(57)【要約】体液バランスを回復させるのを補助する治療的介入を容易にする、分光光度法を用いて体液関連測定基準測定するためのデバイスおよび方法。特定の体液関連測定基準は、脈管外および脈管内の組織コンパートメントにおける水の真体積フラクションを含み、そして脈管内液体体積（「ＩＦＶ」）コンパートメントおよび脈管外液体体積（「ＥＦＶ」）コンパートメントにおける水のフラクション間の相違における、水の吸光度ならびに非ヘムタンパク質、脂質、および水の吸光度の和におけるこれらの２つのコンパートメントの間の水の移動はまた、心拍生成として、皮膚において脈管の膨張により引き起こされる拍動が、血液と周囲の組織との間の光の効果的な吸収の相違に比例する特定の波長の受け取った照射において変化するという観察を利用する示差的方法を用いて決定される。
2004527292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学分光光度法を用いて体液関連測定基準を測定するためのデバイスであって：
モニターされる組織位置の近位に配置されるよう構成されたプローブハウジング；
該ハウジングに接続され、そして該組織位置を照射するよう構成された光発生光学装置；
該ハウジングに接続され、そして該組織位置から照射を受け取るよう構成された光検出光学装置；および
該光発生光学装置および該光検出光学装置からの照射を処理し、該体液関連測定基準を算出するよう構成された処理装置、
を備える、デバイス。
【請求項２】
前記プローブハウジングに接続され、そして前記体液関連測定基準を表示するよう構成された表示デバイスをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記体液関連測定基準が、脈管外および脈管内身体組織コンパートメントにおける水の真体積フラクションを含み、そして、脈管内液体体積フラクションと脈管外液体体積フラクションとの間で相違する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記体液測定基準が断続的にモニターされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記体液測定基準が連続的にモニターされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
モニターされる組織位置に押し付ける場合に前記プローブハウジングに接続された表示デバイスを自動的に作動させるよう構成された、ばね仕掛けプローブ、をさらに備える、請求項１に記載のデバイスのプローブハウジング。
【請求項７】
前記組織中の自由水のフラクションの指標を得るための組織の圧縮性を測定するための圧力変換器をさらに備える、請求項１に記載のデバイスのプローブハウジング。
【請求項８】
前記組織位置内で脈拍を機械的に誘導し、弱脈拍条件下で脈管内液体体積フラクションおよび脈管外液体体積フラクションとの間の相違の測定を可能にするための機構をさらに備える、請求項１に記載のデバイスのプローブハウジング。
【請求項９】
前記光発生光学装置が、複数の狭いスペクトル波長の照射を発生させるように調整されており、該波長は、該目的の生物学的化合物が、該複数の狭いスペクトル波長での光を吸収し、そして干渉種による吸収が最小であるように選択され、最小吸収は、目的の生物学的化合物の吸収の１０％未満の干渉種による吸収である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記光発生光学装置が、複数の狭いスペクトル波長の照射を発生させるように調整されており、該波長は、組織水、非ヘムタンパク質、および脂質によって優先的に吸収されるように選択され、優先的に吸収された波長は、その吸収が、非ヘムタンパク質および脂質の個々の濃度から実質的に独立しており、そして非ヘムタンパク質と脂質との個々の濃度の和に実質的に依存する波長である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記光発生光学装置が、複数の狭いスペクトル波長の照射を発生させるように調整されており、該波長は、測定された受け取った照射が散乱変化に実質的に非感受性であることを確認し、そして該波長での真皮を通る光路長が実質的に等しいように選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記光発生光学装置が、複数の狭いスペクトル波長の照射を発生させるように調整されており、該波長は、前記組織位置由来の測定された受け取った照射が温度変化に非感受性であることを確認するよう選択され、該波長は、水吸収スペクトルにおいて温度等吸収性であるか、または該受け取った照射が、組織水分フラクションを算出す場合に該個々の受け取った照射の温度依存性を実質的に取り消す方法で組み合わされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記光発生光学装置が、複数の狭いスペクトル波長の照射を発生させるように調整されており、該波長は、約１１００〜１３５０ｍｍ、約１５００〜１８００ｍｍ、および約２０００〜２３００ｍｍの波長の３つの主要バンドのうちの１つから選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記光発生光学装置および前記光検出光学装置が、前記プローブハウジング内に取り付けられており、そして伝達様式での検出を可能にする適切な位置で配置される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記光発生光学装置および前記光検出光学装置が、前記プローブハウジング内に取り付けられており、そして反射様式での検出を可能にする適切な位置で配置される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記光発生光学装置および前記光検出光学装置が、遠隔ユニット内に配置され、そして光ファイバーを通して前記プローブハウジングに光を送達し、該プローブハウジングから光を受け取る、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記光発生光学装置が、（ａ）白熱光源、（ｂ）白色灯源、および（ｃ）発光ダイオード（「ＬＥＤ」）のうちの少なくとも１つを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記処理デバイスが、少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、そして比較し、該光学的測定値の少なくとも第１のセットは、その吸収が水、脂質、および非ヘムタンパク質に主に起因する光の検出に対応し、そして該光学的測定値の少なくとも第２のセットは、その吸収が、水に主に起因する光の検出に対応し、そして該少なくとも２つの光学的測定値の比較は、前記組織位置内での絶対水分フラクションの測定を提供する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記処理デバイスが、少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、そして比較し、該少なくとも２セットの光学的測定値は、少なくとも２つの波長由来であり、そして受け取った照射の単一の比、該受け取った照射の比の和、または該受け取った照射の比の比のいずれかを形成するよう組み合わされる受け取った照射に基づく、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記処理デバイスが、少なくとも２つの異なる波長からの少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、そして比較し、該少なくとも２つの異なる波長での光の吸収は、血液中におよび脈管外組織に存在する水に主に起因し、そして前記少なくとも２つの測定値の比が、血液および周囲の組織位置における水のフラクションの間の相違の測定を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記体液関連測定基準が、組織水分フラクションを含み、そして該組織水分フラクションｆＷが、ｆｗ＝ｃ１ｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］＋ｃ０であるように決定され、ここで：
校正定数ｃ０およびｃ１が経験的に選択され；
Ｒ（λ１）は、第１の波長の受け取った照射であり；そして
Ｒ（λ２）は、第２の波長の受け取った照射である、
請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記第１および第２の波長が、それぞれ、約１３００ｎｍおよび約１１６８ｎｍである、請求項２１において決定されるような組織水分フラクション。
【請求項２３】
前記第１および第２の波長が、それぞれ、約１２３０ｎｍおよび約１１６８ｎｍである、請求項２１において決定されるような組織水分フラクション。
【請求項２４】
前記体液関連測定基準が、組織水分フラクションを含み、そして該組織水分フラクションｆＷが、ｆｗ＝ｃ２ｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］＋ｃ１ｌｏｇ［Ｒ（λ２）／Ｒ（λ３）］＋ｃ０であるように決定され、ここで：
校正定数ｃ０、ｃ１、およびｃ２が経験的に選択され；
Ｒ（λ１）は、第１の波長の受け取った照射であり；
Ｒ（λ２）は、第２の波長の受け取った照射であり；そして
Ｒ（λ３）は、第３の波長の受け取った照射である、
請求項１に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記第１、第２、および第３の波長が、それぞれ、約１１９０ｎｍ、約１１７０ｎｍ、および約１２７４ｎｍである、請求項２４において決定されるような組織水分フラクション。
【請求項２６】
前記体液関連測定基準が、組織水分フラクションを含み、そして該組織水分フラクションｆＷが、以下：
【数１】
2004527292.tif 000007
であるように決定され、ここで：
校正定数ｃ０およびｃ１が経験的に選択され；
Ｒ（λ１）は、第１の波長の受け取った照射であり；
Ｒ（λ２）は、第２の波長の受け取った照射であり；そして
