(57)【要約】本発明は、４位（Ｎ−４）と１１位（Ｃ−１１）とを連結する環を有するオキサジノキノロン誘導体を提供し、より詳しくは、式（Ｉ）：【化１】2004502777.tif 000122で表される化合物を提供する。これらの化合物は抗ウイルス剤、特に、ヘルペスファミリーのウイルスに対する剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502777.tif 000105
［式中、各Ｘは、独立して、ＯまたはＳ；
Ｙは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｎ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）ｈｅｔ、
（ｈ）所望によりＲ６もしくはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキル、または
（ｉ）Ｒ１およびＲ２、もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはｈｅｔを形成し；
Ｒ５は、部分的に不飽和であってよく、所望により１ないし３個のＮ３、ハロ、ＣＮ、Ｒ６もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；
Ｒ６は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）ＳＯｉＲ８、
（ｄ）ＯＲ８、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、または
（ｇ）ＮＲ８Ｒ９；
Ｒ７は、
（ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｊＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｋＳＯ３−Ｍ＋、
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）所望によりＮＲ１０Ｒ１０によって置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、または
（ｅ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、または
（ｅ）所望により、１以上のアリール、ｈｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＣＦ３、もしくはＣ３〜８シクロアルキルでさらに置換されているＣ１〜８アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望により、ＯＨもしくはＯＣ１〜４アルキルで置換されているＣ１〜８アルキル；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｒ６、
（ｆ）ＳＯｉＲ８Ｒ９、または
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、所望により１ないし３個のＮ３、ハロ、ＣＮ、Ｒ６もしくはＯＲ７で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；
アリールは、
所望により、飽和または不飽和炭素環または複素環と縮合したフェニル基であって；各出現にて、アリールは１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、ここに、Ｃ１〜４アルキルは所望によりＯＲ１０で置換され；
ｈｅｔは、
Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ここに、ｈｅｔは、所望によりベンゼン環または炭素環または複素環と縮合し、ｈｅｔは、各出現にて、１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、オキソまたはオキシンで置換されていてもよく；
各出現にて、シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ１０、
オキソ、オキシンまたはスピロ縮合ｈｅｔで置換されていてもよく；
ｉは、０、１または２；
ｊは、１、２、３、４、５、または６；
ｋは、１、２、３、４、５、または６；
ｎは、１、２、３、４、５、または６；
Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはリチウム；および
以下の：
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは水素以外であって；
（ｃ）ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１〜８アルキルであり、該アルキル基のうち少なくとも１つがＲ６またはＯＲ７で置換されているという条件が付されている。］
で表される化合物または医薬上許容されるその塩、ラセミ化合物、溶媒和物、回転異性体、光学異性体もしくはプロドラッグ誘導体。
【請求項２】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
2004502777.tif 000106
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2004502777.tif 000107
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2004502777.tif 000108
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−Ｄ：
【化５】
2004502777.tif 000109
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ−Ｅ：
【化６】
2004502777.tif 000110
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−Ｆ：
【化７】
2004502777.tif 000111
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−Ｇ：
【化８】
2004502777.tif 000112
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−Ｈ：
【化９】
2004502777.tif 000113
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−Ｉ：
【化１０】
2004502777.tif 000114
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ−Ｊ：
【化１１】
2004502777.tif 000115
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−Ｋ：
【化１２】
2004502777.tif 000116
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−Ｌ：
【化１３】
2004502777.tif 000117
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉ−Ｍ：
【化１４】
2004502777.tif 000118
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉ−Ｎ：
【化１５】
2004502777.tif 000119
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−Ｏ：
【化１６】
2004502777.tif 000120
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−Ｐ：
【化１７】
2004502777.tif 000121
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が、Ｈ、ハロまたは、所望により１ないし３個のハロで置換されているＣ１〜４アルキル；および
Ｒ１２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＳＯｉＲ８、
（ｃ）ＯＲ８、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｆ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｇ）ＳＯｉＲ８Ｒ９、または
（ｈ）部分的に不飽和であってよく、所望により１ないし３個のＮ３、ハロ、ＣＮもしくはＲ６で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル
である請求項１ないし１７いずれか１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１およびＲ１２が水素である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＯＲ８またはｈｅｔで置換されているＣ１〜８アルキルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がＯＨで置換されているＣ１〜６アルキルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がｈｅｔで置換されているＣ１〜４アルキルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
ｈｅｔがモルホリニルまたはチオモルホリニルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が４−モルホリニルメチルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、部分的に不飽和であって、所望によりＯＲ８で置換されていているＣ１〜８アルキルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がプロピニルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２７】
プロピニルがＯＨで置換されている請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣｌである請求項２０ないし２７いずれか１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素である請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、
（ｃ）Ｒ６もしくはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ｈｅｔ、または
（ｆ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、６−員のシクロアルキルもしくはｈｅｔを形成し；
ここに、Ｒ６は、
（ａ）ｈｅｔ、
（ｂ）ＳＯｉＲ８、
（ｃ）ＯＲ８、または
（ｄ）ＮＲ８Ｒ９；
Ｒ７は、
（ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、または
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、または
（ｄ）所望により、１以上のアリール、ｈｅｔ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０もしくはＯＲ１０でさらに置換されているＣ１〜８アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｃ）所望により、ＯＨで置換されているＣ１〜４アルキル、
である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｒ８がＨであるＯＲ８で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＯＲ１０で置換されているＣ１〜４アルキルである請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がＨ；Ｒ２がアリールであり、ここに、アリールは、所望により、１または２個のハロ、ＣＮ、ＯＲ１０、またはＯＲ１０で置換されているＣ１〜４アルキルで置換されている請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１がＨ；Ｒ２がアリールであり、ここに、アリールは複素環と縮合している請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が１，３−ベンゾジオキソリルまたは１，４−ベンゾジオキシニルである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＨ；Ｒ２がｈｅｔである請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
ｈｅｔが、Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和複素環であって、ここに、ｈｅｔは１以上のハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、オキソまたはオキシンで置換されていてもよい請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ｈｅｔがピリジニルである請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
ｈｅｔが５−員の複素環である請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になってｈｅｔを形成する請求項３０記載の化合物。
【請求項４０】
ｈｅｔが、Ｏ、Ｓおよび、Ｗが水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであるＮＷよりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和複素環であって、ここに、ｈｅｔは１以上のハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、オキソまたはオキシンで置換されていてもよい請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
ｈｅｔが６−員の複素環である請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
ｈｅｔがピラン、ピペリジンまたはチオピランである請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって６−員のシクロアルキルを形成する請求項３０記載の化合物。
【請求項４４】
シクロアルキルが、所望により、オキソまたはＯＲ１０で置換されている請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が水素；
Ｒ１が、Ｒ６またはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキル；
ここに、Ｒ６は、
（ａ）ｈｅｔ、
（ｂ）ＳＲ８、
（ｃ）ＯＲ８、または
（ｄ）ＮＲ８Ｒ９；
Ｒ７は、
（ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、または
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）ｈｅｔ、または
（ｃ）所望により、１または２個のｈｅｔ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、もしくはＯＲ１０でさらに置換されているＣ１〜８アルキル；および
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望により、ＯＨもしくはＯＣ１〜４アルキルで置換されているＣ１〜４アルキル
である請求項３０記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がｈｅｔで置換されているＣ１〜８アルキルである請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
ｈｅｔが、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル置換のピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、またはＮ−Ｃ１〜４アルキル置換イミダゾルである請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
ｈｅｔがモルホリニルである請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
ｈｅｔがピリジニルである請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１がＯＨまたはＯＣ１〜４アルキルで置換されているＣ１〜８アルキルである請求項４５記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１がＯＨで置換されているＣ１〜４アルキルである請求項４９記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１がＳＲ８で置換されているＣ１〜８アルキルである請求項４５記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ８がｈｅｔである請求項５１記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ８が、所望により、１または２個のＯＲ１０で置換されているＣ１〜４アルキルである請求項５１記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１〜４アルキルである請求項４５記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ８がＨであって、Ｒ９がｈｅｔである請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
ｈｅｔが、Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する６−員の複素環である請求項５５記載の化合物。
【請求項５８】
ｈｅｔがピリジニルである請求項５６記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ８がＨであって、Ｒ９が、所望により、ｈｅｔで置換されているＣ１〜８アルキルである請求項５４記載の化合物。
【請求項６０】
ｈｅｔが、Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する６−員の複素環である請求項５８記載の化合物。
【請求項６１】
ｈｅｔがピリジニルである請求項５９記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ８がＨであって、Ｒ９が、所望により、１または２個のＯＲ１０で置換されているＣ１〜８アルキルである請求項５４記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、モルホリニルメチル、（ピリジニルメチル）アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（ヒドロキシエチル）スルファニルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニルメチル、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＯ３−Ｍ＋、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル、１−ピロリジニルメチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノメチル、（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、１−ピペリジニルメチル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル、（メチルスルファニル）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル、メチルスルファニル酢酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｒｆａｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニルメチル、フェニルまたはフルオロである請求項４５記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、モルホリニルメチル、（２−ピリジニルメチル）アミノメチル、（３−ピリジニルメチル）アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチル）スルファニルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニルメチル、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＯ３−Ｍ＋、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である請求項６２記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素であって、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、または
（ｃ）Ｒ６もしくはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキル；
ここに、Ｒ６は、
（ａ）ｈｅｔ、
（ｂ）ＳＯｉＲ８、
（ｃ）ＯＲ８、または
（ｄ）ＮＲ８Ｒ９；
Ｒ７は、
（ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（ｂ）Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルコキシ）２、
（ｃ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、または
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、または
（ｄ）所望により、１以上のアリール、ｈｅｔ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０もしくはＯＲ１０でさらに置換されているＣ１〜８アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｄ）所望により、ＯＨで置換されているＣ１〜４アルキル
である請求項１２記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、フルオロまたはヒドロキシメチルである請求項２０記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が水素であって、Ｒ４がフェニル、モルホリニルメチルまたはヒドロキシメチルである請求項２０記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４がモルホリニルメチルである請求項２２記載の化合物。
【請求項６９】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４，７’−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌ）（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸メチル、
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒｒ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔｔ）２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩、
（ｕｕ）リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル、
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅｅ）６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
（ｆｆｆ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈｈ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド、
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎｎ）２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏｏ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｐｐｐ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’’−（４−モルホリニルメチル）ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２’’（３’’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’’−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７０】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌ）（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸メチル、
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒｒ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔｔ）２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩、
（ｕｕ）リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル、
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅｅ）６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
（ｆｆｆ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈｈ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−チオキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド、
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎｎ）２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏｏ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７１】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４，７’−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌ）（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸メチル、
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒｒ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔｔ）２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩、
（ｕｕ）リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル、
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅｅ）６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
（ｆｆｆ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈｈ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７２】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌ）（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸メチル、
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒｒ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔｔ）２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩、
（ｕｕ）リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル、
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅｅ）６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
（ｆｆｆ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈｈ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−チオキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７３】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４，７’−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７４】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、　　（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７５】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７６】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７７】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７８】
以下の：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（Ｓ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（Ｒ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（Ｒ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、または医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８４】
請求項１〜８２いずれか１に示された化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８５】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼの処理用または阻害用の医薬を調製するための請求項１〜８２いずれか１に示された化合物の使用。
【請求項８６】
哺乳類のおけるヘルペスウイルスからの感染を治療するための有効量の請求項１〜８２いずれか１に示された化合物の使用。
【請求項８７】
該ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘−帯状ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項８５記載の使用。
【請求項８８】
該ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘−帯状ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項８５記載の使用。
【請求項８９】
該ヘルペスウイルスが、ヒトサイトメガロウイルスである請求項８５記載の使用。
【請求項９０】
該有効量の請求項１に示された化合物を経口、非経口、局所、直腸内、鼻腔内、舌下または経皮投与する請求項８５記載の使用。
【請求項９１】
該有効量の請求項１に示された化合物が、約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量である請求項８５記載の使用。
【請求項９２】
該有効量の請求項１に示された化合物が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である請求項８５記載の使用。
【請求項９３】
該哺乳類がヒトである請求項８５記載の使用。
【請求項９４】
該哺乳類が食用動物またはペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ）である請求項８５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、４位（Ｎ−４）と１１位（Ｃ−１１）とを連結する環を有するオキサジノキノロン誘導体を提供し、より詳しくは、本明細書中以下に記載する式（Ｉ）で表される化合物を提供する。これらの化合物は抗ウイルス剤、特に、ヘルペスファミリーのウイルスに対する剤として有用である。
【０００２】
発明の背景
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きなファミリーを含む。それらは、ヒトにおける最もありふれたウイルス性の病気の源でもある。８つのヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、およびヒトヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、それぞれ、口唇および生殖器にヘルペス性損傷を引き起こす。それらは、場合によって、眼感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは、胎児において先天性欠損、および免疫機能が充分に発揮されない患者において、網膜炎、肺炎、および胃腸疾患のごとき様々な疾患を引き起こす。ＶＺＶは水痘および帯状疱疹の原因となる媒介物である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。それは、免疫機能が充分に発揮されない患者においてリンパ腫も引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌およびホジキン病も引き起こし得る。ＨＨＶ−６はばら疹の原因となる媒介物であり、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連するであろう。ＨＨＶ−７病関連は不明であるが、それはばら疹のいくつかの場合に関連するであろう。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫および多発性骨髄腫に関連している。
【０００４】
本明細書中で以下に記載される式ＩのＮ−フェニルメチル上のパラ置換基の独特の位置のため、本発明の化合物は上記の引用ヘルペスウイルス感染、特に、ヒトサイトメガロウイルス感染に対する予期せぬ活性を発揮する。
【０００５】
情報の開示
米国特許第５，７９２，７７４号は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染を含む、組織壊死因子（ＴＮＦ）またはホスホジエステラーゼＩＶによってモジュレートされる多数の疾患の治療に有用なオキサジノ１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを開示する。
米国特許第４，８４７，３７５号は、抗菌剤として有用な１，８−架橋４−キノリン−３−カルボン酸を開示する。
米国特許第５，５８３，１３５号は、強力な免疫調節活性、抗炎症活性および抗癌活性を有する複素三環式誘導体を開示する。
日本国特許ＪＰ　１０３２４６３１−Ａの要約書は、ＩｇＥ抗体産生インヒビターがピリド（１，２，３−ｄｅ　１，４−ベンゾオキサジンまたはピリド（１，２，３−ｄｅ）−１，４−ベンゾチアジン誘導体を含むことを開示する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１８】
2004502777.tif 000002
【０００８】
［式中、各Ｘは、独立して、ＯまたはＳ；
Ｙは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｎ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）ｈｅｔ、
（ｈ）所望によりＲ６もしくはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキル、または
（ｉ）Ｒ１およびＲ２、もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはｈｅｔを形成し；
Ｒ５は、部分的に不飽和であってよく、所望により１ないし３個のＮ３、ハロ、ＣＮ、Ｒ６もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；
Ｒ６は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）ＳＯｉＲ８、
（ｄ）ＯＲ８、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、または
（ｇ）ＮＲ８Ｒ９；
Ｒ７は、
（ａ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｊＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｋＳＯ３−Ｍ＋、
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）所望によりＮＲ１０Ｒ１０によって置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、または
（ｅ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）水素、
　　　　　（ｂ）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ、または
（ｅ）所望により、１以上のアリール、ｈｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＣＦ３、もしくはＣ３〜８シクロアルキルでさらに置換されているＣ１〜８アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望により、ＯＨもしくはＯＣ１〜４アルキルで置換されているＣ１〜８アルキル；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｒ６、
（ｆ）ＳＯｉＲ８Ｒ９、または
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、所望により１ないし３個のＮ３、ハロ、ＣＮ、Ｒ６もしくはＯＲ７で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；
アリールは、
所望により、飽和または不飽和炭素環または複素環と縮合したフェニル基であって；各出現にて、アリールは１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、ここに、Ｃ１〜４アルキルは所望によりＯＲ１０で置換され；
ｈｅｔは、
Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ここに、ｈｅｔはベンゼン環、炭素環または複素環と縮合し、ｈｅｔは、各出現にて、１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、オキソまたはオキシンで置換されていてもよく；
各出現にて、シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ１０、
オキソ、オキシンまたはスピロ縮合ｈｅｔで置換されていてもよく；
ｉは、０、１または２；
ｊは、１、２、３、４、５、または６；
ｋは、１、２、３、４、５、または６；
ｎは、１、２、３、４、５、または６；
Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはリチウム；および
以下の：
