(57)【要約】メタロプロテイナーゼの阻害、特にＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)の阻害に有用なスルホンアミド誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(ＩＡ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
【化１】
2006503829.tif 000052
ただし、式中、
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳである；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＮＲ１５ＳＯ２である；
ｔは０または１である；
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、該基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換され得る；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、アリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
または
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子または炭素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよび／またはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、へテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロアルキルによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の５員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ８は水素またはメチルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルである；
または
Ｒ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルである；
ただし、式(ＩＡ)の化合物は、１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミドではない。
【請求項２】
下記式(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
【化２】
2006503829.tif 000053
ただし、式中、
Ｙ１およびＹ２は独立してＯである；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳである；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１である；
ＶはＳＯ２またはＣＯである；
ｔは０または１である；
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
ただし、ｔが０であり、Ｂが式(ＩＢ)に示すように酸素原子に直接結合していて、Ｂが単環系アリール、単環系ヘテロアリールまたは単環系ヘテロシクリルで、且つｎが０の場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する原子の一つで、所望によりＢを置換する、Ｂの定義中の上記リストの基から選択される基によって置換されている；
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、アリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、へテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロアルキルによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ８は水素またはメチルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される；
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルである；
または
Ｒ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルである。
【請求項３】
ｔが１である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２,５−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルであり、それぞれは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のフルオロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されているか；またはＢがＣ１−４アルキルによって所望により置換されているビニルまたはエチニルであり；また、Ｒ９およびＲ１０が請求項１に定義のとおりである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｂがニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている二環系アリール、二環系へテロアリールまたは二環系へテロシクリルであり；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義のとおりである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが２−メチルキノリン−４−イルまたは２,５−ジメチルフェニルである請求項１または３に記載の化合物。
【請求項７】
ｔが１であり、Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２,５−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルであり、それぞれは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のフルオロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されているか；またはＢがＣ１−４アルキルによって所望により置換されているビニルまたはエチニルであり；また、Ｒ９およびＲ１０が請求項２に定義のとおりである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが二環系アリール、二環系へテロアリールおよび二環系へテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されているか；またはＢがＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、該基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されており；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が請求項２に定義のとおりである請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが２−メチルキノリン−４−イルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が水素であるか、またはＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−５シクロアルキルから選択される基であり、該基はシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１および−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２によって所望により置換されている前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が水素であるか、または１個以上のＣ１−４アルコキシ、フルオロ、−ＣＯＣ１−３アルキルもしくは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルによって所望により置換されているＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルから選択される基である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノによって所望により置換されているＣ１−４アルキルである請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置における医薬として使用するための請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物において、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置に使用する医薬の製造における請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置の必要な、ヒトなどの温血動物において、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置方法であって、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を当該動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１または請求項２に記載の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１または請求項２に記載の化合物の製造法であって、式(IIＡ)または(IIＢ)で示されるケトンまたはアルデヒドを式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物に変換する工程を含んでなり、
【化３】
2006503829.tif 000054
次いで要すれば、
ｉ)式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される別の化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する工程；
を含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物の製造法であって、ＷがＮＲ１である場合、式(ＶIIIＡ)で示されるアミンと適切なクロロスルホンアミド中間体とを標準的スルホンアミド形成条件下に反応させる工程；
【化４】
2006503829.tif 000055
またはＷが結合またはＣＲ１Ｒ２である場合、式(ＸＶＡ)で示される塩化ヒダントインスルホニルと適切なクロロスルホンアミド中間体とを標準的スルホンアミド形成条件下に反応させる工程；
【化５】
2006503829.tif 000056
を含んでなり、次いで要すれば、
ｉ)式(ＩＡ)で示される化合物を式(ＩＡ)で示される別の化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する工程；
を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はメタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物および、とりわけそれを含んでなる医薬組成物、ならびにその用途に関する。
【０００２】
本発明化合物は１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素のインヒビターであり、特に、ＴＮＦ−α(腫瘍壊死因子−α)産生のインヒビターとして有効である。メタロプロテイナーゼは近年劇的にその数が増加したプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的考察にもとづき、これらの酵素は文献(N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6)に記載されているように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えば、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメリシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ類(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)；ＴＮＦ−α変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)などのセクレターゼおよびシェダーゼを含むリプロリシンまたはアダマリシンまたはＭＤＣファミリー；ＡＤＡＭ−ＴＳファミリー(例えば、ＡＤＡＭ−ＴＳ１およびＡＤＡＭ−ＴＳ４)；プロコラーゲン・プロセシングプロテイナーゼ(ＰＣＰ)などの酵素を含むアスタシンファミリー；およびその他のメタロプロテイナーゼ、例えば、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーである。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは胚発生、骨形成および月経期間中の子宮改造作用などの組織改造作用に関わる生理的疾患過程の多血症において重要であると信じられる。これは広範囲のマトリックス物質、例えば、コラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンなどを切断するメタロプロテイナーゼの能力にもとづくものである。またメタロプロテイナーゼは生物学的に重要な細胞メディエーター、例えば、腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)のプロセシングまたは分泌に；また、生物学的に重要な膜タンパク質、例えば、低親和性ＩgＥレセプターＣＤ２３などの翻訳後のタンパク質分解プロセシングまたは発散において重要であるとも信じられる(より完全なリストについての参照文献：N.M. Hooper et al., (19997) Biochem J. 321:265-279)。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは多くの疾患症状と関連性がある。１種以上のメタロプロテイナーゼの活性阻害は、これらの疾患症状、例えば：様々な炎症性およびアレルギー性疾患、例えば、関節の炎症(特に、リウマチ様関節炎、変形性関節症および通風)、胃腸管の炎症(特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(特に、疥癬、湿疹および皮膚炎)；腫瘍転移または侵入；変形性関節症などの細胞外マトリックスの非制御分解と関連する疾患；骨再吸収性疾患(骨粗しょう症およびパジェット病など)；異常脈管形成と関連する疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、術後症状(結腸吻合など)および皮膚損傷治癒と関連する上昇したコラーゲン改造作用；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；および再狭窄およびアテローマ動脈硬化症などの心血管系疾患に認められる細胞外マトリックス改造作用などに十分に有益である。
【０００５】
多くのメタロプロテイナーゼが知られている；分類の異なる化合物は種々のメタロプロテイナーゼを阻害する異なる度合いの効力と選択性をもち得る。我々はある分類の化合物がメタロプロテイナーゼのインヒビターであり、ＴＡＣＥの阻害においてとりわけ興味深い化合物であることを発見した。本発明の化合物は有益な効力および／または薬物動態学的性質を有する。
【０００６】
単離クローン化されたＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７としても知られる)[R.A. Black et al. (1997) Nature 385:729-733; M.L. Moss et al. (1997) Nature 385:733-736]はメタロプロテイナーゼのアドマリシンファミリーのメンバーである。ＴＡＣＥは２６ｋＤａの膜結合タンパク質であるプロＴＮＦ−αを切断し、１７ｋＤａの生物学的に活性な可溶性ＴＮＦ−αを放出する役割を担う[Schlondorff et al., (2000) Biochem. J. 347:131-138]。ＴＡＣＥｍＲＮＡは殆どの組織中に見出されるが、ＴＮＦ−αは活性化された単球、マクロファージおよびＴリンパ球により主として産生される。ＴＮＦ−αは広範囲の前炎症性生物過程、例えば、細胞輸送を促進するための接着分子およびケモカインの誘導、マトリックス分解酵素の誘導、プロスタグランジンを産生するための線維芽細胞の活性化および免疫系の活性化などに関与する[Aggarwal et al (1996) Eur. Cytokine Netw. 7:93-124]。抗ＴＮＦ−α生物的製剤の臨床使用は、ＴＮＦ−αがリウマチ様関節炎、クローン病および疥癬などのある範囲の炎症性疾患に重要な役割をもつことが示されている[Onrust et al (1998) Biodrugs 10:397-422, Jarvis et al (1999) Drugs 57:945-964]。ＴＡＣＥ活性はまたＴＧＦα、ｐ７５＆ｐ５５ＴＮＦレセプター、Ｌ−セレクチンおよびアミロイド前駆体タンパク質などの他の膜結合タンパク質の発散に関係している[Black (2002) Int. J. Biochem. Cell Biol. 34:1-5]。ＴＡＣＥ阻害の生物学については、最近再調査されたが、ＴＡＣＥがＴＮＦ−α産生に中心的な役割をもつこと、また選択的ＴＡＣＥインヒビターがＲＡのコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、ＴＮＦ−αを直接中和する方策よりも、等しいか、また恐らくより強い有効性をもつことが示されている[Newton et al (2001) Ann. Rheum. Dis. 60:iii25-iii32]。
【０００７】
ＴＡＣＥインヒビターは従ってＴＮＦ−αが関与するすべての疾患、例えば、これらに限定されるものではないが、リウマチ様関節炎および乾癬を含む炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応および移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害、悪性腫瘍、およびその他の増殖性疾患に効力を示すことが期待される。ＴＡＣＥインヒビターはまた喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸障害に有効性を示し得る。
【０００８】
メタロプロテイナーゼインヒビターは技術上既知である。国際特許ＷＯ０２／０９６４２６号公報はメタロプロテイナーゼ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼまたはその組合せのインヒビターとして有用なヒダントイン誘導体を開示している。該公報に開示された化合物は、ヒダントイン基と、連結部位に関して本発明とは異なる連結部位により繋がるフェニル基を含んでなる。国際特許ＷＯ０２／０７４７５１号公報はメタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特に、１−(４−メチル−３,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミドを開示しているが、この化合物については特定して本発明の請求項から除去してある。ＷＯ０２／０７４７５１号公報の化合物は特にＭＭＰ１２に対して活性である。国際特許ＷＯ０２／０７４７５０号公報でもメタロプロテイナーゼインヒビターを開示している。
我々はメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する化合物、特に、ＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７)のインヒビターである化合物を提供することができる。
【０００９】
本発明の第一の側面によると、下記式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルが提供される：
【化１】
2006503829.tif 000002
【００１０】
ただし、式中、
Ｙ１およびＹ２は独立してＯまたはＳである；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳである；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＣ(＝Ｏ)、ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)、ＮＲ１５ＳＯ２、ＳＯ２または下記式(Ａ)で示される基である；
【化２】
2006503829.tif 000003
【００１１】
(ただし、式(Ａ)の基は窒素を介して式(Ｉ)のＷに、また炭素＊を介して式(Ｉ)のフェニルに結合している)；
ｔは０または１である；
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
【００１２】
ただし、Ｖが式(Ａ)の基、Ｃ(＝Ｏ)、ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)またはＮＲ１５ＳＯ２である場合；またはＶがＳＯ２で、ｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である場合；またはＶがＳＯ２で、ｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である場合；そのような場合、Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
【００１３】
また、ＶがＳＯ２で、ｎが０であり、ＷがＮＲ１または結合である場合、Ｂは二環系アリール、二環系へテロアリールおよび二環系へテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
【００１４】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、該基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換され得る；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、アリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
【００１５】
または
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子または炭素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００１６】
または
Ｒ３およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００１７】
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、へテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロアルキルによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の５員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００１８】
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される；
Ｒ１４は水素、−ＮＲ２３Ｒ２４またはＣ１−４アルキル(ハロ、−ＯＲ２３および−ＮＲ２３Ｒ２４によって所望により置換されている)である；
Ｒ１６、Ｒ２３およびＲ２４は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
【００１９】
Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
または
Ｒ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルおよびベンゾイルである。
【００２０】
本発明の第二の側面によると、下記定義の式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルが提供される：
Ｙ１およびＹ２は独立してＯまたはＳである；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳである；
ｎは０である；
ＷはＮＲ１または結合である；
ＶはＳＯ２である；
ｔは０または１である；
【００２１】
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ９、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
ただし、ｔが０であり、Ｂが単環系アリール、単環系へテロアリールまたは単環系へテロシクリルである場合、Ｂである単環系基は該酸素が結合する原子の隣接炭素または窒素上で、上記の基によって置換されている；
【００２２】
Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびシクロペンテニルから選択される基であり、該基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換され得る；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−４シクロアルキル、シクロペンテニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、アリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＣＯＲ１８から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
【００２３】
または
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子または炭素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００２４】
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、へテロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロアルキルによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上でおよび／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の５員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上または窒素上で１個以上のＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００２５】
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから独立して選択される；
Ｒ１６は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される；
【００２６】
Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである；
または
Ｒ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし６員環を形成する；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルおよびベンゾイルである。
【００２７】
特に、本発明は式(ＩＡ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する：
【化３】
2006503829.tif 000004
ただし、式中、
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳである；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＮＲ１５ＳＯ２である；
ｔは０または１である；
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
【００２８】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、該基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換され得る；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、アリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
【００２９】
または
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子または炭素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよび／またはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００３０】
または
Ｒ３およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００３１】
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、へテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロアルキルによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
【００３２】
または
Ｒ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の５員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはフルオロによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ８は水素またはメチルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
