(57)【要約】非晶質メシル酸ネルフィナビル、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体を含む、非晶質メシル酸ネルフィナビルの固形単位経口製薬剤形であって、該共重合体が少なくとも４０℃の融点を有する剤形が提供される。この剤形を製造するためのホットメルト造粒工程が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質メシル酸ネルフィナビル、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体を含む、非晶質メシル酸ネルフィナビルの固形単位経口製薬剤形であって、該共重合体が少なくとも４０℃の融点を有する剤形。
【請求項２】
前記共重合体が、メシル酸ネルフィナビルの４０重量％〜６５重量％存在する、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
前記共重合体が、４０〜６０℃の融点を有する、請求項１または２記載の剤形。
【請求項４】
前記共重合体が、少なくとも１４の２５℃でのＨＬＢ値を有する、請求項１〜３のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５】
前記共重合体が、１４〜２９の２５℃でのＨＬＢ値を有する、請求項４記載の剤形。
【請求項６】
前記共重合体が、少なくとも７０重量％のエチレンオキシド含量を有する、請求項１〜５のいずれか一項記載の剤形。
【請求項７】
ネルフィナビル塩基として計算すると４００mg〜７００mgのメシル酸ネルフィナビル含量を有する、請求項１〜６のいずれか一項記載の剤形。
【請求項８】
安定剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、可溶化剤および滑沢剤からなる群より選択される薬学的に許容され得る添加剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の剤形。
【請求項９】
錠剤、カプセル剤またはカプレット剤である、請求項１〜８のいずれか一項記載の剤形。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の固形単位経口製薬剤形を製造する方法であって、
（ａ）非晶質メシル酸ネルフィナビル、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体を含むブレンドであって、該共重合体が少なくとも４０℃の融点を有するブレンドを、その共重合体の融点温度からメシル酸ネルフィナビルの分解温度未満までの温度で加熱する工程、
（ｂ）そのブレンドを混合して溶融顆粒を形成させる工程、および
（ｃ）その溶融顆粒を非晶質メシル酸ネルフィナビルの前記剤形に加工する工程
を含む方法。
【請求項１１】
治療に使用される、請求項１〜９のいずれか一項記載の固形単位経口製薬剤形。
【請求項１２】
ＨＩＶ介在疾患の処置に使用される、請求項１０記載の固形単位経口製薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
メシル酸ネルフィナビルは、ウイルス複製を抑制し、ＨＩＶ感染患者の免疫機能を改善するために用いられる複数のプロテアーゼ阻害剤のうちの一種である。メシル酸ネルフィナビルに関する情報は、"Viracept (Nelfinavir Mesylate, AG1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease", Kaldor et al., J. Med. Chem., 40, 3979-85 (1997)に報告されており、ＨＩＶの処置での使用は、"Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection", Bardsley-Elliot et al., Drugs, 59(3), 581-620 (2000)に報告されている。
【０００２】
メシル酸ネルフィナビルは、ｐＨ４以下の水にわずかに溶解する白色〜オフホワイトの非晶質粉末である。メシル酸ネルフィナビルは、６６３．９０（遊離塩基としては５６７．７９）の分子量を有する。
【０００３】
メシル酸ネルフィナビルは、２５０mg錠（ネルフィナビル遊離塩基として）として市販されている。Agouron Pharmaceuticals, Inc.、a Pfizer companyからViracept（登録商標）の名前で販売されている。Viracept（登録商標）錠は、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、FD&C青色２番粉末、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびトリアセチンを更に含むことが知られている。Albizati et al.に付与され、Agouron Pharmaceuticals, Inc.に譲渡されたU. S. Patent No. 6,001,851は、ＨＩＶ阻害剤（これは、メシル酸ネルフィナビルであり得る）２９２mgを含む錠剤組成物（処方９）を報告している。報告された組成物は、ケイ酸カルシウム、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいるが、その特許は市販製剤Viracept（登録商標）を特定していない。ケイ酸カルシウムおよびクロスポビドンは、それぞれ、その特許に報告された組成物の２５％を構成している。
