(57)【要約】本発明は、ｈＹＡＫ３蛋白質を阻害する新規に同定された化合物およびｈＹＡＫ３蛋白質の不均衡または不適切な活性に付随する疾患の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類におけるｈＹＡＫ３の阻害方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
2006509765.tif 000173
［式中：
ＲはＣ３−６シクロアルキルまたはナフチルであり；
Ｒは、
【化２】
2006509765.tif 000174
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３であるか；または、Ｒ２およびＲ３は、独立して、式：
【化３】
2006509765.tif 000175
で示されるラジカルである）
であるか；または
Ｒは、
【化４】
2006509765.tif 000176
（式中、ｑは１または２であり；Ｒ４は水素、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＨ２である）
であるか；または
Ｒは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ここに、ｎは２または３であり、ＲｋおよびＲｌは、独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは−ＮＲｋＲｌは一緒になって、
【化５】
2006509765.tif 000177
を形成する）
であるか；または
Ｒは、
【化６】
2006509765.tif 000178
であり；
Ｑは、
【化７】
2006509765.tif 000179
（式中、Ｒ５は、水素、３個までのＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−６アルキルである）
であるか；または
Ｑは、
【化８】
2006509765.tif 000180
（式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化９】
2006509765.tif 000181
で示される部を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮまたはＯである）
であるか；または
Ｑは、
【化１０】
2006509765.tif 000182
（式中、ＹはＮまたはＣＨであり；Ｊは水素、ＮＨ２、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；Ｌは水素、ＮＨ２、ハロゲン、−ＮＯ２または−ＯＣ１−６アルキルである）
である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはその生理学的に機能する誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２】
ｈＹＡＫ３の不均衡または不適切な活性により引き起こされる、赤血球および造血系の疾患の治療または予防方法であって、哺乳類に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体および１個またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む方法。
【請求項３】
赤血球および造血系の疾患が、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少からなる群から選択される疾患の治療または予防方法であって、哺乳類に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体および１個またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む方法。
【請求項５】
式Ｉで示される化合物が：
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−シクロヘキシルイミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−シクロヘキシルイミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−（クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，３−ジエチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（ナフタレン−１−イルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（キノリン−６−イルメチレン）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−８キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（キノキサリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−２−（２−ニトロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−ニトロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
３−クロロ−４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ］−安息香酸メチルエステル；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メタンスルフィニル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−クロロ−４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ］−安息香酸；
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾチアゾール−６−イルメチレン）−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾチアゾール−６−イルメチレン）−２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−キノリン−６−イルメチレン−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−キノリン−６−イルメチレン−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン；
安息香酸Ｎ’−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ヒドラジド；
２−（２−ジメチルアミノ−エチルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−ベンジルアミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン；
フェニル−カルバミン酸Ｎ’−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−ヒドラジド；
安息香酸Ｎ’−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−ヒドラジド；
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−［２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イルイデンメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
５−キノリン−６−イルメチレン−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１−６］ジオキセピン−７−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン；
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミジン塩酸塩；
４−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−２−ピリジニルベンゼンスルホンアミド；
２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
４−（２−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−［（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
２−［（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
［２，４−ジクロロ−５−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−フェノキシ］−酢酸；
２−［２，４−ジクロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルイミノ］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
４−クロロ−３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−安息香酸；および
［２，４−ジクロロ−５−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−フェノキシ］−酢酸
から選択される、請求項１、２、３または４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化１１】
2006509765.tif 000183
［式中：
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはナフチルであるか；または
Ｒは、
【化１２】
2006509765.tif 000184
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３であるか；またはＲ２およびＲ３は、独立して、式：
【化１３】
2006509765.tif 000185
で示されるラジカルである）
であるか；または
Ｒは、
【化１４】
2006509765.tif 000186
（式中、ｑは１または２であり；Ｒ４は水素、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＨ２である）
であるか；または
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ここに、ｎは２または３であり、ＲｋおよびＲｌは、独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか；または−ＮＲｋＲｌは一緒になって、
【化１５】
2006509765.tif 000187
を形成する）
であるか；または
Ｒは、
【化１６】
2006509765.tif 000188
であり；
Ｑは、
【化１７】
2006509765.tif 000189
（式中、Ｒ５は水素、３個までのＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−６アルキルである）
であるか；または
Ｑは、
【化１８】
2006509765.tif 000190
（式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは一緒になって：
【化１９】
2006509765.tif 000191
そ形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮまたはＯである）
である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項７】
Ｒが、Ｃ３−６シクロアルキルまたはナフチルであるか；または
Ｒが、
【化２０】
2006509765.tif 000192
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３であるか；またはＲ２およびＲ３は、独立して、式：
【化２１】
2006509765.tif 000193
で示されるラジカルである］
であるか；または
Ｒが、
【化２２】
2006509765.tif 000194
［式中、ｑは１または２であり；Ｒ４は水素、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
であるか；または
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ここに、ｎは２または３であり、ＲｋおよびＲｌは、独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか；または−ＮＲｋＲｌは一緒になって、
【化２３】
2006509765.tif 000195
を形成する）
であるか；または
Ｒが、
【化２４】
2006509765.tif 000196
であり；
Ｑが、
【化２５】
2006509765.tif 000197
［式中、Ｒ５は、水素、３個までのＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−６アルキルである］
であるか；または
Ｑが、
【化２６】
2006509765.tif 000198
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化２７】
2006509765.tif 000199
で示される部を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮまたはＯである］
で示される、請求項６記載の式ＩＩで示される化合物。
【請求項８】
Ｒが、
【化２８】
2006509765.tif 000200
［式中、Ｒ１はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
Ｑが、
【化２９】
2006509765.tif 000201
であるか、または
Ｑが、
【化３０】
2006509765.tif 000202
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは一緒になって、
【化３１】
2006509765.tif 000203
で示される部を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮまたはＯである］
で示される、請求項７記載の式ＩＩで示される化合物。
【請求項９】
Ｒが、
【化３２】
2006509765.tif 000204
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
Ｑが、
【化３３】
2006509765.tif 000205
であるか、または
Ｑが
【化３４】
2006509765.tif 000206
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化３５】
2006509765.tif 000207
で示される部を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位は、ＮまたはＯである］
で示される、請求項８記載の式ＩＩで示される化合物。
【請求項１０】
治療的に有効な量の、請求項６、７、８または９いずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体および１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−シクロヘキシルイミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−シクロヘキシルイミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，３−ジエチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（ナフタレン−１−イルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（キノリン−６−イルメチレン）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−８キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（キノキサリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−２−（２−ニトロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−ニトロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
３−クロロ−４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ］−安息香酸メチルエステル；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メタンスルフィニル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−クロロ−４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ］−安息香酸；
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾチアゾール−６−イルメチレン）−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−（ベンゾチアゾール−６−イルメチレン）−２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−キノリン−６−イルメチレン−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
