(57)【要約】本発明は、難溶性活性成分の放出速度を高めるための固形の単回投与剤形に関する。本剤形は、生理液中で急速に崩壊する凝集性マトリックスに基づく。本マトリックスは速放性のマイクロカプセルまたはナノカプセルの形態にした１種以上の難溶性活性成分を含む。本剤形は特に、迅速な作用の発現が望まれる難溶性活性成分の投与に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊時間が２分未満の凝集性マトリックスを含む経口投与用の固形剤形であり、該マトリックスが生理液難溶性であり、速放性マイクロカプセルまたはナノカプセルの形態である活性成分を含むことを特徴とする固形剤形。
【請求項２】
マトリックスが３０秒未満の崩壊時間を有することを特徴とする、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
活性成分の放出が実質的に３０秒以内で完了することを特徴とする、請求項１または２記載の剤形。
【請求項４】
ゼラチンとマンニトールを１：１から１：３の比率で含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の剤形。
【請求項５】
難溶性の活性成分が鎮痛剤、偏頭痛改善薬、鎮痙剤、制吐剤、抗アレルギー剤、下痢止め剤、降圧剤、抗低血圧剤、抗めまい薬、向精神薬、解毒剤、嗜癖停止助剤、抗不整脈薬、鎮静剤、睡眠薬、子宮収縮抑制剤、診断薬または勃起障害改善物質であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
マイクロカプセルまたはナノカプセルが約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の剤形。
【請求項７】
マイクロカプセルまたはナノカプセルが芯と殻を含み、芯は難溶性活性成分を含み、かつ殻は難溶性活性成分についての透過性が高い素材から本質的に成ることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
マイクロカプセルまたはナノカプセルの殻が少なくとも一つの高分子電解質と高分子電解質の対イオンの複合体を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
対イオンが高分子電解質であることを特徴とする、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
マイクロカプセルまたはナノカプセルが層状の静電的自己集合によって作られることを特徴とする、請求項８または９に記載の剤形。
【請求項１１】
マイクロカプセルまたはナノカプセルの殻が少なくとも一つの脂質層または脂質二重層を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２】
マトリックスが粉末または顆粒を圧縮することによって作られることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
マトリックスが液体または高粘性組成物を凍結乾燥することによって作られることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１４】
マトリックスが押出しまたはフィルム状に展開した組成物の乾燥または固化によって作られることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１５】
難溶性の活性成分を含む速放性マイクロカプセルまたはナノカプセルを、生理的に受け入れ可能なマトリックス形成用の賦形剤と混合し、かつ任意に顆粒化し、得られる混合物または顆粒を圧縮して錠剤にすることを特徴とする、請求項１または１２に記載の剤形の製造方法。
【請求項１６】
難溶性の活性成分を含む速放性マイクロカプセルまたはナノカプセルを、生理的に受け入れ可能なマトリックス形成用の賦形剤および液状担体と混合して溶液または懸濁液とし、得られる溶液または懸濁液を投与量単位に分割し凍結乾燥することを特徴とする、請求項１または１３に記載の剤形の製造方法。
【請求項１７】
難溶性の活性成分を含む速放性マイクロカプセルまたはナノカプセルを、生理的に受け入れ可能なマトリックス形成用の賦形剤および液状担体と混合して溶液または懸濁液とし、得られる溶液または懸濁液をフィルム状に展開し、乾燥させそして投与量単位に分割することを特徴とする、請求項１または１４に記載の剤形の製造方法。
