(57)【要約】予め還元されている金属触媒を用いて脱保護を行うことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を合成する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518672.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されているか又は置換されていない］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を合成する方法であって、予め還元されている金属触媒と塩基の存在下での水素化分解により式（ＩＩ）：
【化２】
2004518672.tif 000013
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又は水素化分解により除去可能な保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記した通りである］で表される化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得、次いで、精製して、式（Ｉ）の化合物を単離することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
前記保護基がカルボベンジルオキシ又はｐ−ニトロベンジルカルバモイル（ＰＮＺ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１又はＲ２の一方が水素で他方がＣＯ２Ｈで置換されているアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記予め還元されている金属触媒が、パラジウム触媒、白金触媒又はロジウム触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記金属触媒が、塩若しくは金属粉末であるか、又は、アルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸ストロンチウム、ポリマー及び炭素からなる群から選択される固体支持体上に担持されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記金属触媒が炭素に担持された予め還元されているパラジウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、重炭酸塩であるか、又は、重炭酸塩を作るべく混合されている水酸化物と二酸化炭素である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
疎水性樹脂クロマトグラフィーを用いて前記化合物を精製することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ナノ濾過膜を用いて溶液中の前記化合物を濃縮することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を結晶化させることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記精製工程が活性炭による処理からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）又は（３）：
【化３】
2004518672.tif 000014
［式中、各Ｘ＋は荷電平衡基であり、Ｒ１及びＲ２は上記した通りである］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する溶液をＣ４−１０アルコールで抽出し、精製し、得られた水性相から式（Ｉ）の化合物を単離することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記水性相のｐＨを中性とわずかに塩基性の間に維持しながら、前記抽出をイオン対試薬の存在下にアルコールを用いて実施する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抽出を多段式抽出器を用いて行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抽出を多段式向流遠心抽出機を用いて行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルコールが、イソアミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、又は、２−メチルシクロヘキサノールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルコールが、イソアミルアルコール又は１−ブタノールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオン対試薬が、Ｃ６−２４カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸若しくはスルホン酸又はそれらの塩を含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記イオン対試薬が、ドデシルベンゼンスルホン酸、ステアリン酸又はジフェニルリン酸のナトリウム塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記抽出された溶液が式（Ｉ）の化合物を含有している、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記抽出された溶液が式（３）の化合物を含有している、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉａ）：
【化４】
2004518672.tif 000015
で表される化合物又はその製薬上許容可能な塩を合成する方法が開示され、当該方法は、予め還元されている金属触媒と塩基の存在下での水素化分解により式（ＩＩａ）：
