(57)【要約】本発明の目的は、一般式 (I) の化合物、それらの薬学上許容される塩、鏡像異性体、ジアスレオマーおよびラセミ体、前述の化合物の製造、それらを含有する薬剤およびそれらの製造、ならびに病気、例えば、癌の抑制または予防における前述の化合物の使用である。    【化１】2006515019.tif 000013
2006515019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式 (I)：
【化１】
2006515019.tif 000010
（式中：
R1は-O-アルキル、-S-アルキルまたは-NH-アルキルであり、そして
R2は水素またはハロゲンであるか、あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5または6員の複素環式環を形成し、そして
R3は水素であるか、あるいはR1およびR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6員の複素環式環を形成する場合、
R3は水素またはハロゲンである）
により表わされる化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
式中、
R1が-O-アルキルまたは-S-アルキルであり、
R2が水素であり、そして
R3が水素である、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
下記の化合物である、請求項1または2に記載の化合物:
1-[4-(4-｛2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール;
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール;
1-[4-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール; または
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項４】
式中、
R1が-O-アルキルまたは-S-アルキルであり、
R2がハロゲンであり、そして
R3が水素である、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
下記の化合物である、請求項1または4に記載の化合物:
1-[4-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項６】
式中、
R1およびR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5または6員の複素環式環を形成し、そして
R3が水素である、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
下記の化合物である、請求項1または6に記載の化合物:
1-(4-｛4-[2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ビニル)-オキサゾル-4-イルメトキシ]-フェニル｝-ブチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール;
1-[4-(4-｛2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール; または
6-(2-｛4-[4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノキシメチル]-オキサゾル-2-イル｝-ビニル)-1H-ベンズイミダゾール。
【請求項８】
式中、
R1およびR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5または6員の複素環式環を形成し、そして
R3がハロゲンである、
請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
下記の化合物である、請求項1または8に記載の化合物:
1-[4-(4-｛2-[2-(2,2,6-トリフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール; または
1-[4-(4-｛2-[2-(2,2,4-トリフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項１０】
下記の化合物である、請求項1または2に記載の化合物:
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムメタンスルホネート;
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムp-トルエンスルホネート; または
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライド。
【請求項１１】
下記の工程を含んでなる、請求項1に記載の化合物を製造する方法:
(a)  下記の式 (V)：
【化２】
2006515019.tif 000011
の化合物を、下記式 (IV)：
【化３】
2006515019.tif 000012
（式中、
R1、R2およびR3は請求項1に記載の意味を有する）
の化合物と反応させて、式 (I) のそれぞれの化合物を生成し、
(b)  式 (I) の前記化合物を反応混合物から単離し、そして
(c)  必要に応じて、薬学上許容される塩に転化する。
【請求項１２】
請求項1〜10のいずれかに記載の1種または2種以上の化合物と、薬学上許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍の増殖を抑制するための請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌を治療するための請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
腫瘍の増殖を抑制するための対応する医薬組成物を製造するための請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なオキサゾール誘導体、それらの製造法、それらを含有する薬剤およびそれらの製造ならびに薬学的活性剤薬剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ (PTK) は、細胞の増殖および分化の調節に関係する種々のタンパク質中のチロシル残基のリン酸化を触媒する (Wilks 他、Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan A. C. およびShaw A. S.、Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。このようなPTKはレセプターチロシンキナーゼ (例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr) および非レセプターチロシンキナーゼ (例えば、src、lck) に分割することができる。多数のオンコジーンは、細胞の形質転換を引き起こすことができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている (Yarden Y. およびUllrich A.、Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen 他、Ann. Reports in Med. Chem. 1989、Chpt. 13)。また、通常のプロトオンコジーンチミンキナーゼの過剰発現は増殖性障害を生ずることがある。
【０００３】
HERファミリーのレセプターチロシンキナーゼ、例えば、HER-2およびEGFR (HER-1) は普通のヒト癌、例えば、乳癌、胃腸管の癌、例えば、結腸、直腸または胃の癌、白血病および卵巣、気管支および膵臓の癌においてしばしば異常に発現されることが知られている。これらのレセプターの高いレベルは、予後および治療に対する応答が劣っていることに相関する (Wright C. 他、Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
