(57)【要約】１位に置換されたアミン官能性を含むイミダゾピリジン化合物は、免疫応答修飾因子として有用である。本発明の化合物および組成物は、様々なサイトカイン類の生合成を誘導することができ、ウイルス性疾患および新生物疾患を含む様々な病気の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004529078.tif 000036
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ７；
−Ｒ−４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロシクリル；および
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＨ２；
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４が一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ２〜１０アルケニルであり；
Ｒ６は、結合、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキルであるか；またはＲ３およびＲ７が一緒になって環を形成してもよく；
ｎは０〜４であり；
存在する各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ（アルキル）（アルキル）−であり、前記アルキル基が同じであってもよく異なってもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が結合して複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−ブチル−１−｛２−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；および
Ｎ−［１０−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−４，７−ジオキサデシル］−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミド；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化２】
2004529078.tif 000037
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ７；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロシクリル；および
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＨ２；
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４は、一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ２〜１０アルケニルであり；
Ｒ６は、結合、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル；またはＲ３およびＲ７が一緒になって環を形成してもよく；
ｎは０〜４であり；
存在する各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量および薬学的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項１６】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004529078.tif 000038
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ７；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロシクリル；および
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＨ２；
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか；またはＲ４およびＲ３が結合して環を形成してもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ２〜１０アルケニルであり；
Ｒ６は、結合、または１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキルであるか；またはＲ３およびＲ７が一緒になって環を形成してもよく；
ｎは０〜４であり；
存在する各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量および薬学的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２２】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１位にエーテルおよびスルホンアミドまたはスルファミド官能性を有するイミダゾキノリン化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、免疫調節物質としての、動物でサイトカイン生合成を誘導するための、およびウイルス性疾患および新生物形成疾患（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｅｓｅａｓｅｓ）を含む疾患の治療における、これらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および１位に置換基を含むエーテルを有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。これらは、米国特許第５，２６８，３７６号；第５，３８９，６４０号；第５，４９４，９１６号、および第ＷＯ９９／２９６９３号に記載されている。
【０００４】
サイトカイン生合成またはその他のメカニズムの誘発によって、免疫反応を調整する能力を有する化合物へのニーズが依然として存在する。
【０００５】
発明の概要
動物でサイトカイン生合成を誘導するのに有用な新しいクラスの化合物を発見した。従って、本発明は、１位に、エーテルおよび置換基を含有するスルホンアミドまたはスルファミドを有するイミダゾキノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン−４−アミン化合物を提供する。本化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）によって明示され、以下にさらに詳細に明確にする。これらの化合物は、一般構造式
【化４】
2004529078.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲは、式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する各クラスの化合物ごとに、本明細書に明示されている通りである）を共有する。
【０００６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、動物に投与されたとき、サイトカイン生合成を誘導したり他の方法で免疫応答を調節したりする能力を有するため、免疫応答修飾因子として有用である。このため、本化合物は、免疫応答のこのような変化に反応するウイルス性疾患および腫瘍等の様々な病気の治療に有用である。
【０００７】
本発明はさらに、免疫応答修飾化合物を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法、動物におけるウイルス感染を治療する方法、および／または動物における新生物形成疾患を治療する方法を提供する。
【０００８】
加えて、本発明は、本発明の化合物およびこれらの化合物の合成に有用な新規な中間体を合成する方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
前述の通り、我々は、サイトカイン生合成を誘導し、かつ動物における免疫応答を修飾する、ある化合物を発見した。このような化合物は、以下に示す式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される。
【００１０】
本発明のイミダゾキノリン化合物は、エーテルおよびスルホンアミドまたはスルファミド官能性を１位に有し、式（Ｉ）：
【化５】
2004529078.tif 000003
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ７；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロシクリル；および
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＨ２；
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４が一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ２〜１０アルケニルであり；
Ｒ６は、結合であるか、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキルであるか；またはＲ３およびＲ７が一緒になって環を形成してもよく；
ｎは０〜４であり；
存在する各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）
またはそれらの薬学的に許容される塩で表される。
【００１１】
本発明は、１位にエーテルおよび置換基を含有するスルホンアミドまたはスルファミドを有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含む。このようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
2004529078.tif 000004
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ７；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロシクリル；および
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＨ２；
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４が一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ２〜１０アルケニルであり；
Ｒ６は、結合であるか、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキル；またはＲ３およびＲ７が一緒になって環を形成してもよく；
ｎは０〜４であり；
存在する各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）
またはそれらの薬学的に許容できる塩で表される。
【００１２】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応図式Ｉ（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは上述の通りである）に従って調製することができる。
【００１３】
反応図式Ｉのステップ（１）において、式Ｘの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させて、式ＸＩの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。この反応は、クロロホルムまたはジクロロメタン等の好適な溶媒中に式Ｘの化合物を含有する溶液にアミンを加え、任意に加熱することによって、実行することができる。式ＸＩで表される多くのキノリン類は、周知であるか、または既知の合成方法を使用して調製することができ、たとえば、Ａｎｄｒｅら、米国特許第４，９８８，８１５号およびその中に引用されている参考文献を参照されたい。式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２で表される多くのアミン類が知られており、市販されているものもあり、既知の合成方法を使用して調製できるものもある。
【００１４】
反応図式Ｉのステップ（２）において、式ＸＩの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して、式ＸＩＩの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを得る。この還元は、炭素上の白金または炭素上のパラジウム等の従来の不均一水素化触媒を使用して実施することが好ましい。この反応は、Ｐａｒｒ装置を用いて、エタノール、イソプロパノールまたはトルエン等の好適な溶媒中で、便利に実行することができる。
【００１５】
反応図式Ｉのステップ（３）において、式ＸＩＩの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを、カルボン酸またはその同等物と反応させて、式ＸＩＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。カルボン酸の好適な同等物としては、オルトエステル類および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアート類などが挙げられる。カルボン酸または同等物は、式ＸＩＩＩの化合物中の所望のＲ２置換基を提供するように選択される。たとえば、トリエチルオルトホルマートは、Ｒ２が水素である化合物を提供し、トリエチルオルトアセテートは、Ｒ２がメチルである化合物を提供する。この反応は、溶媒の非存在下またはトルエン等の不活性な溶媒中で実行することができる。この反応は、反応の副生成物として生じるアルコールまたは水を除去するために、十分に加熱しながら実行される。
【００１６】