【化５】
2004518672.tif 000016
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又は水素化分解により除去可能な保護基であり、Ｘ＋は荷電平衡基である］で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ）の化合物を得、次いで、精製して、式（Ｉａ）の化合物を単離することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
前記Ｐ＊保護基がカルボベンジルオキシ又はｐ−ニトロベンジルカルバモイル（ＰＮＺ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記予め還元されている金属触媒が、パラジウム触媒、白金触媒又はロジウム触媒である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記金属触媒が、塩若しくは金属粉末であるか、又は、アルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸ストロンチウム、ポリマー及び炭素からなる群から選択される固体支持体上に担持されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記金属触媒が炭素に担持された予め還元されているパラジウムである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が、重炭酸塩であるか、又は重炭酸塩を作るべく混合されている水酸化物と二酸化炭素である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記精製工程が活性炭による処理からなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
疎水性樹脂クロマトグラフィーを用いて前記化合物を精製することをさらに含む、請求
項２５に記載の方法。
【請求項３０】
ナノ濾過膜を用いて前記化合物の溶液を濃縮することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物を結晶化させることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉａ）又は（３ａ）：
【化６】
2004518672.tif 000017
［式中、各Ｘ＋は荷電平衡基である］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する溶液をＣ４−１０アルコールで抽出し、結晶化させ、得られた水性相から式（Ｉａ´）の化合物を採取することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記水性相のｐＨを中性とわずかに塩基性の間に維持しながら、前記抽出をイオン対試薬の存在下にアルコールを用いて実施する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抽出を多段式抽出器を用いて行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抽出を多段式向流遠心抽出機を用いて行う、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アルコールが、イソアミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、又は、２−メチルシクロヘキサノールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルコールが、イソアミルアルコール又は１−ブタノールである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記イオン対試薬が、Ｃ６−２４カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸若しくはスルホン酸又はそれらの塩を含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記イオン対試薬が、ドデシルベンゼンスルホン酸、ステアリン酸又はジフェニルリン酸のナトリウム塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抽出された溶液が式（３ａ）：
【化７】
2004518672.tif 000018
の化合物を含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記抽出された溶液が式（Ｉａ）：
【化８】
2004518672.tif 000019
の化合物を含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
金属触媒由来の金属を製薬上許容される濃度で含有する、式（Ｉ）：
【化９】
2004518672.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されているか又は置換されていない］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を合成する方法であって、予め還元されている金属触媒と塩基の存在下での水素化分解により式（ＩＩ）：
【化１０】
2004518672.tif 000021
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又は水素化分解により除去可能な保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記した通りである］で表される化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得、次いで、精製して、式（Ｉ）の化合物を単離することを含んでなる、前記方法。
【請求項４３】
金属触媒由来の金属を製薬上許容される濃度で含有する、式（Ｉａ）：
