(57)【要約】ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、一つ以上の追加の抗癌剤とともに、または癌を処置するための外科手術もしくは放射線治療とともに投与されるか、または癌を処置するために単独もしくは組み合わせて、必要に応じて、徐放処方物で投与され、そして患者の結果を改善する。ロニダミンまたはロニダミンアナログおよび抗癌剤の同時投与は、癌細胞死の誘導に相乗効果を発揮し、抗癌剤単独での投与よりもよい治療上の結果を提供し、癌細胞の抗癌剤への感受性を増加し、さらに低用量の上記薬剤の患者への投与を可能にするか、または薬剤が、上記薬剤に耐性のある細胞もしくは他の処置では手におえない細胞の処置に使用されることを可能にし、そして、薬剤単独では効率的に殺傷されない腫瘍の低酸素領域における細胞の殺傷を増強する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置するための方法であって、該方法が、治療有効量のロニダミンを、治療有効量の一つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記癌が、白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌腫、潰瘍性および乳頭状型の両方の扁平上皮細胞癌腫、転移性皮膚癌腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫瘍、小細胞肺腫瘍、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球腫瘍ならびに顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋膜腫瘍、子宮頸部形成異常およびインサイチュ癌腫、神経芽腫、網膜芽腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚外傷、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症、腺癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、ならびに類表皮癌からなる群より選択される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、メチュレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロロメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、デカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン  Ｆ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、チュベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フルオクスウリジン、５−フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、カルボプラチン、デフォファミド、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン、エリプチニウムアセテート、エトグルシド、フルタミド、ガリウムニトレート、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群より選択される、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記化学療法剤が、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、およびビノレルビンからなる群より選択される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、前記化学療法剤が、タキサンである、方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、前記化学療法剤が、２−デオキシ−Ｄ−グルコースである、方法。
【請求項８】
請求項２に記載の方法であって、前記癌が、非小細胞肺癌であり、そしてロニダミンが、抗癌剤と一緒に、シスプラチンまたはカルボプラチンのいずれかとともに同時投与され、該抗癌剤が、タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、およびビノレルビンからなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項２に記載の方法であって、前記癌が、乳癌であり、そしてロニダミンが、（ａ）タキソールもしくはタキソテール、およびハーセプチン、または（ｂ）シトキサンおよび５−フルオロウラシル、ならびにアドリアマイシンもしくはメトトレキサートのいずれかとともに同時投与される、方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の方法であって、前記癌が、前立腺癌であり、そしてロニダミンが、プレドニゾロンまたはタキソテールのいずれか、および必要に応じて、プレドニゾロンが投与される場合はミトキサントロンとともに同時投与される、方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法であって、前記癌が、大腸癌であり、そしてロニダミンが、カプトサルまたは５−フルオロウラシルのいずれかおよびレバミゾールとともに同時投与される、方法。
【請求項１２】
請求項２に記載の方法であって、前記癌が、卵巣癌であり、そしてロニダミンが、タキソールまたはタキソテールのいずれかと一緒に、シスプラチンまたはカルボプラチンのいずれかとともに同時投与される、方法。
【請求項１３】
請求項２に記載の方法であって、前記癌が、卵巣癌であり、そしてロニダミンが、（ａ）シスプラチンもしくはカルボプラチン、または（ｂ）シトキサン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに必要に応じて、アドリアマイシンと一緒に同時投与される、方法。
【請求項１４】
請求項２に記載の方法であって、前記化学療法剤が、２−デオキシ−２−グルコース、ならびにシスプラチン、カルボプラチン、タキソール、タキソテール、シトキサン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、カプトサル、５−フルオロウラシル、レバミゾール、プレドニゾン、ミトキサントロン、ハーセプチン、およびビノレルビンからなる群より選択される一つ以上の薬剤の両方である、方法。
【請求項１５】
癌を処置する方法であって、該方法が、多分割放射線治療を施す工程と組み合わせて、治療有効用量のロニダミンもしくはロニダミンアナログを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１６に記載の方法であって、前記癌が、頭頸部癌である、方法。
【請求項１７】
癌を処置する方法であって、該方法が、ＨＩＦ−１αインヒビターと組み合わせて、治療有効用量のロニダミンもしくはロニダミンアナログを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
癌を処置する方法であって、該方法が、ＶｅｇＦインヒビターと組み合わせて、治療有効用量のロニダミンもしくはロニダミンアナログを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記ＶｅｇＦインヒビターが、アバスチンである、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記癌が、結腸癌、膵臓癌、および腎細胞癌からなる群より選択される癌である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００３年３月２８日に出願された米国仮出願番号６０／４５８，６６３；２００３年１月２３日に出願された米国特許仮出願番号６０／４４２，３４４および２００３年１月１７日に出願された米国仮出願番号６０／４４１，４４０に関連し、各仮出願が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
「癌」は、一般的に、隣接する組織または身体の他の部分に蔓延し得る、細胞の制御されない異常な増殖により引き起こされる１００以上の疾患の群の１つを指す。癌細胞は、固形腫瘍を形成し得、その中で癌細胞は、一塊になるか、または白血病における場合のように、分散された細胞として存在する。正常細胞は、成熟を遂げるまで分裂（再生）し、そしてその後、損傷された細胞または死細胞の代わりとして必要な場合にのみ分裂する。癌細胞は、しばしば「悪性」であると言われる。なぜなら、癌細胞は、際限なく分裂し、最終的に隣接細胞を締め出し、そして身体の他の部分に広がるからである。一臓器から他の臓器へと、または身体の一部分から他の一部分へと広がる癌細胞のその傾向は、癌細胞と良性腫瘍細胞とを区別する。良性腫瘍細胞は、過剰増殖はするが、身体の他の臓器または部分に蔓延しない。悪性癌細胞は、血流またはリンパ系を経て、最終的に身体の他の部分に転移および蔓延し、そこで増殖し、そして新規の腫瘍を形成し得る。この種の腫瘍の進行は、癌を命取りの疾患にしている。癌の診断および処置において、大きな進歩が見られたが、多くの人が毎年癌で死んでおり、彼らの死は、代表的には、転移によるものおよび従来の療法に耐性のある癌によるものである。
【０００３】
ほとんどの薬物媒介癌療法は、細胞傷害性薬剤と呼ばれる、分裂細胞に選択的な毒物に依存している。癌細胞は、一般的に、正常な細胞よりも頻繁に分裂するので、これらの薬物は、有効である。しかし、そのような薬物は、必ずといっていいほど、被験体中の癌細胞の全てを殺すわけではない。１つの理由は、癌細胞が、薬物耐性を与える変異を獲得し得ることである。もう一つの理由は、全ての癌細胞が、正常な細胞よりも頻繁に分裂しているわけではなく、そしてゆっくり分裂する癌細胞は、正常な細胞と同程度に、またはより一層、そのような毒物に対して不感受性であることである。癌細胞の中には、ゆっくり分裂するものもある。なぜなら、その癌細胞は、血管新生に乏しい固形腫瘍に存在し、細胞分裂に必要なエネルギーを生じ得ないからである。腫瘍が増殖するにつれ、腫瘍は、血液の供給を必要とし、そしてその結果、新規の脈管構造を必要とする。腫瘍の増殖を支持する新規の脈管構造は、しばしば無秩序であり、腫瘍の大きな領域を血管新生が不十分なままにする。そして血管新生した領域でさえも、断続的閉塞の状態になりやすい。その腫瘍の、これらの血管新生に乏しい領域および閉塞された領域は、低酸素状態になる−その腫瘍の、血管新生に乏しい領域および閉塞された領域は、対応する正常な組織より低い酸素濃度を有し、そしてその領域中の細胞は、より遅い分裂速度を示す。従って、固形腫瘍の１０％に過ぎない酸素濃度の中央値が、４０ｍｍＨｇ〜６０ｍｍＨｇの正常範囲にあり、そして固形腫瘍の５０％は、１０ｍｍＨｇ未満の酸素濃度の中央値を示す。
【０００４】
急速に分裂する細胞を標的化する細胞傷害性薬剤の効力を弱めることに加え、腫瘍の低酸素環境は、別の方法により、治療における失敗につながり得る。第１に、酸素は、いくつかの癌用薬物および放射線療法の治療的作用に必要とされる。第２に、癌用薬物は、代表的には、血流を経て腫瘍に達し、そして不十分な血管新生は、腫瘍の低酸素領域への癌用薬物の不十分な分布をもたらし得る。これらすべての理由で、腫瘍の低酸素領域は、治療に抵抗性のある癌細胞のかなりの供給源に相当する。驚くことではないが、その結果として、低い腫瘍酸素レベルは、治療に対する乏しい応答、転移の増加および乏しい生存と結びつく。
【０００５】
癌細胞は、細胞分裂の急速な速度を支持するためにエネルギーを必要とし、そして腫瘍の低酸素領域において、よりゆっくり分裂している癌細胞でさえ、生存するためにエネルギーを必要とする（そして酸素の欠乏により、癌細胞は、酸素を必要とするクレブス回路を経由するエネルギーを産生することができなくなる）。驚くことではないが、それゆえ、多くの癌細胞は、正常な細胞に比べて、グルコース輸送および解糖の増加を示す。なぜなら、エネルギーは、酸素の非存在下では、解糖によって産生され得るからである。さらに、グルコースの取り込みの増加は、非常に悪性の腫瘍の最も多く見られる徴候の一つである。従って、参考文献Ｄｉｃｋｅｎｓ、１９４３、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：７３は、「代表的なインタクトな癌細胞は、乳酸を経る嫌気的解糖のプロセスによるグルコースを利用する異常な能力を示す」ということを報告した。癌細胞内の嫌気的解糖を標的化する薬物を開発することに重要性はあるが、ＦＤＡは、嫌気的解糖を阻害する薬物が使われるいかなる治療法も認可されていない。
【０００６】
ロニダミン（ＬＮＤ）は、１−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸としても知られ、ヨーロッパの特定の国々で、肺癌、乳癌、前立腺癌および脳腫瘍の処置のための、単一の薬剤としての使用が認可された抗癌用薬物である。米国では、ＬＮＤは、抗癌用途がＦＤＡにより認可されていない。ＬＮＤの作用機序は、ミトコンドリア膜の破壊およびヘキソキナーゼの阻害による腫瘍性細胞のエネルギー代謝に対する妨害を伴い得る。ＬＮＤはまた、抗精子形成活性をも有する。そしてＬＮＤは、生殖細胞の呼吸を阻害することが示されている。ＬＮＤは、進行性の乳癌の処置における用途が研究されている。Ｍａｎｓｉら、１９９１年９月、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６４（３）：５９３〜７は、ＬＮＤが毎日６００ｍｇの分割経口用量で投与された第ＩＩ相の研究を報告する。応答に関して評価可能な２８人の患者のうち、３人（１１％）は、部分応答（投与後４ヵ月から２４ヵ月およびそれ以後）を達成し；３人（１１％）は、やや有効であり；２人は、（３ヶ月を超える期間にわたって）安定した（ｓｔａｂｌｅ）疾患を有し；そして２０人は、進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓ）した。医師は、ロニダミンが、進行性の乳癌に対して活性であるようであると結論付けた。
【０００７】
進行性の乳癌におけるＬＮＤの組み合わせ研究、特に、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）またはドキソルビシンと組み合わせた研究が、この報告の後に行われた。例えば、Ｉａｆｆａｉｏｌｉら、Ｓｅｐ．１９９５、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ３５（３）：２４３〜８（エピルビシン、ＬＮＤ、およびインターフェロン−α−２ｂ）；Ｇａｒｄｉｎら、Ｊａｎ．１９９６、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ（１）：１７６〜７（ＬＮＤ、エピルビシン、およびシクロホスファミド）；Ｄｏｇｌｉｏｔｔｉら、１９９６年４月、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １４（４）：１１６５〜７２（ＬＮＤおよびエピルビシン）；Ｇｅｂｂｉａら、１９９７年１１月、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ８（１０）：９４３〜８（シスプラチン、エピルビシンおよびＬＮＤ）；Ａｍａｄｏｒｉら、１９９８年６月、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ４９（３）：２０９〜１７（ＬＮＤおよびドキソルビシン）；Ｄｏｇｌｉｏｔｔｅら，（１９９８）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４１（４）：３３３〜８（シスプラチン、エピルビシン、およびＬＮＤ）；Ｎｉｓｔｉｃｏら、１９９９年８月、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ５６（３）：２３３〜７（エピルビシンおよびＬＮＤ）ならびにＰａｃｉｎｉら、２０００５月、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３６（８）：９６６〜７５（ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピドキソルビシンおよびシクロホスファミド）対ＬＮＤを伴うかまたはＬＮＤを伴わないＥＭ（エピドキソルビシンおよびマイトマイシンＣ）を参照のこと。Ｂｅｒｒｕｔｉら、２００２年１０月１５日、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０（２０）：４１５０〜９は、要因計画を有する第ＩＩＩ相の研究において、エピルビシンで処置された転移乳癌患者における進行に至るまでの時間は、シスプラチンの添加によっても、ＬＮＤの添加によっても改善されなかったことを報告した（Ｂｅｒｒｕｔｉら、１９９７年７月〜８月、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １７（４Ａ）：２７６３〜８もまた参照のこと）。
【０００８】
ロニダミンは、肺癌においてもまた、照射または抗癌剤と組み合わせて研究されている（参考文献Ｊｏｓｓら、１９８４年９月、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  １１（３）２０５〜３６を参照のこと）。例えば、Ｐｒｉｖｉｔｅｒａら、１９８７年１２月、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ  １０（４）：２８５〜９０（ＬＮＤおよび照射療法）；Ｇａｌｌｏ−Ｃｕｒｃｉｏら、１９８８年１２月、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １５（６Ｓｕｐｐｌ  ７）；２６〜３１（化学療法または放射線療法±ＬＮＤ）；Ｇｉａｃｃｏｎｅら、１９８９年２月２８日、Ｔｕｍｏｒｉ  ７５（１）：４３〜６（ＬＮＤ対多重化学療法）；Ｉａｎｎｉｅｌｌｏら、１９９６年７月１日、Ｃａｎｃｅｒ  ７８（１）：６３〜９（ＬＮＤありまたはなしのシスプラチン、エピルビシンおよびビンデシン）；Ｇｒｉｄｅｌｌｉら、１９９７年３月〜４月、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１７（２Ｂ）：１２７７〜９（ＶＭ−２６＋ＬＮＤ）；Ｃｏｍｅｌｌａら、１９９９年５月、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １７（５）：１５２６〜３４（ＬＮＤありまたはなしのシスプラチン、ゲムシタビン、およびビノレルビン）；ＤｅＭａｒｉｎｉｓら、．１９９９年５月〜６月、Ｔｕｍｏｒｉ  ８５（３）：１７７〜８２（ビンデシンおよびＬＮＤ）；ならびにＰｏｒｔａｌｏｎｅら、１９９９年７月〜８月、Ｔｕｍｏｒｉ  ８５（４）：２３９〜４２（シスプラチン、エピドキソルビシン、ビンデシン、およびＬＮＤ）を参照のこと。
【０００９】
ロニダミンは、他の癌（Ｂ細胞腫瘍性細胞（Ｒｏｂｉｎｓら、１９９０年４月、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ．１８（４）：９０９〜２０を参照のこと）；進行性の結腸直腸癌（Ｐａｓｓａｌａｃｑｕａら、１９８９年６月３０日，Ｔｕｍｏｒｉ  ７５（３）：２７７〜９、およびＺａｎｉｂｏｎｉら、１９９５年１１月〜１２月、Ｔｕｍｏｒｉ  ８１（６）：４３５〜７を参照のこと）；進行性の胃癌（Ｂａｒｏｎｅら、１９９８年４月１５日、Ｃａｎｃｅｒ  ８２（８）：１４６０〜７を参照のこと）；悪性神経膠腫（Ｃａｒａｐｅｌｌａら、１９８９年５月、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ７  （１）：１０３〜８および１９９０年７月〜１２月、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｓｃｉ．３４（３〜４）：２６１〜４を参照のこと）；転移性癌（Ｗｅｉｎｅｒｍａｎ、１９９０年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．８（５）：５０５〜８；ＤｅＡｎｇｅｌｉｓら、１９８９年９月、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ７（３）２４１〜７；米国特許第５，２６０，３２７号；およびＷｅｉｎｅｒｍａｎら、１９８６年６月、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  ７０（６）：７５１〜４を参照のこと）；進行性の卵巣癌（Ｂｏｔｔａｌｉｃｏら、１９９６年１１月〜１２月、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １６（６Ｂ）：３８６５〜９；ＤｅＬｅｎａら、１９９７年１０月、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １５（１０）：３２０８〜１３およびＤｅＬａｎａら、２００１年２月、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３７（３）：３６４〜８を参照のこと）；ならびに膀胱の再発性乳糖腺癌（Ｇｉａｎｎｏｔｔｉら、１９８４年、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：１０４〜７を参照のこと）が挙げられる）のための処置として研究されてきた（Ｒｏｂｕｓｔｅｌｌｉら、１９９１年４月、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（２  Ｓｕｐｐｌ  ４）：１８〜２２；およびＰａｃｉｌｉｏら、１９８４年、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：１０８〜１２を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
行われた幾多の研究にも関わらず、ロニダミンは、米国、アジア、および欧州のほとんどの国々で、癌の処置に用いることがまだ認可されていない。ロニダミンを用いて癌を処置する新規の方法が、依然として必要とされている。本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログを、単独で用いるかまたは他の抗癌剤および治療法と組み合わせて用いる、癌の処置のための、そのような方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、癌および他の過剰増殖疾患の状態をロニダミンおよびロニダミンアナログ単独で、ならびに他の抗癌剤および治療法（照射および外科手術を含む）と組み合わせて処置するための方法および組成物を提供する。
【００１２】
