(57)【要約】ポリマーに溶けない微粒子材料の懸濁物を含有している生物学的に適合するポリマーの液体溶液を、出口２ａを備えた液体供給管２に供給し、出口２ａと出口２ａから離間された面１９との間に電界を確立して、出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、そのジェットが乾燥されて微粒子材料の粒子を含有しているポリマー繊維が形成され、そのポリマー繊維を面１９の上に堆積させて、口のような湿った環境において溶けるか又は崩壊する上記微粒子含有繊維からなる製剤を形成する製剤の製造方法が記載されている。
2004531301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤を製造する方法であって、
ポリマー調合物に溶けない微粒子材料の懸濁物を含有している生物学的に適合するポリマー調合物からなる液体を用意するステップと、
前記液体を、出口を有する液体供給管に供給するステップと、
前記出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、前記出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、該ジェットが乾燥されて微粒子材料の粒子を含有しているポリマー繊維が形成され、該ポリマー繊維を面の上に堆積させて、口のような湿った環境において溶けるか又は崩壊する前記微粒子含有繊維からなる製剤本体を形成するステップと
を備えたことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記微粒子材料は、不活性粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記微粒子材料は、着香剤を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記微粒子材料は、別のポリマーの粒子を含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記微粒子材料は、有効成分の粒子を含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記微粒子材料は、前記ポリマーに実質的に溶けない別のポリマーの中に被覆されるか又は包み込まれた有効成分を含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記微粒子材料は、その中に分散された有効成分を有するポリマー粒子を含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子は、サブミクロンから１００ミクロンまで又はそれより大きい範囲の寸法を持つことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ポリマー溶液としてポリマー調合物を提供し、微粒子材料懸濁物の濃度が溶液中のポリマー濃度に少なくとも匹敵するようにされることを含む上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
製剤の重量の約８０％が微粒子有効成分となるようにポリマー調合物を提供することを含む、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマー調合物は、ＰＶＰ及びＰＶＰ誘導体のうちの少なくとも１つのエタノール溶液であることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマー調合物は、エタノール１０ｍｌ中に、溶液で分子量４０，０００のＰＶＰ２グラムと分子量３６０，０００のＰＶＰ１グラムと、調合物１０ｍｌ当り１から１０グラムまでの間の微粒子材料とを含むことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマー調合物は、エタノール１０ｍｌ中に分子量４０，０００のＰＶＰ５グラムと分子量３６０，０００のＰＶＰ０．１グラムと、調合物１０ｍｌ当り２グラムの微粒子材料との溶液であることを特徴とする請求項１乃至８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマー調合物は、分子量４０，０００のＰＶＰと、１から１０グラムまでの間の微粒子材料を有する５０：１から２：１までの範囲の分子量３６０，０００のＰＶＰとの混合物を含むポリマー溶液からなり、微粒子材料の量は、分子量３６０，０００のＰＶＰの割合と共に増加することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
有効成分を含有し、胃腸管の一部で溶けるか又は崩壊するが口の中では溶けない又は崩壊しない異なるポリマーの粒子を、繊維マットの中に組み入れることを含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記異なるポリマーは、エチルセルロースであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記異なるポリマーは、有効成分を含有しているさらなるポリマーの領域を包み込み、それにより、製剤が消費されるときに、胃腸管の或る部位において異なるポリマーが溶かされるか又は崩壊され、胃腸管の別の部位において前記さらなるポリマーが溶かされるか又は崩壊されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記異なるポリマーの中に有効成分を包み込むことによって前記ポリマー粒子を提供することを含むことを特徴とする請求項１５、請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
有効成分が前記異なるポリマーの全体にわたって分布されるようにポリマー粒子をもたらすことを含む、請求項１５、請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
発泡性材料を繊維製剤の中に組み入れることをさらに含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記微粒子材料の少なくとも幾らかは、前記発泡性材料を含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１の繊維層構造体を形成し、有効成分を含有している材料を前記第１の繊維層構造体の上に堆積させて有効成分領域を形成し、有効成分領域の上部に第２の繊維層構造体を形成し、それにより前記第１及び第２の層構造体の縁が互いにシールされて製剤が定められることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
発泡性材料を有効成分領域の中に組み入れることを含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
液体供給管の出口に形成されたコーン領域からの溶媒の蒸発を制御することをさらに含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
コーン領域における溶媒の分圧を制御することによって蒸発を制御することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
繊維の乾燥を制御するために、繊維が形成される環境を制御することを含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
錠剤本体を複数の錠剤に分けることをさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
製剤を製造する方法であって、
生物学的に適合するポリマーを含んでいる液体を、出口を備えた液体供給管に供給するステップと、
該出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、該ジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、該ポリマー繊維を面の上に堆積させて、口のような湿った環境において溶けるか又は崩壊する第１の繊維層構造体を形成するステップと、
有効成分を含有している材料を前記第１の繊維層構造体の上に供給して、前記第１の繊維層構造体の上に有効成分を含有している材料の領域を形成するステップと、
生物学的に適合するポリマーを含んでいる液体を、出口を備えた液体供給管に供給するステップと、
該出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、該ジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、該ポリマー繊維を有効成分領域の上に堆積させて、口のような湿った環境において溶けるか又は崩壊する第２繊維層構造体を形成するステップと、
前記第１及び第２の繊維層構造体を、前記有効成分領域の周りで互いに接合して錠剤を形成するステップであって、前記錠剤の中において、前記有効成分領域は、前記第１及び第２の繊維層構造体によって形成された繊維カプセルの中に包み込まれるステップと
を備えたことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記繊維カプセルの内側に、少なくとも１つの着香剤と発泡性材料を提供することをさらに含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
同じポリマーの前記第１及び第２の層構造体を形成することを含むことを特徴とする請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
生物学的に適合するポリマー液体の中に、少なくとも１つの有効成分を提供することを含むことを特徴とする請求項２８乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
生物学的に適合するポリマー液体の中に、粒子懸濁物を提供することを含むことを特徴とする請求項２８乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記粒子は、不活性粒子からなることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記粒子は、別のポリマーの粒子を含むことを特徴とする請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記粒子は、有効成分の粒子を含むことを特徴とする請求項３２、３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記粒子は、その中に分散された有効成分を有するポリマー又はポリマー粒子の中に被覆された又は包み込まれた少なくとも１つの有効成分を含むことを特徴とする請求項３２、３３、３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーは溶液として提供され、前記方法は、出口領域における溶液の溶媒の蒸発を制御することをさらに含むことを特徴とする請求項２８乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
製剤を製造する方法であって、
溶媒の中に生物学的に適合するポリマーの溶液を含んでいる液体を提供するステップと、
前記液体を、出口を有する液体供給管に供給するステップと、
前記出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、前記出口から放出された液体がコーンとジェットを形成するようにし、該コーンとジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、該ポリマー繊維を前記面の上に堆積させて、口のような湿った環境において溶けるか又は崩壊する錠剤本体を形成するステップとを備え、
この方法はさらに、
コーン領域における溶媒の蒸発の制御を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３９】
液体供給出口領域における溶媒の分圧を制御することによって、溶媒の蒸発を制御することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
分圧を制御するステップは、前記液体供給出口の近傍の溶媒分圧を増加させることを含むことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法は、出口の周りに溶媒収容シュラウドを設けることによって溶媒分圧を制御することを含むことを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法は、液体の中に微粒子材料を懸濁させることを含むことを特徴とする請求項３８乃至４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記微粒子材料は、
不活性材料、
着香剤、
別のポリマー、
有効成分、
有効成分を包み込んだ又は被覆したポリマー、
その中に分布された有効成分を有するポリマー
のうちの少なくとも１つの粒子を含むことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
口の中で溶けない又は分解しないが胃腸管の一部において溶ける又は分解する別のポリマーの中に包み込まれ又は分布されることによって、被覆された有効成分を、製剤の中に組み入れることをさらに含むことを特徴とする請求項３８乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記他のポリマーは、エチルセルロースであることを特徴とする請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
