(57)【要約】均一に触媒されるＣ−Ｃカップリング反応後にＰｄ触媒を再生する方法において、Ｐｄ触媒が沈殿し、反応混合物から分離され、次にＩ２又はＢｒ２で処理される方法。Ｐｄ触媒は、その後、次の反応ランにおいて使用されることができる。Ｐｄ触媒の量に対して、好適には１モル当量と３モル当量の間のＩ２又はＢｒ２が使用される。Ｃ−Ｃカップリング反応は好適には担体材料の存在下に実行される。Ｃ−Ｃカップリング反応は、例えば、ヘック反応、鈴木反応、又はクロスカップリング反応であってもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一に触媒されるＣ−Ｃカップリング反応の後の反応混合物から沈殿し、分離されるＰｄ触媒を再生する方法において、該Ｐｄ触媒が次にＩ２又はＢｒ２で処理されることを特徴とする。
【請求項２】
再生されたＰｄ触媒が次のランのＣ−Ｃカップリング反応において使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
処理が次の反応ランにおいてインシチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で実行される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
臭素又は沃素の量が、Ｐｄ触媒の量に関して計算されて１モル当量と３モル当量の間である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｐｄ触媒として、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、ＰｄＩ２、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ６、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄクラスター、Ｐｄ金属が使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｃ−Ｃカップリング反応が担体の存在下に実行されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｃ−Ｃカップリング反応がヘック反応である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ−Ｃカップリング反応が鈴木反応である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｃ−Ｃカップリング反応がクロスカップリング反応である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、均一に触媒されるＣ−Ｃカップリング反応における使用の後の反応混合物から沈殿し、分離されるＰｄ触媒を再生するための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
均一に触媒されるＣ−Ｃカップリング反応は文献において公知である。その例はヘック反応、鈴木反応、およびクロスカップリング反応である。ここで使用される触媒の費用は高く、その結果触媒を再使用できることは重要である。原則として、強く結合する配位子が、Ｐｄ触媒を溶解された条件に保つために、そのような反応では使用される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしそのような配位子の適用の欠点はそれらが通常高価であること、及び反応混合物を後処理することがより困難であることである。Ｃ−Ｃカップリング反応において、強く結合する配位子が全く使用されないか、又はＰｄ触媒に相対的に少量しか使用されないとき、Ｐｄ触媒は、反応中又は反応完結において沈殿する。しかし、沈殿した触媒は、担体上であるか否かにかかわらず、再利用されるとき、触媒の活性がひどく落ちることが見出された。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
驚いたことに、Ｐｄ触媒が、反応混合物からの分離後、Ｉ２又はＢｒ２で処理されるとき、Ｐｄ触媒の活性が回復されることが今見出された。そのようにして得られた再生された触媒は、その後、更なる処理又は添加剤なしに、次のランでそのまま使用されることができる。
【０００５】
好適には、触媒が反応混合物から分離されるのを容易にするために、Ｃ−Ｃカップリング反応の間に担体が添加される。適切な担体材料は例えば、貴金属触媒のための一般的な担体材料又は濾過助剤、例えば、シリカ、アルミナ、珪藻土、特にセライト及びジカライトである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
