(57)【要約】本発明は新規な分枝鎖アミノ酸およびその新規な製造方法に関する。本発明のアミノ酸は、アルファ炭素における良好なエナンシオマー特異性を可能にする有効な合成法により、非天然のペプチドおよびペプチドミメチックの製造に有用である。典型的にアルファ炭素における立体化学は、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９５％、たとえば９９％を超えてエナンシオマーとして純粋である。この位置でのＬ−立体化学が大抵の生物学的相互作用において有利に働くために都合がよいが、本発明はまたエナンシオマーとして濃縮した、好ましくは少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９５％、たとえば少なくとも９９％のエナンシオマーとして純粋なＤ立体配置をも包含する。本発明の化合物は、非天然ペプチドおよびペプチドミメチックの製造において有用であり、たとえばレセプターの特異性および活性の探求や酵素機能のペプチドミメチックなインヒビターに用いることができるであろう。本発明の化合物は、標準的なペプチド化学を用いてそのようなペプチド／ペプチドミメチックに構築される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004512261.tif 000033
（式中、ＲはＨまたはアミン保護基；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル；
Ｒ”はＨまたはカルボキシ保護基；
（）はメチレン基；
ｎは０、１または２；
Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｅ’およびＥ’は水素原子（Ｈ）またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキルから選ばれる基（「Ａｌｋ」）；
Ｄ”はＨまたは炭素原子Ｄおよび炭素原子Ｅの間での不飽和（「ｅｎｅ」）であって、以下の組み合わせのもの：
Ｃ’　　　Ｃ”　　　Ｄ’　　　Ｄ”　　　Ｅ’　　　Ｅ”
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　ｅｎｅ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　ｅｎｅ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　ｅｎｅ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　ｅｎｅ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　ｅｎｅ　　Ｈ　　　　Ｈ
ただし、Ｃ’、Ｃ”およびＤ’がすべてＨでありＥ’およびＥ”がともにメチルである場合は、Ｒ、Ｒ’およびＲ”はすべてがＨではない）
で示される化合物。
【請求項２】
アルファ炭素原子における立体化学配座がＬ−アミノ酸を定める、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ”がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ”がＨであり、Ｒ”がアミン保護基である、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
アミン保護基が、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚから選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
該保護基がＦｍｏｃである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ’、Ｃ”およびＤ’が水素原子であり、Ｅ’およびＥ”が独立にＡｌｋである、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｅ’およびＥ”がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ’およびＣ”が水素原子であり、Ｄ’、Ｅ’およびＥ”がＡｌｋである、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄ’、Ｅ’およびＥ”がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ’が水素原子であり、Ｃ”がＡｌｋであり、介在炭素原子が（Ｒ）立体化学を有する、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ’が水素原子であり、Ｃ”がＡｌｋであり、介在炭素原子が（Ｓ）立体化学を有する、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ”がメチルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄ’がＡｌｋであり、Ｅ’およびＥ”が水素原子である、請求項１１、１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄ’がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃ’およびＣ”がＡｌｋであり、Ｄ’、Ｅ’およびＥ”が水素原子である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃ’およびＣ”がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃ’、Ｃ”およびＤ’がＡｌｋであり、Ｅ’が水素原子である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である、すなわち（）が結合である、請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ペプチドまたはペプチドミメチックの合成における請求項１ないし１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ペプチドミメチックがプロテアーゼインヒビターである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉ：
【化２】
2004512261.tif 000034
（式中、Ｒは独立にＨまたはアミン保護基；
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル；
Ｒ”はＨまたはカルボキシ保護基；
（）はメチレン基；
ｎは０、１または２；
Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｅ’およびＥ’は水素原子（Ｈ）またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキルから選ばれた基（「Ａｌｋ」）であって、以下の組み合わせのもの：
Ｃ’　　　Ｃ”　　　Ｄ’　　　Ｅ’　　　Ｅ”
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ）
で示される化合物の合成方法であって、
式：
【化３】
2004512261.tif 000035
（式中、Ｒはアミン保護基、Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル、Ｒ’はカルボキシ保護基）
で示される亜鉛試薬をアリル親電子試薬と反応させ、異性体を分離し、二重結合を水素化し、ついで必要に応じて脱保護する工程を含む方法。
【請求項２３】
亜鉛試薬がＬ−セリンに由来する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
該分離が、式：
【化４】
2004512261.tif 000036
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、（）およびｎは請求項２０の定義と同じ）で示される化合物の選択的なエポキシ化を含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
反応液がさらに触媒量のＣｕＢｒ．ＤＭＳを含む、請求項２１ないし２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
さらにアミンおよび／またはカルボキシ保護基を別の保護基で置換することを含む、請求項２１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
該置換が、カルボキシ保護基を脱保護してＲ”を水素原子とすること、およびアミノ保護基を置換してＲをＦｍｏｃとすることを含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な分枝鎖アミノ酸および該分枝鎖アミノ酸の新規な製造方法に関する。これらアミノ酸は、非天然ペプチドおよびペプチドミメチック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）の製造に有用である。
【０００２】
（背景技術）
タンパク質を構成する（ｐｔｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ）アミノ酸の非天然アナログは、レセプター結合を調べたり、そのようなレセプターと相互作用しうる薬物様分子を調製するうえでの重要な手段を構成する。たとえば、プロテアーゼ、すなわち所定の部位でタンパク質またはポリタンパク質を開裂する酵素は、研究される殆どの生物に広範にみられる。プロテアーゼは開裂部位に隣接する定められたアミノ酸配列を認識するが、この相互作用の解明はプロテアーゼ機能を阻害しうるペプチドまたはペプチドミメチックの小さな分子をデザインする際の第一のステップである。感染（たとえば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のシステインプロテアーゼおよびＨＩＶのアスパラギン酸プロテアーゼ）および生理異常（たとえば、マトリックスメタロプロテアーゼを有する種々の癌およびカテプシンＫ、ＬおよびＢなどのシステインプロテアーゼを有する骨障害性の疾患）を含む多くの治療領域がプロテアーゼの阻害によって取り組まれている。
【０００３】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
レセプターの探求あるいはペプチド／ペプチドミメチックの構築のいずれに使用されるかに拘わらず、天然または非天然の構成アミノ酸がアルファ炭素原子において定められた立体化学を有することが重要である。典型的にはこれはＬ−立体化学であるが、多くの治療においては当該位置にＤ−立体化学を有する特別のアミノ酸も用いられている。従って、アルファ炭素原子において良好なエナンシオマー特異性を可能とする有効な合成法に対する必要性が存在する。従来のアミノ酸合成法では、必要な程度のエナンシオマー特異性にて非天然の分枝鎖アミノ酸、とりわけ脂質親和性のアミノ酸を製造することはできなかった。
【０００４】
