(57)【要約】本発明は、テトラヒドロカンナビノールと、カンナビジオールと、場合によってはこれらのカルボン酸とを含有する抽出物を、カンナビス植物材料から製造する方法に関する。該方法によれば、乾燥させた植物材料を粉砕し、ＣＯ２抽出を施し、得られた抽出物を分離する。本発明の方法は、所望によりエタノール中に一次抽出物を溶解し、所望しないワックスを分離し、減圧下で溶剤を除去したあと、Δ８−又はΔ９−テトラヒドロカンナビノールを工業用大麻及び薬剤製造用大麻の両方から選択的に得ることを可能にする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロカンナビノールと、カンナビジオールと、場合によってはこれらのカルボン酸とを含有する抽出物を、カンナビス植物材料から製造する方法であって、乾燥させた前記植物材料を粉砕する形式のものにおいて、
前記植物材料をＣＯ２によって、超臨界圧力及び超臨界温度の条件のもとで、約３１℃〜８０℃の範囲の温度及び約７５バール〜５００バールの範囲の圧力で抽出するか、又は、
約２０℃〜３０℃の臨界未満温度の範囲で、かつ、約１００バール〜３５０バールの超臨界圧力で抽出するか、又は；
臨界未満圧力及び臨界未満温度の条件のもとで抽出し；そして、
得られた一次抽出物を臨界未満条件下で分離するか、又は、圧力に関しては臨界未満条件下で、かつ温度に関しては超臨界条件下で分離する
ことを特徴とする、テトラヒドロカンナビノールと、カンナビジオールと、場合によってはこれらのカルボン酸とを含有する抽出物を、カンナビス植物材料から製造する方法。
【請求項２】
カンナビス植物材料として、カンナビス・サティバＬ．から成る材料、特に繊維タイプの大麻及び／又は薬種タイプの大麻を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＯ２に下記のものから成る群、すなわち：
プロパン、ブタン、エタノール及び水
から選択された共留剤を添加する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
超臨界範囲で、約４５℃〜約６５℃の温度及び約１００バール〜３５０バールの圧力、好ましくは約６０℃の温度及び約２５０バールの圧力を用いる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＣＯ２流を基準として、抽出しようとする材料の下流側に吸着剤層を配置する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記吸着剤を、下記のものから成る群、すなわち：シリカゲル、珪藻土、ベントナイト、漂白土、活性炭、特に酸化マグネシウム及び酸化アルミニウム、並びにこれらの混合物から選択する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抽出を少なくとも１回繰返し、その際に該抽出を好ましくは珪藻土及び／又は他の吸着剤で繰り返す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
テトラヒドロカンナビノールと、カンナビジオールと、場合によってはこれらのカルボン酸とを含有する、カンナビス植物材料から得られる一次抽出物において、
該一次抽出物が、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法に従って得ることができ；さらに、
該一次抽出物が、少なくとも減少させられた比率のモノテルペン炭化水素、セスキテルペン炭化水素、アルカロイド、フラボノイド及びクロロフィルを含有する
ことを特徴とする、一次抽出物。
【請求項９】
テトラヒドロカンナビノールが、少なくともΔ９−テトラヒドロカンナビノール及び／又はΔ８−テトラヒドロカンナビノール及び／又はこれらのカルボン酸を含む、請求項８に記載の一次抽出物。
【請求項１０】
薬種タイプの大麻が出発材料として使用される場合、テトラヒドロカンナビノール及び／又はそのカルボン酸が主成分である、請求項８又は９に記載の一次抽出物。
【請求項１１】
繊維タイプの大麻が出発材料として使用される場合、カンナビジオール及び／又はそのカルボン酸が主成分である、請求項８から１０までのいずれか１項に記載の一次抽出物。
【請求項１２】
前記一次抽出物がエタノール中に溶解され、該エタノールに対して不溶性のワックスが分離され、溶剤が減圧下で再び除去されるようになっている、請求項８から１１までのいずれか１項に記載の一次抽出物。
【請求項１３】
請求項８から１２までのいずれか１項に記載の一次抽出物からテトラヒドロカンナビノールを製造する方法において、
一次抽出物中で、カンナビジオール酸及びテトラヒドロカンナビノール酸を、温度を上昇させることにより脱炭酸してカンナビジオール及びテトラヒドロカンナビノールにし；
脱炭酸した一次抽出物を、使用したＣＯ２−抽出剤中に溶解し、これをこの状態で、カンナビジオールからテトラヒドロカンナビノールへの環縮合のための触媒と、水結合剤とを供給された高圧容器によって処理し、この際にカンナビジオールをテトラヒドロカンナビノールに変化させ；そして
ＣＯ２にとって臨界未満の圧力条件及び温度条件で、テトラヒドロカンナビノールで富化された生成物を分離する
ことを特徴とする、一次抽出物からテトラヒドロカンナビノールを製造する方法。
【請求項１４】
請求項８から１２までのいずれか１項に記載の一次抽出物からカンナビジオールを製造する方法において、
