(57)【要約】フェニル部分における２つのＯＨ置換基が互いにオルト位であり、Ｒ１がヒドロキシ基の１つとオルト位であり、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６が請求項に定義されているのと同一である式（Ｉ′）の化合物は、ＣＯＭＴ酵素阻害活性を示し、そのためＣＯＭＴ阻害剤として有用である。【化１】2004502684.tif 000022
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004502684.tif 000015
（式中、フェニル部分における２つのＯＨ置換基は互いにオルト位であり、Ｒ１はヒドロキシ基のうちの１つとオルト位である；
ＸはＯまたはＮＲ７であって、ここでＲ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨである；
Ｒ１はＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−である；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨおよび−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８から選択される；ここで
ｍは０または１である；
ｎは０または１である；
Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−である；
Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンである；
Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環であって、ここで該フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロ環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＨおよびＳＯ２Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ９で任意に置換される；
またはＲ８は
【化２】
2004502684.tif 000016
である；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、ここでｒは３、４または５である；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１１を形成し、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６はＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＯＨまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである；
ただし、（ａ）ＸがＯ、Ｒ２がメチル、Ｒ３がＨ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成、Ｒ６がＨ、かつ２つのヒドロキシ置換基が７および８位であるときは、Ｒ１はＣＨＯではなく、（ｂ）ＸがＯ、Ｒ２がＨまたはメチル、Ｒ３がＨ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成、Ｒ６がＨ、かつ２つのヒドロキシ置換基が６および７位であるときは、Ｒ１は８−ＣＯ−ＣＨ３ではなく、（ｃ）ＸがＯ、Ｒ２およびＲ３がＨ、Ｒ４およびＲ５がともにメチル、Ｒ６がＨ、かつ２つのヒドロキシ置換基が７および８位であるときは、Ｒ１は−ＣＯ−ＣＨ３ではない）
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステル。
【請求項２】
式Ｉａ
【化３】
2004502684.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１で定義しているものと同一である）
で表わされる化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化４】
2004502684.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１で定義しているものと同一である）
で表わされる化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＮＯ２、ＣＮまたはＣＦ３である請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏを形成する請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨまたは−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８である請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、フェニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（それぞれ置換されていないか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基Ｒ９で置換されている）であり、またはＲ８が５−テトラゾリルである請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
【請求項９】
医薬としての使用のための請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とからなる医薬組成物。
【請求項１１】
フェニル部分における２つのヒドロキシ置換基が６および７位である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
フェニル部分における２つのヒドロキシ置換基が７および８位である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＣＯＭＴ阻害剤としての医薬の製造のための式Ｉ′
【化５】
2004502684.tif 000019
（式中、フェニル部分における２つのＯＨ置換基は互いにオルト位であり、Ｒ１はヒドロキシ基のうちの１つとオルト位である；
ＸはＯまたはＮＲ７であって、ここでＲ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨである；
Ｒ１はＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−である；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨおよび−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８から選択される；ここで
ｍは０または１である；
ｎは０または１である；
Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−である；
Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンである；
Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環であって、ここで該フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロ環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＨおよびＳＯ２Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ９で任意に置換される；
またはＲ８は
【化６】
2004502684.tif 000020
である；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、ここでｒは３、４または５である；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；またはＲ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１１を形成し、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６はＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＯＨまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである）
で表わされる化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステルの使用。
【請求項１４】
フェニル部分における２つのヒドロキシ置換基が６および７位である請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
フェニル部分における２つのヒドロキシ置換基が７および８位である請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉ′の化合物が請求項１、２、３、４、５、６、７および／または８のいずれかに定義されている式Ｉの化合物である請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
ＣＯＭＴ酵素の阻害剤が有用であることが示されている疾病または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉ′
【化７】
2004502684.tif 000021
（式中、フェニル部分における２つのＯＨ置換基は互いにオルト位であり、Ｒ１はヒドロキシ基の１つとオルト位である；
そしてＸ、Ｒ１〜Ｒ６は請求項９で定義されたものと同一である）
で表わされる化合物を投与することからなる方法。
【請求項１８】
フェニル部分における２つのヒドロキシ置換基が６および７位である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