Ｒ（λ３）は、第３の波長の受け取った照射である、
請求項１に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記第１、第２、および第３の波長が、それぞれ、約１７１０ｎｍ、約１７３０ｎｍ、および約１７４０ｎｍである、請求項２６において決定されるような組織水分フラクション。
【請求項２８】
前記体液関連測定基準が、前記血液中の水分フラクションと前記脈管外組織の水分フラクションとの間の定量された測定値の相違を含み、該相違は、以下：
【数２】
2004527292.tif 000008
であるように決定され、ここで：
ｆｗ血液は、該血液中の水分フラクションであり；
ｆｗ組織は、該脈管外組織中の水分フラクションであり；
校正定数ｃ０およびｃ１が経験的に選択され；そして
【数３】
2004527292.tif 000009
は、それぞれ第１の波長λ１および第２の波長λ２のｄｃ正規化された受け取った照射の変化の比であり、該受け取った照射の変化は、組織における脈管の膨張により引き起こされる脈動により引き起こされる、
請求項１に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記血液中の水分フラクションと前記脈管外組織中の水分フラクションとの間の相違の積分をさらに含み、毛細管へまたは毛細管から移動する水の測定値を提供する、請求項２８に従い決定されるような体液測定基準。
【請求項３０】
前記第１および第２の波長が、それぞれ約１３２０ｎｍおよび約１１６０ｎｍである、請求項２９において決定されるような体液測定基準。
【請求項３１】
パーセント身体水分および水分バランスを含む体液関連測定基準を表示するよう構成された表示デバイスをさらに備え、水分バランスは、前記血液中の水分フラクションと前記脈管外組織中の水分フラクションとの間の積分された相違である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３２】
光学分光光度法を用いてヒト組織内の水の真体積フラクションを測定するためのデバイスであって：
モニターされる組織位置の近位に配置されるよう構成されたプローブハウジング；
該組織位置を照射するよう構成された光発生光学装置であって、ここで、該光発生光学装置は、（ａ）白熱光源；（ｂ）白色灯源、および（ｃ）光発生ダイオード（「ＬＥＤ」）のうちの１つを含み、組織水、非ヘムタンパク質、および脂質により優先的に吸収されるよう選択された複数の狭いスペクトル波長の照射を発するよう調整されている、光発生光学装置；
該組織位置からの照射を受け取るよう構成された光ダイオード；
該光発生光学装置および該光検出光学装置からの照射を処理して水の真体積フラクションを算出するよう構成された処理デバイスであって、ここで、該処理デバイスは、少なくとも２セットの光学測定値を受け取りそして比較し、該光学的測定値の少なくとも第１のセットは、その吸収が水、脂質、および非ヘムタンパク質に主に起因する光の検出に対応し、そして該光学的測定値の少なくとも第２のセットは、その吸収が、水に主に起因する光の検出に対応し、そして該少なくとも２つの光学的測定値の比較は、前記組織位置内での絶対水分フラクションの測定を提供する、処理デバイス；ならびに
該プローブハウジングに接続されており、そして該水の真体積フラクションを表示するよう構成された、表示デバイス、
を備える、デバイス。
【請求項３３】
モニターされる組織位置に押し付ける場合に前記プローブハウジングに接続された表示デバイスを自動的に作動させるよう構成された、ばね仕掛けプローブをさらに備える、請求項３２に記載のデバイスのプローブハウジング。
【請求項３４】
ヒト組織内の前記水の真体積フラクションが、少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、そして比較する前記処理デバイスを用いて決定され、該少なくとも２セットの光学的測定値は、少なくとも２つの波長由来であり、そして該受け取った照射の単一の比、該受け取った照射の比の和、または該受け取った照射の比の比のいずれかを形成するよう組み合わされる受け取った照射に基づく、請求項３２に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記光発生光学装置が、複数の狭いスペクトル波長の照射を発生させるように調整されており、該波長は、約１１００〜１３５０ｍｍ、約１５００〜１８００ｍｍ、および約２０００〜２３００ｍｍの波長の３つの主要バンドのうちの１つから選択される、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
光学分光光度法を用いて脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の相違を測定するためのデバイスであって：
モニターされる組織位置の近位に配置されるよう構成されたプローブハウジング；
該組織位置を照射するよう構成された光発生光学装置であって、ここで、該光発生光学装置は、（ａ）白熱光源；（ｂ）白色灯源、および（ｃ）発光ダイオード（「ＬＥＤ」）のうちの１つを備え、複数の狭いスペクトル波長の照射を発するよう調整され、該波長は、目的の生物学的化合物が、該複数の狭いスペクトル波長の光を吸収し、そして干渉種による吸収が最小となるように選択される、光発生光学装置；
