(57)【要約】本発明は、経口または皮膚用の剤形のための被覆材料および結合材料が実質的に以下：（ａ）フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−エステルおよび更に官能性第三アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含有するコポリマーであり、前記コポリマーは平均粒度１〜４０μｍの粉末形で存在する、（ｂ）ＨＬＢが少なくとも１４の乳化剤を、（ａ）に対して３〜１５質量％、（ｃ）Ｃ１２〜Ｃ１８−モノカルボン酸またはＣ１２〜Ｃ１８−ヒドロキシル化合物を、（ａ）に対して５〜５０質量％を含有し、この際、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、水を添加してまたは添加せずに、場合により製薬学的に活性な物質および別の常用の添加物の添加下に相互に配合または混合し、この混合物を溶融、流し込み成形、引き延ばし、噴霧または顆粒化することにより被覆材料および結合材料を製造することを特徴とする、経口または皮膚用の剤形のための被覆材料および結合材料の製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口または皮膚用の剤形のための被覆材料および結合材料が実質的に以下：
（ａ）フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−エステルおよび更に官能性第三アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含有するコポリマーであり、前記コポリマーは平均粒度１〜４０μｍの粉末形で存在する、
（ｂ）ＨＬＢが少なくとも１４の乳化剤を、（ａ）に対して３〜１５質量％、
（ｃ）Ｃ１２〜Ｃ１８−モノカルボン酸またはＣ１２〜Ｃ１８−ヒドロキシル化合物を、（ａ）に対して５〜５０質量％
を含有し、この際、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、水を添加してまたは添加せずに、場合により製薬学的に活性な物質および別の常用の添加物の添加下に相互に配合または混合し、この混合物を溶融、流し込み成形、引き延ばし、噴霧または顆粒化することにより被覆材料および結合材料を製造することを特徴とする、経口または皮膚用の剤形のための被覆材料および結合材料の製法。
【請求項２】
ノンフィルム最終層として、離型剤を被覆材料および結合材料上に使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ノンフィルム最終層として、顔料を被覆材料および結合材料上に使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法によって製造できる剤形用の被覆材料および結合材料。
【請求項５】
請求項４に記載の被覆材料および結合材料と製薬学的に活性な物質とを含有することを特徴とする、剤形。
【請求項６】
鎮痛薬、抗リウマチ薬、胃潰瘍治療用の活性物質、抗生物質、抗低血圧薬、抗うつ薬、甲状腺治療薬、抗パーキンソン活性物質、抗不安薬または精神安定剤の活性物質クラスに由来する湿度−感受性製薬学的活性物質を含有することを特徴とする、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
湿度感受性製薬学的活性物質として、アセチルサリチル酸、カルベノキソロン、セファロチン、エピネフリン、イミプラミン、ヨウ化カリウム、ケトプロフェン、レボドパ、ニトラゼパム、ニトロプルシド、オキシテトラサイクリンＨＣｌ、プロメタジン、オメプラゾールまたは他のベンズイミダゾール誘導体またはストレプトマイシンが含まれることを特徴とする、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
活性物質含有製薬学的組成物のための湿気遮断被覆剤としての、請求項４に記載の被覆材料および結合材料の使用。
【請求項９】
活性物質含有製薬学的組成物のための味覚遮断被覆剤としての、請求項４に記載の被覆材料および結合材料の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、貯蔵安定性の改善された、製薬学的配合物のための被覆材料および結合材料に関する。
【０００２】
従来技術
ＷＯ００／０５３０７は、（ａ）ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−エステルおよび更に官能性第三アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含有するコポリマー３５〜９８質量％（ｂ）可塑剤１〜５０質量％および（ｃ）ＨＬＢが少なくとも１４の乳化剤１〜１５質量％を含有する経口または皮膚用医薬品の被覆材料および結合材料の製造方法について記載しており、この際、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、水を添加してまたはせずに、場合により製薬学的に活性な物質および更に常用の添加物の添加下に相互に配合され、溶融、流し込み成形、引き延ばしまたは噴霧により被覆材料および結合材料が製造され、この際コポリマー（ａ）は平均粒度１〜４０μｍの粉末形で組み込まれている。
【０００３】
