(57)【要約】身体の部分に取付け可能な機械部材、持続放出性装置を受容するように配列されている開口部を有する第１のチャンバー、持続放出性装置、第１のチャンバー内に持続放出性装置を保持するための脱着可能なリテイナーを含む埋込可能な薬剤デリバリシステムを提供する。機械部材を骨の中又は骨に近接して配置するステップを含む、関節に薬剤を投与する方法も提供し、機械部材は実質的に制御された速度で持続放出性装置を保持するように配列されている。また１つの態様においては、延長された装置の寿命中、滑液の化合物濃度が血漿の化合物濃度よりも大きい状態となり、それによって望ましくない全身性の副作用及び頻繁に繰り返される投薬の必要性が排除される、治療効果を有する化合物を関節の滑膜包内に放出するための、関節に関節内埋込可能な持続放出性装置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療効果を有する化合物をほ乳動物の関節に局所的に投与する方法であって、
前記治療効果を有する化合物が前記関節の滑膜包内で放出されるように持続放出性装置を関節内に埋め込むステップを含み、それによって前記持続放出性装置の実質的な寿命の間、滑液の前記化合物濃度が、血漿の前記化合物濃度よりも高くなる方法。
【請求項２】
前記血漿の前記化合物濃度が実質的に無毒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記滑液の前記化合物濃度が治療効果を有する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記持続放出性装置が、少なくとも８週間前記治療効果を有する化合物を放出する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記持続放出性装置が、少なくとも１２ヶ月間前記治療効果を有する化合物を放出する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記持続放出性装置が、約３年間前記治療効果を有する化合物を放出する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記滑液の前記化合物濃度が、前記持続放出性装置の寿命にわたって、前記血漿の前記化合物濃度よりも数けた大きい状態に維持されている請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記治療効果を有する化合物がフルオシノロンアセトニドである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記治療効果を有する化合物がシクロスポリンである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
関節の関節炎を治療する方法であって、
治療効果を有する化合物が前記関節の滑膜包内で放出されるように持続放出性装置を前記関節に関節内に埋め込むステップを含み、それによって前記持続放出性装置の実質的な寿命の間、滑液の前記化合物濃度が、血漿の前記化合物濃度よりも高くなる方法。
【請求項１１】
薬剤を局所的に投与するための埋込可能な持続放出性装置であって、
持続放出性保持装置を収容するように形成されている中空部分を含む骨ねじを備え、前記持続放出性保持装置自体が薬剤ペイロードを収容するように形成されている持続放出性装置。
【請求項１２】
前記持続放出性保持装置が、脱着可能に前記中空部分内に設けられている請求項１１に記載の埋込可能な持続放出性保持装置。
【請求項１３】
１つ又はそれ以上の薬剤を含む薬剤ペイロードと、
前記薬剤ペイロードからの薬剤の放出速度を制限し、それによって前記薬剤を持続的に放出するように形成されている速度制限バリアをさらに含む、請求項１２に記載の埋込可能な持続放出性装置。
【請求項１４】
前記速度制限バリアが、治療部位からの定常状態における前記薬剤の排出速度と実質的に等しい前記薬剤ペイロードからの定常状態における前記薬剤の放出速度をもたらすように形成され、
前記速度制限バリアが、前記治療部位に前記薬剤の所定の治療濃度をもたらすように形成され、かつ前記薬剤ペイロード中の実質的に全ての薬剤が使い果たされるまで、前記薬剤の前記所定の治療濃度が血漿の前記薬剤の濃度よりも高い請求項１３に記載の埋込可能な持続放出性装置。
【請求項１５】
身体の一部分に取付け可能な機械部材と、
持続放出性装置を収容するように形成されているとともに開口部を有する第１のチャンバーと、
持続放出性装置と、
前記第１のチャンバー内で前記持続放出性装置を保持するための脱着可能に取り付け可能なリテイナーと、
を含むシステム。
【請求項１６】
前記機械部材が、実質的に剛直であり、少なくとも部分的に骨に挿入されるように形成されている請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記機械部材がねじを含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第１のチャンバーが前記ねじの頭部内に画定されている請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記持続放出性装置が、前記第１のチャンバー内に取付け可能な、薬剤を担持する挿入体を含む請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記薬剤を担持する挿入体が、機械的な留め具により前記第１のチャンバー内に脱着可能に取り付け可能である請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記持続放出性装置が、有効量の低溶解度の剤を含む内部コアと、
前記低溶解度の剤を透過可能な非生体侵襲性ポリマーコーティング層を含み、前記ポリマーコーティング層が、前記内部コアを被覆し、かつ本質的に放出速度を制限しない請求項１５に記載のシステム。
【請求項２２】
前記脱着可能に取り付け可能なリテイナーが、前記チャンバーの開口部を部分的にふさいでいる請求項１５に記載のシステム。
【請求項２３】
身体の一部分に取付け可能な機械部材と、
少なくとも１つの薬剤を担持する持続放出性装置を収容するように形成され、前記機械部材の内部に配置されているチャンバーと、
前記持続放出性装置によって担持されている前記少なくとも１つの薬剤の放出を可能にする前記チャンバー内の開口部と、
を含むシステム。
【請求項２４】
前記機械部材の前記チャンバー内に配置するように形成されている持続放出性装置をさらに含む請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記持続放出性装置が、有効量の少なくとも１つの低溶解度の剤を含む内部コアと、
前記少なくとも１つの低溶解度の剤を透過可能な非生体侵襲性ポリマーコーティング層を含み、前記ポリマーコーティング層が、前記内部コアを被覆し、かつ本質的に放出速度を制限しない請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記機械部材が、実質的に剛直であり、少なくとも部分的に骨へ挿入されるように形成されている請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記機械部材がねじを含む請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記チャンバーが、前記ねじの頭部内に画定されている請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
関節に薬剤を投与する方法であって、
少なくとも１つの薬剤を担持する持続放出性薬剤デリバリ装置を保持するように形成されている機械部材を、骨の中へ又は骨に隣接して配置するステップと、
前記持続放出性薬剤デリバリ装置から前記少なくとも１つの薬剤を実質的に制御された速度で出力するステップと、
を含む方法。
【請求項３０】
前記薬剤がステロイドを含む請求項２９の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、治療用化合物の関節への放出に関し、詳細には、関節炎を治療するための、抗炎症化合物の関節への持続的な放出に関する。
【０００２】
【従来の技術】
痛みとは、それ自体が改善措置を要する十分な刺激である。さらに他に、生産力のある人々が、特に関節における痛みが原因で、他のことが原因である場合と比べて、時間を余計に無駄にする。文明と技術の進歩によって、職場環境及びレジャー活動の両方に、割合に座ったままの姿勢でいる生活様式がもたらされ、この生活様式はそのような痛みの原因となる疾患にかかる可能性を増大させている。関節炎は広範囲の疾患にわたって使用される用語であるが、一般的には、病気、感染、遺伝的欠陥や他の原因のいずれかに起因する関節の炎症を意味する。長期間の関節炎による影響は、慢性的な痛みから四肢の機能障害にまで及ぶ。
【０００３】
変形性関節症は軟骨を冒す疾患である。関節軟骨の表面とその下にある骨が圧迫されて変形することにより、痛み、炎症、骨の棘突起及び運動機能の制限が引き起こされる。変形性関節症は、米国における最もありふれた障害の一つであり、人口の１５％を超える人々が煩っている。変形性関節症が進行すると、深刻な関節の損傷と慢性的な痛みが生じる可能性がある。可能な治療法には限界があり、多くの場合効果がない。減量すること、及び関節軟骨への過剰な圧迫を抑制すること以外には、変形性関節症による軟骨の変質を止めたり、あるいは損傷した軟骨を修復したりするための特効的な治療法は存在しない。治療の目的は、関節の痛みと炎症を減らし、一方で関節の機能を改善して保つことである。現在の薬理学的な治療には、経口による抗炎症剤及び痛み止めの服用が含まれている。これらの治療の効果は症状の進行に伴い減少する。重い変形性関節症の場合、関節置換手術が一般的に行われている。損傷した関節へのステロイド注射によって手術を避ける場合があるが、この方法による薬剤投与は痛みを伴い、薬剤そのものの効力が低下し、数週間後には効果が無くなる。１９９９年の米国において、主に変形性関節症が原因と考えられる５００，０００例を超える関節置換手術に対してメディケアが資金を提供している。
【０００４】
