(57)【要約】  本発明は、酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体を提供するものである。当該化合物は、特異的な受容体のインビボ又はインビトロにおける活性を制御するために用いられるリガンドであり、特に、ヒト、飼い慣らされたコンパニオン動物（ペット）及び家畜における病理学的な受容体活性によって引き起こされる病気の治療に有効である。医薬組成物及びそれらを用いて当該疾患を治療する方法が提供されるものであり、受容体の局在化を調べるために当該リガンドを使用する方法もまた提供されるものである。【化１】2006515847.tif 000098
2006515847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006515847.tif 000090
（ここにおいて、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり（但し、  Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）；
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの時、ＵはＣＲ２である）；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ及びモノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はニトロ；又は
（ｉｉ）式−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙの基
（ここにおいて、
ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル又はＣ２−Ｃ３アルキニルであるか、又はＲｙ又はＲｚと結合してＲｂから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている４−から１０−員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｍは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）、ＯＰＯ２（ＯＲｚ）又はＰＯ２（ＯＲｚ）であり；
Ａは結合又はＲｂから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するならば、（ａ）独立して：（ｉ）水素又は−ＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、４−から１０−員の炭素環又は複素環、又はＲｃと結合して４から１０員の炭素環又は複素環を形成し（これらはそれぞれＲｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）であるか；又は（ｂ）結合してＲｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成する；であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は５から１０員の炭素環及び複素環（これらはそれぞれ式ＬＲａの基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）から独立して選ばれ；
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）］Ｓ（Ｏ）ｍ からそれぞれ独立して選ばれ（ここにおいてｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒｘは水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立してえらばれる）；
Ｒａは（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル（これらはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）からそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒｂは（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル、−ＰＯ３（Ｒｗ）２及び−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２（ここにおいてそれぞれのＲｗは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル及び（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルから独立して選ばれ；それぞれの（ｉｉ）はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル及び（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）；からそれぞれ独立して選ばれる）
の化合物又は薬学的に許容されるその形態（ここにおいて、化合物又は薬学的に許容されるその形態は少なくとも１つのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有してなる）。
【請求項２】
ＵがＣ−Ｒ２である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項３】
Ｘ及びＶがＮである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項４】
ＶがＮで、ＸがＣＨである、請求項２に記載２の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項５】
ＸがＮで、ＶがＣＨである、請求項２に記載２の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項６】
ＹがＮで、Ｗ及びＺがそれぞれＣＨである、請求項１−５のいずれかに記載２の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項７】
ＺがＮで、Ｗ及びＹがそれぞれＣＨである、請求項１−５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項８】
Ｗ、Ｙ及びＺが、それぞれＣＨである、請求項１−５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項９】
Ｒ２が式−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙの基で、ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲ２がカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有してなる、請求項２−８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１０】
Ｒ２がカルボン酸基を含有してなる、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１１】
カルボン酸基が複素環の置換基である、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１２】
Ｒ２がホスフェート又はホスホネート基を含有しなる、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１３】
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれが式ＬＲａの基から独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル及び６員の芳香族複素環から独立して選ばれる、請求項１から１２の何れかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１４】
Ａｒ１が、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；そして
Ａｒ２が、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、及び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ］Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ（ここにおいて、ｍは１又は２であり、Ｒｘは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｄは、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は５から１０員のＮ−結合複素環基である）から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、
請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１５】
Ａｒ１が非置換又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているピリジルであり；そして
Ａｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及び式−（ＳＯ２）Ｒｄ （ここにおいて、Ｒｄ はＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）の基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているフェニル又はピリジルである、
請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１６】
Ａｒ１が非置換又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及び式−（ＳＯ２）Ｒｄ （ここにおいて、Ｒｄ はＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）の基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているフェニル又はピリジルである、
請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１７】
Ａｒ１がピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−ハロ−ピリジン−２−イルであり；そして
Ａｒ２が、それぞれのパラ位がハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２、−トリフルオロ−１−メチル−エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルである、
請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１８】
Ａｒ１がフェニル、２−メチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル又は２−ハロ−フェニル  であり；そして
Ａｒ２が、それぞれのパラ位がハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２、−トリフルオロ−１−メチル−エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルである、
請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項１９】
化合物が式：
【化２】
2006515847.tif 000091
（ここにおいて、
ＲｃはＣ０−Ｃ６アルキルであり；
ＪはＯ又はＮ（Ｒｚ）であり；
Ｒｚは（ａ）水素；（ｂ）それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル及びモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、又は４から１０員の炭素環又は複素環；又は（ｃ）Ｒ７と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル及びモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、５から７員の炭素環又は複素環を形成する；であり；
Ｅ及びＦは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル、アミノ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ７は（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又は５から７員の複素環；又は（ｉｉｉ）Ｒｚと結合して置換されていてもよい５から７員の複素環を形成する；であり；そして
【化３】
2006515847.tif 000092
で示される基は少なくとも１つのカルボン酸基を含有してなる）：を有している、
請求項２から８の何れかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２０】
化合物が式：
【化４】
2006515847.tif 000093
（ここにおいて、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ７は（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又は；Ｒｚと結合して置換されていてもよい５から７員の複素環を形成する；である）
を有する、請求項１９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２１】
ＪがＯである、請求項２０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２２】
Ｒ７が水素である、請求項２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２３】
ＪがＮＨである、請求項２０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２４】
化合物が式：
【化５】
2006515847.tif 000094
（ここにおいて、
Ｅ及びＦは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル、アミノ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
それぞれのＲ５及びＲ６は水素、ヒドロキシ及びＲｄから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ７は（ｉ）−ＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）それぞれＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルアルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、又は５から７員の複素環；又は（ｉｉｉ）−ＰＯ３（Ｒｗ）２又は−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２（ここにおいてそれぞれのＲｗは（ａ）水素；及び（ｂ）それぞれＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル及び（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルから独立して選ばれる）；であり；
ｎは０、１、２又は３であり；そして
それぞれのＲｄは（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から独立して選ばれ；そして  ここにおいてＲ７はカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基であるか、又はＲ５、Ｒ６又はＲ７のうちの少なくとも１個はカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基から選ばれる少なくとも１個の置換基を含有してなる）
を有する、請求項２−８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２５】
化合物が式：
【化６】
2006515847.tif 000095
（ここにおいて、
Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
それぞれのＲ５及びＲ６は独立してハロゲン又はメチルであり；そして
Ｒ７は（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）それぞれＲｄ（ここにおいて少なくとも１つのＲｄはカルボン酸基である）から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリン；又は（ｉｉｉ）−ＰＯ３（Ｒｗ）２又は−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２；である）を有する、請求項２４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２６】
化合物が式：
【化７】
2006515847.tif 000096
（ここにおいて、
Ｅ及びＦは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル、アミノ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｂ１はＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−又は非置換又はケト基で置換されているＣ２−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｂ２は（ａ）ｎが１で、Ｒｃが水素、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ（アルキル）、ＰＯ３Ｈ（アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテル（それぞれのアルキルはＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）の場合は、Ｏ又はＳであり、（ｂ）ｎが２で、そして（ｉ）Ｒｃが水素及びそれぞれがＲｄから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニルであり；又は（ｉｉ）両方のＲｃが結合して、Ｂ２と共に、Ｒｄから選ばれる０から３個の置換基で置換されている５から８員の複素環を形成する場合は、Ｎであり；そして
それぞれのＲｄは独立して（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；ここにおいて、
【化８】
2006515847.tif 000097
で示される基は少なくとも一つのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネートを含有している）
を有する、請求項２−８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２７】
Ｂ１がＯであり；そして
（ｉ）Ｄが−ＣＨ２−ＣＨ２−で−Ｂ２（Ｒｃ）ｎが（ａ）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２又は−ＰＯ３Ｈ２；又は（ｂ）それぞれが−ＣＯＯＨで置換されている、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモリホリン；又は（ｉｉ）Ｄが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−で−Ｂ２（Ｒｃ）ｎが（ａ）−ＯＨ；又は（ｂ）それぞれが−ＣＯＯＨで置換されている、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモリホリンのいずれかである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が表ＩＩに挙げられているものである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項２９】
化合物がカプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項３０】
化合物がカプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項３１】
１以上の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項３２】
組成物が注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮用パッチとして製剤化されている、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
カプサイシン受容体を発現する細胞を１以上の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態と接触させて、カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含有してなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項３４】
細胞が、動物体内で生体内接触させる神経細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
化合物を５００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
化合物を１００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
動物がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
化合物を経口で投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
方法がカプサイシン受容体を、条件下にバニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検知可能程な阻害するのに十分な量で、１以上の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態と接触させることを含有してなる、生体内におけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法。
【請求項４２】
カプサイシン受容体を発現している細胞を、生体内におけるバニロイドリガンドのクローンカプサイシン受容体を発現している細胞との結合を検知可能な程阻害するのに十分な量で、１以上の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態と接触させ、それにより患者においてバニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害することを含有してなる、患者においてバニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法。
【請求項４３】
患者がヒトである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で患者の血液に存在させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
患者にカプサイシン受容体調節量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態の１以上を投与し、患者の病気を軽減することよりなる、患者のカプサイシン受容体調節に敏感な病気を治療方法。
【請求項４６】
患者が（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症に罹っている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項４５の方法。
【請求項４８】
病気が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４５の方法。
【請求項４９】
疼痛に罹っている患者にカプサイシン受容体調節量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態の１以上を投与し、患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項５０】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項４９の方法。
【請求項５１】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項４９の方法。
【請求項５２】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項４９の方法。
【請求項５３】
患者が神経因性疼痛に罹っている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び／又は外傷：から選ばれる病気に起因している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
患者がヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
患者にカプサイシン受容体調節量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態の１以上を投与し、患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項５７】
患者にカプサイシン受容体調節量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態の１以上を投与し、患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項５８】
患者にカプサイシン受容体調節量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態の１以上を投与し、患者の尿失禁を軽減することからなる、患者の尿失禁を治療する方法。
【請求項５９】
患者にカプサイシン受容体調節量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態の１以上を投与し、患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項６０】
化合物又は薬学的に許容されるその形態が放射性標識化されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態。
【請求項６１】
（ａ）試料を、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその形態と接触させる；及び（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する；の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する方法。
【請求項６２】
化合物が請求項６０に記載の放射性標識化化合物で、検出の工程が（ｉ）結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する；及び（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；の工程からなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）容器中の請求項１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を疼痛の治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項６４】
（ａ）容器中の請求項１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項６５】
（ａ）容器中の請求項１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を尿失禁の治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項６６】
（ａ）容器中の請求項１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を肥満の治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項６７】
カプサイシン受容体調節に敏感な病気に罹っている患者を治療する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症；から選ばれる、カプサイシン受容体調節に敏感な病気に罹っている患者を治療する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
疼痛に罹っている患者を治療する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及びは外傷：から選ばれる病気に関連する神経障害性の疼痛に罹っている患者を治療する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
痒み、咳又はくしゃみに罹っているか罹りやすい患者を治療する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