第１の局面では、本発明は、癌を処置する方法または予防する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する工程を包含する。一実施形態では、この方法は、哺乳動物に治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、別の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。一実施形態では、この方法は、哺乳動物に治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、外科手術と組み合わせて投与する工程、および必要に応じて、別の抗癌剤の投与と組み合わせて、投与する工程を包含する。一実施形態では、上記方法は、哺乳動物に、治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、放射線療法と組み合わせて、そして必要に応じて、別の抗癌剤の投与と組み合わせて、投与する工程を包含する。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明は、患者における癌を処置する方法を提供し、上記方法は、患者に有効量のロニダミンまたはロニダミンアナログおよび有効量の一種以上の追加の化学療法剤を投与する工程を包含する。一実施形態では、追加の化学療法剤は、ゲムシタビン、タキサン（ｔａｘａｎｅ）（パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない）、ビノレルビンおよび２−デオキシ−Ｄ−グルコースからなる群より選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌である。別の実施形態では、癌は、多剤耐性癌または他の処置に対して抵抗性の癌である。
【００１４】
第２の局面では、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログおよび追加の化学療法剤の経口処方物を提供する。一実施形態では、追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ形態である。別の実施形態では、追加の化学療法剤は、２−デオキシ−Ｄ−グルコースである。
【００１５】
第３の局面では、本発明は、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰増殖性疾患状態を処置する方法を提供し、上記方法は、ヒトまたは他の哺乳動物に、治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する工程を包含する。一実施形態では、上記過剰増殖性疾患状態は、炎症疾患および自己免疫疾患（関節炎および乾癬が挙げられるが、これらに限定されない）からなる群より選択される。
【００１６】
第４の局面では、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログの徐放性処方物を提供する。一実施形態では、上記処方物は、経口投与され、そして、治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログの一日一回投薬を可能にする。
【００１７】
第５の局面では、本発明は、癌を処置する方法を提供し、上記方法は、ロニダミン媒介性薬物療法に対する患者の癌の感受性の度合いを決定するための、癌患者の予備的評価を伴う。
【００１８】
関連する局面では、本発明は、癌の処置のための医薬の製造におけるロニダミンまたはロニダミンアナログの使用を提供する。一実施形態では、医薬は、一週間の期間に少なくとも三日間、毎日投与される。一実施形態では、医薬は、経口投与される。一実施形態では、医薬は、錠剤またはカプセル剤である。一実施形態では、癌は、乳癌、子宮頚癌、肺癌、または前立腺癌以外の癌である。一実施形態では、癌は、乳癌、子宮頚癌、肺癌、直腸癌（直腸結腸癌）、または前立腺癌である。一実施形態では、癌は、多剤耐性の癌または他の処置に対して抵抗性の癌である。一実施形態では、上記癌は、タキサン耐性の癌であり、そしてこの方法は、タキサンおよびロニダミンまたはロニダミンアナログの治療上有効な用量での投与を包含する。別の関連する局面では、本発明は、癌の処置のために、別の抗癌剤と組み合わせて使用するための医薬の製造におけるロニダミンまたはロニダミンアナログの使用を提供する。別の関連する局面において、本発明は、癌の処置のために、別の代謝インヒビターと組み合わせて使用するための医薬の製造におけるロニダミンまたはロニダミンアナログの使用を提供する。
【００１９】
本発明のこれらの局面および実施形態ならびに本発明の他の局面および実施形態は、以下の明細書本文および実施例に詳細に記載される。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、単独で、または他の抗癌療法（外科的切除、放射線療法、および薬物療法を含む）と組み合わせて投与することにより、癌を治療する方法を提供する。本発明はまた、癌の処置に有用な薬学的組成物も提供する。好ましい実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログおよび本明細書中に記載されるような別の化学療法剤との組み合わせの投与は、腫瘍細胞殺傷効果を生じる。その腫瘍細胞殺傷効果は、少なくとも付加的なものであり、そして、特定の抗癌剤を用いると、どちらか一方だけの薬剤の投与と相乗的である。
【００２１】
ロニダミンは、１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の総称であり、そして医学的文献において、１−［（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、ＡＦ１８９０、ジクロンダゾリン酸（ＤＩＣＡ）およびＤｏｒｉｄａｍｉｎａＴＭ（ＡＣＲＡＦ；Ａｚｉｅｎｄｅ  Ｃｈｉｍｉｃｈｅ  Ｒｉｕｎｉｔｅ  Ａｎｇｅｌｉｎｉ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ）とも呼ばれる。ロニダミンは、最初、抗精子形成剤として同定され、そして続いて、欧州のごく少数の国で、限られた数の癌の処置に対して認可された。Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８１、「Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｎｄａｚｏｌｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ」Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２７：９〜２０を参照のこと。精子形成および癌におけるロニダミンの作用機序は、完全には理解されない可能性がある。しかし、ロニダミンの抗癌特性は、少なくとも部分的には、ロニダミン媒介性のミトコンドリア膜の破壊に起因するものであり、結果としてミトコンドリアに結合したヘキソキナーゼの活性の減少ならびに解糖経路および酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生の妨害を招くことが示唆されている。Ｆｌｏｒｉｄｉら、１９８１、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｅｈｒｌｉｃｈ  ａｓｃｉｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４１：４６６１〜６、Ｆａｎｃｉｕｌｌｉら、１９９６、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｄｒｕｇ  ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  −ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１１１〜１２０およびその文献中で１５〜２２の番号をつけられた参考文献；ならびにＧａｔｔｏら、２００２、「Ｒｅｃｅｎｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ，ｔｈｅ  ｌｅａｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｄａｚｏｌ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ」Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ６５：２７７〜７８を参照のこと。Ｋａｐｌａｎ、２０００「Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ  ｒｅ：Ｍ．Ｆａｎｃｉｕｌｌｉら、Ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｌｏｖｏ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ」Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：４１６６〜７もまた参照のこと。
【００２２】
本発明の理解を助けるために、本明細書本文は、以下のトピックス：（ｉ）定義；（ｉｉ）ロニダミンアナログの構造および合成；（ｉｉｉ）ロニダミンおよびロニダミンアナログの癌の処置のための治療上有効な投与；（ｉｖ）他の抗癌剤および他の代謝インヒビターとの同時投与；（ｖ）特定の癌の処置；（ｖｉ）処方物；ならびに（ｖｉｉ）治療的診断に分けられる。以下の明細書本文は、便宜上のためだけに節にまとめられ、任意の組織的な節に見出される開示は、本発明の任意の局面に適用され得る。
【００２３】
（ｉ）  定義
以下の定義は、読者を支援するために提供される。他に定義されない限り、本明細書中でおいて使用される、技術、表示、および他の科学用語もしくは医学用語または専門用語の全ての用語は、化学分野および医学分野の当業者により一般に理解される意味を持つことが意図される。いくつかの場合には、一般に理解される意味を持つ用語は、本明細書中で明瞭さのため、および／または即座の参照のために定義される。そして、そのような定義を本明細書中に包含することは、当該分野で一般に理解されている上記用語の定義との実質的相違を表すものと必ずしも解釈されるべきではない。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、状態または患者を「処置すること」とは、有益な結果または所望される結果（臨床的結果を含む）を得るための工程を採ることをいう。本発明の目的のための、有益な結果または所望される臨床的な結果としては、癌の一種以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の減少、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善、緩和、または安定化、および以下に記載される他の有益な結果が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、症状の「減少」（およびこの語句の文法的相当物）とは、症状の重症度もしくは頻度の減少、またはその症状の排除を意味する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、被験体に薬物を「投与すること」または被験体への薬物の「投与」（およびこの語句の文法的相当物）は、直接投与（自己投与を含む）および間接投与（薬物を処方する行為を含む）の両方を含む。例えば、本明細書中で用いられる場合、患者に薬物を自己投与するように指示し、そして／または薬物の処方箋を患者に提供する医師は、その患者にその薬物を投与していることになる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、癌の「症状発現」とは、癌を有する被験体に特有の症状、徴候、解剖学的状態、生理的状態、または報告をいう。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、薬物の「治療上有効な量」とは、癌を有する被験体に投与された場合、意図される治療上の結果（例えば、被験体における癌の一つ以上の症状発現の軽減、改善、寛解または排除）を有する薬物の量である。十分な治療効果は、必ずしも一用量の投与により生じるわけではなく、一連の用量の投与後に初めて生じ得る。従って、治療上有効な量は、一回以上の投与により投与され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、薬物の「予防上有効な量」は、被験体に投与された場合、意図される予防上の効果（例えば、疾患または症状の発症（もしくは再発）の防止または遅延、あるいは疾患または症状の発症（もしくは再発）の可能性の減少）を有する薬物の量である。十分な予防上の効果は、必ずしも一回用量の投与により生じるものではなく、一連の用量の投与後に初めて生じ得る。従って、予防上有効な量は、一回以上の投与により投与され得る。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「ＴＩＤ」および「ＱＤ」は、それぞれ「一日三回」および「毎日」という通常の意味を有する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「患者」または「被験体」は、代表的には、ヒトを指すが、より一般的には、哺乳動物を指す。当業者は、本発明の方法および組成物が、任意の哺乳動物（非ヒト霊長類およびヒトの癌の実験モデルを含む）において癌を処置するために使用され得るということを理解する。本発明の一実施形態において、その患者は、ヒト患者である。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、１個〜１５個の炭素原子を含む１価のアルカン（炭化水素）由来のラジカルを指す。それは、直鎖状であっても、分枝鎖状であっても、環状であってもよく、そして、ヒドロキシル、ハライド、アルコキシルおよびニトリルを含むがこれらに限定されない置換基で置換されても置換されなくてもよい。使用され得るアルコキシ基としては、メトキシが挙げられるが、これに限定されない。例示的な直鎖アルキル基または分枝アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「アリール」とは、１個以上の単環式芳香族系または縮合環芳香族系を含む部分をいう。そのような部分は、１個以上の単環式芳香族系または二環式縮合環芳香族系（フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない）を含む任意の部分を含む。アリール基は、非置換であっても、特定の置換アリールについて列挙した通りの置換基で置換されてもよい。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「へテロアリール」は、５個または６個の環原子を有する単環式芳香族基、または８原子から１０原子を有する縮合環二環式芳香族基であって、ここで、上記環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮであり、そして少なくとも上記環原子の１個がヘテロ原子、すなわち、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮである。ヘテロアリール基は、非置換であっても、特定の置換ヘテロアリールについて列挙したような置換基で置換されていてもよい。単環式芳香族系へテロアリール基の例として、ピリジルが挙げられるが、これに限定されない。二環式縮合環へテロアリール基の例としては、インダゾリル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾーロピリミジニル、トリアゾーロピリミジニル、ピロロオトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、ピラゾロテトラジニル、ヘキサアザ−インデニル、およびヘプタアザ−インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。他に示されない限り、上記環内のへテロ原子の配置は、上記構成環原子の結合の特徴により認められる任意の配置になり得る。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」とは、単環式シクロアルキル基または縮合環多環式シクロアルキル基をいい、上記単環式シクロアルキル基または縮合環複素環式シクロアルキル基の少なくとも一部が芳香族ではなく、上記環系における炭素原子のうちの１個以上が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮから選択されるヘテロ原子によって置換される。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オンイル、およびピペリジン−２−オンイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、少なくとも一部が芳香族ではなく、かつ環原子が炭素である単環式基または縮合環多環式基をいう。
【００３７】
本明細書で用いられた場合、「ヘテロシクロアルケニル」は、１個以上の炭素環原子がヘテロ原子で置換され、上記環系が少なくとも部分的に芳香族でなく、かつ上記環系が少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、単環式基または縮合環多環式基を指す。
【００３８】
（ｉｉ）ロニダミンアナログの構造および合成
ロニダミンおよびロニダミンアナログならびに誘導体は、周知の合成方法を使用することにより調製され得る。ロニダミン（化合物Ｉ；Ｒ＝Ｃｌ）およびロニダミンアナログであるトルニダミン（ｔｏｌｎｉｄａｍｉｎｅ）（化合物Ｉ；Ｒ＝ＣＨ３）、ＡＦ−２３６４（化合物ＩＩ）ならびにＡＦ−２７８５（化合物ＩＩＩ）の構造は、以下
【００３９】
【化１】
2006515885.tif 000002
に示される。
【００４０】
ロニダミンの合成は、米国特許第３，８９５，０２６号および独国特許第２，３１０，０３１号に記載されている。例示的なロニダミンアナログ（トルニダミン（ＴＮＤ）を含む）の合成は、当該分野で記載されている（例えば、Ｃｏｒｓｉら、１９７６、「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９：７７８〜８３、およびＣｈｅｎｇら、２００１、「Ｔｗｏ  ｎｅｗ  ｍａｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ  ｅｘｅｒｔ  ｔｈｅｉｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｓ」Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９〜６１を参照のこと）（例えば、Ｃｏｒｓｉら、１９７６，「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９：７７８〜８３；Ｃｈｅｎｇら、２００１、「Ｔｗｏ  ｎｅｗ  ｍａｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ  ｅｘｅｒｔ  ｔｈｅｉｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｓ」Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９〜６１；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８１、「Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｎｄａｚｏｌｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ」Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２７：９〜２０；Ｌｏｂｌら、１９８１、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ（ＡＦ１８９０）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｎ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｒａｔ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ」、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２７：６１〜７６；ならびに米国特許第３，８９５，０２６号および米国特許第６，００１，８６５号もまた参照のこと）。本発明の実施において有用なロニダミンアナログは、特定の構造が本開示または引用文献において提供されるものに限定されないこと、および上記の化合物は、例示のために提供されるが、本発明を限定するためのものではないことが、当然理解される。本発明の方法において有用なロニダミンアナログは、本明細書中にここで記載されるもの、または薬学的文献および特許文献中どこかに記載されるものに限定されないということもまた、明白である；本発明の開示により導かれる当業者は、医薬品化学における慣習的方法を用いて本発明に基づく用途に適した新規なアナログを合成し得る。
【００４１】
特定の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、薬学的に受容可能な塩の形態で提供される。薬学的に受容可能な塩としては、酸を有する付加塩および塩基を有する付加塩が挙げられる。塩基を有する塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニウム塩（例えば、アンモニアまたは適切な有機アミン（例えば、ジエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）を有する塩）である。酸付加塩を形成するための適切な酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸）、または有機酸（例えば、有機スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）および有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸もしくはクエン酸））である。
【００４２】
ロニダミンおよびロニダミンアナログのエステル、アミドおよびプロドラッグ誘導体の投与もまた、多形形態、鏡像異性形態、互変異性形態、溶媒和物、水和物などの投与と同様に、本発明の実施において意図される（例えば、目的の化合物由来のこのような誘導体の調製に関する一般的な情報については、米国特許第６，１４６，６５８号を参照のこと）。
【００４３】
ロニダミンに構造的に関連する種々の化合物は、癌の治療に有用である。有用な化合物は、一般的に、以下に記載されるようなロニダミンに構造的に類似であるか、ロニダミンの生物学的等価物であるか、またはロニダミンのファルマコフォアであり、そして、以下でまた議論されるように、ロニダミンの生物学的活性に類似する生物学的活性を有する。このような化合物は、「生物活性ロニダミンアナログ」「ロニダミンアナログ」、またはいくつかの場合は、単に、「アナログ」と呼ばれ得る。
