(57)【要約】本発明は、酵素阻害剤として有用なポリマー共役体を生成するための方法に関する。本発明の方法は、ａ）ポリマーまたはコポリマーアルコールを反応させてクロロホルメートを生成するステップと、ｂ）酵素相互作用減弱単位を含む置換または非置換アントラニル酸と塩基触媒が担持塩基触媒である塩基触媒を組み合わせて、基質反応混合物を生成するステップと、ｃ）ステップ（ａ）で生成した前記クロロホルメートに、ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物を加えて、ベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップ、とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）次式を有するポリマーまたはコポリマーをホスゲンと反応させるステップであって、
【化１】
2004502840.tif 000029
式中、Ｒは、ヒドロカルビル部分、ポリアルキレンオキシ部分、またはヒドロカルビル部分を含むヘテロ原子で、前記ポリマーまたはコポリマーの分子量が５００ダルトン以上であり、この反応によって次式を有するクロロホルメートを生成するステップと、
【化２】
2004502840.tif 000030
ｂ）次式を有する置換または非置換アントラニル酸を、塩基触媒と組み合わせて基質反応混合物を生成するステップであって、
【化３】
2004502840.tif 000031
式中、各Ｒ１単位が酵素相互作用減弱単位であり、前記塩基触媒が担持塩基触媒であるステップと、
ｃ）ステップ（ａ）で生成した前記クロロホルメートに、ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物を加えて、次式を有するベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップとを含む方法。
【化４】
2004502840.tif 000032
【請求項２】
前記ヒドロカルビル部分が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリスチレン、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシ部分が次式を有し、
【化５】
2004502840.tif 000033
式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２置換または非置換アリール、およびこれらの混合物で、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、フェニレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換フェニレン、Ｃ７〜Ｃ２２アルキレンアリーレン、およびこれらの混合物で、ｘが１０〜１０，０００の値である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３がエチレンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３がエチレンと１，２−プロピレンの混合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ヒドロカルビル部分を含む前記ヘテロ原子が次式を有し、
【化６】
2004502840.tif 000034
式中、各Ｒ４が独立に、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｃ）置換または非置換フェニル、
ｄ）置換または非置換ベンジル、
ｅ）炭素環、
ｆ）複素環、および、
ｇ）これらの混合物であり、
各Ｒ５が独立に、
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｅ）置換または非置換フェニル、
ｆ）置換または非置換ベンジル、
ｇ）炭素環、
ｈ）複素環、および、
ｉ）これらの混合物であり、
各Ｚが独立に、
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）−（ＣＨ２）ｍＲで、
式中、Ｒが、
ｉ）水素、
ｉｉ）ヒドロキシル、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ニトリロ、
ｖ）−ＯＲ６、または、
ｖｉ）これらの混合物であり、
各Ｒ６が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびこれらの混合物であり、
指数ｍが０〜６である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
各Ｒ１が独立に、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖シクロアルキル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルケニル、
ｅ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキニル、
ｆ）Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アリール、
ｇ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルキル、
ｈ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルケニル、
ｉ）次式を有し、
【化７】
2004502840.tif 000035
