(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは、請求項１で示される意味の通りである）で表される少なくとも１つの化合物およびその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びにａ）  少なくとも１種の抗血栓剤、またはｂ）  少なくとも１種のカルシウム拮抗剤、またはｃ）  少なくとも１種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤であって、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の製造のための前記製剤に関する。【化１】2004516269.tif 000057
2004516269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む、医薬製剤。
【請求項２】
医薬製剤であって、式Ｉ
【化１】
2004516269.tif 000054
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７で単置換されているＲ５またはＲ６であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、１つ若しくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよく、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、および
ｎは、０、１、２または３である、
で表される少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに
ａ）  少なくとも１種の抗血栓剤、または
ｂ）  少なくとも１種のカルシウム拮抗剤、または
ｃ）  少なくとも１種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む、前記医薬製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の式Ｉにおいて、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡによって置換されているＲ５またはＲ６である、少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
請求項２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで単置換されているＲ５またはＲ６である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６であり、
ｎが、１または２である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、および
ｎが、１または２である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項７】
請求項２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、および
ｎが、１または２である；
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項８】
請求項２に記載の式Ｉで表される化合物であって、
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｇ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｉ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｋ）５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
からなる群から選択される少なくとも１つの前記化合物を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項９】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩および少なくとも１種の抗血栓剤を少なくとも含む、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
抗血栓剤が、ビタミンＫ拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Ｘａ因子阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤および他の抗血栓剤からなる群から選択される請求項１〜９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ビタミンＫ拮抗剤が、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ヘパリン化合物が、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリンおよびスロデキシドからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
血小板凝集阻害剤が、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサルチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリンおよびイントリフィバンからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
酵素が、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
他の抗血栓剤が、デフィブロタイド、デシルジンおよびレピルジンからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
抗血栓剤が、血小板グリコプロテイン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤からなる群から選択される請求項１〜９に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
式Ｉ
【化２】
2004516269.tif 000055
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５またはＲ６であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、１つ若しくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよく、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６が、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１または２であり、および
ｎが、０、１、２または３である、
で表される少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の式Ｉにおいて、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６である、少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１７に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１７に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６であり、
ｎが、１または２である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１７に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、および
ｎが、１または２である；
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１７に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、および
ｎが、１または２である；
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１７に記載の式Ｉで表される化合物であって、
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｇ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｉ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｋ）５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
からなる群から選択される少なくとも１つの前記化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を少なくとも含む、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
カルシウム拮抗剤が、選択的および非選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される請求項２および１７〜２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
選択的なカルシウム拮抗剤が、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
ジヒドロピリジン誘導体が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
フェニルアルキルアミン誘導体が、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
ベンゾチアゼピン誘導体が、ジルチアゼムである、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
他の選択的なカルシウム拮抗剤が、ミベフラジルである、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
非選択的なカルシウム拮抗剤が、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
式Ｉ
【化３】
2004516269.tif 000056
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５またはＲ６であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、１つ若しくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよく、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６が、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１または２であり、および
ｎが、０、１、２または３である、
で表される少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３２に記載の式Ｉにおいて、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６である、少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
請求項３２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
請求項３２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されているＲ５またはＲ６である、
ｎが、１または２である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
請求項３２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７で単置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、および
ｎが、１または２である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
請求項３２に記載の式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２が、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７で単置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、および
ｎが、１または２である、
少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
請求項３２に記載の式Ｉで表される化合物であって、
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｇ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｉ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｋ）５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
からなる群から選択される少なくとも１つの前記化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を少なくとも含む、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択される請求項２および３２〜３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
プロスタグランジンが、ＰＧＥ１またはプロスタサイクリンである、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
プロスタグランジンが、プロスタサイクリンである、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
１種または２種以上の賦形剤または助剤を含む、請求項１〜４２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれかに記載の医薬製剤の使用であって、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への、前記使用。
【請求項４５】
肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右心不全の処置のための医薬の調製への、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
（ａ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
（ｂ）抗血栓剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項４７】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の使用であって、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右心不全の処置のための医薬の調製への、前記使用。
【請求項４８】
（ａ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
（ｂ）カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項４９】
（ａ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
（ｂ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項５０】
少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の使用であって、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右心不全の処置のための医薬の調製への、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに少なくとも１種の抗血栓剤を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
本発明は、特に、医薬製剤であって、式Ｉ
【化４】
2004516269.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
【０００３】
Ｘは、Ｒ７で単置換されているＲ５またはＲ６であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、１つ若しくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよく、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
【０００４】
ｍは、１または２であり、および
ｎは、０、１、２または３である、
で表される少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに
ａ）  少なくとも１種の抗血栓剤、または
ｂ）  少なくとも１種のカルシウム拮抗剤、または
ｃ）  少なくとも１種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む前記医薬製剤に関する。
【０００５】
本発明は、さらに、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への製剤の使用に関する。
【０００６】
第二有効成分と一緒に、他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬製剤は、国際公開第００／１５６３９号公報に記載されている。
式Ｉで表される化合物は、国際公開第９９／２８３２５号公報に記載されている。
ピリミジン誘導体は、例えば、欧州特許第２０１ １８８号公報または国際公開第９３／０６１０４号公報に開示されている。
他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤の使用は、例えば、国際公開第９４／２８９０２号公報に記載されている。
【０００７】
ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤と一緒に、カルシウム拮抗剤（カルシウムチャネル遮断剤）からなる医薬製剤が、国際公開第００／１５６３９号公報に記載されている。
ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤と一緒にプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体からなる医薬製剤が、国際公開第００／１５６３９号公報 および国際公開第００１５２２８号公報に記載されている。
【０００８】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と組み合わせた他のホスホジエステラーゼＩＶまたはＶ阻害剤の、勃起性機能障害の局所的な処置のための使用が、国際公開第９９２１５５８号公報に記載されている。
Ｒ．Ｔ． Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ ｅｔ ａｌ． ｉｎ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １６０， １５００−６ （１９９９）には、急性および慢性肺高血圧症のための、少用量での、浸透移行性ＰＤＥ阻害剤、好ましくは、二重選択性ＰＤＥＩＩＩ／ＩＶ阻害剤とともに、エアロゾル形態のプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）の治療的な可能性が、記載されている。
【０００９】
Ｒ． Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ （５４， Ｓｕｐｐｌ． １， Ｓ４２， ２０００）には、実験的な肺高血圧におけるプロスタサイクリンに誘発された血管緊張低下へのＰＤＥ−Ｖ阻害の影響が記載されている。
【００１０】
本発明は、同じ目的のために用いることができる公知の医薬よりも、良好な特性を有する医薬製剤形態の新規な医薬を提供する目的を有していた。
この目的は、新規な製剤を見出すことによって達成された。
【００１１】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩が、非常に価値ある薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異的な阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６， ３７６５ （１９９３）、および同、３７， ２１０６ （１９９４）に記載されている。
【００１２】
式Ｉで表される化合物の生物活性は、例えば、国際公開第９３／０６１０４号公報に記載されている方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明の化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって評価される。
前記評価は、公知の方法によって単離された酵素を用いて実施できる（例えば、Ｗ． Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７１， １０， ３１１）。
実験は、 Ｗ． Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ． Ｍ． Ａｐｐｌｅｍａｎ （Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７９， １８， ５２２８）のバッチ変法を用いて実施できる。
【００１３】
この化合物は、従って、心臓血管系の疾患、特に心不全の処置、およびインポテンツ（勃起障害）の処置および／または治療に好適である。
インポテンツの治療への置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えば国際公開第９４／２８９０２号公報に記載されている。
【００１４】
この化合物は、ウサギの海綿体標本におけるフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として効果的である。この生物活性は、例えばＪ． Ｕｒｏｌ．， １５０， １３１０−１３１５ （１９９３）のＦ． Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔらにより記載された方法によって例証することができる。収縮の阻害は、インポテンツの治療および／または処置に対する本発明の化合物の効果を証明する。
【００１５】
本発明による医薬製剤、特に肺高血圧の処置に対する有効性は、Ｅ． Ｂｒａｕｎｗａｌｄ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９７， Ｃｈａｐｔｅｒ ６： Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ， １７７−２００の記載のように例証することができる。
式Ｉで表される化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬有効成分として用いることができる。これらはさらに、他の医薬有効成分の調製のための中間体として用いることができる。
【００１６】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの塩は、
ａ）式ＩＩ
【化５】
2004516269.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記の定義通りであり、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【００１７】
【化６】
2004516269.tif 000005
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記の定義通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
ｂ）式Ｉで表される化合物の基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミド若しくはシアノ基に転化することによって、別の基Ｘに転化すること、
および／または
式Ｉで表される化合物を、その塩の１種に転化すること、
を特徴とする方法によって、調製される。
【００１８】
本発明はまた、全ての光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに化合物の水和物および溶媒和物の使用に関する。
用語「式Ｉで表される化合物の溶媒和物」は、式Ｉで表される化合物において、不活性溶媒分子の付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味し、これは、それらの相互引力の為に形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物またはアルコレートである。
【００１９】
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌおよびｎは、特に別記しない限り、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて定義されたとおりである。
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは、好ましくは非分枝状で、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、そして好ましくはメチル、エチルまたはプロピルであり、さらにまた好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。
Ｘは、Ｒ７で単置換されている基Ｒ５またはＲ６である。
【００２０】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状アルキレンであり、ここでアルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖または分枝状のへプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５は、さらにまた、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
【００２１】
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
基Ｒ１およびＲ２のうち、一方は、好ましくはＨであり、他方は、好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらにまた、Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、好ましくは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉでもある。
【００２２】
基Ｒ３およびＲ４は、同一でもまたは異なってもよく、そして好ましくはフェニル環の３位または４位に位置する。これらは、例えば、それぞれの場合において、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または、一緒にアルキレン、例えば、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン、さらにまた、エチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどである。これらはまた、好ましくは、それぞれの場合において、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどである。
基Ｒ７は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
【００２３】
本発明全体にあてはまることであるが、１回より多く現われるすべての基は、同一でもまたは異なっていてもよく、即ち、互いに独立している。
用語「抗血栓剤」はまた、いわゆる抗凝固剤および血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）凝集阻害剤（血小板（ｔｈｒｏｍｏｂｏｃｙｔｅ）凝集阻害剤）を包含する。
【００２４】
本発明は、特に、抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはロスタグランジンおよび少なくとも１つの、前記の基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物を含む医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、以下の従属式ＩａからＩｅによって表わすことができ、これらは式Ｉに適合し、且つより詳細に示していない基は、式Ｉで定義した通りであるが、式中、
【００２５】
Ｉａにおいて、
Ｘは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されたＲ５またはＲ６であり；
Ｉｂにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されたＲ５またはＲ６であり；
【００２６】
Ｉｃにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されたＲ５またはＲ６であり、
ｎは、１または２であり；
【００２７】
Ｉｄにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
【００２８】
Ｘは、Ｒ７で単置換されたＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン、または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、および
ｎは、１または２であり；
【００２９】
Ｉｅにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、代替的に、一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
【００３０】
Ｘは、Ｒ７で単置換されたＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン、または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、および
ｎは、１または２である。
【００３１】
本発明は、好ましくは、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物並びに抗血栓剤を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩が好ましい。
【００３２】
好ましい抗血栓剤は、ビタミンＫ拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Ｘａ因子阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤および他の抗血栓剤である。
好ましいビタミンＫ拮抗剤は、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される。
【００３３】
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、ナドロパリン（ｎａｄｒｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン（ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）、レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）、ダナパロイド（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ）、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）およびスロデキシドからなる群から選択される。
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン、アセチルサルチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート、エポプロステノール、インドブフェン（ｉｎｄｏｂｕｆｅｎ）、イロプロスト、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、アロキシプリン（ａｌｏｘｉｐｒｉｎ）およびイントリフィバン（ｉｎｔｒｉｆｉｂａｎ）からなる群から選択される。
【００３４】
好ましい酵素は、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される。
好ましい抗血栓剤は、さらに、血小板凝集を阻害する血小板グリコプロテイン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤である。好ましい化合物は、例えば、欧州特許第０ ６２３ ６１５ Ｂ１号公報第２頁または欧州特許第０ ７４１ １３３ Ａ２号公報、第２頁、２行目〜第４頁、５６行目に記載されている。
【００３５】
好ましいＸａおよびＶＩＩａ因子阻害剤は、例えば、
ａ）式Ｉ
【化７】
2004516269.tif 000006
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、または
【化８】
2004516269.tif 000007
であり、
【００３６】
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒであり、
Ｒ３は、Ａ、シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｏ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔまたは−Ｃ（Ｒ６）２＝Ｃ（Ｒ６）２−Ａｒであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００３７】
Ｘは、存在しないか、または−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−ＣＯ−、ＮＲ６ＣＯ−、−Ｎ｛［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−ＣＯＯＲ６｝−ＣＯ−または−Ｃ（ＣＯＯＲ６）Ｒ６−Ｃ（Ｒ６）２−ＣＯ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）２−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−ＣＯＮＲ６−であり、
【００３８】
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＲ６＝ＣＲ６−基によって置換されていてもよく、および／または、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ａｒ’、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００３９】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ｈｅｔは、単環式または二環式、飽和若しくは不飽和、複素環式の環構造であり、これは、１つ、２つ、３つ若しくは４つの同一または異なる、例えば、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、Ａｒ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ および／またはカルボニル酸素によって単置換または多置換されており、
【００４０】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第９９１６７５１号公報に記載されており、
【００４１】
ｂ）式Ｉ
【化９】
2004516269.tif 000008
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、または
【化１０】
2004516269.tif 000009
であり、
【００４２】
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ５、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒであり、
Ｒ３は、Ｒ５または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ３およびＸは、一緒に、代替的に、−ＣＯ−Ｎ−であり、５員環を形成し、ここで、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ、およびＸは、Ｎであり、
Ｒ４は、Ａ、シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＨｅｔまたは−ＣＲ５＝ＣＲ５−Ａｒであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００４３】
Ｘは、Ｏ、ＮＲ５またはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ５、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ａｒ、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｈｅｔ、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＯＲ５、
【化１１】
2004516269.tif 000010
、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＮＲ５ＡｒまたはＮ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＮＡｒ２であり、
【００４４】
Ｗは、結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−ＣＯＮＲ５−であり、Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＲ５＝ＣＲ５−基によって置換されていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＲ１、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＯＲ５、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００４５】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＲ１、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５またはＳ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ｈｅｔは、単環式または二環式、飽和若しくは不飽和、複素環式の環構造であり、これは、１つ、２つ、３つ若しくは４つの同一または異なる、例えば、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＮ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素によって単置換または多置換されており、
【００４６】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第９９３１０９２号公報に記載されており、
【００４７】
ｃ）式Ｉ
【化１２】
2004516269.tif 000011
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、またはＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
【化１３】
2004516269.tif 000012
であり、
【００４８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ＣＯＯＲ６、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−ＣＯＯＲ６、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ＣＯＮＨＡｒまたは−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−ＣＯＮＨＡｒであり、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｏ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＲ６−または−ＮＲ６ＣＯ−であり、
【００４９】
Ｒ６は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＲ６＝ＣＲ６−基によって置換されていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ａｒ’、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒ’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００５０】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第９９５７０９６号公報に記載されており、
【００５１】
ｄ）式Ｉ
【化１４】
2004516269.tif 000013
式中、
ＲおよびＲ１は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＡまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒであり、
Ｒ２は、Ａｒ、
【化１５】
2004516269.tif 000014
であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
【００５２】
Ｒ４は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、これは、非置換であるか、または−ＣＯＡ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、あるいは
【化１６】
2004516269.tif 000015
であり、
【００５３】
Ｒ６は、Ｈ、ＡまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＡ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−またはＲ５によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００５４】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、存在しないか、または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン若しくはカルボニルであり、
Ｙは、存在しないか、またはＮＨ、Ｏ若しくはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第００１２４７９号公報に記載されており、
【００５５】
ｅ）式Ｉ
【化１７】
2004516269.tif 000016
式中、
