(57)【要約】角結膜障害や黄斑浮腫などの副作用が低減した、高眼圧症および緑内障の処置用点眼用組成物を提供する。該組成物は有効成分としてラタノプロストを含み、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない。本発明の組成物は特に、角結膜障害および／または黄斑浮腫に罹患しているか罹患するおそれのある患者の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧症および緑内障の処置を必要とする対象に、有効成分としてラタノプロストを含み、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない点眼用組成物を投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法。
【請求項２】
点眼用組成物が溶解剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶解剤がポリソルベート８０および／またはＥＤＴＡである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０１％以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
点眼用組成物が、単一ユニット・ドーズ・調製物として製剤化されたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
点眼用組成物がさらにチモロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
点眼用組成物が点眼液である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
高眼圧症および緑内障であってさらに角結膜障害および／または黄斑浮腫に罹患しているか罹患するおそれのある対象に、有効成分としてラタノプロストを含み、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない点眼用組成物を投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法。
【請求項１０】
点眼用組成物が溶解剤を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶解剤がポリソルベート８０および／またはＥＤＴＡである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０１％以下である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
点眼用組成物が、単一ユニット・ドーズ・調製物として製剤化されたものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
点眼用組成物がさらにチモロールを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
点眼用組成物が点眼液である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
有効成分としてラタノプロストを含み、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、高眼圧症および緑内障の処置のための点眼用組成物。
【請求項１８】
点眼用組成物が溶解剤を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
溶解剤がポリソルベート８０および／またはＥＤＴＡである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０１％以下である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
点眼用組成物が、単一ユニット・ドーズ・調製物として製剤化されたものである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
点眼用組成物がさらにチモロールを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
点眼用組成物が点眼液である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
有効成分としてラタノプロストを含み、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、角結膜障害および／または黄斑浮腫に罹患しているか罹患するおそれのある患者における高眼圧症および緑内障の処置のための点眼用組成物。
【請求項２６】
点眼用組成物が溶解剤を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
溶解剤がポリソルベート８０および／またはＥＤＴＡである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０１％以下である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
点眼用組成物が、単一ユニット・ドーズ・調製物として製剤化されたものである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
点眼用組成物がさらにチモロールを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
点眼用組成物が点眼液である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３３】
実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない高眼圧症および緑内障の処置のための点眼用組成物を製造するためのラタノプロストの使用。
【請求項３４】
点眼用組成物が溶解剤を含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
溶解剤がポリソルベート８０および／またはＥＤＴＡである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０１％以下である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
点眼用組成物が、単一ユニット・ドーズ・調製物として製剤化される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３９】
