(57)【要約】【課題】【解決手段】次の式（Ｉ）の化合物は、うつ病、その他強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、エタノールまたはコカインの乱用により生じる中毒性障害、および関連疾患などの疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉで表される化合物であって、
【化１】
2004527561.tif 000009
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は互いに独立に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＺはＣＲ８またはＮであり、
ｎは０、１、または２の整数である
化合物、
または、その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである。
【請求項３】
請求項１に係る化合物において、Ｒ１は水素である。
【請求項４】
請求項１〜請求項３の任意の１つに係る化合物において、Ｒ２は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、アミノ、または各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノである。
【請求項５】
請求項１〜請求項３の任意の１つに係る化合物において、Ｒ２は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または低級アルキルである。
【請求項６】
請求項１〜請求項５の任意の１つに係る化合物において、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に、水素と、ハロと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択される。
【請求項７】
請求項１〜請求項５の任意の１つに係る化合物において、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に水素と、シアノと、ハロゲンとから選択される。
【請求項８】
請求項１〜請求項５の任意の１つに係る化合物において、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に水素およびハロゲンから選択される。
【請求項９】
請求項１〜請求項８の任意の１つに係る化合物において、Ｒ６は水素である。
【請求項１０】
請求項１〜請求項９の任意の１つに係る化合物において、Ｒ７は水素または低級アルキルである。
【請求項１１】
請求項１〜請求項１０の任意の１つに係る化合物において、ｎは０または１である。
【請求項１２】
請求項１〜請求項１０の任意の１つに係る化合物において、ｎは０である。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１２の任意の１つに係る化合物においては、任意の二重結合が存在する。
【請求項１４】
請求項１〜請求項13の任意の１つに係る化合物において、ＺはＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシである。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物であって、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、アミノ、または各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノであり、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に、水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシから選択され、ｎは０または１の整数である化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物であって、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に水素と、ハロと、シアノとから選択され、Ｒ６とＲ７とは水素であり、ｎは０であり、破線は二重結合を表す化合物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に水素とハロゲンから選択され、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素または低級アルキルであり、ｎは０であり、任意の二重結合が存在する。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１７の任意の１つに係る化合物において、この化合物はＳ異性体である。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１，２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物であって、８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−ペンタフルオロエチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
医薬組成物であって、治療有効量の、請求項１〜請求項２６の任意の１つで請求された化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される基材または賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項２８】
うつ病と、不安症（ａｎｘｉｅｔｙ）と、パニック障害と、外傷後ストレス障害と、月経前不快気分障害と、注意欠陥障害と、強迫性障害と、社会不安障害と、全般性不安障害と、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）と、摂食障害と、血管運動障害による紅潮と、コカインおよびアルコール依存症と、性的機能不全とからなる群から選択された病状に悩む患者を治療する方法であって、これらの病状に悩む患者に、請求項１〜請求項２６の任意の１つで請求された化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量与える工程を有する方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法において、前記患者は人間である。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法において、前記病状はうつ病である。
【請求項３１】
請求項２８記載の方法において、前記病状は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、または社会不安障害である。
【請求項３２】
請求項１に係る化合物を調製する工程であって、
ａ）次の化学式の化合物であって、
【化２】
2004527561.tif 000010
Ｒ１とＲ２とＲ７とは請求項１で定義済みであり、Ｘはハロゲンなどの離脱基、またはメタン−またはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基である化合物を、化学式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程であって、
【化３】
2004527561.tif 000011
ここで、破線とＺとＲ３とＲ４とＲ５とＲ６とは、化学式（Ｉ）の化合物を生成するため請求項１で定義済みであり、
または、
（ｂ）化学式（Ｉ）の基本化合物を、薬学的に許容される酸を付加した塩に変換する工程、
または、
（ｃ）化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離して、化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩を単離する工程
の１つを有する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用を有する、７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンの、アザへテロシクリルメチル誘導体と、その調製工程と、その使用方法と、それを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は、人口の５％以上が罹患する重大な健康上の問題であり、障害での有病率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連する疾患の治療において著しい成功を収め、最も処方される薬物の１つとなった。しかし、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用の発現が遅く、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果が見られるのは患者の２／３未満である。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）は、うつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進して作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させることが期待されるニューロンのセロトニントランスポーターを阻害できるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩｓは、セロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰なセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳の広範にわたりセロトニンの放出を減少させることが示唆されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬による誘発が可能なシナプスセロトニンの上昇を制限する。
