(57)【要約】本発明は、式(I)：【化１】2006503019.tif 000031[式中、L、X、Y、Z1、Z2、R1、R2、R3およびG2は本明細書に定義する意義を有する]で示される化合物；それらの製造方法；それらを含有する薬用組成物；該薬用組成物を製造する方法；およびそれらの治療用途を提供する。本発明化合物はメタロプロテイナーゼMMP12のインヒビターであり、とりわけ閉塞性気道疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に有用である。
2006503019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006503019.tif 000024
[式中、
Xは酸素原子または基NR4またはCH2であり；
YはNHまたはN-メチルであり；
Z1およびZ2は各々個別に酸素または硫黄原子であり(但し、Z1およびZ2のうち少なくとも一方は酸素原子である)；
R1は、水素、または、C1-C6アルキルならびに窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和3ないし10員環環系から選ばれる基[各々の基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、-NR5R6、-CONR7R8、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルカルボニル(オキシ)、-S(O)mC1-C6アルキル[式中、mは0、1または2である]、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C1-C6アルコキシカルボニル(アミノ)、ベンジルオキシ、および、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし6員環[この環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルおよびC1-C6ヒドロキシアルキルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R2は水素またはC1-C6アルキルであり、且つ
R3は水素またはC1-C6アルキルであるか、
または、
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と合して、所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる環上ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和5ないし6員環を形成し、且つR3は前記と同意義であるか、
または、
R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と合して、所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる環上ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和5ないし6員環を形成し、且つR1は前記と同意義であり；
R4は水素またはC1-C6アルキルであり；
R5、R6、R7およびR8は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
Lは-CH2C(O)-もしくは-C(O)CH2-であるか、または、
Lは、所望によりO、NH、S、SO、SO2およびC(O)から選ばれる少なくとも1個の部分が介在していてもよいまたはそれで終結していてもよいC2-C6アルキルもしくはC2-C6アルキニルであるか、または、Lは、C3-C6シクロアルキル、メチルC3-C6シクロアルキルもしくはC3-C6シクロアルキルメチル基[列挙した基の各々は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であるか、または、
LはC3-C4アルキレン鎖[その末端はG2の5ないし10員環環系中の隣接環上炭素原子と結合して環を形成している]であり；
G2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし10員環環系[この環系は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル[所望により1またはそれ以上のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシで置換されていてもよい]、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ[所望により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい]、-S(O)nC1-C6アルキル[式中、nは0、1または2である]、C1-C6アルキルカルボニル(アミノ)、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジルオキシ、-NR9R10および式(II)：
【化２】
2006503019.tif 000025
で示される基、から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり；
R9およびR10は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
Mは結合または-O-、-S-、-C≡C-、-CH2O-もしくは-OCH2-であり；
G3は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上へテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環環系[この環系は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル [所望により1またはそれ以上のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシで置換されていてもよい]、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ[所望により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい]、-S(O)tC1-C6アルキル[式中、tは0、1または2である]、C1-C6アルキルカルボニル(アミノ)、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジルオキシおよび-NR11R12から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり；そして、
R11およびR12は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルである]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Xが基NR4である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4が水素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
YがNHである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Z1およびZ2が共に酸素原子である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
Lが、所望によりO、NH、S、SO、SO2およびC(O)から個別に選ばれる1もしくは2個の部分が介在していてもよいまたはそれで終結していてもよいC2-C4アルキルであるか、または、Lが、C3-C6シクロアルキル、メチルC3-C6シクロアルキルもしくはC3-C6シクロアルキルメチル基[列挙した基の各々は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルコキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい]である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
LがC3-C4アルキレン鎖[その末端はG2の5ないし10員環環系中の隣接環上炭素原子と結合して環を形成している]である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
