(57)【要約】本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの塩に関するものであって、式中、R1はC1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CO2C1-2アルキルであり；R2は、水素原子(H)、メチルまたはC1フルオロアルキルであり；R3は、置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルまたは置換されていても良い下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基であり；n1およびn2は独立に1または2であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；あるいはR3は二環式の基(dd)または(ee)であり；XはNR4R5またはOR5aである。本化合物は、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、特にはPDE4阻害薬である。さらに、ヒトなどの哺乳動物での炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防用の医薬の製造における式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用も提供される。【化１】2006503108.tif 000376
2006503108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物または該化合物の塩。
【化１】
2006503108.tif 000363
［式中、
R1はC1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CO2C1-2アルキルであり；
R2は水素原子(H)、メチルまたはC1フルオロアルキルであり；
R3は、置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルまたは置換されていても良い下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基であり；
【化２】
2006503108.tif 000364
n1およびn2は独立に、1または2であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素原子(H)、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2アルキル、C(O)-C1フルオロアルキルまたは-C(O)-CH2O-C1-2アルキルであり；
R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは下位式(aa)、(bb)または(cc)の前記複素環基は、独立にオキソ(=O)；OH；C1-2アルコキシ；C1-2フルオロアルコキシ；NHR21［R21は水素原子(H)またはC1-5直鎖アルキルである］；C1-2アルキル；C1-2フルオロアルキル；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22［R22はHまたはC1-2アルキルである］；-C(O)OR23［R23はHまたはC1-2アルキルである］；-C(O)NHR24［R24はHまたはC1-2アルキルである］；-C(O)R25［R25はC1-2アルキルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-4アルコキシ)イミノ(=N-OR26［R26はC1-4アルキルである］)である１または２個の置換基で置換されていても良く；OH、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはNHR21置換基のいずれも、式(I)の-NH-基に連結した(結合した)R3環炭素では置換されておらず、複素環基(aa)、(bb)または(cc)のY基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されておらず；
R3が置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルである場合、前記シクロアルケニルは、フルオロまたはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良く、ただし２個の置換基がある場合には、それらは両方がC2アルキルであることはなく、式(I)の-NH-基に結合した前記R3環炭素はシクロアルケニル二重結合に関与せず；
あるいはR3は、下位式(dd):
【化３】
2006503108.tif 000365
または下位式(ee):
【化４】
2006503108.tif 000366
の二環式の基であり；Y1、Y2およびY3は独立にCH2または酸素(O)であり、Y1、Y2およびY3のうちで酸素(O)であるものは１個以下であり；
XはNR4R5またはOR5aであり；
R4は、水素原子(H)；C1-6アルキル；C1-3フルオロアルキル；または１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
R5は、水素原子(H)；C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C1-2アルキル基によって置換されていても良いC3-8シクロアルキル；または-(CH2)n4-部分またはC3-8シクロアルキル部分でC1-2アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルであり、n4は1、2または3であり；
あるいはR5は、１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
各置換基R11は、存在する他のいずれのR11置換基からも独立に、ヒドロキシ(OH)；C1-6アルコキシ；フェニルオキシ；ベンジルオキシ；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；または-NR15-SO2R16であり；OH、アルコキシまたは-NR12R13であるいずれのR11置換基も、NR4R5の窒素に結合したR4またはR5置換アルキルの炭素原子では置換されておらず；
あるいはR5は、-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNであり；n11は0、1、2、3または4であり、n12は1、2、3または4であり；
あるいはR5は-(CH2)n13-Hetであり、n13は0、1、2、3または4であり、Hetは独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員の飽和または部分飽和複素環であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、n13が1である場合には-(CH2)n13-部分には結合しておらず、n13が0である場合にはNR4R5の窒素には結合しておらず；存在していて不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)いずれの環窒素も、NR17として存在し、R17は定義する通りであり；炭素環原子のうちの１または２個が独立に、C1-2アルキルによって置換されていても良く；
あるいはR5は、独立に、1、2または3個のハロゲン原子；C1-6アルキル；C1-2フルオロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-R7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3アルキル；-(CH2)n14-Het1(n14は0または1である)；シアノ(CN)；Ar5aで置換されていても良いフェニル；あるいはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルで置換されていても良いフェニルであり；前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良く；
あるいは前記の置換されていても良いフェニルであるR5において２個の隣接する置換基が一体となって、-O-(CMe2)-O-または-O-(CH2)n14-O-であり、n14は1または2であり；
R7およびR8は独立に、水素原子(H)；C1-4アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-または-C(O)-X7-(CH2)n10-であり、n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3であり、X7はOまたはNR14であり、R14はH、C1-2アルキルまたはC(O)Meであり；
あるいはR5は、下位式(x)、(y)、(y1)または(z):
【化５】
2006503108.tif 000367
を有し；
下位式(x)において、n=0、1または2であり；下位式(y)および(y1)において、m=1または2であり；下位式(z)において、r=0、1または2であり；
下位式(x)および(y)および(y1)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、１または２個が独立に窒素または窒素-オキサイド(N+-O-)であり；ただし、A、B、D、EおよびFのうちで窒素-オキサイドであるのは１個以下であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りは独立にCHまたはCR6であり；
ただし、下位式(x)においてnが0である場合、A、B、D、EおよびFのうちの１または２個が独立に窒素または窒素-オキサイド(N+-O-)であり、A、B、D、EおよびFのうちで窒素-オキサイドであるのは１個以下であり；
各R6は、存在する他のいずれのR6からも独立に、ハロゲン原子；C1-6アルキル；C1-4フルオロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3アルキル；-(CH2)n14-Het1(n14は0または1である)；シアノ(CN)；Ar5b；またはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に、１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良く；
あるいは２個の隣接するR6が一体となって、-O-(CMe2)-O-または-O-(CH2)n14-O-であり、n14は1または2であり；
R7およびR8は、定義する通りであり；
下位式(y)および(y1)は独立に、6-員芳香環に隣接する環炭素でオキソ(=O)によって置換されていても良く；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9は水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの０、１、２または３個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りは独立に、CHまたはCR6であり、R6は、存在する他のいずれのR6からも独立に、定義する通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり；p1=3、4、5または6であり、p2は2、3、4、または5であり、p3およびp4およびp5は独立に2または3であり、X5はOまたはNR17であり；
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-である場合、前記NR4R5複素環は１個のR18置換基によって置換されていても良く；R18はC1-4アルキル；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；C1-2アルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；C1フルオロアルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；OH(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；-(CH2)p7-C(O)R16(p7は0、1、2または3である)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、定義する通りの-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、前記NR4R5複素環は１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによってフェニル上で置換されていていても良いフェニル環に縮合しており；
R5aは、C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；-(CH2)n4a-C3-6シクロアルキル(n4aは1または2である)；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは、定義する通りの下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R12およびR13は独立にH；C1-5アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR12およびR13が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-または-C(O)-X12-(CH2)n10-であり；n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3であり、X12はOまたはNR14aであり、R14aはH、C1-2アルキルまたはC(O)Meであり；
R15は、水素原子(H)；C1-4アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R15aは、他のR15aから独立であって、水素原子(H)またはC1-4アルキルであり；
R16およびR16aは独立に、
C1-6アルキル；
１個のオキソ(=O)、OHまたはC1-2アルキル置換基によって置換されていても良いC3-6シクロアルキル；
C3-6シクロアルキル-CH2-；
ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシのうちの１個によって環炭素原子上で置換されていても良いピリジニル；
Ar5c；
１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニル；
１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって芳香族炭素原子で置換されていても良いベンジル；あるいは
環炭素で結合し、独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環-ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和複素環であり；
存在する環窒素はいずれもNR27として存在し、R27はH、C1-2アルキルまたは-C(O)Meであり；前記環は、１個のC1-2アルキルまたはオキソ(=O)置換基によって炭素で置換されていても良く；ただし、いずれのオキソ(=O)置換基も環窒素に結合した環-炭素原子で置換されており；
Ar5a、Ar5bおよびAr5cは独立に、5-員環に１個のO、SまたはNR15aを有する5-員芳香族複素環であり、前記5-員環は１または２個のN原子をさらに有していても良く、前記複素環は、１個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OC1-2アルキル、OH(それのケト互変異体を含む)または-CH2-NR28R29によって環炭素原子上で置換されていても良く、R28およびR29は独立にHまたはメチルであり；
R17は、水素原子(H)；C1-4アルキル；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；-(CH2)p6-C(O)R16(p6は0、1、2または3である)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-(CH2)p6-C(O)OH；-SO2R16；-C(O)-CH2-NR12R13；-C(O)-CH2-NR15a-C(O)-C1-3アルキル；-C(O)-CH2-O-C1-3アルキル；またはフェニルもしくはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって芳香族炭素原子で置換されていても良く；
R19は、C1-4アルキル；-(CH2)n20-OR20(n20は1、2、3または4であり、R20は水素原子(H)またはC1-4アルキルである)；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；ベンジル；または(4-ヒドロキシフェニル)メチル(すなわち、4-ヒドロキシ-ベンジル)であり；
R30は、他のR30から独立であり、水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Het1は、他のHet1から独立であり、環炭素に連結され、独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環-ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和複素環であり；存在する環窒素はいずれもNR31として存在し、R31はH、C1-2アルキルまたは-C(O)Meであり；前記環は、１個のC1-2アルキルまたはオキソ(=O)置換基によって炭素で置換されていても良く、ただしいずれのオキソ(=O)置換基も環窒素に結合した環-炭素原子で置換されており；
ただし、R3が下位式(bb)の複素環基である場合、n1は1であり、YはNR10であり、
(a)R10はC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキルおよびCH2C(O)NH2ではないか、あるいは(b)R10はメチルであり、前記化合物は1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドであり、
ただし、XがOR5aである場合、前記化合物はR1がメチルであり、XがOEtであり、R3がシクロペンチルである化合物以外である。］
【請求項２】
下記式(IA)の化合物または該化合物の塩。
【化６】
2006503108.tif 000368
［式中、
XはNR4R5またはOR5aであり、
R4は水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり、
R5は水素、C1-8アルキル、C1-8フルオロアルキル、またはC3-8シクロアルキル、１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5は下位式(x)、(y)または(z)
【化７】
2006503108.tif 000369
を有し；
下位式(x)および(z)において、n=1または2であり；下位式(y)において、m=1または2であり；
下位式(x)および(y)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHまたはCR6であり、R6はハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)、C1-2アルキル-SO2-NH-、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、R7R8N、OH、C1-4アルコキシメチルまたはC1-2アルキル-SO2-CH2-であり、R7およびR8は独立に水素またはC1-2アルキルであり；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9はC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの0、1または２個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りのものがCHまたはCR6であり、R6は定義する通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって-(CH2)p-であり、p=3、4または5であり；
R5aはC1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは、定義する通りの下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R3は、C3-8シクロアルキルまたは
【化８】
2006503108.tif 000370
である複素環基であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-CF3であり；
R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは複素環基は、OH、C1-2アルコキシ、トリメトキシ、またはC1-2アルキル基である１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはトリメトキシ置換基も、式(IA)の-NH-基に結合した環炭素では置換されておらず、前記複素環基のY基に結合したいずれの環炭素でも置換されておらず；
R1=C1-4アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり；
ただし、R3が
【化９】
2006503108.tif 000371
である複素環基であり、YがNR10である場合、
(a)R10は水素、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-CF3であるか；あるいは
(b)R10はメチルであり、化合物は1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドであり；
ただし、XがOR5aである場合、化合物はR1がメチルであり、XがOEtであり、R3がシクロペンチルである化合物以外である。］
【請求項３】
下記式(IB)の化合物または該化合物の塩。
【化１０】
2006503108.tif 000372
［式中、
R1はC1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CO2C1-2アルキルであり；
R2は水素原子(H)、メチルまたはC1フルオロアルキルであり；
R3は置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは下位式(aa)、(bb)または(cc)の置換されていても良い複素環基であり；
【化１１】
2006503108.tif 000373
n1およびn2は独立に1または2であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素原子(H)、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-C1フルオロアルキルであり；
R3において前記C3-8シクロアルキルまたは前記下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基は、オキソ(=O)、OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシまたはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはフルオロアルコキシ置換基も、式(IB)の前記-NH-基に連結(結合)したR3環炭素では置換されておらず、前記複素環基(aa)、(bb)または(cc)の前記Y基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されておらず；
XはNR4R5またはOR5aであり；
R4は、水素原子(H)；C1-6アルキル；C1-3フルオロアルキル；または１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
R5は、水素原子(H)；C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C1-2アルキル基によって置換されていても良いC3-8シクロアルキル；または-(CH2)n4-部分またはC3-8シクロアルキル部分でC1-2アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルであり、n4は1、2または3であり；
あるいはR5は１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
各置換基R11は、他のいずれの存在するR11置換基からも独立に、ヒドロキシ(OH)；C1-6アルコキシ；フェニルオキシ；ベンジルオキシ；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；または-NR15-SO2R16であり；OH、アルコキシまたは-NR12R13であるいずれのR11置換基も、NR4R5の窒素に結合しているR4またはR5置換アルキルの炭素原子では置換されておらず；
あるいはR5は-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNであり；n11は0、1、2、3または4であり、n12は1、2、3または4であり；
あるいはR5は-(CH2)n13-Hetであり、n13は0、1、2、3または4であり、Hetは独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和または部分飽和複素環であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、n13が1である場合は-(CH2)n13-部分には結合しておらず、n13が0である場合にはNR4R5の窒素には結合しておらず；存在して不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)いずれの環窒素もNR17として存在し、R17は定義する通りであり；炭素環原子のうちの１または２個が独立にC1-2アルキルによって置換されていても良く；
あるいはR5は、１または２個のハロゲン原子；C1-4アルキル；C1-2フルオロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-2フルオロアルコキシ；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)で置換されていても良いフェニル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R7およびR8は独立に、水素原子(H)；C1-4アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-または-C(O)-X7-(CH2)n10-であり；n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3であり、X7はOまたはNR14であり、R14はHまたはC1-2アルキルであり；
あるいはR5は下位式(x)、(y)または(z)：
【化１２】
2006503108.tif 000374
を有し；
下位式(x)において、n=1または2であり；下位式(y)において、m=1または2であり；下位式(z)において、r=0、1または2であり；
下位式(x)および(y)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものが独立にCHまたはCR6であり；
R6はハロゲン原子；C1-4アルキル；C1-4フルオロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-2フルオロアルコキシ；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；R7およびR8は、定義する通りであり；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9は水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの0、1、2または3個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りのものが独立にCHまたはCR6であり、R6は定義する通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、p1=3、4、5または6であり、p2は2、3、4、または5であり、p3およびp4およびp5は独立に2または3であり、X5はOまたはNR17であり；
R17は、水素原子(H)；C1-4アルキル；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；-(CH2)p6-C(O)R16(p6は0、1、2または3である)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-SO2R16；またはフェニルまたはベンジル(前記フェニルまたはベンジルは芳香族炭素原子で１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良い)であり；
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-である場合、前記NR4R5複素環は１個のR18置換基によって置換されていても良く、R18はC1-4アルキル；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；C1-2アルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；C1フルオロアルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；OH(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；-(CH2)p7-C(O)R16(p7は0、1、2または3である)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、定義する通りの-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、前記NR4R5複素環は１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによってフェニル上で置換されていても良いフェニル環に縮合しており；
R5aは、C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは定義する通りの下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R12およびR13は独立に、H；C1-5アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR12およびR13が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-または-C(O)-X12-(CH2)n10-であり、n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3であり、X12はOまたはNR14であり、R14はHまたはC1-2アルキルであり；
R15は、水素原子(H)；C1-4アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R16は、C1-4アルキル；C3-6シクロアルキル；ピリジニル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R19は、水素原子(H)；C1-4アルキル；-(CH2)n20-OR20(n20は1、2、3または4であり、R20は水素原子(H)またはC1-4アルキルである)；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；ベンジル；または(4-ヒドロキシフェニル)メチル(すなわち、4-ヒドロキシ-ベンジル)であり；
ただし、R3が下位式(bb)の複素環基であり、n1が1であり、YがNR10である場合、
(a)R10はC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキルおよびCH2C(O)NH2ではないか；
あるいは(b)R10はメチルであり、化合物は1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドであり；
ただし、XがOR5aである場合、化合物は、R1がメチルであり、XがOEtであり、R3がシクロペンチルである化合物以外である。］
【請求項４】
R2が水素原子(H)である請求項１または３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
R1がC1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-CH2CH2OHである請求項１、２、３または４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
R1がエチル、n-プロピル、C2フルオロアルキルまたは-CH2CH2OHである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項７】
R1がエチルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項８】
R3において、１個の置換基があるか置換基が存在しない請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項９】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、R3は置換されていても良いC5シクロアルキル以外、すなわち置換されていても良いシクロペンチル以外である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１０】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、R3は置換されていても良いC6-8シクロアルキルである請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、R3は置換されていても良いシクロヘキシルである請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記1または2個の適宜の置換基は、オキソ(=O)；OH；NHR21(R21は水素原子(H)である)；メチル；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23(R23はHである)；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26；R26はC1-2アルキルである)であるか、独立にそれである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１３】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記1または2個の適宜の置換基はOH、オキソ(=O)またはヒドロキシイミノ(=N-OH)であるか独立にそれである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１４】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記1または2個の適宜の置換基が存在する場合には、R3シクロアルキル環の3-、4-または5-位での置換基である(前記R3シクロアルキル環の1-位は、式(I)または(IA)または(IB)での-NH-への連結箇所であるとする)請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１５】
R3が置換されていても良いC6シクロアルキルである場合、R3はシクロヘキシル(すなわち、未置換)、3-ヒドロキシ-シクロヘキシル(すなわち、3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)、4-オキソ-シクロヘキシル(すなわち、4-オキソシクロヘキサン-1-イル)、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(すなわち、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)、4-(C1-2アルコキシイミノ)シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシルまたは3-メチルシクロヘキシルである請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１６】
R3が置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルである場合、R3は置換されていても良いモノ不飽和-C6シクロアルケニル(すなわち、置換されていても良いモノ不飽和-シクロヘキセニル)であり；前記R3シクロアルケニルは、フルオロまたはメチルである１または２個の置換基で置換されていても良い請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１７】
R3が下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基である場合、YはO、S、SO2、NHまたはN-C(O)メチルである請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１８】
R3が下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基である場合、YはOである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１９】
R10が水素原子(H)またはC(O)メチルである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２０】
R3が下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基である場合、R3が下位式(bb)の複素環基であり、n1が1である請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２１】
R3において、下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基が未置換である(YがNR10である場合、R10は置換基とは分類されない)請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２２】
下位式(aa)、(bb)または(cc)のR3複素環基において、前記1または2個の適宜の置換基がオキソ(=O)である請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２３】
R3が下位式(aa)の複素環基である場合、YがO、S、SO2またはNHであり；
R3が下位式(bb)の複素環基であって、YがNR10である場合、R10がC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキルおよびCH2C(O)NH2ではない請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２４】
R3が下位式(dd)または(ee)の二環式基である場合、R3がY1、Y2およびY3がいずれもCH2である下位式(ee)のものである請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２５】
NHR3が下位式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m4)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)または(q)のものである請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物または塩。
【化１３】
2006503108.tif 000375
【請求項２６】
NHR3が下位式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)または(q)のものである請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
NHR3が下位式(c)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)または(q)のものである請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
NHR3が下位式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)または(q)のものである請求項２６または２７に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
NHR3が下位式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)または(o2)のものである請求項２６または２７に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
R3がテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、すなわちNHR3が下位式(h)のものである請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
XがNR4R5である請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３２】
R4が水素原子(H)、C1-4アルキル、-(CH2)n3-OHまたは-(CH2)n3-NR12R13であり、n3が2であり、R12およびR13が独立にHまたはC1アルキルである請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３３】
R4が水素原子(H)である請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３４】
R5が、
C1-8アルキル；
C1-3フルオロアルキル；
C3-8シクロアルキル(未置換)；
未置換-(CH2)n4-C5-6シクロアルキル(n4は1または2である)；
-(CH2)n5-R11(n5は2または3であり；各置換基R11は、存在する他のいずれのR11置換基からも独立にC1-4アルコキシ、-NR15-C(O)-NH-R15または-NR15-SO2R16であり；アルコキシであるR11置換基は、NR4R5の窒素に結合したR5置換アルキルの炭素原子では置換されていない)；
あるいは
-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CN(n11は1または2であり、n12は1または2である)
である請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３５】
R5が-(CH2)n13-Hetであり、n13が0、1または2であり、Hetが5-または6-員飽和飽和複素環である請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３６】
R5が独立に１または２個のハロゲン原子；C1-2アルキル；C1-2フルオロアルキル；C1-2アルコキシ；トリフルオロメトキシ；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-2アルコキシメチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)で置換されていても良いフェニル；あるいは１個のフルオロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルである請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３７】
R5が、１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、またはC1-2アルキル-SO2-CH2-で置換されていても良いフェニルである請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
R5が下位式(x)または(y)または(y1)または(z)を有する請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３９】
R5が下位式(x)を有する請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４０】
n=1、m=1およびr=1である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４１】
下位式(x)、(y)および／または(y1)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの0、1、2または3個がCR6であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHである請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４２】
下位式(x)、(y)および／または(y1)において、A、B、D、EおよびFのうちの0または1個が窒素である請求項４１に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
下位式(x)、(y)、(y1)および／または(z)において、各R6が、存在する他のいずれのR6からも独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、C1フルオロアルコキシ、OH、C1-3アルキルS(O)2-、C1-3アルキルS(O)2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-CO2H、シアノ(CN)、NMe2、t-ブトキシメチル、またはC1-3アルキルS(O)2-CH2-である請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４４】
下位式(x)、(y)、(y1)および／または(z)において、各R6が、存在する他のいずれのR6からも独立にフッ素、塩素または臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチル-SO2-NH-またはメチル-SO2-CH2-である請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
R5が下位式(x)のものであって、ベンジル、(モノアルキル-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-フェニル]メチル、(モノハロ-フェニル)メチル、(モノアルコキシ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル、[モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-NH-)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-)-フェニル]メチル、(ジアルキル-フェニル)メチル、(モノアルキル-モノハロ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-モノハロ-フェニル]メチル、(ジハロ-フェニル)メチル、(ジハロ-モノアルキル-フェニル)メチル、[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルまたは(ジアルコキシ-フェニル)メチルである請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４６】
R5が、(モノC1-3アルキル-フェニル)メチル；(モノC1フルオロアルキル-フェニル)メチル；(モノC1-2アルコキシ-フェニル)メチル；[モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル；(ジC1-2アルキル-フェニル)メチル；(モノC1-2アルキル-モノハロ-フェニル)メチル；(ジハロ-フェニル)メチル；(ジハロ-モノC1-2アルキル-フェニル)メチル；または[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
R5が、(4-C1-3アルキル-フェニル)メチル；(4-C1フルオロアルキル-フェニル)メチル；(4-C1-2アルコキシ-フェニル)メチル；(4-C1フルオロアルコキシ-フェニル)メチル；(3,4-ジメチル-フェニル)メチル；(2,4-ジメチル-フェニル)メチル；(3,5-ジメチル-フェニル)メチル；(2,3-ジメチル-フェニル)メチル；(2,5-ジメチル-フェニル)メチル；(4-メチル-3-クロロ-フェニル)メチル；(3-メチル-4-クロロ-フェニル)メチル；(2-メチル-4-クロロ-フェニル)メチル；(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル；(2,4-ジフルオロ-フェニル)メチル、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル；(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル；(3,4-ジクロロ-フェニル)メチル；(2,4-ジクロロ-フェニル)メチル；(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル；(2,3-ジクロロ-フェニル)メチル；(2,4-ジクロロ-6-メチル-フェニル)メチル；または[2,3-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
R5が下位式(z)を有し；rが1であり；J、L、MまたはQのうちの0または1個がCR6であり；J、L、MまたはQのうちの１個がCR6である場合、R6がメチルまたはC1フルオロアルキルであり；R9が水素原子(H)またはメチルである請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項４９】
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-(テトラヒドロチエン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロプロピルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-シクロペンチル-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-シクロペンチル-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-1-エチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
N-シクロヘキシル-1-エチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
1-エチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-ベンジル-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-N-(2-エチルブチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2-エチルブチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-エチルブチル)-1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N,N-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-イソプロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロチエン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロプロピルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロチエン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロプロピルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[5-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
N-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-クロロベンジル)-1-エチル-N-イソプロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロベンジル)-1-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-tert-ブトキシエチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピリミジン-4-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(tert-ブトキシメチル)ベンジル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピラジン-2-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[4-(ピリジン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[(アニリノカルボニル)アミノ]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-メトキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1-エチルプロピル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-エトキシプロピル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(シクロヘキシルメチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-ネオペンチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-メトキシベンジル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(2-メトキシフェニル)(メチル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N,1-ジエチル-N-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(3-メトキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
3-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ブチル-4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
1-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-シアノエチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-メチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(2-チエン-2-イルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(2-オキソアゼパン-3-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
(2S)-2-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸メチル、
1-エチル-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
エチル-N-[(1-オキシド-3-ピリジニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-オキシド-4-ピリジニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(シス-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロブチルアミノ)-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘプチルアミノ)-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(3-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(1-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(3S)-2-オキソ-3-ピロリジニル]アミノ}-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(2,5-ジオキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミノ)-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(1-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロブチルアミノ)-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘプチルアミノ)-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(3-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(シス-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘプチルアミノ)-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロブチルアミノ)-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(3-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(1-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(シス-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘプチルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロブチルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-[(3-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ]-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-[(1-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(シス-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-N-(2-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート,
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N,1-ジエチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(フェニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-ピリジニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート,
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N,1-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(4-フルオロ-3-シクロヘキセン-1-イル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(3-クロロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-({4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-({4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-{[3-クロロ-4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[(5-クロロ-2-ピリジニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-(2,2-ジフェニルエチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-({3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-N-{[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-4-ピペリジニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(1-メチルエチル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[1-(シクロペンチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(フェニルメチル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(プロピルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(3-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[1-(3,3-ジメチルブタノイル)-4-ピペリジニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(2-エチルブタノイル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[1-(シクロペンチルアセチル)-4-ピペリジニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(2-メチルプロパノイル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)-4-ピペリジニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1-プロパノイル-4-ピペリジニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[1-(N-アセチルグリシル)-4-ピペリジニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(4-モルホリニルアセチル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(4-オキソシクロヘキシル)カルボニル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[1-(1-ピペリジニルアセチル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(1-メチル-5-オキソ-3-ピロリジニル)カルボニル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(3-メチル-3-オキセタニル)カルボニル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[1-(3,3-ジメチルブタノイル)-4-ピペリジニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[1-(シクロペンチルアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({1-[(4-オキソシクロヘキシル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-ピペリジニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({1-[(1-メチル-5-オキソ-3-ピロリジニル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
