(57)【要約】本出願では、式(I)の新規な芳香族化合物が開示され、G、E、W、Ar、X、Y及びZが開示される。この化合物は、慢性の炎症性疾患のようなサイトカイン媒介疾患又は状態の治療に有用である。該化合物を含有する医薬組成物及び該化合物の製造方法も開示される。
2004531571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物：
【化１】
2004531571.tif 000039
（式中、
Eは、-O-、-NH-及び-S-から選択される基であり；
Gは、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモニル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arは、
フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5で置換されていてもよく；
Xは、
任意に、1〜2個のオキソ基或いは1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル；
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（れぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Yは、
結合又はC1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のC原子は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり；ここで、Yは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、アミノ、イミノ、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Zは、
アリール、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル若しくはテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノイル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、上記Zは、それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはZは、任意に、1〜3個のアミノ又はアミノ-C1-3アルキル（該N原子は、任意に、独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、ぞれぞれ任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよく；
或いはZは、任意に、このパラグラフで上述したような1〜3個のアリール、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順番に任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよく;
或いはZは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
各R1は、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-10アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよい）であり、かつ前記C1-10アルキルは、任意に、1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチルで置換されていてもよく；
或いはR1は、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチルで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
オキソ、ニトリル、ハロゲン；又は
C3-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、1個以上のメチレン基は、任意に、O、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、1個以上のC1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり;
各R2、R4及びR5は、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-6アシル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（ぞれぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、分岐若しくは不分岐C1-4アルキル-S(O)m（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はフェニル-S(O)mであり；
Gに共有結合しているR3は、下記式であり、
【化２】
2004531571.tif 000040
ここで、R3では、
Ra及びRbは、それぞれ独立的に、水素、C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり、該C原子の１つは、任意に、O又はNで置換されていてもよく、かつ任意に、オキソで置換されていてもよく；
或いはRa及びRbは、それぞれ独立的にC3-7シクロアルキルC0-6アルキル、フェニルC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル又はヘテロアリールC0-6アルキルであり、それぞれ該C0-6アルキル部分は、任意に、オキソで置換されていてもよく、かつ該ヘテロ環又はヘテロアリール成分は、モルフォリノ、ピリジニル、ピペラジニル(piperadinyl）、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択され、各C3-7シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールは、任意にC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アミノ、イミノ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよく;
或いはRa及びRbが結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピリジニル、ピペラジニル(piperadinyl）、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1、3、4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルを形成し、
或いはシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンズオキサゾリル、シクロヘキサノベンズオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル及びシクロヘキサノイミダゾリルから選択される縮合ヘテロアリール、
ここで、上記は、それぞれ任意に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R6は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシニトリル、アミノ、イミノ、グアニジノ、フェニル又はC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択され；
R7は、水素又はC1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり、
mは、0、1、2又は3であり；
かつ
Wは、O又はSである）
又はその製薬的に許容性の誘導体。
【請求項２】
式中、
R3が、下記式であり、
【化３】
2004531571.tif 000041
R7が、水素であり；
Eが、-NH-であり；かつ
WがOである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよく；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意に独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
かつ
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよく；
或いはZが、任意に、このパラグラフで上述したようなフェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく（それぞれ、順次、任意にハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）；或いはZが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、さらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（1個以上のC原子が、任意にO、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意に、独立的にニトリル又はオキソで置換されていてもよく；
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、それぞれ任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いは
Zが、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、ニトリルC1-3アルキル又はアミノ（C1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されている）であり；
各R1が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意にオキソで置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的に ハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；
オキソ；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-4アルキニル（1個以上のメチレン基は、任意に、Oで置換されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ 基、ヒドロキシ、C1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
かつ
各R2が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的に ハロゲン化されていてもよいC1-4アルキル、任意に部分的若しくは全体的に ハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、メチル-S(O)m、エチル-S(O)m（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニル-S(O)mである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、かつXは、Arの4-位に結合しており；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、O-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシジル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、C1-3アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル又はニトリルC1-3アルキルであり；
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり；
R2が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノであり；
かつ
Ra及びRbが、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、フェニルC0-5アルキル（任意に、該フェニル上でC1-6アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アミノ、イミノ、ニトロ又はニトリルであり；
或いはRa及びRbが、それに結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルを形成し、ぞれぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Gが、
フェニル又はピリジニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イルスルホキシジル、ピペリジン-1-イル、ジメチルアミノ、テトラヒドロフラニル、ピリジニル又はジ-C1-3アルキルアミノであり；
R1が、
tert-ブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキサニルであり；
Ra及びRbが、それぞれ独立的に、水素、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル（該フェニル又は該ベンジルのフェニル部分は、任意にメチルで置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノであり；
或いはRa及びRbが、それに結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルを形成し、
それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよく；
かつR6が、C1-4アルキル、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ又はオキソである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
Gが、フェニル（R3及び１〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
Xが、フェニル又はピリジン-3-イルであり；
Ra及びRbが、それぞれ独立的に、水素、C1-3アルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いはRa及びRbが、それに結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルを形成し、
それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよく；
かつR6が、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
かつ、
Zが、
モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イルスルホキシジル、ピペリジン-1-イル又はジメチルアミノである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
XのAr及びYへの結合が、以下のX位であり：それぞれ3-,6-ピリジニル又は1-,4-フェニル；
Yが、-CH2-であり、かつ
R6が、メチル又はエチルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
R3が、下記式であり、
【化４】
2004531571.tif 000042
Eが、-NH-であり、かつ
Wが、Oである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に、1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよく；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環（任意に、1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよい）であり；
或いはZが、任意に、このパラグラフで上述したようなフェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順次、任意に、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
かつ、
Raが、C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（該C原子の1個は、任意に、O又はNで置換されていてもよく、かつ任意に、オキソで置換されていてもよい）であり；
或いはRaが、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、フェニルC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル又はヘテロアリールC0-6アルキル（該C0-6アルキル部分は、任意に、オキソで置換されていてもよく、かつ該ヘテロ環又はヘテロアリール成分は、モルフォリノ、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルであり、各C3-7シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールは、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アミノ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよい、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（該C原子の1個以上は、任意に、O、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意に、独立的にニトリル又はオキソで置換されていてもよく；
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、それぞれ任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いは
Zが、アミノ（C1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されている）であり；
各R1が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（それぞれ任意に、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）、C1-3アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル及びC1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；
オキソ；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-4アルキニル（1個以上のメチレン基は、任意に、Oで置換されていてもよく、かつ任意に、1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、C1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり;