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは水素以外であって；
（ｂ）ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１〜８アルキルであり、該アルキル基のうち少なくとも１つがＲ６またはＯＲ７で置換されているという条件が付されている。］
で表される化合物または医薬上許容されるその塩、ラセミ化合物、溶媒和物、回転異性体、光学異性体もしくはプロドラッグ誘導体を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは有効的な抗菌量の該化合物または塩を含む）を提供する。
【００１０】
本発明は、さらに、ヘルペスウイルス感染を治療または予防する方法であって、そのような治療の必要な哺乳類に式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、ヘルペスウイルス感染を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を経口、非経口、局所、直腸内、鼻腔内、舌下または経皮投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、医学的処置において使用するための式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、哺乳類におけるヘルペスウイルス感染を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、（イン・ビボでまたはイン・ビトロで）該ポリメラーゼを有効的な阻害量の式Ｉで表される化合物または医薬上許容されるその塩に接触させることを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
本発明は、本明細書に記載された新規中間体および方法も開示し、それらは、式Ｉで表される化合物を調製するのに有用である。
【００１６】
発明の詳細な記載
【００１７】
特記しない限り、次の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アルキル、アルコキシ等は直鎖状および分枝状基の両方を意味するが；「プロピル」のごとき個別の基への言及は直鎖状基のみを包含し、「イソプロピル」のごとき分枝状異性体は特別に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は１以上（例えば、１、２、３または４）個の二重または三重結合を該鎖中に含むことができる。
【００１８】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分中の上限および下限の炭素原子数を意味する接頭詞により表示される。すなわち、接頭詞Ｃｉ〜ｊは包括的に整数「ｉ」ないし「ｊ」個の炭素原子の部分を示す。かくして、例えば、Ｃ１〜７アルキルは包括的に１ないし７個の炭素原子のアルキルを意味する。
【００１９】
アリールは、所望により、飽和または不飽和の炭素環または複素環と縮合したフェニル基である。各出現にて、アリールは１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、ここに、Ｃ１〜４アルキルは所望によりＯＲ１０で置換されている。
【００２０】
ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環である。各出現にて、ｈｅｔは、１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、オキソまたはオキシンで置換されていてもよい。
【００２１】
「ｈｅｔ」なる語は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルのごときＮ−Ｃ１〜４アルキル置換ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾルのごときＮ−Ｃ１〜４アルキル置換イミダゾル、アゼチジル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、ピラン、チオピラン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピラン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，２，３，４−テトラゾル−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソアゾリおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロンも含む。これらの部位の各々は、適宜置換されていてもよい。
【００２２】
「アミノ酸」は、ＤまたはＬ体の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）ならびに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）の残基を含む。アミノ酸は、簡便に、当該カルボキシ末端、当該アミノ末端または、例えば、システインの硫黄のごとき、いずれの他の簡便な点により式Ｉで表される化合物の残部に連結し得る。特に、アミノ酸は当該カルボキシ末端により式Ｉで表される化合物の残部に簡便に連結し得る。
【００２３】
哺乳類はヒトおよび動物、特に、食用動物およびペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌｓ）を意味する。
【００２４】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し、光学活性形態およびラセミ形態で単離されることは当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は多型性を示すであろう。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多型性、互変異性、または立体異性の形態、またはそれらの混合物を含み、いかにして光学活性形態を（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、不斉合成によって、または、不斉固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）調製するか、および、いかにして本明細書に記載した標準試験を用いるか、または当業者によく知られている他の同様な試験を用いて抗ウイルス活性を決定するかは当該分野でよく知られていることが理解されるべきである。
【００２５】
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に準じて命名される。当業者によく知られた略称を用いることができる（例えば、フェニルに対して「Ｐｈ」、メチルに対して「Ｍｅ」、エチルに対して「Ｅｔ」、時間に対して「ｈ」および室温に対して「ｒｔ」）。
【００２６】
基、置換基および範囲に対する以下に列記する特定のおよび好ましい値は単に例示であり；それらは、他に規定された値または該基および置換基に対して規定された範囲内の他の値を排除するものではない。
【００２７】
詳しくは、「Ｃ１〜８アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」なる用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびそれらの異性体形態ののごとき１ないし８個のまたは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００２８】
詳しくは、５−または６−員の複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルのごときＮ−Ｃ１〜４アルキル置換ピペラジニル、またはピロリジニルを含む。
詳しくは、５−または６−員の複素環は、ピリジル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾルのごときＮ−Ｃ１〜４アルキル置換イミダゾルを含む。
【００２９】
詳しくは、Ｒ５は、ＯＲ７またはｈｅｔで置換されているＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ５は、ＯＨで置換されているＣ１〜４アルキルである。
詳しくは、Ｒ５は、ｈｅｔで置換されているＣ１〜４アルキルである。
詳しくは、ｈｅｔは、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
詳しくは、Ｒ５は、４−モルホリニルメチルである。
詳しくは、Ｒ５は、所望によりＯＲ９で置換されているＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ５は、部分的に不飽和であって、所望によりＯＲ９で置換されているＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ５は、ＯＨで置換されているプロピニルである。
詳しくは、Ｒ５は、３−ヒドロキシプロピルである。
【００３０】
詳しくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素である。
詳しくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、フロオロ、またはＲ６もしくはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、フロオロ、またはＲ６もしくはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキルであり；アリール、ｈｅｔ、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって６−員のシクロアルキルまたはｈｅｔを形成し；ここに、Ｒ６はｈｅｔ、ＳＯｉＲ８、ＯＲ８、またはあＮＲ８Ｒ９；ここに、Ｒ７はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）ｎＳＯ３−Ｍ＋、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アリール、ｈｅｔ、または所望により１以上のアリール、ｈｅｔ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、もしくはＯＲ１０でさらに置換されているＣ１〜８アルキル；ここに、Ｒ１０は、Ｈまたは、所望によりＯＨで置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００３１】
詳しくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｒ８がＨであるＯＲ８で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＯＲ１０で置換されているＣ１〜４アルキルである。
詳しくは、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はアリールであって、ここに、アリールは、所望により、１もしくは２個のハロ、ＣＮ、ＯＲ１０、またはＯＲ１０で置換されているＣ１〜４アルキルである。
詳しくは、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はアリールであって、ここに、アリールは複素環と縮合している。
詳しくは、Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソリルまたは１，４−ベンゾジオキソニルである。
詳しくは、Ｒ１はＨであり：Ｒ２はｈｅｔである。
【００３２】
詳しくは、ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであるか、または存在しない、１、２または３個のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和複素環であり、ここにｈｅｔは、１以上のハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、オキソまたはオキシンで置換されていてもよい。
詳しくは、ｈｅｔはピリジニルである。
詳しくは、ｈｅｔは５−員の複素環である。
【００３３】
詳しくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、ｈｅｔを形成し、ここに、ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮＷよりなる群から選択され、ここに、Ｗは水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである、１、２または３個のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和複素環であり、ここにｈｅｔは、１以上のハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、オキソまたはオキシンで置換されていてもよく；より詳しくは、ｈｅｔは６−員の複素環であり；一層より詳しくは，ｈｅｔはピラン、ピペリジンまたはチオピランである。
【００３４】
詳しくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、６−員のシクロアルキルを形成し；より詳しくは、所望により、シクロアルキルはオキソまたはＯＲ１０で置換されている。
詳しくは、Ｒ６は、ｈｅｔ、ＳＯｉＲ８、ＯＲ８またはＮＲ８Ｒ９である。
詳しくは、Ｒ７は、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、（Ｐ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルコキシ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）ｎＳＯ３−Ｍ＋である。
詳しくは、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アリール、ｈｅｔまたは、所望により１以上のアリール、ｈｅｔ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯｉＲ１０、もしくはＯＲ１０でさらに置換されているＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ１０は、Ｈまたは、所望によりＯＨで置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００３５】
詳しくは、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、Ｒ６またはＯＲ７で置換されているＣ１〜８アルキルであって；ここに、Ｒ６はｈｅｔ、ＳＲ８、ＯＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７は（Ｐ＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）ｎＳＯ３−Ｍ＋、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ｈｅｔまたは、所望により１もしくは２個のアリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ１０、もしくはＯＲ１０でさらに置換されているＣ１〜８アルキルであり；ここに、Ｒ１０は、Ｈまたは、所望によりＯＨで置換されているＣ１〜４アルキルである。
詳しくは、Ｒ１１は、Ｈ、ハロまたは、所望により１ないし３個のハロで置換されているＣ１〜４アルキルである。
詳しくは、Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯｉＲ８、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９または、部分的に不飽和であってよく、所望により１ないし３個のＮ３、ハロ、ＣＮもしくはＲ６で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ１１およびＲ１２は水素である。
【００３６】
詳しくは、ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル置換ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、またはＮ−Ｃ１〜４アルキル置換イミダゾルである。
【００３７】
詳しくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシメチル、モルホリニルメチル、（ピリジニルメチル）アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（ヒドロキシエチル）スルファニルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニルメチル、−ＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＯ３−Ｍ＋、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル、１−ピロリジニルメチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノメチル、（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、１−ピペリジニルメチル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル、、１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル、（メチルスルファニル）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル、メチルスルファニル酢酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニルメチル、フェニル、またはフルオロ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２である。
詳しくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシメチル、モルホリニルメチル、（２−ピリジニルメチル）アミノメチル、（３−ピリジニルメチル）アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチル）スルファニルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニルメチル、−ＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＯ３−Ｍ＋、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２である。
【００３８】
詳しくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、フロオロ、フェニルまたは、ｈｅｔもしくはＯＨで置換されているＣ１〜８アルキルである。
詳しくは、Ｒ１は水素であって、Ｒ２はｈｅｔである。
詳しくは、Ｒ１は水素であって、Ｒ２は、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである。
詳しくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、フルオロまたはヒドロキシメチルである。
詳しくは、Ｒ３は水素であって、Ｒ４は、フェニル、モルホリニルメチルまたはヒドロキシメチルである。
詳しくは、Ｒ３は、モルホリニルメチルである。
【００３９】
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ａ；
【００４０】
【化１９】
2004502777.tif 000003
【００４１】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｂ；
【００４２】
【化２０】
2004502777.tif 000004
【００４３】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｃ；
【００４４】
【化２１】
2004502777.tif 000005
【００４５】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｄ；
【００４６】
【化２２】
2004502777.tif 000006
【００４７】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｅ；
【００４８】
【化２３】
2004502777.tif 000007
【００４９】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｆ；
【００５０】
【化２４】
2004502777.tif 000008
【００５１】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｇ；
【００５２】
【化２５】
2004502777.tif 000009
【００５３】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｈ；
【００５４】
【化２６】
2004502777.tif 000010
【００５５】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｉ；
【００５６】
【化２７】
2004502777.tif 000011
【００５７】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｊ；
【００５８】
【化２８】
2004502777.tif 000012
【００５９】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｋ；
【００６０】
【化２９】
2004502777.tif 000013
【００６１】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｌ；
【００６２】
【化３０】
2004502777.tif 000014
【００６３】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｍ；
【００６４】
【化３１】
2004502777.tif 000015
【００６５】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｎ；
【００６６】
【化３２】
2004502777.tif 000016
【００６７】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｏ；
【００６８】
【化３３】
2004502777.tif 000017
【００６９】
である。
詳しくは、式Ｉで表される化合物は以下の構造Ｉ−Ｐ；
【００７０】
【化３４】
2004502777.tif 000018
【００７１】
より詳しくは、式Ｉ−ＡないしＩ−Ｐにおいて、ＹはＣｌである。
【００７２】
本発明の化合物の例は：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４，７’−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌ）（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸メチル、
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒｒ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔｔ）２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩、
（ｕｕ）リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル、
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅｅ）６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
（ｆｆｆ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈｈ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド、
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎｎ）２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏｏ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｐｐｐ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’’−（４−モルホリニルメチル）ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２’’（３’’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’’−カルボキサミド、
である。
【００７３】
本発明の化合物のさらなる例は：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌ）酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚ）２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａ）２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌ）（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸メチル、
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｒｒ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｔｔ）２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩、
（ｕｕ）リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル、
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｄｄｄ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｅｅｅ）６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
（ｆｆｆ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｈｈｈ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−チオキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド、
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｎｎｎ）２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド、
（ｏｏｏ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−チオキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド、
または医薬上許容される塩である。
【００７４】
本発明の化合物のさらなる例は：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−チオキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
または医薬上許容される塩である。
【００７５】
本発明の化合物のさらなる例は：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲもしくはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲもしくはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシチオアミド、
または医薬上許容される塩である。
【００７６】
以下のチャートＡ〜Ｎは本発明の式Ｉで表される化合物の調製を記載する。全ての出発物質は、これらのチャートに記載された手順によって、有機化学における当業者によく知られた手順によって調製されるか、または、商業的に入手し得る。本発明の全ての最終化合物は、これらのチャートに記載された手順によって、または、有機化学における当業者によく知られているであろう、それらに類似する手順によって調製される。これらのチャートで用いられる変数は以下に規定されるものか、または上記式Ｉ中のものである。
【００７７】
チャートＡに示されるように、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸である酸Ａ−１を塩化チオニルと反応させて、対応する酸クロリドを得、それをモルホリンで処理してアミドＡ−２を得る。水素ガスおよびパラジウム触媒を用いた当該ニトロ基の還元により、アミノフェノールＡ−３を得、ジメチルホルムアミド中、塩化ナトリウムおよびクロロマロン酸ジエチルを用いてそれをアルキル化して、ラクタムＡ−４を得る。テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素メチルスルフィドを用いて当該３つのカルボニル基を同時還元して、アミンＡ−５を得る。該アミンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理してＡ−６を得、無水酢酸およびピリジンを用いてそれを酢酸エステルＡ−７に誘導体化する。Ａ−８への環化はメタンスルホン酸中五酸化二リンによって行う。１５０℃にてＡ−８をｐ−クロロベンジルアミンで処理して、該酢酸エステルを切断し、該エステルをアミノ化し、アミドＡ−９を得る。当該アルコールを塩化メタンスルホニルおよび２，４，６−コリジンと反応させて中間体メシルエステルＡ−１０を得、それを式―Ｒ８Ｒ９ＮＨ、Ｒ８ＳＨまたはＲ８ＯＨ（ここで、Ｒ８およびＲ９は上で定義されている。）で表される求核試薬またはそのアニオンと引き続き反応させて、Ｒ６がＳＯｉＲ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、アリールまたはｈｅｔである式Ａ−１１で表される化合物を得る。
【００７８】
【化３５】
2004502777.tif 000019
【００７９】
チャートＢに示されるように、ラセミ混合物である化合物Ａ−８は、分取用キラルＨＰＬＣによりその成分鏡像異性体Ｂ−１ａおよびＢ−１ｂに分離する。個々の異性体は、別々に、チャートＡに記載されたプロトコルに準じて、式Ｂ−２およびＢ−３に進められる。
【００８０】
【化３６】
2004502777.tif 000020
【００８１】
チャートＣに示されるように、式Ａ−９で表されるアルコールを無水酢酸と反応させて、酢酸エステルＣ−１を得る。あるいは、ジイソプロピルカルボジイミドを用いて、該アルコールを８−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］−８−オキソオクタン酸であるスレプタン酸の塩と結合し得、Ｃ−２を得る。あるいは、Ｃ−９をオキシ塩化リンおよび、次いで、メタノールと連続して反応し得、リン酸エステルＣ−３を得る。
【００８２】
【化３７】
2004502777.tif 000021
【００８３】
チャートＤに示されるように、式Ａ−３で表されるアミノフェノールを、還流アセトン中、α−ブロモフェニル酢酸メチルおよび炭酸カリウムと反応させてＤ−１を得る。水素化リチウムアルミニウムを用いて当該カルボニル基を還元してアミンＤ−２を得、それをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて、Ｃ−３を得る。Ｄ−４への環化はポリリン酸で行い、１５０℃にてｐ−クロロベンジルアミンを用いて当該エステルのアミノ化を行って、化合物Ｄ−５を得る。
【００８４】
【化３８】
2004502777.tif 000022
【００８５】
チャートＥに示されるように、ジメチルホルムアミド中、式Ａ−３で表されるアミノフェノールをブロモジフルオロ酢酸エチルおよび水素化ナトリウムと反応させて、Ｅ−１を得る。水素化リチウムアルミニウムを用いて当該カルボニル基を還元して、アミンＥ−２を得、それをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させてＥ−３を得る。Ｅ−４への環化はポリリン酸で行い、１５０℃にて、ｐ−クロロベンジルアミンを用いて当該エステルをアミノ化して、化合物Ｅ−５を得る。
【００８６】
【化３９】
2004502777.tif 000023
【００８７】
チャートＦに示されるように、式Ａ−２で表されるニトロフェノールを臭化フェナシルおよび層間移動触媒として硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いてアルキル化して、化合物Ｆ−１を得る。塩化スズ（ＩＩ）で当該ニトロ基を還元した後、エナミンＦ−２に自発環化する。ボロ水素化ナトリウムで該エナミンを還元してＦ−３を得、水素化リチウムアルミニウムを用いてそれをさらに還元してアミンＦ−４を得る。エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応により、Ｆ−５を得、ポリリン酸を用いてそれを環化してＦ−６を得る。１５０℃にて、ｐ−クロロベンジルアミンを用いて当該エステルを還元して、Ｆ−７を得る。
【００８８】
【化４０】
2004502777.tif 000024
【００８９】
チャートＧに示されるように、式Ａ−２で表されるニトロケトンを水酸化ナトリウムの存在下、エピクロロヒドリンと反応させて、エポキシドＧ−１を得る。還流メタノール中、該エポキシドをモルホリンと反応させて、アミノアルコールＧ−２を得る。該アルコールをジメチルスルホキシドおよび無水トリフルオロ酢酸で酸化し、次いで、水素ガスおよびラネーニッケル触媒を用いて、得られたケトンを即座に接触還元して、Ｇ−３を得る。残りのケト基の還元を水素化リチウムアルミニウムで完了させて、アミンＧ−４を得る。該アミンをエトキシメチレンマロン酸で処理した後、当該中間体エナミンをポリリン酸介在環化により化合物Ｇ−５を得る。１５０℃にて、ｐ−クロロベンジルアミンを用いて当該エステルを還元して化合物Ｇ−６を得る。
【００９０】
【化４１】
2004502777.tif 000025
【００９１】
チャートＨに示されるように、トリフルオロメタンスルホン酸中、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いて、商業的に入手可能な２，３−ジフロオロ安息香酸Ｈ−１をヨード化して、トリハロ酸Ｈ−２を得る。該酸をカルボニルジイミダゾールと反応させて中間体アシルイミダゾリドを形成し、それをトリメチルシリルマロン酸エチルおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンで処理してβ−ケトエステルＨ−３を得る。化合物Ｈ−３をオルトギ酸トリエチルおよび酢酸と、その後トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと反応させて、トリオールＨ−４を得る。ＤＭＦ中、炭酸ナトリウムを用いて環化を行ってトリシクルＨ−５を得、次いで、１５０℃にてｐ−クロロベンジルアミンを用いてアミノ化して、Ｈ−６を得る。ジメチルホルムアミド中の当該ジオールと塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールとの反応により、該ヒドロキシル基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとしてマスクして、Ｈ−７を得る。触媒性二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（ＩＩ）を用いて当該ヨウ化物をプロパルギルアルコールと結合させて、Ｈ−８を得る。エタノール中、塩酸を用いて該シリルエーテルを除去して化合物Ｈ−９を得る。あるいは、Ｈ−８の三重結合を水素ガスおよび触媒性炭素上パラジウムで還元してＨ−１０を得、エタノール中、塩酸を用いてそれをジシリル化して化合物Ｈ−１１を得る。
【００９２】
【化４２】
2004502777.tif 000026
【００９３】
チャートＩに示されるように、還流無水酢酸中、β−ケトエステルＨ−３（チャートＨ）をオルトギ酸トリエチルで処理して中間体エノールＩ−１を得、次いで、アミノアルコールＩ−７と反応させて、エナミンＩ−２を得る。チャートＩにおいて、置換基Ｔはｈｅｔまたはアリール基のいずれかを意味する。いくつかの場合、チャートＩ中の基Ｔは、合成の間、メトキシメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのごとき、適当な保護基によって保護された官能基を含有することができる。該保護基を導入し、次いで、分野公知の方法を用いて合成の最後に除去する。該エナミンのトリサイクルＩ−３への環化はＤＭＦ中炭酸セシウムを用いて達成する。ニートなｐ−クロロベンジルアミンを用いて当該エチルエステルをアミノ化して、アミドＩ−４を得る。一酸化炭素およびトリ−ｎ−ブチルスタンナンを用いて当該ヨウ化物をアルデヒドＩ−５に転換する。最後に、該アルデヒドを還元アミン化してＩ−６を得る。
当該シーケンスに必要なアミノアルコールＩ−７は、該アルデヒドをシアン化トリメチルシリルで処理し、次いで、当該ＴＭＳシアノヒドリンを水素化リチウムアルミニウムで連続還元することによって、対応するアルデヒドＩ−８から２段階で調製する。
【００９４】
【化４３】
2004502777.tif 000027
【００９５】
チャートＪは、オキサジノキノロンをチオキサジノキノロンに転換する方法を例示する。
【００９６】
【化４４】
2004502777.tif 000028
【００９７】
モルホリノ置換７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルオキサミドＡ−１１は、トルエンおよびジクロロエタンのごとき適当な溶媒中、ＫＨＭＤＳの存在下、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させ得る。次いで、混合物を適当な温度範囲にて反応させて、所望するチオケトンＪ−１を得る。
【００９８】
チャートＫは、オキサジノキノロンを、それらが１以上のアルキルヒドロキシル基で置換されている場合、チオキサジノキノロンに転換するための代替方法を提供する。例えば、ＤＭＦ中、イミダゾールの存在下で化合物Ｈ−１１をＴＩＰＳＣｌと反応させてＫ−１を得る（例えば、［Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９， １２３］を参照せよ）。次に、ケトンＫ−１は、潅流トルエンおよびジクロロエタン中ＫＨＭＤＳの存在下、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて、チオケトンＫ−２を得る。次いで、保護されたアルコールＫ−２をＴＨＦ中、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−で処理して、ヒドロキシル化合物Ｋ−３を得る（［Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９， １２４］中）。
【００９９】
【化４５】
2004502777.tif 000029
【０１００】
チャートＬは、オキサジノキノロンをチオキサジノキノロンチオアミドに転換するための方法を例示する。モルホリノ置換７−チオキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミドＡ−１１はトルエンおよびジクロロエタンのごとき適当な溶媒中、過剰なＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させ得る。次いで、混合物を適当な温度範囲にて反応させて、所望するチオケトンＬ−１を得る。
【０１０１】
【化４６】
2004502777.tif 000030
【０１０２】
チャートＭに示されるように、式Ｍ−１で表される商業的に入手可能な２−フルオロ−４−ヨードアニリンを熱的条件下でエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて、式Ｍ−２で表される置換４−ヒドロキシキノリンを得る。熱的条件下でｐ−クロロベンジルアミンを用いて当該エチルエステルをアミノ化してアミドＭ−３を得る。当該ヨウ化物のパラジウム触媒ホルミル化によりアルデヒドＭ−４を得、それをモルホリンおよびトリアセトキシボロ水素化ナトリウムで処理して、アミンＭ−５を得る。塩基として炭酸セシウムまたはカルシウムエトキシドを用いて、化合物Ｍ−５を種々のエポキシドＭ−７と反応させ、化合物Ｍ−８またはＭ−９を得る。商業的に入手可能でない場合、エポキシドＭ−７は、対応するカルボニル化合物Ｍ−６をメチル硫酸トリメメチルスルホニウムおよび水酸化ナトリウムで処理することによって調製することができる。エポキシドＭ−７は、当業者が精通する他の経路；例えば、対応するオレフィンのエポキシ化によって調製することもできる。エポキシドＭ−７を光学的に富化された形態で調製するならば、合成または分離のいずれかによって、得られた生成物Ｍ−８およびＭ−９も光学的に富化された形態で得られる。本発明の化合物を調製するためのこの方法を調製例４６および実施例３６〜５４にさらに例示する。