５−キノリン−６−イルメチレン−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン；
安息香酸Ｎ’−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ヒドラジド；
２−（２−ジメチルアミノ−エチルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−ベンジルアミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン；
フェニル−カルバミン酸Ｎ’−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−ヒドラジド；
安息香酸Ｎ’−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−ヒドラジド；
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−［２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イルイデンメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
５−キノリン−６−イルメチレン−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１−６］ジオキセピン−７−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチレン）−チアゾール−４−オン；
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン；
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン；
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン；
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン；
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミジン塩酸塩；
４−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−２−ピリジニルベンゼンスルホンアミド；
２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
４−（２−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−［（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
２−［（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
［２，４−ジクロロ−５−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−フェノキシ］−酢酸；
２−［２，４−ジクロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルイミノ］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
４−クロロ−３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−安息香酸；および
［２，４−ジクロロ−５−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−フェノキシ］−酢酸
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ｈＹＡＫ３蛋白質を阻害する新規に同定された化合物およびｈＹＡＫ３蛋白質の不均衡または不適切な活性に付随する疾患の治療方法に関する。
【０００２】
発明の背景
多くのポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル伝達経路を介する細胞効果に介在している。これらのリガンドに関する、細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナルトランスダクションは、頻繁に、調節蛋白質セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特定の蛋白質基質のリン酸化または脱リン酸化に関与する。セリン／スレオニンリン酸化は、多細胞組織におけるシグナルトランスダクションの主要なメディエーターである。受容体結合型、膜結合型および細胞内ＰＳＴＫは、多くの細胞型における、細胞増殖、細胞分化およびシグナリングプロセスを制御する。
【０００３】
異常蛋白質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、多くの病理学、例えば関節リウマチ、乾癬、敗血性ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖疾患に関与しているか、またはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびその一部であるシグナル伝達経路は、薬剤の設計に対して有用な標的である。
【０００４】
ＰＳＴＫのサブセットは、細胞サイクルの調節に関与する。これらにはサイクリン依存キナーゼまたはＣＤＫ（Peter and Herskowitz, Cell 1994: 79, 181-184）が存在する。ＣＤＫは、サイクリンと称される調節蛋白質に結合することにより活性化され、特定の細胞サイクルチェックポイントを通り抜ける細胞を制御する。例えば、サイクリンＥと複合体化されたＣＤＫ２は、細胞のＧ１を介するＳ相への移行を増進する。ＣＤＫとサイクリンの複合体は、低分子量蛋白質、例えばＣＤＫ４に結合し、阻害するｐ１６による阻害を受ける（Serrano et al, Nature 1993: 366, 704）。ｐ１６における欠失または変位は、種々の腫瘍に関与している（Kamb et al, Science 1994: 264, 436-440）。したがって、細胞の増殖状態およびこの状態に付随する疾患は、ＣＤＫおよび結合した調節分子の活性化に依存する。増殖の阻害が望ましい癌のような疾患において、ＣＤＫを阻害する化合物は、有用な治療剤でありうる。逆に、ＣＤＫの活性化因子は、増殖の強化が必要な場合、例えば、免疫不全の治療において有用である。
【０００５】
ＣＤＫと相同性である配列を有するＰＳＴＫであるＹＡＫ１は、最初は、ｃＡＭＰ依存蛋白質キナーゼＰＫＡの不活性化により生じる細胞サイクル停止のメディエーターとして、酵母において同定された（Garrett et al, Mol Cell Biol. 1991: 11-6045-4052）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は、サイクリング酵母において低いが、Ｓ−Ｇ２移行以前に細胞が停止される場合に劇的に増加する。ＹＡＫ１の発現の増により、ＰＫＡが欠失した酵母細胞の増殖停止が引き起こされる。したがって、ＹＡＫ１は、酵母における細胞サイクル抑制剤として作用することができる。
【０００６】
本発明者らの米国特許第６，３２３，３１８号は、ｈＹＡＫ３−２と称される酵母ＹＡＫ１の２つの新規ヒトホモログを記載しており、これらは１つの蛋白質が、他方よりも、２０アミノ酸長い。ｈＹＡＫ３−２蛋白質（別に、Blood, 1 May 2000, Vol 95, No. 9, pp2838において、ＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−Ｓとして報告されている）は、最初は細胞核に位置する。ｈＹＡＫ−２蛋白（以後、単純に、ｈＹＡＫ３またはｈＹＡＫ３蛋白質と称する）は、造血組織、例えば骨髄および胎児肝臓に存在するが、ＲＮＡは、赤血球またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）−応答細胞においてのみ有意なレベルで発現する。ＲＥＤＫｃＤＮＡの二つの形態は、別のスプライス産物であると考えられる。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー−形成ユニット（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−ＧまたはＣＦＵ−ＧＥＭＭメンバーに影響を与えることなく、ヒト骨髄細胞による赤血球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよび赤芽球バースト形成細胞の最大数が増加し、ＣＦＵ−Ｅは、不十分なＥＰＯ濃度に対する感受性が増加することが示された。データは、ＲＥＤＫが、造血を遅延させるブレーキとして作用することを示している。かくして、ｈＹＡＫ３蛋白の阻害剤は、発現された細胞の増殖を促進することが期待される。さらに特別には、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤は、限定するものではないが、腎不全または慢性疾患、例えば自己免疫疾患、ＨＩＶまたは癌による貧血および薬剤誘発貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制および血球減少を含む、ｈＹＡＫ３蛋白質の不均衡または不適切な活性に付随する赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。
【０００７】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、哺乳類においてｈＹＡＫ３を阻害する方法であって、哺乳類に治療的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
2006509765.tif 000002
［式中：
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはナフチルであるか；または
【０００８】
Ｒは、
【化２】
2006509765.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３であるか；またはＲ２およびＲ３は、独立して、式：
【化３】
2006509765.tif 000004
で示されるラジカルである）
であるか；または
【０００９】
Ｒは、
【化４】
2006509765.tif 000005
（式中、ｑは１または２であり；Ｒ４は水素、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＨ２である）
であるか；または
【００１０】
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ここに、ｎは２または３であり、ＲｋおよびＲｌは、独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか；または−ＮＲｋＲｌは一緒になって、
【化５】
2006509765.tif 000006
を形成する）
であるか；または
【００１１】
Ｒは、
【化６】
2006509765.tif 000007
であり；
【００１２】
Ｑは、
【化７】
2006509765.tif 000008
（式中、Ｒ５は、水素、３個までのＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−６アルキルである）
であるか；または
【００１３】
Ｑは、
【化８】
2006509765.tif 000009
（式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化９】
2006509765.tif 000010
基を形成する：
ただし、Ｙに対してオルト位は、ＮまたはＯである）
であるか；または
【００１４】
Ｑは、
【化１０】
2006509765.tif 000011
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであり；Ｊは水素、ＮＨ２、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；Ｌは水素、ＮＨ２、ハロゲン、−ＮＯ２または−ＯＣ１−６アルキルである）
である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の第２の態様において、式ＩＩ：
【化１１】
2006509765.tif 000012
［式中：
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはナフチルであるか；または
【００１６】
Ｒは、
【化１２】
2006509765.tif 000013
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３であるか；またはＲ２およびＲ３は、独立して、式：
【化１３】
2006509765.tif 000014
で示されるラジカルである）
であるか；または
【００１７】
Ｒは、
【化１４】
2006509765.tif 000015
（式中、ｑは１または２であり；Ｒ４は水素、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＨ２である）
であるか；または
【００１８】
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ここに、ｎは２または３であり、ＲｋおよびＲｌは、独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか；または−ＮＲｋＲｌは、一緒になって、
【化１５】
2006509765.tif 000016
を形成する）
であるか；または
【００１９】
Ｒは、
【化１６】
2006509765.tif 000017
であり；
【００２０】
Ｑは、
【化１７】
2006509765.tif 000018
（式中、Ｒ５は、水素、３個までのＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−６アルキルである）
であるか；または
【００２１】
Ｑは、
【化１８】
2006509765.tif 000019
（式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化１９】
2006509765.tif 000020
を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位は、ＮまたはＯである）
である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を提供する。
【００２２】
一の具体例において、式ＩまたはＩＩで示される化合物において、
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはナフチルであるか；または
【００２３】
Ｒは、
【化２０】
2006509765.tif 000021
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３であるか；またはＲ２およびＲ３は、独立して、式：
【化２１】
2006509765.tif 000022
で示されるラジカルである］
であるか；または
【００２４】
Ｒは、
【化２２】
2006509765.tif 000023
［式中、ｑは１または２であり；Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
であるか；または
【００２５】
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ここに、ｎは２または３であり、ＲｋおよびＲｌは、独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか；または−ＮＲｋＲｌは、一緒になって、
【化２３】
2006509765.tif 000024
を形成する］
であるか；または
【００２６】
Ｒは、
【化２４】
2006509765.tif 000025
であり；
【００２７】
Ｑは、
【化２５】
2006509765.tif 000026
［式中、Ｒ５は、水素、３個までのＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−６アルキルである］
であるか；または
【００２８】
Ｑは、
【化２６】
2006509765.tif 000027
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化２７】
2006509765.tif 000028
を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮまたはＯである］
である。
【００２９】
他の具体例において、式ＩおよびＩＩで示される化合物のＲ基は、
【化２８】
2006509765.tif 000029
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
【００３０】
Ｑは、
【化２９】
2006509765.tif 000030
であるか；または
【００３１】
Ｑは、
【化３０】
2006509765.tif 000031
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化３１】
2006509765.tif 000032
を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮまたはＯである］
である。
【００３２】
さらなる他の具体例において、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒは、
【化３２】
2006509765.tif 000033
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
【００３３】
Ｑは、
【化３３】
2006509765.tif 000034
であるか；または
【００３４】
Ｑは、
【化３４】
2006509765.tif 000035
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化３５】