フェニル部分における２つのヒドロキシ置換基が７および８位である請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉ′の化合物が請求項１、２、３、４、５、６、７および／または８のいずれかに定義されている式Ｉの化合物である請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、クマリン誘導体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルに関する。本発明はさらに、それらの医薬組成物およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ＣＯＭＴ阻害活性を有する化合物はすでに知られている。たとえば、カテコール類およびイソフラボン類の誘導体が、ＣＯＭＴ阻害剤として、とりわけ米国特許第５４４６１９４号明細書、米国特許第５３８９６５３号明細書に、および米国特許３９７３６０８号明細書にそれぞれ記載されている。ＣＯＭＴ阻害剤は、とりわけパーキンソン病の治療に使用される。ＣＯＭＴ阻害剤はまた、とくに高血圧、心不全およびうつ病の治療に有用である（たとえば、前記米国特許第５４４６１９４号明細書参照）とともに、糖尿病性血管機能不全の予防のための阻害剤である（国際公開第９８／２７９７３号パンフレット参照）ことも示されている。
【０００３】
既知クマリン誘導体に関して、国際公開第９３／１６０６４号パンフレットは、抗腫瘍剤として使用され得るチロシンキナーゼ酵素阻害活性を有するクマリン類を開示している。さらに、Ｊ． ＭａｚｕｒおよびＴ． Ｚａｗａｄｏｗｓｋｉ（Ａｃｔａ Ｐｏｌ． Ｐｈａｒｍ．， ｖｏｌ．５４（５）， １９９７， ｐ．３７１−３７４， Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．５５（５）， １９８１， ｐ１１５１−５も参照）、Ｄ． ＤｅｓａｉおよびＲ． Ｈ． Ｍｅｈｔａ（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．６（３），１９９７， ｐ．２４１−２４４）ならびにＡ． Ｃ． Ｊａｉｎら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ， ｖｏｌ．５２（４）， １９７９， ｐ．１２０３−４）は、抗菌活性、血圧低下作用、鎮痙作用および／または抗白血病作用を有する種々のクマリン誘導体を記載している。
【０００４】
［発明の要旨］
本発明の目的は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素阻害活性を有するさらなる化合物を提供することである。
【０００５】
本発明はまた、ＣＯＭＴの阻害が有用であると示されている疾病または症状の治療のための化合物を提供するとともに、ＣＯＭＴ阻害剤として使用される医薬の製造のための当該化合物の使用を提供するものである。さらに、本化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０００６】
［発明の詳細な説明］
したがって、本発明は式Ｉ′：
【０００７】
【化８】
2004502684.tif 000002
【０００８】
（式中、フェニル部分における２つのＯＨ置換基は互いにオルト位であり、Ｒ１はヒドロキシ基のうちの１つとオルト位である；
ＸはＯまたはＮＲ７であって、ここでＲ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨである；
Ｒ１はＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−である；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨおよび−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８から選択さる；ここで
ｍは０または１である；
ｎは０または１である；
Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−である；
Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンである；
Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環であって、ここで該フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロ環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＨおよびＳＯ２Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ９で任意に置換される；
またはＲ８は
【０００９】
【化９】
2004502684.tif 000003
【００１０】
である；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、ここでｒは３、４または５である；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１１を形成し、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６はＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＯＨまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである）
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステルを提供する。
【００１１】
化合物Ｉ′のサブグループとして、本発明は式Ｉ、
【００１２】
【化１０】
2004502684.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６は式Ｉ′の化合物において前記で定義したのと同一であるが、ただし、（ａ）ＸがＯ、Ｒ２がメチル、Ｒ３がＨ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成、Ｒ６がＨ、かつ２つのヒドロキシ置換基が７および８位であるときは、Ｒ１はＣＨＯではなく、（ｂ）ＸがＯ、Ｒ２がＨまたはメチル、Ｒ３がＨ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成、Ｒ６がＨ、かつ２つのヒドロキシ置換基が６および７位であるときは、Ｒ１は８−ＣＯ−ＣＨ３ではなく、（ｃ）ＸがＯ、Ｒ２およびＲ３がＨ、Ｒ４およびＲ５がともにメチル、Ｒ６がＨ、かつ２つのヒドロキシ置換基が７および８位であるときは、Ｒ１は−ＣＯ−ＣＨ３ではない）
で表わされる新規化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは薬学的に許容し得るエステルを提供する。
【００１４】
式Ｉ′およびＩの化合物はＣＯＭＴ阻害活性を示し、したがってＣＯＭＴ阻害剤が有用であると示されている疾病または症状の治療、たとえばパーキンソン病の治療のための治療薬として使用され得る。
【００１５】
つぎのサブグループ（１）〜（１５）を単独でまたは互いに組み合わせてえられる式Ｉ′またはＩの化合物が好ましい。
（１）Ｒ１はＮＯ２、ＣＮまたはＣＦ３、たとえばＮＯ２またはＣＮ、たとえばＮＯ２；
（２）ＸはＯ；
（３）ＸはＮＲ７であって、Ｒ７はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＨ；
（４）Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、たとえば−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、および−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８であって；ここでｎは０または１；ｍは０または１；Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−、たとえば−ＣＯ−；Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン；Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環、たとえばフェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環（たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、たとえばテトラゾリルまたはピリジル）であって、これらそれぞれは１〜５個の、たとえば１〜３個の、たとえば１または２個の、たとえば１個の置換基Ｒ９で任意に置換されていてもよく、該置換基はＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、−ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨおよびＳＯ２Ｒ１０からそれぞれ独立して選択され（ここでＲ１０は前記に定義されている（たとえば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２またはＯＨ））、たとえばＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、−ＮＨＯＨおよび−ＣＯＮＨＯＨから選択され、たとえばＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、たとえばＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される；
（５）Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、および−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８から選択され；ここでｎは０または１；ｍは０または１；Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−、たとえば−ＣＯ−；Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン；Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環、たとえば、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環（たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、たとえばテトラゾリルまたはピリジル）であって、これらそれぞれは置換されていないか、または１〜５個の、たとえば１〜３個の、たとえば１または２個の、たとえば１個の置換基Ｒ９で置換されており、該置換基はＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＣＦ３からそれぞれ独立して選択され、またはＲ８は式