【００４４】
（ロニダミンアナログの構造的特徴）
ロニダミンおよびロニダミンの薬学的活性と類似の薬学的活性を有することが公知の関連化合物の構造に部分的に基づいて、本明細書中に記載されるような癌の処置における用途に適切な特定のロニダミンアナログ（本発明により提供される、新規のアナログを含む）は、以下の式：
【００４５】
【化２】
2006515885.tif 000003
により記載され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよび
【００４６】
【化３】
2006515885.tif 000004
は、以下に定義される。
【００４７】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨ基の誘導体もしくは−ＣＯＯＨ基の生物学的等価物を表す。Ｒ１は、通常、式−ＣＯＯＨの酸性基；式−ＣＯＮＲ３Ｒ４のアミド（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキルまたは水素であり得、水素が好ましい）；式−ＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７のヒドラジド（ここで、Ｒ６およびＲ７は、通常−Ｈまたは−ＣＨ３である）；式−ＣＯＯＲ５の置換エステル（ここで、Ｒ５は、投与後に被験体中で容易に加水分解される残基であって、一般的には、１個以上のヒドロキシル基で置換された直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、より一般的には１個以上のヒドロキシル基で置換された、鎖もしくは分枝鎖のメチル基、エチル基もしくはプロピル基であり、さらになお一般的には、１個のヒドロキシル基で置換されたエチル基または２個のヒドロキシル基で置換された鎖もしくは分岐鎖のプロピル基であり、そして最も一般的には、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２である）から選択される。Ｒ１はまた、式−ＣＯＯ−のカルボキシレートアニオンであり得、この場合、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、対イオンＺ＋と結合し得、ここで、Ｚ＋は、薬学的に受容可能なカチオンである。
【００４８】
Ｒ２は、置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基を表す。一般的には、Ｒ２は、置換アリール基であり；より一般的には、置換フェニル基であり；さらにより一般的には、ハロおよびアルキル置換基（特に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３および−ＣＨ３置換基）から独立に選択される一個、二個、もしくは三個の置換基によって置換されたフェニル基である。Ｒ２が置換フェニル基である場合、Ｒ２は、一般的には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３もしくは−ＣＨ３、２位、３位もしくは４位で置換された１置換フェニルであるか；２位および３位または２位および４位で置換された、ジクロロ、ジブロモ、ジメチル、またはクロロおよびメチルで二置換されたフェニル；あるいは２，４，５トリクロロフェニルである。Ｒ２が、置換フェニル基である場合、Ｒ２はより一般的には、２，４−ジクロロフェニルまたは４−クロロ−２−メチルフェニルである。
【００４９】
Ｘは、直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素連結基または不飽和炭化水素連結基を示す。Ｘが飽和炭化水素連結基である場合、Ｘは、一般的には直鎖連結基であり、そして通常Ｘは、式−（ＣＨ２）ｐ−を有し、ｐは、１、２または３に等しい。Ｘが飽和炭化水素連結基である場合、Ｘは、最も一般的には、メチレン基、−（ＣＨ２）−である。Ｘが不飽和炭化水素連結基である場合、Ｘは、一般的には直鎖連鎖基であり、最も一般的には−（ＣＨ＝ＣＨ）−である。
【００５０】
Ｙは、式−ＣＨＲ７−の部分を示し、ここで、Ｒ７は、水素または直鎖アルキル基もしくは分枝鎖のアルキル基であり、より一般的には、Ｒ７は、水素または直鎖アルキル基であり、さらに一般的には、Ｒ７は水素、メチル、エチルもしくはｎ−プロピルであり、さらに一般的には、Ｒ７は、水素またはメチルであり、そして最も一般的には、Ｒ７は、水素である（すなわち、Ｙは、最も一般的には、−ＣＨ２−である）。
【００５１】
ｎは、ゼロであるか、または最も一般的には、１である。
【００５２】
【化４】
2006515885.tif 000005
は、一般的にアリール環系、ヘテロアリール環系、シクロアルキル環系、またはヘテロシクリル環系であり得るコア環系である。Ａｒコア環系は、通常、２つの縮合環を含む。その縮合環は、一般的に、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環であり得、より一般的には、５員環または６員環であり得る。そのコア環系は、最も一般的には、縮合５員環および縮合６員環である。縮合環原子は、一般的には、任意の原子であり得、一般的には、炭素原子またはヘテロ原子であり得、より一般的には、炭素原子および窒素族原子であり、さらになお一般的には、炭素原子および窒素である。コア環系における炭素原子の数は、一般的には７である。コア環系は、一般的には、２個のヘテロ原子を含み、ここで、好ましいヘテロ原子は窒素である。一般的には、一つ以上の縮合環は、芳香族になり得る。コア環系が縮合５員環および縮合６員環である場合、そのコア環系は、一般的には、両方の縮合環について芳香族である。その縮合５員環系および縮合６員環系は、最も一般的には、インダゾールである。
【００５３】
より具体的には、本発明の方法に従う用途のためのロニダミンアナログ、および本発明により提供される特定の新規アナログとしては、以下の式
【００５４】
【化５】
2006515885.tif 000006
のアナログが挙げられ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは、一般的には、上記の通りであるか、または、好ましい様式では、
Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉもしくは−ＣＨ３、２位、３位または４位で置換された一置換フェニル；２位および３位もしくは２位および４位において置換された、ジクロロ、ジブロモ、ジメチルまたはクロロおよびメチルの２置換されたフェニル；あるいは２，４，５トリクロロフェニルであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）−であり；そして
ｎは、ゼロであり、そしてＲ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２であるか；あるいは
ｎは１であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨであり、そしてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００５５】
一実施形態では、ロニダミンアナログは、１，３−置換インダゾール（例えば、１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール）である。別の実施形態では、ロニダミンアナログは、３−置換１−ベンジル−１Ｈ−インダゾールである。別の実施形態では、ロニダミンアナログは、１−置換−インダゾール−３−カルボン酸（例えば、１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸）である。
【００５６】
（生物学的等価物）
さらに、本発明の処置方法に使用され得るロニダミンアナログとしては、本明細書中に記載されるロニダミンおよびアナログの生物学的等価物およびファルマコフォアが挙げられる。生物学的等価性（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ）は、類似の大きさ、形および電荷密度を有する化合物は、類似の生物学的活性を有し得るという前提に基づき、化合物の生物学的活性を予測するための周知の手段である。所定の分子の生物学的等価物を形成するために、１個以上の原子または基を、その原子または基の生物学的に等価な代替物で置換する。生物学的に等価な代替物としては、例えば、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌおよび−ＣＨ３の互換性；−Ｂｒおよび−ｉ−Ｃ３Ｈ７の互換性；−Ｉおよび−ｔ−Ｃ４Ｈ９の互換性；−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２および−Ｓｅ−の互換性；（環状部分または非環状部分における）−Ｎ＝、−ＣＨ＝および−Ｐ＝の互換性；フェニル基およびピリジル基の互換性；−Ｃ＝Ｃ−および−Ｓ−の互換性（例えば、ベンゼンおよびチオフェン）；不飽和炭素（Ｒ１−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ２）に対する芳香族窒素（Ｒ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ２）の互換性；ならびに−ＣＯ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−の互換性が挙げられる。これらの例は、生物学的等価物の範囲を限定するものではなく、そして当業者は、当該分野で公知の他の生物学的に等価な置換を同定し得る。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ、１９９６；およびＢｕｒｇｅｒ、１９９１を参照のこと。
【００５７】
（ファルマコフォア）
本明細書中に記載されるロニダミンアナログに加えて、本発明の方法に使用され得るロニダミンアナログは、一般的に、上記のロニダミンおよびロニダミンアナログの任意のファルマコフォアであり得る。多くの場合、公知の分子の結合能力の合理的な定量的予測は、分子中の少数の原子または官能基の空間的な配置に基づいてなされ得る。このような配置は、ファルマコフォアと呼ばれ、一旦分子中のファルマコフォアが同定されると、この情報は、同一または類似したファルマコフォアを含む他の分子を同定するために使用され得る。このような方法は、医化学分野の当業者には周知であり、そして、本願に記載される構造情報は、癌の処置に関連するロニダミンおよびロニダミンアナログのファルマコフォアを同定するので、当業者は、ファルマコフォアを含み、それゆえ癌を処置するのに有用である他のＬＮＤアナログを同定し得る。ファルマコフォア関連検索を行うために利用可能なプログラムの例は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ製の３Ｄ  ファルマコフォア検索プログラムである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｃｏｍｐ．ｃｏｍ／ｆｄｅｐｔ／ｐｒｏｄｉｎｆｏ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００５８】
特に重要なロニダミンアナログは、トルニダミン（１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、ＡＦ１９２３）；Ａｎｓａｒｉら、１９９８、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｅｑｕｅｌａｅ  ｏｆ  ｔｏｌｎｉｄａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｍａｌｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｂｏｄｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ」Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ５７：２７１〜７９；Ｃｏｒｓｉら、１９７９）である。トルニダミン（ＴＮＤ）は、ベンジル基の２位において、塩素置換基ではなく、メチル置換基が存在することによって、ロニダミンとは異なる。生物学的活性を有するロニダミンの他のアナログは、以下の刊行物に記載されている：発明の名称「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−Ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」の米国特許第３，８９５，０２６号；Ｃｏｒｓｉら，１９７６，「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９：７７８〜８３；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ，１９８１，「Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｎｄａｚｏｌｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ」，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２７：９〜２０；Ｌｏｂｌら，１９８１，「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ（ＡＦ  １８９０）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｎ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｒａｔ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ」，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２７：６１〜７６；発明の名称「３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−Ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  Ａｇｅｎｔｓ」の米国特許第６，００１，８６５号；およびＣｈｅｎｇら，２００１，「Ｔｗｏ  ｎｅｗ  ｍａｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ  ｅｘｅｒｔ  ｔｈｅｉｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｓ」、Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９〜６１（これは、ＡＦ−２３６４およびＡＦ−２７８５ならびに他の化合物を記載する）。
【００５９】
前述のアッセイのいずれかにおける目的のロニダミンアナログの活性は、ロニダミンの活性と比較され、化合物の投薬スケジュールに関する手引きおよび他の情報を提供し得る。一般的に、１ｍｇ当たりの生物学的活性がロニダミンより大きいロニダミンアナログは、特に重要である。
【００６０】
（ｉｉｉ）癌の治療のための、ロニダミンおよびロニダミンアナログの治療上有効な投与
本発明の方法に従って、ロニダミン（ＬＮＤ）またはロニダミンアナログは、癌を処置するために患者に投与される。一実施形態では、ＬＮＤまたはロニダミンアナログは、約１００ｍｇ〜約１ｇの範囲の量（一日の総用量）を毎日投与される。別の実施形態では、ＬＮＤまたはロニダミンアナログは、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲で毎日投与される。別の実施形態では、ＬＮＤまたは上記ロニダミンアナログは、約４５０ｍｇ〜５００ｍｇの量を、１日３回、毎日投与される。別の実施形態では、本発明により提供されるＬＮＤまたはロニダミンアナログの徐放性処方物は、上に特定される範囲内の量で、１日１回投与される。
【００６１】
種々の経路および投薬計画が、本発明に基づくロニダミンおよびロニダミンアナログの投与に適切である。
【００６２】
ロニダミンおよびロニダミンアナログの患者への、好ましい送達様式は、経口送達である。経口投与のための好ましい投薬形態は、特に徐放のために処方されるような丸剤、錠剤、カプセル剤、キャプレットなどである。経口投与のための他の適切な形態としては、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、シロップ剤などが挙げられる。他の投与様式もまた意図されており、その投与様式としては、非経口、吸入スプレー、経皮、経直腸、前立腺内注射（例えば、ロニダミン含有微粒子の前立腺内注射）および他の経路が挙げられる。ロニダミンおよびロニダミンアナログは、各投与経路に適切な、従来飲む毒性の薬学的に受容可能な従来のキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する適切な投薬単位処方物として処方され得る。一実施形態では、投薬形態は、商標名Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａ（ＡＣＲＡＦ）の下でイタリアで市販される１５０ｍｇ単位の投薬形態である。
【００６３】
ロニダミンおよびロニダミンアナログの投与用量、投与計画および投与期間は、種々の要因（被験体の年齢、体重および健康状態、処置される癌の型、被験体の病歴、同時処置（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、治療目的（例えば、治療または予防）、薬物の投与様式、使用される処方、患者の薬物に対する反応などを含む）に依存する。限定のためではなく、例示のために、ロニダミンまたはロニダミンアナログの投与に関する２つの一般的な投薬のカテゴリー、高用量投与／低用量投与が記載され得る。参考のため、ヨーロッパの少数の国々においてロニダミンが認可された癌の特定の型の処置のために用いられる標準ロニダミン用量は、１５０ｍｇ、経口、一日三回、約３０日間（本明細書中に記載される「低用量」の一例）である。
【００６４】
これらの投薬計画は、例示のためのものであって、限定のためのものではないということ、そして投与計画は、例えば、治療に対する患者の反応、またはロニダミンの活性／用量プロフィールとは有意に異なる活性／用量プロフィールを有するロニダミンアナログの使用に対する患者の反応に基いて、治療の過程で変化し得るということが、理解される。
【００６５】
示されるように、本明細書中で推奨される毎日の投薬量は、例えば、１日２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態では、上記薬物は、１日１回の投与のために処方される。一実施形態では、上記薬物は、一日一回よりも少ない頻度の投与のために処方される。別の実施形態では、薬物の改変された放出形態が用いられる。
【００６６】
（低用量）
一実施形態では、癌は、本発明の方法に従って、ロニダミンまたはロニダミンアナログを本明細書中で「低用量」として定義される用量にて癌患者に投与することにより、処置される。例示的な低用量としては、一日当たり３００ｍｇより多くかつ５００ｍｇ未満である用量、例えば、３００ｍｇより多い〜４００ｍｇまたは４００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量（例えば、一日当たり４５０ｍｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。毎日の投薬量は、例えば、一日２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態では、上記薬物は、一日一回以下の頻度の投与のために処方される。一実施形態では、上記薬物の改変された放出形態が使用される。あるいは、この低用量は、一度に、一週間に一回、二週間に一回または一ヶ月に一回の基準（例えば、一回の投与当たり３００〜５００ｍｇ）で投与され得るか、または投与する医師より決定される他の計画に添って投与され得る。一実施形態では、毎日の投薬量は、ロニダミンまたはロニダミンアナログ１５０ｍｇであり、１日３回服用される。
【００６７】
低用量計画は、治療または予防のために使用され得る。一実施形態では、癌のための外科的処置および／または多分割放射線療法と組み合わせて投与され、またはこれらに続いて投与される。
【００６８】
低用量のロニダミンの投与は、一日一回、隔日に一回、５日投薬後２日休みおよび投与する医師により決定される他の計画であり得る。
【００６９】
本発明の低用量計画の利点は、この用量は、高用量のロニダミンに関して報告されている、通常は穏やかではあるが不必要な副作用（原理上は、筋肉痛および睾丸の疼痛）を制限または排除しながら、数週間から数ヶ月間も連続して投与され得る。
【００７０】
低用量計画は、治療または予防（再発の防止）のために使用され得る。一実施形態において、低用量形態は、より高い初回用量、初回免疫用量（ｐｒｉｍｉｎｇ  ｄｏｓｅ）または負荷用量の後の維持用量のために使用される。
【００７１】
（高用量）
別の実施形態では、癌は、本発明の方法に従って、癌患者に高用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを（通常は、低用量の時よりも短い期間）投与することにより処置される。例示的な高用量としては、０．５ｇより多い一日総用量（例えば、一日当たり０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜３ｇ、０．５ｇ〜１ｇおよび１ｇ〜３ｇの範囲の用量またはそれより多い用量）が挙げられるが、これらに限定されない。毎日の投薬量は、例えば、一日２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態では、薬物は、一日一回投与するために処方されるか、または一日一回よりも低い頻度で投与するために処方される。一実施形態では、薬物の改変された放出形態が使用される。あるいは、高用量は、一度に、一週間に一度、二週間に一度もしくは一ヶ月に一度の基準（例えば、１回投与当たり０．５ｇ〜５ｇ）で投与され得るか、または投与する医師により決定される他の計画により投与され得る。
【００７２】
高用量計画は、治療または予防のために使用され得る。一実施形態では、高用量は、癌に対する外科的処置もしくは他の非薬物処置と組み合わせて、またはこれらに続いて投与される。
【００７３】
（持続時間）
治療上の用途および予防上の用途において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、一ヶ月から数ヶ月もしくは一年もの期間にわたり、１回または複数回投与され得る。
【００７４】
（ｉｖ）他の抗癌剤および代謝インヒビターとの同時投与
