(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規ベンゾアゼピン類および関連複素環式誘導体ならびにそれらの医薬品としての使用に関するものである。本発明はまた、それらの化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１種以上含有する医薬組成物および特にそれらのオレキシン受容体阻害剤としての使用を含めた関連諸相に関するものである。本発明は、ヒトオレキシン受容体、とくにＯＸ１およびＯＸ２受容体の非ペプチド拮抗剤であるベンゾアゼピン類および関連複素環式誘導体を提供する。一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬品として使用可能な塩類は、肥満及び睡眠障害に対して特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004516324.tif 000017
式中：
Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３、 Ｒ４は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、Ｒ１１ＣＯ−、 ＮＲ１２Ｒ１３ＣＯ−、  Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、 Ｒ１１ＯＯＣ−、 Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、若しくは Ｒ１４−ＣＯ−ＮＨ−、又はＲ２とＲ３、及びＲ１とＲ２、並びにＲ３とＲ４は、フェニル環と一緒に、１個若しくは２個の酸素原子を含む５、６若しくは７員の飽和環を形成してもよい；
Ｒ５は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ７，Ｒ８は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ９，Ｒ１０は、独立して、水素、アリール、アリールシクロアルキル、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し、また、これらの基は、１個、数個、又はすべての水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、又は１個又は２個の水素原子がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２，−Ｓ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｏ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−Ｎ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル）２、−Ｓ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＣＯＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＣＯＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＣＯＮ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル）２、−ＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＮＨＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−Ｏ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−Ｎ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル）２、−Ｓ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＣＯＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＣＯＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＣＯＮ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル）２、−ＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＮＨＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニルを表す；
Ｒ１１は、低級アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１４は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１Ｏ−を表し；
−Ｘ−Ｙ−は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｓ−ＣＨ２−， −ＳＯ２−ＣＨ２−及び−ＮＲ１５−ＣＯ−を表し；
Ｒ１５は、水素、低級アルキル又はアルアルキルを表し；
及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセメイト、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセメイト、ジアステレオアイソマーラセメイト混合物又はメソ形及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2004516324.tif 000018
式中：
Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， Ｒ４は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコシキ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、Ｒ１１ＣＯ−， ＮＲ１２Ｒ１３ＣＯ−， Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１ＯＯＣ−， Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ− 又はＲ１４−ＣＯ−ＮＨ−を表し、さらに、Ｒ２とＲ３ 、同様にＲ１ とＲ２、同様に Ｒ３と Ｒ４は、フェニル環と共に、１個又は２個の酸素原子を含む５、６又は７員環の飽和環を形成してもよい；
Ｒ５は、独立して、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ６ は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ７， Ｒ８， Ｒ９， Ｒ１０は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１１は、低級アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１４は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１Ｏ−を表し；
−Ｘ−Ｙ−は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｓ−ＣＨ２−， −ＳＯ２−ＣＨ２− 及び−ＮＲ１５−ＣＯ−を表し；
Ｒ１５は、水素、低級アルキル又はアルアルキルを表し；
及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセメイト、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセメイト、ジアステレオアイソマーラセメイト混合物又はメソ形及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2004516324.tif 000019
式中：
Ｒ’１及びＲ’２は、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ若しくはハロゲン又はフェニル環と共に１個又は２個の酸素原子を含む５、６又は７員環を形成してもよい；
Ｒ’３は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ’４， Ｒ’５は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
−Ｘ−Ｙ−は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｓ−ＣＨ２−， −ＳＯ２−ＣＨ２−及び−ＮＲ’６−ＣＯ−を表し；
Ｒ’６は、水素、低級アルキル又はアルアルキルを表し；
及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセメイト、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセメイト、ジアステレオアイソマーラセメイト混合物又はメソ形及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項４】
下記からなる群から選択された請求項１乃至３記載の化合物：
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アセトアミド；
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−アセトアミド；
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−アセトアミド；
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステル；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−フェニル−インダン−１−イル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（４−メチル−インダン−１−イル）−アセトアミド；
２−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−エチルカルバモイルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−［（エチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソオキサゾール−５−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソキノリン−１−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−２−シアノ−エチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−エトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−プロピ−２−イニル−アセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−エチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
２−［８−アリルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−８−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
【請求項５】
下記化合物からなる群から選択された請求項１乃至４記載のいずれかの化合物：
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステル；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド；
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソオキサゾール−５−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソキノリン−１−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−エトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−プロピ−２−イニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−エチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［８−アリルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−８−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド；
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド；
【請求項６】
オレキシンの役割に関連する疾患、特に肥満及び睡眠障害のような疾患の治療のための、請求項１乃至５のいずれか一つに記載の一種又は一種以上の化合物、又は医薬品として許容可能なそれらの塩、及び通常の担体物質及び補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項７】
オレキシンの役割に関連する疾患、特に肥満及び睡眠障害のような疾患の治療のために薬剤として使用する請求項１乃至５のいずれか一つに記載の化合物又は医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容可能なこれらの塩の有効量をその必要量で患者に投与することを含むヒトオレキシン受容体拮抗薬を必要とする疾病又は疾患の治療法又は予防法。
【請求項９】
オレキシンの役割に関連する疾患を治療するための、請求項１乃至５のいずれか一つに記載の一種又は一種以上の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩を活性成分として含む医薬組成物の製造方法であって、該製造方法は一種又はそれ以上の活性成分を、医薬的に許容可能な不活性賦形剤及び補助剤とそれ自体既知の方法で混合することを含むものである前記医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
上記に記載された実質的に同一の新規化合物、このような化合物の製造及び方法並びに使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規ベンゾアゼピン類および関連複素環式誘導体ならびにそれらの医薬品としての使用に関するものである。本発明はまた、それらの化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１種又は１種以上含有する医薬組成物および特にそれらのオレキシン受容体阻害剤としての使用を含めた関連様相に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
オレキシン類（ハイポクレチン類）は、視床下部で産生される次の２種の神経ペプチドを包含する：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３個のアミノ酸からなるペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８個のアミノ酸からなるペプチド）。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチドのメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｔ． Ｓａｋｕｒａｉ ら、Ｃｅｌｌ １９９８年， ９２巻， ５７３−５８５頁）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも、提唱されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ １９９９年， ９８巻， ４３７−４５１頁）。２種のオレキシン受容体が哺乳動物でクローン化され、特性付けされている。それらは、Ｇ蛋白質共役型受容体というスーパーファミリーに属している（Ｔ． Ｓａｋｕｒａｉ ら、Ｃｅｌｌ １９９８年， ９２巻， ５７３−５８５頁）。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−ＡならびにＯＸ−Ｂに結合することができる。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物宿主に見出され、病的状態などの多くの生物学的機能に関与している可能性がある。該病的状態は次のものを含むが、これらに限定されるものではない：抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性機能不全；性機能障害；性的障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；食欲不振、過食、悪液質、肥満などの摂食障害；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体腺部疾患；下垂体疾患；下垂体性成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；蜘蛛膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯睡眠；時差症候群；および、脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびにその他のオレキシンに関連する疾患。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、とくにＯＸ１およびＯＸ２受容体の非ペプチド拮抗剤であるベンゾアゼピン類および関連複素環式誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、肥満および／または睡眠障害の治療において有用でありうる。
