(57)【要約】  式の化合物は、うつ（大うつ障害、児童うつ、および、気分変調を含むがこれらに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害（月経前症候群とも呼ばれる）、注意欠陥障害（多動のある場合と無い場合）、強迫性障害（抜毛癖を含むが、それに限定されない）、強迫性スペクトラム障害（自閉症を含むがそれに限定されない）、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲不振および神経性大食症のような摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全および関連疾患の治療に有用である。【化１】2006503039.tif 000031
2006503039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、すなわち、
【化１】
2006503039.tif 000026
式中、
Ｑは、
【化２】
2006503039.tif 000027
または
【化３】
2006503039.tif 000028
であり、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、１から６個の炭素原子のアルコキシ、２から６個の炭素原子のアルカノイル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォニル、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり、
ＸおよびＹは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、１から６個の炭素原子のアルコキシ、２から６個の炭素原子のアルカノイル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォニル、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり、または、ＸとＹは、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｏ−，−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−またはＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ８は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９であり、化２中Ｒ９は水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
ｎは、０、１、または２の整数であり、
ｍは１から４の整数であり、但しｍ＋ｎ≦４であり、また、ｍ＝ｎ＝２で、Ｑがｂである場合には、ＸとＹはＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−ではなく、
ｐは１から３の整数であり、但しｐ＋ｎは２または３である、前記化合物、
または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
ＸとＹは一緒になって−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−を形成する請求項１による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｑが、
【化４】
2006503039.tif 000029
である請求項１または２による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
ＺはＮＲ９である、請求項１から３のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
ｎが０または１である、請求項１から４のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
ｍが１から３である、請求項１から５のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
ｐが１または２である、請求項１から６のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、または１から６個の炭素原子のアルコキシであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、１から６個の炭素原子のアルキル、または１から６個の炭素原子のアルコキシから独立に選ばれることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
Ｒ４とＲ５は、独立に、水素、アミノ、または１から６個の炭素原子のアルキルであることを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１１】
Ｒ７とＲ８は、独立に、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１から６個の炭素原子のアルキルであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１２】
Ｒ６は水素または１から３個の炭素原子のアルキルであり、Ｚは、Ｒ９が水素または１から３個の炭素原子のアルキルであるＮＲ９であり、ｎは０または１であり、ｍは１から３であり、ｐは１または２であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項による化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化５】
2006503039.tif 000030
の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１４】
２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１５】
２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１６】
２−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１７】
２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１８】
２−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１９】
２−（｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２０】
２−（｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−８−エチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２１】
１−［（１−｛［８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２２】
２−［３−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２３】
２−｛３−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２４】
１−｛２−［１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アゼチニン−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２５】
８−メチル−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンである請求項１の化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２６】
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン基においてＳエナンチオマーであり、前記化合物のＲエナンチオマーを実質的に含まないことを特徴とする、請求項１から２５のいずれか１項による化合物。
【請求項２７】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および、性的機能不全から選ばれる病態を患っている対象を処置する方法であって、前記方法は、
前記病態を患っている前記対象に対して、請求項１から２５のいずれか１項に請求される化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【請求項２８】
前記病態はうつ病であることを特徴とする、請求項２７の方法。
【請求項２９】
前記病態は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、および、社会性不安障害から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項２７の方法。
【請求項３０】
有効量の、請求項１から２５のいずれか１項に請求される化合物、および薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む製薬組成物。
【請求項３１】
医薬品として使用される、請求項１から２５のいずれか１項に請求される化合物。
【請求項３２】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および、性的機能不全の処置用医薬品の調剤工程における、請求項１から２５いずれか１項に請求される化合物の使用。
【請求項３３】
前記病態はうつ病であることを特徴とする、請求項３２による使用。
【請求項３４】
前記病態は、強迫性障害、パニック障害、全般性不安障害、および、社会性不安障害から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項３２による使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年９月１２日出願米国出願第６０／４１０，１６８号の一部継続出願である。この出願の開示全体を引用することにより本出願に含める。
【０００２】
本発明は、抗うつ剤としての複素環融合ベンゾジオキサンから成るアザ複素環メチル誘導体、それらの調製法、それらの使用、および、それらを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
大うつ病は、５％を越える人口を冒し、しかも生涯発生率１５−２０％の重大な健康問題である。
【０００４】
これまで、うつ病および関連疾患の治療においてセロトニン再吸収の選択的阻害剤は好成績を納めており、もっとも高頻度の処方薬の一つとなっている。にも拘らず、この薬は作用開始が遅く、完全な治療作用を発揮するまでに数週を要することがしばしばである。さらに、この薬は３分の２未満の患者にしか有効ではない。
【０００５】
セロトニン再吸収選択的阻害剤（ＳＳＲＩ）は、うつ病および関連病態の治療ではよく知られている。ＳＳＲＩは、神経細胞によるセロトニンの再吸収をブロックする。そのためシナプス空間におけるセロトニン濃度は増加し、従って、後シナプスのセロトニン受容体の活性化を増大させる。
【０００６】
ＳＳＲＩの単回投与は、神経細胞のセロトニン輸送体を抑制することが可能であり、それがシナプスのセロトニンを増大させると予想されているのであるが、臨床的改善が実現されるまでには長期の治療が必要である。
【０００７】
ＳＳＲＩは、セロトニン作動性細胞体近傍のセロトニン濃度を増し、大部分の前頭領域では、この過剰なセロトニンが、細胞体・樹状突起の自己受容体、すなわち５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、セロトニン放出の低下を招くことが従来から示唆されている。このネガティブフィードバックが、抗うつ剤によって誘発されるシナプスセロトニンの増加を制限する。
【０００８】
もしも５ＨＴ１Ａ拮抗剤があるならば、それはこのネガティブフィードバックを制限し、従って、セロトニン再吸収メカニズムの効力を改善すると考えられる（ペレス・ブィ等（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法が可能であれば、それは、セロトニン再吸収阻害剤の作用を加速すると期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
従って、セロトニン再吸収を阻害し、かつ５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗剤ともなる改善化合物を供給することは極めて好ましい。
【００１０】
本発明によれば、式１で表される１群の新規化合物が提供される、すなわち、
【化１】
2006503039.tif 000003
式中、
Ｑは、
【化２】
2006503039.tif 000004
または、
【化３】
2006503039.tif 000005
であり、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、１から６個の炭素原子のアルコキシ、２から６個の炭素原子のアルカノイル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォニル、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり、
ＸおよびＹは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１から６個の炭素原子のアルキル、１から６個の炭素原子のアルコキシ、２から６個の炭素原子のアルカノイル、２から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、２から６個の炭素原子のアルカンアミド、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォニル、または、１から６個の炭素原子のアルカンスルフォンアミドであり、または、ＸとＹは、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｏ−，−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−またはＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、各アルキル基が１から６個の炭素原子を有するモノーまたはジ−アルキルアミノ、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ８は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または、１から６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９であり、化２中Ｒ９は水素、または１から６個の炭素原子のアルキルであり、
ｎは、０、１、または２の整数であり、
ｍは１から４の整数であり、但しｍ＋ｎ≦４であり、また、ｍ＝ｎ＝２で、Ｑがｂである場合には、ＸとＹはＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−ではない、および、
ｐは１から３の整数であり、但しｐ＋ｎは２または３である化合物、
または薬学的に許容し得るその塩。
【００１１】
Ｒ１は好ましくは、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、または、１から６個の炭素原子のアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロ、または、１から６個の炭素原子のアルキルである。本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素である。
【００１２】
Ｒ２およびＲ３は好ましくは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、１から６個の炭素原子のアルキル、または１から６個の炭素原子のアルコキシから独立に選ばれる。本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ２およびＲ３は好ましくは、水素、シアノ、またはハロゲンから独立に選ばれる。
【００１３】
Ｒ４およびＲ５は好ましくは、水素、アミノ、または１から６個の炭素原子のアルキルから独立に選ばれる。さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、または１から３個の炭素原子のアルキルである。
【００１４】
Ｒ７およびＲ８は好ましくは、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１から６個の炭素原子のアルキルから独立に選ばれる。さらに好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、トリフルオロメチル、または１から３個の炭素原子を含むアルキルである。
【００１５】
Ｒ６は好ましくは、水素、または１から３個の炭素原子のアルキルであり、Ｚは好ましくは、Ｒ９が水素または１から３個の炭素原子のアルキルである、ＮＲ９であり、ｎは好ましくは０または１であり、ｍは好ましくは１から３であり、かつ、ｐは好ましくは１または２である。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施態様では、式Ｉａの化合物が提供される、すなわち、
【化４】
2006503039.tif 000006
ここに、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ６，Ｑ，ｍ、ｎおよびｐは前述の通りである。
【００１７】
