(57)【要約】物理的、薬理学的、および生物学的に活性な物質（ＢＡＳ）を含む生分解性ビヒクルおよび送達システムが提供される。該生分解性ビヒクルは、新規な溶媒の減圧留去法を用いて、生分解性ポリマーと可塑剤を混合することにより調整され得る。この方法は、該生分解性ポリマーまたはコポリマー、および可塑剤または可塑剤の混合物を、揮発性溶媒または揮発性溶媒の混合物中に溶解することを包含する。次に、該揮発性溶媒を、減圧吸引を利用して、または高温で、または減圧吸引と高温の両方の組み合わせを利用して除去する。該生分解性ビヒクルは、体内において充填剤またはスペーサーとして使用可能である。生物活性物質（ＢＡＳ）は、生分解性ビヒクルの調製中の任意の段階または調製後、あるいは生分解性送達システムの使用直前に、生分解性ビヒクル中に添加可能である。この生分解性送達システムは、所望の時間にわたるＢＡＳの制御放出を提供する。該生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ充填型生分解性送達システムは、動物、鳥またはヒトにおいてビボで、注入、埋め込み、塗布、適用可能である。
2004511431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ビヒクルまたは送達システムであって：
（ａ）少なくとも１つの生分解性ポリマー；および
（ｂ）少なくとも１つの可塑剤；を含み、当該可塑剤が当該生分解性ビヒクルまたは送達システムのコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性の両方を調節することが可能な、生分解性ビヒクルまたは送達システム。
【請求項２】
生物活性物質を少なくとも１つ更に含む、請求項１に記載の生分解性送達システム。
【請求項３】
該生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリ乳酸またはポリラクチド、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリアミド、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、およびポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよびコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の生分解性ビヒクルおよび送達システム。
【請求項４】
該可塑剤が、クエン酸ジエチル（ＤＥＣ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、ブチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレート、アセチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレートといったクエン酸塩、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチルといったフタル酸塩、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルといったグリコールエーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン（２−Ｐｙｒｒｏｌ （登録商標））、ミリスチン酸イソプピル、パルミチン酸イソプピル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロール、ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、グリコフロール、ソルビトール、イソブチル酸酢酸スクロース、セバシン酸ジブチルといったセバシン酸塩、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、γブチロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、綿実油、大豆油、アーモンド油、ひまわり油、ピーナッツ油、ごま油といった植物または木の種、花、果実、葉、茎、または任意の部分から得た植物油、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０ （登録商標））といったグリセロールと酸および脂肪酸のＰＥＧエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ （登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ （登録商標）および Ｌａｂｒａｓｏｌ （登録商標））、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ジおよびトリステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびトリ酢酸グリセリル （Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））からなる群から選ばれる、請求項１に記載の生分解性ビヒクルおよび送達システム。
【請求項５】
該生物活性物質が、ステロイド、ホルモン、抗精神病薬、中枢神経系に作用する薬剤（ＣＮＳ薬）、麻薬作動薬および拮抗薬、排卵調整剤、抗体および抗原、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍薬、抗真菌薬、虫歯および感染予防薬、心血管作動薬、血管新生剤および抗血管新生剤、抗炎症剤、血管拡張薬、気管支拡張薬、アルカロイド、ペプチド、およびタンパク質、ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアおよびウィルス、植物、木、花、果実、芽、種、葉、樹皮、茎、根、および動物組織の全体および一部由来の薬剤または抽出物、成長促進剤、軟および硬組織、細胞、骨といった組織またはその組織由来の薬剤、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびヒドロキアパタイトといった骨成長促進剤、生存細胞および細胞株全体、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ＤＮＡフラグメント、リボ核酸（ＲＮＡ）、ＲＮＡフラグメント、およびランゲルハンス島および膵臓の膵島といった生物組織からなる群から選ばれ、当該生物活性物質が固体、あるいは可塑剤もしくは可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している形態となり得る、請求項２に記載の生分解性送達システム。
【請求項６】
生分解性ビヒクルまたは送達システムであって：
（ａ）２つの生分解性ポリマーの組み合わせであって、当該ビヒクルまたは送達システムの分解キネティクスならびにコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能なポリマー；および
（ｂ）少なくとも１つの可塑剤であって、当該生分解性ビヒクルまたは送達システムのコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能な可塑剤；を含む、生分解性ビヒクルまたは送達システム。
【請求項７】
生分解性ビヒクルまたは送達システムであって：
（ａ）３つの生分解性ポリマーの組み合わせであって、当該ビヒクルまたは送達システムの分解キネティクスならびにコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能なポリマー；および
（ｂ）少なくとも１つの可塑剤であって、当該生分解性ビヒクルまたは送達システムのコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能な可塑剤；を含む、生分解性ビヒクルまたは送達システム。
【請求項８】
生分解性ビヒクルまたは送達システムであって：
（ａ）２つの生分解性ポリマーの組み合わせであって、当該ビヒクルまたは送達システムの分解キネティクスならびにコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能なポリマー；および
（ｂ）２つの可塑剤の組み合わせであって、当該生分解性ビヒクルまたは送達システムのコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能な可塑剤；を含む、生分解性ビヒクルまたは送達システム。
【請求項９】
生分解性ビヒクルまたは送達システムであって：
（ａ）３つの生分解性ポリマーの組み合わせであって、当該ビヒクルまたは送達システムの分解キネティクスならびにコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能なポリマー；および
（ｂ）２つの可塑剤の組み合わせであって、当該生分解性ビヒクルまたは送達システムのコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能な可塑剤；を含む、生分解性ビヒクルまたは送達システム。
【請求項１０】
生分解性ビヒクルまたは送達システムであって：
（ａ）少なくとも１つの生分解性ポリマー；および
（ｂ）２つの可塑剤の組み合わせであって、当該生分解性ビヒクルまたは送達システムのコンシステンシーおよび疎水性もしくは親水性を調節可能な可塑剤；を含む、生分解性ビヒクルまたは送達システム。
【請求項１１】
生分解性ビヒクルまたは送達システムの調製法であって：
（ａ）生分解性ポリマーを少なくとも１つ選択し；
（ｂ）少なくとも１つの揮発性溶媒に当該ポリマーを溶解して溶液を形成し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液に可塑剤を少なくとも１つ添加し；そして
（ｄ）段階（ｃ）の溶液から当該溶媒を減圧留去する：段階からなる、方法。
【請求項１２】
該生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリ乳酸またはポリラクチド、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリアミド、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、およびポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよびコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の生分解性ビヒクルおよび送達システム。
【請求項１３】
該揮発性溶媒が、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、ヘキサフルオロイソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびヘキサフルオロアセトン１／２水和物からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該可塑剤が、クエン酸ジエチル（ＤＥＣ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、ブチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレート、アセチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレートといったクエン酸塩、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチルといったフタル酸塩、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルといったグリコールエーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン（２−Ｐｙｒｒｏｌ （登録商標））、ミリスチン酸イソプピル、パルミチン酸イソプピル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロール、ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、グリコフロール、ソルビトール、イソブチル酸酢酸スクロース、セバシン酸ジブチルといったセバシン酸塩、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、γブチロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、綿実油、大豆油、アーモンド油、ひまわり油、ピーナッツ油、ごま油といった植物または木の種、花、果実、葉、茎、または任意の部分から得た植物油、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０ （登録商標））といったグリセロールと酸および脂肪酸のＰＥＧエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ （登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ （登録商標）および Ｌａｂｒａｓｏｌ （登録商標））、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ジおよびトリステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびトリ酢酸グリセリル （Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
（ｅ）段階（ｄ）の生成物に生物活性物質を少なくとも１つ添加する、段階を更に含み、該生分解性ビヒクルを調整した後すぐ、または該生物活性物質を充填した生分解性送達システムの使用直前に、該生分解性ビヒクルに生物活性物質を少なくとも１つ充填する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