【０００５】
特異的にＯＸ１またはＯＸ２にあるいは同時に両受容体に拮抗する潜在能力をもった低分子量化合物については、これまであまり知られていない。最近、ＷＯ ９９／０９０２４、ＷＯ ９９／５８５３３、ＷＯ ００／４７５７７およびＷＯ ００／４７５８０が公開されたが、そこには、フェニル尿素およびフェニル尿素誘導体が好ましいＯＸ１受容体拮抗剤であると記載されている。また、ごく最近、ＷＯ ００／４７５７６は、桂皮酸アミド誘導体をＯＸ１受容体拮抗剤であると記載している。本発明の新規化合物は、これまでに発表されている先行技術のオレキシン受容体拮抗剤のすべてと比較して、まったく異なる低分子量化合物の部類に属する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規ベンゾアゼピン類及び関連複素環誘導体に関する。
【０００７】
【化４】
2004516324.tif 000002
【０００８】
式中：
Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， Ｒ４は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、Ｒ１１ＣＯ−， ＮＲ１２Ｒ１３ＣＯ−， Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１ＯＯＣ−， Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−，若しくは Ｒ１４−ＣＯ−ＮＨ−，又はＲ２とＲ３とで、並びにＲ１とＲ２とで、及びＲ３とＲ４とで、フェニル環と共に、１個若しくは２個の酸素原子を含む５、６若しくは７員の飽和環を形成してもよい；
Ｒ５は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ７，Ｒ８は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ９，Ｒ１０は、独立して、水素、アリール、アリールシクロアルキル、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し、これらの基は、１個、数個又はすべての水素原子がハロゲンで置換されていてもよく又は１個又は２個の水素原子がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２，−Ｓ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｏ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−Ｎ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル）２、−Ｓ−３乃至５低級アルケニル、−ＣＯＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＣＯＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＣＯＮ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル）２、−ＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−ＮＨＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルケニル、−Ｏ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−Ｎ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル）２、−Ｓ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＣＯＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＣＯＮＨ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＣＯＮ（３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル）２、−ＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニル、−ＮＨＣＯ−３乃至５個の炭素原子をもつ低級アルキニルを表す；
Ｒ１１は、低級アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１４は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１Ｏ−を表し；
−Ｘ−Ｙ−は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｓ−ＣＨ２−， −ＳＯ２−ＣＨ２−及び−ＮＲ１５−ＣＯ−を表し；
Ｒ１５は、水素、低級アルキル又はアルアルキルを表し；
及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセメイト、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセメイト、ジアステレオアイソマーラセメイト混合物又はメソ形及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【０００９】
本発明の記載において、用語「低級アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１乃至８個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味し、好ましくは、１−４個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルがあり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
用語「低級アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、もし別の方法で定義されていなければ、２乃至５個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくはアリル及びビニルである。
【００１１】
用語「低級アルキニル」は、単独で又は組み合わせて、２乃至５個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、好ましくは、プロパルギル及びｎ−ブチニルである。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、式 低級アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、「低級アルキル」は上記で定義した意味を有し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシであり、好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００１３】
低級アルケニルオキシ基は好ましくはビニルオキシ及びアリルオキシである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３乃至８個の炭素原子をもつシクロアルキル環を意味し、好ましくは、３乃至６個の炭素原子をもつシクロアルキル環である。
Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、特にシクロヘキシル又は低級アルキル置換シクロアルキルで、好ましくは低級アルキルで置換されたもの、例えば、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシルである。
【００１５】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わせて、フェニル又はナフチル基を意味し、これらの基は１個又は１個以上の置換基、好ましくは、１個又は２個の置換基を任意に有している。これらの置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ等から独立に選ばれる。アリールの例は、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。好ましいものは、カルボキシフェニル、低級アルコキシ−フェニル、ヒドロキシフェニルであり、及び特にフェニルである。
【００１６】
用語「アルアルキル」は、単独で又は組み合わせて、前に定義したように低級アルキル又はシクロアルキル基で、１個の水素原子が前に定義したアリール基で置換されたものを意味する。このようなアルアルキルの好ましいものは、ベンジル及びフェニル環がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン、好ましくは、塩素で置換されたベンジルである。特に好ましいものはベンジルである。
【００１７】
用語「アリールシクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、シクロアルキル部位が４乃至７個の炭素原子からなるアリールシクロアルキル基を意味し、例えは、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル及びベンゾシクロブチルである。また芳香族部位は１個又は１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、このような置換基はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシから独立に選ばれる。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクリル−低級アルキル」において、ヘテロシクリル基は、好ましくは、５−乃至１０−員環の単環又は二環であり、これらは、例えば、酸素、窒素及びイオウから選ばれる、１、２又は３個のヘテロ原子（但し、これらは同一又は異なっていてもよい）を含む飽和、部分的不飽和又は芳香族でもよい。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ジヒドロピロリル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニルである。これらのヘテロシクリル基は、５個まで、好ましくは、１、２又は３個の任意の置換基を有することができる。このような置換基の適当なものには、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ及び低級アルキルオキシ−カルボニルが含まれる。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又は沃素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
【００２０】
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わせて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２１】
本発明による好ましい化合物群は式（ＩＩ）の化合物である。
【００２２】
【化５】
2004516324.tif 000003
式中：
Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， Ｒ４は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコシキ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、Ｒ１１ＣＯ−， ＮＲ１２Ｒ１３ＣＯ−， Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１ＯＯＣ−， Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ− 又はＲ１４−ＣＯ−ＮＨ−を表し、さらに、Ｒ２とＲ３とで 、同様にＲ１ とＲ２とで、同様に Ｒ３と Ｒ４とで、フェニル環と共に、１個又は２個の酸素原子を含む５、６又は７員環の飽和環を形成してもよい；
Ｒ５は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ６ は、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ７， Ｒ８， Ｒ９， Ｒ１０は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１１は、低級アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ１４は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−， Ｒ１１Ｏ−を表し；
−Ｘ−Ｙ−は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｓ−ＣＨ２−， −ＳＯ２−ＣＨ２− 及び−ＮＲ１５−ＣＯ−を表し；
Ｒ１５は、水素、低級アルキル又はアルアルキルを表し；
及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセメイト、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセメイト、ジアステレオアイソマーラセメイト混合物又はメソ形及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の別の群は式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化６】
2004516324.tif 000004
式中：
Ｒ’１及びＲ’２は、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ若しくはハロゲン又はフェニル環と共に１個又は２個の酸素原子を含む５、６又は７員環を形成してもよい；
Ｒ’３は、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
Ｒ’４， Ｒ’５は、独立して、水素、アリール、アルアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表し；
−Ｘ−Ｙ−は、独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｏ−ＣＨ２−， −Ｓ−ＣＨ２−， −ＳＯ２−ＣＨ２−及び−ＮＲ’６−ＣＯ−を表し；
Ｒ’６は、水素、低級アルキル又はアルアルキルを表し；
及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、例えば、ラセメイト、光学的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー混合物、ジアステレオアイソマーラセメイト、ジアステレオアイソマーラセメイト混合物又はメソ形及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【００２４】
好ましい化合物の例は以下のものである。
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−２−フェニル−アセトアミド
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロキシ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アセトアミド
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−アセトアミド
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−アセトアミド
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−シクロペンチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド
｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステル
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−フェニル−インダン−１−イル）−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（４−メチル−インダン−１−イル）−アセトアミド
２−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−エチルカルバモイルメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−［（エチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソオキサゾール−５−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソキノリン−１−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−シアノメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド
Ｎ−２−シアノ−エチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−エトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−プロピ−２−イニル−アセトアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−エチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