可塑剤および乳化剤と組み合わせた前記粉末形の配合物は、酸を添加せずに、相当のコポリマーを安定な水溶液または分散液に変換できる。また、被覆材料の苦い特有の味を除くことができるという利点を有する。さらに、被覆材料および結合材料は水に溶解しにくいが、人工胃液には速やかに溶解する。従って、胃液中で速やかに分解する味覚遮断配合物として特に好適である。被覆材料の透水蒸気性については詳細しない。
【０００４】
課題および解決法
全ての製薬学的に活性な物質は、乾燥した空気中で非常に安定であっても、湿度または湿度に依存したｐＨのアルカリｐＨ範囲へのシフトにおいて不安定である。被覆または結合製薬学的配合物のための貯蔵条件はどこでも至適であるとは限らず、例えば熱帯地域では、このような製薬学的配合物が使用前に比較的長時間比較的高い周囲湿度に曝される可能性がある。従って一般的に、湿気が、製薬学的な被覆材料または結合材料を介して内包された活性物質へと浸透するのをできる限り少なくすることが重要である。従って課題は、周囲湿度の浸透に対して良好な防御を保証する、経口または皮膚用剤形のために使用できる被覆材料および結合材料を製造することであると考えられる。
【０００５】
本発明は、ＷＯ００／０５３０７を実質的な基板としている。特に、そこに記載される被覆材料および結合材料について、人工胃液中での速やかな分解および良好な加工性等の他の特性に悪影響を及ぼすことなく、透水蒸気性を向上させる効果をさらに高めたものである。
【０００６】
この課題は、実質的に以下のもの：
（ａ）フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−エステルおよび更に官能性第三アンモニウム基を含有する（メタ）アクリレートモノマーから成るコポリマーであり、前記コポリマーは平均粒度１〜４０μｍの粉末形で存在する、
（ｂ）ＨＬＢが少なくとも１４の乳化剤を、（ａ）に対して３〜１５質量％、
（ｃ）Ｃ１２〜Ｃ１８−モノカルボン酸またはＣ１２〜Ｃ１８−ヒドロキシル化合物を、（ａ）に対して５〜５０質量％
を含有し、この際、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、水を添加してまたは添加せずに、場合により製薬学的に活性な物質および別の常用の添加物を添加することにより相互に配合または混合し、この混合物を溶融、流し込み成形、引き延ばし、噴霧または顆粒化することにより被覆材料および結合材料を製造することから成る、経口または皮膚用の剤形のための被覆材料および結合材料の製法によって解決される。
【０００７】
ＷＯ００／０５３０７に記載される被覆材料および結合材料は、ＤＩＮ５３１２２に従って測定した透水蒸気性が４００（ｇ／ｍ２／ｄ）以上であったが、本発明の被覆材料および結合材料は、透水蒸気性がせいぜい３５０（ｇ／ｍ２／ｄ）、有利にはせいぜい３００（ｇ／ｍ２／ｄ）、特に有利にはせいぜ２００（ｇ／ｍ２／ｄ）であった。成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せにより、ＷＯ００／０５３０７の被覆材料および結合材料の公知の優れた特性が悪影響を受けることなく、このような利点が獲得できることは予測し得なかった。特に、成分（ｃ）を使用することにより、常用の可塑剤をより広範にまたは完全に排除することが可能になる。製薬学的配合物中の成分の種類数を低く抑える努力が常になされているので、このことは更なる利点である。
【０００８】
本発明の実施
成分（ａ）
コポリマー（ａ）は、実質的にまたは完全に、フリー−ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−エステルおよび更に官能性第三アンモニウム基を含有する（メタ）アクリレートモノマーを含む。
【０００９】
官能性第三アンモニウム基を有する好適なモノマーは、ＵＳ４７０５６９５の第３欄第６４行〜第４欄第１３行に列記される。特に言及すべきは、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートである。ジメチルアミノエチルメタクリレートが特に有利である。
【００１０】
コポリマー中の第三アンモニウム基を有するモノマーの含有量は、３０〜７０質量％、有利には４０〜６０質量％であるのが有利である。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−エステルの割合は７０〜３０質量％である。言及すべきは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。
【００１１】
成分（ａ）に相当する第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％で合成できる。配合物中の成分（ａ）の割合は有利に５０〜９０質量％である。
【００１２】
コポリマー（ａ）は、自体公知の方法で、フリー−ラジカル物質重合、溶液重合、ビーズ重合または乳化重合により得られる。コポリマーは好適な破砕、乾燥または噴霧工程を通じて加工する前に、本発明の粒度範囲にしておくべきである。粉末を製造するための好適な装置は、当業者に公知であり、例えば、エアージェットミル、ピンドディスクミル（ｐｉｎｎｅｄ ｄｉｓｃ ｍｉｌｌｓ）、ファンミルである。所望であれば、適当な篩い分け工程を含んでよい。大規模で工業的な量に適したミルは、例えば、約６ｂａｒの加圧下で操作されるカウンタージェットミル（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｊｅｔ ｍｉｌｌｓ， Ｍｕｌｔｉ Ｎｏ．４２００）である。