該生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリ乳酸またはポリラクチド、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリアミド、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、およびポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよびコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の生分解性ビヒクルおよび送達システム。
【請求項１７】
該揮発性溶媒が、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、ヘキサフルオロイソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびヘキサフルオロアセトン１／２水和物からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
該可塑剤が、クエン酸ジエチル（ＤＥＣ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、ブチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレート、アセチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレートといったクエン酸塩、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチルといったフタル酸塩、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルといったグリコールエーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン（２−Ｐｙｒｒｏｌ （登録商標））、ミリスチン酸イソプピル、パルミチン酸イソプピル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロール、ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、グリコフロール、ソルビトール、イソブチル酸酢酸スクロース、セバシン酸ジブチルといったセバシン酸塩、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、γブチロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、綿実油、大豆油、アーモンド油、ひまわり油、ピーナッツ油、ごま油といった植物または木の種、花、果実、葉、茎、または任意の部分から得た植物油、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０ （登録商標））といったグリセロールと酸および脂肪酸のＰＥＧエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ （登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ （登録商標）および Ｌａｂｒａｓｏｌ （登録商標））、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ジおよびトリステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびトリ酢酸グリセリル （Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
該生物活性物質が、ステロイド、ホルモン、抗精神病薬、中枢神経系に作用する薬剤（ＣＮＳ薬）、麻薬作動薬および拮抗薬、排卵調整剤、抗体および抗原、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍薬、抗真菌薬、虫歯および感染予防薬、心血管作動薬、血管新生剤および抗血管新生剤、抗炎症剤、血管拡張薬、気管支拡張薬、アルカロイド、ペプチド、およびタンパク質、ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアおよびウィルス、植物、木、花、果実、芽、種、葉、樹皮、茎、根、および動物組織の全体および一部由来の薬剤または抽出物、成長促進剤、軟および硬組織、細胞、骨といった組織またはその組織由来の薬剤、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびヒドロキアパタイトといった骨成長促進剤、生存細胞および細胞株全体、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ＤＮＡフラグメント、リボ核酸（ＲＮＡ）、ＲＮＡフラグメント、およびランゲルハンス島および膵臓の膵島といった生物組織からなる群から選ばれ、当該生物活性物質が固体、あるいは可塑剤もしくは可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している形態となり得る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
生分解性ビヒクルまたは送達システムの調製法であって：
（ａ）生分解性ポリマーを少なくとも１つ選択し；
（ｂ）少なくとも１つの揮発性溶媒に当該ポリマーを溶解して溶液を形成し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液に可塑剤を少なくとも１つ添加し；
（ｄ）段階（ｃ）の生成物に生物活性物質を少なくとも１つ添加し；
（ｅ）段階（ｄ）の生成物から当該溶媒を減圧留去する：段階からなる、方法。
【請求項２１】
該生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリ乳酸またはポリラクチド、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリアミド、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、およびポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよびコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該揮発性溶媒が、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、ヘキサフルオロイソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびヘキサフルオロアセトン１／２水和物からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
該可塑剤が、クエン酸ジエチル（ＤＥＣ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、ブチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレート、アセチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレートといったクエン酸塩、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチルといったフタル酸塩、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルといったグリコールエーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン（２−Ｐｙｒｒｏｌ （登録商標））、ミリスチン酸イソプピル、パルミチン酸イソプピル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロール、ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、グリコフロール、ソルビトール、イソブチル酸酢酸スクロース、セバシン酸ジブチルといったセバシン酸塩、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、γブチロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、綿実油、大豆油、アーモンド油、ひまわり油、ピーナッツ油、ごま油といった植物または木の種、花、果実、葉、茎、または任意の部分から得た植物油、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０ （登録商標））といったグリセロールと酸および脂肪酸のＰＥＧエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ （登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ （登録商標）および Ｌａｂｒａｓｏｌ （登録商標））、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ジおよびトリステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびトリ酢酸グリセリル （Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
該生物活性物質が、ステロイド、ホルモン、抗精神病薬、中枢神経系に作用する薬剤（ＣＮＳ薬）、麻薬作動薬および拮抗薬、排卵調整剤、抗体および抗原、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍薬、抗真菌薬、虫歯および感染予防薬、心血管作動薬、血管新生剤および抗血管新生剤、抗炎症剤、血管拡張薬、気管支拡張薬、アルカロイド、ペプチド、およびタンパク質、ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアおよびウィルス、植物、木、花、果実、芽、種、葉、樹皮、茎、根、および動物組織の全体および一部由来の薬剤または抽出物、成長促進剤、軟および硬組織、細胞、骨といった組織またはその組織由来の薬剤、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびヒドロキアパタイトといった骨成長促進剤、生存細胞および細胞株全体、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ＤＮＡフラグメント、リボ核酸（ＲＮＡ）、ＲＮＡフラグメント、およびランゲルハンス島および膵臓の膵島といった生物組織からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
生物活性物質（ＢＡＳ）の、生分解性ポリマー、可塑剤およびＢＡＳを含む生分解性送達システムにおける放出キネティクスの調節法であって：
該生分解性ポリマー、該可塑剤および該ＢＡＳ、およびそれらの組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素の物理化学的性質を変化させて、それにより当該生物活性物質（ＢＡＳ）の放出キネティクスを調節する、ことを含む、方法。
【請求項２６】
該生物活性物質が、ステロイド、ホルモン、抗精神病薬、中枢神経系に作用する薬剤（ＣＮＳ薬）、麻薬作動薬および拮抗薬、排卵調整剤、抗体および抗原、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍薬、抗真菌薬、虫歯および感染予防薬、心血管作動薬、血管新生剤および抗血管新生剤、抗炎症剤、血管拡張薬、気管支拡張薬、アルカロイド、ペプチド、およびタンパク質、ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアおよびウィルス、植物、木、花、果実、芽、種、葉、樹皮、茎、根、および動物組織の全体および一部由来の薬剤または抽出物、成長促進剤、軟および硬組織、細胞、骨といった組織またはその組織由来の薬剤、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびヒドロキアパタイトといった骨成長促進剤、生存細胞および細胞株全体、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ＤＮＡフラグメント、リボ核酸（ＲＮＡ）、ＲＮＡフラグメント、およびランゲルハンス島および膵臓の膵島といった生物組織からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該可塑剤が、クエン酸ジエチル（ＤＥＣ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、ブチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレート、アセチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレートといったクエン酸塩、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチルといったフタル酸塩、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルといったグリコールエーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン（２−Ｐｙｒｒｏｌ （登録商標））、ミリスチン酸イソプピル、パルミチン酸イソプピル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロール、ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、グリコフロール、ソルビトール、イソブチル酸酢酸スクロース、セバシン酸ジブチルといったセバシン酸塩、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、γブチロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、綿実油、大豆油、アーモンド油、ひまわり油、ピーナッツ油、ごま油といった植物または木の種、花、果実、葉、茎、または任意の部分から得た植物油、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０ （登録商標））といったグリセロールと酸および脂肪酸のＰＥＧエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ （登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ （登録商標）および Ｌａｂｒａｓｏｌ （登録商標））、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ジおよびトリステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびトリ酢酸グリセリル （Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