かつ
各R2が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルキル、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、メチル-S(O)m、エチル-S(O)m（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニル-S(O)mであり；
或いはR2が、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ニトリル、ニトロ又はアミノである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、かつXは、Arの4-位に結合しており；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、O-CH2CH2-、＞C(O)、-O-、-S-、-NH-CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシジル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピペラジニルであり、それぞれ任意に、C1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、C1-6ジアルキルアミノであり；
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（任意に、C1-3アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）;
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）;又はメチルで置換されている2-テトラヒドロフラニル；
プロピニル置換ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン-2-イルオキシであり；
R2が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、メチルスルホニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルであり；
かつ
Raが、C1-4アルキル（任意に、C1-3アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい）であり；或いはRaが、ヘテロ環C0-3アルキル（該ヘテロ環は、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、ピペリジニル、2-オキソ-ピペリジニル及び3-オキソ-モルフォリニルから選択される）、ヘテロアリールC0-3アルキル（該C0-3アルキル部分は、任意にオキソで置換されていてもよく、かつ該ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択される）であるか或いはRaが、C3-6シクロアルキルC0-3アルキルである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、
Gが、
フェニル又はピリジニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、＞C(O)、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピペラジニルであり、それぞれ任意に、C1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、C1-3ジアルキルアミノであり；
R1が、
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル、フェニル、テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、2,2-ジエチルプロピオニル又は シクロヘキサニルであり；
R2が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、クロロ、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N,N-ジ(メチルスルホニル)アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルであり；
かつ、
Raが、C1-4アルキル（任意に、C1-3アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい）であり；或いはRaが、ヘテロ環C0-2アルキル（該ヘテロ環は、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、ピペリジニル、2-オキソ-ピペリジニル及び3-オキソ-モルフォリニルから選択される）、ヘテロアリールC0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピペリジニル及びオキサゾリルから選択される）であるか或いはRaが、C3-6シクロアルキルC0-2アルキルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、
Gが、フェニル（R3及び1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
Xが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Raが、C1-4アルキル（任意に、C1-3アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい）であり；或いはRaが、ヘテロ環C0-2アルキル（該ヘテロ環は、モルフォリン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、ピロリジン-1若しくは2-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル及び3-オキソ-モルフォリン-4-イルから選択される）、ヘテロアリールC0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピペリジン-3若しくは4-イル及びオキサゾル-5-イルから選択される）であるか或いはRaが、シクロプロピルメチルであり；
Yが、
-O-、-CH2-又は＞C(O)であり；
かつ、
Zが、
モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イルスルホキシジル、ピペラジン-1-イルであり、それぞれ任意に、C1-2アルキルで置換されていてもよく；或いはZが、C1-2ジアルキルアミノである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、
XのAr及びYへの結合が、以下のX位であり：それぞれ3,6-ピリジニル又は1,4-フェニル、2,5-ピリミジニル及び2,5-ピラジニル；
Yが、-CH2-又は＞C(O)である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
該化合物が、
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-アセトアミドである化合物又はその製薬的に許容性の誘導体。
【請求項１７】
以下の化合物
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸イソプロピルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸2-モルフォリン-4-イル-エチルエステル
から選択される化合物又はその製薬的に許容性の誘導体。
【請求項１８】
製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
サイトカイン媒介疾患又は状態の治療方法であって、このような治療が必要な患者に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
前記サイトカイン媒介疾患又は状態が、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、経皮的冠動脈形成術、糖尿病、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、接触皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、喘息、脳卒中、心筋梗塞、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎、壊死性全腸炎、血液透析、白血球交換療法及び顆粒球輸血関連症候群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、クローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ）適切な塩基を有する適切なハロゲ化溶媒中、0〜85℃で2〜24時間、アリールアミンを2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させる下記工程：
【化５】
2004531571.tif 000043
ｂ）工程ａ）の生成物を単離し、引き続き、非プロトン性無水溶媒中、0〜110℃で2〜24時間、以下に示されるアリールアミンと反応させて、前記式(I)の化合物を生成する下記工程：
【化６】
2004531571.tif 000044
（ここで、Eは、N-Hであり、Wは、Oであり、かつG、Ar、X、Y及びZは、請求項１で定義した通りである）
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のデータ
この出願は、2001年5月25日提出の米国特許仮出願第60/293,600号に対する利益を主張する。
発明の技術分野
この発明は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害し、ひいては慢性の炎症性疾患のような炎症を伴う疾患及び病理状態の治療に有用な新規化合物に関する。この発明は、この化合物の製造方法及びこの化合物を含んでなる医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、まとめて炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物体である。これらは、いくつかの他の関連分子と一緒に感染物質の免疫認識と関係のある炎症応答を媒介する。この炎症応答は、病原感染の制限及びコントロールで重要な役割を果たす。
【０００３】
炎症誘発性サイトカインのレベル上昇は、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患とも関連がある(Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。これら疾患では、炎症の慢性的な上昇が、観察される病態生理学の多くを悪化させ或いは引き起こす。例えば、リウマチ性滑液膜組織は、炎症性細胞に浸潤されると、軟骨及び骨の破壊をもたらす(Koch, A.Eら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38)。研究は、サイトカインに媒介される炎症変化が経皮的冠動脈形成術(PTCA)後再狭窄の病原に関与しうると示唆している(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。これら疾患に可能性のある薬物措置のための重要かつ公認されているアプローチは、TNF（その分泌された無細胞型ではTNFαとも呼ばれる）及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多数の抗-サイトカイン療法が臨床試験中である。多数の自己免疫疾患でTNFαに対するモノクロナール抗体による効力が実証されている（Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 1997年4月24-5日）。これらは、リウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 及び Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524)。このモノクロナール抗体は、可溶性TNFαと膜結合TNFの両者に結合することで機能すると考えられる。
【０００４】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が設計されている。このアプローチは、TNFαに向けたモノクロナール抗体につい上述したアプローチと同様であり、両物質は可溶性TNFαに結合することによって、その濃度を減少させる。最近、Enbrel（Immunex, Seattle, WA）と呼ばれるこの構成物の一変形が、リウマチ性関節炎の治療のIII期臨床試験で効力を実証した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081は(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルで効力を実証した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合し、真核細胞内で発現した可溶性55 kDa ヒトTNF受容体から構築した組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００５】
IL-1は、大多数の病気プロセスにおける免疫エフェクター分子として関係があるとされている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒト臨床試験で研究されていた。リウマチ性関節炎の治療で効力が実証されている(Antril, Amgen)。III期ヒト臨床試験では、IL-1raが敗血症性ショック症候群を伴う患者の死亡率を減少させた(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐な進行性疾患である。IL-1は、滑液内及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックス内で検出される。IL-1のアンタゴニストは、関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心臓のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、それが骨の再構築の調節に重要な効果を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインは、NO生産の強力な刺激因子である。NOは、骨芽細胞と骨芽細胞系列の細胞に影響する骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インシュリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進は、IL-1への依存を示す。この障害のいくつかは、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介されうる。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと誘導性一酸窒素シンセターゼ発現の両者のレベルを制御することでこのプロセスを達成できる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００６】
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現は、サイトカインによって増えることが示されており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888)。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、現在よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで治療している障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害は、炎症及び心臓病の症状のみならず急性及び慢性疼痛を含む。
【０００７】
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の間に数種のサイトカインの上昇が示されている。IBDを患っている患者には、腸のIL-1とIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産が、IBDの病原性に寄与しているかもしれない(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維変化及びコリン作動性機能障害の存在を特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造及び代謝障害は、IL-1の持続型上昇に起因する可能性がある(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原性でのIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性炎症現象及びHIV感染の病態生理学における異なる疾患段階に対して明白な関連性を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関与している。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の不制御に起因しうる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００８】
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心臓機能障害、急性呼吸困難症候群(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。敗血症で入院している患者の研究で、TNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間に相関関係が見出された(Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26)。TNFαは、HIV感染に関連する悪液質及び筋肉低下にも関与している(Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満症は、感染症、糖尿病及び心臓病の高い発症率に関係している。TNFα発現の異常性は、上記各状態で記録されている(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαのレベル上昇が、拒食症及び神経性過食症のような他の摂食関連障害にも関与している。拒食症と癌悪液質との間に病態生理学的な類似性が引かれている(Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産のインヒビターであるHU-211が、実験モデルで閉鎖脳損傷の結果を改善することが示された(Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は、炎症成分を持っていることが知られており、IL-1及びTNFのようなサイトカインは、この病気を促進すると示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条の形成を阻害することが示されている(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。
