(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２およびＲ３は各々、明細書中に定義のいずれかの意味を有する）のキナゾリン誘導体；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置で抗浸潤薬として用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。【化１】2004512335.tif 000053
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004512335.tif 000049
［式中、ｍは、０、１、２または３であり；
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
Ｑ１−Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択され、または
（Ｒ１）ｍは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中でも、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、
Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、または挿入される基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡の位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ２−Ｘ２−
（式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯおよびＮ（Ｒ６）ＣＯより選択され、ここにおいて、
Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、各々の該ＣＨ２基またはＣＨ３基上に、１個またはそれを超えるハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ３−Ｑ３
（式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２ＳおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ４−Ｒ８
（式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、
Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より、または式
−Ｘ５−Ｑ４
（式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）およびＣＯより選択され、ここにおいて、
Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノである、または式
−Ｘ６−Ｒ１１
（式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基による、または式
−Ｘ７−Ｑ５
（式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２ＳおよびＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものであり、そしてＱ５中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい）
を有する基による］
を有するキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｍが１または２であり、
基Ｒ１が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および／または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中でも、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、各々の該ＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびアセトキシより選択される置換基を有していてよく；そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択される置換基を有していてよく、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換されていてよいが、但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；
ｎが、０、１または２であり、そして
基Ｒ３が、存在する場合、インドール環の２位、３位、５位または６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が、６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシより選択され、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、該ＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてよく、
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、またはｎが１または２であり、そして
基Ｒ３が、存在する場合、インドール環の３位、５位または６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項４】
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、該ＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、またはｎが１であり、そして
基Ｒ３が、インドール環の３位または６位に位置し、フルオロおよびクロロより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項５】
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、該ＣＨ２基上にヒドロキシ基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、または
ｎが１であり、Ｒ３がクロロ基であり、または
ｎが２であり、Ｒ３が各々メチル基である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項６】
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンおよび
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
より選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化２】
2004512335.tif 000050
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｍおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）を有するキナゾリンと、式ＩＩＩ
【化３】
2004512335.tif 000051
（式中、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアニリンとの反応後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；
（ｂ）少なくとも１個の基Ｒ１が、式
Ｑ１−Ｘ１−
（式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＸ１は酸素原子である）
を有する基である式Ｉの化合物の製造について、式Ｖ
【化４】
2004512335.tif 000052
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、いずれの官能基も、必要ならば保護されている適当なアルコールとのカップリング後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；
（ｃ）基Ｒ１が、第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１が、保護された第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの該当する化合物の開裂；
（ｄ）基Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルコキシ基または置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、または（１−６Ｃ）アルキルアミノ基または置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１が、適宜、ヒドロキシ基または第一級若しくは第二級アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化；
（ｅ）Ｒ１がアミノ−ヒドロキシ二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物と、ヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応；または
（ｆ）基Ｒ１がヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１が、保護されたヒドロキシ基を含有する式Ｉの該当する化合物の開裂
を含み；そして
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を必要とする場合、慣用法を用いてそれを入手することができる方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置で抗浸潤薬として用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用なある新規なキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、これらキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置で用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
乾癬および癌のような細胞増殖疾患のための現行の処置方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、概して、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂している細胞へのそれら毒性作用は有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害とは別の機構によって作用する抗腫瘍薬への代替アプローチには、増大した作用選択性を示す可能性がある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部分が癌遺伝子、すなわち、活性化して悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子中に形質転換することによって癌になりうるということが発見されている（Ｂｒａｄｓｈａｗ， Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ， １９８６， １， ９１）。いくつかのこのような癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を引き起こす。増殖因子受容体複合体の活性化は、引き続き、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をエンコードしているということおよび若干の増殖因子受容体はチロシンキナーゼ酵素でもあるということが知られている（Ｙａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９８８， ５７， ４４３； Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， Ｃｈｐｔ． １３）。識別されるチロシンキナーゼの第一群は、このようなウイルス癌遺伝子、例えば、ｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（それ以外の場合、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）および正常細胞中の該当するチロシンキナーゼ、例えば、ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（それ以外の場合、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）に由来した。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。それらは、細胞膜に広がる大型酵素であり、上皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子の細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分とを有する。様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが、異なった受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて知られている（Ｗｉｌｋｓ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９３， ６０， ４３７３）。その分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体のようなＥＧＦファミリーの受容体チロシンキナーゼを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼ；インスリンおよびＩＧＦＩ受容体およびインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のようなインスリンファミリーの受容体チロシンキナーゼを含むクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ；および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼを含む、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のようなクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