【請求項１８】
急性疾患または症状の治療用薬品製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の剤形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分を経口投与するための固形投与形態に関する。特に、口腔内で急速崩壊するマトリックス様の単回投与形態、その製造および薬品製造への利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身的な効果を有する活性成分の投与形態として、たいていの人は経口投与を好む。この目的のために多くの投与形態、例えば従来の被膜または非被膜錠剤、チュアブル錠、しゃぶり錠、軟カプセル剤、硬カプセル剤、ドロップ剤、液剤またはインスタント顆粒などがある。特に一般的な投与形態は、嚥下用の錠剤および軟または硬カプセル剤である。しかし、錠剤やカプセルの嚥下が困難な子供および高齢者の場合はドロップ剤や液剤が与えられる。
【０００３】
これまで、錠剤やカプセルの嚥下を嫌うか全く出来ない患者のために、溶液製剤のように嚥下が容易であると同時に、固形の単回投与剤形の最も重要な利点、例えば投与量を予め正確に設定でき、乾燥状で活性成分の安定性が高められるなどの利点を有する別の剤形が開発されている。それらは口腔崩壊性剤形と呼ばれ、原理的に異なる３つのタイプに分けられる。最初のグループは従来の錠剤化技術に基づいて開発された。噛まずに口腔内で短時間に崩壊する錠剤は通常、一般の錠剤より多孔性であり、低い圧力で圧縮されているが、凝集性を増す結合剤含有の割合が高いため、空孔率が高いにも拘らずある程度の機械的安定性が得られている。第２のグループは、活性成分と適切な賦形剤の溶液または懸濁液を凍結乾燥して多孔性のマトリックスにした経口用凍結乾燥製剤である。第３のグループは、急速崩壊性のフィルム状製品を含む剤形で、最近、口腔化粧品（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  ＰｏｃｋｅｔＰａｋ，  Ｐｊｉｚｅｒ）として市販されるようになり、それはまた活性医薬成分投与への適用も提案されている。
【０００４】
通常、これら口腔内で急速に崩壊する剤形は、偏頭痛のような急性の疾患または状態を制御する活性成分の投与に特に適切であるとされている。これは一方では正しい。すなわち従来の錠剤やカプセルの場合は適切な状況と飲み込むための飲み水の用意が必要なのとは異なり、患者は最初の症状が出たとき直ちに医薬品を摂取することが出来る。しかし、他方では、急速な摂取および医薬剤形の急速な崩壊は薬の迅速な作用の発現とは関連しない。薬品の作用発現の速度を決めるステップは、胃液、または唾液または腸液への活性成分の溶解である。この溶解には、特に難溶性活性成分の場合、時間を要する。剤形が崩壊した時が作用発現の完了ではなく、反対に、丁度始まりとするのが適切である。しかし、活性成分の溶解は吸収および作用発現の前提条件であり、溶け難い活性成分の場合、投与後の迅速な作用発現は溶解性の加速無しには起こり得ない。
【０００５】
従って、活性成分の溶解を加速し、迅速な作用発現を起こさせる剤形が必要である。特に、迅速に作用発現する口腔内崩壊性の剤形が望まれる。
【０００６】
本発明の目的はこのような剤形を提供することである。
【０００７】
この目的は、崩壊時間が２分未満の凝集性マトリックスを含む経口投与用の固形剤形によって達成される。その剤形において、該マトリックスには速放性マイクロカプセルまたはナノカプセルの形態にした生理液に難溶性（slightly soluble）の活性成分が含まれる。
【０００８】
本発明の目的の剤形とは、活性成分を投与する製剤を意味する。剤形には活性成分以外に通常１種以上の適切な賦形剤が含まれる。固形剤形として、とりわけ、錠剤、被膜錠剤、舌下錠、口腔錠、経口凍結乾燥剤（oral lyophilisates）および経口フィルム剤（oral films）が挙げられる。
【０００９】
