(57)【要約】ＰＤＦ阻害剤およびそれらの新規使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004531491.tif 000027
(I)
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキルＡｒ、およびＡｒからなる群より選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ’、−（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ａｒ’、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキルＡｒ’、およびＡｒ’からなる群より選択され；
Ｒ４は水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキルＡｒ’、およびＡｒ’からなる群より独立して選択され；あるいはＲ５、Ｒ６は一緒になって、−ＣＨ２ＯＲ７により一置換されていてもよい５員または６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は水素、およびＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ａｒはフェニル、フリル、およびチエニルからなる群より選択され、それらはいずれも１個またはそれ以上のＺ１基により置換されていてもよく；
Ａｒ’はフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群より選択され、それらはいずれも１個またはそれ以上のＺ２基により置換されていてもよく；
Ｚ１はＣ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より独立して選択され；
Ｚ２はＣ１−６アルキル、−ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群より独立して選択され；
ｍは２ないし５であり；
ｎは０ないし５である］で示される化合物。
【請求項２】
(3S,4R)-N-[4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(3R,4S)-N-[4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(t-ブチルカルボキシ)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(2-フェニルエタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンゼンスルホニル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(ナフタレン-2-イルメタノイル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンジル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(4-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(3-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(2-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-((S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)メタノイル]-3-メチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((3R,4S)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-((S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)メタノイル]-3-メチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-(ジメチルアミノ)メタノイル]-3,3-ジメチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-エトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(4-カルボキシ-1-ブトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(3-ヒドロキシベンゾキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(ピペリジン-3-イルメトキシ)ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(5-ヒドロキシペントキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド；
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(2,3-ジクロロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;および
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
治療を要する対象に請求項１記載の化合物を投与することによる細菌感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規抗細菌化合物、およびペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
細菌のイニシエーターであるメチオニルｔＲＮＡは、ホルミル−メチオニルｔＲＮＡを生じるメチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）により修飾される。次いで、ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）は、新たに合成されたポリペプチドのＮ−末端に取り込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）は一次翻訳産物を脱ホルミル化してＮ−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。ＰＤＦおよびＭＡＰはいずれも細菌増殖に必須であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる（図１）。
【化１】
2004531491.tif 000002
図１．メチオニンサイクル
【０００３】
現在に至るまで、ポリペプチドデホルミラーゼホモログ遺伝子が細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいて見出されている。植物蛋白は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体ＲＮＡおよび蛋白の合成がユーバクテリア（eubacteria）のそれと大変類似しているという観察結果と矛盾しない。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログの蛋白発現については情報が限られているが（Bayer Aktiengesellschaft, Pat. WO2001/42431）、かかる蛋白の機能的役割は今日に至るまで示されていない（Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000）。
【０００４】
ポリペプチドデホルミラーゼはすべてのユーバクテリアにおいて見出されており、それに関して広範なゲノム配列情報が利用可能である。ＰＤＦホモログ間の配列の多様性は大きく、関連性の低い配列間では２０％程度の同一性しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は非常に高く、数個の完全に保存された残基があり、それらは１個のシステインおよび２個のヒスチジンを含み、それらは活性部位金属との共同作用に必要である（Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761）。
【０００５】
ＰＤＦは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが示されているので（Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、魅力的な抗細菌標的であることが認識されているが、真核蛋白合成には関与するとは考えられておらず（Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997）、原核細胞において保存されている（Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983）。それゆえ、ＰＤＦ阻害剤は広スペクトル抗細菌剤として役立つ可能性がある。
【０００６】
発明の概要
本発明は、下式（Ｉ）により示される新規抗細菌化合物およびＰＤＦ阻害剤としてのそれらの使用を包含する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明において有用な化合物は式（Ｉ）：
【化２】
2004531491.tif 000003
(I)