該生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリ乳酸またはポリラクチド、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリアミド、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、およびポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよびコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
生分解性ポリマー、可塑剤および任意で生物活性物質を含む生分解性送達ビヒクルの分解キネティクスの調節法であって、当該方法が：
該生分解性ポリマー、該可塑剤、任意で該ＢＡＳ、およびそれらの組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素の物理化学的性質を変化させて、それにより当該生分解性ビヒクルの分解キネティクスを調節する、ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許の相互引用
本出願は、２０００年６月２８日に出願された米国特許出願番号第０９／６０５，６６１号に対する優先権を主張し、当該出願の教示は、出典明示で多目的に全体を本発明に引用する。
【０００２】
本発明の属する分野
１以上の物理的、薬理学的、および生物学的に活性な物質（ＢＡＳ）と混合可能である生分解性ビヒクルおよび送達システムが提供される。生分解性ビヒクル（いかなるＢＡＳも充填されていない）は、動物、鳥およびヒトの腔部または体内組織を満たすための生分解性の充填剤またはスペーサーとして使用可能である。ＢＡＳを充填した送達ステムはその送達システムからのＢＡＳの放出を長期間制御するために使用可能である。生分解性ビヒクルおよびＢＡＳ充填型送達システムのコンシステンシーおよびレオロジー、親水性および疎水性、およびビボでの分解速度は、ポリマーもしくはコポリマーの種類、ポリマーおよびコポリマーの分子量、コポリマー比、および様々な分子量または様々な親水性もしくは疎水性を有するポリマーもしくはコポリマーからなる混合物の割合、可塑剤の種類、可塑剤の濃度、組み合わせて使用される２以上の可塑剤の割合を調節することにより制御される。当該生分解性送達システムからのＢＡＳの放出特性もまた、上述の因子により制御される。本発明はまた、これらの生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法を提供する。
【０００３】
本発明の背景
生分解性ポリマーなる用語は、体内でゆっくりと無毒性の分解産物に変換されるポリマーをいう。例えば、ポリ乳酸またはポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリホスファゼン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、ポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。これらポリマーとそのコポリマーのうちの幾つかは、縫合、創傷部を閉鎖するためのステープルおよびメッシュ、骨折の固定、整形外科における骨造成術および靭帯再建術、心臓血管外科における結紮クリップおよび血管埋め込み、そして歯の修復といった生物医学的な用途で広範囲に研究されている（Ｂａｒｒｏｗｓ Ｔ． Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｉｍｐｌａｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．， １： ２３３−２５７， １９８６）。それらは、薬物または生物活性物質を所望の期間にわたって放出可能な生分解性薬物送達システムを調製するのにも使用されている。
【０００４】
ＢＡＳの生分解性送達システムに生分解性ポリマーを使用することの利点は：ポリマーの入手し易さ、使用されるポリマーが無毒性、生物学的適合性かつ生分解性であること、ポリマーの生分解速度が容易に予測可能であること、ポリマーの分解特性の調節が容易であること、一般に使用される生分解性ポリマーの幾つかは規制認可されていること、およびポリマーにより所望の期間にわたってＢＡＳの放出が制御可能なことである。
【０００５】
ポリマー性の送達システムからのＢＡＳの放出は、ＢＡＳ分子、ポリマーおよび他の賦形剤の物理化学的性質、および剤形による。生分解性ポリマーを用いて調製された当該送達システムからのＢＡＳ放出特性を決定する重要な因子は、ポリマーの分子量、コポリマー比、ポリマーの親水性または親油性、様々な分子量またはコポリマー比を有するポリマーからなる混合物中の様々なポリマーの割合、可塑剤の親水性または疎水性、様々な種類の可塑剤の混合物中の様々な親水性および疎水性の可塑剤の割合、可塑化の程度、粒子サイズおよびＢＡＳ充填率、導入されたＢＡＳの親水性または親油性、送達システムおよび生物流体の両方におけるＢＡＳの溶解度、製剤の物理学的形状（すなわち液体、ゲルまたはペースト）、および送達システムの調製法である。
【０００６】
数種類のＢＡＳ送達システムが、生分解性ポリマーから調製されている。これらは、マイクロスフェアおよびマイクロカプセルといった微粒子（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ａ， Ｊｅｆｆｃｏａｔ Ｒ， Ｋｉｍｍｅｌ ＧＬ， Ｐｉｔｔ ＣＧ， Ｗａｌｌ ＭＥ ａｎｄ Ｚｗｅｌｉｎｇｅｒ Ｒ．， ｉｎ： Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｐｅａｒｃｅ ＥＭ ａｎｄ Ｓｃｈａｅｆｇｅｎ ＪＲ， ｅｄｓ．， Ｖｏｌ ２， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ２５１−２８９， １９７７； Ｍａｓｏｎ ＮＳ， Ｇｕｐｔａ ＤＶＳ， Ｋｅｌｌｅｒ， ＤＷ， Ｙｏｕｇｑｕｉｓｔ ＲＳ， ａｎｄ Ｓｐａｒｋｓ ＲＦ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ， （Ｌｉｍ Ｆ， ｅｄ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｆｌｏｒｉｄａ， ｐｐ． ７５−８４， １９８４； Ｈａｒｒｉｇａｎ ＳＥ， ＭｃＣａｒｔｈｙ ＤＡ， Ｒｅｕｎｉｎｇ Ｒ ａｎｄ Ｔｈｉｅｓ Ｃ．， Ｍｉｄｌ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ５： ９１−１００， １９７８； Ｓａｎｄｅｒｓ ＬＭ， Ｂｕｒｎｓ Ｒ， Ｂｉｔａｌｅ Ｋ ａｎｄ Ｈｏｆｆｍａｎ Ｐ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｎａｆａｒｅｌｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ： ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｉｃａｃｙ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， １５： ６２−６３， １９８８； Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅ， Ｌｅｏｎｇ Ｋ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ Ｒ．， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ， ｉｎ： Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １２ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｐｅｐｐａｓ Ｎ ａｎｄ Ｈａｌｕｓｋａ Ｒ， ｅｄｓ．， ｐｐ． １８３， １９８５）、フィルム（Ｊａｃｋａｎｉｃｚ ＴＭ， Ｎａｓｈ ＨＡ， Ｗｉｓｅ ＤＬ ａｎｄ Ｇｒｅｇｏｒｙ ＪＢ． Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ａ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄｓ．， Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ， ８： ２２７−２３３， １９７３．； Ｗｏｏｄｌａｎｄ ａｎｄ ＪＨＲ， Ｙｏｌｌｅｓ Ｓ， Ｂｌａｋｅ ＡＢ， Ｈｅｌｒｉｃｈ Ｍ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ ＦＪ． Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｎａｒｃｏｔｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ． Ｉ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １６： ８９７−９０１， １９７３）、ファイバー（Ｅｅｎｉｎｋ ＭＪＤ， Ｍａａｓｓｅｎ ＧＣＴ， Ｓａｍ ＡＰ， Ｇｅｅｌｅｎ ＪＡＡ， ｖａｎ Ｌｉｅｓｈｏｕｔ ＪＢＪＭ， Ｏｌｉｊｓｌａｇｅｒ Ｊ， ｄｅ Ｎｉｊｓ Ｈ， ａｎｄ ｄｅ Ｊａｇｅｒ Ｅ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｓｕｂｄｅｒｍａｌ ｉｍｐｌａｎｔ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ３−ｋｅｔｏｄｅｓｏｇｅａｔｒｅｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ， ｐｐ． ４０２−４０３， １９８８）、カプセル（Ｓｉｄｍａｎ ＫＲ， Ｓｃｈｗｏｐｅ ＡＤ， Ｓｔｅｂｅｒ ＷＤ， Ｒｕｄｏｌｐｈ ＳＥ， Ｐａｕｌｉｎ ＳＢ． Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ， ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ． Ｊ． Ｍｅｍｂｅｒ． Ｓｃｉ．， ７： ２７７−２９１， １９８０； Ｐｉｔｔ ＣＧ， Ｇｒａｔｚｌ ＭＭ， Ｊｅｆｆｃｏａｔ ＭＡ， Ｚｗｅｉｄｉｎｇｅｒ Ｒ ａｎｄ Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ａ． Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ＩＩ： Ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅｓ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙ−ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６８（１２）： １５３４−１５３８， １９７９）、ディスク（Ｃｏｗｓａｒ ＤＲ， Ｄｕｎｎ ＲＬ．， Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ａｎｄ ｎｏｎ−ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ， ｉｎ： Ｌｏｎｇ ａｃｔｉｎｇ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｚａｔｕｃｈｎｉ ＧＩ， Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ Ａ， Ｓｈｅｌｔｏｎ ＪＤ ａｎｄ Ｓｃｉａｒｒａ ＪＪ， ｅｄｓ．， Ｈａｒｐｅｒ ＆ Ｒｏｗ， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ｐｐ． １４５−１４８， １９８４）、ウエハー（Ｂｒｅｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ， ７４： ４４１−４４６， １９９１）、および溶液（Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第４，９３８，７６３号； 第５，３２４，５１９号； 第５，３２４，５２０号； 第５，２７８，２０１号； 第５，３４０，８４９号 第５，３６８，８５９号； 第５，６６０，８４９号； 第５，６３２，７２７号； 第５，５９９，５５２号； 第５，４８７，８９７号）を含む。これらはすべて（微粒子は除く）、外科的に埋め込まれる必要がある。この方法は、不便でありかつ望ましくない。一方、薬物充填型マイクロスフェアは容易に注射可能である。しかしながら、微粒子固有の欠点が幾つかある。この欠点としては、注射前に再構築が必要であること、いったん注射されたものの除去が不可能であること、および製造方法が比較的複雑であることが挙げられる。
