，２又は３である］で表される化合物と、下記式（V）：
【００５６】
【化９】
2006515347.tif 000011
【００５７】
［式中、R1、R2及びR3は前記に与えられる意味を有する］で表される化合物とを反応せしめ；
（ｂ）式（Ic）の前記化合物を、前記反応混合物から単離し；そして
（ｃ）所望には、−W−X−Y−における基−S−を、基−SO−又はSO2−に酸化し；そして
（ｄ）所望には、ａ）〜ｃ）から得られる化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る。
【００５８】
式（V）の化合物の合成は、スキーム１の段階１〜３及び前述の付随する説明に記載される。次に、式（Ic）のオキサゾール誘導体は、当業者に良く知られている反応により、例えば式（VIII）（式中、−W−X−Y−は前に与えられた意味を有する）の式（V）の化合物によるアルキル化により得られる。典型的には、アルキル化は、溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール及びN, N−ジメチルホルムアミド中、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの存在下で行われる。この反応のための典型的な塩基は、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃である。
【００５９】
式（I）又は（Ic）の化合物は、１又はいくつかのキラル中心を含み、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばD-又はL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。他方では、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルHPLC−相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
【００６０】
式（I）又は（Ic）の化合物類及び医薬的に許容できるそれらの塩は、価値ある薬理学的性質を有する。前記化合物は、HER−シグナル化経路を阻害し、そして抗−増殖活性を示すことが見出されている。結果的には、本発明の化合物は、HER−ファミリー、例えばHER−２及びEGFR（HER−１）の受容体チロシンキナーゼの既知過剰発現を有する疾病の治療及び/又は予防においては、特に上記に言及された疾病の治療及び/又は予防において有用である。HER−シグナル化経路インヒビターとしての本発明の化合物の活性は、次の生物学的アッセイにより示される：
【００６１】
アッセイの記載：
HCT116細胞（ヒト結腸癌細胞系）を、RPMI1640、2.5％FCS、2mMのグルタミン、100μg/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンにおいて培養した。アッセイのために、細胞を384ウェルプレートに、1000個の細胞/ウェルで同じ培地に接種した。
【００６２】
次の日、化合物（DMSOに溶解された；10mM）を、3μM〜0.15nMの範囲の種々の濃度で添加した。５日後、MTTアッセイを、製造業者（細胞増殖キットI, MTT, Roche Molecular Biochemicalsからの）の説明書に従って行った。手短には、MTTラベリング試薬を添加し、0.5mg/mlの最終濃度にし、そして37℃、5％CO2下で４時間インキュベートした。このインキュベーション時間の間、紫色のホルマザン結晶が形成される。溶解溶液（0.02MのHCl中、20％SDS）の添加の後、プレートを37℃、5％CO2下で一晩インキュベートした。注意した混合の後、プレートを、550nmで、Victor2（走査用マルチウェル分光計、Wallac）により測定した。
【００６３】
細胞数の低下は、サンプルにおける合計の代謝活性の低下をもたらす。この低下は、紫色のホルマザン結晶の溶解に起因する紫色の量に直接的に相互関係する。
材料：
−384ウェルプレート（Greiner）のウェル当たり1000個のHCT116細胞（60μl）
−培地：RPMI1640、2.5％FCS、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン
−37℃で１日のインキュベーション。
誘発：
−DMSOによる化合物の希釈：3μlの10mMの化合物＋27μlのDMSO、１：３での希釈
−29μlの培地に２μlの化合物希釈剤を添加する
−試験プレートにおける60μlの培地への10μlの化合物希釈溶液の添加は、ウェル当たり0.3％のDMSOをもたらす
−37℃、5％CO2下で120時間（5日）インキュベートする。
分析：
−７μlのMTT（5mg、5ml/ウェル）の添加、37℃で４時間のインキュベーション
−ウェル当たり30μlの溶解緩衝液（20％SDS、0.04NのHCl）の添加
−37℃で一晩のインキュベーション
【００６４】
測定：
550nmでのVictor2（走査マルチウェル分光計、Wallac）
IC50の決定を、XL−fitを用いて行った。
結果：
【００６５】
【表１】
2006515347.tif 000012
【００６６】
腫瘍阻害に対するインビボアッセイ：
一次腫瘍を生成するために、NSCLC (例えばQG56, A549, Calu-3)細胞（100μlの体積中、4-5.0×106個）を、1mlの注射器及び26Gの針を用いて、雌SCIDベージュ又はBALB/cヌードマウスの左側腹部中に皮下注射する。腫瘍細胞は、NCIから得られ、そして細胞銀行に寄託されていた。細胞を融解し、そして実験に使用の前、インビトロで拡張した。マウスを、細胞注入の後14−21目、処理グループに割り当てる。グループ分けのために（ｎ＝10−15匹のマウス/グループ）、動物をランダム化し、グループ当たり約100−150mm3の類似する平均一次腫瘍体積を得る。
【００６７】
試験化合物を、実際の体重に基づいて10ml/kgの投与体積を伴って、7.5％ゼラチン、0.22％NaCl中、懸濁液として１日当たり１度、経口投与する。処理をステージングの後１日目で開始し、そして研究の最終日の20−50日目まで行う。皮下一次腫瘍を、電気カリパスを用いて、ランダム化の前に開始して、２つの寸法（長さ及び幅）で、週当たり２度、測定する。一次腫瘍の体積を、式：V［mm3］＝（長さ［mm］×幅［mm］）/２を用いて計算する。さらに、動物の体重を、毎週、少なくとも２度、記録する。最後に研究の最後で、腫瘍を拡張し、そして計量する。
【００６８】
本発明の化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩は、例えば医薬組成物の形で薬剤として使用され得る。医薬組成物は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形で非経口的にもたらされ得る。
【００６９】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液の生成のための適切な担体は、シロップ、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、及び同様のものである。
【００７０】
さらに、医薬組成物は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質も含むことができる。
【００７１】
好ましい医薬組成物は次のものを含んで成る：
【表２】
2006515347.tif 000013
【００７２】
製造方法：
１．品目１，２，３及び４を混合し、そして精製された水と共に粒状化する。
２．50℃で前記粒質物を乾燥する。
３．前記粒質物を、適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を添加し、そして３分間、混合し；適切なプレス上で圧縮する。
【００７３】
【表３】
2006515347.tif 000014
【００７４】
製造方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて30分間、混合する。
２．品目４及び５を添加し、そして3分間、混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【００７５】
ｃ）微小懸濁液：
１．注文製作された管GL25、4cmにおいて4.0gのガラスビーズを計量する（管の半分をビーズにより満たす）。
２．50mgの化合物を添加し、ヘラにより分散し、そしてかき混ぜる。
３．2mlのゼラチン溶液（ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、そしてかき混ぜる。
４．キャップし、そして光の保護のためにアルミ箔によりラップする。
５．ミルのためのバランスウェイトを用意する。
６．Retschミルにおいて４時間、20/秒で微粉砕する（ある物質に関しては、30/秒で24時間まで）。
【００７６】
７．400gで２分間の遠心分離により溶液体バイアルに連結される、フィルターホルダー上の二層のフィルター（100μm）によるビーズからの懸濁液を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終体積に達するか、又は抽出物が透明になるまで、小体積（ここにおいては、1ml段階）による洗浄を反復する。
10．ゼラチンにより最終体積まで満たし、そして均質化する。
上記調製は、１〜10μmの粒子サイズを有する式Iの化合物の微小懸濁液を生成する。その懸濁液は、経口投与のために適切であり、そして上記インビボアッセイに使用され得る。
【００７７】
式（I）又は（Ic）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び治療的不活性のキャリヤーを含む薬剤はまた、本発明の目的であり、それらの生成方法は、１または複数の式（I）又は（Ic）の化合物及び/又は医薬的に許容できる塩、及び所望には、１又は複数の他の治療的に価値ある物質を、１又は複数の治療的不活性のキャリヤーと共に、生薬投与形にすることを含んで成る。
【００７８】
本発明によれば、式（I）又は（Ic）の化合物及び医薬的に許容できるそれらの塩は、疾病の制御又は予防において有用である。それらのHER−シグナル化経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づいて、前記化合物は、ヒト又は動物における疾病、例えば癌の処理のために、及び対応する薬剤の生成のために有用である。その用量は、種々の因子、たとえば投与の態様、種、年齢及び/又は健康の個人の状態に混合する。
次の例は、本発明の理解を助けるために提供されるが、本発明の範囲を制限するものではない。修飾が本発明の範囲内で行われ得ることが理解される。
【実施例】
【００７９】
実験方法：
A：出発材料：
１−［４−（４−ニトロ-フェニル）−ブチル］−1H−［１，２，３］トリアゾールの調製：
酢酸エチル（200ml）中、ｐ−ニトロフェニルブタノール（5g、25.61mモル）の溶液を、0℃で塩化メタンスルホニル（3.52g、30.73mモル）により処理する。得られる懸濁液を、この温度で30分間、及び室温で１時間、攪拌する。その混合物を氷水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥する。得られる油状残渣を冷却に基づいて結晶化し、7.62gの黄色の固形物を得る。
【００８０】
２−メチル−２−ブタノール（100ml）中、メシレート（6.53g、23.9mモル）の懸濁液に、1H−１，２，３−トリアゾール（2.46g、35.6mモル）、KI（0.392g、23.6mモル）及びNaOH（1.44g、36mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で３時間、攪拌する。溶媒の蒸発の後、その混合物をトルエン（150ml）に取り、そして水により洗浄する。トルエン層を蒸発乾燥し、そして残渣を酢酸エチル/イソプロピルエーテル（2/1、15ml）に溶解し、続いてメタンスルホン酸（0.3g）を添加する。室温で１時間の攪拌の後、得られる沈殿物を濾過し、酢酸エチル/イソブチルエーテル（１：１）により洗浄し、そして乾燥し、１−［４−（４−ニトロフェニル）−ブチル］−1H−［１，２，３］トリアゾールメタンスルホンを、無色の固形物として得、これを、さらに精製しながら使用する。収量：3.5g（55.5％）。
MS:M = 246.2 (API+) 
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) : 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.79 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s,1H), 8.25 (s,1H), 9.54 (br, 1H)。
【００８１】
４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミンの調製：
１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−1H−［１，２，３］トリアゾール（2.89g、11.74mモル）を、木炭上パラジウム（10％、0.5g）の存在下でメタノール/THF（１：１、50ml）の混合物において５時間、水素化する。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミンを、黄色のガム状物として得る。収量：2.03g（80％）。
MS:M = 217.3 (API+) 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.63 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.38 (t,J = 7. 0 Hz, 2 H), 7.15 (d,J = 8. 3 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8. 3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。
【００８２】
１−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ニトロ−ベンゼンの調製：
N−ニトロフェニル（69.56g、0.5モル）、炭酸カリウム（138.21g、１モル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（236.16g、1.5m）を、メチルエチルケトン（800ml）において24時間、還流する。濾過の後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（1000ml）に溶解し、そしてNaOH（1M, 1150ml）及び水（２×200ml）により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での濃縮により、１−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ニトロ−ベンゼンを、黄色の液体として得る。収量：798（73％）。