活性成分は、例えば、薬学的または治療的な活性成分、活性成分の混合物、診断用物質、ビタミン、活力剤、栄養素またはミネラルなどであっても良い。活性成分は、治療的な活性成分または治療的な活性成分の混合物が好ましい。本発明は、活性成分の速放性の達成を目標とするため、その剤形は特に急性の疾患または急に起こる症状の治療に用いる活性成分に相応しい。その部類に入る活性成分の例として、鎮痛剤、偏頭痛改善薬、鎮痙剤、制吐剤、抗アレルギー剤、下痢止め剤、降圧剤、抗低血圧剤、抗めまい薬、覚醒剤、向精神薬、解毒剤、嗜癖停止助剤（habit cessation aids）、抗不整脈薬、鎮静剤、睡眠薬、抗癲癇薬、子宮収縮抑制剤、診断薬または勃起障害改善物質などが挙げられる。
【００１０】
難溶性の活性成分の他に、本剤形は難溶性或いは可溶性の第二の活性成分を含むことが出来る。第二の活性成分は、それが第一の活性成分と同様に難溶性である場合、同じようにマイクロカプセルまたはナノカプセルの形態にすることにより、投与後の溶解性が加速される。他方、もしそれが水溶性である場合は、カプセルにする必要の無い有利な形態になる。
【００１１】
剤形が凝集性のマトリックス構造を有するということは、例えば粉末や顆粒のような分散形態ではなく、活性成分がマトリックス担体中に散在する形でそれぞれの場合の１投与単位を固形の単一ユニットに成形されていることを意味する。そのマトリックスは状況に応じて唾液溶解性のフィルムで被覆されてもよい。
【００１２】
水性の液体に接触すると急速に崩壊するマトリックス様の固形剤形は、通常は、打錠または凍結乾燥による高度に多孔性の成形品として、或いは被覆と乾燥、或いは押出成形による経口用フィルムとして製造される。これらの剤形、その製造および機能性については、Ｋ．Ｃｒｅｍｅｒ著の“口腔内崩壊性剤形（Ｏｒａｌｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｂｅｒｌｉｎ）”に詳説されており、その内容が参照として明示的に本明細書に組込まれている。マトリックスを構築するためには、ほとんどの場合、活性成分以外にある割合の1種以上の生理学的に容認される賦形剤が必要である。経口用フィルム剤には、これに関して、特に水溶性の膜形成ポリマー、例えばゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。マトリックスの錠剤には、特に結合剤の使用が一般的であり、好ましくは微結晶性セルロースのような容易に柔軟に変形できる乾燥した結合剤が使われる。凍結乾燥成形の標品には、マトリックス形成剤または構造化剤として、ポリマー、例えばゼラチンおよび追加としてマンニトールのような糖アルコールが含まれる。さらに医薬品賦形剤には必要に応じて、例えば結合剤、増粘剤、界面活性剤、湿潤剤、安定剤、抗酸化剤、香料、味覚改善剤、甘味料、増量剤、吸収改善剤、着色剤、顔料、可塑剤、潤滑剤、開放剤、流動調節剤などが使用される。
【００１３】
マトリックスの崩壊時間は２分未満でなければならない。これに関して、崩壊時間は、生体内で口腔を使って測定し剤形を噛まないで決定した崩壊時間、または認定された薬局方（例えば、米国薬局方２５）の方法で生体外の標準条件下で測定した崩壊時間を使用する。崩壊試験の溶媒には、使用目的に従い模擬の胃液ではなく水またはｐＨ＞５．５の生理緩衝液を用いなければならない。マトリックスの構造によっては、特に凍結乾燥マトリックスの場合には、著しく短い時間での完全な崩壊が可能である。本発明記載の好ましいマトリックスでは、崩壊時間が１分未満である。錠剤およびフィルム状マトリックスの場合には、特に好ましい崩壊時間は３０秒未満である。凍結乾燥マトリックスの場合は、２０秒未満の崩壊時間が好ましい。さらなる構造において、本発明記載の凍結乾燥マトリックスは１０秒未満、特に５秒未満の崩壊時間を有する。
【００１４】
本発明の主題は、速放性のマイクロカプセルまたはナノカプセルの形態で生理液に難溶な活性成分を包含するマトリックスによってさらに特徴付けられる。もし活性成分が解放に適切な生理液、すなわち唾液、模擬唾液、胃液、模擬胃液、腸液、模擬腸液に約１％（ｗ／ｖ）を超えない濃度でしか溶けない場合、本発明に従えば、その活性成分は難溶性ということになる。この定義の例外として、本発明の利用に絶対不可欠な難溶性の基準で、マトリックス内に存在する量の活性成分が３７℃で約５００ｍＬの生理液に溶けない場合を難溶性とする基準が使える。好ましい実施態様において、２００ｍＬの生理液では存在する量を溶解するのに不十分である活性成分である。特に好ましい活性成分は、１００ｍＬ、または５０ｍＬの生理液にさえ完全に溶解しないものである。本発明の剤形が意図するところの急速な放出を可能にさせるのはまさにその様な活性成分に対してであり、活性成分の担体として急速崩壊性マトリックスを使用することのみでは急速な放出は達成出来ない。
【００１５】
マイクロカプセルまたはナノカプセルにした状態で、その中のマトリックス中に難溶性の活性成分が分散していることが問題解決の核心である。つまり、本発明に従えば、活性成分は速放性のマイクロカプセルまたはナノカプセルの形態で存在する。これに関連して、「マイクロカプセル」および「ナノカプセル」の用語は、カプセル様構造すなわち芯および、芯とは区別できる殻を含む構造を有する既知のマイクロ粒子およびナノ粒子の全てのタイプを指す。芯の大部分は難溶性の活性成分とさらに必要に応じて1種以上の医薬品賦形剤を含むのに対し、殻は種々の素材、例えば1種以上のポリマー、ポリマー性と非ポリマー性物質の混合物、脂質および脂質様物質の混合物、または脂質とポリマーの配合体などで構成される。この点で、用語のマイクロカプセルまたはナノカプセルにはリポソームも含まれる。
【００１６】
マイクロカプセルまたはナノカプセルが速放性を有するということは、カプセルの殻の部分が溶解した活性成分分子に対して高い透過性を有し、殻の部分の放出を遅らせる作用が無視できることを意味する。例えば、カプセル内に存在する難溶性の活性成分が３７℃の沈没条件下で６０分以内にカプセルから放出される場合は、透過性は高いと言える。好ましいカプセルは、前に定義した生理液の一つの中で、上述の条件下、３０分未満内に活性成分を放出するものである。特に好ましいカプセルは、放出が１５分以内に起こるもので、とりわけ１０分以内に起こるものが好ましい。ある場合、特にカプセルの殻の活性成分透過性が特に高く、カプセル粒子のサイズが特に小さい場合、以下に説明するように放出時間が５分未満または２分未満を達成することが可能となる。本発明の目的のため、カプセル内またはマトリックスまたは他の剤形内にある活性成分の重量で少なくとも約９０％が放出溶媒に溶解した状態の時に放出が起こる。カプセルからの放出時間は、器具と条件は選定の必要があるが、要求される沈没条件は維持できるので認定された生体外放出試験（例えば、米国薬局方２５）によって決定するのが最善である。これは、ある種の活性成分については、最も頻繁に使われる櫂式装置（paddle apparatus）ではなくフローセルを用いなければならないことを意味する。さらに好ましいカプセルは、酸性の胃液のみならず中性傾向の唾液中でも前述の時間内に活性成分を放出するものである。
【００１７】
速放性のマイクロカプセルおよびナノカプセルは、主として味覚遮蔽の働きをする活性成分含有カプセルで、他に味覚遮蔽できないため少なくとも活性成分を特に唾液中に放出させないことを目的とするカプセルとは対照的である。このタイプのカプセルは急速な口腔崩壊性剤形の構成要素として既に記述があり、例えば、米国特許番号第５，６０７，６９７号および国際公開番号ＷＯ９８／１４１７９を参照されたい。この目的に使用されるカプセルは、唾液中での活性成分の放出が著しく遅い。そのようなカプセルは、通常、肉厚が比較的厚く、中性溶媒中での透過性が低く、直径が１０μｍを越える。
【００１８】
それに反して、本発明のカプセルは肉厚が薄い傾向にあり、代表的な平均の肉厚は約２０ｎｍ未満、或る場合には約１０ｎｍ未満である。これらのカプセルは、典型的に、準弾性光散乱または光子相関分光法によるＺ平均として測定した平均直径が約１０μｍ以下である。平均直径が約２００ｎｍから５μｍのカプセルは好ましく、平均直径が約４００ｎｍから３μｍのカプセルは特に好ましく、平均直径が約５００ｎｍから２μｍのカプセルはとりわけ特に好ましい。粒子サイズがこれ程小さいということは特に表面積が大きいことを意味し、従って溶けにくい活性成分の溶出速度が著しく上昇する可能性がある。実際、本発明の大きな利点は、活性成分を特に大きな表面積を有する状態で、急速崩壊性のマトリックス内に取込ませる可能性を確立しことである。他の方法でこのように大きな表面積を作ることは極めて困難である。難溶性の活性成分は、複雑な微粒化処理によりしばしば平均粒子サイズを５から１０μｍに縮小させ得るが、この範囲以下では得られる微粒子の表面エネルギーが非常に大きく、粒子が凝集する傾向が高まり、ほとんど扱えなくなる。
【００１９】