Ｒは、Ｈ、非分枝状若しくは分枝状の１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ａｒ’であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ、Ｒ４、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２であり、
【００５６】
ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ、互いに独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、Ｒ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｒ４、または一緒に、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００５７】
Ｒ４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、これは、非置換であるか、または−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨによって若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されており、あるいは
【化１８】
2004516269.tif 000017
であり、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０または１である、
で表される化合物およびその塩であり、これは、国際公開第００２０４１６号公報に記載されており、
【００５８】
ｆ）式Ｉ
【化１９】
2004516269.tif 000018
式中、
Ｒは、Ｈ、非分枝状若しくは分枝状の１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ａｒ’であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ、Ｒ４、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２であり、
ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ、互いに独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、Ｒ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２，Ｒ４、または一緒に、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、あるいはＮＨ２で置換されているイソキノリニルであり、
【００５９】
Ｒ４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、これは、非置換であるか、または−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨによって、若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されており、あるいは
【化２０】
2004516269.tif 000019
であり、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０または１である、
で表される化合物およびその塩であり、これは、国際公開第００４０５８３号公報に記載されており、
【００６０】
ｇ）式Ｉ
【化２１】
2004516269.tif 000020
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル−［Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）］ｎ−またはＡｒ−［Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）］ｎ−であり、
【００６１】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａｒ、ＨｅｔまたはＲ５であり、ここで、２つの基の少なくとも１つは、Ｒ５であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これはまた、−ＣＯＡ、Ａｒ−［Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）］ｎ−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨまたは慣用のアミノ保護基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
【化２２】
2004516269.tif 000021
によって、単置換されていてもよく、および随意的に、さらに、Ａ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ６’、ＣＯＲ７、ＣＯ−Ａｒ’、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換または二置換されていてもよく、
【００６２】
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＲ７Ｒ７’−Ａｒ’またはＣＲ７Ｒ７’−Ｈｅｔであり、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
ＸおよびＹは、それぞれ、互いに独立して、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ６’、ＣＯＮ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００６３】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７’、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’またはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和若しくは芳香族複素環基であり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７’、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’、Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、これは、国際公開第００５１９８９号公報に記載されており、
【００６４】
ｈ）式Ｉ
【化２３】
2004516269.tif 000022
式中、
Ｒは、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’または慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、あるいは
【化２４】
2004516269.tif 000023
であり、
【００６５】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子で置換されていてもよく、またはＡｒ、Ａｒ’若しくはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡによって、単置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化２５】
2004516269.tif 000024
であり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’によって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
【００６６】
ＡおよびＡ’は、それぞれ、互いに独立して、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡによって置換されていてもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化２６】
2004516269.tif 000025
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００６７】
ｉ）式Ｉ
【化２７】
2004516269.tif 000026
式中、
Ｒは、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’または慣用のアミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは
【化２８】
2004516269.tif 000027
であり、
【００６８】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子で置換されていてもよく、またはＡｒ、Ａｒ’若しくはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡによって単置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化２９】
2004516269.tif 000028
であり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’によって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
ＡおよびＡ’は、それぞれ、互いに独立して、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
【００６９】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡによって置換されていてもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化３０】
2004516269.tif 000029
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００７０】
ｊ）式Ｉ
【化３１】
2004516269.tif 000030
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化３２】
2004516269.tif 000031
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨＡであり、
【００７１】
Ｒ３およびＲ４は、共に、（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、Ａ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
【００７２】
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、存在しないか、またはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しないか、またはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよく、および／または、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
【００７３】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００７４】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換または四置換されており、
【００７５】
Ｐｙは、２−、３−または４−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２によって、単置換若しくは多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００７６】
ｋ）式Ｉ
【化３３】
2004516269.tif 000032
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【００７７】
【化３４】
2004516269.tif 000033
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２であり、
【００７８】
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり、
Ｒ４は、Ａであり、
Ｒ３およびＲ４は、代替的に、一緒に、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ［ＮＨ−ＣＨ（Ａ）−ＣＯＯＡ］−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または
【化３５】
2004516269.tif 000034
であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
【００７９】
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７’’およびＲ７’’’は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
【００８０】
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、存在しないか、またはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しないか、またはＣＨ２、ＣＯ若しくはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
【００８１】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００８２】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されており、
【００８３】
Ｐｙは、２−、３−または４−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２によって、単置換若しくは多置換されており、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３、４または５である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００８４】
Ｉ）式Ｉ
【化３６】
2004516269.tif 000035
式中、
Ｒは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、Ａｒ’、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’または慣用のアミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは、
