(57)【要約】本発明は、治療に使用するためのピリミジン、ピリダジン、およびトリアジン化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006526619.tif 000022
[式中、
Ａｒ１は、１個もしくは２個の塩素原子によって置換されているジクロロフェニルまたはチエニルであり；
Ａは、ピリミジン、ピリダジンまたは１,２,４−トリアジン環であり、それぞれ、所望により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、それぞれの場合において、アルキル基は、１〜３個のフッ素原子、シアノ、またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、所望により１〜３個のフッ素原子またはシアノで置換され得るか、または
Ｒ１は、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルキル−Ｒ２であり；
Ｒ２は、アリール、または５〜７員環のヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、または(ＣＨ２)ｎＯＨ(ここで、ｎは１または２である)から選択される１〜３個の基によって置換され得る]の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ１が２,３−ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシによって置換されているピリミジンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１がジクロロフェニルであるとき、Ａがピリミジンまたは１,２,４−トリアジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−(３−ピリジニルメトキシ)−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−６−メトキシ−１,２,４−トリアジン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−メチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸, [２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリミジニル]アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸, [５−メトキシ−２−メチル−４−ピリミジニル]アミド；
５−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−メトキシ−３−ピリダジニル]チオフェン−２−スルホンアミド；
およびその薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
治療に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１０】
ＣＣＲ４アンタゴニストとして使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ＣＣＲ４活性の調節が有益である疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
ケモカインが１個以上のケモカイン受容体に結合しているケモカイン介在疾患を処置する方法であって、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリーに属している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で該患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
該疾患が喘息である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、式(II)：
【化２】
2006526619.tif 000023
[式中、ＡおよびＲ１は式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(III)：
【化３】
2006526619.tif 000024
[式中、Ａｒ１は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させ、
そして所望によりその後、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド化合物、その製造方法、およびその製造に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられる８〜１４kDaの増大しつつあるスーパーファミリーである。現在、ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す３つのグループ、すなわちＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)、およびＣｙｓ−Ｘ３−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ３−Ｃ)ファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは、配列類似性を有し、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入に基づいて互いに区別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への３個のアミノ酸の挿入に基づいて、他の２つのファミリーから区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、好中球の幾つかの強力な化学誘引物質およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド−２(ＮＡＰ−２)を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中球の化学誘引物質は含まない。その例は、ヒトの単球走化性蛋白質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性蛋白質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、胸腺および活性化制御ケモカイン(ＴＡＲＣ, ＣＣＬ１７)、およびマクロファージ誘発性ケモカイン(ＭＤＣ, ＣＣＬ２２)を含む。Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は、中枢神経系(ＣＮＳ)における小膠細胞の、および単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および肥満細胞の、強力な化学誘引物質およびアクチベーターである。
【０００５】
研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおける)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおける)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおける)と名付けられた受容体の間で、Ｇ蛋白質結合受容体のサブファミリーによって媒介されていることが証明された。これらの受容体を調節する薬剤が上記の障害および疾患の処置に有用であることから、これらの受容体は薬物開発に好適な標的である。
【０００６】
WO03/051870 および WO03/059893 は、種々の疾患を処置するのに有用であると言われる一連のスルホンアミド化合物を開示している。驚くべきことに、一連のジアジンおよびトリアジンが、ＣＣＲ４受容体に活性であることが見出された。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、従って、式(Ｉ)：
【化１】
2006526619.tif 000002
[式中、
Ａｒ１は、１個もしくは２個の塩素原子によって置換されているジクロロフェニルまたはチエニルであり；
Ａは、ピリミジン、ピリダジンまたは１,２,４−トリアジン環であり、それぞれ、所望により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、それぞれの場合において、アルキル基は、１〜３個のフッ素原子、シアノ、またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、所望により１〜３個のフッ素原子またはシアノで置換され得るか、または
Ｒ１は、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルキル−Ｒ２であり；
Ｒ２は、アリール、または５〜７員環のヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、または(ＣＨ２)ｎＯＨ(ここで、ｎは１または２である)から選択される１〜３個の基によって置換され得る]の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【０００８】
式(Ｉ)のある種の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を含む。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成している。
【０００９】
好ましくは、Ａｒ１は２,３−ジクロロフェニルである。
好ましくは、Ａはピリミジンである。環Ａにおける望ましい置換基は、ハロゲン(特にクロロ)およびＣ１−６アルコキシ(特にメトキシ)を含む。
【００１０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、特にメチルである。
好ましくは、Ａｒ１がジクロロフェニルであるとき、Ａはピリミジンまたは１,２,４−トリアジン環である。
【００１１】
式(Ｉ)の望ましい化合物は、