好ましいサイズ範囲のカプセルは、前に述べたようにその殻の観点から、例えば１種以上のポリマー、ポリマー性および非ポリマー性物質の混合物、脂質および脂質様物質、または脂質とポリマーの配合物などを含む種々の素材で構築できる。高い透過性を得るためには、特に水溶性または水中で膨潤する親水性の材料を用いるべきであり、水溶性のカプセルは錠剤化したマトリックスに適しており、親水性であるが膨潤しても溶けない材料は凍結乾燥物およびフィルム剤に適している。安定で高い透過性を有するカプセル殻は、例えば高分子電解質および低分子量多価対イオンを使って調製できる。適切なカプセルは同様に、少なくとも２つの対立する高分子電解質の複合体形成によって作り得る。高分子電解質の複合体カプセル製造に用いられるポリカチオンとして、とりわけポリビニルアミン、ポリビニルピリジン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸アンモニウム塩、アミノ化デキストラン、アミノ化セルロース、アミノ化ペクチン、キトサン、ポリリシン、スペルミン及びそれらの対応共重合体類が挙げられる。採用できるポリアニオンとしてはなかんずく、ポリアクリル酸、ポリビニルスルホン酸、ポリビニルホスホン酸、ポリりん酸、ポリマレイン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、ヒアルロン酸、キトサン硫酸塩、セルロース硫酸塩、スルホエチルセルロース、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン硫酸塩、カラギーナン、ペクチン、アラビアゴム、リグニン硫酸塩、核酸、アルギニン酸及びそれらの対応共重合体類が挙げられる。適切な高分子電解質と難溶性の塩を形成する低分子量多価イオンとして、とりわけイットリウム（ＩＩＩ）カチオン、テルビウム（ＩＩＩ）カチオン、鉄（ＩＩＩ）カチオンが挙げられる。
【００２０】
高分子電解質複合体または高分子電解質の難溶性の塩を基にした薄肉のマイクロカプセルおよびナノカプセルは、種々の既知の方法、例えばコアセルベート法、噴霧乾燥法、従来の二重エマルジョン法などによって調製できる。しかし、特に適切な方法はいわゆる層毎処理法（layer-by-layer process：ＬＢＬ）で、ナノ−またはミクロ分散表面に高分子電解質が層状付着または静電的自己集合することによってカプセルが構築される。本方法は以下の文書に記載されており、その内容が参照として本明細書に明示的に組込まれている：国際公開番号ＷＯ９９／４７２５２、ＷＯ９９／４７２５３、ＷＯ００／０３７９７、ＷＯ００／７７２８１およびＷＯ０１／５１１９６。この方法で製造したカプセルは、肉厚が２０ｎｍ未満、或いはさらに約１０ｎｍ未満にさえなる。高分子電解質の選択が適切な場合、このような薄肉のカプセルは同時に低分子量物質がカプセル壁を通して拡散するのに要する時間が最大でも数分、通常はわずか数秒と非常に高い透過性を有するようになり、結果として、このカプセルは、顕著な方法で、急速放出に関する本発明の要求を満たす。
【００２１】
本発明の剤形からの難溶性活性成分の急速な放出は、特に活性成分がカプセル殻を通過するのに要する時間が、活性成分の分散の程度の高さに依存するが、活性成分の崩壊にかかる時間より著しく少ない時に起こる。
【００２２】
高分子電解質被覆カプセルに代わるものは、脂質層または脂質二重層の殻を有するカプセルで代表され、特に液状に分散したこのカプセルの状態を指す用語であるリポソームとしても知られている。脂質層または脂質二重層はミクロ−またはナノ分散を安定化させ、難溶性活性成分のカプセルからの拡散妨害は無視できる程度である。これが適用される層は特にリン脂質を基盤にしたもので、そのリン脂質は相転移温度が低く即ち体温で液体であり、例えば少なくとも一つの不飽和脂肪酸残基または例えばジパルミトイルホスファチジルコリンの様な短から中程度の鎖長の脂肪酸残基を有するリン脂質である。マイクロカプセルおよびナノカプセルを構築するための脂質層と高分子電解質層の配合も既知であり次の文書に詳述されている：ＤＥ１０１０９８９８、ＤＥ１００４３０１１、ＤＥ１００１０２６４、ＤＥ１９９５４８４３およびＤＥ１９８５２９２８。
【００２３】