【０１０３】
【化４７】
2004502777.tif 000031
【０１０４】
チャートＮにおいて、ヒドロキシアルキルベンジルアルコールＮ−１をメトキシメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのごとき適切なブロッキング基で保護してモノ保護アルコールＮ−２を得る。残りのヒドロキシル基を酸化して、アルデヒドＮ−３を得る。ヒドロキシアルキルベンズアルデヒドＮ−４が商業的に入手可能な場合、同様の保護化学を用いてそれらを化合物Ｎ−３に転換することができる。シアン化トリメチルシリルを添加して、アミノアルコールＮ−５を得、それをチャートＩに記載されたシーケンスＮ−６、Ｎ−７、Ｎ−８、Ｎ−９およびＮ−１０に進める。最後に、当業者が精通する標準条件下、例えば、エタノール中、酸で処理することによって、化合物Ｎ−１０から当該保護基を除去して、化合物Ｎ−１１を得る。
【０１０５】
【化４８】
2004502777.tif 000032
【０１０６】
記載された合成手順は、単に、代表するものに過ぎず、代替の合成手順は有機化学の当業者に知られている。
本発明の化合物はその本来の形態または塩として用いることができる。化合物が、安定な非毒な酸性または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としてその化合物を投入することが適当であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを生成する酸と形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩である。適当な無機塩を形成することもでき、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素酸塩、および炭酸塩を含む。
【０１０７】
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られた標準手順を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を生理学的に許容されるアニオンを生成する適当な酸と反応させることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も生成し得る。
「医薬上許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を有し、生物学的その他所望されないものではないそれらの塩を意味する。
【０１０８】
本発明の化合物は、適当な補形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物中で好都合に投与し得、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は当該分野でよく知られた方法によって調製し、当該分野でよく知られた補形剤を含有する。そのような方法および成分の一般的に認識された概説は、イー・ダブリュー・マーチン（Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ）による［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， １５ｔｈ Ｅｄ．， １９７５）］である。
【０１０９】
本発明の化合物および組成物は、該調製物を内部または外部ウイルス感染の治療のいずれに用いるかに依存して、非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射によって）、局所、経口、または経直腸投与し得る。
【０１１０】
経口治療投与に関して、該活性化合物を１以上の補形剤と組み合せて、摂取可能な錠剤、バッカル剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハス等の形態で用いることができる。そのような組成物および調製物は少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。該組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、好都合には、所定の単位剤形の重量の約２ないし約６０％の間であろう。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効用量レベルが得られるようなものである。
【０１１１】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下も含有する：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき補形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルタームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバのごとき香味剤を添加することができる。該単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの物質に加えて、植物油またはプロピレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。コーティング剤として、さもなければ、当該固体単位剤形の物理的形態を修正するために、種々の他の物質を存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、セラックまたは糖類などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は該活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および、チェリーまたはオレンジフレーバのごとき香味剤を含有することができる。もちろん、いずれの単位剤形を調製するのに用いるいずれの物質も用いる量において医薬上許容され実質的に非毒性であるべきである。さらに、該活性化合物は徐放性剤およびデバイスに配合することができる。
【０１１２】
該化合物または組成物は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内投与もし得る。該活性化合物またはその塩の溶液は、所望により非毒性表面活性剤と混合された水中で調製し得る。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、シクロデキストリンおよびそれらの混合物中および油中で、分散剤も調製し得る。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０１１３】
注射または点滴に適した医薬剤形は、滅菌注射可能または点滴可能液剤または分散剤の即席調製用に適合され、所望によりリポソーム中にカプセル化された活性成分を含む滅菌した水性液剤もしくは懸濁剤、または滅菌した散剤を含み得る。全ての場合、最終剤形は、製造および貯蔵条件下で滅菌、流体および安定であるべきである。該液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合には、必要な粒径の維持によって、または表面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。該注射可能組成物の長期化された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物における使用によって達成し得る。
【０１１４】
滅菌注射可能液剤は、必要であれば、上で列挙された種々の他の成分が入った適当な溶媒に必要量の該活性化合物を配合し、その後、濾過滅菌することによって調製し得る。滅菌注射可能液剤の調製物用の滅菌散剤の場合、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、該活性成分に加え予め濾過滅菌された溶液中に存在するいずれのさらなる望ましい成分の粉末を与える。
【０１１５】
局所投与に関して、本発明の化合物は純粋な形態で、すなわち、それらが液体の場合、適用することができる。しかしながら、一般的に、それらは、固体または液体であってよい皮膚科学上許容される担体と組み合せて組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【０１１６】
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微細に分割された固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドであって、そこに、本発明の化合物は、所望により非毒性表面活性剤の助けにより、有効レベルにて溶解または懸濁させ得る。芳香剤およびさらなる抗菌剤のごとき補助剤を添加して、所定の使用のための特性を最適化し得る。得られた液体組成物は吸収パッドから適用するか、包帯および他の手当て用品に染み込ませるために用いるか、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を用いて冒された領域に噴霧し得る。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と一緒に用いて、使用者の皮膚に直接適用するための塗布可能パスタ剤、ジェル、軟膏、せっけん等を生成し得る。
【０１１７】
式Ｉで表される化合物を皮膚に輸送するのに用い得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で知られている；例えば、ジャックら（Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．）［米国特許第４，６０８，３９２号］、ゲリア（Ｇｅｒｉａ）［米国特許第４，９９２，４７８号］、スミスら（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）［米国特許第４，５５９，１５７号］およびウォルツマン（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）［米国特許第４，８２０，５０８号］を参照せよ。
【０１１８】
式Ｉで表される化合物の有用な用量は、それらのイン・ビボ活性と動物モデルにおけるイン・ビボ活性とを比較することによって決定し得る。マウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの推定は当該分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照せよ。
【０１１９】
該化合物は、好都合には、例えば、単位剤形あたり５ないし１０００ｍｇ、好都合には１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には５０ないし５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与する。望ましい用量は、好都合には、単一用量中に、または、例えば、１日２、３、４またはそれを超えるサブ用量として、適当な間隔で投与される分割用量として存在することができる。該サブ用量自体は、例えば、散布器からの複数吸入または複数点眼の適用によるごとき多数の別個の漠然と間隔を開けた投与にさらに分割することができる。
【０１２０】
内部感染に関して、該組成物は、遊離塩基換算で、約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重、好ましくは約１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重の用量レベルにて、経口または非経口投与し得、単位用量あたり１ないし１０００ｍｇの量で一日１ないし４回投与される単位剤形でヒトに用い得る。
非経口投与または眼感染用の点眼としての投与に関して、該化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度で水性溶液剤中に存在する。該溶液剤は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有することができる。
【０１２１】
一般的に、ローション剤のごとき液体組成物中の式Ｉで表される化合物の濃度は約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。ジェルまたは散剤のごとき半固体または固体組成物は約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【０１２２】
本明細書に開示される化合物および組成物の投与の正確な範囲は、治療されるべき個々の対象の必要性、治療のタイプ、および、もちろん、担当医の判断に必ず依存する。本発明の化合物は治療の必要がある動物に投与し得る。
【０１２３】
本明細書に開示される化合物および組成物の投与の正確な範囲は、治療されるべき個々の対象の必要性、治療のタイプ、および、もちろん、担当医の判断に必ず依存する。本発明の化合物は治療の必要がある動物に投与し得る。ほとんどの場合、これはヒトであるが、家畜の治療も、本発明の範疇として明確に意図される。
【０１２４】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は当該分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて、または下記の試験Ａを用いて決定し得る。
【０１２５】
式（Ｉ）で表される化合物および医薬上許容されるその塩は抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらは、ヒトを含む動物におけるウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は一般的にヘルペスウイルスに対して活性であり、特に水痘−帯状ウイルス（ＺＶＺ）、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して特に有用である。
【０１２６】
本発明の化合物の多くがＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示したが、これらの化合物はこのまたは他の作用メカニズムによってサイトメガロウイルスに対して活性であろう。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性についての以下の説明は本発明を特定の作用メカニズムに限定することを意味しない。
【０１２７】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなされるエヌ・ディー・クックら（Ｎ．Ｄ． Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ｐａｇｅｓ ４９−５３ （１９９２）；ケー・タケウチ（Ｋ． Ｔａｋｅｕｃｈｉ）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ｉｓｓｕｅ （１９９２）；米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）のごときいくつかの参考文献に記載されているシンチレーション・プロキシミティー・アッセイ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ； ＳＰＡ）を用いて行う。反応は９６ウェルプレート中で行う。該アッセイは５．４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭ ＫＣｌ、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、および９０ｎＭ ３Ｈ−ｄＴＴＰ入りの１００μＬ体積中で実行した。アッセイは、２ｍＭの最終濃度のＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホナート）の有無で行う。ＨＣＭＶポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、および０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈バッファーで希釈する。該ＨＣＭＶポリメラーゼは、組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現され、文献手順によって精製されるが、それを最終反応体積、すなわち、１００μＬの１０％（すなわち、１０μＬ）添加する。化合物は５０％ ＤＭＳＯで希釈され、各ウェルに１０μＬ添加する。対照ウェルは同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特記しない限り、反応は、当該酵素、基質および興味のある化合物を含有する反応混合物に６ｎＭビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーを添加することによって開始する。プレートは２５℃または３７℃ Ｈ２Ｏ浴中でインキュベートし、ウェルあたり４０μｌ／反応の０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を添加することによって停止する。反応は、基質取込みが線形であって、用いる酵素および条件に依存して変化する時間枠以内に停止する、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼに関しては３０分間である。１０μＬのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ グリセロール中２０ｍｇ／ｍＬ）を該反応停止後に添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に平衡化し、次いで、パッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）で計数する。コンピュータソフトウェアを用いて、線形回帰を行い、ＩＣ５０を計算する。
【０１２８】
上記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修正バージョンを上記したように行うが、以下の変更をする：アッセイバッファーへの最終希釈まで１００％ＤＭＳＯで化合物を希釈する。先のアッセイにおいては、化合物は５０％ＤＭＳＯで希釈する。４．５ｍＭジチオテロトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼバッファーに添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性のようであり、より急速なポリメラーゼ反応をもたらす。このアッセイにおける式Ｉで表される代表的な化合物の試験結果をテーブル１に示す。全結果を２０μＭの濃度にてウイルスポリメラーゼのパーセント阻害で列記する。
【０１２９】
【表１】
2004502777.tif 000033
【０１３０】
【表２】
2004502777.tif 000034
【０１３１】
【表３】
2004502777.tif 000035
【０１３２】
記号「−−」は、決定されていないデータを意味する。
本発明の化合物およびそれらの調製は以下の実施例と関連してよりよく理解されるであろうが、それらは本発明の範囲を例示するもので限定する意図はない。
【０１３３】
【実施例】
調製例１：（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）（４−モルホリニル）メタノン（チャートＡの式Ａ−２）
６００ｍＬのジクロロエタン中の５５．０ｇの３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の攪拌混合物に、３５ｍＬの塩化チオニルおよび５．０ｍＬのＤＭＦを添加する。混合物を攪拌し、１〜２時間湿気を除去しながら還流し、このとき、突如、透明溶液になる。さらなる時間、還流を継続し、次いで、揮発物を減圧除去する。残渣の琥珀色油状物質をジクロロエタン（２００ｍＬ）に溶解し、トルエン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を再び減圧濃縮する。得られた琥珀色油状物質を３００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、攪拌し、０℃に冷却したこの溶液に、２００ｍＬのジクロロメタン中の６５ｍＬのモルホリンを滴下添加する。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで、十分な６Ｎ ＨＣｌを含有する水で洗浄して、水相を酸性にする。該水相を１つのさらなるまとまりの（１００ｍＬ）のジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、オレンジ色固体物質を得る。ヘプタン中の１：３酢酸エチルから再結晶して、７０．３４ｇのアミドを固体物質として得る。
融点　１０５．５−１０６．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．４０，３．６４，３．７９，７．０１，７．１８，８．１８，１０．６３ ｐｐｍ．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：２５３．０８２４， 実測値：２５３．０８３２．
元素分析 Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ５ 計算値： Ｃ， ５２．３８， Ｈ， ４．８０， Ｎ， １１．１１， 実測値： Ｃ， ５２．４６； Ｈ， ４．８５； Ｎ， １１．１１．
【０１３４】
調製例２：２−アミノ−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェノール（チャートＡの式Ａ−３）
４５０ｍＬのメタノール中の１５．３６ｇの調製例１の生成物および１．２５ｇの炭素上５％パラジウムの混合物を３０ｐｓｉの水素ガス下で３時間振盪し、次いで、セライトを通して濾過する。固体物質をクロロホルムおよびメタノールで完全に洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮する。固体残渣をエーテル中に懸濁させ、得られた濾過固体物質をエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、１３．３４ｇのアミノフェノールを固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４８，３．５７，６．５７，６．６８，６．７６，９．２８ ｐｐｍ．
【０１３５】
調製例３：７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル（チャートＡの式Ａ−４）
６０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の１３．２４ｇの調製例２の生成物の攪拌、冷却（０℃）混合物に、アルゴン下、２．４ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）を分割添加する。混合物を０℃にて４５分間攪拌し、次いで、１０．７ｍＬのクロロマロン酸ジエチルを添加し、混合物を周囲の温度にまで温まるようにする。１８時間後、混合物をジクロロメタンと十分な希ＨＣｌを含有する水との間で分配し、水相のｐＨを約４にする。水相を２つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して中間体アミノエステルのＤＭＦ溶液を得る。この溶液をアルゴン下で５時間８０℃に加熱し、次いで、このＤＭＦを減圧留去する。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１５．６６ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．２７，３．７，４．２６，５．２２，６．８９，７．０８，７．１５，９．１５．
【０１３６】
調製例４：［７−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］メタノール（チャートＡの式Ａ−５）
９０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１５．５９ｇの調製例３の生成物の攪拌、冷却（０℃）溶液に、アルゴン下、３４ｍｌの水素化ホウ素−硫化ジメチル複合物を添加する。この添加後、氷浴を取り外し、これにより、反応物は自然にほぼ還流にまで温まる。初期発熱反応後、油浴から熱を供給し、反応温度を５０℃にて１８時間維持する。次いで、溶液を０℃に冷却し、メタノールで注意して反応停止する。さらなるメタノール（２００ｍＬ）を添加し、溶液を大気圧にてビグローカラムで蒸留する。全部で６５０ｍＬが蒸留されるまで、メタノールを時折添加する。ジクロロメタン中５〜６％メタノールを用いるシリカ上での残渣油状物質のフラッシュクロマトグラフィーにより、８．０７ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４，３．３，３．７０，３．８，４．３４，６．５６，６．７２，６．８０．
【０１３７】
調製例５：２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−７−（４−モルホリニルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン｝マロン酸ジエチル（チャートＡの式Ａ−６）
８．０５ｇの調製例４の生成物および７．３ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物を遅いアルゴン気流下で１３０℃にて２時間加熱し、次いで、１３０℃にて真空にして、揮発成分を除去する。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカ上での残渣琥珀色油状物質のフラッシュクロマトグラフィーにより、１１．５１ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３０，１．３３，２．４３，３．４２，３．５８，３．７１，３．８２，４．１９，４．２４，４．２８，６．９，８．０１．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３５．３．
【０１３８】
調製例６：２−｛［２−［（アセチロキシ）メチル］−７−（４−モルホリニルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン｝マロン酸ジエチル（チャートＡの式Ａ−７）
２５ｍＬのジクロロメタン中の１１．４８ｇの調製例５の生成物、１１ｍＬのピリジン、および５．０ｍＬの無水酢酸の溶液を室温にて１８時間攪拌し、次いで、トルエンアゼトロープで減圧濃縮してピリジンおよび酢酸を除去する。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカ上での残渣油状物質のフラッシュクロマトグラフィーにより、１３．０８ｇの表題の化合物を固体物質として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３１，１．３３，２．１１，２．４２，３．４２，３．４８，３．５８，３．７１，４．２８，６．９５，７．９９．ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ８＋Ｈ１ 計算値：４７７．２２３７， 実測値：４７７．２２３６．
【０１３９】
調製例７：２−［（アセチロキシ）メチル］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＡの式Ａ−８）
７．１ｇの五酸化二リンに５０ｍＬのメタンスルホン酸を添加し、混合物をアルゴン下で透明溶液が得られるまで８０〜１００℃にて攪拌する。溶液を１０℃に冷却し、これに１０ｍＬのジクロロメタン中の１３．０８ｇの調製例６の生成物の溶液をカニューレする。得られた溶液を５０℃にて１８時間攪拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、２００ｍＬの水中の７２ｇの炭酸水素ナトリウムの攪拌スラリーを注意して添加する。相を分離し、水相を４つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中３．５〜４．５％メタノールを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５．５８ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３９，２．１６，２．４４，３．５４，３．７０，４．１７，４．２９，４．３４，４．４５，４．５０，４．５９，７．３１，７．９１，８．２８．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３１．２．
【０１４０】
実施例１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−９）
【０１４１】
【化４９】
2004502777.tif 000036
【０１４２】
５．１７ｇの調製例７の生成物および１０．２ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物をアルゴン下１４５℃にて１８時間攪拌加熱し、その後、過剰アミンの塊を減圧留去する。残渣固体物質をエーテルでよくトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥させて５．９１ｇのクリーム色の固体物質を得る。これを沸騰したアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて５．７６ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８，３．３４，３．５８，３．７５，４．２４，４．４２，４．５６，４．６２，５．２７，７．２７，７．３９，７．７７，８．７５，１０．４３．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ジクロロメタン中１０％メタノール）
ＩＲ （ペースト） １６５６，１６１１，１５７２，１５５６，１５３９，１５０４，１４９２，１４１７，１３４７，１２８６，１１２３，１１１２，１１０５，１０９０，８０６ ｃｍ−１．
ＵＶ λｍａｘ ２２５ （３２６００，９５％ エタノール）．
【０１４３】
調製例８：メタンスルホン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル（チャートＡの式Ａ−１０）
７２６ｍｇの実施例１の生成物および０．８０ｍＬの２，４，６−コリジンを１２ｍＬのＤＭＦ中での加熱により調製し、０．３５ｍＬの塩化メチレンを添加するために、溶液を１０℃に冷却する。混合物を周囲温度にまで温まるようにし、一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンと２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含有する水との間で分配する。水相を２つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、高真空下で濃縮してＤＭＦを除去する。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、６９２ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４５，３．１４，３．５７，３．７０，４．２６，４．４１，４．５７，７．２８，７．３８，７．９４，８．６７，１０．３６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６１．９．
【０１４４】
実施例２：窒素求核試薬を用いたメチルシリルエステルの置換の一般手順：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，９−ビス（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１４５】
【化５０】
2004502777.tif 000037
【０１４６】
１．０ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中の９１ｍｇの調製例８の生成物および０．１７ｍＬのモルホリンの溶液を８０℃にて６時間加熱し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンまたは酢酸エチルとの間で分配する。水相を十分なジクロロメタンまたは酢酸エチルで抽出して、生成物を取り出し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を高真空下で除去し、ジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４５．２ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリルまたは酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶によるさらなる精製を行ってもよい。
融点： １７８−１８０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，２．６０，２．７２，２．８６，３．５９，３．７７，４．１８，４．３７，４．４７，４．６４，７．３０，７．９３，８．６６，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３３ＣＬＮ４Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５５３．２２１７， 実測値：５５３．２２２８．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３３Ｃ１Ｎ４Ｏ５ 計算値： Ｃ， ６２．９８； Ｈ， ６．０１； Ｎ， １０．１３； Ｃｌ， ６．４１； 実測値： Ｃ， ６２．８５； Ｈ， ６．１０； Ｎ， ９．９７．
【０１４７】
実施例３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１４８】
【化５１】
2004502777.tif 000038
【０１４９】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
融点 １６８−１７０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．３５，２．４５，２．６４，２．７７，３．５７，３．７０，４．１３，４．３５，４．４４，４．６３，７．３０，７．３７， ７．９３，８．６５，１０．４６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４７ （ジクロロメタン中５％メタノール性アンモニア）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３１ＣＬＮ４Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５１１．２１１２， 実測値：５１１．２１１１．
元素分析 Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６３．４６； Ｈ， ６．１１； Ｎ， １０．９６； Ｃｌ， ６．９４； 実測値： Ｃ， ６３．２２； Ｈ， ６．２４； Ｎ， １０．６３．
【０１５０】
実施例４：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１５１】
【化５２】
2004502777.tif 000039
【０１５２】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
融点 ２０１−２０８ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．３３，２．４−２．７，２．７２，２．８６，３．５７，３．７０，４．１５，４．３６，４．４８，４．６４，７．２９，７．３５，７．９２，８．６５，１０．４６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３７ （ジクロロメタン中７％メタノール性アンモニア）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ３６ＣＬＮ５Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５６６．２５３４， 実測値：５６６．２５４７．
元素分析 Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６３．６５； Ｈ， ６．４１； Ｎ， １２．３７； Ｃｌ， ６．２６； 実測値 （ａｖ）： Ｃ， ６３．００； Ｈ， ６．３７； Ｎ， １１．９５．
【０１５３】
実施例５：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１５４】
【化５３】
2004502777.tif 000040
【０１５５】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
融点　２０９．５−２１２．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．８２，２．４５，２．６３，２．８９，３．５８，３．７０，４．１６，４．３８，４．４５，４．６４，７．３０，７．３７，７．９３，８．６５，１０．４７．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中３％メタノール性アンモニア）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９６０，２７９９，１６５５，１６２７，１６０８，１５５３，１５０１，１４１２，１３４８，１３３０，１３１９，１２８１，１２２１，１１１７，８０８ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３３ＣＬＮ４Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５３７．２２６８， 実測値： ５３７．２２５９
元素分析 Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ６．１９； Ｎ， １０．４３； Ｃｌ， ６．６０； 実測値： Ｃ， ６４．８９； Ｈ， ６．２５； Ｎ， １０．３８．
【０１５６】
実施例６：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１５７】
【化５４】
2004502777.tif 000041
【０１５８】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４７，２．７９，３．５３，３．６５，３．７４，４．１５，４．３９，４．６３，７．３０，７．３７，７．９２，８．６３，１０．５８．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２ （ジクロロメタン中１２％メタノール性アンモニア）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５４，１６２６，１６０８，１５５５，１５０３，１４１４，１３４９，１３３０，１２８２，１２２３，１１１４，１０９４，１０１４，８６９，８０７ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３３ＣＬＮ４Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５５７．２１６７， 実測値：５５７．２１５３．
元素分析 Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６０．３７； Ｈ， ５．９７； Ｎ， １０．０６； Ｃｌ， ６． ３６ ； 実測値（ａｖ）：Ｃ， ５９．８７； Ｈ， ５．９９； Ｎ， ９．９４．
【０１５９】
実施例７：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１６０】
【化５５】
2004502777.tif 000042
【０１６１】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４７，２．８５，３．０７，３．６０，３．７１，４．２４，４．４５，４．６３，７．３１，７．３８，７．９２，８．６３，１０．５９．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１５ （ジクロロメタン中６％メタノール性アンモニア）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５３，１６２６，１６０７，１５８０，１５５７，１５０２，１４１４，１３４８，１２９３，１２８１，１２７３，１２２４，１１１６，８６９，８０７ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３１ＣＬＮ４Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５２７．２０６１， 実測値：５２７．２０６７
