(57)【要約】ＧＡＢＡA逆アゴニスト又はその医薬として許容される塩；及びニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤又はビタミンＥ又はそれらの医薬として許容される塩；及び医薬として許容される担体の投与を含む、哺乳類における認識機能障害の疾患治療の医薬組成物及び方法。上記ＧＡＢＡA逆アゴニスト、及びニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節剤又はビタミンＥは上記組成物を認識を高めるのに又は、非限定的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害を含む認識機能障害の疾患の治療において有効な量で存在する。これらの組成物の使用方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＡＢＡAα５受容体サブタイプの逆アゴニスト；ニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン、選択的エストロゲン調節剤又はビタミンＥ；及び医薬として許容される担体の組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２】
上記逆アゴニストはα５受容体サブタイプで２０％未満の機能的効果、及びα1、α2及びα3受容体サブタイプで−２０〜＋２０％の機能的効果を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストはα１及び／又はα５受容体サブタイプで−５％未満の、好ましくは−１０％未満の機能的効果を有し、及びα２及びα３受容体サブタイプで計測される効果は５％超又は好ましくは１０％超である、ＧＡＢＡα１及び／又はα５受容体サブタイプの逆アゴニスト；ニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン、選択的エストロゲン調節剤又はビタミンＥ；及び医薬として許容される担体の組み合わせを含む医薬組成物、及び医薬として許容される担体。
【請求項４】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストはα１及び／又はα５受容体サブタイプで２００ｎＭ、好ましくは１５０ｎＭ未満の機能的潜在性（ＥＣ５０値）を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストはα５受容体サブタイプで−５％未満、好ましくは−１０％未満の機能的効果を有し、及びα１、α２及びα３受容体サブタイプで計測される効果は５％超又は好ましくは１０％超である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストはα５受容体サブタイプで２００ｎＭ、好ましくは１５０ｎＭ未満の機能的潜在性（ＥＣ５０値）を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストはα１及び／又はα５受容体サブタイプで１００ｎＭ、好ましくは３０ｎＭ未満の結合Ｋｉを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストは以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004527500.tif 000013
｛式中、
Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、場合によりハロゲン及びヒドロキシ、又は−ＮＲ2Ｒ3から独立に選ばれる３までの基で置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである；又は
Ｘはフェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル又は４−（１，２−ヂヒドロ）インデニル、ピリヂニル、ピリミヂル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり、それらのそれぞれは場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる３までの基で置換される；又は
Ｘは３〜７員を含む炭素環状基（「Ｘ炭素環状基」）を示し、それらの２までは場合により酸素及び窒素から選ばれるヘテロ原子であり、上記Ｘ炭素環状基は場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ−又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、スルフォンアミド、アザ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、フェニルチオ又はヘテロ環状基から選ばれる１以上の基で置換される；及び
Ｙは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ−又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、スルフォンアミド、アザ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、フェニルチオ、ヘテロ環状基、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、ＳＲ7又はアリールから選ばれる２までの基で置換される１〜８炭素原子を有する低アルキルである：又は
Ｙは３〜７員原子を有する炭素環状基（「Ｙ炭素環状基」）であり、それらの３までは場合により酸素及び窒素から選ばれるヘテロ原子であり、及び上記Ｙ炭素環状基の員は場合によりハロゲン、−ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、ＳＲ7、アリール又はヘテロ環状基で置換される；及び
Ｒ1は水素、１〜６炭素原子を有する低アルキル又は３〜７炭素原子を有するシクロアルキルであり、それぞれのアルキルは場合により−ＯＲ4又は−ＮＲ5Ｒ6で置換されうる；
Ｒ2及びＲ3は同一である又は異なる及び水素、場合によりアルキル、アリール、ハロゲン又はモノ−又はヂ−低アルキルでモノ−又はヂ置換される低アルキル；アリール又はアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し、それぞれのアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はモノ−又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選ばれる３までの基で置換される；
場合によりハロゲン、アルコキシ又はモノ−又はヂ−低アルキルでモノ又はヂ置換される３〜７炭素原子を有するシクロアルキル；又は
−ＳＯ2Ｒ8；
Ｒ4はＲ1について定義されるとおりである；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれＲ2及びＲ3と同じ定義を有する；
Ｒ7は水素、１〜６炭素原子を有する低アルキル又は３〜７原子を有するシクロアルキルである；及び
Ｒ8は１〜６炭素原子を有する低アルキル、３〜７炭素原子を有するシクロアルキルである又は場合によりフェニルで置換される｝
又はその異性体又は水和物又はその医薬として許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストは：
Ｎ−ｎ−ブチル−６−クロロ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルチオ）エチル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−ペンチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソアミル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エトキシ）プロピル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−２−（２−メチル）ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−５−ペンタノール−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４／５−イミダゾリル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−チエニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−モルフォリノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−ヂメチルアミノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
塩酸Ｎ−（３−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−［４−（イミダゾリルメチル）］ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
上記ＮＲＰＡは：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヴィニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ヂフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ヂクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ヂフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
それらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記ＮＲＰＡは：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；及び
それらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療の必要のある哺乳類に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニスト；及びニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン、選択的エストロゲン調節剤又はビタミンＥを含む組み合わせを投与することを含む、哺乳類における認識障害の治療方法。
【請求項１３】
