(57)【要約】自動硬化してヒドロキシアパタイトになり、連続多孔性を有する多孔性セメントの材料一式及び製法であって、このセメントは、カルシウム源及びリン酸塩源を炭酸塩源と混合し、かつこの粉末成分と酸成分を有する液体成分とを混合して、製造される。液体成分は、酸含有水溶液で、水を含む。酸及び炭酸塩は反応して、二酸化炭素を形成し、このことにより、通常固体である自己硬化骨セメント中に連続多孔性を製造する。該方法は、液体及び粉末セメント成分と混合される酸及び塩基の相対的に低い重量パーセントのみを要する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己硬化骨セメントを製造するための材料一式であって、これは、
第一反応組成物を含有する液体成分と、
クエン酸、リンゴ酸、リン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される酸源と、
前記第一反応成分と反応して前記セメントを形成する第二反応組成物と、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭酸塩とを含有する粉末組成物と
を含む、材料一式。
【請求項２】
酸対炭酸塩の重量比は、それらの反応の最終結果が、他の粉末成分及び液体成分の混合物の最終ｐＨを変化させないように選択される、請求項１記載の材料一式。
【請求項３】
酸対炭酸塩の重量比は、酸約０．７ｇ対炭酸塩約１．０ｇである、請求項２記載の材料一式。
【請求項４】
セメントを形成する第一及び第二反応成分に対する酸及び炭酸塩の重量の割合は、約１０〜２０％である、請求項１記載の材料一式。
【請求項５】
第一反応組成物は、水、脱イオン水、リン酸ナトリウム水溶液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の材料一式。
【請求項６】
前記第二反応成分は、カルシウム源及びリン酸塩源からなる、請求項１記載の材料一式。
【請求項７】
カルシウム及びリン酸塩源は、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム及びリン酸一カルシウムからなる群から選択される、請求項６記載の材料一式。
【請求項８】
周囲温度で自己硬化して、有力生成物としてのヒドロキシアパタイトになる、多孔性セメントの製法であって、これは、
カルシウム源、リン酸塩源及び塩基を混合して、粉末成分を形成し、
酸含有水溶液を含む液体成分を混合し、
前記粉末成分と前記液体成分とを混合して、前記酸と塩基とを反応せしめて、ガスを生じ、その間、前記カルシウム及びリン酸塩源が結合してヒドロキシアパタイトセメントを生じる、
ことを含む、製法。
【請求項９】
塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される炭酸塩である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
酸は、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記酸と塩基は反応して、二酸化炭素を生じる、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
骨治療材料であって、これは、粉末成分、液体成分及びガス源を含み、前記粉末成分と前記液体成分は反応して、硬化し得る骨治療材料を形成し、前記ガス源は、反応が起こっている間、存在して、前期硬化骨治療材料内に多孔性構造を形成する、骨治療材料。
【請求項１３】
粉末成分は、カルシウム及びリン酸塩源であり、液体成分は、水溶液である、請求項１２記載の骨治療材料。
【請求項１４】
カルシウム及びリン酸塩の源は、リン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウムである、請求項１３記載の骨治療材料。
【請求項１５】
ガス源は、二酸化炭素、酸化窒素及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項１２記載の骨治療材料。
【請求項１６】
二酸化炭素は、酸／塩基反応により生じる、請求項１５記載の骨治療材料。
【請求項１７】
酸は、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６記載の骨治療材料。
【請求項１８】
塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７記載の骨治療材料。
【請求項１９】
酸対炭酸塩の重量比は、それらの反応の最終結果が、他の粉末成分及び液体成分の混合物の最終ｐＨを変化させないように選択される、請求項１８記載の骨治療材料。
【請求項２０】
酸対炭酸塩の重量比は、酸約０．７ｇ対炭酸塩約１．０ｇである、請求項１９記載の骨治療材料。
【請求項２１】
