(57)【要約】式（１）［式中、Ｈｅｔは任意に置換された二環性融合環ヘテロ芳香環基であり；Ｌ２は共有結合または−Ｏ−， −Ｓ−， −Ｃ（Ｏ）−， Ｃ（Ｓ）−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２， −Ｎ（Ｒ８）− またはＣ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）− であり；Ａｒ２は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ａｌｋは鎖（式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはその誘導体もしくはビオステレである）であり；Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；Ｌ１は共有結合またはリンカー原子または基であり；Ａｌｋ１は任意に置換された脂肪族鎖であり；ｎは０または整数１であり；Ｒ２は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である。ただし、Ｈｅｔは２，６−ナフチリジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、２，７−ナフチリジン−１−イルまたはキナゾリン−４−イルではない］のスクエア酸誘導体、ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイドが記載される。これらの化合物はインテグリンのそれらのリガンドに対する結合を阻害し、不適切な細胞の増殖または遊走が関与する免疫性または炎症性疾患（単数または複数）の予防および処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2004502762.tif 000019
｛式中、
Ｈｅｔは二環性縮合環ヘテロ芳香環基であり；
ｇは０または整数１， ２， ３もしくは４であり；
Ｒ１６はそれぞれ同種または異種であって、原子または基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ４）ｕ ［式中、Ｌ３およびＬ４は同種または異種であり、それぞれ共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、ｔは０または整数１であり、ｕは整数１， ２または３であり、Ａｌｋ２は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子であるかまたは任意に置換されたＣ１−６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキル、−ＯＲ５ （式中、Ｒ５は水素原子、任意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である）、−ＳＲ５， −ＮＲ５Ｒ６ （式中、Ｒ６はＲ５について直前に定義した通りであり、同種でも異種でもよい）、−ＮＯ２， −ＣＮ， −ＣＯ２Ｒ５， −ＳＯ３Ｈ， −ＳＯＲ５， −ＳＯ２Ｒ５， −ＳＯ３Ｒ５， −ＯＣＯ２Ｒ５， −ＣＯＮＲ５Ｒ６， −ＯＣＯＮＲ５Ｒ６， −ＣＳＮＲ５Ｒ６， −ＣＯＲ５， −ＯＣＯＲ５， Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６， −Ｎ（Ｒ５）ＣＳＲ６， −ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）， −Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６， −Ｎ（Ｒ５） ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中Ｒ７は水素原子、任意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ５）ＣＳＮ −（Ｒ６）（Ｒ７） もしくは −Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７） から選択された基である、ただし、ｔが０であり、Ｌ３およびＬ４のそれぞれが共有結合である場合は、ｕは整数１であり、Ｒ４は水素原子以外である］であり；
Ｌ２は共有結合または、原子または基−Ｏ−， −Ｓ−， −Ｃ（Ｏ）−， Ｃ（Ｓ）−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２， −Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は水素原子または任意に置換されたＣ１−６アルキルである）またはＣ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）（式中、Ｒ８ａはＲ８について定義した原子または基であり、同種または異種である）であり；
Ａｒ２は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であり；
Ａｌｋは鎖：
2004502762.tif 000020
（式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはその誘導体もしくはビオステレである）であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｌ１は共有結合またはリンカー原子または基であり；
Ａｌｋ１は任意に置換された脂肪族鎖であり；
ｎは０または整数１であり；
Ｒ２は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である。ただし、Ｈｅｔは２，６−ナフチリジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、２，７−ナフチリジン−１−イルまたはキナゾリン−４−イルではない｝ の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイド。
【請求項２】
Ａｌｋは鎖：
2004502762.tif 000021
である「請求項１」記載の化合物。
【請求項３】
Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）基である「請求項１または２」記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは式 −ＣＯ２Ａｌｋ７のエステル化カルボキシル基である「請求項１または２」記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素原子である「請求項１〜４」のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２は任意に置換されたフェニレン基である「請求項１〜５」のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１は−Ｎ（Ｒ８）−基（式中Ｒ８は水素原子または任意に置換されたＣ１−６アルキル基である）である「請求項１〜６」のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８はメチル、エチルまたはｎ−プロピル基である「請求項７」記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１は 共有結合である「請求項１〜６」のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは整数１であり、Ａｌｋ１は任意に置換された直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｒ２は水素原子である「請求項１〜９」のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｌｋ１は −ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−， −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２− または −Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２− 鎖である「請求項１０」記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１は共有結合であり、ｎは０であり、Ｒ２は任意に置換されたＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族基である「請求項１〜６」のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は任意に置換されたピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基である「請求項１２」記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ２は −Ｏ− 原子または −Ｎ（Ｒ８）− 基（Ｒ８は、水素原子または任意に置換されたＣ１−６アルキル基である）である「請求項１〜１３」のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（２ａ）：
2004502762.tif 000022
（式中、
Ｒ１７は先に定義したＲ１６の原子または基であり；
ｇは整数１， ２， ３または４であり；
ｈは０または整数１， ２もしくは３であり；
Ｒ１８は水素原子または先に定義されたＲ１６の原子もしくは基である）によって示される「請求項１」記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイド。
【請求項１６】
式（２ｂ）：
2004502762.tif 000023
（式中、
Ｘ， ＹおよびＺはそれぞれ独立に窒素、酸素もしくは硫黄原子またはＣＨ基から選択され；
破線（−−−−）は飽和または不飽和を表す）によって示される「請求項１」記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイド。
【請求項１７】
ＸはＯまたはＳ原子であり、ＹおよびＺはそれぞれ基ＣＨであり、単結合がＸとＹを連結し、二重結合がＹとＺを連結する「請求項１６」記載の化合物。
【請求項１８】
ＺはＯまたはＳ原子であり、ＸおよびＹはそれぞれ基ＣＨであり、単結合がＹとＺを連結し、二重結合がＸとＹを連結する「請求項１６」記載の化合物。
【請求項１９】
Ｓ−２−｛［２−（ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
Ｓ−２−｛［２−（ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
Ｓ−２−｛［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−［４−（チオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−２−［２−（ジエチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸；
である化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物、Ｎ−オキサイドおよびカルボン酸エステルとくにメチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルエステル。
【請求項２０】
「請求項１」記載の化合物と１または２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤からなる医薬組成物。
【請求項２１】
白血球の細胞外遊出が関与する哺乳動物における疾患または障害の予防または処置に使用するための「請求項１」記載の化合物。
【請求項２２】
哺乳動物においてα４インテグリンのそのリガンドに対する結合を阻害するための「請求項１」記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は一連の二環性ヘテロ芳香族誘導体、それらを含有する組成物、それらの製造方法、および医療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
この数年間にわたって、炎症性白血球同士および体内の他の細胞との物理学的相互作用が免疫および炎症応答の調節に重要な役割を果たしていることが次第に明らかになってきた（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ． Ｎａｔｕｒｅ ３４６ ： ４２５， １９９０；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ． Ｃｅｌｌ ７６： ３０１， １９９４）。集合的に細胞接着分子と呼ばれる特異的な細胞表面分子がこれらの相互作用の多くを仲介している。
【０００３】
接着分子はそれらの構造に基づいて異なるグループにさらに分類されている。免疫および炎症応答の調節にとくに重要な役割を果たしていると考えられる接着分子の一ファミリーはインテグリンファミリーである。細胞表面糖タンパク質のこのファミリーは、典型的な非共有結合連結ヘテロダイマー構造を有している。少なくとも１６の異なるインテグリンα鎖および８つの異なるインテグリンβ鎖が同定されている（Ｎｅｗｍａｎ， Ｐ．ら， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ ３０４， １９９６）。このファミリーのメンバーは通常、それらのヘテロダイマー組成によって命名されるが、本分野では慣用の命名法が広く行きわたっている。たとえば、インテグリンα４β１は４個のインテグリンα鎖と１個のインテグリンβ鎖が会合して構成されるが、また同時に広く超後期抗原４またはＬＶＡ−４とも呼ばれている。インテグリンαおよびβ鎖のペアリングについて、すべての可能性はまだ天然に観察されていないが、今日までに確認されたペアリングに基づき、インテグリンファミリーは多くのサブグループに分類されている（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ， Ａ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８４： ７， １９９３）。
【０００４】
正常な生理学的応答におけるインテグリン機能の重要性は、インテグリン機能に欠陥がある２種のヒト欠損疾患において特徴的である。すなわち、白血球接着不全（ＬＡＤ）と命名された疾患では白血球上に発現するインテグリンファミリーの一つに欠陥がある（Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ． Ｄ．ら， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６４： ８５５， １９８６）。この疾患に冒された患者は炎症部位への白血球の補給能が低下し、再発する感染症に悩まされ、極端な場合には致命的である。グランツマン血小板無力症（β３インテグリンファミリーのメンバーにおける欠損）と命名されている疾患に冒された患者の場合には、血液凝固に欠陥がある（Ｈｏｄｉｖａｌａ−Ｄｉｌｋｅ， Ｋ． Ｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０３： ２２９， １９９９）。
【０００５】
細胞の接着に有益なようにインテグリンの機能を修飾する可能性が、これらの分子の様々な機能をブロックする特異的な抗体およびペプチドを用いる動物モデルにおいて広範に検討されてきた（たとえばＩｓｓｅｋｕｔｚ， Ｔ． Ｂ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４９： ３３９４， １９９２；Ｌｉ， Ｚ．ら， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２６３： Ｌ７２３， １９９２；Ｍｉｔｊａｎｓ， Ｆ．ら， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １０８： ２８２５， １９９５；Ｂｒｏｏｋｓ， Ｐ． Ｃ．ら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９６： １８１５， １９９５；Ｂｉｎｎｓ， Ｒ． Ｍ．ら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５７： ４０９４， １９９６；Ｈａｍｍｅｓ， Ｈ．−Ｐ．ら， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２： ５２９， １９９６；Ｓｒｉｖａｔａ， Ｓ． ら， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ． ３６： ４０８， １９９７）。インテグリン機能をブロックする数多くのモノクローナル抗体が現在ヒト疾患におけるそれらの治療活性の可能性を検討されていて、血小板αＩＩｂβ３に対する一つのキメラ抗体、ＲｅｏＰｒｏが冠状血管形成術後の心脈管系併発症の患者に用いられる強力な抗血栓剤として使用されている。
【０００６】
インテグリンは細胞表面および細胞外マトリックスリガンドの両者を認識し、リガンドの特異性はその分子のα−βサブユニットにおける特定の組み合わせによって決定される（Ｎｅｗｍａｎ， Ｐ． 前出）。興味ある特定のインテグリンサブグループの一つには２種の異なるβ鎖、β１およびβ７とペアリングできるα４鎖が包含される（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ， Ａ． 前出）。α４β１ペアリングは多くの循環白血球（たとえばリンパ球、単球、好酸球および好塩基球）で起こるが、循環好中球上には存在しないか、わずかしか存在しない。α４β１は接着分子（血管細胞接着分子−１はまたはＶＣＡＭ−１としても知られる）に結合し、多くの場合炎症部位において内皮細胞上で上方調整される（Ｏｓｂｏｒｎｅ， Ｌ． Ｃｅｌｌ ６２： ３， １９９０）。この分子はマトリックス分子、フィブロネクチン中の少なくとも３つの部位において結合することも示されている（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ， Ｍ．Ｊ．ら， Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， １８９： １７７， １９９５）。モノクローナル抗体により、動物モデルで得られたデータに基づいて、他の細胞および細胞外マトリックス上におけるα４β１とリガンドの間の相互作用が白血球遊走および活性化に重要な役割を果たしていると考えられる（Ｙｅｄｎｏｃｋ， Ｔ． Ａ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ３５６： ６３， １９９２；Ｐｏｄｏｌｓｋｙ， Ｄ． Ｋ．ら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９２： ３７２， １９９３；Ａｂｒａｈａｍ， Ｗ． Ｍ．ら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３： ７７６， １９９４）。
【０００７】
α４とβ７のペアリングによって生成したインテグリンはＬＡＭＰ−１と命名されている（Ｈｏｌｚｍａｎｎ， Ｂ． ＆ Ｗｅｉｓｓｍａｎ， Ｉ． Ｌ． ＥＭＢＯ Ｊ． ８： １７３５， １９８９）。α４β７ペアリングはＴおよびＢリンパ球のある種のサブ集団ならびに好酸球上に現れる（Ｅｒｌｅ， Ｄ． Ｊ．ら， Ｉ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５３： ５１７， １９９４）。α４β１と同様、α４β７はＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに結合する。さらにα４β７は粘膜組織への白血球のホーミングに関与すると考えられるＭＡｄＣＡＭ−１と命名された接着分子に結合する（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｃ． ら， Ｃｅｌｌ ７４： １８５， １９９３）。α４β７およびＭＡｄＣＡＭ−１の間の相互作用はまた、粘膜組織の外側での重要な炎症部位でもある（Ｙａｎｇ， Ｘ．−Ｄ．ら， ＰＮＡＳ ９１： １２６０４， １９９４）。
【０００８】