したがって、レセプターチロシンキナーゼのインヒビターは哺乳動物癌細胞増殖の選択的インヒビターであることが認識されている。したがって、いくつかの小分子化合物ならびにモノクローナル抗体は種々の型の癌治療の臨床実験において使用される(Baselga J. およびHammond L. A.、Oncology 63 (Suppl. 1) (20002) 6-16; Ranson M. およびSliwkowski M. X.、Oncology 63 (Suppl. 1) (20002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換オキサゾールがこの分野において知られている。WO 98/03505、EP 1270571およびWO 01/77107には、チロシンキナーゼのインヒビターとして関係する複素環式化合物が開示されている。
しかしながら、改良された療法的性質、例えば、なかでも改良された活性、溶解度、許容可能性、選択性または安定性を有する新しい化合物が必要とされている。
【０００６】
本発明は、下記一般式 (I)：
【化１】
2006515019.tif 000003
【０００７】
（式中、
R1は-O-アルキル、-S-アルキルまたは-NH-アルキルであり、そして
R2は水素またはハロゲンであるか、あるいは
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5または6員の複素環式環を形成し、そして
R3は水素であるか、あるいはR1およびR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6員の複素環式環を形成する場合、
R3は水素またはハロゲンである）
により表わされる新規な化合物およびそれらの薬学上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物はHER-シグナリング経路のインヒビターとして活性を示し、したがって抗増殖活性を有する。本発明の目的は、一般式Iの化合物およびそれらの薬学上許容される塩、鏡像異性体、ジアスレオマーおよびラセミ体、前述の化合物の製造、それらを含有する薬剤およびそれらの製造、ならびに病気、特に上にまたは対応する薬剤の製造において述べた病気および障害の抑制または予防における前述の化合物の使用である。
【０００９】
本明細書において使用するとき、用語 「アルキル」 は、1〜4個、好ましくは1または2個の炭素原子を含有する飽和、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチルを意味する。前記アルキル基は、必要に応じて1個または数個のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換される。例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルおよびその他である。
【００１０】
用語 「ハロゲン」 は、本明細書において使用するとき、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素を意味する。
「5または6員の複素環式環」は、本明細書において使用するとき、5または6個の環原子を有する一環式飽和または不飽和の炭化水素を意味し、それらの環原子の1または2個の原子はS、NまたはO、好ましくはNまたはOから選択される異種原子で置換されており、そして残りの炭素原子は、可能ならば、必要に応じて1回または数回ハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている。好ましくは、前記「5または6員の複素環式環」は、R1およびR2が結合するフェニル環の2つの隣接する炭素原子上に位置するR1およびR2により形成される。「5または6員の複素環式環」の例は、それが結合するフェニル環を包含し、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2、2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H-ベンズイミダゾール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オンおよびその他である。
【００１１】
本発明による化合物は、それらの薬学上許容される塩の形態で存在することができる。用語 「薬学上許容される塩」 は、式 (I) の化合物の生物学的有効性および性質を保持する普通の酸付加塩または塩基付加塩を意味し、そして適当な非毒性有機酸または無機酸または有機塩基または無機塩基から形成される。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導されるもの、および有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、およびその他から誘導されるものを包含する。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものを包含する。化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を改良するために、薬学上の化合物を塩に化学的に変更することは、薬学の化学者によく知られている技術である。例えば、下記の文献を参照のこと: Ansel H. 他、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第6版 (1955)、pp. 196および1456-1457。
【００１２】
R1中の好ましい置換基は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルスルファニルである。
【００１３】
本発明の態様は、式中、
R1が-O-アルキルまたは-S-アルキルであり、
R2が水素であり、そして
R3が水素である、
式 (I) の化合物およびそれらの薬学上許容される塩である。
【００１４】
このような化合物の例は、次の通りである: 
1-[4-(4-｛2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール;
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール;
1-[4-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール; または
1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００１５】
本発明の他の態様は、式中、
R1が-O-アルキルまたは-S-アルキルであり、
R2がハロゲンであり、そして
R3が水素である、
式 (I) の化合物およびそれらの薬学上許容される塩である。
このような化合物の例は、次の通りである:
1-[4-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００１６】
本発明のなお他の態様は、式中、
R1およびR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5または6員の複素環式環を形成し、そして
R3が水素である、
式 (I) の化合物およびそれらの薬学上許容される塩である。
【００１７】
このような化合物の例は、次の通りである:
1-(4-｛4-[2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ビニル)-オキサゾル-4-イルメトキシ]-フェニル｝-ブチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール;
1-[4-(4-｛2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール; または
6-(2-｛4-[4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノキシメチル]-オキサゾル-2-イル｝-ビニル)-1H-ベンズイミダゾール。
【００１８】
本発明のなお他の態様は、式中、
R1およびR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5または6員の複素環式環を形成し、そして
R3がハロゲンである、
式 (I) の化合物およびそれらの薬学上許容される塩である。
このような化合物の例は、次の通りである:
1-[4-(4-｛2-[2-(2,2,6-トリフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール; または
