(57)【要約】本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の新規化合物（式中、ｓ、ｔ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は明細書中に定めた意味を有する）；それらの調製、それらを含む組成物および薬剤としてのそれらの使用を含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004516322.tif 000035
式中、
ｓは、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
2004516322.tif 000036
式中、Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式
−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基である、
の三価の基であり；
Ｒ１は、式−Ｚ−Ｈｅｔ２
式中、Ｈｅｔ２は以下に定義する通りであり、そしてＺは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２−、−Ａｌｋ−、Ｃ２−４アルケンジイル、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）０−２、−ＯＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−（式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルである）であり、ここでＡｌｋまたはアルケンジイル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルまたはＡｒ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子は式（Ｉ）のＹ１基に連結している、
の基であり；
Ｒ２は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４Ｓ Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、
アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分は、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより置換される）、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、
−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、
Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、
−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、
−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、
−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、
−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、Ａｒ２オキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
式中、Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は一緒に、式
2004516322.tif 000037
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５−もしくは６−員の複素環式環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔ２；あるいは式
2004516322.tif 000038
式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、
式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである；
の基であり；
Ｒ４は、式
【化２】
2004516322.tif 000039
式中、
Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは、水素、−ＳＨまたは−ＳＣ１−４アルキルである、
の基であり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、
−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に式：
2004516322.tif 000040
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２
またはＡｒ２である、
の三価の基を形成し；
Ａｒ２は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは立体化学的異性体。
【請求項２】
ｓが、０、１または２であり；
ｔが、０または１であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式
2004516322.tif 000041
式中、Ｒ９は水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２
式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＮＲ２２Ｒ２３Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９−もしくは１０−員の複素環式環である、
の基であり；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３；シアノＣ２−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＨＯ、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は、式
2004516322.tif 000042
の二価の基を一緒に独立して形成することができ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３または−Ｈｅｔ２；あるいは式
2004516322.tif 000043
式中、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルである、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５が、水素またはＣ１−６アルキルである、
の基であり；
Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基であり；
Ｒ５が、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、
−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｓが、０または１であり；
ｔが、０であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、式中、Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基であり、式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９−もしくは１０−員の複素環式環であり：
Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５（ここでＲ２４は水素であり、そしてＲ２５は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ２置換基は、式（ａ−１）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ３が、水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）
式中、
Ｒ１０が、水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、そしてＲ１３が水素である、
の基であり；
Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基であり；
Ｒ６が、水素、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、
−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成し；そして
アリールがフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基（式中、Ｚが結合または
−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９−もしくは１０−員の複素環式環である）であり、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ１０が水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、Ｒ１３が水素である）であり、Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝ＨまたはＥｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価の基を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基（式中、Ｚが結合または
−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環である）であり、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）または（ｘ−４）の三価の基を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基（式中、Ｚが結合または
−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２がクロロ、メチルまたはフェニルで場合により置換されたチオフェン、ピリジルおよびチアゾリルから選択され、Ｒ２が４−クロロまたは４−シアノでであり、Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−４）の三価の基を形成する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（２−チエニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−［（４−クロロフェニル）［１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−アセトアミドおよび
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
から選択される請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の調製法であって：
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2004516322.tif 000044
の化合物を、Ｚが結合であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2004516322.tif 000045
式中、Ｗ１は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素または硫黄基である式（Ｉ）の化合物を形成するか、あるいはＷ１基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６およびＲ７が式（ｘ−１）〜（ｘ−１０）から選択される三価の基を一緒に形成するか；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）
【化５】
2004516322.tif 000046
式中、Ｗ２は置換可能な基である、
の化合物を基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基に置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか、あるいは
ｄ）式（Ｖ）
【化６】
2004516322.tif 000047
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である化合物を形成するか、または３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて、対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて３−メルカプトまたは３−メチルメルカプト基を除去して、Ｒ４が式（ｃ−３）（式中、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基である）である式（Ｉ）の化合物を形成するか、あるいは３−ブロモピリジル試薬と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（ＶＩ）
【化７】
2004516322.tif 000048
の化合物を該化合物（ＶＩ）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換する；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドに転換する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを、式（Ｉ）の元の化合物に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを調製する、
を所望する順序で行う上記調製法。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍の成長の抑制に使用する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の効果的な量を、腫瘍の成長の抑制の処置が必要な個体に投与することを含んで成る、腫瘍の成長の抑制法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な４−ヘテロシクリルキノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの調製、該新規化合物を含んで成る医薬組成物および薬剤としてのこれら化合物の使用、ならびに該化合物を投与することによる処置法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は、細胞の成長および分裂促進誘発の刺激を導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養した細胞中での癌遺伝子の発現は、軟質寒天中で細胞が成長する能力、および非形質転換細胞により現される接触阻害を欠く稠密な集団（ｄｅｎｓ ｆｏｃｉ）としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換を導く。特定の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現はヒトの癌に関連することが多い。癌遺伝子のある群は、哺乳動物、鳥、昆虫、軟体動物、植物、菌類および酵母で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主なメンバー（「アイソフォーム」）から成る：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１ｒａｓとして一般に知られている高度に関連したタンパク質をコードする。いったん形質膜に付くと、ｐ２１ｒａｓの突然変異体または発癌性形態が形質転換および制御されていない悪性腫瘍細胞の成長のシグナルを提供する。この形質転換能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体はカルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に触媒化されたファルネシル化を受けなければならない。したがってこの修飾を触媒する酵素のインヒビター、すなわちファルネシルトランスフェラーゼは、ｐ２１ｒａｓの膜への付着を防止し、そしてｒａｓが形質転換する腫瘍の異常型の成長を遮断する。このように当該技術分野ではファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、ｒａｓが形質転換に貢献する腫瘍の抗ガン剤として大変有用であり得ると一般的に認識されている。