元素分析 Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５ 計算値： Ｃ， ６１．５３； Ｈ， ５．９３； Ｎ， １０．６３； Ｃｌ， ６．７３； 実測値（ａｖ）： Ｃ， ６１．１５；Ｈ， ５．９８； Ｎ， １０．６４．
【０１６２】
実施例８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１６３】
【化５６】
2004502777.tif 000043
【０１６４】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
融点 ２１３−２１５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．４６，１．６０，２．５，２．６３，２．８１，３．５７，３．７０，４．１３，４．３９，４．４６， ４．６４，７．３０，７．３４，７．９２，８．６６，１０．４６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９３１，１６５３，１６０７，１５７２，１５５２，１５００，１４１１，１３４９，１３３０，１２８４，１２２５，１１１３，１０８７，８１０，８００ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ３５ＣＬＮ４Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５５１．２４２５， 実測値：５５１．２４３５
元素分析 Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６５．３９； Ｈ， ６．４０； Ｎ， １０．１７； Ｃｌ， ６．４３； 実測値： Ｃ， ６５．３４ ； Ｈ， ６．４６； Ｎ， １０．１２．
【０１６５】
実施例９：２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１６６】
【化５７】
2004502777.tif 000044
【０１６７】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４４，２．７，２．９７，３．５４，３．５８，３．６９，４．２４，４．３，４．５，４．５５，７．２７，７．２８，７．８６，８．５９，１０．５１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９５３，２８４３，２８１０，１６６０，１６０８，１５５２，１５００，１４１１，１３５５，１３２９，１２８４，１１１３，１０８５，８０８，７９９ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３５ＣＬＮ４Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５７１．２３２３， 実測値：５７１．２３２８．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６０．９９； Ｈ， ６．１８； Ｎ， ９．８１； Ｃｌ， ６．２１； 実測値： Ｃ， ６０．６７； Ｈ， ６．２４； Ｎ， ９．６８．
【０１６８】
実施例１０：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−｛［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１６９】
【化５８】
2004502777.tif 000045
【０１７０】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４８，３．１３，３．６０，３．７２，４．０２，４．３０，４．４８，４．６３，７．２１，７．２９，７．３３，７．４０，７．６８，７．９３，８．５８，８．６４，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．５１ （ジクロロメタン中７％メタノール性アンモニア．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５４，１６２６，１６０７，１５５４，１５００，１４５３，１４１２，１３４８，１３３０，１２８２，１２２３，１１１３，８１０，８０１，７６０ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ３２ＣＬＮ５Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５７４．２２２１， 実測値：５７４．２２３３．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ５．６２； Ｎ， １２．２０； Ｃｌ， ６．１８； 実測値：Ｃ， ６４．６６； Ｈ， ５．６２； Ｎ， １２．０５．
【０１７１】
実施例１１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１７２】
【化５９】
2004502777.tif 000046
【０１７３】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ２．４６，３．０６，３．０８，３．５９，３．７１，３．９１，４．２７，４．４３，４．６３，７．３０，７．３６，７．７１，７．９３，８．５４，８．６０，８．６４，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６ （ジクロロメタン中６％メタノール性アンモニア）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ３２ＣＬＮ５Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５７４．２２２１， 実測値：５７４．２２２１．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ５．６２； Ｎ， １２．２０； Ｃｌ， ６．１８； 実測値： Ｃ， ６４．６５； Ｈ， ５．６８； Ｎ， １２．０７．
【０１７４】
実施例１２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１７５】
【化６０】
2004502777.tif 000047
【０１７６】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
融点 １６４−１６７ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ２．４７，３．０４，３．１０，３．５９，３．７１，３．９２，４．３，４．４４，４．６３，７．３０，７．３７，７．９４，８．５７，８．６５，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中６％メタノール性アンモニア）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ３２ＣＬＮ５Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５７４．２２２１， 実測値：５７４．２２１６．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ５．６２； Ｎ， １２．２０； Ｃｌ， ６．１８； 実測値： Ｃ， ６４．１７ ； Ｈ， ５．７０； Ｎ， １２．０７．
【０１７７】
実施例１３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１７８】
【化６１】
2004502777.tif 000048
【０１７９】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
融点 ２１７−２１９ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６２，３．７３，３．９７，４．２９，４．４０，４．４４，４．５８，４．６１，７．１０，７．１５，７．３０，７．４２，７．７２，７．９４，８．５９，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９１６，２８０４，１６５６，１６０８，１５７０，１５５０，１５００，１４１１，１３４７，１２９５，１２８０，１２３１，１２２３，１１１０，８００ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２８ＣＬＮ５Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５３４．１９０８， 実測値：５３４．１９０７．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｃ１Ｎ５Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６２．９８； Ｈ， ５．２８； Ｎ， １３．１１； Ｃｌ， ６．６４； 実測値：Ｃ， ６２． ６５； Ｈ， ５．３０； Ｎ， １３．２１．
【０１８０】
実施例１４：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１８１】
【化６２】
2004502777.tif 000049
【０１８２】
０．５ｍＬのＤＭＦ中の１１２ｍｇの調製例８の生成物および１１２ｍｇのナトリウムメタンチオラートの混合物を周囲温度にて１８時間攪拌し、次いで、水とクロロホルムとの間で分配する。水相を２つのさらなるまとまりのクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中１〜２％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、７２．５ｍｇの表題の化合物を黄色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、白色固体物質を得る。
融点 １９０−１９１ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．２６，２．４６，２．８３，３．０１，３．５８，３．７０，４．２１，４．４８，４．６４，７．２９，７．３６，７．９４，８．６６，１０．４３．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５１４．１５６７， 実測値：５１４．１５６８．
元素分析 Ｃ２６Ｈ２８Ｃ１Ｎ３Ｏ４Ｓ 計算値： Ｃ， ６０．７５； Ｈ， ５．４９； Ｎ， ８．１７； Ｃｌ， ６．９０； Ｓ， ６．２４； 実測値： Ｃ， ６０．６０； Ｈ， ５．５２； Ｎ， ８．１２； Ｃｌ， ６．８５； Ｓ， ６．１５．
【０１８３】
実施例１５：２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１８４】
【化６３】
2004502777.tif 000050
【０１８５】
実施例１４に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。融点 １９８−２０１ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３７，２．４５，２．８１，３．０６，３．５７，３．６９，４．１３，４．４３，４．６３，７．２９，７．３５，７．９２，８．６４，１０．４２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３４ＣＬＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５５６．２０３７， 実測値：５５６．２０５２．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ 計算値： Ｃ， ６２．６３； Ｈ， ６．１６； Ｎ， ７．５６； Ｃｌ， ６．３８； Ｓ， ５．７６； 実測値： Ｃ， ６２．４６； Ｈ， ６．２４； Ｎ， ７．５０； Ｃｌ， ６．３４； Ｓ， ５．７４．
【０１８６】
実施例１６：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１８７】
【化６４】
2004502777.tif 000051
【０１８８】
実施例１４に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４８，２．８５，２．９３，３．０４，３．６０，３．７２，３．８０，４．２４，４．５５，４．６３，７．３１，７．３８，７．９２，８．６３，１０．５１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５１，１６０７，１５７８，１５５５，１５００，１４１３，１３４７，１３２９，１２８１，１２７２，１２３２，１１１３，１０１４，８６９，８０７ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５４４．１６７３， 実測値：５４４．１６７２．
元素分析 Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ 計算値： Ｃ， ５９．６０； Ｈ， ５．５６； Ｎ， ７．７２； Ｃｌ， ６．５２； Ｓ， ５．８９； 実測値 （ａｖ）： Ｃ， ５９．１５； Ｈ， ５．５５； Ｎ， ７．５５．
【０１８９】
実施例１７：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）スルファニル］メチル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１９０】
【化６５】
2004502777.tif 000052
【０１９１】
実施例１４に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，３．３９，３．５５，３．５６，３．６３，３．６９，４．２７，４．５０，４．６３，４．７２，６．９２，６．９５，７．２９，７．３５，７．９２，８．６４，１０．４２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５５，１６２６，１６０７，１５７８，１５６０，１４９９，１４５７，１４１４，１３５７，１３４７，１２８０，１２７３，１１１７，８６９，８０７ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３０ＣＬＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５８０．１７８５， 実測値：５８０．１７７６．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ 計算値： Ｃ， ６０． ０４； Ｈ， ５．２１； Ｎ， １２．０７； Ｃｌ， ６．１１； Ｓ， ５．５３； 実測値： Ｃ， ５９．９３； Ｈ， ５．１５； Ｎ， １２．０３．
【０１９２】
実施例１８：（｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル｝スルファニル）酢酸メチル（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１９３】
【化６６】
2004502777.tif 000053
【０１９４】
実施例１４に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。融点 １８２．５−１８３．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，３．０３，３．１６，３．４０，３．５８，３．７０，３．７５，４．２５，４．４１，４．５６，４．６３，７．３０，７．３６，７．９４，８．６６，１０．４２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４２ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７３５，１６５３，１６０７，１５５３，１５０１，１４１１，１３５２，１３２９，１２８１，１２２６，１１４１，１１１３，１００８，８１０，８０２ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５７２．１６２２， 実測値：５７２．１６２４．
元素分析 Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ 計算値： Ｃ， ５８．７９； Ｈ， ５．２８； Ｎ， ７．３４； Ｃｌ， ６．２０； Ｓ， ５．６０； 実測値： Ｃ， ５８．６７； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ７．３３．
【０１９５】
実施例１９：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニル］メチル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１）
【０１９６】
【化６７】
2004502777.tif 000054
【０１９７】
実施例１４に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，２．８，３．０６，３．５４，３．５８，３．６８，３．８３，４．１６，４．４６，４．５８，７．２７，７．３２，７．９０，８．６２，１０．５２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７４．４
【０１９８】
調製例９：２−（ＲまたはＳ）−［（アセチロキシ）メチル］−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＢの式Ｂ−１）　ラセミ体酢酸エステル（３．２ｇの調製例７の生成物）は、３０℃にて５×５０ｃｍのキラルセルＯＤ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ）カラムを用い、３２６ｎｍにてＵＶ検出をしつつ、移動相として無水エタノールで７５ｍＬ／分のフローレートにて分割する。３５ｍＬの１：４ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ中、１ｇ注入を行う。ＨＰＬＣ分割の後、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物を精製する。第１の溶出異性体から、１．２２８ｇを得；第２のピークから１．４７ｇを得る。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶によって分析試料を調製する。
異性体１について：
融点 １４２．５−１４４．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３９，２．１６，２．４４，３．５４，３．７０，４．１７，４．２７，４．３５，４．４５，４．４９，４．５９，７．３２，７．９１，８．２９．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ジクロロメタン中８％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７４５，１６８２，１６３７，１６０９，１５５６，１５０５，１３２４，１２９２，１２７３，１２３７，１２２２，１１８１， １１１３，８７９，７９９ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７＋Ｈ１ 計算値：４３１．１８１８， 実測値：４３１．１８２１．
元素分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ 計算値： Ｃ， ６１．３９ ； Ｈ， ６．０９； Ｎ， ６．５１； 実測値： Ｃ， ６１．２４ ； Ｈ， ６．１３； Ｎ， ６．４９．
異性体２について：
融点 １４３．０−１４４．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３９，２．１６，２．４４，３．５４，３．７０，４．１７，４．２７，４．３５，４．４５，４．４９，４．５９，７．３１，７．９１，８．２８．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ジクロロメタン中８％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７４５，１７２６，１６８２，１６３７，１６０９，１５５６，１５０５，１３２４，１２９１，１２７３，１２３７，１２２３，１１８１，１１１３，７９９ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７＋Ｈ１ 計算値：４３１．１８１８， 実測値：４３１．１８３１．
元素分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ 計算値： Ｃ， ６１．３９； Ｈ， ６．０９； Ｎ， ６．５１； 実測値： Ｃ， ６１．２９； Ｈ， ６．１２； Ｎ， ６．５０．
【０１９９】
実施例２０：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＢの式Ｂ−２、異性体１）
【０２００】
【化６８】
2004502777.tif 000055
【０２０１】
１．２０ｇの調製例９（異性体１）と２．４ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物をアルゴン下１５０℃にて１８時間加熱し、次いで、過剰のアミンを真空留去する。ジクロロメタン中５〜８％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１．２７ｇの表題のアミドを黄褐色固体物質として得る。固体物質をエーテルでよくトリチュレートし、濾過し、エーテルでよく洗浄し、真空乾燥させて１．２２ｇの表題の化合物を固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６２，３．７３，３．９５，４．４，４．６４，７．３１，７．４０，７．９１，８．６５，１０．６３．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
【０２０２】
実施例２１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ＲまたはＳ）−（ヒドロキシメチル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＢの式Ｂ−２、異性体２）
【０２０３】
【化６９】
2004502777.tif 000056
【０２０４】
実施例２０の異性体１について記載された手順に準じて、１．４１ｇの調製例９（異性体２）の生成物を１．４３ｇの対応するアミドに転換する。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４８，３．６１，３．７２，３．９５，４．４，４．６４，７．３１，７．３８，７．，８．６４ （ｓ， １Ｈ），１０．６２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
【０２０５】
実施例２２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（ＲまたはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド　異性体１（チャートＢの式Ｂ−３、ここに、Ｒ１＝３−ピリジニルメチル、Ｒ２＝Ｈ、およびＸ＝Ｎ）
【０２０６】
【化７０】
2004502777.tif 000057
【０２０７】
調製例８および実施例２に記載された手順を用い、実施例２０の分割された異性体１を用いて化合物を調製し、メシルエステルを生成する。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，３．０５，３．０９，３．５７，３．７０，３．９１，４．２７，４．４３，４．６３，７．２９，７．３５，７．７０，７．９３，８．５４，８．６０，８．６４，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中６％メタノール性アンモニア）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７４．２．
【０２０８】
実施例２３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（ＲまたはＳ）−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド　異性体２（チャートＢの式Ｂ−３、ここに、Ｒ１＝３−ピリジニルメチル、Ｒ２＝Ｈ、およびＸ＝Ｎ）
【０２０９】
【化７１】
2004502777.tif 000058
【０２１０】
調製例８および実施例２に記載された手順を用い、実施例２０の分割された異性体２を用いて化合物を調製し、メシルエステルを生成する。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，３．０５，３．０９，３．５７，３．７０，３．９１，４．２７，４．４３，４．６３，７．２９，７．３５，７．７０，７．９３，８．５４，８．６０，８．６４，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中６％メタノール性アンモニア）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７４．３．
【０２１１】
実施例２４：酢酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチル（チャートＣの式Ｃ−１）
【０２１２】
【化７２】
2004502777.tif 000059
【０２１３】
９７ｍｇの実施例１の生成物、０．１９ｍＬの無水酢酸、および２ｍＬのクロロホルムの混合物を１８時間攪拌し、次いで、トルエンアゼトロープで減圧濃縮して酢酸を除去する。ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１０６．５ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。分析試料をアセトニトリルから再結晶して白色固体物質を得る。
融点 ２１５−２１８ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．１６，２．４６，３．５９，３．７１，４．２２，４．３３，４．４，４．５６，４．６３，７．３０，７．４０，７．９５，８．６５，１０．４１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３９ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７４５，１６５２，１６２６，１６０７，１５５８，１５０２，１４１３，１３４７，１２８０，１２７４，１２２３，１１１９，１０９４，１０４３，８０８ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５２６．１７４４， 実測値：５２６．１７４１．
元素分析 Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６１．６５； Ｈ， ５．３６； Ｎ， ７．９９； Ｃｌ， ６．７４； 実測値： Ｃ， ６１．５６； Ｈ， ５．４４； Ｎ， ７．９６．
【０２１４】
実施例２５：２−［（８−｛［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メトキシ｝−８−オキソオクタノイル）（メチル）アミノ］エタンスルホン酸ナトリウム塩（チャートＣの式Ｃ−２）
【０２１５】
【化７３】
2004502777.tif 000060
【０２１６】
０．５ｍｇＬの乾燥ＤＭＦ中の９７ｍｇの実施例１の生成物および２７ｍｇのＤＭＡＰの混合物に、アセトニトリル中の８−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］−８−オキソオクタン酸トリエチルアンモニウム塩であるスレプタン酸トリエチルアンモニウム塩の０．６５Ｍ溶液０．４６ｍＬ、続いて、３８μＬのジイソプロピルカルボジイミドを添加する。５日後、揮発成分を真空除去し、残渣をジクロロメタン中３〜６％メタノール性アンモニウムを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、当該生成物のトリエチルアンモニウム塩を得る。これをｎ−ブタノールおよびクロロホルムに溶解し、溶液を等量の飽和硫酸ナトリウム水溶液と共に攪拌する。水相を２つのさらなるまとまりのクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、減圧濃縮して、９２．５ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３，１．６，２．４，３．１，３．６，３．７，４．２−４．７，７．３，７．９，８．６８，１０．４５ ｐｐｍ．ＴＬＣ Ｒｆ ０．２１ （ジクロロメタン中１０％メタノールおよび５％メタノール性アンモニア）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７６１．３．
ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ７６１ （ＭＨ＋）， ９７，９５，８５，８３，８１，６９，６７，５５，４３，２３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３６Ｈ４５ＣＬＮ４Ｏ１０Ｓ＋Ｈ１ 計算値：７６１．２６２３， 実測値：７６１．２６４３．
【０２１７】
実施例２６：リン酸［６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−２−イル］メチルジメチル（チャートＣの式Ｃ−１）
【０２１８】
【化７４】
2004502777.tif 000061
【０２１９】
１ｍＬのクロロホルム中の９７ｍｇの実施例１の生成物の攪拌混合物に、０．１９ｍＬのオキシ塩化リンを添加する。混合物を１８時間混合した後、１５ｍＬのメタノールを添加し、溶液を３日間放置する。次いで、溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。水相をさらなるクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５６．０ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．５８，３．７１，３．８２，３．８６，４．４，４．５８，４．６３，７．２９，７．３８，７．９５，８．６７，１０．３８．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９２．２．
【０２２０】
調製例１０：７−（４−モルホリニルカルボニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（チャートＤの式Ｄ−１）
１０ｍＬのアセトン中の１．１１ｇの調製例２の生成物、７６０ｍｇの炭酸カリウム、および０．８６ｍＬのα−ブロモフェニル酢酸メチルの混合物を１８時間還流し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配する。水相をさらなるジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中１．５〜３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１．２７ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．６８，５．７０，６．８５，７．０１，７．０９，７．３３，７．４３，９．８２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３９．２
【０２２１】
調製例１１：７−（４−モルホリニルメチル）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＤの式Ｄ−２）
１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．２７ｇの調製例１０の生成物の攪拌、冷却（０℃）溶液に、アルゴン下、２９０ｍｇのＬＡＨを分割添加する。混合物を室温に温まるようにし、１８時間攪拌し、次いで、０．２９ｍＬの水、０．２９ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、および０．８５ｍＬの水で反応停止する。混合物を濾過し、固体物質をジクロロメタンでよく洗浄し、濾液を減圧濃縮する。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１．００ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４３，３．３２，３．３７，３．４６，３．６９，３．９２，５．０５，６．６０，６．７５，６．８９，７．４．ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
【０２２２】
調製例１２：２−｛［７−（４−モルホリニルメチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン｝マロン酸ジエチル（チャートＤの式Ｄ−３）
１．００ｇの調製例１１の生成物および０．８０ｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴン下で１４０℃にて１時間、次いで、真空下で２０分間加熱する。混合物を冷却し、ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーして、１．３２ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．１９，１．３１，２．４６，３．４６，３．５６，３．６４，３．７２，４．１６，４．２５，５．０５，６．９７，７．０４，７．０７，７．４，８．０４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８１．３．
【０２２３】
調製例１３：９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＤの式Ｄ−４）
１．３２ｇの調製例１２の生成物、７．０ｇのポリリン酸、および４ｍＬのトルエンの密な混合物を９０℃にて１８時間加熱し、次いで、スパチュラを用いて１００ｍＬの水中の８ｇのＮａＨＣＯ３の攪拌スラリーに移す。混合物を３つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、９６０ｍｇの表題の化合物をオレンジ色固体物質として得る。分析試料をアセトニトリルから再結晶して、白色固体物質を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．４０，２．４７，３．５９，３．７０，４．２４，４．３０，４．３７，５．３１，７．４−７．５，７．９８，８．３１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：４３５．１９２０， 実測値： ４３５．１９２３．
元素分析 Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５ 計算値： Ｃ， ６９． １１； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ６．４５； 実測値： Ｃ， ６９．０６； Ｈ， ６．１３； Ｎ， ６．５４．
【０２２４】
実施例２７：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＤの式Ｄ−５）
【０２２５】
【化７５】
2004502777.tif 000062
【０２２６】
２１９ｍｇの調製例１３の生成物および０．５ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を窒素下で１５０℃にて１８時間加熱し、その時間後、過剰なアミンを真空除去する。ジクロロメタン中１．５〜３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２５１ｍｇの表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４８，３．６２，３．７１，４．３０，４．４０，４．６１，５．３０，７．２９，７．４９，７．９８，８．６８，１０．４５．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３０．３．
【０２２７】
調製例１４：２，２−ジフルオロ−７−（４−モルホリニルカルボニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（チャートＥの式Ｅ−１）
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の１．１１ｇの調製例２の生成物の冷却（０℃）、攪拌スラリーに、アルゴン下、２００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）を分割添加する。混合物を０℃にて２０分間攪拌し、次いで０．６３ｍＬのブロモジフルオロ酢酸エチルを滴下添加する。１５分後、混合物を室温に温まるようにし、１時間後、９０℃に加熱する。３時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、水相を２つのさらなるまとまりの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２．５〜３．５％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０５ｇの黄色固体物質を得る。これを１０ｍＬの１：１酢酸エチル−ヘキサンでよくトリチュレートし、固体物質を濾過し、１：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて８２４ｍｇの表題の化合物をオフホワイトの固体物質として得る。固体物質を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶によりさらに精製する。
融点 ２１４−２１７ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ３．７４，７．０９，７．２２，７．２５．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７３９，１６１７，１５８６，１４６４，１４３３，１２８８，１２６５，１２５６，１２２８，１２１７，１１１７，１１１１，１０７０，８２４，７５８ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：２９９．０８４３， 実測値：２９９．０８３６
元素分析 Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４ 計算値： Ｃ， ５２．３５； Ｈ， ４．０５； Ｎ， ９．３９； 実測値： Ｃ， ５２．０９； Ｈ， ４．０７； Ｎ， ９．４７．
【０２２８】
調製例１５：２，２−ジフルオロ−７−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＥの式Ｅ−２）
１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の８０５ｍｇの調製例１４の生成物の冷却（０℃）、攪拌溶液に、アルゴン下、２０５ｍｇのＬＡＨを分割添加する。混合物を室温に温まるようにし、一晩攪拌し、次いで、０．２ｍＬの水、０．２ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、および０．６ｍＬの水で注意して反応停止する。ジクロロメタンおよびＮａ２ＳＯ４を添加し、混合物を濾過し、固体物質をジクロロメタンで洗浄する。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いてシリカ上で残渣をクロマトグラフィーして、４２３ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４１，３．３８，３．５０，３．６９，４．０２，６．６９，６．８８，６．９４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３４ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３３０９，１５２６，１３５４，１３２０，１３１２，１２６６，１２５０，１２１６，１１８８，１１０８，９９９，９６４，８８５，８５６，７９３ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ１ 計算値：２７１．１２５８， 実測値：２７１．１２６４．
【０２２９】
調製例１６：２−｛［２，２−ジフルオロ−７−（４−モルホリニルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン｝マロン酸ジエチル（チャートＥの式Ｅ−３）
４１４ｍｇの調製例１５の生成物および８７０ｍｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴン下で１５０℃にて９０分間加熱し、次いで、冷却し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、７３９ｍｇの表題の化合物を濃厚な黄色油状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＮＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３１，１．３４，２．４４，３．４７，３．７１，３．７８，４．２６，４．３０，７．１，７．９１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：４４１．１８３７， 実測値：４４１．１８４４．
