(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性機能不全を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
性機能不全を防止する方法であって、そのような防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項３】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、経皮的または経粘膜的に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記シブトラミン代謝産物が、（＋）−デスメチルシブトラミン、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）−ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、および（±）−ジデスメチルシブトラミンからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ／日の量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、約２ｍｇ〜約３０ｍｇ／日の量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ／日の量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
性機能不全を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療上または予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビターおよび５−ＨＴ３アンタゴニストを補助的に投与することを含む、上記方法。
【請求項９】
性機能不全を防止する方法であって、そのような防止を必要とする患者に治療上または予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビターおよび５−ＨＴ３アンタゴニストを補助的に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
前記５−ＨＴ３アンタゴニストが鎮吐剤である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記５−ＨＴ３アンタゴニストが、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、およびそれらの光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、包接物、および溶媒和物からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ドーパミン再取込みインヒビターおよび／または前記５−ＨＴ３アンタゴニストが経皮的または経粘膜的に投与される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ドーパミン再取込みインヒビターが、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１４】
前記シブトラミン代謝産物が、（＋）−デスメチルシブトラミン、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）−ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、および（±）−ジデスメチルシブトラミンからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、約２ｍｇ〜約３０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物が、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ／日の量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が男性である、請求項１、２、８、または９に記載の方法。
【請求項１９】
前記性機能不全が、勃起不全、性的興奮欠如、およびオルガスム達成不能からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が女性である、請求項１、２、８、または９に記載の方法。
【請求項２１】
前記性機能不全が、膣乾燥、性的興奮欠如、およびオルガスム達成不能からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記性機能不全が心因性性機能不全である、請求項１、２、８、または９に記載の方法。
【請求項２３】
前記心因性性機能不全が、性欲抑制、性的興奮抑制、女性オルガスム抑制、男性オルガスム抑制、早発射精、機能性性交疼痛、機能性膣痙、および非定型心因性性機能不全からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
性機能不全を処置または防止する方法であって、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の（＋）−デスメチルシブトラミン、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
性機能不全を処置または防止する方法であって、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の（−）−デスメチルシブトラミン、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２６】
性機能不全を処置または防止する方法であって、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の（±）−デスメチルシブトラミン、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
性機能不全を処置または防止する方法であって、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の（＋）−ジデスメチルシブトラミン、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
性機能不全を処置または防止する方法であって、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の（−）−ジデスメチルシブトラミン、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２９】
性機能不全を処置または防止する方法であって、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量の（±）−ジデスメチルシブトラミン、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、１９９９年８月１１日出願の米国出願第０９／３７２，１５８号の一部継続出願であり、その全内容が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
１． 発明の分野
本発明は、ドーパミン再取込みインヒビター、特に、シブトラミンのラセミ形または光学的に純粋な代謝産物の使用方法およびそれを含む組成物に関する。
【０００３】
２． 発明の背景
シブトラミンは、化学名が［Ｎ−１−［１−（４−クロロフェニル）クロロブチル］−３−メチルブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンであり、米国特許第４，７４６，６８０号および同第４，８０６，５７０号に最初に開示されたニューロン系モノアミン再取込みインヒビターである。シブトラミンは、ノルエピネフリンならびにそれよりも程度は低いがセロトニンおよびドーパミンの再取込みを阻害する。たとえば、Ｂｕｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． ＆ Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， １２：５７５−５８４， １９８８； Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ．， ２６：６０７−６１１（１９８９）を参照されたい。
【０００４】
ラセミ形シブトラミンは、ＭＥＲＩＤＩＡ（登録商標）という商品名で塩酸塩一水和物として市販されており、肥満症の処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１４９４−１４９８（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。ラセミ形シブトラミンを用いる肥満症の処置については、たとえば、米国特許第５，４３６，２７２号に開示されている。
【０００５】
シブトラミンは、広く研究されてきたように思われる。そして、報告によると、様々な障害の処置に使用可能である。たとえば、米国特許第４，５５２，８２８号、同第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、および同第４，９２９，６２９号には、ラセミ形シブトラミンを用いる抑鬱症の処置方法が開示されており、また、米国特許第４，８７１，７７４号および同第４，９３９，１７５号には、ラセミ形シブトラミンを用いるパーキンソン病および老年性痴呆症の処置方法がそれぞれ開示されている。シブトラミンの他の用途は、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／２０９４９号、同ＷＯ９５／２１６１５号、同ＷＯ９８／１１８８４号、および同ＷＯ９８／１３０３３号に開示されている。さらに、シブトラミンの光学的に純粋なエナンチオマーも開発の検討がなされてきた。たとえば、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／０００４７号および同９４／００１１４号には、それぞれシブトラミンの（＋）および（−）−エナンチオマーを用いて抑鬱症および関連障害を処置する方法が開示されている。
【０００６】
シブトラミンは、経口投与後、胃腸管から急速に吸収され、広範にわたる初回通過代謝を受けて、以下に示される一次代謝産物デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンになる。
【０００７】
【化１】
2004529850.tif 000002
【０００８】
デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでシブトラミンよりも強力なノルアドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ；セロトニン）再取込みインヒビターであることが報告されている（Ｓｔｏｃｋ， Ｍ．Ｊ．， Ｉｎｔ’ｌ Ｊ． Ｏｂｅｓｉｔｙ， ２１（Ｓｕｐｐ． １）：Ｓ２５−Ｓ２９（１９９７））。しかしながら、シブトラミンおよびその代謝産物は、セロトニン作動性受容体（５−ＨＴ１、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ）、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体、ムスカリン性受容体、ヒスタミン作動性受容体、グルタメート受容体、ベンゾジアゼピン受容体などの広範にわたる神経伝達物質受容体に対して無視できる程度の親和性しかもたないことも報告されている。同上。
【０００９】
シブトラミンは、さまざまな悪影響を示す。たとえば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１４９４−１４９８（５３ｒｄ ｅｄ， １９９９）を参照されたい。報告されているシブトラミンの利点および処置上の問題点と併せて、この事実は、性機能（たとえば、勃起）不全、情動障害、体重増加または肥満、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、および失禁（これらに限定されるものではないが）のような障害の処置または防止に使用することのできる化合物および組成物の発見を促すことになった。特に、そのような障害および状態の処置および防止に使用することができ、しかも、シブトラミンに伴う悪影響が低減された化合物および組成物が望まれる。
【００１０】
３． 発明の概要
本発明には、ヒトを含む哺乳動物におけるニューロンによるモノアミンの取込みを阻害することにより改善される障害の処置および防止のための方法、医薬組成物、および剤形が包含される。そのような障害の例として、性機能（たとえば、勃起）不全、情動障害、体重増加または肥満、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、および失禁が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法は、そのような処置または防止を必要とする患者に、治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む。
【００１１】
本発明にはまた、性機能不全の処置または防止を必要とする患者に、治療上または予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビターおよび５−ＨＴ３アンタゴニストを補助的に投与することを含む、性機能不全の処置方法または防止方法が包含される。性機能不全としては、勃起不全が挙げられるが、これに限定されるものではない
【００１２】
本発明の医薬組成物は、治療上または予防上有効な量のニューロン系モノアミン再取込みインヒビターを含有する。好ましいニューロン系モノアミン再取込みインヒビターとしては、アポモルフィン、ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、および包接物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物にはさらに、限定されるものではないが、５−ＨＴ３アンタゴニストなどの他の薬剤物質が含まれていてもよい。
【００１３】
本発明には、有効なドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしてラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の使用が包含される。ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物としては、（＋）−デスメチルシブトラミン、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）−ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、および（±）−ジデスメチルシブトラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
４． 発明の詳細な説明
本発明は、ニューロンによるモノアミン（たとえば、ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリン）の再取込みを阻害する方法および組成物に関する。これにより、本発明は、ニューロンによるモノアミンの再取込みを阻害することにより改善される障害を処置または防止する方法を提供する。この方法は、そのような処置または防止を必要とする患者（すなわち、ヒト）に治療上または予防上有効な量のニューロン系モノアミン再取込みインヒビターを投与することを含む。好ましいニューロン系モノアミン再取込みインヒビターは、ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、および包接物である。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、「ニューロンによるモノアミンの再取込みを阻害することにより改善される障害の処置または防止」という用語は、異常なニューロン系モノアミンレベルに関連する状態の症状の軽減を意味する。ニューロンによるモノアミンの再取込みを阻害することにより改善される障害としては、性機能（たとえば、勃起）不全、情動障害、体重増加または肥満、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、および失禁が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本発明の第１の実施形態には、性機能不全の処置または防止を必要とする患者に治療上または予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビターおよび５−ＨＴ３アンタゴニストを補助的に投与することを含む、性機能不全の処置方法または防止方法が包含される。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、「性機能不全」という用語は、男性および女性において心理学的および／または生理学的因子により惹起される性機能不全を包含する。性機能不全の例としては、勃起不全、膣乾燥、性的興奮欠如、またはオルガスム達成不能が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「性機能不全」という用語はさらに、心因性性機能不全を包含する。心因性性機能不全の例としては、性欲抑制、性的興奮抑制、女性オルガスム抑制、男性オルガスム抑制、早発射精、機能性性交疼痛、機能性膣痙、および非定型心因性性機能不全が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
この実施形態の好ましい方法では、ドーパミンインヒビターは、アポモルフィン、シブトラミン、ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、および包接物からなる群より選択されるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいドーパミン再取込みインヒビターは、ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物である。好ましい５−ＨＴ３アンタゴニストは、鎮吐剤である。好適な５−ＨＴ３アンタゴニストの例としては、グラニセトロン（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、メトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、およびそれらの光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびに製薬上許容されるそれらの塩、包接物、および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
