(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｎ、ＸおよびＹが本明細書で定義の通りである、化合物、それらの調製法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用、特にはケモカインレセプターに関連した疾病および疾患の処置に対しての使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518742.tif 000042
〔式中、Ｒ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノにより置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであって；当該Ｒ５のアリールおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により置換されている）、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、メチレンジオキシ、ニトロまたはシアノにより置換されており；
Ｘは、（ＣＨ２）ｎであって、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｙは、窒素、酸素および硫黄を含む群から、独立して選ばれた２または３個のヘテロ原子を含む２，４−、２，５−または３，５−結合型の５員のヘテロアリール環であって、Ｙは、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールまたはアミナルが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（チオアセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））またはＣ１−６アルコキシ（置換されないかあるいはＣ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により一置換されている）である〕の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンにより置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、すべて水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、ベンジルまたは単環式ヘテロアリールメチルであって、当該Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール部分が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４チオアルキル、シアノ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）により置換されている、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、（ＣＨ２）２である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、２，５−結合型トリアゾリル環（所望により、Ｃ１−４アルキルで置換された）、あるいは３，５−結合型１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルもしくは１，３，４−チアジアゾリル環である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物、およびそれらに対する薬学的に許容される希釈剤または担体。
【請求項８】
治療において使用される、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項９】
治療において使用される薬物の調製における、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
ケモカインを介した疾病にかかっている、あるいはその危険性のある哺乳類における当該疾病状態の処置法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、治療上有効量の請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の調製法であって：
Ａ．式（ＩＩ）：
【化２】
2004518742.tif 000043
の化合物を、好適なカップリング剤の存在中、０〜５０℃の範囲の温度で、好適な溶媒において、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004518742.tif 000044
の化合物とカップリングする；あるいは
Ｂ．式中、Ｒ２が水素であり、式（ＩＶ）：
【化４】
2004518742.tif 000045
の化合物を、好適な溶媒中で好適な酸の存在中、式Ｒ１ＣＨＯで表されるアルデヒドと反応させ；そうして形成される生成物を還元する；あるいは
Ｃ．式中、Ｙが１，３，４−オキサジアリル、Ｒ４が水素であり、式（Ｖ）：
【化５】
2004518742.tif 000046
の化合物を、好適な溶媒中で好適な閉環型化学物質の存在中、好適な温度で加熱することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換型ピペリジン化合物、それらの調製法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化といった自己免疫疾患を含む様々な疾病および疾患における免疫および炎症応答において重要な役割を果たす。これらの小さな分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａの蛋白質からなる発達したスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｘ−Ｃ）およびＣｙｓ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｃ）ファミリーを呈する２つの主要なグループに分離できる。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基対間の１アミノ酸挿入と配列類似性に基づいて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）といった、いくつかの強力な好中球の化学遊走物質および活性化物質を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、強力な単球の化学遊走物質およびリンパ球を含むが、ヒト単球走化性蛋白質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（活性、発現および分泌される正常Ｔの調節、Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性蛋白質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）といった好中球は含まない。
【０００４】
ケモカインの作用が、Ｇ蛋白結合レセプターのサブファミリーのうちＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４で示されるレセプターにより介されることが研究より示された。これらのレセプターを修飾する薬剤が、上述のような疾患および疾病の処置に有益となることから、これらのレセプターは、薬物開発の良好なターゲットとなる。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2004518742.tif 000002
〔式中：
Ｒ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノにより置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであって；当該Ｒ５のアリールおよびヘテロアリール部分が、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により置換されている）、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、メチレンジオキシ、ニトロまたはシアノにより置換されており；
Ｘは、（ＣＨ２）ｎであって、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｙは、窒素、酸素および硫黄を含む群から独立して選ばれた２または３個のヘテロ原子を含む２，４−、２，５−または３，５−結合型の５員のヘテロアリール環であって、Ｙは、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールまたはアミナルが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（チオアセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））またはＣ１−６アルコキシ（置換されないか、あるいはＣ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）により一置換されている））である〕の化合物；
またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を提供する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、異性体の形態（例えば、互変異性体、エナンチオマー、幾何異性体、またはジアステレオマーとして）で存在することが可能である。本発明は、そういった化合物の異性体および混合物をあらゆる割合で包含する。
Ｙ基は、２，４−もしくは２，５−結合型イミダゾリル環、オキサゾリルもしくはチアゾリル環、２，５−結合型１，３，４−オキサジアゾリルもしくは１，３，４−チアジアゾリル環、または３，５−結合型イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、もしくは１，２，４−チアジアゾリル環である。
【０００７】
アリールは、例えばフェニルまたはナフチルである。本発明の１つの態様において、アリールはフェニルである。
ヘテロアリールは、好ましくは窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子を含む芳香性の単環系または２環系である。ヘテロアリールは、例えばイミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−、１，２，４−、もしくは１，３，５−トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インドリルまたはキノリニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールは、単環式である。
【０００８】
アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。ハロアルキルは、好ましくは所望により１、２または３個のクロロ、またはフルオロ原子で置換されたアルキルであり、例えばＣＦ３である。
【０００９】
シクロアルキルは、単環式または２環式であり、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルである。
アリールアルキルは、例えばベンジル、２−フェニルエチ−１−イルまたは１−フェニルエチ−１−イルである。ヘテロアリールアルキルは、例えばピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたはフリルメチルである。
式（Ｉ）の化合物の好適な塩としては、クロリド、ブロミド、トシレート、メシラート、サルフェート、ホスフェートの塩が挙げられる。
【００１０】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノにより置換されたフェニルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであって；当該Ｒ５のアリールおよびヘテロアリール部分が、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル（所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている）より置換されている）、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、メチレンジオキシ、ニトロまたはシアノにより置換されており；Ｘは、（ＣＨ２）ｎであって、ｎは、１、２、３または４であり；Ｙは、窒素、酸素および硫黄を含む群から、独立して選ばれた２または３個のヘテロ原子を含む２，４−、２，５−もしくは３，５−結合型の５員のヘテロアリール環であって、Ｙは、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されており；Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールまたはアミナルが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；Ｒ７およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（チオアセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））であり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−６アルコキシ（アセタールが形成されないという条件で）またはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により置換されている））またはＣ１−６アルコキシ（置換されないか、あるいはＣ１−６アルコキシまたはフェニル（それ自身が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３により一置換されている））である〕化合物；またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の更なる態様において、ｎは２である。
本発明の更に更なる態様において、Ｒ１は、所望によりＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）により置換されたフェニルである。Ｒ１基は、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニルまたは２−メチル−３−フルオロフェニルであり得る。Ｒ１基は、例えば、３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルである。
本発明の更に別の態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の更なる態様において、Ｒ３は水素である。
本発明の更に更なる別の態様において、Ｒ４は水素である。
【００１２】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、フェニル、単環式ヘテロアリール、ベンジルまたは単環式ヘテロアリールメチルであり、当該Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルおよびｉｓｏ−プロピル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）（例えば、アセチル）、Ｃ１−４チオアルキル（例えば、ＳＣＨ３）、シアノ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（例えば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）で置換されている。
【００１３】
本発明の更に別の態様において、Ｒ５は、フェニル、単環式ヘテロアリール、ベンジルまたは単環式ヘテロアリールメチルであり、当該Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルおよびｉｓｏ−プロピル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）（例えば、アセチル）、Ｃ１−４チオアルキル（例えば、ＳＣＨ３）、シアノ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（例えば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）で置換されている。
単環式ヘテロアリールは、例えば、ピリジニル、フリルまたはチアゾリルである。
更なる態様において、Ｒ５は、２，４−ジフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは３−シアノフェニルである。
【００１４】
更に更なる態様において、Ｙは、２，５−結合型チアゾリル環（所望によりＣ１−４アルキル、例えば、メチルで置換された）、または３，５−結合型１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルもしくは１，３，４−チアジアゾリル環である。例えば、Ｙは、３，５−結合型１，２，４−オキサジアゾリルまたは２，５−結合型チアゾリルである。
【００１５】
本発明の別の態様において、式（Ｉａ）：
【化７】
2004518742.tif 000003
〔式中、ＡおよびＢは、（例えば、独立して）クロロまたはフルオロであり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００１６】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉａ´）：
【化８】
2004518742.tif 000004
〔式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＭは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様において、式（Ｉｂ）：
【化９】
2004518742.tif 000005
〔式中、ＡおよびＢは、（例えば、独立して）クロロまたはフルオロであり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉｂ´）で示す化合物が提供され、式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＭは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである。