あるいは、（ｉ）式ＸＩＩのジアミンを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌのハロゲン化アシルと反応させ、次いで、（ｉｉ）環化することによって、ステップ（３）を実行することができる。パート（ｉ）では、ハロゲン化アシルを、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の不活性な溶媒中にジアミンを含有する溶液に加える。この反応は、環境温度で実行することができる。この反応生物は、従来の方法を使用して単離することができる。パート（ｉｉ）では、アルコール性溶媒中、塩基の存在下で、パート（ｉ）の生成物を加熱する。パート（ｉ）の生成物をエタノール中、過剰のトリエチルアミンの存在下で還流させるかまたはメタノール性アンモニアと共に加熱することが好ましい。
【００１７】
反応図式Ｉのステップ（４）において、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをアミノ化し、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この反応は、密閉された反応器内で、アルカノール中にアンモニアを含有する溶液の存在下、加圧下で、式ＸＩＩＩの化合物を（たとえば、１２５〜１７５℃）に加熱することによって実行される。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化７】
2004529078.tif 000005
【００１８】
スルホンアミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式ＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、上述の通りであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ１１は−Ｒ６−アルキル、−Ｒ６−アリール、−Ｒ６−ヘテロアリールまたは−Ｒ６−ヘテロシクリル（式中、Ｒ６は、上述の通りである））に従って調製することができる。
【００１９】
反応図式ＩＩのステップ（１）で、式ＸＩＶのアミノアルコールアミノ基を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護する。水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン中にアミノアルコールを含有する溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。式ＸＩＶで表される多くのアミノアルコールが市販されており、既知の合成方法を使用して調製できるものもある。
【００２０】
反応図式ＩＩのステップ（２）で、式ＸＶの保護されたアミノアルコールを、式ＸＶＩのヨウ化物に変える。ヨウ素を、ジクロロメタン中にトリフェニルホスフィンおよびイミダゾールを含有する溶液に加え、次いで、ジクロロメタン中に式ＸＶの保護されたアミノアルコールを含有する溶液を加える。この反応は、環境温度で実行される。
【００２１】
反応図式ＩＩのステップ（３）で、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル  アルコールを、式ＸＶＩのヨウ化物でアルキル化し、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルを得る。式ＸＶＩＩのアルコールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中の水素化ナトリウムと反応させて、アルコキシドを作る。環境温度で、このアルコキシド溶液にヨウ化物を加える。添加が完了した後、この反応混合物を高温（〜１００℃）で攪拌する。式ＸＶＩＩで表される多くの化合物が知られており、たとえば、Ｇｅｒｓｔｅｒ、米国特許第４，６８９，３３８号を参照されたい；既知の合成経路を使用して容易に調製できるものもあり、たとえば、Ｇｅｒｓｔｅｒら、米国特許第５，６０５，８９９号およびＧｅｒｓｔｅｒ、米国特許第５，１７５，２９６号を参照されたい。
【００２２】
反応図式ＩＩのステップ（４）で、Ｎ−オキシド類を作ることができる従来の酸化剤を使用して、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル  エーテルを酸化し、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。環境温度で３−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、クロロホルム中に式ＸＶＩＩＩの化合物を含有する溶液を酸化することが好ましい。
【００２３】
反応図式ＩＩのステップ（５）で、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（５）は、（ｉ）式ＸＩＸの化合物をアシル化剤と反応させることと、次いで（ｉｉ）この生成物をアミノ化剤と反応させることとを含む。ステップ（５）のパート（ｉ）は、式ＸＩＸのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させることを含む。好適なアシル化剤としては、アルキルスルホニルクロリド類またはアリールスルホニルクロリド類（たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）などがある。アリールスルホニルクロリド類が好ましい。パラ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ（５）のパート（ｉｉ）は、パート（ｉ）の生成物を過剰のアミノ化剤と反応させることを含む。好適なアミノ化剤としては、アンモニア（たとえば、水酸化アンモニウムの形）およびアンモニウム塩類（たとえば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム）などがある。水酸化アンモニウムが好ましい。この反応は、好ましくは、必要であれば加熱しながら、式ＸＩＸのＮ−オキシドを、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等の不活性な溶媒に溶解し、アミノ化剤をこの溶液に加え、次いで、アシル化剤を徐々に加えることによって実行される。任意に、この反応は、密閉した加圧容器内で、高温（８５〜１００℃）にて実行することができる。
【００２４】
反応図式ＩＩのステップ（６）で、酸性条件での加水分解によって保護基を除去し、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。好ましくは、環境温度で、または穏やかに加熱しながら、式ＸＸの化合物に塩酸／エタノールを加える。
【００２５】
反応図式ＩＩのステップ（７）で、従来の合成方法を使用して、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式Ｉの亜属である式ＸＸＩＩのスルホンアミドに変える。たとえば、式ＸＸＩの化合物を式Ｒ１１Ｓ（Ｏ２）Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させる。この反応は、環境温度で、ジクロロメタンまたは１−メチル−２−ピロリジノン等の好適な溶媒中にスルホニルクロリドを含有する溶液を、式ＸＸＩの化合物の溶液に加えることによって実行することができる。あるいは、式ＸＸＩの化合物を式Ｒ１１Ｓ（Ｏ２）ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１１の無水スルホン酸と反応させてもよい。この反応は、環境温度で、ジクロロメタン等の不活性な溶媒中、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で行うことができる。従来の方法を使用して、この生成物またはその薬学的に許容できる塩を単離することができる。
【化８】
2004529078.tif 000006
【００２６】
スルホンアミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式ＩＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘおよびｎは上述の通りであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）に従って、調製することができる。
【００２７】
反応図式ＩＩＩのステップ（１）で、式ＸＸＩＩＩのアミノアルコールのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護する。水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン中にアミノアルコールを含有する溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。式ＸＸＩＩＩで表される多くのアミノアルコールが市販されており、既知の合成方法を使用して調製できるものもある。
【００２８】
反応図式ＩＩＩのステップ（２）で、式ＸＸＩＶの保護されたアミノアルコールを、式ＸＸＶのメタンスルホン酸に変える。トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式ＸＸＩＶの化合物を含有する溶液に、メタンスルホニルクロリドを加える。この反応は、低い温度（０℃）で実行することができる。
【００２９】
反応図式ＩＩＩのステップ（３ａ）で、式ＸＸＶのメタンスルホン酸を、式ＸＸＶＩのアジ化物に変える。アジ化ナトリウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中に式ＸＸＶの化合物を含有する溶液に加える。この反応は、高い温度（８０〜１００℃）で行うことができる。
【００３０】
反応図式ＩＩＩのステップ（３ｂ）で、式ＸＸＶＩの化合物を式Ｈａｌ−Ｒ３のハロゲン化物でアルキル化して、式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。Ｒ３が水素である化合物では、このステップが省略される。式ＸＸＶＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中の水素化ナトリウムと反応させて陰イオンを形成し、次いで、ハロゲン化物と配合する。この反応は、環境温度で実行することができる。
【００３１】
反応図式ＩＩＩのステップ（４）で、式ＸＸＶＩまたはＸＸＶＩＩのアジ化物を還元して式ＸＸＶＩＩＩのアミンを得る。この還元は、炭素上のパラジウム等の従来の不均一水素化触媒を使用して実行することが好ましい。この反応は、Ｐａｒｒ装置を用いて、メタノールまたはイソプロパノール等の好適な溶媒中で、便利に実行することができる。
【００３２】
反応図式ＩＩＩのステップ（５）で、式ＸＸＩＸの４−クロロ−３−ニトロキノリンを式ＸＸＶＩＩＩのアミンと反応させて、式ＸＸＸの３−ニトロキノリンを得る。この反応は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、式ＸＸＶＩＩＩのアミンを、式ＸＸＩＸの化合物の溶液に加えることによって実行することができる。式ＸＸＩＸで表される多くのキノリン類は、既知の化合物であるか、または既知の合成方法を使用して調製することができ、たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号およびその中の参考文献を参照されたい。
【００３３】
反応図式ＩＩＩのステップ（６）で、式ＸＸＸの３−ニトロキノリンを還元して、式ＸＸＸＩの３−アミノキノリンを得る。好ましくは、この還元は、炭素上の白金等の従来の不均一水素化触媒を使用して実行される。この反応は、Ｐａｒｒ装置を用いて、トルエン等の好適な溶媒中で、便利に実行することができる。
【００３４】
反応図式ＩＩＩのステップ（７）で、式ＸＸＸＩの化合物をカルボン酸またはその同等物と反応させて、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸同等物としては、オルトエステル類、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアート類などがある。カルボン酸または同等物は、式ＸＶＩＩＩの化合物において、所望のＲ２置換基を提供するように選択される。たとえば、トリエチルオルトホルマートは、Ｒ２が水素である化合物を提供し、トリエチルオルト吉草酸は、Ｒ２がブチルである化合物を提供する。この反応は、溶媒の非存在下またはトルエン等の不活性な溶媒中で実行することができる。この反応は、反応の副生成物として生じるアルコールまたは水を除去するために、十分に加熱しながら実行される。任意に、触媒量のピリジン塩酸塩を含んでもよい。
【００３５】
あるいは、ステップ（７）は、（ｉ）式ＸＸＸＩの化合物を、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌのハロゲン化アシルと反応させ、次いで（ｉｉ）環化することによって実行することができる。パート（ｉ）では、このハロゲン化アシルを、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の不活性な溶媒中に式ＸＸＸＩの化合物を含有する溶液に加える。この反応は、環境温度または低い温度で実行することができる。パート（ｉｉ）では、アルコール性溶媒中、塩基の存在下で、パート（ｉ）の生成物を加熱する。パート（ｉ）の生成物を、過剰のトリエチルアミンの存在下、エタノール中で還流させるか、またはメタノール性アンモニアと共に加熱することが好ましい。
【００３６】
ステップ（８）、（９）、（１０）および（１１）は、反応図式ＩＩのステップ（４）、（５）、（６）および（７）と同じ様式で実行する。
【化９】
2004529078.tif 000007
【００３７】
スルファミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式ＩＶ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｘおよびｎは上述の通りである）に従って調製することができる。
【００３８】
反応図式ＩＶのステップ（１）で、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを塩化スルフリルと反応させて、式ＸＸＸＩＩのスルファモイルクロリドをｉｎ  ｓｉｔｕで生じさせる。この反応は、１当量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、ジクロロメタン中に塩化スルフリルを含有する溶液を、ジクロロメタン中に式ＸＸＩの化合物を含有する溶液に加えることによって実行することができる。この反応は、低い温度（−７８℃）で実行することが好ましい。
