(57)【要約】本発明は、ヒトの炎症を治療するのに有用な組成物及びこれを治療する関連方法を提供する。組成物は、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸プロドラッグを含み、治療部分を有する。
2004512303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化１】
2004512303.tif 000023
［式中、Ｒは（ＣＨ２）ａＣＯＲ’からなる群から選択され、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル及びヒドロキシ、（ＯＣ２Ｈ４）ｂＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｃ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｅＯＮＯ２、（ＣＨ２）ｆＯ（ＣＨ２）ｇＯＮＯ２からなる群から選択され、ａは０〜４の整数であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは独立して１〜５の整数であり、ｇは２〜５の整数である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
式中、ＲはＣＨ２ＣＯＯＨである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
式中、Ｒは（ＯＣ２Ｈ４Ｏ）２ＣＨ３である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化２】
2004512303.tif 000024
［式中、Ｒ”はＮＨ（ＣＨ２）ａＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ３、ＮＨＯ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ（ＣＨ２）ｅＣＨ３及びＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＨからなる群から選択され、ａは２〜４の整数であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して１〜４の整数である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
式中、Ｒ”はＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３及びＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｈからなる群から選択される請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化３】
2004512303.tif 000025
［式中、Ｒ”’はヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ２）ａＣＨ３、（ＣＨ２）ｂＯＣＨ３、（ＣＨ２）ｂＯ（ＣＨ２）ｃＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｄＨ、ＣＨ２ＣＯＯ（ＣＨ２）ｅＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３及び（ＣＨ２）ｆＯ（ＣＨ２）ｇＯＮＯ２からなる群から選択され、ａは０〜４の整数であり、ｂ、ｆ及びｇは２〜４の整数であり、ｃ、ｄ及びｅは１〜４の整数である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
式中、Ｒ”’は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化４】
2004512303.tif 000026
［式中、Ｒｉｖは治療部分であり、Ｇは、加水分解が起こった時に該治療部分及び６ＭＮＡ部分がそれらの治療効果を保持するように、該治療部分を６ＭＮＡ部分に結合させる基である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
Ｇが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ又は−（ＯＣ２Ｈ４）ｎＣＨ２である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化５】
2004512303.tif 000027
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは−ＯＣＨ３又は−ＯＮＯ２である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化６】
2004512303.tif 000028
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは２〜３の整数である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、以下の式
【化７】
2004512303.tif 000029
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは２〜３の整数である］の化合物を治療に有効な量含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、ここに引用することで、その開示内容全てを本明細書の一部となすものとする米国仮出願６０／１６１８６４（１９９９年１０月２７日出願）及び米国特許出願０９／９６８５９４（２０００年１０月２７日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野及び背景
本発明は、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（以下、「６ＭＮＡ」）のプロドラッグである化合物を利用するヒトの炎症治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００３】
種々のナフタレン誘導体は、炎症の治療及び種々のリューマチ及び関節炎の病状に有用であることが公知である。例えば、米国特許第４００９１９７号（Ｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ）に記載されている式（Ｉ）：
【化８】
2004512303.tif 000003
を有するナプロキセンがある。しかしながら、化合物（Ｉ）は、治療用量より僅かにのみ多い投薬量で、胃腸管の深刻な刺激を引き起こすことがある。
【０００４】
他のナフタレン誘導体としては、米国特許第４０６１７７９号及び第４４２０６３９号（Ｌａｋｅ ｅｔ ａｌ）に記載されている式（ＩＩ）：
【化９】
2004512303.tif 000004
を有するナブメトンがある。ナブメトンは、炎症のメディエイタであるプロスタグランジンを製造する原因となる酵素であるシクロオキシゲナーゼを抑制することにより作用する。ナブメトンは、肝性の生体内変化を受けて、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004512303.tif 000005
を有する活性成分である６−メトキシ−２−ナフチル酢酸となるプロドラッグである（Ｈａｄｄｏｃｋ， Ｒ．Ｅ． ｅｔ ａｌ， ”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ （ＢＲＬ １４７７７） ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｍａｎ”， Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ， １４（４）， ３２７−３３７（１９８４）を参照）。ナブメトンは、Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ， Ｉｎｃ．から登録商標Ｒｅｌａｆｅｎとして市販されている。しかしながら、経口投与されたナブメトンの約３５％だけが、インビボで６ＭＮＡに転換される。
【０００５】
従って、本発明の目的は、ナブメトンより一層容易に６ＭＮＡに転換される６ＭＮＡプロドラッグを提供することである。プロドラッグを加水分解及び溶解する本体能力の改良は、この転換に寄与できると考えられる。従って、プロドラッグの加水分解性及び溶解度を改良して、６ＭＮＡＨへのより良好な転換を提供することが、もう一つの目的である。
【０００６】
６ＭＮＡ及び関連するプロドラッグに関するもう一つの懸念は、カルボン酸部分の存在が胃の刺激及び／又は潰瘍形成を引き起こし得るということである。従って、本発明のもう一つの目的は、胃刺激を引き起こす特性が減じられた６ＭＮＡのプロドラッグを提供することである。
