(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト身体のグルコースレベルを決定するプロセスであって：
ａ．）経時的に測定するとき、皮膚表面におけるグルコースの定常レベルを達成する工程；および
ｂ．）該皮膚表面グルコースレベルを測定する工程、を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記測定する工程が：
ａ．）前記皮膚表面から試料を抽出する工程、および
ｂ．）該試料からグルコースレベルを測定する工程、をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記抽出することが、疱疹吸引、ウィック抽出、微量透析抽出、イオン浸透抽出、音波浸透抽出、および化学的増強抽出からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記測定する工程が、電気化学的センサーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記電気化学的センサーが、グルコース電極を備える、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記測定する工程が、光化学的センサーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記光化学的センサーが、比色ストリップを備える、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記測定する工程が、近赤外分光光度法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記測定する工程が、ラマン分光光度法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記測定する工程が、光音響分光光度法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記測定する工程が、試料の屈折率または散乱変化を測定する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記測定する工程が、蛍光分光光度法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記測定する工程が、偏光分光光度法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、非浸潤のグルコース測定およびヒト体内の血液グルコースレベルを決定するプロセスに関する。好ましくは、このプロセスは、指の先端または身体の他の部分（代表的には、身体の皮膚表面）に対して使用される。
【０００２】
（発明の背景）
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、米国人のほぼ６％（１，６００万人）が糖尿病を有することを報告している。この協会はさらに、糖尿病は、米国において７番目に多い死因であり、毎年ほぼ２００，０００人が死亡していることを報告している。糖尿病は、治癒しない慢性疾患である。この病気の合併症として、失明、腎臓疾患、神経疾患、および心臓疾患（おそらく、発作）が挙げられる。糖尿病は、２０歳から７４歳の範囲の個体における新たな失明の事例の主な原因であると言われており；毎年１２，０００〜２４，０００人が、糖尿病により視力を失っている。糖尿病は、末期の腎臓疾患の主な原因であり、新たな事例のほぼ４０％を占める。糖尿病を有するヒトのほぼ６０〜７０％は、軽度から重度の形態の糖尿病性の神経損傷を有し、重度の形態では、下肢切断に発展し得る。糖尿病を有するヒトは、２〜４倍以上、心臓疾患を患い発作に苦しむ可能性がある。
【０００３】
糖尿病は、身体がインシュリン（糖、デンプンなどをエネルギーに変換するのに必要とされるホルモン）を産生しないかまたは適切に使用しない疾患である。糖尿病の原因は完全に理解されていないけれども、遺伝的な因子、環境的な因子、およびウイルス性要因が部分的に同定されている。
【０００４】