この実施形態の好ましい方法では、ドーパミン再取込みインヒビターは、経皮的または経粘膜的（たとえば、鼻腔内、舌下または頬腔内）に投与される。この実施形態のさらに好ましい方法では、ドーパミン再取込みインヒビターおよび５−ＨＴ３アンタゴニストの両方が経皮的または経粘膜的に投与される。
【００２０】
本発明の第２の実施形態には、性機能不全の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、性機能不全の処置方法または防止方法が包含される。この実施形態の好ましい方法では、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物は、経皮的または粘膜的に投与される。
【００２１】
本発明の第３の実施形態には、情動障害の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、情動障害の処置方法または防止方法が包含される。情動障害としては、抑鬱症（たとえば、鬱病）、注意欠陥障害（活動亢進を伴う注意欠陥障害および注意欠陥／活動亢進障害を含む）、双極性状態および躁状態、気分変調性障害、ならびに循環気質障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で使用する場合、「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）、「活動亢進を伴う注意欠陥障害」（ＡＤＤＨ）、および「注意欠陥／活動亢進障害」（ＡＤ／ＨＤ）という用語は、当業界で容認されている意味で使用される。たとえば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， １９９７（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）およびＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８１）（ＤＳＭ−ＩＩＩＴＭ）を参照されたい。
【００２２】
この実施形態の好ましい方法は、注意欠陥障害の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、注意欠陥障害の処置方法または防止方法である。注意欠陥障害の処置または防止において、ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、より好ましくは（−）−デスメチルシブトラミンまたは（−）−ジデスメチルシブトラミンである。
【００２３】
この実施形態の他の好ましい方法は、抑鬱症の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、抑鬱症の処置方法または防止方法である。本明細書中で使用する場合、「抑鬱症の処置または防止」という用語は、気分の変化、強い悲哀感、絶望感、精神遅滞、集中力欠如、悲観的心配、動揺、自己非難などの抑鬱症状の軽減または防止を意味するが、これらに限定されるものではない。この方法により身体的変化を軽減または防止することもできる。そのような身体的変化としては、不眠症、食欲不振、活力および性欲の低下、ならびにホルモンサーカディアンリズムの異常が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の第４の実施形態には、体重増加もしくは肥満の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、体重増加もしくは肥満の処置方法または防止方法が包含される。本明細書中で使用する場合、「体重増加もしくは肥満の処置または防止」という用語は、限定されるものではないが、体重の減少、過体重の軽減、体重増加の軽減、または肥満の軽減、および体重増加の防止を意味するが、これらはすべて、通常、食物の不必要な摂取が原因で生じる。
【００２５】
本発明の第５の実施形態には、大脳機能障害の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、大脳機能障害の処置方法または防止方法が包含される。大脳機能障害としては、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉症、癲癇、多動症候群、および統合失調症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。大脳機能障害は、限定されるものではないが、脳梗塞、脳内出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓、および頭部外傷のような脳血管疾患、ならびに意識障害、老年性痴呆、昏睡、注意力低下、および言語障害からなる群より選択される症状を有する状態などの要因により惹起される可能性がある。本明細書中で使用する場合、「大脳機能障害の処置または防止」という用語は、大脳機能障害を伴う１つ以上の症状の軽減または防止を意味する。
【００２６】
本発明の第６の実施形態には、慢性疼痛などの疼痛の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、慢性痛などの疼痛の処置方法または防止方法が包含される。
【００２７】
本発明の第７の実施形態には、強迫性障害の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、強迫性障害の処置方法または防止方法が包含される。
【００２８】
本発明の第８の実施形態には、物質乱用の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、物質乱用の処置方法または防止方法が包含される。本明細書中で使用する場合、「物質乱用」という用語は、薬物またはアルコールの乱用ならびにそれに対する身体的および／または心理的嗜癖を包含する。「物質乱用」という用語はさらに、当業界で容認されている意味をも包含する。たとえば、ＤＳＭ−ＩＶＴＭおよびＤＳＭ−ＩＩＩＴＭを参照されたい。
【００２９】
この実施形態に包含される好ましい方法は、コカインおよび／またはヘロイン乱用の処置方法または防止方法である。
【００３０】
本発明の第９の実施形態には、ニコチン中毒の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、ニコチン中毒の処置方法または防止方法が包含される。ニコチン中毒としては、紙巻タバコ、葉巻タバコおよび／またはパイプの喫煙のようなあらゆる既知の形態のニコチン中毒、ならびに噛みタバコ中毒が挙げられる。
【００３１】
本発明の第１０の実施形態には、喫煙患者に治療上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、禁煙の誘発方法が包含される。
【００３２】
この実施形態に包含される好ましい方法では、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、経口的、経粘膜的、または経皮的に投与する。さらに好ましい方法では、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、経皮的により投与する。
【００３３】
この実施形態に包含される他の好ましい方法は、喫煙患者に治療上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物、およびニコチンを補助的に投与することを含む、禁煙の誘発方法である。好ましくは、ニコチンおよび／あるいはラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、経口的、経粘膜的、または経皮的に投与する。さらに好ましくは、ニコチンおよび／あるいはラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、経皮的に投与する。
【００３４】
この実施形態に包含される他の方法は、禁煙に伴う体重増加の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、禁煙に伴う体重増加の処置方法または防止方法である。
【００３５】
本発明の第１１の実施形態には、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、繊維筋痛症、および月経前症候群（または月経前不快気分障害）からなる群より選択される慢性障害の処置方法または防止方法が包含される。この方法には、そのような処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することが含まれる。
【００３６】
この実施形態の好ましい方法は、月経前症候群、ナルコレプシー、および慢性疲労の処置方法または防止方法である。
【００３７】
本発明の第１２の実施形態には、不安の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、不安の処置方法または防止方法が包含される。
【００３８】
本発明の第１３の実施形態には、摂食障害の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、摂食障害の処置方法または防止方法が包含される。
【００３９】
本発明の第１４の実施形態には、片頭痛の処置または防止を必要とする患者に治療上または予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、片頭痛の処置方法または防止方法が包含される。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「強迫性障害」、「月経前症候群」、「不安」、「摂食障害」、および「片頭痛」という用語は、当業界で容認されている意味に従って使用する。たとえば、ＤＳＭ−ＩＶＴＭおよびＤＳＭ−ＩＩＩＴＭを参照されたい。「処置方法または防止方法」という用語は、これらの障害に関して使用する場合、これら障害に関連する症状および／または影響の改善、防止、または軽減を意味する。
【００４１】
本発明の第１５の実施形態には、失禁の処置または防止を必要とする患者に治療上もしくは予防上有効な量のラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を投与することを含む、失禁の処置方法または防止方法が包含される。特に、ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を用いて、便失禁、腹圧性尿失禁（「ＳＵＩ」）、運動性尿失禁、切迫尿失禁、反射性失禁、受動失禁、および溢流尿失禁を処置することができる。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「失禁の処置または防止」という用語は、不随意の排便または排尿、便または尿の滴下または漏れなどの失禁の症状の処置、防止、または軽減を意味する。これらの症状は、限定されるものではないが、括約筋制御を変化させる病理、認知機能の喪失、膀胱の過剰膨満、反射異常亢進および／または不随意の尿道弛緩、膀胱に関連する筋肉の衰弱、あるいは神経異常などの１つ以上の原因によるものであると考えられる。
【００４３】
この実施形態に包含される好ましい方法は、腹圧性尿失禁の処置方法または防止方法である。この実施形態に包含されるさらに好ましい方法では、患者は、５０歳を超える高齢者または１３歳未満の子供である。
【００４４】
本発明の第１６の実施形態には、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を含む医薬組成物および剤形が包含される。これらの医薬組成物および剤形は、以上に記載した方法に特に有用である。たとえば、本発明の剤形は、経口投与、経粘膜（たとえば、鼻内、舌下、頬腔内、直腸内および膣内）投与、非経口（たとえば、静脈内および筋肉内）投与、経皮投与、または皮下投与に適している。本発明の好ましい剤形は、経口投与、経粘膜投与、または経皮投与に適している。
【００４５】
好ましいラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物としては、（＋）−デスメチルシブトラミン、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）−ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、および（±）−ジデスメチルシブトラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
シブトラミンの光学的に純粋な代謝産物が最も好ましい。本明細書中で使用する場合、「光学的に純粋」という用語は、組成物が活性成分の全重量を基準にして約９０重量％を超える所望の立体異性体、好ましくは約９５重量％を超える所望の立体異性体、さらに好ましくは約９９重量％を超える所望の立体異性体を含有することを意味する。たとえば、光学的に純粋な（＋）−デスメチルシブトラミンは、（−）−デスメチルシブトラミンを実質的に含有していない。本明細書中で使用する場合、「実質的に含有しない」という用語は、組成物が約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００４７】
ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の製薬上許容される塩、溶媒和物、または包接物とは、本発明の方法、医薬組成物、および剤形に利用可能であると考えられるものである。本明細書中で使用する場合、「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒の無機酸または有機酸から調製される塩を意味する。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機酸には、限定されるものではないが、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸、および有機スルホン酸酸が包含され、具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸（ｆｕｒｏｉｃ）、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい酸は、臭化水素酸、塩酸、リン酸、および硫酸であり、中でも特に好ましい酸は、塩酸である。
【００４８】
本発明の各方法において、シブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物は、１種以上のさらなる薬理学的活性化合物と一緒に補助的に投与することができる。すなわち、シブトラミン代謝産物および少なくとも１種のさらなる薬理学的活性化合物は、組み合わせて、同時かつ個別に、または逐次的に、任意の好適な経路で（たとえば、経口的、経皮的、または経粘膜的に）投与される。さらに、本発明の好ましい医薬組成物および剤形には、製薬上許容される賦形剤および／または少なくとも１種のさらなる薬理学的活性化合物が含まれていてもよい。
【００４９】
本発明の方法および組成物で使用することのできるさらなる薬理学的活性化合物としては、限定されるものではないが５−ＨＴ（たとえば、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ）アゴニストおよびアンタゴニストのように中枢神経系（「ＣＮＳ」）に作用する薬物；選択的セロトニン再取込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）；催眠剤および鎮静剤；抗精神病剤、神経遮断剤、抗不安剤、抗鬱剤、精神安定剤などの精神障害の処置に有用な薬物；アンフェタミンなどのＣＮＳ刺激剤；ドーパミン受容体アゴニスト；アンチモン剤；抗パニック剤；心臓血管剤（たとえば、β−遮断剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤）；抗ウイルス剤；抗生物質；抗真菌剤；ならびに抗新生物剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
ＣＮＳに作用する具体的な薬物としては、ＳＳＲＩ、ベンゾジアゼピン化合物、三環式抗鬱剤、抗精神病剤、抗不安剤、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、および５−ＨＴ３受容体アゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＣＮＳに作用するさらに具体的な薬物としては、ロラゼパム、トモキセチン、オランザピン、レスピラドン（ｒｅｓｐｉｒａｄｏｎｅ）、ブスピロン、ヒドロキシジン、およびヴァリウム（ｖａｌｉｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
選択的セロトニン再取込みインヒビターは、他の神経系活性受容体に対する低減または制限された親和力を有するとともに中枢神経系によるセロトニン取込みを阻害する化合物である。ＳＳＲＩの例としては、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））；フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標）） フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ（登録商標））；パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））；セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））；ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））；およびそれらの光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびに製薬上許容されるそれらの塩、溶媒和物、および包接物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本発明の方法および組成物に使用することのできるベンゾジアゼピン化合物としては、限定されるものではないが、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３６２−３７３（９ｔｈ ｅｄ． ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９６）に記載のものが挙げられる。具体的なベンゾジアゼピンの例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、薬理学的に活性なそれらの代謝産物および立体異性体、ならびに製薬上許容されるそれらの塩、溶媒和物、包接物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら化合物のいくつかの商品名を以下に記載する。