尿失禁に罹っているか罹りやすい患者を治療する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
肥満患者の減量を促進する薬剤としての、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、カプサイシン受容体の調節剤である、酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体、及びこの化合物のカプサイシン受容体活性化に関連する病気を治療するための使用に関する。本発明はさらに、カプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとしてこの化合物を使用することにも関する。
【０００２】
（関連出願）
本発明は、２００２年１２月１３日出願の米国の仮出願番号第６０／４３３，１３９号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛知覚、又は痛覚は「侵害受容体」という、特化した知覚神経群の抹消ターミナルを介している。多くの種類の物理的及び化学的な刺激は哺乳類のこのような神経を活性化し、潜在的に有害な刺激の認識に導く。侵害受容体の不適切又は過剰な活性化は、しかしながら、衰弱性の急性もしくは慢性疼痛を生じさせる。
【０００４】
神経因性疼痛は、刺激がなくても疼痛信号の伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は抹消系の初期の損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）の後の抹消及び中枢神経系における感作によって生じるものと考えられている。神経因性疼痛は、一般にその強さにより、ヒリヒリする（ｂｕｒｎｉｎｇ）、うずく（ｓｈｏｏｔｉｎｇ）及び強烈な（ｕｎｒｅｌｅｎｔｉｎｇ）痛みであり、時には、これをもたらした初期の損傷又は病気をさらに衰弱性としてしまう。
【０００５】
既存の神経因性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬が強力な鎮痛薬であるが、このものの実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、さらには呼吸障害、情緒変調、付随便秘、悪心嘔吐による腸運動の減少、及び内分泌及び自律神経系の変化のような、副作用のために限定されている。さらに、神経因性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又はある程度反応する。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のためにしばしば病状を悪化する。
【０００６】
カプサイシンを用いる局所治療が神経因性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプシシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みを介すると信じられている直径の小さい求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われている。カプサイシンに対する応答は、抹消組織の侵害受容体の持続的な活性化、次いで抹消侵害受容体の１以上の刺激に対する最終的な脱感作によって特徴付けられる。動物研究から、カプサイシンはＣ繊維膜の、カルシウム及びナトリウムに対するオープニングカチオン選択性チャネルによる、非極性化を誘発するものと思われる。
【０００７】
同様の応答がバニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という語はカプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を記載するために作られた。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）また非選択的チャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００８】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は後根神経節細胞からクローン化されている。同定されたバニロイド受容体の最初の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られており、ここででは「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、ラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を、また哺乳類の同属体をも示す同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイド−誘発の疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示す、この受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に対して応答が低下するというオープンに限界のある、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃位以上の温度でオープンする。カプサイシン受容体チャンネルのオープンは、疼痛反応が増強される、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞から炎症ペプチドの放出に引き続いておこる。カプサイシンによる最初の活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃ−ＡＭＰ−依存プロテインキナーゼによるリン酸化を介する早い脱感作を受ける。
【０００９】
抹消組織の侵害受容体をこのように脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与それ自身がヒリヒリする痛みを引き起こし、これが治療に使用することを限定している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ出願番ＷＯ０２／０８２２１号参照）。
【００１１】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動バニロイド化合物の疼痛を誘発しない化合物が神経因性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療に対して望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、さらに催涙弾暴露、痒み及び尿失禁のような病気の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はカプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を改変、好ましくは阻害するカプサイシン受容体調節剤を提供する。ある態様によれば、ここで提供される調節剤は次の式又は薬学的に許容されるこれらの形態で特徴付けられる。
【００１３】
【化９】
2006515847.tif 000003
【００１４】
ここで提供される調節剤は１以上のカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート官能基（例えば、Ａｒ２、Ｕ又はＸの置換基がカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート官能基である）を含有してなる。
【００１５】
式Ｉにおいて、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１であるが、Ｖ及びＸのうちの少なくとも１つはＮあり；
ＵはＮ又はＣＲ２であるが、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である。
【００１６】
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいハロアルキル又はより好ましくはハロＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアルコキシ又はより好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル又はより好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいハロアルコキシ又はより好ましくはハロＣ１−Ｃ６アルコキシ及び置換されていてもよいモノ及びジ−アルキルアミノ又はより好ましくはモノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる。
【００１７】
Ｒ２は（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はニトロ；又は
（ｉｉ）式−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙの基（ここにおいて、
Ｒｃは結合、置換されていてもよいアルキレン又はより好ましくはＣ０−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいアルケニレン又はより好ましくはＣ２−Ｃ３アルケニレン又は置換されていてもよいアルキニレン又はより好ましくはＣ２−Ｃ３アルキニレンであるか、又はＲｙ又はＲｚと結合してＲｂから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｍは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）、ＯＰＯ２（ＯＲｚ）又はＰＯ２（ＯＲｚ）であり；
Ａは結合又はＲｂから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するならば、（ａ）独立して：（ｉ）水素又は−ＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルケニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアルキニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいアルカノン又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルカノン、置換されていてもよいアルキルエーテル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキルエーテル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲｃと結合して４から１０員の炭素環又は複素環を形成する（これらはそれぞれＲｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）；であるか；又は（ｂ）結合してＲｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成する）である。
【００１８】
Ａｒ１及びＡｒ２は置換されていてもよい炭素環及び複素環又はより好ましくは５から１０員の炭素環及び複素環（これらはそれぞれ式ＬＲａの基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）から独立して選ばれる。
【００１９】
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）］Ｓ（Ｏ）ｍ（ここにおいてｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは水素及び置換されていてもよいアルキル又は好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）からそれぞれ独立して選ばれる。
【００２０】
Ｒａは（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルケニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアルキニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいアルキルエーテル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキルエーテル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ又はより好ましくはモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び置換されていてもよい複素環又は複素環−アルキル又はより好ましくは（３から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル（これらはそれぞれＲｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）；からそれぞれ独立して選ばれる。
【００２１】
Ｒｂは（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルケニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアルキニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいアルコキシ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルカノイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルカノイルオキシ又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルエーテル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキルエーテル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル−アルキル又はより好ましくはフェニルＣ０−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいフェノキシ又は置換されていてもよいフェニル−アルコキシ又はより好ましくはフェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ又はより好ましくはモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルスルホネーと又はより好ましくは（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよい複素環−アルキル又はより好ましくは（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいホスホネート又はより好ましくは−ＰＯ３（Ｒｗ）２及び置換されていてもよいホスフェート又はより好ましくは−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２（ここにおいてそれぞれのＲｗは水素、置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル−アルキル又はより好ましくはフェニルＣ０−Ｃ８アルキル及び置換されていてもよいヘテロアルキル又は置換されていてもよいヘテロアルキル−アルキル又はより好ましくは（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から独立して選ばれる（ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルコキシ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルカノイルオキシ又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルエーテル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルエーテル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル又はより好ましくはヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいハロアルキル又はより好ましくはハロＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル−アルキル又はより好ましくはフェニルＣ０−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ又はより好ましくはモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルスルホネート又はより好ましくは（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル及び置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよい複素環−アルキル又はより好ましくは（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）。
【００２２】
ここにおいて、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される形態は１つ以上のカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有してなる。
【００２３】
ある態様によれば、ここに記載されている化合物はカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル又は１０ナノモル以下のＫｉ値及び／又はカプサイシン受容体カルシウム非固定化試験において１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル又は１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す。
【００２４】
ある態様において、ここに記載されている化合物はカプサイシン受容体活性化の生体内試験において、検出できるほどの作動薬活性を示さない。
ある態様によれば、ここに記載されている化合物及び薬学的に許容されるこれらの形態は検出可能な標識でラベル化される（例えば、放射性標識又はフルオレセイン共役結合）。
【００２５】
本発明はさらに、他の態様によれば、１以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２６】
さらなる態様によれば、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を１以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態のカプサイシン受容体調節量と接触させることを含有してなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法が提供される。このような接触は生体内又は生体外で行うことができる。
【００２７】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法がさらに提供される。このような態様において、阻害はインビトロで行われる。このような方法はカプサイシン受容体を１以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態と、条件下に、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検知可能な程阻害するのに十分な量で接触させることからなる。他の態様によれば、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者の体内のカプサイシン受容体発現細胞を、生体外でバニロイドリガンドのクローン化カプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量の、１つ以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態と接触させることによって、患者におけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害することからなる。
【００２８】
本発明はさらに、患者にカプサイシン受容体調節量の１つ以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態を投与することからなる、患者におけるカプサイシン受容体調節に敏感な病気を治療する方法を提供する。
【００２９】
他の態様によると、疼痛に罹っている患者に、カプサイシン受容体調節量の１つ以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態を投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法が提供される。
【００３０】
痒み、尿失禁、咳及びしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、カプサイシン受容体調節量の１以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法がさらに提供される。
【００３１】
本発明は、肥満患者にカプサイシン受容体調節量の１つ以上のここに記載されているような化合物又は薬学的に許容されるこれらの形態を投与することからなる、肥満患者における減量を促進する方法をさらに提供する。
【００３２】
さらなる態様によれば、本発明は（ａ）試料をここに記載されている化合物とこの化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で接触させ；そして（ｂ）カプサイシン受容体に結合している化合物の濃度を検出することからなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する方法を提供する。
【００３３】
本発明はまた、（ａ）容器中のここに記載されている医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節に敏感な１以上の病気を治療するためのこの化合物の使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００３４】
さらに他の態様によれば、本発明は中間体を含め、ここに開示されている化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００３６】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明は酸−置換のキナゾリン−４−イルアミン類縁体を含有してなるカプサイシン受容体調節剤を提供する。このような調節剤は生体内又は生体外でカプサイシン受容体活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００３７】
（用語）  
化合物は、ここにおいて標準の命名法で記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の型で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の型を含むように意図されている。ある化合物は、可変基（例えば、Ｒ２、Ａｒ１、Ｙ、Ｚ）を含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基から独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度独立して定義される。
【００３８】
ここで用いられている用語「酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体」は、光学異性体、ラセミ体及び立体異性体のどれも、さらにこのような化合物の薬学的に許容される形態を含む、上で定義した式Ｉの全ての化合物を含んでいる。酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体は、２環性の核（Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺからなる）が環員窒素原子の数及び／又は配置を変えた化合物を、さらに下記にさらに詳細に記載されているような、多種の置換基をこのような核構造に付加した化合物も包含している。すなわち、置換されたピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、イソキノリン−１−イルアミン及びフタラジン−１−イルアミンである化合物は、酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の範囲内である。
【００３９】
「カルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有してなる」という句は、１つ以上の下記の残基を含有してなる化合物を示すためにここで用いられている。
【００４０】
【化１０】
2006515847.tif 000004
【００４１】
ここにおいてＲｚはここで述べられているようなものである。すなわち「ホスフェート」はリン酸及びこのエステルを包含し、「ホスホネート」はホスホン酸及びこのエステルを包含している。特定しない限り、このような基は化合物中のどの位置にあってもよい。ある態様においては、Ａｒ２とＵの一方又は両方がこのような基を含有している。他の態様においては、Ｘがこのような基を含有している。
【００４２】
ここで述べられている化合物の「薬学的に許容される形態」とは、このような化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、多形体、キレート、非共有錯体、エステル、包接化合物及びプロドラッグである。ここで用いられているように、薬学的に許容される塩は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシメタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００４３】
「プロドラッグ」は、ここで提供される化合物の構造的な要求を完全に満たしていないが、患者へ投与した後に、生体内で修飾されて、式Ｉの化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグはここで提供されるような化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミン又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミン又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、ここで提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸の誘導体を包含する。ここで提供される化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。
【００４４】
ここで用いられているような、「アルキル」は直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、化学的に適切な部位を介して、分子中の原子と結合させることができる。アルキル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボニルを包含する。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は結合又はＣ１−Ｃ４アルキルを示し、「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は結合又はＣ１−Ｃ８アルキルを示す。ある態様においては、好ましいアルキル基は直鎖又は分枝鎖である。ある場合は、アルキル基の置換基が特別に示される。例えば、「シアノＣ１−Ｃ６アルキル」はＣＮ置換基を有しているＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。分枝シアノアルキル基の代表的なものは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである。同様に「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」は−ＯＨ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
【００４５】
「アルケニル」は、１つ以上の不飽和炭素−炭素２重結合が存在する、直鎖又は分枝鎖のアルケン基又はシクロアルケン基を示す。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。「アルキニル」は１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、その内の少なくとも１つは３重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキケニル基を包含する。ある態様においては、好ましいアルケニル及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖である。
【００４６】
「アルコキシ」としてここで用いられているものは、酸素結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から８個、１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メトキシペントキシを包含する。同様に、「アルキルチオ」は硫黄結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。好ましいアルコキシ及びアルキルチオ基はアルキル基が複素原子結合を介して結合しているものである。