式中、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニレン、またはこれらの混合物で、Ｒ８が、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アリール、またはこれらの混合物で、ｎが１〜１６であるアルキレンアリール、
ｊ）次式を有し、
【化８】
2004502840.tif 000036
式中、各Ｒ９が独立に、Ｃ１〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキルで、ｍが０〜１０であるアミノ単位、
ｎ）次式を有し、
【化９】
2004502840.tif 000037
式中、Ｒ１０が−（ＣＨ２）ｐ−で、ｐが０〜１２であり、
Ｒ１１が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルケニル、
ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキニル、
ｖ）Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アリール、
ｖｉ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルケニル、
ｖｉｉｉ）ここにＲ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである−ＯＲ１２、
ｉｘ）またはこれらの混合物である単位、および、
ｏ）これらの混合物から成る群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、アミジノ、ビフェニル、ここにＲ１２はメトキシである−ＯＲ１２、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）が溶媒の存在下で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）が、０℃〜２００℃の温度で実施される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）次式を有するポリマーまたはコポリマーをホスゲンと反応させるステップであって、
【化１０】
2004502840.tif 000038
式中、Ｒは、ヒドロカルビル部分、ポリアルキレンオキシ部分、またはヒドロカルビル部分を含むヘテロ原子で、前記ポリマーまたはコポリマーの分子量が５００ダルトン以上であり、この反応によって次式を有するクロロホルメートを生成するステップと、
【化１１】
2004502840.tif 000039
ｂ）次式を有する置換または非置換アントラニル酸を、塩基性触媒と組み合わせて基質反応混合物を生成するステップであって、
【化１２】
2004502840.tif 000040
式中、各Ｒ１単位が酵素相互作用減弱単位であり、前記塩基触媒が担持塩基触媒であるステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物１当量に、ステップ（ａ）からの前記クロロホルメート１当量を加えて、次式を有するカルバメートを生成するステップと、
【化１３】
2004502840.tif 000041
ｄ）前記カルバメートを補助クロロホルメートと反応させて、次式を有するベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップとを含む方法。
【化１４】
2004502840.tif 000042
【請求項１２】
ａ）次式を有するポリマーまたはコポリマーをホスゲンと反応させるステップであって、
【化１５】
2004502840.tif 000043
式中、Ｒ２はメチル、Ｒ３はエチレン、ｘが１０〜２２５の値であり、この反応によって次式を有するクロロホルメートを生成するステップと、
【化１６】
2004502840.tif 000044
ｂ）次式を有するアントラニル酸またはその誘導体をポリ−Ｎ−ビニルピリジンと組み合わせて、基質反応混合物を生成するステップであって、
【化１７】
2004502840.tif 000045
式中、各Ｒ１単位が水素またはメチルであるステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物にステップ（ａ）からの前記クロロホルメートを混合して、次式を有するベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップとを含む方法。
【化１８】
2004502840.tif 000046
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ベンゾオキサジン−４−オンポリマー共役体の調製のための改良された方法に関する。本発明の方法は、ヒトの糞便に含まれる内因性の蛋白質分解および／または脂肪分解酵素、とりわけ、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、膵臓リパーゼによって引き起こされる皮膚の炎症を抑えるのに有用な蛋白質分解および／または脂肪分解酵素阻害剤に、アントラニル酸塩とポリマー成分のワンポットで高収率転換を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
人工の酵素阻害剤は、酵素の活性を変性または阻害するために、広く使用される。酵素の制御は、ヒトの皮膚が内因性または外因性の酵素に曝されることによって引き起こされる皮膚の炎症の防止に重要になりつつある。特に、幼児および失禁患者は、蛋白質分解および／または脂肪分解酵素、とりわけ、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、膵臓リパーゼを含む尿および糞便に、その皮膚を日常的に曝している。これらの酵素が皮膚の悪化を促進し、それが不快感を引き起こすこともある。