【００１６】
【化１１】
2004502684.tif 000005
【００１７】
であり；
（６）Ｒ２およびＲ３の１つは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、および−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８から選択され；ここでｎは０または１；ｍは０または１；Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−、たとえば−ＣＯ−；Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン；Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環、たとえば、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環（たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、たとえば５−テトラゾリルまたはピリジル）であって、これらそれぞれは置換されていないか、または１〜５個の、たとえば１〜３個の、たとえば１または２個の、たとえば１個の置換基Ｒ９で置換されており、該置換基はＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（たとえばＣＦ３）から、たとえばＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＨＯＨおよびＣＯＮＨＯＨから、たとえばＣＯＯＨおよび５−テトラゾリルから、それぞれ独立して選択され、またはＲ８は式
【００１８】
【化１２】
2004502684.tif 000006
【００１９】
であり；
（７）Ｒ２およびＲ３の１つは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、および−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８から選択され、たとえばＲ２およびＲ３の１つは、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８であり、ここでｎは０または１；ｍは０または１；Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−、たとえば−ＣＯ−；Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン；Ｒ８はフェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環、たとえば、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環（たとえば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピリジル、好ましくは５−テトラゾリルまたはピリジル）であって、これらそれぞれは置換されていないか、または１〜５個の、たとえば１〜３個の、たとえば１または２個の、たとえば１個の置換基Ｒ９で置換されており、該置換基はそれぞれ独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（たとえばＣＦ３）から、たとえばＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（たとえばＣＦ３）から、たとえばハロゲン、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
（８）Ｒ２は前記（７）から選択され；
（９）Ｒ２およびＲ３の一方、たとえばＲ３が−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨもしくは−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨまたは−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８、ここでｎは０または１；ＹはＣＯ；ｍは０または１、Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば−ＣＨ２−；およびＲ８は非置換のフェニル、またはＣＯＯＨもしくはテトラゾールで置換されたフェニル；またはＲ８はテトラゾール、たとえば５−テトラゾールまたはピリジル；
（１０）ＹはＣＯ；
（１１）Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン；
（１２）Ｒ２およびＲ３の一方は、前記（４）〜（７）および／または（９）のいずれかに定義されている通りであり、Ｒ２およびＲ３の他方は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから；たとえば、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから；たとえば、Ｈ、ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
（１３）Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成；ｒは３、４または５、たとえば３または４；
（１４）Ｒ６はＨ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（たとえば、メチル）；たとえば、Ｈ、ＮＯ２、ＣＨＯまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（たとえば、メチル）；たとえばＨ；および／または
（１５）Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；たとえば、Ｒ４およびＲ５はともにメチル；あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨ；たとえば、＝Ｏまたは＝ＮＨ：たとえば、＝Ｏである。
【００２０】
式Ｉ′またはＩの化合物のサブグループは、式Ｉａ
【００２１】
【化１３】
2004502684.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５は前記に定義されているのと同一である）
で表わされる化合物である。
【００２３】
式Ｉ′またはＩの化合物のさらなるサブグループは、式Ｉｂ
【００２４】
【化１４】
2004502684.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５は前記に定義されているのと同一である）
で表わされる化合物である。
【００２６】
式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ１はＮＯ２またはＣＮ、たとえばＮＯ２、Ｒ２およびＲ３の一方、たとえばＲ３は、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨもしくは−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８である。式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３の一方、たとえばＲ３は、−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨまたは−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８、ｎは０または１、ＹはＣＯ；ｍは０または１；Ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン；Ｒ８は５−テトラゾリル、またはＲ８はフェニルまたはピリジルで、これらは置換されていないか、またはＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＯＨおよび５−テトラゾリルから独立して選択される１または２個、たとえば１個の置換基で置換されている。式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３の一方、たとえばＲ３は、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨまたは−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、あるいは−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８である。
【００２７】
式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、または−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８であり、ここでｎ、ｍ、ＹおよびＲ８は前記で定義されているのと同一であり；Ｒ２およびＲ３の他方は、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨもしくは−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または前記で定義したような−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８である。たとえば、
Ｒ２およびＲ３の一方、たとえばＲ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の他方、たとえばＲ３は、−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｙ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または前記で定義したような−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８、たとえば−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨまたは−（Ｙ）ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｒ８、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯＯＨまたは−（Ｙ）ｎ−Ｒ８であり、ＹはＣＯ、Ｒ８はフェニルまたはピリジルで、これらは置換されていないか、またはＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＯＨおよび５−テトラゾリルから、たとえばＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１または２個、たとえば１個の置換基で置換されているか、あるいはＲ８は、テトラゾリル、たとえば５−テトラゾリルである。