本発明は、ベンゾジオキサンのＲおよびＳ両立体異性体の他に、ＲおよびＳ立体異性体の混合物にも関わる。本出願を通じて、本発明の産物名称は、本発明の化合物の絶対的立体配置が示されていない場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーの他に、両者の混合物をも包含することが意図される。本発明のある実施態様では、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン基のＳ立体配置の方が好ましい。本発明の化合物の内のあるもの（すなわち、ｍがｎと等しくない）は、２個の不斉中心を含み、従ってジアステレオマーとして存在することが可能である。本発明は、両ジアステレオマーの他に、ジアステレオマー同士の混合物にも関わる。本発明の化合物の内のあるものに関しては（すなわち、ＸとＹがイミダゾールを形成する）、互変異性形が存在する可能性がある。従って、本出願は、本発明の化合物の全ての互変異性形を包含する。
【００１８】
ある立体異性体が好ましい場合、ある実施態様では、その異性体は、対応するエナンチオマーと実質的に無縁であってもよい。従って、対応するエナチオマーとは実質的に無縁なエナンチオマーとは、対応するエナンチオマーから分離技術によって単離または分離された化合物、または、対応するエナンチオマーとは無縁に調製された化合物を指す。本出願で使用される「実質的に無縁」とは、その化合物は、その著明に大きな部分において、一つの立体異性体から構成されることを意味する。好ましい実施態様では、化合物は、少なくとも約９０重量％において好ましい立体異性体から構成される。本発明の別のある実施態様では、化合物は、少なくとも約９９重量％において好ましい立体異性体から構成される。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、当業者に既知の任意の方法によってラセミ混合物から単離が可能であり、かつ、キラル塩の形成および結晶化は本出願に記載される方法によって調製が可能である。例えば、ジャック等（Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．）「エナンチオマー、ラセミ化合物および光学分割」Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１）；ウィレン等（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；エリエル（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．）「炭素化合物の立体化学」Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；ウィレン（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．）「分割剤および光学的分割表」Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（エリエル編（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．）Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００１９】
本出願で使用する「アルキル」とは、脂肪族炭化水素鎖を指し、直鎖および分枝鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルを含む。低級アルキルとは、１から３個の炭素原子を有するアルキルを指す。
【００２０】
本出願で使用する「アルカンアミド」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指す。
【００２１】
本出願で使用する「アルカノイル」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００２２】
本出願で使用する「アルカノイルオキシ」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指す。
【００２３】
本出願で使用する「アルカンスルフォンアミド」とは、Ｒが１から６個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指す。
【００２４】
本出願で使用する「アルカンスルフォニル」とは、Ｒが１から６個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【００２５】
本出願で使用する「アルコキシ」とは、Ｒが１から６個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｏ−基を指す。
【００２６】
本出願で使用する「カルボキサミド」とは、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００２７】
本出願で使用する「カルボアルコキシ」とは、Ｒが１から５個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００２８】
本出願で使用する「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００２９】
薬学的に許容し得る塩とは、下記のような有機および無機酸から得られるものである。すなわち、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、サリチル酸、安息香酸、および、同様に既知の許容し得る酸である。
【００３０】
式Ｉの化合物の特定例としては：
２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−（｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−（｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−８−エチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
１−［（１−｛［８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
２−［３−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
２−｛３−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン；
１−｛２−［１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アゼチニン−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；および、
８−メチル−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
がある。
【００３１】
本発明の化合物は、下記の一般的説明および特異的実例に従って好適に調製される。別様に注記しない限り、変数は式Ｉに定義された通りである。具体的に言うと（スキーム１）、適当に置換されたアザ複素環（２）を、適当に置換されたベンゾジオキサン・メチルトシレートまたはブロミド（１）と、ジメチルスルフォキシドのような溶媒中で結合させ、下記に具体的に説明するように、数時間７０−１００℃の温度に加熱する。別態様として、前記適当に置換されたアザ複素環は、適当に置換されたベンゾジオキサン塩化カルボン酸でアシル化し、得られたアミドを、水素化リチウムアルミニウムまたはボラン／ＴＨＦのような適当な還元剤でアミンに還元してもよい。このアザ複素環はまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に適当に置換されたベンゾジオキサンカルボキシアルデヒドと結合させてもよい。
【化５】
2006503039.tif 000007
【００３２】
ベンゾジオキサンメチルトシレートおよびハロゲン化物（１）は既知の化合物であるが、あるいは、それらは、下記のスキーム２に記載される方法によって、適当に置換されたサリチルアルデヒドから調製されてもよい。サリチルアルデヒド（３）は、適当な塩基の存在下に、エピハロヒドリンまたはグリシジルアリルスルフォネートによってアルキル化される。次に、アルデヒド基を、バイヤーヴィリガー過程によってフェノールに、さらに、炭酸カリウムのような塩基で処理することによって環状化してベンゾジオキサンメタノール（５）に変換する。このアルコールを、ｐ−トルエンスルフォニルクロリドおよび３級アミン塩基によって処理してトシル酸塩（１）に調製する、または、処理して臭化物に調製する。別態様として（ｂ）、サリチルアルデヒド置換体（６）を、ベンジルのような適当な保護基で保護し、このアルデヒド（７）を前述のようにフェノール（８）に変換してもよい。このフェノールを、エピハロヒドリンまたはグリシジルアリルスルフォネートによる処理を通じてグリシジルエーテル（９）に調製した後、炭酸水素ナトリウムの存在下における転移水素化により脱保護と環状化を単一工程で実行する。前記臭化物またはトシル酸塩は上記のようにして調製される。あるいは、ベンゾジオキサンメチルブロミドは、前述の過程（ｃ）により、適当に置換されたグアイアコールから調製してもよい。グアイアコールは、前述のように、グリシジルアリルスルフォネートまたはエピハロヒドリンによってアルキル化される。次に、このメチルエーテル（１１）を４８％ＨＢｒによる処理を通じて分断する。これはまた、エポキシドをブロモヒドリン（１２）に変換する。ベンゾジオキサンメチルブロミド（１）への直接環状化はミツノブ工程によって実行される。
【００３３】
【化６】
2006503039.tif 000008
【００３４】
Ｒ４がＨである、本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンは、別に、下記のスキーム３に図示するようなやり方で調製される。具体的に言うと、適当に置換されたニトログアイヤコール（１３）を、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下に臭化アリルによってアルキル化し、次に、水酸化ナトリウムのような試薬によって脱保護する。次に、得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（１５）を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下にトシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによってアルキル化し、メシチレンまたはキシレンのような高沸点溶媒中で加熱してアリル基とジオキサン環環状化の両方の再編を実行する。得られた一次アルコール（１７）を、三級アミンまたはピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドとの反応によってトシル酸塩に変換する。または別態様として、トリフェニルフォスフィンと組み合わせた四臭化炭素または四塩化炭素との反応によってハロゲン化物に変換する。次に、このアリル側鎖を、塩化メチレンまたはベンゼンの還流下にビス−アセトニトリル白金（ＩＩ）クロリド触媒によって処理して異性化する。ジオキサン／水還流下に二酸化セレンによって１８のアルル酸化を行うと、Ｏ−ニトロシナムアルデヒドが得られる。これは、酢酸中で鉄で還元すると環状化されて、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（１９）またはハロゲン化物となる。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００３５】
【化７】
2006503039.tif 000009
【００３６】
Ｒ４がアルキルである、本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンは、前述のニトロオレフィンから、下記のように調製してもよい（スキーム４）。再編成オレフィン（１８）を、オゾンと三級アミン、または四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムで順次処理すると、Ｏ−ニトロベンザルデヒド（２０）が得られる。ウィッティヒ条件下で適当なトリフェニルフォスフォリデンケトンによって縮合すると、Ｏ−ニトロシナミルケトン（２１）が得られる。このものは、酢酸中で鉄で還元すると、環状化されて対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（２２）となる。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたアザ複素環化合物で置換すると、本発明の標題化合物が得られる。前述のウィッティヒ工程においてトリメチルフォスフォノアセテートをトリフェニルフォスフォリリデンケトンに置換し、次いでニトロ基を塩化（ＩＩ）錫で還元し、酸中で環状化すると、Ｒ４がヒドロキシである本発明の化合物が得られる。このヒドロキシ誘導体を、塩化または臭化フォスフォリルのような無機の酸塩化物によって処理すると、Ｒ４がハロである本発明の化合物が得られる。前述のウィッティヒ工程においてシアノメチルフォスフォネートをトリフェニルフォスフォリリデンケトンに置換し、次いでニトロ基を塩化（ＩＩ）錫で還元し、酸中で環状化すると、Ｒ４がアミノである本発明の化合物が得られる。
【００３７】
【化８】
2006503039.tif 000010
【００３８】
Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンの位置６に付着する本発明の化合物は、別に下記のスキーム５によるスクラウプのキノリン合成の変法によって調製してもよい。適当に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレート（２３）を、ジクロロエタンのような溶媒中で標準的条件下に硝酸によって硝酸化し、得られたニトロ化合物（２４）を、白金付き硫化炭素のような触媒の存在下に水素で処理して還元する。得られたアニリン（２５）を、塩化水素およびｐ−クロラニルまたはナフトキノンのような酸化剤の存在下にアクロレインで処理すると、対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２６）が得られる。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００３９】
【化９】
2006503039.tif 000011
【００４０】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチラミンは下記に示すように調製される（スキーム６）。前述のＯ−ニトロベンザルデヒド（２０）を、酢酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下にヒドロキシラミン塩化水素酸で処理することによってオキシム（２７）に変換し、このニトロ基を、パラジウム付き炭素の上で水素添加することによってアミンに還元する。キナゾリンＮ−オキシドへの環状化は、Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．３８９，１９９６）の方法に従って、適当なオルトエステルとの還流処置によって実現される。このキナゾリンＮ−オキシドは、ラニー・ニッケルと組み合わせた水素のような適当な還元剤によって還元しキナゾリン（２８）としてもよい。別態様として、前記オルトエステル中での還流を長期に渡って行うと、不均衡反応によって直接還元キナゾリンが得られ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートまたはハロゲン化物をカラムクロマトグラフィーによって単離することも可能である。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００４１】
【化１０】
2006503039.tif 000012
【００４２】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチラミンは別に、下記のスキーム７に概説する方法によって前述の再編されたオレフィンから調製されてもよい。ニトロオレフィン（１８）は先ず、還流酢酸エチルにおいて、塩化錫二水和物のような適当な還元剤で処理することによってアニリンに還元し、得られたアミンを適当なアシルハロゲン化物または無水物でアシル化する。次にこのオレフィン（２９）を、過剰な過ヨウ素酸ナトリウムの存在下に四酸化オスミウム触媒による分断によってアルデヒド（３０）変換する。アミドアルデヒド（３０）をアンモニアで処理することによって２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノゾリン−２−メチルトシレート（２８）またはハロゲン化物への直接環状化が実現され、このトシル酸塩またはハロゲン化物を、前述のようにジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００４３】
【化１１】
2006503039.tif 000013
【００４４】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチラミンは、下記のスキーム８に図示するようにして調製される。前述のｏ−ニトロベンザルデヒド（２０）を、三酸化クロム（ジョーンズ酸化）または亜塩素酸ナトリウムのような適当な酸化剤によって酸化してｏ−ニトロ安息香酸（３１）とし、この酸を、ジイソプロピルエチラミンのような三級塩基の存在下でジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いてｏ−ニトロアニリン（３２）に変換する。得られたニトロアニリンを、パラジウム付き炭素の上で水素添加することによってジアミン（３３）に還元し、適当なジカルボニル化合物（例えば、グリオキサル、２，３−ブタンジオン、３，４−ヘキサンジオン）で処理して環状化することによって、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−メチルトシレート（３４）またはハロゲン化物が得られる。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００４５】
【化１２】
2006503039.tif 000014
【００４６】