【化１１】
2004518672.tif 000022
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を合成する方法であって、予め還元されている金属触媒と塩基の存在下での水素化分解により式（ＩＩａ）：
【化１２】
2004518672.tif 000023
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又は水素化分解により除去可能な保護基である］で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ）の化合物を得、次いで、精製して、式（Ｉａ）の化合物を単離することを含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム中間体とカルバペネム化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム類は、広い範囲にわたる細菌感染症を治療するのに有用な最も広範囲に有効な抗菌剤の一種である。現存する治療薬に対して耐性を示す細菌が繰り返し出現し続けていることにより、新規なカルバペネム類の開発が、この問題への取り組みにおける我々の戦略の重要な部分を占めるようになった。
【０００３】
本明細書中に開示されている、カルバペネム抗菌剤を製造するために開発された方法は、パラジウムを触媒とするｐ−ニトロベンジルエステルの水素化分解を利用することが知られている。前記反応は、生成物の分解を最小限とするためにｐＨ６．５〜８．５で実施される。前記反応後、固体触媒を除去するためにこのｐＨ範囲内で濾過を行った場合、得られた溶液は許容できないほど高濃度のパラジウムを含む。かつて、この問題は、濾過を行う前にｐＨを６未満に調節することにより解決された。しかしながら、ｐＨを６未満に調節した結果、生成物が分解し、生成物を単離する前に除去しなければならない塩が生じることとなった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、予め還元されている触媒を用いることにより当該反応後における触媒由来の可溶化金属の濃度をきわめて低くすることができる製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2004518672.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されているか又は置換されていない］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を合成する方法が開示され、当該方法は、予め還元されている金属触媒の存在下での水素化分解により式（ＩＩ）：
【０００７】
【化２】
2004518672.tif 000003
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又はカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）若しくはｐ−ニトロベンジルカルバモイル（ＰＮＺ）などの水素化分解により除去可能な保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記した通りである］で表される化合物を脱保護し、精製し、式（Ｉ）の化合物を単離することを含んでなる。
【０００８】
本発明の上記態様及び別の態様は、本出願の全体を読めば理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
別段の断りが無い限り、以下で定義されている用語を用いて本発明をここで詳細に説明する。
【００１０】
用語「アルキル」は、別段の定義が無い限り、１価のアルカン（炭化水素）に由来する１〜１５個の炭素原子を含有する基を表す。それは、直鎖又は分枝鎖であり得るが、充分なサイズである場合、例えば、Ｃ３−１５である場合は、環状であってもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルなどを挙げることができる。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを挙げることができる。
【００１１】
アルキルには、シクロプロピルメチルなどのシクロアルキル基で置換されているアルキル基も包含される。
【００１２】
アルキルには、シクロアルキレン部分を含むか又はシクロアルキレン部分で中断されている直鎖又は分枝鎖のアルキル基も包含される。例としては以下のものなどを挙げることができる。
【００１３】
【化３】
2004518672.tif 000004
［式中、ｘ’及びｙ’は０〜１０であり、ｗ及びｚは０〜９である］。
【００１４】
置換されているアルキルが存在する場合、これは、各可変構造に関して定義される１〜３個の基で置換されている上記で定義した直鎖、分枝鎖又は環状のアルキルを表す。
【００１５】
アリールは芳香環を表し、例えば、フェニル、置換されたフェニルなどの基だけではなく、縮合した環、例えば、ナフチルなどの基も表す。従って、アリールは少なくとも６個の原子を含む環を１個以上含み、そのような環は２個まで存在して１０個までの原子を含み、隣接する炭素原子の間に交互に（共鳴する）二重結合を有する。好ましいアリール基はフェニルとナフチルである。アリール基も同様に以下に定義するように置換され得る。好ましい置換されたアリール基としては、１〜３個の基で置換されているフェニル及びナフチルなどを挙げることができる。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含む、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８個〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を表し、当該ヘテロアリールにおいては、炭素原子か窒素原子が結合点であり、さらに１個の炭素原子が場合によりＯ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、さらに１個〜３個の炭素原子が場合により窒素ヘテロ原子で置き換えられている。前記ヘテロアリール基は、場合により３個までの基で置換されている。