【化３７】
2004516269.tif 000036
であり、
【００８５】
Ｒ１は、Ｒ４、Ａｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡによって単置換されているフェニルであり、Ｒ３は、ＣＨａｌ３、ＯＣＯＡまたは
【化３８】
2004516269.tif 000037
であり、
Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ’、ＯＨ、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ’またはＳＯ２ＮＡ’２によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００８６】
Ａｒ’は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡ’、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ’、ＮＨＳＯ２Ａ’、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＡ’、ＳＯＡ’、ＳＯ２Ａ’および／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎＹであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化３９】
2004516269.tif 000038
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００８７】
ｍ）式Ｉ
【化４０】
2004516269.tif 000039
式中、
Ｒは、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’または慣用アミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは、
【化４１】
2004516269.tif 000040
であり、
【００８８】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によって置換されていてもよく、あるいはＡｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡによって、単置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化４２】
2004516269.tif 000041
であり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
【００８９】
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状若しくは環状アルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、
これは、非置換であるか、またはＡによって置換されていてもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化４３】
2004516269.tif 000042
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００９０】
ｎ）式Ｉ
【化４４】
2004516269.tif 000043
式中：
Ｒ１は、フェニルまたはナフチルであり、これは、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２によって置換されており、これは、また、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［ Ｃ（Ｒ６）２］−Ａｒ’、−ＣＯＯＡ、−ＯＨによって、または慣用のアミノ保護基、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
【化４５】
2004516269.tif 000044
によって、単置換されていてもよく、および随意的に、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ６、−ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒまたは−ＮＲ５ＣＯＯＲ５であり；
【００９１】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ，−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ６、−ＣＯＡｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ａｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ａ、−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ａｒ’または−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｈｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈ、−Ａまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ａｒ’であり；
Ｒ８は、ＨまたはＡであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ５−、−Ｎ（ＳＯ２Ａｒ）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｈｅｔ）−であり；
Ｗは、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、１，３−フェニレン、１，３−フェニレン−Ｃ（Ｒ６）２−、１，４−フェニレンまたは１，４−フェニレン−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｖは、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−であり；
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つ以上のＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、および、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく；
【００９２】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−Ａ、−Ａｒ’、−Ｈｅｔ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ６、−ＣＯＡｒまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−Ａ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ６ＣＯＡ、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６または−Ｓ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【００９３】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−Ａ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ６ＣＯＡ、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく；
Ｈａｌは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｌは、０、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２である；
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００９４】
ｏ）式Ｉ
【化４６】
2004516269.tif 000045
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２によって置換されているフェニルまたはナフチルであり、これは、また、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎ−Ａｒ’、−ＣＯＯＡ、−ＯＨによって、または慣用の保護基、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
【化４７】
2004516269.tif 000046
によって単置換されていてもよく、および随意的に、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ７または−ＯＡであり；
【００９５】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ７、−ＣＯＡｒ’または−Ｓ（Ｏ）ｎＡであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、−Ｈ、−Ａ、−［Ｃ（Ｒ７Ｒ８）］ｎＡｒ’または−［Ｃ（Ｒ７Ｒ８）］ｎＨｅｔであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、−Ｈまたは−Ａであり；
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｍＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｌ−または−ＯＣ（Ｒ５Ｒ６）ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｌ−であり；
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つ以上のＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、および、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく；
【００９６】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−Ａ、−Ａｒ’、−Ｈｅｔ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ７、−ＣＯＡｒ’、−ＳＯ２ＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’または−Ｓ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており；
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−Ａ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ７ＣＯＡ、−ＮＲ７ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており；
【００９７】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−Ａ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ７ＣＯＡ、−ＮＲ７ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、若しくは三置換されており；
Ｈａｌは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｌは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２である；
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【００９８】
ｐ）式Ｉ
【化４８】
2004516269.tif 000047
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＳＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＨ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＣＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＣＯＡｒ、Ｃ［ＮＨ］ＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＮＨＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨ２、ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＡｒまたはＱ１であり、
Ｒ２は、Ｈまたは１つ若しくは２つ以上のＡ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨＡであり、
【００９９】
Ｒ３はＨ、ＣＯＨ、ＣＯＡ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＯＡまたはＳＯ２Ａであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡｒ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−（Ｃ［Ａ］ＯＨ）−Ａ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＣＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＣＯＡｒ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
【０１００】
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨ、ＣＯまたはＯであり、
Ｗは、結合か、またはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは結合か、またはＣＨ２、ＣＯ若しくはＳＯ２であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、３、４または５であり、
ｐは、２、３または４であり、
【０１０１】