【０００３】
ある酵素阻害剤をポリマー材料とうまく組み合わせて、曝されたヒトの皮膚への酵素活性を変性させ、同時に使用者の皮膚に吸収されないという利益を提供する、ベンゾオキサジン−４−オンポリマー共役体が形成されてきた。これらのポリマー抱合体を調製するための方法は、いくつかの別個の合成ステップであり、この各ステップには、反応中間体の単離、または安全性とコストの問題を有する試薬又は溶媒の使用を伴う。
【０００４】
したがって、直接的で費用効果が高く、かつ安全な手順を提供する、ベンゾオキサジン−４−オンポリマー共役体を生成するための方法が、長い間切実に必要とされている。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、前述の必要を満たすものであり、驚くことに、より容易で費用効果が高く安全な手順を配合者に提供する直接合成法によって、ベンゾオキサジン−４−オンポリマー共役体を調製できることがわかった。改良した、我々自身の従来技術の合成方法は、より有害な溶媒、とりわけメチレンクロリドを除外し、所望のポリマー共役体を高収率で提供する。
【０００６】
本発明の方法は、
ａ）次式を有するポリマーまたはコポリマーをホスゲンと反応させるステップであって、
【化１９】
2004502840.tif 000002
式中、Ｒは、ヒドロカルビル部分、ポリアルキレンオキシ部分、またはヒドロカルビル部分を含むヘテロ原子で、前記ポリマーまたはコポリマーの分子量が約５００ダルトン以上であり、この反応によって次式を有するクロロホルメートを生成するステップと、
【化２０】
2004502840.tif 000003
【０００７】
ｂ）次式を有する置換または非置換アントラニル酸であって
【化２１】
2004502840.tif 000004
式中、各Ｒ１単位が酵素相互作用減弱単位であり、前記塩基触媒が担持塩基触媒である塩基触媒と組み合わさって基質反応混合物を生成するステップであって、
【０００８】
ｃ）ステップ（ａ）で生成した前記クロロホルメートに、ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物を加えて、次式を有するベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップとを含む。
【化２２】
2004502840.tif 000005
【０００９】
本発明の方法は、また、ベンゾオキサジン−４−オン閉環に影響を及ぼすための、補助クロロホルメート、とりわけ低級アルキルクロロホルメートの使用に関する。
【００１０】
本発明の方法は、さらに、次式を有するポリマーまたはコポリマーの反応に関し、
【化２３】
2004502840.tif 000006
これらをアントラニル酸塩と反応させると、２つのベンゾオキサジン−４−オン部分を有するポリマー共役体を生成する。
【００１１】
これらのおよびその他の目的、特徴、ならびに利点については、次の詳細な説明および添付の特許請求項を読むことにより当該技術分野における当業者には明らかとなろう。特に指定のない限り、本明細書での全ての割合、比率、および部数は、重量による。特に指定のない限り、温度は全て摂氏（℃）による。全ての引用文献を、関連部分において、参照として本明細書に組み込む。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ベンゾオキサジン−４−オンポリマー共役体を調製するための方法に関する。本発明の必須成分を次に記載する。
【００１３】
ステップ（ａ）：クロロホルメートの生成本発明の方法の第１の必要ステップは、ポリマーまたはコポリマーを含むヒドロキシル部分のクロロホルメートへの転換である。ポリマーまたはコポリマーは、１つまたは複数のヒドロキシル部分を含むことができ、それにより、１つを超えるベンゾオキサジン−４−オン単位を含むポリマー共役体を生成する。ただし、配合者は、平均して１つのヒドロキシル単位だけがベンゾオキサジン−４−オンに結合する方式で、１つより多いヒドロキシル単位を有するポリマー共役体を生成することもできる。
【００１４】
ポリマーまたはコポリマーは次の一般式を有し、
【化２４】
2004502840.tif 000007
式中、Ｒがヒドロカルビル部分、ポリアルキレンオキシ部分、またはヒドロカルビル部分を含むヘテロ原子であり、その分子量が約５００ダルトン以上のポリマーまたはコポリマーを、ホスゲンと反応させて、次式を有するクロロホルメートを生成する。
【化２５】
2004502840.tif 000008
ホスゲンは、気体あるいは溶液の形であり、とりわけ、トルエン中に２０重量％の溶液である。化学量論のホスゲンを使用することが好ましい。ポリマーまたはコポリマー分子中に存在する−ＯＨ単位の１当量毎に、ホスゲン１当量を使用する。例えば、モノヒドロキシポリマーまたはコポリマーは、ホスゲン１当量を必要とするが、２つの−ＯＨ部分を含むポリマーまたはコポリマーについては、ビス−ベンゾオキサジン−４−オン共役体類似体、とりわけビス−２−（ＰＥＧ４０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを調製するときには、前記生成には少なくともホスゲン２当量が必要である。
【００１５】
本発明の２つの好ましい実施態様の例は、モノクロロホルメートを生成するための、モノヒドロキシ含有ポリマーまたはコポリマーとホスゲンとの反応、ならびに、ビス−クロロホルメートを生成するための、ジヒドロキシポリマーまたはコポリマーとホスゲンとの反応に関する。