重い関節炎は深刻な自己免疫反応を伴い、それに対してステロイドが理論的には治療をもたらすが、関節の自然のバリアに浸透させるのに必要なステロイド用量と、疾患が慢性的な性質のものであることに起因する繰り返し治療の必要性とが原因となり、その結果、治療の有効性は全身性の毒性によって弱められる。
【０００５】
ステロイドを多くの異なる方法で投与することができる。ステロイドは、錠剤や、筋肉や静脈への注射によって投与することができる。
【０００６】
ステロイド注射は、炎症が、痛み、腫脹及び他の問題を引き起こすような様々な症状に対する一般的な治療法である。変形性関節症及びリウマチ様関節炎による関節の痛みは、ステロイド注射が有用であり得る症状の例である。注射には、ステロイドを、グルココルチコイドである場合が多いが、例えば痛みのある部分に直接置くことができるという利点がある。このため、ステロイド注射で比較的急速に炎症と痛みを減らすことができる。残念なことに、ステロイド注射は、医師によって適用されなければならない処置であり、時に注射する部分の感覚を麻痺させるために麻酔を伴うことがあり、また次の注射が必要になるまでに、ステロイド注射の効果は典型的にはおよそ数ヶ月しか続かない。さらに注射された部分は、局所麻酔の効き目が切れた後の最初の２４時間、さらなる痛みを生じることがあり、冷湿布剤の適用や痛み止めの服用が必要となる。また通常、関節、特に体重を支える膝のような関節に対しては、注射後２４〜４８時間の安静を勧告される。注射直後、関節内のステロイド濃度は最大である。しかしながら注射液は、関節からステロイドが浸出するにつれ、連続的にその効果を失うこととなる。上述の理由から、治療効果のある薬剤濃度を維持するための度重なる注射は、臨床的には許容できないものであるため、時に多量の用量が投与される場合がある。しかし、この治療戦略は、一度に多すぎる量を投与すると毒性が生じるという危険を有する。
【０００７】
ステロイド治療に伴う通常の副作用には、体重が増加する、骨がやせる（骨粗鬆症）、あざができやすい、消化不良を起こす、気分が変わりやすくなる、血糖値と血圧が上がる、及び感染症を起こす可能性が増えるといったことが含まれる。長期間にわたるステロイド治療の副作用のため、有害性のより少ない薬剤による慎重かつ通常の長期間の試験を行った後にのみ、コルチコステロイドが投与されるべきであると勧告されている。さらにグルココルチコイドステロイドが自然に生成されるというダウンレギュレーションにある程度起因する、進行性疾患におけるコルチコステロイド禁断症状の結果、深刻なリバウンドが起こる。
【０００８】
コルチコステロイドの関節内注射が、１つ又は２つの特に痛みのある関節における局所的な滑膜炎を抑制するのに一時的に有用な場合がある。トリアムシノロンヘキサアセトニドは、最も長い間炎症を抑えることができ、その他の、ｔ−ブチル酢酸プレドニゾロンを含む他のコルチコステロイドデポ剤もまた有効である。プレドニゾロン又はデキサメタゾンの可溶性２ｌリン酸製剤は、関節からのクリアランスが急速であり、かつ作用持続時間が非常に短いため、推奨されない。注射によりステロイドを膝に投与した場合、副作用がはっきりと認められないことがある。しかしながら膝へのステロイド注射の効果は、典型的に、更なる注射が必要になるまで数ヶ月に制限されている。また注射により、治療に必要とされるレベルよりも高い初期レベルのステロイドが投与されるが、急速に治療に効果的なレベルを下回る。
【０００９】
細胞毒性／免疫抑制化合物（例えばメトトレキサート、シクロスポリン）の、重い進行性リウマチ様関節炎に対する使用が増大している。これらの化合物は、炎症を抑えることができ、コルチコステロイドの適用量を減らすことができる。しかし、肝臓病、肺炎、骨髄の抑制を含む重大な副作用が起こる可能性がある。そのため、患者は、専門家により慎重に管理される必要がある。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
概して、改善された埋込可能な持続放出性薬剤デリバリ装置と方法、及びその装置を埋め込むための装置が必要とされている。詳細には、望ましくない全身性の副作用がなく、かつ度重なる注射を必要としない、関節炎のような関節又は骨の疾患を治療するための改善された装置と方法が必要とされている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の利点は、望ましくない全身性の副作用のない、関節疾患を治療する方法である。
【００１２】
本発明のさらなる利点は、繰り返し注射する必要のない、関節疾患を治療する方法である。
【００１３】
本発明の利点は、薬剤又は複数の薬剤を頻繁に注射する必要のない、長期間の薬剤治療法である。
【００１４】
本発明の別の利点は、これらに制限されないが、炎症性疾患又は変質性の疾患のような疾患を医療処置するのに有用な、持続放出性の埋込可能な薬剤デリバリ装置である。
【００１５】
本発明のさらなる利点及び他の特徴は、以下の説明において詳細に述べるが、当業者には、ある程度は以下の実験で明らかであるか、又は本発明を実施することで理解されるであろう。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特に示すように認識され、得られるであろう。
【００１６】
本発明によれば、一つには、治療効果を有する化合物をほ乳類の関節に局所的に投与する方法により、前述の及び他の利点が達成され、その方法とは、治療効果を有する化合物を放出するための持続放出性装置を、関節の滑膜包内に、滑液の化合物濃度が血漿の化合物濃度より高くなるように、関節内埋込することを含む。
【００１７】
本発明の態様によれば、前述及び他の利点は、一つにはまた、関節へ治療効果を有する化合物を局所的に投与するための埋込可能な持続放出性装置により達成される。この装置は治療効果を有する化合物を収容し、かつ滑液の化合物濃度が血漿の化合物濃度より高くなるように、滑液にその化合物を持続的に放出するように形成されている。
【００１８】
本発明による埋込可能な持続放出性薬剤デリバリ装置の他の態様では、身体の一部分に取付け可能な機械部材、持続放出性装置を収容するように形成されている開口部を有する第１のチャンバー、第１のチャンバー内に持続放出性装置を保持するための脱着可能に取り付け可能なリテイナーが設けられている。
【００１９】
本発明による埋込可能な持続放出性薬剤デリバリ装置の別の態様では、身体の一部分に取付け可能な機械部材、少なくとも１つの薬剤を担持する持続放出性装置を収容するように形成されている機械部材内に配置されている第１のチャンバー、持続放出性装置によって担持されている少なくとも１つの薬剤の放出を可能にする第１のチャンバー内の開口部を含むシステムが設けられている。
【００２０】
本発明の他の態様は、関節に薬剤を投与する方法を提供するものであり、その方法は、骨に薬剤デリバリシステムを配置するステップを含み、そのシステムは、持続放出性薬剤デリバリ装置を保持するように形成されている。
【００２１】
本発明のさらに別の態様とは、薬剤を関節に投与する方法を提供するものであり、その方法は、少なくとも１つの薬剤を担持する持続放出性薬剤デリバリ装置を保持するように形成されている機械部材を骨の中に又は骨に隣接して配置するステップ、及びその少なくとも１つの薬剤を実質的に制御された速度で持続放出性デリバリ装置から出力させるステップ含む。
【００２２】
本発明のさらなる態様とは、薬剤を局所的に投与するための埋込可能な持続放出性装置に見られ、この装置は、持続放出性保持装置を収容するように形成されている中空部分を備える骨ねじを含み、持続放出性保持装置自体は、薬剤ペイロードを収容するように形成されている。この態様において、１つ又はそれ以上の薬剤を含む薬剤ペイロードを備え、これはそのままの状態で薬剤ペイロードからの薬剤の放出速度を制限するように形成されている速度制限バリアであり、それによって薬剤を持続的に放出することができる。速度制限バリアは、それ自体が、治療部位からの定常状態における薬剤の排出速度と実質的に等しい、薬剤ペイロードからの定常状態における薬剤の放出速度をもたらし、かつ治療部位中に治療効果を有する薬剤の所定濃度をもたらすように形成され、治療効果を有する薬剤の所定濃度は、薬剤ペイロード中の実質的に全ての薬剤が使い果たされるまで、血漿の薬剤濃度よりも高い。
【００２３】
本発明のさらなる利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなるであろう。以下の詳細な説明では、本発明の様々な実施態様を、本発明を実行する上で考えられるベストモードを示す方法で簡単に説明する。理解されるように、本発明は、他の実施態様及び異なる実施態様が可能であり、その詳細は全て本発明を逸脱することなく、様々な明らかな点で変更することが可能である。例えばここに提供する本発明の態様は、骨への固定及び骨塊に近接する局所的治療を含むが、これらに限定はされず、他の医療用途に同様に適用可能である。したがって、以下の説明は、限定的なものとしてではなく例示として考慮されるべきである。
【００２４】
【発明の好ましい実施形態】
単なる例として、本発明の実施態様を図面を参照しながら以下に説明する。
【００２５】
本発明は、関節の滑液に対して治療効果を有する化合物を投与する方法を提供する。この方法は、治療効果を有する化合物が滑膜包内に放出されるように、関節内に持続放出性装置を埋め込むステップを含む。滑液の化合物濃度は、持続放出性装置の寿命の間、血漿濃度よりも高い状態を維持する。本発明の１つの態様において、滑液の化合物濃度は、血漿濃度よりも少なくとも１けた高い濃度を維持する。本発明の好ましい態様では、滑液の化合物濃度は、血漿濃度よりも数けた高い濃度である。
【００２６】
本発明は、例えば様々な形態の関節炎など、炎症性関節疾患のような関節疾患の治療において特に効果的である。本発明の実施態様にしたがって効果的に治療可能な炎症性の関節疾患の例として、脊椎炎を伴う関節炎、リウマチ様関節炎のような広汎性の結合組織疾患、感染性関節炎及び変形性関節症を挙げることができる。
【００２７】
本発明の実施態様を実施する際に効果的に採用することができる様々な治療効果を有する化合物には、例えば、グルココルチコイドや、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルメトロンのような抗炎症剤、及びそれらの誘導体、並びに非ステロイド系抗炎症剤及びシクロスポリンが含まれる。
【００２８】