【００３３】
Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルである；
または
Ｒ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルである；
ただし、式(ＩＡ)の化合物は、１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミドではない。
【００３４】
さらに、本発明はまた下記式(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する：
【化４】
2006503829.tif 000005
ただし、式中、
Ｙ１およびＹ２は独立してＯである；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳである；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１である；
ＶはＳＯ２またはＣＯである；
ｔは０または１である；
【００３５】
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
【００３６】
ただし、ｔが０であり、Ｂが式(ＩＢ)に示すように酸素原子に直接結合していて、Ｂが単環系アリール、単環系ヘテロアリールまたは単環系ヘテロシクリルで、且つｎが０の場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する原子の一つで、所望によりＢを置換する、Ｂの定義中の上記リストの基から選択される基によって置換されている；
【００３７】
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、アリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７によって所望により置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
【００３８】
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子群を含む飽和の３員ないし７員環を形成し、その場合の環は炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシによって、および／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００３９】
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、へテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロアルキルによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
【００４０】
Ｒ８は水素またはメチルから選択される；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される；
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
【００４１】
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基は１個以上のハロによって所望により置換されている；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルである；
または
Ｒ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルである。
【００４２】
理解すべきことは、上記定義の本発明化合物の一部が１個以上の不斉炭素または硫黄原子による光学活性体またはラセミ体の形状で存在し得るので、メタロプロテイナーゼ阻害活性、とりわけＴＡＣＥ阻害活性を有するかかる光学活性またはラセミ体が本発明の定義に包含されることである。光学活性体の合成は、技術上周知の有機化学の標準的技法により、例えば、光学活性出発原料からの合成、またはラセミ体の分割により実施し得る。同様に、上記の活性は以下に言及する標準的実験室技法を用いて評価することができる。
従って、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロープ異性体として提供される。
【００４３】
本発明において理解すべきことは、本発明の化合物またはその塩が互変異性体の現象を示すこと、また本明細書における図式は可能な互変異性体形状の一方のみを表し得ることである。理解すべきことは、本発明がメタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有するいずれの互変異性体をも包含し、図式で利用したいずれか一方の互変異性体のみに限定されるものではないことである。
【００４４】
さらに理解すべきことは、本発明のある種化合物およびその塩が溶媒和物あるいは非溶媒和物、例えば、水和物などの形状で存在し得ることである。理解すべきは、本発明がメタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有するかかる溶媒和物のすべてを包含することである。
【００４５】
さらに理解すべきことは、本発明のある種化合物には多形が存在可能であること、また本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有するかかる形状のものをすべて包含することである。
【００４６】
本発明は本明細書に定義した本発明化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬的に許容し得る塩であるが、その他の塩も本発明化合物およびその医薬的に許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、かかる塩を形成するために十分に塩基性である本明細書に定義した本発明化合物の酸付加塩であり得る。かかる酸付加塩は、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、ならびにリン酸および硫酸と形成する塩である。さらに、本発明化合物が十分に酸性である場合、塩としては塩基との塩、例えば、限定されるものではないが、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、またはトリエチルアミンもしくはトリス(２−ヒドロキシエチル)アミンなどの有機アミン塩である。
【００４７】
また、本発明化合物はインビボで加水分解可能なエステルとしても提供し得る。カルボキシまたはヒドロキシを含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステルとは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して元の酸またはアルコールを生成する医薬的に許容し得るエステルである。かかるエステルは、例えば、試験すべき化合物を試験動物に静脈内投与し、次いで試験動物の体液を試験することにより同定し得る。
【００４８】
カルボキシについて適切な医薬的に許容し得るエステルは、例えば、メトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチル、ピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチル、フタリジルエステル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルなどの１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル；および１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルなどであり、本発明化合物のいずれのカルボキシ基にても形成し得る。
【００４９】
ヒドロキシについて適切な医薬的に許容し得るエステルは、インビボのエステル加水分解の結果として分解し、元のヒドロキシ基を生じるリン酸エステル(ホスホルアミジン酸環状エステルを含む)などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物である。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシである。ヒドロキシについて選択されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、例えば、ホルミル、アセチルなどのＣ１−１０アルカノイル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、エトキシカルボニルなどのＣ１−１０アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生じる)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルである。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環上置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、ならびに環内窒素原子からメチレン連結基を介してベンゾイル環の３位または４位に結合するモルホリノまたはピペリジノである。その他の対象となるインビボ加水分解可能エステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４)アルキル−ＣＯ−(ただし、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)である。かかるエステルのフェニル基上の適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジニル−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジニル−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルである。
【００５０】
本明細書において、一般的用語“アルキル”は直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。しかし、“プロピル”などの個々のアルキル基についていう場合は、直鎖のものについてのみ特定し、tert−ブチルなど個々の分枝鎖についていう場合は、分枝鎖のものについてのみ特定する。例えば、“Ｃ１−３アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであり、“Ｃ１−４アルキル”はさらにブチルおよびtert−ブチルを含み、また“Ｃ１−６アルキル”の例は、“Ｃ１−４アルキル”の例およびさらにペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。類似の約束は他の一般用語についても適用し、例えば、“Ｃ２−４アルケニル”はビニル、アリルおよび１−プロペニルを含み、“Ｃ２−６アルケニル”の例は“Ｃ２−４アルケニル”の例にさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含む。“Ｃ２−４アルキニル”の例はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニルであり、また“Ｃ２−６アルキニル”の例は、“Ｃ２−４アルキニル”の例にさらに２−ペンチニル、ヘキシニルおよび１−メチル−２−ペンチニルを含む。一般用語について例示する場合、これらの例示が限定的なものではないことを銘記すべきである。
【００５１】
“シクロアルキル”とは単環系飽和のアルキル環である。用語“Ｃ３−４シクロアルキル”はシクロプロピルおよびシクロブチルである。用語“Ｃ３−５シクロアルキル”は“Ｃ３−４シクロアルキル”とシクロペンチルを含む。用語“Ｃ３−６シクロアルキル”は“Ｃ３−５シクロアルキル”とシクロヘキシルを含む。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は“Ｃ３−６シクロアルキル”とさらにシクロヘプチルを含む。用語“Ｃ３−１０シクロアルキル”は“Ｃ３−７シクロアルキル”とさらにシクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
【００５２】
“シクロアルケニル”は１、２、３または４個の二重結合を含む単環系環である。“Ｃ５−６シクロアルケニル”の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルであり、“Ｃ５−７シクロアルケニル”はさらにシクロヘプタジエンを含み、“Ｃ５−１０シクロアルケニル”の例は“Ｃ５−７シクロアルケニル”とシクロオクタトリエンを包含する。
【００５３】
特に特定しない限り、“アリール”は単環系または二環系である。従って、“アリール”の例は、フェニル(単環系アリールの例)およびナフチル(二環系アリールの例)である。
“アリールＣ１−４アルキル”の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００５４】
特に特定しない限り、“ヘテロアリール”は５〜１０個の環原子を含む単環系または二環系のアリール環であり、その原子の１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、その環窒素または硫黄は酸化されていてもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニルおよびピラゾロピリジニルである。好適なヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルである。より好適なヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリルおよびピリミジニルである。“単環系ヘテロアリール”の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピラジニルである。“二環系ヘテロアリール”の例は、キノリニル、キナゾリニル、シンノリル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニルおよびピラゾロピリジニルである。Ｂがヘテロアリールである場合のＢの好適な例は、二環系へテロアリールに例示したものである。
【００５５】
“ヘテロアリールＣ１−４アルキル”の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１,３,４−トリアゾリルプロピルおよびオキサゾリルメチルである。
【００５６】
“ヘテロシクリル”は４〜１２個の原子を含む飽和、不飽和または部分的飽和の単環系もしくは二環系の環であり、(特に断りのない限り)その原子の１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、特に特定しない限りそれが連結した炭素または窒素でもよく、その場合−ＣＨ２−基は−Ｃ(Ｏ)−によって所望により置き換えられ得る；また特に内容に反しない限り、環窒素または硫黄原子は所望により酸化され、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシドを形成する；環−ＮＨはアセチル、ホルミル、メチルまたはメシルによって所望により置換されている；また環は１個以上のハロによって所望により置換されている。用語“ヘテロシクリル”の例および適切な意味は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,５−ジオキシイミダゾリジニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルおよび３,４−ジメチレンジオキシフェニルである。好適な意味は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２,５−ジオキシイミダゾリジニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２−イルおよび３,４−ジメチレンジオキシフェニルである。その他の意味のものは、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびイソインドリニルである。単環系ヘテロシクリルの例はピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,５−ジオキシイミダゾリジニルおよび２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルである。二環系へテロシクリルの例は、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、２,３−メチレンジオキシフェニルおよび３,４−メチレンジオキシフェニルである。飽和へテロシクリルの例は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルである。
【００５７】
用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
“Ｃ１−３アルコキシ”および“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシである。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は“Ｃ１−４アルコキシ”の例にさらにペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。
“ヘテロアルキル”は少なくとも１個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立して選択されるヘテロ基に置換わったものを有するアルキルである(ヘテロ基とはヘテロ原子または原子群である)。例としては、−ＯＣＨ２−、ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＯＣＨ(ＣＨ３)−である。
【００５８】
“ハロＣ１−４アルキル”は１個以上のハロによって置換されているＣ１−４アルキル基である。“ハロＣ１−４アルキル”の例はフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモプロピル、１−フルオロイソプロピルおよび４−クロロブチルである。“ハロＣ１−６アルキル”の例は“ハロＣ１−４アルキル”の例と１−クロロペンチル、３−クロロペンチルおよび２−フルオロヘキシルである。
【００５９】
“ヒドロキシＣ１−４アルキル”の例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルである。
“Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル”の例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルおよびプロポキシブチルである。
“ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル”は１個以上のハロによって置換されているＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基である。“ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル”の例は１−(クロロメトキシ)エチル、２−フルオロエトキシメチル、トリフルオロメチルメトキシ、２−(４−ブロモブトキシ)エチルおよび２−(２−ヨードエトキシ)エチルである。
【００６０】
“カルボキシＣ１−４アルキル”の例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび２−カルボキシプロピルである。
ヘテロ環状環は窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環原子を含む環である。“ヘテロ環状５員ないし７員”環とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびモルホリニルである。“ヘテロ環状４員ないし７員”環とは、“ヘテロ環状５員ないし７員”の例にさらにアゼチジニルを含む。同様に、“ヘテロ環状５員ないし６員”環とは、ピロリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピリジニルおよびピペリジニルであり、“ヘテロ環状４員ないし６員”環はさらにアゼチジニルを含む。
【００６１】
炭素環状環は炭素原子のみを含む飽和、部分的飽和または不飽和環である。その例としては、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニルおよびフェニルである。かかる環は、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルによって所望により置換され得る。
【００６２】
飽和の５員ないし７員環は、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンを含み、飽和の３員ないし７員環はさらにシクロプロパンおよびシクロブタンを含む。所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子群を含む３員ないし７員環は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランである。
【００６３】
所望の置換基が“１個以上”の基または置換基から選択される場合、理解すべきことは、この定義が２個以上の特定の基から選択される特定の基または置換基の一つから選択されるすべての置換基を含むことである。好ましくは“１個以上”とは“１、２または３”個を意味するが、これは特に基または置換基がハロのときの場合である。“１個以上”は“１または２”個を意味してもよい。
本発明化合物はコンピューターソフトウエア(ＡＣＤ／名称版５.０９)を使用して命名した。
【００６４】
式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物について、Ｙ１、Ｙ２、ｚ、ｎ、ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３の好適な意味は、以下のとおりである。かかる意味は適切な場合に、定義、請求項または本明細書に定義した態様のいずれについても使用し得る。
【００６５】
本発明の一側面において、Ｙ１およびＹ２は共にＯである。
本発明の一側面において、ｚはＮＲ８である。
本発明の一側面において、ｎは１である。他の側面において、ｎは０である。
本発明の一側面において、ｔは０である。他の側面において、ｔは１である。
本発明の一側面において、Ｒ４は水素またはメチルである。他の側面において、Ｒ４は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ５は水素またはメチルである。他の側面において、Ｒ５は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ６は水素またはメチルである。他の側面において、Ｒ６は水素である。
【００６６】
本発明の一側面において、Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２および−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている。他の側面において、Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−５シクロアルキルから選択される基であり、該基はシアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１および−ＮＲ２１ＣＯＲ２２によって所望により置換されている。他の側面において、Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルから選択される基であり、該基は１個以上のＣ１−４アルコキシ、フルオロ、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルによって所望により置換されている。
【００６７】
さらなる側面において、Ｒ７は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、２−シアノエチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、３−メチルベンジル、フェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、４−フルオロフェニルエチル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−フルオロフェニルプロピル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル、ピリミジン−２−イルブチル、５−フルオロピリミジン−２−イルプロピル、イミダゾール−１−イルプロピル、イミダゾール−１−イルブチル、１,３,４−トリアゾリルプロピル、ピペリジニル、カルバモイルフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(メチルカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル、ベンジルオキシエチル、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルメチル、(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキシイミダゾリジン−１−イル)メチル、およびＮ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノメチルから選択される。さらなる側面において、Ｒ７は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノによって所望により置換されているＣ１−４アルキルである。他の側面において、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである。さらなる側面において、Ｒ７は水素、メチルまたはエチルである。
【００６８】
本発明の一側面において、Ｒ８は水素またはメチルである。他の側面において、Ｒ８は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ９は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ１０は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ１１はメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ１２は水素またはメチルである。他の側面において、Ｒ１２は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ１３は水素またはメチルである。他の側面において、Ｒ１３は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ１６は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ１７はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。
【００６９】
本発明の一側面において、Ｒ１８は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基はハロによって所望により置換されている。他の側面において、Ｒ１８は水素であるか、またはメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、その場合の基はクロロによって所望により置換されている。
本発明の一側面において、Ｒ１９はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基はハロによって所望により置換されている。他の側面において、Ｒ１９はメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、その場合の基はクロロによって所望により置換されている。一側面において、Ｒ１９はメチルである。
【００７０】
本発明の一側面において、Ｒ２０は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルである。
本発明の一側面において、Ｒ２２は水素、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニルおよびベンジルである。他の側面において、Ｒ２２は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ２５はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、その場合の基はハロによって所望により置換されている。他の側面において、Ｒ２５はメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、その場合の基はクロロによって所望により置換されている。一側面において、Ｒ２５はメチルである。
【００７１】
式(Ｉ)で示される化合物について、Ｗ、Ｖ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の好適な意味は以下のとおりである：
本発明の一側面において、ＷはＮＲ１である。他の側面において、ＷはＣＲ１Ｒ２である。さらなる側面において、Ｗは結合である。
本発明の一側面において、ＶはＣ＝Ｏである。他の側面において、ＶはＳＯ２である。さらなる側面において、ＶはＮＲ１５Ｃ＝Ｏである。
本発明の一側面において、ＶとＷは一緒になってＣ＝Ｏを形成する。他の側面において、ＶとＷは一緒になってＮＲ１５Ｃ＝ＯＮＲ１を形成する。
【００７２】