【００１６】
本発明のモノヒドロキシポリマーまたはコポリマーは次の一般式を有し、
【化２６】
2004502840.tif 000009
一方、ジヒドロキシポリマーまたはコポリマーは次の一般式を有し、
【化２７】
2004502840.tif 000010
式中、Ｒ’は、ポリアルキレンオキシ部分であることが好ましく、これについては本明細書で次にさらに説明するが、本発明の目的の場合、一般式は次式となり、
【化２８】
2004502840.tif 000011
特に指定のない限り、モノ−およびポリ−ヒドロキシ含有ポリマーまたはコポリマーを同等に表す。
【００１７】
本発明の目的に関しては、用語「ヒドロカルビル部分」は、本明細書では、「酸素原子に加えて、炭素および水素原子で構成され、−ＯＨ単位の存在を含む任意の有機部分であって、炭素および水素以外のヘテロ原子または原子だけが、本発明の方法の第１ステップでホスゲンと反応させる１つまたは複数のヒドロキシル部分を構成する酸素原子である、任意の有機部分」として定義する。
【００１８】
本発明のポリマーまたはコポリマーは、その全てがヒドロキシル単位を有するモノマーを含むことができ、例えば次の一般式を有するポリマーである。
【化２９】
2004502840.tif 000012
【００１９】
本発明による、有用な低分子量アルコールの非限定的な例としては、
【化３０】
2004502840.tif 000013
が挙げられる。
【００２０】
本発明の目的に関しては、「ポリアルキレンオキシ部分」は、本明細書では、次式を有する単位として定義し、
【化３１】
2004502840.tif 000014
式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２置換または非置換アリール、およびこれらの混合物で、好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルで、このヒドロキシアルキルは式ＨＯ（ＣＨ２）２−４−を有するが、より好ましくは、水素およびメチルである。
【００２１】
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、フェニレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換フェニレン、Ｃ７〜Ｃ２２アルキレンアリーレン、およびこれらの混合物で、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキレン、さらに好ましくはエチレン、１，２−プロピレン、最も好ましくはエチレンである。
【００２２】
指数ｘは約１０〜約１０，０００の値を有し、「ポリアルキレンオキシ部分」の平均分子量が約５００ダルトン以上、好ましくは約１０００ダルトン以上、より好ましくは約２０００ダルトン以上、最も好ましくは約３０００ダルトン以上で、約１０，０００ダルトン以下、好ましくは約８，０００ダルトン以下、より好ましくは約７５００ダルトン以下になるように、ｘの値を設定することが好ましい。
【００２３】
本発明で使用するのに好適なポリアルキレンオキシポリマーの非限定例としては、平均分子量が１５００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ１５００）、４０００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００）、平均分子量が５０００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ５０００）、平均分子量が１５００ダルトンのポリエチレングリコールメチルエーテル（ＭＰＥＧ１５００）、平均分子量が４０００ダルトンのポリエチレングリコールメチルエーテル（ＭＰＥＧ４０００）、平均分子量が５０００ダルトンのポリエチレングリコールメチルエーテル（ＭＰＥＧ５０００）、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ＥＯ／ＰＯコポリマー（このＰＯ単位は、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、またはこれらの混合物にすることができる））、例えばＢＡＳＦから入手可能なプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）が挙げられる。
【００２４】
本発明の目的に関しては、用語「ヒドロカルビル部分を含むヘテロ原子」は、本明細書では、「ヘテロカルビル」の記載について本明細書で前述したように、酸素原子以外に、１つまたは複数のヘテロ原子、とりわけ窒素を含む、任意のポリマーまたはポリマー共役体として定義する。
【００２５】
好ましいヘテロ原子は次式を有し、
【化３２】
2004502840.tif 000015
式中、各Ｒ４が独立に、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｃ）置換または非置換フェニル、
ｄ）置換または非置換ベンジル、
ｅ）炭素環、
ｆ）複素環、および、
ｇ）これらの混合物であり、
各Ｒ５が独立に、
ａ）水素、
ｂ）ハロゲン
ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
ｅ）置換または非置換フェニル、
ｆ）置換または非置換ベンジル、
ｇ）炭素環、
ｈ）複素環、および、
ｉ）これらの混合物であり、
各Ｚが独立に、
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）−（ＣＨ２）ｍＲで、
式中、Ｒが、
