(57)【要約】本発明は、以下の活性、すなわち抗菌性、抗真菌性および抗腫瘍活性の１つ以上を有する新規化合物を提供する。この化合物は式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容可能な酸添加塩である。また、これらの化合物を含む医薬組成物、その製造方法、およびこれらの化合物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004501915.tif 000036
［式中、
Ｚ１およびＺ２は独立に、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素またはアルキルである）または−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、但し、少なくともＲ１およびＲ２の一方は薬剤として許容可能な酸添加塩を形成し得る基であり、
Ｒ３は水素、アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ１またはＲ２はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｘ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環基であり、
Ｘ１およびＸ３は独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−ＣＨＲ４（式中、Ｒ４は天然または非天然のアミノ酸側鎖である）である］またはその薬剤として許容可能な酸添加塩。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ２が−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立に置換アルキル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２が下記の基：
【化２】
2004501915.tif 000037
2004501915.tif 000038
［式中、
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ６は水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、
Ｒ７は水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはハロであり、
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロであり、
Ｒ１０は水素またはアルキルであり、
Ｒ１１は水素またはアルキルであり、
Ｒ１２は水素またはアルキルである］
からなる群から選択されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ３が下記の基：
【化３】
2004501915.tif 000039
［式中、
Ｒ１３は水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は水素、アルキルまたは置換アルキルである］
からなる群から独立に選択されるヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が下記の基：
【化４】
2004501915.tif 000040
［式中、
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＲ１５とＲ１６はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｒ１６は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立に水素またはアルキルであり、
Ｒ２１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、　Ｒ２２は水素もしくはアルキルまたはＲ２２とＲ２３はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するかＲ２２とＲ２４はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するものであり、
Ｒ２３は水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＲ２３とＲ２４はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するものであり、
Ｒ２４は水素、ヒドロキシまたはアルキルであり、
ｍは１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、
ｏは０、１、２または３である］
からなる群から独立に選択される置換アルキル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４がアルキルまたは置換アルキル基であって、下記の基：
【化５】
2004501915.tif 000041
2004501915.tif 000042
からなる群から選択される基である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ３が下記の基：
【化６】
2004501915.tif 000043
［式中、
Ｒ１３は水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は水素、アルキルまたは置換アルキルである］
からなる群から独立に選択されるヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２が下記の基：
【化７】
2004501915.tif 000044
［式中、
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＲ１５とＲ１６はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｒ１６は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立に水素またはアルキルであり、
Ｒ２１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
Ｒ２２は水素もしくはアルキルまたはＲ２２とＲ２３はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するかＲ２２とＲ２４はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するものであり、
Ｒ２３は水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＲ２３とＲ２４はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するものであり、
Ｒ２４は水素、ヒドロキシまたはアルキルであり、
ｍは１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、
ｏは０、１、２または３である］
からなる群から独立に選択される置換アルキル基である請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が下記の基：
【化８】
2004501915.tif 000045
である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ３が両者とも下記の基：
【化９】
2004501915.tif 000046
である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が下記の構造：
【化１０】
2004501915.tif 000047
［式中、
ｏは０であり、
Ｒ１７およびＲ１８は水素であり、
Ｒ２１は水素、アルキルまたはアシルである］
を有するものである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が下記の構造：
【化１１】
2004501915.tif 000048
［式中、
Ｒ１５およびＲ１６は水素であり、
ｎは１または２である］
を有するものである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１９およびＲ２０が水素であり、Ｒ２１がメチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択されるアルキル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）Ｈの構造を有するアシルであり、式中、Ｒ２５は下記の置換基：
【化１２】
2004501915.tif 000049
2004501915.tif 000050
からなる群から選択されるか、または、Ｒ２５とＲ２６はこれらが結合している原子とともに下記構造：
【化１３】
2004501915.tif 000051
の複素環を形成し、
Ｒ２６は−Ｈ、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群から選択される置換基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が独立に下記の構造：
【化１４】
2004501915.tif 000052
［式中、
Ｒ１９およびＲ２０は独立に水素またはアルキルであり、
Ｒ２１は水素、アルキルまたはアシルである］
のいずれかである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４がアルキルまたは置換アルキル基であって、下記の基：
【化１５】
2004501915.tif 000053
からなる群から選択される基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４が下記の構造：
【化１６】
2004501915.tif 000054
を有する化合物である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が下記の構造：
【化１７】
2004501915.tif 000055
［式中、Ｒ１４は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ５）であり、Ｘ２は下記の基：
【化１８】
2004501915.tif 000056
からなる群から選択される基である］
を有する化合物である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
細菌または真菌感染を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１９】
2004501915.tif 000057
［式中、
Ｚ１およびＺ２は独立に、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素またはアルキルである）または−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、但し、少なくともＲ１およびＲ２の一方は薬剤として許容可能な酸添加塩を形成し得る基であり、
Ｒ３は水素、アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ１またはＲ２はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｘ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環基であり、
Ｘ１およびＸ３は独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−ＣＨＲ４（式中、Ｒ４は天然または非天然のアミノ酸側鎖である）である］またはその薬剤として許容可能な酸添加塩を治療上有効量投与することを含む方法。
【請求項２０】
トポイソメラーゼを阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化２０】
2004501915.tif 000058
［式中、
Ｚ１およびＺ２は独立に、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素またはアルキルである）または−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、但し、少なくともＲ１およびＲ２の一方は薬剤として許容可能な酸添加塩を形成し得る基であり、
Ｒ３は水素、アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ１またはＲ２はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｘ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環基であり、
Ｘ１およびＸ３は独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−ＣＨＲ４（式中、Ｒ４は天然または非天然のアミノ酸側鎖である）である］またはその薬剤として許容可能な酸添加塩を治療上有効量投与することを含む方法。
【請求項２１】
下記の化合物：
【化２１】
2004501915.tif 000059
［式中、Ｒ２１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアシルである］を治療上有効量投与することを含む細菌感染を治療する方法。
【請求項２２】
下記の化合物：
【化２２】
2004501915.tif 000060
［式中、Ｒ１４は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ５）であり、Ｘ２は下記の基：
【化２３】
2004501915.tif 000061
2004501915.tif 000062
（式中、
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはハロであり、
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロであり、
Ｒ１０は水素またはアルキルであり、
Ｒ１１は水素またはアルキルである）
からなる群から選択される基である］
を治療上有効量投与することを含む真菌感染を治療する方法。
【請求項２３】
細菌または真菌が、ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｂ．ｃｅｒｅｕｓ、ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択される菌株である、細菌または真菌の感染を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
（関連出願への相互参照）
本願は米国仮出願６０／２１４，４７８（出願日：２０００年６月２７日）に基づく優先権を主張するものであり、その開示内容はすべて含まれる。
【０００２】
本発明は、下記の活性、すなわち抗菌性、抗真菌剤および抗腫瘍活性の１つ以上を有する新規化合物を提供する。また、これらの化合物を含む医薬組成物、その製造方法、およびこれらの化合物を使用する方法も提供する。
【０００３】
【従来の技術】
２本鎖ＤＮＡの小溝中のＡＴに富んだ配列への抗菌性のネトロプシン（ｎｅｔｒｏｐｓｉｎ）およびディスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）の結合は、詳細に研究されている現象である。このような結合は、例えば、調節タンパク質をブロックしたり、かつ／または位置をずらすことにより、あるいは逆転写酵素またはトポイソメラーゼなどＤＮＡに作用する酵素の活性を阻害することにより、ＤＮＡ発現を調節するために使用できるため、その結合最適化は最近の多数の研究の主題となっている。
【０００４】
ＢａｉｌｌｙおよびＣｈａｉｒｅｓ（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．９（５）：５１３−３８、１９９８年）による最近の研究報告に記載されているように、ネトロプシンおよびディスタマイシン中のピロールカルボキサミドユニットは、実際には、小溝中の対応する塩基対配列と完全に合致するために必要とされる長さより約２０％長い。したがって、多数の結合性部分があるオリゴマーのアナログでは、連続する結合性部分が小溝の塩基対から外れる場合がある。このため、複数の研究は、より長いターゲット配列への結合性を改善するために異なるリンカーを含むネトロプシンまたはディスタマイシンの二量体を対象としている。これらの報告では、例えば、ＨＩＶ−１逆転写酵素（Ｍ．Ｆｉｌｉｐｏｗｓｋｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５：１５３９７−４１０、１９９６年）による転写の阻害、哺乳類ＤＮＡトポイソメラーゼＩの阻害（Ｚ．Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：３０９−１６、１９９７年）あるいはＨＩＶ１インテグラーゼの阻害（Ｎ．Ｎｅａｍａｔｉら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：２８０−９０、１９９８年）について、様々なネトロプシン二量体やディスタマイシン二量体の有効性が測定されている。
【０００５】
これらの研究において好ましいリンカーは、ｐ−フェニレン基、ｔｒａｎｓ−ビニル、シクロプロピル、３，５−ピリジルおよび６−および８−炭素の脂肪鎖を含んでいる。これらのリンカーのうちいくつかは、結合基のまわりの回転を制限し、これによって（例えば１個のネトロプシン部分のみによる；Ｂａｉｌｌｙ参照）純粋にモノデンテート（ｍｏｎｏｄｅｎｔａｔｅ）な結合（これは柔軟なリンカーで生じ得る）の度合いを少なくする。しかし、Ｋｉｓｓｉｎｇｅｒら（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３（２）：１６２−８、１９９０年）は、アリールと結合した基はアルキルやアルキレンリンカーと比較して、ＤＮＡへの結合親和性が低いと報告している。また、Ｎｅａｍａｔｉら（上記引用文献）は、ｔｒａｎｓ−ビニル結合した化合物が「より剛直な」シクロブタニルおよびノルボルニルリンカーよりも（ＨＩＶ−１インテグラーゼの阻害において）何倍も強力であると報告している。場合によっては、より剛直なリンカー（シクロプロピルおよびｐ−フェニレン基）では、２つのネトロプシン部分がリンカーの両側に最適な同時（バイデンテート（ｂｉｄｅｎｔａｔｅ）な）結合をすることができないかもしれないとＷａｎｇにおいても、Ｂａｉｌｌｙにおいても示唆されている。したがって、モノデンテートな結合を低減するが、バイデンテートな結合に適切な形状をもたらすリンカーを提供するならば望ましいことであろう。抗生物質／抗真菌剤に抵抗性を示す生物が増加しているという点から、これらの抗生物質／抗真菌剤に抵抗性を示す生物により引き起こされる疾病を治療する新しい化合物を開発する必要がある。本発明の化合物はこの必要を満たすものである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明は、１種または複数の下記の活性、すなわち抗菌、抗真菌および抗腫瘍活性を有する新規な化合物を提供する。詳細には、本発明の化合物は、下記の式（Ｉ）またはその薬剤として許容可能な酸添加塩で表される。
【化２４】
2004501915.tif 000002
式中、
Ｚ１およびＺ２は独立に、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素またはアルキルである）または−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、但し、少なくともＲ１およびＲ２の一方は薬剤として許容可能な酸添加塩を形成し得る基であり、
Ｒ３は水素、アルキルであるか、あるいはＲ３とＲ１またはＲ２はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｘ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環基であり、
Ｘ１およびＸ３は独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０００７】
第２の実施形態では、本発明は、細菌および／または真菌の感染を治療する方法を対象とし、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容可能な酸添加塩を治療上有効量投与することを含む。
【０００８】
第３の実施形態では、本発明は、式（１）の化合物またはこれに酸を添加してなるその薬剤として許容可能な塩を治療上有効な量投与することを含む、トポイソメラーゼの阻害によって癌を治療する方法を対象とする。
【０００９】
第４の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（１）の化合物またはこれに酸を添加してなるその薬剤として許容可能な塩および薬剤として許容可能な賦形剤を含む薬剤組成物を対象とする。
図１は本発明のいくつかの代表的な化合物を示す図である。
図２は本発明の別の代表的な化合物を示す図である。
図３は本発明のさらに別の代表的な化合物を示す図である。
図４は本発明のさらに別の代表的な化合物を示す図である。
図５は抗菌性を有する本発明化合物の例を示す図である。
図６は抗真菌性を有する本発明化合物の例を示す図である。
スキーム１−５は、式（Ｉ）の化合物である化合物７、１１−１５、２０、２２および２５に特異的な合成経路を図示する。
スキーム６−１３は、種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路を図示する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記の活性、すなわち抗菌性、抗真菌剤および抗腫瘍活性の１つ以上を有する新規化合物を対象とする。しかし、本発明についてさらに詳細に説明する前に、以下の用語を最初に定義することにする。
【００１１】
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲中で使用される以下の用語は、次の意味を有する。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直線状または分岐鎖の１価の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００１３】
「置換アルキル基」は、水酸基、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、ハロ、チオ、チオアルコキシ、アミド、アミノ、１または２置換アミノ、カルボキシ、アミジノ、グアニジノ、アミドキシム、スルホニルアミノ、シクロアルキル、複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）からなる群から選択される、１〜５個の基、好ましくは１個または２個の基で置換された、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直線状または分岐鎖の１価の飽和炭化水素基を意味する。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルエチル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アセチルエチル、３−アセチルプロピル、２−アセチルアミノエチル、３−アセチルアミノプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−アミジノプロピル、３−グアニジノプロピル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３−イミダゾール−２−イルプロピルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖の２価飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖状の１価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖の１価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１６】
本発明において、「置換アルケニル」は、水酸基、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、ハロ、アミノ、１または２置換アミノ、カルボキシ、アミジノ、グアニジノ、スルホニルアミノ、複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）からなる群から選択される１〜３つの基、好ましくは１つまたは２つの基で置換されたアルケニル基を意味する。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖状の１価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖の１価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、などを意味する。
【００１８】
「シクロアルキル」は、３〜６個の環構成炭素原子を有する１価の飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００１９】
「置換シクロアルキル」は、本明細書においては、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、１置換または２置換アミノおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）から選択される１、２または３つの基、好ましくは１つまたは２つの基で置換されたシクロアルキルを意味する。
【００２０】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキル、置換アルキル、アミノ、１置換または２置換アミノ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび置換ヘテロアラルキルである）、例えば、メチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルアミノスルホニルアミノなどを意味する。
【００２１】
「アルコキシ」は、Ｒが上に定義されるようなアルキルである−ＯＲ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２２】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、複素環基および複素環アルキル基（いずれも本明細書で定義する通り）である。代表的な例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、グリシルなどを含むがこれらに限定されない。
【００２３】
「アシルアミノ」は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、複素環基および複素環アルキル基（いずれも本明細書で定義する通り）である。代表的な例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含むが、これらに限定されない。好ましいアシルアミノ基は下記を含む：−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＳＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−（Ｃ３Ｈ２Ｎ２）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２Ｐｈ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ４Ｈ８Ｎ）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２０Ｈ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−（Ｃ８Ｈ６Ｎ）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−Ｐｈ−ｐ−ＯＨ；およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２。
【００２４】
「１置換アミノ」は、−ＮＨＲ基を意味し、ここで、Ｒはアルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、複素環基および複素環アルキル基（いずれも本明細書で定義する通り）を表わす。代表的な例はメチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノなどを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「２置換アミノ」は−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲとＲ’は、アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、複素環基および複素環アルキル基（いずれも本明細書で定義する通り）よりなる群から独立に選択される。代表的な例はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノなどを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００２７】
「ハロアルキル」は、１つまたは同一または異なる複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを含む。
【００２８】
「アリール」は、６〜１４個の環原子からなる単環、２環または３環の１価芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、アンスリルを意味する。
【００２９】
「置換アリール」は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである）から選択される１、２または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で独立に置換されている前記定義のアリール環である。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環をもつ５〜１２個の環原子からなる単環、２環または３環の１価の基であって、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれた１、２、３または４個の環上ヘテロ原子を含み、残りの環上原子がＣである基を意味する。なお、ヘテロアリール基の付着点は芳香環上にあるものとする。より具体的に言えば、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリルまたはベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「置換ヘテロアリール」は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、１置換または２置換アミノおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである）から選択される１、２または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で独立に置換されている前記定義のヘテロアリール環である。
【００３２】
「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」、「置換アラルキル」、「置換ヘテロアラルキル」は−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書で定義するアリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基、例えば、ベンジル、ピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する。
【００３３】
「複素環」は、１個または２個の環構成原子が、ＮＲ（Ｒは独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２までの整数）から選ばれたヘテロ原子であり、残りの環構成原子がＣであって、５〜８個の環原子からなる飽和非芳香族環状基を意味し、１個または２個のＣ原子は場合によってはカルボニル基で置換されていてもよい。複素環基は、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、１置換または２置換アミノおよび−ＮＲＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである）から選択される１、２または３個の置換基で独立に置換されていてもよい。より具体的には、複素環基という語には、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
「複素環基アルキル」は−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義する複素環基である）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソソラン−４−イルメチル、ベンジルなどを意味する。
【００３５】
「場合による」または「場合によっては」は、続いて記載された出来事または状況が生じるかもしれないが生じる必要はないこと、また、その記載はそうした出来事または状況が生じる場合における例、およびそれが生じない場合における例を含む。例えば、「場合によってはアルキル基で１または２置換された複素環基」は、アルキルが存在してもよいが存在する必要はないことを意味し、また、この記載は、複素環基がアルキル基で１または２置換された状況と複素環基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
【００３６】
「水酸基またはアミノ基の保護基」は、合成プロセスにおいて不適当な反応から酸素原子と窒素原子を保護することを意図した有機基を指す。適当な酸素または窒素の保護基は、当業者にはよく知られており、例えば、トリメチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）などである。その他の基はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｌｅｙ、ニューヨーク（１９９９年）およびそこに引用された参考文献中に見ることができる。
【００３７】
「アミノ酸」は、天然アミノ酸および合成の同族体（例えば、Ｄ−スレオニンなどの天然アミノ酸のＤ−立体異性体）およびこれらの誘導体のいずれをも指す。α−アミノ酸は、アミノ基が結合している炭素原子、カルボキシル基、水素原子および「側鎖」と呼ばれる特徴的な基を含む。天然アミノ酸の側鎖は当業者にはよく知られており、例えば、水素（例えば、グリシン中）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン中）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジン中）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンとトリプトファン中）、置換アリールアルキル（例えば、チロシン中）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジン中）を含む。非天然のアミノ酸も当業者には知られており、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（編）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８９年）；Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２：４０１１−４０３０（１９９０年）；Ｐｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、５６：１２８０−１２８３（１９９１年）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１３：９２７６−９２８６（１９９１年）；およびこれらにおいて引用されたすべての参考文献に記載されている。本発明は、非天然アミノ酸の側鎖も同様に含む。
【００３８】
同じ分子式を持っているが、それらの原子の結合の性質または配列、またはそれらの原子の空間的配置において異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間的配置において異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００３９】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれる。また、互いに重ねることができない鏡像体は「対掌体」と呼ばれる。例えば、化合物が４つの異なる基に結合する非対称な中心を持っている場合、１対の対掌体が存在し得る。その非対称中心の絶対的な配置で対掌体を特徴づけることができ、ＣａｈｎとＰｒｅｌｏｇの順位規則によりＲまたはＳとして記載するか、または分子が偏光面を回転させる方法により右旋性または左旋性（つまり、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）と記載する。キラルな化合物は個々の対掌体として、またはそれらの混合物として存在することができる。対掌体を等量含む混合物は「ラセミ化合物」と呼ばれる。
【００４０】
本発明の化合物は、１つ以上の非対称中心を有する場合がある。したがって、そのような化合物はＩ−または（Ｓ）−立体異性体として個別に製造することもできるし、それの混合物として製造することもできる。または式（１）の化合物において置換基Ｒ１が２−ヒドロキシエチルである場合、例えば、水酸基が結合する炭素は非対称中心であり、したがって、式（１）の化合物はＩ−または（Ｓ）−立体異性体として存在し得る。特に示すことがなければ、明細書および特許請求の範囲中の具体的な化合物の命名や記載は、それぞれの対掌体および混合物の両方、ラセミ体を含むものである。立体化学の決定および立体異性体の分離方法は、当業者にはよく知られている（Ｊ．Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年の第４章の議論を参照）。
【００４１】
「薬剤として許容可能な賦形剤」は、一般に安全で無毒であり、生物学的にも他の観点からも不適当ではない薬剤組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学上許容可能な賦形剤を含むとともに、人間用の製薬用途に使用される賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲中で使用する「薬剤として許容可能な賦形剤」は、１種類のそのような賦形剤および複数のそのような賦形剤をいずれも含む。
【００４２】
「薬剤として許容可能な酸添加塩」は、生物学的にも他の観点からも不適当ではなく、遊離塩基の有する生物学的有効性その他の性質を維持しており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の添加により形成される塩類を指す。
【００４３】
薬剤として許容可能な酸添加塩を形成する基は、アミン、ヒドラジン、アミジン、グアニジン、少なくとも１個の窒素含有置換基（アミノ、ウアニジン、アミジノ、ウアジニンなど）を含む置換アリール／ヘテロアリール、置換されたアルキル基を含む。
【００４４】
アミン基は式−ＮＲ’Ｒ”によって表わされ、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含み、さらには、Ｒ’およびＲ”はこれらが結合している窒素とともに複素環またはヘテロアリール基を形成する場合を含む。
【００４５】
ヒドラジンは式−ＮＨＮＲ’Ｒ”によって表わされ、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含み、さらには、Ｒ’およびＲ”はこれらが結合している窒素とともに複素環またはヘテロアリール基を形成する場合を含む。
【００４６】
アミジノ基は式−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ”によって表わされ、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含み、さらには、Ｒ’およびＲ”はこれらが結合している窒素とともに複素環またはヘテロアリール基を形成する場合を含む。
【００４７】
グアニジノ基は、式−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ”によって表わされ、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含み、さらには、Ｒ’およびＲ”はこれらが結合している窒素とともに複素環またはヘテロアリール基を形成する場合を含む。
【００４８】
式（１）の化合物は、プロドラッグとして機能するものでもよい。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象生物に投与されたときに、生体内で式（１）の活性な親薬をリリースするすべての化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（１）の化合物中に存在する官能基に修飾を加えることにより調製されるもので、修飾が親化合物をリリースするために生体内で開裂するようにする。プロドラッグは、式（１）の化合物の水酸基、アミノ基、メルカプト基に、生体内で開裂してそれぞれ遊離の水酸基、アミノ基、メルカプト基を再生することが可能な何らかの基を結合させることを含む。プロドラッグの例には、式（１）の化合物中の水酸基のエステル（例えば、酢酸エステル、蟻酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
