(57)【要約】表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドならびに組換え技術によるかかるポリペプチドの製造方法を開示する。また、表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドを診断アッセイに利用する方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）表Ｉに示される配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる単離ポリペプチド；
（ｂ）表Ｉに示されるポリペプチド配列を含む単離ポリペプチド；および
（ｃ）表Ｉに示される遺伝子のポリペプチド配列
からなる群より選択される単離ポリペプチド。
【請求項２】
（ａ）表Ｉに示されるポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド；
（ｂ）表Ｉに示される遺伝子の単離ポリヌクレオチド；
（ｃ）表Ｉに示されるポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド；
（ｄ）表Ｉに示されるポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチド；
（ｅ）（ａ）ないし（ｄ）のポリヌクレオチドのＲＮＡ等価物であるポリヌクレオチド
からなる群より選択される単離ポリヌクレオチドまたは該単離ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチド配列。
【請求項３】
適合性宿主細胞中に存在する場合、請求項１記載のポリペプチドを生産可能なポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項４】
宿主細胞が適当な培養条件下でポリペプチドを生産するように、請求項１記載のポリペプチドを生産可能なポリヌクレオチドを含む発現ベクターを細胞中に導入する工程を特徴とする組換え宿主細胞を生産する方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法によって生産される組換え宿主細胞。
【請求項６】
上記ポリペプチドを発現している請求項５記載の組換え宿主細胞の膜。
【請求項７】
請求項５記載の宿主細胞をポリペプチドの生産に十分な条件下で培養し、該培養体からポリペプチドを回収することを特徴とするポリペプチドを生産する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
技術分野
本発明は、新たに同定されたポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド、診断におけるそれらの使用および治療に潜在的に有用なアゴニスト、アンタゴニストでありうる化合物の同定におけるそれらの使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレオチドの生産に関する。本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドはまた、それらを細胞外に分泌させる、または膜結合させるシグナル配列を有するタンパク質（以後、包括的に分泌タンパク質または分泌ポリペプチドという）に関する。
【０００２】
背景技術
薬物発見方法は、現在、「機能的ゲノム学」、すなわち、高スループットゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を包含する根本的な変革を受けている。該アプローチは、遺伝子および遺伝子産物を治療標的として同定する手法として、「ポジショナル・クローニング」に基づくより初期のアプローチに急速に取って代わっている。表現型、すなわち、生物学的機能または遺伝病が同定され、次いで、その遺伝子地図の位置に基づいて原因遺伝子が追求されている。
【０００３】
機能的ゲノム学は、高スループットＤＮＡ配列決定工学および現在入手可能な多くの分子生物学データベースから可能性のある目的遺伝子配列を同定するためのバイオインフォマティックスの種々のツールに重く依存する。薬物発見の標的として、遺伝子およびその関連ポリペプチド／タンパク質を同定し、さらに特徴付けることに対して継続的な要望がある。
【０００４】
血液、リンパおよび他の体液中に天然に分泌される、または細胞膜中に分泌されるタンパク質およびポリペプチドは、医薬探索および開発のための主に関心がもたれるところである。この関心の理由は、タンパク質治療物質をその作用場所（体液または細胞膜）に導くことが比較的容易だからである。細胞外スペース中へのタンパク質分泌のための天然経路は、真核生物において小胞体であり、原核生物において内膜である（Palade, 1975, Science, 189, 347; Milstein, Brownlee, HarrisonおよびMathews, 1972, Nature New biol., 239, 117; Blobel およびDobberstein, 1975, J. Cell. Biol., 67, 835）。一方、タンパク質を細胞の外部からサイトソル中へ輸送するための未知の天然経路が存在する（但し、飲作用、細胞中へのヘビ毒侵入機構を除く）。したがって、細胞中へタンパク質治療物質を導くことは、非常に困難である。
【０００５】
分泌および膜結合タンパク質は、限定するものではないが、全てのペプチドホルモンおよびその受容体（限定するものではないが、インスリン、成長ホルモン、ケモカイン、サイトカイン、ニューロペプチド、インテグリン、カリクレイン、ラミン、メラニン、ナトリウム利尿ホルモン、ニューロプシン（neuropsin）、ニューロトロピン（neurotropin）、下垂体ホルモン、プレイオトロピン（pleiotropin）、プロスタグランジン、セクレトグラニン（secretogranin）、セクレチン、トロンボグロブリン、チモシンを包含する）、乳癌および結腸癌遺伝子産物、レプチン、肥満遺伝子タンパク質およびその受容体、血清アルブミン、スーパーオキシドジスムターゼ、スプライソソームタンパク質、Ｇ−タンパク質結合受容体とも呼ばれる７ＴＭ（膜貫通型）タンパク質、免疫グロブリン、セリンプロテイナーゼのいくつかのファミリー（限定するものではないが、血液凝固カスケードのタンパク質、消化酵素を包含する）、デオキシリボヌクレアーゼＩ等を包含する。
【０００６】
ＦＤＡまたは外国の機関によって認可された分泌または膜結合タンパク質に基づく治療物質は、限定するものではないが、インスリン、グルカゴン、成長ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、濾胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、バソプレシン、インターロイキン、インターフェロン、免疫グロブリン、ラクトフェリン（いくつかの会社によって市販されている種々の製品）、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（GenentechによるAlteplase）、ヒアルロニダーゼ（Wyeth-AyerstによるWydase）、ドルナーゼ（dornase）−アルファ（GenentechによるPulmozyme）、キモジアクチン（Chynmodiactin）（Knollによるchymopapain）、アルグルセラーゼ（alglucerase）（GenzymeによるCeredase）、ストレプトキナーゼ（PharmaciaによるKabikinase）（AstraによるStreptase）等を包含する。これは、分泌および膜結合タンパク質が治療標的として確立され、証明された歴史を有することを示す。明らかに、限定するものではないが、糖尿病、乳癌、前立腺癌、結腸癌および他の悪性腫瘍、高血圧および低血圧、肥満、病的飢餓、食欲不振、発育異常、喘息、躁鬱、痴呆、譫妄、精神遅滞、ハンチントン病、トゥーレット症候群、精神分裂病、生育的、精神的または性的発達障害、および卒中を誘発するものを包含する血液カスケード系の機能不全を包含する機能不全または疾患の予防、緩和または中和において役割を果たすことのできるさらなる分泌および膜結合タンパク質の同定および特徴付けに対する要望が存在する。シグナル配列を包含する本発明のタンパク質は、また、現在完全には理解されていないタンパク質輸送機構をさらに解明するのに有用であり、かくして、探索ツールとして使用することができる。
【０００７】
発明の概要
本発明は、組換え物質を包含する表Ｉに示される遺伝子の特定のポリペプチドおよびポリヌクレオチド、およびそれらの生産に関する。かかるポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、限定するものではないが、表ＩＩＩおよびＶに示される疾患（以後、「本発明の疾患」という）を包含するある特定の疾患の治療方法に関連して重要である。さらなる態様において、本発明は、本発明によって提供される物質を用いるアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、阻害剤）の同定方法、および表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドと同定化合物との不均衡に関連した症状を治療する方法に関する。またさらなる態様において、本発明は、表Ｉに示される遺伝子の不適当な活性またはレベルに関連した疾患を検出するための診断アッセイに関する。本発明の別の態様は、配列表に示されるヌクレオチド配列のいずれかを含むポリヌクレオチドおよび該ヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドを含むポリペプチドに関する。別の態様において、本発明は、配列表に示されるポリペプチド配列のいずれかを含むポリペプチドならびにその生産のための組換え物質および方法に関する。本発明の別の態様は、かかるポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法に関する。かかる使用は、本発明の遺伝子の異常発現、生産、機能およびまたは代謝によって引き起こされる疾患、異常および障害（以後、単に疾患という）の治療を包含し、かかる疾患は、各添付の配列のために開示された他のタンパク質に対する相同性から当業者に容易に明らかである。また別の態様において、本発明は、本発明によって提供される物質を用いてアゴニストおよびアンタゴニストを同定する方法、および同定化合物との不均衡に関連した状態を治療する方法に関する。本発明のまた別の態様は、本発明の分泌タンパク質の不適当な活性またはレベルに関連した疾患を検出するための診断アッセイに関する。
【０００８】
発明の記載
第一の態様において、本発明は、表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドに関する。かかるポリペプチドは：
（ａ）配列表に示される配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる単離ポリペプチド（ここに、配列表のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに言及する場合、配列表において言及される配列表も参照される）；
（ｂ）配列表に示されるポリペプチド配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するポリペプチド配列を含む単離ポリペプチド；
（ｃ）配列表に示されるポリペプチド配列を含む単離ポリペプチド；
（ｄ）配列表に示されるポリペプチド配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する単離ポリペプチド；
（ｅ）配列表に示されるポリペプチド配列；および
（ｆ）配列表に示されるポリペプチド配列と比べて０．９５、０．９６、０．９７、０．９８または０．９９の同一性インデックスを有するポリペプチド配列を有するかまたは含む単離ポリペプチド；
（ｇ）（ａ）ないし（ｆ）におけるかかるポリペプチドのフラグメントおよび変種
を包含する。本発明のポリペプチドは、表ＩＩに示される遺伝子ファミリーのメンバーであると考えられる。したがって、それらは、表ＩＩＩおよびＶに示される理由のために治療的および診断的に重要である。表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドの生物学的特性は、以後、表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドの「生物学的活性」という。好ましくは、本発明のポリペプチドは、表Ｉに示される遺伝子の少なくとも１つの生物学的活性を示す。
【０００９】
本発明のポリペプチドは、また、全ての対立遺伝子形態およびスプライス変種を包含する上記ポリペプチドの変種を包含する。かかるポリペプチドは、挿入、欠失および保存的または非保存的でありうる置換あるいはそのいずれかの組み合わせによって参照ポリペプチドから変化する。特に好ましい変種は、いくつか、例えば５０から３０、３０から２０、２０から１０、１０から５、５から３、３から２、２から１または１個のアミノ酸がいずれかの組み合わせで挿入、置換または欠失されたものである。
【００１０】
本発明のポリペプチドの好ましいフラグメントは、配列表に示されるアミノ酸配列由来の少なくとも３０、５０または１００個の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、または配列表に示されるアミノ酸配列から少なくとも３０、５０または１００個の連続アミノ酸が末端切断または欠失されたアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを包含する。好ましいフラグメントは、表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドの生物学的活性の媒介となる生物学的に活性なフラグメントであり、類似活性または改善された活性を有するフラグメント、または望ましくない活性を減少させたフラグメントを包含する。また、動物、特にヒトにおいて抗原性または免疫原性であるフラグメントが好ましい。
【００１１】
本発明のポリペプチドのフラグメントは、ペプチド合成による対応する全長ポリペプチドの生産に使用することができ；したがって、これらの変種は、本発明の全長ポリペプチドを生産するための中間体として使用できる。本発明のポリペプチドは、「成熟」タンパク質の形態であってもよく、または前駆体もしくは融合タンパク質のようなより大きなタンパク質の一部であってもよい。しばしば、分泌またはリーダー配列、プロ配列、精製の助けとなる配列、例えば、複数のヒスチジン残基、または組換え生産の間の安定性のための付加的な配列を含有する付加的なアミノ酸配列を包含することが有益である。
【００１２】
本発明のポリペプチドは、いずれかの適当な方法、例えば、天然起源から、発現系（下記参照）を含む遺伝子操作された宿主細胞からの単離によって、または例えば、自動ペプチド合成機を用いる化学的合成によって、またはかかる方法の組み合わせによって調製できる。かかるポリペプチドの調製方法は当該分野でよく理解されている。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、表Ｉに示される遺伝子のポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチドは：
（ａ）配列表に示されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド；
（ｂ）配列表に示されるポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド；
（ｃ）配列表に示されるポリヌクレオチドに対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する単離ポリヌクレオチド；
（ｄ）配列表に示される単離ポリヌクレオチド；
（ｅ）配列表に示されるポリペプチド配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するポリペプチド配列をコードしているポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド；
（ｆ）配列表に示されるポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド；
（ｇ）配列表に示されるポリペプチド配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するポリペプチド配列をコードしているポリヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオチド；
（ｈ）配列表に示されるポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチド；
（ｉ）配列表に示されるポリヌクレオチド配列と比べて０．９５、０．９６、０．９７、０．９８または０．９９の同一性インデックスを有するポリヌクレオチド配列を有する、または含む単離ポリヌクレオチド；
（ｊ）配列表に示されるポリペプチド配列と比べて０．９５、０．９６、０．９７、０．９８または０．９９の同一性インデックスを有するポリペプチド配列をコードしているポリヌクレオチド配列を有する、または含む単離ポリヌクレオチド；および上記ポリヌクレオチドのフラグメントおよび変種であるポリヌクレオチド、またはその全長にわたって上記ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチド
を包含する。
【００１４】
本発明のポリヌクレオチドの好ましいフラグメントは、配列表に示される配列由来の少なくとも１５、３０、５０または１００個の連続ヌクレオチドを有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド、または配列表に示される配列から少なくとも３０、５０または１００個の連続ヌクレオチドを末端切断または欠失させた配列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。
【００１５】
本発明のポリヌクレオチドの好ましい変種は、スプライス変種、対立遺伝子変種および１以上の一塩基多型（ＳＮＰｓ）を有するポリヌクレオチドを包含する多型を包含する。