2006509765.tif 000036
を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位は、ＮまたはＯである］
である。
【００３５】
さらなる具体例において、式ＩまたはＩＩで示される化合物において、
Ｒは、
【化３６】
2006509765.tif 000037
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
【００３６】
Ｑは、
【化３７】
2006509765.tif 000038
であるか；または
【００３７】
Ｑは、
【化３８】
2006509765.tif 000039
［式中、ＹはＣＨであり；ＡおよびＢは、一緒になって、
【化３９】
2006509765.tif 000040
を形成する：
ただし、Ｙに対するオルト位はＮである］
である。
【００３８】
本発明の第３の態様において、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明の第４の態様において、限定するものではないが、腎不全または慢性疾患、例えば自己免疫疾患、ＨＩＶまたは癌による貧血および薬剤誘発貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制および血球減少を含む、ｈＹＡＫ３蛋白質の不均衡または不適切な活性により介在される赤血球および造血系の障害の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。
【００４０】
第５の態様において、本発明は、限定するものではないが、腎不全または慢性疾患、例えば自己免疫疾患、ＨＩＶまたは癌による貧血および薬剤誘発貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制および血球減少を含む、ｈＹＡＫ３の不均衡または不適切な活性により生じる赤血球および造血系の疾患の治療または予防方法であって、哺乳類に、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
第６の態様において、本発明は、腎不全または慢性疾患、例えば自己免疫疾患、ＨＩＶまたは癌による貧血および薬剤誘発貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制および血球減少の治療または予防方法であって、哺乳類に、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
発明の詳細な記載
本明細書で用いられる場合、「有効な量」なる用語は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医薬的応答を引き出すであろう、薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」なる用語は、かかる量を投与していない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防または緩和の効果あるいは疾患または障害の進行速度を軽減する効果が改善される、いずれもの量を意味する。また、この用語は、正常な生理学的機能を増強するのに十分な量もその範囲内に含む。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。さらに、本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、少なくとも１つ、最大限で６個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキル基を意味する。本発明で有用な分枝鎖または直鎖の「Ｃ１−６アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は、３〜６個の炭素原子を有する、非−芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「Ｃ３−６シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「所望により」なる用語は、続いて記載した事象が生じるかまたは生じないことを意味し、事象が生じることおよび事象が生じないことの両方を含む。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、記号：
【化４０】
2006509765.tif 000041
により示される十字型に交差した二重結合は、二重結合の周囲のＺおよび／またはＥ立体配置を示す。一方、式ＩまたはＩＩで示される化合物は、この二重結合の周囲でＺまたはＥ立体配置のいずれであってもよく、あるいは式ＩまたはＩＩで示される化合物は、二重結合の周囲のＺおよびＥ立体配置の混合物でありうる。しかしながら、式ＩおよびＩＩにおいて、好ましい化合物は、Ｑ基が結合した二重結合の周囲でＺ立体配置である。
【００４７】
式ＩおよびＩＩで示される化合物は、通常には、一の互変異性体または互変異性体の混合物で存在することができる。例えば、簡単にするために、式ＩおよびＩＩで示される化合物は、一の互変異性体、一般的にはエキソ型、すなわち、
【化４１】
2006509765.tif 000042
として示される。
【００４８】
しかしながら、当業者は、式ＩおよびＩＩで示される化合物が、エンド型：
【化４２】
2006509765.tif 000043
でも存在できることは容易に理解できるだろう。
【００４９】
本発明は、すべての可能性ある互変異性体を意図する。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「生理学的に機能する誘導体」なる用語は、哺乳類に投与した場合に、（直接的または間接的）本発明の化合物またはその代謝物を供与することができる、本発明の化合物のいずれの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを意味する。かかる誘導体は、過度の説明なく、生理学的に機能する誘導体を教示するBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示により本明細書に組み入れる）の教示を参照することにより当業者に明らかである。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明において、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）および溶媒により、様々な化学量論的に形成される複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を妨げない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「置換」なる用語は、指定された置換基による置換を意味し、多重の置換は、特記しない限り可能である。
【００５３】
本明細書の記載されたある種の化合物は、一またはそれ以上のキラル原子を含有するか、または、２種の異性体または２もしくはそれ以上のジアステレオ異性体で存在しうる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物ならびに純粋なエナンチオマー／ジアステレオ異性体またはエナンチマー／ジアステレオ異性体に富んだ混合物を含む。また、上記式ＩまたはＩＩにより示される化合物の別個の異性体ならびにいずれもの完全または部分的に平衡であるその混合物も本発明の範囲内に含む。また、本発明は、一またはそれ以上の不斉中心が反転したその異性体との混合物としての上記式により示される個々の化合物の異性体も範囲内に含む。また、上記したように、すべての互変異性体および互変異性体の混合物は、式ＩまたはＩＩの化合物の範囲内に含まれることは理解される。
【００５４】
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、式ＩまたはＩＩで示される化合物の置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含む。代表的な塩は、以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、カルボン酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジン、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩を含む。医薬上許容されない他の塩は、本発明の化合物の製造に有用であり、これらの形態は本発明のさらなる態様を形成する。
【００５５】
治療での使用に関して、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、化学物質それ自体として投与することができるが、医薬組成物として活性成分を提供することができる。したがって、本発明は、さらに、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物（別に、医薬処方とも称される）を提供する。式ＩまたはＩＩで示される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、上記の定義の通りである。担体（複数でも可）、希釈剤（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様により、また、式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬処方の製造方法を提供する。
【００５６】
医薬処方は、単位投与あたり予め測定した量の活性成分を含有する、単位投与剤形で提供してもよい。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの式ＩまたはＩＩで示される化合物を、治療すべき症状、投与経路および患者の年齢、体重および症状に応じて含有していてもよく、または医薬処方は、単位投与あたり予め測定した量の活性成分を含有する単位投与剤形で提供してもよい。好ましい単位投与処方は、上記したように、１日の投与量またはそれ以下の投与量もしくはその適当なフラクションを含有したものである。さらに、かかる医薬処方は、薬学の分野でよく知られたいずれの方法によっても提供することができる。
【００５７】
医薬処方は、いずれの適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与に適合しうる。かかる処方は、薬学の分野で公知の方法、例えば活性剤を担体（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）と併せることにより調製することができる。
【００５８】
経口投与に適した医薬処方は、別個のユニット、例えば、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡沫体またはホイップ；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして提供することができる。
【００５９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、活性薬剤成分は、経口、非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセリン、水などと組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当に微細な大きさに粉砕し、同様に粉砕した医薬上許容される担体、例えば食用炭水化物、例えばスターチまたはマンニトールと混合することにより調製される。また、プレーバー、保存剤、分散剤および着色剤も、存在してもよい。
【００６０】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、形成したゼラチンの殻に充填することにより調製することができる。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド様シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを、充填作業の前に、粉末混合物に加えることができる。また、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加え、カプセルと摂取した場合の医薬の利用能を改善することができる。
【００６１】
さらに、望ましい場合または要すれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることができる。適当な結合剤は、スターチ、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定するものではないが、スターチ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤を、粉末混合物と調製し、造粒またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に打錠することにより調製する。粉末混合物を、化合物を、適当には、上記したような希釈剤または塩基と、所望により、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと組み合わせて混合することにより調製する。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディアゴム糊またはセルロースまたはポリマー物質の溶液と湿式造粒して、スクリーンに付すことができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけて、不十分に形成されたスラッグを、粉砕して顆粒にすることができる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加する手段により、錠剤形成鋳型に貼り付くことを防止するために潤滑化することができる。ついで、滑沢化混合物を、打錠する。また、本発明の化合物は、フリーフロー不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程に付すことなく、錠剤に直接打錠することもできる。セラニックのシーリングコート、糖またはポリマー物質のコーティングおよびワックスでのつや出しからなる透明または不透明な保護コーティングを用いることができる。染料を、異なる単位剤形を区別するためにコーティング剤に添加することができる。
【００６２】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシルは、単位投与形態に調製され、所定の量に、予め測定した量の化合物を含有する。シロップは、化合物を、適当なフレーバー水溶液に溶解することにより調製し、エリキシルは非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより形成することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等も添加することができる。
【００６３】
要すれば、経口投与用の単位投与処方は、マイクロカプセル化することができる。また、処方は、例えば、粒子物質をポリマー、ワックス等でコーティングまたは組み込むことにより、放出を遅延または持続させるように調製することもできる。
【００６４】
また、式ＩまたはＩＩで示される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、リポソームデリバリー系、例えば小さな１枚膜リポソーム（small unilamellar vesicles）、大さな１枚膜リポソーム（large unilamellar vesicles）および他層薄膜小胞体の形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６５】
また、式ＩまたはＩＩで示される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、化合物分子とカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによりデリバリーすることができる。また、化合物は、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることができる。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルアミドフェノールまたはポリエチレンオキシデポリリシン（パルミトイル残基により置換されている）を含みうる。さらに、化合物は、薬剤の放出を制御するのに有用な一群の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルト酸エステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングさせることができる。
【００６６】
経皮投与に適した医薬処方は、遅延期間の間、受容者の表皮に密着し続けることを意図する個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載された、イオン導入法によりパッチからデリバリーすることができる。
【００６７】
局所投与に適した医薬処方は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、スプレー、エアロゾールまたは油として処方することができる。
【００６８】
眼または他の外部組織、例えば口または皮膚の治療に関して、処方は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして提供される。軟膏に処方する場合、活性成分は、パラフィンまたは水−混和性軟膏基剤のいずれかと用いることができる。別法として、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とクリームに処方することができる。
【００６９】
眼への局所投与に適した医薬処方は、活性成分を、適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した眼用滴剤を含む。
【００７０】
口における局所投与に適した医薬処方は、ロゼンジ、トローチおよび口腔洗浄剤を含む。
直腸投与に適した医薬処方は、坐剤または浣腸として提供される。
【００７１】