前述の化学過程で使用されたｏ−ニトロベンザルデヒド（２０）は、別に下記のスキーム９に示すようにして調製されてもよい。適当なモノアリル化カテコール（３５）を、前述のようにトシル酸グリシジルによって調製し、還流メシチレンにおいて再編成する。ベンゾジオキサンメタノール（３７）への環状化は、炭酸水素ナトリウムのエタノール液で処理することによって実行され、このアルコールは、前述のようにしてトシル酸塩（３８）またはハロゲン化物に変換される。還流塩化メチレン中でビス−アセトニトリル塩化パラジウム（ＩＩ）触媒で処理して二重結合を再編成し、前述のようにオゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムによる分断の後に、得られたアルデヒド（３９）を、硝酸および塩化（ＩＶ）錫の混合物によって領域選択的に硝化する。
【００４７】
【化１３】
2006503039.tif 000015
【００４８】
本発明の７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イルメチラミンは、下記のスキーム１０に図示するようにして調製される。スキーム７に記載されたアミドオレフィン（２９）を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下に四酸化オスミウム触媒の処理によって分断して、対応するｏ−アミドベンザルデヒド（３０）とする。このアルデヒドを、バイヤーヴィリガー反応においてメタ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによってフェノール（４０）に変換し、７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（４１）への環状化は、還流下でオルトエステルまたはｐ−トルエンスルフォン酸のような適当な脱水剤で処理することによって実現される。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００４９】
【化１４】
2006503039.tif 000016
【００５０】
別に（スキーム１１）、ニトロオレフィン（１８）は、前述のスキーム７のように塩化（ＩＩ）錫によって還元し、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）のような適当な保護基によって保護してもよい。次に、このオレフィンを、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム処理によって分断してアルデヒド（４３）とし、このアルデヒドを、バイヤーヴィリガー工程によってフェノール（４４）に変換する。パラジウム付き炭素の上で水素処理して脱保護するとｏ−アミノフェノール（４５）が得られ、これを、適当なオルトエステル、カルボン酸または無水物で処理することによって環状化されて７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（４１）が得られる。このｏ−アミノフェノールを、臭化または塩化シアノゲン、または適当に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ４がアミノである本発明の化合物が得られる。前記ｏ−アミノフェノールをカルボニルジイミダゾールで処理するとオキザロンが得られ、これを、塩化または臭化フォスフォリルのような無機の無水物で処理することによって、Ｒ４がハロゲン化物である本発明の化合物が得られる。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００５１】
【化１５】
2006503039.tif 000017
【００５２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ４がアルキルである本発明の化合物は、下記のスキーム１２によりもっとも好適に調製される。適当な２‘、３’、４‘−トリヒドロキシアシルフェノン（４６）を、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にトシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによって領域選択的にアルキル化すると、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（４７）が得られる。ヒドロキシラミン塩酸および酢酸ナトリウムとの反応によってケトンからオキシム（４８）に変換した後、オキサゾール（４９）の環状化を、適当なジメチルカルボン酸アミドにおいて適当な塩化フォスフォリルで処置することによって実現する。得られた７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールを、ｐ−トルエンスルフォニルクロリドのピリジン液で処理することによってトシル酸塩（５０）に変換し、前述のように適当なアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００５３】
【化１６】
2006503039.tif 000018
【００５４】
本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンは、下記のスキーム１３に図示するようにして調製される。スキーム８に記載されたジアミン（３３）を、適当なカルボン酸で還流下に処理することによって環状化されてイミダゾール（５１）を生成する。ジアミンジヒドロクロリドを、比較的高沸点のカルボン酸中に還流すると時として、トシル基が塩化物によって置換されることがある。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンで置換すると、Ｒ７が水素、ペルフルオロアルキルまたはアルキルである、本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンが得られる。前述のジアミドを、臭化または塩化シアノゲン、または適当に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ７がアミノである、本発明の化合物が得られる。このジアミンをカルボニルジイミダゾールによって処理するとイミダゾールが得られ、これは、塩化または臭化フォスフォリルのような無機の無水物で処理することによって、Ｒ７がハロである、本発明の化合物を生成する。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００５５】
【化１７】
2006503039.tif 000019
【００５６】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、下記のスキーム１４に示されるように調製される。具体的に言うと、スキーム３で述べたクライゼン再編成で得られた一次アルコール（１７）を、三級アミンまたはピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドで処理することによってトシル酸塩（５２）に変換するか、または別態様として、トリフェニルフォスフィンと組み合わせた四臭化炭素または四塩化炭素との反応によってハロゲン化物に変換する。次に、このアリル側鎖を低温でオゾンで処理することによって分断して、アルデヒド（５３）とし、次いで、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような三次塩基によって調整するか、または四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム触媒によって処理する。酸化白金上の水素によってニトロ基を還元すると、Ｒ８が水素であるインドール（５４）が直接形成される。別に、アルデヒドを、フッ化セシウムの存在下に、適当なアルキルグリニャール試薬またはトリフルオロメチルトリメチルシランで処理し、次にピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）またはスワーン試薬のような適当な酸化剤で酸化してケトンとし、酸化白金上の水素によって還元すると、Ｒ８がアルキルまたはトリフルオロメチルであるインドールが得られる。このトシル酸塩またはハロゲン化物を、ジメチルスルフォキシドのようなある高沸点溶媒中で、適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００５７】
【化１８】
2006503039.tif 000020
【００５８】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、別に下記の工程（スキーム１５）によってニトロアルデヒド２０から調製されてもよい。ｏ−ニトロベンザルデヒド（２０）を好適な塩基性触媒の存在下に適当なニトロアルカンによって縮合して、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（５５）を生成する。パラジウム付き炭素上の水素による両ニトロ基の還元は環状化を伴い、インドール（５６）を形成する。このトシル酸塩を、前述のように適当に置換されたアザ複素環化合物によって置換すると、本発明の標題化合物が得られる。
【００５９】
【化１９】
2006503039.tif 000021
【００６０】
本発明の化合物は、通例法によってそれぞれのエナンチオマーに分割されてもよいが、あるいは好ましくは、個々のエナンチオマーは、前述の工程におけるエピハロヒドリンまたはグリシジルトシレートラセミ体の代わりに、（２Ｒ）−（−）−グリシジル３−ニトロベンゼン−スルフォネートまたはトシレート（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンの場合）の置換によって、または（２Ｓ）−（＋）−グリシジル３−ニトロベンゼン−スルフォネートまたはトシレート（Ｒエナンチオマーの場合）の置換によって直接調製してもよい。
【００６１】
さらに別の方法では、本発明の複合環融合ベンゾジオキサンは、スキーム１６に従って調製されてもよい。化合物Ｉの合成は、Ｎ−ハロスクシニミドのアセトニトリル溶液のような試薬によって、Ｒ‘が１−６個の炭素原子であるアルキルである５７のハロゲン化で始まり、５８（ＨａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩのようなハロゲンである）を生成する。塩化メチレンのような好適な溶媒に溶解させた三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミ、塩化第二鉄、またはヨウ化トリメチルシリルイオジドのようなルイス酸によって、あるいは、ＨＢｒおよびＨＣｌのような強いプロトン性酸によって５８を脱保護すると、塩５９が得られる。遊離塩基５９は、エタノールまたはメタノールのような極性溶媒中でアンバーリストＡ−２１樹脂スラリーで中和することによって獲得してもよい。
【００６２】
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチラミンのような塩基の存在下に、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡのような好適な極性溶媒において、ベンジルまたはベンジル置換体を保護されたグリシジルエーテル（＊＊＊、ここに、Ｒ‘’はベンジルまたは、４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジル、または４−メトキシベンジルのようなベンジル置換体）による、遊離塩基または塩として存在する５９のアルキル化によって６０が得られる。次に６０を、トルエンのような好適な溶媒中で、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタン、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸三カリウムの存在下に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム、または酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒を、（±）ＢＩＮＡＰおよびその別々のエナンチオマー、（±）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰおよびその別々のエナンチオマー、１−１‘−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、および１，２ビス（ジフェニル−フォスフィノ）エタンのグループから選ばれるリガンドと共に用いることによって、あるいは別に、トルエンのような好適な溶媒中でＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨのような塩基の存在下に、ヨウ化銅のような銅触媒によって環状化され、６１を与える。
【００６３】
【化２０】
2006503039.tif 000022
【００６４】
塩化メチレンのような好適な溶媒中における、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミ、塩化鉄、トリメチルシリルイオジドのようなルイス酸による、あるいは、ＨＢｒおよびＨＣｌのようなプロトン性強酸による、あるいは、Ｐｄ触媒および、水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセン、またはギ酸アンモニウムのような水素転移試薬による還元性分断条件下での、キノリン６１の脱保護により、複素環融合ベンゾジオキサンメタノール６２が得られる。６２のヒドロキシル基は、塩化メチレン、ＴＨＦ、またはトルエンのような好適な溶媒中で、トリエチラミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド、メタンスルフォニルクロリド、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド、あるいは、２−または４−ブロモベンゼンスルフォニルクロリドのような、アリルまたはアルキルスルフォニルクロリドによって活性化されて６５が得られ、ここにＲ‘’‘は、ｐ−トルエンスルフォネート、メタンスルフォネート、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルフォネート、あるいは、２−または４−ブロモベンゼンスルフォネートのようなスルフォン酸塩である。ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、またはＤＭＡのような極性溶媒中で、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、６３と本発明にとって適当なアザ複素環化合物との最終的結合を行うと、本発明Ｉの化合物が得られる。
【００６５】
前述の化学過程に適当なフェノール類、グアイアコール類、カテコール類、２’、３’、４’−トリヒドロキシアシルフェノン類、およびベンゾジオキサンメチルトシレート類は既知の化合物であるが、当業者が調製するのは可能である。アザ複素環化合物は既知の化合物であるが、または、当業者であれば、ＷＯ９４／０２４７７においてＢａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．によって、ＷＯ９４／２４１２５においてＧｉｌ  ｅｔ  ａｌ．によって、または、ＷＯ００／３８６７７においてＡｒｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．によって概説される工程を用いることによって簡単に調製が可能である。Ｑがａ）であり、ｍ、ｎおよびｐが１であるアザヘテロ複素環化合物は、別にスキーム１７に概説される方法によって調製してもよい。好適に保護されたアゼチジノン（６４）は、６４と、（メトキシメチル）トリフェニルフォスフォニウムクロリドと無水ナトリウムから生成されるベテインとのウィッティッヒ反応、その後の、酸水溶液によるエノールエーテル（６５）の加水分解を含む２段階工程によって変換されて相同的なアルデヒド（６６）となる。このアルデヒド（６６）を、水酸化ナトリウムのような塩基の影響下に適当に置換されたインドールと反応させると、縮合産物（６７）が得られる。トリエチルシランによる還元、それに続く転移性水素化による脱保護によって、本発明の化合物のいくつかを調製するのに有用なインドールメチルアゼチジン（６８）が得られる。
【００６６】
【化２１】
2006503039.tif 000023
【００６７】
Ｑがｂ）であるアザ複素環化合物は別に、スキーム１８に概説した方法に従って調製されてもよい。好適に保護された（Ｐは、カルボベンジロキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジドリル、ベンジル等のような保護基を表す）ヘテロシクリルアルキルハリド、トシレート、または、Ｌは分離基を表すメタンスルフォン酸６９を、適当に置換されたインドールと混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルミアミドまたはメチルスルフォキシドのような極性溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に４０〜１００℃に加熱する。次に、得られたアルキル化インドール７０を、適当な手段、例えば、カルボベンジロキシ、ベンジル、またはベンジドリルに対するパラジウム付き炭素による水素化分解によって、あるいは、ｔ−ブトキシカルボニルに対する酸処理によって脱保護することによって、本発明の化合物のいくつかを調製するのに有用なアザ複素環化合物が得られる。
【００６８】
【化２２】
2006503039.tif 000024
【００６９】
Ｃｈｅｅｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）によって用いられたものと同様のプロトコールを用いて、本発明の化合物の、セロトニン輸送体に対する親和度を定量した。化合物の、雄性ラット前頭皮質膜から、３Ｈ−パロキセチンを移動させる能力を、結合３Ｈ−パロキセチンを、遊離３Ｈ−パロキセチンから分離するＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置を用いて定量し、Ｗａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて結合放射活性を定量した。標準の臨床的抗うつ剤について求められたＫｉは、フルオキセチンについては１．９６ｎＭ、イミプラミンについては１４．２ｎＭ、ジメリジンについては６７．６ｎＭであった。ラット前頭皮質における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニン摂取抑制の間には強い相関が見られた。
【００７０】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和度は、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を利用するホール等（Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））の工程の修正版に従って、特許請求の化合物が、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から、［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を移動させる能力を試験することによって確定した。本発明の化合物における５−ＨＴ１Ａ親和度は、下記にＫｉとして報告されている。
【００７１】
５−ＨＴ１Ａ受容体における拮抗活性は、ラザレノおよびバーザル（Ｌａｚａｒｅｎｏ
ａｎｄ  Ｂｉｒｄｓａｌｌ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９：１１２０，１９９３）によって用いられたものと同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて確定した。このアッセイでは、クローンされたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜に対する３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響を及ぼす、試験化合物の能力を定量した。作用剤は結合に増大をもたらし、一方、拮抗剤は増大をもたらさず、むしろ標準的作用剤８−ＯＨＤＰＡＴの作用を逆転する。試験化合物の最大抑制作用は、Ｉｍａｘで表し、一方、その能力はＩＣ５０で定義した。
【００７２】
前の三つの段落で述べた３通りの標準実験試験法の結果は次の通りであった。
（１）５−ＨＴ１Ａ機能、（２）５−ＨＴ輸送体親和度、（３）５−ＨＴ１Ａ受容体親和度
（４）化合物、（５）実施例１
【表１】
2006503039.tif 000025
【００７３】
抗うつ剤フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンのように、本発明の化合物は、脳の神経伝達物質セロトニンの再吸収を強力に阻止する能力を持つ。従って、これらの化合物は、一般にセロトニン選択的再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）の投与によって治療される疾患、例えば、うつ（大うつ障害、児童うつ、および、気分変調を含むがこれらに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害（月経前症候群とも呼ばれる）、注意欠陥障害（多動のある場合と無い場合）、強迫性障害（抜毛癖を含むが、それに限定されない）、強迫性スペクトラム障害（自閉症を含むがそれに限定されない）、社会性不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲不振および神経性大食症のような摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含むがそれに限定されない）、失禁（便失禁、切迫尿失禁、溢流尿失禁、受動失禁、反射性失禁、腹圧性尿失禁、運動性尿失禁、および、尿失禁を含むがこれらに限定されない）、および、疼痛（片頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、糖尿病ニューロパシーのようなニューロパシー痛、および、ヘルペス後ニューロパシーを含むがこれらに限定されない）、および、関連疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対して強力な親和度を、かつ、それに対して拮抗作用を有する。薬剤混合物（例えばフルオキセチンとピンドロールの）を使用した最近の治験では、ＳＳＲＩ活性と５ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療では、抗うつ効果の出現がさらに早まることが実証された（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。従って、本発明の化合物は、うつ病治療にとって極めて興味深いものであり、有用である。
【００７４】
上記から、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、上に列挙した疾患のそれぞれを治療し、予防し、抑制し、または改善するための方法を提供する。前記方法は、本発明の化合物の製薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に供給することを含む。
【００７５】
さらに本発明に含まれるものは、中枢神経系の病態または病状を治療またはコントロールするための製薬組成物であって、式Ｉの少なくとも一つの化合物、それらの混合物、および／または、その製薬学的塩、および、薬学的に許容し得る担体を含む製薬組成物である。この組成物は、許容し得る製薬工程、例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載される工程に従って調製される。薬学的に許容し得る担体とは、処方中の他の成分と適合的であり、生物学的に許容し得るものである。
【００７６】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、そのままで、または通例の製薬学的担体と組み合わせて投与してよい。適用可能な固相担体は、芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑走剤、圧縮支援剤、結合剤、または錠剤用崩壊剤、またはカプセル包含物質として活動することも可能な１種以上の物質を含むことが可能である。散剤では、担体は、微細に分割された活性成分と混合される、微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形とサイズに圧縮される。この散剤および錠剤は、最大９９％の活性成分を含むことが好ましい。好適な固相担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、でん粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニールピロリデン、低融点ワックス類、および、イオン交換樹脂が挙げられる。
【００７７】
溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、およびエリキシル剤を調製する際には液相担体を使用してもよい。本発明の活性成分は、薬学的に許容し得る液相担体、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、または、薬学的に許容し得る油または脂肪に溶解または懸濁することが可能である。液相担体は、他の、好適な製薬添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味剤、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または、浸透圧調節剤を含むことが可能である。経口および非経口投与用液相担体の好適な例としては、水（特に、前述の添加物、例えば、セルロース誘導体を含むもの、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール類（一価アルコール、および多価アルコール、例えば、グリコール）およびその誘導体、および、油類（例えば、分留ココナツ油およびピーナツ油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルであってもよい。非経口投与用滅菌液状形態組成物では、滅菌液相担体が使用される。
【００７８】
滅菌溶液または懸濁液である液相製薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注入によって投与が可能である。滅菌液はまた、静脈内に投与することも可能である。経口投与剤は、液相または固相組成物形態のいずれかであってよい。
【００７９】
製薬組成物は、単位剤形として、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または、坐剤として存在する。このような剤形では、組成物は、適当量の活性成分を含む単位用量として細分割される。この単位剤形は、包装された組成物、例えば、薬包包装散剤、薬瓶、アンプル、あらかじめ充填された注射筒、または液を含む小袋であってもよい。単位剤形は、例えば、１個のカプセルまたは錠剤そのものであってもよく、あるいは、包装品の形態を取る、適当な任意の数の、そのような組成物であってもよい。
【００８０】
患者に投与される量は、投与されるもの、予防または治療のような投与目的、および、患者の状態、投与法等に応じて変動する。治療用途では、本発明の化合物は、既に病気に罹っている患者に対し、その病気および合併症の症状を治癒する、または少なくとも部分的に改善するのに十分な量として投与される。このことを実現するのに十分な量は、「治療的有効量」と定義される。ある特定症例の治療に用いられる用量は、主治医の主観によって決められなければならない。関与する変数としては、患者の特異的条件、および、大きさ、年齢や、反応パターンが挙げられる。一般に、開始用量は１日当たり約５ｍｇとし、連日投与では１日当たり約１５０ｍｇまで漸増させて、ヒトにおける所望の用量レベルを実現する。
【００８１】
本出願で用いる投与するとは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、または、生体において、等価量の活性化合物または物質を形成する、薬剤前駆体、誘導体または類縁体を投与することを意味する。
【００８２】
本発明は、式ＩおよびＩａの化合物の薬剤前駆体を含む。本出願で使用する「薬剤前駆体」とは、体内において、代謝手段（例えば加水分解）によって式Ｉの化合物に変換が可能な化合物を意味する。様々な形の薬剤前駆体が従来技術で既知であり、例えば、バンドガード編、（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．））「薬剤前駆体の設計」Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；ウィッダー等編（Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．））「酵素学の方法」Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；クロッグスガード−ラーセン等編（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．））「薬剤前駆体の設計と運用、薬剤設計・開発の教科書」Ｃｈａｐｔｅｒ５、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；および、ヒグチとステラ編（Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．））「新規薬剤輸送システムとしての薬剤前駆体」Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に論じられている通りである。
【実施例】
【００８３】
下記の実施例は、本発明の代表的化合物の生産法を具体的に示す。
【００８４】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−ニトログアイアコールのナトリウム塩９７．５ｇ（０．５１モル）を、１リットルのＤＭＦに溶解し、１．５当量の臭化アリルを添加した。この反応系を６５℃で２時間加熱し、その後、暗色は大部分放散し、薄層液体クロマトグラフィー（１：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）は開始材料の消失を示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水で洗浄した。産品をろ過で単離し、減圧乾燥した。これによって１１２ｇの黄白色固体が得られた。メタノールで再結晶させたサンプルは融点９３−９４℃を示した。
【００８５】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１リットルのジメチルスルフォキシドに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍＬを加え、混合液を６５℃に加熱した。上で調製した黄白色固体３−アリルオキシ−４−メトキシニトベンゼンを、３０分間に渡っていくつかの部分に分けて添加し、温度を９５℃に上げ、３時間維持した。その後では開始材料は消費し尽くされていた。混合物を放置冷却し、１Ｌの氷と１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌの混合物に注いだ。７３グラムの未精製ではあるが均一な（薄層液体クロマトグラフィー、１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる）所望の産品を、ろ過により薄茶色固体として単離した。次に、この物質を、１：１ヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルにてろ過し、６８ｇの黄白色固体を得た。これを、エチル／酢酸塩／ヘキサンで再結晶させたところ、融点６１−６２℃を示した。前述の細結晶化で得られた母液水溶液を、２Ｌの酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、暗色油状体を得た。１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン溶出シリカ・カラムクロマトグラフィーにより、さらに１２ｇの標題化合物が黄色固体として得られた。ＣＨＣｌ３に溶解した２％ＭｅＯＨで溶出すると、真空中でゆっくりと結晶化する１２ｇの暗色油状体が得られた。これは、クライゼン産品、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが判明した。
【００８６】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
６０％ＮａＨ／鉱物油２０ｇ（０．５０モル）を２リットルフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。１ＬのＤＭＦを加え、次いで、前工程で調製した２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール７７ｇ（０．４０モル）を加えた。この混合液を、アルゴンの下で室温で３０分攪拌した後、１０８ｇ（０．４８モル）の（Ｒ）−グリシジルトシレートを加え、混合液を、窒素の下で７０−７５℃に一晩加熱した。冷却時、ＤＭＦを減圧除去し、１リットルの塩化メチレンで置換した。これを、５００ｍＬ部分から成る、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合液をろ過し、減圧濃縮して油状体とし、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶出液とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて精製した。これにより、痕跡量の２種類の開始材料によって汚染される４３ｇの産品が得られ、次に、２１ｇの純粋産品が黄白色固体として得られた。前記不純物質を、１０％酢酸エチル／ヘキサン１．２Ｌで再結晶させたところ、３４ｇの純粋な（１：１ヘキサン／塩化メチレン溶出によるシリカゲル薄層液体クロマトグラフィー）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
観測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．４３
【００８７】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
前述のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ミリモル）を、メシチレン中、窒素の下で１５５℃で２４時間加熱した。形成された黒色固体をろ過したところ、極性の極めて高い物質１．５ｇが得られた。溶媒を減圧蒸留後、塩化メチレンを溶出液とするシリカゲル・クロマトグラフィーを行ったところ、開始材料１０ｇが回収され、望みのとおりに再編された（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール７．５ｇが得られた。後者は、減圧下で放置したところゆっくりと結晶した（融点６７℃）。回収された開始材料に基づく収率は７５％である。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
観測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．３５
【００８８】
中間体５
