(57)【要約】【化１】2004501139.tif 000057本発明は、式（１）の化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｍ、およびｐは、本明細書で定義されたとおりである。本発明はさらに、式（１）の化合物を投与することによって、哺乳動物における異常細胞増殖を治療する方法、ならびに式（１）の化合物を含有し、そのような障害を治療するための薬剤組成物に関する。本発明はさらに、式（１）の化合物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物であって、
【化１】
2004501139.tif 000054
式中、
ｍは、０から３の整数であり、
ｐは、０から４の整数であり、
Ｒ１、およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であって、式中ｔは０から５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基と場合によって縮合しており、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は、炭素−炭素２重結合または３重結合を場合によって含み、式中ｔは２から５の間の整数であり、かつ上述の任意の縮合環を含む前記Ｒ３基は、１から５個のＲ８基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、式中Ｒ９との結合点はＲ９基の炭素原子を介しており、ｋはそれぞれ１から３の整数であり、ｔはそれぞれ０から５の整数であり、ｍはそれぞれ０から３の整数であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）から選択され、式中ｔは０から５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で場合によって置換されており、前記Ｒ６、およびＲ７基のアルキル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基で場合によって置換されており、
あるいは、Ｒ６およびＲ７、またはＲ６ａおよびＲ７は、同一の窒素原子に結合しているとき、合わせて４から１０員の複素環を形成することができ、この複素環は、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７が結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳから選択された１から３個の追加のヘテロ部分を含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しておらず、
Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）式中ｊは０から２の整数、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４から１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）式中ｊは０、１、または２、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０から５の整数、から選択され、前記Ｒ８基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で場合によって置換されており、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、式中ｔは０から５の整数、から独立して選択された１から３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合または架橋２環式環、またはスピロ環式環であって、前記環は、３から１２個の炭素原子を含有し、そのなかで０から３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ、式中ｊは０から２の整数、および−ＮＲ１−から独立して選択されたヘテロ部分で場合によって置き換えられており、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子およびＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子およびＳ原子、またはＮ原子およびＯ原子は前記環内で互いに直接結合しておらず、かつ前記環の炭素原子は、１または２個のＲ８基で場合によって置換されており、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｒ８の定義において与えられた置換基から選択され、ただしＲ１１は、オキソ（＝Ｏ）ではなく、
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロであって、式中ｊは０から２の整数であり、
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であり、式中ｔは０から５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で場合によって置換されており、前記Ｒ１５基のアリール、および複素環部分は、１から３個のＲ８置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は合わせて、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、ＮまたはＯ原子、あるいはＳ（Ｏ）ｊ、式中ｊは０から２の整数、に結合していない炭素はそれぞれＲ１２で場合によって置換されており、
ハロゲノ、ＳＯ、またはＳＯ２基、あるいはＮ、Ｏ、またはＳ原子に結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の前記置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ１Ｒ２から選択された基で場合によって置換されている化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ３が、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であって、式中ｔは０から５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基と場合によって縮合しており、上述の任意の縮合環を含む前記Ｒ３基は、１から３個のＲ８基で場合によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であって、式中ｔは０から５の整数であり、前記Ｒ３基は、１から３個のＲ８基で場合によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が以下から選択され、
【化２】
2004501139.tif 000055
式中、前記Ｒ３基は、１から３個のＲ８基で場合によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が１から３個のＲ８基で場合によって置換されたピリジン−３−イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式１の化合物の以下の構造部分が、
【化３】
2004501139.tif 000056
３−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノからなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数であり、Ｒ９は、それぞれが１または２個のＲ８基で場合によって置換されている３−ピペリジニル、および４−ピペリジニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数であり、Ｒ９は、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル（１または２個のＲ８基で場合によって置換されている）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数であり、Ｒ１３は−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数であり、Ｒ１３は−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数であり、Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４、または−ＯＲ１４であり、Ｒ１４はＲ１５であり、Ｒ１５はＲ１８であり、Ｒ１８は、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素、
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素、
ならびに前記化合物の薬剤として許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和化合物からなるグループから選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための方法であって、異常細胞増殖の治療に有効な量の請求項１の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記異常細胞増殖が癌である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、あるいは１種または複数の前記癌の組み合わせから選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖の治療に有効な量の請求項１の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための薬剤組成物であって、異常細胞増殖の治療に有効な量の請求項１の化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である新規な２環式誘導体に関する。本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療においてそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【０００２】
細胞はそのＤＮＡの一部がオンコジーン（すなわち、活性化によって、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）にトランスフォーメーションすることによって癌性となる可能性のあることが知られている。多くのオンコジーンは、細胞トランスフォーメーションを引き起こすことのできる異常チロシンキナーゼであるタンパク質をエンコードする。あるいは、正常なプロトオンコジーンチロシンキナーゼの過剰発現も、増殖性障害に至る可能性があり、時には悪性表現型となることもある。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる酵素であり、上皮増殖因子などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、それによって細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を有する酵素である。他の受容体チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、およびＶＥＧＦＲが含まれる。そのようなキナーゼは、しばしば、乳癌、胃腸癌、たとえば結腸癌、直腸癌、または胃癌など、白血病、および卵巣癌、気管支癌、または膵臓癌などの一般的なヒト癌において異常に発現することが知られている。さらに、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、多くのヒト癌、たとえば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭部および頸部、食道、婦人科系、ならびに甲状腺腫瘍などにおいて突然変異し、かつ／または過剰発現することが示されている。
【０００４】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤のエルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）は、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現するヒト乳癌腫を移植された無胸腺ヌード・マウスにおいて増殖を選択的に減ずるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌腫の増殖には影響を及ぼさない。このように、ある種の受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である本発明の化合物は、哺乳動物における異常細胞増殖、特に癌の治療において有用である。受容体チロシンキナーゼに加えて、本発明の化合物はまた、多様な他の非受容体チロシンキナーゼ（たとえば、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌ）、またはセリン／トレオニンキナーゼ（たとえば、サイクリン依存性キナーゼ）に対する阻害活性を示すことも可能である。
【０００５】
種々の他の化合物、たとえばスチレン誘導体なども、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されている。さらに最近、５つの欧州特許公開、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、ある種の２環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有することを述べている。さらに、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、ある種のビス単環式および２環式アリールおよびヘテロアリール化合物を、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換２環式へテロ芳香族誘導体を言及している。抗癌化合物を言及している他の特許出願は米国特許出願第０９／４８８，３５０号（２０００年１月２０日出願）、および第０９／４８８，３７８号（２０００年１月２０日出願）であり、いずれもその全体を参照により本明細書の一部とする。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、式１の化合物、