セメントを形成する液体及び粉末成分に対する酸及び炭酸塩の重量の割合は、１０〜２０％である、請求項１９記載の骨治療材料。
【請求項２２】
ガス源は、二酸化炭素である、請求項２１記載の骨治療材料。
【請求項２３】
二酸化炭素は、酸／塩基反応により生じる、請求項２２記載の骨治療材料。
【請求項２４】
酸は、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３記載の骨治療材料。
【請求項２５】
塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４記載の骨治療材料。
【請求項２６】
酸対炭酸塩の重量比は、それらの反応の最終結果が、他の粉末成分及び液体成分の混合物の最終ｐＨを変化させないように選択される、請求項２５記載の骨治療材料。
【請求項２７】
酸対炭酸塩の重量比は、酸約０．７ｇ対炭酸塩約１．０ｇである、請求項２６記載の骨治療材料。
【請求項２８】
セメントを形成する液体及び粉末成分に対する酸及び炭酸塩の重量の割合は、１０〜２０％である、請求項２７記載の骨治療材料。
【請求項２９】
ガスは、硬化後、平均孔径少なくとも７０ミクロンを有するセメントを生成する、請求項２９記載の骨治療材料。
【請求項３０】
ガスは、硬化後、平均孔径４４０〜５８０ミクロンを有するセメントを生成する、請求項２９記載の骨治療材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、粉末のカルシウム及びリン酸塩源を水溶液中で混合後、硬化して、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を形成する、リン酸カルシウムセメントに関する。更に詳細には、これは、リン酸カルシウムセメントの硬化の間、クエン酸と重炭酸ナトリウムを添加して、二酸化炭素を生じさせることにより、構造中にマクロ多孔性を導入することに関する。
【０００２】
発明の背景
硬化する骨セメント及び骨充填材は、硬化後、その構造全体に連続多孔性（マクロ多孔性）を有するのが、時には望ましい。この連続多孔性は、十分な孔径のものであれば、構造中に血管新生及び組織成長（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｇｒｏｗｔｈ）を生じさせる。直径７０ミクロンより大の孔は、組織成長を可能にすることが判明した。この組織成長は、骨誘導又は骨伝導性因子、例えば骨形態形成蛋白質（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ＢＭＰｓ）、で孔をコーティング又は充填することにより促進することができる。そのような因子は、当業者に十分公知である。抗生物質のような他の治療剤又は化学療法薬は、液体又は粉末に添加することにより、孔中に導入することができる。
【０００３】
従来、多孔性は、生理学的液体に可溶性であるか又は内移植後に再吸収される充填剤を含むことにより生じた。これらのシステムには、多孔性が、内移植後にのみ生じ、そのため、孔は、内移植前に、成長因子又は他の治療剤で充填することができないという欠点がある。更に、所望の連続多孔性を形成するために、再吸収可能充填剤５０容積％までを、カルシウム及びリン酸塩源前駆体粉末材料に添加せねばならない。これは、時には、材料特性に逆の影響を及ぼし、カルシウムとリン酸塩前駆体の反応で形成されたヒドロキシアパタイトの量を減じる。
【０００４】
また、水の表面張力を減じるシトリミドＢＰ（ｃｉｔｒｉｍｉｄｅ ＢＰ）のような起泡剤を使用した。しかしながら、これは、生体内使用では、望ましくないアンモニウム化合物を生じる。
【０００５】
米国特許５８２０６３２（Ｃｏｎｓｔａｎｔｚ ｅｔ ａｌ）は、リン酸カルシウムセメントに関しており、そのセメントでは、多孔性構造が所望の場合、セメント中に多孔性を提供するために、浸出し得る種々の添加物が含まれ得る。この多孔性は、生成物を製造する反応の間に生じるガスの放出により得られる任意の多孔性に追加される。Ｃｏｎｓｔａｎｚ等は、一般に２５容積％以上の可溶性材料の骨材（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を含んで、十分な連続多孔性を発現させ、通常５０容積％未満の骨材体積を有する骨質の成長を促進することを教示する。詳細には、Ｃｏｎｓｔａｎｚ等は、水溶性であり、浸透して、多孔性を提供するであろう塩化カルシウム及び水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加を示唆している。
【０００６】
米国特許５５２５１４８（Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．）は、有利には、セメント自体に実質的に不溶であり、体組織中に再吸収されるか、生理的溶液中に溶解するか、溶剤に溶解するか、又はセメント硬化後の加熱により除去できる、孔形成剤の使用を教示する。Ｃｈｏｗ等により教示される孔形成剤は、糖、重炭酸ナトリウム及びリン酸塩を含む。