該組織位置からの照射を受け取るよう構成された光ダイオード；
該光発生光学装置および該光検出光学装置からの照射を処理して脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の相違を算出するよう構成された処理デバイスであって、該処理デバイスは、少なくとも２つの異なる波長から少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、そして比較し、該少なくとも２つの異なる波長の光の吸収は、血液中および脈管外組織中に存在する水に主に起因し、そして該少なくとも２つの測定値の比較は、血液中と周囲の組織位置と間の水分フラクションの相違の測定を提供する、処理デバイス；ならびに
該プローブハウジングに接続されており、そして脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の該相違を表示するよう構成された、表示デバイス、
を備える、デバイス。
【請求項３７】
脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の前記相違が、以下：
【数４】
2004527292.tif 000010
であるように決定され、ここで：
ｆｗ血液は、該血液中の水分フラクションであり；
ｆｗ組織は、該脈管外組織中の水分フラクションであり；
【数５】
2004527292.tif 000011
は、それぞれ第１の波長λ１および第２の波長λ２それぞれのｄｃ正規化された受け取った照射の変化の比であり、該受け取った照射の変化は、心拍に応答した組織における脈管の膨張により引き起こされる脈動により引き起こされ；そして
校正定数ｃ０およびｃ１が経験的に選択される、
請求項３６に記載のデバイス。
【請求項３８】
脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の相違の積分をさらに含み、毛細管へまたは毛細管から移動する水の測定値を提供する、請求項３７に従い決定されるような体液測定基準。
【請求項３９】
前記第１および第２の波長が、それぞれ１３２０ｎｍおよび１１６０ｎｍである、請求項３７に記載のように決定された体液測定基準。
【請求項４０】
光学分光光度法を用いてヒト組織位置における水の体積フラクションを測定するための方法であって：
該組織位置の近位に該プローブハウジングを配置する工程；
該組織位置を照射するよう構成された光発生光学装置を用いて、少なくとも２つの波長の照射を発する工程；
該組織位置から照射を受け取るよう構成された光検出光学装置を用いて、照射を検出する工程；
該光発生光学装置および該光検出光学装置からの該照射を処理する工程；
該水の体積フラクションを算出する工程であって、該体積フラクションが、以下：
該少なくとも２セットの波長の受け取った照射に基づき少なくとも２セットの光学的測定値を測定する工程；
該少なくとも２セットの光学的測定値を組み合わせて、受け取った照射の組み合わせを形成するために該受け取った照射の単一の比、該受け取った照射の比の和、または該受け取った照射の比の比のいずれかを形成する工程；
該組み合わせから該水の体積フラクションを決定する工程；ならびに
該プローブハウジングに接続された表示デバイスにおいて、該水の体積フラクションを表示する工程、
により決定される、工程、
を包含する、方法。
【請求項４１】
光学分光光度法を用いて、ヒト組織位置における脈管内液体体積および脈管外液体体積との間の相違を測定するための方法であって：
該組織位置の近位に該プローブハウジングを配置する工程；
該組織位置を照射するよう構成された光発生光学装置を用いて照射を発する工程；
該組織位置から照射を受け取るよう構成された光検出光学装置を用いて、照射を検出する工程；
該光発生光学装置および該光検出光学装置からの該照射を処理する工程；
脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の該相違を算出する工程であって、脈管内液体体積と脈管外液体体積との間の該相違は、以下：
【数６】
2004527292.tif 000012
であるように決定され、ここで：
ｆｗ血液は、該血液中の水分フラクションであり；
ｆｗ組織は、該脈管外組織中の水分フラクションであり；
【数７】
2004527292.tif 000013
は、それぞれ第１の波長λ１および第２の波長λ２それぞれのｄｃ正規化された受け取った照射の変化の比であり、該受け取った照射の変化は、心拍に応答した組織における血管の膨張により引き起こされる脈動により引き起こされ；
校正定数ｃ０およびｃ１が経験的に選択される、工程；ならびに
脈管内液体体積および脈管外液体体積との間の該相違を表示デバイスに表示する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