本発明の方法に従って、ロニダミンおよびロニダミンアナログは、他の抗癌剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）（「抗癌剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」）と組み合わせて、同時投与され得る。任意の特定の機序にも結果にも束縛されることを意図することなく、このような同時投与は、いくつかの場合において以下のいくつかの予想外の利益のうちの１つ以上を提供する：
（ｉ）ロニダミンまたはロニダミンアナログおよび抗癌剤の同時投与は、癌細胞死の誘導に相乗効果を発揮する；
（ｉｉ）同時投与は、抗癌剤単独での投与よりもよい治療上の結果（例えば、癌の一種以上の症状のより大きな軽減または改善、疾患の程度の減少、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善、寛解または安定化、部分的寛解または完全寛解、延命または他の有益な治療上の結果）を提供する；
（ｉｉｉ）ロニダミンまたはロニダミンアナログの同時投与は、癌細胞の抗癌剤への感受性を増加し、さらに低用量の上記薬剤の患者への投与を可能にするか、または薬剤が、上記薬剤に耐性のある細胞もしくは他の処置では手におえない細胞の処置に使用されることを可能にする；
（ｉｖ）ロニダミンまたはロニダミンアナログおよび抗癌剤の同時投与は、薬剤単独では効率的に殺傷されない腫瘍の低酸素領域における細胞の殺傷を増強する。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、ロニダミンまたはロニダミンアナログおよび薬剤が、同一の治療過程の一部として投与される場合、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、別の抗癌剤（本明細書中で「薬剤」とも呼ばれる）と「同時投与」される。一実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、薬剤の投与前に、最初（すなわち、他の癌治療法の開始）に投与され、そして、ロニダミンまたはロニダミンアナログを用いた処置が、薬剤の投与過程（すなわち、他の治療法の過程）を通して継続される。別の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、他の癌治療法の開始後または完了後に投与される。他の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、他の癌治療法の開始と同時に、最初に投与される。一実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、薬剤の投与前に最初に投与され、そしてロニダミンまたはロニダミンアナログを用いた処置は、薬剤の投与の中止後に継続される。一実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、薬剤の投与前に最初に投与され、そしてロニダミンまたはロニダミンアナログを用いた処置が、薬剤の投与期間の一部の間に継続される。
【００７６】
今日の抗癌用薬物療法は、代表的には、抗癌剤の投与の複数ラウンド、すなわち、「サイクル」を含み、そして、代表的には、１種以上の薬剤が投与される。ロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する文脈において、（投与の一連の全サイクルはもちろんのこと）投与の各サイクルは、第２の薬物の投与として見なされ得る。従って、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、他の薬剤を用いた処置の複数のサイクルのいずれかまたは全てにおいて投与され得る；一般的に、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、毎日の基準で、各サイクルの期間の少なくとも２日間以上、与えられる。本発明の一局面では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、各ラウンドにおいて反復される計画に従って、薬剤と共に同時投与される。例えば、従来の治療法の一つでは、パクリタキセルは、ＩＶにて２４時間の注入として１３５ｍｇ／ｍ２で２１日ごと（例えば、処置過程の２１日目、４２日目、６３日目および８４日目）に投与される。この例では、ロニダミンまたはロニダミンアナログの同時投与には、パクリタキセルの投与の各ラウンドが伴い、そのロニダミンまたはロニダミンアナログの同時投与は、パクリタキセルの投与と同時に生じ得（例えば、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、２１日目、４２日目、６３日目および８４日目に投与される）、パクリタキセルの投与に先行し得（例えば、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、２０日目、４１日目、６２日目および８３日目に投与される）、そしてパクリタキセルの投与の直後に投与される（例えば、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、２２日目、４３日目、６４日目および８５日目に投与されるか、または大体同じ期間の間にｑｏｄ投与をされる場合、２１日目および２３日目；４２日目および４４日目；６３日目および６５日目；ならびに８４日目および８６日目に投与される）。しかし、便宜上、そして特に薬剤がＩＶ注入により投与される場合、医師は、第１のサイクルに関して、前日のロニダミンまたはロニダミンアナログの用量を省略し得る。あるいは、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、抗癌剤の投与の複数回のサイクルを通して、連続して投与され得る（例えば、パクリタキセルの例では、２１日目以前から毎日投与が開始し、そして治療の終了まで続く；２１日目以前から隔日投与が開始し、そして治療の終了まで続く、など）。上記の例は、例示のためだけのものであり、本発明を任意の様式で限定することを意図するものではないことが理解される。当業者はまた、多くの場合において、同時投与の計画は、患者の利便性のため、第１の治療サイクルが異なり得る（例えば、パクリタキセルの最初の投与の前にロニダミンまたはロニダミンアナログの投与をしない）ということもまた理解する。
【００７７】
一実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌細胞中のＡＴＰレベルが低い場合、より効果的な抗癌剤と共に投与される。この実施形態では、本発明の治療法は、必要に応じて、処置される腫瘍におけるＡＴＰレベル（または代わりの指標）を測定するアッセイまたは検査を含む。ロニダミンは、癌細胞が利用できるＡＴＰを減少させることによりある程度作用する。従って、本発明の一局面では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、腫瘍中のＡＴＰレベルを減少させるのに有効な量にて１回投与され、そしてＡＴＰレベルが上昇し始めた後にのみ再度投与される；従って、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、腫瘍中でＡＴＰを低レベルに維持するために投与される。従って、腫瘍細胞中のＡＴＰを減少させるロニダミンまたはロニダミンアナログの単一用量は、治療上の効果を有し得る。放射線療法および特定の薬物療法（例えば、アルキル化剤、架橋剤または他のＤＮＡ修飾剤を用いた処置）により誘導されるＤＮＡ損傷は、修復のためにＡＴＰを必要とする。結果として、本発明の方法に従うロニダミンまたはロニダミンアナログの投与は、そのような治療法と同時に行われる場合、患者の成果を改善し得る。この方法の一実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＤＮＡ損傷剤の投与と同時に投与され、そしてロニダミンまたはロニダミンアナログの投与は、他の処置が中止されるとき、または他の処置の中止後２、３日以内に中止される。
【００７８】
関連する実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、本発明の方法に従う別の抗癌剤と組み合わせて、多剤耐性の腫瘍を処置するために投与され、そして本処置方法は、必要に応じて、腫瘍が多剤耐性であるか否かを診断するための工程を包含する。この工程は、単に、薬物の投与をして、癌が上記薬物に耐性であるようだという観察することであり得るか、または多剤耐性に関するＲＮＡ、タンパク質、もしくは活性の存在に関する診断検査であり得る。多剤耐性は、特定のタンパク質（例としては、Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）、多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）および肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）が挙げられる）の発現に起因し得る。ＰＧＰは、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシン）、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エトポシド、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）ならびにアクチノマイシンＤに対する耐性を生じる；ＭＲＰは、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドおよびエトポシドに対する耐性を生じる；ならびにＬＲＰは、アントラサイクリン、ミトキサントロン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）および特定のアルキル化剤に対する耐性を生じる。一実施形態では、本発明の治療方法は、多剤耐性癌を有する患者に、治療上有効なレジメンのロニダミンまたはロニダミンアナログを、他の方法では多剤耐性の腫瘍が耐性であるような抗癌剤から選択される別の抗癌剤と共に投与する工程を包含する。
【００７９】
別の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、直接的にであれ間接的にであれ、低酸素誘導性因子α（ＨＩＦ１ａ）を阻害するため、あるいはタンパク質または酵素（例えば、グルコース輸送体もしくはＶＥＧＦ）であって、ＨＩＦ１αレベルが増加する際にその発現または活性が増加するタンパク質または酵素を阻害するために作用する抗癌剤と共に投与される。実施例１に記載されるように、ロニダミン自体は、いくつかの検査において、ＨＩＦ−１α阻害活性を有するようであるが、その阻害の特異性および機序は、決定されていない。本発明のこの実施形態における用途に適したＨＩＦ１αインヒビターとして、Ｐ１３キナーゼインヒビター；ＬＹ２９４００２；ラパマイシン；ヒストンデアセチラーゼインヒビター（例えば、［（Ｅ）−（１Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−［（Ｚ）−エチリデン］−４，２１−ジイソプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザビシクロ−［８，７，６］−トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタノン（ＦＲ９０１２２８、デプシペプチド）；熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）インヒビター（例えば、ゲルダナマイシン、１７−アリールアミノ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、および他のゲルダナマイシンアナログ、ならびにラディシコールおよびラディシコール誘導体（例えば、ＫＦ５８３３３））；ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）；インダノン（ｉｎｄａｎｏｎｅ）；スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）；プロテインキナーゼ−１（ＭＥＫ−１）インヒビター（例えば、ＰＤ９８０５９（２’−アミノ−３’−メトキシフラボン））；ＰＸ−１２（１−メチルプロピル  ２−イミダゾリルジスルフィド）；プレウロチンＰＸ−４７８；キノキサリン（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）、１，４−ジオキシド；塩化ブチル塩（ＮａＢ）；塩化ニトロプルシド（ＳＮＰ）および他のＮＯドナー；微小管インヒビター（例えば、ノボビオシン（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）、パンゼム（ｐａｎｚｅｍ）（２−メトキシエストラジオールまたは２−ＭＥ２）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、タキサン（ｔａｘａｎｅ）、エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）および前述の化合物のいずれかの誘導体、クマリン；バルビツール酸およびチオバルビツール酸アナログ；カンプトセシン；ならびにＹＣ−１、参考として本明細書中に援用される、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５  Ａｐｒ  ２００１  ６１（８）；９４７〜９５４に記載の化合物およびその誘導体）が挙げられる。癌を処置するためにロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて使用され得る他の薬剤としては、解糖のインヒビター、ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨ形成のインヒビターおよびリボース−５−リン酸塩合成インヒビター、グルコース輸送を増加させる薬剤（例えば、タキサンを含有する薬剤であって、また２−ＤＧ輸送をも増加させる薬剤）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）、７−ヒドロキシスタウロスポリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、カルボキサミ��−トリアゾール、ＫＲＮ５５００、スピカマイシン（ｓｐｙｃａｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン、非抗生物質テトラサイクリン、ＣＯＬ−３、キノカルマイシン（ｑｕｉｎｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、ＤＸ−５２−１、レベッカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、ドラスチン  １０（ｄｏｌａｓｔｉｎ  １０）、リゾキシン（Ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、エレウセロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）ならびに前述の化合物のアナログおよび誘導体が挙げられる。
【００８０】
ロニダミンは、代謝インヒビターであり、そして、本発明の方法に従って、他の代謝インヒビターと組み合わせて、そして必要に応じて他の細胞傷害性薬剤もしくは抗癌剤と組み合わせて、癌を処置するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「代謝インヒビター」は、解糖および／またはミトコンドリアの機能を阻害（例えば、グルコース輸送を阻害することによるか、またはヘキソキナーゼを阻害することによるが、これらに限定されない）する任意の化合物である。一実施形態では、３−ブロモピルビン酸塩またはその３−ハロ−ピルビン酸塩アナログもまた、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて、癌を処置するために使用され得る。本発明の方法に有用な他の解糖インヒビター、ミトコンドリア機能インヒビター、ミトコンドリア毒素（ｐｏｉｓｏｎ）、およびヘキソキナーゼインヒビターは、ＰＣＴ特許公報ＷＯ  ０１／８２９２６ならびに同第６，６７０，３３０号；同第６，２１８，４３５号、同第５，８２４，６６５号、同第５，６５２，２７３号および同５，６４３，８８３号、ならびに米国特許出願公開第２００３００７２８１４号；同第２００２００７７３００号および同第２００２００３５０７１号に記載されている；前述の特許公報および特許出願の各々は、本明細書中に参考として援用される。一実施形態では、本発明は、患者に、治療有効用量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、別の代謝インヒビターと組み合わせて投与することにより上記患者における癌を処置する方法を提供する。
【００８１】
ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて使用するための好ましい代謝インヒビターは、２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）およびそのアナログ（２−ＤＧＡ）であり；例示的な投薬計画は、同時係属の米国特許出願第１０／＿＿＿＿＿（２００３年８月１８日に出願された米国特許出願第６０／４９６，１６３号に対して優先権を主張する、２００４年１月９日に出願された発明の名称「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ２−ｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ」、代理人整理番号５４４９２−２０００４００（本明細書中に参考として援用される））に記載される。例えば、２ＤＧは、処置される患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２ｇの範囲の用量の２−ＤＧまたは２−ＤＧＡで、癌の処置のために投与され得る。別の実施形態では、２−ＤＧまたは２−ＤＧＡは、処置される患者の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ〜約１ｇの範囲の用量の２−ＤＧまたは２−ＤＧＡで、投与され得る。特定の他の実施形態では、２−ＤＧまたは２−ＤＧＡは、処置される患者の体重の１ｋｇ当たり約５０〜２５０ｍｇの用量の２−ＤＧまたは２−ＤＧＡで、投与され得る。別の実施形態では、治療上有効な用量は、体重１ｋｇ当たり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。例示のために、２−ＤＧまたは２−ＤＧＡの治療上有効な用量は、毎日または１日おきに１回または１週間に１回、患者に投与され、そして薬物の複数回投与が採用される。一実施形態では、２ＤＧまたは２ＤＧＡは、ロニダミンまたはロニダミンアナログと一緒に、１日１回（ｑｄａｙ）、２回（ｂｉｄ）、３回（ｔｉｄ）もしくは４回（ｑｉｄ）または１日おきに１回（ｑｏｄ）あるいは１週間に１回（ｑｗｅｅｋ）投与され、そして処置は、３日間〜２週間の範囲の期間またはそれより長い期間続けられる。一実施形態において、上記処置は、１ヶ月間から３ヶ月間続けられる。
【００８２】
別の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、抗脈管新生剤（アンギオスタチン（ＶＥＧＦの作用を阻害するか、または他の方法でＶＥＧＦと競合する薬剤）、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、カプトプリル、軟骨由来のインヒビター、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、エンドスタチン、インターロイキン、ラベンズスチンＡ（ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ  Ａ）、酢酸メドロキシプレゲステロン、組換えヒト血小板因子４、タキソール、テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）、サリドマイド、トロンボスポンジン（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ）、ＴＮＰ−４７０およびアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）からなる群より選択される抗脈管新生剤が挙げれらるが、これらに限定されない）と共に投与される。本発明により提供される、併用療法の目的のための他の有用な抗脈管新生剤としては、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（Ｃｅｌｂｒｅｘ））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、フェノプロフェン（Ｎａｌｆｏｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ）、ケトララク（ｋｅｔｏｒａｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ））、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ））、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ（Ｖｉｏｘｘ））、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、アスピリン、およびアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ）のようなＣｏｘ−２インヒビターが挙げられる。さらに、ピルビン酸は、脈管新生において重要な役割を果たすので、ピルビン酸模倣物、ハロピルビン酸塩（ブロモピルビン酸塩を含む）のような解糖インヒビターは、癌を処置するため、抗脈管新生化合物およびロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて使用され得る。別の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、抗脈管新生剤および別の抗癌剤（アルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、および微小管構築インヒビターからなる群より選択される細胞傷害性薬剤が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与される。
【００８３】
