(57)【要約】精神病、情動障害、痴呆、神経因性疼痛および緑内障を含む神経精神疾患を処置する方法を開示する。処置は、神経精神疾患を患っている患者に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを投与することによって行われる。
2006515628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項２】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項1の使用。
【請求項３】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項1の使用。
【請求項４】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項1の使用。
【請求項５】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項1の使用。
【請求項６】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項1の使用。
【請求項７】
情動障害を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項８】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項7の使用。
【請求項９】
情動障害がうつ病である、請求項7の使用。
【請求項１０】
情動障害が躁病である、請求項7の使用。
【請求項１１】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項7の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項7の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項7の使用。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項7の使用。
【請求項１５】
痴呆を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項１６】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項15の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項15の使用。
【請求項１８】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項15の使用。
【請求項１９】
痴呆が認知障害として現れる、請求項15の使用。
【請求項２０】
痴呆が行動障害として現れる、請求項15の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項15の使用。
【請求項２２】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項15の使用。
【請求項２３】
神経因性疼痛を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項２４】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項23の使用。
【請求項２５】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項23の使用。
【請求項２６】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項23の使用。
【請求項２７】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項23の使用。
【請求項２８】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項23の使用。
【請求項２９】
緑内障の症状を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項３０】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項29の使用。
【請求項３１】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項29の使用。
【請求項３２】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項29の使用。
【請求項３３】
緑内障の症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野狭窄からなる群より選択される、請求項29の使用。
【請求項３４】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項29の使用。
【請求項３５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項29の使用。
【請求項３６】
精神病を処置する方法であって、
1以上の精神病症状を患っている対象を同定すること、
前記対象を治療有効量のN-デスメチルクロザピンと接触させること、
を含み、それにより、前記1以上の精神病症状が改善される方法。
【請求項３７】
対象がヒトである、請求項36の方法。
【請求項３８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項36の方法。
【請求項３９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項36の方法。
【請求項４０】
前記対象を追加の治療剤と接触させることをさらに含む、請求項36の方法。
【請求項４１】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触後に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項40の方法。
【請求項４２】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触前に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項40の方法。
【請求項４３】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項40の方法。
【請求項４４】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項40の方法。
【請求項４５】
情動障害を処置する方法であって、
1以上の情動障害症状を患っている対象を同定すること、
前記対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを投与すること、
を含み、それにより、前記1以上の情動障害症状が改善される方法。
【請求項４６】
対象がヒトである、請求項45の方法。
【請求項４７】
情動障害がうつ病である、請求項45の方法。
【請求項４８】
情動障害が躁病である、請求項45の方法。
【請求項４９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項45の方法。
【請求項５０】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項45の方法。
【請求項５１】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項45の方法。
【請求項５２】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触後に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項51の方法。
【請求項５３】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触前に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項51の方法。
【請求項５４】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項51の方法。
【請求項５５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項51の方法。
【請求項５６】
痴呆を処置する方法であって、
1以上の痴呆症状を患っている対象を同定すること、
前記対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを投与すること、
を含み、それにより、所望の臨床効果がもたらされる方法。
【請求項５７】
対象がヒトである、請求項56の方法。
【請求項５８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項56の方法。
【請求項５９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項56の方法。
【請求項６０】
痴呆が認知障害として現れる、請求項56の方法。
【請求項６１】
痴呆が行動障害として現れる、請求項56の方法。
【請求項６２】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項56の方法。
【請求項６３】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触後に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項62の方法。
【請求項６４】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触前に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項62の方法。