本明細書全体にわたって使用される場合、「持続放出性装置」という表現は、薬剤（単数又は複数）あるいは化合物を制御された方法で長期間にわたって放出することが可能な装置を意味するものである。薬剤（単数又は複数）あるいは化合物とは、ステロイド、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス物質、ガン克服剤又は鎮痛剤を有利に含むが、これらに限定されない。本発明に有用な持続放出性装置の例は、例えば米国特許第６，０５１，５７６号公報、第５，７７３，０１９号公報、第６，００１，３８６号公報、第５，９０２，５９８号公報及び第５，３７８，４７５号公報に見られる（これらは全て、参照することによりその内容をここに組み入れられる）。適切な持続放出性装置は、少なくとも１つの低溶解の剤の有効量と、低溶解度の剤（単数又は複数）を透過する少なくとも１つの非生体侵襲性ポリマーコーティング層を支持する内部コアを含む場合がある。適切な低溶解度の剤には、これらに限定はされないが、デキサメタゾン及びトリアムシノロンアセトニドのようなコルチコステロイド、トリヒドロキシステロイドにような血管安定ステロイド、シプロフロキサシンを含む抗生物質、インドメタシン及びフルルビプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤、スラミン／アミロライド又は５−ＦＵ／ＴＨＳのような相乗的な薬剤の塩又は複合体の低溶解度の副薬剤を含む副薬剤、並びにこれらの組合せが含まれ得る。標準的な薬学の教科書には、低溶解度の形態の薬剤を得る方法が記載されている。「低溶解」とは、１ｍｌ（１９９５年の米国特許に記載の方法によって測定した場合の２５℃における水）に対して化合物が約１０μｇ未満の溶解度であることを意味する。これには、わずかに可溶性（約０．０１μｇ／ｍｌ〜約０．００１μｇ／ｍｌ）である化合物、非常にわずかな可溶性（約０．００１μｇ／ｍｌ〜約０．０００１μｇ／ｍｌ）の化合物、及び実質上不溶性又は不溶性（約０．０００１μｇ／ｍｌ未満）の化合物が含まれる。
【００２９】
本発明の実施態様には、２つ又はそれより多くの薬剤を同時に持続的に放出することが含まれる。持続放出性装置は、本発明の１つの態様において、滑液濃度が血漿濃度より高い状態を維持するように、滑液に対して化合物を放出する。持続放出性装置は、時間の経過に伴い実質的に投薬量を変化させることなく、治療の全継続時間にわたって標的部位における最適投薬レベルを維持するように設計されている。
【００３０】
持続放出性装置を、関節内へ、例えば滑膜性の連結に外科的に埋め込むことができる。本発明の実施態様において、一部継続中の米国特許仮出願第６０／２４５，１８４号及び第６０／２９１，６０６号に開示されているように、持続放出性装置は骨への取付け用に形成することができる。これらの先行技術文献の全ての記載は、参照することによりその内容をここに組み入れる。他の実施態様においては、持続放出性装置は靱帯へ縫合により取付けることができるように形成される。
【００３１】
滑液内の化合物の濃度は、装置の寿命期間中、血漿中の化合物の濃度よりも高い状態を維持する。装置から化合物が放出されると、その化合物は滑液に入る。時間の経過に伴い、滑液に入っていく化合物の速度が、関節から化合物が排除される速度と実質的に等しくなる定常状態の環境が確立される。関節から排出された化合物は、その後身体のその他の部分全体にくまなく行き渡り、排泄によって排出される。この再分配及び排泄は、滑液と血漿との間の異なるレベルを確立する。本発明の実施態様において、血漿の化合物の濃度は５ｎｇ／ｍＬ又はそれ以下に保たれている。そのような低濃度では、不都合な全身性の副作用はほとんど起こらないと考えられる。それとは逆に、滑液の濃度は持続放出性装置からの化合物の放出が継続する間、実質的に治療効果のある状態を維持する。厳密な濃度は化合物の条件及び治療指数に依存する。
【００３２】
本発明は、治療効果を有する化合物を、約３ヶ月間から約１０年間、例えば約６ヶ月〜約５年の期間、持続して放出する。本発明の実施態様においては、治療効果を有する化合物の持続性放出は、約３年間提供される。その場合、注射のような頻繁な、繰り返し投与の必要は回避される。
【００３３】
以下の実施例は、本発明の開示の参照によりそれら実施例及びその他の同等物が当業者には明らかであるため、これら実施例は単に本発明を例示するものであり、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【００３４】
【実施例】
ビーグル犬に１２ヶ月単一投与して毒性を調査
動物
種：イヌ科イヌ属
品種：ビーグル
供給源：Ｃｏｖａｎｃｅ
開始齢：５〜９月齢
開始体重：１０〜１２ｋｇ、調査ファイル中で記録される
オスの数（予備を含む）：６頭＋予備１頭
【００３５】
実験方法
調査計画
【００３６】
【表１】
2004537495.tif 000002
【００３７】
投与の頻度及び継続期間
左右両側の関節内埋込を介して、装置を１回与えた。外科埋込の日を１日目とした。
【００３８】
埋込
装置を以下のように作製した。フルオシノロンアセトニド（米国特許）を、標準的な製薬方法を利用して直径１．５ｍｍの錠剤に押し固めた。錠剤を、シリコーンエラストマー製の予め形成されているカップ内に配置した。カップの寸法は、投薬の形態によって決めた。カップをポリビニルアセテート（ＰＶＡ）の縫合タブに取付けた。２ｍｇの埋込片として、シリコーンで被覆していない錠剤の表面を、ＰＶＡ溶液で縫合タブに付着させた。６ｍｇの埋込片として、シリコーンカップの側面を、縫合タブに対して垂直に付着させた。最終的に、アセンブリはＰＶＡで浸漬コーティングされる。
【００３９】
埋込片をその後、１３５℃で５時間の条件で硬化させ、第一のパッケージ内に配置した。第一のパッケージ内の製品を、自己接着ポーチ内に置き、γ線照射を利用して滅菌した。
【００４０】
手術前処置
麻酔及び抗生物質療法
動物を、アトロピン（０．４ｍｇ／ｋｇ ＩＭ）とアセプロマジン（０．１ｍｇ／ｋｇ ＩＭ）で前麻酔した。約１０〜３０分後、動物は１０〜１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶのメトヘキシタールナトリウムにより初期の麻酔状態に入り、効き目が現れた。動物に直ちに挿管し、容量調整呼吸器を介して送り込まれるイソフルラン吸入麻酔剤で動物の麻酔状態を維持した。ＥＴＣＯ２は、個々の生理学的範囲内に維持した。乳酸加リンゲル液の静脈内点滴注入を、約１０ｍＬ／ｋｇ／時の速度で開始した。プロカイン／ベンザチンペニシリン（４０，０００ ＩＵ／ｋｇ、ＩＭ）も与えた。
【００４１】
外科手術準備
脚全体から体毛を除去した。余剰の体毛は掃除機で取り除いた。まず、脚をポビドンヨードスクラブ液で洗い、次いで７０％のイソプロピルアルコールを塗布して乾燥させ、手術部位に無菌手術の準備を施した。さらにＤｕｒａ−Ｐｒｅｐ（商標）又は類似の溶液を脚全体に塗布し、また乾燥させた。足を含む脚全体を、厳密な無菌手術のために適切に滅菌した布で覆った。
【００４２】
手術手順
全ての動物の両方の膝関節に対して外科手術を行った。側方の皮膚切開を行い、頭側にある外側広筋と尾側にある大腿二頭筋の上にある大腿筋膜を露出した。外側筋間中隔への切開により関節を露出し、外側広筋の前方への収縮及び大腿二頭筋の後方への収縮により大腿骨を露出させた。長指の伸筋の起始部である腱は外側大腿顆を由来とするので、断裂しないように注意を払った。関節包を開き、膝蓋骨を内側に関節を外し、関節を完全な屈曲状態に保った。２ｍｇの装置を右脚に配置し、１８ｍｇの埋込片を左脚に配置した。埋込片は、後側十字靱帯の起始部のすぐ外側にある前側の顆間窩内部に配置した。骨をキュレットで若干深く広げ、この部位で埋込片が受容されるようにすることができる。埋込片を適切な箇所で後側十字靱帯に縫合した。膝蓋骨を単一の断続方式で３／０ ＰＤＳにより閉じた。支帯及び筋間中隔を連続パターンで２／０ Ｖｉｃｒｙｌにより閉じた。大腿筋膜は２／０ ＰＤＳにより、皮下組織は３／０ ＰＤＳにより、いずれも単一連続パターンで閉じた。皮膚は、３／０ Ｖｉｃｒｙｌにより皮内縫合パターンで閉じた。
【００４３】
採血
末梢血管から血液を採取した。血液量はおおよその量であり、全血である。
【００４４】
【表２】
2004537495.tif 000003
【００４５】
血液サンプルを血漿用に処理し、血漿を抽出した。血漿は直ちに−７０℃以下の冷凍庫に入れられ、分析のために移送するまで保管された。
【００４６】
滑液
麻酔後（アセプロマジンを０．２ｍｇ／ｋｇ ＩＭ、その後ペントバルビタールナトリウムを２２ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、効き目が現れるまで）、滑液を得ることを試みた。滑液サンプルは、ポリプロピレンのチューブ内で、直ちに−７０℃以下の温度に冷却され、移送するまで保管された。
【００４７】
【表３】
2004537495.tif 000004
【００４８】
【表４】
2004537495.tif 000005
【００４９】
【表５】
2004537495.tif 000006
【００５０】
表１〜表３に示した結果は、本発明の有効性を示している。
【００５１】
ヒツジの後膝関節におけるフルオシノロンアセトニド埋込片の薬物動態調査
動物
種：ヒツジ科ヒツジ属（ヒツジ）
品種：ランブーイエ種
供給源：Ｋ． Ｂａｒ Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ
開始齢：成羊
手術／治療時の体重：３５〜７５ｋｇ
雌雄の数：オス１２頭＋予備１頭
メス（妊娠していない）１２頭＋予備１頭
【００５２】
実験方法
この調査の目的は、ヒツジの後膝関節における関節内フルオシノロンアセトニド（ＦＡねじ）埋込片の、局所及び全身の両方における薬物動態プロフィールを測定することであった。この調査のグループは、表４に示すように、２４頭の動物を各グループにオス６頭、メス６頭を無作為に分けた２つのグループからなる。１日目、動物は、後膝関節内に外科手術によりＦＡねじテスト装置の埋込を行われた。回復期に続いて、薬物動態測定のために血液と滑液を定期的に採取した。２４ヶ月の観察期間終了後、動物を安楽死させて解剖した。
【００５３】
【表６】
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【００５４】
投与の頻度及び継続期間
装置を、１日目に外科手術によって埋込ことにより、一回与えた。
