(57)【要約】【化１】2004527534.tif 000018Ａ−Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２が請求項１に述べたとおりの意味である式（Ｉ）の化合物はニコチン性アセチルコリン受容体であり、および統合失調症、うつ病、不安神経症、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習記憶制限、老齢痴呆の予防または処置、ニコチン依存に関連した禁断症状の緩和、および脳血管障害または有毒化合物により引き起こされる脳の障害の処置に適している。
2004527534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004527534.tif 000013
式中、
Ａ−Ｂは、単結合または二重結合であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ３またはＳであり、
Ｒ１は、水素、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２またはＣＯＯＲ４であり、
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ４であり、
Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、水素、Ａ、シクロアルキル、Ａｒまたはアリールアルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する直線状または分枝状アルキル基であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルで、それぞれは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＡもしくはＨｅｔ１で一置換または多置換され、
アリールアルキルは、７〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、
シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の環構成原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式ヘテロ環基であり、それは、１〜４個のＮ、および／または１〜４個のＳ、および／または１〜４個のＯ原子を含有してもよく、およびここでヘテロ環基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｏ−シクロアルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＡ、および／またはカルボニル酸素で一置換、二置換または三置換されてよく、
Ｈｅｔ１は、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルまたは１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルであり、
ｍは、１または２であり、
ｏは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物、およびそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ａ−Ｂが単結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＸがＯまたはＮＨである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ａ、アリールアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２Ｒ５またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２である、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ａ、Ａｒまたはシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ５がアリールアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、
ａ）２’−ベンジル−２’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエート、
ｂ）２−ベンジル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
ｃ）２’−ベンジル−２’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’−イルメチルシクロペンタンカルボキシレート、
ｄ）２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’’−イルメチル５−ブロモ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート、
ｅ）２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−４，５−ジメトキシベンゾエート、
ｆ）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチルベンゾエート、
ｇ）Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）アセトアミド、
ｈ）Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド、
ｉ）２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチルベンゾエート、または
ｊ）Ｏ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）Ｎ−ベンジルチオカルバメート、
およびそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2004527534.tif 000014
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＯであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４              ＩＩＩ
式中
Ｒ４は、請求項１または６に定義したとおりであり、フリーのアミノまたはヒドロキシル基は反応中は保護され、および保護基はエステル化の後に開裂され、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフリーもしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、およびＲ基は、所望の場合、Ｒ１基に変換され、ここでＲ１は請求項１または４に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、
または
ｂ）式ＩＩ
【化３】
2004527534.tif 000015
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＮＲ３であり、
Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物を、式ＩＶ
Ｌ−ＳＯ２−Ｒ５              ＩＶ
式中Ｒ５は、請求項１で定義したとおりであり、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフリーもしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基で、およびＲ基は、所望の場合、Ｒ１基に変換され、ここでＲ１は請求項１または７に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、
または
ｃ）式ＩＩ
【化４】
2004527534.tif 000016
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＯまたはＮＲ３であり、
Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物を、式Ｖ
【化５】
2004527534.tif 000017
式中Ｒ５は、請求項１または７で定義したとおりであり、
およびＲ基は、所望の場合、Ｒ１基に変換され、ここでＲ１は請求項１または４に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、
または
ｄ）所望の場合、例えば、ＯＨ基を形成させるためにＯＡ基を開裂させること、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換すること、および／またはベンジル基を水素添加することにより、Ｒ基、Ｒ１および／またはアリール基の置換基の１つを別のＲ基、Ｒ１および／またはアリール基の置換基に変換すること、
および／または
得られる式Ｉの塩基を酸で処理することにより、その塩の１つに変換すること
を特徴とする前記方法。
【請求項１０】
薬剤活性成分としての、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および生理学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
【請求項１１】
ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしての、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および生理学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の少なくとも１種を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／または生理学的に許容できるそれらの塩または溶媒和物の、薬剤を製造するための使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／または生理学的に許容できるそれらの塩または溶媒和物の使用であって、薬剤を製造するため、特にニコチン性アセチルコリン受容体の刺激によって病理学的な状態の改善が導かれる障害の処置に対する薬剤を製造するための前記使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／または生理学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物の、統合失調症、うつ病、不安神経症、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習記憶制限、加齢性記憶衰弱、ニコチン依存の禁断症状の改善、卒中または有毒化合物による脳障害の予防または処置に対する薬剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2004527534.tif 000003
式中、
Ａ−Ｂは、単結合または二重結合であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ３またはＳであり、
Ｒ１は、水素、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２またはＣＯＯＲ４であり、
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ４であり、
Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、水素、Ａ、シクロアルキル、Ａｒまたはアリールアルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する直線状または分枝状アルキル基であり、
【０００２】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルで、それぞれは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＡもしくはＨｅｔ１で一置換または多置換され、
アリールアルキルは、７〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、
シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の環構成原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式ヘテロ環基であり、それは、１〜４個のＮ、および／または１〜４個のＳ、および／または１〜４個のＯ原子を含有してもよく、およびここでヘテロ環基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｏ−シクロアルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＡ、および／またはカルボニル酸素で一置換、二置換または三置換されてよく、
【０００３】
Ｈｅｔ１は、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルまたは１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルであり、
ｍは、１または２であり、
ｏは、０、１、２、３または４である、
で表される前記式Ｉの化合物の（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メチルおよび（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−７−イル）メチル誘導体、およびそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【０００４】
類似の化合物はＷＯ  ９２／０５１７２に開示されている。
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の製造のために用いることのできるものを見出すことを目的とする。
式Ｉの化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物は中枢神経系に作用するため、それらが非常に耐性に優れ、薬理学的な性質を有することが見出されてきた。その化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドである。
【０００５】
アセチルコリン受容体の充分に特徴づけられた分類の中で、いくつかのものは中枢神経系のある疾患と関係がある。アセチルコリン受容体分類に作用することができる、既知の活性成分は、例えば、ピロカルピン、ニコチン、ロベリンおよびエピバチジンである。
これらのニコチン性アセチルコリン受容体は、存在する部位によって２つの主要な分類に分割することができる。
第１の分類は、神経筋受容体を含む。これらは、（α１α１βεδ）および（α１α１βγδ）受容体にさらに分割することができる。第２の分類は、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体であり、それは神経節で検出される。これらのうち、（β２−β５）受容体と（α２−α９）受容体との間には差異があり、この点についての参照は、“Basic Neurochemistry“, Ed. Siegel et al., Raven Press, New York, 1993である。
【０００６】
式Ｉの物質は、これらの受容体に作用することができる。式Ｉの物質は、ニコチン性α７受容体に特によく作用する。
ニコチン性α７受容体との作用の体外の証拠は、例えば、J.M. Ward et al., FEB 1990, 270, 45-48またはD.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363と同様にして得ることができる。
ニコチン性受容体の更なる体外テストは、F.E. D’Amour et al., Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3rd Ed., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al., Neuroscience 1998, 85, 1121-1133またはB. Latli et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-2234に記載されている。
【０００７】
式Ｉの物質で処置することのできる病気は、統合失調症、うつ病、不安神経症、痴呆、特にアルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習記憶制限、加齢性記憶衰弱、およびニコチン依存の禁断症状の改善を含む。それらの神経保護作用活性により、式Ｉの化合物は、有毒な化合物による卒中および脳障害に用いられる。
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物もまた、他の薬剤活性成分の製造のための中間体として適切である。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明はまた、溶媒和物、例えばこれらの化合物の水和物またはアルコラートに関する。
“式Ｉの化合物の溶媒和物”の用語は、不活性溶媒分子の式Ｉの化合物への、相互の吸引力により形成される付加体を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物、または例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコールを有する付加化合物である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不斉炭素を有し、種々の配置を有することができる。従ってそれらは様々の光学活性化合物または代替的にラセミ体として存在することができる。式Ｉの化合物においては、橋頭炭素原子が、エンドまたはエキソ異性体として知られる立体異性体が存在することを意味する。エキソ異性体とは、置換基すなわち−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ２が官能基Ｎ−Ｒ１から更に離れている式Ｉの化合物である。
【化２】
2004527534.tif 000004
２つの立体異性体は、一般的に室温では平衡であり、従って個別に単離することはできない。一般式ＩおよびＩＩは、エキソおよびエンド異性体の双方を対象とする。
【００１０】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物、ならびに式Ｉの化合物およびそれらの塩ならびに溶媒和物を製造するための方法に関し、該方法は
ａ）式ＩＩ
【化３】
2004527534.tif 000005
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＯであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４              ＩＩＩ
式中
Ｒ４は、請求項１に定義したとおりであり、フリーのアミノまたはヒドロキシル基は反応中は保護され、および保護基はエステル化の後に開裂させる、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフリーもしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、およびＲ基は、所望の場合、Ｒ１基に変換され、ここでＲ１は請求項１に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、
【００１１】
または
ｂ）式ＩＩ
【化４】
2004527534.tif 000006
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＮＲ３であり、
Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物を式ＩＶ、
Ｌ−ＳＯ２−Ｒ５              ＩＶ
式中Ｒ５は、請求項１で定義したとおりであり、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフリーもしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基で、およびＲ基は、所望の場合、Ｒ１基に変換され、ここでＲ１は請求項１に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、
【００１２】
または
ｃ）式ＩＩ
【化５】
2004527534.tif 000007
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＯまたはＮＲ３であり、
Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物を式Ｖ、
【化６】
2004527534.tif 000008
式中Ｒ５は、請求項１で定義したとおりであり、
およびＲ基は、所望の場合、Ｒ１基に変換され、ここでＲ１は請求項１に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、
【００１３】
または
ｄ）所望の場合、例えば、ＯＨ基を形成させるためにＯＡ基を開裂させること、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換すること、および／またはベンジル基を水素添加することにより、Ｒ基、Ｒ１および／またはアリール基の置換基の１つを別のＲ基、Ｒ１および／またはアリール基の置換基に変換すること、
および／または
得られる式Ｉの塩基を酸で処理することにより、その塩の１つに変換すること
を特徴とする。
【００１４】
本発明はまた、薬剤活性成分としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
本発明は同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしての、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【００１５】
例えばＲ５、ＡまたはＨａｌなどの一度以上現れるすべての置換基に対して、それらの意味は互いに独立している。
Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、単結合が好ましい。
Ｘは、Ｏ、ＮＲ３またはＳであり、ここでＲ３は以下の一つの意味を有する。Ｘは特に好ましくは、ＯまたはＮＨである。
【００１６】
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する直線上または分枝状アルキルで、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。１〜１０個の炭素原子を有するアルキルは、好ましくはメチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで、更にはｎ−ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルである。
【００１７】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルで、それぞれは無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＡまたはＨｅｔ１で一置換、もしくは多置換され、ここでＡは上記の一つの意味を有し、およびＲ６、Ｈｅｔ１およびｍは、以下の一つの意味を有する。
【００１８】
Ａｒは、好ましくは、無置換かまたは置換された、フェニル、ナフチルまたはビフェニルで、とりわけ好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２−アミノ−５−ブロモフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２−アミノ−５−ニトロフェニル、２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−フェニル、５−フルオロ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、５−ブロモ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−５−ニトロフェニル、４−クロロ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５−フルオロフェニル、４，５−ジメトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
【００１９】
さらに好ましくは、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルであるる
【００２０】
Ａｒは、特に好ましくは、フェニル、ｏ−アミノフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２−アミノ−５−ブロモフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２−アミノ−５−ニトロフェニル、２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−フェニル、５−フルオロ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、５−ブロモ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−５−ニトロフェニル、４−クロロ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５−フルオロフェニルまたは４，５−ジメトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニルである。
【００２１】
７〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキルは、好ましくは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピルまたはナフチルブチルである。アリールアルキルは特に好ましくはベンジルである。
【００２２】
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
シクロアルキルは同様に、単環式または二環式テルペンで、好ましくはｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナンまたはすべての既知の立体異性体を含むカンファー、またはアダマンチルである。カンファーに対しては、これはＬ−カンファーかＤ−カンファーである。
【００２３】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、特に好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族の、単環式または二環式ヘテロ５〜１０員環基で、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子を含有することができ、ここでヘテロ環基はＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｏ−シクロアルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素で一置換、二置換または三置換されてもよく、ここでＡ、Ｈａｌ、Ａｒおよびシクロアルキルは、上記した一つの意味を有し、ならびにＲ６、ｏおよびｍは、以下に定義するとおりである。
【００２４】
Ｈｅｔは、好ましくは置換または無置換の、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、更に好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、４−または５−ベンゾチアジアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００２５】
ヘテロ環基はまた、部分的または完全に水素化されてもよい。Ｈｅｔは従って、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−アゼパニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルである。
【００２６】
Ｈｅｔ１は、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルまたは１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルである。
Ｒ１は、水素、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２またはＣＯＯＲ４で、ここでＡ、Ａｒ、アリールアルキルおよびＨｅｔは、上記の一つの意味を有し、およびＲ４は以下の一つの意味を有する。
Ｒ１は、好ましくは、水素、Ａまたはアリールアルキルである。Ｒ１は、特に好ましくはアリールアルキルである。
【００２７】
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＯＲ４で、ここでＡ、Ａｒ、アリールアルキルおよびＨｅｔは、上記の一つの意味を有し、ならびにＲ４およびＲ５は、以下の一つの意味を有する。
Ｒ１は、好ましくは、Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ５またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２である。
ＸがＯである場合、Ｒ２は特に好ましくはＣ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここでＲ４は以下の一つの意味を有する。
ＸがＮＨである場合、Ｒ２は特に好ましくはＣ（Ｏ）−Ｒ４またはＳＯ２−Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５は以下の一つの意味を有する。
【００２８】