本発明の一側面において、ＶがＣ(＝Ｏ)、ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)またはＮＲ１５ＳＯ２である場合；またはＶがＳＯ２で、ｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である場合；またはＶがＳＯ２で、ｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である場合；そのような場合、Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されている。他の側面において、Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、各基はハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロによって所望により置換されている)およびＣ２−４アルキニル(ハロによって所望により置換されている)から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；ただし、ｔが０で、Ｂが単環系アリールまたは単環系ヘテロアリールである場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する炭素または窒素上で、上記の置換基によって置換されている。本発明の一側面において、ＶがＳＯ２で、ｎが０であり、ＷがＮＲ１または結合である場合；Ｂは二環系アリール、二環系ヘテロアリールおよび二環系ヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルによって所望により置換されている。本発明のさらなる側面において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルフェニルまたは２,５−ジメチルピリジン−４−イルである。
【００７３】
本発明の一側面において、Ｒ１は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ２は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ３は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素または炭素および炭素と一緒になって、２,２−ジメチルチオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロペンタンまたはシクロへキサン環を形成する。
本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ピロリジン環またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成する。
本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルによって置換されているピペリジン環を形成する。
本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ７はそれらが結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
一側面において、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００７４】
式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物に関連して、上記のＹ１、Ｙ２、ｚ、ｎ、ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３の好適な意味に加えて、式(ＩＡ)で示される化合物のＷ、Ｖ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の他の好適な意味は以下のとおりである。これらの意味は適切な場合に、定義、請求項または本明細書に定義した態様のいずれについても使用し得る。
本発明の一側面において、Ｗは結合またはＣＲ１Ｒ２である。他の側面において、ＷはＮＲ１である。他の側面において、ＷはＣＲ１Ｒ２である。さらなる側面において、Ｗは結合である。
本発明のこの側面において、ＶはＮＲ１５ＳＯ２である。
【００７５】
本発明の一側面において、Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルによって所望により置換されている。他の側面において、Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２,５−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルであり、それぞれは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のフルオロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されているか；またはＢがＣ１−４アルキルによって所望により置換されているビニルまたはエチニルである。
【００７６】
好適な側面において、Ｂはニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている二環系アリール、二環系へテロアリールまたは二環系へテロシクリルである；またはＢはニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される基によって、２位および５位(この場合、１位はＢが (ＣＲ１２ＣＲ１３)ｔに結合する原子である)で置換されているフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
【００７７】
好適な側面において、Ｂはニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている二環系アリール、二環系へテロアリールまたは二環系へテロシクリルである。
【００７８】
さらなる側面において、Ｂはキノリン−４−イル、１−ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジル、５−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジル、２−メチル−１,８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルピリジン−４−イル、２,５−ジメチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルピリジニル、１−メチルキノリニル、７−クロロキノリン−４−イル、８−クロロキノリン−４−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１,６−ナフチリジン−４−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル、５−フルオロ−２−(イソオキサゾール−５−イル)フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、ビニル、エチニル、１−プロペニル、１−プロピニルまたは１−ブチニルである。
【００７９】
本発明の他の側面において、Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、その各基はハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロによって所望により置換されている)およびＣ２−４アルキニル(ハロによって所望により置換されている)、から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、該基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；ただし、ｔが０で、Ｂが単環系アリールまたは単環系ヘテロアリールである場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する炭素または窒素上で、上記の置換基によって置換されている。本発明の他の側面において、Ｂはキノリニル、ピリジルおよびフェニルから選択される基であり、各基は１個以上のメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはハロによって所望により置換されている。他の側面において、ＢはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルによって所望により置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである。本発明のさらなる側面において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルフェニルまたは２,５−ジメチルピリジン−４−イルである。さらにもう一つの側面において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イルまたは２,５−ジメチルフェニルである。さらなる側面において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イルである。
【００８０】
本発明の一側面において、Ｒ１は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されているＣ１−４アルキルである。他の側面において、Ｒ１は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ２は水素またはメチルである。
本発明の一側面において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである。他の側面において、Ｒ３は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子または炭素原子および炭素原子と一緒になって、２,２−ジメチルチオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン環である。
【００８１】
本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する。本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ピロリジン環またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成する。
本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルによって所望により置換されているピペリジンまたはピロリジン環を形成する。他の側面において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルによって置換されているピペリジン環を形成する。
【００８２】
本発明の一側面において、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成する。他の側面において、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。さらなる側面において、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成する。
一側面において、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００８３】
式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物に関連して、上記のＹ１、Ｙ２、ｚ、ｎ、ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３の好適な意味に加えて、式(ＩＢ)で示される化合物のＷ、Ｖ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の他の好適な意味は以下のとおりである。これらの意味は適切な場合に、定義、請求項または本明細書にすでに、あるいは以下に定義した態様のいずれについても使用し得る。
本発明の一側面において、ＷはＮＲ１である。
本発明の一側面において、ＶはＳＯ２である。他の側面において、ＶはＣＯである。
【００８４】
本発明の一側面において、Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルによって所望により置換されている；ただし、ｔが０であり、Ｂが式(ＩＢ)に示すように酸素原子に直接結合していて、Ｂが単環系アリールまたは単環系ヘテロアリール、且つｎが０の場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する原子の一つで、所望によりＢを置換する、Ｂの定義中の上記リストの基から選択される基によって置換されている。本発明の一側面において、Ｂはアリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、その場合の各基はハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロによって所望により置換されている)およびＣ２−４アルキニル(ハロによって所望により置換されている)から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、該基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；ただし、ｔが０で、Ｂが単環系アリールまたは単環系ヘテロアリールである場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する炭素原子上で、上記の置換基によって置換されている。
【００８５】
他の側面において、Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２,５−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルであり、それぞれは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のフルオロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ１−４アルキルによって所望により置換されているビニルまたはエチニルである；ただし、ｔは１である。
【００８６】
さらなる側面において、Ｂはキノリン−４−イル、ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジル、５−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジル、２−メチル−１,８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルピリジン−４−イル、２,５−ジメチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルピリジニル、１−メチルキノリニル、７−クロロキノリン−４−イル、８−クロロキノリン−４−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１,６−ナフチリジン−４−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、ビニル、エチニル、１−プロペニル、１−プロピニルまたは１−ブチニルである。
【００８７】
一態様において、Ｂは二環系アリール、二環系へテロアリールおよび二環系へテロシクリルから選択される基であり、その各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、該基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている。
【００８８】
他の側面において、Ｂはキノリン−４−イル、ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジル、５−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジル、２−メチル−１,８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、１−メチルキノリニル、７−クロロキノリン−４−イル、８−クロロキノリン−４−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１,６−ナフチリジン−４−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル、ビニル、エチニル、１−プロペニル、１−プロピニルまたは１−ブチニルである。
【００８９】
本発明の他の側面において、Ｂはキノリニル、ピリジルおよびフェニルから選択される基であり、各基は１個以上のメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはイソオキサゾリルによって所望により置換されている；ただし、ｎが０で、ｔが０の場合、酸素が結合する原子に隣接する炭素原子で、ピリジルまたはフェニルによって置換されている。本発明のさらなる側面において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルフェニルまたは２,５−ジメチルピリジン−４−イルである。さらにもう一つの側面において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イルである。
【００９０】
本発明の一側面において、Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子群を含む飽和の４員ないし６員環を形成する。他の側面において、Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシによって炭素上で置換されている飽和の５員ないし６員環を形成する。他の側面において、Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、飽和の５員ないし６員環、すなわち、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する。
【００９１】
好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＡ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)である；
ｔは１である；
【００９２】
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基によって所望により置換されており、その基は１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている；
【００９３】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである； 
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は独立して水素またはメチルである；
Ｒ１１はメチルである；
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２および−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；
またはＲ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロへキサンまたはシクロペンタン環を形成する；
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニルまたはベンジルである。
【００９４】
もう一つの好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＡ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＮＲ１５ＳＯ２である；
ｔは１である；
【００９５】
Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２,５−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルであり、それぞれは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のフルオロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ１−４アルキルによって所望により置換されているビニルまたはエチニルである；
【００９６】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである； 
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は独立して水素またはメチルである；
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−５シクロアルキルから選択される基であり、該基はシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１および−ＮＲ２１ＣＯＲ２２によって所望により置換されている；
またはＲ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロへキサンまたはシクロペンタン環を形成する；
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニルまたはベンジルである。
【００９７】
もう一つの好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＡ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＮＲ１５ＳＯ２である；
ｔは１である；
【００９８】
Ｂがニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている二環系アリール、二環系へテロアリールまたは二環系へテロシクリルである；またはＢはニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ９または１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(ハロまたはＲ９によって所望により置換されている)、アリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルによって所望により置換されている)、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される基によって、２位および５位(この場合、１位はＢが (ＣＲ１２ＣＲ１３)ｔに結合する原子である)で置換されているフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである；
【００９９】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである； 
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は独立して水素またはメチルである；
Ｒ１１はメチルである；
Ｒ７は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノによって所望により置換されているＣ１−４アルキルである；
またはＲ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロへキサンまたはシクロペンタン環を形成する。
【０１００】
もう一つの好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＡ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である；
ＶはＮＲ１５ＳＯ２である；
ｔは１である；
Ｂはキノリニル、ピリジルおよびフェニルから選択される基であり、各基は１個または２個のメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロによって所望により置換されている；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである； 
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は独立して水素またはメチルである；
Ｒ７は水素、メチルまたはエチルである；
またはＲ３およびＲ７はそれらがそれぞれ結合する炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと一緒になって、テトラヒドロフラン、シクロへキサンまたはシクロペンタン環を形成する。
【０１０１】
もう一つの好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＢ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１である；
ＶはＳＯ２である；
ｔは０または１である；
【０１０２】
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、各基はニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のハロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、それぞれはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルによって所望により置換されている；ただし、ｔが０であり、Ｂが式(ＩＢ)に示すように酸素原子に直接結合していて、Ｂが単環系アリールまたは単環系ヘテロアリール、且つｎが０の場合、Ｂである単環系基は、該酸素が結合する原子に隣接する原子の一つで、所望によりＢを置換する、Ｂの定義中の上記リストのものから選択される基によって置換されている；
【０１０３】
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、所望によりＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子群を含む飽和の４員ないし６員環を形成する；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素またはメチルである；
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり、該基はヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールによって所望により置換されている；またＲ７を選択し得る基は、その基上で および／またはその所望の置換基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２および−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個以上の置換基によって所望により置換されている；および
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニルまたはベンジルである。
【０１０４】
もう一つの好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＢ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１である；
ＶはＳＯ２である；
ｔは１である；
【０１０５】
Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２,５−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルであり、それぞれは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(１個以上のフルオロによって所望により置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基によって所望により置換されている；またはＢはＣ１−４アルキルによって所望により置換されているビニルまたはエチニルである；
【０１０６】
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシによって炭素上で所望により置換されている飽和の５員ないし６員環を形成する；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素またはメチルである；
Ｒ７は水素であるか、またはＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルから選択される基であり、該基は１個以上のＣ１−４アルコキシ、フルオロ、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルによって所望により置換されている。
【０１０７】
もう一つの好適な分類の化合物は以下の定義の式(ＩＢ)の化合物である：
Ｙ１およびＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０または１である；
ＷはＮＲ１である；
ＶはＳＯ２である；
ｔは１である；
【０１０８】
Ｂはキノリニル、ピリジルおよびフェニルから選択される基であり、各基は１個または２個のメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロによって所望により置換されている；
Ｒ１およびＲ３はそれらがそれぞれに結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、飽和の５員ないし６員環を形成する；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素またはメチルである；
Ｒ７は水素、メチルまたはエチルである；
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、tert−ブチル、フェニルおよびベンジルである。
【０１０９】
本発明の他の側面において、本発明の好適な化合物は以下の化合物である：
１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド；
１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド；
２−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４．５]デカン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４．４]ノナン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４．４]ノナン−９−スルホンアミド；
５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−｛４[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；および
(５Ｒ)−５−メチル−５−[(２Ｒ)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリン−２,４−ジオン。
【０１１０】
式(ＩＡ)の好適な化合物は以下のとおりである：
１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド；
１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド；