疾病について「治療する」または「治療」とは次のことを含む：
（３）疾病の予防、つまり、疾病にさらされるているか疾病に罹患する傾向はあるが、未だ疾病症状を経験せず示していない哺乳動物において疾病の臨床上の症状を発現させないこと、
（３）疾病を阻害すること、つまり、疾病またはその臨床上の症状の発達を妨げるか縮小すること、または
（３）疾病からの解放（つまり疾病またはその臨床上の徴候の後退を引き起こすこと）。
【００５０】
「治療上有効な量」は、疾病を治療するために哺乳動物に投与した時、その疾病についてそのような治療をなすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は化合物、疾病およびその症状の軽重、および治療対象とする哺乳動物の年齢、体重などによって変わるであろう。
【００５１】
「抗真菌性」または「抗菌性」は、菌類または細菌の成長を阻害するか停止することを意味する。
【００５２】
「抗腫瘍性」は、化合物が癌細胞の成長を阻害する特性を持っていることを意味する。好ましくは、化合物を１００μｍの濃度で癌細胞ラインと接触させた場合、癌細胞の成長は成長コントロールを行わない場合の３２％以下である。
【００５３】
「静菌性」は、化合物が細菌または真菌の増殖を阻害する特性（活性化合物を除去することにより増殖は再開する）を持っていることを意味する。静菌性化合物については、その最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は最小阻害濃度（ＭＩＣ）の４倍より大きい。
【００５４】
「殺菌性」または「殺真菌性」は、化合物が細菌または真菌類を殺す特性を持つことを意味する。殺菌作用／殺真菌作用は不可逆的であるという点で静菌性または静真菌性とは異なる。例えば、活性化合物との接触が取り除かれた後でも、「死んだ」生物はもはや再生できない。場合によっては、活性化合物は、細菌または真菌細胞の溶解を引き起こす。他の場合では、細菌または真菌細胞は完全なままで、引き続き、代謝活性を維持することもあるであろう。殺菌性化合物は、４×そのＭＩＣ未満のＭＢＣを示す。同様に、殺真菌性化合物は４×ＭＩＣ未満の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を示す。
【００５５】
「最小抑制濃度」すなわち「ＭＩＣ」は、試験対象とした有機体の成長を完全に阻害するのに必要な化合物の最小濃度を指す。少なくとも１ｍＭのＭＩＣを有する本発明の化合物は、以下の例に記載する分析において活性である。好ましい化合物は、５００μＭのＭＩＣを有し、さらに好ましくは１００μＭのＭＩＣを有する。
【００５６】
「ｄｓＤＮＡ」は２本鎖ＤＮＡを意味する。
【００５７】
本発明の最も広い定義を発明の概要に挙げたが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００５８】
（Ａ）化合物の好ましい群では、Ｚ１およびＺ２が−ＮＨ−である。
【００５９】
（Ｂ）化合物の別の好ましい群では、Ｘ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００６０】
（Ｃ）化合物の別の好ましい群では、Ｘ１およびＸ３が独立にヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００６１】
（Ｄ）化合物の別の好ましい群では、Ｒ１およびＲ２が独立に置換アルキル基である。
【００６２】
（Ｅ）化合物の別の好ましい群では、Ｘ２が下記の基：
【化２５】
2004501915.tif 000003
2004501915.tif 000004
2004501915.tif 000005
（式中、
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ６は水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、
Ｒ７は水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはハロであり、
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロであり、
Ｒ１０は水素またはアルキルであり、
Ｒ１１は水素またはアルキルであり、
Ｒ１２は水素またはアルキルである）
からなる群から選択されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００６３】
（Ｆ）化合物の別の好ましい群では、Ｘ１およびＸ３が下記の基：
【化２６】
2004501915.tif 000006
2004501915.tif 000007
（式中、
Ｒ６は水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、
Ｒ１３は水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は水素、アルキル、置換アルキルまたはアラルキルである）
からなる群から独立に選択されるヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基である。
【００６４】
（Ｇ）化合物の別の好ましい群では、Ｒ１およびＲ２が下記の基：
【化２７】
2004501915.tif 000008
（式中、
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＲ１５とＲ１６はこれらが結合している原子とともに複素環を形成し、
Ｒ１６は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立に水素またはアルキルであり、
Ｒ２１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
Ｒ２２は水素もしくはアルキルまたはＲ２２とＲ２３はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するかＲ２２とＲ２４はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するものであり、
Ｒ２３は水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＲ２３とＲ２４はこれらが結合している原子とともに複素環を形成するものであり、
Ｒ２４は水素、ヒドロキシまたはアルキルであり、
ｍは１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、
ｏは０、１、２または３である）
からなる群から独立に選択される置換アルキル基である。
【００６５】
（Ｈ）化合物の別の好ましい群では、Ｒ１４がアルキル、置換アルキルまたはアラルキル基であって、下記の基：
【化２８】
2004501915.tif 000009
からなる群から選択される基である。
【００６６】
（Ｉ）化合物の別の好ましい群では、Ｘ２が下記の基：
【化２９】
2004501915.tif 000010
（式中、
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ６は水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、
Ｒ７は水素、アルキルまたはハロである）
である。
【００６７】
（Ｊ）化合物の別の好ましい群では、Ｘ１およびＸ３が両者とも下記の基：
【化３０】
2004501915.tif 000011
（式中、
Ｒ１４は水素、アルキル、置換アルキルまたはアラルキルである）
である。
【００６８】
（Ｋ）化合物の別の好ましい群では、Ｒ１およびＲ２が独立に下記の構造：
【化３１】
2004501915.tif 000012
（式中、
Ｒ１９およびＲ２０は独立に水素またはアルキルであり、
Ｒ２１は水素、アルキルまたはアシルである）
の１つを有するものである。
【００６９】
（Ｌ）化合物の別の好ましい群では、Ｒ１およびＲ２が下記の構造：
【化３２】
2004501915.tif 000013
（式中、
Ｒ１５およびＲ１６は水素であり、
ｎは１または２である）
を有するものである。
【００７０】
（Ｍ）化合物の別の好ましい群では、Ｒ１およびＲ２が下記の構造：
【化３３】
2004501915.tif 000014
を有し、（式中、
Ｒ２１がメチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃおよびプロピルからなる群から選択されるアルキル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）Ｈの構造を有するアシルであり、Ｒ２５は下記の置換基：
【化３４】
2004501915.tif 000015
2004501915.tif 000016
からなる群から選択されるか、または、Ｒ２５とＲ２６はこれらが結合している原子とともに下記構造：
【化３５】
2004501915.tif 000017
の複素環を形成し、
Ｒ２６は−Ｈ、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群から選択される置換基である。
【００７１】
（Ｎ）化合物の別の好ましい群では、式（Ｉ）の化合物は下記の構造：
【化３６】
2004501915.tif 000018
（式中、Ｒ２１はアルキル基またはアシル基である）
を有する化合物である。
【００７２】
（Ｏ）化合物の別の好ましい群では、式（Ｉ）の化合物は下記の構造：
【化３７】
2004501915.tif 000019
（式中、Ｒ１４は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ５）であり、Ｘ２は下記の基：
【化３８】
2004501915.tif 000020
からなる群から選択される基である）
を有する化合物である。
【００７３】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は以下に示す反応スキームによって合成することができる。
【００７４】
これらの化合物を調製するのに使用する、出発原料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｒｎ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などのサプライヤーから入手可能な市販品でもよいし、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第５版）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）などの文献に示されている当業者には知られた方法によって調製してもよい。これらのスキームは、本発明の化合物が合成することが可能である方法の例を示すためのものであるに過ぎず、これらのスキームへの様々な修正が可能であって、そうした修正は、当業者であればこの開示を参照して想到することができる（なお、ここに含まれる最新版、より良い任意の本および出発物質のサプライヤーを確認されたい。）
【００７５】
必要ならば、慣用の技術を使用して、出発原料および反応中間体を分離し精製してもよい。そうした方法には、ろ過、蒸留、結晶、クロマトグラフィなどが含まれるが、これらに限定されない。このような物質は、物理的な定数やスペクトル・データを含む慣用の手段を使用して同定してもよい。
【００７６】
式（１）の化合物の調製
スキームＡとスキームＢは、式（１）の化合物を調製するために選択できる方法である。
【００７７】
式（１）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は−ＮＨ−であり、Ｒ１およびＲ２、およびＸ１およびＸ２は発明の要旨欄に定義した通りである）は、以下のスキームＡに示すように調製することができる。
【化３９】
2004501915.tif 000021
【００７８】
式１の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は−ＮＨ−であり、Ｒ１およびＲ２、およびＸ１およびＸ２は発明の要旨欄に定義した通りである）は、ジカルボン酸誘導体１（式中、ＬＧはハロ、ペンタフルオロフェニルオキシなどの適当な脱離基である）を少なくとも２当量の式２のアミンと反応させることによって１ステップで調製することができる。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの極性有機溶剤中、室温で行う。脱離基がハロである場合、トリエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下で反応を行うことは当業者には理解されるであろう。
【００７９】
式１および２の化合物は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シグマ（Ｓｉｇｍａ）などの販売業者から入手可能である。あるいは、当技術分野においてよく知られた方法によりこれらの化合物を調製することができる。例えば、式１および２の化合物は、スキーム１に例示し、後述の実施例１に詳細に記載する方法によって調製することができる。
【００８０】
さらに、当業者であれば容易に理解できるように、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である式１の化合物は、化合物２中のアミノ基を水酸基に置換することにより上記方法と同様にして調製することができる。
【００８１】
あるいは、式（１）の化合物（Ｚ１およびＺ２が−ＮＨ−であり、Ｒ１およびＲ２、およびＸ１およびＸ２は発明の要旨欄に定義した通りである）の化合物は、下記のスキームＢに示すようにして調製することができる。
【化４０】
2004501915.tif 000022
【００８２】
上記スキームＡに記載した条件下に、式１の化合物を式３のアミノエステル反応させることにより、式４のジエステル化合物が得られる。次いで、化合物４は、上記の方法（ａ）または（ｂ）の中で図解した方法により式１の化合物に変換される。方法（ａ）では、ジエステル４を、少なくとも２当量の式Ｒ１ＮＨ２のアミンで処理することにより式（１）の化合物が得られる。この反応は、４０〜６０℃の間で、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの極性有機溶媒中で行う。
【００８３】
方法（ｂ）では、ジエステルを、塩基性加水分解反応条件下、最初に加水分解して二酸性の５を得、次いで、これを上記条件下に式（Ｉ）の化合物に変換する。スキームＢに記載した方法による式（１）の化合物の合成例を実施例２〜６に記載する。
【００８４】
有用性、試験および投与
有用性
本発明は、次の活性、すなわち、抗菌性、抗真菌性および抗腫瘍活性の１つ以上を有する新規化合物を提供する。したがって、これらの化合物およびこれらの化合物を含む組成物は、次の疾病、すなわち、細菌感染症、真菌感染症および癌の１つまたは複数の治療において有用である。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、出願人は、式（１）の化合物の抗菌性と抗真菌活性は、この化合物が２本鎖ＤＮＡの小溝に結合することによると信じている。また、出願人は、式（１）の化合物の抗腫瘍活性はトポイソメラーゼの阻害によるものと信じている。
【００８５】
トポイソメラーゼは事実上すべての生細胞に不可欠な酵素である。これらの酵素は２つの異なる部類、タイプＩおよびタイプＩＩ酵素を有する（Ｊ．Ｃ．Ｗａｎｇ、報文）。Ｔｏｐ Ｉは、一時的に１本鎖ＤＮＡに切れ目を入れ（ｎｉｃｋｉｎｇ）、一方の１本鎖ＤＮＡを他方の周りに回転させることによって、スーパーコイル状のＤＮＡを弛緩させる。Ｔｏｐ ＩＩは、一時的に両方のＤＮＡを開裂させ、切れ目（ｌｅｓｉｏｎ）に他方のＤＮＡを通すことによりスーパーコイル状のＤＮＡを弛緩させ、結合しているＤＮＡを切り離す（ｄｅｃａｔｅｎａｔｅ）。この発見以来、トポイソメラーゼは、癌療法の中で幅広くターゲットとされている。
【００８６】
また、式（１）の化合物は紫外線（ＵＶ）吸収剤として有用である。したがって、それらは、プラスチック組成物などの紫外光を吸収する添加物を必要とする組成物中で使用するのに適している。この点では、ある種のプラスチックに紫外光を長時間さらすと物理的な特性および組成物の安定性に有害な効果があることが知られている。このため、そのようなプラスチック組成物に紫外光吸収添加物を含有させることが従来行われているが、式（１）の化合物はこの方法で使用できる。
【００８７】
本発明の化合物は、ｄｓＤＮＡの小溝に結合するため、ＤＮＡの二重鎖体（ＤＮＡ ｄｕｐｌｅｘ）形成を引き起こすという点でさらに有用である。この特性は、ＤＮＡの二重鎖体の形成もしくは安定性を測定する生物学上の分析や診断試験において有益である。例えば、低いＴｍでＤＮＡの二重鎖体の形成を測定することを試みる際に、式（１）の化合物を加えることにより二重鎖体の量を増加させることができる。この量の増加により、結合の起こる現象が容易に測定可能になる。二重鎖体の形成によって一塩基多形（ＳＮＰ）を検出しようという際にも、式（１）の化合物が使用できる。この化合物は、単一の変異二重鎖体より完全に一致した二重鎖体のＴｍを選択的に増加させるため、両者をより容易に識別することが可能になる。
【００８８】
投与および薬剤組成物
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を有する薬剤について許容されているモードのうちのいずれかによって治療上有効な量を投与する。本発明の化合物（つまり活性成分）の実際の量は、治療すべき疾病の軽重、患者の年齢や相対的な健康状態、使用する化合物の性能、投与のルートおよび形式その他の多数の要因に依存するであろう。薬は１日２回以上投与することができるが、１日１回か２回が好ましい。
【００８９】
式（１）の化合物の治療上有効な量は、１日当たり受容者のキログラム体重当たりおよそ０．０５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。したがって、７０ｋｇの人に投与する場合は、投薬量の範囲は最も好ましくは１日当たり約３５〜７０ｍｇになるであろう。
【００９０】
一般に、本発明の化合物は次のルートのうちのいずれか１つによって薬剤組成物として投与することになろう。経口、全身的（例えば、経皮的、鼻腔内、または坐薬によって）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与。病状の程度に応じて調節することができる便利な毎日の投与計画を使用できるという点で、経口投与が好ましい方法である。組成物は、タブレット、錠剤、カプセル、半固体物質、粉末、徐放性処方、溶液、懸濁液、エリクシール、エアゾールその他任意の適当な組成物の形式をとることができる。本発明の化合物投与の別の好ましい方法は吸入である。これは、喘息や同様なまたは関連する呼吸器官疾患などの疾病の治療のため、呼吸器官に治療薬剤を直接送達する有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【００９１】
どのような処方とするかの選択は、薬剤投与の方法や薬物の生物学的利用能など、様々な要因に依存する。吸入による送達については、化合物は、液状溶液や懸濁液、エアゾール噴射剤または乾燥した粉末、また投与用の適切なディスペンサーに充填して処方することができる。薬剤吸入装置にはネブライザー吸入器、計量式吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）などいくつかのタイプがある。ネビュライザー装置は、高速の空気流を生じ、これにより治療用薬剤（これは液状物として処方される）を霧状に噴霧し、これは患者の呼吸器官へと運ばれる。ＭＤＩは典型的には圧縮ガスとともにパッケージされた処方である。作動したとき、その装置は圧縮ガスによって測定量の治療用薬剤を放出する。このため、設定された量の薬剤を投与する信頼性の高い方法である。ＤＰＩは、患者の呼吸中、装置によって吸気の空気流中に分散し得るようにした自由流動性粉末状の治療用薬剤を分出するものである。自由流動性粉末とするために、治療用薬剤はラクトースなどの賦形剤とともに処方される。計量された治療用薬剤はカプセル形式で収容し、使用操作ごとに分配される。
【００９２】
最近、表面積を増加させる、すなわち粒子径を減少させることにより、生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、特に生物学的利用能が低い薬剤に用いる薬剤処方が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、巨大分子の架橋マトリックス上に活性物質を担持させた１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を用いた薬剤処方について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面修飾剤の存在下、薬剤物質をナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、次いで液体媒体中に分散することにより、生物学的利用能が著しく高い薬剤処方が得られる薬剤処方物の製造について記載している。
【００９３】
組成物は、一般に、式（１）の化合物と少なくとも１種類の薬剤として許容可能な賦形剤との組み合わせを含む。許容可能な賦形剤は無毒で、投与を助け、式（１）の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、固体、液体、半固体またはエアゾール組成物の場合はガス状賦形剤でもよく、いずれも一般に当業者には利用可能である。
【００９４】
固体の製薬賦形剤には、デンプン、セルローズ、滑石、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば、石油、動物性、植物性あるいは合成油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油から選んでもよい。好ましい液体担体、特に注射可能溶液としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコールを含む。
【００９５】
本発明の化合物をエアゾール状に分散させるために圧縮ガスを使用してもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適当な製薬用賦形剤およびそれらの処方は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【００９６】
処方物中の本化合物の量は、当業者が使用する範囲全体にわたって変わり得る。典型的には、その処方は、総処方物に対する重量パーセント（ｗｔ％）で式（Ｉ）の化合物を約０．０１〜９９．９９ｗｔ％、および残部として１種または複数の適当な製薬用賦形剤を含むであろう。好ましくは、前記化合物は約１−８０ｗｔ％のレベルで含有される。式（Ｉ）の化合物を含む代表的な薬剤処方例については後述する。
【００９７】
【実施例】
以下の調製例および実施例は、当業者が本発明ををより明確に理解し、かつ実行することを可能にするために示されるものである。これらは、発明の範囲を制限するものと考えられるべきではなく、単に本発明を例示し、および、代表するものに過ぎないと考えるべきである。
【００９８】
以下の略語を使用する。酢酸エチルに対してＡｃＯＥｔ；１，２−ジクロロエタンに対してＤＣＥ；ジクロロメタンに対してＤＣＭ；ジイソプロピルエチルアミンに対してＤＩＰＥＡ；ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；エタノールに対してＥｔＯＨ；メタノールに対してＭｅＯＨ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；ピリジンに対してＰｙｒ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドに対してＤＣＣ；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素に対してＤＣＵ；メチル基に対してＭｅ；エチル基に対してＥｔ；フェニル基に対してＰｈｅ；４−ニトロフェニル基に対してＮｐ；ペンタフルオロフェニル基に対してＰｆｐ；グリシン・アミノ酸残基に対してＧｌｙ；リジン・アミノ酸残基に対してＬｙｓ；アルギニン・アミノ酸残基に対してＡｒｇ；４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸残基に対してＰｙ；４−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸残基に対してＮｐｃ（Ｍｅ）；４−ニトロ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸残基に対してＮｐｃ（Ｅｔ）；４−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸残基に対してＮｐｃ（Ｐｒ）；モノメトキシトリチル（ｐ−アニシルジフェニルメチル）保護基に対してＭＭＴ；ベンジル保護基に対してＢｚＩ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基に対してＢｏｃ；フルオレニルメトキシカルボニル保護基に対してＦｍｏｃ；ベンジルオキシカルボニル保護基に対してＺ；ｔｅｒｔ−ブチル保護基に対してｔ−Ｂｕ；Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノインドール−２−カルボン酸に対してＢｏｃ−５−Ａｉｎ；Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノインドール−２−カルボン酸（ｐ−ヒドロキシベンズアミドメチルポリスチレン）エステルに対してＢｏｃ−５−Ａｉｎ−ＨＢＡ−ＡＭＰＳ；Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸に対してＢｏｃ Ｐｙ；Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸（（ｐ−ヒドロキシベンズアミドメチルポリスチレン）エステルに対してＢｏｃ−Ｐｙ−ＨＢＡ−ＡＭＰＳ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートに対してＢＯＰ；２−（ジメチルアミノ）エチルアミンに対してＤＥ；Ｎ，Ｎ’ジイソプロ
ピルカルボジイミドに対してＤＩＣ；ジイソプロピルエチルアミンに対してＤＩＥＡ；４−ジメチルアミノピリジンに対してＤＭＡＰ；ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンに対してＤＰ；ｐ−ヒドロキシベンズアミドメチルポリスチレンに対してＨＢＡ−ＡＭＰＳ；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−１イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートに対してＨＢＴＵ；塩酸に対してＨＣｌ；Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンに対してＰｚｌ−Ｇｕ−（ＢＯＣ）２；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；核磁気共鳴スペクトルに対してＮＭＲ；質量スペクトルに対してＭＳ；シリカゲル上の薄層クロマトグラフィに対してＴＬＣ；高圧液体クロマトグラフィに対してＨＰＬＣ；融点に対してｍｐ；分解を伴う融点に対してｍｐ ｄ。ＮＭＲデータを報告する際に、化学シフトはｐｐｍで示される。また、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。融点はすべて正確ではない。
【００９９】
実施例１
（以下のスキーム１）
（Ａ）インドール−２，５−ジカルボン酸、１の合成
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル＃（２０．０ｇ、８５．７５ｍｍｏｌｅ）およびＮａＯＨ（１００ｍｍｏｌｅ）と水／ＭｅＯＨ（１／１）（２００ｍｌ）の混合溶液を、５０℃で４時間、次いで室温で夜通し撹拌した。反応混合物は真空中で溶媒を蒸発させて乾燥した。また、残留物は水（２００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ＝３までの１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。沈殿をろ過で回収し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した後、デシケータ中五酸化リン上で乾燥しインドール−２，５−ジカルボン酸１（１０．３８ｇ、５９％）の化合物１を白色結晶として得た。ＭＳ：２０３．７（Ｍ−２Ｈ）；２０４．７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．３２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４， インドール）； ７．８０ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−７， インドール）； ７．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）。
【０１００】
（Ｂ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル、２
インドール−２，５−ジカルボン酸１（５．１５ｇ、２５．１ｍｍｏｌｅ）、ペンタフルオロフェノール（１０．００ｇ、５２．７ｍｍｏｌｅ）およびＤＣＣ（１０．９ｇ、５２．７ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物はトルエン（３×１００ｍｌ）と共溶媒を蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）し、同じ溶媒から再結晶した。収率：１１．１６ｇ（８２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３．０３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１， インドール）； ８．７６ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４， インドール）； ８．０８ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−７， インドール）。１９Ｆ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： −１５３．２２ ＆ −１５３．６０ （ｍ， ２Ｆ ＆ ２Ｆ， Ｆ−２ ＆ Ｆ−６， −ＯＰｆｐ）； −１５７．１５ ＆ −１５７．８０ （ｍ， １Ｆ ＆ １Ｆ， Ｆ−４， −ＯＰｆｐ）； −１６２．０３ ＆ −１６２．４０ （ｍ， ２Ｆ， Ｆ−３ ＆ Ｆ−５， −ＯＰｆｐ）。
【０１０１】
（Ｃ）Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＯＨ、３
Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＯＭｅ（１８．４ｇ、１００．０ｍｍｏｌｅ）およびＮａＯＨ（２００ｍｍｏｌｅ）の水／ＭｅＯＨ（２／３）（２００ｍｌ）の混合溶液を、５０℃で６時間、次いで室温で夜通し撹拌し溶媒を蒸発させた。残留物を水（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性にした。帯黄色沈殿を回収し、水（５×２５０ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上真空に引いて乾燥しＮｐｃ（Ｍｅ）−ＯＨ、３を帯黄色の結晶性物質１６．１６ｇ（９５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．６１ ＆ ７．４０ （ｍ ＆ ｍ， １Ｈ ＆ １Ｈ， Ｈ−３ ＆ Ｈ−５， Ｐｙ）； ３．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ）。
【０１０２】
（Ｄ）Ｎｐｃ（Ｍｅ）−Ｃｌ、４
Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＯＨ ３（１３．６６ｇ、８０．０ｍｍｏｌｅ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中で撹拌した懸濁液を、４時間穏やかに還流し溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥トルエン（３×５０ｍｌ）で共溶媒を蒸発させ、精製することなく次のステップで使用した。
【０１０３】
（Ｅ）Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、５
Ｎｐｃ（Ｍｅ）−Ｃｌ ４（８０．０ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（１３．０ｇ、１７．４ｍｌ、１００ｍｍｏｌｅ）を乾燥トルエン（３００ｍｌ）中撹拌し、これに０℃でアミノプロピオニトリル（１４．０ｇ、２００．０ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。反応混合物は、０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、水（２×１００ｍｌ）、０．１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍｌ）、塩水（２×１００ｍｌ）、９．５％ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）および塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて１７．７０ｇ（９９％）のＮｐｃ（Ｍｅ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、５を白色結晶性物質として得た。ＭＳ：２２３．１１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．５９ ＆ ７．１８ （ｍ ＆ ｍ， １Ｈ ＆ １Ｈ， Ｈ−３ ＆ Ｈ−５， Ｐｙ）； ６．６３ （ｔ， １Ｈ， −ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）； ３．９９ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ）； ３．６７ （ｍ， ２Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）； ２．７４ （ｔ， ２Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）。
【０１０４】
（Ｆ）Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．ＨＣｌ、６
Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、５（９．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中懸濁液に室温でＨＣｌ（ガス）を飽和させ、０℃で１６時間維持し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥トルエン（３×２００ｍｌ）で共溶媒を蒸発させ、乾燥ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液に０℃でアンモニア（ガス）を過剰に供給し、０℃で１６時間維持し、溶媒を蒸発させた。残留物を水エタノールから結晶させてＮｐｃ（Ｍｅ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、６を８．２６ｇ（７４％）の白色結晶物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．０８ ＆ ８．７６ （ｂｓ ＆ ｂｓ， ４Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。ＨＣｌ）； ８．１３ ＆ ７．５２ （ｄ ＆ ｄ， １Ｈ ＆ １Ｈ， Ｈ−３ ＆ Ｈ−５， Ｐｙ）； ３．９９ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ）； ３．５１ （ｍ， ２Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）； ２．６２ （ｔ， ２Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）。
【０１０５】
（Ｇ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−（２−カルバミミドイル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド７
Ｎｐｃ（Ｍｅ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、６（５５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｅ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．１ｇ）を添加した。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液は、２３℃で１時間激しく撹拌した。懸濁させた物質を、ブフナー漏斗中のセライト・パッドを通してろ過した。次いで、漏斗を少量のＭｅＯＨで数回すすいだ。ろ液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られた４−アミノ−１−メチル−１Ｈピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイル−エチル）−アミドは精製することなく次のステップで使用した。
【０１０６】
化合物２（５１．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）および（上記と同様にして）新たに調製した４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール２−カルボン酸（２−カルバミミドイル−エチル）−アミド（２２．０ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を７２時間室温で維持し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨエーテルから再度沈殿させ、沈殿を真空乾燥し、水（５．０ｍｌ）に溶解した。得られた水溶液を０．４５μｍフィルタでろ過し凍結乾燥して、５３ｍｇ（８３％）の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−（２−カルバミミドイル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド７を得た。ＭＳ：２９４．６０（２重帯電ピーク、 （Ｍ＋Ｈ）／２）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．９７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１， インドール）； １０．５４ ＆ １０．２２ （ｓ ＆ ｓ， １Ｈ ＆ １Ｈ， −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ）； ９．０１ ＆ ８．６７ （ｂｓ ＆ ｂｓ， ４Ｈ ＆ ４Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２×ＨＣｌ）； ８．３１ （ｍ， ２Ｈと＊， Ｈ−６， インドール）； ８．３０ （ｍ， ＊， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２×ＨＣｌ）； ８．２５ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２×ＨＣｌ）； ７．７９ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４８ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−７， インドール）； ７．４５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ７．３１ ＆ ７．２８ ＆ ６．９７ ＆ ６．９６ （ｓ ＆ ｓ ＆ ｄ ＆ ｓ， ４Ｈ， Ｈ−３ ＆ Ｈ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ３．８３ ＆ ３．８１ （ｓ ＆ ｓ， ６Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ３．５０ （ｍ， ４Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）； ２．６２ （ｍ， ４Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）。
【０１０７】
実施例２
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝の合成
（Ａ）４−（｛１−［２−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸メチルエステル、８
４−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９６７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌｅ）のＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３／２）（５０ｍｌ）混合溶液を撹拌し、１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．２ｇ）を添加した。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液を、２３℃で１時間激しく撹拌した。懸濁させた物質を、ブフナー漏斗中のセライト・パッドを通してろ過し、漏斗を少量のＡｃＯＥｔとＥｔＯＨで数回すすいだ。ろ液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られたメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは精製することなく次のステップで使用した。
【０１０８】
化合物７（１．１３、２．１ｍｍｏｌｅ）、および（上記と同様にして）新たに調製したメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）溶液を室温で４８時間維持し溶媒を蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）−０．０１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）から再沈殿させた。沈殿をろ過により回収し、水（３×５ｍｌ）およびエーテル（２×３ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上真空に引いて乾燥し、４−（｛１−［２−（５−メトキシカルボニル−１メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸メチルエステル８を得た。ＭＳ：４７８．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．９６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１， インドール）； １０．４３ ＆ １０．２３ （ｓ ＆ ｓ， １Ｈ ＆ １Ｈ， −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ）； ８．２９ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．５０ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ−７， インドール； Ｈ−３またはＨ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ７．３７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ６．９５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−３またはＨ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ３．８６ ＆ ３．８５ （ｓ， ６Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ３．７４ ＆ ３．７３ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）。
【０１０９】
（Ｂ）４−（｛１−［２−（５−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、９
４−（｛１−［２−（５−メトキシカルボニル−１メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル、８（１．０４ｇ、２．１８ｍｍｏｌｅ）およびＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌｅ）の水／ＭｅＯＨ（１／４）（２５ｍｌ）の混合溶液を、５０℃で６時間、次いで室温で夜通し撹拌した。反応混合物は真空中で溶媒を蒸発させ乾燥させた。また、残留物は水（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性にした。沈殿をろ過回収し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、デシケータの中の五酸化リン上に乾燥させて０．８５ｇ（８７％）の４−（｛１−［２−（５−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、９を白色結晶物質として得た。ＭＳ：４４８．０８（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．９６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１， インドール）； １０．４５ ＆ １０．２５ （ｓ ＆ ｓ， １Ｈ ＆ １Ｈ， −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ）； ８．３０ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４８ （ｍ， ３Ｈと＊， Ｈ−７， インドール）； ７．４９ ＆ ７．４６ （ｄ ＆ ｄ， ＊， Ｈ−３またはＨ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ７．３９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ６．９１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−３またはＨ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ３．８４ ＆ ３．８３ （ｓ ＆ ｓ， ６Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）。
【０１１０】
（Ｃ）４−（｛１−［２−（５−ペンタフルオロフェノキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、１０
４−（｛１−［２−（５−ヒドロキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、９（０．８５ｇ、１．８６ｍｍｏｌｅ）、ペンタフルオロフェノール（０．７２ｇ、３．９ｍｍｏｌｅ）およびＤＣＣ（０．８１ｇ、３．９ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、室温で１６時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残留物をトルエン（３×１００ｍｌ）で共溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ（７：３）の混合物を使用して、シリカゲル・カラム（２．５×２５ｃｍ）クロマトグラフィで分離し１．２３ｇ（８４％）の４−（｛１−［２−（５−ペンタフルオロフェノキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １２．０３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１， インドール）； １０．６０ ＆ １０．４１ （ｓ ＆ ｓ， １Ｈ ＆ １Ｈ， −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ）； ７．８１ （ｍ， ３Ｈと＊， Ｈ−６， インドール）； ７．８０ ＆ ７．７８ （ｄ ＆ ｄ， ＊， Ｈ−３またはＨ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ７．５２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ７．３４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−３またはＨ−５， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）； ３．９２ ＆ ３．９０ （ｓ ＆ ｓ， ６Ｈ， ＮＣＨ３， Ｐｙ１ ＆ Ｐｙ２）。１９Ｆ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： −１５３．５６ ＆ −１５３．６０ （ｍ ＆ ｍ， ２Ｆ ＆ ２Ｆ， Ｆ−２ ＆ Ｆ−６， −ＯＰｆｐ）； −１５８．１７ ＆ −１５８．２７ （ｍ ＆ ｍ， １Ｆ ＆ １Ｆ， Ｆ−４， −ＯＰｆｐ）； −１６２．６９ ＆ −１６２．７３ （ｍ ＆ ｍ， ２Ｆ ＆ ２Ｆ， Ｆ−３ ＆ Ｆ−５， −ＯＰｆｐ）。
【０１１１】
（Ｄ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、１１
４−（｛１−［２−（５−ペンタフルオロフェノキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、１０（１５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌｅ）およびエチレンジアミン−１，２（０．２６ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を室温で２４時間維持し溶媒を蒸発させた。残留物を０．１ＴＦＡに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝、１１をビストリフルオロ酢酸塩として得た。５６ｍｇ（３８％）。ＥＳ ＭＳ：５３４．２８（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５３４．２８）。
【０１１２】
実施例３
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、１２の合成
上記化合物１１について記載したのと同様にして化合物１２を合成した。化合物１２の収率：（３５％）。ＥＳ ＭＳ：５９０．３２（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５９０．３２）。
【０１１３】
実施例４
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−アミノ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、１３の合成
上記化合物１１について記載したのと同様にして化合物１３を合成した。化合物１２の収率：（３７％）。構造はＥＳ ＭＳによって確認した。
【０１１４】
実施例５
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、１４の合成
上記化合物１１について記載したのと同様にして化合物１２を合成した。化合物１２の収率：（３１％）。構造はＥＳ ＭＳによって確認した。
【０１１５】
実施例６
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［１−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、１５の合成
上記化合物１０について記載したのと同様にして化合物１５を合成した。化合物１５の収率：（１５％）。構造はＥＳ ＭＳによって確認した。
【０１１６】
実施例７
１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、２０の合成
（Ａ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、１６
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル（２０．０ｇ、８５．７５ｍｍｏｌｅ）を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を５５℃で２４時間撹拌し、真空中で溶媒を蒸発させ乾燥させた。残留物をジオキサンから凍結乾燥して、２２．１８ｇ（９９％）の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、１６を白色粉末として得た。ＭＳ：２６２．１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １２．２３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−１， インドール）； ８．３４ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４， インドール）； ７．８３ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４９ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−７， インドール）； ７．３０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ４．３１ （ｍ， ４Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ３）； １．３２ （ｍ， ４Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１７】
（Ｂ）１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、１７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル１６（７８４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＭＦ（１５．０ｍｌ）溶液を撹拌し、この溶液に水素化ナトリウム（６０％−懸濁液、１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）を添加し、室温で３０分維持した。得られた反応混合物に、ＭｅＩ（２８０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間維持して溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に懸濁させ、水（２×２０ｍｌ）、０．０１ＭのＨＣｌ（３×２０ｍｌ）および塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、８００ｍｇ（９７％）の１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、１７を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．４５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４， インドール）； ８．０３ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４０ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−７， インドール）； ７．３８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ４．４０ （ｍ， ４Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ３）； ４．１０ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３， インドール）； １．４２ （ｍ， ４Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１８】
（Ｃ）１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸，１８
１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、１７（６７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）およびＮａＯＨ（５．００ｍｍｏｌｅ）の水／ＭｅＯＨ（１／４）（２０ｍｌ）の混合溶液を、５０℃で４時間、次いで室温で夜通し撹拌した。反応混合物は真空中で溶媒を蒸発させて乾燥させた。残留物を水（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性にした。沈殿をろ過により回収し、水（３×５ｍｌ）で洗浄した。デシケータの中の五酸化リン上で乾燥させ、４８８ｍｇ（８９％）の１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸、１８を白色結晶物質として得た。ＭＳ：２１８．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．３５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４， インドール）； ７．９０ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６， インドール）； ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−７， インドール）； ７．３２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３， インドール）； ４．０５ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３， インドール）。
【０１１９】
（Ｄ）１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ジ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、１９
１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸、１８（４３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１２ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を撹拌し、０℃で維持し、この溶液中にテトラフルオロフェニルトリフルオロアセテート（６ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下して加えた。撹拌した反応混合物を、氷浴上２時間、次いで室温で夜通し維持した。反応混合物は真空中で溶媒を蒸発乾燥させた。残留物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、次のステップでの反応にそのまま溶液として使用した。
【０１２０】
（Ｅ）１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、２０
化合物６（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌｅ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を撹拌しこの溶液中に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．１ｇ）を添加した。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液を２３℃で１時間激しく撹拌した。懸濁させた物質をブフナー漏斗中のセライト・パッドを通してろ過した。次いで、漏斗を少量のＭｅＯＨで数回すすいだ。ろ液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を蒸発乾燥させた。得られた４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）−アミドは、精製することなく次のステップで使用した。
【０１２１】
１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ジ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、１９（２．０ｍｌ、０．２ｍｍｏｌｅ；実施例１９参照）および（上記と同様にして）新たに調製した４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）−アミド（０．４ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を室温で７２時間維持し溶媒を蒸発させた。残留物はＭｅＯＨ−エーテルから沈殿させ、沈殿を真空乾燥し、０．１ＴＦＡに溶解しＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム、３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、１−メチルインドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝、２０をビストリフルオロアセテート塩として得た。ｍｇ（１８％）、構造はＥＳ ＭＳによって確認した。
【０１２２】
実施例８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド｝の合成
（Ａ）５−（｛１−［２−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２１
５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を撹拌し、この溶液中に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．１ｇ）を添加した。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液を２３℃で１時間激しく撹拌した。懸濁させた物質は、ブフナー漏斗中のセライト・パッドを通してろ過した。次いで、漏斗を少量のＭｅＯＨで数回すすいだ。ろ液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を蒸発乾燥させた。得られた４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミドイル−エチル）−アミドは精製することなく次のステップで使用した。
【０１２３】
化合物２（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌｅ）の溶液、また（上記と同様にして）新たに調製した５−アミノインドール−２−カルボン酸エチルエステル、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液を、室温で４８時間維持し溶媒を蒸発させた。残留物は、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）−０．０１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）から再度沈殿させた。沈殿をろ過により回収し、水（３×５ｍｌ）およびエーテル（２×３ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上真空に引いて乾燥し、１４２ｍｇ（６６％）の５−（｛１−［２−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２１を得た。構造はＥＳ ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
【０１２４】
（Ｂ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、２２
５−（｛１−［２−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２１（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）およびエチレンジアミン−１，２（１．５ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を５５℃で１６時間維持し溶媒を蒸発させた。残留物を０．１ＴＦＡに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム、３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、２２をビス−トリフルオロアセテート塩として得た：６２ｍｇ（％）。ＥＳ ＭＳ：６０６．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−グアニジノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝の合成
（Ａ）ＭＭＴ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、２３
ＭＭＴ−Ｃｌ（１５．４４ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を０℃でエチレンジアミン（２４．０ｇ、４００ｍｍｏｌｅ）ＤＣＭ（５００ｍｌ）溶液に撹拌しつつ滴下して加えた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（５×１００ｍｌ）および水（３×１００ｍｌ）で洗浄して、室温で２時間維持し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ溶媒を蒸発させた。残留物を溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ（１９：１＋アンモニア０．０１％）混合液を使用して、シリカゲル・カラム（５．０×２５ｃｍ）クロマトグラフィで分離し淡黄色の泡状物としてＭＭＴ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、２３を１１．３８ｇ（６８％）得た。構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０１２６】
（Ｂ）ＭＭＴ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、２４
ＭＭＴ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、２３（８．０６ｇ、２４．２４ｍｍｏｌｅ）、１−Ｈ−ピラゾール−１−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン（６．０２ｇ、１９．４ｍｍｏｌｅ）のＭｅＣＮ（１００ｍｌ）溶液を室温で１６時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残留物をトルエン（３×１００ｍｌ）と共溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１）の混合物を溶離液として使用して、シリカゲル・カラム（２．５×２５ｃｍ）クロマトグラフィで分離し、１０．７１ｇ（９６％）のＭＭＴ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、２４を得た。構造はＥＳ ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０１２７】
（Ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、２５
ＭＭＴ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、２４（７．０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌｅ）のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：１、２００ｍｌ）混合溶液を撹拌し、この溶液中に１０％のＰｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（１．０ｇ）を添加した。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液は、２３℃で２４時間激しく撹拌した。懸濁させた物質は、ブフナー漏斗中のセライト・パッドを通してろ過した。次いで、漏斗を少量のＭｅＯＨで数回すすいだ。ろ液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を蒸発乾燥させた。得られた化合物ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、２５は、精製することなく次のステップで使用した。
【０１２８】
（Ｄ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝、２６
化合物１０（７８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃ、２５（１４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液を、室温で２４時間維持し溶媒を蒸発させた。
残留物はＴＦＡ／ＤＣＭ／アニソール（４９／４９／２）混合物に溶解し室温で１時間維持して、溶媒を蒸発させた。残留物を０．１％ＴＦＡに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム、３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝、２６をビストリフルオロアセテート塩として得た：５６ｍｇ（３８％）。ＥＳ ＭＳ：６１８．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例１０
１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイル−エチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝３０の合成
（Ａ）ピロール−２，５−ジカルボン酸（３１）
ピロール−２，５−ジカルバルデヒドをピロール−２−カルバルデヒドから文献（Ｒ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｏｌｓｓｏｎ、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ Ｂ、１９８１、３５、３０３−３０４）に従い３ステップで調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．０８ （ｂｒ． Ｓ）、９．７４ （ｓ）、７．０４ （ｓ）。
【０１３０】
ピロール−２，５−ジカルバルデヒド（０．２１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を熱湯３５ｍｌに溶解し、湯浴（９５〜１００℃）中に置いた。ＫＭｎＯ４（０．７８８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ中溶液を５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を９５〜１００℃で１時間撹拌し、次いで、７０℃に冷やした。褐色沈殿（ＭｎＯ２）をろ別し、水で洗浄した。ろ液を５Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、高真空下に乾燥させた。生成物を無水ＥｔＯＨ ８０ｍｌに溶解し、溶液は漏斗によってろ過した。ろ液の溶媒を蒸発させ褐色の固体（０．２５ｇ）を得た。これはそれ以上の精製することなく次の反応の中で使用した。ＥＳＩ ＭＳ：１５４．００（Ｍ−Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６８ （ｂｒ． Ｓ）、１２．１７ （ｓ）、６．７２ （ｓ）。
【０１３１】
（Ｂ）ピロール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル（３２）
トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）存在下、ピロール−２，５−ジカルボン酸（０．２４ｇ）の無水ＤＭＦ １０ｍｌ中溶液に、０℃で２分間かけてペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートを滴下して加えた。反応混合物を、室温にゆっくり温め、室温で夜通し撹拌した。溶媒蒸発後に、残留物を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、水３０ｍｌで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上に置き、トルエン−酢酸エチル（３０：１）を溶離液として使用してフラッシュ・クロマトグラフィを行いシリカゲル・カラム上に吸着した。生成物は微細結晶として得られた（０．４０６ｇ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１５２．１３（ｄ）、−１５６．８０（ｔ）、−１６１．６０（ｔ）。上記の２ステップの反応の全収率は４９％であった。
【０１３２】
（Ｃ）１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイル−エチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝（３３）
一般的な手順Ａ：４−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイル−エチル）−アミド（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液１５ｍｌにアルゴン雰囲気下、５％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを添加した。反応混合物を水素でフラッシュし、水素雰囲気下３０ｐｓｉで３０分間振とうした。触媒をセライトによってろ過して除き、メタノールで洗浄した。ろ液は乾燥するまで溶媒を蒸発させて、４−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイル−エチル）−アミド３４を得た。この生成物は、直ちに次のステップの反応に使用した。
【０１３３】
一般的な手順Ｂ：上記のアミン３４とピロール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル３２（３４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物の無水ＤＭＦ ２ｍｌ中の溶液をアルゴン雰囲気下に５５℃で夜通し撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍ；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：０〜６０％Ｂ、４０分；流速：１０ｍｌ／分）によって直接精製した。精製した化合物を０℃でメタノール２ｍｌに溶解し、続いてＨＣｌガスで飽和しているエタノール０．５ｍｌまたは４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液にそれを溶かすことにより、そのＨＣｌ塩に転換した。この溶液を冷無水エーテル４０ｍｌで希釈し、沈殿を回収し、乾燥させた。全収量は２１．２ｍｇ（４５％）であった。ＥＳＩ ＭＳ：５９４．３２（Ｍ＋Ｈ＋）。２９７．６６（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例１１
１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝３５の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミド、３６（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従って水素化することによって、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミド、３７に還元した。
【０１３５】
ピロール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル３２（３４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１０の一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物３５を得た。（２４．２ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６５０．３９（Ｍ＋Ｈ＋）、３２５．６９（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例１２
１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝３８の合成
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミド、３９（４７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従って水素化することによって、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミド、４０に還元した。
【０１３７】
ピロール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル（３２）（３４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物３８（３１．５ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：５３８．２６（Ｍ＋Ｈ＋）、２６９．６３（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例１３
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−（３−カルバミミドイル−プロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド｝４１の合成
（Ａ）Ｎ−（３−シアノプロピル）フタルイミド（４２）
フタルイミドカリウム（８．４８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）と４−ブロモプロピルシアニド（６．４ｇ、０．０４３ｍｏｌ）との混合物の無水ＤＭＦ ５０ｍｌ中の溶液を９０℃で２時間撹拌した。水３００ｍｌで稀釈した後、水溶液をクロロホルム（８０ｍｌで３回）で抽出した。クロロホルム溶液を合わせ、０．５％ＮａＯＨ水溶液（８０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。クロロホルムを蒸発させた後、油状物質が得られ、これに水３００ｍｌを加えた。油は急速に固化した。形成された固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。生成物を水で希釈したメタノールから再結晶し、白色結晶（７．７５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．８７ （ｄｄ， ２Ｈ）、７．７５ （ｄｄ， ２Ｈ）、３．８３ （ｔ， ２Ｈ）、２．４４ （ｔ， ２Ｈ）、２．０９ （五重線， ２Ｈ）。
【０１３９】
（Ｂ）３−アミノプロピルシアニド塩酸塩（４３）
Ｎ−（３−シアノプロピル）フタルイミド（７．５６ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水酸化物（４．４ｇ、８８．２２ｍｍｏｌ）との混合物のエタノール２０ｍｌ中の溶液を、室温で終夜放置した。溶液を水８ｍｌで希釈した後、塩酸でｐＨ３．５に調節し、沈殿はろ過によって除いた。ろ液は溶媒を蒸発させ少量にした。残留物を０℃に冷やし、次いで、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ｍｌ）で処理した。この塩基性溶液をクロロホルム（８０ｍｌ×４）で抽出した。クロロホルム溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、エーテル溶液に無水ＨＣｌを通して沈殿させた。白色固体が得られた（２．２ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．１２ （ｂｒ， ｓ）、２．８２ （ｍ， ２Ｈ）、２．６１ （ｔ， ２Ｈ）、１．８６ （五重線， ２Ｈ）。
【０１４０】
（Ｃ）１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４４）
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３．６９ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を熱無水エタノール１００ｍｌに溶解し、その溶液を室温まで冷やした。エタノール中のナトリウムエトキシド（約１Ｍ）３０ｍｌを加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、１−ブロモ−３−メチルブタン（８ｍｌ）を加えた。混合物を６時間還流下に撹拌し、室温まで冷やし、次いで水に注いだ。淡黄色沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて生成物（１．４８ｇ、２９％）を得た。
【０１４１】
（Ｄ）１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（４５）