Ｒ３およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ａ、シクロアルキル、Ａｒまたはアリールアルキルであり、ここでＡ、シクロアルキル、Ａｒまたはアリールアルキルは上記の一つの意味を有する。
Ｒ３は好ましくは、すでに記載したように、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ３は特に好ましくは水素である。
【００２９】
Ｒ４は、すでに記載したように、特にＡｒまたはシクロアルキルである。Ｒ４は、特に好ましくは、Ｒ４フェニル、ｏ−アミノフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２−アミノ−５−ブロモフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２−アミノ−５−ニトロフェニル、２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルフェニル、５−フルオロ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、５−ブロモ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−５−ニトロフェニル、４−クロロ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、４，５−ジメトキシ−２−（３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−フェニル、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５−フルオロフェニルまたは４，５−ジメトキシ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−フェニルまたはシクロプロピルである。
【００３０】
Ｒ５は、好ましくは、水素またはアリールアルキルである。Ｒ５は、特に好ましくは、水素またはベンジルである。
Ｒ６は、すでに記載したように、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ６は好ましくは、水素、メチルまたはエチルである。
【００３１】
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ−保護基であり、ここで、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、ＨｅｔおよびＲ４は、上記した一つの意味を有し、およびアミノ−保護基は、以下の一つの意味を有する。
特にＲは、ベンジル、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはベンゾイルである。
ｍは１または２、特に好ましくは２である。
ｏは、０、１、２、３または４で、特に好ましくは、０または１である。
【００３２】
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも一つが上記の好ましい一つの意味を有する式Ｉの化合物に関する。化合物のある好ましい群は、式Ｉに従う以下の付属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、ここで詳細は指定しない基は、式Ｉに対して示す意味を有するが、式中
Ｉａにおいて、Ａ−Ｂは単結合であり、
Ｉｂにおいて、ＸはＯまたはＮＨであり、
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、水素、Ａまたはアリールアルキルであり、
Ｉｄにおいて、Ｒ２は、ＡまたはＣ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２Ｒ５またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｉｅにおいて、Ｒ２は、Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２Ｒ５またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２であり、および
Ｒ４は、Ａ、Ａｒまたはシクロアルキルであり、
【００３３】
Ｉｆにおいて、ＸはＯであり、
Ｒ１は、水素またはアリールアルキルであり、
Ｒ２は、Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒまたはシクロアルキルであり、および
Ｒ５は、水素またはアリールアルキルであり、
Ｉｇにおいて、ＸはＮＨであり、
Ｒ１は、Ａまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４またはＳＯ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、ＡまたはＡｒであり、および
Ｒ５はアリールアルキルであり、
【００３４】
Ｉｈにおいて、Ａ−Ｂは単結合であり、
ＸはＯであり、
Ｒ１は水素またはアリールアルキルであり、
Ｒ２は、Ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、Ａｒまたはシクロアルキルであり、および
Ｒ５は、水素またはアリールアルキルであり、
Ｉｉにおいて、Ａ−Ｂは単結合であり、
ＸはＮＨであり、
Ｒ１は、Ａまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４またはＳＯ２−Ｒ５であり、
Ｒ４は、ＡまたはＡｒであり、および
Ｒ５は、アリールアルキルである。
【００３５】
特に、本発明は、
ａ）２’−ベンジル−２’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート、
ｂ） ２−ベンジル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
ｃ）２’−ベンジル−２’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’−イルメチルシクロプロパンカルボキシレート、
ｄ）２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’’−イルメチル５−ブロモ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート
ｅ）２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−４，５−ジメトキシベンゾエート、
ｆ）２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチルベンゾエート、
【００３６】
ｇ）Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）アセトアミド、
ｈ）Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド、
ｉ）２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチルベンゾエートまたは
ｊ）Ｏ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメチル）Ｎ−ベンジルチオカルバメート
の化合物に関する。
【００３７】
式Ｉの化合物およびそれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準的文献）に記載されるように、公知の方法で、正確には、該反応に適した既知の反応条件下で製造される。ここでは詳細に示さないがそれ自体公知である変法もまた用いることができる。
【００３８】
特許請求の範囲に記載の方法のための出発物質もまた、反応混合物から単離することなく、即座に式Ｉの化合物へ更に変換させることで、そのまま形成させることができる。他方で、段階的にその反応を行うことも可能である。
【００３９】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、Ｌ基は好ましくは、ＣｌまたはＢｒであり、しかしながら、代替的にＩ、ＯＨまたは好ましくは活性に官能基修飾されたＯＨ基、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）、または６〜１０を有するアリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは１−もしくは２−ナフタレンスルホニルオキシ）または代替的にトリクロロメトキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどのアルコキシ、さらにはフェノキシでもよい。
【００４０】
Ｘ＝ＯおよびＲ２＝Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｘ＝Ｏである式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩの出発物質は一般的に既知であり、既知でない式ＩＩの化合物は既知化合物と同様にして容易に製造することができる。（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノールは、ＷＯ  ９２／０５１７２に開示されている。
【００４１】
式ＩＩの置換基Ｒはまた、上記したように、アミノ保護基である。式ＩＩの対応する化合物と式ＩＩＩの化合物との反応後、アミノ保護基はフリーのアミン（Ｒ１＝水素）にするために開裂させ、その後に他の置換基Ｒ１に変換することができる。
【００４２】