【０００９】
慢性閉塞性肺疾患を有する患者の気道内ではTNFαレベルが上昇し、それがこの病気の病原性に寄与しているかもしれない(M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281)。循環するTNFαは、この病気に伴う体重の減少にも寄与しうる(N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. &#38; Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179)。上昇したTNFαレベルは、うっ血性心不全に関連することも分かっており、このレベルは該病気の重大度と相互関係がある(A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537)。さらに、TNFαは、肺(Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12)、臓腎(Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959)、及び神経系(Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192)の再潅流傷害に関係があるとされている。
【００１０】
TNFαは、強力な骨破壊原性物質でもあり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与している(Abu-Ameら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内に高度に発現することも分かっている(Melchiorriら, 2000,  Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発生で重要な役割を果たすことも示されている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
【００１１】
誘導性一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧症と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現で重要な役割を有するので、高血圧症の病原性にも役割がありうる(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
【００１２】
IL-1は、ラット内でブドウ膜炎を誘発することも示されており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病の芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。皮膚上感作は、アレルゲンを皮膚上に加える前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで阻止することができる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得たデータは、このサイトカインの発熱における重大な関与を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進及び多発性内分泌腺及び酵素応答の類型である急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原性生体の侵襲に続いて急速に起こる。
【００１３】
他の炎症誘発性サイトカインは、種々の病気状態に関係している。IL-8は、好中球の炎症又は損傷部位内への流入に関係する。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球関連組織損傷のIL-8に対する役割を実証した(Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8生産のインヒビターは、単独で又は血栓崩壊療法、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎若しくは他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球によって媒介される病気の治療で有用だろう。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
【００１４】
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期応答に関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連する形質細胞疾患を含む多くの腫瘍学的病気の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。IL-6が中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも示されている。IL-6レベルの上昇は、AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス性及び細菌性髄膜炎を含む数種の神経障害で見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、IL-6が骨吸収をもたらし、かつ破骨細胞活性を誘発することが示されている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨との間には、IL-6レベルのようなサイトカインの著しい相異が生体内に存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多数のサイトカインが、癌悪液質に関与することが示されている。悪液質のキーパラメーターの重大度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって低減することができる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのような数種の感染病は、徴候形成と宿主防御の両方でキー因子としてのIL-6及びIFNαを示している(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び更年期後の骨粗しょう症を含む多くの病気の症状に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイトカインの生産を妨害する化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１５】
GM-CSFは、多くの治療疾患に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。GM-CSFは、幹細胞の増殖及び分化に影響するばかりでなく、急性及び慢性の炎症に関係する数種の他の細胞を制御する。熱傷創治癒、皮膚移植回復並びに細胞静止及び放射線療法誘発粘膜炎を含む多くの病気状態でGM-CSFによる治療が試みらている(Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ系列の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺内の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとしては、とりわけGM-CSFが挙げられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１６】
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの病気に関係するとされている。IFNγは、移植片対宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増加に関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、患者を急性の骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインの遡及解析は、GM-CSF及びIFNγのレベルの上昇を示した。このレベル上昇は、末梢血液中の白血球数の増加と一致していた(Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インシュリン依存性糖尿病（１型）の発症は、ランゲルハンス島細胞内でのINFγを生産するＴ細胞の蓄積に関係づけることができる(Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような病気で、TNF、IL-2及びIL-6と共に中枢神経系内の病変の発生前に大部分の末梢性Ｔ細胞の活性化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化型病変は、心臓及び大脳の感染の原因と成りうる動脈疾患をもたらす。これら病巣には、多くの活性化免疫細胞、主にＴ細胞及びマクロファージが存在する。これら細胞がTNF、IL-1及びINFγのような大量の炎症誘発性サイトカインを生産する。これらサイトカインが、血管平滑筋細胞周囲のアポトーシス又はプログラム細胞死を促し、その結果アテローム硬化性病変をもたらすと考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー被験者は、Vespula毒液による誘発後IFNγに特異的なmRNAを生産する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多数のサイトカインの発現は、遅延型過敏性反応に従って増加するので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示している(Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。胎児の大脳マラリアの場合、組織病理学及び免疫組織学研究が行われた。他のサイトカインのうちIFNγの上昇の証拠が観察され、この病気における役割を示している(Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染病の病原性におけるフリーラジカル種の重要性が立証されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘発を介した特定ウイルスによる感染に応じて活性化される(Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。慢性的にＢ型肝炎ウイルス(HBV)で感染されている患者は、肝硬変及び肝細胞癌を発症しうる。HBVトトランスジェニックマウスでのウイルス遺伝子の発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2で媒介される転写後メカニズムによって抑制することができる(Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を阻害することができる。骨再構築で重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の媒介を通じてこれを行うようである。NOは、以下のような病気で骨の病気の媒介物質として関与しうる：リウマチ性関節炎、骨溶解に伴う腫瘍及び閉経後の骨溶解(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存生産が、初期の寄生虫成長の制御に重大であることを示した。このプロセスは、一酸化窒素に非依存性であるが、慢性的な感染の制御は、NO依存性であるようだ(Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは、重要な血管拡張剤であり、心臓発作でのその役割について確証的な証拠が存在する(Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の媒介によるクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような慢性腸炎の進行に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血清IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎のような種々のアトピー性疾患に関連する。IFNγのレベルは、血清IgEとは負の相関であり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１７】
WO 0l/01986は、TNF-αを阻害する能力があると主張している特定化合物を開示している。この開示された特定のインヒビターは、以下に本出願で開示する新規な化合物とは、構造的に異なる。WO 0l/01986で開示されている特定化合物は、以下の病気の治療に有効であると示されている：HIV感染関連痴呆、緑内障、視覚神経障害、視覚神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚障害、外科手術又は外傷誘発増殖性ガラス体網膜疾患、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモイン酸(domoic acid)中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の外傷、発作、てんかん、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、HIV-関連神経障害、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシスチン血症、非ケトーシス性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、複合系統病、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。
【００１８】
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に有用でありうる。例えば、WO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物がサイトカイン媒介疾患に有用であると開示している。WO 99/23091は、別分類の尿素化合物が抗-炎症性物質として有用であることを開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びそのサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患の治療での使用に関する。WO 00/41698は、アリール尿素がp38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であることを開示している。
【００１９】
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環置換尿素化合物が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が種々の病気状態の治療で有益であるという原理を支持している。最近の開発でいくつかのタンパク質療法があり、特定の病気用に承認されている。タンパク質療法を実現するには費用がかかり、かつバイオアベイラビリティー及び安定性の問題がある。従って、最適化した効率、薬物動態学及び安全プロフィールを有する、サイトカイン生産の新規な小分子インヒビターが要望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
発明の簡単な概要
上で引用した研究に鑑み、種々の病気状態を治療するためのサイトカイン生産を阻害する化合物が明白に要望されている。
それゆえに、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの放出を阻害する新規なカルバメート及びオキサミド化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患のような炎症を伴う疾患及び病理状態を治療する方法を提供することである。
また、本発明のさらなる目的は、上記新規化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の最も広い一般的な局面では、
下記式(I)の化合物：
【化１】
2004531571.tif 000003
（式中、
Eは、-O-、-NH-及び-S-から選択される基であり；
Gは、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモニル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
【００２２】
Arは、
フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5で置換されていてもよく；
Xは、
任意に、1〜2個のオキソ基或いは1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル；
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Yは、
結合又はC1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のC原子は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり；ここで、Yは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、アミノ、イミノ、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
【００２３】
Zは、
アリール、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル若しくはテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノイル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、上記Zは、それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
【００２４】
或いはZは、任意に、1〜3個のアミノ又はアミノ-C1-3アルキル（該N原子は、任意に、独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、ぞれぞれ任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよく；
或いはZは、任意に、このパラグラフで上述したような1〜3個のアリール、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順番に任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよく;
或いはZは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
各R1は、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-10アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよい）であり、かつ前記C1-10アルキルは、任意に、1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチルで置換されていてもよく；