【０００７】
更に、前述で示した薬物送達システムはすべて、ＢＡＳを少なくとも１つ充填し、製剤の製造工程において薬物送達システム中に導入される。これら薬物送達システムにおいてＢＡＳの用量を個別を調節する（あるいはＢＡＳの充填量を変える）ことは、（可能ではないにしても）しばしば困難である。また、薬物送達システムの調製中または最終生成物の保管中に溶媒、化学物質または他の過酷な製造条件に曝されるためにＢＡＳの何パーセントかがしばしば分解する可能性がある。
【０００８】
それゆえ、自由流動性または粘性のある液体、ゲル、ペーストといった容易に注射可能、埋め込み可能、塗布可能、または適用可能な生分解性ビヒクルおよびＢＡＳ充填型生分解性送達システムを開発する必要があり、生分解性ポリマーから別の方法で調製される。更に、使用直前にＢＡＳの種類およびＢＡＳの用量（ＢＡＳの用量を個別に調節するため）が調整可能なより用途の広い送達用ビヒクルを開発する必要もある。ＢＡＳの使用直前にビヒクル中にＢＡＳを充填するような送達システムにおいては、ＢＡＳの安定性を向上させることも可能である。
【０００９】
本発明の要約
特定の態様において、本発明は生分解性ビヒクルおよび送達システム調製の組成物および方法に関する。本発明は、生分解性ビヒクルおよびＢＡＳ充填型送達システムの組成物、および１以上のＢＡＳを生分解性ビヒクルと混合する工程もまた提供する。生分解性ビヒクルは、動物、鳥およびヒトの腔部または体内組織を満たすための生分解性の充填剤またはスペーサー（例えば人工組織）として使用可能である。生分解性送達システムを調製するために１以上の生物活性物質（ＢＡＳ）を生分解性ビヒクルに充填可能であり、所望の期間にわたってＢＡＳの放出を制御するために利用可能である。ＢＡＳを充填した送達ステムはその送達システムからのＢＡＳの放出を長期間制御するために使用可能である。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、生分解性ポリマーを少なくとも１つ含む、可塑剤を少なくとも１つ有する生分解性ビヒクルを提供する。当該可塑剤が生分解性ビヒクルのコンシステンシー、疎水性、親水性および分解特性を調節可能であることが好ましい。当該生分解性ビヒクルは、一緒に混合した生物活性物質を少なくとも１つ有するのが好ましい。生分解性ポリマーまたはその混合物は、当該生分解性ビヒクルの分解キネティクス、および特定の場合において当該生分解性ビヒクルのコンシステンシー、疎水性および親水性も同様に調節可能である。可塑剤もしくはその混合物も同様に、該生分解性ビヒクルの分解キネティクス、コンシステンシー、親水性および疎水性も同様に調節可能である。
【００１１】
別の態様において、本発明は：（ａ）少なくとも１つの生分解性ポリマーであって、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアミド、およびポリ無水物から選ばれたポリマー；および（ｂ）少なくとも２つの可塑剤であって、その可塑剤のうちの１つが親水性でそれ以外の可塑剤が疎水性である可塑剤；および（ｃ）少なくとも１つの生物活性物質を含む生分解性送達システムを提供する。
【００１２】
本発明に示された生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法は、１以上の生分解性ポリマーおよび１以上の可塑剤を揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物に溶解することを包含する。次にその揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物を減圧吸引を利用して減圧留去、または高温で除去する、あるいは減圧吸引と高温の両方を利用して除去する。その結果生成する生分解性ビヒクルは、自由流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペーストとなり得る。この方法は、ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムを調製するのに高分子量のポリマーが利用される場合、あるいはコンシステンシーの高い生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムが所望される場合に特に適している。別法としては、熱を利用してあるいはしないで混合物を攪拌することにより、１以上の生分解性ポリマーを１以上の可塑剤に直接溶解することが可能である。この方法は、生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムを調製するのに低分子量のポリマーが利用される場合、またはコンシステンシーの低い生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムが所望される場合に特に適している。
【００１３】
ＢＡＳ充填型送達システムを調製するために、揮発性溶媒が完全に除去される前の生分解性送達システムの製造工程中の任意の段階で、ＢＡＳを任意の物理的形状で生分解性ビヒクル中に充填可能である（すなわち、固体、液体、ゲルまたはペーストで、当該ＢＳＡを可塑剤もしくは可塑剤の混合物、揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物、または揮発性溶媒と可塑剤の混合物中に溶解または懸濁する）。このＢＡＳ充填型送達システムは、生分解性ビヒクルを調製した後すぐにＢＡＳを充填したり、ＢＡＳ充填型生分解性送達システムの使用直前に生分解性ビヒクルにＢＡＳを混合することによっても製造可能である。単に攪拌用具を用いて混合物を攪拌することにより、あるいは混合物を咀嚼したり混合／混和に使用可能な軟膏用ミルまたは好適な機器、器具、もしくは装置を使用したりすることにより、ＢＡＳと生分解性ビヒクルとの混合が達成できる。使用直前にＢＡＳを生分解性ビヒクルに混合する場合、ＢＡＳは固体状態、液体状態（ＢＡＳが可塑剤もしくは可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している状態）、またはゲルまたはペースト（ＢＡＳが可塑剤または可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している状態）で別々の容器に保存可能である。別法として、着脱可能な間仕切りまたはバルブアッセンブリが付属した２本のシリンジまたはシリンジ様機器（例えば、トリガー様の機器を押圧することにより材料を混合可能なポンプ）に似た機器を使用して、ＢＡＳを生分解性ビヒクルと均一に混合することも可能である。一方のシリンジまたはコンパートメントにＢＡＳを充填し、他方のコンパートメントに生分解性ビヒクルを充填する。２つのコンパートメントの内容物を均一に混合させることが可能な着脱可能な間仕切りまたはバルブが、その２つのコンパートメントを分離している。この混合過程は、生分解性ビヒクル中にＢＡＳを溶解したり均一に懸濁するために実施される。ＢＡＳ粒子を生分解性中に懸濁させるために、この混合工程が実施される。その結果生成するＢＡＳ充填型生分解性送達システムは、自由流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペーストとなり得る。使用直前にＢＡＳ充填型送達システムを調製するために、ＢＡＳおよび生分解性ビヒクルは、キットとして２つ別々の容器中に詰め込むことが可能である。その後ビヒクルおよびＢＡＳを、上述の方法により一緒に混合可能となる。
【００１４】
生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ充填型生分解性送達システムは、最後の詰め込みにおいて放射線照射滅菌法のような適当な方法により滅菌される。別法としては、生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ充填型生分解性送達システムは、無菌環境で予め滅菌した成分から調整可能である。製造工程で使用される溶媒および可塑剤の滅菌は、濾過、オートクレーブまたは放射線照射といった適当な滅菌法により達成可能である。生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ充填型生分解性送達システムを調製するのに使用されるポリマーおよびＢＡＳも、適当な滅菌法により滅菌可能である。
【００１５】
本発明に示された生分解性ビヒクルの利点としては、製造、注射、埋め込み、及び適用が容易であること、生分解性ビヒクルのコンシステンシーまたはレオロジー、および親水性または疎水性の制御が容易であること、当該ビヒクルのビボでの分解のキネティクスの調整に融通がきくこと、生分解性送達システム中のＢＡＳの用量が必要量のＢＡＳを生分解性ビヒクルと混合することにより調整されること、および特に使用直前にＢＡＳを生分解性ビヒクルと混合する場合に、ＢＡＳの安定性が増すことが挙げられる。ＢＡＳの安定性向上の主な要因は、特に生分解性ビヒクルの製造中、ＢＡＳが溶媒、化学物質、または過酷な工程条件に曝されないことである。更に、ＢＡＳを適当な容器に別々に保存すれば、そのＢＡＳは、生分解性ビヒクルは当該ビヒクルと混合するまで接触しない。
【００１６】
本発明の生分解性送達システムの利点としては、製造、注射、埋め込み、及び適用が容易であること、生分解性送達システムのコンシステンシーまたはレオロジー、および親水性または疎水性の制御が容易であること、ＢＡＳの送達システムへの導入が容易であること、生分解性送達システムからのＢＡＳの放出が簡単に調整されること、およびビボでの生分解性送達システムの生分解速度の制御が挙げられる。
いかなるＢＡＳも混合しない生分解性ビヒクルが、体内において組織または腔部の充填剤またはスペーサーとして利用され得る一方、ＢＡＳを充填した生分解性ビヒクルは、種々の疾病や病気の処置に利用され得る。
ＢＡＳを有するまたは有さない最終組成物が、動物、鳥、およびヒトに直接注射、埋め込み、塗布、または適用され得る。
【００１７】
更に別の実施態様において、本発明は、ａ）生分解性ビヒクル；およびｂ）ＢＡＳからなるキットを提供する。特定の態様においては、使用直前にＢＡＳを生分解性ビヒクルと混合する。特定の態様においては、ＢＡＳを固体状態、液体状態（ＢＡＳが可塑剤もしくは可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している状態）、またはゲルまたはペースト（ＢＡＳが可塑剤または可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している状態）で別々の容器に保存する。別法として、着脱可能な間仕切りまたはバルブアッセンブリが付属した２本のシリンジまたはシリンジ様機器（例えば、トリガー様の機器を押圧することにより材料を混合可能なポンプ）に似た機器を使用して、ＢＡＳを生分解性ビヒクルと均一に混合することも可能である。
以下に示す詳細な説明および図面を読み取ると、更に実施態様および利点が明らかとなるであろう。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、揮発性溶媒を使用しない生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法を示す。
図２は、生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法を示す。
図３は、生分解性ビヒクルおよび送達システムの別の調製法を示す。
図４は、様々なポリマー対可塑剤の比が生分解性送達システムから放出されるレボノルゲストレルの累積量に及ぼす影響を示す。
図５は、様々なポリマーの固有粘度が生分解性送達システムから放出されるレボノルゲストレルの累積量に及ぼす影響を示す。
図６は、様々なコポリマー比が生分解性送達システムから放出されるレボノルゲストレルの累積量に及ぼす影響を示す。
図７は、様々な薬物の充填が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基の累積量に及ぼす影響を示す。
図８は、様々な可塑剤の組成が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
図９は、様々な可塑剤対ポリマーの比が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
図１０は、様々な可塑剤の親水性が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
図１１は、様々なポリマー対可塑剤の比および可塑剤の組成が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
図１２は、様々なポリマーの分子量が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
図１３は、様々な薬物の溶解度が生分解性送達システムから放出されるナルトレキソンに及ぼす影響を示す。
図１４は、様々な薬物の溶解度が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリンに及ぼす影響を示す。
図１５は、様々なポリマーの分子量が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
図１６は、様々なポリマーの分子量がビボで、生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【００１９】
本発明の詳細な説明