【０００４】
成人患者では、メシル酸ネルフィナビルの推奨される経口投与量（ネルフィナビル遊離塩基として計算）は、７５０mg（２５０mg錠ｘ３錠）を１日３回、または別のレジメンで１２５０mg（２５０mg錠ｘ５錠）を１日２回である。１日あたり２回と３回のどちらの投与量プログラムに従うとしても、服用した錠剤は１日を経てもかなり残留する。そのため、患者のコンプライアンスは、大きな問題である。
【０００５】
ＮＦモノグラフ（NF Monograph）の"Poloxamer"にポロクサマー（poloxamer）として列挙されているエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体は、広範囲の分子量および融点のものが入手できる。それらは、BASF CorporationからLutrol（登録商標）またはPluronic（登録商標）の名前で売買されている。ポロクサマーは、典型的には少量で、製薬湿潤剤および可溶化剤として広範囲に用いられてきた。
【０００６】
ポロクサマーは、薬物の生物学的利用能を高めるために、医薬製剤中で用いられ得ることでも注目されてきた。例えば、Sangekar et al.に付与されたU. S. Patent No. 5,834,472は、極端に低い水溶性を有する抗真菌化合物の組成物中にエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である非イオン性界面活性剤を含むと、その化合物の生物学的利用能が高まり得ることを報告している。Kelm et al.に付与されたU.S. Patent No. 5,281,420は、本質的に水不溶性である、薬物テブフェロン（tebufelone）、抗炎症剤、鎮痛剤および／または解熱剤の製剤に関するものである。テブフェロンの吸収は、胃腸管ではかなり低い。Kelm et al.は、ポロクサマーとテブフェロン（融点７０℃）とを共に溶融して、均質な溶融混合物を形成することによって製造されるテブフェロンの固形分散系を報告している。均質な溶融混合物の固形分散系は、その混合物を冷却して凝固させることによって得られる。ポロクサマー界面活性剤は、溶融混合物を形成する際、難溶性の薬物に必要な可溶化を与えるために含まれている。
【０００７】
十分な溶解性および生物学的利用能を有するメシル酸ネルフィナビルの、高用量の強度の固形単位経口剤形、例えば錠剤が、本発明以前には開発に成功していなかったことは明らかである。これは、水溶性の低さにつながるその薬物の疎水性に原因の一部があるかもしれない。加えて、高用量の固形単位剤形のメシル酸ネルフィナビルは、生理学的流体に暴露されるとゲル化する。そのゲルは、薬物の溶解および生物学的利用能を妨害する。ゲル化の問題は、充填する薬物を増加させるにつれ悪化する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、非晶質メシル酸ネルフィナビル、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体を含む、非晶質メシル酸ネルフィナビルの固形単位経口製薬剤形であって、該共重合体が少なくとも４０℃の融点を有する剤形を提供する。本発明の高用量メシル酸ネルフィナビル製薬剤形は、十分な溶解および生物学的利用能を呈する。
【０００９】
本発明は、
（ａ）非晶質メシル酸ネルフィナビル、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体のブレンドであって、その共重合体が少なくとも４０℃の融点を有するブレンドを、その共重合体の融点温度からメシル酸ネルフィナビルの分解温度未満の温度で加熱すること、
（ｂ）そのブレンドを混合して溶融顆粒を形成すること、ならびに
（ｃ）その溶融顆粒を非晶質メシル酸ネルフィナビルの固形単位経口剤形に加工することを含む、非晶質メシル酸ネルフィナビルの固形単位経口製薬剤形を製造する方法も提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