２−［８−アリルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−８−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］アゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
【００２５】
特に好ましい化合物の例は下記のものである。
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−シクロペンチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド
｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−酢酸エチルエステル
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソオキサゾール−５−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソキノリン−１−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−シアノメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−エトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−プロピ−２−イニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−エチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
２−［８−アリルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−８−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
２−［１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用可能又は医薬品として許容可能な塩の例は、塩酸、硫酸又はリン酸のような生理学的に両立可能な鉱酸（無機酸）又はメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との塩類である。酸性の基をもつ式Ｉの化合物は、また生理学的に両立可能な塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、Ｎａ，Ｋ，Ｃａ又はテトラアルキルアンモニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はまた両性イオンの形態でも存在できる。
【００２７】
前述した好ましい化合物は、１０００ ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している；特に好ましい化合物は、１００ ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している。それらの値は、実験の項の最初に記述されているＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー）法で測定されたものである。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬品として使用可能な塩類は、ヒトオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる、肥満、糖尿病、心臓血管障害、癌、プロラクチノーマ、疼痛、ナルコレプシー、不眠症、睡眠無呼吸、錯眠、うつ病、不安症、耽溺症、精神分裂病及び痴呆等の疾患又は障害の治療に使用できる。
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬品として使用可能な塩類は、肥満及び睡眠障害に対して特に有用である。
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬品として使用可能な塩類は、薬物として使用可能である（例えば、医薬品製造物の形態で）。それらの医薬品製造物は、経腸的又は経口内（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶剤、乳化剤又は懸濁剤の形態で）、鼻腔内（例えば鼻腔内スプレーの形態で）又は直腸内（例えば坐剤の形態で）に投与できる。しかし、その投与は又、非経口的、例えば筋肉内又は静脈内（例えば注射剤の形態で）でも効果可能である。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬品として使用可能な塩類は、医薬品として不活性な無機又は有機補助剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に使用できる。乳糖、とうもろこし澱粉又はそれらの誘導体、滑石、ステアリン酸又はその塩類等は、例えば錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルの補助剤に使用できる。
軟ゼラチンカプセル用の適切な補助剤は、例えば野菜油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
溶剤及びシロップの製造に適切な補助剤は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射剤用の適切な補助剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、野菜油等である。
坐剤用の適切な補助剤は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００３１】
更にその医薬品製造物は、保存剤、溶解剤、粘着増強剤、安定化剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、等張化用の塩類、緩衝剤、遮光剤又は抗酸化剤を含有できる。それらは又、更に他の治療上有益な物質も含むことができる。本発明は又、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記に概述される一般的反応順序に従って製造できる。その中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２，Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、前述の一般式（Ｉ）において定義されたとおりである。得られた化合物が１個又は複数の光学活性炭素原子を持つ場合、それらは、それ自体既知の方法で、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセメイト及びそれらのメソ形に変化できる。
得られた化合物は又それ自体既知の方法で、医薬品として許容可能な塩に変換できる。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物は、合成されたベンゾアセピン及び関連ヘテロ環誘導体を用いるスキーム１に示す標準法により製造できる（尚、スキームＡにおいてＲ７及びＲ８は水素原子であり、スキームＢにおいてＲ７及び／又はＲ８は水素以外の基である）。
【００３４】
【化７】
2004516324.tif 000005
【００３５】
Ｘ及びＹがＣＨ２、Ｒ６が水素であるベンゾアゼピン誘導体は、対応するフェニルプロピルアミンから、スキーム２ａに示すように、所望のカルボン酸又は塩化アシルとのカップリングとそれに続くＰＯＣｌ３ による処理及び最後にＮａＢＨ４による処理［ビシュラー−ナピエラスキー反応（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒｓｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）］によって製造すればよい（Ｓ． Ｋａｎｏら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９７７年、２５巻、 １０号、２５１０−２５１５頁）。
【００３６】
【化８】
2004516324.tif 000006
【００３７】
８位に種々の置換基をもつベンゾアゼピン類は、対応する８−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾアゼピンを水素化分解し、その後、所定の求電子試薬でＯ−アルキル化して製造すればよい（スキーム２ｂの−ＯＲ’１１は、Ｒ３の定義に含まれるもの）。ベンジルエーテル類は先の方法（スキーム２ａ）を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸誘導体に適用して得ることができる。
【００３８】
【化９】
2004516324.tif 000007
【００３９】
ＸがＯ又はＳであり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ６が水素であるベンゾチアゼピン及びベンゾオキサゼピン誘導体は、スキーム３に示すように、対応するアリールアミンを所定のカルボン酸又は塩化アシルでカップリングし、その後ＰＯＣｌ３で処理し、最後にＮａＢＨ４で処理して製造するばよい［ビシュラー−ナピエラスキー反応（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒｓｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）］。
【００４０】
【化１０】
2004516324.tif 000008
【００４１】
ＸがＮＲ１５であり、ＹがＣＯであり、Ｒ６が水素である１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体は所定のアセチル化アニリンをそれぞれの塩化アシルでフリーデル−クラフツ反応によりアシル化し（Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ Ｌ．Ｈ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２年、２７巻、３７８１−３７８８頁）、それに続くＮ−脱保護、α−アミノ酸メチルエステルでの処理による環化形成（ＳｔｅｒｎｂａｃｈＬ．Ｈ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２年、２７巻、３７８８−３７９６頁）、及び最後にジヒドロ化合物の水素化分解により製造するばよい（Ｆｒｙｅｒ Ｒ．Ｉ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６４年、３８６−３８９頁）（スキーム４ａ）。１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体の別の合成法はスキーム４ｂに記載されている。この方法に従って、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）アシル化によりアリールケトン誘導体を得、次いでニトロ化及び水素化によってアニリン誘導体を得る。この１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの骨格は、次いで、臭化ブロモアセチルとアンモニアを用いての十分に記載されている環化形成によって得られる（Ｂｏｃｋ Ｍ．Ｇら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７年、３２３２−３２３９頁；Ｚｈａｎｇ Ｗ ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４年、７４５−７５７頁）。この段階で、アミドはＮ−アルキル化することができ、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体が最終的にヒドリド還元によって得られる（Ｇｉｌｍａｎ， Ｎ． Ｗ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９０年、３９６９−３９７８頁）。
【００４２】
【化１１】
2004516324.tif 000009
【００４３】
【化１２】
2004516324.tif 000010
フェニル環に電子吸引性置換基を有するベンゾアゼピン誘導体の製法は、ビシュラー−ナピエラスキー反応（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒｓｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に基く前述した方法が不適当である。従って、シアノ基を導入させるには、パラジウム（０）の存在下でトリフレートをシアン化物イオンと反応させればよい（Ａｕｓｔｉｎ Ｎ．Ｅ． ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０００年、１０巻、２５５３−２５５５頁；Ｒｉｔｔｅｒ Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３年， ７３５； Ｓｅｌｎｉｃｋ Ｈ．Ｇ． ら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９５年、２５巻、２０号、３２５５−３２６２頁）（スキーム５）。
【００４４】
【化１３】
2004516324.tif 000011
また、カルボキシレート基はパラジウム（０）の存在下でトリフレートを一酸化炭素及びアルコールと反応させて導入すればよい（Ｒｏｔｈ Ｇ．Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２年、３３巻、１９５９頁；Ｍａ Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９８年、８巻、１８号、２４４７−２４５０頁；Ｆｉｓｈｅｒ Ｍ． Ｊ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７年、４０巻、２０８５−２１０１頁、Ｋｒａｕｓ Ｇ．Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４年、３５巻、９１８９−９１９０頁）。これらのカルボキシレート官能基は引き続き加水分解、それに続くクルティウス（Ｃｒｕｔｉｕｓ）反応によりアミノ官能基に転換させることができる（スキーム６）。
【００４５】
【化１４】
2004516324.tif 000012
ハロゲン含有２−ベンゾアゼピン類は、ハロゲン化テトラロンオキシムをＰＯＣｌ３／ＤＭＦで処理して製造するばよく、このようにして得られた１，３，４，５−テトラヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボキシアルデヒドは続いて脱ホルミル化し、還元することができる（Ｍａｊｏ Ｖ．Ｊら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９５年、２５巻、２３号、３８６３−３８６８頁）（スキーム７）。
【００４６】
【化１５】
2004516324.tif 000013
８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピンは、硝酸カリウムと硫酸を用いて２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オンを位置選択的ニトロ化することで製造すればよい（Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ Ｇ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９４年、３１巻、１６０９−１６１７頁）（スキーム８）。
【００４７】
【化１６】
2004516324.tif 000014
エナンチオマーとして純粋な１−置換−２−テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体（スキーム９）の製造は、光学的に純粋な１−置換テトラヒドロイソキノリン類の合成について記載した方法に従った（Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋ Ｒ．Ｐ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９年、１１１巻、４８５９−４８６３頁）。この不斉合成の重要なステップはビシュラー−ナピエラスキー反応（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒｓｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で得られたキラルイミニウムイオンの立体選択的水素化物還元である。基質中に内在するキラリティーは市場で入手できる（Ｓ）−（−）−α−フェネチルアミンから導入可能である。
【００４８】
【化１７】
2004516324.tif 000015
【００４９】
【実施例】
略号：
ＡｃＯＥｔ    酢酸エチル
Ｂｎ          ベンジル
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ        牛血清アルブミン
ＣＨＯ        チャイニーズハムスター卵巣
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＳ          エレクトロンスプレー
ＦＣＳ        牛胎児血清
ＦＬＩＰＲ    蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＢＳＳ      ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＶ          高真空下条件
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ          リテンションフロント
ｒｔ          保持時間
ＲＴ          室温
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｔｆ          ＣＦ３ＳＯ２−