上記ＧＡＢＡA逆アゴニストが前記請求項のいずれかに記載のＧＡＢＡA逆アゴニストから選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記ＮＲＰＡは前記請求項のいずれかに記載のＮＲＰＡから選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びＮＲＰＡは同時に又は連続して投与される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）又はビタミンＥ及び医薬として許容される担体を伴うＧＡＢＡA逆アゴニストを含む、哺乳類における認識機能障害の疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。上記医薬組成物は、非限定的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害の如き、認識機能障害の疾患を患う患者において記憶を高めるのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
認識及び／又は変性脳障害は深い精神的悪化及び最終的には死を徐々に引き起こす、記憶、認識、推理力、判断の及び感情の安定性の進行性の欠損により臨床的に特徴付けられる。上記障害の例において、ＡＤは高齢のヒトにおいて進行性の精神的機能不全（痴呆）の一般的な原因であり、そして米国における第四の最も一般的な死の医学的原因を代表すると考えられている。特に、ＡＤは記憶を含む、認識機能において基礎的な役割を果たす基礎の前脳におけるコリン性ニューロンの変性に関連する［Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １２，  １６３−１９５（１９８８）］。認識及び／又は変性脳障害は世界的にさまざまな人種及び民族群において観察されており、そして主要な公共の健康問題を示す。これらの疾患は米国のみにおいて約２００〜３００万人に影響すると最近見積もられている。これらの疾患は現在使用される医薬では不治であり、そしてヒトの寿命が増大するに連れて世界的に増大するであろう。
【０００３】
上記ＧＡＢＡA受容体の調節剤はげっ歯類のモデルにおいて認識を高めることができる。上記モデルにおいて、選択的逆アゴニストの特性は前痙攣性の、不安性の及び刺激性の活性なしに又は最小限で、認識エンハンサーを誘導しうることが示されている。上記ＧＡＢＡA逆アゴニスト結合及び機能特性を以下に示す：
【表１】
2004527500.tif 000002
α２β３γ２及びα３β３γ２サブタイプ受容体でのＥＣ50値の広い範囲が許されるが、実際には上記「Ａｎｙ／＞１０％」基準はα１β２γ２及びα５β３γ２サブタイプ受容体でのＥＣ50値の１００倍未満又はそれに等しいこれらのサブタイプでのＥＣ50値を有する化合物に使用される。上記α２β３γ２及びα３β３γ２サブタイプ受容体での化合物のＥＣ50値がα１β２γ２及びα５β３γ２サブタイプ受容体での１００倍超であるとき、ｖｉｔｒｏでの効果における＜１０％は許容されうる。
【０００４】
化合物は、α１β２γ２及び／又はα５β３γ２サブタイプ受容体での化合物のＥＣ50値が２００ｎＭ未満、好ましくは１５０ｎＭであるとき認識を高める潜在性を有すると同定され、そして計測される効果は−５％未満、又は好ましくは−１０％未満であり、そしてα２β３γ２及びα３β３γ２サブタイプ受容体で計測される効果は５％超又は好ましくは１０％超である。
【０００５】
上記用語ＮＲＰＡは哺乳類の組織においてニューロンのニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位で結合し、部分アゴニスト応答を誘発する全ての化学的化合物をいう。部分アゴニスト応答はある機能分析において部分的な又は不完全な機能的効果を意味するとここで定義される。さらに、部分アゴニストはまたその完全アゴニストの活性を妨げる能力によりある程度アンタゴニスト活性を示すであろう（Ｆｅｌｄｍａｎ，  Ｒ．Ｓ．，  Ｍｅｙｅｒ，  Ｊ．Ｓ．  ＆  Ｑｕｅｎｚｅｒ，  Ｌ．Ｆ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９７；  Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃ．  Ｉｎｃ．）。
【０００６】
ＮＲＰＡｓは上記に挙げた状態において認識機能を改善することが期待される。ここで引用されるのはコリン性機構は正常な認識機能に重要であること、及びコリン性の機能低下はアルツハイマー病（ＡＤ）に関連する認識障害を伴うことのよく証明された発見である。ニコチン投与は認識機能の動物モデルにおいて及びＡＤの患者において認識行為のいくつかの局面を改善することが以前に示されている［Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，  ５１，  ５０９−５１４（１９９５）；Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ９（ｓｕｐｐｌ  ２），  ５０−６１（１９９５）；Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １０，  ６８１−６９０（１９９９）］。
【０００７】
本発明は、認識の高めをもたらす、ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びＮＲＰＡｓの組み合わせの使用にも関する。上記に示されるように、上記ＧＡＢＡA受容体の調節剤はげっ歯類の認識モデルにおいて認識を高めることができる。上記モデルにおいては、選択的逆アゴニスト特性（表１中に示されるものの如き）は前痙攣性の、不安性の及び刺激性の活性なしに又は最小限で認識エンハンサーを誘導しうることが示されている。
【０００８】
本発明は、認識の高めをもたらす、ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びエストロゲン及び／又は選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭｓ）の組み合わせの使用にも関する。エストロゲンはヒト臨床研究に加えて、認識機能障害のｖｉｖｏモデル系においても保護的効果を有することが示されている。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６４４，  ３０５−３１２（１９９４）］はエストロゲンの投与により避けられうる卵巣切開術を受けたラットにおいて認識機能の低下を示す。認識におけるエストロゲン置換治療の役割を調べる１５の臨床研究は認識機能における顕著な改善を統計学的に示す［Ｈａｓｋｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，  ５０（１１），  １２４９−１２６４（１９９７）］。
【０００９】
本発明は、認識の高めをもたらす、ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びビタミンＥの組み合わせの使用にも関する。ビタミンＥは抗酸化剤特性を示し、そのため神経保護活性を示すことが期待される。
【００１０】
ＧＡＢＡA逆アゴニストとこれらの剤の組み合わせは、非限定的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害を含む認識障害に関連した障害の治療において有用であろうと期待される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要約
本発明は別々の、連続した又は同時の投与のためのＧＡＢＡA逆アゴニスト及びニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥの組み合わせを提供する。
【００１２】
本発明はニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ及びＧＡＢＡAα５受容体の逆アゴニストの組み合わせをも提供し、ここで、上記逆アゴニストは上記α５受容体サブタイプで２０％未満の機能的効果、及びα1、α2及びα3受容体サブタイプで−２０〜＋２０％の機能的効果を有する。
【００１３】
本発明はニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ及びＧＡＢＡA逆アゴニストの組み合わせをも提供し、ここで、上記逆アゴニストはα１及び／又はα５受容体サブタイプで−５％未満の、好ましくは−１０％未満の機能的効果を有し、そしてα２及びα３受容体サブタイプで計測される効果は５％超又は好ましくは１０％超である。
【００１４】
本発明はニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ及びＧＡＢＡA逆アゴニストの組み合わせをも提供し、ここで、上記逆アゴニストはα１及び／又はα５受容体サブタイプで２００ｎＭの、好ましくは１５０ｎＭ未満の機能的潜在性（ＥＣ５０値）を有する。
【００１５】
本発明はニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ及び上記ＧＡＢＡAα５受容体の逆アゴニストの組み合わせをも提供し、ここで、上記逆アゴニストは上記α５受容体サブタイプで−５％未満の、好ましくは−１０％未満の機能的効果を有し、そしてα１、α２及びα３受容体サブタイプで計測された効果は５％超又は好ましくは１０％超である。
【００１６】
本発明はニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ及び上記ＧＡＢＡAα５受容体の逆アゴニストの組み合わせをも提供し、ここで、上記逆アゴニストは上記α５受容体サブタイプで２００ｎＭ、好ましくは１５０ｎＭ未満の機能的潜在性（ＥＣ５０値）を有する。
【００１７】
本発明はニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ及びＧＡＢＡA逆アゴニストの組み合わせをも提供し、ここで、α１及び／又はα５受容体サブタイプでの逆アゴニストは１００ｎＭ、好ましくは３０ｎＭ未満の結合Ｋｉを有する。
【００１８】
本発明の他の局面は哺乳類にある量の（ａ）ＧＡＢＡA逆アゴニスト又はその医薬として許容される塩；及び（ｂ）ニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳類における認識を高める又は認識機能障害を含む障害の治療の方法であり；ここで、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は上記２の成分の組み合わせが認識又は障害認識機能障害の治療を含む障害の高まりにおいて有効であるようにさせる量で投与される。
【００１９】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害から成る群から選ばれる障害又は状態の治療方法は哺乳類に（ａ）ＧＡＢＡA逆アゴニスト又はその医薬として許容される塩；及び（ｂ）ニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、又はビタミンＥ又はその医薬として許容される塩を投与することを含み；ここで上記活性剤（ａ）及び（ｂ）は上記２の成分がアルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害の治療において有用であるようにさせる量で投与される。