糖尿病には、２つの主要な型（Ｉ型およびＩＩ型）が存在する。Ｉ型糖尿病（以前は、若年性糖尿病として知られていた）は、身体がいかなるインシュリンも産生しない自己免疫疾患であり、若年の成人および子供においてしばしば生じる。Ｉ型糖尿病を有するヒトは、生き続けるために毎日インシュリン注射を受けなければならない。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病は、身体が十分なインシュリンを生成できないかまたはインシュリンを適切に使用できないことから生じる代謝障害である。ＩＩ型糖尿病は、糖尿病の９０〜９５％を占める。米国において、ＩＩ型糖尿病は、高齢の米国人の増加および肥満のより大きな有病率ならびに座りっぱなしの生活スタイル（ｓｅｄｅｎｔａｒｙ　ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ）に主に起因して、蔓延の割合に近づきつつある。
【０００６】
一言でいうと、インシュリンは、体内の細胞の錠を外してグルコースがこれらの細胞に進入することを可能にし、そしてこれらを供給するホルモンである。糖尿病において、グルコースは細胞に進入し得ないので、グルコースは血液中に蓄積され、そして体内の細胞は文字通り餓死する。
【０００７】
Ｉ型糖尿病を有する糖尿病患者は、代表的に、例えば、針およびカートリッジを備えたシリンジまたはピンを用いて、インシュリンを自己投与必要がある。移植されたポンプを通じた連続的な皮下インシュリン注入もまた利用可能である。インシュリン自体は、代表的に、ブタ膵臓から獲得され、そして組み換えＤＮＡ技術もしくはブタインシュリンの化学修飾によりヒトインシュリンと化学的に同一にされる。多様に、別々に、または同一シリンジ中で混合されて使用され得る急速、短期、中程度、および長期の作用形態の種々の異なるインシュリンが存在するけれども、糖尿病の処置のためのインシュリンの使用は、未承認であるべきでない。
【０００８】
インシュリンを使用している患者が血液グルコースの自己モニタリング（ＳＭＢＧ）を実施することが、医師により強く推奨されている。血液中でのグルコールレベルに基づき、個体は注入前にインシュリン用量の調整を行い得る。血液グルコースレベルは、種々の理由（例えば、運動、ストレス、食物吸収率、食物のタイプ、ホルモンの変化（妊娠、思春期など）など）で日毎に変化するので、調整は必要である。ＳＭＢＧが重要であるが、種々の研究により、少なくとも１日に一度自己モニタリングしている個人の比率が年齢と共に大きく減少していることが見出された。この減少は、単に、代表的な最も広く使用されているＳＭＢＧの方法が、指の先端から血液を獲得することを含むという事実に起因するようである。多くの患者は、血液の獲得が、インシュリンの自己投与よりもずっと苦痛であると考えている。
【０００９】
グルコース測定のより浸潤性の少ない方法が望まれる。血液以外の体液（例えば、汗または唾液）、皮下組織、または小さな浸潤性で測定される血液を使用する、最小の浸潤性のグルコースモニタリングのための方法は、存在しており、また開発されている。汗および唾液は、獲得するのが比較的容易であるが、それらのグルコース濃度は、血液グルコースの濃度から有意に時間的に遅れるようである。しかし、発汗を増加させる測定が開発されており、汗のグルコース測定の適時性（ｔｉｍｅｌｉｎｅｓｓ）を増大するようである。
【００１０】
皮下グルコース測定は、直接測定した血液グルコースから数分遅れるのみであるようであり、そして実際に、脳、筋肉、および他の組織におけるグルコース濃度の決定的な値のより良い測定であり得る。グルコースは、非浸潤性の技術または最小の浸潤性の技術（例えば、皮膚または粘膜をグルコース透過性にする技術、あるいは皮下組織にレポーター分子を配置する技術）により測定され得る。針型センサは、正確度、大きさ、および安定性において改善され、そして小さな道具により血液グルコースをモニタリングするために、皮下組織または末梢静脈に配置され得る。「Ａｎ　Ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ　Ｉｎｖａｓｉｖｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９９２　Ｓｅｐ．；３８（９）：１５９６−１６００を参照のこと。
【００１１】
実際のところ、グルコースを測定する簡単な非浸潤性の方法は、商業的に利用されていない。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、非浸潤性のグルコース測定および皮膚表面での一定期間にわたるグルコースの静的なレベルを達成したヒト体内における血液グルコースレベルを決定するためのプロセスに関する。