下記化合物３に対応する保護していない分枝鎖アミノ酸は、ペプチド抗生物質ロンジカテナマイシン（Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａｍｙｃｉｎ）５，６の加水分解によって低級および高級ホモログとともに単離されているが、そのような方法は医薬中間体や研究試薬の大スケールでの製造には利用できない。
【０００５】
（その解決方法）
本発明の第一の側面に従い、式Ｉ：
【化５】
2004512261.tif 000002
（式中、ＲはＨまたはアミン保護基；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル；
Ｒ”はＨまたはカルボキシ保護基；
（）はメチレン基；
ｎは０、１または２；
Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｅ’およびＥ’は水素原子（Ｈ）またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキルから選ばれる基（「Ａｌｋ」）；
Ｄ”はＨまたは炭素原子ＤおよびＥの間での不飽和（「ｅｎｅ」）であって、以下の組み合わせのもの：
Ｃ’　　　Ｃ”　　　Ｄ’　　　Ｄ”　　　Ｅ’　　　Ｅ”
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　ｅｎｅ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　ｅｎｅ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　ｅｎｅ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　ｅｎｅ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　ｅｎｅ　　Ｈ　　　　Ｈ
ただし、Ｃ’、Ｃ”およびＤ’がすべてＨでありＥ’およびＥ”がともにメチルである場合は、Ｒ、Ｒ’およびＲ”はすべてがＨではない）
で示される化合物が提供される。
【０００６】
典型的にアルファ炭素原子での立体化学は、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９５％、たとえば９９％を超えてエナンシオマーとして純粋である。この炭素原子でのＬ−立体化学が大抵の生物学的相互作用において有利に働くために都合がよいが、本発明はまたエナンシオマーとして濃縮した、好ましくは少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９５％、たとえば少なくとも９９％のエナンシオマーとして純粋なＤ−立体配置をも包含する。
【０００７】
本発明の化合物は、ガンマ（ｎ＝２）、ベータ（ｎ＝１）または好ましくはアルファ（ｎ＝０）アミノ酸を包含する。
各Ａｌｋの場合に現在のところ好ましい値は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、とりわけＣ１−Ｃ３アルキル、特にメチルである。Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｅ’およびＥ”のＡｌｋは、互いに独立に選択される。
【０００８】
本発明の化合物は、非天然ペプチドおよびペプチドミメチックの製造において有用であり、たとえばレセプターの特異性および活性の探求や酵素機能のペプチドミメチックなインヒビターに用いることができるであろう。本発明の化合物は、標準的なペプチド化学を用いてそのようなペプチド／ペプチドミメチックに構築される。
【０００９】
酵素活性の解明は、一般に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、バビン（Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｂａｂｉｎｅ）およびベンダー（Ｓｔｅｖｅｎ Ｌ． Ｂｅｎｄｅｒ）， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， １９９７， ９７， １３５９−１４７２およびＴｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ、ヴェーバー（Ｄａｎｉｅｌ Ｆ． Ｖｅｂｅｒ）およびトンプソン（Ｓｃｏｔｔ Ｋ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２０００， ３，３６２−３６９に記載されている。レセプター結合の探求に用いた非天然アミノ酸の特別の例がＷＯ９７４００６５およびＷＯ９９２３１０９に示されている。非天然の分枝鎖アミノ酸を用いた治療用ペプチドミメチックの特別の例は、ＧＢ９９１１４１７からの優先権を主張した本願出願人の同時継続中のＰＣＴ／ＧＢ００／０１８９４に見出すことができる。
【００１０】
上記段落中の参照文献の内容は、参照のため本明細書中に特に引用される。
本発明の応用は、ほんの一例としてだが、下記の本発明の代表的な化合物３〜７およびその前駆体１および２を参照して明らかにすることができる。図示したＦｍｏｃ誘導体は自動ペプチド合成に容易に供することができる。
【化６】
2004512261.tif 000003
【００１１】
本発明は、亜鉛試薬１と高度に置換したアリル親電子試薬との銅促進反応を想定している。本発明者らの最初の研究では２、本発明者らは、親電子試薬を添加する前にＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌを用いた亜鉛試薬１の亜鉛／銅試薬２への化学量論的な金属転移（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）を採用した。この工程は信頼性のあるものではあるが、シアン化物の毒性のために反応の際に、とりわけ処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の際に適当な予防措置（ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ）を施す必要があることは著しい欠陥である。このことが本発明者らを触媒量の銅、とりわけＣｕＢｒ．ＤＭＳの使用を探求することへと駆りたてた。このＣｕＢｒ．ＤＭＳは、最近、β−アミノ亜鉛試薬とハロゲン化アレン（ａｌｌｅｎｉｃ ｈａｌｉｄｅｓ）との反応を触媒することが報告されているものである７，８。さらに本発明者らは、本発明者らが使用することを提唱した親電子試薬８−１０が、ハロゲン化物イオンの存在下で銅によって触媒された異性化を受けるかもしれないことを懸念した。このような異性化が、今度は通常のＳＮ２’経路が置換において続くことを条件として生成物の混合物へと導くであろう。触媒量の銅の使用が、この問題を最小にすることが今や示されている。
【化７】
2004512261.tif 000004
【００１２】
本発明者らが以前に記載した条件下１−４で調製した亜鉛／銅試薬と３，３−ジメチルアリルクロライドとの反応は、構造異性体１１および１２の混合物を５８：４２の比で与えた（９３％）。亜鉛試薬１を触媒量のＣｕＢｒ．ＤＭＳの存在下で３，３−ジメチルアリルクロライドで処理した場合には、２つの異性体１１および１２が優れた全体収量（９０％）にて、しかも５５：４５の比率で単離された。これらの結果は、触媒量の銅の使用によって処理が遥かに簡単にすることができるにもかかわらず反応の位置化学的な結果は変わらないことを示唆している。残念ながら化合物１１と１２とを分離することは可能ではなかったので、本発明者らは末端アルケンに比べてトリ置換アルケンのｍ−ＣＰＢＡに対する高い反応性９を利用した。かくして化合物１１と１２との混合物をｍ−ＣＰＢＡで処理すると化合物の１１の選択的なエポキシ化という結果となり、化合物１３（ジアステレオマーの混合物として）を与えて化合物１２は未反応のままであった。エポキシド１３からのアルケン１２の分離は簡単であり、エポキシド１３をＷＣｌ６／ＢｕＬｉに由来する試薬で処理することにより末端アルケン１１に変換して戻した（スキーム１）１０，１１。
【００１３】
【化８】
2004512261.tif 000005
スキーム１
試薬および条件：ｉ、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ；ｉｉ、ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３、室温、２時間；ｉｉｉ、分離；ｉｖ、ＷＣｌ６／ＢｕＬｉ、−７８℃、ついで０−５℃、３０分、室温、１時間
【００１４】
化合物１１と１２との別々の水素化はスムーズに進行して飽和アナログ１４および１５を与えた。これら２つの化合物を充分に特徴付け、ついで一連の標準保護基操作によりＦｍｏｃ保護したアミノ酸３および４に変換した（スキーム２）。
【００１５】
【化９】
2004512261.tif 000006
スキーム２
試薬および条件：ｉ、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温；ｉｉ、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、１：１、室温；ｉｉｉ、ＨＣｌ（４Ｍ）、ジオキサン；ｉｖ、ＦｍｏｃＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、室温
【００１６】
２つのジアステレオマー５ａおよび５ｂを調製するため、亜鉛試薬１をトシレート９（チグリン酸から２工程で調製）で処理する必要があった１２，１３。トシレート９は、文献１３に報告されているように非常に不安定であり、該化合物を溶液中で貯蔵する必要があった。にもかかわらず、ＣｕＢｒ．ＤＭＳで触媒した反応は分離しうるジアステレオマー１６ａ（３２％）および１６ｂ（１９％）を適度の組み合わせ収量にて与えた。化合物１６ａおよび１６ｂのラセミ体Ｎ−アセチルアナログ（２−アセトアミドアクリル酸メチルと２−メチル−２−ブテンとのルイス酸触媒エン反応によって調製）の相対的な立体化学を、関連反応の結果との類推により仮に割り当てた１４。これらＮ−アセチルアナログの刊行された１３Ｃ ＮＭＲデータ１４を化合物１６ａおよび１６ｂのデータ（とりわけ末端メチレン炭素原子のケミカルシフト）と比較することにより、本発明者らは化合物１６ａの立体化学をアンチ配座、化合物１６ｂの立体化学をシン配座と仮に割り当てた。ついで、化合物１６ａおよび１６ｂを、すでに記載されたものと同様の一連の工程にて、特徴付けた飽和アナログ１７ａおよび１７ｂを経て目的とするＦｍｏｃ保護したアミノ酸５ａおよび５ｂに別々に変換した（スキーム３）。
【００１７】
【化１０】
2004512261.tif 000007
スキーム３
試薬および条件：ｉ、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ、Ｅ−ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＴｓ；ｉｉ、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温；ｉｉｉ、ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、１：１、室温；ｉｖ、ＨＣｌ（４Ｍ）、ジオキサン；ｖ、ＦｍｏｃＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、室温