特定の実施態様において、本発明は、少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つの可塑剤を含む生分解性ビヒクルおよびＢＡＳ充填型送達システムの組成物に関する。本発明の送達システムはまた、少なくとも１つの生物活性物質（ＢＡＳ）も含み得る。本発明はまた、ＢＡＳを充填した生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法に関する。
【００２０】
本発明に従って、ポリマーなる用語は、オリゴマー、ホモポリマー、コポリマーおよびターポリマーを包含する。所望の時間にわたってＢＡＳの放出を制御可能で、ビボで無毒性の分解産物に分解可能で、そして様々な親水性および疎水性、様々な分子量、様々な結晶性およびアモルファス状態、および様々なコポリマー比を含む様々な物理化学的性質において利用可能であるマトリクスを形成するために、生分解性ポリマーが本発明において利用される。
【００２１】
本発明において、可塑剤を様々な割合で使用して、固体状態のポリマーを自由流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペーストといった様々なコンテステンシーからなる生分解性ビヒクルまたは送達システムに変換する。可塑剤は、ポリマーの流動性、およびそれ故その製造容易性（Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒ， Ｆ．， Ｊｒ． Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４， ｐ． ４７２）を改善するためにポリマーに加えられる化学物質である。これは、ポリマーのガラス転移温度（加熱するとガラス状のポリマーがゴム状となり、冷却するとゴム状のポリマーがガラス状に戻る温度）を下げることに達成され、従って性質を変化させることになる。可塑剤は、可塑剤の分子がポリマーの分子と相互作用できる場合にポリマーを可塑化できるだけである。従って可塑剤は、ポリマー鎖間で潤滑剤のように作用し、摩擦を受けた鎖の後ろの鎖の滑りを良くしてセグメントが回転する温度範囲を低温まで広げる（Ｍａｒｔｉｎ， Ａ．， Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， １９９３， ｐ． ５８８）。ポリマーの可塑化の度合または程度は、そのポリマーと混合される可塑剤の種類と量次第である。例えば、可塑剤の濃度が高くなるほど、ポリマーの可塑化または柔軟性の程度は高くなる。可塑剤とポリマーが相互に十分適合すれば、ポリマーと混和される可塑剤の濃度次第で、流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペーストといった様々なコンテステンシーまたはレオロジーからなるポリマーマトリクスを得ることが可能となる。更に、様々な親水性および親油性を含む、様々な物理化学的性質を有する可塑剤が入手可能であるので、結果生成する生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ充填型生分解性送達システムが、様々な親水性および親油性、そしてコンシステンシーを含む、調整された物理化学的性質を有するように、適当な可塑剤を所望の濃度で選択された適合するポリマーと混合可能となる。本発明は、２以上の可塑剤を、様々な割合からなる組み合わせまたは混合物で使用する製剤もまた包含する。本発明は、様々なコポリマー比または分子量の２以上のポリマーまたはコポリマーを、様々な割合からなる組み合わせまたは混和物で使用する製剤もまた包含する。
【００２２】
本発明の生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法は、揮発性溶媒もしくは溶媒の混合物に生分解性ポリマーを少なくとも１つ溶解することを包含する。その結果生成するポリマー溶液に可塑剤を少なくとも１つ添加する。その揮発性溶媒を、減圧吸引を利用して減圧留去、または高温で除去する、あるいは減圧吸引と高温の両方の組み合わせを利用して除去する。その結果生成する生分解性ビヒクルおよび送達システムは、自由流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペースト状の形態となり得る。この方法は、ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムを調製するのに高分子量のポリマーが利用される場合、あるいはコンシステンシーの高い生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムが所望される場合に特に適している。別法としては、熱を利用してあるいはしないで混合物を攪拌することにより、１以上の生分解性ポリマーを１以上の可塑剤に直接溶解することが可能である。この方法は、ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムを調製するのに低分子量のポリマーが利用される場合、あるいはコンシステンシーの低い生分解性ビヒクルまたはＢＡＳ送達システムが所望される場合に特に適している。
【００２３】
本発明の生分解性送達システムを調製するのに好適なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、プソイドポリアミノ酸、ポリアミド、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリジオキサノン、ポリ（ε−デカラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（１，３−プロピレンマロネート）、ポリ（エチレン−１，４−フェニレン−ビス−オキシアセテート）、ポリ（エステル−アミド）のホモポリマーおよび／またはコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施態様においては、ポリマーとしては、ポリ乳酸またはポリラクチド（ＰＬＡ）、およびそのコポリマー、ポリグリコール酸またはポリグリコリド、およびそのコポリマー、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）およびそのコポリマー、ポリヒドロキシブチレートおよびそのコポリマー、およびポリヒドロキシバレレートおよびそのコポリマーが挙げられる。様々な分子量または様々な種類、あるいはコポリマー比を有するポリマー混合物が、物理化学的性質、すなわち生分解性ビヒクルおよび送達システムの分解特性または生分解性送達システムからのＢＡＳの放出特性、あるいはその両方を調整するために使用される。
【００２４】
本発明の生分解性送達システムを調整するためにポリマーを溶解するのに使用される溶媒は、ケトン、エーテル、アルコール、アミド、および塩素系溶媒が挙げられる、これらに限定されるものではない。好ましい溶媒は、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、クロロホルム、塩化メチレン、イソプロパノール、エチルアルコール、エチルエーテル、メチルエチルエーテル、ヘキサフルオロイソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびヘキサフルオロアセトン１／２水和物である。好適な混合物を作り出すために揮発性溶媒の混合物が使用されてもよく、この混合物はポリマーおよび可塑剤の両方に溶解可能である。
【００２５】
本発明の生分解性送達システムを調製に使用される可塑剤としては、クエン酸ジエチル（ＤＥＣ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、ブチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレート、アセチルトリ−ｎ−ヘキシル−シトレートといったクエン酸塩、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチルといったフタル酸塩、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルといったグリコールエーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン（２−Ｐｙｒｒｏｌ （登録商標））、ミリスチン酸イソプピル、パルミチン酸イソプピル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロール、ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、グリコフロール、ソルビトール、イソブチル酸酢酸スクロース、セバシン酸ジブチルといったセバシン酸塩、酢酸ジプロピレングリコールメチルエーテル（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール、γブチロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、綿実油、大豆油、アーモンド油、ひまわり油、ピーナッツ油、ごま油といった植物または木の種、花、果実、葉、茎、または任意の部分から得た植物油、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレエート、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ （登録商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０ （登録商標））といったグリセロールと酸および脂肪酸のＰＥＧエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ （登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌｓ （登録商標）および Ｌａｂｒａｓｏｌ （登録商標））、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、ジおよびトリステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、およびトリ酢酸グリセリル （Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。様々な割合で混和または混合した２以上の可塑剤の使用もまた本発明に包含される。
【００２６】
ＢＡＳ充填型送達システムを調製するために、揮発性溶媒が完全に除去される前の生分解性送達システムの製造工程中の任意の段階で、ＢＡＳを任意の物理的形状で充填可能である（すなわち、固体、液体、ゲルまたはペーストで、当該ＢＳＡを可塑剤もしくは可塑剤の混合物、揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物、または揮発性溶媒と可塑剤の混合物中に溶解または懸濁する）。それは、生分解性ビヒクルを調製した後すぐにＢＡＳを充填したり、ＢＡＳ充填型生分解性送達システムの使用直前に生分解性ビヒクルにＢＡＳを混合することによっても製造可能である。単に攪拌用具を用いて混合物を攪拌することにより、あるいは混合物を咀嚼したり混合／混和に使用可能な軟膏用ミルまたは好適な機器、器具、もしくは装置を使用したりすることにより、ＢＡＳと生分解性ビヒクルとの混合が達成できる。使用直前にＢＡＳを生分解性ビヒクルに混合する場合、ＢＡＳは固体状態、液体状態（ＢＡＳが可塑剤もしくは可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している状態）、またはゲルまたはペースト（ＢＡＳが可塑剤または可塑剤の混合物中に溶解または懸濁している状態）で別々の容器に保存可能である。別法として、着脱可能な間仕切りまたはバルブアッセンブリが付属した２本のシリンジまたはシリンジ様機器（例えば、トリガー様の機器を押圧することにより材料を混合可能なポンプ）に似た機器を使用して、ＢＡＳを生分解性ビヒクルと均一に混合することも可能である。一方のシリンジまたはコンパートメントにＢＡＳを充填し、他方のコンパートメントに生分解性ビヒクルを充填する。２つのコンパートメントの内容物を均一に混合させることが可能な着脱可能な間仕切りまたはバルブが、その２つのコンパートメントを分離している。この混合過程は、生分解性ビヒクル中にＢＡＳを溶解したり均一に懸濁するために実施される。ＢＡＳ粒子を生分解性中に懸濁させるために、この混合工程が実施される。その結果生成するＢＡＳ充填型生分解性送達システムは、自由流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペーストとなり得る。使用直前にＢＡＳ充填型送達システムを調製するために、ＢＡＳおよび生分解性ビヒクルは、キットとして２つ別々の容器中に詰め込むことが可能である。その後ビヒクルおよびＢＡＳを、上述の方法により一緒に混合可能となる。
【００２７】
最初に生分解性ビヒクルを調製する方法は、当該生分解性ビヒクルを調整したあとすぐにＢＡＳを充填たり、あるいはＢＡＳ充填型生分解性送達システムの使用直前に当該生分解性ビヒクルにＢＡＳを混合する方法であり、図１および２に示されている。
揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物を除去する前にＢＡＳを充填して生分解性送達システムを調製する方法が、図２に示されている。しかしながら、揮発性溶媒が完全に除去される前の製造工程中の任意の段階で、ＢＡＳを任意の物理的形状で充填可能である（すなわち、固体、液体、ゲルまたはペーストで、当該ＢＳＡを可塑剤もしくは可塑剤の混合物、揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物、または揮発性溶媒と可塑剤の混合物中に溶解または懸濁する）ことから、ＢＡＳの添加方法は、図２に示されるものに限定されるものではない。
その結果生成するＢＡＳ充填型生分解性送達システムは、自由流動性または粘性のある液体、ゲルまたはペーストとなり得、ＢＡＳが溶解または懸濁可能である。
【００２８】