【００３９】
反応図式ＩＶのステップ（２）で、式ＨＮＲ５Ｒ１１のアミンを、式ＸＸＸＩＩのスルファモイルクロリドと反応させて、式Ｉの亜属である式ＸＸＸＩＩＩのスルファミドを得る。この反応は、ジクロロメタン中に２当量のアミンおよび２当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ（１）からの反応混合物に加えることによって実行することができる。この添加は、低い温度（−７８℃）で実行することが好ましい。添加が完了した後、この反応混合物を環境温度まで温めておいてもよい。従来の方法を使用して、この生成物またはその薬学的に許容できる塩を単離することができる。
【化１０】
2004529078.tif 000008
【００４０】
本発明の化合物は、反応図式Ｖ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘおよびｎは上述の通りである）に従って調製することができる。
【００４１】
反応図式Ｖのステップ（１）で、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを還元して、式ＸＸＸＩＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この還元は、式ＸＸＩの化合物を、トリフルオロ酢酸に懸濁または溶解し、触媒量の白金（ＩＶ）酸化物を加え、次いで水素することによって実行することが好ましい。この反応は、Ｐａｒｒ装置内で便利に実行することができる。
【００４２】
ステップ（２）は、反応図式ＩＩのステップ（７）と同じ方式で実施して、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。従来の方法を使用して、この生成物またはその薬学的に許容できる塩を単離することができる。
【化１１】
2004529078.tif 000009
【００４３】
スルファミド基を含有する本発明の化合物は、反応図式ＶＩ（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｘおよびｎは上述の通りである）に従って調製することができる。
【００４４】
反応図式ＶＩのステップ（１）で、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを塩化スルフリルと反応させて、式ＸＸＸＶＩのスルファモイルクロリドをｉｎ  ｓｉｔｕで生じさせる。この反応は、１当量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、ジクロロメタン中に塩化スルフリルを含有する溶液を、ジクロロメタン中に式ＸＸＸＩＶの化合物を含有する溶液に加えることによって、実行することができる。この反応は、低い温度（−７８℃）で実行することが好ましい。
【００４５】
反応図式ＶＩのステップ（２）で、式ＨＮＲ５Ｒ１１のアミンを、式ＸＸＸＶＩのスルファモイルクロリドと反応させて、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩＩのスルファミドを得る。この反応は、ジクロロメタン中に２当量のアミンおよび２当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ（１）からの反応混合物に加えることによって実行することができる。この添加は、低い温度（−７８℃）で実施することが好ましい。添加が完了した後、この反応混合物を環境温度まで温めておく。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化１２】
2004529078.tif 000010
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成における中間体として有用な新規な化合物も提供する。これらの中間体化合物は、構造式（ＩＩＩ）を有する。
【化１３】
2004529078.tif 000011
（式中、Ｘは、−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロシクリル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ７；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルキル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アルケニル；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−アリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロアリール；
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ５−Ｒ６−ヘテロシクリル；および
−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＨ２；
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｙ−アルキル；
−アルキル−Ｙ−アルケニル；
−アルキル−Ｙ−アリール；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル：
からなる群から選択され：
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよい、アルキルまたはアルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４は、一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、またはＣ２〜１０アルケニルであり；
Ｒ６は、結合であるか、または１つ以上の−Ｏ−基で中断されていてもよいアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜１０アルキルであるか；またはＲ３およびＲ７が一緒になって結合を形成してもよく；
ｎは０〜４であり；
存在する各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）
またはその薬学的に許容できる塩。
【００４７】
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭辞「アルク−（ａｌｋ−）」は、直鎖基および分枝鎖基の両者、および環状基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特に明記されていなければ、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。好ましい基は、合計１０個までの炭素原子を有する。環状基は、単環であっても多環であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどがある。
【００４８】
加えて、−Ｘ−基のアルキルおよびアルケニル部分は、未置換であってもよく、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。
【００４９】
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、１つ以上のハロゲン原子で置換されている基を含む。このことは、接頭辞「ハロ−」をふくむ基にも当てはまる。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチル、等々が挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、プリニル等々が挙げられる。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、上述のヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和の誘導体の全てを含む。代表的な複素環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等々がある。
【００５２】
アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、以下からなる群から独立に選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノおよび、ヘテロシクリルの場合には、オキソ。他の基が「置換されている」または「任意に置換されている」と認定される場合、これらの基は、上に列挙した置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００５３】
ある特定の置換基が一般に好ましい。たとえば、好ましいＲ１基としては、−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アルキル、−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−アリール、および−Ｒ４−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｒ６−ヘテロアリール（式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、未置換であっても置換されていてもよく、Ｒ４は、好ましくはエチレンまたはｎ−ブチレンである）などがある。チオフェンおよびキノリンは好ましいヘテロアリール基である。Ｒ置換基が存在しない（すなわち、ｎが０である）ことが好ましい。好ましいＲ２基としては、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル）、メトキシエチル、およびエトキシメチルなどがある。置換アルキル基または置換アリール基等の置換された基に好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシなどがある。存在する場合、これらの好ましい置換基の１つ以上が、任意の組合せで、本発明の化合物に存在してもよい。
【００５４】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体（例えばジアステレマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【００５５】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００５６】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【００５７】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【００５８】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【００５９】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【００６１】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【００６２】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【００６３】
本化合物は免疫応答修飾作用を有するため、多種多様な病気の治療に有用である。本化合物は、ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−α等のサイトカイン類の産生を誘導する能力を有するため、本化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療に特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖器疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；ヘルペス単純ウイルスＩ型およびＩＩ型；伝染性軟属腫；痘瘡、特に大痘瘡；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；ライノウイルス；アデノウイルス；インフルエンザ；およびパラインフルエンザを含むウイルス性疾患；頚部上皮内腫瘍形成等の上皮内腫瘍形成；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および随伴腫瘍形成；真菌性疾患、たとえばカンジダ症、アスペルギルス症、およびクリプトコッカス髄膜炎；新生物形成疾患、たとえば、基底細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、および他の癌；寄生虫疾患、たとえばカリニ肺炎、クリプトスポルジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア症；および細菌感染症、たとえば、結核、およびマイコバクテリウムアビウム等（この限りではない）の疾患を治療するのに有用なことが示唆される。本発明の化合物を使用して治療することができるさらなる疾患または病気としては、光線性角化症；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；ライ病；多発性硬化症；オメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群；円板状エリテマトーデス；ボーエン（Ｂｏｗｅｎ）病；ボーエノイド・バピュローシス；円形脱毛症；術後ケロイド形成阻害および他のタイプの術後瘢痕などがある。加えて、これらの化合物は、慢性創傷を含む、創傷の治癒を亢進または刺激することも可能であろう。本化合物は、たとえば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における、細胞仲介免疫の抑制後に起きる日和見感染症および腫瘍の治療に有用な可能性がある。