【００１３】
粉末の平均粒度は以下のように測定できる：
−エアージェットスクリーニングにより破砕生成物を幾つかのフラクションに簡単に区分する。この方法は他の方法よりも測量範囲が幾分不正確である。しかし、質量（質量分布）の少なくとも７０％、有利に９０％が本発明の１〜４０μｍ、有利に１０〜３０μｍの粒度範囲にあるべきである。
【００１４】
−より適した測定法は粒度分布を測定するためのレザースキャッタリングである。市販の装置は空気中で測定が可能であり（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓ３．０１ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅｒ）または液体媒体中で有利に測定できる（ＬＯＴ， Ｇａｌａｉ ＣＩＳ １）。液体中で測定するための前提条件は、ポリマーがそこに溶解しないかまたは測定中に粒子が別形態に変化することである。好適な媒体は、例えば希釈率の高い（約０．０２％濃度）の水性ポリソルベート８０溶液である。平均粒子直径は、１〜４０、有利に５〜３５、特に１０〜２０μｍの範囲であるべきである。
【００１５】
成分（ｂ）
乳化剤または界面活性剤は、親液双極特性（ｌｙｏｂｉｐｏｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）を有する界面活性物質、すなわち無極性、両親媒性および極性、親水性の中心がその分子中に存在すべきである（Ｐ． Ｈ． Ｌｉｓｔ， Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９８２， Ｃｈａｐ． ６．２）。分子構造に依存して、イオン性および非イオン性乳化剤に分類される。
【００１６】
ＨＬＢは、Ｇｒｉｆｆｉｎによって１９５０年に紹介された非−イオン性界面活性剤の親水性および両親媒性の基準である。これはＭａｒｓｚａｌｌのフェノール滴定法により実験的に測定できる；“Ｐａｒｆｕｅｍｅｒｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ”（Ｐｅｒｆｕｍｅｒｙ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ）、ｖｏｌｕｍｅ ６０、１９７９、ｐ．４４４〜４４８：別の文献Ｒｏｅｍｐｐ、Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、１９８３、ｐ．１７５０、さらに例えばＵＳ４７９５６４３号明細書（ｓｅｔｈ）参照のこと。
【００１７】
ＨＬＢ（親水性親油性比）は非イオン性乳化剤の場合にのみ正確に測定できる。アニオン性乳化剤の場合、この値は算術的に決定できるが、実際には常に１４を上回るまたはかけ離れて上回る。
【００１８】
１４を下回るＨＬＢを有する乳化剤（ｂ）は、本発明において、少なくとも１４のＨＬＢ範囲を有する親水性、非−イオン性乳化剤、同様に算術的に１４を上回るＨＬＢを有する親水性、アニオン性乳化剤およびその塩を意味すると理解される。１４を下回るＨＬＢを有する乳化剤、例えばグリセロールモノステアレートを実際には付加的に含有してよいが、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤（ｂ）と置き換えることはできない。好適な乳化剤（ｂ）は、例えば、ナトリウムラウリルスルフェートおよびナトリウムセチルステアリルスルフェート、スクロースステアレートおよびポリソルベート８０である。乳化剤（ｂ）は、成分（ａ）に対して１〜１５、有利には５〜１０質量％の量で存在する。また、もちろん、乳化剤混合物を使用することも可能である。
【００１９】
配合物への乳化剤（ｂ）の添加は、公知の方法で直接水溶液へ実施されるか、または混合物の熱処理後に実施される。
【００２０】
種類（両親媒性または親水性）および添加量に依存して、乳化剤がポリマー層の機能性を調節し得る。
【００２１】
成分（ｃ）
成分（ｃ）：Ｃ１２〜Ｃ１８−モノカルボン酸またはＣ１２〜Ｃ１８−ヒドロキシル化合物を（成分（ａ）に対して）５〜５０質量％、有利に１０〜２０質量％。成分（ｃ）は配合物の透水蒸気性を大きく低下させるのに重要である。
【００２２】
分枝Ｃ１２〜Ｃ１８−モノカルボン酸またはＣ１２〜Ｃ１８−ヒドロキシル化合物が有利である。場合により、前記物質の分枝誘導体も好適である。
【００２３】
Ｃ１２〜Ｃ１８−モノカルボン酸は、例えば特にラウリン酸およびミリスチン酸である。パルミチン酸およびステアリン酸が好ましい。
【００２４】
Ｃ１２〜Ｃ１８−ヒドロキシル化合物は、特に末端ヒドロキシル基を有するアルカノール、例えばラウリルアルコールまたはステアリルアルコールである。
【００２５】
別の添加物
原則的として、加工中に被覆材料および結合材料に加える常用の添加物を本発明の配合物へ添加する。
【００２６】