若干のチロシンキナーゼは、腫瘍細胞の運動性（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、播種（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）および浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ）に、そして引き続き転移性腫瘍成長に影響を与えるものなどの、細胞内にあり且つ生化学的シグナル伝達に関与している非受容体チロシンキナーゼのクラスに属するということも知られている（Ｕｌｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９０， ６１， ２０３−２１２， Ｂｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ．， １９９２， ６， ３４０３−３４０９， Ｂｒｉｃｋｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ， １９９２， ３， ４０１−４０６， Ｂｏｈｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９３， ８， ２０２５−２０３１， Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．， １９９４， ５， ２３９−２４６， Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９６， ８４， ３５９−３６９， Ｈａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．， ＢｉｏＥｓｓａｙｓ， １９９６， １９， １３７−１４５， Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９７， ９， １８７−１９２， Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １９９６， １２８７， １２１−１４９ ａｎｄ Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ 及び Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９９， ７１， ４３５−４７８）。様々なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られており、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリー；ＡｂｌおよびＡｒｇのようなＡｂｌファミリー；およびＪａｋ１およびＴｙｋ２のようなＪａｋファミリーが含まれる。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、正常細胞中で高度に調節され、そして細胞外刺激物質の不存在下では、不活性コンホメーションで維持されるということが知られている。しかしながら、若干のＳｒｃファミリーメンバー、例えば、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、しばしば、胃腸癌、例えば、結腸癌、直腸癌および胃癌（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９０， ８７， ５５８−５６２ ａｎｄ Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １５， ３０８３−３０９０）、および乳癌（Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９５， １１， １８０１−１８１０）のような一般的なヒト癌において（正常細胞レベルと比較された場合）有意に活性化される。非受容体チロシンキナーゼのこのＳｒｃファミリーは、肺の腺癌および扁平上皮細胞癌（Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， １９９２， ２８， ３７２−７）を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Ｆａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９２， ５２， １４５７−６２）、食道癌（Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｇｕｔ， １９９２， ３３， １０３３−８）、前立腺癌、卵巣癌（Ｗｉｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ５， ２１６４−７０）および膵臓癌（Ｌｕｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １９９８， ２４３， ５０３−８）のような他の一般的なヒト癌においても認められている。更に別のヒト腫瘍組織が、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーについて調べられるにつれて、その広範囲の有病率が確証されるであろうと考えられる。
【０００７】
更に、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの優先的な役割は、フォーカルアドヒージョン複合体の組立を、例えば、フォーカルアドヒージョンキナーゼおよびパキシリンを含めた多数の細胞質タンパク質との相互作用によって調節することであるということが知られている。更に、ｃ−Ｓｒｃは、細胞運動性を促すアクチン細胞骨格を調節するシグナリング経路に共役している。同様に、重要な役割は、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼによって、インテグリンに媒介されるシグナリングにおいておよびカドヘリン依存性細胞−細胞接合を破壊する場合に果たされる（Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ， ２０００， １１， ５１−６４ および Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ， １９９９， １８， ２４５９−２４７１）。細胞運動性は、限局性腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤および転移性腫瘍成長の開始の段階によって進行するのに必ず必要である。例えば、限局性から播種性、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｏｎ）への転移性疾患への結腸腫瘍進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ活性と相関している（Ｂｒｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １４， ２８３−２９３， Ｆｉｎｃｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ， １９９８， １７， ８１−９２ ａｎｄ Ｖｅｒｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ２４８， ５３１−５３７）。
【０００８】
したがって、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤としておよび哺乳動物癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害剤として価値があり、転移性腫瘍成長の阻害をもたらすはずであると理解されている。具体的には、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において用いるための抗浸潤薬（ａｎｔｉ−ｉｎｖａｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）として価値があるはずである。
【０００９】
本発明者は、ここで、驚くべきことに、あるキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。本発明において開示される化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有すると暗示したくはないが、これら化合物は、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与している一つまたはそれを超える非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害によって、例えば、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎの内の一つまたはそれを超えるものの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。
【００１０】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素は、破骨細胞作動性骨吸収の制御に関与しているということも知られている（Ｓｏｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９１， ６４， ６９３−７０２； Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９２， ９０， １６２２−１６２７； Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９３， ９１， ２７９１−２７９５ および Ｍｉｓｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｏｎｅ， １９９９， ２４ ， ４３７−４９）。したがって、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移性疾患および腫瘍誘発性高カルシウム血症のような骨疾患の予防および処置において価値がある。
【００１１】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば、肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のような種々の非悪性疾患に由来する未制御細胞増殖を阻害する場合にも有用である。
【００１２】
概して、本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓの阻害によって強力な阻害活性を有するが、受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対しては、あまり強力な阻害活性を持たない。更に、本発明の若干の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓに対して実質的に十分な効力を有する。このような化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓに対して、それらを、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓを阻害するのに充分な量で用いることができる充分な効力を有するが、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してほとんど活性を示さない。
【００１３】
本発明の一つの側面により、式Ｉ
【００１４】
【化５】
2004512335.tif 000002
【００１５】
［式中、ｍは、０、１、２または３であり；
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
Ｑ１−Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択され、または
（Ｒ１）ｍは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中でも、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、
Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、または挿入される基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡の位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ２−Ｘ２−
（式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯおよびＮ（Ｒ６）ＣＯより選択され、ここにおいて、
Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、各々のこのＣＨ２基またはＣＨ３基上に、１個またはそれを超えるハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ３−Ｑ３
（式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２ＳおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ４−Ｒ８
（式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、
Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より、または式
−Ｘ５−Ｑ４
（式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）およびＣＯより選択され、ここにおいて、
Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノである、または式
−Ｘ６−Ｒ１１
（式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基による、または式
−Ｘ７−Ｑ５
（式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２ＳおよびＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものであり、そしてＱ５中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい）
を有する基による］
を有するキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１６】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語には、プロピル、イソプロピルおよび ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基、およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基も含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、「イソプロピル」のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定し、そして「シクロペンチル」のような個々のシクロアルキル基の意味は、その５員環だけを特定する。類似の慣例が他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが含まれ、そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
【００１７】
上に定義の式Ｉの化合物のいくつかが、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれのこのような光学活性体またはラセミ体も包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論及される標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００１８】
上に論及された包括的な基の適当な意味（ｖａｌｕｅ）には、下記のものが含まれる。
【００１９】
基「Ｑ」（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか一つがアリールである場合のそれのまたは基「Ｑ」中のアリール基の適当な意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
【００２０】