一次抽出物中で、カンナビジオール酸及びテトラヒドロカンナビノール酸を、温度を上昇させることにより脱炭酸してカンナビジオール及びテトラヒドロカンナビノールにし；そして、
次いで、カンナビジオールをカラムクロマトグラフィーを介してシリカゲル上で又は調製高圧液体クロマトグラフィーを介して分離する
ことを特徴とする、一次抽出物からカンナビジオールを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、請求項１の上位概念に記載のように、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、及び場合によってはこれらのカルボン酸を含有する抽出物を、カンナビス植物材料から製造する方法に関する。さらに本発明は、請求項８に記載のような、カンナビス植物材料から得られる一次抽出物、並びに、請求項１３に記載のような、テトラヒドロカンナビノールを製造する方法、及び、請求項１４に記載のような、カンナビジオールを製造する方法に関する。
【０００２】
カンナビス（大麻）は、フムルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ（ホップ））属と一緒に、カンナビネアエ（Ｃａｎｎａｂｉｎａｅａｅ）科に属する。例えばホップはカンナビノイドを含有しない。植物学上かつ化学分類上の区別に関しては、２つの異なるコンセプトが存在する。一方ではカンナビス属は３つの種、すなわちカンナビス・サティバ・リナエウス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌｉｎｎａｅｕｓ）、カンナビス・インディカ（ｉｎｄｉｃａ）ＬＡＭ及びカンナビス・ルデラリス（ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）で区別され、これに対して別の学説によれば、前記カンナビス・サティバＬ．だけが１つの集合種として、亜種カンナビス・サティバであるｓｓｐ．サティバとｓｓｐ．インディカとから成ると見なされる。さらに、カンナビス植物は、薬種タイプと繊維タイプとに区別される。この区別は主要カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）及びΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の量的な比に基づいて行われる。繊維を得るために栽培が許されている繊維大麻は、植物乾燥質量に関して０．３％のΔ９−ＴＨＣ含有率を上回ってはならない。これに対して薬種タイプは、植物乾燥質量に関して約５％〜１５％のΔ９−ＴＨＣ含有率を有することができる。
【０００３】
ＣＢＤに対するΔ９−ＴＨＣの比は繊維大麻の場合、大抵１．５未満である。Δ９−ＴＨＣが豊富な品種の場合、Δ９−ＴＨＣ：ＣＢＤの比は２：１〜７：１に達することもある。カンナビス・サティバＬ．は、高湿度の熱帯雨林を除いて、世界中の全ての熱帯及び温帯地域に存在する。カンナビス・サティバＬ．は、最大８ｍの高さに達することのできる１年生〜２年生の風媒草本である。雌雄異株、稀には雌雄同株の花序は、特に葉腋の多数の腺鱗片から分泌される樹脂に、有効カンナビノイドを有する。一般的に、種子を除いて、カンナビス・サティバＬ．の全ての植物部分がカンナビノイドを含有することができる。最高のカンナビノイド濃度は、花及び集合果の苞に見出される。葉は、葉の年齢に応じて僅かなカンナビノイド含量を有する。これに対して茎及び特に根は著しく少ないカンナビノイド含量を示す。
【０００４】
幻覚作用をもたらす周知のカンナビス調製物であるマリファナ及びハシッシュは、ドイツ国においては、アヘン、モルヒネ、ヘロイン、コカイン及びＬＳＤのように、流通不能の麻薬として麻薬取締法に定められている。
【０００５】
カンナビス・サティバＬ．は、４２０を上回る種々異なる含有物質を含有しており、これらのうち６１の化合物が、カンナビノイドの部類に属する。カンナビノイドの部類に属する化合物は、親油性で窒素不含有の、大抵はフェノール系の化合物である。中性カンナビノイドは、モノテルペンとフェノールとから遺伝子工学的に導出され、酸性カンナビノイドは、モノテルペンとフェノールカルボン酸とから導出され、Ｃ２１基体を有している。文献において、カンナビノイドに関して２つの異なるナンバリングシステムを見出すことができる。古いナンバリングシステムは、モノテルペン基礎構造に基づくものであり、これに対して、本出願で専ら使用する新しいＩＵＰＡＣ表示は、ジベンゾピラン基礎構造に基づいている。
【０００６】
最も重要なカンナビノイドには以下のものが属する：
Δ９−テトラヒドロカンナビノール　　　Δ９−ＴＨＣ
Δ８−テトラヒドロカンナビノール　　　Δ８−ＴＨＣ
カンナビクロメン　　　　　　　　　　　ＣＢＣ
カンナビジオール　　　　　　　　　　　ＣＢＤ
カンナビゲロール　　　　　　　　　　　ＣＢＧ
カンナビニジオール　　　　　　　　　　ＣＢＮＤ
カンナビノール　　　　　　　　　　　　ＣＢＮ
上述のカンナビノイドの他に、さらにこれらに所属するカルボン酸が生薬並びに植物生成物中に見出される。一般的に、これらのカルボン酸は、生合成前躯体の機能を有する。例えばｉｎ　ｖｉｖｏで、ＴＨＣ−カルボン酸からは脱炭酸により、テトラヒドロカンナビノールΔ９−ＴＨＣ及びΔ８−ＴＨＣが生成し、所属のカンナビジオールカルボン酸からはＣＢＤが生成する。
【０００７】
Δ８−ＴＨＣは例えばＣＢＤの閉環時にも生成することができる。別の可能性としては、所定の条件下で、例えば酸によって、Δ８−ＴＨＣは二重結合異性によりΔ９−ＴＨＣもしくはそのカルボン酸から生成することができる。