【０００７】
５ＨＴ１Ａアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）は前記負のフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善するはずである（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．ら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が加速されると期待される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を共に持つような改良された化合物を提供することが強く望まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によれば、次の化学式の新規化合物群であって、
【００１０】
【化４】
2004527561.tif 000002
【００１１】
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は互いに独立に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＺはＣＲ８またはＮであり、
ｎは０、１、または２の整数である
化合物、
または、その薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
本発明の一部の好適な実施形態では、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、より好ましくはＲ１は水素である。
【００１３】
本発明の他の実施形態では、Ｒ２は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、アミノ、または各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノである。Ｒ２は、より好ましくは水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または低級アルキルである。
【００１４】
本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に、水素と、ハロと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択される。Ｒ３とＲ４とＲ５とは、より好ましくは互いに独立に、水素と、シアノと、ハロゲンとから選択され、最も好ましくは水素またはハロゲンである。
【００１５】
ＺがＣＲ８の場合、Ｒ８は好ましくは水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、より好ましくは水素、シアノ、またはハロゲンであり、最も好ましくは水素またはハロゲンである。
【００１６】
Ｒ６は、本発明の一部の実施形態では、水素であることが好ましい。
【００１７】
Ｒ７は、本発明の他の実施形態では、水素または低級アルキルであることが好ましい。
【００１８】
他の好適な実施形態では、ｎは好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。
【００１９】
本発明のさらに他の好適な実施形態では、任意の二重結合は存在することが好ましい。
【００２０】
化学式Ｉの化合物でさらにより好適なものは、Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、アミノ、または各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノであり、Ｒ３とＲ４とＲ５とが互いに独立に、水素と、ハロゲンと、シアノと、カルボキサミドと、炭素原子１個〜６個のアルキルと、炭素原子１個〜６個のアルコキシとから選択され、ｎが０または１の整数である化合物である。
【００２１】
さらにより好適な化合物は、Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、または炭素原子１個〜６個のアルコキシであり、Ｒ２が水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、Ｒ３とＲ４とＲ５とが、互いに独立に水素と、ハロゲンと、シアノとから選択され、Ｒ６とＲ７とが水素であり、ｎが０であり、破線が二重結合を表す化合物である。
【００２２】
本発明のさらにより好適な実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４とＲ５とは、互いに独立に水素およびハロゲンから選択され、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素または低級アルキルであり、ＺはＣＲ８であり、Ｒ８は水素またはハロであり、ｎは０であり、任意の二重結合が存在する。
【００２３】
本発明は、８−アミノメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンのＲ立体異性体およびＳ立体異性体の双方と、これらＲ立体異性体およびＳ立体異性体の混合物とに関する。この出願全体にわたり、本発明の生成物の名称は、８−アミノメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの絶対配置が示されていない場合、個々のＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体と、これら双方の混合物を包含するよう意図されている。本発明の一部の好適な実施形態では、Ｓ異性体がより好適である。
【００２４】
一方の立体異性体がより好ましい場合、この立体異性体は、一部の実施形態ではそれに対応する鏡像異性体が実質的にない状態で提供される。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。本明細書における「実質的にない」とは、その化合物が著しく高い割合で１種類の立体異性体で構成されていることを意味する。好適な実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好適な立体異性体からなる。本発明の他の実施例では、化合物は少なくとも約９９重量％の好適な立体異性体からなる。好適な立体異性体は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の生成と結晶化など当業者に知られている任意の方法で、または本明細書に説明する方法で、ラセミ混合物から単離することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）と、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）と、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）と、Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２）とを参照。
【００２５】
さらに、本明細書請求項で請求されている化合物の互変異性体も存在する可能性があるとみなし、例えばＲ７が水素である場合、イミダゾールは２つの互変異性体形態で存在する可能性がある。本出願に含まれる請求項は、表題化合物であれ中間体であれ、双方の互変異性体だけでなく、それら２つの混合物も包含するよう意図されている。
【００２６】
本明細書におけるアルキルとは脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１個〜３個のアルキルを指す。
【００２７】
本明細書におけるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【００２８】
本明細書におけるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【００２９】
本明細書におけるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基である。
【００３０】
本明細書におけるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基である。
【００３１】
本明細書におけるカルボキサミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【００３２】
本明細書におけるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【００３３】
本明細書におけるハロゲン（またはハロ）とは塩素と、臭素と、フッ素と、ヨウ素とを指す。
【００３４】
薬学的に許容される塩とは、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に既知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されたものである。
【００３５】
化学式Ｉの特定の化合物としては、
８−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１，２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−ペンタフルオロエチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３６】
本発明のさらに別の側面では、本明細書で定義された化学式（Ｉ）の化合物を調製する工程であって、
ａ）次の化学式の化合物であって、
【００３７】
【化５】
2004527561.tif 000003
【００３８】
Ｒ１とＲ２とＲ７とは本明細書で定義済みであり、Ｘはハロゲンなどの離脱基、またはメタン−またはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基である化合物を、化学式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程であって、
【００３９】
【化６】