【請求項６５】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項62の方法。
【請求項６６】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項62の方法。
【請求項６７】
神経因性疼痛を処置する方法であって、
1以上の神経因性疼痛症状を患っている対象を同定すること、
前記対象を治療有効量のN-デスメチルクロザピンと接触させること、
を含み、それにより、神経因性疼痛が軽減される方法。
【請求項６８】
対象がヒトである、請求項67の方法。
【請求項６９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項67の方法。
【請求項７０】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項67の方法。
【請求項７１】
前記対象を追加の治療剤と接触させることをさらに含む、請求項67の方法。
【請求項７２】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触後に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項71の方法。
【請求項７３】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触前に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項71の方法。
【請求項７４】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項71の方法。
【請求項７５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項71の方法。
【請求項７６】
緑内障を処置する方法であって、
1以上の緑内障症状を患っている対象を同定すること、
前記対象を治療有効量のN-デスメチルクロザピンと接触させること、
を含み、それにより、緑内障症状が軽減される方法。
【請求項７７】
対象がヒトである、請求項76の方法。
【請求項７８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項76の方法。
【請求項７９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項76の方法。
【請求項８０】
緑内障症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野狭窄からなる群より選択される、請求項76の方法。
【請求項８１】
前記対象を追加の治療剤と接触させることをさらに含む、請求項76の方法。
【請求項８２】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触後に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項81の方法。
【請求項８３】
前記N-デスメチルクロザピンとの接触前に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項81の方法。
【請求項８４】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象を前記追加の治療剤と接触させる、請求項81の方法。
【請求項８５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項81の方法。
【請求項８６】
医薬有効量のN-デスメチルクロザピンと追加の治療剤とを含む医薬組成物。
【請求項８７】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項86の組成物。
【請求項８８】
抗精神病剤が、フェノチアジン類、フェニルブチルピペラジン類、デベンザピン類、ベンゾイソキシジル類、およびリチウムの塩からなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項８９】
抗精神病剤が、クロルプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil(登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））、チオリダジン（Mellaril（登録商標））、ハロペリドール（Haldol（登録商標））、ピモジド（Orap（登録商標））、クロザピン（Clozaril（登録商標））、ロクサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））、レスペリドン（Resperidal（登録商標））、ジプラシドン（Geodon（登録商標））、炭酸リチウム、アリピプラゾール（アビリファイ）、クロザピン、クロザリル、コンパジン、エトラホン、ジオドン、ハルドール、イナプシン、ロキシタン、メラリル、モバン、ナーベン、オランザピン（ジプレキサ）、オーラップ、パーミチル、プロリキシン、フェネルガン、クエチアピン（セロクエル）、レグラン、リスパダール、セレンチル、セロクエル、ステラジン、タラクタン、ソラジン、トリアビル、トリラホン、ジプレキサ、およびそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９０】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、シブトラミン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩およびプロドラッグからなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９１】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９２】
ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９３】
インバースセロトニン2AアゴニストがN-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニルメチル)-N'-(4-(2-メチルプロピルオキシ)フェニルメチル)カルバミドである、請求項87の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、ジベンゾジアゼピン化合物であるN-デスメチルクロザピン、別名8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンが持つ、強力なムスカリン受容体アゴニスト特性の発見に関係する。これは、疼痛、緑内障、痴呆、情動疾患および精神病を処置するための優れた治療剤としての、この薬物の臨床使用を裏付ける。
【背景技術】
【０００２】
ホルモン/神経伝達物質アセチルコリンの生理作用の一部は、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって媒介される。ムスカリン受容体は、これらの遺伝子を発現させる細胞および組織における遅い調節性シグナル伝達を媒介する5回（M1〜M5）膜貫通型タンパク質のファミリーを構成している。ムスカリン受容体は治療上有用ないくつかの薬剤の標的である（1,2）。末梢では、ムスカリン受容体は、副交感神経系におけるアセチルコリンの作用を媒介する。末梢性ムスカリン受容体アゴニストは、緑内障患者の眼内圧を低下させるのに治療上有用である（3）。アセチルコリンの中枢作用を増強する化合物ならびに中枢性ムスカリン受容体アゴニストは、どちらも、いくつかの神経精神疾患の処置において臨床上有用であることが示されている（1,2,4-7）。
【０００３】
アセチルコリンの作用は、アセチルコリンエステラーゼ酵素による当該分子の分解によって終結する。中枢神経系内でこれらの酵素を阻害すると、ムスカリン受容体におけるアセチルコリン濃度の増加が起こる。いくつかのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が開発され、痴呆では向知性薬として日常的に臨床使用されている（4）。
【０００４】
いくつかの中枢性ムスカリンアゴニストが臨床試験の対象になっている。それらの一つ、キサノメリン（Xanomeline）は、精神病およびアルツハイマー病患者に見られる関連行動障害の制御に効力を持つことが示されている（5）。さらに、キサノメリンは統合失調症の処置にも有効であることが、最近になって示されている（6）。興味深いことに、これは、統合失調症患者における初期臨床試験では陽性症状と陰性症状の両方に効力を示し、有害な運動作用を誘発しなかった。これらのデータは、ムスカリン受容体アゴニスト特性を持つ化合物が、アルツハイマー病などの神経変性疾患によく見られる行動障害の処置に有効であるらしいこと、そして抗精神病薬としてヒトの精神病を処置するらしいこと（ただしそれらの化合物がこれらの患者集団において忍容される場合に限る）を示唆している。また、ムスカリン受容体アゴニストは、神経因性疼痛状態の前臨床モデルでも、活性を示した（7）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書には、精神病を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用を開示する。一部の実施形態では、前記薬剤がヒトへの投与に適している。一部の実施形態では、前記薬剤が単回用量として投与される。他の実施形態では、前記薬剤が複数回用量として投与される。一部の実施形態では、前記薬剤が追加の治療剤も含む。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【０００６】