常用の添加物の製薬学的フィルムまたはコーティングへの使用量および使用用途については当業者が精通している。常用の添加物は、例えば離型剤、顔料、安定剤、抗酸化剤、孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香物質または着香剤である。常用の添加物は加工助剤として機能し、安全で再現可能な製法および長期貯蔵安定性を保証し、あるいは剤形に付加的な利点を付与する。常用の添加物は、加工前にポリマー製造物へ添加され、被覆材料の浸透性に影響を及ぼすことが可能であり、場合によっては付加的なコントロールパラメーターとして機能し得る。
【００２７】
・離型剤：
原則的に、離型剤は両親媒性特性を有し、原則的に噴霧懸濁液へ添加される。離型剤は、フィルム−コーティング時にコアが凝集するのを防ぐ。有利に、タルク、ＭｇまたはＣａステアレート、粉砕したケイ酸、カオリンまたは３〜８のＨＬＢを有する非イオン性乳化剤を使用する。本発明の被覆材料および結合材料での離型剤の一般的な使用量は、コポリマー（ａ）に対して０．５〜１００質量％である。
【００２８】
特に有利な形態において、離型剤の添加をノンフィルムコーティング最終層として実施する。適用は、粉末として（濃縮形、９０〜１００％濃度）または５〜３０％の固形分含量を有する水性懸濁液を噴霧して実施する。必要量はポリマー層へ組み込む場合よりも少なく、剤形質量に対して０．１〜２質量％である。
【００２９】
・顔料：
添加は可溶性染料の形で非常に稀に実施される。原則的に、酸化アルミニウムまたは鉄顔料を分散させる。二酸化チタンは白色顔料として機能する。本発明の被覆材料および結合材料中での顔料の一般的な使用量はポリマー混合物に対して２０〜６０質量％である。しかし、顔料の結合力が高いので１００質量％までの量を処理することもできる。
【００３０】
特に有利な形態において、顔料の使用はノンフィルムコーティング最終層として実施される。適用は粉末として（濃縮形、９０〜１００％濃度）または固形分含量５〜３０％の水性懸濁液を噴霧して実施される。必要量はポリマー層へ組み込む場合よりも低く、剤形質量の０．１〜２質量％である。
【００３１】
原則的に、もちろん、使用する全ての物質は、毒物学的に使用可能であるべきで、患者に危険を及ぼすことなく医薬品に使用できなければならない。
【００３２】
別の添加物は可塑剤であってよい。常用量は０〜５０、有利に０〜２０、特に０〜１０質量％である。しかし特に有利には、せいぜい５％または全く可塑剤が存在しなくてもよく、というのも配合物はしばしば成分（ｃ）が存在するためにすでに弾性が十分だからであり、付加的な可塑剤は不所望な粘着性を誘導することもある。
【００３３】
種類（両親媒性または親水性）および添加量に応じて、可塑剤はポリマー層の機能に影響を及ぼし得る。可塑剤は、ポリマーの物理的な相互作用によりガラス転移を下げ、添加量に応じてフィルムコーティングを向上させる。原則として好適な物質は１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１個以上の親水基、例えばヒドロキシル、エステルまたはアミノ基を有する。
【００３４】
好適な可塑剤の例は、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケートおよびポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好ましい可塑剤は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）およびジブチルセバケート（ＣＢＳ）である。更に言及すべきは、原則的に室温で液体のエステル、例えばシトレート、フタレート、セバケートまたはひまし油である。クエン酸およびセバシン酸のエステルを有利に使用する。
【００３５】
配合物への可塑剤の添加は、公知の方法で、水溶液に直接または混合物の熱処理後に実施できる。可塑剤の混合物を使用してもよい。
【００３６】
製法
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を周囲温度または高温で、水および所望であれば製薬学的に活性な物質および別の常用の添加物を添加してまたはせずに相互に配合し、溶融、流し込み成形、引き延ばし、噴霧または顆粒化により被覆材料および結合材料を製造する。被覆材料および結合剤量のフィルムコーティングは、ここで、剤形の機能効果を得るための前提条件である。
【００３７】
フィルムコーティングは、適用法とは別個に、エネルギーを供給して実施する。これは対流（熱）、放射線（赤外線またはマイクロ波）または伝導を介して実施できる。懸濁剤として適用に使用する水をここで蒸発させ、所望であれば、蒸発を促進するために吸引を利用してもよい。フィルムコーティングに必要な温度は、使用する成分の組合せによって変化する。
【００３８】
本発明の配合物の結合材料を製造するための使用：
結合材料の使用を、例えば水性ポリマー懸濁液を活性物質不含のコア（ノンパレル、ｎｏｎｐａｒｅｉｌｌｅｓ）上へ噴霧し、同時に粉末活性物質またはその混合物を添加することにより実施する。別の形態は、そこに溶解または懸濁させた活性物質といっしょに水性ポリマー懸濁液を噴霧するものである。
【００３９】
本発明の配合物の被覆材料を製造するための使用：
コーティングのための予成形キャリアーは、カプセル、タブレット、顆粒、ペレット、規則的なまたは不規則な結晶である。顆粒、ペレットまたは結晶の大きさは、０．０１〜２．５ｍｍであり、タブレットの大きさは２．５〜３０．０ｍｍである。カプセルは、ゼラチン、デンプンまたはセルロース誘導体を含有する。