【００１８】
化合物５ａおよび５ｂのホモログを調製する目的で亜鉛試薬１とブロマイド１０（２，３−ジメチルブタジエンにＨＢｒを付加することにより調製）との銅触媒反応を調べた。２つの構造異性体１８（２９％）および１９（３０％）が単離され、これらはフラッシュクロマトグラフィーにより分離することができた。この反応は３０ミリモルのスケールで行ったが、この方法がグラム量の物質を調製できることを示している。ついで、これら不飽和アミノ酸１８および１９を、飽和アナログ２０（ジアステレオマーの分離できない混合物として単離）および２１、およびこれらから得られるＢｏｃ保護アミノ酸２２および２３を経て目的化合物６（これもまたジアステレオマーの分離できない混合物として単離）および化合物７にそれぞれ変換した。
【００１９】
【化１１】
2004512261.tif 000008
スキーム４
試薬および条件：ｉ、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ、（ＣＨ３）２Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｂｒ；ｉｉ、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温；ｉｉｉ、ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、１：１、室温；ｉｖ、ＨＣｌ（４Ｍ）、ジオキサン；ｖ、ＦｍｏｃＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、室温
【００２０】
上記の代表的な化合物および合成から、アリル親電子試薬と亜鉛／銅試薬との置換反応の通常のコース（ＳＮ２’経路からの生成物が優先的に生成する）は、高度に置換された親電子試薬を用いた場合にはもはや後続しないことが明らかである。化合物８および１０のようにＳＮ２’経路が完全に置換された位置での攻撃を必要とする親電子試薬は、ＳＮ２経路に正式に由来する生成物を有意の量で与える傾向がある。この段階では、本発明者らは、ＳＮ２経路に正式に由来する生成物が実際にはＳＮ２経路ではなく親電子試薬の最初の異性化（これは銅塩（たとえ化学量論以下でしか存在しない場合であっても）によって促進されることが知られている）によって生じる可能性を排除することができない。
【００２１】
調製的な観点から、本発明者らは、セリン由来の亜鉛試薬１と置換アリル親電子試薬との銅触媒反応が、分枝鎖の疎水性側鎖を有する一連のアミノ酸の調製にいかに効果的に用いることができるかを示した。通常の異性体が生成するけれども、これらは常法により分離することができる。
【００２２】
従って、本発明のさらなる側面は、式Ｉ：
【化１２】
2004512261.tif 000009
（式中、Ｒは独立にＨまたはアミン保護基；
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル；
Ｒ”はＨまたはカルボキシ保護基；
（）はメチレン基；
ｎは０、１または２；
Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｅ’およびＥ’は水素原子（Ｈ）またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキルから選ばれる基（「Ａｌｋ」）であって、以下の組み合わせのもの：
Ｃ’　　　Ｃ”　　　Ｄ’　　　Ｅ’　　　Ｅ”
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ
Ｈ　　　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ
Ａｌｋ　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　Ｈ）
で示される化合物の合成方法であって、
式：
【化１３】
2004512261.tif 000010
（式中、Ｒはアミン保護基、Ｒ’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル、Ｒ’はカルボキシ保護基）
で示される亜鉛試薬をアリル親電子試薬と反応させ、異性体を分離し、二重結合を水素化し、ついで必要に応じて脱保護する工程を含む方法を包含する。
【００２３】
分離は、式：
【化１４】
2004512261.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、（）およびｎは前記と同じ）
で示される化合物の選択的なエポキシ化を含む。
【００２４】
上記の記載および下記の実施例では本発明をＡｌｋがメチルである化合物を参照して説明してあるが、化合物８、９および１０に対応するがＡｌｋ変数、たとえばＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＡｒＣ０−Ｃ６アルキルまたはＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキルの適当な組み合わせを有する対応の分枝鎖アリルを対応の合成に利用できることが明らかであろう。これら分枝鎖アリルは、市販のものを容易に利用できるし、または市販の出発物質の簡単な改変によって容易に得ることができる。Ａｌｋ残基上に置換基として任意に存在する官能基は、一般に本発明の方法に従って操作する前に通常の保護基によって保護されるであろう。
【００２５】
説明の態様ではＦｍｏｃがペプチドおよびペプチドミメチック合成の化学がよく確立されているからということで最終的なアミノ保護基として用いたが、下記に特定するものを含む広範囲の他の保護基を利用できることが明らかであろう。本発明の化合物はまた、アルファアミンでの反応を容易にするために下記に列記するような通常の保護基でカルボキシ保護することもできる。
【００２６】
説明の態様ではＬ−セリン由来のオルガノ亜鉛試薬を用いてアルファＬ−アミノ酸を生成したが、容易に利用できる対応する酸であるＬ−３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸およびＬ−４−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸を用いてアルファ炭素原子において所望の立体化学を有するベータおよびガンマアミノ酸が生成されることも明らかであろう。同様に、対応するＤ−アミノ酸の使用はアルファ炭素原子において純粋なまたは少なくとも富んだＤ−立体化学をもたらすであろう。
不飽和化合物１１、１２、１６ａ、１６ｂ、１８および１９は、中間体としてのその使用に加えて本発明の他の化合物と同様の仕方で非天然のアミノ酸としても有用であろう。
【００２７】
本明細書においてＣ０またはＣ１−Ｃ６アルキルは、任意にＣ１−Ｃ３アルキルにより結合した、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはシクロアルキルなどの直鎖または分枝鎖の脂肪族炭素鎖を含む。さらに、Ｃ１−７アルキルは、１または２のハロゲンおよび／またはへテロ原子Ｓ、Ｏ、ＮＨで任意に置換されていてよい。へテロ原子が鎖の末端に位置する場合には、それが１または２の水素原子で置換されているのが適当である。
【００２８】
本明細書において「Ｃ１−３アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルを含み、これらのいずれも上記段落の置換基で任意に置換されていてよい。
「アミン」は、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキルまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）２を含む。
本明細書において「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、とりわけクロロおよび好ましくはフルオロを含むことを意味する。
【００２９】
本明細書において「ＡｒＣ０−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１−６アルキル（上記で定義）により結合したフェニルまたはナフチルを含む。芳香族環Ａｒは、任意にハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＳＨ、ＳＣ１−３アルキル、アミンなどで置換されていてよく、そのような官能基が一般に本発明の方法における操作の前に通常の保護基で保護またはマスキングされるであろうことが理解される。
【００３０】
本明細書において「ＨｅｔＣ０−Ｃ６アルキル」は、上記段落で定義したＣ０−Ｃ６アルキルにより連結した、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼピニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テイニル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイサチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、シノリル、キナゾリル、キノキサリニル、テトラゾリル、トリアゾリルなどの芳香族および非芳香族残基を含む。
【００３１】
本明細書において「Ｎ保護基」または「Ｎ保護」などの語は、合成手順の際に所望でない反応に対してアミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護したり、アミノ基を保護することを意図する基をいう。一般に使用されるＮ保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（ジョンウィリーアンドサンズ、ニューヨーク、１９８１）（参照のため本明細書中に引用する）に開示されている。Ｎ保護基としては、アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カルバメート形成基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アルキル基、たとえば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；およびシリル基、たとえば、トリメチルシリルなどが挙げられる。好ましいＮ保護基としては、ホルミル、アセチル、アリル、Ｆｍｏｃ、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【００３２】
ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基もまた上記グリーンに詳細に概説されており、エーテル、たとえば、メチルエーテル、置換メチルエーテル、たとえば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテルなど、シリルエーテル、たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルなど、置換エチルエーテル、たとえば、１−エトキシメチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、ジフェニルメチルエーテル、トリフェニルメチルエーテルなど、アラルキル基、たとえば、トリチル、およびピクシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、とりわけクロライド）が挙げられる。エステルヒドロキシ保護基としては、ギ酸エステル、ベンジルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ピバル酸エステル、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、メシト酸エステル、安息香酸エステルなどのエステルが挙げられる。カーボネートヒドロキシ保護基としては、メチル、ビニル、アリル、シンナミル、ベンジルなどが挙げられる。
【００３３】
実施例１
（ａ）一般的手順
乾燥ＤＭＦを水素化カルシウムから蒸留し、４Åの分子ふるいで貯蔵した。乾燥ジクロロメタンを水素化カルシウムから蒸留した。乾燥ＴＨＦをカリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。石油エーテルは沸点が４０−６０℃の画分をいう。比旋光度は特に断らない限り２０℃で測定した。ＩＲスペクトル（ｎｍａｘ）は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＮｅｗｃａｓｔｌｅのＮｉｃｏｌｅｔ ２０ＰＣＩＲ分光計で薄フィルム（ｔｈｉｎ ｆｉｌｍｓ）として記録した。質量スペクトル（ｍ／ｚ）（ＥＳＰ＋）は、Ｍｅｄｉｖｉｒ ＵＫ、ケンブリッジのＦｉｓｏｎｓ／ＶＧ分析システムを用いて得るか、またはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＮｅｗｃａｓｔｌｅのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ａｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ質量分析計をＥ．Ｉ．モードで用いて測定した。ＨＲＭＳ質量スペクトル（ｍ／ｚ）（ＥＳＰ＋）は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ＳｅｒｖｉｃｅによるＱ−ＴＯＦ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計かまたはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＮｅｗｃａｓｔｌｅのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ａｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ質量分析計をＥ．Ｉ．モードで用いて記録した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＮＭＲ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔによるＤＲＸ−５００装置かまたはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＮｅｗｃａｓｔｌｅのＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２００（２００ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ ＬＡ５００（５００ＭＨｚ）装置で標準パルス列（ｓｔａｎｄａｒｄ ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）を用い、所定の溶媒中での場の強さ（ｆｉｅｌｄ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）にて記録した。
【００３４】
ケミカルシフトはｐｐｍ（ｄ）で表してあり、溶媒の残留シグナルも参照してある。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで表してある。元素分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ ＳｅｒｖｉｃｅかまたはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｒｖｉｃｅのいずれかにより行った。特に断らない限り、溶媒および試薬はすべて市販により供給されたものをさらに精製することなく用いた。ＨＰＬＣ試料は、自動Ｇｉｌｓｏｎ ２１５／２３３ＸＬを用い、Ｖｙｄａｃ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ４ （５ｍ） ２５０ ｘ ４．６ ｍｍ分析カラムにかけた。Ａ中Ｂの１０−９０％の勾配、２−３０分、１．５ｃｍ３／分、ここで溶媒Ａは０．１％ＴＦＡ水溶液であり、溶媒Ｂはアセトニトリル／１０％Ａであり、ＵＶ検出は２１５ｎｍにて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、前もってコーティングしたプレート（メルクアルミニウムシートシリカ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ．ｎｏ５５５４）で行った。化合物の視覚化は、紫外光（２５４ｎｍ）のもとでの照明によるか、または適当な染色試薬を用いて達成した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（メルク９３８５）上で行った。
【００３５】
（ｂ）一般的な亜鉛カップリング反応：
ｂ（ｉ）亜鉛活性化：
亜鉛粉末（１５０ｍｇ、２．２９ミリモル、３．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、サイドアームを備え３つ口蛇口に適合した２５ｃｍ３の丸底フラスコ中に秤量した。亜鉛粉末を真空下で熱線銃で加熱し、フラスコに窒素ガスを流し込み（ｆｌｕｓｈｅｄ）、脱気し、さらに３回窒素ガスを流し込んだ。フラスコに窒素ガスを満たした状態で乾燥ＤＭＦ（１ｃｍ３）を加えた。トリメチルシリルクロライド（０．０２９ｃｍ３、０．２３ミリモル、０．３当量）を加え、亜鉛スラリーをさらに３０分、激しく攪拌した。
【００３６】
ｂ（ｉｉ）亜鉛の挿入：
上記で調製した０℃の活性化亜鉛スラリーに、乾燥ＤＭＦ（０．５ｃｍ３）に溶解したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル２（２４７ｍｇ、０．７５ミリモル、１．０当量）をカニューレにより滴下して加えた。ついで、この反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌してオルガノ亜鉛試薬を得た。
【００３７】
ｂ（ｉｉｉ）ＣｕＢｒ．ＳＭｅ２の調製：
亜鉛挿入反応が進行している間に、３つ口蛇口を備えた２５ｃｍ３の丸底フラスコ中にＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（２１ｍｇ、０．１０ミリモル、０．１３当量）を秤量し、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ２の外観が褐色の粉末から薄緑色の粉末に変化するまで熱線銃で真空下にて穏やかに乾燥させた。ついで、乾燥ＤＭＦ（０．５ｃｍ３）を加え、ついで親電子試薬（１−クロロ−２−メチルブト−２−エン、トルエン−４−スルホン酸−（Ｅ）−２−メチル−ブト−２−エニルエステルまたは１−ブロモ−２，３−ジメチルブト−２−エン）（１．００ミリモル、１．３当量）を加えた。ついで、反応混合物を−１５℃に冷却した。
【００３８】
ｂ（ｉｖ）カップリング反応：
オルガノ亜鉛試薬溶液の攪拌を停止して亜鉛粉末を沈殿させ、上澄み液を注射器で注意深く除き（あまりにも多くの亜鉛粉末を移さないように注意すること）、親電子試薬および銅触媒の溶液に滴下して加えた。冷却浴を除き、溶液を室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２０ｃｍ３）を加え、攪拌をさらに１５分続けた。反応混合物を分別漏斗に移し、ＥｔＯＡｃのさらなるアリコート（３０ｃｍ３）を加えた。有機相を１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｃｍ３）、水（２×２０ｃｍ３）、食塩水（４０ｃｍ３）で順番に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空除去し、粗製の生成物を上記シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００３９】
（ｃ）アルケンの水素化：
アルケン（１．００ミリモル）をエタノール（１０ｃｍ３）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（８０ｍｇ）を加え、水素を導入した。反応が完了したと判断されたら（ｔｌｃ、ｈｐｌｃまたはＭＳ）、水素を除き、反応液をセライトで濾過し、触媒をエタノール（３０ｃｍ３）で洗浄した。コンバインした有機濾液を真空濃縮し、アルケンを次の反応に直ちに用いるかまたは上記シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００４０】
（ｄ）メチルエステルの鹸化：
メチルエステル（１．００ミリモル）をＴＨＦ（６ｃｍ３）に溶解し、攪拌しながら水（６ｃｍ３）中のＬｉＯＨ（１．２０ミリモル、１．２当量）の溶液を滴下して加えた。反応が完了したと判断されたら（ｔｌｃ、ｈｐｌｃまたはＭＳ）、ＴＨＦを真空除去し、ジエチルエーテル（１０ｃｍ３）を残渣に加えた。反応混合物を１．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。ついで、有機相を除去し、水性層をジエチルエーテル（２×１０ｃｍ３）で抽出した。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去してカルボン酸を得、これを次の反応に直ちに用いるかまたは上記シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００４１】
（ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去：
Ｎ−Ｂｏｃ保護物質（１．００ミリモル）を０℃に冷却し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｃｍ３）を滴下して加え、反応が完了したと判断されたら（ｔｌｃ、ｈｐｌｃまたはＭＳ）、溶媒を真空除去してアミン塩酸塩を得、これを次の反応に直ちに用いた。
【００４２】
（ｆ）アミンのＦｍｏｃ保護：