3-[(1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル、
3-[(1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸,
1-エチル-N-(フェニルメチル)-4-(4-ピペリジニルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-({1-[(メチルオキシ)アセチル]-4-ピペリジニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-(1-メチルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-6-メチル-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(1-ピペリジニルカルボニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(4-モルホリニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-4-ピリジニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{3-[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-クロロフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-2-シアノフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-クロロ-3-シアノフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-[(アセチルアミノ)メチル]-4-(メチルオキシ)フェニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(4-モルホリニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{3-[(アセチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-3-ピリジニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(アミノスルホニル)-4-クロロフェニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-クロロフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(3-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-シアノ-3-フルオロフェニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(アミノスルホニル)エチル]-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-({4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(5-クロロ-2-ピリジニル)メチル]-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-({3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-({3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(4-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[2-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル}-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-({2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
2-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[4,5-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(2-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(6-クロロ-2-ピリジニル)メチル]-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N-({2-[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}メチル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
3-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-({4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドメタンスルホネート、
N-({2-[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]-3-ピリジニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(5-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(2-{4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(4-アセチルフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[3-メチル-4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[2,6-ビス(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[4,5-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[2-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3-(アミノスルホニル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
2-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル、
N-[(6-クロロ-2-ピリジニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({2-[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(フェニルメチル)-N-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ブチル-1-エチル-N-(フェニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N,1-ジエチル-N-(フェニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1-フェニル-4-ピペリジニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{1-[(エチルアミノ)カルボニル]-4-ピペリジニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
ギ酸-1-エチル-N-[1-メチル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド(1:1)、
[4-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)-1-ピペリジニル]酢酸メチル、
1-エチル-N-{[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
1-エチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N-{[5-(アミノカルボニル)-3-ピリジニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
1-エチル-N-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3-(シクロペンチルオキシ)-4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[2-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
3-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル、
1-エチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
1-エチル-N-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2,6-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロヘキシル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[6-(メチルオキシ)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,5-ジエチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(1,3-ベンゾジオキソl-5-イルメチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(メチルオキシ)フェニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(シクロヘキシルメチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル、
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-ピリジニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3-クロロ-4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({3-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(2-エチルフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[(2,3,4-トリフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,3-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-シアノフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(4-ヨードフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3-シアノフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(5-クロロ-2-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,5-ジブロモフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(4-エチルフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(2-ヨードフェニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2-ブロモフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[2,3-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(2-メチルプロピル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,5-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸ナトリウム塩、
3-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、
1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-({4-[(エチルオキシ)イミノ]シクロヘキシル}アミノ)-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-({4-[(メチルオキシ)イミノ]シクロヘキシル}アミノ)-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(4-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]イミノ}シクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-[(7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-[(7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-{[シス-4-(ブチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(トランス-2-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(シス-2-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(3-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
N,1-ジエチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-N-(2-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-({4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは
1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
あるいはそれの塩である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
本明細書に記載の構造および／または名称によって定義される実施例260、261、263、266、431、493、494、518、528、584、626、643、653、679、680、681、682、683、684、685または686の化合物あるいは該化合物の塩である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
本明細書に記載の構造および／または名称によって定義される実施例21、22、83、100、109、167、172、178または600の化合物あるいは該化合物の塩である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項１〜５１のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項５３】
小粒径のものである請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項５４】
前記小粒径化合物または塩の粒径(D50値)が約0.5〜約10ミクロンである請求項５３に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
ヒトなどの哺乳動物での活性治療物質として使用される請求項１〜５４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項５６】
請求項１〜５４のいずれかに記載の式(I)または(IA)または(IB)の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩、ならびに１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
吸入投与に好適なものである、および／または吸入投与に適合させたものである請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記化合物または塩が小粒径のものである請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記小粒径化合物または塩の粒径(D50値)が約0.5〜約10ミクロンである請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
ヒトなどの哺乳動物での炎症性および／またはアレルギー性疾患または認識障害の治療および／または予防用の請求項５６に記載の組成物。
【請求項６１】
ヒトなどの哺乳動物での炎症性および／またはアレルギー性疾患または認識障害の治療および／または予防用の医薬製造における請求項１〜５４のいずれかに記載の式(I)または(IA)または(IB)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項６２】
処置を必要とするヒトなどの哺乳動物での炎症性および／またはアレルギー性疾患または認識障害の治療および／または予防方法において、該哺乳動物に対して、請求項１〜４９のいずれかに記載の治療上有効量の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項６３】
前記組成物または医薬または方法が、ヒトなどの哺乳動物での慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのものである請求項６０、６１または６２に記載の組成物、使用または方法。
【請求項６４】
前記組成物または医薬または方法が、ヒトなどの哺乳動物での慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療および／または予防のためのものである請求項６０、６１または６２に記載の組成物、使用または方法。
【請求項６５】
前記組成物または医薬または方法が、ヒトなどの哺乳動物での喘息の治療および／または予防のためのものである請求項６０、６１または６２に記載の組成物、使用または方法。
【請求項６６】
前記組成物または医薬が経口投与用であり、請求項５６に記載の医薬組成物であり、あるいは前記方法が前記哺乳動物に対して経口投与用で請求項５６に記載の医薬組成物を経口投与する段階を有する請求項６０〜６５に記載の組成物、使用または方法。
【請求項６７】
前記組成物または医薬が吸入投与用であり、請求項５７、５８または５９に記載の医薬組成物であり、あるいは前記方法が前記哺乳動物に対して請求項５７、５８または５９に記載の医薬組成物を吸入投与する段階を有する請求項６４または６５に記載の組成物、使用または方法。
【請求項６８】
β2-アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤または抗炎症剤とともに、請求項１〜５４のいずれかに記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む組合せ剤。
【請求項６９】
β2-アドレナリン受容体作働薬とともに式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む請求項６８に記載の組合せ剤。
【請求項７０】
ムスカリン(M)受容体拮抗薬とともに請求項１〜５４のいずれかに記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む組合せ剤。
【請求項７１】
前記ムスカリン(M)受容体拮抗薬がM3受容体拮抗薬である請求項７０に記載の組合せ剤。
【請求項７２】
１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤とともに請求項６８〜７１のいずれかに記載の組合せ剤を含む医薬組成物であって、前記組成物が前記組合せ剤の個々の化合物を順次または同時に投与するための別個または組み合わせた医薬組成物である前記医薬組成物。
【請求項７３】
吸入投与用の請求項７２に記載の医薬組成物であって、前記組合せ剤が請求項６９、７０または７１に記載のものである医薬組成物。
【請求項７４】
ヒトなどの哺乳動物での慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療および／または予防用の請求項６８〜７３のいずれかに記載の組合せ剤または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリジン化合物、それの製造方法、その方法で使用可能な中間体ならびにその化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療法でのピラゾロピリジン化合物の使用、例えばホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用および／または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎などの炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防での使用に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第3979399号、米国特許第3840546号および米国特許第3966746号(E.R.Squibb & Sons)には、4-アミノ基NR3R4が非環状アミノ基であることができ、R3およびR4がそれぞれ水素、低級アルキル(例：ブチル)、フェニルなどであることができ；あるいはNR3R4がピロリジノ、ピペリジノおよびピペラジノなどの3〜6-員複素環基であることができるピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド類の4-アミノ誘導体が開示されている。前記化合物は、精神安定剤、鎮痛剤および降圧剤として有用な中枢神経系抑制剤として開示されている。
【０００３】
米国特許第3925388号、米国特許第3856799号、米国特許第3833594号および米国特許第3755340号(E.R.Squibb & Sons)には、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸類およびエステル類の4-アミノ誘導体が開示されている。4-アミノ基NR3R4は非環状アミノ基であることができ、R3およびR4はそれぞれ水素、低級アルキル(例：ブチル)、フェニルなどであることができ、あるいはNR3R4は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルなどの別の窒素が存在する5〜6-員複素環基であることができる。その化合物は、精神神安定剤または鎮静として有用な中枢神経抑制剤であり、抗炎症特性および鎮痛特性を有すると記載されている。その化合物は、アデノシン-3′,5′-サイクリックモノリン酸の細胞内濃度を高め、喘息の症状を改善すると記載されている。
【０００４】
ヘーンらの報告には(H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253)、4-ヒドロキシ、4-クロロ、4-アルコキシ、4-ヒドラジノおよび4-アミノ置換基を有する一連の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸誘導体が開示されている。
【０００５】
CA 1003419、CH 553799およびデンゼルら報告(T.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186)には、1位が未置換の4,5-ジ置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン類が開示されている。
【０００６】
2002年1月23日公開の日本公開特許公報JP-2002-20386-A(Ono Yakuhin Kogyo KK)には、下記式を有するピラゾロピリジン化合物が開示されている。
【化１】
2006503108.tif 000003
【０００７】
式中、R1は、1)基-OR6、2)基-SR7、3)C2-8アルキニル基、4)ニトロ基、5)シアノ基、6)ヒドロキシ基もしくはC1-8アルコキシ基によって置換されたC1-8アルキル基、7)フェニル基、8)基-C(O)R8、9)基-SO2NR9R10、10)基-NR11SO2R12、11)基-NR13C(O)R14または12)基-CH=NR15を指す。R6およびR7は、i)水素原子、ii)C1-8アルキル基、iii)C1-8アルキル基によって置換されたC1-8アルコキシ基、iv)トリハロメチル基、v)C3-7シクロアルキル基、vi)フェニル基によって置換されたC1-8アルキル基またはvii)1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および／または1〜3個の硫黄原子を有する3〜15員の単環式、二環式または三環式複素環を指す。R2は、1)水素原子または2)C1-8アルコキシ基を指す。R3は、1)水素原子または2)C1-8アルキル基を指す。R4は、1)水素原子、2)C1-8アルキル基、3)C3-7シクロアルキル基、4)C3-7シクロアルキル基によって置換されたC1-8アルキル基、5)1〜3個のハロゲン原子によって置換されていても良いフェニル基または6)1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および／または1〜3個の硫黄原子を有する3〜15員の単環式、二環式または三環式複素環を指す。R5は、1)水素原子、2)C1-8アルキル基、3)C3-7シクロアルキル基、4)C3-7シクロアルキル基によって置換されたC1-8アルキル基または5)1〜3個の置換基によって置換されていても良いフェニル基を指す。基R3では、水素原子が好ましい。基R4では、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルが好ましい。JP-2002-20386-Aの化合物は、PDE4阻害活性を有し、炎症疾患および他の多くの疾患の予防および／または治療において有用であると謳われている。
【０００８】
EP0076035A1(ICI Americas)には、不安状態および緊張状態の緩和のための鎮静剤または精神安定剤として有用な中枢神経系抑制剤としてのピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体が開示されている。
【０００９】
化合物カルタゾレート(cartazolate)、4-(n-ブチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-5-カルボン酸エチルが知られている。ラリーらの報告(J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306)およびシらの報告(D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56)には、4-シクロペンチルアミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルなどの一連の4-(アミノ)置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸誘導体、ならびにそれらのA1-およびA2A-アデノシン受容体でのそれらのアフィニティおよび拮抗薬活性が開示されており、後者の論文ではGABAA-受容体チャンネルの各種結合部位でのそれらのアフィニティが開示されている。シェノンらの報告(S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531)およびボンダバリらの報告(F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, vol. 45 (22号、2002年10月24日、ウェブ上で09/24/2002に公開と言われている), pp. 4875-4887)には、A1-アデノシン受容体リガンドとしての一連の4-アミノ-1-(2-クロロ-2-フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル類が開示されている。
【００１０】
WO02/060900A2は、アレルギー性、炎症性または自己免疫正の障害または疾患の治療用のMCP-1拮抗薬として、5-置換基として-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6基を有し、1、3、4および／または6位で置換されていても良いイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン類および1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン類(ピラゾロ[5,4-b]ピリジン類と称される)などの-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基を有する一連の二環式複素環化合物を開示しているように思われる。-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基ではなく-C(O)NH2置換基を有する二環式複素環化合物が、-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換化合物の合成における中間体として、WO02/060900に開示していると言われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ホスホジエステラーゼIV型(PDE4)に結合し、好ましくはそれを阻害する新たな化合物を見出すことが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式(I)の化合物またはそれの塩(特に、それの製薬上許容される塩)を提供する。
【化２】
2006503108.tif 000004
【００１３】
式中、
R1はC1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CO2C1-2アルキルであり；
R2は水素原子(H)、メチルまたはC1フルオロアルキルであり；
R3は、置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルまたは置換されていても良い下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基であり；
【化３】
2006503108.tif 000005
【００１４】
n1およびn2は独立に、1または2であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素原子(H)、C1-4アルキル(例：メチルまたはエチル)、C1-2フルオロアルキル、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2アルキル、C(O)-C1フルオロアルキルまたは-C(O)-CH2O-C1-2アルキルであり；
R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは下位式(aa)、(bb)または(cc)の前記複素環基は、独立に(例：それである)オキソ(=O)；OH；C1-2アルコキシ；C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)；NHR21［R21は水素原子(H)またはC1-5直鎖アルキル(例：HまたはC1-4直鎖アルキル)である］；C1-2アルキル；C1-2フルオロアルキル(例：-CH2Fまたは-CHF2などのC1フルオロアルキル)；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22［R22はHまたはC1-2アルキルである］；-C(O)OR23［R23はHまたはC1-2アルキルである］；-C(O)NHR24［R24はHまたはC1-2アルキルである］；-C(O)R25［R25はC1-2アルキルである］；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-4アルコキシ)イミノ(=N-OR26［R26はC1-4アルキルである］)である１または２個の置換基で置換されていても良く；OH、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはNHR21置換基のいずれも、式(I)の-NH-基に連結した(結合した)R3環炭素では置換されておらず、複素環基(aa)、(bb)または(cc)のY基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されておらず；
R3が置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルである場合、前記シクロアルケニルは、フルオロまたはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良く、ただし２個の置換基がある場合には、それらは両方がC2アルキルであることはなく、式(I)の-NH-基に結合した前記R3環炭素はシクロアルケニル二重結合に関与せず；
あるいはR3は、下位式(dd):
【化４】
2006503108.tif 000006
【００１５】
または下位式(ee):
【化５】
2006503108.tif 000007
【００１６】
の二環式の基であり；Y1、Y2およびY3は独立にCH2または酸素(O)であり、Y1、Y2およびY3のうちで酸素(O)であるものは１個以下であり；
XはNR4R5またはOR5aであり；
R4は、水素原子(H)；C1-6アルキル；C1-3フルオロアルキル；または１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
R5は、水素原子(H)；C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C1-2アルキル基によって置換されていても良いC3-8シクロアルキル；または-(CH2)n4-部分またはC3-8シクロアルキル部分でC1-2アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルであり、n4は1、2または3であり；
あるいはR5は、１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
各置換基R11は、存在する他のいずれのR11置換基からも独立に、ヒドロキシ(OH)；C1-6アルコキシ；フェニルオキシ；ベンジルオキシ；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；または-NR15-SO2R16であり；OH、アルコキシまたは-NR12R13であるいずれのR11置換基も、NR4R5の窒素に結合したR4またはR5置換アルキルの炭素原子では置換されておらず；
あるいはR5は、-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNであり；n11は0、1、2、3または4であり、n12は1、2、3または4であり；
あるいはR5は-(CH2)n13-Hetであり、n13は0、1、2、3または4であり、Hetは独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員の飽和または部分飽和複素環であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、n13が1である場合には-(CH2)n13-部分には結合しておらず、n13が0である場合にはNR4R5の窒素には結合しておらず；存在していて不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)いずれの環窒素も、NR17として存在し、R17は本明細書で定義の通りであり；炭素環原子のうちの１または２個が独立に、C1-2アルキルによって置換されていても良く；
あるいはR5は、独立に、1、2または3個のハロゲン原子；C1-6アルキル(例：C1-4アルキルまたはC1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル(例：トリフルオロメチル)；C1-4アルコキシ(例：C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)；C3-6シクロアルキルオキシ；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a(例：C1-2アルキルスルホニルまたはC1-2アルキル-SO2-)；R16a-S(O)2-NR15a-(例：C1-2アルキル-SO2-NH-)；R7R8N-S(O)2-；C1-2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-R7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3アルキル；-(CH2)n14-Het1(n14は0または1である)；シアノ(CN)；Ar5aで置換されていても良いフェニル；あるいはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルで置換されていても良いフェニルであり；前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良く；あるいは２個の隣接する置換基が一体となって、-O-(CMe2)-O-または-O-(CH2)n14-O-であり、n14は1または2であり；
R7およびR8は独立に、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：メチルなどのC1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-または-C(O)-X7-(CH2)n10-であり、n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5(好ましくはn7は2、3または4)であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3(好ましくは独立に2)であり、X7はOまたはNR14であり、R14はH、C1-2アルキルまたはC(O)Me(好ましくはHまたはC1-2アルキル)であり；
あるいはR5は、下位式(x)、(y)、(y1)または(z):
【化６】
2006503108.tif 000008
【００１７】
を有し；
下位式(x)において、n=0、1または2であり；下位式(y)および(y1)において、m=1または2であり；下位式(z)において、r=0、1または2であり；
下位式(x)および(y)および(y1)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、１または２個が独立に窒素または窒素-オキサイド(N+-O-)であり；ただし、A、B、D、EおよびFのうちで窒素-オキサイドであるのは１個以下であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りは独立にCHまたはCR6であり；
ただし、下位式(x)においてnが0である場合、A、B、D、EおよびFのうちの１または２個が独立に窒素または窒素-オキサイド(N+-O-)であり、A、B、D、EおよびFのうちで窒素-オキサイドであるのは１個以下であり；
各R6は、存在する他のいずれのR6からも独立に、ハロゲン原子；C1-6アルキル(例：C1-4アルキルまたはC1-2アルキル)；C1-4フルオロアルキル(例：C1-2フルオロアルキル)；C1-4アルコキシ(例：C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a(例：C1-2アルキルスルホニル、すなわちC1-2アルキル-SO2-)；R16a-S(O)2-NR15a-(例：C1-2アルキル-SO2-NH-)；R7R8N-S(O)2-；C1-2アルキル-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2アルキル-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3アルキル；-(CH2)n14-Het1(n14は0または1である)；シアノ(CN)；Ar5b；またはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは独立に、１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良く；あるいは２個の隣接するR6が一体となって、-O-(CMe2)-O-または-O-(CH2)n14-O-であり、n14は1または2であり；
R7およびR8は、本明細書で定義の通りであり；
下位式(y)および(y1)は独立に、6-員芳香環に隣接する環炭素でオキソ(=O)によって置換されていても良く(例えば、下位式(y)は
【化７】
2006503108.tif 000009
【００１８】
または
【化８】
2006503108.tif 000010
【００１９】
であっても良く、あるいは下位式(y1)は、
【化９】
2006503108.tif 000011
【００２０】
または
【化１０】
2006503108.tif 000012
【００２１】
であっても良い)；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9は水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの０、１、２または３個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りは独立に、CHまたはCR6であり、R6は存在する他のいずれのR6からも独立に本明細書で定義の通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり；p1=3、4、5または6(好ましくはp1=4または5)であり、p2は2、3、4、または5(好ましくはp2は2、3または4)であり、p3およびp4およびp5は独立に2または3(独立に好ましくは2)であり、X5はOまたはNR17であり；
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-である場合、前記NR4R5複素環は１個のR18置換基によって置換されていても良く；R18はC1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；C1-2アルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；C1フルオロアルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；OH(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；-(CH2)p7-C(O)R16(p7は0、1、2または3(好ましくはp7は0または1)である)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、本明細書で定義の-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、前記NR4R5複素環は１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによってフェニル上で置換されていていても良いフェニル環に縮合しており；
R5aは、C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；-(CH2)n4a-C3-6シクロアルキル(n4aは1または2である)；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは、本明細書で定義の下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R12およびR13は独立にH；C1-5アルキル(例：C1-3アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR12およびR13が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-または-C(O)-X12-(CH2)n10-であり；n6は3、4、5または6(好ましくはn6は4または5)であり、n7は2、3、4、または5(好ましくはn7は2、3または4)であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3(独立に好ましくは2)であり、X12はOまたはNR14aであり、R14aはH、C1-2アルキルまたはC(O)Me(好ましくはHまたはC1-2アルキル)であり；
R15は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：tBuまたはメチルなどのC1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R15aは、他のR15aから独立であって、水素原子(H)またはC1-4アルキル(例：H、tBuまたはC1-2アルキルなどのメチル；好ましくはR15aは、HまたはC1-2アルキル、より好ましくはHである)であり；
R16およびR16aは独立に、
C1-6アルキル(例：C1-4アルキルまたはC1-2アルキル)；
１個のオキソ(=O)、OHまたはC1-2アルキル置換基によって置換されていても良いC3-6シクロアルキル(例：C5-6シクロアルキル)(例えば、C5-6シクロアルキル環の3-または4-位で置換されていても良い；および／または好ましくは未置換C3-6シクロアルキル)；
C3-6シクロアルキル-CH2-(例：C5-6シクロアルキル-CH2-)；
ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシのうちの１個によって環炭素原子上で置換されていても良いピリジニル(例：ピリジン-2-イル)；
Ar5c；
１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニル；
１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって芳香族炭素原子で置換されていても良いベンジル；あるいは
環炭素で結合し、独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環-ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和複素環であり；
存在する環窒素はいずれもNR27として存在し、R27はH、C1-2アルキルまたは-C(O)Meであり；前記環は、１個のC1-2アルキルまたはオキソ(=O)置換基によって炭素で置換されていても良く；ただし、いずれのオキソ(=O)置換基も環窒素に結合した環-炭素原子で置換されており；
Ar5a、Ar5bおよびAr5cは独立に、5-員環に１個のO、SまたはNR15aを有する5-員芳香族複素環であり、前記5-員環は１または２個のN原子をさらに有していても良く、前記複素環は、１個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OC1-2アルキル、OH(それのケト互変異体を含む)または-CH2-NR28R29によって環炭素原子上で置換されていても良く、R28およびR29は独立にHまたはメチルであり；
R17は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；-(CH2)p6-C(O)R16(p6は0、1、2または3(好ましくはp6は0)である)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-(CH2)p6-C(O)OH；-SO2R16；-C(O)-CH2-NR12R13；-C(O)-CH2-NR15a-C(O)-C1-3アルキル；-C(O)-CH2-O-C1-3アルキル；またはフェニルもしくはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって芳香族炭素原子で置換されていても良く；
R19は、C1-4アルキル；-(CH2)n20-OR20(n20は1、2、3または4であり、R20は水素原子(H)またはC1-4アルキルである)；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；ベンジル；または(4-ヒドロキシフェニル)メチル(すなわち、4-ヒドロキシ-ベンジル)であり；
R30は、他のR30から独立であり、水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Het1は、他のHet1から独立であり、環炭素に連結され、独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環-ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和複素環であり；存在する環窒素はいずれもNR31として存在し、R31はH、C1-2アルキルまたは-C(O)Meであり；前記環は、１個のC1-2アルキルまたはオキソ(=O)置換基によって炭素で置換されていても良く、ただしいずれのオキソ(=O)置換基も環窒素に結合した環-炭素原子で置換されており；
ただし、R3が下位式(bb)の複素環基である場合、n1は1であり、YはNR10であり、
(a)R10はC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキルおよびCH2C(O)NH2ではないか、あるいは(b)R10はメチルであり、前記化合物は1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドである。
【００２２】
好ましくは、XがOR5aである場合、前記化合物はR1がメチルであり、XがOEtであり、R3がシクロペンチルである化合物以外である。
【００２３】
本発明のある適宜の実施形態では、R1はC1-4アルキルまたはC1-2フルオロアルキルである。
【００２４】
あるいはまたはさらに、本発明のある適宜の実施形態では、R2は水素原子(H)である。
【００２５】
あるいはまたはさらに、本発明のある適宜の実施形態では、R3はC3-8シクロアルキルまたは
【化１１】
2006503108.tif 000013
【００２６】
もしくは
【化１２】
2006503108.tif 000014
【００２７】
である複素環基であり、YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C(O)-C1-2アルキル、またはC(O)-CF3であり；
R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは複素環基は、OH、C1-2アルコキシ、トリメトキシ、またはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはトリメトキシ置換基も、式(I)の前記-NH-基に連結(結合)した(R3)環炭素では置換されておらず、前記複素環基の前記Y基に結合したいずれの(R3)環炭素でも置換されていない。
【００２８】
あるいはまたはさらに、本発明のある適宜の実施形態では、R4は水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルである。
【００２９】
あるいはまたはさらに、本発明のある適宜の実施形態では、R5は水素、C1-8アルキル、C1-8フルオロアルキルまたはC3-8シクロアルキル；あるいは１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5は下位式(x)、(y)または(z)：
【化１３】
2006503108.tif 000015
【００３０】
を有し；
下位式(x)において、n=1または2であり；下位式(y)において、m=1または2であり；下位式(z)において、r=1または2であり；
下位式(x)および(y)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個は窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものはCHまたはCR6であり、R6はハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)、C1-2アルキル-SO2-NH-、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、R7R8N、OH、C1-4アルコキシメチル、またはC1-2アルキル-SO2-CH2-であり、R7およびR8は独立に水素またはC1-2アルキルであり；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9はC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの0、1または２個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りのものはCHまたはCR6であり、R6は本明細書で定義の通りである。
【００３１】
前記のR4および／またはR5の適宜の実施形態に代えて、本発明のある適宜の実施形態では、R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-であっても良く、p1=3、4または5(好ましくはp1=4または5)である。
【００３２】
本発明のある適宜の実施形態では、R3は置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは下位式(aa)、(bb)または(cc)の置換されていても良い複素環基：
【化１４】
2006503108.tif 000016
【００３３】
であり；
n1およびn2は独立に、1または2であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素原子(H)、C1-4アルキル(例：メチルまたはエチル)、C1-2フルオロアルキル、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-C1フルオロアルキルであり；
R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは下位式(aa)、(bb)または(cc)の前記複素環基は、オキソ(=O)、OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)、またはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはフルオロアルコキシ置換基も、式(I)の前記-NH-基に連結(結合)したR3環炭素では置換されておらず、前記複素環基(aa)、(bb)または(cc)の前記Y基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されていない。
【００３４】
あるいはまたは前記適宜のR3の定義に加えて、本発明のある適宜の実施形態では、XはNR4R5またはOR5aであり；
R4は水素原子(H)；C1-6アルキル；C1-3フルオロアルキル；または１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
R5は、水素原子(H)；C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C1-2アルキル基によって置換されていても良いC3-8シクロアルキル；または-(CH2)n4-部分またはC3-8シクロアルキル部分で、C1-2アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルであり、n4は1、2または3であり；
あるいはR5は１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
各置換基R11は、他のいずれの存在するR11置換基からも独立に、ヒドロキシ(OH)；C1-6アルコキシ；フェニルオキシ；ベンジルオキシ；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；または-NR15-SO2R16であり；OH、アルコキシまたは-NR12R13であるいずれのR11置換基も、NR4R5の窒素に結合したいずれのR4またはR5置換アルキルのいずれの炭素原子でも置換されておらず；
あるいはR5は、-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-O2R16；または-(CH2)n12-CNであり；n11は0、1、2、3または4であり、n12は1、2、3または4であり；
あるいはR5は-(CH2)n13-Hetであり、n13は0、1、2、3または4であり、Hetは独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和または部分飽和複素環であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、n13が1である場合には-(CH2)n13-部分には結合しておらず、n13が0である場合はNR4R5の窒素には結合しておらず；存在していて不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)いずれの環窒素もNR17として存在し、R17は本明細書で定義の通りであり；炭素環原子のうちの１または２個が独立にC1-2アルキルによって置換されていても良く；
あるいはR5は、１または２個のハロゲン原子；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル(例：トリフルオロメチル)；C1-4アルコキシ(例：C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)で置換されていても良いフェニル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルで置換されていても良いフェニルであり；
R7およびR8は独立に、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：メチルなどのC1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-または-C(O)-X7-(CH2)n10-であり、n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5(好ましくはn7は2、3または4)であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3であり、X7はOまたはNR14であり、R14はHまたはC1-2アルキルであり；
あるいはR5は下位式(x)、(y)または(z)：
【化１５】
2006503108.tif 000017
【００３５】
を有し；
下位式(x)において、n=1または2であり；下位式(y)において、m=1または2であり；下位式(z)において、r=0、1または2であり；
下位式(x)および(y)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものが独立にCHまたはCR6であり；
R6はハロゲン原子；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-4フルオロアルキル(例：C1-2フルオロアルキル)；C1-4アルコキシ(例：C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；R7およびR8は、本明細書で定義の通りであり；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9は水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの0、1、2または3個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りのものは独立にCHまたはCR6であり、R6は本明細書で定義の通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、p1=3、4、5または6(好ましくはp=4または5)であり、p2は2、3、4、または5(好ましくはp2は2、3または4)であり、p3およびp4およびp5は独立に2または3(独立に好ましくは2)であり、X5はOまたはNR17であり；
R17は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；-(CH2)p6-C(O)R16(p6は0、1、2または3(好ましくはp6は0)である)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-SO2R16；またはフェニルまたはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは芳香族炭素原子で１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良く；
