(57)【要約】本発明は、男性の性機能障害の一つである勃起不全治療に効果的に使用できるピラゾロピリミジノン誘導体および薬学的に許容されるその塩の製造方法に関するものである。より詳細には、ピラゾールアミド化合物を出発物質にしてクロロスルホン化段階、アミン化段階及び環化段階で構成され、本発明の製造方法によれば、ピラゾロピリミジノン誘導体及びその薬学的に許容されるその塩を経済的に高収率で製造できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１のピラゾロピリミジノン誘導体の製造方法において、
ａ）化学式２のピラゾールアミド化合物をクロロスルホン化して化学式３のクロロスルホン化された化合物を製造する段階、
ｂ）化学式３のクロロスルホン化された化合物を１級アミンと反応させて化学式４のスルホンアミド化合物を製造する段階、及び、
ｃ）化学式４のスルホンアミド化合物を分子内環化して化学式１のピラゾロピリミジノン誘導体を得る段階を含む、下記のスキーム２で表される前記製造方法。
【化１】
2004501155.tif 000008
【請求項２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ３のフッ化アルキル、またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、置換または置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ３のフッ化アルキル、または Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルであり、
Ｒ３は、置換または置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のフッ化アルキル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６のアルケニル、またはＣ３〜Ｃ６のアルキニルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換または置換されないアルキル、置換または置換されないＣ１〜Ｃ９のアルケニル、置換または置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換または置換されないフェニルまたは、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基であり、
この時、上記のＲ２、Ｒ３、Ｒ４に可能な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のフッ化アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルオキシ、置換または置換されないフェニルまたは、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３のアルキル、
Ｒ２は置換または置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル、
Ｒ３は置換または置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル、
Ｒ４は置換または置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル、置換または置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換または置換されないフェニル、置換または置換されないピリジルまたは、置換または置換されないピロリルであり、上記のＲ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換または置換されないフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリルから選ばれた置換または置換されない複素環基または、置換または置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
上記の化学式 １の誘導体が、５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、５−［２−プロポキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
上記のａ段階反応が、約２０℃以下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
上記のｂ段階反応が、約２０℃以下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
上記のｂ段階反応が、アルコール、ジクロロメタンまたはクロロホルムからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
上記のｃ段階反応が、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、またはピリジンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
上記のｃ段階反応が、アルコールの金属塩、アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたはアルカリ土類金属水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）及びＤＢＮ （１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）などの二環式アミジンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
ピラゾロピリミジノン化合物に遊離酸を附加する、化学式 １のピラゾロピリミジノン誘導体塩の製造方法。
【請求項１１】
上記の遊離酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、または、アスパラギン酸からなる群から選択される、請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、男性の性機能障害の一つである勃起不全治療に効果がある下記の化学式１のピラゾロピリミジノン誘導体、及び薬学的に許容されるその塩の製造方法に関するものである。より詳細には、下記の化学式２のピラゾールアミド化合物を出発物質にしてクロロスルホン化反応段階、１級アミンとのアミン化反応段階、及び環化反応段階を経て下記の化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【化２】
2004501155.tif 000002
【０００３】
【化３】
2004501155.tif 000003
【０００４】
