(57)【要約】本発明は、医薬組成物、特に、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、好ましくはＨＰ−５５又はＨＰ−５５Ｓと、ｐＨ感受性溶解度を有する薬物の固体分散物を含む経口医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与後に小腸において吸着され、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物又はその塩を、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの固体分散物において含んでなる経口医薬組成物。
【請求項２】
ポリマーが、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はそれらの混合物である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
１つ以上の充填剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤を追加的に含む、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
化合物のポリマーに対する比が１：１０〜１：０．７５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
化合物のポリマーに対する比が１：５〜１：１である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
０．５ｍｇ〜１ｇの化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
化合物がＸａ因子阻害剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、及び１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジンから選択される、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
投与後に小腸において吸着され、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物又はその塩の経口バイオアベイラビリティ及び／又は吸着の変動性を、該ポリマーと該化合物又はその塩との固体分散物を形成することによって改善することにおける、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの使用。
【請求項１０】
ポリマーが、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はそれらの混合物である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、特に、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、好ましくはＨＰ−５５又はＨＰ−５５Ｓと、ｐＨ感受性溶解度（ｐＨ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を有する薬物の固体分散物を含む経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与されたときに薬物の吸収に影響を及ぼす場合がある一般的な要因は、薬物が胃腸（ＧＩ）管を通過するときにそれが経験する、変化するｐＨである。典型的には、薬物は、経口投与されたときに以下の部位のいくつかで吸収され得る：頬内面（ｃｈｅｅｋ  ｌｉｎｉｎｇ）、胃、十二指腸、回腸、及び結腸。ｐＨは吸着の各部位で異なる場合があり、胃（ｐＨ１〜３．５）から小腸（ｐＨ４〜８）でｐＨは有意に異なる。薬物の溶解度はｐＨに伴って変動する場合があり、薬物がＧＩ管を通過するときに、それが溶液から析出する可能性をもたらす。特別な問題が存在するのは、薬物が溶けていて、吸着の部位で見出されるｐＨ環境において溶解度が減少する場合である。このことは、用量や異なる患者間での低くて変動する吸着をもたらす可能性がある。
【０００３】
様々な医薬化合物が投与後に小腸において（十二指腸、回腸、又は結腸において）吸着し、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度を有する。そのような化合物については、経口バイオアベイラビリティ及び／又は吸着の変動性を改善することが有益であろう。そのような化合物には以下のものが含まれる：１−（６−クロロナフト（ｃｈｌｏｒｏｎａｐｈｔｈ）−２−イルスルホニル（ｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（以後、化合物１と呼ぶ）；１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（以後、化合物２と呼ぶ）；１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジン（以後、化合物３と呼ぶ）；ケトコナゾール（イミダゾール抗真菌剤）；シンナリジン（抗ヒスタミン）；エノキサシン（キノロン抗生物質）；セフポドキシムプロキセチル（経口セフェム抗生物質）；ジアゼパム；ジピリダモール（抗血栓活性のある血管拡張薬）；アロプリノール（抗痛風剤）；塩酸アミロライド（緩和利尿剤）；レセルピン（降圧剤）。化合物１、２、及び３はＸａ因子阻害剤であり、ＷＯ９９５７１１３号の実施例３及び６に開示されている。他の化合物のいくつかは、W Charman et al（薬物吸収に対する食物の影響についての物理化学的及び生理学的機序：脂質及びｐＨの役割、Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997年3月、86巻、第3号、269-282）による概説論文において考察されている。
【０００４】
例えば、我々は、薬物、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物１）が胃の酸性ｐＨ内では可溶性であるがこの領域からは吸着されず、吸着の主要部位である十二指腸、回腸、及び結腸では低い溶解度を有することを見出した。
【０００５】
化合物１は、血液凝固酵素カスケード（ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃａｓｃａｄｅ）のメンバーでもある酵素トロンビンを阻害しないか、又はより少ない程度にしか阻害しない濃度で、Ｘａ因子阻害活性を保有する。
【０００６】