【００２８】
式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、ｒは３または４、たとえば４である。さらに、好ましくは、式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｒ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏまたは＝ＮＨ、たとえば＝Ｏを形成するか、あるいはＲ４およびＲ５が共に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばメチルである。
【００２９】
式Ｉ′またはＩの化合物の好ましいサブグループにおいて、フェニル環上の２つのヒドロキシ置換基は６および７位である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方はＨではない。
【００３０】
式Ｉ′の化合物およびサブグループＩ、ＩａおよびＩｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩および薬学的に許容し得るエステルは、特段の定めがない限り、本発明の化合物として以下言及する。
【００３１】
本発明の化合物はその構造中にキラルな炭素原子を有することができる。本発明は、幾何異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、および光学異性体、たとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの化合物Ｉの可能な立体異性体すべてを発明の範囲に含む。さらに、本発明は、個々の異性体およびラセミ体などのそれらの混合物の両者を本発明の範囲に含む。個々の異性体は、その出発物質の対応する異性体を使用して得られ、あるいは最終化合物を製造後に常法の分離法にしたがって分離できる。とくに光学異性体、たとえばエナンチオマーをその混合物から分離するには、常法の分割法、たとえば分割晶出を用いることができる。
【００３２】
生理学的に許容し得る塩は既知方法により製造できる。薬学的に許容し得る塩は、当分野における通常の有機酸塩および無機酸塩である。さらに、本発明の化合物にＣＯＯＨ−、ＯＨ−および／またはアミノ官能基、たとえばＣＯＯＨ−および／またはＯＨ−官能基、たとえばＣＯＯＨ−官能基が存在する場合、それらは、それぞれ文献で知られている薬学的に許容し得る酸、あるいは薬学的に許容し得るアルコールを用いて、当分野で知られている方法で、薬学的に許容し得るエステル、あるいは薬学的に許容し得るアミドに変換することができる。このような薬学的に許容し得る酸およびアルコールの例は、脂肪族（たとえば、Ｃ１〜Ｃ９、たとえばＣ１〜Ｃ６）の酸およびアルコール、あるいは芳香族の酸およびアルコールであり、薬学の分野で通常のものであり、また遊離の状態の薬理学的性質を保持するものである。
【００３３】
本明細書で使用する用語はつぎの意味を有する。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。それ自体または他の基の一部としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルという用語は、炭素数６までの、好ましくは炭素数１、２、３または４の直鎖および分枝鎖の基の両方を含む。ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルにおいて、アルキル部分は炭素数９までの、好ましくは炭素数６までの、たとえば炭素数１、２、３または４の直鎖および分枝鎖の基の両方を含む。それ自体または他の基の一部としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシという用語は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを意味し、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは前記で定義したものと同一である。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルという用語は、炭素数６までの、好ましくは炭素数２、３または４の、二重結合、たとえば１つの二重結合を含む、直鎖および分枝鎖の基の両方を含む。ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルという用語は、前記で定義される１個以上のハロゲンで置換されている、前記で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを意味し、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルなどである。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンという用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の２価基を意味し、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどである。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンという用語は、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素鎖の２価基を意味し、ここで不飽和は１または２個の、たとえば１個の二重結合として存在し、たとえばビニレン、プロペニレン、ブテニレンなどである。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルという用語は、単環式の３〜７員の飽和の炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル環である。Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環は、単環式で、部分的にもしくはすべて飽和した、または芳香族の、ヘテロ環系を意味する。このようなヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、たとえば、５−テトラゾリルなどのテトラゾリル、チエニルまたはピリジルがあげられる。
【００３４】
ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノの場合、当該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖は同一であっても異なっていてもよい。
【００３５】
当業者にとって明らかなことであるが、化合物Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂにおいて、任意の置換基Ｒ９の種類および環Ｒ８中での該置換基の最大数は、環Ｒ８の種類による。たとえば、Ｒ９としての＝Ｏの選択は、Ｒ８としての（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または飽和もしくは部分飽和のヘテロ環に対してのみ可能であり、ここで二重結合はＲ８の環原子と前記酸素原子との間で形成され得る。
【００３６】
本発明の化合物は、適当な出発物質を用い、文献で既知の方法にしたがった、またはそれと類似した、種々の合成ルートで製造することができる。
【００３７】
一般に、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物（化合物Ｉｃ）は、たとえばスキーム１にしたがって、あるいはそれに類似する方法で製造することができる。
【００３８】
【化１５】
2004502684.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６は前記で定義したものと同一であり、各Ｒ′は独立してＨ、またはヒドロキシのための通常の保護基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばメチルまたはエチルである）
【００４０】
したがって、スキーム１の反応は、既知のフォン　ペチマン（ｖｏｎ Ｐｅｃｈｍａｎ）反応に対応する。化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと酸性の反応条件下、たとえばＨＣｌ／アルコール中もしくは７５％Ｈ２ＳＯ４中で、０℃と室温とのあいだの温度で反応させて化合物Ｉｃ′を得、それをついで脱保護し、常法により置換基Ｒ１、たとえばＮＯ２を導入して化合物Ｉｃを得る。
【００４１】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物（化合物Ｉｃ）はさらに、スキーム２にしたがってまたはそれに類似する方法で製造できる。
【００４２】
【化１６】
2004502684.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６は前記で定義したものと同一であり、各Ｒ′は独立してＨ、またはヒドロキシのための通常の保護基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｌは通常の脱離基、たとえばＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである）
【００４４】
スキーム２の反応は、既知のクネーベナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合に類似のものである。一般に、化合物ＩＶを、適当な溶媒、たとえばアルコール、ＤＭＦ、アルコール性ＤＭＦまたはＴＨＦ中、塩基、たとえばフッ化無機化合物または有機アミン（たとえば、ピペリジン）の存在下、加温下に化合物Ｖと縮合させて化合物Ｉｃ′を得、これを脱保護して前記で定義されている化合物Ｉｃを得る。
【００４５】