【００１９】
本発明の別の態様において、式（Ｉｃ）：
【化１０】
2004518742.tif 000006
〔式中、ＡおよびＢは、（例えば、独立して）クロロまたはフルオロであり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００２０】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉｃ´）で示す化合物が提供され、式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＭは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである。
【００２１】
本発明の別の態様において、式（Ｉｄ）：
【化１１】
2004518742.tif 000007
〔式中、ＡおよびＢは、（例えば、独立して）クロロまたはフルオロであり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉｄ´）で示す化合物が提供され、式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＭは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである。
【００２３】
本発明の別の態様において、式（Ｉｅ）：
【化１２】
2004518742.tif 000008
〔式中、ＡおよびＢは、（例えば、独立して）クロロまたはフルオロであり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉｅ´）で示す化合物が提供され、式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＭは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである。
【００２５】
本発明の別の態様において、式（Ｉｆ）：
【化１３】
2004518742.tif 000009
〔式中、ＡおよびＢは、（例えば、独立して）クロロまたはフルオロであり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通り〕の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の更に別の態様において、式（Ｉｆ´）で示す化合物が提供され、式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＭは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである。
【００２７】
本発明の化合物の実施例は、下の表に示されている。
表Ｉ
表Ｉにおけるすべての化合物は、式（Ｉａ´）：
【化１４】
2004518742.tif 000010
からなる。
【００２８】
【表１】
2004518742.tif 000011
【００２９】
【表２】
2004518742.tif 000012
【００３０】
【表３】
2004518742.tif 000013
【００３１】
表ＩＩ
表ＩＩは、式（Ｉｂ´）
【化１５】
2004518742.tif 000014
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５基は、表Ｉにおいて番号を付した化合物に対応して定義される〕からなる７０個の化合物を含む。
【００３２】
表ＩＩＩ
表ＩＩは、式（Ｉｃ´）
【化１６】
2004518742.tif 000015
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５基は、表Ｉにおいて番号を付した化合物と相応する〕からなる７０個の化合物を含む。
【００３３】
表ＩＶ
表ＩＶは、式（Ｉｄ´）
【化１７】
2004518742.tif 000016
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５基は、表Ｉにおいて番号を付した化合物に対応して定義される〕からなる７０個の化合物を含む。
【００３４】
表Ｖ
表Ｖは、式（Ｉｅ´）
【化１８】
2004518742.tif 000017
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５基は、表Ｉにおいて番号を付した化合物に対応して定義される〕からなる７０個の化合物を含む。
【００３５】
表ＩＶ
表Ｖは、式（Ｉｆ´）
【化１９】
2004518742.tif 000018
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＲ５基は、表Ｉにおいて番号を付した化合物に対応して定義される〕からなる７０個の化合物を含む。
本発明の化合物は、実施例を適用することにより、文献中に記載の方法の適用により、あるいは以下に示す方法の１つにより調製可能である。
【００３６】
従って、例えば式（Ｉ）で、式中：Ｙが、オキサジアゾリルである化合物は、下記のスキーム１および３に示すように調製可能であり；Ｙが、１，２，４−トリアゾリルで化合物は、下記のスキーム２に示すように調製可能であり；Ｙが、オキサゾールまたはチアゾールである化合物は、スキーム４（図中、Ｚは酸素または硫黄である）、５、６、７または１１に示すように調製可能であり；Ｙが、イソキサゾールである化合物は、スキーム８、９および１０に示すように調製可能であり；Ｙが、ピラゾールである化合物は、スキーム１０に示すように（あるいはスキーム８および９のヒドロキシルアミノンの代わりにヒドラジン、あるいはクロロオキシムの代わりにクロロヒドラゾンを用いることにより）調製可能であり；Ｙが、１，３，４−オキサジアゾールまたはチアジアゾールである化合物は、スキーム１２に示すように調製可能であり；Ｙが、イソチアゾールである化合物は、スキーム１３および１４に示すように調製可能であり；そしてＹが、１，２，４−チアジアゾールである化合物は、スキーム１５および１６に示すように調製可能である。Ｙがイミダゾールである化合物は、例えばエタノール中、必要であれば加圧下（例えば、高圧噴霧して）で、アンモニアまたはアミンと一緒にオキサゾールを加熱することにより調製可能である。
【００３７】
当該スキームにおいて：
１．Ｒ＊は、水素またはアルキルであり；
２．スキーム８および９において、Ｚは、目的の反応を阻害しないような好適に保護された、またはマスクされた酸基である。例えば、それは、エステルもしくはアミド、またはアルケン（オゾン分解して当該酸を産生する）であり得る。官能基の保護および脱保護は、Ｊ．  Ｗ．  Ｆ．  ＭｃＯｍｉｅにより編集された「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９９）において示されている。
３．ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＡＴＵは、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＥＤＣＩは、塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドであり；ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；そしてＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンである。
４．ＲＴは、室温である。
５．ＢｕＬｉは、ブチルリチウムである。
６．ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである。
７．カルボジイミドは、式−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはポリマー結合型カルボジイミドである。
８．スキーム５、６、７、８、９、１１、１３、１４および１５において、最終のカップリング反応（「カップリング」と示されている）は：
【化２０】
2004518742.tif 000019
を有する最終化合物と結合し、
文献記載の方法に従って、例えば、室温でＰｙＢｒＯＰ（登録商標）、および溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて実施可能である。
９．Ｃｕｒｔｉｕｓ反応は、文献記載の条件下で、例えばジフェニルホスホリルアジド／塩基（例えば、トリエチルアミンまたは１，８−ビスジメチルアミノナフタレン）、次いで加熱、次いで、分解のために水により実施可能である。
【００３８】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２１】
2004518742.tif 000020
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2004518742.tif 000021
の化合物と、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在中で、好適なカップリング剤の存在中において（例えば、ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）；ＨＡＴＵ；ＨＢＴＵ；ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ／ＤＭＡＰを用いて）、０〜５０℃の範囲の温度でカップリングすることにより調製可能である。