製剤の中に発泡剤を組み入れることをさらに含むことを特徴とする請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ポリマー液体の中に懸濁される微粒子材料として発泡剤を組み入れることを含むことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
第１及び第２の繊維層の間に有効成分領域を挟み込むことを含むことを特徴とする請求項３８乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
製剤を製造する方法であって、
生物学的に適合するポリマーを含んでいる液体を提供するステップと、
前記液体を、出口を備えた液体供給管に供給するステップと、
前記出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、前記出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、該ジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、該ポリマー繊維を面の上に堆積させて、口のような湿った環境において溶けるか又は崩壊する製剤を形成するステップとを含み、
この方法はさらに、
前記製剤の中に発泡性材料を組み入れることを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項５０】
発泡性材料を組み入れるステップは、液体の中に粒子の懸濁物として発泡性材料を組み入れることを含むことを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
発泡性材料を組み入れるステップは、繊維層の間に発泡性材料を挟み込むことを含むことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリマー液体はポリマー溶液であり、前記方法は、前記出口の近傍における溶媒の分圧を制御することをさらに含むことを特徴とする請求項４９、５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記出口の周りに溶媒を収容するシュラウド又はカラーを設けることによって溶媒の分圧を制御することを含むこと特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
製剤用の有効成分を調製する方法であって、
ポリマーに溶けない微粒子有効物質の懸濁物を含有している生物学的に適合するポリマーを含んでいる液体を提供するステップと、
出口を有する液体供給管に液体を供給するステップと、
前記出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、前記出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、該ジェットが分散されて、微粒子有効物質の粒子を含有しているポリマー液滴を形成するステップであって、前記ポリマーは、口のような湿った環境で溶けないか又はあまり溶けず、それにより前記ポリマーは、ユーザが有効成分を味わうことに対するバリアを与えるステップと
を備えたことを特徴とする方法。
【請求項５５】
ポリマーの液滴に、別のポリマーのコーティングを提供することを含むことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリマーは、胃の中で溶けるか又は分解するが、口の中では溶けない又は分解しないことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記ポリマーはエチルセルロースであることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ポリマーにポリマーコーティングを提供することを含み、ポリマー液滴が消費されるときに、異なるポリマーが胃の中で溶けるか又は崩壊し、前記ポリマーは腸の中で溶けるか又は崩壊することを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
製剤を形成するために上記請求項のいずれか１項に記載の方法を用いることを含むことを特徴とする口腔用製剤を製造する方法。
【請求項６０】
製剤を形成するために請求項１乃至５８のいずれか１項に記載の方法を用いることを含むことを特徴とする鼻道の中に挿入される製剤を製造する方法。
【請求項６１】
少なくとも１つの貫通穴又は開口を有する製剤を提供することをさらに含むことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
湿った環境で溶けるか又は崩壊して、湿った環境の面、例えば口腔の面に付着するゲル状の本体を与えるような繊維を提供することを含む請求項１乃至５８のいずれか１項に記載の方法を用いることを含むことを特徴とする製剤を製造する方法。
【請求項６３】
製剤の中に又は上に粘膜粘着剤を提供することを含むことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
口のような湿った環境で溶けるか又は崩壊する生物学的に適合するポリマー繊維の三次元網からなる本体を含み、前記ポリマー繊維が、ポリマーに溶けない微粒子材料の粒子を含有していることを特徴とする製剤。
【請求項６５】
ケーシング内に包み込まれた少なくとも１つの有効成分と発泡剤を含んでいる領域を含み、前記ケーシングは、口のような湿った環境で溶けるか又は崩壊する生物学的に適合するポリマーによって形成された三次元繊維マット又はウェブによって形成されることを特徴とする製剤。
【請求項６６】
前記繊維は、有効成分を含有していることを特徴とする請求項６４又は６５に記載の製剤。
【請求項６７】
前記有効成分は、口の中で溶けないが胃腸管の一部において溶けるか又は分解する異なるポリマーの中に包み込まれるか又は分布されることを特徴とする請求項６５又は６６に記載の製剤。
【請求項６８】
前記異なるポリマーはエチルセルロースを含むことを特徴とする請求項６７に記載の製剤。
【請求項６９】
前記異なるポリマーは、その中に包み込まれた又は分布されたあらなるポリマーのコアの周りにコーティングを与え、前記さらなるポリマーは、前記異なるポリマーとは異なる低い部位の胃腸管において溶けるか又は崩壊するように適合されていることを特徴とする請求項６７又は６８に記載の製剤。
【請求項７０】
前記繊維形成ポリマーは、ＰＶＰ及びＰＶＰ誘導体の少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項６４乃至６９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７１】
製剤を製造する方法であって、
生物学的に適合するポリマーを含んでいる液体を提供するステップと、
出口を有する液体供給管に液体を供給するステップと、
前記出口と該出口から離間された面との間に電界を確立して、前記出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、該ジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、該ポリマー繊維を面の上に堆積させて繊維本体を形成するステップと、
鼻道の中に受け入れられる形状にされた個々の製剤を定めるように前記繊維本体に更なる処理をするステップであって、前記繊維は、個々の製剤が鼻道の中に置かれるときに溶けるか又は崩壊するように構成されているステップと
を備えたことを特徴とする方法。
【請求項７２】
繊維本体から円筒形の製剤を切断することによって繊維本体の更なる処理を行うことを含むことを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
円筒形の製剤の挿入端を丸くすることをさらに含むことを特徴とする請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
製剤が鼻道の中に最初に挿入されるときに、ユーザが製剤を通して呼吸できるようにするために、製剤の中を通る少なくとも１つの貫通穴を設けることさらに含むことを特徴とする請求項７１乃至７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記本体が少なくとも１つの有効成分を担持し、前記有効成分は、粒子として前記本体の中に分散されたもの、前記本体を形成する材料の中に溶解されたもの、前記本体を形成する材料の外側面の上に与えられたもの、のうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項７１乃至７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
請求項７１乃至７５のいずれか１項に記載の方法によって製造された鼻用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解可能な製剤の製造に関し、特に、これに限定するものではないが、人間のような動物の治療的又は予防的処置のための少なくとも１つの薬理学的又は生物学的有効成分を担持する溶解可能な製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口摂取される通常の固形の薬剤は、圧縮された固形錠剤又はピルか、或いは顆粒が入っているゼラチンカプセルのいずれかとして製造される。しかしながら、或る患者は、こうした錠剤又はカプセルを飲み込むことが困難である。また、犬や猫のような動物に、通常の製剤を飲ませることも非常に困難となり得る。この問題に対処するために、舌の上で、又は口の中で早く溶ける製剤が製造されてきた。製剤の飲み込みを容易にすることに加えて、薬剤が胃腸管を介して血流中に送出されることが意図されているときには、易溶性製剤と呼ばれるようなものが、例えば頬、舌、又は舌下送出を可能にする口の粘膜を介しての薬剤又は薬の送出を可能にする。口の粘膜を介した薬の送出は、一般に、迅速な薬の送出を可能にし、薬が中枢神経系に送出されることが意図されている場合には、これは、脳への薬の迅速な送出を可能にし、かつ薬の存在が不利な副作用をもたらしうる標的外の器官への胃腸管を介した薬の送出を防ぐか又は少なくとも阻害するので、特に有利である。また、胃や腸の化学的に過酷な環境ではなく、口の中の血液の多い上皮を介しての薬の吸収は、一般に有利となり得る。
【０００３】
こうした易溶性の製剤は、通常は、食品又は薬理用のゼラチンを溶かして、必要な有効成分を含有しているゼラチン溶液を作成することによって形成される。次いで、ゼラチン溶液は、凍結固体にされて、水分が氷に変換され、低圧条件下で結合していない氷が除去されて、氷晶が昇華される。蛋白分子に強く付着した、緊密に結合した（吸着された）水を除去するために、二次乾燥も必要とされ得る。この処理によって、口の中で又は舌の上で規定どおりに溶けるか又は崩壊する製剤が得られる。しかしながら、この処理は、比較的複雑な処理であり、一般に、バッチごとの処理として行わなければならない。さらに、ゼラチンは、品質及び溶解性にばらつきのある天然物であり、或る種のゼラチンは或るグループの人間には受容できないものであり、例えば、通常の動物性ゼラチンは、ベジタリアンには受容できず、その一方で、豚ゼラチンは、ユダヤ人やイスラム教徒には宗教的な理由で受容できない。
【０００４】
易溶性の製剤を製造する別の手法は、特許文献１に記載されている。この技術は、綿飴又は綿菓子を生産するのに用いられる砂糖紡績技術の使用に関係しており、砂糖溶液の中に植物油のような油性物質を取り入れることを必要とし、これは通常の方法で溶融紡績される。この技術は、或る状況では欠点をもちうる溶融紡糸可能な砂糖の使用を必要とする。例えば、溶融砂糖を生産するのに用いられる高温は、有効成分、例えば、製剤に組み込まれる薬のいずれかに悪影響をもたらしうる。
【０００５】
その内容の全てが参照により本明細書に組み込まれる本出願人らの同時係属出願である特許文献２では、電気流体力学的（ＥＨＤ）処理を用いて易溶性製剤を形成する別の方法を説明しており、その方法においては、出口又はノズルから噴出されたゼラチン又はポリマー液体、例えばポリマー溶液が、（キロボルトのオーダーの電圧によって、数十センチメートルの距離にわたって発生された）高い電界に曝され、それにより液体のコーン及びジェットが得られ、これは飛んでいる最中に乾燥して繊維を形成し、アース面に堆積されて、広い面積を持つ三次元構造を有する繊維の低密度マットが形成される。この技術は、特許文献２に記載されているようなバッチ処理に適しており、どのような適切な生物学的に許容可能な又は適合するポリマー、すなわち、
（１）ポリマーが、エタノールか又はこれに類似のアルコール、或いはエタノール又はこれに類似のアルコールと水との混合物のようなＥＨＤ処理可能な溶媒又は混合溶媒中に溶解可能であることを通常意味する電気流体力学的処理に適したもの、
（２）製剤が置かれる環境で溶ける又は崩壊するもの、
を用いても良く、例えば製剤が口腔送出用である場合には、ポリマーは水溶性とすべきである。
【０００６】
【特許文献１】
国際公開第９０／０６９６９号公報
【特許文献２】
国際公開第００／６７６９４号公報
【特許文献３】
米国特許第４，９６２，８８５号明細書
【特許文献４】
国際公開第９４／２００７０号公報
【非特許文献１】
「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｎａｓａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｌｉｓｂｅｔｈ  Ｉｌｌｕｍ著、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１１巻、２０００年、ｐ１−１８
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、電気流体力学的（ＥＨＤ）処理を用いて製剤の製造をさらに容易にすることである。