上記のように、急速崩壊性マトリックスは錠剤の形態で製造できる。この目的のため、難溶性の活性成分を含むマイクロカプセルまたはナノカプセルはマトリックスを構築して錠剤の形にするために必要な賦形剤と共に、製薬技術で知られる粉末混合物或いは顆粒にする加工法で処理される。別な可能性としては、顆粒を次のカプセル混合物用の賦形剤から製造することである。次に、顆粒または粉末混合物を低から中程度の圧力で圧縮し、適切な形と比較的高い空孔率を有する錠剤にする。高い空孔率を有する錠剤は通常の錠剤に比べて典型的に脆いため、全ての錠剤が等しく適切な形にはならない。反対に顕著な凸面や小平面は好ましいことである。錠剤の都合に応じて、次に焼結処理を行う。低い圧縮力の下で用いられる十分に安定な形の標品を得るためには、確実な製剤および加工のパラメーターが遵守されなければならないが、熟練工は容易にそれを実施できる。特に、次の文書を参照することが出来る：ＷＯ０１／１０４１８、ＷＯ９９／４４５８０、ＷＯ９９／０４７５８、ＷＯ９８／１４１７９、ＷＯ００／０９０９０、ＥＰ５４８３５６、ＷＯ９９／０４７６３、ＷＯ００／２７３５７およびＷＯ００／５１５６８。
【００２４】
もしマトリックスにフィルム状構造を持たせ、急速な崩壊が、錠剤に関しては大きな内表面積を通してではなく、特に大きな外表面積を通して起こるようにするなら、既知の製剤および加工と同じ原理に従って進行させることは可能であるが、上記のマイクロカプセルまたはナノカプセルが組込まれるように変更する必要がある。そのため、ポリマー性のフィルム原料およびマトリックス形成に必要な賦形剤を適切な溶剤に溶解、分散および必要に応じて均一化して展開できる組成物にすることが望ましい。溶剤またはその混合物は、カプセル中の難溶性の活性成分が非常にわずか溶けるか可能なら溶解しないものを選択しなければならない。次に、カプセルを組成物と混合する。組成物は次に適切な支持体に載せ、好ましくは加熱して乾燥させる。続いて、個々の投与単位を切断またはパンチで切取る。さらに遵守すべき製剤および加工のパラメーターはとりわけ次の文書に記載されている：ＥＰ２５９７４９、ＤＥ４０１８２４７、ＤＥ４４１９８２４、ＤＥ１９６５２２６８、ＤＥ１９６５２１８８、ＤＥ１９８００６８２、ＤＥ１９８０６９６６、ＤＥ１９８３７０７３、ＤＥ１９６４６３９２およびＤＥ１９８５６８４５。
【００２５】
もしマトリックスを凍結乾燥形態の標品に設定するなら、既知の賦形剤が同じように使用でき、既知の方法で作ることが出来る。凍結乾燥の形態の標品を製造するための液状または高粘性組成物は、溶媒および前述のナノカプセルまたはマイクロカプセルを取込ませるゼラチン含有の担体原料を含む。担体は選択した溶媒に可溶性でなければならず、溶媒は薬学的に活性のある物質に対して不活性でなければならない。
【００２６】
当該組成物を製造するためには、凍結した後に昇華する水の使用が好ましい。通常、製造には脱イオン水が好まれる。
【００２７】
担体原料とは上述の増粘剤のことで、剤形と混合し、昇華により溶媒が除かれた後、カプセルに封入された活性成分を支持する固形マトリックスになる。カプセル封入された薬学的に活性な物質は担体原料のマトリックス内に取込まれる。担体原料として適切なゼラチンの例として、単純ゼラチン、部分加水分解ゼラチンおよびサクシニル化ゼラチンが挙げられる。溶媒を凍結して非晶質にするため、および同様に凍結したナノカプセルまたはマイクロカプセルを保護するため、担体マトリックスにはさらに、抗凍結剤のグループの賦形剤を補充できる。もし選択した溶媒が水の場合、賦形剤としては例えばマンニトール、蔗糖、グルコースなどが挙げられる。
【００２８】
本発明の凍結乾燥剤形の液状または高粘性組成物は、一般的には比較的大きな仕込量で調製され、その組成物は型押し皿内の１つ以上の凹部に導入するなどにより少量の調整された投与量に小分割される。その凹部は、一般には製品剤形の形と大きさに対応している。複数の凹部は通常は一枚のシート状の材料に作られる。このシート状の材料は、例えば熱で成形した凹型を有する熱可塑性物質でも良い。
【００２９】
液状または高粘性組成物は既知の方法でウェル内に導入される。同じように、昇華可能な凍結品を調製するのに適した従来技術で凍結させる。凍結装置は、混合物を完全に固化するのに十分な低温で運転される。
【００３０】
組成物中の凍結状態の溶媒は、次いで昇華される。昇華は、好ましくは凹部内の凍結した組成物が減圧になる凍結乾燥機内で行わなければならない。昇華過程では、制御された熱を加えて昇華を助け得る。この目的のため、凍結した混合物が載っている支持体の表面温度を上昇させ、昇華工程を加速させ得る。昇華が完了した後、凍結乾燥機の圧力を大気圧に戻し、固形の成形された標品を凍結乾燥機から取出す。次に固形の成形された標品を含む材料が、通常は適切なシートを用いて、接着剤またはヒートシールのいずれかの方法で成形品を含む凹部を覆ってシールされる。