基「Ｑ」（Ｑ１またはＱ３）のいずれか一つが（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合のそれのまたは基「Ｑ」中の（３−７Ｃ）シクロアルキル基の適当な意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そして基「Ｑ」（Ｑ１またはＱ３）のいずれか一つが（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合のそれのまたは基「Ｑ」中の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基の適当な意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。
【００２１】
基「Ｑ」（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか一つがヘテロアリールである場合のそれのまたは基「Ｑ」中のヘテロアリール基の適当な意味は、例えば、芳香族５員または６員単環式環、または酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する９員または１０員二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
【００２２】
基「Ｑ」（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか一つがヘテロシクリルである場合のそれのまたは基「Ｑ」中のヘテロシクリル基の適当な意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分飽和３〜１０員単環式または二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有するこのような基の適当な意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００２３】
基「Ｑ」がヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合のその適当な意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の基「Ｑ」の該当する適当な意味を含む。
【００２４】
構造式Ｉにおいて、キナゾリン環上の２位および５位には各々水素原子が存在する。それによって、置換基Ｒ１は、キナゾリン環の６位、７位または８位に存在しうるだけであること、すなわち、２位および５位は未置換のままであることが理解されるはずである。更に、構造式Ｉ中のインドリル基上に存在しうる基Ｒ３は、そのインドリル基中のフェニル環上にまたはピロリル環基の炭素原子または窒素原子上に位置していてよい。
【００２５】
基「Ｒ」（Ｒ１〜Ｒ１３）のいずれかの、または置換基Ｒ１またはＲ３中のいろいろな基の適当な意味には、次が含まれる。
【００２６】
ハロゲノについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび ｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルについて：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルについて：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシについて：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシについて：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルについて：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについて：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについて：アセチルおよびプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシについて：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチルおよび３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび２−アセトアミドエチル；および
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００２７】
（Ｒ１）ｍが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合のその適当な意味は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接した環位置にある。
【００２８】
本明細書中の前に定義のように、基Ｒ１が式Ｑ１−Ｘ１−の基を形成し、そして例えば、Ｘ１が連結基ＯＣ（Ｒ４）２である場合、それは、キナゾリン環に結合している連結基ＯＣ（Ｒ４）２の炭素原子であって酸素原子ではなく、その酸素原子は基Ｑ１に結合している。同様に、例えば、置換基Ｒ１中のＣＨ３基が式−Ｘ３−Ｑ３の基を有し、そして例えば、Ｘ３が連結基Ｃ（Ｒ７）２Ｏである場合、それは、そのＣＨ３基に結合している連結基Ｃ（Ｒ７）２Ｏの炭素原子であって酸素原子ではなく、その酸素原子は基Ｑ３に連結している。同様の慣例が、式Ｑ２−Ｘ２−および−Ｘ７−Ｑ５の基の結合に当てはまる。
【００２９】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ５）またはＣ≡Ｃのような基の鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、２−モルホリノエトキシ基中のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブト−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基中のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００３０】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、式Ｑ２−Ｘ２−（式中、Ｘ２は、例えば、ＮＨＣＯであり、そしてＱ２はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である）を有する基のような置換基を有していてよい場合、そのように形成される適当な置換基Ｒ１には、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基、またはＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基が含まれる。
【００３１】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に１個またはそれを超えるハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基を有していてよい場合、その各々のＣＨ２基上には、適当に１個または２個のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在し、そしてその各々のＣＨ３基上には、適当に１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。
【００３２】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適当な置換基Ｒ１には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；２−ヒドロキシエトキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−メチルスルホニルエトキシのような（１−６Ｃ）アルキルスルホニル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；および２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチルのようなヘテロシクリル置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。
【００３３】
式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００３４】
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、特に断らない限り、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３の各々が、本明細書中の前に定義のまたは以下の（ａ）〜（ｈ）の項のいずれかの意味を有する式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３５】
（ａ）ｍは１または２であり、そして
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノより、または式
Ｑ１−Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯおよびＯＣ（Ｒ４）２より選択され、ここにおいて、
Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中でも、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、
Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、または挿入される基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡の位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ２−Ｘ２−
（式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯまたはＮ（Ｒ６）ＣＯであり、ここにおいて、
Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式
−Ｘ３−Ｑ３
（式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯおよびＣ（Ｒ７）２Ｏより選択され、ここにおいて、
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される置換基を有していてよいし、または式
−Ｘ４−Ｒ８
（式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、
Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ８は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より、および式
−Ｘ５−Ｑ４
（式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）およびＣＯより選択され、ここにおいて、
Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｂ）ｍは１または２であり、そして
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミドおよびプロピオルアミドより、または式
Ｑ１−Ｘ１−
（式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＯＣＨ２より選択され、そして
Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−または４−ピリジル）プロピル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである）
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルまたは４−ジメチルアミノブチルより、または式
Ｑ２−Ｘ２−
（式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯ、ＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そして
Ｑ２は、ピリジル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−ブチルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより、または式
−Ｘ３−Ｑ３
（式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＣＨ２Ｏより選択され、そして
Ｑ３は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択される置換基を有していてよいし、または式
−Ｘ４−Ｒ８
（式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｒ８は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチルまたは ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルである）
を有する基より、および式
−Ｘ５−Ｑ４
（式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、ＮＨおよびＣＯより選択され、そして
Ｑ４は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｃ）ｍは１または２であり、そして
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および／または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１がビニル基またはエチニル基である場合、置換基Ｒ１は、末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび４−ジメチルアミノブチルより、または式
Ｑ２−Ｘ２−
（式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そして
Ｑ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの基ＣＨ２またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのフェニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびメトキシより選択される置換基を有していてよく、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換されていてよいが、但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｄ）ｍは１であり、そして
基Ｒ１は、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびアセトキシより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｅ）Ｒ２は水素である；
（ｆ）ｎは１または２であり、そして
基Ｒ３は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、インドール環の３位、５位および／または６位に位置し、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｇ）ｎは１または２であり、そして
基Ｒ３は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、インドール環の２位、３位、５位および／または６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、メトキシおよびエトキシより選択される；および
（ｈ）ｎは０である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、
