(57)【要約】重量比８５：１５〜９０：１０のパラセタモールおよびクエン酸のベース混合物からなり、０．６未満の水分活性に相当する脱水状態にあり、冷水に分散性および可溶性であり、粉末、顆粒または錠剤形態であるパラセタモールの新規ガレヌス製剤。該製法は、水分活性０．６未満の脱水ベース混合物を調製して粉末を得ることからなり、この粉末は、顆粒化して水分散性および可溶性顆粒とすることができ、その顆粒は圧縮して水分散性および可溶性の錠剤とすることができる。該新規製剤はヒトおよび動物用薬剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量比８５：１５〜９０：１０のパラセタモールおよびクエン酸のベース混合物からなり、０．６未満の水分活性に相当する脱水状態にあり、冷水に分散性および可溶性であり、粉末、顆粒または錠剤形態であることを特徴とするパラセタモールの新規ガレヌス製剤。
【請求項２】
該ベース混合物が０．６〜０．８ｇ／ｍｌの見掛密度を有することを特徴とする請求項１の製剤。
【請求項３】
該ベース混合物の、９０％以上の混合比における、１２〜２０℃の冷水に対する溶解度が１ｇ／６０ｍｌ／３分であることを特徴とする請求項１の製剤。
【請求項４】
該ベース混合物の１ｇを冷水１００ｍｌに溶解させた溶液がｐＨ２．１〜２．５を有することを特徴とする請求項１の製剤。
【請求項５】
該ベース混合物を下記比にて弱アルカリおよび医薬上許容される担体を組合せることを特徴する請求項１の製剤。
製剤Ｉ
2004512355.tif 000004
【請求項６】
該弱アルカリが、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム単独または１またはそれ以上の医薬上許容される弱有機酸のナトリウム塩またはカリウム塩との混合物からなる群から選ばれる緩衝剤であることを特徴とする請求項５の製剤。
【請求項７】
該弱アルカリが炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムであり、各投与量当り、それぞれ、１５〜３０ｍｇおよび２〜１０ｍｇの量で用いることを特徴とする請求項６の製剤。
【請求項８】
該弱アルカリがクエン酸ナトリウムで単位投与量当り１５０〜２５０ｍｇの量で用いることを特徴とする請求項６の製剤。
【請求項９】
該医薬上許容される担体が、シュクロエステル１５、ラウリル硫酸ナトリウムおよびエチルスルホこはく酸ナトリウムから選ばれることを特徴とする請求項５の製剤。
【請求項１０】
顆粒形態であることを特徴とする請求項５および９の製剤。
【請求項１１】
顆粒形態の該製剤Ｉを、１または数種の医薬上許容される味調節剤、甘味料、香味料および抗凝集剤と混合して製剤ＩＩとすることを特徴とする請求項５の製剤。
【請求項１２】
該製剤ＩＩの組成が下記のとおりである請求項１１の製剤。
製剤ＩＩ
2004512355.tif 000005
【請求項１３】
錠剤またはパケット剤の形態であることを特徴とする請求項１１の製剤。
【請求項１４】
下記工程の１またはそれ以上からなることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つのパラセタモールガレヌス製剤の製法：
（ａ）パラセタモールおよびクエン酸からなる、０．６未満の水分活性の脱水ベース混合物を調製する、
（ｂ）水に分散性および可溶性の顆粒を得るために、該ベース混合物を含有する請求項５の製剤Ｉを顆粒化する、
（ｃ）水に分散性および可溶性の錠剤を得るために、該顆粒を含有する請求項１２の製剤ＩＩを圧縮する。
【請求項１５】
パラセタモールをクエン酸水溶液中に高速にて加熱下に加えることによって、工程（ａ）を行うことを特徴とする請求項１４の製剤。
【請求項１６】
パラセタモールとクエン酸の混合比が８５：１５〜９０：１０重量％である請求項１５の方法。
【請求項１７】
該混合を５００〜１０００ｒｐｍの速度で行なう請求項１５の方法。
【請求項１８】
該混合を４５〜５５℃の混合温度で行なう請求項１５の方法。
【請求項１９】
該加熱を３〜１０分間行なう請求項１５の方法。
【請求項２０】
加熱を終了したのち、該混合物を水分活性が０．６未満になるまで脱水するために真空処理に付す請求項１５の方法。
【請求項２１】
該真空処理を圧力が１０〜３０ミリバールに達するように行なう請求項２０の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）を、該製剤Ｉの成分を混合し、その混合物をローラ圧縮機でドライ顆粒化法に付して行なう請求項１４の方法。