本明細書には、情動障害を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用も開示する。一部の実施形態では、前記薬剤がヒトへの投与に適している。ある実施形態では、情動障害がうつ病である。もう一つの実施形態では、情動障害が躁病である。一部の実施形態では、前記薬剤が単回用量として投与される。他の実施形態では、前記薬剤が複数回用量として投与される。一部の実施形態では、前記薬剤が追加の治療剤も含む。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【０００７】
本明細書には、痴呆を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用も開示する。一部の実施形態では、前記薬剤がヒトへの投与に適している。一部の実施形態では、前記薬剤が単回用量として投与される。他の実施形態では、前記薬剤が複数回用量として投与される。一部の実施形態では、痴呆が認知障害として現れる。一部の実施形態では、痴呆が行動障害として現れる。一部の実施形態では、前記薬剤が追加の治療剤も含む。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【０００８】
本明細書には、神経因性疼痛を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用も開示する。一部の実施形態では、前記薬剤がヒトへの投与に適している。一部の実施形態では、前記薬剤が単回用量として投与される。他の実施形態では、前記薬剤が複数回用量として投与される。一部の実施形態では、前記薬剤が追加の治療剤も含む。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【０００９】
本明細書には、緑内障の症状を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用も開示する。一部の実施形態では、前記薬剤がヒトへの投与に適している。一部の実施形態では、前記薬剤が単回用量として投与される。他の実施形態では、前記薬剤が複数回用量として投与される。種々の実施形態では、緑内障の症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野狭窄からなる群より選択される。一部の実施形態では、前記薬剤が追加の治療剤も含む。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【００１０】
本明細書には、精神病を処置する方法であって、1以上の精神病症状を患っている対象を同定すること、およびその対象を治療有効量のN-デスメチルクロザピンと接触させることを含み、それにより、前記1以上の精神病症状が改善される方法も開示する。ある実施形態では、対象がヒトである。一部の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される。他の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される。ある実施形態では、本方法は、対象を追加の治療剤と接触させることを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加の治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触前に、対象を追加の治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、対象を追加の治療剤と接触させる。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【００１１】
本明細書には、情動障害を処置する方法であって、1以上の情動障害症状を患っている対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを投与することを含み、それにより、前記1以上の情動障害症状が改善される方法も開示する。ある実施形態では、対象がヒトである。ある実施形態では、情動障害がうつ病である。もう一つの実施形態では、情動障害が躁病である。一部の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される。他の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される。ある実施形態では、本方法は、対象に追加の治療剤を投与することを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加の治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触前に、対象を追加の治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、対象を追加の治療剤と接触させる。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【００１２】
本明細書には、痴呆を処置する方法であって、1以上の痴呆症状を患っている対象を同定すること、および前記対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを投与することを含み、それにより、所望の臨床効果がもたらされる方法も開示する。ある実施形態では、対象がヒトである。一部の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される。他の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される。ある実施形態では、痴呆が認知障害として現れる。もう一つの実施形態では、痴呆が行動障害として現れる。ある実施形態では、本方法は、対象に追加の治療剤を投与することを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加の治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触前に、対象を追加の治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、対象を追加の治療剤と接触させる。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【００１３】
本明細書には、神経因性疼痛を処置する方法であって、1以上の神経因性疼痛症状を患っている対象を同定すること、および前記対象を治療有効量のN-デスメチルクロザピンと接触させることを含み、それにより、前記神経因性疼痛症状が軽減される方法も開示する。ある実施形態では、対象がヒトである。一部の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される。他の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される。ある実施形態では、本方法は、対象を追加の治療剤と接触させることを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加の治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触前に、対象を追加の治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、対象を追加の治療剤と接触させる。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【００１４】
本明細書には、緑内障を処置する方法であって、1以上の緑内障症状を患っている対象を同定すること、および前記対象を治療有効量のN-デスメチルクロザピンと接触させることを含み、それにより、前記緑内障症状が軽減される方法も開示する。ある実施形態では、対象がヒトである。一部の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される。他の実施形態では、治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される。一部の実施形態では、緑内障症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野狭窄からなる群より選択される。ある実施形態では、本方法は、対象を追加の治療剤と接触させることを、さらに含む。ある実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触後に、対象を追加の治療剤と接触させる。もう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンとの接触前に、対象を追加の治療剤と接触させる。さらにもう一つの実施形態では、N-デスメチルクロザピンと実質上同時に、対象を追加の治療剤と接触させる。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。
【００１５】
