(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、（ａ）は、単結合又は二重結合を表し；（ｂ）は、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）及び（ｖ）から選択される環を表し；Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｘ及びＹは、詳細な説明中と同義であり；Ｒ1は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、場合により置換されているアルキル、及びＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、詳細な説明中と同義である）から選択される基を表し；Ｒ2〜Ｒ8は、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ポリハロゲノアルキル、ニトロ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているアルコキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2及び（II）（ここで、ｍは、１≦ｍ≦４であるような整数を表す）から選択される基を表すか、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、場合により１個又は２個のヘテロ原子を含み、かつ場合により置換されている、単環又は二環式基を形成し；Ｒ16は、水素原子又はアルキル基を表し；（ｃ）は、アリール、ヘテロアリール又はアリールアルキル基を表す］の化合物；更にはその光学異性体、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物に関する。本発明は、医薬の調製に有用である。
2004529191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004529191.tif 000033
［式中、
下記式：
【化２】
2004529191.tif 000034
は、単結合又は二重結合を表し、
下記式：
【化３】
2004529191.tif 000035
は、下記式：
【化４】
2004529191.tif 000036
から選択される環系を表し、
−  Ｒ9a、Ｒ9b及びＲ9cは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｘは、酸素若しくは硫黄原子、又はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、及びＮＲ9c（ここで、Ｒ9cは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表し、
−  Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、
Ｒ1は、水素原子又は下記：
・  アリール、
・  ヘテロアリール、
・  （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
・  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、及び
・  ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、下記：
−  アリール、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、
−  アミノ（１個以上のアリール基、ヘテロアリール基、又は式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、又は
−  ＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素原子又はアリール基、又は式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
の基を表す）
から選択される基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ下記：
−  水素原子、
−  ハロゲン原子、
−  ヒドロキシ基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基、
−  ニトロ基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（アミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている）、
−  アミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これら自体、アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）により場合により置換されている）、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）、
−  −ＯＰＯ（ＯＨ）2基、
−  下記式：
【化５】
2004529191.tif 000037
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４であるような整数を表す）で示される基
を表すか、あるいは
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）：
【化６】
2004529191.tif 000038
（式中、下記式：
【化７】
2004529191.tif 000039
は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を表し、そして
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（それ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている、アミノ基により場合により置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（それら自体、アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている、１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される基を表す）で示される基を形成し、
Ｒ16は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
下記式：
【化８】
2004529191.tif 000040
は、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）を表す］
で示される化合物、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物［ただし、
基：Ｒ2〜Ｒ8の少なくとも１つは、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アミノアルキル基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合によりＮ置換されている）、アルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、アルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）又は−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表すか、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）の基を形成し（ここで、基：Ｒ13〜Ｒ15の少なくとも１つは、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アミノアルキル基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合によりＮ置換されている）、アルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、アルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ヒドロキシ又は−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表す）、
アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを意味すると解釈され、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されており、
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族基を意味すると解釈され、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基及びアミノ基（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されていてもよいと解釈され、そして
窒素含有複素環は、１個、２個又は３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子の１個は、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される）を含む、５員〜７員の単環式飽和基を意味すると解釈される］。
【請求項２】
下記式：
【化９】
2004529191.tif 000041
が、二重結合を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）：
【化１０】
2004529191.tif 000042
［式中、下記式：
【化１１】
2004529191.tif 000043
は、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を表し、そして
