(57)【要約】高眼圧症および緑内障の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効成分として１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含む点眼剤を１回１眼当たり少なくとも２０μＬを超える容量を投与することを含む方法が開示される。本方法によると、該化合物の眼圧下降効果が驚くべく増強される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含む点眼剤を１回１眼あたり少なくとも２０μLを超える容量で投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（I）で表される化合物である、請求項１記載の方法
【化１】
2004529177.tif 000006
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンF化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αである請求項1記載の方法。
【請求項１０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルである請求項1記載の方法。
【請求項１１】
１回1眼あたり２５μL以上の容量を投与する、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
１回1眼あたり３０μL以上の容量を投与する、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含み、高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に１回1眼あたり２０μL以上の容量を投与する、高眼圧症および緑内障の処置用点眼剤組成物。
【請求項１４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（I）で表される化合物である、請求項１３記載の組成物
【化２】
2004529177.tif 000007
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
【請求項１５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項２０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンF化合物である、請求項１３記載の組成物。
【請求項２１】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αである請求項１３記載の組成物。
【請求項２２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルである請求項１３記載の組成物。
【請求項２３】
１回1眼あたり投与容量が２５μL以上である請求項１３記載の組成物。
【請求項２４】
１回1眼あたり投与容量が３０μL以上である請求項１３記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１３〜２４のいずれかに記載の組成物を含有する点眼剤製品であって、該組成物が１回１眼あたり投与容量が２０μL以上である点眼容器に入れられている点眼剤製品。
【請求項２６】
高眼圧症および緑内障の処置用の点眼剤組成物を製造するための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用であって、該点眼剤組成物がそのような処置を必要とする対象に１回１眼あたり２０μL以上の容量で投与されるものである使用。
【請求項２７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、下記一般式（I）で表される化合物である、請求項２６記載の使用
【化３】
2004529177.tif 000008
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
【請求項２８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項２６記載の使用。
【請求項３０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項２６記載の使用。
【請求項３１】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項２６記載の使用。
【請求項３２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項２６記載の使用。
【請求項３３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンF化合物である、請求項２６記載の使用。
【請求項３４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αである請求項２６記載の使用。
【請求項３５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルである請求項２６記載の使用。
【請求項３６】
１回1眼あたりの投与容量が２５μL以上である、請求項２６記載の使用。
【請求項３７】
１回1眼あたりの投与容量が３０μL以上である、請求項２６記載の使用。
【請求項３８】
請求項２６〜３７のいずれかに記載の使用であって、該組成物が１回１眼あたり投与容量が２０μL以上である点眼容器に入れられている点眼剤製品として提供されるものである使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１５−ケトプロスタグランジン化合物を有効成分として含む点眼剤を特定容量以上点眼投与することを特徴とする高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科疾患の治療方法の１つとして、疾患の治療に有効な薬理活性成分を点眼剤、眼軟膏剤等として調製し、角膜、結膜上等に局所的に適用することが広く行なわれている。点眼された薬物は涙液と混合した後に、主として角膜を透過して眼内に移行する。しかしながら、点眼された薬物は極めて速い速度で結膜嚢から排出されてしまうため、眼内への移行は極めて少なく、生体における薬物の利用率は極めて小さいことが知られている。
【０００３】
一般に、１回の点眼における点眼容量が増加されても眼における薬物効果はほとんど増強しないことが知られている。同一薬物濃度においては、１回の点眼容量を増加しても角膜前涙液層（ＰＴＦ）中の薬物濃度を高めることにはならず、例えば、０．０１％フルオレセイン溶液を５、１０、２０μｌ点眼してメニスカス（眼瞼縁）のフルオレセイン濃度を測定した結果では、見かけの初濃度は各点眼容量の間で有意差は認められず、さらに初濃度が点眼したフルオレセイン濃度の３６〜４５％に過ぎないことから点眼された液が涙液と充分に混合する前にすみやかに結膜嚢から排出されることも明らかにされている。また、０．５％ピロカルピン点眼剤を５、１０、２０、５０μｌと点眼容量を増加しても縮瞳効果はわずかに増える傾向を認めるだけで、各点眼容量間での効果の有意差は認められていない（Makoto Sugaya et. al., Jpn. J. Ophthalmol. Vol.22: 127-141, 1978）。
【０００４】
さらに、２０μＬを超える容量によってもチモロール点眼剤の治療効果は増強しないことが報告されている(DICP, The Annals of Pharmacotherapy, Vol.24, 1990)。
【０００５】
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ（類）として示す）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2004529177.tif 000002
【０００６】
一方幾つかの天然ＰＧ類の合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ
の３つのタイプに分類される。
【０００７】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００８】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進、子宮収縮、黄体退行および気管支収縮特性を有することが知られている。
【０００９】
また、幾つかの１５−ケト−ＰＧ類（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類のインビボでの代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。さらに１５−ケト−ＰＧ化合物は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号等の明細書（上記文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）に記載されている。
【００１０】
さらに幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類が眼圧下降作用を有し、高眼圧症および緑内障の処置に有効であることも知られている（米国特許第５００１１５３号、米国特許５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５２１２２００号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。
【００１１】
しかしながら、１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、点眼量の違いにより、眼圧下降作用にどのような影響を及ぼすかについては知られていない。