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり（直鎖、分枝状または環状）、ここで、１つまたは２つ以上のＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−によって置換されていてもよく、および、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＨ２Ａｒ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＳＡ、Ｃ［ＮＨ］ＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＯＨ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡまたはＣ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡｒによって、単置換、二置換若しくは三置換されており；
【０１０２】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−［ＣＨ２］ｍ−Ａｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＳＡ、Ｃ［ＮＨ］ＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＯＨ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡｒおよび／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されていてもよく；
【０１０３】
Ｐｙは、２−、３−および／または４−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２によって、単置換または多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【０１０４】
ｑ）式Ｉ
【化４９】
2004516269.tif 000048
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、また、−ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ５、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＳＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯＡｒ’によって、または
【化５０】
2004516269.tif 000049
によって、単置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＣＯＯＡであり、
Ｒ３は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つ以上のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によって置換されていてもよく、あるいはＡｒ、Ａｒ’、ＸまたはＨａｌであり、
【０１０５】
Ｒ４は、Ｓ（Ｏ）ｋＡ、Ｓ（Ｏ）ｋＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡによって単置換されているフェニルであり、
Ｒ５は、ＣＨａｌ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化５１】
2004516269.tif 000050
であり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＡまたはＳ（Ｏ）ｎＮＡ２によって、単置換、二置換若しくは三置換されており；
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
【０１０６】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡによって置換されていてもよく、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化５２】
2004516269.tif 000051
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｌは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【０１０７】
ｒ）式Ｉ
【化５３】
2004516269.tif 000052
式中、
−Ｄ＝Ｅ−は、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−または−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ３は、ＳＯ２（ＮＲ６）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＡｒ’または［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔであり、
Ｒ７は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、ＣＯＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−または−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−であり、
【０１０８】
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つ以上のＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−によって置換されていてもよく、および、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｎＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【０１０９】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｌは、０または１である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【０１１０】
ｓ）式Ｉ
【化５４】
2004516269.tif 000053
式中、
Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２によって、単置換または多置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡであり、これは、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２によって、置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｅは、フェニレンであり、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２によって、単置換または多置換されていてもよく、あるいはピペリジン−１，４−ジイルでありり、
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、およびＥ＝ピペリジン−１，４−ジイルの場合は、代替的に、Ｒ２またはシクロアルキルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
【０１１１】
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つ以上のＣＨ２基は、Ｏ若しくはＳ原子によっておよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−によって置換されていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３ＨまたはＳ（Ｏ）ｍＡによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【０１１２】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３ＨまたはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０、１または２であり、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【０１１３】
他の好ましいＸａ因子阻害剤は、例えば、以下の文献に記載されている化合物である：
ａ）国際公開第９７／３０９７１号公報、第４頁、５行目〜第１３頁、１９行目；
ｂ）欧州特許第０ ９２１ １１６ Ａ１号公報、第２頁、１行目〜５１行目；
ｃ）欧州特許第０ ５４０ ０５１ Ｂ１号公報、第２頁、４１行目〜第３頁、１４行目；
ｄ）欧州特許第０ ７９８ ２９５ Ａ１号公報、第６９頁、１０行目〜第７１頁、５３行目；
【０１１４】
他の好ましい化合物は、デフィブロタイド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）およびレピルジン（ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ）からなる群から選択される。
本発明は、好ましくは、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩も好ましい。
【０１１５】
好ましいのは、選択的および非選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択されるカルシウム拮抗剤である。
好ましいのは、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される選択的なカルシウム拮抗剤である。
【０１１６】
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）およびレルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）からなる群から選択される。
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される。
【０１１７】
ベンゾチアゼピン誘導体は、好ましくは、ジルチアゼムである。
他の選択的なカルシウム拮抗剤は、好ましくは、ミベフラジル（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ）である。
非選択的なカルシウム拮抗剤は、好ましくは、フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【０１１８】
本発明は、好ましくは、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩も好ましい。
【０１１９】
好ましいのは、ＰＧＥ０、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１ａ 、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３ａ 、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎ）、ジノプロストトロメタミン（ｄｉｎｏｐｒｏｓｔ ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎ）、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
【０１２０】
特に好ましいのは、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
特に好ましいのは、ＰＧＥ１またはプロスタサイクリンであり、特に、プロスタサイクリンである。
【０１２１】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの調製のための出発物質は、他に、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作）に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、正確には、上記反応に適切な公知の反応条件下で調製される。自体公知で、ここでは一層詳しく述べられていない変法もまた、ここで利用可能である。
【０１２２】
式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、前述の意味、特に前述の好ましい意味を有する。
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【０１２３】
式Ｉで表される化合物は好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させて得ることができる。
所望により、前記出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなく、代わりに直ちに式Ｉで表される化合物にさらに転化することにより、その場で生成することができる。
一方、反応を段階的に実施することが可能である。
【０１２４】
式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される出発化合物は一般的に知られている。これらが知られていなくても、これらは自体公知の方法で調製できる。式ＩＩの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステル（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２３， ４５３ （１９８８））から生成される化合物から、ＰＯＣｌ３との反応によって得ることができる。
【０１２５】
具体的には、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または非存在下において、約−２０°〜約１５０°、好ましくは２０°〜１００°の温度で実施される。
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウムの別の弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリンなどの有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適であり得る。
【０１２６】
適切な不活性溶媒の例は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；
【０１２７】
エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または上記溶媒の混合物である。
【０１２８】
さらに、式Ｉで表される化合物において、基Ｘを他の基Ｘへ、例えばエステル基またはシアノ基を加水分解し、ＣＯＯＨ基を得ることによって変換することが可能である。