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（それ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている、アミノ基により場合により置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（それら自体、アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている、１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される基を表す］で示される基を形成する、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ3）又は（Ｇ4）：
【化１２】
2004529191.tif 000044
で示される基を形成する、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2とＲ3が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）［ここで、下記式：
【化１３】
2004529191.tif 000045
は、フェニレン基を表し、そしてＲ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）、及びＯＰＯ（ＯＨ）2から選択される基を表す］の基を形成する、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ16が、水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ16が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化１４】
2004529191.tif 000046
が、アリール基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
下記式：
【化１５】
2004529191.tif 000047
が、フェニル基を表す、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化１６】
2004529191.tif 000048
が、ヘテロアリール基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化１７】
2004529191.tif 000049
が、下記式：
【化１８】
2004529191.tif 000050
で示される環系を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
２−ヒドロキシ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−８（１０Ｈ）−オン又はその光学異性体である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
リン酸二水素８−オキソ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、その二ナトリウム塩、又はその光学異性体である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１９】
2004529191.tif 000051
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化２０】
2004529191.tif 000052
［式中、下記式：
【化２１】
2004529191.tif 000053
は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（IV）：
【化２２】
2004529191.tif 000054
［式中、下記式：
【化２３】
2004529191.tif 000055
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ16は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【化２４】
2004529191.tif 000056
［式中、下記式：
【化２５】
2004529191.tif 000057
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ16及び下記式：
【化２６】
2004529191.tif 000058
は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
必要ならば、これを還元することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【化２７】
2004529191.tif 000059
［式中、下記式：
【化２８】
2004529191.tif 000060
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ16及び下記式：
【化２９】
2004529191.tif 000061
は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成するが、必要に応じてこれらを、従来の精製法により精製し、必要ならば従来の分離法によりその光学異性体に分離し、そして必要ならば薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１６】
活性成分として、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に許容しうる担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
抗癌剤として使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい三環式ジヒドロキノリン化合物、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物及び抗癌剤としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
抗癌療法の要件は、より活性が高く、同時に忍容性の良好な薬剤を得ることを目的とした、新しい抗腫瘍剤の絶え間ない開発を要求する。
【０００３】
本発明の化合物は、新しいことの他に、非常に価値ある抗腫瘍性を有する。
【０００４】
緊密に関連する構造を有する化合物が文献に報告されているが、特にフロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン化合物が、抗骨粗鬆症剤として報告されている（特許明細書EP 0 634 169）。
【０００５】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化３０】
2004529191.tif 000003
【０００７】
［式中、
下記式：
【０００８】
【化３１】
2004529191.tif 000004
【０００９】
は、単結合又は二重結合を表し、
下記式：
【００１０】
【化３２】
2004529191.tif 000005
【００１１】
は、下記式：
【００１２】
【化３３】
2004529191.tif 000006
【００１３】
から選択される環系を表し、
−  Ｒ9a、Ｒ9b及びＲ9cは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
−  Ｘは、酸素若しくは硫黄原子、又はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、及びＮＲ9c（ここで、Ｒ9cは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表し、
−  Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、
Ｒ1は、水素原子又は下記：
・  アリール、
・  ヘテロアリール、
・  （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
・  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、及び
・  ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、下記：
−  アリール、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている）、
−  アミノ（１個以上のアリール基、ヘテロアリール基、又は式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、又は
−  ＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素原子又はアリール基、又は式：ＮＲ10aＲ10b（ここで、Ｒ10a及びＲ10bは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ基又はアミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ10a及びＲ10bは、これらと結合している窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）の基により場合により置換されている、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
の基を表す）
から選択される基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ下記：
−  水素原子、
−  ハロゲン原子、
−  ヒドロキシ基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基、
−  ニトロ基、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（アミノ基（これ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）により場合により置換されている）、