２−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４．５]デカン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４．４]ノナン−６−スルホンアミド；および
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４．４]ノナン−９−スルホンアミド。
【０１１１】
式(ＩＢ)の好適な化合物は以下のとおりである：
５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；および
(５Ｒ)−５−メチル−５−[(２Ｒ)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリン−２,４−ジオン。
【０１１２】
本発明の他の側面においては、式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの製造法であって、Ｙ１およびＹ２が共にＯであり、ｚがＮＲ８であり、Ｒ８が水素である場合、式(IIＡ)または(IIＢ)で示されるケトンまたはアルデヒドを式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物に変換する工程を含んでなり；
【化５】
2006503829.tif 000006
【０１１３】
次いで要すれば、
ｉ)式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される別の化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する工程；
を含んでなる方法が提供される。
【０１１４】
該ヒダントインは多くの方法により調製し得るが、例えば：
ａ)ブッヒェラーとバーグスの方法(Bucherer and Bergs, Adv. Het. Chem., 1985, 38, 177)を用いて、該アルデヒドまたはケトンを炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと水性アルコール中で反応させ得る。
ｂ)該アルデヒドまたはケトンを先ずシアノヒドリンに変換し、次いでさらに炭酸アンモニウムと反応させる(Chem. Rev., 1950, 56, 403)。
ｃ)該アルデヒドまたはケトンをアルファ−アミノニトリルに変換し、次いで炭酸アンモニウムまたは水性二酸化炭素またはシアン酸カリウムと反応させ、さらに鉱酸と反応させる(Chem. Rev., 1950, 56, 403)。
【０１１５】
式(IIＢ)で示されるケトンまたはアルデヒドは、式(IIIＢ)で示される化合物(式中、ＲはＣ１−１０アルキルであり、ＸはＯであるか、またはＸＲがＮＨＯＭｅである)を式(IIＢ)で示されるケトンまたはアルデヒドに変換することからなる方法により調製し得る：
【化６】
2006503829.tif 000007
【０１１６】
かかる転換に適した試薬は、ケトンを調製するための式Ｒ７ＭｇＸ(式中、Ｘはハロである)で示されるグリニャール試薬であり、またはアルデヒドを調製するためのアルゴン気流下−７８℃ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式(IIIＢ)で示される化合物は、式(IＶＢ)で示される化合物と式(ＶＢ)で示される化合物またはその塩とを、標準的ホスホン酸アミドの形成条件下(例えば、０℃〜５０℃の温度でジクロロメタン中、トリエチルアミン)に反応させることにより調製し得る：
【化７】
2006503829.tif 000008
【０１１７】
式(ＶＢ)で示される化合物の多くが市販品として入手可能であるか、または当業者が容易に調製し得るものである。式(IＶＢ)で示される塩化スルホニルは、以下の工程からなるスキーム４に概略したように調製し得る：
【化８】
2006503829.tif 000009
【０１１８】
ａ)４−メルカプトフェノールのモノナトリウム塩と無水酢酸とを反応させ(J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 854)Ｓ−(４−ヒドロキシフェニル)エタンチオエートを得る工程；
ｂ)Ｓ−(４−ヒドロキシフェニル)エタンチオエートと式(ＶI)で示されるアルコールとを光延型条件下に反応させるか、または式(ＶI’)で示されるハロゲン化物(式中、Ｘ’はハロである)とを、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、０℃ないし１００℃で、水素化ナトリウム、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドまたは炭酸セシウムなどの塩基により脱プロトン化することにより式(ＶIIＢ)の化合物とする工程；および
ｃ)チオールエステルの氷酢酸溶液に０℃ないし室温で塩素ガスを吹き込むことにより式(ＶIIＢ)の化合物を酸化し、式(IＶＢ)で示される塩化スルホニルとする工程。
【０１１９】
他の側面において、本発明は式(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの製造法であって、式(IＶＢ)で示される塩化スルホニルと式(ＶIIIＢ)で示されるアミンとをスルホンアミド形成条件下にカップリング反応させ、次いで脱保護することからなる方法を提供する。
【化９】
2006503829.tif 000010
【０１２０】
さらに提供されるのは、以下の工程からなるスキーム６に示すような式(ＶIIIＢ)で示されるアミンの製造法である：
【化１０】
2006503829.tif 000011
【０１２１】
ａ)式(ＸＢ)で示される保護アミノアルコールと酸化剤とを反応させて、式(ＸIＢ)で示される保護アミノケトンまたはアルデヒドとする工程；  
ｂ)該ケトンまたはアルデヒドをヒダントイン形成条件下で反応させ、式(ＸIIＢ)で示される保護アミンとする工程；および
ｃ)必要により保護基を除去および付加して、式(ＶIIIＢ)で示されるアミンとする工程。
スルホンアミドはヒダントインと塩化スルホニル、塩化アシルまたは活性化エステルと反応させることにより入手し得る。
式(ＶIIIＢ)で示されるアミンは以下の工程からなるスキーム６ａに示す方法により入手することもできる：
【化１１】
2006503829.tif 000012
【０１２２】
ａ)保護アミノ酸とアルコールとを非水酸性条件下に反応させるか、または塩基性条件下にアルキル化剤と反応させ該エステル(式中のＡはＯである)を調製するか、または該酸とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを標準的なアミドカップリング反応条件下に反応させるか、またはジクロロメタン中、トリフェニルホスフィン、四臭化炭素およびトリエチルアミンと１０〜６０分間反応(Synth. Commun., 1990, 20, 1105)させることによりアミン(式中、ＡはＮＨである)を得る工程；
ｂ)工程ａ)のエステルまたはアミドとグリニャール試薬(Ｒ７ＭｇＸ)またはアルキルリチウム(Ｒ７Ｌｉ)と反応させるか、または還元剤と反応させて該ケトンまたはアルデヒドを得る工程；
ｃ)工程ｂ)からのケトンまたはアルデヒドをヒダントイン形成条件下に反応させて、ヒダントインとする工程；
ｄ)必要により保護基を除去および付加して、式(ＶIIIＢ)で示されるアミンとする工程。
スルホンアミドはヒダントインと塩化スルホニル、塩化アシルまたは活性化エステルと反応させることにより入手し得る。
さらに、式(ＩＡ)で示される化合物の製造法が提供されるが、当該方法は以下の工程からなる：
【化１２】
2006503829.tif 000013
【０１２３】
ａ)４−ニトロフェノールとＸが脱離基(例：ハロ(ＣｌまたはＢｒ)またはメシル)である式(ＶI’)の化合物とを、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で０℃ないし１００℃で、水素化ナトリウム、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドまたは炭酸セシウムなどの塩基で脱プロトン化することによりアルキル化するか、または光延反応により式(ＶI)の化合物でアルキル化することにより、式(ＸIIIＡ)で示される化合物とする工程；
ｂ)式(ＸIIIＡ)で示される化合物のニトロ基を、例えば、Ｚｎ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ２／ＨＣｌで還元する工程；次いで
ｃ)式(ＸＩＶＡ)で示される化合物とＳＯ２Ｃｌ２とをジクロロメタン中、−７８℃ないし室温で反応させて中間体のクロロスルホンアミドを形成させ、次いで標準的なスルホンアミド形成条件を用い、例えば、トリエチルアミン含有ジクロロメタン中で式(ＶIIIＡ)で示されるアミンを添加することにより、スルホンアミド(ＷがＮＲ１である場合)を形成させる工程；または
【０１２４】
ｄ)式(ＸＩＶＡ)で示される化合物とＳＯ２Ｃｌ２とをジクロロメタン中、−７８℃ないし室温で反応させて中間体のクロロスルホンアミドを形成させ、次いで標準的なスルホンアミド形成条件を用い、例えば、トリエチルアミン含有ジクロロメタン中で式(ＸＶＡ)で示される塩化ヒダントインスルホニルを添加することにより、スルホンアミド(ＷがＣＲ１Ｒ２である場合)を形成させる工程。
本発明のさらなる側面は、以下の工程からなる式(ＩＡ)で示される化合物の製造法であって、ＷがＮＲ１である場合：
【化１３】
2006503829.tif 000014
【０１２５】
式(ＶIIIＡ)で示されるアミンと適切な中間体クロロスルホンアミドとを標準的なスルホンアミド形成条件下で(上記ｃにおけるように)反応させる工程；または
Ｗが結合またはＣＲ１Ｒ２である場合：
【化１４】
2006503829.tif 000015
【０１２６】
式(ＸＶＡ)で示される塩化ヒダントインスルホニルと適切な中間体クロロスルホンアミドとを標準的なスルホンアミド形成条件下で(上記ｄにおけるように)反応させる工程；からなり、
次いで要すれば、
ｉ)式(ＩＡ)で示される化合物を式(ＩＡ)で示される別の化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する工程；
を含んでなる方法を包含する。
【０１２７】
式(ＶIIIＡ)で示されるアミンは、式(ＶIIIＢ)で示されるアミンまたはその脱保護類似体製造のためのスキーム６および６ａに示したと同様の方法で入手し得る。
式(ＸＶＡ)で示される塩化スルホニルは以下のように形成し得る：
【化１５】
2006503829.tif 000016
【０１２８】
スキーム８の方法は以下の工程からなる：
ａ)式(ＸＶＩＡ)で示されるヒドロキシヒダントイン(標準法に従い、上記のアルデヒドおよびケトンから調製し得る)を、例えば、トリエチルアミン含有のジクロロメタン中、塩化トシル、塩化メシルなどを用い、脱離基(ＬＧ)に変換して、式(ＸＶIIＡ)で示される化合物とする工程；
ｂ)テトラヒドロフラン中ベンジルチオールのアニオン(水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化)を用い、ＬＧを置換して、式(ＸＶIIIＡ)で示される化合物とする工程；
ｃ)保護基、例えば、テトラヒドロフラン中、臭化ベンジルと水素化ナトリウムを用いるベンジルによりヒダントインを保護する工程；および
ｅ)式(ＸIＸＡ)で示されるベンジルチオエーテルを水性酢酸中、塩素ガスで処理して、式(ＸＶＡ)で示される塩化スルホニルとする工程。
【０１２９】
式(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物は、ヒダントイン上の保護基を直接除去することにより調製し得る。保護基としては、tert−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジル(Ｂｎ)またはベンジルオキシカルボニル(ｃｂｚ)である。これらは前者についてはトリフルオロ酢酸またはジオキサン中のＨＣｌにより処理することにより、また後者の２つについてはパラジウム／水素で処理することにより除去し得る。
【０１３０】
本発明化合物の様々な環置換基のあるものについては、標準的な芳香族置換反応により導入し得るし、あるいは上記方法の前または直後に通常の官能基修飾により生成させ得る；これらは本発明方法の一側面にそのまま包含されることが認識されよう。かかる反応と修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化である。かかる手法の試薬類および反応条件は化学技術上既知である。芳香族置換反応の特定例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；例えば、ハロゲン化アシルとルイス酸(塩化アルミニウムなど)を用いるフリーデル・クラフト条件下でのアシル基の導入；ハロゲン化アルキルとルイス酸(塩化アルミニウムなど)を用いるフリーデル・クラフト条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入などである。修飾の特定例は、例えば、ニッケル触媒による接触還元または塩酸の存在下に鉄と加熱処理することによるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへのアルキルチオの酸化などである。
【０１３１】
本明細書に言及した反応の一部においては、化合物中の感受性基を保護することが必要であり、望ましいことが認識されよう。保護が必要であるか、または望ましい場合、および適切な保護方法は当業者既知である。常套の保護基が標準的実験手法に従って使用し得る(説明についての参照例：T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成における保護基), John Wiley and Sons, 1991)。従って、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書で考察する一部の反応については該基を保護することが望ましい。
【０１３２】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはtert−ブトキシカルボニル基など、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルなどである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。従って、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなどの適切な塩基での加水分解により除去し得る。あるいは、tert−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理により除去し得るし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム−炭素などの触媒による水素化によるか、またはルイス酸、例えば、トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理により除去し得る。一級アミノ基に対する適切な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、この基はジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンにより、またはヒドラジンにより処理することによって除去し得る。
【０１３３】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル、例えば、ベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなどの適切な塩基での加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム−炭素などの触媒による水素化により除去し得る。
【０１３４】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、メチルまたはエチル基(例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解により除去可能)、例えば、tert−ブチル基(例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理により除去可能)、または例えば、ベンジル基(例えば、パラジウム−炭素などの触媒による水素化により除去可能)である。
保護基は化学技術上周知の常套的技法を用い、合成に際し、いずれか好適な段階にて除去し得る。
【０１３５】
本明細書に説明するように、本発明で定義した化合物はメタロプロテイナーゼ阻害活性、とりわけＴＡＣＥ阻害活性を有する。この性質は、例えば、以下に説明する手法により評価し得る。
【０１３６】
[単離した酵素のアッセイ]
ＭＭＰ１３を例示とするマトリックス・メタロプロテイナーゼファミリー
組換えヒト・プロＭＭＰ１３はクナウパーら[V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]の記載に従い、発現、精製することができる。精製した酵素は以下のように活性についてインヒビターをモニターするために使用し得る；精製したプロＭＭＰ１３は１ｍＭアミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用い、２０時間、２１℃にて活性化する；活性化ＭＭＰ１３(１アッセイにつき１１.２５ｎｇ)は、インヒビターの存在または不存在下に、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐro.Ｌeu.Ｇly.Ｌeu.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａla.Ａrg.ＮＨ２を用い、アッセイバッファー(０.１Ｍ−ＮａＣｌ、２０ｍＭ−ＣａＣｌ２、０.０２ｍＭ−ＺｎＣｌおよび０.０５％(w/v)ブリジ３５含有の０.１ＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７.５)中、３５℃で４〜５時間インキュベートする。活性はλex３２８ｎｍおよびλem３９３ｎｍでの蛍光を測定することにより定量する。パーセント阻害は以下のように計算する：％阻害は[蛍光(プラスインヒビター)−蛍光(バックグランド)]を[蛍光(マイナスインヒビター)−蛍光(バックグランド)]で割ったものに等しい。
【０１３７】
同様のプロトコールは、特定のＭＭＰに最適の基質とバッファーを用い、その他の発現・精製プロＭＭＰについて使用し得る；文献記載例：C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266。
【０１３８】
ＴＮＦ転換酵素を例示とするアダマリシンファミリー
プロＴＮＦ−αコンバターゼ酵素(ＴＡＣＥ)を阻害する化合物の能力は、部分的に精製し単離した酵素によるアッセイ法を用い、評価し得る；該酵素は文献(K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220)記載のＴＨＰ−１の膜から入手する。精製酵素の活性およびその阻害は、アッセイバッファー(０.１％(w/v)トリトンＸ−１００および２ｍＭ−ＣａＣｌ２含有の５０ＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７.４)中、基質４’,５’−ジメトキシ−フルオレセイニルＳer.Ｐro.Ｌeu.Ａla.Ｇln.Ａla.Ｖal.Ａrg.Ｓer. Ｓer.Ｓer. Ａrg.Ｃys(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用い、試験化合物の存在下または不存在下に部分的に精製し単離した酵素を２６℃で４時間インキュベートすることにより決定する。阻害量はλex４８５ｎｍおよびλem５３８ｎｍを使用したこと以外、ＭＭＰ１３についてと同様に決定した。基質は以下のように合成した。基質のペプチド部分をＦmoc−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上に、手動で、または自動ペプチド合成機上で標準的方法により組み上げた；この際、Ｆmoc−アミノ酸とカップリング剤としてのヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム(ＨＢＴＵ)を使用し、少なくとも４倍または５倍過剰のＦmoc−アミノ酸とＨＢＴＵを用いた。Ｓer１およびＰro２は二重カップルさせた。以下の側鎖保護方策を採用した：Ｓer１(Ｂut)、Ｇln５(トリチル)、Ａrg８,１２(ＰmcまたはＰbf)、Ｓer９,１０,１１(トリチル)、Ｃys１３(トリチル)。組み上げに続いて、Ｎ−末端Ｆmoc−保護基はＦmoc−ペプチジル−樹脂をＤＭＦ中で処理することにより除去し得る。このように得られるアミノ−ペプチジル−樹脂は、ＤＭＦ中あらかじめジイソプロピルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで活性化した１.５〜２当量の４’,５’−ジメトキシ−フルオレセイン−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161]で、７０℃、１.５〜２時間処理することによりアシル化した。次いで、ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドはそれぞれ５％の水とトリエチルシランを含むトリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシ−フルオレセイニル−ペプチドは蒸発、ジエチルエーテルでの粉砕、および濾過により単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミン含有ＤＭＦ中、４−(Ｎ−マレイミド)フルオレセインと反応させ、生成物はＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、最終的に水性酢酸から凍結乾燥により単離した。生成物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳおよびアミノ酸分析により特性化した。
【０１３９】
本発明化合物は１０μＭ未満でＴＡＣＥに対して(少なくとも５０％阻害する)活性である。とりわけ、化合物１Ａは７１ｎＭで５０％阻害し、化合物２Ａは３７ｎＭで５０％阻害した。
【０１４０】
天然基質
アグリカン分解のインヒビターとしての本発明化合物の活性は、例えば、文献開示(E.C. Armer et al., (1998) Osteroarthritis and Cartilage (変形性関節症と軟骨) 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601)にもとづく方法とそこに記載されている抗体を使用してアッセイすることができる。コラゲナーゼに対しインヒビターとして作用する化合物の効力は、文献記載(T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345)どおりに判定し得る。
【０１４１】
細胞／組織にもとづく活性におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦ転換酵素などの膜シェダーゼを阻害する作用因子としての試験
ＴＮＦ−α産生の細胞性プロセシングを阻害する本発明化合物の能力は、文献(K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220)に記載されているように本質的に、放出されたＴＮＦを検出するためにＥＬＩＳＡを用いてＴＨＰ−１細胞において評価し得る。同様の方式で、文献(N.M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279)記載のように他の膜分子のプロセシングまたは発散は、適切な細胞株を用い、放散されたタンパク質の検出に適した抗体により試験し得る。
【０１４２】
細胞にもとづく侵入を阻害する作用因子としての試験
侵入における細胞の移動を阻害する本発明化合物の能力は、文献(A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245)の記載どおりに判定し得る。
【０１４３】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する作用因子としての試験
ＴＮＦ−α産生を阻害する本発明化合物の能力は、ヒトの全血アッセイ法により評価するが、その際、ＬＰＳを用いてＴＮＦ−αの放出を刺激する。ボランティアから得たヘパリン添加(１０単位／ml)ヒト全血１６０μｌをプレートに容れ、ＲＰＭＩ１６４０(重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミンおよび１％ＤＭＳＯ添加)中、試験化合物２０μｌ(２回の実験)とともに、加湿インキュベーター(５％ＣＯ２／９５％空気)中で、３７℃、３０分間インキュベートし、次いで２０μｌのＬＰＳ(大腸菌０１１１：Ｂ４；最終濃度１０μｇ／ml)を加えた。各アッセイには培地のみ、またはＬＰＳのみ(各プレートにつき６ウエル)でインキュベートした正味の血液を対照として含めた。次いで、プレートを６時間、３７℃(加湿インキュベーター)でインキュベートし、遠心分離(１０分間２０００ｒｐｍ；４℃)して、血漿を採取し(５０〜１００μｌ)、引続くＥＬＩＳＡによるＴＮＦ−α濃度の分析まで、９６穴プレートに−７０℃で保存する。
【０１４４】
インビトロで軟骨分解を阻害する作用因子としての試験
軟骨のアグリカンまたはコラーゲン成分の分解を阻害する本発明化合物の能力は、本質的に文献(K.M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488)の記載どおりに判定し得る。
【０１４５】
インビボ評価
抗−ＴＮＦ作用因子としての試験
インビボでのＴＮＦ−αインヒビターとしての本発明化合物の能力はラットにて評価する。簡単に説明すると、メスのウイスター・オルダレイ・パーク(Wistar Alderley Park)(ＡＰ)ラット(９０〜１００ｇ)に化合物(ラット５匹)または薬物媒体(ラット５匹)に適切なルート、例えば、経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)などの経路で、リポ多糖(ＬＰＳ)チャレンジ(３０μｇ／ラット、i.v.)の１時間前に投与する。ＬＰＳチャレンジの６０分後、ラットを麻酔し、後部大静脈から末端血サンプルを採取する。血液は室温で２時間凝固させ、血清サンプルを得る。これをＴＮＦ−αおよび化合物濃度分析用に−２０℃で保存する。
各化合物／投与量について、専用のソフトウエアによるデータ解析により計算する：
【数１】
2006503829.tif 000017
【０１４６】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての化合物の活性は、文献(D.E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146:857)に規定されているように、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)にて試験する。このモデルでは、酸溶解性未変性タイプIIコラーゲンはフロイント不完全アジュバントとともに投与したときに、ラットに多発関節炎を起こす。同様の条件を用いて、マウスと霊長類に関節炎を誘発することができる。
【０１４７】
[医薬組成物]
本発明のさらなる側面によると、式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルを、上記定義のように医薬的に許容し得る希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４８】
当該組成物は経口投与に適した形状、例えば、錠剤またはカプセル剤、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入)に適した形状、例えば、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンなど、局所投与に適した形状、例えば、軟膏またはクリーム、または直腸投与に適した形状、例えば、坐剤などとして存在し得る。また、該組成物は吸入に適する形状でもよい。
一般に、上記の組成物は常套の添加物を使用し、常套の方法で製造し得る。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに、例えば、日用量０.５〜７５mg／ｋｇ(体重)、好ましくは０.５〜３０mg／ｋｇ(体重)となるように投与する。この日用量は必要なら分割投与してもよく、投与すべき化合物の正確な量および投与ルートは、技術上既知の原則に従い、処置すべき患者の体重、年齢および性別、また処置すべき特定の病状に左右される。
典型的な単位投与形状は１mgないし５００mgの本発明化合物を含有する。
【０１５０】
従って、本発明のさらなる側面においては、ヒトなどの温血動物の治療による処置法に使用する上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
さらに提供されるのは、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素が介在する病的症状、とりわけＴＮＦが介在する病状の処置法に使用する上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。
【０１５１】
さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置法に使用する上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。とりわけ、上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルは、ヒトなどの温血動物におけるリウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置法に使用するために提供される。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物における喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置法に使用する、上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。
【０１５２】