上記の化学式１の化合物は、下記のように互変異性平衡（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）で存在することもできる。
【０００５】
【化４】
2004501155.tif 000004
【０００６】
本発明の化学式１の化合物は、不斉中心も含むことができ、したがって本発明による化合物は、鏡像体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）で存在できる。本発明では、ラセミ混合物及び個別的に分離された鏡像体が全て含まれる。
【０００７】
従来の技術
勃起不全（ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ または ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ）は、男性の性機能障害（ｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）の一つで、心因性勃起不全、基質性原因による勃起不全及び糖尿病等の他の疾患による２次的な原因による勃起不全等があり、発生頻度は全世界的に男性人口の約２〜７％程度と推定されている。高齢化にともなって漸次増加し、５５歳〜８０歳人口の１８〜７５％が勃起不全を示すと報告されている。
【０００８】
現在、使用されている勃起不全治療法としては、カウンセリング（ｃｏｕｎｓｅｌｌｉｎｇ）、ホルモン代替療法、血管弛緩剤の自己注入法または、経尿道注入法、真空器使用法及び血管再生法等がある。しかし、これらの治療法は、副作用を随伴し費用が高価で有効性が不足する等の問題のため満足できる治療法ではないのが実情である。
【０００９】
最近、経口用勃起不全治療剤として開発されたシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）は、陰茎海綿体に特異的に分布するホスホジエステラーゼ−５（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５）酵素の阻害剤である。経口投与時、体内に吸収され陰茎海面体の血管軟筋肉を弛緩させ充血と勃起を誘導し、基質性原因による勃起不全を抱えている男性の８０％以上を治療できるものであると報告されている。上記のシルデナフィルを先頭にホスホジエステラーゼ−５（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５）酵素の阻害を機序にする色々な化合物が研究中にあり、その中の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物（大韓民国特許 出願 ９９−４９３８４）は、従来のシルデナフィルより優秀な効力を示し、網膜に分布するホスホジエステラーゼ−６酵素及び心臓に分布するホスホジエステラーゼ−３酵素に対する選択性が改善されて副作用が軽減され、さらに経口投与時の吸収率を決定する重要要素である溶解性と肝代謝が改善された勃起不全治療用途の新しいピラゾロピリミジノン化合物として報告された。
【００１０】
化学式１のピラゾロピリミジノン化合物の製造方法には、上記の大韓民国特許出願９９−４９３８４に下記のスキーム１の工程が報告されている。上記の製造方法は、クロロスルホン化されたアルコキシ安息香酸と１級アミンを反応させスルホンアミドで置換された安息香酸を得る段階（段階ａ）、カルボキシル基を含む活性化物質、またはアミノ基を持ったカルボキシル基のカップリング剤の存在下で上記のスルホンアミドで置換された安息香酸とこれをピラゾールアミンと反応させ相応アミド化合物に変換させる段階（段階ｂ）、及び上記のアミド化合物を分子内環化する段階（段階ｃ）で構成される。
【００１１】
【化５】
2004501155.tif 000005
【００１２】
しかし、上記の製造方法は多くの問題点を持っている。第一にスルホンアミドで置換された安息香酸をピラゾールアミンと反応させ相応アミド化合物を得る段階ｂで、トリクロロベンゾイルクロライドやＥＥＤＱ（Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，３−ジヒドロキノリン）などの高価な活性化試薬またはカップリング試薬を使用しなくてはならない。また、第二に、クロロスルホン化されたアルコキシ安息香酸と１級アミンを反応させスルホンアミドで置換された安息香酸を得る段階ａもまた収率が良くなく、最終産物を得る全体収率が低調である。
【００１３】
これらの問題を鑑みて、本発明者らは、上記の問題点を解決するために研究した結果、アルコキシ安息香酸をまずピラゾールアミンと反応させ得たピラゾールアミド化合物を出発物質にして上記のピラゾールアミド化合物をクロロスルホン化してアミン化した後、環化すると公知のピラゾロピリミジノン化合物製造方法と反応段階の数は同じか減らすことができ、さらに穏和な条件で化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を高収率、高純度で合成できることを見いだして本発明を完成した。
【００１４】
本発明の目的は、化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を製造する方法を提供することである。
【００１５】
発明の開示
発明の詳細な説明
本発明は、下記の化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物及び薬学的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１６】
【化６】
2004501155.tif 000006
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
下記のスキーム２に示したように本発明は、ａ）化学式２のピラゾールアミド化合物をクロロスルホン化してクロロスルホン化された化合物を製造する段階、ｂ）化学式３のクロロスルホン化された化合物を１級アミンと反応させ化学式４のスルホンアミド化合物を製造する段階、及び、ｃ）化学式４のスルホンアミド化合物を分子内環化して化学式１の化合物を得る段階で成り立つ。
【００１８】
【化７】
2004501155.tif 000007
【００１９】
上記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ３のフッ化アルキル、またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、置換または置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ３のフッ化アルキル、またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルであり、