lH-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO) : 2.23 (m, 2 H), 3.82 (t,J = 6. 5 Hz, 2H), 4.26 (t,J= 6. 0 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 8. 3 Hz, 2H), 8.21 (d,J = 8. 4 Hz, 2H)。
【００８３】
１−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−1H−［１，２，３］トリアゾールの調製：
１−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（7g、32.5mモル）を、２−メチル−２−ブタノール（35ml）に溶解し、続いて1H−１，２，３−トリアゾール（3.43g、48.7mモル）、ヨウ化カリウム（0.54g、3.25mモル）及び水酸化ナトリウム（1.95g、48.7モル）を添加する。混合物を120℃で20時間、攪拌し、蒸発乾燥し、そしてトルエンに懸濁する。水による洗浄、硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での濃縮により、粗生成物を得、これをエーテルにより洗浄し、１−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−1H−［１，２，３］トリアゾールを、無職の固形物として得る。収量：6g（75％）。
MS: M = 249.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 2.48 (m, 2H), 4.07 (t,J = 5.77 Hz, 2H), 4.64 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.20 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。
【００８４】
４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミンの調製：
１−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−1H−［１，２，３］トリアゾール（2.87g、11.6mモル）を、THF（40ml）に溶解し、そして木炭上パラジウム（10％、500mg）の存在下で2.5時間、水素化する。濾過及び真空下での濃縮の後、４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミノを、ジエチルエーテルにより沈殿されるオレンジ色の油状物として単離する。収量：2.48（98％）。
MS: M = 219.2 (API+) 
1H-NMR (400 MHz, [D6] -DMSO) : 2.20 (m, 2H), 3.80(t, J = 6. 1 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 4.67 (br, 2H,NH2), 6.50 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.64 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (s,1H), 8.14 (s, 1H)。
【００８５】
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
THF（90ml）中、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（5.0g、23.2mモル）及びNaHCO3（7.80g、92.9mモル）の懸濁液に、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（5.53g、25.6mモル）を、アルゴン雰囲気下で添加する。その混合物を、もう１つの部分の３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（5.53g、25.6mモル）が添加される場合、15時間、加熱還流し、そして攪拌を５時間、続ける。室温に冷却した後、その混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして得られる残渣をTHF(20ml)に懸濁する。O℃で、無水トリフルオロ酢酸（16.3g、77.9mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で16時間、攪拌する。
【００８６】
その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、水性層を酢酸エチル（２×200ml）により抽出し、そして組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン４：１）により精製し、２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、無色の固形物として得る。収量：5.84g（81％）。
MS: M = 312.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO) : 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.31 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 16. 5 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 8. 2 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H)。
【００８７】
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の調製：
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（1.64g、5.2mモル）を、THF（20ml）に溶解し、水性水酸化ナトリウム（１N, 10.5ml、10.5mモル）により処理し、そして還流温度で１時間、攪拌する。冷却の後、水を添加し、そしてその混合物を水性HCl（3N）により酸性化する。混合物を、酢酸エチル（３×50ml）により抽出し、抽出物をブライン（50ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸を、無職の固形物として得る。収量：1.36g（92％）。
lH-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO) : 7.37(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 16. 5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8. 2 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H)。
【００８８】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
5.00g（3.80ml、26.3mモル）の４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド、3.10g（30.0mモル）のマロン酸、0.26g（3.0mモル）のピペリジン及び15.0mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素発生が止まるまで（３時間）、還流温度で維持した。室温への冷却の後、その反応混合物を、50gの氷及び15mlの6NのHCl上に注いだ、沈殿物を単離し、水により洗浄し、そして乾燥した。収量：5.20g（85％）の３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.57 (d, 1H, 2-H), 7.40 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.62 (d, 1H, 3-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.5 (br, 1H, COOH)。
【００８９】
30.0mlテトラヒドロフラン及び0.3mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、4.90g（21.1mモル）の３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中、2.70ml（32.0mモル）の塩化オキサリルの溶液を、０℃で10分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で２時間、続けた。得られる溶液を０〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分以内に、25％アンモニア水溶液75mlに添加した。30分間の攪拌の後、沈殿されたアミドを集め、水により洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、4.48g（92％）の３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミドを得た。
MS: M = 232. 2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.63 (d,1H, 2-H), 7.16 (br, 1H, NH), 7.42 (d, 2H,3'-/5'-H), 7.45 (d, 1H, 3-H), 7.58 (br,1H, NH), 7.70 (d, 2H, 2'-/6'-H)。
【００９０】
4.28g（18.5mモル）の３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、2.80g（22.2mモル）のジクロロアセトン及び30.0mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの使用による水の連続した除去を伴って、還流室温で16時間、維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン/酢酸エチル20：１）により精製した。生成物を含むすべての画分を、10mlの体積に濃縮し、そして結晶化された材料を、濾過により単離し、冷ヘプタンにより洗浄し、そして乾燥した。1.75（31％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
MS: M = 304.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 4.71 (s, 2H,CH2CI), 7.21 (d, 1H, =CH), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.58 (d,1H, =CH), 7.87 (d, 2H, Ar-H), 8.19 (s, 1H, オキサゾール)。
【００９１】
４−クロロメチル−２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
10.0g（7.68ml、58.1mモル）の４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド、6.65g（63.9mモル）のマロン酸、0.21g（2.5mモル）のピペリジン及び50mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素発生が止まるまで（３時間）、還流温度で維持した。室温への冷却の後、その反応混合物を、200gの氷及び100mlの6NのHCl上に注いだ、沈殿物を単離し、水により洗浄し、そして乾燥した。収量：8.8g（85％）の３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.51 (d, 1H, 2-H), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.32 (t, 1H, OCHF2), 7.59 (d, 1H, 3-H), 7.77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.4 (br, 1H, COOH)。
【００９２】
60.0mlテトラヒドロフラン及び0.6mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、8.70g（40.6mモル）の３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、10.0mlのテトラヒドロフラン中、5.14ml（60.9mモル）の塩化オキサリルの溶液を、０℃で10分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で２時間、続けた。得られる溶液を０〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分以内に、25％アンモニア水溶液150mlに添加した。分離用油を集め、そして30分間、水と共に30分の攪拌した。沈殿されたアミドを集め、水により洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、4.7g（54％）の３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミドを得た。
MS: M= 214.2 (API+)
1H- NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.57 (d, 1H, 2-H), 7.10 (br, 1H, NH), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.29 (t,1H,CHF2), 7.45 (d,1H, 3-H), 7.53 (br, 1H, NH), 7.63 (d, 2H, 2'-/6'-H)。
【００９３】