体液バランスの維持は、臨床的に病気の患者のケアおよび処置において最も重要な事であるが、医師は、この不可欠な任務において、それらを補助する診断手段をほとんど持っていない。うっ血性心不全を有する患者は、例えば、慢性の全身性浮腫に頻繁に罹患し、このような患者は、適切な組織灌流を確実にし、そして危険な電解質平衡異常を回避するための厳しい制限内で制御されねばならない。下痢に罹患している乳児および子供の脱水症は、迅速に認識されて処置されない場合、命を脅かし得る。
【０００２】
浮腫または脱水症の重症度を判断するための最も一般的な方法は、排尿の頻度、心拍数、血清尿素窒素ＳＵＮ／クレアチニン比、および悦液電解質レベルの測定によって提供されるさらなる情報による、臨床的な自覚症状（例えば、四肢の腫脹、乾燥粘膜）の解釈に基づく。しかし、これらの変化のみでは、水分貯留または水分喪失の直接的かつ定量的な測定にならない。
【０００３】
人体組織における水分の最も正確な直接的測定を提供する指示薬希釈技術は、体液分布の評価のための現在の事実上のスタンダードである。しかし、それは、血液採取を必要とする侵襲性技術である。さらに、多数の患者が、総体内水分の測定のための電気インピーダンスモニターの企画を開示している。この電気インピーダンス技術は、人体の体の一部の高周波（代表的に、１０ＫＨｚ−１  ＭＨｚ）電気インピーダンスにおける変化の測定に基づく。合わせた結果は、多数の研究者によって報告されるように、体液障害の臨床研究における電気インピーダンス技術によって得られた。予想以上に、多くの研究においてみられる技術の不正確度は、臨床的状況（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ）において適用される場合、これらの計画の未解決の欠損症を示す。
【０００４】
従って、侵襲性の、自覚的かつ不正確であることに起因する問題で損害を被らない、総体内水フラクションをモニターするための方法およびデバイスの必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の実施形態は、体液バランスの回復を補助する治療介入を容易にするために、分光光度法を用いて体液関連の測定基準（ｍｅｔｒｉｃｓ）を測定するデバイスおよび方法を提供する。この特定の体液関連の測定基準としては、脈管外および脈管内の組織コンパートメント中の水分の絶対体積分画、ならびにこれら２つの成分間の水分の変化が挙げられる。この水分の真体積フラクションは、アルゴリズムを用いて決定され、ここで２つ以上の波長で測定された受け取った照射は、単独の比、比の和、またはｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］の形態の比の比（ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｒａｔｉｏｓ）のいずれかを形成するよう組み合わされる。このｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］の形態では、分子において、受容された照射は水の吸光度に主に依存し、そして分母において、受容された照射は、水の吸光度および組織中の非ヘムタンパク質および脂質の吸光度の和に主に依存する。
【０００６】
脈管内液体体積（「ＩＦＶ」）および脈管外液体体積（「ＥＦＶ」）のコンパートメントにおける水フラクション間の差異はまた、皮膚における血管の広がりによって引き起こされる脈拍（例えば、心拍）が、血液および周辺組織における光線の効果的な吸収間の差異に比例する特定の波長で受容した照射における変化を生じるという知見の利点を取り込んだ、差示的方法を用いて決定される。時間に対して積分されたこの差異は、毛細管内に移動する多数の液体および毛細管から出ていく多数の液体量の測定を提供する。機械的に脈拍を誘導するための機構は、弱い脈拍条件下でＩＦＶ−ＥＦＶの測定の信頼性を改善するために、デバイス内に装備されている。
【０００７】
本発明の実施形態の性質および利点を十分に理解するために、参考文献が、付随する図面と組み合わせて理解される、以下の詳細な説明に合わせて作成されるべきである。
【０００８】
（特定の実施形態の説明）
本発明の実施形態は、侵襲性の、自覚的かつ不正確という問題点を克服する。体液評価のためのこれまでの方法は、これらの問題点に苦しんできた。拡散反射近赤外（「ＮＩＲ」）分光法が、皮膚内の絶対的な水フラクションを測定するために使用される。皮膚の自由（タンパク質結合しない）水分含量における増加および減少は、波長（１１００〜１３５０ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍ、および２０００〜２３００ｎｍ）の３つの主要バンドにおけるそのＮＩＲ反射スペクトルの独特の変化を生じる。これらの波長において、非ヘムタンパク質（主にコラーゲンおよびエラスチン）、脂質、および水が吸収される。数値的なシミュレーションおよび本発明者によって実施された実験的な研究の結果に従って、水の吸光度の比、ならびに組織中の非ヘムタンパク質、脂質、および水の吸光度の総和として分光学的に定義される組織水フラクションｆｗは、非特異的な散乱変化、温度、および他の干渉可変性の存在下で正確に測定され得る。
【０００９】
本発明の実施形態において、装置およびそれに関連する測定アルゴリズムが、以下のガイドラインに従って、設計される：