本発明のポリヌクレオチドは、また、数個、例えば、５０から３０、３０から２０、２０から１０、１０から５、５から３、３から２、２から１または１個のアミノ酸残基がいずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されている配列表に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド変種をコードしているポリヌクレオチドを包含する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、本発明のＤＮＡ配列のＲＮＡ転写物であるポリヌクレオチドを提供する。したがって：
（ａ）配列表に示されるポリペプチドをコードしているＤＮＡ配列のＲＮＡ転写物を含む；
（ｂ）配列表に示されるポリペプチドをコードしているＤＮＡ配列のＲＮＡ転写物である；
（ｃ）配列表に示されるＤＮＡ配列のＲＮＡ転写物を含む；または
（ｄ）配列表に示されるＤＮＡ配列のＲＮＡ転写物である
ＲＮＡポリヌクレオチドおよびその相補的ＲＮＡポリヌクレオチドが提供される。
【００１７】
配列表に示されるポリヌクレオチド配列は、表ＩＩに示されるポリヌクレオチド配列と相同性を示す。配列表に示されるポリヌクレオチド配列は、配列表に示されるポリペプチドをコードするｃＤＮＡ配列である。配列表に示されるポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド配列は、配列表に示される配列をコードしているポリペプチドと同一であってもよく、またはそれは、遺伝子コードの重複（縮重）の結果として配列表に示されるポリペプチドをコードする配列表に示される配列以外の配列であってもよい。配列表に示される配列のポリペプチドは、表ＩＩに示されるポリペプチドと相同性および／または構造的類似性を有する表ＩＩに示される遺伝子ファミリーの他のタンパク質に関連する。本発明の好ましいポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、特に、その相同性ポリペプチドおよびポリヌクレオチドに対し類似の生物学的機能／特性を有することが予想される。さらに、本発明の好ましいポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、表Ｉに示される遺伝子の少なくとも１つの活性を有する。
【００１８】
本発明のポリヌクレオチドは、標準的なクローニングおよびスクリーニング技術を用いて、表ＩＶに示される組織由来のｍＲＮＡから得られたｃＤＮＡライブラリーから得てもよい（例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)参照）。本発明のポリヌクレオチドは、また、ゲノムＤＮＡライブラリーのような天然供給源から得ることができ、または既知および市販の技術を用いて合成できる。
【００１９】
本発明のポリヌクレオチドを本発明のポリペプチドの組換え生産に用いる場合、該ポリヌクレオチドは、成熟ポリペプチドのコーディング配列を単独で含んでいてもよく、または他のコーディング配列、例えば、リーダーもしくは分泌配列、プレ−もしくはプロ−もしくはプレプロ−タンパク質配列または他の融合ペプチド部分をコードしている配列を伴うリーディングフレーム中の成熟ポリペプチドのコーディング配列を含んでいてもよい。例えば、融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配列をコードすることができる。本発明の該態様のある特定の好ましい具体例において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen, Inc.）において提供され、Gentzら、Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:821-824に記載されるようなヘキサ−ヒスチジンペプチドであるか、またはＨＡタグである。ポリヌクレオチドは、また、転写、非翻訳配列、スプライシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結合部位およびｍＲＮＡを安定化する配列などの非コーディング５’および３’配列を含有していてもよい。
【００２０】
配列表に示されるポリヌクレオチド配列と同一または該配列に対して十分な同一性を有するポリヌクレオチドは、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡに対するハイブリダイゼーションプローブとして、または核酸増幅反応（例えば、ＰＣＲ）のためのプライマーとして使用されうる。かかるプローブおよびプライマーは、本発明のポリペプチドをコードしている全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するために、および配列表に示される配列に対して高い配列類似性、典型的には少なくとも９５％同一性を有する他の遺伝子（ヒト起源のパラログならびに他の種由来のオルソログおよびパラログをコードしている遺伝子を包含する）のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するために用いてもよい。好ましいプローブおよびプライマーは、一般に、少なくとも１５個のヌクレオチド、好ましくは、少なくとも３０個のヌクレオチドを含み、少なくとも１００個のヌクレオチドでないならば、少なくとも５０個を有していてもよい。特に好ましいプローブは、３０〜５０個のヌクレオチドを有するであろう。特に好ましいプライマーは、２０〜２５個のヌクレオチドを有するであろう。
【００２１】
他の種由来の相同物を包含する本発明のポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドは、配列表に示される配列またはそのフラグメント、好ましくは少なくとも１５個のヌクレオチドよりなるフラグメントを有する標識プローブを用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でライブラリーをスクリーニングする工程；および配列表に示されるポリヌクレオチド配列を含有する全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する工程を含む方法によって得てもよい。かかるハイブリダイゼーション技術は当業者によく知られている。好ましいストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５ｘデンハルト溶液、１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中４２℃にて一晩インキュベーション；次いで、約６５℃にて０．１ｘＳＳＣ中におけるろ紙の洗浄を包含する。かくして、本発明はまた、配列表に示される配列またはそのフラグメント、好ましくは少なくとも１５個のヌクレオチドよりなるフラグメントを有する標識プローブを用いてストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でライブラリーをスクリーニングすることによって得られた、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオチドを包含する。
【００２２】
当業者は、多くの場合、ポリペプチドのコーディング領域が５’末端までの全距離を伸長しないことにおいて、単離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを認識するであろう。これは、逆転写酵素、本質的に低い「前進性（processivity）」（重合反応の間、鋳型への結合を維持することのできる酵素の能力の尺度）を有する酵素が原因であり、それにより、第１鎖ｃＤＮＡ合成の間のｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡコピーを完成し損なう。
【００２３】
全長ｃＤＮＡを得るための、または短いｃＤＮＡを伸長するための利用可能な当業者によく知られたいくつかの方法、例えば、ｃＤＮＡ末端の迅速増幅方法（Rapid Amplification of cDNA ends（ＲＡＣＥ））がある（例えば、Frohmanら、Proc Nat Acad Sci USA 85, 8998-9002, 1998を参照）。例えば、Ｍａｒａｔｈｏｎ（登録商標）法（Clontech Laboratories Inc.）によって例示される該技術の近年の変法は、より長いｃＤＮＡの探索を有意に簡略化した。Ｍａｒａｔｈｏｎ（登録商標）法において、ｃＤＮＡを選択した組織から抽出されたｍＲＮＡから調製し、各末端上に「アダプター」配列をライゲートする。次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的およびアダプター特異的オリゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネステッド」プライマー、すなわち、増幅産物内でアニールするように設計されたプライマー（典型的には、アダプター配列の３’をさらにアニールするアダプター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’をさらにアニールする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰＣＲ反応を繰り返す。次いで、該反応の生産物をＤＮＡ配列決定によって分析し、生産物を既存のｃＤＮＡに直接結合させて完全配列を得るか、または５’プライマーの設計のための新規な配列情報を用いて別の全長ＰＣＲを行うことによって全長ｃＤＮＡを構築できる。
【００２４】
本発明の組換え型ポリペプチドは、当該分野でよく知られた方法によって、発現系を含む遺伝子操作された宿主細胞から調製してもよい。したがって、さらなる態様において、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用いて遺伝子操作された宿主細胞および組換え技術による本発明のポリペプチドの生産に関する。無細胞翻訳系はまた、本発明のＤＮＡ構築物から得られたＲＮＡを用いてかかるタンパク質を生産するために使用することができる。
【００２５】
組換え生産のために、宿主細胞を遺伝子操作して、本発明のポリヌクレオチドのための発現系またはその一部を組み込むことができる。ポリヌクレオチドは、多くの標準的な研究室マニュアルに記載される方法、例えば、Davisら、Basic Methods in Molecular Biology (1986)およびSambrookら（上掲）によって宿主細胞中に導入してもよい。宿主細胞中へのポリヌクレオチドの好ましい導入法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介性トランスフェクション、トランスベクション、ミクロ−インジェクション、カチオン性脂質媒介性トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、スクレープ・ローディング（scrape loading）、バリスティック導入または感染を包含する。
【００２６】
適当な宿主の代表例は、連鎖球菌、ブドウ状球菌、イー・コリ（E.coli）、ストレプトミセス属およびバチルス・ズブチリス（Bacillus subtilis）細胞などの細菌細胞；酵母細胞およびアスペルギルス（Aspergillus）細胞などの真菌細胞；ドロソフィラ（Drosophila）Ｓ２およびスポドプテラ（Spodoptera）Ｓｆ９細胞などの昆虫細胞；ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ２９３およびボウズ(Bowes）黒色腫細胞などの動物細胞；および植物細胞を包含する。
【００２７】
非常に多様な発現系を使用することができ、例えば、染色体、エピソームおよびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント由来、バキュロウイルス、パポーベウイルス、例えばＳＶ４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロウイルスなどのウイルス由来のベクター、およびそれらの組み合わせ由来のベクター、例えば、プラスミドとバクテリオファージ遺伝エレメント由来のベクター、例えば、コスミドおよびファージミドがある。発現系は、発現を調節ならびに発生させる調節領域を含有していてもよい。一般に、宿主中でポリペプチドを生産するためにポリヌクレオチドを維持、増加または発現することのできるいずれかの系またはベクターが使用されうる。適当なポリヌクレオチド配列は、種々のよく知られたルーチンな技術のいずれか、例えば、Sambrookら（上掲）に示されるような技術によって発現系中に挿入されうる。適当な分泌シグナルを所望のポリペプチド中に組み込んで、小胞体の内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環境への翻訳タンパク質の分泌を可能にしてもよい。これらのシグナルは、該ポリペプチドに対して内因性であってもよく、またはそれらは異種シグナルであってもよい。
【００２８】
本発明のポリペプチドをスクリーニングアッセイにおける使用のために発現させる場合、一般に、該ポリペプチドが細胞表面にて生産されることが好ましい。該事象において、細胞をスクリーニングアッセイにおける使用前に回収してもよい。ポリペプチドが培地中に分泌される場合、ポリペプチドを回収および精製するために該培地を回収することができる。細胞内に生産される場合、ポリペプチドを回収する前に、細胞をまず、溶解しなければならない。
【００２９】
本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを包含するよく知られた方法によって、組換え細胞培養から回収および精製することができる。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィーを精製に用いる。細胞内合成、単離および／または精製の間にペプチドが変性する場合、タンパク質をリホールディングするためのよく知られた技術を用いて活性なコンホメーションを再生してもよい。
【００３０】
本発明のポリヌクレオチドは、関連遺伝子における変異を検出する間の診断試薬として用いてもよい。遺伝子の変性形態の検出は、機能不全に関連するｃＤＮＡまたはゲノム配列において配列表に示されるポリヌクレオチドによって特徴付けられる。遺伝子の過小発現、過剰発現または空間的もしくは時間的に改変された発現に起因する疾患の診断または疾患に対する感受性に加えることのできる、またはこれらを明らかにすることのできる診断的ツールが提供されるであろう。該遺伝子に変異を有する個体は、当該分野でよく知られた種々の技術によってＤＮＡレベルで検出されうる。
【００３１】
診断用核酸は、対象の細胞から、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料から得られうる。該ゲノムＤＮＡを直接検出に用いてもよく、あるいは分析前に、ＰＣＲ、好ましくはＲＴ−ＰＣＲまたは他の増幅技術を用いることによって、酵素によってそれを増幅してもよい。また、ＲＮＡまたはｃＤＮＡを同様に用いてもよい。欠失および挿入は、正常な遺伝子型と比べた増幅産物の大きさの変化によって検出できる。点突然変異は、表Ｉに示される遺伝子の標識ヌクレオチド配列に対して増幅ＤＮＡをハイブリダイズさせることによって同定することができる。完全に合致した配列は、ＲＮａｓｅ消化または融点の差異によってミスマッチ二本鎖と区別できる。また、ＤＮＡ配列差異は、変性剤を用いてまたは用いないゲル中におけるＤＮＡフラグメントの電気泳動移動度における変化によって、または直接的なＤＮＡ配列決定（例えば、Myersら、Science (1985) 230:1242参照）によって検出されうる。また、特異的位置における配列変化は、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えば、ＲＮａｓｅおよびＳ１保護または化学的切断法によって明らかにされうる（Cottonら、proc Natl Acad Sci USA (1985) 85:4397-4401参照）。
【００３２】
表Ｉに示される遺伝子のポリヌクレオチド配列またはそのフラグメントを含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイを構築して、例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニングを行うことができる。かかるアレイは、好ましくは、高密度アレイまたはグリッドである。アレイテクノロジー法はよく知られており、一般的に適用可能であり、遺伝子発現、遺伝子連鎖および遺伝子変異性を包含する分子遺伝学における種々の問題に取り組むために使用することができる（例えば、M. Cheeら、Science, 274, 610-613 (1996)およびそれらに引用される他の文献参照）。
【００３３】
ポリペプチドまたはｍＲＮＡ発現の異常に減少または増加したレベルの検出は、また、本発明の疾患に対する対象の感受性を診断または決定するために使用されうる。減少または増加した発現は、ポリヌクレオチドの定量のための当該分野でよく知られた方法のいずれか、例えば、核酸増幅、例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮａｓｅ保護、ノーザンブロッティングおよび他のハイブリダイゼーション法を用いて、ＲＮＡレベルにて測定することができる。宿主由来の試料中におけるタンパク質、例えば、本発明のポリペプチドのレベルを測定するために使用できるアッセイ技術は、当業者によく知られている。かかるアッセイ法は、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡアッセイを包含する。
【００３４】
かくして、別の態様において、本発明は：
（ａ）本発明のポリヌクレオチド、好ましくは配列表に示されるヌクレオチド配列、またはそのフラグメントもしくはＲＮＡ転写物；
（ｂ）（ａ）のポリヌクレオチドに相補的なヌクレオチド配列；
（ｃ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列表に示されるポリペプチドまたはそのフラグメント；または
（ｄ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列表に示されるポリペプチドに対する抗体
を含む診断キットに関する。
【００３５】
いずれかのかかるキットにおいて、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を構成しうることは明らかであろう。かかるキットは、とりわけ、疾患、特に本発明の疾患または該疾患に対する感受性診断において有用であろう。