4.50g（21.1mモル）の３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、3.20g（25.2mモル）のジクロロアセトン及び45.0mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの使用による水の連続した除去を伴って、還流室温で16時間、維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣をジエチルエーテルと共に攪拌し、沈殿物（いくらかの残存する出発材料）を吸引し、そして濾液を蒸発乾燥した。残渣をヘプタンにより３度、抽出し、ヘプタン画分を蒸発し、そして残渣を真空下で乾燥した。1.0g（16％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
MS: M = 286.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 4.70 (s, 2H,CH2CI, 7.14 (d,1H, =CH), 7.22 (d, 2H, Ar-H), 7.31 (t,1H, OCHF2), 7.54 (d, 1H, =CH), 7.80 (d, 2H, Ar-H), 8.17 (s,1H, オキサゾール)。
【００９４】
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビニル）−４−クロロメチル−オキサゾールの調製：
300mlのテトラヒドロフラン及び0.3mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、50.0g（260mモル）の２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリルリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中、44.5ml（350mモル）の塩化オキサリルの溶液を、０℃で45分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で２時間、続けた。得られる溶液を０〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分以内に、25％アンモニア水溶液750mlに添加した。30分間の攪拌の後、沈殿されたアミドを集め、水により洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、49.5g（99％）の３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリルアミドを得た。
MS: M = 192.2 (API+) 
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ6.06 (s, 2H, OCH20), 6.45 (d, 1H, 2-H), 6.94 (d, 1H, 7'-H), 7.02 (br, 1H, NH), 7.05 (d, 1H, 6'-H), 7.14 (s, 1H, 4'-H), 7.33 (d, 1H, 3- H), 7.42 (br, 1H, NH)。
【００９５】
49.0g（256mモル）の３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリルアミド、44.4g（350mモル）のジクロロアセトン及び300mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの適用による水の連続した除去を伴って、48時間、還流温度で維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を水/イソプロパノールの１：１混合物600mlにより処理した。濾過の後、沈殿物を、まずイソプロパノール、次にヘプタンにより洗浄した。40℃での真空下での乾燥により、51.2g（76％）の２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビニル）−４−クロロメチル−オキサゾールを得た。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 4.69 (s, 2H,CH2CI), 6.07 (s, 2H,OCH20), 6.94 (d, 1H,7'-H), 7.02 (d, 1H, 2-H), 7.17 (d, 1H, 6'-H), 7.43 (s, 1H, 4'-H), 7.45 (d, 1H, 3-H), 8.13 (s, 1H, オキサゾール)。
【００９６】
４−クロロメチル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
10.0g（53.7mモル）の２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド、6.24g（60.0mモル）のマロン酸、0.46g（5.40mモル）のピペリジン及び40mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素発生が止まるまで（３時間）、還流温度で維持した。室温への冷却の後、その反応混合物を、100gの氷及び30mlの6NのHCl上に注いだ。沈殿物を単離し、水により洗浄し、そして乾燥した。収量：8.60g（70％）の３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリル酸。
【００９７】
40mlテトラヒドロフラン及び0.4mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、8.00g（35.1mモル）の３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリル酸の懸濁液に、3.86ml（45.0mモル）の塩化オキサリルを、０℃で10分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で２時間、続けた。得られる溶液を０〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分以内に、25％アンモニア水溶液34mlに添加した。30分間の攪拌の後、沈殿されたアミドを集め、水により洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、7.20g（90％）の３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリルアミドを得た。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.59 (d, 1H, 2-H), 7.14 (br,1H, NH), 7.41- 7.46 (m, 3H,3-H/7'-H/6'-H), 7.53 (br,1H, NH), 7.66 (s, 1H, 4'-H)。
【００９８】
6.90g（30.4mモル）の３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリルアミド、4.76g（37.5mモル）のジクロロアセトン及び50mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの適用による水の連続した除去を伴って、48時間、還流温度で維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を水/イソプロパノールの１：１混合物60mlにより処理した。濾過の後、沈殿物を、まずイソプロパノール、次にヘプタンにより洗浄した。40℃での真空下での乾燥により、４−クロロメチル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
MS: M= 300.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 4.70 (s, 2H, CH2CI), 7.20 (d, 1H, 2-H), 7.45 (d, 1H, 7'-H), 7.55 (d, 1H, 3-H), ), 7.56 (d, 1H, 6'-H), 7.92 (s, 1H, 4'-H), 8.18 (s, 1H, オキサゾール)。
【００９９】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
5.42g（26.3mモル）の４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアルデヒド、3.12g（30.0mモル）のマロン酸、0.26g（3.0mモル）のピペリジン及び12.0mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素発生が止まるまで（５時間）、還流温度で維持した。その反応混合物を、50mlの氷及び15mlの6NのHCl上に注ぎ、沈殿物を単離し、水、次にn−ヘプタンにより洗浄し、そして次に50℃で乾燥した。収量：5.9g（85％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸。
MS: M = 247.2 (API-)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.65 (d, 1H, 2-H), 7.63 (d,1H, 3-H), 7.74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.5 (br,1H, COOH)
【０１００】
30.0mlテトラヒドロフラン及び0.3mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、5.24g（21.1mモル）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、5.0mlのテトラヒドロフラン中、2.75ml（32.0mモル）の塩化オキサリルの溶液を、０℃で20分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で３時間、続けた。得られる溶液を、真空下で濃縮し、200mlの水により希釈し、そして０〜5℃に冷却した。沈殿されたアミドを集め、水及びn-ヘプタンにより洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、4.62g（８６％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミドを得た。
MS:M = 248.1 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ= 6.72 (d, 1H, 2-H), 7.21 (br, 1H, NH), 7.46 (d, 1H, 3-H), 7.62 (br, 1H, NH), 7.73 (mc, 4H, Ar-H)。
【０１０１】
4.45g（18.0mモル）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、2.79g（22.0mモル）のジクロロアセトン及び50.0mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの使用による水の連続した除去を伴って、還流室温で30分間、維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣（5.92g）を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン/酢酸エチル1：１）により精製した。生成物を含むすべての画分を、10mlの体積に濃縮し、n−ヘプタンを添加し、そして結晶化された材料を、濾過により単離し、冷ヘプタンにより洗浄し、そして乾燥した。2.02（35％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
MS:M = 320. 1 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 4.71 (s, 2H,CH2CI), 7.30 (d,1H, =CH), 7.59 (d, 1H, =CH), 7.74 (d, 2H, Ar-H), 7.88 (d, 2H, Ar-H), 8.21 (s, 1H, オキサゾール)。
【０１０２】
２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成について記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、白色固形物として得た。収率：６％。
MS: M = 328.0 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 1. 41 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H)。
【０１０３】
２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の調製：
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の合成について記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸を、白色固形物として得た。収率：98％。
MS: M = 298.1 (API+)
【０１０４】
２−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の調製：
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成について記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、２−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、白色固形物として得た。収率：56％。
２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の合成について記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、２−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸を、白色固形物として得た。収率：98％。
1H-NMR(300MHz, DMSO):δ= 7.23 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.75 (s, 1H)。
【０１０５】
２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の調製：
２−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸の合成について記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボン酸を、白色固形物として得た。収率：45％。