本明細書には、医薬有効量のN-デスメチルクロザピンと追加の治療剤とを含む医薬組成物も開示する。一部の実施形態では、追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される。一部の実施形態では、抗精神病剤が、フェノチアジン類、フェニルブチルピペラジン類（phenylbutylpiperadine）、デベンザピン類（debenzapine）、ベンゾイソキシジル類（benzisoxidil）、およびリチウムの塩からなる群より選択される。一部の実施形態では、抗精神病剤が、クロルプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標）、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標）、チオリダジン（Mellaril（登録商標））、ハロペリドール（Haldol（登録商標）、ピモジド（Orap（登録商標））、クロザピン（Clozaril（登録商標））、ロクサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））、レスペリドン（Resperidal（登録商標））、ジプラシドン（Geodon（登録商標））、炭酸リチウム、アリピプラゾール（アビリファイ）、クロザピン、クロザリル、コンパジン、エトラホン（Etrafon）、ジオドン、ハルドール、イナプシン（Inapsine）、ロキシタン、メラリル、モバン（Moban）、ナーベン、オランザピン（ジプレキサ）、オーラップ、パーミチル（Permitil）、プロリキシン、フェネルガン、クエチアピン（セロクエル）、レグラン、リスパダール、セレンチル（Serentil）、セロクエル、ステラジン、タラクタン（Taractan）、ソラジン、トリアビル、トリラホン、ジプレキサ、およびそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択される。一部の実施形態では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、シブトラミン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩およびプロドラッグからなる群より選択される。一部の実施形態では、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される。一部の実施形態では、ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群より選択される。ある実施形態では、インバースセロトニン2Aアゴニストが、N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニルメチル)-N'-(4-(2-メチルプロピルオキシ)フェニルメチル)カルバミドである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
定義
N-デスメチルクロザピン、別名8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンとは、式（I）に示す分子構造を持つ化合物と定義される。
【００１７】
「アゴニスト」とは、受容体の基礎活性（すなわちその受容体によって媒介されるシグナル伝達）を増加させる化合物と定義される。
【００１８】
「アンタゴニスト」とは、受容体への結合に関してアゴニストまたはインバースアゴニストと競合し、それによってその受容体に対するアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物と定義される。しかし、アンタゴニスト（「ニュートラル」アンタゴニストともいう）は、構成的受容体活性には影響しない。
【００１９】
部分アゴニストとは、限られた活性または完全でない活性を示し、そのためにインビトロで受容体を活性化することができず、インビボではアンタゴニストとして機能するアゴニストと定義される。
【００２０】
「対象」という用語は、処置、観察または実験の客体である動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを指す。
【００２１】
「治療有効量」という用語は、表示した生物学的応答または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬剤の量を示すために用いられる。この応答は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が探求している組織、系、動物またはヒトで起こりうるものであり、処置される疾患の症状の緩和を含む。
【００２２】
一定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、精神病を処置する目的で、治療有効量のNDMCを対象に投与することを含む。
【００２３】
さらなる実施形態では、本方法は、うつ病または躁病を処置する目的で、治療有効量のNDMCを対象に投与することを含む。
【００２４】
さらにもう一つの実施形態では、本方法は、任意の起源を持つ痴呆または認知障害を特徴とする精神障害および他の行動障害を処置する目的で、治療有効量のNDMCを対象に投与することを含む。
【００２５】
さらにもう一つの実施形態では、本方法は、神経因性疼痛を処置する目的で、治療有効量のNDMCを対象に投与することを含む。
【００２６】
本発明者らは、ヒト疾患の処置に有用な多数の一連の薬物を、5つのヒトムスカリン受容体サブタイプにおける機能的活性について、プロファイリングした。既知のムスカリン薬を除けば、試験した薬剤では（500を超える薬剤のうち）2つだけが、ムスカリン受容体アゴニスト活性を示した。そのうちの1つは、非定型抗精神病薬クロザピンだった（8）。インビトロで、この化合物は、ムスカリンM1、M2およびM4受容体において、弱い部分アゴニスト/アンタゴニスト活性を持つことが示されているが（9,10）、これはインビボでは、ムスカリン受容体アンタゴニスト特性を示すと一般に考えられている。もう1つは関連化合物N-デスメチルクロザピンだった。
【００２７】
ヒト対象にクロザピンを投与すると、2つの主要代謝産物N-デスメチルクロザピン（NDMC）およびクロザピン-N-オキシドの形成が起こる（11）。しかし、クロザピン-N-オキシドは、迅速に排泄される極性代謝産物であり、親化合物の生物学的活性には寄与しないと思われる。対象に投与されるクロザピンの用量と総クロザピン成分の血清レベルとの間には相関関係が存在するが、NDMCのレベルは個々の対象間で広く変動しうる（12）。一般に、ヒトにおける定常状態薬物動態では、NDMCは総血清クロザピン濃度の40〜75％を占める（13）。血液脳関門を通過して中枢性活性を付与するというNDMCの能力については、相反するデータが存在する（14,15）。これらの知見は、NDMCがヒト対象に日常的に投与されてきたこと、そしてNDMCの認容性が高いことを実証している。NDMCの分子特性に関するデータはほとんど存在しない。NDMCは5HT2C受容体においてアンタゴニスト活性を持つことが示されているが（16）、ムスカリン受容体との相互作用に関するデータはまだ報告されていない。
【００２８】
驚いたことに、そして密接に関連する化合物クロザピンとは異なり、化合物N-デスメチルクロザピン（NDMC）は、今まで認識されていなかったムスカリン受容体アゴニストとしての機能的活性を持つことが見いだされた。ラットではNDMCが血液脳関門を横切り、中枢ムスカリン受容体においてアゴニストとして作用することが、エクスビボ実験によって実証された。これらの知見には、抗精神病薬、抗躁病剤、抗痴呆剤、および緑内障または神経因性疼痛を処置するための治療剤としてのNDMCの使用を裏付ける実用的用途がある。したがって、一態様として、本明細書には、ムスカリン受容体の活性をアゴナイズする方法であって、その受容体を有効量のNDMCと接触させることを含む方法を開示する。もう一つの態様として、本明細書には、ムスカリン受容体関連障害を患っている対象を処置する方法であって、その必要がある対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のNDMCを投与することを含む方法を開示する。
【００２９】
「ムスカリン関連障害」とは、ムスカリン受容体をアゴナイズすることによってその症状が改善される障害を意味する。
【００３０】
もう一つの態様として、本明細書には、対象における、任意の起源を持つ統合失調症または精神病を処置する方法であって、その必要がある対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のNDMCを投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本方法は、統合失調症または関連精神病の陽性症状（幻覚および妄想）ならびに陰性症状（無感情、社会的引きこもり、快感消失）を制御する目的で、対象を薬理活性用量のNDMCと接触させることを含む。
【００３１】
もう一つの態様として、本明細書には、対象における大うつ病、躁病、双極性障害、および自殺を含む情動障害を処置する方法であって、その必要がある対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のNDMCを投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本方法は、大うつ病中または躁うつ病中に観察される症状を制御する目的で、対象を薬理活性用量のNDMCと接触させることを含む。
【００３２】
もう一つの態様として、本明細書には、対象におけるアルツハイマー病および関連神経変性障害を処置する方法であって、その必要がある対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のNDMCを投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本方法は、変性痴呆で観察される認知欠損を改善し、関連する行動異常を制御する目的で、対象を薬理活性用量のNDMCと接触させることを含む。
【００３３】
もう一つの態様として、本明細書には、対象における神経因性疼痛を処置する方法であって、その必要がある対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のNDMCを投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本方法は、神経因性疼痛状態で観察される感覚障害（dysthesthetic）、痛覚過敏、および他の変化した侵害受容症状を、その病因にかかわらず、制御する目的で、対象を薬理活性用量のNDMCと接触させることを含む。
【００３４】
もう一つの側面として、本明細書には、対象における緑内障を処置する方法であって、その必要がある対象を同定すること、およびその対象に治療有効量のNDMCを投与することを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本方法は、緑内障で観察される眼内圧の上昇を、その病因にかかわらず、制御する目的で、対象を薬理活性用量のNDMCと接触させることを含む。