【化４】
2004501139.tif 000002
ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグに関し、式中、
ｍは、０から３の整数であり、
ｐは、０から４の整数であり、
Ｒ１、およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であって、式中ｔは０から５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基と場合によって縮合しており、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は、炭素−炭素２重結合または３重結合を場合によって含み、式中ｔは２から５の間の整数であり、かつ上述の任意の縮合環を含む前記Ｒ３基は、１から５個のＲ８基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、式中Ｒ９との結合点はＲ９基の炭素原子を介しており、ｋはそれぞれ１から３の整数であり、ｔはそれぞれ０から５の整数であり、ｍはそれぞれ０から３の整数であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）から選択され、式中ｔは０から５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で場合によって置換されており、前記Ｒ６、およびＲ７基のアルキル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基で場合によって置換されており、
あるいは、Ｒ６およびＲ７、またはＲ６ａおよびＲ７は、窒素原子（同一の窒素原子、あるいはたとえば−Ｃ（Ｏ）または−ＳＯ２−による相互結合を介して互いに近接している２個の別の窒素原子を含む）に結合しているとき、合わせて４から１０員の複素環を形成することができ、この複素環は、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７が結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳから選択された１から３個の追加のヘテロ部分を含むことができ、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しておらず、
Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）式中ｊは０から２の整数、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４から１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、式中ｊは０、１、または２、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０から５の整数、から選択され、前記Ｒ８基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で場合によって置換されており、前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）、式中ｔは０から５の整数、から独立して選択された１から３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合または架橋２環式環、またはスピロ環式環であって、前記環は、３から１２個の炭素原子を含有し、そのなかで０から３個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ、式中ｊは０から２の整数、および−ＮＲ１−から独立して選択されたヘテロ部分で場合によって置き換えられており、ただし２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子およびＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子およびＳ原子、またはＮ原子およびＯ原子は前記環内で互いに直接結合しておらず、かつ前記環の炭素原子は、１または２個のＲ８基で場合によって置換されており、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｒ８の定義において与えられた置換基から選択され、ただしＲ１１は、オキソ（＝Ｏ）ではなく、
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロであって、式中ｊは０から２の整数であり、
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であり、式中ｔは０から５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で場合によって置換されており、前記Ｒ１５基のアリール、および複素環部分は、１から３個のＲ８置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は合わせて、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、ＮまたはＯ原子、あるいはＳ（Ｏ）ｊ、式中ｊは０から２の整数、に結合していない炭素はそれぞれＲ１２で場合によって置換されており、
ハロゲン、ＳＯ、またはＳＯ２基、あるいはＮ、Ｏ、またはＳ原子に結合していない、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の前記置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ１Ｒ２から選択された基で場合によって置換されている。
【０００７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であって、式中ｔは０から５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基と場合によって縮合しており、上述の任意の縮合環を含む前記Ｒ３基は、１から３個のＲ８基で場合によって置換されている。
【０００８】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ３が、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４から１０員複素環）であって、式中ｔは０から５の整数であり、前記Ｒ３基は、１から３個のＲ８基で場合によって置換されている化合物が含まれる。
【０００９】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ３が以下から選択される化合物が含まれ、
【化５】
2004501139.tif 000003
式中、前記Ｒ３基は、１から３個のＲ８基で場合によって置換されている。
【００１０】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ３が１から３個のＲ８基で場合によって置換されたピリジン−３−イルである化合物が含まれる。
【００１１】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、式１の化合物の以下の構造部分が、
【化６】
2004501139.tif 000004
３−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（４−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（５−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（６−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（３−メチル−ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノ、
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−フェニルアミノからなるグループから選択される化合物が含まれる。
【００１２】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数である化合物が含まれる。
【００１３】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数であり、Ｒ９は、それぞれが１または２個のＲ８基で場合によって置換されている３−ピペリジニル、および４−ピペリジニルから選択される化合物が含まれる。
【００１４】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数である化合物が含まれる。
【００１５】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であって、式中ｍは０から３の整数であり、ｔは０から５の整数であり、Ｒ９は、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル（１または２個のＲ８基で場合によって置換されている）から選択される化合物が含まれる。
【００１６】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数である化合物が含まれる。
【００１７】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数であり、Ｒ１３は−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、およびＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択される化合物が含まれる。
【００１８】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数である化合物が含まれる。
【００１９】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数であり、Ｒ１３は−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択される化合物が含まれる。
【００２０】
式１の化合物の他の特定の実施形態には、Ｒ４が、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であって、式中ｋは１から３の整数であり、ｍは０から３の整数であり、Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４、または−ＯＲ１４であり、Ｒ１４はＲ１５であり、Ｒ１５はＲ１８であり、Ｒ１８は、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が含まれる。
【００２１】
本発明の特定の好ましい化合物には、
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−尿素、
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−エチル−尿素、
ならびに前記化合物の薬剤として許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和化合物からなるグループから選択された化合物が含まれる。
【００２２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための方法であって、異常細胞増殖の治療に有効な量の上に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態において、異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、あるいは１種または複数の前記癌の組み合わせを含む癌である。前記方法の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【００２３】
本発明はさらに、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖の治療に有効な量の式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２４】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための薬剤組成物であって、異常細胞増殖の治療に有効な量の上に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、あるいは１種または複数の前記癌の組み合わせを含む癌である。前記薬剤組成物の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【００２５】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される担体、ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖の治療に有効な量の上に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において新脈管形成を伴う障害を治療するための方法であって、前記障害の治療に有効な量の上に定義した式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。そのような障害には、癌性腫瘍、たとえば黒色腫など、眼疾患、たとえば加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病網膜症による網膜新生血管形成など、慢性関節リウマチ、骨喪失障害、たとえば骨粗鬆症、パジェット病、悪性体液性高カルシウム血症、腫瘍骨転移による高カルシウム血症、および糖質コルチコイド治療によって誘発された骨粗鬆症など、冠動脈再狭窄、ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、Ｂｏｒｒｅｌｉａ　ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ（エルジニア）種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（百日咳菌）、およびＡ群連鎖球菌から選択された微生物病原体に関連するものを含むある種の微生物感染が含まれる。