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【００５０】
Ｉ．生物学的特性
ＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗作用の測定
一般式（Ｉ）の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗作用を、下記実験方法に従って測定した。
実験法：
細胞内カルシウム測定
それぞれヒトオレキシン−１受容体およびヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ハムＦ−１２）中で培養した。
【００５１】
それらの細胞を、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中の１％ゼラチンによってプレコーティングした９６−ウエルの黒色透明底滅菌プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に、８０，０００細胞／ウエルの割合で接種した。試薬はすべてＧｉｂｃｏ ＢＲＬのものを用いた。
【００５２】
接種したプレートを、５％ＣＯ２中、３７℃で一夜インキュベートした。
アゴニストとしてのヒトオレキシン−Ａを、１ｍＭ濃度のメタノール−水（１：１）中原液として調製し、０．１％のＢＳＡおよび２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳで希釈し、最終濃度１０ｎＭでアッセイに使用した。
【００５３】
拮抗剤は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として調製したのち、９６ウエルプレート上で、まずＤＭＳＯで、次に、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳで希釈した。
【００５４】
アッセイの当日、各ウエルに、ローディング培地（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬フルオ３ＡＭ（１０％のプルロン酸Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓを含有するＤＭＳＯ中１ｍＭ原液）を含有するＨＢＳＳ）１００μｌを加えた。
【００５５】
９６−ウエルプレートを、５％ＣＯ２中、３７℃で６０分間インキュベートした。次に、ローディング溶液を吸引し、細胞を、２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ２００μｌで３回洗い、同じ緩衝液１００μｌを各ウエルに残した。
【００５６】
蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、プレートに拮抗剤を体積で５０μｌ加え、２０分間インキュベートし、最後にアゴニスト１００μｌを加えた。各ウエルにつき、１秒間隔で蛍光を測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗剤の代りに緩衝液を用いたときに１０ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発された蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗剤について、ＩＣ５０値（アゴニスト反応の５０％を阻害するのに必要な化合物濃度）を求めた。選択した化合物を表１に示した。
【００５７】
【表１】
2004516324.tif 000016
【００５８】
ＩＩ．  化学
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造法を説明するものであるが、それらの範囲にまったく限定されない。温度はすべて℃で表示する。すべての塩酸塩は、ジクロロメタンにその遊離体を溶かし、過剰のＨＣｌ（５−６Ｍ）を含む２−プロパノール溶液で処理して製造した。
Ａ．  出発物質：テトラヒドロベンゾアゼピン及び関連ヘテロ環誘導体の合成：
【００５９】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
乾燥ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中に３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１０．０ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、窒素下でＴＥＡ（７．３ｍｌ、５２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を−１０℃に冷却し、さらに、クロロぎ酸エチル（５ｍｌ、５２．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。−１０℃で撹拌（２０分）後、水酸化アンモニウム （２５％水溶液、１０５ｍｌ）を含むＴＨＦ（１０５ｍｌ）溶液を添加し、この混合液を−１５℃で３０分間、さらに室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄した。この有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥後ろ過し、濃縮して無色の固体として表記化合物（９．７３ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ、９７％）を得た。粗アミドの更なる精製は必要でなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．９４分、２１０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）
【００６０】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピルアミン
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（１１．０９ｇ、５３．００ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（４．０２ｇ、１０６．００ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）の撹拌した氷冷却縣濁液に徐々に添加した。添加が完了したら、この混合液を還流温度で２時間撹拌した。０℃に冷却後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）とＮａＯＨ  １Ｎ（５ｍｌ）を滴下し、過剰の水酸化物を分解させた。この縣濁液をついでろ過し、残存物を蒸発後にＨ２Ｏ（４０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、さらに無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し黄色の油状物としての粗アミン（７．００ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９−６．６（３Ｈ、ｍ）、３．９−３．８（６Ｈ、ｄ）、２．９−２．７（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．５５（２Ｈ、ｍ）、１．９−１．７５（２Ｈ、ｍ）。
【００６１】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピルアミン（１２．５１ｇ、６４．０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０ｍｌ、７１．８４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）の溶液を０℃に冷却し、（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド（１３．７５ｇ、６４．０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２８ｍｌ）を一滴ずつ添加した。窒素下室温で１３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、この反応混合液をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ過し、溶剤を真空中で蒸発させた。続いて粗固形物をトルエンで洗浄し上記化合物（１２．８１ｇ、３４．３０ｍｍｏｌ、５３％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．００分、３７４（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００６２】
１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド（６．１６ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４．９５ｍｌ、５４．０７ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（１８５ｍｌ）の混合液を窒素下還流温度で４時間撹拌した。冷却後、反応混合液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４．３１ｇ、１１３．９３ｍｍｏｌ）を一滴づつ添加した。窒素下０℃で２時間撹拌後、反応混合液をＨ２Ｏに注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を一緒にして塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ過、濃縮させて粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により、上記化合物をラセメイト混合物として得た（２．２９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、３９％、黄色の油状物）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．０２分、３５８（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００６３】
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸メチルエステル
１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（１．１０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３ｍｌ、９．３３ｍｍｏｌ）、及びα−ブロモフェニル酢酸メチル（４８７μｌ、３．０９ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（１３ｍｌ）の混合液を窒素雰囲気下還流温度で１７時間撹拌した。冷却後、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ過、濃縮させ、未精製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）は、立体異性体混合物として表記化合物（１．３４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、８６％、黄色油状物）を示した。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９９分．及びｒｔ＝４．２４分（ジアステレオマー）、５０６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）
【００６４】
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸メチルエステル（１．１７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（９ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）水溶液を滴下した。得られた黄色の均質混合液をついで４５℃で８時間撹拌した。反応混合液をついで真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。水性相を２ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ＝１）にしてからＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ過及び濃縮し、表記のカルボン酸（１．１４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１００％）をベージュ色の固体（ジアステレオアイソマー混合物）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５８分、４９２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００６５】
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（５．１ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０．８８ｍｍｏｌ）及び
臭化ベンジル（７．５ｍｌ、６３．１４ｍｍｏｌ）を含む無水アセトン（１００ｍｌ）混合液を窒素下還流温度で７．５時間撹拌した。冷却後、反応混合液をろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）は、表記の化合物を示した（８．８３ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．６５分、３７７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００６６】
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（１１．０３ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）及びジオキサン（１４５ｍｌ）の溶液に２ＮのＮａＯＨ（１３９ｍｌ、２７８ｍｍｏｌ）水溶液を滴下した。得られた黄色均質混合物をついで５０℃で１７時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。水相を２ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ＝１）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮して表記のカルボン酸（８．４ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ、１００％）を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．５３分、２８５（Ｍ−１、ＥＳ−）。
【００６７】
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（８．３８ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１１０ｍｌ）の撹拌溶液に窒素下でＴＥＡ（４．５ｍｌ、３２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−１０℃に冷却してからクロロぎ酸エチル（３．１ｍｌ、３２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。−１０℃（２０分）撹拌後、水酸化アンモニウム （２５％水溶液、６５ｍｌ）を含むＴＨＦ（６５ｍｌ）を添加し、この混合物を−１５℃で３０分間、ついで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮し、表記の化合物（８．４０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ、１００％）を無色の固体として得た。この粗アミドは更なる精製が不要であった。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０８分、２８６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００６８】
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（７．８５ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２１０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（２．０９ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）の撹拌した氷冷却縣濁液に滴下した。添加が完了したら、この混合物を還流温度で１時間撹拌した。０℃に冷却後、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）を滴下して過剰の水素化物を分解し、ついで得られた縣濁液をろ過した。蒸発後の残存物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗アミン（６．０３ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、８１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．２０分、２７２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００６９】
Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン（６．０６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．５ｍｌ、２５．１４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却して、（３，４−ジメトキシ−フェニル）−塩化アセチル（４．８０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）を滴下した。窒素下室温で ２８時間撹拌後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、反応混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。続いて、粗固体をトルエンで洗浄し、表記化合物をベージュ色の固体として得た（６．５７ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．９０分、４５０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００７０】
８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（６．０４ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４．１ｍｌ、４４．７８ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（３５０ｍｌ）の混合物を窒素下還流温度で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残存物をＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．５０ｇ、９２．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素下０℃で２時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏに注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮して粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により表記化合物のラセメイト混合物を得た（２．４４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、４２％、黄色油状物）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５２分、４３４（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００７１】
（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
３，４−ジメトキシフェノール（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を含むドライアセトン（１６０ｍｌ）溶液にクロロアセトニトリル（２．０５ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（６．７２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下還流温度で２０時間撹拌した。冷却後、この混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物を水と一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出してから、一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮して粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：３／７）により表記生成物を得た（４．５ｇ、６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８（１Ｈ、ｄ）、６．６（１Ｈ、ｄ）、６．５（１Ｈ、ｄｄ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、３．８５（６Ｈ、ｄ）
【００７２】
２−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エチルアミン
無水ＴＨＦ（７２ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ４（１．７３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を含む冷却縣濁液（０℃）に、（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（５．８８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４２ｍｌ）の溶液を滴下した。得られた混合液を温め、窒素下室温で２０時間撹拌した。反応混合液をＨ２Ｏ／２ＮのＮａＯＨ水溶液（４／１）の混合液と合わせて過剰のＬｉＡｌＨ４を分解させた。白色の縣濁液をろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮して粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により表記化合物（４．６５ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．７８（１Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、６．４（１Ｈ、ｄｄ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．８０（６Ｈ、ｄ）、３．０５（２Ｈ、ｔ）、１．９２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
【００７３】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
２−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エチルアミン（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２１ｍｌ）の冷却溶液（０℃）にＴＥＡ（１．４ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）と数滴の３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド（２．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下室温で２０時間撹拌した。この混合液をＨ２Ｏと一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して粗固体を得た。ジエチルエーテルから再結晶して白色固体の表記生成物（３．５９ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８（３Ｈ、ｍ）、６．４（１Ｈ、ｄ）、６．３５（１Ｈ、ｄｄ）、５．９５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．８０（１２Ｈ、ｑ）、３．６（２Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８４分、３７６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００７４】
５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（３．６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を含むドライＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２．６２ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下還流温度で３時間撹拌した。冷却後反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．５３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。この得られた淡黄色の縣濁液を窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮させ、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により表記の生成物（１．１４ｇ、３３％）の粘凋な褐色油状物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８−６．６（５Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．８０（１２Ｈ、ｑ）、３．５５−２．９５（６Ｈ、ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．９９分、３６０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００７５】
（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−アセトニトリル
３，４−ジメトキシチオフェノール（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を含むドライＤＭＦ（１５０ｍｌ）の溶液に、クロロアセトニトリル（１．８５ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（６．０９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３５８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を窒素下８０℃で２０時間撹拌した。冷却後、混合液をろ過、真空で濃縮した。残存物をＨ２Ｏと一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮させて粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により表記生成物（５．１６ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．９（１Ｈ、ｄ）、３．８５（６Ｈ、ｄ）、３．５（２Ｈ、ｓ）。
【００７６】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミン
（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−アセトニトリル（７．５３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４１ｍｌ）冷却溶液（０℃）に、ＮａＢＨ４（１．２２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を分けて添加、またＢＦ３・ＯＥｔ２（５．３７ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１３．４ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合液を窒素下室温で３時間撹拌した。この混合液を真空中で濃縮し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＨＣｌ３７％で洗浄した。水相をＮａＯＨ３０％で中性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により表記生成物（３．６ｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、３．８０（６Ｈ、ｄ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、１．７（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
【００７７】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−エチル］−アセトアミド
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミン（３．９７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４９ｍｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＴＥＡ（３．１１  ｍｌ、１８．６  ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド（４．０  ｇ、１８．６  ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下室温で２０時間撹拌した。この混合液をＨ２Ｏと一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により表記生成物を得た（７．０８ｇ、９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９５−６．７（６Ｈ、ｍ）、５．９５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．９５（１２Ｈ、ｑ）、３．５（２Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｑ）、２．９５（２Ｈ、ｔ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８７分、３９２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００７８】
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロペプタン
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−アセトアミド（４．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むドライＣＨ３ＣＮ（２１ｍｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２．８０ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下還流温度で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をＭｅＯＨ（８５ｍｌ）に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、得られた淡黄色縣濁液を窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して未精製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により表記生成物が粘凋な褐色油状物として得られた（１．１４ｇ、２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１（１Ｈ、ｓ）、６．８（４Ｈ、ｓ）、４．６（１Ｈ、ｍ）、４．１５、３．８０（１２Ｈ、ｑ）、３．４５−２．７５（６Ｈ、ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．３９分、３７６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００７９】
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン（４１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含むドライＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の冷却撹拌溶液（０℃）に、ＴＥＡ（１６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を温め、窒素下室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水と一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮し、未精製の黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により、表記化合物を淡黄色の油状物として得た（４８６ｍｇ、９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（１Ｈ、ｄ）；６．６−６．８（４Ｈ、ｍ）；５．０５（１Ｈ、ｍ）；３．８５（１２Ｈ、ｄ）；３．６５（２Ｈ、ｍ）；３．４５（２Ｈ、ｍ）；２．７５（２Ｈ、ｍ）；１．４５（９Ｈ、ｄ）。
【００８０】
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ６−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むドライＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）の冷却撹拌溶液（０℃）に、３−クロロ過安息香酸（１０６ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を０℃で２時間撹拌し、加温し、室温で一夜撹拌した。反応混合液を水と一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮し、未精製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）により、表記化合物を淡黄色の固体として得た（７６ｍｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（１Ｈ、ｄ）；６．６−６．８（４Ｈ、ｍ）；５．２５（１Ｈ、ｍ）；３．８５（１２Ｈ、ｄ）；３．６５（２Ｈ、ｍ）；３．３５（２Ｈ、ｍ）；２．７５（２Ｈ、ｍ）；１．３５（９Ｈ、ｄ）。