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ）を、メタノール５０ｍｌに溶解させ、２０％ＮａＯＨ水溶液２５ｍｌを加えた。ＴＬＣによって出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を約２０ｍｌまで濃縮し、水２００ｍｌを加えた。得られた溶液を、５Ｍ塩酸でｐＨ２まで中和し、形成された沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２９ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．１２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）、８．２７ （ｄ， １Ｈ）、７．２６ （ｄ， １Ｈ）、４．３６ （ｔ， ２Ｈ）、１．５９ （ｄｄ， ２Ｈ）、１．５０ （ｄｔ， １Ｈ）、０．８８ （ｄ， ６Ｈ）。
【０１４２】
酸をＳＯＣｌ２１５ｍｌ中に懸濁させた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、還流下に４時間撹拌し、室温まで冷やし、溶媒を蒸発させた。残留物に、無水トルエン８０ｍｌを添加し、トルエンを蒸発させた。これを、３回繰り返した。残留物を無水ベンゼン２０ｍｌに溶解させ、凍結乾燥により白色粉末（１．２６ｇ、９９％）を得た。
【０１４３】
（Ｅ）１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−シアノプロピル）アミド（４６）
酸塩化物４５（０．６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および３−アミノプロピルシアニド塩酸塩（０．３１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物の無水トルエン溶液中に無水ピリジン１．５ｍｌを添加した。反応混合物を５０℃で夜通し撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。生成物は、トルエン−酢酸エチル（２：１）を使用して、クロマトグラフィによって精製し、白色結晶（０．６２３ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．４６ （ｔ， １Ｈ）、８．１７ （ｄ， １Ｈ）、７．３９ （ｄ， １Ｈ）、４．３７ （ｔ， ２Ｈ）、３．２７ （五重線， ２Ｈ）、２．５３ （ｄ， ２Ｈ）、１．７７ （五重線， ２Ｈ）、１．６０〜１．４２ （ｑおよび五重線， ３Ｈ）、０．８７ （ｄ， ６Ｈ）。
【０１４４】
（Ｆ）１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）
４８（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を無水エタノール２５ｍｌに溶解し、溶液を氷浴中で０℃まで冷やした。次いで、濃縮Ｈ２ＳＯ４によって乾燥させた塩化水素ガスを１．５時間溶液に通気した。反応フラスコはゴム栓を使用して止めた。上記の飽和溶液を室温で４時間撹拌し、冷蔵庫に夜通し置いた。溶媒を蒸発させると油状物質が得られた。残留物に、無水トルエン８０ｍｌを添加し、トルエンを蒸発させた。これを２回繰り返した。高真空下で乾燥させることにより白色固体を得た。
【０１４５】
生成物を無水エタノール４０ｍｌに溶解し、無水アンモニア・ガスを１．５時間室温で溶液に通気した。フラスコはゴム栓を使用して止めた。反応溶液を５０℃で１時間撹拌し、室温で終夜放置した。溶媒を蒸発させ、無水トルエンとともに２回、共蒸発させた。残留物を高真空下に乾燥し、次いで、無水メタノール１ｍｌに溶解し、溶液を冷無水エーテル４５ｍｌで希釈した。遠心分離機によって沈殿を回収し、乾燥させて白色粉末（０．６３ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３１０．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．９７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）、８．５６ （ｂｒ， ｓ， ３Ｈ）、８．１８ （ｄ， １Ｈ）、７．４４ （ｄ， １Ｈ）、４．３７ （ｔ， ２Ｈ）、３．２１ （ｑ， ２Ｈ）、２．４０ （ｔ， ２Ｈ）、１．８０ （五重線， ２Ｈ）、１．５６ （五重線， ２Ｈ）、１．４６ （五重線， １Ｈ）、０．８７ （ｄ， ６Ｈ）。
【０１４６】
（Ｇ）チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝（４９）
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（４８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５０とした。
【０１４７】
５−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−チオフェン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル５０（２５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５１と縮合させ、ＧＬ８００９１８（２８．７ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：６９５．３５（Ｍ＋Ｈ＋）、３４８．１８（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例１４
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝５２の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（５０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド、５４とした。
【０１４９】
５−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−チオフェン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル５０（２５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、一般的な手順Ｂにより上記アミン５４と縮合させ、化合物５２を得た（２８．３ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ ＭＳ：７２３．３９（Ｍ＋Ｈ＋）、３６２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例１５
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝５５の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（１７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１５１】
５−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル５６（８．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５１と縮合させ、化合物５５（５．６ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：６７９．４３（Ｍ＋Ｈ＋）、３４０．２２（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例１６
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝５７の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド、５４とした。
【０１５３】
５−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル５６（８．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５４と縮合させ、化合物ＧＬ１９０４７２（５．２ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：７０７．４６（Ｍ＋Ｈ＋）、３５４．２４（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例１７
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド５８の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩、４７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１５５】
テレフタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル５９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５１と縮合させ、化合物ＧＬ３２４２６５（９．４ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：６８９．４０（Ｍ＋Ｈ＋）、３４５．２１（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例１８
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド６０の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド５４とした。
【０１５７】
テレフタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル５９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５４と縮合させ、化合物６０（２９．９ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３５９．２３（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例１９
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝６１の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（４８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミド−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１５９】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル６２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物６１（３５．７ｍｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３４５．７４（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例２０
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝６３の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）−アミド塩酸塩、５３（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド５４とした。
【０１６１】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル６２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５４と縮合させ、化合物６３（２８．５ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：７１８．４６（Ｍ＋Ｈ＋）、３５９．７３（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例２１
ピラジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝６４の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１６３】
ピラジン−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル６５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５１と縮合させ、化合物６４（３０ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：６９１．４０（Ｍ＋Ｈ＋）、３４６．２０（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例２２
ピラジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（４−カルバミミドイル−ブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝６６の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド５４とした。
【０１６５】
ピラジン−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル６５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物６６（２９ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３６０．２２（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例２３
Ｎ１，Ｎ４−ビス−［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチルテレフタルアミド６７の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１６７】
２−メチルテレフタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル６８（３０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を（実施例１０における）一般的な手順Ｂにより上記アミンＤＳ−ｃ−２と縮合させ、化合物６７（２０．５ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３５２．２２（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２４
Ｎ１，Ｎ４−ビス［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチルテレフタルアミド６９の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド５４とした。
【０１６９】
２−メチルテレフタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル６８（３０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５４と縮合させ、化合物６９（２５ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３６６．２３（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例２５
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，５−ジメチルテレフタルアミド７０の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１７１】
２，５−ジメチルテレフタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル７１（３１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物７０（１９．１ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３５９．２２（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例２６
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，５−ジメチルテレフタルアミド７２の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド５４とした。
【０１７３】
２，５−ジメチルテレフタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル７１（３１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物７２（２２．８ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３７３．２４（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例２７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（３−カルバミミドイルプロピルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝７３の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド塩酸塩（４７）（４８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−カルバミミドイルプロピル）アミド５１とした。
【０１７５】
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（ペンタフルオロフェニルアミド）７４（２６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミン５１と縮合させ、化合物７３（２９．６ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：７２８．４２（Ｍ＋Ｈ＋）、３６４．７１（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例２８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（４−カルバミミドイルブチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝７５の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド塩酸塩５３（５０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａに従い水素化することにより還元して、４−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−カルバミミドイルペンチル）アミド５４とした。
【０１７７】
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（ペンタフルオロフェニルアミド）７４（２６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ｂにより上記アミンと縮合させ、化合物７５（１３ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：７５６．４４（Ｍ＋Ｈ＋）、３７８．７３（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例２９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−エチルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝７６の合成
（Ａ）５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−エチルアミノエチル）アミド（７７）　５−ニトロ−２−インドールカルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の微細粉末を、アルゴン雰囲気下にＮ−エチルエチレンジアミンの２ｍｌに懸濁させ、反応混合物を５５℃で一夜置いた。混合物をトルエンを用いて共蒸発させ乾燥させた。得られた褐色の固体を、酢酸エチル６ｍｌに溶解し、エーテル４０ｍｌを添加して生成物を沈殿させた。遠心分離後に、液体は流し、固体をエーテル３０ｍｌで洗浄し、乾燥させて小さな褐色結晶（０．７７ｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：２７７．１１（Ｍ＋Ｈ＋）、２９９．０９（Ｍ＋Ｎａ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．６７ （ｄ， １Ｈ）、８．０４ （ｄｄ， １Ｈ）、７．５５ （ｄ， １Ｈ）、７．３７ （ｓ）、３．３６ （ｍ， ３Ｈ）、２．６９ （ｑ， ２Ｈ）、２．５５ （ｑ， ２Ｈ）、０．９９ （ｔ， ３Ｈ）。
【０１７９】
（Ｂ）エチル（２−｛［１−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ジメチルエチルエステル（７８）
化合物７７（０．１２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、１．０Ｍジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸のＴＨＦ溶液０．４８ｍｌを加えた。反応混合物はＴＬＣによって反応が完全に終了するまで室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥し、褐色の結晶をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから再結晶して褐色の固体（０．１３９ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３７７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）、３９９．１３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８０】
（Ｃ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−エチルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝（７６）
化合物７８（１２７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａによる水素化処理によって還元し化合物７９とした。上記アミンＤＳ１３ａおよび１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−（ペンタフルオロフェニルアミド）７４（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に無水ＤＭＦ２ｍｌ中、５５℃にで夜通し撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた。残留物は、ＴＦＡ／アニソール（８：２）５ｍｌに溶解し、混合物を室温で１時間維持した。生成物をエーテルによって沈殿させ、実施例１０における一般的な手順Ｂに記述されたＨＰＬＣによって精製し化合物７６（２２ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：６６２．２７（Ｍ＋Ｈ＋）、３３１．６４（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例３０
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−プロピルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝８０の合成
（Ａ）５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−プロピルアミノエチル）アミド（８１）
化合物８１の調製について記載したのと同様な手順により、５−ニトロ−２−インドールカルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とＮ−プロピルエチレンジアミン（２ｍｌ）から褐色固体（０．８４ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：２９１．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．６８ （ｄ， １Ｈ）、８．０４ （ｄ， １Ｈ）、７．５５ （ｄ， １Ｈ）、７．３７ （ｓ， １Ｈ）、３．３５ （ｍ， ３Ｈ）、２．６８ （ｑ， ２Ｈ）、２．４９ ９ （ｑ， ２Ｈ）、１．４０ （ｔｔ， ２Ｈ）、０．８４ （ｔ， ３Ｈ）。
【０１８２】
（Ｂ）（２−｛［１−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）プロピルカルバミン酸ジメチルエチルエステル（８２）
化合物７８の調製について記載したのと同様な手順により、化合物８１（０．１２ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）から褐色粉末（０．１４２ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：３９１．１７（Ｍ＋Ｈ＋）、４１３．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８３】
（Ｃ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−プロピルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝（８０）
化合物８２（１３１．２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を実施例１０における一般的な手順Ａによる水素化処理によって還元し化合物８３とした。化合物７６の調製について記載したのと同様な手順により、化合物８３と１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（ペンタフルオロフェニルアミド）７４（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）との縮合、次いで、Ｂｏｃ基の脱保護およびＨＰＬＣによる精製によって化合物ＧＬ４９６５６４（３９．４ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ：６９０．３１（Ｍ＋Ｈ＋）、３４５．６６（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例３１
１−オクチル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸８４の合成
水素化ナトリウム（６０％懸濁液、１２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌しつつ加え、室温で１時間維持した。反応混合物を０℃まで冷やし、臭化オクチル（１．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。３日後に、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させた。混合物を乾燥して濃縮し、次いで、トルエンを使用してシリカゲル・カラム上で精製した。次いで、生成物を３０ｍＬエタノールに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ １０ｍＬを加えた。溶液を２日間５５℃に加熱した。エタノールは真空中で除き、得られた溶液を０．０１ＭのＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。得られた沈殿をろ過し水で２回すすいだ。分離した生成物は、絶対エタノール（３×）からの蒸発によって乾燥させ、Ｃｌを４６０ｍｇ（７３％）得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： ８．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−４ インドール）、８．０１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ−６ インドール）、７．３５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−３ ＆ ７ インドール）、４．４３〜４．３５ （ｍ， ４Ｈ， オクチル）、１．４〜１．２ （ｍ， １０Ｈ， オクチル）、０．８６５ （ｍ， ３Ｈ， オクチル）
ＭＳ： ３１６ ［Ｍ−Ｈ］
【０１８５】
実施例３２
１−オクチル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル８５の合成
８４（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（５６０ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７．２５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド６２８ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（７．２５ｍＬ）溶液を添加した。反応は室温で３日間維持した。沈殿した尿素を除去するために反応混合物を紙によってろ過し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で抽出し、再びろ過した。溶液を濃縮した後、乾燥ジオキサン１０ｍＬに溶解し、凍結乾燥してＣ２（８２３ｍｇ、８７％）を得た。
【０１８６】
実施例３３
１−オクチル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝の合成
（上記と同様にして）新たに還元した「アミノピロール（Ｎ１−メチル）アミジン」９０ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）に溶解し、化合物８４を６５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物は４０℃で３日間維持した。４０ｍＬ冷ジエチルエーテルを用いて生成物を沈殿させ、デカンテーションを行いエーテルでもう一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物８６をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを２ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物８６をそのビス−ＨＣｌ塩（１３．１ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３５０．７［Ｍ＋２Ｈ＋］／２
【０１８７】
実施例３４
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸８７の合成
水素化ナトリウム（６０％の懸濁液、１２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中に撹拌しながら加え、室温で１時間維持した。反応混合物を０℃まで冷やし、臭化プロピル（０．２７５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３日後に、反応混合物に５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を乾燥して濃縮し、次いで、５％のＥｔＯＡｃ／トルエンを使用してシリカゲル・カラム上で精製した。その後、生成物を３０ｍＬエタノールに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ １０ｍＬを加えた。溶液を２日間５５℃に加熱した。真空に引いてエタノールを除き、生じた水溶液は、０．０１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。得られた沈殿をろ過し水で２回すすいだ。分離した生成物は、絶対エタノール（３ｘ）からの溶媒の蒸発によって乾燥させ３４０ｍｇ（６７％）の化合物８７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．３８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４ インドール）、７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−６ インドール）、７．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−７ インドール）、７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−３ インドール）、４．５３ （ｍ， ２Ｈ， プロピル）、１．７ （ｍ， ２Ｈ， プロピル）、０．８１ （ｍ， ３Ｈ， プロピル）
ＭＳ： ２４６ ［Ｍ−Ｈ］
【０１８８】
実施例３５
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル−８８の合成
化合物８４（３４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（５１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６．６５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド５７５ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を溶解させた乾燥ＤＭＦ（６．６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３日間室温で維持した。沈殿した尿素を除去するために反応混合物を紙によってろ過し濃縮した。残留物はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、再びろ過した。溶液を濃縮し、次いで乾燥ジオキサン１０ｍＬに溶解し、凍結乾燥により化合物８８（６２６ｍｇ、８１％）を得た。
【０１８９】
実施例３６
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝の合成
（上記と同様にして）新たに還元したアミノピロール（Ｎ１−メチル）アミジン９０ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）に溶解し、化合物８８を５８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を３日間４０℃で維持した。生成物は４０ｍＬの冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルでもう一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物８９をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを２ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物８９をそのビスＨＣｌ塩（１９．３ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３１５．７［Ｍ＋２Ｈ＋］／２
【０１９０】
実施例３７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−メチルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝−９０の合成
３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の「ＥｔＯ−Ｉｎｄ−Ｉｎｄ−Ｉｎｄ−ＯＥｔ」にＮ−メチルエチレンジアミン１．５ｍＬを加えた。混合物は５０℃で７２時間反応させた。次いで、真空で濃縮した残留物を２ｍＬ ＤＭＦに溶かし、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物９０をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを２ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物９０をそのビスＨＣｌ塩（１１．５ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３１７．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０１９１】
実施例３８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス［（２−｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチルカルバモイル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）アミド］−９１の合成
５０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の「ＥｔＯ−Ｉｎｄ−Ｉｎｄ−Ｉｎｄ−ＯＥｔ」にトリス（２−アミノエチル）アミン３ｍＬを加えた。混合物は５５℃で２４時間反応させ、次いで、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物９１をヘキサトリフルオロアセテート塩として得た（２２．９ｍｇ）。
ＭＳ：３８９．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０１９２】
実施例３９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（｛２−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルカルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミド）−９２の合成
５０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の「ＥｔＯ−Ｉｎｄ−Ｉｎｄ−Ｉｎｄ−ＯＥｔ」に３−アミノプロピルプロパンジアミン３ｍＬおよび１ｍＬ ＤＭＦを加えた。混合物は５５℃で４８時間反応させ、次いで、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物９２をテトラキストリフルオロアセテート塩として得た（２０．４ｍｇ）。
ＭＳ：３７４．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０１９３】
実施例４０
５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル−９３の合成　市販のエチル５−ニトロ−２−カルボキシインドール３．６９ｇ（１５．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３５ｍＬに溶解し、これに、ＫＯＨ ２．０１ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３０分間激しく撹拌し、この時点で、臭化プロピル２．８６ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後に、さらに５ｍＬ ＤＭＳＯを加え、反応混合物を夜通し反応させた。５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを加え、トルエン（１５０ｍＬ）中に注いで飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をトルエン（各７５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。生成物を１００ｍＬジオキサンに溶解し、凍結乾燥により４．１５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ、９５％）の化合物９３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．６４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４ インドール）、８．２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６ インドール）、７．４７〜７．４２ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−７ ＆ Ｈ−３ インドール）、４．５７ （ｍ， ２Ｈ， プロピル）、４．４５〜４．３７ （ｍ， ４Ｈ， エチルエステル）、１．８９〜１．８ （ｍ， ２Ｈ， プロピル）、１．４７〜１．４１ （ｍ， ３Ｈ， プロピル）、０．９８〜０．９８〜０．９２ （ｍ， ６Ｈ， エチルエステル）
ＭＳ： ２９９ ［Ｍ＋Ｎａ］
【０１９４】
実施例４１
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝−９４の合成