担体が固体である鼻腔投与に適した医薬処方は、鼻から吸い込む方法、すなわち、鼻の近くに固定した粉末の容器から鼻道を介して吸入することにより投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒度を有する粗粉末を含む。鼻腔スプレーまたは鼻滴剤として投与される担体が液体である適当な処方は、活性成分の水性または油性溶液を含む。
【００７２】
吸入により投与されるのに適した医薬処方は、種々の型の、計量し、加圧されたエアロゾール、噴霧器または吸入器により生成される微細粒子粉末または霧を含む。
【００７３】
膣内投与に適した医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫体またはスプレー処方として提供される。
【００７４】
非経口投与に適した医薬処方は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および処方を、対象である受容者の血液と等張性にするための溶質；および懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む、水性および非水性滅菌注射用溶液を含む。処方は、単回投与または複数回投与容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで提供され、これは、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水を添加することだけを必要とする凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。即時調製注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。
【００７５】
特に上記した成分に加えて、処方は、処方の型に関連する問題を考慮して、当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよいことは理解できるだろう。例えば、経口投与に適した処方は、フレーバー剤を含んでいてもよい。
【００７６】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重度、処方の性質および投与経路を含む複数の因子に依存し、最終的には、かかりつけの医師または獣医師の判断による。しかしながら、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少；腎不全または慢性疾患、例えば自己免疫疾患または癌による貧血および薬剤誘発貧血；赤血球増加症；および骨髄抑制を含む、ｈＹＡＫ３の不均衡または不適切な活性により引き起こされる赤血球および造血系の疾患の治療または予防のための式ＩまたはＩＩで示される化合物の有効量は、一般的には、０．１〜１００ｍｇ／受容者の体重ｋｇ（哺乳類）／日の範囲、より一般的には、１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であるだろう。かくして、７０ｋｇの大人の哺乳類である場合、１日あたりの実際の量は、通常には、７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日あたりに１回の投与で投与することができ、あるいは、より一般的には、１日あたりの総投与量が前記と同じであるように、１日に数回（例えば、２、３、４、５または６回）のサブ投与で投与することもできる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の有効量は、式ＩまたはＩＩで示される化合物それ自体の有効量の割合として計算することができる。同様の投与量が上記した他の症状の治療に適していることは明らかである。
【００７７】
調製方法
一般式Ｉで示される化合物は、下記合成スキームに一部を示す有機合成の分野で公知の方法により調製することができる。すべての下記スキームにおいて、感受性または反応性の基の保護基を、一般的な化学原理に従って用いることは理解されるだろう。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）に従って扱われる。これらの基は、当業者に明らかである方法を用いて化合物合成の有利な段階で除去される。プロセスならびに反応条件および実行順序の選択は、式Ｉで示される化合物の調製と一致させなければならない。当業者は、立体中心が式Ｉで示される化合物に存在するかどうか理解できるだろう。したがって、本発明は、可能性ある異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、別個のエナンチオマーも同様に含む。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、これは立体特異的合成または最終生成物またはいずれの有利な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で知られたいずれもの適当な方法により行うことができる。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. Mander らのStereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience, 1994)を参照のこと。
【００７８】
より特別には、式Ｉで示される化合物は、スキームＡまたはＢまたはその変法のいずれかの方法により調製することができる。いずれの当業者も、ＡまたはＢのいずれかの方法、かかる試薬の化学量、温度、溶媒などを容易に適合させて、所望の生成物を得るのに最適化することができる。
【００７９】
【化４３】
2006509765.tif 000044
【００８０】
簡潔には、スキームＡにおいて、酸（典型的には４Ｎ−ＨＣｌ）中の式ＩＩで示されるアニリン誘導体（１等量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３等量）の混合物を約１１０℃で６時間加熱還流する。冷却した後、混合物をＨ２Ｏで処理し、これにより通常固体が形成され、ついで、減圧下で乾燥して、式ＩＩＩで示される化合物を得る。
【００８１】
ＡｃＯＨ中の式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１等量）およびＡｃＯＮａ（１等量）の混合物を、約１１０℃で４時間加熱還流する。混合物を水に注ぎ、典型的にはそれにより固体が形成し、これを濾過により単離する。固体を溶媒、例えばＭｅＯＨで洗浄して、式ＩＶで示される化合物を得る。
【００８２】
ＡｃＯＨ中の式ＩＶの化合物、式Ｖで示されるアルデヒド（１等量）、ＡｃＯＮａ（３等量）の混合物を、１１０℃で約１０〜４８時間加熱還流する。冷却した後、少量の水を、固体が形成するまで加え、固体を濾過し、溶媒、例えばＭｅＯＨで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、式Ｉで示される標題生成物を得た。
【００８３】
【化４４】
2006509765.tif 000045
【００８４】
簡潔には、スキームＢにおいて、式Ｖで示されるアルデヒド（１等量）、ローダニン（１等量）、酢酸ナトリウム（約３等量）および酢酸の混合物を、約１１０℃で４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、式ＶＩＩで示される生成物を得る。
【００８５】
ついで、適当な溶媒、例えばエタノール中のＶＩＩ（１等量）の懸濁液に、室温で、ヒューニッヒ塩基（約２等量）、ついで、ヨウドメタン（約５等量）を加える。得られた懸濁液を室温で３．５時間撹拌して、ＶＩＩＩで示される化合物を得る。
【００８６】
ＶＩＩＩ（１等量）およびＭＳ４Ａ粉末の混合物に、式ＩＸで示されるアミン（１〜２等量）およびエタノール（無水）を加えた。混合物を超音波（SmithSynthesizer-Personal Chemistry）により約１１０℃で約１２００秒加熱した。通常、式Ｉで示される所望の生成物を、精製した後、約２０〜９０％の収率で得ることができる。
【００８７】
スキームＡおよびＢにおいて、ＲおよびＱの意味は、式Ｉの記載と同様である。
【００８８】
すべての出発物質は、公知であり、市販されているか、あるいは慣用的な方法により調製することができる。例えば、ラジカルＱが式：
【化４５】
2006509765.tif 000046
で示される、式Ｖで示されるアルデヒドは、下記の標準的な反応工程により容易に得ることができる。
【００８９】
【化４６】
2006509765.tif 000047
Eur. J. Org. Chem.,1999, 2609-2621を参照のこと。
【００９０】
【化４７】
2006509765.tif 000048
See J. Med. Chem., 2000, 43, 3878-3894を参照のこと
【００９１】
【化４８】
2006509765.tif 000049
J. Am. Chem. Soc., 1999, 121-6722-4723を参照のこと。
【００９２】
他の具体例において、また、本発明のさらなる化合物は、式Ｉで示される化合物を、最初に、スキームＡまたはＢの方法（またはその変法）により調製し、式Ｉで示される化合物のＱおよびＲ基を、さらに通常の有機反応法により、異なるＱおよびＲ基に変換することにより合成できる。かかる別法に関しては、スキームＣ、ＤおよびＥを参照のこと。
【００９３】
特定の具体例−実施例
本明細書において用いられる場合、その方法、スキームおよび実施例において用いられる記号および決まりは、現在の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて用いられるものと一致する。標準的な一文字または三文字の略号は、一般的に、アミノ酸残基を示すのに用い、これは、特記しない限り、Ｌ−立体配置と考える。特記しない限り、すべての出発物質は市販されており、さらに精製することなく用いた。特に、下記略号を、実施例および本明細書全体にわたって用いることができる：
【００９４】
【表１】
2006509765.tif 000050
【００９５】
【表２】
2006509765.tif 000051
【００９６】
エーテルはすべて、ジエチルエーテルを意味し；ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。特記しない限り、すべての温度は℃（摂氏）で示す。すべての反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下、室温で行う。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは、百万分の一（ｐｐｍ、δ単位）で示す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂型は、見かけの多重度で記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で示す。
【００９８】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉスペクトロメータで記録し；ＬＣ−ＭＳは、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２ＭＤおよびＷａｔｅｒｓ ２６９０で記録し；高分解能ＭＳは、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａスペクトロメータを用いて得た。すべての質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）、化学的イオン化法（ＣＩ）、電子衝撃法（ＥＩ）または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）により得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１−ｍｍ ＮａＣｌセルを用いるＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲスペクトロメータで得た。ほとんどの反応を、ＵＶ光、５％のエタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化する、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）の薄層クロマトグラフィーによりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。
【００９９】
説明を簡単にするために、実施例における化学式の二重結合における幾何化学は、表現が容易なように記載した；しかしながら、当業者には、化合物を、Ｃ＝Ｎ（イミン）二重結合の周囲のより熱力学的に安定な構造、存在する場合、エキソ型として考えることは明らかだろう。さらに、化合物は、エンド型でも存在することができる。上記したように、本発明は、エンドおよびエキソ型ならびにエキソイミン結合の周囲の両方の幾何異性体も意図している。さらに、ＥおよびＺ異性体の両方は、Ｃ＝Ｃ二重結合の周囲のものも含むことを意図する。
【０１００】
実施例１
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化４９】
2006509765.tif 000052
【０１０１】
４Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロアニリンＩＩａ（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１．７ｇのＮＨ４ＳＣＮの混合物を、１１０℃で６時間加熱還流した。冷却した後、Ｈ２Ｏで処理して固体を形成し、ついで、減圧下で乾燥して、チオウレアＩＩＩａ（８７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を得た。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＩＩＩａ（８７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（４００ｍｇ）およびＡｃＯＮａ（３５０ｍｇ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、形成した固体を濾過により単離した。ＭｅＯＨで洗浄して、イミノチアゾリジノンＩＶａ（４５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のＩＶａ（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アルデヒドＶａ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１００ｍｇ）の混合物を、１２０℃で４８時間加熱還流した。冷却した後、水を固体が形成するまで加えた。これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題生成物Ｉａ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２１（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓｂｒ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓｂｒ，２Ｈ），１２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１），３７７（Ｍ＋３）
【０１０２】
実施例２〜６１、７３〜９４および９６の化合物を、実施例１に記載の方法と類似の方法である、スキームＡに記載の方法により調製した。
【０１０３】
実施例２
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化５０】
2006509765.tif 000053
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），１２．７３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１），３８５（Ｍ＋３）
【０１０４】
実施例３
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化５１】
2006509765.tif 000054
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７１−６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１），３５９（Ｍ＋３）
【０１０５】
実施例４
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化５２】
2006509765.tif 000055
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０６（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，４Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）
【０１０６】
実施例５
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化５３】
2006509765.tif 000056
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）
【０１０７】
実施例６
２−シクロヘキシルイミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化５４】
2006509765.tif 000057
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｓｂｒ，１Ｈ），１．３１（ｍｂｒ，２Ｈ），１．５９（ｄｂｒ，１Ｈ），１．７２（ｓｂｒ，２Ｈ），１．９３（ｓｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）
【０１０８】
実施例７
２−シクロヘキシルイミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化５５】
2006509765.tif 000058