さらに具体的には、たとえば、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成し、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−（Ｂ）ｍ−ＣＯＯＨである式Ｉ′、Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物（化合物Ｉｄ）は、たとえばスキーム３にしたがってまたはそれに類似する方法で製造できる。
【００４６】
【化１７】
2004502684.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ６は前記で定義したものと同一であり、各Ｒ′は独立してＨ、またはヒドロキシのための通常の保護基、たとえば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつＲは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばメチルまたはエチルである）
【００４８】
スキーム３の反応は、既知のストッベ（Ｓｔｏｂｂｅ）縮合と類似の方法である。したがって、化合物ＶＩを適当な溶媒、たとえばアルコール中、強塩基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＭｅ（Ｍｅは金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム）の存在下、加温下に化合物ＶＩＩと反応させて化合物ＶＩＩＩを得る。化合物ＶＩＩＩを環化し、冷却温度、たとえば−２０℃で、既知脱メチル化試薬、たとえば三臭化ホウ素を用いる当該分野で既知の方法により脱メチル化し、ついで得られた化合物Ｉｄ′にＲ１、たとえばニトロ基、を常法により導入して前記に定義されている化合物Ｉｄを得る。
【００４９】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成し、Ｒ１がＮＯ２であり、かつＸがＮＲ７（Ｒ７は前記で定義したものと同一である）である式Ｉの化合物（化合物Ｉｅ）を製造するさらなる方法は、スキーム４に例示されている。
【００５０】
【化１８】
2004502684.tif 000012
【００５１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記で定義したものと同一であり、Ｒ′はヒドロキシのための通常の保護基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
【００５２】
したがって、化合物ＩＸを、適当な溶媒の存在下または非存在下、加温下、たとえば約１６０℃で、ある一定時間、化合物ＩＩＩと反応させる。ついで、好ましくは反応生成物を単離することなく、酸を５０〜１００℃の温度で反応混合物に加え、化合物Ｘを得、該化合物Ｘを次工程においてＨａｌ−Ｒ７（Ｈａｌはハロゲン、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で任意的にアルキル化する。化合物Ｘ、または任意的に化合物ＸＩを、脱保護、たとえば脱メチル化し、ついで常法によりニトロ化して前記で定義されている最終化合物Ｉｅを得る。
【００５３】
化合物Ｉにおいて、Ｒ４およびＲ５がともに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばメチルであり、かつＸがＯである化合物（化合物Ｉｆ）は、たとえば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．３０， １９６５， ｐ．４１１４にクック（Ｃｏｏｋ）らにより記載された方法にしたがってまたはそれと類似の方法で製造でき、スキーム５に例示されている。
【００５４】
【化１９】
2004502684.tif 000013
【００５５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６は前記で定義したものと同一であり、Ｒ′はヒドロキシのための通常の保護基、たとえばＭｅ３Ｓｉである）
【００５６】
したがって、化合物ＸＩＩＩを、適当な溶媒、たとえばＴＨＦ中で、ＭｅＭｇＣｌと反応させ、ついで酸で脱保護して前記で定義されている最終化合物Ｉｆを得る。
【００５７】
出発物質ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸＩＩＩは市販されているか、または文献で既知のもしくは前記した各種の既知合成ルートを経由して製造できる。
【００５８】
当業者に自明であるが、前記反応において、いずれの出発物質または中間体も必要により、化学分野でよく知られた方法で保護できる。保護された官能基はいずれも、のちに常法により脱保護される。
【００５９】
さらに、前記反応スキームにおいて、本発明の中間体および／または最終化合物における置換基Ｒ１〜Ｒ６および／またはＲ７は、所望により、当業者に既知の方法により、本発明の他の官能基に変換することができる。
【００６０】
前記の合成ルートは、本発明の化合物の製造を例示することを意図するものであり、製造がそれに決して限定されるものでないことに留意すべきである。すなわち、当業者の一般的知識の範囲内にある他の合成方法も可能である。
【００６１】
本発明の化合物は、所望により、当分野でよく知られている方法を用いて、薬学的に許容し得る塩またはエステルの形態に変換することができる。
【００６２】
すでに前述したように、本発明の化合物は興味ある薬理学的な性質、すなわちカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素阻害活性を示す。本発明の化合物の該活性を以下に示す薬理テストで立証する。
【００６３】
実験例１：ＣＯＭＴ活性（ＩＣ５０）の決定
ＩＣ５０の決定は、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）中に、Ｓ−ＣＯＭＴ酵素（約３０ｎＭ）、３ｍＭドーパミン（ＣＯＭＴの基質として）、５ｍＭ塩化マグネシウム、０．０５ｍＭ　Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＡｄｏＭｅｔ）および種々濃度の本発明の試験化合物を含有する試験サンプルにおけるＣＯＭＴ活性を測定することにより実施した。
【００６４】
試験サンプルでの反応は、サンプル混合物にドーパミン基質を加えることにより開始し、３７℃で１５分間インキュベーションした後、反応を４Ｍ過塩素酸で終了させ、さらに１０分間氷浴中で安定化した。その後、沈殿したタンパク質を遠心分離（４０００×Ｇ、１０分間）により除去した。ＣＯＭＴ酵素の活性は、反応生成物である３−メチルドーパミンおよび４−メチルドーパミンの濃度をＨＰＬＣで決定することにより測定した。結果は３−メチルドーパミン基準で算定した。Ｔ． Ｌｏｔｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．３４（１３）， １９９５， ｐ．４２０４も参照。ＩＣ５０値はＣＯＭＴ活性を５０％減少させる試験化合物の濃度である。結果は表１に表わす。
【００６５】
【表１】
2004502684.tif 000014
【００６６】
とくに、本発明の化合物は治療薬として好ましい性質を有する。該化合物はＣＯＭＴ阻害剤が有用であることが示されている疾病または症状の治療に、とくにレボドーパ（＋ＤＤＣ）治療の相乗作用（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）のためにパーキンソン病の治療に用いることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、経腸的に、局所的にまたは非経口的に投与することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、単独でまたは１以上の活性剤と一緒に、および／または薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に、投与経路によって、種々の薬学的な単位投与形態、たとえば錠剤、カプセル剤、溶液、乳濁液、粉末などの形態に、常法の技術を用いて製剤化できる。薬学的に許容し得る賦形剤は、選択された投与経路に注目して、医薬の分野で従来使用されるものから選択することができる。
【００６９】
活性成分の量は、とくに投与形態のタイプに応じて、０．０１〜１００重量％で変化する。
【００７０】
本発明の化合物の具体的な投与レベルは、もちろん、投与すべき化合物、治療を受けるものの種、年齢および性別、治療される症状などの種々の要因ならびに投与の経路と方法に依存する。たとえば、本発明の化合物は、成人男子には１日あたり０．５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ投与してもよい。
【００７１】
本発明はまた、ヒトまたは動物の治療方法における使用のための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
【００７２】
本発明はさらに、ＣＯＭＴ阻害剤としての使用のために、とくにＣＯＭＴ酵素の阻害が有用である疾病または症状の治療、たとえばパーキンソン病の治療のために、本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩ならびにそれらの医薬組成物を提供する。前記の適応症のために使用される薬剤の製造のための本発明化合物の使用も提供される。本発明はさらに、前記した疾病または症状の治療方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を投与することによる方法に関する。
【００７３】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。実施例は単に目的を例示するものであると意図され、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものではない。
【００７４】
製造例１
（１ａ）２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド　３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、発煙硝酸（０．１２ｍｌ）を添加した。反応混合物を氷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒留去した。生成物を水で粉砕し、濾過した。収量：０．１５ｇ。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）：３．８２（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ ＣＨ３Ｏ）， ８．０２（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， １０．２０（ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）．