意外にも本発明に従い、非晶質メシル酸ネルフィナビルを、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体と共に溶融造粒すると、その薬物の溶解速度の有意な改善が示され、その結果十分な生物学的利用能が得られることが見出された。本発明の固形単位剤形で用いられるメシル酸ネルフィナビルは、非晶質である。投与量は、他に記載がない限りは、ネルフィナビル遊離塩基として計算される。本発明の製薬剤形は、２５０mg市販製剤と比較されるように、メシル酸ネルフィナビルの高い単位投与量であり、経口投与に適用し易い。患者のコンプライアンスおよび受容性のために、固形単位経口製薬剤形の最大重量は、典型的には１．０ｇ〜１．５ｇである。本発明は、従来の製薬添加剤と方法を用いて製剤される場合に、メシル酸ネルフィナビルの潜在的ゲル化が問題となり始める４００mgから、７００mgまでの用量のメシル酸ネルフィナビルを有する固形単位経口剤形を包含する。その剤形は、４００mg〜７００mg、好ましくは５００mg〜７００mgの量のメシル酸ネルフィナビルを含む。好ましい投与量は、例えば６２５mgである。
【００１１】
本発明による、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体は、概して６，０００Ｄ〜１８，０００Ｄ、好ましくは６８００Ｄ〜１７５００Ｄの分子量と、好ましくは４０℃〜６０℃、より好ましくは４９℃〜５７℃の融点とを有する。２５℃での親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値は、便宜的には少なくとも１４、好ましくは１４〜２９、より好ましくは２２〜２９である。その共重合体は、易水溶性である。典型的には、本発明の共重合体は、少なくとも７０重量％、好ましくは７０重量％〜８５重量％のエチレンオキシド含量（オキシエチレン基のパーセント値）を有する。エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの適切な薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体は、ＮＦモノグラフの「Poloxamer」に列挙されている。本発明による好ましい共重合体としては、Lutrol（登録商標）またはPluronic（登録商標）F68、F87、F108およびF127（BASF Corporation）が挙げられる。非常に良好な結果が、Pluronic（登録商標）F68によって達成された。その共重合体は、以下の特性を有する。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
本発明の製薬剤形は、便宜的にはメシル酸ネルフィナビルの４０重量％〜６５重量％、好ましくは４５重量％〜６０重量％、より好ましくはメシル酸ネルフィナビルの５０重量％〜５５重量％の量のブロック共重合体を含む。
【００１４】
本発明のメシル酸ネルフィナビル剤形は、有利にはホットメルト造粒工程によって製造される。本発明のホットメルト造粒工程は、そのメシル酸ネルフィナビルと共重合体とをブレンドすること、およびそのブレンドを共重合体の融点温度からメシル酸ネルフィナビルの分解温度未満までの温度に加熱することを含む。そのホットメルト造粒工程によって、共重合体内に埋込まれた薬物の顆粒を含む溶融顆粒が得られる。加熱されたブレンドは、そのような溶融顆粒が得られるまで混合される。好ましくは、そのブレンドは、メシル酸ネルフィナビルがメシル酸ネルフィナビル−共重合体混合物中に固形形態のままで残存する温度に加熱される。ジャケット付きミキサまたはホットメルト押出機が、溶融顆粒を製造するために用いられてもよい。
【００１５】
１種以上の添加剤が、メシル酸ネルフィナビルと共重合体との混合物中に含まれてもよい。その添加剤は、安定剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤および可溶化剤の群から選択され得る。メシル酸ネルフィナビル−共重合体混合物中に含まれる添加剤の例は、ポビドン、ポリエチレングリコール、およびＣ8〜Ｃ18脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えばTween（登録商標）20、Tween（登録商標）60およびTween（登録商標）80）などである。加熱されたブレンドが混合され、溶融顆粒が形成され、こうして１種以上の薬学的に許容され得る添加剤を含む溶融顆粒が得られる。その溶融顆粒は、その後微粉砕され、１種以上の製薬添加剤と混合されてもよい。微粉砕された顆粒に添加される添加剤は、滑沢剤、崩壊剤および希釈剤の群から選択され得る。製薬添加剤は、例えば微結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムなどであってもよい。
【００１６】
本発明のホットメルト造粒工程は、ネルフィナビルを、少なくとも４０℃の融点を有する、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの薬学的に許容され得る水溶性非イオン性合成ブロック共重合体と共に、その共重合体の融点からメシル酸ネルフィナビルの分解温度未満の温度でホットメルト造粒することを含む。その温度は、少なくとも共重合体の融点であることを前提に、好ましくは５０℃〜８５℃である。任意のさらなる製薬添加剤を用いて又は用いずに製造された溶融顆粒は、その後固形単位経口剤形に加工される。
【００１７】
錠剤を製造するために、溶融顆粒は、微粉砕、潤滑化、圧縮（錠剤成形）および典型的には水性フィルムコーティングによって、固形単位経口剤形に加工され得る。