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｍｂｒ，１Ｈ），１．２９（ｍｂｒ，２Ｈ），１．５７（ｄｂｒ，１Ｈ），１．７２（ｓｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｍｂｒ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｄ．１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）
【０１０９】
実施例８
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化５６】
2006509765.tif 000059
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１），３６１（Ｍ＋３）
【０１１０】
実施例９
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン
【化５７】
2006509765.tif 000060
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋１）
【０１１１】
実施例１０
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン
【化５８】
2006509765.tif 000061
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋１）
【０１１２】
実施例１１
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化５９】
2006509765.tif 000062
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋１），３７４（Ｍ＋３）
【０１１３】
実施例１２
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６０】
2006509765.tif 000063
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ．１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），１２．５１（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ），４０３（Ｍ＋２）
【０１１４】
実施例１３
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６１】
2006509765.tif 000064
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），１２．５８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）
【０１１５】
実施例１４
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６２】
2006509765.tif 000065
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１），３９３（Ｍ＋３）
【０１１６】
実施例１５
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化６３】
2006509765.tif 000066
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋１）
【０１１７】
実施例１６
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化６４】
2006509765.tif 000067
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋１）
【０１１８】
実施例１７
２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６５】
2006509765.tif 000068
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１２．６５（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）
【０１１９】
実施例１８
２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６６】
2006509765.tif 000069
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１０（Ｍ），４１２（Ｍ＋２）
【０１２０】
実施例１９
２−（２，３−ジエチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６７】
2006509765.tif 000070
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）
【０１２１】
実施例２０
２−（ナフタレン−１−イルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化６８】
2006509765.tif 000071
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）
【０１２２】
実施例２１
５−（キノリン−６−イルメチレン）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化６９】
2006509765.tif 000072
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），１２．８０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋１）
【０１２３】
実施例２２
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化７０】
2006509765.tif 000073
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０−７．６０（ｍｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．９５（ｍｂｒ，３Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１２．８９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１），４３６（Ｍ＋３）
【０１２４】
実施例２３
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−８キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化７１】
2006509765.tif 000074
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），１３．０１（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋１），４０２（Ｍ＋３）
【０１２５】
実施例２４
−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化７２】
2006509765.tif 000075
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），１２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ），４１９（Ｍ＋２）
【０１２６】
実施例２５
５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化７３】
2006509765.tif 000076
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），１２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）
４０３
【０１２７】
実施例２６
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（キノキサリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化７４】
2006509765.tif 000077
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），１２．８４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１），３６９（Ｍ＋３）
【０１２８】
実施例２７
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化７５】
2006509765.tif 000078
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋１），４０９（Ｍ＋３）
【０１２９】
実施例２８
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−２−（２−ニトロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化７６】
2006509765.tif 000079
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２８ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１２．６６（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋１）
【０１３０】
実施例２９
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−ニトロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化７７】
2006509765.tif 000080
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），１２．６３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）
【０１３１】
実施例３０
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化７８】
2006509765.tif 000081
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１），３９１（Ｍ＋３）
【０１３２】
実施例３１
３−クロロ−４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ］−安息香酸メチルエステル
【化７９】
2006509765.tif 000082
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍｂｒ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１），４１７（Ｍ＋３）
【０１３３】
実施例３２
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８０】
2006509765.tif 000083
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５（ｄｄ，４Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，３Ｈ），７１−６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１），３７５（Ｍ＋３）
【０１３４】
実施例３３
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８１】
2006509765.tif 000084
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，ｂｒ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋１），４２７（Ｍ＋３）
【０１３５】
実施例３４
２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８２】
2006509765.tif 000085
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓｂｒ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍｂｒ，２Ｈ），７．７６（ｍｂｒ，１Ｈ），１２．０７（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１）
【０１３６】
実施例３５
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メタンスルフィニル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化８３】
2006509765.tif 000086
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋１）
【０１３７】
実施例３６
３−クロロ−４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−安息香酸
【化８４】
2006509765.tif 000087
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍｂｒ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１），４０３（Ｍ＋３）
【０１３８】
実施例３７
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化８５】
2006509765.tif 000088
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋１），３３４（Ｍ＋３）
【０１３９】
実施例３８
２−（２−メチルスルファニル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８６】
2006509765.tif 000089
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１２．５６（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）
【０１４０】
実施例３９
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８７】
2006509765.tif 000090
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），１２．６９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１），４００（Ｍ＋３）
【０１４１】
実施例４０
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８８】
2006509765.tif 000091
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｓｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｍｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），１２．８１（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋１），３８６（Ｍ＋３）
【０１４２】
実施例４１
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１−６］ジオキシン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８９】
2006509765.tif 000092
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２６（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍｂｒ，３Ｈ），７．５５（ｍｂｒ，２Ｈ），１２．６５（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１），３９３（Ｍ＋３）
【０１４３】
実施例４２
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化９０】
2006509765.tif 000093
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，１Ｈ），１２．９０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１），４３７（Ｍ＋３）
【０１４４】
実施例４３
５−（ベンゾチアゾール−６−イルメチレン）−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化９１】
2006509765.tif 000094
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８１−６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋１），３７４（Ｍ＋３）
【０１４５】
実施例４４
５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化９２】
2006509765.tif 000095