【００３９】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２３】
2004518742.tif 000022
の化合物を、式Ｒ１ＣＨＯで示すアルデヒドと、好適な溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）において、好適な酸（例えば、酢酸）の存在中、反応させ：そうして形成された生成物を（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて）還元することにより調製可能である。
【００４０】
Ｙが１，３，４−オキサジアゾリルであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化２４】
2004518742.tif 000023
の化合物を、好適な温度（例えば、５０〜１００℃の範囲）で、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）において、好適な環閉鎖型化学物質（例えば、ポリスチレンのような好適なポリマー上に支持された、例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド）の存在中、加熱することにより調製可能である。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化２５】
2004518742.tif 000024
の化合物を、式Ｒ５ＮＣＳで示すイソチオシアネートと、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、１０〜４０℃の範囲の温度で反応させることにより調製可能である。
すべてのスキームの出発物質は、市販で入手可能であるか、文献にて既知であるか、あるいは周知の技術を用いて調製可能であるかのいずれかである。
【００４２】
本発明の製法における中間体が、反応基を含有する場合、これらは、反応条件次第で、保護基で保護される必要がある。従って、本発明の化合物の調製は、適当な段階で、１つ以上の保護基の付加および続いておこる除去が関与してもよい。
本発明の化合物および中間体は、その反応混合物から単離され得、必要であれば、常法を利用して更に精製される。
【００４３】
本発明の更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）および（Ｉｆ´）の化合物の調製法を提供する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）および（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物は、医薬品、特にはケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての活性を有する。具体的には、当該化合物は、ケモカインレセプター、ＣＣＲ３の活性のモジュレーターとして有用である。
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物の、ＣＣＲ３ケモカインレセプター活性の調節が有益となる症状または疾病の処置における化合物の使用に関与する。
【００４４】
従って、本発明の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物は、自己免疫性、炎症性、増殖性、および超増殖性の疾患および移植された臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む免疫学的に媒介される疾患の処置において使用され得る。例えばこれらの症状としては以下のものが挙げられる：
（１）（呼吸器）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む閉塞性気道疾患；気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息といった喘息、特には慢性または難治性の喘息（例えば、遅発性喘息および気道過敏性）；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
（２）（骨および関節）関節リウマチ、骨粗鬆症、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
（３）（皮膚）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管、血管炎、紅斑、好酸球性皮膚炎、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期カタル；
（４）（消化管）セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化管とは関係ない影響、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹を及ぼす食品関連アレルギー；
（５）（他の組織および全身性疾患）多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、セザリー症候群および特発性血小板減少紫斑病；および
（６）（同種移植の拒絶反応）例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および核膜移植後の急性および慢性；および慢性移植片対宿主病。
【００４５】
従って、本発明は、前述に定義のように、治療に；呼吸器疾患状態（例えば、喘息および／または鼻炎）の処置といった、哺乳類、例えばヒトにおけるケモカインを介する疾患状態（特には、ＣＣＲ３を介する疾患状態）の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００４６】
本発明の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物は、前述で定義されるように、特には喘息｛例えば、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、または塵埃喘息といった喘息、特には慢性または難治性の喘息（例えば、遅発性喘息および気道過敏性）｝；あるいは気管支炎｛乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎といった急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎｝の処置に有益である。
【００４７】
更なる態様において、本発明は、前述で定義されるように、治療に；喘息および／または鼻炎の治療といった、哺乳類、例えばヒトにおいてケモカインを介する疾患状態（特にＣＣＲ３を介する疾患状態）の治療に使用される、薬物の調製における（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】
本発明の明細書の内容において、「治療」なる用語は、特に指示がない限り「予防」をも含む。「治療的な」および「治療上の」なる用語は、それに応じて解釈されるものとする。
予防とは、当該疾病または症状に以前かかったことがある、あるいはそうでなければ当該疾病または症状の危険性が高いと考えられるヒトの処置に特に関すると考えられる。特定の疾病または症状が進行する危険性のあるヒトとしては、一般的にはその疾病または症状の家族歴のあるヒト、あるいは特に該疾病または症状が進行しやすいことを遺伝検査またはスクリーニングにより特定されたヒトが挙げられる。
【００４９】
本発明はまた、当該疾病状態にかかっている、あるいはそれらの危険性のある哺乳類（例えばヒト）において、ＣＣＲ３を介する疾病状態（例えば炎症性の疾病状態）の処置法を提供し、当該方法は、上述で定義されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物の治療的有効量を哺乳類に投与することを含む。
上述の治療的用途に対して、投与される用量は、もちろん使用される化合物、投与形態、所望される処置、および適応される疾患によって様々である。
【００５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物は、そのまま使用されてもよいが、一般的には式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物（活性成分）を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と一緒にした医薬組成物の形態として投与される。投与形態により、医薬組成物は、活性成分を好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量での割合）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、更により好ましくは０．１０〜７０％ｗ、および更に一層好ましくは０．１０〜５０％ｗを含み、重量での割合はすべて、組成物全体を基準にしている。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を、上述に定義されるように、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を、上述に定義されるように、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して含む本発明の医薬組成物の調製法を提供する。
