(57)【要約】ヒトＡＤＨＤ患者にADDERALL XR(登録商標)タイプの周期的放出製剤により提供されるのと実質的に同一な平均血漿濃度プロフィール側面を提供し、少なくとも一つのアンフェタミン塩を含む、１日１回持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
2006503071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出型の一定用量とそれより約２から約６時間遅れた遅延放出型の一定用量を含む製剤と実質的に同一の平均血漿濃度プロフィールをＡＤＨＤ患者に提供し、少なくとも一つのアンフェタミン塩を含む、１日１回用持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
【請求項２】
即時放出型と遅延放出型の用量が同じである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも一つのアンフェタミンまたはアンフェタミン塩が、２種またはそれ以上のアンフェタミン塩の混合物である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも一つのアンフェタミンまたはアンフェタミン塩が、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルテート一水和物および硫酸アンフェタミンの混合物である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
該プロフィールが実質的に図１に記載のものと同等である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒトＡＤＨＤ患者に図１と実質的に同等の平均血漿濃度プロフィールを提供する、少なくとも一つのアンフェタミン塩の１日１回用持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも一つのアンフェタミンまたはアンフェタミン塩が、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルテート一水和物および硫酸アンフェタミンの混合物である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルテート一水和物および硫酸アンフェタミン塩を、重量で等しい用量投与する、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも一つのアンフェタミンまたはアンフェタミン塩をコア中に提供し、それが持続放出性を提供する薬学的に許容される水不溶性フィルム形成剤または他のポリマーを含むコーティングで被覆される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
コーティングがさらに溶解制御剤を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該塩の持続放出型製剤と、少なくとも一つのアンフェタミン塩の即時放出型の投与量形を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも一つのアンフェタミンまたはアンフェタミン塩を持続放出型マトリックス中に提供する、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１３】
必要とするヒト患者に、請求項１記載の医薬組成物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の処置法。
【請求項１４】
必要とするヒト患者に、請求項５記載の医薬組成物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の処置法。
【請求項１５】
必要とするヒト患者に、請求項６記載の医薬組成物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の処置法。
【請求項１６】
ヒトＡＤＨＤ患者で図１と実質的に同じ初期傾斜を有する平均血漿濃度プロフィールを提供し、少なくとも一つのアンフェタミン塩の１日１回用持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトＡＤＨＤ患者でデキストロアンフェタミンに関して約３.７から約１１.４ng／(mL hr)のおよびレボアンフェタミンに関して約１.４から約３ng／(mL hr)の初期傾斜を有し、総アンフェタミン用量が２０mgであるか、または総投与量が２０mg以外ではそれに直接比例した初期傾斜を有する平均血漿濃度プロフィールを提供する、アンフェタミン塩の１日１回用持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトＡＤＨＤ患者でデキストロアンフェタミンに関して約４から約８ng／(mL hr)のおよびレボアンフェタミンに関して約１.５から約２.２ng／(mL hr)の初期傾斜を有する平均血漿濃度プロフィールを提供する、少なくとも一つのアンフェタミン塩の１日１回用持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
【請求項１９】
必要とするヒト患者に、請求項１６の医薬組成物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の処置法。
【請求項２０】
必要とするヒト患者に、請求項１７の医薬組成物を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の処置法。
【請求項２１】
ヒトＡＤＨＤ患者でｄ−アンフェタミンに関して５５６.６mg hr／mL±２０％のＡＵＣおよび２８.０ng／mL±２０％のＣｍａｘ、およびｌ−アンフェタミンに関して２０５.１ng hr／mL±２０％のＡＵＣおよび８.７ng／mL±２０％のＣｍａｘを有する平均血漿濃度プロフィールを提供する、少なくとも一つのアンフェタミン塩の１日１回用持続放出型製剤からなる、医薬組成物。
【請求項２２】