ｍが１または２であり、
基Ｒ１が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および／または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中でも、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、その各々のＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびアセトキシより選択される置換基を有していてよく；そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択される置換基を有していてよく、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換されていてよいが、但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；
ｎが、０、１または２であり、そして
基Ｒ３が、存在する場合、インドール環の２位、３位、５位または６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００３７】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が、６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシより選択され、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシおよび３−メチルスルホニルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
第二Ｒ１基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０、１または２であり、そして
基Ｒ３が、インドール環の２位、３位、５位または６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００３８】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が、６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシより選択され、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてよく、
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、またはｎが１または２であり、そして
基Ｒ３が、存在する場合、インドール環の３位、５位または６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００３９】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、またはｎが１であり、そして
基Ｒ３が、インドール環の３位または６位に位置し、フルオロおよびクロロより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００４０】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基上にヒドロキシ基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、または
ｎが１であり、Ｒ３がクロロ基であり、または
ｎが２であり、Ｒ３が各々メチル基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００４１】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが２であり、
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、そして
第二Ｒ１基が、７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に結合している第二Ｒ１基中のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基上にヒドロキシ基を有していてよく；
Ｒ２が水素であり；そして
ｎが０であり、または
ｎが１であり、Ｒ３が、３位に位置するクロロ基であり、または
ｎが２であり、Ｒ３が各々メチル基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００４２】
本発明の具体的な好ましい化合物は、例えば、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンおよび
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００４３】
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な方法変形によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な方法変形と一緒に、添付の実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の技術の範囲内である詳しく説明されたのと同様の手順によって入手可能である。
【００４４】
（ａ）式ＩＩ
【００４５】
【化６】
2004512335.tif 000003
【００４６】
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｍおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式ＩＩＩ
【００４７】
【化７】
2004512335.tif 000004
【００４８】
（式中、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアニリンとの反応後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００４９】
この反応は、好都合には、適当な酸の存在下または適当な塩基の存在下で行うことができる。例えば、適当な酸は、例えば、塩化水素または臭化水素のような無機酸である。例えば、適当な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
【００５０】
適当な置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルのようなアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル；トルエンのような芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００５１】
典型的には、式ＩＩのキナゾリンを、式ＩＩＩのアニリンと、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒の存在下で、好都合には、酸、例えば、ジエチルエーテル中の塩化水素ガス、または塩酸の存在下、そして例えば、２５〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、反応溶媒の還流温度またはその付近の温度で反応させてよい。
【００５２】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この工程から遊離塩基の形で得ることができるし、または代わりに、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは本明細書中の前に定義の意味を有する）を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩を、例えば、適当な塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
【００５３】
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれかの基から選択することができるし、慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれの好都合な方法によっても除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【００５４】
保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような“低級”とは、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が全てではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、同様に、これらが全てではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【００５５】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノール（好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有するこのアルコールまたはシラノール）の残基であってよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖の（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【００５６】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【００５７】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよび ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【００５８】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解；ベンジルのような基についての水素化；および２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解法が含まれる。
【００５９】
読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針については、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９２ 発行の Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｂｙ Ｊ． Ｍａｒｃｈ を、そして保護基に関する一般的な指針についても、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ 発行の Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｂｙ Ｔ． Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ． を参照する。
【００６０】
式ＩＩのキナゾリン出発物質は、慣用法によって得ることができる。例えば、式ＩＶ
【００６１】
【化８】
2004512335.tif 000005
【００６２】
（式中、ｍおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させてよく、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００６３】
そのようにして得られる４−クロロキナゾリンは、必要ならば、炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下におけるペンタフルオロフェノールとの反応により、４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに変換することができる。
【００６４】
式ＩＩＩの７−アミノインドール出発物質は、実施例に詳しく説明される慣用法によって得ることができる。
【００６５】
（ｂ）少なくとも１個の基Ｒ１が、式
Ｑ１−Ｘ１−
（式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であり、そしてＸ１は酸素原子である）
を有する基である式Ｉの化合物の製造について、式Ｖ
【００６６】
【化９】
2004512335.tif 000006
【００６７】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、いずれの官能基も、必要ならば保護されている適当なアルコールとの、好都合には、適当な脱水剤の存在下でのカップリング後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００６８】
適当な脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、またはアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物およびトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。
【００６９】
この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在下、および例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【００７０】
（ｃ）基Ｒ１が、第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１が、保護された第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの該当する化合物の開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）。
【００７１】
アミノ基に適当な保護基は、例えば、アミノ基について本明細書中の前に開示されたいずれかの保護基である。このようなアミノ保護基に適当な開裂方法も、本明細書中の前に開示されている。具体的には、適当な保護基は、酸に触媒される加水分解下、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下のような慣用的な反応条件下で開裂されうる ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基である。
【００７２】
（ｄ）基Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルコキシ基または置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、または（１−６Ｃ）アルキルアミノ基または置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１が、適宜、ヒドロキシ基または第一級若しくは第二級アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下でのアルキル化。
【００７３】
適当なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシまたは置換アルコキシへのアルキル化について、またはアミノのアルキルアミノまたは置換アルキルアミノへのアルキル化について当該技術分野において知られているいずれかの物質、例えば、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下、本明細書中の前に定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中、そして例えば、１０〜１４０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度での、アルキルハライドまたは置換アルキルハライド、例えば、（１−６Ｃ）アルキルクロリド、（１−６Ｃ）アルキルブロミドまたは（１−６Ｃ）アルキルヨージド、または置換（１−６Ｃ）アルキルクロリド、置換（１−６Ｃ）アルキルブロミドまたは置換（１−６Ｃ）アルキルヨージドである。