エステル基は、例えば水、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサン中、０°〜１００°の温度で、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて鹸化できる。
カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボニルクロライドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。公知の方法でこれらから水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。
【０１２９】
式Ｉで表される酸は、塩基を用いて、例えばエタノ−ルなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
従って、式Ｉで表される酸は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応にまた好適なのは、特に有機塩基であって、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
【０１３０】
一方、式Ｉで表される塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、
【０１３１】
さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式の一塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、並びにラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０１３２】
本発明は、さらに、医薬製剤であって、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の１つおよび少なくとも１種の抗血栓剤、カルシウム拮抗剤またはプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体並びに１種または２種以上の賦形剤または助剤を含む、前記医薬製剤に関する。
医薬製剤は、特に非化学的方法によって調製される。有効成分は、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／もしくは半液体賦形剤または助剤とともに、好適な投薬形態に変換される。
【０１３３】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、この新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座剤であり、非経口投与に好適なのは、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらにまた懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、そして局所投与に好適なのは軟膏、クリームまたは散剤である。
【０１３４】
新規化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥体は、例えば注射製剤の製造に使用することもできる。表記の製剤は、滅菌することができ、および／または助剤、例えば滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、着色剤、調味剤、および多数のさらなる有効成分、例えば１または２以上のビタミンを含むことができる。それらは、さらに、鼻内噴霧剤として投与することができる。
【０１３５】
一般的に、この物質は、好ましくは、投薬単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与される。１日の用量は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。しかし、各々の患者に対する具体的な用量は、種々の因子、例えば用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の全般的状態、性別、食事、投与の時間と経路、排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療が適用される個々の疾病の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０１３６】
従って、本発明はまた、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への上記医薬製剤の使用に関する。
【０１３７】
本発明は、特に、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右心不全の処置のための医薬の調製への、本発明による製剤の使用に関する。
新規な医薬製剤の成分は、好ましくは、組み合わせて投与する。しかし、それらは、また、単独に、同時にまたは連続して投与することもできる。
【０１３８】
本発明は、また、
（ａ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
（ｂ）抗血栓剤の有効量
の別個のパック（ｓｅｐａｒａｔｅ ｐａｃｋｓ）からなるセット（キット）に関する。
【０１３９】
該セットは、適切な容器、例えば、箱、個々の瓶、バッグ、アンプルを含む。該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩および抗血栓剤の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【０１４０】
本発明は、また、
（ａ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
（ｂ）カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１４１】
該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩およびカルシウム拮抗剤の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【０１４２】
本発明は、また、
（ａ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
（ｂ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１４３】
該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【０１４４】
本発明は、さらに、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右心不全の処置のための医薬の調製への５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩の使用に関する。
【０１４５】
本発明は、さらに、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右心不全の経口処置のための医薬の調製への、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の使用に関する。
【０１４６】
本明細書中、すべての温度は℃で与えられる。以下の例において、「慣用の精製（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の組成により、ｐＨを２〜１０にセットし、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして留去し、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
例１
２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の１．９ｇのメチル３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネート（メチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシレートのメチル３−シアノ−プロピオネートによる環化、それに引き続くオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる）および２．３ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を、１１０°で５時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を慣用の精製に供し、無色の油分として２．６ｇのメチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートを得た。
【０１４８】
「Ａ」の、
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
【０１４９】
メチル３−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
【０１５０】
メチル３−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アセテートとの同様の反応により、メチル２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］アセテートが得られる。
【０１５１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
【０１５２】
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
【０１５３】
メチル３−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ；
メチル３−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られる。
【０１５４】
「Ａ」の、
メチル４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
【０１５５】
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
【０１５６】
メチル４−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４，６−クロロ−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られる。
【０１５７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
【０１５８】
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
【０１５９】
メチル４−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル４−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られる。
【０１６０】
「Ａ」の、
メチル５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
【０１６１】
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
【０１６２】
メチル５−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られる。
【０１６３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと、
メチル５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
【０１６４】
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
【０１６５】
メチル５−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル５−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られる。
【０１６６】
「Ａ」の、
メチル７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
【０１６７】
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
【０１６８】
メチル７−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られる。
【０１６９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
【０１７０】
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ；
メチル７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
【０１７１】
メチル７−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ；
メチル７−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られる。
【０１７２】
「Ａ」の、
メチル２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］アセテートとの同様の反応により、メチル２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝アセテートが得られ；
メチル２−［４−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］アセテートとの同様の反応により、メチル２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝アセテートが得られる。
【０１７３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］アセテートとの同様の反応により、メチル２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝アセテートが得られる。
【０１７４】
ベンジルアミンの、
メチル３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−（４ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−（４ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートが得られ；
【０１７５】
メチル５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−（４ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートが得られ；