【００７５】
実施例１：
（ａ）７，８−ジメトキシ−６−ニトロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−クロメン−２−オン
製造例（１ａ）から得られた２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．４６ｇ）、４−ニトロフェニル酢酸（０．３９ｇ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液を、０℃でジクロロリン酸フェニルエステル（０．４４ｍｌ）で処理した。混合物を５時間還流し、冷却した。冷却反応混合物を塩化メチレンで希釈し、２．５Ｍ　ＮａＯＨ、２Ｍ　ＨＣｌおよび水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。生成物を最後に石油エーテルで粉砕し、濾過した。収量：０．５２ｇ、融点２１９〜２２３℃。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ４．０８（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ４．１０（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ７．９８−８．５（ｍ， ６ Ｈ）．
【００７６】
（ｂ）７，８−ジヒドロキシ−６−ニトロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−クロメン−２−オン
前工程（ａ）で得られた生成物（０．５ｇ）を、濃縮した臭化水素（１０ｍｌ）中、窒素下で、５時間還流した。生成物を常法により後処理し、メタノールから再結晶した。収量：０．１８ｇ、融点２７０〜２８０℃
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ７．９２−８．０４（ｍ， ３Ｈ）， ８．２−８．４５（ｍ， ３ Ｈ）．
【００７７】
実施例２：
（ａ）７，８−ジメトキシ−６−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例（１ａ）から得られた３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．４６ｇ）、マロン酸ジエチル（０．６１ｍｌ）およびピペリジン（２滴）の溶液を一晩還流した。生成物を冷却して結晶化した。収量：０．３０ｇ。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： １．３２（ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ４．０８（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ４．３２（ｑ， ２Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．３５（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．７７（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）．
【００７８】
（ｂ）７，８−ジヒドロキシ−６−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
前工程（ａ）から得られた生成物（０．２５ｇ）を４７％ＨＢｒ（３ｍｌ）中、窒素下で６時間還流し、溶媒を留去し、水で処理した。収量：０．１１ｇ、融点２８７〜２９５℃。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ８．１５（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．７４（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）， ９−１２（ｂｒ， ３Ｈ）．
【００７９】
実施例３：
（ａ）７，８−ジメトキシ−６−ニトロ−３−フェニル−クロメン−２−オン
製造例（１ａ）から得られた３、４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．９１ｇ）、塩化フェナセチル（１．１ｍｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ）の混合物を無水アセトン（４０ｍｌ）中で一晩還流した。アセトンを留去し、冷水を加え、濾過した。収量：０．６９ｇ。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ４．００（ｓ， ６ Ｈ， ２ × ＣＨ３Ｏ）， ７．３５−７．８（ｍ， ５ Ｈ， Ｐｈ）， ８．１６（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．２５（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）．
【００８０】
（ｂ）７，８−ジヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニル−クロメン−２−オン　前工程（ａ）から得られた生成物（０．６ｇ）を４７％ＨＢｒ（６ｍｌ）中、窒素下で１０時間還流し、氷水中に注ぎ、濾過した。収量：０．３８ｇ、融点２１７〜２２３℃。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ７．３２−７．８ （ｍ， ５Ｈ， Ｐｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．２３（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）．
【００８１】
実施例４：
（ａ）３−（４−クロロ−フェニル）−７，８−ジメトキシ−６−ニトロ−クロメン−２−オン
２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．４４ｇ）、４−クロロフェニル酢酸（１．８２ｇ）、ＰｈＯＰＯＣｌ２（１．６ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）溶液を、実施例１（ａ）に記載されていると同様に５時間還流した。収量：２．４０ｇ。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ４．００ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ７．４−７．７（ｍ， ４Ｈ， Ｐｈ）， ８．１６（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．２０（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）．
【００８２】
（ｂ）３−（４−クロロ−フェニル）−７，８−ジヒドロキシ−６−ニトロ−クロメン−２−オン
前工程（ａ）から得られた生成物（２ｇ）および４７％臭化水素（５０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で６時間還流した。通常の後処理をしたのち、生成物を、メタノールから再結晶した。収量：０．８５ｇ。
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）： ７．４−７．７（ｍ， ４Ｈ， Ｐｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１０（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）， ８．２−１０（ｂｒ， ２Ｈ， ＯＨ）．
【００８３】
実施例５：
（ａ）７，８−ジメトキシ−６−ニトロ−３−ｏ−トリル−クロメン−２−オン　２−メチルフェニル酢酸（０．６０ｇ）、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．９１ｇ）、ＰｈＰＯＣｌ２（０．６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン中で実施例４に記載されていると同様に反応させた。収量：０．６８ｇ。
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）： ２．２２（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０３（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ４．０５（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３Ｏ）， ７．２−７．４（ｍ， ４Ｈ， Ｐｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．２０（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）．
【００８４】
（ｂ）７，８−ジヒドロキシ−６−ニトロ−３−ｏ−トリル−クロメン−２−オン
前工程（ａ）から得られた生成物（０．６８ｇ）を４７％ＨＢｒ（１０ｍｌ）中、窒素下で８時間還流し、常法により後処理し、沸騰エーテルで粉砕して生成物を得た。収量：０．２４ｇ、融点：２３６〜２４１℃。
ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ）： ２．２０（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ７．２８−７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ）．
【００８５】
実施例６：
（ａ）７−ヒドロキシ−６−メトキシ−８−ニトロ−３−フェニル−クロメンー２−オン