【００２５】
或いはR1は、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチルで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
オキソ、ニトリル、ハロゲン；又は
C3-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、1個以上のメチレン基は、任意に、O、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、1個以上のC1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり;
【００２６】
各R2、R4及びR5は、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-6アシル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（ぞれぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、分岐若しくは不分岐C1-4アルキル-S(O)m（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はフェニル-S(O)mであり；
Gに共有結合しているR3は、下記式であり、
【００２７】
【化２】
2004531571.tif 000004
【００２８】
ここで、R3では、
Ra及びRbは、それぞれ独立的に、水素、C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり、該C原子の１つは、任意に、O又はNで置換されていてもよく、かつ任意に、オキソで置換されていてもよく；
或いはRa及びRbは、それぞれ独立的にC3-7シクロアルキルC0-6アルキル、フェニルC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル又はヘテロアリールC0-6アルキルであり、それぞれ該C0-6アルキル部分は、任意に、オキソで置換されていてもよく、かつ該ヘテロ環又はヘテロアリール成分は、モルフォリノ、ピリジニル、ピペラジニル(piperadinyl）、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択され、各C3-7シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールは、任意にC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アミノ、イミノ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよく;
或いはRa及びRbが結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピリジニル、ピペラジニル(piperadinyl）、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1、3、4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルを形成し、
【００２９】
或いはシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンズオキサゾリル、シクロヘキサノベンズオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル及びシクロヘキサノイミダゾリルから選択される縮合ヘテロアリール、
ここで、上記は、それぞれ任意に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R6は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシニトリル、アミノ、イミノ、グアニジノ、フェニル又はC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択され；
R7は、水素又はC1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり、
mは、0、1、2又は3であり；
かつ
Wは、O又はSである）
又はその製薬的に許容性の誘導体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の第１の下位概念的局面では、上述した式(I)の化合物であって、式中、
R3が、下記式であり、
【化３】
2004531571.tif 000005
R7が、水素であり；
Eが、-NH-であり；かつ
WがOである、化合物が提供される。
【００３１】
さらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよく；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意に独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
かつ
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよく；
或いはZが、任意に、このパラグラフで上述したようなフェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく（それぞれ、順次、任意にハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）；或いはZが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）である、化合物が提供される。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、さらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（1個以上のC原子が、任意にO、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意に、独立的にニトリル又はオキソで置換されていてもよく；
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、それぞれ任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いは
Zが、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、ニトリルC1-3アルキル又はアミノ（C1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されている）であり；
【００３３】
各R1が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意にオキソで置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的に ハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；
オキソ；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-4アルキニル（1個以上のメチレン基は、任意に、Oで置換されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ 基、ヒドロキシ、C1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
各R2が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的に ハロゲン化されていてもよいC1-4アルキル、任意に部分的若しくは全体的に ハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、メチル-S(O)m、エチル-S(O)m（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニル-S(O)mである、
化合物が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、かつXは、Arの4-位に結合しており；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、O-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシジル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、C1-3アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル又はニトリルC1-3アルキルであり；
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり；
【００３５】
R2が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノであり；
かつ
Ra及びRbが、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、フェニルC0-5アルキル（任意に、該フェニル上でC1-6アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アミノ、イミノ、ニトロ又はニトリルであり；
或いはRa及びRbが、それに結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルを形成し、ぞれぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、
フェニル又はピリジニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イルスルホキシジル、ピペリジン-1-イル、ジメチルアミノ、テトラヒドロフラニル、ピリジニル又はジ-C1-3アルキルアミノであり；
R1が、
tert-ブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキサニルであり；
Ra及びRbが、それぞれ独立的に、水素、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル（該フェニル又は該ベンジルのフェニル部分は、任意にメチルで置換されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノであり；
或いはRa及びRbが、それに結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルを形成し、
それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよく；
かつR6が、C1-4アルキル、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ又はオキソである、
化合物が提供される。
【００３７】
本発明のなおさらなる実施形態では、直前に述べた(I)の化合物であって、式中、
Gが、フェニル（R3及び１〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
Xが、フェニル又はピリジン-3-イルであり；
Ra及びRbが、それぞれ独立的に、水素、C1-3アルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いはRa及びRbが、それに結合している窒素原子と一緒にモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルを形成し、
それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよく；
かつR6が、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イルスルホキシジル、ピペリジン-1-イル又はジメチルアミノである、
化合物が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる別の実施形態では、直前に述べた式(I)の化合物であって、式中、
XのAr及びYへの結合が、以下のX位であり：それぞれ3-,6-ピリジニル又は1-,4-フェニル；
Yが、-CH2-であり、かつ
R6が、メチル又はエチルである、
化合物が提供される。
【００３９】
第１の下位概念的局面に包含される式(I)の好ましい化合物は、以下の化合物
【化４】
2004531571.tif 000006
又はその製薬的に許容性の誘導体である。
【００４０】
上記化合物に加え、式(I)の以下の化合物：
【００４１】
【化５】
2004531571.tif 000007
【００４２】
【化６】
2004531571.tif 000008
【００４３】
【化７】
2004531571.tif 000009
【００４４】
【化８】
2004531571.tif 000010
又はその製薬的に許容性の誘導体は、本明細書で述べる一般的な方法で製造することができる。
【００４５】
本発明の第２の下位概念的局面では、最も広い一般的局面で上述した式(I)の化合物であって、式中、
Gに共有結合しているR3が、下記式であり、
【化９】
2004531571.tif 000011
Eが、-NH-であり、かつ
Wが、Oである、
化合物が提供される。
【００４６】
さらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に、1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよく；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
かつ、
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環（任意に、1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよい）であり；
【００４７】
或いはZが、任意に、このパラグラフで上述したようなフェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順次、任意に、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり、
Raが、C1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（該C原子の1個は、任意に、O又はNで置換されていてもよく、かつ任意に、オキソで置換されていてもよい）であり；
或いはRaが、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、フェニルC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル又はヘテロアリールC0-6アルキル（該C0-6アルキル部分は、任意に、オキソで置換されていてもよく、かつ該ヘテロ環又はヘテロアリール成分は、モルフォリノ、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルであり、各C3-7シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールは、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アミノ、ニトロ又はニトリルで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（該C原子の1個以上は、任意に、O、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意に、独立的にニトリル又はオキソで置換されていてもよく；
【００４９】
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、それぞれ任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いは
Zが、アミノ（C1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されている）であり；
各R1が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（それぞれ任意に、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）、C1-3アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル及びC1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；
オキソ；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-4アルキニル（1個以上のメチレン基は、任意に、Oで置換されていてもよく、かつ任意に、1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、C1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり;
各R2が、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルキル、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、メチル-S(O)m、エチル-S(O)m（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニル-S(O)mであり；
或いはR2が、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ニトリル、ニトロ又はアミノである、
化合物が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、かつXは、Arの4-位に結合しており；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、O-CH2CH2-、&#62;C(O)、-O-、-S-、-NH-CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシジル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピペラジニルであり、それぞれ任意に、C1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、C1-6ジアルキルアミノであり；
【００５１】
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（任意に、C1-3アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）;
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）;又はメチルで置換されている2-テトラヒドロフラニル；
プロピニル置換ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン-2-イルオキシであり；
R2が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、メチルスルホニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルであり；