1-[4-(4-｛2-[2-(2,2,4-トリフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００１９】
本発明のなお他の態様は、下記の工程を含んでなる、式 (I) の化合物を製造する方法である:
(a)  下記式 (V)：
【化２】
2006515019.tif 000004
の化合物を、下記式 (IV) ：
【化３】
2006515019.tif 000005
（式中、
R1、R2およびR3は前述の意味を有する）
の化合物と反応させて、式 (I) のそれぞれの化合物を生成し、
(b)  式 (I) の前記化合物を反応混合物から単離し、そして
(c)  必要に応じて、薬学上許容される塩に転化する。
【００２０】
一般式 (I) のオキサゾール誘導体、または薬学上許容される塩は、当業者により化学的に関係する化合物の製造に適用可能であることが知られている任意の方法により製造することができる。このような方法は、一般式 (I) のオキサゾール誘導体、または薬学上許容される塩を製造するために使用するとき、本発明のそれ以上の特徴として提供され、そして下記のスキーム1の代表例により例示され、ここで特記しない限り、R1、R2およびR3は前述の意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的方法により得ることができる。このような出発物質の製造は、付随する非限定的実施例内に記載されている。選択的に、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量の範囲内である例示された手順に類似する手順により得ることができる。
【００２１】
【化４】
2006515019.tif 000006
【００２２】
本発明の化合物の好ましい合成方法は、対応するベンズアルデヒド (Ia) から出発する。反応順序の第1工程はマロン酸とのクネベナーゲル縮合および付随する脱カルボキシル化反応であり、式 (II) のアクリル酸を生ずる。この反応は典型的には溶媒、例えば、ピリジン、N-メチルピロリジン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物中で140℃までの温度において実施する。典型的には、使用する塩基はピペリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００２３】
得られた式 (II) のアクリル酸は、当業者にとって標準的方法により、例えば、(II) 中のカルボン酸基を溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物中において-30℃〜40℃の温度において塩化オキサリルで活性化することによって、式 (III) のそれらの対応するアミドに転化させる。アンモニアを添加すると、前記式 (III) のアミドが生ずる。
【００２４】
式 (IV) のクロライドは、普通に知られている方法またはその変法により合成可能である。式 (III) のアミドおよび1,3-ジクロロアセトンを縮合/脱水して、式 (IV) の化合物を生成する。この種類の反応に典型的な溶媒は、トルエン、ベンゼン、アセトンおよびクロロホルムである。必要に応じて、この反応は溶媒の非存在において実施することができる。反応温度は50℃〜150℃であることができる。
【００２５】
式 (I) のオキサゾール誘導体は、当業者によく知られている反応により、例えば、スキーム1に従い4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノールを式 (IV) の化合物でアルキル化することによって製造することができる。典型的には、このアルキル化はヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下に溶媒、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール中で実施する。この反応に典型的な塩基は、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたは炭酸カリウム/ブタノンである。反応温度は50℃〜150℃であることができる。
【００２６】
式 (I) の化合物は1個または数個のキラル中心を含有し、そしてラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。ラセミ体は既知の方法に従い鏡像異性体に分割することができる。例えば、結晶化により分割できるジアスレオマー塩は、光学的に活性な酸、例えば、D-またはL‐酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはショウノウスルホン酸との反応によりラセミ混合物から形成される。選択的に、鏡像異性体の分割は、また、商業的に入手可能なキラルHPLC相上のクロマトグラフィーにより達成することができる。
【００２７】
式 (I) の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は有益な薬理学的性質を有する。前記化合物はHER-シグナリング経路を阻害し、抗増殖活性を示すことが発見された。結局、本発明の化合物は、HERファミリーのレセプターチロシンキナーゼ、例えば、HER-2およびEGFR (HER-1) の既知の過剰発現を伴う病気の治療および／または予防、特に前述の病気の治療および／または予防において有効である。HER-シグナリング経路のインヒビターとしての本発明の化合物の活性は、下記の生物学的アッセイにより証明される:
【００２８】
材料および方法
細胞培養の構成
扁平上皮細胞癌細胞系統 (例えば、QG 56) を、DMEM/10% FCS/2 mM グルタミン中で約60%のコンフルエンシーに培養した。指数的に増殖する細胞を2 mlの培地/6ウェル中で1×104細胞/cm2の密度に播種した。24時間後、培地を置換し、化合物を添加した。
BrdU/Hoechstクエンチングアッセイのために、培地にそれぞれ8×10-5 BrdUおよびデオキシシチジンを添加した。すべての実験は6ウェルの培養プレート中で実施した。
【００２９】
実験の構成
細胞培養の構成は上に記載した通りである。すべての化合物をDMSO中に10 mMの濃度で溶解した。
付着する細胞を24時間にトリプシン添加により収集し、そして上清からの細胞を集団に添加した。
【００３０】
細胞の反応速度論的FACS分析
遠心後、5 μg/mlのRNアーゼAおよび1.5 mg/mlのHoechst 33258を補充したDNA染色緩衝液 (100 mM Tris pH 7.4、154 mM NaCl、1 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、0.2 % BSA、0.1 % NP40) 中に細胞ペレットを1〜10×105細胞/mlで再懸濁した。15分後、ヨウ化プロピジウムをさらに15分間1.5 μg mlの最終濃度に添加した。二重レーザー励起 (UVおよび488 nm) を適用するフローサイトメーター (BD LSR) により、蛍光色素標識化細胞を分析した。クエンチドHoechst 33258およびBrdU非作用PI蛍光を、2DプロットでそれぞれX軸およびY軸上に表示した。
【００３１】
結果
実施例1、実施例2および実施例4の化合物を3 μMの濃度で試験した。
24時間のインキュベーション後、BrdU-Hoechst点プロットから抽出した結果を表1に示す。すべての化合物で、G1細胞周期の停止が観測された。実施例1、実施例2および実施例4からの化合物は、参照化合物として1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール (実施例4、p. 88、WO 01/77107) よりも高いG1期に阻止されたQG 56細胞の百分率を示した。
【００３２】
【表１】
2006515019.tif 000007
【００３３】
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、薬剤として、例えば、医薬組成物の形態で使用することができる。医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、また、投与は、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射溶液の形態で実施することができる。
【００３４】