【０００８】
１つの態様においては、本発明は、人工の生物学的に適合するポリマーの電気流体力学的処理を用いて、有効成分の口腔又は鼻送出用製剤を製造する方法を提供するものである。一実施形態においては、製剤は、易溶性にされることが好ましく、これは、１０秒以内に又はその程度で、すなわち口の中又は鼻にあるときに溶ける製剤である。
【０００９】
本発明を具現化する方法はまた、耳管の中に又は目の角膜に有効成分を送出するための、或いは、膣又は肛門座薬として用いるための、もしくは、望ましくない悪影響をもたらすことなく、使用されるポリマーを血流中に送出可能にするための、医師、歯科医、又は外科医によって形成された創傷又は開口の面に有効成分を送出するための製剤を製造するのに用いてもよい。
【００１０】
１つの態様においては、本発明は、易溶性の製剤を製造する方法を提供するものであり、この方法は、
ポリマーに溶けない微粒子材料を含有している生物学的に適合するポリマー液体からなる液体を、液体供給管に通してその供給管の出口に送り、出口と出口から離間された面との間に電界を確立して、出口から放出された液体が液体ジェットを形成するようにし、そのジェットが乾燥されて上記微粒子材料の粒子を含有しているポリマー繊維が形成され、そのポリマー繊維を面上に堆積させて、上記微粒子を含有している繊維からなる錠剤本体を形成することを含む。
【００１１】
１つの態様においては、本発明は、製剤を製造する方法を提供するものであり、この方法は、
生物学的に適合するポリマー液体からなる液体を、液体供給管に通して出口に送るステップと、
出口と出口から離間された面との間に電界を確立して、出口から放出された液体が液体ジェットを形成するようにし、そのジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、そのポリマー繊維を面上に堆積させて第１繊維層構造体を形成するステップと、
有効成分を含有している材料を第１繊維層構造体の上に堆積させて、第１繊維層構造体に有効成分含有材料の領域を形成するステップと、
生物学的に適合するポリマーの第２繊維層構造体を形成して、第１及び第２繊維層構造体によって形成された繊維構造体カプセル内に上記領域を閉じ込めるステップと、
を含む。第１及び第２繊維層構造体は、同じ方法で、同じ又は異なるポリマーを用いて形成しても良い。
【００１２】
１つの態様においては、本発明は、製剤を製造する方法を提供するものであり、この方法は、
溶媒中に生物学的に適合するポリマー溶液を含んでいる液体を、液体供給管に通して出口に送るステップと、
出口と出口から離間された面との間に電界を確立して、出口から放出された液体が液体ジェットを形成するようにし、そのジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、そのポリマー繊維を面上に堆積させて、三次元繊維構造を有する錠剤本体を形成すること、
を含み、この方法はさらに、
ポリマー繊維を形成することができるコーンとジェットのベース領域とを形成する液体供給管出口に隣接する領域における溶媒の蒸発を妨げること、
を含む。１つの例において、これは、液体供給出口の領域における溶媒蒸気の分圧を制御することによって達成され得る。
【００１３】
溶媒蒸気の分圧は、出口の周りの溶媒の蒸気圧を局所的に上昇させることによって制御されても良い。これは、例えば、出口の周りに溶媒を収容するシュラウドか又はカラーを設けることによって達成され得る。溶媒は、エタノールから構成されてもよい。別の例においては、蒸気圧は、例えば溶媒の蒸発を減らすために出口を冷却することといった出口温度を制御することによって制御されても良い。
【００１４】
１つの態様においては、本発明は、製剤を製造する方法を提供するものであり、この方法は、
生物学的に適合するポリマーからなる液体を、液体供給管に通して出口に供給するステップと、
出口と出口から離間された面との間に電界を確立して、出口から放出された液体がジェットを形成するようにし、そのジェットが乾燥されてポリマー繊維が形成され、そのポリマー繊維を面上に堆積させて錠剤本体を形成すること、
を含み、この方法はさらに、発泡性材料を錠剤本体の中に組み入れることを含む。
【００１５】
上記の態様の各々においては、生物学的に適合するポリマーは、それが置かれることが意図されている環境で溶けるか又は崩壊するはずである。少なくとも口腔用途においては、これは、ポリマーを水溶性にすべきであることを意味する。
【００１６】
ここで用いられる「生物学的に受容可能なポリマー」又は「生物学的に適合するポリマー」という用語は、意図されている手法で製剤が用いられたときに、例えば製剤が口腔での使用向けである場合に製剤が口の中におかれたときに、動物又は人間の生理機能に対して、著しい望ましくない悪影響を及ぼさないいかなるポリマーをも意味する。製剤が口腔又は鼻での使用向けである場合には、適したこうしたポリマーは、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）及びこのポリマーの誘導体、例えば、ＢＡＳＦ社によって供給されるＬｕｖｉｓｋｏｌ及びＬｕｖｉｔｅｃに存在する酢酸ビニル及びビニルイミダゾールのような別のコポリマーを組み入れた誘導体を含む。
【００１７】
次に本発明の実施形態を、例として付属の図面を参照しながら説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
次に図１を参照すると、処理装置１００は、この例においては液体供給出口２ａを有する電気的に導電性の毛管の形態である液体供給管２を備えている電気流体力学的ノズルアセンブリ１を備える。以下で説明する理由のために、液体供給管２によって支持され、及びそれを囲んでいるシュラウド又はカラー８の形態の容器を設けても良く、供給パイプ９に連結されてもよい。
【００１９】
生物学的に適合する水溶性ポリマーの液体溶液を液体供給管２に供給するための調合物容器７は、供給パイプ６を介してポンプ５に連結され、これ自体は、電気絶縁性の供給パイプ４によって電気絶縁性の継手コネクタ３を介して液体供給管２に連結される。ポンプ５は、例えば、蠕動ポンプであってもよい。調合物容器内の調合物は、通常の攪拌手段（図１には攪拌ブレード７０によって概略的に示されている）によって攪拌されてもよく、これは、例えば、機械的又は磁気的攪拌器としてもよい。もちろん、容器７及び１２に補充するための、及び容器からの溶媒の蒸発を抑制するための、通常の設備が設けられることも明白であろう。
【００２０】
シュラウド８が設けられるときには、供給管９は、継手コネクタ１０を介して供給パイプ１１に連結され、その供給パイプは、シュラウド８からの溶媒の蒸発速度にほぼ一致した速度でシュラウド８に調合物の溶媒を供給するように構成された溶媒容器１２の出口に連結される。シュラウド８は、例えば、溶媒を保持するために、フェルトのような吸収性材料を備えるか又は吸収性材料から構成されてもよい。
【００２１】
導電性液体供給管２は、キロボルトのオーダーの電圧を与えるように構成された高電圧供給源３０に連結される。典型的には、高電圧供給源１３によって供給される電圧は、１０から３０キロボルトまでの範囲の値をもち得る。
【００２２】
処理装置１００は、（図１には示されていない手段によって）支持され、それによりノズル出口２ａは、アース（グランド）に連結された導電性支持面１９の上に距離又は離隔距離Ｓだけ離間される。後で詳細に説明するように、支持面１９は、通常のベルト駆動コンベヤのベルトのような移動可能な面（アースへの導電性経路が存在するという条件で、例えば、ベルトは導電性としてもよい）とすることができ、面１９に堆積された材料を堆積領域から離れて移動可能にする。
【００２３】
図１に示された処理装置１００の使用においては、水溶性ポリマーの生物学的に適合する調合物が、ポンプ５によって液体供給出口２ａに送られ、高電圧供給源３０によって出口２ａと面１９との間に高電界が確立される。ポリマーの濃度と分子量は、その内容の全てが参照により本明細書に組み込まれる特許文献２において説明されているような量であり、出口２ａにおいて形成された液体コーン及びジェットは、溶媒が蒸発するのに伴って乾燥して、１０マイクロメートルのオーダーの直径を持つ繊維を形成し、その繊維は、面１９の上に堆積されて、比較的開放的な三次元構造を持つ繊維のマット又はウェブを形成し、それにより繊維のマット又はウェブは、高い特定の面積を有する。ベルト１９は、面１９の上に形成された繊維ウェブ又はマットの厚さを制御するタイミングでベルト駆動モータ（図１には示されていない）によって駆動することができる。典型的には、ベルト１９の移動速度は、毎分数メートルのオーダーとすることができ、もちろん実際の速度は、所望の繊維マットの厚さに依存する。
【００２４】
繊維が形成される環境を制御して、繊維の乾燥を制御するために、環境制御ユニット３１を設けても良い。例えば、環境制御ユニット３１は、乾燥速度を高める温度と空気流の増加、並びに乾燥速度を低下させる溶媒の分圧の増加をともなう、環境中の相対湿度、温度、空気流及びポリマー調合物の溶媒の分圧のうちの１つ又は複数を制御することができる。支持面１９はまた、繊維マットの両側から溶媒を蒸発させるために、穿孔する（例えば多孔性金属メッシュの形態を持つものとする）こともできる。
【００２５】
面１９の上に堆積される際の繊維の乾燥度はまた、出口２ａから面１９への飛ぶ時間を、出口２ａと面１９との間の離隔距離Ｓを調節することによりコントロールすることによって、制御しても良い。これは、装置を垂直方向に移動可能な支持構造体に取り付けることによって最も簡単に達成することができる。出口２ａの領域における局所的温度を制御するために、別の温度制御ユニット３２を設けても良い。ノズルアセンブリが置かれる環境はまた、酸素の量を減らすか又は酸素の存在を防いで、蒸発した溶媒による発火のリスクを最小にするように制御されても良い。
【００２６】
繊維マット又はウェブが出口２ａの位置から離れて移送される際に、これに更なる処理を行ってもよい。この更なる処理は、繊維マット又はウェブの上への更なる材料の堆積としてもよい。この更なる堆積は、繊維マット又はウェブの上に異なるポリマー繊維を堆積させるために、或いはＥＨＤか又は別の工程によって生成された別の材料の粒子又は液滴を堆積させるために、図１に示された装置の下流に位置する図１に示されたものと同様の装置によって行うこともできる。こうした更なる処理のいずれかによって得られた繊維性マット又はウェブは、例えばピザカッターに類似したカッターを用いてマット又はウェブを切断してストリップとし、これを製剤にするといった繊維性マット又はウェブを分断して製剤にする通常の切断装置に供給され、これは次に、通常の手法で箱詰めするか又はブリスタパックの中に包装できる。
【００２７】
図２から４までは、図１に示されたものと同様の装置を用いて構成された製剤製造設備の一例の非常に概略的な図を示す。
【００２８】
図２は、製造設備の端面図を示し、一方、図３は、ノズルアセンブリ１、調合物容器７、溶媒容器１２、及び省略された高電圧供給源への接続部を備えた製造設備の側面図を示し、一方、図４は、ノズルアセンブリバンクを支持する支持フレーム又はガントリーの平面図を示す。図２から図４までに示すように、ガントリーは、２つの長さ方向に平行に離間された支持バー１５と、対応する支持バー１５に滑動可能に取り付けられた継手ブロック１７の中にその各端がそれぞれ取り付けられた複数（示された例では５つ）のクロスバー１６とからなるフレーム１３を備え、それにより各クロスバー１６の位置は、支持バー１５の長さに沿って調節することができる。クロスバー１６の位置の調節は、手で又はモータ制御によって通常の手法で行っても良い。
【００２９】
長さ方向の支持バー１５の各々の各端は、接続部材１７ｂによって、継手ブロック１７と類似した継手ブロック１７ａ（図３）を介して、その中に製造設備が配置される環境の支持プラットフォーム又は天井２６に固定された、支持直立材１４に接続される。継手ブロック１７と類似した継手ブロック１７ａは、支持バー１５をアップライト１４の長さに沿って移動可能にしてクロスバー１６の高さを移動可能にし、それにより支持されたノズルアセンブリ１を調節可能にする。また、この調節は、手で又はモータ制御で行っても良い。
【００３０】
クロスバー１６の各々は、ノズルアセンブリ１の列を支持する。図２に示すように、列の各々は、５つのノズルアセンブリから構成されているが、より少ない又は多いノズルアセンブリが存在していても良い。
【００３１】
各ノズルアセンブリ１は、図１に示す構造体を有する。図２に示すように、ノズルアセンブリの列のノズルアセンブリの各々は、調合物容器７、溶媒容器１２、ポンプ５及び高電圧供給源３０を共有する。したがって、ノズルアセンブリの列の継手要素３は、それぞれの供給パイプ４ａから４ｅまでによって、対応する５管蠕動ポンプ５に接続され、それにより供給パイプ４ａから４ｅまでの各々は、調合物容器７（図２）からの対応する供給パイプ６ａから６ｅまでと通じる。ノズルアセンブリの各々の継手要素１０は、対応する供給パイプ１１ａから１１ｅまでを介して溶媒容器１２に連結され、溶媒を対応するシュラウド８に供給できるようにする。ノズルアセンブリ１の毛細管２は、図２には示されていないがクロスバー１６に沿って又は通って延びる接続ワイヤによって、高電圧供給源３０に連結される。図２に示すように、ノズルアセンブリの列の端は、面１９のスケール縁における繊維マットのテイル・オフ（tail off）の可能性を低減させるために、高電圧供給源３０に連結された導電性シールド２４によって制限されても良い。別の可能性としては、シールドは、電気絶縁性にされてもよく、シールドの電気絶縁特性により、シールドにおちるどんな繊維、イオン、又は液滴も放電されないが、むしろ独自の反発電界を生じる。
【００３２】