必要とするヒト患者に、ヒトＡＤＨＤ患者でｄ−アンフェタミンに関して５５６.６mg hr／mL±２０％のＡＵＣおよび２８.０ng／mL±２０％のＣｍａｘ、およびｌ−アンフェタミンに関して２０５.１ng hr／mL±２０％のＡＵＣおよび８.７ng／mL±２０％のＣｍａｘを有する平均血漿濃度プロフィールを提供する、平均血漿濃度プロフィールを提供する、１日１回用持続放出型製剤を投与することを含む、注意欠陥多動性障害の処置法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に記載されているのは、１種またはそれ以上のアンフェタミンおよび／またはアンフェタミン塩の経口投与可能持続放出型(ＳＲ)剤形を提供するための組成物である。また記載されているのは、１種またはそれ以上のアンフェタミン塩の持続放出形の、それを必要とする患者への投与法である。好ましくは、方法は、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)に罹患している患者の処置のために行うが、他の疾患状態も処置できる。本発明の１種またはそれ以上のアンフェタミンおよび／またはアンフェタミン塩の持続放出型剤形は、好ましくは、患者に、同じアンフェタミンおよび／またはアンフェタミン塩の周期的放出製剤により達成されるインビボ血漿濃度プロフィール、例えば、そのＦＤＡ添付文書およびラベルを引用して本明細書にすべて包含させるShire US Inc.のADDERALL XR(登録商標)により達成されるものと実質的に同等なインビボ血漿濃度プロフィール(すなわち、患者の血漿中のアンフェタミンおよび／またはアンフェタミン塩の総濃度で測定(しばしばｄ−およびｌ−異性体の別々の追跡を行う))を提供するために処方する。さらに好ましくは、この持続放出型プロフィール(血漿濃度プロフィールは、この放出プロフィールと別である)は、典型的に一次(first order)のまたは二相性もしくはシグモイド特性を示す。
【０００２】
特に好ましくは、本発明のＳＲ製剤は、図１に示すものと実質的に同一の単回投与インビボ血漿濃度プロフィールを示す。図１は、ADDERALL XR(登録商標)のデキストロアンフェタミンおよびレボアンフェタミン塩で達成された、実質的に滑らかな平均(約２０患者で)血漿濃度曲線を示す。(全アンフェタミンレベルの全体的平均血漿濃度は、図１に示す二つの曲線の単純な合計である)。本発明の製剤が実質的に同じ平均血漿濃度曲線を達成するため、それは立ち上がり傾斜に関して、速い持続放出型剤と名付けることができる。
【０００３】
本明細書に記載する実質的に同じ“プロフィール”は、実質的に同じＡＵＣ(濃度曲線下面積)およびＣｍａｘを有することを意味し、例えば、各曲線のこれらのパラメーターは互いに±２０％またはそれより近く、例えば、±１０％、±５％、±２％などで有り得、このパラメーターは完全に慣用的に定義され、測定される。例えば、Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, J.G. Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamilton, Illinois, 1975; Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, FDA, CDER, October 2000参照。図１に関して、ｄ−アンフェタミンに関するＡＵＣ(時間０から無限大)は５５６.６ng hr／mLであり、Ｃｍａｘは２８.０ng／mLであり、ｌ−アンフェタミンに関しては各々２０５.１ng hr／mLおよび８.７ng／mLである。もちろん、本発明により達成される血漿曲線は、図１に示すような標的曲線のより近くを追い、例えば、立ち上がり傾斜、ピーク後曲線形、Ｔｍａｘ値(図１では、ｄ−アンフェタミンで７.１時間およびｌ−アンフェタミンで７.４時間)などの、実質的な(例えば、±２０％)適合がある。図１は２０mg錠剤(すなわち、２個の１０mg周期的放出投与量)のデータを示すが、１０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０mgのような他の一日投与量に対応する血漿曲線(および例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ)は、包含する投与量に対応して、図１に示すものに本質的に直線的に比例する。
【０００４】
他の独立した実施態様において、本発明の速いＳＲ製剤である、図１のADDERALL XR(登録商標)２０mg投与量は、デキストロアンフェタミンに関して約３.７から約１１.４ng／(mL hr)のおよびレボアンフェタミンに関して約１.４から約３ng／(mL hr)の初期(例えば、投与後２時間から投与後４時間)傾斜を有する血漿濃度曲線を示し、好ましくは、各々約４から約８ng／(mL hr)および約１.５から約２.２ng／(mL hr)である。ある個体の厳密な傾斜は、患者が食事をしたかしないかを含む、通常の因子にしたがい変化する。他の投与量、例えば、上記のものに関して、傾斜は投与量に直接(直線的に)比例して、変化する。
【０００５】
ＷＯ００／２３０５５(本明細書に引用してその全体を包含する)の製剤、例えば、ADDERALL XR(登録商標)のものは、活性アンフェタミン塩の２倍の放出を達成し、一つは即時放出型投与形であり、他方は遅延放出型投与形である。典型的に、即時放出型(投与すると直ぐ放出)と遅延放出型形の間のタイムラグは２−６時間、好ましくは約３から約５時間、より好ましくは約３から約４時間、そして典型的に約４時間である。一つの実施態様において、本発明の速い持続放出型製剤は、慣用の持続放出型製剤技術がアンフェタミンには適していないというＷＯ００／２３０５５の記載にも関わらず、実質的にＷＯ００／２３０５５の実施例５(実施例１と２の組み合わせ)と同じ平均血漿濃度プロフィールを提供するために使用する。(ＷＯ００／２３０５５の図７に示す実施例５の血漿プロフィールは、本出願の図１のような平均プロフィールではなく、一個体から得たものであることに注意すべきである。)
【０００６】
本発明のＳＲ製剤は、ADDERALL(登録商標)XRと同じ方法で、例えば、ＡＤＨＤの処置に有効である。該製剤は、例えば、実施例１０に報告するデータにより確立された予期されない良好な方法でＡＤＨＤを処置するのに有効である。該製剤は、また、薬物濫用、耽溺、耐容性、タキフィラキシーなどを含む付随する副作用の発生が少なく、ＡＤＨＤを有効に処置する。
【０００７】