【００１８】
本発明の実施形態において、錠剤は、以下のように製造される：
ａ）単位用量あたり４００mg〜７００mg（遊離塩基として計算）の量の非晶質メシル酸ネルフィナビルを、そのメシル酸ネルフィナビルの４０重量％〜６５重量％の量の本発明の共重合体とブレンドし；
ｂ）工程（ａ）からの粉末ブレンドを、６０±１０℃（但し、温度が少なくとも共重合体の融点温度である）にてジャケット付き高剪断グラニュレータ（jacketed high shear granulator）で、または８０±５℃にてジャケット付きホットメルト押出機で、溶融顆粒が得られるまで混合し、
その溶融顆粒を室温に冷却し；
ｃ）工程（ｂ）からの顆粒を微細粉末に微粉砕し；
ｄ）工程（ｃ）からの微粉砕された顆粒をコーンスターチおよび微結晶セルロースなどのその他の適切な錠剤希釈剤とブレンドし；
ｅ）工程（ｄ）からの顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの適切な滑沢剤で潤滑化し；
ｆ）工程（ｅ）からの最終ブレンドを錠剤成形機で圧縮し；
ｇ）工程（ｆ）からの錠剤を水性フィルムコーティングする。
【００１９】
あるいは、本発明の製薬剤形は、ホットメルト押出によって製造され得る。ホットメルト押出は、成形された錠剤を製造するために利用され得る。
【００２０】
固形単位経口剤形は、錠剤、カプセル剤またはカプレット剤であり得る。医薬組成物は、安定剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、可溶化剤および滑沢剤の群から選択される、１種以上の薬学的に許容され得る添加剤を含むことができる。例えば、その添加剤は、微結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、ポリエチレングリコール、およびＣ8〜Ｃ18脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えばTween（登録商標）20、Tween（登録商標）60およびTween（登録商標）80）などであってもよい。
【００２１】
例
例Ｉ：メシル酸ネルフィナビル２５０mg錠（市販製剤）
市販のViracept（登録商標）錠を、この例に用いた。
【００２２】
例II：メシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００２３】
【表２】
2004527569.tif 000004
【００２４】
例IIの錠剤を、従来の水性湿式造粒工程によって製造した。
【００２５】
例III：メシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００２６】
【表３】
2004527569.tif 000005
【００２７】
例IIIの錠剤を、従来の水性湿式造粒工程によって製造した。
【００２８】
例IV：本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００２９】
【表４】
2004527569.tif 000006
【００３０】
例IVの錠剤を、以下のようなホットメルト造粒工程を利用して製造した：
工程１）メシル酸ネルフィナビルおよびLutrol（登録商標）F68を、ジャケット付き高剪断グラニュレータ中で、低速の羽根車および低速のチョッパを用いて、２５±５℃の温度設定で５分間混合した。
工程２）低速の羽根車および低速のチョッパを用いて、高剪断グラニュレータ中の粉末ブレンドの混合（工程１）を続けながら、ジャケットの温度を、少なくともLutrol（登録商標）F68の融点温度であることを前提に６０±１０℃に上昇させ、適切な顆粒が得られたら、羽根車およびチョッパのスイッチを切った。
工程３）ジャケットの加熱を止めた。羽根車およびチョッパの両者を低速で間欠的に、ゆっくりと動かしながら（jogging）、水道水（２５±５℃）をジャケット付き容器に通すことによって、生成物を室温に冷却した。
工程４）工程３からの顆粒を微粉砕機に通した。
工程５）工程４からの微粉砕した顆粒の約５０％をＶ型ブレンダに入れた。コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム（＃３０メッシュのステンレス鋼スクリーンに通した）をブレンダに加えた。工程４からの微粉砕した顆粒の残りをブレンダに加えて、８分間混合した。
工程６）工程５からの顆粒を、メシル酸ネルフィナビル６２５mg（遊離塩基として）を含む錠剤に圧縮した。
工程７）コーティング懸濁液を以下のように調製した：ステンレス鋼容器内で、トリアセチンおよびAquacoat ECD-30をプロペラミキサを用いて精製水に分散させ、４５分間混合した。空気の取込みを避けるために穏やかに混合しながら、HPMC 2910-6 cps、Pharmacoat 603、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄および赤色酸化鉄を添加して、緩やかに分散させた。更に６０分間または均質な懸濁液が得られるまで、混合を続けた。