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ），４１９（Ｍ＋２）
【０１４６】
実施例４５
５−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化９３】
2006509765.tif 000096
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１），３９３（Ｍ＋３）
【０１４７】
実施例４６
５−（ベンゾチアゾール−６−イルメチレン）−２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化９４】
2006509765.tif 000097
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１），４０８（Ｍ＋３）
【０１４８】
実施例４７
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化９５】
2006509765.tif 000098
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．６９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１），３７８（Ｍ＋３）
【０１４９】
実施例４８
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化９６】
2006509765.tif 000099
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．３０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１），３６３（Ｍ＋３）
【０１５０】
実施例４９
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化９７】
2006509765.tif 000100
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．２１（ｓｂｒ，１Ｈ）３６０
【０１５１】
実施例５０
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化９８】
2006509765.tif 000101
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．４８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋１），３３３（Ｍ＋３）
【０１５２】
実施例５１
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（４−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化９９】
2006509765.tif 000102
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７８（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７１−６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１），３４７（Ｍ＋３）
【０１５３】
実施例５２
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化１００】
2006509765.tif 000103
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｄ，１Ｈ），７１−６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），１１．０２（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１），３６７（Ｍ＋３）
【０１５４】
実施例５３
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化１０１】
2006509765.tif 000104
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓｂｒ，１Ｈ）
３６２
【０１５５】
実施例５４
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化１０２】
2006509765.tif 000105
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｍｂｒ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍｂｒ，３Ｈ），１２．０８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１），３８５（Ｍ＋３）
【０１５６】
実施例５５
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化１０３】
2006509765.tif 000106
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０５（ｔ，１Ｈ），７１−６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．１１（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋１），３５１（Ｍ＋３）
【０１５７】
実施例５６
２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−４−オン
【化１０４】
2006509765.tif 000107
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，．２Ｈ），１０．６９（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．００（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１），３６９（Ｍ＋３）
【０１５８】
実施例５７
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン
【化１０５】
2006509765.tif 000108
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２１−６（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓｂｒ，１Ｈ），１２．１２（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）
【０１５９】
実施例５８
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化１０６】
2006509765.tif 000109
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）＋，３６４（Ｍ−１）−
【０１６０】
実施例５９
５−キノリン−６−イルメチレン−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
【化１０７】
2006509765.tif 000110
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．１５（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）＋，３７２（Ｍ−１）−
【０１６１】
実施例６０
５−キノリン−６−イルメチレン−２−ｏ−トリルイミノ−チアゾリジン−４−オン
【化１０８】
2006509765.tif 000111
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．１７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７１−６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１２．４７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋１）＋，３４４（Ｍ−１）−
【０１６２】
実施例６１
２−（２−メトキシ−フェニルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化１０９】
2006509765.tif 000112
Ｅ、Ｚ−異性体の混合物（比＝３．０／１．０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ３．７８（ｓ，２．２５Ｈ），３．９０（ｓ，０．７５Ｈ），６．９７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，０．７５Ｈ），７．６２（ｍ，０．２５Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．４２−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｍ，０．７５Ｈ），８．９６（ｍ，０．２５Ｈ），１２．４４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋１）＋，３６０（Ｍ−１）−
【０１６３】
実施例６２
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１１０】
2006509765.tif 000113
【０１６４】
【化１１１】
2006509765.tif 000114
式Ｖａ（１０ｍｍｏｌ）で示されるアルデヒド、ローダニンＶＩａ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの酢酸の混合物を、４８時間１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、形成した沈殿を回収した。沈殿を酢酸（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物ＶＩＩａ（３．９ｇ（１４．８１ｍｍｏｌ））を得た。
【０１６５】
１００ｍＬのエタノール中のＶＩＩａ（１４．８１ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（５．２ｍＬ、２９．８５ｍｍｏｌ）、ついで、ヨウドメタン（４．６ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３．５時間撹拌した後、沈殿を濾過し、水で洗浄して、化合物ＶＩＩＩａ（３．１２ｇ（１１．２５ｍｍｏｌ））を最初のクロップとして得た。濾液を蒸発させて、残渣にメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１分間超音波処理に付した。この方法により、濾過して第２のクロップを得た（０．８ｇ（２．８９ｍｍｏｌ））。
【０１６６】
ＶＩＩＩａ（０．３ｍｍｏｌ）およびＭＳ４Ａ（モレキュラーシーブ４Å粉末）（２５０ｍｇ）の混合物に、ジメチルアミノエチルアミン（０．４５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ、乾燥）を加えた。混合物を超音波（SmithSynthesizer-Personal Chemistry）により１１０℃で１２００秒加熱した。対応する生成物を、ＳＣＸカラムで精製して、６５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４８（ｍ，３Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋１）＋，３１６（Ｍ−１）−
【０１６７】
実施例６３〜７２化合物を、実施例６２に記載の方法と類似の方法である、工程Ｂに従って調製した。
【０１６８】
実施例６３
安息香酸Ｎ’−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ヒドラジド
【化１１２】
2006509765.tif 000115
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ７．４９−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９５（ｍ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）＋，３７３（Ｍ−１）−
【０１６９】
実施例６４
２−（２−ジメチルアミノ−エチルイミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化１１３】
2006509765.tif 000116
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ２．８０（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．６Ｈｚ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋１）＋，３２５（Ｍ−１）−
【０１７０】
実施例６５
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１１４】
2006509765.tif 000117
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１−６０（ｂｒ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）＋，３２８（Ｍ−１）−
【０１７１】
実施例６６
２−ベンジルアミノ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１１５】
2006509765.tif 000118
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９−７．５７（ｍ，８Ｈ），９．９７（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋１）＋，３３５（Ｍ−１）−
【０１７２】
実施例６７
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１１６】
2006509765.tif 000119
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３５（ｓ，９Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）＋，３８４（Ｍ−１）−
【０１７３】
実施例６８
４−｛［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2006509765.tif 000120
【０１７４】
実施例６９
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１１８】
2006509765.tif 000121
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋１）＋，３３０（Ｍ−１）−
【０１７５】
実施例７０
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１１９】
2006509765.tif 000122
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．０４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）＋，３５３（Ｍ−１）−
【０１７６】
実施例７１
フェニル−カルバミン酸Ｎ’−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−ヒドラジド
【化１２０】
2006509765.tif 000123
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，６Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）＋，３７９（Ｍ−１）−
【０１７７】
実施例７２
安息香酸Ｎ’−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−ヒドラジド
【化１２１】
2006509765.tif 000124
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．４７−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）＋，３５３（Ｍ−１）−
【０１７８】
実施例７３
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１２２】
2006509765.tif 000125
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｑ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，２Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）
【０１７９】
実施例７４
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１２３】
2006509765.tif 000126
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）
【０１８０】
実施例７５
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン
【化１２４】
2006509765.tif 000127
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）
【０１８１】
実施例７６
