(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物を使用してｐ３８−αキナーゼを阻害する方法に関し、ここで−−−−は、単結合もしくは二重結合を示し；Ｂは、−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ２もしくはその等配電子体であり、Ｒ２は水素もしくは非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々は、２〜６Åのスペーサーであり、ｉおよびｊの各々は、独立して０もしくは１であり；各Ｒ３は、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｎは０〜３であり；Ｚ３は、ＮＲ７もしくはＯであり、ここでＲ７は、水素もしくは非妨害性置換基であり；１つのＺ２は、ＣＡもしくはＣＲ８Ａであり、その他のＺ２は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６もしくはＮであり、ここで各Ｒ１、Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素もしくは非妨害性置換基であり；ここでＡは、（ＩＩ）であり、Ｚ１は、ＣＲ５もしくはＮであり、ここでＲ５は、水素もしくは非妨害性置換基であり；ｌおよびｋの各々は、０〜２の整数であり、ここでｌとｋの和は０〜３であり；Ａｒは、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの非妨害性置換基は、縮合環を形成し得；各Ｒ４は、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｍは０〜４であり；Ｌ１およびＬ２の各々は、リンカーであり；かつＬ２に連結したＡｒの原子とβ環の中心との間の距離は、４．５〜２４Åである。
2004529859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004529859.tif 000199
の化合物およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物であって、
【化２】
2004529859.tif 000200
が、単結合もしくは二重結合を示し；
Ｂが、−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ２もしくはその等配電子体であり、Ｒ２が水素もしくは非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、ｉおよびｊの各々が、独立して０もしくは１であり；
各Ｒ３が、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｎが０〜３であり；
Ｚ３が、ＮＲ７もしくはＯであり、ここでＲ７が、水素もしくは非妨害性置換基であり；
１つのＺ２が、ＣＡもしくはＣＲ８Ａであり、その他のＺ２が、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６もしくはＮであり、ここで各Ｒ１、Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素もしくは非妨害性置換基であり；ここでＡが、式
【化３】
2004529859.tif 000201
であり、
Ｚ１が、ＣＲ５もしくはＮであり、ここでＲ５が、水素もしくは非妨害性置換基であり；
ｌおよびｋの各々が、０〜２の整数であり、ここでｌとｋの和が０〜３であり；
Ａｒが、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの非妨害性置換基が、縮合環を形成し得；
各Ｒ４が、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｍが０〜４であり；
Ｌ１およびＬ２の各々が、リンカーであり；かつ
Ｌ２に連結したＡｒの原子とβ環の中心との間の距離が、４．５〜２４Åである、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂが、−ＣＯＸｊＣＯＲ２であり、Ｒ２がＨであるか、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、各々選択的に、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、もしくはＲ３Ｓｉで置換され、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくはそのヘテロ原子含有形態であるか、もしくは
ここで、Ｒ２がＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、もしくはＮＲＳＯ２ＮＲ２であり、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで、同じ原子に結合した２つのＲが、３−８員環を形成し得、ここで環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルにより更に置換されていてもよく、各々が、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、もしくはＲ３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが、３〜８員環を形成し得、前記定義と同様に選択的に置換され；かつ、
Ｘが、存在する場合、アルキレンである、化合物。
【請求項３】
ＹがＣＯＲ２の等配電子体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがテトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、もしくは、イミダゾールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｉおよびｊの各々が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｊが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ３がＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ７がＨであるか、もしくは選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールであるか、もしくは、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、アルキル−ＳＲ、アルキル−ＳＯＲ、アルキル−ＳＯ２Ｒ、アルキル−ＯＣＯＲ、アルキル−ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＮ、アルキル−ＣＯＮＲ２、もしくは、Ｒ３Ｓｉであり、ここで各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアリール、もしくは、それらのヘテロ形態である、化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＨであるか、もしくは選択的に置換されたアルキル、もしくは、アシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｋおよびｌの両方が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１がＣＯ、ＣＨＯＨ、もしくは、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１がＣＯである、請求項１１の記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚ１がＣＲ５であり、ここで、Ｒ５がＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、もしくは、ハロであり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、それらのヘテロ原子含有形態である、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２からなる群より選択される基で選択的に置換されたアルキレン（１〜４Ｃ）もしくはアルケニレン（１〜４Ｃ）であり、ここで、各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、ここで、Ｌ２上の２つの置換基が連結されて、Ｏ、Ｓ、及び／もしくはＮである０〜３個のヘテロ原子を含み、３〜８員を更に含む非芳香族飽和もしくは不飽和環を形成し得るか、または、２つの置換基が連結されて、カルボニル基、もしくは、オキシム、オキシムエーテル、オキシムエステルもしくはケタールを形成し得る、化合物。
【請求項１６】
Ｌ２が非置換アルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２が非置換メチレン、アルキルで置換されたメチレン、もしくは、−ＣＨ＝である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、Ａｒが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２からなる群より選択される０〜５個の置換基で選択的に置換され、ここで、各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、ここで、隣接する位置の任意の置換基の２つが連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成し得る、化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、選択的に置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
任意の置換がハロ、ＯＲ、もしくは、アルキルによるものである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
フェニル基が置換されていないか、もしくは単一の置換基を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２からなる群より選択され、ここで各Ｒが、独立してＨ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、それらのヘテロ形態であり、隣接する位置の２つのＲ４が連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成し得るか、もしくは、Ｒ４が、＝Ｏ、もしくはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールである、化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がハロ、ＯＲ、もしくは、アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが０、１もしくは２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが２であり、両方のＲ４がアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ３が、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、もしくは、ＮＲ２であり、ここでＲがＨ、アルキル、アリール、もしくは、そのヘテロ形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がハロ、もしくは、アルコキシである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが０、１、もしくは、２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１がβ環の５位に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
３位のＺ２がＣＡもしくはＣＨ１Ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
２位のＺ２がＣＲ１もしくはＣＲ１２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１が、水素であるか、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２であり、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、それらのヘテロ形態であり、２つのＲ１が結合されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成し得る、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、各Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、および、ＣＮからなる群より選択され、ここで、各Ｒが独立してＨ、アルキル、もしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態である、化合物。
【請求項３４】
２位のＺ２がＮもしくはＮＲ６である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、ここで各Ｒ６が、Ｈであるか、もしくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールであるか、もしくは、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくは、Ｒ３Ｓｉであり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態である、化合物。
【請求項３６】
【化４】
2004529859.tif 000202
が二重結合を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ２に結合したＡｒ上の原子とβ環の中心との間の距離が７．５〜１１Åである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式（１）で表される化合物が、
【化５】
2004529859.tif 000203
【化６】
2004529859.tif 000204
【化７】
2004529859.tif 000205
【化８】
2004529859.tif 000206
【化９】
2004529859.tif 000207
【化１０】
2004529859.tif 000208
【化１１】
2004529859.tif 000209
【化１２】
2004529859.tif 000210
一覧表１Ａ
【化１３】
2004529859.tif 000211
【化１４】
2004529859.tif 000212
【化１５】
2004529859.tif 000213
【化１６】
2004529859.tif 000214
【化１７】
2004529859.tif 000215
【化１８】
2004529859.tif 000216
【化１９】
2004529859.tif 000217
【化２０】
2004529859.tif 000218
一覧表１Ｂ
【化２１】
2004529859.tif 000219
【化２２】
2004529859.tif 000220
【化２３】
2004529859.tif 000221
【化２４】
2004529859.tif 000222
【化２５】
2004529859.tif 000223
【化２６】
2004529859.tif 000224
【化２７】
2004529859.tif 000225
【化２８】
2004529859.tif 000226
一覧表１Ｃ
【化２９】
2004529859.tif 000227
【化３０】
2004529859.tif 000228
【化３１】
2004529859.tif 000229
【化３２】
2004529859.tif 000230
【化３３】
2004529859.tif 000231
【化３４】
2004529859.tif 000232
【化３５】
2004529859.tif 000233
【化３６】
2004529859.tif 000234
一覧表１Ｄ
【化３７】
2004529859.tif 000235
【化３８】
2004529859.tif 000236
【化３９】
2004529859.tif 000237
【化４０】
2004529859.tif 000238
【化４１】
2004529859.tif 000239
【化４２】
2004529859.tif 000240
【化４３】
2004529859.tif 000241
【化４４】
2004529859.tif 000242
一覧表１Ｅ
【化４５】
2004529859.tif 000243
【化４６】
2004529859.tif 000244
【化４７】
2004529859.tif 000245
【化４８】
2004529859.tif 000246
【化４９】
2004529859.tif 000247
【化５０】
2004529859.tif 000248
【化５１】
2004529859.tif 000249
【化５２】
2004529859.tif 000250
一覧表１Ｆ
【化５３】
2004529859.tif 000251
【化５４】
2004529859.tif 000252
【化５５】
2004529859.tif 000253
【化５６】
2004529859.tif 000254
【化５７】
2004529859.tif 000255
【化５８】
2004529859.tif 000256
【化５９】
2004529859.tif 000257
一覧表１Ｇ
【化６０】
2004529859.tif 000258
【化６１】
2004529859.tif 000259
【化６２】
2004529859.tif 000260
【化６３】
2004529859.tif 000261
【化６４】
2004529859.tif 000262
【化６５】
2004529859.tif 000263
【化６６】
2004529859.tif 000264
一覧表１Ｈ
【化６７】
2004529859.tif 000265
【化６８】
2004529859.tif 000266
【化６９】
2004529859.tif 000267
【化７０】
2004529859.tif 000268
【化７１】
2004529859.tif 000269
【化７２】
2004529859.tif 000270
【化７３】
2004529859.tif 000271
一覧表１Ｉ
【化７４】
2004529859.tif 000272
【化７５】
2004529859.tif 000273
【化７６】
2004529859.tif 000274
【化７７】
2004529859.tif 000275
【化７８】
2004529859.tif 000276
【化７９】
2004529859.tif 000277
一覧表１Ｊ
【化８０】
2004529859.tif 000278
【化８１】
2004529859.tif 000279
【化８２】
2004529859.tif 000280
【化８３】