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキルＡｒ、およびＡｒからなる群より選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ’、−（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ａｒ’、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキルＡｒ’、およびＡｒ’からなる群より選択され；
Ｒ４は水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキルＡｒ’、およびＡｒ’からなる群より独立して選択され；あるいはＲ５、Ｒ６は一緒になって、−ＣＨ２ＯＲ７により一置換されていてもよい５員または６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は水素、およびＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ａｒはフェニル、フリル、およびチエニルからなる群より選択され、それらはいずれも１個またはそれ以上のＺ１基により置換されていてもよく；
Ａｒ’はフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群より選択され、それらはいずれも１個またはそれ以上のＺ２基により置換されていてもよく；
Ｚ１はＣ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より独立して選択され；
Ｚ２はＣ１−６アルキル、−ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群より独立して選択され；
ｍは２ないし５であり；
ｎは０ないし５である］で示される化合物から選択される。
【０００８】
本明細書の用語「アルキル」は炭素−炭素一重結合により結合された炭化水素基をいう。アルキル炭化水素基は直鎖状、分枝状、あるいは環状であってもよい。
【０００９】
本発明において有用な好ましい化合物は下記のものからなる群より選択される：
(3S,4R)-N-[4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(3R,4S)-N-[4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(t-ブチルカルボキシ)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(2-フェニルエタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンゼンスルホニル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(ナフタレン-2-イルメタノイル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンジル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(4-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(3-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(2-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-((S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)メタノイル]-3-メチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((3R,4S)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-((S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)メタノイル]-3-メチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-(ジメチルアミノ)メタノイル]-3,3-ジメチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-エトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(4-カルボキシ-1-ブトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(3-ヒドロキシベンゾキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(ピペリジン-3-イルメトキシ)ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(5-ヒドロキシペントキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド；および
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(2,3-ジクロロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド
【００１０】
医薬上許容される塩および複合体、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩およびトリフルオロ酢酸塩、ならびにナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩も本発明に包含される。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性体として存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にあると考える。
【００１１】
本発明の化合物および方法は、下記の合成スキームと関連づけてよりよく理解されるであろうが、合成スキームは本発明の化合物の製造に関する単なる説明であり、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）：
【化３】
2004531491.tif 000004
(I)
で示される化合物を提供するものであり、式（Ｉ）の化合物は下記工程からなる方法により製造できる：
【００１３】
式（２）：
R1CHO  (2)
で示されるアルデヒドを、テトラヒドロフランのごとき溶媒中でＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔと反応させて式（３）：
【化４】
2004531491.tif 000005
(3)
で示されるα，β−不飽和エステルを得る。
【００１４】
Triton Bの存在下で式（３）の化合物をニトロメタンで処理して式（４）：
【化５】
2004531491.tif 000006
(4)
で示されるMichael付加生成物を得る。
【００１５】
水素添加条件下での式（４）の化合物中のニトロ基の還元、次いで、トルエンのごとき適当な溶媒中、適当な温度での分子内環化により式（５）：
【化６】
2004531491.tif 000007
(5)
で示されるラクタムを得る。
【００１６】
アルキル化反応により、式（５）の化合物を、Ｒ２がＨ以外である式（６）：
【化７】
2004531491.tif 000008
(6)
で示される化合物に変換することができる。
【００１７】
乾テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中で、式（６）のラクタムから得られたエノレートを、ギ酸イソプロピルのごとき適当なホルミル化剤と反応させて式（７）：
【化８】
2004531491.tif 000009
(7)
で示されるアルデヒドを得る。
【００１８】
乾ピリジンのごとき適当な溶媒中で、式（７）のアルデヒドを塩酸ベンジルオキシアミンのごとき適当な試薬とカップリングさせて式（８）：
【化９】
2004531491.tif 000010
(8)
で示される化合物を得る。
【００１９】
酢酸のごとき適当な溶媒中で、式（８）の化合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウムのごとき適当な試薬で還元して式（９）：
【化１０】
2004531491.tif 000011
(9)
の化合物を得る。
【００２０】
塩化メチレンのごとき適当な溶媒中で、式（９）の化合物を無水ホルミルアセチルのごとき適当な試薬でホルミル化して式（１０）：
【化１１】
2004531491.tif 000012
(10)
で示される化合物を得る。
【００２１】
式（１０）の化合物中の保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２２】
別法として、Ｂｏｃ基のごとき適当な保護基を用いて標準的な条件下で式（５）の化合物のラクタム窒素を保護して式（１１）：
【化１２】
2004531491.tif 000013
(11)
で示される汎用中間体を得ることができる。
【００２３】
式（１１）のラクタムの、式（１２）：
【化１３】
2004531491.tif 000014
(12)
で示されるα−ホルミルラクタムへの変換を、式（１１）のラクタムから得られたエノレートをギ酸イソプロピルのごとき適当なホルミル化剤で処理することにより、あるいは別法としてBredereck'の試薬、次いで、酸加水分解により、行なうことができる。