【００１３】
皮膚表面から推定的にグルコース濃度を評価し得るプロセスは、皮膚からサンプルを抽出する工程、次いで、この皮膚からのサンプルを測定する工程、を包含し得る。このようなサンプル抽出プロセスは、吸引水疱抽出（ｓｕｃｔｉｏｎ　ｂｌｉｓｔｅｒ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）、ウイック抽出（ｗｉｃｋ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）、マイクロ透析抽出、イオン浸透抽出、音波浸透抽出（ｓｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）、および化学的増強抽出（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）を含み得る。この抽出プロセスとは別に、非浸潤性の測定プロセスは、電気化学センサ（例えば、グルコース電極）、光化学センサ（例えば、比色分析ストリップ）、近赤外線分光法（ＮＩＲ）、中間赤外線分光法（ＭＩＲ）、赤外線分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、光音響分光法、屈折率または散乱の変化の測定、蛍光分光法、および偏光分光法を含み得る。
【００１４】
抽出および測定のためのプロセスは、例示であって、限定的な列挙ではない。
【００１５】
（発明の説明）
中間赤外線（「ＭＩＲ」）を用いて（特に、米国特許出願番号０９／５４７，４３３（２０００年４月１２日出願、表題「ＩＮＦＲＡＲＥＤ　ＡＴＲ　ＧＬＵＣＯＳＥ　ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴ　ＳＹＳＴＥＭ（１１）」、この出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のデバイスおよび方法を用いて）分析物のレベルを非浸潤的に測定する場合、ＩＲによる皮膚の貫通は、わずか数マイクロメートルの範囲である。従って、この小さな貫通の深さに起因して、記載されるデバイスは、皮膚表面に汲み出された油および汗の混合物からグルコースを測定し得る。
【００１６】
同時係属中の出願番号０９／５４７，４３３のデバイスは、ヒト体内の選択された分析物（好ましくは、血液グルコース）を検出し、最終的にそのレベルを決定するための減衰全反射（「ＡＴＲ」）分光法の使用について記載されている。好ましくは、本発明のデバイスは、ＡＴＲ手順を使用する。この手順において、結晶の大きさおよび配置は、ビームがその測定された情報と共に結晶を出る前に、多くの内部反射を可能にする。
【００１７】
本発明者らは、中間ＩＲスペクトルがかなりのレベルまで皮膚を貫通しないことを見出した。詳細には、皮膚は、多くの層で構成されている：最も外側の角質層は、コレステロール、水、γグロブリン、アルブミン、および血液からの干渉を実質的に有さない層である。角質層は、顆粒層、有棘層、および基底層を覆う浅い外側領域である。基底層から外側層の間の領域は血管形成されない。角質層以外のいずれの層も、本発明のデバイスに含まれる中間ＩＲ光により横断されることは起こり得ない。本発明者らは、学説に束縛されることを望まないが、本発明による測定および分析に関して、外分泌腺または汗腺はグルコースを他の皮膚層に輸送する可能性がある。
【００１８】
本発明者らは、驚くべきことに、出願番号０９／５４７，４３３の発明に従って作製されたグルコース測定デバイスがヒトの手および指の皮膚に対して非常に有効であることを見出した。本発明者らは、本発明のデバイスによる測定されたグルコース濃度が、血液サンプルからの直接的な測定により決定されるグルコース濃度と非常に緊密に相関することを見出した。このことは、ＩＲビームが数ミクロンだけ皮膚を通過する（すなわち、角質層を通過する）可能性があるという点で驚くべきことである。このことは任意の血液がその光の通過と交差する指の先端においては起こり得ない。上述のように、角質層は皮膚の外側層であり、そして実質的に血管形成がなされていない。角質層は、表皮の分化および角質生成の最後の外側産物である。角質層は、多くの綿密に充填した平らな多面体の角質細胞の層で構成される（鱗屑としても知られている）。これらの細胞は、隆起および溝により、隣接細胞と重なり合い、連動している。ヒト身体の薄い皮膚において、この層はわずか数細胞の深さであり得るが、つま先および足において見出されるようなより厚い皮膚においては、５０細胞以上の深さであり得る。角質細胞の原形質膜は、皮膚のより下の層のケラチノサイトの原形質膜と比較して厚いようであるが、この見かけ上の濃い周縁のバンドの沈殿は、角質層の直下の可溶化前駆体（被膜）の安定化により形成される。