前述の医薬組成物は、本発明による化合物を薬学的に不活性である無機または有機の担体で処理することによって調製することができる。ラクトース、コーンスターチまたは澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩およびその他を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体のポリオールおよびその他である。しかしながら、活性物質の特質に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合において、担体は通常不必要である。溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油およびその他である。坐剤に適当な担体は、例えば、天然および硬化油、蝋、脂肪、半液状または液状のポリオールおよびその他である。
【００３５】
その上、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧変更用塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。医薬組成物は、また、他の療法的に有益な物質を含有することができる。
好ましい医薬組成物は下記のものを包含する。
【００３６】
【表２】
2006515019.tif 000008
【００３７】
製造手順
1.     項目1、2、3および4を混合し、精製した水を使用して粒状化する。
2.     粒体を50℃において乾燥させる。
3.     粒体を適当な微粉砕装置に通す。
4.     項目5を添加し、3分間混合する; 適当なプレスで圧縮する。
【００３８】
【表３】
2006515019.tif 000009
【００３９】
製造手順
1.     項目1、2および3を適当なミキサー中で30分間混合する。
2.     項目4および5を添加し、3分間混合する。
3.     適当なカプセル中に充填する。
【００４０】
また、式 (I) の化合物またはそれらの薬学上許容される塩と治療的に不活性な担体とを含有する薬剤、ならびにそれらの製造する方法は本発明の目的である。前記方法は1種または2種以上の式 (I) の化合物および/またはそれらの薬学上許容される塩および、必要に応じて、1種または2種以上の他の治療的に有益な物質を、1種または2種以上の治療的に不活性な担体と一緒に、ガレン製剤的投与形態にすることを含んでなる。
【００４１】
本発明によれば、式 (I) の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩は、病気の抑制または予防において有効である。それらのHER-シグナリング経路の阻害およびそれらの抗増殖活性に基づいて、ヒトまたは動物における疾患、例えば、癌の治療に、そして対応する薬剤の製造に有効である。投与量は種々の因子、例えば、投与方法、種、年齢および/または個々の健康状態に依存する。
【実施例】
【００４２】
下記の実施例および参考文献は本発明の理解を助けるために提供される。本発明の真の範囲は添付された特許請求の範囲に記載されている。本発明の精神および範囲から逸脱しないで、手順の変更が可能であることが理解される。
実施例１．1-[4-(4-｛2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
300 mlのテトラヒドロフランおよび3.0 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の50.0 g (281 mmol) の3-(4-メトキシフェニル)-アクリル酸の懸濁液に、44.5 ml (351 mmol) の塩化オキサリルを0℃において45分以内に滴下した。0〜5℃において30分間攪拌し、次いで室温において2時間攪拌した。生ずる溶液を再び0〜5℃に冷却し、次いで15分以内に750 mlのアンモニアの25% 水溶液に添加した。30分間攪拌した後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、40℃において真空乾燥した。48.8 g (98%) の3-(4-メトキシフェニル)-アクリルアミドが得られた。
【００４３】
MS: M = 178.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 3.79 (s、1H、OCH3)、6.46 (d、1H、2-H)、6.97 (d、2H、3’-/5’-H)、6.99 (br、1H、NH)、7.36 (d、1H、3-H)、7.44 (br、1H、NH)、7.50 (d、2H、2’-/6’-H)。
【００４４】
ディーン−スタークトラップの適用により水を連続的に除去しながら、48 g (271 mmol) の3-(4-メトキシフェニル)-アクリルアミド、44.4 g (350 mmol) のジクロロアセトンおよび400 mlのトルエンを還流温度に24時間保持した。溶媒を真空除去した後、残留物を600 mlの水とともに強く攪拌し、沈殿を濾過により単離し、水およびヘプタンで洗浄した。40℃において真空乾燥すると、56.9 g (84%) の4-クロロメチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)-ビニル]-オキサゾールが得られた。
MS: M = 250.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 3.80 (s、3H、OCH3)、4.69 (s、2H、CH2Cl)、6.98 (d、2H、Ar-H)、7.00 (d、1H、=CH)、7.49 (d、1H、=CH)、7.67 (d、2H、Ar-H)、8.13 (s、1H、オキサゾール)。
【００４５】
0.250 g (1.00 mmol) の4-クロロメチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)-ビニル]-オキサゾール、0.217 g (1.00 mmol) の4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノール、0.166 g (1.00 mmol) のヨウ化カリウムおよび0.191 ml (1.00 mmol) の30% ナトリウムメトキシド溶液を50.0 mlのメタノールに添加し、8時間加熱還流させた。溶媒を除去した後、残留物を50 mlの酢酸エチルと15 mlの水との間に分配し、有機相を10 mlの水、10 mlの0.1N NaOH、2回15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を生成物の結晶化が開始するまで濃縮した。室温において1時間放置した後、沈殿を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、40℃において真空乾燥した。0.16 g (37%) の1、融点148-151℃。
【００４６】
MS: M = 431.3 (API+)、M = 429.3 (API-)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.48 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、3.80 (s、3H、OCH3)、4.39 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.96 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.9-7.1 (m、7H)、7.09 (d、1H、=CH)、7.66 (d、2H、3”-/5”-H)、7.71 (s、1H、オキサゾール)、8.14 (s、1H、トリアゾール)。
【００４７】
実施例２．1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
5.00 g (3.80 ml、26.3 mmol) の4-トリフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド、3.10 g (30.0 mmol) のマロン酸、0.26 g (3.0 mmol) のピペリジンおよび15.0 mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素の発生が止むまで (3時間)、還流温度に保持した。室温に冷却した後、反応混合物を50 gの氷および15 mlの6N HCl上に注いだ。沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥した。収量: 5.20 g (85%) の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.57 (d、1H、2-H)、7.40 (d、2H、3’-/5’-H)、7.62 (d、1H、3-H)、7.84 (d、2H、2’-/6’-H)、12.5 (br、1H、COOH)。