【００７４】
好都合には、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、還元的アミノ化反応を用いることができる。例えば、Ｒ１がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｎ−Ｈ基を含有する該当する化合物を、適当な還元剤の存在下でホルムアルデヒドと反応させることができる。適当な還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、または好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ水素化物である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤については、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、そして例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムのようなあまり強力でない還元剤については、メタノールおよびエタノールのようなプロトン性溶媒または塩化メチレン中で行われる。反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【００７５】
（ｅ）Ｒ１がアミノ−ヒドロキシ二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシまたは３−［Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ）である式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物と、ヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応。
【００７６】
この反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下および例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【００７７】
（ｆ）基Ｒ１がヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、基Ｒ１が、保護されたヒドロキシ基を含有する式Ｉの該当する化合物の開裂。
【００７８】
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、本明細書中の前に開示されたいずれかの保護基である。このようなヒドロキシ保護基に適当な開裂方法も、本明細書中の前に開示されている。具体的には、適当な保護基は、塩基に触媒される条件下、例えば、アンモニアの存在下のような慣用的な反応条件下で開列されうるアセチル基のような低級アルカノイル基である。
【００７９】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、このキナゾリン誘導体と適当な酸との反応により、慣用法を用いて得ることができる。
【００８０】
バイオアッセイ
次の検定を用いて、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としての、ｃ−Ｓｒｃでトランスフェクションされた線維芽細胞の増殖の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 阻害剤としての、Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞の移動の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 阻害剤としての、およびＡ５４９組織の異種移植片のヌードマウス中での成長の ｉｎ ｖｉｖｏ 阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【００８１】
（ａ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 酵素検定
酵素ｃ−Ｓｒｃキナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なエリザ（Ｅｌｉｓａ）検定を用いて評価した。
【００８２】
基質溶液［０．２ｍｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に２０μｇ／ｍｌのポリアミノ酸Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１溶液（Ｓｉｇｍａ　Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． Ｐ０２７５）１００μｌ］を、多数の Ｎｕｎｃ ９６ウェルイムノプレート（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ４３９４５４）の各ウェルに加え、これらプレートを密封し、４℃で１６時間貯蔵した。過剰の基質溶液を棄て、ウシ血清アルブミンのアリコート（ＢＳＡ；ＰＢＳ中５％溶液１５０μｌ）を、基質で被覆された各検定ウェル中に入れ、周囲温度で１時間インキュベートして、非特異的結合をブロックした。これら検定プレートウェルを、順次、０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）でおよび Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ，３００μｌ／ウェル）で洗浄後、吸取乾燥させた。
【００８３】
各々の試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、蒸留水で希釈して一連の希釈（１００μＭ〜０．００１μＭ）を生じた。試験化合物の各希釈からの一部分（２５μｌ）を、それら洗浄された検定プレート中のウェルに入れた。「全（ｔｏｔａｌ）」対照ウェルには、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯを入れた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ；４０μＭ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（８０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰ不含の塩化マグネシウムが入った「ブランク」対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。
【００８４】
活性ヒトｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞中で発現された組換え酵素；Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ． より入手される製品１４−１１７）を、使用直前に、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４緩衝液、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭジチオトレイトールおよび０．０２％ＢＳＡを含む酵素希釈剤で１：１０，０００の倍率まで希釈した。反応を開始するために、新たに希釈された酵素のアリコート（５０μｌ）を各ウェルに加え、これらプレートを周囲温度で２０分間インキュベートした。各ウェル中の上澄み液を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ． 製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：６０００の倍率まで希釈し、各ウェルに加えた。これらプレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を棄て、各々のウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ＮＸＡ９３１；１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５００の倍率まで希釈し、各ウェルに加えた。これらプレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を棄て、これらウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。
【００８５】
ＰＣＳＢカプセル（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． Ｐ４９２２）を、蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解させて、０．０３％過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸クエン酸ｐＨ５緩衝液（５０ｍＭ）を与えた。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、５０ｍｇ錠剤の２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． １２０４５２１）と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。これらプレートを、プレート読み取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定される「全」対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、周囲温度で２０〜６０分間インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰ不含）および「全」（化合物不含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【００８６】
（ｂ）ｃ−ＳｒｃでトランスフェクションされたＮＩＨ３Ｔ３（ｃ−ｓｒｃ　３Ｔ３）線維芽細胞の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 増殖検定
この検定で、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）で安定してトランスフェクションされた Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）マウス３Ｔ３線維芽細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【００８７】
Ｓｈａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９８７， ４９， ６５−７３ によって記載されたのと同様の手順を用いて、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）でトランスフェクションした。得られたｃ−Ｓｒｃ３Ｔ３細胞を、典型的には、０．９％塩化ナトリウム水溶液中にダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ）＋０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを含む検定培地が各々入っている９６ウェル組織培養処理済み透明検定プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に、細胞１．５ｘ１０４個／ウェルで播種した。これらプレートを、給湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートした。
【００８８】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させて、１０ｍＭ原液を形成した。この原液のアリコートを、上記のＤＭＥＭ培地で希釈し、適当なウェルに加えた。連続希釈を行って、一定範囲の試験濃度を与えた。試験化合物が加えられていない対照ウェルを、各々のプレートに含めた。これらプレートを、給湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートした。
【００８９】
ＢｒｄＵ標識用試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ６４７２２９）を、０．５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中で１：１００の倍率まで希釈し、アリコート（２０μｌ）を各ウェルに加えて、１０μＭの最終濃度にした。これらプレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地を傾瀉した。変性用溶液（ＦｉｘＤｅｎａｔ 溶液，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ６４７２２９；５０μｌ）を各ウェルに加え、これらプレートを、プレート振とう機上に周囲温度で４５分間置いた。上澄みを傾瀉し、これらウェルをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ６４７２２９）を、１％ＢＳＡおよび０．０２５％乾燥脱脂乳（Ｍａｒｖｅｌ（登録商標）， Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ， Ｓｔａｆｆｏｒｄ， ＧＢ）を含有するＰＢＳ中で１：１００の倍率まで希釈し、得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。これらプレートを、プレート振とう機上に周囲温度で９０分間置いた。これらウェルをＰＢＳ（ｘ５）で洗浄して、非結合抗体複合体を確実に除去した。プレートを吸取乾燥させ、テトラメチルベンジジン基質溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ６４７２２９；１００μｌ）を各ウェルに加えた。これらプレートをプレート振とう機上で静かに撹拌したが、この１０〜２０分間の間に発色した。これらウェルの吸光度を、６９０ｎｍで測定した。各試験化合物の一定範囲の濃度での細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗増殖ＩＣ５０値を導いた。
【００９０】
（ｃ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 微小滴移動検定（Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ　Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ）
この検定で、付着性哺乳動物細胞系、例えば、ヒト腫瘍細胞系Ａ５４９の移動を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【００９１】
１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミンおよび０．３％アガロース（Ｄｉｆｃｏ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ０１４２−０１）を含有するＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ）を、水浴中で３７℃に加温した。２％水性寒天原液をオートクレーブ処理し、４２℃で貯蔵した。この寒天溶液のアリコート（１．５ｍｌ）を、使用直前にＲＰＭＩ培地（１０ｍｌ）に加えた。Ａ５４９細胞（受託番号ＡＴＣＣ　ＣＣＬ１８５）を、その培地中に２ｘ１０７個／ｍｌの細胞濃度で懸濁させ、３７℃の温度で維持した。
【００９２】