【０２３０】
調製例１７：２，２−ジフルオロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＥの式Ｅ−４）
６７５ｍｇの調製例１５の生成物および４．０ｇのポリリン酸の密な混合物をアルゴン下で９０℃にて、時折機械的に攪拌しつつ、９０分間加熱し、次いで、冷却し、５０ｍＬの水中の５ｇのＮａＨＣＯ３の攪拌スラリーに添加する。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、４７７ｍｇの表題の化合物を得る。分析試料を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題の化合物を結晶として得る。融点 ｌ７６−１７７ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３７，２．４５，３．５８，３．７１，４．３２，４．５６，７．４６，８．０２，８．３５．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３４ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６７８，１６１４，１５６０，１５１０，１３２５，１２８５，１２６１，１２４２，１２２８，１２０１，１１９１，１１１２，９４３，８４７，８０９ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：３９５．１４１８， 実測値：３９５．１４２１．
元素分析 Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５ 計算値： Ｃ， ５７．８７； Ｈ， ５．１１； Ｎ， ７．１０； 実測値： Ｃ， ５７．６７； Ｈ， ５．１６； Ｎ， ７．１０．
【０２３１】
実施例２８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジフルオロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャート５の式Ｅ−５）
【０２３２】
【化７６】
2004502777.tif 000063
【０２３３】
１１８ｍｇの調製例１７の生成物および０．２１ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を１６０℃にて１８時間加熱し、次いで、真空下に置いて過剰なアミンを除去する。ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のクロマトグラフィーにより、１３５．８ｍｇの生成物を黄色固体物質として得る。アセトニトリルからの再結晶により、１１１ｇの表題の化合物を白色針状物質として得る。
融点 ２１３．５−２１６．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．６１，３．７２，４．５７，４．６３，７．２９，７．５４，８．０８，８．７６，１０．２６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５８，１６１１，１５８２，１５６２，１５０８，１４９３，１３２７，１２８５，１２５８，１２４３，１２２９，１１９２，１１２６，１１１６，８０８ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２４Ｈ２２ＣＬＦ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：４９０．１３４５， 実測値：４９０．１３４３．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２２Ｃ１Ｆ２Ｎ３Ｏ４ 計算値： Ｃ， ５８．８４； Ｈ， ４．５３； Ｎ， ８． ５８； Ｃｌ， ７．２４； 実測値： Ｃ， ５８．７８； Ｈ， ４．５６； Ｎ， ８．５２．
【０２３４】
調製例１８：２−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ニトロフェノキシ］−１−フェニルエタノン（チャートＦの式Ｆ−１）
４．０ｍＬのジクロロメタンおよび３ｍＬの水中の１．０１ｇの調製例１の生成物、８００ｍｇの臭化フェナシル、１．１１ｇの炭酸カリウム、および２０ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの混合物を室温にて１８時間激しく攪拌する。次いで、相を分離し、水相を１つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中５０％酢酸エチルを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１．４６５ｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。分析試料を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶によってえ調製して、白色結晶を得る。
融点 １７１．５−１７３ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．３５，３．６，５．５２，６．９７，７．０８，７．５３，７．６６，７．９０，７．９６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：３７１．１２４３， 実測値：３７１．１２４１．
元素分析 Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６１．６２； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ７．５６； 実測値：Ｃ， ６１．５２； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ７．５１．
【０２３５】
調製例１９：７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＦの式Ｆ−２）
１２ｍＬのエタノール中の３．１３ｇの塩化スズ二水和物の溶液に、１．０２６ｇの調製例１８の生成物を添加し、混合物を攪拌し、６０℃にて３０分間加熱する。最初に形成した沈殿物を溶解するのに十分な量で、希ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン中５０〜７５％酢酸エチルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして６２２ｍｇの表題の化合物を淡黄色結晶性固体物質として得る。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色針状物質を得る。
融点 １７５−１７７ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．７，５．０９，６．９８，７．０５，７．５，７．９４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）．
ＩＲ ２８５６，１６３３，１５６８，１４５８，１４３２，１２８０，１２４４，１１１４，１０２５，７３２，６９１ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ ＋ＮＡ１ 計算値：３４５．１２１５， 実測値：３４５．１２１２．
元素分析 Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ 計算値： Ｃ， ７０．７９； Ｈ， ５．６３； Ｎ， ８．６９； 実測値：Ｃ， ７０．６３； Ｈ， ５．７７； Ｎ， ８． ５７．
【０２３６】
調製例２０：７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＦの式Ｆ−３）
１０ｍＬのエタノール中の５８６ｍｇの調製例１９の生成物および１３８ｍｇのボロ水素化ナトリウムの混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、１００ｍＬの攪拌水に添加する。得られた固体を濾過し、真空乾燥させて４０１ｍｇの白色固体物質を得る。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、さらに２０３ｍｇの固体物質を得る。合わせた固体物質をジクロロメタン中５０〜７５％酢酸エチルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、５１０ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．６８，３．９８，４．３０，４．５２，６．６６，６．９３，６．９４，７．４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）．
ＩＲ ３３０６，２８５６，１６１２，１４５６，１４３０，１３０３，１２８４，１２４３，１１１４，１０２２，７３０，７０１ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３２５．２．
【０２３７】
調製例２１：７−（４−モルホリニルメチル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＦの式Ｆ−４）
５．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５７６ｍｇの調製例２０の生成物の冷却（０℃）、攪拌溶液に、１３５ｍｇのＬＡＨを分割添加する。混合物を室温に温まるようにし、３時間攪拌し、次いで、０．１６ｍＬの水、０．１６ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、および０．４８ｍＬの水で注意して反応停止する。ジクロロメタンおよびＮａ２ＳＯ４を添加し、混合物を濾過し、固体物質をさらなるジクロロメタンで洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび酢酸エチル中３％メタノールを用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーして、３８９ｍｇの白色結晶性固体物質を得る。分析試料を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を白色結晶として得る。
融点 １３５．５−１３６．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４４，３．３８，３．７０，３．９８，４．０，４．２７，４．４９，６．６１，６．７５，６．８２，７．４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （酢酸エチル）．
ＩＲ ３３４８，２８０６，１５１６，１４５４，１２９２，１１１６，１００６，７０１ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ１ 計算値：３１１．１７５９， 実測値：３１１．１７６１．
元素分析 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ 計算値：Ｃ， ７３．５２； Ｈ， ７．１４； Ｎ， ９．０２； ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ７３．３８； Ｈ， ７．１９； Ｎ， ８．９３．
【０２３８】
調製例２２：２−｛［７−（４−モルホリニルメチル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン｝マロン酸ジエチル（チャートＦの式Ｆ−５）
３７８ｍｇの調製例２１の生成物および３５０ｍｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴン下で１４０℃にて２時間加熱する。さらなるマロン酸エステル（約１５０ｍｇ）を添加し、混合物を１２０℃にて１８時間加熱する。酢酸エチルを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５０９ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．９０，１．２６，２．４２，３．４３，３．７０，３．９−４．２，４．３２，４．５０，５．２７，６．８３，６．９９，７．１７．３，８．１１．
ＩＲ ２９８０，２８０８，１７０８，１５９８，１５０９，１２４９，１２１９，１１９６，１１１７，１０７１ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：４８１．２３３８， 実測値：４８１．２３４４．
【０２３９】
調製例２３：９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＦの式Ｆ−６）
５０９ｍｇの調製例２２の生成物および２．４ｇのポリリン酸の密な混合物を９０℃にて、時折機械的に攪拌しつつ、１８時間加熱する。得られたガム状物質を５０ｍＬの水中の２．５ｇのＮａ２ＨＣＯ３の攪拌スラリーに添加し、混合物を３つのまとまりのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中３〜５％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、３７５ｍｇの固体物質を得る。アセトニトリル−水から再結晶して、１８４ｍｇの白色結晶を得る。
融点 ＞ １９０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３５，２．４７，３．５９，３．７１，４．３３，４．５６，５．３０，７．１５，７．３３，７．４，８．０３，８．２３．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ ２８０９，１７２３，１６９１，１６０８，１５５６，１５００，１３１５，１２２６，１１１６，１０７３，８０８， ７３０ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：４３５．１９２０， 実測値：４３５．１９２０．
元素分析 Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５ 計算値： Ｃ， ６９．１１； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ６．４５； 実測値：Ｃ， ６８．８７； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ６．３２．
【０２４０】
実施例２９：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＦの式Ｆ−７）
【０２４１】
【化７７】
2004502777.tif 000064
【０２４２】
１０３ｍｇの調製例２３の生成物および２００ｍｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を１５０℃にて１８時間加熱し、次いで、真空下に置き、過剰なアミンを除去する。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１２５．３ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。分析試料をトルエンから再結晶して、表題の化合物を白色結晶として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４８，３．６１，３．７２，４．５８，４．５９，５．３７，７．１３，７．２８，７．４０，８．０２，８．５９，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５３０．１８４６， 実測値：５３０．１８４１．
元素分析 Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６７．９８； Ｈ， ５．３２； Ｎ， ７．９３； Ｃｌ， ６．６９； 実測値：Ｃ， ６８．１２； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ７．７１．
【０２４３】
調製例２４：５−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ニトロフェニル＝２−オキシラニルメチル＝エーテル（チャートＧの式Ｇ−１）
２ｍＬのエピクロロヒドリン中の５０４ｍｇの調製例１の生成物および１２０ｍｇの粉状ＮａＯＨを１２０℃にて１８時間加熱し、次いで、冷却し、希ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、４９６ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を固体物質として得る。
融点 １５６．５−１５８．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．８５，２．９３，３．３９，３．７，４．１３，４．４９，７．０６，７．２１，７．８７．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４７ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ ２８５９，１６３７，１６０７，１５２２，１４３７，１２８８，１２４０，１１１４，１０１６，８４２ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６＋ＮＡ１ 計算値：３３１．０９０６， 実測値： ３３１．０８９３
元素分析 Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６ 計算値： Ｃ， ５４．５４； Ｈ， ５．２３； Ｎ， ９．０９； 実測値：Ｃ， ５４．１６； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ８．９２．
【０２４４】
調製例２５：１−（４−モルホリニル）−３−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ニトロフェノキシ］−２−プロパノール（チャートＧの式Ｇ−２）　２ｍＬのメタノール中の４４２ｍｇの調製例２４の生成物および０．２５ｍＬのモルホリンの溶液を１８時間還流し、次いで、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５４６ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．６，３．４１，３．７，４．１５，４．２３，７．０５，７．２１，７．８９．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１９ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ ３４２５，２８５６，１６３７，１６０７，１５２３，１４３７，１２８８，１２４２，１１１５，１０３１，８４２ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９６．３．
【０２４５】
調製例２６：７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＧの式Ｇ−３）
２ｍＬのジクロロメタン中の０．１７ｍＬのＤＭＳＯの冷却（−７８℃）、攪拌溶液に、アルゴン下、０．２９ｍＬの無水トリフルオロ酢酸を滴下添加する。溶液を１５分間攪拌し、次いで、１ｍＬのジクロロメタン中の５４６ｍｇの調製例２５の生成物の溶液をカニューラを介して添加する。溶液を−３０℃にまで温め、その温度で３０分間攪拌し、次いで、０．９６ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加する。溶液を室温に温め、ジクロロメタンと２．０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含有する水との間で分配する。水相を２つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４０ｍＬのエタノールで希釈し、約５ｍＬ体積にまで減圧濃縮する。この溶液に、ラネー２８００ニッケル触媒を添加し、それは、３ｍＬの商業的に入手可能な水性スラリーから濾過および空気への暴露を最小限にするようにエタノールで洗浄することによって単離する。混合物を５０ｐｓｉ水素ガス下で１８時間振盪し、次いで、ジクロロメタンおよびメタノールですすぎながらセライトを通して濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン中２〜４％メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、２６４ｍｇの表題の化合物を白色結晶として得る。
融点 １２５−１２６ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．３７，２．６０，３．５−３．９，３．８４，４．２１，４．７２，６．５９，６．８８．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：３４８．１９２３， 実測値： ３４８．１９２１．
元素分析 Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６２．２３； Ｈ， ７．２５； Ｎ， １２．１０； 実測値：Ｃ， ６２．２１； Ｈ， ７．２２； Ｎ， １１．９７．
【０２４６】
調製例２７：３，７−ビス（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（チャートＧの式Ｇ−４）
２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２３７ｍｇの調製例２６の生成物の冷却（０℃）、攪溶液に、アルゴン下、５２ｍｇのＬＡＨを添加する。混合物を室温に温まるようにし、３０分間攪拌し、次いで、５０μＬの水、５０μＬの３Ｎ ＮａＯＨ、および０．１５ｍＬの水で注意して反応停止する。ジクロロメタンおよびＮａ２ＳＯ４を添加し、混合物をセライトを通して濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン中２〜６％メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、２１１ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４０，２．５９，３．３６，３．５５，３．７２，３．８６，４．２１，４．４，６．５８，６．７６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ ３３５５，２８０８，１５１７，１２９０，１１１６，１００５，８６５ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３４．３．
【０２４７】
調製例２８：３，９−ビス（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＧの式Ｇ−５）
２１１ｍｇの調製例２７の生成物および２７４ｍｇのエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合物をアルゴン下で１４０℃にて２時間加熱し、次いで、冷却し、ジクロロメタン中２〜４％メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、２−｛［３，７−ビス（４−モルホリニルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチレン｝マロン酸ジエチルである、２３０ｍｇの中間体エナミドをオレンジ色泡状物質として得る。これを１．５ｇのポリリン酸と完全に混合し、混合物を９０℃にて１８時間加熱し、次いで、冷却し、過剰なＮａＨＣＯ３水溶液に添加する。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１１７ｍｇの表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．４１，２．４４，２．６７，３．５５，３．６９，４．２２，４．４０，４．５７，７．２７，７．９５，８．３７．ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ ２８１１，１７２２，１６００，１５５５，１５０２，１３１９，１２９２，１２２７，１１１６，９１２，８６７，７３１ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５８．３．
【０２４８】
実施例３０：Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，９−ビス（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＧの式Ｇ−６）
【０２４９】
【化７８】
2004502777.tif 000065
【０２５０】
１１７ｍｇの調製例２８の生成物および０．２０ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を１５０℃にて１８時間加熱し、次いで、過剰なアミンを真空除去する。ジクロロメタン中２〜４％メタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１１．６ｍｇの表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４１，２．６３，２．７７，３．５７，３．６９，４．３１，４．６６，７．３０，７．３３，７．９６，８．６８ （ｓ， １Ｈ），１０．４６．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ ２８１２，１６５８，１６０８，１５５１，１５００，１２８６，１１１６，８６７，８０９，７３０ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３３ＣＬＮ４Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５５３．２２１７， 実測値：５５３．２２１３．
【０２５１】
調製例２９：２，３−ジフロオロ−５−ヨード安息香酸（チャートＨの式Ｈ−２）
１５．０ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸中の４．７４ｇの２，３−ジフルオロ安息香酸の冷却（０℃）、攪拌溶液に、８．１ｇの粉状Ｎ−ヨードスクシンイミドを分割添加する。添加後、混合物を室温に温まるようにし、５時間攪拌し、次いで、５ｇの硫酸水素ナトリウムを含有する２００ｍＬの砕氷上に注ぐ。混合物を１５分間よく攪拌し、次いで、濾過し、固体物質を水でよく洗浄し、真空乾燥させて、６．７８ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ７．８１，８．０９．
ＩＲ ３０８２，１７１３，１４７３，１２８０ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８２．８．
【０２５２】
調製例３０：３−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（チャートＨの式Ｈ−３）
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２．０２ｇの調製例２９の生成物の溶液に、アルゴン下、１．４２ｇのカルボニルジイミダゾールおよび２０ｍｇのＤＭＡＰを添加する。別のフラスコ中で、１．４９ｇのマロン酸エチルカリウムをアルゴン中０℃にて１０ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁させ、このスラリーに１．０ｍＬのクロロトリメチルシランを添加する。混合物を周囲温度にて１８時間攪拌し、次いで、０℃に再冷却する。混合物に２．３ｍＬのＤＢＵを添加し、３０分後、前記の調製したアシルイミダゾリド溶液をカニューラを介して添加する。混合物を室温にて４時間攪拌し、次いで、エーテルと過剰な希ＨＣｌとの間で分配する。水相を１つのさらなるまとまりのエーテルで逆抽出し、合わせた有機相を０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．１３ｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３４，４．２６，５．８１，７．５７，７．９５．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４４ （ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）．
ＩＲ １６２２，１４９０，１４２０，１２１３，１０３６， ９５８，８００ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳ−） ｍ／ｚ ３５２．９．
【０２５３】
調製例３１：（２−ＥおよびＺ）−２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）３−｛［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−２−プロペン酸エチル（チャートＨの式Ｈ−４）
６ｍＬの無水酢酸中の２．１２ｇの調製例３０の生成物および１．５ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液を窒素下で２時間還流し、次いで、減圧濃縮して、粘稠な油状物質を得る。これを６ｍＬのエタノールに溶解し、１．４５ｇのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを添加する。溶液を室温にて１８時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。ジクロロメタン中５〜７％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．７７ｇの表題の化合物を黄褐色泡状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） （異性体のＥ／Ｚ 混合物）δ ０．８７，０．９３，３．７８，３．９８，４．２３，７．３５，７．４９，８．４６，１０．０９，１１．３３．ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
ＩＲ ３４００，１６７０，１６２２，１４８１，１４３０，１３２３，１２９６，１２７４，１２５６，１２２２，１０５６，９１２，７３３ ｃｍ−１． ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２ＩＮＯ６＋Ｈ１ 計算値：４８６．０２２７， 実測値： ４８６．０２４０．
【０２５４】
調製例３２：３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−ヨード−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＨの式Ｈ−５）
２０ｍＬのＤＭＦ中の２．７７ｇの調製例３１の生成物および１．７４ｇの炭酸カリウムの混合物をアルゴン下で１３０℃にて２日間加熱し、その後、ＤＭＦを減圧留去する。褐色残渣に水を添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いで、濾過する。固体物質を水、酢酸エチル、およびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、１．７６ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ １．４８，４．２４，４．４２，４．６０，４．６３，８．０３，８．６２，９．４９．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１６Ｈ１６ＩＮＯ６＋Ｈ１ 計算値：４４６．０１０２， 実測値： ４４６．０１００．
【０２５５】
調製例３３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−ヨード−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＨの式Ｈ−６）
１．６９ｇの調製例３２の生成物および３．２ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物をアルゴン下で１６０℃にて１８時間加熱し、次いで、冷却し、ジクロロメタンでトリチュレートする。得られた固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて、１．５０ｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ ４．１２，４．３５，４．５６，４．６４，７．３，７．９１，８．５４，９．２５，９．４．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４１．０．
【０２５６】
調製例３４：３，３−ビス（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ヨード−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＨの式Ｈ−７）
６ｍＬのＤＭＦ中の１．４９ｇの調製例３３の生成物、６６１ｍｇのイミダゾール、および１．２５ｇの塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ヘプタン中２０％酢酸エチルを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１．７２ｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。分析試料をメタノールから再結晶して、表題の化合物を得る。
融点 １５７．５−１５９．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．００ （参照ピークとして用いた），０．０３，０．８２，３．９４，４．０２，４．３７，４．９２，７．２６，７．５３，８．３９，８．８１，１０．２７．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ヘキサン中２０％酢酸エチル）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９５３，２９３０，２８５６，１６７０，１５７２，１５４３，１４８３，１４６７，１２５２，１１２２，１０８８，８４１，８３７，８００，７７６ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３３Ｈ４６ＣＬＩＮ２Ｏ５Ｓｉ２＋Ｈ１ 計算値：７６９．１７５８， 実測値： ７６９．１７４８．
元素分析 Ｃ３３Ｈ４６ＣｌＩＮ２Ｏ５Ｓｉ２ 計算値： Ｃ， ５１．５２； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ３．６４； Ｃｌ， ４．６１；実測値 （ａｖ）： Ｃ， ５１．１４； Ｈ， ６．０６； Ｎ， ３．５９．
【０２５７】
調製例３５：３，３−ビス（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＨの式Ｈ−８）
３８５ｍｇの調製例３４の生成物、７０ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）および１ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の混合物に、４ｍＬのジエチルアミン中の４０μＬのプロパルギルアルコールを添加する。混合物を室温にて一晩攪拌して、透明赤色溶液にする。揮発成分を減圧除去し、残渣をジクロロメタン中１０〜１５％酢酸エチルを用いるシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーして、３３３ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．００ （参照ピークとして用いた），０．０３，０．８２，４．０２，４．３８，４．４３，４．６３，７．０２，７．３，７．７８，８．７３，１０．３４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６９７．３．
【０２５８】
実施例３１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＨの式Ｈ−９）
【０２５９】
【化７９】
2004502777.tif 000066
【０２６０】
５２ｍｇの調製例３５の生成物、０．５ｍＬの濃塩酸、および１ｍＬのエタノールの混合物を室温にて３日間攪拌し、次いで、１０ｍＬの急速攪拌した水に添加する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、３４ｍｇの淡黄褐色固体物質を得る。ジクロロメタン中５〜１０％メタノールを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、２９．４ｍｇの表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ３．８８，４．０９，４．４５，４．６３，７．２８，７． ３１，８．０３，８．９２．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ジクロロメタン中１０％メタノール．
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９．０．
【０２６１】
調製例３６：３，３−ビス（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＨの式Ｈ−１０）
６ｍＬの酢酸エチル中の１７５ｍｇの調製例３５の生成物および７０ｍｇの炭素上５％パラジウムを４０ｐｓｉのＨ２下で５時間振盪し、次いで、セライトを通して濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン中３０％酢酸エチルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、１４２ｍｇの表題の化合物を淡黄色固体物質として得る。分析試料をエタノールから再結晶して、表題の化合物を白色針状物質として得る。
物理的特性は以下である：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．００ （参照ピークとして用いた），０．０３，０．８３，１．９４，２．８２，３．６８，３．９７，４．０２，４．３７，４．６３，７．１１，７．３，７．９０，８．８０，１０．４３．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中３０％酢酸エチル）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９５１，２９３０，２８５８，１６６２，１６０４，１５７２，１５５４，１４９１，１２５３，１１１５，１０９２，１０６４，８４０，８０２，７８０ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３６Ｈ５３ＣＬＮ２Ｏ６Ｓｉ２＋Ｈ１ 計算値：７０１．３２０９， 実測値： ７０１．３２０２．
元素分析 Ｃ３６Ｈ５３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓｉ２ 計算値： Ｃ， ６１．６４； Ｈ， ７．６１； Ｎ， ３．９９； Ｃｌ， ５．０５； 実測値：Ｃ， ６１．３５； Ｈ， ７．７４； Ｎ， ３．９７．
【０２６２】
実施例３２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＨの式Ｈ−１１）
【０２６３】
【化８０】
2004502777.tif 000067
【０２６４】
２０ｍＬのエタノール中の１３２ｍｇの調製例３６の生成物および１．０ｍＬの濃塩酸の溶液を室温にて１８時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。ジクロロメタン中５〜８％メタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、８５．３ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。分析試料をメタノールから再結晶して、表題の化合物を白色結晶として得る。
融点 １７３．０−１７４．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．９０，２．８１，３．６１，３．８８，４．１０，４．４３，４．６４，７．１６，７．３１，７．８４，８．９０．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３３６３，１６５４，１６２８，１６０５，１５５２，１４９２，１３６７，１３４８，１３３８，１３０１，１２９１，１２６６，１０９０，１０６１，８０１ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２４Ｈ２５ＣＬＮ２Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：４７３．１４７９， 実測値： ４７３．１４７１．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２５Ｃ１Ｎ２Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６０．９５； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ５．９２； Ｃｌ， ７．５０； 実測値：Ｃ， ５９．００； Ｈ， ５．６３； Ｎ， ５．７０．