【００２０】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に、有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む、哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは以下の式（Ｉ）の化合物から選ばれる：
【００２１】
【化１】
2004527500.tif 000003
｛式中、
Ｘは水素、ハロゲン、−ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、場合によりハロゲン及びヒドロキシ又は−ＮＲ2Ｒ3から独立に選ばれる３までの基で置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである；又はＸはフェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル又は４−（１，２−ヂヒドロ）インデニル、ピリヂニル、ピリミヂル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトロヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり、そのそれぞれは場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる３までの基で置換される；又は
【００２２】
Ｘは、その２までは場合により酸素及び窒素から選ばれるヘテロ原子である、３〜７員を含む炭素環状基（「Ｘ炭素環状基」）を示し、ここで、上記Ｘ炭素環状基は場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ−又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、スルフォンアミド、アザ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、フェニルチオ又はヘテロ環状基から選ばれる１以上の基で置換される；及び
【００２３】
Ｙは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ−又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、スルフォンアミド、アザ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、フェニルチオ、ヘテロ環状基、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、ＳＲ7又はアリールから選ばれる２までの基で置換される１〜８炭素原子を有する低アルキルである；又は
【００２４】
Ｙは、その３までは場合により酸素又は窒素から選ばれるヘテロ原子である、３〜７員を有する炭素環状基（「Ｙ炭素環状基」）であり、及びここで、上記Ｙ炭素環状基のいずれの員は場合によりハロゲン、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、ＳＲ7、アリール又はヘテロ環状基で置換される；及び
【００２５】
Ｒ1は水素、１〜６の炭素原子を有する低アルキル又は３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルは場合により−ＯＲ4又は−ＮＲ5Ｒ6で置換されうる；
【００２６】
Ｒ2及びＲ3は同一である又は異なる、そして水素、場合によりアルキル、アリール、ハロゲン又はモノ−又はヂ−低アルキルでモノ−又はヂ置換される低アルキル；アリール又はそれぞれのアリールが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はモノ−又はヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選ばれる３までの基で置換されるアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
場合によりハロゲン、アルコキシ又はモノ−又はヂ−低アルキルでモノ又はヂ置換される３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル；又は
−ＳＯ2Ｒ8；
【００２７】
Ｒ4はＲ1について定義されるとおりである；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ、Ｒ2及びＲ3と同じ定義を有する；
Ｒ7は水素、１〜６の炭素原子を有する低アルキル又は３〜７原子を有するシクロアルキルである；及び
Ｒ8は１〜６の炭素原子を有する低アルキル、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル又は場合により置換されるフェニルである｝；及び
前記認識障害はアルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害から選ばれる。
【００２８】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む、哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは：
Ｎ−ｎ−ブチル−６−クロロ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルチオ）エチル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−ペンチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
【００２９】
Ｎ−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソアミル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エトキシ）プロピル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−２−（２−メチル）ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
【００３０】
Ｎ−５−ペンタノール−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４／５−イミダゾリル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
【００３１】
Ｎ−（３−チエニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
【００３２】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−モルフォリノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−ヂメチルアミノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；
塩酸Ｎ−（３−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−［４−（イミダゾリルメチル）］ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリヂン−３−カルボキサミド
から成る群から選ばれる。
【００３３】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニスト化合物は
【化２】
2004527500.tif 000004
｛式中、
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；
Ｒd及びＲeは独立に低アルキル基である｝
である化合物から選ばれる。
【００３４】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは
【化３】
2004527500.tif 000005
｛式中、
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；
Ｒdは低アルキルである；及び
Ｒfは式：
【化４】
2004527500.tif 000006
の基であり：
ここで、Ｅは酸素又は窒素である；及び
ＭはＣ1−Ｃ3アルキレン又は窒素である｝
である化合物から選ばれる。
【００３５】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは
【化５】
2004527500.tif 000007
｛式中、
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；
Ｒdは低アルキルである；及び
Ｒa’は場合によりハロゲン、低アルキル、低アルコキシ又はモノ−又はヂ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノでモノ−、ヂ−又はトリ置換されるフェニル又はモノ−ヂ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ低アルキルである；又は
【００３６】
Ｒa’はヘテロアリール基、すなわち、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる少なくとも１〜４までのヘテロ原子を含む１以上の５−、６−又は７−員環の芳香族環系である。上記ヘテロアリール基は、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリヂル、ピリミヂニル、（イソ）キノリニル、ナフチリヂニル、ベンズイミダゾリル及びベンゾキサゾリルを含む｝
である化合物から選ばれる。
【００３７】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニスト化合物は
【化６】
2004527500.tif 000008
｛式中、
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；及び
Ｒd及びＲeは独立に低アルキル基である｝
である化合物から選ばれる。
【００３８】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニスト化合物は
【化７】
2004527500.tif 000009
｛式中、
Ｄは窒素又はＣＨである；
Ｄ’は−ＮＨ；−Ｎ低アルキルである；
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；及び
Ｒa’は場合によりハロゲン、低アルキル、低アルコキシ又はモノ−又はヂ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノでモノ−、ヂ−又はトリ置換されるフェニル又はモノ−又はヂ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ低アルキルである｝