2004529859.tif 000281
【化８４】
2004529859.tif 000282
【化８５】
2004529859.tif 000283
【化８６】
2004529859.tif 000284
【化８７】
2004529859.tif 000285
一覧表２Ａ
【化８８】
2004529859.tif 000286
【化８９】
2004529859.tif 000287
【化９０】
2004529859.tif 000288
【化９１】
2004529859.tif 000289
【化９２】
2004529859.tif 000290
【化９３】
2004529859.tif 000291
【化９４】
2004529859.tif 000292
【化９５】
2004529859.tif 000293
一覧表２Ｂ
【化９６】
2004529859.tif 000294
【化９７】
2004529859.tif 000295
【化９８】
2004529859.tif 000296
【化９９】
2004529859.tif 000297
【化１００】
2004529859.tif 000298
【化１０１】
2004529859.tif 000299
【化１０２】
2004529859.tif 000300
【化１０３】
2004529859.tif 000301
一覧表２Ｃ
【化１０４】
2004529859.tif 000302
【化１０５】
2004529859.tif 000303
【化１０６】
2004529859.tif 000304
【化１０７】
2004529859.tif 000305
【化１０８】
2004529859.tif 000306
【化１０９】
2004529859.tif 000307
【化１１０】
2004529859.tif 000308
【化１１１】
2004529859.tif 000309
一覧表２Ｄ
【化１１２】
2004529859.tif 000310
【化１１３】
2004529859.tif 000311
【化１１４】
2004529859.tif 000312
【化１１５】
2004529859.tif 000313
【化１１６】
2004529859.tif 000314
【化１１７】
2004529859.tif 000315
【化１１８】
2004529859.tif 000316
【化１１９】
2004529859.tif 000317
一覧表２Ｅ
【化１２０】
2004529859.tif 000318
【化１２１】
2004529859.tif 000319
【化１２２】
2004529859.tif 000320
【化１２３】
2004529859.tif 000321
【化１２４】
2004529859.tif 000322
【化１２５】
2004529859.tif 000323
【化１２６】
2004529859.tif 000324
【化１２７】
2004529859.tif 000325
一覧表２Ｆ
【化１２８】
2004529859.tif 000326
【化１２９】
2004529859.tif 000327
【化１３０】
2004529859.tif 000328
【化１３１】
2004529859.tif 000329
【化１３２】
2004529859.tif 000330
【化１３３】
2004529859.tif 000331
【化１３４】
2004529859.tif 000332
一覧表２Ｇ
【化１３５】
2004529859.tif 000333
【化１３６】
2004529859.tif 000334
【化１３７】
2004529859.tif 000335
【化１３８】
2004529859.tif 000336
【化１３９】
2004529859.tif 000337
【化１４０】
2004529859.tif 000338
【化１４１】
2004529859.tif 000339
一覧表２Ｈ
【化１４２】
2004529859.tif 000340
【化１４３】
2004529859.tif 000341
【化１４４】
2004529859.tif 000342
【化１４５】
2004529859.tif 000343
【化１４６】
2004529859.tif 000344
【化１４７】
2004529859.tif 000345
【化１４８】
2004529859.tif 000346
一覧表２Ｉ
【化１４９】
2004529859.tif 000347
【化１５０】
2004529859.tif 000348
【化１５１】
2004529859.tif 000349
【化１５２】
2004529859.tif 000350
【化１５３】
2004529859.tif 000351
【化１５４】
2004529859.tif 000352
一覧表２Ｊ
に示される化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
増加したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療するための薬学的組成物であって、治療上有効な量の式
【化１５５】
2004529859.tif 000353
の化合物およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物を含む薬学的組成物であって、
ここで、
【化１５６】
2004529859.tif 000354
が、単結合もしくは二重結合を示し；
Ｂが、−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ２もしくはその等配電子体であり、Ｒ２が水素もしくは非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、ｉおよびｊの各々が、独立して０もしくは１であり；
各Ｒ３が、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｎが０〜３であり；
Ｚ３が、ＮＲ７もしくはＯであり、ここでＲ７が、水素もしくは非妨害性置換基であり；
１つのＺ２が、ＣＡもしくはＣＲ８Ａであり、その他のＺ２が、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６もしくはＮであり、ここで各Ｒ１、Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素もしくは非妨害性置換基であり；ここでＡが、
【化１５７】
2004529859.tif 000355
であり、
Ｚ１が、ＣＲ５もしくはＮであり、ここでＲ５が、水素もしくは非妨害性置換基であり；
ｌおよびｋの各々が、０〜２の整数であり、ここでｌとｋの和が０〜３であり；
Ａｒが、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの非妨害性置換基が、縮合環を形成し得；
各Ｒ４が、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｍが０〜４であり；
Ｌ１およびＬ２の各々が、リンカーであり；かつ
Ｌ２に連結したＡｒの原子とβ環の中心との間の距離が、４．５〜２４Åである、組成物。
【請求項４０】
追加の治療薬を更に含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
追加の治療薬がコルチコステロイド、モノクローナル抗体、もしくは、細胞分裂の阻害剤である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
ｐ３８−αキナーゼにより媒介される状態を治療するための方法であり、式
【化１５８】
2004529859.tif 000356
の化合物およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物を、このような治療を必要とする被験者に投与する工程を含む方法であって、
ここで、
【化１５９】
2004529859.tif 000357
が、単結合もしくは二重結合を示し；
Ｂが、−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ２もしくはその等配電子体であり、Ｒ２が水素もしくは非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、ｉおよびｊの各々が、独立して０もしくは１であり；
各Ｒ３が、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｎが０〜３であり；
Ｚ３が、ＮＲ７もしくはＯであり、ここでＲ７が、水素もしくは非妨害性置換基であり；
１つのＺ２が、ＣＡもしくはＣＲ８Ａであり、その他のＺ２が、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６もしくはＮであり、ここで各Ｒ１、Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素もしくは非妨害性置換基であり；ここでＡが、
【化１６０】
2004529859.tif 000358
であり、
Ｚ１が、ＣＲ５もしくはＮであり、ここでＲ５が、水素もしくは非妨害性置換基であり；
ｌおよびｋの各々が、０〜２の整数であり、ここでｌとｋの和が０〜３であり；
Ａｒが、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの非妨害性置換基が、縮合環を形成し得；
各Ｒ４が、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｍが０〜４であり；
Ｌ１およびＬ２の各々が、リンカーであり；かつ
Ｌ２に連結したＡｒの原子とβ環の中心との間の距離が、４．５〜２４Åである、方法。
【請求項４３】
状態が炎症誘発応答である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
炎症誘発応答が多発性硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、ＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、もしくは、発熱である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ｐ３８−αキナーゼの増加した活性に関連する様々な疾患の治療法に関する。より具体的には、これらの方法に有用なピペラジンもしくはピペリジン型部分に結合したインドール型誘導体に関連する化合物に関する。
【０００２】
背景技術
多数の慢性および急性の状態は、炎症反応の撹乱と関連していることが確認されている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の制御におけるこれらのサイトカインの作用は、ＭＡＰキナーゼファミリーの一員であり一般的にｐ３８として知られるか、もしくは、ＣＳＢＰおよびＲＫとして知られる細胞シグナル伝達経路上の酵素の活性化に少なくとも部分的に依存していると見られる。このキナーゼは、生理化学的負荷による刺激の後、二重リン酸化し、リポ多糖、もしくは、ＩＬ−１およびＴＮＦ等の炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインで処理することにより活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症薬である。
【０００３】
繊維増殖状態に関連する眼病としては、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜再付着手術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出、緑内障後ドレナージ手術等が挙げられる。
【０００４】
国際公開公報第９８／０６７１５号、国際公開公報第９８／０７４２５号、および、国際公開公報第９６／４０１４３号は、いずれも参照として本明細書に組み入れられ、ｐ３８キナーゼ阻害剤と様々な病態との関係を説明する。これらの本願に記載のとおり、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性の炎症に関連する様々な疾患を治療するのに有用である。これらの出願は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、神経性外傷および虚血等のＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎、および発熱を列挙する。
【０００５】
上記で引用したＰＣＴ出願は、これらの病態を治療するために有用とされているｐ３８キナーゼ阻害剤である化合物を開示する。これらの化合物は、イミダゾールまたはインドールであり、３位もしくは４位がカルボキサミド結合を介して連結したピペラジン環で置換されている。ピペラジンとインドールの複合物である更なる化合物は、参照として本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／２６２５２号に殺虫剤として記載されている。
【０００６】
ｐ３８−αキナーゼを阻害するアロイル／フェニル置換された特定のピペラジンおよびピペリジンは、２０００年３月９日に公開された国際公開公報第００／１２０７４号に記載されている。更に、この酵素を阻害するインドリル置換されたピペリジンおよびピペラジンは、１９９９年１２月２日に公開された国際公開公報第９９／６１４２６号に記載されている。ｐ３８−α阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジンのカルボレン誘導体は、２０００年３月２４日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０７９３４に記載されている。
【０００７】
ｐ３８−αを特異的に阻害する本明細書に記載のインドール誘導体は、前述のいずれの特許にも記載されていない。
【０００８】
発明の開示
本発明は、増加したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療する際に有用な方法及び化合物に関する。以下に更に説明するとおり、これらの状態としては、炎症、増殖性疾患、および、心臓血管傷害等、並びに、アルツハイマー病が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型を阻害することが見出されており、従って、特にこれらの活性により媒介される疾患を治療する際に有用である。本発明の化合物は、式
【化１６１】
2004529859.tif 000003
およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物であって、
ここで、
【化１６２】
2004529859.tif 000004
は単結合もしくは二重結合を示し；
Ｂは、−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ２もしくはその等配電子体であり、Ｒ２は水素もしくは非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々は、２〜６Åのスペーサーであり、ｉおよびｊの各々は、独立して０もしくは１であり；
各Ｒ３は、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｎは０〜３であり；
Ｚ３は、ＮＲ７もしくはＯであり、ここでＲ７は、Ｈもしくは非妨害性置換基であり；
１つのＺ２は、ＣＡもしくはＣＲ８Ａであり、その他のＺ２は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６もしくはＮであり、ここで各Ｒ１、Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素もしくは非妨害性置換基であり；ここでＡは、
【化１６３】
2004529859.tif 000005
であり、
ここでＺ１は、ＣＲ５もしくはＮであり、ここでＲ５は、水素もしくは非妨害性置換基であり；
ｌおよびｋの各々は、０〜２の整数であり、ここでｌとｋの和は０〜３であり；
Ａｒは、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで、２つの非妨害性置換基は、縮合環を形成し得；
各Ｒ４は、独立して、非妨害性置換基であり、ここでｍは０〜４であり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、リンカーであり；かつ
Ｌ２に連結したＡｒの原子とβ環の中心との間の距離は、４．５〜２４Åである化合物である。
【００１０】
発明を実施するための形態
式（１）で表される化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型の過度の活性に特徴付けられる状態の治療に有用である。「増加したｐ３８−α活性に特徴付けられる」状態とは、酵素が増加した量存在するか、もしくは、固有の活性が増加するように酵素が改変されているか、または、その両方を含む状態である。従って、「増加した活性」とは、原因に関係無く、これらのタンパク質の効果が望ましくない程高い、如何なる状態も意味する。
【００１１】
本発明の化合物は、ｐ３８−αキナーゼが増加した活性を示す状態において有用である。これらの状態は、線維症および臓器硬化症が炎症、酸化障害、低酸素症、温度変化もしくは細胞外浸透圧の変化、細胞ストレスを引起す状態、アポトーシスもしくは壊死により引き起こされる、もしくは、これらを伴う状態である。これらの状態としては、虚血性再灌流傷害、うっ血性心不全、進行性肺および気管支線維症、肝炎、関節炎、炎症性腸疾患、糸球体硬化症、間質性腎線維症、眼、膀胱および生殖器官の慢性瘢痕疾患、骨髄異形成症、慢性感染症もしくは自己免疫疾患、脊髄損傷、および、外傷もしくは外科的創傷等が挙げられる。当然これらの状態は、ｐ３８−αを阻害する化合物により改善される。本発明の化合物による治療方法を更に以下に説明する。
【００１２】
本発明の化合物
本発明において有用な化合物は、インドール型化合物の誘導体であり、好ましくはインドール核の５位に相当する位置に必須の置換基Ｂを含み、インドールの２位もしくは３位に相当する位置に必須の置換基Ａを含む。一般的には、インドール型の核が好ましいが、本発明の範囲内でそれに代わるものも以下に説明する。
【００１３】
上記の説明において、分子の特定の位置は「非妨害性置換基」を有してもよいと記載されている。この用語が使用されているのは、これらの位置の置換基は一般的に分子全体の本質的な活性に関連が無いためである。これらの位置には多様な置換基を用いることができ、特定の任意の置換基が「非妨害性」であるかどうかは、当技術により容易に判断できる。
【００１４】
本明細書で用いられる「非妨害性置換基」とは、式（１）の化合物のｐ３８−α活性阻害能力を定性的に損なわれないようにする置換基のことである。従って、該置換基は、ｐ３８−αの阻害の程度を変化し得る。しかしながら、式（１）の化合物がｐ３８−α活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非妨害性」であると分類される。化合物のｐ３８−α活性を阻害する能力を判定する数々のアッセイ法が当技術分野において使用できる。この評価のための全血アッセイ法を以下に説明する。ｐ３８−αの遺伝子はクローニングされ、タンパク質は組換え技術により調製でき、その活性の評価が可能であり、選択的に選択した化合物のこの活性を妨害する能力の評価も可能である。分子の本質的な特徴はしっかりと定義されている。「非妨害性置換基」により占有されている位置は、当技術分野において一般的な有機部分により置換できる。このような置換の限界を検査することは、本発明には無関係なことである。化合物の本質的な特徴を本明細書に具体的に説明する。