１，４−ジオキサン（２ｃｍ３）中のアミン（１．００ミリモル）を０℃に冷却し、１０％炭酸ナトリウム（２．２０ミリモル、２．２当量、４ｃｍ３）を加えた。得られた２相反応混合物を激しく攪拌し、ジオキサン（２ｃｍ３）中のＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．１０ミリモル、１．１当量）を１時間かけて加えた。反応が完了したと判断されたら（ｔｌｃ、ｈｐｌｃまたはＭＳ）、ジエチルエーテル（１０ｃｍ３）を加え、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３の酸性にした。有機相を除去し、水性層をジエチルエーテル（２×１０ｃｍ３）で抽出した。コンバインした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を上記シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００４３】
実施例２
２Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−ヘキサン酸４
（ａ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１２；
２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｓ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ａ；および
２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｒ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ｂ
【００４４】
亜鉛カップリング反応の一般手順に従い、１−クロロ−３−メチルブト−２−エン（０．１１０ｃｍ３、０．９８ミリモル）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（２４７ｍｇ、０．７５ミリモル）にＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（２１ｍｇ、０．１０ミリモル）の存在下でカップリングして残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションをプールし、真空濃縮して１Ｈ ＮＭＲ分光測光に基づき立体異性体の混合物（１８３ｍｇ、９０％）（４５：５５正式のＳＮ２’とＳＮ２）（カラムクロマトグラフィーでは分離できない）を無色の油状物として得た。
【００４５】
クロロホルム（３ｃｍ３）中の異性体１１および１２の混合物（１９０ｍｇ、０．７０ミリモル）にクロロホルム（２ｃｍ３）中の３−クロロ過安息香酸（１６４ｍｇ、８５％純度、０．８１ミリモル、１．１５当量）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。ついで、反応混合物を１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５ｃｍ３）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｃｍ３）および食塩水（１０ｃｍ３）で順番に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３つの生成物が得られた；２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１２が最初に溶出し、さらなる溶出により２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｓ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ａと２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｒ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ｂとの分離できない混合物が得られた。最初の成分を含むフラクションをプールし、真空濃縮して２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１２（９３ｍｇ、４９％）を無色油状物として得た。
【００４６】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２１．４５分（９５％）；［ａ］Ｄ１８＋１８．７（ｃ０．３２、ＣＨ２Ｃｌ２中）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数１】
2004512261.tif 000012
【００４７】
より下方の溶出成分をプールすると、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｓ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ａと２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｒ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ｂとの混合物（５５ｍｇ、２７％）が無色油状物として得られた。（１Ｈ ＮＭＲ分光測光は、ジアステレオマーの混合物が３．５：１の比で得られたことを示していた。いずれの異性体が優先的に生成したかを確証する試みは行わなかった。）
【００４８】
［α］Ｄ２３＋１２．０（ｃ１．０２、ＣＨ２Ｃｌ２中）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数２】
2004512261.tif 000013
【００４９】
（ｂ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１５：
アルケン水素化の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１２（９３ｍｇ、０．３４ミリモル）はＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１５（９０ｍｇ、９６％）を無色油状物として生成した。
【００５０】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．５５分（１００％）；［ａ］Ｄ１８−６．１（ｃ０．９９、ＣＨ２Ｃｌ２中）；
【数３】
2004512261.tif 000014
【００５１】
（ｃ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸：
メチルエステル鹸化の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１５（９０ｍｇ、０．３３ミリモル）は２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸（７９ｍｇ、９３％）を結晶として生成し、これを次の反応に直ちに用いた。
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０．９０分（１００％）；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）２６０（３３％）および２０４（１００％）
【００５２】
（ｄ）２Ｓ−２−アミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩：
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いたＮ−Ｂｏｃ除去の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸（７９ｍｇ、０．３１ミリモル）は２Ｓ−２−アミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩（６０ｍｇ、１００％）を固体として生成し、これを次の反応に直ちに用いた；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）１６０（１００％）
【００５３】
（ｅ）２Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−ヘキサン酸４：
アミンのＦｍｏｃ保護の一般手順に従い、２Ｓ−２−アミノ−４，４−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜９６：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−ヘキサン酸４（６３ｍｇ、５４％）を無定形の固体として生成した（ｍｐ６４−６５℃）。
【００５４】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２３．６３分（１００％）；［α］Ｄ１８−１７．４（ｃ１．０１、ＣＨ２Ｃｌ２中）；
【数４】
2004512261.tif 000015
【００５５】
実施例３
２Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−ヘプタン酸３
（ａ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１１：
ヘキサクロロタングステン（１０６ｍｇ、０．３０ミリモル、１．４当量）を窒素下でシュレンク管中に秤量し、乾燥ＴＨＦ（０．５ｃｍ３）を加えた。このタングステン溶液に−７８℃にてｎＢｕＬｉ（０．２１６ｃｍ３、２．５Ｍ、０．６０ミリモル、２．８当量）の溶液を滴下して加え、ついで溶液をゆっくりと室温に温めて透明な褐色溶液を得た。ついで、これを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．２ｃｍ３）中の２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｓ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ａおよび２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｒ−３，３−ジメチル−オキシラニル）−酪酸メチルエステル１３ｂ（５５ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液で処理した。
【００５６】
反応混合物を０−５℃で３０分、ついで室温で１時間攪拌して透明な緑色の溶液を得た。反応混合物を１．５Ｍ酒石酸ナトリウムと２Ｍナトリウムヒドロキシドとの１：１溶液（５ｃｍ３）中に注いだ。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して粗製の油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１１（２５ｍｇ、４８％）を無色油状物として得た。
【００５７】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２１．３２分（１００％）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数５】