好ましい塩は、市販薬ADDERALL XR(登録商標)中の物、すなわち、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルテート一水和物および硫酸アンフェタミンである。しかしながら、本発明はこれらの特異的なアンフェタミン塩に限定されない。他のアンフェタミンおよびアンフェタミン塩ならびにこれらの混合物を、持続放出型送達形に使用し、本発明の血漿濃度プロフィールを達成できる。例えば、アンフェタミン塩基、その化学誘導体およびキラル誘導体ならびに他のアンフェタミン塩を使用できる。
【０００８】
アンフェタミン塩の好ましいインビボ血漿濃度プロフィールは、１種またはそれ以上のアンフェタミン塩の持続放出を、例えば、８−１２時間またはそれ以上、好ましくは、１０−１２時間にわたり提供できるアンフェタミン塩の固体投与形の提供により達成できる。例えば、アンフェタミン塩をコア中に提供でき、それを薬学的に許容される水不溶性フィルム形成剤単独または溶解制御剤と併用のような、アンフェタミン塩のそれを通した長時間の放出を可能にするコーティングで被覆する。加えて、即時放出型ビーズと持続放出型ビーズを組み合わせることにより、２相性放出プロフィールを達成できる。下記にさらに記載するものを含む薬剤の持続放出型を提供する他の方法は既知であり、上記インビボ血漿濃度プロフィールをもたらす持続送達を提供するために使用できる。
【０００９】
適当な持続放出系は、上記のような同じ薬剤の周期的放出系と同等な血漿プロフィールを達成するためのアンフェタミン塩が、一次のまたは二相性もしくはシグモイドなどの放出特性を達成する、例えば、ビーズ上の、ＳＲコーティング、ＳＲマトリックス(すなわち、コーティングが必要ない)、ＳＲ浸透性システムなどを含む。ＳＲを使用した所望の標的血漿濃度プロフィールへの適合は、慣用である。
【００１０】
持続放出型ビーズは、水不溶性ポリマー、または水不溶性ポリマーの組み合わせ、または水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーの組み合わせで慣用の薬剤含有コアを被覆することにより製造できる。これは通常層の組み合わせではなく、一つのコーティング中のポリマーの組み合わせである。得られたビーズ(または小錠剤)を次いでカプセルに入れることができる。カプセル殻中のビーズ以外に、カプセル殻中の錠剤(例えば、全体的持続放出を提供するための、カプセル中の一つの即時放出型錠剤と一つの遅延した、持続放出型錠剤)も所望の血漿プロフィールを得るために使用できる。
【００１１】
種々のポリマー物質を使用し、例えば送達の最初の４から８時間の初速を上昇させるために、所望の血漿濃度プロフィールをもたらすのに必要なタイプの放出のパターンを達成する。例えば、本発明の複数回投与形(例えば、下記のような)は、薬学的に活性なアンフェタミン塩の急速で完全な用量を送達でき、１回経口投与で約８−１２時間にわたり、受容者に所望の血漿プロフィールを達成する。その際、薬学的に活性なアンフェタミン塩の血漿中の薬剤レベルは、かなり急速に、例えば、望み通りに約８時間またはそれ以下でピークに達し、次いで、例えば、その後１２時間またはそれ以上の時間でゆっくり減少する。所望の血漿濃度プロフィールは、したがって、アンフェタミン塩の速い持続放出型１日１回投与を使用して達成できる。
【００１２】
持続放出のための有用なビーズ構築物は下記のものを含む：
アンフェタミンで被覆された、ポリマーで被覆された、糖コア、
アンフェタミンで被覆された、アンフェタミンの混合物とポリマーで被覆された、ポリマーで被覆された、糖コア、
アンフェタミンで被覆された、相対的に高濃度のアンフェタミンの混合物とポリマーで被覆された、不十分な濃度のアンフェタミンの混合物とポリマーで被覆された、ポリマーで被覆された、糖コア、
ポリマーで被覆された、アンフェタミンを含むビーズ、
アンフェタミンの混合物とポリマーで被覆された、ポリマーで被覆された、アンフェタミンを含むビーズ、
相対的に高濃度のアンフェタミンの混合物とポリマーで被覆された、不十分な濃度のアンフェタミンの混合物とポリマーで被覆された、ポリマーで被覆された、アンフェタミンを含むビーズ、および
アンフェタミンの異なる放出のタイミングおよび／またはアンフェタミンの異なる放出の割合の、上記の複数のタイプのビーズを含む錠剤またはカプセル。
【００１３】
記載のように、ＳＲマトリックスビーズも使用でき、すなわち、持続放出型を達成するための任意の必要な層を有しない。このようなマトリックスに使用する組成を、慣用のＳＲポリマーから選択する。他の構築物において、重層ビーズまたはマトリックスビーズと共に製剤に包含することができるのは即時放出型製剤であり、それは所望の最初の速い放出を達成する一つの方法を提供する。このような即時放出型製剤は、慣用である。例えば、ＷＯ００／２３０５５参照。
【００１４】
上記のような所望の血漿プロフィールを得るための前記の構築物および他のものの使用の詳細は十分慣用的であり、多くても、例えば、ポリマーおよびその混合物の同定、成分の相対量、コーティングの厚さ、ビーズ直径、層の数およびその組成などに関する少しの慣用の特性試験および慣用の調節のみで当分野の技術者が決定できる。したがって、例えば、ある構築物(例えば、本明細書の実施例のものの一つ)に関して、溶解特性を測定でき、インビボ血漿特性を測定する。後者を、次いで、簡便には標的血漿プロフィール(例えば、ADDERALL XR(登録商標)の)と比較し、本明細書に記載のような、しかしこれらに限定されない、十分に慣用の製剤および溶解特性調節により差を補う。
【００１５】
本発明のＳＲ製剤に使用できる適当な物質は既知であり、酢酸ポリビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、脂肪酸およびそのエステル、アルキルアルコール、蝋、ゼイン(コーンからのプロラミン)、ならびにEudragit RSおよびRL30D、Eudragit NE30D、Aquacoat、Surelease、Kollicoat SR30Dおよび酢酸セルロースラテックスのような水性ポリマー分散を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
コアの製造法は下記を含む：
ａ. 押し出し−球形化−薬剤および他の添加剤を、結合剤溶液の添加により造粒する。湿った塊を特定のサイズの篩いを備えた押し出し成形機を通す。押し出されたものを球形整粒機で球形化する。得られたペレットを乾燥し、さらなる適用のために篩う。