である化合物から選ばれる。
【００３９】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは
【化８】
2004527500.tif 000010
｛式中、
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；及び
Ｒdは低アルキルである；
Ａ’は酸素又はメチレンを示す；及び
ｒは１〜３の整数である｝
である化合物から選ばれる。
【００４０】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは
【化９】
2004527500.tif 000011
｛式中、
ＡはＣ1−Ｃ6アルキレンである；
Ｒgは低アルキルオキシ低アルキルである；及び
Ｒa’は場合によりハロゲン、低アルキル、低アルコキシ又はモノ−又はヂ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノでモノ−、ヂ−又はトリ置換されるフェニル又はモノ−又はヂ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ低アルキルである｝
である化合物から選ばれる。
【００４１】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ＧＡＢＡA逆アゴニストは
【化１０】
2004527500.tif 000012
｛式中、
Ａは１〜８の炭素原子を有する低アルキル又は３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルであり、それらのいずれも場合により１以上のヒドロキシ基で置換されうる、及びＲhは低アルキルである｝
である化合物から選ばれる。
【００４２】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記認識障害はアルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害から選ばれる。
【００４３】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記認識障害はアルツハイマー病である。
【００４４】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記認識障害は軽い認識障害である。
【００４５】
本発明は上記治療の必要のある哺乳類にニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥと共に有効な量のＧＡＢＡA逆アゴニストを含む組成物を投与することを含む哺乳類における認識障害の治療方法をも提供し、ここで、前記ニコチン受容体部分アゴニストは：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４６】
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４７】
９−ヴィニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４８】
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４９】
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１．５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００５０】
９−（２，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ヂフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
【００５１】
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００５２】
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
【００５３】
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
【００５４】
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ヂクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
【００５５】
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００５６】
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
【００５７】
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2.11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
【００５８】
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ヂフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００５９】
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
【００６０】
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
それらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。
【００６１】
好ましくは、上記ニコチン受容体部分アゴニストは：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００６２】
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００６３】
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００６４】
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2.10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
【００６５】
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2.7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
【００６６】
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００６７】
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2.10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2.7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
及びそれらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。
【００６８】
上記エストロゲン剤はエストラジオール又はエストラジオールの医薬として許容される形態である。
上記エストロゲン受容体調節剤はエストロゲン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン及びラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）から選ばれる。
【００６９】
本発明は（ａ）表１中で示されるものの如き結合及び機能特性を有するＧＡＢＡA逆アゴニスト又はその医薬として許容される塩；（ｂ）ニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ又はそれらの医薬として許容される塩、及び（ｃ）医薬として許容される担体を含む、哺乳類における認識の高め又は認識機能障害を含む障害の治療のための医薬組成物に関し、ここで、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は上記組成物が認識の高め又は認識機能障害の障害の治療において有効な量で存在する。
【００７０】
本発明は：
ａ）第一の単位投与形態での、第一の化合物、前記第一の化合物は式Ｉの化合物、その異性体、前記化合物又は異性体のプロドラッグ又は前記化合物、異性体又はプロドラッグの医薬として許容される塩である；及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤；
【００７１】
ｂ）第二の単位投与形態での、第二の化合物、前記第二の化合物はニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥから成る群から選ばれる、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤；及び
【００７２】
ｃ）前記第一の及び第二の化合物の量は高められた治療効果をもたらす、前記第一の及び第二の投与形態を含むための容器；
を含むキットをも提供する。
【００７３】
上記医薬組成物は認識の高め又は、非限定的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害を含む認識機能障害を含む障害の治療において有用である。
【００７４】
本方法の好ましい局面は、上記ＧＡＢＡA逆アゴニストがニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）又は前記化合物の医薬として許容される形態を伴うものである。
本方法の他の好ましい局面は、上記ＧＡＢＡA逆アゴニストがエストロゲン剤又はエストロゲンの医薬として許容される形態を伴うものである。
【００７５】
本方法の他の好ましい局面は、上記ＧＡＢＡA逆アゴニストがラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン及びラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）又は前記化合物の１の医薬として許容される塩から選ばれるＳＥＲＭを伴うものである。
本方法の他の好ましい局面は、上記ＧＡＢＡA逆アゴニストがビタミンＥ又はビタミンＥの医薬として許容される形態を伴うものである。
【００７６】
本方法の他の好ましい局面は、上記ＧＡＢＡA逆アゴニストがＮＲＰＡ、エストロゲン剤、ＳＥＲＭ又はビタミンＥと実質的に同時に投与されるものである。