２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−(３−ピリジニルメトキシ)−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−６−メトキシ−１,２,４−トリアジン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−メチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸, [２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリミジニル]アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸, [５−メトキシ−２−メチル−４−ピリミジニル]アミド；
５−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−メトキシ−３−ピリダジニル]チオフェン−２−スルホンアミド；
およびその薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、当業界で既知の方法を用いて、例えば、式(II)：
【化２】
2006526619.tif 000003
[式中、ＡおよびＲ１は式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(III)：
【化３】
2006526619.tif 000004
[式中、Ａｒ１は式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させ、
そして所望によりその後、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
によって、製造され得る。
【００１３】
脱離基Ｌは、便宜的には、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモであり得る。該反応は、塩基の、例えばカリウム ｔ−ブトキシドの存在下で行われ得、そして溶媒中、例えばＴＨＦ中で行われ得る。式(II)および式(III)の化合物を標準的な化学を用いて製造し得る。
【００１４】
本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物の特定の官能基は、保護基によって保護される必要があることが当業者によって認識される。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999) で完全に記載されている。
【００１５】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物に、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインの塩、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ４)活性のモジュレーターとして活性を有し、ヒトおよび非ヒト動物における、ケモカインの過剰生産もしくは制御されない生産によって、増悪するもしくは引き起こされる状態／疾患の処置(治療的もしくは予防的)に、使用され得る。
【００１７】
このような状態／疾患の例は、
(１) [呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎；
(２) [骨および関節]
痛風、リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(３) [皮膚]
掻痒症(pruritus)、強皮症、耳炎(otitus)、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎、狼瘡;
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹；
(５) [中枢および末梢神経系]
神経変性疾患および痴呆疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および血管性痴呆；多発性神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；卒中およびコレクタム病(correctum diseases)、例えば髄膜炎；
【００１８】
(６) [その他の組織および全身性疾患]
肝炎、脈管炎、脊椎関節症(spondyloarthopathy)、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、および敗血症；
(７) [同種移植片および異種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８) 膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚のものを含む、癌、癌腫および腫瘍転移、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫；急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病を含む、リンパ系造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起原の腫瘍、および、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
(９) 免疫系の全身性不均衡によって起こる全ての疾患、およびアトピー性炎症反応の増強を起こす全ての疾患；
(１０) 嚢胞性線維症、心臓、脳、末梢肢および他の器官における再灌流傷害；
(１１) 火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２) 性器疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など)；
(１３) 血栓症；
(１４) 感染症、例えばＨＩＶ感染やその他のウイルス感染、細菌感染；
を含む。
【００１９】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００２０】
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃケモカイン受容体サブファミリーに属している、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である疾患を処置するために用いられる。
【００２１】
本発明の化合物で処置し得る特定の状態は、喘息、鼻炎、および炎症性皮膚疾患、ＴＡＲＣ、ＭＤＣ、またはＣＣＲ４レベルが上昇する疾患である。本発明の化合物は、喘息および鼻炎、特に喘息を処置するために用いられることが望ましい。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００２３】
さらにさらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ４活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、喘息および鼻炎を処置するために使用される他の薬物(例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニスト、および経口ロイコトリエン受容体アンタゴニストなど)と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００２５】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００２６】
本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ４)受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、呼吸器疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎、特に喘息を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
上記の治療的使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与する。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびいっそうより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００３０】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
【００３２】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)；または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、または顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は経口で投与される。
【００３３】
本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、または癌、または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、または卒中の何れか１つの処置のための、組み合わせ治療に関する。
【００３４】
リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の化合物は、“生物学的薬剤”、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および Humira)、および可溶性ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えばアナキンラ(Anakinra))、およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６ Ａｂ、抗ＣＤ２０ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、およびＣＴＬＡ４Ｉｇと組み合わされ得る。
【００３５】
組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、および“疾患修飾剤”(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリン Ａ、レフノミド(lefunomide)、シクレソニド(ciclesonide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金を含む。