この細胞／アガロース混合物の小滴（２μｌ）を、組織培養処理されていない多数の９６ウェル平底微量滴定プレート（Ｂｉｂｂｙ Ｓｔｅｒｉｌｉｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ６４２０００）の各ウェルの中央にピペットで入れた。これらプレートを氷上に短時間置いて、アガロース含有小滴のゲル化を速めた。４℃まで冷却された培地のアリコート（９０μｌ）を、それら微小滴を乱さないように注意して各ウェル中に入れた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から、上記のようなＲＰＭＩ培地を用いて希釈した。希釈された試験化合物のアリコート（１０μｌ）を、再度微小滴を乱さないように注意してこれらウェルに入れた。これらプレートを、給湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で約４８時間インキュベートした。
【００９３】
移動を目視評価し、そして移動距離を寒天小滴の縁に戻って測定した。移動阻害ＩＣ５０は、平均移動測定値を試験化合物濃度に対してプロットすることによって導いた。
【００９４】
（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏ Ａ５４９異種移植片成長検定（Ｉｎ　Ｖｉｖｏ　Ａ５４９　Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ａｓｓａｙ）
この試験は、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として成長するＡ５４９ヒト癌腫の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｏ． ４０２３４）中の合計約５ｘ１０６個のＡ５４９細胞を、各々の試験マウスの左側腹部に皮下注射し、得られた腫瘍を約１４日間成長させた。腫瘍サイズを週に２回、カリパスを用いて測定し、理論上の体積を計算した。被験動物は、ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照群および処置群を与えるように選択した。試験化合物を、１％ポリソルベートビヒクル中のボールミル粉砕懸濁液として調製し、１日１回約２８日間経口投与した。腫瘍成長への作用を評価した。
【００９５】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想される構造的変化とともに異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
【００９６】
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．０１〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．１〜２５μＭの範囲内の活性；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
【００９７】
生理学的に許容し得ない毒性は、試験（ｄ）において、本発明の試験された化合物の有効量では認められなかった。したがって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に明記される投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒物学的作用は考えられない。
【００９８】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、口中錠、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【０１００】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定する組成物は、例えば、１種類またはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１０１】
１種類またはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与経路に依って必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定する製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より適当には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）の活性剤を含有するであろう。
【０１０２】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医薬慣例にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１０３】
式Ｉの化合物を治療目的または予防目的に用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、特に、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的には、単位剤形は、０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０５】
上述のように、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの優先的な役割は、限局性腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤および転移性腫瘍成長の開始の段階によって進行するのに必ず必要とされる細胞運動性を調節することである。本発明者は、本発明のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有するということを発見したが、これは、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような、一つまたはそれを超える非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの阻害によって得られると考えられる。
【０１０６】
したがって、本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍薬として、詳しくは、転移性腫瘍成長の阻害をもたらす哺乳動物癌細胞の運動性、播種および浸潤性の選択的阻害剤として価値がある。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗浸潤薬として価値がある。特に、本発明の化合物は、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような、一つまたはそれを超える多重非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は、酵素ｃ−Ｓｒｃの阻害によって単独でまたは一部分媒介される腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる、すなわち、これら化合物は、このような処置を必要としている温血動物においてｃ−Ｓｒｃ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、充実性腫瘍疾患の予防または処置において有用であると考えられる。
【０１０７】
したがって、本発明のこの側面により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬として用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置で用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面により、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置で用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面により、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害作用を提供する場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害作用を提供する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
本明細書中の前に定義の抗浸潤処置は、単独療法として用いてよいし、または本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次のカテゴリーの一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれうる。
【０１１６】
（ｉ）他の抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）医学腫瘍学において用いられる抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗剤、または例えば、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸などの欧州特許出願第５６２７３４号に開示された好ましい代謝拮抗物質の一つ；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびカンプトテシンのようなもの；
（ｉｉｉ）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような増殖因子には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；および
（ｖ）抗血管新生薬であって、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示された化合物などの血管上皮増殖因子を阻害するもの、および他の機構によって作用するもの（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））のようなもの。
【０１１７】
このような共同処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは個別の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物および他の認可された投薬量範囲内の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１１８】
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、主に、（ヒトを含めた）温血動物で用いるための治療薬として価値があるが、それらは、ｃ−Ｓｒｃの作用を阻害することが必要とされる時も常に有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理物質の探求において用いるための薬理標準として有用である。
【０１２０】
本発明をここで、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）作業は、特に断らない限り、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内でおよびアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、処理手順（ｗｏｒｋ−ｕｐ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ より入手される Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（製品９３８５）または Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（製品９３０３）逆相シリカ上で行ったし、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えば、Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ−１８　６０Å分離用逆相カラム上で行った；
（ｉｖ）収率は、与えられている場合、必ずしも達成しうる最大値ではない；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物は、納得のいく微量分析を有するが、それらの構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認された；高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ 分光計を用いて得られたが、適当な場合、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強さで操作する Ｊｅｏｌ ＪＮＭ　ＥＸ４００分光計、３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の略語、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いている；
（ｖｉ）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉ）融点は補正されていないが、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（ｖｉｉｉ）次の略語を用いている。
【０１２１】
ＤＭＦ　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　ジメチルスルホキシド
実施例１
４−（２，３−ジメチルインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．１５ｇ）、７−アミノ−２，３−ジメチルインドール（０．０８９ｇ）、イソプロパノール（５ｍｌ）、および塩化水素のイソプロパノール中溶液（５Ｍ，０．２ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで２時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を濾過によって単離し、そして順次、ジエチルエーテルおよびイソプロパノールの１：１混合物でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．２１６ｇ）を二塩酸塩として得た。
【０１２２】
【化１０】
2004512335.tif 000007
【０１２３】
出発物質として用いられる７−アミノ−２，３−ジメチルインドールは、次のように製造した。
【０１２４】
ヒドラジン水和物（０．６５ｍｌ）を、２，３−ジメチル−７−ニトロインドール（０．５ｇ）、ラネー・ニッケル（０．１ｇ）およびメタノール（５ｍｌ）の５５℃に加温された撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を加熱して３０分間還流させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンを溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−アミノ−２，３−ジメチルインドール（０．３ｇ）を固体として得た。
【０１２５】
【化１１】
2004512335.tif 000008
【０１２６】
出発物質として用いられる４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
【０１２７】