【００１９】
サンプリングの前に皮膚の外側を洗浄して、皮膚表面から外因性のグルコースを除去することが、しばしば必要とされる。少なくとも、グルコースを測定するためにＩＲスペクトルを使用する場合、グルコースのＩＲスペクトルを妨害しないＩＲスペクトルを有する洗浄材料を選択することが重要である。本発明者らは、以下のキットが、試験用のサンプル皮膚の調製に適切であると考える。成分は：ａ）グルコース溶媒（例えば、水または他の高い極性溶媒；ｂ）水を除去するための溶媒（例えば、イソプロパノール）、およびｃ）注目しているＩＲ領域において有意なＩＲピークを有さない皮膚軟化剤または柔軟性増強剤（例えば、「Ｎｕｊｏｌ」として販売されているような鉱物油）。必要とされないが、好ましくは、ｂ）およびｃ）の成分は混合される。最初の２つの成分の特定の混合物は受容可能であるが、ＩＲ分光学的に重要な残留物を伴わずに溶媒がエバポレートするようなサンプリング状況の場合のみである。本発明者らはまた、石鹸およびその残留物が時々問題になることを見出した。結果的に、注目しているＩＲ領域において有意なＩＲピークを有さない弱酸を、ａ）の成分（すなわち、グルコースを除去するための溶媒）に再度添加することが望ましい。好ましい弱酸は、ホウ酸である。本発明のキットは、好ましくは、成分の封入された小包（パケット）、最も好ましくは、各々吸収パッドを含む小包で構成される。
【００２０】
（使用方法）
ＩＲ測定について、出願番号０９／５４７，４３３に記載されるように、使用前にプレートを洗浄することおよびサンプリングされる皮膚の外側表面を洗浄することの両方が望ましい。繰り返すが、本発明者らは、外側表面が、好ましくは皮膚調製用キットを用いることにより、またはそれほど好ましくないが皮膚を洗浄することにより容易に取り出されるグルコースで大いに充填されていることを見出した。次いで、再現可能かつ正確なグルコース測定が、測定される皮膚の領域を洗浄した後、１〜１０分間、一般的には５分未満という短い時間で行なわれ得る。
【００２１】
本発明者らは、本発明に従って作製されたデバイスの特定のバリエーションの設計に基づき、代表的な血液サンプルグルコース測定を用いて、デバイスの定期的な校正（少なくとも、初期校正）が必要であるかまたは望ましいことを記載する。
【００２２】
（代替の使用方法）
本発明者らはまた、以下の現象を観察した。上記の中間ＩＲ装置を用いてグルコースを測定する試みにおいて、本発明者らは、表面に対して溶媒を用いてグルコースを溶解することにより、皮膚のグルコースレベルが、消去されない場合、実質的に低下することが、本発明者らの手順により示されたことに注目した。しかし、実施例に示されるように、その後すぐに、グルコースレベルは鋭く上昇し始め、そして結果として、血液において見出されるグルコースレベルと適合する様式で相関し得る静的な値に達した。
【００２３】
図１に示されるように、グルコースレベルを示す曲線は、時間Ｔにわたって鋭く上昇し、そして最終的に頭打ちになった。このグルコースレベルは、グルコースレベルが実質的に静的な値に達するまで、出願番号０９／５４７，４３３および本明細書中に記載される任意のデバイスおよび手順により所定の期間ΔＴに測定され得、これによって、血液中のグルコースレベルが示される。本発明者らが上述したように、皮膚の外側層は血管形成されておらず、皮膚表面へのグルコース輸送の生理学的な供給源は完全に明らかではない。にもかかわらず、これは、容易に評価可能であり、そして十分反復可能である。中間ＩＲを使用してこのグルコースレベルを測定する本方法は、基本的な原理において、最大でもわずか数ミクロン皮膚を貫通することが確信されている。非浸潤性でありそしてグルコースが静的なレベルに達成した際の、グルコース濃度を評価可能な他の手順は、ヒト体内のグルコースレベルを、同様にそして予想により評価可能である。
【００２４】