【０００７】
発明の要約
本発明は、ヒトの炎症を治療するのに有用な組成物及びこれの治療に関連した方法を提供する。１つの態様において、組成物は、
【化１１】
2004512303.tif 000006
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）ｒ（ＣＨＯＨ）ｓ及びその（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー及びこれらの混合物並びにＣＨ２ＣＯＲ’からなる群から選択され、ここで、ｍは２〜４の整数であり、ｎ及びｐは１〜４の整数であり、ｒ及びｓは１〜２の整数であり、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｎ及びＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｐからなる群から選択される］である。アルキル基が「（ＣＨ２）ｎ」と定義される場合に、事実上の構造は、（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ３であることが当業者により認められることに注意されたい。他の態様では、Ｒは（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル及びヒドロキシ、（ＯＣ２Ｈ４）ｂＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｃ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｅＯＮＯ２、（ＣＨ２）ｆＯ（ＣＨ２）ｇＯＮＯ２からなる群から選択され、ａは０〜４の整数であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは独立して１〜５の整数であり、ｇは２〜５の整数である。
【０００８】
更に他の態様では、組成物は、ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、これは、式：
【化１２】
2004512303.tif 000007
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは０〜５であり、Ｒは−ＯＣＨ３又は−ＯＮＯ２である］の化合物を治療に有効な量含む。
【０００９】
本発明の更にもう１つの態様では、組成物は、ヒトの炎症治療に有用な医薬組成物であって、これは、式：
【化１３】
2004512303.tif 000008
［式中、Ｒ”は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯＮＯ２、（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＮＯ２、（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｎ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＮＯ２、ＮＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯＣＨ３及びＮＨ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯＣＨ３からなる群から選択され、ｍは０〜４の整数であり、ｎ及びｐは１〜４の整数である］の化合物を治療に有効な量含む。アルキル基が「（ＣＨ２）ｎ」と定義される場合に、事実上の構造は、（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ３であることが当業者により認められることに注意されたい。あるいは、Ｒ”は、ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ３、ＮＨＯ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ（ＣＨ２）ｅＣＨ３及びＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＨからなる群から選択され、ａは２〜４の整数であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して１〜４の整数である。
【００１０】
更にもう１つの態様では、組成物は、
【化１４】
2004512303.tif 000009
［式中、Ｒ”’は、水素、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐ、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯＮＯ２、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ及び（ＣＨ２）ｍＮＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群から選択され、ｍは２〜４の整数であり、ｎ及びｐは１〜４の整数である］である。アルキル基が「（ＣＨ２）ｎ」と定義される場合に、事実上の構造は、（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ３であることが当業者により認められることに注意されたい。他の態様では、Ｒ”’は、ヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ２）ａＣＨ３、（ＣＨ２）ｂＯＣＨ３、（ＣＨ２）ｂＯ（ＣＨ２）ｃＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｄＨ、ＣＨ２ＣＯＯ（ＣＨ２）ｅＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３及び（ＣＨ２）ｆＯ（ＣＨ２）ｇＯＮＯ２からなる群から選択され、ａは０〜４の整数であり、ｂ、ｆ及びｇは２〜４の整数であり、ｃ、ｄ及びｅは１〜４の整数である。
【００１１】
更に選択可能な態様では、Ｒ又はＲ”は治療部分である。もう１つの態様では、任意に、この治療部分を末端基に結合する結合基Ｇが存在してもよい。
前記で要約した組成物は、炎症の治療法に使用することができる。
【００１２】
発明の詳細な記述
以下、本発明を、本発明の有利な態様が示されている添付図と関連させて、更に詳しく記述する。本発明は、種々の形で実施することができるが、明細書に記載の態様に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの態様は、この開示が徹底的かつ完全であり、かつ当業者に本発明の範囲を完全に伝達するために提供される。
【００１３】
明細書中で本発明の記述に使用される用語は、特別な態様のみを記述する目的のためであり、本発明を限定することを意図とはしていない。文脈が他のことを明確に指示していない場合は、本発明及び添付クレームの記述に使用されている「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の単数形は、複数形も含むことが意図されている。
【００１４】
その他の点で、定義されていなければ、ここに使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術での通常の技術熟練者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。出版物、特許出願、特許及びここに引用する他の関連文献は全て、本明細書の一部をなすものとする。
【００１５】
「治療に有効な量」は、炎症を防止し、遅延させるか又は重症度を減じるのに必要な量であり、かつ正常な生理的機能を強化するのに必要な量も含む。
【００１６】
明細書中に使用されるように、本発明による処方物中の「薬学的認容性」成分（例えば、塩、キャリア、賦形剤又は希釈液）は、（１）６ＭＮＡプロドラッグの生物学的活性を除去せずに本発明の６ＭＮＡプロドラッグと結合できるという点で、処方物の他の成分と適合する成分であり、かつ（２）毒性、刺激及びアレルギー応答などの過度の悪い副作用がなく動物（例えばヒト）に使用するのに適した成分である。副作用は、これらのリスクが医薬組成物により提供される利益を上回る場合に、「過度の」となる。
【００１７】
上で議論されたように、本発明は、治療に有効な量の６ＭＮＡプロドラッグを提供する。種々の６ＭＮＡ誘導体は、現存の組成物を上回る改良された特性を提供すると信じられる。例えば、部分：
【化１５】
2004512303.tif 000010
は、改良された加水分解性を提供する（従って改良された収率を提供する）が、一方、Ｒ、Ｒ”及びＲ”’基は、改良された溶解度及び潰瘍に対する改良された抵抗性に貢献すると考えられる。