ｉ）水素、
ｉｉ）ヒドロキシル、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ニトリロ、
ｖ）−ＯＲ６、または、
ｖｉ）これらの混合物であり、
各Ｒ６が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびこれらの混合物であり、
指数ｍが０〜６である。
【００２６】
「ヒドロカルビル部分を含むヘテロ原子」の非限定例には、次式を有するコポリマーが含まれる。
【化３３】
2004502840.tif 000016
式中、指数は各モノマーの存在割合を示す。
【００２７】
さらに、「星型ポリマー」は、ヘテロ原子含有単位として好適である。これらのポリマーには、エチレンジアミンおよびエチレンオキシドと、ポリプロピレンオキシドとの反応に基づく、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの四官能性ブロックコポリマー、例えばＢＡＳＦから入手可能なテトロニック（Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ）（登録商標）；プロピレングリコールとエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとの反応に基づく、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの三官能性ブロックコポリマー、例えばＢＡＳＦから入手可能なポリ−ＧＴ（Ｐｏｌｙ−Ｇ Ｔ）（登録商標）シリーズ；および、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手可能なヒドロキシ終端スターバースト（Ｓｔａｒｂｕｒｓｔ）（登録商標）デンドリマー（ＰＡＭＡＭ−ＯＨ）の第２、第３、または第４世代が含まれる。
【００２８】
クロロホルメートの生成には溶媒は必ずしも必要ではないが、本発明のステップ（ａ）を溶媒の存在下で実施することが好ましい。溶媒の非限定的な例としては、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、エチルアセテート、およびこれらの混合物が挙げられるが、ジクロロメタンおよびトルエンが好ましい。本発明の好ましい一実施態様では、溶媒、とりわけ、ジクロロメタンおよびトルエンの混合物を使用する。ステップ（ａ）で溶媒を使用するときには、ホスゲンがトルエン中の溶液として市販されているので、トルエンを使用するのが便利である。ただし、ポリマーまたはコポリマーあるいは結果として得られるクロロホルメートを可溶性にするのに必要であれば、溶媒の混合物を使用することもできる。
【００２９】
ステップ（ａ）は、所望のクロロホルメートの生成を容易にするのに適したどのような温度ででも実施されるが、好ましくは０℃以上、より好ましくは２５℃以上、最も好ましくは４０℃以上で、好ましくは約２００℃以下、より好ましくは約１１０℃以下である。ホスゲン添加後に、溶液を還流することができる。通常、クロロホルメートの生成が過剰な熱の発達を伴うときには、冷却装置を使用することができるが、ある環境下、とりわけ溶媒としてトルエンを使用する場合には、反応の完了を確実にするために反応を温める必要があることもある。
【００３０】
ホスゲンの供給源をポリマーまたはコポリマーに加えることが好ましいが、クロロホルメートを適切に生成するどのような添加順序も、本発明に包含される。ステップ（ａ）の反応に不活性雰囲気を提供するための、窒素、アルゴン、または他の好適な気体の使用は、任意選択であるが、好ましい。
【００３１】
ステップ（ｂ）：置換または非置換アントラニル酸と塩基触媒との組み合わせ本発明の方法の第２の必要ステップは、アントラニル酸塩と塩基触媒との組み合わせによる、基質反応混合物の生成である。
【００３２】
次式を有する置換または非置換アントラニル酸を塩基触媒と組み合わせて、基質反応混合物を生成する。
【化３４】
2004502840.tif 000017
なお、式中、各Ｒ１単位は酵素相互作用減弱単位であり、前記塩基触媒は担持塩基触媒である塩基触媒と組み合わさって基質反応混合物を生成する。
【００３３】
各Ｒ１が独立に、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖環式シクロアルキル、
ｄ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルケニル、
ｅ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキニル、
ｆ）Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アリール、
ｇ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルキル、
ｈ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルケニル、
ｉ）次式を有し、
【化３５】
2004502840.tif 000018
式中、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニレン、またはこれらの混合物で、Ｒ８が、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アリール、またはこれらの混合物で、ｎが１〜１６であるアルキレンアリール、
ｊ）次式を有し、
【化３６】
2004502840.tif 000019
式中、各Ｒ９が独立に、Ｃ１〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキルで、ｍが０〜１０であるアミノ単位、