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-である場合、前記NR4R5複素環は１個のR18置換基によって置換されていても良く、R18はC1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；C1-2アルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；C1フルオロアルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；OH(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；-(CH2)p7-C(O)R16(p7は0、1、2または3(好ましくはp7は0または1)である)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、本明細書で定義の-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、前記NR4R5複素環はフェニル上で１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニル環に縮合しており；
R5aは、C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは、本明細書で定義の下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R12およびR13は独立に、H；C1-5アルキル(例：C1-3アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR12およびR13が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-または-C(O)-X12-(CH2)n10-であり、n6は3、4、5または6(好ましくはn6は4または5)であり、n7は2、3、4、または5(好ましくはn7は2、3または4)であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3(独立に好ましくは2)であり、X12はOまたはNR14であり、R14はHまたはC1-2アルキルであり；
R15は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：tBuまたはメチルなどのC1-2アルキル；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R16は、C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；ピリジニル(例：ピリジン-2-イル)；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R19は、C1-4アルキル；-(CH2)n20-OR20(n20は1、2、3または4であり、R20は水素原子(H)またはC1-4アルキルである)；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；ベンジル；または(4-ヒドロキシフェニル)メチル(すなわち、4-ヒドロキシ-ベンジル)である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
化合物、例えば式(I)の化合物(あるいは式(IA)または式(IB)、後述)では、「アルキル」基または部分は、直鎖または分岐であることができる。用いることができるアルキル基、例えばC1-8アルキルまたはC1-6アルキルまたはC1-4アルキルまたはC1-3アルキルまたはC1-2アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、またはn-ヘキシルなどのC1-6アルキルまたはC1-4アルキルまたはC1-3アルキルまたはC1-2アルキルあるいはイソプロピル、t-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、3-メチルブタン-2-イル、2-エチルブタン-1-イルのようなそれらの分岐異性体などがある。
【００３７】
相当する意味は、「アルコキシ」、「アルキレン」ならびにアルキルから派生する同様の用語にも当てはまる。例えば、C1-6アルコキシまたはC1-4アルコキシまたはC1-2アルコキシなどの「アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシならびに上記で挙げたアルキルのオキシ誘導体などがある。C1-4アルキルスルホニルなどの「アルキルスルホニル」には、メチルスルホニル(メタンスルホニル)、エチルスルホニルならびに上記で挙げたアルキルから誘導される他のものなどがある。C1-4アルキルスルホニルオキシなどの「アルキルスルホニルオキシ」には、メタンスルホニルオキシ(メチルスルホニルオキシ)、エタンスルホニルオキシなどがある。
【００３８】
C3-8シクロアルキルなどの「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある。好ましくは、C3-8シクロアルキル基は、C3-6シクロアルキルまたはC5-6シクロアルキルであり、すなわち3〜6員または5〜6員炭素環を有する。
【００３９】
「フルオロアルキル」には、1、2、3、4、5またはそれ以上のフッ素置換基を有するアルキル基などがあり、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)、2-フルオロエチル(CH2FCH2-)等のC1-4フルオロアルキルまたはC1-3フルオロアルキルまたはC1-2フルオロアルキルがある。「フルオロアルコキシ」には、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシのようなC1-4フルオロアルコキシまたはC1-2フルオロアルコキシなどがある。C1-4フルオロアルキルスルホニルなどの「フルオロアルキルスルホニル」には、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニルなどがある。
【００４０】
化合物、例えば式(I)の化合物に存在するハロゲン原子(「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子(「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」または「ヨード」)であることができる。
【００４１】
明細書で、原子または部分Aが、原子または部分Bに「結合」または「連結」していると言う場合、文脈から別の意味を意図していることが明らかな場合を除き、それは原子／部分Aが通常は１以上の共有結合によって原子／部分Bに直接結合していることを意味し、１以上の中間原子／部分を介して間接的にBに連結されたAを除くものである(例えば、A-C-Bを除く)。
【００４２】
好ましくはR1は、C1-4アルキル(例：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはn-ブチル)、C1-3フルオロアルキルまたは-CH2CH2OHであり；R1はより好ましくは、C1-3アルキル(例：メチル、エチルまたはn-プロピル)、C1-2フルオロアルキル、または-CH2CH2OHであり；さらに好ましくはメチル、エチル、n-プロピルまたは-CH2CH2OHなどのC1-3アルキル、C2フルオロアルキルまたは-CH2CH2OHである。さらに好ましくはR1は、C2-3アルキル(例：エチルまたはn-プロピル)、C2フルオロアルキル(例：CF3-CH2-などのC1フルオロアルキル-CH2-)または-CH2CH2OHであり；特にはエチル、n-プロピルまたは-CH2CH2OHである。R1は最も好ましくはエチルである。
【００４３】
好ましくは、R2は水素原子(H)またはメチル、より好ましくは水素原子(H)である。
【００４４】
好ましくは、R3には、１個の置換基があるか置換基はない。
【００４５】
ある適宜の実施形態では、R3は、置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは置換されていても良い下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基である。この実施形態では場合により、R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは前記下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基は、独立にオキソ(=O)、OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)またはC1-2アルキルである(例えばそれである)１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはフルオロアルコキシ置換基も、式(I)の前記-NH-基に連結(結合)したR3環炭素では置換されておらず、前記複素環基(aa)、(bb)または(cc)の前記Y基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されていない。
【００４６】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルであるある適宜の実施形態では、それは置換されていても良いC5シクロアルキルではない。すなわち置換されていても良いシクロペンチルではない。この場合、より好ましくはR3は置換されていても良いC6-8シクロアルキルである。
【００４７】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、それはより好ましくは、置換されていても良いC6シクロアルキル(すなわち、シクロヘキシル)；例えば独立にオキソ(=O)、OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)、またはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良いC6シクロアルキルであり(例えばそれである)、いずれのOH、アルコキシまたはフルオロアルコキシ置換基も、式(I)の前記-NH-基に連結(結合)したR3環炭素では置換されていない。
【００４８】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記１または２個の適宜の置換基は好ましくは、オキソ(=O)；OH；C1アルコキシ；C1フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)；NHR21(R21は、水素原子(H)またはC1-2直鎖アルキルである)；メチルなどのC1-2アルキル；-CH2Fまたは-CHF2などのC1フルオロアルキル；-CH2OH；-CH2NHR22(R22はHである)；-C(O)OR23(R23はHまたはメチルである)；-C(O)NHR24(R24はHまたはメチルである)；-C(O)R25(R25はメチルである)；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26；R26はC1-2アルキルである)を有し(例えば、それであるか独立にそれである(例えば、それである))；いずれのOH、アルコキシ、フルオロアルコキシまたはNHR21置換基も、式(I)の前記-NH-基に連結(結合)したR3環炭素では置換されておらず、前記複素環基(aa)、(bb)または(cc)の前記Y基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されていない。
【００４９】
より好ましくは、R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記１または２個の適宜の置換基は、オキソ(=O)；OH；NHR21(R21は水素原子(H)である)；メチルなどのC1-2アルキル；-CH2Fまたは-CHF2などのC1フルオロアルキル；-C(O)OR23(R23はHまたはメチルである)；-C(O)NHR24(R24はHまたはメチルである)；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26；R26はC1-2アルキルである)を有する(例えば、それであるか独立にそれである(例えば、それである))。
【００５０】
さらに好ましくは、R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記１または２個の適宜の置換基は、オキソ(=O)；OH；NHR21(R21は水素原子(H)である)；メチル；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23(R23はHである)；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26；R26はC1-2アルキルである)を有する(例えば、それであるか独立にそれである(例えば、それである))。さらにより好ましくは、R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記１または２個の適宜の置換基は、オキソ(=O)；OH；メチル；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；または(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26；R26はC1-2アルキルである)を有する(例えば、それであるか独立にそれである(例えば、それである))。
【００５１】
最も好ましくは、R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記１または２個の適宜の置換基は、OH、オキソ(=O)またはオキシモ(=N-OH)を有する(例えば、それであるか独立にそれである(例えば、それである))。例えば、前記1または2個の適宜の置換基は、OHおよび／またはオキソ(=O)を有することができる(例えば、それである)。
【００５２】
場合により、R3では、前記C3-8シクロアルキルは未置換であることができる。
【００５３】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、例えば置換されていても良いC6シクロアルキル(置換されていても良いシクロヘキシル)などの置換されていても良いC5-8シクロアルキルである場合、前記1または2個の適宜の置換基が存在する場合は、それは好ましくは、前記R3シクロアルキル環の3-、4-または5-位に置換基を有する(例えば、置換基である)(それに関しては、前記R3シクロアルキル環の1-位は、式(I)での-NH-への連結箇所であると思われる)。
【００５４】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、いずれのOH、アルコキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25またはフルオロ置換基(特には、OH置換基)も、より好ましくは前記R3シクロアルキル(例：C6-8シクロアルキル)環の3-、4-または5-位、例えば3-または5-位にある。例えばいずれのOH、アルコキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25またはフルオロ置換基(特には、OH置換基)も、R3C5シクロアルキル(シクロペンチル)環の3-位あるいはR3C6シクロアルキル(シクロヘキシル)環の3-、4-または5-位、例えば3-または5-位であることができる(それに関して、そして下記でも、R3シクロアルキル環の1-位は、式(I)での-NH-への連結箇所であるように思われる)。
【００５５】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、NHR21置換基は好ましくは、前記R3シクロアルキル(例：C6-8シクロアルキル、例えばシクロヘキシル)環の2-、3-、4-または5-位、好ましくは2-または3-位またはより好ましくは3-位にある。
【００５６】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、いずれのアルキルまたはフルオロアルキル置換基も、好ましくは前記R3シクロアルキル(例：C6-8シクロアルキル、例えばシクロヘキシル)環の1-、2-、3-、4-または5-位、より好ましくは1-、2-、3-または5-位、さらに好ましくは1-または3-位にある。
【００５７】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、いずれのオキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)または(C1-4アルコキシ)イミノ(=N-OR26)置換基も、好ましくは前記R3シクロアルキル(例：C6-8シクロアルキル、例えばシクロヘキシル)環の3-または4-位、好ましくは4-位にある。
【００５８】
R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、R3は好ましくはシクロヘキシル(すなわち未置換)、または１個のオキソ(=O)、OH、NHR21、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、-CH2OH、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)、(C1-4アルコキシ)イミノ(=N-OR26)置換基によって置換されたシクロヘキシル、あるいは２個のフルオロ置換基によって置換されたシクロヘキシルである。より好ましくはR3は、シクロヘキシル(すなわち未置換)、または１個のオキソ(=O)、OH、NHR21、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、-C(O)OR23、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)または(C1-4アルコキシ)イミノ(=N-OR26)置換基によって置換されたシクロヘキシルであり、あるいは２個のフルオロ置換基によって置換されたシクロヘキシルである。さらに好ましくはR3は、シクロヘキシル(すなわち未置換)または１個のオキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)、C1-2アルキルまたはOH置換基によって置換されたシクロヘキシルである。前記適宜の置換基は、前記R3シクロヘキシル環の3-または4-位、例えば3-位であることができる。より好ましくはOH置換基は、好ましくは前記R3シクロヘキシル環の3-位であり、ないしはいずれのオキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)または(C1-4アルコキシ)イミノ(=N-OR26)置換基も、好ましくは前記R3シクロヘキシル環の4-位にある。
【００５９】
R3が置換されていても良いC6シクロアルキルである場合、R3は例えば4-ヒドロキシ-シクロヘキシル(すなわち、4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)であることができるが、R3はより好ましくはシクロヘキシル(すなわち未置換)、3-ヒドロキシ-シクロヘキシル(すなわち3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)、4-オキソ-シクロヘキシル(すなわち4-オキソシクロヘキサン-1-イル)、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(すなわち4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)、4-(C1-2アルコキシイミノ)シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシルまたは3-メチルシクロヘキシルである。R3が置換されていても良いC6シクロアルキルである場合、R3は最も好ましくはシクロヘキシル(すなわち、未置換)、4-オキソ-シクロヘキシル(すなわち、4-オキソシクロヘキサン-1-イル)または4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(すなわち、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)である。
【００６０】
R3が置換されていても良いC5シクロアルキル(置換されていても良いシクロペンチル)である場合、R3は例えばシクロペンチル(すなわち、未置換)または3-ヒドロキシ-シクロペンチルであることができる。
【００６１】
R3が置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルである場合、好ましくはそれは、置換されていても良いモノ不飽和-C5-6シクロアルケニル、より好ましくは置換されていても良いモノ不飽和-C6シクロアルケニル(すなわち、置換されていても良いモノ不飽和-シクロヘキセニル＝置換されていても良いシクロヘキセニル)である。さらに好ましくは、前記R3シクロヘキセニルは置換されていても良いシクロヘキス-3-エン-1-イルである。
【００６２】
R3が置換されていても良いモノ不飽和-C5-7シクロアルケニルである場合、好ましくは前記R3シクロアルケニルは、フルオロまたはメチルである１または２個の置換基で置換されていても良い。ただし、２個の置換基がある場合、それらが両方ともメチルであることはない。好ましくは前記R3シクロアルケニルは、フルオロまたはC1-2アルキル(例：メチル)である１個の置換基で置換されていても良く；より好ましくは前記R3シクロアルケニルは、１個のフルオロ置換基で置換されているか、未置換である。R3シクロアルケニルについて、前記適宜の置換基は、前記シクロアルケニル環の1-、2-、3-、4-または5-位であることができる。
【００６３】
R3が下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基である場合、Yは好ましくはO、S、SO2、NHまたはN-C(O)メチルであり、より好ましくはO、NHまたはN-C(O)メチルであり、さらに好ましくはOまたはN-C(O)メチルであり、最も好ましくはOである(YがNHまたはN-C(O)メチルである場合、R10はHまたはC(O)メチルである)。
【００６４】
好ましくは、R10は水素原子(H)、メチル、エチル、C(O)NH2、C(O)メチルまたはC(O)-CF3である。場合により、R10は水素原子(H)、メチル、エチル、C(O)メチルまたはC(O)-CF3であることができ、より好ましくはH、C(O)メチルまたはC(O)-CF3、さらに好ましくはHまたはC(O)メチルであることができる。
【００６５】
R3が下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基である場合、R3は下位式(aa)または(bb)、より好ましくは下位式(bb)の複素環基であることが好ましい。
【００６６】
下位式(bb)では、n1は好ましくは1である。下位式(cc)では、n2は好ましくは1である。すなわち、前記R3複素環基では6-員環が好ましい。
【００６７】
好適には、R3では、下位式(aa)、(bb)または(cc)の前記複素環基は未置換である(それに関しては、YがNR10である場合、R10は置換基としては分類されない)。
【００６８】
下位式(aa)、(bb)または(cc)のR3複素環基では、前記1または2個の適宜の置換基は好ましくは、OH；オキソ(=O)；C1-2アルキル(例：メチル)またはC1-2フルオロアルキル(例：-CH2Fまたは-CHF2などのC1フルオロアルキル)を有する(例えば、それであるか独立にそれである((例えば、それである))。より好ましくは、下位式(aa)、(bb)または(cc)のR3複素環基では、前記1または2個の適宜の置換基は、OHおよび／またはオキソを有する(例えば、それであるか独立にそれである((例えば、それである))。最も好ましくは前記1または2個の適宜の置換基は、オキソ(=O)を有する(例えば、それである)。下位式(aa)、(bb)または(cc)のR3複素環基では、オキソ(=O)置換基は好ましくは、Xに結合(隣接)した炭素原子上にあるか、ないしは前記R3複素環の2-、3-、4-または5-位にあることができる(それに関しては、前記R3複素環の1-位は、式(I)での-NH-への連結箇所であると思われる)。好ましくは、前記R3複素環の2-および6-位のそれぞれでは、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、フルオロまたはオキソ(=O)置換または無置換のみが許容される。
【００６９】
R3が下位式(aa)の複素環基であり、YがNR10である場合、好ましくはR10はC(O)-Meではない。より好ましくは、R3が下位式(aa)の複素環基であり、YがNR10である場合、R10は好ましくはC(O)Rではない。すなわち、または例えば、R10は好ましくはC(O)NH2、C(O)-C1-2アルキルおよびC(O)-C1フルオロアルキルではない。１実施形態では、R3が下位式(aa)の複素環基である場合には、YはO、S、SO2またはNHである。
【００７０】
場合により、本発明の１実施形態によれば、NHR3は
【化１６】
2006503108.tif 000018
【００７１】
ではない。より好ましくは、R3が下位式(bb)の複素環基であり、YがNR10であり、場合によってn1が1である場合、好ましくはR10はメチルではない。より好ましくは、R3が下位式(bb)の複素環基であり、YがNR10であり、場合によりn1が1である場合、R10は好ましくはアルキルおよび置換アルキルではない。すなわちまたは例えば、R10は好ましくはC1-4アルキル(例：メチルまたはエチル)、C1-2フルオロアルキルおよびCH2C(O)NH2ではない。１実施形態では、R3が下位式(bb)の複素環基である場合、Yは好ましくはO、S、SO2またはNR10であり；R10はH、C(O)NH2、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-C1フルオロアルキルである。あるいはより好ましくは、YはHまたはC(O)Meである。より好ましくは、下位式(bb)において、YはOまたはNR10である。
【００７２】
R3が下位式(dd)または(ee)の二環式基である場合、好ましくはそれは下位式(ee)のものである。下位式(ee)では、好ましくはY1、Y2およびY3はいずれもCH2である。
【００７３】
好ましくはNHR3は、下位式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m4)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p1)、(p1)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)または(q)のものである。
【化１７】
2006503108.tif 000019
【００７４】
上記の下位式(a)〜(q)において、式(I)のピラゾロピリジンの4-位へのNHR3基の-NH-連結箇所には下線を施してある。
【００７５】
好ましくはNHR3は、下位式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)または(q)のものである。より好ましくはNHR3は、下位式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)または(q)のものである。さらに好ましくはNHR3は、下位式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)または(o2)のもの、例えば(c)、(h)、(o)または(o2)のものである。最も好ましくは、R3はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである。すなわちNHR3は最も好ましくは、上記で示した下位式(h)のものである。
【００７６】
１実施形態によれば、NHR3は下位式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)または(q)のものである。この実施形態では好ましくは、NHR3は下位式(c)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)、または(q)のものである。この実施形態ではより好ましくは、NHR3は下位式(c)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(n)、(o)または(q)のものである。この実施形態ではさらに好ましくは、NHR3は下位式(c)、(h)、(k)、(n)または(o)のものである。最も好ましくは、R3はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである。すなわちNHR3は最も好ましくは、上記で示した下位式(h)のものでである。
【００７７】
別の実施形態によれば、NHR3は下位式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)または(k)のものである。この実施形態では好ましくは、NHR3は下位式(c)、(d)、(e)、(f)、(h)、(i)、(j)または(k)のものである。この実施形態ではより好ましくは、NHR3は下位式(c)、(h)、(i)、(j)または(k)のものである。最も好ましくは、R3はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである。すなわちNHR3は最も好ましくは、上記で示した下位式(h)のものである。
【００７８】
NHR3が下位式(n)のものである場合、好ましくはそれはシス-(3-ヒドロキシシクロヘキス-1-イル)アミノ基であり、例えばいずれかのエナンチオマー型または混合型であるが、好ましくはラセミ体である。
【００７９】
好ましくは、XはNR4R5である。
【００８０】
R4がC1-6アルキルである場合、好ましくはそれはC1-4アルキルまたはC1-2アルキルである。R4がC1-3フルオロアルキルである場合、好ましくはそれはC1-2フルオロアルキルである。
【００８１】
最も好ましくは、R4は水素原子(H)である。
【００８２】
R4が１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルである場合、好ましくはR4は、１個の置換基R11によって置換されたC2-4アルキル(例：C2-3アルキル)である。より好ましくは、R4は-(CH2)n3-R11であり、n3は2、3または4である。さらに好ましくは、n3は2であり、ないしはR4は-(CH2)n3-OHである。
【００８３】
R5が１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルである場合、R5が１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-4アルキル(例：C2-3アルキル)であることが好ましい。R5が１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキル(例：C2-4アルキルまたはC2-3アルキル)である場合、R5が１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキル(例：C2-4アルキルまたはC2-3アルキル)であることが好ましい。R5が-(CH2)n5-R11であり、n5が2、3または4であることがより好ましい。好ましくは、n5は2または3、より好ましくは2である。
【００８４】
好ましくは、各置換基R11は、他のいずれの存在するR11置換基からも独立に、ヒドロキシ(OH)；C1-6アルコキシ(例：t-ブチルオキシ、エトキシまたはメトキシなどのC1-4アルコキシ)；フェニルオキシ；ベンジルオキシ；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-NH-R15；または-NR15-SO2R16である(より好ましくはC1-6アルコキシ、-NR15-C(O)-NH-R15、または-NR15-SO2R16；最も好ましくは-NR15-SO2R16)。いずれの場合も、OH、アルコキシまたは-NR12R13であるいずれのR11置換基も、NR4R5の窒素に結合したR4またはR5置換アルキルの炭素原子では置換されていない。
【００８５】
R5がC1-8アルキルである場合、好ましくはそれはC1-5アルキルまたはC1-3アルキルである。R5がC1-8フルオロアルキルである場合、好ましくはそれはC1-3フルオロアルキルまたはC1-2フルオロアルキルである。R5がC1-2アルキル基によって置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、好ましくはC3-8シクロアルキルは、NR4R5の窒素に結合した環炭素では置換されていない。R5が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、より好ましくはそれはC3-8シクロアルキル(すなわち未置換)である。
【００８６】
R5が置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルであって、n4が1、2または3である場合、n4は好ましくは1または2、あるいはより好ましくは1であり、ないしは好ましくはR5は置換されていても良い-(CH2)n4-C5-6シクロアルキルまたは置換されていても良い-(CH2)n4-C6シクロアルキルである。R5が置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルである場合、好ましくはそれは置換されていない。最も好ましくはR5は、(シクロヘキシル)メチル-、すなわち-CH2-シクロヘキシルである。
【００８７】
R19がC1-4アルキルである場合、好ましくはそれはイソブチル、sec-ブチル、またはメチルまたはイソプロピルなどのC1-3アルキルである。R19が-(CH2)n20-OR20である場合、好ましくはn20は1であり、ないしは好ましくはR20は水素原子(H)である。
【００８８】
R5が-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNである場合、本発明の実施形態では、R5は-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNであることができる。
【００８９】
R5が-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNである場合、R5は例えば-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；または-(CH2)n12-CN；好ましくは-(CH2)n11-C(O)R16であることができる。
【００９０】
好ましくは、n11は1、2、3または4であり；より好ましくはn11は1または2である。有利には、n12は1または2である。
【００９１】
R5が-(CH2)n13-Hetである場合、n13が0、1または2、より好ましくは0または1であることが好ましい。
【００９２】
好ましくは、Hetは5-または6-員飽和または部分飽和複素環であり、ないしは好ましくは4-、5-、6-または7-員飽和複素環である。好ましくは前記複素環Hetは、O、SおよびNから選択される１個の環ヘテロ原子を有する。好ましくは、Hetでの前記炭素環原子は置換されていない。Hetは最も好ましくは、
【化１８】
2006503108.tif 000020
【００９３】
のうちのいずれかである。
【００９４】
R5が置換されていても良いフェニルである場合、好ましくはそれは、本明細書で定義の１または２個の置換基で置換されていても良いフェニルである。
【００９５】
R5が置換されていても良いフェニルである場合、好ましくはR5は、独立に、1、2または3個(好ましくは１または２個；または1個)のハロゲン原子(好ましくはフルオロおよび／またはクロロ)；C1-2アルキル；C1-2フルオロアルキル(例：トリフルオロメチル)；C1-2アルコキシ(例：メトキシ)；トリフルオロメトキシ；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-2アルコキシメチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)で置換されていても良いフェニル；あるいは１個のフルオロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルである。より好ましくはR5は、１または２個(好ましくは１個)のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-またはC1-2アルキル-SO2-CH2-で置換されていても良いフェニルである。R5が置換されていても良いフェニルである場合、好ましくは前記1または2個の適宜の置換基のうちの１個または全てがNR4R5の窒素に結合したフェニル環炭素に関してフェニル環のメタ-(3-および／または5-)および／またはパラ-(4-)位で置換されている。
【００９６】
好ましくは、R7および／またはR8は独立に水素原子(H)；メチルなどのC1-2アルキル；C3-6シクロアルキル；あるいは１個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)n6-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-であり、X7はNR14または好ましくはOである。
【００９７】
R7がシクロアルキルまたは置換されていても良いフェニルである場合、好ましくはR8はシクロアルキルでも置換されていても良いフェニルでもない。
【００９８】
最も好ましくは、R7および／またはR8は独立に、水素原子(H)またはC1-2アルキルである。R7が水素原子(H)であることが好ましい。
【００９９】
好ましくはn6は4または5である。好ましくはn7は2、3または4である。好ましくは、n8、n9および／またはn10は独立に2である。
【０１００】
概して、R5が下位式(x)または(y)または(y1)または(z)を有することが好ましい。
【０１０１】
R5が下位式(x)または(y)または(y1)または(z)を有する場合、好ましくはR5は下位式(x)または(y)または(y1)を有するか、あるいは下位式(x)または(y)または(z)を有する。より好ましくはR5は、下位式(x)または(y)、最も好ましくは(x)を有する。１実施形態において、R5は下位式(z)を有する。
【０１０２】
好ましくは、nは1または2である。より好ましくは、n=1である。好ましくは、m=1である。好ましくは、r=1または2、より好ましくは1である。
【０１０３】
下位式(x)、(y)および／または(y1)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの0、1、2または3個がCR6であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHであることが好ましい。より好ましくは、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個がCR6であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHである。
【０１０４】
下位式(x)、(y)および／または(y1)において、好ましくは、A、B、D、EおよびFのうちの0または1個が窒素であり、ないしは好ましくはA、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個がCR6である。
【０１０５】
好ましくは下位式(x)は、ベンジル；フェネチル(Ph-C2H4-)；１または２個のR6置換基でフェニル環上で置換されたベンジル；１または２個のR6置換基でフェニル環上で置換されたフェネチル(Ph-C2H4-)；または下記のいずれか：
【化１９】
2006503108.tif 000021
【０１０６】
(式中、R6aは本明細書で定義のR6または(好ましくは)水素のいずれかである)である。
【０１０７】
最も好ましくは、下位式(x)はベンジルまたはピリジニルメチル[例：ピリジン-4-イルメチル(すなわち、
【化２０】
2006503108.tif 000022
【０１０８】
)、ピリジン-3-イルメチル、または好ましくはピリジン-2-イルメチル(すなわち、
【化２１】
2006503108.tif 000023
【０１０９】
)]である。
【０１１０】
好ましくは下位式(y)は、
【化２２】
2006503108.tif 000024
【０１１１】
または
【化２３】
2006503108.tif 000025
【０１１２】
または
【化２４】
2006503108.tif 000026
【０１１３】
であり；R6aは、本明細書で定義のいずれかのR6であるかまたは独立にそれであり、あるいは好ましくは水素である。好ましくは下位式(y)は、6-員芳香環とNR4R5の窒素に結合した炭素との間の炭素でオキソ(=O)によって置換されていない。
【０１１４】
好ましくは、下位式(y1)は、
【化２５】
2006503108.tif 000027
【０１１５】
または
【化２６】
2006503108.tif 000028
【０１１６】
または
【化２７】
2006503108.tif 000029
【０１１７】
であり；R6aは本明細書で定義のいずれかのR6であるかまたは独立にそれであり、あるいは好ましくは水素である。
【０１１８】
好ましくは下位式(z)において、J、L、MおよびQのうちの0、1または２が窒素である。
【０１１９】
下位式(x)、(y)および／または(z)において、好ましくは各R6は、他のいずれの存在するR6からも独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、C1フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ)、OH、C1-3アルキルS(O)2-(MeS(O)2-であるメチルスルホニルなど)、メチル-SO2-NH-などのC1-3アルキルS(O)2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-CO2H、シアノ(CN)、NMe2、t-ブトキシメチルあるいはメチル-SO2-CH2-などのC1-3アルキルS(O)2-CH2-である。より好ましくは各R6は、他のいずれの存在するR6からも独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、C1フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ)、メチルスルホニルなどのC1-3アルキルS(O)2-、メチル-SO2-NH-などのC1-3アルキルS(O)2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2あるいはメチル-SO2-CH2などのC1-3アルキルS(O)2-CH2-である。さらに好ましくは各R6は、他のいずれの存在するR6からも独立に、フッ素、塩素または臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、-CH2OH、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチル-SO2-NH-またはメチル-SO2-CH2-である。
【０１２０】
上記の好ましいR6置換基は独立に、R5が置換されていても良いフェニルである前記の好ましいフェニルの適宜および独立の置換基でもある。
【０１２１】
下位式(x)および／または(y)において、好ましくは1、2または3個のR6置換基がB、Dおよび／またはEに存在する。従って例えば、下位式(x)において、1、2または3個のR6置換基が、-(CH2)n-側鎖に関してメタ-(3-および／または5-)および／またはパラ-(4-)位に存在する。
【０１２２】
好ましくは、R5は下位式(x)を有し、nは1であり、A、B、D、EおよびFの中で窒素および窒素-オキサイド(N+-O-)であるものはなく；A、B、D、EおよびFのいずれの独立にCHまたはCR6である。すなわちR5は下位式(x)を有し、置換されていても良いベンジルである。この実施形態では好ましくは、R6置換基は-(CH2)n-側鎖に関して4-位にあり(すなわち、DはCR6である。すなわち、R6置換基はDに存在する)；ないしは好ましくは、R6置換基は-(CH2)n-側鎖に関して3-および／または5-位にある(すなわちBおよび／またはEはCR6である。すなわち、１または２個のR6置換基がBおよび／またはEにある)。モノ置換の場合、すなわち、A、B、D、EおよびFのうちの１個がCR6である場合、その１個のR6置換基は好ましくは、-(CH2)n-側鎖に関して4-位にある(すなわち、DはCR6である)。ジ置換がある場合、すなわちA、B、D、EおよびFのうちの２個が独立にCR6である場合、3,4-ジ置換(B+DまたはD+Eが独立にCR6である)、2,4-ジ置換(A+DまたはD+Fが独立にCR6である)または2,3-ジ置換(A+BまたはE+Fが独立にCR6である)が好ましい。
【０１２３】
下位式(x)および／または(y)では、適宜のR6置換基は、B、Dおよび／またはEのみに存在しても良いことから、下位式(x)において適宜のR6置換基は-(CH2)n-側鎖に関してメタ-(3-および／または5-)および／またはパラ-(4-)位のみに存在する。あるいは、下位式(x)において、いずれの適宜のR6置換基も、単独であるいは１以上の他の適宜のR6置換基との組合せで(CH2)n-側鎖に関してオルト-(2-および／または6-)位に存在することができる。
【０１２４】
R5全体について、R5は水素原子(H)；C1-6アルキル(例：C1,2または3アルキルまたはC3-6アルキル)；C1-4フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル(例：C5-6シクロアルキル)、(C5-6シクロアルキル)メチル-、１または２個のフッ素または塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであること、あるいはR5が例えば上記で記載のような下位式(x)、(y)または(z)を有することが好ましい。
【０１２５】
さらに好ましくはR5は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、2-エチルブタン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル-、置換されていても良いフェニル(例：フルオロフェニル、例えば4-フルオロフェニル)、置換されていても良いベンジルまたは置換されていても良いピリジニルメチルであるか、あるいはR5は下位式(z)を有する。
【０１２６】
場合によってR5は、ベンジル、ピリジニルメチル(例：ピリジン-4-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、または好ましくはピリジン-2-イルメチル)、または4-フルオロフェニルであることができる。
【０１２７】
ある好ましい実施形態では、R5は下位式(x)を有し、ベンジル、(モノアルキル-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-フェニル]メチル、(モノハロ-フェニル)メチル、(モノアルコキシ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル、[モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-NH-)-フェニル]メチル、[モノ(メチル-SO2-)-フェニル]メチル、(ジアルキル-フェニル)メチル、(モノアルキル-モノハロ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-モノハロ-フェニル]メチル、(ジハロ-フェニル)メチル、(ジハロ-モノアルキル-フェニル)メチル、[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチル、または(3,4-ジメトキシ-フェニル)メチルなどの(ジアルコキシ-フェニル)メチルである。その置換基は好ましくはさらに、本明細書での好ましい実施形態で定義されたように定義されても良い。
【０１２８】
ある好ましい実施形態では、R5は下位式(x)のものであり、(モノアルキル-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルキル)-フェニル]メチル、(モノハロ-フェニル)メチル、(モノアルコキシ-フェニル)メチル、[モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル、[モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]メチル、(ジアルキル-フェニル)メチル、(モノアルキル-モノハロ-フェニル)メチル、(ジハロ-フェニル)メチルまたは(ジハロ-モノアルキル-フェニル)メチルまたは[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである。より好ましくはこの実施形態では、R5は
-(4-C1-3アルキル-フェニル)メチルなどの(モノC1-3アルキル-フェニル)メチル；
-(4-C1フルオロアルキル-フェニル)メチルなどの(モノC1フルオロアルキル-フェニル)メチル；
-(4-C1-2アルコキシ-フェニル)メチルなどの(モノC1-2アルコキシ-フェニル)メチル；
-(4-C1フルオロアルコキシ-フェニル)メチルなどの[モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル]メチル；
-(3,4-ジメチル-フェニル)メチル、(2,4-ジメチル-フェニル)メチル、(3,5-ジメチル-フェニル)メチル、(2,3-ジメチル-フェニル)メチルまたは(2,5-ジメチル-フェニル)メチル、より好ましくは(3,4-ジメチル-フェニル)メチルまたは(2,4-ジメチル-フェニル)メチルなどの(ジC1-2アルキル-フェニル)メチルまたは(ジメチル-フェニル)メチル；
-(4-メチル-3-クロロ-フェニル)メチル、(3-メチル-4-クロロ-フェニル)メチル、(2-メチル-4-クロロ-フェニル)メチルなどの(モノC1-2アルキル-モノハロ-フェニル)メチルまたは(モノC1-2アルキル-モノクロロ-フェニル)メチル；
-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチルまたは(2,4-ジフルオロ-フェニル)メチルまたは(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルまたは好ましくは(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチルなどの(ジハロ-フェニル)メチル；例えば(3,4-ジクロロ-フェニル)メチルまたは(2,4-ジクロロ-フェニル)メチルまたは(2,6-ジクロロ-フェニル)メチルまたは好ましくは(2,3-ジクロロ-フェニル)メチルなどの(ジクロロ-フェニル)メチル；
-(2,4-ジクロロ-6-メチル-フェニル)メチルなどの(ジハロ-モノC1-2アルキル-フェニル)メチル；あるいは
-[2,3-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルなどの[ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチルである。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、R5は下位式(z)を有し、J、L、MまたはQのうちの1または好ましくは0個がCR6であり、ないしはR9が水素原子(H)またはメチルである。好ましくはrは1である。好ましくは、(z)に関して、R6は独立にOH(それのケト互変異体を含む)、またはより好ましくはC1-2アルキル(例：メチル)またはC1フルオロアルキルである。
【０１３０】
好ましくはNR4R5はNH2ではない。R5は好ましくは水素原子(H)ではない。
【０１３１】
R4およびR5が一体となって、置換されていても良い-(CH2)p1-または置換されていても良い-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-またはそれらのいずれかの部分不飽和誘導体である場合、好ましくはR4およびR5が一体となって、置換されていても良い-(CH2)p1-または置換されていても良い-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-(すなわち、これらいずれかの部分不飽和誘導体ではない)である。
【０１３２】
R4およびR5が一体となって、R18によって置換されていても良い-(CH2)p1-、またはR18によって置換されていても良い-C(O)-(CH2)p2-、または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-である場合、NR4R5は例えば、R18によって置換されていても良い
【化２８】
2006503108.tif 000030
【０１３３】
またはR18によって置換されていても良い
【化２９】
2006503108.tif 000031
【０１３４】
またはR18によって置換されていても良い
【化３０】
2006503108.tif 000032
【０１３５】
または
【化３１】
2006503108.tif 000033
【０１３６】
(すなわち、R4およびR5が一体となって、-(CH2)2-N(R17)-(CH2)2-である)、または
【化３２】
2006503108.tif 000034
【０１３７】
(すなわち、R4およびR5が一体となって、-(CH2)2-O-(CH2)2-である)。
【０１３８】
好ましくは、R17は水素原子(H)；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；-(CH2)p6-C(O)R16、あるいは置換されていても良いフェニルまたはベンジルである。より好ましくはR17は、H；C1-2アルキル；-(CH2)p6-C(O)R16または置換されていても良いフェニルである。.
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-である場合、NR4R5複素環は好ましくはR18によって置換されていない。
【０１３９】
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-であり、前記NR4R5複素環がR18によって置換されている場合、R18は前記NR4R5環窒素に結合した環炭素で置換されていなくても良い。
【０１４０】
R4およびR5が一体となって、であり-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-またはそれらのいずれかの部分不飽和誘導体であり、前記NR4R5複素環が１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによってフェニル上で置換されていても良いフェニル環に縮合している場合、本発明の１実施形態では、NR4R5は
【化３３】
2006503108.tif 000035
【０１４１】
であり；前記フェニルは、１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良い。
【０１４２】
本発明の１実施形態において、NR7R8および／またはNR12R13は例えば、独立に
【化３４】
2006503108.tif 000036
【０１４３】
または
【化３５】
2006503108.tif 000037
【０１４４】
または
【化３６】
2006503108.tif 000038
【０１４５】
または
【化３７】
2006503108.tif 000039
【０１４６】
または
【化３８】
2006503108.tif 000040
【０１４７】
(すなわち、R12およびR13が一体となって、あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)2-N(R14)-(CH2)2-である)、または
【化３９】
2006503108.tif 000041
【０１４８】
(すなわち、R12およびR13が一体となって、あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)2-O-(CH2)2-)、あるいはNMe2であることができる。
【０１４９】
好ましくはR15は、水素原子(H)またはC1-4アルキル(例：tBuまたはC1-2アルキル例：メチル)であり；より好ましくはR15は水素原子(H)である。
【０１５０】
しかしながら好ましくは、R4およびR5は一体ではない。すなわちそれらは、一体となって本明細書に記載のNR4R5環系を形成していない。
【０１５１】
(同様の好ましい点が、R5と同様にR5aにも当てはまる。ただし、R5aは水素原子であることはできない。最も好ましくは、R5aはエチルである)
特別に好ましい実施形態ではNR4R5は、実施例21〜98、100〜182、187〜188、191〜200、201〜203、210〜353、355〜651、653〜658、660〜664および665〜686のいずれかで定義のNR4R5基である。
【０１５２】
式(I)の化合物またはそれの塩は、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(この化合物自体ではなく、使用または治療方法では好ましくはこの化合物ではない)、
1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-エチル-4-(テトラヒドロチエン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロプロピルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-シクロペンチル-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-シクロペンチル-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-1-エチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
N-シクロヘキシル-1-エチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
1-エチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-ベンジル-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(2-エチルブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-N-(2-エチルブチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2-エチルブチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-エチルブチル)-1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N,N-ジメチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-イソプロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロチエン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロプロピルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-(テトラヒドロチエン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロプロピルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、または
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
あるいはこれらの塩、例えばそれの製薬上許容される塩であることが特に好ましい。
【０１５３】
これらの具体的な化合物の構造は、下記の実施例1〜98に記載されている。
【０１５４】
あるいは、式(I)の化合物またはそれの塩は、
1-エチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[5-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
N-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-クロロベンジル)-1-エチル-N-イソプロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロベンジル)-1-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-tert-ブトキシエチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピリミジン-4-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(tert-ブトキシメチル)ベンジル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピラジン-2-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[4-(ピリジン-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{2-[(アニリノカルボニル)アミノ]エチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-メトキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(1-エチルプロピル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-エトキシプロピル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(シクロヘキシルメチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-ネオペンチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(4-メトキシベンジル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{2-[(2-メトキシフェニル)(メチル)アミノ]エチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N,1-ジエチル-N-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-(3-メトキシフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
3-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ブチル-4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(3-クロロベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
1-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-5-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン、
1-エチル-N-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(2-シアノエチル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-メチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(2-チエン-2-イルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(2-オキソアゼパン-3-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
N-ベンジル-1-エチル-4-[(3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、または