α４β１およびα４β７がそれらのリガンドに結合する場合に認識されるペプチド配列の領域が同定されている。α４β１はフィブロネクチンにおけるＬＤＶ， ＩＤＡまたはＲＥＤＶペプチド配列ならびにＶＣＡＭ−１におけるＱＩＤＳＰ配列を認識するように思われる（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ， Ｍ．ら， 前出）が一方、α４β７はＭａｄＣＡＭ−１におけるＬＤＴ配列を認識する（Ｂｉｒｓｋｉｎ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５６： ７１９， １９９６）。これらの短いペプチド配列の修飾により設計されたこれらの相互作用の阻害剤について幾つかの報告がある（Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ， Ｐ． Ｍ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９： １８６６８， １９９４；Ｓｈｏｒｆｆ， Ｈ． Ｎ．ら， Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ６： ２４９５， １９９６；Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ， Ｐ．ら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５８： １７１０， １９９７）。フィブロネクチン中のα４β１結合部位に由来する短いペプチド配列の修飾から、これらの相互作用に対する数種の阻害剤の設計が報告されている（Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ， Ｐ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９： １８６６８， １９９４； Ｓｈｏｒｆｆ， Ｈ， Ｎ．ら， Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ６： ２４９５， １９９５； Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ， Ｐ．ら， Ｊ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５８： １７１０， １９９７）。フィブロネクチンのα４β１結合部位由来の短いペプチド配列がトリニトロクロロベンゼン感作マウスにおける接触過敏性反応を阻害できることも報告されている（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ， Ｔ． Ａ．ら， ＰＮＡＳ ８８： ８０７２， １９９１）。
【０００９】
インテグリンのα４サブグループは白血球上に支配的に発現されるので、それらの阻害は多くの免疫または炎症状態に有益であることが期待できる。しかしながら、インテグリンファミリーにおける他のメンバーの普遍的な分布とそれらによって行われる広範囲な機能により、α４サブグループの選択的な阻害剤を同定することが重要である。
【００１０】
本発明者らは今回、α４−インテグリンの強力な選択的阻害剤である二環性ヘテロ芳香族化合物のグループを発見した。このグループのメンバーは、α４インテグリン、たとえばα４β１およびα４β７を、それらが他のサブグループのαインテグリンには一般的に全くもしくは最小の阻害作用しか示さない濃度において、阻害することができる。これらの化合物はまた、良好な薬物動態学的性質とくに低い血漿クリアランスを示す。したがって、これらの化合物は、たとえば以下に記載するような免疫または炎症障害の予防および処置における医薬として使用される。
【００１１】
（発明の開示）
したがって本発明の一態様によれば、本発明は式（１）：
2004502762.tif 000002
｛ 式中、
Ｈｅｔは二環性縮合ヘテロ芳香環基であり；
ｇは０または整数１， ２， ３または４であり；
Ｒ１６はそれぞれ同種または異種であり、原子または基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ４）ｕ ［式中、Ｌ３およびＬ４は同種または異種であり、それぞれ共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、ｔは０または整数１であり、ｕは整数１， ２または３であり、Ａｌｋ２は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子または任意に置換されたＣ１−６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキル、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、任意に置換されたＣ１−６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキル基である）、−ＳＲ５， −ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ６はＲ５について直前に定義した通りであり、同種でも異種でもよい）、−ＮＯ２， −ＣＮ， −ＣＯ２Ｒ５， −ＳＯ３Ｈ， −ＳＯＲ５， −ＳＯ２Ｒ５， −ＳＯ３Ｒ５， −ＯＣＯ２Ｒ５， −ＣＯＮＲ５Ｒ６， −ＯＣＯＮＲ５Ｒ６， −ＣＳＮＲ５Ｒ６， −ＣＯＲ５， −ＯＣＯＲ５， Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６， −Ｎ（Ｒ５）ＣＳＲ６， −ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）， −Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６， −Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素原子、任意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ５）ＣＳＮ（Ｒ６） −（Ｒ７） または −Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７） から選択された基である、ただし、ｔが０であり、Ｌ３およびＬ４のそれぞれが共有結合である場合は、ｕは整数１であり、Ｒ４は水素原子以外である］ であり；
Ｌ２は共有結合または、原子または基−Ｏ−， −Ｓ−， −Ｃ（Ｏ）−， Ｃ（Ｓ）−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２， −Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は水素原子または任意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）であり、Ｒ８ａはＲ８について定義した原子または基であり、同種または異種である）であり；
Ａｒ２は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であり；
Ａｌｋは鎖：
2004502762.tif 000003
（式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはその誘導体もしくはビオステレである）であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｌ１は共有結合またはリンカー原子または基であり；
Ａｌｋ１は任意に置換された脂肪族鎖であり；
ｎは０または整数１であり；
Ｒ２は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である。ただし、Ｈｅｔは２，６−ナフチリジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、２，７−ナフチリジン−１−イルまたはキナゾリン−４−イルではない］の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイドを提供する。
【００１２】
式（１）の化合物は１または２個以上のキラル中心を有し、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合があることを理解すべきである。本発明はこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物たとえばラセミ体にも拡大されることを理解すべきである。式（Ｉ）および以下に記載する式は、とくに他の指示がない限り、個々の異性体およびそれらの混合物を表す意図である。さらに、式（１）の化合物は互変異性体たとえばケト（ＣＨ２− Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することができる。式（１）および以下に示す式は、とくに他の指示がない限り、すべての個々の互変異性体およびそれらの混合物を表す意図である。
【００１３】
式（１）の化合物中Ｈｅｔで表される二環性縮合環ヘテロ芳香族基には、式（１）の化合物の残部にＨｅｔ基を連結する炭素原子に隣接するＮ原子を含有する二環性融合環ヘテロ芳香族基を包含する。このタイプの二環性融合環ヘテロ芳香族基には、酸素、硫黄または窒素原子から選択される更なるヘテロ原子１， ２， ３またはそれ以上を含有する、たとえば８〜１３員の融合環ヘテロ芳香族基が含有される。このタイプのヘテロ芳香族基の特定な例には、インドール−２イル、インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾリール−２−イル、プリン−８−イル、プリン−６−イル、プリン−２−イル、キノリン−２−イル、シノリン−３−イル、フタラジン−１−イル、キノキサリン−２−イル、ピラノ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルおよびプテリジン−４−イル基が包含される。
【００１４】
式（１）の化合物中Ｈｅｔで表される二環性縮合環ヘテロ芳香族基にはさらに、式：
2004502762.tif 000004
（式中、
ＶおよびＷは独立に窒素原子またはＣＨ基から選択され、ただしＶおよびＷは両者が窒素原子ではなく、Ｘ， ＹおよびＺはそれぞれ独立に窒素、酸素または硫黄原子もしくはＣＨ基から選択され、Ｘ１， Ｙ１およびＺ１はそれぞれ独立に窒素原子またはＣＨ基から選択され、ただしＸ１， Ｙ１およびＺ１の２個が窒素原子である場合には、他方はＣＨ基であり、破線（−−−）は飽和または不飽和を表し、文字ｂで表示された炭素原子は式（１）の化合物における基Ｌ２Ａｒ２への結合点を表す。
【００１５】
式（１ａ）によって表される二環性縮合環ヘテロ芳香族基中には、部分環構造：
2004502762.tif 000005
には、たとえば
2004502762.tif 000006
から選択される任意に置換された環が包含される。
【００１６】
式（１ａ）によって表される縮合二環性ヘテロ芳香族基中、部分環構造：
2004502762.tif 000007
には、たとえば
2004502762.tif 000008
から選択される任意に置換された環が包含される。
【００１７】
式（１ｂ）によって表される融合二環性ヘテロ芳香族基中、部分環構造：
2004502762.tif 000009
には、たとえば
2004502762.tif 000010
から選択される任意に置換された環が包含される。
【００１８】
Ｈｅｔによって表される二環性融合環ヘテロ芳香族基中の利用可能な炭素原子上に存在できる任意の置換基には、先に定義し、以下に説明するようなＲ１６原子および基が包含される。
【００１９】
Ｌ３および／またはＬ４ が式（１）の化合物における任意のＲ１６置換基中にリンカー原子または基として存在する場合には、それは任意の２価の連結原子または基である。特定の例には、−Ｏ−もしくは −Ｓ− 原子または −Ｃ（Ｏ）−， −Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＯＣ（Ｏ）−， −Ｃ（Ｓ）−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２−， −Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は先に定義した通りである）、−Ｎ（Ｒ８）Ｏ−， −Ｎ（Ｒ８）Ｎ−， −ＣＯＮ（Ｒ８）−， −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−， −ＣＳＮ（Ｒ８）−， −Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−， −Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −Ｎ（Ｒ８）ＣＳ−， −Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−， −Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−， −Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−， −Ｎ（Ｒ８）ＣＳＮ（Ｒ８）− または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）− 基が包含される。リンカー基が２個のＲ８置換基を含有する場合は、これらは同種でも異種でもよい。
【００２０】
Ｒ４， Ｒ５， Ｒ６， Ｒ７および／またはＲ８がＣ１−６アルキル基として存在する場合には、それは直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、たとえばＣ１−３アルキル基たとえばメチル、エチル、プロピルまたはｉ−プロピル基である。Ｒ４， Ｒ５， Ｒ６， Ｒ７および／またはＲ８によって表されるＣ３−８シクロアルキル基にはＣ３−６シクロアルキル基たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が包含される。このような基上に存在してもよい任意の置換基には、同種または異種でもよく、たとえば１， ２または３個の置換基が包含され、たとえばハロゲン原子、たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１−６アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ基から選択される。
【００２１】
基Ｒ５およびＲ６またはＲ６およびＲ７がいずれもＣ１−６アルキル基である場合には、これらの基はそれらが結合するＮ原子とともに連結し、ヘテロ環を形成してもよい。このようなヘテロ環は通常、さらに −Ｏ−， −Ｓ− または −Ｎ（Ｒ５）−から選択されるヘテロ原子により任意に中断されていてもよい。このようなヘテロ環の特定な例には、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルおよびピペラジニル環が包含される。
【００２２】
−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ４）ｕによって表される任意に置換されたＲ１６置換基中にＡｌｋ２が脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖として存在する場合には、たとえばＡｌｋ１について以下に記載する脂肪族鎖に相当する任意の２価の鎖または末端水素原子の一つが結合によって置換されているＲ２について記載のヘテロ脂肪族基である。
【００２３】
任意のＲ１６置換基中にＲ４によって表されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が包含される。
【００２４】
−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ４）ｕによって表される置換基の例には、本発明の化合物中にＲ１６原子または基として存在する場合、−Ｌ３Ａｌｋ２Ｌ４Ｒ４， −Ｌ３Ａｌｋ２Ｒ４， −Ｌ３Ｒ４， −Ｒ４および −Ａｌｋ２Ｒ４（式中、Ｌ３， Ａｌｋ２， Ｌ４およびＲ４は上に定義した通りである）の原子または基が包含される。このような置換基の特定の例には−Ｌ３ＣＨ２Ｌ４Ｒ４， −Ｌ３ＣＨ（ＣＨ３） −Ｌ４Ｒ４， −Ｌ３ＣＨ（ＣＨ２）２ Ｌ４Ｒ４， −Ｌ３ＣＨ２Ｒ４， −Ｌ３ＣＨ（ＣＨ２）Ｒ４， −Ｌ３（ＣＨ２）２Ｒ４， −ＣＨ２Ｒ４， −ＣＨ −（ＣＨ３）Ｒ４， −（ＣＨ２）２Ｒ４およびＲ４基が包含される。
【００２５】
すなわち、本発明の化合物中におけるＨｅｔ基は、たとえば１， ２， ３または４個のＲ１６原子または基（Ｒ１６は、ハロゲン原子、たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、および／またはＣ１−６アルキルたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｔ−ブチル、Ｃ３−８シクロアルキルたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルたとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルもしくは −Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２， カルボキシＣ１−６アルキルたとえばカルボキシエチル、Ｃ１−６アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、カルボキシＣ１−６アルキルチオたとえばカルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオもしくは３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ１−６アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシたとえば２−ヒドロキシエトキシ、ハロＣ１−６アルキルたとえば −ＣＦ３， −ＣＨＦ２もしくは −ＣＨ２Ｆ， ハロＣ１−６アルコキシたとえば −ＯＣＦ３， −ＯＣＨＦ２，または −ＯＣＨ２Ｆ， Ｃ１−６アルキルアミノたとえばメチルアミノもしくはエチルアミノ、アミノ（−ＮＨ２）、アミノＣ１−６アルキルたとえばアミノメチルもしくはアミノエチル、Ｃ１−６ジアルキルアミノたとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、たとえばエチルアミノエチル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキル、たとえばジエチルアミノエチル、アミノＣ１−６アルコキシたとえばアミノエトキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシたとえばメチルアミノエトキシ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルコキシ、たとえばジメチルアミノ−エトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシもしくはジメチルアミノ−プロポキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル（ＨＣ（Ｏ）−）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ３（式中、Ａｌｋ３はＡｌｋ７について以下に定義する通りである）、Ｃ１−６アルカノイルたとえばアセチル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ１−６アルキルたとえばチオメチルもしくはチオエチル、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、−ＳＯ３Ａｌｋ３， Ｃ１−６アルキルスルフィニルたとえばメチルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルたとえばメチルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ２ −ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルたとえばメチルアミノスルホニルもしくはエチルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、たとえばジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルアミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯ −ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばメチルアミノカルボニルもしくはエチルアミノカルボニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニル、たとえばジメチルアミノカルボニルもしくはジエチルアミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばアミノエチルアミノカルボニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、たとえばメチルアミノカルボニルアミノもしくはエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルアミノたとえばジメチルアミノカルボニルアミノもしくはジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキルアミノたとえばメチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノたとえばメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、たとえばジメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルＣ１−６アルキルアミノたとえばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノたとえばメチルスルホニルアミノもしくはエチルスルホニルアミノ、Ｃ１−６はジアルキルスルホニルアミノたとえばジメチルスルホニルアミノもしくはジエチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ −ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノたとえばメチルアミノスルホニルアミノもしくはエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニルアミノたとえばジメチルアミノスルホニルアミノもしくはジエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノたとえばアセチルアミノ、アミノＣ１−６アルカノイルアミノたとえばアミノアセチルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルカノイルアミノたとえばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキルたとえばアセチルアミノメチル、Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキルアミノたとえばアセトアミドエチルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノたとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノもしくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である）によって任意に置換されていてもよい。
【００２６】
Ａｒ２によって表される任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基には、それぞれＲ２芳香族またはヘテロ芳香族基の関連で以下に説明する芳香族またはヘテロ芳香族基である。これらの基の上に存在できる任意の置換基には、Ｒ２芳香族またはヘテロ芳香族基に関連して記述される任意の置換基が包含される。
【００２７】
基Ｒが本発明の化合物中にカルボン酸の誘導体として存在する場合には、それはたとえばカルボン酸のエステルまたはアミドとして存在することができる。特定のエステルおよびアミドには本明細書で定義した−ＣＯ２Ａｌｋ７および−ＣＯＮＲ５Ｒ６基が包含される。Ｒがカルボン酸のビオステレである場合には、それはたとえば、テトラゾールまたは他の酸たとえば、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸もしくはボロン酸またはアシルスルホンアミド基である。
【００２８】
式（１）の化合物におけるカルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）のエステル（−ＣＯ２Ａｌｋ７）およびアミド（−ＣＯＮＲ５Ｒ６）誘導体は活性化合物のプロドラッグとして有利に使用される。このようなプロドラッグは、それらの薬理学的作用を発揮する前に相当するカルボン酸にバイオトランスフォーメーションを受ける化合物であり、本発明はとくに式（１）の酸のプロドラッグまで拡張される。このようなプロドラッグは本技術分野で周知である。たとえば、国際特許公開ＷＯ ００／２３４１９， Ｂｏｄｏｒ， Ｎ．（Ａｌｆｒｅｄ Ｂｅｎｚｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， １９８２， １７， １５６−１７７）、Ｓｉｎｇｈ， Ｇ．ら（Ｊ． Ｓｃｉ． Ｉｎｄ． Ｒｅｓ． ５５： ４９７−５１０， １９９６）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ， １９８５， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照。
【００２９】
基−ＣＯ２Ａｌｋ７により表されるエステル化されたカルボキシル基は、Ａｌｋ７が直鎖状または分岐状の任意に置換されたＣ１−８アルキル基たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルもしくはｔ−ブチル基；任意に置換されたＣ２−８アルケニル基、たとえばプロペニルたとえば２−プロペニルもしくはブテニルたとえば２−ブテニルもしくは３−ブテニル基、任意に置換されたＣ２−８アルキニル基、たとえばエチニル、プロピニルたとえば２−プロピニルもしくはブチニルたとえば２−ブチニルもしくは３−ブチニル基、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル基；任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、たとえばシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘキシルエチル基；任意に置換されたＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、たとえばモルホリニル−Ｎ−エチル、チオモルホリニル−Ｎ−メチル、ピロリジニル−Ｎ−エチル、ピロリジニル−Ｎ−プロピル、ピペリジニル−Ｎ−エチル、ピラゾリジニル−Ｎ−メチルもしくはピペラジニル−Ｎ−エチル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、たとえばメチルオキシエチルもしくはプロピルオキシエチル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基たとえばエチルチオエチル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基たとえばメチルスルフィニルエチル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基たとえばメチルスルホニルメチル基；任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルオキシＣ１−６アルキル基たとえばシクロヘキシルオキシメチル基；任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルチオＣ１−６アルキル基たとえばシクロペンチルチオメチル基；任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルスルフィニルＣ１−６アルキル基たとえばシクロペンチルスルフィニルメチル基；任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、たとえばシクロペンチルスルホニルメチル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基たとえばイソブトキシカルボニルプロピル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルケニル基たとえばイソブトキキシカルボニルペンテニル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル基、たとえばイソプロポキシカルボニルオキシエチルたとえば１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルもしくはエチルオキシカルボニルオキシメチル基；任意に置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−６アルケニル基たとえばイソプロポキシカルボニルオキシブテニル基；任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル基、たとえばシクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルたとえば２−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基；任意に置換されたＮ−ジ−Ｃ１−８アルキルアミノＣ１−８アルキル基たとえばＮ−ジメチルアミノエチルもしくはＮ−ジエチルアミノエチル基；任意に置換されたＮ−Ｃ６−１２アリール−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基たとえばＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチル基；任意に置換されたＮ−ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイルＣ１−８アルキル基たとえばＮ−ジエチルカルバモイルメチル基；任意に置換されたＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、たとえば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル基；Ｃ６−１０アリール基たとえば任意に置換されたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基；Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−８アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチルもしくは２−ナフチルオキシメチル基；Ｃ６−１２アリールチオＣ１−８アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルチオエチル基；Ｃ６−１２アリールスルフィニルＣ１−８アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルスルフィニルメチル基；Ｃ６−１２アリールスルホニルＣ１−８アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルスルホニルメチル基；任意に置換されたＣ１−８アルカノイルオキシＣ１−８アルキル基たとえばアセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルもしくはプロピオニルオキシプロピル基；任意に置換されたＣ４−８イミドＣ１−８アルキル基たとえばスクシンイミドメチルもしくはフタルアミドエチル基；Ｃ６−１２アロイルオキシＣ１−８アルキル基たとえば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルもしくはベンゾイルオキシプロピル基、またはトリグリセライド、たとえば２−置換トリグリセライドたとえば１，３−ジＣ１−８アルキルグリセロール−２−イル基たとえば１，３−ジヘプチルグリセロール−２−イル基であるものが包含される。Ａｌｋ７基上に存在する任意の置換基には上述のＲ１３ａ置換基が包含される。
【００３０】
Ａｌｋ７基の上述のリストにおいて、式（１）の化合物の残部に結合する点は、Ａｌｋ７基の最後に記載の部分を介して行われることを理解すべきである。すなわち、たとえばメトキシエトキシ基はエチル基によって結合し、一方モルホリニル−Ｎ−エチル基はＮ−エチル基を介して結合する。
【００３１】
Ａｌｋ７基の上述のリストにおいて、とくに言及しなかった場合でも、アルキル基はアルケニルまたはアルキニル基によって置換することができることを理解すべきである。この場合このような基はＡｌｋ１について先に定義される。さらにこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１， ２または３個のリンカー原子または基（このようなリンカー原子または基はＬ３について先に定義した通りである）によって任意に中断されていてもよい。
【００３２】
本発明の化合物中に基Ｒ１がＣ１−６アルキル基として存在する場合は、それはたとえば直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基、たとえばＣ１−３アルキル基たとえばメチルまたはエチル基とすることができる。
【００３３】
式（１）の化合物中でＬ１によって表されるリンカー原子または基はリンカー原子または基Ｌ３について上述した任意のリンカー原子または基である。
【００３４】
式（１）の化合物中に基Ａｌｋ１が任意に置換された脂肪族鎖として存在する場合には、それは任意に置換されたＣ１−１０脂肪族鎖とすることができる。特定の例には任意に置換された直鎖状または分岐状の鎖、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレン鎖が包含される。
【００３５】
Ａｌｋ１によって表される脂肪族鎖の特定な例には、任意に置換された −ＣＨ２−， −（ＣＨ２）２−， −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−， −（ＣＨ２）２ＣＨ２−， −（ＣＨ２）３ＣＨ２−， −ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−， −ＣＨ２− ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−， −Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−， −ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−， −（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−， −（ＣＨ２）４　−ＣＨ２−， −（ＣＨ２）５ＣＨ２−， −ＣＨＣＨ−， −ＣＨＣＨＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨＣＨ−， −ＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−， −（ＣＨ２）２ＣＨＣＨ−， −ＣＣ−， ＣＣＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＣ−， −ＣＣＣＨ２ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＣＣＨ２− または −（ＣＨ２）２ＣＣＨ− 基が包含される。
【００３６】
式（１）の化合物中に基Ｒ２によって表されるヘテロ脂肪族基にはＡｌｋ１について記載された脂肪族鎖が包含されるが、それぞれ末端水素原子を含有し、さらに１， ２， ３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有する。とくにヘテロ原子または基には、原子または基Ｌ５（式中、Ｌ５はＬ３がリンカー原子または基である場合にＬ３について上に定義した通りである）が包含される。Ｌ５原子または基はそれぞれ、脂肪族基を中断してもよく、またはその末端炭素原子に位置してその基を隣接する原子または基に連結させてもよい。特定な例には、任意に置換された−Ｌ５ＣＨ３， −ＣＨ２Ｌ５ＣＨ３， −Ｌ５ＣＨ２ＣＨ３， −ＣＨ２Ｌ５ＣＨ２ＣＨ３， −ＣＨ２Ｌ５ＣＨ３， −（ＣＨ２）３− Ｌ５ＣＨ３， Ｌ５Ｃ（ＣＨ３）３ および −（ＣＨ２）２Ｌ５ＣＨ２ＣＨ３基が包含される。
【００３７】
それぞれＡｌｋ１およびＲ２によって表される脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖上に存在する任意の置換基は、それぞれ同種または異種であり、ハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または −ＯＨ， −ＣＯ２Ｈ， −ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は上にＲ４について定義された任意に置換された直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ９， −ＣＯＮ（Ｒ９）２，−ＣＯＲ９たとえば −ＣＯＣＨ３， Ｃ１−６アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、チオール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９， −Ｓ（Ｏ）２Ｒ９， Ｃ１−６アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、アミノまたは置換アミノ基である１， ２， ３またはそれ以上の置換基を包含する。置換アミノ基には −ＮＨＲ９ および −Ｎ（Ｒ９）２ 基が包含される。任意の上記置換基に２個の Ｒ９基が存在する場合には、これらは互いに同種でも異種でもよい。
【００３８】
本発明の化合物中Ｒ２基によって表される任意に置換されたシクロ脂肪族基には任意に置換されたＣ３−１０シクロ脂肪族基が包含される。特定の例には、任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルたとえばＣ３−７シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルケニルたとえばＣ３−７シクロアルケニル基が包含される。
【００３９】
基Ｒ２基によって表される任意に置換されたヘテロシクロ脂肪族基には任意に置換されたＣ３−１０ヘテロシクロ脂肪族基が包含される。特定の例には、任意に置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルたとえばＣ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０ヘテロシクロアルケニルたとえばＣ３−７ヘテロシクロアルケニル基が包含され、上記基はそれぞれ上に定義した１， ２， ３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基Ｌ５を含有する。
【００４０】
基Ｒ２によって表される任意に置換されたポリシクロ脂肪族基には任意に置換されたＣ７−１０ビ− もしくはトリシクロアルキルまたはＣ７−１０ビ− もしくはトリシクロアルケニル基が包含される。基Ｒ２によって表される任意に置換されたヘテロポリシクロ脂肪族基には、上述した通りの任意に置換されたポリシクロアルキル基が包含されるが、それぞれの基はさらに１， ２， ３または４個のＬ５原子または基を含有する。
【００４１】
基Ｒ２によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族およびヘテロポリシクロ脂肪族基の特定の例には、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、ピロリン、たとえば２−もしくは３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオソラニルたとえば１，３−ジオソラニル、イミダゾリニルたとえば２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニルたとえば２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニルたとえば２−もしくは４−ピラニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、ヘプタメチレンイミニル、ピペリジノン、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノン、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニルたとえば２Ｈ−１，３−， ６Ｈ−１，３−， ６Ｈ−１，２−， ２Ｈ−１，２− もしくは４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、イソキサジニルたとえば ｏ− もしくは ｐ−イソキサジニル、オキサチアジニルたとえば１，２，５もしくは１，２，６−オキサチアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニル基が包含される。