【００３６】
本発明のポリヌクレオチド配列は、染色体位置研究に価値を有する。配列表に示される配列は、特に、個々のヒト染色体における特定の位置を標的とし、該位置にハイブリダイズすることができる。本発明による染色体に対する関連配列のマッピングは、かかる配列と遺伝子関連疾患とを相関させることにおける重要な第１段階である。一旦、配列が正確な染色体位置に位置付けされると、染色体上の該配列の物理的位置を遺伝子地図データと相関させることができる。かかるデータは、例えば、V. McKusick, Mendelian Inheritance in Man（Johns Hopkins University Welch Medical Libraryによってオンラインで入手可能）において見出される。次いで、同一染色体領域に位置付けされた遺伝子と疾患の関係を連鎖分析（物理的に隣接する遺伝子の共同遺伝）によって同定する。ゲノム配列（遺伝子フラグメントなど）のための正確なヒト染色体位置決定は、ラジエーション・ハイブリッド（ＲＨ）・マッピングを用いて決定できる（Walter, M. Spillett, D., Thoman, P., Weissenbach, J.およびGoodfellow, P., (1994) A method for constructing radiation hybrid maps of whole genomes, Nature Genetics 7, 22-28）。多くのＲＨパネルがResearch Genetics (Huntsville, AL, USA) から入手可能であり、例えば、GeneBridge4 RHパネル（Hum Mol Genet 1996 Mar, 5(3): 339-46 A radiation hybrid map of the human genome. Gyapay G, Schmit K, Fizames C, Jones H, Vega-Czarny N, Spillett D, Muselet D, Prud'Homme JF, Dib C, Auffray C, Morissette J, Weissenbach J, Goodfellow PN）がある。該パネルを用いて遺伝子の染色体位置を決定するために、目的遺伝子から設計されたプライマーを用いてＲＨ ＤＮＡ上で９３回のＰＣＲを行う。これらのＤＮＡの各々は、ハムスター背景（ヒト／ハムスターハイブリッド細胞系統）において維持されるランダムなヒトゲノムフラグメントを含有する。これらのＰＣＲは、目的遺伝子のＰＣＲ産物の存在または不在を示す９３個のスコアをもたらす。これらのスコアを既知の位置のゲノム配列由来のＰＣＲ産物を用いて作成されたスコアと比較する。該比較は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／で行われる。
【００３７】
本発明のポリヌクレオチド配列は、また、組織発現研究のための価値のあるツールである。かかる研究は、組織中のコード化されたポリペプチドの発現パターンについて示しうる本発明のポリヌクレオチドの発現パターンの決定を、それらをコードするｍＲＮＡを検出することによって可能にする。使用される技術は当該分野でよく知られており、ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーション（Schenaら、Science, 270, 467-470, 1995およびShalonら、Genome Res, 6, 639-645, 1996）のようなグリッド上に配置されたクローンに対するイン・サイトゥハイブリダイゼーションおよびＰＣＲのようなヌクレオチド増幅技術を包含する。好ましい方法は、Perkin Elmerから入手可能なＴＡＱＭＡＮ（登録商標）法を利用する。これらの研究の結果は、生物におけるポリペプチドの正常な機能の示唆を提供することができる。さらに、ｍＲＮＡの正常な発現パターンと同一遺伝子の他の形態（例えば、潜在的なまたは調節的な突然変異をコードしているポリペプチド中の改変を有するもの）によってコードされるｍＲＮＡの発現パターンとの比較研究は、疾患における本発明のポリペプチドの役割、またはその不適当な発現の役割に価値のある洞察を与えることができる。かかる不適当な発現は、時間的、空間的な、または単に量的な性質であるかもしれない。
【００３８】
本発明のさらなる態様は抗体に関する。本発明のポリペプチドまたはそのフラグメント、またはそれを発現している細胞は、本発明のポリペプチドに対して免疫特異的な抗体の産生のための免疫原として使用できる。「免疫特異的」なる用語は、抗体が、従来技術における他の関連ポリペプチドに対するアフィニティーよりも、実質的に大きい本発明のポリペプチドに対するアフィニティーを有することを意味する。
【００３９】
本発明のポリペプチドに対して生じた抗体は、ルーチンなプロトコールを用いて、ポリペプチドまたはエピトープを有するフラグメント、または細胞を動物、好ましくは非−ヒト動物に投与することによって得られうる。モノクローナル抗体の調製の場合、連続細胞系統培養によって生産された抗体を提供するいずれかの技術を用いることができる。例えば、ハイブリドーマ技術（Kohler, G. およびMilstein, C., Nature (1975) 256: 495-497）、トリオーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Kozborら、Immunology Today 81983) 4: 72）およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Coleら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, 77-96, Alan R. Liss, Inc., 1985）がある。
【００４０】
米国特許第４，９４６，７７８号に記載されるような１本鎖抗体の産生のための技術もまた、本発明のポリペプチドに対する１本鎖抗体を産生するために適用することができる。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動物を包含する他の生物を用いてヒト化抗体を発現させてもよい。
上記抗体は、ポリペプチドを発現しているクローンを単離または同定するために、またはアフィニティークロマトグラフィーによってポリペプチドを精製するために用いてもよい。本発明のポリペプチドに対する抗体は、また、特に本発明の疾患を治療するために用いてもよい。
【００４１】
本発明のポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、また、ワクチンとして使用してもよい。したがって、さらなる態様において、本発明は、抗体および／または例えば、サイトカイン−産生Ｔ細胞もしくは細胞障害性Ｔ細胞を包含するＴ細胞免疫応答を産生するのに十分な本発明のポリペプチドを哺乳動物に接種することを特徴とする哺乳動物において免疫学的応答を誘導して、該動物をすでに個体内で確立されているか、またはされていない疾患から保護する方法に関する。哺乳動物における免疫学的応答は、また、本発明の疾患から該動物を保護するための抗体を産生するために、ポリヌクレオチドの発現を指示するベクターを介して本発明のポリペプチドを送達し、イン・ビボでポリペプチドをコードしてかかる免疫学的応答を誘導することを特徴とする方法によって誘導してもよい。ベクターを投与する１の方法は、それを粒子上のコーティングとして所望の細胞中へ加速することによるかまたは別の方法である。かかる核酸ベクターは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含みうる。ワクチン使用の場合、ポリペプチドまたは核酸ベクターは通常、ワクチン処方（組成物）として提供されるであろう。該処方は、さらに、適当な担体を含んでいてもよい。ポリペプチドは胃で分解されうるので、好ましくは、非経口（例えば、皮下、筋内、静脈内または皮内注射）投与される。非経口投与に適当な処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および該処方をレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤または濃化剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該処方は、単位投与または複数投与容器、例えば、密閉したアンプルおよびバイアル中において提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態において保管してもよい。ワクチン処方はまた、該処方の免疫原性を増強するためのアジュバンド系、例えば、水中油型系および当該分野で既知の他の系を含んでいてもよい。投与量は、ワクチンの非活性に依存し、ルーチンな実験によって容易に決定できる。
【００４２】
本発明のポリペプチドは、１以上の病態、特に上記の本発明の疾患に関連する１以上の生物学的機能を有する。したがって、該ポリペプチドの機能またはレベルを刺激または阻害する化合物を同定することが有益である。したがって、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチドの機能またはレベルを刺激または阻害する化合物を同定するための化合物のスクリーニング法を提供する。かかる方法は、上記のような本発明の疾患に対する治療および予防目的で使用されうるアゴニストまたはアンタゴニストを同定する。化合物は、種々の供給源、例えば、細胞、無細胞調製物、化学ライブラリー、化学化合物のコレクションおよび天然産物混合物から同定されうる。このようにして同定されるかかるアゴニストまたはアンタゴニストは、場合により、ポリペプチドの天然または修飾基質、リガンド、レセプター、酵素等；その構造的または機能的模倣物（Coliganら、Current Protocols in Immunology 1(2): Chapter 5 (1991)参照）または小型分子であってもよい。かかる小型分子は、好ましくは、２，０００ダルトンより小さい、より好ましくは、３００〜１，０００ダルトン、最も好ましくは、４００〜７００ダルトンの分子量を有する。これらの小型分子は有機分子であることが好ましい。
【００４３】
スクリーニング法は、単純に、ポリペプチドまたは該ポリペプチドを有する細胞もしくは膜あるいはその融合タンパク質に対する候補化合物の結合を、候補化合物と直接または間接的に結合した標識によって測定しうる。別法では、スクリーニング法は、標識した競合物質（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）に対するポリペプチドへの候補化合物の競合的結合を測定または検出（定性的または定量的に）することを含みうる。さらに、これらのスクリーニング法は、ポリペプチドを有する細胞に適当な検出系を用いて、候補化合物がポリペプチドの活性化または阻害によって生じるシグナルをもたらすかどうかを試験することができる。活性化の阻害剤は、一般に、既知アゴニストの存在下においてアッセイし、候補化合物の存在によるアゴニストによる活性化における影響を観察する。さらに、スクリーニング法は、単純に、候補化合物を本発明のポリペプチドを含有する溶液と混合して混合物を形成させる工程、該混合物中の表Ｉに示される遺伝子の活性を測定する工程、および表Ｉに示される遺伝子の混合物の活性を候補化合物を含有しない対照混合物と比較する工程を含みうる。
【００４４】
本発明のポリペプチドは、従来の低容量スクリーニング法において用いてもよく、また、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）フォーマットにおいて用いてもよい。かかるＨＴＳフォーマットは、９６−、より近年では、３８４−ウェルミクロタイタープレートのよく確立された使用だけでなく、Schullekら、Anal Biochem., 246, 20-29 (1997)に記載のナノウェル法のような新生の方法をも包含する。
下記に記載のように、Ｆｃ部分および表Ｉに示される遺伝子のポリペプチドから作成されたような融合タンパク質もまた、本発明のポリペプチドに対するアンタゴニストを同定するための高スループットスクリーニングアッセイに使用できる（D. Bennetら、J Mol Recognition, 8: 52-58 (1995); およびK. Johansonら、J Biol Chem, 270(16): 9459-9471 (1995）参照）。
【００４５】
本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびポリペプチドに対する抗体は、また、細胞中におけるｍＲＮＡおよびポリペプチドの産生に対する添加化合物の影響を検出するためのスクリーニング法を形成するために使用されうる。例えば、ＥＬＩＳＡアッセイは、当該分野で既知の方法によって、モノクローナルおよびポリクローナル抗体を用いてポリペプチドの分泌または細胞結合レベルを測定するために構築されうる。これは、ポリペプチドの生産を阻害または増加しうる物質（各々、アンタゴニストまたはアゴニストともいう）を適当に操作された細胞または組織から見出すために使用できる。
【００４６】
本発明のポリペプチドは、当該分野で既知の標準的なレセプター結合技術によって、もしあれば、膜結合性または可溶性レセプターを同定するために使用されうる。これらは、限定するものではないが、ポリペプチドを放射性同位体（例えば、１２５Ｉ）で標識、化学的に修飾（例えば、ビオチン化）、または検出もしくは精製に適当なペプチド配列に融合し、推定のレセプターの供給源（細胞、細胞膜、細胞懸濁、組織抽出物、体液）と一緒にインキュベートするリガンド結合および交差アッセイを包含する。他の方法は、表面プラスモン共鳴および分光学などの生物物理学的技術を包含する。これらのスクリーニング法は、また、もしあれば、レセプターに対するポリペプチドの結合と競合するポリペプチドのアゴニストおよびアンタゴニストを同定するために使用されうる。かかるアッセイを実施するための標準的な方法は当該分野でよく知られている。
【００４７】
本発明のポリペプチドのアンタゴニストの例は、抗体または、しばしば、場合によっては該ポリペプチドのリガンド、基質、レセプター、酵素等に密接に関連したオリゴヌクレオチドまたはタンパク質、例えば、該リガンド、基質、レセプター、酵素等のフラグメント；またはポリペプチドの活性を妨げるために、本発明のポリペプチドに結合するが、応答を引き起こさない小型分子を包含する。
【００４８】
スクリーニング法は、また、トランスジェニック技術および表Ｉに示される遺伝子の使用を含みうる。トランスジェニック動物を構築する分野はよく確立されている。例えば、表Ｉに示される遺伝子は、受精卵母細胞の雄性前核中へのマイクロインジェクション、着床の前後の胚中へのレトロウイルス移入、またはエレクトロポレーションなどにより遺伝学的に修飾された胚性幹細胞の宿主胚細胞中に注入により、導入されうる。特に有用なトランスジェニック動物は、「ノック−イン」動物と呼ばれ、該動物のゲノム内で該動物遺伝子がそのヒト等価物により置換されている。ノック−イントランスジェニック動物は、化合物がヒト標的に特異的である標的確認のための薬物発見法において有用である。他の有用なトランスジェニック動物は、「ノック−アウト」動物と呼ばれ、細胞中の内在性ＤＮＡ配列によりコードされた、本発明ポリペプチドの該動物オルソログの発現が部分的または完全に無効にされている。遺伝子ノック−アウトは、特定の細胞または組織を標的とすることができるか、該技術を制限した結果として、ある特定の細胞または組織においてのみ生じさせることができるか、または動物中の全てもしくは実質的に全ての細胞において生じさせることができる。トランスジェニック動物技術はまた、導入遺伝子が発現して本発明のポリペプチドを大量に生じる全動物発現クローニング系を提供する。
【００４９】
上記の方法において有用なスクリーニングキットは、本発明のさらなる態様を形成する。かかるスクリーニングキットは：
（ａ）本発明のポリペプチド；
（ｂ）本発明のポリペプチドを発現している組換え細胞；
（ｃ）本発明のポリペプチドを発現している細胞膜；または
（ｄ）本発明のポリペプチドに対する抗体
を含み、該ポリペプチドは好ましくは配列表に示される。
いずれかのかかるキットにおいて、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を構成しうることは明らかであろう。
【００５０】
用語説明
下記の定義は、本明細書中上記に頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするために提供される。
本明細書中で使用される場合、「抗体」なる用語は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、およびヒト化抗体、ならびにＦａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの産物を包含するＦａｂフラグメントを包含する。
「単離」とは、「人の手により」その自然の状態から改変されたことを意味する。すなわち、もしそれが天然物の場合、その本来の環境から変化または取り出されたこと、またはその両方をいう。例えば、本明細書中で該用語を使用する場合、生体内に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単離」されていないが、その天然状態の共存物質から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単離」されている。さらに、形質転換、遺伝子操作またはいずれかの他の組換え法により生物中に導入されたポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、たとえそれが該生物（生物は生きていても、生きていなくてもよい）中にまだ存在していても、「単離」されている。
【００５１】
「分泌タンパク質活性または分泌ポリペプチド活性」または「分泌タンパク質または分泌ポリペプチドの生物学的活性」なる語は、類似の活性または改善された活性または望ましくない副作用が減少したこれらの活性を包含する該分泌タンパク質の代謝的または生理学的機能をいう。また、該分泌タンパク質の抗原および免疫原活性も包含される。
【００５２】
「分泌タンパク質遺伝子」なる語は、いずれかの結合したヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはその対立遺伝子変種および／またはそれらの相補体をいう。
【００５３】