点眼用組成物がさらにチモロールを含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項４０】
点眼用組成物が点眼液である、請求項３３に記載の使用。
【請求項４１】
角結膜障害および／または黄斑浮腫に罹患しているか罹患するおそれのある患者における、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、高眼圧症および緑内障の処置のための点眼用組成物の製造のためのラタノプロストの使用。
【請求項４２】
点眼用組成物が溶解剤を含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
溶解剤がポリソルベート８０および／またはＥＤＴＡである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
塩化ベンザルコニウム濃度が０．０１％以下である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４６】
点眼用組成物が、単一ユニット・ドーズ・調製物として製剤化される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４７】
点眼用組成物がさらにチモロールを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４８】
点眼用組成物が点眼液である、請求項４１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は副作用が低減した、高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼用組成物に用いられる防腐剤は、細菌や真菌などに対する充分な抗菌作用を発揮すること、角膜上皮等の眼組織に対する影響が無いかあるいは少なく高い安全性を有することという本来の目的に加えて、防腐剤自身が安定であり、かつ他の配合成分との相互作用、例えば他の配合成分を媒体または基剤に均一に分散あるいは溶解させることにより組成物の均一性や安定性をもたらすことが求められている。現在市販の点眼液の中で、塩化ベンザルコニウムが防腐剤として最も一般的に使用されている。
【０００３】
しかしながら、防腐剤は角結膜障害の主要因であるとも言われており、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤は、安全性の観点から、その濃度は０．０１％未満が望ましいとされている。最近では、血液房水柵破壊や黄斑浮腫、特に嚢胞様黄斑浮腫（Cystoid Macular Edema, 以下ＣＭＥと称する）が点眼液に含まれる防腐剤に起因することが報告されている（第１０５回日本眼科学会総会P112、OSN Supersite, Top Stories 97/10/02、この内容は引用により本明細書に含まれる）。
【０００４】
高眼圧症および緑内障の処置剤として上市されているキサラタン（登録商標）点眼液は、有効成分としてラタノプロストを含む。キサラタン（登録商標）点眼液は防腐剤として０．０２％の濃度の塩化ベンザルコニウムを含んでおり（キサラタン点眼液添付文書）、この高い濃度の防腐剤による角結膜障害やＣＭＥなどの副作用が問題となっている。
【０００５】
しかしながら、ラタノプロストの脂溶性が高いために、塩化ベンザルコニウムを削除すると均一で安定なラタノプロスト点眼用組成物を調製することが困難であった。今日まで、塩化ベンザルコニウムを含まないか、その濃度が０．０２％未満であるラタノプロスト点眼用組成物は市販品として提供されていない。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、高眼圧症および緑内障の処置が必要な対象に対して、有効成分としてラタノプロストを含み、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない点眼用組成物を投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。
【０００７】
特に、本発明は、高眼圧症および緑内障であって、角結膜障害および／または黄斑浮腫に罹患しているか罹患するおそれのある対象に対して、有効成分としてラタノプロストを含み、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない点眼用組成物を投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。即ち、本発明の方法は、高眼圧症および緑内障の処置に加えて、角結膜障害および／または黄斑浮腫の治療または予防が必要な患者にとって特に有用である。
【０００８】
また、本発明は、有効成分としてラタノプロストを含み、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない高眼圧症および緑内障の処置のための点眼用組成物に関する。
【０００９】
さらに、本発明は高眼圧症および緑内障の処置のための点眼用組成物の製造のためのラタノプロストの使用に関し、該組成物は実質的に塩化ベンザルコニウムを含まないことを特徴とする。
【００１０】
本明細書において、「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない点眼用組成物」の語は、該組成物が塩化ベンザルコニウムを含まないか、該組成物が、一定濃度の塩化ベンザルコニウムを含む（ここで一定濃度とは、市販のキサラタン（登録商標）点眼液における塩化ベンザルコニウムの量を該一定濃度より低くすると、均一および／または安定な溶液の調製が困難となるような濃度のことをいう）ことを意味する。本発明において、点眼用組成物の塩化ベンザルコニウム濃度は、０．０２％未満、好ましくは０．０１％以下、より好ましくは０．００５％以下である。
【００１１】
本発明にいう「処置」の語には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明の点眼用組成物を製剤化する場合、眼科の分野で用いられるあらゆる剤形とすればよい。例えば、点眼用組成物は液体形態、例えば溶液、乳濁液および懸濁液、または半流動形態、例えばゲルおよび眼軟膏とすればよい。乳濁液および懸濁液ならびに溶液を含む点眼液が好適に用いられる。ラタノプロスト以外の成分は、ラタノプロストが均一かつ安定に組成物に分散または溶解するのであれば特に限定されない。本発明の点眼用組成物は常套方法により製造すればよい。
【００１３】