【０００３】
ｒａｓの突然変異した発癌形態はしばしば多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵臓癌腫の５０％以上で見いだされるので（Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ ２６０，１８３４−１８３７，１９９３）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはこれらの種類の癌に対して大変有用になり得ると示唆された。
【０００４】
欧州特許第０，３７１，５６４号明細書では、レチノイン酸の血漿排出を抑制する（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記載されている。これら化合物の中にはプロゲスチンからアンドロゲンの形成を抑制し、かつ／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力を有するものもある。
【０００５】
国際公開第９７／１６４４３号、同第９７／２１７０１号、同第９８／４０３８３号および同第９８／４９１５７号明細書では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を現す２−キノロン誘導体が記載されている。国際公開第００／３９０８２号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す、窒素−または炭素−連結イミダゾールを持つ新しい種類の１，２−環化キノリン化合物が記載されている。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際公開第００／１２４９８、００／１２４９９、００／４７５７４および０１／５３２８９号明細書に記載されている。
【０００６】
予期せずに、本発明の新規な４−ヘテロシクリル キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：−
【０００８】
【化８】
2004516322.tif 000002
【０００９】
式中、
ｓは、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
2004516322.tif 000003
式中、Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式
−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３の基である、
の三価の基であり；
Ｒ１は、式−Ｚ−Ｈｅｔ２
式中、Ｈｅｔ２は以下に定義する通りであり、そしてＺは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２２−、−Ａｌｋ−、Ｃ２−４アルケンジイル、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）０−２、−ＯＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−（式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルである）であり、ここでＡｌｋまたはアルケンジイル部分は、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルまたはＡｒ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子（ｆｉｒｓｔ ａｔｏｍ）は式（Ｉ）のＹ１基に連結している、
の基であり；
Ｒ２は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ２４Ｓ Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、
アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｈｅｔ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２（ここでＡｒ２に隣接するＣ１−６アルキル部分は、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルにより置換される）、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｌｋＡｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２ＣＯＡｒ２、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、
−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、
−ＣＯＮＲ２２Ａｒ２、−ＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＲ２４＝ＮＲ２５、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、
−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（ＮＲ２６Ｒ２７）＝ＮＲ２８；
−Ｓｎ（Ｒ２４）３、−ＳｉＲ２４Ｒ２４Ｒ２５、−Ｂ（ＯＲ２４）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２４ＯＲ２５、Ａｒ２オキシ、Ｈｅｔ２−オキシ、
または式
Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
式中、Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ２４、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は一緒に、式
2004516322.tif 000004
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５−もしくは６−員の複素環式環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔ２；あるいは式
2004516322.tif 000005
式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、
−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、
ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである；
の基であり；
Ｒ４は、式
【００１０】
【化９】
2004516322.tif 000006
【００１１】
式中、
Ｒ１６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、式−ＮＲ２２Ｒ２３の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルまたはＣ１−６アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ２４Ｒ２５であり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａは、水素、−ＳＨまたは−ＳＣ１−４アルキルである、
の基であり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、
アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ２２Ｒ２３もしくは−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３の基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｈｅｔ２、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ａｒ２、
−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に式：
2004516322.tif 000007
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＯＲ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２４、−Ｃ１−６アルキルＳＲ２４、Ｒ２３Ｒ２２ＮＣ１−６アルキル−、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルＡｒ２、Ｃ２−６アルケニルＨｅｔ２、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｓ−Ａｒ２
またはＡｒ２である、
の三価の基を形成し；
Ａｒ２は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔ２は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドまたは立体化学的異性体に関する。
【００１２】
前述の定義および今後使用するように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等と定義する；Ｃ１−６アルキルにはＣ１−４アルキルおよび５〜６個の炭素原子を有する例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等のそれらのより高い相同体を含む；Ｃ１−６アルカンジイルとは例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルのような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、およびそれらの分枝化異性体と定義する；ハロＣ１−６アルキル基は、１以上のハロ置換基を含むＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルと定義する；Ｃ２−６アルケニル基は例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような１個の二重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する。用語「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを称し、そして「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを称する。アリールは、ナフタレニル、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルと定義する。Ｈｅｔ２の定義と関連して使用する用語「二環式複素環式環」とは、二環式環系が分子の残りを介して複素環式環に結合する場合には、複素環式環がベンゼン環と縮合した二環式系を含む。
【００１３】
これまでに挙げた医薬的に許容される酸付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の式（Ｉ）の化合物は、該塩基性形態を適当な酸で処理することによりそれらの医薬的に許容される酸付加塩に転換することができる。適当な酸には例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；および例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パーム酸（ｐａｍｏｉｃ）等の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００１５】
今後使用する式（Ｉ）の化合物の立体化学的な異性体と言う用語は、同じ配列の結合により結合された同じ原子から作られるが、交換することができない異なる３次元的構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態または各々の混合物である式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の中にはそれらの互変異性体で存在することもできるものもある。しかし上記の式では明確に示されないそのような形態は、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００１７】
今後使用する時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は医薬的に許容される酸付加塩およびすべての立体異性体の形態を含むことを意味する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の例には、１以上の以下の限定が適用される化合物を含む：
・ｓが、０、１または２であり；
・  ｔが、０または１であり；
・  ＞Ｙ１−Ｙ２−が式
2004516322.tif 000008
式中、Ｒ９は水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
・Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２
式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−ＮＲ２２Ｒ２３Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９−もしくは１０−員の複素環式環である、
の基である。
・Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、
−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３；シアノＣ２−６アルケニル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＨＯ、
−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は、式
2004516322.tif 000009
の二価の基を一緒に独立して形成することができる。
・Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ２２Ｒ２３、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ２２Ｒ２３または−Ｈｅｔ２；あるいは式
2004516322.tif 000010
式中、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１５が、水素またはＣ１−６アルキルである、
の基である。
・Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１８が、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基である。
・Ｒ５が、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
・Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、