【００１５】
更に、Ｌ１およびＬ２は、リンカーとして本明細書に記載されている。このようなリンカーの性質はあまり重要ではないが、これらは分子の部分の間に距離を与える。典型的なリンカーとしては、アルキレン、即ち、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ；アルケニレン、即ち、末端に二重結合を含む二重結合を有するアルキレン部分が挙げられる。その他の適切なリンカーとしては、置換されたアルキレンもしくはアルケニレン、カルボニル部分等が挙げられる。
【００１６】
本明細書で「ヒドロカルビル残基」とは、炭素および水素のみを含む残基を意味する。該残基は、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、環状、分岐、飽和、もしくは、不飽和であり得る。しかしながら、ヒドロカルビル残基と記した場合は、置換残基を構成する炭素および水素の他にヘテロ原子を含んでもよい。従って、このようなへテロ原子が含まれていることが具体的に明記されている場合、ヒドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基等を含んでもよく、もしくは、ヒドロカルビル残基の「主鎖」の中にヘテロ原子を含んでもよい。
【００１７】
本明細書で「無機残基」とは、炭素を含まない残基を意味する。例としては、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２、もしくはＮＨ２等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、直鎖および分枝鎖、並びに、環状で一価の置換基が含まれる。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が含まれる。典型的にはアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、１〜１０個のＣ（アルキル）もしくは２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。これらは、好ましくは、１〜６個のＣ（アルキル）もしくは２〜６個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、および、ヘテロアルキニルは同様に定義されるが、１〜２個のＯ、Ｓ、もしくは、Ｎへテロ原子、もしくは、それの組合せを主鎖残基の中に含んでもよい。
【００１９】
本明細書で「アシル」とは、カルボニル基を介して追加の残基に結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、および、関連するヘテロ形態を意味するものを含む。
【００２０】
「芳香族」部分とは、フェニルもしくはナフチル等の単環もしくは縮合二環系部分を意味し；「複素芳香族」はまたＯ、Ｓ、および、Ｎから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環もしくは縮合二環系を意味する。ヘテロ原子を含むことにより５員環並びに６員環を含むことが可能となる。従って、典型的な芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、および、イミダゾリル等が挙げられる。環状系全体の電子分布において芳香族性の特徴を持つ如何なる単環もしくは縮合二環系もこの定義に含まれる。典型的には、環状系は５〜１２個の環構成原子を含む。
【００２１】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」とは、置換されていてもよく、飽和していてもよく、典型的には１〜６個の炭素を含む炭素鎖を介して他の残基と結合した芳香族系、及び、複素芳香族系を意味する。これらの炭素鎖は、カルボニル基も含んでもよいため、アシル部分等の置換基を提供することが可能となる。
【００２２】
式１の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明は、光学的に純粋な形態、並びに、立体異性体もしくは鏡像異性体の混合物を含む。
【００２３】
化合物の、Ｌ２に結合したＡｒの原子とβ環との間の部分において、Ｌ１およびＬ２は、置換基Ａｒとα環との間に４．５〜２４Å、好ましくは６〜２０Å、より好ましくは７．５〜１０Åの距離で配置するリンカーである。距離は、β環の中心からリンカーＬ２が結合しているＡｒの原子までの距離を測定する。典型的であるが、それに制限されないＬ１およびＬ２の態様としては、ＣＯおよびその等配電子体、もしくは、選択的に置換された等配電子体、または、より長鎖の形態である。具体的に、Ｌ２は、非妨害性置換基で選択的に置換されたアルキレンもしくはアルケニレンであり得、または、Ｌ１もしくはＬ２は、Ｎ、ＳもしくはＯ等のヘテロ原子であり得るか、ヘテロ原子を含み得る。この様な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２、からなる群より選択される部分等を含み、ここで各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、Ｌ２上の２つの置換基を連結することにより０〜３個のＯ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎのヘテロ原子を含み３〜８員を含む非芳香族の飽和環もしくは不飽和環を形成でき、２つの置換基を連結しカルボニル部分もしくはオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、該カルボニル部分のケタールを形成できるが、これに限定されない。
【００２４】
ＣＯおよびＣＨ２の等配電子体としては、ＳＯ、ＳＯ２、もしくは、ＣＨＯＨが含まれる。ＣＯおよびＣＨ２が好ましい。
【００２５】
従って、Ｌ２は０〜２個の置換基で置換される。適切な場合、Ｌ２上の２つの任意の置換基を結合し、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎ等のヘテロ原子を含み３〜８員を含む非芳香族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル環を形成できる。Ｌ２上の２つの任意の置換基は結合し、カルボニル部分を形成でき、その後それはオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールに変換できる。
【００２６】
Ａｒは、選択的に置換できるアリール、６〜５員の縮合ヘテロアリールを含むヘテロアリール、環状脂肪族、もしくは、環状複素脂肪族である。Ａｒは、好ましくは、選択的に置換されたフェニルである。
【００２７】
Ａｒの各置換基は、独立して、Ｏ、Ｓ、および、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）、もしくは、無機残基である。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２、からなる群より選択されるものが含まれ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、ここで隣接した位置にある２つの任意の置換基を連結することにより３〜８員を含む縮合環、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成できる。更に好ましい置換基としては、ハロ、アルキル（１〜４Ｃ）等であり、より好ましくはフルオロ、クロロ、および、メチルである。これらの置換基は、Ａｒのアリール環の全ての可能な位置、好ましくは１つないし２つの位置、最も好ましくは１つの位置を占有し得る。これらの置換基は列挙したものと類似の置換基で選択的に置換し得る。当然いくつかの置換基、例えばハロ等は、当業者に知られているとおり、更に置換されない。
【００２８】
Ａｒ上の２つの置換基を連結することにより、縮合した、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成できる。
【００２９】
Ｌ１およびＬ２の間には下記の式で表されるピペリジン型部分が存在する。
【化１６４】
2004529859.tif 000006
【００３０】
Ｚ１はＣＲ５もしくはＮであり、ここでＲ５はＨもしくは非妨害性置換基である。ｌ及びｋの各々は、０〜２の整数であり、ｌおよびｋの和は０〜３である。非妨害性置換基Ｒ５には制限は無く、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、またはヒドロキシ等を含む。好ましくは、Ｒ５はＨ、アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲもしくはハロであり、ここでＲはＨもしくはアルキルである。更に、Ｒ５はＲ４置換基と結合し、Ｏ、Ｎ、及び／もしくは、Ｓ等のヘテロ原子を０〜３個含み、かつ３〜８員を含む、選択的に置換された非芳香族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル環を形成できる。好ましい態様としては、Ｚ１がＣＨもしくはＮであり、かつ、ｌおよびｋの両方が１である化合物が含まれる。
【００３１】
Ｒ４は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）等の非妨害性置換基を表す。Ｒ４は、好ましくは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、＝Ｏ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲであり、ここでＲはＨ、アルキル（好ましくは１〜４Ｃ）、アリール、もしくは、そのヘテロ形態である。適当な置換基の各々は、それ自身も１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、好ましくは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２からなる群より選択され、ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、隣接した位置の２つのＲ４を連結することにより縮合し、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成でき、または、Ｒ４は＝Ｏ、もしくは、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールである。Ｒ４は環にｍ個存在してもよく、ｍは０〜４の整数である。Ｒ４の好ましい態様としては、アルキル（１〜４Ｃ）特に２つのアルキル置換基およびカルボニルを含む。最も好ましくは、Ｒ４は、ピペリジニルもしくはピペラジニル環の２位および５位、もしくは、３位および６位に２つのメチル基、もしくは、＝Ｏを好ましくは環の５位に含む。置換された形態は、キラルであってもよく、単離された鏡像異性体が好まれ得る。
【００３２】
Ｒ３も非妨害性置換基を表す。そのような置換基としては、Ｏ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜６Ｃ）、および、無機残基が含まれる。ｎは０〜３の整数であり、好ましくは０もしくは１である。好ましくは、Ｒ３で表される置換基は、独立してハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、もしくは、ＮＲ２であり、ここでＲはＨ、アルキル、アリール、もしくは、そのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ３置換基は、アルキル、アルコキシ、もしくは、ハロ、最も好ましくは、メトキシ、メチル、および、クロロより選択される。最も好ましくは、Ｌ１以外においてｎは０であり、α環は無置換であるか、もしくは、ｎは１でありＲ３はハロもしくはメトキシである。
【００３３】
αと表示された環において、Ｚ３はＮＲ７もしくはＯであり得、即ち、該化合物はインドールもしくはベンゾフランに関連する。Ｃ３がＮＲ７である場合、Ｒ７の好ましい態様としては、Ｈであるか、もしくは選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールであるか、もしくはＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、アルキル−ＳＲ、アルキル−ＳＯＲ、アルキル−ＳＯ２Ｒ、アルキル−ＯＣＯＲ、アルキル−ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＮ、アルキル−ＣＯＮＲ２、もしくは、Ｒ３Ｓｉが含まれ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリールもしくはそのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ７は、水素もしくはアルキル（１〜４Ｃ）であり、好ましくは、メチルもしくはアシル（１〜４Ｃ）、もしくは、ＣＯＯＲであり、ここでＲはＨ、アルキル、アリールのアルケニル、もしくは、そのヘテロ形態である。Ｒ７は好ましくは、置換されたアルキルでもあり、ここで好ましい置換基は、エーテル結合を形成するか、スルフィン酸もしくはスルホン酸部分を含む。その他の好ましい置換基としては、スルフヒドリル置換アルキル置換基が含まれる。更に他の好ましい置換基としてはＣＯＮＲ２が含まれ、Ｒは前記と同様に定義される。
【００３４】
点線で示された箇所は、好ましくは、二重結合であるが、飽和α環を含む化合物も本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
必須の置換基ＣＡもしくはＣＲ８Ａは、好ましくは３位に位置し、この置換基の占有する位置に関係なく、その他の位置は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６、もしくは、Ｎである。また、好ましくは、ＣＲ１である。Ｒ１の好ましい態様としては、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２を含み、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、２つのＲ１を結合することにより縮合環、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族環、３〜８員を含む飽和もしくは不飽和環を形成できる。Ｒ１は、最も好ましくは、Ｈ、メチル等のアルキルであり、最も好ましくはαと表示された環は二重結合を含み、ＣＲ１はＣＨもしくはＣ−アルキルである。その他の好ましいＲ１の形態としては、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、および、ＣＮを含み、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、もしくは、アリール、もしくはそのヘテロ形態である。
【００３６】
ＣＡが占有していない位置にＣＲ１を含むことが好ましいが、この位置はＮもしくはＮＲ６であってもよい。ＮＲ６は他のものほど好ましくないが（その場合αと表示された環は飽和となる）、ＮＲ６が存在する場合、Ｒ６の好ましい態様は、Ｈを含むか、もしくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリールを含み、もしくはＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくは、Ｒ３Ｓｉであり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、それらのヘテロ形態である。
【００３７】
ＣＲ８ＡもしくはＣＡは、好ましくは、３位を占有し、その位置のＺ２は好ましくはＣＡである。しかしながら、α環が飽和でありＲ８が存在すれば、Ｒ８の好ましい態様はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル等を含む。Ｒ８は、好ましくは、比較的小さな置換基であり、例えば、Ｈもしくは低級アルキル１〜４Ｃに相当する。
【００３８】
Ｂは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ＹはＣＯＲ２もしくはその等配電子体であり、Ｒ２は非妨害性置換基である。ＷおよびＸの各々はスペーサーであり、例えば、選択的に置換されたアルキル、アルケニル、もしくは、アルキニルであり得、ｉおよびｊの各々は０もしくは１である。ＷおよびＸは、好ましくは無置換である。ｊは好ましくは０であり、その結果２つのカルボニル基は互いに隣接する。また、ｉは好ましくは０であり、その結果近傍のＣＯは環に隣接する。しかしながら、近傍のＣＯが環から間隔をおいている化合物は、最初からグリオキサール置換されているβ環の選択的還元により容易に調製できる。本発明の最も好ましい態様において、α／β環系は３位にＣＡを含むインドールであり、ここでＢはＣＯＣＲ２であり５位に結合している。
【００３９】
Ｒ２がＨ以外である場合にＲ２で表される非妨害性置換基は、Ｏ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）であるか、もしくは無機残基である。好ましい態様においてＲ２は、Ｈ、もしくは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくは、ヘテロアリールアルキルであり、各々は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、もしくはＲ３Ｓｉで選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここでＲ２はＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、もしくは、ＮＲＳＯ２ＮＲ２であり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員環を形成でき、ここで該環がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで更に置換され、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、もしくは、Ｒ３Ｓｉでそれぞれ選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲは、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得る。
【００４０】
Ｒ２のその他の好ましい形態は、Ｈ、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ、−ＮＨＲＮＲ２、ヘテロアリール−ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＲ、ヘテロアリール−ＮＲ２、−ＮＲＯＲおよびアルキルである。Ｒ２は最も好ましくは、イソプロピル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、カルボン酸イソブチル、オキシカルボニルエチル、モルホリニル、アミノエチルジメチルアミン、カルボン酸イソブチルピペラジニル、オキシピペラジニル、カルボン酸エチルピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチル、ピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル−ピペリジニル、もしくは、メチルピペリジニルである。