【０００８】
以下に、いくつかのカンナビノイド有効成分の化学構造、及び、テトラヒドロカンナビノールの両有効成分の学名を示す。これらの有効成分のＩＵＰＡＣ名は（６ａＲ−トランス）−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール又はΔ９−ＴＨＣ、及び、（６ａＲ−トランス）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール又はΔ８−ＴＨＣである。Δ９−ＴＨＣはドロナビノール（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）の名称でも知られている。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
本発明の説明の上で、特に断らない限り、「テトラヒドロカンナビノール」又は「ＴＨＣ」は、異性体全体、特に二重結合異性体を包含するものとする。
【００１１】
多くの文化圏において以前から、カンナビスは伝統的な薬種並びに治療薬である。２０世紀に至るまで、カンナビスは、極めて多様な苦訴（喘息から偏頭痛まで）に使用された。しかし米国側で施行されたカンナビスに対する規制法により、カンナビスはついに薬局方及び医師の治療レパートリーから消滅した。
【００１２】
最近では、臨床開発において、伝えられた治療効果の多くが確認されている。今日、カンナビス有効成分の薬理的使用は、下記のような症候において極めて有意義である：
−　悪液質及び消耗症候群を伴って現れる、特にエイズ疾患における食欲刺激作用、
−　特に、静細胞剤投与による化学療法との関連における、吐き気及び嘔吐を抑制する抗嘔吐作用、
−　多発性硬化及び横断麻痺における筋痙攣及び痙縮の軽減、
−　オピオイド療法に対してさらに補足的に行われる、慢性疼痛治療時の疼痛・偏頭痛の処置、
−　緑内障における眼圧低減、
−　気分の軽快化、
並びに、特に抗癲癇薬としてのカンナビジオール。
【００１３】
カンナビノイドの治療範囲は極めて興味深いものなので、専ら薬種大麻からカンナビノイドを富化し、分離し且つ／又は合成する一連の試みがなされた。
【００１４】
例えば独国特許出願公開第４１００４４１号明細書には、６，１２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−カンナビジオールと、トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノールの製造のためのその使用とが開示されている。特に、独国特許出願公開第４１００４４１号明細書には、オリベトールとシス−ｐ−メント−２−エン−１，８−ジオールとを反応させることにより得られる６，１２−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−カンナビジオールの製造と、これをさらに、適切な触媒を使用しながらトランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノールに変化させることとが記載されている。
【００１５】
しかし従来技術のこのような方法には、比較的大きな手間がかかり、最終的に得られる製品が高価になってしまうという欠点がある。
【００１６】
さらに、カンナビス成分の例えばエタノールによる溶剤抽出、及び、水蒸気蒸留が公知であり、特にハシッシュオイル（カンナビス樹脂抽出物）が公知である。ハシッシュオイルは、オイル、レッドオイル又はインディアンオイルとも呼ばれる。このオイルは、カンナビス草木又はカンナビス樹脂から溶剤抽出又は蒸留により製造され、暗褐色の、半流動体状で粘着性のオイルである。こうして得られたこのようなオイルは続いて、より良好な取扱い性のために、大抵の場合は食用油で稀釈され、最大６５％の幻覚作用性の有効成分Δ９−ＴＨＣを含有する（Ｋｌｅｉｂｅｒ／Ｋｏｖｅｒ： 「カンナビス摂取の作用：薬理的かつ心理社会的な影響に対する鑑定（Ａｕｓｗｉｒｋｕｎｇｅｎ ｄｅｓ Ｃａｎｎａｂｉｓｋｏｎｓｕｍｓ： Ｅｉｎｅ Ｅｘｐｅｒｔｉｓｅ ｚｕ ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｓｃｈｅｎ ｕｎｄ ｐｓｙｃｈｏｓｏｚｉａｌｅｎ Ｋｏｎｓｅｑｕｅｎｚｅｎ）」， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ： Ｗｉｓｓ． Ｖｅｒｌ．−Ｇｅｓ． １９９８）。
【００１７】
最近では、ドロナビノールつまりΔ９−ＴＨＣはＵＳＰ｛（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（米国薬局方）｝２４， 第６１３頁及び６１４頁に従って、米国内で医薬品として、カプセルの形状でも許可されている。この論文によれば、ドロナビノールは９５％以上のΔ９−ＴＨＣと、２％以下のΔ８−ＴＨＣとを含有している。
【００１８】
１９９８年２月１日以来、ドロナビノールはドイツ国内で麻薬として処方可能である。
【００１９】
さらに、国際公開第００／２５１２７号パンフレットは、天然カンナビス植物からテトラヒドロカンナビノールを分離するための大麻の抽出に関する。特にこのパンフレットに記載された抽出法の場合、無極性有機溶剤による抽出に続いて減圧下で分留が行われ、これにより、高含量のテトラヒドロカンナビノールを有する蒸留物を製造する。適当な無極性有機溶剤として、国際公開００／２５１２７号パンフレットには、低級アルカン、例えばヘキサン、ヘプタン又はイソオクタンが挙げられる。