【００６４】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【００６５】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【００６６】
以下の実施例で、分取用ＨＰＬＣを使用して、本化合物の一部を精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ自動化精製システムを使用した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣ−ＴＯＦＭＳを使用して、分取ＨＰＬＣ分画を分析し、適切な分画を合わせて遠心分離機蒸発し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【００６７】
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１０×５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ、１００Å孔；流速：２５ｍｌ／分；４分で５〜６５％Ｂ、次いで、０．１分間で６５〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０．４分間維持による勾配溶離、Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；質量選択的トリガーによる分画回収。
【００６８】
実施例１
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
【化１４】
2004529078.tif 000012
パートＡ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８０ｍｌ中に２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２９．０ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ２下で、０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液１４０ｍｌを加えた。次いで、ＴＨＦ  １８０ｍｌ中にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０．２ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を含有する溶液を１時間にわたって滴加し、溶液を急速に攪拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温めておき、さらに１８時間攪拌した。次いでＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液１５０を加えることにより、残留水性スラリーをｐＨ３にした。次いで、これを酢酸エチル（３００ｍｌ、１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメートを無色の油（４７．１ｇ）として得た。
【００６９】
パートＢ
急速に攪拌した、無水ＣＨ２Ｃｌ２  １リットル中にｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメート（４７．１ｇ、０．２３０ｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ２下で、０℃に冷却し、トリエチルアミン（４８．０ｍｌ、０．３４５ｍｏｌ）を加えた。次いで、メタンスルホニルクロリド（１９．６ｍｌ、０．２５３ｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めておき、さらに２２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液５００ｍｌを加えることによってこの反応を停止させ、有機層を分離した。この有機相をＨ２Ｏ（３×５００ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エチルメタンスルホン酸を褐色の油（６３．５ｇ）として得た。
【００７０】
パートＣ
攪拌した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４００ｍｌ中に２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エチルメタンスルホン酸（６３．５ｇ、０．２２４ｍｏｌ）を含有する溶液に、ＮａＮ３（１６．１ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２下で９０℃まで加熱した。５時間後、この溶液を室温に冷却し、冷Ｈ２Ｏ  ５００ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（４×１００ｍｌ）および塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート５２．０ｇを淡褐色の油として得た。
【００７１】
パートＤ
ＭｅＯＨ中にｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート（４７．０ｇ、０．２０４ｍｏｌ）を含有する溶液に、炭素上１０％Ｐｄ  ４ｇを加え、Ｈ２（３ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。次いで、この溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通過させて濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート３５．３ｇを無色の液体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【００７２】
パートＥ
攪拌した、無水ＣＨ２Ｃｌ２  ５００ｍｌ中に４−クロロ−３−ニトロキノリン（３１．４ｇ、０．１５１ｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｎ２下で、トリエチルアミン（４３ｍｌ、０．３０８ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（０．１５１ｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（２×３００ｍｌ）および塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート４３．６ｇを明黄色結晶として得た。
【００７３】
パートＦ
トルエン中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（７．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、炭素上５％Ｐｔ  １．５ｇを加え、Ｈ２（３ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。次いで、この溶液を、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート６．９２ｇを黄色シロップとして得た。
【００７４】
パートＧ
無水ＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．１８ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、メトキシプロピオニルクロリド（３．３０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、攪拌を１時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。これをＥｔＯＨ  ２５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１２．５ｍｌを加えた。この混合物を加熱して還流させ、Ｎ２下で一晩攪拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏ  ３００ｍｌを加えた。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。この固体を熱ＭｅＯＨ  ２００ｍｌに溶解し、活性炭を加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート１１．１ｇを黄色シロップとして得た。
【００７５】
パートＨ
ＣＨＣｌ３  ２５０ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．２２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７％、９．１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、この反応混合物を１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×７５ｍｌ）および塩水で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート１０．６ｇをオレンジ色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【００７６】
パートＩ
１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を６０℃に加熱し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液１０ｍｌを加えた。この急速に攪拌した溶液に、固体ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．０５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。この反応混合物に、濃ＮＨ４ＯＨ溶液をさらに１ｍｌ加え、次いで、加圧容器内に密閉し、加熱を２時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３  １００ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ、１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート１０．６ｇを褐色のフォームとして得た。
【００７７】
パートＪ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中２ＭのＨＣｌ  ７５ｍｌを加え、この混合物を攪拌しながら加熱して、還流させた。１．５時間後、この反応混合物を冷却し、濾過して、ゴム状の固体を得た。この固体をＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、塩酸塩を淡褐色固体として得た。この塩酸塩をＨ２Ｏ  ５０ｍｌに溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液を加えることによって、遊離塩基を作った。次いで、この水性懸濁液を濃縮乾固し、残留物にＣＨＣｌ３を加えた。結果として得られた塩類を濾過で除去し、濾液を濃縮して、１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．８２ｇを黄褐色の粉末として得た。
ＭＳ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ   ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７８】
パートＫ
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍｌに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷却した。この攪拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１７６μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間にわたって室温まで温めた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）を加えることによって、この反応混合物を停止させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍｌ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色のフォームを得た。このフォームを最小量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏを加えて、溶液から固体を沈澱した。オフホワイトの固体を濾過によって単離し、乾燥させて、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド３８５ｍｇを得た。融点１１４．０〜１１７．０℃；
ＭＳ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８〜３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．０４〜２．９９（ｍ，２Ｈ）；２，８１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１５１．９，１４５．０，１３２．７，１２６．７，１２６．６，１２１．５，１２０．５，１１５．１，７０．５，７０．２，６９．３，５８．５，４５．４，４２．４，２７．６。
分析：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．２３Ｈ２Ｏの計算値：％Ｃ、５２．５２；％Ｈ、６．２３；％Ｎ、１７．０１。実測値：％Ｃ、５２．５５；％Ｈ、６．１７；％Ｎ、１６．６６
【００７９】
実施例２
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
【化１５】
2004529078.tif 000013
パートＡ
