(57)【要約】本発明により、適当なＮ−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、３０℃以下の温度で、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することにより２−アルキル−３−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンを特に有利に製造することができる。こうして新規２−アルキル−３−アリールオキサジリジンを取得することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法において、相当するＮ−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、３０℃未満の温度で、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することを特徴とする２−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法
。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
2004502765.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜Ｃ
２０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、直鎖または分枝状Ｃ２〜Ｃ１０
−アルケニルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールを表わすかまたは
全部のＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基を表わし、
ＸはＣ６〜Ｃ１２−アリールまたは４〜５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群からの１または２個の同じかまたは異なるヘテロ原子を有するヘテロアリールを表わし、
その際前記のすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はモノ置換または多置換されていてもよく、
アルキル基は飽和Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミド、ニトリル、スルホニルまたはホスフェートにより置換されてもよく、および
シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはニトリルにより置換されてもよい］のＮ−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを使用し、式（ＩＩ）：
【化２】
2004502765.tif 000008
（式中、使用される置換基は式（Ｉ）に記載されたものを表わす）の相当する２−アルキル−３−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンを製造する請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、直鎖または分枝状Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルまたはフェニルを表わすかまたは全部のＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表わし、その際前記の基は置換されてなく、
Ｘはフェニル、ナフチルまたはフリルを表わし、フェニルおよびナフチル基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルおよびニトリルからなる群からの１または２個の同じかまたは異なる基により置換されていてもよい請求項２記載の方法。
【請求項４】
使用される過カルボン酸またはその塩がｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸またはそのアルカリ金属塩またはマグネシウム塩である請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
使用される水溶性塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸水素塩または燐酸二水素塩である請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
使用される水と混和性の溶剤が６個までの炭素原子を有する一価または多価アルコールである請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
最初に式（Ｉ）のアルジミン５〜８０質量％を含有する、水と混和性の溶剤中の式（Ｉ）のアルジミンの混合物を製造し、この混合物を、塩基１５〜３０質量％を含有する塩基の水溶液と反応させ、得られた混合物に芳香族過カルボン酸またはその塩の１〜２０質量％の溶液を、反応温度が３０℃を上回らない速度で添加し、反応が終了するまで５〜３０℃で撹拌を継続し、反応混合物を相分離または抽出により後処理する請求項２から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
使用される式（Ｉ）のアルジミンに対して、塩基０．０９〜２当量および芳香族過カルボン酸またはその塩の形の活性酸素０．９〜１．２当量を使用する請求項２から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジン。
【請求項１０】
２−ｎ−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ペルオキシ化合物を使用して相当するアリール−またはヘテロアリールアルジミンを酸化することにより２−アルキル−３−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンを製造する改良された方法に関する。
【０００２】
２−ｔ−ブチル−３−フェニルオキサジリジンは、例えば製薬的作用物質を合成するために使用される、Ｎ−（ｔ−ブチル）ヒドロキシルアミンを製造する出発物質として使用される。
【０００３】