Ｒ３は、置換または置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のフッ化アルキル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６のアルケニル、またはＣ３〜Ｃ６のアルキニルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換または置換されないアルキル、置換または置換されないＣ１〜Ｃ９のアルケニル、置換または置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換または置換されないフェニルまたは、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基である。
【００２０】
上記のＲ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基を含む場合、可能な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のフッ化アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルオキシ、置換または置換されないフェニル、または、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基である。
【００２１】
上記の化学式１の化合物で、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３のアルキル、Ｒ２は置換または置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル、Ｒ３は置換または置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル、Ｒ４は置換または置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル、置換または置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換または置換されないフェニル、置換または置換されないピリジルまたは、置換または置換されないピロリルの場合が、好ましい。上記のＲ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換または置換されないフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリルから選ばれた置換または置換されない複素環基、または、置換または置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルの場合が好ましい。
【００２２】
上記の化学式 １の化合物でＲ４は置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、この時、 置換基にはピロリジニルの場合がさらに好ましい。
【００２３】
化学式 １の化合物には次の化合物が特に好ましい。
（１）５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、
（２）５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、
（３）５−［２−プロポキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン。
【００２４】
以下、本発明の製造方法を各反応段階別に詳細に説明する。
Ｉ． クロロスルホン化反応（段階ａ）
化学式２の４−（２−アルコキシベンズアミド）−１−アルキル−３−アルキル−５−カルバモイルピラゾールを適当な温度で直接クロロスルホン酸と反応させるかまたは、クロロスルホン酸及び適当量の塩化チオニル混合物と反応させ、クロロスルホン化された化学式３の化合物を製造する。この時、反応温度は２０℃以下にすることが好ましい。
【００２５】
ＩＩ． スルホンアミド化反応（段階ｂ）
上記で生成されたクロロスルホン化された化合物を適当な温度、溶媒中で１級アミンと反応させ化学式４の化合物であるスルホンアミドを製造する。
【００２６】
この時、上記の溶媒にはアルコール、ジクロロメタン、またはクロロホルムを使用できる。当業者は、出発物質の溶解度、反応条件を考慮して適当な溶媒を使用できる。
【００２７】
アミンには１級アミンを使用し、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、３−アミノメチル−１−メチルピロリジンまたは２−アミノメチル−ピリジルが好ましい。
【００２８】
この反応に使用される１級アミンの量は、クロロスルホン化化合物に対して若干過量の２当量を使用できる。また、反応過程で生成される酸を除去できる３級アミンのような酸スカベンジャー（ａｃｉｄ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を１級アミンと化学量論的量で使用できる。
【００２９】
反応温度は、２０℃以下にするのが好ましい。この段階での反応は、化学式４のスルホンアミド化合物を後処理過程を経て分離した後、段階ｃ反応へ進行させられまた、後処理過程の分離操作なしにそのまま同一反応容器内に下記の適当な塩基だけを加えて段階反応ｃを進行させることもできる。
【００３０】
ＩＩＩ． 分子内環化反応（段階ｃ）
化学式４のスルホンアミド化合物を分子内環化反応させて化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を製造する。分子内環化反応は適当な温度の塩基存在下で溶媒を使用して行うことができる。この時、上記の塩基にはアルコールの金属塩、アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたはアルカリ土類金属水素化物（ｈｙｄｒｉｄｅ）、水酸化物（ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸塩、重炭酸塩そしてＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）などの二環式アミジン（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｄｉｎｅ）を使用できる。
【００３１】
上記の溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類の溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類の溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類の溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジルのような溶媒が使用できる。
【００３２】
本発明の製造方法は、段階ａ及び段階ｂの反応で生成された化学式４のスルホンアミド化合物の収率及び純度が高く、上記の段階ｂの反応は分離なしに、段階ｃの反応に進行できるため、全体としての手続を減少することができ、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物の製造にとても効果的である。