【００１７】
ｂ. 高剪断造粒−薬剤および他の賦形剤を乾燥混合し、次いで混合物を、高剪断造粒機／混合機中で結合剤溶液の添加により湿らす。顆粒を、混合および製粉の組み合わせ作用により湿らせた後に練る。得られた顆粒またはペレットを乾燥し、さらなる適用のために篩う。
【００１８】
ｃ. 溶液または懸濁液重層−薬剤または分散剤を、結合剤と共にまたは結合剤なしで、流動床プロセッサーまたは他の適当な装置中で、一定の粒子径の出発種に噴霧する。このように薬剤を出発種の表面に被覆する。薬剤充填ペレットをさらなる適用のために乾燥する。
【００１９】
本発明の目的のために、コア粒子は、好ましくは、約５００−１５００ミクロン(マイクロメーター)；より好ましくは１００−８００ミクロンの範囲の直径を有する。次いで、これらの粒子を流動床装置中で、選択したコーティング層の別のシーケンスで被覆できる。
【００２０】
好ましくは上記のビーズ形の組成物を、さらなる賦形剤と共にまたは単独で硬ゼラチンカプセルに包含できる。カプセル製剤に添加する典型的賦形剤は：微結晶性セルロース、大豆ポリサッカライド、リン酸カルシウム２水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたは他の任意の不活性充填剤のような充填剤を含むが、これらに限定されない。加えて、蒸気状二酸化シリコン、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは粉末に流れを与える他の任意の物質を含む、流動助剤も存在し得る。必要に応じて、例えば、ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用により、滑らかさも付加できる。
【００２１】
組成物を、特に、摂取後粒子を急速に分散する錠剤マトリックスへの包含により、錠剤に包含し得る。これらの粒子をこのような錠剤に包含させるために、充填剤／結合剤を、粒子を受け入れることができるが、錠剤成形中に破壊しない錠剤に添加する。この目的に適した物質は、微結晶性セルロース(AVICEL.RTM.)、大豆ポリサッカライド(EMCOSOY.RTM.)、前ゼラチン状澱粉(STARCH.RTM. 1500、NATIONAL.RTM. 1551)、およびポリエチレングリコール(CARBOWAX.RTM.)を含むが、これらに限定されない。物質は、好ましくは５−７５％(ｗ／ｗ)の範囲で存在し、より好ましい範囲は２５−５０％(ｗ／ｗ)である。
【００２２】
加えて、錠剤が摂取されたら直ぐにビーズを分散するために、崩壊剤を所望により添加する。適当な崩壊剤は：架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(AC-DI-SOL.RTM.)、デンプングリコール酸 ナトリウム(EXPLOTAB.RTM.、PRIMOJEL.RTM.)、および架橋ポリビニルポリピロリドン(Plasone-XL)を含むが、これらに限定されない。これらの物質は、好ましくは３−１５％(ｗ／ｗ)の割合で存在し、より好ましくは５−１０％(ｗ／ｗ)の範囲である。
【００２３】
適当な錠剤成形を確実にするために滑剤も所望により添加でき、これらは：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリン、および水素化植物油を含むが、これらに限定されない。これらの滑剤は、好ましくは０.１−１０％(ｗ／ｗ)の量で存在し、より好ましい範囲は０.３−３.０％(ｗ／ｗ)である。
【００２４】
錠剤を、例えば、下記のように形成する。粒子を、ブレンダーにAVICEL.RTM.、崩壊剤および滑剤と共に入れ、均質な混合を可能にするために設定した数分の間混合し、それを次いで錠剤圧縮のホッパーに入れ、それで錠剤を圧縮する。使用する圧縮力は錠剤の形成に十分なものである；しかし、ビーズまたはコーティングを割るには足りない。
【００２５】
望ましい場合、腸での薬剤放出のために、種々の腸溶性物質、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびEUDRAGIT.RTM.アクリル酸ポリマーを、胃液耐性、腸溶性コーティングとして使用できる。高ｐＨ値で可溶性の腸溶性物質は、大腸特異的送達系で頻繁に使用され、すべて慣用的に本発明のＳＲ系で使用できる。本発明で使用する腸溶性ポリマーはまた、ｐＨ感受性ではない他の既知のコーティング生成物との混合により簡便に修飾できる。このようなコーティング生成物の例は、現在商品名EUDRAGIT.RTM.およびEUDRAGIT.RTM.RLで市販されている、中性メタクリル酸エステルを伴う小量のトリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩酸塩；商品名EUDRAGIT.RTM.NE30DおよびEUDRAGIT.RTM.NE30で市販されている、官能基なしのエステル分散；および他のｐＨ非依存的コーティング生成物を含む。
【００２６】
慣用の保護的コーティング層を、水または適当な有機溶媒中のポリマーの溶液を使用したパンコーティングまたは流動床コーティングのような慣用のコーティング技術により、または水性ポリマー分散の使用により、薬剤含有マトリックスコアまたは薬剤重層コアのいずれかのコアの直ぐ外側に適用し得る。保護層に適当な物資は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水性分散(AQUACOAT.RTM.、SURELEASE.RTM.)、EUDRAGIT.RTM.RL 30D、OPADRY.RTM.などのようなセルロース誘導体を含む。示唆されるコーティングレベルは、１から６％、好ましくは２−４％(ｗ／ｗ)である。
【００２７】
オーバーコーティング層はさらに所望により本発明の組成物に適用できる。OPADRY.RTM.、OPADRY II.RTM.(Colorcon)およびColorconからの対応する色素および無色の度合いを、ペレットが粘着性になるのを防ぎ、生成物に色を付けるために使用できる。保護的または着色コーティングの示唆されるレベルは、１から６％、好ましくは２−３％(ｗ／ｗ)である。
【００２８】