1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ= 6.43 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.51- 7.65 (m, 3H), 8.29(s, 1H)。
【０１０６】
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェニルアミンの調製：
アセトン（150ml）中、１−クロロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（10g、58.3mモル）及びヨウ化ナトリウムの懸濁液を、１時間、還流した。完全な溶解まで、水を添加し、そしてその混合物を、酢酸エチル（４×100ml）により抽出した。組合された有機層を、ブラインにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、13.9g（95％）の１−ヨードメチル−４−ニトロ−ベンゼンを、ベージュ色の結晶として得た。
lH-NMR (400MHz, CDC13):δ= 4.48 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)。
【０１０７】
−50℃での無水THF（150ml）中、２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタノール（5.98g、52.84mモル）の溶液に、水素化ナトリウム（1.27g、52.84mモル）を添加し、そしてその混合物を45分間、攪拌し、続いて、１−ヨードメチル−４−ニトロ−ベンゼン（13.9g、52.84mモル）を添加した。その混合物を、２時間、還流し、水（100ml）及び酢酸エチル（150ml）を添加し、そして得られる沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、100％）により精製し、3.6g（27％）の１−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−エチル］−1H−［１，２，３］トリアゾールを得た。
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 3.94 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (d, 2H)。
【０１０８】
１−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−エチル］−1H−［１，２，３］トリアゾール（3.6g、14.5mモル）及び二酸化白金（0.4g）を、メタノール（30ml）及びTHF（30ml）に懸濁し、そして42mlバールで3時間、水素化した。濾過及び濃縮の後、3g（95％）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェニルアミンを、ベージュ色の固形物として得た。
lH-NMR(500MHz,CDC13) :δ= 3.78 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.66 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
【０１０９】
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルの調製：
0℃でのTHF（75ml）中、４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミン（15g、69.35mモル）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（138.75ml, THF中、1M）を滴下し、そしてその混合物を室温に暖めた。次に、THF（75ml）中、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（13.62g、62.4mモル）の溶液を滴下し、そして攪拌を30分間、続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、エーテルにより結晶化し、そしてカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル100％）により精製し、17.1g（78％）の［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固形物として得た。
MS:M = 317.1 (API+) 
lH-NMR(500MHz, CDC13):δ= 1.51 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.57 (br, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
【０１１０】
４−クロロメチル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
30mlのTHF及び0.3mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、5.3g（23.71mモル）の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、3ml（34.55mモル）の塩化オキリルの溶液を、0℃で45分以内に滴下した。攪拌を、0〜5℃で30分、及び室温で２時間、続けた。得られる溶液を0〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分内に、20mlの25％アンモニア水溶液に添加した。30分間の攪拌の後、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより２度、抽出し、そして組合せされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮及びジエチルエーテルによる洗浄の後、３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミドを、白色固形物として単離した。収量：3.65g（71％）。
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 5.66 (br, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (s, 1H)。
【０１１１】
2.3g（10.6mlモル）の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルアミド、4.73g（37.2mm）の１，３−ジクロロアセトン及び15.0mlのトルエンを、Dean−Stakトラップの使用による水の連続した除去を伴って、16時間、還流温度で維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル２：１）により精製した。2.88g（94％）の４−クロロメチル−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを、黄褐色の固形物として得た。
MS: M = 288. 1 (ESI+) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 4.54 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.33-7. 45 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。
【０１１２】
４−クロロメチル−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
30mlのTHF及び0.3mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、5.0g（22.67mモル）の３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、2.5ml（29.47mモル）の塩化オキリルの溶液を、0℃で45分以内に滴下した。攪拌を、0〜5℃で30分、及び室温で２時間、続けた。得られる溶液を0〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分内に、20mlの25％アンモニア水溶液に添加した。30分間の攪拌の後、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより２度、抽出し、そして組合せされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮の後、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドを、白色固形物として単離した。収量：4.83g（99％）。
lH-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ= 6.76 (d, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.49-7. 56 (m, 2H), 7.63-7. 74 (m, 2H), 7.87-7. 91 (m, 2H)。
【０１１３】
2.0g（9.3mlモル）の３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、4.13g（32.5mm）の１，３−ジクロロアセトン及び20.0mlのトルエンを、Dean−Stakトラップの使用による水の連続した除去を伴って、16時間、還流温度で維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル２：１）により精製した。1.92g（72％）の４−クロロメチル−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを、黄褐色の固形物として得た。
MS: M = 288. 1 (ESI+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 4.54 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.50-7. 71 (m, 6H)。
【０１１４】
４−クロロメチル−２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
2g（10.2mモル）の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド、1.2g（11.2mモル）のマロン酸、0.087g（1.0mモル）のピペリジン及び7.0mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素発生が止まるまで（３時間）、還流温度で維持した。室温への冷却の後、その反応混合物を、40gの氷及び20mlの6NのHCl上に注いだ。沈殿物を単離し、水により洗浄し、そして乾燥した。収量：1.16g（49％）の３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸。
MS: 233.0 (ESI-) 
lH-NMR(400MHz, [D6] DMSO): 6.63 (d, lH), 7.59-7. 64 (m,lH), 7.70-7. 78 (m, 2H), 8.11-8. 14 (m, lH), 12.72 (br,lH)。
【０１１５】
10.0mlテトラヒドロフラン及び0.2mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、1.22g（5.2mモル）の３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、0.99g（7.80mモル）の塩化オキサリルの溶液を、０℃で45分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で３時間、続けた。得られる溶液を０〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分以内に、25％アンモニア水溶液12mlに添加した。30分間の攪拌の後、沈殿されたアミドを集め、水により洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、0.53g（40％）の３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドを得た。
MS: M = 232.2 (API+)
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 5.58 (br, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.90 (d, 1H)。
【０１１６】
1.0g（4.29mモル）の３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、2.18g（17.15mモル）のジクロロアセトン及び10.0mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの使用による水の連続した除去を伴って、還流室温で16時間、維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン/酢酸エチル2：１）により精製し、0.93（71％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを、黄褐色の固形物として得た。
MS: M = 306.1 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 4.54 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.27-7. 31 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66-7. 81 (m, 3H)。
【０１１７】
４−クロロメチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
3g（15.78mモル）の３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド、2.13g（20.51mモル）のマロン酸、0.134g（1.58mモル）のピペリジン及び10mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素発生が止まるまで（３時間）、還流温度で維持した。室温への冷却の後、その反応混合物を、60gの氷及び30mlの6NのHCl上に注いだ。沈殿物を単離し、水により洗浄し、そして乾燥した。収量：2.21g（60％）の３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸。