組成物が点眼液の場合、組成物にさらに溶解剤を配合してもよい。本発明に用いる溶解剤は、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない水性媒体中にラタノプロストが均一かつ安定に分散または溶解するのを補助する限り、いかなる常套の溶解剤であってもよい。溶解剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸モノエステル（例えばポリソルベート８０）、ＥＤＴＡ、ホウ酸、グルコン酸クロルヘキシジン、過硫酸ナトリウム、グリセロール、濃グリセロール、ポリオキシル化（polyoxylated）ヒマシ油（例えばポリオキシエチレン水素化ヒマシ油４０およびポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０）、ステアリン酸ポリオキシル、マクロゴール、プロピレングリコール、ポビドン、低級アルコール（例えばエタノール）およびクロロブタノールが挙げられる。ポリソルベート８０およびＥＤＴＡが特に好ましい。溶解剤は単独で用いてもよいし、その他の１または複数の溶解剤と組み合わせて用いてもよい。
【００１４】
本発明の点眼用組成物は更に上記溶解剤以外の添加剤を含んでいてもよい。本発明によると、添加剤には眼科の分野で用いられる全ての添加剤が含まれる。添加剤の例としては、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、イソソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロースおよびグルコースなど）、緩衝剤（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、増粘剤（例えばラクトース、マルトース等の糖類、例えばヒアルロル酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩など）が挙げられる。
【００１５】
組成物を眼軟膏とする場合、組成物は上記の添加剤に加えて通常用いられている眼軟膏基剤を含んでいてもよい。眼軟膏基剤の例には、油性基剤（例えばワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、ゼレン５０、プラスチベース（Plastibase）、マクロゴールおよびそれらの組み合わせ）；油相と水相が界面活性剤などによって乳化されている乳濁液基剤；および水溶性基剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールなど）が挙げられる。
【００１６】
本発明によると、溶解剤を配合することによってベンザルコニウム濃度が０．０２％未満である均一で安定なラタノプロスト点眼用組成物を簡単に調製することができる。本発明の点眼用組成物は無菌の１回使いきり型のユニット・ドーズ・タイプ製剤として調製してもよい。さらに、本発明の点眼用組成物では、市販のキサラタン（登録商標）点眼液と比較して、角結膜障害やＣＭＥなどの副作用が有意に低くなるため、本発明の方法または組成物は角結膜障害および／またはＣＭＥなどの黄斑浮腫を患う対象により有効な処置を提供する。
【００１７】
組成物におけるラタノプロストの濃度および投与頻度は、種などの対象のタイプ、年齢、性別、体重、健康状態、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により異なる。例えば、０．００００１〜１％、好ましくは０．０００１〜０．１％、より好ましくは０．００１〜０．０１％の濃度のラタノプロストを含む点眼液を１日１〜４回、好ましくは１〜３回、より好ましくは１〜２回点眼するとよい。
【００１８】
本発明においては、本発明の目的に反しない限り、ラタノプロスト以外の薬理有効成分を組成物に適宜含有させることもできる。他の薬理有効成分としては、副交感神経興奮薬（ピロカルピン、カルバコールなど）、コリンエステラーゼ阻害剤（サリチル酸フィゾスチグミン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパートなど）、交感神経作動薬（エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、クロニジン、パラアミノクロニジン、ブリモニジンなど）、βアドレナリン遮断薬（ベタキソロール、レボブノール、チモロール、カルテオールなど）、プロスタグランジン系化合物（イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト）、トロピカミドなどが挙げられる。これらの薬理有効成分の中ではチモロールが特に好ましい。これらの有効成分を複数併用して製剤する場合には、夫々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜決定することができる。
【００１９】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２０】
ラタノプロストをそれぞれ表１に示す様々な添加剤とともに滅菌水に分散させて０．００５％ラタノプロスト点眼液を調製した。各点眼液１０ｍＬを７時間撹拌し、３０分間静置した。その後点眼液中のラタノプロスト濃度をＨＰＬＣにより測定し、内部標準法により一点検量線を用いて判定した。
ラタノプロスト濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝０．００４ｘＷＳｘ（ＱＴ／ＱＳ）
Ｗｓ：標準調製物中のラタノプロスト量（ｍｇ）
Ｑｓ：内部標準に対する標準調製物中のラタノプロストのピーク面積比
Ｑｔ：内部標準に対する被験調製物中のラタノプロストのピーク面積比
結果を以下の表１に示す。
【００２１】
【表１】
2006503913.tif 000002
【００２２】
＊１）ＢＡＣ：塩化ベンザルコニウム
＊２）Ｐ８０：ポリソルベート８０
＊３）ラタノプロスト濃度
＊４）最初に用いたラタノプロストに対する、７時間の撹拌の３０分後の点眼液中のラタノプロストの比（％）
【００２３】
被験番号１および２に示すように、塩化ベンザルコニウムを含まない点眼液におけるラタノプロストの均一性は、ポリソルベート８０の配合により向上した（８８．３％から１００．０％）。
【００２４】
表１の被験番号３−５に示すように、０．０１％の塩化ベンザルコニウムを含む点眼液におけるラタノプロストの均一性は、ポリソルベート８０の配合またはポリソルベート８０とＥＤＴＡの配合により向上した（９７．３％から９９．９％）。
【００２５】
これらの結果により、ラタノプロスト点眼液の均一性および安定性は溶解剤の配合によって向上することが示唆された。
【国際調査報告】
2006503913.tif 000003
2006503913.tif 000004
2006503913.tif 000005
2006503913.tif 000006
2006503913.tif 000007