N-ベンジル-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
あるいはそれの塩、例えばそれの製薬上許容される塩であることが特に好ましい。
【０１５５】
これらの具体的な化合物の構造は、下記の実施例100〜201に記載されている。
【０１５６】
あるいは、式(I)の化合物またはそれの塩は、
1-エチル-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、または
(2S)-2-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸メチル
あるいはそれの塩、例えばそれの製薬上許容される塩であることができる(例えば、実施例202〜203参照)。
【０１５７】
あるいは、式(I)の化合物またはそれの塩が、化合物またはそれの塩、例えばそれの製薬上許容される塩としての実施例204〜664のいずれかまたは実施例665〜686のいずれかであることが特に好ましい。これら具体的な化合物の構造は、下記の実施例204〜664および実施例665〜686に記載されており、それらの名称は実施例のセクションにある。
【０１５８】
１実施形態では、式(I)の化合物またはそれの塩が本明細書に記載の構造および／または名称によって定義される実施例260、261、263、266、431、493、494、518、528、584、626、643、653、679、680、681、682、683、684、685または686(より好ましくは実施例260、518、653、679、680、681または684)の化合物またはそれの塩、例えばそれの製薬上許容される塩であることがさらに好ましい。これら実施例の構造および名称は、実施例セクションに記載されている。これらの実施例は、吸入投与に好適であると考えられる。
【０１５９】
別の実施形態では、式(I)の化合物またはそれの塩が本明細書に記載の構造および／または名称によって定義される実施例21、22、83、100、109、167、172、178または600の化合物またはそれの塩、例えばそれの製薬上許容される塩であることがさらに好ましい。これら実施例の構造および名称は、実施例セクションに記載されている。これらの実施例は、経口投与に好適であると考えられる。
【０１６０】
本発明の第２の態様は、式(IA)の化合物またはそれの塩(特には、それの製薬上許容される塩)を提供する。
【化４０】
2006503108.tif 000042
【０１６１】
式中、
XはNR4R5またはOR5aであり、
R4は水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり、
R5は水素、C1-8アルキル、C1-8フルオロアルキル、またはC3-8シクロアルキル、１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5は下位式(x)、(y)または(z)
【化４１】
2006503108.tif 000043
【０１６２】
を有し；
下位式(x)および(z)において、n=1または2であり；下位式(y)において、m=1または2であり；
下位式(x)および(y)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHまたはCR6であり、R6はハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)、C1-2アルキル-SO2-NH-、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、R7R8N、OH、C1-4アルコキシメチルまたはC1-2アルキル-SO2-CH2-であり、R7およびR8は独立に水素またはC1-2アルキルであり；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9はC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの0、1または２個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りのものがCHまたはCR6であり、R6は本明細書で定義の通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって-(CH2)p-であり、p=3、4または5(好ましくはp=4)であり；
R5aはC1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは、本明細書で定義の下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R3は、C3-8シクロアルキルまたは
【化４２】
2006503108.tif 000044
【０１６３】
である複素環基であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-CF3であり；
R3において、前記C3-8シクロアルキルまたは複素環基は、OH、C1-2アルコキシ、トリメトキシ、またはC1-2アルキル基である１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはトリメトキシ置換基も、式(IA)の-NH-基に結合した環炭素では置換されておらず、前記複素環基のY基に結合したいずれの環炭素でも置換されておらず；
R1=C1-4アルキルまたはC1-2フルオロアルキルである。
【０１６４】
式(IA)において好ましくは、R3が
【化４３】
2006503108.tif 000045
【０１６５】
である複素環基であり、YがNR10である場合、
(a)R10は水素、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-CF3であるか；あるいは
(b)R10はメチルであり、化合物は1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドである。
【０１６６】
式(IA)において好ましくは、XがOR5aである場合、化合物はR1がメチルであり、XがOEtであり、R3がシクロペンチルである化合物以外である。
【０１６７】
式(IA)において、下位式(x)および／または(y)で、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの0、1、2または3個がCR6であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHであることが好ましい。より好ましくは、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの0または１または２個がCR6であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものがCHである。式(IA)において、下位式(x)および／または(y)で好ましくは、A、B、D、EおよびFのうちの0または1個が窒素である。
【０１６８】
式(IA)において好ましくは、下位式(x)はベンジル；フェネチル(Ph-C2H4-)(ベンジルまたはフェネチルはフェニル環上で１個のR6置換基で置換されている)、または下記のいずれかである。
【化４４】
2006503108.tif 000046
【０１６９】
式中、R6aは、本明細書で定義のR6または(好ましくは)水素のいずれかである。
【０１７０】
式(IA)において好ましくは、下位式(y)は
【化４５】
2006503108.tif 000047
【０１７１】
であり、R6aは本明細書で定義のR6または好ましくは水素のいずれかである。
【０１７２】
実施例1〜99は、本発明の第２の態様(式(IA))の化合物または塩の例である。
【０１７３】
本発明の第３の態様は、式(IB)またはそれの塩(特には、それの製薬上許容される塩)を提供する。
【化４６】
2006503108.tif 000048
【０１７４】
式中、
R1はC1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CO2C1-2アルキルであり；
R2は水素原子(H)、メチルまたはC1フルオロアルキルであり；
R3は置換されていても良いC3-8シクロアルキルまたは下位式(aa)、(bb)または(cc)の置換されていても良い複素環基であり；
【化４７】
2006503108.tif 000049
【０１７５】
n1およびn2は独立に1または2であり；YはO、S、SO2またはNR10であり；R10は水素原子(H)、C1-4アルキル(例：メチルまたはエチル)、C1-2フルオロアルキル、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2アルキルまたはC(O)-C1フルオロアルキルであり；
R3において前記C3-8シクロアルキルまたは前記下位式(aa)、(bb)または(cc)の複素環基は、オキソ(=O)、OH、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)またはC1-2アルキルである１または２個の置換基で置換されていても良く；いずれのOH、アルコキシまたはフルオロアルコキシ置換基も、式(IB)の前記-NH-基に連結(結合)したR3環炭素では置換されておらず、前記複素環基(aa)、(bb)または(cc)の前記Y基に結合したいずれのR3環炭素でも置換されておらず；
XはNR4R5またはOR5aであり；
R4は、水素原子(H)；C1-6アルキル；C1-3フルオロアルキル；または１個の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
R5は、水素原子(H)；C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C1-2アルキル基によって置換されていても良いC3-8シクロアルキル；または-(CH2)n4-部分またはC3-8シクロアルキル部分でC1-2アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)n4-C3-8シクロアルキルであり、n4は1、2または3であり；
あるいはR5は１または２個の独立の置換基R11によって置換されたC2-6アルキルであり；
各置換基R11は、他のいずれの存在するR11置換基からも独立に、ヒドロキシ(OH)；C1-6アルコキシ；フェニルオキシ；ベンジルオキシ；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；または-NR15-SO2R16であり；OH、アルコキシまたは-NR12R13であるいずれのR11置換基も、NR4R5の窒素に結合しているR4またはR5置換アルキルの炭素原子では置換されておらず；
あるいはR5は-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；または-(CH2)n12-CNであり；n11は0、1、2、3または4であり、n12は1、2、3または4であり；
あるいはR5は-(CH2)n13-Hetであり、n13は0、1、2、3または4であり、Hetは独立にO、SおよびNから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する4-、5-、6-または7-員飽和または部分飽和複素環であり；存在するいずれの環ヘテロ原子も、n13が1である場合は-(CH2)n13-部分には結合しておらず、n13が0である場合にはNR4R5の窒素には結合しておらず；存在して不飽和ではない(すなわち、二重結合に関与していない)いずれの環窒素もNR17として存在し、R17は本明細書で定義の通りであり；炭素環原子のうちの１または２個が独立にC1-2アルキルによって置換されていても良く；
あるいはR5は、１または２個のハロゲン原子；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル(例：トリフルオロメチル)；C1-4アルコキシ(例：C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ(例：トリフルオロメトキシ)；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)で置換されていても良いフェニル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R7およびR8は独立に、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：メチルなどのC1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；あるいはR7およびR8が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-または-C(O)-X7-(CH2)n10-であり；n6は3、4、5または6であり、n7は2、3、4、または5(好ましくはn7は2、3または4)であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3であり、X7はOまたはNR14であり、R14はHまたはC1-2アルキルであり；
あるいはR5は下位式(x)、(y)または(z)：
【化４８】
2006503108.tif 000050
【０１７６】
を有し；
下位式(x)において、n=1または2であり；下位式(y)において、m=1または2であり；下位式(z)において、r=0、1または2であり；
下位式(x)および(y)において、A、B、D、EおよびFのうちの0、1または２個が窒素であり；A、B、D、EおよびFのうちの残りのものが独立にCHまたはCR6であり；
R6はハロゲン原子；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-4フルオロアルキル(例：C1-2フルオロアルキル)；C1-4アルコキシ(例：C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C1-2アルキルスルホニル(C1-2アルキル-SO2-)；C1-2アルキル-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-SO2-CH2-；シアノ(CN)；または１または２個のフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；R7およびR8は、本明細書で定義の通りであり；
下位式(z)において、GはOまたはSまたはNR9であり、R9は水素原子(H)、C1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルであり；J、L、MおよびQのうちの0、1、2または3個が窒素であり；J、L、MおよびQのうちの残りのものが独立にCHまたはCR6であり、R6は本明細書で定義の通りであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、p1=3、4、5または6(好ましくはp=4または5)であり、p2は2、3、4、または5(好ましくはp2は2、3または4)であり、p3およびp4およびp5は独立に2または3(独立に好ましくは2)であり、X5はOまたはNR17であり；
R17は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；-(CH2)p6-C(O)R16(p6は0、1、2または3(好ましくはp6は0)である)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-SO2R16；またはフェニルまたはベンジル(前記フェニルまたはベンジルは芳香族炭素原子で１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良い)であり；
R4およびR5が一体となって-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-である場合、前記NR4R5複素環は１個のR18置換基によって置換されていても良く、R18はC1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル；C3-6シクロアルキル；C1-2アルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；C1フルオロアルコキシ(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；OH(前記NR4R5環窒素に結合した環炭素では置換されていない)；-(CH2)p7-C(O)R16(p7は0、1、2または3(好ましくはp7は0または1)である)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR4およびR5が一体となって、本明細書で定義の-(CH2)p1-または-C(O)-(CH2)p2-または-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-または-C(O)-X5-(CH2)p5-であり、前記NR4R5複素環は１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによってフェニル上で置換されていても良いフェニル環に縮合しており；
R5aは、C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；C3-8シクロアルキル；１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、トリフルオロメチル、C1-2アルコキシまたはトリフルオロメトキシで置換されていても良いフェニルであり；あるいはR5aは本明細書で定義の下位式(x)、(y)または(z)を有し；
R12およびR13は独立に、H；C1-5アルキル(例：C1-3アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
あるいはR12およびR13が一体となって、-(CH2)n6-または-C(O)-(CH2)n7-または-C(O)-(CH2)n7-C(O)-または-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-または-C(O)-X12-(CH2)n10-であり、n6は3、4、5または6(好ましくはn6は4または5)であり、n7は2、3、4、または5(好ましくはn7は2、3または4)であり、n8およびn9およびn10は独立に2または3(独立に好ましくは2)であり、X12はOまたはNR14であり、R14はHまたはC1-2アルキルであり；
R15は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：tBuまたはメチルなどのC1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R16は、C1-4アルキル(例：C1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；ピリジニル(例：ピリジン-2-イル)；または１または２個のハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシまたはC1フルオロアルコキシによって置換されていても良いフェニルであり；
R19は、水素原子(H)；C1-4アルキル(例：イソブチル、sec-ブチルまたはメチルまたはイソプロピルなどのC1-3アルキル)；-(CH2)n20-OR20(n20は1、2、3または4(好ましくは1)であり、R20は水素原子(H)またはC1-4アルキル(好ましくはR20はHである)である)；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；ベンジル；または(4-ヒドロキシフェニル)メチル(すなわち、4-ヒドロキシ-ベンジル)である。
【０１７７】
式(IB)において好ましくは、R3が下位式(bb)の複素環基であり、n1が1であり、YがNR10である場合、
(a)R10はC1-4アルキル、C1-2フルオロアルキルおよびCH2C(O)NH2ではないか；
あるいは(b)R10はメチルであり、化合物は1-エチル-N-(2-エチルブチル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドまたは1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドである。
【０１７８】
式(IB)において好ましくは、XがOR5aである場合、化合物は、R1がメチルであり、XがOEtであり、R3がシクロペンチルである化合物以外である。
【０１７９】
式(IB)において、R3が置換されていても良いC3-8シクロアルキルである場合、前記1または2個の適宜の置換基は好ましくは、OHおよび／またはオキソ(=O)を有する(例えば、それである)。式(IB)では、下位式(aa)、(bb)または(cc)のR3複素環基において、前記1または2個の適宜の置換基は好ましくは、OHおよび／またはオキソを有する(例えば、それである)。
【０１８０】
実施例1〜203は、本発明の第３の態様(式(IB))の化合物または塩の例である。
【０１８１】
式(IA)の化合物または塩および式(IB)の化合物または塩の好ましいまたは適宜の特徴は、必要な変更(例えば、式、R基類および／または置換基に対するもの)が全て行われた上で、式(I)の化合物または塩の好ましいまたは適宜の特徴と同一または同様である。本明細書において式(I)に言及する場合は必ず、別の実施形態では式(I)に言及する内容は、必要な変更が全て行われた上で、式(IA)または式(IB)に当てはまるものである。
【０１８２】
塩、溶媒和物、異性体、互変異体、分子量など
医薬での使用が可能であることから、式(I)の化合物の塩は好ましくは製薬上許容されるものである。好適な製薬上許容される塩には、酸または塩基付加塩などがあり得る。製薬上許容される酸付加塩は、適宜に有機溶媒などの好適な溶媒中にて好適な無機または有機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など)と式(I)の化合物を反応させて塩を得ることで形成することができ、それは通常は例えば結晶化および濾過によって単離される。式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩は例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であることができる。製薬上許容される塩基付加塩は、適宜に有機溶媒などの好適な溶媒中にて好適な無機または有機塩基と式(I)の化合物を反応させて塩基付加塩を得ることで形成することができ、それは通常は例えば結晶化および濾過によって単離される。他の好適な製薬上許容される塩には、製薬上許容される金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩などの製薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特には式(I)の化合物に存在し得る１以上のカルボン酸部分の製薬上許容される金属塩などがある。
【０１８３】
他の製薬上許容されない塩(例：シュウ酸塩)を、例えば本発明の化合物の単離に用いることが可能であり、それらは本発明の範囲に包含される。
【０１８４】
本発明はその範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学両論的な形態の式(I)の化合物の塩を含む。
【０１８５】
本発明の範囲には、本発明の化合物および塩の全ての溶媒和物、水和物および錯体も含まれる。
【０１８６】
本発明に含まれるある種の基、置換基、化合物または塩は、異性体として存在し得る。本発明はその範囲内に、ラセミ体、エナンチオマーおよびそれらの混合物を含む全てのそのような異性体を包含するものである。
【０１８７】
式(I)の化合物またはそれの塩に含まれる基(例：ヘテロ芳香環系)のある種のものは、１以上の互変異体で存在し得る。本発明はその範囲に、混合物を含めてそのような全ての互変異体を包含するものである。
【０１８８】
特に経口医薬用の場合、式(I)の化合物は1000以下、例えば800以下、特には650以下または600以下の分子量を有していても良い。この場合の分子量とは、未溶媒和の「遊離塩基」化合物、すなわち付加塩、溶媒(例：水)分子などが寄与する分子量を除いた分子量を指す。
【０１８９】
合成法経路
下記の方法を用いて、本発明の化合物を製造することができる。
【化４９】
2006503108.tif 000051
【０１９０】
下記の合成方法のほとんどが、R2が水素原子(H)である式(I)の化合物について例示したものである。しかしながら、これらの方法の一部または全てを、例えば原料および試薬に対して適切な変更を加えて用いて、R2がH以外である式(I)の化合物を製造することもできる。
【０１９１】
方法A
X=OR5aである式(I)の化合物は、例えばユーらの報告(Yu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027)に記載のものなどの方法に従って、式(II)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させることで製造することができる。その反応は好ましくは、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下および／またはエタノール、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で行う。その反応には、例えば約60〜100℃、例えば約80〜90℃までの加熱が必要な場合がある。
【化５０】
2006503108.tif 000052
【０１９２】
式(II)の化合物は上記の参考文献にも記載されており、式(III)の化合物を加熱下に例えば、エトキシメチレンマロン酸ジエチル (R5a=Et)と反応させ、次にやはりオキシ塩化リンと反応させることで製造することができる。
【化５１】
2006503108.tif 000053
【０１９３】
式(III)の所望のアミノピラゾールが市販されていない場合、ドルガンらの報告(Dorgan et. al. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980)に記載の方法を用いて、エタノールなどの溶媒中で加熱しながら式R40CHOの好適なアルデヒドとシアノエチルヒドラジンと反応させ、次に例えばt-ブタノールなどの溶媒中でナトリウムによって還元することで製造することができる。R40は、R1より１個少ない炭素原子を有するように選択すべきであり、例えばR40 =メチルであるとR1=エチルが得られる。
【化５２】
2006503108.tif 000054
【０１９４】
方法Aの別の実施形態では、式(II)の化合物における4-クロロ置換基を、下記で定義の式(IIA)の化合物で臭素原子または好ましくは塩素原子などのハロゲン原子に置き換えることができる。方法Aのこの実施形態では、式(IIA)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させる。
【０１９５】
方法B
X=NR4R5である式(I)の化合物は、式(IV)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させることで製造することができる。その反応は好ましくは、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下および／またはエタノール、THF、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で行う。その反応には、例えば8〜48時間または12〜24時間にわたって、例えば約60〜100℃、例えば約80〜90℃までの加熱が必要な場合がある。
【化５３】
2006503108.tif 000055
【０１９６】
式(IV)の化合物は、ベアらの報告(Bare et. al. in J. Med. Chem. 1989, 32, 2561-2573)に記載のような２段階手順で製造することができる。この方法では最初に、クロロホルムまたはTHFなどの有機溶媒中でまたは無希釈溶液として、式(V)の化合物と塩化チオニル(あるいはカルボン酸からの酸塩化物を形成するのに好適な別の薬剤)との反応を行う。この反応では加熱が必要な場合があり、そうして形成された中間体は単離することができるか単離することができない。段階２では、THFまたはクロロホルムなどの有機溶媒中、式R4R5NHのアミンとの反応を行い、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いても良い。
【化５４】
2006503108.tif 000056
【０１９７】
式(V)の化合物は、ユーらの報告(Yu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027)に記載の方法に従った式(II)のエステルの加水分解によって製造することができる。この手順では好ましくは、例えば含水エタノールまたは含水ジオキサンなどの水系溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基との反応を行う。
【化５５】
2006503108.tif 000057
【０１９８】
方法Bの別の実施形態では、式(IV)の化合物における4-クロロ置換基を、下記で定義の式(IVA)の化合物で臭素原子または好ましくは塩素原子などのハロゲン原子に置き換えることができる。方法Bのこの実施形態では、式(IVA)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させる。
【０１９９】
方法C
式(I)の化合物は、例えばベアらの報告(Bare et. al. in J. Med. Chem. 1989, 32, 2561-2573)に記載のものなどの方法に従って製造することもでき、その場合には-O-R35がアミンによって交換可能な脱離基である式(VI)の化合物を、式R3NH2のアミンと反応させる。-O-R35脱離基は、-O-C1-4アルキル(特には-O-Et)または-O-S(O)2-R37(R37はC1-8アルキル(例：C1-4アルキルまたはメチルなどのC1-2アルキル)、C1-6フルオロアルキル(例：C1-4フルオロアルキルまたはCF3またはC4F9などのC1-2フルオロアルキル)、あるいは１または２個の独立のC1-2アルキル、ハロゲンまたはC1-2アルコキシによって置換されていても良いフェニル(フェニルまたは4-メチル-フェニルなど)であることができる。この反応は、溶媒を用いてあるいは溶媒なしで行うことができ、加熱が必要な場合がある。
【化５６】
2006503108.tif 000058
【０２００】
式(VI)の化合物(上記の参考文献にも記載されている)は、式R1-Xの好適なアルキル化剤(Xはハロゲンなどの脱離基である)と式(VII)の化合物との反応によって製造することができる。その反応は好ましくは、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、DMFなどの脱水溶媒中で行う。
【化５７】
2006503108.tif 000059
【０２０１】
式VIIIの化合物の酸化的開裂による式VIIの化合物(例えばOR35がOEtであるもの)の製造が、ベアらの報告(Bare et. al. in J. Med. Chem. 1989, 32, 2561-2573)に記載されている(さらに、ズレスキーら報告(Zuleski et. al. in J. Drug. Metab. Dispos., 1985, 13,139)も参照する)。
【化５８】
2006503108.tif 000060
【０２０２】
方法Cの別の実施形態では、式(VI)の化合物を、Xが本明細書で定義のNR4R5またはOR5aである式(VIA)の化合物に置き換えることができる。
【化５９】
2006503108.tif 000061
【０２０３】
方法Cのこの実施形態では、式(VIA)の化合物を式R3NH2のアミンと反応させる。
【０２０４】
方法D
X=NR4R5である式(I)の化合物を形成するには、X= OHである式(I)の化合物(カルボン酸、下記で定義の式(IX)の化合物)を、Xがアミンによって置換可能な脱離基X1である活性化された式(I)の化合物(X1がアミンによって置換可能な脱離基である下位で定義の式(X)の化合物)に変換することができ、次にその活性化化合物を式R4R5NHのアミンと反応させることができる。
【化６０】
2006503108.tif 000062
【０２０５】
例えば、活性化化合物(式(X)の化合物)は、酸塩化物、すなわち、脱離基X1=Clである活性化された式(I)の化合物であることができる。それは、例えばクロロホルムなどの有機溶媒中または無溶媒で塩化チオニルと反応させることで、カルボン酸(X=OH、式(IX)の化合物)から形成することができる。例えば、実施例81〜85を参照する。あるいは、前記活性化化合物(式(X)の化合物)は、脱離基X1が下記のものである活性化エステルであることができる。
【化６１】
2006503108.tif 000063
【０２０６】
後者の式(X)の活性化化合物は、カルボン酸(X= OH、式(IX)の化合物)から、
(a)EDCなどのカルボジイミド(1-エチル-3-(3′-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドまたは塩酸塩などのそれの塩である)とカルボン酸との反応と、
好ましくはそれに続いての、得られた生成物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)との反応によって［反応(a)は通常は、ジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトニトリルなどの溶媒(好ましくは脱水溶媒)の存在下および／または好ましくは無水条件下および／または通常は室温(例：約20〜約25℃)で行う］；
あるいは
(b)ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt=DIPEA)などの塩基存在下での、通常はジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下および／または無水条件下および／または通常は室温(例：約20〜約25℃)での2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)との反応によって形成することができる。
【０２０７】
X=OHであるカルボン酸(下記の式(IX)の化合物)は通常は、相当するXがOR5aである式(I)のエステルの加水分解によって製造される。このエステル自体、 本明細書に記載の方法 A、C、EまたはFのいずれかによって製造することができる。
【０２０８】
方法D1
これは方法Dと同じであるが、X1がアミンによって置換可能な脱離基(例えば、本明細書で定義の脱離基)である式(X)の活性化化合物と式R4R5NHとのアミンとの反応が関与する。
【０２０９】
方法 E
式(I)の化合物は、式(XI)の化合物と式R1-X3のアルキル化剤［X3は、式(XI)の化合物の1-位ピラゾロピリジン窒素原子によって置き換え可能な脱離基である］との反応によって製造することができる。
【化６２】
2006503108.tif 000064
【０２１０】
式R1-X3の好適なアルキル化剤を用いることができる。例えばX3は、塩素原子またはより好ましくは臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子であることができ、あるいはX3は-O-S(O)2-R36であることができ、R36はC1-8アルキル(例：C1-4アルキルまたはメチルなどのC1-2アルキル)、C1-6フルオロアルキル(例：C1-4フルオロアルキルまたはCF3またはC4F9などのC1-2フルオロアルキル)、あるいは１または２個の独立のC1-2アルキル、ハロゲンまたはC1-2アルコキシによって置換されていても良いフェニル(フェニルまたは4-メチル-フェニルなど)である。その反応は好ましくは、塩基の存在下に行う。その塩基は例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムあるいはポリマー結合2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンなどの塩基性の樹脂またはポリマーを含むかそれであることができる。この反応は好ましくは、溶媒、例えばDMFなどの有機溶媒の存在下に行う。溶媒は好ましくは、脱水溶媒である。アルキル化法Eの例には、実施例183、185、186および354などがある。
【０２１１】
式(XI)の化合物の好ましい製造方法については、例えば(参考)実施例19〜20ならびに中間体48および54Aを参照する。
【０２１２】
方法 F：ある式(I)の化合物またはそれの塩の別の式(I)の化合物またはそれの塩への変換
ある式(I)の化合物またはそれの塩は、別の式(I)の化合物またはそれの塩に変換することができる。その変換は好ましくは、下記の方法F1〜F10のうちの１以上を有するか、その方法である。
【０２１３】
F1：酸化法。例えば、この酸化法は、アルコールのケトンへの酸化(例えば、ジョーンズ試薬を使用、例えば実施例205参照)またはアルコールまたはケトンのカルボン酸への酸化を含むかそれであることができる。この酸化法は例えば、窒素含有の式(I)の化合物またはそれの塩の相当するN-オキサイドへの変換(例えば、メタ-クロロ過安息香酸を使用)、例えばピリジン含有化合物の相当するピリジンN-オキサイドへの変換(例：実施例210〜212)を有するか、それであることができる。
【０２１４】
F2：還元法、例えばケトンまたはカルボン酸のアルコールへの還元。
【０２１５】
F3：アシル化、例えばアミン(例：実施例329〜349、実施例353)またはヒドロキシ基のアシル化。
【０２１６】
F4：アルキル化、例えばアミンまたはヒドロキシ基のアルキル化。
【０２１７】
F5：加水分解、例えばエステルを相当するカルボン酸またはそれの塩とする加水分解(例：実施例351、488、489、650、651)。
【０２１８】
F6：脱保護、例えばアミン基 の脱保護(例：脱アシル化またはt-ブチルオキシカルボニル(BOC)脱離)(例：実施例320、(321)および(352))。
【０２１９】
F7：例えば相当するカルボン酸からのエステルまたはアミドの形成。
【０２２０】
F8：ケトンの相当するオキシムへの変換(例：実施例652、653、654および680〜686)。
【０２２１】
F9：スルホニル化、例えばアミンとスルホニルハライド(スルホニルクロライド)との反応によるスルホンアミド形成 (例：実施例322〜328)。
【０２２２】
および／または
F10：好ましくは例えば室温でDMFなどのホルムアミドとともに塩化シアヌル(2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン)を用いる、ある式(I)の化合物の別の式(I)の化合物へのベックマン転位(L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274参照)。ベックマン転位は例えば、NHR3が下位式(o2)
【化６３】
2006503108.tif 000065
【０２２３】
のものである式(I)の化合物のNHR3が下位式(m3)
【化６４】
2006503108.tif 000066
【０２２４】
のものである式(I)の化合物への変換を含むことができ、例えば実施例658および659に示した通りである。
【０２２５】
従って本発明は、式(I)の化合物
【化６５】
2006503108.tif 000067
【０２２６】
(式中、R1、R2およびR3は本明細書で定義の通りであり、Xは本明細書で定義のNR4R5またはOR5aである)またはそれの塩の製造方法において、
(a)X=OR5aである式(I)の化合物の場合に、式(IIA)の化合物:
【化６６】
2006503108.tif 000068
【０２２７】
(Halはハロゲン原子(臭素原子または好ましくは塩素原子など)である)を式R3NH2のアミンと反応させる段階、または
(b)X=NR4R5である式(I)の化合物の場合、式(IVA)の化合物:
【化６７】
2006503108.tif 000069
【０２２８】
(Halはハロゲン原子(臭素原子または好ましくは 塩素原子など)である)を式R3NH2のアミンと反応させる段階、または
(c)式(VIA)の化合物:
【化６８】
2006503108.tif 000070
【０２２９】
(-O-R35はアミンによって置き換え可能な脱離基である(-O-C1-4アルキルまたは-O-S(O)2-R37など)と式R3NH2のアミンとを反応させる段階；あるいは
(d)X=NR4R5である式(I)の化合物を形成するために、式(IX)の化合物を、X1がアミンによって置き換え可能な脱離基である式(X)の活性化化合物：
【化６９】
2006503108.tif 000071
【０２３０】
に変換し、続いて式(X)の活性化化合物を式R4R5NHのアミンと反応させる段階；または
(d1)X=NR4R5である式(I)の化合物を形成するために、上記で定義の式(X)の活性化化合物を式R4R5NHのアミンと反応させる段階；または
(e)式(XI)の化合物：
【化７０】
2006503108.tif 000072
【０２３１】
を、式R1-X2(X2は、式(XI)の化合物の1-位ピラゾロピリジン窒素原子によって置き換わることができる脱離基である)のアルキル化剤とと反応させる段階；あるいは
(f)ある式(I)の化合物またはそれの塩を別の式(I)の化合物またはそれの塩に変換する段階；
ならびに適宜に、
式(I)の化合物をそれの塩、例えばそれの製薬上許容される塩に変換する段階を有する方法も提供する。
【０２３２】
方法(d)および／または(d1)において、X1がアミンによって置き換え可能な脱離基である式(X)の活性化化合物は、酸塩化物、すなわちX1=Clである式(X)の活性化化合物であることができる。あるいは、式(X)の活性化化合物は、脱離基X1が
【化７１】
2006503108.tif 000073
【０２３３】
である活性化エステルであることができる。
【０２３４】
方法 (a)、(b)、(c)、(d)、(d1)および(e)の好ましい特徴は、互いに独立に、全ての必要な変更を行った上で、方法 A、B、C、D、D1およびEについて前述の通りである。
【０２３５】
本発明はまた、式(I)の化合物の製薬上許容される塩の製造方法であって、式(I)の化合物またはそれの塩を所望のそれの製薬上許容される塩に変換する段階を有する方法を提供する(例えば、実施例490、491、518A、593参照)。
【０２３６】
本発明はまた、本明細書で定義の方法によって製造される式(I)の化合物またはそれの塩も提供する。
【０２３７】
医薬での使用
本発明はまた、ヒトなどの哺乳動物での活性治療薬として使用される式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。その化合物または塩は、本明細書に記載の疾患／状態の治療および／または予防での使用(例えば、哺乳動物での炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防での使用)および／またはホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用、例えばホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬としての使用のためのものであることができる。「療法」は、治療および／または予防を含むことができる。.
ヒトなどの哺乳動物における本明細書に記載の疾患／状態の治療および／または予防用の、例えばヒトなどの哺乳動物における炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防のための医薬(例：医薬組成物)の製造における式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用も提供される。
【０２３８】
処置を必要とする哺乳動物(例：ヒト)での本明細書に記載の疾患／状態の治療および／または予防方法、例えば処置を必要とする哺乳動物(例：ヒト)での炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防方法において、前記哺乳動物(例：ヒト)に対して、本明細書に定義の治療上有効量の式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法も提供される。
【０２３９】
ホスホジエステラーゼ4阻害薬は、ヒトなどの哺乳動物での各種疾患／状態、特には炎症性および／またはアレルギー性疾患、例えば:喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例：慢性気管支炎および／または肺気腫)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認識機能障害(例：アルツハイマー病などの神経障害でのもの)、抑鬱または疼痛での治療および／または予防において有用であると考えられる。潰瘍性大腸炎および／またはクローン病は、炎症性腸疾患と総称される場合が多い。
【０２４０】
その治療および／または予防において、炎症性および／またはアレルギー性疾患は好ましくは、哺乳動物(例：ヒト)での慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎である。より好ましくは、前記治療および／または予防は、哺乳動物(例：ヒト)でのCOPDまたは喘息のものである。
【０２４１】
PDE4阻害薬は、喘息の治療において有効であると考えられている(例えば、M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212;  Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438;  H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13;  C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473；およびこれらに引用されている文献参照)。
【０２４２】
PDE4阻害薬は、COPDの治療において有効であると考えられている(例えば、S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319;  Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438;  H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13;  C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296;  A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473；およびこれらに引用されている文献参照)。COPDは多くの場合、慢性気管支炎および／または肺気腫による気道閉塞の存在を特徴とする(S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319)。
【０２４３】
PDE4阻害薬は、アレルギー性鼻炎の治療において有効であると考えられている(例えば、B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536参照)。
【０２４４】
PDE4阻害薬は、関節リウマチおよび多発性硬化症の治療において有効であると考えられている(例えば、H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13;  C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296;  and A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473；およびこれらに引用されている文献参照)。アトピー性皮膚炎については、例えばA.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473およびそれに引用の文献を参照する。
【０２４５】
PDE4阻害薬は、鎮痛性を有することが示唆されていることから、疼痛の治療において有効であると示唆されている(A.Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30)。
【０２４６】
本発明において、治療および／または予防は、認識障害、例えばアルツハイマー病などの神経障害での認識障害のものであることができる。 例えば前記治療および／または予防は、例えば神経障害での認識促進を含むことができる。例えば、ツァンらの報告(H.T.Zhang et al. in: Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316 and Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204)およびエガワらの報告(T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81)を参照する。
【０２４７】
ロリプラムなどのPDE4阻害薬が、抗鬱性を有することが示唆されている(例えば、J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625；およびH.T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595参照)。
【０２４８】
医薬組成物および投与
医薬での使用の場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。
【０２４９】
従って本発明は、さらに別の態様において、式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２５０】
その医薬組成物は、本明細書に記載の状態の治療および／または予防用のものであることができる。
【０２５１】
本発明はまた、本明細書で定義の式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩、ならびに１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の製造方法において、
前記化合物または塩と前記１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤とを混合する段階を有する方法を提供する。
【０２５２】
本発明はまた、前記方法によって製造される医薬組成物を提供する。
【０２５３】
式(I)の化合物および／または医薬組成物は、例えば経口、非経口(例えば、静脈、皮下または筋肉)、吸入または経鼻投与によって投与することができる。従って前記医薬組成物は好ましくは、経口、非経口(例：静脈、皮下または筋肉)、吸入または経鼻投与に好適である。より好ましくは前記医薬組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物への吸入または経口投与に好適である。吸入投与では、例えばエアロゾルまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与を行う。ヒトへの経口投与が最も好ましい。
【０２５４】
経口投与に好適な医薬組成物は、液体または固体であることができる。例えばそれは、シロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルまたはロゼンジ剤であることができる。
【０２５５】
液体製剤は通常、好適な製薬上許容される液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンなどの水系溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたはオイルなどの非水系溶媒中の前記化合物または製薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。その製剤は、懸濁剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含むこともできる。
【０２５６】
錠剤である経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤製剤を製造するのに好適な１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含むことができる。そのような担体の例には、ラクトースおよびセルロースなどがある。錠剤は、さらにあるいは代わりに、例えば結合剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／または錠剤崩壊剤などの１以上の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。
【０２５７】
カプセルである経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル化手順を用いて製造することができる。例えば、有効成分を含むペレットを好適な製薬上許容される担体を用いて製造することができ、次にそれを硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、例えば水系ガムまたはオイルなどの好適な製薬上許容される担体を用いて分散液または懸濁液を調製し、その分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０２５８】
好ましくは前記組成物は、経口投与用、例えばヒトへの経口投与用の錠剤またはカプセルなどの単位製剤である。
【０２５９】
非経口組成物は、無菌の水系担体または非経口的に許容されるオイル中の前記化合物または製薬上許容される塩の溶液または懸濁液を含むことができる。あるいは、その溶液を凍結乾燥することができる。凍結乾燥された非経口医薬組成物は、投与直前に好適な溶媒で再生することができる。
【０２６０】
経鼻投与または吸入投与用の組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として簡便に製剤することができる。
【０２６１】
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、製薬上許容される水系または非水系溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は、霧化装置または吸入装置で用いるためのカートリッジまたは詰め替え物の形態を取ることができる密閉容器中で無菌にて単回投与量または複数投与量存在することができる。あるいはその密閉容器は、容器内容物が消費されてなくなったら廃棄される計量バルブを取り付けた単回投与経鼻吸入装置またはエアロゾルディスペンサー(計量式吸入装置)などの単位投薬装置であることができる。
【０２６２】
製剤がエアロゾルティスペンサーを含む場合、それは好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素などの加圧下の好適な推進剤あるいはクロロフルオロカーボン(CFC)またはヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機推進剤を含む。好適なCFC推進剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンなどがある。好適なHFC推進剤には、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタンなどがある。エアロゾル製剤は、ポンプ-アトマイザーの形態を取ることもできる。
【０２６３】
吸入投与に好適なないしはそれに適合させた医薬組成物では、式(I)の化合物または塩は粒径を小さくしたものであることが好ましく、より好ましくはその小粒径剤は、微粉化によって得られるか得ることが可能である。微粉化では通常、多くの場合サイクロン成分を含む高速流動の円形または渦巻き状／渦流形状の空気流中での衝突力および研磨力を前記化合物／塩に加える。粒径低下(例：微粉化)化合物または塩の好ましい粒径(例：D50値)は、約0.5〜約10ミクロン、例えば約1〜約5ミクロン(例えば、レーザ回折を用いて測定したもの)である。例えば、式(I)の化合物または塩が、例えばレーザ回折を用いた測定で約0.3〜約3ミクロン(例：約1ミクロン)のD10および／または約1〜約5ミクロン(例：約2〜5または約2〜3ミクロン)のD50および／または約2〜約20ミクロンまたは約3〜約10ミクロン(例：約5〜8または約5〜6ミクロン)のD90によって定義される粒径を有することが好ましい。レーザ回折測定は、乾式法(空気流中の化合物／塩の懸濁液がレーザ光を横切る)または湿式法[イソオクタンまたは(例えば、イソオクタンに可溶の化合物である場合)0.1％Tween80水溶液などの液体分散媒体中の化合物／塩の懸濁液がレーザ光を横切る]を用いることができる。レーザ回折では、粒径は好ましくは、フラウンホッファー(Fraunhofer)計算を用いて計算し、ないしは好ましくはマルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)またはシンパテック(Sympatec)装置を測定に用いる。
【０２６４】
以下、少量微粉化法の例を挙げるが、これに限定されるものではない。
【０２６５】
微粉化例:実施例518または518Aの微粉化
・目的：ジェットファーマ(Jetpharma)MC1マイクロナイザーを用いて実施例518または518A(後述)約600〜1000mgを微粉化すること。
【０２６６】
・親(未微粉化)および微粉化材料について、レーザ回折およびPXRDによる結晶性によって粒径を分析する。
【０２６７】
装置および材料
【表１】
2006503108.tif 000074
【０２６８】
ジェットファーマMC1マイクロナイザーは、気流中の未微粉化の式(I)の化合物または塩の懸濁液を導入するための管状化合物投入口(例えば、水平に対して約30°傾いている)、ガスを導入するための別のガス投入口、ガスを排出するためのガス排気口ならびに微粉化材料を回収するための回収容器を有する水平の円板状粉砕筐体を有する。この粉砕筐体には、加圧ガス(例：空気または窒素)を受け入れるためのガス投入口と気体連通している外側環状チャンバ、投入された化合物／塩を微粉化するための外側チャンバ内部にあってそれと同軸の円板形状内側粉砕チャンバという２つのチャンバを有し、それら２つのチャンバは環状壁によって分離されている。環状壁(リングR)は、内側および外側チャンバにつながり、環状壁周囲で円周方向に隔たった複数の小径孔を有する。孔は、ある角度方向に(放射方向と接線方向の間にいくらか向いている)内側チャンバ内に開いており、使用時には外側チャンバから内側チャンバおよび内側チャンバ周囲の内側渦巻き路(渦流)(サイクロン)に高速で加圧ガスを吹き込むノズルとして働く。化合物投入口は、環状壁内およびその付近で内側チャンバに対して接線方向のノズルを介して内側チャンバと気体連通している。内側粉砕チャンバの中心軸における上側および下側の広径出口排気口が、(a)(下側出口)空気排出口を持たない回収容器、および(b)(上側出口)回収バッグ、フィルターおよびガス排出口に至るガス排気口につながっている。管状化合物投入口内部で、長手方向に移動可能に、ガス導入用のベンチュリ投入口(V)が配置されている。化合物投入口は、材料を投入するための上方向に向いた材料投入口部に連結した分岐も有する。
【０２６９】
使用時には、ベンチュリ投入口(V)の狭いヘッドが、好ましくは材料投入口部の下かつ若干前に配置されていることで、ベンチュリが加圧ガス(例：空気または窒素)を送り込むと、供給材料が化合物投入口から気流中に吸い込まれ、それが亜音速で接線方向にて内側粉砕チャンバ中へと加速される。粉砕チャンバ中では材料は、粉砕チャンバのリング(R)(環状壁)周囲の孔／ノズルシステムによって亜音速までさらに加速される。ノズルは若干傾斜していることで、材料の加速パターンは内側方向の渦流またはサイクロンの形となる。粉砕チャンバ内の材料は急速に循環し、そのプロセス中に粒子の衝突が起こることで、比較的大きい粒子が砕けてより小さい粒子となる。渦流での「遠心」加速によって、相対的に大きい粒子は内側チャンバ周囲に留まるが、相対的に小さい粒子が、低圧・低速で、通常は下側出口から、粉砕チャンバを出るまで、徐々に中心に近い方に移動するようになる。粉砕チャンバを出た粒子は空気より重く、下側出口から回収容器中に沈降するが、排気ガスは上昇し(少量成分としての微粉化材料の小粒子とともに)、低圧・低速で大気中に逃げる。
【０２７０】
手順
マイクロナイザーを組み立てる。投入口部からのベンチュリの飛び出し距離を、それぞれ1.0cmに調節し(例えば、ベンチュリ投入口の狭いヘッドが材料投入口部の下および若干前方に配置されるようにするため)、マイクロカリパスをで測定して、それが正しく挿入されていることを確認する。マイクロナイザー上の圧力ゲージ上のバルブを調節することで、実験計画(下記の実験の部を参照する)に記載の値に従って、リング(R)圧およびベンチュリ(V)圧を調節する。圧力ゲージの読みに変動があるか否かを観察することで、装置の漏れを調べる。
【０２７１】
留意すべき点として、ベンチュリ(V)圧をリング(R)圧より少なくとも２バール高く維持することで、例えば材料投入口部からの外方向への材料の逆流を防止する。
【０２７２】
較正分銅を用いて、天秤性能を調べる。指定量の親材料(実験操作に関するセクションを参照)をプラスチック製秤ボートに秤量して入れる。次にその材料を、指定の供給速度で振動スパーテル(例：断面がV型)を用いてマイクロナイザー中に供給する。微粉化プロセス中、材料供給時間および装置圧をモニタリングする。
【０２７３】
微粉化操作が完了したら、窒素供給を止め、回収バッグを叩いて、マイクロナイザー底部で粒子をリカバリー／回収容器中に沈降させる。回収バッグを外し、周囲に置く。リカバリー容器(回収容器)およびサイクロン(リカバリー容器の上方)中の微粉化粉末を、異なる秤量＋ラベル表示済み回収バイアルに別個に回収する。微粉化材料の重量を記録する。マイクロナイザーを分解し、マイクロナイザー内部表面に残ったPDE4化合物を70／30イソプロピルアルコール／水で洗い、フラスコに回収する。次に、好適な溶媒での洗浄および拭き取りによって、マイクロナイザーを十分に清浄化し、乾燥させてから、次に運転を行う。
【０２７４】
好ましい実験パラメータ
親(未微粉化)材料(手順1):実施例518または518A
親(未微粉化)材料(手順2):実施例518
用いる天秤:ザルトリウス(Sartorius)分析用天秤
ベンチュリ出口挿入深さ:10.0mm。
【表２】
2006503108.tif 000075
【０２７５】
上記のパラメータは、当業者の知識に基づいて変えることができる。
【０２７６】
結果および／または所見
収率(％)＝[(容器からの材料＋サイクロンからの材料)／材料投入量]×100。
【０２７７】
通常、この方法を用いて、ほぼ収率50〜75%を得ることができる。
【０２７８】
手順1は完了していない。
【０２７９】
手順2では、実施例518微粉化材料の収率70.8％(0.6427g)が得られ、それには回収容器からの材料およびサイクロンの内壁からの材料が含まれる。
【０２８０】
マルバーン・マスターサイザー長床版、分散媒0.1％Tween80水溶液、撹拌速度1500rpm、最終分散および分析前の3分間の超音波処理、300RF(逆フーリエ)レンズ、マルバーンソフトウェアでのフラウンホッファー計算でのレーザ回折測定を用いた手順2からの実施例518微粉化材料の粒径分析：
-回収容器からの材料:D10=0.97ミクロン、D50=3.86ミクロン、D90=12.64ミクロン。
【０２８１】
-サイクロン内壁からの材料:D10=0.95ミクロン、D50=3.42ミクロン、D90=9.42ミクロン。
【０２８２】
別の実施形態：実施例518または518A以外の本発明の化合物／塩の実施例化合物を微粉化することができる。
【０２８３】