クロスバー１６によって支持されたノズルアセンブリの各列は、図２に示されたものと同じ構造をもちうる。全てのノズルアセンブリの列が同じ調合物を供給する場合には、それらは全て同じ調合物及び溶媒容器、ポンプ及び高電圧供給源に連結してもよい。しかしながら、一般に、異なるノズルアセンブリの列を用いて、面１９に異なる材料を供給してもよく、それにより各ノズルの列は、独自の異なる調合物容器、溶媒容器、ポンプ、及び高電圧供給源に関連付けられる。これはまた、異なるノズルアセンブリの列が反対の極性の高電圧に連結されることを可能にする。また、図示されていないが、異なるノズルアセンブリの列を、異なる高さまたは離隔距離Ｓで配置してもよい。
【００３３】
図２及び図３に示されるように、ガントリー又はフレーム１３は、コンベヤベルトアセンブリの上に支持され、それにより円形ローラ２０を回って動かされるエンドレスベルト１９ａは、ノズル出口２ａから離隔距離Ｓだけ離間された面１９を与える。エンドレスベルト１９ａは、アースに連結され、ローラ２０の１つは、図２に示すようにベルト駆動機構４０によって駆動モータ４１に連結された駆動ローラである。図３に示すように、切断装置２１は、最終的な繊維マット又はウェブを要求される寸法の製剤に切断するために、ノズルアセンブリの下流に配置される。次いで、これらの製剤は、周知の手法でホッパー５０を介して、剥離可能なブリスタパック部材６１を支持する更なるコンベヤベルトアセンブリ６０に供給され、それにより各ブリスタパックが通常の手法で充填されて製剤のパックが生産され、ユーザが個々のブリスタのカバーを引き剥がすことによって個々の製剤を取り出せるようにされる。別の可能性としては、ホッパー５０から出てきた製剤は、ピル又は錠剤瓶に分配してもよい。
【００３４】
特許文献２に説明されているような切断装置のどのような好適な形態をも用いることができる。
【００３５】
次に、図１に示されたノズルアセンブリを用いて易溶性の製剤を作成するための本発明を具現化する多くの方法を説明する。
【００３６】
第１の実施例においては、水溶性の生物学的に適合するポリマーとして、Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＩ５５（ビニルピロリドン・ビニルイミダゾール共重合体）を使用した。このポリマーを、エタノール中で、この場合はエタノールである溶媒１０ｍｌに対してポリマーの固体粉末４グラムの濃度で溶かした。図１に示された液体供給管２は、内径１．１ｍｍの金属ノズル（この場合はチャンバが取り外された皮下針）であり、ポンプ５は、１時間当り２０ｍｌの流量をもたらすように構成された。ノズル出口２ａは、この実施例においてはアースされた金属板である受取面１９から２０ｃｍの距離の離隔距離Ｓだけ離間された。高電圧供給源３０は、＋２０キロボルト（ｋＶ）の電圧を与えるように構成された。環境は、４５％の湿度を持つように定められ、温度は２３℃であった。
【００３７】
出口２ａから出てくる調合物は、コーン及びジェットを形成し、このジェットは面１９に向かい飛んでいる最中に乾燥して、帯電した繊維を作り、これは面１９の上に堆積して、三次元の繊維マット又はウェブを形成する。１時間当り２０ミリリットルの流量で１０ミリリットルのポリマー調合物をスプレーする（ＥＨＤ処理する）ことによって、すなわち３０分間の連続スプレーによって作成された繊維マットは、直径約１０ｃｍ、厚さ３ｍｍであった。繊維の堆積が継続するのに伴って、既に堆積された繊維が新たに堆積された繊維を面１９から隔離するので、面１９の上に形成された繊維マットの大きさが増加し、それにより面の上に堆積している帯電した繊維は、面１９がまだ露出しているマットの縁に、より容易に引き寄せられた。
【００３８】
上記の実験は、出口ノズル２ａと面１９との間の離隔距離Ｓと、出口２ａから液体が放出されるその環境の温度Ｔを変えて繰り返され、離隔距離Ｓが変化されることによって出口２ａから面１９までの飛ぶ時間が変化した。
【００３９】
その結果として、出口２ａと面１９との間の離隔距離Ｓを減らす（それにより飛ぶ時間が減る）ことによって、より密度の高い、あまり脆くない、あまり水に溶けない繊維マットが得られ、それに対して、出口２ａと面１９との間の離隔距離Ｓを増やしたときには、結果として得られる繊維マットは、あまり密度が高くなく、そのため水溶性がより高かったが、より脆くもあり、不規則な間隔で層に分離しやすく、層の分離頻度は、堆積された繊維がどの程度乾燥しているかに依存することが分かった。
【００４０】
これらの作用の理由は、飛ぶ時間の減少によって、繊維に乾燥する機会があまり与えられず、それにより繊維はより軟質になり、まだ蒸発していない溶媒は固体繊維より伝導性が高いので、それらの電荷がより迅速に失われ、一方、飛ぶ時間の増加によって、繊維に乾燥するためのより多くの時間が与えられ、それにより、それらはさらに硬くなり、面１９の上でより長時間電荷を維持し、その結果として低密度の繊維マットが得られると考えられる。
【００４１】
環境温度の変化も、堆積された繊維の乾燥度に影響し、所与の離隔距離Ｓのとき、乾燥度は温度に伴い上昇する。
【００４２】
これらの実験の結果として、同様の密度を持つ繊維マットを製造するためには、出口２ａと面１９との間の離隔距離は、℃単位の温度変化毎に１から２ｃｍだけ変化されることが必要とされ、離隔距離は、温度が上昇したときに減少され、温度が低下したときに増加されることが結論付けられた。
【００４３】
上述の実験においては、結果として得られた繊維は、１０マイクロメートルのオーダーの直径を有し、特定のサンプル内の繊維は、比較的単分散され、それにより全ての繊維は有効に同じ直径を有した。この結果として、所与のポリマー質量のときに非常に高い面積が得られ、結果として得られた繊維マットが、バルクポリマーよりかなり溶けるようになる。
【００４４】
液体供給管２又はノズルの内径を変えた実験も行った。しかしながら、繊維直径はこの変数とは無関係であり、ノズル直径が、調合物の供給を制限するほど小さくなく、かつ液体供給管２における連続した液体の柱を維持する面張力に重力が打ち克つほど大きくなければ、繊維直径に影響を及ぼすことなく１から２ｍｍまでの範囲以外の異なる直径を持つ液体供給管を用いることも可能であることが分かった。
【００４５】
上記の実施例から理解されるように、繊維の形成を保証するために比較的高濃度のポリマーが必要とされ、同じポリマーの高分子量バージョンのときより低分子量のときに、より高い濃度が要求される。しかしながら、こうした高度に濃縮された調合物においては、調合物が出口２ａにおいてあまりに速く乾燥し過ぎる傾向があり、大きな鍾乳石型の小塊の周りに薄膜を形成するという問題が生じることがある。こうした薄膜の生成は、繊維の形成に必要とされる液体コーンとそれに続くジェットの生成を妨げるか、又は既に生成されたコーンを崩壊させることがあり、それにより繊維の形成を崩壊させる。こうした薄膜が形成される場合には、薄膜が破れるまで、スプレーとそれによる繊維形成は起こらず、その結果として、繊維形成が断続的になり、出口に生乾きのポリマーの小塊が生じる。こうした小塊はまた、寸法が増加する傾向をもち、たまに既に形成された繊維マットの上に落ちて製品をだめにすることがある。流量の増加又は調合物の希釈は、この尚早な乾燥を補償することが分かった。しかしながら、流量の増加又は調合物の希釈によって、上記で説明したように、より湿潤した繊維が得られ、それにより、前より密度が高く、あまり脆くなく、溶けにくい繊維マットが作られる。より高い分子量の同じポリマーの使用は、繊維を与えるためにより低濃度のポリマーを必要とし、それにより尚早に乾燥する傾向が少なくなる。しかしながら、高い分子量のポリマーは、溶けにくくなる傾向があり、その結果として、あまり早く溶けない製剤が得られる。
【００４６】
しかしながら、本発明者らは、上述の大きな鍾乳石形の小塊の形成の問題は、出口２ａの領域における調合物の溶媒の分圧を制御して、コーンが形成されるべき領域における溶媒の蒸発を抑制することによって制御できることを見出した。本発明者らは、溶媒の分圧を制御する最も簡便な方法は、図１に関連して上記で説明したように、出口２ａに隣接する液体供給管２に支持されたシュラウド又はカラー８の形態の溶媒容器を設けることによって、溶媒の供給源を出口２ａに隣接して及び僅かに上に配置することであることを見出した。
【００４７】
この例においては、溶媒シュラウド８は、出口２ａの約１から２ｍｍ上に配置され、この場合はエタノールである溶媒が染み込まされたフェルトか又は原綿のような吸収性材料から形成される。さらに、溶媒は、溶媒が蒸発するのに伴って補充されるように設計された流量で、溶媒容器１２から供給管１１を介してカラー又はシュラウド８に供給される。必要であれば、シュラウド８を形成する吸収性材料は、絶縁性材料のメッシュ状ハウジング内に支持されても良い。
【００４８】
溶媒の分圧又は蒸発速度は、例えば低温又は高温空気のいずれかをシュラウド８に吹きつけるように制御可能な空気ブロワーの形態でよい温度制御ユニット３２を用いて、カラー又はシュラウド８を形成する吸収性材料を加熱又は冷却することによって調節しても良い。
【００４９】
したがって、こうした薄膜形成は、シュラウド８を設け、容器１２からシュラウド８に溶媒を供給して、コーンが形成される領域の溶媒の分圧を局所的に増加させることによって避けることができる。この溶媒の分圧の増加は、溶媒の蒸発を抑制し、高いポリマー濃度のポリマー調合物による確実な繊維形成を可能にする。これは、低分子量のポリマー（繊維をもたらすために高いポリマー濃度を必要とする）の使用を容易にし、これは、低分子量ポリマー繊維が高分子量ポリマー繊維より迅速に溶解する傾向があることから、特に有利である。
【００５０】
上述のように、出口２ａにおける調合物の尚早な乾燥の問題は、出口２ａにおける調合物の溶媒の分圧を制御することによって回避することができる。コーンの領域における溶媒の蒸発を抑制する他の方法を用いても良く、例えば、出口の温度を下げて蒸発を減らすために、局所的温度制御を用いても良い。
【００５１】
上述の試験は、他のポリマーについて繰り返される。具体的には、Ｌｕｖｉｔｅｃに加えて、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）と、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ  ＶＡ５５Ｅ（これは、ドイツのルートウィヒスハーフェン６７０５６所在のＢＡＳＦ社によって製造されたビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体である）のようなその他のＰＶＰ誘導体が用いられる。
【００５２】
したがって、別の例においては、調合物として、Ｌｕｖｉｔｅｃ調合物について上記で与えられたのと同じ処理条件下で、エタノール１０ｍｌ中に５グラムの濃度のポリマーを有するＬｕｖｉｓｋｏｌ  ＶＡ５５Ｅ調合物を使用して、より強いが、あまり脆くはなく、Ｌｕｖｉｔｅｃ調合物を用いて製造された繊維より溶解性の低い、粗い繊維を有する繊維マットを作成した。
【００５３】
ポリマー調合物として上記のＬｕｖｉｓｋｏｌ及びＬｕｖｉｔｅｃ調合物の組み合わせからなる調合物を用いて更なる実験を行った。２つの調合物を組み合わせることによって、Ｌｕｖｉｔｅｃだけを用いて形成された繊維マットと、Ｌｕｖｉｓｋｏｌだけを用いて形成された繊維マットとの間の特性を持つ繊維マットが得られた。調合物中のＬｕｖｉｔｅｃの量を増加させると、結果として得られた繊維の溶解性及び破砕性が増加し、一方、Ｌｕｖｉｓｋｏｌの量を増加させると、結果として得られた繊維マットの溶解性及び破砕性が減少した。Ｌｕｖｉｓｋｏｌ：Ｌｕｖｉｔｅｃの１：１混合物を用いて得られた場合には、繊維マットは、脆すぎず（脆すぎると繊維マットを取り扱うのに繊細になりすぎる）良好な溶解性を持つ。
【００５４】
水溶性の生物学的に適合するポリマーとしてＰＶＰを用いて繊維マットを生産するために、同様の処理条件が用いられてきた。例えば、エタノール１０ｍｌ中に分子量４０，０００のＰＶＰ６ｇのＰＶＰ濃度か、又は分子量３６０，０００のＰＶＰのときエタノール１０ｍｌ中に１．５ｇの濃度が用いられてきた。しかしながら、ＰＶＰを用いて生産された繊維マットは、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ又はＬｕｖｉｔｅｃを用いて生産された繊維マットより溶解性が低くなる傾向があり、分子量４０，０００のＰＶＰを用いて生産された繊維マットは、かなり薄膜状で脆く溶解性が低く、分子量３６０，０００のＰＶＰを用いて生産された繊維マットは、分子量４０，０００のＰＶＰを用いて生産された繊維マットより密度が低いが、Ｌｕｖｉｔｅｃ又はＬｕｖｉｓｋｏｌを用いて製造された繊維マットより依然として溶解性が低い。
【００５５】
しかしながら、本発明者らは、ポリマー調合物に溶けない材料のポリマー調合物粒子懸濁物を組み入れることによって、結果として得られる繊維マット又はウェブの特徴を、繊維マトリックスの密度が低くなり、より溶けやすくなるように改善可能であることを見出した。粒子は、おそらくは慣性を高めることによって、より大きい高さ又は距離Ｓ（それにより長い乾燥時間）を可能にする一助となり、また、調合物中の溶媒の比率を減少させ、堆積面の上に繊維をふわりとのせることによって、要求される乾燥時間が減少され、それにより面上でのより一層の乾燥が可能になると考えられる。
【００５６】