トルエン−４−スルフォン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルフォニルクロリドを添加し、この混合液を窒素の下室温で一晩攪拌した。次に、水を加えて、過剰な塩化トシルを停止させ、溶媒を減圧留去して、塩化メチルにて置換した。この溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過、減圧蒸留、および、１：１ヘキサン／塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、１２．６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルフォン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルが得られた。このものは放置するとゆっくりと結晶化して黄褐色固体となった（融点６０−６２℃）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
観測値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．４４
【００８９】
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
１０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネートを７００ｍＬのベンゼンに溶解させた溶液に、１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、混合液をチッソの下に４８時間還流させた。次に、この触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧濃縮し褐色油状体とした。塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、７．２ｇの標題化合物がＥとＺの異性体混合物として得られた。純粋なＥ異性体含有分画を蒸留することにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネートのサンプルが黄色固体として得られた（融点１０５−１０６℃）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
観測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．３９
【００９０】
中間体７
｛７−ニトロ−８−［３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（６．１５ｇ、１５．２ｍｍｏｌｅ）を１８０ｍＬのジオキサンに溶解した。次に、二酸化セレン（４．２０ｇ、３７．９ｍｍｏｌｅ）を加え、その後０．７０ｍＬの水を加えた。この不均一な混合液を、窒素の下で還流しながら５時間加熱した。冷却後、反応系をろ過し、減圧濃縮して濃黄色固体を得た。これを、最少量の酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルの３０％ヘキサン溶液を溶出液としてシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー５．７５ｇを淡黄色固体として得た（融点１３８−１４０℃）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ８Ｓ
計算値：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．０９；Ｎ，３．３４
観測値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，３．８５；Ｎ，３．３１
【００９１】
中間体８
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（３．５０ｇ、８．３５ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬの酢酸／エタノール（１：１）に溶解した溶液に、２．３５ｇ（４２．１ｍｍｏｌｅ）の鉄粉を加え、混合物を窒素の下で還流しながら８時間加熱した。反応完了後、１５０ｍＬの水を加え、混合物をセライトパッドを通過させてろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから始まり７０％酢酸エチル／ヘキサンで終わる勾配溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー１．８５ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク８．８δ（１Ｈ）；２峰性８．２δ（１Ｈ）；２峰性７．８δ（２Ｈ）；２峰性７．６δ（１Ｈ）；多峰性７．３５δ（１Ｈ）；多峰性７．２５δ（３Ｈ）；多峰性４．６δ（１Ｈ）；多峰性４．３−４．４δ（３Ｈ）；多峰性４．２δ（１Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００９２】
中間体９
（８−フォルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（１０．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌｅ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解させた溶液を、−７８℃で過剰なオゾンで処理した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌｅ）を３０分に渡って滴下し、混合液を放置して室温とし、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。次に、この混合液を、塩化メチレンで６００ｍＬまで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）１００ｍＬずつ３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍＬずつ２回洗浄し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧留去して未精製の褐色油状体を得た。これを、１０％ヘキサン／塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー７．５２ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク７．８δ（２Ｈ）；２峰性７．６２δ（１Ｈ）；２峰性７．４δ（２Ｈ）；２峰性７．０δ（１Ｈ）；多峰性４．４−４．６δ（２Ｈ）；多峰性４．２δ（３Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００９３】
中間体１０
｛７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−８−フォルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート３．００ｇ（７．３７ｍｍｏｌｅ）を２５０ｍＬのトルエンに溶解した溶液に、２．９０ｇ（９．１０ｍｍｏｌｅ）の１−トリフェニルフォスフォリリデン−２−プロパノンを加えた。混合物を窒素の下、室温で還流しながら５時間攪拌した。その間、ある産品は溶液から沈殿した。溶媒を減圧留去して、未精製の残渣を、塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー３．０ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク７．８δ（２Ｈ）；２峰性７．６δ（１Ｈ）；２峰性７．５δ（２Ｈ）；２峰性７．４δ（２Ｈ）；２峰性６．９５δ（１Ｈ）；２峰性６．６δ（１Ｈ）；多峰性４．５δ（１Ｈ）；２峰性ピークから成る２峰４．０δ（１Ｈ）；多峰性４．２δ（３Ｈ）；単峰性２．４５δ（３Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００９４】
中間体１１
｛８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（３．４０ｇ、７．８３ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬの酢酸／エタノール（３：２）に溶解した溶液に、２．２５ｇ（４０．２ｍｍｏｌｅ）の鉄粉を加え、混合物を窒素の下で還流しながら８時間加熱した。反応完了後、１５０ｍＬの水を加え、混合物をセライトパッドを通過させてろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから始まり７０％酢酸エチル／ヘキサンで終わる勾配溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー２．５ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク８．１δ（１Ｈ）；２峰性７．６δ（２Ｈ）；２峰性７．４５δ（１Ｈ）；多峰性７．２δ（４Ｈ）；多峰性４．６δ（１Ｈ）；多峰性４．３δ（３Ｈ）；多峰性４．１δ（１Ｈ）；単峰性２．５δ（３Ｈ）；単峰性２．４δ（３Ｈ）。
【００９５】
中間体１２
［７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
４．２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）のトルエン−４−スルフォン酸（２Ｒ）−８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルを４００ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴にて冷却し、オゾンで飽和させた。次に、オゾンを酸素で追放し、２．６ｇ（２０ｍｍｏｌｅ）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を放置して室温とし、窒素の下で２４時間攪拌した。これを、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、水、および飽和食塩水３００ｍＬずつで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー３．８ｇを白色固体４分の１水和物として得た。融点１１６−１２０℃。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ８Ｓ
計算値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．４０
観測値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，３．９２；Ｎ，３．３６
【００９６】
中間体１３
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］インドール−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルフォネート
３．７５ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）の［（２Ｒ）−７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネート、および、３．０ｇの酸化白金の混合物を、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した溶液を、パーの水素添加装置において４５ｐｓｉの水素で６時間処理した。次に、この混合液をセライトを通過させてろ過し、減圧濃縮した。残渣を、最初に１０％ヘキサン／塩化メチレン、次に１％メタノール／塩化メチレン、最後に２％メタノール／塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマー１．５０ｇを白色固体４分の１水和物として得た。融点１４５℃。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．８５
観測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．７２
【００９７】
中間体１４
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノン
２’、３’、４’−トリヒドロキシアセトフェノン（１０．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌｅ）を加えた。５分後、（Ｒ）−グリシジルトシレート（９．６７ｇ、４２．３ｍｍｏｌｅ）を加え、次にこの不均一な混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧留去した後、残渣を水（８００ｍＬ）に投じ、次に酢酸エチルにて抽出した（４ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで減圧蒸留した。このようにして得られた未精製褐色油状体を、４０％ヘキサン／酢酸エチル溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを黄色油状体として得た。このものは放置すると固化する（７．５ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ−Ｈ）−
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ５・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．４４
観測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．０９
【００９８】
中間体１５
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシム
ヒドロキシラミン塩酸（２．３８ｇ、３４．２ｍｍｏｌｅ）を１：１エタノール／ピリジン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノン（１．９２ｇ、８．５７ｍｍｏｌｅ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。次に、これを加熱して窒素の下５時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、酢酸エチルで置換した。次に、この溶液を、水（２００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留して標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマー１．８９ｇ（９３％）を灰色固体として得た。融点１６２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５・０．３５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．７１
観測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．５８
【００９９】
中間体１６
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メタノール
３．０３ｇ（１２．６ｍｍｏｌｅ）の１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシムを、１：３  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド／アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷／水浴にて冷却し、酸化塩化リン（１．２６ｍＬ，３５ｍｍｏｌｅ）を１：３  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド／アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。この反応混合液を、窒素の下４８時間攪拌した。次に、これを、氷冷の、酢酸ナトリウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸留した。得られた未精製油状体は、６０％ヘキサン／酢酸エチル溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって不純物を除去し、産品を４０％ヘキサン／酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧留去の後、標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマー２．０８ｇ（７５％）が白色固体として得られた。融点１２０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．２３
観測値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．１４
【０１００】
中間体１７
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネート
［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾジオキサゾール−８−イル］メタノール（１．８０ｇ、８．１４ｍｍｏｌｅ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（３．９０ｇ、２０．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、次に、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解したジイソプロピルエチルアミン（３．５５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下し、次に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６５ｇ、５．３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。この溶液を放置して室温まで温め、窒素の下で一晩攪拌した。反応系を塩化メチレンで容量で５００ｍＬに希釈し、２Ｎ  ＨＣＬ（２００ｍＬ）水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、黄色油状体が得られるまで減圧蒸留した。この未精製油状体を塩化メチル溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで不純物を除去し、３％メタノール／塩化メチレンにて標題化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを溶出した。このものは、減圧下において白色固体となる（２．５６ｇ、８４％）。融点１２３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．７０