【００３６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 からなる群から選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００３７】
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679), RG-12525, Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 からなる群から選択される、ロイコトリエン ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００３８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含む、ホスホジエステラーゼ−４(ＰＤＥ４)阻害剤との組み合わせに関する。
【００３９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００４０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)との組み合わせに関する。
【００４１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬との組み合わせに関する。
【００４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを含む抗コリン作動薬との組み合わせに関する。
【００４３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレートおよびピルブテロールを含むβ１−からβ４−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)の、ケモカイン受容体機能の他のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との組み合わせに関する。
【００４６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身の副作用を減らした吸入グルココルチコイドとの組み合わせに関する。
【００４７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(ａ) トリプターゼ阻害剤；
(ｂ) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(ｃ) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(ｄ) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(ｅ) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(ｆ) カテプシン；
(ｇ) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(ｈ) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ｉ) キニン−Ｂ１−および−Ｂ２−受容体アンタゴニスト；
(ｊ) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(ｋ) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(ｌ) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(ｍ) 成長ホルモン分泌促進物質；
(ｎ) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(ｏ) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(ｐ) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(ｑ) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(ｒ) カプサイシン クリーム；
(ｓ) NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなるグループから選択されるタキキニン ＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
(ｔ) UT-77 および ZD-0892 からなるグループから選択されるエラスターゼ阻害剤；
(ｕ) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(ｖ) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との組み合わせに関する。
【００４８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【００４９】
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。組み合わせに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ(etoricoxib)、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、鎮痛剤(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)、軟骨欠乏剤(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン、およびグルコサミン、および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えば hyalgan およびシンビスク(synvisc)、およびＰ２Ｘ７アンタゴニストを含む。
【００５０】
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬と組み合わされ得る。用いられるのに適切な薬剤は、スルファサラジン、５−アミノサリチレート、チオプリン、アザチオプリン、および６−メルカプトプリン(6-mecaptorurine)、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドを含む。
【００５１】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir)、および抗敗血症化合物、例えば Valant と組み合わされ得る。
【００５２】
本発明の化合物はまた、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、抗高脂血症薬、例えばスタチン、フィブレート、β−ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤と組み合わされ得る。
【００５３】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)と組み合わされ得る。
【００５４】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートと組み合わされ得る。
【００５５】
本発明の化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに適した薬剤は
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルおよびテガフールなど)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(Taxol(登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン(アドリアマイシンなど)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(ビンクリスチン(vincristine)など)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド(taxoid)(タキソールおよびタキソテールなど)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニポシド(teniposide)など)、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、およびカンプトテシン)などの医学的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；
【００５６】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、および５ａ−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【００５７】
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), ＯＳＩ ７７４)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および、例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む阻害剤；
【００５８】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab) [Avastin(商標)]、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、および他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
【００５９】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン(combretastatin) Ａ４、および国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療(例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【００６０】