【００４２】
基Ｒ２によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族またはポリヘテロポリシクロ脂肪族基上に存在する任意の置換基にはそれぞれ、ハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＣ１−６アルキル基たとえばメチルもしくはエチル、ハロＣ１−６アルキル基たとえばハロメチルもしくはハロエチルたとえばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、ヒドロキシルによって任意に置換された、たとえば −Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２， Ｃ１−６アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ハロＣ１−６アルコキシたとえばハロメトキシもしくはハロエトキシたとえばジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、または −（Ａｌｋ４）ｖＲ１０基（式中、Ａｌｋ４は直鎖状または分岐状Ｃ１−３アルキレン鎖であり、ｖは０または整数１であり、Ｒ１０は −ＯＨ， −ＳＨ， −Ｎ（Ｒ１１）２であり、Ｒ１１はＲ８について本明細書に定義した原子または基である）、−ＣＮ， −ＣＯ２Ｒ１１， −ＮＯ２， −ＣＯＮ（Ｒ１１）２， −ＣＳＮ（Ｒ１１）２， −ＣＯＲ１１， −ＣＳＮ（Ｒ１１）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＲ１１， −ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１１）， −Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２または任意に置換されたフェニル基から選択される１， ２， ３またはそれ以上の置換基が包含される。これらの置換基に２個のＲ１１原子または基が存在する場合は、これらは互いに同種でも異種でもよい。さらに、２個のＲ１１基が任意に置換されたＣ１−６アルキル基として存在する場合、これらの基はこれらが結合している原子と一緒に結合し、複素環を形成してもよい。このような複素環はさらに−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１１）−から選択されるヘテロ原子によって割込まれていてもよい。このような複素環の特定例としてピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、およびピペラジニル環があげられる。Ｒ１０によって表される任意に置換されたフェニル基には、以下に記載するＲ１３基１， ２または３個によって置換されたフェニルが包含される。
【００４３】
Ａｌｋ４鎖の特定例には−ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− および −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２− 鎖が包含される。
【００４４】
基Ｒ２が１または２以上の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族基である場合には、さらに、それぞれの窒素原子は基 −（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２（式中、Ｌ６は−Ｃ（Ｏ）−， −Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −Ｃ（Ｓ）−， −Ｓ（Ｏ）２−， −ＣＯＮ（Ｒ１１）−， −ＣＳＮ（Ｒ１１）− または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−であり、ｐは０または整数１であり、Ａｌｋ５は任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｑは０または整数１であり、Ｒ１２は水素原子または任意に置換されたシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ポリヘテロシクロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である）によって任意に置換されていてもよい。
【００４５】
Ａｌｋ５により表される任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖には、それぞれＡｌｋ２１およびＲ２について上述した任意に置換された鎖が包含され、Ｒ２の場合には末端水素原子は結合によって置換される。
【００４６】
Ｒ１２によって表されるシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族またはヘテロポリシクロ脂肪族基には基Ｒ２鎖の関連で上述した基が包含される。　これらの基に存在する任意の置換基としてはＡｌｋ１脂肪族鎖に関して上述したものがあげられる。
【００４７】
基Ｒ１２によって表される芳香族およびヘテロ芳香族基には、以下に基Ｒ２について記載される基が包含される。これらの基上に存在できる任意の基にはＲ２芳香族基について記載される基が包含される。
【００４８】
基Ｒ２によって表される任意に置換された芳香族基には、基Ｒ１中に存在する場合、たとえば、任意に置換された単環式または二環式融合環 Ｃ６−１２ 芳香族基、たとえばフェニル、１− もしくは２−ナフチル、１− もしくは２−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基である。
【００４９】
基Ｒ２によって表される任意に置換されたヘテロ芳香族基には、たとえば酸素、硫黄または窒素原子から選択される１， ２， ３または４個のヘテロ原子を含有する任意に置換されたＣ１−９ヘテロ芳香族基が包含される。一般的に、ヘテロ芳香族基はたとえば単環式または二環式融合環ヘテロ芳香族基である。単環指揮ヘテロ芳香族基には、酸素、硫黄または窒素から選択される１， ２， ３または４個のヘテロ原子を含有するたとえば５− または６−員のヘテロ芳香族基が包含される。二環性ヘテロ芳香族基には、たとえば、酸素、硫黄または窒素から選択される１， ２またはそれ以上のヘテロ原子を含有するたとえば８〜１３−員の融合環ヘテロ芳香族基が包含される。
【００５０】
これらのタイプのヘテロ芳香族基の特定例には、ピローリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、およびイミジル、たとえばスクシンイミジル、フタルイミジルまたはナフタルイミジルたとえば１，８−ナフタルイミジルが包含される。
【００５１】
基Ｒ２によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基上に存在することができる任意の置換基には、それぞれ原子または基Ｒ１３［Ｒ１３はＲ１３ａまたは −Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍであり、Ｒ１３ａはハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍ， シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基である）、−ＣＳＲ１４， −ＳＯ３Ｈ， −ＳＯＲ１４， −ＳＯ２Ｒ１４， −ＳＯ３Ｒ１４， −ＳＯ２ＮＨ２， −ＳＯ２　−ＮＨＲ１４， −ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２， −ＣＯＮＨ２， −ＣＳＮＨ２， −ＣＯＮＨＲ１４， −ＣＳＮＨＲ１４， −ＣＯＮ（Ｒ１４）２， −ＣＳＮ（Ｒ１４）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１４， −Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）２， −ＮＨ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨ２， −Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨＲ１４， −Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１４， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨ２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨＲ１４， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ −Ｎ（Ｒ１４）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨ２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨＲ１４， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１４）２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＲ１４， −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４， −ＳＯ２ＮＨｅｔ１（−ＮＨｅｔ１は１もしくは２以上の他の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子を任意に含有する任意に置換されたＣ５−７炭素環アミノ基であるか、または−Ｎ（Ｒ１１）−， −Ｃ（Ｏ）−， −Ｃ（Ｓ）−， Ｓ（Ｏ）もしくは−Ｓ（Ｏ）２基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１， ＣＳＮＨｅｔ１， −Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨｅｔ１， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨｅｔ１， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＨｅｔ１， −ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２（Ｈｅｔ２は任意に１または２以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または −Ｎ（Ｒ１１）−， −Ｃ（Ｏ）−またはＣ（Ｓ）− 基を含有する任意に置換された単環式Ｃ５−７炭素環基である）、Ｈｅｔ２， −ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２， −ＣＳＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２， −Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２， シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ａｌｋ６は１， ２または３個の −Ｏ− もしくは −Ｓ− 原子または −Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは整数１または２である）もしくは −Ｎ（Ｒ１５） 基（Ｒ１５−は水素原子またはＣ１−６アルキルたとえばメチルもしくはエチル基である）によって任意に中断された、直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレン鎖であり、ｍは０または整数１， ２もしくは３である］を包含する。２個のＲ１１またはＲ１４基が上記１個の置換基中に存在する場合Ｒ１１またはＲ１４基は同種であっても異種でもよいことを理解すべきである。
【００５２】
基 −Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍ においてｍが整数１， ２または３の場合、置換基（単数または複数）Ｒ１３ａは −Ａｌｋ６上の適当な炭素原子に存在できることを理解すべきである。１個以上のＲ１３ａ置換基が存在する場合には、これらは同種でも異種でもよく、−Ａｌｋ６上の同じまたは異なる原子上に存在する。ｍが０であり、置換基Ｒ１３ａが存在しない場合は、Ａｌｋ６によって表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖がアルキル、アルケニルまたはアルキニルになることは明らかである。
【００５３】
Ｒ１３ａが置換されたアミノ基である場合には、それはたとえば基−ＮＨＲ１４（式中、Ｒ１４は上に定義した通りである）または基−Ｎ（Ｒ１４）２（式中、Ｒ１４基は同種または異種である）である。
【００５４】
Ｒ１３ａがハロゲン原子である場合には、それはたとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子である。
【００５５】
Ｒ１３ａが置換されたヒドロキシル基または置換されたチオール基である場合には、それはそれぞれたとえば基−ＯＲ１４または−ＳＲ１４もしくは−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基である。
【００５６】
基Ｒ１３ａによって表されるエステル化カルボキシル基には、式 −ＣＯ２Ａｌｋ７（式中、Ａｌｋ７は本明細書に先に定義した基である）の基が包含される。
【００５７】
Ａｌｋ６がそこにまたは置換基として存在するときは、それは１， ２または３個の−Ｏ−もしくは −Ｓ− 原子または −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ２）− または −Ｎ（Ｒ９）−基により任意に中断される、たとえばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖とすることができる。
【００５８】
基Ｒ１３ａまたはＲ１４によって表されるシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族基には、上記Ｒ２について記載の任意に置換されたＣ３−１０シクロ脂肪族またはＣ３−１０ヘテロシクロ脂肪族基が包含される。
【００５９】
基Ｒ１３またはＲ１４によって表されるアリールまたはヘテロアリール基には、基Ｒ２について上述した単環式または二環式の任意に置換されたＣ６−１２芳香族またはＣ１−９ヘテロ芳香族基が包含される。芳香族およびヘテロ芳香族基は式（１）の化合物の残部に任意の炭素またはヘテロたとえば窒素原子によって適宜、結合される。
【００６０】
−ＮＨｅｔ１ または −Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１３の部分を形成する場合にはそれぞれ、たとえば任意に置換されたピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基とすることができる。さらに、Ｈｅｔ２ はたとえば任意に置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル基を表すことができる。−ＮＨｅｔ１ または −Ｈｅｔ２上に存在する任意の置換基には上述のＲ７置換基が包含される。
【００６１】
Ｒ１３によって表されるとくに有用な原子または基には、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＣ１−６アルキルたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｔ−ブチル、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルたとえばｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルもしくはピペリジニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチル、カルボキシＣ１−６アルキルたとえばカルボキシエチル、Ｃ１−６アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、カルボキシＣ１−６アルキルチオたとえばカルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオもしくは３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ１−６アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシたとえば２−ヒドロキシエトキシ、任意に置換されたフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオもしくはピリジルチオ、Ｃ４−７シクロアルキル、たとえばシクロブチル、シクロペンチル、Ｃ５−７シクロアルコキシたとえばシクロペンチルオキシ、ハロＣ１−６アルキルたとえばトリフルオロメチル、ハロＣ１−６アルコキシたとえばトリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルアミノたとえばメチルアミノ、エチルアミノもしくはプロピルアミノ、Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキルアミノたとえばベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノもしくは４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、アミノ（−ＮＨ２）、アミノＣ１−６アルキルたとえばアミノメチルもしくはアミノエチル、Ｃ１−６ジアルキルアミノたとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノたとえばアミノエチルアミノもしくはアミノプロピルアミノ、任意に置換されたＨｅｔ１ ＮＣ１−６アルキルアミノたとえば３−モルホリノプロピルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルたとえばエチルアミノエチル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキルたとえばジエチルアミノエチル、アミノＣ１−６アルコキシたとえばアミノエトキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシたとえばメチルアミノエトキシ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルコキシたとえばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシもしくはジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノたとえば２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノもしくは３−ヒドロキシブチルアミノ、イミドたとえばフタルイミドもしくはナフタルイミドたとえば１，８−ナフタルイミド、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル（ＨＯ（Ｏ）−）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ７（式中、Ａｌｋ７は上に定義した通りである）、Ｃ１−６アルカノイルたとえばアセチル、プロピリルもしくはブチリル、任意に置換されたベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ１−６アルキルたとえばチオメチルもしくはチオエチル、−Ｓ��（＝ＮＨ）ＮＨ２， スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、−ＳＯ３Ａｌｋ７， Ｃ１−６アルキルスルフィニルたとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルもしくはプロピルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルたとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルもしくはプロピルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルたとえばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルもしくはプロピルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニルたとえばジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルもしくはプロピルアミノカルボニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルたとえばジメチルアミノカルボニルもしくはジエチルアミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばアミノエチルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばメチルアミノエチルアミノカルボニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキルアミノカルボニルたとえばジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノたとえばメチルアミノカルボニルアミノもしくはエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルアミノたとえばジメチルアミノカルボニルアミノもしくはジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキルアミノたとえばメチルアミノカルボニルメチルアミノもしくはジエチルアミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルアミノたとえばメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノたとえばジメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノチオカルボニルＣ１−６アルキルアミノたとえばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）− ＮＨ２， Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノたとえばメチルスルホニルアミノもしくはエチルスルホニルアミノ、ハロＣ１−６アルキルスルホニルアミノたとえばトリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルスルホニルアミノたとえばジメチルスルホニルアミノもしくはジエチルスルホニルアミノ、任意に置換されたフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノたとえばメチルアミノスルホニルアミノもしくはエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニルアミノたとえばジメチルアミノスルホニルアミノもしくはジエチルアミノスルホニルアミノ、任意に置換されたモルホリンスルホニルアミノもしくはモルホリンスルホニルＣ１−６アルキルアミノ、任意に置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノたとえばアセチルアミノ、アミノＣ１−６アルカノイルアミノたとえばアミノアセチルア���ノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルカノイルアミノたとえばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキルたとえばアセチルアミノメチル、Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキルアミノたとえばアセトアミドエチルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノたとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノもしくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ、任意に置換されたベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１−６アルキルたとえばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、チオベンジル、ピリジルメチルチオまたはチアゾリルメチルチオ基が包含される。
【００６２】
所望により、２個のＲ１３置換基は両者を連結させ、環状エーテルのような環状基たとえばＣ１−６アルキレンジオキシ基たとえばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成させることもできる。
【００６３】
２個またはそれ以上のＲ１３置換基が存在する場合、それらは必ずしも同じ原子および／または基である必要はないことを理解すべきである。一般的に、置換基（単数または複数）はＲ２によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基における利用可能な環位置に存在することができる。
【００６４】
式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、その化合物の塩の形成が可能になる。適当な塩には、医薬的に許容される塩たとえば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機および有機塩基から誘導される塩が包含される。
【００６５】
酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩たとえばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩もしくはイセチオン酸塩、アリールスルホン酸塩たとえばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩もしくはナプシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が包含される。
【００６６】
無機または有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩たとえばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばマグネシウムもしくはカルシウム塩、および有機アミン塩たとえばモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンもしくはジエチルアミン塩が包含される。
【００６７】
本発明の化合物のとくに有用な塩は医薬的に許容される塩、とくに酸付加の医薬的に許容される塩が包含される。
【００６８】
式（１）の化合物におけるとくに有用なグループは式（２ａ）：
2004502762.tif 000011
（式中、
　Ｒ１７は原子または基Ｒ１６として先に一般的におよび特定的に定義した通りであり、
ｈは整数ｇ−１であり、ｇは整数１， ２， ３もしくは４であり、
Ｒ１８ は水素原子または原子または基Ｒ１６であり、
Ｌ１， Ｌ２， Ａｒ２， Ａｌｋ， Ｒ１， Ａｌｋ１， ｎ およびＲ２ は式（１）について定義した通りである）を有する化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイドである。
【００６９】
式（２ａ）の化合物中に存在する場合とくに有用なＲ１７置換基には、ハロゲン原子とくにフッ素もしくは塩素原子、または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−６アルキル、とくにメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、ハロＣ１−６アルキルとくにハロメチル、最も好ましくは −ＣＦ３ もしくはＣＨＦ２ Ｃ１−６アルコキシとくにメトキシもしくはエトキシ、ハロＣ１−６アルコキシとくにハロメトキシ、最も好ましくは −ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２， −ＳＲ５とくにメチルチオもしくはエチルチオ、−ＣＮ， −ＣＯ２Ａｌｋ３， とくに −ＣＯ２ＣＨ３， −ＮＯ２， アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ（−ＮＲ５Ｒ６）、とくに −Ｎ（ＣＨ３）２， −Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣＨ３， とくに −ＮＨＣＯＣＨ３および −ＣＯＲ５， とくに−ＣＯＣＨ３基が包含される。
【００７０】
式（２ａ）の化合物の好ましい一つのクラスでは、ｈは０である。
【００７１】
式（２ａ）における他の好ましいクラスの化合物では、ｈは整数１または２であり、Ｒ１７はそれぞれ独立に、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはＣ１−６アルキル、とくにメチルもしくはエチル， −Ｎ（ＣＨ３）２， −ＣＮ， −ＣＦ３， メトキシまたは −ＯＣＦ３基から選択される。
【００７２】
式（２ａ）における他の好ましいクラスの化合物では、Ｒ１８は水素原子である。
【００７３】
式（２ａ）における他の好ましいクラスの化合物は、Ｒ１８は直鎖状または分岐状Ｃ１−６アルキル基、とくにメチル、エチル， プロピルまたはイソプロピル基である。
【００７４】
本発明の他のとくに有用なクラスの化合物は式（２ｂ）：
2004502762.tif 000012
［ 式中、
Ｒ１６は水素原子または原子もしくは基 −Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ４）ｕ（式中、Ｌ３， Ａｌｋ２ ， ｔ， Ｌ４， Ｒ４ およびｕは先に一般的におよび特定的に定義した通りである）であり；
Ｘ， Ｙ， Ｚ， 破線（−−−）、ｇ， Ｌ１， Ｌ２， Ａｒ２， Ａｌｋ， Ｒ１， Ａｌｋ１， ｎおよびＲ２は先に定義した通りである］ を有する化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイドである。
【００７５】
式（１）および（２ｂ）の一つの好ましいクラスの化合物においては、ＸはＯまたはＳ原子であり、ＹおよびＺはそれぞれＣＨ基であり、単結合がＸとＹを連結し、二重結合がＹとＺを連結する。
【００７６】
式（１）および（２ｂ）の他の好ましいクラスの化合物においては、ＺはＯまたはＳ原子であり、ＸおよびＹはそれぞれＣＨ基であり、単結合がＹとＺを連結し、二重結合がＸとＹを連結する。
【００７７】
式（２）の化合物中に存在する場合にとくに有用なＲ１６置換基には、ハロゲン原子とくにフッ素もしくは塩素原子、または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−６アルキルとくにメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル基、Ｃ３−８シクロアルキルとくにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、ハロＣ１−６アルキルとくにハロメチル最も好ましくは −ＣＦ３もしくは −ＣＦ２ Ｃ１−６アルコキシとくにメトキシもしくはエトキシ、ハロＣ１−６アルコキシとくにハロメトキシ、最も好ましくは −ＯＣＦ３もしくは −ＯＣＦ２， −ＳＲ５とくにメチルチオもしくは エチルチオ、−ＣＮ， −ＣＯＡｌｋ３， とくに −ＣＯ２ＣＨ３， −ＮＯ２， アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ−（ＮＲ５Ｒ６）、および −Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣＨ３，とくに −ＮＨＣＯＣＨ３およびＣＯＲ５， とくに −ＣＯＣＨ３ 基が包含される。
【００７８】
本発明の化合物中においては、Ａｌｋは好ましくは
2004502762.tif 000013
または特に、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−である。
【００７９】
式（１）、（２ａ）および（２ｂ）の一つの好ましいクラスの化合物においては、Ｒは −ＣＯ２Ｈ基である。
【００８０】
式（１）、（２ａ）および（２ｂ）の他の好ましいクラスの化合物においては、Ｒは式−ＣＯ２Ａｌｋ７のエステル化されたカルボキシル基である。このクラスの化合物においては、Ａｌｋ７は好ましくはＣ１−８アルキル基、とくにメチル、エチル、プロピルもしくはｉ−プロピル基、任意に置換されたＣ６−１０アリール基、とくにフェニル基、任意に置換されたＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、とくにベンジル基、任意に置換されたＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、とくにモルホリニル−Ｎ−エチル基、またはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基とくにメチルオキシエチル基である。とくに好ましいエステル化カルボキシル基には −ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３， −ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および −ＣＯ２ＣＨ− （ＣＨ３）２基が包含される。
【００８１】
式（１）、（２ａ）および（２ｂ）の化合物においては一般的に、Ｒ１は水素原子であることが好ましい。
【００８２】
一般的に、式（１）、（２ａ）および（２ｂ）の化合物において、Ｌ２は好ましくは −Ｏ− 原子または −Ｎ（Ｒ８） である。とくに有用な −Ｎ（Ｒ８） 基は −ＮＨ− および −Ｎ（ＣＨ３）−が包含され、最も好ましくは −ＮＨ− である。
【００８３】
式（１）、（２ａ）および（２ｂ）の化合物において、基Ａｒ２は好ましくは任意に置換されたフェニレン基である。とくに有用な基には任意に置換された１，４−フェニレン基が包含される。
【００８４】
一般に式（１）および（２）の化合物では、ｎが０または整数１である場合、基Ｒ２は本明細書において定義したように、とくに任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である。このタイプのとくに有用な基には、任意に置換されたＣ２−６ヘテロアルキル、とくにＣ２−６ヘテロアルキル， とくにＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルとくにメトキシプロピル、任意に置換されたＣ３−７−シクロアルキル、とくに任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、任意に置換されたＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族、とくに任意に置換されたピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはチアゾリジニル、とくに任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたＣ５−７ヘテロ芳香族とくに任意に置換されたピリジルおよびピリミジニル基である。これらの基上における任意の置換基にはとくにＲ１３ 原子または基（この基は芳香族またはヘテロ芳香族基である）および先に記載したような −（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２基（この基は窒素含有ヘテロシクロ脂肪族基、たとえばピロリジニルまたはチアゾリジニルである）が包含される。とくに有用な −（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑ Ｒ１２基にはＬ６が −ＣＯ−基 の場合が包含される。これらの基においてＡｌｋ５は好ましくは存在し（すなわち、ｑは好ましくは整数１である）、とくに−ＣＨ２−鎖である。このタイプの化合物では、Ｒ１２は水素原子または任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基、とくに任意に置換されたフェニル、ピリジルまたはイミダゾリル基であることがとくに好ましい。
【００８５】
式（１）および（２）の一つの好ましいクラスの化合物において、Ｌ１は −Ｎ（Ｒ８）−基として存在する。とくに有用な −Ｎ（Ｒ８）− 基には、−ＮＨ− および −Ｎ（ＣＨ３）， −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）− および −（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）− が包含される。このクラスの化合物では、ｎは好ましくは整数１であり、Ａｌｋ１は好ましくは任意に置換された直鎖状または分岐状Ｃ１−６アルキレン鎖である。とくに有用なＡｌｋ１鎖には −ＣＨ３−， −ＣＨ２ＣＨ３−， −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３− および −Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２− が包含される。このクラスの化合物におけるＲ２は好ましくは水素原子である。
【００８６】
式（１）および（２）の他の好ましいクラスの化合物においては、Ｌ１は共有結合であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ１は任意に置換された直鎖状または分岐状Ｃ１−６アルキレン鎖である。とくに有用なＡｌｋ１鎖としては、−ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨ２−， −ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−， −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−， とくにＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２− 鎖 が包含される。このクラスの化合物におけるＲ２は水素原子であることが好ましい。とくに最も有用な任意に置換されたＡｌｋ１ Ｒ２基は−Ｃ（ＣＨ３）３ である。
【００８７】
式（１）および（２）の他の好ましいクラスの化合物において、Ｌ１は共有結合であり、ｎは０であり、Ｒ２は任意に置換されたＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族基である。とくに有用なＣ５−７ヘテロシクロアルキル基には、任意に置換されたピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が包含される。最も好ましいＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族基は環窒素原子を介して式（１）または（２）の化合物の残部に連結している。とくに最も有用なＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族基には、任意に置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびホモピペリジン− １−イル基が包含される。これらのＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族基上のとくに有用な任意の置換基には、任意に置換されたＣ１−６アルキル基、とくにメチル、エチルおよびｉ−プロピル基が包含される。最も好ましい任意に置換されたＣ５−７ヘテロシクロ脂肪族基には２−メチル−ピロリジン−１−イル、シスおよびトランス２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、シスおよびトランス２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、２−メチルホモピペリジン−１−イル、ならびにシスおよび２，７−ジメチルホモピペリジン−１−イル基が包含される。