【００２４】
別法として、Ｒ１ＭｇＸのごとき有機金属試薬を用いる１，４−付加、次いで、ギ酸イソプロピルまたはブロモ酢酸メチルのごとき求電子試薬を用いる反応不活性化により、式（１３）：
【化１４】
2004531491.tif 000015
(13)
で示されるＢｏｃ−保護α，β−不飽和ピロリジノンから式（１２）の化合物を誘導することができる。
【００２５】
溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびベンジルオキシアミンのごときアミンを用いて式（１２）のアルデヒドを還元的アミノ化して式（１４）：
【化１５】
2004531491.tif 000016
(14)
で示されるアミンを得る。
【００２６】
無水酢酸およびトリエチルアミンの存在下で式（１４）の化合物をギ酸で処理して式（１５）：
【化１６】
2004531491.tif 000017
(15)
で示される化合物を得る。
【００２７】
トリフルオロ酢酸のごとき適当な酸を用いて式（１５）の化合物のＢｏｃ基を除去して式（１６）：
【化１７】
2004531491.tif 000018
(16)
で示される化合物を得る。
【００２８】
次いで、ハロゲン化アルキル、塩化スルホニル、酸塩化物またはイソシアネートでの処理、そして、加水素分解条件下でのベンジル基の脱保護により、式（１６）のラクタムを容易に式（Ｉ）の目的化合物に変換する。
【００２９】
別法として、触媒量の臭化銅（Ｉ）のごとき銅塩、ＨＭＰＡおよびクロロトリメチルシランの存在下、適当な温度において、式（１７）：
【化１８】
2004531491.tif 000019
(17)
で示される不飽和ラクトンを、例えば、グリニヤール試薬Ｒ１ＭｇＸで処理して、式（１８）：
【化１９】
2004531491.tif 000020
(18)
で示されるラクトンを得る。
【００３０】
トルエンのごとき適当な溶媒中、ＡｌＭｅ３のごときルイス酸の存在下において式（１８）のラクトンを式（１９）：
2004531491.tif 000021
で示されるアミンで処理し、次いで、Mitsunobu条件下で分子内環化させて式（６）のラクタムを得る。
【００３１】
別法として、水酸化ナトリウムのごとき適当な塩基を用いて式（１８）の化合物中のラクトン環を加水分解することができる。次いで、得られたカルボキシレートを式（１９）のアミンとカップリングさせ、そして、分子内環化させて式（６）のラクタムを得る。
【００３２】
別法として、式（１８）のラクトンを、リチウムジイソプロピルアミンのごとき塩基およびクロロメチルベンジルエーテルで処理して式（２０）：
【化２０】
2004531491.tif 000022
(20)
で示される化合物を得る。
【００３３】
次いで、式（１８）の化合物の式（６）の化合物への変換に関して上で説明した条件と同様の条件下で、式（２０）のラクトンを式（２１）：
【化２１】
2004531491.tif 000023
(21)
で示されるラクタムに変換する。
【００３４】
式（２１）の化合物中のベンジル基の除去、次いで、Dess-Martin試薬のごとき適当な酸化剤を用いるアルコールの酸化により、式（７）のアルデヒドを得る。
【００３５】
トルエンのごとき適当な溶媒中、２−ヒドロキシピリジンのごとき触媒の存在下で還流させながら式（１８）のラクトンを（Ｓ）−メチルフェニルアミンのごときキラルアミンで処理することにより、式（Ｉ）の光学活性化合物を式（２２）および（２３）：
【化２２】
2004531491.tif 000024
で示される２種のジアステレオマーの混合物として得ることができ、それらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。
【００３６】
式（２２）または（２３）の化合物の分子内Mitsunobu反応、次いで、液体アンモニア中でのナトリウムを用いるＮ−保護基の除去により、式（２４）または（２５）：
【化２３】
2004531491.tif 000025
で示される光学的に純粋なラクタムをそれぞれ得る。
【００３７】
次いで、式（５）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換に関して上で説明した試薬および条件を用いて、式（２４）または（２５）で示されるキラルラクタムの式（Ｉ）のキラル目的化合物への変換を行なうことができる。
【００３８】
別法として、ジオキサンのごとき適当な溶媒中での、式（２２）または（２３）の化合物の適当な酸、例えば１Ｍ Ｈ２ＳＯ４での処理により式（２６）または（２７）：
【化２４】
2004531491.tif 000026
で示されるキラルラクトンをそれぞれ得る。
【００３９】
次いで、式（１８）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換に関して上で説明した試薬および条件を用いて、式（２６）または（２７）のキラルラクトンを式（Ｉ）のキラル目的化合物に変換することができる。
【００４０】
下記実施例により本発明の化合物をさらに例示説明するが、実施例は本発明の説明であり、本発明を何ら限定するものではない。
【００４１】
実施例１
N-[(3S,4R)-4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
1(a) (R)-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸,(S)-1-フェニルエチルアミド
乾トルエン（５０ｍＬ）中の(+/-)-4-ブチルジヒドロフラン-2-オン（３．９ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、2-ヒドロキシピリジン（３．１ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）および(S)-1-フェニルエチルアミン（７．８ｍＬ，６０．３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残さを精製して２種の化合物を白色固体として得た。最初に溶出したフラクションは(S)-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸,(S)-1-フェニルエチルアミド（２．８ｇ，３９％）であり、それを実施例２に使用した。1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 5 H), 6.07 (bs, 1 H), 5.11 (q, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.29 (bs, 1 H), 2.29 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.50 (d, 2 H), 1.28 (m, 6 H), 0.88 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 264 [M+H]+。次に溶出したフラクションは(R)-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸,(S)-1-フェニルエチルアミド（２．６ｇ，３６％）であった。1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (m, 5 H), 6.34 (bs, 1 H), 5.09 (q, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.57 (bs, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 1.48 (d, 2 H), 1.28 (m, 6 H), 0.88 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 264 [M+H]+。
【００４２】
1(b) (R)-4-ブチル-1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン
アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリブチルホスフィン（２．２７ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、０℃の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の(R)-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸,(S)-1-フェニルエチルアミド（１．８４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残さを精製して１．４ｇ（８２％）の(R)-4-ブチル-1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンを無色油状物質として得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 5 H), 5.48 (q, 1 H), 3.06 (t, 1 H), 2.92 (t, 1 H), 2.53 (q, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H), 1.20-1.46 (m, 6 H), 0.88 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 246 [M+H]+。