【００４８】
30.0 mlのテトラヒドロフランおよび0.3 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の4.90 g (21.1 mmol) の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸の懸濁液に、5.0 mlのテトラヒドロフラン中の2.70 ml (32.0 mmol) の塩化オキサリルの溶液を0℃において10分以内に滴下した。0〜5℃において30分間攪拌し、次いで室温において2時間攪拌した。生ずる溶液を再び0〜5℃に冷却し、次いで15分以内に75 mlの25%のアンモニア水溶液に添加した。30分間攪拌した後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、40℃において真空乾燥した。4.48 g (92%) の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミドが得られた。
MS: M = 232.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.63 (d、1H、2-H)、7.16 (br、1H、NH)、7.42 (d、2H、3’-/5’-H)、7.45 (d、1H、3-H)、7.58 (br、1H、NH)、7.70 (d、2H、2’-/6’-H)。
【００４９】
ディーン−スタークトラップの適用により水を連続的に除去しながら、4.28 g (18.5 mmol) の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド、2.80 g (22.2 mmol) のジクロロアセトンおよび30.0 mlのトルエンを還流温度に16時間保持した。溶媒を真空除去した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (溶離液: ヘプタン/酢酸エチル 20:1) により精製した。生成物を含有するすべての画分を10 mlの体積に濃縮し、結晶化した物質を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥した。1.75 g (31%) の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール。
MS: M = 304.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 4.71 (s、2H、CH2Cl)、7.21 (d、1H、=CH)、7.40 (d、2H、Ar-H)、7.58 (d、1H、=CH)、7.87 (d、2H、Ar-H)、8.19 (s、1H、オキサゾール)。
【００５０】
0.304 g (1.00 mmol) の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール、0.217 g (1.00 mmol) の4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノール、0.166 g (1.00 mmol) のヨウ化カリウムおよび0.191 ml (1.00 mmol) の30% ナトリウムメトキシド溶液を50.0 mlのメタノールに添加し、8時間加熱還流させた。溶媒を除去した後、残留物を50 mlの酢酸エチルと15 mlの水との間に分配し、有機相を10 mlの水、10 mlの0.1N NaOH、2回15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を生成物の結晶化が開始するまで濃縮した。室温において1時間放置した後、沈殿を単離し、エーテルで洗浄し、40℃において真空乾燥した。収量: 0.16 g (32%) の2、融点138-140℃。
【００５１】
MS: M = 478.3 (API+)、M = 485.2 (API-)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.48 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、4.39 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.98 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.94 (d、2H、3’-,5’-H)、7.09 (d、2H、2’-,6’-H)、7.21 (d、1H、=CH)、7.40 (d、2H、Ar-H)、7.56 (d、1H、=CH)、7.70 (s、1H、オキサゾール)、7.86 (d、2H、Ar-H)、8.11 (s、1H、トリアゾール)、8.14 (s、1H、トリアゾール)。
【００５２】
実施例３．1-[4-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
10.0 g (7.68 ml、58.1 mmol) の4-ジフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド、6.65 g (63.9 mmol) のマロン酸、0.21 g (2.50 mmol) のピペリジンおよび50 mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素の発生が止むまで (3時間)、還流温度に保持した。室温に冷却した後、反応混合物を200 gの氷および100 mlの6N HCl上に注いだ。沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥した。収量: 8.8 g (71%) の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.51 (d、1H、2-H)、7.21 (d、2H、3’-/5’-H)、7.32 (t、1H、OCHF2)、7.59 (d、1H、3-H)、7.77(d、2H、2’-/6’-H)、12.4 (br、1H、COOH)。
【００５３】
60.0 mlのテトラヒドロフランおよび0.6 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の8.70 g (40.6 mmol) の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸の懸濁液に、10 mlのテトラヒドロフラン中の5.14 ml (60.9 mmol) の塩化オキサリルの溶液を0℃において10分以内に滴下した。0〜5℃において30分間攪拌し、次いで室温において2時間攪拌した。生ずる溶液を再び0〜5℃に冷却し、次いで15分以内に150 mlの25%のアンモニア水溶液に添加した。分離する油を収集し、水とともに30分間攪拌した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、40℃において真空乾燥した。4.7 g (54%) の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミドが得られた。
【００５４】
MS: M = 214.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.57 (d、1H、2-H)、7.10 (br、1H、NH)、7.21 (d、2H、3’-/5’-H)、7.29 (t、1H、CHF2)、7.45 (d、1H、3-H)、7.53 (br、1H、NH)、7.63 (d、2H、2’-/6’-H)。
【００５５】