【００４０】
原則として、粉末および結晶は生物学的に活性な物質を１００％含有する。予成形キャリアーは、生物学的に活性な物質または製薬学的に活性な物質を０．１〜９９質量％および別の製薬学的な助剤を１〜９９．９質量％含有する。
【００４１】
一般的な製法は、直接圧縮、乾式圧縮、湿式または焼成顆粒化、押出およびその後の丸み付け、湿式または乾式顆粒化または直接ペレット成形（例えばプレート上）であり、または粉末を結合させて（粉末積層）活性物質−不含の球体（ノンパレル）または活性物質−含有粒子とする。
【００４２】
活性物質に加えて、別の製薬学的な助剤：結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、潤滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、糖溶解補助剤またはその他の物質を含有してもよい。
【００４３】
特に重要であるのは、コアの崩壊時間であり、これが活性物質の放出に影響を及ぼす。今日、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の崩壊試験によれば、５分以下または１０分以下の短い崩壊時間が要求される。追加したコーティングがさらに活性物質の放出を遅延させ、治療効果に疑問をもたらす可能性があることから、長い崩壊時間は問題である。今日では３０分の崩壊時間が閾値である。試験は水および人工胃液（０．１Ｎ  ＨＣｌ）中で実施される。使用するコアは均質であるかまたは層状の構造を有する。表面に刻印を施す場合、コーティングで被覆されるが埋まることのないようにしなければならない。本発明で使用されるポリマー粉末の層厚は大きく変化してよく、加工法または添加物の量に応じて変化する。層厚は１〜１００μｍ、有利には１０〜５０μｍである。一般的な錠剤では、これは０．５〜５質量％のポリマーの使用に相当する。
【００４４】
被覆マイクロ粒子を、Ｋ． Ｌａｈｍａｎｎ等（Ｄｒｕｇｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ３７， ２， ５３〜６０（１９９４））およびＴ．Ｅ． Ｂｅｃｋｅｒｔ等（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４３， （１９９６）１３〜２３）の方法に従って圧縮し、ポリマーの性能に重大な影響を及ぼすことなく、崩壊性の錠剤を得ることができる。
【００４５】
最終剤形におけるフィルム−コートポリマー層の性能は様々である：
・湿度、ガス、光等の有害な環境影響からの保護
・臭いまたは味の遮断
・着色によるマーキング
・機械的安定化
・非混和性成分の分離
・粘膜への接着の回避
・活性物質の一時的に遅延した放出
・活性物質のｐＨ−制御された放出
・別のコーティングからのコアの分離。
【００４６】
たとえ３０％までの低い固形分含量であっても、水性分散液中でのポリマー混合物の粘性は低いのが有利であり、そうであればタブレット表面の刻印を細部まで精巧に再現できる。
【００４７】
特記すべき利点は、本発明のポリマー混合物の有する、タブレット崩壊にほとんど影響を及ぼすことのない良好な保護および遮断作用である。１質量％の少量のポリマーの使用であっても３０秒以上の味の遮断はすでに可能である。メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートを２５：２５：５０の割合で含有するコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ （Ｒ） ＥＰＯ）を厚くコーティングすれば味の遮断効果が向上するが、０．１Ｎ  ＨＣｌ中での崩壊時間が延長しない。同様に、顔料含有量の高いコーティングによる着色コアの被覆も有利である。１つの特別な形態において、活性−化合物−含有コア上のコーティングに第２の活性物質を包埋させる。
【００４８】
キャリアー上に製造するための本発明の配合物の使用
本発明の配合物は、顆粒化、流し込み成形、引き延ばしまたは噴霧塗布の方法で粉末形、溶融物または水性懸濁液にすることにより使用できる。この際、薄い被覆を均質に球形のコアへ例えば噴霧により適用するために、ビヒクルとして主に水を使用する。被覆のために、引き延ばし工程をさらに実施する。実施する工程は主に選択したキャリアーに依存する。乾燥粉末を、噴霧または散布により適用し、場合によっては静電力を使用する。フィルムコーティングを熱の作用により行う。実施にあたり、均質で無孔の層を形成するのが重要である。
【００４９】
従来の適用法は例えば、Ｂａｕｅｒ， Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ， Ｒｏｔｈｇａｎｇ， ”Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ” （Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｓ）Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｃｈａｐ．７， Ｐ． １６５〜１９６を参照のこと。
【００５０】
適用にまつわる特性試験が必要であり、検定規定は薬局法に列挙される。
【００５１】
詳細は市販の書籍、例えば