2004527561.tif 000004
【００４０】
ここで、破線とＺとＲ３とＲ４とＲ５とＲ６とは、化学式（Ｉ）の化合物を得るため本明細書に定義されており、
または、
（ｂ）化学式（Ｉ）の基本化合物を、薬学的に許容される酸を付加した塩に変換する工程、
または、
（ｃ）化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離して、化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩を単離する工程
のうち１つを有する工程も提供する。
【００４１】
本明細書で説明する反応では、必要に応じ、反応性の置換基／置換部位を反応前に保護し、その後はずすことができる。
【００４２】
本発明の８−アザへテロシクリルメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］−ナフタレンは、特定の新規中間体を使って以下に例示するとおり便利に調製される。具体的には、水素化ナトリウム（２）など適切な塩基の存在下、適切に置換されたニトログアヤコール（１）を臭化アリルでアルキル化したのち、水酸化ナトリウムなどの試薬により脱メチル化する。その結果得られる４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（ａｌｌｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｌ）（３）を、次に水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンでアルキル化して（４）を生成し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱すると、アリル基の転位およびジオクサン環の環化の双方が起こる。その結果得られる第１級アルコール（５）を、第３アミンまたはピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によりトシル基に変換するか、代わりにトリフェニルホスフィンと組み合わせて、四臭化炭素または四塩化炭素との反応によりハロゲン基に変換する。
【００４３】
【化７】
2004527561.tif 000005
【００４４】
次に還流用の塩化メチレンまたはベンゼン中で、触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（ｂｉｓ−ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  （ＩＩ）  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で処理することによりアリル側鎖を異性化し、オゾン処理後ジイソプロピルエチルアミン処理するか、または過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、触媒量の四酸化オスミウムにより処理し、対応するｏ−ニトロ−ベンズアルデヒドに開裂する。三酸化クロム（Ｊｏｎｅｓ酸化）または亜鉛素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤によりアルデヒドを酸化してｏ−ニトロ安息香酸（７）にし、この酸を、ジイソプロピルエチルアミンなど第３級塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によりｏ−ニトロアニリンに変換する(Ｃｕｒｔｉｕｓ反応)。その結果得られるニトロアニリンを水素およびパラジウム−炭素でジアミン（８）に還元し、適切なカルボン酸での還流処理により環化すると、新規中間体７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（９）が得られる。
【００４５】
このジアミン二塩酸塩（ｄｉａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）をより高沸点のカルボン酸で還流すると、トシル基が塩化物で置換される場合がある。トシル基またはハロゲン基を、ジメチルスルホキシドなど一部の高沸点溶媒中、適切に置換されたアザへテロ環で置換すると、Ｒ２が水素またはアルキルである化学式Ｉの表題化合物が得られる。
【００４６】
臭化シアン、塩化シアン、または適切に置換された塩化カルバモイルにより上記のジアミン（８）を処理すると、Ｒ２がアミノである本発明の化合物が得られる。そのジアミン（８）をカルボニルジイミダゾールで処理すると、塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどの無機無水物での処理を通じてＲ２がハロゲンである本発明の化合物の生成につながるイミダゾールが得られるか、または適切なアルキル化剤での処理によりＲ２がアルコキシである本発明の化合物の生成につながるイミダゾールが得られる。トシル基を上記のとおり適切に置換されたアザへテロ環で置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４７】
あるいは、上記のＪｏｎｅｓ酸化で使われるｏ−ニトロベンズアルデヒドを、図式ＩＩで示すとおり調製することもできる。適切なモノ−アリル化カテコール（１０）を、（１１）を生成するため上記の説明どおりトシル酸グリシジルで置換して、還流用メシチレン中で転位させる。上記のように、炭酸水素ナトリウム／エタノールでの処理によりベンゾジオキサンメタノールへの環化し、生じたアルコール（１２）はトシル基またはハロゲン基に変換される。また上記のように、還流用塩化メチレン中で触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライド処理により二重結合を転位し（１３）を生成したのち、オゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで開裂して得られたアルデヒド（１４）を硝酸および塩化スズ（ＩＶ）と合わせて位置選択的にニトロ化して（１５）を生成する。
【００４８】
【化８】
2004527561.tif 000006
【００４９】
Ｒ２がトリフルオロメチルである本発明の化合物は、図式ＩＩＩに例示されている手順により上記のニトロアニリンからも便利に調製できる。このニトロアニリン（１５）を、ジイソプロピルエチルアミンなど適切な第３塩基の存在下、無水トリフルオロ酢酸で処理して、ｏ−ニトロフェニルトリフルオロアセトアミド（１６）を得る。この中間体をパラジウム−炭素と水素で処理してｏ−アニリノトリフルオロアセトアミド（１７）に還元し、トリフルオロ酢酸で還流してトリフルオロメチルイミダゾール（１９）に環化する。あるいは、炭酸カリウムなど塩基の存在下における、ハロゲン化アルキルまたはトシル酸アルキル（ａｌｋｙｌ  ｔｏｓｙｌａｔｅ）での処理により、前記ｏ−ニトロフェルトリフルオロアセトアミド（１６）をアルキル化して（１８）を生成することもできる。上記のとおりニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸で還流して環化すると、Ｒ７がアルキルであるトリフルオロメチルイミダゾール（１９）が得られる。炭酸カリウム／メタノール処理によるアルキル化後にトリフルオロアセチル基を除去して（２０）を生成したのち、パラジウム−炭素と水素で上記のとおりニトロ基を還元し、適切なカルボン酸による還流で環化を行うと、Ｒ２およびＲ７がアルキルである化学式ＩＩの新規イミダゾール（２１）が得られる。トシル基を上記のとおり適切に置換されたアザへテロ環で置換することにより、化学式Iの表題化合物が得られる。
【００５０】
【化９】
2004527561.tif 000007
【００５１】
上述の化学に適したグアヤコールとカテコールとアザへテロ環は、既知の化合物であるか、当該分野で教育を受けた者により調製可能である。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分離することができ、好ましくは、上記手続きにより（２Ｒ）−（−）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホナーとまたは（２Ｒ）−（−）−グリシジル  ３−ニトロベンゼントシレート（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホナートまたは（２Ｓ）−（＋）−グリシジル  ３−ニトロベンゼントシレート（Ｒ鏡像異性体を合成する場合）を、エピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルで置換することにより、個々の鏡像異性体を直接調製してもよい。
【００５２】
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３２：７３７、１９９３）で採用されているものと同様のプロトコルを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の３Ｈ−パロキセチンと結合体を分離するためのＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するためのＷａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅョカウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜(ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ)からの本化合物の３Ｈ−パロキセチン置換能力を測定した。標準的臨床抗うつ薬用に上記のように決定されたＫｉは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｎＭであった。ラット前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）の３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【００５３】