【００２０】
文献国際公開第００／２５１２７号パンフレットの例１，２，３，４及び７によれば、専らテトラヒドロカンナビノール（乾燥濃度２．２０％〜７．８２％）を有する薬種大麻が、ヘキサンで抽出される。
【００２１】
国際公開第００／２５１２７号パンフレットに記載されたこのような一次ヘキサン抽出物は、２８．７６％（例２）から最大４１．２％（例３）のテトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００２２】
テトラヒドロカンナビノールの他に、国際公開第００／２５１２７号パンフレットには、ヘキサン一次抽出物の更なる成分は開示されていない。
【００２３】
従って、上述の従来技術並びにドイツ国内の新たな法律上の状況から出発して、本発明の課題は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールを純粋な形で、また、抽出物として医療用の調製物の形で利用することである。有効成分は、入手しやすさの面から、低含有量のカンナビノイドを有する大麻品種から得られることが好ましい。
【００２４】
方法の技術としては、上記課題は、請求項１、１３及び１４の特徴部によって解決される。主成分Δ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣ及びＣＢＤを有する抽出物に関しては、上述の課題は、請求項８の特徴部によって解決される。
【００２５】
本発明によれば、テトラヒドロカンナビノールと、カンナビジオールと、場合によってはこれらのカルボン酸とを含有する一次抽出物をカンナビス植物材料から、乾燥させた植物材料を粉砕し、植物材料をＣＯ２によって、超臨界圧力及び超臨界温度の条件のもとで、約３１℃〜８０℃の範囲の温度及び約７５バール〜５００バールの範囲の圧力で抽出するか、又は、約２０℃〜３０℃の臨界未満温度の範囲で、かつ、約１００バール〜３５０バールの超臨界圧力で抽出するか、又は、臨界未満圧力及び臨界未満温度の条件のもとで抽出し、そして、得られた一次抽出物を臨界未満条件下で分離するか、又は、圧力に関しては臨界未満条件下で、かつ温度に関しては臨界超過条件下で分離する、ことにより製造される。
【００２６】
本発明による一次抽出物は、カンナビノイドにおいて高比率のカンナビジオールカルボン酸（ＣＢＤＳ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びΔ９−テトラヒドロカンナビノールカルボン酸（Δ９−ＴＨＣＳ）及びΔ９−ＴＨＣ（薬種大麻が使用される場合）を含有する。
【００２７】
ＣＯ２抽出物の製造は原理的には公知である。例えば独国特許出願公開第１９８００３３０号明細書には、本発明に使用されるような抽出装置を用いて、ＣＯ２抽出により、タナセトゥム・パルセニウム（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）から薬効抽出物を製造することが開示されている。
【００２８】
特に好ましいカンナビス植物材料としては、工業規模での供給という理由から、カンナビス・サティバＬ．、特に繊維タイプの大麻から成る植物材料、つまりいわゆる工業用大麻が使用される。
【００２９】
目下有効な法律に基づき、ドイツ国内の繊維タイプの工業用大麻は、最大０．３％のΔ９−ＴＨＣを含有してよい。スイス国では、それぞれ植物乾燥質量に関して、０．５％のΔ９−ＴＨＣの上限が認められている。
【００３０】
このような工業用大麻品種はドイツ国においても、例えばスイス国においても栽培が許され、手間のかかる栽培許可は要らず、また貯蔵中の手間のかかる保安装置も必要とならない。
【００３１】
従って、Δ９−ＴＨＣ及びＣＢＤを含有する一次抽出物を製造するために、繊維タイプのカンナビス植物材料を使用できるのが好ましい。なぜならば、薬種大麻種の場合のような更なる営業許可や取扱い許可を受けずに、低含量のΔ９−ＴＨＣを有するこのような出発材料を、本発明による方法に使用することが可能だからである。
【００３２】
品種としては、ここでは特にフランス種であるフェドラ（Ｆｅｄｏｒａ）１９、フェリナ（Ｆｅｌｉｎａ）４５及びフツラ（Ｆｕｔｕｒａ）７７、ハンガリー種であるコンポルチ（Ｋｏｍｐｏｌｔｉ）及びユニコ（Ｕｎｉｋｏ）−Ｂ、並びに、フィンランド種であるフィノラ（Ｆｉｎｏｌａ）３１４が考えられる。なぜならば品種全体が平均して規定の限界値を明らかに下回るからである（Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ， Ｖ．及びＢｒｅｎｎｅｉｓｅｎ， Ｒ． １９９６： Ｍｉｔｔ． Ｇｅｓ． Ｐｆｌａｎｚｅｎｂａｕｗｉｓｓ． ９：２４３−２４４）。
【００３３】
しかし薬種大麻タイプが使用可能な場合には、一次抽出物中のΔ９−ＴＨＣ含量は、繊維大麻から製造された一次抽出物中のΔ９−ＴＨＣ含量よりも多くなる。
【００３４】
プロパン、ブタン、エタノール及び水から成る群から選択された共留剤をＣＯ２に添加することの利点は、こうすることにより、Δ９−ＴＨＣ及びＣＢＤの収量を高めることができ、しかもこの場合、例えばエタノール又はエタノール／水もしくはメタノール／クロロホルムで、又は、他の塩素化炭化水素で製造された抽出物における欠点を甘受せずに済むことである。
【００３５】
典型的には、共留剤濃度は、ＣＯ２使用量に関して約１〜１０％の範囲にある。
【００３６】