【００２７】
本発明はさらに、前記異常細胞増殖の治療に合わせて有効なある量の式１の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ、ならびに抗新脈管形成剤、シグナル変換阻害剤、および抗増殖剤から選択されたある量の１種または複数の物質を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法（および治療するための薬剤組成物）に関する。
【００２８】
ＭＭＰ−２（マトリクスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリクスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗新脈管形成剤は、本明細書に記載の方法および薬剤組成物において、式１の化合物と共に用いることができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３３１公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらはすべてその全体を参照により本明細書の一部とする。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんど、またはまったく持たないものである。より好ましくは、他のマトリクスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対して選択的にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害するものである。
【００２９】
本発明の化合物との組み合わせにおいて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに挙げた化合物である。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、ならびに
前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグ。
【００３０】
式１の化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグは、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）応答を阻害することのできる薬剤、たとえばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子など、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、ならびにｅｒｂＢ２受容体阻害剤、たとえばｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、たとえばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ｏｆ　Ｓｏｕｔｈ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）などのシグナル変換阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００３１】
ＥＧＦＲ阻害剤は、たとえばＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害剤には、これに限定されるものではないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５、および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、米国）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ　Ｉｎｃ．ｏｆ　Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ、米国）、ＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ｏｆ　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ、米国）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ　Ｉｎｃ．ｏｆ　Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が含まれる。
【００３２】
ＶＥＧＦ阻害剤、たとえばＳＵ−５４１６、およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ　Ｉｎｃ．ｏｆ　Ｓｏｕｔｈ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）も、式１の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらはすべてその全体を参照により本明細書の一部とする。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ　Ｉｎｃ．ｏｆ　Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、米国）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ｏｆ　Ｓｏｕｔｈ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）の合成リボザイムであるアンジオザイムである。
【００３３】
ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、たとえばＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ｐｌｃ）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、米国）、および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などを、式１の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものが含まれ、それぞれの全体を参照により本明細書の一部とする。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されており、いずれもその全体を参照により本明細書の一部とする。
【００３４】
本発明の化合物と共に用いることのできる他の抗増殖剤には、以下の米国特許出願、０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）、および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示され、権利を請求されている化合物、ならびに以下の米国特許仮出願、６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示され、権利を請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害剤、受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれる。前述の各特許出願および特許仮出願は、その全体を参照により本明細書の一部とする。
【００３５】
式１の化合物は、異常細胞増殖、または癌の治療に有用な他の薬剤と共に用いることもでき、これに限定されるものではないが、抗腫瘍免疫応答を増強することのできる薬剤、たとえばＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することのできる他の薬剤など、ならびに抗増殖剤、たとえば他のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤など、たとえば上の「背景」の項に挙げた文献に記載されているファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤などが含まれる。本発明に用いることのできる特定のＣＴＬＡ４抗体には、その全体を参照により本明細書の一部とする米国特許仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているものが含まれる。
【００３６】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「異常細胞増殖」は、正常な調節機構に依存しない（たとえば、接触阻止の喪失）細胞増殖を指す。これには、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する腫瘍、（５）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する腫瘍、および（６）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【００３７】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状を予防すること、またはその進行を逆行、軽減、阻害することを意味する。本明細書では別段の指示のないかぎり、「治療」という用語は、直前で定義した「治療する」という用語のとおりに治療する行為を指す。
【００３８】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードが含まれる。好ましいハロ基は、フルオロ、およびクロロである。
【００３９】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「アルキル」という用語には、直鎖、環式（単環式、または多環式部分を含む）、または分枝鎖部分を有する飽和１価炭化水素基が含まれる。前記アルキル基が環式部分を含む場合、少なくとも３個の炭素原子が含有されなければならないことが理解される。
【００４０】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「シクロアルキル」という用語には、環式（単環式、または多環式）部分を有する飽和１価炭化水素基が含まれる。
【００４１】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「アルケニル」という用語には、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する、上に定義したアルキル基が含まれる。
【００４２】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「アルキニル」という用語には、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有する、上に定義したアルキル基が含まれる。
【００４３】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「アリール」という用語には、フェニル、またはナフチルなど、１つの水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導された有機基が含まれる。
【００４４】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「アルコキシ」という用語には、アルキルが上に定義したとおりである−Ｏ−アルキル基が含まれる。
【００４５】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「４から１０員複素環」という用語には、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、各複素環基がその環系に４から１０個の原子を有する、芳香族および非芳香族複素環基が含まれる。非芳香族複素環基は、その環系に４個のみの原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系に少なくとも５個の原子を持たなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合環系、および１つまたは複数のオキソ部分で置換された環系が含まれる。４員複素環の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員複素環の例は、チアゾリルであり、１０員複素環の例は、キノリニルである。非芳香族複素環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上に挙げた化合物から誘導された前述の基は、可能な場合、Ｃ結合、またはＮ結合であることができる。たとえば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）、またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であることができる。
【００４６】
「Ｍｅ」という用語はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【００４７】