吸入投与に好適なものである、および／または吸入投与用に作られた医薬組成物の場合、医薬組成物は乾燥粉末吸入組成物であることが好ましい。そのような組成物は、乳糖またはデンプンなどの粉末基剤、式(I)の化合物またはそれの塩(好ましくは小粒径のもの、例えば微粉化したもの)、ならびに適宜にL-ロイシン、マニトール、トレハロースおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤を含むことができる。好ましくは乾燥粉末吸入組成物は、乳糖と式(I)の化合物またはそれの塩の乾燥粉末混合物を含む。乳糖は好ましくは、乳糖水和物、例えば乳糖・１水和物であり、ないしは好ましくは吸入用および／または微細乳糖である。好ましくは乳糖の粒径は、乳糖粒子の90％以上(重量基準または体積基準)が直径1000ミクロン(ミクロメートル)未満(例えば10〜1000ミクロン、例えば30〜1000ミクロン)であり、ないしは乳糖粒子の50％以上が直径500ミクロン未満(例えば10〜500ミクロン)であるものと定義される。より好ましくは乳糖の粒径は、乳糖粒子の90％以上が直径300ミクロン未満(例えば10〜300ミクロン、例えば50〜300ミクロン)であり、ないしは乳糖粒子の50％以上が直径100ミクロン未満であるものと定義される。場合により、乳糖の粒径は、乳糖粒子の90％以上が直径100〜200ミクロンであり、ないしは乳糖粒子の50％以上が直径40〜70ミクロン未満であるものと定義される。最も重要な点として、粒子の約3〜約30%(例：約10%)(重量基準または体積基準)が直径50ミクロン未満または20ミクロン未満であることが好ましい。例えば、好適な吸入用乳糖はE9334乳糖(10％微粉)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands)であるが、これに限定されるものではない。
【０２８４】
乾燥粉末吸入組成物では、好ましくは、式(I)の化合物またはそれの塩は、組成物の約0.1重量％〜約70重量％(例えば約1重量％〜約50重量％、例えば約5重量％〜約40重量％、例えば約20〜約30重量％)存在する。
【０２８５】
乾燥粉末吸入組成物の例としては、下記のものがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８６】
乾燥粉末製剤例-乾燥粉末乳糖混合物調製
小粒径、例えば微粉化型の式(I)の化合物またはそれの塩(例えば、上記の微粉化例で製造したもの)を用い、必要量の前記化合物／塩(例：10mg、1重量％)と10％微粉を含む吸入用乳糖(例：990mg、99重量％)とを、ミクロディスメンブレータ(Mikro-dismembrator)ボールミル(ただし、ボールベアリングなし)でのテフロン(Teflon；商標名)(ポリテトラフルオロエテン)ポット中、各混合濃度で約４時間にわたり３／４速度(約2000〜2500rpm)にて混合することで乾燥粉末混合物を製造する。ミクロディスメンブレータ(B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Germany; www.bbraunbiotech.comから入手可能)は、Teflon (商標名)ポットに取り付けられた上方向に突出し、側面方向に振動可能なアームを有する底部を有する。アームの振動によって混合が行われる。
【０２８７】
他の混合物：10重量％化合物／塩(50mg)＋90重量％乳糖(450mg、10％微粉含有吸入用乳糖)。
【０２８８】
1重量％混合物の連続希釈を行うことができる。例えば、0.1％および0.3重量％混合物。
【０２８９】
場合により、特に乾燥粉末吸入組成物の場合、吸入投与用医薬組成物を、好適な吸入装置内部の帯片またはリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器(例：乾燥粉末組成物含有)に組み込むことができる。その容器は、用時に破壊することができるか剥ぎ取って開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量を、グラクソスミスクライン(GlaxoSmithKline)が販売しているDISKUS(商標名)装置などの装置による吸入によって投与することができる。DISKUS (商標名)吸入装置は、通常はほぼGB2,242,134Aに記載のものである。そのような装置では、粉末での医薬組成物用の少なくとも１個の容器(その少なくとも１個の容器は好ましくは、帯片またはリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器である)は、互いに剥離可能に固定された２つの部材間で画定される。その装置は、前記少なくとも１個の容器用の開口ステーションを画定する手段；それらの部材を前記開口ステーションで剥離除去して容器を開ける手段；およびユーザーが開けられた容器から粉末で医薬組成物を吸入することができる、開放容器に連通する出口を有する。
【０２９０】
医薬組成物において、経口または非経口投与用の１用量単位または各用量単位は好ましくは、式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を遊離塩基換算で0.01〜3000mg、より好ましくは0.5〜1000mg含む。経鼻または吸入投与用の１用量単位または各用量単位は好ましくは、式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を遊離塩基換算で0.001〜50mg、より好ましくは0.01〜5mg含む。
【０２９１】
本発明の製薬上許容される化合物または塩は好ましくは、遊離塩基換算での式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を0.001mg〜50mg／体重kg／日(mg／kg／日)、例えば0.01〜20mg／kg／日または0.03〜10mg／kg／日または0.1〜2mg／kg／日の１日経口または非経口用量で哺乳動物(例：ヒト)に投与される。
【０２９２】
本発明の製薬上許容される化合物または塩は好ましくは、遊離塩基換算での式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を0.0001〜5mg／kg／日または0.0001〜1mg／kg／日、例えば0.001〜1mg／kg／日または0.001〜0.3mg／kg／日または0.001〜0.1mg／kg／日または0.005〜0.3mg／kg／日の１日経鼻または吸入用量で哺乳動物(例：ヒト)に投与される。
【０２９３】
本発明の製薬上許容される化合物または塩は好ましくは、例えば遊離塩基換算で0.01mg〜3000mg／日または0.5〜1000mg／日(例：2〜500mg／日)の経口または非経口用量、あるいは0.001〜300mg／日または0.001〜50mg／日または0.01〜30mg／日または0.01〜5mg／日または0.02〜2mg／日の経鼻または吸入用量の式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩の１日用量(成人患者の場合)で投与される。
【０２９４】
併用
本発明による化合物、塩および／または医薬組成物は、例えばβ2-アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤または抗炎症剤などの別の治療活性剤と併用することもできる。
【０２９５】
そこで本発明はさらに別の態様で、例えばβ2-アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤または抗感染剤などの別の治療活性剤とともに式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組合せ剤を提供する。
【０２９６】
好ましくは前記β2-アドレナリン受容体作働薬は、サルメテロール(例えば、ラセミ体として、あるいはＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーとして)、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファロール(salmefamol)、フェノテロールもしくはテルブタリンまたはそれらの塩(例：それの製薬上許容される塩)、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基あるいはホルモテロールのフマル酸塩)である。長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬が好ましく、特にはサルメテロールおよびホルモテロールなどの12〜24時間にわたって治療効果を有するものである。好ましくは、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば１日１回の吸入投与および／または同時吸入投与用のものである。ないしはより好ましくは、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば本明細書で定義のような小粒径形態である。好ましくはβ2-アドレナリン受容体作働薬組合せ剤は、COPDまたは喘息の治療および／または予防用である。サルメテロールまたはそれの製薬上許容される塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩は好ましくは、１日２回で吸入用量25〜50μg(遊離塩基として測定)でヒトに投与される。β2-アドレナリン受容体作働薬との併用については、WO00／12078に記載されている。
【０２９７】
好ましい長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬には、WO02／066422a、WO03／024439、WO02／070490およびWO02／076933に記載のものなどがある。
【０２９８】
特に好ましい長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬には、下記式(XX)の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物(WO02／066422に記載)などがある。
【化７２】
2006503108.tif 000076
【０２９９】
式(XX)中、
mXは2〜8の整数であり;
nXは3〜11の整数であり;
ただし、mX+nXは5〜19であり;
R11Xは、-XSO2NR16XR17Xであり;Xは-(CH2)pX-またはC2-6アルケニレンであり;
R16XおよびR17Xは独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18XR19X、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
あるいはR16XとR17Xがそれらが結合している窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の含窒素環を形成しており、R16XとR17Xはそれぞれ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R18X、-SO2NR18XR19X、-CONR18XR19X、-NR18XC(O)R19Xまたは5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R18XおよびR19Xは独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pXは0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R12XおよびR13Xは独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14XおよびR15Xは独立に水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R14XおよびR15Xにおける炭素原子の総数は4以下である。
【０３００】
WO02／066422に開示の好ましいβ2-アドレナリン受容体作働薬には、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドなどがある。
【０３０１】
WO03／024439に開示の好ましいβ2-アドレナリン受容体作働薬は、
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールである。
【０３０２】
抗ヒスタミン剤と式(I)の化合物または塩との組合せは、経口投与に好ましく(例えば、組合せ錠剤などの組合せ組成物として)、アレルギー性鼻炎の治療および／または予防にも用いることができる。抗ヒスタミン剤の例には、メタピリレン、あるいはセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(例：クラリチン(Clarityn；商標名))、デスロラタジン(例：クラリネックス(Clarinex；商標名))またはフェキソフェナジン(fexofenadine)(例：アレグラ(Allegra；商標名))などのH1拮抗薬などがある。
【０３０３】
本発明はさらに、別の態様において、式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩と抗コリン薬化合物、例えばムスカリン(M)受容体拮抗薬、特にM1、M2、M1／M2またはM3受容体拮抗薬、より好ましくはM3受容体拮抗薬、さらに好ましくはM1および／またはM2受容体よりM3受容体を選択的に拮抗する(例えば、10倍以上強力に拮抗する)M3受容体拮抗薬との組合せを提供する。抗コリン化合物／ムスカリン(M)受容体拮抗薬とPDE4阻害薬との併用については、例えばWO03／011274A2およびWO02／069945A2／US2002／0193393A1およびUS2002／052312A1を参照し、それらの刊行物の一部または全てが式(I)の化合物または塩および／または好適な医薬組成物と用いることができる抗コリン化合物／ムスカリン(M)受容体拮抗薬の例を挙げている。例えば、ムスカリン受容体拮抗薬は、イプラトロピウム塩(例：臭化イプラトロピウム)、オキシトロピウム塩(例：臭化オキシトロピウム)、またはより好ましくはチオトロピウム塩(例：臭化チオトロピウム)を含むことができるか、それであることができる。例えば、チオトロピウムについてはEP418716A1を参照する。
【０３０４】
抗コリン化合物またはムスカリン(M)受容体拮抗薬、例えばM3受容体拮抗薬は、好ましくは吸入投与用、より好ましくは例えば本明細書で定義の小粒径でのものである。より好ましくは、ムスカリン(M)受容体拮抗薬と式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩の両方が吸入投与用である。好ましくは、抗コリン化合物またはムスカリン受容体拮抗薬と式(I)の化合物または塩は同時投与用である。ムスカリン受容体拮抗薬の併用は、好ましくはCOPDの治療および／または予防用である。
【０３０５】
他の好適な組合せには、例えば式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を抗炎症性コルチコステロイド；またはロイコトリエン拮抗薬(例：モンテルカスト)、iNOS阻害薬、トリプターゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、β-2インテグリン拮抗薬、アデノシン2a作働薬、CCR3拮抗薬、または5-リポオキシゲナーゼ阻害薬)などの非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)などの別の抗炎症剤；あるいは抗感染剤(例：抗生物質または抗ウィルス剤)とともに含む組合せなどがある。iNOS阻害薬は好ましくは、経口投与用である。好適なiNOS阻害薬(誘導性一酸化窒素合成酵素阻害薬)には、WO93／13055、WO98／30537、WO02／50021、WO95／34534およびWO99／62875に開示のものなどがある。好適なCCR3阻害薬には、WO02／26722に開示のものなどがある。
【０３０６】
式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を抗炎症性コルチコステロイド(好ましくは喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防用である)とともに含む組合せ剤では、好ましくはその抗炎症コルチコステロイドは、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン(例えば、米国特許第4,335,121号参照)、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン17-プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン17,21-ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾンまたはそれのエステル、モメタゾンまたはそれのエステル、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリドまたはWO02／12266A1に記載の化合物(例えば、それの請求項1〜22で特許請求されているもの)、あるいは上記いずれかの製薬上許容される塩である。抗炎症コルチコステロイドがWO02／12266A1に記載の化合物である場合、好ましくはそれはそこにある実施例1のものである{それは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル}または実施例41のもの{それは6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル}、あるいはそれの製薬上許容される塩である。抗炎症コルチコステロイドは好ましくは、経鼻投与または吸入投与用である。プロピオン酸フルチカゾンが好ましく、好ましくは(a)１日１回250μgの用量または(b)１日２回50〜250μgの用量でのヒトへの吸入投与用である。
【０３０７】
例えばWO03／030939A1に記載のような式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩をβ2-アドレナリン受容体作働薬および抗炎症コルチコステロイドとともに含む組合せ剤も提供される。好ましくはこの組合せは、喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防用である。β2-アドレナリン受容体作働薬および／または抗炎症コルチコステロイドは、上記のものであることができるか、ないしはWO03／030939A1に記載のものであることができる。最も好ましくは、この「３剤」組合せでは、β2-アドレナリン受容体作働薬はサルメテロールまたはそれの製薬上許容される塩(例：キシナホ酸サルメテロール)であり、抗炎症コルチコステロイドはプロピオン酸フルチカゾンである。
【０３０８】
上記で言及した組合せ剤は簡便には、医薬組成物の形態で使用に供することができることから、１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤とともに上記で定義の組合せ剤を含む医薬組成物は、本発明の別の態様を代表するものである。
【０３０９】
そのような組合せの個々の化合物は、別個または組み合わせた医薬組成物で、順次または同時に投与することができる。
【０３１０】
１実施形態では、本明細書で定義の組合せ剤は同時吸入投与用であることができ、組合せ剤吸入装置に入れる。そのような組合せ剤吸入装置は、本発明の別の態様である。そのような組合せ吸入装置は、同時吸入投与用の組合せ医薬組成物(例：乾燥粉末組成物)を含むことができ、その組成物は組合せ剤の個々の化合物を全て含み、組成物は吸入装置内部の帯片またはリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器に組み込まれており、その容器は用時に破ることができるか剥ぎ取って開けることができる。例えばそのような吸入装置は、実質的にGB2,242,134A(DISKUS (商標名))に記載のものであるか、ないしは上記で記載のものであることができる。あるいは、組合せ剤吸入装置は、組合せ剤の個々の化合物が同時に投与可能であるが、例えば、2003年1月22日出願のPCT／EP03／00598(例えば、それの請求項(例：請求項１)に記載のもの)に記載のものなどの別個の医薬組成物で、別個に保存される(あるいは３剤組合せ剤の場合には完全または部分的に別個に保存)ようなものであることができる。
【０３１１】
本発明はまた、本明細書で定義の組合せ剤の製造方法であって、
(a)順次または同時に前記組合せ剤の個々の化合物を投与するための別個の医薬組成物を製造する段階、または
(b)前記組合せ剤の個々の化合物を同時に投与するための組合せ医薬組成物を製造する段階を有し；
前記医薬組成物が１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤とともに前記組合せ剤を含む方法を提供する。
【０３１２】
本発明はまた、本明細書で定義の方法によって製造される本明細書で定義の組合せを提供する。
【０３１３】
生物試験方法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6一次アッセイ法
化合物の活性を、下記に示すアッセイ法で測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的PDE4阻害薬である。すなわちそれは、PDE3を阻害するより強力にないしはPDE5を阻害するより強力におよび／またはPDE6を阻害するより強力にPDE4(例えばPDE4Bおよび／またはPDE4D、好ましくはPDE4B)を阻害する。
【０３１４】
PDE酵素の入手源および参考文献
ヒト組換えPDE4B、特にそれの2Bスプライス変異株(HSPDE4B2B)はWO 94／20079に開示されており、マクローリンらの報告(M.M. McLaughlin et al., ″A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA″, J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476)にも開示されている。例えばWO94／20079の実施例1には、ヒト組換えPDE4Bが、例えば150μM  CuSO4を加えることで誘発した後にPDE欠乏酵母サッカロミセス・セレビシエ株GL62で発現されると記載されており、酵母細胞溶解物の100,000×ｇ上清画分がPDE4B酵素回収での使用について記載されている。
【０３１５】
ヒト組換えPDE4D(HSPDE4D3A)が、ベーカーらの報告(P. A. Baecker et al., ″Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)″, Gene, 1994, 138, 253-256)に開示されている。
【０３１６】
ヒト組換えPDE5が、ローニーらの報告(K. Loughney et al., ″Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase″, Gene, 1998, 216, 139-147)に開示されている。
【０３１７】
PDE3が、コステらの報告(H. Coste and P. Grondin, ″Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase″, Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585)に記載の方法に従って、ウシ大動脈から精製されている。
【０３１８】
PDE6が、文献(P. Catty and P. Deterre, ″Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis″, Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269;  A. Tar et al. ″Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase″, Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12；および／またはD. Srivastava et al. ″Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase″, Biochem. J., 1995, 308, 653-658)に記載の方法に従って、ウシ網膜から精製されている。
【０３１９】
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5またはPDE6活性の阻害：放射能シンチレーション近接アッセイ(SPA)
化合物がPDE4Bまたは4D(ヒト組換え)、PDE3(ウシ大動脈から)、PDE5(ヒト組換え)またはPDE6(ウシ網膜から)での触媒活性を阻害する能力を、96ウェル方式にてシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって測定した。PDE酵素とともにワラック・アイソプレート(Wallac Isoplates)(コード番号1450-514)にて、50mM  Tris-HClバッファーpH 7.5 、8.3mM  MgCl2、1.7mM  EGTA、0.05％(重量／体積)ウシ血清アルブミン中、10〜30分間(通常は30分間)にわたって、被験化合物(好ましくはDMSO溶液として、例えば容量0.5〜1μL)を環境温度(室温、例えば19〜23℃)で前インキュベートした。酵素濃度を調節して、インキュベーション時に生じる下記で定義の基質の加水分解が、化合物を含まない対照で20％以下となるようにした。PDE3、PDE4BおよびPDE4Dアッセイの場合、[5′,8-3H]アデノシン3′,5′-サイクリックリン酸(Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.559；またはAmersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK)を加えて、0.05μCi／ウェルおよび約10nMの最終濃度を得た。PDE5およびPDE6アッセイの場合、[8-3H]グアノシン3′,5′-サイクリックリン酸(Amersham Pharmacia Biotech、コードTRK.392)を加えて、0.05μCi／ウェルおよび約36nMの最終濃度を得た。例えば容量約100μＬのアッセイ混合物の入ったプレートを、軌道式振盪器上で５分間混合し、室温で１時間インキュベートした。ホスホジエステラーゼSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、コードRPNQ0150)を加えて(ウェル当たり約1mg)、アッセイを停止した。プレートを密閉し、振盪し、室温で35分〜1時間(好ましくは35分間)静置してビーズを沈降させた。結合放射能生成物を、ワラック・トリラックス(WALLAC TRILUX)1450マイクロベータ(Microbeta)シンチレーションカウンタを用いて測定した。阻害曲線を得るため、10種類の濃度(1.5nM〜30μM)の各化合物のアッセイを行った。曲線をアクティビティベース(ActivityBase)およびエクセルフィット(XLfit)(ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom)を用いて解析した。結果をpIC50値として表した。
【０３２０】
上記放射能SPAアッセイに代わるものとして、PDE4BまたはPDE4D阻害を下記の蛍光偏光(FP)アッセイで測定することができる。
【０３２１】
PDE4BまたはPDE4D活性の阻害：蛍光偏光(FP)アッセイ
化合物がPDE4B(ヒト組換え)またはPDE4D(ヒト組換え)での触媒活性を阻害する能力を、384ウェル方式での蛍光偏光(FP)アッセイによって求めた(IMAPエクスプローラ(Explorer)キット、モレキュラー・デバイシーズ社(Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA)から入手可能；モレキュラー・デバイシーズ社コード：R8062)。IMAPFPアッセイは、均質な非放射能アッセイ方式でPDE活性を測定することができる。FPアッセイは、ナノ粒子(微小ビーズ)上にコーティングされた固定化３価金属カチオンが、フルオレセイン標識(Fl)サイクリックアドのシン・１リン酸(Fl-cAMP)の非環状Fl-AMP型への加水分解時に産生されるFl-AMPのリン酸基に結合する能力を用いるものである。Fl-AMP産生物のビーズ(固定化３価カチオンでコーティングされたもの)への結合によって、結合したFl-AMPの回転が遅くなり、平行光／垂直光の蛍光偏光比が上昇する。PDEの阻害によって、このシグナル増加が低減／阻害される。
【０３２２】
被験化合物(小容量、例えばDMSO溶液0.5〜1μl)を、黒色384ウェル微量定量プレート(供給者：NUNC、コード262260)中にて、10mM  Tris-HClバッファーpH7.2、10mM  MgCl2、0.1％(重量／体積)ウシ血清アルブミンおよび0.05％NaN3中のPDE酵素とともに10〜30分間にわたり、周囲温度(室温、例えば19〜23℃)で前インキュベートした。実験によって酵素レベルを設定して、インキュベーションを通じて反応が直線的となるようにした。フルオレセインアデノシン3′,5′-サイクリックリン酸(モレキュラー・デバイシーズ社から、モレキュラー・デバイシーズ社コードR7091)を加えて、最終濃度を約40nMとした(最終容量は通常、約25〜40μL)。プレートを軌道振盪器上で10秒間混合し、室温で40分間インキュベートした。IMAP結合試薬(前述のもの、モレキュラー・デバイシーズ社から、モレキュラー・デバイシーズ社コードR7207)を加えて(キットストック液の結合バッファでの1:400希釈液60μL)、アッセイを停止した。プレートを室温で１時間静置した。平行光／垂直光の蛍光偏光(FP)比を、Analyst(商標名)プレート読取装置(モレキュラー・デバイシーズ社から)を用いて測定した。阻害曲線を得るため、10種類の濃度(1.5nM〜30μM)の各化合物のアッセイを行った。曲線をアクティビティベースおよびエクセルフィット(ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom)を用いて解析した。結果をpIC50値として表した。
【０３２３】
FPアッセイでは、試薬はいずれも、Multidrop(商標名) (Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2、PO Box 100, Vantaa 01620, Finlandから入手可能)を用いて分配した。
【０３２４】
特定のPDE4阻害薬では、SPAアッセイとFPアッセイを用いて測定したPDE4B(またはPDE4D)阻害値が若干異なることがあり得る。しかしながら、100個の被験化合物の回帰分析では、SPAおよびFPアッセイを用いて測定されるpIC50阻害値は、PDE4BおよびPDE4Dにおいて0.5対数単位内で一致することが認められている(線形回帰係数はPDE4Bで0.966、PDE4Dで0.971である；David R.Mobbs et al., ″Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity″、2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting、2nd October 2003, Down Hall, Harlow, Essex, United Kingdomで発表予定のポスター)。
【０３２５】
実施例化合物の一部について得られた生物データ (PDE4B阻害薬活性、一つの読取値として、あるいは約２〜６の読取値の平均として) を、現在の測定のみに基づいて下記に示す。SPAアッセイとFPアッセイのそれぞれにおいて、測定を絶対的に正確なものとすることは不可能であり、示した読取値は、実施して平均を取った読取値の数に応じて、約±0.5の対数単位までの正確さでしかない。
【表３】
2006503108.tif 000077
【０３２６】
実施例1〜201について、放射能SPAアッセイを用いて PDE4B阻害を調べた。実施例207〜665および677〜686のうち、全てまたはほとんど全て(恐らく実施例451、631〜632、635、652を除き) についてPDE4B阻害を調べ、そのうちの一部については放射能SPAアッセイで調べ、一部についてはFPアッセイで調べた。参照例19〜20を除いて、実施例1〜201、207〜450、452〜630、633〜634、636〜651、653〜665および677〜686が、pIC50=約6(±約0.5)〜約10.0(±約0.5)の範囲でPDE4B阻害薬活性を有する。実施例666〜676は、pIC50=約6(±約0.5)〜約10.0(±約0.5)の範囲でPDE4B阻害薬活性を有すると予測されている。
【０３２７】
R3=シクロヘキシル(NHR3=下位式(c))、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(NHR3=基(h))、4-オキソシクロヘキシル(NHR3=下位式(o))またはある種の他の種類の置換シクロヘキシルまたはある種の複素環である実施例化合物は、通常はまたは多くの場合(特にR1=エチルのもの)は、R3=シクロプロピル(NHR3=下位式(b))である同等の実施例の選択性と比較して、上記の酵素阻害アッセイでの測定で、PDE5と対比したPDE4Bに対する高レベルの選択性を有する。例えば、現在の測定のみに基づくと、累積アッセイ誤差があるが、
−実施例21、40、90、198および201(NHR3がそれぞれ下位式(h)、(c)、(j)、(n)および(o)であり、R1=エチルである)は、R3=シクロプロピル(NHR3=下位式(b))である等価な実施例39で得られる選択性と比較して、約3倍〜20倍あるいはそれ以上の範囲でPDE5との対比でPDE4Bへの選択性を有する。
【０３２８】
−実施例43および44(NHR3はそれぞれ下位式(c)および(h)である)は、等価なR3=シクロプロピルの実施例42で得られる選択性と比較して、約4倍〜8倍あるいはそれ以上の範囲でPDE5との対比でPDE4Bへの選択性を有する。
【０３２９】
−実施例22および48(NHR3はそれぞれ下位式(h)および(c)である)は、等価なR3=シクロプロピルの実施例47で得られる選択性と比較して、約2.5倍〜10倍あるいはそれ以上の範囲でPDE5との対比でPDE4Bへの選択性を有する。
【０３３０】
−実施例2および3(NHR3はそれぞれ下位式(c)および(h)である)は、等価なR3=シクロプロピルの実施例1で得られる選択性と比較して、約2倍〜5倍あるいはそれ以上の範囲でPDE5との対比でPDE4Bへの選択性を有する。
【０３３１】
嘔吐：一部の公知のPDE4阻害薬は、相対的に強かったり弱かったりするが嘔吐および／または吐き気を生じさせる場合がある(例えば、Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438、特に433-434頁およびそこに引用の参考文献参照)。従って、本発明のPDE4阻害薬化合物もしくは塩が生じる嘔吐性の副作用がごく限られたものであるか管理できる程度のものであれば、それが好ましいと考えられるが、それは必須ではない。嘔吐性副作用は例えば、フェレットに投与した場合のその化合物または塩の嘔吐誘発力によって測定することができる。例えば、前記化合物または塩の経口または非経口投与互におけるフェレットでの嘔吐、吐き気および／または身もだえの発症時期、程度、頻度および／または期間を測定することができる。例えば、フェレットでの抗炎症効果、嘔吐性副作用および治療指数(TI)の測定方法については、下記のin vivoアッセイ4を参照する。例えば、ロビチャウドらの報告(A. Robichaud et al., ″Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret″, Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465)も参照する。しかしながら場合より、本発明の化合物または塩を投与した後におけるラットの異食行動をモニタリングすることで、ラットでの嘔吐性副作用および治療指数(TI)を簡便に測定することができる(下記のin vivoアッセイ2を参照する)。
【０３３２】
他の副作用：一部の公知のPDE4阻害薬は、頭痛および他の中枢神経系(CNS-)介在副作用および／または消化管(GI)障害などの他の副作用を引き起こす場合がある。従って、本発明の特定のPDE4阻害薬化合物または塩がこれらの副作用の範疇の１以上でごく限られたまたは管理可能な副作用を生じるのであれば、それが好ましいと考えられるが、それが必須ではない。
【０３３３】
in vivo生物アッセイ
上記のin vitro酵素PDE4B阻害アッセイは、生理活性の一次試験と見なすべきである。しかしながら、適宜であって効力または副作用の必須の尺度ではない別のin vivo生物試験について、以下で説明する。
【０３３４】
in vivoアッセイ1：ラットでのLPS誘発肺好中球増加症：経口投与PDE4阻害薬の効果
肺好中球流入は、慢性気管支炎および／または肺気腫が関与し得る慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺疾患群に対する重要な要素であることが明らかになっている(G.F. Filley, Chest.  2000; 117(5);  251s-260s)。この好中球増加症モデルの目的は、COPDの好中球炎症成分をモデル化する、エアロゾル化リポ多糖類(LPS)の吸入によって誘発される好中球増加症に対する経口投与PDE4阻害薬のin vivoでの抗炎症効果を調べることにある。 科学的背景については、下記の文献の項を参照する。
【０３３５】
体重約300〜400gの雄ルイスラット(Charles River, Raleigh, NC, USA)を、(a)0.5％メチルセルロース(Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USAから入手可能)に懸濁させた被験化合物の水溶液または(b)媒体のみを投与容量10mL/kgで経口投与することで前投与する。10.0、2.0、0.4、0.08および0.016mg/kgというPDE4阻害薬用量を用いて、用量−応答曲線を得る。前投与から30分後、100μg／mLのLPS溶液を入れたネブライザーから出されるエアロゾル化LPS (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USAから入手可能な、トリクロロ酢酸抽出によって得られる血清型大腸菌026:B6)に、ラットを曝露する。ラットは、流量4リットル／分で20分間にわたり、LPSエアロゾルに曝露する。LPS曝露は、長さ45cm×幅24cm×高さ20cmの内寸を有する密閉チャンバ中で行う。ネブライザーおよび曝露チャンバは、検定済み換気フードに入れる。LPS曝露から４時間目に、腹腔内投与で90mg/kgでのペントバルビタールの過剰投与によってラットを屠殺する。露出した気管への14ゲージ鈍針によって、気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。5mlで５回の洗浄を行って、計25mLのBAL液を回収する。総細胞カウントおよび白血球分別をBAL液について行って、肺への好中球の流入を計算する。各用量での好中球阻害パーセント(媒体との比較)を計算し、通常はプリズム・グラフ−パッド(Prism Graph-Pad)を用いて、勾配変化のあるS字型用量−応答曲線を得る。その用量−応答曲線を用いて、LPS誘発好中球増加症のPDE4阻害薬による阻害についてのED50値(体重1kg当たりのmg数)を計算する。
【０３３６】
結果：現在の測定値に基づくと、上記の手順で経口投与した実施例22、83および155の化合物が、約0.5mg／kg〜約2mg／kgの範囲の好中球増加症阻害ED50値を示した。
【０３３７】
別法および結果：前記手順の別の実施形態では、単一経口用量10mg／kgまたは1.0mg／kgのPDE4阻害薬(または媒体)をラットに投与し、その具体的な用量について好中球阻害パーセントを計算および報告する。この実施形態では、現在の測定値に基づくと、単一用量1.0mg/kgで上記の手順にて経口投与した実施例21、100、109、167、172および600の化合物が、約19％〜約69％の範囲(または実施例21、100、109、167および600では約32％〜約69％の範囲)の好中球増加症阻害パーセントを示した。
【０３３８】
文献：
Filley G.F.  Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma.  Chest.  2000; 117(5) 251s-260s.
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D.  Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats.  Pulmonary Pharmacology.  1995;  8:  83-89.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M.  Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia.  Pulmonary Pharmacology and Therapeutics.  2001; 14: 157-164.
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE.  SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.  2000; 279: L895-L902.
【０３３９】
in vivoアッセイ2：嘔吐のラット異食モデル
背景：選択的PDE4阻害薬が、多くの免疫細胞(例：リンパ球、単核球)のcAMPの細胞内レベルを高めることで、各種in vitroおよびin vivoモデルで炎症を阻害することが明らかになっている。しかしながら、多くの動物での一部のPDE4阻害薬の副作用は嘔吐である。炎症の多くのラットモデルが十分に特性決定されていることから、それらを各種手順で用いて(例えば、上記のin vivoアッセイ1参照)、PDE4阻害薬の有益な抗炎症効果が明らかにされている。しかしながら、ラットには嘔吐応答は生じないことから(ラットには嘔吐反射がない)、PDE4阻害薬の有益な抗炎症効果と嘔吐との間の関係をラットで直接調べることは困難である。
【０３４０】
しかしながら1991年に、タケダ(Takeda)ら(下記の文献の項を参照)が、ラットにおいて異食応答が嘔吐と同様であることを示した。異食は、ラットでの病気に対する行動的応答であり、ラットは、毒物の吸収を助ける可能性がある土または特には粘度(例えば、カオリン)などの非栄養物を食べる。異食は、運動および化学物質(特に、ヒトにおいて催吐性である化学物質)によって誘発することができ、ヒトにおいて嘔吐を阻害する薬剤によって薬理的に阻害することができる。in vivoアッセイ2でのラット異食モデルは、(別の集合の)ラットでのin vivo抗炎症アッセイ(例えば、上記のin vivoアッセイ1)に対応する薬理的に関連のある用量で、PDE4阻害に対するラットの異食応答のレベルを求めることができる。同じ動物で抗炎症アッセイおよび異食アッセイを一緒に行うことで、本発明の化合物／塩のラットでの「治療指数」(TI)に関するデータを得ることができる。ラットTIは例えば、a)アッセイ2からの催吐性である可能性がある異食応答のED50用量のb)ラット抗炎症ED50用量(例えば、in vivoアッセイ1などでラット好中球増加症阻害によって測定)に対する比として計算することができ、TI比が相対的に大きいということは多くの抗炎症用量での催吐性が低いことを示している。それによって、抗炎症効果を有する本発明の化合物または塩の非催吐性または低催吐性医薬用量の選択が可能となると考えられる。しかしながら、低催吐性PDE4阻害薬化合物を得ることが必須の内容ではないことは認識されている。
【０３４１】
手順：実験の初日に、床敷きや「強化」なしでケージで個別に飼育する。 ラトは、ワイヤースクリーンによってケージ床から離した状態とする。標準ラット飼料およびクレーペレットの入った予め秤量した飼料カップをケージに入れる。クレーペレット(Languna Clay Co, City of Industry, CA, USAから入手可能)は、飼料ペレットと同じ大きさおよび形状のものである。ラットをクレーに72時間馴致させ、その間にカップならびにケージからの飼料およびクレーの残屑を、最高精度0.1gまで測定可能な電子天秤で１日１回秤量する。72時間の馴致期間終了までに、ラットはクレーペレットには興味を示さない。
【０３４２】
72時間終了後、ラットを清浄なケージに入れ、飼料カップを秤量する。まだ定期的にクレーを摂取しているラットは試験から除外する。暗サイクル(動物が活動的で摂食しなければならない時期)の直前に、動物を投与群に分け、１用量の本発明の化合物／塩(異なる投与群には異なる用量)または媒体のみを、2mL/kgの投与容量で経口投与する。 この経口投与では、化合物／塩は0.5％メチルセルロース懸濁液(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USAから入手可能)の水溶液の形態である。飼料カップおよびクレーカップならびにケージ残屑を翌日に秤量し、各個別の動物が夜間に消費したクレーおよび飼料の総量を計算する。
【０３４３】
最初にデータを、異食応答について動物が陽性であるか陰性である量子的応答に変換することで、用量−応答を計算する。ラットが平均よりクレー消費量が0.3g以上である場合には「異食陽性」であり、通常はスタティスティカ(Statistica)ソフトウェア統計パッケージによって行われるロジスティック回帰を用いて計算する。次に、mg／kg(体重)での異食応答ED50値を計算することができる。
【０３４４】
結果：上記の手順を用い、現在の測定値によると、実施例22、83および155の化合物が、約4.8mg／kg〜約40mg／kg以上の範囲の異食応答ED50を示した。これら３種類の実施例について、異食応答ED50用量が好中球増加症阻害ED50値より高いことがわかることから(上記のin vivoアッセイ1参照)、アッセイ1＋2によって測定され、現在の測定値によるラットでの＞2という治療指数(TI)がこれら３種類の実施例について達成されたことは一目瞭然である。
【０３４５】
このようにして計算される治療指数(TI)は多くの場合、フェレットで計算されるTIと大きく異なり、それより高いことが多い(下記のin vivoアッセイ4を参照)。
【０３４６】
文献
Beavo JA, Contini, M., Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases.  Mol Pharmacol. 1994; 46:399-405.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M.  Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia.  Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics.  2001; 14:157-164.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, and Matsunaga T.  Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research.  Pharmacology, Biochemistry and Behavior.  1991; 45:817-821.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T.  Neuropharmacological mechanisms of emesis. I . Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats.  Meth Find Exp Clin Pharmacol.  1995; 17(9) 589-596.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T.  Neuropharmacological mechanisms of emesis. II . Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats.  Meth Find Exp Clin Pharmacol.  1995; 17(9) 647-652.
【０３４７】
in vivoアッセイ3：ラットでのLPS誘発肺好中球増加症：気管内投与PDE4阻害薬の効果
このアッセイは、肺での炎症、具体的にはリポ多糖類(LPS)誘発の好中球増加症の動物モデルであり、それによって気管内(i.t.)投与PDE4阻害薬による好中球増加症(抗炎症効果)などの推定される阻害の試験ができる。PDE4阻害薬は好ましくは、乾燥粉末または湿懸濁液の形態である。i.t.投与は、肺への局所投与を可能とする吸入投与の一つのモデルである。
【０３４８】
動物：雄CD(スプレーグ・ドーリーラット由来)ラット(Charles River, Raleigh, NC, USAが供給)を、ケージ当たりラット5匹で飼育し、床敷き／巣造り材料を定期的に交換しながら入荷から少なくとも７日間馴致させ、SDS飼料R1ペレット化食を自由に与え、低温殺菌した動物用飲料水を毎日交換して摂取させた。
【０３４９】
乾燥粉末投与用の装置：投与針と注射器の間の使い捨て３方タップ。３方無菌タップ(Vycon Ref 876.00)を秤量し、薬剤混合物または吸入用乳糖(媒体対照)をタップに加え、タップを閉じて薬剤の損失を防ぎ、タップを再度秤量してタップ中の薬剤の重量を求めた。投与後、タップを再度秤量して、タップから放出された薬剤の重量を求めた。針、すなわちルアーハブ付きの19ゲージ152mm(6インチ)長のシグマ(Sigma)Z21934-7注射針を加工によって切断して約132mm(5.2インチ)とし、先端を丸めて、それによるラットの気管への損傷を防止し、薬剤投与の前後に針を秤量することで、投与後に針に薬剤が保持されていないことを確認した。
【０３５０】
湿懸濁液投与用の装置：これは上記と同様であるが、先端が針軸に対して若干傾斜している平滑投与針を用い、針の中に可撓性プラスチック製ポルテックス(portex)カニューレを挿入した。
【０３５１】
薬剤および材料：リポ多糖類(LPS)(血清型：0127:B8)(L3129ロット番号61K4075)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶かした。PDE4阻害薬を、例えば上記の微粉化例に従って粒径を小さくして(例：微粉化)用いた。薬剤の乾燥粉末投与の場合、薬剤および吸入用乳糖を含む上記の乾燥粉末製剤例を用いることができる。 通常使用される吸入用乳糖(ロット番号E98L4675、バッチ番号845120)は、10％の微粉度を有する(マルバーン(Malvern)粒径による測定で15μm以下の材料が10％)。
【０３５２】
薬剤の湿懸濁液は、必要量の媒体を薬剤に加えることで調製することができる。使用される媒体は生理食塩水／tween(0.2％tween 80)の混合物である。その湿懸濁液を10分間超音波処理してから使用に供する。
【０３５３】
準備およびPDE4阻害薬の投与：動物を密閉パースペックスチャンバに入れ、イソフルラン(4.5％)、一酸化二窒素(3リットル／分)および酸素(1リットル／分)の気体混合物に曝露することで、ラットに麻酔を施した。麻酔を施したら、動物をステンレス製のi.t.投与支持台上に乗せた。動物を背中で約35°の角度に位置決めした。光を喉の外側に対して傾けることで、気管がはっきり見えるようにした。口を開け、上部気道の開きを肉眼で観察した。PDE4阻害薬の湿懸濁液および乾燥粉末の投与については、下記のように手順を変える。
【０３５４】
湿懸濁液での投与：ポルテックスカニューレを、ラット気管に注意深く挿入して老いた平滑金属投与針によって導入した。動物に、投与針によって媒体またはPDE4阻害薬を気管内投与し、異なる薬剤群ごとに新しい内部カニューレを用いた。製剤は、投与針に取り付けた注射器を用いて、気管にゆっくり(10秒)投与した。
【０３５５】
乾燥粉末での投与：一次分岐から約1cm上に来るように決められた所定の箇所まで、ラットの気管に３方タップ装置および針を挿入した。別のオペレータが、指定位置で針を保持しながら、タップから薬剤を全量排出するために、注射器を押すことで(理想的には動物の覚醒と同時になるようにする)、３方タップから空気4mLを２回送る。投与後、針およびタップを気道から外し、タップを閉じて、残っている薬剤がタップから出るのを防ぐ。
【０３５６】
湿懸濁液または乾燥粉末を投与した後、動物を台から降ろし、麻酔の効果から回復するまで観察する。動物を保持ケージに戻し、飼料および飲料水を自由に摂取させる。動物を観察し、異常行動変化を全て記録する。
【０３５７】
LPSへの曝露：媒体対照またはPDE4阻害薬のi.t.投与から約2時間後、ラットを密閉パーススペックス容器に入れ、LPSのエアロゾル(ネブライザー濃度150μg／ml)に15分間曝露した。LPSのエアロゾルはネブライザー(DeVilbiss, USA)によって発生させ、それをパーススペックス曝露チャンバ中に導入した。15分間のLPS曝露期間後、動物を保持ケージに戻し、飼料および飲料水を自由に摂取させた。
【０３５８】
[別の実施形態では、i.t.投与から2時間未満でラットをLPSに曝露することができる。さらに別の実施形態では、媒体またはPDE4阻害薬によるi.t.投与から2時間を超えて(例えば、約4時間後または約6時間後)、ラットをLPSに曝露して、PDE4阻害薬が長い作用期間を有するか否かを調べることができる(必須ではない)。]
気管支肺胞洗浄：LPS曝露から４時間後、ナトリウムペントバルビトン(腹腔内)の過剰投与によって動物を屠殺した。ポリプロピレン管によって気管支にカニューレ挿管し、肺をヘパリン処理した(25単位／ml)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)5mLで３回、肺を洗浄した(洗い流した)。
【０３５９】
好中球カウント：気管支肺胞洗浄(BAL)サンプルを1300rpmで７分間遠心した。上清を除去し、得られた細胞ペレットをPBS 1mLに再懸濁した。再懸濁BAL液100μlを細胞スピンホルダーに入れることで再懸濁液の細胞スライドガラスサンプルを製造し、5000rpmで５分間遠心した。スライドガラスを風乾し、リーシュマン染色で染色して(20分間)、分別細胞カウンティングができるようにした。再懸濁液から、総細胞数もカウントした。これら２種類のカウントから、BAL中の好中球の総数を求めた。PDE4阻害薬誘発の好中球増加症阻害の尺度とするため、媒体投与ラットとPDE4阻害薬投与ラットでの好中球カウントの比較を行う。
【０３６０】
投与段階で用いるPDE4阻害薬の用量を変えることで(例えば、PDE4阻害薬0.2または0.1mg／kgを、例えば0.01mg／kgに下げる)、用量−応答曲線を得ることができる。
【０３６１】
in vivoアッセイ4：非麻酔フェレットでのPDE4阻害薬の治療指数の評価
1.1：材料
この試験では、以下の材料を用いる。
【０３６２】
一定容量の(1ml)アセトンに溶かし、最終容量の20％までクレモホル(cremophor)を加えることで、PDE4阻害薬を経口(p.o.)投与用に調製する。溶液上に窒素ガス流を導入することで、アセトンを留去する。アセトンを除去したら、蒸留水を足して溶液を最終容量とする。
【０３６３】
LPSをリン酸緩衝生理食塩水に溶かす。
【０３６４】
1.2：動物
雄フェレット (Mustela Pulorius Furo、体重1〜2kg)を輸送し、７日間以上馴致させる。飼料はSDS飼料Cペレット化飼料を含み、それを自由に摂取させ、ウィンスカーズ(Whiskers；商標名)キャットフードを週に３回与える。動物には、低温殺菌した動物用飲料水を与え、毎日取り換える。
【０３６５】
1.3：実験プロトコール
1.3.1：PDE4阻害薬での投与
PDE4阻害薬は、投与容量1mL/kgを用いて経口(p.o.)投与する。フェレットを終夜絶食させる。ただし飲料水は自由に摂取させる。動物には、喉の奥に食道まで送り込んだ15cmの投与針を用いて媒体またはPDE4阻害薬を経口投与する。投与後、パーススペックスドアを取り付けた保持ケージに戻して観察できるようにし、飲料水を自由に摂取させる。動物を定期的に観察し、嘔吐事象(吐き気および嘔吐)または行動変化を記録する。動物には、経口投与から60〜90分間、飼料を摂取させる。
【０３６６】
1.3.2：LPSへの曝露
化合物または媒体対照を経口投与してから30分後、フェレットを密閉パースペックス容器に入れ、LPSのエアロゾル(30μg／ml)に10分間曝露する。LPSのエアロゾルは、ネブライザー(DeVilbiss, USA)によって発生させ、それをパースペックス曝露チャンバに導入する。10分間の曝露期間後、動物を保持カー字に戻し、飲料水および後の段階で飼料を自由に摂取させる。動物の全般的観察を、経口投与から少なくとも2.5時間続ける。全ての嘔吐事象および行動変化を記録する。
【０３６７】
1.3.3：気管支肺胞洗浄および細胞カウント
LPS曝露から6時間後、ナトリウムペントバルビトンを腹腔内に過剰投与することで動物を屠殺する。次に、気管にポリプロピレン管をカニューレ挿管し、肺をヘパリン処理(10単位／ml)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)20mLで２回洗浄する。気管支肺胞洗浄(BAL)サンプルを、1300rpmで７分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットをPBS  1mLに再懸濁させる。再懸濁液の細胞スメアを準備し、リーシュマン染色で染色して、分別細胞カウンティングができるようにする。残りの再懸濁サンプルを用いて、総細胞カウントを行う。それから、BALサンプル中の好中球総数を求める。
【０３６８】
1.3.4：薬力学的読み出し
以下のパラメータを記録する。
【０３６９】
a)LPS誘発肺好中球増加症の阻害％によって、50％阻害を与えるPDE4阻害薬の用量(D50)を求める。
【０３７０】
b)嘔吐事象−嘔吐および吐き気の数をカウントして、嘔吐の20％発生率を与えるPDE4阻害薬の用量(D20)を求める。
【０３７１】
c)このアッセイを用いて、下記式を用いて各PDE4阻害薬について治療指数(TI)を計算する。
【０３７２】
治療指数(TI)＝(嘔吐のD20発生率)／(好中球増加症のD50阻害)
留意すべき点として、このin vivoアッセイ4を用いて計算される治療指数(TI)は多くの場合、ラット経口炎症アッセイおよび異食アッセイ1+2を用いて計算された値と大きく異なり、多くの場合それより低い。
【０３７３】
このアッセイ4でのPDE4阻害薬ロフルミラストを用いたTIの計算は下記の通りである。
【０３７４】
嘔吐のD20＝0.5mg／kg(経口)、好中球増加症のD50＝0.49mg／kg(経口)、TI＝1.02。
【０３７５】
本明細書で引用の特許および特許出願など(これらに限定されるものではない)刊行物はいずれも、各個々の刊行物が具体的かつ個別に示されているかのように参照によって本明細書に組み込まれることで、あたかも全文が記載されているかのように参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３７６】
実施例
本発明の各種態様について、以下の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例は単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。このセクションでは、「中間体」は「実施例」の合成で用いられる中間体化合物の合成を表す。
【０３７７】
本明細書で使用される略称
DMSO：ジメチルスルホキシド
DCM：塩化メチレン
EtOAc：酢酸エチル
Et2O：ジエチルエーテル
DMF：ジメチル ホルムアミド
MeOH：メタノール
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
SPE：固相抽出
NMR：核磁気共鳴(s＝１重線、d＝２重線、t＝３重線、q＝４重線、dd＝二重線の二重線、m＝多重線、H=プロトン数)
LCMS：液体クロマトグラフィー／質量分析
TLC：薄層クロマトグラフィー
BEMP：2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルパーヒドロ-1,3,2-ジアザホスファジン
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU：O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT：ヒドロキシベンゾトリアゾール＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
h：時間
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt)
TRET：保持時間
THF：テトラヒドロフラン
ローソン試薬：2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド
室温：これは通常は約20〜約25℃の範囲である。
【０３７８】
本明細書で使用される機器法
LCMS(液体クロマトグラフィー／質量分析)
陽イオンエレクトロスプレーモードで動作し、質量範囲100〜1000amuのウォーターズ(Waters)ZQ質量分析装置
UV波長：215〜330nM
カラム：3.3cm×4.6mm(内径)、3μm  ABZ+PLUS
流量：3ml／分
注入量：5μL
溶媒A：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
溶媒B：0.1％ギ酸＋10mM酢酸アンモニウム
勾配：0％A／0.7分、0から100％A／3.5分、100％A／1.1分、100から0％A／0.2分
質量指向自動分取HPLC
使用した分取カラムは、スペルコジルABZプラス(Supelcosil ABZplus)(10cm×2.12cm)であった(通常は10cm×2.12cm×5μm)。
【０３７９】
UV波長：200〜320nM
流量：20ml／分
注入量：1ml；またはより好ましくは 0.5ml
溶媒A：0.1％ギ酸
溶媒B：95％アセトニトリル＋5％ギ酸；またはより普通には99.95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
勾配：100％A／1分、100から80％A／9分、80から1％A／3.5分、1％A／1.4分、1から100％A／0.1分。
【０３８０】
中間体および実施例
下記の本文に詳細に記載されていない試薬はいずれも、シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich)などの定評のある供給者から市販されているものである。下記の中間体および実施例ならびに上記のアッセイで言及されている原料の一部についての供給者の住所は以下の通りである。
【０３８１】
-ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
-Aceto Color intermediates (カタログ名), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA
-Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
-Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
-Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, 
Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
-Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ; or
-Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telephone: 314-771-5765; fax: 314-771-5757; ; or
-Aldrich (カタログ名), Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Munich, Germany; telephone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; .