【０００７】
従って、大量の充填剤をセメントに添加することを回避し、セメント硬化の間に十分な孔径の連続多孔性を形成する簡単な方法を発見する必要性がある。カルシウム及びリン酸塩前駆体を反応させて、ＨＡを形成する間に、二酸化炭素ガスの十分な量を生産又は導入すると、所望の多孔性が形成されることが判明した。
【０００８】
重炭酸ナトリウム及びクエン酸をカルシウム及びリン酸塩前駆体に添加し、ヒドロキシアパタイトを形成し、これらの酸とアルカリ成分との割合は、それらの反応の最終結果が、水溶液のｐＨを変化させないように選択され、このことにより、所望の多孔性、十分なヒドロキシアパタイト及び十分な物理的特性を有する最終セメントが製造されることが判明した。
【０００９】
発明の概要
本発明の目的は、水性媒体と接触すると、周囲温度で自己硬化して、実質的にヒドロキシアパタイトになる、リン酸カルシウムセメント組成物の製法を提供することであり、該方法は、あまり可溶性でないリン酸カルシウム１種以上を酸及び塩基と結合させて、連続多孔性を有する硬化物質を製造することを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、リン酸カルシウムセメント組成物の硬化進行中に、反応して、二酸化炭素を形成し、かつ通常そこに添加された水性媒体と結合した時に、僅かに可溶性のリン酸カルシウム粉末１種以上の混合物の最終ＰＨを変化させない、酸及び塩基を提供することである。
【００１１】
本発明のこれら及び他の目的は、周囲温度で硬化して、ヒドロキシアパタイトになる多孔性セメントの製法を提供することであり、該方法は、カルシウム源、リン酸塩源及び塩基を含む粉末と酸含有水溶液を含む液体とを混合することからなり、その際、カルシウム源及びリン酸塩源が、液体成分と混合されてヒドロキシアパタイトを形成し、酸と塩基が反応して二酸化炭素を形成し、材料中に連続多孔性を生じる。有利な態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び重炭酸カルシウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される炭酸塩である。有利な酸は、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、コハク酸及びオルトリン酸又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１２】
有利なカルシウム及びリン酸塩源は、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム及びリン酸一カルシウムからなる群から選択される。中性のＰＨを生じる、酸対炭酸塩の有利な比は、酸約０．７ｇ対炭酸塩約１．０ｇであると判明した。化合してリン酸カルシウムセメントを形成する粉末及び液体成分に対する酸及び炭酸塩の有利な割合は、約１０〜２０重量％である
【００１３】
本発明のこれら及び他の目的及び利点は、図を伴う、以下の記述により明白となり、本発明の幾つかの態様が開示されるであろう。図は、説明目的のためにのみ使用され、本発明を限定するものでないことは理解されよう。
【００１４】
有利な態様の記述
本発明は、Ｂｒｏｗｎ及びＣｈｏｗ、米国再発行特許ＲＥ３３１６１及びＲＥ３３２２１及びＣｈｏｗ及びＴａｋａｇｉ、米国特許５５２５１４８及びＣｏｎｓｔａｎｚ、米国特許４８８０６１０で教示されるタイプのリン酸カルシウムセメントに関しており、これらの教示は、本明細書に、参考として組み入れられている。
【００１５】
多孔性を製造する本発明の方法は、クエン酸一水和物を水性混合物中へ添加し、かつ粉末形重炭酸ナトリウムを、前記引用の特許により教示されたリン酸カルシウム粉末混合物へ添加することである。前記引用特許では、リン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウム粉末は、脱イオン水又はリン酸ナトリウム溶液であってよい液体成分と混合される。有利な態様では、酸と塩基との割合は、クエン酸のような酸約０．７ｇに対して、重炭酸ナトリウムのような塩基１ｇである。有利な態様では、重炭酸ナトリウム粉末は、リン酸四カルシウムと混合し、リン酸二カルシウム粉末は、生じた混合物と混合し、次いで、クエン酸が液体として添加されている水性液体と一緒にする。液体の粉末に対する有利な割合は、約０．２５〜０．３５である。酸／塩基の液体及び粉末結合物に対する有利な重量パーセントは、約１０〜約２０重量％である。
【００１６】
例：
酸と塩基（クエン酸と重炭酸ナトリウム）の割合は、水１０ｍｌ中で各成分を種々の割合で反応させることにより測定した。反応完了後に水のＰＨを変化させないままにしておく割合が選択され、粉末リン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウムの組み合わせ物と混合する。クエン酸０．７ｇと重炭酸ナトリウム１．０ｇの割合は、中性ＰＨを生じることが測定された。