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸５０ｍｌに溶解し、ＰｔＯ２（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（３ｋｇ／ｃｍ２）下で振盪した。４日後、ＰｔＯ２をさらに０．５ｇ加え、水素化をさらに３日間続けた。次いで、この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。この油をＨ２Ｏ  ２００ｍｌに溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液を加えることによって塩基性（ｐＨ〜１１）にした。次いで、これをＣＨＣｌ３（５×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン５．１７ｇを黄褐色の固体として得た。
ＭＳ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【００８０】
パートＢ
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍｌに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷却した。この攪拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８４ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２３２μｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、一晩、室温まで温めておいた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）を加えることにより、この反応混合物を停止させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏおよび数滴のＭｅＯＨで研和した。結果として得られた白色粉末を濾過によって単離し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／水性ＮＨ４ＯＨで飽和させたＣＨＣｌ３）でさらに精製して、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド３８９ｍｇを白色粉末として得た。融点１５１．０〜１５３．０℃；
ＭＳ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，２Ｈ）；４．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．１１〜２．９９（ｍ，４Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１５１．３，１４９．３，１４６．３，１３８．４，１２４．９，１０５．６，７０．６，７０．５，７０．１，４４．５，４２．４，３２．７，２７．６，２３．８，２３．１，２３．０。
分析：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：％Ｃ、５２．５４；％Ｈ、７．１０；％Ｎ、１７．０２。実測値：％Ｃ、５２．４７；％Ｈ、７．２２；％Ｎ、１６．８３．
【００８１】
実施例３
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１６】
2004529078.tif 000014
パートＡ
水素化ナトリウム（６０％油分散体、９．１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、Ｎ２下で、ヘキサン（３×）で洗浄した。乾燥した水素化ナトリウムに無水ＴＨＦ  ８００ｍｌを加えた。次いで、ＴＨＦ  ２００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート（４１．９ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、攪拌した水素化ナトリウム溶液に４０分間にわたって加えた。添加が完了した後、この反応混合物をさらに２０分間攪拌し、続いてメチルヨウ化物（１３．６ｍｌ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍｌを加えることにより、反応を停止させた。次いで、この反応混合物にＨ２Ｏ  ２００ｍｌおよびＥｔ２Ｏ  １リットルを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。次いで、有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチル（メチル）カルバメート４１．９ｇを黄色の液体として得た。
【００８２】
パートＢ
ＭｅＯＨ  ６００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチル（メチル）カルバメート（４１．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、炭素上１０％Ｐｄ  ２．５ｇを加え、Ｈ２（３ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。次いで、この溶液を、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチル（メチル）カルバメート３７．２ｇを淡黄色の液体として得た。
【００８３】
パートＣ
攪拌した、無水ＣＨ２Ｃｌ２  ４００ｍｌ中に４−クロロ−３−ニトロキノリン（３２．３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｎ２下で、トリエチルアミン（４３．１ｍｌ、３１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチル（メチル）カルバメート（３７．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（２×３００ｍｌ）および塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン〜６７％酢酸エチル／ヘキサン）で、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）カルバメート４６．７ｇを黄色の固体として得た。
【００８４】
パートＤ
トルエン７５ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）カルバメート（６．５６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、炭素上５％Ｐｔ  ０．５ｇを加え、Ｈ２（３ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。次いで、この溶液を、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート６．８ｇをオレンジ色のシロップとして得て、さらに精製せずに続行した。
【００８５】
パートＥ
無水ＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（６．０５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．４０ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、メトキシプロピオニルクロリド（１．７２ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めておき、攪拌を３時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。これをＥｔＯＨ  ２００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７．２ｍｌを加えた。この混合物を加熱して還流させ、Ｎ２下で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏ  ３００ｍｌを加えた。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２  ３００ｍｌに溶解し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。この油を熱ＭｅＯＨ  １００ｍｌに溶解し、活性炭を加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート７．２０を黄色のシロップとして得た。
【００８６】
パートＦ
ＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（７．２０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＭＣＰＢＡ（７７％、４．３２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間攪拌した後、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離させた。有機部分をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート７．０５ｇを淡褐色の固体として得た。
【００８７】
パートＧ
１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（７．０５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８０℃に加熱し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液５ｍｌを加えた。この、急速に攪拌した溶液に、固体のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．３３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。この反応混合物に、さらに５ｍｌの濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加え、次いで加圧容器内に密閉し、加熱を４時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ、１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート６．５０ｇを褐色の油として得た。
【００８８】
パートＨ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（６．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ  １００ｍｌに溶解し、ＥｔＯＨ中の２Ｍ  ＨＣｌ  ２０ｍｌを加え、この混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。６時間後、この反応混合物を冷却し、濾過して、ゴム状の固体を得た。この固体をＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、塩酸塩を淡褐色粉末として得た。この塩酸塩をＨ２Ｏ  ５０ｍｌに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ  ５ｍｌを加えることによって、遊離塩基を作った。水性懸濁液をＣＨＣｌ３（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．９３ｇを黄褐色粉末として得た。
ＭＳ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
パートＩ
２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍｌに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷却した。この攪拌した溶液も、Ｅｔ３Ｎ（０．８１ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２２６μｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、一晩、室温に温めておいた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を加えることによって、この反応混合物を停止させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２から結晶化することにより、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド７５６ｍｇを黄褐色の結晶として得た。融点１４５．０〜１４６．５℃；
ＭＳ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，２Ｈ）；４．７７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．９，１５３．８，１４７．０，１３４．６，１２８．６，１２８．５，１２３．４，１２２．５，１１７．０，７２．４，７１．２，６０．４，５１．１，４７．３，３７．３，３７．２，２９．６。
分析：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：％Ｃ、５４．１４；％Ｈ、６．４６；％Ｎ、１６．６１。実測値：％Ｃ、５３．９２；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、１６．４７。
【００９０】
実施例４
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１７】
2004529078.tif 000015
パートＡ