非置換またはニトロ置換フェニル基を含有するアリールアルジミンを無水過酢酸を使用して相当するオキサジリジンに変換することができ、このオキサジリジンを蒸留により単離し、引き続き水性−メタノール硫酸を使用して加水分解し、アルカリの添加後に相当する遊離Ｎ−アルキル化ヒドロキシルアミンを生じることができることはすでに知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９、５７４９（１９５７））。必要な無水過酢酸は、その場で９０％水性過酸化水素から溶剤塩化メチレン中で過剰の無水酢酸および触媒量の硫酸を使用して製造する。このような濃縮した過酸化水素溶液の取り扱いはきわめて高い安全性の費用と結びつく。従ってたとえ可能であったとしても、多くの量のこのような過酸化水素溶液の製造および取り扱いは回避される。
【０００４】
欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第０２１７２６９号明細書はベンゼン中でアリールアルジミンと過プロピオン酸の反応によりＮ−アルキル置換アリールオキサジリジンが得られることを記載する。酸性反応条件下でアリールアルジミンおよびアリールオキサジリジンの加水分解を避けるために、過プロピオン酸の含水量は０．１質量％より低くなければならない（無水プロピオン酸）。無水過プロピオン酸の製造および取り扱いも、特に水を除去する共沸蒸留の間に高い安全性の費用を必要とする方法である。
【０００５】
市販のｍ−クロロ過安息香酸は固体であり、従って過酢酸または過プロピオン酸より取り扱いが容易である。ｍ−クロロ過安息香酸もアリールアルジミンを酸化するために使用され（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９９０、３０１および２３９０）、塩化メチレンまたはメタノール、すなわち非水性媒体中で反応が行われる。
【０００６】
溶剤ジエチルエーテル中でモノ過フタル酸を使用してベンジリデンアミノ酸エステルを酸化し、相当するオキサジリジンを生じることも知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．２８．２４５３（１９９４））。
【０００７】
一般に過カルボン酸の製造および取り扱いは製造および使用中に、例えば酸化中に水が存在する場合はより安全である。しかし酸および水の存在で一般にイミンが加水分解する傾向がある。これは公知のイミン酸化中に水の存在が大部分排除されるためである。
【０００８】
更にオキサジリジンの製造に使用される反応媒体中の酸および水の存在は形成されるオキサジリジンから相当するアルデヒドおよび相当するＮ−置換ヒドロキシルアミンへの加水分解を促進する。Ｎ−置換ヒドロキシルアミンは存在する過カルボン酸により容易に酸化され、相当するニトロソ化合物を生じる。ニトロソ化合物は高い発癌性の物質であることが知られている。従って製薬的活性化合物の中間生成物を製造する際にニトロソ化合物を排除しなければならない。
【０００９】
ＷＯ００／０２８４８号により、加水分解および好ましくない引き続く生成物の形成の問題は、トルエンおよび炭酸ナトリウム水溶液の二相系中でｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより解決される。しかしこの方法は工業的な工程を実現するためには勧められない、それというのも二相反応系はアップスケーリングの問題を生じ、これは全体として多くの労力をかけてのみ解決できるからである。
【００１０】
過カルボン酸を用いてアリールアミンを酸化することによりアリールオキサジリジンを製造する公知方法はいずれも工業的規模の方法には十分でない。従って２−アルキル−３−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンを製造するための簡単で、経済的であり、危険が少ない方法への要求がなお存在する。
【００１１】
従って、本発明は、２−アルキル−３−アリール−および−ヘテロアリールオキサジリジンの製造方法を提供し、この方法は、相当するＮ−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを、３０℃未満の温度で、水、水溶性塩基および水と混和性の溶剤の存在で、芳香族過カルボン酸またはその塩を用いて酸化することを特徴とする。
【００１２】
適当なＮ−アルキル−アリール−および−ヘテロアリールアルジミンは、例えば式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2004502765.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、直鎖または分枝状Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールを表わすかまたは
全部のＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基を表わし、
ＸはＣ６〜Ｃ１２−アリールまたは４〜５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群からの１または２個の同じかまたは異なるヘテロ原子を有するヘテロアリールを表わし、
その際前記のすべてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基はモノ置換または多置換されていてもよく、
アルキル基は、例えば飽和Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミド、ニトリル、スルホニルまたはホスフェートにより置換されてもよく、および
シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基は、例えばＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはニトリルにより置換されてもよい］の化合物である。
【００１５】
有利なアルケニル基は電子欠乏二重結合を有する基であり、有利なヘテロアリール基はヘテロ原子、酸素のみを含有する基である。
【００１６】
式（Ｉ）のＮ−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンを使用する場合に、相当する式（ＩＩ）：
【００１７】
【化４】
2004502765.tif 000003
【００１８】
（式中、置換基は式（Ｉ）に記載されるものを表わす）の２−アルキル−３−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンが得られる。
【００１９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、有利には互いに独立にそれぞれ水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、直鎖または分枝状Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルまたはフェニルを表わすかまたは全部のＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表わし、前記の基は更に置換されていない。