【００１８】
特に、１つの態様では、医薬組成物は、
【化１６】
2004512303.tif 000011
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＨ）ｒ（ＣＨＯＨ）ｓ及びその（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー及びこれらの混合物並びにＣＨ２ＣＯＲ’からなる群から選択され、ｍは２〜４の整数であり、ｎ及びｐは１〜４の整数であり、ｒ及びｓは１〜２の整数であり、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｎ及びＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｐからなる群から選択される］である。Ｒが、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ＯＣＨ３及びＣＨＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３の場合が、特に有利な態様である。更に有利な態様は、Ｒが（ＣＨ２）ａＣＯＲ’［式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びヒドロキシ、（ＯＣ２Ｈ４）ｂＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｃ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｅＯＮＯ２、（ＣＨ２）ｆＯ（ＣＨ２）ｇＯＮＯ２からなる群から選択され、ａは０〜４の整数であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは独立して１〜５の整数であり、ｇは２〜５の整数である］からなる群から選択される場合である。
【００１９】
他の態様では、医薬組成物は、
【化１７】
2004512303.tif 000012
［式中、Ｒ”は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯＮＯ２、（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＮＯ２、（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｎ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＮＯ２、ＮＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯＣＨ３及びＮＨ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯＣＨ３からなる群から選択され、ｍは２〜４の整数であり、ｎ及びｐは１〜４の整数である］である。Ｒ”が、ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ３、ＮＨＯ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ（ＣＨ２）ｅＣＨ３及びＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＨからなる群から選択され、ａは２〜４の整数であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して１〜４の整数である場合が、更に有利な態様である。
【００２０】
もう１つの態様では、医薬組成物は、
【化１８】
2004512303.tif 000013
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは−ＯＣＨ３又は−ＯＮＯ２である］である。
【００２１】
更にもう１つの態様では、医薬組成物は、
【化１９】
2004512303.tif 000014
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは２〜３の整数である］である。
【００２２】
更にもう１つの態様では、医薬組成物は、
【化２０】
2004512303.tif 000015
［式中、ＸはＯ又はＮであり、ｎは２〜３の整数である］である。
【００２３】
更にもう１つの態様では、医薬組成物は、
【化２１】
2004512303.tif 000016
［式中、Ｒ”’は、水素、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐ、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｎＯＮＯ２、（ＣＨ２）ｍ（ＯＣ２Ｈ４）ｐＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ及び（ＣＨ２）ｍＮＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群から選択され、ｍは２〜４の整数であり、ｎ及びｐは１〜４の整数である］である。他の態様では、Ｒ”’は、ヒドロキシ、ヒドロキシ、Ｏ（ＣＨ２）ａＣＨ３、（ＣＨ２）ｂＯＣＨ３、（ＣＨ２）ｂＯ（ＣＨ２）ｃＣＨ３、（ＯＣ２Ｈ４）ｄＨ、ＣＨ２ＣＯＯ（ＣＨ２）ｅＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３及び（ＣＨ２）ｆＯ（ＣＨ２）ｇＯＮＯ２からなる群から選択され、ａは０〜４の整数であり、ｂ、ｆ及びｇは２〜４の整数であり、ｃ、ｄ及びｅは１〜４の整数である。
【００２４】
前記化合物において、Ｒ及びＲ”は、前に記載のものであるか、又は、
【化２２】
2004512303.tif 000017
のような治療部分であってもよい。
【００２５】
あるいは、スペーサ基であるＧを、Ｏ−、ＯＣ−又はＮ−と治療部分との間に使用して、治療部分又は６ＭＮＡプロドラッグ部分の治療面に悪影響を与えずに加水分解性を改良することができる。例えば、その構造は、式：
【化２３】
2004512303.tif 000018
［式中、Ｒｉｖは治療部分であり、かつＧは、例えば−Ｏ（ＣＨ２）ｎ又は−（ＯＣ２Ｈ４）ｎＣＨ２（式中、ｎは１〜５の整数である）などの、加水分解が起こった時に治療部分及び６ＭＮＡ部分がその治療効果をそれぞれ保持するように、治療部分を６ＭＮＡ部分に結合させる基である］の化合物の治療に有効な量を含んでなるヒトの炎症の治療に有用な医薬組成物であってよい。
【００２６】
本発明の６ＭＮＡプロドラッグは、任意に、炎症の治療に有用であるか又は痛みのような炎症に関連する他の兆候の治療に有用な他の化合物と一緒に投与することができる。他の化合物を、任意には、共に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与することができる。ここに使用されるように、用語「共に」は、併用効果を生ずるのに十分に時間的に近いことを意味する（即ち、共には、同時にであってよく、あるいは２つ以上の出来事が相互に前後して短時間以内に起こってよい）。
【００２７】
明細書中に使用されるように、２つ以上の化合物の「組合せ」投与というのは、２つの化合物を、その１つの存在が、他の生物学的効果を変えるのに十分に近い時間で投与することを意味する。２つの化合物を同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）（即ち共に）又は連続して投与することができる。同時投与は、投与前に化合物を混合することにより実施できるか、又は化合物を同時点であるが、異なる解剖学的部位で投与するか又は異なる投与経路を用いて、実施することができる。
【００２８】
明細書中に使用される、成句「共同投与」、「組合せ投与」、「同時投与」又は「同時に投与された」は、化合物が同一時点で又は相互に直ぐ続いて投与されることを、交換可能に意味する。後者の場合は、化合物が同一時点で投与された場合に得られる結果と、観察された結果とが区別できないほど十分に近接した時間に２つの化合物が投与される。
【００２９】
本発明は、主として、ヒト被験体の治療に関するが、本発明は、動物被験体、特に哺乳類被験体、例えばマウス、ラット、犬、猫、家畜及び馬についても、家畜病治療目的及び薬物スクリーニング及び薬物開発目的のために実施することができる。
【００３０】
明細書に開示された６ＭＮＡプロドラッグは、前記されたように、その薬学的認容性塩の形で製造することができる。薬学的認容性塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果は与えない塩である。そのような塩の例は、（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸を用いて形成された酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロ酸等の有機酸を用いて形成された塩、（ｂ）塩素、臭素、ヨウ素等の陰イオン元素から形成された塩、並びに（ｃ）アンモニウム塩等の塩基から誘導された塩、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩がある。
【００３１】
上述した６ＭＮＡプロドラッグは、公知の技術に従って、医薬キャリアと投与するための処方物とすることができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （９ｔｈ Ｅｄ． １９９５）を参照されたい。本発明による医薬処方物の製造において、プロドラッグ（その生理学的認容性の塩を含む）は、代表的には、特に、認容性キャリアと混合される。キャリアは、処方物中の他の成分のどれとも適合性である意味においてもちろん認容性でなくてはならず、かつ患者に有害であるべきではない。キャリアは、固体又は液体又はその両方であってもよく、有利には、例えば錠剤などの単位用量処方物として、化合物と一緒に処方され、この処方物は、６ＭＮＡプロドラッグを０．０１又は０．５重量％から９５重量％又は９９重量％まで含有することができる。複数の６ＭＮＡプロドラッグを本発明処方物中に組み込んでもよく、この処方物は、任意には１種以上の補助成分を含む複数の成分を混合することから本質的になる任意の公知の製薬学技術により調製することができる。
【００３２】
本発明の処方物は、経口投与、直腸投与、局所的投与、頬側（例えば舌下）投与、膣投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与、局所的（即ち、気道表面を含む皮膚及び粘膜表面の両方）投与及び経皮投与に好適なものを含む。しかしながら、どの所定の場合でも最も好適な経路は、治療される病状の性質及び重症度により決まり、また使用される個々の６ＭＮＡプロドラッグの性質により決まる。
【００３３】
経口投与に好適な処方物は、例えば、カプセル、カシェ剤、トローチ又は錠剤などの別個のユニットで提供できる。これらはそれぞれ、所定量の６ＭＮＡプロドラッグを、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水型のエマルジョンとして含有する。このような処方物は製薬学的な任意の好適な方法により製造でき、この方法は６ＭＮＡプロドラッグと好適なキャリア（前記のように、補助成分１種以上を含有してもよい）とを結合させる段階を含む。一般に、本発明の処方物は、液体又は微粉砕固体キャリア又はその両方に６ＭＮＡプロドラッグを均一かつ十分に混合させることにより製造し、次いで、必要であれば、生じた混合物を成形する。例えば、錠剤は、６ＭＮＡプロドラッグ及び任意に補助成分１種以上を含有する粉末又は顆粒を圧縮又は成型して製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの流動形の化合物を、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と任意に混合して、好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化合物を、好適な機械で成型することにより製造することができる。
【００３４】
頬側（舌下）投与に好適な処方物としては、風味付けベース、通常は、スクロース及びアカシア又はトラガカントゴム中に６ＭＮＡプロドラッグを含むトローチや、不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に化合物を含むドロップがある。
【００３５】
非経口投与に好適な本発明の処方物は、６ＭＮＡプロドラッグの水性及び非水性の殺菌注射溶液を含み、この調合物は、有利には、意図されたレシピエントの血液と等張である。これらの調合物は、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、抗酸化剤、緩衝液及び静菌薬を含有してよい。水性及び非水性の殺菌懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含んでよい。処方物は、単位服用量又は複数服用量容器、例えばシールされたアンプル及び小瓶で提供でき、また、使用直前に、生理食塩水又は注射用水などの殺菌液体キャリアの添加のみを要する凍結乾燥状態で貯蔵することもできる。即席の注射溶液及び懸濁液を、前に記載の種類の殺菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。例えば、本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む注射可能で、安定な殺菌組成物が、シール容器中の単位投薬形で提供される。化合物又は塩は、凍結乾燥物の形で提供され、これは、好適な薬学的認容性キャリアで再構成されて、被験体へ注射するのに好適な液体組成物を形成することができる。単位投薬形は、代表的には、化合物又は塩を約１０ｍｇ〜約１０ｇ含む。化合物又は塩が実質的に水不溶性の場合は、生理学的認容性である十分な量の乳化剤を、水性キャリア中に化合物又は塩を乳化させるのに十分な量で使用すると良い。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００３６】
直腸投与に好適な処方物は、有利には、単位用量座薬として提供される。これらは、６ＭＮＡプロドラッグと、例えばココアバターなどの慣用の固体キャリア１種以上とを混合し、次いで、生じた混合物を成形することにより製造することができる。
【００３７】
皮膚への局所適用に好適な処方物は、有利には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾール又はオイルの形をとる。使用できるキャリアは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮エンハンサー及びこれらの２つ以上の組合せを含む。
【００３８】
経皮投与に好適な処方物は、レシピエントの表皮に長時間ぴったりと接触させたままにするのに適合させた別々のパッチとして提供することができる。経皮投与に好適な処方物は、イオン導入によっても供給され（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）， ３１８ （１９８６）を参照）、代表的には、６ＭＮＡプロドラッグの任意の緩衝水溶液の形をとる。好適な処方物は、クエン酸塩又はビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）又はエタノール／水を含み、かつ活性成分０．１〜０．２Ｍを含有する。
【００３９】
その使用が本発明の範囲内である６ＭＮＡプロドラッグの治療に有効な投薬量は、化合物毎に及び患者毎に多少変化し、かつ患者の年齢及び容態及び供給経路のような因子に依存する。このような投薬量は、当業者に公知である通常の製薬学的手順により決定することができる。
【００４０】
その使用が本発明の範囲内である特定化合物の治療に有効な投薬量は、化合物毎に及び患者毎に多少変化し、かつ患者の容態及び供給経路に依存する。一般的な目的として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が治療的効力を有し、全重量は塩が使用された場合を含み、６ＭＮＡプロドラッグの重量に基づいて計算されている。より高レベルでの毒性の懸念のため、静脈内投薬量をより低いレベル、例えば約１０ｍｇ／ｋｇまでに制限し、全重量は塩が使用された場合を含み、活性塩基の重量に基づいて計算されている。経口投与には、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が使用できる。筋肉内注射のために、代表的には、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投薬量が使用できる。治療の期間は、通常、２〜３週間又は病状が本質的に制御されるまでの間であり、１日当たり１度である。より少ない用量を、頻繁ではなく、炎症再発の発生を防止するか又は減じるために予防的に使用することができる。
【００４１】
本発明の化合物を合成するための一般的な経路を図１及び図２に示す。具体的な合成は、非限定的な例として記載する。
【００４２】
例
例１
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸２−オキソ−プロピルエステルの合成