【００３３】
特に、本発明の実施例によると、Ｒ４の置換基の一部に３級アミンを含有する場合にも、反応は良い収率で進行した。
【００３４】
また、本発明は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物の薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００３５】
具体的に本発明により製造された化学式１のピラゾロピリミジノン化合物に、公知された方法で薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）を付加することによって薬学的に許容可能な塩の製造が可能である。遊離酸には、有機酸と無機酸を使用でき、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等を使用でき、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、または、アスパラギン酸等を使用できる。
【００３６】
発明を実施する為の最良の形態
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。しかし、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００３７】
実施例
本発明の化合物の分子構造は、赤外線分光法、紫外線−可視光線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法と代表的な化合物の元素分析の計算値と実測値の比較によって確認した。
【００３８】
本発明の出発物質である化学式２のピラゾールアミド化合物は、スキーム２に示されているように、アルコキシ安息香酸とピラゾールアミンを反応させ高収率で得ることができる。
【００３９】
＜製造例＞ ４−［２−プロポキシベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
２５ｇの２−プロポキシ安息香酸のジクロロメタン溶液に６６ｇの塩化チオニルを加えて３時間撹拌還流した後、溶媒と過量の塩化チオニルを減圧蒸留して除去した。蒸留して残った残渣にジクロロメタン２００ｍｌを加えた（反応液 １）。他の反応容器に２４ｇの１−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に１３．４ｇのトリエチルアミン及び１００ｍｇのジメチルアミノピリジルを加え、これを０℃に冷却した後、この溶液に上記の反応液１を０℃を維持しながらゆっくり加え、１時間撹拌した。この反応混合物を水、飽和重曹水溶液及び飽和塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサンで洗浄して３９ｇの標題化合物を得た。
【００４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９１（ｔ，３Ｈ）， １．０５（ｔ，３Ｈ）， １．６２（ｍ，２Ｈ）， １．８９（ｍ，２Ｈ）， ２．５２（ｔ，２Ｈ）， ４．０６（ｓ，３Ｈ）， ４．１８（ｔ，２Ｈ）， ５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．０９（ｍ，２Ｈ）， ７．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．２６（ｄｄ，１Ｈ）， ９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００４１】
＜実施例 １Ａ＞ ５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
【００４２】
（段階１） ４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
４−［２−プロポキシベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾール１０ｇを０℃に冷却したクロロスルホン酸２３ｍｌに加え、この混合物を常温で２時間撹拌した。上記の反応混合物を０℃の氷水に加え１時間撹拌後、得られた白色の固体を濾過して集めた後、上記の固体を水でよく洗浄して酢酸エチルを加えて溶かした。溶液を水、飽和塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で、濃縮して得られた粗生成物をヘキサンで洗浄して９．１４ｇの標題化合物を得た。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９２（ｔ，３Ｈ）， １．０８（ｔ，３Ｈ）， １．６２（ｍ，２Ｈ）， １．９７（ｍ，２Ｈ）， ２．５０（ｔ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ，３Ｈ）， ４．３２（ｔ，２Ｈ）， ５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．２４（ｄ，１Ｈ）， ７．５４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄｄ，１Ｈ）， ８．９３（ｄ，１Ｈ）， ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００４４】
（段階２） ４−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
０℃で９．１４ｇの４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に５ｍｌの２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを加えて常温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈してこの溶液を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の混合溶媒で洗浄後、濾過して９．６９ｇの純粋な標題化合物を得た。
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９０（ｔ，３Ｈ）， １．０６（ｔ，３Ｈ）， １．５９（ｍ，２Ｈ）， １．７０（ｍ，６Ｈ）， １．９３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５（ｍ，１Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， ２．３９（ｍ，１Ｈ）， ２．４９（ｔ，２Ｈ）， ３．０４（ｍ，３Ｈ）， ４．０２（ｓ，３Ｈ）， ４．２４（ｔ，２Ｈ）， ５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１３（ｄ，１Ｈ）． ７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｄｄ，１Ｈ）， ８．６７（ｄ，１Ｈ）， ９．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００４６】