微粒子材料は、微粒子材料が生物学的に適合しｓ、ポリマー調合物に実質的に溶けず、懸濁可能であるという制約のみを持つ多くの異なるタイプの材料の１つ又は複数から形成されても良い。微粒子材料のタイプの例は、白亜又はカオリン粒子或いはポリマー調合物に溶けない別の生物学的に適合するポリマーの粒子のような不活性材料（すなわち、製剤が意図されている手法で用いられたときに、使用者に対して著しい生物学的、化学的、生理的影響を持たない材料）、製剤が口腔送出用である場合には、人工及び天然両方の甘味料のような（単純な又は複雑な砂糖のような）風味を添えるもの、及び／又は唾液刺激薬、及び／又はポリマー調合物中では発泡しないが口の中で発泡する発泡性粒子、および有効成分の粒子である。これらのタイプの粒子の全ては、中実、中空、又は多孔質としてもよい。繊維を製造するのに用いられる中空の粒子を調合物中に懸濁させて、それにより中空の粒子を繊維の中に組み込むか、或いは飛んでいる最中に又は堆積後に中空の粒子を繊維の上に堆積させて、錠剤の溶解性を高めるべきであり、粒子自体を中実粒子より容易に溶かすか又は崩壊させるべきである。使用可能な他のタイプの粒子は、マイクロカプセル（例えば、ポリマー調合物中に溶けない別の生物学的に適合するポリマーから形成されたもの）、不活性なもの（すなわち、空気、気体、又は不活性液体を含有するもの）か又は固体、顆粒、液体、又はゲル形状の有効成分を含有するもの、その中に溶けた又は分散された有効成分を有するポリマー粒子、別の生物学的に適合するポリマーのようなポリマー調合物中に溶けないコーティング材料で被覆された有効成分粒子を含む。これらのタイプの粒子の１つ又は複数を用いても良く、製剤に必要とされる特性に基づいて、粒子、有効成分を組み入れたもの、使用可能な１つ又は複数の異なる有効成分を用いても良い。粒子は、同じ寸法のもの（単分散されたもの）であってもよいし、ほぼ球形であるときには、直径が１ｍｍより小さい、典型的にはサブミクロンから１００ミクロンまでの範囲の直径を有する寸法範囲を持つてもよい。粒子は、必ずしも球形である必要はないが、例えば、楕円形、顆粒状、破片状又は棒状とすることもできる。
【００５７】
驚くことに、本発明者らは、微粒子の寸法を繊維より小さくする必要はないことを見出した。むしろ同様の効果は、サブミクロンから１００マイクロメートル以上までの範囲（より大きい寸法の粒子は、より小さい寸法の粒子の集合体となる傾向がある）の粒子寸法又は粒子寸法分布を持つ粒子において得られている。懸濁粒子は、結果として得られた繊維内に捕捉され、それによりそれらの直径が繊維の直径より数倍大きくても、粒子はポリマー・コーティングを有する。
【００５８】
微粒子の寸法（粒子又は粒子の集合体）は、結果として得られた製品に影響を及ぼす。粒子又は集合体が大きくなると、繊維マットがもっとふわふわにされる／もっと硬くされる／もっと脆くされる傾向がある。
【００５９】
調合物中の微粒子の実際の濃度は、例えば、ポリマー調合物１ｍｌ当り０．１から１．０グラムまで変えることができ、微粒子材料は、繊維マット又はウェブの特性を改善するように与えられ、微粒子材料が有効成分からなる場合には、要求される有効成分の投与量に依存して、最終製品の製剤の８０％までを成してもよい。
【００６０】
一実施形態においては、エタノール１０ｍｌ当り分子量４０，０００のＰＶＰ５グラムと分子量３６０，０００のＰＶＰ０．１グラムとからなるポリマー調合物は、ポリマー調合物１０ｍｌ当り粉砂糖２グラムの形態の微粒子材料を加えることによって、改質された。この改質された調合物は、１時間当り２０ｍｌの流量で液体管２（１ｍｍの内径を持つ）を通して供給された。環境温度は、同様に２３℃であり、離隔距離Ｓは３０ｃｍであり、高電圧供給源３０によって印加された電圧は、同様に＋２０キロボルトであり、スプレー即ち繊維の製造は２０分間継続された。その結果として、およそ１６×１９ｃｍの楕円形面積、２．３ｍｍの深さ、及び０．１４５グラム毎ｃｍ3の密度を有する繊維マットが形成された。繊維は白色であり、繊維マットは脆性でなく、脆くない性質を持つものであった。この繊維マットから、直径１５ｍｍ、重さ６３ｍｇの円形のピルを切断し又は抜き加工した。これらは１８℃の水道水中で１０秒後に完全に溶けた。
【００６１】
同じ調合物と、離隔距離Ｓが２０ｃｍに減少され、それにより繊維があまり乾燥時間をもたないこと以外は同じ処理条件を用いて更なる実験を行った。この場合には、結果として得られた繊維マットは、およそ３×４ｃｍの面積を持つ中央のガラス状領域を有する白色繊維の１０×１１ｃｍの楕円領域からなるものであった。ガラス状領域は、プラスチックの性質と、約１グラム／ｃｍ3の密度とを有するものであり、アモルファス固体であることを意味する。その周囲の領域は、１．５ｍｍの深さと０．３９グラム／ｃｍ3の密度を有し、非常に脆性であった。この繊維マットから切断された直径１５ｍｍ及び重さ１１１ｍｇの円形ピルは、１８℃の水道水中で完全に溶けるのにおよそ４０秒かかった。
２組の結果を比較することによって分かるように、離隔距離Ｓの変化は、繊維マットの特性に大きく影響した。しかしながら、離隔距離Ｓが減少されたときに得られた繊維マットの外観は、あまり望ましいものではなく、結果として得られた製品は、周囲の領域の脆性の性質により、取り扱いがより困難であり、この脆性のマットから製造された円形ピルは、依然として水道水中に比較的早く完全に溶けた。
【００６２】
上述のように、繊維の飛ぶ時間は、結果として得られた繊維マットの密度に影響を及ぼし、離隔距離Ｓが２０ｃｍまで減少された場合には、繊維マットのガラス状領域は出口２ａの真下にあり、それにより結果として得られた繊維は、周辺領域の繊維より短い飛ぶ時間を有する。実際には、この場合には、ガラス状領域の繊維は、かなり湿っているので、それらは互いに完全に融合する。上述のように、こうしたガラス状領域の形成は、２０ｃｍの離隔距離Ｓを用いるときには、環境温度の上昇によって避けることができる。
【００６３】
ポリマー調合物として、エタノール１０ｍｌ当り、分子量４０，０００のＰＶＰ２グラムと、分子量３６０，０００のＰＶＰ１グラムと、ポリマー調合物中の種々の量の粉砂糖懸濁物とからなるポリマー調合物を用いて、更なる実験を行った。これらの実施例においては、デルリン（登録商標）で蓋された内径１ｍｍの金属ノズルの形態の液体供給管を用い、高電圧供給源３０によって印加された電圧は＋２０キロボルトであり、面１９はアースされた金属面であり、離隔距離Ｓは２６ｃｍであり、環境温度は２２℃であり、相対湿度は２４％であり、繊維形成は２０分間続いた。
【００６４】
第１実験においては、ポリマー調合物中に微粒子材料は懸濁されなかった。この場合には、結果として得られた繊維マットは、およそ１３×１６ｃｍの楕円形領域、１ｍｍの深さ、０．２１２グラム／ｃｍ3の密度を有し、高密度な白色繊維から形成された。直径１５ｍｍ、重さおよそ４ｍｇの円形ピルを、この繊維マットから切断した。これらのピルは、非常に脆性となり、１８℃の水に非常に良く溶けることが見出された。
【００６５】
第２実験においては、上記のポリマー調合物１０ｍｌ当り１グラムの粉砂糖を加えて、微粒子懸濁物を形成した。結果として得られた繊維マットは、およそ１５×１７ｃｍの楕円形面積を有し、１．２ｍｍの深さと０．１７７グラム／ｃｍ3の密度とを有し、高密度な白色繊維から形成された。０．１３２グラム／ｃｍ3のおおよその繊維密度が、繊維マットの重さを四分の１だけ減らすことにより、微粒子材料（粉砂糖）の重さを補償することによって推定された。同様に、直径１５ｍｍ、重さ４０ｍｇのピルを、繊維マットから切断した。これらのピルは、粉砂糖を用いずに製造されたピルより脆性が低かったが、依然として非常に溶けやすかった。
【００６６】
第３の実験においては、上記の調合物は、上記のポリマー調合物１０ｍｌ当り５グラムの粉砂糖を加えることによって改質され、同様に粒子懸濁物を作成した。この場合には、結果として得られた繊維マットは、およそ２１×２４ｃｍの楕円形面積を有し、２．２ｍｍの深さと０．９６グラム／ｃｍ3の密度とを有し、同様に高密度な白色繊維から形成された。０．０３６グラム／ｃｍ3のおおよその繊維密度が、繊維マットの重さを５／８だけ減らすことにより、微粒子材料（粉砂糖）の重さを補償することによって推定された。同様に、直径１５ｍｍ、重さ４０ｍｇのピルを、繊維マットから切断した。これらのピルは、粉砂糖を用いずに製造されたピルより脆性が低かったが、僅かにより脆く（これは離隔距離Ｓを僅かに減少させることによって補償することができる）、同様に非常に溶けやすかった。
【００６７】
３つの実験の各々において製造されたピルは、水道水中で同様の溶解性を示したが、密度の低いピルは良く浮き、それにより、どの時点においてもより少ない繊維が水道水に曝されることに注目することは重要である。このことを考慮に入れると、密度の低いピルは、口の中でより早く溶けるはずであり、すなわち、粉砂糖を組み入れたピルは、粉砂糖なしのものより早く溶けるはずである。
【００６８】
上記の３つの調合物を用いて更なる実験を行った。繊維製造のスプレーは、より長く（例えば１時間まで）続け、それによりより厚い繊維マットを作成し、それゆえ結果としてより厚いピルが得られた。これらの場合においては、未充填のピル（すなわち粉砂糖を含んでいないピル）は、粉砂糖を含んでいるピルより溶解性が低くなることを示す。
【００６９】
粉砂糖の影響は、調合物中に溶かされた極少量の粉砂糖の存在によるものではなく、懸濁物を沈殿させ、次いで、上述の条件と同じ条件下で残りのポリマー調合物（幾らかの溶かされた粉砂糖を含んでいる）をスプレーすることによって確認される。結果として得られた繊維マットは、どんな粉砂糖をも含んでいない調合物を用いて得られたものに匹敵するものであった。
【００７０】
異なる水溶性の生物学的に適合するポリマーを用いて、更なる実験を行うことができる。１つの実験においては、２つのポリマー調合物（一方の調合物はポリマーとして分子量４９，０００のＰＶＡを含んでおり、他方の調合物はポリマーとして分子量１３０，０００のＰＶＡを含んでいる）が生産され、各々は、水とエタノールの１：１混合物からなる溶媒１０ｍｌ中に１グラムのポリマーからなる。各調合物の２つのバッチを作成し、アミロースの粒子を、各調合物の１つのバッチにおいてポリマー調合物１０ｍｌ中にアミロース３グラムの濃度で懸濁させた。
【００７１】
分子量４９，０００のＰＶＡを含んでいる調合物
流量  １時間当り１０ｍｌ
離隔距離Ｓ  １６ｃｍ
印加電圧  ＋３０ｋＶ
【００７２】
分子量１３０，０００のＰＶＡを含んでいる調合物
流量  １時間当り１０ｍｌ
離隔距離Ｓ  １６ｃｍ
印加電圧  ＋２０ｋＶ
【００７３】
上述のＰＶＰ調合物の場合のように、未充填調合物（すなわちアミロース懸濁物を含んでいない調合物）は、中央のガラス状領域を有する繊維マットを作り、充填された調合物（すなわち、アミロース懸濁物を含んでいる調合物）は、未充填調合物によって作られたものと同様の面積を持つが、より大きい深さ（１ｍｍ以下から、１から２ｍｍの間までの深さ）を持つ繊維マットを作り、充填された調合物を用いて作成された繊維マットは密度が低いことを示す。充填された調合物の使用の結果得られた繊維マットは、また、より丈夫で扱い易く、そのため面１９から容易にはがされる。
【００７４】
ポリマーとして分子量６５，０００のポリカプロラクトンを、アセトン１ｍｌ当り０．２グラムの濃度で、調合物１０ｍｌ当り粉砂糖３グラムの濃度で調合物中に懸濁された粉砂糖と共に用いて、更なる実験を行った。粉砂糖粒子は、（調合物の低い密度及び低い粘度によって）液体供給管内で沈殿する傾向があるが、繊維の中に通されるどんな粒子も製品の密度を低くするように見えた。
【００７５】
エタノール１０ｍｌ中に３ｇのガラスビーズと、分子量４０，０００のＰＶＰ（ＰＶＰ40k）５ｇと、分子量３６０，０００のＰＶＰ（ＰＶＰ360k）０．１ｇとからなる調合物を作るために、粒子材料として３５ミクロンの直径を有するガラスビーズを組み入れ、エタノール１０ｍｌ当り５ｇのＰＶＰ40kと０．１ｇのＰＶＰ360kからなる１０ｍｌのポリマー調合物中に懸濁された２ｇの単分散２ミクロンＰＴＦＥ球からなる調合物を作るために、微粒子として２ミクロンのＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）を組み入れることによって、同様の結果が得られた。もちろん、こうしたビーズは、通常、経口摂取錠剤には用いられない。むしろ、これらの実験は、微粒子として化学的に不活性なガラス又はＰＴＦＥビーズを用いて同様の結果が得られるので、微粒子の効果は、科学的な効果ではなく、したがって、同様の効果は、ポリマー調合物中に溶けない又は僅かに溶ける殆どどんな微粒子事象においても見られることを示すように働く。
【００７６】
微粒子の組み入れは、繊維の剛性を高め、それにより結果として得られた繊維マットの密度を減らするように見える。微粒子の濃度を高めることによって、繊維の脆性及び破砕性が高まり、したがって微粒子の濃度を、結果として得られる繊維マットの脆性及び破砕性の程度を制御するのに使用できる。
【００７７】
上記の実施例においては、ポリマー調合物の懸濁液に組み入れることができる微粒子の最大濃度は、ポリマーに依存するものであり、本発明者らは、ポリマーの低下した溶解性を補償する以上に懸濁粒子の構造的影響を持つ、より高い分子量の同じポリマーを用いることによって、フィブリル（長さの短い繊維）形成が起こる前に、ポリマー調合物中に懸濁可能な微粒子材料の量を増加させることができることを見出した。したがって、例えば、エタノール１０ｍｌ中に分子量４０，０００のＰＶＰ２グラムと分子量３６０，０００のＰＶＰ１グラムからなるポリマー調合物は、６グラムの微粒子材料を懸濁した状態で維持することができ、依然として水中で早く分散する丈夫なピルを作る。
【００７８】
調合物容器が機械式又は磁気攪拌子もしくは攪拌器を備える場合には、これを懸濁を維持するのに用いても良い。しかしながら、微粒子が特に高い密度のものである場合には、これらは、供給パイプ４内で沈殿することがあり、その結果として、不均一混合がもたらされる。沈殿の可能性は、管に沿って調合物をより早く動かす小直径のチューブを用いることによって、また、管の形を管内での混合を促進するような形状にすることによって、例えば、各角部において管を曲げるか又はジグザグにして調合物の上層及び下層の混合を確実にすることによって、減らすことができる。微粒子材料の堆積を防ぐために、例えば超音波といった懸濁液を攪拌する他の方法を用いても良い。
【００７９】
上述の試験から、ポリマー調合物の懸濁液中に微粒子が存在すると、結果として得られる繊維マットの密度が大きく減少され、また、通常は、その物理的特性（水中での溶解性及び取り扱いの際の頑健性）が改善されることが分かる。ポリマー調合物の懸濁液中への微粒子の取り入れは、結果として得られる繊維マット又はウェブの特性を制御するために、上述の溶媒の分圧の制御と組み合わせて用いても良い。
