(57)【要約】化学式（Ｉ）のピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン化合物であり、この化学式（Ｉ）において、各置換基は本明細書において示されている意味をそれぞれ有する。これらの化合物は抗菌剤として有用である。
2004518724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉの化合物、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩およびエステル。
【化１】
2004518724.tif 000068
この式において、
ＲはＯＨ、Ｎ３ 、−ＯＲ１ 、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ Ｒ２ 、−ＮＲ３ Ｒ４ 、および以下の化学式の基から成る群から選択され、
【化２】
2004518724.tif 000069
この式において、
（ｉ）Ｒ１ はベンジルまたはＣ２−６ −アシルであり、
（ｉｉ）Ｒ２ はフェニル、トリル、およびＣ１−８ −アルキルから成る群から選択され、さらに
（ｉｉｉ）Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ独立して水素、Ｃ３−６ −シクロアルキル、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ２ −Ｒ５ 、−ＣＯ−Ｒ５ 、−ＣＯ−ＳＲ５ 、―ＣＳ−Ｒ５ 、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ ）（ＯＲ７ ）、−ＳＯ２ −Ｒ８ およびＣ１−５ −アルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、およびハロゲンから成る群からそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素により随意的に置換されているＣ１−６ −アルキルから成る群から選択され、この場合に、
Ｒ５ は水素、Ｃ３−６ −シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、およびＣ１−５ −アルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、および−ＮＲ９ Ｒ１０から成る群からそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素により随意的に置換されているＣ１−６ −アルキルから成る群から選択され、この場合のＲ９ およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、フェニルおよびＣ１−４ −アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ およびＲ７ はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４ −アルキルであり、さらに、
Ｒ８ はフェニルまたはＣ１−４ −アルキルであり、
Ｒ１１は水素、アルキル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、アミノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、アリール（Ｃ１−８ ）アルキル、およびモノ−、ジ−、トリ−、または過−ハロ−Ｃ１−８ −アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１２はＣＮ、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ Ｒ１３、−ＳＯ２ −ＮＲ１３Ｒ１４、およびニトロから成る群から選択され、さらに
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はこれらが連結している窒素原子と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成しており、
Ｘはハロゲン、ＯＨ、メルカプト、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８ −アルキル、Ｃ１−８ −アルコキシ、Ｃ１−８ −アルキルチオ、Ｃ１−８ −アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−８ −アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−８ −アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−８ −アルキル−ＣＯ−ＮＨ、カルボキシアミド、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アミノ、Ｃ３−６ −シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−８ −アルコキシおよびＣ１−８ −アシルオキシから成る群から選択される１個以上の要素により随意的に置換されているＣ１−８ −アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される０個乃至４個の要素であり、さらに
Ｙは以下の化学式ＩＩの基であり、
【化３】
2004518724.tif 000070
この式において、
Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９、およびＲ２０はそれぞれ独立して水素、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−８ −アルキル、ハロ−Ｃ１−８ アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６および／またはＲ１７およびＲ１８および／またはＲ１９およびＲ２０は一体になってオキソ基を形成しており、
上記部分Ｗは５員環乃至１０員環の芳香族またはヘテロ芳香族の環を示しており、当該へテロ芳香族環はＳ，ＯおよびＮから成る群から選択される１個乃至４個の要素を有しており、
Ｚは水素、ハロゲン、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＣＮ、ＣＨＯ、アルキル−ＣＯ−、アルコキシ、（Ｃ１−８ −アルキル）−ＣＯＮＨ−、およびＲ２１Ｒ２２Ｎ−アルキルから成る群から選択され、この場合のＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、ベンジル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが連結している窒素と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成しており、
ｍは０または１である。
【請求項２】
前記Ｘがハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｚが水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記部分ＷがＳ，ＯおよびＮから成る群から選択される１個乃至４個の要素を有する縮合フェニル環または５員環状または６員環状のヘテロ芳香族環である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｙが以下の群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化４】
2004518724.tif 000071
この場合のＺは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−ＣＯ−、およびＲ２１Ｒ２２Ｎ−アルキルーから成る群から選択され、この場合のＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、ベンジル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが連結している窒素原子と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成している。
【請求項６】
前記Ｘがハロゲンであり、前記Ｚが水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒが以下の群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化５】
2004518724.tif 000072
【請求項８】
前記Ｘがハロゲンであり、前記Ｚが水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化６】
2004518724.tif 000073
【請求項１０】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化７】
2004518724.tif 000074
【請求項１１】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化８】
2004518724.tif 000075
【請求項１２】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化９】
2004518724.tif 000076
【請求項１３】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2004518724.tif 000077
【請求項１４】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2004518724.tif 000078
【請求項１５】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2004518724.tif 000079
【請求項１６】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2004518724.tif 000080
【請求項１７】
以下の化学式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2004518724.tif 000081
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および薬剤的に許容可能なキャリヤーを含有している薬剤組成物。
【請求項１９】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類動物に投与する工程を含む細菌感染により生じるまたはこれを一因とする病状を有する被験者の治療方法。
【請求項２０】
被験者が細菌感染により生じるまたはこれを一因とする病状に罹ることを予防する方法において、予防に対して有効な投薬量の請求項１に記載の化合物の薬剤組成物を前記被験者に投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
前記病状が地域獲得性の肺炎、上方および下方の気道感染症、皮膚および軟質組織の感染症、骨および関節の感染症、病院獲得性の肺感染症から成る群から選択される請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記細菌が黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス属種、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＨ型インフルエンザ（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）から成る群から選択される請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記細菌がグラム陽性球菌である請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記グラム陽性球菌が薬剤耐性を有している請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明はグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して抗菌活性を有するフェニル・オキサゾリジノン化合物、当該化合物を含有している薬剤組成物、および当該化合物による細菌感染の治療方法の分野に関する。
【０００２】
発明の背景