【００４７】
用語「アルカノイル」は、直状、分枝状又は環状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）基を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。Ｃ１アルカノイルは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル」の語によって包括される。
【００４８】
「アルカノン」は、炭素原子が直状、分枝状又は環状にアルキル配列しているケトン基である。Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ３−Ｃ６アルカノン及びＣ３−Ｃ４アルカノンは、それぞれ３から８個、３から６個又は３から４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノイル基は構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４９】
同様に、「アルキルエーテル」は炭素−炭素結合を介して結合する直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。分枝鎖アルキルエーテル置換基の代表的なものは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５０】
「アルコキシカルボニル」という語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」の範囲に入る。
【００５１】
ここで用いられている「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合するアルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
【００５２】
「アルキルアミノ」は一般構造−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいてそれぞれのアルキルは同一でも異なってもよい。このような基は、例えばモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいては、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよく、１から８個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
【００５３】
「アルキルアミノアルキル」はアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、それぞれのアルキル基は独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここにおいてそれぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい。「モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【００５４】
【化１１】
2006515847.tif 000005
【００５５】
用語「アミノカルボニル」はアミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ８アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００５６】
用語「アミノスルホニル」は式−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２の基を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルは、一方又は両方の水素原子が独立して選ばれるＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったような基を示す。
【００５７】
用語「アルキルスルホニル」は式−Ｓ（Ｏ２）−アルキルの基である。「（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル」はアルキル部分が１から８個の炭素原子を含んでいるような基を示す。
【００５８】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝、直鎖又は環状のアルキル基（例えば、「ハロＣ１−Ｃ８アルキル」は１から８個の炭素原子を有し；「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル；及び１，２，２，２、−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。用語「ハロアルコキシ」は酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。「ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ」基は１から８個の炭素原子を有する。
【００５９】
文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
ここで用いられている「複素原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
【００６０】
「炭素環」又は「炭素環基」は全て炭素−炭素結合から形成される１つ以上の環（ここでは炭素環として示す）を含有してなり、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中のそれぞれの炭素環は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は１環又は２個の縮合環を有している。通常は、それぞれの環は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例はシクロアルキル（すなわち、飽和及び部分飽和の環からなる基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロヘキセニルのような前述のものの部分飽和変異体）である。他の炭素環はアリール（すなわち、１つ以上の芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
【００６１】
ここで述べられているある炭素環は、例えばＣ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキルのような、アリールアルキル基（すなわち、１つ以上の芳香族環よりなる炭素環が直接結合又はアルキル基を介して結合している基）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また前述の一方がＣ１−Ｃ８アルキルを介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している基をも包含している。直接結合又はアルキル基を介して結合しているフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ８アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）と表すことができる。フェニルＣ０−Ｃ８アルコキシ基は酸素結合又は１から８個の炭素原子を有するアルコキシ基を介して結合しているフェニル環（例えば、フェノキシ又はベンゾキシ）である。
【００６２】
「複素環」又は「複素環基」は、１つ以上の環が複素環（すなわち、１つ以上の環員原子が複素原子で残りの環員原子が炭素である）である、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有する。一般に、複素環は１、２、３又は４個の複素原子からなり；ある態様によれば、それぞれの複素環は環当り１又は２個の複素原子を有する。それぞれの複素環は、一般に３から８個の環員原子を含み（４又は５から７個の環員原子を有する環がある態様で述べられている）そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有してなり；ある態様では、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、それぞれの環が飽和又は不飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の１つ以上の環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は構成窒素原子を介して結合している。
【００６３】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００６４】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している複素環基である。（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは直接結合か又は１から８個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している、５から１０個の環員原子を有する複素環基である。複素環がヘテロアリールの場合は、この基は（５から１０員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ８アルキルと表される。（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している５から７個の環員原子を有する複素環基である。（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している４から７個の環員原子を有する複素環基である。
【００６５】
ある複素環基は、置換されていてもよい、１個の複素環又は２個の縮合間又はスピロ環を含む、４から１０員の、５から１０員の、３から７員の、４から７員の又は５から７員の基である。４から１０員のヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アザパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含する。このような基は示されたように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
【００６６】
ここで用いられている「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又はここで述べられている他の基のような残基であってよい。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子化が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００６７】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外で１つ以上の可能な位置に、一般に１、２、３、４又は５位を、１つ以上の適当な基（これは同一でも異なってもよい）で置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、及び／又はモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルを、さらにホスフェート及びホスホネート、及び炭素環及び複素環をも含有する。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここにおいてＸは置換可能な最大数である）という句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個の独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００６８】
用語「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」は、１型のバニロイド受容体を示すためにここでは同義に用いられている。他に特定がない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；あるヒトＶＲ１ｃＤＮＡの配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号４及び５に示されている）を、さらに他の種で見出されるこれらの類縁体をも含む。
【００６９】
「ＶＲ１調節剤」（ここでは「調節剤」とも示す）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１−介在信号伝達を調節する化合物である。ここで特に提供されるＶＲ１調節剤は式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される形態である。ＶＲ１調節剤はＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉが１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。代表的なＶＲ１におけるＫｉの測定試験はここにおける、実施例５に提供されている。
【００７０】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１−介在信号伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、拮抗薬と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は中間拮抗薬及び逆作動薬を包含する。ある態様において、ここで提供されるカプサイシン受容体拮抗薬はバニロイドではない。
【００７１】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、バニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬はＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例５にある結合試験のような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、さらにＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験から算出することができる。
【００７２】
ＶＲ１の「中間拮抗薬」は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性が、１０％未満、より好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満減少し、最も好ましくは活性が検出可能な程減少しない）。
【００７３】
ここで用いられている「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１−介在信号伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬活性は実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、ここで提供されるカプサイシン受容体作動薬はバニロイドではない。
【００７４】
「バニロイド」は、カプサイシン又は、隣接する炭素原子（この炭素原子ののうちの１つはフェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ未満のＫｉ（ここで述べられているように測定）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（ｏｌｖａｎｉｌ）、Ｎ−アラキドニル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００７５】
「カプサイシン受容体調節量」は、患者に投与したときに、患者中のカプサイシン受容体におけるＶＲ１調節剤の濃度が、生体内でバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いて）及び／又はＶＲ１−介在信号伝達（実施例６で提供されている試験を用いて）を変化させるのに十分な濃度になるようにした量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような体液中に存在する。
【００７６】
「治療有効量」は、投与により、治療している病気から患者の苦痛を検出可能な程軽減するのに十分な量である。このような軽減は、１つ以上の痛みのような、症状の緩和を含む、適当な基準を用いて確認することができる。
【００７７】
「患者」は、ここで提供されるようなＶＲ１調節剤で治療される個人である。患者はヒトを、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のような他の動物をも包含する。患者はカプサイシン受容体調節に応答する病気の１つ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）に悩んでいるか、又はこのような症状がなくてもよい（すなわち、治療は予防でもよい）。
【００７８】
（ＶＲ１調節剤）
上で述べたように、本発明は、疼痛（例えば神経因性又は抹消神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿疾患；咳又はしゃっくり；及び又は肥満の治療を含む、多種の状況下で使用できるＶＲ１調節剤を提供する。ＶＲ１調節剤は、生体内試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びＶＲ１−介在信号伝達試験におけるスタンダードとしても使用できる。
【００７９】
ここで提供されるＶＲ１調節剤は酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体、及びこれの薬学的に許容される形態であり、これらはカプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、マイクロモル以下）濃度で、好ましくはナノモル未満の濃度で、よりに好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。この調節剤はバニロイドでないことが好ましい。好ましい調節剤はさらにＶＲ１と高い親和性で結合する。ある態様においては、このような調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。ここで提供されるＶＲ１調節剤はＣＮＳへの浸透を制限することが望ましい病気の治療への特別な用途が見出されるだろう。
【００８０】
本発明は、１部は、酸部分を含有する、一般式Ｉを有する低分子（これの薬学的に許容される形態も）がＶＲ１活性を調節するという発見に基づいている。ある態様においては、式Ｉの化合物は１つ以上の酸残基で置換されているＵ、Ｘ、又はＡｒ２基を含有しており；好ましくはＵ及びＡｒ２のうちの少なくとも１つはカルボン酸、ホスフェート又はホスホネートから選ばれる１つ以上の酸残基を含有している。式Ｉ中の可変基は一般的には上記のようなものである。
【００８１】
【化１２】
2006515847.tif 000006
【００８２】
式Ｉ中、上で述べたように、可変基Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり、Ｖ及びＸのうちの少なくとも１つはＮである。式Ｉのある化合物においては、ＸがＮで、ＶがＣＨ又はＣ−ＣＯＯＨであり；他の化合物においては、Ｘ及びＶの両方がＮであるか又はＸがＣＨ又はＣ−ＣＯＯＨでＶがＮである。式Ｉのさらなる化合物においては、可変基Ｗ、Ｙ及びＺが独立してＣＲ１又はＮであり、ここにおいてＲ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで、水素が好ましい。あるこのような化合物においては、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つが好ましくはＮである。さらなるある化合物では、それぞれのＲ１が水素であるか又は一つのＲ１がＣＯＯＨで他のＲ１残基が水素である。ここで提供される化合物は、例えば、ＷがＣＨであるものを包含する。このような化合物においては、ＹがＮで、ＺがＣＨである。他のこのような化合物においては、Ｙ及びＺの両方がＣＨであるか、又はＺがＮでＹがＣＨである。
【００８３】
代表的な酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体は、これに限定されないが、ＷがＣＨで、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺが表Ｉに載せられているいくつかの実例に示されているようなものである化合物を包含している。
【００８４】
代表的なキナゾリン−４−イルアミン類縁体の核構造
【表１】
2006515847.tif 000007
【００８５】
上で述べた、ＵがＣＲ２である化合物については、Ｒ２は：（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はニトロ；及び（ｉｉ）式−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ から選ばれる。
ここにおいてそれぞれの可変基は他から独立して選ばれる。
ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル（すなわち、結合又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
【００８６】
【化１３】
2006515847.tif 000008
【００８７】
のような、１から３個の炭素原子を含むアルキル基）、Ｃ２−Ｃ３アルケニル又はＣ２−Ｃ３アルキニルであるか；又はＲｃは、Ｒｙ又はＲｚと結合して、Ｒｂから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成する。
Ｍは結合、
【００８８】
【化１４】
2006515847.tif 000009
【００８９】
である。
Ａは結合又は、Ｒｂから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである。
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するなら独立して：（ａ）水素又は−ＣＯＯＨ；（ｂ）それぞれがＲｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又は４から１０員の炭素環又は複素環；又は（ｃ）Ｒｃと結合して、Ｒｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成する；であるか、又はＲｙ及びＲｚが結合して、Ｒｂから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成する。
好ましくは、ＭがＮ（Ｒｚ）、ＯＰＯ３（Ｒｚ）又はＰＯ３（Ｒｚ）ならば、ＲｚはＣＯＯＨではない。
【００９０】
隣接する可変基が結合する（すなわち、ＲｃとＭ、ＭとＡ又はＲｃ、ＭとＡが結合である）化合物においては、隣接する結合が一緒になって単結合を形成する。例えば、Ｒ２が−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙであって、Ｒｃ、Ｍ及びＡの３個全てが結合ならば、Ｒ２はＲｙから選ばれる。２つの結合部位を有する上で示されているＲｃ及びＭ基は左側の結合位置が核の２環基に近くなるように配置されている。１例としては、Ｒ２が−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙで、ここにおいてＲｃが−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、ＭがＯＰＯ３（Ｒｚ）ＡがエチルそしてＲｚがベンジルであるとき、Ｒ２は
【００９１】
【化１５】
2006515847.tif 000010
である。
【００９２】
Ｕが酸残基からなる化合物においては、Ｒ２は一般に式−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙである。酸残基は、例えば、Ｍの中に及び／又はＡ又はＲｙの置換基として存在する。このような化合物においては、Ｒ２は
【００９３】
【化１６】
2006515847.tif 000011
【００９４】
であり、ここにおいて、
ＲｃはＣ０−Ｃ２アルキルである。
ＪはＯ又はＮ（Ｒｚ）である。
Ｒ７は（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、又は５から７員の複素環；又は（ｉｉｉ）Ｒｚと結合して、Ｒｂから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている４から１０員の複素環を形成する。
ここにおいて、Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ７で示される基は、１以上のカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有している。
【００９５】
ある態様においては、Ｒ７はＲｚと結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれる０から３個の置換基で置換されている５から７員の複素環を形成するが、複素環の１個以上の置換基はカルボン酸基である。他の態様によれば、Ｒ７は（ｉ）水素；又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びフェニルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここにおいて、Ｒｚ及びＲ７のうちの少なくとも１つはカルボン酸基を含有しているか、又はＪがＯでＲ７が水素である。
式Ｒ２ａを充たす代表的なＲ２基は、例えば、
【００９６】
【化１７】
2006515847.tif 000012
【００９７】
を包含する。
ＵがＣＲ２である他の化合物においては、Ｒ２は
【００９８】
【化１８】
2006515847.tif 000013
【００９９】
であり、ここにおいて：それぞれのＲ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ及びＲｄから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれる。
Ｒ７は（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）それぞれＲｂから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、又は５から７員の複素環；又は（ｉｉｉ）−ＰＯ３（Ｒｗ）２又は−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２（ここにおいてそれぞれのＲｗは（ａ）水素；及び（ｂ）それぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル及び（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から選ばれる）である。
ｎは０、１、２又は３である。
【０１００】
それぞれのＲｄは（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、又はモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から独立して選ばれる。
ここにおいて、Ｒ２ｂは１つ以上のカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有している。
【０１０１】
このようなある化合物においては、それぞれのＲ５及びＲ６は、もし存在するなら、独立して水素又はメチルであり；そしてＲ７は（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）それぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン（ここにおいて少なくとも１つのＲｄはカルボン酸基である）；又は（ｉｉｉ）−ＰＯ３（Ｒｗ）２又は−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２；である。
式Ｒ２ｂを充たす代表的なＲ２基は、例えば、  
【０１０２】
【化１９】
2006515847.tif 000014
【０１０３】
を包含する。ここにおいて、それぞれの「アルキル」は、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（直鎖又は分枝鎖）であり、そしてそれぞれの「アリール」は、例えば、フェニルである。
【０１０４】
式Ｉのある態様では、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して、置換されていてもよい、フェニル、及び５から７員の芳香族複素環から選ばれる。例えば、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して、それぞれが０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル及び６員の芳香族複素環から選べる。Ａｒ１及びＡｒ２の置換基は一般に式ＬＲａの基であり、ここにおいてＬはそれぞれ独立して、結合、
【０１０５】
【化２０】
2006515847.tif 000015
【０１０６】
から選ばれ；Ｒａは上で述べられたようなものである。Ｌが結合の場合は、ＲａはＡｒ１又はＡｒ２の環員原子に直接結合し；そうでない場合は、Ｌは環員原子とＲａの間に位置する。Ｒａがハロゲン、シアノ又はニトロの場合は、Ｌは一般に結合であることは明白であろう。上で示したＬ残基の構造式において、左側の結合は環員原子に付き、右側の結合はＲａに付く。
【０１０７】