上述のＸ１の定義において、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、および（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋ部分、ならびに他の類似の部分は、上に示したとおり、１を超える下付き文字（すなわち、ｍ、ｋなど）の各繰り返しに対して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６、およびＲ１７の定義において異なっていてよい。したがって、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−は、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）（Ｅｔ）−、式中ｍは２を含むことができる。
【００４８】
本明細書では別段の指示のないかぎり、「薬剤として許容される塩」という語句には、本発明の化合物に存在することのできる酸性または塩基性基の塩が含まれる。本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と共に多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の、薬剤として許容される酸付加塩を調製するために用いることのできる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］塩などを形成するものである。アミノ基など、塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、多様なアミノ酸と共に薬剤として許容される塩を形成することができる。
【００４９】
本質的に酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容される種々のカチオンと共に塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物に含有されるある種の官能基は、生物学的に等価な基、すなわち親基と類似の空間的または電子的必要条件を有するが、異なるか、または向上した生理化学特性または他の特性を示す基に置換することができる。適切な例は当分野の技術者によく知られており、これに限定されるものではないが、Ｐａｔｉｎｉ等のＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９６、９６、３１４７〜３１７６、およびその文献に引用されている参照文献に記載されている部分が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は不斉中心を有し、したがって、異なるエナンチオマー形態、およびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用に関し、かつそれらを用いるか、含有することのできるすべての薬剤組成物および治療方法に関する。式１の化合物は、互変異性体として存在することもできる。本発明は、そのようなすべての互変異性体、およびそれらの混合物の使用に関する。
【００５２】
本発明はさらに、同位体標識化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグを含み、それらは通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つまたは複数の原子が置き換えられていることを除いて、式１に挙げた化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどが含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬剤として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、たとえば３Ｈ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出の容易性のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえば重水素、すなわち２Ｈなどによる置換は、たとえばｉｎ　ｖｉｖｏ半減期を増大する、あるいは投与必要量を低減するなど、代謝安定性が高まることに起因するある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況において好ましい可能性がある。本発明の式１の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に換えて、以下のスキームおよび／または実施例および調製例に記載の手順を実行することによって一般的に調製することができる。
【００５３】
本発明はさらに、式１の化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物、および式１の化合物のプロドラッグを投与することによって細菌感染を治療する方法を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する式１の化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２、３、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に、アミド結合またはエステル結合によって共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、これに限定されるものではないが、一般に３文字の記号で示される２０種の天然アミノ酸が含まれ、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンが含まれる。他の型のプロドラッグも包含される。たとえば、遊離カルボキシル基は、アミド、またはアルキルエステルとして誘導することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているように、これに限定されるものではないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、それに限定されるものではないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基で場合によって置換されているアルキルエステルであってもよく、あるいはアシル基が上に述べたアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル、および（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンも、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導することができる。これらのすべてのプロドラッグ部分は、これに限定されるものではないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。
【化７】
2004501139.tif 000005
【００５４】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物を調製するために参照することのできる一般的な合成方法は、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願第０８／９５３０７８号（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公開）、およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）に提供されている。さらなる手順は、米国特許出願第０９／４８８，３５０号（２０００年１月２０日出願）、および第０９／４８８，３７８号（２０００年１月２０日出願）に記載されている。前述の特許および特許出願は、その全体を参照により本明細書の一部とする。いくつかの出発原料は、当分野の技術者によく知られている方法によって調製することができ、いくつかの合成の変更は、当分野の技術者によく知られている方法によって行うことができる。６−ヨードキナゾリノンを調製するための標準的な手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、Ｔ．Ｍ．、Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ、Ｆ．、Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｎ．Ｊ．のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、５、６１６頁に記載されている。パラジウム触媒ボロン酸カップリングは、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎ．、Ｙａｎａｇｉ、Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ、Ａ．のＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１、１１、７、５１３頁に記載されている。パラジウム触媒Ｈｅｃｋカップリングは、Ｈｅｃｋ等のＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９８２、２７、３４５、またはＣａｂｒｉ等のＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５、２８、２に記載されている。末端アルキンのハロゲン化アリールへのパラジウム触媒カップリングの例は、Ｃａｓｔｒｏ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３、２８、３１３６、またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７、７７７を参照されたい。末端アルキン合成は、Ｃｏｌｖｉｎ、Ｅ．Ｗ．Ｊ．等、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９７７、８６９、Ｇｉｌｂｅｒｔ、Ｊ．Ｃ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７、１０、１９８２、Ｈａｕｓｋｅ、Ｊ．Ｒ．等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３３、２６、１９９２、３７１５、Ｏｈｉｒａ、Ｓ．等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．９、１９９２、７２１、Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９、４、１９９７、６９８、またはＭａｒｓｈａｌｌ、Ｊ．Ａ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、１３、１９９７、４３１３に記載のとおり、適切に置換／保護されたアルデヒドを用いて行うことができる。
【００５５】
別法として、末端アルキンは２段階の手順によって調製することができる。最初に、Ｎａｋａｔａｎｉ、Ｋ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９、９、１９９３、１９０１のとおり、ＴＭＳ（トリメチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンの適切に置換／保護されたアルデヒドへの付加。次いで、Ｍａｌａｃｒｉａ、Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３、１９７７、２８１３、またはＷｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ．等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３１、１、１９９０、５９のとおり、中間体末端アルキンを単離するために、塩基による脱保護を用いることができる。
【００５６】
その合成が上に特に記載されていない出発原料は、市販品を入手できるか、あるいは当分野の技術者によく知られている方法を用いて調製することができる。
【００５７】
上述のスキームに論じられているか、例示されている各反応において、別段の指示がないかぎり、圧力は重要ではない。約０．５気圧から約５気圧の圧力が一般に許容され、都合上、周囲圧、すなわち約１気圧が好ましい。
【００５８】
上述のスキーム１に関して、式１の化合物は、Ｒ４およびＲ５は上に定義されたとおりである式Ｄの化合物を、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１１は上に定義されたとおりである式Ｅのアミンと、無水溶媒、特にＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）およびｔ−ブタノール、ならびにフェノール、または前述の溶媒の混合物から選択された溶媒中、約５０〜１５０℃の範囲内の温度で、１時間から４８時間の間カップリングすることによって調製することができる。式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンは、対応するニトロ中間体の還元など、当分野の技術者に知られている方法によって調製することができる。芳香族ニトロ基の還元は、Ｂｒｏｗｎ、Ｒ．Ｋ．、Ｎｅｌｓｏｎ、Ｎ．Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４、５１４９頁、Ｙｕｓｔｅ、Ｒ．、Ｓａｌｄａｎａ、Ｍ．Ｗａｌｌｓ、Ｆ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２、２３、２、１４７頁、または上記のＷＯ９６／０９２９４に概説されている方法によって行うことができる。適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、Ｄｉｎｓｍｏｒｅ、Ｃ．Ｊ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、７、１０、１９９７、１３４５、Ｌｏｕｐｙ、Ａ．等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０、１８、１９９０、２８５５、またはＢｒｕｎｅｌｌｅ、Ｄ．Ｊ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２５、３２、１９８４、３３８３に記載のとおり、ハロゲン化物を適切なアルコールと求核置換することによって、ハロニトロベンゼン前駆体から調製することができる。Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基である式Ｅの化合物は、親アニリンのＲ１ＣＨ（Ｏ）との還元的アミノ化によって調製することができる。式Ｄの化合物は、Ｚ１が活性化基、たとえばブロモ、ヨード、−Ｎ２、または−ＯＴｆ（−ＯＳＯ２ＣＦ３である）など、あるいは活性化基の前駆体、たとえばＮＯ２、ＮＨ２、またはＯＨなどである式Ｃの化合物を、カップリング・パートナー、たとえば末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタナン、ビニルボラン、アルキルボラン、あるいはアルキルまたはアルケニル亜鉛試薬などで処理することによって調製することができる。式Ｃの化合物は、式Ｂの化合物を、塩素化試薬、たとえばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦなどで、ハロゲン化溶媒中、約６０℃から１５０℃の範囲の温度で、約２から２４時間の間処理することによって調製できる。式Ｂの化合物は、上記のＷＯ９５／１９７７４に記載の１種または複数の手順に従って、Ｚ１は上に定義されたとおりであり、Ｚ２はＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＯＨである式Ａの化合物から調製することができる。