【請求項２３】
工程（ｃ）を、該製剤ＩＩの成分を混合し、その混合物をダイレクトドライ圧縮法に付して行なう請求項１４の方法。
【請求項２４】
請求項１４〜２３のいずれか１つの方法によって得られる請求項１〜１３のいずれか１つのパラセタモールのガレヌス製剤の、鎮痛、解熱、抗炎症作用を有するヒト用または動物用薬剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、医薬分野、とくにヒトおよび動物用医薬として広く用いられる鎮痛剤、とくにパラセタモールのガレヌス製剤の分野に関する。本発明は、現在市場にある製剤に比べて改良された性質を有するパラセタモールの新規ガレヌス製剤を提供する。
【０００２】
（背景技術）
パラセタモールはＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミドである。それは鎮痛剤として広く使われており、種々のガレヌス形態にて多くのブランド名で市場に出されている。しかして、パラセタモールは、他の活性成分と組合せて異なった用途に用いうる活動的な薬物である。したがって、パラセタモールに関して多数の医薬特許がある。
メルクインデックス１９９６年１２巻の情報によれば、このものは純粋な形で大きな単斜晶系プリズム晶の形態にて水から結晶化され、融点１６９〜１７０．５℃、２１℃での比密度１．２９３ｇ／ｃｍ３の物質である。それは、２５０ｎｍでの極大ＵＶ吸収値（エタノール）：ε１３，８００を有する。
【０００３】
パラセタモールは冷水にはわずかに溶解し、温水では著しく増大した溶解性を有する固体である。同様に、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレンクロライド、アセトンおよび酢酸エチルに可溶である。エーテルにはわずかに溶け、石油エーテル、ペンタンおよびベンゼンには実値的には不溶である。そのマウスでのＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）は経口投与で３３８、腹腔内投与で５００である。
パラセタモールは鎮痛剤および解熱剤として医療カタログに掲載されているが、高用量では抗炎症作用も有している。
【０００４】
パラセタモールの調製は、ｐ−ニトロフェニルから［Ｍｏｒｓｅ， Ｂｅｒ １１， ２３２ （１８７８）； Ｔｉｎｇｌｅ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． ３７， ６３ （１９０７）］， ｐ−アミノフェノールから［Ｌｕｍｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ ［３］ ３３， ７８５ （１９０５）； Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｌ， Ｋｕｓｔｅｒ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ２２， ９４ （１９３９）； Ｗｉｌｂｅｒｔ， Ｄｅ Ａｎｇｅｌｉｓ， Ｕ．Ｓ． ｐａｔｅｎｔ ２，９９８，４５０ （１９６１ ｏｆ Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）； Ｂｅｒｇｍａｎｎ， Ｇｅｒｍａｎ ｐａｔｅｎｔ ４５３，５７７； Ｃｈｅｍ， Ｚｅｎｔｒ． １９２８． Ｉ， ２６６３； Ｆｒｄｌ． １６， ２３８］； またはｐ−ヒドロキシアセトフェノンヒドラゾンから［Ｐｅａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７５， ５９０７ （１９５３）］行なうことができる。
【０００５】
その毒性に関するデータはスターマーらの文献およびダーリンらの文献［Ｇ．Ａ． Ｓｔａｒｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９， ２０ （１９７１）およびＤ．Ｃ． Ｄａｈｌｉｎ， Ｓ．Ｄ． Ｎｅｌｓｏｎ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ２５， ８８５ （１９８２）］にあり、腎臓に対する効果の評価はサンドラーらの文献［Ｄ．Ｐ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２０， １２３８ （１９８９）］にみられ、この物質の詳細な説明はフェアブラザーの文献［Ｊ．Ｅ． Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ， Ａｎａｌ． Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ． ３， １−１０９ （１９７４）］に記載され、その薬理作用のまとめはアミールらの文献［Ｂ． Ａｍｅｅｒ， Ｄ．Ｊ． Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ， Ａｎｎ． Ｉｎｔ． Ｍｅｄ ８７， ２０２−２０９ （１９７７）］にあり、パラセタモールにより惹起される肝臓毒素に関する研究のまとめはヒンソンの文献［Ｊ．Ａ． Ｈｉｎｓｏｎ， Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２， １０３−１２９ （１９８０）； 同著者、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２９， １０７−１１６ （１９８１］にあり、さらにその保護剤に関するまとめはデイビスの文献［Ｍ． Ｄａｖｉｓ， Ｓｅｍ． Ｌｉｖｅｒ． Ｄｉｓ． ６， １３８−１４７ （１９８６）］にみられる。
【０００６】
特定の形態のパラセタモールに関する特許のうち、高パラセタモール含量で、直接圧縮しうる処方、とくに錠剤全重量当り高パラセタモール含量（＞８０％）の錠剤を得るのに適した処方について欧州特許出願第９６９４２０６４号、とくに痛み止め用注射製剤を得るのに適した安全なパラセタモール液体処方に関する欧州特許Ｅ９７９３６７３９号、パラセタモール眼用製剤に関する欧州特許Ｅ９０９０７１６６号、および他の薬剤の中でパラセタモールを持続放出しうる組成物に関する欧州特許第９２３０１５５８号が挙げられる。
【０００７】
さらに、パラセタモールを１または数種の活性薬物と組合せて異なった用途に用いられる医薬組成物に関して多くの特許がみられ、それらのうち、下記のものが例示される。
−パラセタモールとチザミジンとからなる鎮痛製剤に関するスペイン特許第５３０３５９号。
−フルピルチンおよびパラセタモールを含有する、とくに炎症疾患、変性関節疾患、変形関節症、月経困難症、術後疼痛等の治療に適した医薬製剤に関するスペイン特許第５５１５８４号。
−他のものに加えて、クマリンまたはカルシウムジベシレート（ｃａｌｃｉｕｍ ｄｉｂｅｓｉｌａｔｅ）およびパラセタモールを含有する、関節症の治療に有用な製剤に関する欧州特許出願Ｅ９０９０３７４６号。
−デキストロメトルファンおよびパラセタモールからなる咳止め製剤に関する欧州特許出願Ｅ９２３０７４７４号。
−パラセタモールおよびＬ−システインまたはその先駆体を含有する医薬組成物に関する欧州特許出願Ｅ９４９０８４４９号。
−メトクロプラミドおよびパラセタモールを含有する異なる治療に用いられる飲用可能な溶液用粉末状製剤に関する欧州特許出願Ｅ９５４０１２９０号。
−活性成分としてパラセタモールおよびドムペシドン（鎮吐薬）を含有し、鎮痛および鎮吐作用を有する被覆錠剤に関する欧州特許出願Ｅ９５９０９７８９号。
−パラセタモールおよびメトクロプラミドを含有する片頭痛の治療に有用な医薬組成物に関する欧州特許出願Ｅ９６４０２５８０号。
【０００８】
パラセタモールに関して数多の研究、学術文献および特許があるにもかかわらず、水に分散性および可溶性で、最小起泡性で医薬投与量（錠剤または顆粒パケット）当りパラセタモール高含量のガレヌス製剤は市場には出ていない。
パラセタモールの微粉末は水にわずかに可溶性および分散性の物理化学的特性を有する。市場にある製剤が、薬物を飲むために用いられる通常の液体媒体である冷水に実質的に溶けず、わずかに分散性である理由は上記特性による。
エファラルガンのブランド名で売られている錠剤および沸騰粉末パケットのみが冷水に可溶であるが、しかしそれらはかなり溶解が遅い。
それにもかかわらず、多くの消費者は、腸内でガスが発生し、不快感をもたらすために沸騰製剤を使用しないことがよく知られている。
また、これらの場合のパラセタモールの投与量当りの重量比が非常に低い。その理由は、低用量の活性薬物を飲み込もうとすると大きな錠剤や崇高い顆粒が必要となるからである。そのため、所望の効果を発揮する閾値に達するには各回に２倍用量形をとる必要がある。
したがって、このような不便を克服し、服用し易いパラセタモールの新規ガレヌス製剤の研究が続けられている。
本発明者らは、このような線に沿って、冷水に対して優れた分散性および溶解性を有するパラセタモールの新規ガレヌス製剤を得るべく研究を行なった。本発明はかかる製剤を得ることを目的とする。
【０００９】
（詳細な説明）
発明の名称に示したように、本発明は、水に分散性および可溶性のパラセタモールの新規ガレヌス製剤に関する。本発明はまたそのような新規製剤の製法およびその医薬用途に関する。