工程８）工程６からの芯剤（kernel）を穴の開いたコーティングパンに入れた。それらを、排気口気温が３８±３℃に達するまで間欠的に軽く運転しながら、５０±３℃の暖かい送風口空気で加熱した。
工程９）送風口気温を６０±３℃に上昇させた。エアスプレー装置を用い、排気口気温を３８±３℃に保持しながら、工程８からの芯剤に工程７からのコーティング懸濁液をスプレーし、連続して攪拌した。錠剤あたりフィルムコート３８mgを塗布した（乾重量で３５〜４１mgの範囲）
工程１０）送風口気温を４０±３℃に低下させ、９０℃での錠剤の乾燥時の損失が１．８％未満になるまでゆっくりと動かすことによって、コーティングされた錠剤を乾燥させた。加熱をやめ、時々ゆっくりと動かすことによって、錠剤を室温に冷却した。
【００３１】
例Ｖ：本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００３２】
【表５】
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【００３３】
例IVで示した溶融造粒法を、この例の上記表に示した組成量で利用した。錠剤コーティングでの違いは、以下の工程７および９（これらは例IVの工程７および９の代わりになる）に現れている。
【００３４】
コーティング懸濁液を以下のように調製した：トリアセチンおよびAquacoat ECD-30をステンレス鋼容器内で、プロペラミキサを用いて精製水に分散させ、４５分間混合した。空気の取込みを避けるために穏やかに混合しながら、HPMC 2910-6 cps、タルク、二酸化チタンおよびFD&C青色２番を添加して、緩やかに分散させた。更に６０分間または均質な懸濁液が得られるまで、混合を続けた。
【００３５】
送風口気温を６０±３℃に上昇させた。エアスプレー装置を用い、排気口気温を３８±３℃に保持しながら、工程８からの芯剤に工程７からのコーティング懸濁液をスプレーし、その後継続して攪拌した。錠剤あたりフィルムコート２８mgを塗布した（乾重量で２５〜３１mgの範囲）。
【００３６】
例VI：メシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００３７】
【表６】
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【００３８】
例VIの錠剤を、以下のようなホットメルト造粒によって製造した：
メシル酸ネルフィナビルおよびLutrol（登録商標）F68を、ミキサで10分間ブレンドした。
均質な溶融混合物が得られるまで徹底的に混合を続けながら、工程１からの粉末混合物を、８０±５℃に設定したジャケット付きホットメルト押出機に添加した。
その後、この例の工程３〜６として、例IVの工程３〜６に従った。
【００３９】
例VII：メシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００４０】
【表７】
2004527569.tif 000009
【００４１】
例VIに記載されたものと同様のホットメルト造粒手順に従った。
【００４２】
例VIII：本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００４３】
【表８】
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【００４４】
例VIに記載されたものと同様のホットメルト造粒手順に従った。
【００４５】
例IX：本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠
【００４６】
【表９】
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【００４７】
例VIに記載されたものと同様のホットメルト造粒手順に従った。
【００４８】
例Ｘ：溶解試験
メシル酸ネルフィナビルを含む錠剤（例Ｉ〜IX）を、５０rpmでのパドル法（USP Apparatus 2）を利用して、３７±０．５℃で平衡になった０．１Ｎ塩酸溶液９００mLへの溶解について評価した。試料の一部を異なる時間間隔で取り出し、ＵＶ分光光度法によって分析した。
【００４９】
図１は、本発明のブロック共重合体を含まないメシル酸ネルフィナビルの６２５mg錠（例IIおよびIII）の溶解プロファイルを、２５０mg市販製剤（錠剤）（例Ｉ）のものと比較して表している。ブロック共重合体を含まないメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例IIおよびIII）の溶解プロファイルは、２５０mg市販製剤（錠剤）（例Ｉ）のものよりも有意に緩やかであり、かつ完全でなかった。例IIおよびIIIの錠剤は、従来の添加剤を含み、従来の水性湿式造粒工程によって製造した。
【００５０】