【００８８】
本発明のとくに有用な化合物には、
（Ｓ）−２−｛［２−ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−２−｛［２−ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−［４−（チエフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−２−［２−（ジエチルアミノ−３−｛４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ｝プロパン酸；ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物、Ｎ−オキサイドおよびカルボン酸エステルとくにメチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルエステルが包含される。
【００８９】
本発明による化合物は、α４インテグリンの強力な選択的阻害剤であり、とくにＲがカルボン酸エステルまたはアミドである化合物は有利なクリアランス性を有する。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載されたような試験を用いることによって簡単に決定することができる。
【００９０】
これらの化合物は細胞接着の修飾、とくに白血球の血管外遊出にある役割を果たす炎症が関与する疾患または障害の予防および処置に使用することが可能であり、本発明はこのような使用およびこのような疾患または障害を処置するための医薬の製造における上記化合物の使用に拡張される。
【００９１】
このタイプの疾患または障害には、炎症性関節炎たとえば慢性関節リウマチ、血管炎または多発性皮膚筋炎、多発性硬化症、同種移植片拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病たとえば乾癬もしくは皮膚炎、喘息および炎症性腸疾患が包含される。
【００９２】
疾患の予防または処置のためには本発明の化合物は医薬組成物として投与することが可能であり、本発明の更なる態様においては、式（１）の化合物と１または２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤からなる医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所もしくは経直腸投与に適当な形態または吸入もしくは気体注入による投与に適当な形態とすることができる。
【００９４】
経口投与には、医薬組成物は医薬的に許容される賦形剤たとえば結合剤（たとえば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、馬鈴薯デンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）とともに慣用方法によって製造される錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態とすることができる。錠剤は本技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤はたとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態とするか、またはそれらは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルによって構築するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、慣用方法により、医薬的に許容される添加物たとえば懸濁剤、乳化剤、非水ビヒクルおよび防腐剤を用いて調製することができる。製剤にはまた緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を適宜含有させることも可能である。
【００９５】
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出を提供するように適当に処方することができる。
【００９６】
バッカル投与のためには、組成物は慣用方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。
【００９７】
式（１）の化合物は注射たとえばボーラス注射または輸液による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤はたとえばガラスアンプルまたは多重用量容器たとえばガラスバイアル中単位剤形として提供される。注射用組成物は油性もしくは水性ビヒクル中、懸濁液、溶液または乳化液の形態とし、公定の物質たとえば懸濁剤、安定化剤、防腐剤および／または分散剤を含有させる。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、たとえば滅菌した、パイロジェンを含まない水で構築するための粉末の形態としてもよい。粒子仲介投与のためには、式（１）の化合物を粒子たとえば顕微鏡的金粒子の上にコーティングする。
【００９８】
上述の製剤化のほかに、式（１）の化合物はまたデポ製剤として製剤化することもできる。このような長期間作用型製剤は移植または筋肉内注射によって投与することができる。
【００９９】
経鼻投与または吸入による投与のためには、本発明により使用される化合物は、適当な噴射剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体もしくは気体混合物を用いて、加圧パックまたはネブライザーによるエアゾルスプレーでの提供用形態として送達するのが便利である。
【０１００】
式（１）の化合物の経膣または経直腸投与のためには坐剤として製剤化することができる。これらの製剤は活性成分を、室温では固体であるが体温では液体である適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、たとえばココア脂およびポリエチレングリコールが包含される。
【０１０１】
組成物は所望により、活性成分を含む１または２以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイス中に提供することもできる。パックまたはディスペンサーデバイスには投与説明書を添付する。
【０１０２】
特定の状態の予防または処置に必要な本発明の化合物の量は、選択された化合物および処置される患者の状態に依存して変動する。しかしながら、一般的に、１日投与量は、経口またはバッカル投与の場合、約１００ ｎｇ／ｋｇ〜１００ ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば約０．０１ ｍｇ ／ｋｇ〜４０ ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合約１０ ｎｇ／ｋｇ〜５０ ｍｇ ／ ｋｇ体重、経鼻または吸入もしくは気体注入による投与の場合、約０．０５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇたとえば約０．５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇの範囲である。
【０１０３】
本発明の化合物は以下に一般的におよびさらに特定的に以下の実施例に記載するように多くの方法によって製造することができる。以下の方法の説明中に記載された式に使用される場合、記号Ａｒ１， Ａｒ２， Ａｌｋ， Ｒ１， Ｒ２， Ｌ１， Ｌ２， Ａｌｋ１およびｎは、他に指示がない限り、式（１）に関して上述した基を表すものと理解すべきである。以下に記述する反応においては、最終生成物に望まれる反応性の官能基たとえばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基の反応への望ましくない参加を回避するために保護する必要がある。標準的実務に従って慣用の保護基が使用される（たとえば、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９９参照）。場合により、脱保護が式（１）の化合物合成の最終工程であり、以下に記述する本発明の方法はこのような保護基の除去まで拡張されるものであることを理解すべきである。便宜上、以下に記載する方法はすべて式（１）の化合物の製造に関するものであるが、その記載が式（２）の化合物の製造にも同等に適用できることは明瞭である。
【０１０４】
したがって、本発明の更なる態様によれば、式（１）においてＲが −ＣＯ２Ｈ基である化合物は式（３）：
2004502762.tif 000014
［式中、
Ａｒ１は先に一般的におよび特定的に説明したように二環性融合環ヘテロ芳香族基であり、
Ａｌｋは
2004502762.tif 000015
（式中、Ｒｙはアルキル基たとえばＣ１−６アルキル基である）を表す］のエステルの加水分解によって得られる。
【０１０５】
加水分解はＲｙの性質に依存して酸または塩基のいずれかを用いて実施される。たとえば、有機酸たとえばトリフルオロ酢酸または無機塩基たとえば水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムを用いて、任意に水性有機溶媒たとえばアミドたとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、エーテルたとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル、またはアルコールたとえばメタノール中で常温から還流温度までの温度で行われる。所望により、このような溶媒の混合物も使用できる。
【０１０６】
本発明の更なる態様によれば、式（１）の化合物は、式（４）：
2004502762.tif 000016
（式中、Ｒａは離脱基である）の化合物から離脱基をアミンＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈまたはその塩で置換することによって製造することができる。Ｒａによって表される適当な離脱基には、ハロゲン原子とくに塩素および臭素原子、アルコキシたとえばメトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ、アリールオキシたとえばジニトロフェニルオキシ、またはアラールキルオキシたとえばベンジルオキシ基が包含される。
【０１０７】
反応は、不活性溶媒または溶媒混合物中、たとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、エタノールのようなアルコールおよび／またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中、０℃から還流温度までの温度で実施することができる。必要に応じて、たとえばＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの塩が使用される場合、有機塩基たとえばジイソプロピルエチルアミンを添加することができる。
【０１０８】
式（４）の中間体に存在するカルボン酸基またはＡｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈは、置換反応時に、たとえばエチルエステルとして保護することが必要な場合がある。所望の酸はついで、とくに上述したようにおよび以下に一般的に記載するように、続く加水分解によって得られる。
【０１０９】
置換反応は、式（５）：
2004502762.tif 000017
（式中、ＲｂはＲａについて定義した通りの離脱基である）の化合物に、中間体Ｒ２（Ａｌｋ１）ｍＬ１Ｈ（式中、Ｌ１Ｈは官能基たとえばアミン（−ＮＨ２）である）を使用して、直前に述べた反応条件により実施することもできることを理解すべきである。
【０１１０】
Ｌ１が共有結合である場合式（５）の化合物上における置換反応は式Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＬＭ（式中、Ｍは金属たとえばＬｉまたはＭｇＨａｌを表し、Ｈａｌはハロゲン原子たとえば塩素、臭素またはヨウ素原子である）の有機金属中間体を用いて実施できることを理解すべきである。
【０１１１】
この反応は不活性溶媒、たとえばエーテルたとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル中において、約−７８℃〜常温で実施することができる。
【０１１２】
所望により、置換反応はまた、式（４）または（５）の中間体に対して、たとえばそのＡｒ１またはＲ２基を介して固体支持体たとえばポリスチレン樹脂に連結させた式Ａｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）ＨまたはＲ２（Ａｌｋ１）ｎＮＬ１Ｈで実施することもできる。反応後、式（１）の所望の化合物を、選択された元の連結に依存する慣用方法によって支持体から外す。
【０１１３】
式（４）および（５）の中間体は、容易に入手できるかまたは式（６）：
2004502762.tif 000018
（式中、ＲａおよびＲｂは先に定義した通りである）の中間体およびアミンＡｒ１Ｌ２− Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）ＨもしくはＲ２（Ａｌｋ１）ｎＬ１Ｈまたは有機金属Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＭから、式（１）の化合物の調製について直前に記載のような置換により製造することができる。
【０１１４】
式Ａｒ１Ｌ２−Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈ， Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＮＬ１Ｈおよび Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＭの中間体は、より簡単な既知の化合物から、置換、酸化、還元または切断反応を用いる１または２以上の標準的合成方法を用いて得られる。とくに置換によるアプローチには慣用のアルキル化、アリール化合物、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング操作が包含される。これらの方法はまた、適当な官能基がこれらの化合物に存在する式（１）および（２）の他の化合物を得るために、または修飾するためにも使用できる。すなわち、このような中間体は、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｗａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９）； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． Ｋａｒｉｔｚｋｙら， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−８， １９８４ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１１， １９９４ （Ｐｅｒｇａｍｏｎ）； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｅｄ． Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｆｌｅｍｍｉｎｇ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−８ （Ｐｒｅｇａｍｏｎ， １９９１）； Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｅｄ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９５）； Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒ −ｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９） ａｎｄ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９２） のような文献に掲げられた操作により本技術分野の熟練者に周知の方法によって調製することができる。
【０１１５】
すなわち、本発明の化合物およびそれへの中間体は、アルキル化、アリール化またはヘテロアリール化によって製造される。たとえば、−Ｌ１Ｈまたは −Ｌ２Ｈ基（Ｌ１およびＬ２はそれぞれリンカー原子または基である）を含有する化合物はカップリング剤Ｒ２（Ａｌｋ１）ｎＸ１またはＡｒ１Ｘ１（Ｘ１は離脱原子または基たとえばハロゲン原子たとえばフッ素、臭素、ヨウ素もしくは塩素原子またはスルホニルオキシ基たとえばアルキルスルホニルオキシたとえばトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシたとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）でそれぞれ処理する。
【０１１６】
反応は、双極性非プロトン性溶媒、たとえばアミドたとえばジメチルホルムアミドのような置換アミドまたはエーテルたとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、塩基たとえば炭酸塩たとえば炭酸セシウムまたはカリウム、アルコキシドたとえばカリウムｔ−ブトキシド、水素化物たとえば水素化ナトリウム、有機アミンたとえばトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または環状アミンたとえばＮ−メチルモルホリンもしくはピリジンの存在下に行われる。
【０１１７】
式Ａｒ１Ｘ１ およびＲ２（Ａｌｋ１）ｎＸ１ の中間体は一般に既知の容易に入手できる化合物であるか、またはたとえば本明細書に記載のように既知の化合物から標準的な置換および他の合成操作によって調製することができる。すなわち、たとえば式Ａｒ１Ｘ１の化合物（式Ａｒ１ＯＨのアルコールまたはそれらのケト互変異性体から）、不活性溶媒たとえばアミドたとえばジメチルホルムアミドのような置換アミドまたはスルホン酸たとえばメタンスルホン酸中、高温たとえば１１０℃で、ハロゲン化剤たとえばオキシハライドリンたとえばオキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応で製造することができる。
【０１１８】
更なる例においては、式Ａｒ１Ｌ２Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの中間体は、式Ａｒ１Ｌ２Ｈの化合物を式Ｘ１Ａｒ２ＡｌｋＮ（Ｒ１）Ｈの化合物、と直前に記載の反応条件下に反応させて得ることができる。
【０１１９】
式Ａｒ１Ｌ２Ｈ（式中、Ｌ２は −Ｎ（Ｒ８）− 基である）は式Ａｒ１Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子たとえば塩素または臭素原子である）から、不活性溶媒たとえばアミドたとえばジメチルホルムアミド、環状エーテルたとえばテトラヒドロフラン、またはハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン中、常温から還流温度までの温度で、もしくは四塩化炭素またはアミドたとえばジメチルホルムアミド中、任意に塩基たとえば無機塩基たとえば炭酸塩たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたは有機塩基たとえばトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンの存在下、アミン、（Ｒ８）ＮＨ２と処理することにより調製することができる。
【０１２０】