G2の5ないし10員環環系がフェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
G2において、飽和または不飽和5ないし10員環環系が、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルから選ばれる、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
G3において、不飽和5ないし10員環環系が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルから選ばれる、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-フェニル-シクロプロピル)-アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-(2-ビフェニル-4-イル-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-ベンジルオキシ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-ナフタレン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルエチル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-フェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノメチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(1H-ピロール-2-イル)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フラン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フラン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アセトアミド；
N-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
N-[(1S,2R)-2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[(1S,2R)-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[(1S,2R)-2-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{(1S,2R)-2-[4'-(アセチルアミノ)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-アセトアミド；
N-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
N-{2-[3'-(アセチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1-ベンゾチエン-2-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メトキシ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
N-{2-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
N-[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-キノリン-3-イルフェニル)プロピル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
N-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(メチルチオ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
N-[5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1-ベンゾチエン-2-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
N-{2-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-メトキシ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
N-[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-キノリン-3-イルフェニル)プロピル]-アセトアミド；
N-[5-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(メチルチオ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド；
N-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド；
N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(4-アセチルフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
N-(2-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-メトキシエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェニルエチニル-ピペリジン-1-イル)エチル]-アセトアミド；
N-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル (2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセテート；
より成る群から選ばれる請求項1に記載の化合物ならびに薬学上許容し得るその塩および溶媒和物。
【請求項１２】
(a) Xが酸素原子または基NR4である場合、式(III)：
【化３】
2006503019.tif 000026
[式中、X1は酸素原子または基NR4であり、そしてL、G2およびR4は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を式(IV)：
【化４】
2006503019.tif 000027
[式中、Y、Z1、Z2、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである]
で示される活性化カルボン酸と反応させ；または、
(b) XがCH2である場合、上記(a)に定義の式(IV)で示される活性化カルボン酸をメトキシメチルアミンまたはその塩と反応させ、次いで式(V)：
【化５】
2006503019.tif 000028
[式中、Halはハロゲン原子であり、そしてLおよびG2は式(I)に定義の通りである]
で示されるグリニャール試薬と反応させ；または、
(c) XがCH2である場合、式(VI)：
【化６】
2006503019.tif 000029
[式中、Y、Z1、Z2、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を、強塩基の存在下に式(VII)：
【化７】
2006503019.tif 000030
[式中、LG1は脱離基であり、そしてLおよびG2は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物と反応させ；
そして所望により(a)、(b)または(c)の後に薬学上許容し得る塩または溶媒和物を形成させる事を含む、請求項1の定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の製造方法。
【請求項１３】
請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、薬用組成物。
【請求項１４】
請求項1ないし11のいずれか1項に定義の式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項13に記載の薬用組成物を製造する方法。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