オキサゾリジノンは、最近の２０年間において、多数の多薬物抵抗性のグラム陽性生物に対して活性を有する新しい種類の抗菌剤として認識されている。特に、問題のある病原体はメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、グリコペプチド中間体耐性の黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、バンコマイシン耐性の腸球菌（ＶＲＥ）およびペニシリン耐性およびセファロスポリン耐性の肺炎連鎖球菌を含む。上記の種類として、オキサゾリジノンは独特の作用機構を示す。調査の結果、これらの化合物は５０Ｓリボゾーム・サブユニットに選択的に結合して、タンパク質合成の初期段階において細菌の翻訳を阻害する。例示的なオキサゾリジノンの要素はリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９５／０７２７１号を参照されたい）およびエペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）である。
【化１５】
2004518724.tif 000003
【０００３】
リードル（Ｒｉｅｄｌ）他に発行されている米国特許第５，７９２，７６５号は抗菌用の薬剤として有用な一連の置換したオキサゾリジノン（シアノグアニジン、シアノアミジン、およびアミジン）を開示している。
【０００４】
ハッチンソン（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）に発行されている米国特許第５，９１０，５０４号は抗菌剤として有用なインドリル置換化合物を含む一連のヘテロ芳香族環置換したフェニル・オキサゾリジノンを開示している。
【０００５】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９８／５４１６１号（ヘスター（Ｈｅｓｔｅｒ）他）は抗菌剤であるアミド、チオアミド、尿素、およびチオ尿素を開示している。
【０００６】
また、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９５／０７２７１号（バーバキン（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ）他）は、多重耐性のブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌等のグラム陽性の好気性細菌並びにバクテロイデス属種およびクロストリジウム属種等の嫌気性生物、およびヒト結核菌、鳥結核菌およびミコバクテリウム族種等の抗酸菌を含む多数のヒトおよび獣医学的な病原体に対して有効である、有用な抗菌剤のリネゾリドおよびその類似体等のオキサジンおよびチアジンのオキサゾリジノン誘導体を開示している。
【０００７】
さらに、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９３／０９１０３号（バーバキン（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ）他）は抗菌剤として有用な置換アリール型およびヘテロアリールフェニル型のオキサゾリジノンを開示している。
【０００８】
発明の概要
本発明は以下の化学式Ｉのピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩およびエステルを提供する。
【化１６】
2004518724.tif 000004
この式において、
ＲはＯＨ、Ｎ３ 、−ＯＲ１ 、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ Ｒ２ 、−ＮＲ３ Ｒ４ 、および以下の化学式の基から成る群から選択され、
【化１７】
2004518724.tif 000005
この式において、
（ｉ）Ｒ１ はベンジルまたはＣ２−６ −アシルであり、
（ｉｉ）Ｒ２ はフェニル、トリル、およびＣ１−８ −アルキルから成る群から選択され、さらに
（ｉｉｉ）Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ独立して水素、Ｃ３−６ −シクロアルキル、フェニル、第三級（ｔｅｒｔ−）ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ２ −Ｒ５ 、−ＣＯ−Ｒ５ 、−ＣＯ−ＳＲ５ 、―ＣＳ−Ｒ５ 、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ ）（ＯＲ７ ）、−ＳＯ２ −Ｒ８ およびＣ１−５ −アルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、およびハロゲンから成る群からそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素により随意的に置換されているＣ１−６ −アルキルから成る群から選択され、この場合に、
Ｒ５ は水素、Ｃ３−６ −シクロアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、およびＣ１−５ −アルコキシカルボニル、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、および−ＮＲ９ Ｒ１０から成る群からそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素により随意的に置換されているＣ１−６ −アルキルから成る群から選択され、この場合のＲ９ およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、フェニルおよびＣ１−４ −アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ およびＲ７ はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４ −アルキルであり、さらに、
Ｒ８ はフェニルまたはＣ１−４ −アルキルであり、
Ｒ１１は水素、アルキル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、アミノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、アリール（Ｃ１−８ ）アルキル、およびモノ−、ジ−、トリ−、または過−ハロ−Ｃ１−８ −アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１２はＣＮ、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ Ｒ１３、−ＳＯ２ −ＮＲ１３Ｒ１４、およびニトロから成る群から選択され、さらに
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はこれらが連結している窒素原子と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成しており、
Ｘはハロゲン、ＯＨ、メルカプト、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８ −アルキル、Ｃ１−８ −アルコキシ、Ｃ１−８ −アルキルチオ、Ｃ１−８ −アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−８ −アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−８ −アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−８ −アルキル−ＣＯ−ＮＨ、カルボキシアミド、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アミノ、Ｃ３−６ −シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−８ −アルコキシおよびＣ１−８ −アシルオキシから成る群から選択される１個以上の要素により随意的に置換されているＣ１−８ −アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される０個乃至４個の要素であり、さらに
Ｙは以下の化学式ＩＩの基であり、
【化１８】
2004518724.tif 000006
この式において、
Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９、およびＲ２０はそれぞれ独立して水素、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−８ −アルキル、ハロ−Ｃ１−８ −アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６および／またはＲ１７およびＲ１８および／またはＲ１９およびＲ２０は一体になってオキソ基を形成しており、
上記部分Ｗは５員環乃至１０員環の芳香族またはヘテロ芳香族の環を示しており、当該へテロ芳香族環はＳ，ＯおよびＮから成る群から選択される１個乃至４個の要素を有しており、
Ｚは水素、ハロゲン、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＣＮ、ＣＨＯ、アルキル−ＣＯ−、アルコキシ、（Ｃ１−８ −アルキル）−ＣＯＮＨ−、およびＲ２１Ｒ２２Ｎ−アルキルから成る群から選択され、この場合のＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、ベンジル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが連結している窒素と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成しており、
ｍは０または１である。
【０００９】
好ましくは、上記部分ＷはＳ，ＯおよびＮから成る群から選択される１個乃至４個の要素を有する縮合フェニル環または５員環状または６員環状のヘテロ芳香族環である。
【００１０】
上記の基Ｙにおいて、以下のヘテロ環が特に好ましく、この場合に、Ｚは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−ＣＯ−、およびＲ２１Ｒ２２Ｎ−アルキル−から成る群から選択され、この場合に、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立してＣ１−６ −アルキル、ベンジル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが連結している窒素と一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成している。
【化１９】
2004518724.tif 000007
【００１１】
本発明の化合物はヒトまたは動物における細菌感染の治療のための抗菌剤として有用である。
【００１２】
また、本発明は細菌感染により生じるまたはこれに起因する状況を有する被験者または対象体を治療する方法に関し、この方法は上記化学式Ｉの化合物の治療的に有効な量を上記哺乳類動物に投与する処理を含む。
【００１３】
さらに、本発明は細菌感染により生じるまたはこれに起因する状況に被験者または対象体が罹ることを予防する方法に関し、この方法は上記化学式Ｉの化合物の薬剤組成物の予防的に有効な投与量を上記対象体に投与する処理を含む。
【００１４】
上記以外の目的および利点が本明細書による結果を調べることにより当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００１５】
詳細な説明
本発明のピリドアリールフェニル・オキサゾリジノンの上記の説明に関連して、以下の各適宜を適用する。
【００１６】
特別に示さない限りにおいて、この開示を通して使用されている標準的な術語において、指定された側鎖の末端部分が先ず説明されており、続いてその連結点に向かって隣接している官能性が説明されている。
【００１７】
特別に定めない限りにおいて、用語の「アルキル（ａｌｋｙｌ）」、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」、および「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は１個乃至８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基とすることができる。特別に示さない限りにおいて、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」および「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」はアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ホスホノオキシ、ジアルキルホスホノオキシ、ジベンジルホスホノオキシ、シアノ、ハロ、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノメチルベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノアルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニルオキシ、およびアミノアルキルカルボニルオキシから選択される１個以上の置換基を有することができる。
【００１８】
「アシル（ａｃｙｌ）」は式ＲＣＯを有する水酸基の除去により有機酸から誘導される指定数の炭素原子を有する有機性の基を意味し、この式におけるＲはアルキルであり、アセチルの場合においてＲはＣＨ３ である。
【００１９】