【００８１】
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−５，５−ジオキシド
９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ６−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むドライＣＨ２Ｃｌ２（３  ｍｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３７２μＬ、４．８６  ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下室温で２０時間撹拌した。反応混合液を水／２Ｎ  ＮａＯＨと一緒にし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ過、濃縮し、未精製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により、表記化合物を淡黄色の油状物として得た（１１８ｍｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６（１Ｈ、ｄ）；６．８５（４Ｈ、ｍ）；４．９５（１Ｈ、ｍ）；３．９５−３．８１（１２Ｈ、ｍ）；３．４５（４Ｈ、ｍ）；３．２５（２Ｈ、ｍ）。
【００８２】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（１１．１４ｇ、５４．３３  ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１．４５  ｍｌ）を含む塩化チオニル（１３７  ｍｌ）の混合液を窒素雰囲気下室温で１７時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。無水トルエンを残留物に添加し、真空下で再び濃縮した（これを２回以上繰り返した。）。粉末状の無水塩化アルミニウム（１１．５７ｇ、８６．７２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に１，２−ジメトキシ−ベンゼン（６．９２ｍｌ、５４．３４ｍｍｏｌ）と前の塩化アシルを含む撹拌混合物に少しずつ分けて添加した（発熱反応）。発熱反応が起こり反応混合物を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、それから氷（６７ｇ）と７．５ＮのＨＣｌ（６４ｍｌ）水溶液との混合液に注入した。複数層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、乾燥するまで蒸発させ、褐色残存物（油状物及び固体）を得た。ＨＶでさらに乾燥させ、無水ジエチルエーテルを添加するとベージュ色の固体が沈殿した。このベージュ色の固体をろ過し、さらに乾燥させた。（８．３３ｇ、４７％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．２５分、３２６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００８３】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン
無水酢酸（６５ｍｌ）に２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（８．３３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含む不均質混合液を、６５％硝酸（１４０ｍｌ）及び無水酢酸（２１．３ｍｌ）の冷却溶液（０℃）に滴下した。得られた混合液を０℃で２時間撹拌した。水を滴下し、得られた不均一混合液を撹拌して徐々に加温させた。粗生成物をろ過し、ベージュ色の固体を蒸留水で数回洗浄しＨＶ下で乾燥させた（６．９８ｇ、７４％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．４３分、３７０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００８４】
１−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン（９．６２ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）及び炭上のパラジウム（２．８８ｇ、塊中３０％）の混合物に、メタノール（５００ｍｌ）を滴下し、得られた不均一混合物を室温で４日間（１気圧で）水素添加した。反応混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを無水メタノールで数回洗浄した。次いで、ろ液を蒸発させて乾燥し、未精製の褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、３６０／１）で精製し、予期したアニリン誘導体を褐色の油状物として得た（５．０４ｇ、５７％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．１２分、３４１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）
【００８５】
２−ブロモ−Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジメトキシ−フェニル｝−アセトアミド
１−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（５．５２ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、次いで蒸留水（２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下で−５℃に冷却した。ブロモアセチルブロマイド（１．６３ｍｌ、１８．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、前の溶液に滴下した。なお、温度は＋５℃を超えないようにした。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、さらに２．５時間撹拌する前に室温にした。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加し、有機層を蒸留水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄した。このものを硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。この未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、３６０／１）で精製し、黄色固体の生成物を得た（５．２５ｇ、７０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．６５分、４６２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００８６】
５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
２−ブロモ−Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジメトキシ−フェニル｝−アセトアミド（５．２５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を窒素下−１０℃に置いた。アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、５５ｍｌ）を−１０℃で滴下し、反応混合液を４０℃で２．５時間、次いで還流温度（７５℃）で１時間加熱した。溶剤を真空下で蒸発させ黄色固体を得、この固体をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過、蒸留乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１８／１）により、予定の生成物を黄色固体として得た（１．５ｇ、３５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．１５分、３８０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００８７】
５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．４８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸（１．６７ｍｌ）及びメタノール（９．４ｍｌ）の溶液を窒素下０℃で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を部分添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。水（１７ｍｌ）を滴下し、生成物をジクロロメタンで抽出し、１Ｎアンモニア水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後ろ過し、溶剤を真空下で除去した。得られた黄色油状物をＨＶ下で結晶化した（０．１９ｇ、４１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５５分、３８２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００８８】
Ｂ  一般的方法  Ａ：
−１５℃で、各アミンＲ９Ｒ１０ＮＨ（１当量）を含むＴＨＦ（０．４０Ｍ）の溶液を、２−臭化ブロモアセチル（１当量）を含むＴＨＦ（０．２０Ｍ）の溶液に滴下した。次いで、反応混合液をジイソプロピルエチルアミン（４当量）を含むＴＨＦ（０．２０Ｍ）の溶液に滴下処理し、室温に徐々に温め （３０分）、室温で３０分間撹拌した。各ベンゾアゼピン（１当量）を含むＴＨＦ（０．２０Ｍ）の溶液を添加し、混合液を７５℃で１５時間撹拌した。冷却後、ＡｃＯＥｔとＨ２Ｏを添加し、さらに水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーから予定のベンゾアゼピン誘導体を得た。
【００８９】
実施例１
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを１−ナフタレンメチルアミン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９５分、５５５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９０】
実施例２
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドをピペロニルアミン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．６７分、５４９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９１】
実施例３
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、２−アミノインダン塩酸塩及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８３分、５３１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９２】
実施例４
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを２−アミノインダン塩酸塩及び５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．３４分、５３３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９３】
実施例５
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドをｒａｃ−１−アミノインダン及び５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．６２分、５３３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９４】
実施例６
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドをｒａｃ−１−アミノインダン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９０分、５３１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）
【００９５】
実施例７
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ６−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを２−アミノインダン塩酸塩及び９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザベンゾシクロヘプタン−５，５−ジオキシドと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８１分、５８１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）
【００９６】
実施例８
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ６−チア−８−アザ−ベンゾシクロペンタン−８−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドをｒａｃ−１−アミノインダン及び９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−５，５−ジオキシドと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．４９分、５８１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９７】
実施例９
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドをＳ（＋）−１−アミノインダン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８０分、５３１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９８】
実施例１０
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを１−ナフタレンメチルアミン及び５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．３９分、５５７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【００９９】
実施例１１
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを２−エトキシ−ベンジルアミン及び５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．３４分、５５１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１００】
実施例１２
２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、Ｓ（＋）−１−アミノインダン及び５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンを製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．３２分、５３３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０１】
実施例１３
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、ｒａｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン及び９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．０１分、５６３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０２】
実施例１４
Ｎ−ベンジル−２−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、ベンジルアミン及び５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０５分、５０７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０３】
実施例１５
２−［９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドをＳ（＋）−１−アミノインダン及び９−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプタンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．８５分、５４９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０４】
実施例１６