【０２６５】
調製例３７：２−アミノ−１−（２−ピリジニル）エタノール（チャートＩのＩ−７、Ｔ＝２−ピリジル）
アルゴン下０℃にて攪拌した、２．６８ｇの２−ピリジルカルボキシアルデヒドに、３．７ｍＬのシアン化トリメチルシリルを添加する。１０分後、氷浴を取り外し、黄色液体物質を周囲温度にて３０分間攪拌する。得られたＴＭＳシアノヒドリンを１０ｍＬの乾燥エーテルに溶解する。アルゴンインレットとオーバーヘッドメカニカルスターラーとを取り付けた三口フラスコに、１．０５ｇのＬＡＨおよび５０ｍＬの乾燥エーテルを入れる。スラリーをアルゴン下０℃に冷却し、カニューラを介して該シアノヒドリン溶液を添加しつつ、激しく攪拌する。添加後、反応物を室温にて２時間攪拌し、次いで、再び０℃に冷却し、（１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた）１．０ｍＬの水、１．９ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、および３．０ｍＬの水を連続して添加し、注意して反応停止する。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４を添加し、混合物を３０分間よく攪拌し、次いで、濾過する。濾過ケーキを１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：エーテルでよく洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮して、５．０２ｇの粗製の表題の化合物を深紅色油状物質として得る。粗製物質を次なる反応にそのまま用いる。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．８７，３．１２，４．７１，７．２０，７．３５，７．６９，８．５５．
【０２６６】
調製例３８：２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３｛［２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−２プロペン酸エチル（チャートＩのＩ−２、Ｔ＝２−ピリジル）
５ｍＬの無水酢酸中の１．７９ｇの調製例３０のβ−ケトエステルＨ−３および１．３ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液を２時間還流し、次いで、減圧濃縮する。残渣油状物質を０．１ｍｍＨｇ下７０℃にて２０分間攪拌して揮発成分を除去し、粗製エノールエーテルを得る。これを２ｍＬのエタノールに溶解し、１０ｍＬのエタノール中の約２５ｍｍｏｌの調製例３７のアミノアルコールＩ−７の溶液を添加する。得られた深紅色溶液を室温にて１５時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣油状物質をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相を２つのさらなるまとまりの水で、一回食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上での該粗製物質のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．１４ｇの表題の化合物をオレンジ色ガム状物質として得る。Ｅ／Ｚ異性のため、ＮＭＲスペクトルは複雑である。
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６ （ＥｔＯＡｃ）．
【０２６７】
調製例３９：９−ヨード−７−オキソ−２−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＩのＩ−３、Ｔ＝２−ピリジル）
８ｍＬのＤＭＦ中の２．１３ｇの調製例３８のＩ−２および３．０４ｇの炭酸セシウムの攪拌混合物をアルゴン下１００℃にて１８時間攪拌し、次いで、冷却し、１００ｍＬの水で希釈する。得られた固体を濾過し、水でよく洗浄し、真空乾燥させる。ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２．０６ｇの表題の化合物を桃色固体物質として得る。試料をアセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２２４−２２５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３８，４．３４，４．５３，４．６４，５．５４，７．３３，７．６２，７．６４，７．８１，８．２７，８．３０，８．６１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５ （ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）．
ＩＲ １６８２， １６３７，１６１１，１５８９，１５５０，１４９１，１３９９，１３６７，１３１６，１２６７，１２４８，１２３５，１１８３，８００， ７７０ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ４６３．０．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ４６３．０１５０．
元素分析 実測値：Ｃ， ４９．３６； Ｈ， ３．３０； Ｎ， ６．０９．
【０２６８】
調製例４０：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ヨード−７−オキソ−２−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−４、Ｔ＝２−ピリジル）
１．８６ｇの調製例３９のＩ−３および３．５ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を攪拌し、１５０℃に加熱する。１８時間後、過剰なアミンを真空留去し、残渣をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％ＭｅＯＨを用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーして、１．６９ｇのアミドを淡黄色固体物質とし得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ４．６１，４．６２，４．７６，５．５５，７．３０，７．３８，７．６２，７．７３，７．８５，８． ３８，８．６６，８．７１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３７ （ＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＭｅＯＨ）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５５８．０．
【０２６９】
調製例４１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ホルミル−７−オキソ−２−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−５、Ｔ＝２−ピリジル）
ラバーセプタムで栓をしたリービッヒ冷却管を取り付けた乾燥した５０ｍＬ回収用フラスコに、５２０ｍｇの調製例４０のヨウ化物Ｉ−４、８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、５ｍＬの乾燥ＤＭＦ、および５ｍＬの乾燥ＴＨＦを入れる。混合物を攪拌し、５５℃に加熱しつつ、遅い一酸化炭素気流を長い１８ゲージ針を用いて液体物質の表面下に導入する。この混合物に、シリンジポンプを通して、約５時間以上、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．３２ｍｇのトリ−ｎ−ブチルスタナンの溶液を添加する。添加後、溶液を真空除去し、残りの固体物質をいくつかのまとまりのＥｔＯＡｃおよびエーテルで洗浄し、次いで、真空乾燥させて、３９３ｍｇのアルデヒドを貧溶性黄褐色固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５８，４．７５，４．９８，５．７６，７．３，７．７０，７．７８，７．９５，８．４５，８．６４，８．９３，１０．１０，１０．２４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０． ４４ （ジクロロメタン中３％ＭｅＯＨ）．
【０２７０】
実施例３３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝２−ピリジル）
【０２７１】
【化８１】
2004502777.tif 000068
【０２７２】
３．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１３８ｍｇの調製例４１のアルデヒドＩ−５、７９μＬのモルホリン、および３４μＬの酢酸の混合物を周囲温度にて３０分間攪拌し、次いで、５０ｍｇのトリアセトキシボロ水素化ナトリウムを添加する。３０分後、第２の５０ｍｇまとまりのトリアセトキシボロ水素化物を添加し、次いで、得られた混合物を一晩攪拌する。翌日、完全なる反応を得るのに十分な量のさらなるまとまりのトリアセトキシボロ水素化物を８時間かけて添加する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２と炭酸水素ナトリウム水との間で分配し、水相をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーして、１５２ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。１０ｍＬのアセトニトリルから再結晶して、１２９ｍｇの表題の化合物を微細針状物質として得る。
融点 ２０８−２１６ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．６１，３．７２，４．５８，４．６４，４．７２，５．５１，７．３，７．５１，７．６３，７．７９，７．９７，８．６３，８．７２，１０．４４．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ）．
ＩＲ ３０３５，１６５５，１６０８，１５６９，１５５１，１４９９，１４５２，１４１０，１３５７，１３４６，１３２９，１２８３，１２１２，１１１３，８１０ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３１．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ５３１．１８１３．
元素分析 実測値：Ｃ， ６５．３９； Ｈ， ５．１３； Ｎ， １０．４７．
【０２７３】
実施例３４：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝３−ピリジル）
【０２７４】
【化８２】
2004502777.tif 000069
【０２７５】
出発物質として３−ピリジルカルボキシアルデヒドを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例３７〜４１および実施例３３に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．６１，３．７１，４．３３，４．４３，４．６３，５．３８，７．３０，７．４５，７．８５，８．００，８．６９， ８．７４，８．７９，１０．４０．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ）．
ＩＲ ３０３８，１６５６，１６０７，１５８０，１５５３，１４９８，１４５７，１４０９，１３４５，１３３１，１３２０，１２８２，１１１５，８１０， ７１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３１．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ５３１．１７９８．
元素分析． 実測値：Ｃ， ６５．６２； Ｈ， ５．１８； Ｎ， １０．５３．
【０２７６】
実施例３５：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝４−ピリジル）
【０２７７】
【化８３】
2004502777.tif 000070
【０２７８】
出発物質として４−ピリジルカルボキシアルデヒドを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例３７〜４１および実施例３３に記載された手順に準じて、表題の化合物を固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．６１，３．７１，４．２５，４．４９，４．６０，５．３４，７．２７，７．４５，７．４９，７．９９，８．７０，８．７４，１０．４１．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２６ （ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ）．
ＩＲ ２８５９，１６６６，１６０８，１５５１，１５００，１４１１，１３５２，１３３１，１２８５，１２７１，１２２０，１１１４，１０９０，８２１，８０６ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３１．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ５３１．１７９１．
元素分析 実測値：Ｃ， ６５．２６； Ｈ， ５．１８； Ｎ， １０．５０．
【０２７９】
調製例４２：８−フルオロ−４−ヒドロシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸エチル（チャートＭの式Ｍ−２）
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．８５ｇ）およびマロン酸ジエチルエトキシメチレンの混合物をディーン−スタークトラップを装着したフラスコ中で１３０℃に加熱して、生成したＥｔＯＨを収集する。次いで、混合物を７５℃に冷却し、ヘキサンで希釈する。得られた混合物を収集し、乾燥させる。次いで、固体物質を６０ｍＬのＰｈ２Ｏに溶解し、ディーン−スタークトラップを装着したフラスコ中で２５０℃にて３時間加熱する。溶液を室温にまで冷却されるようにし、得られた固体物質を収集し、乾燥させて１１．７３ｇの８−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸エチルを得る。
融点 ２８７−２８９ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６０，８．３８，８．２３，８．０４，４．２２，１．２８．
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３１６５，３０８０，３０７０，３０５９，２９６９，１７０９，１６１６，１６０３，１５６４，１５２７，１２９６，１２４９，１１７３，１１４１，８６５ ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１２Ｈ９ＦＩＮＯ３＋Ｈ１ 計算値：３６１．９６９１， 実測値： ３６１．９６９６．
元素分析 Ｃ１２Ｈ９ＦＩＮＯ３ 計算値：Ｃ， ３９．９１； Ｈ， ２．５１； Ｎ， ３．８８． 実測値：Ｃ， ３９．７１； Ｈ， ２．４２； Ｎ， ３．８８．
【０２８０】
調製例４３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フロオロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−３）
調製例４２の化合物Ｍ−２（０．５５ｇ）および４−クロロベンジルアミン（３ｍＬ）を１８０℃にて１時間加熱する。反応物を冷却し、７５ｍＬのジエチルエーテルに注ぎ込む。得られた固体物質を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、生成物をオフホワイト固体物質として得る。
融点 ２６８−２７０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１７，８．５９，８．２９，８．０５，７．３７，７．３３，４．５１．
ＩＲ （ペースト） ３１８０，３０７８，３０５９，３００４，１６４７，１６０７，１５５１，１５２４，１４８９，１３４４，１２９７，１２８５，１２４０，１１８３，８０５ ｃｍ−１．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚに対して４５６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋， ４５４．９ （Ｍ−Ｈ）−．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２Ｏ２＋Ｈ１ 計算値：４５６．９６１８， 実測値：４５６．９６２８．
元素分析 Ｃ１７ＨＩＣＩＦＩＮ２Ｏ２ 計算値： Ｃ， ４４．７２； Ｈ， ２．４３； Ｎ， ６．１４． 実測値：Ｃ， ４５．４５； Ｈ， ２．８２； Ｎ， ６．０５．
【０２８１】
調製例４４：Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フロオロ−６−ホルミル−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−４）
３５ｍＬの乾燥ＤＭＦおよび１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４．５７ｇの調製例４３の化合物Ｍ−３および８１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を攪拌し、ＣＯで１０分間パージし、次いで、６０℃に加熱する。混合物へのＣＯ通過を継続しつつ、６．７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３．３ｍＬの水素化トリブチルスズを約６時間かけてシリンジポンプを介して、非常にゆっくりと添加する。次いで、反応混合物を冷却し、半固体物質にまで減圧濃縮する。エーテル（７０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過し、エーテルでよく洗浄し、真空乾燥させて、３．５４ｇのアルデヒドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ４．６５，７．３２，７．９３，８．６８，８．７５，１０．０７，１０．４３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ−３５８．１．
【０２８２】
調製例４５：Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−フロオロ−４−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−３−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−５）
５０ｍＬのＴＨＦ中の２．４２ｇの調製例４４のアルデヒドＭ−４の攪拌溶液に、１．８ｍＬのモルホリンおよび０．７７ｍＬの酢酸を添加する。得られたスラリーを１５分間よく攪拌し、次いで、１．４２ｇのトリアセトキシボロ水素化ナトリウムを添加する。ＴＬＣ分析が反応完了を示すまで、さらなるまとまりのトリアセトキシボロ水素化物を周期的に添加する。次いで、反応物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３水との間で分配し、水相をさらなるジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中４〜５％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．２９ｇの表題の化合物を黄褐色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、黄褐色板状物質を得る。
融点 ２２７．５−２３０．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４７，３．６２，３．７２，４．６４，７．３１，７．５６，８．０６，８．７０，１０．６３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ３０８０，３０２５，２９７１，２９２９，２８６１，１６６０，１６１３，１５７５，１５４２，１５０８，１３４９，１２６８，１１１８，８０６，７９９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ４３０．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２１ＣＬＦＮ３Ｏ３＋Ｈ１ 計算値：４３０．１３３４， 実測値： ４３０．１３３９．
元素分析 Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３ 計算値： Ｃ， ６１．４７； Ｈ， ４．９２； Ｎ， ９．７７； Ｃｌ， ８．２５； Ｆ， ４．４２； 実測値：Ｃ， ６１．０９； Ｈ， ４．９２； Ｎ， ９．６６．
【０２８３】
調製例４６：エポキシド（Ｍ−７）の調製のための一般的手順
ステップ１：　メチル硫酸トリメチルスルホニウム：硫化ジメチル（２５．０ｍＬ）を０℃に冷却し、次いで、硫酸ジメチル（２５．０ｍＬ）を添加する。液体物質を０℃にて攪拌し、冷却浴中の氷が溶けるにしたがってゆっくりと温める。翌日、エーテルを添加し、固体部分を攪拌棒で破砕する。固体物質を濾過し、エーテルでよく洗浄し、真空乾燥させて、４８．０ｇの塩を白色結晶性固体物質として得る。
ステップ２：　エポキシ化：３−オキシラン−２−イルベンゾニトリル（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａは３−シアノフェニル、およびＲｂはＨ）
３０ｍＬのジクロロメタン中の１．３１ｇの３−シアノベンズアルデヒド（チャートＭの式Ｍ−６、ここに、Ｒａは３−シアノフェニル、およびＲｂはＨ）および２５ｍｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの溶液に、１０ｍＬの水中の３．９２ｇのメチル硫酸トリメチルスルホニウムの溶液、続いて、２０ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。二相混合物を攪拌し、５時間還流し、次いでｄ、冷却し、食塩水（〜２０ｍＬ）およびエーテル（〜５０ｍＬ）で希釈し、濾過して混合物を除去する。相を分離し、生成物を取り出す必要があるので、水相をさらなるエーテルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下か、またはビグローカラムにより大気圧下で濃縮する。約０．５ｍｍＨｇおよび１６０℃のオーブン温度にて残渣をクーゲルロール蒸留して、１．２０ｇのエポキシドを無色液体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．７６，３．１９，３．９０，７．４７，７．５２，７．５８，７．７０ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ−１４４．０．
【０２８４】
調製例４６の一般的手順を用いて、以下のエポキシド（Ｍ−７）を得る。
【０２８５】
３−オキシラン−２−イルフラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝フラン−３−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび４０℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．８８，３．１１，３．８０，６．２８，７．３９，７．５２ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １１１．２．
【０２８６】
２−チエン−２−イルオキシラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝チエン−２−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび７５℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．００，３．１９，４．１０，６．９８，７．１３，７．２５ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １２７．１．
【０２８７】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）オキシラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝３，５−ジフルオロフェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび７５℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．７２，３．１５，３．８４，６．７３，， ６．８１ ｐｐｍ．
【０２８８】
５−オキシラン−２−イル−３，５−ベンゾジオキソール（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝１，３−ベンゾジオキソル−５−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび１５０℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．７５，３．１０，３．７９，５．９５，６．７，６．８ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １６５．２．
【０２８９】
６−オキシラン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび１７５℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色油状物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．７５，３．０８，３．７５，４．２３，６．７６，６．８３ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １７９．２．
【０２９０】
４−オキシラン−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝１，３−ベンゾジオキソル−４−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび１２５℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．０２，３．１４，３．９６，５．９７，６．００，６．７０，６．８ ｐｐｍ．
【０２９１】
２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］オキシラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび２００℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．７６，３．１１，３．４７，３．８１，５．１４，５．１６，６．６３，６．６７ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ２４１．２．
【０２９２】
２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］オキシラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび２００℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．７４，３．１６，３．５０，３．６０，４．２８，５．１７，５．１９，５．２１，６．８１，７．０３，７．０９ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ− ２３９．１．
【０２９３】
２−チエン−３−イルオキシラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝チエン−３−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
約０．５ｍｍＨｇおよび７５℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．９０，３．１３，３．９３，６．９６，７．２９ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １２７．１．
【０２９４】
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝４−テトラヒドロピラン）
約０．５ｍｍＨｇおよび１００〜２００℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。低収率は、粘稠な容器残渣に生成物が閉じ込められ、困難な蒸留挙動によるものと考えられる。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．５４，１．８７，２．７０，３．８４ ｐｐｍ．
【０２９５】
６−メチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝Ｎ−メチル−４−ピペリジン）
約０．５ｍｍＨｇおよび５０℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、無色液体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．５６，１．８７，２．３４，２．５，２．６６ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １２８．２．
【０２９６】
１，７，１０−トリオキサジスピロ［２．２．４．２］ドデカン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝シクロヘキサン−４−エチレンケタール）
約０．５ｍｍＨｇおよび１３０℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、室温より若干上で溶解する白色結晶性固体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．５８，１．７７，１．９，２．６８，３．９８ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ １７１．１．
【０２９７】
１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝テトラヒドロチオピラン）
約０．５ｍｍＨｇおよび１２０℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留により、白色結晶性固体物質として。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．７４，２．００，２．６０，２．６５，２．９１ ｐｐｍ．
【０２９８】
調製例４７：１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジン）
ステップ１：　２０ｍＬのＴＨＦ中の３．０７ｇの４−ピペリドン塩酸水和物および４．８０ｇの炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチルに、７．０ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加する。二相混合物を１８時間よく攪拌し、次いで、クロロホルムで希釈する。相を分離し、水相を１つのまとまりのクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中１０〜２０％酢酸エチルを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、４．０８ｇの４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ−ピペリドン）を白色結晶性固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．５０，２．４４，３．７２ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８ （ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ２００．１．
ステップ２：　調製例４６に記載された一般的手順に準じて、ステップ１のケトン生成物を白色結晶性固体物質としてエポキシドに転換する。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．４５，１．４８，１．８０，２．７０，３．４３，３．７ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ２１４．２．
【０２９９】
調製例４８：２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］オキシラン（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝メトキシメトキシメチル）
ステップ１：　４０ｍＬのジクロロメタン中の３．６０ｇのジヒドロキシアセトン二量体および１６ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの冷却（０℃）、攪拌混合物に、６．１ｍＬのクロメチルメチルエーテルを添加する。混合物を攪拌し、室温にまでゆっくりと温まるようにする。１８時間後、透明溶液をエーテルと希ＨＣｌとの間で分配する。水相を連続抽出器に入れ、エーテルで一晩抽出する。次いで、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。〜０．５ｍｍＨｇおよび１５０℃のオーブン温度にての残渣のクーゲルロール蒸留により、２．７９ｇの２，４，８，１０−テトラオキサウンデカン−６−オンを淡黄色油状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．４０，４．３４，４．６９ ｐｐｍ．
ステップ２：　調製例４６に記載された一般的手順に準じて、約０．５ｍｍＨｇおよび１５０℃のオーブン温度にてのクーゲルロール蒸留後、ステップ１のケトン生成物を白色結晶性固体物質としてエポキシドに転換する。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．８３，３．３７，３．７２，４．６５ ｐｐｍ．
【０３００】
実施例３６：エポキシドアルキル化のための一般的手順：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−シアノフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａ＝３−シアノフェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３０１】
【化８４】
2004502777.tif 000071
【０３０２】
１ｍＬのＤＭＦ中の１７２ｍｇの調製例４５のフロオロジヒドロキノリンＭ−５および２６１ｍｇの炭酸セシウムの混合物に、１１６ｍｇの３−オキシラン−２−イルベンゾニトリル（チャートＭの式Ｍ−７、ここに、Ｒａは３−シアノフェニル、およびＲｂはＨ）を添加する。混合物を攪拌し、９０℃にて４〜５時間加熱し、次いで、第２の１１６ｍｇのまとまりのエポキシドを添加し、加熱を一晩継続する。次いで、反応物を冷却し、クロロホルムと水との間で分配し、生成物を取り出す必要があるので、水相をさらなるクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン中２．５〜３．５％メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーして、１２５ｍｇの表題の化合物を得る。アセトニトリルから再結晶して、オレンジ色針状物質を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６３，３．７３，４．２６，４．５９，４．６３，５．４０，７．３０，７．５０，７．６４，
７．７８，７．９０，７．９９，８．６５，１０．５４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５５５．３．
【０３０３】
実施例３７：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝フラン−３−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３０４】
【化８５】
2004502777.tif 000072
【０３０５】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、黄褐色結晶を得る。
融点 １９３−１９６ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．４６，３．５９，３．７０，４．３４，４．４１，４．６３，５．３７，６．４９，７．３０，７．４１，７．５１，７．６０，７．９６，８．６７，１０．４４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５５，１６２７，１６０８，１５６９，１５５１，１５００，１４１１，１３４７，１３２９，１２８２，１２１８， １１１４，８８５，８７５，８０９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５２０．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２６ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５２０．１６３９， 実測値： ５２０．１６３４
元素分析 Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値： Ｃ， ６４．６８； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ８．０８； Ｃｌ， ６．８２； 実測値：Ｃ， ６４．５０； Ｈ， ５．０９； Ｎ， ８．０５．
【０３０６】
実施例３８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝チエン−２−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３０７】
【化８６】
2004502777.tif 000073
【０３０８】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、淡黄色結晶を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．５９，３．７０，４．４４，４．５０，４．６３，５．６４，７．０９，７．２０，７．３０，７．４４，７．９８，８．６８，１０．４３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２９５４，２９２６，２７９９，１６６６，１６１０，１５６８，１５５１，１５００，１３４３，１２８７，１２７５，１１１０，８８７，８６０，７９８ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３６．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２６ＣＬＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５３６．１４１１， 実測値：５３６．１４１１．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ 計算値： Ｃ， ６２．７４； Ｈ， ４．８９； Ｎ， ７．８４； Ｃｌ， ６．６１； Ｓ， ５．９８； 実測値：Ｃ， ６２．７２； Ｈ， ４．９２； Ｎ， ７．８６．
【０３０９】
実施例３９：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝３，５−ジフルオロフェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３１０】
【化８７】
2004502777.tif 000074