本発明による抽出方法は、好ましくは臨界超過範囲において約３１℃〜８０℃の温度及び約７５バール〜５００バールの圧力で、特に、約４５℃〜６５℃の温度及び約１００バール〜３５０バールの圧力で、好ましくは約６０℃の温度及び約２５０バールの圧力で行われる。
【００３７】
これに対して臨界未満の範囲において約２０℃〜３０℃の温度が使用され、及び約１００バール〜３５０バールの超臨界圧力が使用される。
【００３８】
ＣＯ２流を基準として、抽出しようとする材料の下流側に吸着剤層を配置するという手段の利点は、モノテルペン及びセスキテルペン並びにアルカロイド、フラボノイド及びクロロフィルを分離することができるので、本発明による一次抽出物が、従来技術で公知のエタノール系抽出物並びに塩素化炭化水素により製造された抽出物よりもさらに優れていることである。なぜならば、後者の抽出物はいずれの場合にも、モノテルペン及びセスキテルペン並びにクロロフィル、フラボノイド及びアルカロイドを多量に含有しているからである。
【００３９】
これとは別の実施態様として、ＴＨＣ及びＣＢＤ、並びに、減少させられたモノテルペン分及びセスキテルペン分、フラボノイド分、クロロフィル分及びアルカロイド分をローディングされたＣＯ２は、吸着剤が供給された吸着器又は分離器を介して案内することができる（図１）。
【００４０】
吸着剤として、シリカゲル、珪藻土、ベントナイト、漂白土、活性炭、酸化マグネシウム及び酸化アルミニウム、並びにこれらの混合物から成る群から選択されることが好ましい。
【００４１】
抽出収量を増大させるには、抽出を少なくとも１回繰返すことが好ましく、その際にこの抽出は好ましくは珪藻土及び／又は他の吸着剤で繰り返される。
【００４２】
カンナビス植物材料から抽出された本発明によるΔ９−ＴＨＣ含有一次抽出物及びカンナビジオール含有一次抽出物は、実質的にモノテルペン及びセスキテルペンを含有しておらず、さらに、アルカロイド及びフラボノイドを含有しておらず、また、クロロフィルを事実上含有していない。
【００４３】
薬種タイプの大麻を出発材料として使用する場合、Δ９−ＴＨＣが一次抽出物の主成分であり、ＣＢＤがその次に多くの比率を占める。
【００４４】
しかし好ましい大麻のタイプである繊維タイプの大麻を出発材料として使用する場合、ＣＢＤと場合によってはそのカルボン酸とが一次抽出物の主成分として見出される。
【００４５】
本発明による一次抽出物は、少なくとも低下した比率のモノテルペン炭化水素、セスキテルペン炭化水素、アルカロイド、フラボノイド及びクロロフィルを含有し、これらの成分、特にアルカロイド、フラボノイド及びクロロフィルを既に含有しないことが好ましい。
【００４６】
或る工業用大麻品種及び薬用大麻品種に所望しないワックスが存在する場合、これらの大麻品種は、一次抽出と脱炭酸とが行われたあと、次いで一次抽出物を、例えば、低温（２０℃）のエタノールもしくはエタノール系溶液中に溶解することにより精製され、溶解されていないワックスから濾過により分離される。濾過残留物は約３〜５％である。精製された抽出物を得るために、溶剤、例えばエタノールを、減圧下で再び除去する。
【００４７】
このように精製された一次抽出物からΔ９−ＴＨＣ及びＣＢＤを得るためには、一次抽出物中に含有されたカンナビジオールカルボン酸とΔ９−テトラヒドロカンナビノールカルボン酸とが脱炭酸により、カンナビジオール及びΔ９−テトラヒドロカンナビノールにされる。
【００４８】
Δ９−ＴＨＣを主成分又は純粋な形で得たい場合には、ＣＢＤは、触媒された閉環によって、Δ９−ＴＨＣに変化させることができる。
【００４９】
この場合、方法条件に応じて、Δ８−ＴＨＣが生成することがある。Δ８−ＴＨＣは、それ自体は判っている同様に興味深い薬理特性を有する。例えばΔ８−ＴＨＣは小児腫瘍学において、抗嘔吐薬として使用することができる。
【００５０】
一次抽出物を繊維大麻から得た場合、ＣＢＤ全体をΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣに変化させたいときには、二次抽出物の製造中に閉環が行われ、Δ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣが形成される。閉環は以下の条件下で行われる：
脱炭酸された一次抽出物は、水結合剤及び詳細に下に定義付けする触媒と混合される。この混合物は、高圧抽出装置（図２）において、超臨界のＣＯ２で、好ましくは３００バール及び７０℃において処理される。
【００５１】
このような処理により、一次抽出物中に存在するＣＢＤは実質的にΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣに変化する。
【００５２】
得られた抽出物は、ＣＯ２にとって臨界未満の圧力条件及び温度条件のもとで、好ましくは約５５バール及び約２５℃において分離される。
【００５３】
水結合剤としては、３〜１０Å、好ましくは５Åの孔の大きさを有するゼオライト系分子篩を使用することができ、触媒としては、金属錫、亜鉛、鉄又はチタンを含有する、金属含有ハロゲン塩、好ましくは塩化亜鉛を使用することができる。
【００５４】
こうして得られた二次抽出物は僅かなＣＢＤしか含有しておらず、Δ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣで著しく富化されている。
【００５５】
純粋又はほぼ純粋なΔ９−ＴＨＣもしくはΔ８−ＴＨＣを得るために、下記のように、高圧装置内で超臨界のＣＯ２で処理を行う（図３）ことが目的に適っている。