上記医薬組成物はヒトを含む哺乳類において、認識を高めること又は、非限定的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害を含む認識機能障害を含む障害の治療に使用される。上記方法は前記哺乳類に認識機能障害を減ずる有効な量の（ａ）表１中に示されるものの如き結合及び機能特性を有するＧＡＢＡA逆アゴニスト又はその医薬として許容される塩；（ｂ）ニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）又はビタミンＥ又はその医薬として許容される塩；を含む上記医薬組成物を投与することを含む。上記医薬組成物においては、（ａ）及び（ｂ）は上記組成物が上記障害を治療するのに有効な量で存在する。
【００７７】
上記用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」は本明細書中で使用されるとき、回避の（例えば、予防の）、疾患緩和の及び緩和性の治療を含む。
当業者は本発明に係るいくつかの化合物が特に立体化学又は幾何学配置で存在し、立体異性体、互変異性体及び配置異性体をもたらしうる、１以上の原子を含むであろうことを認識するであろう。全ての上記異性体及びそれらの混合物は本発明に含まれる。本発明に係る化合物の水和物も含まれる。
【００７８】
当業者は本発明において挙げられるヘテロ原子を含む置換基のいくつかの組み合わせは生理学的条件下でより安定でないであろう化合物（例えば、アセタール又はアミナール結合を含むもの）を定義することを認識するであろう。したがって、上記化合物はより好ましくない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
発明の詳細な説明
上記に開示されるＧＡＢＡAリガンドは、本明細書中に援用する、１９９９年３月４日公開のＮｅｕｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．によるＷＯ  ９９／１０３４７中に示される方法により調製されうる。
【００８０】
本発明における低アルキルにより、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルの如き、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖のアルキル基を意味する。
本発明におけるシクロアルキルにより、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルの如き、３〜７原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８１】
アリールにより、少なくとも１が場合により、例えば、ハロゲン、低アルキル、低アルコキシ、低アルキルチオ、トリフルオロメチル、低アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシでモノ−、ヂ−又はトリ置換される芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アンスリール又はフェナンスリール）である単環（例えば、フェニル）、複数環（例えば、ビフェニル）又は複数縮合環を有する芳香族炭素環状基を意味する。
【００８２】
本発明における低アルコキシにより、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二−ブトキシ、第三−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシの如き、１〜６炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖のアルコキシ基を意味する。
【００８３】
本発明におけるシクロアルコキシにより、シクロアルキルは上記に定義される３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ基を意味する。
本発明におけるハロゲンにより、フッ素、臭素、塩素及びヨー素を意味する。
本発明におけるヘテロアリール（芳香族ヘテロ環）により窒素、酸素又は硫黄から選ばれる少なくとも１〜４までのヘテロ原子を含む５−、６−又は７−員環の１以上の芳香族環系を意味する。上記へテロアリール基は、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリヂル、ピリミヂニル、（イソ）キノリニル、ナフチリヂニル、ベンズイミダゾリル、及びベンゾキサゾリルを含む。
【００８４】
哺乳類のニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡ）、その光学異性体又は前記化合物の医薬として許容される塩は本発明において使用されうる。上記用語ＮＲＰＡは神経ニコチン受容体部位に結合し、部分的アゴニスト応答を誘発する化学化合物をいう。
【００８５】
上記に挙げられる特定のＮＲＰＡ化合物は、本発明に係る方法及び医薬組成物中で使用されることができ、例えば、本明細書中に援用する、２００１年５月２２日発行のＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．による米国特許第６，２３５，７３４号；１９９９年７月１５日発行のＰｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．によるＷＯ  ９９／３５１３１；及び１９９９年１１月４日発行のＰｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．によるＷＯ  ９９／５５６８０中に示される方法により、化学分野において知られるプロセスにより作出されうる。
【００８６】
本発明において使用されるいくつかのＮＲＰＡ化合物は生理学的条件下でイオン化される。したがって、例えば、いくつかの本発明に係る化合物は酸性であり、そしてそれらは医薬として許容される陽イオンと塩を形成する。全ての上記塩の使用は本発明に係る医薬組成物及び方法の範囲内にあり、そしてそれらは慣用の方法により調製されうる。例えば、それらは好適なように水性、非水性又は部分的な水性溶媒中で通常化学量論的な率で酸性及び塩基性の実在を接触させることにより単純に調製されうる。上記塩は好適なように、ろ過により、非溶媒での沈殿、それに続くろ過により、上記溶媒の蒸発により又は水性溶液の場合には、凍結乾燥により回復される。
【００８７】
さらに、いくつかの本発明で使用されるＮＲＰＡ化合物は塩基性であり、そしてそれらは医薬として許容される酸での塩を形成する。すべての上記塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用の方法により調製されうる。例えば、それらは好適なように水性、非水性又は部分的な水性溶媒中で通常化学量論的な率で上記塩基性及び酸性の実体を接触させることにより単純に調製されうる。上記塩は好適なように、ろ過により、非溶媒での沈殿、それに続くろ過により、上記溶媒の蒸発により又は水性溶液の場合には、凍結乾燥により回復される。
【００８８】
本発明において使用されるＮＲＰＡ化合物のＡＤＨＤ哺乳類（例えば、ヒト）の治療における医薬剤としての利用は慣用の分析、及び特に、以下に示される分析における本発明に係る化合物の活性により示される。上記分析は本発明に係る化合物の活性がそれらと他の既知の化合物の活性との間で比較されうる方法をも提供する。これらの比較の結果は上記疾患の治療のために、ヒトを含む、哺乳類において投与値を決定するのに有用である。
【００８９】
エストロゲン剤又はエストロゲンの医薬として許容される形態は本発明において使用されうる。
エストロゲン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）の如き、エストロゲン受容体調節剤又はＳＥＲＭ又は前記化合物の医薬として許容される塩は本発明において使用されうる。
ビタミンＥ又はビタミンＥの医薬として許容される形態は本発明において使用されうる。
【００９０】
一般的に、本発明に係る化合物は、特に本明細書中に含まれる記述の観点において、化学分野において既知のプロセスを含むプロセスにより作出されうる。
本発明に係る化合物を作出するのに有用ないくつかの調製方法は遠隔機能性（すなわち、第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要としうる。上記保護の必要性は遠隔機能性の性質及び調製方法の条件に因り変化するであろう。上記保護の必要性は当業者により容易に決定される。上記保護／脱保護方法の使用は本分野における技術の範囲内にある。保護基及びそれらの使用の一般的な記述のために、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。本発明に係る化合物のための出発物質及び試薬は容易に入手可能である又は有機合成の慣用の方法を用いて当業者により容易に合成されうる。例えば、本明細書中で使用される多くの化合物は大きな科学的興味及び商業的需要がある天然に見られる化合物に関連する又は由来し、そのため多くの上記化合物は商業的に入手可能である又は文献において報告される又は他の通常上記文献において報告される方法により入手可能である物質から容易に調製される。
【００９１】
いくつかの状況においては、式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子を含むことができ、そのため上記化合物は異なる立体異性体形で存在しうる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学活性形でありうる。これらの状況においては、上記単一のエナンチオマー、すなわち、光学活性形は不斉合成により又はラセミ体の分解により得られうる。ラセミ体の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化又は例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーの如き慣用の方法により達成されうる。
【００９２】
本発明に係るいくつかの化合物は生理学的条件下でイオン化される。したがって、例えば、本発明に係るいくつかの化合物は酸性であり、そしてそれらは医薬として許容される陽イオンと塩を形成する。全ての上記塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用の方法により調製されうる。例えば、それらは好適なように、水性、非水性又は部分的に水性の媒体中で、通常化学量論的な率で上記酸性及び塩基性の実在と接触させることにより単純に調製されうる。上記塩は好適なように、ろ過により、非溶媒での沈殿、それに続くろ過により、上記溶媒の蒸発により又は水性溶液の場合には、凍結乾燥により回復される。
【００９３】
さらに、本発明に係るいくつかの化合物は塩基性であり、そしてそれらは医薬として許容される陰イオンと塩を形成する。全ての上記塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用の方法により調製されうる。例えば、それらは好適なように、水性、非水性又は部分的に水性の媒体中で、通常化学量論的な率で上記酸性及び塩基性の実在と接触させることにより単純に調製されうる。上記塩は好適なように、ろ過により、非溶媒での沈殿、それに続くろ過により、上記溶媒の蒸発により又は水性溶液の場合には、凍結乾燥により回復される。
【００９４】