【０３１１】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。約１０％のメタノールを含有するアセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２３４−２３６ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．６１，３．７１，４．２３，４．４１，４．６３，５．３０，６．９１，７．０６，７．２９，７．４８，８．００，８．６７，１０．４０ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５０，１６２８，１６０３，１５７５，１５５２，１５３２，１５００，１４６６，１４５２，１４１１，１３４７， １２８１，１１２１，８６４，８１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５６６．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ２６ＣＬＦ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５６６．１６５８， 実測値：５６６．１６５４．
元素分析 Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４ 計算値： Ｃ， ６３．６６； Ｈ， ４．６３； Ｎ， ７．４２； Ｃｌ， ６．２６； Ｆ， ６．７１； 実測値： Ｃ， ６３．２２； Ｈ， ４．７３； Ｎ， ７．８２．
【０３１２】
実施例４０：２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝チエン−２−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３１３】
【化８８】
2004502777.tif 000075
【０３１４】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。約１０％のメタノールを含有するアセトニトリルから再結晶して、淡黄色結晶を得る。
融点 ２２７−２３１ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６２，３．７２，４．２９，４．４７，４．６３，５．２４，６．０４，６．９０，６．９８，７．３１，７．４５，７．９５，８．６４，１０．５９ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５０，１６２７，１６０８，１５５２，１５００，１４４９，１４１１，１３５３，１３３０，１２８２，１２４６，１２２５，１１１６，１０３８， ８１０ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５７４．４
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５７４．１７４４， 実測値：５７４．１７６０．
元素分析 Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ４．９２； Ｎ， ７． ３２； Ｃｌ， ６．１８； 実測値：Ｃ， ６４．７５； Ｈ， ４．９６； Ｎ， ７．２４．
【０３１５】
実施例４１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３１６】
【化８９】
2004502777.tif 000076
【０３１７】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。約１０％のメタノールを含有するアセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２４０−２４３ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４８，３．６２，３．７２，４．２９，４．３１，４．４３，４．６３，５．２１，６．９６，７．０２， ７．３１，７．４４，７．９５，８．６４，１０．５７ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６４８，１６０７，１５５２，１５０２，１４１１，１３３０，１３０８，１２９３，１２８１，１２６１，１１２０，１１１６，１０６８，８９１， ８１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５８８．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３２Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５８８．１９０１， 実測値：５８８．１９０５．
元素分析 Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６５．３６； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ７．１４； Ｃｌ， ６．０３； 実測値：Ｃ， ６５．１５； Ｈ， ５．１９； Ｎ， ７．０４．
【０３１８】
実施例４２：２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝１，３−ベンゾジオキソル−４−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３１９】
【化９０】
2004502777.tif 000077
【０３２０】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。約１０％のメタノールを含有するアセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２２１−２２５ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．６０，３．７０，４．４３，４．４８，４．６３，５．４５，６．０２，６．０７，６．９１，６．９５，７．０２，７．３，７．４６，７．９７，８．６８，１０．４５ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５４，１６０６，１５５３，１４９８，１４６３，１４１１，１３４９，１２８３，１２７２，１２４９，１２２３，１１１９，８７１，８０８，７９７ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５７４．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５７４．１７４４， 実測値：５７４．１７６３．
元素分析 Ｃ３１Ｈ２８ＣＩＮ３Ｏ６ 計算値： Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ４．９２； Ｎ， ７．３２； Ｃｌ， ６．１８； 実測値：Ｃ， ６４．７７； Ｈ， ４．９８； Ｎ， ７．３７．
【０３２１】
実施例４３：２−［３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３２２】
【化９１】
2004502777.tif 000078
【０３２３】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、淡ピンク色結晶を得る。融点 １８７−１８９ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．５０，３．６０，３．７１，４．２９，４．３７，４．６３，５．１８，５．２１，５．２３，６．８２，７．３，７．４６，７．９７，８．６６，１０．４５ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ３０３１，２９３７，２９２２，１６５５，１６０７，１５７８，１５６９，１５５１，１４９９，１２８８，１１４７，１０８６，１０２５，１０１１，９２５ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６５０．５．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３４Ｈ３６ＣＬＮ３Ｏ８＋Ｈ１ 計算値：６５０．２２６９， 実測値：６５０．２２８３．
元素分析 Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ８ ： Ｃ， ６２．８１； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ６．４６； Ｃｌ， ５．４５； 実測値：Ｃ， ６２．６３； Ｈ， ５．５９； Ｎ， ６．４５．
【０３２４】
実施例４４：２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３２５】
【化９２】
2004502777.tif 000079
【０３２６】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 １７７−１８０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．４５，３．５３，３．６１，３．７１，４．１６，４．６０，４．６４，５．１８，５．２１，５．２５，５．７０，７．２，７．３，７．４６，７．９９，８．６７，１０．４９ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６４８，１６０５，１５７１，１５５１，１５２６，１５００，１４８２，１２８０，１２６０，１１５９，１１１５，１０７７，１００４，９５７，９２４ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６５０．５．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３４Ｈ３６ＣＬＮ３Ｏ８＋Ｈ１ 計算値：６５０．２２６９， 実測値：６５０．２２７９．
元素分析 Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ８ 計算値： Ｃ， ６２．８１； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ６．４６； Ｃｌ， ５．４５； 実測値：Ｃ， ６２．６３； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ６．３９．
【０３２７】
実施例４５：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ＝チエン−３−イルおよびＲｂ＝Ｈ）
【０３２８】
【化９３】
2004502777.tif 000080
【０３２９】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、黄色結晶を得る。
融点 ２４１−２４５ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．６０，３．７０，４．３７，４．４４，４．６３，５．４５，７．１９，７．３，７．４４，７．４７，７．９７，８．６８，１０．４４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５６，１６２７，１６０８，１５６９，１５５１，１５００，１４１１，１３４８，１３３０，１３１９，１２８２，１２２７，１１１３，８１０，７９７ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３６．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２６ＣＬＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５３６．１４１１， 実測値：５３６．１４１７．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ 計算値：Ｃ， ６２．７４； Ｈ， ４．８９； Ｎ， ７．８４； Ｃｌ， ６．６１； Ｓ， ５．９８； 実測値：Ｃ， ６２．６８； Ｈ， ４．９４； Ｎ， ７．７７．
【０３３０】
実施例４６：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［４Ｈ−ピラン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝４−テトラヒドロピラン）
【０３３１】
【化９４】
2004502777.tif 000081
【０３３２】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２５１−２５４ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．８０，２．４７，３．５９，３．７２，３．８６，４．０４，４．６４，７．３０，７．４０，７．９４，８．６５，１０．４４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２８６１，１６５５，１６０７，１５６８，１５５２，１５０４，１４１１，１３２３，１２７７，１２４５，１２１７，１１１３，１０１５，８８２，８１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５２４．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５２４．１９５２， 実測値：５２４．１９５７．
元素分析 Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６４．１８； Ｈ， ５．７７； Ｎ， ８．０２； Ｃｌ， ６．７７； 実測値：Ｃ， ６４．１２； Ｈ， ５．７８； Ｎ， ８．０３．
【０３３３】
実施例４７：６−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジン）
【０３３４】
【化９５】
2004502777.tif 000082
【０３３５】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２１３ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．４７，１．６７，１．８１，２．４６，３．２３，３．５９，３．７１，３．９７，４．０３，４．６４，７．３０，７．３８，７．９４，８．６３，１０．４３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６９４，１６６２，１６４７，１６０５，１５７０，１５５１，１５３７，１５００，１４１３，１３６６，１２８１，１２４９，１１５１，１１１３，８１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６２３．５．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３３Ｈ３９ＣＬＮ４Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：６２３．２６３６， 実測値：６２３．２６２８
元素分析 Ｃ３３Ｈ３９Ｃ１Ｎ４Ｏ６ 計算値：Ｃ， ６３．６１； Ｈ， ６．３１； Ｎ， ８．９９； Ｃｌ， ５．６９； 実測値：Ｃ， ６３．３８； Ｈ， ６．３０； Ｎ， ９．０２．
【０３３６】
実施例４８：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝４−ピペリジン）
【０３３７】
【化９６】
2004502777.tif 000083
【０３３８】
１ｍＬの１：１ ＴＦＡ−ジクロロメタン中の１０２ｍｇの実施例４７の生成物の溶液を１時間放置し、次いで、過剰のＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中５〜８％メタノール性アンモニウムを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、７３ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。約１０％のメタノールを含有するアセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２４６−２５０ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．６８，１．８０，２．４６，２．９２，３．０８，３．５９，３．７１，４．０３，４．６４，７．３０，７．３８，７．９２，８．６４，１０．４７ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中８％メタノール性アンモニア）．
ＩＲ （拡散反射） ２９６３，２９３６，２９１６，１６５５，１６０７，１５６９，１５５１，１５０３，１４１１，１３２２，１２８１，１２１８，１１１３，８８２，８１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５２３．５．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３１ＣＬＮ４Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５２３．２１１２， 実測値：５２３．２１２２．
元素分析 Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４ 計算値：Ｃ， ６４．３０； Ｈ， ５．９７； Ｎ， １０．７１； Ｃｌ， ６．７８； 実測値：Ｃ， ６４．０８； Ｈ， ６．０４； Ｎ， １０．７６．
【０３３９】
実施例４９：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［ピペリジン−４，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝Ｎ−メチル−４−ピペリジン）
【０３４０】
【化９７】
2004502777.tif 000084
【０３４１】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中３％メタノール性アンモニウムを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２３４−２３７ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．８３，２．３６，２．４６，２．６４，３．５９，３．７２，４．０２，４．６４，７．３０，３．３８，７．９３，８．６４，１０．４５ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４１ （ジクロロメタン中５％メタノール性アンモニア）．
ＩＲ （拡散反射） ２９５１，２９３８，２７９７，１６５３，１６０７，１５５２，１５０１，１４１３，１３０６，１２８９，１２７６，１２１６，１１４４，１１１６，８１１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３７．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３３ＣＬＮ４Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５３７．２２６８， 実測値：５３７．２２７１．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４ 計算値：Ｃ， ６４．８６； Ｈ， ６．１９； Ｎ， １０．４３； Ｃｌ， ６．６０； 実測値：Ｃ， ６４．７３； Ｈ， ６．１６； Ｎ， １０．３６．
【０３４２】
実施例５０：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’’−（４−モルホリニルメチル）ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４，２’’（３’’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’’−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝シクロヘキサン−４−エチレンケタール）
【０３４３】
【化９８】
2004502777.tif 000085
【０３４４】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ＞ ２６０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．６６，１．８４，２．０１，２．４６，３．５８，３．７１，３．９９，４．０２，４．６４，７．３０，７．３６，７．９２，８．６３，１０．４７ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４３ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２９５８，２９３３，１６４９，１６０６，１５６８，１５５１，１５０３，１４１２，１２８６，１２７２，１２５６，１１１６，１１０２，９１７，８１０ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５８０．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ３４ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５８０．２２１４， 実測値：５８０．２２２７．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６計算値：Ｃ， ６４．１９； Ｈ， ５．９１； Ｎ， ７．２４； Ｃｌ， ６．１１； 実測値：Ｃ， ６４．１５； Ｈ， ５．９２； Ｎ， ７．１３．
【０３４５】
実施例５１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス［（メトキシメトキシ）メチル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝メトキシメトキシメチル）
【０３４６】
【化９９】
2004502777.tif 000086
【０３４７】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 １４７−１４９ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，３．３３，３．５７，３．６６，３．７０，３．７７，４．３３，４．６３，４．６４，７．３１，７．３８，７．９４，８．６７，１０．４５ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２９５４，２９３１，２８８８，１６５３，１６０８，１５６９，１５５２，１５０１，１４１１，１２８０，１１５０，１１１３，１０４５，９１９，８０９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６０２．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ３６ＣＬＮ３Ｏ８＋Ｈ１ 計算値：６０２．２２６９， 実測値：６０２．２２６９．
元素分析 Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ８ 計算値：Ｃ， ５９．８５； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ６．９８； Ｃｌ， ５．８９； 実測値：Ｃ， ５９．７７； Ｈ， ５．９６； Ｎ， ６．９５．
【０３４８】
実施例５２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝ヒドロキシメチル）
【０３４９】
【化１００】
2004502777.tif 000087
【０３５０】
２ｍＬのＴＨＦ中の１５１ｍｇの実施例５１の生成物および１ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を１８時間攪拌し、次いで、クロロホルムと過剰なＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中７〜１０％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１０４ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。トリチュレートし、アセトニトリルから再結晶して、白色固体物質を得る。
融点 ２３０−２３３ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ＋ＴＦＡ−ｄ６）δ ３．０５，３．４０，３．７０，３．７８，３．９，４．３３，４．３９，４．６４，７．３１，７．４９，７．９０，８．７３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２４ （ジクロロメタン中１０％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５３，１６０６，１５６１，１５００，１４１１，１３５３，１３２７，１２８８，１２４２，１２３２，１１１１，１０５８，８８６，８１１，７９５ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５１４．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：５１４．１７４４， 実測値：５１４．１７４５．
元素分析 Ｃ２６Ｈ２８ＣＩＮ３Ｏ６ 計算値：Ｃ， ６０．７６； Ｈ， ５．４９； Ｎ， ８．１８； Ｃｌ， ６．９０； 実測値：Ｃ， ６０．５２； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ８．２２．
【０３５１】
実施例５３：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソスピロ［７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２（３Ｈ），４’−［４Ｈ］チオピラン］−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝４−テトラヒドロチオピラン）
【０３５２】
【化１０１】
2004502777.tif 000088
【０３５３】
実施例３６に記載された一般的手順に準じて、表題の化合物を調製し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 １４７−１４９ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．８８， ２．１４，２．４７，３．１１，３．５９，３．７２，３．９９，４．６４，７．３０，７．４０，７．９４，８．６３，１０．４３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５２，１６０７，１５５６，１５０３，１４１２，１３３０，１３１７，１２８５，１２７０，１２４５，１２２９，１１９３，１１１２，８１０，７９８ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５４０．１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１ 計算値：５４０．１７２４， 実測値：５４０．１７２２．
元素分析 Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ 計算値：Ｃ， ６２．２７； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ７．７８； Ｃｌ， ６．５６； Ｓ， ５．９４； 実測値：Ｃ， ６１．９８； Ｈ， ５．７１； Ｎ， ７．６７．
【０３５４】
実施例５４：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−９’−（４−モルホリニルメチル）−４，７’−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝４−シクロヘキサノン）
【０３５５】
【化１０２】
2004502777.tif 000089
【０３５６】
１０４ｍｇの実施例５０の化合物Ｍ−８（ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝シクロヘキサン−４−エチレンケタール）、３ｍＬのアセトン、３ｍＬのＴＨＦ，および１ｍＬの６Ｎ ＨＣｌの混合物を１８時間攪拌し、クロロホルムとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２〜３％メタノールを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、１０１ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して白色針状物質を得る。
融点 ２４９．５−２５２．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．９８，２．２４，２．４０，２．４７，２．７８，３．６１，３．７２，４．１３，４．６４，７．３１，７．４４，７．９８，８．６６，１０．４２ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １７１７，１６５８，１６０８，１５７６，１５５０，１５０２，１４１２，１３１２，１２９６，１２７５，１１９２，１１４５，１１０９，８７５，８０９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３６．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２９Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５３６．１９５２， 実測値：５３６．１９５１．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６４．９８； Ｈ， ５．６４； Ｎ， ７．８４； Ｃｌ， ６．６１； 実測値：Ｃ， ６４．８５； Ｈ， ５．８３； Ｎ， ７．８５．
【０３５７】
実施例５５：Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−９’−（４−モルホリニルメチル）−７’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，２’（３’Ｈ）−［７Ｈ］ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン］−６’−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝４−シクロヘキサノル）
【０３５８】
【化１０３】
2004502777.tif 000090
【０３５９】
０℃に冷却した、２ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのメタノール中の１１８ｍｇの実施例５４の生成物の攪拌溶液に、１０ｍｇのボロ水素化ナトリウムを添加する。１０分後、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中４〜６％メタノールを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、６９ｍｇの表題の化合物を黄色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、淡黄色針状物質を得る。
融点 ２２９−２３４ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．５４，１．６−２．０，２．４６，３．５９，３．７２，３．７８，４．００，４．６４，７．３，７．３８，７．９３，８．６２，１０．４７ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９ （ジクロロメタン中７％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５３，１６０７，１５７４，１５５２，１５０４，１４１１，１３２４，１２８１，１２５０，１２４０，１１１４，１１０７，８８１，８１０，８０１ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３８．３．
元素分析 Ｃ２９Ｈ３２Ｃ１Ｎ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６４．７４； Ｈ， ５．９９； Ｎ， ７．８１； Ｃｌ， ６．５９； 実測値：Ｃ， ６４．６３； Ｈ， ５．９８； Ｎ， ７．７９．
【０３６０】
実施例５６：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＡの式Ａ−１１、Ｒ６は４−クロロベンジルアミノ）
【０３６１】
【化１０４】
2004502777.tif 000091
【０３６２】
実施例２に記載された手順に準じて、表題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．８８，２．４５，３．０３，３．５７，３．７０，３．８５，４．３，４．４，４．６３，７．３０，７．３４，７．９２，８．６３，１０．４５ ｐｐｍ．
ＩＲ （拡散反射） ２８５８，１６４８，１６２７，１６０７，１５７０，１５５１，１５３６，１４９９，１４５１，１４１１，１３３０，１２８３，１１１２，８１１，８００ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６０９．２．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３２Ｈ３２ＣＬ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：６０７．１８７９， 実測値：６０７．１８７２．
元素分析 Ｃ３２Ｈ３２Ｃ１２Ｎ４Ｏ４ 計算値：Ｃ， ６３．２６； Ｈ， ５．３１； Ｎ， ９．２２； Ｃｌ， １１．６７； 実測値：Ｃ， ６３．１２； Ｈ， ５．２９； Ｎ， ９．１９．
【０３６３】
実施例５７：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲまたはＳ）−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝２−ピリジル）
【０３６４】
【化１０５】
2004502777.tif 000092
【０３６５】
エタノール中０．０２５％ジエチルアミンで溶出するキラルセルＯＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣで実施例３３のラセミ化合物の分割によって、鏡像異性体を調製し、異性体１（第１溶出）および異性体２（第２溶出）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．６１，３．７２，４．５８，４．６３，４．７２，５．５１，７．３，７．５０，７．６３，７．７９，７．９７，８．６３，８．７２，１０．４４ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３１．３．
【０３６６】
実施例５８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２−（ＲまたはＳ）−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＭの式Ｍ−８、ここに、Ｒａ、Ｒｂ＝ヒドロキシメチル）
【０３６７】
【化１０６】
2004502777.tif 000093
【０３６８】
エタノール中０．１％ジエチルアミンで溶出するキラルセルＯＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣで実施例３４のラセミ化合物の分割によって、鏡像異性体を調製し、異性体１（第１溶出）および異性体２（第２溶出）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．６０，３．７１，４．３２，４．４７，４．６０，５．３７，７．２７，７．４４，７．８４，７．９９，８．７０，８．７２，８．７９，１０．４１ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３１．２．
【０３６９】
実施例５９：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝１−メチルイミダゾル−２−イル）
【０３７０】
【化１０７】
2004502777.tif 000094
【０３７１】
出発アルデヒドとして１−メチルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例３７〜４１および実施例３３に記載された手順に準じて、表題の化合物を薄褐色の固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、黄褐色の粒状結晶を得る。
融点 ＞ ２６０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．５６，３．６０，３．７０，３．８５，４．６３，４．６９，４．９５，５．４６，７．００，７．０３，７．３０，７．３８，７．９７，８．７５，１０．４３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２３ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ３０４７，２９８８，２８５１，１６５２，１６２７，１６０７，１５６９，１５５０，１５００，１４５８，１４１１，１３４７，１２７９，１１１９，８１０ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３４．４．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２８ＣＬＮ５Ｏ４＋Ｈ１ 計算値：５３４．１９０８， 実測値：５３４．１９１３．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４ 計算値：Ｃ， ６２．９８； Ｈ， ５．２８； Ｎ， １３．１１； Ｃｌ， ６．６４； 実測値：Ｃ， ６３．０６； Ｈ， ５．３２； Ｎ， １３．１１．
【０３７２】
実施例６０：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−フリル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−８、Ｔ＝２−フリル）
【０３７３】
【化１０８】
2004502777.tif 000095
【０３７４】
出発アルデヒドとしてフルルラールを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例３７〜４１および実施例３３に記載された手順に準じて、表題の化合物を薄黄色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、黄褐色針状物質を得る。
融点 ２２０．０−２２２．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４５，３．５８，３．６９，４．４８，４．６１，４．６３，５．４４，６．４４，６．５０，７．３０，７．４１，７．５０，７．９７，８．７０，１０．４４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５５，１６２７，１６０８，１５５１，１５００，１４１１，１３４７，１３３０，１２８２，１２２５，１１１４，１０１１，８８２，８０９，７６０ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５２０．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２６ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５２０．１６３９， 実測値：５２０．１６３８．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６４．６８； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ８．０８； Ｃｌ， ６．８２； 実測値：Ｃ， ６４．４７； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ８．０８．
【０３７５】
調製例４９：｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝メタノール（チャートＮのＮ−２、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）　５０ｍＬのジクロロメタン中の６．９１ｇの１，３−ベンゼンジメタノールおよび９．６ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの攪拌、冷却（０℃）溶液に、３．８ｍＬのクロロメチルメチルエーテルを添加する。９０分後、２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加し、相を分離し、水相を２つのさらなるまとまりのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中４０％酢酸エチルを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、４．７６ｇのモノ保護化合物を淡黄色液体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．０３，３．４１，４．５９，４．６８，４．７０，７．３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６ （ジクロロメタン中１：１ 酢酸エチル、バニリン染色）．
【０３７６】