【００５５】
埋込片
埋込片は、フルオシノロンアセトニド（ＦＡ）用のポリマー被覆した、持続放出性デリバリシステムである。埋込片は、５５ｍｇのＦＡを含有し、約３年間薬剤を放出するように設計されている。錠剤コアには１０％ＰＶＡで粒状化した約５５ｍｇのＦＡが含まれている。錠剤コアを、骨ねじの交換可能頭部中の適切な位置に配置し、シリコーン接着剤のような接着剤で接着する。装置全体の幾何学的形状は、ねじの頭部が、薬物錠剤を含む取外可能なカップ（即ちペイロード）を収容するようにくり抜かれている海綿状の骨ねじ（即ち土台）と同じである。この実施態様では、ねじは、長さがおおよそ１７．５ｍｍ（１１／１６インチ）であり、最も幅の広い箇所（即ちねじの頭部）でも６．３５ｍｍ（１／４インチ）を超えない。ペイロードは、ねじの内部に適合し、錠剤を収容するような寸法である。
【００５６】
処置手順
麻酔及び抗生物質療法
ＰｒｏＢｉｏｓ（登録商標）又は同等物（骨ごとに１５グラム）を外科手術前と２日目に投与した。動物には、グリコピロレート（筋肉内に［ＩＭ］０．０２ｍｇ／ｋｇ）、ブトルファノール（静脈内に［ＩＶ］０．０５ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（０．２ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）により予め薬物療法を施した。静脈内留置カテーテルを、必要に応じて末梢血管に配置した。メトヘキシタール（１０ｍｇ／ｋｇ以下 ＩＶ）により麻酔を導入した。動物に挿管し、その後可能な限り直ちにＨａｌｏｔｈａｎｅ（登録商標）吸入麻酔剤の容量調整呼吸器を介する送入を開始し、麻酔状態を維持した。また、その減圧状態保持を補助するために第一胃の中に食道チューブを配置した。乳酸加リンゲル液を、１０ｍＬ／ｋｇ／時以下の速度で静脈内に投与した。投与した晶質液の総容量は２Ｌを超えなかった。手術の前に、Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ（５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ又はＩＭ）によって抗生物質予防法を開始した。
【００５７】
手術準備
眼軟膏を眼に塗布し、脚全体からヒツジの毛（フリース）全てを刈り込み、残った毛は掃除機で除去した。動物を側臥位に位置させ、無菌手術のための前処理として、手術部位を最初にポビドンヨードスクラブ液で、次に７０％のイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥させた。さらにＤｕｒａ−Ｐｒｅｐ（商標）又は類似の溶液をその部位に塗布して、また乾燥させた。それからその部位を厳密な無菌手術のために適切に滅菌した布で覆った。
【００５８】
手術手順
外側皮膚の切開を施し、頭側の外側広筋と尾側の大腿二頭筋の上にある大腿筋膜を露出させた。外側筋間中隔を切開することによって関節を露出させ、外側広筋の前方への収縮及び大腿二頭筋の後方への収縮によって、大腿骨を露出させた。長指の伸筋起始部分の腱は外側大腿顆から始まるため、これを断裂しないよう注意した。この処置の間、外側膝状体の管を焼灼してもよい。関節包を開き、膝蓋骨を内側に関節を外し、関節を完全な屈曲状態に保った。適切な数の埋込片（グループ１に対して１つ、グループ２に対して３つ）を、前側の内側顆窩（十字靱帯の起始部の直ぐ外側）、膝蓋骨上窩又は内側大腿顆のいずれかの内部に配置する。関節包を単一の断続方式で２／０ ＰＤＳにより閉じた。支帯、筋間中隔及び大腿筋膜を連続パターンで＃２ ＰＤＳ又はＰｒｏｌｅｎｅ（登録商標）により閉じた。皮下組織は２／０ ＰＤＳにより、皮膚はステップルにより閉じた。
【００５９】
採血
末梢血管から血液を採取した。血液容量はおおよその量であり、全血である。
【００６０】
【表７】
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【００６１】
生体分析化学（ＢＡＣ）用血液サンプルを血漿用に処理し、血漿を抽出し、分析のために移送するまで−７０℃以下の温度で保管した。
【００６２】
滑液
麻酔後、滑液を得ることを試みた。滑液サンプルは移送するまで−７０℃以下の温度で保管した。最低１２時間（最長で２４時間）の絶食後に、滑液を採取するために麻酔を開始した。ジアゼパム（０．５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に注射し、その後、静脈カテーテルを配置し、続いて０．０３５ｍｇ／ｋｇのキシラジンと３．０ｍｇ／ｋｇのケタミンを静脈注射した（注射器内で混合してゆっくり注射した）。必要に応じて、追加のケタミンをおおよそ１ｍｇ／ｋｇ増加して与えても良い。麻酔は、ヨヒンビン（０．１２５ｍｇ／ｋｇ）又はアチパメゾール（１０μｇ／ｋｇ）の静脈注射により逆行させることができる。
【００６３】
図１は、ヒツジにおいて測定した滑液濃度に対する血漿濃度を示しており、ヒツジの後膝関節における関節内フルオシノロンアセトニド埋込片の、局所及び全身の両方における薬物動態プロフィールを表している。図１は、３週目及び８週目で、ヒツジの滑液中のＦＡ濃度が３倍増加していることを示している。血漿レベルは０〜０．３５ｎｇ／ｍｌの間であり、これは関節包内に放出される薬剤が長期間にわたって高いレベルに保たれることを反映している。血漿と滑液における相違は、関節疾患における局所療法の価値を示している。これらの結果は、本発明の方法及び装置の一般的な効果を示すものであるが、いずれの場合にも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【００６４】
本発明の一態様において、上述のように、フルオシノロンアセトニド（米国特許）は、標準的な製薬方法を利用して錠剤内に押し固められ、ＰＶＡで浸漬コーティングされるが、本発明ではＰＶＡ（又は他の種類のポリマーコーティングあるいは拡散速度制限膜）を適用するための他の慣用的な処理も許容可能である。しかしながら、予め形成されたシリコーンエラストマーカップ内に錠剤を配置する代わりに、例えば、以下により詳細に説明する図２Ａ及び添付の他の図面に示すように、錠剤を骨ねじ１０又は他の形式の埋込可能な装置内に配置する。
【００６５】
本発明の１つの態様にしたがう薬剤デリバリシステム１０を図２Ａ及び図２Ｂに示す。薬剤デリバリシステム１０（以降「システム１０」）は、概して持続放出性装置を骨に取付けるために、中空頭部を有するねじの形態である。システム１０は、中空頭部１１、ネック１２、骨の穴の中へシステム１０をねじ式に入れるためのねじ付きシャンク１３を含む。頭部１１は、システム１０が、実質的に骨と同一平面をなす頭部１１によって骨の中にねじ式に取付け可能なように形成され、頭部は、例えば、図２Ｂに示すように面取りして、（レンチ）に適応するようにスロットＳを備えることができる。装置１０は、在来の外科用ステンレス鋼のような長期間の身体内への挿入に適した材料から形成されている。さらにシステム１０は、頭部１１の内部に形成されている円筒形チャンバーのような、持続放出性装置１５を保持するためのチャンバー１４を含む。
【００６６】
持続放出性装置１５は、有効量の低溶解度の剤と、その低溶解度の剤を透過する非生体侵襲性ポリマーコーティング層１５ｂからなる内部コア１５ａを含み、ポリマーコーティング層１５ｂは内部コア１５ａを被覆し、かつ本質的に放出速度を制限しない。ポリマーコーティング層は、内部コアを被覆しかつ本質的に放出速度を制限しないことが好ましい。他の態様において、内部コアを、実質的に低溶解度の剤を透過しない非生体侵襲性ポリマーコーティング層１５ｂにより被覆することができるが、この場合には代わりに複数の小さな開口部を層に画定し、設けることにより、内部コア１５ａと外部環境の間の持続性のある相互作用が可能となる。
【００６７】
本発明のさらに別の態様では、持続放出性装置１５は、１つの薬剤又は複数の薬剤を担持する生体侵襲性材料から形成することができる。生体侵襲性とは、本明細書で使用する場合、生体再吸収性材料及び生体吸収性材料、並びに厳密に生体侵襲性である材料を含む。技術的には、生体吸収性材料又は生体再吸収性材料は、完全に代謝され、身体から排除される。そのため生体侵襲性材料を完全に分解して除去する必要性はない。適切な生体侵襲性（及び／又は再吸収可能な）ポリマー材料には、ほんの数例を挙げれば、直鎖脂肪族ポリエステル（ポリ−グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート）及びこれらのコポリマー（ポリ−［グリコリド−ラクチド］、［グリコリド−カプロラクトン］、［グリコリド−トリメチレンカーボネート］、［乳酸−リシン］、［ラクチド−ウレタン］、［エステル−アミド］）、ポリ無水物、ポリ（オルソエステル）、ポリフォスファゼン、オルソエステル及びポリ（オルソエステル）／ポリ（エチレングリコール）ブロックコポリマーが含まれる。生体侵襲性材料は、既知の制御された速度における生体侵襲又は生体吸収による所望の結果が得られるような材料又は層の組合せを含むことがある。
【００６８】
図２Ａ及び図２Ｂを参照すると、さらにシステム１０は、チャンバー１４内の持続放出性装置１５を保持するための、脱着可能なステンレス鋼製などのリテイナー１６を含む。リテイナー１６は、概して円筒形であり、チャンバー１４の内壁のねじ山１７ｂとねじ式に係合させるための、ねじ山１７ａをその外壁に有する。さらにリテイナー１６は、システム１０にリテイナー１６を着脱するためのねじ回しのトルク伝達ピンとかみ合う穴１８、及び持続放出性装置１５の内部コア１５ａから薬剤をシステム１０より放出させるための１つ又はより多くの開口部１９を含む。リテイナー１６を、ねじ山１７ａ、１７ｂ以外の方法で、システム１０に対して脱着可能に取付け得ることが当業者には理解されるであろう。
【００６９】
本発明の図５に示す他の実施態様において、システム５０として、チャンバー１４の内部表面１４ａがねじ山５１ａを有し、チャンバー１４内で第２のチャンバー５２が脱着可能に取付け得ることを除いて、図２Ａ及び図２Ｂに示すものと同じのものが示されている。第２のチャンバー５２は、詳細を上述した持続放出性装置１５と機能的に同様な、内部コア５３ａとポリマーコーティング層５３ｂを有する持続放出性装置５３を担持する。第２のチャンバー５２は、第１のチャンバー１４に第２のチャンバー５２を取付けるために、チャンバー１４の内壁のねじ山５１ａとねじ式に係合するねじ山５１ｂと、第２のチャンバー５２をねじにより第１のチャンバー１４の中に入れたり出したりするためのねじ回しのような道具と係合させるための１組のスロット５４を有する。第２のチャンバー５２をチャンバー１４に取付けた後、リテイナー１６を上述したように取付ける。