例えばＢＡＳとしては、ステロイド、ホルモン、抗精神病薬、中枢神経系に作用する薬剤（ＣＮＳ薬）、麻薬作動薬および拮抗薬、排卵調整剤、抗体および抗原、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍薬、抗真菌薬、虫歯および感染予防薬、心血管作動薬、血管新生剤および抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫調節薬、血管拡張薬、気管支拡張薬、アルカロイド、ペプチド、およびタンパク質、ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアおよびウィルス、植物、木、花、果実、芽、種、葉、樹皮、茎、根、および動物組織の全体および一部由来の薬剤または抽出物、成長促進剤、軟および硬組織、成長因子、ヒト成長因子、ヒト成長ホルモン、ＦＧＦ、エリスロポエチン、Ｎｕｐａｇｅｎ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、細胞、骨といった組織またはその組織由来の薬剤、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびヒドロキアパタイトといった骨成長促進剤、生存細胞および細胞株全体、遺伝子、核酸、アンチセンス、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、ＤＮＡフラグメント、リボ核酸（ＲＮＡ）、ＲＮＡフラグメント、およびランゲルハンス島および膵臓の膵島といった生物組織、インシュリン、ビタミンおよびミネラルサプリメント、鉄分、キレート剤、凝固剤、抗凝固剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
特定の態様において、生物活性剤としては、タキソール、カルムスチン、インターロイキン２、インターフェロンといった抗癌剤、ヒト成長ホルモン、ソマトトロピンホルモンといった成長ホルモン、リスペリドンといった抗精神病薬、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリンといった抗生物質、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、プロカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、デプラバイン（ｄｅｐｒａｖａｉｎｅ）、ブピバカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プロポフォール、およびロピバカインといった局所麻酔剤、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノールといった鎮痛薬、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルメフェンといった麻薬拮抗薬、ＴＧＦαおよびＴＧＦβ、骨形成ペプチドおよびタンパク、そして硫酸カルシウム、リン酸カルシウムなどのカルシウム塩といった成長促進剤、およびジクロフェナクといった抗炎症剤が挙げられる。１つの好ましい態様において、本発明は動物に使用するオキシテトラサイクリンを含む生分解性ビヒクルを提供する。
【００３０】
他の特定の態様において、生物活性剤としては、プロスタグランジン、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチンといったステロイド；潤滑剤および抗緑内障といった眼科用；キノロンといった抗生物質；唾液代用薬（人工唾液）；ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートといった鎮静剤／睡眠薬；成長因子（ＥＰＯ、ＦＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ）といった創傷処置用；駆虫薬（寄生虫、マラリア）；抗痙攣薬、筋弛緩薬、ヌクレオシド類似物、骨粗鬆症処置（骨成長の補足）、抗パーキンソン病薬、セファロスポリンといった抗生物質、アミノグリコシドおよびスルホンアミド、子宮収縮剤およびプロスタグランジンが挙げられる。
当業者であれば、他にも本発明の実施に有用な生物活性剤を知っているだろう。
【００３１】
物理的形状（すなわち、液体、ゲルまたはペースト）、コンシステンシーまたはレオロジー、親水性または疎水性、生分解性のビヒクルまたは送達システムのビボでの滞留時間、生分解性のビヒクルまたは送達システムのビボでの生分解速度、およびＢＡＳ充填型生分解性送達システムからのＢＡＳ放出特性は、多くの因子に依存する。これらの因子としては、以下に示すものが挙げられる：ポリマーまたはコポリマーの種類、ポリマーまたはコポリマーの親水性または親油性、ポリマーまたはコポリマーの濃度、ポリマーまたはコポリマーの分子量、コポリマー比、様々な分子量のポリマーまたはコポリマーの組み合わせ、様々なコポリマー比を有するコポリマーからなる組み合わせ、様々な結晶性、親水性、または疎水性を有する様々な種類のポリマーからなる組み合わせ、可塑剤の種類、可塑剤の親水性または親油性、可塑剤の濃度（ポリマーまたはコポリマー対可塑剤／複数の可塑剤の比）、可塑剤の組み合わせ、ＢＡＳの種類、ＢＡＳの充填、ＢＡＳの親水性または親油性、ＢＡＳの分子量。更に、ポリマー、可塑剤、およびＢＡＳの間の物理化学的相互作用も、生分解性ビヒクルおよび送達システムの上述の性質に影響を及ぼす。
【００３２】
例えば、本発明を用いると、ＢＡＳ（特定の物理化学的性質および所望のビボでの濃度を有する）の放出を、例えば時間を所望の長さに、調整することが可能となる。これは適当に選択したポリマーまたは複数のポリマーと、適当に選択した可塑剤または可塑剤の混合物を混合することにより達成される。本発明で示される送達システムからのＢＡＳの放出特性を制御するのに加えて、適当なポリマーまたは複数のポリマーと可塑剤との混合もまた、当該送達システムのコンシステンシーまたはレオロジーを制御する。
【００３３】
分子量が比較的高いかまたは疎水性の高いポリマーは、一般的には体内でゆっくりと分解することから、分子量が比較的高いかまたは疎水性の高いポリマーを選択することにより生分解性ビヒクルまたは送達システムのビボでの滞留時間を延長することがまた可能である。更に、生分解性のビヒクルまたは送達システムの分解キネティクスを調節したり、あるいは様々な分子量のポリマー（例えば、低分子量と中程度の分子量と高分子量、または低分子量と高分子量、または低分子量と中程度の分子量、または中程度の分子量と高分子量）を組み合わせることにより、ＢＡＳ充填型送達システムからのＢＡＳの周期的または断続的に変動する送達を得たりすることが可能となり、それにより生分解性ビヒクル中の低分子量のポリマーが、その混合物中において残りのポリマーよりも非常に速い速度で分解し得る。別法としては、様々な親水性および疎水性の様々なコポリマー比からなるコポリマーの混合物（例えば、様々なコポリマー比からなるラクチド−グリコリド、またはラクチド−カプロラクトン）を用いたり、あるいは様々な結晶性を有する２つの異なるポリマーまたはコポリマーからなる混合物（例えば、ポリカプロラクトンとポリ乳酸、またはポリカプロラクトンとポリ−乳酸−コ−グリコール酸／ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）からなる混合物）を用いると、結果として様々な生分解キネティクスを有する生分解性ビヒクルまたは生分解性送達システムとなることが可能であり、親水性が高いほど、またはアモルファスのポリマーは、その混合物中の残りのポリマーよりも速い速度で分解し得る。
【００３４】
いかなるＢＡＳも混合しない生分解性ビヒクルが、体内において組織または腔部の充填剤またはスペーサーとして利用され得る一方、ＢＡＳを充填した生分解性ビヒクルは、種々の疾病や病気の処置に利用され得る。ＢＡＳを有するまたは有さない最終組成物が、動物、鳥、またはヒトに直接注射、埋め込み、塗布、または適用され得る。
【００３５】
例えば、抗癌剤または抗血管新生剤を充填した生分解性送達システムは、脳腫瘍、胸部の腫瘍、メラノーマ等といった固体腫瘍中またはその近くに直接注射可能である。それは、固体腫瘍が外科的に取り除かれる部位に注射、埋め込み、または塗布することも可能であり、それ故そうでなければ従来の処置法を用いて処置するのが（不可能ではないにしても）非常に困難である疾病状態に対して部位特異的に送達される。局在型のＢＡＳ送達および処置については、ＢＡＳ充填型生分解性ビヒクルが外科手術においても使用可能であり、手術室で外科医により生分解性ビヒクルに適量の抗生物質、抗炎症剤、局所麻酔または鎮痛薬、もしくはそれらの組み合わせを充填可能であり、次にその結果生成した混合物を手術部位に注射、埋め込み、塗布または適用して、それぞれ手術による局所感染または炎症の可能性を最小限に抑えて痛みを緩和する。現在、整形外科の場合、整形外科手術の大部分は、手術室で非生分解性ポリマーである、ポリメリルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を用いてビーズを調製する。これらのビーズに適量の抗生物質を充填する。次いでこれらのビーズを手術部位で腔部に配置して、骨髄炎といった感染を回避する。しかしながら、非生分解性ポリマービーズは、最終的には抱合して創傷部を塞ぐ前に取り除かれなければならず、その後、患者は抗生物質を静脈内投与されるか、あるいは経口の抗生物質で処置される。手術部位の近くまたは手術部位に注射、埋め込み、塗布または適用可能な抗生物質充填型生分解性ビヒクルをを使用することにより、この方法は容易に修正可能である。手術部位の高濃度の抗生物質により、感染が回避可能である。更に、ＢＡＳ送達システムは、当該システムの生分解特性のために、投与部位から除去する必要はない。硫酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはハイドロキシアパタイトといった骨成長促進剤を充填した生分解性ビヒクルを、適当な部位に注射、埋め込み、適用または塗布可能であり、続いて骨、ディスク、またはスピン手術が必要となる。低分子量のヘパリンのようなＢＡＳもまた、該生分解性ビヒクル中に導入することが可能であり、その結果生成する混合物は、精神的外傷患者および外科患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）のような症状を処置するのに使用可能となる。
【００３６】
該システムは、避妊薬、抗精神病薬、抗痙攣薬、抗マラリヤ薬、降圧剤、抗生物質、抗ウィルス薬、生物活性タンパクおよびペプチド、ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアおよびウィルス、遺伝子、ＤＮＡまたはＤＮＡフラグメント、ＲＮＡまたはＲＮＡフラグメントを充填し、体内に注射、埋め込み、塗布または適用して、その薬剤の制御放出を所望の時間提供することが可能である。抗炎症剤、鎮痛薬および麻酔薬といったＢＡＳを充填した生分解性送達システムは、関節部または体内の部位に直接注射与可能であり、その場所から痛みを発散させ、それ故苦しめていた痛みが緩和されて関節部より動きやすくなる。抗原も該送達システムに導入されて、特定の抗体の産生を誘発するために動物またはヒトに注射、埋め込みまたは適用され得る。骨（フラグメントまたは粉末）、生物学的組織および臓器の成長促進剤のような骨形成タンパク質、および外傷治療因子からなるも当該生分解性送達システムに組み込むことが可能であり、その結果生成する混合物が、投与部位に注射、埋め込みまたは適用される。生細胞および／または組織もしくは複数の組織および臓器の全部もしくは一部も生分解性ビヒクルと混合して、投与部位に注射、埋め込みまたは適用可能である。ワクチンのようなＢＡＳの周期的または断続的な送達については、当該生分解性ビヒクルは、様々な分子量のポリマーまたはコポリマーからなる混合物、または様々なコポリマー比のコポリマーからなる混合物（例えば、５０／５０ＰＬＧＡと８５／１５ＰＬＧＡ、または１００％ＰＬＡと２５／７５ＰＬＧＡ）、または様々な疎水性もしくは親油性もしくは結晶性を有する様々な種類の生分解性ポリマーからなる混合物（例えば、１：１のＰＬＡ：ＰＣＬ、または１：３のＰＬＡ：ＰＣＬ、または１：１の５０／５０ＰＬＧＡ：ＰＣＬ）を用いて調製可能である。
【００３７】
当該製剤は、滅菌されており、筋肉内、皮下、関節内、座剤（例えば経直腸的なまたは膣への適用）、皮内といった様々の局所的または経腸的な経路に適している。特定の態様において、生物活性剤および生分解性送達システムは、局所的に送達されたり投与されたりする。更に、当該薬剤は経腸的に送達可能である。乾癬のような皮膚損傷の処置には局所投与が好ましく、そのような直接的な適用は実際的であり、臨床的に適応がある。
【００３８】
有効量の目的化合物が、処置に使用される。本発明に従って使用される化合物の服用量は、化合物および処置される状態によって変動する。例えば、レシピエント患者の年齢、体重、および症状；および治療を施す臨床医または開業医の経験と判断が、選択された投与量に影響を及ぼす因子となり得る。他の因子としては以下のものが挙げられる：投与経路、患者、患者の病歴、疾患過程の重症度、特定化合物の有効性。用量は、患者に許容されない毒性を産生することなく処置される疾病の症状または徴候を改善するのに十分でなければならない。一般的に化合物の有効量とは、臨床医または他の有資格オブザーバーにより示されるように、主観的な症状の緩和か客観的な明白な改善のいずれかを提供する量である。
本発明は以下に示す実施例を参照することにより、更に詳細に理解されるであろう。
【００３９】
実施例
実施例１
生分解性ビヒクルの調製
ポリマー（５０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー）を最小量のアセトンに溶解する。クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を５０％ ｗ／ｗの濃度で、そのポリマー溶液に添加し、攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することにより、その混合物からアセトンを減圧留去する。結果生成して得られた製剤は、ゲル様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