【００３５】
驚くべきことに、NDMCは、ヒトムスカリン受容体において強力なアゴニスト活性を持つことを明らかにする。さらに本明細書には、NDMCが血液脳関門を横切りうること、そして、ラット海馬中のMAPキナーゼ活性の活性化によって測定されるムスカリン受容体アゴニストとして、インビボで機能できることも開示する。本方法によって同定されるNDMCの分子活性を、同様の分子薬理学的プロファイルを持つ化合物の既知の臨床効力と組み合わせて考えると、ヒト精神病、情動疾患、変性痴呆、緑内障、および神経因性疼痛に関係する障害または状態を緩和または処置するために、NDMCを使用できるということが示される。
【００３６】
N-デスメチルクロザピン（NDMC）の製造
N-デスメチルクロザピン（NDMC）は式（I）の構造を持つ。
【化１】
2006515628.tif 000003
【００３７】
NDMCは既述のように製造される（17）。五硫化リンを使ってジベンゾ-ジアゼピン-ラクタム前駆体（II）をチオラクタム（III）に変換した後、例えば硫酸ジメチルなどを使ってアルキル化することにより、イミノチオエーテル（IV）を得る。このチオエーテルを過剰のピペラジンでアミノ分解すると、所望のN-デスメチルクロザピン（I）が得られる。別法として、五塩化リンなどのハロゲン化剤による処理で、ジベンゾ-ジアゼピン-ラクタム（II）をイミノ-クロリド（V）に変換してもよく、その生成物Vは、ピペラジンとの反応によってN-デスメチルクロザピン（I）に変換される。
【化２】
2006515628.tif 000004
【００３８】
NDMCは、NDMCを医薬的に許容できる希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物に、製剤化することができる。そのような組成物は、適当な方法で、かつ許容されている実務、例えばGennaro編「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co.，ペンシルバニア州イーストン，1990）に開示されているものなどに従って、製剤化することができる。
【００３９】
有利なことに、NDMCは、単回の1日量で投与するか、または総1日量を複数回用量（例えば毎日2回、3回または4回に分割した用量）として投与することができる。さらに、本発明のための化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所使用により鼻腔内形式で、または経皮経路により、または眼科製剤の局所使用により、または当業者に周知の経皮皮膚貼付剤の形式を使って投与することができる。
【００４０】
NDMCの用法・用量は、様々な要因に応じて選択することができる。それらの要因には、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに使用する特定化合物が含まれる。通常の技能を持つ医師であれば、処置している疾患または障害の進行を防止し、打ち消し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を、容易に決定し、処方することができる。
【００４１】
本品の1日投与量は、1日あたり成人1人あたり、0.01〜1000mgの広い範囲にわたって変化させうる。本薬物の有効量は、通常、1日あたり約0.0001mg/kg〜約25mg/kg体重の投与量レベルで供給される。この範囲は、好ましくは、1日あたり約0.001〜10mg/kg体重、そして特に、1日あたり約0.001mg/kg〜1mg/kg体重である。本化合物は、1日1〜4回の用法で投与することができる。
【００４２】
NDMCは、最適な薬理作用を得ると同時に潜在的な毒性または他の望ましくない作用を最小限に抑えるために日常的な試験によって定められる適当な投与量で、単独で使用することができる。さらにNDMCは、既知の薬物と共に、それら従来薬に要求される投与量を減少させ、よってそれらの副作用を減少させるために、補助療法として使用することもできると考えられる。
【００４３】
一部の実施形態では、NDMCを、1以上の追加治療剤と組み合わせて投与する。追加の治療剤には、例えば神経精神剤などを含めることができるが、これらに限るわけではない。本明細書にいう「神経精神剤」は、脳内のニューロンに直接的もしくは間接的に影響を及ぼすか、または脳内のニューロンに伝達されるシグナルに影響を及ぼす化合物または化合物の組合せを指す。したがって神経精神剤は、人の精神、例えば人の気分、知覚、侵害受容、認知、覚醒、記憶などに影響を及ぼしうる。一定の実施形態では、神経精神剤を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択することができる。
【００４４】
一部の実施形態では、抗精神病剤を、フェノチアジン類、フェニルブチルピペラジン類、デベンザピン類、ベンゾイソキシジル類、およびリチウムの塩からなる群より選択することができる。フェノチアジン化合物群は、クロルプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））、およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群より選択することができる。フェニルブチルピペラジン化合物群は、ハロペリドール（Haldol（登録商標）およびピモジド（Orap（登録商標））からなる群より選択することができる。デベンザピン化合物群は、クロザピン（Clozaril（登録商標））、ロクサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群より選択することができる。ベンゾイソキシジル化合物群は、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群より選択することができる。リチウムの塩は炭酸リチウムであることができる。一部の実施形態では、抗精神病剤を、アリピプラゾール（アビリファイ）、クロザピン、クロザリル、コンパジン、エトラホン、ジオドン、ハルドール、イナプシン、ロキシタン、メラリル、モバン、ナーベン、オランザピン（ジプレキサ）、オーラップ、パーミチル、プロリキシン、フェネルガン、クエチアピン（セロクエル）、レグラン、リスパダール、セレンチル、セロクエル、ステラジン、タラクタン、ソラジン、トリアビル、トリラホン、およびジプレキサ、または医薬的に許容できるそれらの塩からなる群より選択することができる。
【００４５】
一定の実施形態では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、シブトラミン、デュロキセチン、およびベンラファキシン、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群より選択される。
【００４６】
他の実施形態では、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される。
【００４７】
さらなる実施形態では、ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群より選択される。
【００４８】
もう一つの実施形態では、インバースセロトニン2Aアゴニストが、N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニルメチル)-N'-(4-(2-メチルプロピルオキシ)フェニルメチル)カルバミドである。
【００４９】
もう一つの態様として、本明細書は、患者の神経精神障害を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、および式（I）の化合物と神経精神剤とを含む治療有効量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法に向けられる。さらにもう一つの態様として、本明細書は、患者の神経精神障害を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、および治療有効量の式（I）の化合物と治療有効量の神経精神剤とを前記患者に投与することを含む方法に向けられる。
【００５０】
一部の実施形態では、NDMCおよび追加の治療剤を、ほぼ同時に投与する。これらの実施形態には、当該化合物が、同じ投与可能組成物中、すなわち当該化合物を含有する単一の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用液剤、または単一の飲用可能液剤、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤中にある実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物が別個の投与可能組成物中にあるが、患者はそれら別個の組成物をほぼ同時に服用するように指示される実施形態、すなわち、一方の丸剤を服用した直後に他方の丸剤を服用する実施形態や、一方の化合物を注射した直後にもう一つの化合物を注射する実施形態なども含まれる。
【００５１】
他の実施形態では、NDMCと追加治療化合物のうちの一方をまず最初に投与してから、次に、NDMCと前記追加治療化合物のうちの他方を投与する。これらの実施形態では、患者に、前記化合物の一方を含む組成物を投与した後、しばらく経ってから、数分後または数時間後に、前記化合物の他方を含むもう一つの組成物を投与することができる。これらの実施形態には、前記化合物の一方を含む組成物が日常的または継続的に患者に投与されていて、その間に他方の化合物を含む組成物が時々投与されるという実施形態も包含される。
【００５２】
与えられた受容体におけるNDMCの機能的薬理活性は、様々な方法論によって定義することができる。現時点で好ましいアッセイは、US5,707,798に開示されている受容体選択増幅技術（Receptor Selection and Amplification Technology：R-SAT）アッセイである。
【００５３】