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，１４６−１４９；１０ｇ）、（３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウムクロリド（Ｇｏｌｄ’ｓ 試薬，７．４ｇ）およびジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、加熱して２４時間還流させた。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ）および酢酸（１．６５ｍｌ）を加え、反応混合物を更に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、その残留物に水を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。その物質を酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ）を生じた。
【０１２８】
そのように記載の反応を反復後、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５ｇ）、塩化チオニル（４４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を加熱して４時間還流させた。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に３回共沸させた。残留物を、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２５０ｍｌ）中に溶解させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を生じた。
【０１２９】
フェノール（２９．０５ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２１０ｍｌ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１１．０２５ｇ）を少量ずつ冷却しながら加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた粘稠懸濁液を、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（１８０ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。上述の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン溶液を加え、得られた懸濁液を撹拌し、１００℃まで２．５時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、水（１．５Ｌ）中に激しく撹拌しながら注いだ。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を塩化メチレン中に溶解させ、その溶液をブラインで洗浄し、相分離用紙を介して濾過した。その溶液を真空下で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテル下で研和した。このようにして、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（８７．８ｇ）を得た。
【０１３０】
【化１２】
2004512335.tif 000009
【０１３１】
そのようにして得られた物質の一部分（３６．９５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（４２０ｍｌ）の混合物を、加熱して３時間還流させた。反応混合物を冷却させ、真空下で蒸発させた。残留物を水の下で機械的に撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、一晩撹拌した。水を傾瀉し、残留する固体をアセトン中に懸濁させた。撹拌後、白色固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ）を生じた。
【０１３２】
【化１３】
2004512335.tif 000010
【０１３３】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ）、３−モルホリノプロピルクロリド（１８．４８ｇ）、炭酸カリウム（３９．１ｇ）およびＤＭＦ（７５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、９０℃まで３時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル下で研和した。このようにして、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ）を得た。
【０１３４】
【化１４】
2004512335.tif 000011
【０１３５】
そのようにして得られた物質および６Ｎ塩酸水溶液（８００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１．５時間還流させた。反応混合物を傾瀉し、濃縮して２５０ｍｌの容量にした。その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ９まで塩基性にし、塩化メチレン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、相分離用紙を介して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル下で研和して、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ）を生じた。
【０１３６】
【化１５】
2004512335.tif 000012
【０１３７】
そのようにして得られた物質、塩化チオニル（２１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．８ｍｌ）の混合物を、加熱して１．５時間還流させた。塩化チオニルを真空下の蒸発によって除去し、残留物をトルエンと一緒に３回共沸させた。残留物を水中に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８まで塩基性にした。得られた水性層を、塩化メチレン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル下で研和して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７．３９ｇ）を生じた。
【０１３８】
【化１６】
2004512335.tif 000013
【０１３９】
試薬として用いられる３−モルホリノプロピルクロリドは、次のように得た。
モルホリン（５２．２ｍｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０ｍｌ）およびトルエン（１８０ｍｌ）の混合物を、７０℃まで３時間加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた油状物を、析出した追加の固体から傾瀉し、その油状物を真空蒸留によって精製して、３−モルホリノプロピルクロリド（３７．９１ｇ）を生じた。
【０１４０】
【化１７】
2004512335.tif 000014
【０１４１】
実施例２
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、１，４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを、７−アミノインドールと反応させて、標題化合物を８４％収率で二塩酸塩として生じた。
【０１４２】
【化１８】
2004512335.tif 000015
【０１４３】
出発物質として用いられる７−アミノインドールは、次のように製造した。
ヒドラジン水和物（０．３８ｍｌ）を、７−ニトロインドール（０．５ｇ）、ラネー・ニッケル（０．１ｇ）およびメタノール（１０ｍｌ）の５５℃に加温された撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を加熱して３０分間還流させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−アミノインドール（０．１５ｇ）を固体として得た。
【０１４４】
【化１９】
2004512335.tif 000016
【０１４５】
実施例３
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、１，４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを、７−アミノ−３−クロロインドールと反応させて、標題化合物を７７％収率で二塩酸塩として生じた。
【０１４６】
【化２０】
2004512335.tif 000017
【０１４７】
出発物質として用いられる７−アミノインドールは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３７８９ に記載の手順にしたがって製造した。
【０１４８】
実施例４
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、１，７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを、７−アミノ−３−クロロインドールと反応させて、標題化合物を８２％収率で二塩酸塩として生じた。
【０１４９】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋　５２６。
出発物質として用いられる７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０１５０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；１．４４ｇ）を、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、その実施例１；８．４６ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中溶液に２０分間にわたって少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ）を滴加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎ水性塩酸（４ｍｌ）を含有する氷および水の混合物（４００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルおよび石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）の混合物下で研和し、得られた固体を集め、真空下で乾燥させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ）を得た。
【０１５１】
【化２１】
2004512335.tif 000018
【０１５２】
そのようにして得られた物質の一部分（７ｇ）、木炭上１０％パラジウム触媒（０．７ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、酢酸（０．７ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、得られた固体を集め、真空下で乾燥させた。このようにして、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ）を得た。
【０１５３】
【化２２】
2004512335.tif 000019
【０１５４】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４０ｇ）、２，３−エポキシプロピルブロミド（１６．８ｍｌ）、炭酸カリウム（３６ｇ）およびＤＭＦ（４００ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで１．５時間加熱した。その混合物を、氷水混合物（１．５Ｌ）中に注ぎ、得られた沈殿を単離し、順次、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下において五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４６．７ｇ）を得た。
【０１５５】
そのようにして得られた物質の一部分（８ｇ）、モルホリン（５．８ｍｌ）およびクロロホルム（１２０ｍｌ）の混合物を、加熱して１６時間還流させた。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを泡状物（８．２ｇ）として得た。
【０１５６】
【化２３】
2004512335.tif 000020
【０１５７】
そのようにして得られた物質および飽和メタノール性アンモニア溶液の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、得られた固体を、ジエチルエーテル、およびジエチルエーテルおよび塩化メチレンの１９：１混合物で洗浄した。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．３４ｇ）を得た。
【０１５８】
【化２４】
2004512335.tif 000021
【０１５９】
そのようにして得られた物質の一部分（５．２ｇ）、無水酢酸（２０ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を氷水混合物中に注ぎ、３０分間撹拌した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を徐々に加えて、ｐＨを９に調整した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９３：７混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを固体（５ｇ）として得た。
【０１６０】
【化２５】
2004512335.tif 000022
【０１６１】
そのようにして得られた物質、塩化チオニル（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物を、加熱して１時間還流させた。その混合物を蒸発させ、トルエンを加え、その混合物を蒸発させた。氷および水の混合物を残留物に加え、その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８．５まで塩基性にした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．５６ｇ）を得た。
【０１６２】
【化２６】
2004512335.tif 000023
【０１６３】
実施例５
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な４−クロロキナゾリンを３−クロロ−７−アミノインドールと反応させて、表Ｉに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、表Ｉに記載の化合物は各々、二塩酸塩として得た。
【０１６４】
【表１】
2004512335.tif 000024
【０１６５】
注記
［１］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０１６６】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋　５１２。
出発物質として用いられる７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０１６７】
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンと反応させた。このようにして、７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１６８】
そのようにして得られた物質を、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した反応順序によって処理した。このようにして、７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１６９】