MS: 231.2 (ESI-) 
lH-NMR(400MHz, [D6] DMSO): 6.66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 12.52 (s,1H)。
【０１１８】
15mlテトラヒドロフラン及び0.2mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、2.21g（9.53mモル）の３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、2.42g（19.06mモル）の塩化オキサリルの溶液を、０℃で45分以内に滴下した。攪拌を、０〜５℃で30分間、及びその後、室温で３時間、続けた。得られる溶液を０〜5℃に再び冷却し、そして次に、15分以内に、25％アンモニア水溶液12mlに添加した。30分間の攪拌の後、沈殿されたアミドを集め、水により洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥し、0.99g（45％）の３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミドを得た。
lH-NMR(400MHz, [D6] DMSO):δ= 5.66 (br, 2H), 5.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7. 43 (m, 2H), 7.62 (d,lH)。
【０１１９】
0.99g（4.27mモル）の３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、1.90g（14.95mモル）のジクロロアセトン及び8mlのトルエンを、Dean−Starkトラップの使用による水の連続した除去を伴って、還流室温で16時間、維持した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン/酢酸エチル2：１）により精製し、0.76（71％）の４−クロロメチル−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを、黄褐色の固形物として得た。
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 4.54 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39-7. 53 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)。
【０１２０】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの調製：
200mlのジクロロメタン中、４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（17.6g、55mモル）及び３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキサン酸（14.93g、60mモル）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。濾過の後、濾液を、水酸化ナトリウム溶液により３度、次に水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。ヘプタン/酢酸エチル（５：１）による溶離の後、シリカ上での精製により、5.78g（31％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを、オフホワイト色の固形物（102〜104℃の融点）として得た。
lH-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ= 4.72 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.23 (s, 1H,)。
【０１２１】
１−ブト−３−イニル−1H［１，２，３］トリアゾールの調製：
ブト−３−イン−１−オール（49.57g、707.2mモル）及びトリエチルアミン（107.7ml、777mモル、KOH上で乾燥された）を、無水ジクロロメタン（500ml）に窒素雰囲気下で溶解し、そして0℃に冷却した。500mlの無水ジクロロメタンに溶解された塩化メタンスルホニル（54.8ml、708mモル）を、−5℃の温度を維持しながら、90分以内で添加した。その混合物を、室温で3.5時間、攪拌し、次に、2.5Lの氷水上に注いだ。有機相を分離し、そして２×500mlの水及び１×250mlのブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を除去し、94.18gのメタンスルホネート（631.2mモル、89.2％）を、黄色の液体として得た。
【０１２２】
２−メチル−２−ブタノール（750ml）中、NaOH（37.86g、946.5mモル）、ヨウ化ナトリウム（94.65g、631.5mモル）及び1H−［１，２，３］トリアゾール（61.03g、883.6mモル）の懸濁液を、不活性雰囲気下で１時間、還流した。室温への冷却の後、メタンスルホネート（94.18g、631.2mモル）を５分以内に添加した。次に、得られる懸濁液を、３時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして45℃で真空下で濃縮した。
【０１２３】
水（500ml）及びジクロロメタン（1L）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして揮発物を30℃で除去した。残渣を、1mmHgで蒸留した。それを、20〜70℃で集めた。主要画分は、123〜129℃で、無色の濁った液体として蒸留した。セライト上での濾過の後、１−ブト−３−イニル−1H［１，２，３］トリアゾールを、無色の液体として得た（29.77g、38.9％）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.05 (t, 1H), 2.75 (dt, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H)。
【０１２４】
（４−ヨード−フェニル）−カルバミド酸tert−ブチルエステルの調製：
４−ヨードアニリン（3.28g、15mモル）を、無水THF（70ml）に溶解し、0℃に冷却しそしてリチウムヘキサメチルジシラジド（THF中、1M, 30ml, 30mモル）により処理した。室温に暖めた後、無水THF（30ml）中、ジ−tert−ブチルジカーボネート（3.27g、15mモル）を滴下し、そしてその混合物を２時間、攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液により停止し、有機相を分離し、そして水により洗浄した。濃縮の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン４：１）により精製し、（４−ヨード−フェニル）−カルバミド酸tert−ブチルエステルを、黄褐色の固形物として得た（3.37g、70％；ジ−tert−ブチルエステルによる約10％の汚染）。
MS:M=318.0（ESI-）
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO) : 1.47 (s, 9H), 7.29 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.46 (s, br, NH)。
【０１２５】
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルの調製：
無水THF（50ml）中、１−ブト−３−イニル−1H［１，２，３］トリアゾール（0.76g、6.3mモル）の溶液を、９−BBN（THF中、0.5M、27.6ml、13.8mモル）により0℃で処理し、そして２時間、攪拌した。その混合物を、N, N−ジメチルホルムアミド（50ml）中、（４−ヨード−フェニル）−カルバミド酸tert−ブチルエステル（２g、6.3mm）、［Pd(PPh3)2］Cl2（0.51g、0.63mモル）及び水性炭酸カリウム（3M、6.3ml、18.8mモル）の溶液に添加し、そして70℃で２時間、攪拌した。室温への冷却の後、酢酸エチル（100ml）を添加し、そしてその溶液を水（２×50ml）により抽出した。
【０１２６】
有機層を濃縮し、そして粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン３：１）により精製し、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルを、ベージュ色の固形物（0.65g、33％）として得た。
MS: M = 315. 0 (API+)
lH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.46 (s, 9H), 2.71 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.34 (s, NH)。
【０１２７】
B. 生成物：
例１：[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミンの調製：
４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミン（0.304g、1mモル）を、水性N, N−ジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、続いて水素化ナトリウム（0.024g、1mモル）添加した。室温での15分間の攪拌の後、４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（0.324g、1.5mlモル）を添加し、そしてその混合物を80℃で16時間、攪拌した。酢酸エチル（25ml）を添加し、その混合物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
【０１２８】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１：１→２：１）処理の後、[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン１を、黄色の固形物として単離した。収量：0.14g（29％）；融点：103〜105℃。
MS: M = 484.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz,CDC13) : 1.59 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (t,J = 7. 5 Hz, 2H), 4.09 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 16. 4 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.2, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)。
【０１２９】
例２：[4-(4-[1,2, 3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に類似する態様で、[4-(4-[1,2, 3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン２を、４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから調製できる。収量：32％；融点：113〜115℃。
MS: M = 468. 3 (API+)
lH-NMR (400 MHz,CDC13) : 1.52 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.47 (t,J = 7. 5 Hz, 2H), 4.03 (br, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.30 (t,J = 7. 2 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (m, 3H), 7.41-7. 58m, 7H), 7.61 (s, 1H)。
【０１３０】
例３：メチル- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
アセトン（2ml）中、[4-(4-[1,2, 3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン２（0.03g、0.06mモル）の溶液に、ホルムアルデヒド（36％、0.1ml）及びシアノ硼水素化ナトリウム（0.012g、0.019mモル）を添加する。室温での10分間の攪拌の後、pHを、濃塩酸を添加することにより２に設定し、そして攪拌を２時間、続ける。溶媒を蒸発し、粗生成物を水（10ml）に懸濁し、そしてpHを水性アンモニアにより９に調節する。その混合物を、酢酸エチル（３×25ml）により抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【０１３１】
真空下での濃縮の後、油状残渣を、ヘプタンにより沈殿し、メチル- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン３を、淡黄色の固形物として得る。収量：31mg（100％）；融点：112−114℃。
MS: M = 482.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) : 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t,J = 7. 4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7. 65 (m, 8H), 7.68 (s, 1H)。
【０１３２】
例４：｛2- [2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に類似する態様で、｛2- [2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン４を、４−クロロメチル−２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから調製することができる；融点；101−102℃。