ある態様において、Ａｒ１はフェニル又はピリジルで、これらは上で述べた０から３個の置換基（好ましくは、もしあれば、これらはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる）で置換されている。例えば、Ａｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１個の置換基を含有していてもよい。Ａｒ１置換基が１つ以上ある場合は、少なくとも１つのこのような置換基がオルト位に位置していることが好ましい（例えば、Ａｒ１は２位が置換されたフェニル又は３位が置換されたピリジン−２−イルでよい）。Ａｒ１基は、これに限定されないが、ピリジル−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ハロ−ピリジン−２−イル、フェニル、２−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル及び３−ハロ−フェニルを包含する。
【０１０８】
Ａｒ２基は、これに限定されないが、それぞれが上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルを包含する。好ましいＡｒ２基は、それぞれが上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルである。ある態様において、Ａｒ２は、それぞれが上記の０から２個の置換基で置換されているフェニル又はピリジルである。
【０１０９】
上記Ａｒ２の任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、及び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ］Ｓ（Ｏ）ｍＲｄから独立して選ばれるのが好ましく；ここにおいてｍは１又は２であり、Ｒｘは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲｄはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は５から１０員の、Ｎ−結合複素環基であり、それぞれのＲｄはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている。Ａｒ２のある置換基（例えば、Ａｒ２がフェニル又はピリジルであるとき）はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル及び式−（ＳＯ２）Ｒｄ又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）−Ｒｄの基から独立して選ばれ、ここにおいてＲｄはＣ１−Ｃ６アルキル又はハロＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、それぞれの置換基は、ある態様において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ及び式−（ＳＯ２）Ｒｄの基から独立して選ばれ、ここにおいてＲｄはＣ１−Ｃ６アルキル又はハロＣ１−Ｃ６アルキルである。あるＡｒ２基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基を有している。
【０１１０】
ある態様において、Ａｒ２の置換基は６員のＡｒ２のパラ位に位置する。Ａｒ２の任意の置換基は上述のようなものであり、例えば、Ｒａが、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる０から4個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル及び４から１０員の複素環；からそれぞれ独立して選ばれる、基を包含する。好ましいＲａ残基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒａ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ、及び−Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｍ）２を包含し、ここにおいて、ｍは１又は２であり、Ｒｘは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル又は５から１０員の、Ｎ−結合複素環基で、それぞれのＲａは式Ｉのために記載されている０から４個の置換基で置換されている。好ましいＡｒ２の置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル又は式−（ＳＯ２）Ｒａの基を包含し、ここにおいてＲａはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１１１】
ある好ましいＡｒ２基は、それぞれのパラ位がハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルで置換されているフェニル、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イルである。「パラ位」という語は、分子の核に結合している位置に対してパラ位である６員Ａｒ２基上の位置を示すためにここで用いられている。すなわち、Ａｒ２基がフェニルであれば４位がパラ位であり；Ａｒ２基がピリジン−２−イルであれば５位がパラ位であり；そしてＡｒ２基がピリジン−３−イルであれば６位がパラ位である。パラ位に付かない更なる置換基もある好ましいＡｒ２基に存在させられ、好ましくは２個以下の更なる置換基、さらに好ましくは０又は１個の更なる置換基である。
【０１１２】
Ａｒ２の置換基が酸残基を含有している化合物においては、酸置換基は６員Ａｒ２のメタ又はパラ位に位置していることが好ましい。このような化合物のあるものにおいては、次式を有する酸残基を含有している。
【０１１３】
【化２１】
2006515847.tif 000016
【０１１４】
ここにおいて、Ｂ１はＯ、ＮＨ又はＳである。
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−又は、非置換又はケト基で置換されている、Ｃ２−Ｃ３アルキレンである。
Ｂ２は（ａ）Ｏ又はＳ（この場合は、ｎが１で、Ｒｃが水素、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ（アルキル）、ＰＯ３（アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであり、ここにおいて、上記のアルキル残基はそれぞれＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）；又は（ｂ）Ｎ（この場合は、ｎが２で、そして（ｉ）Ｒｃが水素及び、それぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選ばれる；又は（ｉｉ）両方のＲｃ残基が結合してＢ２と共に、Ｒｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている５から８員のヘテロシクロアルキルを形成する；である）である。
【０１１５】
それぞれのＲｄは独立して、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、又は−ＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；である。
代表的な
【０１１６】
【化２２】
2006515847.tif 000017
【０１１７】
は例えば、次のものを包含する。
【０１１８】
【化２３】
2006515847.tif 000018
【０１１９】
ある態様において、次の式を有する化合物がここで提供される。
【０１２０】
【化２４】
2006515847.tif 000019
【０１２１】
ここにおいて：Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは上記のようなものである。
ＲｃはＣ０−Ｃ２アルキレンである。
ＪはＯ又はＮ（Ｒｚ）である。
ＲＺは：（ａ）水素；（ｂ）それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、又は４から１０員の炭素環又は複素環；又は（ｃ）Ｒ７と結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、５から７員の炭素環又は複素環を形成する；である。
Ｅ及びＦは独立してＣＨ又はＮである。
【０１２２】
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルアルカノイル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル、アミノ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
【０１２３】
Ｒ７は（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又は５から７員の複素環；又は（ｉｉｉ）Ｒｚと結合して、置換されていてもよい５から７員の複素環を形成する：である。
ここにおいて、
【０１２４】
【化２５】
2006515847.tif 000020
【０１２５】
で表される基は１つ以上のカルボン酸基を含有している。
ある態様においては、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮである。例えば、そのような化合物のあるものは、次式を有する。
【０１２６】
【化２６】
2006515847.tif 000021
【０１２７】
ここにおいて、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであるである。
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノである。
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノである。
Ｒ７は（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；又は（ｉｉｉ）Ｒｚと結合して、置換されていてもよい５から７員の複素環を形成する；である。
他の全ての可変基は式ＩＩに記載されたようなものである。
式ＩＩａのある態様においては、ＪがＯでＲ７が水素である。
ここで提供される更なる化合物は次式を有している。
【０１２８】
【化２７】
2006515847.tif 000022
【０１２９】
ここにおいて、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは上で述べたようなものである。
E及びFは独立してＣＨ又はＮである。
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル、アミノ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
それぞれのＲ５及びＲ６は水素、ヒドロキシ及びＲｄから独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれる。
【０１３０】
Ｒ７は：（ｉ）−ＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）それぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又は５から７員の複素環；又は（ｉｉｉ）−ＰＯ３（Ｒｗ）２又は−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２（ここにおいてＲｗは（ａ）水素；及び（ｂ）それぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、（フェニル）（Ｃ０−Ｃ８アルキル）及び（５から７員の複素環）（Ｃ０−Ｃ８アルキル）；から独立して選ばれる）；である。
ｎは０、１、２又は３である。
【０１３１】
それぞれのＲｄは（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；から独立して選ばれる。
ここにおいてＲ７がカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基であるか又は１つ以上のＲ５、Ｒ６及びＲ７がカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有している。
例えば、このようなある化合物は次式を有している。
【０１３２】
【化２８】
2006515847.tif 000023
【０１３３】
ここにおいて、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮである。
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、又は  モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノである。
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノである。
それぞれのＲ５及びＲ６は、もし存在するならば、独立して水素又はメチルである。
Ｒ７は：（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）それぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン（ここにおいて１以上のＲｄ置換基はカルボン酸基を含有している）；又は（ｉｉｉ）−ＰＯ３（Ｒｗ）２又は−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２；である。
ここにおいて、ｎ、Ｒｄ及びＲｗは式ＩＩＩで述べたようなものである。
ここで提供される更なる化合物は次式を充たしている。
【０１３４】
【化２９】
2006515847.tif 000024
【０１３５】
ここにおいて、Ｘ、Ｕ，Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは上で述べたようなものである。
Ｅ及びFは独立してＣＨ又はＮである。
Ｒ３はハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルアルカノイル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホニル、アミノ、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
Ｒ４はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノスルホニル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
Ｂ１はＯ、ＮＨ又はＳである。
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−又は非置換又はケト基で置換されているＣ２−Ｃ３アルキルである。
【０１３６】
Ｂ２は（ａ）Ｏ又はＳ（この場合は、ｎが１で、Ｒｃが、水素、ＰＯ３Ｈ２、それぞれのアルキル残基がＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、ＰＯ３Ｈ（アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルである）；又は（ｂ）Ｎ（この場合はｎが２で、（ｉ）Ｒｃが、水素及びそれぞれがＲｄから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選ばれるか；又は（ｉｉ）両方のＲｃ残基が結合してＢ２と共に、Ｒｄから選ばれる０から３個の置換基で置換されている５から８員のヘテロシクロアルキルを形成する）である。
【０１３７】
それぞれのＲｄは独立して、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又は−ＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；である。
ここにおいて、
【０１３８】
【化３０】
2006515847.tif 000025
【０１３９】
で表される基は１つ以上のカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート基を含有している。
このようなある化合物においては、Ｂ１がＯであり；Ｄが−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり；そして−Ｂ２−（ＲＣ）ｎが（ａ）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＰＯ３Ｈ２、又は（ｂ）−ＣＯＯＨで置換されている、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。
【０１４０】
ここで提供される代表的な化合物は、これに制限されないが、実施例１−３に具体的に記載されているものを包含する。そこに具体的に示されている化合物は代表的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定しようとしているものではないことは明瞭である。さらに、上で述べたように、本発明の全ての化合物は水和物又は酸付加塩のような薬学的に許容される形態として存在できる。
【０１４１】
ここで提供される酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体は、標準生体外ＶＲ１リガンド結合試験及び／又はカルシウム非固定化試験、後根神経節試験又は生体内疼痛緩和試験のような機能試験を用いて測定されると、バニロイドリガンド−導入ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。ここにおいて「ＶＲ１リガンド結合試験」への言及は、実施例５で挙げられているような標準生体外受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（ここでは「信号伝達試験」としても言及する）は実施例６に記載されている。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体）と結合する標識化（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈ）化合物及び標識化していない試験化合物と共に培養する、競合試験を行うことができる。ここで提供される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳類のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させても天然に発現させてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドのＶＲ１との結合を検出可能な程度調節する化合物と培養すると、ＶＲ１調合液とのラベル結合量が、該化合物無しでのラベル結合量に比べて、減少又は増加する。この減少又は増加はここで記載されているＶＲ１におけるＫｉ値を決定するときに用いられる。一般に、このような試験でＶＲ１調合液とのラベル結合を減少する化合物が好ましい。
【０１４２】
上で述べたように、ＶＲ１拮抗薬が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で挙げられているような、標準生体外ＶＲ１−介在のカルシウム非固定化試験を用いて決定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を関心のある化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（これらの両方は例えば、モレキュラー プローブス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｎｅ，ＯＲ）から購入でき、これらはそれぞれ、Ｃａ++と結合すると蛍光信号を発生する）と接触させる。このような接触は、溶液中に該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１度以上培養することによって行うことが好ましい。接触は染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１−２時間）保持される。細胞を過剰な染料を除去するために洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、そして蛍光応答を測定する。作動薬−接触細胞がＶＲ１拮抗薬である化合物と接触すると、蛍光応答は一般に、試験化合物無しで作動薬と接触させた細胞と比較すると、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。ここで提供されるＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【０１４３】
他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は一般に実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触ささせると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で減少する。ここで提供されるＶＲ１作動薬のＥＣ５０は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【０１４４】
ＶＲ１調節活性も同様に、又は、実施例９に挙げられているような培養後根神経節試験及び／又は実施例１０に挙げられているような生体内疼痛緩和試験を用いて評価できる。ここで提供される化合物は好ましくは、ここで提供されている１つ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異な効果を有している。
【０１４５】
ある態様においては、ここで提供されるＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０又はＩＣ４０は、１マイクロモルより大きいことが好ましく１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Ｐａｎｖｅｒａ：Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１４６】
ここで提供される好ましいＶＲ１調節剤は非−鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（この実施例１０に示されているモデルのような）において無痛を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Ｆｉｔｓｇｅｒａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４９（２−３）：４３３−９に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、ここで提供されるＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【０１４７】
必要に応じて、ここで提供されるＶＲ１調節剤は幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアイベラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤はカプサイシン受容体調節量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及び生体内及び生体内半減期（好ましい化合物は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程の生体内半減期と同等の生体外半減期を示す）を包含する。さらに、血液脳関門の特異的な貫通は、ＣＮＳのＶＲ１活性調節による疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、上記のような１日の合計経口投与量が調節を治療有効範囲までもたらすので、望ましく、一方抹消神経を介する疼痛を治療するためにＶＲ１調節剤の低い脳レベルが好ましい（すなわち、このような用量は化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルがＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない）。当該技術分野でよく知られた日常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定な使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を越える輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の貫通は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物の生体外半減期はこの実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１４８】
上で述べたように、好ましいＶＲ１調節剤は非−毒性である。一般に、ここで用いられている用語「非−毒性」は相対的な意識で理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。さらに、非常に好ましい非−毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ以上を充たす。
【０１４９】
ここで用いられている、「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」ＶＲ１調節剤はこの実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。さらに非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１５０】
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」ＶＲ１調節剤とは、治療有効生体内濃度を生ずる最小用量の２倍を投与したモツモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意」にとは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定すると、ｐ＜０．１又はより好ましくはｐ＜０．０５でコントロールからの変化をもたらすことを意味する。
【０１５１】
ＶＲ１調節剤は実験用齧歯動物（マウス又はラット）に治療有効生体内濃度を生ずる最小用量の２倍を毎日、５−１０日間の治療をしても、対応対照の１００％未満である肝臓の対体重比の増加をもたらすなら、「実質的な肝肥大をもたらさない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応対照に対して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非−齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応非治療対照に対して５０％未満の、好ましくは２５％未満のそしてより好ましくは１０％未満の肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、注射又は経口投与の０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇを包含する。
【０１５２】
同様に、ＶＲ１調節剤は実験用齧歯動物に治療有効生体内濃度を生ずる最小用量の２倍量を投与しても、偽−治療対照の１００％を越えてＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを上昇させないなら、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応対照の７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、ＶＲ１調節剤は、生体外肝細胞試験において、化合物の最小生体内治療濃度の２倍に等しい濃度（生体外で肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の）が、培養液中にこのような酵素の、対応の非−処理対照細胞から培養液中で見られる基礎レベル以上に、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物の最小生体内治療濃度の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【０１５３】
他の態様において、ある好ましいＶＲ１調節剤は、最小治療有効生体内濃度と同じ濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１５４】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、最小治療有効生体内濃度と同じ濃度で、染色体異常を誘発しない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて）。他の態様においては、このような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
【０１５５】
以下で詳述するような、検出を目的に、ここで提供されるＶＲ１調節剤は同位体標識又は放射性標識できる。従って、式Ｉで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換わった１つ以上の原子を有することができる。ここで提供される化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えば生体内半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療利点をもたらすので、ある状況においては好ましい。