【００４３】
1(c) (R)-4-ブチルピロリジン-2-オン
−７８℃の乾テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の(R)-4-ブチル-1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン（１．４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液に濃液体アンモニア（１００ｍＬ）を添加した。新たにカットしたナトリウム（０．６６ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。固体塩化アンモニウムで反応を不活性化させた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めることによりアンモニアを蒸発させた。水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残さを精製して０．７ｇ（８７％）の(R)-4-ブチルピロリジン-2-オンを無色油状物質として得た：[α]D= +0.95°(c = 0.60, CH2Cl2) {(S)-エナンチオマーに関する文献値 [α]D= -0.67°(c = 0.60, CH2Cl2), Meyers, A.I. and Snyder, L. 1993, J. Org. Chem. 58, 36-42};1H NMR (CDCl3) δ 6.07 (bs, 1 H), 3.48 (t, 1 H), 3.02 (t, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 1.22-1.50 (m, 6 H), 0.90 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 142 [M+H]+。
【００４４】
1(d) (R)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチルピロリジン-2-オン
乾ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の(R)-4-ブチルピロリジン-2-オン）０．４２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で３０分撹拌後、臭化５−ベンジルオキシペンチル（０．９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（４ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残さを精製して０．７３ｇ（９５％）の(R)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチルピロリジン-2-オンを無色油状物質として得た：1H NMR (CDCl3) δ7.33 (m, 5 H), 4.51 (s, 2 H), 3.45 (m, 3 H), 3.27 (t, 2 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H),  1.24-1.71 (m, 12 H), 0.93 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 318 [M+H]+。
【００４５】
1(e) [(3S,4R)-3-(ベンジルオキシアミノメチル)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチル-ピロリジン-2-オン
乾ＴＨＦ（３ｍＬ）中の(R)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチルピロリジン-2-オン（０．２５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃においてＴＨＦ（２ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（０．４７ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、ギ酸イソプロピル（０．０４７ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応を不活性化させた。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。残さを乾ピリジン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸ベンジルオキシアミン（０．１３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で、室温にて２時間処理した。溶媒を減圧除去した後、残さを酢酸（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（０．２２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＯＨ水溶液で中和した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、次いで、濃縮した。残さをＨＰＬＣにより精製して０．１１ｇ（３１％）の[(3S,4R)-3-(ベンジルオキシアミノメチル)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチル-ピロリジン-2-オンを無色油状物質として得た：1H NMR  (CDCl3) δ 7.32 (m, 10 H), 6.45 (bs, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 3.39 (t, 1 H), 3.06-3.33 (m, 4 H), 2.93 (t, 1 H), 2.43 (m, 1H), 2.03 (m, 1 H), 1.23-1.73 (m, 12 H), 0.93 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 453 [M+H]+。
【００４６】
1(f) N-[(3S,4R)-4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド
ギ酸（０．０１１ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２６ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間加熱した。室温においてこの混合物に、塩化メチレン（３ｍＬ）中の[(3S,4R)-3-(ベンジルオキシアミノメチル)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチル-ピロリジン-2-オン（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１８ｍｍｌ）の混合物を添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で反応を不活性化させた。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。残さをメタノール（３ｍＬ）で溶解し、水素バルーン中、活性炭上パラジウム（４０ｍｇ）の存在下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで、残さをＨＰＬＣにより精製して２５ｍｇ（５８％）のN-[(3S,4R)-4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドを無色ガラス状物質として得た：1H NMR (CD3OD) δ 8.33 (s, 0.5 H), 7.98 (s, 0.5 H), 3.80 (m, 1 H), 3.57 (m, 3 H), 3.33 (m, 3 H), 3.07 (t, 1H), 2.55 (m, 1 H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.33-1.71 (m, 12 H), 0.94 (t, 3 H)。MS(ES) m/e 301 [M+H]+。
【００４７】
実施例２
N-[(3R,4S)-4-ブチル-1-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
(R)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチルピロリジン-2-オンのかわりに(S)-1-(5-ベンジルオキシペンチル)-4-ブチルピロリジン-2-オンを用いること以外は実施例１（ａ）−１（ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。それは実施例１（ｆ）と同一の１Ｈ ＭＮＲおよびＭＳを有する。
【００４８】
実施例３
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンジル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
3(a) 4-ブチルピロリジン-2-オン