化合物１は、抗凝固療法が必要である様々な医学的障害の治療若しくは予防において、例えば、冠動脈及び脳血管の疾患のような血栓性状態の治療若しくは予防において活性を保有する。そのような医学的障害のさらなる例には、心筋梗塞、アテローム動脈硬化巣の形成、静脈性若しくは動脈性の血栓症、凝固症候群、（血管形成術及び冠動脈バイパス手術に後続する再閉塞及び再狭窄、血管手術の技術の適用後か、又は股関節置換手術、人工心臓弁の導入、又は血液の再循環のような一般手術後の血栓形成を含む）血管損傷、脳梗塞、脳血栓症、卒中、脳塞栓症、肺塞栓症、虚血、及び（不安定狭心症（ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ）を含む）狭心症のような様々な心臓血管系及び脳血管系の状態が含まれる。
【０００７】
化合物１の標準的な錠剤製剤は、上記の理由により満足のゆくものではなく、不十分な経口バイオアベイラビリティと、最も重要にも、吸着における高い変動性（ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）をもたらす場合がある。変動性は、血塊形成カスケード（ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｃａｓｃａｄｅ）に影響を及ぼす薬物では最も懸念されることであり、血塊形成カスケードの完全な阻止は望ましくない副作用であるので、注意が必要とされる。一方、化合物への低い曝露レベルはいかなる治療利益ももたらさない。故に、良好な経口バイオアベイラビリティと、特に、低い変動性が要求される。
【０００８】
我々は、（信越化学工業株式会社、日本、又は指定流通業者から入手可能なＨＰ−５０ＴＭ、ＨＰ−５５ＴＭ、又はＨＰ−５５ＳＴＭのような）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの固体分散物として薬物を製剤化することによって、その吸着の主要部位が小腸である（これには、十二指腸、回腸、又は結腸の１つが含まれる）が、吸着の部位で遭遇するｐＨ条件においては、胃におけるよりも有意に低い溶解度を有する薬物の経口製剤を提供するのに有効な手段を見出した。
【０００９】
Chem. Pharm. Bull 44 (3) 568-571 (1996) には、ほとんど水に溶けない薬物とＨＰ−５５の固体分散物が開示されている。
【発明の開示】
【００１０】
故に、我々は、本発明の特徴として、投与後に小腸において吸着され、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物（薬物）又はその塩を、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの固体分散物において含んでなる経口医薬組成物を提示する。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、好ましくは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はこれらポリマーの任意の２つの混合物、又はこれらポリマーの３つすべての混合物である。より好ましくは、ポリマーは、ＨＰ−５５若しくはＨＰ−５５Ｓ、又はこれらの混合物であり；最も好ましくは、ポリマーは、ＨＰ−５５Ｓである。
【００１１】
本発明のさらなる特徴は、投与後に小腸において吸着され、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物又はその塩の経口バイオアベイラビリティ及び／又は吸着の変動性を、該ポリマーと該化合物又はその塩との固体分散物を形成することによって改善することにおける、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの使用である。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、好ましくは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はこれらポリマーの任意の２つの混合物、又はこれらポリマーの３つすべての混合物である。より好ましくは、ポリマーは、ＨＰ−５５若しくはＨＰ−５５Ｓ、又はこれらの混合物であり；最も好ましくは、ポリマーは、ＨＰ−５５Ｓである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
用語「フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」の使用は、同一の基本構造特性を共有するポリマーの群を分類するために当業者に知られていて：
フタル酸ヒプロメロース、
メチルヒドロキシプロピルセルローシ（cellulosi）プタラス（pthalas）
セルロース、１，２−ベンゼンジカルボン酸水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  １，２−ｂｅｎｚｅｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、２−ヒドロキシプロピルメチル、
並びに、市販のポリマー、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、及びＨＰ−５０のようなポリマーが含まれる。
【００１３】
好ましくは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、２０ｋＤａと２００ｋＤａの間、より好ましくは、８０ｋＤａと１４０ｋＤａの間の分子量を有する。
ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、及びＨＰ−５５Ｓは、文献に知られたポリマーであり、経口製剤の腸溶剤皮（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）として広く使用されている。ＨＰ−５５は８４ｋＤａの分子量を有する。ＨＰ−５５Ｓは１３２ｋＤａの分子量を有する。ＨＰ−５０は７８ｋＤａの分子量を有する。
【００１４】