２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．２２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸２５ｍｌに溶解し、ＰｔＯ２（０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ２（３ｋｇ／ｃｍ２）下で振盪した。４日後、さらに０．５ｇのＰｔＯ２を加え、水素化をさらに３日間続けた。次いで、この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この黄色の油をＨ２Ｏ  ５０ｍｌに溶解し、ＣＨＣｌ３  ５０ｍｌで抽出した。有機部分を除去し、廃棄した。次いで、１０％ＮａＯＨ溶液を加えることによって水性部分を塩基性（ｐＨ〜１２）にした。次いで、これをＣＨＣｌ３（６×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。この褐色の油を熱ＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解し、活性炭１ｇを加えた。この熱溶液を、セライトを通過させて濾過し、濃縮乾固した。結果として得られたゴム状の固体をＥｔ２Ｏで数回濃縮して、２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．１９ｇをオフホワイト粉末として得た。
ＭＳ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．９６（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
パートＢ
（２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍｌに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷却した。この攪拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６０ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６７μｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間にわたって室温まで温めておいた。次いで、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）加えることによって停止させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３〜５％ＭｅＯＨ／水性ＮＨ４ＯＨで飽和させたＣＨＣｌ３）で精製し、無色のガラスとして生成物を得た。次いでこの材料をイソ−プロピルアルコールで濃縮してシロップを得、これを冷凍庫内に放置したとき凝固した。この固体を真空下で乾燥させ、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド４３７ｍｇをオフホワイト結晶として得た。融点１１５．３〜１１７．８℃；
ＭＳ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６５（ｓ，２Ｈ）；４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．２，１４９．３，１４６．３，１３８．５，１２４．９，１０５．６，７０．６，７０．５，６９．２，５８．４，４９．２，４４．５，３５．４，３５．２，３２．７，２７．６，２３．８，２３．１，２３．０。
分析：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．４０  Ｃ３Ｈ８Ｏの計算値：％Ｃ、５３．９７；％Ｈ、７．６７；％Ｎ、１５．５８。実測値：％Ｃ、５３．７１；％Ｈ、７．４８；％Ｎ、１５．７７。
【００９２】
実施例５
２−ブチル−１−｛２−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン。
【化１８】
2004529078.tif 000016
窒素雰囲気で、クロロプロピルスルホニルクロリド（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に滴加した。この反応混合物を２０時間攪拌し、続いて真空内で溶媒を除去した。結果として得られたオフホワイト固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０８７ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気で１８時間攪拌し、次いで水で停止させ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機分画を合わせ、水に続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。酢酸エチルからの再結晶で、２−ブチル−１−｛２−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．０６８ｇをオフホワイトの結晶として得た。融点１５２〜１５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚｓＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７〜２．８７（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５４．６，１５２．９，１４５．１，１３３．０，１２６．８，１２６．６，１２１．６，１２０．８，１１５．３，６９．２，６９．１，４７．０，４５．５，４５．０，４３．７，２９．３，２６．２，２１．９，１８．１，１３．７；
分析：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ＊０．２５Ｈ２Ｏの計算値：％Ｃ、５７．８４；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、１６．０６；％Ｓ、７．３５。実測値：％Ｃ、５７．９０；％Ｈ、６．７９；％Ｎ、１５．９２；％Ｓ、７．５５。
【００９３】
実施例６〜２６
パートＡ
トルエン５０ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（３．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、トリエチルオルト吉草酸（２．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物加熱して還流させた。次いで、ピリジニウム塩酸塩２５ｍｇを加え、還流を４時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した緑色の油を得た。この緑色の油を熱ＭｅＯＨ  ５０ｍｌに溶解し、活性炭を加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート４．１２ｇを黄色の油として得た。
【００９４】
パートＢ
ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（４．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７％、２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間攪拌した後、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離させた。有機部分をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート３．６８ｇを淡褐色フォームとして得た。
【００９５】
パートＣ
１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（３．６８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８０℃に加熱し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液１０ｍｌを加えた。この急速に攪拌した溶液に、固体ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。次いで、この反応混合物を加圧容器内に密閉し、加熱を２時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ、１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート３．６８ｇを淡褐色フォームとして得た。
【００９６】
パートＤ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（３．６８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中２Ｍ  ＨＣｌ  ２０ｍｌに懸濁し、この混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。３時間後、この反応混合物を濃縮して固体を得た。この固体をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）と研和し、濾過して、生成物２．９０ｇを塩酸塩として得た。この塩酸塩をＨ２Ｏ  ５０ｍｌに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ  ５ｍｌを加えることによって、遊離塩基を作った。この水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色の粉末として得た。
ＭＳ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９７】
パートＥ
上記反応図式ＩＩのステップ（７）の合成方法に従い、以下の一般方法を使用して、下表の化合物を調製した。
【００９８】
スルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリド（１．１当量）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を含有する溶液が入っている試験管に加えた。この試験管にキャップをし、次いで環境温度にて１８〜２０時間、シェーカーに載せた。溶媒を真空遠心分離で除去した。上述の方法を使用して、分取用ＨＰＬＣで残留物を精製した。生成物を、正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲで検証した。下表に、遊離塩基の構造および確認された正確な質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【００９９】
【表１】
2004529078.tif 000017
【表２】
2004529078.tif 000018
【表３】
2004529078.tif 000019
【表４】
2004529078.tif 000020
【表５】
2004529078.tif 000021
【表６】
2004529078.tif 000022
【表７】
2004529078.tif 000023
【０１００】
実施例２７〜３９
パートＡ
実施例６〜２６のパートＡの一般方法を使用して、４−ピペリジンエタノール（１０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．７ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１３．１ｇを透き通った油として得た。
【０１０１】
パートＢ
ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中にイミダゾール（３．８９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．９８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ヨウ素（７．９７ｇ）を３回に分けて加えた。５分後、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中にパートＡからの材料を含有する溶液を加えた。この反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。さらにヨウ素（７．９７ｇ）を加え、この反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２×）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して油性の残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離する、シリカゲル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１５．５２ｇを黄白色の油として得た。
【０１０２】
パートＣ
窒素雰囲気で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に水素化ナトリウム（６０％のもの１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液に、２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（６．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。この反応混合物を４５分間攪拌した（その時までにガス発生が終わっていた）。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。この反応混合物を環境温度で２．５時間攪拌し、次いで、１００℃に加熱し、一晩攪拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が約３５％終了していることを示した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、生じた混合物を２０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を水（２×）に続いて塩水で洗浄し、併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して褐色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル、ヘキサン中５０％の酢酸エチル、および酢酸エチルで順次溶離する、シリカゲル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート２．２ｇを得た。