MS:M = 466. 1 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (t,J = 7. 1 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 6.54 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8. 3 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8. 5 Hz, 2H), 7.45-7. 53 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)。
【０１３３】
例５：｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1- イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に類似する態様で、｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1- イル-ブチル)-フェニル]-アミン５を、４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから調製することができる；融点；120−122℃。
MS: M = 434. 0 (ESI+) 
1H-NMR (400 MHz,CDC13) : 1.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 4.11 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7. 51 (m, 7H), 7.68 (s, 1H)。
【０１３４】
例６：[2-(2-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に類似する態様で、[2-(2-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]- [4-(4-[1, 2,3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミン６を、2-(2-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル-ビニル)-クロロメチル-オキサゾールから調製することができる；融点；130−131℃。
MS: M =444. 3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.54 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (br, 1H), 4.25 (s, 2H),4. 37 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 16.3Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-7. 04 (m, 4H),7. 39-7. 48 (m, 3H), 7.68 (s, 1H)。
【０１３５】
例７：｛2- [2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に類似する態様で、｛2- [2-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン７を、４−クロロメチル-２-クロロメチル-[2-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾールから調製することができる；融点；102−104℃。
MS: M = 479.8 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.09 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7. 26 (m, 2H), 7.42-7. 51 (dd, 3H), 7.68 (s, 1H)。
【０１３６】
例８：[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に類似する態様で、[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン８を、４−クロロメチル-２-クロロメチル-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾールから調製することができる；融点；76−78℃。
MS: M = 500.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.17 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94- 6.98 (m, 3H), 7.47-7. 68 (m, 8H)。
【０１３７】
例９：[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に類似する態様で、[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン９を、４−クロロメチル-２-クロロメチル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールから調製することができる；融点；134−136℃。
MS: M = 470.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 2.36 (m, 2H), 3.87 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (br, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.61 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.77 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 16. 4 Hz, 1H), 7.50-7. 69 (m, 8H)。
【０１３８】
例10：メチル- [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例３に類似する態様で、メチル- [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン10を、[4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミンから調製することができる；融点；137−138℃。
MS: M = 484.3 (API+) 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 2.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.91 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.64 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 6.78-6. 84 (m, 4H), 7.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49-7. 71 (m, 7H)。
【０１３９】
例11：2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸（100mg、0.35mモル）、N−エチル−N’−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（101mg、0.53mモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（73mg、0.53mモル）及びトリエチルアミン（71mg、0.71mモル）を、ジクロロメタン（5ml）に懸濁する。室温で15分間の攪拌の後、４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミン（84mg、0.39mモル）を添加し、そして攪拌を20時間、続ける。酢酸エチル（10ml）を添加し、そしてその混合物を、水性HCl（1N、10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（10ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。
【０１４０】
粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン９：１）により精製し、2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド11を、無色の固形物として得る。収量：109mg（64％）；融点：183−185℃。
MS: M = 482.3 (API+) 
1H-NMR (400 MHz,CDC13) : 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.40 (t,J = 7. 1 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 16. 4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 9. 5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60-7. 70 (m, 8H), 8.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。
【０１４１】
例12：2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド（40mg、0.083mモル）を、アセトン（0.6ml）に溶解し、KOH（17mg、0.3mモル）及びヨードメタン（17.7mg、0.12mモル）により処理し、そして５分間、加熱還流する。冷却の後、その混合物を濃縮し、水（10ml）に取り、そしてジクロロメタン（２×10ml）により抽出する。
【０１４２】
有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン９：１）により精製し、2- [2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド12を、無色の固形物を得る。収量：30mg（73％）；融点：127−129℃。
MS: M = 496.3 (API+) 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.67 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.70 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.42 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 6.69 (br, 1H), 6.90 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.14- 7.20 (m, 4H), 7.45-7. 63 (m, 6H), 7.71 (s, 1H)。
【０１４３】
例13：[2-(2-ベンゾ[1, 3] ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-メチル-[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例３に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[2-(2-ベンゾ[1, 3] ジオキソール-5-イル-ビニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-メチル-[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン13を、淡黄色の固形物として得る。収率：93％。
MS: M = 458.4 (API+) 
1H-NMR(400MHz,CDCl3) :δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.71-6. 75 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.96- 7.03 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
【０１４４】
例14：メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4- トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例３に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (4- トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン14を、淡黄色の固形物として得る。収率：92％。
MS: M = 514.3 (API+) 
1H-NMR(400MHz,CDCl3) :δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.94-7. 02 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.44- 7.55 (m, 4H), 7.65-7. 68 (m, 3H)。
【０１４５】
例15：｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例３に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン15を、淡黄色の固形物として得る。収率：78％。
MS: M = 448.3 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 1. 60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.34-7. 44 (m, 6H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
【０１４６】
例16：[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン16を、淡黄色の固形物として得る。収率：８％。