【００４１】
Ｙで表されるＣＯＲ２の等配電子体は、下記のとおり定義される。
【００４２】
等配電子体は多様な親油性を有し、代謝安定性の向上に寄与し得る。従って、下記のとおり、Ｙは表１に記載の等配電子体により置換してもよい。
【化１６５】
2004529859.tif 000007
【表１】酸の等配電子体
2004529859.tif 000008
【００４３】
従って、等配電子体としては、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、および、イミダゾールが含まれる。
【００４４】
式（１）の化合物は、その薬学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、臭酸、もしくはリン酸等の無機酸の塩、もしくは、酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸等の有機酸の塩を含む形態で供給し得る。式（１）の化合物にカルボキシル部分が存在する場合、該化合物は薬学的に許容される陽イオンと共に塩として供給され得る。
【００４５】
本発明の化合物の合成
共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号に開示されている下記の反応スキームは、４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドのグリオキサル酸化合物およびその誘導体への変換を説明する。
【化１６６】
2004529859.tif 000009
【００４６】
当然、図に示した５位の４−ベンジルピペリジニルカルボニルは、
【化１６７】
2004529859.tif 000010
として一般化してもよく、３位のグリオキサル系置換基は、ＷｉＣＯＸｊＹとして一般化できる。本発明において、グリオキサル及び４−ベンジルピペラジニルの位置は逆にして、インドール環の５位にグリオキサル置換基が存在し、３位にベンジルピペリジニルが存在してもよい。
【００４７】
同様に、インドール系部分が
【化１６８】
2004529859.tif 000011
である態様はこれらのスキームに使用できる。本発明の化合物を合成する方法は、一般的に、当技術分野において公知である。
【００４８】
下記の一般スキームは、その様な方法を説明する。
【化１６９】
スキーム１
2004529859.tif 000012
【００４９】
Ｉのような置換されたアミノ安息香酸エステルは、チオメチルアセトアルデヒドジメチルアセタール及びＮ−クロロスクシンアミド等の試薬により塩化メチレン中、低温で処理し、その後、塩化メチレン、ジクロロエタン、もしくは、クロロホルム中トリエチルアミン等の塩基と還流下で処理することによりインドールＩＩを得ることができる（スキーム１）。エタノール、メタノール、もしくは、イロプロパノール等の適当な溶媒中のラネーニッケル等の試薬による処理から相当するインドールカルボン酸エステルが得られ、塩基性条件下で加水分解することにより所望の置換されたインドールカルボン酸が得られる。
【化１７０】
スキーム２
2004529859.tif 000013
【００５０】
または、置換アミノ安息香酸エステルＩは、適当なアルデヒドと、硫酸ナトリウム存在下、酢酸中で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の試薬を用いる還元的アルキル化の条件下において、ケタールＩＶに変換することができる（スキーム２）。次にアミンを塩化アルミニウム、塩化チタン、ＢＦ３−エーテル等のルイス酸と塩化メチレンもしくはジクロロエタン中、還流下で処理し、適当な置換基を持った相当する置換インドールメチルエステルを得ることができる。
【００５１】
【化１７１】
スキーム３
2004529859.tif 000014
別の方法は、置換されたアミノ安息香酸エステルＩの、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中での、ヨウ素および過ヨウ素酸ナトリウムによる処理を含んでもよく、相当するヨードアニリンＶが得られる（スキーム３）。これは、適当なパラジウムおよび銅等の触媒、および、トリエチルアミン等の塩基の存在下においてトリメチルシリルアセチレンもしくはエチルエチニルエーテル等のアセチレンと結合させることにより、シリルと結合したＶＩ等の生成物を得ることができる。続くジメチルホルムアミド等の溶媒中、ヨウ化銅等の触媒の存在下における環化により適当に置換されたインドールＶＩＩが得られる。
【００５２】
【化１７２】
スキーム４
2004529859.tif 000015
必要とされるピペリジンの合成は、ＶＩＩＩ等の適当なピペリドン（スキーム４）を水素化ナトリウム等の塩基の存在下にて置換されたベンジルホスホン酸エステルで処理し、ＩＸ等の相当する置換された４−ベンジルピペリジンに還元できるアルケンを得ることにより達成できる。水素化は、典型的には触媒金属の存在下、メタノール、エタノール、および、酢酸エチル等の溶媒中で行われる。
【００５３】
【化１７３】
スキーム５
2004529859.tif 000016
また、別の方法には、Ｘのようなイソニペコトイルクロライドが関与してもよく、これは、塩化アルミニウム等のルイス酸存在下で適切に置換されたベンゼン（ＡｒＨ）をアシル化し、ケトンＸＩ（スキーム５）を得るために使用できる。一般的に知られた方法および経路を使用したＸＩのカルボニル部分の更なる修飾により、所望の化合物ＸＩＩに導かれ得る。
【００５４】
【化１７４】
スキーム６
2004529859.tif 000017
置換されたピペラジンを、塩基もしくはその他の触媒試薬の存在下、もしくは、非存在下において様々かつ適当なＡｒＬ２Ｘと反応させることにより、置換されたピペラジンＸＶ（スキーム６）を得ることができる。酒石酸等のキラルな分割剤を使用することにより、これらは更にキラルな成分に分割でき、置換されたピペラジンＸＶの鏡像異性体のいずれのものも得ることができる。
【００５５】
【化１７５】
スキーム７
2004529859.tif 000018
化合物ＩＩＩを、多様な異なる置換基を有するハロゲン化物、酸塩化物およびその他の求電子剤（ＢＸ）と、水素化ナトリウム等の塩基存在下、多様な種類の溶媒中で処理し、ＸＶＩ系の化合物を得ることが可能である。次に、塩基水溶液等の適当な試薬での処理により、これらの化合物は、相当する酸ＸＶＩＩに変換することが可能である。その後、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ等のカップリング剤を塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の多様な溶媒中で使用し、置換されたアミンＩＸ，ＸＩＩ、もしくは、ＸＶにこれらの酸をカップリングし、化合物ＸＶＩＩＩを得ることができる。
【００５６】
【化１７６】
スキーム８
2004529859.tif 000019
最初に化合物ＸＶＩＩＩを、塩化メチレン中、無水条件で塩化オキサリル等の酸塩化物で処理し、次に様々な求核剤ＷＨで処理することによりＸＩＸ系の化合物（スキーム８）を得ることができる。
【００５７】
【化１７７】
スキーム９
2004529859.tif 000020
ＸＸＩＶ系の化合物は、ＸＸ系の適当に置換されたベンゾフランを出発物とし、それを適切なカップリング試薬の存在下でアミンＩＸ、ＸＩＩ、もしくは、ＸＶとカップリングさせ化合物ＸＸＩを得ることにより合成できる（スキーム９）。その後のＸＸＩＩへのアシル化は、Ｆｅ（ＩＩＩ）等の触媒存在下で、無水酢酸等のアシル化剤を用いて達成できる。ＸＸＩＩＩのグリオキサル酸部分へのＸＸＩＩのアセチル部分の酸化は、二酸化セレン等の酸化剤の使用により達成できる（Ｆ Ｄａ Ｓｅｔｔｉｍｏら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ （１９９６）、３１、９５１−９５６； Ｍ．Ｃ． Ｃｏｏｋら、（１９７５） Ｂｒ ｐａｔｅｎｔ １、３９９，０８９．； Ｅ． Ｃａｍｐａｉｇｎｅら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９６５）、１３６−１３７）。最後に、多様な溶媒中で公知の様々なカップリング剤のいずれかを１つを使用することにより、酸は適当なＷＨ中の求核剤でカップリングされて、ＸＸＩＶ系の化合物が得ることができる。前述の反応における適切な変更は、公知の技術に従って行ってもよく、その結果、グリオキサル部分とベンジルピペラジニル部分の位置が上記のものと逆であってもよい。
【００５８】
【化１７８】
スキーム１０
2004529859.tif 000021
【化１７９】
スキーム１１
2004529859.tif 000022
【化１８０】
スキーム１２
2004529859.tif 000023
【化１８１】
スキーム１３
2004529859.tif 000024
【００５９】
ｐ３８ααキナーゼ阻害のためのアッセイ法
以下に説明する各アッセイ手順において、ＴＮＦ−αの生産はｐ３８−αキナーゼの活性と関連する。
【００６０】
Ａ．  ｐ３８キナーゼ阻害のためのヒト全血アッセイ法
静脈血は、健康な男性ボランティアからヘパリン処理された注射器に採血され、採取から２時間以内に使用される。被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、薬剤濃度を０から１ｍＭの範囲で１μＬずつ４重に、２４ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ Ｄｅｌｔａ ＳＩ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｓｏ． Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）に分配する。全血を１ｍｌ／ウェル加え、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７で混合物を１５分間振盪培養する（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、ＩＬ）。全血は原液で、もしくは、ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ ３１８００ ＋ ＮａＨＣＯ３、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ａｎｄ Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で１：１０まで希釈して培養する。培養終了時に、各ウェルに１０μＬのＬＰＳ（Ｅ． ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、原液もしくは１：１０希釈の全血においてそれぞれ１μｇ／ｍｌもしくは０．１μｇ／ｍｌとなるように調製する。更に、培養を２時間継続する。マイクロタイタープレートを氷冷し、反応を終了させ、３０００ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離することにより血漿もしくは細胞を含まない上清を得る。血漿試料は、クオンティキンヒトＴＮＦ−α（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｈｕｍａｎ ＴＮＦ−α）アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に添付の説明書に従ってＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αのレベルをアッセイするまで−８０℃で保存する。
【００６１】
ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００６２】
Ｂ．  ｐ３８キナーゼ阻害のための濃縮単核細胞アッセイ法
以下に手順を示す濃縮単核細胞アッセイ法は、凍結保存したヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）をすすいで、温かい細胞増殖培地の混合物に再懸濁することから始まる。次に、再懸濁した細胞を数え、２４ウェルマイクロタイタープレートに細胞を１ｘ１０６／ウェルで播く。プレートをインキュベーターで１時間放置し、各ウェルにおいて細胞を沈殿させる。
【００６３】
細胞が沈殿した後、培地を吸引し、マイクロタイタープレートの各ウェルに１００ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖（ＬＰＳ）および被験化合物を含む新しい培地を加える。従って、各ウェルは、ＨＰＢＭＣ、ＬＰＳ、および、被験化合物を含む。その後細胞を２時間培養し、酵素結合免疫測定法（ ＥＬＩＳＡ）によりサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の量を測定する。このようなＴＮＦ−αの生産量を検出するためのＥＬＩＳＡとしては、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）より市販のものがある。各ウェルにおけるＨＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産量を対照ウェルのものと比較することにより、化合物がサイトカイン生産の阻害剤として作用するかを決定する。
【００６４】
ＨＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘導サイトカイン合成
凍結保存ＨＰＢＭＣ（カタログ番号ＣＣ−２７０２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＧＭ−３倍地（カタログ番号ＣＣ−３２１２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＰＳ原液１０μｇ／ｍｌ（カタログ番号Ｌ ２６３０血清型０１１１：Ｂ４ Ｓｉｇｍａ）
ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）
ＤＮａｓｅ Ｉ（１０ｍｇ／ｍｌ 原液）
【００６５】
細胞の調製
ＬＧＭ−３倍地を３７℃に昇温。
１０ｍｌの培地にＤＮａｓｅ Ｉ原液を５μＬ添加。
急激に細胞を解凍し、上記のものに懸濁。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
滅菌ＰＢＳ１０ｍｌにペレットを回収。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
１０ｍｌのＬＧＭ−３にペレットを再懸濁し、ＬＧＭ−３で５０ｍｌまで希釈。
細胞数の測定。
細胞数が１ｘＥ０６／ウェルとなるよう調整。
２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェル播く。
プレートをインキュベーターに入れ１時間沈降。
【００６６】
インキュベーション培地の調製
１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含むＬＧＭ−３（例えば、培地５０ｍｌとＬＰＳ原液０．５ｍｌ）
２ｍｌずつ分注し、１０００ｘ希釈の阻害剤を添加。
【００６７】
インキュベーション
細胞が沈降した後、培地を吸引し、１ｍＬの適切なインキュベーション培地を重層する。プレートを２時間もしくは２４時間インキュベーターに戻す。インキュベーション後、上清をラベルしたチューブへ移し、その直後にＴＮＦ（もしくはその外の）ＥＬＩＳＡを行うか、後のアッセイのために凍結する。
【００６８】
ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００６９】
投与および使用
本発明の化合物は、兆候の中でも炎症に関連する状態の治療に有用である。従って、式（１）の化合物、もしくは、その薬学的に許容される塩は、サイトカインの過剰生産、及び／もしくは、心筋細胞、心線維芽細胞およびマクロファージ等の細胞に対する不適切もしくは無制御のサイトカイン活性を特徴とする状態におけるヒトを含む哺乳類に対する予防的もしくは治療的処置のための医薬品の製造に使用される。
【００７０】
本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および、ＩＬ−８等のサイトカイン、多くの異なる病態および症候群において重要な炎症誘発成分となるサイトカインの生産を阻害する。従って、これらのサイトカインの阻害は、多くの疾患を制御し、緩和する際に有利である。本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ（もしくはｐ３８）、ＣＳＢＰ、もしくは、ＳＡＰＫ−２等いろいろな名前で呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーの一員を阻害することが、本明細書に示されている。このタンパク質の活性化は、例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１等のサイトカインもしくはリポ多糖による処理により引き起されるストレスに応答して起こる疾患の悪化に伴っていることが示されている。従って、ｐ３８活性の抑制から、医薬品が、アルツハイマー病、冠動脈疾患、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、冠動脈再建術等の後に起こる再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎、および、その他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコーシス、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、虚血および再灌流傷害により特徴づけられる心不全および脳不全（発作）、移植手順および移植片拒絶等の外科的手順、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植、開放および非開放頭部損傷等のＣＮＳ傷害、結膜炎およびブドウ膜炎等の炎症性眼病、急性腎不全、糸球体腎炎、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、移植片対宿主病、骨粗鬆症等の骨吸収病、２型糖尿病、発熱、乾癬、カヘキシー、ＨＩＶ、ＣＭＶおよびヘルペスによるウイルス性疾患、および脳性マラリア等の疾患の治療に有益な効果をもたらす能力を有するか予測できる。
【００７１】
過去数年間で、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ、および、ｐ３８−δと呼ばれるＭＡＰキナーゼ群からなることが明らかとなった。ｐ３８−βが、ｐ３８−αに密接に関係した３７２アミノ酸からなるタンパク質であることを同定したことがジャング（Ｊｉａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９６） ２７１：１７９２０−１７９２６に報告されている。著者等によると、ｐ３８−αの活性をｐ３８−βのものと比較した場合、両者は炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される一方、ｐ３８−βは優先的にＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）により活性化され優先的に転写因子２を活性化するため、これらの形態には別々の活性メカニズムが関連していると考えられる。
【００７２】
クメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ， Ｂ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： １９５０９−１９５１７においてｐ３８−βの第２番目のイソ型であり、ｐ３８−αに対して７３％の同一性を示す３６４個のアミノ酸からなるｐ３８−β２が報告された。これら全ての報告は、ｐ３８−βが炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される証拠を示す一方、２番目に報告されたｐ３８−βイソ型であるｐ３８−β２は、ｐ３８−αのより遍在的な組織発現と比較すると、ＣＮＳ、心臓および骨格筋で優先的に発現していると見られる。更に、活性転写因子−２（ＡＴＦ−２）はｐ３８−αよりもｐ３８−β２に対してより良い基質であることが見出された為、これらの形態に別々の作用メカニズムが関与している可能性が示唆される。ｐ３８−β１は、ヒトの組織から発見されておらず、ｐ３８−αの基質に対して感知できる程度のキナーゼ活性を示さない為、その生体における役割が、後の２つの報告により疑問視されている。
【００７３】
ｐ３８−γの同定は、リー（Ｌｉ， Ｚ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９６） ２２８： ３３４−３４０、ｐ３８−δの同定は、ワング（Ｗａｎｇ， Ｘ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： ２３６６８−２３６７４およびクメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８により報告された。このデータから、これら２つのｐ３８イソ型（γおよびδ）は、その組織発現パターン、基質利用率、直接的および間接的刺激に対する応答、および、キナーゼ阻害剤に対する感受性から、ＭＡＰＫファミリーの特有のサブセットであることが示唆される。
【００７４】
ｐ３８−αと、ｐ３８−β１と見なされているものもしくはｐ３８−β２もしくはその両方の、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対する応答に関する様々な結果が、上記のジャング（Ｊｉａｎｇ）、クメール（Ｋｕｍａｒ）、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ）、並びに、アイヤーズ（Ｅｙｅｒｓ， Ｐ． Ａ．）ら、Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ （１９９５） ５： ３２１−３２８により報告されていた。ワング（Ｗａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９８） ２７３：２１６１−２１６８による更なる論文は、この様な特異な効果の重要性を示唆するものである。ワング（Ｗａｎｇ）が指摘するように、多くの刺激、例えば、心筋梗塞、高血圧症、弁膜症、ウイルス性心筋炎、および、拡張型心筋症により心臓への荷重が増加し、心筋細胞に大きな機械的負担を与えることとなる。これらは、適応性肥大応答に至ると言われており、制御しない場合、明らかに負の結果をもたらす。ワング（Ｗａｎｇ）は、虚血再灌流治療を施した心臓において肥大症およびプログラム細胞死と共にｐ３８ＭＡＰＫ活性が向上していることを明らかにした先行の研究を引用している。ワング（Ｗａｎｇ） は、引用文献において、ｐ３８−βの活性化が肥大症をもたらす一方、ｐ３８−αの活性化が筋細胞の細胞死をもたらすことを示している。従って、ｐ３８−β活性と比べてｐ３８−α活性を選択的に阻害することは、心不全に関連する状態の治療に有益である。これらの状態としては、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、弁膜症、心肺バイパスに関連する状態、冠動脈バイパス、移植片および血管移植等が挙げられる。更に、その他の種類の筋細胞においてα−イソ型が有毒である程度までに、α−選択的阻害剤は、ＴＮＦに基づくカヘキシーに関連する状態、もしくは、癌、感染症、もしくは、自己免疫疾患等のその他の状態に有用である。
【００７５】
従って、本発明は、ｐ３８−αの活性化に関連する状態、特に、心臓肥大、虚血もしくはその他の酸化傷害等の環境ストレス、高浸透圧もしくはｐ３８−αキナーゼを活性化するその他の薬剤もしくは要素、もしくは、うっ血性心不全、心筋症および心筋炎等の心不全に関連する状態を治療する為にｐ３８−αイソ型の作用を選択的に阻害する化合物の使用を含む。
【００７６】
本発明において有用な化合物およびそれに関連した化合物投与方法、並びに、製剤化方法は、状態の性質、状態の重篤さ、治療される特定の被験者、および医師の判断により決定され、製剤化は投与方法により決定される。本発明の化合物は低分子であるため、これらは、適切な製剤用賦形剤と調合することにより錠剤、カプセル、シロップ等として提供され、好都合に経口投与される。経口投与に適切な製剤は、緩衝剤、矯臭剤等の微量成分も含み得る。典型的には、製剤に含まれる有効成分の量は製剤全体の５％〜９５％の範囲内であるが、担体によって大きく変化することが許容されている。適切な担体としては、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ラッカセイ油、オリーブ油、水等が挙げられる。
【００７７】
本発明において有用な化合物は坐薬もしくはその他の経粘膜媒体により投与してもよい。典型的に、このような製剤は、薬学的に許容される界面活性剤等の化合物による粘膜の通過を容易にする賦形剤を含む。
【００７８】
該化合物は、乾癬等の局所的状態の為に局所的に投与してもよく、もしくは、皮膚に浸透させるために製剤化されていてもよい。これらは、公知の方法により製剤化されてもよいローション、クリーム、および軟膏等を含む。
【００７９】
また、該化合物は、静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射等の注射により投与し得る。このような用途における典型的な製剤は、ハンクス液もしくはリンゲル液等の等張性媒体中の液体製剤である。
【００８０】
その他の製剤としては、点鼻薬、リポゾーム製剤、および徐放製剤等が当技術分野において公知である。
【００８１】
如何なる適切な製剤も使用し得る。当技術分野において公知の製剤の概説は、最新版の 「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ に記載されている。この手引書の参照は、当技術分野において日常的である。
【００８２】
本発明の化合物の投与量は、各患者において異なる多数の要因により決定される。しかしながら、一般的に用いられる一日あたりの経口投与量は、総体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと考えられている。しかしながら、処方量は、治療する状態および医師の判断に応じて変化する。
【００８３】
式（１）の化合物は、単独の有効成分として、もしくは、この式で表される多数の態様の混合物として投与できることを明記すべきである。更に、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、単独の治療薬として、もしくは、その他の治療薬と一緒に使用できる。これらの化合物と有益に組合せることが可能な薬剤としては、天然もしくは合成副腎皮質ステロイド、特にプレドニゾンおよびその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを標的とする抗体もしくは可溶性受容体もしくは受容体融合タンパク質、および、細胞分裂、蛋白質合成、もしくは、ｍＲＮＡの転写もしくは翻訳の低分子阻害剤、もしくは、免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤等が挙げられる。
【００８４】
上記に示唆されているとおり、本発明の化合物は、ヒトにおいて使用し得るが、これらは被験動物を治療するために獣医学的にも使用できる。
【００８５】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、前記の反応スキームの使用を説明するためのものである。
【００８６】
実施例１
【化１８２】
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【化１８３】
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Ｂの合成
４−ニトロフェニルグリオキサル酸（２．０ｇ、１０．２５ミリモル）の塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、２．０Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液５．２ｍｌ（１０．４ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド（２．０ｇ、１０．２５ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応の終結はＴＬＣにより示された。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発させ、２．１ｇ（９３％）の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ２２２（Ｍ＋）
【００８７】
Ｃの合成
Ｂ（１．８ｇ、８．１ミリモル）のエタノール１０ｍｌ溶液にＳｎ（ＩＩ）Ｃｌ２．２Ｈ２Ｏ（９．１ｇ、４０．５ミリモル）を加え、次に濃塩酸５ｍｌを加えた。混合物を３時間６０℃に加温することにより、ＴＬＣおよびＭＳの観察により出発物質の完全消失を確認した。濃縮した残渣を３規定の水酸化ナトリウム水溶液で慎重に塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発させ、１．０８ｇ（７０％）の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ１９２（Ｍ＋）
【００８８】
Ｄの合成
化合物Ｃ（１．０ｇ、５．２ミリモル）、無水硫酸ナトリウム（７．４ｇ、５２．０ミリモル）およびピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール（１．３ｇ、１０．４ミリモル）と酢酸４０ｍｌの混合液を１０分間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．３ｇ、１５．６ミリモル）を少しずつ５分間かけて加え、２時間攪拌した。反応の終結はＴＬＣおよびＭＳにより確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、化合物Ｄ（１．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ２９４（Ｍ＋）
【００８９】
Ｅの合成
塩化アルミニウム（２．１ｇ、１６．０ミリモル）のジクロロエタン２０ｍｌ懸濁液に、化合物Ｄ（１．１ｇ、４．０ミリモル）のジクロロエタン１０ｍｌ溶液を加え１時間室温で攪拌し、６０℃に加温しながら更に１時間攪拌した。ＴＬＣの観察により出発物質の完全消失を確認した。反応液を冷却し、メタノールを加えて反応を終了させ、蒸発させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、化合物Ｅ（０．３７ｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ２３０（Ｍ＋）
【００９０】
化合物Ｆの合成
インドールＥ（０．１ｇ、０．４４ミリモル）の塩化メチレン５ｍｌ溶液にピリジン（０．４４ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。次に、ホスゲン（１．０ミリモル）のトルエン溶液を加え、０℃で１時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。蒸発後、４−フルオロベンジルピペリジン（１．０ミリモル）の塩化メチレン溶液で処理した。塩化メチレン／メタノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し、１００ｍｇ（５０％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ４４９（Ｍ＋）
【００９１】
実施例２
【化１８４】
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【化１８５】
2004529859.tif 000028
前記実施例１の化合物Ｆと同様の方法により化合物Ｇを調製した。
【００９２】
実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）Ｎ−４−フルオロベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジンの合成
（＋／−）Ｎ−ベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジンは下記の通り合成した。
【化１８６】
2004529859.tif 000029
【００９３】
トランス−２，５−ジメチルピペラジン５０ｇをエタノール３００ｍｌに溶解し、臭化ベンジル２６．３６ｍｌ（１／２等量）で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより未精製の１−ベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジンを油状物として得た。
【００９４】
この物質を塩化メチレン／メタノール９５／５を使用したクロマトグラフィーで精製することによりジアルキル化生成物を除去し、次に塩化メチレン／メタノール／ＴＥＡ９０／１０／０．１でベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジンを溶出した。純粋な生成物１９．６ｇを油状物として得た。
【００９５】
【化１８７】
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（＋／−）Ｎ−ベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジン（５９ｇ、０．２９モル）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に（＋）酒石酸（８７ｇ、０．５８モル）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液を５分で滴下した。その結果得られた混合物を４８〜７２時間０℃に保ち、結晶化を行った。１２〜１６時間後に溶液に刺激を加えることにより結晶化工程が促進される。混合物を濾過し、冷却したメタノールで洗浄後、乾燥させることにより二酒石酸塩（７３．９ｇ）を白色結晶として得ることができる。メタノールより一度再結晶し、室温まで冷却することにより該塩を白色結晶（５８ｇ）として得た。［α］Ｄ＝＋４７、（Ｃ＝１．００、メタノール）
【００９６】
【化１８８】
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２５０ｍｌのＴＨＦ中、３１ｇ、１５．２７ミリモルのジメチルベンジルピペラジンを４３ｇ、１９．８５ミリモルの重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで４時間処理した。反応をＴＬＣで観察した。この反応は、（ＢＯＣ）２Ｏの添加が完了すると反応は本質的に終了する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することによりＢｏｃ保護された化合物３９．３ｇを得た。この化合物は、精製することなく次の工程に用いた。
【００９７】
メタノール１５０ｍｌと酢酸３ｍｌ中、３９．３ｇ、１３１ミリモルのＢｏｃ保護されたベンジルピペラジンをパールマン触媒３．９３ｇを用いてパール（Ｐａｒｒ）社製振とう機で水素圧４０ｐｓｉのもとで４時間処理した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濃縮することにより得た残渣を高真空条件下で乾燥した後、無水エタノール２５０ｍｌに溶解し、１．２当量、１５８ミリモルの４−フルオロベンジルブロミドと２当量、２６２ミリモルのトリエチルアミンで５時間処理した。反応混合物をＴＬＣにより観察した結果、その時間で完結することが明らかとなった。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、１０％炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより粗生成物４７ｇを得た。ヘキサン／酢酸エチル９５／５を生成物の溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーでこの未精製物質を精製し、４−フルオロベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジン２９ｇを得た。
【００９８】
２０ｇの１−（４−フルオロ）ベンジル−トランス−２，５−ジメチルピペラジン６２ミリモルを４規定の塩酸／ジオキサン／２Ｍの塩酸／エーテル（１：３）２００ｍｌの混合物で１時間処理した。電子衝撃質量分析により、特定の時間における生成物の生産、および、出発物質の消失が確認された。反応混合物を濃縮することにより白色固体を得た。この物質を繰り返しヘキサンとエーテルで洗浄し、残留しているジオキサンを除去し、使用前にしっかりと減圧乾燥した。最終生成物１７．６ｇを綿状白色固体として得た。
【００９９】
追加の実施例
【化１８９】
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２の合成：
４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（１）（１８．５ｇ）を塩化メチレン（３５０ｍｌ）に溶解し、メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３．６ｇ）を加えた。混合物を−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）に冷却した。浴槽の温度を−４５℃に保ちながらＮ−クロロスクシンイミド（１６．０ｇ）の塩化メチレン３５０ｍｌ溶液を１時間３０分かけて滴下した。反応混合物を更に１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１６ｍｌ、１００ミリモル）の塩化メチレン３０ｍｌ溶液を５分かけて滴下し、反応液を室温まで昇温し、次に１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を四塩化炭素５００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン塩酸は濾過することにより除去し、濾液を２時間加熱還流した。溶媒は回転式蒸留装置を用いて留去した。
【０１００】