【０１０３】
パートＤ
実施例６〜２６パートＨの一般方法を使用して、パートＣからの材料を酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを油として得た。
【０１０４】
パートＥ
水酸化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にパートＤからの材料を含有する溶液を加えた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に塩化トシル（０．９９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５分間にわたって加えた。結果として得られた二相反応混合物を一晩攪拌しておいた。この反応混合物をクロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した、褐色のガラスを得た。この材料をカラムクロマトグラフィ（最初にヘキサン中５０％の酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶離する、シリカゲル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１．０ｇを黄色のガラス質フォームとして得た。
【０１０５】
パートＦ
窒素雰囲気で、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２Ｎエタノール性塩酸（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を配合し、この溶液を環境温度で１４時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として生じた黄褐色の固体を水に溶解した。ｐＨが１０に達するまで炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。ジクロロメタン（３×）で抽出した後、有機分画を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒の大部分を真空内で除去した。ヘキサンを加えて沈澱物を形成した。真空濾過で、１−｛１−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．５ｇを黄褐色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４９，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．１３，１Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．２５〜５．１５（ｍ，１Ｈ），４．００〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５〜３．３（ｍ，２Ｈ），２．８〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８〜１．６３（ｂｓ，１Ｈ），１．３７〜１．０（ｍ，５Ｈ），０．９５〜０．７（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５２．８，１４５．８，１４０．６，１３３．０，１２７．８，１２７．０，１２６．９，１２１．３，１２１．０，１１５．５，７１．８，６８．１，５８．４，４６．１，３６．３，３３．１，３２．７，２４．５，９．９；
ＭＳ  （ＣＩ）ｍ／ｅ３６８．２４５９（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏの計算値３６８．２４５０）。
【０１０６】
パートＧ
上記反応図式ＩＩのステップ（７）の合成方法に従い、以下の一般方法を使用して、下表の化合物を調製した。
【０１０７】
スルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリド（１．１当量）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に１−｛１−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を含有する溶液が入っている試験管に加えた。この試験管にキャップをし、環境温度にて２０時間、シェーカーに載せた。溶媒を真空遠心分離により除去した。上述の方法を使用して、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を、正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲで検証した。下表に、遊離塩基の構造および確認された正確な質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０１０８】
【表８】
2004529078.tif 000024
【表９】
2004529078.tif 000025
【表１０】
2004529078.tif 000026
【表１１】
2004529078.tif 000027
【表１２】
2004529078.tif 000028
【０１０９】
実施例４０〜４９
パートＡ
トルエン１００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（６．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、トリエチルオルトホルマート（４．６５ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を加熱して還流させた。次いでピリジニウム塩酸塩１００ｍｇを加え、還流を２時間続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して緑色の油を得た。この緑色の油を熱ＭｅＯＨ  ２００ｍｌに溶解し、活性炭１０ｇを加えた。この熱溶液を濾過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート５．２５ｇを淡黄色シロップとして得た。
【０１１０】
パートＢ
ＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（５．２５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＭＣＰＢＡ（７７％、３．６３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離させた。有機部分をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート４．６０ｇを淡褐色フォームとして得た。
【０１１１】
パートＣ
１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌ中にｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（４．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８０℃に加熱し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液１０ｍｌを加えた。この急速に攪拌した溶液に、固体のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。この反応混合物に、さらに２ｍｌの濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加え、次いで加圧容器内に密閉し、過熱を３時間続けた。次いで、この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍｌを加えた。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ、１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×）および塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート４．５６ｇを淡褐色のフォームとして得た。
【０１１２】
パートＤ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（４．５６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  １００ｍｌに溶解し、ＥｔＯＨ中２ＭのＨＣｌ  ３０ｍｌを加え、この混合物を攪拌しながら加熱して還流させた。３時間後、この反応混合物を濃縮して固体を得た。この固体をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で研和し、濾過して、生成物を塩酸塩として得た。Ｈ２Ｏ  ５０ｍｌに塩酸塩を溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ  ５ｍｌを加えることにより、遊離塩基を作った。この水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．３５ｇを黄褐色粉末として得た。
ＭＳ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；５．４３（ｓ，２Ｈ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１１３】
パートＥ
上記反応図式ＩＩのステップ（７）の合成方法に従い、以下の一般方法を使用して、下表の化合物を調製した。
【０１１４】
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）を試験管内で合わせ、次いで、加熱し、超音波処理して、溶液を得た。次いで、スルホニルクロリド（１．１当量）を試験管に加えた。この試験管にキャップをし、環境温度にて２０時間、シェーカーに載せた。溶媒を真空遠心分離により除去した。上述の方法を使用して、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を、正確な質量および１Ｈ  ＮＭＲで検証した。下表に、遊離塩基の構造および確認された正確な質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０１１５】
【表１３】
2004529078.tif 000029
【表１４】
2004529078.tif 000030
【表１５】
2004529078.tif 000031
【表１６】
2004529078.tif 000032
【０１１６】
実施例５０
Ｎ−［１０−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−４，７−ジオキサデシル］−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミド
【化１９】
2004529078.tif 000033
パートＡ
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４，７−ジオキサデカン−１，１０−ジアミン（３２．６ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。これに、アセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解したダンシルクロリド（５ｇ、０．０１８５ｍｏｌ）を、２０分間にわたってゆっくり滴加した。氷浴中での攪拌を１．５時間続けた。この反応混合物を水（約３００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させて油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（含有するエタノール量が漸増するアセトニトリルで溶離する、シリカゲル）で精製して、Ｎ−（１０−アミノ−４，７−ジオキサデシル）−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミド４．６ｇを粘稠な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．８０（２Ｈ，ｔ，６．５９Ｈｚ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，６．１Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，６．２２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）），７．５６〜７．４９（重複マルチプレット，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０１１７】
パートＢ
トルエン（１００ｍｌ）中に２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２．７１ｇ、０．０１１５ｍｏｌｅ）を含有する溶液を氷浴中で０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（１．５ｇ）を１回で加えた。温度を１０℃未満に維持しながら、トルエン（６０ｍｌ）中にＮ−（１０−アミノ−４，７−ジオキサデシル）−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミド（４．６ｇ、０．０１１５９ｍｏｌｅ）を含有する溶液を滴加した。この反応混合物を２〜５℃で４時間２１℃の室温で一晩（１８時間）攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン：エタノール）は、痕跡量のアミン出発材料を示したが、主として、付加生成物と推定される溶媒前端における明黄色スポットであった。回転蒸発によってトルエンを蒸発させ、粘稠な油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール）で精製してＮ−［１０−（２−クロロ−３−ニトロ−４−キノリニル）アミノ−４，７−ジオキサデシル］−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミド２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，５．３７Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｔ，４．３９Ｈｚ，ＮＨ），６．９１（１Ｈ，ｔ，４．７６Ｈｚ，ＮＨ），７．１５（１Ｈ，ｄ，７．３２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，重複ｔ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，７．４４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，８．５４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，８．４２），８．５２（１Ｈ，ｄ，８．０６Ｈｚ）。