ロニダミンアナログまたはロニダミンアナログを上記の薬剤と併用することに加え、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログと他の抗癌用薬物との種々の相乗的な併用を提供する。当業者は、本明細書中に記載されるようなロニダミンまたはロニダミンアナログと「相乗的に」作用する抗癌用薬物を容易に決定し得る。例えば、Ｖｅｎｄｅｔｔｉ，「Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ａｎｉｍａｌ−Ｔｕｍｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９７５、およびＳｉｍｐｓｏｎ  Ｈｅｒｒｅｎら、１９８５，「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２６：３３０の参考文献があり、これらの参考文献の各々は、本明細書中で参考として援用され、２つの薬物が相乗的に作用するか否かについての決定において助けとなる方法を記載している。相乗作用は、本発明の方法に従う治療上の利益に必要とされてはいないが、相乗作用は、治療上の結果を改善し得る。２つの薬物の併用用量レジメンが、最適寛容用量または最大寛容用量での単一薬剤の和よりも有意に優れた腫瘍細胞殺傷を生じる場合、その２つの薬物は、治療的相乗作用を有するといわれ得る。「相乗作用の程度」は、（最適な併用レジメンによる腫瘍細胞殺傷の正味の対数値）−（最も活性な単一の薬剤の最適用量による腫瘍細胞殺傷の正味の対数値）として定義され得る。細胞殺傷における１０倍（１対数）より多い差は、治療的相乗作用を決定的に示唆するものと見なされる。
【００８４】
ロニダミンまたはロニダミンアナログが、別の抗癌剤と共に用いられる場合、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、少なくともいくつかの実施形態においては、治療の開始前に、他の薬物と共に投与され、そして投与は、代表的には、他の薬物を用いる処置の過程を通して継続される。いくつかの実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与される薬物は、ロニダミンまたはロニダミンアナログの投与がない場合より低い用量で、そして必要に応じてより長期間、送達される。そのような「低用量」療法は、例えば、抗癌剤（パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、またはカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない）を、認可されている用量より少ない用量でかつより長い間、本発明の方法に従って、ロニダミンまたはロニダミンアナログと一緒に投与することを伴い得る。これらの方法は、より効果的に癌細胞を殺すかまたは癌細胞の増殖を止めること、および他の治療法の不必要な副作用を減らすことにより、患者の結果を、現在実施されている治療法以上に改善するために使用され得る。他の実施形態では、他の抗癌剤は、ロニダミンまたはロニダミンアナログが同時投与されない場合に用いられるのと同じ用量レベルで投与される。従って、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて用いられる場合、追加の抗癌剤が、ロニダミンもしくはロニダミンアナログなしで用いられる場合のこれらの薬剤に使用される標準投薬量か、またはこの標準投薬量未満の用量のいずれかを用いて投薬される。本発明の方法に従うロニダミンまたはロニダミンアナログの投与は、従って、既存の薬物（または後に認可された薬物）を（現在使用されているよりも）少ない用量で用いて、医師に癌を処置させ、従って、このような薬物の毒性副作用のいくらかまたは全てを寛解する。所定の患者に対する正確な投薬量は、患者ごとに異なり、用いられる薬物の組み合わせ、処置される特定の疾患、ならびに患者の状態および前歴を含む多数の要因に依存するが、本明細書中の教示を考慮すると当業者の技術だけを用いて決定され得る。
【００８５】
上記のように、ロニダミンが本明細書中の方法に基づいて別の抗癌剤と組み合わせて使用される場合、ＬＮＤは、いくつかの実施形態において、他の薬物を用いた治療法の開始の前か、開始と同時にか、または開始の後に、最初に投与される。そしていずれにせよ、ＬＮＤは、代表的には、他の薬物を用いる処置過程の間を通して投与され続ける。好ましい実施形態では、ＬＮＤは、他の抗癌療法の開始と同時に投与され、そしてＬＮＤの投与は、他の癌療法の完了と共に終了する。しかし、いくつかの例では（ＬＮＤ投与の副作用が寛解される場合に起こり得るのだが）、ＬＮＤの投与は、例えば、数日間または数週間、一時的に中止され得る。
【００８６】
公知でかつ認可された抗癌剤に関する特定の用量（すなわち、推奨される有効用量）のレジメンは、医師に知られており、そして例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊに見出される、製品に関する説明書に記載され、そして／または米国食品医薬品局から入手可能である。特定の抗癌用薬物に対する例示的投薬レジメンもまた、本明細書中に記載される。本発明の方法において有用な例示的化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない；アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｆ（１）、アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アルトレトタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アントラマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、６−アザウリジン、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビザントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブレオマイシン、ブスルファン、カクチノマシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、カルムスチン、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロゾトシン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｄｅ）、デメコルチン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エピルビシン、エストラムスチン、２−エチルヒドラジド、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、エトポシド、フルオクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロムスチン、マンノムスチン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ミコフェノール酸、ニムスチン、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル、ペントスタチン、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポドフィリン酸、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン、プロマイシン、プテロプテリン、プルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン、テガフール、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリメトレキサート、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）およびゾルビシン。
【００８７】
癌用薬物は、一般的に、アルキル化剤、アントラサイクリン類、抗生物質、アロマターゼインヒビター、ビスホスフォネート、シクロ−オキシゲナーゼインヒビター、エストロゲンレセプターモジュレーター、葉酸アンタゴニスト、無機ヒ酸、微小管インヒビター、修飾因子、ニトロソ尿素、ヌクレオシドアナログ、破骨細胞インヒビター、白金含有化合物、レチノイド、トポイソメラーゼ１インヒビター、トポイソメラーゼ２インヒビター、およびチロシンキナーゼインヒビターに分類され得る。本発明の方法に従って、ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、これらの分類のうちのいずれかからの任意の抗癌用薬物と同時投与され得るか、または任意のこのような薬物もしくはこのような薬物の組み合わせを用いた処置の前に投与されるかもしくはこの処置後に投与され得る。さらに、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、生物学的治療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子およびモノクローナル抗体を用いた処置）と組み合わせて投与され得る。癌の処置のために使用される生物製剤は、当該分野で知られており、例えば、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）および１３１Ｉトシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）が挙げられる。
【００８８】
本発明の実施において有用なアルキル化剤としては、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、（ＭＥＳＮＡありまたはなしの）イフォスファミド、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）およびテモゾラミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、アルキル化剤と同時投与される。一実施形態では、上記癌は、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または未分化星状細胞腫である。一つの例として、化合物２−ビス［（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザフォスフォリン，２−オキシド（一般的にシクロホスファミドとしてもまた知られている）は、ステージＩＩＩおよびＩＶの悪性のリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、卵巣腺癌、網膜芽腫および胸部癌の処置に用いられるアルキル化剤である。シクロホスファミドは、誘導療法のために、１５００ｍｇ／ｍ２〜１８００ｍｇ／ｍ２の用量で３日から５日にわたって、分割された用量にて静注で投与されるか；または維持療法のために３５０〜５５０ｍｇ／ｍ２が７日から１０日ごとに投与されるか、もしくは１１０〜１８５ｍｇ／ｍ２が週に二回静注で投与される。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、このような用量またはそれよりも少ない用量で、そして／またはシクロホスファミド単独の投与についての通常の持続時間よりも長い持続時間、シクロホスファミドと同時投与される。
【００８９】
本発明の実施において有用なアントラサイクリン類としては、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、Ｄｏｘｉｌ、Ｒｕｂｅｘ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ）、およびエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、アントラサイクリンと同時投与される。一実施形態では、癌は、急性非リンパ性白血病、カポジ肉腫、前立腺癌、膀胱癌、転移性卵巣癌、および乳癌である。一つの例として、化合物（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコリル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン（より一般的にはドキソルビシンとして知られている）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓの培養物から単離された細胞傷害性アントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンは、散在性腫瘍状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムスの腫瘍、神経芽腫、軟部組織および骨の肉腫、乳癌、卵巣癌、移行上皮膀胱癌、甲状腺癌、ホジキン型および非ホジキン型の両方のリンパ腫、気管支原生癌ならびに胃癌）における退行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）をもたらすために、首尾よく使われている。ドキソルビシンは、代表的には、２１日間隔で３０〜７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、単回の静脈注射として投与されるか；２０ｍｇ／ｍ２の用量で一週間間隔の静注で；または４週毎にくりかえされる、連続する３日間のそれぞれに、３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ドキソルビシンのこのような用量（またはそれより少ない用量）での投与前に同時投与が開始され、そしてその投与後続けて同時投与される。
【００９０】
本発明の実施において有用な抗生物質としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ダウノルビシン、およびダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、抗生物質と同時投与される。一実施形態では、上記癌は、急性リンパ性白血病、他の白血病、およびカポジ肉腫からなる群より選択される癌である。
【００９１】
本発明の実施においてアロマターゼインヒビターとしては、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）およびレトロアゾール（ｌｅｔｒｏａｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、アロマターゼと同時投与される。一実施形態では、上記癌は乳癌である。
【００９２】
本発明の実施において有用なビスホスホン酸塩インヒビターとしては、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、ビホスホン酸塩インヒビターと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、多発性骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、または前立腺癌からなる群より選択される癌である。
【００９３】
本発明の実施において有用なシクロ−オキシゲナーゼインヒビターとしては、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）が挙げられるが、これに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、シクロ−オキシゲナーゼインヒビターと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、直腸結腸癌または家族性腺腫ポリープ症として知られる前癌の状態である。
【００９４】
本発明の実施における有用なエストロゲンレセプターモジュレーターとしては、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、エストロゲンレセプターモジュレーターと同時投与される。一実施形態では、上記癌が乳癌であるか、または処置が乳癌の発生または再発を予防するために行われる。
【００９５】
本発明の実施において有用な葉酸アンタゴニストとしては、メトトテキサートおよびトリメトキサレートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために葉酸アンタゴニストと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、骨肉腫である。一つの例として、化合物Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチルメチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（一般にメトトレキサートとしてもまた知られている）は、妊娠性の絨毛癌を処置するのに、ならびに絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏａｄｅｎｏｍａ  ｄｅｓｔｒｕｅｎ）および水包体形態（ｈｙｄａｔｉｆｏｒｍ）母斑を有する患者を処置するのに使用される葉酸拮抗薬物である。それはまた、悪性リンパ腫の進行した段階の処置および菌状息肉腫の進行した症例の処置にも有用である。メトトレキサートは、以下のように投与される。銃毛癌に対し、１５ｍｇ〜３０ｍｇの用量での筋肉内注射が、５日間の過程の間、毎日投与され、そしてこの過程は、必要に応じて治療の過程の間に挿入されて、１週間以上の休止期間が、繰り返される。白血病に対し、一週間に二回の筋肉内注射が、３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。菌状息肉腫に対し、週に一回の５０ｍｇの用量の筋肉注射か、あるいは、２５ｍｇの用量の筋肉内注射が週に二回投与される。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、このような用量（またはそれより少ない用量）で投与されるメトトレキサートと同時投与される。５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］メチル］−２，４−キナゾリンジアミン（一般にトリメトレキサートとして知られている）は、ロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与され得る別の葉酸拮抗薬物である。
【００９６】
本発明の実施において有用な無機ヒ酸としては、ヒ酸トリオキシド（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）が挙げられるが、これに限定されない。本発明の方法に従って、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、無機ヒ酸と同時投与される。一実施形態では、上記癌は、難治性の急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である。
【００９７】
本発明の実施における有用な微小管インヒビター（本明細書中で用いられる場合、「微小管インヒビター」は、微小管の重合または脱重合を妨害する任意の薬剤である）としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ、Ｐａｘｅｎｅ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、エプチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ＢもしくはＤまたはいずれかの誘導体、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために微小管インヒビターと同時投与される。一実施形態において、上記癌は、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、カポジ肉腫、および胸または卵巣が起源の転移性の癌である。一つの例として、化合物２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン（ｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）（一般的にはビンクリスチンとしてもまた知られている）は、一般的なツルニチソウ植物（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ，Ｌｉｎｎ．）から取られるアルカロイドであり、そして急性白血病の処置に有用である。それはまた、ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、およびウィルムスの腫瘍の処置における他の腫瘍溶解剤との併用において有用であることも示されている。ビンクリスチンは、子児については一週間に一回２ｍｇ／ｍ２の用量で、そして成人については一週間に一回１．４ｍｇ／ｍ２の用量で、静脈内注射される。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、このような用量で投与されるビンクリスチンと同時投与される。一実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、微小管インヒビター（例えば、タキサン）を用いた処置前に投与されないが、ロニダミンまたはロニダミンアナログの投与は、微小管インヒビターを用いた処置の開始と、または微小管インヒビターを用いた処置の開始後２、３日後〜１週間のうちに同時に投与される。
【００９８】
好ましい一実施形態では、本発明の方法においてロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて用いられる微小管インヒビターは、タキサン薬物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）の一つであり、癌を処置するためにロニダミンと同時投与される。タキソール（パクリタキセル）は、Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａから半合成的プロセスを経て得られ得る。パクリタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５’，２０−エポキシ−１，２’，４，７’，１０’，１３’−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン  ４，１０−ジアセテート  ２−安息香酸  １３−エステルである。パクリタキセルは、外科手術および／または放射線療法の候補ではない患者における非小細胞肺癌の第一選択の処置のための、ならびに転移性疾患またはアジュバント化学療法の６ヶ月以内の再発に対する併用化学療法の失敗後の乳癌処置のためのシスプラチンとの併用用途が示唆される。パクリタキセルに関する他の認可された効能としては、以下が挙げられる：第一選択の化学療法またはそれに続く化学療法の失敗後の転移性の卵巣癌を有する患者の処置；３時間の注入を用いた卵巣癌の第一選択の処置；標準的なドキソルビシン含有併用療法に続けて投与される、結節ポジティブな乳癌のアジュバント処置；転移性の卵巣癌に対する最初の化学療法またはその後の化学療法に失敗した患者のための処置；ＡＩＤＳ関連のカポジ肉腫のための第２選択の治療法；および進行した卵巣癌をシスプラチンと併用して処置するための第一選択の治療法。本発明の方法に従い、ＬＮＤは、パクリタキセル、そして必要に応じて他の抗癌剤（５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ（例えば、これらの適応症のいずれかのためにＲｏｃｈｅにより市販されているＸｅｌｏｄａ）が挙げられるが、これらに限定されない）と同時投与される。