残渣をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、１０％塩酸２５０ｍｌを加えた。混合物は、出発物質が完全に消失するまで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、酸性水溶液を酢酸エチル（３ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。混合した酢酸エチル抽出液を１０％塩酸と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物混合物は、酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６．４ｇの目的生成物２を得た。
【０１０１】
３の合成：
６−クロロ−３−チオメチル−５−インドールカルボン酸メチル（５．２ｇ）をエタノール：テトラヒドロフラン（９：３）１５０ｍｌに溶解し、ラネーニッケルで処理した。反応を質量分析により３０分間隔で観察し、反応が完結するまで、続けてラネーニッケルを加えた。反応が完結した後、注意しながら反応液をセライトで濾過し、セライトをメタノールで数回洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、３（３．２ｇ）を得た。
【０１０２】
４の合成：
メチルエステル１．５ｇを３０ｍｌのメタノール／水５０：５０に溶解した。反応混合物は、４モル当量の水酸化ナトリウムと共に５０℃で２時間加温した。反応混合物を氷冷し、５Ｍの塩酸でｐＨ３に調整し酸性にした。メタノールを回転式蒸留装置を用いて留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的の酸４（１．４８ｇ）を得た。
【０１０３】
【化１９０】
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５の合成：
工程Ａ：
ホスホン酸エステルＡ（３８．４ｇ）およびピペリドンＢ（３５．４ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解した。反応液を０℃に保ちながら、これに水素化ナトリウム（６０％の油性分散液）を数回に分けて加えた。水素化ナトリウム添加が終了した後、反応混合物を３０分間攪拌し、氷浴を外した後、反応液を６時間攪拌し、常温までゆっくりと昇温させた。反応液を再度氷冷し、メタノールを加えて反応を終了させた。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、未精製のアルケンを得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出することによりカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物Ｃを２１．８ｇ得た。
【０１０４】
工程Ｂ：
１０．１ｇのＣをメタノール５０ｍｌに溶解した。溶液を窒素置換した後、５％パラジウム−炭素（１ｇ）触媒を加え、次に酢酸１ｍｌを加えた。パール社製容器に入れた反応混合物を４０〜５０ｐｓｉのもとで４時間水素付加した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸のエーテル溶液で処理し、塩酸塩に変換した。得られた白色固体を減圧下でしっかりと濃縮乾燥し、７．８ｇの５を塩酸塩として得た。
【０１０５】
【化１９１】
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６の合成：
６−クロロ−インドール−５−カルボン酸（１．９５ｇ）と４−フルオロ−ベンジルピペリジン塩酸塩（２．７６ｇ）の混合物を無水塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）で処理した。透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．３ｇ）とジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）を加え、混合物を常温で２０時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を分離した。水溶液を更に塩化メチレンで２回抽出した。混合した抽出液を１０％塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出し、６（２．７８ｇ）を得た。
【０１０６】
７の合成：
６−クロロ−（４−Ｆ−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド（６）８．６１ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、その溶液を氷冷した。冷却した溶液に１Ｍビス−（トリメチルシリル）アミドナトリウムのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを不活性ガス雰囲気下で加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌し、常温で更に３０分間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、ヨードメタン２．５ｍｌを加えた。０℃で３０分間攪拌した後、常温まで昇温させ、継続して常温で１８時間攪拌した。混合物を水（もしくは食塩水）で希釈し、生成物を酢酸エチル（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。混合した抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、目的生成物７を８．０ｇ得た。
【０１０７】
８の合成：
８ｇの７を無水塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、氷冷した。これに２Ｍ塩化オキサリル（２０．８ｍｌ）の塩化メチレン溶液を注射器でゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴を外し、更に継続して常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を１５分間ポンプを使用して、過剰に存在する塩化オキサリルを留去した。生成物をすぐに無水塩化メチレン（１５０ｍｌ）に再溶解し、氷冷後、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを注射器で急速に加えた。１５分間攪拌した後、更に常温で１５分間攪拌した。塩を除去するため、溶液を水洗後、乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルを使用して精製し、クロロホルム：メタノール（９９：１）で溶出し、９．３ｇの８を得た。
【０１０８】
【化１９２】
2004529859.tif 000035
１０の合成：
工程Ａ：
ジメチルピペラジン９（２５ｇ）の無水エタノール３００ｍｌ溶液に２規定塩酸のジエチルエーテル溶液を４００ｍｌ加えた。油浴で溶液を７０℃まで昇温し、２０分間加温した。溶液を室温まで冷まし、６℃下で一晩放置した。得られた固体を濾過し、回収した。一晩高真空条件下で乾燥し、３９．８ｇの生成物（トランス−２，５−ジメチルピペラジンのジヒドロクロライド塩）を得た。
【０１０９】
工程Ｂ：
工程Ａより得られたジメチルピペラジンジヒドロクロライド４２．９ｇのエタノール溶液とトランス−２，５−ジメチルピペラジン２６．１ｇを、出発物質が完全に溶解するまで８０℃の油浴で激しく攪拌した。油浴の温度を６５℃に下げ、４−フルオロベンジルクロライド３３．１ｇを加えた。同温度で３０分間攪拌後、溶液を６℃の冷蔵庫で一晩放置した。濾過することにより溶液から固体を取り除き、過剰の２規定塩酸のジエチルエーテル溶液を濾液に加えた。濾液を６℃下で一晩放置した後、固体を回収した。固体を５％水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状物を得た。
【０１１０】
工程Ｃ：
（Ｌ）−酒石酸５０．７ｇの沸騰メタノール１３０ｍｌ溶液を、工程Ｂの生成物３７．５ｇの温メタノール７０ｍｌ溶液に加えた。溶液を６℃で９６時間放置した後、白色の細かい結晶を濾過し、回収した。この物質を沸騰メタノールより再結晶した。６℃で一晩放置した後、濾過により生成物を回収し、二酒石酸塩３０．５ｇを得た（［α］＝＋４３．２°、Ｃ＝１）。
【０１１１】
【化１９３】
2004529859.tif 000036
１１の合成：
インドール酸エステル３（０．５２６ｇ）をアセトン（無水）１０ｍｌに溶解し、氷冷した。これに砕いた水酸化カリウム（０．７ｇ、１２．５ミリモル）を加え、０℃で５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（４００μＬ、６．２７２ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌後、室温で３０分間攪拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、回転式蒸留装置による濃縮により固体０．７ｇを得た。酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、１１のメチルエステル０．５２ｇを白色固体として得た。この生成物０．５２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、１０規定水酸化ナトリウム５ｍｌで処理後、反応混合物を５０℃で２時間加温した。反応混合物を室温まで冷まし、回転式蒸留装置で濃縮し、固体を得た。残渣を水５０ｍｌに溶解し、エーテルで洗浄し、氷冷した。塩基性の溶液を１０％塩酸を用いて酸性にし、ｐＨ２に調整した。沈殿物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、回転式蒸留装置で濃縮し１１（０．４８ｇ）を白色固体として得た。
【０１１２】
１２の合成：
酸（１１）１．５６ｇを無水塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、これに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．５７ｇ）とジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。窒素雰囲気下で１０分間攪拌後、アミン（１０）２．１９ｇを加え、次にトリエチルアミン（３ｍｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、１０％炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。これを濃縮して得た粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物１．０２ｇを得た。
【０１１３】
１３の合成：
前工程で得られた１．０２ｇの１２を無水塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。反応混合物を窒素置換し、氷冷した。このものに２Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液を４ｍｌ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。反応混合物を回転式蒸留装置で濃縮した。１５分間真空ポンプを使用して乾燥後、残渣（黄色固体）を無水塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液４ｍｌを加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、１０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。これを濃縮して得た粗生成物を酢酸エチル：メタノール（９：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた白色固体を無水塩化メチレン１０ｍｌに溶解した。沈殿物が析出するまで２Ｍ塩酸のエーテル溶液を十分加えた。次に回転式蒸留装置で混合物が乾固するまで濃縮し、さらに一晩高真空状態で乾燥させ１３（１．０８ｇ）を得た。
【０１１４】
【化１９４】
2004529859.tif 000037
１５の合成：
アニリン１（９．２５ｇ、０．０５モル）とピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール１４（１１．８ｇ、０．１モル）と氷酢酸２００ｍｌの混合溶液に無水硫酸ナトリウム（７１．０ｇ、０．５モル）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。次に粉末の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１．８ｇ、０．１５モル）を５分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を更に２時間攪拌した。酢酸を減圧留去し、十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて残渣を塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発させ、油状物を得た。これを酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物１５（１４ｇ）を得た。
【０１１５】
１６および１７の合成：
０℃に冷却した新しい塩化アルミニウム（１８．５ｇ）の無水クロロホルム２００ｍｌ懸濁液にケタール１５（１３．３ｇ）のクロロホルム１００ｍｌ溶液をゆっくりと加え、この混合物を室温まで昇温させ一晩攪拌した。氷水を注意しながら加え、塩化アルミニウムを失活させ、有機層を分離後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより異性体を分離した。６−クロロインドール１７（２．０ｇ）が最初に溶出し、続いて４−クロロ異性体１６（３．８ｇ）が溶出した。
【０１１６】
１８の合成：
１．３ｇのインドール１７のメタノール１５ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム０．９ｇの水溶液２０ｍｌを加えた。反応混合物を５０℃で４時間加温した結果透明な溶液が得られた。これを放冷し、メタノールを留去後、残渣を水で希釈し、１０％の塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮しインドール酸１８（１．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１１７】
２−メチル−６−メトキシインドール−５−カルボン酸も、上記の合成方法を用いて合成された。
【０１１８】
【化１９５】
2004529859.tif 000038
２１の合成：
４−アミノ−６−メトキシ５−安息香酸メチル（１９）（６．０ｇ、０．０３３モル）、ジメチルアセタール２０（７．０ｇ、０．０６６モル）と氷酢酸１５０ｍｌの混合溶液に無水硫酸ナトリウム（４７．０ｇ、０．３３モル）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次に粉末の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０．１ｇ、０．０９９モル）を５分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を更に２時間攪拌した。酢酸を減圧留去し、残渣に十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し油状物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこれを精製し、目的の生成物２１（５．２ｇ）を油状物として得た。
【０１１９】
２２の合成：
２１（３．６ｇ）、ヨードメタン（５．７ｇ）と無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン液、２０ｍｌ）を常温で加えた。反応混合物を常温で０．５時間攪拌し、酢酸エチル２５０ｍｌに注ぎ込み、水（４ｘ１００ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、３．２６ｇの２２を得た。生成物は精製することなく次の工程で用いた。
【０１２０】
２３の合成：
無水塩化アルミニウム（０．７１ｇ）の無水１，２−ジクロロエタン懸濁液に２２（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液を滴下し、攪拌した。反応液を８０℃で０．５時間加温した。加温終了時にメタノールを加えて反応混合物の反応を終了させ、溶媒を留去し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および、食塩水で洗浄後、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．２２ｇの２３を得た。
【０１２１】
【化１９６】
2004529859.tif 000039
２４の合成：
１．２ｇのインドール酸１８、１．６ｇの５と塩化メチレン３０ｍｌの懸濁液にトリエチルアミン０．７ｇを加えた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．４ｇを加えた。得られた透明な溶液を４時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、希塩酸、および、食塩水で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を白色固体（１．３ｇ）として単離した。
【０１２２】
２５の合成：
１．３ｇの２４の塩化メチレン２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、２Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液（３．４ｍｌ、６．８ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。室温まで昇温させ、続けて更に１時間攪拌した。溶媒を留去し、減圧下で残渣を乾燥させた。酸塩化物を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液６．８ｍｌ（１３．６ミリモル）を一度に加えた。溶媒を留去し、生成物をメタノール：クロロホルム（２：９８）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色固体（１．４ｇ）として得た。
【０１２３】
【化１９７】
2004529859.tif 000040
２７の合成：
２６（１３０ｍｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、０℃で攪拌した。水素化ナトリウム（２５ｍｇ、６０％の油性分散液）を加え、５分間攪拌後、室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、クロロメチルメチルスルフィド（７０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。メタノール：クロロホルム（２：９８）を用いてクロマトトロン（ｃｈｒｍａｔｏｔｒｏｎ）で残渣を精製し、１００ｍｇの２７を得た。
【０１２４】
２８の合成：
オキソン（ｏｘｏｎｅ）（１２０ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液を２７（１００ｍｇ）の氷酢酸（４ｍｌ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水洗後、減圧濃縮した。メタノール：クロロホルム（２：９８）を用いてクロマトトロンで残渣を精製し、６０ｍｇの２８を得た。