【００５３】
アルプラゾラムは、化学名が８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ベンゾジアゼピンであり、ＸＡＮＡＸ（登録商標）という商品名で市販されている。ＸＡＮＡＸ（登録商標）は、不安障害（汎発性不安障害のＤＳＭ−ＩＩＩＴＭ診断に最も厳密に対応する状態）の管理または不安症状の短期軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２５１６−２５２１（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００５４】
クロロジアゼポキシドの塩酸塩は、化学名が７−クロロ−２−（メチルアミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン４−オキシド塩酸塩であり、ＬＩＢＲＩＵＭ（登録商標）という商品名で市販されている。ＬＩＢＲＩＵＭ（登録商標）は、不安障害の管理、または不安症状、急性アルコール中毒の禁断症状、ならびに手術前の心配および不安の短期軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１３６９−１３７０（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００５５】
クロナゼパムは、化学名が５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであり、ＫＬＯＮＯＰＩＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＫＬＯＮＯＰＩＮ（登録商標）は、単独でまたは補助剤として、レノックス・ガストー症候群（小発作異型）、無動症、およびミオクローヌス発作の処置に有用である。ＫＬＯＮＯＰＩＮ（登録商標）はまた、ＤＳＭ−ＩＶＴＭに定義されているように、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害の処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２６８８−２６９１（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００５６】
クロラゼペートの二カリウム塩は、化学名が７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸二カリウムであり、ＴＲＡＮＸＥＮＥ（登録商標）という商品名で市販されている。ＴＲＡＮＸＥＮＥ（登録商標）は、不安障害の管理または不安症状の短期軽減、部分発作の管理における補助的治療剤として、および急性アルコール中毒の禁断症状の軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）４７５−４７６（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００５７】
ジアゼパムは、化学名が７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであり、ＶＡＬＩＵＭ（登録商標）という商品名で市販されている。ＶＡＬＩＵＭ（登録商標）は、不安障害の管理または不安症状の短期軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２７３５−２７３６（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００５８】
エスタゾラムは、化学名が８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４−３−α］［１，４］ベンゾジアゼピンであり、ＰＲＯＺＯＭＴＭという商品名で市販されている。ＰＲＯＺＯＭＴＭは、寝付き困難、頻繁な夜間の覚醒、および／または早朝の覚醒を特徴とする不眠症の短期管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）４７３−４７５（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００５９】
フルマゼニルは、化学名が８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルであり、ＲＯＭＡＺＩＣＯＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＲＯＭＡＺＩＣＯＮ（登録商標）は、ベンゾジアゼピンを用いて全身麻酔を誘発および／または維持する場合、診断および治療の過程でベンゾジアゼピンを用いて鎮静作用を誘発する場合、およびベンゾジアゼピンの過剰投与を管理する場合、ベンゾジアゼピンの鎮静効果の完全なまたは部分的な逆転に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２７０１−２７０４（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００６０】
フルラゼパムの塩酸塩は、化学名が７−クロロ−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−（ｏ−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン二塩酸塩であり、ＤＡＬＭＡＮＥ（登録商標）という商品名で市販されている。ＤＡＬＭＡＮＥ（登録商標）は、寝付き困難、頻繁な夜間の覚醒、および／または早朝の覚醒を特徴とする不眠症の処置に有用な催眠剤である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２５２０（５２ｎｄ ｅｄ．， １９９８）。
【００６１】
ロラゼパムは、化学名が７−クロロ−５−（ｏ−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであり、ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）は、不安障害の管理、不安症状、または抑鬱症状を伴う不安症状の短期軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）３２６３−３２７２（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００６２】
ミダゾラムの塩酸塩は、化学名が８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩であり、ＶＥＲＳＥＤ（登録商標）という商品名で市販されている。ＶＥＲＳＥＤ（登録商標）は、手術前の鎮静／抗不安／健忘および全身麻酔に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２７２０−２７２６（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００６３】
オキサゼパムは、化学名が７−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであり、ＳＥＲＡＸ（登録商標）という商品名で市販されている。ＳＥＲＡＸ（登録商標）は、不安障害の管理または不安症状の短期軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）３３８３−３３８４（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００６４】
クアゼパムは、化学名が７−クロロ−５−（ｏ−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオンであり、ＤＯＲＡＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＤＯＲＡＬ（登録商標）は、寝付き困難、頻繁な夜間の覚醒、および／または早朝の覚醒を特徴とする不眠症の処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２９５８（５２ｎｄ ｅｄ．， １９９８）。
【００６５】
テマゼパムは、化学名が７−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであり、ＲＥＳＴＯＲＩＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＲＥＳＴＯＲＩＬ（登録商標）は、不眠症の短期処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２０７５−２０７８（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００６６】
トリアゾラムは、化学名が８−クロロ−６−（ｏ−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ｓ−トリア−ゾロ−［４，３−α］［１，４］ベンゾジアゼピンであり、ＨＡＬＣＩＯＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＨＡＬＣＩＯＮ（登録商標）は、不眠症の短期処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２４９０−２４９３（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００６７】
臨床医、医師、または精神科医であれば、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物と組み合わせて、上記化合物のどれを所与の障害の処置または防止に使用することができるかわかるであろうが、好ましい組合せを本明細書に開示する。
【００６８】
ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、以上に列挙したようなベンゾジアゼピンと組み合わせて用いることにより処置または防止することのできる障害としては、本明細書に記載したような情動障害（たとえば、抑鬱症）、不安、摂食障害、および大脳機能障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明にはさらに、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、抗精神病剤と組み合わせて使用する方法、およびそれらを組み合わせて含む医薬組成物が包含される。抗精神病剤は、主として、精神病患者、または動揺および理性の欠如を特徴とするその他の深刻な精神医学的疾病を患った患者の管理に使用される。これらの薬物は、臨床的に有用と思われる他の特性、たとえば、鎮吐作用および抗ヒスタミン作用、ならびに鎮痛剤、鎮静剤および全身麻酔剤の効力を増強する能力を有する。具体的な抗精神病剤は、フェノチアジン類、チオキサンテン類、およびその他の複素環式化合物の三つのサブタイプが存在する三環式抗精神病剤であり、これらはすべて、本発明の方法および組成物に使用することができる。たとえば、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ４０４（９ｔｈ ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９６）を参照されたい。
【００７０】
具体的な三環式抗精神病化合物としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、リスペリドン、デシプラミン、薬理学的に活性なそれらの代謝産物および立体異性体、製薬上許容されるそれらの塩、溶媒和物、包接物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの化合物のうちいくつかの商品名を本明細書に記載する。
【００７１】
クロルプロマジンは、化学名が１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−クロルフェノチアジンであり、ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）という商品名で市販されている。ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）は、特に、精神病性障害発現の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）３１０１−３１０４（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７２】
メソリダジンのベシル酸塩は、化学名が１０−［２（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］−２−メチル−スルフィニル）−フェノチアジンであり、ＳＥＲＥＮＴＩＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＳＥＲＥＮＴＩＬ（登録商標）は、統合失調症、精神薄弱および慢性脳症候群の挙動障害、アルコール中毒、ならびに精神神経症発現の処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）７６４−７６６（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７３】
ペルフェナジンは、化学名が４−［３（−２−クロルフェノチアジン−１０−イル）プロピル−１−ピペラジンエタノールであり、ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理ならびに成人における重度の悪心および嘔吐の抑制に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２８８６−２８８８（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７４】
トリフルオペラジンは、化学名が１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピル］−２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジンであり、ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）という商品名で市販されている。ＳＴＥＲＡＺＩＮＥ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理および汎発性非精神病性不安の短期処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）３０９２−３０９４（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７５】
チオチキセンは、化学名がＮ，Ｎ−ジメチル−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピリデン］チオキサンテン−２−スルホンアミドであり、ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）という商品名で市販されている。ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２３９６−２３９９（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７６】
クロザピンは、化学名が８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンであり、ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）は、標準的抗精神病剤による処置が適切に奏功しない重度の統合失調症患者の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２００４−２００９（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７７】
ハロペリドールは、化学名が４−［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリドノール−４’−フルオロブチロフェノンであり、ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）は、長期間の非経口抗精神病剤治療を必要とする患者（たとえば、慢性統合失調症患者）の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２１９０−２１９２（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７８】
ロキサピンは、化学名が２−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンであり、ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）という商品名で市販されている。ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）３２２４−３２２５（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００７９】
モリンドンは、化学名が３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−（モルホリノメチル）インドール−４（５Ｈ）−オン塩酸塩であり、ＭＯＢＡＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＭＯＢＡＮ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）９７８−９７９（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００８０】
ピモジドは、化学名が１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンであり、ＯＲＡＰ（登録商標）という商品名で市販されている。ＯＲＡＰ（登録商標）は、標準的処置が満足に奏功しないツレット障害を患った患者の運動性チックおよび音声チックの抑制に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１０５４−１０５６（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００８１】