与えられた受容体におけるNDMCの機能的薬理活性は、様々な方法論によって定義することができる。現時点で好ましいもう一つのアッセイは、PI加水分解アッセイ（18）である。
【００５４】
血液脳関門を通過して意味のある生物学的応答を誘発するNDMCの能力は、様々な方法論によって定義することができる。現時点で好ましいアッセイは海馬MAPキナーゼ活性化アッセイ（19）である。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例で本発明はさらに詳しく開示するが、以下の実施例は、本願に係る発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００５６】
実施例１
機能的受容体アッセイである受容体選択増幅技術（R-SAT）を（基本的にUS5,707,798に開示されているとおりに）使って、既知薬物（それらの代謝産物の多くを含む）の機能的薬理特性を調べた。これらの実験により、これらの薬剤のそれぞれについて、分子プロファイルまたはフィンガープリントを得た。試験した全薬剤のうち、唯一NDMCだけが、強力なM1アセチルコリン受容体アゴニスト活性を示した。図1に、ヒトM1ムスカリン受容体を活性化するクロザピン（▲）およびN-デスメチルクロザピン（●）の濃度応答関係を示す。データは、既述のとおり、R-SATアッセイによって得た（20）。データを、完全ムスカリン受容体アゴニストであるカルバコールを基準とする活性化百分率対薬物濃度としてプロットする。Vehは賦形剤を表す。
【００５７】
図1に示すように、クロザピンはヒトM1受容体において高い力価（potency）（pEC50は7.2）を示すが、固有効力は限られている（相対効力は＜25％）。したがってクロザピンは弱い部分アゴニストと定義される。部分アゴニストは、完全アゴニストと同様の方法で受容体を活性化するのに十分な正の固有活性を持たない。したがって部分アゴニストはインビボではアンタゴニストとして振る舞う。これに対して、NDMCは、ヒトM1受容体において高い力価（pEC50は7.2）を示すだけでなく、M1受容体において有意に高い正の固有活性（カルバコールに対して65％の相対効力）も示し、R-SATアッセイでは強固なアゴニストとして振る舞う。この増加した効力は、NDMCがインビボでアゴニストとして作用すること、すなわちクロザピンで観察されるものとは異なる機能的プロファイルを示唆している。
【００５８】
NDMCがM1受容体において増加したアゴニスト効力を示すという知見を確認するために、PI加水分解アッセイを行った。その結果を図2および表1に示す。図2のデータは、（18）に記載のPIアッセイによって得たものである。図2には、ヒトM1ムスカリン受容体を活性化するカルバコール（■）、クロザピン（▲）およびN-デスメチルクロザピン（●）の濃度応答関係が示されている。データを、カウント毎分で測定した放射活性対薬物濃度としてプロットする。
【表１】
2006515628.tif 000005
【００５９】
表1では、力価をpEC50値として報告し、効力を完全アゴニストであるカルバコールとの比較で報告する（どちらも±標準偏差）。「n」は実験的測定の数を表す。NDMCは、この系において、M1アゴニストとして高い力価（pEC50＝7.0）と、完全な効力（カルバコールに対して＞65％の相対効力）を示す。したがって、2種類の機能的アッセイにより、NDMCは、ヒトM1ムスカリン性アセチルコリン受容体において、今まで知られていなかった強力かつ完全に有効なアゴニスト活性を持つことが確認される。NDMCが持つこの有意に大きい正の固有活性は、これがインビボでM1受容体アゴニストとして振る舞うことを示唆する。
【００６０】
クロザピンおよびNDMCを残りのムスカリン受容体サブタイプで試験した。これらのデータを表2に示す。表2のデータは、既述のとおり、R-SATアッセイによって得た（20）。力価をpEC50値として報告し、効力を完全アゴニストであるカルバコールとの比較で報告する（どちらも±標準偏差）。Nは実験的測定の数を表す。
【表２】
2006515628.tif 000006
【００６１】
NDMCは、クロザピンと比較すると、5つのムスカリン受容体サブタイプの全てにおいて、増加した固有活性を示す。ヒトムスカリン受容体におけるNDMCのプロファイルは、治験薬キサノメリンで観察されるものと最もよく似ているが、重要な相違の一つは、ヒトm3受容体における効力が低いことである。
【００６２】
インビボでのこの分子プロファイルの諸相を確認するために、そしてNDMCの中枢神経系への到達能力を評価するために、NDMCをラットに非経口投与し、M1受容体を介した海馬MAPキナーゼ（MAPK）活性の活性化を測定した。これを図3に示す。NDMC処置はCA1錐体ニューロン中のMAPKを活性化する。C57BL6マウスを、図3に記載する用量の賦形剤、N-デスメチルクロザピン、クロザピン、またはNDMCおよびスコポラミン（腹腔内）で皮下処置した後、免疫組織化学による標識化に付した。NDMCで処置すると、CA1錐体ニューロンの細胞体および近位樹状突起は、賦形剤処置またはクロザピン処置と比較して、増加したホスホMAPK免疫反応性を示した。さらに、スコポラミンは、CA1領域におけるNDMC誘発性MAPK活性化を減少させた。これはムスカリン受容体を介した機序を示す。30mg/kgの用量で強固な活性化が観察された。これは、NDMCが血液脳関門を通過し、インビボでムスカリン受容体アゴニストとして機能することを裏付けている。
【００６３】
引用文献 
1．Eglen，R.，M.，Choppin，A.およびWatson，N.，(2001）「Therapeutic opportunities from muscarinic receptor research（ムスカリン受容体研究からの治療機会）」Trends Pharmacol. Sci. 22(8)：409-414。
【００６４】
2．Brown，J.，H.およびTaylor，P.，(1996）「Muscarinic receptor agonists and antagonists（ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト）」［Hardiman，J.，G.およびLimbird，L.，E.，編「The pharmacological basis of therapeutics」（Mcgraw-Hill，ニューヨーク）の141〜161頁］。
【００６５】
3．Moroi，S.，E.およびLichter，P.，R.（1996）「Ocular pharmacology（眼薬理学）」［Hardiman，J.，G.およびLimbird，L.，E.編「The pharmacological basis of therapeutics」（Mcgraw-Hill，ニューヨーク）の1619〜1647頁］。
【００６６】
4．Davis，R E；Doyle，P D；Carroll，R T；Emmerling，M R；Jaen，J.「Cholinergic therapies for Alzheimer's disease：Palliative or disease altering？（アルツハイマー病のコリン療法：姑息的か疾患改変的か」Arzneimittel-Forschung,．45，425-431，1995。
【００６７】
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【００６８】
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【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】R-SATアッセイで測定したM1ムスカリン性アセチルコリン受容体におけるN-デスメチルクロザピンのアゴニスト活性の結果を示すグラフである。
【図２】ホスファチジルイノシトールアッセイで測定したM1ムスカリン性アセチルコリン受容体におけるN-デスメチルクロザピンのアゴニスト活性の結果を示すグラフである。
【図３】N-デスメチルクロザピンの非経口投与後に起こるラット海馬でのMAPキナーゼ活性化の写真である。
【図１】
2006515628.tif 000007
【図２】
2006515628.tif 000008
【図３】
2006515628.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月7日(2005.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項２】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項1の使用。
【請求項３】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項1の使用。
【請求項４】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項1の使用。
【請求項５】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項1の使用。
【請求項６】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項1の使用。
【請求項７】
情動障害を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項８】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項7の使用。
【請求項９】
情動障害がうつ病である、請求項7の使用。
【請求項１０】
情動障害が躁病である、請求項7の使用。
【請求項１１】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項7の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項7の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項7の使用。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項7の使用。