Raが、C1-4アルキル（任意に、C1-3アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい）であり；或いはRaが、ヘテロ環C0-3アルキル（該ヘテロ環は、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、ピペリジニル、2-オキソ-ピペリジニル及び3-オキソ-モルフォリニルから選択される）、ヘテロアリールC0-3アルキル（該C0-3アルキル部分は、任意にオキソで置換されていてもよく、かつ該ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択される）であるか或いはRaが、C3-6シクロアルキルC0-3アルキルである、
化合物が提供される。
【００５２】
本発明のなおさらなる実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、
フェニル又はピリジニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、&#62;C(O)、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピペラジニルであり、それぞれ任意に、C1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、C1-3ジアルキルアミノであり；
R1が、
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル、フェニル、テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、2,2-ジエチルプロピオニル又は シクロヘキサニルであり；
R2が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4アルコキシ、クロロ、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N,N-ジ(メチルスルホニル)アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルであり；
【００５３】
Raが、C1-4アルキル（任意に、C1-3アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい）であり；或いはRaが、ヘテロ環C0-2アルキル（該ヘテロ環は、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、ピペリジニル、2-オキソ-ピペリジニル及び3-オキソ-モルフォリニルから選択される）、ヘテロアリールC0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピペリジニル及びオキサゾリルから選択される）であるか或いはRaが、C3-6シクロアルキルC0-2アルキルである、
化合物が提供される。
【００５４】
本発明のなおさらなる実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
Gが、フェニル（R3及び1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
Xが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Raが、C1-4アルキル（任意に、C1-3アルコキシ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノ、モノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい）であり；或いはRaが、ヘテロ環C0-2アルキル（該ヘテロ環は、モルフォリン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、ピロリジン-1若しくは2-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル及び3-オキソ-モルフォリン-4-イルから選択される）、ヘテロアリールC0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピペリジン-3若しくは4-イル及びオキサゾル-5-イルから選択される）であるか或いはRaが、シクロプロピルメチルであり；
Yが、
-O-、-CH2-又は&#62;C(O)であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イルスルホキシジル、ピペラジン-1-イルであり、それぞれ任意に、C1-2アルキルで置換されていてもよく；或いはZが、C1-2ジアルキルアミノである、
化合物が提供される。
【００５５】
本発明のなおさらなる実施形態では、直前で述べた式(I)の化合物であって、式中、
XのAr及びYへの結合が、以下のX位であり：それぞれ3,6-ピリジニル又は1,4-フェニル、2,5-ピリミジニル及び2,5-ピラジニル；
Yが、-CH2-又は&#62;C(O)である、
化合物が提供される。
【００５６】
表IIは、第２の下位概念的局面の式(I)の化合物に包含される代表的な化合物を示す。
表II
【化１０】
2004531571.tif 000012
又はその製薬的に許容性の誘導体。
【００５７】
上記化合物に加え、以下の式(I)の化合物は、本明細書で述べる一般的な方法で製造することができる。
【００５８】
【化１１】
2004531571.tif 000013
【００５９】
【化１２】
2004531571.tif 000014
【００６０】
【化１３】
2004531571.tif 000015
【００６１】
【化１４】
2004531571.tif 000016
【００６２】
【化１５】
2004531571.tif 000017
【００６３】
【化１６】
2004531571.tif 000018
又はその製薬的に許容性の誘導体。
【００６４】
上で列挙した化合物から、以下の化合物が好ましい。
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル；
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル；
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[6-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルカルバモイルメチルエステル；
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸2-オキソ-ピペリジン-3-イルエステル；
[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-{4-[5-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピラジン-2-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-カルバミン酸オキサゾル-5-イルメチルエステル；
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸オキサゾル-5-イルメチルエステル
又はその製薬的に許容性の誘導体。
【００６５】
上述したすべての化合物では、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されると理解すべきである。
1個以上の不斉炭素原子を含有するこの発明のいずれの化合物も、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる。本発明には、これら化合物のこのようなすべての異性型が明確に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ若しくはＳ配置、又は組合せ配置でよい。
式(I)のいくつかの化合物は、１種以上の互変異性型で存在しうる。本発明は、このようなすべての互変異性体を包含する。
【００６６】
この明細書で使用するすべての用語は、特に言及しない限り、技術的に知られている一般的な意味で理解すべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシのような、末端酸素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能かつ特定しない限り、分岐若しくは不分岐であると理解すべきである。他のさらに具体的な定義は、以下のとおりである。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと理解すべきである。
用語“炭素環”は、3〜12個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味するものと理解すべきである。炭素環は、3〜10個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これら炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のどちらでもよい。非芳香族環系は、モノ-又はポリ不飽和でありうる。好ましい炭素環としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルの特定の用語は、非交換可能に用いられるべきである。
【００６８】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員（しかし、好ましくは5又は6員）単環又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和のどちらかでよい。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、環のどの原子によっても結合することができ、その結果安定構造の生成となる。特に言及しない限り、ヘテロ環としては、限定するものではないが、例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル、ジチアニル、マレイミジル又は2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル及びそれらのベンゾ若しくはピリジノ縮合誘導体が挙げられる。
【００６９】
用語“ヘテロアリール”は、1〜4個のN、O及びSのようなヘテロ原子を含有する芳香族3〜8員単環又は8〜14員二環式環を意味するものと理解すべきである。このようなヘテロアリールとしては、特に言及しない限り、ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、及びそれらの一若しくは多飽和及びベンゾ若しくはピリジノ縮合誘導体が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語“アリール”は、ここで定義されるような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解すべきである。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に結合している上記定義どおりのアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと理解すべきである。
上記定義の全用語は、化学的に可能な場合、任意に、以下で定義するような１個以上のハロゲン原子でハロゲン化されていてもよいものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ原子”は、O、N、S及びPのような、炭素以外の原子を意味するものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化型、及びいずれの塩基性窒素の四級型をも包含する。
本発明の化合物は、本技術の当業者に認められるように‘化学的に安定’と考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有する化合物は、本発明で考慮される化合物ではない。
【００７１】
本発明は、式(I)の化合物の製薬的に許容性の誘導体を包含する。“製薬的に許容性の誘導体”は、この発明の化合物のいずれの製薬的に許容性の塩若しくはエステル、又は患者に投与すると、この発明の化合物、その薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を与えうる（直接又は間接的に）他のいずれの化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと理解すべきである。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
【００７２】
この発明の化合物の製薬的に許容性の塩としては、製薬的に許容性の無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようにそれ自体は製薬的に許容性でない他の酸をこの発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩及びそれらの製薬的に許容性の酸付加塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００７３】
さらに、この発明の化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグとしては、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、この発明のプロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは、本発明の化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【００７４】
使用方法
本発明により、式(I)の化合物の使用方法が提供される。本発明の化合物は、細胞の炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば、炎症を伴う疾患及び病理状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本発明の化合物は、このような状態の治療に有用である。これら疾患としては、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨粗しょう症を含む骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、毒物ショック症候群、喘息、接触皮膚炎、経皮的冠動脈形成術(PTCA)及びインシュリン依存性糖尿病が挙げられる。
【００７５】
さらに、サイトカイン生産のインヒビターである本発明の化合物は、誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現はサイトカインによって増加することが示されており、それは、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型と考えられている(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って、本発明の新規化合物は、よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで現在治療されている当該障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害には、炎症及び心臓疾患の症状のみならず、急性及び慢性疼痛も含まれる。
【００７６】
発明の背景で述べたように、IL-8は、炎症又は損傷部位中に好中球を流入する役割を果たす。従って、本発明のさらなる局面では、本発明の化合物は、単独で又は血栓崩壊療法、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球に媒介される疾患に有用でありうる。
【００７７】
治療用途では、本発明の化合物は、いずれの従来法でもいずれの従来剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注射、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【００７８】
この発明の化合物は、単独で、或いは本インヒビターの安定性を促進し、特定の実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解又は分散を与え、阻害活性を高め、添加剤療法を与える等、他の活性成分を含め、アジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、低投与量の慣習的な治療学を利用するので、当該薬剤を単一療法として使用する場合に被る可能性のある毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物は、慣習的な治療学又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利には、本化合物を単一剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含んでなる医薬組成物は、少なくとも約5％、しかしさらに好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し、本技術の当業者の理解範囲内である。代わりに、本化合物を個別に投与することができる（連続的又は同時に）。個別投与は、その投薬療法におけるより高いフレキシビリティーを斟酌する。
【００７９】
上述したように、この発明の化合物の剤形は、本技術の当業者に公知の製薬的に許容性のキャリヤー及びアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ、再構成可能粉末、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel 及び N.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第5版,Lea及びFebiger(1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で、約1〜1000mg/一服である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では2000mg/日が必要である。熟練家には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような因子に依るだろう。
【００８０】
以下、この発明をさらに完全に理解できるように実施例を示す。これら実施例は、この発明の好ましい実施形態を説明することを目的とし、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は、例示であり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしで個々の化合物に必要なように変更できるだろう。以下のスキームで用いられる出発原料は、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者によって、商業的に入手可能な原料から容易に調製することができる。
【００８１】
一般的な合成方法
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、以下に提示した一般的な方法及び実施例及び本技術の当業者に公知の方法で調製することができる。この点については、米国特許第6,319,921号及び第6,358,945号、米国特許出願番号09/714,539、09/611,109、09/698,442、09/834,797及び09/902,085、及び米国特許仮出願番号60/283,642をさらに参照することができる。上記各出願は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。すべてのスキームで、以下に示される式中“G”は、上述した本発明の式(I)中の“G”の意味を有するものである。