−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ａｌｋ−Ａｒ２、−ＡｌｋＨｅｔ２または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
・Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成する。
【００１９】
興味深い化合物の群は、以下の１以上の限定が適用される式（Ｉ）の化合物である：
・ｓが、０または１であり；
・ｔが、０であり；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、式中、Ｒ９が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１が、式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基であり、式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９−もしくは１０−員の複素環式環である。
・Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＲ２４＝Ｎ−ＯＲ２５（ここでＲ２４は水素であり、そしてＲ２５は水素またはＣ１−６アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ２置換基は、式（ａ−１）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
・Ｒ３が、水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）
式中、
Ｒ１０が、水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、そしてＲ１３が水素である、
の基である。
・Ｒ４が、式（ｃ−２）または（ｃ−３）
式中、
Ｒ１６が水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１８ａが、水素である、
の基である。
・Ｒ６が、水素、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４、
−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２またはＣ１−６アルキルであり；
・Ｒ７が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価の基を形成し；
・アリールがフェニルである。
【００２０】
化合物の特定の群は、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｒ１が式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基（式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９−もしくは１０−員の複素環式環である）であり、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ１０が水素、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、そしてＲ１３が水素である）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２４（Ｒ２４＝ＨまたはＥｔ）、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ２またはＡｌｋＨｅｔ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２１】
より好適な化合物は、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｒ１が式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基（式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５−もしくは６−員の複素環式環、特にイミダゾリル、チオフェン、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、Ｒ２がハロ、好ましくは４−クロロもしくは４−フルオロ、またはシアノ、好ましくは４−シアノであり、Ｒ３が水素あるいは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−２）または（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
特に好適な化合物は、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基であり、Ｒ１が式−Ｚ−Ｈｅｔ２の基（式中、Ｚが結合または−（ＣＨ２）２−基であり、そしてＨｅｔ２がクロロ、メチルまたはフェニルで場合により置換されたチオフェン、特に２−チオフェン、ピリジル、特に３−ピリジルおよびチアゾリル、特に１，３−チアゾール−２−イルから選択される）であり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロロまたはシアノ、好ましくは４−シアノでであり、Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基（式中、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１８がＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ１８ａが水素である）であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ２であり；Ｒ７が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明による最も好適な化合物は：−
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（２−チエニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−［（４−クロロフェニル）［１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−アセトアミドおよび
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
およびそれらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドおよび立体化学的異性体は、通例の様式、例えば：−
ａ）式（ＩＩ）
【００２５】
【化１０】
2004516322.tif 000011
【００２６】
の化合物を、Ｚが結合であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１１】
2004516322.tif 000012
【００２８】
式中、Ｗ１は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（ＩＩＩ）中のＷ１基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が酸素または硫黄基である式（Ｉ）の化合物を形成するか、あるいはＷ１基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ６およびＲ７が式（ｘ−１）〜（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接、または間接的に形成するか；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）
【００２９】
【化１２】
2004516322.tif 000013
【００３０】
式中、Ｗ２は置換可能な基である、
の化合物を基Ｗ２を式（ｃ−１）のＲ４基で置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか、あるいは
ｄ）式（Ｖ）
【００３１】
【化１３】
2004516322.tif 000014
【００３２】
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ４が式（ｃ−２）の基である化合物を形成するか、または３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて、対応する３−メルカプト−４−Ｃ１−６アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて３−メルカプトまたは３−メチルメルカプト基を除去して、Ｒ４が式（ｃ−３）（式中、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基である）である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは３−ブロモピリジル試薬と反応させてＲ４が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（ＶＩ）
【００３３】
【化１４】
2004516322.tif 000015
【００３４】
の化合物を該化合物（ＶＩ）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換する；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドに転換する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを、式（Ｉ）の元の化合物に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを調製する、
を所望の順序で行うことを含んで成る工程により調製することができる。
【００３５】
工程ａ）に関して、これは例えば上記で引用した国際公開第９７／２１７０１号および同第９８／４９１５７号明細書に記載された様式に準じて行うことができる。すなわち、環化は例えば式（ＩＩ）の化合物を、反応に不活性な溶媒、例えばトルエン中で例えばカルボン酸の無水物、例えば無水酢酸を用いに処理によるアセチル化に供し、続いて１，２−ジメトキシエタンのような反応に不活性な溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と反応させることにより行うことができる。
【００３６】
工程ｂ）に関して、これはＲ７が酸素である化合物の調製に関して、例えば上記で引用した国際公開第９７／２１７０１号および同第９８／４９１５７号明細書に記載された様式に準じて例えばＷ１がＣ１−６アルキルオキシである式（ＩＩ）のエーテルを塩酸のような水性の酸溶液中で加水分解することにより行うこともできる。
【００３７】
工程ｂ）に関して、Ｒ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−１）〜（ｘ−１０）の三価の基を形成する化合物の調製について、これは例えば上記で引用した国際公開第００／３９０８２号明細書に記載されている様式に準じて行うことができる。例えばＷ１がクロロである時、式（ＩＩＩ）の化合物は例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化合物と反応させて、Ｒ６およびＲ７が一緒に式（ｘ−４）の三価の基を形成する対応する式（Ｉ）の対応する化合物を形成することができる。
【００３８】
工程ｃ）に関して、これは例えばＷ２が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を、式（ＩＶａ）の中間体を用いてＮ−アルキル化して、Ｒ４が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ−ａ）：
【００３９】
【化１５】
2004516322.tif 000016
【００４０】
により表される式（Ｉ）の化合物を形成することにより行うことができる。
【００４１】
この反応は、例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応速度を上げることができる。反応は室温から還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４２】
また式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｗ２がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体を、Ｙが酸素または硫黄である例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールのような式（Ｘ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００４３】
【化１６】
2004516322.tif 000017
【００４４】
該反応は例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、そして室温から反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４５】
工程ｄ）に関して、Ｒ４が式（ｃ−２）の基を表し、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ１７がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物（この化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と呼ぶ）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応には例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、そして例えばトリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在下、例えばブチルリチウムのような適当な強塩基の存在が必要である。後処理中、中間体のシラン誘導体を加水分解する。シラン誘導体に対する保護基を用いた他の手法も適用することができる。
【００４６】
【化１７】
2004516322.tif 000018
【００４７】
Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ１７が水素である式（Ｉ）の化合物（この化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と呼ぶ）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを、ＰＧが例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基（これは付加反応後に除去することができる）である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の調製に準じて行い、続いて保護基ＰＧを除去し、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を得る。
【００４８】
また工程ｄ）に関して、Ｒ４が式（ｃ−３）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を好ましくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、−７８℃から室温の範囲の温度でトリアゾール試薬と反応させることにより調製することができる。３−メルカプト誘導体がメチル化される時、これはナトリウムメチラートのような塩基の存在下でヨウ化メチルを用いて都合よく行われる。３−メルカプト基の除去は、硝酸の存在下で硝酸ナトリウム、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏを用いて都合よく行われる。３−メチルメルカプト基の除去は、エタノールまたはアセトン中でラニーニッケルを用いて都合よく行われる。Ｒ４が式（ｃ−４）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、好ましくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中にて、ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、−７８℃から室温の範囲の温度で式（ＩＶ）の化合物を３−ブロモピリジル試薬と反応させることにより調製することができる。