【００８０】
微粒子の濃度をさらに増加させることによって、面１９に到達する前に繊維がフィブリル（短い長さの繊維）にほぐされる。これは、意図的に短い長さの繊維を製造するのに用いることができる。これは、図２から４までに示されたノズルのバンクの１つが、ノズルアセンブリの隣接するバンクによって製造された繊維マットに組み入れるためのフィブリル（これは有効成分を含有し得る）を製造できるように使用しても良い。
【００８１】
上述のように、有効成分のような微粒子材料を含有しているフィブリルは、上述の１つ又は複数のノズルアセンブリによって製造することができる。付加的に又は代替的に、１つ又は複数のノズルアセンブリを、調合物中のポリマー濃度を制御することにより、他のノズルアセンブリによって形成された繊維マットの上に堆積されるポリマー被覆粒子を製造するのに使用しても良く、それにより粘度は、ＥＨＤ処理の間に起こるジェットの摂動を抑えるのに不十分であり、ジェットは、ポリマーで被覆された有効成分粒子からなる液滴に分かれる。
【００８２】
ポリマーコーティングは、ポリマーの性質と製剤の意図されている使用法に依存して、１つ又は複数の機能をもち得る。例えば、製剤が口腔送出用である場合には、ポリマーコーティングは、口の中で実質的に溶けず、それゆえ不味い風味をもち得る実際の有効成分をユーザが味わうことを防ぐ物理的障壁を与えるエチルセルロースのようなポリマーとしてもよい。付加的に又は代替的に、ポリマーコーティングは、有効成分の制御された又は標的化された送出を可能にすることができ、例えばポリマーコーティングは、口の中でゆっくりにのみ溶けることができる（繊維マットと同じポリマーにすることもできるが、溶けて有効成分を露出するのに比較的長い時間がかかるように十分に厚くされる）か、又は酵素又は化学的侵食の下でポリマーが溶解又は崩壊し得る胃腸管の下方の部位に到達するまで、被覆された粒子を無傷なまま維持することができる。例えば、エチルセルロースは、胃の酸性環境において溶ける。
【００８３】
上記の実施例のいずれかにおいては、繊維マットから製造されたピルの水中での分散性又は溶解性は、水と接触するとガスを発生するがエタノールベースのポリマー調合物中ではガスを発生しない生物学的に適合性（例えばクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの混合物）である発泡剤をポリマー調合物中に組み入れることによって助けることができる。このガスの発生は、ピルの周りの水を攪拌して、その繊維マトリックスの分散速度を高め、この作用はまた、むしろ患者には喜ばしい。電気流体力学的処理の使用の特有の利点は、溶解性のピルをもたらすことであり、ピルに発泡剤を組み入れることができることである。逆に、易溶性のピルを製造するための通常の方法は、一般に、それらの形成又は製造工程の一部として水の使用を必要とし、もちろん水は発泡反応の触媒であるので、これは発泡剤の組み入れを不可能にする。
【００８４】
上述の方法を用いて製造された易溶性の製剤は、前述のように、通常は、ピルの消費者に対して治療効果又は他の望ましい効果を持つ生物学的に適合する成分である有効成分を組み入れるものである。例えば、有効成分は、病気の予防又は治癒、或いは症状の軽減のための、薬、薬物、食品サプリメントや、ＤＮＡ，ＤＮＡ断片、蛋白等のような生体物質といった生物活性の化学物質としてもよい。
【００８５】
上述のように、有効成分は、ポリマー調合物中に（ともすれば被覆又は包み込まれて）懸濁されてもよい。後述するように、１つ又は複数の有効成分を組み入れるための他の又は付加的な技術を用いても良い。
【００８６】
有効成分がポリマー調合物中に溶ける場合には、有効成分は、ポリマー調合物中に完全に溶ける。有効成分をポリマー調合物中に溶かすことは便利であり、結果として得られた製剤の有効成分の密度が比較的簡単に制御されるようにし、有効成分の化学的性質は、生成物のＥＨＤ処理（すなわち繊維を形成する生成物の能力）と、結果として得られた繊維マット又は製品の特性との両方に影響を及ぼし得る。例えば、０．２ｇ／ｍｌのアスピリン、パラセタモール、又はイブプロフェンナトリウム塩を上述のＰＶＰ調合物中に組み入れることによって、調合物の粘度が著しく上昇する。実際には、パラセタモール又はイブプロフェンのこうした濃度は、ほぼ完全に繊維形成を妨害する。ポリマー調合物中のこのアスピリン濃度は、適切な繊維の形成を可能にするが、結果として得られた繊維マットは、有効成分なしの繊維マットより密度が高く、あまり溶けず、有効成分なしの繊維マットより乾燥するのに時間がかかった。さらに、有効成分の吸湿性により、繊維マットは実際に大気から水分を吸収して、製品を柔軟にし、あまり溶けなくした。
【００８７】
ポリマー調合物中に溶ける有効成分の全てがこうした悪影響をもち得るというわけではないが、一般的な市販の薬品のような薬品を有効成分として取り込めるようにする方法を見つけることが重要である。
【００８８】
制御された又は比較的遅い徐放性が要求される場合には、この種の有効成分は、上述のように被覆するか又は包み込んでもよい。本発明者らは、こうした溶ける有効成分を易溶性ピルに組み入れる別の方法は、有効成分を含んでいる材料を、繊維マットが形成される際に繊維マットの上にスプレーすることであることを見出した。これは、例えば、図２から４までに示されたノズルアセンブリの列の幾つかを、繊維マットを形成するための繊維を製造するため、その他のノズルアセンブリの列を、有効成分を含んでいる液滴を形成するために用いることによって達成され得る。
【００８９】
有効成分を含んでいる液滴を形成するのに用いられる調合物は、同じポリマーの濃度の低い調合物としてもよく、調合物中のポリマーの量は、繊維の形成は起こらないが液状の液滴が形成される程度まで低くされ、これらはアセンブリの列によって、製造されている繊維マットの上にスプレーされる。有効成分を含んでいる液滴を形成するノズルアセンブリの列は、同じ又は反対の極性の高電圧供給源３０を備える。設けられる場合には、こうした液滴スプレーノズルアセンブリは、形成されるマット又はウェブの全体を通した液滴の一様な分布をもたらすために、繊維スプレー装置の間に一様に分布されるべきである。
【００９０】
有効成分を含んでいる液滴を反対の極性に帯電させることによって、結果として得られる繊維マットの密度が高くなり、あまり脆くなくなる。
【００９１】
別の可能性としては、液滴形成ノズルアセンブリの出口を、繊維形成ノズルアセンブリに向けて方向付けることによって、有効成分を含んでいる液滴を飛んでいる繊維にスプレーしても良い。実際には、液滴形成ノズルアセンブリからのスプレーは、繊維形成ノズルアセンブリによって形成される帯電された繊維によって誘導されても良い。一例として、液滴形成ノズルは、繊維形成ノズルより１ｃｍ下にある堆積面の２６ｃｍ上に配置された。この場合には、液滴形成ノズルはアースされ、繊維形成ノズルに＋２０ｋｖの電圧が印加された。繊維調合物は、ポリマー調合物中に粉砂糖がポリマー調合物１０ｍｌ当り粉砂糖２グラムの濃度で懸濁されたものからなり、ポリマー調合物は、エタノール１０ｍｌ当り５グラムのＰＶＰ40kと０．１グラムのＰＶＰ360kからなり、一方、液滴調合物は、１グラムのイブプロフェン、１ｍｌのエタノール、及び４ｍｌのトウモロコシ油から構成された。ＥＨＤ処理の間に、液滴形成ノズルによって形成された液滴は、主に繊維に引き寄せられ、繊維に薄く被覆された。飛んでいる液滴スプレーは、結果として得られた繊維マットにおいてより一様な液滴分布をもたらすという利点を持つが、繊維の少なくとも幾らかの放電によって、アースされた面１９の上に堆積するそれらの能力が低減するという欠点を持つ。しかしながら、本発明者らは、この液滴の放電は、例えば、液滴を形成するのに用いられる調合物が、繊維を形成するのに用いられる調合物より抵抗性がある（それにより電荷をあまり保持しない）ことを保証し、それぞれの流量と用いられる電圧を制御することによって、制御できることを見出した。飛んでいる繊維の望ましくない帯電を制御する別の方法は、液滴が繊維の上に別個のものとして残ることを保証することである。一般に、液滴全体の帯電は、繊維の帯電の１／１０のオーダーとすべきである。また、液滴は、例えば特許文献３に記載されるような放電電極を用いることによって放電させても良い。こうした液滴調合物中に有効成分を供給することには、有効成分が繊維形成に影響を及ぼさないという利点がある。
【００９２】
有効成分を含んでいる液滴を形成するのに用いられる調合物は、繊維を形成するのに用いられる調合物と必ずしも同じポリマーを含有する必要はなく、有効成分との適合するために選択することができる。液滴は、ゲル状又は液体としてもよく、繊維が繊維マットの上に堆積されたときに依然として粘性であっても良い。
【００９３】
繊維が形成される際の繊維の上に、又は繊維マットが形成される際の繊維マットの上に有効成分をスプレーするために、電気流体力学的処理以外の技術を用いても良く、例えば、通常の液状液滴又はエアロゾル形成処理又は摩擦電気処理を用いても良い。
【００９４】
上述のように、有効成分が繊維を形成するのに用いられるポリマー調合物中に溶けない場合には、有効成分は、微粒子懸濁物としてポリマー調合物中に取り入れることができる。ポリマー調合物中に懸濁できる微粒子の量は、懸濁された粒子の構造的効果によって補償される以上のポリマーの減少された溶解性を持つ、より高い分子量のポリマーを用いることによって増加させることができる。ポリマーの分子量が高ければ、繊維を形成するために、低い分子量の同じポリマーより低い濃度が要求され、これはまた、結果として得られる繊維マットにおける有効成分対ポリマーの比が増加され、高濃度の有効成分を有する製剤の製造が可能になるという利点を持つ。
【００９５】
繊維を生産するためのポリマー調合物中に溶ける又は溶けない有効成分は、固体液滴をもたらすか又は有効成分を含有しているフィブリルを作るために、電気流体力学的処理を用いて、繊維形成ポリマー調合物に対して不混和性の異なる二次材料内に包み込む又は被覆することによって、前処理されてもよい。（この場合のポリマー調合物中の微粒子材料の濃度は、上述のように、結果として得られる繊維が破断されてフィブリルにされるのに十分なものである）。二次材料は、ポリマーか、或いは別の可能性としては脂質ベースの材料又はワックスであってもよい。こうした包み込まれた有効成分粒子は、予め製造され繊維調合物中に混合されて懸濁液を形成していても良いし、或いは、有効成分を含有している固体液滴又はフィブリルを形成するためのノズルアセンブリを調合物容器７の上に取り付けて、液滴又はフィブリルが調合物容器７の中に直接スプレーされるようにし、調合物容器７内に攪拌子又は他の攪拌機構を設けて、包み込まれた又は被覆された有効成分の一様な分散を保証することか、若しくは液滴又はフィブリルを形成中の繊維及び／又は繊維マットの上にスプレーすることのいずれかによって元位置で製造されても良い。
【００９６】
例えば第２ポリマーといった二次材料の中に有効成分を包み込むこと又は被覆することは、繊維形成又は結果として得られる繊維マットに対する悪影響を抑えることに加えて利点を持つ。したがって、例えば、有効成分を包み込んでいる液滴又はフィブリルを形成するために選択された二次ポリマーは、水に溶けないか又はほんの僅かにのみ溶けるが、例えば、胃又は胃腸管の他の部位の中で化学又は酵素侵食を受けたときに、溶ける、崩壊する又は劣化する生物学的に適合するポリマーとしても良い。口のｐＨが中性の環境で溶けないが胃の酸性の環境で溶けるポリマーの例はエチルセルロースであり、本発明者らは、０．１５ｇ／ｍｌのエチルセルロースのエタノール溶液（標準溶液中に５−１５ｃｐｓ）の中に０．２ｇ／ｍｌのアスピリンを含んでいるエチルセルロースの液滴を作成した。
【００９７】
有効成分は、包み込まれるのではなく、口の環境内で溶けないポリマーのような二次材料の中に溶かされるか又は懸濁されてもよい。有効成分が懸濁される場合には、二次材料は、通常は、微粒子物質を組み入れる繊維の製造について上述したのと同じ方法で粒子のほとんどを完全に取り囲むか又は包み込む。しかしながら、有効成分が二次材料の中で溶ける場合には、有効成分と二次材料は、水が有効成分−二次材料マトリックスにゆっくりにのみ浸透できるような方法で密度の高い粒子を形成し、それにより有効成分をゆっくりにのみ溶かすことができる。ｐＨが中性の水に溶けない液滴又はフィブリルからの溶けた有効成分の徐放は、有効成分を食品着色料に置き換えることによって実証されてきた。
【００９８】
このケースでは、ｐＨが中性の水の中に液滴が懸濁されたときに、２０分後に着色料の約半分が放出された。繊維の形成（おそらくは繊維をフィブリルに分断するために化学的に不活性な微粒子を組み入れることによる）を防ぎつつ液滴中により多くの割合でポリマーが存在するように、より高濃度のポリマーを用いることによって、着色料の（それにより有効成分の）もっと遅い放出を達成してもよい。これらの状況における繊維の形成を防ぐことができる別の方法は、水に対する同様の溶解性を持つが、それが繊維を作る前に液滴調合物中に高濃度で用いることができる低分子量の（低密度の）エチルセルロースを用いることである。
【００９９】
製剤が口腔送出用である場合には、口の環境で溶けない、劣化しない、又は崩壊しないポリマー液滴又はフィブリル中への有効成分の組み入れ又は包み込みも、口の中で有効成分が放出されないか又はほんの僅かにしか放出されないので、有効成分の味がマスクされるか又は少なくとも低減されるという利点を持つ。したがって、このポリマーコーティング又は包み込みは、消費者が有効成分を味わうことを防ぐか又は消費者が有効成分を味わう程度を低減させる物理的な風味のバリアとして働き、これは、特に不味い味を持つイブプロフェンのような薬の場合には特に有利となり得る。
【０１００】