・Ｖｏｉｇｔ， Ｒ． （１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ （Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ− Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ／ Ｆｌｏｒｉｄａ− Ｂａｓｌｅ
・Ｓｕｃｋｅｒ， Ｈ．， Ｆｕｃｈｓ， Ｐ．， Ｓｐｅｉｓｅｒ， Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （１９９１） 特にＣｈａｐｔｅｒ １５および１６， ｐ．６２６〜６４２
・Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ． Ｒ．（Ｅｄｉｔｏｒ）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９８５）， Ｃｈａｐｔｅｒ ８８， ｐ． １５６７〜１５７３
・Ｌｉｓｔ， Ｐ． Ｈ．  （１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｌａ Ｆｏｒｍ Ｔｈｅｏｒｙ）， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
に記載される。
【００５２】
生物学的に活性な物質：
本発明の目的のために使用される製薬学的物質は人または動物の体にまたは体内に以下の目的で使用することを意図する：
１．  疾患、苦痛、外傷または薬理学的症状の治療、緩和、予防または感知
２．  身体または精神の症状、状態または機能の認識
３．  人または動物の体で製造される活性物質または体液の置換
４．  無害な病原菌、寄生虫または外来物質に対する保護、除去または提供
５．  身体または精神の症状、状態または機能への影響。
【００５３】
常用の医薬品をＲｏｔｅ ＬｉｓｔｅまたはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ等の参考文献から見出すことができる。
【００５４】
本発明の配合物は、防御または保護形で投与されるのが有利な所望の任意の製薬学的に活性な物質を基礎とする投与に好適であり、例えば抗うつ薬、β−レセプター遮断薬、糖尿病治療薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗精神病薬、トランキライザー、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療薬、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化治療薬、利尿薬、酵素、酵素阻害剤、抗痛風薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心配糖体、免疫治療薬およびサイトカイン、緩下剤、低脂血症治療薬、胃腸薬、偏頭痛治療薬、無機塩生成物、耳科治療薬、パーキンソン病治療薬、甲状腺治療薬、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞分裂抑制剤および転移阻害剤、植物性医薬品、化学療法薬およびアミノ酸である。
【００５５】
好適な活性物質の例は、アカルボース、非ステロイド抗リウマチ薬、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑制剤、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α−およびβ−交感神経興奮薬、アロプリノール、アロセトロン、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロ−メタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メサドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セレトキシブ、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリマゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲステレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピリダルノイ、ドンペリドンおよびドンペリダン誘導体、ドネプジル、ドパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、配糖体抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥインヒビター、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗剤、イリノテカン、モルダフィニル、オルリステート、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、マクロライド抗生物質、エソメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ゲスターゲンおよびゲスターゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブレート、フェノフィブレート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、銀杏、セントジョーンズ麦汁、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース阻害��、グアネチジン、ハロファントリル、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリシレート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イフォスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インシュリン、インターフェロン、イオジンおよびイオジン誘導体、イソコナゾール、イソプロプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メサクシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルフィンおよびモルフィン誘導体、サクラソウ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニゾルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、ピラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレゲニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シンバスタチン、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スルフェンタニル、スルバク��ム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スクサメトニウムクロライド、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タゾロテン、テガセロド、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアミゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、ａｎｔｉ６ストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロマイン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアンシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルプロ酸、バンコマイシン、ベクロニウムクロライド、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビクイジル、ワルファリン、キサンチノール、ニコチネート、キシパミド、ザフィアルカスト、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンおよび類似物である。
【００５６】
所望であれば、活性物質をその製薬学的に使用可能な塩または誘導体の形で使用してよく、キラル活性化合物の場合、光学活性な異性体およびラセミ体またはジアステレオイソマー混合物のいずれを使用してもよい。所望であれば、本発明の組成物は２種類以上の製薬学的に活性な物質を含有できる。
【００５７】
特に有利な活性物質の例は、アセチルサリチル酸、カベノキソロン、セファロチン、エピネフリン、イミプラミン、ヨウ化カリウム、ケトプロフェン、レボドパ、ニトラゼパム、ニトロプルシド、オキシテトラサイクリンＨＣｌ、プロメタジン、オメプラゾールまたはその他のベンズイミダゾール誘導体およびストレプトマイシンである。
【００５８】
投与形態：
原則的に、記載の剤形を経口投与により直接使用してよい。本発明において製造された顆粒、ペレットまたは粒子をゼラチンカプセル、サッシェまたは好適な投薬装置を装備した多回投与コンテナーへ小分けしてよい。投与は固体形または液体中の懸濁液として実施してよい。場合により、別の助剤を混合後に混合物から圧縮にしてタブレットを取得し、投与後にそれが溶解し、多くの場合に被覆されたサブユニットが放出する。同様に、座薬または膣剤を製造するためにポリエチレングリコールまたはリピド中に凝集物を包埋することもできる。被覆したタブレットをブリスターパックまたは多回投与コンテナーへパックし、投与前に患者が直接取り出す。
【００５９】
しばしば苦い味を生じる可能性を有しかつ本発明の被覆材料および結合材料を使用して有利に配合できる活性物質のクラスおよび物質は、例えば：
鎮痛薬および抗リウマチ薬：
パラセタモール、ジクロフェナク、アセクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、レバセチルメタドール、オキシコドン
向精神薬：
プロメタジン、ドネピジル、モダフィニル、ネファゾドン、レボキセチン、セルチノドール、セルトラリン
抗生物質：
エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、クラリスロマイシン、グレパフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、ネビラピン