【００５９】
式１の任意の化合物は、Ｒ４基への標準的な操作によって、式１の別の化合物に転換することができる。これらの方法は当分野の技術者に知られており、ａ）Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９１に概説されている方法による保護基の除去、ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシレート、トシレートなど）を第一級または第二級アミン、チオール、またはアルコールで置換して、それぞれ第二級または第三級アミン、チオエーテル、またはエーテルを形成すること、ｃ）Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ、Ｂ．等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７）、１０、１１８９頁のとおりフェニル（または置換フェニル）カルバメートを第一級または第二級アミンで処理して、対応する尿素を形成すること、ｄ）Ｄｅｎｍａｒｋ、Ｓ．Ｅ．、Ｊｏｎｅｓ、Ｔ．Ｋ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７、４５９５〜４５９７、またはｖａｎ　Ｂｅｎｔｈｅｍ、Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．、Ｍｉｃｈｅｌｓ、Ｊ．Ｊ．、Ｓｐｅｃｋａｍｐ、Ｗ．Ｎ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４）、３６８〜３７０のとおり、プロパルギルまたはホモプロパルギルアルコール、またはＮ−ＢＯＣ保護第一級アミンを、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）で処理して、対応するＥ−アリル、またはＥ−ホモアリル誘導体に還元すること、ｅ）Ｔｏｍａｓｓｙ、Ｂ．等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８）、２８、１２０１頁のとおり、アルキンを、水素ガスおよびＰｄ触媒で処理して、対応するＺ−アルケン誘導体に還元すること、ｆ）第一級および第二級アミンを、イソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドを提供すること、ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を用いる第一級または第二級アミンの還元的アミノ化、およびｈ）アルコールを、イソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネート、またはスルホン酸エステルを提供することが含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する可能性がある。ジアステレオマー混合物は、当分野の技術者に知られている方法、たとえばクロマトグラフィ、または分別結晶によって、物理化学的差異に基づく個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換する（たとえば、加水分解）ことによって分離することができる。ジアステレオマー混合物、および純粋なエナンチオマーを含むそのような異性体はすべて、本発明の一部として考えられる。
【００６１】
本質的に塩基性である式１の化合物は、種々の無機および有機酸と共に多様な異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与に関して薬剤として許容されるものでなければならないが、実際には多くの場合、最初に薬剤として許容されない塩として反応混合物から式１の化合物を単離し、次いでそれをアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基化合物に単純に転換して戻し、続いてその遊離塩基を薬剤として許容される酸付加塩に転換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質、またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中、実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって、容易に調製される。その溶媒を慎重に蒸発させることによって、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸塩も、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって、沈殿させることができる。
【００６２】
本質的に酸性である式１の化合物は、薬理学的に許容される種々のカチオンと共に塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩、およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法によって調製される。本発明の薬剤として許容される塩基塩を調製するために試薬として用いられる化学塩基は、式１の酸性化合物と共に、非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなど、薬理学的に許容されるカチオンから誘導されたものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容される所望のカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで生じた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固することによって容易に調製することができる。別法として、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを合わせて混合し、次いで生じた溶液を前と同じ方法で蒸発乾固することによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完了、および所望の最終生成物の最大収量を確保するために、好ましくは理論量の試薬が用いられる。本発明の単一化合物は複数の酸性または塩基性部分を含む可能性があるので、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジ、またはトリ−塩を含む可能性がある。
【００６３】
本発明の化合物は、オンコジーンおよびプロトオンコジーンタンパク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリー、特にｅｒｂＢ２の有効な阻害剤であり、したがってこれらはすべて哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（たとえば、抗癌）としての治療的使用に適合される。特に、本発明の化合物は、種々のヒト過剰増殖障害、たとえば肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、頭部および頸部の悪性および良性腫瘍、ならびに他の過形成症状、たとえば皮膚の良性過形成（たとえば、乾癬）、および前立腺の良性過形成（たとえば、ＢＰＨ）などの予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、一連の白血病、およびリンパ性悪性疾患に対する活性を有する可能性があることが期待される。
【００６４】
本発明の化合物はさらに、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関連した異常発現リガンド／受容体相互作用または活性化、あるいはシグナル事象を伴うさらなる障害の治療に有用である可能性がある。そのような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常機能、発現、活性化、またはシグナル化を伴う、神経、神経膠、神経膠星状細胞、視床下部、および他の腺、マクロファージ、上皮、間質、および胞胚腔性の疾患が含まれる可能性がある。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される同定されたチロシンキナーゼ、およびまだ同定されていないチロシンキナーゼの両方に関わる炎症性、脈管形成、および免疫性障害において治療的効用を有する可能性がある。
【００６５】
式１の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順によって求めることができる。
【００６６】
ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼアッセイは、以前にＳｃｈｒａｎｇ等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１１、１９９３、２３３〜２３９頁に記載されたものと類似している。Ｎｕｎｃ　ＭａｘｉＳｏｒｐ９６ウェルプレートを、一晩３７℃でインキュベーションして、ウェル当たり１００ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中０．２５ｍｇ／ｍｌＰｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で被覆する。過剰のＰＧＴを吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。１２５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＡＴＰ、０．４８ｍｇ／ｍｌ（２４ｎｇ／ウェル）のｃ−ｅｒｂＢ２細胞内ドメインを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍｌ中で、キナーゼ反応を行う。ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸６７４〜１２５５）を、バキュロウイルス内のＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオン被覆ビーズに結合させ、溶離することによって精製する。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の化合物を添加して、最終ＤＭＳＯ濃度約２．５％とする。ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を添加することによってリン酸化を開始し、絶えず振とうしながら、室温で６分間進行させた。反応混合物を吸引し、次いで洗浄緩衝液（前記参照）で洗浄することによって、キナーゼ反応を終了させる。リン酸化ＰＧＴを、ウェル当たり５０ｍｌの、遮断緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）に０．２ｍｇ／ｍｌに希釈したＨＲＰ標識ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｉｎｃ．Ｕｎｉｏｎｄａｌｅ、ＮＹ）抗リン酸化チロシン抗体を用いて２５分間インキュベーションすることによって測定する。抗体を吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ウェル当たり５０ｍｌのＴＭＢ　Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ　ａｎｄ　Ｐｅｒｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を添加して比色シグナルを展開し、ウェル当たり５０ｍｌの０．０９Ｍの硫酸を添加して停止する。４５０ｎｍにおける吸光度を測定して、ホスホチロシンを推定する。制御用信号は、ＰＧＴ基質を含まないウェルで本質的にバックグラウンドはなく、典型的に０．６〜１．２の吸光度単位であり、１０分間のインキュベーション時間に比例する。阻害剤を含まないウェルと比較したシグナルの減少によって阻害剤を同定し、５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を求めた。式１に該当する本明細書に例示した化合物は、ｅｒｂＢ２キナーゼに対して＜１０μＭのＩＣ５０値を有する。
【００６７】