可塑剤：クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその他；滑剤：タルク、コロイド状シリカジオキシド、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、珪酸マグネシウムなどのような、多くの成分を、例えば、より速い(直ぐの)放出を提供するためにオーバーコーティング剤処方に包含できる。
【００２９】
腸溶性コーティングまたは他のコーティングの上に使用できる保護層の所望の修飾成分は、腸溶性コーティングまたは他のコーティングの後に連続的に被覆し、腸溶性コーティング層を通した水浸透速度を減少させ、したがって薬剤放出のタイムラグを延長する、水浸透バリアー層(半透過性ポリマー)である。当業者に一般に既知である持続放出型コーティングが、水または適当な有機溶媒中のポリマーの溶液を使用したパンコーティングまたは流動床コーティングのような慣用のコーティング技術により、または水性ポリマー分散により、この目的で使用できる。例えば、以下の物質を使用できるが、これらに限定されない：酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、脂肪酸およびそのエステル、蝋、ゼイン、ならびにEUDRAGIT.RTM.RSおよびRL 30D、EUDRAGIT.RTM.NE 30D、AQUACOAT.RTM.、SURELEASE.RTM.、酢酸セルロースラテックスのような水性ポリマー分散。上記のポリマーと、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL.RTM.、Hercules Corp.)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL.RTM., Dow Chemical Corp.)、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマーの組み合わせも使用できる。
【００３０】
本明細書に記載の例示的形態を含む、本発明に適用できる持続放出型製剤技術の原則は、例えば、R.K. ChangおよびJ.R. Robinson, chapter 4: "Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating,"、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volume 3, H.A. Lieberman, L. Lachman, およびJ.B. Schwartz編, Marcel Dekker, Inc., 1991に; R.J. CampbellおよびG.L. Sackett, chapter 3: "Film coating,"Pharmaceutical Unit Operations: Coating, K.E. Avis, A.J. Shukla, およびR.K. Chang編, Interpharm Press, Inc., 1999に記載され、これらの記載は本明細書に引用してその全体を包含させる。
【００３１】
本発明はまた本明細書に記載のものと類似の投与量およびレジメでＡＤＨＤ以外の適応を処置するための、ＳＲ製剤の使用に関する。これらは、単独でまたはＳＳＲＩと組み合わせて、アルツハイマー病および他の記憶障害、線維筋痛、慢性疲労、鬱、強迫障害；グアンファシンまたはウェルブトリンと一緒にまたは無しで、ＡＤＨＤを伴うまたは伴わない反抗的行為障害(ＯＤＤ)；単独でまたは不安緩解剤またはＳＳＲＩとの組み合わせで、ＡＤＨＤを伴うまたは伴わない不安に；難治性鬱；卒中リハビリテーション；パーキンソン病；気分障害；統合失調症；ハンチントン病；痴呆、例えばＡＩＤＳ痴呆および前頭葉痴呆；運動障害；無感動；疲労；ピック病；睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠麻痺および入眠時幻覚；などを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明はまた、規程の適応に有用なものすべてを含む、本発明のＳＲ製剤と、他の治療剤の組み合わせも含む。包含される薬剤は、本発明のＳＲ投与と同じ投与形に製剤するか、または別々に、例えば、簡便には単独で使用するように製剤でき、この場合、薬剤は任意の順番で連続して、または同時に投与する。典型的に、投与量は各薬剤を別々に使用する場合と同じ範囲であるか、相乗効果が起こる場合、組み合わせ薬剤の１個またはそれ以上を低投与量で使用できる。組み合わせは、患者の体内で組み合わせになるものを含む任意の場所で、薬剤が患者の体内で同時に生体利用可能となるようなものを含む。
【００３３】
これらの他の治療剤は、例えば、アルツハイマーのために：Reminyl、Cognex、アリセプト、Exelon、Akatinol、Neotropin、Eldepryl、エストロゲン、Clioquinol、イブプロフェンおよびGinko Bilboa；ＡＤＨＤのために：メチルフェニデート(例えば、リタリン)、Dexedrine、Adderall、Cylert、クロニジン、グアンファシンなど；鬱のために：Prozac、Zoloft、パキシル、Reboxetine、Wellbutrin、オランザピン、Fluoxetine、Elavil、Totranil、Pamelor、Nardil、Parnate、DesyrelおよびEffexor；気分障害のために：Thorazine、Haldol、Navane、Mellaril、Clozaril、Risperdal、ジプレキサ、Clozapine、リスペリドン、およびオランザピン；疲労のために：ベンゾジアゼピン、Anaprox、ナプロキセン、Prozac、Zoloft、パキシル、EffexorおよびDesyrel；線維筋痛のために：Dilantin、カルバトロール、Epitol、テグレトール、Depacon、Depakote、Norpramin、Aventyl、Pamelor、Elavil、Enovil、Adapin、Sinequan、Zonalonおよび非ステロイド炎症剤；反抗的行為障害(ＯＤＤ)のために：クロニジン、リスペリドンおよびジプレキサ；無感動のために：Amisulpride、オランザピン、Visperidone、Quetiapine、Clozapineおよびゾテピン；パーキンソン病のために：Levodopa、Parlodel、ペルマックスおよびMIRAPEX；統合失調症のために：クロザピン、ジプレキサ、Seroquelおよびリスパダール；ハンチントン病のために：Haloperidalおよびclonzepam；痴呆のために：チオリダジン、Haloperidal、リスペリドン、Cognex、アリセプトおよびExelon；ナルコレプシーのために：Provigil、Dexedrine、Modafinilおよびリタリン；カタプレキシーのために：Xyrem；入眠時幻覚のために：Clozapine、リスペリドン、Zyprexa、およびSeroquel；睡眠麻痺のために：Perocet、VicodinおよびLorcet；強迫障害のために：Anafranil、Prozac、Zoloft、パキシル、ルボックス；および不安のために：Elavil、Asendin、Wellbutrin、Tegretol、Anafraniｌ、Norpramine、Adapin、Sinequan、Tofranil、Epitol、Janimine、Pamelor、Ventyl、Aventyl、スルモンチールなど；Prozac、ルボックス、Serzone、パキシル、Zoloft、Effexorなどを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、Xanax、Librium、Klonopin、Valium、Zetran、Valrelease、Dalmane、Ativan、Alzapam、Serax、ハルシオンなどを含むベンゾジアゼピン、Aurorix、Manerix、Nardil、Parnateなどを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む。
【００３４】
上記および下記に引用するすべての特許および文献のすべての記載を引用して本明細書に包含させる。
【００３５】
実施例
前記および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏である；そして特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量である。
【００３６】
ＳＲ被覆ビーズ
実施例１
混合アンフェタミン塩充填ビーズ(ＭＡＳＬ)  ５００グラム
エチルセルロース(Ethocel N-10, Dow Chemical)  １５.４６グラム
酢酸エチル  ５１５グラム
エチルセルロース(１５.４６グラム)を５１５グラムの酢酸エチルに溶解した。Wursterカラムに５００グラムのＭＡＳＬビーズを充填し、次いでそれをコーティング混合物で、４０℃、噴霧圧１バール、噴霧速度１０グラム／分の条件下で被覆した。ラインを酢酸エチルで濯ぎ、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して９７重量％ＭＡＳＬビーズおよび３重量％エチルセルロースコーティングの生成物を得た。
【００３７】
実施例２
混合アンフェタミン塩充填ビーズ  ５００グラム
エチルセルロース(Ethocel N-10, Dow Chemical)  ３７.７８グラム
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF, Aqualon)  ８.７０グラム
塩化メチレン  ７４４グラム
メタノール  １８６グラム
エチルセルロース(３７.７８グラム)およびヒドロキシプロピルセルロース(８.７０グラム)を塩化メチレンとメタノール(４：１)の混合物に溶解した。Wursterカラムに５００グラムのＭＡＳＬビーズを充填し、次いでこれをコーティング混合物で、４０℃、噴霧圧１バール、噴霧速度１０グラム／分の条件下で被覆した。ラインをメタノールで濯ぎ、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して９２重量％ＭＡＳＬビーズおよび８重量％エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースコーティングの生成物を得た。
【００３８】
実施例３
混合アンフェタミン塩充填ビーズ    ５００グラム
Surelease(エチルセルロース−ベース分散、Colorcon)  １７３.９２グラム
水  ４３.４８グラム
Surelease(１７３.９２グラム)を４３.４８グラムの水で希釈した。Wursterカラム(Versa-Glatt, Glatt Air Techniques)に５００グラムのＭＡＳＬビーズを充填し、これをコーティング混合物で、６０℃挿入温度、噴霧圧１バール、噴霧速度６グラム／分の条件下で被覆した。ラインを水で濯ぎ、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して９２重量％ＭＡＳＬビーズおよび８重量％エチルセルロースコーティングを得た。
【００３９】
実施例４
混合アンフェタミン塩充填ビーズ  ５００グラム
Eudragit RS30D  １１１.４９グラム
クエン酸トリエチル  １０.０３グラム
水  １１５.９４グラム
クエン酸トリエチルをEudragit RS30Dに３０分混合した。可塑化Eudragit RS30Dを水で希釈し、６０メッシュ篩いを通して濾過した。Wursterカラムに５００グラムのＭＡＳＬビーズを充填し、それをコーティング混合物で、４０℃挿入温度、噴霧圧１バール、噴霧速度６グラム／分の条件下で被覆した。ラインを酢酸エチルで洗浄し、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して９２重量％ＭＡＳＬビーズおよび８重量％エチルセルロースコーティングを得た。
【００４０】
実施例５
混合アンフェタミン塩充填ビーズ  ５００グラム
混合アンフェタミン塩  ４８.５グラム
ベヘン酸グリセリン(Compritol 888, Gattefosse)  ４３６.５グラム
混合アンフェタミン塩を融解したベヘン酸グリセリンに分散した。薬剤を含む熱い融解物を、混合アンフェタミン塩充填ビーズに、Wursterカラム中、３０℃挿入温度、噴霧圧２バール、噴霧速度１０グラム／分の条件下で噴霧した。
【００４１】
実施例６
混合アンフェタミン塩充填ビーズ  ５００グラム
Eudragit L100  ２５.２５グラム
エチルセルロース(Ethocel N-10, Dow Chemical)  ２５.２５グラム
クエン酸トリエチル  ５.０５グラム
アセトン  ８３３.４グラム
メタノール  ２７７.８グラム