【００９９】
別の微小管インヒビター、ドセタキセルは、トキソイド族（ｆａｍｉｌｙ）に属する抗腫瘍剤である。それは、イチイ植物の針バイオマスから抽出される前駆体から出発する半合成により調製され得る。ドセタキセルの化学名は、５ｂ−２０−エポキシ−１，２ａ  ４，７ｂ，１０ｂ，１３ａ−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン  ４−アセテート  ２−安息香酸３水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシー３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル３水和物である。それは、事前の白金ベースの化学療法の失敗の後、局所的に進行した非小細胞癌または転移性の非小細胞癌の処置について認可されている。それは、アントラサイクリンベースの治療の間に進行したか、またはアントラサイクリンに基づくアジュバント療法を行っている間に再発した、局所的に進行した乳癌または転移性の乳癌の処置にもまた必要とされている。本発明の方法に従い、ＬＮＤは、ドセタキセル（またはパクリタキセルのようなトキソイド属の別の化合物）、そして必要に応じて、他の抗癌剤（５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ（例えば、これらの適応症のいずれかのためにＲｏｃｈｅにより市販されているＸｅｌｏｄａ）が挙げられるが、これらに限定されない）と同時投与される。
【０１００】
ロニダミンまたはロニダミンアナログとの併用において有用な他の微小管インヒビター
としては、ビンカアルカロイドが挙げられる。一実施形態では、ビノレルビンは、癌を処置するために、ロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与される。ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）は、切除不可能な進行した非小細胞肺癌を有する歩行可能な患者のための第一選択の処置のための、単一の薬剤またはシスプラチンと併用した薬剤としての用途が認可された。それは、有糸分裂における紡錘糸の形成を阻害し、そして細胞分裂を阻害する。本発明の一方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、非小細胞肺癌の処置のために、ビノレルビン、そして必要に応じて他の抗癌剤（シスプラチンが挙げられるが、これに限定されない）と同時投与される。別の実施形態では、シスプラチンまたはカルボプラチンおよびビンカアルカロイドが、ロニダミンと併用して使用され、多剤耐性の腫瘍を処置するか、または処置に対して抵抗性の腫瘍および癌を処置する。
【０１０１】
本発明の実施において有用な修飾因子としては、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）が挙げられるが、これに限定されない。ロイコボリンは、他の薬物（例えば、５−フルオロウラシル）と一緒に用いられ、結腸癌を処置する。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、修飾因子および別の抗癌剤と同時投与される。一実施形態では、上記癌は、結腸癌である。一実施形態では、修飾因子は、細胞のグルコースを取り入れる能力を増強する化合物（化合物Ｎ−ヒドロキシ尿素が挙げられるが、これに限定されない）である。一実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、Ｎ−ヒドロキシ尿素と一緒に、代謝インヒビターである２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）と同時投与される。Ｎ−ヒドロキシ尿素は、細胞の２−デオキシグルコースを取り込む能力を増加することが報告されている（本明細書中で参考として援用されている、Ｓｍｉｔｈら、１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４１：８５の参考文献を参照のこと）。そして、２−ＤＧの取り込みを増加させると報告されているレベル、または本明細書中に記載されるような２−ＤＧおよびロニダミンまたはロニダミンアナログを一緒に投与することで白血病を処置すると報告されているレベルでＮ−ヒドロキシ尿素を投与することは、本発明により提供される治療方法である。このような別の実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログ、および２−ＤＧは、癌を処置するために、一酸化窒素または一酸化窒素前駆体（例えば、有機亜硝酸塩もしくはスパーミンＮＯＮＯエート（ＮＯＮＯａｔｅ））と同時投与される。なぜならば、後者の化合物がグルコース取り込みを刺激し、そしてその結果２−ＤＧの取り込みを刺激するからである。
【０１０２】
本発明の実施において有用なニトロソ尿素としては、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ、ＢｉＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）、およびエストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、ニトロソ尿素と同時投与される。一実施形態では、上記癌は前立腺癌または神経膠芽細胞癌（再発性の多型の神経膠芽細胞癌を含む）である。
【０１０３】
本発明の実施において有用なヌクレオシドアナログとしては、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ）、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、ＤｅｐｏＣｙｔ）、フルオクスウリジン（ＦＵＤＲ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ、２−ＣｄＡ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ）およびカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｘｅｌｏｄａ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、ヌクレオシドアナログと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、Ｂ細胞リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、膵臓の腺癌、転移性の乳癌、非小細胞肺癌、または転移性の直腸結腸癌である。一つの例として、化合物５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（一般的に５−フルオロウラシルとしてもまた知られている）は、外科的手術または他の方法では不治であると考えられる患者における結腸、直腸、胸、胃、および膵臓の癌の待機的管理に有効な代謝拮抗物質ヌクレオシドアナログである。５−フルオロウラシルは、８００ｍｇを超えない一日用量で、４日間連続して一日一回静脈注射で与えられる、１２ｍｇ／ｍ２の用量で最初の治療法において投与される。その治療の間ずっと毒性が観察されない場合、６ｍｇ／ｋｇが、第６日、第８日、第１０日および第１２日に静注で与えられる。第５日にも、第７日にも、第９日にも、第１１日にも治療は与えられない。予後不良の患者または十分な栄養状態にない人々においては、６ｍｇ／ｋｇの一日用量が３日間投与され、その一日用量は、４００ｍｇを超えない。毒性が処置の間ずっと観察されない場合、３ｍｇ／ｋｇが、第５日、第７日、および第９日に与えられ得る。第４日にも、第６日にも、第８日にも、治療は与えられない。いずれかの計画に基づく一連の注射は、治療の過程を構成する。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、このような用量で投与される５−ＦＵと同時投与されるか、または相応するように調節された用量のプロドラッグ形態Ｘｅｌｏｄａと同時投与される。別の例として、化合物２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン（一般に６−チオグアニンとしてもまた知られている）は、急性リンパ性白血病の治療に有効なヌクレオシドアナログである。６−チオグアニンは、１日に体重１ｋｇ当たり約２ｍｇの用量で経口投与される。一日当たりの全用量が、一回で与えられ得る。このレベルでの４週間の投薬の後に改善が見られない場合、投薬量は、１日当たり３ｍｇ／ｋｇまで慎重に増加され得る。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、このような用量（またはそれより少ない用量）で投与される６−ＴＧと同時投与される。
【０１０４】
本発明の併用療法における用途に好ましい別のヌクレオシドアナログは、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）である。ゲムシタビンは、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−シチジンである。それは、一塩酸塩として、そしてβ−異性体として市販されている。それは、１−（４−アミノ−２−オキソ−１−Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボースとしてもまた化学的に知られている。ゲムシタビンは、米国特許第４，８０８，６１４号および同第５，４６４，８２６号において開示され、これらの特許は、感受性の腫瘍を処置するためのゲムシタビンの合成方法、処方の仕方、および使用方法に対する教示について、本明細書中で参考として援用される。塩酸ゲムシタビンの市販の処方物は、局所的に進行した（切除不可能なステージＩＩまたはステージＩＩＩの）膵臓の腺癌または転移性の（ステージＩＶの）膵臓の腺癌を有する患者に対する第一選択の処置として示されており、そして５−フルオロウラシルで以前に処置された患者において一般に用いられる。それはまた、手術不能で局所的に進行した（ステージＩＩＩＡもしくはステージＩＩＩＢの）非小細胞肺癌または転移性の（ステージＩＶの）非小細胞肺癌を有する患者の第一選択の治療のための、シスプラチンとの併用における用途が示されている。本発明により提供されるロニダミンまたはロニダミンアナログ、およびゲムシタビンの組み合わせを投与することにより癌を処置する方法はまた、追加の抗癌用薬物（マイトマイシンＣが挙げられるがこれに限定されない）の投与と共にも実行され得る。
【０１０５】
本発明の実施において有用な破骨細胞インヒビターとしては、パミドロン酸塩（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ）が挙げられるが、これに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、破骨細胞インヒビターと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、乳癌の骨溶解性の骨組織転移であり、そして１種以上の更なる抗癌剤もまた、ロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与される。
【０１０６】
本発明の実施において有用な白金化合物としては、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）およびカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、白金化合物と同時投与される。一実施形態では、上記癌は、転移性の精巣癌、転移性の卵巣癌、卵巣の腫瘍、および移行性の細胞膀胱癌である。一つの実施例として、化合物シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（一般的にはシスプラチンとして知られている）は、転移性の精巣および卵巣の腫瘍の待機的処置ならびに外科手術または放射線療法に耐えられない移行性の細胞膀胱癌の処置に有用である。シスプラチンは、進行した膀胱癌に用いられる場合、３週間〜４週間に一度、５０〜７０ｍｇ／ｍ２の用量の静注で投与される。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、これらの用量（またはこれらの用量より少ない用量）で投与されるシスプラチンと同時投与される。一種以上の追加の抗癌剤が、白金化合物、およびロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与され得る。一つの実施例として、プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、およびベルバム（Ｖｅｌｂａｍ）が、ロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与され得る。別の例として、プラチノールおよびアドリアマイシンが、ロニダミンまたはロニダミンアナログと同時投与され得る。
【０１０７】
本発明の実施において有用なレチノイドとしては、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、およびベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、レチノイドと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、ＡＰＬ、カポジ肉腫、およびＴ細胞リンパ腫からなる群より選択される癌である。
【０１０８】
本発明の実施において有用なトポイソメラーゼ１インヒビターとしては、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）およびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、トポイソメラーゼ１インヒビターと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、卵巣、結腸、もしくは直腸の転移性の癌であるか、または小細胞肺癌である。本発明の別の方法では、トポテカンは、癌を処置するために、ロニダミンまたはロニダミンと併用して投与される。トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）は、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸であり、第一選択の化学療法の失敗後の小細胞肺癌感受性疾患の処置について認可された。認可を支持するために提出された臨床治験では、化学療法に応答するが、その後、化学療法の少なくとも６０日後（第３相の治験）または少なくとも９０日（第２相の治験）後に進行する疾患として感受性疾患が定義された。認可された別の用途は、最初またはその後の化学療法の失敗後の卵巣の転移性癌を有する患者の処置のためのものである。本発明の方法に従い、ＬＮＤまたはロニダミンアナログは、これらの適応症のいずれかに対して、トポテカン、そして必要に応じて他の抗癌剤（ドキソルビシンが挙げられるがこれに限定されない）と同時投与される。
【０１０９】
本発明の実施において有用なトポイソメラーゼ２インヒビターとしては、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ）、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ）、およびリン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、トポイソメラーゼ２インヒビターと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、難治性の精巣癌、難治性の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および小細胞肺癌からなる群より選択される癌である。
【０１１０】
本発明の実施において有用なチロシンキナーゼインヒビターとしては、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ）が挙げられるが、これに限定されない。本発明の方法に従い、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、癌を処置するために、チロシンキナーゼインヒビターと同時投与される。一実施形態では、上記癌は、ＣＭＬまたは転移性もしくは切除不能な悪性胃腸ストローマ腫瘍である。
【０１１１】
従って、本発明は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、および一種以上の追加の抗癌剤が患者に投与される、癌処置の方法を提供する。このような他の抗癌剤の特定の実施形態としては、５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−メチル］−２，４−キナゾリンジアミンもしくはその薬学的に受容可能な塩、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノジル）オキシ］−８−グリコリル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンもしくはその薬学的に受容可能な塩；５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンもしくはその薬学的に受容可能な塩；２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンもしくはその薬学的に受容可能な塩；２２−オキソ−ビンカロイコブラスチンもしくはその薬学的に受容可能な塩；２−ビス［（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザフォスフォリン、２−オキシド、もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩；Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸もしくはその薬学的に受容可能な塩；またはシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
従って、広範な種々の抗癌剤が、本発明の方法において使用され得る。ロニダミンおよびロニダミンアナログは、他の抗癌剤、または癌を処置するか、癌の症状を寛解するか、ロニダミンもしくはロニダミンアナログの効力を増強するか、または他の治療上の利益を提供するように意図された手順と組み合わせて、癌患者に投与され得る。薬剤の「組み合わせて」の投与は、並行投与（ｐａｒａｌｌｅｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（患者への両方の薬剤の、ある期間にわたる投与（例えば、日毎に交替で１ヶ月間の、ロニダミンおよび２−ＤＧの投与））、同時投与（薬剤がほぼ同じ時間（例えば、お互いの約２、３分以内〜２、３時間以内）に投与される）、および同時処方（薬剤が、経口投与または非経口投与に適した単一の投薬形態に組み合わせられるか、または調合される）を含む。本発明の一実施形態では、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、２−ＤＧ以外の抗癌剤と組み合わせて同時投与される。
【０１１３】
本発明の方法は、一般的に、全ての癌に適用可能であるが、広い領域の低酸素組織により特徴付けられる固形腫瘍の処置において、特に有意な治療上の利益を有する。本発明の方法により処置され得る特定の癌は、以下の節で議論される。
【０１１４】
（Ｖ）特定の癌の処置
本発明の方法および組成物は、一般的に、全ての癌に適用可能であるが、広い領域の低酸素性組織により特徴付けられる固形腫瘍の処置において、特に有意な治療上の利益を有する。このような癌としては、非小細胞肺癌、頭頸部の扁平癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、および乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。一つの重要な実施形態において、本発明の方法は、抗腫瘍有効量の一つ以上の追加の抗癌化合物、および／もしくは放射線治療、および／もしくは外科手術と組合わせて、抗腫瘍有効量のロニダミンもしくはロニダミンアナログまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１１５】
本発明の方法および組成物は、多くの一般的な癌を処置するために使用され得、これらの癌としては、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態において、癌は、乳癌、子宮頸部癌、前立腺癌、および肺癌以外の癌である。別の実施形態において、癌は、乳癌、子宮頸部癌、前立腺癌、および肺癌からなる群より選択される癌であり、そしてロニダミンもしくはロニダミンアナログは、癌を処置するための別の代謝インヒビターもしくは抗癌剤とともに投与される。
【０１１６】
本発明の方法および組成物はまた、もっと稀な癌を処置するためにも使用され得、これらの癌としては、急性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頸部癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、毛様細胞性白血病、腎臓癌、肝癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌、および小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法による処置および本発明の組成物を用いた処置に敏感に反応し得る小児癌としては、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、ユーイング肉腫および腫瘍ファミリー、生殖細胞腫瘍、頭蓋外、ホジキン病、ＡＬＬ、ＡＭＬ、肝癌、髄芽細胞腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、テント上方の未分化神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍、異常小児癌、視路神経膠腫および視床下部神経膠腫、ならびにウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の方法および組成物はまた、骨、脳、胸部、消化器系および胃腸系、内分泌系、眼、尿生殖器管、生殖細胞、婦人科系、頭頸部、血液系、血液、肺、呼吸器系、胸郭、骨格筋系および皮膚に起源するかもしくはこれらに転移した癌を処置するためにも使用され得る。
【０１１８】