閉塞性気道疾患の処置に使用するための医薬製造における、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の用途。
【請求項１７】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項16に記載の用途。
【請求項１８】
請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、MMP12により仲介される疾患または状態を処置する方法。
【請求項１９】
請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬用組成物およびそれらの治療用途に関するものである。
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、近年その数が劇的に増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造および機能上の考察に基づき、これらの酵素はN.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6に記載のようなファミリーおよびサブファミリーに分類されている。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs) 、例えばコラゲナーゼ(MMP1、MMP8、MMP13)、ゼラチナーゼ (MMP2、 MMP9)、ストロメリシン (MMP3、MMP10、MMP11)、マトリリシン (MMP7)、メタロエラスターゼ (MMP12)、エナメリシン (MMP19)、MT-MMP (MMP14、MMP15、MMP16、MMP17); レプロリシンまたはアダマリシンまたはMDCファミリー(これにはTNF変換酵素(ADAM10およびTACE)のようなセクレターゼおよびシェダーゼ；プロコラーゲンプロセシングプロテイナーゼ(PCP)のような酵素を包含するアスタシンファミリー；ならびにアグリカナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーのようなその他のメタロプロテイナーゼを包含する。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胚の発生、骨の形成および月経中の子宮リモデリングといった組織リモデリングを含む多くの生理的疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。これは、コラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンといった広範囲のマトリックス基質を開裂する、メタロプロテイナーゼの能力に基づいている。メタロプロテイナーゼはさらに、生物学的に重要な細胞仲介物質、例えば腫瘍壊死因子(TNF)のプロセシングまたは分泌；および生物学的に重要な膜蛋白、例えば低親和性IgEレセプターCD23の翻訳後蛋白分解プロセシング、または放出において重要であるとも考えられている(より完全なリストについてはN. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279を参照されたい)。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは多くの疾患または状態と関連している。1またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患または状態、例えば、種々の炎症およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(特に関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)；腫瘍の転移または浸潤；細胞外マトリックスの非制御下分解に伴う疾患、例えば変形性関節症；骨再吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびパジェット病)；異常な新脈管形成に伴う疾患；糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(例えば結腸吻合)および皮膚創傷治癒に伴うコラーゲンリモデリングの亢進；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば多発性硬化症)；アルツハイマー病；心血管疾患、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症に見られる細胞外マトリックスリモデリング；ならびに慢性閉塞性肺疾患(COPD)においてかなり利点がある。
【０００５】
マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても知られるMMP12はShapiro et al [1992、Journal of Biological Chemistry 267: 4664] によって最初にマウスで、そして1995年に同じグループにより人間でクローニングされた。MMP12は活性化マクロファージで専ら発現され、喫煙者の肺胞マクロファージから[Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、およびアテローム性動脈硬化病変の泡沫細胞で[Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]分泌されることが示されている。COPDのマウスモデルは、週に6日、2本の煙草で6ヶ月間マウスに煙草の煙をチャレンジすることに基づいている。野生型マウスはこの処置の後に肺気腫を発現した。このモデルにおいてMMP12ノックアウトマウスを試験したところ、これらは著明な気腫を発現せず、MMP12がCOPDの病因における鍵となる酵素であることを強く示唆した。COPD(気腫および気管支炎)におけるMMP12のようなMMPの役割が、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38において論じられている。喫煙はヒト頚動脈斑Kangavariにおいてマクロファージ浸潤とマクロファージで誘導されるMMP12発現を増大させることが近年発見された。[Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
【０００６】
幾つかのメタロプロテイナーゼインヒビターが知られている(例えばBeckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282、およびWhittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776によるMMPインヒビターについての総説を参照されたい)。
【０００７】
公開された国際特許出願WO 02/096426 (Bristol-Myers Squibb Company) は、式：
【化１】
2006503019.tif 000003
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR11は広範に定義されている]
で示されるヒダントイン誘導体を記載している。この誘導体は一般的な言い方でメタロプロテイナーゼ、特にTACE、MMP群および/またはアグリカナーゼのインヒビターとして作用すると記載されているが、生物活性を証明するデータはこの出願に含まれていない。
【０００８】
ここに本発明者等は、強力且つ選択的なMMP12インヒビターであって望ましい活性プロファイルを有する新たなクラスの化合物を発見し、特にそれらは例えばMMP14、MMP19およびTACEに比してMMP12の極めて選択的なインヒビターである。
【０００９】
故に本発明によれば、式(I)：
【化２】
2006503019.tif 000004
[式中、
Xは酸素原子または基NR4またはCH2であり；
YはNHまたはN-メチルであり；
Z1およびZ2は各々個別に酸素または硫黄原子であり(但し、Z1およびZ2のうち少なくとも一方は酸素原子である)；
【００１０】