【００５６】
このことのためには、複数のセグメントに分割された高圧カラムが好ましい（図３）。これらのセグメントは、超臨界のＣＯ２中に一次抽出物を溶解するための底部セグメントと、例えばシリカゲル（平均粒度０．０２ｍｍ〜０．２ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ）が充填された精製セグメントと、精製されたＣＢＤと、精製されたΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣとを別個に分離するために、ＣＢＤとΔ８−ＴＨＣとΔ９−ＴＨＣとから成る、超臨界ＣＯ２中に溶解された混合物を３つの分離容器内に導出するための頂部セグメントと、を含む。
【００５７】
精製のためにカラム内で生じる抽出条件は、ＣＯ２にとって超臨界であり、好ましくは１８０バール及び５５℃であり、ＣＢＤが分離される第１の分離容器内では、ＣＯ２にとって、圧力に関しては臨界未満の条件、及び温度に関しては超臨界の条件、好ましくは７０バール及び５０℃が形成される。Δ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣが分離される第２及び第３の分離容器内では、ＣＯ２にとって圧力及び温度に関して臨界未満の条件が生じるようになっており、第２の分離容器内では好ましくは６０バール及び３０℃が形成され、第３の分離容器内では好ましくは５５バール及び２５℃が形成されるようになっている。
【００５８】
繊維大麻を使用する場合、こうして得られたテトラヒドロカンナビノール生成物であるΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣが、調製クロマトグラフィ又はＨＰＬＣのような別の方法によってさらに精製することが、場合によっては必要である。
【００５９】
一次抽出物が薬種大麻から得られ、最終生成物として、精製されたΔ９−ＴＨＣの他に、精製されたＣＢＤも所望する場合、ＣＢＤの閉環によるΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣの形成、もしくは、二次抽出物の製造が省かれる。Δ８−ＴＨＣはΔ９−ＴＨＣの異性体であり、実質的にＣＢＤの閉環によるΔ９−ＴＨＣの形成中、並びに、酸の存在において生成する。場合によっては、こうして得られたΔ８−ＴＨＣ、Δ９−ＴＨＣ及びＣＢＤは、調製クロマトグラフィ又はＨＰＬＣのような別の方法によってさらに精製することが必要である。
【００６０】
以下にこのような反応の反応図式を示す。
【００６１】
【化２】
2004511517.tif 000004
【００６２】
【化３】
2004511517.tif 000005
【００６３】
この化学式から明らかなように、Δ９−ＴＨＣは酸の作用下でΔ８−ＴＨＣに異性化する。
【００６４】
カンナビジオールはそれ自体公知の興味深い薬理特性を有しており、カンナビジオールには、さらにΔ９−ＴＨＣの向精神幻覚作用が欠けているので、カンナビジオール自体も同様に実際の使用に際して興味深いものである。なぜならばカンナビジオールは、例えば、抗癲癇薬として使用することができるからである。
【００６５】
カンナビジオールは請求項１５に記載の本発明による方法に従って得ることができる。
【００６６】
Δ８−ＴＨＣも単独でΔ９−ＴＨＣと比較して著しく少ない向精神幻覚作用を有し、このΔ８−ＴＨＣは請求項１４に記載のように得ることができる。
【００６７】
本発明の別の利点及び特徴を、実施例に基づき図面を用いて説明する。
【００６８】
実質的に花と葉とから成る粉砕されたカンナビス植物材料を抽出容器１〜４に充填する。約６０℃の温度及び約２５０バールにされたＣＯ２が、抽出容器１〜４内で、抽出しようとする材料と接触し、特にΔ９−テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオール並びにこれらのカルボン酸を含む所望のカンナビノイド含有物質を抽出する。抽出に際しては、５０〜１５０ｋｇのＣＯ２／ｋｇ出発材料の流量が用いることが目的に適っている。
【００６９】
抽出容器４の上端部から、導管６を介して、カンナビノイドで富化された抽出物が出て、分離容器５ａの底部に達する。分離容器５ａ及び５ｂには、例えば、吸着剤として種々の異なるゼオライト系分子篩及び珪藻土が充填されている。分離容器５ａ及び５ｂ内には、抽出容器１〜４内と同一の圧力条件及び温度条件が形成されている。分離容器５ａ内に位置するゼオライト系分子篩は、約８００ｍ２／ｇの内面を有し、分離容器５ｂ内に位置するゼオライト系分子篩は、約１２００ｍ２／ｇの内面を有している。
【００７０】
容器５ａ及び５ｂに分子篩をこのように好ましく（しかし必ずしも必要というわけではない）充填することにより、抽出物をローディングされたＣＯ２から、アルカロイド、フラボノイド及びクロロフィルがさらに分離される。このように精製されたＣＯ２抽出混合物は、導管７及び圧力調整弁８を介して、容器５ｂの頂部から出る。この圧力調整弁８では、抽出圧力は、７５バール未満、例えば約６０バールに低減される。ＣＯ２抽出混合物は次いで熱交換器９に達する。熱交換器９において、ＣＯ２抽出混合物はＣＯ２にとって超臨界温度、好ましくは４５℃に加熱される。
【００７１】
このような圧力条件及び温度条件のもとで、分離容器１０内で所望しないモノテルペン及びセスキテルペンを実質的になおも含有するような抽出成分が分離される。ＣＯ２と、実質的にΔ９−ＴＨＣ及びカンナビジオール並びにこれらのカルボン酸とから成る抽出混合物は、導管１１と圧力調整弁１２と熱交換器１３とを介して分離容器１０から出て、最終的に分離容器１４内に導びかれる。