アルゴン雰囲気下においてメタノール（１００ｍＬ）中の３−ニトロメチルヘプタン酸エチルエステル（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（５ｇ）を添加した。５０ｐｓｉの水素下で混合物を４８時間撹拌し、珪藻土のパッドで濾過し、ついで、減圧濃縮して4-ブチルピロリジン-2-オンを無色油状物質として得た（６．３ｇ，９１％）。MS(ES) m/e 142 [M+H]+。
【００４９】
3(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンジル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド
化合物(R)-4-ブチルピロリジン-2-オンのかわりに4-ブチルピロリジン-2-オンを用い、臭化5-ベンジルオキシペンチルのかわりに臭化ベンジルを用いること以外は実施例１（ｄ）−１（ｆ）の手順に従って(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンジル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドを無色油状物質として得た。MS(ES) m/e 305 [M+H]+。
【００５０】
上記の臭化ベンジルのかわりに適切な中間体を用いること以外は同様のやり方で、下記の化合物を合成した：
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 306 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-エトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 349 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(2,3-ジクロロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 373 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 373 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 324 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(2-メチルチアゾール-4-イル-メチル)-2-オキソピロリ
ジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 326 [M+H]+。
【００５１】
実施例４
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
4(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-アリルオキソベンジル)-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ベンジルオキシホルムアミド
化合物(R)-4-ブチルピロリジン-2-オンのかわりに実施例３（ａ）の化合物を用い、臭化5-ベンジルオキシペンチルのかわりに臭化4-アリルオキシベンジルを用いること以外は実施例１（ｄ）−１（ｆ）の手順に従って、(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-アリルオキソベンジル)-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ベンジルオキシホルムアミドを無色油状物質として得た。MS(ES) m/e 451 [M+H]+。
【００５２】
4(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]ホルムアミド
アルゴン雰囲気下においてジクロロメタン（６０ｍＬ）中の(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-アリルオキソベンジル)-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ベンジルオキシホルムアミド（２．６ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（６ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０．３３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、珪藻土のパッドで濾過し、ついで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：１）により残さを精製して(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]ホルムアミドを白色固体として得た（２．１ｇ，８８％）。MS(ES) m/e 411 [M+H]+。
【００５３】
4(c) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド
(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]ホルムアミド（０．１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素バルーン下、活性炭上パラジウム（３０ｍｇ）の存在下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残さをＨＰＬＣにより精製して標記化合物を白色固体として得た（０．０７１ｇ，７０％）。MS(ES) m/e 321 [M+H]+。
【００５４】
実施例５
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
5(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-メチル}ホルムアミド
アルゴン雰囲気下においてテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-[4-ブチル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]ホルムアミド（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にフラン−２−イル−メタノール（０．０４１ｍＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０４２ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を不活性化させ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：１）により残さを精製して(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イルメトキシ)ベンジル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-メチル}ホルムアミドを無色油状物質として得た（０．０７５ｇ，６３％）。MS(ES) m/e 491 [M+H]+。
【００５５】
5(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イル-メトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド
実施例４（ｃ）の手順に従って、(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(フラン-2-イル-メトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミドを無色ガラス状物質として得た。MS(ES) m/e 401 [M+H]+。
【００５６】
フラン−２−イル−メタノールのかわりに適切な中間体を用いて、同様のやり方で下記の化合物を合成した：
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 448 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(4-カルボキシ-1-ブトキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 407 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(3-ヒドロキシベンゾキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 427 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 405 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 379 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 418 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-2-オキソ-1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル]ピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 412 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[4-(5-ヒドロキシペントキシ)ベンジル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 407 [M+H]+