ｋ）次式を有する単位であって、
【化３７】
2004502840.tif 000020
式中、Ｒ１０が−（ＣＨ２）ｐ−で、ｐが０〜１２であり、
Ｒ１１が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖環式アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルケニル、
ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキニル、
ｖ）Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アリール、
ｖｉ）Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルケニル、
ｖｉｉｉ）−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、
ｉｘ）またはこれらの混合物である単位、および、
ｌ）これらの混合物から成る群から選択されることが好ましい。
【００３４】
本発明の目的に関しては、Ｃ２〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルキルは、炭素以外の原子、とりわけ窒素、イオウ、酸素を含む任意の環として定義する。複素環式アルキル環の非限定例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルが挙げられる。
【００３５】
本発明の目的に関しては、Ｃ３〜Ｃ１８置換または非置換複素環式アルケニルは、不飽和のサイト、ならびに炭素以外の原子、とりわけ窒素、イオウ、酸素を含む任意の環として定義する。複素環式アルケニル環の非限定例としては、オキサゾリル、１−ピロリニル、およびインドリルが挙げられる。
【００３６】
Ｒ１の非限定例は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、アミジノ、ビフェニル、−ＯＲ１２；式中、Ｒ１２はメトキシ、およびこれらの混合物から成る群から選択される。
【００３７】
本発明のステップ（ｂ）で使用する塩基触媒は、担持塩基触媒であることが好ましい。担持塩基触媒の非限定例としては、ポリ４−（ビニルピリジン）、ＤＯＷＥＸ塩基性アミン樹脂、とりわけダウ・ケミカル（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手可能なＤＯＷＥＸマラソン（Ｍａｒａｔｈｏｎ）ＷＢＡ（登録商標）、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）から入手可能なアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）（登録商標）ＩＲＡ−６７、エイベルリスト（Ａｂｅｒｌｙｓｔ）（登録商標）Ａ−２１、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手可能なドゥオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）（登録商標）Ａ−７が挙げられる。
【００３８】
本発明のステップ（ｂ）は、溶媒の存在下で実施することが好ましいが、溶媒は必ずしも必要ではない。溶媒の非限定例としては、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、エチルアセテート、およびこれらの混合物が挙げられるが、ジクロロメタンおよびトルエンが好ましい。本発明の好ましい一実施態様では、溶媒、とりわけ、ジクロロメタンおよびトルエンの混合物を使用する。ステップ（ｂ）で溶媒を使用するときには、試薬を溶解するために高温を用いることができるので、トルエンを使用するのが便利である。ただし、アントラニル酸アダクトを可溶化するために必要であれば、溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３９】
ステップ（ｂ）は、所望の混合物の生成を容易にするのに適した任意の温度で実施される。最終混合物は、配合者の必要に応じて、均一溶液または泥状にすることができる。本発明の一実施態様は、ステップ（ｂ）を無水条件下、すなわち試薬が乾燥しているか、あるいは組み合わせ前に過剰な湿分を除去した条件下で実施する。
【００４０】
ステップ（ｂ）の反応に不活性雰囲気を提供するための、窒素、アルゴン、または他の好適な気体の使用は、任意選択であるが、好ましい。
【００４１】
ステップ（ｃ）：ベンゾオキサジン−４−オン共役体の生成本発明の第３の必要ステップは、ステップ（ａ）からのクロロホルメートと、ステップ（ｂ）の基質反応混合物との反応である。
【００４２】
クロロホルメートおよびアントラニル酸塩を、塩基の存在下で併せて反応させる。前記塩基は、本発明のステップ（ｂ）で添加されたものである。本発明による好ましい方法では、ベンゾオキサジン−４−オン共役体１当量の生成当り、２当量またはそれ以上のクロロホルメートを使用することができる。
【００４３】
本発明の他の好ましい実施態様では、閉環を容易にするために、補助クロロホルメートを使用する。理論に制限されることを望まず、クロロホルメートの第１の当量を反応させてカルバメートを生成する。好ましい追加ステップ（ｄ）は、補助クロロホルメートを、その場で生成されたカルバメートに、加えることを含有し、前記カルバメートは、ステップ（ａ）からのクロロホルメートとステップ（ｂ）からのアントラニル酸塩の反応生成物である。例えば、ステップ（ｃ）は、次式を有する非単離カルバメートがその場で生成される条件下で、１当量の基質反応混合物にポリマーまたはコポリマークロロホルメートを加え、その後補助クロロホルメートとしてエチルクロロホルメートを加える。