ディーン−スタークトラップの適用により水を連続的に除去しながら、4.50 g (21.1 mmol) の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド、3.20 g (25.2 mmol) のジクロロアセトンおよび45.0 mlのトルエンを還流温度に22時間保持した。溶媒を真空除去した後、残留物をジエチルエーテルとともに攪拌し、沈殿 (多少の残留する出発物質) を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をヘプタンで3回抽出し、ヘプタン画分を蒸発させ、残留物を真空乾燥した。1.0 g (16%) の4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール。
MS: M = 286.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 4.70 (s、2H、CH2Cl)、7.14 (d、1H、=CH)、7.22 (d、2H、Ar-H)、7.31 (t、1H、OCHF2)、7.54 (d、1H、Ar-H)、7.80 (d、2H、Ar-H)、8.17 (s、1H、オキサゾール)。
【００５６】
0.286 g (1.00 mmol) の4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール、0.217 g (1.00 mmol) の4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノール、0.166 g (1.00 mmol) のヨウ化カリウムおよび0.191 ml (1.00 mmol) の30% ナトリウムメトキシド溶液を50.0 mlのメタノールに添加し、12時間加熱還流させた。溶媒を除去した後、残留物を50 mlの酢酸エチルと15 mlの水との間に分配し、有機相を10 mlの水、10 mlの0.1N NaOH、2回15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を生成物の結晶化が開始するまで5 mlの体積に濃縮した。室温において1時間放置した後、沈殿を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、40℃において真空乾燥した。収量: 0.20 g (32%) の3。
【００５７】
MS: M = 467.3 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.47 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.80 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、4.38 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.97 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.94 (d、2H、3’-,5’-H)、7.10 (d、2H、2’-,6’-H)、7.12 (d、1H、=CH)、7.30 (t、1H、OCHF2)、7.21 (d、2H、Ar-H)、7.30 (t、1H、OCHF2)、7.53 (d、1H、=CH)、7.70 (s、1H、オキサゾール)、7.79 (d、2H、Ar-H)、8.10 (s、1H、トリアゾール)、8.18 (s、1H、トリアゾール)。
【００５８】
実施例４．1-(4-｛4-[2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ビニル)-オキサゾル-4-イルメトキシ]-フェニル｝-ブチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール
300 mlのテトラヒドロフランおよび3.0 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の50.0 g (260 mmol) の3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-アクリル酸の懸濁液に、44.5 ml (350 mmol) の塩化オキサリルの溶液を0℃において45分以内に滴下した。0〜5℃において30分間攪拌し、次いで室温において2時間攪拌した。生ずる溶液を再び0〜5℃に冷却し、次いで15分以内に750 mlの25%のアンモニア水溶液に添加した。30分間攪拌した後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、40℃において真空乾燥した。49.5 g (99%) の3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-アクリルアミドが得られた。
MS: M = 192.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.06 (s、2H、OCH2O)、6.45 (d、1H、2-H)、6.94 (d、1H、7’-H)、7.02 (br、1H、NH)、7.05 (d、1H、6’-H)、7.14 (s、1H、4’-H)、7.33 (d、1H、3-H)、7.42 (br、1H、NH)。
【００５９】
ディーン−スタークトラップの適用により水を連続的に除去しながら、49.0 g (256 mmol) の3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-アクリルアミド、44.4 g (350 mmol) のジクロロアセトンおよび300 mlのトルエンを還流温度に48時間保持した。溶媒を真空除去した後、残留物を600 mlの水/イソプロパノールの1:1混合物で処理した。濾過した後、沈殿をまずイソプロパノールで洗浄し、次いでヘプタンで洗浄した。40℃において真空乾燥すると、51.2 g (76%) の2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ビニル)-4-クロロメチル-オキサゾールが得られた。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 4.69 (s、2H、CH2Cl)、6.07 (s、2H、OCH2O)、6.94 (d、1H、7’-H)、7.02 (d、1H、2-H)、7.17 (d、1H、6’-H)、7.43 (s、1H、4’-H)、7.45 (d、1H、3-H)、7.98 (br、1H、NH)、8.13 (s、1H、オキサゾール)。
【００６０】
0.264 g (1.00 mmol) の2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-ビニル)-4-クロロメチル-オキサゾール、0.217 g (1.00 mmol) の4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノール、0.166 g (1.00 mmol) のヨウ化カリウムおよび0.191 ml (1.00 mmol) の30% ナトリウムメトキシド溶液を50.0 mlのメタノールに添加し、8時間加熱還流させた。溶媒を除去した後、残留物を50 mlの酢酸エチルと15 mlの水との間に分配し、有機相を10 mlの水、10 mlの0.1N NaOH、2回15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を生成物の結晶化が開始するまで濃縮した。室温において1時間放置した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、40℃において真空乾燥した。収量: 0.17 g (38%) の4。
【００６１】
MS: M = 445.3 (API+)、M = 443.3 (API-)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.48 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、4.39 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.96 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.07 (s、2H、OCH2O)、6.9-7.2 (m、7H)、7.42 (s、1H、Ar-H)、7.44 (d、1H、=CH)、7.70 (s、1H、オキサゾール)、8.11 (s、1H、トリアゾール)、8.14 (s、1H、トリアゾール)。