−  アミノ基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（これら自体、アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）により場合により置換されている）、
−  直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）、
−  −ＯＰＯ（ＯＨ）2基、
−  下記式：
【００１４】
【化３４】
2004529191.tif 000007
【００１５】
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４であるような整数を表す）で示される基
を表すか、あるいは
Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）：
【００１６】
【化３５】
2004529191.tif 000008
【００１７】
（式中、下記式：
【００１８】
【化３６】
2004529191.tif 000009
【００１９】
は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族基を表し、そして
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（それ自体、１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている、アミノ基により場合により置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（それら自体、アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている、１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される基を表す）で示される基を形成し、
Ｒ16は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
下記式：
【００２０】
【化３７】
2004529191.tif 000010
【００２１】
は、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）を表す］
で示される化合物、その光学異性体、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、並びにその水和物及び溶媒和物［ただし、
基：Ｒ2〜Ｒ8の少なくとも１つは、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アミノアルキル基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合によりＮ置換されている）、アルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、アルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）又は−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表すか、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）の基を形成する（ここで、基：Ｒ13〜Ｒ15の少なくとも１つは、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アミノアルキル基（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合によりＮ置換されている）、アルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルキルアミノ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、アルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ジアルキルアミノアルコキシ基（ここで、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）であり、かつ直鎖又は分岐である）、ヒドロキシ又は−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表す）］に関する。
【００２２】
薬学的に許容しうる酸としては、特に限定するわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００２３】
薬学的に許容しうる塩基としては、特に限定するわけではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンが挙げられる。
【００２４】
アリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを意味すると解釈され、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル、アミノ（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されている。
【００２５】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員〜１２員の単環又は二環式の芳香族基を意味すると解釈され、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子、並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ポリハロアルキル基及びアミノ基（１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換されている）から選択される、１個以上の同一であるか又は異なる原子又は基により場合により置換されていてもよいと解釈される。ヘテロアリール基としては、特に限定するわけではないが、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリミジニル基が挙げられる。
【００２６】
窒素含有複素環は、１個、２個又は３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子の１個は、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される）を含む、５員〜７員の単環式飽和基を意味すると解釈される。好ましい窒素含有複素環は、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル又はピペラジニル基である。
【００２７】
式（Ｇ）の基としては、特に限定するわけではないが、下記式：
【００２８】
【化３８】
2004529191.tif 000011
【００２９】
が、フェニレン、ナフチレン又はシクロペンテニレン基、並びに式（Ｇ1）〜（Ｇ5）：
【００３０】
【化３９】
2004529191.tif 000012
【００３１】
で示される基を表す基が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記式：
【００３３】
【化４０】
2004529191.tif 000013
【００３４】
が、二重結合を表す化合物である。
【００３５】
本発明の有利な側面は、Ｒ2〜Ｒ8が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）及びＯＰＯ（ＯＨ）2から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の有利な側面は、Ｒ2とＲ3、又はＲ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）の基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物の中で、特に、Ｒ3とＲ4が、これらと結合している炭素原子と一緒に、前記と同義の式（Ｇ3）又は（Ｇ4）の基を形成する化合物、及びＲ2とＲ3が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）（式中、下記式：
【００３７】
【化４１】
2004529191.tif 000014
【００３８】
は、フェニレン基を表し、そしてＲ13、Ｒ14及びＲ15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（アミノ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても分岐であってもよい）により場合により置換されている）及びＯＰＯ（ＯＨ）2から選択される基を表す）の基を形成する化合物が好ましい。
【００３９】
本発明の有利な側面は、Ｒ16が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明の別の有利な側面は、Ｒ16が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明の有利な側面は、下記式：
【００４２】
【化４２】
2004529191.tif 000015
【００４３】
が、アリール基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物の中で、特に、下記式：
【００４４】
【化４３】
2004529191.tif 000016
【００４５】
が、フェニル基を表す化合物が好ましい。
【００４６】
本発明の別の有利な側面は、下記式：
【００４７】
【化４４】
2004529191.tif 000017
【００４８】
が、ヘテロアリール基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記式：
【００５０】
【化４５】
2004529191.tif 000018
【００５１】
が、下記式：
【００５２】
【化４６】
2004529191.tif 000019
【００５３】