-Alfa Aesar, A Johnson Matthey  Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA 
-Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom 
-Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA 
-AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA
-Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA
-Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham
Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
-Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
-Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom 
-Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
-Chemical Building Blocks (カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
-ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
-ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA
-Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA
-Dynamit Nobel GmbH, Germany;Saville Whittle Ltd (Dynamit Nobelの英国代理店), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdomからの入手可能
-E. Merck, Germany; or E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
-Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA
-Exploratory Library (カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
-Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
-Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
-ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA  92626, USA
-Interchim intermediates (カタログ名), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
-Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
-Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
-Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
-Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
-Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
-Maybridge Reactive intermediates (カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
-MicroChemistry Building Blocks (カタログ名), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
-Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
-Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA
-N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia
-Optimer Building Block  (カタログ名), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, 
CO 80301, USA
-Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 0PG, United Kingdom
-Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
-Rare Chemicals (カタログ名), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
-SALOR (カタログ名) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
-Sigma (カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA;他の米国以外の住所および他の詳細な連絡先については上記の「Aldrich」を参照する
-SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA
-Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
-Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
-TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR  97203, USA
-TimTec Building Blocks A, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
-Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
-Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
-Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom。
【０３８２】
中間体の表
【表４】
2006503108.tif 000078
2006503108.tif 000079
2006503108.tif 000080
【０３８３】
中間体1：4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
ユーらの報告(G. Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027)に記載の市販の5-アミノ-1-エチルピラゾールから製造。
【化７３】
2006503108.tif 000081
【０３８４】
中間体2：4-エトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
バーレらの報告(T. M. Bare et. al. In J. Med. Chem., 1989, 32、2561-2573, (さらに、Zuleski, F. R., Kirkland, K. R., Melgar, M. D.; Malbica, J. Drug. Metab. Dispos., 1985, 13, 139も参照))に記載の方法に従って、1-フラニルメチル誘導体の酸化的開裂(SeO2)によって製造することができる。
【化７４】
2006503108.tif 000082
【０３８５】
中間体3：1-メチル-4-エトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化７５】
2006503108.tif 000083
【０３８６】
中間体2(0.47g)および無水炭酸カリウム(0.83g)(100℃での加熱によって予め乾燥させたもの)の脱水ジメチルホルムアミド(DMF)(4ml)中混合物を、ヨウ化メチル(0.26ml)で処理し、3時間にわたって高撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留油状物を得た。それを塩化メチレン(DCM)(25ml)と水(25ml)との間で分配した。層を分離し、水相をDCMでさらに抽出した(25mlで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して橙赤色固体を得た。それをSPEカートリッジ(シリカ、20g)に負荷した。カートリッジをEtOAc：ガソリン(1:4、1:2および1:1)、次にクロロホルム:メタノール(49:1、19:1および9:1)の順で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体3(0.165g)を得た。LCMSは、MH+＝250；TRET=2.59分を示した。
【０３８７】
中間体4:1-ベンジル-4-エトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化７６】
2006503108.tif 000084
【０３８８】
中間体2(0.47g)および無水炭酸カリウム(0.83g)(予め100℃で加熱することで乾燥させたもの)の脱水DMF(4ml)中混合物を、臭化ベンジル(0.72g)で処理し、高撹拌し、55℃で4.5時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留油状物を得た。それをDCM(25ml)と水(25ml)との間で分配した。層を分離し、水相をDCMでさらに抽出した(25mlで2回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して黄色油状固体を得た。それをDCMに溶かし、SPEカートリッジ(シリカ、20g)に負荷した。カートリッジを、EtOAc:ガソリン(1:4、1:2および1:1)と次にクロロホルム:メタノール(49:1、19:1および9:1)の勾配で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体4(0.33g)を得た。LCMSはMH+=326；TRET=3.24分を示した。
【０３８９】
中間体5:4-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化７７】
2006503108.tif 000085
【０３９０】
5-アミノ-1-フェニルピラゾール(2.0g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(2.54ml)の混合物を、ディーン・スターク条件下に120℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、オキシ塩化リン(16ml)を加え、混合物を還流下にさらに20時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、水を加える際には十分に注意を払いながらジエチルエーテルと水との間で残留物を分配した。エーテル層を水でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、4-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(2.09g)を得た。LCMSは、MH+=302；TRET=3.80分を示した。
【０３９１】
中間体6：1-アセチル-4-アミノピペリジン
【化７８】
2006503108.tif 000086
【０３９２】
ヤマダらの報告(Yamada et. al., WO 00／42011)に記載の方法に従って、市販のN1-ベンジル-4-アミノピペリジンから製造した。
【０３９３】
中間体7：1-メチル-4-アミノピペリジン
【化７９】
2006503108.tif 000087
【０３９４】
アンダーゾンらの報告(C. M. Andersson et. al., WO01／66521)に記載の方法に従って、市販のN-メチル-4-ピペリドンから製造した。
【０３９５】
中間体8：4-アミノテトラヒドロピラン
【化８０】
2006503108.tif 000088
【０３９６】
コンビ・ブロックス社(Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA)から市販されている(CAS 38041-19-9)。
【０３９７】
中間体8A：テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩＝4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩
【化８１】
2006503108.tif 000089
【０３９８】
段階1：N,N-ジベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
ジベンジルアミン(34.5g)および酢酸(6.7ml)を、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(16.4g、例えばアルドリッチから市販)の塩化メチレン(260ml)溶液を撹拌したものに0℃〜5℃で加えた。0℃〜5℃で2.5時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(38.9g)を少量ずつ加え、混合物を昇温させて室温とした。室温で終夜撹拌後、反応混合物を2M水酸化ナトリウム(200mlおよび50ml)、水(50mlで2回)およびブライン(50ml)の順で洗浄し、脱水し、溶媒留去して黄色油状物(45g)を得た。この油状物を、4℃でメタノール(50ml)とともに30分間撹拌して、生成物を白色固体として得た(21.5g)。LCMSはMH+=282；TRET=1.98分を示した。
【０３９９】
段階2：テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
N,N-ジベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(20.5g)をエタノール(210ml)に溶かし、10％パラジウム／炭素触媒(4g)で室温にて約0.69MPa(100psi)で72時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を2M塩化水素のジエチルエーテル溶液でpH1に調節した。溶媒留去によって固体を得た。それをジエチルエーテルで磨砕して、生成物を白色固体として得た(9.23g)。1H  NMR(400MHz、d6-DMSO中、27℃、δppm)8.24(br.s、3H)、3.86(dd、12、4Hz、2H)、3.31(dt、2、12Hz、2H)、3.20(m、1H)、1.84(m、2H)、1.55(dq、4、12Hz、2H)。
【０４００】
中間体9：(R)-(+)-3-アミノテトラヒドロフラン・4-トルエンスルホネート
フルカ・ケミー社(Fluka Chemie AG, Germany)から市販されている(CAS 111769-27-8)。
【化８２】
2006503108.tif 000090
【０４０１】
中間体10：(S)-(-)-3-アミノテトラヒドロフラン・4-トルエンスルホネート
メルク社(E. Merck, GermanyまたはE. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom)から市販されている(CAS 104530-80-5)。
【化８３】
2006503108.tif 000091
【０４０２】
中間体11：テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
スブラマニアンらの報告(Subramanian et. al., J. Org. Chem., 1981, 46, 4376-4383)に記載の方法に従って、市販のテトラヒドロチオピラン-4-オンから製造した。その後の塩酸塩の製造は従来法によって行うことができる。
【化８４】
2006503108.tif 000092
【０４０３】
中間体12：テトラヒドロ-3-チオフェンアミン
市販のテトラヒドロチオフェン-4-オンから、中間体11と同様にして製造した。オキシム形成については、グリッグらの報告(Grigg et.al., Tetrahedron, 1991, 47, 4477-4494)に記載されており、オキシム還元についてはウンターハルトらの報告(Unterhalt et. al., Arch. Pharm., 1990, 317-318)に記載されている。
【化８５】
2006503108.tif 000093
【０４０４】
中間体13：テトラヒドロ-3-チオフェンアミン1,1-ジオキシド塩酸塩
市販されている(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals (SALOR)から)(CAS-6338-70-1)。アミン塩酸塩の製造は、従来法によって行うことができる。
【化８６】
2006503108.tif 000094
【０４０５】
中間体14：テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン-1,1-ジオキシド塩酸塩
市販のテトラヒドロチオフェン-4-オンから、中間体11と同様にして製造した。1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-オンへの酸化については、ルールらによって報告されている(Rule et. al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1665-1673)。オキシム形成については、トゥルースらの報告(Truce et.al., J. Org. Chem., 1957, 617, 620)に記載されており、オキシム還元についてはバーケンバスら(Barkenbus et. al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3866)が報告している。 その後のアミン塩酸塩の製造は、従来法によって行うことができる。
【化８７】
2006503108.tif 000095
【０４０６】
中間体15：4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化８８】
2006503108.tif 000096
【０４０７】
中間体1(3.5g)のジオキサン(28ml)溶液を、水溶液(水20ml)としての水酸化カリウム(6.3g)で処理した。混合物を2時間撹拌し、減圧下に濃縮し、2M塩酸水溶液でpH3の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、中間体15を白色固体として得た(2.4g)。LCMSは、MH+=226；TRET=2.62分を示した。
【０４０８】
中間体17：N-ベンジル-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化８９】
2006503108.tif 000097
【０４０９】
中間体15(3.5g)を五酸化リンで1時間乾燥し、塩化チオニル(47g)で処理した。混合物を撹拌し、75℃で1.3時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留油状物を塩化メチレン(DCM)と共沸させて、恐らく中間体15の酸塩化物誘導体である中間体16を白色固体として得た(3.3g)。
【０４１０】
中間体16(0.473g)をテトラヒドロフラン(THF)(4ml)に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.509ml)で処理し、次にベンジルアミン(0.209g)で処理し、混合物を窒素下に0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと水との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して中間体17(0.574g)を得た。LCMSは、MH+=315；TRET=2.90分を示した。
【０４１１】
同様にして下記の化合物を製造した。
【化９０】
2006503108.tif 000098
【表５】
2006503108.tif 000099
【０４１２】
中間体22：4-クロロ-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９１】
2006503108.tif 000100
【０４１３】
中間体17について前記の方法を用いて、酸塩化物中間体16を中間体15から合成した。中間体16(0.473g)をTHF(4ml)に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.509ml)、次に4-(アミノメチル)ピリジン(0.211g)で処理し、混合物を窒素下に0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、DCMと水との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮し、SPEカートリッジ(シリカ、10g)に負荷し、それをシクロヘキサン：EtOAc(2:1から段階的に0:1まで上昇)と次にMeOH：EtOAc(5:95、次に10:90)の勾配で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、中間体22(0.086g)を得た。LCMSは、MH+=316；TRET=1.84分を示した。
【０４１４】
中間体23：4-クロロ-1-エチル-N-n-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９２】
2006503108.tif 000101
【０４１５】
中間体17について前述の方法を用いて、酸塩化物中間体16を中間体15から合成した。中間体16(0.473g)をTHF(4ml)に溶かし、DIPEA(0.509ml)、次にn-プロピルアミン(0.115g)で処理し、混合物を窒素下に0.5時間撹拌した。追加のn-プロピルアミン(0.023g)を加え、撹拌を18時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、DCMと水との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して中間体23(0.405g)を得た。LCMSは、MH+=267；TRET=2.54分を示した。
【０４１６】
中間体24：4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９３】
2006503108.tif 000102
【０４１７】
中間体17について前述の方法を用いて、酸塩化物中間体16を中間体15から合成した。中間体16(0.30g)をTHF(3ml)に溶かし、0.5Mアンモニアのジオキサン溶液(4.92ml)で処理した。混合物を窒素下に18時間撹拌した。追加の0.5Mアンモニアのジオキサン溶液(4.92ml)を加え、撹拌を72時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCMと2M水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を濃縮して中間体24(0.278g)を得た。LCMSは、MH+=225；TRET=2.10分を示した。
【０４１８】
中間体25：4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化９４】
2006503108.tif 000103
【０４１９】
5-アミノ-1-メチルピラゾール(4.0g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(9.16ml)の混合物を、ディーン・スターク条件下に5時間にわたって150℃で加熱した。オキシ塩化リン(55ml)を混合物に注意深く加え、得られた溶液を130℃で還流下に18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留油状物を氷浴で冷却し、水で注意深く処理した(100ml)(注意：発熱)。得られた混合物をDCMで抽出し(100mlで3回)、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留固体をEt2O：ガソリン(1:3)を溶離液とするバイオテージクロマトグラフィー(シリカ、90g)によって精製した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体25(4.82g)を得た。LCMSは、MH+=240；TRET=2.98分を示した。
【０４２０】
中間体26：4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化９５】
2006503108.tif 000104
【０４２１】
中間体25(4.0g)のジオキサン(30ml)溶液を、水溶液(水20ml)としての水酸化カリウム(7.54g)で処理した。混合物を16時間撹拌し、水(150ml)で希釈し、5M塩酸水溶液でpH3の酸性とした。混合物を氷浴で15分間撹拌し、濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥して、中間体26を白色固体として得た(2.83g)。LCMSは、MH+=212；TRET=2.26分を示した。
【０４２２】
中間体28：N-ベンジル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９６】
2006503108.tif 000105
【０４２３】
中間体26(2.5g)(五酸化リンで脱水しておいたもの)を塩化チオニル(25ml)で処理し、混合物を還流下に1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、中間体26の酸塩化物誘導体であると考えられる中間体27を白色固体として得た(2.7g)。
【０４２４】
中間体27(0.68g)をTHF(10ml)に溶かし、DIPEA(0.77ml)、次にベンジルアミン(0.339g)で処理し、混合物を窒素下に3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、DCM(20ml)と水(10ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して中間体28(0.90g)を得た。LCMSは、MH+=301；TRET=2.72分を示した。
【０４２５】
同様にして下記のものを合成した。
【化９７】
2006503108.tif 000106
【表６】
2006503108.tif 000107
【０４２６】
中間体31：4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化９８】
2006503108.tif 000108
【０４２７】
中間体28について前述の方法を用いて、酸塩化物中間体27を中間体26から合成した。中間体27(0.68g)を0.5Mアンモニアのジオキサン溶液(17.7ml)で処理した。ジイソプロピルエチルアミン(0.51ml)を加え、混合物を21時間撹拌した。混合物をDCM(100ml)と水(30ml)との間で分配した。不溶固体を濾過によって除去し、水(20ml)で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥して中間体31(0.544g)を得た。LCMSは、MH+=211；TRET=1.84分を示した。
【０４２８】
中間体32(＝実施例3)：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化９９】
2006503108.tif 000109
【０４２９】
中間体1(0.20g)およびトリエチルアミン(0.55ml)をエタノール(8ml)に懸濁させ、4-アミノテトラヒドロピラン(0.088g)を加えた。混合物を窒素下に撹拌し、80℃で18時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をDCMと水との間で分配した。層を分離し、有機層をSPEカートリッジ(シリカ、5g)に直接負荷し、それを(i)DCM、(ii)DCM：Et2O(2:1)、(iii)DCM：Et2O(1:1)、(iv)Et2Oおよび(v)EtOAcの順で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体32(0.21g)を得た。LCMSは、MH+=319；TRET=2.93分を示した。
【０４３０】
別の実施形態では、中間体32(＝実施例3)を「実施例3」で記載の方法に従って、特には下記の「実施例3、方法B」によって製造することができる。
【０４３１】
中間体33：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１００】
2006503108.tif 000110
【０４３２】
中間体32(実施例3)(0.21g)のエタノール：水(95:5、10ml)溶液を、水酸化ナトリウム(0.12g)で処理した。混合物を50℃で8時間加熱し、減圧下に濃縮し、水に溶かし、酢酸でpH4の酸性とした。得られた白色固体を濾過によって取り、真空乾燥して、中間体33をオフホワイト固体(0.156g)として得た。LCMSは、MH+=291；TRET=2.11分を示した。
【０４３３】
中間体33の別途製造は以下の通りである。
【０４３４】
中間体32(実施例3)(37.8g)のエタノール：水(4:1、375ml)溶液を、水酸化ナトリウム(18.9g)で処理した。混合物を50℃で5時間加熱し、減圧下に濃縮し、水に溶かし、塩酸水溶液(2M)でpH2の酸性とした。得られた白色固体を濾過によって取り、真空乾燥して、中間体33をオフホワイト固体として得た(29.65g)。LCMSは、MH+=291；TRET=2.17分を示した。
【０４３５】
中間体34(＝実施例8)：1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１０１】
2006503108.tif 000111
【０４３６】
中間体1(0.05g)および(S)-(-)-3-アミノテトラヒドロフラン・4-トルエンスルホネート(0.052g)をエタノール(1ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.14ml)を加えた。混合物を窒素下に撹拌し、80℃で24時間加熱した。冷却して室温とした後、エタノールを窒素気流下での留去によって除去し、残留物をDCM(2ml)と水(1.5ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を濃縮乾固させた。EtOAc：シクロヘキサン；(1:16、次に1:8、1:4、1:2、1:1および1:0)の勾配を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、5g)を用いて、精製を行った。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体34(＝実施例8)(0.052g)を得た。LCMSは、MH+=305；TRET=2.70分を示した。
【０４３７】
同様にして、下記のものを製造した。
【化１０２】
2006503108.tif 000112
【表７】
2006503108.tif 000113
【０４３８】
中間体39(＝実施例13)：4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１０３】
2006503108.tif 000114
【０４３９】
中間体1(0.05g)および中間体13(0.027g)をエタノール(1ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.14ml)を加えた。混合物を窒素下に撹拌し、80℃で24時間加熱した。冷却して室温とした後、エタノールを窒素気流下での留去によって除去し、残留物をDCM(2ml)と水(1.5ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を濃縮乾固させた。EtOAc：シクロヘキサン；(1:8、次に1:4、1:2、1:1および1:0)の勾配を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、5g)を用いて、精製を実施した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体39(＝実施例13)(0.045g)をエナンチオマーの混合物として得た。LCMSは、MH+=353；TRET=2.60分を示した。
【０４４０】
同様にして、下記のものを製造した。
【化１０４】
2006503108.tif 000115
【表８】
2006503108.tif 000116
【０４４１】
中間体41：1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１０５】
2006503108.tif 000117
【０４４２】
中間体34(0.037g)のエタノール：水(95:5、3ml)溶液を水酸化ナトリウム(0.019g)で処理した。混合物を50℃で16時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を水(1.5ml)に溶かし、酢酸でpH4の酸性とした。得られた白色固体沈殿を濾過によって取り、真空乾燥した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を回収し、減圧下に濃縮して、追加の白色固体を得た。その２つの固体を合わせて、中間体41を得た(0.033g)。LCMSは、MH+=277；TRET=2.05分を示した。
【０４４３】
同様にして下記のものを製造した。
【化１０６】
2006503108.tif 000118
【表９】
2006503108.tif 000119
【０４４４】
中間体48：4-(シクロヘキシルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１０７】
2006503108.tif 000120
【０４４５】
中間体2(0.69g)をシクロヘキシルアミン(1.01ml)に懸濁させ、混合物を90℃で3時間加熱した。残留混合物を冷却して室温とし、クロロホルム(25ml)と水(25ml)との間で分配した。相を分離し、有機相を溶媒留去して乾固させた。残留物をEt2O(25ml)で磨砕し、不溶固体を回収し、乾燥させて中間体48をベージュ固体として得た(0.58g)。LCMSは、MH+=289；TRET=2.91分を示した。
【０４４６】
中間体49：4-(シクロヘキシルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１０８】
2006503108.tif 000121
【０４４７】
2M水酸化ナトリウム溶液(0.5ml)を、中間体48(0.2g)のジオキサン(4ml)および水(0.5ml)中懸濁液を撹拌したものに加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を40℃で8時間加熱した。追加の2M水酸化ナトリウム溶液(1.5ml)を加え、反応混合物を40℃で48時間加熱した。反応溶液を濃縮し、水(10ml)で希釈し、氷酢酸で酸性とした。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、中間体49(0.18g)を得た。LCMSは、MH+=261；TRET=2.09分を示した。
【０４４８】
中間体50：1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１０９】
2006503108.tif 000122
【０４４９】
2M-水酸化ナトリウム溶液(0.7ml)を、実施例185(0.23g、後述)のエタノール(5ml)および水(1.5ml)中懸濁液を撹拌したものに加えた。室温で終夜撹拌後、追加の2M水酸化ナトリウム溶液(0.7ml)を加え、反応混合物を43℃で2.5時間加熱した。反応溶液を濃縮し、水(5ml)で希釈し、2M塩酸で酸性とした。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて中間体50を白色固体として得た(0.14g)。LCMSは、MH+=305；TRET=2.42分を示した。
【０４５０】
中間体51：4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１１０】
2006503108.tif 000123
【０４５１】
5-アミノ-1-エチルピラゾール(1.614g、14.5mmol)および2-(1-エトキシエチリデン)マロン酸ジエチル(3.68g、16.0mmol、サーの報告(P.P.T. Sah, J. Amer. Chem. Soc., 1931, 53, 1836)に記載)の混合物を、150℃でディーン・スターク条件下に5時間加熱した。オキシ塩化リン(25ml)を混合物に注意深く加え、得られた溶液を130℃で還流下に18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留油状物を冷却しながら、水(100mL)に注意深く加えた。得られた混合物をDCMで抽出し(100mlで３回)、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留油状物を、酢酸エチル-ガソリン(1:19)を溶離液とするバイオテージクロマトグラフィー(シリカ、90g)によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して中間体51(1.15g)を得た。LCMSは、MH+=268；TRET=3.18分を示した。
【０４５２】
中間体52：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１１１】
2006503108.tif 000124
【０４５３】
2M水酸化ナトリウム溶液(0.39ml、0.78mmol)を実施例190(0.128g、0.39mmol、後述)のエタノール(1.5ml)溶液に加え、混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた水溶液を2M塩酸で中和して固体を沈殿させた。それを濾過によって回収した。濾液をOASIS(登録商標)親水性−親油性バランス(HLB)抽出カートリッジ*(1g)に負荷し、それを水と次にメタノールで溶離した。メタノール分画の留去によって固体を得て、それを最初の沈殿固体と合わせて、カルボン酸と推定される中間体52(0.083g)を白色固体として得た。
【０４５４】
*OASIS(登録商標)HLB抽出カートリッジは、ウォーターズ社(Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757, USA)から入手可能である。カートリッジには、HLBを有するコポリマー吸収材が入ったカラムがあって、水溶液がカラムを流れると、溶質が吸収材内または吸収材上に吸収または吸着されるようになっており、さらには有機溶媒(例：メタノール)が流れると溶質が有機(例：メタノール)溶液として放出されるようになっている。これは、水系溶媒から溶質を分離する一つの方法である。
【０４５５】
中間体53：1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１１２】
2006503108.tif 000125
【０４５６】
2M水酸化ナトリウム溶液(0.75ml、1.5mmol)を実施例189(0.248g、0.75mmol、後述)のエタノール(2ml)溶液に加え、混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水(1ml)で希釈し、2M塩酸(0.75ml)で酸性として固体を沈殿させた。それを濾過によって回収して、中間体53(0.168g)を得た。LCMSは、MH+=305；TRET=1.86分を示した。
【０４５７】
中間体54：4-アミノシクロヘキサノン塩酸塩
【化１１３】
2006503108.tif 000126
【０４５８】
塩化水素のジオキサン溶液(0.5ml、2.0mmol、4M)を、tert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカーバメート(0.043g、0.20mmol、アスタテク(Astatech Inc., Philadelphia, USA)から市販)のジオキサン(0.5ml)溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を溶媒留去して、中間体54をクリーム色固体(34mg)として得た。1H  NMR(400MHz、d6-DMSO、27℃、δppm)8.09(br.s、3H)、3.51(tt、11、3.5Hz、1H)、2.45(m、2H、部分的に不明瞭)、2.29(m、2H)、2.16(m、2H)、1.76(m、2H)。
【０４５９】
中間体54A：N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１４】
2006503108.tif 000127
【０４６０】
中間体49(0.13g)、DIPEA(0.26ml)およびHATU(0.285g)のDMF(3ml)中混合物を撹拌しながら、それにベンジルアミン(0.16ml)を加えた。得られた混合物を85℃で16時間、撹拌しながら加熱した。追加のHATU(0.14g)、DIPEA(0.13ml)およびベンジルアミン(0.082ml)を加え、混合物を88℃で16時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、塩化メチレン(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、疎水性フリットによって分離し、有機層を濃縮した。残留物を、60％から80％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、20g)によって精製した。残留物を、メタノール(20mlで2回)および10％アンモニア／メタノール(20mlで4回)を溶離液とするSPEカートリッジ(アイソルート(Isolute)SCXスルホン酸カートリッジ、5g×2)でさらに精製した。塩基性分画を合わせ、濃縮して、中間体54Aを白色固体として得た(0.07g)。LCMSは、MH+=350；TRET=2.99分を示した。
【０４６１】
中間体55：4-クロロ-1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１１５】
2006503108.tif 000128
【０４６２】
中間体15(1.04g)を塩化チオニル(13.22g)で処理した。混合物を撹拌し、75℃で2時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留油状物をトルエンと共沸させて、中間体15の酸塩化物誘導体と推定される中間体16をクリーム色固体(1.12g)として得た。
【０４６３】
中間体16(0.997g)をテトラヒドロフラン(THF)(25ml)に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.07ml)と次に1-[4-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン＝4-メトキシベンジルアミン(0.54ml)(例えば、アルドリッチ、アクロス(Acros)またはTetrahedronLett.,2002,43(48),8735；またはMeindletal.,J.Med.Chem.,1984,27(9),1111；またはOrganicLetters,2002,4(12),2055から入手可能)で処理し、混合物を3時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、DCMと水との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。固体を1:1酢酸エチル：シクロヘキサン中で磨砕して、中間体55(1.27g)を得た。LCMSは、MH+=345、TRET=2.86分を示した。
【０４６４】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１１６】
2006503108.tif 000129
【表１０】
2006503108.tif 000130
【０４６５】
中間体58：1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１１７】
2006503108.tif 000131
【０４６６】
水酸化ナトリウム(0.053g、1.32mmol)の水溶液(水0.41ml)を、実施例205(0.1g、0.303mmol)のエタノール(1ml)溶液を撹拌したものに加え、得られた混合物を50℃で加熱した。1時間後、冷却した反応混合物を2M塩酸でpH3に調節し、EtOAcで抽出した(6mlで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して、中間体58(0.072g)を白色固体として得た。LCMSは、MH+=303；TRET=2.13分を示した。
【０４６７】
中間体58の別途製造は以下の通りである。
【０４６８】
水酸化ナトリウム(0.792g、19.8mmol)の水溶液(水6ml)を、実施例205(1.487g、4.5mmol)のエタノール(15ml)溶液を撹拌したものに加え、得られた混合物を50℃で加熱した。1時間後、冷却した反応混合物を2M塩酸でpH4に調節し、EtOAcで抽出した(30mlで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して、中間体58(1.188g)を白色固体として得た。LCMSは、MH+=303；TRET=2.12分を示した。
【０４６９】
中間体58A：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１１８】
2006503108.tif 000132
【０４７０】
中間体1(0.76g、3.0mmol))をアセトニトリル(10ml)に溶かした。テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(0.5g、3.6mmol、Anales De Quimica, 1988, 84, 148)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.14ml、18.0mmol)を加え、混合物を85℃で24時間撹拌した。24時間後、追加のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(0.14g、1.02mmol)を加え、85℃で撹拌を続けた。さらに8時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM(20ml)と水(12ml)との間で分配した。層を分離し、水層をさらにDCM(12ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。それを、酢酸エチル:シクロヘキサン(1:16、1:8、1:4、1:2、1:1、1:0)の勾配を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、20g)で精製した。所望の材料を含む分画を合わせ、溶媒留去して、中間体58A(0.89g)を得た。LCMSは、MH+=319；TRET=2.92分を示した。
【０４７１】
中間体59：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１１９】
2006503108.tif 000133
【０４７２】
中間体58A(0.89g、2.79mmol)のエタノール(16.7ml)溶液を、水溶液(水3.1ml)としての水酸化ナトリウム(0.47g、11.7mmol)で処理した。混合物を50℃で撹拌した。12時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して残留油状物を得た。それを水(16ml)に溶かし、冷却し、2M塩酸でpH3の酸性とした。0℃で30分間撹拌後、得られた沈殿を濾過によって回収し、冷水(2ml)で洗浄し、真空乾燥して、中間体59を白色固体として得た(0.73g)。LCMSは、MH+=291；TRET=2.19分を示した。
【０４７３】
中間体60：4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１２０】
2006503108.tif 000134
【０４７４】
水酸化ナトリウム水溶液(8.55ml、2M)を、実施例207(1.55g)のEtOH(13ml)溶液に加えた。混合物を50℃で18時間加熱し、塩酸水溶液を用いて中和し、減圧下に溶媒留去して、1-エチル-4-(4-ピペリジニルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸および4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸の混合物を得た。
【０４７５】
酢酸(0.36ml)を、HATU(2.41g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.21ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(65ml)中混合物を撹拌したものに加えた。15分間撹拌後、混合物を1-エチル-4-(4-ピペリジニルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸および4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸の混合物に加え、反応液を15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をDCM：MeOH(0％から5％MeOH)を溶離液とするバイオテージ(シリカ90g)を用いるクロマトグラフィーによって精製して、中間体60(1.36g)を白色固体として得た。LCMSは、MH+334；TRET=2.06分を示した。
【０４７６】
中間体61:    4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１２１】
2006503108.tif 000135
【０４７７】
実施例2(5.37g、17mmol)のエタノール(30ml)溶液を、水酸化ナトリウム(2.72g、68mmol)の水溶液(水20ml)で処理し、得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水(250ml)に溶かし、その冷溶液を5M塩酸でpH1の酸性とした。得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、中間体61を白色固体として得た(4.7g)。LCMSは、MH+=289；TRET=2.83分を示した。
【０４７８】
中間体62：1,1-ジメチルエチル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カーバメート
【化１２２】
2006503108.tif 000136
【０４７９】
(ジエチルアミノ)硫黄・トリフルオリド(DAST)、(0.06ml、0.47mmol)を、1,1-ジメチルエチル(4-オキソシクロヘキシル)カーバメート、(250mg、1.17mmol、AstaTech Inc., Philadelphia, USAから市販)の脱水塩化メチレン(5ml)溶液を撹拌したものに加え、混合物を窒素下に20℃で撹拌した。22時間後、反応混合物を冷却して0℃とし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(4ml)で処理し、昇温させて室温とした。相を、疎水性フリットに通過させることで分離し、水相をさらにDCM(5ml)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して、橙赤色固体(369mg)を得た。それを、DCMを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、10g)を用いるクロマトグラフィーによってさらに精製して、20％の1,1-ジメチルエチル(4-フルオロ-3-シクロヘキセン-1-イル)カーバメートを含む中間体62(140mg)を得た。1H  NMR(400MHz、CDCl3、27℃、δppm)。
【０４８０】
少量成分：δ5.11(dm、16Hz、1H)、4.56(br、1H)、3.80(br、1H)2.45-1.45(m’s、6H過剰)、1.43(s、9H)。主要成分：δ4.43(br、1H)、3.58(br、1H)、2.45〜1.45(複数のm、8H過剰)、1.45(s、9H)。
【０４８１】
中間体63：(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミン塩酸塩
【化１２３】
2006503108.tif 000137
【０４８２】
塩化水素のジオキサン溶液(4M、1.6ml)を、20℃で中間体62(140mg、0.6mmol)のジオキサン(1.6ml)溶液を撹拌したものに加えた。3時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して、4-フルオロ-3-シクロヘキセン-1-アミンを含む中間体63(96.5mg)を得た。1H  NMR(400MHz、d6-DMSO、27℃、δppm)少量成分：δ8.22(br、3H過剰)、5.18(dm、16Hz、1H)、3.28〜3.13(m、1H過剰)、2.41〜1.53(複数のm、6H過剰)。主要成分：δ8.22(br、3H過剰)、3.28〜3.13(m、1H過剰)、2.41〜1.53(複数のm、8H過剰)。不純物も存在する。
【０４８３】
中間体64：4-クロロ-1-エチル-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１２４】
2006503108.tif 000138
【０４８４】
中間体15(0.06g、0.266mmol)を塩化チオニル(0.48ml)で処理した。混合物を撹拌し、75℃で2時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留油状物を塩化メチレン(DCM)と共沸させて、恐らく中間体15の酸塩化物誘導体である中間体16を白色固体として得た。中間体16を脱水テトラヒドロフラン(THF)(2ml)に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.069ml)と次にメチルアミン(2M  テトラヒドロフラン溶液、0.15ml)で処理し、混合物を窒素下に16時間撹拌した。追加のメチルアミン(2M  THF溶液)0.05mlを加え、溶液を2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレン(2ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2M、2ml)との間で分配し、有機層を水(2ml)で洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して中間体64(0.052g)を得た。LCMSは、MH+=239；TRET=2.17分を示した。
【０４８５】
中間体65：4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１２５】
2006503108.tif 000139
【０４８６】
中間体17(2.0g、6.37mmol)、4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(2.04g、10.2mmol)およびN,N,-ジイソプロピルエチルアミン(5.54ml、31.9mmol)のMeCN(40ml)中混合物を、85℃で42時間加熱した。反応液を溶媒留去し、残留物をDCMと水との間で分配した。有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物について、シクロヘキサン：EtOAc(1:1)を溶離液とするシリカ(バイオテージ、90g)でのクロマトグラフィーを行って、中間体65を白色固体として得た(2.70g)。LCMSは、MH+=479；TRET=3.37分を示した。
【０４８７】
中間体67：3-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
【化１２６】
2006503108.tif 000140
【０４８８】
N-メチルシクロヘキシルアミン(1.83ml、14.01mmol)、N,N,-ジイソプロピルエチルアミン(3.76ml、21.56mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.01g)のDCM中混合物を20℃で撹拌しながら、それに3-ニトロベンゾイルクロライド(2.0g、10.78mmol)のDCM(20ml)溶液を滴下した。反応混合物を56時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をHCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シクロヘキサン：EtOAc(9:1と次に2:1)を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、N-シクロヘキシル-N-メチル-3-ニトロベンズアミド(1.40g)を得た。MSは、MH+263を示した。
【０４８９】
N-シクロヘキシル-N-メチル-3-ニトロベンズアミド(1.40g、5.35mmol)およびパラジウム／炭素(5％、0.140g)のエタノール(10ml)中混合物を、水素雰囲気下に1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を溶媒留去して、中間体67を褐色固体(0.107g)として得た。LCMSは、MH+=233；TRET=2.56分を示した。
【０４９０】
中間体68：N-エチル-4-オキソ-1-ピペリジンカルボキサミド
【化１２７】
2006503108.tif 000141
【０４９１】
4-ピペリドン・１水和物塩酸塩(5.0g、32.5mmol、アルドリッチから市販)および炭酸水素ナトリウム(8.2g、97.5mmol)の水溶液(水60ml)を0℃で高撹拌しながら、それにエチルイソシアネート(2.31g、32.5mmol)のDCM(40ml)溶液を15分間かけて滴下した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。塩化ナトリウム(7.0g)を反応混合物に加え、有機相を分離した。水相をDCMでさらに抽出した(75mlで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去して、白色固体(4.0g)を得た。酢酸エチル：シクロヘキサン(10:1)からの再結晶によって、中間体68を白色固体として得た(2.3g)。
【０４９２】
TLC(シリカ)ではRf=0.24(酢酸エチル)が得られた。元素分析；実測値：C、56.7；H、8.3；N、16.35。C8H14N2O2の計算値はC、56.5；H、8.3；N、16.5である。
【０４９３】
中間体69：4-アミノ-N-エチル-1-ピペリジンカルボキサミド
【化１２８】
2006503108.tif 000142
【０４９４】
中間体68(1.5g、8.8mmol)およびベンジルアミン(1.04g、9.7mmol)の純粋エタノール(60ml)溶液を、水素の取り込みが停止するまで(22時間)、予め還元した10％パラジウム／活性炭触媒(0.6g)のエタノール(20mL)中混合物で水素化した。反応混合物を、エタノール:0.88-アンモニア(100:1)を溶離液としてフィルター剤(セライト)と次にシリカゲル(100ml)で濾過して、黒色油状物を得た。その油状物をエタノール(30ml)に溶かし、溶液が酸性となるまで塩化水素のエタノール溶液(3M)で処理した。溶媒を留去し、残留物をエタノールで磨砕して、中間体69を白色固体として得た(1.09g)。
【０４９５】
TLC(シリカ)では、Rf=0.73(酢酸エチル:メタノール、10:1)が得られた。元素分析；実測値：C、45.9；H、8.4；N、19.8。C8H18ClN3Oの計算値はC、46.3；H、8.7；N、20.2である。
【０４９６】
中間体70：1,1-ジメチルエチル({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)カーバメート
【化１２９】
2006503108.tif 000143
【０４９７】