【化３８】
2004502840.tif 000021
理論に制限されることを望まず、補助クロロホルメートを遊離カルボキシル単位−ＣＯ２Ｈと反応させて混合無水物を生成すると、閉環および次式を有するベンゾオキサジン−４−オンの生成が促進される。
【化３９】
2004502840.tif 000022
式中、Ｒは、ポリマーまたはコポリマー部分である。
【００４４】
ステップ（ｃ）および任意ステップ（ｄ）は、所望のベンゾオキサジン−４−オン共役体の生成を容易にするのに適した任意の温度で実施するが、好ましくは５０℃以上で、約１５０℃以下、より好ましくは約７５℃以下である。試薬は、どのような順序で加えてもよく、例えば反応混合物にクロロホルメートを加えても、またはその逆でもよい。ただし、ステップ（ｄ）を採用するときに補助クロロホルメートを使用する場合には、最初にステップ（ａ）からのクロロホルメートをアントラニル酸塩と反応させなければならない。ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）を、無水条件下、すなわちステップ（ａ）および（ｂ）を無水条件下で実施し、その状態を方法全体にわたって維持する条件下で実施することが好ましい。
【００４５】
ステップ（ｃ）および（ｄ）の反応に不活性雰囲気を提供するための、窒素、アルゴン、または他の好適な気体の使用は、任意選択であるが、好ましい。
【００４６】
生成したポリマー共役体を、単離し、精製することが好ましいが、単離と精製は必ずしも必要ではない。
【００４７】
任意ステップ（ｄ）で有用な、補助クロロホルメートの非限定例としては、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートなどが挙げられる。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様の一般例は、
ａ）次式を有するポリマーまたはコポリマーを、トルエンの存在下で、トルエン中のホスゲンの溶液と反応させるステップであって、
【化４０】
2004502840.tif 000023
式中、Ｒ２がメチル、Ｒ３がエチレンで、ｘが約１０〜約２２５の値で、次式を有するクロロホルメートを生成するステップと、
【化４１】
2004502840.tif 000024
【００４９】
ｂ）次式を有するアントラニル酸またはその誘導体をポリ４−ビニルピリジンと組み合わせて、基質反応混合物を生成するステップであって、
【化４２】
2004502840.tif 000025
式中、各Ｒ１単位が水素またはメチルであるステップと、
【００５０】
ｃ）ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物に、ステップ（ａ）からの前記クロロホルメートを加えて、次式を有するベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップとを含む。
【化４３】
2004502840.tif 000026
【００５１】
前述の方法の好ましい実施態様は、
ｃ）ステップ（ｂ）で生成した前記基質反応混合物１当量を、ステップ（ａ）からの前記クロロホルメート１当量に加えて、次式を有するカルバメートを生成するステップと、
【化４４】
2004502840.tif 000027
ｄ）前記カルバメートを補助クロロホルメートと反応させて、次式を有するベンゾオキサジン−４−オン共役体を生成するステップとを含む。
【化４５】
2004502840.tif 000028
【００５２】
次は、本発明の方法の非限定例である。
【００５３】
（実施例）
実施例１
２−（ＭＰＥＧ５０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
平均分子量が約５０００ダルトン（ＭＰＥＧ５０００）（５０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメトキシポリエチレングリコールを反応容器に入れ、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に溶解させる。不活性雰囲気下で、氷中で冷却しながらトルエン中のホスゲン溶液（５．７ｍＬ、１．９３Ｍ）を加える。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を不活性雰囲気下で１２〜１８時間攪拌して、ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを生成する。別のフラスコ内で、２−アミノ−６−メチル安息香酸（１．６６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、３０℃に加熱したジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させる。熱源を除去し、まだ温かいうちに、ポリ（４−ビニルピリジン）（１０．２３ｇ、０．０９ｍｏｌ）を溶媒に加える。激しく攪拌して、ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを混合物に滴下する。反応混合物を１２〜２４時間攪拌し、次いでエチルクロロホルメート（９．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を室温で加え、さらに１２〜２４時間攪拌する。溶液を濾過してポリ（４−ビニルピリジン）を除去し、その溶液を３．５Ｌのジエチルエーテルに沈殿させる。沈殿物を窒素下で濾過して、２−（ＭＰＥＧ５０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、真空下で乾燥させた白色固体（３３．３ｇ、６７％）として得る。