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１２５】
2006509765.tif 000128
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１），３９１（Ｍ＋３）
【０１８２】
実施例７７
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１２６】
2006509765.tif 000129
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋１），４０９（Ｍ＋３）
【０１８３】
実施例７８
５−［２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イルイデンメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２７】
2006509765.tif 000130
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋１）
【０１８４】
実施例７９
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１２８】
2006509765.tif 000131
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），１１．９８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋１）
【０１８５】
実施例８０
２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン
【化１２９】
2006509765.tif 000132
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｑ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），１２．９８（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２８（Ｍ），４３０（Ｍ＋２）
【０１８６】
実施例８１
２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン
【化１３０】
2006509765.tif 000133
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），１２．０２（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）
【０１８７】
実施例８２
５−キノリン−６−イルメチレン−２−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１３１】
2006509765.tif 000134
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｑ，１Ｈ），７．５８（ｑ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），１１．９９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）
【０１８８】
実施例８３
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３２】
2006509765.tif 000135
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１２．９９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１），４１９（Ｍ＋３）
【０１８９】
実施例８４
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３３】
2006509765.tif 000136
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１２．６５（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ），４４４（Ｍ＋２）
【０１９０】
実施例８５
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３４】
2006509765.tif 000137
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），１２．８２（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ），３７８（Ｍ＋２）
【０１９１】
実施例８６
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３５】
2006509765.tif 000138
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９０（Ｍ），４９２（Ｍ＋２）
【０１９２】
実施例８７
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１−６］ジオキセピン−７−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３６】
2006509765.tif 000139
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，４Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），１２．５９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ），４３３（Ｍ＋２）
【０１９３】
実施例８８
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１３７】
2006509765.tif 000140
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ），４０３（Ｍ＋２）
【０１９４】
実施例８９
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３８】
2006509765.tif 000141
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１），３８２（Ｍ＋３）
【０１９５】
実施例９０
２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチレン）−チアゾール−４−オン
【化１３９】
2006509765.tif 000142
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７１−６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），１２．６６（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋１），３４８（Ｍ＋３）
【０１９６】
実施例９１
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン
【化１４０】
2006509765.tif 000143
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍｂｒ，３Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８１−６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１２．８９（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１），４３６（Ｍ＋３）
【０１９７】
実施例９２
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン
【化１４１】
2006509765.tif 000144
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），９．７７（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４０５（Ｍ），４０７（Ｍ＋２）
【０１９８】
実施例９３
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−オン
【化１４２】
2006509765.tif 000145
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍｂｒ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３５３（Ｍ＋１）
【０１９９】
実施例９４
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン
【化１４３】
2006509765.tif 000146
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（ｓｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｓｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｍｂｒ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）
【０２００】
実施例９５
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン
【化１４４】
2006509765.tif 000147
エタノール中の実施例４４の化合物（３８０ｍｇ）およびＮａ２Ｓ−９Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ）の混合物に、超音波を１２０℃で５時間照射した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、形成した橙色沈殿を濾過した。Ｈ２Ｏで洗浄し、ついで、乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６８（ｓｂｒ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．５５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ），３９１（Ｍ＋２）
【０２０１】
実施例９６
５−［２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１４５】
2006509765.tif 000148
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ３．４５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１２．１５（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋１）＋，３４４（Ｍ−１）−
【０２０２】
実施例９７〜９９の化合物の合成
【化１４６】
2006509765.tif 000149
【０２０３】
実施例９７
２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン
【化１４７】
2006509765.tif 000150
４０ｍｌのアセトン中の２−クロロ−５−ニトロアニリン１（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチアシアネート２（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流し、ついで、冷却し、室温で静置した。分離した結晶性固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥して、ベンゾイルチオウレア３（９．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得た。９．０ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のベンゾイルチオウレア３を、６００ｍｌの０．１Ｍのナトリウムメトキシド溶液で処理した。形成した黄色−橙色溶液を室温で一晩静置し、ついで、メタノール性塩化水素で、ｐＨ７に中和した。得られた溶液を１００ｍｌの水で処理し、混合物を減圧蒸留により２００ｍｌに濃縮した。分離した黄色結晶性固体を濾過により回収した。水−アセトン（２：１）から再結晶した後、２．７７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のチオウレア４を得た。ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の４（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１．１ｇ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、形成した固体を濾過により単離した。これを水で洗浄して、チアゾリジノン５（１．６５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得た。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の５（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アルデヒド６（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（２４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１０日間加熱還流した。生成した固体を濾過により回収し、ＡｃＯＨおよび水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題生成物を得た（３２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋１）
【０２０４】
実施例９８
２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン
【化１４８】
2006509765.tif 000151
４ｍｌのＥｔＯＨ中の２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウム（３５０ｍｇ、１−６６ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波（SmithSynthesizer-Personal Chemistry）により１３０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧蒸留により濃縮し、ついで、水を加え、塩化アンモニウム水溶液で中和した。生成した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題生成物を得た（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｍ，１Ｈ）８．４７（ｄ，１Ｈ）４．１６（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，１Ｈ）７．１２（ｄ，１Ｈ）６．４０（ｄ，１Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）
【０２０５】
実施例９９
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミジン塩酸塩
【化１４９】
2006509765.tif 000152
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニルアミノ）−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾール−４−オン（３９．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却（０℃）溶液に、チオアセトイミデート塩酸塩９（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ＤＭＦを窒素ガス流により除去し、得られた油をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（ｓ，１Ｈ）１１．２９（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｍ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，１Ｈ）７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１）
【０２０６】
注：チオアセトイミデート塩酸塩９は、Tetrahedron Letters, Vol. 38, No2, pp. 179-182, 1997に記載の方法に従って調製した。
【化１５０】
2006509765.tif 000153
スキームＢおよび実施例６２に記載の方法と類似の方法で実施例１００〜１０９の化合物を調製した。
【０２０７】
実施例１００
４−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１５１】
2006509765.tif 000154
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ７．１１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８２−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）＋
【０２０８】
実施例１０１
３−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2006509765.tif 000155