β−遮断薬：
プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール
抗糖尿病薬：
メトホルミン、ミグリトール、レパグリニド
Ｈ１抗ヒスタミン薬：
ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン
Ｈ２抗ヒスタミン薬：
シメチジン、ニザチジン、チクロピジン、セトリジン、ラニチジン
ビタミン：
チアミンニトレート
その他：
キニジンスルフェート、アミロプリロースＨＣｌ、プソイドエフェドリンＨＣｌ、シルデナフィル、トピラメート、グラニセトロン、レバミピド、キニンＨＣｌである。
【００６０】
実施例
例１〜１４
メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートから成り、その割合が２５：２５：５０である平均粒度１５μｍのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ （Ｒ） Ｅ ＰＯ）の分散液または溶解液。
【００６１】
製法：
完全に脱塩した水を予め容器へ添加し、請求項１に記載の成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、ブレード撹拌装置により約４００回転／分で攪拌しながら添加した。全生成物を偏光顕微鏡を用いて４００倍で観察した。
【００６２】
分散液または溶液は１５％の乾燥含有量を有し、粘度は低い。
【００６３】
例１５：メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートの２５：２５：５０の割合のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ （Ｒ） Ｅ１００）をイソプロパノール／アセトン（６：４）へ溶解したものを使用した。コポリマー含量は１２．５質量％であった。
【００６４】
表１に列挙した実験は１００ｇのバッチサイズで計算しており、添加物はコポリマーの量に対する量である。
【００６５】
略号：
ｒｅｌ．  ｔｏ＝に対して
ＲＴ＝室温
【００６６】
【表１】
2004518750.tif 000002
【００６７】
【表２】
2004518750.tif 000003
【００６８】
【表３】
2004518750.tif 000004
【００６９】
透水蒸気性、フィルム特性
製造された分散液のフィルムを２５０μｍのドクターブレードによりコンデンサーペーパーへ吸い取り、ＲＴで一晩乾燥させる。３０〜３５μｍの層厚を有する乾燥フィルム（コンデンサーペーパーを付加的に含有する）をＤＩＮ５３１２２により２３℃で相対湿度８５％で透水蒸気性を試験する。各分散液において、６種の試験を平行して実施する。
【００７０】
試験に関する記載：
顆粒度１〜３ｍｍ／Ｍｅｒｃｋで湿度指示性を有するシリカゲル３ｇを、平らに表面加工したガラス製の試験セル（内径２ｃｍ）へ測量し、１１０℃で３時間乾燥した。試験セルの表面はシリコーンペーストが塗られているので、フィルム適用後の気密性が保証される。選択したフィルムを適用し、同じく平らに表面加工したシリコーン塗布ガラスリングで蓋をした。形成された３．１４ｃｍ２のフィルム表面に関して、２３℃で８５％の相対湿度における透水蒸気性（ＷＶＰ）を１６〜２４時間かけて質量測定により決定する。
【００７１】
ＷＶＤ（ｇ／ｍ２／ｄ）＝２４／ｔ×Δｍ／Ａ×２４
ｔ＝秤量間の実験時間を時間で表し、そこから質量差Δｍを決定する。
【００７２】
すなわち１８−２＝１６または２４−２＝２２
Δｍ＝１６時間および２２時間後のフィルムを通過して拡散する水の量をｇで表す；試験セルの質量＋２時間後に得られるフィルムを参照値として計測する。
【００７３】
Ａ＝フィルムの試験面積＝３．１４ｃｍ２。
【００７４】
平均値を少なくとも５個のセルの結果（１６時間および２２時間）から算出する。
【００７５】
前記実施例の分散液に由来する被覆材料
Ｅｒｗｅｋａコーティングパン中で、２．５〜３ｋｇのプラセボタブレットのバッチを用い、部分的にキニジンスルフェートタブレットまたはシリカゲルタブレットと置換し、噴霧実験を行った。ポリマーの使用は２〜４ｍｇ／ｃｍ２である。
【００７６】
離型剤は主にＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘを用いて１５分間で分散液中で均質化する。２個のチャネル噴霧ピストルを有するＷａｌｔｅｒＮＢＡのズル１．２ｍｍを用いて、丸み付けタブレット上に、０．８〜１ｂａｒの噴霧圧力で噴霧した。材料温度は２７〜３４℃であってよく、その反面、噴霧速度は２．２〜３ｇ／ｍｉｎ／ｋｇであってよい。次いで４０℃の再循環乾燥オーブン中で４時間乾燥させる。
【００７７】
【表４】
2004518750.tif 000005
【００７８】
崩壊時間はヨーロッパ薬局方の方法に基づいて測定した。
【００７９】
【表５】
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【００８０】
水吸収は質量で測定した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004518750.tif 000040
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