【００５２】
その医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル、およびドライパウダー製剤の形態で局所に（例えば、肺におよび／または気道に、あるいは皮膚に）；あるいは、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末、エアロゾルまたは顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で経腸投与により、または皮下投与により、あるいは座剤の形態で直腸投与により、または経皮投与により、全身に投与されてもよい。
【００５３】
更なる態様において、本発明は、上述で定義されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ´）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ´）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ´）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ´）、（Ｉｆ）または（Ｉｆ´）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらの塩の溶媒和物を、およびヒスタミンアンタゴニスト、ステロイド、ロイコトリエンモジュレーターまたはＩＬ−５レセプター抗体を含む医薬混合物を提供する。
【００５４】
ヒスタミンアンタゴニストとしては、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、エバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール、エピナスチンまたはエフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）が挙げられる。
ステロイドとしては、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、ロフレポニド（例えば、パルミチン酸ロフレポニド）またはフォルモテロールが挙げられる。
ロイコトリエンモジュレーターとしては、モンテルカスト（例えばそのナトリウム塩の形態として）、プランルカスト、ＺＤ４４０７またはザフィルルカストが挙げられる。
本発明は、以下に示す実施例を参照して更に説明される。
【実施例１】
【００５５】
この実施例は、３−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド（表Ｉの化合物番号６）の調製法を示す。
【００５６】
ａ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミド
１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（２．２ｇ；特許公報第５９１０１４８３号）およびトリエチルアミン（１．５３ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を常温で攪拌しながら、３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（１．１４ｍｌ）で処置した。１６時間攪拌後、その反応混合物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳ０４）、減圧留去すると白色固体が残った。この固体をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁し、ヒドラジン水和物（５ｍｌ）で処置し、その結果生成する混合物を２時間環流しながら攪拌し、その後冷却させた。水（３０ｍｌ）をその反応混合物に添加して、エタノールを減圧留去した。その後、ジクロロメタン中に水性残基を抽出し（６ｘ５０ｍｌ）、その混合有機物を乾燥し（ＭｇＳ０４）、減圧留去すると副題化合物が白色固体として得られた（１．９ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２９９．９８  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  １．３８−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７３−２．７７  （ｂｄ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．７１  （ｂｄ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【００５７】
ｂ）３−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド
１−クロロ−２−イソチオシアナート−ベンゼン（０．１１２ｇ）およびＮ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミド（０．２０ｇ）を一緒に、常温で２時間、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で攪拌した。ＡＭ樹脂（０．３２４ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２％  ＤＶＢ  １．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、常温で１６時間攪拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ（０．６３８ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、１．６９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、８０℃で２４時間攪拌し、その後冷却させた。その反応混合物を、ジメチルホルムアミドで洗浄しながら（２ｘ２ｍｌ）、濾過した。その混合濾液を減圧留去し、その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０２８ｇ、ｍ．ｐｔ．１５４〜１５６℃、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＰＣＩ＋）５０８／５１０）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９．９８  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．２０−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．  ４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００５８】
以下に示す化合物は、実施例１、ステップｂ）の方法に従って、Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミドおよび適当なイソチオシアネートから作成した。
【００５９】
【表４】
2004518742.tif 000025
【００６０】
【表５】
2004518742.tif 000026
【実施例２】
【００６１】
本実施例は、３−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフオロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド（表Ｉの化合物番号２２）の調製法を示す。
【００６２】
ａ）Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミド
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（８．７ｇ；ヨーロッパ特許Ａ２−０６２５５０７号）およびトリエチルアミン（７．０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を常温で攪拌しながら、３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（５．２ｍｌ）で処置した。１６時間攪拌後、その反応混合物を塩水で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳ０４）、減圧留去すると白色固体が残った。この固体をエタノール（２００ｍｌ）中に懸濁し、ヒドラジン水和物（５ｍｌ）で処置し、その結果生成する混合物を１６時間環流ながら攪拌し、その後冷却させた。水（３０ｍｌ）をその反応混合物に添加して、エタノールを減圧留去した。その後、ジクロロメタン中に水性残基を抽出し（６ｘ５０ｍｌ）、混合有機物を乾燥し（ＭｇＳ０４）、減圧留去すると副題化合物が白色固体として得られた（４．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９．９８  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３１−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６３】