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に形質転換したＣＨＯ細胞を利用する、Ｈａｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ４４、１６８５（１９８５）の手順を修正したものに従い、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノ−テトラリン）を解離する、請求項記載の化合物の能力を試験することにより、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性が確認された。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａの親和性は、Ｋｉとして以下に報告するとおりである。
【００５４】
ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １０９：  １１２０、１９９３）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用することにより５−ＨＴ１Ａ受容体での拮抗活性が確認され、クローニングしたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に作用する、試験化合物の能力が決定された。アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）は結合を促進させるが、アンタゴニストは標準的なアゴニスト８−ＯＨ  ＤＰＡＴの効果を促進させず、むしろ弱める。試験化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０で定義した。
【００５５】
前述の３段落で説明した３つの標準的試験手順の結果は、以下の通りである。
【００５６】
【表１】
2004527561.tif 000008
【００５７】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬と同様、本発明の化合物は脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを強力に遮断することができる。従って本発明の化合物は、うつ病、および一般に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬の投与により治療される他の疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に強い親和性があり、この受容体で拮抗作用を示す。複数の医薬品（例えば、フルオキセチンとピンドロール）を用いた最近の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された（ＢｌｉｅｒおよびＢｅｒｇｅｒｏｎ、１９９５と、Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓら、１９９６と、Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅら、１９９７）。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【００５８】
従って、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの組み合わせであり、うつ病（大うつ病と、小児期のうつ病と、気分変調とを含む（これに限定はされないが））、不安症（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（別称は月経前症候群）、注意欠陥障害（多動性の有無に拘わらず）、強迫性障害（抜毛癖を含む）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）、神経性無食欲症や神経性大食症（ｂｕｌｉｍｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ）などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および関連疾患など、セロトニン再取り込みおよびセロトニン１Ａ受容体に関連し影響される病状の治療に有用である。
【００５９】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法であって、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に提供する工程を有する方法を提供する。
【００６０】
また本発明には、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ、その混合物、および／またはその薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを有する、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物も包含される。そのような組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）に説明されているものなど、許容される薬学的手順に沿って調製される。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【００６１】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口投与または非経口投与することができる。適用可能な固体キャリアには、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊試薬、またはカプセル材料などとしても機能する、１つ以上の物質を含めることができる。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、混合剤中で細かく粉砕した有効成分と合わせられる。錠剤では、有効成分を必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合し、望ましい形状および大きさに固形化される。散剤と錠剤は、最高９９％の有効成分を含んでいることが望ましい。適切なキャリア基材には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【００６２】
液体キャリアは、液剤と、懸濁剤と、乳剤と、シロップ剤と、エリキシル剤との調製に用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解または懸濁することができる。この液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口投与および非経口投与に用いる液体基材の適切な例としては、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む）、アルコール（一価アルコールや、グリコールなどの多価アルコールを含む）とその誘導体、および油（ヤシ油やラッカセイ油など）がある。非経口投与の場合、基材はオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油性のエステルであってもよい。無菌液体基材は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いる。
【００６３】
無菌液剤または無菌懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉注射、腹腔内注射、または皮下注射に利用できる。無菌液剤は静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体の組成物の形態で行うことができる。
【００６４】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、組成物は適切な量の有効成分を含んだ単位用量に再分割され、単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、プレフィルドシリンジ（注射器充填済み製剤）、または液剤を含む小袋など、包装済みの組成物とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような組成物を適当数の包装形態にしたものでもよい。
【００６５】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量だけ、本発明の化合物を与える。これを達成するために十分な量を「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医によりが主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンなどを含む。一般に、開始用量は１日約５ｍｇであり、１日用量を１日約１５０ｍｇまで漸増して、ヒトにおける望ましい用量を与える。
【００６６】
本明細書における「与える」とは、本発明の化合物あるいはある組成物を直接投与することか、体内で同等量の活性化合物または活性物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ（ａｎａｌｏｇ）を投与することを意味する。
【００６７】
本発明は化学式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。本明細書における「プロドラッグ」とは、生体内で代謝手段（加水分解など）により、化学式Ｉの化合物に変換自在な化合物を意味する。当該分野では、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ、（ｅｄ．）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）と、Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）と、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．"Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５、１１３−１９１（１９９１）と、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）と、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）とで考察されている通り、種々の形態のプロドラッグが知られている。