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル−クロメンー２−オン（１．３４ｇ）のアセトン（４０ｍｌ）溶液に硝酸（ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中０．２２ｍｌ）を加え、得られた混合物を２０時間撹拌した。溶媒を留去後、生成物をエタノールから再結晶した。収量：０．８５ｇ。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ３．９２（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ７．５２−７．５６（ｍ， ２Ｈ， Ｐｈ）， ７．６３（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６７−７．７１（ｍ， １Ｈ， Ｐｈ）， ７．９０−７．９２（ｍ， ２Ｈ， Ｐｈ）， ８．３７（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）．
【００８６】
（ｂ）６，７−ジヒドロキシ−８−ニトロ−３−フェニル−クロメン−２−オン　前工程（ａ）から得られた生成物（０．８ｇ）を三臭化ホウ素（１．１ｍｌ）と、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、窒素下、室温で一晩反応させた。反応混合物を水で処理し、酢酸エチル中に抽出し、最後にエタノールから再結晶した。収量：１００ｍｇ、融点１９５〜２１０℃。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ７．２８（ｓ， １Ｈ， ａｒＨ）， ７．３９−７．４２（ｍ， ３Ｈ， Ｐｈ）， ７．６７−７．７１（ｍ， ２Ｈ，Ｐｈ）， ８．２３（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， １０．７（ｂｒ， ＯＨ）．
【００８７】
実施例７：
３−ベンゾイル−６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−クロメン−２−オン
硝酸溶液（１．６ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を、３−ベンゾイル−６，７−ジヒドロキシ−クロメン−２−オン（０．８９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に−１６〜１０℃で加えた。溶媒を留去し、生成物を溶媒としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（８：１：１）を用いてシリカカラムに通した。生成物をエーテルから結晶化した。収量：４０ｍｇ、融点９４〜９６℃。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ７．０２ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５３−７．５５ （ｍ， ２Ｈ， Ｐｈ）， ７．６９−７．７０（ｍ， １Ｈ， Ｐｈ）， ７．８７−７．８８（ｍ， ２Ｈ， Ｐｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， １０−１２（ｂｒ， ２Ｈ， ２ × ＯＨ）．
【００８８】
実施例８：
２，３−ジヒドロキシ−１−ニトロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン
Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）中の５Ｍ硝酸溶液を酢酸３−アセトキシ−６−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イルエステル（１．６ｇ）の濃硫酸（２０ｍｌ）溶液に加え、室温で１時間撹拌した。混合物を氷（１５０ｇ）で処理し、濾過した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製した。収量：５０ｍｇ、融点：２３８〜２５５℃。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： １．６４（ｍ， ４Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２Ｈ），３．４３（ｍ， ２Ｈ）， ６．８６（ｓ， １Ｈ）， １０．２２（ｓ， １Ｈ）， １１．４０（ｓ， １Ｈ）．
【００８９】
実施例９：
（ａ）６，７−ジヒドロキシ−２−イミノ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル
２，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（２．９４ｇ）およびシアノ酢酸エチル（１．６２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にピペリジン２０滴（パスツールピペット）および酢酸８滴を加え、溶液を窒素下８０℃で２時間保った。生成物を濾過し、ＤＭＦおよびエチルエーテルで洗浄した。収量：２．００ｇ。
ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）： １．３１（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ４．２９（ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ６．１８（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．７７（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．１２（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， ８．５（ｂｒ， １Ｈ）， ８．８（ｂｒ， １Ｈ）， ９．６（ｂｒ， １Ｈ）．
【００９０】
（ｂ）６，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸　前工程（ａ）から得られた生成物を１Ｍ塩酸中で４時間還流し、冷却し、濾過した。収率：９７％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．８２（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．６８（ｓ １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ−ＣＯＯＨ）， ９．３８（ｂ， １Ｈ， ＯＨ）， １０．８３（ｂ， １Ｈ， ＯＨ）， １２．８（ｂ， １Ｈ， ＣＯＯＨ）．
【００９１】
（ｃ）６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
濃硫酸（６ｍｌ）中の前工程（ｂ）から得られた生成物（０．２２ｇ）を−１０℃で硝酸カリウム（０．１０ｇ）で処理し、氷水中に注ぎ、濾過した。収量：０．２１ｇ、融点３００℃以上。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．９７（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．２６（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ−ＣＯＯＨ）， ９−１３（ｂｒ， ３Ｈ， ２ × ＯＨ ＋ ＣＯＯＨ）．
【００９２】
実施例１０：
（ａ）７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍ）中の２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．６８ｇ）およびマロン酸ジエチル（１．７６ｇ）混合物を、数滴のピペリジンおよび酢酸で処理し、８０〜９５℃で一晩保った。反応混合物を氷水に注ぎ、酸性とし、濾過した。収量：２．２ｇ。
ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）： １．３０（ｔ， ３Ｈ， Ｅｔ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ４．２６（ｑ， ２Ｈ， Ｅｔ）， ６．７９（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４４（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．６５（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）， １０．９０（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）．
【００９３】
（ｂ）７−ヒドロキシ−６−メトキシ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル
酢酸（４．１ｍｌ）中１Ｍ硝酸溶液を、前工程（ａ）から得られた生成物（１．０６ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）懸濁液に室温で加えた。出発懸濁液を溶解し、生成物を析出させた。それを濾過し、酢酸およびエチルエーテルで洗浄した。収量：０．５３ｇ。
ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）： １．３０（ｔ， ３ Ｈ， Ｅｔ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ４．２７（ｑ， ２Ｈ， Ｅｔ），７．６９（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．７２（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）．
【００９４】
（ｃ）７−ヒドロキシ−６−メトキシ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
前工程（ｂ）から得られた生成物（０．５ｇ）を４Ｍ塩酸（２５ｍｌ）および酢酸（１５ｍｌ）の混合物中で３０分間還流して加水分解した。反応混合物を氷浴中でかきまぜ、濾過した。収量：０．３４ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．３５（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．７２（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ−ＣＯＯＨ）， １０．７（ｂ， ２Ｈ， ２ × ＯＨ）， １２−１３（ｂ， １Ｈ， ＣＯＯＨ）．
【００９５】
（ｄ）６，７−ジヒドロキシ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