このような代替え手順を、皮膚から試料を抽出し、そして、次いで、試料中の分析物またはグルコースのレベルを測定するために提供し得る。可能な抽出法は、疱疹吸引およびウィック抽出、微量透析抽出、イオン浸透抽出、音波浸透（ｓｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）抽出、および化学的増強抽出を包含し得る。
【００２５】
試料測定方法は、電気化学的センサー（例えば、グルコース電極）、光化学的センサー（例えば、比色ストリップ）、近赤外分光光度法（ＮＩＲ）、赤外分光光度法（ＩＲ）、ラマン分光光度法、光音響分光光度法、屈折率または散乱変化の測定、蛍光分光光度法、および偏光分光光度法を包含し得る。試料抽出および試料測定のこれらの方法が提供される。
【００２６】
（グルコース抽出）
疱疹吸引およびウィック抽出は、皮下の間質組織液をサンプリングするための最も一般的な方法のいくつかであるが、疱疹抽出は、ウィック抽出技法より侵襲性が低い。微量透析は、細胞外の水空間にある、皮膚グルコース濃度を含む化合物の濃度を算出することを含む。微量透析は、末梢組織型（例えば、皮膚、筋肉、脂肪、眼、肺、肝臓、および血液）に適用されており、皮下に移植された微量透析プローブを用いると同時に、ポータブルの微量注入ポンプにより灌流される。最後に、イオン浸透抽出は、皮下組織からの非侵襲性のグルコース測定を包含する。
【００２７】
（グルコース測定）
（電気化学的センサー）
電気化学的センサー（例えば、グルコース電極）は、トランスデューサー／分析物界面で生じるいくつかの（化学的）プロセスの直接結果としての電気的シグナルを利用する。いくつかの移植可能なグルコースセンサーは、貴金属電極上のグルコースの直接電気的酸化に基づく電気触媒センサー、およびグルコース特異的酵素を電気化学的電極と組み合わせるバイオセンサーを包含し得る。
【００２８】
このようなセンサーは、生物学的に活性な成分（例えば、酵素、抗体、細胞、組織または微生物）を、特定の物理的トランスデューサーと組み合わせることにより製作され得る。バイオセンサーは、直接的酵素バイオセンサー、または酵素標識イムノアッセイに基づくアフィニティーセンサーであり得る。酵素は、グルコース検知における分子認識要素として用いられ、その一方、イムノアッセイは、極小量の分析物を検知する能力を提供し得る。電気化学的センサーはまた、トランスデューサーにより検知可能な物理的パラメーターにおける測定可能な変化を創出するために酵素触媒反応を利用することによる、グルコース測定のために用いられる、ピエゾ電気的、熱電気的、および音響センサーを含み得る。
【００２９】
（光化学的センサー）
光化学的センサー（例えば、比色ストリップ）は、トランスデューサー界面における酵素反応または抗体−抗原結合に起因する特定の光学的パラメーターにおける変化に基づく。このようなセンサーは、酵素オプトロードおよび光学的イムノセンサーを包含し得、そしてまた、濃度測定、屈折率測定または比色測定デバイスのような異なるモニタリングプロセスを含み得る。
【００３０】
電気化学的バイオセンサーは、電気化学的に活性な物質の酸化または還元に基づく、電流測定原理に依存して構築され得る。このようなセンサーはまた、通常、被覆されたワイアであるｐＨ−選択性電極であるか、またはイオン選択的電界効果トランジスター（ＩＳＦＥＴ）である電位測定センサーで生成される、グルコン酸に起因する局所ｐＨにおける変化を測定するために構築され得る。また、全体プロセスの間の電気的抵抗変化を、伝導性測定バイオセンサーの基礎として用い得る。
【００３１】
さらに、電位測定グルコースセンサー（例えば、被覆されたワイアセンサー）を、移植可能な使用のために利用することも可能である。被覆されたワイアセンサーは、一般に製作容易であり、そして５０−２００μｍの直径まで小型化するのに適している。それらはまた、標準的な心拍記録（ＥＫＧ）参照電極と組み合わせて用いられ得る。
【００３２】
（近赤外分光光度法（ＮＩＲ））
スペクトルのＮＩＲ領域は、７００〜２５００ｎｍ（１４，０００−４０００ｃｍ−１）の範囲である。この領域では、吸収バンドは、主にＣ−Ｈ、Ｏ−Ｈ、およびＮ−Ｈ伸縮振動に関する基礎吸収バンドの組み合わせに対する、非調和基礎吸収バンドの倍音振動に起因する。倍音振動には、通常、第１、第２、および第３の倍音のみが、実質的に倍音順序（ｏｒｄｅｒ）で消失する吸収ピークの大きさで観察される。このＮＩＲ領域は、定量的分光光度法として魅力的であり得る。なぜなら、ＮＩＲ機器は容易に利用可能であるからである。