【００７２】
圧力調整弁１２によって、分離容器１４内の分離圧力は、ＣＯ２にとって臨界未満の圧力条件、例えば５０バールに調整される。分離容器１４内の分離温度は熱交換器１３によって、ＣＯ２にとって臨界未満の温度、例えば約２０℃に調整される。このような条件下で、分離容器１４内では、純粋なＣＯ２がΔ９−ＴＨＣ及びカンナビジオール並びにこれらのカルボン酸で富化された一次抽出物から分離される。
【００７３】
純粋なＣＯ２は、導管１５を介して液化器１７に案内される。この液化器１７は冷却蛇管１６を備えている。この液化器１７から、液体ＣＯ２が増圧ポンプ１８を介して熱交換器１９に供給され、次の抽出サイクルのために待機する。
【００７４】
抽出容器を開放するのに際しては、つまり容器に出発材料を充填し、容器を空にするのに際しては、ＣＯ２は導管２１を介して直接的に吹き出されるか、又は導管２０を介して再循環装置２２に供給される。この再循環装置２２は次いで、液体ＣＯ２をＣＯ２タンク２３内にポンプ供給する。
【００７５】
図２は、Δ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣで著しく富化された二次抽出物を製造するためのＣＯ２抽出装置を示す概略図である。
【００７６】
反応を生じさせるために、特に一次抽出物中に含有されたカンナビノイド−カルボン酸を脱炭酸することによりΔ９−ＴＨＣ及びＣＢＤに変化させるために、一次抽出物は、例えば２時間、８０℃で処理される。
【００７７】
脱炭酸された一次抽出物と、水結合剤と、触媒とから成る混合物が、抽出容器２００内に導入される。７０℃の温度と３００バールの圧力とを有するＣＯ２が、抽出しようとする材料と接触し、所望の含有物質を抽出する。
【００７８】
閉環後に、抽出容器２００の上端部から、Δ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣで著しく富化された二次抽出物が導管２０２を介して出て、圧力を６０バールもしくは５５バールに低減する調整弁２０３と、温度を３０℃もしくは２５℃にする熱交換器２０４とを介して、分離容器２０５内に達する。少量のＣＢＤと著しく富化されたΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣとを含有する、こうして得られた二次抽出物は、弁２０６を介して分離容器２０５から取り出すことができる。
【００７９】
純粋なＣＯ２は、導管２０７を介して液化器２０８に案内される。この液化器２０８は冷却蛇管２０９を備えている。この液化器２０８から、液体ＣＯ２は増圧ポンプ２１０を介して熱交換器２１１に供給され、次の抽出サイクルのために待機する。
【００８０】
図３は、高圧カラム内の一次抽出物及び／又は二次抽出物のＣＢＤ、もしくはΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣを分離するためのＣＯ２抽出装置を示す概略図である。
【００８１】
１８０バールの抽出圧力と５５℃の温度とが形成されている抽出カラム３００は、底部セグメント３０１ａと、精製セグメント３０１ｂ（シリカゲルが充填されている）と、頂部セグメント３０１ｃとから成っており、この抽出カラムを介して、ＣＯ２中に溶解された抽出混合物は、導管３０２と調整弁３０３と熱交換器３０４とを介して分離容器３０５内に達する。この分離容器では、７０バールの圧力と５０℃の温度とが形成されるようになっていることが好ましい。この分離容器において、ＣＢＤが得られる。
【００８２】
導管３０７と調整弁３０８と熱交換器３０９とを介して、抽出混合物は第２の分離容器３１０内に達する。この第２の分離容器においては、６０バールの圧力と３０℃の温度とが形成されるようになっていることが好ましい。この第２の分離容器で、Δ８−ＴＨＣが分離される。弁３１１を介して、得られたΔ８−ＴＨＣを取り出すことができる。
【００８３】
ＣＯ２中にまだ溶解されているΔ９−ＴＨＣは管路３１２と調整弁３１３と熱交換器３１４とを介して分離容器３１５内に移される。この分離容器で、好ましくは５５バールの圧力及び好ましくは２５℃の温度で、Δ９−ＴＨＣが分離される。弁３１６を介して、得られたΔ９−ＴＨＣを取り出すことができる。
【００８４】
純粋なＣＯ２は導管３１７を介して液化器３１８に案内される。この液化器は冷却蛇管３１９を備えている。この液化器３１８から、液体ＣＯ２は、増圧ポンプ３２０を介して熱交換器３２１に供給され、次の抽出サイクルのために待機する。
【００８５】
上記装置システムの変更は一貫して可能であり、しかもこれにより本発明の範囲が制限されることはない。
【００８６】
繊維タイプの工業用大麻としては、この例ではフランス産カンナビス・サティバ品種であるフェドラ１９が使用される。この生薬は約０．２５％のΔ９−ＴＨＣ及び１．５４％のＣＢＤの平均含有率を有している。
【００８７】
この結果、表１に示す特性を有する一次抽出物が得られる。
【００８８】
【表１】
2004511517.tif 000006
【００８９】
表１に示した、本発明によるＣＯ２一次抽出物のデータを国際公開第００／２５１２７号パンフレットによるヘキサン抽出物及びエタノール抽出物と比較すると、有機溶剤により得られる一次抽出物が比較的良好に互いに合致していることが先ず目につく。
【００９０】