これらの効果を説明するために、エチルセルロースで被覆されたイブプロフェン粒子からなるポリマー液滴は、２６ｃｍの離隔距離Ｓ、調合物（エタノール１ｍｌ当りエチルセルロース０．１５ｇからなるポリマー調合物中に溶かされた製薬的に許容可能な酸性ヴァージョンのイブプロフェン（すなわちＵＳＰイブプロフェン）０．４ｇからなる）の１０ｍｌ／時の流量を用いてＥＨＤ処理され、ＥＨＤ処理によって作成されたＰＶＰ繊維層の上に、離隔距離Ｓが２６ｃｍ、電圧が＋／−２０キロボルト（ｋＶ）のとき毎時２０ｍｌの流量で６０分間堆積されることによって作成された。これらのステップは、繊維層で終わる繊維マットを完成させるために１０回繰り返された。結果として得られた繊維マットは、直径１５ｍｍ、深さ２ｍｍの製剤に分けられた。これらは、およそ５０ｍｇの重さを有し、分光器の結果に基づき１４ｍｇのイブプロフェンを含有していた。味見してみたところ、イブプロフェンの不味い味は、イブプロフェン粒子が被覆されていない製剤より、かなり感知できなかった。同様の効果は、液滴調合物中にイブプロフェンが１０ｇまでについて達成された。
【０１０１】
次に、味がマスクされた有効成分を含んでいる偽のピル又は錠剤を作成する例を説明する。この例においては、図１に示された２組の装置が設けられ、ＥＨＤによって作成されたものが移動する円形トラックの両側の縁の上にスプレーされるように、移動する円形トラックに対して配置された。装置の一方の組の調合物容器７には繊維形成溶液が入っており、一方で、装置の他の組の調合物容器には液滴作成溶液が入っていた。この例においては、繊維形成溶液は、ポリマー調合物２０ｍｌに対して２ｇのアミロースが懸濁されたポリマー調合物からなり、このときポリマー調合物は、エタノール１０ｍｌに対して分子量４０ｋのＰＶＰを５ｇと、分子量３６０ｋのＰＶＰを０．１ｇ含んでいる。液滴調合物容器においては、液滴調合物１０ｍｌに対して４ｇの粉砂糖が懸濁され、このとき液滴調合物は、エタノール１０ｍｌに対してエチルセルロース１．５ｇを含んでいた。繊維調合物の流量は、毎時２０ｍｌであり、一方、液滴調合物の流量は、毎時１０ｍｌであった。両方のケースにおいて、高電圧供給源３０は、＋３０ｋＶの電圧を供給した。ＥＨＤ処理が継続されるのに伴い、移動する円形トラックの上に、繊維と液滴との交互層が堆積された。結果として得られた繊維マットは、矩形のピルに分けられた。ピルを味見してみたところ、粉砂糖の存在は感知されず、これはエチルセルロースの中への粉砂糖粒子の包み込みによって、粉砂糖の味がマスクされたことを示している。
【０１０２】
有効成分を易溶性製剤の中に組み入れることができる別の方法は、繊維層の上に有効成分を小山として堆積させて、有効成分領域を形成することである。このケースでは、有効成分領域が形成されると、上述のようなノズル列の別のバンクを用いて第２繊維層構造体が形成され、製剤の縁をシールするカッターを用いて、結果として得られた繊維マットから製剤が切り取られて、空飛ぶ円盤又はピロー状の形状が形成される。こうしたカッターの単一の切断要素（単一のピルを作成するための）の線図の例を図５に示す。図５から見ることができるように、この切断要素７０は、繊維マットを通して切断して製剤を形成するための周辺の鋭い又はナイフ状の縁７１と、第１及び第２繊維層の切断縁を互いにシールするための内側シール縁７２を備える。カッターに加熱要素を組み入れて、シール縁７２を加熱し、それにより熱シーリングを適用しても良い。
【０１０３】
第１及び第２繊維層構造体は、同じ又は反対の極性を成してもよい。繊維層構造体が反対の極性を成している場合には、これは、縁をシールするのに十分となり得る。別の可能性としては、繊維の第２層を作成するのに用いられる、上記の教示にしたがうＥＨＤ処理条件は、繊維が最初に僅かに湿らされ、それにより第１繊維層に結合されるように制御しても良い。
【０１０４】
発泡剤（例えばクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの混合物）のような分散剤を、必要であれば通常の風味マスキング成分及び着香成分と共に、有効成分領域内に組み入れることができ、そのため製剤が砕かれることは望ましくない。また、有効成分の「粉末」を、少なくとも部分的にポリマー被覆された有効成分としても良く、そのポリマーコーティングは、口の中でゆっくりのみ溶けるか又は溶けず、それにより上述のような風味バリアをもたらす。
【０１０５】
こうしたサンドイッチ状の構造はまた、有効成分が液体にされるか又は液体に溶かされる場合に用いられるようにしてもよく、液体は、繊維マトリックスのスポンジ状の性質によって有効成分が消費される前に保持されるので、あまり揮発しない。
【０１０６】
次に、こうしたサンドイッチ状の構造体における風味マスキングの別の例を説明する。このケースでは、被覆され風味マスクされたイブプロフェンを、ニューロフェン（登録商標）メルトレット錠から、錠剤を蒸留水中で崩壊させ、固体を濾過し、これを蒸留水で数回洗って乾燥させることによって分離した。結果として得られた凝集物を優しくほぐし、味／泡立ちのために約１００ｍｇのシャーベットを約２６０ｍｇの凝集物に加えた。このケースでは、繊維調合物は、ポリマー調合物（エタノール１０ｍｌ中に４０ｋのＰＶＰが５ｇと３６０ｋのＰＶＰが０．１ｇ）１０ｍｌ中に微粒子材料（この例においては粉砂糖）２ｇから構成された。処理は、約６ｍｍ（ミリメートル）の厚さを持つ繊維マットのサンドイッチ状構造がもたらされるまで続けられ、これは２５ｍｍの寸法を持つ正方形のピルに分けられた。
【０１０７】
上記から明らかとなるように、第２ポリマーの中に包み込まれるか又は被覆された、或いは二次ポリマーマトリックスの全体にわたって分布された有効成分は、二次ポリマーに基づいて繊維形成ポリマー溶液の中に組み入れてもよいし、繊維マット又はウェブが作成される際にその上にスプレーしてもよく、或いは、サンドイッチ状の繊維構造体における小山又はパイルとして設けても良い。異なる崩壊性又は溶解性を持つ２つ又はそれ以上の異なるポリマーを用いても良い。したがって、同じ製剤は、同じ又は異なる有効成分を含んでいる異なるポリマーの液滴又はフィブリルを含んでもよい。一例として、ポリマー液滴又はフィブリルは、エチルセルロースのポリマー液滴又はフィブリルを含んでもよく、腸に到達するまで溶けない又は劣化しない酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）又は酢酸水素フタル酸セルロース（ＣＡＨＰ）のようなポリマーでもよい。このケースでは、製剤が口の中に置かれる場合には、繊維マトリックスは、口の中で直ちに溶けるか又は崩壊するが、エチルセルロースとＣＡＰポリマーの両方の液滴は、ほぼ無傷なまま残り、消費者によって飲み込まれる。エチルセルロースポリマーの液滴は、胃の酸性の環境内で劣化するか又は溶けてそれらの有効成分を放出し、一方、ＣＡＰポリマーの液滴は、無傷なまま残り、小腸のアルカリ性環境に到達するまで崩壊しないか又は溶けない。これは、同じ薬の制御された放出又は異なる目標領域への異なる薬の送出を可能にする。もちろん、同じ製剤はまた、繊維マットの繊維の中に有効成分を組み入れてもよく、それによりこの有効成分は、頬、舌下又は舌送出によって主に口の環境に送出される。したがって、単一の製剤は、こうした目標領域の１つ又は複数に送出させることが可能である。
【０１０８】
こうした有効成分が包み込まれた又は被覆されたものは、上述のようなＥＨＤ処理によって、又は他の通常の手段によって作成しても良い。
【０１０９】
図６に示すように、及び特許文献２に記載されるように、ポリマー液滴繊維又はフィブリルを作成するのに用いられる電気流体力学的処理装置のノズル又は液体供給管は、多層繊維、液滴又はフィブリルの作成を可能にするように改造してもよい。したがって、図６に示されるように、図１に示された単一の液体供給管は、同軸の第１及び第２液体供給管２ａ及び２ｂによって置き換えられ、その各々は、それぞれの弁Ｖ２及びＶ４を介してそれぞれのポンプ５ａ及び５ｂに接続され、それら自体はそれぞれの弁Ｖ１及びＶ３を介してそれぞれの調合物容器７ａ及び７ｂに接続される。（図示されていないが溶媒シュラウド８は、同軸の出口２ａ及び２ｂに隣接して設けられても良い。）
【０１１０】
容器７ａ及び７ｂの各々は、ポリマーを含んでいる液体の調合物を収容する。この例においては、容器７ｂは、ポリマーとしてエチルセルロースを含んでいる液体の調合物を収容し、他の容器７ａは、ポリマーとしてアミロースを含んでいる液体の調合物を収容する。この同軸の配置は、１つの調合物ジェットが他方の中心を通過可能にし、それにより同軸の出口２ａ及び２ｂから出たジェットが繊維を形成するときに、ばらしてフィブリルにするか又はポリマー液滴を形成し、繊維、フィブリル又は液滴は、一方のポリマーの内側のコアと、他方のポリマーの外側コーティングを有する。こうした繊維、フィブリル、又は液滴が製剤の中に組み入れられたときには、この場合はエチルセルロースである外側のポリマーは、保護バリアを提供し、それにより内側のポリマーコアは、外側のエチルセルロースコーティングが胃の酸性環境において劣化されるか又は崩壊されるまで露出されない。
【０１１１】
こうしたコア又は被覆された液滴を得る別の方法は、コアポリマー調合物の液滴を面の上にスプレーし、次いでそれらをコーティングポリマー調合物中に懸濁させること、又はそれらをコーティングポリマー調合物中に直接スプレーすることである。
【０１１２】
上述の錠剤又は繊維マットは、錠剤の意図されている使用の間に溶けるか又は崩壊する外側コーティングの中に包み込んでも良い。例えば、口腔での使用が意図されている錠剤は、錠剤の上に砂糖を堆積し、次いで融合させることによって作られた外側砂糖コーティングをもつ。別の可能性としては、錠剤は、ゼラチンの中に包み込むか又は予め形成されたゼラチンカプセルの中に入れてもよい。別の可能性としては、支持面は、例えばライスペーパーから形成され、錠剤が経口摂取されることが意図されている場合には、支持サービスからの錠剤の除去を補助し、取り扱いの際の錠剤の一体性の維持を補助するために、堆積面の上に設けても良い。別の可能性としては、ＥＨＤ処理特性は、外側繊維が、内側繊維より大きい直径をもち通常は有効成分を含んでいないコーティング又はケーシングを効果的に形成するように変えても良い。
【０１１３】
その上に繊維が堆積される面は、両側からの乾燥を可能にするために穿孔されるか開口を設けられても良い。
【０１１４】
有効成分の味をマスキングするか又は低減させる一助とするためだけでなく、例えば食欲を刺激するために、又は唾液が出るのを刺激して錠剤の分散を促進するために、錠剤に着香剤を添加しても良い。
【０１１５】
ＰＶＰ、並びにＬｕｖｉｓｋｏｌ及びＬｕｖｉｔｅｃのようなＰＶＰ誘導体は、それらの両方が水溶性であり、かつエタノールのような電気流体力学的処理に特に適した溶媒に溶けるので、特に有利である。しかしながら、水溶性でありかつＥＨＤ処理に用いられる溶媒に溶ける生物学的に適合するポリマーを使用しても良い。
【０１１６】
繊維、液滴、及びＥＨＤ処理を介する制御された送出に適したポリマーは、以下の表に示されている。
【０１１７】
【表１】
2004531301.tif 000003
【０１１８】
上述した例においては、製剤は、早く溶けるか又は崩壊するように設計される。しかしながら、ポリマー繊維マットは、そのマットがそれに対して置かれる面（例えば、その例が例えば特許文献４にポリシアノアクリレートとして与えられている粘膜粘着製剤の外側層を形成することか又は製剤の中に粘膜粘着剤を組み入れることによって、口の中の面）に付着し、おそらくは例えば繊維シッカー（thicker）の一部又はあまり水溶性でないポリマーの一部をゲルに変化させながら比較的ゆっくりと溶けて、その有効成分を局所的に（例えば口の中に置かれたときに口腔粘膜を介して）及び時間の経過と共に放出するように設計されても良い。
【０１１９】
こうした製剤は、例えば、舌下又は口の頬領域に付着しても良く、それにより有効成分の著しい経口摂取なしに、舌下又は頬面を通した吸収のための一定時間にわたる有効成分の送出を可能にする。
【０１２０】
本発明者らは、こうした製剤は、Ｌｕｖｉｓｋｏｌの低い比率のアセテートコポリマー（５０％ではなく４０％）を含有するバージョンを用いて、上記に与えられたＬｕｖｉｓｋｏｌ／Ｌｕｖｉｔｅｃ調合物を変更することによって作られることを見出した。驚くことに、これにより、水中に迅速に分散しないが口の頬側又は舌下の表面のような面に付着し得るゲルを形成する製剤が得られる。調合物の中に粘膜粘着剤とエレクトレットポリマーを包含すること、又は上述のような粘膜粘着剤の外側コーティングを設けることによって、付着が容易にされ得る。
【０１２１】
易溶性の製剤をもたらすために普通に用いられるゼラチンではなく合成ポリマーを使用することには多くの利点がある。具体的には、こうしたポリマーは、ゼラチンとは異なり、純水に水溶性であり得る。さらに、ゼラチンは天然物であるので、品質のばらつき及び溶解性のばらつきがあり、ＥＨＤ処理特性は、それを生産工程に対してかなり信頼できなくする。さらに、ゼラチンは、動物性食品であり、そのためベジタリアンには適さず、宗教的な理由で好ましくないかもしれない（例えば、豚のゼラチンは、ユダヤ人及びイスラム教徒には拒絶される）。
【０１２２】
上記の実施形態においては、コーン領域（コーンと、ジェットのベース）における溶媒の蒸発は、蒸発を抑制するように制御される。しかしながら、幾つかの状況においては、調合物が特に湿らされる場合に、容器８において乾燥剤を用いて蒸発を向上させることが望ましい。上述の例においては、溶媒の蒸発は、ジェットを乾燥させて繊維を形成することに依存するものである。繊維を乾燥させるために、例えばＵＶ硬化のような電磁放射による硬化といった他の技術を用いても良く、このときポリマーは、その中にジェットが放出される大気中の成分の影響を非常に受けやすく又はその成分と反応する。
【０１２３】