ｉｎ　ｖｉｖｏにおける式１の化合物の活性は、対照と比較した試験化合物による腫瘍増殖の阻害量によって求めることができる。種々の化合物の腫瘍増殖阻害効果は、Ｃｏｒｂｅｔｔ　Ｔ．Ｈ．等、「Ｔｕｍｏｒ　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｉｎ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ　Ｃａｎｃｅｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｏｌｏｎ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ　ａ　Ｎｏｔｅ　ｏｎ　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．、３５、２４３４〜２４３９（１９７５）、およびＣｏｒｂｅｔｔ　Ｔ．Ｈ．等、「Ａ　Ｍｏｕｓｅ　Ｃｏｌｏｎ−ｔｕｍｏｒ　Ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．（Ｐａｒｔ２）、５、１６９〜１８６（１９７５）の方法にわずかに変更を加えた方法によって測定される。０．１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０媒質に懸濁した１〜５００万の対数増殖期の培養腫瘍細胞（マウスＦＲＥ−ｅｒｂＢ２細胞、またはヒトＳＫ−ＯＶ３卵巣癌腫細胞）の皮下（ｓｃ）注射によって、左側腹部に腫瘍を誘発する。腫瘍が触知可能となる（寸法１００〜１５０ｍｍ３／直径５〜６ｍｍ）のに充分な時間を経過させた後、試験動物（無胸腺雌マウス）を、連続して７から１０日間、１日に１回または２回、腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）経路投与によって、試験化合物（５Ｇｅｌｕｃｉｒｅ中１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤）で処理する。抗腫瘍効果を求めるために、Ｇｅｒａｎ、Ｒ．Ｉ．等、「Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｆｏｒ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ａｇａｉｎｓｔ　Ａｎｉｍａｌ　Ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　Ｏｔｈｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第３版、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．、３、１〜１０４（１９７２）の方法によって、腫瘍を２つの直径に関してバーニヤカリパスを用いてミリメートルで測定し、式：腫瘍寸法（ｍｍ３）＝（長さ×［幅］２）／２を用いて腫瘍寸法（ｍｍ３）を算出する。結果は、式：阻害（％）＝（ＴｕＷ対照−ＴｕＷ試験）／ＴｕＷ対照×１００％に従って、阻害パーセントとして表す。腫瘍を移植した側腹部位は、種々の化学療法剤に対して再現性の用量／反応効果を提供し、この測定方法（腫瘍直径）は、腫瘍増殖率を評価するための信頼できる方法である。
【００６８】
本発明の化合物（以下「活性化合物」とする）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって実施することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
【００６９】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、および処方医師の裁量に応じて決定されることになる。しかしながら、有効な投与量は、単回または分割投与で、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．００１〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日の量となる。場合によっては、前述の範囲の下限より低い投与レベルで充分に適切である可能性があり、一方で他の場合には、有害な副作用を起こすことなく、より多い用量が用いられることがあり、ただしそのような多い用量は、まず１日を通じて数回の少量投与量に分割される。
【００７０】
この活性化合物は、単独療法として適用することができ、あるいは１種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン、アルキル化剤、たとえばシス−プラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド、代謝拮抗物質、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、または、たとえば欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシン、およびブレオマイシン、酵素、たとえばインターフェロン、ならびに抗ホルモン剤、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または、たとえばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択されたものを含むこともできる。そのような併合療法は、個々の治療成分の同時投与、連続投与、または分離投与によって遂行することができる。
【００７１】
この薬剤組成物は、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出性製剤、液剤、懸濁剤のような経口投与に適した形態、滅菌液剤、懸濁剤、または乳剤のような非経口注射に適した形態、軟膏、またはクリームのような局所投与に適した形態、あるいは座剤のような直腸投与に適した形態であることができる。この薬剤組成物は、精確な投薬量の単回投与に適した単位投与形態であることができる。この薬剤組成物には、通常の薬剤担体または賦形剤、および活性成分として本発明による化合物が含まれることになる。さらに、他の医薬剤または薬剤、担体、補助剤などを含むことができる。
【００７２】
代表的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、たとえばプロピレングリコール、またはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液、または懸濁液が含まれる。そのような投与形態は、所望であれば、適切に緩衝化することができる。
【００７３】
適切な薬剤担体には、非活性希釈剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が含まれる。薬剤組成物は、所望であれば、風味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有することができる。したがって、経口投与の場合、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩など、ならびに結合剤、たとえばスクロース、ゼラチン、およびアカシアなどと共に用いることができる。さらに、潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどは、多くの場合、錠剤化のために有用である。類似の型の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で用いることもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトース、すなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与用に水性懸濁剤、またはエリキシル剤が所望であるとき、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤、または風味剤、着色物質、または色素、および所望であれば乳化剤、または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【００７４】
特定量の活性化合物を有する種々の薬剤組成物を調製する方法は、当分野の技術者に知られており、あるいは明らかとなるであろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ、第１５版、（１９７５）を参照されたい。
【００７５】
以下に提供する実施例および調製例によって、本発明の化合物、およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によって何ら限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、別段の言及のないかぎり、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段の言及のないかぎり、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当分野の技術者に知られている方法によって得ることができる。
【００７６】
以下の調製例および実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィが言及されている場合、用いられた一般的な条件は、別段の指示がないかぎり以下のとおりである。用いたカラムは、距離１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ製）である。試料はＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システムにかける。勾配溶媒法を用い、１０分間かけて、１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルを通す。その後、このシステムは１００％アセトニトリルで１．５分間、次いで１００％緩衝液で３分間の洗浄サイクルに進む。この間の流量は、一定して３ｍｌ／分である。
【００７７】
以下の実施例および調製例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＡＣ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【００７８】
方法Ａ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミンの合成（１）：
４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１．３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．４７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油として粗生成物を得た。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルカラムによって精製し、粘着性の黄色油として、表題化合物１．６３ｇ（９４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン：４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）、およびジクロロエタン（１ｍｌ）中で合わせて混合し、密封バイアル内で、２０分間９０℃で加熱した。反応物を冷まし、ＨＣｌ（ガス）を５分間通気した。次いでＥｔＯＡＣを添加し、それによって黄色の沈殿が生じた。この沈殿を回収し、乾燥して、黄色の固体として所望の生成物［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミンを得た（９６ｍｇ、９５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０１（（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７）、８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１，４３６．６。
【００８０】
方法Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミドの合成（２）：
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロプ−２−イニル］−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−プロプ−２−イニル−アセトアミド（３８５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（８５０ｍｇ、１当量）を、乾燥ＴＨＦ、およびジイソプロピルアミン（２９６ｍｇ、０．４１ｍｌ、１当量）に溶解した。この混合物に、０．０４当量のヨウ化銅（２２ｍｇ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３ｍｇ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で一晩（〜２０時間）攪拌した。次いで、真空中で溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、１×飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空中で溶媒を除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、Ｒｆ＝０．２５で分画を回収した。オフホワイトの固体として、２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロプ−２−イニル］−アセトアミドを得た（４５４ｍｇ、５３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ４．１２（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９１〜７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）。Ｉｒｍｓ（Ｍ＋）：２９４．０、２９６．０、２９８．１。
【００８１】