１００ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（１．０８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。クロロアセトン（０．４０７ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加し、室温で１晩撹拌を続けた。ＤＭＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（３×１００ｍｌ）及び塩水（３×１００）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、オフホワイトの固体が得られた。酢酸エチルから再結晶させて、所望の生成物が、オフホワイト結晶として、５７．６％の収率で生じた（０．７２９ｇ）。融点：１２２〜１２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３９、１７６１、１７３１、１６４２、１６０７、１５１３、１４９０、１４１８、１３９５、１３４８、１２８３、１２３６、１２００、１１５９、１０５３、１０２９、９１７、８６４、８１１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ）＋。
【００４３】
例２
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸２−（２−ニトロオキシ−エトキシ）−エチルエステルの合成
反応フラスコ♯１中で、ＮａＨ（油中６０％懸濁液、０．４３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を窒素下に無水ＤＭＦ中に懸濁させ、無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の６ＭＮＡ（２ｇ、０．００９２６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＭＦ３０ｍｌ中の２−ブロモエチルエーテル１１．０７ｇ、０．０２７ｍｏｌの溶液を含有するもう１つの反応フラスコ♯２へとカニューレ処置した。反応混合物を窒素下に室温で１晩（〜１７時間）撹拌し、次いで４０〜５０℃で１時間撹拌した。次いで、脱イオン水を添加し、生成物を塩化メチレンで数回抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータ（ｒｏｔｏｖａｐ）を介して濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン溶剤混合物を使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、次いで展開剤としてジエチルエーテル／ヘキサン溶剤系を使用するクロマトグラフにかけた。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮し、再結晶させた。化合物２．５２ｇを、ＩＲ、ＮＭＲにより分析した（収率：〜７４％）。
【００４４】
例３
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸カルボキシメチルエステルの合成
ブロモアセチルブロミド（０．４３２ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．８２９ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）を溶液に添加すると、沈殿が生じた。２−トリメチルシリルエタノール（０．７１０ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、反応溶液に０℃で滴加した。添加終了後、反応物が室温まで加温されるままにし、更に２０分間撹拌した。反応混合物を分離漏斗に装入し、１ＭＨＣｌ（１×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）及び塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、所望のエステルが茶色油状物として得られた（０．７３６ｇ、収率：６２．２％）。ＩＲは、エステルへの完全な変換を示した；ＩＲ（ＮａＣｌ）：２９５２、２８９９、１７３９、１６２７、１４２１、１４０７、１３６０、１２４９、１１６９、１１１２、１０４３、９８３、９４４、８４４ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，９Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００４５】
５０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（０．６０２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（０．２９７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。前記製造のブロモ酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（０．７３６ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加し、室温で１晩撹拌を続けた。ＤＭＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（３×６０ｍｌ）及び塩水（３×６０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、所望の生成物が暗茶色油状物として得られた（０．６３０ｇ、収率：６０．３％）。ＩＲは、エステルへの完全な変換を示した；ＩＲ（ＮａＣｌ）２９５１、２８９２、１７５５、１６７２、１６３７、１６０７、１５０７、１４９０、１４６６、１４１３、１３８９、１３０１、１２１８、１１５９、１０６５、１０４２、９３６、８９４、８４７ｃｍ−１。
【００４６】
５０ｍｌ丸底フラスコ中で、前記で製造された６ＭＮＡエステル（０．６３０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７０ｍｌ、５．８６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に２分間にわたり滴加した。反応混合物を不活性雰囲気下に更に２時間撹拌し続けた。ジクロロメタン（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、有機層を、水（３×６０ｍｌ）及び塩水（３×６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生じた暗色油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン（１：２）、次いでメタノール）により精製して、所望の生成物が、２５．０％の収率で、黄褐色固体として得られた（０．１１７ｇ）。融点：１９０〜１９２℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（ｂｒ）、２９５１、１７２５、１６０２、１５０７、１４９５、１４３１、１３２４、１２７７、１２２４、１１４２、１０３０、９６５、９００、８５３、８１８ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ）＋
【００４７】
例４
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エトキシカルボニルメチルエステルの合成
２５０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。エチルブロモアセテート（１．７０ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加し、室温で１晩撹拌を続けた。ＤＭＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（３×１５０ｍｌ）及び塩水（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、オフホワイトの固体が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン（１：２））による精製で、所望の生成物が、オフホワイト固体として、７８．９％の収率（３．３２ｇ）で生じた。融点：３８〜４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５６、１７４９、１６３７、１６０７、１５００、１４８４、１３７８、１２６６、１２３６、１１５９、１０５９、１０２４、９５３、９１２、８５３、８１１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ）＋。
【００４８】
ラット足浮腫（Ｒａｔ Ｐａｗ Ｅｄｅｍａ）及び加水分解のデータを表１から表３に記載する。
【表１】