【００７０】
本発明の図３に示す他の実施態様において、システム３０は、上述のシステム１０同様に、中空頭部３１、ネック３２、骨の穴の中へシステムをねじ式に入れるためのねじ付きシャンク３３及び頭部３１中の第１のチャンバー３４を含む。しかしながら、本発明のこの実施態様においては、第２のチャンバー３５は、第１のチャンバー３４の内部に脱着可能に取付けることができ、内部コア３６ａとポリマーコーティング層３６ｂからなる持続放出性装置３６を担持し、これは詳細に上述した持続放出性装置１５と機能的に同様である。第２のチャンバー３５は、これを第１のチャンバー３４に取付けるために、第１のチャンバー３４の内壁のねじ山３７ｂとねじ式に係合するねじ山３７ａと、第２のチャンバー３５をねじで第１のチャンバー３４に入れたり、第１のチャンバー３４から出したりするためのねじ回しのような道具に係合させるための１組のスロット３８を有する。
【００７１】
図３及び図４を参照すると、さらにシステム３０は、第２のチャンバー３５内に持続放出性装置３６を固定するための、脱着可能な、ステンレス鋼製などのリテイナー３９を含む。リテイナー３９は、概して円筒形であり、第２のチャンバー３５の内壁のねじ山４０ｂとねじ式に係合するための、ねじ山４０ａをその外壁に有する。さらにリテイナー３９は、第２のチャンバー３５に対してリテイナー３９を脱着するためのねじ回しとかみ合わせるための穴４１、及び持続放出性装置３６の内部コア３６ａからシステム３０へ薬剤を放出させるための１つ又はそれ以上の開口部４２を含む。リテイナー３９が、ねじ山４０ａ、４０ｂ以外の方法で、第２のチャンバー３５に対して脱着可能に取付け得ることは当業者に理解されることである。
【００７２】
図２Ａから図５に示す本発明の実施態様のシステムを、人体のような体に取付けるために、まずこれに限定されないが、面取りした穴のような穴を骨にあける。次に組立てられたシステム１０、３０、５０を、装置の頭部が骨と同一平面となるように穴の中にねじで取付ける。持続放出性装置１５又は持続放出性装置を収容する第２のチャンバー３５、５２は、内部コア１５ａ、３６ａ、５３ａの薬剤が完全に放出された際、身体からシステム全体を取り外すことなく、必要に応じて容易に交換することができる。
【００７３】
図６及び図７に例示する本発明の別の実施態様において、システム６０、７０は、ねじの代わりに骨の中へ打ち込まれるステップル６１又は釘７１を含む。さらにまた、図６中に示すシステム６０は、ステップル６１が身体の一部に適切に固定されるまで、ステップル６１の外側に突出している部分を変形させることによって、骨のような身体の部分に巻き付くように構成することができる。チャンバー６２、７２は、持続放出性装置６３、７３を保持し、持続放出性装置６３、７３は、薬剤を放出させることができる穴６５、７５を有する脱着可能なリテイナー６４、７４によってチャンバー６２、７２内に固定されている。当然、図６及び図７の実施態様においては、システム６０、７０は骨と同一平面に位置せず、ある程度突き出る。軟組織周辺に対する刺激を最小限にするため、鋭く角のついた縁部分を面取りしたり又は丸みをつけることができる。
【００７４】
図８に示す本発明のさらに別の実施態様において、溝８０がシステム８５の頭部８１に設けられている。図示するように、システムは、チャンバー８２、ネック８３、及び骨の中又は骨に形成されている穴の中に装置８５をねじ式に入れるためのねじ付きシャンク８４を有する頭部８１を含む。溝８０は、チャンバーの直径Ｄ１よりも大きい外径Ｄ２を有するように頭部８１内に形成され、かつ頭部の上方部分にある保持リッジ８６により制限されるように頭部８１の上部表面から離間して設けられている。図９Ａ〜図９Ｃに示すように、保持部材８８が、溝８０内に取外せるように挿入可能である。図９Ａは、溝８０とチャンバー８２の間の関係の別の態様を示す。この実施態様においては、図９Ａに示すように、保持部材８８がＣ字形のような曲線形状を有することが好ましく、この場合、この部材の少なくとも一部がＤ２と実質的に等しい直径を有し、かつ少なくとも一部がＤ１より小さい内径を有する。さらに、この保持部材８８が、その少なくとも一部が弾性的に変形可能であるように少なくとも十分に弾性を有し、それによって溝８０中への保持部材の挿入が可能となることが望ましい。
【００７５】
図９Ｃに示す平衡状態において、溝の上部側に配設されている保持リッジ８６によって阻まれている際には、曲線形状の部材を溝の中へ挿入することはできない。この場合、保持リッジはチャンバー８２の直径と実質的に同様の直径を有する。しかしながら張力又は圧縮力を適切に配することにより、曲線形状の部材８８は、溝８０へ挿入できるよう、平衡した配置から、図９Ａ中で点線で描かれるように十分に弾性的に変形される。挿入位置において、保持部材８８は再び平衡配置に戻り、かつその外縁は溝の外径と接するか又は適合する。さらに保持部材の内径の少なくとも一部がチャンバー８２の直径Ｄ１よりも小さな直径を有し、そのためチャンバーへの開口部を少なくとも部分的に塞ぐ。この方法において、チャンバー内の持続放出性装置５３のような対象物は、少なくとも部分的にチャンバーを塞ぐ保持部材８８の部分によってチャンバー８２内に固定される。この塞ぐ位置は、図９Ｃに示すように、保持部材８８の長さと実質的に等しい弧に沿ったチャンバーの内径Ｄ１の境界を定める曲線形状の部分を含むか、又は単に１つ又はそれより多くの突出部分を含むことがある。付加的に、塞ぐ程度、即ちチャンバーの開口部を遮る程度は、塞ぐ部分の内径又は、保持リング８８の塞ぐ部分又は突出部分の内径の変化に対応させることによって、用途に合わせて変え得る。
【００７６】
本発明のさらに別の実施態様を図１０Ａ〜図１０Ｃに示す。図１０Ａは、内部に中空頭部９６を画定するねじ頭を有するねじ９５の平面図及び断面図を示す。持続放出性保持装置１００（図１０Ｃ参照）は、ねじ９５の中空頭部９６の部分内へ取外しできるように挿入可能であり、それによって装置内に配置された薬剤を保持し、局所的に放出する。ねじ９５は、薬剤デリバリシステムを有するねじを骨の穴（図示せず）にねじ式に入れるためのねじ付きシャンク９１を含む。適切なねじの形状によって、又は適切なバーホールを設けることにより、ねじ９５の上面を骨と実質上同一平面に配置することが一般的には好ましい。この実施態様において、中空頭部９６は、内径が６．２０ｍｍ（０．２４４インチ）であり、外径が６．７１ｍｍ（０．２６４インチ）である。中空頭部９６の上部に形成されているリップ９４は、７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有する。
【００７７】
中空頭部９６の深さは３．９１ｍｍ（０．１５４インチ）であり、複数のトルク伝達構造９７が中空頭部の基部９３に設けられ、骨のような受容体の表面にねじを機械的に固定するのを容易にする。これらのトルク伝達構造９７は、図１０Ａに示すように、約４．３７ｍｍ（０．１７２インチ）である直径に沿って配置されている約０．６３５ｍｍ（０．０２５インチ）未満の深さの３つのプラスドライバー受容部分を含む。トルク伝達構造９７の直径は約１．２２ｍｍ（０．０４８インチ）とすることができる。本発明の前述の態様によれば、このトルク伝達構造９７は、１つ又はそれより多くのスロットを有するか、又はトルクを伝達するのに慣用的に採用されている他の構造を有してもよい。ねじ付きシャンク９１は、図示する実施態様において、少なくとも長さ８．１３ｍｍ（０．３２インチ）であり、１７．５ｍｍ（０．６９インチ）のピッチ、３．１８ｍｍ（０．１２５インチ）の谷の径（又は小径）、及び４．５０ｍｍ（０．１７７インチ）の外径を有するねじ山９２を有し、ねじ山の側面は、互いに３０度の角度で傾いて交差している。ねじ付きシャンク９１の先端は、挿入を容易にするために、例えば３０度の角度で傾斜している。
【００７８】
ねじ付きシャンク９１の上方部分内に、中空頭部９６に対して露出する、約４．５７ｍｍ（０．１８インチ）の深さを有するねじ付きの凹設部分９８が形成されている。図１０Ａに示すように、約１．５１ｍｍ（０．０５９５インチ）であるねじの内径に対して、最小ねじ深さは約２．７９ｍｍ（０．１１０インチ）である。図１０Ｃには、持続放出性保持装置１００の対応するねじ付きシャンク９９を示す。持続放出性保持装置１００は、ねじ９５の中空頭部９６内に挿入するように形成されている。このような場合、持続放出性保持装置１００の外径は５．９９ｍｍ（０．２３６インチ）であり、深さは約４．３２ｍｍ（０．１７０インチ）である。持続放出性保持装置１００の内径は４．６５ｍｍ（０．１８３インチ）である。その上方部分には、ねじ９５の中空頭部９６のリップ９４と適合して係合するように形成されているリップ１０２があり、このリップは７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有する。
【００７９】
複数のトルク伝達構造１０１を、リップ１０２に設けることにより、持続放出性保持装置１００のねじ９５の中空頭部９６内への機械的な固定が容易になる。図１０Ｃに示すように、これらのトルク伝達構造９７は、約５．９９ｍｍ（０．２３６インチ）である直径に沿って約３．８１ｍｍ（０．１５インチ）前後の深さに配置されている３つのプラスドライバー受容部分を含む。トルク伝達構造９７の直径は約１．２２ｍｍ（０．０４８インチ）とすることができる。本発明の前述の態様によれば、このトルク伝達構造は１つ又はそれ以上のスロットを有するか、又はトルクを伝達するのに慣用的に採用される他の構造を有してもよい。持続放出性保持装置１００の底部から突出しているのはねじ付きシャンク９９であり、これはねじ付きシャンク９１の上方部分の、ねじ付きの凹設部分９８と適合して係合するように形成されている。図示する実施態様において、ねじ付きシャンク９９は、約２．５４ｍｍ（０．１０インチ）の長さと、シャンクに沿って約１．５２ｍｍ（０．０６インチ）延在するねじ山を有する。
【００８０】