担体材料対Ｐｄの重量比は好適には１０〜１００、特に１５〜２５である。
【０００７】
沈殿した触媒の反応混合物からの分離は、例えば、濾過、デカンテーション、又は遠心分離により遂行されてもよい。
【０００８】
使用されるＩ２又はＢｒ２の量は、Ｐｄ触媒の量に関して計算されて、好適には０．１〜１０モル当量、特に１〜３モル当量である。
【０００９】
Ｉ２又はＢｒ２による処理が行われる温度は特に重要ではなく、例えば室温であってもよい。沈殿した触媒のＩ２又はＢｒ２による処理は好適には溶媒中で行われる。溶媒の選択は、望まれない反応が溶媒と試薬の間で起こらない限り、非常に重大ではない。次のＣ−Ｃカップリング反応で使用されるであろう溶媒を使用することは有利であるかもしれない。これより後、触媒は次のＣ−Ｃカップリング反応のために使用されてもよい。本発明の方法の好適な実施態様において、沃素又は臭素化合物による処理は次の反応ランの間にインシチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で実行され、これは、触媒が反応後、反応混合物から分離され、次の反応において最初の添加される試薬として好適であるＩ２又はＢｒ２が添加されて、次の反応でそのまま使用されることを意味する。従って、後者の場合には、Ｉ２又はＢｒ２による処理は、選択された反応温度において実行される。
【００１０】
場合によりＣ−Ｃカップリング反応においておよびＩ２又はＢｒ２による処理おいて使用されてもより適切な溶媒は、例えば、水、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；芳香族炭化水素、特にトルエン；ニトリル類、特にアセトニトリル；エステル類、エーテル類、又はケトン類である。好適には極性非プロトン性溶媒又は水が溶媒として使用される。
【００１１】
本発明の文脈において、Ｃ−Ｃカップリング反応は、Ｐｄで触媒される芳香族及びオレフィンの置換反応、例えば、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ及びＰ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ編集  による“Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  １９９８）において記載されている反応であると理解される。
【００１２】
本発明の枠内で実行され得る適切なＣ−Ｃカップリング反応の例は、ヘック反応、鈴木反応、およびクロスカップリング反応である。
【００１３】
ヘック反応の場合において、ＲＸタイプの化合物がオレフィンにより置換される。ここでＸは脱離基を表し、Ｒは場合によって置換された（ヘテロ）芳香族基、ベンジル基、又はビニル基を表す。ヘック反応はパラジウム化合物の存在下に実行され、好適には塩基の存在下に、及び好適には配位子なしで実行される。
【００１４】
場合により置換された（ヘテロ）芳香族基の適切な例は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、インデニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ｐ−メトキシフェニル、６−メトキシナフチル及びｐ−イソブチルフェニルである。ベンジル基は式Ａｒ−Ｃ−の化合物であり、ここでＣは、置換基の１位にＨ原子がなければ、置換されていてもされていなくてもよく、Ａｒは場合により置換された（ヘテロ）芳香族基を表す。
【００１５】
（ヘテロ）芳香族基、ベンジル基、及びビニル基は、場合により１以上の置換基、原則として与えられた条件下において不活性ないかなる置換基で置換されていてもよい。そのような置換基の適切な例は、アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルコキシ基、シアノ基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、又はハロゲンである。
【００１６】
ＲＸ化合物の脱離基Ｘは例えば、Ｉ、Ｂｒ、ＯＴｆ（トリフレート）、Ｎ２＋Ｙ−、ここでＹは陰イオン、例えばＣｌ−又はＢＦ４−、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＳＯ２Ｃｌ、又はＳＯ２−Ｎａ＋を表す。好適にはＩ又はＢｒが脱離基として使用される。
オレフィンとして式（１）の化合物が好適に使用される。
Ｒ１Ｒ２Ｃ＝ＣＨＲ３式（１）
ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ互いに独立して所望の最終生成物の機能において選択されてもよく、電気的陽性基、電気的陰性基、及び電気的中性基を表すことができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のための適切な選択は水素；例えば１〜２０の炭素原子のアルキル基；例えば２〜２０の炭素原子のアルケニル基；例えば１〜５０の炭素原子の（ヘテロ）アリール基；カルボキシル基；例えば２〜５０の炭素原子のアルキル又はアリールカルボキシレート基；例えば２〜５０の炭素原子のアルキル又はアリールアシル基；カルバモイル基又は例えば２〜５０の炭素原子のＮ−置換アルキル又はアリールカルバモイル基；アミノ基又は例えば１〜５０の炭素原子のＮ−置換アルキル又はアリールアミノ基；例えば２〜５０の炭素原子のアルキル又はアリールアミド基；例えば１〜５０の炭素原子のアルコキシ基又はアリールオキシ基；シアノ；ニトロ；ハロゲン又は例えば１〜５０の炭素原子のアルキル又はアリールチオ基である。
【００１７】
好適には３つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの一つは水素、より好適には３つの置換基のうちの２つが水素である。
【００１８】
式（１）のオレフィンの適切な例は、芳香族及び脂肪族アルケン類、例えば、エチレン、１，３−ブタジエン、１−デセン及びスチレン；アクリレート類、例えばメチルメタクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチル−ヘキシルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート及びベンジルアクリレート；オレフィン性ニトリル類、例えばアクリロニトリル及びメタクリロニトリル；オレフィン性アミド類、例えば、アクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；マレエート類、例えばジ−ｎ−ブチルマレエート；ピリジン類、例えば、４−ビニルピリジン；オレフィン性エーテル類、たとえばシクロヘキシルビニルエーテル及び１−ビニル−２−ピロリドンである。又、式（１）からのＲ１及びＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに環構造を形成する、場合により置換された環状オレフィン、例えば、シクロヘキセン、インデン、及びシクロオクテンは、本発明の方法において適切に使用されてもよいオレフィンである。好適には脂肪族及び芳香族アルケン類及びアクリレート類が使用される。
【００１９】
鈴木反応もまた文献において公知である；鈴木反応においては、例えば式Ａｒ−Ｂ（ＯＲ４）−ＯＲ５の有機ホウ素化合物が、ヘック反応のために上に定義されたような式Ｒ−Ｘの化合物と反応される。ここで、実際にはＡｒは通常（ヘテロ）アリール基を表し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して例えばＨ又は例えば１〜８のＣ原子のアルキル基を表すか、又はそれらが結合しているＯ原子及びＢ原子とともに２〜５のＣ原子の環を形成する。
【００２０】
クロスカップリング反応は、例えば、式（Ｒ６）ｍ−Ｍ−Ｑｎの有機金属化合物が上で定義されたような式Ｒ−Ｘの化合物と接触される反応である。ここでＲ６は１〜１８Ｃ原子のアルキル基、ビニル基、又はアリール基を表し、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｃｕ、Ｚｒ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｂ、Ｓｎ、又はＳｉ、ｍ＝１、２、３又は４及びｎ＝０、１、２、又は３を表し、Ｑは原則としてどんな基であってもよい。Ｒ６ｍ−Ｍ−Ｑｎの例はＲ６Ｌｉ、Ｒ６Ｎａ、Ｒ６ＭｇＣｌ、Ｒ６Ａｌ（Ｒ７）２であり、ここで、Ｒ７はそれぞれ独立してＲ６と同じ基を表してもよく、ただしＲ６がビニル基又はアリール基を表すときにはＲ７はアルキル、Ｒ６ＺｎＣｌ、Ｒ６ＺｎＢｒ、Ｒ６Ｂ（Ｒ８）２に等しく、ここで基Ｒ８はそれぞれ独立してＲ７、Ｒ６Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３、Ｒ６ＺｒＣｐ２Ｃｌ（Ｃｐ＝シクロペンタジエニル）、Ｒ６Ｃｕ，Ｒ６Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ、Ｒ６Ｃｕ（ＣＮ）ＺｎＩ、Ｒ６Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｒ６ＳｉＦ３、Ｒ６ＳｉＦ２Ｃ６Ｈ５と同じ基を表してもよい。
【００２１】
Ｃ−Ｃカップリング反応は好適には塩基の存在下に実施される。塩基は好適には三級アミン、芳香族へテロ環塩基、例えば、ピリジン（類）、アルカリ金属アセテート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ金属炭酸水素塩の群から選択される。適切な選択は、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４、又は多くの場合アルキル基がそれぞれ互いに独立して好適には１〜２０、特に、１〜５の炭素原子を含むトリアルキルアミン類、例えばＭｅ３Ｎ、Ｅｔ３Ｎ及びｎ−Ｂｕ３Ｎである。
【００２２】
Ｃ−Ｃカップリング反応は本発明の方法において、Ｐｄ触媒を用いて好適には配位子なしで実行される。任意のＰｄ（０）、Ｐｄ（ＩＩ）およびＰｄ（ＩＶ）化合物が触媒として使用されうる。Ｐｄ触媒として、好適にはＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、ＰｄＩ２、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ６、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄクラスター、Ｐｄ金属が、場合により担体上で使用される。担体材料は例えば、アルミナ、炭素、又はシリカでありうる。その場合には、本発明の方法に示されているような、担体材料の別途の追加は必要ではない。
【００２３】
使用されるＰｄ触媒の量は重大ではない：好適には、ＲＸの量に相対的に計算されて、０．１〜５モル％、より好適には０．１〜２モル％及び最も好適には０．２〜１モル％の量が使用される。
【００２４】
Ｃ−Ｃカップリング反応が実行される温度は、主にＲ−Ｘ化合物の選択により決定され、好適には０℃と２００℃の間であり、例えば、Ｒ−Ｉに対しては５０℃と１００℃の間であり、Ｒ−Ｂｒに対しては１００℃と１５０℃の間である。
【００２５】
【実施例】
本発明はさらに実施例に基づいて説明され、それにより制限を受けない。
【００２６】
実施例
定義
収率＝Ｃｅｎｄ／Ｄ０×１００％（Ｙ）
転化率＝（Ｄｏ−Ｄｅ）Ｄ０×１００％
選択率＝（収率／転化率）×１００％
ここで
Ｃｅｎｄ＝反応の終わりにおいて生成された生成物のモル数
Ｄｏ＝反応の始まりにおけるＲＸのモル数
Ｄｅ＝反応の終わりにおけるＲＸのモル数
実施例Ｉ
沃化フェニルとｎ−ブチルアクリレートのヘック反応における沃素によるＰｄ触媒の再生
５０ｍｌのシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）容器にＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．５ｍｇ；０．０４７ミリモル、沃化フェニルに関して０．２４モル％）及び２００ｍｇのセライトが計量配分された。２５ｍｌのＮＭＰ及びマグネチックスターラーが添加され、シュレンク容器はゴムセプタムで密封された。窒素雰囲気下で、そこへ、次に撹拌中に注入器を用いて、Ｅｔ３Ｎ（２．２０ｇ、２１．８ミリモル）、ＧＣ分析のための内部標準としてジヘキシルエーテル（２．０ミリモル）および沃化フェニル（４．１ｇ、２０．１ミリモル）が添加された。反応混合物は７０℃まで加熱され、ｎ−ブチルアクリレート（３．２５ｇ、２５．３ミリモル）が注入器を用いて添加された。７０℃において５０分の反応時間後、ＧＣ分析は、転化率＞９５％、収率＞９０％、選択率＞９５％であることを示した。
【００２７】
実験は９０分後に停止され、反応混合物はセライト上に沈殿したＰｄから遠心分離を用いて分離された。灰色の残渣はシュレンク容器に２５ｍｌのＮＭＰと共に戻され、Ｉ２（２５ｍｇ、０．９９ミリモル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２に関して２．１モル当量）で再活性化された。シュレンク容器は再びゴムセプタムで密封され、ヘック反応のために必要とされる試薬は窒素雰囲気において、上に述べられたのと同じやり方及び同じ順序で添加された。
【００２８】
７０℃において、再び５０分の反応時間の後、ＧＣ分析は転化率＞９５％、収率＞９０％、選択率＞９５％であることを示した。
【００２９】
実験は９０分後に停止され、反応混合物はセライト上に沈殿したＰｄから遠心分離を用いて分離された。
【００３０】
この技術により、沃化フェニルとｎ− ブチルアクリレートのヘック反応は、少なくとも７回実質的に同じ転化率、収率及び選択率で実行されることができた。
【００３１】
ヘック反応の結果のための図１を見よ（時間（Ｔ）の関数としての収率（Ｙ））。明確さのために、ラン１（＿）、２（●）及び３（■）のみが、再活性化なしの同様の実験におけるラン３の結果（×）とともに示されている。
【００３２】
実施例ＩＩ