前工程（ｃ）から得られた生成物（０．３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液を、三臭化ホウ素（１．０５ｍｌ）で−２５℃で処理し、ついで室温で２日間保った。反応混合物を氷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。生成物を水および２−プロパノールの混合物から再結晶した。収量：０．１８ｇ。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ７．３５ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．７３（ｓ， １Ｈ， ラクトン−Ｈ）， １０．７（ｂｒ， １−２Ｈ）， １２−１３（ｂｒ， １Ｈ）．
【００９６】
実施例１１：
（ａ）２−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−コハク酸１−エチルエステル
２，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒド（１９．６ｇ）、コハク酸ジエチル（１７．４ｇ）およびカリウム第３級ブトキシド（１１．２ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液を４時間還流した。エタノールを留去し、水（４００ｍｌ）を加え、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を酸性化し、生成物をエーテル中に抽出した。エーテルから再結晶してシス−トランス異性体の約４：１混合物を得た。収量：２２ｇ。
主たる異性体のＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： １．２４（ｔ， ３Ｈ， Ｅｔ−ＣＨ３）， ３．６５（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ， Ｍｅｏ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ， ＭｅＯ）， ４．１９（ｑ， ２Ｈ， Ｅｔ−ＣＨ２）， ６．７５（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７９（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， １２．４５（ｓ， １Ｈ， ＣＯＯＨ）．
【００９７】
（ｂ）（６，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸
三臭化ホウ素（３ｍｌ）を、前工程（ａ）から得られた２−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−コハク酸１−エチルエステル（４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に−２０℃で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を氷上で１時間、ついで室温で３日間保った。水処理、濾過および温２−プロパノールでの粉砕ののち、生成物を濾過した。収量１．１ｇ。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ３．３９（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ６．７５（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０３（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， ９．３８（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， １０．１５（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， １２．１５（ｂｒ， １Ｈ， ＣＯＯＨ）．
【００９８】
（ｃ）（６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸
硝酸カリウム（０．２１ｇ）を、前工程（ｂ）から得られた生成物（０．４６ｇ）の硫酸溶液に−１８℃〜−１２℃で少しづつ加えた。ついで、溶液を０℃で１時間保ち、氷に注ぎ、濾過した。生成物を熱水で粉砕し、外界温度で濾過した。収量：０．１５ｇ、融点３５０℃以上。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ３．５１（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ６．９４（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， １０．５（ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）， １１．６（ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）， １２．４７（ｂｒ， １Ｈ， ＣＯＯＨ）．
【００９９】
実施例１２：
（ａ）６，７−ジヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−クロメン−２−オン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（１．２３ｇ）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル（１．２５ｇ）、ピペリジン（１．３６ｇ）および酢酸（０．０６ｇ）の混合物を、９０℃で窒素下２時間撹拌した。氷水で処理し、ｐＨ２へ酸性化したのち、生成物を濾過し、熱エタノールで粉砕した。収量：０．５５ｇ。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）：　６．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．７１（ｓ，１Ｈ， ラクトン−Ｈ）， １０−１１（ｂｒ， ３Ｈ）．
【０１００】
（ｂ）６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−クロメン−２−オン
硝酸カリウム（０．１４ｇ）を、前工程（ａ）から得られた生成物（０．４ｇ）の硫酸（１０ｍｌ）溶液に−１８℃〜−１２℃で加えた。反応混合物を、氷水に注ぎ、濾過した。生成物を熱アセトンに抽出し、濃縮し、濾過した。収量：５０ｍｇ、融点３１５℃以上。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ７．０８（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．４９（ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｃ）， １０−１２．２（ｂｒ， ３Ｈ， ＯＨ， ＣＮ４Ｈ）．
【０１０１】
実施例１３：
（ａ）（６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸エチルエステル
１，２，４−トリヒドロキシベンゼン（２．５ｇ）の７５％硫酸（３０ｍｌ）溶液に、２−アセチルグルタミン酸ジエチル（４．３ｇ）を５〜１０℃で加えた。混合物を外界温度で一晩撹拌し、氷に注ぎ、濾過した。生成物（４．２ｇ）を次工程（ｂ）にそのまま用いた。
【０１０２】
（ｂ）（６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸
前工程（ａ）から得られた（６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４．２ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）溶液を２時間還流し、冷却し、濾過した。収量：２．３ｇ。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ２．２８（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６２（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯＯＨ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０７（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ９．３４（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， １０．１９（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）．
【０１０３】
（ｃ）（６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸
前工程（ｂ）から得られた生成物（２ｇ）の濃硫酸（１０ｍｌ）溶液に、硝酸カリウム（１．０２ｇ）を−１５℃で加えた。混合物を０℃で１時間保ち、氷水で処理し、濾過した。収量：０．４１ｇ、融点３５０℃以上。
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）： ２．４９（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．５７（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ６．９２（ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， １０．３（ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）， １１．６（ｂｒ， １Ｈ， ＯＨ）．
【国際公開パンフレット】
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2004502684.tif 000024
2004502684.tif 000025
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【国際調査報告】
2004502684.tif 000054
2004502684.tif 000055
2004502684.tif 000056
2004502684.tif 000057