【０１５６】
（ＶＲ１調節剤の製造）
酸−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体は当該技術において知られている合成方法（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６２２０９号、特に３９−５０頁のスキーム１から２３及び実施例１−３を参照、これらはキナゾリン−４−イルアミン類縁体の合成についての一般的な教示としてここに組み入れる）を用いて一般的に製造できる。ある合成方法において、酸基はエステルとして合成、次いで加水分解を介して得られる。また、脱離基をシアン化物で置換し、次いで加水分解してＣＯ２Ｈを得る。リン酸は対応するジベンジルホスフェートから、水素化によってベンジル基を除去して生成することができる。これら及び他の合成方法は以下のスキームに示されている。
【０１５７】
一般的に、出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で製造することできる。一例として、スキーム１−１２の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法又は当業者に評価されている変法と共に使用することができる。以下のスキーム中のそれぞれの「Ｒ］は、ここで述べられている化合物の記載に一致した基を示す。
【０１５８】
以下のスキームにおいて、用語「触媒（ｃａｔａｌｙｓｔ）」は、触媒前駆物質又は反応系で生成するパラジウム−ホスフィン錯体（表示されている例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はホスフィンと酢酸パラジウム（ＩＩ）の混合物を含む）のような、これに限定されないが、適当な遷移金属触媒を示す。さらに、上記の触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのような、これに限定されないが、リガンドを包含でき、そしてＫ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も包含することができる。遷移金属触媒反応は室温又は高めた温度でトルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する、これに限定されないが、各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。適当な金属アリール試薬と一緒に用いるとき、これらの遷移金属触媒（ヘテロ）アリール−アリールカップリング反応は、一般構造１Ｂ（スキーム１）及び２Ｂ（スキーム２）に含まれる化合物を製造するために用いることができる。より広く用いられる試薬／触媒の組合せは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Ｎ．Ｍｉｙａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９５、９５、２４５７）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（シュティレ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｃｈｅｌｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，８０３）、アリールスズ／パラジウム（０）及びグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【０１５９】
以下のスキームにおいて、「還元する（ｒｅｄｕｃｅ）」は、ニトロ官能基を還元してアミノ官能基にする工程を示す。この変換は触媒水素化、ＳｎＣｌ２による還元及び三塩化チタンによる還元を包含する、これに限定されないが、有機合成技術の当業者によく知られている多くの方法で行うことができる。還元方法の概観については、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８８：１９９６  を参照のこと。
【０１６０】
下記スキームの「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」は、アミド残基のカルボニルを適当な脱離基に変換する、合成的な変換を示す。このような変換は一般構造ＩＩ（スキーム１）、２Ｅ（スキーム２）、５Ｃ（スキーム５）、７Ｃ（スキーム７）及び８Ｂ（スキーム８）の化合物を製造するために使用できる。この変換を行うために適当な試薬は有機合成の当業者によく知られてもので、これに限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、及びｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅを包含する。
【０１６１】
以下のスキームにおいて、「加水分解する（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅ）」は、ニトリル又はエステル残基において、それぞれアミド又はカルボン酸残基の形成をもたらす水の作用を示す。この変換は、水と有機合成の当業者によく知られた酸又は塩基触媒の添加によって行われる。
【０１６２】
以下のスキームにおいて、「酸化する（ｏｘｉｄｉｚｅ）」は、メチル基をカルボン酸基に変換する合成的な変換を示す。このような変換は１１−Ｄ（スキーム１１）のような化合物を製造するために用いられる。有機合成の当業者によく知られた多くの試薬がこの変換を行うのに使用できる。この試薬は、これに限定されないが、塩基媒体（例えば、ＮａＯＨ溶液又はピリジン水溶液）中のＫＭｎＯ４及び酸性媒体（例えばＨ２ＳＯ４）中のＫ２Ｃｒ２Ｏ７を包含する。
【０１６３】
【化３１】
2006515847.tif 000026
【０１６４】
【化３２】
2006515847.tif 000027
【０１６５】
【化３３】
2006515847.tif 000028
【０１６６】
【化３４】
2006515847.tif 000029
【０１６７】
【化３５】
2006515847.tif 000030
【０１６８】
【化３６】
2006515847.tif 000031
【０１６９】
【化３７】
2006515847.tif 000032
【０１７０】
【化３８】
2006515847.tif 000033
【０１７１】
【化３９】
2006515847.tif 000034
【０１７２】
【化４０】
2006515847.tif 000035
【０１７３】
【化４１】
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【０１７４】
【化４２】
2006515847.tif 000037
【０１７５】
スキーム１２は「アルブゾフ反応（Ａｒｂｕｚｏｖ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）」を示し、ここではホスホネート基がハロアルキル（１２−Ａ）又はハロ芳香族基（１２−Ｃ）と反応して対応するホスホネートを形成する。この反応に関する詳細は、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ（２００１）“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”５ｔｈ  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）の１２３４頁及びその引例中に見出すことができる。
【０１７６】
ある態様においては、ＶＲ１調節剤は１つ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つのエナンチオマー（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つのエナンチオマーを製造する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような普通の方法によって達成される。
【０１７７】
化合物は、１以上の原子が放射性同位体である前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識化できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も基質として該化合物を用いてトリチウムガスと、トリチウム化酢酸中でのプラチナ−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、又は異種触媒交換を介して触媒作用によって製造することができる。さらに、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又は、ナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物の製造は、放射性標識化プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易になすことができる。
【０１７８】
（医薬組成物）
本発明は、１つ以上のＶＲ１調節剤を、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、１つ以上の水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を含有していてもよい。さらに、他の活性成分をここで提供される医薬組成物に含有させてもよい（しかし必要ではない）。
【０１７９】
医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。ここで用いられている非経口という語は皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は輸液術も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物投与が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。局所投与用の製剤はある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤（膀胱内投与（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｎ）は尿失禁の治療に好ましい。
【０１８０】
経口使用のための組成物はさらに、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非−被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１８１】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合したな軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１８２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、１つ以上の及び蔗糖又はサッカリンのような甘味剤を含有していてよい。
【０１８３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油
又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１８４】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な、分散性の粉末又は顆粒は活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ以上の保存剤との混合剤中に供給する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上で述べたようなもので例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
【０１８５】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１８６】
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１つ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてよい。
【０１８７】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（非−揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、さらに用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適する１つ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものであるこのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｍｄｏｎ  １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有してなっていてもよい。
【０１８８】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強しうる他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、さらに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強しうる他の活性成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で製造できる。これらの製剤はローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強うる他の活性成分を含有していてもよい。液剤はクリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加もしくは増強うる他の活性成分を含有していることが多い。
【０１８９】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非−イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非−イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はグリチルリチン酸アンモニウムのようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルビタン２０、ポリソルビタン４０、ポリソルビタン６０、ポリソルビタン８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ以上を局所製剤中に用いることができる。好ましい防腐剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましいさらなる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１９０】
ゲルの製剤化のために適当な局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォームとして製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
【０１９１】
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１９２】
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のような適当な分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１９３】
調節剤は坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１９４】
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、径直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する病気の性質によって決まる。
【０１９５】
さらに又は上記投与方法と共に、調節剤は便利に餌又は飲料水に添加することができる（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与）。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても便利に提供できる。
【０１９６】
調節剤は一般に、カプサイシン受容体調節量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ未満（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０・００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０・０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１９７】
単回投与単位を製造するために担体物質と混合する活性成分の量は例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に約１０μｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適投与量は日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１９８】
医薬組成物はＶＲ１調節に応答する病気の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物はここで述べられている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器及び中に入っている組成物は患者のＶＲ１調節に応答する病気を治療するために使用するものであることを指摘している使用説明書（例えば、ラベル)を包含することができる。
【０１９９】
（使用方法）
ここで提供されるＶＲ１調節剤は生体外及び生体内の両方で、多くの状況下におけるカプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬は生体外又は生体内においてバニロイドリガンド作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）のカプサイシン受容体との結合を阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、カプサイシン受容体を、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するのに好ましい条件以外の条件下に、１つ以上の酸−置換キナゾリン−４−イルアミン誘導体のカプサイシン受容体調節量と接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養又は単離した細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞によって発現され、該水溶液は体液である。好ましくは、１つ以上のＶＲ１調節剤は、この類縁体が動物の１つ以上の体液に治療有効濃度である１００ナノモル以下、好ましくは５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、１０ナノモル以下存在するような量で動物に投与される。例えば、このような化合物は２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与量で投与できる。
【０２００】
カプサイシン受容体の信号伝達活性を調節する、好ましくは阻害する方法もここで提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（生体外又は生体内のどちらかで）を、ここで提供される１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養したか単離した細胞の調合液中、又は患者内に存在する。信号送達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。信号送達活性の調節は、またここで提供される１つ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み及び尿失禁）の変化を見ることによっても評価することができる。
【０２０１】
ここで提供されるＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル−伝達活性を調節している間、動物の１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤はＶＲ１信号−伝達活性を、生体外では１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、生体内では血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０２０２】
本発明はさらにＶＲ１調節に応答する病気を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方（どちらも予防（すなわち、症状の発現前に阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）でよい）を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適正な活性によって特徴付けられ且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの病気又は症状の緩和をもたらすならば、病気は「ＶＲ１調節に応答する」。このような病気は例えば、以下に詳細に説明される、ＶＲ１−活性化刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含する。これらの病気は当該技術で確立されている評価基準を用いて診断及び観察ができる。上記の用量での患者はヒト、ペット及び家畜を包含する。
【０２０３】
治療計画は用いる化合物及び治療すべき個々の病気によって変化するであろう。しかしながら、多くの病気の治療においては、１日４回以内の頻回投与が好ましい。一般に、１日２回の用量計画がより好ましく、１日１回用量が特に好ましい。急性の疼痛を治療するためには、有効濃度に早く到達する１回投与が望ましい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量及び治療計画は、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与時期、投与経路、及び排泄率、薬剤の組み合わせ及び治療している特定疾患の重症度を包含する各種の要因によって決定されるということが理解されるであろう。一般に、有効な治療を提供する最小用量が好ましい。患者は一般に、治療又は予防している病気に対して適当な医学的又は獣医学的な基準を用いて治療効果を観察される。
【０２０４】
カプサイシン受容体活性化刺激への暴露による症状に罹っている患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷のある個人及び粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス又は汚染物質のような関連刺激に暴露（例えば、摂食、吸入又はめの接触を介して）している者が含まれる。結果として生じる症状（ここで提供されるＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）は例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症を包含する。
【０２０５】
ここで提供されるＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性で、これに限定されないが、末梢神経介在の疼痛（特に、神経因性疼痛）を包含する。ここで提供される化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側抹消神経障害の治療に用いることができる。さらなる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィー−ＲＳＤ、抹消神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、抹消神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Ｍｏｒｔｏｎ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Ｓｌｕｄｅｒ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ−関連神経因性疼痛、ＭＳ−関連神経因性疼痛、及び脊髄損傷−関連疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、ここで述べられている様に治療できる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちにここで提供される化合物を投与することによって阻止することができる。ここに記載されている様に治療することができるさらなる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛−癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を含む−を包含する。ここに記載されている様に治療することができるさらなる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０２０６】
ある態様において、ここで提供されるＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。ここで用いられている「機械的疼痛」という語は、神経因性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（ｃａｒｐｅｌ  ｔｕｎｎｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０２０７】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。ここで用いられている尿失禁は、過活動膀胱症、脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含し、これらは全てここに記載されているように治療することができる。このようなある方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。ここで提供される化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０２０８】
他の態様において、ここで提供されるＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む病気の治療のための併用療法で使用することができる。このような病気には、例えば、自己免疫疾患及び関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を、これに限定されないが、包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓−及び脳−血管疾患及びある種の感染症を包含する。
【０２０９】
このような併用療法においては、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤの例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤは、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤはさらに、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びナトリウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロンリン酸ナトリウムリン酸（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０２１０】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす。したがって、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、抗炎症剤を、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、さらに好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、さらに最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０２１１】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ以上のＶＲ１調節剤及び１つ以上の抗炎症剤を、パッケージの別の容器に入れるか又は１つ以上のＶＲ１調節剤及び１つ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器で、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ以上のＶＲ１調節剤及び１つ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示する認証つきのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＬＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１以上を含有しているものである。
【０２１２】