【００５７】
実施例６
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
6(a) 3-ヒドロキシメチル-ヘプタン酸フェニルアミド
トルエン（１０ｍＬ）中のアニリン（０．３６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム（２Ｍ，２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、トルエン（１ｍＬ）中の(+/-)-4-ブチルジヒドロフラン-2-オン（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を３時間還流させた。反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で注意深く反応を不活性化させ、次いで、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン ３：２）により残さを精製して3-ヒドロキシメチル-ヘプタン酸フェニルアミドを白色固体として得た（０．６６ｇ，７０％）。MS(ES) m/e 236 [M+H]+。
【００５８】
6(b) 4-ブチル-1-フェニルピロリジン-2-オン
アルゴン雰囲気下において、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の3-ヒドロキシメチル-ヘプタン酸フェニルアミド（０．６１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６１ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応を不活性化させ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：２）により残さを精製して4-ブチル-1-フェニルピロリジン-2-オンを白色固体として得た（０．４ｇ，７２％）。MS(ES) m/e 218 [M+H]+。
【００５９】
6(c) (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド
実施例１（ｅ）の手順に従って、(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドを無色ガラス状物質として得た。MS(ES) m/e 291 [M+H]+。
【００６０】
実施例７
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(t-ブチルカルボキシ)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
7(a) 4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
乾アセトニトリル（４５ｍＬ）中の４−ブチルピロリジン−２−オンの溶液に、トリエチルアミン（６．１ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）、ジ-tert-ブチルジカルボネート（７．６ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、残さを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：９）により残さを精製して4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た（５．２ｇ，７５％）。MS(ES) m/e 242 [M+H]+。
【００６１】
7(b) (+/-)-(3RS,4SR)-3-[(ベンジルオキシホルミルアミノ)メチル]-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
最後の水素添加工程を省略すること以外は実施例１（ｅ）−１（ｆ）の手順に従って、(+/-)-(3RS,4SR)-3-[(ベンジルオキシホルミルアミノ)メチル]-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色油状物質として得た。MS(ES) m/e 405 [M+H]+。
【００６２】
7(c) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(t-ブチルカルボキシ)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド
実施例４（ｃ）の手順に従って、標記化合物を無色ガラス状物質として得た。MS(ES) m/e 315 [M+H]+。
【００６３】
実施例８
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
8(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)ホルムアミド
(+/-)-(3RS,4SR)-3-[(ベンジルオキシホルミルアミノ)メチル]-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（１．７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を５％ ＴＦＡ／１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残さをジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により残さを精製して(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)ホルムアミドを白色固体として得た（０．９５ｇ，７４％）。MS(ES) m/e 305 [M+H]+。
【００６４】
8(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド
実施例４（ｃ）の手順に従って、(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドを無色ガラス状物質として得た。MS(ES) m/e 215 [M+H]+。
【００６５】
実施例９
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
9(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル)ホルムアミド
−７８℃において、乾ＴＨＦ（３ｍＬ）中の(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-(4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)ホルムアミド（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ，０．７１ｍＬ）を滴下した。２０分後、塩化ベンゾイル（０．０７７ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を２時間継続した。反応物を０℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を不活性化させ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：１）により残さを精製して(+/-)-(3RS,4SR)-N-ベンジルオキシ-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル)ホルムアミドを白色固体として得た（０．１２ｇ，５０％）。MS(ES) m/e 409 [M+H]+。
【００６６】
9(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド
実施例４（ｃ）の手順に従って、(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(1-フェニルメタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミドを無色ガラス状物質として得た。MS(ES) m/e 319 [M+H]+。
【００６７】
上記中間体を適切な中間体に置きかえること以外は類似のやり方で、下記の化合物を合成した：