【００６８】
以下の例では、本発明の代表的な化合物の合成法を例示する。
【００６９】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
９７．５ｇ（０．５１ｍｏｌｅ）の５−ニトログアヤコールのナトリウム塩を１リットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１．５当量の臭化アリルを加えた。６５℃に２時間加熱したのち、暗色部の大部分を排出し、ＴＬＣ（１：１の塩化メチレン／ヘキサン）で出発物質の損失を確認した。溶媒を減圧濃縮し、その残渣を水で洗浄した。この生成物をろ過により単離し、減圧乾燥して単離した。これにより、１１２ｇの淡黄色の固体が得られた。メタノールで再結晶させた試料は融点９３℃〜９４℃であった。
【００７０】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１Ｌのジメチルスルホキシドに７５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を６５℃に加熱した。上記で調製した淡黄色固体の３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを、３０分間にわたり何回かに分けて加えてから、温度を９５℃にまで上昇させ３時間維持した時点で、出発物質が消費された。この混合物を冷却し、１Ｌの氷および１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌの混合物に注いだ。粗生物だが均一な（ＴＬＣ  １：１の塩化メチレン／ヘキサンによる）７３グラムの望ましい生成物を、ろ過により薄茶色の固体として単離した。その後、この物質を１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルでろ過して６８ｇの淡黄色固体を得、これをエチル／アセテート／ヘキサンで再結晶させたところ融点６１℃〜６２℃となった。上記の初期結晶化から得た水溶性の母液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、暗色の油状物質になるまで蒸発させた。１：１の塩化メチレン／ヘキサンを使ったシリカカラムクロマトグラフィーにより、さらに１２ｇの表題化合物を黄色い固体として得た。２％のメタノール／クロロホルムで溶出したところ、１２ｇの暗色油状物質が生じ、これを減圧下でゆっくりと結晶化した。これがクライゼン生成物、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが判明した。
【００７１】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０ｇ（０．５０ｍｏｌｅ）の６０％  ＮａＨ／鉱油を２リットルフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。１リットルのＤＭＦを加えたのち、前工程で調製した７７ｇ（０．４０ｍｏｌｅ）の２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを加えた。フェノールをアルゴン雰囲気下で何回かに分けて加えた。この混合物を室温およびアルゴン下で３０分間撹拌したのち、１０８ｇ（０．４８ｍｏｌｅ）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、その混合物を窒素雰囲気下で一晩７０℃〜７５℃に加熱した。冷却後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧除去し、１リットルの塩化メチレンで置換した。これを５００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌと、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムと、５００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物をろ過し、減圧濃縮して油状物質にして、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１：１のヘキサン／塩化メチレン）を行った。これにより、２つの出発物質が微量混入した４３ｇの生成物が得られ、これから２１ｇの純粋な生成物が淡黄色の固体として得られた。不純物を含んだ物質を１．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、３４ｇの純粋（１：１のヘキサン／塩化メチレンを使ったシリカゲルＴＬＣで均一）な（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，  ５７．３７；  Ｈ，  ５．２１；  Ｎ，  ５．５８
実測値：Ｃ，  ５７．５０；  Ｈ，  ５．２１；  Ｎ，  ５．４３
【００７２】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
上記のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、メシチレン中、１５５℃で２４時間加熱した。形成された黒色の固体をろ過したところ、１．５ｇの非常に極性のある物質が生じた。溶媒を減圧蒸発させたのち、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）を行ったところ、１０ｇの出発物質が回収され、また７．５ｇの望ましい転位済み（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールが生じ、これを減圧下で放置しゆっくりと結晶化した（融点６７℃）。回収された出発物質に基づく収率は７５％であった。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，  ５７．３７；  Ｈ，  ５．２１；  Ｎ，  ５．５８
実測値：Ｃ，  ５７．２６；  Ｈ，  ５．２０；  Ｎ，  ５．３５
【００７３】
中間体５
トルエン−４−スルホン酸  ８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えて、この混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に水を加えて過剰なトシルクロリドをクエンチし、溶媒を減圧除去して塩化メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌと、飽和炭酸水素ナトリウムと、飽和食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過と、減圧蒸発と、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１：１のヘキサン／塩化メチレン）とにより、１２．６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルが生じ、これを放置しゆっくりと結晶化して黄褐色の固体（融点６０℃〜６２℃）を得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，  ５６．２９；  Ｈ，  ４．７２；  Ｎ，  ３．４５
実測値：Ｃ，  ５６．１３；  Ｈ，  ４．５８；  Ｎ，  ３．４４
【００７４】
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
１０．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホンナートを７００ｍＬのベンゼン溶液に、１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、４８時間還流した。次に触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して茶色の油状物質とした。カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）で７．２ｇの表題化合物がＥ異性体およびＺ異性体の混合物として得られた。純粋なＥ異性体を含むフラクションを蒸発させることにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ−ジオキシン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートの試料を、黄色い固体（融点１０５℃〜１０６℃）として得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，  ５６．２９；  Ｈ，  ４．７２；  Ｎ，  ３．４５
実測値：Ｃ，  ５６．１２；  Ｈ，  ４．６４；  Ｎ，  ３．３９
【００７５】
中間体７
（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌｅ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解したものを、過剰なオゾンにより−７８℃で処理した。次にジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌｅ）を３０分間にわたり１滴ずつ加え、この混合物が室温に達したのち、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次にこの混合物を塩化メチレンで６００ｍＬになるまで希釈し、各１００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で３回洗浄し、各２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮して茶色の粗油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１０％ヘキサン／塩化メチレン）で表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体７．５２ｇを黄色い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．６２δ（１Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４−４．６δ（２Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７６】