１．表皮の浅層を介した光線の分岐を回避するために、光学反射プローブにおける光源および検出器は、低い開口数を有し、代表的には０．３未満である。
【００１０】
２．プローブにおける光源および検出器の間の間隔は、光線を真皮に限局するために、１〜５ｍｍの範囲である。
【００１１】
３．反射率は、ヘモグロビン吸収の影響を減少させるために、１１５０ｎｍより大きな波長で測定される。
【００１２】
４．測定された反射率に関する式、および散乱変化に鈍感である水フラクションのｆｗ収率推定値を裏付けるために、反射率が測定される波長での真皮を介する光路長は、できるだけ厳密に一致させる。この一致は、類似の水吸収特性を有する波長セットの慎重な選択によって達成される。このような波長セットは、上記で考察された３つの主要波長バンド（１１００〜１３５０ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍ、および２０００〜２３００ｎｍ）のいずれか１つから選択され得る。波長ペアまたは波長セットは、これら３つの主要バンドの１つの範囲内から選択され、そしてそのバンドを越えることはない。より詳細には、１１８０ｎｍおよび１３００ｎｍの波長ペアは、このような波長セットの１つであり、ここで、これらの波長での真皮を介する光路長は、出きるだけ厳密に一致させる。
【００１３】
５．測定された反射率に関する式、および温度変化に鈍感である水フラクションのｆｗ収率推定値を裏付けるために、反射率が測定される波長は、水吸収スペクトルにおける温度等吸収波長、または個々の反射率の温度依存性を解除する方法において組み合わされる、反射率のいずれかに密接であるように選択される。代表的に、種々の生物学的組織成分の吸収ピークは、温度変化により変化し得る。ここで波長は、、重要な温度変化が起こらない吸収スペクトルにおける点で選択される。あるいは、この温度変化の値を知ることによって、波長セットは、光学的測定が組織水分測定基準の値を算出するように組み合わされる場合に、任意の温度変化が数学的に取り消されるように、選択され得る。このような波長セットは、上記で考察された３つの主要波長バンド（１１００〜１３５０ｎｍ、１５００〜１８００ｎｍ、および２０００〜２３００ｎｍ）のいずれか１つから選択され得る。波長ペアまたは波長セットは、これら３つの主要バンドの１つの範囲内から選択され、そしてそのバンドを越えることはない。より詳細には、１１８０ｎｍおよび１３００ｎｍの波長ペアは、水吸収スペクトルにおけるこのような温度等吸収波長の１つのペアである。
【００１４】
６．２つ以上の波長で測定される反射率は、単独の比、比の和、またはｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］の形態の比の比のいずれかを形成するよう組み合わされる。この対数［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］の形態において、分子における反射率は、主として水の吸光度に依存し、そして共通分母における反射率は、組織中の（脂質およびタンパク質）固体フラクションとほぼ無関係である。
【００１５】
従って、本発明の１実施形態において、水フラクション、ｆｗは、２つの波長での反射率Ｒ（λ）の測定ならびに経験的に選択される校正定数ｃ０およびｃ１、に基づく以下の式：
ｆｗ＝ｃ１ｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］＋ｃ０      （１）
に従って推定される。
【００１６】
数値的シミュレーションおよびインビトロ実験は、ｆｗが、２つの波長で測定された反射率Ｒ（λ）および経験的に選択される校正定数ｃ０およびｃ１を用いる式（１）を使用して、５０％と８０％との間の含水率範囲にわたり約＋／−２％の正確度で推定され得ることを示す。適切な波長ペアの例は、λ１＝１３００ｎｍ、λ２＝１１６８ｎｍおよびλ１＝１２３０ｎｍ、λ２＝１１６８ｎｍである。
【００１７】
２波長ＮＩＲ反射計を用いてブタの耳における含水率の変化を測定する能力は、ブタにおいて大量出血を誘導し、そして喪失した血液を乳酸加リンガー溶液で数時間にわたって置換する研究において、実験的に立証された。リンガー溶液は、塩を含む煮沸水または滅菌水における公知の溶液である。図１は、λ１＝１３００ｎｍおよびλ２＝１１６８ｎｍを用いる式（１）を使用して測定した、ブタの耳の皮膚の水フラクションを示す。図１に関して、実験開始から１２０分後に乳酸加リンガー溶液を注入した場合、この実施形態に対する影響の実験的観察を開始することが注意されるべきである。また、注入前の、約７７．５％〜７５％の水フラクションへの流入は、この注入実験に関与しないが、実験の一部のベースライン出血に関与することも、注意されるべきである。この結果は、本実施形態の方法が、注入を継続しつつ約７５％〜７９％の組織水フラクションにおける増加を示すことによって、注入の効果を正確に反映することを示す。これらのデータは、この開示された実施形態が、臨床的なケア環境における再水和治療のモニターとして、明確な値を有することを示唆する。
【００１８】