リスペリドンは、化学名が３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンであり、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１４３２−１４３６（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００８２】
デシプラミンの塩酸塩は、化学名が５Ｈ−ジベンズ［ｂｆ］アゼピン−５−プロパンアミン−１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−メチル一塩酸塩であり、ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ（登録商標）という商品名で市販されている。ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ（登録商標）は、抑鬱症の処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１３３２−１３３４（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００８３】
ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、抗精神病化合物、特に、三環式抗精神病化合物と組み合わせて用いることにより処置または防止することのできる障害としては、本明細書に記載したような情動障害（たとえば、抑鬱症）、不安、摂食障害、および大脳機能障害（たとえば、精神分裂病）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本発明にはさらに、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよび／またはβ−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて使用する方法、ならびにそれらを組み合わせて含む医薬組成物が包含される。本発明の方法および組成物に使用することのできる５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびβ−アドレナリン作動性アンタゴニストの例としては、アルプレノロール；ＷＡＹ １００１３５；スピペロン；ピンドロール；（Ｓ）−ＵＨ−３０１；ペンブトロール；プロプラノロール；テルタトロール；参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第５，５５２，４２９号に開示された式Ｉで表される化合物；薬理学的に活性なそれらの代謝産物および立体異性体；ならびに製薬上許容されるそれらの塩、溶媒和物、包接物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
アルプレノロールは、化学名が、１−（１−メチルエチル）アミノ−３−［２−（２−プロペニル）フェノキシ］−２−プロパノールであり、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第３，４６６，３２５号に記載されている。
【００８６】
ＷＡＹ １００１３５は、化学名がＮ−（ｔ−ブチル）−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンアミドであり、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第４，９８８，８１４号に記載されている。Ｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６：１５０９−１５１０（１９９３）をも参照されたい。
【００８７】
スピペロンは、化学名が８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン）であり、参照によりいずれも本明細書に組み入れられるものとする米国特許第３，１５５，６６９号および第３，１５５，６７０号に記載されている。Ｍｉｄｄｌｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ．， １６：７５−８２（１９９２）をも参照されたい。
【００８８】
ピンドロールは、化学名が４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−インドールであり、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第３，４７１，５１５号に記載されている。Ｄｒｅｓｈｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， ２１（５）：５５７−５６２（１９９６）をも参照されたい。
【００８９】
（Ｓ）−ＵＨ−３０１は、化学名が（Ｓ）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン）であり、薬理学者および薬化学者には周知である。Ｈｉｌｌｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３：１５４１−４４（１９９０）およびＭｏｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｂｕｌｌ．， ２９：９０１−０４（１９９２）をも参照されたい。
【００９０】
ペンブトロールは、化学名が（１−（ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（２−シクロペンチル−フェノキシ）プロパン）であり、ＬＥＶＡＴＯＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＬＥＶＡＴＯＬ（登録商標）は、軽度〜中程度の動脈性高血圧症の処置に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２９０８−２９１０（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００９１】
プロプラノロールの塩酸塩は、化学名が１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフタレニルオキシ）−２−プロパノール塩酸塩であり、ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標）という商品名で市販されている。ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標）は、高血圧症の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）３３０７−３３０９（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００９２】
テルタトロールは、化学名が８−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−チオクロマンであり、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第３，９６０，８９１号に記載されている。
【００９３】
ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることにより処置または防止することのできる障害としては、抑鬱症、強迫性障害、摂食障害、高血圧症、片頭痛、本態性振戦、肥大性大動脈下狭窄、およびクロム親和性細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。処置または防止の可能な具体的障害は、外傷後の抑鬱障害である。
【００９４】
ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、β−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて用いることにより処置または防止することのできる障害としては、心筋梗塞後の抑鬱症が挙げられるが、これに限定されるものではない。具体的なβ−アドレナリン作動性アンタゴニストとしては、Ｓ（−）−ピンドロール、ペンブトロール、およびプロプラノロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本発明にはさらに、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、非ベンゾジアゼピン系または非三環式の薬物と組み合わせて使用する方法、およびそれらを組み合わせて含む医薬組成物が包含される。そのようなさらなる薬理学的活性化合物の例としては、オランザピン、ブスピロン、ヒドロキシジン、トモキセチン、薬理学的に活性なそれらの代謝産物および立体異性体、ならびに、製薬上許容されるそれらの塩、溶媒和物、包接物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
オランザピンは、化学名が２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンであり、ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）という商品名で市販されている。ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）は、精神病性障害発現の管理に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１６４１−１６４５（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００９７】
ブスピロンの塩酸塩は、化学名が８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ−［４．５］デカン−７，９−ジオン一塩酸塩であり、ＢＵＳＰＡＲ（登録商標）という商品名で市販されている。ＢＵＳＰＡＲ（登録商標）は、不安障害の管理または不安症状の短期軽減に効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）８２３−８２５（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００９８】
ヒドロキシジンの塩酸塩は、化学名が１−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジン二塩酸塩であり、ＡＴＡＲＡＸ（登録商標）という商品名で市販されている。ＡＴＡＲＡＸ（登録商標）は、不安および精神神経症に関連した緊張の症状軽減に、ならびに不安が発現される器質性疾患状態における補助剤として、効能を示す（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２３６７−２３６８（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９））。
【００９９】
ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を、ロラゼパム、トモキセチン、オランザピン、レスピラドン、ブスピロン、ヒドロキシジン、ヴァリウム、薬理学的に活性なそれらの代謝産物および立体異性体、ならびに製薬上許容されるそれらの塩、溶媒和物、包接物からなる群より選択される化合物と組み合わせて用いることにより処置または防止することのできる障害としては、不安、抑鬱症、高血圧症、注意欠陥障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、および包接物と、上記の薬理学的活性化合物１種以上との組合せはすべて有用で価値のあるものと思われるが、特定の組合せが特に好ましい。好ましい組合せの例としては、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物と、以下の物質のうちの１種との組み合せが挙げられる：
2004529850.tif 000003
【０１０１】
４．１ シブトラミン代謝産物の合成
ラセミ形のシブトラミン、デスメチルシブトラミン、およびジデスメチルシブトラミンは、当業者に公知の方法により調製することができる。たとえば、米国特許第４，８０６，５７０号（参照により本明細書に組み入れられるものとする）；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２５４０（１９９３）（トシル化およびアジド置換）；Ｂｕｔｌｅｒ， Ｄ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３６：１３０８（１９７１）（ＤＭＳＯ中におけるシクロアルキル化）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １５５−５８（１９８０）（ベンゼン中おけるニトリルへのグリニャール付加）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ８５７（１９９７）（ＯＨからアジドへ）；およびＪｅｆｆｅｒｙ， Ｊ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ． Ｔｒａｎｓ １， ２５８３（１９９６）を参照されたい。ラセミ形シブトラミンの好ましい調製方法については、以下の実施例１に記載する。
【０１０２】
ラセミ形のシブトラミン、デスメチルシブトラミン、およびジデスメチルシブトラミンは、これら化合物の光学的に純粋な場合と同様に、互いを原料として調製することができる。互いを原料として化合物を調製する好ましい方法については、以下の実施例２、３および８に記載する。シブトラミンの光学的に純粋なエナンチオマーおよびその代謝産物は、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。好ましい方法は、光学活性な分割剤を用いて形成されるジアステレオマー塩の分別結晶による分割である。たとえば、”Ｅｔａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， ｂｙ Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ， ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）；Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ， ａｎｄ Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）；およびＳ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８（Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ， １９７２）を参照されたい。
【０１０３】
シブトラミン、デスメチルシブトラミン、およびジデスメチルシブトラミンは、塩基性アミンであるため、分別結晶による分離に適したこれら化合物のジアステレオマー塩は、光学的に純粋なキラル酸分割剤の添加により、容易に形成される。好適な分割剤としては、光学的に純粋な酒石酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、およびそれらの誘導体が挙げられる。シブトラミン、デスメチルシブトラミン、およびジデスメチルシブトラミンの光学的に純粋な異性体は、利用する特定の酸分割剤および使用する特定の酸エナンチオマーの溶解特性に応じて、結晶化ジアステレオマーまたは母液のいずれかから回収することができる。このようにして回収されるシブトラミンまたはシブトラミン代謝産物の特定の異性体の同定および光学純度の決定は、旋光分析または他の分析方法により行うことができる。
【０１０４】
ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、好ましくは、Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｊ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ． Ｔｒａｎｓ １， ２５８３（１９９６）に開示されているような方法により直接合成する。ラセミ形デスメチルシブトラミンを直接合成する好ましい方法には、シクロブタンカルボニトリル（ＣＣＢＣ）を還元してアルデヒド中間体を形成した後、限定されるものではないがメチルアミンのようなアミンと反応させることが含まれる。この方法は、以下の実施例４で利用する。
【０１０５】
ラセミ形デスメチルシブトラミンを直接合成する他の好ましい方法には、ＣＣＢＣと式ｉ−ＢｕＭＸで表される化合物との反応が含まれる。ここで、ＸはＢｒまたはＩであり、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｒ、およびＭｎからなる群より選択される。好ましくは、この化合物は、式ｉ−ＢｕＭｇＢｒで表される。続いて、この反応により得られた生成物を還元し、窒素原子に結合したアルデヒドを含む中間体に変換する。この中間体を、ルイス酸の添加を含むステップで最終的にデスメチルシブトラミンに変換する。好ましいルイス酸は、ＢＨ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＴＨＦ、Ｌａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３、Ｚｒ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）２Ｃｌ２、ＳｎＣｌ４およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２からなる群より選択される。最も好ましいルイス酸は、ＢＨ３・ＴＨＦである。この方法は、以下の実施例５で利用する。
【０１０６】
デスメチルシブトラミンのエナンチオマーは、先に記載したようなキラル塩の形成により分割することができる。キラル塩を形成するのに好ましいキラル酸としては、酒石酸およびマンデル酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。酒石酸を使用する場合、好ましい溶剤系としては、エタノール／水およびイソプロピルアルコール／水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。マンデル酸を使用する場合、好ましい溶剤系は酢酸エチル／ヘキサンである。デスメチルシブトラミンの分割については、以下の実施例６および７に示す。