【００８２】
本発明の化合物は、スキームＩに示されるような方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ、好ましくは方法Ｃで調製することができる。
スキームＩ
【化１７】
2004531571.tif 000019
【００８３】
方法Ａでは、式IIaのアリールアミンと式IIIのアリールイソシアネートとの混合物を、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒に溶かす。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/MeOH、THF/石油エーテル、EtOH/水のような適切な溶媒からの再結晶によって、或いは例えば、溶出液としてヘキサン及び酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体を得る。
【００８４】
方法Ｂでは、式IIaのアリールアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒に溶かす。好ましい溶媒は塩化メチレンである。混合物を炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムのような水性アルカリで希釈し、氷浴内で冷却し、ホスゲンを添加する。混合物を5〜30分間、好ましくは10分間激しく撹拌する。有機層をMgSO4又はNa2SO4のような薬剤で乾燥させ、揮発分を除去して対応イソシアネートを得る。イソシアネートとアリールアミンIVを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。上述したように、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体を得る。
【００８５】
カルボン酸G-CO2Hから、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、THFのような適切な溶媒中、約0℃で、エチルクロロホルメートのようなクロロホルメートとの反応によって、必要なイソシアネートを調製することもできる。結果の混合無水物をナトリウムアジドの水溶液で処理する。結果のアシルアジドの溶液をトルエンのような適切な溶媒中、ほぼ還流温度で加熱すると、クルチウス転位を起こし、元の位置にイソシアネートG-N=C=Oを与える。
【００８６】
方法Ｃでは、式IIaのアリールアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンを含むハロゲン化溶媒のような適切な溶媒に溶かす。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミンのような適切な塩基を添加後、t-ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示されている）のようなアルキル又はアリールクロロホルメートを添加する。混合物を0〜85℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去してカルバメートＶを得る。カルバメートとアリールアミンIVを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜110℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。上述したような残留物の精製によって、式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体を得る。このプロセスは、方法Ｄで示すように逆の意味で行うこともできる。
【００８７】
方法Ｄでは、式IVのアリールアミンをTHFのような適切な溶媒に溶かす。t-ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示されている）のような適切なアルキル又はアリールクロロホルメートを添加する。混合物を0〜85℃、好ましくは0℃で、2〜24時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で反応をクエンチする。酢酸エチルのような適切な溶媒で抽出し、濃縮するとカルバメートVaが得られる。カルバメートとアリールアミンIIaを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。密封管内で混合物を0〜110℃、好ましくは0℃で、2〜48時間撹拌する。PS-トリスアミン及びPS-イソシアネート樹脂を加え、反応混合物を3日間振とうさせる。ろ過及び濃縮によって式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体が得られる。
【００８８】
適切な出発原料（G-EH）を用いることで、上記方法を用いてE=O又はSである式Ｉの化合物を調製することもできる。
式IIaのアリールアミン中間体は、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者に公知の方法で製造することができる。これら方法のいくつかについては、合成例セクションで例示する。
【００８９】
いくつかの中間体III及びIV、G'=Ar-X-Y-Z(スキームI)を調製できる方法については後述し、かつ合成例セクションでも示す。方法Ｅ(スキームII)では、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者によって容易に調製できるブロモアリールアミンVIを、遷移金属触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドのようなパラジウム(II)触媒の存在下、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、好ましくはDPPPのようなビス(トリフェニルホスフィン)キレート剤、及び塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはDMF中、約150℃の温度でシクロアルケノンVIIと反応させてVIIIを得る。そして、方法Ｂ（スキームＩ）で（IVとして）VIIIを用いるか、又は炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、約0℃の温度で、ホスゲン若しくはホスゲン同等物と反応させてイソシアネートIXに変換し、かつ方法Ａで（IIIとして）用いることができる。結果の生成物Xを当業者に公知の方法でさらに変化させて所望の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９０】
方法Ｆでは、臭化物XIを、THFのような適切な触媒中、塩化トリブチルスズと共に約-50℃〜-100℃、好ましくは約-78℃の温度で、t-ブチルリチウムのような強塩基と反応させてXIIを得る。次いで、密封管内で、THF又は1,4-ジオキサンのような適切な溶媒中、遷移金属触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)の存在下、約50℃〜150℃、好ましくは約100℃の温度で、XIIをVIと反応させてXIIIを得る。そして、XIIIを方法Ｂ又はＣ（スキームＩ）で（IVとして）用いるか、或いは方法Ｅで示されるように対応イソシアネートに変換し、かつ方法Ａで（IIIとして）用いることができる。
【００９１】
スキームII
【化１８】
2004531571.tif 000020
【００９２】
ＹとＺがＸに結合しうる方法は技術的に公知であり、スキームIIIに２例が示されている。方法Ｇに示されるように、Ｙが、Ｘに結合しているアミノ窒素を含む生成物が欲しい場合、ケトンを含有するＸを、還元的アミノ化条件下、末端の一級又は二級アミンを含有するＹ-Ｚと反応させることができる。例えば、THFのような適切な溶媒中、ケトンＸを一級又は二級アミンと混ぜ合わせる。酢酸のような酸を添加後、適切な還元剤、好ましくはシアノホウ化水素ナトリウム又は(トリアセトキシ)ホウ化水素ナトリウムを添加して所望生成物XIVを得る。
【００９３】
方法Ｈは、Ｙとしてメチレン基、かつＺとして一級又は二級アミンを得る手順を示す。アルデヒドとハロゲン、好ましくは臭素を持つＸ基（XV）を、方法Ｇで述べたような還元的アミノ化条件下、一級又は二級アミンと反応させてXVIを生成することができる。この中間体を方法ＦでXIについて述べたように用いることができる。
【００９４】
スキームIII
【化１９】
2004531571.tif 000021
【００９５】
IV及びＶに対応するさらなる中間体の合成は、文献に記載の方法と同様の方法又は本技術の当業者に公知の方法で達成することができる。これら方法のいくつかは、以下の合成例セクションで例示される。
合成例
中間体IIa(G-NH2、スキームＩ)は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に公知の方法で調製できる。実施例１〜３は、これら中間体を合成できる代表的な手順を提供する。
【実施例１】
【００９６】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン:
【化２０】
2004531571.tif 000022
【００９７】
発煙硝酸(150mL)を丸底フラスコに入れた。酢酸(15mL)中の4-tert-ブチルアニソール(16.4g,0.1mol)の溶液を添加ロート内に入れ、フラスコに一滴ずつ添加した。フラスコを間欠的に水浴に浸し、添加の最初から最後まで温度を40℃未満に維持した。添加が完了したら、反応混合物を80℃に加熱し、当該温度を2時間維持した。反応混合物を周囲温度に戻してから氷/水混合物上に注いだ。すぐに白色固体が生じ、混合物を30分間撹拌した。この固体を真空ろ過で単離させ、そのフィルターケークを水で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥させた。熱2-プロパノールから再結晶させ、白色結晶として5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼンを得た(18.9g,75％)。
【００９８】
EtOAc(150mL)中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼン(10.2g,0.04mol)の懸濁液に、水中(200mL)硫化ナトリウム九水和物(19.2g,0.08mol)の溶液を一部分に添加した。Aliquat(登録商標)336(0.8g,5モル％)を一部分に添加し、この二相混合物を還流させた。すべての固体が溶解すると、混合物は赤/褐色になった。約3時間後、TLC(3:1 ヘキサン:EtOAc)により、出発原料がほとんど完全に無くなったことが判った。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過加温して不溶物を除去し、フィルターケークを新鮮なEtOAcで洗浄した。清澄化二相混合物を分離し、有機層を炭酸ナトリウム溶液、次いで水、それから塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を減圧下濃縮して濃いダーク油を得た。この油を３回還流ヘキサンで抽出してダーク残渣を残した。橙色抽出液がもう少しダーク油を析出し、そこから温かい上澄みをデカントした。生成した橙色溶液を還流温度に加熱し、活性炭と珪藻土の両方で処理した。溶液をろ過加熱し、フィルターケークを熱ヘキサンで洗浄した。橙色ろ液を再加熱すると、透明な溶液になった。この溶液を氷/アセトン浴内で迅速に冷却し、フラスコをガラス棒で引っかくと、橙色/黄色沈殿が析出した。この懸濁液を1時間冷ましてから、ろ過した。フィルターケークを小量の冷ヘキサンで洗浄してから該フィルター上で乾燥させ、黄色/橙色粉末として表題化合物を得た(2.6g,30％)。
【実施例２】
【００９９】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルカルバモイルアニリン：
【化２１】
2004531571.tif 000023
【０１００】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(実施例１)(300mg,1.32mmol)を1.0mLの無水ピリジンに溶かし、不活性雰囲気下、0℃に冷却した。メチルクロロホルメート(97μL,1.26mmol)を一部分に注射器で添加した。混合物を一晩中撹拌したまま徐々に室温に戻してから、水(5mL)でクエンチした。生成物をエーテル(3×5mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗溶液をろ過し、真空中揮発分を除去した。溶出液としてヘキサン中の10〜30％のEtOAcを用い、SiO2上でカラムクロマトグラフィーによって精製して225mgの所望のニトロ-カルバメートを得た(0.80mmol,63％収率)。
5mLのEtOHに溶かした上記ニトロ-カルバメート(225mg,0.80mmol)を、2mLのEtOH中炭素上の10％パラジウム(225mg)の溶液に加えた。ギ酸アンモニウム(301mg,4.8mmol)を添加してから混合物を50℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土パッドを通してろ過し、真空中溶媒を除去して200mg(0.79mmol,99％収率)の表題化合物を得た。
上で概要を述べた同様の一般的な手順を用い、メチルクロロホルメートを適切なアルキル又はアリールクロロホルメートに代えて、他の所望のアルキル又はアリールカルバモイルアニリンを調製することができる。
【実施例３】
【０１０１】
N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-アセトアミド：
【化２２】
2004531571.tif 000024
【０１０２】
窒素パージ下、10mLのTHFに溶かした5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(0.22g,0.001mol)を添加ロートから一滴ずつ10mLのTHF中塩化オキサリルの溶液(1.7mL,0.02mol)に添加した。ゆっくり添加することによって穏やかな発熱線をコントロールした。添加完了後、反応混合物を16時間周囲温度で撹拌した。
減圧下、THFと過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物にトルエンを添加し、減圧下で２回、残留している微量の塩化オキサリルを除去した。
生成した油を、窒素パージ下、15mLのTHFに溶かした。15mLのTHF中のモルフォリンの溶液(0.17mL,0.002mol)を一滴ずつ添加ロートから添加すると、発熱し、モルフォリンハイドロクロライドが沈殿した。添加完了後、懸濁液を16時間周囲温度で撹拌した。それから混合物を簡単に還流させた。懸濁液を周囲温度に冷却し、ろ過によって固体を除去した。固体を新鮮なTHFで洗浄してから、ろ液を真空中濃縮した。残留物を水とエーテルに分配した。水層を新鮮なエーテルで２回で洗浄し、その混合エーテル層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、溶媒を除去し、油として粗生成物を得た。この物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上の中圧クロマトグラフィーを用いて精製し、N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-アセトアミドを得た。
【０１０３】
窒素パージ下、上記中間体(0.18g,0.0005mole)を15mLのCH3CNに溶かした。一部分にギ酸アンモニウム(0.25g,0.004mole)を添加後、炭素上の10％パラジウムを添加した(0.05g,10モル％)。生成した懸濁液を２時間還流温度に加熱した。一定分量が、出発原料の完全な転換を示した。反応混合物を、珪藻土パッドを通して加熱ろ過した。フィルターケイクを熱CH3CNで２回洗浄した。減圧下溶媒を除去して琥珀油を得た。これを水とEtOAcに分配した。水層を新鮮なEtOAcで２回洗浄し、その混合有機層をまず水で洗浄してから塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、減圧下溶媒を除去した。生成した油を、5 EtOAc：95 ヘキサンから30 EtOAc：70 ヘキサンへの勾配で溶出する、シリカゲル上の中圧クロマトグラフィーを用いて精製し、半固体として表題化合物を得た。
上で概要を述べた同様の一般的な方法を用い、モルフォリンを適切なアミンに代えて、他の所望のオキソ-アセトアミド中間体を調製することができる。本技術の当業者には周知なように、結合している過剰のアミンの代わりに、トリエチルアミンのような適切な三級アミン塩基を使用してもよい。
【実施例４】
【０１０４】
1-アミノ-4-[5-(モルフォリン-4-イルメチル)フラ-2-イル]ナフタレン-1-イル}ウレア：
【化２３】
2004531571.tif 000025
【０１０５】
40mLの無水THF中の5-ブロモ-2-フルアルデヒド(1.76g)とモルフォリン(1.00ml)との混合物に、室温で酢酸(0.60mL)、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.28g)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌してから炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)に注いだ。５分間激しく撹拌後、層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつエバポレートして乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製して2.09g(8.49mmol,84％収率)の4-(5-ブロモ-2-フリルメチル)モルフォリンを得た。
【０１０６】
不活性ガス雰囲気下、上記中間体(0.678g,2.76mmol)を10mLの無水THFに溶かし、その溶液を-78℃に冷却した。t-ブチルリチウム(4.0mL,ペンタン中1.7M溶液)を一滴ずつ添加し、溶液を-78℃で30分間撹拌した。トリブチル塩化スズ(0.60mL,0.72g,2.2mmol)を添加し、溶液をさらに30分間-78℃で撹拌した。pH7の緩衝液(NaH2PO4/Na2HPO4sat.)を添加し(10mL)、混合物を室温に温めた。層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつエバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.526g(1.15mmol,42％収率)のスズ酸トリブチル中間体を得た。
【０１０７】