さらなる態様においては、ここで提供されるＶＲ１調節剤は１つ以上のさらなる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０２１３】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジモノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン（ｄｉｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｕｂｅｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０２１４】
さらに特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者はＳａｎｏｆｉ  Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Ｐｕｒｄｅ  Ｐｈａｒｍａ    Ｌ．Ｐ．；Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ）；ＤＩＬＡＵＤＩＯ（登録商標）（Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．；Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  ＮＪ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．；Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てがＥｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｃｈａｄｄｓ  Ｆｏｒｄ，ＰＡから入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てがＲｉｃｈｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｉｎｃ；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹ）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者はＲｏｘａｎｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨから入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を包含する。
【０２１５】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、両薬剤の用量は上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１つ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ以上のＶＲ１調節剤と１つ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０２１６】
ＶＲ１作動薬である調節剤は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み又は尿失禁の治療用の薬剤として、さらに使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０２１７】
別の態様によると、本発明はここで提供される化合物についての多種の生体外及び生体内での非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中の）のためのプローブとして使用できる。化合物は、受容体活性試験においてポジティブコントロールとして、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するためのスタンダードとして、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子 としても使用できる。これの方法は生体内のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、ここに記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識化）、そして試料と適当な培養時間（例えば、結合の時間的経過の最初の測定によって決定された）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を標識して利用するのに適当な幾つかの方法（例えば、放射性標識化化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できる）を用いて検出する。コントロールとして、標識化化合物及び大量の（例えば１０倍の）非標識化化合物を含有する対応試料を同様の方法で処理することができる。試料中に、コントロール中よりも多い量の検出可能な標識が残っていることは、試料中にカプサイシン受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織飼料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ の ｓｅｃｔｉｏｎ ８．１１から８．１９中のＫｕｈａｒによる記載のようにして行うことができる。
【０２１８】
ここで提供される調節剤は、よく知られた各種細胞分離方法においても使用できる。例えば、調節剤を、固定化のためのアフィニティーリガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、それによって生体外でカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）することができる。一つの好ましい態様によると、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は分離）する。
【０２１９】
以下の実施例は説明の目的で提供されているもので、制限を目的としていない。特定しない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、さらに精製せずに使用した。通常の改変を用いて、出発物質を変え、追加の工程を採用してここに提供されている他の化合物を製造することができる。
【０２２０】
（実施例）
下記の略語がここに出てくる。
Ｂｎ                ベンジル
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＡＤ            ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥ              エチレグリコールジメチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥＴＯＨ            エタノール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐＴＳＡ            パラトルエンスルホン酸・１水和物
ＴＢＳ              ｔｅｒｔ−（ブチルジメチルシリル）
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０２２１】
以下の実施例において、質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Ａｄｃａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｓｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０−３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
【０２２２】
溶出条件
移動相Ａ−９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ；
移動相Ｂ−５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ。
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
総ランタイムは注入から注入まで２分であった。
【実施例１】
【０２２３】
代表的な化合物の製造
この実施例は代表的な酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の製造を説明している。
Ａ．３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸
１．  ２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２２４】
【化４３】
2006515847.tif 000038
【０２２５】
ガスを抜いたＤＭＥ（２−ｍＬ）中の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（７０．６ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４  （２．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮してＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルパッドを通すと、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンが得られる。
２．  ２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０２２６】
【化４４】
2006515847.tif 000039
【０２２７】
２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）溶液に発煙ＨＮＯ３（２ｍｌ）を注意深く加える。この混合物を室温で６０分撹拌する。混合物を氷−水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨで中和し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
３．  ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【０２２８】
【化４５】
2006515847.tif 000040
【０２２９】
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）及び水（５ｍｌ）混合物の溶液にＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いでさらに２５．３ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４を１０ｍｌの水と共に加える。この混合物を１１０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過する。このろ液を真空下で濃縮し、水で希釈してこの水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。この水溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、沈殿物を採取すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸が得られる。
４．  ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０２３０】
【化４６】
2006515847.tif 000041
【０２３１】
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）とＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流し、濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、氷−水浴で冷却し、この溶液にＮＨ３ガスを３０分通して、室温で１５分撹拌する。濃縮し、水洗すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
５．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０２３２】
【化４７】
2006515847.tif 000042
【０２３３】
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）をエタノール中で５０ｐｓｉのＨ２及び１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで水素化する。１６時間後、この混合物をセライトを通してろ過して減圧下に濃縮すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが固体として得られる。
６．  ３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０２３４】
【化４８】
2006515847.tif 000043
【０２３５】
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルクロライド（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２０分撹拌し、ＮａＯＥｔの２１％ＥｔＯＨ溶液２０ｍｌを加えて、５０℃で３０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ６まで酸性にして沈殿物を採取すると、３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが得られる。
７．  ３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０２３６】
【化４９】
2006515847.tif 000044
【０２３７】
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の２−クロロメチル−３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４４５μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（５９６μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）混合物を６０時間還流する。この混合物を冷却し減圧下に濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）て、減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルを通し（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）て、減圧下に濃縮すると、３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが得られる。
８．  ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０２３８】
【化５０】
2006515847.tif 000045
【０２３９】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１１８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱する。この混合物を冷却してから沈殿物をＣＨ３ＣＮ次いでエーテルで洗浄すると、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが、モノ塩酸塩として得られる。
９．  ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸
【０２４０】
【化５１】
2006515847.tif 000046
【０２４１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物にＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を６０℃で２時間撹拌する。濃縮し、水を加え、エーテルで抽出し、水層をｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮すると、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸が得られる。
【０２４２】
Ｂ．リン酸 モノ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］エステル
１．２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２４３】
【化５２】
2006515847.tif 000047
【０２４４】
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（ｂｐ  １３８℃）溶液を１３０℃で４時間加熱する。この混合物を減圧下に濃縮すると、２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが油状物質として得られ、これは放置すると結晶化する。
２．  ４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン
【０２４５】
【化５３】
2006515847.tif 000048
【０２４６】
２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及びＰＯＣｌ３の混合物を１６時間還流する。混合物を冷却して減圧下に濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルを通し（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）て、減圧下に濃縮すると、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリンが得られる。
３．［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アミン
【０２４７】
【化５４】
2006515847.tif 000049
【０２４８】
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（１７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、沈殿物をイソプルピルアルコール、次いでエーテルで洗浄すると、［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンがモノ塩酸塩として得られる。
４．  リン酸 ジベンジルエステル ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチルエステル
【０２４９】
【化５５】
2006515847.tif 000050
【０２５０】
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アミン（４１７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（３０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びリン酸ジベンジルエステル（３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を７０℃で１８時間加熱する。追加のアセトニトリルで希釈して熱い溶液をセライトを通してろ過する。減圧下に濃縮すると泡状物が得られる。この粗製物を、エタノールに溶解してゆっくりヘキサンを加えて結晶化する。得られる混合物を氷の上で冷却し、ろ過して生成した固体を採取すると、純粋な生成物が得られる。
５．  リン酸 モノ−[４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］エステル
【０２５１】
【化５６】
2006515847.tif 000051
【０２５２】
リン酸 ジベンジルエステル ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチルエステル（２２５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解して１０％パラジウム炭素（２１８ｍｇ）を加える。この溶液を１気圧の水素ガス雰囲気下で２時間撹拌する。溶液をセライトを通してろ過して追加のメタノールで洗浄する。減圧下に濃縮してエーテルで粉砕すると目的の生成物が黄色固体として得られる。
【０２５３】
Ｃ．（ｓ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸
１．  （ｓ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２５４】
【化５７】
2006515847.tif 000052
【０２５５】
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アミン・モノ塩酸塩（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジンメチルエステルＨＣｌ塩（９８ｍｇ、０．５９ｎｎｏｌ）及びＴＥＡ（２０６μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を８０℃で３時間加熱する。室温まで冷却し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製すると、（ｓ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルが得られる。
２．  （ｓ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５６】
【化５８】
2006515847.tif 000053
【０２５７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（ｓ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で２時間撹拌する。濃縮し、水を加え、エーテルで抽出し、水層をｐＨ６−７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮すると、（ｓ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸が得られる。
【０２５８】
Ｄ．１−（２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．  ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチルシラン
【０２５９】
【化５９】
2006515847.tif 000054
【０２６０】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、次いでｔｅｒｔ−（ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌する。残渣を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウムの間で分配し、さらに酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％へキサン／５％エーテル）で精製すると、表題の化合物が得られる。
２．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］フェニルアミン
【０２６１】
【化６０】
2006515847.tif 000055
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチルシラン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ及び塩化カルシウム（１３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、鉄粉（６６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱還流し、冷却してセライトを通してろ過する。減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解して食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる。
３．  ｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
【０２６３】
【化６１】
2006515847.tif 000056
【０２６４】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−クロロ−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール（１．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニルアミン８１．９４ｇ、６ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌する。混合物を冷却して沈殿物を採取する。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮すると標題の化合物が得られる。
４．  ２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エタノール
【０２６５】
【化６２】
2006515847.tif 000057
【０２６６】
｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（２５ｍｇ）とパラトルエンスルホン酸（３ｍｇ）をＴＨＦ：水（５ｍｌ、４：１）中で混合して２４時間加熱還流する。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、表題の化合物が得られる。
５．  １−（２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２６７】
【化６３】
2006515847.tif 000058
【０２６８】
２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エタノール（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌ中で混合して、塩化メタンスルホニル（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で１時間撹拌して蒸発乾固する。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に再溶解し、封管へ移し、炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンメチルエステル（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃で８時間加熱する。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、表題の化合物が得られる。
６．  １−（２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６９】
【化６４】
2006515847.tif 000059
【０２７０】
１−（２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２時間撹拌して蒸発乾固する。水（２ｍｌ）及び１Ｍ塩酸（ｐＨ＝７．０まで）を加えて酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮すると、標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ５８０（Ｍ＋１）。  
【０２７１】
Ｅ．リン酸 モノ−（２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）エステル
１．  リン酸 ２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチルエステル  ジベンジルエステル
【０２７２】
【化６５】
2006515847.tif 000060
【０２７３】
２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エタノール（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ中で混合して、塩化メタンスルホニル（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で１時間撹拌して蒸発乾固する。残渣をアセトニトリルに再溶解し、リン酸ジベンジルエステル（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酸化銀（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２４時間加熱する。混合物をセライトの栓を通してろ過してろ液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮すると、標題の化合物が得られる。
２．  リン酸 モノ−（２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）エステル
【０２７４】
【化６６】
2006515847.tif 000061