調製例５０：３−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンズアルデヒド（チャートＮのＮ−３、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
２０ｍＬのジクロロメタン中の１０．８ｇのＰＣＣおよび８２０ｍｇの酢酸ナトリウムのよく攪拌した混合物に、１０ｍＬのジクロロメタン中の１．８２ｇの調製例４９のアルコールの溶液を添加する。１８時間後、シリカゲルを添加し、混合物をシリカゲルの短いプラグを通して濾過し、それを１：１酢酸エチル−ジクロロメタンですすぐ。濾液を減圧濃縮し、残渣を１：１エーテル−ヘキサンを用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーして、１．６１ｇの表題のアルデヒドを無色液体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ３．４３，４．６８，４．７４，７．５３，７．６４，７．８２，７．８９，１０．０３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （１：１エーテル−ヘキサン）．
【０３７７】
調製例５１：２−アミノ−１−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝エタノール（チャートＮのＮ−５、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
アルゴン下でそのまま攪拌した、１．５８ｇの調製例５０のアルデヒドおよび１．３ｍＬのＴＭＳＣＮの混合物に、触媒量の（約１０ｍｇ）のＺｎＩ２を添加する。１６時間後、得られた黄色液体物質１５ｍＬの乾燥エーテルに溶解し、２０ｍＬの乾燥エーテル中の３７０ｍｇのＬＡＨの冷却（０℃）、機械的攪拌スラリーにカニューラを介して滴下添加する。この段階で、完全なる反応および納得できる生成収率を確保するために十分な攪拌が必要である。シアノヒドリン添加の後、反応混合物を周囲温度に温まるようにし、２時間激しく攪拌する。次いで、混合物を０℃に再び冷却し、１０ｍＬのＴＨＦ中の０．３７ｍＬの水、０．３７ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、および０．１ｍＬの水で注意して反応停止する。硫酸ナトリウムおよびジクロロメタンが添加され、混合物を３０〜９０分間よく攪拌し、次いで、濾過する。濾過ケーキをエーテル−ジクロロメタンでよく洗浄し、次いで、減圧濃縮して２．０８ｇのアミノアルコールを黄色油状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．２，２．８１，２．９９，３．４２，４．６０，４．６，４．７１，７．３ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ２１２．１．
【０３７８】
調製例５２：２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］プロパ−２−エン酸エチル（チャートＮのＮ−６、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
１５ｍＬのエタノール中の５．０ｍｍｏｌの（調製例３８に記載されたように調製された）化合物Ｉ−１攪拌溶液に、２．０ｇの調製例５１の粗製アミノアルコールを添加する。溶液を１８時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。ジクロロメタン中１０〜２０％酢酸エチルを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．３１ｇの表題の化合物を黄色泡状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）はＥ／Ｚ異性体のため複雑である：δ ０．９０，１．０２，３．３，３．６，４．０，４．５８，４．６９，４．８５，７．３，８． １ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０ （ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５７６．２．
【０３７９】
調製例５３：９−ヨード−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＮの式Ｎ−７、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
８ｍＬのＤＭＦ中の２．３ｇの調製例５２の化合物Ｎ−６および２．９ｇの炭酸セシウムの混合物をアルゴン下１００℃にて１８時間攪拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタンと希ＨＣｌとの間で分配する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．６０ｇの表題の化合物を褐色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、黄褐色結晶を得る。
融点 １５３．３−１５６．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３７，３．４４，４．２７，４．３２，４．６６，４．７５，５．３８，７．５，７．５７，８．２２，８．２６ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．４７ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６８０，１６３２，１６１０，１５８６，１５５０，１４９６，１３１６，１２５７，１２２４，１１８２，１１４８， １１１３，１０４８，９２１，７９９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５３６．１．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２３Ｈ２２ＩＮＯ６＋Ｈ１ 計算値：５３６． ０５７２， 実測値：５３６．０５８７；
元素分析 Ｃ２３Ｈ２２ＩＮＯ６ 計算値：Ｃ， ５１．６０； Ｈ， ４．１４； Ｎ， ２．６２； 実測値：Ｃ， ５１．４０； Ｈ， ４．２５； Ｎ， ２．５０．
【０３８０】
調製例５４：９−ホルミル−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＮの式Ｎ−８、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
１５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の１．４６ｇの調製例５３のヨウ化物Ｎ−７および２２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をフラスコ底部にまで達する針を介してＣＯでパージし、５５℃に加熱する。攪拌混合物に、シリンジポンプを介して、９ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．０ｍＬの水素化トリブチルスズを添加する。混合物を通すＣＯバブリングを添加の間中継続し、それは約５時間かかる。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、９７０ｍｇの表題の化合物を黄褐色固体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．４１，３．４４，４．３３，４．４０，４．６７，４．７５，５．３６，７．５，７．８０，８．３６，８．５４，１０．０６ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ４３８．２．
【０３８１】
調製例５５：２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＮの式Ｎ−９、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
２０ｍＬのＴＨＦ中の０．９７ｇの調製例５４のアルデヒド、０．５８ｍＬのモルホリン、および０．２５ｍＬの酢酸の混合物に、９４０ｍｇのトリアセトキシボロ水素化ナトリウムを添加する。４時間後、さらなるボロ水素化物（３００ｍｇ）を添加し、混合物を２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中３〜４％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、９４０ｍｇの表題の化合物を灰色固体物質として得る。酢酸エチルから再結晶して、白色針状物質を得る。
融点 １４８−１５３ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １．３７，２．４５，３．４４，３．５５，３．６９，４．２４，４．３，４． ３３，４．６７，４．７５，５．３６，７．３６，７．４７，７．５５，７．９３，８．２６ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２９５３，１６８６，１６３８，１６０８，１５５５，１５０６，１３２２，１２９１，１２７１，１２２１，１１８３， １１４８，１１１５，１０４１，７９６ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５０９．４；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７＋Ｈ１ 計算値：５０９．２２８８， 実測値：５０９．２２８５；
元素分析 Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７ 計算値：Ｃ， ６６．１３； Ｈ， ６．３４； Ｎ， ５．５１； 実測値：Ｃ， ６６．１５； Ｈ， ６．４１； Ｎ， ５．４３．
【０３８２】
実施例６１：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＮの式Ｎ−１０、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
【０３８３】
【化１０９】
2004502777.tif 000096
【０３８４】
７８０ｍｇの調製例５５のエステルおよび１．３ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を１５０℃にて１８時間そのまま攪拌し、次いで、真空濃縮する。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、７９０ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリル−メタノールから再結晶して、微細白色針状物質を得る。
融点 １８６．５−１８９．０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４６，３．４３，３．５９，３．７０，４．３０，４．４１，４．６０，４．６５，４．７４，５．３０，７．２７，７．４４，７．５２，７．９７，８．６８，１０．４４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６４９，１６０７，１５５２，１５０１，１４１１，１３５０，１２８４，１２７０，１２２３，１１４７，１１１５，１０９２，１０４７，８１０，７９９ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６０４．３；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３３Ｈ３４ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：６０４．２２１４， 実測値：６０４．２２２５；
元素分析 Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６ 計算値：Ｃ， ６５．６１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．９６； Ｃｌ， ５．８７； 実測値：Ｃ， ６５．５７； Ｈ， ５．７２； Ｎ， ６．９０．
【０３８５】
実施例６２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＮの式Ｎ−１１、ここに、置換はメタで、ｎ＝１およびＰ＝メトキシメチル）
【０３８６】
【化１１０】
2004502777.tif 000097
【０３８７】
１ｍＬのエタノール中の１２２ｍｇの実施例６１のＮ−１０および０．５ｍＬの濃ＨＣｌの溶液を室温にて３６時間攪拌し、次いで、攪拌ＮａＨＣＯ３水溶液に添加する。得られた固体物質を濾過し、水でよく洗浄し、真空乾燥させ、次いで、シリカゲルに吸着させる。ジクロロメタン中３〜５％メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１０８ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリル−メタノールから再結晶して、物質を得る。
融点 ２２９−２３３ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６２，３．７２，４．３０，４．４９，４．６２，４．７２，５．３２，７．３０，７．４３，７．５４，７．９５，８．６３，１０．５８ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５３，１６０６，１５７０，１５４９，１５４２，１４９９，１４０９，１３２５，１２９２，１２７７，１２１９，１１１４，１０７７，８０７，８００ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５６０．３；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５６０．１９５２， 実測値：５６０．１９４５；
元素分析 Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６６．４８； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ７．５０； Ｃｌ， ６．３３； 実測値（ａｖ）： Ｃ， ６４．９４； Ｈ， ５． ３３； Ｎ， ７．２９．
【０３８８】
調製例５６：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド（チャートＮのＮ−３、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
１０ｍＬのＤＭＦ中の３．６６ｇの３−ヒドロキシベンズアルデヒド、３．１ｇのイミダゾール、および４．３９ｇの塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの溶液を室温にて１８時間攪拌し、次いで、エーテルと水との間で分配する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。５％エーテル−ヘキサンを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５．１４ｇの表題の化合物を淡黄色液体物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．２２，１．００，７．１１，７．３３，７．４０，７．４８，９．９６ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （５％ エーテル−ヘキサン）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ２３７．１．
【０３８９】
調製例５７：２−アミノー１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（チャートＮのＮ−５、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
５．１４ｇの調製例５６の生成物から出発し、調製例５１に記載された手順に準じて、６．９６ｇの粗製アミノアルコールを琥珀色油状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．１９，０．９８，２．１，２．７９，２．９７，４．５９，６．７４，６．８５，６．９３，７．１９ ｐｐｍ．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ２６８．３．
【０３９０】
調製例５８：３−｛［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾイル）プロパ−２−エン酸エチル（チャートＮのＮ−６、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
５．１４ｇの調製例５７の生成物から出発して、調製例５２に記載された手順に準ずる。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、４．１１ｇの表題の化合物を黄色泡状物質として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）はＥ／Ｚ異性体のため複雑である ：δ ０．２０，０．９９，１．０４，２．６，３．６，４．０，４．８，６．８，６．９，７．２，７．４，８．１，９．６８，１１．０３ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８ （３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６３２．２．
【０３９１】
調製例５９：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−９−ヨード−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＮの式Ｎ−７、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
１０ｍＬのＤＭＦ中の３．４４ｇの調製例５８の生成物および３．９ｇの炭酸セシウムを攪拌し、アルゴン下１００℃にて１８時間加熱し、次いで、冷却する。酢酸（１ｍＬ）、引き続き７５ｍＬの水を添加し、次いで、希ＨＣｌを添加して、ｐＨを約２にする。得られた固体物質を濾過し、水でよく洗浄し、真空乾燥させて、２．５３ｇの不溶性黄色−黄褐色固体物質を得る。６ｍＬのＤＭＦ中のこの固体物質および７２３ｍｇのイミダゾールの混合物に、１．２０ｇの塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを添加する。溶液を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中２０〜３０％酢酸エチルを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．１５ｇの表題の化合物を黄褐色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、分析試料を得る。
融点 ２２７．０−２２８．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．２３，１．００，１．３６，４．２５，４．３０，５．３４，６．９１，６．９９，７．１１，７．３４，７．５６，８．１９，８．２１ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６ （ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）．
ＩＲ （拡散反射） １６７９，１６３０，１６０９，１５８６，１５４９，１４９３，１３６９，１３１９，１２９１，１２５１，８７８，８６５，８４０，８０３，７８６ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５９２．３；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ３０ＩＮＯ５Ｓｉ＋Ｈ１ 計算値：５９２．１０１８， 実測値：５９２．１０１３；
元素分析 Ｃ２６Ｈ３０ＩＮＯ５Ｓｉ 計算値：Ｃ， ５２．７９； Ｈ， ５．１１； Ｎ， ２． ３７； 実測値：Ｃ， ５２．５７； Ｈ， ５．１５； Ｎ， ２． ３４．
【０３９２】
調製例６０：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−９−ホルミル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＮの式Ｎ−８、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５９２ｍｇの調製例５９の生成物および８１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をフラスコ底部にまで達する針を介してＣＯでパージし、５０℃に加熱する。攪拌混合物に、シリンジポンプを介して、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．３５ｍＬの水素化トリブチルスズを添加する。混合物を通すＣＯバブリングを添加の間中継続し、それは約５時間かかる。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮する。ジクロロメタン中１〜２％メタノールを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、６２５ｍｇの黄褐色固体物質を得る。これをエーテル−ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、ヘキサンでよく洗浄し、真空乾燥させて、４４３ｍｇのアルデヒドを黄褐色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、白色針状物質を得る。
融点 ２４６−２４８ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．２２，０．９９，１．４１，４．３，４．３９，５．３１，６．９，７．０７，７．３５，７．８０，８．３６，８．５２，１０．０５ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１ （ジクロロメタン中２％メタノール）．
００７１６７６； ｎｂｋ＃； ３５１１６−ＳＲＴ−３７Ａについての概略的分析データ：
ＩＲ （拡散反射） １７２７，１６７９，１６４６，１６０３，１５５６，１５０１，１３７３，１２８８，１２５８，８９９，８７７，８６１，８４０，８０４，７８７ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ４９４．３；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ６Ｓｉ＋Ｈ１ 計算値：４９４．１９９９， 実測値：４９４．２００５；
元素分析 Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ６Ｓｉ 計算値：Ｃ， ６５．６９； Ｈ， ６．３３； Ｎ， ２．８４； 実測値：Ｃ， ６５．７３； Ｈ， ６．４１； Ｎ， ２．９３．
【０３９３】
調製例６１：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−９−（４−モルホニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル（チャートＮの式Ｎ−９、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
４ｍＬのＴＨＦ中の２１７ｍｇの調製例６０の生成物、０．１２ｍＬのモルホリン、および５０μＬの酢酸の混合物に、１４０ｍｇのトリアセトキシボロ水素化ナトリウムを添加する。１８時間後、さらなるボロ水素化物（１２０ｍｇ）を添加し、混合物を２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２００ｍｇの生成物を白色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 １６１−１６４ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．２３，１．００，１．３９，２．４６，３．５７，３．７０，４．２２，４．３０，４．３５，５．２７，６．９１，６．９８，７．１０，７．３４，７．３８，７．９６，８．２９ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２９５５，２９３１，１７２５，１６９２，１６０７，１５５５，１５０３，１２８７，１２６１，１２５３，１２２２，１１１５，８７８，８６３，８４０ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５６５．４；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ１ 計算値：５６５．２７３４， 実測値：５６５．２７４０；
元素分析 Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓｉ 計算値：Ｃ， ６５．９３； Ｈ， ７．１４； Ｎ， ４．９６； 実測値（ａｖ）： Ｃ， ６５．３５； Ｈ， ７．１６； Ｎ， ４．８８．
【０３９４】
調製例６２：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（４−モルホリニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＮの式Ｎ−１０、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
３４１ｍｇの調製例６１の生成物および０．７ｇのｐ−クロロベンジルアミンの混合物を１５０℃にて１８時間そのまま攪拌し、次いで、真空濃縮する。ジクロロメタン中２〜６％メタノールを用いるシリカ上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２３３ｍｇの表題の化合物を黄褐色固体物質として、ならびに１３０ｍｇの脱シリル化物質を得る。アセトニトリルから主生成物を再結晶して、黄色プリズム状物質を得る。
融点 １７４−１８０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ０．２２，１．００，２．４８，３．６１，３．７１，４．２７，４．３７，４．６３，５．２５，６．９２，６．９６，７．０６，７．３０，７．３４，７．４７，７．９８，８．６６，１０．４５ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５５，１６０７，１５６９，１５５１，１４９９，１４１１，１２８１，１２６２，１１１４，８８２，８６３，８４０，８０９，７９８，７８２ ｃｍ−１；
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６６０．５；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３６Ｈ４２ＣＬＮ３Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ１ 計算値：６６０．２６６０， 実測値：６６０．２６３２；
元素分析 Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉ 計算値：Ｃ， ６５．４９； Ｈ， ６．４１； Ｎ， ６．３６； Ｃｌ， ５．３７； 実測値：Ｃ， ６５．４２； Ｈ， ６．３６； Ｎ， ６．３６．
【０３９５】
実施例６３：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−モルホルニルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＮの式Ｎ−１１、ここに、置換はメタで、ｎ＝０およびＰ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
【０３９６】
【化１１１】
2004502777.tif 000098
【０３９７】
４ｍＬのエタノール中の１６７ｍｇの調製例６２の生成物および２ｍＬの濃ＨＣｌの溶液を室温にて１８時間攪拌し、次いで、５０ｍＬの水中の２ｇのＮａＨＣＯ３の攪拌溶液に添加する。得られた固体物質を濾過し、水でよく洗浄し、真空乾燥させ、次いでシリカゲルに吸着させる。ジクロロメタン中３〜５％メタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１２６ｍｇの表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、輝くプリズム状物質を得る。
融点 ２１３ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６２，３．７２，４．２９，４．４８，４．６３，５．２５，６．８９，６．９７，７．３０，７．４４，７．９４，８．６２，１０．６１ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
００７１８９１； ｎｂｋ＃； ３５１１６−ＳＲＴ−５３Ａについての概略的分析データ：
ＩＲ （拡散反射） ３０５９，２８６４，２８４３，１６５５，１６０８，１５８６，１５６９，１５５０，１５３１，１４９９，１４０８，１３３５，１２８６，１２７８，１１２０ ｃｍ−１，
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５４６．３；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５４６．１７９６， 実測値：５４６．１７８１；
元素分析 Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６５．９９； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ７．７０； Ｃｌ， ６．４９； 実測値：Ｃ， ６５．５７； Ｈ， ５．２７； Ｎ， ８．５７．
【０３９８】
実施例６４：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝２−メトキシメトキシフェニル）
【０３９９】
【化１１２】
2004502777.tif 000099
【０４００】
出発アルデヒドとして２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例４９および５１〜５５、ならびに実施例６１に記載された手順に準じて、表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、３２４ｍｇの白色固体物質を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．４９，３，６１，３．７１，４．１５，４．５０，４．６３，４．６４，５．２５，５．２９，５．６５，７．１５，７．３，７．３９，７．４７，７．６１，７．９８，８．６８，１０．４９ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３４ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５９０．３．
【０４０１】
実施例６５：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝４−ヒドロキシフェニル）
【０４０２】
【化１１３】
2004502777.tif 000100
【０４０３】
出発アルデヒドとして４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例５６、５１〜５２および５９〜６２、ならびに実施例６３に記載された手順に準じて、表題の化合物をベージュ色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、淡黄色結晶を得る。
融点 ＞ ２６０ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４９，３．６３，３．７２，４．３３，４．４７，４．６４，５．２４，６．９３，７．３１，７．３４，７．４４，７．９５，８．６５，１０．６２ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ３０３５，１６５４，１６０８，１５５４，１５１８，１５００，１４１０，１２９８，１２８４，１２７０，１２５３，１２３０，１１１５，８０９，７９７ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５４６．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５４６．１７９６， 実測値：５４６．１７９３．
元素分析 Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６５． ９９； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ７．７０； Ｃｌ， ６．４９； 実測値：（ａｖ）： Ｃ， ６５．３７； Ｈ， ５．１９； Ｎ， ７．６０．
【０４０４】
実施例６６：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝２−メトキシメトキシメチルフェニル）
【０４０５】
【化１１４】
2004502777.tif 000101
【０４０６】
出発アルコールとして１，２−ベンゼンジメタノールを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例４９〜５５、および実施例６１に記載された手順に準じて、表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリル−メタノールから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２０２．５−２０４．５ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４８，３．３２，３．６２，３．７１，４．２３，４．５２，４．６−４．７，４．７７，５．５７，７．３０，７．４，７．５，７．６６，７．９９，８．６４，１０．４７ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） １６５２，１６０７，１５６９，１５５２，１５００，１４１０，１３５２，１２８３，１２２８，１１５０，１１１６，１０９２，１０３４，８１０，７４８ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６０４．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３３Ｈ３４ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：６０４．２２１４， 実測値：６０４．２２１５．
元素分析 Ｃ３３Ｈ３４Ｃ１Ｎ３Ｏ６ 計算値：Ｃ， ６５．６１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．９６； Ｃｌ， ５．８７； 実測値：Ｃ， ６５．４０； Ｈ， ５．６９； Ｎ， ６．９５．
【０４０７】
実施例６７：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル｝−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝４−メトキシメトキシメチルフェニル）
【０４０８】
【化１１５】
2004502777.tif 000102
【０４０９】
出発アルコールとして１，４−ベンゼンジメタノールを用いる以外は大きな変更をすることなく、調製例４９〜５５、および実施例６１に記載された手順に準じて、表題の化合物を黄褐色固体物質として得る。アセトニトリル−メタノールから再結晶して、黄褐色結晶を得る。
融点 ２３６−２３９ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４７，３．４４，３．６０，３．７０，４．２９，４．３７，４．６３，４．６５，４．７４，５．３１，７．３，７．４５，７．４９， ７．９８，８．６７，１０．４４ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７ （ジクロロメタン中３％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ２９３１，２８５２，１６５３，１６０７，１５６９，１５５１，１５３６，１５００，１４１１，１３２８，１２８０， １１４９，１１１３，１０４４，８０９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ６０４．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３３Ｈ３４ＣＬＮ３Ｏ６＋Ｈ１ 計算値：６０４．２２１４， 実測値：６０４．２２１９．
元素分析 Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６ 計算値：Ｃ， ６５．６１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．９６； Ｃｌ， ５．８７； 実測値：Ｃ， ６５．４９； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ６．９０．
【０４１０】
実施例６８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝２−ヒドロキシフェニル）
【０４１１】
【化１１６】
2004502777.tif 000103
【０４１２】
出発物質として実施例６４の化合物を用いて、実施例６２に記載された手順に準じて、表題の化合物を白色固体物質として得る。熱アセトニトリルでトリチュレートして、分析試料を得る。
融点 ￣２３９ ℃．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．４８，３．６１，３．７１，４．０９，４．６２，４．６８，５．６３，６．８８，６．９７，７．１７，７．３，７．４９，７．５２，７．９７，８．５７，９．５，１０．８６ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０． ３１ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ３１６２，１６４５，１６０３，１５６８，１５５０，１４９９，１４５７，１４１１，１３５３，１３３１，１３００，１２８２，１２７２，１２２１，８０９ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５４５．９．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５４６．１７９６， 実測値：５４６．１７９６．
元素分析 Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６５．９９； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ７．７０； Ｃｌ， ６．４９； 実測値：Ｃ， ６５．８９； Ｈ， ５．２３； Ｎ， ７．５９．
【０４１３】
実施例６９：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（モルホリン−４−イルメチル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド（チャートＩの式Ｉ−６、Ｔ＝２−ヒドロキシメチルフェニル）
【０４１４】
【化１１７】
2004502777.tif 000104
【０４１５】
出発物質として実施例６６の化合物を用いて、実施例６２に記載された手順に準じて、表題の化合物を白色固体物質として得る。アセトニトリルから再結晶して、白色結晶を得る。
融点 ２１８−２２３ ℃ （ｄ）．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ２．５０，３．６５，３．７３，４．２４，４．６３，４．６７，４．７２，４．８３，５．６９，７．３，７．４７．５，７．６５，７．９６，８．５９，１０．６２ ｐｐｍ．
ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２ （ジクロロメタン中５％メタノール）．
ＩＲ （拡散反射） ３４０６，２８６３，１６７０，１６０９，１５６９，１５５１，１５００，１４１０，１３４９，１３３０，１２８５，１１０５，８０８，７９８，７５２ ｃｍ−１．
ＯＡＭＳ 支持イオン： ＥＳＩ＋ ５６０．３．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ３０ＣＬＮ３Ｏ５＋Ｈ１ 計算値：５６０．１９５２， 実測値：５６０．１９４７．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５ 計算値：Ｃ， ６６．４８； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ７．５０； Ｃｌ， ６．３３； 実測値：Ｃ， ６６．１１； Ｈ， ５．４２； Ｎ， ７．４７．
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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