「アリール（ａｒｙｌ）」はフェニル、１−または２−ナフチル等を含むがこれらに限らない炭素環式の芳香族基である。「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は環内に５個乃至１０個の原子を有する環式の芳香族基を言い、この場合に、１個乃至３個の環内原子はＳ，ＯおよびＮ等の独立したヘテロ原子であり、残りの環内原子は炭素である、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、またはイソキノリニル等の基である。
【００２０】
特別に定めない限り、「アリール（ａｒｙｌ）」または「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」はその水素原子の内の１個乃至３個のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１−８ −アルキル、ハロ−Ｃ１−８ −アルキル、Ｃ１−８ −アルコキシ、Ｃ１−８ −アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−８ アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１ −Ｃ８ アルキル−）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−８ −アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−８ −アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキシアミドによる独立した置換により置換できる。さらに、置換したヘテロアリールをモノ−オキソにより置換して、例えば、４−オキソ−１−Ｈ−キノリンにすることができる。また、置換したヘテロアリールを置換したアリールまたは第２の置換したヘテロアリールにより置換して、例えば、２−フェニルピリミジンまたは２−（ピリジ−４−イル）ピリミジン等にすることもできる。
【００２１】
用語の「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−、および過−）ハロ−アルキルはその水素原子のハロゲンによる独立した置換により置換されているアルキル基である。なお、Ｐはリン原子を示している。
【００２２】
本発明の化合物は５位におけるオキサゾリジノン環内において非対称であるために光学的な鏡像異性体として存在する。従って、これらの光学的鏡像異性体、ラセミ化合物およびラセミ混合物において存在し得るさらに別の非対称の中心により生じる全ての可能な光学的鏡像異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーもまた本発明の一部分である。これらの鏡像異性体は、例えば、エナンチオ選択性の点で純粋な各酸のジアステレオマーの塩の分別再結晶のような、当該技術分野における熟練者において既知の各方法により分離可能である。あるいは、上記鏡像異性体はパークル（Ｐｉｒｋｌｅ）カラム上におけるクロマトグラフィにより分離できる。
【００２３】
上記の「薬剤的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ）」は遊離塩基の所望の薬理学的活性を有していて、生物学的またはそれ以外の観点のいずれからも不所望でない遊離塩基の塩類を示している。これらの塩は無機酸または有機酸から誘導できる。無機酸の例は塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸である。また、有機酸の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等である。さらに、適当な塩は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２ 、Ａｌ（ＯＨ）３ 、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミン等のような、無機塩基または有機塩基の塩である。
【００２４】
さらに、例えば、水和物、半水和物およびセスキ水和物の形態等の、種々の量の水を含有する各化合物の水和形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
用語の「被験者または対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」はあらゆる動物体または人工的に修飾した動物体を含むがこれらに限らない。好ましい実施形態において、この対象体はヒトである。
【００２６】
また、用語の「薬物耐性の（ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」または「薬物耐性（ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」は日常的な有効な濃度において現行の利用可能な抗菌剤の存在下に生存する微生物の特性を言う。
【００２７】
本発明の化合物はグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して抗菌活性を有している。これらはヒトおよび動物における細菌感染の治療のための抗菌剤として有用である。特に、これらの化合物は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、Ｈ型インフルエンザ（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対する抗菌活性を有している。さらに、これらの化合物はＭＲＳＡおよびＧＩＳＡ等の耐性細菌に対して特に有用であり、後天的な耐性機構に対して低い罹病率を示す。これらの目的において最も好ましい上記化学式Ｉの化合物は上記Ｒが以下の化学式のいずれかである化合物である。
【化２０】
2004518724.tif 000008
【００２８】
加えて、上記目的において最も好ましい上記化学式Ｉの化合物は上記Ｙが以下の化学式のいずれかである化合物であり、この場合の上記Ｚは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−ＣＯ−、およびＲ２１Ｒ２２Ｎ−アルキルーから成る群から選択され、この場合のＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６ −アルキル、ベンジル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが連結している窒素原子と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成している。
【化２１】
2004518724.tif 000009
【００２９】
本発明の特定の例は以下の化合物を含む。
化合物１：２−オキサゾリジノン、３−［４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−３−フルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−、（５Ｒ）−
【化２２】
2004518724.tif 000010
【００３０】
化合物２：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２３】
2004518724.tif 000011
【００３１】
化合物３：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２４】
2004518724.tif 000012
【００３２】
化合物４：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２５】
2004518724.tif 000013
【００３３】
化合物５：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２６】
2004518724.tif 000014
【００３４】
化合物６：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２７】
2004518724.tif 000015
【００３５】
化合物７：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２８】
2004518724.tif 000016
【００３６】
化合物８：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−（４−ピリジニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化２９】
2004518724.tif 000017
【００３７】
化合物９：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−ピラジニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化３０】
2004518724.tif 000018
【００３８】
化合物１０：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化３１】
2004518724.tif 000019
【００３９】
化合物１１：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，４，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化３２】
2004518724.tif 000020
【００４０】
本発明の主体である上記化学式Ｉの各化合物は、テトラヒドロイソキノリン（アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社）等の、容易に入手可能な開始材料により、当業界において周知の合成方法に従って、調製可能である。図式Ｉ乃至図式ＶＩにおいて代表的な手順を概略的に説明する。
【化３３】
2004518724.tif 000021
【００４１】
上記図式Ｉによれば、一般式ＩＶの二環式のヘテロ環化合物が、ジイソプロピルアミンおよび酢酸エチル等の、適当な塩基性物質および溶媒中において置換ニトロベンゼン誘導体（Ｌはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の適当な脱離基である）により処理されて、置換ニトロフェニル化合物Ｖが得られる。その後、このニトロベンゼン誘導体Ｖは、例えば、塩化錫（ＩＩ）による処理またはパラジウム／炭素等の適当な触媒の存在下における接触水素化を含む適当な反応によりアニリンに還元される。その後、このアニリンはベンジルまたはメチル・クロロホルメートおよび炭酸水素ナトリウムにより処理されて対応するベンジルまたはメチル・カルバメート誘導体ＶＩが形成される。このＣｂｚ化されたアニリン誘導体ＶＩはｎ−ブチルリチウム等のリチウムの塩基性物質により脱プロトン化して、（Ｒ）−グリシジル・ブチレートと反応してオキサゾリジノンＶＩＩを生成し得る。その後、このヒドロキシメチル基はメシレートの調製によりアミドに変換され、さらにアジドＶＩＩＩに変換して、水素化等の適当な手順によりアミンＩＸに還元することができる。あるいは、メシレート（図式ＩＩ）またはトシレートまたは塩化物等の適当な脱離基をフタルイミド・カリウムにより置換して、さらにそのフタロイル保護基をヒドラジン分解することにより上記アミンＩＸが得られる。
【化３４】
2004518724.tif 000022
【００４２】
最後に、上記アミンＩＸはピリジン等の塩基性物質の存在下における酢酸無水物による処理を含む当業界において知られている技法によるアシル化反応によりアミドＸに変換できる。また、このアミンＩＸは適当なクロロホルメートまたはピロカーボネート誘導体およびピリジンによる処理によりカルバメートＸＩに変換することもでき、あるいは、ピリジンのような有機塩基性物質の存在下に不活性溶媒中において塩化スルホニルと反応してスルホンアミドＸＩＩを形成する。
【化３５】
2004518724.tif 000023
【００４３】
上記ＲがＯ−ヘテロアリールであるオキサゾリジノン（ＸＩＩＩ）を形成するために、上記オキサゾリジノン・カルビノールを対応するメシレートまたはその他の適当な脱離基に対して変換して、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル等の適当な溶媒中において、塩基性物質の存在下または予備形成したアルコキシドとしてのＨＯ−Ｈｅｔにより、当該ＨＯ−Ｈｅｔ（適当なヒドロキシ含有のヘテロ環化合物）と反応させることができる（図式ＩＩＩ）。あるいは、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）の諸条件を採用して、例えば、適当な温度（好ましくは室温）において、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等による、処理により上記化合物ＶＩＩとＨＯ−ヘテロ環化合物とを連結することができる。これらの反応条件および先行技術がグレーブストック（Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ）他のＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９９／６４４１６号において参照できる。