中間体８
６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）カルボン酸
７．０ｇ（７０ｍｍｏｌｅ）の三酸化クロムを５０ｍＬビーカーに入れた１０ｍＬの水に溶解して、酸化試薬を調製した。このビーカーを氷浴に浸け、６．１ｍＬ（１１０ｍｍｏｌｅ）の濃縮硫酸を加えたのち、２０ｍＬの水をさらに加えた。（２Ｒ）−（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル  ４−メチル−ベンゼンスルホナート（１２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）を１００ｍＬのアセトンに溶解した溶液に酸化剤を１滴ずつ加え、氷浴で冷却した。この添加が完了したのち、反応物を室温で３時間撹拌した。次に、茶色が消えるまで、亜硫酸水素ナトリウムを少量ずつ何回かに分けて加えた。この混合物を５００ｍＬになるまで水で希釈し、各３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせて３００ｍＬの水と３００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および蒸発させて、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１３．４ｇを粘性のある黄色い油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２多重ダブレット（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）７．８δ（３Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５５δ（１Ｈ）；ダブレット４．４５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００７７】
中間体９
トルエン−４−スルホン酸  ８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
７．０ｇ（１７ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）カルボン酸／２５０ｍＬのテトラヒドロフランに９．４ｇ（３４ｍｍｏｌｅ）のジフェニルホスホリルアジドおよび５．２ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）のジイソプロピルエチルエチルアミンを加え、この混合物を窒素雰囲気下、２４時間還流した。水（３ｍＬ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、一晩還流させた。この反応物を酢酸エチルで６００ｍＬになるまで希釈し、３００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌと、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、３００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄した。次にこの混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）にかけて、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．１ｇを黄色い固体（融点１５５℃）として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｓ
計算値：Ｃ，  ５０．５２；  Ｈ，  ４．２４；  Ｎ，  ７．３６
実測値：Ｃ，  ５０．２７；  Ｈ，  ３．９９；  Ｎ，  ７．２３
【００７８】
中間体１０
［７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬのメタノールに溶解し、これに０．５０ｇの１０％パラジウム−炭素を加えた。次に４ＮイソプロパノールＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＰａｒｒ装置により６０ｐｓｉの水素で一晩処理した。この混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮して、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体４．６ｇをピンク色の固体の二塩酸塩（融点１７８℃〜１８０℃）として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ  ・  ２ＨＣｌ
計算値：Ｃ，  ４５．４０；  Ｈ，  ４．７６；  Ｎ，  ６．６２
実測値：Ｃ，  ４５．０６；  Ｈ，  ４．６３；  Ｎ，  ６．４７
【００７９】
中間体１１
（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
３．１ｇ（７．３ｍｍｏｌｅ）の［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸二塩酸塩の５０ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を窒素雰囲気下、６時間還流した。この混合物を４００ｍＬになるまで塩化メチレンで希釈し、４００ｍＬの水および４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗泡状物質にした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、その生成物フラクションを合わせ減圧濃縮すると、１当量のクロロホルムを保持した表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体３．３ｇを白色の固体（融点１１４℃〜１１６℃）として得た。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ  ・  ＣＨＣｌ３
計算値：Ｃ，  ４１．６６；  Ｈ，  ２．９４；  Ｎ，  ５．１１
実測値：Ｃ，  ４１．７４；  Ｈ，  ２．７６；  Ｎ，  ５．１１
【００８０】
例１
８−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．５０ｇ（１．２ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌｅ）の５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８５℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、２５０ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、２５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２５０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを減圧濃縮して、０．４５ｇの望ましい化合物を遊離塩基として得た。エタノールに０．１１ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２５ｇを黄色の固体半フマル酸塩（ｈｅｍｉｆｕｍａｒａｔｅ）（融点２３６℃〜２３８℃）として得た。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２  ・  ０．５  Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，  ５８．８７；  Ｈ，  ４．１８；  Ｎ，  １０．５６
実測値：Ｃ，  ５８．６４；  Ｈ，  ４．１９；  Ｎ，  １０．１７
【００８１】
例２
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．５０ｇ（１．２ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して８．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８５℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、４００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、４００ｍＬの水と、４００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを減圧濃縮して、０．４０ｇの望ましい化合物を遊離塩基として得た。エタノールに０．１２ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２４ｇを淡黄色の固体フマル酸塩（融点２３１℃〜２３３℃）として得た。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２  ・  Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，  ５８．９５；  Ｈ，  ４．４２；  Ｎ，  ９．８２
実測値：Ｃ，  ５８．６１；  Ｈ，  ４．４０；  Ｎ，  ９．８１
【００８２】
例３