【００５４】
実施例２
トルエン中の２−（ＭＰＥＧ５０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
平均分子量が約５０００ダルトン（ＭＰＥＧ５０００）（１３．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のメトキシポリエチレングリコールを反応容器に入れ、４８℃でトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させる。不活性雰囲気下で、氷中で冷却しながらトルエン中のホスゲン溶液（１．６ｍＬ、１．９３Ｍ）を加える。添加後、反応混合物を不活性雰囲気下で４８℃で１２〜１８時間攪拌して、ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを生成する。別のフラスコで、２−アミノ−６−メチル安息香酸（４５７ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）を７５℃に加熱したトルエン（７０ｍＬ）中に溶解させる。ポリ（４−ビニルピリジン）（３．７５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を溶液に加える。ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを、アントラニル酸塩混合物に滴下する。反応混合物を１２〜２４時間攪拌し、その後温度を８０℃まで上昇させ、エチルクロロホルメート（２．６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１２〜２４時間攪拌する。溶液を濾過してポリ（４−ビニルピリジン）を除去し、その溶液を３．５Ｌのジエチルエーテルに沈殿させる。沈殿物を窒素下で濾過して、２−（ＭＰＥＧ５０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、真空下で乾燥させた白色固体（１２．４ｇ、９０％）として得る。
【００５５】
実施例３
ビス−２−（ＰＥＧ４０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
平均分子量が約４０００ダルトン（ＰＥＧ４０００）（５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のポリエチレングリコールを反応容器に入れ、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中のホスゲン溶液（１．６ｍＬ、１．９３Ｍ）を加える。添加後、反応混合物を１２〜１８時間攪拌して、ＰＥＧ−４０００ビスクロロホルメートを生成する。別のフラスコ内で、２−アミノ−６−メチル安息香酸（４１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、３０℃に温めたジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解させる。熱源を取り除き、まだ温かいうちに、ポリ（Ｎ−ビニルピリジン）（２．１３ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）をアントラニル酸塩溶液に加える。ＭＰＥＧビスクロロホルメートをアントラニル酸塩混合物に滴下して加え、反応混合物を１２〜２４時間攪拌し、エチルクロロホルメート（１．８ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を１２〜２４時間攪拌する。溶液を濾過してポリ（Ｎ−ビニルピリジン）を除去し、その溶液を３．５Ｌのジエチルエーテルに沈殿させる。沈殿物を窒素下で濾過して、ビス−２−（ＰＥＧ４０００）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを、真空下で乾燥させた白色固体（４．３ｇ、８６％）として得る。
【国際公開パンフレット】
2004502840.tif 000047
2004502840.tif 000048
2004502840.tif 000049
2004502840.tif 000050
2004502840.tif 000051
2004502840.tif 000052
2004502840.tif 000053
2004502840.tif 000054
2004502840.tif 000055
2004502840.tif 000056
2004502840.tif 000057
2004502840.tif 000058
2004502840.tif 000059
2004502840.tif 000060
2004502840.tif 000061
2004502840.tif 000062
2004502840.tif 000063
2004502840.tif 000064
2004502840.tif 000065
2004502840.tif 000066
2004502840.tif 000067
2004502840.tif 000068
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502840.tif 000069
【国際調査報告】
2004502840.tif 000070
2004502840.tif 000071
2004502840.tif 000072