【００４４】
さらに、上記図式ＩＩＩにおいて、ＲがＯ−ヘテロアリールであるオキサゾリジノン（ＸＩＩＩ）の形成が、適当に反応性のアザ−ヘテロ環化合物（ＬＧ−Ｈｅｔ）と、適当な非求核性の塩基性物質（例えば、ＮａＨ）による脱プロトン化によりアルコキシド誘導した形態の上記化合物ＶＩＩとによる、塩素または臭素等の脱離基（ＬＧ）の求核置換により行なうこともできることが示されている。
【化３６】
2004518724.tif 000024
【００４５】
上記構造の各化合物ＸＩＶは図式ＩＶにおいて示されているように調製できる。上記アミンＩＸは活性化された各種イミンによる反応により種々の官能基化されたアミジンに変換することができ、この場合に、Ｑは一定の温度好ましくは０℃乃至１１０℃における触媒（ＡｇＮＯ３ ）の存在下または非存在下での、例えば、トルエンまたはメタノール等の、適当な溶媒中における、メチルチオまたはメトキシ等の脱離基である。
【化３７】
2004518724.tif 000025
【００４６】
上記図式Ｖによれば、フェニルピペリジノンＸＶ（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９５／２５１０６号および同第ＷＯ  ９６／１３５０２号におけるように調製した）を先ずメトキシ−ビス（ジメチルアミン）またはその他のホルミル化試薬と反応させ、次に、置換アミジンと共に適当な溶媒（例えば、ＤＭＦおよびベンゼン）中で加熱して式ＸＶＩのようなピリドピリミジニルフェニル・オキサゾリジノンを形成するか、置換ヒドラジンと共に同様に加熱処理して式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩのようなピリドピラゾリルフェニル・オキサゾリジノンを形成し、この場合のＺ’は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−ＣＯ−、およびＲ２１Ｒ２２Ｎ−アルキル−から選択され、この場合のＲ２１およびＲ２２は水素、Ｃ１−６ −アルキル、ベンジル、アリール、およびヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらが連結している窒素原子と共に一体になって無置換のまたは置換したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルの基を形成している。また、米国特許第５０３７８３４号におけるブライティ（Ｂｒｉｇｈｔｙ）他に従う上記フェニルピペリジノンＸＶのβ−エナミン、アルコキシメチレンまたはアルコキシカルボニルの各誘導体の形成も上記の各へテロ環系への到達を可能にする。予め生成したβ−エナミン中間体のオゾン分解およびこれに続くトリフェニルホスフィンによる処理、さらにその後のジアミンによる反応により、パラジウム／炭素による芳香族化の後に、各ピリドピラジン・オキサゾリジノン（ＸＸＸＩＶ等）に到達することが可能になる。
【化３８】
2004518724.tif 000026
【００４７】
種々の異性体のピリドピリジンへの到達は上記図式ＶＩにおいて示されているように達成できる。塩素またはメタンスルホニルオキシ等の適当な脱離基により置換されているメチル・ピラジン（ＸＩＸ）は塩基性の条件下においてホモプロパルギルアミンのエチル・カルバメート誘導体（ＸＸ）と反応して式ＸＸＩのような中間体を形成できる。この中間体ＸＸＩを酸性（トリフルオロ酢酸等）または中性（ウンデカンまたはその他の高沸点有機溶媒）の条件下において加熱すると、付加環化／押出（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ／ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）反応が生じてピリド［３，４−ｂ］ピリジン誘導体（ＸＸＩＩ）およびピリド［３，４−ｃ］ピリジン誘導体（ＸＸＩＩＩ）が形成される（ピーターセン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）他に発行されている欧州特許第０５２０２７７号において概説されている手順に従う）。これらのエチル・カルバメートの官能性を除去することは還流温度における塩酸等の酸による処理により容易に行なうことができ、この結果として、それぞれに対応する第二級のアミン誘導体（ＸＸＩＶおよびＸＸＶ）が得られる。上記以外の相補的な各異性体はビニル・ピラジン（ＸＸＶＩ）とプロパルギル・アミン（ＸＸＶＩＩ）との反応およびこれに続くアミン（ＸＸＶＩＩＩ）の保護によりそのエチル・カルバメート誘導体（ＸＸＩＸ）として到達できる（サフー（Ｓａｈｕ）、インディアン・ジャーナル・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、オーガニック・ケミストリー・インクルーディング・メデイカル・ケミストリー（Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｃｌ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、３７巻、１１４９頁の様式に従う）。さらに、上記シーケンスと同様に、酸性または中性の条件下において上記誘導体ＸＸＩＸを加熱することにより、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン誘導体（ＸＸＸ）およびピリド［４，３−ｃ］ピリジン誘導体（ＸＸＸＩ）が得られる。これらのエチル・カルバメートの官能性を除去することは還流温度における塩酸等の酸による処理により容易に行なうことができ、この結果として、それぞれに対応する第二級のアミン誘導体（ＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＩＩＩ）が得られる。
【００４８】
各定義
全ての温度は℃である
かん水（ｂｒｉｎｅ）は飽和塩化ナトリウム水溶液を言う
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを言う
ＴＨＦはテトラヒドロフランを言う
Ｃｂｚはカルボベンジルオキシを言う
ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチル・リチウムを言う
ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷の単位として表現される質量分析を言う
［Ｍ＋１］は親原子＋水素原子の陽イオンを言う
エーテルはジエチル・エーテルを言う
ｒｔは室温を言う
ｍｐは融点を言う
ＣＨ２ Ｃｌ２ は塩化メチレンを言う
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを言う
ＭｅＯＨはメタノールを言う
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを言う
ｐｐｔは沈殿（物）を言う
【００４９】
上記各化合物は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス属種、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＨ型インフルエンザ（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）等の感染性および薬物耐性の細菌病原体に対する抗菌活性を有している。これらの化合物はメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌およびバンコマイシン耐性の腸球菌等の薬物耐性のグラム陽性球菌に対して特に有用である。また、これらの化合物は地域獲得性の肺炎、上方および下方の気道感染症、皮膚および軟質組織の感染症、病院獲得性の肺感染症、骨および関節の感染症、およびその他の細菌感染症の治療において有用である。
【００５０】
最少抑制濃度（ＭＩＣ）は当業界において広く用いられている生体外（イン・ビトロ）における抗菌活性の支持手段である。上記各化合物の生体外における抗菌活性をナショナル・コミッティー・フォー・ラボラトリー・スタンダード（ＮＣＣＬＳ）による試験方法に従う微量希釈ブロス法により決定した。この方法はＮＣＣＬＳドキュメント（ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ）Ｍ７−Ａ４、第１７巻、２号の「メソッヅ・フォー・ダイリューション・アンチマイクロバイアル・サスセプテイビリティ・テスト・フォー・バクテリア・ザット・グロー・アエロビカリー、第４巻（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ − Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」において記載されており、この文献は本明細書に参考文献として含まれる。
【００５１】
上記の方法において、カチオン調節したミューラー−ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス中の２倍の一連の薬物希釈物を各微量希釈トレーにおけるウェル（井戸）の中に加えた。各ウェルへの添加後の試験生物の最終濃度が約５×１０４ ＣＦＵ／ウェルになるように、活動的に成長しているブロス培養体の濁度を調節することにより各試験生物を調製した。
【００５２】
上記微量希釈トレーの接種に続いて、各トレーを１６時間乃至２０時間にわたり３５℃でインキュベーションした後に結果を読み取った。上記ＭＩＣは各試験生物の成長を完全に抑制する試験化合物の最低濃度である。この試験化合物を入れた各ウェル中の成長の量を各トレーにおいて使用した各成長対照ウェル（試験化合物を含まない）中の成長量に対して比較した。表１において記載されているように、本発明の幾つかの化合物を種々の病原体の細菌に対して試験して、各試験生物に応じて１μｇ／ｍＬ乃至１２８μｇ／ｍＬ以上の活性の範囲を得た。黄色ブドウ球菌ＯＣ２８７８はＭＲＳＡであり、エンテロコッカス・ファエシウムＯＣ３３１２はバンコマイシン耐性の腸球菌である。
【表１】
2004518724.tif 000027
【００５３】
本発明は細菌感染により生じるまたはこれに起因する各状況を有する対象体における、細菌感染症の治療方法、または別の抗菌剤の活性を高めるまたは効力を増す方法をさらに提供し、この方法は本発明による薬剤の形態において本発明の化合物を単独で、あるいは、別の抗菌剤との混合において各動物体に投与する処理を含む。用語の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は細菌の成長の抑制を望む被験者に対して本明細書において開示されている化合物の１種類以上を含有する薬剤的に有効な量の組成物を同時に、別々にまたは連続的に投与する処理を含む。上記治療において本発明の実施に用いる薬剤的に有効な量の化合物は投与の様式、年齢、重量、および治療される被験者の総合的な健康により異なり、医者または獣医により最終的に決められる。
【００５４】
本発明の化合物は治療すべき状況に対して適当な任意の経路によりヒト等の対象体に投与することができ、この適当な経路は口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および腸管外（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚内、硬膜下腔内および硬膜外を含む）を含む。好ましい経路は、例えば、受容者の状況並びに調製および投与の容易さにより、変えることができる。
【００５５】
上記有用性のために上記化合物を用いる場合に、これらは、例えば、溶媒および希釈剤等の１種類以上の薬剤的に許容可能なキャリヤーと混合することが可能であり、錠剤、カプセル、分散性の粉末、顆粒、または、例えば、約０．５％乃至５％の懸濁剤を含有している懸濁液、例えば、約１０％乃至５０％の砂糖を含有しているシロップ、および、例えば、約２０％乃至５０％のエタノールを含有しているエリキシル等の形態で経口により投与することができ、あるいは、等張性の媒体中に０．５％乃至５％の懸濁剤を含有している無菌の注射可能な溶液または懸濁液の形態で腸管外に投与することもできる。これらの薬物製剤は、例えば、上記キャリヤーとの組み合わせにおいて約０．５重量％乃至約９０重量％、さらに通常的に５重量％乃至６０重量％を含有できる。
【００５６】
局所的供給用の組成物は皮膚科学的に許容可能なキャリヤーと混合した治療的に有効な濃度の本発明の化合物を含有している液体、クリームまたはゲルの形態を採ることができる。
【００５７】
経口投与の形態で組成物を調製する場合に、任意の通常的な薬剤用の媒体が使用できる。固体キャリヤーはデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、スクロースおよびカオリンを含み、液体キャリヤーは無菌水、ポリエチレン・グリコール、非イオン性界面活性剤およびコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油等の食用油を含み、これらは上記活性成分の性質および所望の特定の投与形態に対して適している。さらに、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ等の、風味剤、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤を含む上記薬剤組成物の調製において慣例的に使用されている添加物を都合に合わせて含むことができる。