4-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-メチル]安息香酸(0.501g、2.0mmol)、EDC(0.612g、3.2mmol)およびHOBT(0.35g、2.6mmol)のDMF(2ml)溶液を撹拌しながら、それにシクロプロピルアミン(0.136g、2.39mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.68ml、3.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(20ml)に溶かし、0.5M塩酸で洗浄した(20mlで3回)。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。それを酢酸エチル:シクロヘキサン(1.3:1)を溶離液とするバイオテージクロマトグラフィー(シリカ)によって精製して、中間体70を白色固体として得た(0.512g)。LCMSは、MH+=291；TRET=2.75分を示した。
【０４９８】
中間体71：4-(アミノメチル)-N-シクロプロピルベンズアミド塩酸塩
【化１３０】
2006503108.tif 000144
【０４９９】
中間体70(0.506g、1.74mmol)を、塩化水素のジオキサン溶液(20ml、4M)に窒素下で溶かした。1時間後、メタノール(3ml)を混合物に加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下に除去して、中間体71を白色固体として得た(0.416g)。LCMSは、MH+=191；TRET=0.82分を示した。
【０５００】
中間体72
【化１３１】
2006503108.tif 000145
【０５０１】
中間体33(1.36g、4.7mmol)、EDC(1.26g、6.57mmol)およびHOBT(0.76g、5.62mmol)をDMF(50ml)に懸濁させ、室温で0.5時間高撹拌してから、4-(アミノメチル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.3g、6.07mmol、Maybridge Chemical Co. Ltd.,から市販)を加えた。室温で終夜撹拌した後、追加の4-(アミノメチル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.01g、4.7mmol)を反応混合物に加え、それを50℃で加熱した。6時間後、ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.44mmol)を加え、混合物を50℃でさらに6時間維持した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM(100ml)と水(100ml)との間で分配した。相を疎水性フリットを通過させることで分離し、有機相を減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。SPEカートリッジ(アミノプロピルと次にシリカ)を用いてさらに精製することで、中間体72をクリーム色固体として得た(1.24g)。LCMSは、MH+=487；TRET=2.97分を示した。
【０５０２】
中間体73
中間体73は、実施例360〜414の一般的手順でin situで用いる。
【０５０３】
中間体74：1,1-ジメチルエチル({3-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)カーバメート
【化１３２】
2006503108.tif 000146
【０５０４】
無水酢酸(0.52ml、5.5mmol)を、tert-ブチルN-[3-アミノメチル)ベンジル]カーバメート(1.1g、4.65mmol、アスタテクから市販)およびトリエチルアミン(0.7ml、5mmol)のTHF(20ml)中混合物に加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAcと水との間で分配した。有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物について、ヘキサン：EtOAc(1:1)と次にEtOAcを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、中間体74(1.2g)を無色油状物として得た。元素分析；実測値：C、64.79；H、7.93；N、10.10。C15H22N2O3の計算値はC、64.73；H、7.97；N、10.06.MS(M+Na)+301である。
【０５０５】
中間体75：N-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}アセトアミド塩酸塩
【化１３３】
2006503108.tif 000147
【０５０６】
塩化水素のジオキサン溶液(4ml、4M)を、中間体74(1.0g、3.6mmol)のジオキサン(10ml)溶液に加え、得られた混合物を20℃で6時間撹拌した。反応液をEt2O(20ml)で希釈し、濾過して、中間体75(0.7g)を白色固体として得た。MSMH+179。1H  NMR(300MHz、d6-DMSO、27℃、δppm)δ8.6〜8.4(brm、3H)、7.38〜7.26(m、3H)、7.22(bm、1H)、4.24(d、J=5.7Hz、2H)、3.95(dd、J=11.6、5.7Hz、2H)、1.87(s、3H)。
【０５０７】
中間体76：1-エチル-4-{[(1SR,3RS)-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１３４】
2006503108.tif 000148
【０５０８】
(シス-3-ヒドロキシシクロヘキス-1-イルアミノ基、ラセミ体)
実施例665(0.681g、2.05mmol)のエタノール(7ml)溶液を水酸化ナトリウム(0.362g、9.05mmol)の水溶液(水2.9ml)で処理した。得られた混合物を50℃で撹拌した。3時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して残留油状物を得た。それを水(3ml)に溶かし、冷却し、2M塩酸でpH3の酸性とした。0℃で1時間後、得られた沈殿を濾過によって回収し、冷水(0.5ml)で洗浄し、真空乾燥して、中間体76を白色固体として得た(0.491g)。LCMSは、MH+=305；TRET=2.14分を示した。
【０５０９】
実施例の表
【表１１】
2006503108.tif 000149
2006503108.tif 000150
2006503108.tif 000151
2006503108.tif 000152
2006503108.tif 000153
【表１２】
2006503108.tif 000154
2006503108.tif 000155
2006503108.tif 000156
2006503108.tif 000157
2006503108.tif 000158
【表１３】
2006503108.tif 000159
2006503108.tif 000160
2006503108.tif 000161
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2006503108.tif 000170
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2006503108.tif 000178
2006503108.tif 000179
【表１４】
2006503108.tif 000180
2006503108.tif 000181
【０５１０】
実施例1：4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１３５】
2006503108.tif 000182
【０５１１】
中間体1(0.051g)およびシクロペンチルアミン(0.019g)をエタノール(2ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.14ml)を加えた。混合物を窒素下に撹拌し、80℃で16時間加熱した。冷却して室温とした後、エタノールを窒素気流下での留去によって除去し、残留物を塩化メチレン(DCM)と水との間で分配した。層を分離し、有機層を固体相抽出(SPE)カートリッジ(シリカ、5g)に直接負荷し、それを(i)DCM、(ii)DCM：Et2O(2:1)、(iii)DCM：Et2O(1:1)、(iv)Et2O、(v)EtOAc、(vi)MeOHの順で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、実施例1(0.074g)を得た。LCMSは、MH+=303；TRET=3.45分を示した。
【０５１２】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１３６】
2006503108.tif 000183
【表１５】
2006503108.tif 000184
【０５１３】
実施例3(＝中間体32)：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１３７】
2006503108.tif 000185
【０５１４】
実施例1〜5について示した方法(方法Aと称する)に代えて、実施例3の化合物は、上記の「中間体32」で詳細に記載された方法Aに若干の変更を加えた方法を用いて、あるいは下記の方法Bを用いて製造することもできる。
【０５１５】
実施例3、方法B：中間体1(2.5g)をアセトニトリル(15ml)に溶かした。4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(1.1g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.4ml)を加え、混合物を窒素下に85℃で16時間撹拌した。ごく少量の原料が残ったので、追加の4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(0.11g)を加え、撹拌を85℃でさらに16時間続けた。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、DCMと水との間で分配した。層を分離し、有機層をさらに水で洗浄し水(20mlで2回)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするバイオテージ(シリカ、90g)を用いるクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例3(2.45g)を得た。LCMSは、MH+=319；TRET=2.90分を示した。
【０５１６】
実施例6：4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１３８】
2006503108.tif 000186
【０５１７】
中間体3(0.045g)をリアクチバイアル(Reactivial；商標名)に入れ、シクロペンチルアミン(0.07ml)で処理した。混合物を90℃で2時間加熱し、放冷して室温とし、クロロホルム(2ml)と水(1ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を溶媒留去して褐色固体を得た。それを質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例6を白色固体として得た(0.008g)。LCMSは、MH+=289；TRET=3.22分を示した。
【０５１８】
実施例7：1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１３９】
2006503108.tif 000187
【０５１９】
中間体3(0.035g)をリアクチバイアル(商標名)に入れ、4-アミノテトラヒドロピラン(0.06ml)で処理した。混合物を90℃で2時間加熱し、放冷して室温としおよびとの間で分配しクロロホルム(2ml)および水(1ml).The層sを分離しおよびthe有機相を濃縮し、分取TLCプレート(シリカ、20cm×20cm×1mm)に乗せ、それを酢酸エチルで展開した。必要な帯域をプレートから取り、シリカを酢酸エチルで洗浄した(15mlで2回)。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮することで、実施例7を白色固体として得た(0.008g)。LCMSは、MH+=305；TRET=2.67分を示した。
【０５２０】
実施例8：1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１４０】
2006503108.tif 000188
【０５２１】
中間体1(0.05g)および(S)-(-)-3-アミノテトラヒドロフラン・4-トルエンスルホネート(0.052g)をエタノール(1ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.14ml)を加えた。混合物を窒素下に撹拌し、80℃で24時間加熱した。冷却して室温とした後、エタノールを窒素気流下での留去によって除去し、残留物をDCM(2ml)と水(1.5ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を濃縮乾固させた。EtOAc：シクロヘキサン(1:16、次に1:8、1:4、1:2、1:1および1:0)の勾配を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、5g)を用いて、精製を行った。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、実施例8(0.052g)を得た。LCMSは、MH+=305；TRET=2.70分を示した。
【０５２２】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１４１】
2006503108.tif 000189
【表１６】
2006503108.tif 000190
【０５２３】
実施例13：4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１４２】
2006503108.tif 000191
【０５２４】
中間体1(0.05g)および中間体13(0.027g)をエタノール(1ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.14ml)を加えた。混合物を窒素下に撹拌し、80℃で24時間加熱した。冷却して室温とした後、エタノールを窒素気流下での留去によって除去し、残留物をDCM(2ml)と水(1.5ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を濃縮乾固させた。EtOAc：シクロヘキサン；(1:8、次に1:4、1:2、1:1および1:0)の勾配を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、5g)を用いて精製を行った。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、実施例13(0.045g)をエナンチオマーの混合物として得た。LCMSは、MH+=353；TRET=2.60分を示した。
【０５２５】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１４３】
2006503108.tif 000192
【表１７】
2006503108.tif 000193
【０５２６】
実施例19(参考例、中間体として)：4-(シクロペンチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１４４】
2006503108.tif 000194
【０５２７】
中間体2(0.035g)をリアクチバイアル(商標名)に入れ、シクロペンチルアミン(0.05ml)で処理した。混合物を90℃で1.5時間加熱し、放冷して室温とし、クロロホルム(2ml)と水(1ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を濃縮した。残留固体をEt2Oで磨砕し、不溶オフホワイト固体を回収し、風乾して、実施例19(0.016g)を得た。LCMSは、MH+=275；TRET=2.58分を示した。
【０５２８】
実施例20(参考例、中間体として)：4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１４５】
2006503108.tif 000195
2006503108.tif 000196
【０５２９】
中間体2(0.035g)をリアクチバイアル(商標名)に入れ、4-アミノテトラヒドロピラン(0.05ml)で処理した。混合物を90℃で1.5時間加熱し、放冷して室温とし、クロロホルム(2ml)と水(1ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を濃縮した。粗生成物を質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例20をオフホワイト固体として得た(0.011g)。LCMSは、MH+=291；TRET=2.08分を示した。
【０５３０】
実施例20の別途合成方法
中間体2(2g)を4-アミノテトラヒドロピラン(2g)に懸濁させ、混合物を90℃で6時間加熱した。残留混合物を冷却して室温とし、クロロホルム(50ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、有機相を溶媒留去して乾固させた。残留物をEt2O(30ml)で磨砕し、不溶固体を回収し、乾燥させて、実施例20をクリーム色固体として得た(2.24g)。LCMSは、MH+=291；TRET=2.19分を示した。
【０５３１】
実施例21：N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４６】
2006503108.tif 000197
【０５３２】
３種類の別法A、BおよびCを用いて、下記のように実施例21を製造した。
【０５３３】
実施例21、方法A
4-クロロ中間体17(0.031g、0.1mmol)のエタノール(1.9ml)溶液をトリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)で処理し、次に4-アミノテトラヒドロピランの0.1Mエタノール溶液(中間体8、0.1Mエタノール溶液1.1ml=0.11mmol)で処理した。混合物を18時間加熱還流した(80℃)。追加の4-アミノ-テトラヒドロピラン(未希釈のアミン0.01ml、それの溶液ではない)を加え、加熱をさらに24時間続けた。揮発分を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン(DCM)に溶かし、固体相抽出(SPE)カートリッジ(アミノプロピル、1g)に負荷しｈ、それを最初にDCMで、次にメタノールで溶離した。所望の材料を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例21(0.004g)を得た。LCMSは、MH+=380；TRET=2.92分を示した。
【０５３４】
実施例21、方法B
中間体17(0.031g、0.1mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶かした。4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(中間体8A、0.015g、0.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.08ml、0.5mmol)を加え、混合物を窒素下に85℃で16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレン(DCM)と水との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して実施例21(0.027g)を得た。LCMSは、MH+=380；TRET=2.92分を示した。
【０５３５】
実施例21、方法C
実施例21のこの別経路Cでは、上記のいずれかの方法を用いた実施例3＝中間体32：
【化１４７】
2006503108.tif 000198
【０５３６】
の形成、中間体33について前述の方法を用いた実施例3／中間体32のエステルのカルボン酸(中間体33)への変換、次に書きの実施例81〜84の方法を用いたアミド結合形成による実施例21の形成を行う。
【０５３７】
以下の化合物は、上記の方法A、BまたはCのうちの１以上、好ましくは方法AまたはBを用いて同様に製造することができる。
【化１４８】
2006503108.tif 000199
【表１８】
2006503108.tif 000200
【０５３８】
実施例39：N-ベンジル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１４９】
2006503108.tif 000201
【０５３９】
中間体17(0.031g、0.1mmol)のエタノール(1ml)溶液を、トリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)と、次にシクロペンチルアミンの0.1Mエタノール溶液(0.1Mエタノール溶液1.1ml＝0.11mmol)で処理した。混合物を18時間加熱還流した(80℃)。追加のシクロペンチルアミン(未希釈アミン0.009ml、それの溶液ではない)を加え、加熱をさらに24時間続けた。揮発分を減圧下に除去し、残留物をDCMに溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、1g)に負荷し、それを最初にDCMで、次にメタノールで溶離した。DCM分画を減圧下に濃縮し、SPEカートリッジ(シリカ、0.5g)に負荷し、それを(i)DCM、(ii)Et2O、(iii)EtOAcおよび(iv)MeOHの順で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせて、実施例39(0.007g)を得た。LCMSは、MH+=364；TRET=3.38分を示した。
【０５４０】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１５０】
2006503108.tif 000202
【表１９】
2006503108.tif 000203
【０５４１】
実施例57：4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-エチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５１】
2006503108.tif 000204
【０５４２】
中間体22(0.03g、約0.1mmol)のエタノール(1ml)溶液を、トリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)と、次に中間体6の0.1Mエタノール溶液(0.1Mエタノール溶液1.1ml＝0.11mmol)で処理した。混合物を18時間加熱還流した(80℃)。追加の中間体6(0.01ml、未希釈)を加え、加熱をさらに24時間続けた。揮発分を減圧下に除去し、残留物をDCMに溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、1g)に負荷し、それを最初にDCMで、次にメタノールで溶離した。
【０５４３】
DCM分画を減圧下に濃縮し、SPEカートリッジ(シリカ、0.5g)に負荷し、それを(i)DCM、(ii)EtOAcおよび(iii)クロロホルム：メタノールの段階的勾配(99:1から4:1まで)によって溶離した。所望の材料を含む分画を合わせて、実施例57(0.003g)を得た。LCMSは、MH+=422；TRET=2.1分を示した。
【０５４４】
実施例61：N-ベンジル-4-(シクロペンチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５２】
2006503108.tif 000205
【０５４５】
中間体28(0.03g、0.1mmol)のエタノール(1ml)溶液を、シクロペンチルアミンの0.1Mエタノール溶液(溶液1.1ml＝0.11mmol)で処理した。トリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)を加え、混合物を窒素下に12時間加熱還流した(85℃)。追加のシクロペンチルアミン(0.009ml、未希釈)を加え、加熱をさらに36時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムで処理した。少量の不溶物を濾過によって回収し、濾液をSPEカートリッジ(アミノプロピル、1g)に負荷し、それを最初にDCMで、次にメタノールで溶離した。所望の材料を含む分画を合わせて、実施例61(0.039g)を得た。LCMSは、MH+=350；TRET=2.88分を示した。
【０５４６】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１５３】
2006503108.tif 000206
【表２０】
2006503108.tif 000207
【０５４７】
実施例74：4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５４】
2006503108.tif 000208
【０５４８】
中間体28(0.03g、0.1mmol)のエタノール(1ml)溶液を、中間体6の0.1Mエタノール溶液(溶液1.1ml＝0.11mmol)で処理した。トリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)を加え、混合物を窒素下に12時間加熱還流した(85℃)。追加の中間体6(0.1mmol)を加え、加熱をさらに36時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムで処理した。少量の不溶物を濾過によって回収し、濾液をSPEカートリッジ(アミノプロピル、1g)に負荷し、それを最初にDCMで、次にメタノールで溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、(i)DCM、(ii)クロロホルム、(iii)EtOAcおよび(iv)クロロホルム：メタノールの段階的勾配(99:1から4:1まで)を溶離液とするSPE(シリカ、0.5g)によってさらに精製した。所望の材料を含む分画を合わせて、実施異例74(0.029g)を得た。LCMSは、MH+=407；TRET=2.57分を示した。
【０５４９】
実施例81：1-エチル-N-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５５】
2006503108.tif 000209
【０５５０】
中間体33(0.025g、約0.08〜0.09mmol)のクロロホルム(2ml)懸濁液を撹拌しながら、それに塩化チオニル(0.025ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、メチルアミンを加えた(2M  THF溶液、0.69ml=1.38mmol)。室温に戻した後、混合物をさらに1時間撹拌し、水(4ml)を加えることで反応停止し、層を分離した。有機層を濃縮してから、SPEカートリッジ(シリカ、1g)に負荷し、それを(i)DCM、(ii)Et2O(2:1)、(iii)EtOAc、(iv)MeOH：EtOAc(1:9)で溶離した。所望の材料を含む分画を合わせて、実施例81(0.019g)を得た。LCMSは、MH+=304；TRET=2.19分を示した。
【０５５１】
同様に以下のものを製造した。
【化１５６】
2006503108.tif 000210
【表２１】
2006503108.tif 000211
【０５５２】
実施例83：N,1-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド；別称1-エチル-N-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５７】
2006503108.tif 000212
【０５５３】
上記の実施例81〜84について記載の方法に対する別の実施形態では、実施例83を下記の方法に従って製造することができる。
【０５５４】
中間体33(3.0g、10.33mmol)、EDC(2.25g、11.7mmol)およびHOBT(1.68g、12.4mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。エチルアミン(6.2ml、12.4mmol、2M  THF溶液)を加え、撹拌を室温で22時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留固体をクロロホルム(250ml)に溶かし、水(70ml)および5％炭酸水素ナトリウム溶液(70ml)の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、有機溶液を減圧下に溶媒留去して、淡橙赤色固体(4.15g)を得た。その固体を、塩化メチレン(15ml)およびクロロホルム(5ml)の混合物に溶かし、最初にEtOAc-シクロヘキサン(2:1)で、最後に無希釈のEtOAcで溶離を行うカラムクロマトグラフィー(バイオテージ、シリカ、100g)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、実施例83を淡黄色固体として得た(3.05g)。LCMSは、MH+=318；TRET=2.33分を示した。1H  NMR(400MHz、d6-DMSO、27℃、δppm)9.76(d、1H)8.35(s、1H)7.94(s、1H)5.99(brm、1H)4.47(q、2H)4.16-4.01(m’s、3H)3.62(m、2H)3.48(m、2H)2.13(m、2H)1.77(m、2H)1.49(t、3H)1.28(t、3H)。
【０５５５】
実施例85：N-ベンジル-1-エチル-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１５８】
2006503108.tif 000213
【０５５６】
中間体41(0.017g、0.062mmol)をDMF(2ml)に溶かし、HATU(0.023g)と次にジイソプロピルエチルアミン(0.021ml)で処理し、混合物を10分間撹拌した。ベンジルアミン(0.007ml)を加え、撹拌をさらに64時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCM(1.5ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)で処理した。この混合物を30分間撹拌し、層を分離し、有機層をSPEカートリッジ(シリカ、1g)に負荷し、それを酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配(1:4、次に1:2、1:1、2:1および1:0)で順次溶離した。所望の材料を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例85(0.017g)を得た。LCMSは、MH+=366；TRET=2.80分を示した。
【０５５７】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１５９】
2006503108.tif 000214
【表２２】
2006503108.tif 000215
【０５５８】
実施例91：N-ベンジル-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６０】
2006503108.tif 000216
【０５５９】
中間体43(0.019g)をDMF(2ml)に溶かし、HATU(0.024g)と次にジイソプロピルエチルアミン(0.022ml)で処理し、混合物を10分間撹拌した。ベンジルアミン(0.007ml)を加え、撹拌をさらに64時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCM(1.5ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)で処理した。この混合物を30分間撹拌し、層を分離し、有機層をSPEカートリッジ(シリカ、1g)に負荷し、それを酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配(1:4、次に1:2、1:1および1:0)で順次溶離した。所望の材料を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例91(0.023g)を得た。LCMSは、MH+=396；TRET=3.26分を示した。
【０５６０】
実施例92：1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-4-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６１】
2006503108.tif 000217
【０５６１】
中間体41(0.017g)をDMF(2ml)に溶かし、HATU(0.023g)と次にジイソプロピルエチルアミン(0.021ml)で処理し、混合物を10分間撹拌した。4-フルオロアニリン(0.006ml)を加え、撹拌をさらに64時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCM(1.5ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)で処理した。この混合物を30分間撹拌し、層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。粗混合物を質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例92(0.013g)を得た。LCMSは、MH+=370；TRET=2.91分を示した。
【０５６２】
同様にして、以下のものを製造した。
【化１６２】
2006503108.tif 000218
【表２３】
2006503108.tif 000219
【０５６３】
実施例99
下記式Iの4-アミノ5-カルボキサミド実施例が4-クロロ誘導体から合成された実施例22〜98の全てにおいて、別途最終段階合成は以下の通りである。
【化１６３】
2006503108.tif 000220
【０５６４】
上記式IVの中間体(0.1mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶かした。式R3NH2のアミン(0.11mmol、1.1モル当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mmol、5モル当量)を加え、混合物を窒素下に85℃で16時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチレン(DCM)と水との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮して、式Iの実施例化合物を得た。
【０５６５】
実施例100
【化１６４】
2006503108.tif 000221
【０５６６】
中間体33(0.048mmol)をDMF(0.5ml)に溶かし、HATU(0.048mmol)と次にジイソプロピルエチルアミン(0.096mmol)で処理し、混合物を10分間撹拌した。4-メチルスルホニルベンジルアミン(0.052mmol、アクロス・オーガニクス(Acros Organics)から入手可能)を加え、撹拌をさらに16時間続けた。混合物を減圧下に濃縮した。粗混合物を質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例100(0.013g)を得た。LCMSは、MH+=458；TRET=2.22分を示した。
【０５６７】
4-メチルスルホニルベンジルアミンに代えて同モル数または同様のモル数の別のアミンR4R5NHを用いた以外、同様にして以下の化合物(実施例102〜182)を製造した。
【化１６５】
2006503108.tif 000222
【表２４】
2006503108.tif 000223
2006503108.tif 000224
2006503108.tif 000225
2006503108.tif 000226
2006503108.tif 000227
2006503108.tif 000228
2006503108.tif 000229
2006503108.tif 000230
【０５６８】
実施例109：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６６】
2006503108.tif 000231
【０５６９】
実施例109の別途製造方法を以下に示す。
【０５７０】
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.215g、1.59mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(0.357g、1.86mmol)を、中間体33(0.384g、1.32mmol)のDMF(10ml)懸濁液に加えた。室温で30分間撹拌後、(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミン(0.182g、1.59mmol)(MicroChemistry Building Blocks (Russia)またはMatrix Scientific (USA)から市販、あるいはSynthesis 1998, 641またはTetrahedron 1995, 51, 12731に開示の方法に従って製造可能)を加えた。反応液を18時間撹拌し、エーテルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シクロヘキサン：EtOAcと次にEtOAcを溶離液とするクロマトグラフィー(バイオテージ、シリカ90g)によって精製した。材料をシクロヘキサンで磨砕し、濾過して、実施例109(0.244g)を淡黄色固体として得た。LCMSは、MH+387；TRET=2.49分を示した。1H  NMR(400MHz、CDCl3、δppm)δ9.74(d、1H)8.50(s、1H)7.94(s、1H)7.74(d、1H)、7.33(d、1H)、7.17(m、1H)、4.94(d、2H)4.45(q、2H)4.15〜4.00(m、3H)、3.63(m、2H).2.15(m、2H)1.85-1.73(m、3H)1.48(t、3H)。
【０５７１】
実施例167：N-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６７】
2006503108.tif 000232
【０５７２】
実施例100〜182について前述の方法に対する別の実施形態では、以下の方法に従って実施例167を製造することができる。
【０５７３】
中間体33(0.498g、1.72mmol)、EDC(0.46g、2.41mmol)およびHOBT(0.278g、1.68mmol)の混合物を室温で0.25時間撹拌した。ベラトリル(veratryl)アミン(3,4-ジメトキシベンジルアミン、0.31ml、2.05mmol、アルドリッチまたはSynlett, 1999, 4, 409から入手可能)を加え、撹拌を室温で22時間続けた。反応混合物をEt2Oと水との間で分配した。水相をEt2Oで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc：シクロヘキサン(2:1)を溶離液とするクロマトグラフィー(バイオテージ、シリカ40g)によって精製した。材料を、メタノールと次にアンモニア／メタノール(0.5M)を溶離液とするSPE(SCX-2、10g)によってさらに精製した。アンモニアメタノール分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、実施例167を白色泡状物(0.633g)として得た。LCMSは、MH+=440；TRET=2.65分を示した。1H  NMR(400MHz、CDCl3、27℃、δppm)9.78(d、1H)8.37(s、1H)7.94(s、1H)6.94〜6.82(m、3H)6.29(brm、1H)4.56(d、2H)4.46(q、2H)4.15〜4.01(複数のm、3H)3.89(s、6H)3.63(m、2H)2.15(m、2H)1.78(m、2H)1.49(t、3H)。
【０５７４】
実施例178：1-エチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１６８】
2006503108.tif 000233
【０５７５】
実施例178(上記の実施例100〜182に記載の方法によって製造したもの)についての1H  NMRデータは以下の通りである。
【０５７６】
1H  NMR(400MHz、CDCl3、δppm)δ9.90(m、1H)8.37(s、1H)7.94(s、1H)7.49(s、1H)、7.40(s、1H)6.39(m、1H)4.50〜4.42(m、4H)4.15〜4.00(m、3H)3.89(s、3H)、3.63(m、2H)2.52(m、2H)2.20〜2.10(m、2H)1.85〜1.73(m、3H)1.48(t、3H)。
【０５７７】
実施例183：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１６９】
2006503108.tif 000234
【０５７８】
中間体48(40mg)、無水炭酸カリウム(57mg)および3-ブロモプロパン酸エチル(0.027ml)の脱水DMF(1ml)中混合物を高撹拌し、それを65℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン(5ml)と水(5ml)との間で分配した。相を分離し、有機相を溶媒留去して残留油状物を得た。それを質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例183(5mg)を得た。LCMSは、MH+=389；TRET=3.65分を示した。
【０５７９】
実施例185：1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１７０】
2006503108.tif 000235
【０５８０】
実施例20(0.47g)のDMF(19ml)溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム(0.067g、オイル中60％分散品)を加え、次にヨウ化n-プロピル(0.17ml)を加えた。混合物を23℃で16時間撹拌し、濃縮し、クロロホルム(30ml)で希釈し、1:1水:ブライン溶液(30ml)で洗浄し、分液し、有機層を濃縮した。残留物を、容量10mlずつの塩化メチレン、1:1ジエチルエーテル:シクロヘキサンおよびジエチルエーテルを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、10g)で精製した。合わせた1:1ジエチルエーテル：シクロヘキサンおよびジエチルエーテル分画を濃縮して、実施例185を透明ガム状物(0.23g)として得た。LCMSは、MH+=333；TRET=3.14分を示した。
【０５８１】
実施例186：1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１７１】
2006503108.tif 000236
【０５８２】
2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(ポリマー結合したもの、装填量2.3mmol／g、0.045g)を入れた実施例20(0.03g)の脱水DMF(1.5ml)溶液に、2-ブロモエタノール(0.008ml)を加えた。混合物を23℃で16時間振盪し、溶液を樹脂から抜き取り、樹脂をDMFで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を70％から100％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、1g)で精製した。合わせた分画を濃縮して、実施例186を白色固体として得た(0.011g)。LCMSは、MH+=335；TRET=2.47分を示した。
【０５８３】
実施例187：N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７２】
2006503108.tif 000237
【０５８４】
中間体50(0.03g)を、DIPEA(0.035ml)およびHATU(0.038g)とともにDMF(1ml)中で20分間撹拌した。4-(メチルスルホニル)ベンジルアミン塩酸塩(0.024g)を混合物に加え、溶液を23℃で8時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレン(6ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(6ml)および1:1ブライン:水(6ml)で洗浄し、疎水性フリットによって分離した。有機層を濃縮して、実施例187を白色固体として得た(0.039g)。LCMSは、MH+=472；TRET=2.67分を示した。
【０５８５】
実施例188：N-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７３】
2006503108.tif 000238
【０５８６】
この合成方法は、4-(メチルスルホニル)ベンジルアミン塩酸塩に代えて、4-フルオロアニリン(0.01ml)を混合物に加えた以外は、実施例187に記載のものである。得られた生成物はさらに精製する必要があり、その精製を質量指向自動分取HPLCによって行って、実施例188を透明ガム状物(0.03g)として得た。LCMSは、MH+=398；TRET=3.13分を示した。
【０５８７】
実施例189：1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１７４】
2006503108.tif 000239
【０５８８】
4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(中間体8A、0.413g、3.0mmol)を、中間体51(0.268g、1.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml、5.0mmol)のアセトニトリル(3ml)中混合物に加えた。得られた混合物を85℃で24時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をクロロホルム(1.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(シリカ、5g)に負荷した。カートリッジを、Et2O、EtOAcおよびEtOAc-MeOH(9／1)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、原料(中間体51)を不純物として含む所望の生成物を得た。酢酸エチル-シクロヘキサン(1／3)を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、5g)を用いてさらに精製を行うことで、実施例189(0.248g)を得た。LCMSは、MH+=333；TRET=2.75分を示した。
【０５８９】
実施例190：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１７５】
2006503108.tif 000240
【０５９０】
シクロヘキシルアミン(0.149g、1.5mmol)を、中間体51(0.201g、0.75mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65ml、3.73mmol)のアセトニトリル(3ml)中混合物に加えた。得られた混合物を85℃で40時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をクロロホルム(1.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(シリカ、5g)に負荷した。カートリッジを、Et2O、EtOAcおよびMeOHの順で溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、実施例190(0.128g)を得た。LCMSは、MH+=331；TRET=3.64分を示した。
【０５９１】
実施例191：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７６】
2006503108.tif 000241
【０５９２】
中間体52(0.014g、0.046mmol)、HATU(0.018g、0.048mmol)およびDIPEA(0.022ml、0.125mmol)のDMF(1ml)中混合物を、室温で10分間振盪した。1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン(0.009g、0.046mmol)を加え、混合物を数分間振盪して溶液を得た。その溶液を室温で16時間保存した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に負荷した。カートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)およびEtOAc-MeOH(9:1、1.5ml)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例191(0.005g)を得た。LCMSは、MH+=470；TRET=2.54分を示した。
【０５９３】
実施例192：N-ベンジル-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７７】
2006503108.tif 000242
【０５９４】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体52から実施例192を製造した。LCMSは、MH+=392：TRET=2.43を示した。
【０５９５】
実施例193：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７８】
2006503108.tif 000243
【０５９６】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体52から実施例193を製造した。LCMSは、MH+=396；TRET=2.6分を示した。
【０５９７】
実施例194：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１７９】
2006503108.tif 000244
【０５９８】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体52から実施例194を製造した。LCMSは、MH+=460；TRET=2.74分を示した。
【０５９９】
実施例195：4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８０】
2006503108.tif 000245
【０６００】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体52から実施例195を製造した。LCMSは、MH+=418；TRET=2.55分を示した。
【０６０１】
実施例196：N-ベンジル-1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８１】
2006503108.tif 000246
【０６０２】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体53から実施例196を製造した。LCMSは、MH+=394；TRET=2.02分を示した。
【０６０３】
実施例197：N-ベンジル-1-エチル-4-[(2-オキソアゼパン-3-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８２】
2006503108.tif 000247
【０６０４】
3-アミノアゼパン-2-オン(0.043g、0.335mmol、シグマ-アルドリッチ社から市販)を、中間体17(0.021g、0.067mmol)およびDIPEA(0.058ml、0.335mmol)のアセトニトリル(0.5ml)中混合物に加えた。得られた混合物を85℃で48時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(シリカ、0.5g)に負荷し、それをジエチルエーテル(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)および酢酸エチル-メタノール(9／1、1.5ml)の順で溶離した。所望の材料を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例197(0.009g)を得た。LCMSは、MH+=407；TRET=2.81分を示した。
【０６０５】
3-アミノアゼパン-2-オンに代えて同モル数または同様のモル数の別のアミンR3NH2を用いた以外、同様にして以下の化合物を製造した。
【化１８３】
2006503108.tif 000248
【表２５】
2006503108.tif 000249
【０６０６】
実施例201：N-ベンジル-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８４】
2006503108.tif 000250
【０６０７】
中間体54(0.048g、0.32mmol)を、中間体17(0.050g、0.16mmol)およびDIPEA(0.17ml、0.98mmol)のアセトニトリル(3ml)中混合物に加えた。得られた混合物を還流下に加熱した。12時間後、追加量の中間体54(0.044g、0.29mmol)、DIPEA(0.17ml、0.98mmol)およびアセトニトリル(1ml)を反応混合物に加え、それを還流下に維持した。36時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留油状物を塩化メチレン(8ml)に溶かし、5％重炭酸ナトリウム溶液(2ml)で洗浄した。有機溶液の留去によって粘稠油状物を得て、それを塩化メチレン(2ml)に溶かし、SPEカートリッジ(シリカ、5g)に負荷した。カートリッジを、酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配(1:16、次に1:8、1:4、1:2、1:1および1:0)で順次溶離した。所望の材料を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例201(0.018g)を得た。LCMSは、MH+=392；TRET=2.95分を示した。
【０６０８】
実施例202：1-エチル-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１８５】
2006503108.tif 000251
【０６０９】
中間体33(0.1g、0.34mmol)、EDC(0.066g、0.34mmol)およびHOBT(0.05g、0.37mmol)をDMF(2ml)に懸濁させ、室温で窒素下に15分間撹拌した。2-アミノプロパン-1-オール(0.026g、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.036g、0.36mmol)を加え、混合物を室温で窒素下に6時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMと水との間で分配した。有機層を濃縮し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、5g)に負荷し、それをメタノールで溶離した。減圧下に濃縮して、実施例202(0.095g)を得た。LCMSは、MH+=348、TRET=2.15分を示した。
【０６１０】
実施例203：(2S)-2-({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸メチル
【化１８６】
2006503108.tif 000252
【０６１１】
反応図式
【化１８７】
2006503108.tif 000253
【０６１２】
中間体33(0.1g、0.34mmol)、EDC(0.066g、0.34mmol)およびHOBT(0.05g、0.37mmol)をDMF(2ml)に懸濁させ、室温で窒素下に15分間撹拌した。L-セリンメチルエステル塩酸塩(0.054g、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.036g、0.36mmol)を加え、混合物を室温で窒素下に18時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMと水との間で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、SPEカートリッジ(アミノプロピル、5g)に負荷して、それをメタノールで溶離した。減圧下に濃縮して純度の低い残留物を得て、それを酢酸エチルおよび次に5％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、5g)によってさらに精製した。所望の分画を減圧下に濃縮して、実施例203(0.055g)を得た。LCMSは、MH+=393；TRET=2.22分を示した。
【０６１３】
実施例2041-エチル-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１８８】
2006503108.tif 000254
【０６１４】
中間体1(1.5g、5.9mmol)をアセトニトリル(80ml)に溶かした。トランス-4-アミノシクロヘキサノール(0.817g、7.1mmol、TCI-Americaから市販；あるいはアルドリッチから市販(例えばHCl塩として))およびジイソプロピルエチルアミン(6.18ml、35.5mmol)を加え、混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCM(120ml)と水(30ml)との間で分配した。相を分離し、有機相を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して淡黄色固体を得た。固体をDCM(10ml)およびクロロホルム(3ml)の混合物に溶かし、等量ずつ２個のSPEカートリッジ(シリカ、20g)に負荷し、それらをEtOAc:シクロヘキサンの勾配(1:16、次に1:8、1:4、1:2、1:1および1:0)で順次溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、実施例204(1.893g)を白色固体として得た。LCMSは、MH+=333；TRET=2.79分を示した。
【０６１５】
実施例205：1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１８９】
2006503108.tif 000255
【０６１６】
実施例204(1.893g、5.7mmol)をアセトン(12ml)に懸濁させ、その懸濁液を撹拌しながら、0℃にてジョーンズ試薬(1.81ml)で処理した。30分後、追加量のジョーンズ試薬(1.81ml)を反応混合物に加え、それを0℃に維持した。さらに2時間後、最終量のジョーンズ試薬(1.44ml)を反応混合物に加え、0℃での撹拌を1時間続けた。イソプロパノール(3.8ml)を反応混合物に加え、次に水(15ml)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(40mlで2回)。合わせた有機抽出液を水(8ml)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して灰色固体を得た。固体をDCM(10ml)に溶かし、等量ずつ２個のSPEカートリッジ(シリカ、20g)に負荷し、それらを酢酸エチル:シクロヘキサンの勾配(1:16、次に1:8、1:4、1:2および1:1)で順次溶離した。所望の材料を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、実施例205(1.893g)を白色固体として得た。LCMSは、MH+=331；TRET=2.84分を示した。
【０６１７】
実施例207(＝実施例5)：4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１９０】
2006503108.tif 000256
【０６１８】
中間体1(2.58g)、中間体6(2.0g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.9ml)をアセトニトリル(98ml)に溶かした。反応混合物を85℃で24時間加熱し、追加の中間体6(0.18g)を加え、加熱をさらに10時間続けた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した。相を分離し、有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物を、DCM：MeOH(5％)を溶離液とするバイオテージ(シリカ90g)を用いるクロマトグラフィーによって精製して、実施例207(1.55g)を白色固体として得た。LCMSは、MH+360；TRET=2.71分を示した。
【０６１９】
実施例209：4-[(4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１９１】
2006503108.tif 000257
【０６２０】
実施例207の製造で用いた方法と同様の方法を用いて、中間体1および(4-アミノシクロヘキシル)アミンから実施例209を製造した。LCMSは、MH+=332；TRET=2.18分を示した。
【０６２１】
実施例210：1-エチル-N-[(1-オキシド-3-ピリジニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド.