(viii) 例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)を含む遺伝子治療アプローチ；および
【００６１】
(ix) 例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ(例えば、サイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ；
を含む。
下記の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００６２】
実施例１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４】
2006526619.tif 000005
【００６３】
ａ) ３−アミノ−６−クロロ−４−メトキシピリダジン
【化５】
2006526619.tif 000006
メタノール(５０ml)中の、３−アミノ−４−ブロモ−６−クロロピリダジン(２.０８ｇ)の溶液に、ナトリウム メトキシド(６.５ml, ２５ｗｔ％メタノール溶液)を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に酢酸(１.８ｇ)で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(２.１ｇ)。
m/e 159 (M+1+, 100%)
【００６４】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド
エタノール(１５ml)中の、２−アミノ−６−クロロ−４−メトキシピリダジン(０.４７ｇ)、トリエチルアミン(１ml)、および１０％ パラジウム／炭素(０.１ｇ)の懸濁液を、１.２気圧で、水素の取り込みが完了するまで水素化した。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、３−アミノ−４−メトキシピリダジンを得た。これをテトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、溶液に塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.８７ｇ)を加えた。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１２ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を、次に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、１Ｍ 塩酸水溶液(１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、テトラヒドロフラン／イソヘキサン混合物で溶出し、アセトニトリルから再結晶し、表題化合物を得た(０.０１４ｇ)。
m/e 334 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.41 (1H, br s), 8.07 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.16 (1H, d), 3.89 (3H, s)
MP 210-211℃
【００６５】
実施例２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−メトキシ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化６】
2006526619.tif 000007
１,２−ジメトキシエタン(２０ml)中の３−アミノ−６−クロロ−４−メトキシピリダジン(実施例１段階ａ)(０.５ｇ)の溶液に、６０％ 水素化ナトリウム(０.２５ｇ)を少しずつ加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.７６８ｇ)を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に酢酸(０.３８４ｇ)を加えた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を黄色の粉末として得た(０.２４ｇ)。
m/e 370 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.10 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.43 (1H, s), 3.90 (3H, s)
MP 226-227℃
【００６６】
実施例３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−(３−ピリジニルメトキシ)−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−ブロモ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７】
2006526619.tif 000008
副題化合物を、３−アミノ−４−ブロモ−６−クロロピリダジン(０.５ｇ)、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.５９ｇ)および６０％ 水素化ナトリウム(０.１９２ｇ)から、実施例１の方法によって製造した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、副題化合物を得た(０.６４ｇ)。
m/e 416 (M-1, 100%)
【００６７】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−(３−ピリジニルメトキシ)−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８】
2006526619.tif 000009
１,２−ジメトキシエタン(１０ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−ブロモ−３−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド(０.２１ｇ)、およびピリジン−３−メタノール(０.０５５ｇ)の溶液に、６０％ 水素化ナトリウム(０.０４０ｇ)を、０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、５％ 水性クエン酸(２５ml)で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合物で溶出し、そしてジエチルエーテルでトリチュレートすることによって、表題化合物を得た(０.０３８ｇ)。
m/e 445 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.73 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.90 (2H, t), 7.6-7.45 (3H, m), 5.35 (2H, d)
MP 216-217℃
【００６８】
実施例４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−クロロ−６−メトキシ−１,２,４−トリアジン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化９】
2006526619.tif 000010
実施例２に記載の方法によって、乾燥ジメトキシエタン(１０ml)中の３−クロロ−６−メトキシ−１,２,４−トリアジン−５−アミン(０.１６ｇ)、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２７ｇ)、および水素化ナトリウム(６０％, ０.１ｇ)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから酢酸エチル中２％ メタノールで溶出した後、表題化合物を固体として得た(０.１３２ｇ)。
m/e 368.8, 370.8 (M-1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.01 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 3.83 (3H, s)
【００６９】
実施例５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０】
2006526619.tif 000011
２,４−ジメトキシピリミジン−５−アミン(０.１ｇ)を、乾燥ジクロロメタン(５ml)およびピリジン(１ml)に溶解し、これにイソ−ブチルクロロホルメート(０.１１ml)を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に１Ｎ 塩酸に注ぎ、ジクロロメタン(２×１０ml)に抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥１,２−ジメトキシエタン(５ml)に溶解し、水素化ナトリウム(６０％, ０.０３２ｇ)を加え、次に塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１９６ｇ)を加えた。反応物を１時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル(２×１０ml)に抽出し、濃縮した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム(５ml)を加えた。混合物を１時間還流し、冷却し、５mlまで濃縮し、２Ｎ 塩酸を添加することによって酸性にし、酢酸エチルに抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(１／２)で溶出し、表題化合物を固体として得た。
m/e 364, 366 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.1 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.94 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.47 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.53 (3H, s). 