ｂ）３−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド
１−クロロ−２−イソチオシアナート−ベンゼン（０．１２５ｇ）およびＮ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミド（０．２０ｇ）を一緒に、常温で２時間、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で攪拌した。ＡＭ樹脂（０．３５ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２％  ＤＶＢ  １．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、常温で１６時間攪拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ（０．６８２ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、１．６９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、８０℃で２４時間攪拌し、その後、冷却させた。次に、その反応混合物を、ジメチルホルムアミドで洗浄しながら（２ｘ２ｍｌ）濾過した。その混合濾液を減圧留去し、その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０９４ｇ、ｍ．ｐｔ．１６２〜１６３℃、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＰＣＩ＋）４７６／８）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９．９８  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３２−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ）。
【００６４】
以下に示す化合物は、実施例２、ステップｂ）の方法に従って、Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミドおよび適当なイソチオシアネートから作成した。
【００６５】
【表６】
2004518742.tif 000027
【００６６】
【表７】
2004518742.tif 000028
【００６７】
【表８】
2004518742.tif 000029
【００６８】
【表９】
2004518742.tif 000030
【００６９】
【表１０】
2004518742.tif 000031
【００７０】
【表１１】
2004518742.tif 000032
【実施例３】
【００７１】
この実施例は、Ｎ−［ｌ−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−（５−フェニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アセトアミド（表Ｉの化合物番号１）の調製法を示す。
【００７２】
ａ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−ヒドラジノカルボニル−アセトアミド
１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（２．５ｇ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を、常温で攪拌しながら、塩化エチルマロニル（１．３５ｍｌ）で処置した。１６時間攪拌後、その反応混合物を塩水で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳ０４）、減圧留去すると白色固体が残った。この固体をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、（５ｍｌ）ヒドラジン水和物（５ｍｌ）で処置し、その結果生成する混合物を１６時間環流ながら攪拌し、その後、冷させた。水（１００ｍｌ）をその反応混合物に添加して、エタノールを減圧留去した。その後、残渣をジクロロメタンで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、混合有機物を乾燥し（ＭｇＳ０４）、減圧留去した。その結果生成する固体をジエチルエーテルを用いて砕いて粉末にすると、副題化合物が白色固体として得られた（２．２７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２９９．９８  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  １．４４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．１７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．６２−６．６５  （ｂｄ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｍ，  ｌＨ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【００７３】
ｂ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−（５−フェニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アセトアミド
イソチオシアナート−ベンゼン（０．１ｍｌ）およびＮ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−ヒドラジノカルボニル−アセトアミド（０．１０ｇ）を一緒に、常温で２時間、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で攪拌した。ＡＭ樹脂（０．１６２ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２％  ＤＶＢ  １．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、常温で１６時間攪拌した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ（０．３１９ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、１．６９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、８０℃で２４時間攪拌し、その後、冷却させた。次に、その反応混合物を、ジメチルホルムアミドで洗浄しながら（２ｘ２ｍｌ）濾過した。混合濾液を減圧留去し、その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０４５ｇ、ｍ．ｐｔ．１９１〜２１７℃、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＰＣＩ＋）４６０／４６２）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２９９．９８  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  １．３６−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ）。
【００７４】
以下に示す化合物は、実施例３、ステップｂ）の方法に従って、Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−ヒドラジノカルボニル−アセトアミドおよび適当なイソチオシアネートから作成した。
【００７５】
【表１２】
2004518742.tif 000033
【実施例４】
【００７６】
この実施例は、２−（２−アニリノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（表Ｖの化合物番号１）の調製法を示す。
【００７７】
２−（２−アニリノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピペリジンアミン（１３８ｍｇ）を、乾燥ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中に溶解して、−１℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム溶液（０．２７ｍｌ、２．０Ｍ、ヘキサン中）を滴下して、その溶液を、−１℃で１０分間、次いで常温で３０分間攪拌した。エチル（２−アニリノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセテート（１３３ｍｇ）を添加して、その溶液を加熱して、２５時間環流した。この反応を冷却させて、次いで塩化アンモニウム溶液（飽和水溶液）を添加した。この懸濁液をジクロロメタン−メタノールで２回、およびジクロロメタンで１回抽出した。有機層を濃縮し、次にメタノール中に懸濁して、濾過した。濾液をＳＣＸカートリッジ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２）にロードし、メタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中、０．７Ｍ  アンモニアで溶出した。逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）カラム、溶出液０．５％  水性アンモニア：アセトニトリル  ７５〜５：２５〜９５）により表題化合物が得られた（２７ｍｇ；ｍ．ｐｔ．１９１〜１９２℃；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＰＣＩ＋）４７５／４７７）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９．９８  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．４３  （ｑｄ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）。