【００２０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）においてＸは、有利にはフェニル、ナフチルまたはフリルを表わし、フェニルおよびナフチル基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルおよびニトリルからなる群からの１または２個の同じかまたは異なる基により置換されていてもよい。
【００２１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）において全部のＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基は特に有利には置換されていないｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、Ｘは特に有利には４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニルまたは４−ニトロフェニルを表わす。
【００２２】
特に適当な芳香族過カルボン酸およびその塩はｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸およびそのアルカリ金属およびマグネシウム塩である。モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩を使用することが有利である。
【００２３】
適当な水溶性塩基は、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸水素塩および燐酸二水素塩である。炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを使用することが有利である。
【００２４】
適当な水と混和性の溶剤は、例えば反応条件下で不活性の水と混和性の有機溶剤、例えば６個までの炭素原子を有する一価アルコールおよび多価アルコールである。メタノールまたはエタノールを使用することが有利である。
【００２５】
本発明による方法は、最初にＮ−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールアルジミンおよび水と混和性の溶剤の混合物を製造することにより実施することができる。溶剤中のアルジミン含量はかなり広い範囲内で変動することができる。溶剤を有する混合物中のアルジミンの濃度は、例えば５〜８０質量％であってもよく、有利には２０〜５０質量％、特に３５〜４０質量％である。
【００２６】
引き続きこの混合物を、例えば０〜３０℃で塩基の水溶液で処理することができる。この作業は有利には１０〜２５℃で行う。水中の塩基の濃度は必要により変動することができ、例えば１５〜３０質量％であってもよい。１５〜２５質量％の濃度を有する溶液が有利である。第二級および第三級アミンをそのまま、すなわち水を使用せずに使用することができる。しかし塩基の量は有利には狭い範囲内に保つべきである。アルジミン１モルに対して、例えば０．０９〜２当量の塩基を使用することができる。有利には０．９〜１．２当量の塩基、特に１．０〜１．１当量の塩基を使用する。
【００２７】
得られた混合物に水中の芳香族過カルボン酸またはその塩の溶液を添加することができる。添加速度は、排出する反応熱にもかかわらず、反応温度が３０℃を上回らないように選択する。反応温度の下限は、例えば０℃であってもよい。１０〜２５℃の範囲内の反応温度が有利である。アルジミン１モルに対して、例えば０．９〜１，２当量の芳香族過カルボン酸またはその塩の形の活性酸素を使用することが可能である。この量は有利には０．９５〜１．０５当量である。芳香族過カルボン酸またはその塩はしばしば１００％純粋な物質として入手できない。１００％純粋でない芳香族過カルボン酸およびその塩は本発明の方法に適している。少なくとも８０％の含量を有する芳香族過カルボン酸およびその塩を使用することが有利である。
【００２８】
水中の芳香族過カルボン酸またはその塩の溶液の濃度は、例えば１〜２０質量％であってもよい。有利には１５〜２０質量％である。
【００２９】
芳香族過カルボン酸またはその塩の水溶液の添加が終了後、例えばガスクロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認するまで、例えば５〜３０℃、有利には１５〜２５℃で反応混合物を撹拌することができる。反応の終了は、ガスクロマトグラフィーにより出発物質の多くても０．５面積％が確認できる場合に到達したとみなされる。これは一般に２〜３時間後の場合である。
【００３０】
反応混合物を後処理するために、しばしば攪拌機を停止することで十分であり、その後混合物を二相に、上側の生成物相と下側の水相に分離する。引き続き製造した２−アルキル−３−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンを相分離により取得することができる。
【００３１】
一部の場合に、例えば混合した相が得られる場合に、または使用される芳香族過カルボン酸またはその塩が相分離を妨害する添加物（例えば安定剤）を含する場合に、反応混合物の相分離が困難である。スラッジ状の相の場合に、例えば濾過により相分離が容易に起こる濾液を得ることがしばしば可能である。他の場合に、相分離を妨害する添加物を含まない芳香族過カルボン酸またはその塩を使用するかまたは抽出法を使用して反応混合物を処理する。
【００３２】
反応混合物から有機溶剤を使用して抽出し、引き続き抽出物から溶剤を蒸留分離することにより生成物を取得することも可能である。抽出のために、例えば飽和または不飽和炭化水素またはハロゲン化した、飽和または不飽和炭化水素を使用することが可能である。石油エーテル、トルエン、塩化メチレンおよびクロロベンゼンを使用することが有利である。
【００３３】
理論値の約８０％（１００％２−アルキル−アリール−または−ヘテロアリールオキサジリジンに対して）の収率で単離することができる生成物は、ベンズアルデヒドとともに不純物として微量の出発物質および使用される水と混和性の溶剤を含有してもよい。
【００３４】
本発明の方法は簡単なやり方で実施することができる。前記反応条件を守った場合に、安全性に関する特別な問題が存在せず、得られる収率が良好であり、好ましくない副生成物が形成されず、特別な労力なしにアップスケーリングの問題を解決できる。本発明の方法が良好な結果を生じることは、冒頭に記載したように、形成されるオキサジリジンが反応条件下で分解し、好ましくない副生成物が形成されることが危惧されていたがゆえに、予測されないことであった。