用語「吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ｌｏｗｅｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐＨ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｕｎｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｔｈａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ）」の使用により、我々は、該化合物の溶解度が、小腸において見出されるｐＨ条件（ｐＨ６〜９）よりも胃において見出されるｐＨ条件（ｐＨ１〜２）において、少なくとも１０倍、好ましくは、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、及び１００倍可溶であることを意味する。そのような溶解度を有する化合物には、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物１）；１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物２）；１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物３）；ケトコナゾール；シンナリジン；エノキサシン；セフポドキシムプロキセチル；ジアゼパム；ジピリダモール；アロプリノール；塩酸アミロライド；レセルピンが含まれる。
【００１５】
我々は、本製剤が、該化合物のほとんどが溶けないような、胃の酸性環境からの該化合物の有意な保護を提供することを見出した。該化合物を胃から保護することにより、化学的及び／又は物理的安定性を改善させることが可能である；例えば、それは形状変化を防ぐことが可能である。次いで、本製剤が吸着の部位に達すると、しばしば改善された最大過飽和濃度（ｍａｘｉｍｕｍ  ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で、該化合物が放出される。例えば、化合物１の製剤が吸着の部位に達すると、それが放出され、化合物１の最大過飽和濃度を４〜６倍改善させることが可能である。
【００１６】
化合物のポリマーに対する好ましい比は、１：１０〜１：０．７５であり；好ましくは、１：５〜１：１である。
好ましい化合物はＸａ因子阻害剤であり、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物１）、１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物２）、及び１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジン（化合物３）が含まれる。
【００１７】
本組成物は、０．５ｍｇ〜１ｇの化合物を含有することが可能である。追加の賦形剤を該組成物に含めてもよい。
本発明のさらなる特徴は、投与後に小腸において吸着され、吸着の部位で遭遇するｐＨ条件において、胃よりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物又はその塩を、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、１つ以上の充填剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤との固体分散物において含んでなる経口医薬組成物である。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、好ましくは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はこれらポリマーの任意の２つの混合物、又はこれらポリマーの３つすべての混合物である。より好ましくは、ポリマーは、ＨＰ−５５若しくはＨＰ−５５Ｓ、又はこれらの混合物であり；最も好ましくは、ポリマーは、ＨＰ−５５Ｓである。
【００１８】
好適な充填剤には、例えば、ラクトース、糖、デンプン、修飾デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｓｔａｒｃｈｅｓ）、マンニトール、ソルビトール、無機塩、セルロース誘導体（例、微結晶性セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、キシリトール、及びラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）が含まれる。
【００１９】
好適な結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、修飾デンプン、糖、アカシアゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、ペクチン、ワックス結合剤、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、ゼラチン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【００２０】
好適な崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、コーンスターチ、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
【００２１】
好適な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルヌバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール類、及びステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）が含まれる。
【００２２】
加えてもよい追加の慣用的な賦形剤には、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、シリカフローコンディショナー、抗付着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、又は滑り剤（glidants）が含まれる。
【００２３】
他の好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤と、使用可能である追加の賦形剤は、「医薬賦形剤ハンドブック」（第３版）、アメリカ製薬協会；「工業調剤の理論と実践」（第３版）、Lachman, Leon, 1986年；「医薬剤形：錠剤、第１巻」（第２版）、Lieberman, Hebert A., ら、1989年；「現代の医薬品」（第３版）、Banker, Gilbert と Rhodes, Christopher T, 1995年；及び「レミントン製薬科学」（第２０版）、2000年に記載されている。
【００２４】
典型的には、該化合物は、組成物の重量基準で１〜８０％、及び、好ましくは１〜５０％（特に、２〜１５％、２〜２０％）の範囲内の量で存在する。
典型的には、１つ以上の充填剤が重量にして１〜７０％の量で存在する。
【００２５】
典型的には、１つ以上の結合剤が重量にして２〜４０％の量で存在する。
典型的には、１つ以上の崩壊剤が重量にして１〜１０％、及び、特に４〜６％の量で存在する。