上記中間体(0.399g,0.874mmol)と1-アミノ-4-ブロモナフタレン(0.200g,0.901mmol)を、密封管中不活性ガス雰囲気下で10mLの無水1,4-ジオキサンに溶かした。溶液を脱気し、窒素でパージした(2×)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.057g,0.049mmol)を添加し、溶液を脱気し、窒素で再びパージした(2×)。管を密封して24時間100℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、炭酸カリウム飽和水溶液(10mL)を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、層を分けた。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつエバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物と一緒にトリブチル臭化スズを含む0.314gの黄色油を得た。この混合物は、さらに精製せずに方法Ａ〜Ｄで使用するのに好適である。
【実施例５】
【０１０８】
1-アミノ-4-[3-(モルフォリン-4-イル)フェニル]ナフタレン：
【化２４】
2004531571.tif 000026
【０１０９】
3-ブロモアニリン(3.0mL,4.7g,28mmol)、2-ブロモエチルエーテル(4.2mL,7.7g,33mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(15mL,11g,86mmol)を無水DMF(20mL)に不活性ガス雰囲気下で溶かし、100℃に６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水中(300mL)に注ぎ、かつEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつエバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.9g(12mmol,43％収率)の4-(3-ブロモフェニル)モルフォリンを得た。
4-(3-ブロモフェニル)モルフォリン(1.73g,7.13mmol)を無水THF(30mL)に溶かし、-78℃に冷却した。t-ブチルリチウム(10.0mL,ペンタン中1.7M溶液)を一滴ずつ添加し、該溶液を30分間-78℃で撹拌した。トリブチル塩化スズ(1.90mL,2.28g,7.00mmol)を添加し、該溶液をさらに45分間-78℃で撹拌した。pH7の緩衝液(NaH2PO4/Na2HPO4sat.)を加え(10mL)、混合物を室温に温めた。層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつエバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.28g(5.36mmol,77％収率)のスズ酸トリブチル中間体を得た。
【０１１０】
密封管中、不活性ガス雰囲気下、上記中間体(1.49g,3.51mmol)と1-アミノ-4-ブロモナフタレン(0.69g,3.11mmol)を20mLの無水1,4-ジオキサンに溶かした。溶液を脱気し、窒素でパージした(2×)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g,0.18mmol)を添加し、溶液を脱気して再び窒素でパージした(2×)。管を密封し、17時間100℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、炭酸カリウム飽和水溶液(10mL)を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、層を分けた。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつエバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.363g(1.19mmol,38％)の表題化合物を得た。
【実施例６】
【０１１１】
5-(4-アミノナフタレン-1-イル)-2-ピリジン-3-イルメチルフェノール：
【化２５】
2004531571.tif 000027
【０１１２】
70mLのDMF中2.0gの1-アミノ-4-ブロモナフタレン(9.0mmol,1当量)の溶液を含有する管に、1.75mLの2-シクロヘキセン-1-オン(18.0mmol,2.0当量)、2.3gの炭酸水素ナトリウム(27.0mmol,3.0当量)及び186mgの1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp,0.45mmol,0.05当量)を添加した。その混合物全体に15分間乾燥窒素ガス流で泡立たせてから316mgのビス-(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)クロライド(0.45mmol,0.05当量)を添加し、管を密封した。混合物を150℃で８時間加熱してから周囲温度に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、珪藻土を通じてろ過した。混合物を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮した。溶出液としてヘキサン中10〜50％のEtOAc混合物を用いて、SiO2上カラムクロマトグラフィーで粗油を精製し、3-(4-アミノナフタレン-1-イル)シクロヘキサ-2-エノンとDMFからなる2.0gの濃厚液を得た(それぞれモル比1:2,5.22mmolのナフチルアミン,58％の理論収率)。
【０１１３】
50mLのトルエン中4.0gの3-(4-アミノナフタレン-1-イル)シクロヘキサ-2-エノン：DMF(1:2,10.4mmol,1当量)の溶液に、2.72gのジ-tert-ブチルジカーボネート(12.5mmol,1.2当量)と1.5mLのトリエチルアミン(10.4mmol,1当量)を添加した。混合物を一晩中100℃に加熱してから、周囲温度に冷却した。反応混合物を0.1％HCl水溶液(2×50mL)、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮した。粗生成物が沈殿し、ヘキサン中10％のEtOAcで洗浄し、ろ過後、2.5gの所望のtert-ブチルカルバメートを得た(7.4mmol,71％の理論収率)。
【０１１４】
1.6mLの無水tert-ブタノール中、186mgの上記tert-ブチルカルバメート(0.55mmol,1当量)の溶液に、52uLのピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.55mmol,1当量)と1.65mLのカリウムtert-ブトキシド溶液(1.0M,1.32mmol,3当量)を加えた。混合物を一晩中加熱して還流させてから冷却した。ジオキサン中MeOH(5mL)とHClの溶液(4.0M)をpHが約1になるまで添加してから、反応物を1.5時間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で洗浄した。水層をpHが約12になるまで4NのNaOH水溶液で処理し、2回以上抽出した。混合有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮し、まだカルバメートとして保護されているナフチルアミンを含む粗生成物の混合物を得た。そこで、残留物をジクロロメタン(3mL)に取り、2mLのTFAで処理し、週末の間中、周囲温度で撹拌し続けた。混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチかつ中和し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)ろ過した。真空中揮発分を除去し、ヘキサン中の50〜100％EtOAc溶出液混合物を用いて粗生成物をSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製し、35mg(0.11mmol,20％の理論収率)の表題化合物を得た。
【実施例７】
【０１１５】
5-(4-アミノナフタレン-1-イル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)フェノール:
【化２６】
2004531571.tif 000028
【０１１６】
25mLの無水ジクロロメタン中3.16gのテトラヒドロ-3-フロ酸(27mmol,1当量)の溶液に、7.85gのジシクロヘキシルカルボジイミド(38mmol,1.4当量)と4.54mLのトリエチルアミン(32.6mmol,1.2当量)を添加した。N-メチル-メタノールアミンハイドロクロライドを加え、次いで60mgのDMAP(4-ジメチルアミノ)ピリジンを添加した。発熱反応が起こり、さらに25mLのジクロロメタンを添加した。混合物を周囲温度で一晩中撹拌してから珪藻土を通してろ過し、濃縮した。残留物をエーテルで処理し、白色固体をろ過して除去した。母液から溶媒を除去してから、溶出液混合物としてヘキサン中15-25％EtOAcを用いてSiO2上カラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、無色の油として所望のアミンを得たが(55％の理論収率)、まだ10％のジシクロヘキシルウレアを含んでいた。さらに精製せずに、次の反応でこれを用いた。
【０１１７】
60mLの無水THF中1.0gの上記アミド(6.28mmol,1当量)の溶液に、-78℃で12.6mLの1.0MのDIBAL-Hトルエン溶液を注射器で一滴ずつ添加した(12.6mmol,2.0当量)。-78℃で30分撹拌後、反応混合物を50mLのMeOHと50mLの水でクエンチした。反応混合物を分離ロートに移し、250mLのエーテルを加えた。すべての固体が溶解するまで、1NのHCl水溶液を加えた。層を分け、水性部分をさらに2×100mLのエーテルで抽出した。混合有機物をNaHCO3飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。溶出液混合物としてジクロロメタン中0-5％MeOHを用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。非常に揮発性の不純な無色油として所望の3-テトラヒドロフロアルデヒドを得た(200mg)。
【０１１８】
1.6mLの無水tert-ブタノール中200mgのtert-ブチルナフチルカルバメート(実施例６)(0.59mmol,1当量)の溶液に、tert-ブタノール中、上記（過剰）の200mgの3-テトラヒドロフロアルデヒドと1.78mLのカリウムtert-ブトキシド溶液(1.0M,1.78mmol,3当量)を加えた。混合物を一晩中40℃に加熱してから冷まし、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタン/MeOH混合物(3×100mL)で抽出した。混合抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。1H NMR解析により、エノンの10％だけが消費されたことが明らかだった。残留物(300mg)を4.0mLのジクロロメタンに溶かし、4mLの1:1混合物ジクロロメタン:TFAで処理した。混合物を1.5時間撹拌してから、NaHCO3飽和水溶液で中和し、4NのNaOH溶液で塩基性にし、ジクロロメタン/MeOH(3×100mL)で抽出した。混合有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮した。溶出液混合物としてヘキサン中10〜50％EtOAcを用いて粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(35mg,0.11mmol,19％の理論収率)。
【実施例８】
【０１１９】
4-[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イルオキシ]ブチロニトリル:
【化２７】
2004531571.tif 000029
【０１２０】
DMSO(2mL)中2,5-ジブロモピリジン(500mg,2.1mmol)と3-シアノ-1-プロパノール(270mg,3.1mmol)に1Mのナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.1mL,2.1mmol)を添加した。反応を室温で一晩中撹拌した。反応にEtOAcを加え、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。EtOAcフラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターでエバポレートした。40％EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、淡黄色の固体として200mgの5-ブロモ-2-シアノプロピルオキシピリジンを得た(39.3％)。
【０１２１】
DME(4mL)中、上記中間体(100mg,0.4mmol)及びCBZ-保護ナフチルホウ素酸(Boc-類似体について述べられるように調製，実施例12)(200mg,0.62mmol)に、2Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL)を添加した。この溶液を窒素で10分間パージし、これにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(20mg)を添加した。 反応を90℃で48時間加熱してから室温に戻した。この反応にEtOAcを添加し、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。EtOAcフラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。40％EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して70mgの所望の結合中間体を得た(39％)。
【０１２２】
EtOH(5mL)中、上記結合中間体(70mg,0.16mmol)にシクロヘキセン(263mg,3.2mmol)と10％Pd/C(20mg)を添加した。一晩中窒素下で反応を加熱し、室温に戻した。反応を、珪藻土を通してろ過し、MeOHで洗浄して濃縮した。50％EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して15mgの表題化合物を得た(31％)。
【実施例９】
【０１２３】
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アミンジヒドロクロライド：
【化２８】
2004531571.tif 000030
【０１２４】
EtOH(10mL)中のテトラヒドロ-1,4-チオピロン(2.0g,17.2mmol)及びヒドロキシルアミンハイドロクロライド(2.0g,28.7mmol)に、20mLの水中の酢酸ナトリウム三水和物(4.0g,29.4mmol)を添加した。反応を3時間加熱還流させ、室温に戻し、回転式エバポレーターで15mLに濃縮した。残留物を氷浴内で冷却し、ろ過し、融点80〜83℃の白色固体として2.0gのオキシム生成物を得た(88.7％)。
室温でジエチルエーテル(19mL)中、THF(20mL)と1Mの水素化アルミニウムリチウムを含有する乾燥フラスコに、上記オキシム(500mg,3.82mmol)を添加した。反応を3時間加熱還流させ、室温に戻して過剰のLAHを氷/水でクエンチした。EtOAcによる抽出と濃縮により、340mg(76％)の所望の4-アミノテトラヒドロチオピランを得た。
【０１２５】
乾燥ピリジン(1mL)中の上記アミン(170mg,1.4mmol)に、2,5-ジブロモピリジン(250mg,1.1mmol)を添加し、反応を110-120℃で5日間加熱した。反応をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。溶出液として30％EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して100mgの純粋な生成物を得た(33.3％)。
DME(4mL)中の上記中間体(80mg,0.293mmol)とBOC-保護ナフチルホウ素酸(実施例12参照)(140mg,0.488mmol)に、2Mの炭酸ナトリウム(2mL)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド(15mg)を添加した。反応を窒素下90℃で18時間加熱し、室温に戻した。反応をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。溶出液として30％EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して110mgの結合中間体を得た(86.0％)。
ジオキサン(1mL)中の結合中間体(35mg,0.08mmol)に、4MのHCl/ジオキサン(0.6mL)を添加した。反応を室温で48時間加熱した。ジエチルエーテルを添加すると、塩酸塩として生成物が生じ、これをろ過して18mg(55％)の表題化合物を得た。
【実施例１０】
【０１２６】
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミンジヒドロクロライド：
【化２９】
2004531571.tif 000031
【０１２７】
5mLのDME中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(250mg,1.44mmol)とBOC-保護ナフチルホウ素酸(実施例12参照)(688mg,2.4mmol)に、2Mの炭酸ナトリウム(2.5mL)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド(30mg)を添加した。反応を窒素下90℃で18時間加熱し、室温に戻した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。40％EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して370mgの結合中間体を得た(76.4％)。
ジクロロエタン(5mL)中の上記中間体(200mg,0.597mmol)とテトラヒドロピラノン(120mg,1.19mmol)に、氷酢酸(0.2mL,3.58mmol)とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(380mg,1.79mmol)を添加した。反応を室温で48時間撹拌してからEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。溶出液として50％EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して120mgのBoc-保護表題化合物を得た(48.0％)。
このBoc-保護表題化合物をジクロロメタン(3mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応を3時間撹拌して濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して90mgの表題化合物17を得た(98.5％)。
【実施例１１】
【０１２８】
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン：
【化３０】
2004531571.tif 000032
【０１２９】
ジクロロエタン(6mL)中、5-(4-N-Boc-アミノナフチル)ピリジン-2-イルアミン(実施例10)(110mg,0.33mmol)と1-メチル-4-ピペリドン(80mg,0.7mmol)の混合物に、氷酢酸(120mg,2.0mmol)とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(220mg,1.03mmol)を加えた。反応を室温で96時間撹拌してからEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。溶出液として10％MeOH/CH2Cl2/0.1％TEAを用い、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して表題化合物のN-Boc-誘導体60mgを得た(42％)。