“アミノ保護基”の用語は一般的に既知で、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適している基に関する。そのような基の典型は、特に、無置換かまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。そのアミノ保護基は所望の反応（または連続合成）の後に除去するので、それらのタイプおよびサイズは重要でないが、１〜２０個の炭素原子を有するものが好ましく、“アシル基”の用語は、本発明の方法に関連させて、最も広範な意味で理解しなければならない。それは、特にアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびとりわけアラルコキシカルボニル基だけでなく、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、脂環式、芳香族および複素環式カルボン酸誘導体のアシル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリルオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｂｏｃおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）などのアルケニルオキシカルボニル、ＣＢＺ（Ｚと同義語）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレンメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアラルコキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、および４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）などのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃおよびＡｌｏｃ、更にはＺおよびアセチルである。
【００４３】
“ヒドロキシル保護基”の用語は、同様に一般的に既知で、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適している基に関する。そのような基の典型は、上記したように、無置換かまたは置換アリール、アラルキル、アロイルまたはアセチル基で、更にはアルキル基、アルキル−、アリール−およびアラルキルシリル基、ならびにＯ，Ｏ−およびＯ，Ｓ−アセタールである。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応または連続合成の後に除去するので、それらの性質およびサイズは重要でないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルなどのアラルキル基、ベンゾイルおよびｐ−ニトロベンゾイルなどのアロイル基、アセチルおよびピバロイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基、またアリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）およびトリエチルシリルなどのアルキルシリル基、トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などのアラルキルシリル、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロヘキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタールおよびｏ，ｐ−ジメトキシベンジリデンアセタールなどの環状アセタール、テトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）およびメチルチオメチル（ＭＴＭ）などの非環式アセタールである。特に好ましいヒドロキシル保護基は、ベンジル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＴＢＳである。
【００４４】
それらの官能基的な誘導体からの式Ｉの化合物の分離は、それぞれの場合で用いられる保護基に対して文献（例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 or P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994）から既知である。それ自体は既知である変法もまた用いることができるが、ここでは詳細に述べない。
【００４５】
式ＩＩＩの活性化された酸は、商業的に入手可能かまたは、当業者に既知の条件と同じようにして、対応する式ＩＩＩのフリーの酸の活性化で容易に製造することができる。
式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物との反応はエステル化である。エステル化のための反応条件は、当業者に既知である。
【００４６】
エステル化は、例えば、式ＩＩＩの酸塩化物と式ＩＩのアルコールとを、０°〜１００°Ｃ、好ましくは２０°〜５０°Ｃの温度で、塩基存在下で行うことができる。
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、二硫化炭素、蟻酸または酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００４７】
Ｘ＝Ｏ、およびＲ２＝Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここでＲ４は、フリーのアミノ基を含有し任意にＤで一置換または多置換されたフェニル基である、で表される式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【化７】
2004527534.tif 000009
ここでＡ−Ｂは単結合または二重結合であり、
ＸはＯであり、および
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基である、
で表される化合物と、式ＩＩＩ−Ａ
【化８】
2004527534.tif 000010
【００４８】
式中、
Ｄは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＡであり、ここでＲ６は上記したように、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである、で表される化合物とを反応させることによって好ましく得られる。上記した条件下でのエステル化の間、フリーのアミノ基またはヒドロキシル基は保護された形態でなくてはならない。エステル化の後、保護基は開裂し、および置換基Ｒは所望の場合にＲ１基に変換することができ、ここでＲ１は請求項１に定義したとりである。
【００４９】
Ｘ＝Ｏ、およびＲ２＝Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、ここでＲ４は、３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルまたは１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基を含有し、任意にＤで一置換または多置換されたフェニル基である式Ｉの化合物は、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、およびＲ４はフリーのアミノ基を含有し任意にＤで一置換または多置換されたフェニル基である式Ｉの式Ｉ−Ａ
【化９】
2004527534.tif 000011
【００５０】
式中、Ａ−Ｂは単結合または二重結合であり、
Ｒは、Ａ、Ａｒ、アリールアルキル、Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ＳＯ２−Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４またはアミノ保護基であり、
Ｄは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＡであり、および
Ｒ６は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物と、式ＶＩまたはＶＩＩ
【化１０】
2004527534.tif 000012
の化合物とを、酸存在下で、アミンのアシル化で既知の条件で反応させることにより、好ましくは得ることができる。
【００５１】
反応温度は、用いられる条件に依存して、約３０°〜１５０°で、好ましくは６０°〜１００°である。
反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜数日である。
【００５２】
Ｘ＝ＮＲ３、Ｒ３は請求項１に定義したとおりであり、およびＲ２＝ＳＯ２−Ｒ５である、式Ｉの化合物は、Ｘ＝ＮＲ３である式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物を反応させることにより得ることができる。その反応は、好ましくは塩基存在下で行うことができる。このスルホン化のための反応条件は、例えばP. Pinho et al., Chem. Commun. 1999, 7, 597-598から当業者には既知である。
【００５３】
式ＩＶの化合物は、商業的に入手可能かまたは、当業者に既知である条件に従って容易に製造することができる。
Ｘ＝ＮＲ３またはＯであり、Ｒ３は請求項１に定義したとおりであり、およびＲ２＝Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２である式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｘ＝ＮＲ３またはＯである式ＩＩの化合物と、式Ｖの化合物を反応させることにより、得ることができる。その反応は、好ましくは、塩基存在下で行われる。この反応の反応条件は、例えばF. Fueloep et al, Chem. Ber. 1990, 123, 803-809から当業者には既知である。
【００５４】
式Ｖの化合物は商業的に入手可能かまたは、当業者に既知である条件に従って容易に製造することができる。
塩基存在下で行われる反応において、用いられる塩基は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の他の塩、またはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基である。適切な塩基は、特にポリマー担体、例えばトリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン(NovaBiochem, Art. No. 01-64-0170)に結合させたものである。