Eudragit L100およびエチルセルロースをアセトンとメタノールの混合物に溶解した。続いて、クエン酸トリエチルをポリマー溶液に添加した。Wursterカラムに５００グラムのＭＡＳＬビーズを充填し、それをコーティング混合物で、４０℃、噴霧圧１バール、噴霧速度１０グラム／分の条件下被覆した。ラインをメタノールで濯ぎ、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して９０重量％ＭＡＳＬビーズおよび１０重量％エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースコーティングを得た。
【００４２】
ＳＲマトリックスビーズ／錠剤
実施例７
アンフェタミンアスパルテート  ５０グラム
硫酸アンフェタミン  ５０グラム
デキストロアンフェタミンサッカラート  ５０グラム
硫酸デキストロアンフェタミン  ５０グラム
微結晶性セルロース  ４００グラム
ポリ(エチレンオキシド)、Polyox WSR 303  １３８０グラム
ステアリン酸マグネシウム  ２０グラム
すべてのアンフェタミン塩、微結晶性セルロース、およびポリ(エチレンオキシド)を６０メッシュ篩いに通して篩い、増強棒(intensifier bar)を備えたＶ字型ブレンダーに充填した。粉末混合物を１５分混合し、混合過程の中間で強化棒で３分混合した。混合した粉末を出し、６０メッシュ篩いを通して篩った。篩った混合粉末をステアリン酸マグネシウムでＶ字型ブレンダー中で３分滑らかにした。滑らかにした混合粉末をローラー圧縮機で圧縮し、顆粒を形成した。
【００４３】
実施例８
アンフェタミンアスパルテート  ５０グラム
硫酸アンフェタミン  ５０グラム
デキストロアンフェタミンサッカラート  ５０グラム
硫酸デキストロアンフェタミン  ５０グラム
微結晶性セルロース  １７８０グラム
ステアリン酸マグネシウム  ２０グラム
すべてのアンフェタミン塩および微結晶性セルロースを６０メッシュ篩いを通して篩い、増強棒を備えたＶ字型ブレンダーに充填した。粉末混合物を１５分混合し、混合過程の中間で強化棒で３分混合した。混合した粉末を出し、６０メッシュ篩いを通して篩った。篩った混合粉末をステアリン酸マグネシウムでＶ字型ブレンダー中で３分滑らかにした。滑らかにした混合粉末を、３／３２”型押しを使用して錠剤に圧縮した。
【００４４】
実施例９
小錠剤  ５００グラム
Surelase  １２７.７グラム
水  ８５.１グラム
Surelease(１２７.７グラム)を８５.１グラムの水で希釈した。Wursterカラム(Versa-Glatt, Glatt Air Techniques)に５００グラムの小錠剤を充填し、それをコーティング混合物で、６０℃挿入温度、噴霧圧１バール、噴霧速度６グラム／分の条件下で被覆した。ラインを水で濯ぎ、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して９４重量％ＭＡＳＬ小錠剤および６重量％エチルセルロースコーティングを得た。
【００４５】
実施例１０
混合アンフェタミン塩充填ビーズ  ５００グラム
Surlease(エチルセルロース−ベース分散、Colorcon)  ２７２.７グラム
水  ６８.２グラム
Surelease(２７２.７グラム)を６８.２グラムの水で希釈した。Wursterカラム(Versa-Glatt, Glatt Air Techniques)に５００グラムのＭＡＳＬビーズを充填し、それをコーティング混合物で、６０℃挿入温度、噴霧圧１バール、噴霧速度６グラム／分の条件下で被覆した。ラインを水で濯ぎ、ペレットを約２０分乾燥させ、回収して８８重量％ＭＡＳＬビーズおよび１２重量％エチルセルロースコーティングを得た。
【００４６】
８％および１２％コーティングレベルの溶解データは、下記のように要約される：
【表１】
2006503071.tif 000003
【００４７】
実施例１１
背景
薬剤の周期的放出をするために設計されたAdderall(登録商標)(ｄ−およびｌ−アンフェタミンの混合塩)の２成分長期放出製剤は、朝１回投与で１日を通して継続する注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)の処置の治療効果を産生するために設計する。このAdderall XRTMカプセル製剤は、一つのカプセル中に５０：５０比の混合アンフェタミン塩の２タイプのMicrotrolTMビーズを含む。即時放出型ビーズは、Adderall(登録商標)錠剤と類似の経過で薬剤内容物を放出するように設計する。遅延放出ビーズは、カプセルの経口投与約４時間後に薬剤内容物を放出するように設計する。Adderall XRTM  ２０mg(１日１回)での最初の製剤試験は、４時間間隔の即時放出型Adderall(登録商標)１０mg(１日２回)と同等な生体内利用能および薬物動態を証明し、Adderall XRTM  ２０mg(１日１回)がAdderall(登録商標)１０mg(１日２回)と生物学的等価であると結論付ける(Michaels et al. 口演, NCDEU 2001)。
【００４８】
目的
Adderall XRTMでのＡＤＨＤの子供の処置における効果および延長した作用期間が、２つの先の中枢的二重盲検試験で証明されている：一つは研究室で教室の設定で(McCracken et al. 投稿中)、他方は自然な家および学校の環境で行った(Biederman et al. Pediatrics 2002. 印刷中)。この大規模、オープンラベル治験は、主にAdderall XRTMの、共同生活実施設定における小児ＡＤＨＤの処置への耐容性および効果を評価するために行っている。
【００４９】
方法
本明細書に示すのは、全国３７８カ所で行ったこの前向き、オープンラベル、７週試験の未監査データである。８週延長アームは、この最初の相の完了後、任意であった(図Ａ)。
【００５０】
対象：６歳から１２歳の、ＡＤＨＤでＤＳＭ−IVと診断され、現在即時放出型Adderall(登録商標)または任意のメチルフェニデート製剤の安定量を摂取している子供を登録した。
【００５１】
挿入基準：正常血圧、脈拍および心電図(ＥＣＧ)の良好な身体的健康状態；Conners Global Index ScaleParent(CGIS-P)が、男の子で＜＿１２および女の子で＜＿１０の評価；精神刺激薬に既知の反応。除外基準：コントロールされていない、兆候的合併精神症状；ＩＱ＜８０；発作性疾患またはトゥレット症候群の病歴；クロニジン、グアンファシン、抗痙攣剤、または血圧や心臓に影響する任意の薬物の不随する投薬。