【００３３】
水性グルコースを測定することにおいて、２．０と２．５μｍの間にあるＮＩＲ領域が、利用され得る。この領域は、水の吸収スペクトルが相対的に最小であり、そして容易に識別可能なグルコースピーク情報を有している。しかし、ＮＩＲスペクトルは一般に、温度、ｐＨおよび散乱を含む、ホストの因子に感受性であり得る。
【００３４】
（ラマン分光光度法）
ラマンスペクトルは、代表的には、周波数ｖ０＝ｃ／λ０の入射光が周波数ｖ０±ｖｉで非弾性的に散乱するときに観察される。光子エネルギー、そしてそれ故、周波数の損失（ストークシフト）またはゲイン（アンチストークシフト）は、散乱分子内の回転および振動エネルギー状態の遷移に起因する。ラマンスペクトルは、励起周波数に依存しないので、特定の試料に適切である励起周波数が選択され得る。しかし、生物学的組織における散乱および再吸収が、生理学的濃度に起因するラマンシフトの検出を困難にし得るということが欠点であり得る。
【００３５】
（光音響レーザー分光光度法）
光音響レーザー分光光度法は、パルス化レーザー光音響分光光度法を用いてヒト全血試料のグルコース濃度を測定するために利用されている。このようなプロセスは、血中グルコース濃度の振動により引き起こされる試料の吸収係数の小さな変化を測定するために、例えば、μＪパルスエネルギーで稼動するＣＯ２レーザーを用い得る。
【００３６】
（屈折率または散乱変化）
屈折率または散乱変化の測定は、例えば、皮膚に付着した光学的センサーを用いることにより、ヒト皮膚の散乱係数を測定することによって、血中グルコースを測定することを実行可能であり得る。このような技法は、糖溶液の屈折率が、糖の濃度で変化するという事実に基づき得る。
【００３７】
（蛍光分光光度法）
蛍光分光光度法には２つのカテゴリー：グルコース−オキシダーゼベースのセンサーおよびアフィニティー結合センサーが存在し得る。第１のカテゴリーのセンサーは、光学的に検知可能なグルコースに依存するシグナルを生成するために、グルコース−オキシダーゼ（ＧＯＸ）によるグルコースの電気的酵素酸化を用い得る。グルコースおよび酸素の酸化は、グルコノラクトンおよび過酸化水素を形成する。
【００３８】
この反応の産物、そしそれ故、反応を駆動するグルコースの濃度を光学的に検出するためのいくつかの方法が利用され得る。酸素は、この反応において、グルコースの局所濃度に依存する速度で消費されるので、局所酸素濃度に感受性である発蛍光団がまた、グルコース濃度を定量するために用いられ得る。
【００３９】
ＧＯＸを基礎にした蛍光センサーの方法は、その酸化型ＴＴＦ＋がＧＯＸの還元型と反応し、可逆的にＴＴＦ０を形成する酸化還元メディエーターであるテトラチアフルバレン（ＴＴＦ）を含む。ＴＴＦ＋は、５４０−５８０ｎｍ範囲で吸収されるので、ＴＴＦ＋の存在（そしてそれ故、還元型ＧＯＸの産生を駆動するグルコース）を定量する方法が利用可能である。
【００４０】
もう１つの方法は、ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）オキサレート（ＴＣＰＯ）と反応してペルオキシオキシレートを形成する、グルコースとのＧＯＸ反応からの生成される過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を含む。ここで、形成されたこのペルオキシオキシレートは、化学発光エネルギーを、受容発蛍光団に移し、次に、これは、特徴的波長で光子を発する。発蛍光団による発光はグルコース濃度に比例し、そして必要に応じて検出され得る。
【００４１】
（偏光分光光度法）
グルコースの偏光測定定量は、水溶液中のキラル分子がこの溶液を通過する線形偏光の平面を回転するという、光学的回転分散（ＯＲＤ）の原理を基礎にし得る。この回転は、この分子を含む溶液を通過する左旋性偏光および右旋性偏光の屈折率ｎＬおよびｎＲにおける差異に起因する。この分子はキラル性質（または「利き手（ｈａｎｄｅｄｎｅｓｓ）」）をもっているので、回転の角度は、キラル種の濃度、試料を通るパスの長さ、および比回転と呼ばれる分子の定数に直線的に依存する。身体内のグルコースは右旋性、すなわち、右利きの方向に光を回転し、そして＋５２．６゜ｄｍ−１（ｇ／Ｌ）−１の比回転をもっている。
【００４２】
（ＭＩＤ−ＩＲ使用の実施例）
（実施例１）