化合物９３（１０４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬと無水メタノール２５ｍＬに溶解した溶液中に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．０５ｇ）を添加した。フラスコを脱気し水素で３回フラッシュし最後に４０ｐｓｉの水素で満たした。この懸濁液を室温で４５分間激しく振とうした。懸濁液をブフナー漏斗によってろ過し、メタノールで数回すすいだ。ろ液および洗液を乾燥するまで濃縮した。次いで、得られたアミノインドールを、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ガラス瓶中、７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の「Ｐｆｐ−インドール−Ｐｆｐ」に添加し５５℃で２４時間置いた。反応混合物に０．００１Ｍ ＨＣｌ ４０ｍＬを添加することによって粗トリスインドールを分離した。遠心分離し酸性上澄みのデカンテーションによって沈殿を分離した。粗生成物を０．００１Ｍ ＨＣｌでもう一度すすぎ遠心分離し、水で３回洗浄した。生成物をエタノールから溶媒を２度蒸発させることによって乾燥させた。最後に、粗残留物はガラス瓶に入れ、２ｍＬの再蒸留エチレンジアミンを加えた。反応混合物を７２時間５５℃に加熱し、次いで真空に引いて濃縮した。残留物を２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物９４をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを２ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物９４をそのビス−ＨＣｌ塩（３０．０ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３４５．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０１９５】
実施例４２
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝−９５合成
化合物９３（１０４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬとメタノール２５ｍＬに溶解した溶液中に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．０５ｇ）を添加した。フラスコを脱気し水素で３回フラッシュし最後に４０ｐｓｉの水素で満たした。この懸濁液を室温で４５分間激しく振とうした。懸濁液をブフナー漏斗によってろ過し、メタノールで数回すすいだ。ろ液および洗液を乾燥するまで濃縮した。次いで、得られたアミノインドールを、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ガラス瓶中、８７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物８８に添加し５５℃で２４時間置いた。反応混合物に０．００１Ｍ ＨＣｌ ４０ｍＬを添加することによって粗トリスインドールを分離した。遠心分離し酸性上澄みのデカンテーションによって沈殿を分離した。粗生成物を０．００１Ｍ ＨＣｌでもう一度すすぎ遠心分離し、水で３回洗浄した。生成物をエタノールから溶媒を２度蒸発させることによって乾燥させた。最後に、粗残留物はガラス瓶に入れ、２ｍＬの再蒸留エチレンジアミンを加えた。反応混合物を７２時間５５℃に加熱し、次いで真空に引いて濃縮した。残留物を２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物９５をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを２ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物９５をそのビス−ＨＣｌ塩（４８．５ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３６６．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０１９６】
実施例４３
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝−９６の合成
市販のエチル５−ニトロ−２−カルボキシインドール（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ ７５ｍＬとメタノール２５ｍＬに溶解した溶液中に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．０５ｇ）を添加した。フラスコを脱気し水素で３回フラッシュし最後に４０ｐｓｉの水素で満たした。この懸濁液を室温で４５分間激しく振とうした。懸濁液をブフナー漏斗によってろ過し、メタノールで数回すすいだ。ろ液および洗液を乾燥するまで濃縮した。次いで、得られたアミノインドールを、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ガラス瓶中、８７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物Ｃ５に添加し５５℃で２４時間置いた。反応混合物に０．００１Ｍ ＨＣｌ４０ｍＬを添加することによって粗トリス−インドールを分離した。遠心分離し酸性上澄みのデカンテーションによって沈殿を分離した。粗生成物を０．００１Ｍ ＨＣｌでもう一度すすぎ遠心分離し、水で３回洗浄した。生成物をエタノールから溶媒を２度蒸発させることによって乾燥させた。最後に、粗残留物はガラス瓶に入れ、３ｍＬの再蒸留エチレンジアミンを加えた。反応混合物を７２時間５５℃に加熱し、次いで真空に引いて濃縮した。残留物を１ｍＬ ＤＭＦに溶解し、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物９６をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを２ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物９６をそのビス−ＨＣｌ塩（７．７ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３２４．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０１９７】
実施例４４
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−９７の合成
市販のエチル５−ニトロ−２−カルボキシインドール（１０．２１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２２０ｍＬ）に溶解した溶液中に２Ｍ ＮａＯＨ １１０ｍＬを添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷やし、真空に引いてエタノールを除き、次いで水２００ｍＬを加えた。激しく撹拌しつつこの水溶液に、５Ｍ ＨＣｌ、次いでｐＨ４に達するまで１Ｍ ＨＣｌを加えて酸性の生成物を沈殿させた。生成物はブフナー漏斗上のろ過によって回収し、希ＨＣｌ（１：４０ｖ／ｖ）で１回、および水で２回洗浄した。ろ液を真空に引いたデシケータ中Ｐ２Ｏ５上乾燥させ、８．８３ｇ（４２．８、９８％）の酸９７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， １Ｈ インドール）、８．６８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ−４ インドール）、８．０８ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６ インドール）、７．５４ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−７ インドール）、７．３４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ−３ インドール）。
【０１９８】
実施例４５
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミド−９８の合成
４．５ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の化合物９７をフラスコに装入し、塩化チオニル１００ｍＬを加えた。反応混合物を８５℃で、乾燥雰囲気下に２．５時間還流した。この反応混合物を、室温まで冷やし、真空中で濃縮した。残留物を７５ｍＬのジオキサンに溶かし、懸濁液を真空中で濃縮した。最後に、残留物を１００ｍＬトルエンに溶かし、懸濁液を真空中で濃縮した。残留物は乾燥ジオキサン（２２０ｍＬ）中に懸濁させた。また、アミノプロピオニトリル（３．９６ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空に引いて濃縮した。残留物を５０ｍＬ ＤＭＦに溶かし、激しく撹拌しながらｐＨ３に到達するまで０．００１Ｍ ＨＣｌを加え、次いで、さらに２００ｍＬの０．００１Ｍ ＨＣｌを加えた。生成物はブフナー漏斗上のろ過によって回収し、水で２回洗浄した。ろ液を真空に引いたデシケータ中Ｐ２Ｏ５上乾燥させ、５．１３ｇ（１９．９、９１％）の化合物９８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： １２．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， １Ｈ インドール）、９．１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ−４ インドール）、８．７ （ｓ， １Ｈ， アミド ＮＨ）、８．０４ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−６ インドール）、７．５５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−７ インドール）、７．３８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３ インドール）、３．５４〜３．４９ （ｍ， ２Ｈ）、２．７８ （ｄｄ， ２Ｈ）。
【０１９９】
実施例４６
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミド−９９の合成
ニトリル９８（２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（７５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷やした。その後、冷やされたエタノール性懸濁液に、乾燥ＨＣｌガスを５時間流して飽和させた。ガス流を撤去し、フラスコを密閉し４℃で夜通し維持した。翌朝、懸濁液を真空に引いて濃縮し、次いで、無水エタノール（１００ｍＬ）とともに共蒸発させ、３．２６ｇの中間体エステルを得た。粗生成物２．２６ｇを無水エタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷やし、無水ＮＨ３ガスを飽和させた。４時間後、ガス源を除き、フラスコを４℃で夜通し密閉して置いた。翌朝、反応混合物を真空に引いて濃縮し、無水エタノール（１００ｍＬ）で１度共蒸発させた。残留物を無水エタノール（２００ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過し、無水エタノールですすぎ、真空乾燥して１．８９ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）の化合物９９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： ９．１〜９．０５ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ， Ｈ４ インドール＆アミジン）、８．７５〜８．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ， アミジン）、８．０６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ−６ インドール）、７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ−７ インドール）、７．４５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−３ インドール） ３．６５〜３．６１ （ｍ， ２Ｈ）、２．７１〜２．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
ＭＳ： ２７６ ［Ｍ＋Ｈ］
【０２００】
実施例４７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝−１００の合成
「ニトロインドールアミジン」９９（１１７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．０５ｇ）を添加した。フラスコを脱気し水素で３回フラッシュし、最後に５０ｐｓｉの水素で満たした。懸濁液を、４５分間室温で激しく振とうした。懸濁液をブフナー漏斗によってろ過し、メタノールで数回すすいだ。ろ液および洗液を乾燥して濃縮した。次いで、得られたアミノインドールを、乾燥ＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解し、ガラス瓶中で７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の「Ｐｆｐ−インドール−Ｐｆｐ」を添加し、４８時間４５℃で放置した。生成物を４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物１００をビストリフルオロアセテート塩として得た。これを６ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物１００をそのビス−ＨＣｌ塩（６２．０ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３３０．６の［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０２０１】
実施例４８
９Ｈ−カルバゾール−３，６−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル−１０１の合成
市販のカルバゾール（５．０２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（４８ｍＬ）中に懸濁させトリクロロアセトニトリル（７．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＡｌＣｌ３を反応混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物に乾燥雰囲気下の還流コンデンサをセットし、１００℃までゆっくり加熱した。２時間後に、２０ｍＬの濃縮ＨＣｌを加え、温度を２時間１２０℃に上昇させた。混合物を真空に引いて濃縮し、次いで、２Ｍ ＫＯＨ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、１時間還流し、最後にブフナー漏斗を用いてろ過した。ろ液は５Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調節され、室温まで冷やしてろ過した。ろ液をメタノールの共蒸発を３回行って乾燥させ、粗生成物であるジカルボン酸１．８６ｇを得た。
【０２０２】
この粗ジカルボン酸を無水ピリジンに溶解し無水ピリジンから３回濃縮し、乾燥ＤＭＦ（１４．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５．０５ｍＬ）を加え、さらにペンタフルオロフェニル−トリフルオロアセテート２．６２ｍＬ（１５．２５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌し、次いで、真空に引いて濃縮した。次いで、残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／トルエンを使用してシリカゲル・カラム上で精製した。生成物を無水ベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し凍結乾燥して２９０ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ、７％）の化合物１０１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ９．０４ （ｓ， ２Ｈ， Ｈ−４ ＆ ５）、８．３ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｈ−１ ＆ ８）、７．６４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ−２ ＆ ７）。
【０２０３】
実施例４９
９Ｈ−カルバゾール−３，６−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝−１０２
「５−ニトロインドール−ＥＤＡ−Ｂｏｃ」（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．０１ｇ）を添加した。フラスコを脱気し水素で３回フラッシュし最後に４０ｐｓｉの水素で満たした。懸濁液を室温で４５分間激しく振とうした。懸濁液をブフナー漏斗を用いてろ過し、メタノールで数回すすいだ。ろ液および洗液を乾燥して濃縮した。次いで、得られたアミノインドールを乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ガラス瓶中５７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の「Ｐｆｐ−のカルバゾール−Ｐｆｐ」１０１を添加し、２０時間５０℃に置いた。Ｂｏｃ−保護した生成物を、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで一度すすいだ。残留物にアニソール（０．８ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を添加した。溶液を３０分間室温で維持し、４０ｍＬ冷ジエチルエーテルで沈殿させ、デカンテーションを行い、エーテルで２度すすいだ。粗生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かし、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２ Ｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、化合物１０２をビス−トリフルオロアセテート塩として得た。これを６ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解し、−２０℃まで冷やし、次いで４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。溶液を４０ｍＬ冷エーテルで沈殿させ化合物１０２をそのビス−ＨＣｌ塩（３８．４ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３２８．７［Ｍ＋２Ｈ］／２
【０２０４】
実施例５０
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝５−｛［２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１０３（スキーム６）の合成
リンカーの付加。２．５ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のＭＢＨＡ樹脂（Ｓ＝１．０２）をＤＭＦ中で５分間膨潤させた。１．０６ｇ（７．６５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ安息香酸および１．０３ｇ（７．６５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔをＤＭＦに溶解し、これに、１．１８ｍＬ（７．６５ｍｍｏｌ）ＤＩＣを加えた。透明な混合物を樹脂に注ぎ、２時間穏やかに撹拌した。樹脂をＤＭＦ（５×）で洗浄して溶媒を流し出した。１０ｍＬ ＤＭＦおよび５ｍＬエタノールアミン混合物を加え、室温（１８時間）で夜通し撹拌した。翌朝、樹脂から溶媒を流し出し、ＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２×）、ＤＣＭ（２×）、ＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（２×）、メタノール（２×）、エーテル（２×）で洗浄して、乾燥させて２．８ｇのフェノール樹脂（Ｂ１）を得た。置換の程度はＳ＝０．８９ｍｍｏｌ／ｇ樹脂（重量増加から計算した）であった。
【０２０５】
第１の酸の付加。１．２ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−アミノインドール−２−カルボン酸（Ｂｏｃ−５Ａｉｎ−ＯＨ）を２０ｍＬ ＤＣＭ中に懸濁させた。０．７８ｍＬ（５ｍｍｏｌ）ＤＩＣを添加し、さらに１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰを続けて加えた。この懸濁液は５分以内に透明になった。透明溶液を２．８ｇの（２．５ｍｍｏｌ）乾燥フェノール樹脂Ｂ１に加え、混合物を室温で夜通し（１８時間）撹拌した。翌日、樹脂をＤＭＦ（３×）で洗浄して溶媒は流し出した。未反応フェノールのＯＨ基を、０．５ｍＬ ＤＩＥＡを加えたＤＣＭ中、２０％無水酢酸を用いたアセチル化によって閉鎖した。次いで、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）、メタノール（２×）、エーテル（２×）で洗浄し、乾燥させて３．２ｇのＢ２を得た。置換度は約０．５５ｍｍｏｌ／ｇ樹脂であった（重量増加分に基づく）。
【０２０６】
合成。１６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−５Ａｉｎ−Ｈｂａ−樹脂（Ｂ２）をＤＣＭ中１０分間膨潤させ、次いで２５％ＴＦＡ ２％アニソールを含むＤＣＭ中で１０分間処理した。これをＤＣＭで３回洗浄しＤＭＦでも３回洗浄した。保護されていないＢ３をＤＭＦ中、１０８ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１０４μＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを使用して、１５１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＢ４ジペプチド（別に溶液中合成した）と結合し、３時間置いて樹脂に結合したトリペプチドＢ５を得た。樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄し、２０分間ＴＦＡ／アニソール／ＤＣＭ試薬で再び処理した。ＴＦＡはＤＣＭ（３×）およびＤＭＦ（３×）で流し出した。遊離アミノ基を含む分子を１０倍過剰の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１４６．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で夜通し処理しＢ６を得た。最後に、生成物（１０３）を、室温で１時間ＥＤＡで処理することにより、樹脂から開裂させた。樹脂をろ過し、上澄みは真空中で溶媒を蒸発させ、また、残りの油は、エーテルを加えたメタノールから沈殿させた。沈殿を回し取り乾燥させた。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。全収量は１６．４ｍｇ（２４％）１０３であった。ＥＳ ＭＳ：６４８．２６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６４８．２６）。
【０２０７】
実施例５１
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝２−｛［２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１０４の合成
保護基を除く代わりに、最初にＥＤＡを用い、同量のｔＢｏｃペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌｅ、スキーム６（Ｂ５））を、実施例５０に記載したようにして樹脂から開裂させた。得られたアミンを、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩１４６．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液中一夜処理した。反応混合物は溶媒を蒸発させて乾燥した。また、残りの油状物質は、２０％のアニソールを含む５ｍＬ ＴＦＡに溶解した。４５ｍＬ冷ジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させた時、脱保護は３０分で完了した。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。全収量は１５．２ｍｇ（２２％）１０４であった。ＥＳ ＭＳ：６４８．２６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６４８．２８）。
【０２０８】
実施例５２
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１０５の合成
８．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌｅ）の１０３を１４．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌｅ）の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を実施例５１に記載したようにして処理した。溶媒蒸発後、油状残留物を同じ方法でＨＰＬＣにより精製した。収率：１５．６ｍｇ（２３％）のＢ９。ＥＳ ＭＳ：６９０．２７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９０．３０）。
【０２０９】
実施例５３
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１０６の合成
（Ａ）６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、１０７（Ｒ＝ＣＨ３）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１０８）のメタノール／酢酸エチル（１：１）混合溶液に２００ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌｅ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。フラスコを水素で３回すすぎ、３０〜３５ｐｓｉの水素で満たした。懸濁液を３０分間室温で激しく撹拌した。触媒はろ過した。ろ液は真空中で溶媒を蒸発させ乾燥させた。得られた６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルは、ＴＬＣ（シリカ、トルエン−酢酸エチル７：３、Ｒｆ：０．３１）上に単一スポットを与えた。これを精製せずに次のステップで使用した。
【０２１０】
（Ｂ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１０９（Ｒ＝ＣＨ３）
（上記と同様にして）新たに調製された６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（０．９１ｍｍｏｌｅ）を乾燥ＤＭＦ ３ｍＬに溶解した。２３５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌｅ）の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル、１１０（実施例１、ステップＢ）および１５６μＬ（０．９１ｍｍｏｌｅ）ＤＩＥＡを加え、次いで、混合物をアルゴン雰囲気下に３日間５５℃に加熱し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。油状残留物はエーテルで粉状とし２００ｍｇ（８３％）の固形生成物を得た。これは、それ以上精製することなく合成を継続できる程度に十分に純粋だった。
【０２１１】
（Ｃ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１０６
５０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌｅ）の１０９（Ｒ＝ＣＨ３）を２ｍＬの純１，２−エチレンジアミンに溶解し、５５℃で夜通し（１８時間）維持し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。残留物は２ｍＬメタノールに溶解し、エーテル４５ｍＬを加えて沈殿させた。沈殿は遠沈し、パレットをエーテルで２回洗浄し乾燥させた。粗１０６をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。精製した化合物を、２ｍＬメタノールに溶かし、４Ｎ ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液１ｍＬを用いて処理しエーテルで沈殿させ、ＨＣｌ塩に転換した。全収量は９．１ｍｇ（１５％）１０６であった。ＥＳ ＭＳ：６０６．３０（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６０６．２６）。
【０２１２】
実施例５４
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（３−アミノプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１１１の合成
ステップＣでプロパン−１，３−ジアミンを使用した他は実施例５３で化合物１０６について記載したのと同様にして化合物１１１を合成した。収量８．６ｍｇ（１８％）；ＭＳ：６３４．３８（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６３４．２９）。
【０２１３】
実施例５５
Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］イソフタルアミド、１１２の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１２を合成した。収量１０．９ｍｇ（１８％）；ＭＳ：５６７．２６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６７．２５）。
【０２１４】
実施例５６
ピリジン−２，６−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１１３の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１３を合成した。収量２３．２ｍｇ（４１％）；ＭＳ：５６８．２４（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６８．２４）。
【０２１５】
実施例５７
ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド、１１４の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１４を合成した。収量１７．１ｍｇ（３０％）；ＭＳ：５６８．２４（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６８．２４）。
【０２１６】
実施例５８
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１１５の合成
５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１５を合成した。収量３０ｍｇ（５３％）；ＭＳ：５６８．２５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６８．２４）。
【０２１７】
実施例５９
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イソフタルアミド、１１６の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１６を合成した。収量３４．９ｍｇ（６１％）；ＭＳ：５６７．２６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６７．２５）。
【０２１８】
実施例６０
ピリジン−２，６−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１１７の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１７を合成した。収量３５．５ｍｇ（６１％）；ＭＳ：５６８．２５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６８．２４）。
【０２１９】
実施例６１
ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１１８の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１８を合成した。収量３５．３ｍｇ（６１％）；ＮＩＳ：５６８．２６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５６８．２４）。
【０２２０】
実施例６２
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１１９の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１１９を合成した。収量９．６ｍｇ（１７％）；ＭＳ：５５７．２３（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５５７．２４）。
【０２２１】
実施例６３
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１２０の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１２０を合成した。収量８．７ｍｇ（１５％）；ＭＳ：５７３．１９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５７３．２１）。
【０２２２】
実施例６４
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１２１の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１２１を合成した。収量３．７ｍｇ（７％）；ＭＳ：５５７．２３（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：５５７．２４）。
【０２２３】
実施例６５
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈベンゾイミダゾール−５−イル］アミド｝、１２２の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１２２を合成した。収量６．８ｍｇ（１０％）；ＭＳ：６３６．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６３６．４０）。
【０２２４】
実施例６６
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（｛２−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルカルバモイル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミド、１２３の合成
実施例５３の化合物１０６について記載したのと概ね同様にして化合物１２３を合成した。収量１２．５ｍｇ（１７％）；ＭＳ：６９４．３５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９４．３１）。
【０２２５】
実施例６７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１２４の合成
（Ａ）６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド、１２５の合成
５００ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌｅ）の６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを純Ｎ１，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン４ｍＬに溶解し、５５℃で夜通し維持し溶媒を蒸発させた。油状残留物はｎ−ヘキサンで粉にして５２８ｍｇ（８４％）の黄色の固体を得た。これはそれ以上精製しなかった。ＭＳ：２７７．１３（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：２７７．１３）
【０２２６】
（Ｂ）６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド、１２６の合成
エタノール／酢酸エチル１：１の混合物に８２．９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌｅ）の１２５を溶解させた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。フラスコを、水素で３回フラッシュし、３０〜３５ｐｓｉの水素で満たした。懸濁液を３０分間室温で激しく撹拌した。触媒をろ過して除き、ろ液は真空中で溶媒を蒸発させて乾燥した。固体の１２６は精製せずに次のステップで使用した。
【０２２７】
（Ｃ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１２４
（上記と同様にして）新たに調製した１２６を乾燥ＤＭＦ ３ｍＬに溶解した。５４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌｅ）の１−Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル（実施例１、ステップＢ）および１０３μＬ（０．６ｍｍｏｌｅ）ＤＩＥＡを加え、混合物はアルゴン雰囲気下５５℃で夜通し（１８時間）加熱し、次いで、溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗１２４は、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。精製した化合物を、２ｍＬメタノールに溶解し、ジオキサン中１ｍＬ ４Ｎ ＨＣｌで処理し、エーテルで沈殿することによりＨＣｌ塩に変換し、７．０ｍｇ（９．５％）の１２４を得た。ＥＳ ＭＳ：６６２．２９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６６２．３２）。
【０２２８】
実施例６８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１２７の合成
実施例６７の化合物１２４について記載したのと概ね同様にして化合物１２７を合成した。収量１６．７ｍｇ（２４％）；ＭＳ：６９０．３４（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９０．３５）。
【０２２９】
実施例６９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１２８の合成
実施例６７の化合物１２４について記載したのと概ね同様にして化合物１２８を合成した。収量４．８ｍｇ（７％）；ＭＳ：６６６．３３（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６６６．３５）。
【０２３０】
実施例７０
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１２９の合成
実施例６７の化合物１２４について記載したのと概ね同様にして化合物１２９を合成した。収量２３．７ｍｇ（３４％）；ＭＳ：６９４．３６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９４．３９）。
【０２３１】
実施例７１
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（｛２−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルカルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミド）、１３０の合成
（Ａ）５−ニトロ−１Ｈインドール−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシエチルエチルアミノ）エチル］アミド、１３１