【００５８】
調製および投与の容易さの観点から好ましい薬剤組成物は固体組成物、特に錠剤および硬成分充填型または液体成分充填型のカプセルである。また、上記化合物の経口投与が好ましい。なお、これらの活性化合物は腸管外または腹膜内に投与することもできる。また、遊離の塩基性物質または薬理学的に許容可能な塩としての上記活性化合物の溶液または懸濁液がヒドロキシプロピル−セルロース等の界面活性剤と適当に混合した水において調製できる。さらに、分散液がグリセロール、液体ポリエチレン・グリコールおよび各種オイル中におけるこれらの混合物において調製できる。保管および使用の通常的な条件下において、上記の各製剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含有できる。
【００５９】
注射可能な使用に適している薬剤の形態は即座の無菌の注射可能な溶液または分散液の調製用の無菌の水溶液または分散液および無菌の粉末を含む。全ての場合において、この形態は無菌にする必要があり、容易な注射可能性が存在する程度に流動的である必要がある。また、この形態は製造および保管の各状況下において安定である必要があり、細菌および真菌等の微生物の汚染作用に対して防腐処理されている必要がある。上記キャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレン・グリコールおよび液体ポリエチレン・グリコール）、およびこれらの適当な混合物、および各種植物油を含有している溶媒または分散媒体とすることができる。
【００６０】
上記の使用している活性成分の効果的な投薬は使用している特定の化合物、投与の様式および治療する状況の重さの程度に応じて変更できる。しかしながら、一般に、動物体の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約４００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬様式、好ましくは１日に２回乃至４回の分割された投薬量での投薬様式、あるいは持続された放出形態での様式において本発明の化合物が投与される場合に、十分な結果が得られる。大抵の大形の哺乳類動物の場合に、上記の合計の１日の投薬量は約０．０７ｇ乃至７．０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ乃至２０００ｍｇである。内部における使用に適している投薬形態は固体または液体の薬剤的に許容可能なキャリヤーとの完全な混合物中において約１００ｍｇ乃至１０００ｍｇの活性化合物を含有している。この投薬方法は最適な治療の応答を得るように調節できる。例えば、治療の状況における緊急性により示される程度に従って、幾つかに分割した投薬量を１日に投与することができ、あるいは、その投薬量を比例的に減少することもできる。
【００６１】
上記の薬剤組成物および薬剤の製造は、例えば、上記活性成分と希釈剤とを混合して一定の薬剤組成物（例えば、顆粒物）を形成した後にこの組成物を薬剤（例えば、錠剤）に形成する等の、当業界において知られている任意の方法により行なえる。
【００６２】
以下の各実施例は本発明の代表的な各化合物の化学的合成を詳細に説明している。これらの手順は例示であり、本発明がこれらの示している化学的な各反応および条件により限定されると解釈すべきではない。これらの反応において得られる収量を最適化する試みは何ら行なわれておらず、当該技術分野における熟練者において、各反応の時間、温度、溶媒、および／または試薬における変更がこれらの収量を高める可能性があるということが明らかであると考えられる。
【００６３】
実施例１
２−オキサゾリジノン、３−［４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−３−フルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−、（５Ｒ）−
【化３９】
2004518724.tif 000028
化合物１
【００６４】
工程１
【化４０】
2004518724.tif 000029
【００６５】
室温における酢酸エチル（４５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（７．９６ｍＬ，７１．２ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ，９４．７ｍｍｏｌ）を加えた後に、テトラヒドロイソキノリン（１０．６ｍＬ，８３．０ｍｍｏｌ）を加えて得られた混合物を一晩にわたり攪拌した。黄色の沈殿物が形成され、これをフィルター上に集めて、水（５０ｍＬ）およびエーテル（３０ｍＬ）により洗浄した後に、真空オーブン（５０℃）中で乾燥して明黄色の固体（１８．９ｇ，８４％収率）として生成物を得た。ｍｐ＝１０７℃乃至１０８．５℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７３ｍ／ｚ。
【００６６】
工程２
【化４１】
2004518724.tif 000030
【００６７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール中における上記ニトロ化合物（１３．１ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）にギ酸アンモニウム（１４．６ｇ，２２４ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物に３０分にわたり窒素を吹き込むことにより脱気した。この混合物に１０％のパラジウム／炭素（０．５３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、３時間後に、ギ酸アンモニウムの付加的な部分（５．０５ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温において一晩にわたり攪拌した後に、上記反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（メタノールにより洗浄）を通して濾過して、６０ｍＬまでその容積を減少してから水（１００ｍＬ）を加えた。この水性層を酢酸エチル（６×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機性の抽出物をかん水（１００ｍＬ）により洗浄して、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥してから濃縮して１２．１ｇの黄色の固体（アニリン）を得た後に、この物質をさらに精製することなく用いた。
【００６８】
工程３
【化４２】
2004518724.tif 000031
【００６９】
アセトン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の上記アニリン（１２．１ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３ （８．９４ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を加えた後にベンジルクロロホルメート（８．２５ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩にわたり攪拌した後に、この混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注いで、得られた黄褐色の沈殿物をフィルター上に集めて、水により洗浄し、真空オーブン中において乾燥して黄褐色の固体としてＣｂｚアニリン誘導体（１６．９ｇ，９０％収率）を得た。ｍｐ＝９２℃乃至９６℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７７ｍ／ｚ。
【００７０】
工程４
−７８℃におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記Ｃｂｚアニリン（０．９２０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１．００ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分間にわたり攪拌した後に、（Ｒ）−グリシジル・ブチレート（０．３８ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、得られた混合物を一晩にわたり室温まで自然に暖めた。この混合物を濃縮して、エーテル（４０ｍＬ）を加えた。その後、得られた個体をフィルター上に集めて、エーテル（１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）により洗浄した。真空オーブン（５０℃）中において乾燥した後に、上記化合物１を黄褐色の固体（０．３７ｇ，４４％収率）として単離した。ｍｐ＝１１７℃乃至１１９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４３ｍ／ｚ。
【００７１】
実施例２
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化４３】
2004518724.tif 000032
化合物２
【００７２】
工程１
【化４４】
2004518724.tif 000033
【００７３】
０℃におけるＣＨ２ Ｃｌ２ 中の上記実施例１からのオキサゾリジノン・カルビノール（０．２４６ｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に、塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間にわたりこの反応混合物を自然に室温まで暖めた後に、この混合物を水（３０ｍＬ）中に注いでＣＨ２ Ｃｌ２ （６×２０ｍＬ）により抽出した。混合したこれらの有機性の抽出物をかん水（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４ 上において乾燥して、濃縮してからさらに精製することなくこれを用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２１ｍ／ｚ。
【００７４】
工程２
【化４５】
2004518724.tif 000034
【００７５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例２（〜０．７２ｍｍｏｌ）からのメシレートにフタルイミド・カリウム（０．３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２時間にわたり９０℃に加熱した。室温まで冷却した後に水を加えて沈殿物をフィルター上に集め、水（１００ｍＬ）により洗浄して、真空オーブン（５０℃）中において乾燥して０．２６ｇの黄褐色の固体（７６％の２工程にわたる収率）を得た。ｍｐ＝１６６℃乃至１６９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７１ｍ／ｚ。
【００７６】
工程３
【化４６】
2004518724.tif 000035
【００７７】
メタノール（６ｍＬ）中の実施例３からのフタルイミド（０．２１５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（１００μＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱して一晩にわたり還流した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を濃縮して残渣をＣＨ２ Ｃｌ２ 中に取り出した。黄褐色の固体（０．１５ｇ，９９％収率）を得て、さらに精製することなくこれを用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４２ｍ／ｚ。
【００７８】
工程４
ＣＨ２ Ｃｌ２ 中の上記アミン（０．１５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）にピリジン（４５μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えてからＡｃ２ Ｏ（１００μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間にわたり攪拌した後に、この混合物を水中に注いで、ＣＨ２ Ｃｌ２ （６×１０ｍＬ）により抽出し、これらの有機性の抽出物を濃縮して溶離液としての５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理して白色の固体（０．１４ｇ，８３％）として上記化合物２を得た。ｍｐ＝１３１℃乃至１３４℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８４ｍ／ｚ。