MS: M = 486.3 (API+) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.95 (br, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.22-7. 26 (m, 3H), 7.46- 7.55 (m, 4H), 7.69 (s,1H)。
【０１４７】
例17：[4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]- ｛2- [2- (4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン17を、淡黄色の固形物として得る。収率：24％。
MS: M = 502.3 (API+)
lH-NMR(400MHz,CDC13) : δ= 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, 2H),3. 96 (br, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.47-7. 56 (m, 5H), 7.65- 7.69 (m, 3H)。
【０１４８】
例18：｛2-[2- (4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2-[2- (4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミン18を、淡黄色の固形物として得る。収率：16％。
MS: M = 436.3 (API+)
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.96 (br, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.43-7. 47 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。
【０１４９】
例19：2-[2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド：
例11に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2-[2- (4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1, 2,3] トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド19を、淡黄色の固形物として得る。収率：13％。
MS: M = 484.2 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 2.42 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.56-7. 71 (m, 9H), 8. 27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。
【０１５０】
例20：2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド：
例11に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (3- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド20を、淡黄色の固形物として得る。収率：99％。
MS: M = 500.2 (API+)
lH-NMR(400MHz, [D6] -DMSO) :δ= 2. 28 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67-7. 74 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 8.17 (s,1H), 8.77 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。
【０１５１】
例21：2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
例11に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸[4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド21を、淡黄色の固形物として得る。収率：57％。
MS: M = 498. 2 (API+) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (d,1H), 7.15 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.57-7. 62 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)。
【０１５２】
例22：2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
例12に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド22を、淡黄色の固形物として得る。収率：55％。
MS: M = 512.5 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 1. 67 (m,2H), 1.98 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.42 (t, 2H), 6.66 (br, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.14-7. 22 (m, 6H), 7.43 (d, 1H), 7.48- 7.52 (m, 3H), 7.71 (s, 1H)。
【０１５３】
例23：2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル-[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド：
例12に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2- [2- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル-[4- (3- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミド23を、淡黄色の固形物として得る。収率：45％。
MS: M = 514. 4 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 2.45 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.63 (br, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.42-7. 50 (m, 3H), 7.58, (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
【０１５４】
例24：｛2- [2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン24を、淡黄色の固形物として得る。収率：６％。
MS: M = 484.3 (ESI-) 
lH-NMR(400MHz,CDCl3) :δ= 1.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.10 (br,1H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.37 (d,1H), 7.43-7. 68 (m, 6H)。
【０１５５】
例25：｛2-[2- (3, 4-ジクロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール- 1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2-[2- (3, 4-ジクロロフェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール- 1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン25を、淡黄色の固形物として得る。収率：13％；融点：76.8−78.8℃。
MS: M = 468.3 (API +) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 1.59 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.08 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.33-7. 52 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。
【０１５６】
例26：[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン26を、淡黄色の固形物として得る。収率：19％。
MS: M = 468.4 (API +) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 1.59 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.95-6. 99 (m, 3H), 7.48-7. 60 (m, 5H), 7.69 (d, 2H), 7.75 (s, 1H)。
【０１５７】
例27：｛2- [2- (4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル)｝- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2- (4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル)｝- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン27を、淡黄色の固形物として得る。収率：21％；融点：109−111℃。
MS: M = 486.3 (API +) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 1.61 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.68-7. 78 (m, 3H)。
【０１５８】
例28：[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (3-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]- ｛2- [2- (3-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン28を、淡黄色の固形物として得る。収率：19％；融点：91−93℃。
MS: M = 484.4 (API+) 
1H-NMR(400MHz, CDC13):δ= 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.10 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.90-6. 98 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39-7. 52 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)。
【０１５９】
例29：2- [2- (2, 2-ジフルオロ-ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
例11に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2- [2- (2, 2-ジフルオロ-ベンゾ [1, 3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-l-イル-ブチル)-フェニル]-アミド29を、淡黄色の固形物として得る。収率：10％。
MS: M= 493.06 (ESI) 
1H-NMR(300MHz, CDC13):δ= 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.10-7. 20 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60-7. 80 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０１６０】
例30：2- [2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸メチル- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
例12に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2- [2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸メチル- [4- (4- [1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド30を、淡黄色の固形物として得る。収率：61％。
MS: M = 507.2 (ESI) 
1H-NMR(300MHz, CDC13):δ= 1.68 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.42 (t, 2H), 6.30-7. 75 (m, 12H)。
【０１６１】
例31：2- [2- (4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
例11に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2- [2- (4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド31を、淡黄色の固形物として得る。収率：３％。
MS: M = 479.2 (ESI) 
1H-NMR(300MHz,CDC13) :δ= 1.72 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.3-8. 8 ppm (m,13H)。
【０１６２】