本発明のさらなる側面においては、医薬として使用する上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。さらに提供されるのは、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素が介在する病的症状、とりわけＴＮＦが介在する病状の処置法における医薬として使用する上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物において炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置における医薬として使用する上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。とりわけ、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルは、上記定義のように、ヒトなどの温血動物におけるリウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置における医薬としての使用のために提供される。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物における喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置において医薬として使用する、上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。
【０１５３】
本発明のもう一つの側面によると、ヒトなどの温血動物において１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素が介在する病的症状、とりわけＴＮＦが介在する病状の処置に使用する医薬の製造における上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置に使用する医薬の製造における上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルの使用である。特に、式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボで加水分解可能なエステルの使用は、上記定義のように、ヒトなどの温血動物におけるリウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置における医薬の製造において提供される。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物における喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置に使用する医薬の製造における、上記定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用である。
【０１５４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物においてメタロプロテイナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に、有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を投与することかなる方法が提供される。本発明のこの側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物においてＴＡＣＥ阻害作用を生じさせる方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に、有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を投与することかなる方法が提供される。本発明のこの側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物において自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流障害および悪性腫瘍の処置方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に、有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を投与することかなる方法が提供される。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物におけるリウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置法であって、かかる処置を必要とする当該動物に、有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を投与することかなる方法である。さらに提供されるのは、ヒトなどの温血動物における喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置法であって、かかる処置を必要とする当該動物に、有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物を投与することからなる方法である。
【０１５５】
治療用医薬としての使用に加えて、式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、新規治療薬研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験室動物において、細胞サイクル活性のインヒビターの作用を評価するインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１５６】
上記の他の医薬組成物、工程、方法、使用および医薬製造の特徴においては、本明細書に記載した本発明化合物の他の好適な態様もまた適合する。
本発明化合物は、ＴＡＣＥを阻害することが有益である種々の免疫性、炎症性または悪性腫瘍性疾患状態の処置に使用される他の薬物および治療法と組合わせて使用し得る。
一定用量として製剤化する場合、かかる組合せ製品では、本明細書に記載の投与量範囲の本発明化合物と、承認された投与量範囲内での他の医薬的に活性な薬物とを採用する。組合せの剤形が不適切である場合には、連続的使用を考慮する。
【実施例】
【０１５７】
ここで本発明につき、以下の非制限的実施例により説明するが、この実施例においては断りのない限り、以下のとおりとする：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で示す；操作は室温または外気温、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
(ii)有機溶媒は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)に６０℃までの浴温で実施する；
【０１５８】
(iii)クロマトグラフィーは特に断りのない限り、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーを意味する；“ボンド・エリュート”カラムという場合、これは４０ミクロン粒径のシリカゲル１０ｇまたは２０ｇを詰めたカラムを意味し、シリカゲルは６０mlの使い捨てシリンジに容れ、多孔性ディスクを支持体としたもので、バリアン(Varian)(ハーバーシティ、カリフォルニア、米国)から“メガ・ボンド・エリュートＳＩ”の名称で入手される。“イソリュート(IsoluteTM)ＳＣＸカラム”という場合、これはベンゼンスルホン酸を詰めたカラム(エンドキャップなし)を意味し、インターナショナル・ソーベント・テクノロジー(International Sorbent Technology Ltd.)、ファーストハウス、ダフリン工業地区、イストラッド・マイナック、ヘンゴード、ミッド・グラモルガン(1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan)英国から入手した。フラッシュマスター(Flashmaster)IIという場合、これはジョーンズ(Jones)が供給するＵＶ駆動自動化クロマトグラフィーユニットである；
【０１５９】
(iv)一般的に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためのみに示す；
(ｖ)収率を示している場合、これは説明のためのみのものであり、必ずしも入念な工程開発により得られたものではない；調製はさらに多量の物質を必要とした場合に繰り返した；
(vi)１Ｈ−ＮＭＲデータが得られた場合、これを引用し、主要な診断上のプロトンをデルタ値の形として、内部基準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)からの百万分の１(ｐｐｍ)単位で示し、特に断りのない限り溶媒としてＣＤＣｌ３を用い、４００ＭＨｚで測定する；カップリング定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
(viii)溶媒比は容量パーセントで示す；
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は直接接触プローブを使用して化学的イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；イオン化について示した場合、エレクトロスプレー(ＥＳ)により実施した；ｍ／ｚ値を示す場合、親質量を示すイオンのみを一般に報告する；特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオンである(Ｍ＋Ｈ)＋；
(ｘ)ＬＣＭＳ(液体クロマトグラフィー質量スペクトル)の特性化は、一組のギルソン(Gilson)２３３ＸＬを備えたギルソン３０６ポンプとウオーターズ(Waters)マススペクトルメーターを使用して実施した。ＬＣは５ミクロン粒径のウオーター・シンメトリー４.６×５０カラムＣ１８で構成されていた。溶出液：Ａ：０.０５％ギ酸含有水；Ｂ：０.０５％ギ酸含有アセトニトリル。溶出勾配：６分間で９５％Ａから９５％Ｂとした。イオン化について示した場合、エレクトロスプレー(ＥＳ)により実施した；ｍ／ｚ値を示す場合、親質量を示すイオンのみを一般に報告する；特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオンである(Ｍ＋Ｈ)＋；および
【０１６０】
(xi)以下の略号を使用する：
【表１】
2006503829.tif 000018
【０１６１】
式(ＩＡ)の化合物
実施例１Ａ
１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド
【化１６】
2006503829.tif 000019
【０１６２】
塩化[４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル(２００mg)、４−((２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ)アニリン(１５０mg)およびトリエチルアミン(０.１ml)からなるＤＭＦ(３ml)中の混合物を外気温で１８時間撹拌した。追加量の塩化[４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル(１５０mg)およびトリエチルアミン(０.１ml)を加え、混合物を４時間撹拌し、次いで水(５０ml)とＥｔＯＡｃ(１００ml)に分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に蒸発させ、溶出液としてＤＣＭないし６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(１２７mg)をジエチルエーテル中で粉砕し、１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミドをクリーム状固体(７１mg)として得た。
NMR (DMSO-d6) 2.65 (3H, s), 1.29 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.45 (1H, d), 5.56 (2H, s), 7.07-7.18 (4H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, t), 7.93-7.98 (2H, m), 8.09 (1H, d), 9.60 (1H, s), 10.69 (1H, bs);
MS 455 (MH+)。
【０１６３】
出発原料の塩化[４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルは以下のように調製した：
ｉ)スチール製容器にエタノール(３１５ml)と水(１３５ml)を容れた。ベンジルチオアセトン(３１.７ｇ、０.１７５mol)、シアン化カリウム(２２.９ｇ、０.３５１mol)および炭酸アンモニウム(８４.５ｇ、０.８７９mol)を加え、反応液を９０℃に維持し、３時間激しく撹拌した。０℃に冷却した後(０.５時間)、黄色スラリーを蒸発乾固し、固形残渣を水(４００ml)とＥｔＯＡｃ(７００ml)に分配し、分離させた。水相はＥｔＯＡｃ(３００ml)で抽出した。有機相を併合し、飽和食塩水(１５ml)で洗い、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過、蒸発乾固した。油状物にＤＣＭ(３００ml)を加えて結晶化した。蒸発させて５−メチル−５−｛[(フェニルメチル)チオ]メチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオンを淡黄色粉末(４３.８ｇ、９０％)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (3H, s), 3.76 (2H, s); 2.72, 2.62 (1H each, ABq, J=14.0 Hz); 7.35-7.20 (5H, m); 8.00 (1H, s); 10.74 (1H, s);
MS 251.1(MH+)。
【０１６４】
ii)５−メチル−５−｛[(フェニルメチル)チオ]メチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン(４２.６ｇ；０.１７mol)をＡｃＯＨ(４５０ml)と水(５０ml)との混合物に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを溶液中に吹き込み、温度は１５℃未満に維持するようにした。２５分後、この溶液は黄緑色となった；サンプルをＬＣＭＳとＨＰＬＣ分析用に引き抜いた。このサンプルは出発原料が消費されたことを示した。黄色澄明溶液を３０分間撹拌し、不透明溶液／スラリーを形成した。溶媒を３７℃の減圧下に除去し、得られる黄色固体をトルエン(４００ml)に懸濁した。再度溶媒を除去した。これをもう一度繰り返した。粗製産物を次いでイソヘキサン(４００ml)に懸濁し、撹拌しながら４０℃に加温し、その後スラリーをＲＴまで放冷し、不溶性産物を濾去し、イソヘキサン(６×１００ml)で洗い、５０℃で一夜減圧下に乾燥した。塩化[４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルを淡黄色粉末(３６.９ｇ、９５％)として得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９％。ＮＭＲがこの純度を支持した。
1H NMR (THF-d8): δ 9.91 (1H, bs); 7.57 (1H, s); 4.53, 4.44 (1H each, ABq, J=14.6Hz); 1.52 (s, 3H, CH3);
13C NMR (THF-d8): δ 174.96; 155.86; 70.96; 61.04; 23.66。
【０１６５】
出発原料の４−((２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ)アニリンは以下のように調製した：
ｉ)２−メチルキノリン−４−イルカルボン酸(４ｇ、２１.４mmol)とＴＨＦ(１００ml)との撹拌懸濁液に水素化アルミニウムリチウム(２１.４ml、１.０ＭのＴＨＦ溶液、２１.４mmol)を２０分間で滴下した。１６時間後、水(４ml)を注意深く加え、次いで２Ｎ−ＮａＯＨ(４ml)および水(１２ml)を加えた。得られるゼラチン状沈殿を濾去し、ＴＨＦで洗った。濾液にＤＣＭ(２００ml)を加え、飽和ＮａＨＣＯ３(２×７５ml)に分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮し、ＤＣＭ中で粉砕し、濾過して２−メチルキノリン−４−イルメタノールを白色粉末(８５８mg、５mmol)を得た。母液をクロマトグラフィー(２０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０→５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、さらに６１０mgの産物(３.５mmol)を得た。
NMR:  2.6 (s, 3H), 5.0 (d, 2H), 5.5 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H) and 7.9 (m, 2H);
MS: 174 (MH+)。
【０１６６】
ii)ＴＨＦ(２５０ml)中、２−メチルキノリン−４−イルメタノール(１２ｇ)、トリフェニルホスフィン(３１ｇ)および４−ニトロフェノール(１１.５ｇ)からなる混合物を２０℃以下の温度に保ち、これにＤＩＡＤ(２４ml)をゆっくり加えた。この混合物を外気温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１７０ｇのＳＣＸ樹脂に加えた。これをＭｅＯＨ、５０％ＭｅＯＨ／５０％ＤＣＭ、ＤＣＭおよび４％(７Ｎ−アンモニア／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭで洗浄した。生成物を含むフラクションを減圧下に蒸発させ、(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)−４−ニトロフェニルをクリーム状固体(１９.５ｇ)として得た。
NMR (CDCl3) 2.77 (3H, s), 5.61 (2H, s), 7.12 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.52-7.62 (1H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.25 (2H, d);
MS 295 (MH+)。
【０１６７】
iii)(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)−４−ニトロフェニル(１９.５ｇ)を以下の方法により複数バッチで還元した。酢酸ニッケル(７５mg)をＭｅＯＨ(２０ml)中水素化ホウ素樹脂(６.２ｇ)の懸濁液に加えた。この樹脂はゴールドからブラックに変わり、これに(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)−４−ニトロフェニル(９００mg)とＭｅＯＨ(２０ml)の溶液／懸濁液を６０℃で加えた。この混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後、樹脂を濾去した。併合した濾液を減圧下に蒸発させてガム状とし、これをＤＣＭと水性ＥＤＴＡ溶液とに分配した(容量とモル濃度は記録せず)。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、減圧下に蒸発させ、溶出液としてイソヘキサンからＥｔＯＡｃないし３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−((２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ)アニリンを黄色固体(１１.６５ｇ)を得た。
NMR (CDCl3) 2.73 (3H, s), 3.49 (2H, bs), 5.42 (2H, s), 6.65 (2H, d), 6.86 (2H, d), 7.43-7.55 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.05 (1H, d)。
【０１６８】
実施例２Ａ
１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド
【化１７】
2006503829.tif 000020
【０１６９】
塩化[４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル(２１１mg)、４−((２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ)アニリン(実施例１Ａ、１５０mg)およびトリエチルアミン(０.１ml)からなるＤＭＦ(３ml)中の混合物を外気温で１８時間撹拌した。追加量の塩化４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゼンスルホニル(１５０mg)およびトリエチルアミン(０.１ml)を加え、混合物を４時間撹拌し、次いで水(５０ml)とＥｔＯＡｃ(１００ml)に分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に蒸発させ、溶出液としてＤＣＭないし６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(１２７mg)をジエチルエーテル中で粉砕し、１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミドをクリーム状固体(７１mg)として得た。
NMR (DMSO-d6) 0.73 (3H, t), 1.52-1.66 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.45 (1H, d), 5.55 (2H, s), 7.06-7.20 (4H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.72 (1H, t), 7.90-7.98 (2H, m), 8.09 (1H, d), 9.58 (1H, bs), 10.707 (1H, bs);
MS 469 (MH+)。
【０１７０】
出発原料の塩化[４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルは、実施例１Ａに記載の方法と同様の方法により、塩化[４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチルスルホニルを調製する工程ｉ)およびii)を使用したが、ただし、ベンジルチオアセトンの代わりに１−(ベンジルチオ)ブタン−２−オン(Tetrahedron Letters (1998), 39(20), 3189-3192)を使用した。
NMR (THF-d8) 0.9 (3H, t), 1.9 (2H, m), 4.4 (1H, d), 4.5 (1H, d), 7.4 (1H, s), 9.9 (1H, s)。
【０１７１】
実施例３Ａ
２−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝エタンスルホンアミド
【化１８】
2006503829.tif 000021
【０１７２】
実施例１Ａで使用した方法と同様の方法を使用したが、ただし、塩化[４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルは塩化２−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)エタンスルホニルと置き換え、２−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝エタンスルホンアミドを淡灰白色固体として得た。
NMR 1.81-1.94 (1H, m), 2.02-2.05 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.02-3.18 (2H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 5.56 (2H, s), 7.08-7.20 (4H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.09 (1H, d);
MS 455 (MH+)。
【０１７３】
出発原料の塩化２−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)エタンスルホニルは以下のように調製した：
ｉ)市販品として入手し得るＲＳホモシスチン(０.１８mmol)をシアン酸カリウム(１.５ｇ、０.２mmol)含有水(２５ml)に懸濁した。この混合物を１００℃で４５分間撹拌した。部分的冷却後、１０％ＨＣｌ(１０ml)を加え、混合物を１００℃で５０分間撹拌した。次いで反応混合物を一夜冷蔵庫に放置し、生成する結晶を濾取し、水で連続的に洗浄し、減圧下に乾燥して、５−(２−｛[２−(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)エチル]ジスルファニル｝エチル)−２,４−イミダゾリジンジオンを得た。
MS  319.1 (MH+)。
【０１７４】
ii)激しく撹拌し、０℃に冷却したＡｃＯＨ(２５ml)と水(２ml)の混合物中、５−(２−｛[２−(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)エチル]ジスルファニル｝エチル)−２,４−イミダゾリジンジオン(６.９mmol)の懸濁液に、最高温度５℃で塩素ガスを１５分間(沈殿がすべて溶解するまで)吹き込んだ。その後、撹拌を１５分間続け、この混合物を減圧下に少容量に蒸発させ(最高温度３０℃)、ＤＣＭ(５０ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(約２５ml)および１０％チオ硫酸ナトリウムと注意深く振盪し、ＴＨＦ−ヘキサンから結晶化し(Lora-Tamayo, M. et al., 1968, An. Quim., 64(6):591-606)、塩化２−(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)エタンスルホニルを得た。
1H NMR: δ 2.55(m, 1.1H), 2.65 (m, 1.8H), 2.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1H)。
【０１７５】
実施例４Ａ
Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１９】
2006503829.tif 000022
【０１７６】
実施例１Ａに記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]アニリンは｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝アミンと置き換え、Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミドを白色固体として得た。
【０１７７】
出発原料の｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝アミンは以下のように調製した：
アルゴン下、(４−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(ＣＡＳ登録番号５４８４０−１５−２)(２.０８ｇ)およびジメチルアセトアミド(１５ml)からなる撹拌溶液に、ＲＴで水素化ナトリウム(６０％鉱油分散液、４４mg)を加え、次いで塩化２,５−ジメチルベンジル(０.１３ml)を加えた。２時間後、反応混合物を５０％食塩水(２０ml)とＥｔＯＡｃ(３０ml)に分配した；有機相を併合して乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下に濃縮し、２０ｇのシリカゲル・イソリュート上、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝カルバミン酸tert−ブチルを白色固体(２.９ｇ)として得た。NMR δ 1.53 (s, 9H), 2.35 (s, 6H), 4.97 (s, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.28 (d, 2H); M+ Na 350.4, MS 326 (MH-)。
【０１７８】
ii)｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝カルバミン酸tert−ブチルを４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン(２０ml)にＲＴで加えた。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ベージュ色の固体を得た；これをＤＣＭ／ジエチルエーテル(１：１、２０ml)から濾取し、｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝アミン塩酸塩を白色固体(２.１７ｇ)として得た。これを精製することなく最終工程にて直接使用した。少量のサンプル(２００mg)をＥｔＯＡｃ(５ml)に採り、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下に濃縮して褐色油を得た。これを１０ｇのシリカゲル・イソリュート上、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝アミンを褐色のワックス状固体(８５mg)として得た。
NMR δ 2.33 (s, 6H), 3.42 (bs, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.21 (d, 1H);
MH 228 (MH+)。
【０１７９】
実施例５Ａ
Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化２０】
2006503829.tif 000023
【０１８０】
実施例２Ａに記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]アニリンは｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝アミン(実施例４Ａ、工程ii))と置き換え、Ｎ−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−１−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホンアミドを白色固体として得た。
NMR δ 0.72 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 3.32 (dd, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.71 (s, 1H);
MS 430.3 (MH-)。
【０１８１】
実施例６Ａ
Ｎ−メチル−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミド(トリフルオロ酢酸塩)