【０１１８】
パートＣ
パートＢからの材料（２．２ｇ、０．００３５７ｍｏｌｅ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。触媒（５％Ｐｔ／Ｃ  約１ｇ）を加え、Ｐａｒｒ装置を使用して、この混合物を３０分間水素化した。薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）は、反応が完了していることを示した。この反応混合物をろ過紙して触媒を除去し、濾液を蒸発させて粘着性の固体を得た。これは、ＮＭＲで、粗Ｎ−［１０−（３−アミノ−２−クロロ−４−キノリニル）アミノ−４，７−ジオキサデシル］−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミドであることが証明された。これを、さらに精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．８７（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），３．００（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，５．６２Ｈｚ），３．７１（４．３０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），７．１１（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４４〜７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，８．６６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，８．５４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２８．４８（ＣＨ２），３０．０８（ＣＨ２），４１．９３（ＣＨ２），４５．２７（ＣＨ３），４５．２８（ＣＨ２），６９．７５（ＣＨ２），６９．８３（ＣＨ２），７０．０８（ＣＨ２），７０．３８（ＣＨ２），１１４．９９（ＣＨ），１１８．８４（ＣＨ），１２０．８４（ＣＨ），１２３．０２（ＣＨ），１２３．５０（Ｃ），１２５．６７（ＣＨ），１２６．２２（ＣＨ），１２８．０１（ＣＨ），１２８．５７（Ｃ）１２８．６７（ＣＨ），１２９．２２（ＣＨ），１２９．５２（Ｃ），１２９．７４（Ｃ），１３０．０９（ＣＨ），１３４．７２（Ｃ），１３７．１７（Ｃ），１４１．８２（Ｃ），１４２．０３（Ｃ），１５１．７５（Ｃ）。
【０１１９】
パートＤ
パートＣからの材料の一部（１ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、次いで、氷浴内で約５℃に冷却した。用時蒸留した塩化アセチル（０．１３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。直ちに沈殿した黄色固体を濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄した。空気中に放置することにより、油性の固体（たぶん吸湿性）を得た。ＦＡＢ（高速原子衝撃）質量スペクトルから、これは、未確認量の出発材料を含む、所望のＮ−［１０−（３−アセトアミド−２−クロロ−４−キノリニル）アミノ−４，７−ジオキサデシル］−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩であることが示唆される。この固体を、さらに精製せずに、パートＥを続行した。
【０１２０】
パートＥ
パートＤからの粗塩を、７％アンモニア（２０ｍｌ）を含有する乾燥メタノールに溶解した。この溶液を、ボンベ内で、１５０℃にて６時間半加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。この残留物をアセトンと配合した。未溶解材料を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；エタノール／ジクロロメタン）で精製して、褐色の油０．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３（２Ｈ，ｔ，７．０８Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７０（６Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，５．９８Ｈｚ），３．３０（８Ｈ，ｂｒ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ，６．５９Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｂｒｓＮＨ２），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓＮＨＳ０２），７．００（１Ｈ，ｄ，７．５４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，８．０６Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，８．３０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，８．１８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，７．３３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，８．５４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，８．５５Ｈｚ）。
【０１２１】
次いで、この材料を、水中アセトニトリルの複合勾配で溶離するＢｏｎｄａｐａｋ  Ｃ１８  １２．５ｎｍ逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡから市販）を使用して高速液体クロマトグラフィで精製し、所望の生成物を得た。
【０１２２】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらによって“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０１２３】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０６細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０１２４】
化合物の調製
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウエルへの添加のために１％の最終濃度を超えるべきではない。
【０１２５】
インキュベーション
被検化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全が入っている第１のウェルに加え、ウェル内で段階希釈物を作成する。次いで、このウェルに同量のＰＢＭＣ懸濁液を加え、被検化合物濃度を所望の範囲内にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２×１０６細胞／ｍｌである。このプレートを滅菌したプラスチック製の蓋で覆い、穏やかに混合し、次いで、５％二酸化炭素雰囲気で、３７℃にて１８〜２４時間インキュベートする。
【０１２６】
分離
インキュベーション後、このプレートを、４℃にて、１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）で５〜１０分間遠心分離する。滅菌したポリプロピレン製ピペットで無細胞培養上澄を取り、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを、分析まで−３０〜−７０℃に維持する。このサンプルを、インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−αについてＥＬＩＳＡで分析する。
【０１２７】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪからのＨｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓキットを使用して、ＥＬＩＳＡで、インターフェロン−α濃度を決定する。結果を、ｐｇ／ｍｌで示す。
【０１２８】
Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；またはＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡから入手できるＥＬＩＳＡキットを使用して、腫瘍壊死因子−α濃度を決定する。結果をｐｇ／ｍｌで示す。
【０１２９】
下表に、インターフェロンを誘導することが確認された最低濃度および腫瘍壊死因子誘導することが確認された最低濃度を、化合物ごとに示す。「＊」は、試験した濃度のいずれでも誘導が全くみられなかったことを示す；一般に、試験した最高濃度は１０または３０μＭである。
【０１３０】
【表１７】
2004529078.tif 000034
【表１８】
2004529078.tif 000035
【国際公開パンフレット】
2004529078.tif 000039
2004529078.tif 000040
2004529078.tif 000041
2004529078.tif 000042
2004529078.tif 000043
2004529078.tif 000044
2004529078.tif 000045
2004529078.tif 000046
2004529078.tif 000047
2004529078.tif 000048
2004529078.tif 000049
2004529078.tif 000050
2004529078.tif 000051
2004529078.tif 000052
2004529078.tif 000053
2004529078.tif 000054
2004529078.tif 000055
2004529078.tif 000056
2004529078.tif 000057
2004529078.tif 000058
2004529078.tif 000059
2004529078.tif 000060
2004529078.tif 000061
2004529078.tif 000062
2004529078.tif 000063
2004529078.tif 000064
2004529078.tif 000065
2004529078.tif 000066
2004529078.tif 000067
2004529078.tif 000068
2004529078.tif 000069
2004529078.tif 000070
2004529078.tif 000071
2004529078.tif 000072
2004529078.tif 000073
2004529078.tif 000074
2004529078.tif 000075
2004529078.tif 000076
2004529078.tif 000077
2004529078.tif 000078
2004529078.tif 000079
2004529078.tif 000080
2004529078.tif 000081
2004529078.tif 000082
2004529078.tif 000083
2004529078.tif 000084
2004529078.tif 000085
2004529078.tif 000086
2004529078.tif 000087
2004529078.tif 000088
2004529078.tif 000089
2004529078.tif 000090
2004529078.tif 000091
2004529078.tif 000092
2004529078.tif 000093
2004529078.tif 000094
2004529078.tif 000095
2004529078.tif 000096
2004529078.tif 000097
2004529078.tif 000098
2004529078.tif 000099
2004529078.tif 000100
2004529078.tif 000101
2004529078.tif 000102
2004529078.tif 000103
2004529078.tif 000104
2004529078.tif 000105
2004529078.tif 000106
2004529078.tif 000107
2004529078.tif 000108
2004529078.tif 000109
2004529078.tif 000110
2004529078.tif 000111
2004529078.tif 000112
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529078.tif 000113
【国際調査報告】
2004529078.tif 000114
2004529078.tif 000115
2004529078.tif 000116
2004529078.tif 000117