非毒性の医薬塩は塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨー化水素酸、酢酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの如きアルカノン酸等の如き酸の塩を含む。非毒性の医薬塩基添加塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の如き塩基の塩を含む。当業者は広くさまざまな非毒性の医薬として許容される添加塩を認識するであろう。
さらに、本発明に係る化合物が水和物又は溶媒和物を形成するとき、それらも本発明の範囲内にある。
【００９５】
本発明は式（Ｉ）の化合物のアシル化プロドラッグをも含む。当業者は非毒性の医薬として許容される添加塩及び式Ｉにより含まれる化合物のアシル化プロドラッグを調製するのに使用されうるさまざまな合成方法を認識するであろう。
【００９６】
本発明に係る化合物の哺乳類（例えば、ヒト）におけるアルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢に関連した認識低下、血管性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ又は不安に関連した記憶障害、統合失調症、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ＡＩＤＳ関連痴呆及び注意欠陥障害の如き低い認識機能と共に存在する状態の治療における医薬剤としての利用は慣用の方法及び以下に示されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析において本発明に係る化合物の活性により示される。哺乳類における上記剤自体の又は組み合わせの剤の認識機能はげっ歯類における放射状アーム迷路又は霊長類におけるサンプル試験の遅延マッチングにおいて計測される。上記分析は本発明に係る化合物の活性がそれ自体及び他の既知の化合物の活性と比較されうる方法をも提供する。これらの比較の結果は、上記疾患の治療のための、ヒトを含む哺乳類における投与値を決定するのに有用である。
【実施例】
【００９７】
生物学的分析
手順
ＧＡＢＡA分析
本発明に係る化合物及び組成物の医薬としての利用はＧＡＢＡA受容体活性についての以下の分析により示される。
【００９８】
分析はＴｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｔａｌｌｍａｎ（Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．  １５６：  ９８３８−９８４２，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ３：  ４３３−４４０，  １９８３）において示されるように行われる。ラット皮質組織を解剖し、そして２５容量（ｗ／ｖ）の０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中でホモジェナイズする。上記組織ホモジェネートを２０分間２０，０００×ｇで冷却して（４℃）遠心分離する。上記上清を注ぎ、そして上記ペレットを同じ容量の緩衝液中で再ホモジェナイズし、そして再び２０，０００×ｇで遠心分離する。上記上清を注ぎ、そして上記ペレットを一晩−２０℃で凍結する。上記ペレットをその後溶かし、そして２５容量（元  ｗｔ／ｖｏｌ）の緩衝液中で再ホモジェナイズし、そして上記手順を２回行う。上記ペレットを最後に５０容量（ｗ／ｖｏｌの０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４０℃でｐＨ７．４））中で再懸濁する。
【００９９】
インキュベーションは総容量５００μｌになる、１００μｌの組織ホモジェネート、１００μｌの放射性リガンド０．５ｎＭ（3Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［3Ｈ−Ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ］特異的活性８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、薬物又はブロッカー及び緩衝液を含む。インキュベーションを４℃で３０分間行い、その後ＧＦＢフィルターをとおして速くろ過し、遊離及び結合したリガンドを分離する。フィルターは０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）で２回洗浄し、そして液体シンチレーションカウンター内でカウントする。１．０ｍＭヂアゼパムを非特異的結合を決定するためにいくつかの管に添加する。データを三重決定で集め、平均化し、そして総特異的結合の％阻害を計算する。総特異的結合＝総量−非特異的な量。いくつかの場合には、非標識化薬物の量を変化し、そして結合の総置換曲線を行う。データはＫｉ’ｓに変換される。上記に示される分析において試験されるとき本発明に係る化合物は１μＭ未満のＫｉ’ｓを有する。
【０１００】
さらに、以下の分析は、本発明に係る化合物がアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストであるかどうか、及びそれゆえ、それらの特異的な医薬としての利用を決定するのに使用されうる。以下の分析は特異的なＧＡＢＡA受容体活性を決定するのに使用されうる。
【０１０１】
分析は改変を伴ってＷｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｇｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６：  １３１３−１３１６，  １９９５）及びＷｈｉｔｅ，  Ｇｕｒｌｅｙ，  Ｈａｒｔｎｅｔｔ，  Ｓｔｉｒｌｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｇｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ３：  １−５，  １９９５）中で示されるように行われる。アフリカツメガエルの卵母細胞を酵素的に単離し、そしてヒト由来α、β及びγサブユニットについて、それぞれ、４：１：４の割合で混合した非ポリアデニル化ｃＲＮＡを注入する。それぞれのサブユニットの組み合わせについて、１μＭのＧＡＢＡが使用されるとき＞１０ｎＡの電流増幅をもたらすように十分なメッセージを注入する。
【０１０２】
電気生理学的記録を−７０ｍＶの膜保持ポテンシャルで２の電極電圧クランプ技術を用いて行う。
化合物を＜１０％の最高誘発可能ＧＡＢＡ流を誘発するＧＡＢＡ濃度に対して見積もる。それぞれの卵母細胞を濃度／効果の関係を見積もるために増大する濃度の化合物に暴露する。化合物効果は電流増幅におけるパーセント変化：１００*（（Ｉｃ／Ｉ）−１）として表され、ここでＩｃは化合物の存在下で観察されるＧＡＢＡ誘発電流増幅であり、そしてＩは化合物の不存在下で観察されるＧＡＢＡ誘発電流増幅である。
【０１０３】
Ｒｏ１５−１７８８部位についての化合物の特異性は濃度／効果曲線の以下の完成を決定する。前に使用した化合物を除くのに十分上記卵簿細胞を洗浄した後、上記卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭに暴露する。
【０１０４】
Ｒｏ１５−１７８８、続いてＧＡＢＡ＋１μＭ  Ｒｏ１５−１７８８＋化合物への暴露。化合物の添加のためのパーセント変化は上記に示されるように計算される。Ｒｏ１５−１７８８の存在下で観察されるパーセント変化は１μＭ  Ｒｏ１５−１７８８の非存在下で観察される電流増幅におけるパーセント変化から引かれる。
【０１０５】
これらの正味の値は平均効率及びＥＣ50値の計算に使用される。
平均効率及びＥＣ50値を見積もるために、上記濃度／効果データをセルにわたって平均化し、そして論理式にフィットさせる。平均値は平均±標準誤差として報告される。
【０１０６】
ニコチン受容体結合分析
特異的受容体部位への抑制性のニコチン結合における上記活性化合物の効果はＬｉｐｐｉｅｌｌｏ，  Ｐ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｆｅｍａｎｄｅｓ，  Ｋ．  Ｇ．  （ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，  ２９，  ４４８−５４，  （１９８６））ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｄ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃ，  Ｓ．  Ｐ．（ｉｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  3Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ，  3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  3Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２５３，  ２６１−６７（１９９４））の方法の改変である以下の手順により決定される。Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒからのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）をつるしたステンレススチールのワイアケージ内で群で飼い、そして１２時間の明／暗周期（７ａ．ｍ．−７ｐ．ｍ．明期）で維持した。それらは標準のＰｕｒｉｎａ  Ｒａｔ  Ｃｈｏｗ及び水をａｂ  ｌｉｂｉｔｕｍで受けた。上記ラットを断頭により殺した。
【０１０７】
脳を断頭に続いて直ちに除去した。膜をいくつかの改変を伴ってＬｉｐｐｉｅｌｌｏ  ａｎｄ  Ｆｅｍａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２９，  ４４８−４５４，  （１９８６））の方法にしたがって脳組織から調製した。脳全体を除去し、冷却した緩衝液ですすぎ、そしてＢｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）用いて設定６で３０秒間、１０容量の緩衝液（ｗ／ｖ）中で０℃でホモジェナイズした。上記緩衝液は室温で７．５のｐＨの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌから成った。上記ホモジェネートを遠心分離（１０分間；５０，０００×ｇ；０℃〜４℃）により沈殿させた。上記上清は注ぎすて、そして上記膜をＰｏｌｙｔｒｏｎでゆるやかに再懸濁し、そして再び遠心分離した（１０分間；５０，０００×ｇ；０℃〜４℃）。第二の遠心分離の後、上記膜を１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で分析緩衝液中に再懸濁した。上記標準の分析緩衝液の組成は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２ｍＭ  ＣａＣｌ2であり、室温で７．４のｐＨを有する。