図２に示すように、溶解評価の結果によって、本発明によるメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例IVおよびＶ）が、従来の製薬添加剤および従来の水性湿式造粒工程を用いて製造したメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例IIおよびIII）の溶解プロファイルに比較して、有意に速く、かつ本質的に完全であったことが示された。
【００５１】
例VI〜IXの錠剤の溶解プロファイルを、図３に示した。その結果から、ブロック共重合体の濃度が、メシル酸ネルフィナビルの溶解の速度および完全性に関して重要な役割を演じることが示された。例VIおよびVIIは、それぞれメシル酸ネルフィナビルの２５重量％および３３重量％の量のPoloxamer 188を含んだ。それぞれメシル酸ネルフィナビルの４７重量％および６１重量％の量のPoloxamer 188を含む、例VIIIおよびIXは、より速く、かつより完全な放出を示している。
【００５２】
例XI：薬物動態試験
市販製剤のメシル酸ネルフィナビル２５０mg錠（例Ｉ）、および本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例IV）を、ヒトにおける生物学的利用能について評価した。各被験者に、メシル酸ネルフィナビルを総量１２５０mg（遊離塩基として計算）になるように所定の配合の複数の錠剤を投与した。この試験では、各薬理動態プロファイルのために１３本の血液試料、即ち薬物の投与前、ならびに投与後１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８および２４時間目の血液試料を採取した。約５mlの静脈血試料を、ヘパリン入り試験管に採取した。採血後６０分以内に、４℃、１５００ｇで１０分間遠心分離することにより、血漿を分離した。その後分析まで、血漿試料を−２０℃で保存した。血漿試料中のネルフィナビル含量を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析測定（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。定量限界を４ng/mlに設定した。
【００５３】
血漿濃度対時間プロファイルを、薬理動態パラメータの推定のために用いた。ソフトウェアWinNonlin 3.1を用い、標準ノンコンパートメント法を適用した。プロファイルの投与前採取時間をゼロに設定して、投与後の採取時間を実時間として使用した。以下のパラメータを推定した：
Ｃmax、最高血漿中濃度
ｔmax、最高血漿中濃度到達時間
ＡＵＣ0-24h、部分的ＡＵＣおよび線形台形則（linear trapezoidal rule）のためのWinNonlin計算則を用いて計算した
ＡＵＣ0-inf、ｋ（終末相消失速度定数）の評価が可能ならば、ＡＵＣlast＋（Ｃlast）／ｋによって計算した
ｔ1/2、終末相半減期、ｋの評価が可能ならば、Ｌｎ（２）／ｋによって計算した
【００５４】
この生物学的利用能の評価の結果を、以下の表Ｉに示した。
【００５５】
【表１０】
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【００５６】
表Ｉに報告されたデータおよび図４にプロットされたデータによって、食物と共に投与した場合の、本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例IV）ｘ２錠のヒトにおける生物学的利用能が、市販製剤の２５０mg錠（例Ｉ）ｘ５錠のものと同等であったことが示された。本発明は、有利には十分な溶解性および生物学的利用能を有するメシル酸ネルフィナビルの、高用量の固形単位経口医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】メシル酸ネルフィナビル（例IIおよびIII）の６２５mg錠の溶解プロファイルを、２５０mg市販製剤（錠剤）（例Ｉ）のものと比較して表す。
【図２】本発明によるメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例VIおよびＶ）の溶解プロファイルを、その他のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠（例IIおよびIII）と比較して表す。
【図３】メシル酸ネルフィナビル（例VI、VII、VIIIおよびIX）の６２５mg錠の溶解プロファイルに対するPoloxamer188の濃度の影響を示す。
【図４】本発明のメシル酸ネルフィナビル６２５mg錠ｘ２錠の投与後（例IV）の平均血漿濃度対時間プロファイルを、市販製剤の２５０mg錠ｘ５錠投与（例Ｉ）と比較して示す。
【図１】
2004527569.tif 000013
【図２】
2004527569.tif 000014
【図３】
2004527569.tif 000015
【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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