「ポリヌクレオチド」なる語は、一般に、いずれかのポリリボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはポリデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）をいい、それらは非修飾または修飾ＲＮＡまたはＤＮＡであってもよい。「ポリヌクレオチド」は、限定するものではないが、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含する。加えて、「ポリヌクレオチド」なる語は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。また、「ポリヌクレオチド」なる用語は、一つまたはそれ以上の修飾された塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。「修飾された」塩基は、例えば、トリチル化塩基およびイノシン等の普通でない塩基を包含する。種々の修飾がＤＮＡおよびＲＮＡに施されてもよく；かくして、「ポリヌクレオチド」なる語は、典型的に自然界において見出されるポリヌクレオチドの化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包含する。また、「ポリヌクレオチド」なる語は、しばしばオリゴヌクレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチドも包含する。
【００５４】
「ポリペプチド」なる語は、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合により互いに結合した２以上のアミノ酸よりなるいずれかのポリペプチド、すなわち、ペプチドイソスターをいう。「ポリペプチド」なる語は、一般にペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーとも称される短鎖、および一般にタンパク質と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」なる語は、翻訳後プロセッシングなどの自然の工程により、または当該分野でよく知られた化学修飾技術によるものを包含する。かかる修飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末端を包含するポリペプチドのどこで起こっていてもよい。同じ型の修飾が所定のポリペプチドにおいていくつかの部位に同程度または種々の程度まで存在してもよいことが理解されるであろう。また、所定のポリペプチドは、多くの型の修飾を含有していてもよい。ポリペプチドは、ユビキチネーションの結果として分枝してもよく、それらは分枝鎖を有する、または有さない環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状かつ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生じるものであってもよく、合成法により製造されるものであってもよい。修飾としては、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、ビオチン化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸付加、およびユビキチネーションがある（例えば、Proteins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）；Post-translational Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWold,F., Posttranslational Protein Modifications：Perspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifications and Aging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参照)。
【００５５】
ポリペプチド配列の「フラグメント」なる語は、参照配列より短いが、参照配列と本質的に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド配列をいう。ポリヌクレオチド配列の「フラグメント」なる語は、配列表に示される参照配列より短いポリヌクレオチド配列をいう。
【００５６】
「変種」なる語は、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは異なるが、その本質的な特性は保持しているポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。典型的なポリヌクレオチドの変種は、参照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列において異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、参照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、変化させないものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチドの変化は結果的に、参照配列によりコードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的には、改変は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なものに限られる。変種および参照ポリペプチドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコードされたものであってもなくてもよい。典型的な保存的置換は、Ｇｌｙ、Ａｌａ；Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ；Ａｓｐ、Ｇｌｕ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ｌｙｓ、Ａｒｇ；ならびにＰｈｅおよびＴｙｒを包含する。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、または自然発生することが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。また、変種としては、１以上の翻訳後修飾、例えば、グリコシル化、リン酸化、メチル化、ＡＤＰリボシル化などを有するポリペプチドが包含される。具体例は、Ｎ−末端アミノ酸のメチル化、セリンおよびスレオニンのリン酸化およびＣ−末端グリシンの修飾を包含する。
【００５７】
「対立遺伝子」なる語は、ゲノム中の所定の座に生じる遺伝子の２以上の別の形態のうち１つをいう。
「多型」なる語は、集団内のゲノム中の所定の位置におけるヌクレオチド配列（もし適切ならば、コード化ポリペプチド配列）の変形をいう。
【００５８】
「一塩基多型（ＳＮＰ）」なる語は、集団内のゲノム中の１つのヌクレオチド位置におけるヌクレオチド変化性の存在をいう。ＳＮＰは、ゲノムの遺伝子内または遺伝子間領域内に起こりうる。ＳＮＰは、対立遺伝子特異的増幅（ＡＳＡ）を用いて分析できる。該工程のためには、少なくとも３つのプライマーが必要である。共通プライマーは、分析されている多型に対し逆相補体で用いる。該共通プライマーは、多型塩基から５０〜１５００ｂｐにあることができる。他の２つ（またはそれ以上）のプライマーは、多型を作成する２（またはそれ以上）のうち１つの対立遺伝子に合致するために最後の３’塩基がぐらつくことを除き、互いに同一である。次いで、２（またはそれ以上）のＰＣＲ反応を試料ＤＮＡにおいて行い、各々、共通プライマーおよび対立遺伝子特異的プライマーのうち１つを用いる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「スプライス変種」なる語は、同じゲノムＤＮＡ配列から初期に転写されたＲＮＡ分子から製造されるが、別のＲＮＡスプライシングを受けたｃＤＮＡ分子をいう。別のＲＮＡスプライシングは、最初のＲＮＡ転写産物が一般にイントロンの除去のためのスプライシングを受けるときに起こり、その結果、その各々が異なるアミノ酸配列をコードしうる１以上のｍＲＮＡ分子の生産をもたらす。また、スプライス変種なる用語は、上記ｃＤＮＡ分子によりコードされたタンパク質をいう。
【００６０】
「同一性」は、２またはそれ以上のポリペプチド配列あるいは２またはそれ以上のポリペプチド配列の間の関係を反映し、該配列の比較によって決定される。一般に、同一性は、比較されている配列の長さにわたり、各々、２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチド配列の正確なヌクレオチド対ヌクレオチドまたはアミノ酸対アミノ酸一致をいう。
【００６１】
「％同一性」−正確に一致しない配列に関して、「％同一性」が決定されうる。一般に、比較されるべき２つの配列を整列させて、配列間の最大相関を得る。これは、アラインメントの程度を増加させるために、１または両方の配列において「ギャップ」の挿入を包含する。％同一性は、比較されている配列の各々の全長（いわゆる包括的なアラインメント）（同じまたは非常に類似した長さの配列に特に適当である）にわたり、あるいはより短い所定の長さ（いわゆる局所的アラインメント）（等しくない長さの配列により適当である）にわたり決定されうる。
【００６２】
「類似性」は、２つのポリペプチド配列間の関係のさらにより複雑な尺度である。一般に、「類似性」なる語は、（同一性に関して）比較されている各配列由来の１つよりなる一対の残基間の正確な一致だけでなく、正確に一致しない場合、進化的基準において、１の残基が他のおそらく代替物であるかどうかを考慮して、残基基準による１の残基における２つのポリペプチド鎖のアミノ酸間の比較を意味する。該類似性は、関連した「スコア」を有し、次いで、それから２つの配列の「％類似性」を決定することができる。
【００６３】
２以上の配列の同一性および類似性を比較する方法は、当該分野でよく知られている。かくして例えば、Wisconsin Sequence Analysis Package、バーション９．１（Devereux Jら、Nucleic Acids Res, 12, 387-395, 1984, Genetics Computer group, Madison, Wisconsin, USAから入手可能）において利用可能なプログラム、例えば、プログラムＢＥＳＴＦＩＴおよびＧＡＰを用いて、２つのポリヌクレオチド間の％同一性および２つのポリペプチド間の％類似性を決定してもよい。ＢＥＳＴＦＩＴは、SmithおよびWaterman（J Mol Biol, 147, 195-197, 1981, Advanecs in Applied Mathematics, 2, 482-489, 1981）の「局所的相同性」アルゴリズムを利用し、２つの配列間の類似性の最も良好な単一領域を見出す。ＢＥＳＴＦＩＴは、長さが異なる２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチド配列を比較するのにより適し、該プログラムは、より短い配列がより長い配列の一部に相当すると仮定する。対照的に、ＧＡＰは２つの配列を整列させ、NeedlemanおよびWunsch (J Mol Biol, 48, 443-453, 1970）のアルゴリズムにしたがって、「最大類似性」を見出す。ＧＡＰは、およそ同じ長さである配列を比較するのにより適し、アラインメントは全長にわたって予測される。好ましくは、各プログラムに用いられるパラメーター「ギャップ重量」および「長さ重量」は、各々、ポリヌクレオチド配列について５０および３であり、ポリペプチド配列について１２および４である。好ましくは、比較されている２つの配列が最適に整列されたときに、％同一性および類似性を決定する。
【００６４】
配列間の同一性および／または類似性を決定するための他のプログラムもまた、当該分野で知られており、例えば、プログラムのＢＬＡＳＴファミリー（Altschul S Fら、J Mol Biol, 215, 403-410, 1990, Altschul S F ら、Nucleic Acids Res., 25: 389-340, 1997, National Center for Biotechnology Information (NCBI), Bethesda, Maryland, USAから入手可能であり、NCBIのホームページ、www.ncbi.nlm.nih.govによって利用可能である）およびＦＡＳＴＡ（Pearson W R, Methods in Enzymology, 183, 63-99, 1990; Pearson W R およびLipman D J, Proc Nat Acad Sci USA, 85, 2444-2448, 1988, Wisconsin Sequence Analysis Packageの一部として入手可能である）がある。
【００６５】
好ましくは、ＢＬＯＳＵＭ６２アミノ酸置換マトリックス（Henkoff SおよびHenikoff J G, Proc. Nat. Acad Sci. USA, 89, 10915-10919, 1992）を、ヌクレオチド配列を比較の前にまずアミノ酸配列に翻訳することを包含するポリペプチド配列比較に用いる。
【００６６】
好ましくは、プログラムＢＥＳＴＦＩＴを用いて、上記のように、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に関する問題のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の％同一性を決定する（問題の配列および参照配列は最適に整列されており、該プログラムのパラメーターはデフォルト値に設定されている）。
【００６７】
「同一性インデックス」は、候補配列（ポリヌクレオチドまたはポリペプチド）と参照配列とを比較するのに使用されうる配列関係の尺度である。かくして、例えば、参照ポリヌクレオチド配列と比べて、例えば、０．９５の同一性インデックスを有する候補ポリヌクレオチド配列は、候補ポリヌクレオチド配列が参照配列の各１００ヌクレオチドあたり平均５つまでの相違を含んでもよいことを除き、参照配列と同一である。かかる相違は、少なくとも１つのヌクレオチド欠失、トランジションおよびトランスバージョンを包含する置換、または挿入よりなる群から選択される。これらの相違は、参照ポリヌクレオチド配列の５’または３’末端位置またはこれらの末端位置間のいずれで起こってもよく、参照配列中のヌクレオチドに個々に、または参照配列内の１以上の隣接群において散在していてもよい。言いかえれば、参照ポリヌクレオチド配列と比べて０．９５の同一性インデックスを有するポリヌクレオチド配列を得るために、上記のように、参照配列中１００個のヌクレオチド毎に平均５つまで欠失、置換、または挿入されるか、またはそのいずれかの組み合わせであってもよい。同様に、適当な変更を加えて、他の同一性インデックス値、例えば、０．９６、０．９７、０．９８および０．９９に応用する。
【００６８】
同様に、ポリペプチドの場合、参照ポリペプチド配列と比べて、例えば、０．９５の同一性インデックスを有する候補ポリペプチド配列は、該ポリペプチド配列が参照配列の各１００アミノ酸あたり平均５つまでの相違を含んでもよいことを除き、参照配列と同一である。かかる相違は、少なくとも１つのアミノ酸欠失、保存的および非保存的置換を包含する置換、または挿入よりなる群から選択される。これらの相違は、参照ポリペプチド配列のアミノ−またはカルボキシ−末端位置で、またはこれらの末端位置間のいずれで起こってもよく、参照配列中のアミノ酸に個々に、または参照配列内の１以上の隣接群において散在していてもよい。言いかえれば、参照ポリペプチド配列と比べて０．９５の同一性インデックスを有するポリペプチド配列を得るために、上記のように、参照配列中１００個のアミノ酸毎に平均５つまで欠失、置換、または挿入されるか、またはそのいずれかの組み合わせであってもよい。同様に、適当な変更を加えて、他の同一性インデックス値、例えば、０．９６、０．９７、０．９８および０．９９に応用する。
【００６９】
ヌクレオチドまたはアミノ酸相違の数と同一性インデックスとの間の関係は、下記の等式において表すことができる。
ｎａ＜Ｘａ−（Ｘａ・Ｉ）
式中：
ｎａはヌクレオチドまたはアミノ酸相違の数えだり、
ｘａは、配列表に示される配列中のヌクレオチドまたはアミノ酸の全数であり、
Ｉは同一性インデックスであり、
・は乗法演算子の記号である、
ここに、ｘａとＩとの整数でない積は切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘａから差し引く。
【００７０】
「相同物」は、参照配列に対して高い配列関係を有するポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すために当該分野で使用される一般用語である。かかる関係は、上記のように２つの配列間の同一性および／または類似性の程度を決定することによって定量されうる。該一般用語内に含まれるものは、「オルソログ」および「パラログ」である。「オルソログ」なる語は、別の種のポリヌクレオチドまたはポリペプチドの機能的等価物であるポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。「パラログ」なる語は、機能的に類似する同じ種内のポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。
【００７１】
「融合蛋白」なる語は、しばしば無関係の２つの融合遺伝子またはそのフラグメントによってコードされるタンパク質をいう。１例において、ＥＰ−Ａ−０ ４６４− ５３３−Ａは、免疫グロブリン分子の定常領域の様々な部分を別のヒトタンパク質またはその一部と共に含んでなる融合タンパク質を開示する。多くの場合、免疫グロブリンＦｃ領域を融合タンパク質の一部として用いることが治療および診断における使用に有用であり、例えば、その結果、改善された薬物動力学特性をもたらす（例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２ ２６２参照）。一方、いくつかの使用の場合、望ましくは、融合タンパク質が発現、検出および精製された後、Ｆｃ部分を除去することができる。
【００７２】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する、本明細書中に引用された全ての公報および引用文献は、個々の公報または引用文献は完全に示されているかのように本明細書において出典明示により本明細書の一部とされることが特別に個々に示されたかのごとく、その完全なまでに出典明示により本明細書の一部とされる。本出願が優先権を主張するいずれの特許出願も、出典明示により、上記と同様に、完全に本明細書の一部とされる。