【化２１】
2006503829.tif 000024
【０１８２】
Ｎ−メチル−４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]アニリン(６７mg)、塩化(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニル(実施例１Ａ)(８２mg)およびトリエチルアミン(６７μｌ)をＤＣＭ(１０ml)中、アルゴン気流下、１６時間撹拌した。この混合物を水(２０ml)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して、５〜３０％アセトニトリル／水の勾配による調製用ＨＰＬＣにて精製し、Ｎ−メチル−１−(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)−Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝メタンスルホンアミドを白色固体(３０mg)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 10.70 (s, 1H);
MS 469 (MH+)。
【０１８３】
出発原料のＮ−メチル−４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]アニリンは、以下のように調製した：
ｉ)ギ酸(１.３ml)とペンタフルオロフェノール(５.５２ｇ)のＤＣＭ(５０ml)溶液を０℃に冷却し、アルゴン気流下に撹拌した。この混合物に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(７.４ｇ)とＤＣＭ(２０ml)の溶液を滴下し、その混合物を外気温で９０分間撹拌した。形成した沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮してジエチルエーテル(５０ml)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(２×５０ml)、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して、ＤＣＭ(２０ml)に再溶解し、｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝アミン(実施例１Ａ、９９０mg)とＤＣＭ(５０ml)の溶液に添加した。この混合物を１６時間撹拌し、形成した沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗って、減圧乾燥し、｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝ホルムアミドを白色固体(５７５mg)として得た。
MS 293 (MH+)。
【０１８４】
ii)｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝ホルムアミド(５７５mg)を乾燥ＴＨＦ(２０ml)に溶かし、アルゴン気流下に０℃で撹拌した。次いで、ＴＨＦ(２.３６ml)中、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を、５℃以下の温度に維持しながら滴下し、この混合物を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(２ml)を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ(５０ml)と水(５０ml)に分配した。有機相を水(５０ml)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して、Ｎ−メチル−４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]アニリンを黄色固体(２３０mg)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ 2.65 (m, 6H), 5.20 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (m, 1H);
MS 279 (MH+)。
【０１８５】
実施例７Ａ
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホンアミド
【化２２】
2006503829.tif 000025
【０１８６】
４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]アニリン(実施例１Ａ、１０２mg)とＤＭＳＯ(２ml)との撹拌溶液に、塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホニル(１０４mg)を加えた。トリエチルアミン(０.１１ml)と４−ジメチルアミノピリジン(１０mg)とを加え、その混合物を２０℃で１８時間、次いで、６０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、飽和のＫＨ２ＰＯ４(５ml)および水(２ml)を加えた；撹拌すると固体が形成された。この固体を濾取し、水洗し、乾燥して最少容量のＤＣＭに溶かし、シリカカラムからＭｅＯＨ／ＤＣＭ混液で溶離精製して、標題化合物を固体(７８mg)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.0-2.4 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.1, 7.2 (d, d, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.65 and 7.75 (s,s  2:3, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.5 and 10.6 (s,s, 2:3, 1H);
MS (ES)+ 495.1 (M+H)+ (ES)- 493.1 (M-H)-。
【０１８７】
出発原料の塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホニルは以下のように異性体の混合物として調製した：
ｉ)ＥｔＯＨ(２１ml)中２−ベンジルチオシクロヘキサノン(２.５６ｇ)(J.C.S. Perkin 1 1988, 817-821)の溶液を、シアン化カリウム(５.９８ｇ)、塩化アンモニウム(７.３９ｇ)、炭酸アンモニウム(１７.６８ｇ)および水(７ml)からなる溶液に加えた。この混合物をマイクロ波装置にて１００℃に５時間加熱し、次いで、冷却、濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合したＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して６−(ベンジルチオ)−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン(２.８７ｇ)を固体として得た。
NMR (DMSO-d6) 1.1-1.9 (m, 8H), 2.65 2.8 (m, m 1:9, 1H), 3.8-3.9 (d,d, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.9, 8.4 (s, s,1:9, 1H), 10.8 (s, 1H);
MS 291.2 (MH+), 289.2 (MH-)。
【０１８８】
ii)６−(ベンジルチオ)−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン(２９０mg)を酢酸(２ml)と水(０.２ml)に懸濁し、１０〜１５℃に冷却し、これに塩素を吹き込んだ。２〜３分後に固体が溶解し、沈殿が形成された；この混合物を２０℃で９０分間撹拌し、次いで蒸発乾固して、トルエンと共沸蒸留(２×５ml)した。残渣を４０℃でイソヘキサン(１０ml)と撹拌し、冷却後、濾過して塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホニル(２１６mg)を白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) 1.4-2.1 (m, 8H), 2.3 (d, 1H), 4.4 4.65 (m, m, 1:7, 1H), 8.15 8.9 (s, s, 1:7 1H), 10.8 10.9 (s, s, 1:7 1H)。
【０１８９】
実施例８Ａ
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−６−スルホンアミド
【化２３】
2006503829.tif 000026
【０１９０】
実施例７Ａに記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホニルは塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−６−スルホニルと置き換え、Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−６−スルホンアミドを白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) 1.6-2.2 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.5 3.65 (t, t, 1:1, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.0-7.2 (s, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.7 8.4 (s, s, 1:1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.6 10.7 (s, s, 1:1, 1H);
MS 481.1 (MH+), MS  479.1 (MH-)。
【０１９１】
出発原料の塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−６−スルホニルは、実施例７Ａに記載の方法と同様の方法により、塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホニルを調製するための工程ｉ)およびii)を使用するが、ただし、２−ベンジルチオシクロヘキサンの代わりに２−ベンジルチオシクロペンタンを使用し、工程ｉ)においては６−(ベンジルチオ)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) 1.5-2.1 (m, 6H), 3.1 3.2 (m, m, 3:7, 1H), 3.7 3.85 (s, s, 7:3, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.9 8.3 (s, s, 3:7, 1H), 10.7 10.8 (s, s, 3:7, 1H);
MS  275.2 (MH-)。
また工程ii)から、塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−６−スルホニルを得た。
NMR (DMSO-d6) 1.8-2.5 (m, 6H), 4.7 4.8 (t, t, 0.33H, 0.66H) 8.15 8.7 (s, s, 0.33H, 0.66H), 10.9 11.5 (s, s, 0,33H, 0.66H)。
【０１９２】
実施例９Ａ
Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−９−スルホンアミド
【化２４】
2006503829.tif 000027
【０１９３】
実施例７Ａにて使用した方法と同様の方法を使用したが、ただし、塩化２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−６−スルホニルは塩化２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−９−スルホニルと置き換え、Ｎ−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝−２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−９−スルホンアミドを白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) 2.55 2.65 (s, s, 1:3, 2H), 3.7-4.1 (m, 5H),  5.55 5.65 (s, s, 3:1, 2H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.1-8.2 8.6 (s, s  3:1, 2H), 9.8 (s,  1H), 10.8 10.95 (s, s, 3:1,1H);
MS  483.2 (MH+), MS  481.1 (MH-)。
【０１９４】
出発原料の塩化２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−９−スルホニルは、以下のように調製した：
ｉ)４−ブロモジヒドロフラン−３(２Ｈ)−オン(１.５ｇ)(J. Org. Chem. (1998), 63(8), 2613-2618)、トリエチルアミン(０.９１ｇ)およびジエチルエーテル(１５ml)からなる撹拌溶液に、ベンジルメルカプタン(１.１５ｇ)を０〜５℃でゆっくり加えた。この混合物を２０℃で１８時間撹拌し、エーテル(３０ml)を加え、その溶液を２Ｎ−ＮａＯＨ、２Ｎ−ＨＣｌおよび水で洗い、乾燥して蒸発させた。残渣をシリカ(２０ｇ)上クロマトグラフし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混液で溶出して、４−ベンジルチオテトラヒドロフラン−３−オンを黄色油(０.５７ｇ)として得た。
NMR CDCl3 3.15 (dd, 1H), 3.8 ( d, 1H), 3.85-4.0 (m, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.3 (d,  1H), 7.2-7.3 (d, 5H)。
【０１９５】
ii)実施例７Ａの工程ｉ)およびii)にて使用した方法と同様の方法を使用して塩化２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−９−スルホニルを調製したが、ただし、工程ｉ)においては２−ベンジルチオシクロヘキサンを４−ベンジルチオテトラヒドロフラン−３−オンに置き換え、マイクロ波は使用せず、混合物を５５℃に６時間加熱し、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭにて精製して９−(ベンジルチオ)−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) 3.1-4.1 (m, 7H), 6.1,6.7 (s,s, 3:2, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 8.7 (s, 1H)。
また工程ii)では塩化２,４−ジオキソ−７−オキサ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−９−スルホニルを得た。
NMR (DMSO-d6) 3.4-5.3 (m, 5H), 7.3 8.5 (s, s, 2:1 , 1H), 11.15 11.23 (s, s, 2:1,1H)。
【０１９６】
式(ＩＢ)の化合物
実施例１Ｂ
５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２５】
2006503829.tif 000028
【０１９７】
１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イルカルバルデヒド(下記のように調製した)(１９８mg、０.４８mmol)をエタノール(５ml)および水(４ml)中で撹拌した。炭酸アンモニウム(２３２mg、２.４１mmol)を加え、次いでシアン化カリウム(３８mg、０.５８mmol)を加え、反応混合物を６０〜６５℃で５時間加熱した。この混合物を次いで減圧濃縮し、水(１５ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出した。併合した有機抽出液を食塩水(１５ml)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(２０ｇのシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、生成物５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを４種のジアステレオマーの混合物(７７mg、０.１６mmol)として得た。
NMR: 1.20 - 1.82 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.15 - 3.41 (m, 2H), 3.73 - 3.81 (m, A 1H), 3.81 - 3.89 (m, B 1H), 4.15 (d, B 1H), 4.47 (s, A 1H), 5.72 (s, 2H), 7.35 (d, B 2H), 7.40 (d, A 2H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (s, B 1H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (s, A 1H), 10.66 (s, B 1H), 10.76 (s, A 1H);
MS (M+H) 481。
【０１９８】
出発原料の１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イルカルバルデヒドは下記のように調製した：
ｉ)２−メチルキノリン−４−イルカルボン酸(４ｇ、２１.４mmol)およびＴＨＦ(１００ml)からなる撹拌懸濁液にＲＴで水素化リチウムアルミニウム(２１.４ml、１.０Ｍ−ＴＨＦ溶液、２１.４mmol)を２０分で滴下した。１６時間後に水(４ml)を注意深く加え、次いで２Ｎ−ＮａＯＨ(４ml)および水(１２ml)を加えた。得られるゼラチン状の沈殿を濾取し、ＴＨＦで洗浄した。ＤＣＭ(２００ml)を濾液に加え、飽和ＮａＨＣＯ３(２×７５ml)に分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮し、ＤＣＭ中で粉砕し、濾過して２−メチルキノリン−４−イルメタノールを白色粉末(８５８mg、５mmol)を得た。母液をクロマトグラフィー(２０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０→５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)により精製してさらに６１０mgの生成物(３.５mmol)を得た。
NMR: 2.6 (s, 3H), 5.0 (d, 2H), 5.5 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (m, 2H);
MS: 174。
【０１９９】
ii)２−メチルキノリン−４−イルメタノール(１００mg、０.５８mmol)とＤＣＭ(５ml)との懸濁液に、ＲＴでトリエチルアミン(０.２４ml、１.７４mmol)を加えた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(０.０５ml、０.６４mmol)を滴下した。１０分後に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を加え、有機層を食塩水(１０ml)に分配し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシスルホニルメタン(１１０mg、０.４４mmol)を得た。
NMR: 2.7 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.0 (m, 2H);
MS:  252。
【０２００】
iii)４−ヒドロキシチオフェノール(４.４４８ｇ)をＭｅＯＨ(１００ml)に溶かした。この溶液をＲＴで撹拌し、水(３５ml)を加え、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物(１０.８６ｇ)を加えた。１時間後、反応混合物を５０％食塩水(１００ml)とＥｔＯＡｃ(２×２００ml)に分配し、併合した有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して４−ヒドロキシチオフェノール・ジスルフィドを白色ワックス状固体(４.２８ｇ)として得た。
NMR δ 6.75 (d,4H), 7.25 (d,4H), 9.75 (s,2H);
MS 249.59(MH-)。
【０２０１】
iv)４−ヒドロキシチオフェノール・ジスルフィド(４.２７ｇ)および４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルキノリン(実施例１Ｂ工程ii))(８.８６ｇ)をＤＭＦ(１５０ml)に溶かした。炭酸カリウム(１４.１５ｇ)を加え、混合物をアルゴン気流下に５０℃で４時間撹拌した。懸濁液をＲＴまで放冷し、５０％食塩水(１５０ml)とＥｔＯＡｃ(２×３００ml)に分配した。併合した有機洗浄液を乾燥(硫酸ナトリウム)して濃縮し、残渣を冷ＭｅＯＨ中で粉砕して所望の産物を淡灰白色固体(４.５８ｇ)として得た。母液をシリカクロマトグラフィーに付し、２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配により５０分間溶出してさらなる生成物、４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)チオフェノール・ジスルフィド７.６６ｇを得た。
NMR δ 2.65 (s,6H), 5.6 (s,4H), 7.15 (d,4H), 7.5 (m,8H), 7.7 (t, 2H), 7.95 (d,2H), 8.1 (d,2H);
MS 561.39(MH+)。
【０２０２】
ｖ)４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)チオフェノール・ジスルフィド(７.５ｇ)を酢酸(１７０ml)と水(２０ml)の混液中、５℃に冷却した。この溶液に塩素ガスを２０分間吹き込んだ。次いで、この混合物を外気温でさらに１時間撹拌し、減圧蒸発により溶媒を除去し、トルエンと共沸した。塩化４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゼンスルホニル塩酸塩を黄色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) 3.0 (3H, s), 5.9 (2H,s), 7.6 (2H, m), 7.9 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.45 (1H, m);
MS 348 (MH+)。
【０２０３】
vi)塩化４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゼンスルホニル塩酸塩(５５２mg、１.４４mmol)をアルゴン下にＤＣＭ(２０ml)中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(２７５μｌ、１.５８mmol)を加え、次いで２−(Ｄ)−ピロリジニルメタノール(１４２μｌ、１.４４mmol)を加え、ＲＴで３時間撹拌した。追加量の２−(Ｄ)−ピロリジニルメタノール(３０μｌ、０.３０４mmol)を加え、１.５時間撹拌を続けた。次いで、ＤＣＭ溶液を水(１５ml)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過、蒸発させて[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]メタノール(５１５mg、１.２５mmol)を淡黄色ガラス状固体として得た。
NMR: 1.20 - 1.86 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.97 - 3.65 (m, 5H), 4.74 - 7.83 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.11 (d, 1H);
MS 413 (MH+)。
【０２０４】
vii)[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]メタノール(２５０mg、０.６０６mmol)をＤＣＭ(１２ml)中で撹拌した。デス−マーチンのペルヨーディナン(１５wt％ＤＣＭ溶液、２.０６ml、０.７２７mmol)を滴下し、この溶液を２分間撹拌し、次いで水１滴を添加した。ＲＴで１時間撹拌を続け、次いでこのＤＣＭ溶液を１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液(１０ml)で洗い、水洗(１０ml)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過、蒸発させて１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イルカルバルデヒドを淡褐色固体(２０２mg、０.４９２mmol)として得た。
NMR: 1.41 - 2.05 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.11 - 3.22 (m, 1H), 3.36 - 3.48 (m, 1H), 3.89 - 3.96 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.55 (s, 1H);
MS 411 (MH+)。
【０２０５】
実施例２Ｂ
５−(１−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２６】
2006503829.tif 000029
【０２０６】
実施例１Ｂに記載した方法と同様の方法を用いて４種のジアステレオマーの混合物を得たが、ただし、１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イルカルバルデヒドは１−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イルカルバルデヒド(下記により調製した)に置換えた。生成物はクロマトグラフィー(１０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０→４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製した。
フラクション１：(Ａ：Ｂ、５：１)
NMR: 1.46 - 2.16 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 3.30 - 3.59 (m, 2H), 4.35 - 4.50 (m, 1H + B 1H), 4.76 (s, A 1H), 5.67 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.55 (d, B 2H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.66 (d, A 2H), 7.76 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.99 (s, B 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (s, A 1H), 10.60 (s, B 1H), 10.74 (s, A 1H);
MS 445 (MH+)。
フラクション２：(Ａ：Ｂ、４：３)
MS 445 (MH+)。
【０２０７】
出発原料の１−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イルカルバルデヒドは以下に記載のように調製した：
ｉ)２−メチルキノリン−４−イルメタノール(実施例１Ｂ工程ｉ)、１２.０４ｇ)をＤＣＭ(３００ml)に懸濁した。ＤＭＦ(１ml)を加え、次いで塩化チオニル(５.５９ml)を滴下した；この間、温度は３０℃以下に保持した。反応混合物を外気温で１６時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿をさらにＤＣＭ(２×５０ml)で洗浄し、減圧乾燥して４−クロロメチル−２−メチルキノリンをクリーム状固体(８.７９ｇ)として得た。
NMR DMSO-d6 δ 2.95 (m, 3H), 5.42 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (m, 2H);
MS 192 (MH+)。
【０２０８】
ii)４−(クロロメチル)−２−メチルキノリン(８.７９ｇ)、４−ヒドロキシ安息香酸メチル(６.９６ｇ)、ヨウ化ナトリウム(６.８７ｇ)および炭酸カリウム(６３.１８ｇ)をアセトン(５００ml)中、７０℃の還流下に１６時間撹拌した。反応混合物を外気温に放冷し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、減圧乾燥して４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]安息香酸メチルを淡灰白色固体(１２.１４ｇ)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.10 (m, 1H);
MS 308 (MH+)。
【０２０９】
iii)４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]安息香酸メチル(１２.１４ｇ)をＴＨＦ(８５ml)に溶解した。次いで、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液(８５ml)を加え、反応混合物を９０℃の還流下に１６時間撹拌した。混合物を外気温に放冷し、１Ｍ−ＨＣｌ水にてｐＨ７に中和した。得られた沈殿を濾取し、水およびアセトニトリルで洗い、次いで減圧下に乾燥して４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]安息香酸を淡灰白色固体(１０.０８ｇ)として得た。
NMR δ(CD3SOCD3) 2.65 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 12.60 (s, 1H);
LCMS M/z(+) 294 (MH+)。
【０２１０】