【００１７】
１個又は２個以上のヘテロ原子を含む芳香族基及び部分的芳香族基がヘテロアリールに包含される。このタイプの例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンである。部分的芳香族基の例は、以下で定義されている、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、フタリジル及びサッカリニルである。
【００１８】
置換されたアルキル、アリール及びヘテロアリール、並びに、アルアルキル、アルアルコキシ、ヘテロアルアルキル及びヘテロアルアルコキシなどの基の置換されている部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル及びスルホニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されている。
【００１９】
ハロは、個々に独立して選択されるＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩを意味する。
【００２０】
式（Ｉａ）：
【００２１】
【化４】
2004518672.tif 000005
で表される化合物又はその製薬上許容される塩の好ましい合成方法が開示され、当該方法は、予め還元されている金属触媒の存在下での水素化分解により式（ＩＩａ）：
【００２２】
【化５】
2004518672.tif 000006
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又はカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）若しくはｐ−ニトロベンジルカルバモイル（ＰＮＺ）などの水素化分解により除去可能な保護基であり、Ｘ＋は荷電平衡基（ｃｈａｒｇｅ  ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）である］で表される化合物を脱保護し、精製し、式（Ｉａ）の化合物を単離することを含んでなる。予め還元されている触媒を使用することで、還元されていない触媒を使用するのに比較して、触媒由来の可溶化金属の濃度が極めて低くなる。触媒由来の金属を製薬上許容できる濃度で含む式（Ｉ）の化合物を単離できるという意味においては可溶化金属の濃度は無視できる。ここで、前記製薬上許容できる濃度とは、患者が１日当たり５０マイクログラム以上の当該金属に暴露されず、好ましくは１日当たり２５マイクログラム以上の当該金属には暴露されないような濃度である。当該金属触媒の例は、本明細書に記載されている金属触媒である。
【００２３】
本発明の別の態様において、金属触媒由来の金属を製薬上許容される濃度で含有する、式（Ｉ）：
【００２４】
【化６】
2004518672.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されているか又は置換されていない］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を合成する方法が開示され、当該方法は、予め還元されている金属触媒の存在下での水素化分解により式（ＩＩ）：
【００２５】
【化７】
2004518672.tif 000008
［式中、Ｐはカルボキシル保護基であり、Ｐ＊はＨ若しくはＨ２＋であるか又は水素化分解により除去可能な保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記した通りである］で表される化合物を脱保護し、精製し、式（Ｉ）の化合物を単離することを含んでなる。式（ＩＩａ）の化合物を用いて本合成方法を実施して式（Ｉａ）の化合物を生成させるのが本合成方法の好ましい態様である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉａ’）の化合物は、それぞれ、以下の反応工程図Ａ−１及び反応工程図Ａ−２に示されているようにして得ることができる。
【００２７】
【化８】
2004518672.tif 000009
【００２８】
以下の反応工程図Ａ−２に示されている合成方法は１β−メチルカルバペネム類に関するものであり、好ましい合成方法である。
【００２９】
【化９】
2004518672.tif 000010
【００３０】
化合物（１）、化合物（１ａ）、化合物（２）及び化合物（２ａ）は、１９９１年７月２３日に認可された米国特許第５，０３４，３８４号；１９９９年９月１４日に認可された米国特許第５，９５２，３２３号；１９９１年２月１９日に認可された米国特許第４，９９４，５６８号；１９８１年５月２６日に認可された米国特許第４，２６９，７７２号；１９８２年９月２１日に認可された米国特許第４，３５０，６３１号；１９８３年５月１７日に認可された米国特許第４，３８３，９４６号；１９８３年１１月８日に認可された米国特許第４，４１４，１５５号；２０００年５月１６日に認可された米国特許第６，０６３，９３１号；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２１，２７８３（１９８０）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，６１６１（１９８０）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５（１９８６）及び１９９５年１２月２６日に認可された米国特許第５，４７８，８２０号に開示されているような技術に従って得ることができる。これら参考文献の教示は、参照により本明細書に組み入れる。式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物及びそれらの誘導体並びにそれらの製造方法は、１９９９年２月１６日に認可された米国特許第５，８７２，２５０号及び２００１年１月３０日に認可された米国特許第６，１８０，７８３号に開示されている。