【００４９】
工程ｅ）に関して、これは例えば上記で引用した国際公開第９７／２１７０１号明細書に記載されているように、式（ＶＩ）のニトロンを、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸と反応させ、すなわちキノリン部分の２−位に対応するエステルを形成することにより行ってもよく、このエステルを次いで炭酸カリウムのような塩基を使用して、その場で対応するキノリノンに加水分解することができる。あるいは上記のニトロンをトシルクロライドと反応させて、対応するトシラートを調製し、これをその場で加水分解することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の１つの化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に内部転換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）する例には、以下の反応を含む：−
ａ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えばホルムアミドの存在下で酢酸との撹拌、またはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処理のような適当な還元条件に供することにより、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、そしてＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転換することができる。
【００５１】
【化１８】
2004516322.tif 000019
【００５２】
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤で処理することにより、Ｒ３がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転換することができる。続いて式（Ｉ−ｆ）の化合物は反応に不活性な溶媒中で式Ｈ−ＮＲ１１Ｒ１２の試薬で処理することができ、これにより式（Ｉ−ｇ）の化合物を得る。
【００５３】
【化１９】
2004516322.tif 000020
【００５４】
ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えばＳＯＣｌ２、そして次いで例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＮＨ３／ｉＰｒＯＨでの処理により、または１２０〜１８０℃の範囲の温度での酢酸アンモニウム塩を用いた処理により、または１２０〜１８０℃の範囲の温度でのスルファミドでの処理により式（Ｉ−ｇ）の化合物に転換することができる；
ｄ）式（Ｉ−ｆ）の化合物は、酢酸中、還流で濃ＨＣｌの存在下で例えばＳｎＣｌ２での処理により式（Ｉ−ｃ）の化合物に転換することができる；
ｅ）＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、通例の還元手法、例えば水素化、または適当な溶媒、例えばメタノール中でのホウ水素化ナトリウムを用いた処理による還元により、＞Ｙ１−Ｙ２がそれぞれ式（ｙ−３）または（ｙ−４）の基を表す対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができ、そしてその逆も通例の酸化手法により；例えば反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中でのＭｎＯ２での酸化により可能である；
ｆ）Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばピリジン中で五硫化リンのような試薬またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いてＸが硫黄である対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
ｇ）Ｒ９がＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、例えば水素化リチウムアルミニウムの使用を用いた通例の還元手順により、Ｒ９がヒドロキシメチルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
ｈ）Ｒ３が式（ｂ−１）の基である式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は水素である）は、例えば適当なニトリル、例えばアセトニトリルを用いることにより、Ｒ３が式（ｂ−３）の基である対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１２はＣ１−６アルキルカルボニルである）に転換することができる。
ｉ）Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばＮａＨの存在下で、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、適当なアルキル化剤、例えばＣ１−６アルキルハライドを用いた処置により、対応するＲ６がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換を介して互いに変換することもできる。多数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的には知られているジアゾ化反応、そして続いて水素によるジアゾ−基の置換により水素へ置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ；１級アミンは２級または３級アミンに転換することができ；二重結合は対応する単結合に水素添加することができる。
【００５６】
上に記載した工程で使用する中間体および出発材料は、例えば上に挙げた特許明細書である国際公開第９７／１６４４３号、同第９７／２１７０１号、同第９８／４０３８３号、同第９８／４９１５７号および同第００／３９０８２号明細書に記載されているように当該技術分野で既知の手順を使用した通常の様式で調製することができる。
【００５７】
すなわち工程ｂ）で出発材料として使用するＷ１がクロロである式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばＲ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が式（ｃ−２）または（ｃ−３）の基である場合、式（ＶＩＩ）：
【００５８】
【化２０】
2004516322.tif 000021
【００５９】
の化合物を、上記工程ｄ）で記載した様式に準じてイミダゾールまたはトリアゾール試薬と反応させることにより調製することができる。
【００６０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【００６１】
【化２１】
2004516322.tif 000022
【００６２】
の化合物を塩化することにより調製することができる。
【００６３】
式（ＶＩＩ）の上記化合物の塩化は、オキシ塩化リンを用いた処置により都合よく行うことができる。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００６５】
【化２２】
2004516322.tif 000023
【００６６】
の化合物を酸化することにより調製することができる。
【００６７】
式（ＩＸ）の化合物の酸化は、例えば化合物を３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸のような過−酸を、好ましくはジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で用いて処理することにより行うことができる。
【００６８】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
【００６９】
【化２３】
2004516322.tif 000024
【００７０】
式中、Ｗ３はエチレンジオキシ基のようなオキソ基または保護されたオキソ基であり、そしてＷ４はＲ１部分の脱離基または前駆体である、
の化合物から調製することができ：
Ｗ４が脱離基である時、これは式：
Ｒ１−Ｗ５
式中、Ｗ５は適当な脱離基である、
の化合物と反応することができる例えばハロ、例えばクロロ基あることができ：
例えばＲ１中のＺが−Ｏ−である時、脱離基Ｗ５は水素であることができ、そしてＷ４がクロロである時、反応は好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で行うことができる。あるいはＷ４がクロロであり、そしてＲ１中のＺが結合である時、Ｗ５脱離基は−Ｂ（ＯＨ）２であることができ、反応は炭酸カリウムのような塩基の存在下、そしてＤＭＥのような適当な溶媒中でトリフェニルホスフィン−パラジウム試薬を用いて都合よく行う。
【００７１】
Ｗ４が前駆体基である時、これは例えばメチル基であることができ、これを式：
Ｈｅｔ２−ＣＨ２−Ｗ６
式中、Ｗ６はハロ（例えばクロロ）基のような適当な脱離基である、
の化合物と反応させて、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２−基である式（Ｉ）の化合物を形成することができ；反応は例えばＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミンを含んで成る塩基性媒質中で、テトラヒドロフランのような溶媒中のブチルリチウムを用いて有利に行う。
【００７２】
オキソ保護は式（Ｘ）の化合物の反応後に、メタノールのような溶媒中で例えば塩酸のような酸を用いた処理により除去することができる。あるいはオキソ保護は式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の対応するオキソ−保護された形態を形成するために保持し、そのような保護はそのような化合物の個々の形成後に除去する；除去は式（Ｘ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物へ転換するために記載した様式に準じて行うことができる。
【００７３】
上記の中間体として使用する式（Ｘ）の化合物は、通例の様式で調製することができる。すなわちＷ４がメチル基である時、化合物は式（ＸＩ）：
【００７４】
【化２４】
2004516322.tif 000025
【００７５】
の化合物を塩酸のような酸と反応させ、次いでＦｅＣｌ３およびＺｎＣｌ２と反応させた後、３−ブテン−２−オンを加える。Ｗ４が異なるＣ１−６アルキル基である式（Ｘ）の化合物は、類似様式で得ることができる。Ｗ４がクロロ基である式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物中の対応するヒドロキシ基の塩化で得ることができる：
式（ＸＩＩ）の化合物は、従来様式で式（ＸＩ）の化合物の環化により得ることができる。
【００７６】
Ｗ１がＣ１−６アルキルオキシ基であり、そしてＲ３がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物は、あるいは例えば式（ＸＩＩＩ）：
【００７７】
【化２５】
2004516322.tif 000026
【００７８】
式中、Ｗ７は例えばハロ、例えばブロモ基のような脱離基である、
の化合物を、式（ＸＩＶ）
【００７９】
【化２６】
2004516322.tif 000027
【００８０】
の化合物と反応させることにより調製することができる。式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物の反応は、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中でｎ−ブチルリチウムの存在下で都合よく行うことができる。
【００８１】
上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物は対応するキノリノン化合物から、例えばＰＯＣｌ３を用いた処理により調製して、対応する２−クロロ化合物を形成することができ、これを次いで適当なＣ１−６アルカノールと反応させて所望する２−Ｃ１−６アルコキシ化合物を形成することができる。出発キノリノン化合物は、以下の実施例に記載する環化反応により得ることができる。
【００８２】
上記工程ｃ）の出発材料として使用する、例えばＲ３が水素であり、そしてＷ２がヒドロキシである式（ＩＶ）の化合物は、工程ｄ）の出発材料として使用する対応する式（Ｖ）の化合物の還元により調製することができ：還元はメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムにより都合よく行う。Ｗ２がハロ、例えばクロロである式（ＩＶ）の対応する化合物は、前者のヒドロキシ化合物を、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化することにより得ることができる。
【００８３】
工程ｄ）で出発材料として使用する式（Ｖ）の化合物は、例えば上記の式（ＶＩＩＩ）の化合物を工程ｅ）について記載した様式に準じた処理により、例えばトシルクロライドを用いた反応、そして続いて生成したトシラートの加水分解により調製することができる。所望によりＲ６が水素である生成した化合物は、上記のような異なるＲ６基を有する化合物に転換することができる。
【００８４】
あるいはＲ１がＨｅｔ２であり、そしてＺが結合である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【００８５】
【化２７】
2004516322.tif 000028
【００８６】
の化合物を環化し、そして必要ならばＷ３オキソ保護を除去することにより得ることができる。
【００８７】
式（ＸＶ）の化合物の環化は通例の様式、例えば国際公開第９７／１６４４３号明細書に記載された手法に準じた手法を使用して通例の様式により、有利には式（ＸＶ）の化合物を例えば場合により反応中に遊離する酸を捕捉するための塩基の存在下で、トルエンのような反応に不活性な溶媒中の無水酢酸を用いた処理によるアセチル化反応、そして続いて反応に不活性な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いた処理に供することにより行うことができる。Ｗ３オキソ保護基は、通例の様式、例えば上記のように遊離のオキソ基に転換することができる。
【００８８】
式（ＸＶ）の化合物は、国際公開第９７／１６４４３号明細書に記載された様式に準じた通例の様式で、式（ＸＶＩ）：
【００８９】
【化２８】
2004516322.tif 000029
【００９０】
の化合物から得ることができる。
【００９１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中でＴｉＣｌ３を使用して式（ＸＶ）の化合物に還元することができる。
【００９２】
上記の式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【００９３】
【化２９】
2004516322.tif 000030
【００９４】
の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
2004516322.tif 000031
と、メタノール中の例えば水酸化ナトリウムのような塩基性条件を使用して反応させることにより得ることができる。
【００９５】
あるいはＺが結合である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【００９６】
【化３０】
2004516322.tif 000032
【００９７】
式中、Ｌ１は環化できるか、またはＨｅｔ２環を形成するための試薬と反応することができる基である、
の前駆体化合物の環化により調製することができる。