本発明のさらに別の実施態様を図１１Ａ〜図１１Ｂに示す。図１１Ａは、内部に中空頭部を画定するねじ頭（即ち中空頭部）１０５を有するねじ１０３の平面図及び断面図を示す。持続放出性保持装置１２４（図１１Ｂ参照）は、装置内に配置されている薬剤を保持し、局所的に放出するように、中空頭部１０５内に脱着可能に挿入される。またねじ１０３は、薬剤デリバリシステムを含むねじ１０３を骨（図示せず）の中へねじ式に入れるためのねじ付きシャンク１１０を含む。適切なねじの形状によって、又は適切なバーホールを設けることによって、ねじ１０３の上面を実質上骨と同一平面に配置することが一般的には好ましい。
【００８１】
この実施態様において、図１０Ａ〜図１０Ｃで詳細に示した実施態様同様、中空頭部１０５の内径は６．２０ｍｍ（０．２４４インチ）であり、外径は６．７１ｍｍ（０．２６４インチ）である。中空頭部１０５の最上部に形成されているリップ１０７は、７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有する。ねじ付きシャンク１１０は、長さが約９．４０ｍｍ（０．３７インチ）であり、図示する実施態様において、１７．５ｍｍ（０．６９インチ）のピッチ、３．１８ｍｍ（０．１２５インチ）の谷の径（又は小径）、及び４．５０ｍｍ（０．１７７インチ）の外径を有するねじ山１０９を有し、ねじ山の側面は、互いに３０度の角度で傾いて交差している。ねじ付きシャンク１１０の先端は、図示する実施態様において、挿入を容易にするために、３０度の角度で傾斜している。
【００８２】
中空頭部１０５の内側の深さは３．９１ｍｍ（０．１５４インチ）である。ねじ付きシャンク１１０は中空頭部１０５の底部１０４に設けられている。ねじ付きの凹設部分１０６がねじ付きシャンク１１０の上方部分内に形成され、これはトルク伝達構造１０８を介して中空頭部１０５に対して露出する約７．１１ｍｍ（０．２８インチ）の最大深さを有する。図１１Ａに示すように、約１．５１ｍｍ（０．０５９５インチ）であるねじの内径に対して、最小ねじ深さは約２．２９ｍｍ（０．０９インチ）である。トルク伝達構造１０８が、中空頭部１０５の基部１１０の中央に設けられ、骨のような受容体の表面へのねじ１０３の機械的な固定を容易にする。図１１Ａに図示するトルク伝達構造１０８は、約２．３６ｍｍ（０．０９３インチ）の直径と約３．１８ｍｍ（０．１２５インチ）の深さを有する六角形のキーからなる。
【００８３】
図１１Ｂは、ねじ１０３の中空頭部１０５へ挿入するように形成されている持続放出性保持装置１２４の実施態様を示す。持続放出性保持装置１２４の底部には、トルク伝達構造１０８によって形成されている開口部と、ねじ１０３のねじ付き凹設部分１０６に実質的に対応するねじ付きシャンク１２６がある。ねじ付きシャンク１２６は、軸の全体の長さが約５．０８ｍｍ（０．２０インチ）であり、そのねじの長さは約２．１６ｍｍ（０．０８５インチ）である。ねじ山は、ねじ１０３のねじ部１０６の形状に適合して係合するように形成され、ねじ１０３の六角形のキーに対応するねじ付きシャンク１２６の部分には設けられていない。
【００８４】
図１１Ｂの持続放出性保持装置１２４の外径は５．９９ｍｍ（０．２３６インチ）であり、深さは約４．６７ｍｍ（０．１８４インチ）である。持続放出性保持装置１２４の内径は４．６５ｍｍ（０．１８３インチ）である。その上方部分には、ねじ１０３の中空頭部１０５のリップ１０７と適合して係合するように形成されている、７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有するリップ１２２がある。トルク伝達構造１２０を、持続放出性保持装置１２４のリップ１２２及び／又は中空円筒形状体１２５に設けることにより、持続放出性保持装置１２４をねじ１０３の中空頭部１０５へ機械的に固定するのが容易になる。図１１Ｂに図示するトルク伝達構造１２０は、約４．７５ｍｍ（０．１８７０インチ）の直径及び、約１．０２ｍｍ（０．０４０インチ）の深さを有する六角形のキーからなる。
【００８５】
図１２Ａは、本発明にしたがう中空頭部１３５を内部に画定するねじ頭を有するタッピングねじ又はドリルねじ１４０の断面を示す。持続放出性保持装置１５０（図１２Ｆを参照）が、装置中に配置されている薬剤を保持し、局所的に放出するように、中空頭部１３５内部に脱着可能に挿入される。またねじ１４０は、薬剤デリバリシステムを含むねじ１４０を骨にねじ式に入れるためのねじ付きシャンク１３２を含む。適切なねじの形状によって、又は適切なバーホールを設けることによって、ねじ１４０の最上面を骨と実質上同一平面に配置することが一般的には好ましい。中空頭部１３５とねじ付きシャンク１３２の間の切り替え部分に丸みをつけるか又はその部分を面取りして、肩部１３４を形成することが、必要ではないが好ましい。その１つの態様において、肩部１３４は、中空頭部１３５から、肩部１３４の中間部分付近に向かって凹状に変曲する点までの切り替え部分において２．２９ｍｍ（０．０９インチ）の半径を有する曲面を有し、肩部は、凹状の変曲点において１．０２ｍｍ（０．０４インチ）の半径を有する曲面を有する。
【００８６】
ねじ１４０を、洗浄して不動態化した６ＡＬ−４Ｖチタン合金から製造することが好ましいが、選択した支持体（例えば骨）の内部へ挿入して固定できるような、十分な強度及び／又は硬度を有するステンレス鋼、複合体、プラスチック及び／又はセラミックのような比較的強度の高い他の外科手術用材料のいずれから製造することができるが、これらに限定されない。ねじ１４０とねじ付きシャンク１３２への応力を最小限にするため、骨にパイロットホールをあけることができる。
【００８７】
ねじ付きシャンク１３２の角は、鋭い角を取り除き、約０．１２７ｍｍ（０．００５インチ）にまで丸められている。さらに製造に由来する全てのバリは取り除かれ、全ての縁部は、最小約０．０７６２ｍｍ〜０．１２７ｍｍ（０．００３〜０．００５インチ）にまで丸められる。これは、例えば、Ｓ２ビードを利用してマイクロビードブラスチングや、当業者に既知の他の慣用的な表面処理方法により達成することができる。さらに図示する実施態様を参照しての説明及び図示した寸法は、本発明をいずれかの実施態様に限定するものではなく、例示する際の扱い易さのためであって、従来の製造公差を意味するものではないことが理解されなければならない。
【００８８】
この実施態様において、中空頭部１３５の内径は６．２０ｍｍ（０．２４４インチ）であり、外径は６．７１ｍｍ（０．２６４インチ）である。中空頭部１３５の最上部分に形成されているリップ１３７は７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有する。ねじ付きシャンク１３２は、約９．９１ｍｍ〜１０．４ｍｍ（０．３９〜０．４１インチ）の長さを有し、図示する実施態様においては、約２．８２ｍｍ（０．１１１インチ）のピッチと、ねじ１４０の先端において約３．１８ｍｍ（０．１２５インチ）の谷の径（又は小径）を有するねじ１３８を有するが、先端の幾何学的形状は、特定の用途に対して予想される入口又は初期の穴開け条件に基づいて、当業者に既知の方法で変更することができる。図１２Ｄに詳細に図示する実施態様においては、谷の径は、ねじ１４０の先端における約３．１８ｍｍ（０．１２５インチ）の当初の谷の径から、ねじ山ごとに約０．１２７ｍｍ（０．００５インチ）ずつ、ねじ頭に隣接するねじ１３８の基部における約３．４３ｍｍ（０．１３５インチ）まで増大する。ねじ１３８は、約６．３５ｍｍ（０．２５０インチ）の外径を有し、約１５度（２α＝３０度）のねじ山の傾きを有する。図示するように、ねじ付きシャンク１３２は２５．４ｍｍ（１インチ）に対して９つのねじ山を有する。ねじ付きシャンク１３２の先端は、図示する実施態様において、４５度の角度で滑らかに傾斜し、この先端は約１．５７ｍｍ（０．０６２インチ）の半径を有する。
【００８９】
溝１３８に対応して、ねじ１４０の表面又は基部を切断することに関し、この溝は、ねじ１４０の先端に対する垂直面上に中心があり、その半径は７．９２ｍｍ（０．３１２インチ）である。当業者には周知であるが、溝は、ねじ山の輪郭上に切刃を形成し、刃溝と切削流体の通路をもたらすタップ中に形成されている縦方向のチャネルである。溝のすくい面は、切刃における歯の頂を通過する半径方向の線とすくい面との間の所望の角度関係にしたがって、正、負又は零のすくい角を有する。本発明のこの態様において、２つの溝１３８が、図１２Ｂに示すように互いに対向して形成される。
【００９０】
図１２Ａに示すように、中空頭部１３５の内部深さは３．９１ｍｍ（０．１５４インチ）である。約２．７９ｍｍ（０．１１インチ）の最大深さを有するねじ付きの凹設部分１３６が、中空頭部１３５の底部中央部分に設けられている。１つの態様において、ねじ付き凹設部分１３６は、図１２Ｃに示すように、約１．５１ｍｍ（０．０５９５インチ）のねじ部の径を有し、約１．７８ｍｍ（０．０７インチ）のねじ深さを有する。ねじ部分１３６の全体の深さは約２．７９ｍｍ（０．１１インチ）である。ねじ付き凹設部分１３６の末端は、図示するように面取りされた部分を含む。またトルク伝達構造１８０が、中空頭部１３５の底部に設けられ、骨のような受容体の表面へのねじ１４０の機械的な固定を容易にする。図１２Ｃに図示するトルク伝達構造１８０は、４．０９ｍｍ（±０．０１２７ｍｍ）（０．１６１インチ（±０．０００５））であるねじの中空頭部１３５の直径上に、間隔を空けて配置されている約１．２４ｍｍ（±０．０１２７ｍｍ）（０．０４９インチ（±０．０００５））の直径を有する１．０２ｍｍ（０．０４０インチ）の深さの穴を含む。
【００９１】
図１２Ｅ〜図１２Ｆは、ねじ１４０の中空頭部１３５に挿入されるように形成されている持続放出性保持装置１５０の実施態様を示す。ねじ付きシャンク１５５が、持続放出性保持装置１５０の底部に配置されている。ねじ付きシャンク１５５は、ねじ１４０のねじ付き凹設部分１３６により形成されている開口部に適合して係合するように形成されている。図１２Ｆに示すように、ねじ付きシャンク１５５は、約１．６５ｍｍ（０．０６５インチ）の全軸長さを有し、そのねじ山は、約１．５２ｍｍ（０．０６０インチ）であり、ねじ１４０のねじ部分１３６の相当する部分と係合する。
【００９２】