【００２６】
ある特有の賦形剤は、結合剤と充填剤の両方として、又は、結合剤、充填剤、及び崩壊剤として作用することが可能であると理解されよう。典型的には、充填剤、結合剤、及び崩壊剤の合わせた量は、例えば、該組成物の重量にして１〜９０％を含む。
【００２７】
典型的には、１つ以上の滑沢剤が重量にして０．５〜３％、特に１〜２％の量で存在する。
固体分散物を調製する方法は当技術分野で知られていて、典型的には、化合物とポリマーを共通の溶媒に溶かし、該溶媒を蒸発させる工程を含む。溶媒を蒸発させる方法には、回転蒸発、スプレー乾燥、凍結乾燥、及び薄膜蒸発（ｆｉｌｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）が含まれる。溶媒制御沈殿、ｐＨ制御沈殿、超臨界流体技術、及び高温融解押出成型のような他の技術を使用してもよい。この方法を促進させるために、超臨界流体（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ）を含む、可塑剤のような必要な追加の賦形剤とともに融解物を押出成型してもよい。
【００２８】
固体分散物へ言及する場合、ある割合の化合物が使用されるポリマーの内部で溶け得る可能性を排除していないので、正確な比率は、あるとすれば、選択される化合物及びポリマーの物理特性に依存するものである。
【００２９】
好ましくは、製剤中の化合物の１００％が非結晶形態である。化合物（薬物）が非結晶形態で存在するかどうかは、慣用の熱分析により決定することが可能である。我々は、化合物１の固体分散物が作られる場合、これが化合物１のいくらかが非結晶形態で存在することをもたらし、それが化合物１の溶解度及び溶解速度を増加させることを見出した。好ましくは、製剤中の化合物１の１００％が非結晶形態である。
【００３０】
本発明を以下の非限定的な実施例により、以下に例示する。
【実施例１】
【００３１】
固体分散物の調製
１：５の比：
０．５ｇの薬物（化合物１、塩酸塩）と２．５ｇのポリマー（ＨＰ−５５Ｓ）を、２５０ｍｌの丸底フラスコの中へ直に秤量し、６３ｍｌのメタノール／ジクロロメタン（５０：５０）に溶かす。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この製剤を真空オーブンに入れ、高真空下、４０℃で２４時間乾燥させた。
【００３２】
この製剤をフラスコから回収し、フリッチュ（Fritsch）ミルを使用して乾燥粉末化した。次いで、この製剤を、高真空下、４０℃でさらに２４時間乾燥させた。
他の比率についての重量及び容量は上記の製剤に比例する。
【００３３】
【表１】
2004527489.tif 000002
【００３４】
抗真菌剤は、（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリダジン−３−イルチオ］ブタン−２−オール（ＭＦＢ−１０４１）を意味し、そのＨＰ−５５との固体分散物が、Kai T., ら、Chem. Pharm. Bull. 44 (3) 568-571 (1996) に開示されている。
固体分散物の in vitro 溶解
ｐＨシフト溶解法
製剤を硬ゼラチンカプセル中へ秤量し（２５ｍｇの薬物に相当）、３７℃で１時間、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌに溶かした（パドル速度：１００ｒｐｍ）。５ｍｌのサンプルを５５分の時点で採取し、媒体（ｍｅｄｉａ）を交換した。１時間後、１０又は１５ｍｌの２．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液をこのＨＣｌへ加え、固体分散物の調製に使用するポリマーのｐＨ感受性に依存して、ｐＨを６．５又は７．４へシフトさせた。次いで、５、１５、３０、４５、及び６０分の時点で、プラスチックシリンジを用いて５ｍｌのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後で媒体を交換した。各サンプルを周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）させてから、以下の条件を使用してＨＰＬＣにより分析した：
【００３５】
【表２】
2004527489.tif 000003
【００３６】
ｐＨ６．５溶解法
製剤を硬ゼラチンカプセル中へ秤量し（２５ｍｇの薬物に相当）、３７℃で１時間、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌと１０ｍｌの２．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液を含んでなる媒体に溶かした（パドル速度：１００ｒｐｍ）。次いで、５、１０、２０、３０、４５、及び６０分の時点で、プラスチックシリンジを用いて５ｍｌのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後で媒体を交換した。各サンプルを周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）させてから、ｐＨシフト法と同じ条件を使用してＨＰＬＣにより分析した。
【００３７】
図１は、化合物１：ＨＰ−５５Ｓの１：３、１：５、及び１：１０の重量比で調製した固体分散物に対して実施したｐＨシフト in vitro 溶解試験の結果を示す。化合物１の慣用的な懸濁物を比較用に含めた。固体分散物製剤はいずれも懸濁状態の薬物に優る有意な改善を示す。製剤中に存在するポリマーの量が減少するにつれて、過飽和のレベル（放出比率：％  ｒｅｌｅａｓｅｄ）の低下が見られる。
【００３８】
図２は、他のポリマーと調製した様々な固体分散物に対して実施したｐＨシフト in vitro 溶解試験の結果を示す。この図は、ＨＰ−５５Ｓポリマーを用いて最高レベルの過飽和が達成されるので、このポリマーが最適な固体分散マトリックス材料であることを明示する。ＰＶＰで調製した固体分散物は、化合物１の慣用的な懸濁物に優る利点を提供しない。慣用的な懸濁物と同様に、より高いｐＨへシフトすると、ＰＶＰ製剤は、過飽和レベルを維持することができない。
【００３９】
図３は、ＰＶＰ及びＨＰ−５５Ｓを用いて製造した固体分散物に対して実施したｐＨ６．５溶解試験の結果を示す。この図は、ＰＶＰが、酸性媒体へ予め曝露されなくても、化合物１の慣用的な懸濁物に優る溶解性の真の増強を提供しないことを示す。
【実施例２】
【００４０】
固体分散物の調製
１：５の比：
０．５ｇの薬物（化合物２、メタンスルホン酸塩）と２．５ｇのポリマー（ＨＰ−５５Ｓ）を、２５０ｍｌの丸底フラスコの中へ直に秤量し、６３ｍｌのメタノール／ジクロロメタン（５０：５０）に溶かす。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この製剤を真空オーブンに入れ、高真空下、４０℃で２４時間乾燥させた。