【０１０８】
日常の分析をホウ珪酸ガラス試験管中で行った。上記分析混合物は典型的に１．０ｍＬの最終インキュベーション容量中の０．９ｍｇの膜タンパク質から成った。それぞれのセットにおける管が５０μＬの媒体、ブランク又は試験化合物溶液をそれぞれ含む、３セットの管を準備した。それぞれの管に、分析緩衝液中の２００μＬの［3Ｈ］−ニコチン、続いて７５０μＬの膜懸濁物を添加した。それぞれの管中のニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。上記ブランクにおけるシチシンの最終濃度は１μＭであった。上記媒体は５０ｍＬの水当たり３０μＬの１Ｎ酢酸を含む脱イオン化した水から成った。上記試験化合物及びシチシンを媒体中に溶解した。分析を上記膜懸濁物を上記管に添加後ヴォルテックスすることにより開始した。上記サンプルを氷冷した振騰水浴中で０℃〜４℃でインキュベートした。インキュベーションをＢｒａｎｄｅｌ（商標）マルチ−マニフォールド組織ハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ（商標）ガラスファイバーフィルターをとおしての吸引下での速いろ過により停止する。上記分析混合物の始めのろ過に続いて、フィルターを氷冷した分析緩衝液（５ｍそれぞれ）で２回洗浄した。上記フィルターをその後計測バイアル中に置き、そして放射活性の定量の前に２０ｍｌのＲｅａｄｙ  Ｓａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）と激しく混合した。サンプルを４０〜５０％効率でＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ  Ｒａｃｋｂｅｔａ（商標）液体シンチレーションカウンター内でカウントした。全ての決定は三重であった。
【０１０９】
計算：
上記膜への特異的結合（Ｃ）は媒体のみ及び膜を含むサンプル中の総結合（Ａ）及び上記膜及びシチシンを含むサンプル中の非特異的結合（Ｂ）の差である、すなわち、
【０１１０】
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）。
試験化合物の存在下の特異的結合（Ｅ）は試験化合物の存在下における総結合（Ｄ）及び非特異的結合（Ｂ）の差である、すなわち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）。
【０１１１】
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ）））×１００。
上記分析において試験された本発明に係る化合物は１０μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【０１１２】
ドーパミンターンオーバー
ラットにｓ．ｃ．又はｐ．ｏ．（胃管栄養）で注入し、そしてその後１又は２時間後に断頭した。側坐核をすばやく解剖し（２ｍｍスライス、４℃、０．３２Ｍスクロース中）、０．１Ｎ過塩素酸中に置き、そしてその後ホモジェナイズした。遠心分離後、１０μＬの上清をＨＰＬＣ−ＥＣＤにより分析した。ドパミン（ＡＤ）のターンオーバー／利用を代謝物（［ＤＯＰＡＣ］＋［ＨＶＡ］）対ＤＡの組織濃度の割合として計算し、そしてコントロールのパーセントとして表した。
【０１１３】
エストロゲン受容体結合分析
ヒトＥＲα及びＥＲβのｃＤＮＡクローニング
ヒトＥＲαのコード領域をＥｘｐａｎｄ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて製造業者の教示（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）にしたがって、ヒト乳癌細胞ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。ヒトＥＲβのコード領域をＥｘｐａｎｄ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて製造業者の教示（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）にしたがって、ヒト精巣及び下垂体ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。ＰＣＲ産物をｐＣＲ２．１  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）内にクローニングし、シークエンスした。それぞれの受容体コード領域を哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）内にサブクローニングした。
【０１１４】
哺乳類細胞発現
受容体タンパク質を２９３Ｔ細胞中で過剰発現させた。これらの細胞は、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）に由来し、ラージＴ抗原を安定に発現するように設計されており、そしてそれゆえ複製のＳＶ４０起源を含むプラスミドを高いコピー数で複製しうる。２９３Ｔ細胞を製造業者（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）により示されるようにリポフェクトアミンを用いてｈＥＲα−ｐｃＤＮＡ３又はｈＥＲβ−ｐｃＤＮＡ３でトランスフェクトした。細胞をトランスフェクション後４８時間で０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを伴うリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に回収した。細胞ペレットをＰＢＳ／ＥＤＴＡで一回洗浄した。細胞溶解物全体をｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを用いてＴＥＧ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，５ｍＭ  ＤＴＴ，５μｇ／ｍｌアプロチニン，１０μｇ／ｍｌロイペプチン，０．１ｍｇ／ｍｌＰｅｆａｂｌｏｃ）中でのホモジナイズにより調製した。抽出物を４℃で２時間１００，０００×ｇで遠心分離し、そして上清を回収した。総タンパク質濃度をＢｉｏＲａｄ試薬（ＢｉｏＲａｄ，  Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ）を用いて決定した。
【０１１５】
競合結合分析
さまざまな化合物の［3Ｈ］−エストラジオール結合を阻害する能力を示されるように（Ｌｅａｋｅ  ＲＥ，  Ｈａｂｉｂ  Ｆ  １９８７  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ａｓｓａｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｉｎ：  Ｂ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｅ．  Ｌｅａｋｅ（ｅｄｓ）．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．  ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ，  Ｏｘｆｏｒｄ．  ６７−９２）デキストランコーティングした木炭を用いて競合結合分析により計測した。ｈＥＲα又はｈＥＲβを発現する２９３Ｔ細胞抽出物を０．２ｍＬの最終容量中５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，５ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍｇ／ｍＬ  β−ラクトグロブリン中で増大する濃度の競合者及び固定した濃度の［3Ｈ］−エストラジオール（１４１Ｃｉ／ｍｍｏｌ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）存在下でインキュベートした。全ての競合者をヂメチルスルフォキシド中に溶解した。受容体の最終濃度は０．５ｎＭ［3Ｈ］−エストラジオールを伴って５０ｐＭであった。４℃で１６時間後、デキストランコーティングした木炭（２０μＬ）を添加した。室温で１５分後、上記木炭を遠心分離により除去し、そして上清中に存在する放射活性リガンドをシンチレーションカウンティングにより計測した。全ての試薬は、別段の定めなき限り、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から得られた。
【０１１６】
認識機能障害についての分析
放射状アーム迷路
動物をそれらの通常の自由食餌体重の約８５％に食餌制限し、そして上記迷路に暴露する初めの日の前３日間この値で維持した。
慣れ：補給品（Ｐｅａｎｕｔ  Ｂｕｔｔｅｒ  Ｃｈｉｐｓ）を入口付近及びそれぞれのアームの中間地点に置き、上記動物を上記迷路に置き、そして１０分間又は全てのチップが消費されるまで、チップを探し回らせる及び消費させた。慣れの二日目、上記チップを中間地点及びそれぞれのアームの終点の餌容器中に置いた。再び、上記動物を１０分間又は全てのチップが消費されるまで探し回らせた。
【０１１７】
訓練：補給品をそれぞれのアームの終点の餌容器中にのみ置く。上記動物を実験者から向こうへ向いた上記迷路に置き、そしてそれぞれの試験の初めに同じアームに向き合わせる。上記タイマーを開始させ、そしてそれぞれの入場を連続して記録する。入場は上記アームに入る全ての４の手足として定義される。上記動物は全ての８のアームに入るまで及び上記チップが消費されるまで又は５分が経過するまで選択させられる。前に選択されたアームへの入場は誤りとしてカウントされる。動物が５分以内に全ての８のアームを選択することができない場合は、選択されなかったアームも誤りとしてカウントされる。動物は１日１回訓練される。習得の基準は少なくとも２日連続した日で１日当たり≦１誤りである。依存的な計測は誤りの数、上記迷路を完了する時間、及び基準に達する日数である。
【０１１８】
薬物投与：認識の改善について試験する化合物はそれぞれの訓練の会期の前に又は訓練会期のすぐ後に投与される。
データ分析：誤りの数、及び上記迷路を完了する時間は繰り返される計測ＡＮＯＶＡ  Ｓｔａｔｖｉｅｗ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）及びＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ試験を用いるｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験を用いて分析される。
【０１１９】
サンプルの遅延マッチング