【００７９】
実施例３
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化４７】
2004518724.tif 000036
化合物３
【００８０】
工程１
【化４８】
2004518724.tif 000037
【００８１】
Ｎ−ブト−３−イニルフタルイミド
この化合物をフタルイミドと３−ブチン−１−オールとの間のミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を介してライアー（Ｌｙｅｒ）およびリーベスキンド（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ）（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ，１９８７年，１０９巻，２７５９頁乃至２７７０頁）の手順に従って８４％の収率で調製した。この生成物を白色の結晶として単離した。ｍｐ＝１３７℃乃至１３９℃（文献のｍｐ＝１３６℃乃至１３７℃）。
【００８２】
工程２
【化４９】
2004518724.tif 000038
【００８３】
Ｎ−（エトキシカルボニル）ブト−３−イニルアミン
エタノール（３５０ｍＬ）中の上記工程１からのアルキル化したフタルイミド（６５．５１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７２．１５ｍｍｏｌ）を３日間にわたり室温において攪拌した。０℃に冷却した後に、トリエチルアミン（８９．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エチル・クロロホルメート（８６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで暖めて一晩にわたり攪拌した。固形物質が形成され、これを濾過して残留したアルコール系の濾液をエバポレーションした。この残渣をエーテル（１Ｌ）中に溶かして数回に分けて水により洗浄した。このエーテルの層をＭｇＳＯ４ 上で乾燥し、濾過および濃縮して、その残渣を溶離液としての１０％酢酸エチル／ヘキサンによるシリカ・ゲル上のクロマトグラフィにかけて油性物質を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【００８４】
工程３
【化５０】
2004518724.tif 000039
【００８５】
ピラジン−２−イルメタノールをピエラ（Ｐｉｅｒａ）およびシオアネ（Ｓｅｏａｎｅ）（アナレス・デ・キミカ（Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ），１９７９年，７５巻，８９９頁乃至９０３頁）により記載されているように調製した。０℃におけるＣＨ２ Ｃｌ２ （８０ｍｌ）中のピラジン−２−イルメタノール（１２．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０８ｍｍｏｌ）に塩化メタンスルホニル（１５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間にわたり０℃で攪拌した後に、この反応混合物を冷水（５０ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）により速やかに洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）および濾過した。この有機性の濾液にトルエン（２５ｍＬ）を加えて、ＣＨ２ Ｃｌ２ をエバポレーションした。このトルエン中の溶液としてのメシレートは速やかに分解するために、この化合物を次の反応に即時に用いた。
【００８６】
工程４
【化５１】
2004518724.tif 000040
【００８７】
室温におけるトルエン（２５ｍＬ）中の上記工程２（１０．４１ｍｍｏｌ）からのカルバメートに粉末状のＫＯＨ（４８．１１ｍｍｏｌ）および計算量で１５０ｍｇの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを加えた。この混合物に３０分間にわたり上記工程３からのメシレートのトルエン溶液（推定１２．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を一晩にわたり室温において攪拌した。この混合物を濾過し、トルエンにより洗浄して、その濾液を濃縮して溶離液として４０％の酢酸エチル／ヘキサンから６０％の酢酸エチル／ヘキサンの溶液によりシリカ上においてクロマトグラフ処理した。この生成物を黄色の液体（５４％収率）として得た。ＮＭＲにより各種回転異性体の混合物と分かった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．４５−８．７０（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．４１０（ｍ，３Ｈ）。
【００８８】
工程５
【化５２】
2004518724.tif 000041
【００８９】
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中のＮ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（ブト−３−イニル）−アミノメチルピラジン（１５．９０ｍｍｏｌ）を４０時間にわたり還流状態に加熱した。冷却後に、この反応混合物を水（３００ｍＬ）の中に注意深く注いで、Ｋ２ ＣＯ３ （固体）により塩基性にした。この溶液をＣＨ２ Ｃｌ２ （４×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）して、濾過およびエバポレーションした。溶離液として７０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％メタノール／酢酸エチルの溶液によるシリカ・ゲル・クロマトグラフィの処理の後に上記化合物を金色のオイルとして単離した。ＭＳ＝２０７（Ｍ＋１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．３２−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）１６９９ｃｍ−１。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ Ｏ２ ／０．５Ｈ２ Ｏに対応する計算分析値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，７．０２；Ｎ，１３．０１。実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．６６；Ｎ，１３．２６。
【００９０】
工程６
【化５３】
2004518724.tif 000042
【００９１】
上記工程５からディールス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）アダクト（８．７３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２０ｍＬ）を２２時間にわたり還流状態に加熱した。冷却後に、この溶媒をエバポレーションして得られた固形物をアセトンにより粉砕して暗褐色の固体（９０％収率）として二塩酸化物の塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）を得た。ＭＳ＝１３５（Ｍ＋１）。
【００９２】
工程７
【化５４】
2004518724.tif 000043
【００９３】
８０℃におけるＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程６からの二塩酸化物の塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）（７．５７ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロニトロベンゼン（７．５９ｍｍｏｌ）に１．５時間にわたりＤＭＦ（４０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（２４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。加熱処理を一晩にわたり継続した。冷却後に、この反応物を攪拌しながら水（６５０ｍＬ）に加えた。得られた固形物を濾過により集めて、水により洗浄し、乾燥してからし色の固体（６９％収率）として上記生成物を得た。ＭＳ＝２７４（Ｍ＋１）、ｍｐ＝１４２℃乃至１４３℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．４１−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）１６００，１５１６，１３３６ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３ Ｏ２ ／０．４Ｈ２ Ｏに対応する計算分析値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，４．６０；Ｎ，１４．９８。実測値：Ｃ，６０．０２；Ｈ，４．２７；Ｎ，１４．８９。
【００９４】
工程８
【化５５】
2004518724.tif 000044
【００９５】
エタノール（６０ｍＬ）中の上記工程７からのニトロ化合物（５．２３ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＩ）（１４．２９ｍｍｏｌ）を３８時間にわたり還流状態で加熱した。冷却後に、この反応物を１規定の水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）中に注いで、ＣＨ２ Ｃｌ２ （３×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を水により洗浄して、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥し、濾過およびエバポレーションを行なって未精製の上記アニリン誘導体を定量的に得ることができた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．３４−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９６】
工程９
【化５６】
2004518724.tif 000045
【００９７】
０℃におけるアセトン（１００ｍＬ）中の上記工程８からの未精製のアニリン誘導体（５．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３ （１２．０２ｍｍｏｌ）に、ベンジルクロロホルメート（５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで暖めて一晩にわたり攪拌した。この混合物を攪拌しながら氷水（５００ｍＬ）の中に注いで、得られた固形物を集めて水により洗浄して乾燥した。上記生成物を褐色の固体（８６％収率）として単離した。ＭＳ＝３７８（Ｍ＋１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９８】
工程１０
【化５７】
2004518724.tif 000046
【００９９】
−７８℃におけるＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上記工程９からのＣｂｚ誘導体（１．７２ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、２，５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間にわたり攪拌した。（Ｒ）−グリシジル・ブチレート（２．５４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を室温まで暖めた。一晩にわたり攪拌した後に、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の中に注いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４ 上において乾燥して、濾過、濃縮および溶離液として５％メタノール／クロロホルムを用いてクロマトグラフ処理した。上記生成物をクリーム色の粉末（４４％収率）として単離した。ＭＳ＝３４４（Ｍ＋１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ／ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ８．３６−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１００】
工程１１
【化５８】
2004518724.tif 000047
【０１０１】