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ７．４０−８．７０（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋１）＋
【０２０９】
実施例１０２
４−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−２−ピリジニルベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
2006509765.tif 000156
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ５．９５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７−８．２（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ）ｍ，８．９５（ｍ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）＋
【０２１０】
実施例１０３
２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１５４】
2006509765.tif 000157
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）＋
【０２１１】
実施例１０４
２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１５５】
2006509765.tif 000158
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．９２（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）＋
【０２１２】
実施例１０５
２−（｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１５６】
2006509765.tif 000159
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．９６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）＋．
【０２１３】
実施例１０６
２−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１５７】
2006509765.tif 000160
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．２５（ｄ，４Ｈ），３．２８（ｄ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）＋．
下記実施例におけるＨＰＬＣ保持時間を、方法（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＯＤＳ４．６×２５０ｍｍ、１．５ｍＬ／分、１０分で５−９５％の水／ＡＣＮ）により取得した。
【０２１４】
実施例１０７
２−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−５−（６−キノリニルメチルイデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１５８】
2006509765.tif 000161
ＨＰＬＣＲｔ＝４．７４分：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９４（Ｍ−１）＋，３９６（Ｍ＋１）＋
【０２１５】
実施例１０８
４−（２−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2006509765.tif 000162
ＨＰＬＣＲｔ＝３．４９分：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）＋
【０２１６】
実施例１０９
３−｛［４−オキソ−５−（６−キノリニルメチルイデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１６０】
2006509765.tif 000163
ＨＰＬＣＲｔ＝３．５７分：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）＋
【０２１７】
実施例１１０〜１１５の化合物は、Walczynski K. et al. in Il Farmaco 55 (2000) 569-574に記載の方法（スキームＥ）またはRasmussen, F.J. et.al. in Synthesis 1988, 456-459に記載の方法に従って式ＩＩＩで示されるチオウレアを調製する修飾されたスキームＡに従って調製した。
【０２１８】
【化１６１】
2006509765.tif 000164
【０２１９】
実施例１１０
２−［（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化１６２】
2006509765.tif 000165
塩化ベンゾイル（５．４４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、アセトン中のチオシアン酸アンモニウム（２．５５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を１０分間還流し、この時点で、アセトン中の２，６−ジフルオロ−アニリン（５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、溶液を約５分間還流した。ついで、溶液を５００ｍＬの水に注ぎ、得られた固体を沈殿させた。濾過により結晶性固体を回収し、ついで、ＮａＯＨ溶液（３ｇ、５０ｍＬのＨ２Ｏ中）中で加熱した。溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、ついで、濃ＮＨ４ＯＨでわずかに塩基性にした。結晶性固体を確認して、回収して、（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チオウレアを得た。ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のチオウレア（５．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（２．４３ｇ）およびＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（２．８６ｇ）の混合物を、１３０℃で４時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、形成した固体を濾過により単離した。これを水で洗浄して、所望のチアゾリジオン（Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである式ＩＶで示される化合物）（６．７５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を得た。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のチアゾリジノン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、６−ホルミルキノリン（１３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（２１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１３０℃で２時間加熱還流した。水を溶液に加え、生成した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。ＥＳ（＋／−）ＭＳｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ（ｒｔ）−４．５３ｍ
【０２２０】
実施例１１１
２−［（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化１６３】
2006509765.tif 000166
適当なチオウレアとして４−クロロ−２−メチル−フェニル）−チオウレア（２．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ；市販されている）を用いること以外は、上記実施例１１０に記載の方法に従って調製した。ＥＳ（＋／−）ＭＳｍ／ｅ＝３７９．８（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ（ｒｔ）−５．１９ｍ
【０２２１】
実施例１１２
［２，４−ジクロロ−５−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−フェノキシ］−酢酸
【化１６４】
2006509765.tif 000167
系内で生成する代わりに市販のベンゾイルイソチオシアネートを用いること以外は、実施例１１０に従って調製した。固体沈殿が形成し、回収して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＥＳ（＋／−）ＭＳｍ／ｅ＝４１６．０（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ（ｒｔ）−５．２４ｍ
【０２２２】
実施例１１３
２−［２，４−ジクロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルイミノ］−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化１６５】
2006509765.tif 000168
系内で生成する代わりに市販のベンゾイルイソチオシアネートを用いること以外は、実施例１１０に従って調製した。固体沈殿が形成し、回収して、標題化合物を黄色固体として得た。ＥＳ（＋／−）ＭＳｍ／ｅ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ（ｒｔ）−５．５４ｍ
【０２２３】
実施例１１４
４−クロロ−３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−安息香酸
【化１６６】
2006509765.tif 000169
系内で生成する代わりに市販のベンゾイルイソチオシアネートを用いること以外は、実施例１１０に従って調製した。チオウレアは結晶化しなかったので、溶液を減圧下で除去し、チアゾリジノン工程に用いた。ナトリウム塩をこの工程で濾過し、ＨＯＡｃ溶液をさらに加熱した。最終工程により固体沈殿を得、これを回収して、標題化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋／−）ＭＳｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ（ｒｔ）−４．１２ｍ
【０２２４】
実施例１１５
［２，４−ジクロロ−５−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イルイデンアミノ）−フェノキシ］−酢酸
【化１６７】
2006509765.tif 000170
系内で生成する代わりに市販のベンゾイルイソチオシアネートを用いること以外は、実施例１１０に従って調製した。初期アニリン、（５−アミノ−２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを、ＮａＯＨと撹拌することにより酸に加水分解した。チオウレアは結晶化しなかったので、溶液を減圧下で除去し、チアゾリジノン工程に用いた。ナトリウム塩をこの工程で濾過し、ＨＯＡｃ溶液をさらに加熱した。最終工程により固体沈殿を得、これを回収して、標題化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋／−）ＭＳｍ／ｅ＝４７４．０（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ（ｒｔ）−４．７３ｍ
【０２２５】
生物学的方法およびデータ
表１の本発明の代表的な化合物により示されるように、本発明の化合物は、ｈＹＡＫ３キナーゼ酵素を阻害する強力な能力に起因する有用な薬理学的特性を有する。
【０２２６】
基質リン酸化アッセイを以下のように行った：
【０２２７】
リン酸受容体としてのミエリン塩基性蛋白質のＳｅｒ１６４を用いるＹＡＫ３シンチレーション近傍アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチドの供給源：
Ａｌａ１６２と置換されたＳｅｒ１６２を有するウシミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）のＣ−末端由来の配列である、ビオチニル化Ｓｅｒ１６４、Ｓ１６４Ａペプチド（ビオチニル−ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ＊ＰＭＡＲＲ−ＯＨ）を、California Peptide Research Inc. (Napa, CA)から購入し、その純度をＨＰＬＣにより測定した。１６４位にリン酸化部位が存在する（上にＳ＊と記した）。ペプチドの計算した分子量は、２１６６ダルトンであった。固体試料をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で貯蔵した。
【０２２８】
酵素の供給源：
ｈＹＡＫ３：ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４−５２６（米国特許第６，３２３，３１８号の配列番号２のａａ１２４−５２６）を含有する、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ｈＹａｋ３−Ｈｉｓ６を、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィー、ついで、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて、Ｓｆ９細胞のバキュロウイルス発現系から精製した。典型的には、６５％を超える純度を得た。５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセリン、０．１％のトリトン、２５０ｍＭのイミダゾール、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール（ｐＨ８．０）中の試料を使用まで−８０℃で貯蔵した。
【０２２９】
精製したｈＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：９６ウェル（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３７８９）または３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３７０５）でアッセイを行った。反応物（２０、２５または４０μｌ容量中）混合物は、最終濃度で、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール；０．００２５％のＴｗｅｅｎ−２０；０．００１ｍＭのＡＴＰ、０．１μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ｈＹＡＫ３（７−１４ｎｇ／アッセイ；４ｎＭ最終）；および４μＭのＳｅｒ１６４ペプチドを含有した。５０μＭ〜０．５ｎＭの範囲の濃度で、ＤＭＳＯで滴定して、化合物を評価した。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、５％を上回ることはなく、ＤＭＳＯなしの対照と比較して１５％未満のＹＡＫ３活性が喪失した。反応物を室温にて２時間インキュベートし、７５μｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭのＡＴＰ中の０．１９μｇのストレプトアビジンシンチレーション近傍ビーズ(Amersham Pharmacia Biotech,カタログ番号RPNQ 0007）を添加して停止させた。上記したアッセイ条件下で、ＡＴＰに対するＫｍ（見かけ）を測定して、７．２＋／−２．４μＭであった。
【０２３０】
【表３】
2006509765.tif 000171
【０２３１】
【表４】
2006509765.tif 000172
【０２３２】
本発明の有用性
上記生物学的データは、式ＩまたはＩＩで示される化合物が、ｈＹＡＫ３蛋白質が関与する病状、特に、限定するものではないが、腎不全または慢性疾患、例えば自己免疫疾患、ＨＩＶまたは癌による貧血および薬剤誘発貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制および血球減少を含む、赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用であることを明らかに示している。
【０２３３】
式ＩまたはＩＩで示される化合物は、特に、造血系の疾患、特に貧血の治療に有用である。かかる貧血は、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群からなる群から選択される貧血を含む。また、かかる貧血は、癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを含む。また、かかる貧血は、腎疾患、腎不全または腎障害からなる群から選択される原発性疾患が原因であるものを含む。かかる貧血は、特に、化学療法が癌に対する化学療法またはＨＩＶ感染症に対するＡＺＴ治療である、化学療法または放射線療法が原因であるものを含む。かかる貧血は、骨髄移植または幹細胞移植が原因であるものを含む。また、かかる貧血は、新生児の貧血を含む。また、かかる貧血は、ウイルス、真菌、細菌または寄生生物による感染症が原因であるものを含む。
【０２３４】
また、式ＩまたはＩＩで示される化合物は、正常な赤血球の数を増強するのに有用である。かかる増強は、種々の目的、特に医薬的目的に対して、例えば、輸血する患者および手術する患者に行うのが望ましい。
【国際調査報告】
2006509765.tif 000208