【化２７】
2004512335.tif 000025
【０１７０】
［２］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋　５６４。
【０１７１】
出発物質として用いられる７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０１７２】
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した手順を用いて、１−シアノメチルピペラジンと反応させた。このようにして、７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１７３】
そのようにして得られた物質を、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した反応順序によって処理した。このようにして、７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１７４】
【化２８】
2004512335.tif 000026
【０１７５】
出発物質として用いられる１−シアノメチルピペラジンは、次のように製造した。
【０１７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５ｇ）、２−クロロアセトニトリル（１．９ｍｌ）、炭酸カリウム（４ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノメチルピペラジンを固体（５．７ｇ）として得た。
【０１７７】
【化２９】
2004512335.tif 000027
【０１７８】
そのようにして得られた物質、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）および塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンを加え、その混合物を再度蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、１−シアノメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩を得、これを、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの混合物中において固体重炭酸ナトリウムで処理して、遊離塩基の形（２．９ｇ）を生じた。
【０１７９】
【化３０】
2004512335.tif 000028
【０１８０】
［３］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋　５１０。
【０１８１】
出発物質として用いられる７−［２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０１８２】
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した手順を用いて、ピロリジンと反応させた。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１８３】
そのようにして得られた物質を、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した反応順序によって処理した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１８４】
【化３１】
2004512335.tif 000029
【０１８５】
［４］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋　５２４。
【０１８６】
出発物質として用いられる７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０１８７】
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した手順を用いて、ピペリジンと反応させた。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１８８】
そのようにして得られた物質を、出発物質の製造に関する、すぐ上の実施例４に記載されたのに類似した反応順序によって処理した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１８９】
【化３２】
2004512335.tif 000030
【０１９０】
実施例６
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン二塩酸塩（０．１８５ｇ）および飽和メタノール性アンモニア溶液（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を、５ｇのＮＨ２−シリカ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ， からの Ｉｓｏｌｕｔｅ 吸着剤，商品番号９４７０−０１００）を含有するプレパックカラムおよび溶離剤としての塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を用いて精製した。そのようにして得られた物質を、塩化メチレン（４ｍｌ）中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液（０．１ｍｌ）を撹拌しながら加えた。ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０５２ｇ）を二塩酸塩として得た。
【０１９１】
【化３３】
2004512335.tif 000031
【０１９２】
実施例７
実施例６に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な７−（２−アセトキシプロポキシ）キナゾリンを飽和メタノール性アンモニア溶液と反応させて、表ＩＩに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、表ＩＩに記載の化合物は各々、二塩酸塩として得た。
【０１９３】
【表２】
2004512335.tif 000032
【０１９４】
注記
［１］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０１９５】
【化３４】
2004512335.tif 000033
【０１９６】
［２］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０１９７】
【化３５】
2004512335.tif 000034
【０１９８】
［３］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０１９９】
【化３６】
2004512335.tif 000035
【０２００】
［４］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２０１】
【化３７】
2004512335.tif 000036
【０２０２】
実施例８
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１ｇ）、ピペリジン（２．５モル当量）、クロロホルム（２．５ｍｌ）およびエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を、４０℃まで８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。塩化メチレン（５ｍｌ）を加えた後、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．３ｇ；負荷：１ｍｍｏｌ／ｇ；Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，４８８２ にしたがって調製される）を加え、その混合物を周囲温度で１．５時間振とうした。樹脂を濾過によって取り出し、塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物（３ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中の２．２Ｍ塩化水素溶液（１ｍｌ）を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物を二塩酸塩（０．０９ｇ）として生じた。
【０２０３】
【化３８】
2004512335.tif 000037
【０２０４】
出発物質として用いられる４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０２０５】
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，１４６−１４９；１０ｇ）、（３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウムクロリド（Ｇｏｌｄ’ｓ 試薬，７．４ｇ）およびジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２４時間還流させた。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ）および酢酸（１．６５ｍｌ）を加え、反応混合物を更に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、その残留物に水を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。その物質を酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ）を生じた。
【０２０６】
そのように記載の反応を反復後、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を加熱して１時間還流させた。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に３回共沸させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）を生じた。そのようにして得られた物質を、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、遊離塩基を生じた。
【０２０７】
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（６ｇ）、７−アミノ−３−クロロインドール（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９，４２，３７８９ にしたがって調製される；４．４７ｇ）およびイソプロパノール（１５０ｍｌ）の混合物を、８０℃まで１時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、７−ベンジルオキシ−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（８．５ｇ）を得た。
【０２０８】
【化３９】
2004512335.tif 000038
【０２０９】
反応混合物を水浴中で冷却しながら、１，４−シクロヘキサジエン（１４ｍｌ）を、７−ベンジルオキシ−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（６．５ｇ）、炭素上１０％パラジウム（３ｇ）およびＤＭＦ（６５ｍｌ）の混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。得られた固体を、塩化メチレンおよびジエチルエーテルの混合物下で研和した。このようにして、４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（約２０％の７−ヒドロキシ−４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシキナゾリンを含有した５．１ｇ）を得た。
【０２１０】
【化４０】
2004512335.tif 000039
【０２１１】
そのようにして得られた混合物の一部分（４．９ｇ）、２（Ｒ）−（−）グリシジルトシラート（３．９４ｇ）、炭酸カリウム（９．９３ｇ）およびＤＭＦ（７５ｍｌ）の混合物を撹拌し、６０℃まで５．３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。その生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの漸増極性溶媒混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、所望の出発物質（約１０％の７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシキナゾリンを含有した１．７ｇ）を得た。
【０２１２】
【化４１】
2004512335.tif 000040
【０２１３】
実施例９
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、適当なアミンを４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリンと反応させて、表ＩＩＩに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、表ＩＩＩに記載の化合物は各々、二塩酸塩として得た。
【０２１４】
【表３】
2004512335.tif 000041
【０２１５】
注記
［１］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２１６】
【化４２】
2004512335.tif 000042
【０２１７】
［２］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２１８】
【化４３】
2004512335.tif 000043
【０２１９】
［３］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２２０】
【化４４】
2004512335.tif 000044
【０２２１】
［４］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２２２】
【化４５】
2004512335.tif 000045
【０２２３】
［５］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２２４】
【化４６】
2004512335.tif 000046
【０２２５】
［６］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２２６】
【化４７】
2004512335.tif 000047
【０２２７】
［７］この生成物は、次の特性表示データを生じた。
【０２２８】
【化４８】
2004512335.tif 000048
【国際公開パンフレット】
2004512335.tif 000054
2004512335.tif 000055
2004512335.tif 000056
2004512335.tif 000057
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2004512335.tif 000069
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2004512335.tif 000082
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2004512335.tif 000089
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2004512335.tif 000120
2004512335.tif 000121
【国際調査報告】
2004512335.tif 000122
2004512335.tif 000123