2004512261.tif 000016
【００５８】
（ｂ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル１４：
アルケン水素化の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１１（４８ｍｇ、０．１８ミリモル）はＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１０、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル１４（４８ｍｇ、１００％）を無色油状物として生成した。
【００５９】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．６５分（１００％）；［α］Ｄ２３−１３．３（ｃ０．９６、ＣＨ３ＯＨ中）；
【数６】
2004512261.tif 000017
【００６０】
（ｃ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプタン酸：
メチルエステル鹸化の一般手順に従い、２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル１４（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）は２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプタン酸（８８ｍｇ、９２％）を固体として生成し、これを次の反応に直ちに用いた。分析的２０．０４分（１００％）；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）２６０（８％）および２０４（１００％）
【００６１】
（ｄ）２Ｓ−２−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸塩酸塩：
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いたＮ−Ｂｏｃ除去の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ヘプタン酸（８８ｍｇ、０．３４ミリモル）は２Ｓ−２−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸塩酸塩（６６ｍｇ、１００％）を固体として生成し、これを次の反応に直ちに用いた；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）１６０（１００％）。
【００６２】
（ｅ）２Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−ヘプタン酸３：
アミンのＦｍｏｃ保護の一般手順に従い、２Ｓ−２−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸塩酸塩（６６ｍｇ、０．３４ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−ヘプタン酸３（７０ｍｇ、５４％）を無定形の固体として生成した（ｍｐ９７−９８℃）。
【００６３】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２３．５５分（１００％）；［α］Ｄ２３−１４．６（ｃ０．７４、ＣＨ３ＯＨ中）；
【数７】
2004512261.tif 000018
【００６４】
実施例４
２Ｓ，４Ｒ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−ヘキサン酸５ａ：
（ａ）２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１６ａ；および２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１６ｂ：
カップリング反応の一般手順に従い、トルエン−４−スルホン酸（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニルエステル（０．２４ｇ、１．００ミリモル）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（２４７ｍｇ、０．７５ミリモル）にＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（２１ｍｇ、０．１０ミリモル）の存在下でカップリングして残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／４０：６０石油エーテル（１：９、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００６５】
２つの生成物；２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１６ａおよび２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１６ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ分光測光は、ジアステレオマーの１：１の比が得られたことを示していた。化合物１６ａは、メチレン炭素原子のケミカルシフトがシン異性体では１１１．２７であるのに対して１１０．１９であることに基づいてアンチ異性体として仮に割り当てた。これらのケミカルシフトは、仮に割り当てたアンチおよびシンＮ−アセチルアナログについて報告されているケミカルシフト１１０．１および１１１．１に匹敵する１４。第一の溶出成分を含むフラクションをプールしてジアステレオマーの一方１６ａ（６５ｍｇ、３２％）を無色油状物として得た。
【００６６】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．５２分（９０％）；［α］Ｄ２０＋１２．３（ｃ１．０６、ＣＨＣｌ３中）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数８】
2004512261.tif 000019
【００６７】
より下方の溶出成分をプールすると、他方のジアステレオマー１６ｂ（３９ｍｇ、１９％）が無色油状物として得られた。分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．４９分（９５％）；［α］Ｄ２０＋１６．０（ｃ０．６０、ＣＨＣｌ３中）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数９】
2004512261.tif 000020
【００６８】
（ｂ）２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１７ａ；および２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１７ｂ：
アルケン水素化の一般手順に従い、第一に溶出したジアステレオマーである２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１６ａ（６３ｍｇ、０．２３ミリモル）は２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１７ａ（６０ｍｇ、９５％）を無色油状物として生成した。
【００６９】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ ２２．５２分（９０％）；［α］Ｄ１８＋３．３（ｃ０．６０、ＣＨ２Ｃｌ２中）；
【数１０】
2004512261.tif 000021
【００７０】
アルケン水素化の一般手順に従い、第二に溶出したジアステレオマーである２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１６ｂ（３９ｍｇ、０．１４ミリモル）は２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル１７ｂ（３９ｍｇ、１００％）を無色油状物として生成した。
【００７１】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ ２２．４９分（９８％）；［α］Ｄ１８＋３２．０（ｃ０．１０、ＣＨ２Ｃｌ２中）；
【数１１】
2004512261.tif 000022
【００７２】
（ｃ）２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；および２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸：
メチルエステル鹸化の一般手順に従い、２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）は２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸（５２ｍｇ、９１％）を無色油状物として生成し、これを次の反応に直ちに用いた。分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０．６５分（１００％）；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）２６０（１８％）および２０４（１００％）
【００７３】
メチルエステル鹸化の一般手順に従い、２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．１２ミリモル）は２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸（３０ｍｇ、１００％）を無色油状物として生成し、これを次の反応に直ちに用いた。分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０．４５分（１００％）；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）２６０（２０％）および２０４（１００％）。
【００７４】
（ｄ）２Ｓ，４Ｒ−２−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩；および２Ｓ，４Ｓ−２−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩：
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いたＮ−Ｂｏｃ除去の一般手順に従い、２Ｓ，４Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸（５２ｍｇ、０．２０ミリモル）は２Ｓ，４Ｒ−２−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩（３９ｍｇ、１００％）を固体として生成し、これを次の反応に直ちに用いた；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）１６０（７６％）および１４２（１００％）。