（段階３） ５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
９．５９ｇの４−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを１９２ｍｌのｔ−ブタノールに溶かしてその溶液に４．０２ｇのカリウムｔ−ブトキシドを加えて８時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却して酢酸エチルで反応液を希釈し、これを水及び飽和塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過する。ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして７ｇの純粋な標題化合物を得た。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９９（ｔ，３Ｈ）， １．１５（ｔ，３Ｈ）， １．５６（ｍ，４Ｈ）， １．７９（ｍ，４Ｈ）， ２．０２（ｍ，３Ｈ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．３６（ｍ，１Ｈ）， ２．８９（ｔ，２Ｈ）， ３．０７（ｍ，３Ｈ）， ４．２３（ｔ，２Ｈ）， ４．２４（ｓ，３Ｈ）， ７．１１（ｄ，１Ｈ）， ７．９２（ｄｄ，１Ｈ）， ８．８８ （ｄ，１Ｈ）
【００４８】
＜実施例 １Ｂ＞ ５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
【００４９】
（段階１） ４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
０℃に冷却されたクロロスルホン酸３２．８ｍｌに塩化チオニル８．４８ｍｌを加え、上記の混合物に４−「２−プロポキシベンズアミド」−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾール２０ｇを少量ずつ数回添加して常温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃の氷水に加え１時間後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、飽和塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過した。濾過液を減圧蒸留して粗生成物を得た。得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）混合溶媒で洗浄して２３ｇの標題化合物を得た。
【００５０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９２（ｔ，３Ｈ）， １．０８（ｔ，３Ｈ）， １．６２（ｍ，２Ｈ）， １．９７（ｍ，２Ｈ）， ２．５０（ｔ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ，３Ｈ）， ４．３２（ｔ，２Ｈ）， ５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．２４（ｄ，１Ｈ）， ７．５４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄｄ，１Ｈ）， ８．９３（ｄ，１Ｈ）， ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００５１】
（段階２＋３） ５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
０℃で２０．８ｇの４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールのエタノール溶液に１１．３ｍｌの２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを加え室温で１時間撹拌した。この反応溶液に１２ｇのナトリウムエトキシドを加えて５時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却して濃い塩酸を利用してｐＨを約９に調整してジクロロメタンで反応液を希釈し、これを水及び飽和塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去後、これをエタノールで再結晶化した後、濾過乾燥して１８．４ｇの純粋な標題化合物を得た。
【００５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９９（ｔ，３Ｈ）， １．１５（ｔ，３Ｈ）， １．５６（ｍ，４Ｈ）， １．７９（ｍ，４Ｈ）， ２．０２（ｍ，３Ｈ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．３６（ｍ，１Ｈ）， ２．８９（ｔ，２Ｈ）， ３．０７（ｍ，３Ｈ）， ４．２３（ｔ，２Ｈ）， ４．２４（ｓ，３Ｈ）， ７．１１（ｄ，１Ｈ）， ７．９２（ｄｄ，１Ｈ）， ８．８８ （ｄ，１Ｈ）．
【００５３】
＜実施例 ２＞ ５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
【００５４】
（段階１） ４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
実施例１Ｂの段階１と同様な方法で製造した。
【００５５】
（段階２） ４−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
０℃で１．０ｇの４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に５１６ｍｇの３−アミノメチル−１−メチルピロリジンを加え常温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈してその溶液を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン溶媒で洗浄後、濾過して８２５ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【００５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９１（ｔ，３Ｈ）， １．０６（ｔ，３Ｈ）， １．６０（ｍ，３Ｈ）， １．９９（ｍ，３Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｍ，６Ｈ）， ２．８５（ｍ，１Ｈ）， ２．９４（ｄ，２Ｈ）， ４．０３（ｓ，３Ｈ）， ４．２４（ｔ，２Ｈ）， ５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１３（ｄ，１Ｈ）． ７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．９９（ｄｄ，１Ｈ）， ８．８８（ｄ，１Ｈ）， ９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００５７】