前記特許はいずれも参照により本明細書に組み入れる。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩａ’）の化合物又はそれらの塩は、塩基の存在下に、エノールホスフェート（１）又はエノールホスフェート（１ａ）とチオール（２）又はチオール（２ａ）を反応させることにより生成される。この反応は、典型的には、低温下、例えば、約−３０℃〜約−７０℃、好ましくは、約−４０℃〜約−６０℃で実施する。上記反応に適する塩基には、有機塩基だけではなく無機塩基も包含される。本発明で使用するのに好ましい塩基は、第二級アミン及び第三級アミン、例えば、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、グアニジン類、例えば、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−テトラエチルシクロヘキシルグアニジン（ＴＥＣＨＧ）及びＮ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ジシクロヘキシルジエチルグアニジン（ＤＣＤＥＧ）、並びに、アミジン類、例えば、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。最も好ましい塩基はグアニジン塩基であり、さらに好ましい塩基はＴＭＧである。
【００３２】
場合により酸化防止剤を添加する。好ましい酸化防止剤はＰＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、アリール若しくはヘテロアリール、又はＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）及びＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）などの芳香族フェノール類からなる群に属する。最も好ましい酸化防止剤はＰＢｕ３である。
【００３３】
上記反応は、極性有機溶媒中で、例えば、Ｎ−エチルピロリジノン（ＮＥＰ）、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、又はそれら混合物などの中で実施することができる。好ましい溶媒はＮ−エチルピロリジノン（ＮＥＰ）である。
【００３４】
カップリング終了後、得られたカルバペネムを二酸化炭素源と合わせることにより当該カルバペネムを安定化させることができる。安定化は、２００１年１月３０日に認可された米国特許第６，１８０，７８３号の教示に従って実施できる。前記米国特許は参照により本明細書に組み入れる。
【００３５】
カルバペネムを脱保護反応に付し、それによって３−カルボキシル保護基を除去して化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉａ’）を生じる。
【００３６】
特許請求の範囲に記載されている発明においては、水素化分解は予め還元されている金属触媒の存在下に行う。好ましい反応は、予め還元されたパラジウム（炭素に担持されているＰｄ）触媒と一緒にＨ２ガスを用いる。当該反応は、広い範囲の圧力にわたる水素下で、好ましくは４０ｐｓｉの水素下で行うことができる。当該反応の際に水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどの塩基を加えてｐＨを制御することができる。ｐＨを制御するために、充分な量の重炭酸ナトリウムを当該反応の最初に存在させることができる。好ましくは、重炭酸ナトリウムなどの二酸化炭素源の存在下に反応させて、安定化された形態にある式中のＸ＋が荷電平衡基である式（３）又は式（３ａ）の化合物を得る。
【００３７】
適する触媒は、接触水素化に有用であることが知られている金属、例えば、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）及びロジウム（Ｒｈ）を含む触媒であり、好ましくはＰｄを含む触媒である。前記金属触媒は、塩若しくは金属粉末であるか、又は、アルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸ストロンチウム、ポリマー又は炭素、好ましくは活性炭などの接触水素化反応に有用であることが知られている広範な固体支持体に担持されている。当該触媒は、カルバペネム基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対して５ｍｏｌ％以上の量で使用する。予め還元されている触媒は、当該基質を添加する前に還元剤で化学的に処理することにより形成される。適切な還元剤には、ホルメート、ホウ水素化物及び水素などの金属触媒の還元に有用であることが知られている還元剤が含まれる。好ましい還元剤は水素である。金属触媒の還元は、当該触媒の製造時に行うこともできるし、当該触媒を使用する直前に行うこともできる。塩基を添加して、還元中のｐＨを制御することができる。好ましい塩基は水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムである。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「二酸化炭素源」は、二酸化炭素ガスだけではなく、溶液中で二酸化炭素を生成することができる化合物をも表す。代表的な例としては、炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び重炭酸カリウムなどを挙げることができる。好ましい二酸化炭素源は重炭酸ナトリウムである。重炭酸ナトリウムは、購入することができるか、又は、約６．５を超えるｐＨで水酸化ナトリウムと二酸化炭素を混合することにより得ることができる。前記二酸化炭素源は、脱保護反応に先立って反応媒体に含ませることができるか又は脱保護反応の間に添加することができる。
【００３９】