観測値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．５１
【０１０１】
中間体１８
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン
６−メトキシ−２−メチルキノリン（１７７ｇ、１．０２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．７７Ｌ）に溶解した溶液を０−３℃に冷却し、同じ温度を維持しながら、Ｎ−ブロモ−スクシニミジル（２００ｇ、１．１２ｍｏｌ）を３０分間部分に分けて添加した。得られた褐色スラリーを周囲温まで温め、さらに６時間攪拌した。次に、この反応系を、１０％ＮａＨＳＯ３溶液（２１１ｍＬ）にて停止させた。この反応混合液を、６００ｍＬ容量に濃縮し、次いでゆっくりと０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５Ｌ）に注いだ。このスラリー（ｐＨ＝９）を室温で１時間攪拌し、ろ過し、水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、真空オーブンにて乾燥したところ、２５３ｇ（９８．６％）の標題化合物が褐色固体として得られた。Ｒｆ＝０．３９（３：７）ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１０ＮＯＢｒ
計算値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，３．９７；Ｎ，５．５６
観測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．９４；Ｎ，５．６１
【０１０２】
中間体１９
５−ブロモ−６−メチル−６−キノリノール
５−ブロモ−２−メチル−６−メトキシキノリン（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（１３５ｍＬ）に溶解した混合液を還流しながら７時間加熱し、次に１時間で５℃に冷却したところ、褐色粘ちょうなスラリーが得られた。このスラリーを０−５℃で１時間攪拌し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥したところ、３４．９ｇ（９２％）の標題化合物の臭化水素体を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノールの臭化水素塩スラリー（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）と、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換樹脂（１．７ｇ、ＭｅＯＨであらかじめ洗浄しオーブンで乾燥させたもの）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶解させた溶液とを、室温で３時間攪拌した。次に、この混合物をろ過し、減圧濃縮したところ、２．５ｇ（１００％）の褐色固体が得られた。Ｒｆ＝０．３６（１：１）ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
中間体２０
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシ］−２−プロパノール
５−ブロモ−２−メチル−６−メチル−６−キノリン（３０．１ｇ、１２６ｍｍｏｌｅ）、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（２４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌｅ）、および、トリエチルアミン（１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌｅ）をＤＭＡ（２００ｍＬ）に溶解した溶液を、９５−９８℃の油浴にて２日間加熱した。この溶液を冷却し、攪拌しながら水（３００ｍＬ）に注いだ。形成された黄褐色沈殿をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥したところ、３７ｇ（７３％）の標題化合物を黄褐色固体として得た。＊＊＊（Ｒｆ＝０．３５から（ｓ、３Ｈ）まで）＊＊＊特異的回旋度＝＋６．２°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ３
計算値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．４８
観測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．５５
【０１０４】
中間体２１
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
（２Ｓ）−１−（ベンジロキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル］オキシル］−２−プロパノール（１００ｇ、０．２４９ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７．４ｇ、０．２４９ｍｏｌ）をトルエン（２Ｌ）に溶解した混合液に、ＮａＨ（１０．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を部分に分けて３０〜３５℃で２０分に渡って加えた。この反応混合物を３５℃で３０分維持し、次に１１０℃にゆっくりと加熱した。３０分後、反応系を６０℃に冷却し、さらにＮａＨ（１０．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。これを、１１０℃でさらに１０時間温め、次に室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を滴下した。１５分攪拌の後、混合液をセライト床でろ過し、トルエン（３ｘ５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。２層が分離された。有機相を水（１００ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）、２５％ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で抽出し、減圧濃縮して、未精製産品３８７．６ｇを褐色シロップとして得た。この未精製産品を、精製前に脱ベンジル化工程まで経過させた。
【０１０５】
中間体２２
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、シクロヘキセン（０．５ｍＬ）を加え、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。この混合物をＮ２の下、還流しながら１８時間加熱し、次に冷却し、ろ過した。触媒はメタノールで濯ぎ、ろ液は減圧濃縮して、０．１１３ｇ（９８％）の標題化合物を灰白色固体として得た。
＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１０６】
中間体２３
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルフォネート
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−メタノール（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌｅ）、塩化ブロシル（４．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌｅ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）、および、トリエチルアミン（３．６２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌｅ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、６０℃で６時間攪拌した。３０分後、２層が分離された。有機相を、８％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた固体をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）に８０℃で溶解し、１時間で室温に冷却し、ろ過し、（５：１）ＩＰＡ：トルエン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥したところ、５．９９ｇ（７６．９％）の標題化合物を灰白色固体として得た。＊＊＊（１３Ｃ  ＮＭＲから）
【０１０７】
中間体２４
１−ベンジドリル−アゼチイン−３−オン
トエチルアミン（１１．６ｍｌ、４２ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルスルフォキシド（６０ｍＬ）に溶解した１−ベンジドリルアゼチジン−３−オル（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌｅ）に室温で加えた。得られた混合液を１０℃に冷却し、次に、ジメチルスルフォキシドに溶解したピリジン三酸化硫黄（８．６４ｇ、３３．６ｍｍｏｌｅ）を導入した。この混合液を１０℃で１時間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。この反応混合液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）にて抽出した。有機相を水（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この未精製油状体をシリカゲル（３０％酢酸エチル−ヘキサン）カラムクロマトグラフィーにて精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、１．７ｇ（８６％）の標題化合物が黄色固体として得られた。融点５２−５４℃。
【０１０８】
中間体２５
１−ベンジドリル−３−メトキシメチレン−アゼチジン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．１０ｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）懸濁液に、（メトキシメチル）トリフェニルフォスフォニウムクロリド（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）を０℃で加えた。この混合液を０℃で４０分攪拌し、次に、テトラヒドロフランに溶解した１−ベンジドリル−アゼチイン−３−オン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）を０℃で導入した。得られた混合液を２時間還流した。この反応系を水で反応停止させ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。未精製油状体をシリカゲル（２０％酢酸エチル−ヘキサン）カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．２９ｇ（５２％）の標題化合物が淡黄色固体として得られた。融点５６−５８℃。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ
計算値：Ｃ，８１．４８；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．２８
観測値：Ｃ，８１．０３；Ｈ，７．２４；Ｎ，５．１９
【０１０９】
中間体２６
（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）アセトアルデヒド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した１−ベンジドリル−３−メトキシメチレン−アゼチジン（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）、および、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）から成る溶液を一晩還流させた。この混合液を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮したところ０．１７ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１０】
中間体２７
１−［（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）−アセタルデヒド（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、５−フルオロインドール（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）、および、水酸化ナトリウム（０．０６ｇ、１６ｍｍｏｌｅ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、６時間還流させた。反応を水で停止させ、塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し（３ｘ８０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。未精製油状体を（３０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて精製したところ、０．２７ｇ（５６％）の標題化合物を淡黄色油状体として得た。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１１】
中間体２８
１−［（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インドール
この化合物は（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒド（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）およびインドール（０．７ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）を用い、中間体２７に関して記述したとおりに調製して、０．２３ｇの標題化合物を透明油状体として得た。
＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１２】
中間体２９
３−［（１−ベンジドリル−３−アゼチジン−３−イルメトキシ］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
１−［（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．３４ｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）、トリエチルシラン（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌｅ）、および、トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌｅ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、一晩還流させた。この反応系を氷に注ぎ、濃縮水酸化アンモニウムによって中和した。この混合液を塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（３ｘ８０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた未精製油状体を（４０％酢酸エチル／ヘキサン）シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて精製したところ、０．３２ｇ（１００％）の標題化合物を透明油状体として得た。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１３】
中間体３０
３−［（１−ベンジドリル−３−アゼチジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール
この化合物は１−［（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インドール（１．３９ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルシラン（１１．６ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸（１３．７ｍＬ，０．１８ｍｏｌ）を用い、中間体２９に関して記述したとおりに調製して、０．６６ｇの標題化合物を淡褐色油状体として得た。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１４】
中間体３１