【００９８】
このように例えばＬ１が−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２基である式（ＸＩＸ）の化合物、すなわち式（ＸＩＸ−ａ）の化合物はＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃｌと反応させて、Ｒ１が４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基である式（Ｖ）の化合物を形成することができる。他の複素環式Ｒ１基は類似様式で構築することができる。
【００９９】
上記の式（ＸＩＸ−ａ）の化合物は、式（ＸＸ）：
【０１００】
【化３１】
2004516322.tif 000033
【０１０１】
の対応する４−メチル化合物から調製することができる。
【０１０２】
上記の式（ＸＸ）の化合物は、以下の一連の通常の変換に従うことにより所望する式（ＸＩＸ−ａ）の化合物に転換することができる。
ａ）式（ＸＸ）の４−メチル化合物の例えばＳｅＯ２での酸化により、対応する４−アルデヒド化合物を形成する；
ｂ）４−アルデヒド化合物の、例えばＫＭｎＯ４での酸化により、対応する４−カルボキシル化合物を形成する；
ｄ）４−カルボキシル化合物の、例えばＳＯＣｌ２での塩化により、対応する４−カルボニルクロライド化合物を形成する；
ｅ）４−カルボニルクロライド化合物とアンモニアの反応により、対応する
４−ＣＯＮＨ２化合物を形成する；
ｆ）４−ＣＯＮＨ２化合物とオキシ塩化リンの反応により、対応する４−シアノ化合物を形成する；
ｇ）４−シアノ化合物とピリジンの反応により、対応する式（ＸＩＸ−ａ）の４−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２化合物を形成する。
【０１０３】
上記の変換順序は他の反応、例えばＲ６基の変換、４−カルボキシ基の例えばエステル基を用いた保護、または例えば上記のような対応するキノリノン化合物（ここでＲ７は酸素である）に転換することができる対応するキノリン化合物の使用を含んでもよい。
【０１０４】
上記の４−カルボニルクロライド化合物はまた、以下のように対応する４−オキサジアゾリル化合物を調製するためにも使用することができる：すなわち該４−カルボニルクロライド化合物を（ＣＨ３）２ＮＨ２ＣＣＨ２ＯＨと反応させて対応する４−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ化合物を形成し、これは例えば塩化チオニルで塩化して４−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃｌ化合物を形成し、これを好ましくは例えばナトリウムメトキシドを使用して塩基性の条件下で環化して式（Ｉ）の４，４−ジメチル−１，３−オキサジアゾール−２−イル化合物を形成することができる。式（Ｉ）の他の類似化合物は、適当な類似する手順により調製することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は、それらの構造に少なくとも１つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳの立体配置で存在することができる。
【０１０６】
これまでに記載した方法で調製した式（Ｉ）の化合物は、一般には技術的に既知の分割法に従い互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態は、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりエナンチオマーをそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、対応する純粋な立体化学的異性体の適当な出発材料から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容される酸付加塩および立体異性体は、有力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害効果を有するので、それらは貴重な薬理学的特性を有する。
【０１０８】
本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、形質転換した細胞を含む細胞の異常な成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節メカニズムから独立した（例えば接触阻害の喪失）細胞の成長を称する。これには：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌性の突然変異の結果として活性化された腫瘍細胞；（３）異所性（ａｂｅｒｒａｎｔ）のｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長を含む。さらに技術文献ではｒａｓ癌遺伝子が腫瘍細胞の成長に直接効果を及ぼすことによりインビボで腫瘍の成長に寄与するだけでなく、間接的、すなわち腫瘍が誘導する血管新生を容易にすることによっても寄与していることが示唆された（Ｒａｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７４−４５８０，１９９５）。したがって突然変異体のｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標的にすることは、部分的には腫瘍が誘導する血管新生を阻害することによりインビボでの充実性腫瘍の成長をおそらく抑制することができる。
【０１０９】
また本発明は、効果的な量の本発明の化合物を腫瘍の成長を抑制することが必要な個体、例えば哺乳動物（そしてより特別にはヒト）に投与することにより腫瘍の成長を抑制するための方法も提供する。特に本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。抑制され得る腫瘍の例は、限定するわけではないが肺癌（例えば腺癌、そして非−小細胞肺癌を含む）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌腫のような膵臓癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌腫）、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血性腫瘍（例えば急性白血球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、胸部癌腫（例えば進行した胸部癌）、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および上皮癌腫である。
【０１１０】
本発明は、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の発癌性の突然変異の結果として異所的に活性化されている、良性および悪性の両方の増殖性の疾患を抑制する方法も提供する。該抑制はそのような処置が必要な患者に、本明細書に記載した効果的な量の化合物を投与することにより達成される。例えば良性の増殖性障害である神経線維腫症、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異または過剰発現により活性化された腫瘍は、本発明の化合物により抑制することができる。
【０１１１】
本発明の化合物はＫ−ｒａｓ Ｂアイソフォームが発癌性の突然変異の結果として活性化される、良性および悪性の増殖性疾患の処置に有用となり得る。
【０１１２】
本発明の化合物は他の治療目的にも使用することができ、例えば：
ａ）例えば国際公開第００／０１４１１号明細書に記載されているように、癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明の化合物を投与することにより、放射線療法に対する腫瘍の感作：
ｂ）例えば国際公開第００／０１３８６号明細書に記載されているような慢性関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのようなアトロパシー（ａｔｈｒｏｐａｔｈ）の処置；
ｃ）例えば国際公開第９８／５５１２４号明細書に記載されている血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を含む平滑筋の細胞増殖の阻害；
ｄ）潰瘍性腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、脂漏、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性状態の処置；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性不正子宮出血および子宮内膜過形成の処置；
ｆ）網膜および脈絡網の血管に影響を及ぼす血管症を含む目の脈管形成の処置；
ｇ）以下の生物機能または障害に関連する疾患を含むヘテロ三量体Ｇタンパク質の膜固定化から生じる病状の処置；匂い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺機能、自己分泌およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫機能、糖尿病、肥満；
ｈ）例えばＤ型肝炎ウイルスのラージ デルタ抗原のようなウイスタンパク質のプレニル化またはプレニル化後の反応を阻害することにより、ウイルスの形態形成を阻害すること；およびＨＩＶ感染の処置；
ｉ）腎多嚢胞症の処置；
ｊ）一酸化窒素を含む誘導性一酸化窒素誘導またはサイトカインが媒介する障害の抑制、敗血症ショック、アポトーシスの抑制および一酸化窒素の細胞傷害性の抑制；
ｋ）マラリアの処置。
【０１１３】
このように本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、ならびに１以上の上記状態を処置するための薬剤の製造に、これら式（Ｉ）の化合物の使用を開示する。
【０１１４】
上記の状態を処置するために、本発明の化合物は、抗癌剤のような１以上の他の薬剤、例えば
白金配位化合物、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン、タキサン化合物、例えばパシリタキセルまたはドセタキセル、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン、抗腫瘍ビンカ アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンまたはカペシタビン、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンまたはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｎｓｔｚｍａｂ）；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド；およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、好ましくはタモキシフェンを含むアンチエストロゲン剤、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、あるいはエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールを含むアロマターゼインヒビター、と組み合わせで有利に使用することができる。
【０１１５】
癌を処置するために、本発明の化合物は上記のような患者に放射線と合わせて投与することができ；そのような処置はファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが例えば国際公開第００／０１４１１号明細書に記載されているように放射線増感剤として作用することができるので特に有利となることができ、そのような放射線の治療的効果を強める。
【０１１６】
照射とは電離放射線、そして特に直線加速器により、または今日では一般に使用されている放射性核種により発せられる特にガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は、外部的または内部的であることができる。
【０１１７】
好ましくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与は、腫瘍の照射前、最高１カ月、特に最高１０日または１週間から始める。さらに腫瘍の照射を分画し、そしてファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与を最初と最後の照射期の間の間隔に投与することが有利である。
【０１１８】
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの量、照射の用量および照射の中断は、腫瘍の種類、その場所、患者の化学−または放射線療法に対する反応のような一連のパラメーターに依存し、そして最終的には個々の場合で医師および放射線専門家が決定する。
【０１１９】
また本発明は腫瘍を持つ宿主の癌治療法に関し、この方法は、
−放射線の増感に効果的な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを前、最中または後に投与し
−該宿主の腫瘍の近位に放射線を投与する、
工程を含んで成る。
【０１２０】
主題の化合物の有用な薬理学的特性の観点から、それらは投与を目的とした様々な医薬品形態に配合することができる。
【０１２１】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩の形態の特定の化合物の効果的な量は、投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができるキャリアーである医薬的に許容されるキャリアーとの完全な混合物に合わせられる。これらの医薬組成物は、好ましくは経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬用媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアーを使用することができる。
【０１２２】
錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口用の組成物にはキャリアーは通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に例えば溶解性を目的としての材料も含むことができる。注入可能な溶剤は、例えばキャリアーが塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、キャリアーは場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。
【０１２３】
前記の医薬組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、本明細書では単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な医薬キャリアーと一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【０１２４】
当業者はこれから提示する試験結果から、効果的な量を容易に決定することができる。一般に、効果的な量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（ｓｕｂ）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば０．５〜５００ｍｇ、特に単位投薬剤形あたり１ｍｇ〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投薬剤形として配合することもできる。
【０１２５】
以下の実施例は具体的説明の目的で提供する。
【０１２６】
【実施例】
実験の部
今後“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを意味し、“ＤＭＥ”は１，２−ジメトキシエタンを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを意味し、そして“ＢｕＬｉ”はｎ−ブチルリチウムを意味する。