【００５５】
得られる式Ｉの塩基は、酸を用いることで関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な酸は、生理学的に許容できる塩を与えるものである。従って、例えば硫酸などの無機酸、塩酸または臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸、スルファミン酸、更に有機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、およびラウリルスルホン酸などの特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（araliphatic）、芳香族またはヘテロ環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸を用いることが可能である。
【００５６】
式Ｉのフリーの塩基は、所望の場合、分子内に更に酸性の基が存在する間は、水酸化ナトリウム、素酸化カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムなどの強塩基で処理することにより、それらの塩から解放させることができる。式Ｉの化合物がフリーの酸性基を有する場合、塩形成は同様に塩基処理で達成することができる。適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物または第１級、第２級もしくは第３級アミンの形態での有機塩基である。
【００５７】
さらに本発明は、統合失調症、うつ病、不安神経症、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習記憶制限、加齢性記憶衰弱(age-induced memory impairment)、ニコチン依存の禁断症状の改善、卒中または有毒化合物による脳障害の予防または処置のための、ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての、本発明による薬剤活性成分に関する。
【００５８】
さらに、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩または溶媒和物を含む医薬品に関する。ここで式Ｉの化合物は、少なくとも１種の、固体、液体および／または半液体補形剤または賦形剤と共に、および、適切な場合には、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。
【００５９】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【００６０】
特に錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、懸濁液、またはドロップは経口投与に適切であり、座剤は腸内投与に適切であり、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは、非経口投与に用いられ、軟膏、クリームまたは粉末は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、結果として生じる凍結乾燥物は、例えば注入のための製品を製造するために用いることができる。示した製剤は、滅菌することができ、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤などの賦形剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の更なる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含有する。
【００６１】
本発明の物質は、一般に、既知の市販の製品（例えば、タエ−リン(Tae-rin)）と同様に、好ましくは、約５ｍｇ〜１００ｍｇの用量、特に用量単位あたり１０〜４０ｍｇで投与する。日用量は、好ましくは、約０．５〜１ｍｇ／体重１ｋｇである。
【００６２】
各個人患者への特定の用量は、様々な因子、例えば、用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食生活、投与の時間および方法、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療を適用する特定の障害の重篤度に依存する。
経口投与が好ましい。
【００６３】
式Ｉの上記の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能障害または変性に基づく障害の処置のために、用いられる薬剤の製造のために用いられる。
本発明は、同様に請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できる塩または溶媒和物の薬剤を製造するため、特にニコチン性アセチルコリン受容体の刺激によって病理学的な状態の改善が導かれる、障害の処置に対する薬剤を製造するための使用に関する。
【００６４】
本発明は、さらに請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できる塩または溶媒和物の、統合失調症、うつ病、不安神経症、痴呆、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、学習記憶制限、加齢性記憶衰弱(age-induced memory impairment)、ニコチン依存の禁断症状の改善、卒中または有毒化合物による脳障害の予防または改善に対する薬剤製造のための使用に関する。
【００６５】
更なる詳細を加えなくても、当業者は最も広い範囲で明細書中の記載を用いることができると思われる。したがって、好ましい態様は、いかなる方法でも限定しない、単なる記述開示として認識すべきである。
本明細書中、すべての温度は、°Ｃで与えられる。以下の例で“通常の精製処理”は、必要ならば溶媒を除去し、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物に依存してｐＨを２〜１０に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶法で精製する。精製された化合物は、所望の場合、凍結乾燥される。
質量分析法（ＭＳ）：    ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
例１：
０．２ｍｍｏｌのトリエチルアミンと０．１１ｍｍｏｌのベンゾイルクロライドを、１ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に０．１ｍｍｏｌの（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メタノールを含む溶液に加え、その混合物を室温で１８時間攪拌する。その反応混合物に通常の精製処理に付し、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチルベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３２２。
そのフリーの塩基と０．５ＭＨＣｌ溶液とのイソプロパノール中での反応で、２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチルベンゾエート塩酸塩を得る。
【００６７】
例２：
例１と同様に、（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メタノールと４−メトキシベンゾイルクロライドとの反応で、２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル４−メトキシベンゾエート；ＥＳＩ  ３５２を得る；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル４−メトキシベンゾエート塩酸塩を得、
【００６８】
シクロプロパンカルボニルクロライドにより、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチルシクロプロパンカルボキシレート；ＥＳＩ  ２８６を得る；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩を得る。
【００６９】
例３：
０．２ｍｍｏｌのトリエチルアミン、および４８．４ｍｇの６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンを、１ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に４３．３ｍｇの（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルメタノールを含む溶液に加え、その混合物を８０℃で１９時間攪拌する。反応混合物を通常の精製処理に付し、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４１６；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート塩酸塩を得る。
【００７０】
例４：
例３と同様に、（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メタノールと、６，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジナン−２，４−ジオンとの反応で、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３９７；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエート塩酸塩を得る；
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンにより、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３５５；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエート塩酸塩を得る；
【００７１】