０℃におけるＣＨ２ Ｃｌ２ （５０ｍＬ）中の上記工程１０からのアルコール（０．７５７ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．９３２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間にわたり℃で攪拌し、室温まで暖めてから一晩にわたり攪拌した。この混合物を水（７５ｍＬ）中に注いで、各層を分離した。この水性の相をさらに別のＣＨ２ Ｃｌ２ （２×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した各有機層をＭｇＳＯ４ 上で乾燥し、濾過およびエバポレーションして未精製のメシレートを黄褐色のオイルとして得た。ＭＳ＝４２２（Ｍ＋１）。
【０１０２】
工程１２
【化５９】
2004518724.tif 000048
【０１０３】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の上記工程１１からの未精製のメシレート（０．７５７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．９２ｍｍｏｌ）を一晩にわたり７５℃において加熱した。冷却後に、この反応物を攪拌しながら水（２００ｍＬ）の中に注いだ。この水性の層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を水（２×１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥して、濾過およびエバポレーションすることにより褐色の半固体として上記アジドを得た。ＭＳ＝３６９（Ｍ＋１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３ ）δ８．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０４】
工程１３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記工程１２からの未精製のアジド（０．７５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８１５ｍｍｏｌ）を室温において一晩にわたり攪拌した。一定の分割量がイミノホスホラン中間体に対応するＭＳ＝６０３（Ｍ＋１）を示した。水（０．８５ｍＬ）を加えて、この反応物を４時間にわたり８０℃で加熱した。揮発物をエバポレーションして水を数倍量のベンゼンと共に共沸することにより未精製のアミンを得た。ＭＳ＝３４３（Ｍ＋１）。さらに、この未精製のアミンをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶かして、無水酢酸（０．９５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温において一晩攪拌した。その後、この反応物を水（５０ｍＬ）の中に注いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を水により洗浄して、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥し、濾過、濃縮および溶離液としての５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によるシリカ上でのクロマトグラフ処理により上記化合物３を黄色の固体として得た。ｍｐ＝１４１℃乃至１４４℃（分解）。ＭＳ＝３８５（Ｍ＋１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．３６−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０５】
実施例４
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化６０】
2004518724.tif 000049
化合物４
【０１０６】
工程１
【化６１】
2004518724.tif 000050
【０１０７】
２−ビニル・ピラジンをカマル，Ｍ．（Ｋａｍａｌ， Ｍ．），ノイベルト，Ｍ．（Ｎｅｕｂｅｒｔ， Ｍ．）およびレビン，Ｒ．（Ｌｅｖｉｅｎ， Ｒ．），ジャーナル・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．），１９６２年，２７巻，１３６３頁により記載されている各手順に従って合成した。
【０１０８】
工程２
【化６２】
2004518724.tif 000051
【０１０９】
２−（２−（Ｎ−カルボエトキシプロパルギル）アミノ）ピラジンを、エチルアミンの代わりにプロパルギル・アミンを使用したことを除いて、サフー，Ｄ．Ｐ．（Ｓａｈｕ， Ｄ．Ｐ．），インディアン・ジャーナル・ケミストリー・セクションＢ（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｅｃ Ｂ），１９９８年，３７巻，１１４９頁の様式で調製した。
【０１１０】
工程３
【化６３】
2004518724.tif 000052
【０１１１】
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−プロパルギル−２−アミノエチルピラジン（０．６７７６ｇ，２．９０６ｍｍｏｌ）を７２時間にわたり還流した。この反応物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ、Ｋ２ ＣＯ３ （固体）により塩基性にして、ＣＨ２ Ｃｌ２ （６×２０ｍＬ）により抽出した。これらの有機性の溶液をＮａ２ ＳＯ４ 上で乾燥し、濃縮およびシリカ上でのクロマトグラフ処理を行なって２％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ により溶出して上記所望の生成物（０．２４１６ｇ，４０％収率）を得た。ＭＳ＝２０６．９（Ｍ＋１）。
【０１１２】
工程４
【化６４】
2004518724.tif 000053
【０１１３】
上記カルバメート（０．２４１６ｇ，１．１７１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍＬ）中に懸濁して２０時間にわたり還流した。この混合物を濃縮してその残渣をアセトンにより粉砕して茶色の固体として二塩酸塩を得た（０．１４１６ｇ，６０％収率）。ＭＳ＝１３４．９（Ｍ＋１）。
【０１１４】
工程５
【化６５】
2004518724.tif 000054
【０１１５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記二塩酸塩（１．６５６ｇ，７．９９８ｍｍｏｌ）に３，４−ジフルオロニトロベンゼンを加えてその溶液を６０℃に加熱した。この時点において、ジイソプロピルエチルアミンを３時間かけて滴下により加えた。上記の加熱を２０時間にわたり継続した。この溶液を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（６×１５ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機性の各抽出物を水（２０ｍＬ）、およびかん水（２０ｍＬ）により洗浄して、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥した。濾過および溶液の濃縮によりダーク・オレンジ色のオイルを得た。さらに、ヘキサンによるこのオイルの粉砕により上記生成物を明黄色の固体として得た（０．９８７ｇ，４０％収率）。ＭＳ＝２７３．９（Ｍ＋１）。
【０１１６】
工程６
【化６６】
2004518724.tif 000055
【０１１７】
上記工程５からのニトロ化合物（０．８０７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶かして、脱気した（２０分間にわたりこの溶液中に窒素を通気した）。この混合物にギ酸アンモニウム（０．９３１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた後に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この混合物を２０時間にわたり５０℃に加熱してから、さらに付加的な量のギ酸アンモニウム（０．４００ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。添加の６時間後に、この反応物を室温まで冷却して、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、メタノール（８００ｍＬ）により溶出した。この濾液を濃縮して褐色の残留物を得た（０．６９０ｇ，９６％収率）。ＭＳ＝２４４．０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
工程７
【化６７】
2004518724.tif 000056
【０１１９】
アセトン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の中のアニリン（０．６９０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３ （１．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却して、ベンジル・クロロホルメート（０．４３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この反応物を室温まで自然に加温して、２０時間にわたり攪拌してから、アセトンを真空条件下で除去した後に、この反応物を水（４０ｍＬ）により希釈した。この溶液を酢酸エチル（６×３０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥し、濃縮して赤味を帯びた液体に濃縮してから、溶離液として１％メタノール／酢酸エチルおよびその後に２％メタノール／酢酸エチルによりシリカ上においてクロマトグラフ処理して灰白色の固体として上記生成物を得た（０．４３１ｇ，４０％収率）。ＭＳ＝３７８．０（Ｍ＋１）。
【０１２０】
工程８
【化６８】
2004518724.tif 000057
【０１２１】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の上記Ｃｂｚ誘導体（１．０９０ｇ，２．８８４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この反応物を１時間かけて室温まで加温してから、−７８℃に再冷却して、（Ｒ）−グリシジル・ブチレート（０．５４ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで自然に加温して、２０時間にわたり攪拌した。減圧下にＴＨＦを除去した後に、得られた残渣を水（１５ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２ Ｃｌ２ （６×１５ｍＬ）により抽出した。これらの有機層をＮａ２ ＳＯ４ 上で乾燥し、茶色のオイルになるまで濃縮して、この残留物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ＝３４４．０（Ｍ＋１）。
【０１２２】
工程９
【化６９】
2004518724.tif 000058
【０１２３】
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の上記未精製アルコール（〜２．８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後に、塩化メタンスルホニル（０．３１３ｍＬ，４．０４ｍｍｏｌ）を滴下により加えてから、この反応物を室温まで自然に加温した。この混合物を水（５０ｍＬ）の中に注いで、ＣＨ２ Ｃｌ２ （６×５０ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を水（４×８０ｍＬ）により洗浄した後にかん水（８０ｍＬ）により洗浄してから、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥した。この有機溶液を濃縮して黄色の残留物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ＝４３６．０（Ｍ＋１）
【０１２４】
工程１０
【化７０】
2004518724.tif 000059
【０１２５】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の上記メシレート（〜２．８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．７００ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を７５℃に加熱した。６時間後にこの混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）により抽出した。これらの混合した有機層を水（１００ｍＬ）、およびかん水（１００ｍＬ）により洗浄した後に、Ｎａ２ ＳＯ４ 上で乾燥した。この濾液を濃縮して黄色のオイルを得て、これを溶離液として１％メタノール／酢酸エチルおよびその後に５％メタノール／酢酸エチルによりシリカ上においてクロマトグラフ処理することにより上記アジドを得た（０．１７０ｇ，３工程にわたり１６％の収率）。ＭＳ＝３８３．０（Ｍ＋１）。