図１２Ｅ〜図１２Ｆの持続放出性保持装置１５０の外径は５．９９ｍｍ（０．２３６インチ）であり、そこに画定されている内部空洞１５６の深さは約４．４５ｍｍ（０．１７５インチ）である。持続放出性保持装置１５０の内径は４．６５ｍｍ（０．１８３インチ）である。装置の上側部分には、ねじ１４０の中空頭部１３５のリップ１３７に適合して係合するように形成され、７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有するリップ１７５がある。持続放出性保持装置１５０のリップ１７５にはトルク伝達構造１８５が設けられ、それによってねじ１４０の中空頭部１３５への持続放出性保持装置１５０の機械的な固定が容易になる。図１２Ｅ〜図１２Ｆに図示するトルク伝達構造１８５は、６．０７ｍｍ（±０．０２５４ｍｍ）（０．２３９インチ（±０．００１））である持続放出性保持装置１５０のリップ１７５の直径上に間隔を空けて配置されている約１．２４ｍｍ（±０．０２５４ｍｍ）（０．０４９インチ（±０．００１））の直径を有する０．５０８ｍｍ（０．０２０インチ）の深さの穴を含む。
【００９３】
図１３Ａ〜図１３Ｂは、ねじ１４０の中空頭部１３５に挿入するように形成されている持続放出性保持装置２５０の他の実施態様を示す。ねじ付きシャンク２５５が、持続放出性保持装置２５０の底部に配設されている。ねじ付きシャンク２５５は、ねじ１４０のねじ付き凹設部分１３６によって形成されている開口部に適合して係合するように形成されている。図１３Ｂに示すように、ねじ付きシャンク２５５は、約１．７８ｍｍ（０．０７インチ）の全軸長さを有し、そのねじの外径は少なくとも約１．２７ｍｍ（０．０５インチ）であり、ねじ１４０のねじ部分１３６の相当する部分と係合する。
【００９４】
図１３Ａ〜図１３Ｂの持続放出性保持装置２５０の外径は５．９９ｍｍ（０．２３６インチ）であり、この装置に画定されている内部空洞２５６の深さは約３．９１ｍｍ（０．１５４インチ）である。持続放出性保持装置２５０の内径は４．６５ｍｍ（０．１８３インチ）である。装置の上側部分には、ねじ１４０の中空頭部１３５のリップ１３７に適合して係合するように形成されている７．４９ｍｍ（０．２９５インチ）の外径を有するリップ２７５がある。持続放出性保持装置２５０の上面はわずかに丸みを帯びており、その半径は１９．１ｍｍ（０．７５インチ）である。
【００９５】
持続放出性保持装置２５０のリップ２７５にはトルク伝達構造２８５が設けられ、それによってねじ１４０の中空頭部１３５中への持続放出性保持装置２５０の機械的な固定が容易になる。図１３Ａに図示するトルク伝達構造２８５は、リップ２７５の側壁に凹設部分を含み、この凹設部分は約１．５２ｍｍ（０．０６インチ）の深さを有する。図示するように、凹設部分は、深さが増大するにつれ、約８度〜１２度の間の角度で、わずかに内側に向かって拡がるように形成されている。トルク伝達構造又は凹設部分２８５は、図示するように、概して半円形であり、持続放出性保持装置２５０のリップ２７５の６．０７ｍｍ（±０．０２５４ｍｍ）（０．２３９インチ（±０．００１））である直径上に間隔をあけて配置され、約１．２４ｍｍ（±０．０２５４ｍｍ）（０．０４９インチ（±０．００１））の直径を有する。トルク伝達構造又は凹設部分２８５の間隔及び幾何学的形状は、ねじ１４０の中空頭部１３５内に持続放出性保持装置を固定するのに必要なトルクを発生するのに利用できる工具及び取付具に合わせて自由に変更することができ、例えばスロット、ボルト又は穴を含む。
【００９６】
持続放出性保持装置２５０とねじ１４０の中空頭部１３５の組立て構造を図１４Ａ〜図１４Ｂに詳細に示す。このとき薬剤ペイロード３００を持続放出性保持装置２５０内に示す。図１４Ｃは、薬剤ペイロード３００を持続放出性保持装置２５０内に挿入して固定する１つの方法を示す。薬剤ペイロード３００を挿入する前に、持続放出性保持装置２５０の内側表面の１つ又はそれ以上に沿って接着剤３０５をつける。薬剤ペイロード３００を挿入すると、接着剤３０５が薬剤ペイロードを適所で固定して保持する。薬剤ペイロード３００と持続放出性保持装置２５０の内側表面との間の隙間に接着剤が流れるように、接着剤３０５は十分に低い粘度を有することが好ましいが、この性質は必須ではなく、薬剤ペイロードのコーティング層や速度制限バリア３１５、薬剤自体及び／又は持続放出性保持装置２５０の材料に適合する本発明の様々な実施態様に対応したいずれの接着剤３０５も許容することができる。
【００９７】
本発明によれば、接着剤３０５は、薬剤ペイロード３００の柔軟な選択及び適用を容易にするような用途に応じて、医師、獣医又は医療従事者によって室温で適用可能なものである。本発明によれば、医師、獣医又は医療従事者による一般使用を簡単にするために、持続放出性保持装置２５０内に頻繁に適用される薬剤ペイロード３００を予め形成することもまた可能である。このような予め形成された薬剤ペイロード３００とねじ１４０の組合せにより、熱硬化性樹脂又は化合物を含む他の接着固定手段の利用が補足的に可能となる。しかしながら様々な薬剤の効果は、温度の上昇によって不利な影響を及ぼされることが示されているため、上昇温度を利用する接着工程は、薬剤ペイロード３００のコーティング又はその中に含有される薬剤のいずれも著しく劣化させないように選択されなければならない。さらにこのような予め形成された薬剤ペイロード３００とねじ１４０との組合せの場合、ねじや持続放出性保持装置（例えば２５０）の上側部分の頭や上側部分に対して直接トルクを適用することによって、ねじ１４０を目標支持体（例えば骨）に挿入できるように、ここで提供する構造及び方法に対するある程度の調整が必要である。即ちトルク伝達構造２８５を、当業者に既知の方法で、ねじ１４０又は持続放出性保持装置２５０の頭部や上側部分の中に配置したり、その中に組込むことができる。
【００９８】
一旦埋め込まれると、図１４Ｄに示すように、意図される治療効果に合わせて、挿入部位を取り巻く患者の身体の領域に長期間にわたって制御された速度で薬剤ペイロード３００が放出される。その放出速度は、例えばコーティング層又は速度制限バリア３１５の性質及び幾何学的形状の適切な分散値によって制御することができる。それに限定されないが、ポリマーコーティングのようなコーティング層３１５は、放出される薬剤の表面領域の１部又はより多くの部分から、特に持続放出性保持装置２５０の出口に隣接する薬剤表面から、全体又は部分を選択的に省くことができる。その１つの態様において、コーティング層３１５は、持続放出性保持装置２５０の開口部に隣接する薬剤ペイロード３００の表面にのみ適用することができる。このような態様において、接着剤３０５は、薬剤ペイロード３００の薬剤（単数又は複数）を構造的に又は化学的に劣化させないように選択されるべきである。
【００９９】
他の態様では、コーティング層３１５は、持続放出性保持装置２５０の開口部に隣接する薬剤ペイロード３００の表面、及び接着剤３０５に隣接する反対側の表面に適用され、この場合、接着剤は、コーティング層を有さない薬剤ペイロードの表面に接触する接着剤の流れを制限するような容積及び／又は粘度により選択される。
【０１００】
本発明の薬剤デリバリシステムの実施態様を取付けるのに適切に使用される１つの装置を図１５Ａ〜図１５Ｂに詳細に示す。ねじにトルクを与えるドリルは、開業医が医療用途に許容可能であると考える自動化、動力化又は手動化されているドリルのいずれかを本質的に含む。予想される外科的処置の１つの態様において、目標領域から軟組織を移動することにより、埋込部位へのアクセスを可能とし、慣用的なハンドドリルを使用する。外科的処置の他の態様においては、組織の外傷を最小限に留めるため、関節鏡手術又はオルソスコープ手術に慣用的に適用するような、それほど侵襲性でない処置が利用され、例えば穿孔中の軟組織への損傷を防ぐために、手術ドリルビット４０５を、カニューレ又はドリルスリーブ内に都合良く配置することができる。
【０１０１】
図１５Ａ〜図１５Ｂは、後に図１６Ａを参照しながら説明するように、予め形成されたパイロットホール４１０、４２０中へねじ１４０を動かすように形成されている異なる実施態様のドライバー４５０を示す。各ドライバー４５０は、中空頭部１３５の内側部分のトルク伝達構造１８０と適合して係合するように形成されている頭部４６０を有する。図１５Ａ〜図１５Ｂに詳細に示すように、図１２Ａ〜図１２Ｆに示すねじ１４０に対応するように、頭部４６０は、４．０９ｍｍ（０．１６１インチ）である直径上に間隔をあけて配置されている約１．０２ｍｍ（０．０４０インチ９の長さと約１．２４ｍｍ（０．０４９インチ）の直径を有する３つの駆動部材４６５を含む。駆動部材４６５は、当然、中空頭部１３５のトルク伝達構造１８０に対応する、いずれかの形状、数又は配列とすることができる。手術中、ドライバー４５０の駆動軸４７０を、その基部端部で時計回り又は反時計回りに回転させ、その遠位端部で頭部４６０の対応する時計回り又は反時計回りの回転を生じさせる。ドライバー４５０の基部端部は、図１５Ａに示すように、医療提供者の指先の操作により適用されるモーメントアームに一致する様々な度合いのトルクが生み出せるように形成されている放射状部分を有するノブ４７５を有する。代替的には、図１５Ｂに示すように、駆動軸４７０自体の直径と実質的に等しい直径を有する高摩擦の又はしっかり握ることができる表面４８０を有する駆動軸自体を簡単に設けることができ、図１５Ａに示すドライバー４５０よりも小さいトルクを与えることができ、それによってより微妙な程度のコントロール及び触感覚が可能となる。図示するドライバー４５０は手動で操作されるが、ドライバー４５０は都合良く動力化される。
【０１０２】
図１４Ａ〜図１４Ｄの薬剤デリバリ装置を骨に埋込む方法を、図１６Ａ〜図１６Ｇに詳細に示す。
【０１０３】
まず最初に、図１６Ａに示すように、骨４００にパイロットホールを穿孔することが好ましい。代替的には、タッピングねじ又はドリルねじを使用することができる。図１６Ａに示すドリルビット４０５は、第１の深さと第１の直径Ｄ１を有する第１のパイロットホール４１０、及び第２の深さと第２の直径Ｄ２を有する第２のパイロットホール４２０を生成する。第１の直径Ｄ１は、ねじ付きシャンク１３２の外径よりも小さくなるように（即ち図１２Ａの実施態様では６．３５ｍｍ（０．２５インチ）未満）選択され、ねじ付きシャンク１３２の谷の径に等しいか又はそれよりも小さい（即ち図１２Ａの実施態様では３．４３ｍｍ（０．１３５インチ）未満）こと、あるいはねじ１４０の先端の径に等しいか又は小さい（即ち図１２Ａの実施態様では約３．１８ｍｍ（０．１２５インチ）の初期の谷の径よりも小さい）ことが好ましく、それによってねじ付きシャンク１３２の骨４００への効果的な固定が可能となる。
【０１０４】