本発明の他の実施形態において、この水フラクションｆｗは、３つの波長での反射率Ｒ（λ）の測定ならびに経験的に選択される校正定数ｃ０、ｃ１およびｃ２に基づく以下の式（２）：
ｆｗ＝ｃ２ｌｏｇ［Ｒ（λ１）／Ｒ（λ２）］＋ｃ１ｌｏｇ［Ｒ（λ２）／Ｒ（λ３）］＋ｃ０      （２）
に従って推定される。
【００１９】
よりよい、絶対的正確度は、さらなる波長での反射率測定を組み込む式（２）を用いて達成され得る。切除した皮膚でのインビトロ実験の結果は、波長３連（λ１＝１１９０ｎｍ、λ２＝１１７０ｎｍ、λ３＝１２７４ｎｍ）が、式（２）に基づく皮膚含水率の正確な推定値を生じることを示す。
【００２０】
本発明のなお別の実施形態において、この水フラクションｆｗは、３つの波長での反射率Ｒ（λ）の測定ならびに経験的に選択される校正定数ｃ０およびｃ１に基づく以下の式（３）：
【００２１】
【数８】
2004527292.tif 000003
【００２２】
に従って推定される。
【００２３】
よりよい、絶対的正確度は、式（２）を用いて達成され得るのと同様に、さらなる波長での反射率測定も組み込む式（３）を用いて達成され得る。図２に示されるような数値的シミュレーションは、＋／−０．５％よりも良い正確度が、間隔の狭い以下の３つの波長で測定した反射率を用いる式（３）を使用して達成され得ることを示す：λ１＝１７１０ｎｍ、λ２＝１７３０ｎｍ、およびλ３＝１７４０ｎｍ。
【００２４】
近赤外分光法の当業者は、上述のガイドラインに従う限り、さらなる条件が、３つ以上の波長で実施され、従ってさらに正確度を改善する反射率測定を取り込むように、式（１）〜（３）に加えられ得ることを認識する。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、脈拍分光光度法の新規適用を介して、血流中または血流外の液体の変化を定量化する能力を提供する。このさらなる実施形態は、心拍が、血液および周辺の間質組織における光の効果的な吸収間の差異に比例する、特定の波長での反射率において変化を生じる場合、皮膚における血管の膨張によって脈拍が発生するという観察の利点を取る。数値的シミュレーションは、水吸収が十分に強力である波長が選択される場合、血液中の水のフラクション
【００２６】
【数９】
2004527292.tif 000004
【００２７】
および周辺組織の水のフラクション
【００２８】
【数１０】
2004527292.tif 000005
【００２９】
間の差異が、以下の式（４）：
【００３０】
【数１１】
2004527292.tif 000006
【００３１】
に従って、２つの波長で測定される、ｄｃ−正規化反射率変化の比（ΔＲ／Ｒ）に比例することを示し、
ここで、ｃ０およびｃ１は、経験的に決定された校正定数である。時間に対して積分されたこの差異は、毛細管内に移動する多数の液体および毛細管から出ていく多数の液体の測定を提供する。図３は、λ１＝１３２０ｎｍおよびλ２＝１１６０ｎｍの波長ペアについて期待される予測正確度を示す。
【００３２】
図４および図５は、体内組織における水の量を測定するための２つの異なるバージョンの計器の図を示す。図４に示される最も単純なバージョンの計器４００は、手動操作のために設計され、そしてスポットチェッカーとして機能する。バネ仕掛けのプローブヘッド（ｓｐｒｉｎｇ−ｌｏａｄｅｄ  ｐｒｏｂｅ  ｈｅａｄ）４１０を皮膚４１２に押し付けることによって、組織水分パーセントの表示４１４が自動的に駆動する。バネ仕掛けのプローブヘッドの使用は、必要な時に表示デバイスを自動的に駆動し、使用しない時には自動的にデバイスをオフにし、それによって、デバイスおよびバッテリーの寿命を延長するという利点を提供する。さらに、このバネ仕掛けのプローブ独特の使用はまた、測定の信頼性を改善するために必要とされる力を提供する。組織水分パーセントは、プローブ下の皮膚における水の絶対的パーセンテージ（一般的に、０．６〜０．９の範囲内）を示す。プローブヘッド４１０内部のバネまたは圧力式メカニズムによって及ぼされる力（示さず）は、脈管内および脈管外の液体フラクションを加算平均することによって引き起こされる誤差を減少させるために、プローブ下の皮膚におけるほとんどの血液を押し出す。プローブヘッド４１０内の圧力変換器（示さず）は、自由（流動性）水のフラクションの指数を導くための皮膚の圧縮率を測定する。
【００３３】
図５に示される液体モニター５００のより高度なバージョンは、クリティカル−ケアモニターとしての使用のために設計される。測定部位５１２での水の真体積フラクションの連続的な表示５１０の提供に加えて、脈管内液体体積（「ＩＦＶ」）フラクションおよび脈管外液体体積（「ＥＦＶ」）フラクションとの間の時間平均差のトレンド表示５１４（数秒ごとにアップデートされる）も提供する。この後者の特性により、医師は、血液中または血液外への水の正味の移動に対する迅速なフィードバックを受け、そして利尿治療または再水和治療の有効性を迅速に評価し得る。ＩＦＶ−ＥＦＶ差異を測定するために、モニターは、脈拍酸素濃度計と類似の様式で血液の脈拍を記録する。従って、指または体内の他のよく灌流している領域上へのプローブの配置が必要とされる。灌流があまりに乏しすぎて確実な脈拍シグナルを得ることが出来ない場合において、ＩＦＶ−ＥＦＶの表示は、空白であるが、脈管外の水フラクションは表示され続ける。脈拍を機械的に誘導するためのメカニズムが、弱い脈拍条件下でのＩＦＶ−ＥＦＶの測定の信頼性を改善するために、プローブ内に組み込まれる。