【００１７】
重炭酸ナトリウムは、粉末として、粉末のリン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウムの中に混入した。クエン酸一水和物は、脱イオン水液体成分に混入した。酸／塩基の割合（Ａ／Ｂ）は、クエン酸０．７ｇ対重炭酸ナトリウム１．０ｇであった。クエン酸を脱イオン水に添加し、また、２．５Ｍリン酸ナトリウム溶液に添加する、一連のテストを実施した。種々の液体／粉末（ｌ／ｐ）の割合を評価した。使用酸は、溶液であったが、本発明は、無水の形の酸（未結合水不含）を粉末成分の部分として使用した場合でも、等しく良好に作用した。
【００１８】
３７℃、相対湿度９５％より大で、硬化２４時間後に、各セメント標本は、乾燥させて、反応を停止させた。Ｘ線回折測定により、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）への転換パーセントが測定され、セメントを切断して、多孔性を示した。図１と２は、説明目的のためにのみ、２個の標本の断面を示す。
【００１９】
これらのテストの結果は、表Ｉにまとめた。この表から、標本番号１０と１１が、ヒドロキシアパタイトの最大合格水準（ｍｏｓｔ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｌｅｖｅｌ）６７および６９％をそれぞれ生じ、多孔性は、３５％より大であった。孔径は、４４０〜５８０ミクロンであった。少なくとも７０ミクロンの孔径が望ましい。標本１０は、液体対粉末の割合０．３５、及び重炭酸ナトリウムの１グラム当たり０．７ｇのクエン酸である前記割合で添加されたクエン酸及び重炭酸ナトリウムの２０重量％を含み、多孔性３５％、ＨＡ６７％を有した。同様に、液体対粉末の割合０．２５及び酸塩基重量比１０％を使用した標本１１は、多孔性４７％、ＨＡ６９％を生じた。
【００２０】
実施例は、リン酸カルシウム骨材料を扱っているが、骨セメント又は充填剤中の多孔性構造の製造法は、どのような骨セメントタイプ、例えばグラスアイオノマーセメント、ポリ（プロピレンフマレート）又はメタクリレートセメントにも利用でき、その場合、液体及び粉末成分は混合される。メタクリレートセメントは、液体メタクリレートモノマーと粉末メタクリレートポリマーとを反応させて、製造する。再び、粉末重炭酸ナトリウムを粉末成分に添加し、酸源、例えばクエン酸、は、液体成分に添加する。また、化学反応を生じる任意のガスを使用して、孔を形成することができた。液体成分中に酸を有するよりも、酸を、固体成分として結晶形で、添加することができる。そのような酸材料の例は、未結合水不含リン酸である。
【００２１】
二酸化炭素、酸化窒素又は不活性ガス、例えば窒素又はヘリウム、を直接に硬化中のセメント混合物に導入して多孔性を形成することも可能である。これは、混合容器のポートを通して成し遂げることができる。
【００２２】
【表１】
2004512880.tif 000002
【００２３】
ガスを形成するクエン酸及び重炭酸ナトリウム成分無しで混合されたリン酸カルシウム材料は、マクロ多孔性僅かに４％を有した。
【００２４】
孔径は、粉末に対する液体の割合での液体を少なく使用し及び／又は酸−塩基混合物を少なく使用して調整でき、より小さい孔径が得られる。逆に、より多くの液体又は酸−塩基のより高い重量パーセントでは、より多数の多孔性及びより大きな孔が生じる。図１と２は、例１１と１０の多孔性骨セメントをそれぞれ示す。平均孔径は、７０ミクロンより大であることが示されている。
【００２５】
本発明の幾つかの例が記載されている一方、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、多くの改変及び修正を施しても良いことは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
液体対粉末の割合が０．２５で、酸／塩基の重量パーセントが、１０％で形成された、本発明の多孔性骨セメントの断面顕微鏡写真である。
【図２】
液体対粉末の割合が０．３５で、酸／塩基の重量パーセントが、２０％で形成された、本発明の多孔性骨セメントの断面顕微鏡写真である。
【国際公開パンフレット】
2004512880.tif 000003
2004512880.tif 000004
2004512880.tif 000005
2004512880.tif 000006
2004512880.tif 000007
2004512880.tif 000008
2004512880.tif 000009
2004512880.tif 000010
2004512880.tif 000011
2004512880.tif 000012
2004512880.tif 000013
【国際調査報告】
2004512880.tif 000014