【０１０７】
ラセミ形ジデスメチルシブトラミンを直接合成する好ましい方法には、ＣＣＢＣと式ｉ−ＢｕＭＸで表される化合物との反応が含まれる。ここで、ＸはＢｒまたはＩであり、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｒ、およびＭｎからなる群より選択される。好ましくは、この化合物は、式ｉ−ＢｕＭｇＢｒで表される。次に、この反応の生成物を好適な反応条件下で還元する。この方法の適用例を以下の実施例９に示す。
【０１０８】
ジデスメチルシブトラミンのエナンチオマーは、先に記載したようなキラル塩の形成により分割することができる。キラル塩を形成するのに好ましいキラル酸としては、酒石酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましい溶剤系としては、アセトニトリル／水／メタノールおよびアセトニトリル／メタノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ジデスメチルシブトラミンの分割については、以下の実施例１１および１２に示す。
【０１０９】
４．２ 医薬組成物および使用法
障害または症状の急性的または慢性的管理における活性成分の予防的または治療用的用量は、処置対象の障害または症状の重症度および投与経路によって変化するであろう。用量およびおそらく投与頻度もまた、患者の年齢、体重、応答、および過去の病歴に応じて変化するであろう。そのような要因を十分に考慮して、当業者は、適切な投与計画を容易に選択することができる。
【０１１０】
本明細書に記載されている障害の処置または防止に適した１日あたりの用量は、当業者により容易に決定することができる。ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の推奨される用量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇであり、毎朝１回または１日何回かに分けて投与する。好ましくは、１日の用量は、１日あたり約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、より好ましくは１日あたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇである。
【０１１１】
ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物と一緒に補助的に投与することのできるさらなる薬理学的活性化合物の適切な一日用量の範囲は、文献に報告されかつＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９）に推奨されている用量に従って、当業者が容易に決定することができる。
【０１１２】
たとえば、５−ＨＴ３アンタゴニストの適切な一日用量は、当業者により容易に決定することができ、先に述べたような要因および使用する特定の５−ＨＴ３アンタゴニストに応じて変化するであろう。一般には、本明細書に記載されている障害の処置または防止のための５−ＨＴ３アンタゴニストの１日あたりの合計用量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、より好ましくは約２ｍｇ〜約２５０ｍｇである。
【０１１３】
本発明の活性成分の治療的または予防的投与は、好ましくは、より低い用量で開始し、たとえば、約２ｍｇ〜約８ｍｇのシブトラミン代謝産物および場合により約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの５−ＨＴ３アンタゴニストで開始し、必要であれば、患者の全体的応答に応じて、一回投与または複数回投与のいずれかで、推奨される一日用量まで増加させて行う。さらに、６５歳を超える患者では、全体的応答に応じて、１日あたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の用量のシブトラミン代謝産物を投与することが推奨される。上記の範囲外の用量を使用することが必要な場合もあろうが、その場合の用量は、製薬技術分野の当業者によって容易に決定することが可能であろう。
【０１１４】
以上に記載の用量および頻度は、本明細書で使用する「治療上有効な」、「予防上有効な」、および「治療上または予防上有効な」という用語に包含される。ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の量に関して使用する場合、これらの用語にはさらに、ラセミ形シブトラミンの投与に伴う悪影響よりも種類または程度の少ない悪影響を生じるラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の量が包含される。ラセミ形シブトラミンに関連した悪影響としては、仰臥時および起立時の心拍数の大幅増加、たとえば頻拍、血圧増加（高血圧）、精神運動性興奮の増加、口内乾燥、齲蝕、便秘、発汗減少、かすみ目または霧視、緊張、散瞳、発作、胆石の形成、腎／肝機能障害、発熱、関節炎、動揺、脚痙攣、緊張亢進、異常思考、気管支炎、呼吸困難、掻痒、弱視、月経障害、斑状出血／出血障害、間質性腎炎、および神経過敏が挙げられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）１４９４−１４９８（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９）を参照されたい。
【０１１５】
２種以上の活性成分の投与について記述するために本明細書で使用する場合、「補助的」という用語には、成分の同時投与または逐次的投与が包含される。たとえば、ドーパミン再取込みインヒビターおよび５−ＨＴ３アンタゴニストは、組み合わせて、同時かつ個別に、または逐次的投与により、投与することができる。
【０１１６】
任意の適切な投与経路を用いて、治療上または予防上有効な用量の活性成分を患者に提供することができる。たとえば、経口、経粘膜（たとえば、鼻内、舌下、頬腔内、直腸内、膣内）、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内）、経皮、および皮下の経路を利用することができる。好ましい投与経路としては、経口、経皮および経粘膜が挙げられる。先に述べたように、性機能障害の処置または防止のための活性成分の投与は、好ましくは、経粘膜的および経皮的である。そのような経路に適した剤形としては、経皮貼付剤、眼科用液剤、スプレー剤、およびエアゾール剤が挙げられる。経皮組成物はまた、クリーム剤、ローション剤、および／またはエマルジョン剤の形態をとるこも可能であり、これらは、皮膚への適用に好適な接着剤に含有させたり、この目的のために当技術分野で慣用されるマトリックスタイプまたはレザバータイプの経皮貼付剤に含有させたりすることができる。
【０１１７】
好ましい経皮剤形は、「レザバータイプ」または「マトリックスタイプ」の貼付剤であり、これらを皮膚に適用して特定の時間にわたり保持することにより所望の量の活性成分を浸透させることができる。たとえば、活性成分がシブトラミン代謝産物である場合、好ましい貼付剤は２４時間貼付して１日あたり約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇの合計一日用量を提供するものである。好ましくは、一日用量は、１日あたり約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１５ｍｇである。患者への活性成分の継続的投与を行うことが必要な場合、貼付剤を新しい貼付剤と交換することができる。
【０１１８】
本発明の他の剤形としては、錠剤、キャプレット剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、分散液剤、懸濁剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、パスタ剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏剤、溶液剤、カプセル剤、軟質弾性ゼラチンカプセル剤、および貼付剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物および剤形は、ラセミ形もしくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物のようなドーパミン再取込みインヒビターと、場合により５−ＨＴ３アンタゴニストのようなさらなる薬理学的活性化合物とを含む。好ましいラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、（＋）−デスメチルシブトラミン、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）−ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、および（±）−ジデスメチルシブトラミンである。医薬組成物および剤形は、製薬上許容される担体および場合により当業者に公知のその他の治療剤成分を含むことができる。
【０１２０】
実用上、活性成分は、従来の医薬配合方法に従って均質混合物の形態で医薬用担体と組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する場合、担体として通常の医薬用媒質のいずれを利用してもよい。たとえば、経口液体製剤（懸濁剤、溶液剤、エリキシル剤など）またはエアゾール剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などを使用することが可能であり、経口固体製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤のような担体を使用することが可能である。この場合、ラクトースを用いないほうかが好ましい。たとえば、好適な担体としては、粉末剤、カプセル剤、およびタブレット剤が挙げられる。固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【０１２１】
投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤形であり、この場合、固体の医薬用担体が利用される。所望により、標準的な水性または非水性技法により錠剤をコーティングすることができる。
【０１２２】
以上に述べた一般的な剤形のほかに、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；ならびに同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号に記載されているような当業者に周知の制御放出手段または送達デバイスにより活性成分を投与することも可能である。これら特許の開示内容は参照により本明細書に組み入れられるものとする。これら剤形を用いて、１種以上の活性成分の徐放または制御放出を行うことが可能であり、この場合、たとえば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組合せを用いて、さまざまな割合で所望の放出プロフィールを達成する。本発明の医薬組成物を使用すれば、本明細書に記載の製剤を含めて当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。従って、本発明には、限定されるものではないが、制御放出に適合した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、およびキャプレット剤のような経口投与に適した単位投与剤形が包含される。
【０１２３】
すべての制御放出医薬品には、非制御放出医薬品により達成される以上に薬物療法を改良するという共通の目標がある。理想的には、最適にデザインされた制御放出製剤の医療処置における使用は、最小量の薬剤物質を用いて最小時間で状態を治癒または制御することにより特性づけられる。制御放出製剤の利点としては、１）薬剤活性の長期持続；２）投与頻度の減少；および３）患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間または薬物の血中レベルのような他の特性に影響を及ぼすことができるので、副作用の発生を変化させることができる。
【０１２４】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に発揮する量の薬物を最初に放出し、次に、この治療効果レベルを長期間にわたり保持する別の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するようにデザインされる。この一定の薬物レベルを体内で保持するために、代謝されて体外に排出される薬物量を補う速度で薬物を剤形から放出させるようにしなければならない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的な条件もしくは化合物を含むさまざまな誘導因子により刺激される可能性がある。
【０１２５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤、またはエアゾールスプレー剤のような個別剤形として提供することが可能であり、いずれもあらかじめ決められた量の活性成分を、粉末として、あるいは顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液体の懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液中に含有する。そのような剤形は、いずれかの調剤方法により調製することができるが、いずれの方法にも、１種以上の必要成分を構成する活性成分を担体と結合させるステップが含まれる。一般的には、活性成分を液体担体もしくは細かく分割した固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、次に、必要であれば生成物に所望の形状を付与することにより、組成物を調製する。
【０１２６】
たとえば、錠剤は、場合に応じて１種以上の補助成分と一緒に圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒のようなさらさらした形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。その際、場合に応じて、限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤のような賦形剤を混合してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。
【０１２７】
本発明にはさらに、ラクトースを含まない医薬組成物および剤形が包含される。ラクトースは、シブトラミン製剤で賦形剤として使用されている。たとえば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録）１４９４（５３ｒｄ ｅｄ．， １９９９）を参照されたい。しかしながら、出発薬物とは異なり、デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンはそれぞれ第二級および第一級アミンであるため、ラクトースに暴露されると次第に分解する可能性がある。したがって、シブトラミン代謝産物を含む本発明の組成物には、好ましくは、ラクトースや他の単糖または二糖が含まれていたとしてもごくわずかである。本明細書中で使用する場合、「ラクトースを含まない」という用語は、ラクトースが存在したとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に高めるには不十分であることを意味する。
【０１２８】
本発明に係るラクトースを含まない組成物には、当業者に公知の賦形剤および参照により本明細書に組み入れられるものとするＵＳＰ （ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載の賦形剤が含まれていてもよい。一般的には、ラクトースを含まない組成物は、製剤学的に適合しかつ製薬上許容される量の活性成分、結合剤／充填剤、および滑沢剤を含有する。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、ゼラチン化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０１２９】
いくつかの化合物の分解が水により促進される可能性があることから、本発明にはさらに、活性成分を含む無水の医薬組成物および剤形が包含される。貯蔵寿命または製剤の経時的安定性のような特性を決定するために、長期貯蔵のシミュレート手段として、たとえば、水の添加（たとえば、５％）が製薬業界で広く受け入れられている。たとえば、Ｊｅｎｓ Ｔ． Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２ｄ． Ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， ＮＹ， ＮＹ， １９９５、ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水および熱は分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、および使用の際に一般に水分および／または湿分に晒されることから、製剤に及ぼす水の影響はきわめて大きいと考えられる。
【０１３０】
本発明に係る無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有率の成分および低水分または低湿度の条件を用いて調製することができる。ラクトースを含有するラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または貯蔵の際に水分および／または湿分との実質的な接触が予測される場合、無水であることが好ましい。
【０１３１】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が保持されるように調製および貯蔵を行わなければならない。したがって、好ましくは、水への暴露を防止する公知の材料を用いて無水の組成物を包装し、適切な製剤キットに該組成物が封入されるようにする。好適な包装の例としては、密封フォイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
これに関連して、本発明には、活性成分を含む固体医薬製剤の調製方法であって、無水または低水分／低湿度の条件下で活性成分と賦形剤（たとえば、ラクトース）とを混合することを含み、これらの成分が実質的に水を含まないことを特徴とする、上記方法が包含される。この方法はさらに、低水分条件下で無水または非吸湿性の固体製剤を包装することを含んでいてもよい。そのような条件を用いることにより、水との接触の危険性を低減し、活性成分の分解を防止または実質的に低下させることができる。