メチル４−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４ベンジルアミノ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ；
メチル５−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４ベンジルアミノ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られる。
【０１７６】
例２
２．２ｇのメチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートを、２０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、１０ｍｌの３２％ＮａＯＨを添加し、混合物を１１０°で５時間攪拌した。２０％ＨＣｌを添加した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。石油エーテルの添加により、２．０ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、融点２２９°を得る。
析出した結晶を３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そして０．５ｇのエタノールアミンを添加した。結晶化により、１．３５ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸エタノールアミン塩、融点１３５°を得る。
【０１７７】
例１で列挙したエステルの類似の反応により、以下のカルボン酸が得られる；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０１７８】
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酢酸エタノールアミン塩、融点１２６°；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０１７９】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０１８０】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１８１】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸エタノールアミン塩、融点１４２°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸エタノールアミン塩、融点１７０°；
【０１８２】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸エタノールアミン塩、融点１１４°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１８３】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸エタノールアミン塩、融点１７０°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１８４】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１６５°、エタノールアミン塩、融点１１２°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１５６°；
【０１８５】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１５６°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【０１８６】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１６７°；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【０１８７】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸エタノールアミン塩、融点１３０°；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０１８８】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０１８９】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸エタノールアミン塩、融点１３７°；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０１９０】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０１９１】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオン酸エタノールアミン塩、融点１２６°；
【０１９２】
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）酪酸エタノールアミン塩、融点１３３°；
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）吉草酸エタノールアミン塩、融点１３５°；
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸エタノールアミン塩、融点１６５°；
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１６２°。
【０１９３】
例３
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間攪拌した。溶媒を除去し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロライドを得る。
生成物をアンモニア水中に移し、混合物を１時間攪拌し、そして慣用の精製に供し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを得る。
【０１９４】
例４
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに０°で溶解した。次いで、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを添加した。混合物をさらに１時間攪拌した。慣用の精製により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルを得る。
【０１９５】
例５
以下の化合物は、例１および２と同様にして得られる。
６−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘキサン酸、融点１６５°；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸エタノールアミン塩、融点１５０°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル酪酸エタノールアミン塩、融点１３０°；
【０１９６】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル酪酸エタノールアミン塩、融点１２６°；
５−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１７９°；
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１３６°；
【０１９７】
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロピルオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１１８°；
２−［４−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸エタノールアミン塩、融点１１９°；
２−［４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸、融点２１４。
【０１９８】
下記の例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の、式Ｉの有効成分１００ｇ、抗血栓剤１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含有する。
【０１９９】
例Ｂ：座剤
式Ｉの有効成分２０ｇ、抗血栓剤２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２００】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、式Ｉの有効成分１ｇ、抗血栓剤１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【０２０１】
例Ｄ：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇおよび抗血栓剤５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２０２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、抗血栓剤１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【０２０３】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【０２０４】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇおよび抗血栓剤２ｋｇを、各カプセルが、有効成分２０ｍｇを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０２０５】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水に溶解した式Ｉの有効成分１ｋｇおよび抗血栓剤１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２０６】
例Ｉ：吸入スプレー剤
式Ｉの有効成分１４ｇおよび抗血栓剤１４ｇを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【０２０７】
例Ａ’：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の、式Ｉの有効成分１００ｇ、カルシウム拮抗剤１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２０８】
例Ｂ’：座剤
式Ｉの有効成分２０ｇ、カルシウム拮抗剤２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２０９】
例Ｃ’：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、カルシウム拮抗剤１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【０２１０】
例Ｄ’：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇおよびカルシウム拮抗剤５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２１１】
例Ｅ’：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、カルシウム拮抗剤１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【０２１２】
例Ｆ’：被覆錠剤
例Ｅと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【０２１３】
例Ｇ’：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇおよびカルシウム拮抗剤２ｋｇを、各カプセルが、有効成分２０ｍｇを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０２１４】
例Ｈ’：アンプル
６０ｌの２回蒸留水に溶解した式Ｉの有効成分１ｋｇおよびカルシウム拮抗剤１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２１５】
例Ｉ’：吸入スプレー剤
式Ｉの有効成分１４ｇおよびカルシウム拮抗剤１４ｇを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【０２１６】
例Ａ’’：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の、式Ｉの有効成分１００ｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２１７】
例Ｂ’’：座剤
式Ｉの有効成分２０ｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２１８】
例Ｃ’’：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【０２１９】
例Ｄ’’：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２２０】
例Ｅ’’：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【０２２１】
例Ｆ’’：被覆錠剤
例Ｅと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【０２２２】
例Ｇ’’：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体２ｋｇを、各カプセルが、有効成分２０ｍｇを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０２２３】
例Ｈ’’：アンプル
６０ｌの２回蒸留水に溶解した式Ｉの有効成分１ｋｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２２４】
例Ｉ’’：吸入スプレー剤
式Ｉの有効成分１４ｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１４ｇを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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