【０１２５】
【化１９８】
2004529859.tif 000041
３０の合成：
２９（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５１ｍｌ、０．５１ミリモル）を０℃で滴下した。混合物は淡黄色溶液になり、これをゆっくりと常温まで昇温させ、３０分間攪拌した。塩化メトキシメチルを加え、反応混合物を一晩攪拌した。塩化アンモニウムを加えて反応混合物の反応を終了させ、塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。メタノール：塩化メチレン（５：９５）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、１９０ｍｇの３０を得た。
【０１２６】
【化１９９】
2004529859.tif 000042
３１の合成：
２９（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５６ｍｌ、０．５６ミリモル）を０℃で滴下した。ゆっくりと反応混合物を常温まで昇温させ、３０分間攪拌後、トシルシアニド（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に加えた。それにより得られた混合物を室温で２時間攪拌し、塩化アンモニウムを加えて反応を終了させ、塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。メタノール：塩化メチレン（５：９５）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、９０ｍｇの３１を得た。
【０１２７】
【化２００】
2004529859.tif 000043
３４の合成：
ピペリドン３３を塩化４−フルオロベンジルマグネシウム（３３）（３３ｍｌ、８．３ミリモル、０．２５Ｍのエチルエーテル液）の溶液にゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を常温まで昇温し、次に６時間加熱還流した。その結果得られた乳状溶液を塩化アンモニウム（飽和）水溶液で処理し、エーテルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、９９０ｍｇの３４を得た。
【０１２８】
３５の合成：
アルコール３４（６７０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５７ｍｌ、４．３４ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を常温までゆっくりと昇温させ、２時間攪拌後、炭酸ナトリウム（飽和）水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８：１）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、３００ｍｇの３５を得た。
【０１２９】
【化２０１】
2004529859.tif 000044
３６の合成：
３５（４５６ｍｇ）と４Ｍ塩酸のジオキサン（１０ｍｌ） 混合溶液を４時間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。粗生成物は、精製することなく次の反応に用いた。
【０１３０】
３８の合成：
インドールカルボン酸３７（４７５ｍｇ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液にピペリジン３６（３５０ｍｇ、１．６６ミリモル）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次に１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７５ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（２０２ｍｇ）を加えた。反応混合物は透明になり、これを続けて一晩攪拌した。次に、反応混合物を１０％塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出した。混合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。塩化メチレン：酢酸エチル（９：１）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、３００ｍｇの３８を白色泡状物として得た。
【０１３１】
３９の合成：
３８（２００ｍｇ）の懸濁液に塩化オキサリル（０．５２ｍｌ、１．０４ミリモル、２Ｍ塩化メチレン溶液）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌後、室温まで昇温させ５時間攪拌した。黄色懸濁液が生成した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。生成した黄色固体を真空下で乾燥後、塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却した。その溶液にジメチルアミン（１．０４ｍｌ、２．０８ミリモル、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えた。３０分後、反応混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。３％メタノールの塩化メチレン溶液を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、１９０ｍｇの３９を白色固体として得た。
【０１３２】
４０の合成：
３９（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＫＨＭＤＳ（０．４６ｍｌ、０．２３ミリモル、０．５Ｍトルエン）を０℃で滴下した。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル（３３ｍｇ、０．２３ミリモル）をゆっくりと反応混合物に加え、２時間攪拌した。塩化アンモニウムを加えて反応混合物の反応を終了させ、これを塩化メチレンで抽出した。混合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。メタノール：塩化メチレン（２：９８）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、５０ｍｇの４０を得た。
【０１３３】
４１の合成：
４０（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＫＨＭＤＳ（０．４６ｍｌ、０．２３ミリモル、０．５Ｍのトルエン溶液）を０℃で滴下した。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。塩化メトキシメチル（１８ｍｇ、０．２３ミリモル）をゆっくりと反応混合物に加え、一晩攪拌した。塩化アンモニウムを加えて反応混合物の反応を終了させ、これを塩化メチレンで抽出した。混合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。メタノール：塩化メチレン（２：９８）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、６５ｍｇの４１を得た。
【０１３４】
【化２０２】
2004529859.tif 000045
４３の合成：
６−メトキシ−５−インドールカルボン酸（３７）（２００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液に１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５８ｍｇ、１．３５ミリモル）を一度に加えた。全ての固形物が溶解するまで反応混合物を攪拌した。３６の合成で概説したように３４から保護基を除去して得られた４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（４２）（２５８ｍｇ）を加えて、常温で攪拌した。反応混合物は濁った。触媒量のジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え、常温で一晩攪拌した。反応混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を１０％の塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム（飽和）水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、３００ｍｇ（８２％）の４３を黄色泡状物として得た。
【０１３５】
４４の合成：
塩化オキサリル（０．４１ｍｌ、１．６５ミリモル、２Ｍの塩化メチレン溶液）を６−メトキシ−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌後、ゆっくりと常温まで昇温させた。２時間後、黄色沈殿物が生成した。反応混合物を減圧濃縮し、減圧下で１時間乾燥させた。その結果得られた黄色固体は、塩化メチレン（２０ｍｌ）に懸濁した。メチルピペラジン（０．２ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン：メタノール（１０：１）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、１８０ｍｇの白色固体を得た。２０ｍｇのこの白色固体をメタノール（１ｍｌ）に溶解した。ｐＨ値が約３となるまで、これに飽和塩酸メタノール溶液を滴下した。溶媒を留去し、生成物を乾燥させ４４を得た。
【０１３６】
４５の合成：
４４（６５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２５ｍｌ、０．２５ミリモル、１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を常温で滴下した。混合物を常温で３０分間攪拌し、次にクロロギ酸エチル（０．０２４ｍｌ、０．２５ミリモル）を反応混合物に加えた。１時間後、塩化アンモニウム（飽和）水溶液を加えて反応混合物の反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）で乾燥後、減圧濃縮した。塩化メチレン：メタノール（１０：１）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、１５ｍｇの表題化合物４５を白色固体として得た。これをメタノール（１ｍｌ）に溶解し、これにｐＨ値が約３となるまで飽和塩酸メタノール溶液を滴下した。その後、溶媒を留去し、生成物を乾燥させ、４５の塩酸塩を得た。
【０１３７】
【化２０３】
2004529859.tif 000046
４７の合成：
工程Ａ：
ピペリジノン４６（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、これに重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル溶液（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中１２．０４ｇ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を回転式蒸留装置で乾燥するまで濃縮し、得られた固体は精製することなく次の反応に用いた。
工程Ｂ：工程Ａの生成物１０ｇを無水アセトンに溶解し、反応混合物を氷冷した。これに粉砕した水酸化カリウム（１４．０２ｇ）を加えた。０℃で１０分間攪拌後、４−フルオロベンジルブロミド（２３．５ｇ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で１時間攪拌した。溶媒を回転式蒸留装置で留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１４ｇの４７を得た。
【０１３８】
４８の合成：
１４ｇの４７を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、２Ｍ塩酸のエーテル溶液１００ｍｌで２時間処理した。溶媒を留去後、得られた固形物をエーテルとヘキサンで洗浄し、高真空条件下で乾燥させ、４８（１１．３ｇ）を塩酸塩として得た。
【０１３９】
４９の合成：
１ｇの４８を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、６−メトキシ−５−インドールカルボン酸（３７）（０．８７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９５ｇ）、トリエチルアミン（７００μＬ）とジメチルアミノピリジン（触媒量）で処理し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、１０％炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４９（１．６ｇ）を得た。
【０１４０】
５０の合成：
１．６ｇの４９を無水塩化メチレン２５ｍｌに溶解した。反応混合物を窒素置換し、氷冷した。これに２Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、更に室温で２時間攪拌した。反応混合物を回転式蒸留装置で濃縮し、真空ポンプを用いて１５分間乾燥後、残渣（黄色固体）を無水塩化メチレンに溶解した。この残渣に２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濃縮して得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５０（１．４５ｇ）を得た。
【０１４１】
【化２０４】
2004529859.tif 000047
５２の合成：
２Ｒ，５Ｓ−トランスジメチルピペラジン５１（５．０ｇ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、これに２−ブロモエチルベンゼン（４．４ｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で３０分間攪拌後、室温まで冷まし、回転式蒸留装置で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濃縮して組生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５２（５．４ｇ）を得た。
【０１４２】
５３の合成：
５ｇの５２を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、２Ｍ塩酸エーテル溶液６０ｍｌと３時間反応させた。溶媒を留去し、得られた固体をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、高真空条件下で乾燥させ、５３を塩酸塩として得た（３．６ｇ）。
【０１４３】
５４の合成：
５３（１．３２ｇ）を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０４ｇ）、トリエチルアミン８００μＬ、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、６−メトキシ−５−インドールカルボン酸（３７）（０．９ｇ）と一晩反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、１０％炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濃縮して粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５４（０．９５ｇ）を得た。
【０１４４】
５５の合成：
０．６ｇの５４を無水塩化メチレン２０ｍｌに溶解した。反応混合物を窒素置換し、氷冷した。これに２Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液２ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、更に室温で２時間攪拌した。反応混合物を回転式蒸留装置で濃縮し、真空ポンプを用いて１５分間乾燥後、残渣（黄色固体）を無水塩化メチレンに溶解し、この残渣に２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加えた。３０分後に反応混合物を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濃縮して得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５５（０．７８ｇ）を得た。
【０１４５】
【化２０５】
2004529859.tif 000048
５７の合成：
７．６５ｇ（１９．９７ミリモル）のインドール５６を無水ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、氷冷した。不活性ガス雰囲気下、塩化オキサリル４０ｍｌ（２Ｍの塩化メチレン溶液）を２０分間かけて滴下した。０℃で１５分間攪拌後、反応液を常温まで昇温させ、続いて１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を更に精製し、８ｇ（９７．５％）のアルデヒド５７を得た。
【０１４６】
５８の合成：
１−メチルイミダゾール（１４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．１４ｍｌ、１．８２ミリモル、１．６Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。５７（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を常温まで昇温させ、一晩攪拌した。塩化アンモニウム（飽和）水溶液を加えて反応混合物の反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。未精製の混合物をフェニルヒドラジン（０．６ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液と加熱還流し、反応で消費されなかった５７を除去した。溶媒を留去し、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、１２０ｍｇの５８を得た。
【０１４７】
本発明に従って、前記の方法、および、その他の当技術分野において公知の化学的合成方法を使用し、下記の化合物を調製できる。これらの化合物は全てｐ３８αの阻害剤である。
【化２０６】
2004529859.tif 000049
【化２０７】
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【化２０８】
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【化２０９】
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【化２１０】
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【化２１１】
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【化２１２】