２．３４ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の５−ニトロ−１Ｈインドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３２）を２５ｍＬ ＤＭＦに溶解した溶液に、５．２ｇ（５０ｍｍｏｌｅ）の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（１３３）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、５５℃で３６時間維持した。次いで、溶媒を蒸発させて乾燥させた。また、油状残留物は室温でエタノールに溶解させたが、直ちに結晶が形成された。結晶をろ過し、エタノール（２×）で洗浄し、乾燥させ２．０８ｇの生成物（７１％）を得た。ＭＳ：２９３．１３（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：２９３．３１）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．７０〜８．６７ （ｍ， ２Ｈ， アミド＆インドール Ｈ−４）； ８．０４ （ｄｄ， １Ｈ， インドール Ｈ−６）； ７．５５ （ｄ， １Ｈ， インドール Ｈ７）； ７．３７ （ｓ， １Ｈ， インドール Ｈ−３）； ３．４３ （ｔ， ２Ｈ， −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）； ３．３９〜３．３３ （ｍ， ２Ｈ， −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）； ２．７１〜２．６６ （ｍ， ２Ｈ， −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）； ２．５９ （ｔ， ２Ｈ， −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）
【０２３２】
（Ｂ）５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（２−（２−ヒドロキシエチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］アミド、１３４
２．０８ｇ（７．１２ｍｍｏｌｅ）の１３１を１０ｍＬ ＤＭＦ中に懸濁させた。１．７１ｇ（７．８３ｍｍｏｌｅ）のｔＢｏｃ２Ｏを室温で加えた。混合物は１０分で透明になった。また、反応は１時間で完了していた。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残りの固体をｉｓｏ−プロパノールから結晶し、１．８２ｇ（６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １２．３３ （ｓ， １Ｈ， インドール Ｈ−１）； ８．７９ （ｓ， １Ｈ， ＣＯ−ＮＨ）； ８．６９ （ｓ， １Ｈ， インドール Ｈ−３）； ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ， インドール Ｈ−６）； ７．５５ （ｄ， １Ｈ， インドール Ｈ−７）； ７．３４ （ｄ， １Ｈ， インドール Ｈ−４）； ３．４６〜３．２３ （ｍ， ８Ｈ， メチレン）； １．３２ （ｓ， ９Ｈ， ＣＨ３）
【０２３３】
（Ｃ）５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（２−（２−ヒドロキシエチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミド、１３５
エタノール／酢酸エチル１：１の混合物に１９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌｅ）の１３４を溶解させた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。フラスコを水素で３回すすぎ、３０〜３５ｐｓｉの水素で満たした。懸濁液は、３０分間室温で激しく撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を真空中で溶媒を蒸発させ乾燥させ、１８０ｍｇ（１００％）の１３５を得た。これはＴＬＣ（シリカ、トルエン−酢酸エチル１：９、Ｒｆ：０．１６）では単一のスポットを与え、精製することなく次のステップで使用した。
【０２３４】
（Ｄ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス（｛２−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルカルバモイル］−１Ｈインドール−５−イル｝アミド）、１３０
１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌｅ）の１３５を３ｍＬ ＤＭＦに溶解し、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌｅ）の１−Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステルおよび８６μＬ（０．５ｍｍｏｌｅ）ＤＩＥＡと５５℃で夜通し（１８時間）反応させた。混合物は真空に引いて溶媒を蒸発させ乾燥させた。残りの半固体物質は、エーテルで粉にし１９０ｍｇの固体１３６を得た。ｔＢｏｃ保護基は、２０％のアニソールを含む５ｍＬ ＴＦＡに溶解させ、室温で３０分間反応させることにより除いた。４０ｍＬエーテルを加え、混合物を遠沈した。上澄みは廃棄し、パレットをエーテルで３回洗浄し乾燥させた。粗１３０は、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。精製した化合物を、２ｍＬメタノールに溶かし、４Ｎ ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液１ｍＬを用いて処理しエーテルで沈殿させ、ＨＣｌ塩に転換して２９．３ｍｇ（４２．３％）の１３０を得た。ＥＳ ＭＳ：６９４．２９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９４．３１）。
【０２３５】
実施例７２
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル］−１Ｈインドール−５−イル］アミド｝、１３７の合成
実施例７１の化合物１３０について記載したのと概ね同様にして化合物１３７を合成した。収量５８ｍｇ（８６％）；ＭＳ：６６６．４２（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６６６．２８）。
【０２３６】
実施例７３
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１３８の合成
２３．８ｍｇ（３５μｍｏｌｅ）の１０６（実施例５３に記載するようにして合成したもの）をＤＭＦ ２ｍＬに溶解させた溶液に、５１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌｅ）の１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩および７３μＬ（０．４２ｍｍｏｌｅ）のＤＩＥＡを添加した。次いで、混合物を室温で夜通し（１８時間）維持し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。油状残留物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。精製した化合物を、２ｍＬメタノールに溶かし、４Ｎ ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液１ｍＬを用いて処理しエーテルで沈殿させ、ＨＣｌ塩に転換して３．３ｍｇ（１３％）の１３８を得た。ＥＳ ＭＳ：６９０．４１（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９０．３０）。
【０２３７】
実施例７４
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−グアニジノプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１３９の合成
実施例７３の化合物１３８について記載したのと概ね同様にして化合物１３９を合成した。収量２．０ｍｇ（８％）；ＭＳ：７１８．４３（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７１８．３３）。
【０２３８】
実施例７５
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１４０の合成
実施例５３の化合物１３８について記載したのと概ね同様にして化合物１４０を合成した。収量５０ｍｇ（２４％）；ＭＳ：６９０．３９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９０．３０）。
【０２３９】
実施例７６
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（３−グアニジノ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル］−１Ｈインドール−５−イル］アミド｝、１４１の合成
実施例５３の化合物１３８について記載したのと概ね同様にして化合物１４１を合成した。収量９．１ｍｇ（６０％）；ＭＳ：７５０．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７５０．３２）。
【０２４０】
実施例７７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−エトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］｝アミド｝、１４２の合成
２．３ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４３）のＤＭＦ溶液を０℃まで冷やし、５９８ｍｇ（１５ｍｍｏｌｅ）のＮａＨ（６０％鉱油中）を添加し激しく撹拌した。フラスコを脱気し、真空下に１時間維持した。１．４４ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌｅ）のエトキシメチルクロリドを、まだ０℃のうちに加えた。混合物をさらに室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で溶媒を蒸発させ乾燥させた。油状残留物をエーテルで抽出し、エーテル相の溶媒を蒸発させた。また、残る固体物質は、７０ｍＬのイソプロピルアルコールから２回結晶させた。収量１．７ｇ（５８％）の１４４。
【０２４１】
１４６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌｅ）の１４４を還元し、１−Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル（実施例１、ステップＢ）と結合させ、エチレンジアミンで反応させて、実施例５３に１０６について記載したのと同様にして精製した。収量４０ｍｇ（５５％）Ｂ５０７−ｂ。ＥＳ ＭＳ：７２２．４９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７２２．３４）。
【０２４２】
実施例７８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−メトキシエトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］｝アミド、１４５の合成
塩化メトキシエトキシメチルを使用して、実施例７７で１４２について記載したのと概ね同様にして化合物１４５を合成した。収量２２ｍｇ。（２７％）。ＥＳ ＭＳ：７８２．５２（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７８２．３６）。
【０２４３】
実施例７９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］｝アミド｝、１４６の合成
塩化メトキシメチルを使用して、実施例７７で１４２について記載したのと同様にして化合物１４６を合成した。収量２０．３ｍｇ（２９％）。ＥＳ ＭＳ：６９４．３５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９４．３１）。
【０２４４】
実施例８０
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−アラニル−アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１４７の合成
２５ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌｅ）の１０６（実施例５３）をＤＭＦに溶解させた溶液に、２１．５ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌｅ）のＢｏｃ−Ａｌａ−Ｏｐｆｐ（１４８）および２２μＬ（０．１２４ｍｍｏｌｅ）のＤＩＥＡを加え、混合物は室温で２時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させて乾燥させ、エーテルで粉状にして乾燥させた。ｔＢｏｃ保護基は、２０％のアニソールを含むＴＦＡに乾燥させた固形物質を溶解させ、３０分間反応させることにより除いた。粗生成物にエーテルを加えて沈殿させエーテルで３回洗浄し乾燥させた。これをＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製した。精製した化合物を、２ｍＬメタノールに溶かし、４Ｎ ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液１ｍＬを用いて処理しエーテルで沈殿させ、ＨＣｌ塩に転換して１６ｍｇ（６８％）の１４７を得た。ＥＳ ＭＳ：７４８．３１（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７４８．３３）。
【０２４５】
実施例８１
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−フェニルアラニルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１４９の合成
化合物１４９は、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。但し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏｐｆｐ（１５０）を使用し、Ｆｍｏｃ保護基は粉状乾燥物を２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を用いて室温で３０分間処理することにより除去した。ピペリジン試薬は蒸発させ、残りの油状物質は、エーテルで粉にした。固体の粗生成物を精製し、実施例８０に記載したのと同様にしてＨＣｌ塩に変換した。収量１９．２ｍｇ（６８％）の１４９；ＭＳ：９００．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：９００．４０）。
【０２４６】
実施例８２
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−ロイシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５１の合成
化合物１５１は、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。収量１５．４ｍｇ（５９％）の１５１；ＭＳ：８３２．４１（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３２．４３）。
【０２４７】
実施例８３
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−イソロイシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５２の合成
化合物１５２は、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。収量１３．２ｍｇ（５０％）の１５２；ＭＳ：８３２．４１（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３２．４３）。
【０２４８】
実施例８４
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−バリルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５３の合成
化合物１５３は、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。収量１７．１ｍｇ（６８％）１５３；ＭＳ：８０４．３９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８０４．４０）。
【０２４９】
実施例８５
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−グリシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５４の合成
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして、化合物１５４を合成した。収量１８．５ｍｇ（８２％）の１５４；ＭＳ：７２０．２９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７２０．３０）。
【０２５０】
実施例８６
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−グルタミルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５５の合成
化合物１５５は、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。実施例８０においてｔＢｏｃ基の除去について記載したのと同様にして、保護基ＯｔＢｕを除いた。収量３．２ｍｇ（１１％）の１５５；ＭＳ：８６４．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８６４．３５）。
【０２５１】
実施例８７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−オルニチルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５６の合成
化合物１５６は、Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＰｆｐを使用して、実施例８６に化合物１５５について記載したのと同様にして合成した。収量１８．４ｍｇ（７１％）の１５６；ＭＳ：８３４．４２（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３４．４１）。
【０２５２】
実施例８８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｎ−アセチル−γ−Ｌ−グルタミル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５７の合成
実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして化合物１５７を合成した。但し、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＢｚｌを使用し、保護基ＢｚｌおよびｔＢｏｃは、粉状乾燥物を５００μＬのチオアニソール、２５０μＬのＥＤＴ、５ｍＬのＴＦＡおよび５００μＬのＴＦＭＳＡの混合物で処理（室温で２時間）することにより除去した。粗生成物をエーテルで沈殿させて精製し、８０に記載したようなＨＣｌ塩に変換した。収量６．８ｍｇ（２５％）の１５７；ＭＳ：４７２．６７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：４７２．６７）。
【０２５３】
実施例８９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−ノルロイシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５８の合成
化合物１５８は、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。収量１５．３ｍｇ（６１％）の１５８；ＭＳ：８３２．４１（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３２．４３）。
【０２５４】
実施例９０
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−リシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１５９の合成
化合物１５９は、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕを使用して、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。収量１９ｍｇ（７３％）の１５９；ＭＳ：８６２．４５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８６２．４５）。
【０２５５】
実施例９１
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｌ−２，３−ジアミノプロピル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１６０の合成
５１ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌｅ）のＦｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨをＤＭＦに溶解した。２２μＬ（０．１２４ｍｍｏｌｅ）のＤＩＥＡを加え、次いで、１５μＬ（０．０８７ｍｍｏｌｅ）のＴＦＡ−Ｏｐｆｐをさらに加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。この活性化された酸溶液を用いて実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして１６０を合成した。収量１１．９（４９％）１６０；ＭＳ：７７８．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７７８．３５６）。
【０２５６】
実施例９２
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｌ−２，４−ジアミノブチリル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１６１の合成
化合物１６１は、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを使用して、実施例９１に化合物１６０について記載したのと同様にして合成した。収量９．３ｍｇ（３８％）の１６１；ＭＳ：８０５．３９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８０５．３９）。
【０２５７】
実施例９３
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１６２の合成
化合物１６２を、実施例９１に化合物１６０について記載したのと同様にして、Ｆｍｏｃ−ＭｅＶａｌ−ＯＨを使用して合成した。収量１９．１ｍｇ（７６％）の１６２；ＭＳ：８３２．４２（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３２．４３）。
【０２５８】
実施例９４
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−アルギニルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１６３の合成
化合物１６３は、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＯＳｕを使用して、実施例８８に化合物１５７について記載したのと同様にして合成した。収量２３．３ｍｇ（８４％）１６３；ＭＳ：９１８．４５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：９１８．４６）。
【０２５９】
実施例９５
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｌ−２，３−ジアミノプロピル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１６４の合成
化合物１６４を、実施例９１に化合物１６０について記載したのと同様にして合成した。収量１２．９ｍｇ（５５％）の１６４；ＭＳ：７７８．３５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７７８．３６）。
【０２６０】
実施例９６
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｌ−２，４−ジアミノブチリル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１６５の合成
化合物１６５を、実施例９２に化合物１６１について記載したのと同様にして合成した。収量１１．２ｍｇ（４６％）の１６５；ＭＳ：８０５．３９（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８０５．３９）。
【０２６１】
実施例９７
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド）、１６６の合成
化合物１６６を、実施例９３に化合物１６２について記載したのと同様にして合成した。収量１２．７ｍｇ（５０％）の１６６；ＭＳ：８３２．４２（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３２．４３）。
【０２６２】
実施例９８
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−スレオニルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１６７の合成
化合物１６７を、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＳｕを使用して、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。収量２０．４ｍｇ（８４％）の１６７；ＭＳ：８０８．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８０８．３６）。
【０２６３】
実施例９９
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−スレオニルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド｝、１６８の合成
化合物１６８を、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＳｕを使用して、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。収量１８．８ｍｇ（７７％）の１６８；ＭＳ：８０８．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８０８．３６）。
【０２６４】
実施例１００
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−グリシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１６９の合成
化合物１６９を、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを使用して、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。収量１３．２ｍｇ（７３％）の１６９；ＭＳ：７２０．２８（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：７２０．３０）。
【０２６５】
実施例１０１
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−アセトアミノエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１７０の合成
化合物１７０を、無水酢酸を使用して保護基の除去を必要としなかった他は、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。収量１１ｍｇ（６０％）の１７０；ＭＳ：６９０．１６（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：６９０．２８）。
【０２６６】
実施例１０２
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−グルタミルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１７１の合成
化合物１７１を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。実施例８０においてｔＢｏｃ基の除去について記載したのと同様にして、保護基ＯｔＢｕを除去した。収量５ｍｇ（２３％）の１７１；ＭＳ：８６４．３７（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８６４．３５）。
【０２６７】
実施例１０３
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−リシルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１７２の合成
化合物１７２を、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕを使用して、実施例８０に化合物１４７について記載したのと同様にして合成した。収量１９ｍｇ（８８％）の１７２；ＭＳ：８６２．４５（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８６２．４５）。
【０２６８】
実施例１０４
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−バリルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１７３の合成
化合物１７３を、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＰｆｐ−を使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。収量１５．４ｍｇ（７６％）の１７３；ＭＳ：８０４．４１（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８０４．４０）。
【０２６９】
実施例１０５
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸ビス｛［２−（２−Ｌ−アスパラチルアミドエチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミド｝、１７４の合成
化合物１７４を、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＰｆｐを使用して、実施例８１に化合物１４９について記載したのと同様にして合成した。実施例８０においてｔＢｏｃ基の除去について記載したのと同様にして、保護基ＯｔＢｕを除去した。収量９．３ｍｇ（４４％）の１７４；ＭＳ：８３６．３８（Ｍ＋Ｈ＋に対する計算値：８３６．３１）。
【０２７０】
実施例１０６
Ｂｏｃ−Ｐｙ−ＨＢＡ−ＡＭＰＳ（１７５）の合成
Ｂｏｃ Ｐｙ（５ｍｍｏｌ、１．２０ｇ）を２０ｍＬジクロロメタンおよび０．７７４ｍＬ（５ｍｍｏｌ）ＤＩＣに溶解し、１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加えた。この溶液を２．５ｇのＨｂａ−ＡＭＰＳ樹脂に加え、室温で夜通し撹拌した。溶液をろ過して除いた後に、樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、メタノールで２回およびジエチルエーテルで２回洗浄した。それぞれの洗浄液の体積は、樹脂の体積とほぼ等しくした。続いて、樹脂を高真空下で乾燥し重量を計測した。１７５の収量：２．９２２６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ／ｇの置換に対応する）。
【０２７１】
実施例１０７
Ｂｏｃ−５−Ａｉｎ−ＨＢＡ−ＡＭＰＳ（１７６）の合成
Ｂｏｃ−５−Ａｉｎ（５ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）を２０ｍＬ ＤＭＦおよび２．２１ｇ（２当量）のＢＯＰに溶解し、０．８７１ｍＬ（２当量）のＤＩＥＡを加えた。この溶液を２．５ｇのＨｂａ−ＡＭＰＳ樹脂に加え、室温で夜通し撹拌した。溶液をろ過して除いた後に、樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、メタノールで２回およびジエチルエーテルで２回洗浄した。それぞれの洗浄液の体積は、樹脂の体積とほぼ等しくした。続いて、樹脂を高真空下で乾燥し重量を計測した。（１７６）の収量：２．９３２７ｇ（０．６２６ｍｍｏｌ／ｇの置換に対応する）。
【０２７２】
実施例１０８
化合物（１７７）の合成方法の例（スキーム７）
０．０３ｍＭ樹脂１７６を約５ｍＬ ＤＭＦで３回、約５ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。次いで、膨潤した樹脂を、ジクロロメタン中２５％トリフルオロ酢酸／２％アニソールの混合物を用いて１分間洗浄し、これを流し出した後、同じ混合物で２０分間洗浄した。溶剤流出後に、樹脂を約５ｍＬのジクロロメタンで２回、約５ｍＬのＤＭＦで２回洗浄し、保護基を有しない１７８を得た。別の溶液で合成したジペプチド１７９（３４．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、３２．４ｍｇのＨＢＴＵおよび３０．９μＬ ＤＩＥＡと混合した。５分後に、この混合物を樹脂に加え、樹脂に結合したトリペプチド１８０を得るために２時間撹拌した。この樹脂を２ｍＬの純エチレンジアミンで２時間処理し、生成物１７７を得た。樹脂をろ過し、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、得られた油状物質をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させた。生じた沈殿を遠沈し、エーテルをデカンテーションし、生成物を真空中で乾燥した。この粗生成物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、精製した１７７を得た（表１参照）。
【０２７３】
化合物１８１〜１８８は、上記と同様だが次の修正を加えた合成手順を使用して合成した。化合物１８１、１８２、１８３、１８４および１８８は、樹脂１７５を用い、化合物１８５、１８６および１８７は樹脂１７６を用いてその合成を始めた。樹脂からトリペプチド前駆体を開裂させて１８１〜１８８を形成するために使用したアミンは、表中、「使用したアミン」として掲げてある。アミンは１，４−ジアミノブタン（これは６００μＬテトラヒドロフランに溶解した）を除いてすべて純物質２ｍＬを使用した。
【表１】
2004501915.tif 000023
【０２７４】
実施例１０９
化合物１９１の合成手順例（スキーム８）
０．０３ｍＭ樹脂１７６を約５ｍＬ ＤＭＦで３回、約５ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。次いで、膨潤した樹脂を、ジクロロメタン中２５％トリフルオロ酢酸／２％アニソールの混合物を用いて１分間洗浄し、これを流し出した後、同じ混合物で２０分間洗浄した。溶剤流出後に、樹脂を約５ｍＬのジクロロメタンで２回、約５ｍＬのＤＭＦで２回洗浄し、保護基を有しない１７８を得た。別の溶液で合成したジペプチド１８９（４２．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、３２．４ｍｇのＨＢＴＵおよび３０．９μＬ ＤＩＥＡと混合した。５分後に、この混合物を樹脂に加え、樹脂に結合したトリペプチド１９０を得るために２時間撹拌した。この樹脂を２ｍＬの２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液で２時間処理し、生成物１９１を得た。樹脂をろ過し、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、得られた油状物質を５００μＬのアニソールと２ｍＬのＴＦＡに溶解した。３０分間撹拌後、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、メタノールに溶解し、ジエチルエーテルを用いて沈殿を形成した。この生じた沈殿を遠沈し、エーテルをデカンテーションし、生成物を真空中で乾燥した。この粗生成物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、精製した１９１を得た（表２参照）。
【０２７５】
化合物１９２〜２００は、上記と同様だが次の修正を加えた合成手順を使用して合成した。化合物１９２、１９３、１９４、１９５および２００は、樹脂１７５を用い、化合物１９６、１９７、１９８および１９９は樹脂１７６を用いてその合成を始めた。樹脂からトリペプチド前駆体を開裂させて１９２〜２００を形成するために使用したアミンは、表２中、「使用したアミン」として掲げてある。エチレンジアミンは純物質２ｍＬを使用したが、他のすべてのアミンは溶液として使用した。メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）、１，４−ジアミノブタン（２ｍＬを６００μＬテトラヒドロフランに溶解した）、ジエチレントリアミン（２ｍＬ ＴＨＦ中１０当量）、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（２ｍＬ ＴＨＦ中１０当量）、およびトリス（２−アミノエチル）アミン（２ｍＬ ＴＨＦ中１０当量）。
【表２】
2004501915.tif 000024
【０２７６】
実施例１１０
化合物２０１の典型的な合成手順（スキーム９）
０．０５ｍＭ樹脂１７５を約５ｍＬ ＤＭＦで３回、約５ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。次いで、膨潤した樹脂を、ジクロロメタン中２５％トリフルオロ酢酸／２％アニソールの混合物を用いて１分間洗浄し、これを流し出した後、同じ混合物で２０分間洗浄した。溶剤流出後に、樹脂を約５ｍＬのジクロロメタンで２回、約５ｍＬのＤＭＦで２回洗浄し、保護基を有しない１７８を得た。別の溶液で合成したジペプチド２０２（６１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、３６．１ｍｇのＨＢＴＵおよび３４．７μＬ ＤＩＥＡと混合した。５分後に、この混合物を樹脂に加え、樹脂に結合したトリペプチド２０３を得るために２時間撹拌した。この樹脂を２ｍＬの純エチレンジアミンで２時間処理し、生成物２０１を得た。樹脂をろ過し、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、得られた油状物質を５００μＬのアニソールと２ｍＬのＴＦＡに溶解した。３０分間撹拌後、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、メタノールに溶解し、ジエチルエーテルを用いて沈殿を形成した。この生じた沈殿を遠沈し、エーテルをデカンテーションし、生成物を真空中で乾燥した。この粗生成物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、精製した２０１を得た（表３参照）。
【０２７７】
化合物２０４〜２１０は、上記と同様だが次の修正を加えた合成手順を使用して合成した。化合物２０４、２０５、２０６および２０７は、樹脂１７５を用い、化合物２０８、２０９および２１０は樹脂１７６を用いてその合成を始めた。樹脂からトリペプチド前駆体を開裂させて２０１〜２１０を形成するために使用したアミンは、表中、「使用したアミン」として掲げてある。エチレンジアミンおよびブチルアミンは純物質２ｍＬを使用したが、他のすべてのアミンは溶液として使用した。メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）、オクチルアミン（１ｍＬテトラヒドロフランに溶解した）、および２−メチルアミノピリジン（１ｍＬテトラヒドロフランに溶解した）。
【表３】
2004501915.tif 000025
【０２７８】
実施例１１１
化合物２１１の典型的な合成手順（スキーム１０）
１−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をねじ蓋フラスコに入れ、２０ｍＬエチレンジアミンで覆い、次いで、５５℃のオーブンに夜通し入れた。溶媒は真空中で蒸発させ、続いて高真空下に乾燥して２１２を得た。
【０２７９】