適切な３−カルボキシル保護基の例は、水素化分解により除去可能なカルボキシル保護基である。そのような保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル及びベンジルである。好ましいカルボキシル保護基は、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）である。別の適切な多くの保護基が当該技術分野では知られている。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１（第２章及び第５章）を参照されたい。
【００４０】
多くの塩形成性イオンがＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１）：１−１６（１９７７）に列挙されている。前記文献の教示は参照により本明細書に組み入れる。前記荷電平衡基Ｘ＋は、全体的な電荷を中性に維持する。好ましくは、Ｘ＋は、製薬上許容される塩形成性カチオンを表す。好ましい塩形成性カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムからなる群から選択される。より好ましくは、前記塩形成性カチオンは、Ｎａ＋、Ｃａ２＋及びＫ＋からなる群から選択されるものである。
【００４１】
上記した塩形成性カチオンは、電子的平衡を提供して全体的な電荷を中性にする。
上記カルバペネムの荷電部分の数に応じて、０〜３個の正電荷対イオンが存在し得る。負電荷基の数は主としてｐＨの関数である。というのは、ｐＨが下がるとこれらの基はプロトン化されるからである。当該分子の正電荷をもった全ての官能基に対して負電荷の対イオンが存在して全体としての電荷を中性にする。全体的な反応の組成の中に別の異なった対イオンもまた含めてもよい。従って、例えば、全体的な電荷を中性にするために、当該反応の中にカルシウムとナトリウムを一緒に含ませることも可能である。従って、対イオンは広い範囲内で変化させることが可能である。上記した１種又は複数種の対イオンは、一般に、製薬上許容されるカチオン種である。
【００４２】
本発明で形成される化合物は不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生成する。光学異性体を含めそのような全ての異性体を合成する方法は本発明に包含される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物は、いくつかの操作の組み合わせ（ジクロロメタンなどの溶媒を用いる抽出による残留有機溶媒の除去、疎水性樹脂クロマトグラフィーを用いるクロマトグラフィー（約５℃での０．０５Ｍ重炭酸ナトリウムによる溶離）、プロセスストリームを濃縮するためのナノ濾過（ｎａｎｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）とそれに続く純粋薬物の結晶化（参照により本明細書に組み入れる１９９８年６月９日出願の米国特許出願第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／０９３８１３号を参照のこと））により精製及び単離することができる。
【００４４】
あるいは、適切なアルコールを用いて抽出を行った場合は、カラムクロマトグラフィーとナノ濾過の操作を省くことができる。抽出は、イオン対試薬（ｉｏｎ−ｐａｉｒｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）の存在下に適切なアルコールを用いて行うのが好ましい。以下に説明する合成方法では、このタイプの抽出を行った後、カルバペネム化合物を直接結晶化させることができる。
【００４５】
上記抽出は、当該技術分野で一般に知られている方法により行うことができる。好ましい抽出方法は、２０００年１月１９日に出願された米国特許出願第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ０９／４８７，０４４号において論じられている。前記特許出願は参照により本明細書に組み入れる。上記抽出の例には、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（３）若しくは式（３ａ）［式中、各Ｘ＋は荷電平衡基であって、全体的な電荷を中性にするために必要に応じて存在しているか又は存在していない］の化合物又はそれらの製薬上許容される塩を含む溶液をアルコールで抽出すること、結晶化させること、及び、得られた水性相から式（Ｉ）又は式（Ｉａ’）の化合物を採取することが含まれる。前記抽出はイオン対試薬の存在下に行うのが好ましく、また、国際公開第９７／４５４３０号の教示に従い、水性相のｐＨを中性とわずかに塩基性の間のｐＨ（ｐＨ７〜９）に維持するのが好ましい。前記抽出を行っている間、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、式（３）又は（３ａ）の形態に安定化させておくのも好ましい。抽出終了後、式（３）又は（３ａ）の安定化されている形態は中性とわずかに酸性の間の条件下（ｐＨ７〜５）で式（Ｉ）又は（Ｉａ）の塩の形態に容易に変換される。前記ｐＨは、結晶化により単離するのに適した式（Ｉ）又は（Ｉａ）の塩の形態が生成されるように調節する。あるいは、例えば、第一の抽出における抽出溶媒がイソアミルアルコール（ＩＡＡ）／ＤＰＰ溶液であり、第二の抽出における抽出溶媒がＩＡＡである多段式抽出であることも可能である。
【００４６】
最適な成果を得るために、ミキサーセトラーカスケード、スプレー塔、バッフル塔、充填塔、多孔板塔、機械式撹拌抽出機、パルス抽出機、レシプロプレート抽出機（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｅｘｔｒａｃｔｏｒ）又は遠心抽出機などの多段式抽出を行うのが可能な装置を使用するのが好ましい。多段式遠心抽出機を使用するのが最も好ましい。好ましい装置は規模に依存する。実験室規模での操作には、ＣＩＮＣ（Ｃｏｓｔｎｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｎｅｖａｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）液体−液体遠心分離機が好ましく、大規模操作においては、Ｐｏｄｂｉｅｌｎｉａｋ（登録商標）遠心抽出機が好ましい。