iv)４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]安息香酸(５００mg、１.７０mmol)を、ＤＣＭ(２５ml)中、(Ｒ)−２−ピロリジニルメタノール(１８５μｌ、１.８mmol)、ＰＳ−ＤＭＡＰ(２.３０ｇ、負荷１.４８mmol/g)およびＥＤＣＩ(３５９mg、１.８７mmol)とともに撹拌した。３時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ(１０ml)で洗い、濾液は水(１５ml)で洗浄した。次いで有機層を分離し、減圧下に蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(１０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、生成物１−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イルメタノールを無色ガム(１７６mg、０.４６８mmol)として得た。
NMR: 1.59 - 2.01 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.25 - 3.70 (m, 4H), 4.06 - 4.21 (m, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.13 (d, 1H);
MS 377 (MH+)。
【０２１１】
ｖ)１−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イルカルバルデヒドは、実施例１Ｂの工程vii)について記載したとおりに、(１−｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−２−イルメタノールから調製し、粗製のまま次工程反応で使用した。MS 373 (MH-)。
【０２１２】
実施例３Ｂ
５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２７】
2006503829.tif 000030
【０２１３】
実施例１Ｂに記載した方法と同様の方法を用いて４種のジアステレオマーの混合物を得たが、ただし、１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イルカルバルデヒドは１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イルカルバルデヒド(下記により調製した)と置換えた。生成物はクロマトグラフィー(１０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製した。
フラクション１：(Ａ：Ｂ、５：３)
NMR: 0.80 - 2.03 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.62 - 3.78 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 4.31 - 4.44 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.88 (s, A 1H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.14 (s, B 1H), 10.67 (s, A 1H), 10.75 (s, B 1H);
MS 495 (MH+)。
【０２１４】
出発原料の１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イルカルバルデヒドは下記のように調製した：
ｉ)[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イル]メタノールは、実施例１Ｂの工程vi)について記載した方法と同様の方法で、塩化４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゼンスルホニル塩酸塩から調製したが、ただし、２−(Ｄ)−ピロリジニルメタノールは２−ピペリジニルメタノールに置換えた。粗製産物はさらに精製することなくそのまま次工程反応に使用した。
MS 427 (MH+)。
【０２１５】
ii)１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イルカルバルデヒドは、実施例１Ｂの工程vii)について記載した方法と同様の方法で調製したが、ただし、[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]メタノールは[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イル]メタノールに置換えた。
NMR 1.15 - 1.52 (m, 5H), 1.90 - 2.02 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.08 - 3.37 (m, 2H), 4.15 - 4.21 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.50 (s, 1H);
MS 425 (MH+)。
【０２１６】
実施例４Ｂ
(５Ｒ)−５−メチル−５−[(２Ｒ)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピロリジン−２−イル]イミダゾリン−２,４−ジオン
【化２８】
2006503829.tif 000031
【０２１７】
塩化チオニル(０.８５ml、１２.００mmol)をメタノール(８ml)に滴下し、撹拌、水浴で冷却した。ＲＴで５０分間撹拌を続け、次いで(２Ｒ)−[(４Ｒ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]ピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル(下記のように調製した)(１３３mg、０.４６８mmol)を一度に添加した。さらに３０分間撹拌後、該溶液を蒸発乾固し、ＥｔＯＨ(２×３ml)と２回再蒸発させ、次いで減圧乾燥した。残留固体をアルゴン下にＤＣＭ(５ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(８０μｌ、０.５７４mmol)を加え、その混合物をＲＴで１０分間撹拌した。塩化４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ベンゼンスルホニル塩酸塩(実施例１Ｂ工程ｖ))(１８０mg、０.４６８mmol)をＤＣＭ(５ml)に懸濁し、これにトリエチルアミン(１３０μｌ、０.９３３mmol)を加えた；次いで得られる溶液をアミン溶液に滴下し、アルゴン下に１６時間撹拌を続けた。この溶液をＤＣＭ(２０ml)で希釈し、水洗(１５ml)した。有機層を蒸発し、カラムクロマトグラフィー(１０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、エーテル中で粉砕し、濾取して(５Ｒ)−５−メチル−５−[(２Ｒ)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)ピペリジン−２−イル]イミダゾリン−２,４−ジオンを白色固体(１１３mg、０.２２８mol)を得た。
NMR: 1.02 - 1.15 (m, 1H), 1.23 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.22 - 3.50 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.80 (s, 1H);
MS (M+H) 495。
【０２１８】
出発原料の(２Ｒ)−[(４Ｒ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]ピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチルは下記のとおり調製した：
ｉ)１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−プロリン(５ｇ、２３.２mmol)をＤＣＭ(１２０ml)に溶かした。トリエチルアミン(３.２３ml、２３.２３mmol)を加え、反応混合物を急速に撹拌し、氷−塩浴で冷却した。クロロギ酸イソブチル(２.９６ml、２３.３０mmol)を滴下し、その間反応温度を−５℃以下に維持した。この温度で撹拌を１５分間継続し、次いで、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２.３４ｇ、２４.００mmol)を一度に添加し、次いでトリエチルアミン(３.２３ml、２３.２３mmol)を滴下した。−５℃〜−１０℃で１時間、次いでＲＴで１.５時間、撹拌を続けた。この溶液を次いで飽和ＮａＨＣＯ３水(４０ml)、水(４０ml)および食塩水(４０ml)で洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過、蒸発、減圧乾燥させて生成物、(２Ｒ)−２−｛[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル｝ピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチルをシロップ(５.４ｇ、２０.９０mmol)を得て、さらに精製することなく使用した。
【０２１９】
ii)(２Ｒ)−２−｛[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル｝ピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル(５.４０ｇ、２０.９０mmol)をアルゴン下にＴＨＦ(７０ml)中で撹拌し、この溶液を氷−塩浴中、約−１０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(３Ｍ−ＴＨＦ溶液、１３.９ml、４１.８０mmol)を滴下し、−１０℃で１時間、次いでＲＴで１６時間撹拌を続けた。激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃ(５０ml)を加え、次いで２Ｍ−ＨＣｌ水(５０ml)を加えた。層分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×４０ml)で再抽出した。併合した有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水(８０ml)、食塩水(８０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過、蒸発させて、生成物(２Ｒ)−２−アセチルピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル(３.４０ｇ、１５.９４mmol)を淡黄色油として得た；これをフリーザーに放置、結晶化させて、さらに精製することなく使用した。
【０２２０】
iii)(２Ｒ)−２−アセチルピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル(２ｇ、９.３８mmol)をＥｔＯＨ(２０ml)に溶かし、これに炭酸アンモニウム(３.６０ｇ、３７.４６mmol)と水(２０ml)との溶液を加え、次いでシアン化カリウム(１.２２ｇ、１８.７３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下に８０℃に２時間加熱し、冷却し、ＲＴに４８時間放置し、次いで水(６０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４×５０ml)で抽出した。併合した有機抽出液を食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過、蒸発させた。残渣の泡状固体をtert−ブチルメチルエーテル(６０ml)から再結晶し、生成物(２Ｒ)−[(４Ｒ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]ピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル(１.０９ｇ、３.８５mmol)を白色結晶性固体として得た。濾液を蒸発させ、tert−ブチルメチルエーテル(約２０ml)から再結晶して追加量の(２Ｒ)−[(４Ｒ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]ピロリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル(０.５８６ｇ、２.７０mmol)を得た。
NMR: 1.19 (s, 9H), 1.73 - 2.06 (m, 3H), 2.32 (bs, 1H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (bs, 1H), 4.11 -4.19 (m, 1H), 6.18 (bs, 1H), 7.57 (bs, 1H)。
【０２２１】
その他の化合物
実施例１
７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−２,４−ジオン
【化２９】
2006503829.tif 000032
【０２２２】
７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−２,４−ジオン(１４０mg)とＭｅＯＨ(１０ml)との溶液に、０℃で、ペルオキシモノ硫酸カリウム(３００mg)と水(１０ml)との懸濁液を加えた。得られる懸濁液を１時間撹拌し、水(５０ml)で希釈し、ＤＣＭ(３×８０ml)に分配した。併合した有機抽出液を水(５０ml)と食塩水(５０ml)で処理し、乾燥、減圧濃縮した。粗製産物をシリカ(１０ｇ)上でクロマトグラフし、０〜１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−２,４−ジオンを白色固体(１２３mg)として得た。
NMR δ 1.4 (m, 7H), 2.0 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 5.8 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.6 (m, 1H)；ジアステレオマー濃縮、約２.２：１；
MS 493.95 (MH+)。
【０２２３】
出発原料の７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−２,４−ジオンは以下のように調製した：
ｉ)２−メチルキノリン−４−イルカルボン酸(４ｇ、２１.４mmol)とＴＨＦ(１００ml)との撹拌懸濁液にＲＴで水素化アルミニウムリチウム(２１.４ml、１.０Ｍ−ＴＨＦ溶液、２１.４mmol)を２０分間で滴下した。１６時間後に、水(４ml)を注意深く加え、次いで２Ｎ−ＮａＯＨ(４ml)および水(１２ml)を加えた。得られるゼラチン状沈殿を濾去し、ＴＨＦで洗った。濾液にＤＣＭ(２００ml)を加え、飽和ＮａＨＣＯ３(２×７５ml)に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮し、ＤＣＭ中で粉砕し、濾過して２−メチルキノリン−４−イルメタノールを白色粉末(８５８mg、５mmol)を得た。母液をクロマトグラフィー(２０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液０→５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、さらに６１０mgの産物(３.５mmol)を得た。
NMR 2.6 (s, 3H), 5.0 (d, 2H), 5.5 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (m, 2H); MS: 174。
【０２２４】
ii)２−メチルキノリン−４−イルメタノール(１００mg、０.５８mmol)とＤＣＭ(５ml)との懸濁液に、ＲＴでトリエチルアミン(０.２４ml、１.７４mmol)を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(０.０５ml、０.６４mmol)を滴下した。１０分後に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を加え、有機層を食塩水(１０ml)に分配し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇシリカ・ボンド・エリュート、溶出液５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、２−メチルキノリン−４−イルメトキシスルホニルメタン(１１０mg、０.４４mmol)を得た。
NMR: 2.7 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.0 (m, 2H):
MS: 252。
【０２２５】
iii)４−ヒドロキシフェノール(４.４４８ｇ)をＭｅＯＨ(１００ml)に溶かした。この溶液をＲＴで撹拌し、水(３５ml)を加え、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物(１０.８６ｇ)を加えた。１時間後、反応混合物を５０％食塩水(１００ml)とＥｔＯＡｃ(２×２００ml)に分配し、併合した有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して４−ヒドロキシチオフェノール・ジスルフィドを白色ワックス状固体(４.２８ｇ)として得た。
NMR δ 6.75 (d,4H), 7.25 (d,4H), 9.75 (s,2H);
MS 249.59(MH-)。
【０２２６】
iv)４−ヒドロキシチオフェノール・ジスルフィド(４.２７ｇ)および２−メチルキノリン−４−イルメトキシスルホニルメタン(８.８６ｇ)をＤＭＦ(１５０ml)に溶かした。炭酸カリウム(１４.１５ｇ)を加え、混合物をアルゴン気流下に５０℃で４時間撹拌した。懸濁液をＲＴまで放冷し、５０％食塩水(１５０ml)とＥｔＯＡｃ(２×３００ml)に分配した。併合した有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)して濃縮し、残渣を冷ＭｅＯＨ中で粉砕して、所望の産物を淡灰白色固体(４.５８ｇ)として得た。母液をシリカクロマトグラフィーに付し、２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配により５０分間溶出してさらなる生成物、４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)チオフェノール・ジスルフィド(７.６６ｇ)を得た。
NMR δ 2.65 (s,6H), 5.6 (s,4H), 7.15 (d,4H), 7.5 (m,8H), 7.7 (t, 2H), 7.95 (d,2H), 8.1 (d,2H);
MS 561.39(MH+)。
【０２２７】
ｖ)４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)チオフェノール・ジスルフィド(５００mg)をアセトニトリル(１０ml)に懸濁し、ＲＴで撹拌した。水(１滴)を加え、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィン(０.２８ml)を加えた。撹拌を一夜続け、得られる澄明な溶液を減圧濃縮し、シリカゲル・ボンド・エリュート上のクロマトグラフィーにより、３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／へキサンの勾配で５０分間溶出し、４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)チオフェノールを白色ワックス状固体(４８０mg)として得た。
NMR δ 2.75 (s, 3H), 5.2 (s, 1H), 5.6 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.6(m, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H);
MS 280.2 (M-H)。
【０２２８】
vi)ＤＣＭ(５ml)中、ＲＴで撹拌した４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)チオフェノール(２４６mg)に、２−シクロヘプテン−１−オン(１１０ml)およびトリエチルアミン(０.４ml)を加えた。２時間後に、反応混合物を５０％飽和食塩水(１０ml)とＤＣＭ(２０ml)とに分配した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル・ボンド・エリュート上のクロマトグラフィーにより、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／へキサンの勾配で４５分間溶出し、３−(｛４−[｛２−メチルキノリン−４−イル｝メトキシ]フェニル｝チオ)シクロヘプタノンを無色油(３１０mg)として得た。
MS 392.2 (MH+)。
【０２２９】
vii)３−(｛４−[｛２−メチルキノリン−４−イル｝メトキシ]フェニル｝チオ)シクロヘプタノン(３１０mg)をＥｔＯＨ(１０ml)に懸濁した。水(１０ml)、炭酸アンモニウム(９００mg)およびシアン化カリウム(１３０mg)を加え、反応液を６５℃で一夜撹拌した。ＥｔＯＨを減圧除去し、混合物を水(２０ml)とＤＣＭ(２×４０ml)に分配した。併合した有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮し、２０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、０〜７.５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で４５分間溶出し、７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.６]ウンデセン−２,４−ジオンを白色泡状物(１４０mg)として得た。
MS 461.96(MH+)。
【０２３０】
実施例２
７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン
【化３０】
2006503829.tif 000033
【０２３１】
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、出発原料は７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンとした。粗製産物を１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、０〜２５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で５０分間溶出クロマトグラフし、７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンを白色固体(７５mg)として得た。
NMR δ 1.4 (m, 5H), 2.0 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 5.8 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.6 (m, 1H)；ジアステレオマー濃縮：約４.２：１；
MS 479.93(MH+)。
【０２３２】
出発原料の７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンは、７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−２,４−ジオン調製のための実施例１に記載の方法と同様の方法により調製したが、ただし、工程vi)では２−シクロヘプテン−１−オンの代わりに、２−シクロへキセン−１−オンを使用して、７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオンを白色泡状物(１４０mg)として得た。
MS 448.0(MH+)。
【０２３３】
実施例３
７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化３１】
2006503829.tif 000034
【０２３４】
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、出発原料は７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン(７０mg)とした。粗製産物を１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、０〜２０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で４５分間溶出クロマトグラフし、７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンを白色固体(２０mg)として得た。
NMR δ 2.0 (m, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.1 (m,1H), 10.6 (m, 1H)；ジアステレオマー濃縮、約４.６：１；
MS 465.89 (MH+)。
【０２３５】
出発原料の７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンは以下のように調製した：
ｉ)４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)チオフェノール・ジスルフィド(２００mg)(実施例１、工程iv))をアセトニトリル(１０ml)中、ＲＴで撹拌し、水(１滴)およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン(０.０９４ml)を加えた。一夜撹拌を続け、２−シクロペンテン−１−オン(０.１０１ml)とトリエチルアミン(０.３ml)を加えた。２時間後に、混合物を飽和食塩水(２０ml)とＥｔＯＡｃ(４０ml)に分配した。有機層部分を減圧濃縮し、２０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で４５分間の溶出クロマトグラフし、３−(｛４−[｛２−メチルキノリン−４−イル｝メトキシ]フェニル｝チオ)シクロペンタノンを無色油(２４０mg)として得た。
NMR δ 2.2 (m, 6H), 2.6 (m, obscure, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.4 (d, 2H),7.55 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H);
MS 363.99(MH+)。
【０２３６】
ii)３−(｛４−[｛２−メチルキノリン−４−イル｝メトキシ]フェニル｝チオ)シクロペンタノン(２３０mg)を実施例１工程vii)に示した方法により処理し、７−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンを白色固体(７０mg)として得た。MS 433.88(MH+)。
【０２３７】
実施例４
５−メチル−５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３２】
2006503829.tif 000035
【０２３８】
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、出発原料は５−メチル−５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)エチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン(１２４mg)とした。粗製産物を１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、０〜１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出クロマトグラフし、５−メチル−５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(６４mg)として得た。
NMR δ 1.1 (d, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 5.8 (s, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 10.8 (s, 1H);
MS 454.2(MH+)。
【０２３９】
出発原料の５−メチル−５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)エチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは以下のように調製した：
ｉ)４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)チオフェノール・ジスルフィド(実施例１、工程iv))(３５８mg)をアルゴン下、ＲＴで撹拌し、水(１滴)およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン(０.１８ml)を加えた。一夜撹拌を続け、３−ブロモ−２−ブタノン(０.１８８ml)、炭酸カリウム(７００mg)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(１０mg)を加えた。２時間後に、過剰の無機物質を濾去し、濾液を減圧濃縮し、１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液０〜１％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ４５分間の勾配で精製し、３−(｛４−[｛２−メチルキノリン−４−イル｝メトキシ]フェニル｝チオ)ブタン−２−オンを無色油(３５０mg)として得た。
MS 351.98(ES+)。
【０２４０】
ii)３−(｛４−[｛２−メチルキノリン−４−イル｝メトキシ]フェニル｝チオ)ブタン−２−オン(３５０mg)を実施例１工程vii)にて使用した方法と同様の方法で処理した。粗製産物を２０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液として０〜６％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いてクロマトグラフし、５−メチル−５−[１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)エチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(１８０mg)として得た。