灰色の残渣がセライト上に沈殿したＰｄ触媒とともに、沃素で活性化する前に毎回２５ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄された同様の実験は、同じ結果を生じた。
【００３３】
実施例ＩＩＩ
灰色の残渣がセライト上に沈殿したＰｄ触媒とともに、沃素の代わりに２モル当量の臭素で毎回再活性化された同様の実験は、同じ結果を生じた。
【００３４】
実施例ＩＶ
実施例ＩＩＩに述べられた実験が、セライトの代わりにシリカを使用して繰り返された。同様の結果が達成された。
【００３５】
実施例Ｖ〜ＶＩＩ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２により触媒される種々のアリールハロゲン化物とオレフィンのヘック反応における沃素によるＰｄ触媒の再生
実施例Ｉの方法が種々のアリールハロゲン化物及び／又はオレフィンを用いて繰り返された。反応条件及び最初の２つのランの結果が表１に示されている。
【００３６】
実施例ＶＩＩＩ
Ｅｔ３Ｎの代わりにＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ミリモル）及びｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１．７０ｇ、５．３ミリモル）を用い、及び溶媒としてＮＭＰの代わりに水（２９ｍｌ）を用いて、実施例Ｉの方法が繰り返された。８０℃において１２０分の反応時間の後、ＧＣ分析は、転化率＞９５％、収率＞９０％、及び選択性＞９５％であることを示した。
【００３７】
セライト上に沈殿したＰｄは分離され、沃素（３２．７ｍｇ、０．１３ミリモル、Ｐｄに関して２．７５モル当量）で再活性化され、沃化フェニル及びｎ−ブチルアクリレートのヘック反応において活性の損失なしに再使用された。
【００３８】
2004501744.tif 000002
【００３９】
実施例ＩＸ
鈴木カップリング反応及びクロスカップリング反応における沃素によるＰｄ触媒の再生
５０ｍｌのシュレンク容器に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ；０．０８５ミリモル、４−沃化アニソールに関して０．５モル％）及び３００ｍｇのセライトが計量配分された。２７ｍｌのＮＭＰ及びマグネチックスターラーが添加された。反応混合物は７０℃まで加熱され、次に以下のものが窒素雰囲気において攪拌中に添加された：Ｅｔ３Ｎ（２．２０ｇ、２１．８ミリモル）、ＧＣ分析のための内部標準としてのジヘキシルエーテル（２．０ミリモル）、４−沃化アニソール（４．１５ｇ、１７．７ミリモル）及びフェニルボロン酸（２．１４ｇ、１７．５ミリモル）。シュレンク容器はゴムセプタムで密封され、１３０℃まで加熱された。サンプリング、引き続くＧＣ分析は２つの生成物の形成を示す：鈴木生成物である４−フェニルアニソール及びクロスカップリング生成物である４，４−ジメトキシビフェニル。１３０℃における１６時間の反応時間後、４−沃化アニソールはすべて転化され、反応は停止された。
【００４０】
反応混合物は遠心分離を用いてセライト上に沈殿したＰｄから分離された。灰色の残渣は２５ｍｌのジエチルエーテルで洗浄され、２５ｍｌのＮＭＰとともにシュレンク容器に返還され、沃素（４１．８ｍｇ、０．１６５ミリモル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２に関して１．９モル当量）で再活性化された。引き続くランのために要求される試薬は窒素雰囲気において上に述べられたのと同じやり方及び同じ順序で添加された。２番目のランにおいては、１番目のランと同じ選択性及び活性が観察された。
【００４１】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例Ｉにおける反応時間と収率の結果を示すグラフ。
【図１】
2004501744.tif 000003
【国際公開パンフレット】
2004501744.tif 000004
2004501744.tif 000005
2004501744.tif 000006
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2004501744.tif 000009
2004501744.tif 000010
2004501744.tif 000011
2004501744.tif 000012
2004501744.tif 000013
2004501744.tif 000014
2004501744.tif 000015
【国際調査報告】
2004501744.tif 000016
2004501744.tif 000017
2004501744.tif 000018