本発明の新規ガレヌス製剤は、本質的にパラセタモールおよびクエン酸からなるが、賦形薬、結合剤、抗凝集剤等から選ばれる通常の医薬製剤に一般に用いられる他の種々のものを含み得る。
【００１０】
該製剤の調製には、パラセタモールを加熱飽和クエン酸水溶液で高速ミキサー（５００〜１０００ｒｐｍ）中、約３〜１０分間処理し、その塊を約４５〜５５℃の温度に加温する。ついで、撹拌速度を約１０〜１２０ｒｐｍに減速し、パラセタモールおよびクエン酸の湿った塊を含む混合容器を真空に付して約１０〜３０ミリバールの圧力にまで減圧する。このような条件下に、その塊の蒸発潜熱により、その温度は約３０〜３５℃にまで下がり、それによってパラセタモールの分解が防がれる。またクエン酸はモノ水和物を形成する傾向があり、そのため、その乾燥期間中に塊から水を封鎖し、セミ乾燥状態になって水分活性が１未満（Ａｗ＜１）となる。
本願明細書においては、用語「セミ乾燥」とはパラセタモール−クエン酸塊が４５〜５５℃以下の温度で水和物を形成する水を捕獲する性状として理解される。クエン酸はこの温度以下では水和物を形成し、遊離水が結合水になることが知られている。したがって、上記塊は４５℃より高温では湿った外観（Ａｗ＞１）を有し、４５℃より低い温度では乾燥した外観（Ａｗ＜１）を有する。乾燥速度は適用した真空強度に依存し、真空強度が上るほど、すなわち、容器内の圧力が下るほど、早く乾燥する。
【００１１】
混合に用いられるパラセタモールとクエン酸の量は、パラセタモールが８５〜９０％（ｗ／ｗ）でクエン酸が１５〜１０％（ｗ／ｗ）である。クエン酸は５５〜６０％（ｗ／ｗ）水溶液の形態で用いられる。クエン酸を水に溶かすには、それを予め６０〜８０℃に加熱したのち、連続撹拌下に完全に溶解するまでクエン酸を加える（クエン酸の溶解温度は通常６０〜６５℃の間で変わる）。
上記の方法で得られる物質は、粉末形態のパラセタモールおよびクエン酸の乾燥塊である。乾燥塊とは湿気により粘着しないものと理解される。この理由から、Ａｗは０．６未満であり、カールフィッシャー法で測定される水含量が２％未満であるべきである。
該パラセタモール−クエン酸塊は、約０．６〜０．８ｇ／ｍｌの見掛密度を有する。また、それは冷水（約１２〜２０℃で、通常の温度の水道水である）にすばやく溶ける。「すばやく溶ける」とは、５００〜１０００ｍｇのパラセタモールが冷水６０ｍｌに、撹拌下、３分以内に９０％以上溶解するものと理解される。
【００１２】
該乾燥塊の他の特性は、その溶液がｐＨ２．１〜２．５（冷水１００ｍｌに１ｇ溶解させて測定）を有することである。粉末状の該乾燥塊は、本発明の製剤ベース混合物を構成し、優れた流動性および高い圧縮性能を有する。しかしながら、それを高分散性、溶解性錠剤に用い得るためには、そのｐＨが低過ぎることが不都合である。
この不都合を克服するには、この塊に適当な担体と共に弱アルカリを加える。したがって、本発明の製剤の組成物は本質的に下記のものである。
製剤Ｉ
2004512355.tif 000002
用いられる弱アルカリの例は、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム単独または他の弱有機酸塩との混合物からなる緩衝剤である。
炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムを用いる場合は、それぞれ１５〜３０ｍｇおよび２〜１０ｍｇの量、またクエン酸ナトリウムを用いる場合は、１５０〜２５０ｍｇの量で用いる。これらの量はすべて単位投与量当りの量である。
医薬上許容される担体は、シュクロエステル１５、ラウリル硫酸ナトリウムおよびエチルスルホこはく酸ナトリウムから選ばれる。
【００１３】
この製剤は、クエン酸の存在下に重炭酸塩または炭酸塩を含むため、それが水と接触するとわずかに発砲する性質を有する。そのため、取扱いおよび貯蔵中は水分を避けて保持すべきである。
しかしながら、市場に広く出ている製剤によって生じるものに比べれば、この混合物から生じる無水炭酸の比率は極少である。例えば、本発明の混合物のパラセタモール６５０ｍｇに相当する投与量では、約１７〜１８ｍｇのＣＯ２を発生するのに対し、既存の沸騰製剤では約５５０〜６５０ｍｇのＣＯ２を発生する。
【００１４】
上記製剤Ｉは、その粉末のままで直接消費する単独投与パケット（小包）にて投与することができ、あるいは、顆粒化に付して顆粒製品にしてもよい。該顆粒化方法は通常のローラー圧縮機で行なわれる。
このようにして得られる顆粒は、単独投与パケットで用いることができ、手で軽くかき混ぜるだけで冷水によく分散および溶解する特性を有する。