【００７５】
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いたＮ−Ｂｏｃ除去の一般手順に従い、２Ｓ，４Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸（３２ｍｇ、０．１２ミリモル）は２Ｓ，４Ｓ−２−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩（２４ｍｇ、１００％）を固体として生成し、これを次の反応に直ちに用いた；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）１６０（８０％）および１４２（１００％）。
【００７６】
（ｅ）２Ｓ，４Ｒ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−ヘキサン酸５ａ；および２Ｓ，４Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−ヘキサン酸５ｂ：
アミンのＦｍｏｃ保護の一般手順に従い、２Ｓ，４Ｒ−２−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩（３９ｍｇ、０．２０ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ，４Ｒ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−ヘキサン酸５ａ（３０ｍｇ、４０％）を無定形の固体として生成した（ｍｐ５３−５４℃）。
【００７７】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ ２３．４６分（１００％）；［α］Ｄ２３−１０．４（ｃ１．００、ＣＨ３ＯＨ中）；
【数１２】
2004512261.tif 000023
【００７８】
実施例５
２Ｓ，４Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−ヘキサン酸５ｂ：
アミンのＦｍｏｃ保護の一般手順に従い、２Ｓ，４Ｓ−２−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ，４Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−ヘキサン酸５ｂ（１５ｍｇ、３２％）を無定形の固体として生成した（ｍｐ５０−５１℃）。
【００７９】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ ２３．２３分（１００％）；［α］Ｄ１８−１２．８（ｃ０．２５、ＣＨ３ＯＨ中）；
【数１３】
2004512261.tif 000024
【００８０】
実施例６
（ａ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１８；および２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１９：
亜鉛カップリング反応の一般手順に従い、１−ブロモ−２，３−ジメチルブト−２−エン（５．４５ｇ、３３．４６ミリモル）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０．００ｇ、３０．４０ミリモル）にＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（０．８０ｇ、３．８９ミリモル）の存在下でカップリングして残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ ＮＭＲ分光測光により確証されるように２つの立体異性体を１：１の比で得た。第一に溶出した成分は２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステルであり、さらなる溶出により２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステルが得られた。最初の成分を含むフラクションをプールし、真空濃縮して２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１８（２．５１ｇ、２９％）を無色油状物として得た。
【００８１】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２１．９６分（１００％）；［α］Ｄ２２＋２６．１（ｃ１．０２、ＣＨ２Ｃｌ２中）；（実測値：Ｃ、６３．１；Ｈ、９．３；Ｎ、４．９：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４はＣ、６３．１；Ｈ、９．５；Ｎ、４．９％を要する）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数１４】
2004512261.tif 000025
【００８２】
より下方の溶出成分をプールすると、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１９（２．６０ｇ、３０％）が無色油状物として得られた。
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２１．０２分（１００％）；［α］Ｄ１８＋３．５（ｃ０．８３、ＣＨ２Ｃｌ２中）；（実測値：Ｃ、６２．７；Ｈ、９．３；Ｎ、４．９５：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４はＣ、６３．１；Ｈ、９．５；Ｎ、４．９％を要する）；ｎｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１
【数１５】
2004512261.tif 000026
【００８３】
（ｂ）２Ｓ，５Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル；および２Ｓ，５Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル２０：
アルケン水素化の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１８（６．７８ｇ、２３．７９ミリモル）はＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ，５Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステルと２Ｓ，５Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル２０との分離できない混合物（６．６３ｇ、９７％）を無色油状物として生成した。
【００８４】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２４．０６分（１００％）；［α］Ｄ２３−１２．１（ｃ１．２６、ＣＨ３ＯＨ中）；（実測値：Ｃ、６２．９；Ｈ、１０．１；Ｎ、４．９：Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ４ＮａはＣ、６２．７；Ｈ、１０．２およびＮ、４．９％を要する）；
【数１６】
2004512261.tif 000027
【００８５】
（ｃ）２Ｓ，５Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；および２Ｓ，５Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸２２：
メチルエステル鹸化の一般手順に従い、２Ｓ，５Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステルおよび２Ｓ，５Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル２０（６．６０ｇ、２３．００ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に２Ｓ，５Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸および２Ｓ，５Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸２２（６．２８ｇ、１００％）を無色油状物として生成した。
【００８６】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２１．４４分（１００％）；
【数１７】
2004512261.tif 000028
【００８７】
（ｄ）２Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩；および２Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩：
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いたＮ−Ｂｏｃ除去の一般手順に従い、２Ｓ，５Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸および２Ｓ，５Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸（２．４７ｇ、９．０５ミリモル）は２Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩および２Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩（１．８４ｇ、９７％）を固体として生成し、これをさらに精製することなく次の反応に用いた；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）１７４（１００％）。
【００８８】
（ｅ）２Ｓ，５Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；および２Ｓ，５Ｒ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，６−ジメチル−ヘプタン酸６：
アミンのＦｍｏｃ保護の一般手順に従い、２Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩および２Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−５，６−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩（１．８４ｇ、８．７８ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ，５Ｓ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，６−ジメチル−ヘプタン酸および２Ｓ，５Ｒ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，６−ジメチル−ヘプタン酸６（１．９４ｇ、５６％）を無定形の固体として生成した（ｍｐ４３−４４℃）。