【０１３３】
医薬組成物および剤形で使用するのに適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムのような天然および合成のガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（たとえば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
好適な形態の微結晶性セルロースとしては、たとえば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、およびＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として市販されている物質（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ， Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ， ＰＡ， Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手可能）が挙げられる。好適な結合剤は、たとえば、微結晶性セルロースと、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として市販されているナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＴＭおよびデンプン１５００ ＬＭが挙げられる。
【０１３５】
本明細書に開示されている医薬組成物および剤形で使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（たとえば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物中の結合剤／充填剤は、典型的には、該医薬組成物の約５０〜約９９重量％を占める。
【０１３６】
水性環境に暴露したときに崩壊する錠剤を提供すべく、本発明の組成物で崩壊剤を使用する。崩壊剤が多すぎると、瓶の中で崩壊する可能性のある錠剤が得られるであろう。少なすぎると、崩壊を起こすには不十分であるため、剤形からの活性成分の放出の速度および程度が変化するおそれがある。したがって、活性成分の放出が変化して有害な結果を生じることがないように過不足のない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示されている化合物の剤形を形成しなければならない。崩壊剤の使用量は、製剤のタイプおよび投与の形態によって異なり、当業者であれば容易に決定することができよう。典型的には、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは、約１〜約５重量％の崩壊剤を医薬組成物に使用することができる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するのに使用することのできる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するのに使用することのできる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる滑沢剤としては、たとえば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ． ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤにより製造されている）、合成シリカの凝固アエロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ． ｏｆ Ｐｌａｎｏ， Ｔｅｘａｓにより市販されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， Ｍａｓｓにより市販されている高熱反応二酸化ケイ素生成物）、またはそれらの混合物が挙げられる。場合に応じて、滑沢剤は、典型的には、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加することができる。
【０１３９】
シブトラミン代謝産物を含む本発明の剤形は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇの該代謝産物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは包接物を含有する。たとえば、それぞれの錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤は、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性成分を含有する。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤は、３つの用量、たとえば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇのうちのいずれか１つの用量のラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を含有する（好ましい剤形であるラクトースを含まない刻み目付き錠剤として）。
【０１４０】
以下の実施例を参照することにより本発明の内容をさらに明確にする。材料および方法のいずれに対しても本発明の範囲を逸脱することなくさまざまな変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。
【０１４１】
５． 実施例
実施例１〜２では、ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミンの調製について説明する。
【０１４２】
実施例３〜８では、ラセミ形および光学的に純粋なデスメチルシブトラミン（ＤＭＳ）の調製について説明する。これら各実施例において、２０ｍＭ酢酸アンモニウム／ＩＰＡ（６５：３５）を移動相とするＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｖ分析カラム（１０μｍ、４．６ｍｍ×２５ｍｍ）を用いてＤＭＳのエナンチオマー純度を測定した。ＵＶ検出器を２２２ｎｍの波長に設定した。
【０１４３】
実施例９〜１２では、ラセミ形および光学的に純粋なジデスメチルシブトラミン（ＤＤＭＳ）の調製について説明する。これら各実施例において、０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／ＭｅＯＨ（７０：３０）を移動相とするＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ分析カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用いてＤＤＭＳのエナンチオマー純度を測定した。ＵＶ検出器を２００ｎｍの波長に設定した。
【０１４４】
実施例１３〜１４では、本発明の化合物の結合親和力の測定方法およびこの方法を用いて測定した結合親和力について説明する。
【０１４５】
最後に、実施例１５では、本発明の化合物を含む経口製剤について説明する。
【０１４６】
５．１． 実施例１： シブトラミンの合成
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルの合成
ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（１７．６ｇ ６０％、ヘキサンで洗浄）の懸濁液に、室温で機械攪拌しながら、クロルベンジルニトリル（３０．３ｇ）と１，３−ジブロモプロパン（２２．３ｍＬ、４４．５ｇ）との混合物を１時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間攪拌してからイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を徐々に添加し、過剰のＮａＨをクエンチした。水（１５０ｍＬ）を添加した。ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×２００ｍＬ）を用いて反応混合物を抽出し、抽出物を合わせて水（３×２００ｍＬ）（食塩水）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で脱水した。回転エバポレーター中で溶剤を除去し、最終生成物を蒸留により精製し、淡黄色の油（ｂｐ１１０〜１２０℃／１．０ｍｍＨｇ）として標題化合物（２２ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲにより生成物の特性決定を行った。
【０１４７】
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンの合成
ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の臭化イソブチルマグネシウムの溶液（２Ｍ、１０８ｍＬ）を濃縮してほとんどのエーテルを除去した。残渣をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させた後、前項で作製したニトリル（２２ｇ）を添加した。反応混合物を１０５℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、イソプロピルアルコール（４５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４のスラリーに添加した。反応混合物を還流下で６時間加熱してから室温まで冷却させ、そして濃縮した。残渣を水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。抽出物を合わせて水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮することにより、２４．２ｇの粗生成物（８３％）を得た。
【０１４８】
シブトラミン遊離塩基の合成
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（２１．６ｇ）をギ酸（２７ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（４６ｍＬ）に添加した。反応混合物を８５〜９５℃に１８時間加熱してから室温まで冷却させた。混合物が塩基性（ｐＨ＞１１）になるまで３０％ ＮａＯＨを添加した。この溶液をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて水および食塩水で洗浄し、そして濃縮することにより、１５ｇの生成物を得た。
【０１４９】
シブトラミンＨＣｌ
シブトラミン遊離塩基（２．２５ｇ）をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ２０ｍＬに添加した。反応混合物を３０分攪拌し、固形分を濾過により回収し、乾燥後、１．７３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲにより生成物の特性決定を行った。
【０１５０】
シブトラミンの分割
１２．３ｇのラセミ形シブトラミンを酢酸エチル（８５ｍＬ）に溶解させ、これに酢酸エチル（８５ｍＬ）中のＬ−ジベンジル酒石酸（「Ｌ−ＤＢＴＡ」）２１．７ｇの溶液を添加した。反応混合物を加熱して還流させた後、室温まで冷却させた。白色の沈殿物を回収した（塩のｅｅは、約８５％である）。次に、固形分を酢酸エチル２２０ｍＬに懸濁させ、還流下で３０分間加熱した。固形分を回収したところ＞９５％ ｅｅであった。この塩をイソプロピルアルコール（４５０ｍＬ）中でさらに結晶化させ、＞９９．３％ ｅｅを有する１１．３ｇの塩（−）シブトラミンＬ−ＤＢＴＡ（収率７６％）を得た。この塩をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理することにより遊離塩基を取得し、クロロホルムで抽出した。先に述べたように遊離塩基をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理することにより、（−）−シブトラミンＨＣｌ塩を得た。このＨＣｌ塩の旋光度は［α］＝３．１５（ｃ＝０．９、Ｈ２Ｏ）であった。１Ｈ ＮＭＲ １３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）、Ｍ＋＝２７９。分割母液をＮａＯＨで処理して部分的に富化された（＋）−シブトラミンを取得し、次に、先に述べたようにＤ−ＤＢＴＡで処理して＞９９．３％ ｅｅの（＋）−シブトラミン−Ｄ−ＤＢＴＡ塩を得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ： Ｍ＋＝２７９によりシブトラミンエナンチオマーの特性決定を行った。さらにＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣによりこの物質の特性決定を行った。
【０１５１】
５．２． 実施例２． 代謝産物から誘導されるシブトラミン
ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミンは、適切な反応条件下でデスメチルシブトラミンのメチル化またはジデスメチルシブトラミンのジメチル化を行うことにより調製することもできる。この方法の一例をスキーム１に示す。
【０１５２】
【化２】
2004529850.tif 000004
【０１５３】
５．３． 実施例３． シブトラミンから誘導されるデスメチルシブトラミン
（−）−シブトラミン（１．２５ｇ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト（「ＤＥＡＤ」）を添加した（０．８ｇ、１．１当量）。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、０．８ｇのＤＥＡＤを添加した。反応物を５０℃でさらに６時間加熱してから室温まで冷却させ、真空下でトルエンを除去した。４５ｍＬのエタノ−ルおよび４５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に残渣を懸濁させた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして濃縮することによりエタノ−ルを除去した。濃縮物が塩基性になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この塩基性濃縮物をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮することにより粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（酢酸エチル／ＴＥＡ ９９：１）にかけて０．４３ｇの生成物を得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ、Ｍ＋＝２６６、ならびに旋光度［α］＝−１０．６， ｃ＝３．３， （ＣＨＣｌ３）により特性決定を行った。他のエナンチオマーおよびラセミ体についても同様に調製し、（−）異性体として異性体の特性決定を行った。
【０１５４】
デスメチルシブトラミン塩酸塩異性体の合成
酢酸エチル（５ｍＬ）中の（−）−デスメチルシブトラミン（０．７８ｇ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ジエチルエ−テル（１Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、固形分を濾過により回収した。次に、固形分を乾燥させて０．６８ｇの白色固体を得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により生成物の特性決定を行い、ＨＰＬＣにより＞９９％の化学純度を測定した。［α］＝−５°（ｃ＝０．５， Ｈ２Ｏ）。同様にラセミ体および他のエナンチオマーの調製および特性決定を行った。
【０１５５】
５．４． 実施例４． （Ｒ／Ｓ）−デスメチルシブトラミン
ラセミ形デスメチルシブトラミン（（Ｒ／Ｓ）−ＤＭＳ）の他の調製方法をスキ−ム２に示し、以下で詳しく説明する：
【０１５６】
【化３】
2004529850.tif 000005
【０１５７】
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチルカルボキサルデヒドの調製
スキ−ム２に従って水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（８７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、８７．０ｍｍｏｌ）を、−２０℃に保持した１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（ＣＣＢＣ； １０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃で４〜５時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液に注ぎ、２００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。この混合物を室温で３〜４時間攪拌した。水性層をＭＴＢＥ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で脱水し、そして濃縮することにより９ｇ（８９％）の標題のアルデヒドを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．５２（ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．０６（ｍ， ４Ｈ）， ２．７７−２．６８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．３２ ９ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８９（ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ δ １９８．９， １３９．４， １３２．９， １２８．９， １２７．８， ５７．１， ２８．３、１５．８。
【０１５８】
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチルＮ−メチルカルバイミンの調製