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-ブチル-2-オキソ-1-ペンタノイルピロリジン-3-yl-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 299 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-2-オキソ-1-(2-フェニルエタノイル)ピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 333 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-ベンゼンスルホニル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 355 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-ブチル-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 335 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-ブチル-1-(ナフタレン-2-イル-メタノイル)-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル]-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 369 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(4-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 363 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(3-エトキシフェニル)メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 363 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[1-(2-エトキシフェニル)-メタノイル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 363 [M+H]+
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-ブチル-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル]-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル}-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 349 [M+H]+
【００６８】
実施例１０
N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-(ジメチルアミノ)メタノイル]-3,3-ジメチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの調製
10(a) (3S,4R)-3-ベンジルオキシメチル-4-ブチルジヒドロフラン-2-オン
(R)-3-Hydroxymethylheptanoic acid, (S)-1-phenylethylamide (8.4 g, 31.9 mmol)を１Ｍ Ｈ２ＳＯ４／ジオキサン（１：１，１１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で一晩還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３，２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、濃縮して純粋な（Ｒ）−４−ブチルジヒドロフラン−２−オンを無色油状物質として得た（３．５ｇ，７８％）。
０℃の乾ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２８ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、（Ｒ）−４−ブチルジヒドロフラン−２−オン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物をさらに３０分撹拌した。塩化トリメチルシリル（１．７８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を素早く添加し、混合物を３時間かけて徐々に温めて室温とした。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン（１５ｍＬ）を残さに添加した。迅速に濾過し、溶媒を減圧除去して粗t-ブチル-[(R)-4-ブチル-4,5-ジヒドロフラン-2-イルオキシ]シランを無色油状物質として得た（１．３２ｇ，８８％）。アルゴン雰囲気下においてこの粗中間体を乾ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、塩化ベンジルオキシメチル（１．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、次いで、臭化亜鉛（２０ｍｇ）で処理した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。水性の仕上げ反応を行ない、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：６）により精製して(3S,4R)-3-ベンジルオキシメチル-4-ブチルジヒドロフラン-2-オンを無色油状物質として得た（１．１ｇ，６６％）。MS(ES) m/e 263 [M+H]+。
【００６９】
10(b) (2S,3R)-2-ベンジルオキシメチル-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸[(S)-ジメチルカルバモイル-ジメチルプロピル]アミド
アルゴン雰囲気下において(3S,4R)-3-ベンジルオキシメチル-4-ブチルジヒドロフラン-2-オン（０．２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、(S)-2-アミノ-3,3,N,N-テトラメチルブチルアミド（０．５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）および2-ヒドロキシピリジン（０．０７３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中で混合し、８０℃で３６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧除去し、残さをＨＰＬＣにより精製して(2S,3R)-2-ベンジルオキシメチル-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸[(S)-ジメチルカルバモイル-ジメチルプロピル]アミドを白色固体として得た（０．１４ｇ，４４％）。MS(ES) m/e 421 [M+H]+。
【００７０】
10(c) (S)-2-[(3S,4R)-3-ベンジルオキシメチル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-イル]-3,3,N,N-テトラメチルブチルアミド
アルゴン雰囲気下、０℃においてＴＨＦ（２ｍＬ）中の(2S,3R)-2-ベンジルオキシメチル-3-ヒドロキシメチルヘプタン酸[(S)-ジメチルカルバモイル-ジメチルプロピル]アミド（０．１４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（０．１２ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボネート（０．１１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の前もって混合された溶液を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。水性の仕上げ反応を行ない、残さをＨＰＬＣにより精製して(S)-2-[(3S,4R)-3-ベンジルオキシメチル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-イル]-3,3,N,N-テトラメチルブチルアミドを白色固体として得た（０．０８ｇ，６０％）。MS(ES) m/e 403 [M+H]+。
【００７１】
10(d) (S)-2-[(3S,4R)-3-ベンジルオキシイミノメチル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-イル]-3,3,N,N-テトラメチルブチルアミド
(S)-2-[(3S,4R)-3-ベンジルオキシメチル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-イル]-3,3,N,N-テトラメチルブチルアミド（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素バルーン下、活性炭上パラジウム（１５ｍｇ）の存在下において一晩撹拌した。濾過し、次いで、濃縮して粗アルコール（５８ｍｇ）を得て、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃においてDess-Martin過ヨウ素酸（０．１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで温めた後、反応物を一晩撹拌し、溶媒を減圧除去した。ついで、残さをピリジン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸ベンジルオキシアミン（０．０６４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残さを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／ジクロロメタン（２：３，１５ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、濃縮した。残さをＨＰＬＣにより精製して(S)-2-[(3S,4R)-3-ベンジルオキシイミノメチル-4-ブチル-2-オキソピロリジン-1-イル]-3,3,N,N-テトラメチルブチルアミドを無色油状物質として得た（０．０５ｇ，６１％）。MS(ES) m/e 416 [M+H]+。