【００８９】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２４．５２分（１００％）；
【数１８】
2004512261.tif 000029
【００９０】
実施例７
２Ｓ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４，５−トリメチルヘキサン酸７
（ａ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸メチルエステル２１：
アルケン水素化の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル１９（５．８５ｇ、３．５１ミリモル）はＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸メチルエステル２１（５．６０ｇ、９５％）を無色油状物として生成した。
【００９１】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．９１分（１００％）；［α］Ｄ１７−５．７（ｃ０．８３、ＣＨ２Ｃｌ２中）；（実測値：Ｃ、６２．７；Ｈ、１０．０；Ｎ、４．８：Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ４はＣ、６２．７；Ｈ、１０．２およびＮ、４．９％を要する）；
【数１９】
2004512261.tif 000030
【００９２】
（ｂ）２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸２３：
メチルエステル鹸化の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸メチルエステル２１（５．６０ｇ、１９．４９ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸２３（５．３３ｇ、１００％）を無色油状物として生成した。
【００９３】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．９１分（１００％）；［α］Ｄ１７−１９．１（ｃ０．７０、ＣＨ２Ｃｌ２中）；
【数２０】
2004512261.tif 000031
【００９４】
（ｃ）２Ｓ−２−アミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸塩酸塩：
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いたＮ−Ｂｏｃ除去の一般手順に従い、２Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸（１．８５ｇ、６．８０ミリモル）は２Ｓ−２−アミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸塩酸塩（１．４２ｇ、１００％）を固体として生成した；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー−ＭＳ）１７４（１００％）。
【００９５】
（ｄ）２Ｓ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４，５−トリメチルヘキサン酸７：
アミンのＦｍｏｃ保護の一般手順に従い、２Ｓ−２−アミノ−４，４，５−トリメチルヘキサン酸塩酸塩（１．４２ｇ、６．７８ミリモル）はＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１００：０〜９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したときに２Ｓ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４，５−トリメチルヘキサン酸７（１．２３ｇ、４６％）を無定形の固体として生成した（ｍｐ６１−６２℃）。
【００９６】
分析的ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２４．２８分（１００％）；［α］Ｄ１７−１５．０（ｃ０．６２、ＣＨ２Ｃｌ２中）；
【数２１】
2004512261.tif 000032
【００９７】
参考文献
１　ジャクソン（Ｒ． Ｆ． Ｊａｃｋｓｏｎ）、ウィスハート（Ｎ． Ｗｉｓｈａｒｔ）、ウッド（Ａ． Ｗｏｏｄ）、ジェームズ（Ｋ． Ｊａｍｅｓ）、およびワイズ（Ｍ． Ｊ． Ｗｙｔｈｅ）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ５７， ３３９７
２　ダン（Ｍ． Ｊ． Ｄｕｎｎ）、ジャクソン（Ｒ． Ｆ． Ｗ． Ｊａｃｋｓｏｎ）、ピエトルスツカ（Ｊ． Ｐｉｅｔｒｕｓｚｋａ）、およびターナー（Ｄ． Ｔｕｒｎｅｒ）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ２２１０
３　ジャクソン（Ｒ． Ｆ． Ｗ． Ｊａｃｋｓｏｎ）、ムーア（Ｒ． Ｊ． Ｍｏｏｒｅ）、デクスター（Ｃ． Ｓ． Ｄｅｘｔｅｒ）、エリオット（Ｊ． Ｅｌｌｉｏｔｔ）、およびモウブレイ（Ｃ． Ｅ． Ｍｏｗｂｒａｙ）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ７８７５
４　デクスター（Ｃ． Ｓ． Ｄｅｘｔｅｒ）およびジャクソン（Ｒ． Ｆ． Ｗ． Ｊａｃｋｓｏｎ）、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９８， ７５
５　ショージ（Ｊ． Ｓｈｏｊｉ）およびサカザキ（Ｒ． Ｓａｋａｚａｋｉ）、Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， １９７０， ２３， ５１９
【００９８】
６　シバ（Ｔ． Ｓｈｉｂａ）、ムクノキ（Ｙ． Ｍｕｋｕｎｏｋｉ）およびアキヤマ（Ｈ． Ａｋｉｙａｍａ）、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９７５， ４８， １９０２
７　カーステンス（Ｗ． Ｆ． Ｊ． Ｋａｒｓｔｅｎｓ）、ストル（Ｍ． Ｓｔｏｌ）、ルチェス（Ｆ． Ｒｕｔｊｅｓ）、およびヒエムストラ（Ｈ． Ｈｉｅｍｓｔｒａ）、Ｓｙｎｌｅｔｔ， １９９８， １１２６
８　カーステンス（Ｗ． Ｆ． Ｊ． Ｋａｒｓｔｅｎｓ）、ムールナー（Ｍ． Ｊ． Ｍｏｏｌｅｎａａｒ）、ルチェス（Ｆ． Ｒｕｔｊｅｓ）、グラボウスカ（Ｕ． Ｇｒａｂｏｗｓｋａ）、スペッカンプ（Ｗ． Ｎ． Ｓｐｅｃｋａｍｐ）、およびヒエムストラ（Ｈ． Ｈｉｅｍｓｔｒａ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９９， ４０， ８６２９
９　パケット（Ｌ． Ａ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ）およびメイナード（Ｇ． Ｄ． Ｍａｙｎａｒｄ）、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９２， １１４， ５０１８
１０　ウンブライト（Ｍ． Ａ． Ｕｍｂｒｅｉｔ）およびシャープレス（Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）、Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９８１， ６０， ２９
【００９９】
１１　ヒル（Ｍ． Ｌ． Ｈｉｌｌ）およびラファエル（Ｒ． Ａ． Ｒａｐｈａｅｌ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９０， ４６， ４５８７
１２　パー（Ｗ． Ｊ． Ｅ． Ｐａｒｒ）、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｓ）， １９８１， ３５４
１３　カース（Ｍ． Ｊ． Ｋｕｒｔｈ）およびデッカー（Ｈ． Ｗ． Ｄｅｃｋｅｒ）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ５０， ５７６９
１４　ダンシア（Ｊ． Ｖ． Ｄｕｎｃｉａ）、ランズベリー（Ｐ． Ｔ． Ｌａｎｓｂｕｒｙ）、ミラー（Ｔ． Ｍｉｌｌｅｒ）、およびスナイダー（Ｂ． Ｂ． Ｓｎｉｄｅｒ）、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８２， １０４， １９３０
１５　マックロウ（Ｊ． Ｊ． ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ）、マシニス（Ｗ． Ｋ． Ｍａｃｉｎｎｉｓ）、ロック（Ｃ． Ｊ． Ｌ． Ｌｏｃｋ）、およびファッギアーニ（Ｒ． Ｆａｇｇｉａｎｉ）、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８２， １０４， ４６４４
【国際公開パンフレット】
2004512261.tif 000037
2004512261.tif 000038
2004512261.tif 000039
2004512261.tif 000040
2004512261.tif 000041
2004512261.tif 000042
2004512261.tif 000043
2004512261.tif 000044
2004512261.tif 000045
2004512261.tif 000046
2004512261.tif 000047
2004512261.tif 000048
2004512261.tif 000049
2004512261.tif 000050
2004512261.tif 000051
2004512261.tif 000052
2004512261.tif 000053
2004512261.tif 000054
2004512261.tif 000055
2004512261.tif 000056
2004512261.tif 000057
2004512261.tif 000058
2004512261.tif 000059
2004512261.tif 000060
2004512261.tif 000061
2004512261.tif 000062
2004512261.tif 000063
2004512261.tif 000064
2004512261.tif 000065
2004512261.tif 000066
2004512261.tif 000067
2004512261.tif 000068
2004512261.tif 000069
2004512261.tif 000070
2004512261.tif 000071
2004512261.tif 000072
2004512261.tif 000073
2004512261.tif 000074
2004512261.tif 000075
2004512261.tif 000076
2004512261.tif 000077
2004512261.tif 000078
2004512261.tif 000079
【国際調査報告】
2004512261.tif 000080
2004512261.tif 000081
2004512261.tif 000082