上記中間体をジクロロメタン(3mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応を2.5時間撹拌してから濃縮して94mgの表題化合物を得た(100％)。
【実施例１２】
【０１３０】
4-[5-(アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン:
【化３１】
2004531571.tif 000033
【０１３１】
-78℃の無水THF(40mL)中のN-Boc-1-アミノ-4-ブロモナフタレン(15.5mmol)の撹拌溶液にn-BuLi(47mmol)を添加した。生成した黄-緑色溶液を-78℃で２時間撹拌してから-42℃の無水THF(25mL)中のトリメチルボレート(5.64g,54.2mmol)の溶液に移した。浴を温めながら反応を一晩中室温まで温めた。16時間撹拌後、5％のHCl水溶液を添加し(25mL)、混合物を15分間撹拌した。水層をNaClで飽和させ、層を分けた。水性部分をジエチルエーテル(3×60mL)で抽出し、混合有機物を0.5MのNaOH(6×30mL)で抽出した。混合塩基性抽出液を3MのHCl(約30mL)で約pH2に酸性化し、懸濁液をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。混合エーテル抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過して溶媒を除去し、ベージュ色の固体としてホウ素酸を得(2.3g)、さらに精製せずに使用した。
【０１３２】
このホウ素酸(0.70mmol)と5-ブロモ-2-(モルフォリン-4-イルメチル)ピリジン(0.70mmol)をジメトキシエタン(2mL)と2MのNa2CO3(1mL)水溶液の二相性混合物に溶かした。反応を N2流で15分間パージし、Pd触媒を加え、混合物を85℃で16時間加熱した。反応を室温に戻し、水(10mL)とEtOAc(75mL)に分配した。層を分け、有機部分を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィーにより固体として生成物を得た。
この物質(0.50mmol)を2mLの無水ジオキサンに溶かし、HClを加えた(2.5mmol)。溶液を室温で16時間撹拌した。生成した懸濁液にジエチルエーテル(5mL)を加え、混合物を0℃に冷やした。NaOH水溶液で中和し、ろ過し、明褐色固体として表題化合物を得た(100mg)。
以下は、式Ｉの化合物を調製するためのスキームＩの方法の代表例である。
【実施例１３】
【０１３３】
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-[5-tert-ブチル-3-(2-メトキシエチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル]-ウレア：
【化３２】
2004531571.tif 000034
【０１３４】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(実施例1)(1.20g,5.3mmol,1当量)を100mLの無水ジクロロメタンに溶かした。等量のNaHCO3飽和水溶液を加え、激しく撹拌しながら混合物を0℃に冷却した。20分後、撹拌を停止し、ホスゲンの溶液(トルエン中約2M,10.6mL,21.3mmol,4当量)を有機層に注射器で一部分に添加した。撹拌を再開し、0℃で30分後、混合物を分離ロートに移した。水層を分離させ、ジクロロメタン(50mL)で１回抽出した。混合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、溶液をろ過し、真空中揮発分を除去した。対応するイソシアネートが得られ、精製せずに次の工程で用いた。
次の工程は、上記イソシアネートと種々の商業的に入手可能なアルコールを用い、並列合成機で行った。工程の順序は、2-メトキシエタノールとの反応から生じる誘導体の例示である。記載した順序は、通常のガラス器具類で非並列様式で行うこともできる。
【０１３５】
2.0mLの無水THF中の2-メトキシエタノール(79uL,1.0mmol,1.2当量)を、THF中の上記イソシアネートの溶液(0.833mmol,1当量)で処理し、混合物を窒素下で一晩中撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ヘキサン中の0-25％EtOAcで溶出する、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。こうして5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-メトキシエチルカルバモイル)-1-ニトロベンゼンを得た(90mg,0.28mmol,33％収率)。
上記ニトロベンゼン(90mg,0.28mmol,1当量)を5mLの無水EtOHに溶かし、10mLの反応容器に入れた。ギ酸アンモニウム(104mg,1.64mmol,6当量)と炭素上パラジウム(10％,90mg)を添加し、混合物を窒素下で50℃に加熱した。加熱と撹拌を1時間続けてから冷まし、反応をろ過した。反応容器を3×2mLのMeOHですすいだ。バイアル内で上澄みと洗浄液を混ぜ合わせ、真空遠心乾燥器内で溶媒を除去した。こうして対応アニリンを得(82mg,0.28mmol,100％収率)、精製せずに使用した。
【０１３６】
0℃で8mLの無水THF中の4-[5-(4-アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン(実施例12)(788mg,2.46mmol,1当量)を2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート(0.36mL,2.59mmol,1.05当量)で処理し、混合物を撹拌し、一晩中徐々に室温に戻した。混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。混合有機抽出液を水、次いで食塩水で洗浄した。それを乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。このように、明るいピンク色の固体としてトリクロロエチルカルバメートを得(1.24g,2.50mmol,定量的(quant.)収率)、精製せずに使用した。
このトリクロロエチルカルバメート(147mg,0.28mmol,1当量)とジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.78mmol,2.8当量)を、1.0mlの無水DMSO中の上記アニリン中間体(82mg,0.28mmol,1当量)に添加した。混合物を撹拌し、一晩中75℃に加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、反応容器をEtOAcですすいだ。一晩中真空遠心乾燥機内で揮発分を除去し、残留物を自動調製用逆相HPLCシステムで精製した。97％を超える純度で表題化合物を得た(47mg,26％収率)。
【実施例１４】
【０１３７】
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸 2-モルフォリン-4-イル-エチルエステル
【化３３】
2004531571.tif 000035
【０１３８】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(実施例1)(1.2g,5.3mmol,1当量)を100mLの塩化メチレンに溶かし100mLのNaHCO3飽和溶液を加えた。混合物を氷浴内で冷却し、混合物を撹拌せずに、ホスゲン(トルエン中約2M,10.6ml,21.3mmol,4.0当量)を注射器で有機層の一部分に添加した。反応混合物を激しく30分間0℃で撹拌してから、分離ロートに移し、有機層を収集し、Na2SO4上で乾燥させた。イソシアネートの溶液を真空中で濃縮し、そのまま次工程で用いた。
2.0mLの無水THFに溶かした4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン(0.120mL,1.0mmol,1.2当量)を、1.0mLのTHF中の上記イソシアネート(0.833mmol,1当量)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中で溶媒を除去し、溶出液混合物としてヘキサン中の0-25％ EtOAcを用い、SiO2上カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して所望のニトロフェニルカルバメート(250mg,0.656mmol,78％収率)を得た。
【０１３９】
上記カルバメート(250mg,0.656mmol,1当量)を5mLの無水EtOHに溶かし、10mLの反応容器に移した。ギ酸アンモニウム(248mg,6当量)と炭素上パラジウム(10％w/w,250mg)を加え、混合物を不活性雰囲気下50℃に加熱した。１時間後加熱を停止し、容器を冷ました。混合物をろ過し、バイアル内に上澄みを集めた。反応容器を2mLのMeOHで3回すすぎ、その洗浄液をバイアルに集めた。バイアルを真空遠心乾燥機内に置いて溶媒を除去した。生成したアニリン(218mg,95％収率)は、精製せずに次の工程で使用した。
上記アニリン(115mg,0.326mmol,1当量)を10mLの反応容器に入れ、0.75mLの無水DMSOに溶かした。トリクロロエチルカルバメートハイドロクロライド中間体(173mg,0.326mmol,1当量)とジソプロピルエチルアミン(0.160mL,0.913mmol,2.8当量)を添加した。DMSO(0.25mL)を用いてすべての試薬を洗い流し、正確なミキシングを保証した。反応容器を6時間75℃で加熱してから室温に戻した。少量のEtOAcを用いて反応容器の内容物をバイアルに移し、真空遠心乾燥機内に置いてすべての溶媒を除去した。調製用HPLC後、純粋な表題化合物(53mg)を得た。
【実施例１５】
【０１４０】
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３４】
2004531571.tif 000036
【０１４１】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(実施例1)(1.2g,5.3mmol,1当量)を100mLの塩化メチレンに溶かし、100mLのNaHCO3飽和溶液を加えた。混合物を氷浴内で冷却し、混合物を撹拌せずに、ホスゲン(トルエン中約2M,10.6ml,21.3mmol,4.0当量)を有機層の一部分に注射器で添加した。反応混合物を0℃で30分間激しく撹拌してから、分離ロートに移り、有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させた。イソシアネートの溶液を真空中で濃縮し、そのまま次の工程で用いた。
2.0mLの無水THFに溶かしたイソプロピルアルコール(0.077mL,1.0mmol,1.2当量)を、1.0mLのTHF中の上記イソシアネート(0.833mmol,1当量)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ヘキサン中の0-15％EtOAc溶出液混合物を用い、SiO2上カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して所望のニトロフェニルカルバメート(220mg,0.710mmol,85％収率)を得た。
【０１４２】
上記カルバメート(220mg,0.710mmol,1当量)を5mLの無水EtOHに溶かし、10mLの反応容器に移した。ギ酸アンモニウム(269mg,6当量)と炭素上パラジウム(10％w/w,220mg)を添加し、混合物を不活性雰囲気下50℃に加熱した。１時間後、加熱を停止し、容器を冷ました。混合物をろ過し、上澄みをバイアルに集めた。反応容器を2mLのMeOHで3回すすぎ、その洗浄液をバイアルに集めた。バイアルを真空遠心乾燥器内に置いて溶媒を除去した。生成したアニリン(189mg,95％収率)は、精製せずに次の工程で使用した。
上記アニリン(82mg,0.343mmol,1.2当量)を10mLの反応容器に入れ、0.75mLの無水DMSOに溶かした。トリクロロエチルカルバメートハイドロクロライド中間体(150mg,0.285mmol,1当量)とジイソプロピルエチルアミン(0.139mL,0.798mmol,2.8当量)を添加した。DMSO(0.25mL)を用いてすべての試薬を洗い流し、正確なミキシングを保証した。反応容器を75℃で6時間加熱してから室温に戻した。少量のEtOAcを用いて反応容器の内容物をバイアルに移し、真空遠心乾燥器内に置いてすべての溶媒を除去した。調製用HPLC後、純粋な表題化合物(29mg)を得た。
【実施例１６】
【０１４３】
(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
【化３５】
2004531571.tif 000037
【０１４４】
4-[5-(アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン(実施例12)(223.7mg,0.70mmol,1当量)を30mLのジクロロメタンに溶かし、20分間0℃に冷却しながら、NaHCO3飽和水溶液と共に撹拌した。撹拌を停止し、有機層の一部分に注射器でホスゲン(トルエン中約2.0M,1.4mL,2.8mmol,4.0当量)を添加した。再び激しく20分間撹拌した。混合物を分離ロートに移し、有機層を集め、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。真空中で溶媒の大部分（トルエン以外）を除去して暗黄色溶液を得、精製せずにそのまま次工程で使用した。
上記のナフチル-イソシアネート溶液に、不活性雰囲気下、5.0mLの無水THF中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルカルバモイルアニリン(200mg,0.79mmol,1.1当量)を加えた。混合物を一晩中撹拌し続けてから真空中で溶媒を除去した。粗生成物をSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製し、304mgの泡を得た(72％収率)。この精製した物質をエーテル/CH3CN混合物から再結晶させて白色固体を得、1H NMRでエーテルが存在しなくなるまで60℃で高度な真空下で乾燥し、融点が192-193℃の表題化合物179mgを得た。
【実施例１７】
【０１４５】
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-アセトアミド
【化３６】
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【０１４６】
4-[5-(アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン(実施例12)(0.1g,0.0003 mol)を塩化メチレン(10mL)に溶かし、この溶液を氷/アセトン浴内窒素パージ下-5℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液(10mL)を一部分に添加した。ホスゲン(0.5mL,トルエン中20％溶液)を3mLの塩化メチレンと共に添加ロートに加えた。この溶液を、速く撹拌している二相反応混合物に15分かけて一滴ずつ添加すると、わずかな発熱が生じ、黄色になった。さらに30分撹拌を続け、下方の有機層を分離した。水層を塩化メチレンの新鮮な部分で２回洗浄し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中(浴温を35℃未満に維持しながら)揮発分を除去して、トルエン中のイソシアネート溶液を得た。N-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-アセトアミド(実施例3)(0.1g,0.0003mol)をTHF(10mL)に溶かした。上記のイソシアネート/トルエン溶液を5mLのTHFと共に添加ロートに入れた。窒素パージ下、この溶液を反応混合物に一滴ずつ添加した。反応を18時間周囲温度で撹拌した。真空中で揮発分を除去し、残留物を水とEtOAcに分配した。水層を新鮮なEtOAcで２回洗浄し、混合有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、塩化メチレン中のMeOHの勾配で溶出）で精製した。適切なフラクションを混ぜ合わせ、真空中で溶媒を除去して表題化合物を得た。
【０１４７】
（生物学的性質の評価）
THP細胞内でのTNF生産の阻害
サイトカイン生産の阻害は、リポ多糖類刺激THP細胞内におけるTNFαの阻害を測定することで観察することができる(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンを有し、さらにL-グルタミン（トータル：4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)、及びウシ胎児血清(FBS,3％)(GIBCO,全濃度は最終)で補充されたRPMI 1640に希釈した。分析は無菌条件下で行い；試験化合物製剤だけが非無菌だった。初期原料溶液はDMSO内で作り、次いで所望の最終分析濃度より２倍高濃度のRPMI 1640中に希釈した。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/ml,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μlの試験化合物（2倍濃縮）又はDMSO媒体（対照、ブランク）を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終0.2％を超えなかった。細胞混合物を30分間37℃、5％CO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/ml 最終;Siga L-2630,E.coli血清型0111.B4由来；-80℃で内毒素遮蔽蒸留H2O内に1mg/ml原料として保存)。ブランク(非刺激)はH2O媒体を受け；最終インキュベーション容量は250μlだった。上述したように、一晩中(18〜24時間)インキュベーションを続けた。分析は、室温で5分間1600rpm(400xg)でプレートを遠心分離処理して終わらせ；上清をきれいな96ウェルプレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて解析するまで-80℃で保存した。データは、非線形回帰(Hill方程式)によって解析し、SAS Software System(SAS institute, Inc., Cary, NC)を用いて用量反応曲線を生成した。IC50計算値は、最大TNFα生産を50％減少させる試験化合物の濃度である。
【０１４８】
上記合成例の化合物を含む好ましい化合物を評価すると、この分析でIC50＜10uMを有していた。
【０１４９】
他のサイトカインの阻害
末梢血単芽球細胞、適切な刺激、及び商業的に入手可能なELISAキット（又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法）を用いる同様の方法によって、特定のサイトカインについて、IL-1、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を実証することができる(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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