R1は、水素、または、C1-C6アルキルならびに窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和3ないし10員環環系から選ばれる基[各々の基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、-NR5R6、-CONR7R8、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルカルボニル(オキシ)、-S(O)mC1-C6アルキル[式中、mは0、1または2である]、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C1-C6アルコキシカルボニル(アミノ)、ベンジルオキシ、および、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし6員環[この環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(=O)、カルボキシル、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルおよびC1-C6ヒドロキシアルキルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R2は水素またはC1-C6アルキルであり、且つ
R3は水素またはC1-C6アルキルであるか、
または、
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と合して、所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる環上ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和5ないし6員環を形成し、且つR3は前記と同意義であるか、
または、
R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と合して、所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる環上ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和5ないし6員環を形成し、且つR1は前記と同意義であり；
【００１１】
R4は水素またはC1-C6アルキルであり；
R5、R6、R7およびR8は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
【００１２】
Lは-CH2C(O)-もしくは-C(O)CH2-であるか、または、
Lは、所望によりO、NH、S、SO、SO2およびC(O)から選ばれる少なくとも1個の部分が介在していてもよいまたはそれで終結していてもよいC2-C6アルキルもしくはC2-C6アルキニル基であるか、または、Lは、C3-C6シクロアルキル、メチルC3-C6シクロアルキルもしくはC3-C6シクロアルキルメチル基[列挙した基の各々は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であるか、または、
LはC3-C4アルキレン鎖[その末端はG2の5ないし10員環環系中の隣接環上炭素原子と結合して環を形成している]であり；
【００１３】
G2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし10員環環系[この環系は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル[所望により1またはそれ以上のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシで置換されていてもよい]、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ[所望により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい]、-S(O)nC1-C6アルキル[式中、nは0、1または2である]、C1-C6アルキルカルボニル(アミノ)、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジルオキシ、-NR9R10および式(II)：
【化３】
2006503019.tif 000005
で示される基、から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり；
R9およびR10は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
Mは結合または-O-、-S-、-C≡C-、-CH2O-もしくは-OCH2-であり；
G3は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上へテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環環系[この環系は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル [所望により1またはそれ以上のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシで置換されていてもよい]、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ [所望により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい]、-S(O)tC1-C6アルキル[式中、tは0、1または2である]、C1-C6アルキルカルボニル(アミノ)、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジルオキシおよび-NR11R12から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり；そして、
R11およびR12は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルである]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１４】
本明細書の文脈において、別途記載の無い限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基内のアルキル部分は直線状であっても分岐していてもよい。ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基は少なくとも1個のハロゲン原子、例えば1、2、3または4個のハロゲン原子を含む。ヒドロキシアルキル置換基は1またはそれ以上のヒドロキシル基を含むことができるが、好ましくは1または2個のヒドロキシル基を含む。R1およびR2、またはR2およびR3が環を形成する時、この環は1個までの環上ヘテロ原子のみを含み得る事を理解すべきである。R1の定義において、飽和または不飽和3ないし10員環環系および飽和または不飽和5ないし6員環の各々は脂環性または芳香性を有し得る事に留意すべきである。同じ事がG2の定義中の飽和または不飽和5ないし10員環環系に当てはまる。不飽和環系は部分的または完全に不飽和である。Lが、所望によりO、NH、S、SO、SO2およびC(O)から選ばれる1以上の部分(例えば2部分)が介在していてもよいまたはそれらで終結していてもよいC2-C6アルキルまたはC2-C6アルキニル基である時、幾つかの例ではこの2個の部分が互いに隣接していることもあり得るが、そうでない場合、これらの基は1またはそれ以上の炭素原子により隔てられている必要がある。例えば、C(O)またはSO2およびNHが互いに隣接している事は容認できるが、NH-NH、NH-O、O-O、O-SO、O-SO2、SO-SO、SO2-SO2等の組み合わせは望ましくない。当業者はどの部分を互いに隣に位置させるのかを知悉しているであろう。
【００１５】
本発明の或る態様では、Xは酸素原子または基NR4[式中、R4は水素またはC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)である]である。
本発明の別の態様では、XはNHまたはn-メチルである。さらなる態様ではXはNHである。
或る態様では、Z1およびZ2は共に酸素原子である。
【００１６】