2004512303.tif 000019
【００４９】
【表２】
2004512303.tif 000020
【００５０】
【表３】
2004512303.tif 000021
【００５１】
例５
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸３−ニトロオキシ−２−オキソ−プロピルエステルの合成
反応フラスコ♯１中で、ＮａＨ（油中６０％懸濁液、０．４３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を窒素下に無水ＤＭＦ中に懸濁させ、６ＭＮＡ（２ｇ、０．００９２６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＤＭＦ中のジブロモアセトン７．９ｇ、０．０３７９ｍｏｌの溶液を含有するもう１つの反応フラスコ♯２中へとカニューレ処置した。反応混合物を１晩（〜１７時間）撹拌し、ＴＬＣをチェックした。次いで、脱イオン水を添加し、生成物を塩化メチレンで数回抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン溶剤混合物を使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、次いで展開剤としてジエチルエーテル／ヘキサン溶剤系を使用するクロマトグラフにかけた。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮し、再結晶させた。化合物を、ＭＳにより分析した。化合物は、臭素原子１つを含有した。これが、マススペクトロメトリーで、分子イオン（８１Ｂｒアイソトープを含有する分子イオンの存在故に）と強度においてほぼ等しいＭ＋２ピーク、３５０．８及び３５２．８を有する理由である。
【００５２】
この化合物１．７１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌをアセトニトリル（１５ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル２ｍｌ中の硝酸銀（７９．５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を、暗闇で、８０℃で撹拌し、次いで濾過した。生じた溶液から、溶剤を減圧で蒸発させ、残分が得られ、そこに塩化メチレンを添加した。次いで、沈殿を濾別し、塩化メチレン層を濃縮し、ジエチルエーテル／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムを通し、次いで再結晶させた。ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させ、最終生成物が得られた。最終生成物は、元素分析、ＩＲ、ＭＳ、ＮＭＲにより分析した。
【００５３】
例６
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルエステルの合成
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（７ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その間に、６ＭＮＡを溶解させた。塩化オキサリルを真空蒸留で除去し、６ＭＮＡ酸塩化物（２．１８ｇ、収率１００％）が、赤色固体として得られた。ＩＲは、酸塩化物への完全な変換を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６１、３０２０、２９４９、２９０１、２８３１、１８００、１６０５、１４９３、１３９３、１２７５、１２３４、１１２８、１０２８、９５１、８６９ｃｍ−１。融点：８０〜８２℃。
【００５４】
ジエチレングリコールモノメチルエーテル（１．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．４０７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温されるままにし、２時間撹拌し、その時点で無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の６ＭＮＡ酸塩化物（１．０８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を分離漏斗に移し、水（２×１００ｍｌ）及び塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、オレンジ色油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン（２：１））による精製で、所望の生成物が、油状物として、６９．３％の収率で生じた（１．１１ｇ）。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９３９、２８９２、１７３７、１６３６、１６０７、１４８３、１４５４、１３８９、１２２４、１０３５、８５８ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】
例７
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸２−２−メトキシ−フェニルエステルの合成
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（７ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その間に、６ＭＮＡを溶解させた。塩化オキサリルを真空蒸留で除去し、６ＭＮＡ酸塩化物（１．６３ｇ、収率１００％）が、赤色固体として得られた。ＩＲは、酸塩化物への完全な変換を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６１、３０２０、２９４９、２９０１、２８３１、１８００、１６０５、１４９３、１３９３、１２７５、１２３４、１１２８、１０２８、９５１、８６９ｃｍ−１。融点：８０〜８２℃。
【００５６】
グアイアコール（０．８４０ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．３０４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その際、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６ＭＮＡ酸塩化物（１．６３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（２×５０ｍｌ）及び塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、暗色油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン（１：２））による精製で、所望の生成物が、ジエチルエーテルの添加により沈殿された油状物として得られた（０．８００ｇ、収率：３５．８％）。融点：９０．５〜９２．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０、２９６６、２９３６、２８３６、１７５７、１６０９、１５０６、１４６３、１３９２、１３１１、１２６７、１２２４、１１１５、１０２８、９５２、８５４ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
例８
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
６ＭＮＡ酸塩化物（１．５０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミンを、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。次いで、トリエチルアミンを添加すると、即座に沈殿物が生じた。反応混合物を室温で１晩撹拌した。粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させ、黄褐色結晶が得られた（０．８５３ｇ、収率４８％）。融点：１２９℃；ＩＲ（ＮａＣｌ）３２３７（ｂｒ）、３０６５、２８８６、１６３３、１６１３、１５７５、１４９３、１４６０、１３９４、１２７５、１２２９、１１２９、８５７、８１１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
例９
［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミノ］−酢酸メチルエステルの合成