７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンにより、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３７２；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート塩酸塩を得る；
８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンにより、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−３−メチルベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３５１；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−３−メチルベンゾエート塩酸を得る；
６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジナン−２，４−ジオンにより、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ニトロベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３８２；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ニトロベンゾエート塩酸塩を得る；
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンにより、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ３３７；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノベンゾエート塩酸塩を得る。
【００７２】
例５：
０．１９０ｍｍｏｌの３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオンを、例３に従って得られた０．１７３ｍｍｏｌの２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエートを１ｍｌの酢酸中に含む溶液に加え、その混合物を８０℃で１２時間加熱する。その混合物を通常の精製処理に付し、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル５−ブロモ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ５１２；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル５−ブルモ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る。
【００７３】
例６：
例５と同様に、３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオンと、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートとの反応により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル４，５−ジメトキシ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４９４；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル４，５−ジメトキシ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る；
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル５−フルオロ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４５２；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル５−フルオロ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る。
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル４−クロロ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４６８；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル４−クロロ−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る；
【００７４】
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−３−メチルベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１］ヘプト−７’’−イルメチル３−メチル−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４４８；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル３−メチル−２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る；
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−ニトロベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）−５−ニトロベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４７９；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）−５−ニトロベンゾエート塩酸塩を得る；
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４３４；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（３’−メチル−２’，５’−ジオキソピロリジン−１’−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る。
【００７５】
例７：
例５と同様に、イソベンゾフラン−１，３−ジオンと、
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートとの反応により、２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−４，５−ジメトキシベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ５２８；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−４，５−ジメトキシベンゾエート塩酸塩を得る；
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５−フルオロベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４８６；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩を得る；
【００７６】
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル４−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ５０２；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル４−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る；
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノ−３−メチルベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４８２；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルベンゾエート塩酸塩を得る；
２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル２−アミノベンゾエートにより、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ４６８；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２’’−ベンジル−２’’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’’−イルメチル２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ベンゾエート塩酸塩を得る。
【００７７】
例８：
例３と同様に、（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メチルアミンと、
６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンとの反応により、
２−アミノ−Ｎ−（２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル）−５−ブロモベンズアミドを得る；ＥＳＩ  ４１５；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
２−アミノ−Ｎ−（２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチル）−５−ブロモベンズアミド塩酸塩を得る。
【００７８】
例９：
例１と同様に、（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メチルアミンと、
塩化アセチルとの反応により、
Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチル）アセトアミド；ＥＳＩ  ２５９を得る；
０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、
Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチル）アセトアミド塩酸塩を得る。
【００７９】
例１０：
５ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％を、例１から得られた０．１８ｍｍｏｌの２’−ベンジル−２’−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７’−イルメチルベンゾエートを２ｍｌのメタノール中に含む溶液に加え、その混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌する。溶液を濾過し、溶媒を除去すると、２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチルベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ２３２。０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチルベンゾエート塩酸塩を得る。
０．１０５ｍｍｏｌのホルムアルデヒド（水中に３７％）、および０．２１０ｍｍｏｌの蟻酸を、１ｍｌのクロロホルム中に０．０７ｍｍｏｌの２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチルベンゾエートを含む溶液に加え、その混合物を６０℃で１２時間攪拌する。その混合物に通常の精製処理を行うと、２−メチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチルベンゾエートを得る；ＥＳＩ  ２４６。０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、２−メチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチルベンゾエート塩酸塩を得る。
【００８０】
例１１：
水素化ナトリウムを伴う、２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メタノールと、ヨウ化メチルとの反応により、２−ベンジル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタンを得る；ＥＳＩ  ２３２。０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、２−ベンジル−７−メトキシメチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン塩酸塩を得る。
【００８１】
例１２：
５４．３ｍｇのＤＩＥＡ樹脂（ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン）（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ，  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ８００２７９）と、０．０６ｍｍｏｌのフェニルメタンスルホニルクロライドを、１ｍｌの無水ＤＭＦ中に０．０５ｍｍｏｌの（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メチルアミンを含む溶液に加え、その混合物を室温で３時間攪拌する。８１ｍｇのトリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン(NovaBiochem, Art. No. 01-64-0170)をその後に加え、その混合物を室温で更に３時間攪拌する。溶液を濾過し、溶媒を除去すると、Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；ＥＳＩ  ３７２を得る。０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、Ｎ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩を得る。
【００８２】
例１３：
０．１１０ｍｍｏｌのイソチオシアナートメチルベンゼンを、２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に０．１ｍｍｏｌの（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イル）メタノールを含む溶液に室温で加える。その混合物を室温で６時間攪拌し、０．３０ｍｍｏｌのトリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン(NovaBiochem, Art. No. 01-64-0170)、および０．３０ｍｍｏｌのメチルイソシアナート−ポリスチレン(NovaBiochem, Art. No. 01-64-0169)を加え、その混合物を５０℃で１２時間攪拌する。その溶液を濾過し、溶媒を除去すると、Ｏ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチル）Ｎ−ベンジルチオカルバメート；ＥＳＩ  ３６８を得る。０．５ＭのＨＣｌ溶液を用いる塩沈殿により、Ｏ−（２−ベンジル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプト−７−イルメチル）Ｎ−ベンジルチオカルバメート塩酸塩を得る。
【００８３】
以下の例は医薬品に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは活性成分を５ｍｇ含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇをソーヤレシチン−１００ｇ、およびココアバター１４００ｇに溶解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００８４】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することが出来る。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
【００８５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモ澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、それぞれの錠剤が１０ｍｇの活性物質を含有するように慣用の手段で、圧縮して錠剤を得る。
【００８６】
例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を、例Ｅと同様にして圧縮し、次いで、慣用の手段により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングで被覆する。
【００８７】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、それぞれのカプセルが２０ｍｇの活性物質を含有するように慣用の手段により、ゼラチンハードカプセルに充填する。
【００８８】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分が２回蒸留水６０ｌ中に溶解した溶液を、ろ過し、無菌条件下で、アンプルに移し、無菌状態下で凍結乾燥し、封止する。各アンプルは、活性物質１０ｍｇを含有する。
【国際公開パンフレット】
2004527534.tif 000019
2004527534.tif 000020
2004527534.tif 000021
2004527534.tif 000022
2004527534.tif 000023
2004527534.tif 000024
2004527534.tif 000025
2004527534.tif 000026
2004527534.tif 000027
2004527534.tif 000028
2004527534.tif 000029
2004527534.tif 000030
2004527534.tif 000031
2004527534.tif 000032
2004527534.tif 000033
2004527534.tif 000034
2004527534.tif 000035
2004527534.tif 000036
2004527534.tif 000037
2004527534.tif 000038
2004527534.tif 000039
2004527534.tif 000040
2004527534.tif 000041
2004527534.tif 000042
2004527534.tif 000043
2004527534.tif 000044
2004527534.tif 000045
2004527534.tif 000046
2004527534.tif 000047
2004527534.tif 000048
2004527534.tif 000049
2004527534.tif 000050
2004527534.tif 000051
2004527534.tif 000052
2004527534.tif 000053
2004527534.tif 000054
2004527534.tif 000055
2004527534.tif 000056
2004527534.tif 000057
2004527534.tif 000058
2004527534.tif 000059
2004527534.tif 000060
2004527534.tif 000061
2004527534.tif 000062
2004527534.tif 000063
【国際調査報告】
2004527534.tif 000064
2004527534.tif 000065
2004527534.tif 000066
2004527534.tif 000067
2004527534.tif 000068
2004527534.tif 000069