（段階３） ５−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
８２５ｍｇの４−［２−プロポキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを１０ｍｌのｔ−ブタノールに溶かしてその溶液に２１３ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを加えて８時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却してジクロロメタンで反応液を希釈してこれを水及び飽和塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過する。ろ液を減圧蒸留し溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして７１９ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【００５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： １．００（ｔ，３Ｈ）， １．１６（ｔ，３Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ）， １．８２（ｍ，２Ｈ）， ２．０２（ｍ，３Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．５０（ｍ，４Ｈ）， ２．９０（ｔ，２Ｈ）， ３．０１（ｄ，２Ｈ）， ４．２３（ｔ，２Ｈ）， ４．２５（ｓ，３Ｈ）， ７．１２（ｄ，１Ｈ）， ７．９４（ｄｄ，１Ｈ）， ８．８８ （ｄ，１Ｈ）
【００５９】
＜実施例 ３＞ ５−［２−プロポキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
【００６０】
（段階１） ４−［２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
標題化合物を実施例１Ｂの段階１と同様に製造した。
【００６１】
（段階２） ４−［２−プロポキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールの製造
０℃で１．０ｇの４−〔２−プロポキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド〕−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に０．４７ｍｌの２−アミノメチル−ピリジルを加え常温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈してその溶液を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン溶媒で洗浄後、濾過して９５５ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【００６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９０（ｔ，３Ｈ）， １．０５（ｔ，３Ｈ）， １．５９（ｍ，２Ｈ）， １．９０（ｍ，２Ｈ）， ２．４９（ｔ， ２Ｈ）， ２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．０２（ｓ，３Ｈ）， ４．２５（ｔ，２Ｈ）， ４．２８（ｄ，２Ｈ）， ５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ６．２８（ｔ，１Ｈ）， ７．０９（ｄ，１Ｈ）． ７．２６（ｄ，１Ｈ）， ７．１６（ｍ，１Ｈ）， ７．６１（ｍ，１Ｈ）， ７．９９（ｄｄ，１Ｈ）， ８．４２（ｄ，１Ｈ）， ８．６９（ｄ，１Ｈ）， ９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【００６３】
（段階３） ５−［２−プロポキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
９５５ｍｇの４−［２−プロポキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを１２ｍｌのｔ−ブタノールに溶かしてその溶液に２４４ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを加えて８時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却して酢酸エチルで反応液を希釈してこれを、水及び飽和塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過する。ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして８２１ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： １．０２（ｔ，３Ｈ）， １．１５（ｔ，３Ｈ）， １．８５（ｍ，２Ｈ）， ２．０４（ｍ，２Ｈ）， ２．９３（ｔ，２Ｈ）， ４．２１（ｔ，２Ｈ）， ４．２６（ｓ，３Ｈ）， ４．４１（ｄ，２Ｈ）， ６．３０（ｔ，１Ｈ）， ７．０９（ｄ，１Ｈ）， ７．３０（ｍ，１Ｈ）， ７．３９（ｄ，１Ｈ）， ７．７７（ｍ，１Ｈ）， ７．９６（ｄｄ，１Ｈ）， ８．４５（ｄ，１Ｈ）， ８．８６（ｄ，１Ｈ）， １０．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【００６５】
産業上の利用可能性
本発明によれば、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、高収率ならびに高純度で製造できる。また、低価の試薬使用が可能であるため経済的に製造できる。
本発明の範囲がこれらに限定されるものではなく、本発明が属する技術分野に属する通常の知識を持った者なら請求範囲に記載された本発明の保護範囲内で多様な補完及び変形が可能である。
【国際公開パンフレット】
2004501155.tif 000009
2004501155.tif 000010
2004501155.tif 000011
2004501155.tif 000012
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2004501155.tif 000037
【国際調査報告】
2004501155.tif 000038
2004501155.tif 000039
2004501155.tif 000040