【化１９２】
2006503108.tif 000258
【０６２２】
実施例138(0.1g、0.26mmol)のクロロホルム(1.5ml)溶液を撹拌しながら、それに0℃でメタ-クロロ過安息香酸(45mg、0.26mmol)のクロロホルム(1ml)溶液を滴下した。0℃で1.5時間後、追加量のメタ-クロロ過安息香酸(45mg、0.26mmol)のクロロホルム(1ml)溶液を加え、撹拌を0℃で1.5時間続けた。ごく少量の原料が残ったので、追加量のメタ-クロロ過安息香酸(22mg、0.13mmol)のクロロホルム(0.6ml)溶液を加えた。0℃で3.5時間後、2M炭酸ナトリウム溶液(1ml)を、反応混合物に加えた。疎水性フリットに通すことで相を分離し、水相を追加のクロロホルム(2ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を溶媒留去して残留泡状物を得た。それを質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例210(44mg)を得た。LCMSは、MH+=397；TRET=2.13分を示した。
【０６２３】
実施例211：1-エチル-N-[(1-オキシド-2-ピリジニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９３】
2006503108.tif 000259
【０６２４】
実施例210の製造について用いた方法と同様の方法を用いて、実施例600から実施例211を製造した。LCMSは、MH+=397；TRET=2.20分を示した。
【０６２５】
実施例212：1-エチル-N-[(1-オキシド-4-ピリジニル)メチル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９４】
2006503108.tif 000260
【０６２６】
実施例210の製造について用いた方法と同様の方法を用いて、実施例33から実施例212を製造した。LCMSは、MH+=397；TRET=2.13分を示した。
【０６２７】
実施例214〜230
【化１９５】
2006503108.tif 000261
【０６２８】
一般的手順
中間体17(0.15mmol)を、アセトニトリル(0.2M)中の原液からの小分け量のアミン(0.95ml、0.19mmolに相当)溶液およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mmol)で処理した。混合物を20時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をSPE(シリカ)によって精製して、所望の生成物を得た。
【表２６】
2006503108.tif 000262
2006503108.tif 000263
【０６２９】
実施例225：1-エチル-4-[(1-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９６】
2006503108.tif 000264
【０６３０】
1-メチルシクロヘキシルアミンおよび相対的に長い反応時間が関与する実施例225の製造の好ましい方法は、次の通りである。
【０６３１】
中間体17(46mg)、1-メチルシクロヘキシルアミン(26mg)およびジイソプロピルエチルアミン(94mg)のアセトニトリル(1ml)溶液を撹拌し、77時間加熱還流した。追加の1-メチルシクロヘキシルアミン(102mg)、ジイソプロピルエチルアミン(93mg)およびアセトニトリル(1ml)を加え、反応混合物をさらに68時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル中で磨砕し、濾過した。濾液を質量指向自動分取HPLCによって精製して、実施例225(19mg)を得た。LCMSは、MH+=392；TRET=3.46分を示した。
【０６３２】
以下に示し、1-メチルシクロヘキシルアミンが関与する実施例231、247および257も好ましくは、同様にして製造することができる。
【０６３３】
実施例231〜239
【化１９７】
2006503108.tif 000265
【０６３４】
一般手順
中間体55(0.15mmol)を、アセトニトリル(0.2M)中の原液からの小分け量のアミン(0.95ml、0.19mmolに相当)溶液およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mmol)で処理した。混合物を20時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をSPE(シリカ)によって精製して、所望の生成物を得た。
【表２７】
2006503108.tif 000266
【０６３５】
実施例240〜249
【化１９８】
2006503108.tif 000267
【０６３６】
一般手順
中間体56(0.15mmol)を、アセトニトリル(0.2M)中の原液からの小分け量のアミン(0.95ml、0.19mmolに相当)溶液およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mmol)で処理した。混合物を20時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をSPE(シリカ)によって精製して、所望の生成物を得た。
【表２８】
2006503108.tif 000268
2006503108.tif 000269
【０６３７】
実施例250〜258
【化１９９】
2006503108.tif 000270
【０６３８】
一般手順
中間体57(0.15mmol)を、アセトニトリル(0.2M)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mmol)中の原液からの小分け量のアミン(0.95ml、0.19mmolに相当)溶液で処理した。混合物を20時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をSPE(シリカ)によって精製して、所望の生成物を得た。
【表２９】
2006503108.tif 000271
2006503108.tif 000272
【０６３９】
実施例259〜275
【化２００】
2006503108.tif 000273
【０６４０】
一般手順
中間体58(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)およびDIPEA(0.4mmol)のDMF(0.4ml)中混合物を、室温で10分振盪した。アミン(0.1mmol)のDMF(0.2ml)溶液を加え、混合物を数分間撹拌して溶液を得た。溶液を室温で16時間保存し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に負荷した。そのカートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)およびEtOAc:MeOH(9:1、1.5ml)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物を質量指向自動分取HPLCによって精製した。
【表３０】
2006503108.tif 000274
2006503108.tif 000275
2006503108.tif 000276
【０６４１】
実施例260(別手順)
N-[(2,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０１】
2006503108.tif 000277
【０６４２】
実施例260の別途製造手順
中間体58(45mg)、HATU(63mg)およびDIPEA(39mg)のアセトニトリル(5ml)溶液を10分間撹拌した。2,4-ジメチルベンジルアミン(24mg)(SalorまたはICN Biomedicals, Inc.またはSynthesis, 1982, 12, 1036から入手可能)のアセトニトリル(1ml)溶液を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(25ml)と0.5M重炭酸ナトリウム(20ml)との間で分配した。有機相を分離し、水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮してガム状物を得た。それをSPEカートリッジ(5g)に負荷した。カートリッジを酢酸エチルで溶離した。所望の化合物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して実施例260(32mg)を得た。LC-MSは、MH+=420；TRET=3.16分を示した。δH(CDCl3)：1.49(3H、t)、2.11(2H、m)、2.33(3H、s)、2.35(3H、s)、2.40(2H、m)、2.52(2H、m)、2.61(2H、m)、4.36(1H、m)、4.47(2H、q)、4.55(2H、d)、6.14(1H、t)、7.01+7.18(2H、AA′BB′)、7.04(1H、s)、8.01(1H、s)、8.36(1H、s)、9.96(1H、d)。
【０６４３】
実施例276〜287
【化２０２】
2006503108.tif 000278
【０６４４】
一般手順
中間体59(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)およびDIPEA(0.4mmol)のDMF(0.4ml)中混合物を、室温で10分振盪した。アミン(0.1mmol)のDMF(0.2ml)溶液を加え、混合物を数分間撹拌して溶液を得た。溶液を室温で16時間保存し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に負荷した。そのカートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)およびEtOAc:MeOH(9:1、1.5ml)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物を質量指向自動分取HPLCによって精製した。
【表３１】
2006503108.tif 000279
2006503108.tif 000280
【０６４５】
実施例288：4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよび実施例289：1-エチル-4-[(4-フルオロ-3-シクロヘキセン-1-イル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０３】
2006503108.tif 000281
【０６４６】
中間体17(40mg、0.13mmol)および中間体63(45mg、0.26mmol)のアセトニトリル(2ml)中混合物を撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン(0.113ml、0.65mmol)を加えた。混合物を85℃で撹拌した。18時間後、追加量の中間体63(22.5mg、0.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.113ml、0.65mmol)を反応混合物に加え、撹拌を90℃で24時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCM(20ml)と水(5ml)との間で分配した。相を分離し、水相を追加のDCM(10ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去して、褐色油状物(65mg)を得た。それを、酢酸エチル：石油エーテル(1:8；1:4；1:2；1:1および1:0)を溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、10g)で部分的に精製した。得られた２成分淡褐色油状物(34mg)を質量指向自動分取HPLCによって分離して、白色泡状物としての実施例288(19mg)(LCMSは、MH+=414；TRET=3.24分を示した。)および白色固体としての実施例289(9mg)(LCMSは、MH+=394；TRET=3.21分を示した。)を得た。
【０６４７】
実施例290〜319
【化２０４】
2006503108.tif 000282
【０６４８】
一般手順
中間体60(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)およびDIPEA(0.4mmol)のDMF(0.4ml)中混合物を、室温で10分振盪した。アミン(0.1mmol)のDMF(0.2ml)溶液を加え、混合物を数分間撹拌して溶液を得た。溶液を室温で16時間保存し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に負荷した。そのカートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)およびEtOAc:MeOH(9:1、1.5ml)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物を質量指向自動分取HPLCによって精製した。
【表３２】
2006503108.tif 000283
2006503108.tif 000284
2006503108.tif 000285
2006503108.tif 000286
【０６４９】
実施例320：1-エチル-N-4-ピペリジニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０５】
2006503108.tif 000287
【０６５０】
実施例126(1.3g、2.75mmol)のジオキサン(10ml)懸濁液に、塩化水素のジオキサン溶液(30ml、4M、0.12mol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を14時間放置し、溶液を溶媒留去し、DCMと共沸させて、白色固体を塩酸塩として得た。固体を酢酸エチル(50ml)に懸濁させ、水酸化ナトリウム溶液(2N、50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、実施例318を白色固体として得た(995mg)。LCMSは、MH+=373；TRET=1.89分を示した。
【０６５１】
実施例321：1-エチル-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０６】
2006503108.tif 000288
【０６５２】
中間体72(1.2g、2.5mmol)のジオキサン(10ml)懸濁液に塩化水素のジオキサン溶液(30ml、4M、0.12mol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を14時間放置し、溶液を溶媒留去し、DCMと共沸させて白色固体(1.24g)を得た。その固体の一部(68mg)を酢酸エチルに懸濁させ、2M水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、実施例321を白色固体として得た(60mg)。LCMSは、MH+=387；TRET=1.92分を示した。
【０６５３】
実施例322：1-エチル-N-[1-(エチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０７】
2006503108.tif 000289
【０６５４】
実施例320(0.043g、0.115mol)のDCM(1ml)溶液にトリエチルアミン(0.023ml、0.16mmol)を加えた。混合物を冷却し(氷／水浴で10分間)、エタンスルホニルクロライド(0.014ml、0.138mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、溶媒を窒素気流で除去した。残留物を塩化メチレン(1.5ml)に溶かし、水(1.5ml)とともに撹拌した。有機層を分離し、窒素を吹きつけて蒸発させ、SPEカートリッジ(シリカ、2g)に負荷して、60％から100％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離した。所望の分画を減圧下に濃縮して、実施例322を白色固体として得た(32mg)。LCMSは、MH+=465；TRET=2.52分を示した。
【０６５５】
同モル数または同様のモル数の試薬および同容量または同様の容量の溶媒を用い、同様にして以下の化合物を製造した。
【化２０８】
2006503108.tif 000290
【表３３】
2006503108.tif 000291
【０６５６】
実施例329：N-[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０９】
2006503108.tif 000292
【０６５７】
シクロプロパンカルボン酸(0.011ml、0.138mmol)、EDC(0.031g、0.161mmol)およびHOBT(0.019g、0.138mmol)をDMF(2ml)に懸濁させ、室温で1時間撹拌した。実施例320(0.043g、0.115mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。ほとんどの溶媒を窒素気流を用いて除去し、残留物をDCM(3ml)と水(3ml)との間で分配した。有機層を窒素を吹き込んで蒸発させ、SPEカートリッジ(アミノプロピル、1g)に負荷した。それをメタノールで溶離した。窒素を吹き込んで濃縮することで純度の低い残留物を得た。それを、50％から100％EtOAc／シクロヘキサンと次に5％メタノール／EtOAcを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、1g)によってさらに精製した。所望の分画を減圧下に濃縮して、実施例329を白色固体として得た(49mg)。LCMSは、MH+=441；TRET=2.23分を示した。
【０６５８】
同一または同様のモル数の試薬および同一または同様の容量の溶媒を用い、実施例330〜343を製造するための原料として実施例320を用い、ただし実施例344〜349を製造する原料として実施例320に代えて実施例321(同様のモル数)を用いて、同様にして以下の化合物を製造した。
【化２１０】
2006503108.tif 000293
【表３４】
2006503108.tif 000294
2006503108.tif 000295
【０６５９】
実施例350：3-[(1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化２１１】
2006503108.tif 000296
【０６６０】
実施例207の製造について用いた方法と同様の方法を用いて、中間体17から実施例350を製造した。LCMSは、MH+=436；TRET=3.20を示した。
【０６６１】
実施例351：3-[(1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
【化２１２】
2006503108.tif 000297
【０６６２】
実施例350(0.12g、0.275mmol)のメタノール(3.5ml)および水(0.8ml)懸濁液を撹拌しながら、それに2M水酸化ナトリウム溶液(0.5ml)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応溶液を濃縮し、水(3ml)で希釈し、2M塩酸で酸性とした。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて実施例351を白色固体として得た(0.105g)。LCMSは、MH+=422；TRET=2.95分を示した。
【０６６３】
実施例352:1-エチル-N-(フェニルメチル)-4-(4-ピペリジニルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２１３】
2006503108.tif 000298
【０６６４】
中間体65(2.58g、5.40mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、塩酸水溶液(20ml、5M)を加えた。反応混合物を20℃で22時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物をDCMと水との間で分配した。水相を水酸化ナトリウム水溶液(2M)で塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を減圧下に溶媒留去して、実施例352を白色固体として得た(2.04g)。LCMSは、MH+=379；TRET=2.10分を示した。
【０６６５】
実施例353：1-エチル-4-({1-[(メチルオキシ)アセチル]-4-ピペリジニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化２１４】
2006503108.tif 000299
【０６６６】
メトキシアセチルクロライド(0.016mg、0.144mmol)およびトリエチルアミン(0.02mol、0.144mmol)を、リアクチバイアル中で実施例352(0.046g、0.122mmol)のDCM溶液に加えた。反応液を20℃で22時間撹拌し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、appliedSPEカートリッジ(シリカ2g)に直接負荷した。カートリッジを、DCM：MeOH(1％と次に3％)で溶離して、実施例353を白色固体として得た(0.05g)。LCMSは、MH+=451；TRET=2.66分を示した。
【０６６７】
実施例354：1-(1-メチルエチル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化２１５】
2006503108.tif 000300
【０６６８】
臭化イソプロピル(10μL、0.11mmol)とともに実施例20(0.03g、0.1mmol)を用い、さらに16時間後に0.11mmolのアルキル化剤を加えて、実施例186と同様にして製造した。最終化合物を透明ガム状物(16mg)として形成した。LCMSは、MH+=333；TRET=3.16分を示した。
【０６６９】
実施例355：4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２１６】
2006503108.tif 000301
【０６７０】
中間体64(0.02g、0.084mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.044ml、0.252mmol)をN-メチルピロリジノン(1ml)に懸濁させ、シクロヘキシルアミン(0.012ml、0.1mmol)を加えた。混合物をリアクチバイアル(商標名)中で撹拌しながら85℃で8時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を、DCM(2ml)と水(2ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮し、質量指向自動分取HPLCによって精製して実施例355(0.012g)を得た。LCMSは、MH+=302；TRET=2.85分を示した。
【０６７１】
実施例356：1-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２１７】
2006503108.tif 000302
【０６７２】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体53から実施例356を製造した。LCMSは、MH+=398；TRET=2.18分を示した。
【０６７３】
実施例357：1-エチル-6-メチル-N-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２１８】
2006503108.tif 000303
【０６７４】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体53から実施例357を製造した。LCMSは、MH+=472；TRET=2.15分を示した。
【０６７５】
実施例358：N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２１９】
2006503108.tif 000304
【０６７６】
実施例191と同様の方法を用いて、中間体53から実施例358を製造した。LCMSは、MH+=394；TRET=2.04分を示した。
【０６７７】
実施例360〜414
【化２２０】
2006503108.tif 000305
【０６７８】
一般手順
中間体33(1.89g)を塩化チオニル(10ml)で処理し、混合物を還流下に2時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、恐らく中間体33の酸塩化物である中間体73をクリーム色固体として得た。固体をテトラヒドロフラン(32.5ml)に懸濁させ、その懸濁液の少量サンプルをアミン(0.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.165-0.22mmol)のTHF(0.5ml)中混合物に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を質量指向自動分取HPLCによって精製した。
【表３５】
2006503108.tif 000306
2006503108.tif 000307
2006503108.tif 000308
2006503108.tif 000309
2006503108.tif 000310
【０６７９】
実施例414：1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２２１】
2006503108.tif 000311
【０６８０】
実施例360〜413の方法について記載の一般的方法を用いて、中間体59から実施例414を製造した。LCMSは、MH+=398；TRET=2.90分を示した。
【０６８１】
実施例415〜487
【化２２２】
2006503108.tif 000312
【０６８２】
一般手順
中間体61(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)およびDIPEA(0.4mmol)のDMF(0.4ml)中混合物を、室温で10分振盪した。アミン(0.1mmol)のDMF(0.2ml)溶液を加え、混合物を数分間撹拌して溶液を得た。溶液を室温で16時間保存し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に負荷した。そのカートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)およびEtOAc:MeOH(9:1、1.5ml)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物を質量指向自動分取HPLCによって精製した。
【表３６】
2006503108.tif 000313
2006503108.tif 000314
2006503108.tif 000315
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2006503108.tif 000318
2006503108.tif 000319
【０６８３】
実施例488：4-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
【化２２３】
2006503108.tif 000320
【０６８４】
実施例470(6mg、0.014mmol)のメタノール(28μL)および水(2μL)溶液を撹拌しながら、それに2M水酸化ナトリウム溶液(29μL、0.058mmol)を加えた。得られた溶液を窒素下に50℃で撹拌した。16時間後、混合物を水(0.5ml)で希釈し、酢酸でpH4に調節した。沈殿固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例488を白色固体として得た(4.5mg)。LCMSは、MH+=422；TRET=3.26分を示した。
【０６８５】
実施例489：3-[({[4-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
【化２２４】
2006503108.tif 000321
【０６８６】
実施例468(18mg、0.042mmol)のメタノール(88μL)および水(5μL)溶液を撹拌しながら、それに2M水酸化ナトリウム溶液(83μL、0.166mmol)を加えた。得られた溶液を窒素下に50℃で撹拌した。16時間後、追加量の2M水酸化ナトリウム溶液(29μL、0.058mmol)を反応混合物に加えた。24時間後、反応混合物を水(0.5ml)で希釈し、酢酸でpH4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し(0.5ml)で2回、合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去して固体(21mg)を得た。その固体を、酢酸エチル:シクロヘキサン(1:1)および次にメタノールを溶離液とするSPEカートリッジ(シリカ、1g)で精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、実施例489を白色固体として得た(4.6mg)。LCMSは、MH+=422；TRET=3.22分を示した。
【０６８７】
実施例490：4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
【化２２５】
2006503108.tif 000322
【０６８８】
実施例469(71mg、0.17mmol)の脱水THF(2ml)溶液を、塩化水素のジオキサン溶液(4M、0.3ml)で処理した。室温で16時間放置した後、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例490を棹状結晶として得た(36mg)。LCMSは、MH+=404；TRET=3.60分を示した。
【０６８９】
実施例491：4-(シクロヘキシルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドメタンスルホネート
【化２２６】
2006503108.tif 000323
【０６９０】
実施例469(71mg、0.17mmol)の脱水THF(2ml)溶液を、脱水メタンスルホン酸(11.4μL、0.17mmol)で処理した。室温で16時間放置した後、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例491を棹状結晶として得た(23mg)。LCMSは、MH+=404；TRET=3.59分を示した。
【０６９１】
実施例492〜649
【化２２７】
2006503108.tif 000324
【０６９２】
一般手順
中間体33(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)およびDIPEA(0.4mmol)のDMF(0.4ml)中混合物を、室温で10分振盪した。アミン(0.1mmol)のDMF(0.2ml)溶液を加え、混合物を数分間撹拌して溶液を得た。溶液を室温で16時間保存し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(0.5ml)に溶かし、SPEカートリッジ(アミノプロピル、0.5g)に負荷した。そのカートリッジを、クロロホルム(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)およびEtOAc:MeOH(9:1、1.5ml)の順で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物を質量指向自動分取HPLCによって精製した。
【表３７】
2006503108.tif 000325
2006503108.tif 000326
2006503108.tif 000327
2006503108.tif 000328
2006503108.tif 000329
2006503108.tif 000330
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2006503108.tif 000337
2006503108.tif 000338
【０６９３】
実施例518：N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド；別称N-(3,4-ジメチルベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２２８】
2006503108.tif 000339
【０６９４】
実施例518の別途製造方法を以下に示す。
【０６９５】
中間体33(3.5g、12.07mmol)のDMF(500ml)溶液にHATU(4.5g、12.07mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。3,4-ジメチルベンジルアミン(1.63g、12.07mmol、Matrix Scientific, Columbia, USAから、あるいはChem. Ber., 1969, 102, 2770に記載の方法によって入手可能)を加え、次にDIPEA(4.5ml、26.55mmol)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(200ml)と酢酸エチル(250ml)との間で分配し、水相を酢酸エチルで再抽出し(200mlで2回)、有機抽出液を合わせ、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。得られた粘稠油状物を熱酢酸エチル(約100ml)から再結晶して、標題化合物を白色結晶固体として得た(3.36g、80％)。LCMSは、MH+=408；Tret=3.06分を示した。δH(D6DMSO)1.36(3H、t)、1.51(2H、m)、2.00(2H、m)、2.18(3H、s)、2.19(3H、s)、2.50(2H、m)、3.61(2H.m)、3.83(2H、m)、4.17(1H、m)、4.36(2H、q)、4.38(2H、d)、7.02-7.09(3H、m)、8.17(1H、s)、8.62(1H、s)、8.93(1H、t)、9.96(1H、d)：δC(D6DMSO)14.65、18.91、19.33、32.81、41.06、41.86、48.57、64.94、101.69、102.18、124.44、128.22、129.24、133.28、134.31、135.78、136.91、149.26、149.59、151.36、168.81。
【０６９６】
実施例518A：N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩；別称N-(3,4-ジメチルベンジル)-1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
【化２２９】
2006503108.tif 000340
【０６９７】
実施例518(1.3g、3.19mmol)の脱水テトラヒドロフラン(200ml)溶液を、塩化水素のジオキサン溶液(4M、8ml)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。得られた白色沈殿を濾過によって回収し、熱メタノール(100ml)から再結晶して、標題化合物実施例518Aを白色結晶固体として得た(1.12g、79％)。
【０６９８】
LCMSは、MH+=408；Tret=3.21分を示した。δH(D6DMSO)1.39(3H、t)、1.59(2H、m)、2.01(2H、m)、2.19(3H、s)、2.20(3H、s)、3.64(2H、t)、3.83(2H、m)、4.28(1H、m)、4.40(2H、d)、4.50(2H、q)、7.04〜7.11(3H、m)、9.40(1H、s(br))、10.72(1H、s(br))。
【０６９９】
実施例650：4-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸ナトリウム塩.
【化２３０】
2006503108.tif 000341
【０７００】
実施例593(22mg、0.049mmol)のメタノール(104μL)および水(6μL)の溶液を撹拌しながら、それに2M水酸化ナトリウム溶液(98μL、0.196mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で窒素下に撹拌した。16時間後、反応混合物を水(0.5ml)で希釈し、酢酸でpH4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し(0.5mlで2回)、合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去して固体(15mg)を得た。その固体を水(0.5ml)に懸濁させ、2M水酸化ナトリウム溶液(15μL)で処理した。溶媒を減圧下に留去することで、実施例650を白色固体として得た(11mg)。LCMSは、MH+=425；TRET=2.69分を示した。
【０７０１】
実施例651：3-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
【化２３１】
2006503108.tif 000342
【０７０２】
実施例558(22mg、0.049mmol)のメタノール(104μL)および水(6μL)の溶液を撹拌しながら、それに2M水酸化ナトリウム溶液(98μL、0.196mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で窒素下に撹拌した。16時間後、反応混合物を水(0.5ml)で希釈し、酢酸でpH4に調節した。沈殿固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例651を白色固体として得た(15mg)。LCMSは、MH+=425；TRET=2.72分を示した。
【０７０３】
実施例652：1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化２３２】
2006503108.tif 000343
【０７０４】
実施例205(200mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg)および無水炭酸カリウム(420mg)のアセトニトリル(10ml)中混合物を撹拌し、17時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、実施例652を白色粉末として得た(203mg)。LCMSは、MH+=346；TRET=2.84分を示した。
【０７０５】
実施例653：1-エチル-4-{[4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]アミノ}-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２３３】
2006503108.tif 000344
【０７０６】
実施例263(217mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(43mg)および無水炭酸カリウム(355mg)のアセトニトリル(10ml)中混合物を撹拌し、17時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、実施例653を黄色固体として得た(186mg)。LCMSは、MH+=437；TRET=2.82分を示した。δH(CDCl3)1.49(3H、t)、1.80(2H、m)、2.2-2.4(4H、m)、2.54(1H、m)、3.13(1H、dt)、3.81(3H、s)、4.13(1H、m)、4.46(2H、q)、4.54(2H、d)、6.28(1H、t)、6.90+7.28(4H、AA’BB’)、7.98(1H、s)、8.36(1H、s)、9.84(1H、d)。ヒドロキシルプロトンは認められない。
【０７０７】
同様の手順によって、例えば同じまたは同様のモル数の試薬および同じまたは同様の容量の溶媒を用いて、以下の実施例を製造した。
【化２３４】
2006503108.tif 000345
【表３８】
2006503108.tif 000346
2006503108.tif 000347
【０７０８】
実施例681の別途製造については、下記参照。
【０７０９】
実施例655：1-エチル-4-({4-[(エチルオキシ)イミノ]シクロヘキシル}アミノ)-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２３５】
2006503108.tif 000348
【０７１０】
実施例263(25mg)、エトキシアミン塩酸塩(R26ONH2；R26=Etである、20mg)およびジイソプロピルエチルアミン(30mg)のアセトニトリル(3ml)中混合物を撹拌し、3.25時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をSPEカートリッジ(5g)に負荷した。カートリッジをEtOAcで溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例655を無色ガム状物として得た(20mg)。LCMSは、MH+=465；TRET=3.28分を示した。
【０７１１】
同様の手順によって、例えば同じまたは同様のモル数の試薬および同じまたは同様の容量の溶媒を用いて、以下の実施例を製造した。
【化２３６】
2006503108.tif 000349
【表３９】
2006503108.tif 000350
【０７１２】
実施例658：1-エチル-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-[(7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２３７】
2006503108.tif 000351
【０７１３】
塩化シアヌル(2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン)(150mg)のDMF(0.2ml)懸濁液を室温で30分間撹拌した。懸濁液を撹拌しながらDMFで希釈して7mlとした。得られた懸濁液のうちの1.0mLを取り、実施例653(52mg)に加えた。得られた溶液を室温で90時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム、10重量／体積％のクエン酸および飽和ブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をSPEカートリッジ(2g)に負荷した。カートリッジを、EtOAc:シクロヘキサン(1:1)、EtOAcならびに塩化メチレン、エタノールおよびアンモニアの(100:8:1)混合物の順で溶離した。所望の生成物を含む分画(アンモニア溶液で溶離したもの)を減圧下に濃縮して、実施例658を無色油状物として得た(11mg)。LCMSは、MH+=437；TRET=2.50分を示した。
【０７１４】
実施例659：1-エチル-4-[(7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化２３８】
2006503108.tif 000352
【０７１５】
実施例658について用いた手順と同じ手順を用いて、実施例652から実施例659を製造した。LCMSは、MH+=346；TRET=2.56分を示した。
【０７１６】
実施例660：4-{[シス-4-(ブチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【化２３９】
2006503108.tif 000353
【０７１７】
実施例258(25mg)、ブチルアルデヒド(5mg)および氷酢酸(30mg)のDCM(3ml)溶液を10分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(21mg)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。撹拌しながら、重炭酸ナトリウム(1.0モル濃度、3ml)を滴下した。5分間撹拌後、相を分離した。有機相をNa2SO4で脱水し、SPEカートリッジ(5g)に負荷した。カートリッジを、塩化メチレン、エタノールおよびアンモニアの(100:8:1)混合物で溶離した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、実施例660を非晶質クリーム色固体として得た(19mg)。LCMSは、MH+=346；TRET=2.56分を示した。
【０７１８】
実施例661〜664
【化２４０】
2006503108.tif 000354
【０７１９】
一般手順
中間体17(0.16mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液を、R3NH2アミン(0.8mmol)のアセトニトリル(1ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8mmol)溶液で蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣㖒莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂냦⢴洳⥬臣貸蟩鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ諦몇臣龁㔨汭臣㊧鯥⦞胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣뚺ꫥ馕軥鞁胣议闧ꦉ苣ꪳ蟩螌郥ꪇ该蚈迥䢖䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣뢅苣ꮐ苣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣鎁臣随뻥ꦉ苣꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ菣뾂菣벃菣⢫〱볯㆏胣㖁㔮汭ꮁ뫦讁臣膀薼苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦⢲洱⥬臣鞴뗦鞁臣膀뫦銪闧뮎뻥ꮁ듧讲臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵ㄳ㠰琮晩㸢〲㘰〵ㄳ㠰琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†⨪껥붖뻤㊋㐱臣袂臣㚳ㄶ胣㚜㌶臣꺁䡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ꮁ臣蒁臣꾁胣亁剈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣몤臣龁苣蚁臣랂苣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂闧Ꞁ뷤ꞁ臣讂胣龮雦设㘶鲀㘶꺁ꃥ袐胣亁剈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꦃ苣龃뷤ꞁ臣㎮ꊂ菣躃뺁臣꾁ⴲ苣龃菣ⶎ苣꾂菣颃苣릂ㄭꒂ菣ꊂ菣躃鿥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㘶骼⼼㹵ⴱ苣膃菣ⶫⴴ孻ㄨ剓㌬卒⴩ⴳ菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃꊂ菣躃⵽䠱钃菣뺂菣宭ⰳⴴ嵢菣ꪃ苣뎃㔭ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵ㄳ㠰琮晩㸢〲㘰〵ㄳ㠰琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†랂苣ⶹ㌨銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣릂ㄭꒂ菣⦫苣龃菣몟胣ꦃ苣龃뷤嶓戼㹲 ㌠ꊂ菣躃苣꾂菣颃苣떂菣벃菣⢫⸰㜶朷胣㖁㤮浭汯胣䪁‮桃浥‮潓⹣‬敐歲湩吠慲獮ㄠ‬㤱㐹‬㌵ꮁ꣨覼臣节臣⦮臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ洰⥬臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃㄨ汭뚺뛦銂껥ꦸ臣膀룤鎖뷤㆓ㄨ㈮朴胣㒁㤮浭汯誁苣뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸴㘲汭胣㊁⸴洵潭⥬臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㈨洵⥬뫦늶苣릒详鞁臣节臣ꮁ諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂㔸蓢ꞁ㜱駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣䒒䵃㔨洰⥬臣뒰ㄨ洰⥬臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뢛苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ뢛苣놄냦鞁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣뚺ꫥ馕軥鞁臣膀ꧦ꒵觨ⶲꓨ늉닦뚊觧銂뻥龁胣鶁臣릲諧ꦉ苣膀〳볯讁苣㖉薼瑅䅏込苣꾂菣颃苣떂菣銂뫦ꊛ뛦ꢁ臣讂菣ꒂ苣蚃菣뢂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣ꪃ苣ㆫ〰⥧臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龮雦设㘶銂駧늉돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁〨㘮ㄸ⥧胣䲂䵃꾁胣䶁㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㌳鮼㱔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䕒㱔猯扵㴾⸲㘷裥銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽��灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㚋㘶胣㚜㘷⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㌰〱⸸楴≦㈾〰㔶㌰〱⸸楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊苣릂⠭ⴳ菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ⶹⴱ苣ꮃꊂ菣躃鿥膀菣뮂菣鎽㱝牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰肸裨讉ꃩ㲆甯㰾牢ਾ†룤鎖뷤㞓⠶⸰洱潭⥬胣䢁呁⡕⸰洱潭⥬臣袂臣䒳偉䅅〨㐮浭汯꺁䵄⡆⸰洵⥬룤랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ蚈賦ꪛ臣龁胣ꊂ菣뎃么㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰〨ㄮ洲潭⥬臣䒮䙍〨㔮汭뚺뛦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣낕裥鎖鋦貋臣ꚁ뫦늶苣鞾臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ㘱駦鎖뿤颭臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꪳ蟩螌郥ꪇ该蚈迥䢖䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵ㄳ㠰琮晩㸢〲㘰〵ㄳ㠰琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㘲⠰裥钀触蚠㰩甯㰾牢ਾ†ⵎ⡛ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃꆃ菣ꮃⵝⴱ苣膃菣ⶫⴴ⡛ⴴ苣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃꊂ菣躃ⵝ䠱钃菣뺂菣宭ⰳⴴ嵢菣ꪃ苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㌰〱⸸楴≦㈾〰㔶㌰〱⸸楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㊋〶臣ꖈ胩붣胩讉ꃩ㲆甯㰾牢ਾ†룤鎖뷤㖓⠸㔴杭膀䅈啔㘨洳⥧臣袂臣䒳偉䅅㌨洹⥧臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㔨汭뚺뛦銂〱裥鎖鋦貋臣龁胣㊂㐬뢂菣膃菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃㈨洴⥧匨污牯볯뺁臣꾁䍉⁎楂浯摥捩污ⱳ䤠据鮼臣龁臣厯湹桴獥獩‬㤱㈸‬㈱‬〱㘳臣覂藥讉迥붃꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫洱⥬뫦늶苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒芙雩릒详鞁臣芀뫦늶苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㈨洵⥬臣エ㔮趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠〲汭ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣膀냦⢴〲汭ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣겂菣뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂偓ꮂ菣袃菣莃苣⢸朵ꮁ단랍臣龁胣ꮂ菣袃菣莃苣銂藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣龁胣肉鳦꺁賥袐觧銂郥肂裥뮔苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣龮雦设㘲⠰㈳杭銂뻥龁胣䲂ⵃ卍臣膀䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽〲볯咛猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾呅⼼畳㹢㌽ㄮ蚈苣몤臣龁胣캂䢴䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾볯㆚㐮⠹䠳胣璁膀⸲ㄱ㈨膀⥭胣㊁㌮⠳䠳胣玁膀⸲㔳㌨膀⥳胣㊁㐮⠰䠲胣涁膀⸲㈵㈨膀⥭胣㊁㘮⠱䠲胣涁膀⸴㘳ㄨ膀⥭胣㒁㐮⠷䠲胣熁膀⸴㔵㈨膀⥤胣㚁ㄮ⠴䠱胣璁膀⸷㄰㜫ㄮ⠸䠲胣䆁늀䉂胢⦲胣㞁〮⠴䠱胣玁膀⸸㄰ㄨ膀⥳胣㢁㌮⠶䠱胣玁膀⸹㘹ㄨ膀⥤胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㚋㜷胣㚜��⼼㹵苣膀껥붖뻤㊋〶誸꣨꺁裥钀触蚠ꢁ郥颧臣鞁臣膀뻤袁臣貐臣뺁臣꾁郥颧臣ꊃ菣낕臣ꚩ雨誁苣뎁郥颁臣龁臣貐꟦꺁껥辇臣뚺ꫥ銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㌰〱⸸楴≦㈾〰㔶㌰〱⸸楴쉦゠〰㘳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵ㄳ㠰琮晩㸢〲㘰〵ㄳ㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㠶鲀㠶㰶甯誁苣뎁臣貂苣꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ臣膀껥붖뻤㚋㌵臣ꢁ苣ꮁ룤風臣몤臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㠶꺁裥钀ꏨꂀ볯㲚甯举嬭㌨㐬뢂菣膃菣閃苣讃菣⦫菣膃菣嶫ㄭꢂ菣ꮃ㐭笭㑛⠭菣覃菣궂苣ꒂ菣躃랂苣궃菣궂苣ꮃꊂ菣躃⵽䠱钃菣뺂菣宭ⰳⴴ嵢菣ꪃ苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㌰〱⸸楴≦㈾〰㔶㌰〱⸸楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㘲⠱㔳杭膀菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡㄨ洰⥧臣袂臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃㈨洶⥧臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㐨汭궸럦袐觧銂鋦貋臣膀⸲芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀뫦늶苣랆跥鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂瑅䅏ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣놄냦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂偓ꮂ菣袃菣莃苣⢸〱⥧臣ꂲ跨鞁臣芀苣벃菣ꪃ菣뢂苣膀瑅䅏㩣苣꾂菣颃苣떂菣⢳㨱⤱臣袂臣ꆬ臣䖫佴捁臣뚺鯩鞁臣芀触鮜臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ胣龮雦设㠶銂駧늉鷩뚙돨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁ㄨ洸⥧胣䲂䵃꾁胣䶁㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㌴鮼㱔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䕒㱔猯扵㴾⸳㠰裥銂ꓧ鞁臣芀듎⡈䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄩ㐮⠹䠳胣璁膀⸱㤷㈨膀⥭胣㊁㈮⠴䠶胣玁膀⸲㤱㈭㌮⠸䠴胣涁膀⸲㘵㈨膀瑤膀⸴㌱ㄨ膀⥭胣㒁㐮⠶䠲胣熁膀⸴㌵㈨膀⥤胣㚁㌮⠶䠱胣璁膀⸷㤰㈨膀⥴胣㞁ㄮ⠲䠱胣玁膀⸷㠹ㄨ膀⥳胣㢁㌮⠸䠱胣玁膀⸹㤷ㄨ膀⥤胣銃菣궃苣랂菣鞃菣袃菣꾁ꫨ膂苣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀맥邈㜱맥㖴鳦ㆈꖗ㈨〰⸵⸵㜱㰩䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许꣨込䤨꺁賥袐觧뺁臣꾁ꧨ隌郥ꦉ臣ꦡ胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵ㄳ㠰琮晩㸢〲㘰〵ㄳ㠰琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯込룤膀戼㹲��㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㌭⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㈭⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁䌭㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰伾ꞁ臣誂⼼㹵볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁냦ꂴ軥邭䠨膀菣膃菣뺁臣꾁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣꾉臣䎄猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㠭⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁뷧鮏臣貂臣蒁臣节觨蒁菣躃룤붣鋥ⶌ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴵ㰷猯扵랂苣궃苣ꮃ苣讃菣뺁臣꾁뷧鮏臣貂臣蒁臣节觨蒁룤趽볥⢏慡膀戨⥢臣龁臣⢯捣꺁ꓨꂴ鋧몟臣芁苣鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㌰〱⸸楴≦㈾〰㔶㌰〱⸸楴쉦゠〰㜳㰸愯㰾䐯噉ਾ 渠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣袂臣溳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣겋ꯧꮁ胣ㆁ臣龁臣㊯臣芁苣鮼꾁膀膀体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰臣芁苣鮼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〱⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁냦ꂴ軥邭䠨膀㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ㈭⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀㱃甯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