【００７３】
【表１−１】
2004531214.tif 000002
【表１−２】
2004531214.tif 000003
【００７４】
【表２−１】
2004531214.tif 000004
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【００７５】
【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【００７６】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
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【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
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【表３−３１】
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【表３−３２】
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【表３−３３】
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【表３−３４】
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【表３−３５】
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【表３−３６】
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【表３−３７】
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【表３−３８】
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【表３−３９】
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【表３−４０】
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【表３−４１】
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【表３−４２】
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【表３−４３】
2004531214.tif 000062
【００７７】
表ＩＶ．ＳｙｂｒＭａｎを用いて検出される定量的かつ組織特異的なｍＲＮＡの発現
遺伝子の定量的かつ組織特異的なｍＲＮＡの発現パターンをＳＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎ定量ＰＣＲ（Applied Biosystems, Foster City, CA；Schmittgen T.D. ら、Analytical Biochemistry 285：194-204, 2000を参照）および種々のヒト組織から調製したヒトｃＤＮＡを用いて測定した。各遺伝子に関して配列表に示す第１の核酸配列を用いて遺伝子特異的ＰＣＲプライマーを設計した。域値サイクル（Ｃｔ）は、プローブの切断によって生じるレポーター蛍光がバックグラウンドの１０倍とした域値に達するフラクションサイクル番号として定義付ける。配列検出システムスフトウェアが１以上のＰＣＲ産物を予測した場合、Ｔａｑｕｍａｎを特異的遺伝子下で示されるような特異的ＰＣＲ増幅に用いた。
【００７８】
各遺伝子の第１のサブセットの表において、同定の遺伝子（ＧＯＩ）ｍＲＮＡの２回反復測定物を種々のヒト組織から測定した（カラム３および４）。２回の反復試験の平均ＧＯＩｍＲＮＡコピーを各組織ＲＮＡから求めた（カラム５）。各組織ＲＮＡから得た１８ＳｒＲＮＡの平均値を測定し（カラム６）、規準化に用いた。１８Ｓ ｒＲＮＡ５０ｎｇと同量の各組織を調製するために、５０ｎｇを各組織から測定した１８Ｓ ｒＲＮＡの量（カラム６）で割ることにより規準化因子（カラム７）を算出した。各ＧＯＩ規準化因子と平均ｍＲＮＡコピー数とを積算することにより全ＲＮＡ５０ｎｇ当たりのｍＲＮＡコピー数を得た（カラム８）。
各遺伝子の第２のサブセット表にて示した倍変化は、正常なカウンターパートを有する疾患組織についてのみ算出した。カウンターパートを有していない全ての試料についての倍変化のカラムはブランクになっている。加えて、倍変化の計算値は、正常な試料に対する疾患試料における倍変化である。したがって、正常な試料の次には倍変化の計算値はない。患者適合癌対（結腸、肺および乳房）について、各腫瘍をその特定の正常なカウンターパートと比較する。患者適合正常／疾患対が存在しない場合、各疾患試料を同一の組織タイプの全ての正常試料の平均と比較し直した。例えば、アルツハイマーの脳を提供した同一患者からの正常な脳は適用できない。３つの正常な脳試料および４つのアルツハイマーの脳試料を倍変化において用いる。３つの正常な試料の平均値を取り、アルツハイマーの試料の各々をその平均値と比較し直した。
【００７９】
略語
ＡＬＺ      アルツハイマー病
ＣＴ        ＣＬＯＮＴＥＣＨ（1020 East Meadow Circle Palo Alto, CA 94303-4230, USA)
ＫＣ        ＧＳＫ研究者が調製した試料
ＣＯＰＤ    慢性閉塞性肺疾患
ｅｎｄｏ    内皮
ＶＥＧＦ    血管内皮成長因子
ｂＦＧＦ    塩基性線維芽細胞成長因子
ＢＭ        骨髄
ｏｓｔｅｏ  骨芽細胞
ＯＡ        変形性関節症
ＲＡ        慢性関節リウマチ
ＰＢＬ      末梢血リンパ球
ＰＢＭＮＣ  末梢血単核細胞
ＨＩＶ      ヒト免疫不全ウイルス
ＨＳＶ      単純ヘルペスウイルス
ＨＰＶ      ヒトパピローマウイルス
【００８０】
遺伝子名  sbg1571549cystatin-re
中程度ないし低い全発現。最も高い正常な発現は、全脳、視床下部、肝臓、膵臓頭部、小腸および子宮に見られる。該発現パターンは、該遺伝子が糖尿病または他の代謝疾患に関与し得ることを示唆する。最も高い疾患発現は、正常／腫瘍乳房試料ならびにＲＡおよびＯＡ滑膜試料に見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。４つのアルツハイマー病の脳試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。３つのＣＯＰＤ試料のうち３つおよび４つの喘息肺試料のうち２つにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子の慢性閉塞性肺障害および喘息における潜在的な役割を示唆する。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＨＩＶ−感染ＰＢＬ細胞およびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、ＨＩＶおよびＨＳＶにおける該遺伝子の役割を示唆する。
【００８１】
【表４−１】
2004531214.tif 000063
【表４−２】
2004531214.tif 000064
【表４−３】
2004531214.tif 000065
【００８２】
【表５−１】
2004531214.tif 000066
【表５−２】
2004531214.tif 000067
【表５−３】
2004531214.tif 000068
【表５−４】
2004531214.tif 000069
【表５−５】
2004531214.tif 000070
【００８３】
遺伝子名  sbg1571549cystatin-re
【表６】
2004531214.tif 000071
【００８４】
遺伝子名  sbg1558434SRCR
中程度ないし低い全発現。該遺伝子は、分析された全ての正常試料において公平に遍在的に発現し、最も高い発現レベルは、全脳、胎児脳、子宮内膜および耳下腺において見られる。最も高い疾患発現は、正常およびアルツハイマー脳試料およびＲＡおよびＯＡ骨試料に見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。３つのＣＯＰＤ試料のうち１つおよび４つの喘息肺試料のうち１つにおけるダウンレギュレーションは、慢性閉塞性肺障害および喘息における該遺伝子の潜在的な役割を示唆する。ＨＩＶ−感染ＰＢＬ細胞およびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、ＨＩＶおよびＨＳＶにおける該遺伝子の役割を示唆する。
【００８５】
【表７−１】
2004531214.tif 000072
【表７−２】
2004531214.tif 000073
【表７−３】
2004531214.tif 000074
【００８６】
【表８−１】
2004531214.tif 000075
【表８−２】
2004531214.tif 000076
【表８−３】
2004531214.tif 000077
【表８−４】
2004531214.tif 000078
【表８−５】
2004531214.tif 000079
【００８７】
遺伝子名  sbg1558434SRCR
【表９】
2004531214.tif 000080
【００８８】
遺伝子名  sbg1546354LRR
該プライマーセットは、分離曲線プログラムによっておよそ等しい部分の２つの生産物を増幅することが示された。中程度ないし低い全発現。最も高い正常な発現は、全脳、子宮内膜および子宮に見られる。発現の良好なレベルは、雌性生殖系を示す全ての試料において見られる。最も高い疾患発現は、正常およびアルツハイマー脳試料において見られる。４つの肺腫瘍のうち２つにおけるダウンレギュレーションおよび４つの乳房腫瘍試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を肺癌および乳癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち１つにおけるダウンレギュレーションは、アルツハイマー病における役割を示唆する。３つのＣＯＰＤ試料のうち３つおよび４つの喘息肺試料のうち３つにおけるダウンレギュレーションは、慢性閉塞性肺障害および喘息における該遺伝子の潜在的な役割を示唆する。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血のような心血管疾患における関与を示す。ＯＡ軟骨試料におけるアップレギュレーションは、変形性関節症における該遺伝子の可能性のある役割を示唆する。
【００８９】
【表１０−１】
2004531214.tif 000081
【表１０−２】
2004531214.tif 000082
【表１０−３】
2004531214.tif 000083
【００９０】
【表１１−１】
2004531214.tif 000084
【表１１−２】
2004531214.tif 000085
【表１１−３】
2004531214.tif 000086
【表１１−４】
2004531214.tif 000087
【表１１−５】
2004531214.tif 000088
【００９１】
遺伝子名  sbg1546354LRR
【表１２】
2004531214.tif 000089
【００９２】
遺伝子名  sbg1555869CABP
不成功
【００９３】
遺伝子名  sbg1518024NKR
中程度ないし低い全発現。最も高い正常な発現は、肝臓に見られ、子宮、子宮頚、子宮内膜、子宮筋層および卵巣を包含する雌性生殖系に特異的な組織においてより低いレベルの発現が見られる。最も高い疾患発現は、ＨＩＶ−感染および非感染末梢血リンパ球に見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸癌に関係付ける。４つの肺腫瘍試料のうち２つにおけるダウンレギュレーションは、肺癌における潜在的な役割を示唆する。４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。ＶＥＧＦ−処理した内皮細胞系統におけるアップレギュレーションは、脈管形成における該遺伝子の可能性のある役割を示す。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料、および軟骨細胞における中程度ないし高い発現は、ＰＢＭＮＣ、Ｂ細胞および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【００９４】
【表１３−１】
2004531214.tif 000090
【表１３−２】
2004531214.tif 000091
【表１３−３】
2004531214.tif 000092
【００９５】
【表１４−１】
2004531214.tif 000093
【表１４−２】
2004531214.tif 000094
【表１４−３】
2004531214.tif 000095
【表１４−４】
2004531214.tif 000096
【表１４−５】
2004531214.tif 000097
【表１４−６】
2004531214.tif 000098
【００９６】
遺伝子名  sbg1518024NKR
【表１５】
2004531214.tif 000099
【００９７】
遺伝子名  sbg1525809WNT8
低い全発現。最も高い正常発現は、全脳、精巣、肝臓、耳下腺および胸腺において見られる。結腸および空腸を包含するＧＩ管を示す組織のいくつかが示され、同様に、子宮内膜、卵巣および子宮を包含する雌性生殖系の組織のいくつかが示される。最も高い疾患発現は、正常および病気の脳試料に見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。
【００９８】
【表１６−１】
2004531214.tif 000100
【表１６−２】
2004531214.tif 000101
【表１６−３】
2004531214.tif 000102
【００９９】
【表１７−１】
2004531214.tif 000103
【表１７−２】
2004531214.tif 000104
【０１００】
【表１７−３】
2004531214.tif 000105
【表１７−４】
2004531214.tif 000106
【表１７−５】
2004531214.tif 000107
【表１７−６】
2004531214.tif 000108
【０１０１】
遺伝子名  sbg1525809WNT8
【表１８】
2004531214.tif 000109
【０１０２】
遺伝子名  sbg1519904cdk
中程度ないし高い全発現。最も高い正常発現は、全脳、胎児肝臓および胸腺において見られる。付加的な高い発現は、皮下含脂肪細胞、唾液腺および乳腺、胎盤および子宮筋層を包含する雌性生殖系を示す組織の多くにおいて見られる。該遺伝子は、疾患試料において公平に遍在的に発現し、Ｔ細胞、非感染ＰＢＬ、およびＷ１２細胞において最も高い発現が見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。４つの喘息肺試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。刺激した骨髄および分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。おそらく、骨粗鬆症のような骨の疾患に関与する。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０１０３】
【表１９−１】
2004531214.tif 000110
【表１９−２】
2004531214.tif 000111
【０１０４】
【表２０−１】
2004531214.tif 000112
【表２０−２】
2004531214.tif 000113
【表２０−３】
2004531214.tif 000114
【表２０−４】
2004531214.tif 000115
【表２０−５】
2004531214.tif 000116
【表２０−６】
2004531214.tif 000117
【表２０−７】
2004531214.tif 000118
【０１０５】
遺伝子名  sbg1519904cdk
【表２１】
2004531214.tif 000119
【０１０６】
遺伝子名  sbg1521449connexin
中程度ないし低い全発現。該遺伝子は、正常な試料において公平に遍在的に発現し、最も高いレベルの発現は全脳、視床下部、肝臓、胎児肝臓、および胸腺に見られる。最も高い疾患発現は、乳房、結腸および肺の正常および腫瘍試料ならびに正常および疾患脳試料に見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。４つの喘息肺試料のうち２つにおけるダウンレギュレーションは、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料および軟骨細胞における中程度ないし高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１０７】
【表２２−１】
2004531214.tif 000120
【表２２−２】
2004531214.tif 000121
【表２２−３】
2004531214.tif 000122
【０１０８】
【表２３−１】
2004531214.tif 000123
【表２３−２】
2004531214.tif 000124
【表２３−３】
2004531214.tif 000125
【表２３−４】
2004531214.tif 000126
【表２３−５】
2004531214.tif 000127
【表２３−６】
2004531214.tif 000128
【０１０９】
遺伝子名  sbg1521449connexin
【表２４】
2004531214.tif 000129
【０１１０】
遺伝子名  sbg1522659Siglec (該試料についてＴａｑｍａｎを行った）