さらに、本発明のＣＯ２一次抽出物と比較して、ヘキサン抽出物の場合には３．００％の、またエタノール抽出物の場合には２．８５％という不都合に高いクロロフィル含有率が生じる。従って本発明による抽出物の場合、クロロフィル含有率は、従来技術の抽出物の場合と比較して３００分の１近く低い。
【００９１】
クロロフィル含有率はより低いことが特に好ましい。なぜならば、クロロフィルは、例えば生薬配合の範囲で抽出物をカプセル化するのに際して軟質ゼラチンが使用される場合のような所定の前提条件下で、架橋が生成することがあり、これらの架橋は、抽出物中に含有される有効成分の放出を妨げるおそれがあるからである。
【００９２】
所望のＣＢＤ含有率は、本発明によるＣＯ２抽出物においては、従来技術の溶剤抽出物に対して４〜５倍だけ増加し、Δ９−ＴＨＣ含有率は４倍を超えて増加する。
【００９３】
実質的にＣＢＤとΔ９−ＴＨＣとＣＢＮとから成る総カンナビノイド含有率を見ると、本発明によるＣＯ２一次抽出物のこれらの成分は、既に最大３分の２超の比率を占め、これに対して従来技術の抽出物の総カンナビノイド含有率は約１５〜１７％に過ぎないことが明らかになる。
【００９４】
さらに、本発明による抽出物と比較して、エタノール抽出物及びヘキサン抽出物のフラボノイドグリコシド含有率が著しく高い（８０倍超）のが目につく。
【００９５】
見出されたテルペン量及びアルカロイド量も、本発明による抽出物と比較して著しく多い。
【００９６】
表１に挙げた所望しないモノテルペン含有率は、ＣＯ２一次抽出物中のものと比較して、エタノール及びヘキサンによって得られた両一次抽出物中で１０〜３０倍だけ高く、セスキテルペン含有率は、本発明によるＣＯ２一次抽出物におけるものと比較して２０〜４０倍だけ高い。
【００９７】
さらに注目すべきなのは、親油性溶剤によって得られる一次抽出物が、易溶性アルカロイド、例えば強い細胞障害性のカンナビサティビン（Ｃａｎｎａｂｉｓａｔｉｖｉｎ）を含有する点である。このようなアルカロイド不純物は、国際公開第００／２５１２７号パンフレットに基づいて形成された抽出物、すなわち、このパンフレットに記載されている一次抽出物から、このパンフレットに基づく更なる精製・富化ステップ後に形成された、９８％のΔ９−ＴＨＣ含有率を有することになっている抽出物中にもまだ明らかに生じることがある。
【００９８】
これに対して、本発明による一次抽出物は、更なる精製ステップを行わなくても、表１に示すように既にもはや事実上カンナビサティビンを含有しない。
【００９９】
例えば、エタノール抽出物は、本発明によるＣＯ２一次抽出物と比較して、約２００倍多くの毒性アルカロイド、特に強い細胞障害性のカンナビサティビンを含有しており、国際公開第００／２５１２７号パンフレットに記載のヘキサン抽出物は、約３５０倍も多くの毒性アルカロイドを含有している。
【０１００】
従って、本発明によるＣＯ２抽出物は、アルカロイド、フラボノイドグリコシド、モノテルペン及びセスキテルペンをほとんど含有しないため、国際公開第００／２５１２７号パンフレットによるヘキサン抽出物よりも、また一般的なエタノール抽出物よりも優れている。
【０１０１】
特に好ましいのは、本発明がＴＨＣ存在量がほとんどゼロの大麻から出発しているという事実である。このことはすでに、国際公開第００／２５１２７号パンフレットには当てはまらず、この文献は、生薬中のより高いＴＨＣ濃度から出発する。なぜならばこの文献の場合、薬用大麻及び非工業用大麻が抽出されるからである。
【０１０２】
このように、入手しやすい工業用大麻から、ＣＯ２抽出により、全般的にＴＨＣ及びカンナビノイドを技術的に利用可能な量で富化できるということだけでも驚くべきことである。
【０１０３】
表２は、環形成が行われたあとの二次抽出物の含有物質を示す。
【０１０４】
【表２】
2004511517.tif 000007
【０１０５】
表３は、図３に示したような、高圧カラムによって精製された一次抽出物の含有物質を示す。
【０１０６】
【表３】
2004511517.tif 000008
【０１０７】
表４は、高圧カラム内で精製された二次抽出物の含有物質を示す。
【０１０８】
【表４】
2004511517.tif 000009
【０１０９】
前記一次抽出物は、図２及び図３に示したようにさらに処理され、冒頭に記載した症候のための薬剤を製造するための有効成分として適している。
【０１１０】
投与形式としては、吸入、経口、非経口並びに腸投与が適している。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は本発明による一次抽出物を製造するためのＣＯ２抽出装置を示す概略図である。
【図２】
図２はΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣで著しく富化された二次抽出物を製造するためのＣＯ２抽出装置を示す概略図である。
【図３】
図３は高圧カラム内の一次抽出物及び／又は二次抽出物のＣＢＤ、場合によってはΔ８−ＴＨＣ及びΔ９−ＴＨＣを分離するためのＣＯ２抽出装置を示す概略図である。
【図１】
2004511517.tif 000010
【国際公開パンフレット】
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2004511517.tif 000012
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【国際調査報告】
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