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その間に、６ＭＮＡを溶解させた。塩化チオニルを真空蒸留で除去して、６ＭＮＡ酸塩化物（１．１８ｇ、収率：１００％）が、赤色固体として得られた。ＩＲは、酸塩化物への完全な変換を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６１、３０２０、２９４９、２９０１、２８３１、１８００、１６０５、１４９３、１３９３、１２７５、１２３４、１１２８、１０２８、９５１、８６９ｃｍ−１。融点：８０〜８２℃。
【００５９】
６ＭＮＡ酸塩化物（１．１８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６３３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５５ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で窒素雰囲気下に、１晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（３×６０ｍｌ）及び塩水（３×６０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、茶色固体が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル）による精製で、所望の生成物が、オフホワイト固体として、収率３０．６％で生じた（０．４４１ｇ）。融点：１１８〜１２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２２２、３０６２、２９５１、１７３９、１６４０、１５７３、１４４１、１３８１、１２６６、１２１５、１１７１、１０４３、９９７、８９４、８５３ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ）＋。
【００６０】
例１０
２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．８４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（７ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その間に、６ＭＮＡが溶解した。塩化オキサリルを真空蒸留で除去し、６ＭＮＡ酸塩化物（２．００ｇ、収率１００％）が、赤色固体として得られた。ＩＲは、酸塩化物への完全な変換を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６１、３０２０、２９４９、２９０１、２８３１、１８００、１６０５、１４９３、１３９３、１２７５、１２３４、１１２８、１０２８、９５１、８６９ｃｍ−１。融点：８０〜８２℃。
【００６１】
６ＭＮＡ酸塩化物（２．００ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、３４．２ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を酸塩化物溶液に撹拌しながら滴加した。反応温度を０℃に保持するように注意した。添加完了時に、反応混合物が室温まで加温されるままにし、撹拌を１晩継続した。水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、その後、沈殿が生じた。固体を、吸引濾過により集め、エタノールから再結晶させ、所望の生成物が黄褐色固体として収率６５．４％で生じた（１．２０ｇ）。融点：２３４〜２３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６４、３１７１、１６４０、１４９０、１４１４、１２３５、１１６２、１０３０、８５７ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
例１１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
６ＭＮＡ（０．５００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．０７８ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を加熱して、３時間還流させ、その間に、６ＭＮＡが溶解した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。集めたエーテル抽出物を、連続して、水（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、再び水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６ＭＮＡエチルエステルが、黄褐色固体として生じた（０．５５４ｇ、収率９８．０％）。ＩＲは、エステルへの完全な変換を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５７、１７４３、１６３７、１６０７、１４９０、１４５４、１４１８、１３９５、１３６６、１２６６、１１７１、１０３０、９６５、８５３、８３０ｃｍ−１；融点：４６〜４７℃。
【００６３】
メタノール（５ｍｌ）中のナトリウム（０．１２７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、新しいナトリウムメトキシドを調製するのに使用した。反応完了後に、ＮａＯＭｅ溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１７４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に滴加した。添加時に、白色沈殿物が生じ、反応混合物を室温で更に２０分間撹拌した。沈殿物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）による濾過で除去し、濾液を２５ｍｌ丸底フラスコに装入した。６ＭＮＡエチルエステルを濾液溶液に添加し、混合物を加熱して２時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら、２０％ＨＣｌを滴加した。直ぐに白色沈殿物が形成され、２０％ＨＣｌの添加を、沈殿が完了するまで継続した。粗生成物を濾過し、１晩乾燥させた。エタノールから再結晶させて、所望の生成物が、オフホワイト固体として、収率６０．０％で生じた（０．３２２ｇ）。融点：１７７〜１８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１８７（ｂｒ）、２９５７、１６２５、１６０１、１４３６、１３８９、１２７１、１２３６、１２３０、１１７１、１０４８、１０３０、９７６、８９４、８４１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
例１２
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸４−アセチルアミノフェニルエステルの合成
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（７ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その間に、６ＭＮＡが溶解した。塩化オキサリルを真空蒸留で除去し、６ＭＮＡ酸塩化物（２．１８ｇ、収率：１００％）が、赤色固体として得られた。ＩＲは、酸塩化物への完全な変換を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６１、３０２０、２９４９、２９０１、２８３１、１８００、１６０５、１４９３、１３９３、１２７５、１２３４、１１２８、１０２８、９５１、８６９ｃｍ−１。融点：８０〜８２℃。
【００６５】
４−アセトアミドフェノール（１．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．４１０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その際に無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６ＭＮＡ酸塩化物（２．１８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で１晩撹拌した。水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、その後、沈殿が生じた。固体を吸引濾過により集め、濾液が透明になるまで、酢酸エチルで連続して洗浄した。集められた黄褐色固体が、回収された所望の生成物であることが判明した。（収率５８．９％、１．９１ｇ）。融点：２１４〜２１６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５２、３０５７、２９６９、１７３７、１６７８、１６０７、１５３１、１４０７、１２６６、１１５４、１０２４、９５３、８４１ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