第１の直径と第２の直径の間の中間部分４１５は、ねじ１４０の肩部１３４の形状に対応させるために面取りされているか又は傾斜していることが好ましい。しかしながら直径の急な変化もまた、本発明に基づいて形成されるねじに合わせて使用することができる。パイロットホール４２０の第２の直径Ｄ２は、ねじ１４０の中空頭部１３５の外径に実質的に対応するように形成されている。図示していないが、ドリルビット４０５は、中空頭部１３５のリップ１３７の厚みに相当する厚みを有する比較的浅い第３の穴をあけるように形成されている第３の部分を含むことがある。このようにしてリップの上縁と中空頭部は、骨の表面と同一平面を有することができる。
【０１０５】
図１６Ｂは、本発明に基づいて、図１２Ａのねじ１４０と図１５Ａのドライバー４５０を連結する工程を示す。図１６Ｃは、ノブ４７５によって、ドライバー４５０と駆動軸４７０にトルクを加えて、骨４００にあけたパイロットホール４１０、４２０へ、ねじ１４０を挿入することを示す。図１６Ｄは、骨４００に挿入されているねじ１４０を示す。
【０１０６】
ねじ１４０の挿入に続いて、図１４Ｃに図示する本発明の態様に基づく薬剤ペイロード３００を挿入する。このとき、健康管理提供者は、まず最初に、持続放出性保持装置（例えば２５０）の内壁の少なくとも１つの表面上に、接着材料３０５を置き、次に持続放出性保持装置内に薬剤ペイロードがしっかりと固定されるように、薬剤ペイロードを接着剤に対して押し付ける。
【０１０７】
一旦、持続放出性保持装置２５０内に薬剤ペイロード３００が固定されると、次いで必要であれば、接着剤の硬化時間を設け、その後持続放出性保持装置２５０を、図１６Ｅ〜図１６Ｇに示すように、ねじ１４０の中空頭部１３５へ挿入する。図１６Ｅは、図１３Ａ〜１３Ｂの持続放出性保持装置２５０と、図１５Ａのドライバー４５０に実質的に類似のドライバー５５０とを連結する工程を示す。この特定の実施態様のドライバー５５０において、遠位端部５９０は、持続放出性保持装置２５０のリップ２７５の内側に係合するように形成されている隆起部分又はボス５５５を有する。この係合は、ノブ５７５を時計回りに回転させ、回転運動を直線運動に変換するねじ５８０を利用して、駆動軸５７０を遠位端部５９０から直線的に離して引っ込ませることによって達成される。
【０１０８】
Ａ１点とＡ２点の間における遠位端部５９０の内径ＩＤは、図１６Ｆに詳細に示すように、実質的に一定であり、ドライバー頭部５６０の外径ＯＤよりも大きい。Ａ２点における遠位端部５９０の内径ＩＤは、ドライバー頭部５６０の外径と実質的に等しい。Ａ２点とＡ３点の間における遠位端部５９０の内径ＩＤは、図１６Ｆに示すように、遠位端部の前部又は最も左側からの距離が増大するにつれて減少し、図示するようにドライバー頭部５６０の外径よりも小さい。したがって、ドライバー頭部５６０が引っ込んでＡ２点を過ぎると、ドライバー頭部は遠位端部５９０の内壁に対して外側に向かう力を及ぼす。遠位端部５９０に近接する細くなった部分５８５は、隆起部分又はボス５５５を含む遠位端部の壁が外側に撓むことを容易にする。
【０１０９】
したがって図１６Ｆに示すように、ドライバー頭部５６０が引っ込むと、ボス５５５が外側に拡がって持続放出性保持装置２５０のリップ２７５の内側に係合し、持続放出性保持装置をドライバー５５０にしっかりと固定する。一旦固定したら、ねじ付きシャンク２２５がねじ部分１３６に近接して初期の接触状態になるよう、持続放出性保持装置２５０を中空頭部内に配置する。さらにドライバー５５０自体を、時計回りに回転させ、ねじ付きシャンク２２５をねじ部分１３６へねじ止めし、中空頭部１３５中で持続放出性保持装置２５０をしっかりと固定する。
【０１１０】
次いで、ドライバー頭部５６０を真っ直ぐに進めて、外側に拡がったボス５５５を元々の位置又は平衡位置に戻すようにノブ５７５を回転することによって、ボス５５５と持続放出性保持装置２５０のリップ２７５との間を解放する。その結果、ボス５５５はリップ２７５と接触しなくなる。その後、図１６Ｇに示すように、持続放出性保持装置２５０中に薬剤ペイロード３００を保持したねじ１４０を骨に挿入した状態のまま、ドライバー５５０を取り外す。
【０１１１】
上述の説明及び実施例の目的は、どのような限定も含むことなく、本発明のいくつかの実施態様を示すことにある。本発明の方法及び装置に対して、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更がなされ得ることは当業者には明らかであろう。ここで引用した全ての特許及び刊行物は、参照することによりその内容を全て本明細書に組入れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の一態様にしたがうヒツジの滑液中のフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）に対する血漿中のＦＡのグラフを示す。
【図２Ａ】
本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの分解断面図である。
【図２Ｂ】
本発明の実施態様にしたがう脱着可能に取り付け可能なリテイナーの平面図である。
【図３】
本発明のさらなる実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの分解断面図である。
【図４】
図３に示す本発明の実施態様にしたがう脱着可能に取り付け可能なリテイナーの平面図である。
【図５】
本発明のさらなる実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの分解断面図である。
【図６】
本発明のさらなる実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図である。
【図７】
本発明のさらなる実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図である。
【図８】
本発明のさらに別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図である。
【図９Ａ】
図８に示す薬剤デリバリシステムの平面図を示す。
【図９Ｂ】
図８に示す薬剤デリバリシステムの平面図を示す
【図９Ｃ】
図８に示す薬剤デリバリシステムの平面図を示す
【図１０Ａ】
本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１０Ｂ】
本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１０Ｃ】
本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１１Ａ】
本発明の実施態様にしたがう別の薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１１Ｂ】
本発明の実施態様にしたがう別の薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１２Ａ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１２Ｂ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１２Ｃ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１２Ｄ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１２Ｅ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１２Ｆ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの断面図を示す。
【図１３Ａ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの一態様の断面図を示す。
【図１３Ｂ】
本発明の別の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムの一態様の断面図を示す。
【図１４Ａ】
図１２Ａ〜図１２Ｄ及び／又は１３Ａ〜図１３Ｂで代表される本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムのある局面における断面図を示す。
【図１４Ｂ】
図１２Ａ〜図１２Ｄ及び／又は１３Ａ〜図１３Ｂで代表される本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムのある局面における断面図を示す。
【図１４Ｃ】
図１２Ａ〜図１２Ｄ及び／又は１３Ａ〜図１３Ｂで代表される本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムのある局面における断面図を示す。
【図１４Ｄ】
図１２Ａ〜図１２Ｄ及び／又は１３Ａ〜図１３Ｂで代表される本発明の実施態様にしたがう薬剤デリバリシステムのある局面における断面図を示す。
【図１５Ａ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入するのに使用される装置を示す。
【図１５Ｂ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入するのに使用される装置を示す。
【図１６Ａ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１６Ｂ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１６Ｃ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１６Ｄ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１６Ｅ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１６Ｆ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１６Ｇ】
本発明に基づく薬剤デリバリ装置を挿入する方法を示す。
【図１】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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