【００３１】
一つの好ましい実施態様において、ゼラチンおよびマンニトールが担体原料として使用される。従来技術では通常ゼラチンが過剰に使われていたが、驚くべきことに、その比率が著しくマンニトール側に片寄った場合、特に高分子電解質で被覆された活性成分粒子の凍結乾燥マトリックスにとって極めて好都合になる。ゼラチン−マンニトール比率が約１：１から１：３が特に好ましく、例えばその一つが１：２である。
【００３２】
口腔使用の凍結乾燥品として可能な構造およびその製造法に関するさらに詳細な情報は、熟練工に公知である。参考資料として特に以下の特許が挙げられる：米国特許番号第４，６４２，９０３号、第４，８５４，６９７号、第４，７５８，５９８号および第５，１８８，８２５号。
【実施例】
【００３３】
次に、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
ケトプロフェン２５ｍｇ製剤の調製
製造の最初の段階は、微粉末にした活性成分のカプセル化である。これは、特許申請（国際公開番号ＷＯ０１／５１１９６およびＷＯ９９／４７２５２）で開示されたＬＢＬ（層毎）技術を使って行われる。微粉末にした活性成分をドデシル硫酸ナトリウム水溶液に溶解し、酸性条件下で高分子電解質ゼラチンＡおよびコンドロイチン硫酸でカプセル化する。ゼラチンおよびマンニトールを水に溶解しｐＨを３．５に調整した後、ケトプロフェン懸濁液をこの溶液に加え均一化する。２５ｍｇ単位の製剤の調製は、各１個の凹部（直径１２ｍｍ）に４９０ｍｇの分散物を導入し、適切に型取りしたブリスターカードの投入によって行われる。生産物を次に−８０℃で凍結させ、例えば国際公開番号ＷＯ９５／０１７８２記載のごとく凍結乾燥する。
【００３５】
【表１】
2006503855.tif 000002
【００３６】
製剤にはさらに、例えば、アスパルテームおよび香料のような賦形剤を添加することができる。
活性成分放出試験
【００３７】
生体外での放出量は、欧州薬局方に指定されている放出装置を用い、３７℃で６００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、１分間５０回転のパドル法で、紫外線分光分析により決定する。その結果を下表に示す。サンプルは全て０．４５μｍのフィルターを通した。ただし、酸性溶媒中の沈没条件は使用していない。もし試験を欧州薬局方に規定されている沈没条件で行えば、この放出率は高まると想定される。
【００３８】
【表２】
2006503855.tif 000003
【００３９】
実施例２
カルバマゼピンの２５ｍｇ製剤の調製
製造の最初の段階は、微粉末にした活性成分のカプセル化である。これは、特許申請（国際公開番号ＷＯ０１／５１１９６およびＷＯ９９／４７２５２）で開示されたＬＢＬ（層毎）技術を使って行われる。微粉末にした活性成分をドデシル硫酸ナトリウム水溶液に溶解し、酸性条件下で高分子電解質ゼラチンＡおよびカルボキシメチルセルロースでカプセル化する。ゼラチンおよびマンニトールを水に溶解した後、カルバマゼピン懸濁液をこの溶液に加え均一化する。２５ｍｇ単位の製剤の調製は、各１個の凹部（直径１２ｍｍ）に５００ｍｇの分散物を導入し、適切に型取りしたブリスターカードの投入によって行われる。生産物は次に−８０℃で凍結させ、例えば国際公開番号ＷＯ９５／０１７８２記載のごとく凍結乾燥される。
【００４０】
【表３】
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【００４１】
製剤にはさらに、例えば、アスパルテームおよび香料のような賦形剤を添加することができる。
【００４２】
活性成分の放出試験
生体外での放出量は、欧州薬局方に従って３７℃で８００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍの櫂法による放出試験で、紫外線分光分析により決定する。その結果を下表に示す。サンプルは全て０．４５μｍのフィルターを通した。
【００４３】
【表４】
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【００４４】
同条件下での比較試験においては、テグレトール錠剤からの活性成分の放出は、６０分後で５１％、１２０分後で６８％であった。
【国際調査報告】
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