【００７２】
10(e) N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-(ジメチルアミノ)メタノイル]-3,3-ジメチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド
１（ｅ）−１（ｆ）の手順に従って、シアノ水素化ホウ素ナトリウム還元から始めて、N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-(ジメチルアミノ)メタノイル]-3,3-ジメチルブチル}-2-オキソピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミドを無色ガラス状物質として得た。MS(ES) m/e 356 [M+H]+。
【００７３】
上記中間体を適切な中間体に置き換えて、同様のやり方で、下記の化合物を合成した：
N-((3S,4R)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノイル]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 426 [M+H]+。
N-((3R,4S)-4-ブチル-1-{(S)-1-[1-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノイル]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-メチル)-N-ヒドロキシホルムアミド  MS(ES) m/e 426 [M+H]+。
【００７４】
化学官能基を適切に処理および保護して、上で説明した方法および実施例セクションで説明した方法と同様の方法により、残りの式（Ｉ）の化合物の合成を行なう。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、通常には、それを標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方する。
【００７６】
本発明の化合物は呼吸器感染および／またはグラム陽性菌感染（これらに限らない）を包含する細菌感染の治療に有用である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与してもよい。
【００７８】
経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の組成物を、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。一般的には、シロップ処方は、香料または着色料を含有する液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の溶液からなる。組成物が錠剤形態の場合、固体処方の調製に常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、乳糖およびショ糖を包含する。組成物がカプセル形態の場合、常用されるいずれのカプセル封入法であっても適合し、例えば、上記担体を硬ゼラチンカプセル殻中に用いてもよい。組成物が軟ゼラチン殻カプセル形態の場合、分散物または懸濁液を調製するために常用されるいずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂が軟ゼラチンカプセル殻中に含まれていてもよい。
【００７９】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んでいてもよい、滅菌済み水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【００８０】
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末あるいはエアロゾルの形態として投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【００８１】
典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウまたは油脂またはそれらの合成アナログとともに、このようにして投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００８２】
典型的な皮膚および経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体を含み、例えば、クリーム、軟膏またはパスタであるか、あるいは薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００８３】
好ましくは、組成物は単位投与形態であり、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルであり、患者が１回で投与できるものである。
【００８４】
経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有する。鼻腔内投与および経口吸入用の各投与単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは１人あたり１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００８５】
経口投与のための１日の投与規則は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。非経口投与のための１日の投与規則は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入のための１日の投与規則は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。所望活性を示すに十分な活性成分を１日１ないし６回投与してもよい。
【００８６】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、毒物学的効果は予想されない。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記試験により示される：
【００８８】
生物学的アッセイ：
Lazennec および Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase"  Anal. Biochem. 244, pp.180-182により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてS. aureusまたはE. coliのＰＤＦ活性を２５℃で測定する。反応混合物は５０μｌ中に５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．６）、１５ｍＭのＮＡＤ、０．２５Ｕのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。ＫＭ濃度の基質ペプチド、ｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが含まれる。１０ｎＭのＤｅｆ１酵素を添加して反応の引き金を引き、３４０ｎｍの吸光度を２０分間モニターする。
【００８９】
抗微生物活性のアッセイ：
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (参照により本明細書に記載されているものとする)を用いるブロスのマイクロダイリューション（microdilution）により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を０．０６から６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲で２倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) および E. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定をアシストした。
【００９０】
本明細書にて引用された、特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照によりそれらが完全に本明細書に記載されているものとする。
【００９１】
上の説明は、本発明の好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示するものである。本明細書に詳細に開示された具体例の修飾および改良は以下の特許請求の範囲内である。さらに努力することなく、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大限に用いることができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明と解すべきであり、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。排他的な権利または特権が主張されている本発明の具体例を以下に定義する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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