【００１５】
このようにして得られる顆粒製品から錠剤を得ることもできる。そのためには、通常のガレヌス製剤の錠剤のように、例えば味調節剤、甘味料、香味料、抗凝集剤等をその顆粒化混合物に加えることができる。
上記にしたがって、錠剤を得るための出発処方は本質的に下記のものである：
製剤ＩＩ
2004512355.tif 000003
【００１６】
甘味料の具体例として、アスパルテーム、サッカリンまたはそれらの混合物が挙げられる。抗凝集剤としてはクロスポビドン、クロスカラメロースまたはそれらの混合物が例示される。潤滑剤の具体例としてはステアリン酸マグネシウムおよび／またはポリエチレングリコールが用いられる。
錠剤は製剤ＩＩを直接乾燥圧縮して得られる。
本発明によって得られる錠剤は、可溶性でパラセタモール投与量の５００〜６５０ｍｇにおいてその重量が約８００〜９００ｍｇであり、その重量は市場に広く出まわっている不溶性錠剤の重量とほぼ同じである。また、それは、現在市場にある可溶性沸騰錠の重量（２〜５ｇである）よりも低重量でより小さい利点を有する。
【００１７】
本発明の錠剤は、さらに、ブリスター包装やジャー包装すると温度や湿度に対して安定で、３年以上安定に保存できる特徴があり、また、この種の医薬品に対する薬物技術規格に適合しており、飲用錠剤や分散性、可溶性錠剤の規格にも適合している特徴がある。したがって、本発明は、直接飲込み得る錠剤、用時水に分散および溶解し得る錠剤を提供するものである。添加される抗凝集剤は水不溶性ではあるが、それは錠剤の全重量のうち極少量（約１５〜２０ｍｇ）である。
【００１８】
本発明の製剤の薬理学的利点は、それが可溶性であるためにパラセタモールの高吸収速度が得られ、症状のより早い軽減をもたらし得ることである。
本発明の製剤の用途はパラセタモールの他のガレヌス製剤と同じであり、基本的に、ヒトおよび動物用の鎮痛、解熱および抗炎症を目的とするものである。すなわち、ヒトおよび動物用医薬である。
【００１９】
（実施例）
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、その保護範囲はこれに限定されるものでない。
実施例
パラセタモール１ｋｇおよび５０％クエン酸水溶液２２５ｍｌの混合物を調製した。その混合物を高速ミキサーの容器に入れ、４５〜５５℃の温度（加熱スリーブを６５℃にして加熱）にて、１０分間保持し、６００ｒｐｍで撹拌した。１０分後、撹拌速度を１２０ｒｐｍに下げ、真空処理に付して、スリーブの温度を６５℃に保ったままで容器内の圧力を１０ミリバールに下げ、その混合物の水分活性が０．６未満になるまで乾燥した。
【００２０】
このパラセタモール（６５０ｍｇ）およびクエン酸（７０ｍｇ）の乾燥混合物７２０ｍｇを炭酸水素ナトリウム３０ｍｇ、炭酸ナトリウム５ｍｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１ｍｇと混合する。このようにして得られた混合物を下記条件：
−ローラー圧：　　　　９０ＫＮ
−供給：　　　　　　　連続的
−ローラーの冷却：　　１０〜１４℃にて
−顆粒機開口：　　　　穴直径１．５ｍｍ
でローラー圧縮機で乾燥顆粒化処理し、顆粒を得る。このものはそのまま単独投与パケットに包装して用いることができる。
一方、上記のようにして得られる顆粒７５６ｍｇをオレンジ香味料５０ｍｇ、アスパルテーム１５ｍｇおよびクロスカラメロース１５ｍｇと混合し、直接乾燥圧縮処理に付して錠剤を得る。
【国際公開パンフレット】
2004512355.tif 000006
2004512355.tif 000007
2004512355.tif 000008
2004512355.tif 000009
2004512355.tif 000010
2004512355.tif 000011
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2004512355.tif 000014
2004512355.tif 000015
2004512355.tif 000016
2004512355.tif 000017
2004512355.tif 000018
2004512355.tif 000019
2004512355.tif 000020
2004512355.tif 000021
【国際調査報告】
2004512355.tif 000022
2004512355.tif 000023
2004512355.tif 000024
2004512355.tif 000025