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド：ｔＢｕＯＨ／ＤＣＥ（５．０／５．０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロプ−２−イニル］−アセトアミド（０．９０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、および３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（０．６１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、４０分間還流し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、強く攪拌しながらＥｔＯＡｃに添加して、黄褐色の固体としてＨＣｌ塩生成物を沈殿させ、それを真空濾過によって回収、ＥｔＯＡｃで洗い、さらに乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド１．２４ｇ（８２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．０。
【００８２】
方法Ｃ：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミドの合成（３）：
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ジメチルアミンのＴＨＦ（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。生じた溶液を、窒素下、１時間還流した。濃縮後、残留物をさらに乾燥し、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）に溶解、ＨＣｌガスで３分間処理した。生じた溶液を、強く攪拌しながらＥｔＯＡｃに添加して、黄色の固体としてＨＣｌ塩生成物を沈殿させ、それを真空濾過によって回収、ＥｔＯＡｃで洗い、さらに乾燥して、表題化合物１１０ｍｇ（９９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６７．３。
【００８３】
方法Ｄ：１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−メチル−尿素の合成（４）：
１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−３−メチル−尿素：方法Ｂによって調製した（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）の混合物を、一晩８０℃で攪拌した。溶媒を真空下で除去し（ＧｅｎｅＶａｃ　ＨＴ−８）、残留物をＭｅＯＨ（〜１ｍｌ）に再び溶解した。ＨＣｌガスをその溶液に通気し、ＥｔＯＡｃによって所望の生成物の沈殿を生じた。濾過により、黄色固体として、表題化合物（８０ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４７３．０、４７５．０、４７６．０。
【００８４】
方法Ｅ：３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オールの合成（５）：
３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オール：０℃で、乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌ中の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イン−１−オール（方法Ｂによって調製）０．５６ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ１ｍｌ中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、２．３５ｍｍｏｌ）の６５重量％トルエン溶液０．７３ｍｌを添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。０℃に再び冷却して、さらに０．７３ｍｌのＴＨＦ１ｍｌ中Ｒｅｄ−Ａｌ溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液を滴加して混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、蒸発させて、６５０ｍｇとした。９０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィによって９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムで溶出して、表題化合物２６８ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）：δ９．７９（ｓ，１）、８．５７（ｍ，２）、８．３５（ｍ，２）、８．０１（ｍ，１）、７．８０（ｍ，３）、７．４１（ｍ，１）、７．２９（ｍ，１）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１）、６．６７（ｍ，１）、５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１）、４．２３（ｍ，２）、２．２３（ｓ，３）。
【００８５】
方法Ｆ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミンの合成（６）：
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン：塩化メチレン０．５ｍｌおよび二塩化エチレン１ｍｌ中の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オール０．０３５ｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル１ｍｌを添加した。反応物を１時間１００℃で加熱し、溶媒を蒸発させて、［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］アミン［ＭＳ：Ｍ＋４０３．１］を得て、これをＴＨＦに溶解し、直接次の反応に用いた。［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］アミンの溶液に、モルホリン０．１０ｍｌ、およびトリエチルアミン０．０４４ｍｌを添加した。混合物を１６時間８５℃で加熱し、室温に冷却、１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥し、蒸発させて、５７ｍｇの物質を得た。生成物をシリカゲル分取プレートで、９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムで溶出して精製し、表題化合物２６ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，１）、８．３３（ｍ，２）、７．９４（ｓ，１）、７．８０（ｍ，２）、７．６９（ｓ，１）、７．５８（ｍ，１）、７．２０（ｍ，１）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１）、６．４６（ｍ，１）、３．７９（ｍ，４）、３．２６（ｍ，２）、２．６３（ｍ，４）、２．２５（ｓ，３）。
【００８６】
方法Ｇ：Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの合成（７）：
Ｅ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：０℃で、テトラヒドロフラン９０ｍｌ中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、２４．２ｍｍｏｌ）の６５重量％トルエン溶液７．５３ｍｌの溶液に、固体として（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇを添加した。反応物を２時間０℃で攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、蒸発させた。粗物質を１１５ｇのシリカゲルで、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、Ｅ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．４２ｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１）、８．２４（ｍ，１）、８．０３（ｍ，２）、７．７７〜７．６５（ｍ，３）、７．１３（ｍ，２）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．５４（ｄ，１）、６．３５（ｍ，１）、４．９（ｍ，１）、３．９０（ｍ，２）、２．５２（ｓ，３）、１．４６（ｓ，９）。
【００８７】
Ｅ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン：テトラヒドロフラン２１ｍｌ中のＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．４２ｇの溶液に、２Ｎの塩酸２１ｍｌを添加した。混合物を３時間６０℃で加熱し、室温に冷却、１０％炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。水性混合物に塩化メチレンを添加し、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、乾燥して、Ｅ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン２．９８ｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１）、８．５３（ｍ，１）、８．２６（ｍ，２）、７．９９（ｍ，１）、７．８９（ｍ，１）、７．７７（ｍ，１）、７．３０（ｍ，３）、６．６７（ｍ，２）、３．４４（ｍ，２）、２．４７（ｓ，３）。
【００８８】
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド：塩化メチレン２ｍｌ中の酢酸１４．４μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド４０．３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間攪拌し、Ｅ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン１００．３ｍｇで処理した。反応物を一晩、室温で攪拌した。形成した沈殿を濾過し、シリカゲルのクロマトグラフにかけ、６〜１０％メタノール／クロロホルムで溶出して、表題化合物１０６ｍｇを得た。融点２５４〜２５６℃。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）：δ９．８８（ｓ，１）、８．５８（ｓ，１）、８．４８（ｍ，１）、８．２０（ｍ，３）、７．９５（ｍ，１）、７．８３（ｍ，１）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、７．２４（ｍ，２）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１）、６．４８（ｍ，１）、３．９０（ｍ，２）。
【００８９】
方法Ｈ：Ｅ−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド（８）：
０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って調製）０．１２５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基６０．３μｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を添加、続いてジクロロメタン１ｍｌ中のクロロギ酸４−クロロフェニル４８．２μｌ（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を３０分間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン１２３μｌ（０．９４ｍｍｏｌ）をそのまま添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を１０％炭酸カリウム中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回洗浄、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、還元して粗物質を得た。この物質を、溶出剤として９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて、９０ｇのシリカゲルで精製し、表題化合物７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）：δ９．８３（ｓ，１）、８．５６（ｓ，２）、８．２１（ｄ，１）、７．９５（ｄ，１）、７．８０（ｄ，１）、７．５０（ｄ，１）、７．２５（ｍ，２）、７．０１（ｄ，１）、６．６３（ｄ，１）、６．５３（ｍ，１）、３．９５（ｍ，２）、３．４０（ｄｄ，１）、３．２８（ｓ，３）、２．４９（ｓ，３）、２．２４（ｓ，３）、１．８５（ｍ，４）。
【００９０】
方法Ｉ：Ｅ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド（９）：