［発明の開示］
【００１２】
本発明者は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意研究の結果、予想外にも一回の点眼容量を増加することにより眼圧下降作用が増強すること、また眼圧下降作用の持続時間も延長することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、１５−ケトプロスタグランジン化合物を有効成分として含有する点眼剤を特定容量以上点眼投与することを特徴とする高眼圧症および緑内障の対象の処置方法に関する。
【００１４】
本発明は、高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含む点眼剤を１回１眼あたり少なくとも２０μＬの容量を投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分として含み、１回１眼あたり少なくとも２０μＬの容量を投与する、高眼圧症および緑内障の処置用点眼剤組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、高眼圧症および緑内障の処置用点眼剤組成物の製造のための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用を提供し、ここで、該点眼剤組成物はそのような処置を必要とする対象に、１回１眼あたり少なくとも２０μＬの容量を投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下「１５−ケト−ＰＧ化合物」と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体またはアナログ（置換体を含む）を包含する。
【００１８】
本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１９】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）において、ＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし、５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、化合物の立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記式（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００２０】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
【００２１】
前述のように、本発明では１５−ケト−プロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２２】
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰＧの誘導体またはアナログであり得、１３−１４位に１つの２重結合を有する１５一ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、５−６位、１３−１４位および１７−１８位に３つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれらの化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。
【００２３】
本発明に用い得る代表的な化合物の例は、１５−ケト−ＰＧタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ３等およびそれらの誘導体またはアナログである。
【００２４】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖末端の骨格炭素数が延長された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００２５】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する好適な置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の好適な置換基としては、メチル、エチルなどの低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシなどのアリールオキシが挙げられる。２０位の炭素原子に結合する好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００２６】
さらに、上記アナログは、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
【００２７】
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物、ω鎖末端が延長された化合物、およびω鎖末端に環構造を有する化合物があげられる。
【００２８】
本発明で使用される好ましい化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【化２】
2004529177.tif 000003
【００２９】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
【００３０】
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II）で表されるものである：
【化３】
2004529177.tif 000004
【００３１】
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。
【００３２】
上記式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
【００３３】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００３４】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３５】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００３６】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３７】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００３８】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００３９】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００４０】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００４１】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
【００４２】
「アリール」の語は、非置換または置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００４３】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００４４】
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００４５】
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００４６】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００４７】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、例えば、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００４８】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４９】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００５０】
Ａのアミドとは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ’’で示される基を意味し、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ、水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニル、低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００５１】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシであり、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００５２】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
【００５３】
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００５４】
好ましいX１およびX２の例は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
【００５５】
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは６〜１０の炭化水素である。さらに、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００５６】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