MS 422.2 (MH+)。
【０２４１】
実施例５
５−[２−(４−フルオロフェニル)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３３】
2006503829.tif 000036
【０２４２】
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用したが、ただし、出発原料は５−[２−(４−フルオロフェニル)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)エチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(９０mg)とした。粗製産物を１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液０〜１５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの４５分間勾配でクロマトグラフし、５−[２−(４−フルオロフェニル)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(２９mg)として得た。
MS 548.2 (MH+)。
【０２４３】
出発原料の５−[２−(４−フルオロフェニル)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)エチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンは、実施例４工程ｉ)およびii)に記載した方法と同様の方法により調製したが、ただし、工程ｉ)の３−ブロモ−２−ブタノンは３−クロロ−４−(４−フルオロフェニル)−２−ブタノンと置換え、４−(４−フルオロフェニル)−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)ブタン−２−オンを無色油(４７０mg)として得た。
MS 445.95(MH+)。
次いで、５−[２−(４−フルオロフェニル)−１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝チオ)エチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(９０mg)として得た。
【０２４４】
実施例６
５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−５−(３−ピリミジン−２−イルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３４】
2006503829.tif 000037
【０２４５】
１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)−５−ピリミジン−２−イルペンタン−２−オン(６５mg)をＥｔＯＨ(３ml)に溶かし、これに炭酸アンモニウム(３１８mg)およびシアン化カリウム(１８mg)を加えた。この混合物を７０℃で６日間撹拌した。この溶液をＲＴまで冷やし、飽和食塩水(２０ml)とＥｔＯＡｃ(２×２５ml)に配分し、併合した有機抽出液を減圧濃縮し、１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液０〜１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの５０分間勾配で精製し、５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−５−(３−ピリミジン−２−イルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(２７mg)として得た。
MS 545.96(MH+)。
【０２４６】
出発原料の１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)−５−ピリミジン−２−イルペンタン−２−オンは以下のように調製した：
ｉ)４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)チオフェノール・ジスルフィド(実施例１、工程iv))(４ｇ)をアセトニトリル(１００ml)に懸濁し、アルゴン下、ＲＴで撹拌し、水(１５滴)およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン(１.８７ml)を加えた。一夜撹拌を続け、ヨードメタン(１.０７ml)および炭酸カリウム(７.８８ｇ)を加えた。１時間後に、過剰の無機残渣を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を１００ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの４５分間勾配で精製し、４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニルチオメタンを淡褐色油(２.９１ｇ)として得た。
NMR δ 2.45 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 5.6(s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H);
MS 295.99 (MH+)。
【０２４７】
ii)４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニルチオメタン(２.９ｇ)をＲＴでＭｅＯＨ(９０ml)中で撹拌し、これにペルオキシモノ硫酸カリウム(９.０５ｇ)と水(６０ml)との懸濁液を加えた。１時間後、得られる白色沈殿を濾去し、飽和炭酸カリウム水(２５０ml)とＤＣＭ(２×３００ml)に分配した。併合した有機抽出液を減圧濃縮し、１００ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの５０分間の勾配で精製し、４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニルスルホニルメタンを白色固体(２.３８ｇ)として得た。
NMR δ 2.65 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H);
MS 328.3 (MH+)。
【０２４８】
iii)４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニルスルホニルメタン(３００mg)をＴＨＦ(６ml)に懸濁し、アルゴン下に−１０℃で撹拌した。ＬＨＭＤＳ(１.０Ｍ−ＴＨＦ、０.９６ml)を加え、１０分後に４−(２−ピリミジニル)酪酸エチル(１７８mg)とＴＨＦ(２ml)との溶液を加えた。１時間後に飽和塩化アンモニウム水(１０ml)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１５ml)に分配した。併合した有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮した。残渣を２０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの５０分間の勾配で精製し、１−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)−５−ピリミジン−２−イルペンタン−２−オンを淡黄色油(７０mg)として得た。
NMR δ 1.9 (m, 2H), 2.65 (m, 5H), 2.8 (t, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.7 (d, 2H);
MS 476.2(MH+)。
【０２４９】
実施例７
５−イソプロピル−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３５】
2006503829.tif 000038
【０２５０】
５−イソプロピル−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、工程iii)では４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルをイソ酪酸メチルに置換え、白色固体として生成物(３７mg)を得た。
MS 468.2(MH+)。
【０２５１】
実施例８
５−(メトキシメチル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３６】
2006503829.tif 000039
【０２５２】
５−(メトキシメチル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、工程iii)では４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルをメトキシ酢酸メチルに置換え、白色固体として生成物(３７mg)を得た。
MS 470.2(MH+)。
【０２５３】
実施例９
５−(２−メトキシエチル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３７】
2006503829.tif 000040
【０２５４】
５−(２−メトキシエチル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、工程iii)では４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルを３−メトキシプロピオン酸メチルに置換え、淡褐色固体として生成物(９mg)を得た。
MS 483.99(MH+)。
【０２５５】
実施例１０
(｛４−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝メチル)カルバミン酸tert−ブチル
【化３８】
2006503829.tif 000041
【０２５６】
(｛４−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝メチル)カルバミン酸tert−ブチルは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルはＮ−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンメチルエステルに置換え、白色固体として生成物(１３mg)を得た。
MS 555.2(MH+)。
【０２５７】
実施例１１
４−｛４−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝ピペリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチル
【化３９】
2006503829.tif 000042
【０２５８】
４−｛４−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝ピペリジン−１−イルカルボン酸tert−ブチルは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、工程iii)では４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルを(Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]ピペリジン−４−イル)カルボン酸エチルに置換え、白色固体として生成物(９mg)を得た。
MS 608.99(MH+)。
【０２５９】
実施例１２
５−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４０】
2006503829.tif 000043
【０２６０】
実施例６に記載した方法と同様の方法により、１−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エタノン(６５mg)を処理し、５−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(３mg)として得た。
MS 550.90(MH+)。
【０２６１】
出発原料の１−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エタノンは以下のように調製した：
ｉ)ＭｅＯＨ(１０ml)中、４−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)アセチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(実施例１１工程iii)｝(２２０mg)に、ＲＴで塩化水素(４Ｍ／１,４−ジオキサン、２０ml)を加えた。２時間後に、溶液を減圧濃縮し、トルエンと１回共沸した。これにより２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)−１−ピペリジン−４−イルエタノンを白色固体(２１０mg)として得た。
NMR δ 1.3 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.9 (m, 3H), 8.1 (m, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H);
MS 439.18 (MH+)。
【０２６２】
ii)２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)−１−ピペリジン−４−イルエタノン(７０mg)とアセトニトリル(５ml)からなる懸濁液に、トリエチルアミン(０.０９６ml)を加え、次いで塩化アセチル(０.０１ml)を加えた。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈し、食塩水(１０ml)に分配した。有機層部分を減圧濃縮し、１０ｇのシリカ・ボンド・エリュート上、溶出液０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの５０分間の勾配で精製し、１−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)エタノンを白色固体(７０mg)として得た。
NMR δ 1.1 (m, 3H), 1.8 (m, 2H),1.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.85 (d, 2H),7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H);
MS 481.2 (MH+)。
【０２６３】
実施例１３
５−(アミノメチル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４１】
2006503829.tif 000044
【０２６４】
(｛４−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝メチル)カルバミン酸tert−ブチル(２０mg)(実施例１０)をＭｅＯＨ(５ml)に溶かし、これに塩化水素(４Ｍ／１,４−ジオキサン、１.５ml)を加えた。この溶液をＲＴで一夜撹拌し、飽和炭酸カリウム水(１０ml)とＤＣＭ(２×１５ml)に分配した。併合した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して５−(アミノメチル)−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体(１０mg)として得た。
MS 454.92(MH+)。
【０２６５】
実施例１４
５−イソブチル−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４２】
2006503829.tif 000045
【０２６６】
５−イソブチル−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルはイソ吉草酸エチルに置換え、白色固体として生成物(２３mg)を得た。
MS 481.96(MH+)。
【０２６７】
実施例１５
５−シクロプロピル−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４３】
2006503829.tif 000046
【０２６８】
５−シクロプロピル−５−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは実施例６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、工程iii)では、４−(２−ピリミジニル)酪酸エチルをシクロプロパンカルボン酸エチルに置換え、白色固体として生成物(１０mg)を得た。
MS 465.85(MH+)。
【０２６９】
実施例１６
５−[(｛４−[(３,５−ジメトキシベンジル)オキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４４】
2006503829.tif 000047
【０２７０】
３,５−ジメトキシベンジルアルコール(１６８mg)とジメチルアセトアミド(１０ml)との溶液に、水素化ナトリウム(６０％分散液、４８mg)を加え、この混合物を外気温で２０分間撹拌した。５−｛[(４−フルオロフェニル)スルホニル]メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(２８６mg)を加え、この反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷後、反応液を水(５０ml)に注入し、その溶液を３６％塩酸によりｐＨ１の酸性とした。生成する沈殿を濾取し、水洗した。次いで、生成物をエーテルで処理し、減圧乾燥して５−[(｛４−[(３,５−ジメトキシベンジル)オキシ]フェニル｝スルホニル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) 1.25 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (s, 6H), 5.15 (s, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 10.7 (s, 1H);
MS 435 (MH+)。
【０２７１】
出発原料の５−｛[(４−フルオロフェニル)スルホニル]メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンは以下のように調製した：
ｉ)１−[(４−フルオロフェニル)チオ]アセトン(１.４ｇ)[J. Het. Chem. 10 (1973) 127] と５０％水性エタノール(４０ml)との溶液を外気温で撹拌し、これに炭酸アンモニウム(４.５ｇ)およびシアン化カリウム(１.０ｇ)を加えた。この混合物を５５℃で３時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。残留固体を水で処理し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して５−｛[(４−フルオロフェニル)チオ]メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) δ 1.3 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 10.7 (br, 1H);
MS 253 (MH-)。
【０２７２】
ii)ペルオキシモノ硫酸カリウム(３０.５ｇ)と水(３０ml)とのスラリーを、５−｛[(４−フルオロフェニル)チオ]メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(４.２ｇ)とＭｅＯＨ(１５０ml)との氷冷溶液に撹拌しながら加えた。温度を外気温に調整し、混合物を１８時間撹拌した。固体を濾取し、１Ｍ塩酸で処理し、次いで水洗、乾燥して５−｛[(４−フルオロフェニル)スルホニル]メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) δ 1.3 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 10.75 (s, 1H);
MS  285 (MH-)。
【０２７３】
実施例１７
５−メチル−５−[(｛４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４５】
2006503829.tif 000048
【０２７４】
５−メチル−５−[(｛４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンは実施例１６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルアルコールは１−ナフチルメタノール(２４１mg)と置換え、５−メチル−５−[(｛４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル｝スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) δ 1.3 (s, 3H), 3.7 (m, 2H),  5.7 (s, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 4H), 7.9(m, 2H), 8.1(m, 1H), 10.7 (s, 1H);
MS 423 (MH-)。
【０２７５】
実施例１８
６−(｛４−[(３,５−ジメトキシベンジル)オキシ]フェニル｝スルホニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化４６】
2006503829.tif 000049
【０２７６】
６−(｛４−[(３,５−ジメトキシベンジル)オキシ]フェニル｝スルホニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンは実施例１６に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、６−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン(３１１mg)および３,５−ジメトキシベンジルアルコールを使用した。
NMR (DMSO-d6) 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.8 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.45 (m, 1H),  6.6 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 10.65 (br, 1H);
MS 459 (MH-)。
【０２７７】
出発原料の６−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンは以下のように調製した：
ｉ)ＭｅＯＨ(１００ml)中、４−フルオロチオフェノール(２.５６ｇ)および１Ｍ−水酸化ナトリウム水(２０ml)からなる氷冷混合物に、２−クロロシクロペンタノン(２.８４ｇ)を撹拌下に加えた。得られる溶液を外気温に戻し、９０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム水に分配した。溶媒相を水洗し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発乾固した。２−[(４−フルオロフェニル)チオ]シクロペンタノンはさらに精製することなく使用した。
【０２７８】
ii)２−[(４−フルオロフェニル)チオ]シクロペンタノン(３.２ｇ)を実施例１６工程ｉ)に記載の方法と同様の方法で処理し、６−[(４−フルオロフェニル)チオ]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) δ 1.8 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 10.59 (br, 1H);
MS 279 (MH-)。
【０２７９】
iii)６−[(４−フルオロフェニル)チオ]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン(２.８ｇ)を実施例１６工程ii)に記載の方法と同様の方法で処理し、６−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) δ 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 10.68 (br, 1H);
MS 311 (MH-)。
【０２８０】
実施例１９
６−｛[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化４７】
2006503829.tif 000050
【０２８１】
６−｛[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]スルホニル｝−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオンは実施例１８に記載の方法と同様の方法で調製したが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルアルコールは１−ナフチルメタノールに置換えた。
NMR (DMSO-d6) 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 3.8 (m, 1H),  5.7 (s, 2H), 7.3 (m, 2H),  7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.65 (br, 1H);
MS  449 (MH-)。
【０２８２】
実施例２０
５−メチル−５−(｛[４−(キノリン−４−イルメトキ)フェニル]スルホニル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４８】
2006503829.tif 000051
【０２８３】
５−メチル−５−(｛[４−(キノリン−４−イルメトキ)フェニル]チオ｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン(１２０mg)とＭｅＯＨ(２０ml)からなる撹拌溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム(０.５７ｇ)と水(５ml)とのスラリーを加え、その混合物を外気温で３時間撹拌した。無機物質を濾去した後、濾液を蒸発した。粗製の産物は最初にＳＣＸカラム(溶出勾配ＭｅＯＨから２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ)により、次いでシリカカラム(溶出勾配ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、標題化合物(２５mg)を得た。
NMR (DMSO-d6) 1.3 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 5.75 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.2 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 10.7 (s, 1H); 
MS 424 (MH-)。
【０２８４】
出発原料の５−メチル−５−(｛[４−(キノリン−４−イルメトキ)フェニル]チオ｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオンは以下のように調製した：
ｉ)４−ヒドロキシチオフェノール(１.２６ｇ)とＭｅＯＨ(５０ml)との溶液を５℃に冷却し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水(１０ml)を加えた。クロロアセトン(０.９６ml)を撹拌下に５分間で滴下し、混合物をさらに３０分間撹拌した。蒸発させた後、残渣を２Ｍ塩酸とＥｔＯＡｃに分配した。溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油とした。この粗製産物をシリカクロマトグラフィー(溶出勾配ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、１−[(４−ヒドロキシフェニル)チオ]アセトン(１.０ｇ)を得た。
NMR (CDCl3) 2.3 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.3 (m, 2H); 
MS 181 (MH-)。
【０２８５】
ii)４−クロロメチルキノリン塩酸塩(０.５ｇ)、１−[(４−ヒドロキシフェニル)チオ]アセトン(０.５ｇ)、ヨウ化カリウム(２０mg)および炭酸カリウム(０.９５ｇ)からなる混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、無機固体を濾去し、濾液を蒸発させて油とした。これをＳＣＸカラム(溶出勾配ＭｅＯＨから２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液)により精製し、１−｛｛４−(キノリン−４−イルメトキ)フェニル]チオ｝アセトンを油(０.４４ｇ)として得た；これをさらに精製することなく使用した。MS  322 (MH-)。
iii)１−｛｛４−(キノリン−４−イルメトキ)フェニル]チオ｝アセトン(０.４４ｇ)と５０％水性ＥｔＯＨ(２５ml)との溶液を５５℃で撹拌し、シアン化カリウム(０.１８ｇ)および炭酸アンモニウム(０.８２ｇ)を加え、この混合物を３時間撹拌した。反応液を半量まで蒸発させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗製産物をシリカクロマトグラフィー(溶出勾配ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、５−メチル−５−(｛[４−(キノリン−４−イルメトキ)フェニル]チオ｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオンを得た。
NMR (DMSO-d6) 1.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 5.7 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.2 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 10.7 (s, 1H); 
MS 392 (MH-)。
【国際調査報告】
2006503829.tif 000057
2006503829.tif 000058
2006503829.tif 000059
2006503829.tif 000060