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【化２１３】
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一覧表１Ａ
【化２１４】
2004529859.tif 000057
【化２１５】
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【化２１６】
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【化２１７】
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【化２１８】
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【化２１９】
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【化２２０】
2004529859.tif 000063
【化２２１】
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一覧表１Ｂ
【化２２２】
2004529859.tif 000065
【化２２３】
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【化２２４】
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【化２２５】
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【化２２６】
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【化２２７】
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【化２２８】
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【化２２９】
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一覧表１Ｃ
【化２３０】
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【化２３１】
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【化２３２】
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【化２３３】
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【化２３４】
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【化２３５】
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【化２３６】
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【化２３７】
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一覧表１Ｄ
【化２３８】
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【化２３９】
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【化２４０】
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【化２４１】
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【化２４２】
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【化２４３】
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【化２４４】
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【化２４５】
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一覧表１Ｅ
【化２４６】
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【化２４７】
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【化２４８】
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【化２４９】
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【化２５０】
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【化２５１】
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【化２５２】
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【化２５３】
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一覧表１Ｆ
【化２５４】
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【化２５５】
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【化２５６】
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【化２５７】
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【化２５８】
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【化２５９】
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【化２６０】
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一覧表１Ｇ
【化２６１】
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【化２６２】
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【化２６３】
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【化２６４】
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【化２６５】
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【化２６６】
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【化２６７】
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一覧表１Ｈ
【化２６８】
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【化２６９】
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【化２７０】
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【化２７１】
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【化２７２】
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【化２７３】
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【化２７４】
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一覧表１Ｉ
【化２７５】
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【化２７６】
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【化２７７】
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【化２７８】
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【化２７９】
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【化２８０】
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一覧表１Ｊ
【化２８１】
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【化２８２】
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【化２８３】
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【化２８４】
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【化２８５】
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【化２８６】
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【化２８７】
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【化２８８】
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一覧表２Ａ
【化２８９】
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【化２９０】
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【化２９１】
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【化２９２】
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【化２９３】
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【化２９４】
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【化２９５】
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【化２９６】
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一覧表２Ｂ
【化２９７】
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【化２９８】
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【化２９９】
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【化３００】
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【化３０１】
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【化３０２】
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【化３０３】
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【化３０４】
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一覧表２Ｃ
【化３０５】
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【化３０６】
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【化３０７】
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【化３０８】
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【化３０９】
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【化３１０】
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【化３１１】
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【化３１２】
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一覧表２Ｄ
【化３１３】
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【化３１４】
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【化３１５】
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【化３１６】
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【化３１７】
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【化３１８】
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【化３１９】
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【化３２０】
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一覧表２Ｅ
【化３２１】
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【化３２２】
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【化３２３】
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【化３２４】
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【化３２５】
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【化３２６】
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【化３２７】
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【化３２８】
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一覧表２Ｆ
【化３２９】
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【化３３０】
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【化３３１】
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【化３３２】
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【化３３３】
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【化３３４】
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【化３３５】
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一覧表２Ｇ
【化３３６】
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【化３３７】
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【化３３８】
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【化３３９】
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【化３４０】
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【化３４１】
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【化３４２】
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一覧表２Ｈ
【化３４３】
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【化３４４】
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【化３４５】
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【化３４６】
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【化３４７】
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【化３４８】
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【化３４９】
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一覧表２Ｉ
【化３５０】
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【化３５１】
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【化３５２】
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【化３５３】
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【化３５４】
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【化３５５】
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一覧表２Ｊ
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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