動物をコンピューター自動化訓練及びそれぞれの遅れにおけるパーセント補正に加えて、それぞれのマッチング問題のそれぞれの段階における応答の潜伏、及びマッチング刺激のそれぞれの可能な組み合わせ（位置及び色）についてのパーセント補正を計測する及び分類する試験システムを用いてそれらのホームケージ内で試験する。試験パネルにおける刺激（ホームケージに付けられた）は透明なプラスティック押し鍵の裏に位置づけられた光放射ダイオードにより示される２．５４ｃｍ直径の色のディスク（赤、黄色又は緑）である。試験は色のディスクの１により上記サンプル鍵の放射で開始される。上記サンプルの光は、どのディスクも照射されていない４の前プログラム化された遅延間隔の１を開始して、上記サンプル鍵が上記主体により押し下げられるまで点いたままである。上記遅延間隔に続いて、上記サンプル鍵の下に位置される２の選択光が照射される。上記選択光の１は上記同じ光の色と合う。これらのディスクは上記主体が上記２の光が点いた鍵の１を押すまで照射されたままである。上記サンプル刺激の色に合う選択刺激の鍵押しは３００ｍｇの果実の香り付けした餌ペレットを分配することにより報いられる。非マッチング選択は報酬もなく、罰もない。マッチング配置は側面、、遅れ、及び色について完全に釣り合わされる。５秒の試験内の間隔が使用される。サルは試験のそれぞれの日に９６試験を完了する。標準ＤＭＴＳ会期において、上記サンプル光に応答する主体の応答及び２の選択光の提示の間の４の可能性のある遅延間隔が使用される：遅延なし、及び短い、中間の、及び長い遅延。短い、中間の及び長い遅延間隔は以下の正確さの値に近づく安定な行為値を産出するように個々に調節される：遅延なし（８５〜１００％正解）；短い（７５〜８５％正解）；中間の（６５〜７５％正解）；及び長い（５５〜６５％正解）。
【０１２０】
サルの行為に関連する変数はそれぞれの日々の会期についてマトリックスにおいて表にされる。「マッチング」の抽象的な概念化を試験する、ＤＭＴＳタスクの２の主な成分、記憶呼び出し試験及び認識成分を分離することは可能である。基礎の施行は一般的に火曜日及び木曜日に薬物投与されて、月曜日に行われる。水曜日及び金曜日に上記動物は試験されるが、薬物又は媒体は投与されないであろう。上記動物は週末には施行されない。私たちは上記ＤＭＴＳタスクの動物の行為について試験の日の効果を見つけなかった。しかしながら、上記動物の行為は上記研究の間変化するので、基本の行為は続けてモニターされ、そして再定義される。上記の場合には、上記基本の変化が一時的な（例えば、薬物に関連した）又は永遠であるかどうか、決定される必要があるであろう。どちらの場合においても、薬物試験は基本行為の典型の及び安定な値が再び得られるまで遅延間隔の調節（必要があれば）を許すよう中止される［Ｐａｕｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｅｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ，  ２０，  ４９３−５０２（１９９８）；  Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １０，  ６８１−６９０（１９９９）］。
【０１２１】
ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びＮＲＰＡの組み合わせはそれぞれの剤単一により示される効果に比較して増大した効果をもたらすであろう。さらに、上記組み合わせは投与されるべきそれぞれの剤のより低い、低効果的な用量を許し、ぞれぞれの剤単一のより高い用量で観察されるものと同様の効果及びより少ない副作用（又はより高い治療的指標）をもたらしうる。
【０１２２】
ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びエストロゲン及び／又はＳＥＲＭの組み合わせはそれぞれの剤単一により示される効果に比較して増大した効果をもたらすであろう。さらに、上記組み合わせは投与されるべきそれぞれの剤のより低い、低効果的な用量を許し、ぞれぞれの剤単一のより高い用量で観察されるものと同様の効果及びより少ない副作用（又はより高い治療的指標）をもたらしうる。
ＧＡＢＡA逆アゴニスト及びビタミンＥの組み合わせはそれぞれの剤単一により示される効果に比較して増大した効果をもたらすであろう。さらに、上記組み合わせは投与されるべきそれぞれの剤のより低い、低効果的な用量を許し、ぞれぞれの剤単一のより高い用量で観察されるものと同様の効果及びより少ない副作用（又はより高い治療的指標）をもたらしうる。
【０１２３】
これらの比較の結果は上記疾患の治療のために、ヒトを含む哺乳類における投与値を決定するのに有用である。
本発明に係る組成物の投与は本発明に係る化合物を体系的に及び／又は局所的にデリバリーするいかなる方法をも介しうる。これらの方法は経口経路及び経皮経路等を含む。一般的に、本発明に係る化合物は経口投与されるが、非経口投与は利用されうる（例えば、静脈内、筋内、皮下又は骨髄内）。本発明に係る２の異なる化合物は同時に又はどんな順番でも連続して共投与されうる、又は医薬として許容される担体中の上記に示されるＮＲＰＡ及び上記に示される抗うつ薬又は不安緩解剤を含む単一の医薬組成物は投与されうる。
【０１２４】
投与される化合物の量及び時間は、もちろん、処方する主治医の判断に基づくであろう。したがって、患者ごとの変化のために、以下に示される投与値はガイドラインであり、そして主治医は上記主治医が上記個々の患者に適切であると考える活性を達成する剤の用量を滴定しうる。所望の活性の程度を考慮して、上記主治医は、他の疾患（例えば、心血管）の存在はもちろん、認識機能、患者の年齢、前存在する疾患の存在の如きさまざまな因子を平衡しなければならない。以下の節は本発明に係るさまざまな成分についての好ましい投与範囲を提供する（７０ｋｇの平均的なヒト体重に基づく）。
【０１２５】
一般的に、ＧＡＢＡAについての効果的な用量は０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
一般的に、ＮＲＰＡについての効果的な用量は０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
上記エストロゲン又はＳＥＲＭＳについての特定の用量は以下のとおりである：
【０１２６】
エストラヂオールについては、上記範囲は０．００５〜０．０３ｍｇ／ｋｇ／日である。
ラソフォキシフェンについては、上記範囲は０．０００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日である。
ドロロキシフェンについては、上記範囲は０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。
タモキシフェンについては、上記範囲は０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。
ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）については、上記範囲は０．１〜１．７ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２７】
ビタミンＥについての特定の用量は１日当たり５００〜４，０００単位、好ましくは１日１回又は２回１，０００単位である。
しかしながら、どの特定の患者についても特定の用量値は使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出率、薬物の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤さを含むさまざまな因子に因るであろう。
【０１２８】
本発明に係る組成物は医薬として許容される媒体又は希釈剤と共に、一般的に少なくとも１の本発明に係る化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明に係る化合物は慣用の経口の、非経口の又は経皮の投与形態で個々に又は共に投与されうる。
【０１２９】
経口投与については、医薬組成物は溶液、懸濁物、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとり得る。クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート及びリン酸カルシウムの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤は、ポリヴィニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き結合剤と共に、デンプン及び好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン及びいくつかの複合体シリカの如きさまざまな崩壊剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤は錠剤化目的にしばしば非常に有用である。同じ型の固体組成物は軟らかい又は硬い充填ゼラチンカプセル中に充填剤としても使用される；この関係における好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールはもちろん、ラクトース又は乳糖を含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、本発明に係る化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらのさまざまな組み合わせの如き希釈剤に加えて、さまざまな甘味剤、香味剤、着色料、乳化剤及び／又は懸濁剤と混合されうる。
【０１３０】
非経口投与の目的について、対応する水溶解性塩の滅菌水性溶液に加えて、ゴマ又はピーナッツ油中の又は水性プロピレングリコール中の溶液が使用されうる。上記水性溶液は、必要な場合は、好適に緩衝されうる、及び上記液体希釈剤ははじめに十分な塩水又はグルコースで等張にされる。これらの水性溶液は静脈内、筋内、皮下及び腹腔内注入目的に特に好適である。この関係において、使用される滅菌水性媒体は当業者に周知の標準の技術により全て容易に得られる。
【０１３１】
経皮の（例えば、局所の）投与の目的について、希釈滅菌、水性又は部分的水性溶液（通常０．１〜５％濃度での）が、そうでなければ上記非経口溶液に類似して、調製される。
【０１３２】
一定量の活性成分を伴うさまざまな医薬組成物の調製方法が知られ、又は当業者にとっては本開示を見れば明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｅｒ，  Ｐａ．，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照のこと。
【０１３３】
本発明に係る医薬組成物は０．１％〜９５％の本発明に係る化合物、好ましくは１〜７０％を含みうる。いかなる事件においても、投与されるべき組成物又は調剤は治療される患者の疾患／状態を治療するのに有効な量で本発明に係る化合物の量を含むであろう。
【国際公開パンフレット】
2004527500.tif 000014
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【国際調査報告】
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