【０２７５】
リン酸 ２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチルエステル  ジベンジルエステル（６５ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を１気圧の水素雰囲気下で１２時間水素化する。混合物をセライトを通してろ過して蒸発乾固すると標題の化合物が得られる。
ＭＳ ５６３（Ｍ＋１）。
【０２７６】
Ｆ．［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸
１．  ［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【０２７７】
【化６７】
2006515847.tif 000062
【０２７８】
亜リン酸ジエチル（３１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（１００ｍｇ、６０％軽油懸濁液）を加えて、混合物を窒素雰囲気下で１０分撹拌する。（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（３００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却して水（１０ｍＬ）を注意深く加える。酢酸エチルで３回（それぞれ１０ｍＬ）抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）で精製すると、［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル］−リン酸ジエチルエステルが黄色の固体として得られる。
２．［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸
【０２７９】
【化６８】
2006515847.tif 000063
【０２８０】
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル］−リン酸ジエチルエステル（４０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解して臭化トリメチルシリル（１２０ｍｇ）を加える。室温で１６時間撹拌する。溶液を蒸発すると暗色の固体が得られる。ヘキサンで粉砕すると黄褐色の固体が得られる。
【０２８１】
Ｇ．［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸モノエチルエステル
【０２８２】
【化６９】
2006515847.tif 000064
【０２８３】
２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１００ｍｇ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱する。ＥｔＯＨを留去し、中性のｐＨがえられるまで、３ＮのＨＣｌを滴下する。採取して完全に乾燥する。
【実施例２】
【０２８４】
代表的な化合物の製造
この実施例は追加の代表的な酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の製造を説明している。
Ａ．６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
１．  ２−アセチル−３−クロロピリジン
【０２８５】
【化７０】
2006515847.tif 000065
【０２８６】
３−クロロ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５）３３：５６５−５７１参照）を窒素雰囲気下に無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解して氷浴中で冷却する。ＭｅＭｇＩの３．０Ｍジエチルエーテル溶液（４８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、氷浴中で２時間撹拌する。氷冷した水に反応混合物を注ぎ、混合物を２．０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２から３になるように酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過し、真空下で濃縮し、次いで２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのパッドを通してろ過する。減圧下で溶媒を留去すると、純粋な２−アセチル−３−クロロピリジンが油状物として得られる。
２．  １−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン
【０２８７】
【化７１】
2006515847.tif 000066
【０２８８】
２−アセチル−３−クロロピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｇ）と共に１０５℃で２０時間加熱する。減圧下で濃縮すると、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノンが褐色固体として得られる。
３．  ２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０２８９】
【化７２】
2006515847.tif 000067
【０２９０】
１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メトキシ−アクリロニトリル塩酸塩（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流する。混合物を冷却して減圧下で濃縮すると暗色の油状物が得られる。この残留物をＥｔＯＡｃ／水（１００ｍＬ）に溶解する。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃと食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮すると、２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルが褐色油状物として得られる。
４．  ６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
【０２９１】
【化７３】
2006515847.tif 000068
【０２９２】
濃硫酸（１０ｍＬ）を氷浴中、窒素雰囲気下で冷却する。２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加える。室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷の上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１０に調整し、固体をろ過し、水で洗浄して真空下で乾燥すると、６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミドが黄色固体として得られる。この化合物はここで提供される各種の酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の合成において出発物質として使用される。
【０２９３】
Ｂ．４−（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
１．  ４−ヒドロキシ−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２９４】
【化７４】
2006515847.tif 000069
【０２９５】
６−アミノ−３’−メチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミドを製造するために上で記載されている方法と類似の方法で製造）をシュウ酸ジエチル（２４ｍＬ）に溶解して混合物を１６０℃で８時間又はＴＬＣで検出して出発物質が全て消えるまで加熱する。熱い混合物を氷の上に注いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル上で最初にＣＨ２Ｃｌ２で次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ  ３１１．１２（Ｍ＋１）。
２．  ４−クロロ−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２９６】
【化７５】
2006515847.tif 000070
【０２９７】
４−ヒドロキシ−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（３４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を塩化チエニル（１５ｍＬ）に溶解して混合物を一晩加熱還流する。混合物を室温まで冷却して過剰な塩化チオニルを真空下で除去する。粗製の反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ  ３２９．１２（Ｍ＋１）。
３．  ４−（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０２９８】
【化７６】
2006515847.tif 000071
【０２９９】
４−クロロ−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（３５８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を４−ｔ−ブチルアニリン（１９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に溶解する。混合物を室温で３時間撹拌する。黄色沈殿物をろ過して真空乾燥機で乾燥すると標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ４４２．２４（M＋１）。
４．４−（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０３００】
【化７７】
2006515847.tif 000072
【０３０１】
４−（４−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解する。混合物を室温で一晩撹拌する。水１０ｍＬを加えて３ＮのＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ  ４１４．１８（M＋１）。
【０３０２】
Ｃ．２−メトキシメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
１．  ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸
【０３０３】
【化７８】
2006515847.tif 000073
【０３０４】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（２．３３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、ＷＯ０３／０６２２０９に記載のようにして製造）を１２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解して１１０℃で一晩加熱する。減圧下で酸水溶液を除去すると標題化合物が塩酸塩として得られる。
２．  ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸 ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
【０３０５】
【化７９】
2006515847.tif 000074
【０３０６】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸・塩酸塩（１１．３３ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（８．１５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１０．１９ｇ、５３．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）とハニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ：１６．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機層を水（３×１００ｍＬ）及び食塩水で処理する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去すると、標題化合物が褐色泡状物として得られる。
３．  ４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３０７】
【化８０】
2006515847.tif 000075
【０３０８】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸 ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１０．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウム ｔ−ブトキシド（７．３６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−アセト酢酸メチル（８．７７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に加える。反応物を室温で一晩撹拌する。水（３０ｍＬ）を加えてこの溶液を濃縮する（３０ｍＬまで）。得られた混合物をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。水性部分を濃塩酸で酸性化してＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去すると、淡褐色油状物で放置すると固化する標題化合物が得られる。
４．  ４−クロロ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３０９】
【化８１】
2006515847.tif 000076
【０３１０】
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解する。この溶液に２，６−ルチジン（０．５４４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．４５１ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩加熱還流する。減圧下に溶媒を留去して、得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解する。有機層を移して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると標題化合物が得られる。
ＭＳ  ４１２．１２（Ｍ＋１）。
５．  ２−メトキシメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３１１】
【化８２】
2006515847.tif 000077
【０３１２】
４−クロロ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルアニリン（２３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解する。室温で一晩撹拌する。減圧下に溶媒を留去して粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に溶解する。有機層を移して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去して粗混合物をヘキサン／アセトン（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付すと、標題化合物が得られる。
ＭＳ  ５３７．１８（Ｍ＋１）。
６．  ２−メトキシメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【０３１３】
【化８３】
2006515847.tif 000078
【０３１４】
２−メトキシメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８．６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。混合物を室温で一晩撹拌する。水（３０ｍＬ）を加えて混合物を３ＮのＨＣＬで酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去して粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５：５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付すと、標題化合物が得られる。
ＭＳ  ５２３．１８（Ｍ＋１）。
【０３１５】
Ｄ．５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸
１．  ６−クロロ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
【０３１６】
【化８４】
2006515847.tif 000079
【０３１７】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ジピリジル−５−カルボニトリル（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を１２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ＮａＮＯ２（７３１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加える。混合物を０℃で１時間撹拌する。ＣｕＣｌ（２．２４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温して１時間撹拌する。混合物を氷水（１００ｍＬ）上に注いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ２８４．０４（Ｍ＋１）。
２．  ６−メチル−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
【０３１８】
【化８５】
2006515847.tif 000080
【０３１９】
封管中で、６−クロロ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（２４２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２（３００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、溶解する。アルゴンを混合物中に３０分泡立てて、封印する。混合物を１１５℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却する。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせて食塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ２６４．０７（Ｍ＋１）。
３．  ３−（５−シアノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【０３２０】
【化８６】
2006515847.tif 000081
【０３２１】
６−メチル−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＮａＯＥｔの１７％ＥｔＯＨ溶液（０．６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）溶液に溶解する。混合物を５０℃に加温して一晩撹拌する。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注いで３ＮのＨＣｌで酸性化する。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ３６４．１１（Ｍ＋１）。
４．  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸エチルエステル
【０３２２】
【化８７】
2006515847.tif 000082
【０３２３】
３−（５−シアノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルアニリン（３１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解する。混合物を１００℃で１．５時間加熱する。氷中で混合物を冷却してＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出液を合して１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をヘキサン／アセトン（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ５０７．１５（Ｍ＋１）。
５．  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸
【０３２４】
【化８８】
2006515847.tif 000083
【０３２５】
５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）と５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）の溶液に溶解する。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を３ＮのＨＣｌで酸性化してＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物が得られる。
ＭＳ  ４７９．１１（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０３２６】
追加の代表的な酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
通常の変法を用い、本発明に含まれる他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表２に載っている化合物は、明白な改変と共に、上記の方法を用いて製造された。表２中のＫｉと表示されている欄において、＊はここの実施例５に記載されているように測定されたＫｉが１マイクロモル以下であることを示している。
【０３２７】
酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の代表例
【表２】
2006515847.tif 000084
2006515847.tif 000085
2006515847.tif 000086
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2006515847.tif 000088
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【実施例４】
【０３２８】
ＶＲ１−導入細胞及び膜の調合液
この実施例は結合試験（実施例５）及び機能試験（実施例６）で用いるためのＶＲ１−導入細胞及び膜の調合液の製造を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳類の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）にサブクローンした。
【０３２９】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準的な方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間選択して、安定に導入された細胞の集合を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
【０３３０】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質抜きの培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
【０３３１】
凍結する前に細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモゲネートは最初に１０００ｘｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００ｘｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１アリコートをブラッドフォード法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ｍｅｔｈｏｄ（ＢＩＯ−ＲＡＤ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，＃５００−０００１，ＢＩＯ−ＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）］による蛋白濃度測定に用いる。
【実施例５】
【０３３２】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は本質的に、Ｓｚａｌｌａｓｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６２：８８３−８８８ に記載のように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｆｒｅｄｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｅｄｒｉｃ，ＭＤ で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは一般業者からも入手できる。（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）。
【０３３３】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非−放射活性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４から１×１０５個のＶＲ１−導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は１μＭの非−放射活性ＲＴＸ（ＡＬｅｘｉｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０３３４】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分の培養時間の後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜−結合ＲＴＸは非−結合物から、α１酸性糖タンパク−結合ＲＴＸと同様に、使用前に２時間１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に前−浸漬した、ＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）上でろ過することによって、分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０３３５】
平衡結合変数は、Ｓｚｌｌａｓｉ，ｅｔ．ａｌ．（１９９３）Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６６：６７８−６８３  に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。ここで提供される化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０３３６】
カルシウム非固定化試験
この実施例は試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明している。
【０３３７】
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（＃３９０４、ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に播種し、７０−９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３  ＡＭカルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３  ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９６ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、プロベネシド（１ｍＭ）、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って５％ＣＯ２を含有する環境下で１−２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で１度洗浄してＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０３３８】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