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、ｒａｃ−４−メトキシ−インダン−１−イルアミン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８３分、５６１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０５】
実施例１７
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−フェニル−インダン−１−イル）−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、ｒａｃ−３−フェニル−インダン−１−イルアミン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．４２分、６０７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０６】
実施例１８
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（４−メチル−インダン
−１−イル）−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、ｒａｃ−４−メチル−インダン−１−イルアミン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０２分、５４５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０７】
実施例１９
２−［８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−ブロモアセチルブロマイドを、Ｓ（＋）−１−アミノインダン及び１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．３９分、６０７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１０８】
Ｃ．  一般方法Ｂ：
それぞれの［１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸（１当量）を無水ＤＭＦ（０．０４Ｍ）中に含む溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．１当量）、それぞれのアミン（１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３当量）を連続的に添加した。得られた混合液を窒素下、室温で１５時間撹拌した。反応が完了したらＡｃＯＥｔを添加し、そして有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより対応するベンゾアゼピン誘導体を得た。
【０１０９】
実施例２０
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸を２−アミノインダン塩酸塩と反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．２６分、６０７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１０】
実施例２１
Ｎ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸をｎ−ブチルアミンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９１分、５４７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１１】
実施例２２
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸をＳ（＋）−１−アミノインダンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０９分及びｒｔ＝４．３９分（ジアステレオアイソマー）、６０７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１２】
実施例２３
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸を、ピペロニルアミンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８８分及びｒｔ＝３．９８分（ジアステレオアイソマー）、６２５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）
【０１１３】
実施例２４
Ｎ−シクロペンチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸をシクロペンチルアミンと反応させて製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７９分及びｒｔ＝３．９２分（ジアステレオアイソマー）、５５９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１４】
実施例２５
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とフルフリルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７２分及びｒｔ＝３．８５分（偏左右異性体）、５７１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１５】
実施例２６
｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−酢酸エチルエステル：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とグリシンエチルエステル塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７２分、５７７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１６】
実施例２７
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と４−ピコリルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．０９分、５８２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１７】
実施例２８
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−ピコリルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．２０分、５８２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１８】
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とシクロプロピルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５９分、５３１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１１９】
実施例３０
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド：
１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル酢酸と２−アミノ−４−ブチロラクトン臭化水素酸との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４６分、５７５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２０】
実施例３１
２−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル：
１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル酢酸とＬ−セリンメチルエステル塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４０分、５９３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２１】
実施例３２
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−エチルカルバモイルメチル−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と２−アミノ−Ｎ−エチル−アセトアミドとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３７分、５７６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２２】
実施例３３
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−［エチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミドとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４２分、５９０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２３】
実施例３４
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−アミノ−プロピオン酸メチルエステルとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５２分、５７７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２４】
実施例３５
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と２−アミノメチル−ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３６分、６２１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２５】
実施例３６
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４２分、５９０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２６】
実施例３７
３−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミドとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４０分、６０４（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２７】
実施例３８
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９９分及びｒｔ＝４．１２分（ジアステレオアイソマー）、６３４（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２８】
実施例３９
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソオキサゾール−５−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−イソキサゾール−５−イル−メチルアミン塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．６５分、５７２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１２９】
実施例４０
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン二塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８２分及びｒｔ＝３．９６分（ジアステレオアイソマー）、６２０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３０】
実施例４１
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５０分、６３５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３１】
実施例４２
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−イソキノリン−１−イルメチル−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−イソキノリン−１−イル−メチルアミン二塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８８分、６３２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３２】
実施例４３
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と４−（１，２，３チアジアゾール−４−イル）ベンジルアミン塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０９分、６６５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３３】
実施例４４
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−メチルアミン塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８３分、６３５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３４】
実施例４５
Ｎ−シアノメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とアミノアセトニトリル塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４２分及びｒｔ＝３．５８分（ジアステレオアイソマー）、５３０（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３５】
実施例４６
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＮ−アセチルエチレンジアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．１３分、５７６（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３６】
実施例４７
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と２，２，２−トリフルオロエチルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．１１分、５７３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３７】
実施例４８
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と２−（メチルチオ）−エチルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．６３分、５６５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３８】
実施例４９
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−キノリン−２−イル−メチルアミン二塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９１分、６３２（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１３９】
実施例５０
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−アミノプロピオニトリルとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３０分、５４４（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４０】
実施例５１
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−メトキシプロピルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３２分、５６３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４１】
実施例５２
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−エトキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−エトキシプロピルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．５１分、５７７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４２】
実施例５３
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と塩化アンモニウムとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．１５分、４９１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４３】
実施例５４