実施例２
１０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび９０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、液体様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
【００４０】
実施例３
２０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび８０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
実施例４
３０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび７０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
【００４１】
実施例５
４０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび６０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
実施例６
６０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび４０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、ゲル様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
【００４２】
実施例７
７０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび３０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、ゲル様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
実施例８
８０％ ｗ／ｗの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよび２０％ ｗ／ｗ ＴＥＣを用いて、実施例１を繰り返し実施した。その結果得られた製剤は、粘着性の高いペースト状のマトリクスであった。
【００４３】
実施例９
以下の表１に示すようなポリマーおよび可塑剤を用いて、実施例１を繰り返し実施した：
【表１】
2004511431.tif 000003
【００４４】
実施例１０
数種のポリマーを、数種の揮発性溶媒に別々に溶解する。数種の可塑剤をそのポリマー溶液に別々に添加し、その結果生成する最終製剤において可塑剤対ポリマーの比は、１：１９から４：１の範囲となった。そのポリマー−可塑剤−溶媒混合物に数種の薬物を別々に添加する。次にその溶媒を、高温で減圧留去して、薬物充填型製剤を得る。最終製剤中の薬物含有量は、最大５０％ ｗ／ｗまでとなった。
【００４５】
数種の製剤については、ポリマーおよび可塑剤の混和物からなる空の製剤を最初に得る。次に薬物をその空の製剤に別々に添加して、薬物充填型製剤を得る。表２に、ポリマー、可塑剤、溶媒、ポリマー対可塑剤の比、および製剤中の薬物濃度の例が示されている。
【表２】
2004511431.tif 000004
【００４６】
実施例１１
様々なポリマー対可塑剤の比が製剤の物理的状態および薬物放出特性に与える影響
数種のポリ乳酸−コ−グリコール酸（固有粘度、０．５９）の試料を測量して、別々にアセトンに溶解する。様々な割合のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）をそのポリマー溶液に別々に添加した結果、製剤中のポリマー対可塑剤の比は２０：８０〜８０：２０の範囲となった。次に、その溶液を７０〜８０℃に加熱することによりアセトンを減圧留去する。その結果生成する製剤にレボノルゲストレル（２％ ｗ／ｗ）を添加する。表３は、様々なポリマー対可塑剤の比を含有する製剤の物理的状態を示している。表３に記載の製剤からの薬物放出特性は、図３に示されている。
【表３】
2004511431.tif 000005
【００４７】
実施例１２
様々なポリマーの固有粘度が製剤の物理的状態および薬物放出特性に与える影響
０．１５〜０．１７の範囲で様々な固有粘度を有する数種のポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）の試料を測量して、別々にアセトンに溶解する。適量のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）をそのポリマー溶液に別々に添加した結果、製剤中のポリマー対可塑剤の割合は、ＰＬＧＡが３３％でＮＭＰが６７％となった。次に、その溶液を７０〜８０℃に加熱することによりアセトンを減圧留去する。その結果生成する製剤にレボノルゲストレル（２％ ｗ／ｗ）を添加する。表４は、様々なポリマーの固有粘度を含有する製剤の物理的状態を示している。表４に記載の製剤からの薬物放出特性は、図４に示されている。
【表４】
2004511431.tif 000006
【００４８】
実施例１３
様々なコポリマー比が製剤の物理的状態および薬物放出特性に与える影響
５０／５０〜８５／１５の範囲で様々なコポリマー比を有する数種のポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）の試料を測量して、別々にアセトンに溶解する。適量のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）をそのポリマー溶液に別々に添加した結果、製剤中のポリマー対可塑剤の割合は、ＰＬＧＡが３３％でＮＭＰが６７％となった。次に、当その溶液を７０〜８０℃に加熱することによりアセトンを減圧留去する。その結果生成する製剤にレボノルゲストレル（２％ ｗ／ｗ）を添加する。表５は、様々なコポリマー比から調製された製剤の物理的状態を示す。表５に記載の製剤からの薬物放出特性は、図５に示されている。
【表５】
2004511431.tif 000007
【００４９】
実施例１４
様々の薬物充填が薬物放出に与える影響
ポリマー（２５％ ｗ／ｗ の５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー、固有粘度、０．５９）を最小量のアセトンに溶解する。純粋なポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）をそのポリマー溶液に添加する。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することによりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。３種の濃度のオキシテトラサイクリン塩基（１０、２０、または３０％ ｗ／ｗ）をその空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図６は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示している。製剤中において薬物の割合が１０〜３０％ ｗ／ｗまで増加すると、３６０時間の終了時に放出された薬物累積量が増えた。この増加は、薬物充填が多くなるにつれて、製剤の表面上の放出可能な薬物が増えたために起こった。更に、１０％ ｗ／ｗの薬物充填に比べて３０％ ｗ／ｗの薬物充填では、製剤と溶出液との間の薬物濃度勾配がより高くなることが予想される。
【００５０】
実施例１５
可塑剤の組成が薬物放出に与える影響
ポリマー（２５％ ｗ／ｗ の５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー、固有粘度、０．５９）を最小量のアセトンに溶解する。純粋なクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、またはＰＥＧ４００とＴＥＣの混合物（ＰＥＧ４００／ＴＥＣの５０／５０％か７５／２５％のいずれかからなる混合物）のいずれかをそのポリマー溶液に添加する。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することによりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。オキシテトラサイクリン塩基（２０％ ｗ／ｗ）をその空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図７は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示している。結果、０％ＰＥＧ４００、１００％ＴＥＣから１００％ＰＥＧ４００、０％ＴＥＣまでで調製した製剤中においてＰＥＧ４００の％が増加するにつれて、薬物の放出は速くなった。これは、ＰＥＧ４００が親水性が非常に高く、水に完全に混和可能である一方で、ＴＥＣの水溶解度はおよそ６％であるためである。
【００５１】
実施例１６
様々なポリマーと可塑剤の割合が薬物放出に与える影響
３種の濃度（１０、２０、または２５％ ｗ／ｗ）のポリマー（５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー、固有粘度、０．５９）を最小量のアセトンに溶解する。純粋なＰＥＧ４００（９０、８０、または７５％ ｗ／ｗ）をそのポリマー溶液に添加する。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することによりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、種々の粘度またはコンシステンシーを有するマトリクスであった。ポリマーが２５％の製剤は、ポリマーが１０％のものよりも顕著に粘度が高かった。オキシテトラサイクリン塩基（２０％ ｗ／ｗ）を各空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図８は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示している。製剤中のポリマーの割合が２５％から１０％まで減少すると、薬物の放出が劇的に増加することが図から明らかである。これは、ポリマーの濃度の２５％から１０％への減少と、それに相応した可塑剤の濃度の７５％から９０％への増加の結果、ガラス転移温度、粘度が減少して、製剤中のポリマー鎖の流動性が上昇したためである。それゆえ、ポリマーを１０％含む製剤は、ポリマーを２５％用いて調製されたものに比べてマトリクスからの薬物の拡散に対する抵抗が顕著に低くなった。
【００５２】
実施例１７
様々な可塑剤の親水性が薬物放出に与える影響
ポリマー（２５％ ｗ／ｗ の５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー、固有粘度、０．５９）を最小量のアセトンに溶解する。純粋なポリエチレングリコール４００、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、またはクエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）のいずれかをそのポリマー溶液に添加する。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することによりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。オキシテトラサイクリン塩基（２０％ ｗ／ｗ）を各空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図９は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示している。薬物の放出は、ＰＥＧ４００を用いて調製した製剤からが最も速く、ＡＴＥＣｗ用いて調製したものからが最も遅いことが図から明らかである。ＴＥＣから調製した製剤からは、中間の薬物放出が見られた。これは、ＰＥＧ４００が水と完全に混和可能である一方、水中でのＴＥＣの溶解度はおよそ６％であり、ＡＴＥＣは水溶解度が０．１％未満であってほぼ不溶性であるためである。
【００５３】
実施例１８
様々なポリマー対可塑剤の比および可塑剤の組成が薬物放出に与える影響
１６．６７％ ｗ／ｗ または２５％ ｗ／ｗ のいずれかの５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー（固有粘度、０．５９）およびＰＥＧ４００とＴＥＣの５０／５０％または７５／２５％のいずれかの混合物を、最小量のアセトンに溶解することにより空の製剤を調製する。その結果生成した溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱してその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。オキシテトラサイクリン塩基（２０％ ｗ／ｗ）を各空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図１０は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示す。様々な組成のうち１６．６７％のポリマーと８３．３％の可塑剤の混合物（ポリマー：可塑剤、１：５）を用いて調製した製剤からは、ポリマー：可塑剤が１：３（２５％ポリマーと７５％可塑剤）の製剤から調製したものに比べてより速い薬物放出が見られたことが図から明らかである。これは、製剤中のポリマーの濃度が１６．６７％から２５％まで上昇により、製剤の粘度が上昇して製剤からの薬物の拡散が減少したためである。更に、ポリマー対可塑剤の比は同じであるが様々な可塑剤の組成を有する製剤から放出される薬物の比較から、７５％ＰＥＧ４００と２５％ＴＥＣからなる混合物で調製した製剤からは、ＰＥＧ４００／ＴＥＣの５０／５０％の混合物から調製したたものに比べて、薬物の放出が顕著に速いことが明らかとなった。これは、ＰＥＧ４００が水と完全に混和可能である一方、ＴＥＣの水溶解度はおよそ６％であるためである。