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチルカルボキサルデヒド（３ｇ、１５．４ ｍｍｏｌ）とメチルアミン（１２ｍｌ、４０％水溶液ｗ／ｗ、１５４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１８〜４０時間攪拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＫ２ＣＯ３で脱水し、そして濃縮することにより２．５ｇ（７８％）の標題のイミンを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．６５（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．１１（ｍ， ４Ｈ）， ３．３４（ｓ， ３Ｈ）， ２．６９−２．４４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．８４（ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ δ １６８．０， １４４．０， １３１．８， １２８．４， １２７．４， ５０．６， ４７．６， ３０．６， １５．８。
【０１５９】
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルプロピル）シクロブタナメタミンの調製
０℃まで冷却させた１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチルＮ−メチルカルバイミン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、−７８℃まで冷却させた。この温度で臭化イソブチルマグネシウム（２．５ｍＬ、エ−テル中２Ｍ、５ｍｍｏｌ）を添加して混合物を形成し、これを−７８℃で２時間攪拌した後、室温まで加温し、そして一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１％ ＮＥｔ３で溶出）で精製することにより、３８０ｍｇの表題のアミンを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．１９（ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．５７（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．５６（ｍ， ５Ｈ）， １．６０−２．００（ｍ、３Ｈ）， １．２０−１．００（ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．９０（ｍ， ６Ｈ）， ０．６７−０．６０（ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ δ １４４．７， １３１．３， １２９．１， １２７．４， ６５．５， ５１．７， ４１．４， ３７．４， ３３．７， ３２．３， ２５．４， ２４．０， ２２．０， １６．３。
【０１６０】
５．５． 実施例５． （Ｒ／Ｓ）−デスメチルシブトラミン・ＨＣＬ
ラセミ形デスメチルシブトラミンの塩酸塩（（Ｒ／Ｓ）−ＤＭＳ・ＨＣｌ）の調製方法をスキ−ム３に示す：
【０１６１】
【化４】
2004529850.tif 000006
【０１６２】
スキ−ム３に従って、トルエン（１５０ｍＬ）と、トルエン（４５ｍＬ）中のＣＣＢＣ（５０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液とを、ＴＨＦ中の臭化イソブチルマグネシウムの溶液（３９２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３９２ｍｍｏｌ）に添加した。内部温度が１０５〜１１０℃に達するまで、得られた混合物を蒸留し、次に、この温度範囲で２〜４時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却させ、メタノ−ル（２９５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物に０℃でＮａＢＨ４ （１１ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ添加した。１５分間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３６５ｍＬ）中に導入した。内部温度が１０５℃に達するまで有機相を蒸留し、次に、室温まで冷却させた。その後、ギ酸（２４ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６〜８時間加熱して還流（９２〜９６℃）させた後、内部温度が１０８℃に達するまで反応混合物を蒸留した。次に、混合物を１０℃まで冷却させ、ＢＨ３・ＴＨＦ（６５３ｍＬ、１．０Ｍ、６５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５時間加熱して還流（６９℃）させた。次に、混合物を５℃まで冷却させ、メタノ−ル（１０５ｍＬ）と合わせ、再び４５分間還流させた。内部温度が１１６℃に達するまで反応混合物を蒸留し、次に２５℃まで冷却させた。その後、ＭＴＢＥ中の塩酸（３７３ｇ、１８ｗｔ％のＨＣｌ、１８４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加することにより白色のスラリーを取得し、これを１時間還流し、次いで濾過して、６２．３ｇ（７９．０％）の（Ｒ／Ｓ）−ＤＭＳ・ＨＣｌを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １Ｈ（ｄ）， ０．８５−１．１（ｍ， ６Ｈ）， １．２４−１．５（ｂ， ２Ｈ）， １．６５−２．１４（ｂ， ４Ｈ）， ２．２−２．５（ｂ， ４Ｈ）， ２．５−２．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４−３．６（ｂ， １Ｈ）， ７．３−７．５（ｍ， ４Ｈ）， ９．０−９．５（ｂ， ２Ｈ）。１３Ｃ（ｄ）： １５．５， ２１．４， ２３．５， ２４．７， ３１．４， ３２．４， ３３．２， ３５．９， ４９．１， ６４．２， １２８．５， １２９．４， １３３．０， １４１．６。
【０１６３】
５．６． 実施例６． （Ｒ）−デスメチルシブトラミン・ＨＣＬ
（Ｒ）−デスメチルシブトラミンの塩酸塩（（Ｒ）−ＤＭＳ・ＨＣｌ）の調製方法をスキ−ム４に示し、以下で詳しく説明する：
【０１６４】
【化５】
2004529850.tif 000007
【０１６５】
（Ｒ）−ＤＭＳの（Ｒ）−マンデル酸塩の生成
（Ｒ／Ｓ）−デスメチルシブトラミンＨＣｌ（（Ｒ／Ｓ）−ＤＭＳ・ＨＣｌ）（６０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に添加し、得られた混合物を０℃まで冷却させた。次に、ＮａＯＨ水溶液（１．５Ｎ、３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、その後、３０分間攪拌した。有機相を分離し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。次に、（Ｒ）−マンデル酸（３０．３ｇ）、酢酸エチル（合計５１０ｍＬ）、およびヘプタン（２０４ｍＬ）を、濃縮した有機相に添加した。次に、得られた混合物を１時間加熱して還流させ、その後、２０〜２３℃まで冷却させた。得られたスラリーを濾過することにより、３６．４ｇ（４３．８％）の（Ｒ）−デスメチルシブトラミン・（Ｒ）−マンデル酸塩（（Ｒ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡ； ９５．５％ ｅｅ）を得た。
【０１６６】
（Ｒ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡの富化
（Ｒ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡ（３０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）と、酢酸エチル（２３０ｍＬ）と、ヘプタン（２３０ｍＬ）との混合物を１時間加熱して還流させた。２０〜２３℃まで冷却させた後、生成物を濾過し、そして乾燥させることにより２９．６ｇ（９８％）の（Ｒ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
【０１６７】
（Ｒ）−ＤＭＳのＨＣｌ塩の生成
（Ｒ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡ（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（１００ｍＬ、３．０Ｎ）と、トルエン（５００ｍＬ）との混合物を３０分間攪拌した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、約３００ｍＬまで濃縮し、そして室温まで冷却させた。ＨＣｌ／ＭＴＢＥ（１００ｍＬ、１４％、０．３４ｍｏｌ）を混合物に徐々に添加して、（Ｒ）−ＤＭＳ・ＨＣｌを生成させた。３０分間攪拌した後、スラリーを濾過し、得られた湿潤ケークをＭＴＢＥで２回洗浄し、そして乾燥させることにより３４．５ｇ（９５．５％）の（Ｒ）−ＤＭＳ・ＨＣｌ（９９．９％ ｅｅ； ＮＭＲによる化学純度９９．９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １Ｈ（δ）， ０．８５−１．１（ｍ， ６Ｈ）， １．２４−１．５（ｂ， ２Ｈ）， １．６５−２．１４（ｂ， ４Ｈ）， ２．２−２．５（ｂ， ４Ｈ）， ２．５−２．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４−３．６（ｂ， １Ｈ）， ７．３−７．５（ｍ， ４Ｈ）， ９．０−９．５（ｂ， ２Ｈ）。１３Ｃ（δ）： １５．５， ２１．４， ２３．５， ２４．７， ３１．４， ３２．４， ３３．２， ３５．９， ４９．１， ６４．２， １２８．５， １２９．４， １３３．０， １４１．６。
【０１６８】
５．７． 実施例７． （Ｓ）−デスメチルシブトラミン・ＨＣＬ
（Ｓ）−デスメチルシブトラミンの塩酸塩（（Ｓ）−ＤＭＳ・ＨＣｌ）の調製方法をスキ−ム５に示し、以下で詳しく説明する：
【０１６９】
【化６】
2004529850.tif 000008
【０１７０】
（Ｓ）−ＤＭＳの（Ｓ）−マンデル酸塩の生成
スキ−ム５に従って、（Ｒ／Ｓ）−ＤＭＳ・ＨＣｌ（５．０ｇ）と、ＮａＯＨ（１．５Ｎ、２０ｍＬ）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）との混合物を３０分間攪拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮することにより、デスメチルシブトラミン遊離塩基（４．２ｇ、９６％）を得た。
【０１７１】
デスメチルシブトラミン遊離塩基（１．１ｇ、４．１ｍｏｌ）を、（Ｓ）−マンデル酸（０．６２ｇ、４．１ｍｏｌ）、酢酸エチル（１１ｍＬ）、およびヘプタン（４．４ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を３０分間加熱して還流させ、そして２０〜２３℃まで冷却させた。得られたスラリ−を濾過し、０．７６ｇの（Ｓ）−デスメチルシブトラミン・（Ｓ）−マンデル酸塩（（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｓ）−ＭＡ（９６％ ｅｅ））を得た。
【０１７２】
（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｓ）−ＭＡの富化
（Ｓ）−デスメチルシブトラミン・（Ｓ）−マンデル酸塩（０．７６ｇ）と、酢酸エチル（５ｍＬ）と、ヘプタン（５ｍＬ）との混合物を１時間加熱して還流した。２０〜２３℃まで冷却させた後、生成物を濾過し、そして乾燥させることにより、０．７２ｇ（９５％）の（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｓ）−ＭＡ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
【０１７３】
（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡの母液からの（Ｓ）−ＤＭＳの（Ｓ）−マンデル酸塩の回収
酢酸エチル−ヘプタン中の（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｒ）−ＭＡの溶液（６７％ ｅｅ 母液）にＮａＯＨ（３Ｎ、４００ｍＬ）を導入し、反応混合物を３０分間攪拌した。有機相を水で洗浄し、そして濃縮した。得られた残渣（１３０ｇ、０．４９ｍｏｌ、および６７％ ｅｅ）に、（Ｓ）−マンデル酸塩（２８．５ｇ、０．４９ｍｏｌ）、酢酸エチル（１４００ｍＬ）、およびヘプタン（５８０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間加熱して還流させ、そして室温まで徐々に冷却させた。得られたスラリーを濾過し、そして乾燥させることにより、１４７ｇ（（Ｓ）−異性体に基づいて８６％）の（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｓ）−ＭＡ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
【０１７４】
（Ｓ）−ＤＭＳのＨＣｌ塩の生成
（Ｓ）−デスメチルシブトラミン・（Ｓ）−マンデル酸塩（２０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（６０ｍＬ、３．０Ｎ）とトルエン（２００ｍＬ）との混合物に添加した。混合物を３０分間攪拌した後、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、約１００ｍＬまで濃縮させ、そして室温まで冷却させた。ＭＴＢＥ中の塩酸（４０ｍＬ、１４％、０．１３ｍｏｌ）を混合物に徐々に添加して、（Ｓ）−ＤＭＳ・ＨＣｌを生成させた。３０分間攪拌した後、スラリーを濾過し、得られた湿潤ケ−クをＭＴＢＥで２回洗浄し、そして乾燥させて、１４ｇ（９６．７％）の（Ｓ）−ＤＭＳ・（Ｌ）−ＭＡ（９９．９％ ｅｅ； 化学純度９９．９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １Ｈ（δ）， ０．８４−１．１（ｍ， ６Ｈ）， １．２５−１．５（ｂ， ２Ｈ）， １．６５−２．１５（ｂ， ４Ｈ）， ２．２−２．５（ｂ， ４Ｈ）， ２．５−２．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４−３．６（ｂ， １Ｈ）， ７．３−７．５（ｍ， ４Ｈ）， ９．０−９．５（ｂ， ２Ｈ）。１３Ｃ（δ）： １５．５， ２１．４， ２３．５， ２４．７， ３１．４， ３２．４， ３３．２， ３５．９， ４９．１， ６４．２， １２８．５， １２９．４， １３３．０， １４１．６。
【０１７５】
５．８． 実施例８． ジデスメチルシブトラミンから誘導されるデスメチルシブトラミン
ラセミ形および光学的に純粋なジデスメチルシブトラミンはまた、適切な反応条件下でジデスメチルシブトラミンをメチル化することにより調製することもできる。この方法の一例をスキ−ム６に示す。
【０１７６】
【化７】
2004529850.tif 000009
【０１７７】
５．９． 実施例９． （Ｒ／Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン
ラセミ形ジデスメチルシブトラミン遊離塩基（（Ｒ／Ｓ）−ＤＤＭＳ）の好ましい調製方法をスキ−ム７に示し、以下で詳しく説明する：
【０１７８】
【化８】
2004529850.tif 000010
【０１７９】
スキ−ム７に従って、１Ｌの三つ口丸底フラスコに臭化イソブチルマグネシウム（２００ｍＬ、ジエチルエ−テル中２．０Ｍ）およびトルエン（１５９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を蒸留してほとんどのエ−テルを除去した。混合物を２０℃まで冷却させた後、トルエン（４５ｍＬ）中のＣＣＢＣ（５０．０ｇ）を添加し、得られた反応混合物を２〜４時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却させ、メタノ−ル（３００ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＢＨ４ （１１ｇ）を徐々に添加した。次に、得られた混合物を約０〜１０℃で１５分間攪拌した。その後、０℃に保持されたＨＣｌ水溶液（３６５ｍＬ、２Ｎ）に反応混合物を徐々に添加し、得られた混合物を連続的に攪拌しながら室温まで加温した。有機相を分離した後、水性相をトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮することにより、（Ｒ／Ｓ）−ＤＤＭＳ（５５ｇ、８５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １Ｈ（δ）， ０．６−０．８（ｍ， １Ｈ）， ０．８−１．０（ｍ， ６Ｈ）， １．１−１．３（ｍ， １Ｈ）， １．６−２．６（ｍ， ７Ｈ）， ３．０−３．３（ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．６（ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ（δ）： １５．４， ２１．５， ２４．３， ２４．７， ３１．５， ３１．９， ４１．１， ５０．７３， ５６．３， １２７．７， １２９， １３１．６， １４４．２。
【０１８０】
５．１０． 実施例１０． （Ｒ／Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン・（Ｄ）酒石酸塩
ラセミ形ジデスメチルシブトラミンの（Ｄ）−酒石酸塩（（Ｒ／Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ）の好ましい調製方法をスキ−ム８に示す。ラセミ形ジデスメチルシブトラミンの（Ｌ）−酒石酸塩（（Ｒ／Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ）も同様の方法で調製できることに留意すべきである。
【０１８１】
【化９】
2004529850.tif 000011
【０１８２】