中程度ないし高い全発現。最も高い正常な発現は、子宮内膜、卵巣、副腎、全脳、脾臓および胎児肝臓において見られる。ＧＩ管および雌性生殖系の両方を示す他の組織もまた高い発現を示す。これらの組織は、空腸、網、小腸、直腸、胃、子宮内膜および胎盤を包含する。発現のＧＩパターンは、該遺伝子が消化管の疾患、例えば、ＩＢＳおよびクローン病に関与し得ることを示唆する。最も高い疾患発現は、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ正常肺試料、喘息肺試料のいくつか、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ正常心臓試料およびＯＡ試料の全てにおいて見られる。４つの肺腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を肺癌に関係付ける。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。刺激した骨髄試料においてアップレギュレートした。ＯＡ軟骨プールにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子が変性関節症またはその結果に関与しうることを示唆する。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。Ｗ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０１１１】
【表２５−１】
2004531214.tif 000130
【表２５−２】
2004531214.tif 000131
【表２５−３】
2004531214.tif 000132
【０１１２】
【表２６−１】
2004531214.tif 000133
【表２６−２】
2004531214.tif 000134
【表２６−３】
2004531214.tif 000135
【表２６−４】
2004531214.tif 000136
【表２６−５】
2004531214.tif 000137
【表２６−６】
2004531214.tif 000138
【０１１３】
遺伝子名  sbg1522659Siglec
【表２７】
2004531214.tif 000139
【０１１４】
遺伝子名  sbg1528389ITI
中程度の全発現。該遺伝子は、正常な試料において公平に遍在的に発現し、最も高い発現は、全脳、肺、胸腺および精巣において見られる。最も高い疾患発現は、結腸、乳房、および肺正常および腫瘍試料ならびに喘息肺試料において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸癌に関係付ける。４つの喘息肺試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、喘息における可能性のある関与を示す。ＨＩＶ−感染ＰＢＬ細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。ＯＡ軟骨プールにおけるアップレギュレーションおよびＲＡおよびＯＡ滑膜試料、およびＯＡ骨試料における高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および好中球、樹状細胞および好酸球における高い発現を補強し、該遺伝子を変形性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１１５】
【表２８−１】
2004531214.tif 000140
【表２８−２】
2004531214.tif 000141
【表２８−３】
2004531214.tif 000142
【０１１６】
【表２９−１】
2004531214.tif 000143
【表２９−２】
2004531214.tif 000144
【表２９−３】
2004531214.tif 000145
【表２９−４】
2004531214.tif 000146
【表２９−５】
2004531214.tif 000147
【０１１７】
遺伝子名  sbg1528389ITI
【表３０】
2004531214.tif 000148
【０１１８】
遺伝子名  sbg1526964ISLR
中程度の全発現。最も高い正常発現は、皮下含脂肪細胞、全脳、胎児脳、肝臓、胸腺および胎児肝臓において見られる。付加的な発現は、結腸および直腸において見られる。最も高い疾患発現は、乳房、結腸および肺正常および腫瘍試料ならびに樹状細胞、好酸球および非感染ＰＢＬにおいて見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。４つの喘息肺試料のうち４つにおけるアップレギュレーションは、喘息における可能性のある関与を示す。刺激した骨髄および分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＳＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。Ｗ１２細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＰＶにおける宿主遺伝子でありうることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料、および軟骨細胞における高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および好酸球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１１９】
【表３１−１】
2004531214.tif 000149
【表３１−２】
2004531214.tif 000150
【表３１−３】
2004531214.tif 000151
【０１２０】
【表３２−１】
2004531214.tif 000152
【表３２−２】
2004531214.tif 000153
【表３２−３】
2004531214.tif 000154
【表３２−４】
2004531214.tif 000155
【表３２−５】
2004531214.tif 000156
【表３２−６】
2004531214.tif 000157
【０１２１】
遺伝子名  sbg1526964ISLR
【表３３】
2004531214.tif 000158
【０１２２】
遺伝子名  sbg1539439TSPK
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、全脳、精巣、子宮内膜および気管において見られる。最も高い疾患発現は、肺腫瘍試料の１つ、乳房腫瘍試料の１つ、および正常乳房試料の１つに見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つ、４つの肺腫瘍試料のうち１つおよび４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸、肺および乳癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ−処理した内皮細胞におけるダウンレギュレーションは、脈管形成における関与を示唆する。３つの疾患心臓試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。分化した骨芽細胞においてダウンレギュレートした。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。
【０１２３】
【表３４−１】
2004531214.tif 000159
【表３４−２】
2004531214.tif 000160
【表３４−３】
2004531214.tif 000161
【０１２４】
【表３５−１】
2004531214.tif 000162
【表３５−２】
2004531214.tif 000163
【表３５−３】
2004531214.tif 000164
【表３５−４】
2004531214.tif 000165
【表３５−５】
2004531214.tif 000166
【表３５−６】
2004531214.tif 000167
【０１２５】
遺伝子名  sbg1539439TSPK
【表３６】
2004531214.tif 000168
【０１２６】
遺伝子名  sbg1571349lipase
大いに特異的な全発現。最も高い正常発現は、全脳、結腸および直腸において見られ、付加的な高い発現は、回腸および空腸を包含する他のＧＩ管特異的組織において見られる。該発現パターンは、該遺伝子が消化管疾患、例えば、ＩＢＳに関与しうることを示唆する。最も高い疾患発現は、結腸正常および腫瘍試料において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つにおける大きなアップレギュレーションは、結腸癌を主張するのに十分である。４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＨＩＶ−感染ＰＢＬ細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。Ｗ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＰＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。
【０１２７】
【表３７−１】
2004531214.tif 000169
【表３７−２】
2004531214.tif 000170
【表３７−３】
2004531214.tif 000171
【０１２８】
【表３８−１】
2004531214.tif 000172
【表３８−２】
2004531214.tif 000173
【表３８−３】
2004531214.tif 000174
【表３８−４】
2004531214.tif 000175
【表３８−５】
2004531214.tif 000176
【表３８−６】
2004531214.tif 000177
【０１２９】
遺伝子名  sbg1571349lipase
【表３９】
2004531214.tif 000178
【０１３０】
遺伝子名  sbg1565539aCONNEXIN
不成功
【０１３１】
遺伝子名  sbg1565539bCONNEXIN
大いに特異的な全発現。最も高い正常発現は、主に、子宮内膜、卵巣、胎盤および子宮を包含する雌性生殖系を示す組織ならびに結腸、回腸、空腸、網および胃のようなＧＩ管を示す組織において見られる。付加的な高い発現は、全脳および肝臓において見られる。最も高い疾患発現はアルツハイマー脳試料に特異的である。３つの疾患心臓試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料および軟骨細胞における高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。Ｗ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０１３２】
【表４０−１】
2004531214.tif 000179
【表４０−２】
2004531214.tif 000180
【表４０−３】
2004531214.tif 000181
【０１３３】
【表４１−１】
2004531214.tif 000182
【表４１−２】
2004531214.tif 000183
【表４１−３】
2004531214.tif 000184
【表４１−４】
2004531214.tif 000185
【表４１−５】
2004531214.tif 000186
【表４１−６】
2004531214.tif 000187
【０１３４】
遺伝子名  sbg1565539bCONNEXIN
【表４２】
2004531214.tif 000188
【０１３５】
遺伝子名  sbg1563294acadherin
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、全脳、前立腺、胸腺、および気管において見られる。最も高い疾患発現は、結腸および肺正常および腫瘍試料のいくつかならびに喘息肺試料の２つにおいて見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つ、および４つの肺腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸および肺癌に関係付ける。免疫細胞発現と一緒になった４つの喘息肺試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。該遺伝子は、１５６３２９４ｂと疾患試料中の同じ発現パターンを示すようである。これに基づき、これらの２つの異なるプライマーセットは同じ遺伝子を増幅しているようである。
【０１３６】
【表４３−１】
2004531214.tif 000189
【表４３−２】
2004531214.tif 000190
【表４３−３】
2004531214.tif 000191
【０１３７】
【表４４−１】
2004531214.tif 000192
【表４４−２】
2004531214.tif 000193
【表４４−３】
2004531214.tif 000194
【表４４−４】
2004531214.tif 000195
【表４４−５】
2004531214.tif 000196
【表４４−６】
2004531214.tif 000197
【０１３８】
遺伝子名  sbg1563294acadherin
【表４５】
2004531214.tif 000198
【０１３９】
遺伝子名  sbg1563294bcadherin
中程度の全発現。最も高い正常発現は、副腎、全脳、胎児脳、膵臓、視床下部および精巣において見られる。付加的な高い発現は、子宮内膜、食道、心臓、肝臓、膵臓、直腸および小腸において見られる。該正常発現パターンは、該遺伝子がある特定の代謝障害に関与し得ることを示唆する。最も高い疾患発現は、結腸、肺および乳房正常および腫瘍試料のいくつかならびに喘息肺試料およびアデノイドおよび扁桃において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つにおける大きなアップレギュレーションは、結腸癌を主張するのに十分である。４つの肺腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を肺癌に関係付ける。免疫細胞発現と一緒になった４つの喘息肺試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＳＶにおける宿主因子でありうることを示唆する。該遺伝子は、１５６３２９４ａと疾患試料中における同じ発現パターンを示すようである。これに基づき、これらの２つの異なるプライマーは同じ遺伝子を増幅しているようである。
【０１４０】
【表４６−１】
2004531214.tif 000199
【表４６−２】
2004531214.tif 000200
【表４６−３】
2004531214.tif 000201
【０１４１】
【表４７−１】
2004531214.tif 000202
【表４７−２】
2004531214.tif 000203
【表４７−３】
2004531214.tif 000204
【表４７−４】
2004531214.tif 000205
【表４７−５】
2004531214.tif 000206
【表４７−６】
2004531214.tif 000207
【０１４２】
遺伝子名  sbg1563294bcadherin
【表４８】
2004531214.tif 000208
【０１４３】
遺伝子名  sbg1563509ECM
中程度ないし高い全発現。該遺伝子は、正常な組織のほとんどにわたり公平に遍在的に発現する。最も高い正常な発現は、肺、胎児肝臓および乳腺に見られ、最も低い正常発現は、副腎、胎児脳、視床下部、膵臓頭部、骨格筋および精巣に見られる。最も高い疾患発現は、正常および腫瘍肺試料のいくつか、およびＯＡおよびＲＡ滑膜試料において見られる。４つの肺腫瘍試料のうち１つにおけるダウンレギュレーションは、肺癌における潜在的な役割を示唆する。４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与をＨ示す。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＯＡおよびＲＡ滑膜試料における高い発現は、免疫細胞発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１４４】
【表４９−１】
2004531214.tif 000209
【表４９−２】
2004531214.tif 000210
【表４９−３】
2004531214.tif 000211
【０１４５】
【表５０−１】
2004531214.tif 000212
【表５０−２】
2004531214.tif 000213
【表５０−３】
2004531214.tif 000214
【表５０−４】
2004531214.tif 000215
【表５０−５】
2004531214.tif 000216
【表５０−６】
2004531214.tif 000217
【０１４６】
遺伝子名  sbg1563509ECM
【表５１】
2004531214.tif 000218
【０１４７】
遺伝子名  sbg1552159Serprotease
中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、胎児脳、胸腺および精巣において見られる。最も高い疾患発現は、肺および乳房腫瘍試料の両方の正常なカウンターパートのいくつか、および喘息肺試料の３つにおいて見られる。４つの肺腫瘍試料のうち１つおよび４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおける有意なダウンレギュレーションは、肺および乳癌における関与を主張するのに十分である。４つのアルツハイマー脳試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。４つの喘息肺試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。Ｗ１２細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０１４８】
【表５２−１】
2004531214.tif 000219
【表５２−２】
2004531214.tif 000220
【表５２−３】
2004531214.tif 000221
【０１４９】
【表５３−１】
2004531214.tif 000222
【表５３−２】
2004531214.tif 000223
【表５３−３】
2004531214.tif 000224
【表５３−４】
2004531214.tif 000225
【表５３−５】
2004531214.tif 000226
【表５３−６】