２１２を１００ｍＬ ＤＭＦに溶解し６．５５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを少しずつ加えた。１時間撹拌した後に、反応混合物を５０ｍＬに濃縮し、クロロホルム（１５０ｍＬ）と０．５Ｍの重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の間で分離した。有機層を０．１Ｍ硫酸で２回、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して黄色の油を得た（これは次いで凝固した）。熱トルエンから再結晶して、３．５１ｇ（全収率５６％）の２１３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．７４ （ｔｒ， １Ｈ， δ＝５．９， ＮＨ）、８．５４ （ｓ， １Ｈ， イミダゾール Ｃ−Ｈ）、６．８７ （ｔｒ， １Ｈ， δ＝５．２， ＮＨ）、３．９９ （ｓ， ３Ｈ， Ｍｅ）、３．２３〜３．２８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）、３．０４ （ｑ， ２Ｈ， δ＝５．９， ＣＨ２）、１．３５ （ｓ， ９Ｈ， ｔＢｕ）； 融点１３８〜１３９℃。
【０２８０】
２１３（３．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ酢酸エチル中に加熱下に溶解した。メタノール（２０ｍＬ）、続いて、１ｇの５％の炭素担持パラジウムを加え、パー・シェーカー中３７ｐｓｉで水素化処理を開始した。３０分後に、圧力は安定し、反応が停止した。触媒をろ過し、真空中で溶媒を蒸発させた。高真空下乾燥させることで黄色／褐色油２１４が得られた。
【０２８１】
２１４を１５ｍＬ ＤＭＦに溶解した。３．５９ｇ（９ｍｍｏｌ）のＰｆｐエステルＳＬ４０（予め溶液として合成したもの）を加え、反応フラスコを５５℃オーブン中に置いた。一夜の反応の後に、ＴＬＣは反応が不完全であることを示した。ＳＬ３８（０．７ｇ）を上記のように水素化し、反応生成物（２１４）を２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、溶液に加えた。５５℃でもう１日間反応を継続した後に、反応混合物の溶媒を蒸発させた。得られた褐色の油をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィによって精製した。トルエン／酢酸エチル勾配を９：１から１：１にゆっくり増加させることで３２０ｍｇ（８％）の生成物２１５が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １２．１２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）、１０．６１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）、８．３８ （ｓ， １Ｈ， インドール Ｃ４−Ｈ）、７．９７ （ｔｒ， １Ｈ， ＮＨ， δ＝５．４）、７．８９ （ｄ， １Ｈ， インドール Ｃ６−Ｈ， δ＝８．６）、７．５５ （ｓ， １Ｈ， イミダゾール Ｃ５−Ｈ）、７．４８ （ｄ， １Ｈ， インドール Ｃ７−Ｈ， δ＝８．７）、７．３５ （ｓ， １Ｈ， インドール Ｃ３−Ｈ）、６．８９ （ｔｒ， １Ｈ， ＮＨ， δ＝４．８）、４．３４ （ｑ， ２Ｈ， Ｏ−ＣＨ２， δ＝６．９）、３．９４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）、３．３１ （Ｈ２Ｏを加えた場合のＣＨ２シグナル）、３．０６ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２， δ＝６．０）、１．３４８ （ｍ， １２Ｈ， ｔｅｒｔ−Ｂｕ， ＣＨ３） ＥＳＩ−ＭＳ： 質量計算値 （Ｍ＋Ｈ＋） ４９９．２３、実測値 ４９９．２２。
【０２８２】
２１５（３００ｍｇ）をメタノール４ｍＬに溶解し、６０℃に加熱した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍＬを加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、続いて水５ｍＬに再溶解した。１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、生成物を沈殿させ、遠沈した。水（各々３０ｍＬ）で４回洗浄しｐＨを４．５にした。得られた結晶を、Ｐ２Ｏ５上の高真空下に乾燥し凍結乾燥して２１６を２４８．９ｍｇ（８８％）得た。
【０２８３】
０．０５ｍＭ樹脂１７６を約５ｍＬ ＤＭＦで３回、約５ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。次いで、膨潤した樹脂を、ジクロロメタン中２５％トリフルオロ酢酸／２％アニソールの混合物を用いて１分間洗浄し、これを流し出した後、同じ混合物で２０分間洗浄した。溶剤流出後に、樹脂を約５ｍＬのジクロロメタンで２回、約５ｍＬのＤＭＦで２回洗浄し、保護基を有しない１７８を得た。別の溶液で合成したジペプチド２１６（６１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、３６．１ｍｇのＨＢＴＵおよび３４．７μＬ ＤＩＥＡと混合した。５分後に、この混合物を樹脂に加え、樹脂に結合したトリペプチド２１７を得るために２時間撹拌した。この樹脂を２ｍＬの純エチレンジアミンで２時間処理した。樹脂をろ過し、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、得られた油状物質を５００μＬのアニソールと２ｍＬのＴＦＡに溶解した。３０分間撹拌後、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンの２ｍＬ ＤＭＦ溶液とともに２時間撹拌した。溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、得られた油状物質を５００μＬのアニソールと２ｍＬのＴＦＡに溶解した。３０分間撹拌後、溶液は真空中で溶媒を蒸発させ、メタノールに溶解し、ジエチルエーテルを用いて沈殿を形成した。生じた沈殿を遠沈し、エーテルをデカンテーションし、生成物を真空中で乾燥した。この粗生成物をＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、精製した２１１を得た（表４参照）。
【表４】
2004501915.tif 000026
【０２８４】
実施例１１２
化合物２１９の典型的な合成手順（スキーム１１）
２，２−ビス（アジドメチル）−１，３−プロパンジオールを、既に文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、３２、２０１５−２０２０）に記載されている手順と同様にして、２，２−ビス（ブロモメチル）−１，３−プロパンジオールから２段階で合成した。
【０２８５】
２，２−ビス（ブロモメチル）−１，３−プロパンジオール（３ｇ、１１．４５３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ ＤＭＦ中アジ化ナトリウム３ｇ（４当量）とともに２日間１２０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、ろ過し、約１０ｍＬまで溶媒を蒸発させた。残留物を１００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、ろ過し、再び溶媒を蒸発させた。残留物をＮＭＲで調べたところ、これはＤＭＦと２，２−ビス（アジドメチル）−１，３−プロパンジオールのみを含んでいた。生成物はこれ以上は蒸発させず次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ４．７３ （ｔｒ， ２Ｈ， ＯＨ）、３．２８ （ｓ， ４Ｈ， ２＊ＣＨ２）、３．２５ （ｄ， ４Ｈ， ４．１Ｈｚ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ６０．４３、５１．８０、４６．２０。
【０２８６】
２，２−ビス（アジドメチル）−１，３−プロパンジオールを２０ｍＬエタノールに溶解し、０℃に冷やし、５００ｍｇの５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３を加えた。混合物に１５分間Ａｒを通じてバブリングした後に、懸濁液にＨ２を通じて６時間バブリングすることにより混合物を水素化した。褐色の懸濁液は１〜２時間後には黒くなった。ろ過、溶媒蒸発および乾燥により脂っぽい１．５ｇの結晶が得られた。粗生成物２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジオールをそれ以上の精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ４．２２ （ｓ， ４Ｈ， ２＊ＣＨ２）、２．６９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ２＊ＯＨ， ２＊ＮＨ２）、２．４７ （ｓ， ４Ｈ， ２＊ＣＨ２）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ５９．４１、３９．５７、３９．１９； ＥＳＩ−ＭＳ：： 質量計算値 （Ｍ＋Ｈ＋） １３５．１１、実測値 １３５．１２。
【０２８７】
２２０を３ステップで２２１から合成した。２２１（６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬメタノール中に懸濁させ、５５℃に加熱した。３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、すべての出発原料を溶解させた。５５℃で５時間撹拌した後に、溶液をｐＨ２まで酸性化しろ過した。ろ液は水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて五酸化リン上で乾燥してインドール−２，５−ジカルボン酸２２２が定量的に得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １２．０６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）、８．３４ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）、７．８２ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ， δ＝８．８Ｈｚ）、７．４７ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ， δ＝８．８Ｈｚ）、７．２３ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）； 融点３１４〜３１５℃。
【０２８８】
インドール−２，５−ジカルボン酸（２２２）（３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬ ＤＭＦに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５．３７ｍＬ、２．４当量）およびペンタフルオロフェノールトリフルオロアセテート５．３ｍＬ（２．４当量）を、反応混合物に加えた。反応混合物は溶媒を蒸発させて、夜通し撹拌し１５０ｍＬ酢酸エチルと１５０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離した。水層を酢酸エチル（各々１５０ｍＬ）でさらに２回抽出し、有機層は合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗物質はシリカゲルを充填したブフナー漏斗に載せ、５０％のヘキサン／トルエン混合で生成物を溶出した。２．１３ｇ（３０．８％）の生成物２２３が得られた。
【０２８９】
５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル（６５４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を使用し、３０ｐｓｉの圧力で３０分で水素と化合した。フリットによるろ過によって触媒を除き、真空中で溶媒を蒸発させ高真空下に乾燥して、遊離アミン（２２４）を得た。これを３ｍＬ ＤＭＦに直ちに溶解し、５００ｍｇの２２３を加えた。反応混合物を、５５℃で夜通し維持し、次いで、溶媒を蒸発させた。溶媒蒸発および乾燥後に粗物質は熱エタノールから再結晶し乾燥させて２７３ｍｇ（５０．８％）の生成物（２２０）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．９８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ−インドール）、１１．８６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ−インドール）、１１．８１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ−インドール）、１０．２５ （ｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）、１０．１１ （ｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）、８．３９ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）、８．１５ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）、７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， ＣＨ， δ＝９．２， δ＝１．４）、７．５３〜７．６２ （ｍ， ４Ｈ， ４＊ＣＨ）、７．４３ （ｔｒ， ２Ｈ， δ＝９．１）、７．１５ （ｄ， ２Ｈ， ２＊ＣＨ， δ＝７．９）、４．３３ （ｑ， ４Ｈ， ２＊ＣＨ２， δ＝７．０）、１．３４ （ｔｒ， ６Ｈ， ２＊ＣＨ３， δ＝７．０）。
【０２９０】
３０ｍｇのトリペプチド（２２０）および１５０ｍｇのジアミン（（２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジオール）を１ｍＬ ＤＭＦに溶解した。反応混合物を室温で３日間次いで５５℃で４日間撹拌した。溶媒蒸発後、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、精製した生成物を得た。凍結乾燥後に、生成物を冷メタノールに溶解し、２００μＬ ４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで酸性化し、次いで、ジエチルエーテルで沈殿させた。生成物を遠心分離し、エーテルをデカンテーションした。最終生産物を真空で乾燥して精製２１９を得た。２２５の合成では、３０ｍｇのトリペプチド（２２０）を５００μＬの純２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンに溶解させた。反応条件および精製手順は２１９で選択したものと同様にした。
【表５】
2004501915.tif 000027
【０２９１】
実施例１１３
化合物２２６の合成手順例（スキーム１２）
２２７（３０ｍｇ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶解し、アセトン／ＣＯ２浴中、−２０℃とした。ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、２．２当量）および４−ニトロベンジルクロロホルメート（２４ｍｇ）を加えた。−２０℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、精製した生成物を得た。凍結乾燥後に、生成物を氷冷メタノールに溶解し、２００μＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで酸性化し、次いで、ジエチルエーテルで沈殿させた。生成物を遠心分離し、エーテルをデカンテーションした。最終生産物を真空乾燥し精製２２６を得た（表６参照）。同じ手順の合成を４−メトキシフェニルクロロホルメートで実行し２２８を得た。
【表６】
2004501915.tif 000028
【０２９２】
実施例１１４
化合物２２９および２３０の合成手順（スキーム１３）
ベンゾイミダゾール、２３１（３４９．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を純粋なＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分放置した。しかる後、トルエンを加え、溶液は真空中で溶媒を蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られたアミン２３２を高真空下に乾燥させた。次いで、２３２を５ｍＬ ＤＭＦに溶解し、２２３（２１４．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１８μＬ）６当量を加えた。この混合物を室温で１週間撹拌した。反応はＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって監視した。１００％アセトニトリルピーク（２２３に対応する）が消失し、約７５％の主ピークが現われた。ピークは非常に広く、主にジペプチド２３３からなるとともに少量の２３４を含んでいた。２３３の置換はＣ−２カルボキシ基で起こると、いくつかの従来の研究（この部位で選択的に置換が起こることを示している）に従って仮定した。２３３と２３４の混合物３０ｍｇを５ｍＬエチレンジアミンに溶解し、１．５日間撹拌した。続いて混合物から溶媒を蒸発させＨＰＬＣ精製した。トリペプチドを分離し、ＨＣｌ塩に変換し、２．３ｍｇの最終生産物（２２９）を得た。
【０２９３】
２３５（４０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）をメタノール／酢酸エチルに溶解し、パー・シェーカー中３０ｐｓｉで３０分間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させ、得られた遊離アミン（ＳＬ６１）を高真空下に乾燥させた。２３６を３ｍＬ ＤＭＦに溶解し、３０ｍｇ（５５．１μｍｏｌ）のＳＬ５７および２０μＬ（１１５μｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を１．５日間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて粗２３７を得た。これを直ちに２００μＬのアニソールおよび１８００μＬのＴＦＡに溶解し、３００分間放置し、エーテルで沈殿させ、遠心分離し、エーテルをデカンテーションで除き、続いて乾燥させた。化合物はＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、氷冷メタノールに溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで酸性化し、エーテルで沈殿させ、遠心分離し、エーテルをデカンテーションで除き、真空中で乾燥させて生成物２３０を得た。
【表７】
2004501915.tif 000029
【０２９４】
実施例１１５
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２３１の合成
ステップＡ：１−プロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル２３２
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ）を、乾燥ＥｔＯＨ ５０ｍｌに溶解し、１Ｍナトリウムエチラート５０ｍｌを加え、次いで、ＣＨ３Ｉ １０ｍｌを加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷やし、水とクロロホルム間に分配した。有機相は水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を蒸発させた。残留物はヘキサンから再結晶して１−プロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル２３２を収量４．７２ｇ（７７％）で得た。
Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．７９ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）、１．２５ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）、１．６８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）、４．１７〜４．２８ （ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２）、７．２３および８．２４ （ｄ， １Ｈ， ピロール）
【０２９５】
ステップＢ：１−（プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミド２３３の合成
化合物２３２（５ｇ）をメタノール３０ｍｌに懸濁させ、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。透明な溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを滴下して加えｐＨ２．５とした。白色残留物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて酸２３４を４．６ｇ（９５％）得た。ＥＳ ＭＳ：２２０．４７（Ｍ＋Ｎａ−Ｈ＋）。酸２３４はＳＯＣｌ２（２０ｍｌ）中に懸濁させ、透明な溶液が得られるまで、混合物を４時間還流した。反応混合物をトルエン（１０ｍｌ×３）で共蒸発によって乾燥させた。得られたクロロアンヒドリド２３５は、精製なしで使用した。無水物２３５をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、３−アミノプロピオニトリル（３．９ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は室温で１時間維持し溶媒を蒸発させた。白色沈殿を０．１Ｎ ＨＣｌに懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し乾燥させた。メタノールからの再結晶により４．４ｇ（８１％）の２３３が得られた。
ＥＳ ＭＳ：２５１．８７（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．７３〜０．７９ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ３）、１．６３〜１．７０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−プロピル）、２．８４〜２．８９ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＣＮ）、３．６５〜３．４２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨ）、４．２７〜４．３２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．４３および８．１５ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．８３ （ｂｔ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０２９６】
ステップＣ：１−プロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミジン２３６の合成
１−（プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミジン２３３（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール５０ｍｌに溶解し、この溶液を０〜５℃に冷やし、ＨＣｌガスを飽和させた。混合物を密封し２０時間冷却した。混合物の温度を室温まで上昇させ、エタノールを蒸発させた。固体を乾燥エタノール５０ｍｌに溶解し、アンモニア・ガスを飽和させた。密封した混合物を室温で夜通し維持し溶媒を蒸発させた。固体はメタノール１０ｍｌに溶解した。また、エーテルを添加して沈殿させ目的生成物２３６を２．４ｇ（９４％）の白色固体として得た。ＥＳ ＭＳ：２６８．９２（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．７９ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）、１．６４〜１．７１ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−プロピル）、２．６２〜２．６６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＣＮ）、３．４９〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨ）、４．２８〜４．３３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５４および８．１５ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．８３ （ｔ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０２９７】
ステップＤ：ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２３１の合成
１−プロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミジン２３６（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）メタノール（２０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．１ｇ）を添加した。フラスコを脱気し水素で３回フラッシュし、最後に２５〜３０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液は、２３℃で４５分間激しく撹拌した。懸濁させた物質をろ過し、ろ液は溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られた１−プロピル−４−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−カルバミミドイルエチル）アミジン２３７は、精製することなく次のステップで使用した。新たに調製した２３７の乾燥ＤＭＦ溶液３ｍｌを、ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジペンタフルオロフェニルエステル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を５５℃で１５時間撹拌し、放冷し、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ １２μｍ Ｃ１８ ２．２×２５ｃｍカラム。３０分かけてアセトニトリル勾配を０％から６０％とした。流量２０ｍＬ／分）によって精製し、ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２３１をビス−トリフルオロアセテート塩として得た。３３ｍｇ（５７％）。ＥＳ ＭＳ：６０６．７１（Ｍ＋Ｈ＋）。このビストリフルオロアセテート塩２３１をＨＣｌで飽和したメタノール２ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル３５ｍｌを加えた、２３１の沈殿をＨＣｌ塩として分離し乾燥させた。
【０２９８】
実施例１１６
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル］イソフタルアミド２３８の合成
化合物２３１について上述したようにして、化合物２３１を合成した。化合物２３１の収量５２％。ＥＳ ＭＳ：６０５．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例１１７
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２３９
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル２４０の合成
アルキル化剤として１−ブロモ−３−メチルブタンを使用し、実施例１のステップＡに記載したのと同様にして化合物２４０を合成した。その収量は６．５ｇ（９４％）である。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８７ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３）、１．２６ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）、１．４９〜１．６２ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２）、１．６８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）、４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２）、４．３３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）、７．２８および８．２９ （ｄ， １Ｈ， ピロール）。
【０３００】
ステップＢ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミド２４１の合成
実施例１１５、ステップＢに記載したのと同様にして、エチルカルボキシレート２４０から化合物２４１を合成した。その収量は５．１ｇ（８３％）である。ＥＳ ＭＳ：２７７．３４（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８３〜０．８６ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ３）、１．４０〜１．５１ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）、１．５１〜１．６１ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＣＨ）、２．６８〜２．７２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＣＮ）、３．３５〜３．４２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨ）、４．３３〜４．３７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．３８および８．１５ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．５６ （ｂｔ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０３０１】
ステップＣ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミジン２４２の合成
化合物２４２を、実施例１１５、ステップＣに記載したのと同様にして、１０ｍｍｏｌ規模でシアノエチルアミド２４１から合成した。その収量は２．５ｇ（８６％）である。ＥＳ ＭＳ：２９５．３４（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８８〜０．８６ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３）、１．４３〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．６１〜２．６５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＣＮ）、３．４９〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨ）、４．３３〜４．３８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５１および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．７３ （ｔ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０３０２】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２３９の合成
化合物２４２を、実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にしてテレフタル酸のジペンタフルオロフェニルエステルと縮合した。化合物２３９の収量４７％。ＥＳ ＭＳ：６６１．８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
実施例１１８
ヘキサンジオン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２４３の合成
化合物２３９について記載したのと同様にして（実施例１１７参照）、化合物２４３を合成した。化合物２４３の収量５２％。ＥＳ ＭＳ：６４０．８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
実施例１１９
シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド２４４
化合物２３９について記載したのと同様にして（実施例１１７参照）、化合物２４４を合成した。化合物２４４の収量４８％。ＥＳ ＭＳ：６６７．８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
実施例１２０
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２４５
化合物２３９について記載したのと同様にして（実施例１１７参照）、化合物２４５を合成した。化合物２４５の収量５６％。ＥＳ ＭＳ：７３７．９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例１２１
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２４６
化合物２３９について記載したのと同様にして（実施例１１７参照）、化合物２４６を合成した。化合物２４６の収量４２％。ＥＳ ＭＳ：６６６．８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
実施例１２２
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２４７
ステップＡ：１−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル２４８の合成
アルキル化剤としてブロモメチル−シクロプロパンを使用して、実施例１、ステップＡに記載したのと同様にして化合物２４８を合成した。その収量は４．８ｇ（７４％）である。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．３７〜０．４２ ＆ ０．６５〜０．７２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）、１．２２〜１．２８ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）、１．３７ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）、４．２３ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨ２）、４．３２ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２）、７．４４および７．８１ （ｄ， １Ｈ， ピロール）。
【０３０８】
ステップＢ：１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミド２４９の合成
化合物２４９を、実施例１１５、ステップＢに記載したのと同様にしてエチルカルボキシレート２４８から合成した。その収量は４．３ｇ（７８％）である。ＥＳ ＭＳ：２６３．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．０２〜０．０４ ＆ ０．０９〜０．１２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）、０．８９〜１．００ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）、２．３７〜２．４１ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＣＮ）、３．０６〜３．１１ （ｄｄ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨ）、３．８６〜３．８８ （ｄ， ２Ｈ，， ＣＨ２−Ｎ）、７．０９および７．８７ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．４５ （ｔ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０３０９】
ステップＣ：１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミジン２５０の合成
化合物２５０は、実施例１１５、ステップＣに記載したのと同様にしてシアノエチルアミド２４９から１０ｍｍｏｌ規模で合成した。その収量は２．１ｇ（７５％）である。ＥＳ ＭＳ：２８０．０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２４７
実施例１１５、ステップＤで化合物２３１について記載したのと同様にして、化合物２４７を合成した。ＥＳ ＭＳ：６２８．７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
実施例１２３
ピリジン−２，５ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２５１
化合物２５１を、化合物２４７について記載したのと同様にして（実施例１２２参照）合成した。化合物２５１の収率５６％。ＥＳ ＭＳ：６３０．７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
実施例１２４
Ｎ１，Ｎ４−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−ニトロテレフタルアミド２５２
化合物２５２を、化合物２４７について記載したのと同様にして（実施例１２２参照）合成した。化合物２５２の収率５４％。ＥＳ ＭＳ：６７４．７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
実施例１２５
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２５３
化合物２５３を、化合物２４７について記載したのと同様にして（実施例１２２参照）合成した。化合物２５３の収率４１％。ＥＳ ＭＳ：６７９．８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
実施例１２６
ピラジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド２５４
化合物２５４を、化合物２４７について記載したのと同様にして（実施例１２２参照）合成した。化合物２５４の収量４８％。ＥＳ ＭＳ：６３０．７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例１２７
シクロヘキサ−１，３−ジエン−１，４−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２５５
化合物２５５を、化合物２３９について記載したのと同様にして（実施例１１７参照）合成した。化合物２５５の収量４８％。ＥＳ ＭＳ：６６３．８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
実施例１２８
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２５６
化合物２５６を、化合物２４７について記載したのと同様にして（実施例１２２参照）合成した。化合物２５６の収量４８％。ＥＳ ＭＳ：６１８．７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
実施例１２９
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ビス｛［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝Ｄ２１
化合物２３９について記載したのと同様にして（実施例１１７参照）、化合物２５７を合成した。化合物２５７の収量５１％。ＥＳ ＭＳ：６２５．７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
実施例１３０
Ｎ，Ｎ’−ビス｛１−（３−メチルブチル）−５−［２−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２５８
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）エチル］アミド２５９の合成
乾燥エタノール５０ｍｌに１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミジン２４２（０．５ｇ）を溶解させた溶液を０〜５℃に冷やし、ＨＣｌガスを飽和させた。混合物を密封し２０時間冷却した。混合物の温度を室温まで上昇させ、エタノールを蒸発させた。固体を乾燥エタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｍメチルアミンメタノール溶液（３ｍｌ）を添加した。密封した混合物を１５℃で夜通し維持し溶媒を蒸発させた。固体はメタノール１０ｍｌに溶解した。エーテルを添加して沈殿させ、１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）エチル］アミド２５９を２．４ｇ（９４％）の白色固体として得た。