本発明の一つの好ましい実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、非小細胞肺癌を処置するための別の抗癌剤と組合わせて使用される。非小細胞肺癌のための現在の処置レジメンは、ゲムシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、もしくはイリノテカンの単一の薬剤としての投与；ならびにエトポシドおよびシスプラチン、ビンデシンおよびシスプラチン、パクリタキセルおよびカルボプラチン、ゲムシタビンおよびカルボプラチン、ドセタキセルおよびシスプラチン、ビノレルビンおよびシスプラチン、もしくはイリノテカンおよびシスプラチンの組合わせ治療における投与を含む。Ｂｕｎｎ、２００２年９月１５日、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２０（１８ｓ）：２３−３３（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。本発明の方法に従って、ロニダミンは、患者の結果を改善するような治療レジメンにおいて、同時投与され得る。本発明の別の好ましい実施形態において、ロニダミンと２−デオキシ−Ｄ−グルコースとの組合わせは、非小細胞肺癌の処置のための治療レジメンに使用される抗癌剤とともに投与される。本発明の別の実施形態において、（ｉ）ロニダミンと、（ｉｉ）シスプラチンかカルボプラチンかのいずれかとの組合わせは、（ｉｉｉ）タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、およびビノレルビン（ｖｉｎｒｅｌｂｉｎｅ）のいずれかと一緒に、疾患を処置するために、非小細胞肺癌を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野において公知の用量で投与される。
【０１１９】
一つの実施形態において、処置される癌は、肺癌もしくは非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌であり、そしてロニダミンもしくはロニダミンアナログは、タキサンおよび白金含有抗癌剤と組合わせて投与され、これらの組合わせとしては、タキソールおよびシスプラチン、タキソールおよびカルボプラチン、ならびにタキソテールおよびシスプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、処置される癌は、肺癌もしくは非小細胞肺癌であり、そしてロニダミンもしくはロニダミンアナログは、ヌクレオシドアナログおよび白金含有抗癌剤と組合わせて投与され、これらの組み合せとしては、ゲムシタビンおよびシスプラチン、ならびにゲムシタビンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、処置される癌は、肺癌もしくは非小細胞肺癌であり、そしてＥＧＦレセプターアンタゴニスト（これらとしては、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）およびイルビタックス（Ｉｒｂｉｔｕｘ）（Ｃ２２５）が挙げられるが、これらに限定されない）は、上述した併用療法のうちの一つと組合わせて投与され得る。別の実施形態において、癌は、ＮＳＣＬにおいて再発し、そしてこの処置は、タキソテールおよびロニダミンもしくはロニダミンアナログの投与である。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、（ｉ）ロニダミンもしくはロニダミンアナログと、（ｉｉ）（ａ）タキソールもしくはタキソテールのようなタキサンか、または（ｂ）シトキサンのいずれかとの組合わせは、（ｉｉｉ）（ｃ）タキソールが投与される場合はハーセプチン、または（ｄ）シトキサンが投与される場合は５−フルオロウラシルとアドリアマイシンかメトトレキサートかのいずれかと一緒に、疾患を処置するために、乳癌を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野で公知の用量で、投与される。一つの実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、癌を処置するための血管新生インヒビターとともに同時投与される。一つの実施形態において、血管新生インヒビターは、アバスチンである。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、（ｉ）ロニダミンもしくはロニダミンアナログと、（ｉｉ）プレドニゾロンかタキソテールかのいずれかとの組合わせ（そして必要に応じて、プレドニゾロンが投与される場合はミトキサントロンとともに）は、疾患を処置するために、前立腺癌を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌を処置するための当該分野で公知の用量で投与される。一つの局面において、本発明は、ロニダミンおよびプレドニゾロンならびに経口投与のために適切な一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、新規薬学的処方物を提供する。別の実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、単独もしくは別の抗癌剤、外科手術、および／もしくは放射線治療と組合わせて投与されて、再発性のホルモン依存性前立腺癌を処置し、ここで、再発した患者は上昇するＰＳＡレベルを有する。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、（ｉ）ロニダミンもしくはロニダミンアナログと、（ｉｉ）（ａ）カプトサルか、または（ｂ）５−フルオロウラシルおよびレバミゾールのいずれかの組合わせは、疾患を処置するために結腸直腸癌を有する患者に投与される。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログおよびアバスチンを投与することにより処置される。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログおよびアバスチンおよびオキサリプラチンを投与することにより処置される。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログおよびアバスチンおよび５−ＦＵおよびレバミゾールを投与することにより処置される。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログおよびアバスチンおよびＣＰＴ−１１（必要に応じてさらに５−ＦＵおよびレバミゾール）を投与することにより処置される。別の実施形態において、結腸直腸癌は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログおよびＥＧＦレセプターインヒビター（これらとしては、タルセバおよびイルビタックスが挙げられるが、これらに限定されない）を投与することにより処置される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野において公知の用量で投与される。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、（ｉ）ロニダミンもしくはロニダミンアナログと、（ｉｉ）シスプラチンかカルボプラチンかのいずれかもしくは別の白金含有抗癌剤との組合わせは、（ｉｉｉ）タキソールかタキソテールのいずれかもしくは別のタキサンと一緒に、疾患を処置するために卵巣癌を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野において公知の用量で投与される。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、（ｉ）ロニダミンもしくはロニダミンアナログと、（ｉｉ）（ａ）シスプラチンもしくはカルボプラチンまたは別の白金含有抗癌剤か、（ｂ）シトキサン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンかのいずれか、そして必要に応じて、アドリアマイシンとの組合わせは、疾患を処置するために非ホジキンリンパ腫を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野において公知の用量で投与される。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログと、シスプラチンかカルボプラチンか別の白金含有抗癌剤のいずれかとの組合わせは、疾患を処置するために、頭頸部癌を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野において公知の用量で投与される。別の実施形態において、頭頸部癌は、ロニダミンおよびロニダミンアナログを投与することならびに多分割放射線治療（放射線総用量をより少ない用量に分割し、この用量を、一日に一回よりも多く与える）により、本発明の方法に従って処置される。
【０１２６】
さらに、関連する局面において、本発明は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログの本明細書中に記載されるような患者への投与により、頭頸部癌だけでなく、固形腫瘍全般を処置する方法を提供し、このような患者は、このような癌の処置のための多分割放射線治療を受けている。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログとアバスチンの組合わせは、疾患を処置するために、腎細胞癌もしくは他の腎臓癌を有する患者に投与される。一つの実施形態において、被験体はまた、Ｉｌ−２も投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野において公知の用量で投与される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログとアバスチンの組合わせは、疾患を処置するために膵臓癌を有する患者に投与される。本発明の別の実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログとグルフォスファミドもしくイフォスファミド／メスナ（Ｍｅｓｎａ）との組合わせは、疾患を処置するために膵臓癌を有する患者に投与される。本発明の別の実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログとゲムシタビンの組合わせは、疾患を処置するために膵臓癌を有する患者に投与される。各々の薬物は、癌の処置のための当該分野で公知の用量で投与される。
【０１２９】
癌を処置するための方法に加えて、本発明はまた、細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患もしくは状態を処置するための方法も提供し、これらとしては、炎症疾患および自己免疫疾患（関節炎および乾癬を含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
（ｖｉ）処方物
本発明の方法において使用される化合物は、治療用投与のために適切な組成物に処方される。一つの実施形態において、本発明の方法は、イタリアにおいて（ＡＣＲＡＦにより）Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａとして販売されている単位投薬形態のロニダミンにより実施される。ロニダミンの新規投薬形態もまた、提供される。例えば、本発明は、ロニダミンの単位投薬形態薬学的処方物を提供し、この処方物は、経口投与（錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、および丸剤を含む）のために適切であり、そして種々の実施形態において、低い方の限界（ｍｇ）：１、５、１０、および５０ならびに高い方の限界：１０、２０、４０、５０、７０および１００（高い方の限界は、ｍｇ単位であり、そして低い方の限界よりも大きい）により限定される範囲における量のロニダミンを含有し、そして特に、特定の低用量スケジュールのために簡便である。他の実施形態において、この単位投薬形態は、低い方の限界（ｍｇ）：２００、３００、５００もしくは１０００および高い方の限界：５００、１０００、３０００もしくは５０００（高い方の限界は、低い方の限界よりも大きい）により限定される範囲における量の薬物を含有し、特に、特定の高用量スケジュールのために簡便である。さらに他の実施形態において、この処方物は、１００ｍｇと２００ｍｇとの間（例えば、１５０ｍｇ）の化合物、２００ｍｇと５０００ｍｇとの間、２００ｍｇと１０００ｍｇとの間、もしくは５００ｍｇと１０００ｍｇとの間の化合物を含有する。ロニダミンアナログも、同様に処方され得る。
【０１３１】
ロニダミンおよび／もしくはロニダミンアナログに加えて、本発明の固体単位投薬形態は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、固体もしくは液体のフィラー、希釈剤、もしくは被包性物質をいい、これらとしては、例えば、以下に記載されるものを含むがこれらに限定されない、薬学的調製物において一般的に使用される賦形剤、フィラー、結合剤、および他の成分が挙げられる。薬物の処方のための方法は、一般的に当該分野において周知であり、そして本明細書における記載は、例示であり、そして限定するものではない。例えば、Ａｎｓｅｌら、１９９９，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  第７版  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：１頁〜５６２頁；Ｍａｒｓｈａｌｌ，１９７９，「Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、ＭＯＤＥＲＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ，Ｖｏｌ．７（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ編）、３５９頁〜４２７頁を参照のこと。
【０１３２】
本発明の処方物における使用のために適切な親水性結合剤としては、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）（架橋されたポリビニルピロリドン）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ポリサッカリド（アカシア、ガールおよびアルギン酸塩を含む）、ゼラチン、およびセルロース誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）が挙げられる。
【０１３３】
本発明の処方物における使用のために適切な水溶性希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロース）、ポリサッカリド（デキストレートおよびマルトデキストリン）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトール）、ならびにシクロデキストリンが挙げられる。本発明の処方物における使用のために適切な非水溶性希釈剤としては、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、改変されたデンプン、および微結晶性セルロースが挙げられる。
【０１３４】
本発明の処方物における使用のために適切な界面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤またはエトキシル化ヒマシ油、ポリグリコリル化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド（ｎｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）もしくはそのエトキシル化誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、アルコール、およびリン脂質のような湿潤剤が挙げられる。
【０１３５】
本発明の処方物における使用のために適切な崩壊剤としては、デンプン、クレー、セルロース、アルギネン酸塩、ゴム、架橋されたポリマー（ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコレートナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびダイズポリサッカリドが挙げられる。好ましい崩壊剤としては、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウムのような改変されたセルロースガムが挙げられる。
【０１３６】
本発明の処方物における使用のために適切な滑沢剤および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、鉱油、ろう、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および水素添加された植物油が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクならびにそれらの組合わせが挙げられる。
【０１３７】
錠剤もしくはカプセル剤についての質量全体の好ましい範囲は、約４０ｍｇ〜２ｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、および約３００ｍｇ〜７５０ｍｇであり得る。
【０１３８】
さらに、本発明は、一日一回の（もしくはそれより少ない）経口投与、時に患者により好まれる複数日にわたる投与頻度を可能にするロニダミンもしくはロニダミンアナログの徐放性処方物である単位投薬形態を提供する。本発明のこのような徐放性処方物（錠剤、カプセル剤、キャプレット剤および丸剤を含む）は、通常、１ｍｇと１０ｇとの間の活性化合物を含有し、種々の代替的な実施形態は、低い方の限界（ｍｇ）：１０、５０、および１５０ならびに高い方の限界：１００、２００、４００、５００、７００および１０００（高い方の限界は、低い方の限界よりも大きい）により限定される範囲における薬物量のような、従来の経口単位用量のために上に記載されているものを含む。別の実施形態において、この単位投薬形態は、低い方の限界（ｍｇ）：２００、３００、５００、７５０もしくは１０００および高い方の限界：５００、１０００、２０００、３０００もしくは５０００（高い方の限界は、低い方の限界よりも大きい）により限定される範囲の薬物量を含む。
【０１３９】
一つの実施形態において、徐放性処方物（また、「改変された」放出形態もしくは「制御された」放出形態とも呼ばれる）におけるロニダミンもしくはロニダミンアナログは、投与後、６時間よりも長い（例えば、１２時間よりも長い）時間をかけて放出される。一つの実施形態において、徐放性処方物は、１５０ｍｇのロニダミンを一日に三回投薬することと治療的に等価な薬理学的プロフィールを達成するための一日一回の投薬を可能にする。
【０１４０】
本発明において有用な本明細書中の教示に従って改変され得る、他の薬物のための徐放性処方物の例は、当該分野において周知であり、そして例えば、米国特許第５，９６８，５５１号；同第５，２６６，３３１号；同第４，９７０，０７５号；同第５，５４９，９１２号；同第５，４７８，５７７号；同第５，４７２，７１２号；同第５，３５６，４６７号；同第５，２８６，４９３号；同第６，２９４，１９５号；同第６，１４３，３５３号；同第６，１４３，３２２号；同第６，１２９，９３３号；同第６，１０３，２６１号；同第６，０７７，５３３号；同第５，９５８，４５９号；および同第５，６７２，３６０号において記載される。徐放性処方物はまた、科学文献（例えば、ＯＲＡＬ  ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ：ＤＥＳＩＧＮ  ＡＮＤ  ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ、Ａ．ＹａｃｏｂｉおよびＥ．Ｈａｌｐｅｒｉｎ−Ｗａｌｅｇａ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８）においても議論され、これは、例えば、単一単位投薬形態（例えば、マトリックス錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル剤）、複数単位投薬形態（例えば、顆粒剤、ビーズ、マイクロカプセル）、不活性な不溶性マトリックス投薬形態、親水性ゲルマトリックス投薬形態（例えば、生体接着性、侵食可能な、侵食不可能な）、およびイオン交換樹脂徐放性投薬形態のような徐放性投薬形態および徐放性薬物放出機序の種々のタイプを記載する。
【０１４１】
一つの実施形態において、本発明は、親水性マトリックス中に約１ｍｇ〜２ｇの一日治療用量のロニダミンを含む徐放性錠剤投薬形態を、このような処置を必要としている患者に一日一回投与することにより、癌を処置する方法を提供する。このマトリックスは、限定されることなく、例えば、１μｍ〜１０μｍの範囲、しばしば２μｍ〜５μｍの範囲、そして最も頻繁には約２μｍ〜３μｍの範囲の平均粒子サイズを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（約２０％〜４０％の重量％）、ラクトース（５％〜１５％）、微結晶性セルロース（４％〜６％）、および二酸化ケイ素（１％〜５％）からなる群より選択され得る。
【０１４２】
本発明の例示的な好ましい徐放性処方物としては、以下の表の処方物Ａおよび処方物Ｂが挙げられる
処方物（重量百分率）                                      Ａ          Ｂ
ロニダミン（粉砕された）                                  ５３．８    ５３．８
ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、ＣＲ）              ８          ３０
メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｋ１００Ｌ、ＣＲ）    １８        ０
無水ラクトース                                            １２．２    ８．２
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）            ５          ５
二酸化ケイ素（１μｍ〜１０μｍ；Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４）    ３          ３
表の重量全体（ｇにおける）                                １          １    。
【０１４３】
本発明の徐放性処方物は、ロニダミンおよび部分的に中性にされたｐＨ依存性結合剤の完全な混合物を含有する圧縮された錠剤の形態であり得、このｐＨ依存性結合剤は、胃におけるｐＨ（代表的に、約２）と腸におけるｐＨ（代表的に、約５．５）の範囲を通る水性媒体において、薬物溶解速度を制御する。