【００４７】
これらの多段式遠心抽出機を用いることには予期しない利点がある。例えば、ＴＮＧとジフェニルホスフェート（ＤＰＰ）のイオン対反応を用いて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（３）又は式（３ａ）の化合物を単離する前のプロセスストリーム中のＴＭＧの濃度を下げる。この精製の他に、上記プロセスストリームから残留している反応溶媒Ｎ−エチルピロリジノン（ＮＥＰ）を除去しなければならず、プロセスストリームは式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（３）又は式（３ａ）の化合物が首尾よく結晶化できるように４倍に濃縮しなければならない。調製処理に必要なこれら全３個の要件は、調製処理中の可溶性生成物の分解を最小限にする高速多段式向流遠心抽出（ｒａｐｉｄ，  ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ，  ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）によって同時に達成される。
【００４８】
本発明に有用なアルコールとしては、イソアミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−メチルシクロヘキサノール、好ましくは、１−ブタノール又はイソアミルアルコールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明において使用するのに好ましいイオン対試薬は、Ｃ６−２４カルボン酸、リン酸、ホスホン酸、スルホン酸などの酸及びそれらの塩である。最も好ましいイオン対試薬は、ジフェニルリン酸ナトリウム塩、ステアリン酸ナトリウム塩又はドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩である。
【実施例】
【００５０】
【化１０】
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【００５１】
水素化装置を１．８Ｌの水に入れた６３ｇ（乾燥重量）の炭素担持１０％Ｐｄ触媒で満たす。前記容器を水素下に置き、次いで、排出し、窒素下に置く。水酸化ナトリウム（６８ｇ、５０％）を充填して、二酸化炭素でｐＨを約７．５に調節する。
【００５２】
エノールリン酸（１７０ｇ）とチオール（８６ｇ）を１．３ＬのＮ−エチルピロリジノン（ＮＥＰ）に溶解させる。得られた混合物を−４０℃未満まで冷却し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０９ｇ）を添加する。３時間後、反応混合物を１５℃未満の温度で水素化装置に入れてクエンチし、二酸化炭素でｐＨを約８に調節する。前記容器を水素下に置く。反応が終了したら、水素を排出させて、反応混合物を活性炭で処理して濾過する。濾液を、ジフェニルリン酸（２４０ｇ）と５０％ＮａＯＨ（４４ｇ）を含有するイソアミルアルコールで抽出する。得られた水溶液をイソアミルアルコールでさらに抽出して、９０ｍｇ／ｍＬ以上の生成物を含有する水溶液を得る。いずれの抽出も、向流抽出のために直列に並べた２組のＣＩＮＣ遠心分離機を用いて行う。酢酸を用いてｐＨを５．５に調節する。等容量のメタノールと１−プロパノールを−５℃未満で加えて生成物を結晶化させ、濾過により単離する。得られた固体を２−プロパノールと水の混合物（８５：１５  ｖ／ｖ）で洗浄した後乾燥させて、式（Ｉａ’）の化合物を得る。
【００５３】
本明細書において、本発明のある種の好ましい実施態様について詳細に説明したが、多くの別の実施態様も添付した特許請求の範囲の範囲内に含まれる。従って、本発明は本明細書で説明した好ましい実施態様に制限されるものではない。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月2日(2003.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
化合物（１）、化合物（１ａ）、化合物（２）及び化合物（２ａ）は、１９９１年７月２３日に認可された米国特許第５，０３４，３８４号；１９９９年９月１４日に認可された米国特許第５，９５２，３２３号；１９９１年２月１９日に認可された米国特許第４，９９４，５６８号；１９８１年５月２６日に認可された米国特許第４，２６９，７７２号；１９８２年９月２１日に認可された米国特許第４，３５０，６３１号；１９８３年５月１７日に認可された米国特許第４，３８３，９４６号；１９８３年１１月８日に認可された米国特許第４，４１４，１５５号；２０００年５月１６日に認可された米国特許第６，０６３，９３１号；欧州特許ＥＰ−Ａ−５６２８５５Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２１，２７８３（１９８０）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，６１６１（１９８０）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５（１９８６）及び１９９５年１２月２６日に認可された米国特許第５，４７８，８２０号に開示されているような技術に従って得ることができる。これら参考文献の教示は、参照により本明細書に組み入れる。式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物及びそれらの誘導体並びにそれらの製造方法は、１９９９年２月１６日に認可された米国特許第５，８７２，２５０号及び２００１年１月３０日に認可された米国特許第６，１８０，７８３号に開示されている。前記特許はいずれも参照により本明細書に組み入れる。




【国際調査報告】
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