【０１２７】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（０．１０４モル）およびジエチル（エトキシメチレン）マロネート（０．１１４モル）を撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。生成物をさらに精製することなく使用してエチル ２−［［［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］アミノ］カルボニル］−３−エトキシ−２−プロペノエート（中間体１）を得た。
ｂ）中間体１（０．１０４モル）の混合物（１００ｍｌの１−１’−オキシビス−ベンゼン中）を撹拌し、そして３００℃で８時間加熱した。混合物をジエチルエーテルに溶解し、そして生成物を濾過し、１４．６ｇ（３９．５％）のエチル ６−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレート、融点＞３００℃（中間体２）を得た。
ｃ）中間体２（０．０５１モル）（３５ｍｌの水酸化ナトリウムおよび１００ｍｌの水中）の混合物を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を冷却し、そして水に注いだ。混合物のｐＨはＨＣｌ ６Ｎを加えることにより７とし、そして混合物を濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、そして濾過した。生成物はさらに精製することなく使用して、１６ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（中間体３）を得た。
ｄ）中間体３（０．０３９モル）、Ｃｕ粉末（０．０３１モル）およびキノリン（０．４６５モル）を２５０℃で１時間１５分間撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させて７．９ｇ（７１％）の（４−クロロフェニル）（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）メタノン（中間体４）を得た。
ｅ）中間体４（０．０２７モル）の混合物（１００ｍｌのホスホリルクロライド中）を６０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、そしてＫ２ＣＯ３１０％で塩基性とした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、７．６ｇ（９１％）の（４−クロロフェニル）（４−クロロ−６−キノリニル）メタノン（中間体５）を得た。
ｆ）３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０４２モル）を室温で中間体５（０．０２１モル）の溶液（６０ｍｌのＤＣＭ中）に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３１０％およびＤＣＭを加え、有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして１００ｍｌの容量まで蒸発させ、これをさらに精製することなく使用して、（４−クロロ−１−オキシド−６−キノリニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（中間体６）を得た（定量的）。
ｇ）４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．０２７モル）を、中間体６（０．０２１モル）の溶液（８０ｍｌのＫ２ＣＯ３１０％および１００ｍｌのＤＣＭ中）に室温で数部に分けて加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾した。生成物をさらに精製することなく使用して、６．６ｇ（９９％）の４−クロロ−６−（４−クロロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７）を得た。
ｈ）中間体７（０．０１８９モル）および１−Ｈ−イミダゾール（０．１１３モル）を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよびメタノールに溶解し、そしてＫ２ＣＯ３１０％で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて、２．３ｇ（３４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体８）を得た。
ｉ）ヒトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００５７１モル）を５℃で中間体８（０．００５７１モル）の溶液（２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのＴＨＦ中）に数部に分けて加え、そして混合物を５℃で３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過し、そして乾燥させて、１．８ｇ（８５％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９）を得た。
ｊ）中間体９（０．００４８３モル）の混合物（５０ｍｌの塩化チオニル中）を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして生成物をさらに精製することなく使用して、１．８ｇ（定量的）の６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１０）を得た。
実施例Ａ２
ａ）２−チオフェンアセトニトリル（０．１４７モル）、そして次いで２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（０．０８１８モル）を、水酸化ナトリウム（０．３２７モル）の溶液（１００ｍｌのメタノール中）に加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。氷水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（９２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＤＣＭ；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、９ｇ（２９％）の５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−（２−チエニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（中間体１１）を得た。
ｂ）中間体１１（０．０３モル）の混合物（６０ｍｌの水中Ｔｉ Ｃｌ３１５％および６０ｍｌのＴＨＦ中）を室温で週末撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３１０％で洗浄し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１０ｇ（９８％）の［２−アミノ−５−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−２−チエニル メタノン（中間体１２）を得た。
ｃ）中間体１２（０．０２９モル）および無水酢酸（０．０５８モル）の混合物（１５０ｍｌのトルエン中）を、１２０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用して、Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）−２−（２−チエニルカルボニル）フェニル］−アセトアミド（中間体１３）を得た。
ｄ）中間体１３（０．０２９モル）および２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．１１６モル）の混合物（１１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中）を室温で一晩撹拌した。水を加えた。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用して、６−（４−クロロベンゾイル）−４−（２−チエニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１４）を得た。
ｅ）ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．００２９モル）、そして次いでヨードメタン（０．０５８モル）を、中間体１４（０．０２９モル）の混合物（１００ｍｌのＴＨＦおよび１００ｍｌの濃水酸化ナトリウム中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて７．３ｇ（６６％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（２−チエニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１５）を得た。
実施例Ａ３
ａ）ヘキサン（０．１６５モル）中のＢｕＬｉ １．６Ｍを、ジエチルエーテル（８５０ｍｌ）に溶解した３−ブロモ−ピリジン（０．１５モル）に−７８℃で加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（０．１５モル）を数部に分けて加え、そして混合物を−２０℃とした。混合物を加水分解し、デカントし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣（４１．１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９．５／０．５／０．１）（３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させ、１５ｇ（３１％）のＮ−［４−ブロモ−２−（３−ピリジニルカルボニル）フェニル］−アセトアミド（中間体１６）を得た。
ｂ）２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．１８８モル）を、１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）に溶解した中間体１６（０．０４７６モル）に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を加水分解し、そして蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびエタノールに溶解し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固して、１２．３ｇ（８９％）の６−ブロモ−４−（３−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１７）を得た。
ｃ）中間体１７（０．０４４５モル）の混合物（１３５ｍｌのホスホリルクロライド中）を撹拌し、そして４０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固して、１５．８ｇ（定量的）の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ピリジニル）−キノリノンヒドロクロライド（１：１）（中間体１８）を得た。
ｄ）ＣＨ３ＯＮａ３０％／ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）を、中間体１８（０．０４４５モル）の溶液（１００ｍｌのメタノール中）に加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ、水を加え、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルおよびＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、そして乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１）（１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させ、３．２ｇ（２３％）の６−ブロモ−２−メトキシ−４−（３−ピリジニル）−キノリン（中間体１９）を得た。ｅ）ヘキサン（０．０１０９モル）中のＢｕＬｉ １．６Ｍを、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体１９（０．００７３モル）の混合物に−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン（０．０１０９モル）の混合物（５０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、加水分解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（４．８４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．２ｇ（３６％）のα−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（３−ピリジニル）−６−キノリンメタノール（中間体２０）を得た。
実施例Ａ４
ａ）ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．１５モル）を（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（０．１５モル）の溶液（２５０ｍｌのエタノール中）に滴下し、そして混合物を１５分間撹拌した。ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（０．２５５モル）、そして次にＺｎＣｌ２（０．０１５モル）を加え、そして混合物を６５℃で３０分間撹拌した。３−ブテン−２−オン（０．１５モル）を加え、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨで塩基性とした。懸濁液はセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、そして濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、４３．１ｇ（１００％）の（４−クロロフェニル）（４−メチル−６−キノリニル）−メタノン、融点１１４℃（中間体２１）を得た。
ｂ）中間体２１（０．１７７モル）およびＳｅＯ２（０．１７７モル）の混合物（１６０ｍｌのジオキサンおよび３８ｍｌの水中）を撹拌し、そして一晩還流し、次いで冷却した。ＤＣＭを加えた。混合物はセライト上で濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固して、６０．９ｇ（＞１００％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−キノリンカルボキシアルデヒド（中間体２２）を得た。
ｃ）ＫＭｎＯ４（０．２３モル）の溶液（５００ｍｌの水中）を中間体２２（０．１７７モル）の混合物（１４００ｍｌの２−プロパノン中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライト上で濾過した。２−プロパノンを蒸発させた。濃縮物をＨＣｌ ３Ｎで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた：４４．８ｇ（８１％）の画分１を得た。この画分１の一部（１．５ｇ）をメタノールおよびＨ２Ｏから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１．３ｇ（８７％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−キノリンカルボン酸（中間体２３）、融点＞２６０℃を得た。