３−アゼチジン−３−イルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−［（１−ベンジドリル−３−アゼチジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．４７ｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）、パラジウム付き炭素（１０％、〜０．１ｇ）、および、ギ酸アンモニウム（０．１６ｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した混合液を、２時間還流させた。この混合液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。ジフェニルメタンは、残渣をエーテル、塩化メチルで粉砕し、傾斜させて、除去した。残留産品を減圧乾燥したところ、０．１９ｇの標題化合物が得られた。
【０１１５】
中間体３２
３−アゼチジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール
この化合物は３−［（１−ベンジドリル−３−アゼチジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（０．６６ｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）、パラジウム付き炭素（１０％、〜０．１ｇ）、および、ギ酸アンモニウム（０．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）を用い、中間体３１に関して記述したとおりに調製して、０．２２ｇの標題化合物を灰白色固体として得た。融点１４６〜１４７．５℃。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１６】
中間体３３
３−［（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）懸濁液に、ＤＭＦに溶解した３−アゼチジン−３−イルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを−１０℃で加えた。得られた混合液を−１０℃でさらに０．５時間攪拌し、次に水で反応停止させた。この混合液を塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。未精製油状体をシリカゲル（２０％酢酸エチル−ヘキサン／ヘキサン）カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．３２ｇの標題化合物が透明油状体として得られた。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１１７】
中間体３４
３−アゼチジン−３−イルメチル−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
この化合物は３−（１−ベンジドリル−３−アゼチジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．３７ｇ、０．９４ｍｍｏｌｅ）、パラジウム付き炭素（１０％、〜０．１ｇ）、および、ギ酸アンモニウム（０．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌｅ）を用い、中間体３１に関して記述したとおりに調製した。このシュウ酸塩はエタノール液として調製し、白色固体として採取した。融点１５５〜１５６℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ４ＦＮ２Ｏ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
計算値：Ｃ，５８．３８；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．０８
観測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．０４
【０１１８】
実施例１
２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）、３−アゼチジン−３−イルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１９ｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ）、および、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌｅ）をジメチルスルフォキシド（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、窒素下９０℃で一晩加熱した。この反応混合液を、１Ｎ水酸化ナトリウムで反応を停止させ、塩化メチレン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水で洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた未精製油状体をシリカゲル（３％メタノール−酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．０９０ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが褐色油状体として得られた。ジヒドロクロリド塩を酢酸エチル溶液として調製し、０．０６８ｇの黄色固体として採取した。融点１２５℃。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．７２
観測値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．７３；Ｎ，７．６８
【０１１９】
実施例２
２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）、５−フルオロ−３−ピペリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール（０．５６ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）、および、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌｅ）をジメチルスルフォキシド（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、窒素下９０℃で一晩加熱した。この反応混合液を、１Ｎ水酸化ナトリウムで反応を停止させ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水で洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この未精製油状体をシリカゲル（５％メタノール−７５％酢酸エチル−２０％ヘキサン）カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．０４８ｇ（５３％）の標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが褐色油状体として得られた。ジヒドロクロリド塩を酢酸エチル溶液として調製し、０．０３７ｇの黄色固体として採取した。融点６８℃（減圧）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃ
計算値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．０２
観測値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．９０
【０１２０】
実施例３
２−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
この化合物は（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．２２ｇ、４．９ｍｍｏｌｅ）、６−フルオロ−３−ピペリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例２に関して記述したとおりに調製して、０．１１ｇ（５０％）の標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを淡褐色油状体として得た。塩酸塩を酢酸エチル溶液として調製し、０．１２ｇの黄色固体として採取した。融点５０℃（減圧）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・３．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，６．４１；Ｎ，７．２３
観測値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．８９
【０１２１】
実施例４
２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
この化合物は（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）、３−アゼチジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例１に関して記述したとおりに調製して、０．０３５ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを淡褐色泡状体として得た。＊＊＊（１Ｈ  ＮＭＲから）
【０１２２】
実施例５
２−［３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
この化合物は（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）、３−アゼチジン−３−イルメチル−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例２に関して記述したとおりに調製して、０．６５ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを淡褐色油状体として得た。シュウ酸塩をメタノールで調製し、０．０４７ｇ黄色固体として採取した。融点１９３〜１９５℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・２Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．６３
観測値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，４．７６；Ｎ，６．５２
【０１２３】
中間体３５
６−フルオロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した６−フルオロインドール（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ）に、水酸化ナトリウム（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌｅ）の６０％鉱油分散液を加えた。この混合液を、窒素下室温で３０分攪拌し、次に４−トシルオキシメチル−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を窒素下７０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、塩化メチル（３５０ｍＬ）で置換した。この溶液を、２Ｎ  塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および、飽和食塩水各２５０ｍＬ分液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮、塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを実施したところ、３．７ｇの４−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。この物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ付き炭素（０．５０ｇ）およびシクロヘキサン（３．２ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を窒素下２時間還流した。セライトによるろ過の後減圧濃縮したところ、２．１ｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：各２峰性ピークから成る２峰７．５δ（１Ｈ）；２峰性７．０δ（１Ｈ）；各２峰性ピークから成る２峰６．９５δ（１Ｈ）；各２峰性ピークから成る３峰性６．８２δ（１Ｈ）；２峰性６．４２δ（１Ｈ）；２峰性３．９δ（２Ｈ）；２峰性３．０２δ（１Ｈ）；３峰性２．５δ（２Ｈ）；２峰性１．５δ（２Ｈ）；多峰性１．２δ（２Ｈ）。
【０１２４】
実施例６
２−（｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルフォネート（０．９０ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）と６−フルオロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にて混合し、窒素下８０℃で６時間加熱した。この混合液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および、飽和食塩水各３００ｍＬ分液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、黄色ゴム状体を得た。１％メタノール／クロロフォルム溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよび、フマール酸添加によるエタノールからの再結晶によって、０．４１ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーのフマール酸塩が白色固体として得られた。融点１４０〜１４２℃。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．１４
観測値：Ｃ，６３．５８；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．１７
【０１２５】
実施例７
２−（｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−エチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォネート（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）と６−フルオロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にて混合し、窒素下８０℃で６時間加熱した。この混合液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および、飽和食塩水各３００ｍＬ分液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、黄色ゴム状体を得た。１％メタノール／クロロフォルム溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよび、過剰なＨＣｌ添加によるイソプロパノールからの再結晶によって、０．１６ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーのジヒドロクロリドが金色固体として得られた。融点＞２５０℃。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，６．３１；Ｎ，７．５１
観測値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，６．３８；Ｎ，７．１５
【０１２６】
中間体３６
１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カロボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した６−シアノインドール（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）に、水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）の６０％鉱油分散液を加えた。この混合液を、窒素下室温で３０分攪拌し、次に４−トシルオキシメチル−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を窒素下８０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧留去し、塩化メチル（４００ｍＬ）で置換した。この溶液を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および、飽和食塩水各３５０ｍＬ分液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮、塩化メチレン溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを実施したところ、４．４ｇの４−（６−シアノ−インドール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。この物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ付き炭素（０．５０ｇ）およびシクロヘキサン（３．２ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合液を窒素下１５時間還流した。セライトによるろ過の後減圧濃縮したところ、１．９ｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２峰性ピーク７．６δ（１Ｈ）；単峰性７．５５δ（１Ｈ）；２峰性７．２δ（１Ｈ）；単峰性７．１３δ（１Ｈ）；単峰性６．２５δ（１Ｈ）；２峰性３．９δ（２Ｈ）；２峰性３．０２δ（１Ｈ）；３峰性２．４５δ（２Ｈ）；２峰性１．４５δ（２Ｈ）；多峰性１．１８δ（２Ｈ）。