他の例では、−Ｌ１Ｈもしくは −Ｌ２Ｈまたは上に定義したような基を含有する化合物はアシル化またはチオアシル化、たとえば直前に記載のアルキル化剤の１種（ただし、Ｘ１はＣ（Ｏ）Ｘ２， Ｃ（Ｓ）Ｘ２， −Ｎ（Ｒ８）ＣＯＸ２または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｘ２基によって置換され、Ｘ２はＸ１について記載した離脱原子または基である）との反応により官能化されていてもよい。反応は塩基たとえば、水素化物たとえば水素化ナトリウム、またはアミンたとえばトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンの存在下に溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタンもしくは四塩化炭素またはアミドたとえばジメチルホルムアミド中、たとえば常温で実施される。別法としてアシル化は酸（たとえば上述のアルキル化剤の１種であるが、Ｘ１は −ＣＯ２Ｈ基によって置換されている）により、縮合剤たとえばジイミドたとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、好ましくはＮ−ヒドロキシ化合物たとえばＮ−ヒドロキシトリアゾールたとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような触媒の存在下に同条件で実施することもできる。別法として、所望のアシル化反応に先立って、酸はクロロギ酸エステルたとえばクロロギ酸エチルエステルと反応させることもできる。
【０１２１】
更なる例では、化合物は −ＯＨ基を含有する化合物の、上記アルキル化剤の１種（ただし、Ｘ１は −Ｓ（Ｏ）Ｈａｌまたは −ＳＯ２Ｈａｌ基によって置換されている。Ｈａｌはハロゲン原子たとえば塩素原子である）を塩基たとえば無機塩基たとえば水素化ナトリウムの存在下に、溶媒たとえばアミドたとえば置換アミドたとえばジメチルホルムアミド中、たとえば常温で反応させる −ＯＨ基含有化合物のスルホン化によって得ることができる。
【０１２２】
他の例では、上に定義した−Ｌ１Ｈまたは −Ｌ２Ｈ基を含む化合物を、直前に記載したアルキル化剤の１種（ただし、Ｘ１は −ＯＨ基によって置換されている）を溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、ホスフィンたとえばトリフェニルホスフィンおよびアクティベーターたとえばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾカルボン酸エステルの存在下に、カップリングすることによって得られる。
【０１２３】
更なる例においては、化合物中のエステル基たとえば−ＣＯ２Ｒ５， −ＣＯ２ＲＡｌｋ３または−ＣＯ２Ａｌｋ７を、基Ｒ５， Ａｌｋ３またはＡｌｋ７の性質に応じて酸または塩基触媒加水分解により相当する酸（−ＣＯ２Ｈ）に変換する。酸または塩基触媒加水分解は、たとえば有機酸もしくは無機酸で、たとえば水性溶媒中トリフルオロ酢酸もしくは溶媒たとえばジオキサン中鉱酸たとえば塩酸により、または水酸化アルカリ金属で、たとえば含水アルコールたとえば水性メタノール中水酸化リチウムにより処理して達成される。
【０１２４】
更なる例では、式（１）の化合物における−ＯＲ５または−ＯＲ１４基（式中、Ｒ５またはＲ１４はそれぞれアルキル基たとえばメチル基を表す）は溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン中、低温たとえば−７８℃付近において、三臭化ホウ素と反応させて相当するアルコール−ＯＨに切断することができる。
【０１２５】
アルコール（−ＯＨ）基はまた相当する−ＯＣＨ２Ｒ１４基（式中、Ｒ１４はアルキル基である）を、溶媒たとえばエタノール中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンまたは水素の存在下、常温から還流温度までの温度で、支持体たとえば炭素上金属触媒たとえばパラジウムを用いて水素化しても得られる。他の例では、−ＯＨ基は相当するエステル（ＣＯ２Ａｌｋ３またはＣＯ２Ｒ５）またはアルデヒド（−ＣＨＯ）から、溶媒たとえばメタノール中、たとえば複合金属水素化物たとえば水素化リチウムアルミニウムまたはナトリウムボロハイドライドを用いて還元することによって発生させる。
【０１２６】
他の例では、化合物中のアルコール−ＯＨ基を、溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、ホスフィンたとえばトリフェニルホスフィンおよびアクティベーターたとえばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾカルボン酸エステルの存在下に、試薬Ｒ５ＯＨまたはＲ１４ＯＨとカップリングさせて相当する−ＯＲ５または−ＯＲ１４基に変換することができる。
【０１２７】
化合物中のアミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２）基は、他の例において、相当するアミン（−ＮＨ２）をスルファミドＲ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ２と有機塩基たとえばピリジンの存在下に、高温たとえば還流温度で反応させることによって得られる。
【０１２８】
他の例では −ＮＨＣＳＲ２または −ＣＳＮＨＲ２基を含有する化合物は相当する −ＮＨＣＯＲ２または −ＣＯＮＨＲ２基を含有する化合物を、無水溶媒たとえば環状エーテルたとえばテトラヒドロフラン中、高温たとえば還流温度で、硫化試薬たとえばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理することによって調製することができる。
【０１２９】
更なる例ではアミン（−ＮＨ２）基は、溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン、ケトンたとえばアセトン、またはアルコールたとえばエタノール中、必要に応じて酸たとえば酢酸の存在下、常温付近で、アルデヒドと水素化ホウ素たとえばトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元アルキル化法を行ってアルキル化することができる。
【０１３０】
更なる例では、式（Ｉ）の化合物中のアミン（−ＮＨ２）基は、相当するイミドから、溶媒たとえばアルコールたとえばエタノール中常温で、ヒドラジンと反応させて加水分解すると得られる。
【０１３１】
他の例では、ニトロ基（−ＮＯ２）をアミン（−ＮＨ２）に還元することができる。これは溶媒たとえばエーテルたとえばテトラヒドロフランまたはアルコールたとえばメタノール中支持体たとえば炭素上金属触媒たとえばパラジウムの存在下、たとえば水素による接触還元、または酸たとえば塩酸の存在下における金属たとえば、錫または鉄による化学的還元を用いて行われる。
【０１３２】
化合物中の芳香族ハロゲン置換体は、溶媒たとえばテトラヒドロフラン中所望により低温において、たとえば−７８℃付近で、塩基たとえばリチウム塩基たとえばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムでハロゲン−金属交換に付すことができる。ついで、求電子剤で反応を静めて所望の置換基を導入する。すなわち、たとえばホルミル基は求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いて、またチオメチル基は求電子剤としてジメチルジスルフィドを用いて導入することができる。
【０１３３】
他の例では、化合物中の硫黄原子がたとえばリンカー基−Ｌ１Ｈまたは −Ｌ２Ｈ中の存在する場合、不活性溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン中、常温付近の温度で酸化剤たとえば過酸たとえば３−クロロ過安息香酸を用いて相当するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、酸たとえば酢酸の存在下、加温して、たとえば７０℃〜８０℃付近で過酸化水素のような酸化剤を用いて相当する窒素塩基を酸化することにより、または溶媒たとえばジクロロメタン中、常温において過酸たとえば過酢酸との反応で調製される。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒または溶媒の混合物中、たとえば有機溶媒たとえばエーテルたとえばジエチルエーテルまたはアルコールたとえばエタノール中、慣用の操作を用いて、適当な塩基と反応させて調製することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望の場合には、相当するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割する任意の適当な慣用操作を用いて製造することができる。
【０１３７】
すなわち、たとえばジアステレオマー誘導体たとえば塩を式（Ｉ）のエナンチオマー混合物たとえばラセミ体と適当なキラル化合物たとえばキラル塩基との反応により製造することができる。ジアステレオマーはついで任意の慣用方法たとえば結晶化により分割し、ついで所望のエナンチオマーを、たとえばジアステレオマーが塩の場合は酸で処理することにより回収する。
【０１３８】
他の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体を、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割する。別法として、所望の特定のエナンチオマーは適当なキラル中間体を用いて上述の方法の一つにより得ることができる。
【０１３９】
クロマトグラフィー、再結晶および他の慣用の分割操作はまた、本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望の場合にも中間体または最終生成物で使用することができる。
【０１４０】
（実施例）
以下の実施例は本発明を例示するものである。温度はすべて℃である。以下の略号を用いる。
ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン
ＭｅＯＨ−メタノール
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｙｒ−ピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＦＭＣＯ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＢＯＣ−ブトキシカルボニル
ＡｃＯＨ−酢酸
ＥｔＯＨ−エタノール
Ａｒ−アリール
ｉＰｒ−イソプロピル
Ｍｅ−メチル
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
すべてのＮＭＲは、他の指示がなければ、３００ ＭＨｚで測定した。
【０１４１】
中間体１
Ｓ−クロロ−Ｎ−メチルベンゾイミダゾール
ＤＭＦ（５０ ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．４４ ｇ， ３６．０ミリモル）懸濁した液を氷冷し、これに２−クロロベンゾイミダゾール（５．０５ ｇ， ３２．７ミリモル）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２．１４ ｍＬ， ３４．３ミリモル）を加え、混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。ついで水を加え、生成物をＤＣＭ中に抽出し、乾燥し、蒸発させると、生成物が褐色の固体（４．６ ｇ， ８５％）として得られた。δＨ （ＣＤＣｌ３） ７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８ （３Ｈ， ｍ） および３．７９ （３Ｈ， ｓ） ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） １６７．５ （ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体２
Ｓ−２−アミノ−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（２．０ ｇ， ６．５３ミリモル）および中間体１（１．２ ｇ， ７．１９ミリモル）をエトキシエタノール（３ ｍＬ）に溶解し、１００℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し乾固体した。残留物をＤＣＭ（５ ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ ｍ）に溶解し、この溶液を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をヘプタンと共沸させた。粘稠な残留物をジエチルエーテルと磨砕すると固体の沈殿が得られ、これを収集して乾燥させると標記化合物（１．５ ｇ， ５１％）が得られた。δＨ （ＤＭＳＯ− ｄ６）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．３ Ｈｚ）， ７．４０−７．２２ （５Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ７．０ Ｈｚ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．０， ６．０ Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．０， ７．８ Ｈｚ） および １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．０ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ３３９ （ＭＨ＋）。
【０１４３】
中間体３
Ｓ−２−｛［２−（イソプロポキシ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
中間体２（１．５０ ｇ， ３．３２ミリモル）、スクエア酸ジイソプロピルエステル（０．７２ ｇ， ３．６５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ ｍＬ， ４．９８ミリモル）をイソプロパノール（２０ ｍＬ）に加え、６０℃に６時間加熱した。混合物をついで冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；３：２ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が灰色の泡状物として得られた。δＨ （ＭｅＯＤ３） ７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３０ （１Ｈ， ｓ）， ５．１５−４．６０ （１Ｈ， ｖ ｂｒ ｍ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ７．０ Ｈｚ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．０， １０．４ Ｈｚ）， １．４０ （６Ｈ， ｍ） および １．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．０ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４７７ （ＭＨ＋）。
【０１４４】
中間体４
Ｓ−３−［４−｛（チオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ｝フェニル］−２（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（アミノフェニル）−２−（ｔブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル（１．０１ ｇ， ３．６ミリモル）、４−クロロチオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６１ ｇ， ３．６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．９６ ｍＬ， ４．０ミリモル）をエトキシエタノール（０．８ ｍＬ）に溶解し、窒素下、１２０℃に５時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ついで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、希釈勾配３０〜４０％）により精製すると標記化合物（１．０７ ｇ， ７２％）が得られた。δＨ （ＣＤＣｌ３） ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ７．１４ （４Ｈ， ｍ）， ５．０２ （１Ｈ， ｍ）， ４．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （２Ｈ， ｍ）， １．４３ （９Ｈ， ｍ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４２９ （ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例１
Ｓ−２−｛［２−（ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル
中間体３（４３０ｍｇ， ０．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かして、ジプロピルアミン（１８７μｌ， １．３７ｍｍｏｌ）で処理し、一液６０°に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ； ３：２ＤＣＭ／ＥｔｏＡｃ）で精製して標記化合物（２５０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。δＨ （ＭｅＯＤ） ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｍ） ７．２４ （１Ｈ， ｍ） ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １０．３， ４．７Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ） ３．４９ （４Ｈ， ｂｒｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．１， ４．７Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．１， １０．３Ｈｚ）， １．５９ （４Ｈ， ｍ）および ０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ７．３Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ５０４（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例２および３の化合物は、指示されたアミンを用いて実施例１と同様にして得られた。
実施例２
Ｓ−２−｛［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル
中間体３を２，５−ジメチルピロリジンで処理すると、標記化合物（３１０ ｍｇ）が生成した。δＨ （ＭｅＯＤ）， ７．５０−７．２０ （８Ｈ， ｍ）， ５．３６ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １３．６， １０．７ Ｈｚ）， ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ）， １．３４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．５ Ｈｚ） および１．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．９ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ５０２ （ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例３
Ｓ−２−｛［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル
中間体３を２−メチルピペリジン−１−イルで処理すると、標記化合物（２００ ｍｇ）が生成した。δＨ （ＭｅＯＤ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．２ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０９ （２Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （１Ｈ， ｍ）， １．９−１．５ （８Ｈ， ｍ） および１．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．９ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ５０２ （ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例４