【０１２６】
工程１１
上記工程１０からのアジド（０．１７０ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶かして、脱気（２０分間にわたりこの溶液中に窒素を通気した）してから、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を２４時間にわたり水素雰囲気中（５０ｐｓｉ）でパール（Ｐａｒｒ）装置において振盪した。還元の完了時（ＭＳによる）に、このフラスコを排気してから窒素により再充填した。この時点において、ピリジン（０．２２ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１３ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を上記フラスコに直接に加えて、この反応物を４時間にわたり自然に攪拌した。反応の完了時（ＭＳによる）に、この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過し、メタノール（３００ｍＬ）により溶出させて、濃縮および溶離液として５％メタノール／酢酸エチルおよびその後に１０％メタノール／酢酸エチルを用いてシリカ上でのカラム・クロマトグラフィにより精製して上記化合物４（０．０５０ｇ，２８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ＝３９９．１（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例５
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７１】
2004518724.tif 000060
化合物５
【０１２８】
工程１
【化７２】
2004518724.tif 000061
【０１２９】
Ｎ−［（３−ピペリジノン−３−フルオロフェニル）５−オキサゾリジニル］メチル・アセトアミド（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９５／２５１０６号および同第ＷＯ  ９６／１３５０２号に従って調製した）にメトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（５ｍＬ）を加えた。１時間にわたり５０℃で加熱した後に、全ての揮発物を減圧下に除去してオレンジ色の固体を得た。この未精製のβ−ケトエナミンをさらに生成することなく用いた。
【０１３０】
上記未精製のβ−ケトエナミン（０．１０６ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）にベンゼン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびホルムアミジン・アセテート（０．０４２０ｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩にわたり加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して、水（８ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥し、溶離液として５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理を行ない上記化合物５（０．００６４ｇ，６％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８６ｍ／ｚ。
【０１３１】
実施例６
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７３】
2004518724.tif 000062
化合物６
【０１３２】
上記実施例５の工程１における方法と同様に調製した未精製のβ−ケトエナミン（０．１００ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（３ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、アセトアミジン・アセテート（０．０３７４ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ ＣＯ３ （０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩にわたり加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して水（８ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これをフィルター上に集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥し、溶離液として５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理を行ない上記生成物（０．００８１ｇ，８％収率）を明黄色の固体として得た。ｍｐ＝１７７℃乃至１８０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４００ｍ／ｚ。
【０１３３】
実施例７
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７４】
2004518724.tif 000063
化合物７
【０１３４】
上記実施例５の工程１における方法と同様に調製した未精製のβ−ケトエナミン（０．１１２ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）に、ベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および塩酸２−メチル−５−アミジノチアゾール（０．０７４３ｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩にわたり加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して水（８ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥し、溶離液として５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理を行ない上記生成物（０．０１００ｇ，７％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３ｍ／ｚ。
【０１３５】
実施例８
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−（４−ピリジニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７５】
2004518724.tif 000064
化合物８
【０１３６】
上記実施例５の工程１における方法と同様に調製した未精製のβ−ケトエナミン（０．１２０ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）に、ベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および塩酸４−ピリジノアミジン（０．０７２１ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩にわたり加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して水（８ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥し、溶離液として５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理を行ない上記生成物（０．００４９ｇ，４％収率）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６３ｍ／ｚ。
【０１３７】
実施例９
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（７，８−ジヒドロ−２−ピラジニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７６】
2004518724.tif 000065
化合物９
【０１３８】
上記未精製のβ−ケトエナミン（０．１１０ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）に、ベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および塩酸ピラジノアミジン（０．０６６０ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩にわたり加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して水（８ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥し、溶離液として５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理を行ない上記生成物（０．００３８ｇ，３％収率）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４ｍ／ｚ。
【０１３９】
実施例１０
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３フルオロ−４−（１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７７】
2004518724.tif 000066
化合物１０
【０１４０】
上記実施例５の工程１における方法と同様に調製した未精製のβ−ケトエナミン（３．４０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および塩酸ヒドラジン（２．４０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間にわたり９０℃で加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥した。この未精製の固形物をメタノールにより粉砕して褐色の固体（０．０４４９ｇ，４％収率）を得た。Ｍｐ＝１０８℃乃至１１０℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７４ｍ／ｚ。
【０１４１】
実施例１１
アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，４，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
【化７８】
2004518724.tif 000067
化合物１１
【０１４２】
上記実施例５の工程１における方法と同様に調製した未精製のβ−ケトエナミン（０．３０８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、メチルヒドラジン（０．２４ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）、およびエーテル中の塩酸（４．４ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。１時間にわたり９０℃で加熱した後に、この反応混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、真空オーブン（５０℃）中で乾燥した。この未精製の固形物を溶離液として５％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ およびその後に１０％メタノール／ＣＨ２ Ｃｌ２ によりシリカ上においてクロマトグラフ処理を行ない明黄色の固体（０．０２１２ｇ，６％収率）を得た。Ｍｐ＝１８７℃乃至１８９℃。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８８ｍ／ｚ。
【０１４３】
以上において、本発明を特に上記の各実施形態に基づいて詳細に説明した。上記の各実施形態および各実施例は本発明の範囲および趣旨を例示するために記載されている。これらの各実施形態および各実施例は、当該技術分野における熟練者に対して、別の実施形態および実施例を明瞭に示唆している。これらの別の実施形態および実施例もまた本発明の目的とする範囲の中に含まれている。従って、このような変形および変更が本発明の範囲および趣旨の範囲内において実行可能であること、それゆえ、本発明が本明細書において記載されている特許請求の範囲によってのみ限定されることが当然に理解されると考える。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518724.tif 000131
【国際調査報告】
2004518724.tif 000132
2004518724.tif 000133
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