スキ−ム８に従って、ラセミ形ジデスメチルシブトラミン（１５．３ｇ）と、トルエン（１６０ｍＬ）との混合物を７０〜８０℃まで加熱し、水（２０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）中の（Ｄ）−酒石酸（９．１ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を３０分間還流させ、その後、蒸留により水およびアセトンを除去した。得られた混合物を室温まで冷却させてスラリーを形成し、次に、それを濾過した。得られた湿潤ケ−クをＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、そして乾燥させることにより、（Ｒ／Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ（２２．５ｇ、９８％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： １Ｈ（δ）， ０．６−０．９２（ｍ， ６Ｈ）， ０．９２−１．１（ｍ， １Ｈ）， １．１−１．３（ｍ， １Ｈ）， １．５−１．８（ｍ， ２Ｈ）， １．８−２．１（ｍ， １Ｈ， ２．１−２．４（ｍ， ３Ｈ）， ２．４−２．６（ｍ， １Ｈ）， ３．４−３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．９−４．２（ｓ， ２Ｈ）， ６．４−７．２（ｂ， ６Ｈ， ＯＨ， ＣＯＯＨ，およびＮＨ２）， ７．３−７．６（ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ（δ）： １５．５， ２．１， ２３．３， ２３．７， ３１．５， ３１．８， ３７．７， ３９．７， ５４．５， ７２．１， １２８， １２９．７， １３１．３， １４２．２， １７４．６。
【０１８３】
５．１１． 実施例１１． （Ｒ）−ジデスメチルシブトラミン・（Ｄ）−酒石酸塩
ジデスメチルシブトラミン遊離塩基からの分割）
ラセミ形ジデスメチルシブトラミン遊離塩基から（Ｒ）−ジデスメチルシブトラミンの（Ｄ）−酒石酸塩（（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ）を単離する方法をスキ−ム９Ａに示し、以下で詳しく説明する。
【０１８４】
【化１０】
2004529850.tif 000012
【０１８５】
スキ−ム９Ａに従って、（Ｒ／Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン（２０．３ｇ）と、アセトン／水／メタノ−ル（３５０ｍＬ、１：０．１３：０．７、ｖ：ｖ：ｖ）と、（Ｄ）−酒石酸（１２．１ｇ）との混合物を、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を３０分間加熱して還流させ、次に、４５℃まで冷却させた。その後、反応混合物に（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ（１０ｍｇ； ９９．６％ ｅｅ）を播種し、そして４０〜４５℃で３０分間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却させ、そして１時間攪拌した。その後、得られたスラリ−を濾過し、湿潤ケ−クを冷アセトン／水で洗浄し、そして乾燥させることにより、１０．３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ（９０％ ｅｅ）を得た。
【０１８６】
（Ｒ／Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン・（Ｄ）−酒石酸塩からの分割
ラセミ形ジデスメチルシブトラミンの（Ｄ）−酒石酸塩から（Ｒ）−ジデスメチルシブトラミンの（Ｄ）−酒石酸塩（（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ）を単離する方法をスキ−ム９Ｂに示し、以下で詳しく説明する       ：
【０１８７】
【化１１】
2004529850.tif 000013
【０１８８】
スキ−ム９Ｂに従って、アセトン（５０ｍＬ）、水（６．７ｍＬ）、およびメタノ−ル（３．３ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン・（Ｄ）−ＴＡ（５．０ｇ）の混合物を３０分間還流させた。次に、混合物を室温まで冷却させ、そして得られたスラリ−を濾過することにより、湿潤ケ−クを取得し、次に、これを冷アセトンで洗浄し、そして乾燥させることにより、（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ（１．４ｇ、２８％；９２％ ｅｅ）を得た。
【０１８９】
（Ｒ）−ＤＤＭＳの（Ｄ）−酒石酸塩の富化
（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ（２５ｇ、９２％）とアセトニトリル／水／エタノ−ル（３００ｍＬ：６５ｍＬ：３０ｍＬ）との混合物を１時間還流させた。次に、混合物を室温まで冷却させてスラリーを形成し、得られたスラリーを濾過し、そして乾燥させることにより、（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡ（１８ｇ、７１．３％；９９．７％ ｅｅ；および化学純度９９．９１％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １Ｈ（δ）， ０．７−０．９（ｍ， ６Ｈ）， ０．９−１．０５（ｔ， １Ｈ）， １．１−１．２４（ｂ， １Ｈ）， １．５−１．８（ｂ， ２Ｈ）， １．８−２．０２（ｂ， １Ｈ）， ２．１−２．４（３， ３Ｈ）， ２．４−２．６（ｂ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｓ， ２Ｈ）， ７．１−７．６（ｍ， ４Ｈ， ＮＨ２， ＯＨ，およびＣＯＯＨからの６Ｈを含む）。１３Ｃ（δ）： １５．４， ２１．５， ２２．０， ２２．２， ３２．０， ３２．２， ３８．４， ４９．０， ５４．０， ７２．８， １２８．８， １３０．０， １３２．０， １４３．０， １７５．５。
【０１９０】
５．１２． 実施例１２． （Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン・（Ｌ）−酒石酸塩
ラセミ形ジデスメチルシブトラミン遊離塩基から（Ｓ）−ジデスメチルシブトラミンの（Ｌ）酒石酸塩（（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ）を単離する方法をスキ−ム１０に示し、以下で詳しく説明する：
【０１９１】
【化１２】
2004529850.tif 000014
【０１９２】
（Ｓ）−ＤＤＭＳの（Ｌ）−酒石酸塩の生成
（Ｒ／Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン（２０．５ｇ）、アセトン／水／メタノ−ル（３５０ｍＬ、１：０．１３：０．７、ｖ：ｖ：ｖ）、および（Ｌ）−酒石酸（１２．２ｇ）を、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに添加した。混合物を３０分加熱して還流させ、次に、４５℃まで冷却させた。その後、反応混合物に（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ（１０ｍｇおよび９９．７％ ｅｅ）を播種し、そして４０〜４５℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して湿潤ケークを取得し、これを冷アセトン／水で洗浄し、そして乾燥させることにより、１０．８ｇの（３３．４％）の（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ（８９．７％ ｅｅ）を得た。
【０１９３】
（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡの母液からの（Ｓ）−ＤＤＭＳの（Ｌ）−酒石酸塩の調製
アセトン／水／メタノ−ル中のＤＤＭＳ酒石酸塩の溶液（（Ｒ）−ＤＤＭＳ・（Ｄ）−ＴＡの母液）を濃縮し、アセトンおよびメタノ−ルを除去した。残渣をＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮することにより、ジデスメチルシブトラミン遊離塩基（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ、および３６％ ｅｅの（Ｓ）異性体）を得た。遊離アミンに（Ｌ）−酒石酸（５３．６ｇ、０．３５ｍｏｌ）、アセトン（６００ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、およびメタノ−ル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間加熱して還流させ、次に、室温まで冷却させた。得られたスラリ−を濾過して湿潤ケークを取得し、、これを冷アセトン／水で２回洗浄することにより、２６．７ｇ（（Ｓ）−ジデスメチルシブトラミンに基づいて５６％）の（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ（９６％ ｅｅ）を得た。
【０１９４】
（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡの富化
アセトニトニル／水（４７５ｍＬ；１：０．２、ｖ：ｖ）中の（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ（２６．７ｇ）の混合物を１時間還流させ、次に、室温まで冷却させた。得られたスラリ−を濾過し、そして乾燥させることにより、１７．４ｇ（６５％）の（Ｓ）−ＤＤＭＳ・（Ｌ）−ＴＡ（９９．９％ ｅｅ；化学純度９９．９４％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １Ｈ（δ）， ０．７−０．９（ｍ， ６Ｈ）， ０．９−１．０５（ｍ， １Ｈ）， １．１−１．３（ｂ， １Ｈ）， １．５２−１．８（ｂ， ２Ｈ）， １．８４−２．０５（ｂ， １Ｈ）， ２．１５−２．４（ｂ， ３Ｈ）， ２．４−２．６（ｂ， １Ｈ）， ３．６５−３．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｓ， ２Ｈ）， ６．７−７．３（ｂ， ＮＨ２， ＯＨ，およびＣＯＯＨからの６Ｈ） ７．１−７．６（ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ（δ）： １５．４， ２１．５， ２２．０， ２２．２， ３２．０， ３２．２， ３８．４， ４９．０， ５４．０， ７２．８， １２８．８， １３０．０， １３２．０， １４３．０， １７５．５。
【０１９５】
５．１３． 実施例１３： 効力および特異性の測定
薬理学的実験を行って、シブトラミンのラセミ混合物、そのエナンチオマー、シブトラミンの代謝産物、およびそのエナンチオマーの相対的効力、比較効能、結合親和力、および毒性を調べる。脳組織におけるノルエピネフリン（ＮＥ）再取込みの化合物による阻害を、ドーパミン（ＤＡ）およびセロトニン（５−ＨＴ）再取込みの化合物による阻害と合わせて測定することにより、モノアミン再取込み阻害の相対的特異性のプロファイルを決定する。
【０１９６】
Ｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３４（２６）： ２５６７−２５７５， １９８４およびＢａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３９： １７６５−１７７７， １９８６により公表された方法を用いて、ラット線条体（ＤＡ再取込みの阻害用）および大脳皮質（５ＨＴおよびＮＥ用）から調製したシナプトソーム標本について、３Ｈ−放射性モノアミンの高親和性取込みを検定する。新鮮なうちに氷上で組織を切開し、重量を測定する。テフロンオングラス（Ｔｅｆｌｏｎ−ｏｎ−ｇｌａｓｓ）ホモジナイザーを用いて手動でホモジナイズした後（３４μＭニアラミドを含有する１０〜３５倍容量の氷冷した等張性０．３２Ｍスクロース中で１４ストローク）、組織を９００×ｇで１０分間遠心分離する。得られる上澄み「溶液」には、シナプトソームが含まれており、さらなる処理を施すことなく使用する。各アッセイ管には、５０μＬの大脳ホモジェネートと、放射能標識した３Ｈ−モノアミンと、試験化合物（たとえば、純粋形のシブトラミンエナンチオマー、ラセミ体、および適当な標準）とを含有する０．５ｍＬの最終容量の新たに調製した生理学的緩衝溶液を入れる。アッセイを行う前に組織を３７℃で１５分間プレインキュベートする。インキュベーションを開始するまで管を氷上に保持し、０．１μＭの最終濃度になるように３Ｈ−アミンを添加することによりインキュベーションを開始する。３Ｈ−ＤＡ（２６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の場合、管を３７℃で１０分間インキュベートし、３Ｈ−５ＨＴ（約２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および３Ｈ−５ＮＥ（約２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の場合、２０分間インキュベ−トする。放射性モノアミンの比活性は、入手可能な材料によって変動し、重要ではない。氷中への浸漬および２０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝剤を含有する３ｍＬの氷冷等張性食塩水（ｐＨ７．０）を用いた希釈により、反応を停止させる。これらの溶液をセルロースエステルマイクロフィルターに通して濾過した後、３ｍＬ容量の同じ緩衝液で２回洗浄する。次に、トリチウムに対して約５０％の効率で３．５ｍＬのＰｏｌｙｆｌｕｏｒ中におけるフィルターからの３Ｈ−放射能を計数する。ブランク（０℃でインキュベ−トしたかまたは特定の既知のＤＡ［ＧＲＢ−１２９０９、１０μＭ］、５ＨＴ−［ジメリジン１０μＭ］、またはＮＥ［デシプラミン１０μＭ］の取込みインヒビターと共にインキュベ−トしたもの）は、通常、組織なしで行うアッセイと見分けがつかず、平均して全ＣＰＭの２〜３％である。
【０１９７】
フィルターに残留する３Ｈ−放射能の量を比較することにより、シブトラミン（および既知のＤＡ、５−ＨＴ、およびＮＥ再取込みインヒビタ−）の純粋形エナンチオマーおよびラセミ混合物が上記組織においてこれらのモノアミンの再取込みを阻止する能力を知ることができる。この情報は、本発明の化合物（たとえば、ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物のようなドーパミン再取込みインヒビター、および５−ＨＴ３アンタゴニスト）の相対的効力および効能を決定する上で有用である。
【０１９８】
純粋形異性体またはラセミ体の用量（ｍｇ／ｋｇ）を徐々に高くしてラットに投与する実験で、本発明の化合物の急性毒性を測定した。経口投与の場合、試験動物の５０％が死亡する致死量をＬＤ５０として報告する。エナンチオマーおよびラセミ体のＬＤ５０値を比較することにより、組成物の相対的毒性の尺度が得られる。
【０１９９】
５．１４． 実施例１４： 結合親和力
ラセミ形および光学的に純粋なシブトラミン（（±）−、（＋）−、および（−）−シブトラミン）、デスメチルシブトラミン（（±）−、（＋）−、および（−）−ｄｅｓＭｅ）、ならびにジデスメチルシブトラミン（（±）−、（＋）−、および（−）−ｄｉｄｅｓＭｅ）の結合親和力を、ラット大脳皮質由来の非選択性ムスカリン性受容体およびセロトニン（５−ＨＴ）取込み部位、ヒト組換えノルエピネフリン（ＮＥ）取込み部位、ならびにラット脂肪組織由来のβ３−受容体で測定した。最初に化合物を１０μｍで２重反復試験方式により試験し、５０％以上の特異的結合阻害が観測された場合、１０の異なる濃度で２重反復試験方式によりさらに試験して、完全な競合曲線を取得した。次に、曲線の非線形回帰分析により、ＩＣ５０値（５０％の特異的結合を阻害するのに必要な濃度）を決定した。その結果を以下の表に示す。
【０２００】
【表１】
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【０２０１】
β３受容体で１５％を超える結合阻害を示す化合物はなく、アトロピンと比較してムスカリン部位に対する親和力は弱かった。さらに、ＮＥおよび５−ＨＴ取込み部位への結合力は、標準物質の結合力よりも小さかった。
【０２０２】
先の実施例１３の記載に従って得られた上記のデ−タから、（＋）−デスメチルシブトラミンおよび（＋）−ジデスメチルシブトラミンは、ＮＥ取込みおよび５−ＨＴ取込みの強力なインヒビターであるが、ムスカリン性受容体では無視しうる程度の活性しかもたないことがわかる。
【０２０３】
５．１５． 実施例１５： 経口製剤
シブトラミン代謝産物を含みラクトースを含まない硬質ゼラチンカプセル剤形は次の成分を用いて調製することができる：
【０２０４】
【表２】
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【０２０５】
ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を篩分けて記載の賦形剤とブレンドする。当業者に周知の適切な機械および方法を用いて、この混合物を適切なサイズのツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの第１６版または第１８版を参照されたい。この文献はいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。また、充填量を変更し、必要であればカプセルサイズを適するものに変えて、他の用量で調製することもできる。上記の安定なラクトース非含有硬質ゼラチンカプセル製剤のいずれをも作製することができる。
【０２０６】
シブトラミン代謝産物の圧縮錠剤の剤形は、次の成分を用いて調製することができる：
【０２０７】
【表３】
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【０２０８】
ラセミ形または光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を適切な篩で篩分け、均一なブレンドが形成されるまで非ラクトース系賦形剤とブレンドする。ドライブレンドを選別し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、得られた粉末ブレンドを所望の形状およびサイズの錠剤に圧縮する。賦形剤に対する活性成分の比率を変化させたりまたは錠剤の重量を変更することにより、強度の異なる錠剤を調製することも可能である。
【０２０９】
以上で説明した本発明の実施形態は、あくまでも例示を目的とするものであり、当業者であれば、通常の実験により、本明細書に記載の具体的手順と等価な手順を認識または確認することができよう。そのような等価物はいずれも、本発明の範囲に含まれるものとみなされ、本発明の請求項に包含される。
【国際公開パンフレット】
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