８−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．５０ｇ（１．２ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび０．９０ｇ（４．２ｍｍｏｌｅ）の６−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して８．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８５℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、４００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および４００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、エタノールに０．１０ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させたところ、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１６ｇを黄色の固体半フマル酸塩水和物（融点２１５℃〜２２０℃）が得られた。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２  ・  ０．５  Ｃ４Ｈ４Ｏ４  ・  Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，  ５６．９４；  Ｈ，  ４．４１；  Ｎ，  １０．２１
実測値：Ｃ，  ５７．０２；  Ｈ，  ４．４８；  Ｎ，  １０．２１
【００８３】
中間体１２
（２−メチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）メチルクロライド
２．３ｇ（５．４ｍｍｏｌｅ）の［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート二塩酸塩の５０ｍＬの酢酸溶液を窒素雰囲気下、２４時間還流した。溶媒を減圧除去し、その残留物を４００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３００ｍＬの水および３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、粗泡状物質になるまで減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：２％メタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを合わせて減圧濃縮すると、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．１ｇが黄色の油状物質として得られた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
例４
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチルクロライドおよび１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して１０．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、１００℃〜１１０℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、５００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、４００ｍＬの水と、４００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを減圧濃縮したところ、望ましい化合物が遊離塩基として得られた。エタノールに０．１２ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１１ｇを黄色い固体のフマル酸塩４分の１水和物（融点２１９℃〜２２２℃）として得た。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２  ・  Ｃ４Ｈ４Ｏ４  ・  ０．２５  Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，  ６４．５４；  Ｈ，  ５．５１；  Ｎ，  １０．７５
実測値：Ｃ，  ６４．２８；  Ｈ，  ５．３６；  Ｎ，  １０．６４
【００８５】
中間体１３
トルエン−４−スルホン酸  ８−メチルアミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
２．２ｇ（５．８ｍｍｏｌｅ）のトルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルを１００ｍＬの塩化メチレンに溶解したものに、１．３ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えたのち、２．１ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の無水トリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌したのち、１００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）および１００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、生成物を完全に溶出するため塩化メチレンを加えたシリカゲルでろ過し、減圧濃縮して２．６ｇ（５．４ｍｍｏｌｅ）のトリフルオロアセトアミドを得た。これを５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１．２ｇ（６．５ｍｍｏｌｅ）のメチルトシレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｔｏｓｙｌａｔｅ）および３．０ｇ（２２ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウムを加えた。この混合物を窒素雰囲気下、５０℃〜６０℃で１５時間加熱した。この混合物を冷却させたのち、３００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、３００ｍＬの水で洗浄した。水相を２００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせて２５０ｍＬの水および２５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。その残留物を３００ｍＬのメタノールに溶解し、５．０ｇ（３６ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウムを加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌したのち、ろ過および減圧濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：塩化メチレン）にかけたところ、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．８０ｇが黄色の固体（融点１４９℃〜１５１℃）として得られた。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ７Ｓ
計算値：Ｃ，  ５１．７７；  Ｈ，  ４．６０；  Ｎ，  ７．１０
実測値：Ｃ，  ５１．３５；  Ｈ，  ４．４０；  Ｎ，  ６．９５
【００８６】
中間体１４
（１，２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
０．８０ｇ（２．０ｍｍｏｌｅ）の（２Ｒ）−８−メチルアミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルおよび２５０ｍｇの１０％パラジウム−炭素の混合物を２００ｍＬのメタノールに溶解して５００ｍＬのＰａｒｒ水素添加ボトルに入れたものに、２．０ｍＬの４ＮイソプロパノールＨＣｌ（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌｉｃ  ＨＣｌ）を加えた。この混合物に５０ｐｓｉで１５時間水素添加を行った。次にこの混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。その残留物を５０ｍＬの酢酸に溶解し、窒素雰囲気下で４時間還流した。この反応物を冷却させたのち、溶媒を減圧除去し、３００ｍＬの塩化メチレンで置き換えた。この溶液を３００ｍＬの水と、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、３００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：０％〜２％のメタノール／塩化メチレン）にかけたところ、トシル基がクロロで置換された化合物が混入した表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．６９ｇが黄色の油状物質として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．７５δ（２Ｈ）；ダブレット７．２６δ（２Ｈ）；ダブレット７．１０δ（１Ｈ）；ダブレット６．６８δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；マルチプレット４．０５δ（１Ｈ）；シングレット３．０５δ（３Ｈ）；シングレット２．５δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００８７】
例５