Ｓ−２−｛［２−ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４− ［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
実施例１の化合物（２５０ ｍｇ， ０．５０ミリモル）をＴＨＦ（５ ｍＬ）および水（５ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５ ｍｇ， ０．５５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残った水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約６の酸性にした。生成物ＤＣＭ中に抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると標記化合物（２０７ ｍｇ）が白色固体として得られた。δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５０Ｋ）， ７．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｍ），　５．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．０， ４．８ Ｈｚ）， ３．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．０， ９．３ Ｈｚ）， １．５８ （４Ｈ， ｍ） および ０．８５ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４９０ （ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例５および実施例６は実施例４と同様の様式で行われた。
実施例５
Ｓ−２−｛［２−ジプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
実施例２の化合物を使用し、標記化合物（１４６ ｍｇ）を得た。δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５０Ｋ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．６ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．１１ （３Ｈ， ｍ）， ５．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （０．３６Ｈ， トランス異性体， ｍ）， ４．２８ （１．６４Ｈ， シス異性体， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．１， ４．８ Ｈｚ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．１， ８．９ Ｈｚ）， ２．１７ （２Ｈ， ｍ）， １．７６ （１．６４Ｈ， シス異性体， ｍ）， １．６２ （０．３６Ｈ， トランス異性体， ｍ）， １．３４ （２．４５Ｈ， シス異性体， ｄ， Ｊ ６．４ Ｈｚ）， １．３０ （２．４５Ｈ， シス異性体， ｄ， Ｊ ６．４ Ｈｚ）， １．１７ （０．５５Ｈ， トランス異性体， ｄ， Ｊ ６．５ Ｈｚ） および１．１０ （０．５５Ｈ， トランス異性体， Ｊ ６．５ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４８８ （ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例６
Ｓ−２−｛［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝−３−｛４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
実施例３の化合物を使用し、標記化合物（１８３ ｍｇ）が生成した。δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３５０Ｋ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ５．２２ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， １．９０−１．５０ （８Ｈ， ｍ） および１．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ６．８ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４８８ （ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例７
（Ｓ）−３−［４−｛（チオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ｝フェニル］−２−［（イソプロポキシ−３，４ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロパン酸メチルエステル
中間体４（１．０７ ｇ， ２．５ミリモル）の溶液をＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（２．６ Ｍ， １０ ｍＬ）と１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨに溶解し、３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．４９ ｇ， ２．５ミリモル）、および３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．４９ ｇ， ２．５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ ｇ， ３．８ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製すると標記化合物（０．９１ ｇ， ６０％）が淡黄色の固体として得られた。δＨ （ＣＤＣｌ３） ８．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ７．２４−７．１３ （４Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｍ）， １．４１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１ Ｈｚ）， １．３９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．１ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４６７ （ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例８
（Ｓ）−３−［４−（チオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−２−（２−ジエチルアミノ−３，４ジオキソ−シクロブテニン−１−イル）アミノ］プロパン酸エチルエステル
実施例７の化合物（０．５０ ｇ， ０．１１ミリモル）のＥｔＯＨ溶液（８ ｍＬ）をジエチルアミン（０．２２ ｍＬ， ０．２２ミリモル）で処理し、４５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製すると標記化合物（０．４６ ｇ， ８９％）が淡黄色の泡状物として得られた。δＨ （ＣＤＣｌ３） ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ５．９５ Ｈｚ）， ７．２８ （２Ｈ， ｎｒ ｍ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５１ Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．３， ７．１７ Ｈｚ）， ３．６２−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３−３．１ （２Ｈ， ｍ）， １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１８ Ｈｚ）， １．２６−１．２０ （６Ｈ， ｍ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４９４ （ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例９
（Ｓ）−３−［４−（チオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−２−（２−ジエチルアミノ−３，４ジオキソ−シクロブテニン−１−イル）アミノ］プロパン酸
実施例８の化合物（０．４５ ｇ， ０．０９ミリモル）のジオキサン（２ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ ｍｇ， １．３５ミリモル）で処理し、反応混合物を５時間攪拌し、ＡｃＯＨで酸性にし、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ ２００／２０／３／１）により精製すると標記化合物（０．３１ ｇ， ６８％）が白色の固体として得られた。δＨ （ＤＭＳＯ， ３９０Ｋ） ８．５２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．５ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ８．７ Ｈｚ）， ５．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６７−３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．２， ５．１ Ｈｚ）， ３．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １４．２， ９．１ Ｈｚ）， １．２２ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ７．１ Ｈｚ）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋， ７０Ｖ） ４６６ （ＭＨ＋）。
【０１５４】
以下のアッセイは本発明による化合物の効力および選択性を証明するために使用することができる。これらのアッセイのそれぞれでは、各試験化合物についてのＩＣ５０値が決定され、細胞接着の５０％阻害の達成に必要な化合物の濃度で表すことができる。この場合、１００％は試験化合物の不存在下に評価された接着であり、０％は細胞を受けなかった場合のウエルにおける吸収である。
【０１５５】
α４β１インテグリン依存性Ｊｕｒｋａｔ細胞のＶＣＡＭ−Ｉｇへの接着
９６ウエルＮＵＮＣプレートをＦ（ａｂ）２フラグメントヤギ抗−ヒトＩｇＧ Ｆｃγ−特異的抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０９−００６−０９８： １００μＬ， ０．１ Ｍ ＮａＨＣＯ３， ｐＨ ８．４中２μｇ／ｍＬ）で４℃において一夜コーティングした。プレートをリン酸緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）中で洗浄し（３×）、ついでロッキングプラットホーム上室温で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡでブロックした。洗浄（ＰＢＳ中３×）後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡに希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇ， ９ ｎｇ／ｍＬを加え、ロッキングプラットホーム上室温に６０分間放置した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、ついで滴定試験化合物の存在下または不存在下に、２．５×１０５ Ｊｕｒｋａｔ細胞を含有する総容量２００μＬ中において３７℃で３０分間アッセイを実施した。
【０１５６】
各プレートをメジウムで洗浄し（２×）、接着細胞を１０分間１００μＬのメタノールで１０分間固定し、ついで洗浄を繰り返した。ＰＢＳ中０．２５％のＲｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ（Ｓｉｇｍａ Ｒ４５０７）１００μＬを室温で５分間添加し、プレートをＰＢＳ中洗浄した（３×）。ＰＢＳ中５０％（ｖ／ｖ）エタノール１００μＬを加え、プレートを６０分間放置したのち吸収（５７０ ｎｍ）を測定した。
【０１５７】
α４β７インテグリン依存性ＪＹ細胞のＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへの接着
このアッセイは、２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わりにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ ｎｇ／ｍＬ）を用い、β−リンパ芽球細胞系ＪＹのサブラインをＪｕｒｋａｔ細胞の代わりに用いるほかは、α４β１アッセイと同様に実施した。各試験化合物のＩＣ５０値はα４β１インテグリンアッセイに記載のように決定した。
【０１５８】
α５β１インテグリン依存性Ｋ５６２細胞のフィブロネクチンへの接着
９６ウエル組織培養プレートをヒト血漿フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ Ｆ０８９５）により、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中５μｇ／ｍＬで３７℃において２時間コーティングした。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、ついでロッキングプラットホーム上、室温で１００μＬのＰＢＳ／１％ＢＳＡ中１時間ブロックした。ブロックしたプレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、ついで滴定試験化合物の存在下または不存在下に、２．５×１０５ Ｋ５６２細胞および１０ ｎｇ／ｍＬのホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテートを含有する総容量２００μＬ中において３７℃でアッセイを行った。インキュベート時間は３０分とした。各プレートは固定し、上述のα４β１アッセイに記載したように染色した。
【０１５９】
αｍβ２−依存性ヒト多型核好中球のプラスチックへの接着
９６ウエル組織培養プレートをＲＰＭＩ １６４０／１０％ＦＣＳにより３７℃で２時間コーティングした。２．５×１０５の新たに単離したヒト静脈血の多型好中球（ＰＭＮ）を、試験化合物の存在下または不存在下に、１０ ｎｇ／ｍＬのホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテートを含有する総容量２００μＬ中のウエルに加え、２０分間３７℃、ついで室温３０分間インキュベートした。プレートをメジウム中で洗浄し、０．０５ Ｍリン酸カリウム緩衝液， ｐＨ６．０中０．１％（ｗ／ｖ）ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド， Ｓｉｇｍａ Ｈ５８８２）１００μＬを各プレートに添加した。次にプレートを室温で振盪器上に６０分間放置した。ついでテトラメチルベンジジン（ＴＢＡ）を用い、内因性ペルオキシダーゼ活性を次のようにして評価した。すなわち０．１ Ｍ酢酸／クエン酸ナトリウム緩衝液， ｐＨ ６．０中０．２２％ Ｈ２Ｏ２（Ｓｉｇｍａ）および５０μｇ／ｍＬ ＴＭＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）をＰＭＮ加水分解サンプル物と混合し、６３０ ｎｍにおいて吸収を測定した。
【０１６０】
αＩＩｂ／β３−依存性ヒト血小板の凝集
ヒト血小板の凝集は、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｙ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ｌｕｍｉａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒにより、インピーダンス凝集を用いて評価した。ヒト富血小板血漿（ＰＲＰ）は、０．３８％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウムで抗凝固化した新鮮なヒト静脈血を２２０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞密度が６×１０８／ｍＬになるように自己血漿によって希釈した。キューベットは等容量のＰＲＰおよびろ過したタイロード緩衝液を含有した（ｇ／Ｌ：ＮａＣｌ ８．０；ＭｇＣｌ２・Ｈ２Ｏ ０．２４７；ＣａＣｌ２ ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グルコース１．０；ＮａＨＣＯ３ １．０；ＮａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ０．０６５）。凝集は阻害剤の存在下または不存在下に２．５μＭ ＡＤＰ（Ｓｉｇｍａ）の添加後にモニタリングを行った。
【０１６１】
上記アッセイにおいて、Ｒ１がα４インテグリン結合基である好ましい本発明の化合物は、たとえばα４β１およびα４β７アッセイにおけるＩＣ５０値が一般に１μＭおよびそれ以下の実施例の化合物である。他のサブグループのαインテグリンを特徴づける他のアッセイでは、同じ化合物が５０μＭのＩＣ５０値を有し、α４インテグリンに対するそれらの作用の効力および選択性が証明された。
【０１６２】
本発明による化合物のクリアランス性における有利な性質は以下のようにして証明される：肝臓におけるクリアランス、代謝または胆汁のいずれかが薬物の総血漿クリアランスに実質的に寄与する。総血漿クリアランスは医薬の薬物動態学における主要なパラメーターである。有効血漿濃度の達成に要する用量に直接的なインパクトを有し、また消失半減期したがって投与間隔に対する大きなインパクトとなる。さらに、高い肝臓のクリアランスは経口投与後の高い初回通過肝臓クリアランス、したがって低い経口生物学的利用性を指示する。
【０１６３】
治療的に興味のある多くのペプチド性および非ペプチド性カルボン酸は、血漿からの高い肝臓クリアランスを起こしやすい。肝臓で機能する薬物を除いて血中または血漿からの肝臓への取り込みは、化合物が胆汁中に排泄されるかもしくは代謝される場合、高い肝臓のクリアランスを招来し、その物質が肝臓のクリアランスを受けない場合は、肝臓に蓄積し、正常な肝臓機能を妨害する可能性がある。
【０１６４】
本発明の化合物の総血漿クリアランスは以下のようにして決定することができる：小用量の化合物を溶液にして試験動物の静脈内に注射する。その動物の血管から注射後数回、血液サンプルを採取し、化合物の血清または血漿における濃度を適当なアッセイを用いて測定する。曲線下面積（ＡＵＣｉｖ）を非コンパートメント法（たとえばトラペジウム法）または薬物動態学モデリングによって計算する。総血漿クリアランス（ＣＬｐ）は静脈内用量（Ｄｉｖ）を血漿濃度のＡＵＣｉｖによって除し、静脈内経路により投与された薬物の時間経過を計算する：ＣＬｐ＝Ｄｉｖ÷ＡＵＣｉｖ。
【０１６５】
この方法で試験した場合には、本発明による化合物は急速ではなくまた肝臓により著しく吸収されることもなく、総血漿クリアランスは低い。低いとは、実験ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ＣＤ）において１０ ｍＬ／分／ｋｇ未満と定義される。これは式（１）の化合物のスクエア酸骨格が存在しない機能的に均等な、インテグリン結合化合物に比べて優るとも劣らない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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