【００５４】
実施例１９
様々なポリマーの固有粘度が薬物放出に与える影響
４種の固有粘度（ｉ．ｖ．＝０．１５、０．２６、０．５９および０．７６）のポリマー（５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー）を最小量のアセトンに溶解する。純粋なＰＥＧ４００をそのポリマー溶液に添加する。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することによりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、様々な粘度またはコンシステンシーを有する基質であった。固有粘度が０．７６のポリマーを用いて調製した製剤は、固有粘度が０．１５のポリマーを用いて調製したものより粘性が顕著に高かった。オキシテトラサイクリン塩基（２０％ ｗ／ｗ）を各空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に当該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図１１は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示している。ポリマーの固有粘度が０．７６から０．１５に減少することにより、薬物の放出が劇的に増加したことが図から明らかである。これは、ポリマーの固有粘度が減少した結果、製剤の粘度が劇的に減少し、それに相応してマトリクスからの薬物の拡散に対する抵抗が減少したためである。
【００５５】
実施例２０
様々薬物の溶解度が薬物放出に与える影響
２５％のポリマー（５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー、固有粘度、０．６４）および純粋なＰＥＧ４００もしくはＰＥＧ４００とＴＥＣの５０／５０％混合物を最小量のアセトンに溶解して、空の製剤を調製した。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱することによりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。固有粘度が０．７６のポリマーを用いて調製した製剤は、固有粘度が０．１５のポリマーを用いて調製したものより粘性が顕著に高かった。水和化ナルトレキソン塩基（２０％ ｗ／ｗ）か塩酸ナルトレキソン（２０％ ｗ／ｗ）のいずれかを空の製剤に添加し、十分に混合して確実にその製剤中に当該薬物を均一に分配させる。その薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図１２は、上述の組成で調製した製剤から放出された水和化ナルトレキソン塩基または塩酸ナルトレキソンの累積量を示している。純粋なＰＥＧ４００およびＰＥＧ４００とＴＥＣの５０／５０％混合物を用いて調製した双方の製剤からの塩酸ナルトレキソンの放出は、同じせいぜいからの水和化ナルトレキソン塩基の放出よりも顕著に速い。これは、溶解緩衝液中での塩酸ナルトレキソンの溶解度が水和化ナルトレキソン塩基の溶解度よりもはるかに高いためである
【００５６】
２０％ 塩酸オキシテトラサイクリンまたは２０％ オキシテトラサイクリン塩基のいずれかを含有する製剤を用いて同様の薬物放出試験を実施した。２５％のポリマー（５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー、固有粘度、０．５９）および７５％の純粋なＰＥＧ４００を最小量のアセトンに溶解することにより空の製剤を調製する。その溶液を攪拌して均一な混合物を生成する。常時攪拌しながら６０〜７５℃に加熱しすることにりその混合物からアセトンを減圧留去する。空の製剤を６０〜７５℃で一晩減圧オーブン中に静置して確実に完全にアセトンを除去する。その結果得られた製剤は、粘液様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。その結果生成された製剤に２０％ 塩酸オキシテトラサイクリンまたは２０％ オキシテトラサイクリン塩基のいずれかを添加し、十分に混合して確実にその製剤中に当該薬物を均一に分配させる。当該薬物を充填した製剤からの薬物の放出は、抗酸化剤としてリン酸ナトリウムを含有する等張リン酸緩衝液中、３７℃で実施した。図１３は、上述の組成で調製した製剤から放出されたオキシテトラサイクリンの累積量を示している。同じ製剤からは塩酸オキシテトラサイクリンの放出がオキシテトラサイクリン塩基の放出よりも顕著に速いことが図から明らかである。これは、塩酸塩がその塩基よりも水溶解度が大きいためである。
【００５７】
実施例２１
生分解性送達システムは、実施例１〜２０に示される方法により調製可能である。生物活性剤を１つ添加する代わりに、２以上の生物活性剤の組み合わせを該送達システムに導入することが可能である。その生物活性剤の組み合わせの幾つかの例としては、レボノルゲストレルとエチニルエストラジオール、トリメトプリムとスルファメトキサゾール、トリメトレキサレートとロイコボリン、イソニアジド、リファンピンとエタンブトール、ダプソンとリファンピシン、エリスロマイシンとリファンピシン、クロトリマゾールとナイスタチン、アムフォテリシンＢとフルシトシン、ヒドロクロロチアジドとアミロイド、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトン、ヒドロクロロチアジドとカプトプリル、ポリチアジドとレセルピンが挙げられる。更に可塑剤を１つ添加する代わりに、２以上の可塑剤の組み合わせを添加して、所望のコンテステンシーおよび親水性もしくは疎水性を有する製剤を得ることが可能である。可塑剤の組み合わせの例としては、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）とゴマ油、オリーブ油、ベニバナ油、ひまわり油、綿実油、またはアーモンド油といった植物油が挙げられる。
【００５８】
実施例２２
生分解性送達システムは、実施例１〜２０に示される方法により調製可能である。患者に投与する直前に、薬局または手術室で医療従事者（薬剤師、外科医、看護婦）により、ＢＡＳを適量の抗癌剤と一緒にビヒクルに充填し、固形癌中に、あるいは固形癌が外科的に除去される部位に直接注射可能である。別法として、抗癌剤を充填した生分解性ビヒクルを、腫瘍中に注入したり、腫瘍が外科医により除去される部位に注射、埋め込み、塗布、または適用することも可能である。
【００５９】
実施例２３
実施例２２に示すのと同様の処置を脳腫瘍の患者に施すことが可能であり、この処置では、実施例１〜２０に示す方法により生分解性ビヒクルを調製し、適量の抗癌剤を充填する。ＢＡＳ充填型送達システムを、腫瘍が除去される脳内の部位に、直接注射、埋め込み、または適用可能である。
【００６０】
実施例２４
実施例１〜２０に示すように調製して、抗癌剤、抗炎症剤、局部麻酔剤または鎮痛薬、あるいはそれらの組み合わせといったＢＡＳを充填した生分解性ビヒクルは、手術においてもでも可能であり、適量のＢＡＳを手術室で外科医により生分解性ビヒクルと混合可能であり、次にその結果生成した混合物を手術部位に注入、埋め込み、塗布または適用して、手術による局所感染または炎症の可能性を最小限に抑えて、痛みを緩和することがそれぞれ可能である。あるいは、抗生物質を充填した生分解性ビヒクルも、外科医により手術部位に注入、埋め込み、塗布または適用可能である。
【００６１】
実施例２５
整形外科の場合、実施例１〜２０に示す方法により調製して、抗生物質を充填した生分解性ビヒクルを、外科部位近くまたは外科部位に注入、埋め込み、塗布または適用可能である。外科部位での高濃度の抗生物質により、感染を阻止できる。更にこのＢＡＳ送達システムは、システムの生分解性の性質により、投与部位から除去される必要がない。
【００６２】
実施例２６
実施例１〜２０に示す方法により調製して、骨（フラグメントまたは粉末状）、あるいは硫酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはハイドロキシアパタイトといった骨成長促進剤を充填した生分解性ビヒクルを、後で整形外科手術が必要な適当な部位に注入、埋め込み、塗布または適用することも可能である。
実施例２７
実施例１〜２０に示す方法により調製して、低分子量のヘパリンを充填した生分解性ビヒクルを、精神的外傷患者および外科患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）のような症状を処置するために使用することも可能である。
【００６３】
実施例２８
ワクチン、生きたまたは死んだバクテリアといったＢＡＳの周期的または断続的な送達については、実施例１〜２０に示す方法により調製した生分解性ビヒクルは、様々な分子量のポリマーまたはコポリマーの混合物を用いて、あるいは５０／５０ＰＬＧＡと８５／１５ＰＬＧＡ、または１００％ポリ乳酸（ＰＬＡ）と２５／７５ＰＬＧＡといった様々なコポリマー比からなるコポリマーの混合物、あるいは１：１のＰＬＡ：ＰＣＬ、または１：３のＰＬＡ：ＰＣＬ、または１：１の５０／５０ＰＬＧＡ：ＰＣＬといった様々な疎水性もしくは親油性または結晶性を有する様々な種類の生分解性ポリマーを用いて調製可能である。
【００６４】
実施例２９
ポリマー（５０／５０ラクチド−コ−グリコリドコポリマー）を熱を使用してまたはしないで攪拌しながら様々な可塑剤中に直接溶解する。この方法を用いて調製した製剤の実施例を特定して下の表６に示している。結果生成した製剤は、粘液またはゲル様のコンシステンシーを有するマトリクスであった。
【表６】
2004511431.tif 000008
【００６５】
実施例３０
ＯＴＣを充填した生分解性送達システムを、実施例１４に記載の方法により、２種（図１５）および３種（図１６）の分子量からんらうＰＬＧＡの組み合わせを用いて調製する。分子量の高い方のポリマー（固有粘度、０．２５）の３３．３％を、分子量の低い方のポリマー（固有粘度、０．１６）と置き換えることにより、薬物放出のわずかな増加が達成されることが図１５から明らかである。様々な分子量のポリマーの正しい組成からなる混合物を用いることにより、図１６で見られるように、所望されるＯＴＣの制御放出がウズラにおいてビボで達成された。
【００６６】
本明細書中に挙げられた全ての刊行物、特許、および公開特許は、出典明示であらゆる目的のために全体が本明細書に引用される。好ましい実施態様およびその実施例を参照して本発明は示されているけれども、本発明の範囲はこの示された実施の形態のみに限定されるものではない。当業者には理解されるであろうが、添付の請求の範囲で定義され制限されている本発明の精神と範囲から逸脱することなく、上述の本発明に対して変更および脚色がなされることは可能である。
【００６７】
以上は、主に例示目的で提供されている。本明細書に記載の本発明の動作条件、材料、方法段階および他のパラメーターは、本発明の範囲と精神から逸脱することなく更に様々な方法に変更したり置き換えたりし得ることは当業者には容易に理解されるであろう。例えば本発明でで、通常のレシピエントとしてヒトの患者が示されているが、動物に利用することも考慮されている。従って本発明の前述の記載は、限定するものとしてではなくて、単に例示として示されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】揮発性溶媒を使用しない生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法を示す。
【図２】生分解性ビヒクルおよび送達システムの調製法を示す。
【図３】生分解性ビヒクルおよび送達システムの別の調製法を示す。
【図４】様々なポリマー対可塑剤の比が生分解性送達システムから放出されるレボノルゲストレルの累積量に及ぼす影響を示す。
【図５】様々なポリマーの固有粘度が生分解性送達システムから放出されるレボノルゲストレルの累積量に及ぼす影響を示す。
【図６】様々なコポリマー比が生分解性送達システムから放出されるレボノルゲストレルの累積量に及ぼす影響を示す。
【図７】様々な薬物の充填が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基の累積量に及ぼす影響を示す。
【図８】様々な可塑剤の組成が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図９】様々な可塑剤対ポリマーの比が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図１０】様々な可塑剤の親水性が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図１１】様々なポリマー対可塑剤の比および可塑剤の組成が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図１２】様々なポリマーの分子量が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図１３】様々な薬物の溶解度が生分解性送達システムから放出されるナルトレキソンに及ぼす影響を示す。
【図１４】様々な薬物の溶解度が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリンに及ぼす影響を示す。
【図１５】様々なポリマーの分子量が生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図１６】図１６は、様々なポリマーの分子量がビボで、生分解性送達システムから放出されるオキシテトラサイクリン塩基に及ぼす影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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