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１，２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．６９ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−１，２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して１０．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、９０℃〜１００℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、５００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、４００ｍＬの水と、４００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：０％〜３％のメタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを減圧濃縮したところ、０．０９０ｇの望ましい化合物が遊離塩基として得られた。エタノールに０．０２５ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させたところ、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体が黄色の固体（融点１８６℃〜１８８℃）として得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２  ・  Ｃ４Ｈ４Ｏ４  ・  ０．２５  Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，  ６５．１０；  Ｈ，  ５．７５；  Ｎ，  １０．４７
実測値：Ｃ，  ６４．９７；  Ｈ，  ５．７１；  Ｎ，  １０．３３
【００８８】
中間体１５
（２−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）を１００ｍＬのメタノールに溶解し、０．２５ｇの１０％パラジウム−炭素を加えた。次にｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌｅ）を加え、この混合物をＰａｒｒ装置で６０ｐｓｉの水素により１５時間処理した。この混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。プロピオン酸（５０ｍＬ）を加え、この溶液を窒素雰囲気下で４時間還流した。溶媒を減圧除去し、その残留物を３００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、２００ｍＬの水と、２００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮したところ、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．８４ｇが白色の泡状物質として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．３δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；ダブレット６．７５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；マルチプレット４．０５δ（１Ｈ）；カルテット２．９δ（２Ｈ）；シングレット２．４５δ（３Ｈ）；トリプレット１．４δ（３Ｈ）。
【００８９】
例６
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．８４ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび１．５ｇ（７．６０ｍｍｏｌｅ）の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して１０．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、５００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、４００ｍＬの水と、４００ｍＬの飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：０％〜３％のメタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを減圧濃縮したところ、０．５３ｇの望ましい化合物が遊離塩基として得られた。エタノールに１当量のフマル酸を加えたもので再結晶させて、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．４６ｇを淡黄色の固体のフマル酸塩（融点２３１℃〜２３２℃）として得た。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２  ・  Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，  ６５．６５；  Ｈ，  ５．７０；  Ｎ，  １０．５６
実測値：Ｃ，  ６５．６１；  Ｈ，  ５．７３；  Ｎ，  １０．３６
【００９０】
例７
８−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび１．８ｇ（８．４ｍｍｏｌｅ）の７−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、４００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および４００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、エタノールに０．２０ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させたところ、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．６４ｇを白色の固体フマル酸塩（融点２３９℃〜２４０℃）が得られた。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２  ・  Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，  ５７．１５；  Ｈ，  ４．１１；  Ｎ，  ９．５２
実測値：Ｃ，  ５７．１０；  Ｈ，  ４．０５；  Ｎ，  ９．３９
【００９１】
中間体１６
（２−ペンタフルオロエチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌｅ）の［（２Ｒ）−７，８−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート二塩酸塩を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、窒素雰囲気下、６時間還流した。この混合物を４００ｍＬになるまで塩化メチレンで希釈し、４００ｍＬの水および４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗泡状物質にした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％メタノール／クロロホルム）にかけ、生成物フラクションを合わせて減圧濃縮すると、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．９０ｇが黄色の油状物質として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．７５δ（２Ｈ）；ダブレット７．３δ（２Ｈ）；ダブレット７．１５δ（１Ｈ）；ダブレット６．９δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；ダブルダブレット４．２５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（２Ｈ）；ダブルダブレット４．１δ（１Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００９２】
例８
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−ペンタフルオロエチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
０．９０ｇ（１．９ｍｍｏｌｅ）の［（８Ｒ）−２−ペンタフルオロエチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートおよび１．６ｇ（８．０ｍｍｏｌｅ）の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを混合して２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、４００ｍＬになるまで酢酸エチルで希釈し、４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および４００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧蒸発した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶出液：１％のメタノール／クロロホルム）にかけ、エタノールに０．２０ｇのフマル酸を加えたもので再結晶させたところ、表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．３９ｇを白色の固体フマル酸塩（融点２３８℃〜２３９℃）が得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ２  ・  Ｃ４Ｈ４Ｏ４
計算値：Ｃ，  ５６．１３；  Ｈ，  ４．０６；  Ｎ，  ９．０３
実測値：Ｃ，  ５６．１０；  Ｈ，  ４．０４；  Ｎ，  ８．９２
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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