【００５２】
測定：
初期効果：ＣＧＩＳ−Ｐの確認
基底：先の神経精神刺激薬の朝の投薬から２から３時間後に、および投与８および１２時間後のさらなる評価のために症状の制御の程度を評価
Adderall XRTMでの処置開始後：１週目、３週目、および７週目の来院前に；同じ親／介護者がAdderall XRTMの朝の投与８時間後およびまた１２時間後に投薬。・二次効果：Clinical Global Impression Scales(CGI)。医師が評価。経時的な臨床状態の全体的評価を提供する。
【００５３】
対象は基底の重症度に関して評価され、その間、先の精神刺激剤は投薬中であった。ＣＧＩ−Ｓは１(正常／全く病気ではない)から７(非常に悪い)の範囲の７点スケールである。
対象は、１週目、３週目、および７週目に、改善について１(非常に改善)から７(非常に悪化)の範囲の７点スケールであるＣＧＩ−Ｉで評価する。
【００５４】
一次耐容性：小児の生活の質(PedsQLTM)
健康な子供ならびに急性および慢性健康状態の子供の年齢特異的な生活の質マーカーの信頼のある指標。親／介護者が基底と治験の最初の相の最後(７週目)に完了した。
【００５５】
二次耐容性：投薬満足度および選好評価スケール（Medication Satisfaction and Preference Instruments Scales）は、親／介護者および医師の両方によるAdderall XRTMの受容性の評価を可能にする(医師と親で別のスケール)。満足評価はベースラインおよび７週目に測定した。選好評価は７週目に測定した。
【００５６】
一次安全性：スクリーニング時の身体測定(身長および体重を含む)；基底および治験終了時のＥＣＧ；各来院時の脈拍、血圧および体重を含む生命兆候；自発的に報告される不利な事象(ＡＥ)を各来院時に記録した。
【００５７】
結論
種々の刺激薬の安定な量を投薬されている子供において、投与８時間および１２時間後ＣＧＩＳ−Ｐスコアは、Adderall XRTMへの変更後のＡＤＨＤ症状における有意な改善を示した。Adderall XRTMに変えた後、有意な改善がまたＣＧＩ改善スコアおよび小児生活の質測定でも明らかであった。
【００５８】
この実世界臨床治験において、医師および親／介護者の両方からの満足および選択調査結果(本明細書には十分に記載していないが)は、先の投薬治療と比較して、Adderall XRTMでの治療による著しい利点を示唆する。
【００５９】
これらの発見は(１)Adderall XRTMの確立された効果および長い作用期間、(２)一日複数回投与グループ(ベースラインでの)において患者で一日量をさらに追加する必要性の排除、および(３)刺激薬処置レジメの低投与量および高レベルのＡＤＨＤ症候学は、以前、共同生活実施設定におけるＡＤＨＤ処置レジメとして同定されたことを反映するようである。
【００６０】
処置中の不利な作用の発生は低く、ＡＥの大多数は事実上緩和であった；試験薬は十分耐容性であった。ADDERALL XRTMはＡＤＨＤの子供の共同生活実施処置のための安全で有効な医薬であり、そして、患者は他の刺激剤処置レジメの優れた利点を示し得るが、さらなる優れた利点は、患者をこの１日１回製品に変えることにより達成し得る。
【００６１】
図Ａ. 来院スケジュールおよびモニタリング。
【表２】
2006503071.tif 000004
【００６２】
処置：ADDERALL XRTM、表１に概説する用量変換パラダイムにしたがって、基底来院後の日に開始した。投与量はＣＧＩおよびＣＧＩＳ−Ｐに基づいて臨床的根拠に応じて増加できた；投与量の減少は安全性／耐容性に基づいて可能であった。
【００６３】
表１. 医薬変換パラダイム
【表３】
2006503071.tif 000005
注：４０mg出発投与量のAdderall XRTMが必要な患者は、２個の２０mgカプセル(１日１回)を投与した。
【００６４】
結果
試験薬を投与された２９６８名の対象のうち、２９１１名(９８％)が効果の分析に利用可能な少なくとも一つの基底後ＣＧＩＳ−Ｐ合計スコアを有した。これらの対象は、包括解析(ＩＴＴ)集団(表２)を構成した。
【００６５】
表２. 人数統計および基底情報
【表４】
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〜先の薬剤の朝の投与２から３時間後の平均CGIS-P基底スコア＝5.9.
【００６６】
実施例１２
個々の患者をADDERALL XR(登録商標)、２０mgで処置した。対象に食事と一緒に１回１投与量を投与するか、または１回１投与量を一晩１０時間絶食させて投与し、投与後３.５時間絶食を続けた。個々の曲線のサンプリングを図７−１２に示す。図１の平均血漿濃度プロフィールは、このような個々の曲線の平均により得た。
【００６７】
前記の実施例を、一般的にまたは具体的に記載した反応物および／または操作条件を、前記実施例で使用した本発明のものに置き換えて繰り返し、同じような満足な結果を得ることができる。
【００６８】
前記から、当業者は本発明の本質の特性を容易に認識し、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変化および修飾を様々な使用および条件に適用させるために行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
(原文に記載なし)
【図１】
2006503071.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2006503071.tif 000011
【図６】
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【図７】
2006503071.tif 000013
【図８】
2006503071.tif 000014
【図９】
2006503071.tif 000015
【図１０】
2006503071.tif 000016
【図１１】
2006503071.tif 000017
【図１２】
2006503071.tif 000018
【国際調査報告】
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