で示される環系を表す化合物である。
【００５４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す化合物である。
【００５５】
本発明の化合物の中で、更に具体的には下記：
−  ２−ヒドロキシ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−８（１０Ｈ）−オン及びその光学異性体、並びに
−  リン酸二水素８−オキソ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、その二ナトリウム塩、及びその光学異性体
が挙げられる。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、式（II）：
【００５７】
【化４７】
2004529191.tif 000020
【００５８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００５９】
【化４８】
2004529191.tif 000021
【００６０】
［式中、下記式：
【００６１】
【化４９】
2004529191.tif 000022
【００６２】
は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、及び式（IV）：
【００６３】
【化５０】
2004529191.tif 000023
【００６４】
［式中、下記式：
【００６５】
【化５１】
2004529191.tif 000024
【００６６】
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ16は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００６７】
【化５２】
2004529191.tif 000025
【００６８】
［式中、下記式：
【００６９】
【化５３】
2004529191.tif 000026
【００７０】
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ16及び下記式：
【００７１】
【化５４】
2004529191.tif 000027
【００７２】
は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
必要ならば、これを還元することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００７３】
【化５５】
2004529191.tif 000028
【００７４】
［式中、下記式：
【００７５】
【化５６】
2004529191.tif 000029
【００７６】
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ16及び下記式：
【００７７】
【化５７】
2004529191.tif 000030
【００７８】
は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成するが、必要に応じてこれらを、従来の精製法により精製し、必要ならば従来の分離法によりその光学異性体に分離し、そして必要ならば薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【００７９】
下記式：
【００８０】
【化５８】
2004529191.tif 000031
【００８１】
が、チオキソ（＝Ｓ）基を含む、式（Ｉ）の化合物はまた、対応するオキソ（＝Ｏ）基のチオ化（thionation）により入手してもよい。
【００８２】
基：Ｒ2〜Ｒ8の少なくとも１つが、−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表すか、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5が、これらと結合している炭素原子と一緒に、式（Ｇ）（ここで、基：Ｒ13〜Ｒ15の少なくとも１つは、−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表す）の基を形成する、式（Ｉ）の化合物はまた、対応するアルコールから出発して入手してもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、新しいという事実の他に、価値ある薬理学的性質を有する。これらは、細胞障害性を持つため、癌の処置において有用である。
【００８４】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の適切な賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物として、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用調剤、飲用懸濁剤などが挙げられる。
【００８５】
有用な用量は、障害の性質及び重篤度、投与経路、更には患者の年齢と体重、並びに併用療法により変化させることができる。用量は、２４時間当たり１回以上の投与で０．５mg〜２ｇと変化する。
【００８６】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００８７】
使用される出発材料は、既知化合物であるか、又は既知の調製方法により調製される。
【００８８】
調製Ａ〜Ｇにより、合成中間体が得られるが、これらは、本発明の化合物の調製において有用である。
【００８９】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光測光法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析）により決定されている。
【００９０】
調製Ａ：  ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ベンズアルデヒド
イソプロパノールに溶解したナトリウムメタノラート１０mmolに、イソプロパノールに溶解した３−ヒドロキシベンズアルデヒド１０mmolを加えた。次にこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した；次いでトルエンに溶解したＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン１０mmolを加え、この混合物を加熱還流した。６時間反応させた後、溶媒を留去して、次に得られた残渣を水にとって、エーテルで抽出した。次に合わせた有機相を乾燥して、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィーにより精製することによって、目的生成物を得た。
【００９１】
調製Ｂ：  ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシアニリン
目的生成物は、２−アミノ−６−メトキシフェノール（この調製法は、J. Org. Chem. 1926, 2007に記載されている）及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミンから出発して、調製Ａに記載された方法により得た。
【００９２】
調製Ｃ：  ８−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−１−ナフチルアミン
目的生成物は、８−アミノ−２−ナフトール及びＮ，Ｎ−ジエチル−３−クロロプロピルアミンから出発して、調製Ａに記載された方法により得た。
【００９３】
調製Ｄ：  リン酸ジベンジル＝８−アミノ−２−ナフチル
アセトニトリルとジメチルホルムアミドの５０／５０混合物に溶解した８−アミノ−２−ナフトール１０mmolに、−１０℃で、ブロモトリクロロメタン５０mmol、トリエチルアミン２０mmol及び４−ジメチルアミノピリジン１mmolを加え、次いで１分後、反応混合物の温度を−１０℃に維持しながら、亜リン酸ジベンジル１０mmolを滴下により加えた。
【００９４】
次にリン酸カリウムの水溶液を加え、次いでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、次に乾燥して、溶媒を留去することにより、目的生成物を得た。
【００９５】
調製Ｅ：  リン酸ジベンジル＝２−アミノ−６−メトキシフェニル
目的生成物は、２−アミノ−６−メトキシフェノールから出発して、調製Ｄに記載された方法により得た。
【００９６】
調製Ｆ：  ３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−アニリン
目的生成物は、３−アミノフェノール及びＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロエチルアミンから出発して、調製Ａに記載された方法により得た。
【００９７】
調製Ｇ：  ３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−ベンズアルデヒド
目的生成物は、３−ヒドロキシベンズアルデヒド及びＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロエチルアミンから出発して、調製Ａに記載された方法により得た。
【００９８】
実施例１：  ９−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
エタノールに溶解した３，４−メチレンジオキシ−アニリン１０mmolに、テトロン酸１０mmol及び調製Ａに記載された化合物１０mmolを加え、次にこの反応混合物を加熱還流した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、次いで洗浄及び再結晶することにより、目的生成物を得た。
【００９９】
実施例２：  ５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物は、テトロン酸、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び調製Ｂに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により得た。