【００６２】
実施例５．1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
5.42 g (26.3 mmol) の4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアルデヒド、3.12 g (30.0 mmol) のマロン酸、0.26 g (3.0 mmol) のピペリジンおよび12.0 mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素の発生が止むまで (5時間)、還流温度に保持した。室温に冷却した後、反応混合物を50 gの氷および15 mlの6N HCl上に注いだ。沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥した。収量: 5.90 g (90%) の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.65(d、1H、2-H)、7.63 (d、1H、3-H)、7.74 (d、2H、3’-/5’-H)、7.84 (d、2H、2’-/6’-H)、12.7(br、1H、COOH)。
【００６３】
30.0 mlのテトラヒドロフランおよび0.3 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の5.24 g (21.1 mmol) の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸の懸濁液に、5.0 mlのテトラヒドロフラン中の2.70 ml (32.0 mmol) の塩化オキサリルの溶液を0℃において20分以内に滴下した。0〜5℃において30分間攪拌し、次いで室温において3時間攪拌した。生ずる溶液を再び0〜5℃に冷却し、次いで15分以内に100 mlの25%のアンモニア水溶液に添加した。有機溶媒を蒸発させた後、200 mlの水を添加し、溶液を冷却した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、40℃において真空乾燥した。収量: 4.62 g (89%) の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド。
MS: M = 248.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.72(d、1H、2-H)、7.21 (br、1H、NH)、7.46 (d、1H、3-H)、7.62 (br、1H、NH)、7.73 (dd、4H、Ar-H)。
【００６４】
ディーン−スタークトラップの適用により水を連続的に除去しながら、4.45 g (18.0 mmol) の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド、2.80 g (22.2 mmol) の1,3-ジクロロアセトンおよび50.0 mlのトルエンを還流温度に40時間保持した。溶媒を真空除去した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (溶離液: ヘプタン/酢酸エチル 1:1) により精製した。生成物を含有するすべての画分を10 mlの体積に濃縮し、結晶化した物質を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥した。収量: 2.02 g (35%) の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール。
MS: M = 320.1 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 4.71 (s、2H、CH2Cl)、7.30 (d、1H、=CH)、7.59 (d、1H、=CH)、7.74 (d、2H、Ar-H)、7.89(d、2H、Ar-H)、8.32 (s、1H、オキサゾール)。
【００６５】
0.32 g (1.00 mmol) の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール、0.217 g (1.00 mmol) の4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノール、0.166 g (1.00 mmol) のヨウ化カリウムおよび0.191 ml (1.00 mmol) の30% ナトリウムメトキシド(メタノール中の30%) を50.0 mlのメタノールに添加し、16時間加熱還流させた。溶媒を除去し、残留物を50 mlの酢酸エチルと15 mlの水との間に分配した後、有機相を10 mlの水、10 mlの0.1N NaOH、2回15 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を生成物の結晶化が開始するまで濃縮した。室温において1時間放置した後、エーテルで洗浄し、40℃において真空乾燥した。収量: 0.11g (18%) の1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、融点144-145℃。
【００６６】
MS: M = 501.2 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.49(quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.54 (t、2H、CH2-Ph)、4.32 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.99 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.94 (d、2H、3’-,5’-H)、7.10 (d、2H、2’-,6’-H)、7.31 (d、1H、=CH)、7.59(d、1H、=CH)、7.71 (s、1H、オキサゾール)、7.74 (d、2H、Ar-H)、7.89 (d、2H、Ar-H)、8.11 (s、1H、トリアゾール)、8.23 (s、1H、トリアゾール)。
【００６７】
実施例６．1-[4-(4-｛2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
10.0 g (53.7 mmol) の2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド、6.24 g (60.0 mmol) のマロン酸、0.46 g (5.40 mmol) のピペリジンおよび40 mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素の発生が止むまで (3時間)、還流温度に保持した。室温に冷却した後、反応混合物を100 gの氷および30 mlの6N HCl上に注いだ。沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥した。収量: 8.60 g (70%) の3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-フェニル)-アクリル酸。
【００６８】
40 mlのテトラヒドロフランおよび0.4 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の8.00 g (35.1 mmol) の3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-アクリル酸の懸濁液に、3.86 ml (45.0 mmol) の塩化オキサリル液を0℃において10分以内に滴下した。0〜5℃において30分間攪拌し、次いで室温において2時間攪拌した。生ずる溶液を再び0〜5℃に冷却し、次いで15分以内に34 mlの25%のアンモニア水溶液に添加した。30分間攪拌した後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、40℃において真空乾燥した。7.20 g (90%) の3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-アクリルアミドが得られた。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 6.59 (d、1H、2-H)、7.14 (br、1H、NH)、7.41-7.46 (m、3H、3-H/7’-H/6’-H)、7.53 (br、1H、NH)、7.66 (s、1H、4’-H)。