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＣ−ピラジン−２−イル−メチルアミン塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３３分、５８３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４４】
実施例５５
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−プロピ−２−イニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とプロパギルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３６分及びｒｔ＝３．５１分（ジアステレオアイソマー）、５２９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４５】
実施例５６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．６９分、５４７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４６】
実施例５７
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と１−アミノ−３−メチルブタンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．８９分、５６１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４７】
実施例５８
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３，３−ジメチル−ブチルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．２０分、５７５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４８】
実施例５９
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と１−エチルプロピルアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７７分、５６１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１４９】
実施例６０
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−エチルスルファニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と２−（エチルチオ）エチルアミン塩酸塩との反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７２分、５７９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５０】
実施例６１
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とエタノールアミンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．１９分、５３５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５１】
実施例６２
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸と３−アミノ−１−プロパノールとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．１３分、５４９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５２】
実施例６３
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド：
［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−フェニル−酢酸とＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．２０分、５３４（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５３】
Ｄ．  ８位の置換基の変化
一般法：
各８−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾアゼピン（０．０７Ｍ）を含むメタノール溶液に、パラジウム（活性炭上に１０重量％；ベンジルエーテルの１０重量％）を添加し、得られた不均質混合液を水素雰囲気下室温でベンジルエーテル（ＴＬＣ）が消失するまで激しく撹拌した。完全に転換したら、この混合液をセライトでろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋なフェノール誘導体を得た。このフェノール誘導体（１当量）を含む無水ＤＭＦ（０．００Ｍ）の溶液に、無水炭酸カリウム（５当量）と各求電子試薬（１．２当量）とを次々と添加した。得られた不均質な混合液を５０℃で１５時間まで撹拌した。反応後、この混合液をＡｃＯＥｔに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４ 上で乾燥、ろ過させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋なベンゾアゼピン誘導体を得た。
【０１５４】
実施例６４
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−［８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミドの水素化分解により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．６４分、５１７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５５】
実施例６５
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミドの水素化分解により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７７分、６１１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５６】
実施例６６
２−［８−アリルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミドとアリルブロマイドとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０５分、５５７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５７】
実施例６７
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−８−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミドと１−ブロモプロパンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．１３分、５５９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５８】
実施例６８
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミドと２−ブロモプロパンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．０７分、５５９（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１５９】
実施例６９
２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−３，４−（ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミドと２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．１４分、５８１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１６０】
実施例７０
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［８−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミドと２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝４．２０分及びｒｔ＝４．３７分（ジアステレオアイソマー）、６７５（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１６１】
実施例７１
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド：
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−２−フェニル−アセトアミドと２−ブロモプロパンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．９６分、６５３（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１６２】
Ｅ．  １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン：
実施例７２
２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド：
一般製法Ａに従い、２−ブロモアセチルブロマイドとＳ（＋）−１−アミノインダン及び５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンとの反応により製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝５．１８分、５５４．４７（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１６３】
Ｆ．  光学的に純粋なベンゾアゼピン：
エナンチオマー的に純粋な１−置換−２−テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体の製法、とりわけ、光学的に純粋な１−置換−テトラヒドロイソキノリンの場合は、Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋにより記載されている方法に基いた（Ｒ．Ｐ．Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋら、Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８９年、１１１巻、４８５９−４８６３頁）。ビシュラー−ナピエラスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）反応については、Ｋａｎｏにより記載された実験条件を用いた（Ｓ．Ｋａｎｏ  ら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９７７年、２５巻、１０号、２５１０−２５１５頁）。
【０１６４】
１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン。
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル］−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アセトアミドは（Ｒ．  Ｐ．  Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋら、Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９８９年、１１１巻、４８５９−４８６３頁）に記載された方法により製造した。
無水アセトニトリル（１６０ｍｌ）中に２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル］−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−アセトアミド（７．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）と酸化リンクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｉｄｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３．４ｍｌ、１４６．５ｍｍｏｌ）を含む混合液を窒素下、還流温度で６．５時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を真空下で除去し、得られた油状物を乾燥のための蒸発前に無水メタノールに溶解した（２回繰り返した）。得られた褐色の油状物を再び無水メタノール（１２２ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃に冷却した。次いで、水酸化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、７９．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて、−７８℃に保持した反応混合物に５時間で添加した。１ＮのＨＣｌ（８ｍｌ）水溶液を滴下して反応を停止させてから混合物を室温に温め、次いで溶剤を真空下で除去し、水（１７５ｍｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍｌ）で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で溶剤を除去した。残存する粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：３６／１）で精製し、純粋なジアステロオアイソマー１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−（１−（Ｓ）−フェニル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピンを黄色油状物として得た（１．３６ｇ、２０％）。
この化合物（２２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を次いでメタノール（８ｍｌ）に溶かし、活性炭上の１０％パラジウム（２２５ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素下（１気圧）、室温で１３時間撹拌した。セライトによるろ過後、蒸発乾燥させ、水（１０ｍｌ）と２ＮのＮａＯＨ（０．３５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、真空下で濃縮した。光学的に純粋な１−（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを黄色油状物として得た（１５２ｍｌ、８８％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．０４分、３５８（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１６５】
実施例７３
２−［１−（Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−（Ｓ）−１−イル−アセトアミド：
一般的方法Ａに従い、２−ブロモアセチルブロマイドとＳ（＋）−１−アミノインダン及び１−（Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７６分、５３１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【０１６６】
実施例７４
２−［１−（Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド：
一般的方法Ａに従い、２−ブロモアセチルブロマイドと２−アミノインダン塩酸塩及び１−（Ｓ）−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンとの反応により製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．７０分、５３１（Ｍ＋１、ＥＳ＋）。
【国際公開パンフレット】
2004516324.tif 000020
2004516324.tif 000021
2004516324.tif 000022
2004516324.tif 000023
2004516324.tif 000024
2004516324.tif 000025
2004516324.tif 000026
2004516324.tif 000027
2004516324.tif 000028
2004516324.tif 000029
2004516324.tif 000030
2004516324.tif 000031
2004516324.tif 000032
2004516324.tif 000033
2004516324.tif 000034
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2004516324.tif 000038
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【国際調査報告】
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