M.P. 124-126℃
【００７０】
実施例６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１】
2006526619.tif 000012
【００７１】
ａ) ４−メトキシ−５−ピリミジニルアミン
【化１２】
2006526619.tif 000013
エタノール(９０ml)中の４−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリミジン(０.６ｇ)および５％ Ｐｄ／炭素(０.６ｇ)を、水素(２ｂａｒ)下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た(０.３５ｇ)。
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.85 (1H, s), 7.97 (1H, s), 4.1 (3H, s)
【００７２】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−メトキシ−５−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
ピリジン(７ml)中の、４−メトキシ−５−ピリミジニルアミン(０.５ｇ)、および塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(１.０５ｇ)を、室温で２時間撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、次に酢酸エチル(１００ml)、メタノール(１０ml)、および酢酸(１ml)を加えた。溶液を、水で、そして塩水で洗浄し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)で溶出し、表題化合物０.３５ｇを得た。
m/e 334 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.52 (1H, br s), 8.61 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.95 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.51 (1H, t), 3.65 (3H, s)
MP 204-211℃
【００７３】
実施例７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
2006526619.tif 000014
２,３−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン(０.２５ｇ)、２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.３５ｇ)、炭酸セシウム(０.９ｇ)、およびジメチルホルムアミド(１０ml)を、６０℃で６時間加熱し、冷却し、水(１００ml)に注ぎ、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、上記の生成物を得た(０.２ｇ)。
m/e 366 (M-1+, 100%)
1H NMR (DMSO-D6) δ 8.13-8.11 (1H, dd ), 7.96 (1H, s), 7.87-7.85 (1H, dd), 7.55 (1H , t), 3.81 (3H, s)
MP 244-245℃
【００７４】
実施例８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
2006526619.tif 000015
実施例７の方法を用いて、４−クロロ−５−メトキシピリミジンから製造した。
m/e 334 (M+1+, 100%)
MP 278-279℃
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.02-7.99 (1H , dd), 7.79 (1H , s), 7.66 (1H, dd), 7.61 (s, 1H), 7.39 (1H, t ), 3.72 (3H, s).
【００７５】
実施例９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−メチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2006526619.tif 000016
実施例７の方法を用いて、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルピリミジンから製造した。
MP 234-235℃
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.10-8.08 (1H, dd), 7.77-7.75 (1H, dd), 7.61(1H, s), 7.49(1H, t), 3.74 (3H, s), 2.07 (3H, s)
m/e 346 (M-1+, 100%)
【００７６】
実施例１０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2006526619.tif 000017
【００７７】
ａ) ４−クロロ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化１７】
2006526619.tif 000018
蟻酸エチル(１６.４ｇ)を、乾燥テトラヒドロフラン(１５０ml)中のナトリウム メトキシド(２４.０ｇ)の懸濁液に、５〜１０℃の温度に保って滴下した。次に、メチルメトキシ アセテート(２３ｇ)を、５〜１０℃の温度に保って滴下した。室温で２時間後、メタノール(１００ml)を加え、次に２,２,２−トリフルオロメチルアセトアミジン(２５ｇ)を、３０℃以下に保って滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に６０℃で２時間撹拌した。冷却後、濃塩酸を用いてｐＨを３に調節し、５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ピリミジノールを、白色の固体として集め、乾燥した(１０ｇ)。オキシ塩化リン(１００ml)中の該２−トリフルオロメチル−４−ピリミジノールを１６時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を氷／水に加え、白色の固体を集めた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を得た(３ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, s ), 4.10 (3H, s)