上述のように、製剤は、口腔送出用に意図されている。上述の技術はまた、結果として得られた製剤が、それらをゲル状にするのに要する水分が非常に少ないので、鼻送出用の製剤を作るのに用いても良い。例えば、製剤は、鼻道の中に鼻甲介の直前まで挿入されるように設計され、及び形付けされてもよい。これは、鼻粘膜を介した有効成分の迅速な送出を可能にし、吸入器の使用によって達成可能なものより正確な製剤の制御の利点を持つはずである。鼻腔から中枢神経系への薬の送出についての説明は、非特許文献１において見ることができる。
【０１２４】
上述の実施形態においては、面１９は移動可能なベルトである。図７は、鼻送出用の製剤の製造を可能にするように設計された図１の処理装置と同様な図式に夜表示である。
【０１２５】
図７においては、支持面１９’は、モータ８１によって回転可能な、アースに連結されたシャフト８０ａに取り付けられた、主軸８０によってもたらされる。
【０１２６】
図７に示された処理装置１００’の使用においては、モータ８１は、主軸８０を回転するように作動され、ＥＨＤ処理によって作られた繊維は、面１９’の上に堆積され、積み重ねられて繊維網か又は比較的開放された三次元構造を持つ本体を形成し、それにより繊維マット又はウェブは、高い特定の面積を有する。このケースでは、繊維本体は、主軸８０が回転しているので、堆積されてほぼ円筒形の中空の本体の形状を有する。繊維本体の円筒形の壁の厚さは、繊維が堆積される時間を制御することによって制御される。典型的には、主軸は直径を有し、堆積は、意図されているエンドユーザの鼻道の平均寸法に依存して典型的には０．５から１ｃｍまでの範囲とされる直径を繊維本体がもつように継続される。主軸は、（主軸を通して高温又は低温空気を吹き込むことによって）温度制御を可能にするために中空にしてもよく、上述のような乾燥を容易にするために穿孔された壁を持ってもよい。
【０１２７】
主軸８０の上に所望の厚さの繊維を堆積させて繊維本体を形成した後に、結果として得られた繊維本体は、その長さに沿って分割されて、多数の円筒形の製剤が形成され、その各々は、典型的には１から２ｃｍまでの長さを持つ。図７は、繊維本体が製剤の中に設けられる非常に概略的な１つの方法を図示している。したがって、この例においては、カラー８２の形態の押し込み装置は、シャフト８０ａの上にスライド可能に取り付けられ、主軸８０の上に繊維本体の所望の厚さが形成されると、主軸８０に沿って軸方向に移動されて、主軸８０の繊維本体を、切断装置の往復運動カッターブレード８３の間に押し込み、これは、個々の製剤を定めるように繊維本体を半径方向にスライスし、それは次にホッパー８４の中に集められる。切断装置のブレードは、繊維本体を単純に切断して小さい中空の円筒形の製剤にする。切断装置は、２対の離間された切断ブレードを備えてもよく、その一方は製剤の丸い前端を定め、その他方は平らな後端を定める。別の可能性としては、切断ブレードの単一の対を設けても良く、これは、丸い挿入端とそれに対応して凹んだ後端とを備える製剤をもたらす。別の可能性としては、切断装置は、製剤の挿入端を丸くするか又は僅かに圧縮してその挿入を容易にする研磨工具によって補われても良い。
【０１２８】
個々の製剤は、次に通常の方法で瓶か又はブリスタパックの中に包装されてもよい。
【０１２９】
図８は、主軸８０によって定められた軸方向貫通穴２０１と、丸い挿入端２０２とを有している鼻送出に適した製剤２００の例を貫く断面図を示す。軸方向の貫通穴２０１は、製剤が鼻道に最初に挿入されたときにユーザが自由に呼吸できるように作用する
【０１３０】
製剤には、取り扱いを容易にするために薄いポリマーコーティングを設けても良い。
【０１３１】
使用の際に、瓶又はブリスタパックから製剤を取り出した後に、ユーザは親指と人差し指との間で製剤２００をつまんで、それを優しく一方の鼻孔の中に入れる。次いでユーザは、指、親指又は小さい鉛筆状の挿入装置を用いて製剤を鼻道の中に少し押し込んで、例えば、製剤の挿入端２０２が鼻甲介のすぐ下になるようにする。貫通孔２０１は、製剤が最初に挿入されたときにユーザが自由に呼吸できるようにし、ユーザが吸い込んだときに鼻道内の環境によって製剤が溶けるか又は崩壊し、それにより、製剤によって担持されていた薬品が、例えば鼻道を介して血流に送出される。
【０１３２】
図７を参照しながら説明された例においては、繊維は、回転する主軸の上に堆積される。別の可能性としては、繊維を受け取る面１９’は、例えば、製剤の所望の長さに等しい繊維の厚さを堆積可能にするのに十分な速度で移動するコンベヤベルトの面としてもよく、堆積された繊維は次に、製剤形成ステーションに送られ、そこで繊維マットは、反対側の切断面送り円筒形カッター（opposed cutting surface carrying cylindrical cutters）と協働する第１切断面送り伸縮自在円筒形パンチ（first cutting surface carrying retractable cylindrical punches）の上で受け取られ、それにより、２つの切断面が互いに接近し且つ円筒形のパンチが伸長されたときに、円筒形の繊維本体が繊維マットから切断され、その各々は円筒形のパンチによって定められた軸方向の貫通孔を有する。円形カッターを送る切断装置が収縮された後に、円筒形のパンチの上に支持された製剤は、各々の繊維本体の露出端を丸くする研磨又は仕上げ工具に移送されて、図８に示された構造を持つ最終製剤が作られる。別の可能性としては、繊維は、中空の管の中（繊維を管の中に引き込むために空気流を用いることもできる）に堆積させても良く、それにより繊維は管の内側に堆積されて、ほぼ円筒形の本体が形成され、これは次に、管の外に優しく押し出され、その長さに対して横方向にスライスされて、錠剤又は製剤が形成され得る。
【０１３３】
上述の例においては、鼻の用途のための製剤は、製剤が最初に鼻道の中に挿入されたときにユーザが自由に呼吸できるようにする軸方向の貫通孔を持つ。しかしながら、製剤構造はかなり多孔性とされるので、こうした貫通孔を設けることは必ずしも必要というわけではない。別の可能性としては、製剤を通して１つより多い呼吸道を設けても良い。
【０１３４】
製剤の溶解又は崩壊を助けるために、製剤に粘液分泌刺激剤を添加しても良い。
【０１３５】
別の例においては、鼻用途のための製剤には、典型的には５０から１００マイクロメートルまでの厚さの、ゼラチン又は水溶性の或いは生体吸収性のポリマーのようなゲル状の材料から形成された薄膜状の外面又はコーティングが設けられる。この薄膜状のコーティングは、気管の中に入ることを妨げるのに十分な粒子又は顆粒寸法を持つ顆粒又は微粒子材料を含有する。こうした製剤は、例えば、電気流体力学的処理を用いてゼラチン又は水溶性或いは生体吸収性のポリマーの薄膜状の材料層を形成し、次いで吸引技術を用いて、製剤の所望の形状、例えばほぼ弾丸形状を定めるモールドの中に薄膜状の層を引き込んで、顆粒又は微粒子材料のための容器又はケーシングを定めることによって形成されても良い。次いで、薄膜状の容器を支持するモールドが、通常示される方法で放出ノズルの下に動かされると、１つ又は複数の有効成分を担持する顆粒又は微粒子材料が、予め定められた量の微粒子又は顆粒材料を放出するように適合された放出ノズルからこれらのケーシングの中に装填される。ケーシングが顆粒又は微粒子材料で装填されたときには、ケーシングを覆うように更なる薄膜状の層が堆積され、製剤を作るためにケーシングにヒートシールされてもよい。これらは、次いで、通常の手法で例えばブリスタパックの中にパックされてもよい。上述の製剤を粉砕するか又はすり砕くことによって顆粒（およそ１ｍｍの粒子）材料を形成しても良い。
【０１３６】
鼻用途の製剤を製造するための上述の技術は、口腔用製剤を製造するのに用いても良い。
【０１３７】
別の可能性としては、製剤は、粒状にされた形態で（ユーザによって粉々にされた又は包装する前に製造業者によってすり砕かれた製剤の状態で）吸い込まれても良い。こうした鼻座剤は、多くの異なる薬に用いても良く、鼻スプレー又は吸入を用いるときより高い用量を達成することができる。
【０１３８】
上述の製剤は、耳管の中に挿入されるように、肛門又は膣座剤として用いられるように、及び目の中に（例えば角膜の上に）又は歯の穴の中に置かれるように、或いは咽頭炎、口内炎等の治療又は緩和のために局所的に薬が送出されるように設計されても良い。使用されるポリマーが、大きな悪影響を及ぼすことなく血流の中に導入できる場合には、これらを傷の上に用いても良い。
【０１３９】
上記の実施形態においては、面１９又は１９’はアースされており、これは、ノズルアセンブリが異なる極性の高電圧供給源を用いることができるという利点を有する。しかしながら、面１９又は１９’は、代わりに高電圧で保持されても良い。
【０１４０】
ここで用いられる「有効成分」という用語は、製剤が意図されている方法で用いられるときには、人間又は動物の体に対して通常は悪影響ではない影響を持ついかなる物質をも含み、その例としては、薬、医薬、栄養補助食品、予防薬、菓子製品、息清涼剤、プラセボ、及び、例えばＤＮＡ、ＤＮＡ断片、蛋白及びこれに類するものを含む生物分子がある。
【０１４１】
鼻送出用に設計された製剤の生産は、ペプチド、ホルモン、及び、インシュリン、カルシトニン、及び成長ホルモンのような蛋白の送出に特に有利とされ得る。これらは化学的に及び生物学的に不安定であり、これは、皮下又は筋肉内注入、並びに静脈内注射を用いて頻繁に投与されることを意味する。これらの薬の生物学的半減期は短く、普通は数分の範囲であり、幾つかの場合においては頻繁な注入を必要とし、特に長期間又は常習的な処置が必要とされる場合に、患者に大きな不快感をもたらし得る。こうした有効成分を鼻送出用の製剤の中に組み入れることは、これらの問題を回避し、また、肝臓の初回通過効果を回避する一助となる。
【０１４２】
さらに、鼻送出用に設計された製剤は、現在は生後数ヶ月の多数の注射を含む小児科の免疫プログラムに特に有利とされ得る。鼻ワクチン送出は、針の必要性をなくすであろう。鼻ワクチン送出はまた、感染部位の免疫を促し得る。例えば、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）疾患の可能な処置は、免疫予防である。ＲＳＶが濃縮された免疫グロブリン（ＲＳＶＩＧ）は、気管支肺異形成症の２歳以下の幼児、又は未熟児のようなハイリスクの患者に予防的に投与されたときに、ＲＳＶ感染の重篤さを減少させる。不運にも、ＲＳＶＩＧは、患者に対して一時的にしか免疫性をもたらさず、それゆえＲＳＶの季節の間毎月投与する必要性がある。これらの有効成分の鼻送出は、過度に多くの注射の必要性なしにこうした処置を可能にするはずである。
【０１４３】
さらに、ＤＮＡ又はＲＮＡワクチンは、効力のある体液性及び細胞性免疫反応を誘起させることができるが、しかしながら、これらのワクチンは親から投与されてきた。粘膜病原体に対するより効果的な防護は、粘膜免疫法によって達成することができ、それにより鼻上皮への遺伝子の送出は、アレルギー性疾患、嚢胞性線維症、及び肺癌のような多くの疾患を防ぐか又は処置する際に多大な可能性を持つ。
【０１４４】
ここで用いられる「着香剤」という用語は、製剤が意図されている方法で用いられるときに、製剤の味を改善するか又は望ましく変化させるか若しくは影響を及ぼすどんな物質をも含む。その例は、口の中に入れられる薬又は医薬の味を隠すか又は改善するために薬品工業において一般的に用いられている単純な又は複雑な砂糖のような甘味料、及び人工甘味料その他の物質（例えばオレンジ又はレモンフレーバー）である。
【０１４５】
ポリマー溶液は上述されているが、少なくとも幾つかのポリマーについては、ポリマー調合物を溶解状態で作ることも可能である。
【０１４６】
上記のことから理解されるように、本発明を具現化する製剤は、上述のような三次元繊維網から形成されたどんな固体の製剤とされてもよい。固体という言葉は、ここでは、製剤が液相ではなく主に固相状態であり、もちろん繊維網の中に間隙があることを示すように意図されている。製剤は、口によって取り込まれる、又は口の中に置かれる、鼻道の中に挿入される、耳管の中に挿入される又は眼の上に置かれる錠剤又はピルとして、膣又は肛門坐剤として、或いは歯科処置を含む外科手術の際に形成された傷、又は開口、もしくは穴の面の血流に入ったときに、製剤を形成するポリマーが大きな悪影響を及ぼさないようなものとして設計されてもよい。製剤は、それが製造される方法により、計画では、その意図されている使用に適したどのような所望の形状をも持ち得る。例えば、口腔送出用の製剤は、円形、正方形、多角形（例えば八角形）、星形などにされてもよく、製剤又は有効成分を識別するために印刷をするか又は着色してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】ノズルアセンブリを有する処理装置の概略ブロック図である。
【図２】処理設備の端面図である。
【図３】明瞭にするために省略されたノズルアセンブリ、溶媒及び調合物容器、並びに高電圧供給源との接続部を備えた図２に示す処理設備の、図４の線ＩＩＩ−ＩＩＩに沿って見た図である。
【図４】図２に示す製造設備のノズルアセンブリ支持フレームの平面図である。
【図５】図２に示す製造設備に用いるのに適したカッターの切断要素の１つの非常に概略的な断面図である。
【図６】図１に示された処理装置の一部の変形を概略的に示す図である。
【図７】ノズルアセンブリを有する別の処理装置の概略ブロック図である。
【図８】鼻の用途に適した製剤の断面線図である。
【図１】
2004531301.tif 000004
【図２】
2004531301.tif 000005
【図３】
2004531301.tif 000006
【図４】
2004531301.tif 000007
【図５】
2004531301.tif 000008
【図６】
2004531301.tif 000009
【図７】
2004531301.tif 000010
【図８】
2004531301.tif 000011
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004531301.tif 000204
2004531301.tif 000205