など。
【００５７】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数１〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
【００５８】
上記式（I）および（II）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５９】
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジンＦ化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジンＦ化合物およびその誘導体あるいはアナログである。
【００６０】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００６１】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００６２】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００６３】
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許出願第０９０１１２１８号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００６４】
本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００６５】
本発明において、「そのような処置を必要とする対象」の語は、例えば緑内障や高眼圧症などの眼圧の下降が望まれる疾患に罹患したかあるいはそのような疾患に罹患しやすい対象を意味する。対象は、ヒトを含むあらゆる哺乳類対象で有り得る。
【００６６】
本発明によると、有効成分として上記の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を含み、さらに点眼投与に好適な希釈剤を含む点眼剤組成物が調製、投与される。該点眼剤組成物は眼科分野で公知の方法によって製造すればよい。例えば、組成物は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解または懸濁させることによって調製し、眼科用溶液または懸濁液としてもよい。あるいは、成分を乾式混合して得た粉末組成物として提供し、使用時に眼科投与に好適な水溶液に溶解する組成物とすることもできる。
【００６７】
点眼剤組成物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０４０６７９１ （この参考文献は引用により本願明細書に含まれる）に記載のようなものとすることが好ましい。
【００６８】
所望により等張化剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マルトースなどの糖類、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩など）のような点眼剤に通常用いられる添加剤を組成物に加えてもよい。
【００６９】
本発明の点眼剤組成物は、保存剤を含まない無菌の１回使いきり型のユニット・ドーズ・タイプとして製剤化することも可能である。
【００７０】
本発明において用いられる点眼剤の有効成分の濃度および投与回数は、使用する有効成分、動物またはヒト等のような対象の種類、処置すべき対象の年齢、体重、性別、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度および投与回数を選択しうる。例えば本発明の好適な１５−ケト−プロスタグランジン化合物の１つであるイソプロピルウノプロストンの場合、通常、成人に対して、０．０１〜１．０％、好ましくは０．０５〜０．５％含有する点眼剤を少なくとも1日１回以上投与することができる。
【００７１】
本発明は、下記実施例に示す通り、同一有効成分濃度においても、一回の点眼容量を増加することにより眼圧下降作用が増強すること、また眼圧下降作用の持続時間も延長することを見出したものである。したがって、本発明における一回の点眼容量は、一眼あたり、少なくとも２０μLを超える容量、好ましくは２５μL以上、より好ましくは３０μL以上、さらに好ましくは３５μL以上で用いられる。
【００７２】
本発明によると、１回の投与容量の上限は特に制限されない。上限は一眼あたり、約６０μLとすることができる。
【００７３】
点眼剤の１回投与容量は通常の方法により調整でき、たとえば、好適な容器または点眼容器により、所望の容量を投薬できる。
【００７４】
したがって、本発明はまた、１回点眼容量が一眼あたり少なくとも２０μL、好ましくは少なくとも２５μL、より好ましくは少なくとも３０μL、さらに好ましくは少なくとも３５μLである点眼容器に入れられた、上記組成物を含む点眼剤製品を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様として、一回の点眼容量が２０μLまでの場合は、「一回投与」は、一回に２〜３滴の点眼とすることもできる。このような態様によっても、本発明と同様の効果を得ることが可能となる。
【００７６】
本発明においては、１種類の有効成分を単独で点眼剤組成物に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
【００７７】
更に、点眼剤組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００７８】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００７９】
試験方法
白色家兎の片眼に、イソプロピルウノプロストン点眼液0.12%(レスキュラ(登録商標)点眼液0.12%)あるいはマレイン酸チモロール点眼液0.5%(チモプトール(登録商標)点眼液0.5%)を20μL/眼または40μL/眼で単回点眼した。対照群には生理食塩液を点眼した。点眼前および点眼1、2、4、6、8時間後に0.4%塩酸オキシブプロカイン(0.4%ベノキシール(登録商標)液、参天製薬株式会社、大阪、日本)による点眼麻酔下で、空圧圧平式眼圧計(Applanation PneumatonographTM、Alcon Laboratories Inc., TX, USA)を用いて眼圧を測定した。
【００８０】
結果
眼圧測定結果を図1および図2に示す。
【００８１】
イソプロピルウノプロストン点眼液20μL/眼および40μL/眼の点眼により、眼圧下降が認められた。イソプロピルウノプロストン点眼液20μL/眼投与群および40μL/眼投与群ともに眼圧の最大眼圧下降は点眼2時間後に見られ、それぞれ3.5±0.6および4.6±0.6mmHgであった。20μL/眼投与群では、点眼2時間後に眼圧最大下降を示し、点眼6時間後に眼圧は元の水準に戻った。一方、40μL/眼投与群では、点眼2時間後に２０μL/眼投与群より大きい眼圧最大下降を示し、点眼6時間後においても眼圧下降作用が持続した。イソプロピルウノプロストン点眼液40μL/眼投与群の眼圧下降は、点眼2時間後から点眼6時間後まで、20μL/眼投与群の眼圧下降に比べ1.0〜1.3mmHg大きかった。イソプロピルウノプロストン点眼液の投与では、点眼容量に依存し眼圧下降作用の増大と作用持続時間の延長が認められた。
【００８２】
一方、マレイン酸チモロール点眼液投与では、20μL/眼および40μL/眼点眼後の眼圧下降は同等であった。マレイン酸チモロール点眼液20μL/眼および40μL/眼点眼群ともに眼圧の最大眼圧下降は点眼1時間後に見られ、それぞれ2.9±0.8および3.0±0.6 mmHgであった。マレイン酸チモロール点眼液の投与では、点眼容量を増加しても眼圧下降作用の増大や作用持続時間の延長は認められなかった。
【００８３】
以上の結果は、マレイン酸チモロール点眼液の眼圧下降作用は点眼容量を増加しても増大しないが、イソプロピルウノプロストン点眼液の眼圧下降作用は点眼容量を増すことにより増大し、眼圧下降作用の持続時間も延長することを示している。
【実施例２】
【００８４】
試験方法
白色家兎の片眼に、イソプロピルウノプロストン点眼液0.12%(レスキュラ(登録商標)点眼液0.12%)を30μL/眼、40μL/眼、50μL/眼または60μL/眼で単回点眼した。対照群には媒体30μL/眼を点眼した。点眼前および点眼6時間後に0.4%塩酸オキシブプロカイン(0.4%ベノキシール(登録商標)液、参天製薬株式会社)による点眼麻酔下で、空圧圧平式眼圧計(Applanation PneumatonographTM、Alcon Laboratories Inc.)を用いて眼圧を測定した。
【００８５】
結果
処置前から投与6時間後の眼圧変化の結果を表1に示す。
【００８６】
イソプロピルウノプロストン点眼液30μL/眼、40μL/眼、50μL/眼または60μL/眼の投与後の眼圧下降効果は、容量依存的に増大した。
【００８７】
以上の結果は、イソプロピルウノプロストン点眼液の点眼容量を増加すると、眼圧下降効果が増大することを示す。
【００８８】
【表１】
2004529177.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、白色家兎（ｎ＝８）におけるイソプロピルウノプロストン点眼剤の眼圧（Δ眼圧：ｍｍＨｇ）に対する効果を表す。
【図２】図２は、白色家兎（ｎ＝８）におけるマレイン酸チモロール点眼剤の眼圧（Δ眼圧：ｍｍＨｇ）に対する効果を表す
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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