【００７８】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
実施例７の方法を用いて、４−クロロ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピリミジンから製造した。
m/e 401 (M-1+, 100%)
MP 190-191℃
1H NMR (D6- DMSO) δ 8.44 (1H, s), 8.22 (1H, d), 7.97-7.96 (1H , dd), 7.62 (1H, t), 3.99 (3H, s)
【００７９】
実施例１１
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸, [２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリミジニル]アミド
【化１８】
2006526619.tif 000019
実施例７の方法を用いて、２,３−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジンおよび５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドから製造した。
m/e 338 (M-1+, 100%)
MP 201-202℃
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.19 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.87 (3H, s)
【００８０】
実施例１２
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸, [５−メトキシ−２−メチル−４−ピリミジニル]アミド
【化１９】
2006526619.tif 000020
実施例７の方法を用いて、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルピリミジンおよび５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドから製造した。
m/e 318 (M-1+, 100%)
MP 249-250℃
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.65 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, d), 3.72 (3H, s), 2.41(3H, s)
【００８１】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−４−メトキシ−３−ピリダジニル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２０】
2006526619.tif 000021
表題化合物を、３−アミノ−６−クロロ−４−メトキシピリダジン(０.３４ｇ)、塩化 ５−クロロチオフェン−２−スルホニル(０.４６ｇ)、６０％ 水素化ナトリウム(０.１７ｇ)、および１,２−ジメトキシエタン(２０ml)から、実施例２の方法によって製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合物で溶出し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、０.１％ 水性アンモニア／メタノール混合物で溶出した。０.０３ｇを得た。
m/e 340 (M+1+, 100%)
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.51 (1H, s), 7.05-6.90 (2H, m), 3.81 (3H, s)
MP 120-122℃
【００８２】
薬理学的データ
ＦＭＡＴ全細胞結合アッセイ
細胞
ヒトのリコンビナントＣＣＲ４受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen; Brussels, Belgium)を、１０％(v/v) ウシ胎児血清および４００μｇ/ml ジェネテシンを含む glutamax-1 と共に、NUT.MIX.F_12(HAM)培地中で培養した。
【００８３】
細胞を、細胞解離緩衝液で処理することによって、約７０％ コンフルエントで回収し、５×１０３細胞/１００μｌ培養培地で、Costar 黒色透明底９６ウェル・マイクロタイタープレートのウェルに接種した。プレートを３７℃で５％ ＣＯ２中で終夜インキュベートし、その翌日に用いた。
【００８４】
アッセイ
使用前に、細胞プレートを１００μｌ ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)で２回洗浄した。次に、それぞれのウェルに、６５μｌのＨＢＳＳ、１０μｌのＨＢＳＳ中の１０％ＤＭＳＯ±試験化合物を、次に２５μｌの２.８ｎＭ ＦＢ−ＭＤＣ(Applied Biosystems)を加えた。この蛍光プローブを、０.０８％(v/v) ＴＦＡ/１６％(v/v) アセトニトリル中の１０μＭ ストックから、ＨＢＳＳで希釈して製造した。
【００８５】
暗室中、室温で２時間インキュベーション後、プレートを FMAT8100 reader (Applied Biosystems)で分析し、ＦＢ−ＭＤＣの細胞への結合に関連する蛍光を測定した。化合物活性を、コントロールおよびバックグラウンド・ウェルの蛍光と比較して、ｐＩＣ５０ [ｌｏｇ(５０％阻害を生じる化合物の濃度)]として決定した。
【００８６】
典型的データ
実施例の化合物は全て５.０以上のｐＩＣ５０を有する。
【国際調査報告】
2006526619.tif 000025
2006526619.tif 000026
2006526619.tif 000027
2006526619.tif 000028