【請求項１５】
痴呆を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項１６】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項15の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項15の使用。
【請求項１８】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項15の使用。
【請求項１９】
痴呆が認知障害として現れる、請求項15の使用。
【請求項２０】
痴呆が行動障害として現れる、請求項15の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項15の使用。
【請求項２２】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項15の使用。
【請求項２３】
神経因性疼痛を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項２４】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項23の使用。
【請求項２５】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項23の使用。
【請求項２６】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項23の使用。
【請求項２７】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項23の使用。
【請求項２８】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項23の使用。
【請求項２９】
緑内障の症状を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項３０】
前記薬剤がヒトへの投与に適する、請求項29の使用。
【請求項３１】
前記薬剤が単回用量として投与される、請求項29の使用。
【請求項３２】
前記薬剤が複数回用量として投与される、請求項29の使用。
【請求項３３】
緑内障の症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野狭窄からなる群より選択される、請求項29の使用。
【請求項３４】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項29の使用。
【請求項３５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項29の使用。
【請求項３６】
精神病を処置する方法であって、1以上の精神病症状を示す対象に、治療有効量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含み、それにより、前記1以上の精神病症状が改善される方法。
【請求項３７】
対象がヒトである、請求項36の方法。
【請求項３８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項36の方法。
【請求項３９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項36の方法。
【請求項４０】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項36の方法。
【請求項４１】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項40の方法。
【請求項４２】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項40の方法。
【請求項４３】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項40の方法。
【請求項４４】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項40の方法。
【請求項４５】
情動障害を処置する方法であって、1以上の情動障害症状を示す対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含み、それにより、前記1以上の情動障害症状が改善される方法。
【請求項４６】
対象がヒトである、請求項45の方法。
【請求項４７】
情動障害がうつ病である、請求項45の方法。
【請求項４８】
情動障害が躁病である、請求項45の方法。
【請求項４９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項45の方法。
【請求項５０】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項45の方法。
【請求項５１】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項45の方法。
【請求項５２】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項51の方法。
【請求項５３】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項51の方法。
【請求項５４】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項51の方法。
【請求項５５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項51の方法。
【請求項５６】
痴呆を処置する方法であって、1以上の痴呆症状を示す対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含み、それにより、所望の臨床効果がもたらされる方法。
【請求項５７】
対象がヒトである、請求項56の方法。
【請求項５８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項56の方法。
【請求項５９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項56の方法。
【請求項６０】
痴呆が認知障害として現れる、請求項56の方法。
【請求項６１】
痴呆が行動障害として現れる、請求項56の方法。
【請求項６２】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項56の方法。
【請求項６３】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項62の方法。
【請求項６４】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項62の方法。
【請求項６５】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項62の方法。
【請求項６６】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項62の方法。
【請求項６７】
神経因性疼痛を処置する方法であって、1以上の神経因性疼痛症状を示す対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含み、それにより、神経因性疼痛が軽減される方法。
【請求項６８】
対象がヒトである、請求項67の方法。
【請求項６９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項67の方法。
【請求項７０】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項67の方法。
【請求項７１】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項67の方法。
【請求項７２】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項71の方法。
【請求項７３】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項71の方法。
【請求項７４】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項71の方法。
【請求項７５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項71の方法。
【請求項７６】
緑内障を処置する方法であって、1以上の緑内障症状を示す対象に治療有効量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含み、それにより、緑内障症状が軽減される方法。
【請求項７７】
対象がヒトである、請求項76の方法。
【請求項７８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項76の方法。
【請求項７９】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項76の方法。
【請求項８０】
緑内障症状が、眼内圧の上昇、視神経損傷、および視野狭窄からなる群より選択される、請求項76の方法。
【請求項８１】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項76の方法。
【請求項８２】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項81の方法。
【請求項８３】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項81の方法。