【００３５】
本発明は更に新規化合物、２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジンおよび２−ｎ−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジンに関する。前記化合物を製造できる方法はすでに記載されている。前記化合物は相当するヒドロキシルアミンおよび製薬的活性化合物の新たな合成成分を取得する可能性を開く。
【００３６】
実施例
例１
底部の排出口、ガラス攪拌機、温度センサー、滴下漏斗および冷却器を有する２リットルの二重ジャケット被覆したすりガラスビーカーに、室温でＮ−（ｔ−ブチル）−ベンズアルジミン１４０．６ｇおよびメタノール２２２．３ｇを導入した。３０分以内で１８〜２２℃の内部温度でこの溶液に１７質量％炭酸ナトリウム水溶液５２３．４ｇを滴加した。添加が終了後、サーモスタットを使用して反応器のジャケット温度を１５℃に調節した。この温度に達するとすぐに、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物１３２３．１ｇを新たに製造した２０質量％水溶液の形で２個の同じ分量に分けて１時間以内で供給した。添加の間、内部温度が２３℃を上回らないように調節した。得られたエマルジョンを２２〜２３℃の内部温度および２０℃のジャケット温度で３時間撹拌した。その後攪拌機を停止し、１時間２０分後上側生成物相を下側の水相から分離した。こうして黄色の液体１２９．６ｇが得られた。これは２−ｔ−ブチル−３−フェニルオキサジリジンの理論値の８５．６％の粗収率に相当する。単離した生成物のガスクロマトグラフィー分析は以下の組成を示した。
【００３７】
２−ｔ−ブチル−３−フェニルオキサジリジン　　　　９５．９面積％
Ｎ−（ｔ−ブチル）ベンズアルジミン　　　　　　　　　０．２面積％
ベンズアルデヒド　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５面積％。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ分析により単離した生成物中の２−ｔ−ブチル−３−フェニルオキサジリジンの含量は９２．２質量％であった。
【００３９】
例２
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でＮ−（イソプロピル）−４−メトキシベンズアルジミン１７．７ｇおよびメタノール２５．７ｇを導入した。３５分以内で１８〜２２℃の内部温度で溶液に１７質量％炭酸ナトリウム水溶液６２．４ｇを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物１５５．０ｇを２０質量％水溶液の形で２個の同じ分量に分けて１時間以内で供給した。氷／水浴を使用して、内部温度が２３℃を上回らないように調節した。混合物を２２〜２３℃で３時間撹拌した。塩化メチレン２００ｍｌを使用して反応混合物を抽出し、引き続き減圧下で溶剤を除去し、２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−オキサジリジン１７．８ｇが得られた。これは９２％の収率に相当する。
【００４０】
【外１】
2004502765.tif 000004
【００４１】
例３
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でＮ−（プロピル）−４−メトキシベンズアルジミン４６．６ｇおよびメタノール６４．３ｇを導入した。１８〜２２℃の内部温度で溶液に１７質量％炭酸ナトリウム水溶液１５６．３ｇを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物３８７．２ｇを２０質量％水溶液の形で２個の同じ分量に分けて１時間以内で供給した。氷／水浴を使用して、内部温度が２３℃を上回らないように調節した。混合物を２２〜２３℃で３時間撹拌した。塩化メチレン４００ｍｌを使用して反応混合物を抽出し、引き続き硫酸マグネシウムを使用して有機相を乾燥し、その後減圧下で溶剤を除去した。２−ｎ−プロピル−３−（４−メトキシフェニル）−オキサジリジン４６．９ｇが得られた。これは９７％の収率に相当する。
【００４２】
【外２】
2004502765.tif 000005
【００４３】
例４
攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器を備えた多頸フラスコに、室温でＮ−（プロピル）−４−ニトロベンズアルジミン１９．２ｇおよびメタノール９０ｇを導入した。１８〜２２℃の内部温度で溶液に１７質量％炭酸ナトリウム水溶液６２．４ｇを滴加した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物１５５．０ｇを２０質量％水溶液の形で２個の同じ分量に分けて１時間以内で供給した。氷／水浴を使用して、内部温度が２３℃を上回らないように調節した。混合物を２２〜２３℃で５時間撹拌した。塩化メチレン２５０ｍｌを使用して反応混合物を抽出し、引き続き有機相をそれぞれ水１００ｍｌを使用して２回洗浄し、その後硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。２−ｎ−プロピル−３−（４−ニトロフェニル）−オキサジリジン２０．４ｇが得られた。これは９８％の収率に相当する。
【００４４】
【外３】
2004502765.tif 000006
【国際公開パンフレット】
2004502765.tif 000009
2004502765.tif 000010
2004502765.tif 000011
2004502765.tif 000012
2004502765.tif 000013
2004502765.tif 000014
2004502765.tif 000015
2004502765.tif 000016
2004502765.tif 000017
2004502765.tif 000018
2004502765.tif 000019
2004502765.tif 000020
2004502765.tif 000021
2004502765.tif 000022
2004502765.tif 000023
2004502765.tif 000024
【国際調査報告】
2004502765.tif 000025
2004502765.tif 000026
2004502765.tif 000027
2004502765.tif 000028
2004502765.tif 000029
2004502765.tif 000030