ｄ）塩化チオニル（０．３５２モル）を、中間体２３（０．１３１モル）の混合物（４００ｍｌのメタノール中）に０℃でＮ２流下で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、８０℃で一晩撹拌し、そして冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＫ２ＣＯ３ １０％に溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固して、３０ｇ（７８％）の画分１を得た。この画分１の一部をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９５／５；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１．２ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−４−キノリンカルボン酸、メチルエステル（中間体２４）、融点１２６℃を得た。
ｅ）中間体２４（０．０１８９モル）および３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０２４５モル）の混合物（６０ｍｌのＤＣＭ中）を室温で３時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３ １０％を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した：８．５ｇ（＞１００％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−キノリンカルボン酸、メチルエステル、１−オキシド（中間体２５）を得た。
ｆ）中間体２５（０．０１８９モル）の混合物（８０ｍｌのＨＣｌ ６Ｎおよび８０ｍｌのメタノール中）を撹拌し、１８時間還流した。混合物を加水分解した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて５ｇ（７７％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸、メチルエステル（中間体２６）を得た。
ｇ）油中の水素化ナトリウム ８０％（０．０９０８モル）を中間体２６（０．０５６８モル）の混合物（２００ｍｌのＤＭＦ中）に、Ｎ２流下で数部に分けて加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（０．０９０８モル）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで加水分解し、濾過し、そしてメタノールに溶解した。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１７．３ｇ（８５％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸、メチルエステル、融点１８２℃（中間体２７）を得た。
ｈ）中間体２７（０．０４６４モル）の混合物（６０ｍｌの濃水酸化ナトリウムおよび１２０ｍｌのメタノール中）を、室温で１５分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そしてＨＣｌ ３Ｎで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてメタノールおよびジエチルエーテルで乾燥させて、１２．４ｇ（７８％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸、融点＞２６０℃（中間体２８）を得た。
ｉ）中間体２８（０．０６６４モル）の混合物（２００ｍｌの塩化チオニル中）を撹拌し、そしてしばらく還流した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノリンカルボニルクロライド（中間体２９）を得た。
ｊ）中間体２９（０．０２４６モル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）を、ＮＨ３／２−プロパノール（４０ｍｌ）に５℃で滴下した。混合物を室温で週末撹拌した。水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾過し、そしてトルエンに溶解した。溶媒を蒸発乾固して、７．１ｇ（８５％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノリンカルボキサミド（中間体３０）を得た。
ｋ）中間体３０（０．０２０８モル）の混合物（５０ｍｌの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして一晩還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣を氷上で冷却した。メタノールを加えた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥させて５．６ｇ（８３％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノリンカルボニトリル（中間体３１）を得た。
ｌ）Ｈ２Ｓを、中間体３１（０．１０２モル）およびアセトニトリル（０．１０２モル）の混合物（３５０ｍｌのピリジン中）に６０℃で４．５時間通気した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＨＣｌ １Ｎに溶解し、そして混合物をＤＣＭで抽出した（沈殿が生じた）。溶媒を蒸発乾固した。残渣を２−プロパノンに溶解した。沈殿を濾過し、２−プロパノンで、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて３１．５ｇ（８７％）の画分１を得た。この画分１の一部（１．２ｇ）をＤＣＭおよびメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて０．８ｇ（６７％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリンカルボチオアミド（中間体３２）、融点２１０℃を得た。
ｍ）中間体３２（０．０１１９モル）および２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０．０１３１モル）の混合物（１５０ｍｌのエタノール中）を撹拌し、そして２時間還流し、そして次いで冷却した。ＤＣＭを加えた。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（７．８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９５／５および９４／６；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。４ｇ（７４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体３３）、融点２１６℃を得た。
実施例Ａ５
中間体３２（０．０２２４モル）および１−クロロ−２−プロパノン（０．０２４７モル）の混合物（１６０ｍｌのエタノール中）を撹拌し、そして一晩還流し、次いでＤＣＭおよびメタノールに溶解し、そしてＫ２ＣＯ３ １０％で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８．５／１．５および９８／２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて２．３ｇ（２６％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体３４）、融点２３６℃を得た。
実施例Ａ６
ａ）ＮａＢＨ４（０．００４４モル）を、中間体３３（０．００４４モル）の混合物（２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのＴＨＦ中）に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、加水分解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１．４５ｇ（７２％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体３５）、融点１９２℃を得た。
ｂ）中間体３５（０．００４８モル）の混合物（２０ｍｌの塩化チオニル中）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体３６）を得た。
実施例Ａ７
ａ）中間体２１（０．１５モル）、１，２−エタンジオール（０．５４モル）およびパラトルエンスルホン酸（０．１８モル）の混合物（６００ｍｌのトルエン中）を撹拌し、そしてＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置中で一晩還流した。混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３ １０％で塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９．７５／０．２５／０．２）（３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて３５ｇ（７３％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−メチル−キノリン（中間体３７）を得た。
ｂ）ＢｕＬｉ（０．０２３９モル）を、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン ＨＣｌ（０．０２３９モル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０２３９モル）の混合物（４０ｍｌのＴＨＦ中）に−２０℃でＮ２流下で滴下した。混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。中間体３７（０．０１８４モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。２，５−ビス（クロロメチル）−チオフェン（０．０２２１モル）を加えた。混合物を４時間、室温にした。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１０．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８．５／１．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．４ｇ、５２％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、１．９ｇ（２３％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−キノリン（中間体３８）、融点９４℃を得た。
ｃ）ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．００８３モル）を、中間体３８（０．００４１モル）の混合物（１９ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を１５ｍｌのＤＣＭが残るまで蒸発乾固してり、６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−キノリン、１−オキシド（中間体３９）を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。
ｄ）中間体３９（０．００４１モル）およびトシル−クロライド（０．００６２モル）の混合物（２０ｍｌの炭酸カリウムおよび２０ｍｌのＤＣＭ中）を、室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１ｇ（５１％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４０）を得た。
ｅ）ＢＴＥＡＣ（０．０００２１モル）、次にヨードメタン（０．００４２モル）を、中間体４０（０．００２１モル）の混合物（３ｍｌのＮａＯＨおよび７ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１．１ｇの６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４１）を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。
ｆ）中間体４１（０．００３２モル）の混合物（８ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび８ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして１８時間還流し、次いで冷却し、水に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．５１ｇ（３５％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４２）、融点１５１℃を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
中間体１０（０．００４８３モル）および１Ｈ−イミダゾール（０．０２９モル）の混合物（１００ｍｌのアセトニトリル中）を撹拌し、そして３時間還流した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、そして濾過した。油性残渣をＤＣＭに溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．２）（１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよび２−プロパノンから再結晶化して、０．６ｇ（３０％）の６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２４２．３℃を得た。
実施例Ｂ２
ＢｕＬｉ（４１ｍｌ）を１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０６６モル）の溶液（２００ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃でＮ２下で加えた。そして混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０６６モル）を加え、そして混合物を室温に温めた。混合物を−７０℃に冷却し、ＢｕＬｉ（４１ｍｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を−１５℃とし、そして再度−７０℃に冷却した。中間体（１５）（０．０１３モル）を加え、そして混合物を−１０℃とした。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．１；１５〜４０μｍ）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、２．１ｇのＦ１および１．１ｇのＦ２（全収率 ５３％）を得た。Ｆ１を２−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１．７ｇ（８０％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（２−チエニル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点＞２６０℃を得た。
実施例Ｂ３
中間体（２０）（０．００２６モル）の混合物（１５ｍｌのＨＣｌ ３Ｎおよび１５ｍｌのＴＨＦ中） を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を氷に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨで塩基性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてジエチルエーテルで乾燥させた。残渣を２−プロパノンおよびメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて０．７５ｇ（６５％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点＞２５０℃を得た。