【００３４】
図６は、脈拍誘導メカニズムと一緒に、ＩＦＶおよびＥＦＶの範囲内で組織水分フラクションおよびこれら２つのコンパートメント間の水の移動を測定するための手動デバイス６００のブロック図である。このデバイス６００を用いて、患者は、プローブハウジング内に患者の指６１０を置く。リンケージ６１４およびつば（ｃｏｌｌａｒ）６１６を介して作動する回転ソレノイド６１２は、ＩＦＶ−ＥＦＶ測定の信頼性を改善するために、機械的な脈拍を誘導する。ＬＥＤ６１８は、選択された波長で光を放出し、そして光ダイオード６２０は、透過光線を測定する。あるいは、この光ダイオード６２０は、放射光の反射率の測定を可能にするために、ＬＥＤに隣接して配置され得る。プリアンプ６２２は、マイクロプロセッサ６２４によって処理するための検出シグナルを増幅する。上記のアルゴリズムを用いて、マイクロプロセッサ６２４は、ＩＦＶおよびＥＦＶの範囲内での組織水分フラクションおよびこれら２つのコンパートメント間の水の移動を決定し、そして表示デバイス６２６での表示のためにこの情報を調整する。マイクロプロセッサ６２４はまた、回転ソレノイドの操作とシグナルの獲得および処理との間の適切なタイミングに行うようにプログラムされる。デバイスおよびマイクロプロセッサの設計は、Ｎｅｌｌｃｏｒ  Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｉｎｃ．（現在、本発明の管財部門）に帰属される米国特許第５，８５３，３６４号（その全ての開示が、本明細書によって、本明細書中に参照として援用される）に記載されるように、生理学的パラメータを測定に対するノイズの影響を減少させるための方法および装置と統合される。さらに、このデバイスおよびマイクロプロセッサの設計はまた、Ｎｅｌｌｃｏｒ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（現在、本発明の管財部門）に帰属される米国特許第５，３４８，００４号（その全ての開示が、本明細書によって、本明細書中に参照として援用される）に記載されるように、エレクトロニックプロセッサと統合される。
【００３５】
当業者によって理解されるように、本発明の実施形態に従って、ＩＦＶおよびＥＦＶの範囲内での組織水分フラクションならびにこれら２つのコンパートメント間の水の移動を測定するための他の等価な方法あるいは代替の方法が、それらの不可欠な特性から逸脱することのなく、想定され得る。例えば、このデバイスは、手動モードまたは卓上用（ｔａｂｌｅｔｏｐ）モードのいずれかにおいて作動され得、そして間欠的または連続的に作動され得る。さらに、近赤外分光法の当業者は、３つより多くの波長で実施される反射率測定を組み込み、次いで正確度をさらに改善するために、さらなる条件が、本明細書中で使用されるアルゴリズムに加えられ得ることを認識する。また、光源またはＬＥＤ以外の光放射オプティクスは、組織位置近傍に配置されるプローブハウジング内に配置され得るか、または遠隔ユニット内に位置決定され得；そしてこの遠隔ユニットは、プロープ位置から光ファイバーを介して光を送達し、そして光を受容する。ＬＥＤ以外の光放射オプティクスとしては、所望の波長に適切に同調し、そして光検出オプティクスに関連する、白色光および狭帯域光源が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、反射率の光学的測定を実施するために、後方散乱または反射モードにおいて機能する実施形態を記載するが、他の実施形態は、前方散乱モードまたはこれらの測定を実施するための転送モードにおいて作用し得る。明白な変化および改変を伴うこれらの等価物および代替物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。従って、前述の開示は、特許請求の範囲に示される本発明の範囲を例示することを意図するが、それらを限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、２つの波長での反射率測定を用いた実験中に、ブタの耳で測定した組織水フラクションを示すグラフである。
【図２】図２は、３つの波長で測定される反射率から、水分の予測のための例示的回帰を示すグラフである。
【図３】図３は、２波長で測定される拍動性反射率からの脈管内および脈管外の水フラクションの間の差異を決定するための、２波長アルゴリズムの例示的回帰を示すグラフである。
【図４】図４は、間欠様式の液体モニターの図である。
【図５】図５は、連続様式の液体モニターの図である。
【図６】図６は、組織水分の非侵襲性測定および表示のための、手動装置のブロック図である。
【図１】
2004527292.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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