【００４１】
この製剤をフラスコから回収し、フリッチュ（Fritsch）ミルを使用して乾燥粉末化した。次いで、この製剤を、高真空下、４０℃でさらに２４時間乾燥させた。
他の比率についての重量及び容量は上記の製剤に比例する。
【００４２】
【表３】
2004527489.tif 000004
【００４３】
固体分散物の in vitro 溶解
ｐＨシフト溶解法
製剤を硬ゼラチンカプセル中へ秤量し（２５ｍｇの薬物に相当）、３７℃で１時間、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌに溶かした（パドル速度：１００ｒｐｍ）。５ｍｌのサンプルを５５分の時点で採取し、媒体を交換した。１時間後、１０又は１５ｍｌの２．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液をこのＨＣｌへ加え、固体分散物の調製に使用するポリマーのｐＨ感受性に依存して、ｐＨを６．５又は７．４へシフトさせた。次いで、５、１５、３０、４５、及び６０分の時点で、プラスチックシリンジを用いて５ｍｌのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後で媒体を交換した。各サンプルを周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）させてから、以下の条件を使用してＨＰＬＣにより分析した：
【００４４】
【表４】
2004527489.tif 000005
【００４５】
ｐＨ６．５溶解法
製剤を硬ゼラチンカプセル中へ秤量し（２５ｍｇの薬物に相当）、３７℃で１時間、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌと１０ｍｌの２．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液を含んでなる媒体に溶かした（パドル速度：１００ｒｐｍ）。次いで、５、１０、２０、３０、４５、及び６０分の時点で、プラスチックシリンジを用いて５ｍｌのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後で媒体を交換した。各サンプルを周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）させてから、ｐＨシフト法と同じ条件を使用してＨＰＬＣにより分析した。
【００４６】
図４は、化合物２：ＨＰ−５５Ｓの１：１及び１：５の重量比で調製した固体分散物に対して実施したｐＨシフト in vitro 溶解試験の結果を示す。化合物２の慣用的な懸濁物を比較用に含めた。固体分散物製剤はいずれも懸濁状態の薬物に優る有意な改善を示す。製剤中に存在するポリマーの量が減少するときに、過飽和のレベル（放出比率）の全体的な低下は見られない。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】化合物１：ＨＰ−５５Ｓの１：３、１：５、及び１：１０の重量比で調製した固体分散物に対して実施したｐＨシフト in vitro 溶解試験の結果を示すグラフである。
【図２】他のポリマーと調製した様々な化合物１の固体分散物に対して実施したｐＨシフト in vitro 溶解試験の結果を示すグラフである。
【図３】ＰＶＰ及びＨＰ−５５Ｓを用いて製造した化合物１の固体分散物に対して実施したｐＨ６．５溶解試験の結果を示すグラフである。
【図４】化合物２：ＨＰ−５５Ｓの１：１及び１：５の重量比で調製した固体分散物に対して実施したｐＨシフト in vitro 溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月11日(2003.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その吸収の主要部位が小腸中にあり、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物又はその塩を、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの固体分散物において含んでなる経口医薬組成物。
【請求項２】
ポリマーが、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はそれらの混合物である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
１つ以上の充填剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤を追加的に含む、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
化合物のポリマーに対する比が１：１０〜１：０．７５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
化合物のポリマーに対する比が１：５〜１：１である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
０．５ｍｇ〜１ｇの化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
化合物がＸａ因子阻害剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、及び１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジンから選択される、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
その吸収の主要部位が小腸にあり、吸着の部位で見出されるｐＨ条件において、胃におけるよりも有意に低い溶解度をそこで有する化合物又はその塩の経口バイオアベイラビリティ及び／又は吸着の変動性を、該ポリマーと該化合物又はその塩との固体分散物を形成することによって改善することにおける、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの使用。
【請求項１０】
ポリマーが、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、又はそれらの混合物である、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
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