【０１２７】
実施例８
１−［（１−｛［８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルフォネート（０．９０ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）と１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．７２ｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にて混合し、窒素下８０℃で６時間加熱した。この混合液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および、飽和食塩水各３００ｍＬ分液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、黄色ゴム状体を得た。１％メタノール／クロロフォルム溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよび、フマール酸添加によるエタノールからの再結晶によって、０．４０ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーのフマール酸塩が白色固体として得られた。融点１７８〜１８０℃。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．６５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，５．７８；Ｎ，９．６５
観測値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．９１
【０１２８】
中間体３７
１−（１−ベンジドリル−アセチジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、６−フルオロインドール（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）を０℃で加えた。この混合液を、０℃で３０分攪拌し、次にメタンスルフォン酸１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イルメチルエステル（０．７８ｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液を０℃で導入した。得られた６０℃で１６時間加熱した。反応を水で停止させ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製油状体を（１０−３０％酢酸エチル−ヘキサン）溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。産品を含む分画を減圧濃縮したところ、０．６０ｇ（５２％）の標題化合物が淡褐色油状体として得られた。＊＊＊（ＭＳ  ＥＳから）
【０１２９】
中間体３８
１−アセチジン−３−イルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
１−（１−ベンジドリル−アセチジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）、パラジウム付き炭素（１０％、極少量）、および、ギ酸アンモニウム（０．２ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した混合液を、３０分還流させた。この混合液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。ジフェニルメタンは、残渣をエーテル、塩化メチルで粉砕し、傾斜させて、除去した。残留産品を減圧乾燥した。未精製物質をそれ以上精製することなく直接次工程で使用した。
【０１３０】
実施例９
２−［３−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４ｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）、１−アゼチジン−３−イルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）、および、トリエチラミン（０．１９ｍｌ、１．４ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルスルフォキシド（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を窒素下９０℃で一晩加熱した。この反応混合液を、１Ｎ水酸化ナトリウムで停止させ、塩化メチレン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製の油状体を、（３％メタノール−酢酸エチル）溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．１ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが褐色油状体として得られた。塩酸塩を酢酸エチルで調製し、黄色固体として採取した。融点１３８℃（減圧）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・２．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．９１
観測値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．８３
【０１３１】
中間体３９
３−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）エチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液、０．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、６−フルオロインドール（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）を０℃で加えた。この混合液を、０℃で３０分攪拌し、次に３−［２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−エチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液を０℃で導入した。得られた６０℃で一晩加熱した。反応を水で停止させ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製油状体を（２０％酢酸エチル−ヘキサン）溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。産品を含む分画を減圧濃縮したところ、０．８９ｇ（６６％）の標題化合物が淡褐色油状体として得られた。＊＊＊（ＭＳ  ＥＳから）
【０１３２】
中間体４０
１−（２−アセチジン−３−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（４）
３−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］エチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、エーテル塩酸（０．２７ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌｅ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を２時間還流した。溶媒を減圧留去し、未精製の油状体を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。混合液を塩化メチレン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去して、２９ｍｇの産品を褐色油状体として得た。過剰なエーテル塩酸を用いて塩酸塩を調製し、２０ｍｇの標題化合物を黄色固体塩酸塩として得た。融点１２０−１２３℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２・ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．６９
観測値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．５９
【０１３３】
実施例１０
２−｛３−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４３ｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）、１−（２−アゼチジン−３−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）、および、トリエチラミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルスルフォキシド（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を窒素下９０℃で一晩加熱した。この反応混合液を、１Ｎ水酸化ナトリウムで停止させ、塩化メチレン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製の油状体を、（１０％メタノール−酢酸エチル）溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．３ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが褐色油状体として得られた。塩酸塩を酢酸エチルで調製し、黄色固体として採取した。融点１１５℃（減圧）。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．７７
観測値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．６０
【０１３４】
実施例１１
１−｛２−［１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アゼチニン−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌｅ）、１−（２−アゼチジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）−これらは、中間体４０および４１に関して前述した過程に従って、６−シアノインドールから２工程で調製されたものである−および、トリエチラミン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌｅ）を、ジメチルスルフォキシド（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を窒素下９０℃で一晩加熱した。この反応混合液を、１Ｎ水酸化ナトリウムで停止させ、塩化メチレン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製の油状体を、（１０％メタノール−酢酸エチル）溶出によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．０８ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが褐色油状体として得られた。塩酸塩を酢酸エチルで調製し、黄色固体：黄色固体として採取した。融点１４４℃（減圧）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ４Ｏ２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．０７
観測値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．００
【０１３５】
中間体４１
３−［（１−ベンジドリル−アセチジン−３−イル）メトキシーメチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−ベンジドリル−３−アセチジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）、５−シアノインドール（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）、および、水酸化ナトリウム（０．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）を、メタノール（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を６時間還流した。この反応混合液を水で停止させ、塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製の油状体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（３０−４０％酢酸エチル−ヘキサン／ヘキサン）溶出によるクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．７ｇ（４３％）の標題化合物が淡褐色油状体として得られた。＊＊＊（ＭＳ  ＥＳから）
【０１３６】
中間体４２
３−（１−ベンジドリル−アセチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３−［（１−ベンジドリル−アセチジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリエチルシラン（５．５ｍｌ、３４ｍｍｏｌｅ）、および、トリフルオロ酢酸（６．６ｍＬ，８６ｍｍｏｌｅ）を、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を一晩還流した。この反応系を氷に注ぎ、濃縮水酸化アンモニウムで中和した。混合液を塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。未精製の油状体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（４０％酢酸エチル−ヘキサン／ヘキサン）溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製した。産品含有分画を減圧濃縮したところ、０．５６ｇ（８６％）の標題化合物が透明油状体として得られた。＊＊＊（ＭＳ  ＥＳから）
【０１３７】
中間体４３
３−アセチジン−３−イルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール
３−（１−ベンジドリル−アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（８）（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）、パラジウム付き炭素（１０％、０．１ｇ）、および、ギ酸アンモニウム（０．３７ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した混合液を、２時間還流させた。この混合液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。ジフェニルメタンは、残渣をエーテル、塩化メチルで粉砕し、傾斜させて、除去した。残留産品を減圧乾燥した。未精製物質を直接次工程で使用した。ＭＳ  ＥＳｍ／ｅ２００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例１２
８−メチル−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
この化合物は（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルフォン酸８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）、３−アゼチジン−３−イルメチル−５−メチル−１Ｈ−インドール（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）を用い、実施例１０に関して記述したとおりに調製して、０．１５ｇの標題化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを淡褐色油状体として得た。塩酸塩を酢酸エチルで調製し、黄色固体として採取した。融点１５０℃（減圧）。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，６．４５；Ｎ，７．９５
観測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．７７
【０１３９】
本出願において、分子量のような物理的特性、化学式のような化学的特性について範囲を用いる場合は、本出願の実施態様に特異的な範囲の全ての組み合わせ、および全ての副次的組み合わせが含められることが意図される。
【０１４０】
本文書に引用または記述された、各特許、特許出願および公刊物の開示は、引用することによりその全体を本出願に含める。
【０１４１】
当業者であれば、本発明の好ましい実施態様について数多くの変更・修正が可能であり、かつ、そのような変更・修正が、本発明の精神から逸脱することなく実行が可能であることが了解されるであろう。従って、付属の特許請求項は、本発明の真の精神および範囲の中に入るとされる、等価的変種は全てこれをカバーするものであることが意図される。
【国際調査報告】
2006503039.tif 000032
2006503039.tif 000033
2006503039.tif 000034
2006503039.tif 000035