【実施例５】
【００７８】
この実施例は、２−（２−アニリノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（表ＶＩの化合物番号１）の調製法を示す。
【００７９】
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピペリジンアミン（１３８ｍｇ）およびメチル（２−アニリノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート（１４１ｍｇ）から調製し、水性エタノールから、実施例４、ステップ（ｃ）の方法に従い、続いて再結晶化して、表題化合物を得た（７ｍｇ；ｍ．ｐｔ．１７２．５〜１７４℃；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＣＩ＋）４８９／４９１）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９．９８  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１．４４  （ｑｄ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ）。
【実施例６】
【００８０】
この実施例は、Ｎ−［１−（３，４−ジフロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−｛５−［（２，４−ジフロロフェニル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパンアミド（表ＩＶの化合物番号４９）の調製法を示す。
【００８１】
１−クロロ−２−イソチオシアナート−ベンゼン（０．２０１ｇ）およびＮ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−ヒドラジノカルボニル−プロピオンアミド（９５μｌ）を一緒に、常温で３５分間、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で攪拌した。ＡＭ樹脂（０．３５ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２％  ＤＶＢ  １．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、その結果生成する混合物を、常温で１３５分間攪拌した。その混合物を濾過して、メタンスルホン酸（１００μｌ）を添加し、その溶液を４時間、１１０℃まで加熱した。溶媒を減圧留去して、その残渣を水と酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出し；有機層を水、次いで塩水で洗浄し、その後乾燥し、濾過して、減圧留去した。その残渣をＳＣＸカートリッジ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２）上にロードし、メタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中、０．７Ｍアンモニアで溶出した。逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）カラム、溶出液０．５％  水性アンモニア：アセトニトリル  ９５〜２５：５〜７５；次いで６０〜４０：４０〜６０）により、表題化合物を得た（３ｍｇ、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＡＰＣＩ＋）４９４）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９．９７８  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  δ１．４４  （ｑｄ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔｄ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−８．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【実施例７】
【００８２】
この実施例は、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝プロパンアミド（表Ｉの化合物番号６３）の調製法を示す。
【００８３】
ステップ１：Ｎ−［１−ベンジルピペリジン−４−イル］−４−ヒドラジノ−４−オキソブタンアミド
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（３０ｇ）およびトリエチルアミン（２９ｍｌ）のジクロロメタン溶液（５００ｍｌ）を、室温で２０分間にわたって４−クロロ−４−オキソ−メチルブタノエートを滴下しながら処置した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌し、水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧留去後、油状残渣をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（３０ｍｌ）で処置し、加熱して一晩環流した。冷却後、エタノールを減圧留去して、残渣を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出（４ｘ２００ｍｌ）、混合有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸留すると、副題化合物が白色固体（２０ｇ）として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４１−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−７．  ８７  （ｍ，  １Ｈ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８４】
ステップ２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝プロパンアミド
実施例２、ステップｂの方法に従って、Ｎ−［１−ベンジルピペリジン−４−イル］−４−ヒドラジノ−４−オキソブタンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４１−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４４２，  Ｍ＋Ｈ．
【００８５】
ステップ３：３−｛５−［（２，４−ジフロロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝プロパンアミド（８．１４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、エタノール中に溶解し、反応が完了するまでＰｄ／Ｃ触媒下において３バールで、水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固すると、オフホワイトの固体が残り、その固体をエーテル中にて砕いて粉末にし、濾過し、次いで空気中で乾燥させると、副題化合物が残った（２．６８ｇ、４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３０Ｄ）  δ０．１６−０．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２−２．１１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．７３−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２−５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７４  （ｍ，  １Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３５２，  Ｍ＋Ｈ．
【００８６】
ステップ４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝プロパンアミド
３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド（２００ｍｇ）のＮ−メチルピロリジノン攪拌溶液（４ｍｌ）に、ベンズアルデヒド（１１５μｌ）および氷酢酸（０．０４ｍｌ）を添加した。次にその反応混合物を、８０℃で１時間加熱し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ）を添加してから放置して冷却した。次に、その混合物を、室温で８時間、攪拌してから、蒸発乾固して、その残渣を、ＳＣＸクロマトグラフィーを用いて、塩基性成分と非塩基性成分とに分離した。塩基性フラクションを合わせて、蒸発乾固した。残渣を、ＲＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮをＮＨ３緩衝液と共に）により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて、蒸発乾固して、表題化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．３４−１．２７  （ｍ，  １Ｈ）  １．５６−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．６２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１−６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９５−７．９３  （ｍ，  １Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４４２，  Ｍ＋Ｈ．
【００８７】
以下に示す化合物は、実施例７、ステップ４の方法に従って、３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミドおよび適当なベンズアルデヒドから作成した。
【表１３】
2004518742.tif 000034
【００８８】
【表１４】
2004518742.tif 000035
【実施例８】
【００８９】
薬理学的分析
カルシウムフラックス［Ｃａ２＋］ｉアッセイ
ａ）ヒト好酸球
ヒト好酸球を、従来法に示すように（Ｈａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  １９９１，  １４５，  １０５−１１０）、ＥＤＴＡ非凝固化末梢血から単離した。その細胞を再懸濁し（５ｘ１０６ｍｌ−１）、低カリウム溶液（ＬＫＳ；ＮａＣｌ  １１８ｍＭ、ＭｇＳ０４  ０．８ｍＭ、グルコース  ５．５ｍＭ、Ｎａ２Ｃ０３  ８．５ｍＭ、ＫＣ１  ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．８ｍＭ、ＢＳＡ  ０．１％、ｐＨ７．４）中、５μＭ  ＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ２．２μｌ／ｍｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と一緒に、室温で１時間添加した。添加後、細胞を２００ｇで５分間、遠心分離し、ＬＫＳ中に２．５ｘ１０６ｍｏｌ−１で再懸濁した。次に、当該細胞を、９６ウェルのＦＬＩＰＲプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎからのポリ−Ｄ−リジンプレートを、５μＭ  フィブロネクチンと２時間プレインキュベートしたもの）に１００ｍｌ／ウェルで移した。そのプレートを、２００ｇで５分間、遠心分離し、細胞をＬＫＳ（２００μｌ；室温）で２回洗浄した。
【００９０】
実施例の化合物を、ジメチルスルホキシド中に予め溶解させ、加えて最終濃度を０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドとした。Ａ５０濃度のエオタキシンを添加してアッセイを開始し、ｆｌｕｏ−３蛍光（ＩＥｘ＝４９０ｎｍおよびＩＥｍ＝５２０ｎｍ）の遷移的な増加を、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてモニターした。
【００９１】
ｂ）ヒト単球
ヒト単球を、従来法に示すように（Ｃｕｎｏｏｓａｍｙ  ＆  Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １９９８，  Ｓ２，１３）ＥＤＴＡ非凝固化末梢血から単離した。細胞をＬＫＳ中に再懸濁し（５ｘ１０６ｍｌ−１）、５μＭ  ＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ２．２μｌ／ｍｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と一緒に、室温で１時間、添加した。添加後、細胞を２００ｇで５分間、遠心分離し、ＬＫＳ中に０．５ｘ１０６ｍｌ−１で再懸濁した。その後、当該細胞を９６ウェルのＦＬＩＰＲプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に移した。そのプレートを、２００ｇで５分間、遠心分離し、細胞をＬＫＳ（２００μｌ；室温）で２回洗浄した。各ウェルに、１００μｌの細胞を、０．５ｘ１０６ｍｌ−１の濃度で添加した。そのプレートを、遠心分離して（２００ｇ；５分；室温）、細胞を接着させた。遠心分離後、細胞をＬＫＳ（２００μｌ；室温）で、２回洗浄した。
【００９２】
実施例の化合物を、ジメチルスルホキシド中に予め溶解させ、加えて最終濃度を０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドとした。Ａ５０濃度のＭＩＰ−１αを添加してアッセイを開始し、ｆｌｕｏ−３蛍光（ＩＥｘ＝４９０ｎｍおよびＩＥｍ＝５２０ｎｍ）の遷移的な増加を、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてモニターした。
【００９３】
実施例の化合物は、ヒト好酸球において［Ｃａ２＋］ｉを介したエオタキシンのアンタゴニストおよび／またはヒト単球において［Ｃａ２＋］ｉを介したＭＩＰ−１αのアンタゴニストであることが見出された。
【００９４】
ヒト好酸球の走化性
ヒト好酸球を、従来法に示すように（Ｈａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  １９９１，  １４５，  １０５−１１０）、ＥＤＴＡ非凝固化末梢血から単離した。細胞を室温で、２００ＩＵ／ｍｌ  ペニシリン、２００μｇ／ｍｌ  硫酸ストレプとマシンを含有し、１０％  ＨＩＦＣＳを補充したＲＰＭＩ中に、１０ｘ１０６ｍｌ−１で再懸濁した。
【００９５】
好酸球（７００μｌ）を、３７℃で１５分間、７μｌのビヒクルまたは化合物（１０％  ジメチルスルホキシド中、１００ｘ所望される最終濃度）のいずれかと一緒に、プレインキュベートした。走化性プレートのウェルの下部に実施例に記載の一定濃度の化合物を含有する２８μｌの一定濃度のエオタキシン（０．１〜１００ｎＭ）または溶媒を添加して、その走化性プレート（ＣｈｅｍｏＴｘ、３μｍポア、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）をロードした。次にウェル上にフィルターを置いて、２５μｌの好酸球懸濁液をフィルターの上に添加した。そのプレートを、９５％  空気／５％  Ｃ０２の大気を有する湿気のあるインキュベーター中において、３７℃で１時間、インキュベートして、遊走させた。
【００９６】
遊走しなかった細胞を含有する培地を、フィルターの上から注意深く吸引して、廃棄した。そのフィルターを、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄して、接着細胞をすべて除去した。フィルターを通じて遊走した細胞は、遠心分離（３００ｘｇ、室温で５分間）によりペレット状にして、そのフィルターを除去し、上清を９６ウェルのプレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに移した。０．５％  Ｔｒｉｔｏｎｘ１００を含有するＰＢＳを２８μｌ添加し、続いて凍結／解凍を２サイクル行って、そのペレット状の細胞を溶解した。次にその細胞溶解物を、当該上清に添加した。遊走した好酸球の数を、Ｓｔｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  １９８５，８３，２０９の方法に従って、当該上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性を測定することにより定量した。
実施例の特定の化合物が、ヒト好酸球走化性を介したエオタキシンのアンタゴニストであることが見出された。
【００９７】
【化２６】
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【００９８】
【化２７】
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【００９９】
【化２８】
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【０１００】
【化２９】
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【０１０１】
【化３０】
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【０１０２】
【化３１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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