【００６９】
ディーン−スタークトラップの適用により水を連続的に除去しながら、6.90 g (30.4 mmol) の3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-アクリルアミド、4.76 g (37.5 mmol) の1,3-ジクロロアセトンおよび50 mlのトルエンを還流温度に48時間保持した。溶媒を真空除去した後、残留物を60 mlの水/イソプロパノールの1:1混合物で処理した。濾過した後、沈殿をまずイソプロパノールで洗浄し、次いでヘプタンで洗浄した。40℃において真空乾燥すると、4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾールが得られた。
MS: M = 300.0 (API+)。
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 4.70 (s、2H、CH2Cl)、7.20  (d、1H、2-H)、7.45 (d、1H、7’-H)、7.55 (d、1H、3-H)、7.56 (d、1H、6’-H)、7.92 (s、1H、4’-H)、8.18 (s、1H、オキサゾール)。
【００７０】
4 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の0.217 g (1.00 mmol) の4-(4-[1,2,3]トリアゾル-1-イル-ブチル)-フェノールの溶液に、40 mg (1.00 mmol) のNaH (鉱油中の60% 分散液) を添加し、この混合物を室温において15分間攪拌した。引き続いて、0.3 g (1.00 mmol) の4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾールを添加し、12時間攪拌した。20 mlの水を添加し、生ずる沈殿を収集し、水 (2×) 、メタノール/水 (1:1)、エーテル (3×) で洗浄し、真空乾燥すると、0.42 g (87%) の1-[4-(4-｛2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールが白色固体として得られた。
【００７１】
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.48 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、4.39 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.97 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.94 (d、2H、3’-,5’-H)、7.09 (d、2H、2’-,6’-H)、7.20 (d、1H、=CH)、7.45 (d、1H)、7.54 (m、2H)、7.70 (s、1H)、7.92 (s、1H)、8.11 (s、1H、トリアゾール)、8.19 (s、1H、トリアゾール)。
【００７２】
実施例７．1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムメタンスルホネート
12.1 g (25 mmol) の1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを50℃において150 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、温室に冷却し、1.625 ml (25 mmol) のメタンスルホン酸で処理し、1時間攪拌した。300 mlのジエチルエーテルを添加した後、1時間攪拌し、沈殿を収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。五硫化リンで乾燥すると、12.4 g (85%) の1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムメタンスルホネートが得られた。
【００７３】
1H NMR (400 MHz、D4-メタノール)：δ = 1.64 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.99 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.64 (t、2H、CH2-Ph)、2.72 (s、3H、CH3)、4.57 (t、2H、CH2-トリアゾール)、5.02 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、6.95 (d、2H、3’-,5’-Ar-H)、7.08 (d、1H、ビニル-H)、7.13 (d、2H、2’-,6’-Ar-H)、7.34 (d、2H、ArOCF3)、7.62 (d、1H、ビニル-H)、7.76 (d、2H、ArOCF3)、7.98 (s、1H、オキサゾール)、8.11 (s、1H、トリアゾール)、8.27 (s、1H、トリアゾール)。
【００７４】
実施例８．1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムp-トルエンスルホネート
20 mlのEtOH中の0.124 g (0.26 mmol) の1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液に、0.973 μl (EtOH中の50 mg/ml) のp-トルエンスルホン酸を添加し、60℃に加熱して溶解を完全にした。溶媒を蒸発させた後、油状残留物はゆっくり結晶化して1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムp-トルエンスルホネートを生じた。
【００７５】
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.48 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.29 (s、3H)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、4.40 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.97 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、7.09 (d、2H)、7.11 (d、2H)、7.21 (d、1H)、7.41 (d、2H)、7.48 (d、2H)、7.57 (d、1H)、7.72 (s、1H、NH)、7.88 (d、2H)、7.94 (d、2H)、8.13 (s、1H、トリアゾール)、8.21 (s、1H、トリアゾール)。
【００７６】
実施例９．1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライド
75 mg (0.13 mmol) の1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを、5 mlの酢酸エチルと1 mlのテトラヒドロフランとの混合物中に溶解した。この溶液中にHClガスを30秒間泡立てて通入し、次いで80℃において1時間攪拌した。冷却後、沈殿を収集し、真空乾燥すると、1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライドが得られた。
【００７７】
1H NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ = 1.48 (quintet、2H、CH2-CH2-Ph)、1.81 (quintet、2H、CH2-CH2-N)、2.53 (t、2H、CH2-Ph)、4.39 (t、2H、CH2-トリアゾール)、4.96 (s、2H、OCH2-オキサゾール)、7.09 (d、2H)、7.21 (d、1H)、7.41 (d、2H)、7.57 (d、1H)、7.71 (s、1H、NH)、7.88 (d、2H)、7.94 (d、2H)、8.12 (s、1H、トリアゾール)、8.21 (s、1H、トリアゾール)。
【００７８】
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