【０１４４】
「腸溶性」の結合剤およびコーティング剤として薬学的分野において公知の多くの物質は、本発明の徐放性処方物における使用のために適切な、所望のｐＨで溶解する特性を有する。これらとしては、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体のようなフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロース、ならびにそのエステル、ならびにアクリル酸低級アルキルと低級アルキルアクリレートとのポリマーおよびコポリマー、ならびにその部分エステルが挙げられる。
【０１４５】
好ましいｐＨ依存性結合物質は、メタクリル酸コポリマーである。このようなコポリマーは、粉末としてのＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ  Ｌ−１００−５５として、もしくは３０％水中分散物としてのＬ３０Ｄ−５５として、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａより市販される。単独でかもしくは組合わせて使用され得る他のｐＨ依存性結合物質としては、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。一つ以上のｐＨ依存性結合剤は、約１重量％〜２０重量％の範囲、もしくは５重量％〜１２重量％の範囲、もしくは約１０％の量で、本発明の徐放性経口投薬形態中に存在する。
【０１４６】
本発明の徐放性処方物に含有されるｐＨ依存性結合剤もしくは粘度増強剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリル酸エステルなどのような物質が挙げられる。ｐＨ非依存性結合剤は、１重量％〜１０重量％の範囲、もしくは１重量％〜３重量％の範囲、もしくは約２％の量で存在する。
【０１４７】
本発明の徐放性処方物はまた、いくつかの実施形態において、ラノラジン（ロニダミン）およびｐＨ依存性結合剤と完全に混合された一つ以上の薬学的な賦形剤も含み、これらとしては、ｐＨ非依存性結合剤もしくはフィルム形成剤、デンプン、ゼラチン、糖カルボキシメチルセルロースなど、ならびにラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶性セルロースなどのような他の薬学的に有用な希釈剤、ならびにポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステルなどのような界面活性剤；ならびに着色剤および風味剤が挙げられる。タルクおよびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤ならびに錠剤化補助剤もまた、存在する。
【０１４８】
本発明の徐放性処方物は、このような処方物における使用のために適切な、任意の市販のポリマーを含有し、これらのポリマーとしては、セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ゼイン、アルギネン酸塩、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、メタクリル酸コポリマー、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、シリカエアロゲル、ゼラチン化処理デンプン、コーンスターチ、クロスカルメローセナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、デンプングリコレートナトリウム、カンデリーヤろう、パラフィンろう、カルナウバろう、モンタングリコールろう、白ろう、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ポリメタクリル酸エステル）、Ａｑｕａｃｏａｔ（エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（アクリル酸ポリアルケニルポリエーテルコポリマー）、およびＭａｃｒｏｇｏｌ（ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本発明の徐放性処方物は、拡散制御された処方物を含み、これらとしては、以下を用いた処方物が挙げられる：（ａ）薬物がポリマー膜に封入され、そして水が膜を通って拡散して薬物を溶解し、従って、薬物がデバイスの外に拡散する、レザバシステム；（ｂ）薬物がポリマーマトリックス中に懸濁され、そして長い経路を通って外に拡散する、モノリシック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）（マトリックス）システム；（ｃ）１μｍほどの薬物粒子（もしくは薬物およびポリマーの粒子）が、ポリマー膜にコーティングされる、マイクロカプセル化システムおよびコーティング顆粒システム（ポリマーによりコーティングされた異なる放出特性を有する粒子が、カプセルにおいて一緒に送達される実施形態を含む）；（ｄ）以下を含む、溶媒活性化システム（ｉ）浸透剤および薬物が半透膜に封入され、水が浸透勾配によりデバイス内に引き込まれ、そして圧力の上昇が、レーザードリル穴を通して薬物をデバイスの外に出す、浸透性制御デバイス（例えば、ＯＲＯＳ）；（ｉｉ）薬物がポリマー中に分散され、および／もしくは薬物粒子上にポリマーがコーティングされて、そしてポリマーが、水と接触して膨張し（膨張は、いくつかの実施桁において、ｐＨ制御もしくは酵素的制御される）、薬物をデバイスの外に拡散させ得る、ヒドロゲル膨張システム；（ｉｉｉ）薬物が、そこを通って薬物が拡散する膜における孔を残したままで、水と接触して溶解する（いくつかの実施形態において、溶解は、ｐＨ制御もしくは酵素的制御される）成分を有する膜に封入される、微多孔性膜システム；ならびに（ｉｖ）薬物および追加の可溶性成分が、ろう中に分散され、それにより、水が成分を溶解する場合、システムからの薬物の拡散が可能となる、ろうマトリックスシステム；ならびに（ｅ）以下を含むポリマー分解システム（ｉ）薬物が、ポリマーマトリックス中に分散され、そしてランダムな様式でポリマー構造からの分解が生じ、薬物の放出が可能となる、バルク分解；および（ｉｉ）薬物が、ポリマーマトリックス中に分散され、そしてポリマー表面が侵食するにつれて送達される、表面侵食。
【０１５０】
一つの局面において、本発明は、一日一回、上に記載されたように、有効量のロニダミンもしくはロニダミンアナログを含有する徐放性処方物である単位用量経口薬学的組成物を投与することにより、癌を処置するための方法を提供する。
【０１５１】
（Ｖｉｉ）療法診断（Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）
本明細書中で使用される場合、「療法診断」とは、組み合わされた診断／治療手順をいい、ここで、患者は、その治療の投与の前に、特定の治療についての適性を決定するために試験される。本発明は、その癌が、ロニダミン治療に対して特に感受性であるかどうかを評価するための多くのこのような方法を提供する。一つの実施形態において、診断ステップは、その腫瘍が実質的な低酸素領域を含むかどうかを決定するために、腫瘍の全てもしくは一部についてアッセイを実施する工程（すなわち、固形腫瘍の針生検）を包含する。酸素センサーは、このようなアッセイのために使用され得、一方で、本発明のこの局面の他の実施形態は、ＨＩＦ−１ａのレベルもしくは活性が測定されるアッセイを含む。なぜならこれは、高いＨＩＦ−１ａのレベルは、腫瘍における実質的な低酸素領域の指標であるからである。この目的のための他の代替的なアッセイとしては、グルコーストランスポーターのレベルおよび活性（より高いレベルが、低酸素と関連する）；ＶｅｇＦのレベルもしくは活性（より高いレベルが、低酸素と関連する）；ならびに本明細書中の別の場所に記載されるように、ＡＴＰレベルもしくはＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨのような他のエネルギー提供分子のレベル（より低いレベルが、低酸素と関連する）が挙げられる。
【０１５２】
従って、本発明は、ロニダミン（もしくはロニダミンアナログ）に媒介される薬物治療に対する患者の癌の感受性の程度を決定するための癌患者の予備的な評価を含む、癌を処置するための方法を提供する。一つの局面において、一般的に、その腫瘍がより低酸素性であるほど、その腫瘍は、ロニダミン治療による処置に対してより感受性であるから、この評価は、腫瘍の低酸素状態を評価する。または、癌細胞におけるＡＴＰ濃度がより低いほど、その細胞はロニダミンもしくはロニダミンアナログによる処置に対してより感受性であるから、この評価は、腫瘍のエネルギー状態を評価する。従って、一つの実施形態において、患者の腫瘍は、腫瘍の低酸素性を決定するための酸素センサーにより証明される。一つの実施形態において、上昇したＨＩＦ−１α発現は、上昇した低酸素状態と関連するので、患者の癌細胞におけるＨＩＦ−１α発現が試験される。一つの実施形態において、上昇したグルコース利用可能性および上昇したグルコース輸送は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログによる処置に対する上昇した感受性を示すので、患者における癌細胞は、グルコース利用可能性レベルもしくはグルコーストランスポーターレベルについて評価される。一つの実施形態において、低いＡＴＰレベルは、ロニダミンもしくはロニダミンアナログに媒介される治療に対する上昇した感受性を示すので、患者の癌細胞は、ＡＴＰ濃度もしくはＡＴＰ産生について評価される。一つの実施形態において、上昇したＶＥＧＦ発現は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログに媒介される治療に対する上昇した感受性を示すので、ＶＥＧＦ発現が、患者の癌細胞において測定されるか、もしくは他の方法で決定される。
【０１５３】
一つの実施形態において、患者の癌細胞は、癌関連変異もしくは癌誘導変異の存在について試験され、これらとしては、ｐ５３変異、ＶＨＬ（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕ）因子遺伝子における変異、薬物耐性に関連する変異が挙げられるが、これらに限定されず、このような変異は、しばしば腫瘍の低酸素領域において生じ、そしてそのため、ロニダミンに媒介される治療に対する腫瘍の高感受性の指標である。
【０１５４】
従って、本発明は、単独、もしくは他の抗癌剤ならびに外科手術および照線治療のような抗癌治療と組合わせて、ロニダミンおよびロニダミンアナログを用いて癌を処置するために有用な化合物、組成物、および方法を提供する。
【実施例】
【０１５５】
（実施例１  ロニダミンは、前立腺細胞におけるＨＩＦ−１αの発現を減少する）
この実施例は、ヒト前立腺癌の転移病巣由来の二つの細胞株におけるＨＩＦ−１α発現に対する、ロニダミン処置の効果を示す。ＬＮＣａＰは、クエン酸塩産生細胞であり（ＡＴＣＣ番号  ＣＲＬ−１７４０）、一方、ＰＣ３は、クエン酸塩酸化細胞である（ＡＴＣＣ番号  ＣＲＬ−１４３５）。Ｆｒａｎｋｌｉｎら；１９９５、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＬＮＣａＰ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ３：６０３−６０７を参照のこと。細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １５４９、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１０８  ＵＳＡから入手され得る。
【０１５６】
このデータは、ロニダミンが、試験された条件下で、これらの細胞株におけるＨＩＦ−１αの低酸素に誘導される蓄積のインヒビターであることを証明している。さらに、クエン酸塩産生細胞（ＬＮＣａＰ）は、クエン酸塩酸化細胞（ＰＣ３）と比較して、ロニダミン処置に対するより高い感受性を提示した。これらの実験の結果は、ロニダミンによるＨＩＦ−１αの阻害の機序もしくは特異性を決定的には確立しない一方で、この結果は、ロニダミンが、腫瘍細胞株においてＨＩＦ−１αを阻害し得ることを証明し、そしてそれにより、本発明の併用療法が、腫瘍の低酸素領域における細胞の殺傷において特に効果的であるはずであることを示唆する。ＨＩＦ−１αレベルに対するロニダミンの効果は、全体的もしくは部分的に、タンパク質合成の一般的な阻害に起因し得、このことは、Ｆｌｏｒｉｄｉら、１９８５、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ」Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈ．４２：２９３−３０５によりロニダミンの活性として記載され、一方で、この効果はまた、全体的もしくは部分的に、ミトコンドリアによる酸素利用可能性に対するロニダミンの効果にも起因し得る。Ｈａｇｅｎら、２００３年１２月１２日、「Ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｏｘｙｇｅｎ  ｉｎ  Ｈｙｐｏｘｉａ  ｂｙ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＨＩＦ１」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２：１９７５−７８は、ＨＩＦ−１αは、構成的に合成されるが、酸素存在下で分解されることを報告した。低酸素条件下、ロニダミンによるミトコンドリア呼吸の阻害が、ミトコンドリアによる酸素消費を減少することは、起こり得ることである。このことは、次いで、ＨＩＦ−１α分解経路において役割を果たす酸素依存性酵素であるプロピルヒドロラーゼの増強された活性を引き起こし得る。
【０１５７】
図１および図２において示されるように、ロニダミン処置は、核抽出（ＮＥ）調製物および全細胞抽出（ＷＣＥ）調製物において検出されるＨＩＦ−１αタンパク質のレベルを減少させた。この阻害は、用量依存的であり、そして酸素正常条件下（ＰＣ３細胞のみ）および低酸素条件下（ＬＮＣａＰ細胞およびＰＣ３細胞）で観察された。このロニダミンの効果は、試験された条件下でＨＩＦ−１αサブユニットに特異的であり、そして８００μＭ濃度を除いて、試験された条件下で、アクチン、カスパーゼ３、ＮＦ−κβもしくはＩκβαのタンパク質レベルに対する検出可能な阻害は有さなかった。
【０１５８】
本明細書中で記載されるように、ロニダミン（もしくはロニダミンアナログ）の投与の結果として、インビボで腫瘍細胞において、ＨＩＦ−１αに対するロニダミンの阻害効果が生じる現象において、本明細書中で開示される併用療法は、特定の処置困難な癌の処置においていっそうより効果的であり、これらの癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、ＮＳＣＬ癌、および膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＦ−１αは、血管内皮増殖因子の合成および分泌を制御し、そしてその活性を阻害することは、腫瘍をいっそうより低酸素性にし、ロニダミンによる代謝阻害に対していっそうより感受性にする。本明細書中で記載されるように、ロニダミンは、ＶＥＧＦのインヒビターが有用であることが証明されている腫瘍の処置におけるＶＥＧＦインヒビターとの組合わせにおいて有用である。ここで報告される試験において観察されるＨＩＦ−１α阻害はまた、ロニダミンの投与に際してインビボで癌細胞においても生じ、従って、ロニダミンはそれ自体、このような治療において、ＶＥＧＦインヒビターとして機能し得る。従って、例えば、ロニダミンは、例えば、進行した結腸直腸癌については５−ＦＵ／レバミゾールと組合わせて、もしくはそれらの同じ薬物およびアバスチンのようなＶＥＧＦインヒビターと組合わせて、結腸直腸癌の処置において有用である。ロニダミンの抗ＨＩＦ−１α活性は、アバスチンと同程度のＶＥＧＦ阻害をもたらし、次いで本発明の前者の方法は、処置する腫瘍において後者と同程度効果的であり得る。同様に、ロニダミンは、単独でもＶＥＧＦインヒビターと組合わせても、ＣＰＴ−１１もしくはオキサリプラチンと組合わせても、進行した結腸直腸癌の処置のために有用であるが、やはり、ロニダミンが、ＨＩＦ−１αを特異的に阻害し得、そのため、ＶＥＧＦが、アバスチンが投与された場合と同程度まで阻害された場合、前者の方法は、同程度効果的であり得る。同様に、ゲムシタビンと組合わせて、そしてＶＥＧＦインヒビター有りかもしくは無しで、ロニダミンを投与することにより膵臓癌を処置するため、ならびに他の薬剤（例えば、シスプラチンおよびドキソルビシン）有りもしく無しで、ならびにＶＥＧＦインヒビター有りもしくは無しで、タキサンと組合わせて、進行した乳癌を処置するための本発明の方法は、同様に効果的であり得る。しかし、当業者は、ロニダミンが、ＨＩＦ−１α活性の特異的および／もしくは効果的なインヒビターでない場合、癌細胞におけるエネルギー産生の減少におけるロニダミンの治療上の利益により、ロニダミンは、全ての固形腫瘍のための記載された処置のような併用療法において、非常に有用な薬剤となることを理解する。
【０１５９】
方法：細胞を５×１０５細胞の密度でディッシュにプレートし、そして次に、３７℃インキュベーター（５％ＣＯ２）において２日間維持した。アッセイの前に、前もって温められた（３７℃）ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ番号  ３０−２００１；１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム；２ｍＭ  Ｌ−グルタミン；４５００ｍｇ  グルコース／Ｌ；１５００ｍｇ  炭酸水素ナトリウム／Ｌ）により細胞を２回リンスした。細胞を、異なる濃度のロニダミンの存在下もしくは非存在下、４時間、３７℃で、酸素正常下もしくは低酸素下（酸素レベル＜０．１％）、２ｍＬの培養培地によりインキュベートした。インキュベーションの終わりに、ディッシュを氷上に置き、そして細胞を冷ＰＢＳ緩衝液（４℃）によりすばやく２回洗浄した。核抽出物について、細胞を緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ  ＫＣｌ  およびプロテアーゼインヒビター）および緩衝液Ｃ（０．５Ｍ  ＮａＣｌ；２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２０％グリセロールおよびプロテアーゼインヒビター）を用いて、連続的に溶解した。この実験において使用されたプロテアーゼインヒビターは、５種のプロテアーゼインヒビターのカクテル（５００ｍＭ  ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ  Ｅ−６４、５００ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ番号５３９１３１）であった。全ての細胞の溶解物について、細胞を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐｈ７．５；１０ｍＭ  ＥＤＴＡ；１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；０．５％デオキシコレート、およびプロテアーゼインヒビターを用いて溶解した。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイを用いて測定した。等量のタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに載せた。ＰＶＤＦ膜へのサンプルの移動後、この膜を５％低脂肪ミルクを含有するＴＢＳＴを用いて、４℃で一晩ブロッキングした。続いて、この膜を、一次抗体（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、およびアクチン）ならびにアルカリホスファターゼ結合二次抗体とともに、各々のインキュベーションにつき２時間インキュベートした。カスパーゼ３、ＮＦ−κＢ、Ｐ６５およびＩκＢαの発現を検出するために、この膜を、５％低脂肪ミルクを含有するＴＢＳＴを用いて、１時間室温でブロッキングし、そしてタンパク質を、対応する抗体と共に４℃で一晩、そしてアルカリホスファターゼ結合二次抗体と共に１時間インキュベーションすることにより検出した。比色定量基質を用いて特異的タンパク質を検出し、そしてＮＩＨイメージシステムを用いて、各々のタンパク質の強度を定量した。
【０１６０】
上のような一般的に実施される別個の実験において、ＨＩＦ−１αおよび他のタンパク質の発現に対する０μＭ〜６００μＭのロニダミンの効果を、低酸素条件下で培養された細胞由来のＬＮＣａＰの全細胞抽出物（図３）もしくは核抽出物（図４）において決定した。
【０１６１】
本発明は、特定の実施形態を参照して詳細に記載されているが、当業者は、改変および改善が、添付の特許請求の範囲において示されるような本発明の範囲内および精神内であることを理解する。本明細書中に引用される全ての刊行物および特許文書は、各々のこのような刊行物もしくは文書が、本明細書中で参考として援用されることが、特別におよび個別に示されるかのように、本明細書中で参考として援用される。刊行物および特許文書の引用は、このような文書のいずれもが、適切な先行技術であるという承認として意図されず、それは、このような文書の内容および日時についてのいずれの承認であるとの解釈もされない。本発明は、ここで書面による説明によって記載され、当業者は、本発明が種々の実施形態において実施され得ること、ならびに上述の説明および実施例は、例示の目的のためであり、添付の特許請求の範囲の限定のためではないことを理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、酸素正常状態および低酸素状態で、ならびにロニダミンの存在下および非存在下での、ＬＮＣａＰ細胞におけるＨＩＦ−１αの発現を示す。図１Ａは、核抽出物を用いたアッセイを示す。図１Ｂおよび図１Ｃは、全細胞抽出物を用いたアッセイを示す。
【図２】図２は、酸素正常状態および低酸素状態で、ならびにロニダミンの存在下および非存在下での、ＰＣ３細胞におけるＨＩＦ−１αの発現を示す。図２Ａおよび図２Ｃは、核抽出物を用いたアッセイを示す。図２Ｂは、全細胞抽出物を用いたアッセイを示す。
【図３】図３は、低酸素状態で培養されたＬＮＣａＰ細胞からの全細胞抽出物において決定されたＨＩＦ−１αおよび他のタンパク質の発現に対する０μＭ〜６００μＭのロニダミンの効果を示す。
【図４】図４は、低酸素状態で培養されたＬＮＣａＰ細胞からの核酸抽出物において決定されたＨＩＦ−１αおよび他のタンパク質の発現に対する０μＭ〜６００μＭのロニダミンの効果を示す。
【図１】
2006515885.tif 000007
【図２】
2006515885.tif 000008
【図３】
2006515885.tif 000009
【図４】
2006515885.tif 000010
【国際調査報告】
2006515885.tif 000011
2006515885.tif 000012
2006515885.tif 000013
2006515885.tif 000014