【請求項８４】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項81の方法。
【請求項８５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項81の方法。
【請求項８６】
医薬有効量のN-デスメチルクロザピンと追加の治療剤とを含む医薬組成物。
【請求項８７】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項86の組成物。
【請求項８８】
抗精神病剤が、フェノチアジン類、フェニルブチルピペラジン類、デベンザピン類、ベンゾイソキシジル類、およびリチウムの塩からなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項８９】
抗精神病剤が、クロルプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））、チオリダジン（Mellaril（登録商標））、ハロペリドール（Haldol（登録商標））、ピモジド（Orap（登録商標））、クロザピン（Clozaril（登録商標））、ロクサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））、レスペリドン（Resperidal（登録商標））、ジプラシドン（Geodon（登録商標））、炭酸リチウム、アリピプラゾール（アビリファイ）、クロザピン、クロザリル、コンパジン、エトラホン、ジオドン、ハルドール、イナプシン、ロキシタン、メラリル、モバン、ナーベン、オランザピン（ジプレキサ）、オーラップ、パーミチル、プロリキシン、フェネルガン、クエチアピン（セロクエル）、レグラン、リスパダール、セレンチル、セロクエル、ステラジン、タラクタン、ソラジン、トリアビル、トリラホン、ジプレキサ、およびそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９０】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、シブトラミン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩およびプロドラッグからなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９１】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９２】
ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群より選択される、請求項87の組成物。
【請求項９３】
インバースセロトニン2AアゴニストがN-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニルメチル)-N'-(4-(2-メチルプロピルオキシ)フェニルメチル)カルバミドである、請求項87の組成物。
【請求項９４】
認知障害を処置する方法であって、認知の改善を必要とする対象に、前記対象の認知の改善に治療上有効である量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項９５】
対象がヒトである、請求項94の方法。
【請求項９６】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項94の方法。
【請求項９７】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項94の方法。
【請求項９８】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項94の方法。
【請求項９９】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項98の方法。
【請求項１００】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項98の方法。
【請求項１０１】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項98の方法。
【請求項１０２】
前記追加の治療剤が、モノアミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、二重セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、インバースセロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン2インバースアゴニスト、セロトニン2アンタゴニスト、セロトニン1Aアゴニスト、抗てんかん薬および末梢性ムスカリンアンタゴニストからなる群より選択される、請求項98の方法。
【請求項１０３】
前記対象が、幻覚、妄想、思考障害、行動障害、攻撃、自殺傾向、躁病、快感消失、感情鈍麻、情動障害、うつ病、躁病、痴呆、神経因性疼痛、緑内障、および前記状態の任意の2以上からなる群より選択される状態を患っている、請求項９４の方法。
【請求項１０４】
M1ムスカリン受容体を活性化する方法であって、前記受容体を含む対象に、前記受容体を活性化するのに十分な量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０５】
M1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させることが有益な状態の少なくとも1つの症状を改善する方法であって、M1ムスカリン受容体の活性レベルの増加による利益を受けうる対象に、前記M1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させかつ前記少なくとも1つの症状を改善するのに治療上有効な量のN-デスメチルクロザピンを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０６】
対象がヒトである、請求項105の方法。
【請求項１０７】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが単回用量として投与される、請求項105の方法。
【請求項１０８】
治療有効量のN-デスメチルクロザピンが複数回用量として投与される、請求項105の方法。
【請求項１０９】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項105の方法。
【請求項１１０】
前記N-デスメチルクロザピンの投与後に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項109の方法。
【請求項１１１】
前記N-デスメチルクロザピンの投与前に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項109の方法。
【請求項１１２】
N-デスメチルクロザピンと実質上同時に前記対象に前記追加の治療剤を投与する、請求項109の方法。
【請求項１１３】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項109の方法。
【請求項１１４】
前記対象が、幻覚、妄想、思考障害、行動障害、攻撃、自殺傾向、躁病、快感消失、感情鈍麻、情動障害、うつ病、躁病、痴呆、神経因性疼痛、緑内障、および前記状態の任意の2以上からなる群より選択される状態を患っている、請求項105の方法。
【請求項１１５】
認知障害を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項１１６】
対象がヒトである、請求項115の使用。
【請求項１１７】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項115の使用。
【請求項１１８】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項117の使用。
【請求項１１９】
前記認知障害が、幻覚、妄想、思考障害、行動障害、攻撃、自殺傾向、躁病、快感消失、感情鈍麻、情動障害、うつ病、躁病、痴呆、神経因性疼痛、緑内障、および前記状態の任意の2以上からなる群より選択される、請求項115の使用。
【請求項１２０】
前記薬剤が、単回投与で認知障害を改善するのに十分な投与量のN-デスメチルクロザピンを含む、請求項115の使用。
【請求項１２１】
前記薬剤が、複数回の投与で認知障害を改善するのに十分な投与量のN-デスメチルクロザピンを含む、請求項115の使用。
【請求項１２２】
M1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させることが有益である状態の少なくとも1つの症状を改善するための薬剤の製造におけるN-デスメチルクロザピンの使用。
【請求項１２３】
対象がヒトである、請求項122の使用。
【請求項１２４】
前記薬剤が追加の治療剤も含む、請求項122の使用。
【請求項１２５】
前記追加の治療剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病剤、およびインバースセロトニン2Aアゴニストからなる群より選択される、請求項122の使用。
【請求項１２６】
前記状態が、幻覚、妄想、思考障害、行動障害、攻撃、自殺傾向、躁病、快感消失、感情鈍麻、情動障害、うつ病、躁病、痴呆、神経因性疼痛、緑内障、および前記状態の任意の2以上からなる群より選択される、請求項122の使用。
【請求項１２７】
前記薬剤が、単回投与でM1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させるのに十分な投与量のN-デスメチルクロザピンを含む、請求項122の使用。
【請求項１２８】
前記薬剤が、複数回の投与でM1ムスカリン受容体の活性レベルを増加させるのに十分な投与量のN-デスメチルクロザピンを含む、請求項122の使用。
【国際調査報告】
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