2004531214.tif 000227
【０１５０】
遺伝子名  sbg1552159Serprotease
【表５４】
2004531214.tif 000228
【０１５１】
遺伝子名sbg1551159thymosinb4
高い全発現。該遺伝子は、正常な試料において公平に遍在的に発現し、最も高い発現レベルは、全脳、子宮内膜、子宮筋層、直腸、脾臓、子宮および胸腺において見られる。該遺伝子はまた、疾患試料において公平に遍在的に発現し、最も高い発現レベルは非感染および感染ＰＢＬにおいて見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち２つおよび４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子が結腸および乳癌に関与し得ることを主張するのに十分である。４つの喘息肺試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、炎症性免疫細胞における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料および軟骨細胞における高い発現は、炎症性免疫細胞の全てにおける高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１５２】
【表５５−１】
2004531214.tif 000229
【表５５−２】
2004531214.tif 000230
【表５５−３】
2004531214.tif 000231
【表５５−４】
2004531214.tif 000232
【０１５３】
【表５６−１】
2004531214.tif 000233
【表５６−２】
2004531214.tif 000234
【表５６−３】
2004531214.tif 000235
【表５６−４】
2004531214.tif 000236
【表５６−５】
2004531214.tif 000237
【表５６−６】
2004531214.tif 000238
【０１５４】
遺伝子名sbg1551159thymosinb4
【表５７】
2004531214.tif 000239
【０１５５】
遺伝子名SBh1686954.SOCS
中程度ないし高い全発現。最も高い疾患発現は、全脳、胎児肝臓および胸腺に見られる。疾患試料における該遺伝子の発現は公平に遍在しており、最も高い発現は非感染ＰＢＬに見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付ける。４つの喘息肺試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、好酸球および好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。刺激した骨髄においてアップレギュレートした。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料、および軟骨細胞における高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、好酸球および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１５６】
【表５８−１】
2004531214.tif 000240
【表５８−２】
2004531214.tif 000241
【表５８−３】
2004531214.tif 000242
【０１５７】
【表５９−１】
2004531214.tif 000243
【表５９−２】
2004531214.tif 000244
【表５９−３】
2004531214.tif 000245
【表５９−４】
2004531214.tif 000246
【表５９−５】
2004531214.tif 000247
【表５９−６】
2004531214.tif 000248
【０１５８】
遺伝子名SBh1686954.SOCS
【表６０】
2004531214.tif 000249
【０１５９】
遺伝子名sbg1548844slit
中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、小脳および胸腺に見られる。疾患試料における発現は、アデノイド、扁桃、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、好中球、好酸球および非感染末梢血リンパ球を包含する免疫細胞のほとんどに大いに特異的である。４つの喘息肺試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、免疫細胞における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞およびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡ滑膜試料における高い発現は、免疫細胞発現を補強し、該遺伝子を慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１６０】
【表６１−１】
2004531214.tif 000250
【表６１−２】
2004531214.tif 000251
【０１６１】
【表６２−１】
2004531214.tif 000252
【表６２−２】
2004531214.tif 000253
【表６２−３】
2004531214.tif 000254
【表６２−４】
2004531214.tif 000255
【表６２−５】
2004531214.tif 000256
【表６２−６】
2004531214.tif 000257
【０１６２】
遺伝子名sbg1548844slit
【表６３】
2004531214.tif 000258
【０１６３】
遺伝子名sbg1545249GGT
中程度ないし高い全発現。最も高い正常発現は、全脳、胎児肝臓、空腸および腎臓に見られる。最も高い疾患発現は、非感染ＰＢＬ、正常肺試料の１つ、肺腫瘍試料の２つ、乳房腫瘍試料の１つ、およびアルツハイマー脳試料の１つに見られる。４つの喘息肺試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、好酸球および好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。刺激した骨髄および分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料、および軟骨細胞における高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、好酸球および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１６４】
【表６４−１】
2004531214.tif 000259
【表６４−２】
2004531214.tif 000260
【表６４−３】
2004531214.tif 000261
【０１６５】
【表６５−１】
2004531214.tif 000262
【表６５−２】
2004531214.tif 000263
【表６５−３】
2004531214.tif 000264
【表６５−４】
2004531214.tif 000265
【表６５−５】
2004531214.tif 000266
【表６５−６】
2004531214.tif 000267
【０１６６】
遺伝子名sbg1545249GGT
【表６６】
2004531214.tif 000268
【０１６７】
遺伝子名SBh1813899.Y82017 (該試料についてＴａｑｍａｎを行った)
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、網、前立腺、精巣、卵巣および子宮に見られる。最も高い疾患発現は、扁桃試料において見られ、該遺伝子が慢性耳感染および扁桃炎において役割を果たし得ることを示唆する。４つの肺腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を肺癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち２つにおけるダウンレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。ＶＥＧＦ−およびｂＦＧＦ−処理した内皮細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子が脈管形成に関与し得ることを示唆する。
【０１６８】
【表６７−１】
2004531214.tif 000269
【表６７−２】
2004531214.tif 000270
【表６７−３】
2004531214.tif 000271
【０１６９】
【表６８−１】
2004531214.tif 000272
【表６８−２】
2004531214.tif 000273
【表６８−３】
2004531214.tif 000274
【表６８−４】
2004531214.tif 000275
【表６８−５】
2004531214.tif 000276
【表６８−６】
2004531214.tif 000277
【０１７０】
遺伝子名SBh1813899.Y82017
【表６９】
2004531214.tif 000278
【０１７１】
遺伝子名sbg1536324mapkkk
中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、小脳および腎臓ならびに結腸、空腸、直腸および胃を包含するＧＩ管を示す組織の多くに見られる。最も高い疾患発現は、腫瘍試料の多く、およびそれらの合致する正常カウンターパートならびに非感染末梢血リンパ球、Ｗ１２細胞および正常なケラチン生成細胞において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つにおける有意なアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸癌に関係付けるのに十分である。４つの喘息肺試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、好酸球および好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭにおける関与を示す。刺激した骨髄および分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料および軟骨細胞における高い発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好酸球および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１７２】
【表７０−１】
2004531214.tif 000279
【表７０−２】
2004531214.tif 000280
【表７０−３】
2004531214.tif 000281
【０１７３】
【表７１−１】
2004531214.tif 000282
【表７１−２】
2004531214.tif 000283
【表７１−３】
2004531214.tif 000284
【表７１−４】
2004531214.tif 000285
【表７１−５】
2004531214.tif 000286
【０１７４】
遺伝子名 sbg1536324mapkkk
【表７２】
2004531214.tif 000287
【０１７５】
遺伝子名 gsk1810944BrCaAg
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、膵臓、前立腺および精巣に見られる。最も高い疾患発現は、正常および腫瘍乳房試料に見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち２つ、４つの肺腫瘍試料のうち２つ、および４つの乳房腫瘍試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸、肺および乳癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち３つにおけるアップレギュレーションおよび４つのアルツハイマー脳試料のうち１つにおけるダウンレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。刺激した骨髄においてダウンレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞およびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。発現パターンは、gsk1811484BrCaAgに非常に似ている。
【０１７６】
【表７３−１】
2004531214.tif 000288
【表７３−２】
2004531214.tif 000289
【表７３−３】
2004531214.tif 000290
【０１７７】
【表７４−１】
2004531214.tif 000291
【表７４−２】
2004531214.tif 000292
【表７４−３】
2004531214.tif 000293
【表７４−４】
2004531214.tif 000294
【表７４−５】
2004531214.tif 000295
【表７４−６】
2004531214.tif 000296
【０１７８】
遺伝子名 gsk1810944BrCaAg
【表７５】
2004531214.tif 000297
【０１７９】
遺伝子名 sbg1535914AIP
中程度ないし高い全発現。最も高い正常発現は、全脳、胎児肝臓および胸腺に見られる。疾患試料中の発現は公平に遍在しており、最も高いレベルは、非感染ＰＢＬ、正常脳試料の１つ、およびアルツハイマー脳試料の１つに見られる。４つの喘息肺試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、好酸球および好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、虚血および閉塞性ＤＣＭにおける関与を示す。分化した骨芽細胞においてアップレギュレートした。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料および軟骨細胞における高い発現は、炎症性免疫細胞の全てにおける高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１８０】
【表７６−１】
2004531214.tif 000298
【表７６−２】
2004531214.tif 000299
【表７６−３】
2004531214.tif 000300
【表７６−４】
2004531214.tif 000301
【表７６−５】
2004531214.tif 000302
【０１８１】
【表７７−１】
2004531214.tif 000303
【表７７−２】
2004531214.tif 000304
【表７７−３】
2004531214.tif 000305
【表７７−４】
2004531214.tif 000306
【表７７−５】
2004531214.tif 000307
【表７７−６】
2004531214.tif 000308
【０１８２】
遺伝子名 sbg1535914AIP
【表７８】
2004531214.tif 000309
【０１８３】
遺伝子名 sbg1530894aCE
中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、胎児脳、精巣、肝臓、網、耳下腺および卵巣において見られる。最も高い疾患発現は、アルツハイマー病脳試料において見られる。ＶＥＧＦ−処理した内皮細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子が脈管形成に関与し得ることを示唆する。３つの疾患心臓試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、閉塞性および非閉塞性ＤＣＭにおける関与を示す。刺激した骨髄においてアップレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬおよびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料および軟骨細胞における中程度ないし高い発現は、Ｔ細胞およびＢ細胞における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０１８４】
【表７９−１】
2004531214.tif 000310
【表７９−２】
2004531214.tif 000311
【表７９−３】
2004531214.tif 000312
【０１８５】
【表８０−１】
2004531214.tif 000313
【表８０−２】
2004531214.tif 000314
【表８０−３】
2004531214.tif 000315
【表８０−４】
2004531214.tif 000316
【表８０−５】
2004531214.tif 000317
【表８０−６】
2004531214.tif 000318
【０１８６】
遺伝子名 sbg1530894aCE
【表８１】
2004531214.tif 000319
【０１８７】
遺伝子名 sbg1530894bCE
sbg1530894aCEとは異なり、sbg1530894bCEに特異的なプライマーを用いるＳｙｂｒｍａｎ実験は失敗した。sbg1530894aCEおよびsbg1530894bCEの両方に存在するプライマーを用いることによってＴａｑｍａｎを行い、その結果をsbg1530894CEとしてここに示す。
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、全脳、視床下部、網、卵巣、精巣および子宮に見られる。最も高い疾患発現は、アルツハイマー病脳試料において見られる。４つの喘息肺試料のうち２つおよび４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を肺および乳癌に関係付ける。ＶＥＧＦ−およびｂＦＧＦ−処理した内皮細胞におけるダウンレギュレーションは、該遺伝子が脈管形成に関与し得ることを示唆する。３つの疾患心臓試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、虚血および非閉塞性ＤＣＭにおける関与を示す。刺激した骨髄および分化した骨芽細胞においてダウンレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０１８８】