実施例Ｂ４
ヘキサン（６．６ｍｌ）中のＢｕＬｉ １．６Ｍを１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１０５モル）の混合物（３０ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０１０５モル）を加えた。混合物をゆっくりと室温とし、そして再度−７０℃に冷却した。ヘキサン（６．６ｍｌ）中のＢｕＬｉ １．６Ｍを滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、すばやく−１５℃とし、そして−７０℃に冷却した。中間体（３３）（０．００８８モル）の懸濁液（４０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を−２０℃とし、そして加水分解した。沈殿を濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（４．９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．６ｇ（１２％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２００℃を得た。
実施例Ｂ５
ＢｕＬｉ（６．３ｍｌ）を１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１モル）の混合物（３５ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃で滴下した。そして混合物を３０分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０１モル）を滴下した。混合物をゆっくりと１０℃とし、そして再度−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ（６．３ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−４０℃とし、そして再度−７０℃に冷却した。中間体（３４）（０．００８４モル）を数部に分けて加えた。混合物を−５０℃とし、加水分解し、そしてＤＣＭ／メタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（３．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１；１５〜４０μｍ）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、０．２８ｇのＦ１（７％）および１．１５ｇのＦ２（出発材料の３５％：中間体３４）を得た。Ｆ１を２−プロパノンに溶解し、そしてエタン二酸塩に転換した（１：１）。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．３ｇ（６％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−メチル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン エタン二酸塩（１：１）水和物（１：１）、融点１７４℃を得た。
実施例Ｂ６
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ４を参照）（０．００４６モル）の混合物（１０ｍｌのホルムアミドおよび２０ｍｌの酢酸中）を１６０℃で２時間撹拌し、氷に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて１．７ｇ（７０％）の６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１７１℃を得た。
実施例Ｂ７
ａ）塩化チオニル（２０ｍｌ）を５℃で撹拌した。６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ４を参照）（０．００３７モル）を数部に分けて加え、そして反応混合物を６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノンの粗残渣を得た（定量的収率；さらに精製することなく次の反応段階に使用した）。
ｂ）６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ７ａを参照）（０．００３７モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）を５℃で撹拌した。ＮＨ３ ２．５Ｎ／２−プロパノール（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｋ２ＣＯ３で加水分解し、次いでＤＣＭ／メタノールで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（４５０ｇ、２０〜４５μｍ：溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／０．２）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて０．５５ｇ（Ｆ１）および０．７６ｇ（Ｆ２）を得た。画分（Ｆ２）をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶化し、濾過し、そして乾燥させて、０．７０ｇ（３５％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２３７℃を得た。
実施例Ｂ８
濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ４を参照）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、そして冷却した。Ｋ２ＣＯ３ １０％を加えた。混合物をＤＣＭおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（０．８１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１そして９０／１０／０．１；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル、２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．５４ｇ（６２％）のＮ−［（４−クロロフェニル）［１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−アセトアミド、融点２４４℃を得た。
実施例Ｂ９
炭酸カリウム（０．０２１８モル）、そして次に２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１６４モル）を、中間体３６（０．０１０９モル）の混合物（６０ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を撹拌し、そして２．５時間還流し、加水分解し、そしてＤＣＭおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（７．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ８７／１３／１；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりＣ１８上で再度精製した（溶出液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ ２０／８０）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて２つの画分、最初に１ｇのＦ１（１５％）そして次に０．５ｇのＦ２（８％）を得た。Ｆ１を２−プロパノン中で塩酸塩（１：１）に転換した。混合物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．６ｇ（９％）の６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、融点１５５℃を得た。Ｆ２をＣＨ３ＣＮ、２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．３ｇ（５％）の６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１９０℃を得た。
実施例１０Ｂ
ＢｕＬｉ（１．１ｍｌ、０．００１７モル）を中間体４２（０．０００９モル）の混合物（３ｍｌのＴＨＦ中）に−７０℃でＮ２流下にて滴下した。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．００１７モル）を滴下した。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。ｎＢｕＬｉ（０．９５ｍｌ、０．００１５モル）を滴下した。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。中間体４１（０．０００９モル）の溶液（４ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．２９ｇ（５６％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１２８℃を得た。
実施例Ｂ１１
実施例Ｂ１０で得た６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００２モル）およびＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（１ｇ）の混合物を、１４０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却した。水およびＤＣＭを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）上で２回精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ １００／０〜９０／１０；１０μｍ、次いでトルエン／ｉＰｒＯＨ ８０／２０；５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０２５ｇの６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＭＨ＋） ｍ／ｚ：５２３、５２５、５２７を得た。
実施例Ｂ１２
実施例Ｂ１１で得た６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００９モル）および２，２，２−トリクロロエチルカルボノクロライドの酸エステル（０．００４７モル）の混合物（５ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして４８時間還流し、次いで冷却し、そして氷水に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０６ｇ（９％）の［（４−クロロフェニル）［４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−カルバミン酸、２，２，２−トリクロロエチルエステル、ＭＳ（ＭＨ＋） ｍ／ｚ：６９７、６９９、７０１、７０３、７０５、７０７を得た。
実施例Ｂ１３
ＢｕＬｉ（０．００６１モル）を３−ブロモ−ピリジン（０．００５６モル）の混合物（５０ｍｌのジエチルエーテル中）に−７０℃でＮ２流下にて滴下した。混合物を３０分間撹拌した。中間体４２（０．００４７モル）を数部に分けて加えた。ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。混合物を−７０℃で４５分間撹拌し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．８０８ｇ（３３％）の６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１１０℃を得た。
実施例Ｂ１４
ａ）実施例Ｂ１３で得た６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００９モル）の混合物（５ｍｌの塩化チオニル中）を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、０．５５ｇの６−［クロロ（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロライドを得た。この生成物を直接、次の反応段階で使用した。
ｂ）ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）を、６−［クロロ（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロライド（０．０００９モル）の混合物（５ｍｌのＴＨＦ中）に、１０℃で滴下した。混合物を室温とし、２時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶出液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＥｔ３ ９２／８／０．３〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３；１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．２５ｇ（５０％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）−３−ピリジニルメチル］−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点１００℃を得た。
【０１２８】
以下の化合物は上記実施例の１つに準じて調製した（それらが調製された実施例に準じる番号は、四角括弧中に示す）。
【０１２９】
【表１】
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【０１３０】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイは、本質的に国際公開第９８／４０３８３号明細書、第３３〜３４頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．２：「Ｒａｓ−形質転換細胞の表現型逆転アッセイ」
Ｒａｓ−形質転換細胞の表現型逆転アッセイは、本質的に国際公開第９８／４０３８３号明細書、第３４〜３６頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデル」
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデルは、国際公開第９８／４０３８３号明細書、第３７頁に記載されているように使用した。
Ｄ．組成物実施例：フィルム−コート錠剤
錠剤芯の調製
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニル−ピロリドン溶液（約２００ｍｌの水中）で湿潤化する。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかける。次いて１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、１０，０００個の錠剤を与え、各々が１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
１０ｇのメチルセルロース溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）に、５ｇのエチルセルロース溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色の懸濁液を加え、そして全体を均一化する。錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティング装置中にて覆う。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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