０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って調製）０．１７０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン６５μｌ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加、続いてジクロロメタン１ｍｌ中の塩化２−アセトキシイソブチリル６５μｌ（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１時間０℃で攪拌した。１０％炭酸カリウムを滴加して、混合物をクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗物質を、９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出して、９０ｇのシリカゲルで精製し、２−アセトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミドを得た。この物質のメタノール２ｍｌ溶液に、水０．５ｍｌ中の炭酸カリウム４１ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。この溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を蒸発させ、残留物を水とクロロホルムに分配した。水層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物１００ｍｇを得た（４７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）：δ９．７８（ｓ，１）、８．５０（ｓ，１）、８．４８（ｓ，１）、８．１５（ｄ，１）、７．９５（ｍ，２）、７．６５（ｍ，３）、７．２１（ｍ，２）、６．９６（ｄ，１）、６．５６（ｄｔ，１）、３．９２（ｔ，２）、２．４６（ｓ，３）、２．１。
【００９１】
方法Ｊ：Ｚ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミドの合成
Ｚ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン：（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２０ｍｌ）に取り、炭素中パラジウム（５０ｍｇ）を添加し、生じた懸濁液を８時間４０ｐｓｉで水素添加した。その後、セライトのパッドを通して懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｚ−アルケン化合物を得た。これをメタノールに取り、ＨＣｌ（ｇ）を添加した。次いで、溶媒を蒸発させて、その塩酸塩として、Ｚ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンを得た。この塩をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｎａ２ＣＯ３と共に攪拌、濾過し、溶媒を蒸発させて、遊離アミン〜７００ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｓ，１）、８．３１（ｓ，１）、８．０７（ｍ，１）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ　２Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１，３９９．３。
【００９２】
Ｚ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｚ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に取り、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびシクロプロパンカルボン酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加、生じた溶液を１８時間攪拌した。次に水を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出、有機抽出物をブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮した後、粗物質を分取ＨＰＬＣ（逆相、５〜４０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製に供し、表題化合物４６ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ　１Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ブロード：未分割　ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ブロード：未分割　ｍ，１Ｈ）、１．１６（ブロード：未分割　ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１　４６６．３。
【００９３】
以下の実施例は、上述の方法を用いて調製した。
【００９４】
【表１】
2004501139.tif 000006
【００９５】
【表２】
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【００９６】
【表３】
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【００９７】
【表４】
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【００９８】
【表５】
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【００９９】
【表６】
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【０１００】
【表７】
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【０１０１】
【表８】
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【０１０２】
【表９】
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【０１０３】
【表１０】
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【０１０４】
【表１１】
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【０１０５】
【表１２】
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【０１０６】
【表１３】
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【０１０７】
【表１４】
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【０１０８】
【表１５】
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【０１０９】
【表１６】
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【０１１０】
【表１７】
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【０１１１】
【表１８】
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【０１１２】
【表１９】
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【０１１３】
【表２０】
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【０１１４】
【表２１】
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【０１１５】
【表２２】
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【０１１６】
【表２３】
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【０１１７】
【表２４】
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【０１１８】
【表２５】
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【０１１９】
【表２６】
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【０１２０】
【表２７】
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【０１２１】
【表２８】
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【０１２２】
【表２９】
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【０１２３】
【表３０】
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【０１２４】
【表３１】
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【０１２５】
【表３２】
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【０１２６】
【表３３】
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【０１２７】
【表３４】
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【０１２８】
【表３５】
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【０１２９】
【表３６】
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【０１３０】
【表３７】
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【０１３１】
【表３８】
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【０１３２】
【表３９】
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【０１３３】
【表４０】
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【０１３４】
【表４１】
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【０１３５】
【表４２】
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【０１３６】
【表４３】
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【０１３７】
【表４４】
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【０１３８】
【表４５】
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【０１３９】
【表４６】
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【０１４０】
【表４７】
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【０１４１】
【表４８】
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【０１４２】
ＡからＪの方法、および適切な出発原料（当分野で知られている方法に従って調製）を用いて、本発明の一部である以下の化合物を調製することができる。
Ｚ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｅ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｚ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−フルオロ−アセトアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド、
１−エチル−３−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−尿素、
１−エチル−３−［１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−エチル）−シクロプロピル）−尿素、
３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
Ｎ−（３−｛７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アセトアミド、
（±）−Ｅ−１−（２−フルオロ−エチル）−３−（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル−尿素、
Ｅ−Ｎ−［１−（２−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ビニル）−シクロプロピル］−メタンスルホンアミド、
（±）−Ｅ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド、
Ｅ−モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド、
Ｎ−［１−（２−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−エチル）−シクロプロピル］−メタンスルホンアミド、
（±）−Ｅ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド、
（±）−エタンスルホン酸（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
（±）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニル）−アミド、
ならびに前述の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグ。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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