例32：2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド：
例12に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル- [4- (4- [1,2, 3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミド32を、淡黄色の固形物として得る。収率：42％。
MS: M = 493.3 (ESI) 
1H-NMR(300MHz,CDC13) :δ= 1.68 (m, 2H),1. 99 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.42 (t, 2H), 6.3-8. 8 ppm (芳香族, ビニル, 13H)。
【０１６３】
例33：[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [(E)-2-(4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
N, N−ジメチルホルムアミド（5ml）中、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）フェニル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（188mg、0.6mモル）の氷冷却された溶液に、水素化ナトリウム（16.5mg、0.65mモル）を添加し、そしてその混合物を30分間、攪拌した。４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフェニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（200mg、0.6mモル）の添加の後、その混合物を室温で一晩、攪拌し、次に40mlの塩化アンモニウム溶液と共に混合し、酢酸エチルにより十分に抽出し、そして抽出物を乾燥し、そして蒸発した。
【０１６４】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン２：１）処理により、105mg（29％）の[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [(E)-2-(4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-カルバミド酢酸tert−ブチルエステルを、油状残渣として得た。
MS: M = 616.2 (API+) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)。
【０１６５】
ジクロロメタン（3ml）及びトリフルオロ酢酸（3ml）中、[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [(E)-2-(4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-カルバミド酢酸tert−ブチルエステル（100mg、0.16mモル）の溶液を、室温で１時間、攪拌した。その混合物を、水により急冷し、炭酸ナトリウムにより中和し、そして有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発した。エーテルからの結晶化により、82mg（98％）の[4- (4- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-｛2- [(E)-2-(4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン33をオフホワイト色の固形物（融点：121−124℃）として得た。
MS: M = 516. 1 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 1. 60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.04 (d,1H), 7.49 (s,1H), 7.53 (d,1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)。
【０１６６】
例34：｛2- [2-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4-(4- [1,2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例33に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4-(4- [1,2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]- カルバミド酢酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固形物として得る。収率：66％。
MS: M = 536.3 (API+) 
lH-NMR(400MHz, CDC13):δ= 1.44 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.86-6. 97 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48- 7.54 (m, 4H), 7.69 (s, 1H)。
【０１６７】
例33に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝- [4-(4- [1,2,3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン34を、淡黄色の固形物として得る。収率：98％。
MS: M = 436.3 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 1. 60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.09 (br,1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.84-6. 98 (m, 5H), 7.48-7. 57 (m, 4H), 7.68 (s,1H)。
【０１６８】
例35：｛2- [2- (4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル 4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン：
例33に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2- (4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル 4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]- カルバミド酢酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固形物として得る。収率：82％。
MS: M = 552.3 (API+) 
1H-NMR(400MHz, CDCl3) :δ= 1.44 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (d,1H), 7.07-7. 22 (m, 6H), 7.46-7. 54 (m, 4H), 7.69 (s, 1H)。
【０１６９】
例33に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、｛2- [2- (4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル 4- (4- [1,2, 3] トリアゾール-1-イル-ブチル)-フェニル]-アミン35を、淡黄色の固形物として得る。収率：77％。
MS: M = 452. 3 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13) : δ=8= 1. 60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.09 (br,1H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.12-7. 17 (m, 2H), 7.45-7. 57 (m, 4H), 7.68 (s, 1H)。
【０１７０】
例36：[4-(2-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[4-(2-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン36を、淡黄色の固形物として得る。収率：15％。
MS: M = 486.2 (API+) 
lH-NMR(400MHz,CDC13)：δ= 3.80 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.24 (d, 2H), 6.88 (d,1H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.46-7. 55 (m, 4H), 7.68 (s, 2H)。
【０１７１】
例37：[4- (2- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]- ｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
例１に記載されるのに類似する態様で、但しその対応する出発材料を用いて、[4- (2- [1, 2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェニル]- ｛2- [2-(4-トリフルオロメチル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン37を、淡黄色の固形物として得る。収率：12％。
MS: M = 357.2 (API+)
lH-NMR(400MHz,CDC13) :δ= 3.80 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.24 (d, 2H), 6.98 (d,1H), 7.08 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60-7. 66 (m, 4H), 7.69 (s, 2H)。
【０１７２】
例38：[4- (4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブト-1-エニル)-フェニル]-｛2-[2- (4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン：
N, N−ジメチルホルムアミド（4ml）中、[4- (4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブト-1-エニル)-フェニル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.157g、0.5mモル）を、水素化ナトリウム（0.014g、0.5mモル）により処理し、そして室温で30分間、攪拌した。４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（0.168g、0.5mモル）の添加及び12時間の攪拌の後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（8ml）の添加により停止した。酢酸エチル（３×10ml）による抽出、水による洗浄、硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での濃縮により、粗[4- (4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブト-1-エニル)-フェニル]-｛2-[2- (4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝−カルバミド酸tert−ブチルエステル（0.28g）を得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０１７３】
粗カルバミド酸エステルを、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（１：１、28ml）の混合物において2時間、攪拌した。水（50ml）を添加し、そしてその溶液を、炭酸ナトリウムの注意した添加により中和した。有機層を分離し、水により洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン４：１）処理及びメタノールによる洗浄により、精製し、[4- (4-[1, 2,3] トリアゾール-1-イル-ブト-1-エニル)-フェニル]-｛2-[2- (4- トリフルオロメタンスルフィニル-フェニル) -ビニル]-オキサゾール-4-イルメチル｝-アミン38（25mg、10％）を黄色の固形物として得た。
MS：M＝514.0（ESI＋）
【０１７４】
引例の列挙：
Ansel, H. , など. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., (1995) at pp. 196 and 1456-1457； 
Baselga, J. , and Hammond, L. A. , Oncology 63 (2002) 6-16； 
Chan, A. C. , and Shaw, A. S. , Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401； 
EP 1270 571号； 
Larsen, など. , Ann. Reports in Med. Chem. Chpt. 13 (1989)； 
Ranson, M. , and Sliwkowski, M. X. , Oncology 63 (2002) 17-24； 
Wilks など., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2； 
WO01/77107号； 
WO 98/03505号； 
Wright, C. , など. , Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121； 
Yarden, Y. , andUllrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478。
【国際調査報告】
2006515347.tif 000020
2006515347.tif 000021