【表４】
2004512303.tif 000022
【００６７】
例１３
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エトキシカルバモイル−メチルエステルの合成
エトキシルアミン塩酸塩（０．４３８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（１．３８ｍｌ、９．９１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のブロムアセチルブロミド（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、室温で、撹拌アミン溶液に滴加した。ブロモアセチルブロミドの添加時に、白色沈殿物が生じた。添加完了後に、反応物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を、セライトよる濾過で除去し、濾液を、減圧下に、溶剤を除去することにより濃縮し、所望のブロモアセトアミド生成物が、茶色粘性油状物として得られた（０．８９８ｇ、収率９９．３％）。ＩＲは、アミドへの完全な変換を示した。ＩＲ（ＮａＣｌ）：２９５６、２６９１、１５９６、１１５４、１０４２ｃｍ−１。
【００６８】
１００ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．０６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、０．１９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その際、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のブロモアセトアミド（０．８９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（３×４０ｍｌ）及び塩水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、オフホワイト固体が得られた。オフホワイト固体をジエチルエーテルで洗浄し、吸引濾過により集め、真空中で乾燥させ、所望の生成物が収率３６．３％で得られた（０．５６３ｇ）。融点：１４０〜１４２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１６９、２９７５、１７３７、１６９０、１６６０、１４３６、１２６６、１２１２、１１１２、１０３０、９７１ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
例１４
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸（２−メトキシ−エチルカルバモイル）メチルエステルの合成
２−メトキシエチルアミン（０．４３１ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．３８ｍｌ、９．９１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のブロムアセチルブロミド（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、室温で、撹拌アミン溶液に滴加した。ブロモアセチルブロミドの添加時に、白色沈殿物が形成された。添加完了後に、反応物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を、セライトよる濾過で除去し、濾液を、減圧下に、溶剤を除去することにより濃縮し、所望のブロモアセトアミド生成物が、白色固体として得られた（０．９６５ｇ、収率：９９．３％）。ＩＲは、アミドへの完全な変換を示した。ＩＲ（ＮａＣｌ）：３２７５、２８９８、１６６０、１５５４、１４３１、１３０１、１２０７、１１１８、１０２４ｃｍ−１。
【００７０】
１００ｍｌ丸底フラスコ中で、６ＭＮＡ（１．０６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、０．１９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のブロモアセトアミド（１．１２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を残存残分に添加した。生じた溶液を、水（３×４０ｍｌ）及び塩水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、オフホワイト固体が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル）による精製で、所望の生成物が、黄褐色個体として、収率５６．３％で得られた（０．９１２ｇ）。融点：８５〜８７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２３４、３０７５、２９５１、１７３１、１６４３、１５７２、１４３１、１２６６、１２１２、１１２４、１０３０、９６５、８５３ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
例１５
Ｎ−メトキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
６ＭＮＡ酸塩化物（１．５０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（０．５６９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に添加した。混合物に、ＴＥＡ（２．２ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用して、粗反応混合物から晶出させ、エタノールから再結晶させて、オフホワイト結晶が得られた（０．３４５ｇ、収率１８％）。融点：１６５〜１６６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１７１、２９５９、１６４０、１６０７、１４３４、１２６２、１２３５、１０６３、１０３０、９７７、８５７、８１１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、８．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
例１６
Ｎ−エトキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
６ＭＮＡ酸塩化物（１．５０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（０．６６３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に添加した。混合物に、ＴＥＡ（２．２ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物は、溶解性が乏しいために、洗浄できないので、反応混合物を蒸発乾固させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用して、粗反応混合物から晶出させ、エタノールから再結晶させて、オフホワイト結晶が得られた（０．６２６ｇ、収率３４％）。融点：１９６〜１９７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１４５、２９７２、１６４６、１６００、１４６８、１２２９、１１７６、１１２３、１０７６、１０３６、９９０、８９１、８５１、８１８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；ＦＡＢＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
前記載は、本発明を説明するものであり、限定するものと解釈すべきではない。本発明は、特許請求の範囲により定義され、その中に含まれる特許請求の範囲の均等物をも含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の６ＭＮＡプロドラッグの合成経路の概略図である。
【図２】
本発明の６ＭＮＡプロドラッグの合成経路の概略図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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