試験化合物の、カプサイシン受容体を発現している細胞中でカプサイシン又は他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化応答を作動又は拮抗する能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのＥＣ５０を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加のＫＲＨ緩衝液２０μｌ及びＤＭＳＯ１μｌを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシン−誘導のカルシウム非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）器具のいずれかを用いて観察する。作動薬を適用して３０秒後及び６０秒後の間で得られたデータを、８点濃度の反応曲線を作るために、１ｎＭから３ｎＭの最終カプサイシン濃度と共に使用した。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０）を算出するためにを使用する。この式において、ｙは最大蛍光信号であり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル係数である。
【０３３９】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解しＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに上記のように調整した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０濃度）も同様の９６ウェルプレートにポジティブコントロールとして加える。試験化合物の試験ウェル中の最終濃度は０．１ｎＭと５μＭの間である。
【０３４０】
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として算定する。このデータを上記のように当てはめてＥＥＣ５０を得る。これは一般に、１マイクロモル未満で好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対するある濃度（一般に１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定して測定する。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０３４１】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載されている試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で検出可能な拮抗薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０３４２】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の濃度が１μＭと５μＭの間になるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを暗所において室温で０．５から６時間培養する。培養を６時間を越えて続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は１μＭと５μＭの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応コントロール（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０であり、これは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０３４３】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、４ｎＭ未満の濃度、より好ましくは１０μＭ未満の化合物濃度、最も好ましくは１００μＭ未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に作動薬活性がない。
【実施例７】
【０３４４】
ミクロソームインビボ半減期
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明している。
【０３４５】
プールされたヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＫＳ）から入手する。このような肝ミクロソームはＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）又はＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）３９９μｌを含有する６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液を５μｌを含有するポジティブコントロールとして７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分前培養する。
【０３４６】
ＮＡＤＰ１６．２ｍｇ及びグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬに希釈してコファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌに希釈して、グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液１．２ｍＬ）７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及びポジティブコントロールに加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これをネガティブコントロールとして用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）で各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｈ１０００Ｂ  ｒｏｔｏｒ）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
ここで提供される好ましい化合物は、ヒトミクロソームにおいて、１０分より長くて４時間未満の、好ましくは３０分と１時間の間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例８】
【０３４７】
ＭＤＣＫ毒性試験
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒をコントロールのウェルに加える。
【０３４８】
ＭＤＣＫ細胞［ＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）］をＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。コンフルエントのＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。希釈した細胞１００μｌを５個以外の各ウェルに加え、５個は標準曲線用のコントロールウェルで、細胞を含まない温培地１００μｌを含有している。プレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）から入手の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分振盪する。
【０３４９】
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した器質溶液を器質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個のコントロールウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用のコントロールウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ器質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  又は ＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例９】
【０３５０】
後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（後根神経節）は新生子ラットから解剖して得、解離して標準的な方法（Ａｇｕａｙｏ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ（１９９２）Ｂｒａｉｎ  Ｒｓｅａｒｃｈ  ５７０：６１−６７）を用いて培養する。培養４８時間後、細胞を１度洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；ＴｅｆＬａｂｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）と共に３０〜６０分培養する。次いで細胞を１度洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１−依存の細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光信号を算定する。
【０３５１】
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。発光信号を化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン−活性化応答を５０％阻止するのに必要な濃度、又はＩＣ５０を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０を有している。
【０３５２】
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物はＶＲ１−依存の細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０又はカプサイシン−活性化応答のための最大信号の５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
【実施例１０】
【０３５３】
疼痛緩和確認のための動物実験
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０３５４】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．  Ｎｅｗｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３及びＴａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｉａｖ（１９９８）Ｐａｉｎ  ６４（３）：５１１〜５１８に記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に３秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげ、直ちに足舐めるか振ることよりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度はディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０３５５】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０３５６】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ２（３）：１５７〜１６４に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
【０３５７】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０３５８】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐａｉｎ．３２（１）：７７−８８に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０３５９】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、ここで提供される化合物は、雄性ＳＤラット及び１以上の下記モデルを用いて、先に述べた１以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
【０３６０】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １２１（８）：１５１３〜１５２２に記載のようにして導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３乃至４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
【０３６１】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８（６）：１２５２〜１２５８及びＳｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１（２）：４５５〜５１に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥したＭ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（１０）：５８６５〜５８７１に記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０３６２】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ１−５ｍｇ／ｋｇの経口投与がポジティブコントロールとして適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与として、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Ｐｅｒｃｅｎｔ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ；ＭＰＥ）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０３６３】
（慢性神経因性疼痛モデル）
慢性神経因性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ（１９８８）Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０−６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０３６４】
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラスとして、又は試験前数日間（１日当り１回又は２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な緩和をもたらす。
【０３６５】
上記のことから、本発明の特定な態様が説明の目的でここに記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多くの改変を行うことができるものである。従って、本発明は、添付の請求の範囲によるものを除いて、限定されるものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月30日(2005.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５１】
化合物を５００ナノモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項４９の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５２】
化合物を１００ナノモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項４９の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６３】
（ａ）容器中の請求項３１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を疼痛の治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６４】
（ａ）容器中の請求項３１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６５】
（ａ）容器中の請求項３１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を尿失禁の治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６６】
（ａ）容器中の請求項３１に記載の医薬組成物；及び（ｂ）この化合物を肥満の治療に用いるための説明書を含有してなる、包装された医薬製剤。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
Ｒｂは（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｉｉ）置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルケニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアルキニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいアルコキシ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルカノイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルカノイルオキシ又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルエーテル又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルキルエーテル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル−アルキル又はより好ましくはフェニルＣ０−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいフェノキシ又は置換されていてもよいフェニル−アルコキシ又はより好ましくはフェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ又はより好ましくはモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルスルホネーと又はより好ましくは（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよい複素環−アルキル又はより好ましくは（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいホスホネート又はより好ましくは−ＰＯ３（Ｒｗ）２及び置換されていてもよいホスフェート又はより好ましくは−ＯＰＯ３（Ｒｗ）２（ここにおいてそれぞれのＲｗは水素、置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル−アルキル又はより好ましくはフェニルＣ０−Ｃ８アルキル及び置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよい複素環−アルキル又はより好ましくは（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から独立して選ばれる（ここにおいて、それぞれの（ｉｉ）はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいアルキル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアルコキシ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルカノイルオキシ又はより好ましくはＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルエーテル又はより好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルエーテル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル又はより好ましくはヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいハロアルキル又はより好ましくはハロＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル−アルキル又はより好ましくはフェニルＣ０−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ又はより好ましくはモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいアルキルスルホネート又はより好ましくは（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル及び置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよい複素環−アルキル又はより好ましくは（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
同様に、「アルキルエーテル」は炭素−炭素結合を介して結合する直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。分枝鎖アルキルエーテル置換基の代表的なものは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
下記スキームの「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」は、アミド残基のカルボニルを適当な脱離基に変換する、合成的な変換を示す。このような変換は一般構造ＩＩ（スキーム１）、２Ｅ（スキーム２）、５Ｃ（スキーム５）、７Ｃ（スキーム７）及び８Ｂ（スキーム８）の化合物を製造するために使用できる。この変換を行うために適当な試薬は有機合成の当業者によく知られてもので、これに限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、及びトリフリック酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）を包含する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）とＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流し、濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、氷−水浴で冷却し、この溶液にＮＨ３ガスを３０分通して、室温で１５分撹拌する。濃縮し、水洗すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
５．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４４５μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（５９６μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）混合物を６０時間還流する。この混合物を冷却し減圧下に濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）て、減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルを通し（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）て、減圧下に濃縮すると、３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが得られる。
８．  ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−クロロ−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（１．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニルアミン８１．９４ｇ、６ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌する。混合物を冷却して沈殿物を採取する。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮すると標題の化合物が得られる。
４．  ２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エタノール
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
Ｆ．［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸
１．  ［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
亜リン酸ジエチル（３１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（１００ｍｇ、６０％軽油懸濁液）を加えて、混合物を窒素雰囲気下で１０分撹拌する。（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（３００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却して水（１０ｍＬ）を注意深く加える。酢酸エチルで３回（それぞれ１０ｍＬ）抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）で精製すると、［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−リン酸ジエチルエステルが黄色の固体として得られる。
２．［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−リン酸ジエチルエステル（４０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解して臭化トリメチルシリル（１２０ｍｇ）を加える。室温で１６時間撹拌する。溶液を蒸発すると暗色の固体が得られる。ヘキサンで粉砕すると黄褐色の固体が得られる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１００ｍｇ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱する。ＥｔＯＨを留去し、中性のｐＨがえられるまで、３ＮのＨＣｌを滴下する。採取して完全に乾燥する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
２−アセチル−３−クロロピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｇ）と共に１０５℃で２０時間加熱する。減圧下で濃縮すると、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノンが褐色固体として得られる。
３．  ２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ニコチノニトリル
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メトキシ−アクリロニトリル塩酸塩（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流する。混合物を冷却して減圧下で濃縮すると暗色の油状物が得られる。この残留物をＥｔＯＡｃ／水（１００ｍＬ）に溶解する。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃと食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮すると、２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ニコチノニトリルが褐色油状物として得られる。
４．  ６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９２】
濃硫酸（１０ｍＬ）を氷浴中、窒素雰囲気下で冷却する。２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ニコチノニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加える。室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷の上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１０に調整し、固体をろ過し、水で洗浄して真空下で乾燥すると、６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミドが黄色固体として得られる。この化合物はここで提供される各種の酸置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の合成において出発物質として使用される。
【国際調査報告】
2006515847.tif 000099
2006515847.tif 000100
2006515847.tif 000101
2006515847.tif 000102