ＥＳ ＭＳ：３１０．９４（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８６〜０．８８ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−イソペンチル）、１．４３〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．６０〜２．６５ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３，３７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３−ＮＨ）、３．４９〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨＣＯ）、４．３３〜４．３８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５１および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．７３ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３１９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−カルバミミドイルエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２５８
実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にして２５９から化合物２５８を合成した。ＥＳ ＭＳ：６８９．８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
実施例１３１
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−［２−（Ｎ−エチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２６０
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ−エチルカルバミミドイル）エチル］アミド２６１の合成
化合物２６１は、エチルアミン（３ｍｌ）を使用して、実施例１３０、ステップＡに記載したのと同様にしてシアノエチルアミド２４２から合成した。ＥＳ ＭＳ：３２４．７９（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８８〜０．８６ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−イソペンチル）、１．０７〜１．１２ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３−エチル）、１．４３〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．５２〜２．５６ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．１２〜３．２１ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−エチル）、３．４９〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、４．３３〜４．３８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．３９および８．２０ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．５４〜８．６０ （ＮＨ−アミジン）、９．３８ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３２１】
ステップＢ：ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−［２−（Ｎ−エチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２６２
化合物２６２を、実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にして合成した。化合物２６２の収率４０％。ＥＳ ＭＳ：７１８．９２．（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例１３２
Ｎ，Ｎ’−ビス−［５−［２−（Ｎ−イソプロピルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ−イソプロピルカルバミミドイル）エチル］アミド２６３の合成
化合物２６３は、イソプロピルアミン（３ｍｌ）を使用して、実施例１３０、ステップＡに記載したのと同様にしてシアノエチルアミド２４２から合成した。ＥＳ ＭＳ：３３８．６７（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８５〜０．８７ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−イソペンチル）、１．０９〜１．１１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３−イソプロピル）、１．４３〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．５９〜２．６４ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．５０〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．７３〜３．８０ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ−イソプロピル）、４．３３〜４．３８ （ｔ，， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５５および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．７０ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３２３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−ビス−［５−［２−（Ｎ−イソプロピルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２６４
実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にして化合物２６４を合成した。ＥＳ ＭＳ：７４５．９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
実施例１３３
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス［（１−（３−メチルブチル）−５−｛２−［Ｎ−（３−メチルブチル）カルバミミドイル］エチルカルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミド］２６５
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［Ｎ−（３−メチルブチル）イソプロピルカルバミミドイル］エチル｝アミド２６６の合成
化合物２６６は、３−メチルブチルアミン（３ｍｌ）を使用して、実施例１３０、ステップＡで記載したのと同様にしてシアノエチルアミド２４２から合成した。ＥＳ ＭＳ：３６５．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．７９〜０．８１ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−ピロールのイソペンチル）、０．８６〜０．８８ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−アミジンのイソペンチル）、１．３１〜１．６０ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．６４〜２．６８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．１２〜３．１７ （ｔ， ２Ｈ， ＮＨ−アミジンのＣＨ２イソペンチル）、３．５０〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、４．３３〜４．３８ （ｔ，， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５５および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．７２ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３２５】
ステップＢ：チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス［（１−（３−メチルブチル）−５−｛２−［Ｎ−（３−メチルブチル）カルバミミドイル］エチルカルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミド］
実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様に、化合物２６５を合成した。化合物２６５の収率５４％。ＥＳ ＭＳ：８０８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
実施例１３４
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［５−［２−（Ｎ−シクロペンチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２６７
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ−シクロペンチルカルバミミドイル）エチル］アミド２６８の合成
化合物２６８を、シクロペンチルアミン（３ｍｌ）を使用して、実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にシアノエチルアミド２４２から合成した。ＥＳ ＭＳ：３６４．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８５〜０．８７ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３）、１．４３〜１．６１ （ｍ， １０Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ピロールのＣＨおよびシクロペンチルのＣＨ２）、１．８２〜１．８８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ）、２．６３〜２．６７ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．４７〜３．５６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、４．３３〜４．３８ （ｔ，， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５６および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．７１ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３２７】
ステップＢ：１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ビス｛［５−［２−（Ｎ−シクロペンチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２６７
化合物２６５を、実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様に合成した。化合物２６７の収率５４％。ＥＳ ＭＳ：７８８．０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
実施例１３５
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２６９
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）エチル］アミド２７０の合成
１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シアノエチル）アミジン２４２（０．５ｇ）を乾燥エタノール５０ｍｌに溶解させた溶液を０〜５℃に冷やし、ＨＣｌガスを飽和させた。混合物を密封し２０時間冷却した。混合物の温度を室温まで上昇させ、エタノールを蒸発させた。固体を乾燥エタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｍメチルアミンメタノール溶液（６ｍｌ）を添加した。密封した混合物を５５℃で夜通し維持し溶媒を蒸発させた。固体はメタノール１０ｍｌに溶解した。エーテルを添加して沈殿させ、目的生成物を２．４ｇ（９４％）の白色固体として得た。ＥＳ ＭＳ：３２４．７４（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８５〜０．８７ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−イソペンチル）、１．４３〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．７６〜２．７９ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジンおよびＣＨ３−ＮＨ）、２．９６〜２．９８ （ｄ， ３Ｈ， ＣＨ３−ＮＨ）、３．４６〜３．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨＣＯ）、４．３４〜４．３９ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．５１および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、９．７６ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３２９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−ビス−［５−［２−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２６９
実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にして化合物２６９を合成した。ＥＳ ＭＳ：７１７．９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
実施例１３６
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス｛［５−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２７１
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミミドイル）エチル］アミド２７２の合成
化合物２７２は、エチルアミン（３ｍｌ）を使用して、化合物２７０について記載したのと同様にしてシアノエチルアミド２４２から合成した。ＥＳ ＭＳ：３５１．５３（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８６〜０．８８ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３−イソペンチル）、１．０７〜１．１７ （ｔ， ６Ｈ， ＣＨ３−エチル）、１．４２〜１．６０ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ＣＨ）、２．６７〜２．７２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．１２〜３．２１ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−エチル）、３．３６〜３．５０ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２−ＮＨＣＯおよびＣＨ２−エチル）、４．３３〜４．３８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．３９および８．２０ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．６３〜８．７１ （ＮＨ−アミジン）、９．３０ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３３１】
ステップＢ：ピリジン−２，５−ジカルボン酸ビス−｛［５−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミミドイル）エチルカルバモイル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アミド｝２７１
実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にして化合物２７１を合成した。化合物２７１の収率５１％。ＥＳ ＭＳ：７７５．０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例１３７
Ｎ，Ｎ’−ビス−｛１−（３−メチルブチル）−５−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝テレフタルアミド２７３
ステップＡ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）エチル］アミド２７４の合成
化合物２７４は、１，３−プロピルアミン（６ｍｌ）を使用して、化合物２７０について上述したようにしてシアノエチルアミド２４２から合成した。ＥＳ ＭＳ：３６４．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８５〜０．８７ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３）、１．４２〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ピロールのＣＨ）、１．７９〜１．８４ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．５５〜２．６０ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２−アミジン）、３．２５ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２）、３．４０〜３．５２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２−ＮＨＣＯ）、４．３３〜４．３８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、７．４８および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．１５および９．７８ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ−アミジン）、８．８９ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３３３】
ステップＢ：１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）エチル］アミド２７３
実施例１１５、ステップＤに記載したのと同様にして２７３を合成した。ＥＳ ＭＳ：７４１．９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例１３８
Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２７４
ステップＡ：［２−（｛１−［１−（３−メチルブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノイル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７５
化合物２４０（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をジエチルアミン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃で５０時間維持し溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ｄｉＢｏｃ−カーボネート（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間置き溶媒を蒸発させた。残留物はクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌ（１０×２ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３（１０×２ｍｌ）、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥して溶媒を蒸発させた。トルエン／ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）から結晶して、粗生成物Ｄ３３を白色結晶として得た。その収量は６９％（１．２７ｇ）である。Ｈ１−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８５〜０．８７ （ｄ， ６Ｈ， ＣＨ３）、１．３４ （ｓ， ９Ｈ， Ｂｏｃ）、１．４２〜１．６１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ ＆ ＣＨ２−ピロールのＣＨ）、３．０３〜３．０８および３．１８〜３．２２ （各ｍ， ２Ｈ， ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、４．３３〜４．３８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２−Ｎ）、６．８５ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＢｏｃ）、７．４８および８．１８ （ｄ， １Ｈ， ピロール）、８．３６ （ｔ， １Ｈ， ＮＨＣＯ）。
【０３３５】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（２−アミノエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２７４
化合物２７５（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に撹拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ・タイプ、アルドリッチ）（０．１ｇ）を添加した。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に２５〜３０ｐｓｉの水素で満たした。得られた懸濁液を２３℃で４５分間、激しく撹拌した。懸濁物質をろ過し、ろ液は溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られたアミノピロールを乾燥ＤＭＦ ３ｍｌに溶解し、フタル酸ジペンタフルオロフェニルエステル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１５時間撹拌し、ＤＭＦを蒸発させた。Ｂｏｃ保護された誘導体２７６をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、３ｍｌの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、固体は実施例１、ステップＤに記述したのと同様にしてＨＰＬＣによって精製した。化合物２７４の収率４０％。ＥＳ ＭＳ：６０７．７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例１３９
Ｎ，Ｎ’−ビス−［５−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２７７
化合物２７４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ、９ｍｇ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を室温で夜通し維持し、溶媒を蒸発させた。残留物は実施例１、ステップＤに記述したのと同様にしてＨＰＬＣで精製した。Ｎ，Ｎ’−ビス−［５−（２−グアニジノエチルカルバモイル）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］テレフタルアミド２７７の収率６８％。ＥＳ ＭＳ：６９１．８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
処方例
以下は、式（１）の化合物を含む薬剤の代表的な処方例である。
【０３３８】
例１
タブレット処方
次の成分を緊密に混合し、型押しして単一分割タブレットとした。
【表８】
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【０３３９】
例２
カプセル処方
次の成分を緊密に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填した。
【表９】
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【０３４０】
例３
懸濁液処方
次の成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成した。
【表１０】
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【０３４１】
例４
注射剤処方
次の成分を混合し、注射剤処方液を形成した。
【表１１】
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【０３４２】
例５
坐薬処方
本発明の化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）と混合することにより全量２．５ｇの坐薬を調製した。これは以下の組成を有する。
【表１２】
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【０３４３】
生物学的実施例
実施例１
最小阻害濃度（ＭＩＣ）分析：
以下に記載する析法を用いて試験対象とする生物の可視的成長を完全に阻害するのに必要な化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。これらの分析は、ＮＣＣＬＳプロトコルＭ７−Ａ４およびＳａｎｄｖｅｎ、Ｓ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏ．（１９９９年）３７：１２，ｐ．３８５６−３８５９によって修正されたＭ２７−Ａ（ＮＣＣＬＳ第１７：９巻および第１７：２巻）による。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対するＭＩＣ値は、ＮＣＣＬＳプロトコルＭ３８−Ｐを用いて決定した。
【０３４４】
接種用調剤、インキュベーションおよび測定結果
すべての化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解し、ストック濃度を１０ｍＭとして、そのままに用いるか−８０℃で保存した。ストック化合物は必要となるまで冷凍し、氷結−解凍サイクルを１回以上経ることがない新鮮なものを使用した。試験目的に用いる場合、化合物を適当な（試験対象生物による）媒体に加えて希釈する。
【０３４５】
酵母とａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種については、ＭＯＰＳ緩衝液を用いてｐＨ７．０とした適当な媒体中化合物を７段に１：２希釈した。この最終段では、初期の試験化合物濃度が、酵母およびａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種５０ｕＭに対して５０．０ｕＭとなるようにした。細菌については、試験しようとする細菌用の成育培地を用いて稀釈を行った。
【０３４６】
酵母
２４時間サブロー・ブドウ糖（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ）プレートを３５℃でインキュベートして、５種類のよく分離されたコロニーを採り、５．０ｍｌの正常な食塩水に懸濁させた。ＯＤ５３０を読み、培養物を正常な食塩水を用いて０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ単位に調節した。ＭＯＰＳ緩衝液を用いてｐＨ７．０としたＲＰＭＩ １６４０培地を用いて１：２０００希釈液を調製し、この接種用調整物１００μＬを等量の試験物質含有培地に添加した。酸化還元反応指示薬Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を各ウエルに２５μＬずつ加え、プレートを３５℃で４８時間インキュベートした。酵母の成長があるウエルでは色が青からピンクに変わった。したがって、色が青からピンクに変わらない最小濃度のウエルに基づいてＭＩＣ（例えば成長が阻害される）を計算した。
【０３４７】
細菌
すべて希釈には正常な食塩水を用い、最終希釈を１：２００とし、接種材料を１０μＬとした他は酵母の場合と同様にして接種用調製物を調製した。様々な被試験生物に対し、固体および液体培地ならびにプレートのインキュベーション時間を表１にまとめた。
【表１３】
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【０３４８】
糸状菌
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓをポテトデキストロース寒天傾斜培地上３５℃で７日間培養することにより接種用材料を調製する。次いで、傾斜培地を０．８５％塩水１．０ｍｌで覆い、Ｔｗｅｅｎ２０を１滴加え、無菌トランスファ・ループを用いてコロニーの成育を妨害し懸濁液を調製する（これは５分間置いて重い粒子を沈降させて除く）。上清を分離し光学濃度０．０９〜０．１１に調節する。得られた懸濁液を１：５０に希釈する。これは必要な最終接種用材料の２倍である。酵母を装入したマイクロ希釈トレイを調製し、３５℃で４８時間インキュベートする。我々の目的のためにはＭＩＣは、４８時間後に視覚的に確認できる成長が見られなくなる最低濃度である。
【０３４９】
本発明の化合物を上に記載した分析方法で試験したところ、活性であることがわかった。抗菌活性（ＭＩＣ＜４５．５μＭ）を示した化合物の例を図５に示す。抗真菌性活性（ＭＩＣ＜４５．５μＭ）を示した化合物の例を図６に示す。
【０３５０】
トポイソメラーゼ阻害分析
カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）トポイソメラーゼＩおよびＩＩ（ｃＴｏｐ１とｃＴｏｐ２）をＦｏｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９２年）およびＳｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２年）に従い単離した。ヒトトポイソメラーゼＩおよびＩＩ（ｈＴｏｐ１とｈＴｏｐ２）はＴｏｐｏｇｅｎ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）から購入した。
【０３５１】
トポイソメラーゼＩの阻害
トポイソメラーゼＩによるＤＮＡ弛緩に対するＧＬ化合物の効果をゲル電気泳動を用いて検討した。陰にスーパーコイル化しているプラスミドＤＮＡ（ｐＡＲＧ、８ｋｂ）を基質として用いた。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのトポイソメラーゼＩを用いた反応を２５ｍＭ トリスＨＣｌ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｕｇ／ｍＬ ＢＳＡ中、ｐＨ７．５、３５℃で行った。ＳＤＳを最終濃度０．５％で加えることにより反応を任意の時間で停止した。続いて、プロテイナーゼＫを２５０ｕｇ／ｍＬまで加え、混合物を６０℃で３０分インキュベートした。反応混合物をフェノールで抽出し、さらにフェノール：イソアミルアルコール：クロロホルム（２５：１：２４）で抽出した。試料を０．８％アガロース・ゲル上に載せ、１×ＴＢＥを使用する電気泳動にかけた。ゲル分解能を高めるため様々なＤＮＡインタカレータを使用した。場合によってはエチジウムブロマイドを、ゲルおよび移動バッファーの両方に０．２５ｕｇ／ｍＬまで加えた。他の場合は、クロロキンを０．２５ｕｇ／ｍＬまで加えＤＮＡトポイソメラーゼを分離した。
【０３５２】
トポイソメラーゼＩＩの阻害
トポイソメラーゼＩＩに対するＧＬ化合物の効果を、絡み合った動原核ＤＮＡ（Ｔｏｐｏｇｅｎ）を使用してデカテネーション反応を監視することにより調べた。デカテネテーション反応を、１０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．５ｍＭ ＡＴＰ中で実行した。反応は、ＳＤＳを最終濃度１％まで加えることにより、任意の時間に停止させた。続いて、プロテイナーゼＫを２５０ｕｇ／ｍＬまで加え、混合物を６０℃で３０分インキュベートした。反応混合物をフェノールで抽出し、さらにフェノール：イソアミルアルコール：クロロホルム（２５：１：２４）で抽出した。試料を０．８％アガロース・ゲル上に載せ、１×ＴＢＥを使用する電気泳動にかけた。エチジウムブロマイドを、ゲルおよび移動バッファーの両方に０．２５ｕｇ／ｍＬまで加えた。
【０３５３】
本発明化合物のＤＮＡ結合特性
蛍光分析
化合物がｄｓＤＮＡの小溝に選択的に結合する場合には、それはＤＮＡの二重鎖体を生じさせる。蛍光ラベルを付けた相補鎖をハイブリダイズすると２つの蛍光ラベル、フルオレツセインとダブシルが近接することになり、これによりフルオレツセインが消光する。したがって、このハイブリダイゼーション安定化分析（「ＨＳＡ」）は二本鎖ＤＮＡに結合するリガンドを測定するために使用できる。
【０３５４】
本発明のいくつかの化合物のＤＮＡ結合特性を、蛍光分光分析によって調べた。５’端にフルオレツセインを、相補鎖の３’端にダブシルを有する１１−ｂｐオリゴＣＧＡ８Ｇ（「ＦＱ １１」）をＡＴリッチリガンド結合ターゲットとして使用した。室温で、ＦＱ１１は、ＨＥＮバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ ＮａＣｌ）中、大部分は一本鎖のままであった。
【０３５５】
９６穴プレート蛍光読取機（ＰＥ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ（登録商標）シリーズ４０００）を使用し、励起波長４８５ｎｍ、放射波長５３０ｎｍで、蛍光を測定した。結合実験のためにＦＱ１１濃度は５ｎＭ（二重体濃度）で維持した。また、濃度の異なるリガンドを加えた。特に断らない限り、実験はすべて室温でＨＥＮバッファー中２回繰り返して実行した。標準偏差は繰り返し実験に基づいて計算した。蛍光信号は、化合物が存在しない状態での蛍光に対して正規化した。リガンド濃度を増すと蛍光信号が減少することから、リガンドがｄｓＤＮＡ結合していることが示された。この最少二乗法による当て嵌めによって、試験した各化合物の表面的な解離定数（Ｋｄ，ａｐｐ）を計算した。この研究結果から、本発明の化合物は表面的なＫｄ，ａｐｐ値が試験したほとんどの化合物について１００ｎｍ以下で、ＤＮＡに非常にしっかりと結合することが実証された。
【０３５６】
円偏光二色性
リガンドとＤＮＡの間の電子相互作用のため、リガンド結合は円偏光二色性（「ＣＤ」）信号をしばしば引き起こす。これはＤＮＡまたはリガンドが溶液中において単独で存在している場合には見られない。本発明の化合物のＤＮＡへの結合を、ＣＤ分光学を使用して決定した。
【０３５７】
溶液条件はすべて上記述と同様とした。ｐｏｌｙｄＡ−ｐｏｌｙｄＴを５０μＭ使用した。室温でＪＡＳＣＯ Ｊ−６００ ＣＤ旋光計を使用してＣＤ信号を監視した。結果は、結合特性が２：１複合体であることを示すものであった。これらの化合物の結合上のＤＮＡ吸収領域（２６０〜３００ｎｍ）は本発明の化合物が結合すると劇的なＣＤ変化を示し、本発明の化合物がＤＮＡのコンホメーション変化を引き起こすことが実証された。
【０３５８】
ＤＮＡの熱溶融
ＤＮＡと本発明化合物との間の相互作用を熱溶融法（ＵＶ波長２６０ｍｎで監視）を使用して調べた。調べた化合物はすべて、ＤＮＡの二重鎖体に対する安定化効果を示した。
【０３５９】
溶融実験においては、３ｕＭのＧＣＧＡ３Ｔ３ＣＧＣ（Ａ３Ｔ３）オリゴ二重鎖体を、合計量２００ｕＬの体積中、ＨＥＮバッファー中６ｕＭの化合物と混合した。ＵＶ吸光度は、温度制御装置を備えたＢｅｃｋｍａｎ ＵＶ分光測光器を用いて２６０ｎｍでモニターした。二重鎖体の半分が開裂する融点（Ｔｍ）を、相対吸光度０．５で決定した。遊離のＡ３Ｔ３はほぼ４２℃のＴｍを有する。リガンドの存在で、Ｔｍは上昇する。結果は、本発明の化合物は小溝に結合することによりＤＮＡ二重鎖体を安定化する傾向があることを示した。本発明化合物の存在下では二重鎖のオリゴＣＧＡＴＴＡＴＴＡＡＧＣのＴｍも上昇することが観察された。
【０３６０】
上記の発明は、内容を明瞭にし理解を助ける目的で、実施例と実施例によってある程度詳細に説明した。それは、当業者にとっては、添付する特許請求の範囲の範囲内で、変更や修正を加え得ることは明らかであろう。したがって、これまでの記載は、例示を意図したものであって限定的なものではないことが理解されるべきである。したがって、発明の範囲は上記の記載によって決定されてはならず、その代り、特許請求の範囲が当て嵌まる等価な全範囲を含めて特許請求の範囲に即して決定されるべきである。
【０３６１】
本願で引用したすべての特許、特許出願または刊行物はすべて、個々の特許、特許出願または刊行物の内容が個別に示されているのと同様に、その内容が言及によって本願に組み込まれる。
【０３６２】
なお、スキーム１〜５は化合物７、１１〜１５、２０、２２および２５（いずれも式（Ｉ）の化合物）の合成経路を示す。
【０３６３】
スキーム６〜１３は式（Ｉ）で表わされる様々な化合物の合成経路を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】本発明のいくつかの代表的な化合物を示す図である。
【図１Ｂ】本発明のいくつかの代表的な化合物を示す図である。
【図２】本発明の別の代表的な化合物を示す図である。
【図３Ａ】本発明のさらに別の代表的な化合物を示す図である。
【図３Ｂ】本発明のさらに別の代表的な化合物を示す図である。
【図４Ａ】本発明のさらに別の代表的な化合物を示す図である。
【図４Ｂ】本発明のさらに別の代表的な化合物を示す図である。
【図５Ａ】抗菌性を有する本発明化合物の例を示す図である。
【図５Ｂ】抗菌性を有する本発明化合物の例を示す図である。
【図６Ａ】抗真菌性を有する本発明化合物の例を示す図である。
【図６Ｂ】抗真菌性を有する本発明化合物の例を示す図である。
【図７】式（Ｉ）の化合物である化合物７に特異的な合成経路（スキーム１）を図示する。
【図８】式（Ｉ）の化合物である化合物１１−１５に特異的な合成経路（スキーム２）を図示する。
【図９】式（Ｉ）の化合物である化合物２０（スキーム３）に特異的な合成経路を図示する。
【図１０】式（Ｉ）の化合物である化合物２２に特異的な合成経路（スキーム４）を図示する。
【図１１】式（Ｉ）の化合物である化合物２５に特異的な合成経路（スキーム５）を図示する。
【図１２Ａ】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム６）を図示する。
【図１２Ｂ】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム６）を図示する。
【図１３】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム７）を図示する。
【図１４】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム８）を図示する。
【図１５】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム９）を図示する。
【図１６Ａ】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム１０）を図示する。
【図１６Ｂ】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム１０）を図示する。
【図１７】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム１１）を図示する。
【図１８】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム１２）を図示する。
【図１９】種々の式（Ｉ）の化合物の合成経路（スキーム１３）を図示する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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