【表８２−１】
2004531214.tif 000320
【表８２−２】
2004531214.tif 000321
【表８２−３】
2004531214.tif 000322
【０１８９】
【表８３−１】
2004531214.tif 000323
【表８３−２】
2004531214.tif 000324
【表８３−３】
2004531214.tif 000325
【表８３−４】
2004531214.tif 000326
【表８３−５】
2004531214.tif 000327
【表８３−６】
2004531214.tif 000328
【０１９０】
遺伝子名 sbg1530894CE
【表８４】
2004531214.tif 000329
【０１９１】
遺伝子名 gsk.1813134.NaI
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、甲状腺および気管に見られる。最も高い疾患発現は、肺腫瘍試料の２つにおいて見られる。４つの肺腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を肺癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち１つにおけるダウンレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。３つのＣＯＰＤ肺試料のうち１つおよび４つの喘息肺試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子をＣＯＰＤおよび喘息に関係付ける。
【０１９２】
【表８５−１】
2004531214.tif 000330
【表８５−２】
2004531214.tif 000331
【表８５−３】
2004531214.tif 000332
【０１９３】
【表８６−１】
2004531214.tif 000333
【表８６−２】
2004531214.tif 000334
【表８６−３】
2004531214.tif 000335
【表８６−４】
2004531214.tif 000336
【表８６−５】
2004531214.tif 000337
【表８６−６】
2004531214.tif 000338
【０１９４】
遺伝子名 gsk.1813134.NaI
【表８７】
2004531214.tif 000339
【０１９５】
遺伝子名 gsk1811484BrCaAg
中程度の全発現。最も高い正常発現は、精巣、前立腺、網、胃、胸腺、気管および子宮に見られる。最も高い疾患発現は、正常および腫瘍乳房試料において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち２つ、４つの肺腫瘍試料のうち２つおよび４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸、肺および乳癌に関係付ける。分化した骨芽細胞においてダウンレギュレートした。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞およびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。発現パターンは、gsk1810944BrCaAgに非常に似ている。
【０１９６】
【表８８−１】
2004531214.tif 000340
【表８８−２】
2004531214.tif 000341
【表８８−３】
2004531214.tif 000342
【０１９７】
【表８９−１】
2004531214.tif 000343
【表８９−２】
2004531214.tif 000344
【表８９−３】
2004531214.tif 000345
【表８９−４】
2004531214.tif 000346
【表８９−５】
2004531214.tif 000347
【表８９−６】
2004531214.tif 000348
【０１９８】
遺伝子名 gsk1811484BrCaAg
【表９０】
2004531214.tif 000349
【０１９９】
遺伝子名 sbg1529984aSproteinase
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、甲状腺に見られる。最も高い疾患発現は、結腸腫瘍試料の１つおよび好中球において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つにおける有意なアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸癌に関係付けるのに十分である。４つの肺腫瘍試料のうち２つにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子を肺癌に関係付ける。４つのアルツハイマー脳試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるダウンレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。刺激した骨髄においてアップレギュレートした。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞およびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子はＨＳＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。発現パターンは、遺伝子sbg1529984Sproteinaseに類似する。
【０２００】
【表９１−１】
2004531214.tif 000350
【表９１−２】
2004531214.tif 000351
【表９１−３】
2004531214.tif 000352
【０２０１】
【表９２−１】
2004531214.tif 000353
【表９２−２】
2004531214.tif 000354
【表９２−３】
2004531214.tif 000355
【表９２−４】
2004531214.tif 000356
【表９２−５】
2004531214.tif 000357
【表９２−６】
2004531214.tif 000358
【０２０２】
遺伝子名 sbg1529984aSproteinase
【表９３】
2004531214.tif 000359
【０２０３】
遺伝子名 sbg1529984bSproteinase
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、甲状腺に見られる。最も高い疾患発現は、結腸腫瘍試料の１つおよび好中球において見られる。４つのアルツハイマー脳試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における関与を示唆する。４つの喘息肺試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるダウンレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＯＡ軟骨プールにおけるダウンレギュレーションは、変形性関節症におけるいくつかの関与を示し得る。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞およびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。発現パターンは、遺伝子sbg1529984Sproteinaseに類似する。
【０２０４】
【表９４−１】
2004531214.tif 000360
【表９４−２】
2004531214.tif 000361
【表９４−３】
2004531214.tif 000362
【０２０５】
【表９５−１】
2004531214.tif 000363
【表９５−２】
2004531214.tif 000364
【表９５−３】
2004531214.tif 000365
【表９５−４】
2004531214.tif 000366
【表９５−５】
2004531214.tif 000367
【表９５−６】
2004531214.tif 000368
【０２０６】
遺伝子名 sbg1529984bSproteinase
【表９６】
2004531214.tif 000369
【０２０７】
遺伝子名 SBGKIN113 (該試料についてＴａｑｍａｎを行った)
中程度ないし低い全発現。最も高い正常発現は、網において、および子宮頚、子宮内膜および子宮を包含する雌性生殖系を示す試料のほとんどにおいて見られる。最も高い疾患発現は、アルツハイマー脳試料およびＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つにおける有意なアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸癌に関係付けるのに十分である。３つのＣＯＰＤ肺試料のうち２つ、および４つの喘息肺試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、Ｔ細胞および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子をＣＯＰＤおよび喘息に関係付ける。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、虚血、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭにおける関与を示す。刺激した骨髄および分化した骨芽細胞においてダウンレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＨＳＶ−感染ＭＲＣ５細胞およびＷ１２細胞におけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＳＶおよびＨＰＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０２０８】
【表９７−１】
2004531214.tif 000370
【表９７−２】
2004531214.tif 000371
【表９７−３】
2004531214.tif 000372
【０２０９】
【表９８−１】
2004531214.tif 000373
【表９８−２】
2004531214.tif 000374
【表９８−３】
2004531214.tif 000375
【表９８−４】
2004531214.tif 000376
【表９８−５】
2004531214.tif 000377
【表９８−６】
2004531214.tif 000378
【０２１０】
遺伝子名 SBGKIN113
【表９９】
2004531214.tif 000379
【０２１１】
遺伝子名 gsk305961GDNa
中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、胎児肝臓、および胸腺において見られる。該遺伝子は、疾患試料において公平に遍在的に発現し、最も高い発現は、正常および病気の脳試料において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つにおける有意なアップレギュレーションは、該遺伝子を結腸癌に関係付けるのに十分である。４つの喘息肺試料のうち４つにおけるアップレギュレーションは、好中球における高い発現を補強し、喘息における可能性のある関与を示す。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、虚血、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭにおける関与を示す。刺激した骨髄においてアップレギュレートした。ＨＩＶ−感染ＰＢＬにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。ＲＡおよびＯＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料、および軟骨細胞における中程度の発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞および好中球における高い発現を補強し、該遺伝子を変性関節症および慢性関節リウマチに関係付ける。
【０２１２】
【表１００−１】
2004531214.tif 000380
【表１００−２】
2004531214.tif 000381
【表１００−３】
2004531214.tif 000382
【０２１３】
【表１０１−１】
2004531214.tif 000383
【表１０１−２】
2004531214.tif 000384
【表１０１−３】
2004531214.tif 000385
【表１０１−４】
2004531214.tif 000386
【表１０１−５】
2004531214.tif 000387
【表１０１−６】
2004531214.tif 000388
【０２１４】
遺伝子名 gsk305961GDNa
【表１０２】
2004531214.tif 000389
【０２１５】
遺伝子名 gsk2402719_2395124BIG2
中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、子宮内膜、胎児肝臓、直腸、および胸腺において見られる。最も高い疾患発現は、正常および病気の脳試料において見られる。４つの結腸腫瘍試料のうち１つ、および４つの肺腫瘍試料のうち１つにおけるダウンレギュレーションは、該遺伝子を結腸および肺癌に関係付ける。３つの疾患心臓試料のうち３つにおけるアップレギュレーションは、心血管疾患、例えば、非閉塞性および閉塞性ＤＣＭおよび虚血における関与を示す。ＨＩＶ−感染ＰＢＬにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子がＨＩＶにおける宿主因子であり得ることを示唆する。
【０２１６】
【表１０３−１】
2004531214.tif 000390
【表１０３−２】
2004531214.tif 000391
【表１０３−３】
2004531214.tif 000392
【表１０３−４】
2004531214.tif 000393
【０２１７】
【表１０４−１】
2004531214.tif 000394
【表１０４−２】
2004531214.tif 000395
【表１０４−３】
2004531214.tif 000396
【表１０４−４】
2004531214.tif 000397
【表１０４−５】
2004531214.tif 000398
【表１０４−６】
2004531214.tif 000399
【０２１８】
遺伝子名 gsk2402719_2395124BIG2
【表１０５】
2004531214.tif 000400
【０２１９】
遺伝子名 sbg102200MCTc
高いないし中程度の全発現。最も高い正常発現は、全脳、肝臓、胎児肝臓および胸腺において見られる。最も高い疾患発現は、結腸正常／腫瘍対の１つ、肺正常／腫瘍対の１つ、喘息肺試料の１つ、樹状細胞および、非感染およびＨＩＶ−感染ＰＢＬ細胞において見られる。４つの乳房腫瘍試料のうち２つにおけるアップレギュレーションは、該遺伝子を乳癌に関係付けるのに十分である。４つのＡＤ脳試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、アルツハイマー病における可能性のある役割を示す。３つのＣＯＰＤ肺試料のうち３つにおけるダウンレギュレーションは、慢性閉塞性肺疾患における関与を示唆する。４つの喘息肺試料のうち１つにおけるアップレギュレーションは、肺癌における該遺伝子の潜在的な役割を示す。全ての免疫細胞において高い発現を示す。また、ＯＡおよびＲＡ滑膜試料、ＯＡ骨試料および軟骨細胞における高いないし中程度の発現は、変性関節症および慢性関節リウマチにおける関与を示唆する。
【０２２０】
【表１０６−１】
2004531214.tif 000401
【表１０６−２】
2004531214.tif 000402
【表１０６−３】
2004531214.tif 000403
【表１０６−４】
2004531214.tif 000404
【表１０６−５】
2004531214.tif 000405
【０２２１】
【表１０７−１】
2004531214.tif 000406
【表１０７−２】
2004531214.tif 000407
【表１０７−３】
2004531214.tif 000408
【表１０７−４】
2004531214.tif 000409
【表１０７−５】
2004531214.tif 000410
【表１０７−６】
2004531214.tif 000411
【０２２２】
遺伝子名 sbg102200MCTc
【表１０８】
2004531214.tif 000412
【０２２３】
遺伝子名 sbg18525LRRb、SBhACRP30c、および sbg123493SLITc
これらの３つの遺伝子の定量的組織特異的ｍＲＮＡ発現パターンを、ＳＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎ定量ＰＣＲ（Applied Biosystems, Foster City, CA; Schmittgen T.D.ら、Analytical Biochemistry 285: 194-204, 2000参照）またはＴａｑＭａｎ ＰＣＲ（Perkin Elmer, Lieら、Current Opinion in Biotechnology 9:43-48, 1998; Gibsonら、Genome Methods 6:995-1001, 1996参照）および種々のヒト組織から調製したヒトｃＤＮＡを用いて測定した。遺伝子特異的ＰＣＲプライマーは、各遺伝子について配列表に記載される第１の核酸配列を用いて設計した。結果は、各組織由来の１ｎｇのｍＲＮＡプールにおいて検出された各特異的遺伝子のｍＲＮＡのコピー数として示す。２回の反復ｍＲＮＡ測定を各組織ＲＮＡについて行った。
【０２２４】
【表１０９】
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【０２２５】
【表１１０】
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【０２２６】
【表１１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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