【０１００】
実施例３：  ２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−８（１０Ｈ）−オン
目的生成物は、テトロン酸、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び調製Ｃに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により得た。
【０１０１】
実施例４：  ２−ヒドロキシ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−８（１０Ｈ）−オン
目的生成物は、テトロン酸、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び８−アミノ−２−ナフトールから出発して、実施例１に記載された方法により得た。
融点：＞２６０℃。
【０１０２】
実施例５：  リン酸二水素８−オキソ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル
工程Ａ：  リン酸ジベンジル＝８−オキソ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル
目的生成物は、実施例４の化合物から出発して、調製Ｄに記載された方法により得た。
【０１０３】
工程Ｂ：  リン酸二水素８−オキソ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［ｈ］フロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル
前工程で得られた生成物をエタノールに溶解し、次に５％パラジウム担持炭素の存在下で、１気圧下で撹拌しながら水素化した。次いで混合物をセライトで濾過し、次に濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカのクロマトグラフィーにより精製することによって、目的生成物を得た。
二ナトリウム塩の融点：２７０〜２８０℃。
【０１０４】
実施例６：  ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物は、テトロン酸、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び調製Ｆに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により得た。
融点：２０５℃。
【０１０５】
実施例７：  リン酸二水素６−メトキシ−１−オキソ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル
目的生成物は、テトロン酸、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び調製Ｅに記載された化合物から出発して、実施例５に記載された方法により得た。
【０１０６】
実施例８：  ９−［３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
目的生成物は、調製Ｇの化合物により調製Ａの化合物を置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
融点：＞２０５℃。
【０１０７】
実施例９：  ９−［３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−６−メトキシ−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
目的生成物は、テトロン酸、３−メトキシアニリン及び調製Ｇに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により得た。
融点：＞２０５℃。
【０１０８】
実施例１０：  ６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−９−［３−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン二塩酸塩
目的生成物は、テトロン酸、調製Ｆに記載された化合物及び調製Ｇに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により得た。
融点：＞２０５℃。
【０１０９】
実施例１１：  リン酸二水素３−（４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）フェニル
工程Ａ：  Ｎ−メチル−３，４−メチレンジオキシアニリン
ギ酸（３６ml）中の３，４−メチレンジオキシアニリン（１０mmol）の溶液を１時間加熱還流した。余分のギ酸を除去後、得られた残渣を水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相から溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルに溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム（４２mmol）を１０℃で少量ずつ加えた。周囲温度で３時間撹拌後、水及び１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、次にこの混合物をセライトで濾過した。濾液を乾燥して、溶媒を留去し、そして得られた残渣は、ジクロロメタンを溶離液として使用する、シリカのクロマトグラフィーにより精製することによって、目的生成物を油状物として得た。
【０１１０】
工程Ｂ：  ９−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物は、テトロン酸、３−ヒドロキシベンズアルデヒド及び上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１に記載された方法により得た。
【０１１１】
工程Ｃ：  リン酸ジベンジル＝３−（４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）−フェニル
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、調製Ｄに記載された方法により得た。
【０１１２】
工程Ｄ：  リン酸二水素３−（４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）−フェニル
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、実施例５の工程Ｂに記載された方法により得た。
【０１１３】
実施例１２：  リン酸二水素３−（９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）−フェニル
工程Ａ：  ９−（３−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１（３Ｈ）−オン
３−ヒドロキシ−アセトフェノン１００mmolを、トリフルオロ酢酸に溶解したテトロン酸１０mmolに加え、次にこの反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、３，４−メチレンジオキシアニリン１０mmolを加え、次にこの溶液を２時間３０分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル、９０／１０）により精製することによって、目的生成物を得た。
【０１１４】
工程Ｂ：  リン酸ジベンジル＝３−（９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）−フェニル
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、調製Ｄに記載された方法により得た。
【０１１５】
工程Ｃ：  リン酸二水素３−（９−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−９−イル）−フェニル
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、実施例５の工程Ｂに記載された方法により得た。
【０１１６】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例１３：  インビトロ細胞障害性
３種の細胞株を使用した：
−  マウス白血病１種、Ｌ１２１０、
−  ヒト非小細胞肺癌１種、Ａ５４９、
−  ヒト結腸癌１種、ＨＴ２９。
【０１１７】
細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、５０単位/mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン及び１０mMヘペスを含むＲＰＭＩ１６４０完全培地、ｐＨ＝７．４で培養した。細胞は、マイクロプレートに分配して、細胞障害性化合物に曝露した。次に細胞を２日間（Ｌ１２１０）又は４日間（Ａ５４９、ＨＴ２９）インキュベートした。次いで生存細胞の数を比色法のマイクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Microculture Tetrazolium Assay）（Cancer Res. 1987, 47, 939-942）により定量した。
【０１１８】
得られた結果により、本発明の化合物が、インビトロの細胞障害性を有することが示された。
【０１１９】
一例として、実施例４の化合物は、７nM（Ｌ１２１０）のＩＣ50（処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞障害剤の濃度）を有していた。
【０１２０】
実施例１４：  医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgを含む１０００錠の錠剤の調製のための処方
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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