ＺｎＳｅ結晶ＡＴＲプレート（５５ｍｍ長、１０ｍｍ幅、および４ｍｍ厚さ）を備えた、市販のＩＲ分光光度計（Ｎｉｃｏｌｅｔ５１０）を用い、本発明者らは、本発明の手順を試験した。本発明者らは、発明者の一人の血液試料を用いて実際に測定された値に対してＩＲシグナルを比較することにより、分光光度計の出力を較正した。この発明者は、Ａｍｉｒａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏ．による「Ｗｈｉｓｐｅｒ　Ｓｏｆｔ」として知られる血液ステック、およびＥｌｋｈａｒｔ，ＩｎｄのＢａｙｅｒ　Ｃｏｒｐ．により販売されている「Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ　Ｅｌｉｔｅ」血中グルコース試験ストリップを用いた。種々の試験日の各々において、本発明者は、いくつかの試験スティクを取り、そして得られる血液のグルコース値を測定した：ＩＲ試験はほぼ同じ時間に行った．
図２の較正曲線に示されるように、データは極めて一致している。そのように、そこでは、血液グルコース濃度「Ｂ」は（ｍｇ／ｄｌ）であり、そして「Ｓ」は分光光度計により測定されたときの参照領域と測定領域との間における吸光度の差異である：
Ｂ＝［（１９５０）・Ｓ］−（１７）
（実施例２）
臨床プロトコールに従って、次に糖尿病を試験した。図３の曲線１は、食前（および一晩絶食の後）の被験体の指のＩＲ吸収スペクトルを示し、そして曲線２は、食後の同じ個体のＩＲ吸収スペクトルを示す。付随的に、曲線２の測定後すぐにインシュリンを投与した。
【００４３】
いずれにしろ、９．７５マイクロメーター波長における２つのピーク高さにおける有意な差異、および８．５０マイクロメーター値における２つのＩＲ吸光度値が等しいことは、グルコースレベルを測定することにおける手順の有効性を示している。
【００４４】
（実施例３）
本発明のグルコースモニターリングデバイスが血中グルコースを非侵襲的に測定し、そして血中グルコースレベルにおける変化に迅速に追従することは、図４に示されている。本発明の手順および市販のグルコースデバイスの両方を用いて、本発明者の一人が、一日の間、そのグルコースレベルを追跡した。血液ステックは、実際の読み取り値の１５％内で正確であると考えられる。
【００４５】
結果を図４に示す。特に興味深いのは、午後４時４０分直前の測定であり、そこでは、２つの値が本質的に同じである。高糖濃度のキャンディー棒をほぼ午後４時４５分に食べ、そしてグルコースレベルの測定を、本発明の手順を用いてほぼ５時０３分、５時１８分、５時３５分および５時５０分に行った。血液試料は５時３５分に採取し、そして本発明の手順を用いて測定した値とほぼ同じ値を反映した。結果として、この手順は、血液により測定された値に極めて迅速に追従した。
【００４６】
本発明を記載し、そして本発明の詳細な実施例を記載した。これらの詳細の使用は、いかなる方法においても本発明を制限することを意図しない。さらに、このような本発明の改変例が本開示の思想の中にあり、そしてなお特許請求の範囲に見出される発明と等価である程度まで、この特許がこれらの改変例を同様に含むことが本発明者らの意図である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、急激に上昇し、静的な値に達したグルコースレベルを示すグラフを示す。
【図２】
図２は、市販のデバイスを用いて決定された血液中のグルコースレベルと、このデバイスの特定のバリエーションを用いて測定されたグルコースレベルとを相関させたグラフを示す。
【図３】
図３は、本発明のグルコース測定デバイスを用いて得られた、糖尿病を有する個体についての一対のグルコースＩＲ曲線（食事前後で獲得された）を示す。
【図４】
図４は、本発明のグルコース測定デバイスを用いて得られた非糖尿病個体におけるグルコースレベル（食事前後で獲得された）と直接的な血液測定とを比較したグラフを示す。このグラフは、本発明の手順が最小のタイムラグで血液グルコースレベルを追跡することを示す。
【図１】
2004511285.tif 000002
【図２】
2004511285.tif 000003
【図３】
2004511285.tif 000004
【図４】
2004511285.tif 000005
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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