本発明の或る態様では、R1は、水素、または、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) ならびに窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子(例えば、個別に1、2、3または4個の環上ヘテロ原子)を含み得る飽和または不飽和3ないし10員環環系から選ばれる基[各々の基は、所望により、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、-NR5R6、-CONR7R8、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルカルボニル(オキシ)(例えば、メチルカルボニル(オキシ)、エチルカルボニル(オキシ)、n-プロピルカルボニル(オキシ)、イソプロピルカルボニル(オキシ)、n-ブチルカルボニル(オキシ)、n-ペンチルカルボニル(オキシ) またはn-ヘキシルカルボニル(オキシ))、-S(O)mC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル[式中、mは0、1または2である](例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルスルホニルアミノ (例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、n-ペンチルスルホニルアミノまたはn-ヘキシルスルホニルアミノ)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシカルボニル(アミノ)(例えばメトキシカルボニル(アミノ)、エトキシカルボニル(アミノ)、n-プロポキシカルボニル(アミノ)またはn-ブトキシカルボニル(アミノ))、ベンジルオキシ、および、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子(例えば、個別に1、2、3または4個の環上ヘテロ原子)を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし6員環[この環は、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)およびC1-C6(好ましくはC1-C4)ヒドロキシアルキル(例えば-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OHまたは-CH(OH)CH3)から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2または3個の置換基)で置換されていてもよい]から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R2は水素またはC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)であり；そして、
R3は水素またはC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００１７】
単環、または2もしくはそれ以上の環が融合した多環(例えば二環)であってよい、使用できる飽和もしくは不飽和3ないし10員環環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルのうち1またはそれ以上(任意の組み合わせ)を包含する。好ましい環系はフェニル、ピリジニルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。
【００１８】
R1中の飽和または不飽和5ないし6員環置換基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを包含する。好ましい環は、モルホリニル、ピリミジニル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびトリアゾリルを包含する。
【００１９】
R1の具体的意義は以下を包含する：
【化４】
2006503019.tif 000006
【００２０】
本発明の別の態様では、R1は、水素、または、C1-C4アルキルならびに窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子(例えば、個別に1、2、3または4個の環上ヘテロ原子)を含み得る飽和または不飽和5ないし10員環環系から選ばれる基[各々の基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、-NR5R6、-CONR7R8、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボニル(オキシ)、-S(O)mC1-C4アルキル[式中、mは0、1または2である]、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C1-C4アルコキシカルボニル(アミノ)、ベンジルオキシ、および、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子(例えば、個別に1、2、3または4個の環上ヘテロ原子)を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし6員環[この環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシカルボニルおよびC1-C4ヒドロキシアルキルから選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2または3個の置換基)で置換されていてもよい]から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2、3または4個の置換基)で置換されていてもよい]であり、
【００２１】
R2は水素またはC1-C4アルキルであり；そして、
R3は水素またはC1-C4アルキルである。
さらに別の態様では、R1は水素またはC1-C4アルキル、特にメチルであり；R2は水素であり；そしてR3は水素である。
或いは、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と合して、所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる環上ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和5ないし6員環 (例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフェニル)を形成し、そしてR3は前記と同意義である。
【００２２】
さらなる選択枝として、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と合して、所望により窒素、酸素および硫黄から選ばれる環上ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和5ないし6員環 (例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフェニル)を形成し、そしてR1は前記と同意義である。
【００２３】
R5、R6、R7およびR8は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびC1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2または3個の置換基)で置換されていてもよいC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００２４】
本発明の或る態様では、R5、R6、R7およびR8は各々個別に水素またはC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルである。別の態様では、R5、R6、R7およびR8は各々個別に水素である。
【００２５】
Lは-CH2C(O)-または-C(O)CH2-であるか、または、
Lは、O、NH、S、SO、SO2およびC(O)から選ばれる少なくとも1個の部分(例えば個別に1または2個の部分)が介在していてもよいまたはそれで終結していてもよいC2-C6(好ましくはC2-C4)アルキルまたはC2-C6(好ましくはC2-C4)アルキニル基[例えば、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2-O-CH2-または-CH2-O-(CH2)2]であるか、または、
Lは、C3-C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、メチルC3-C6シクロアルキル (例えばメチルシクロプロピル) またはC3-C6シクロアルキルメチル (例えばシクロプロピルメチル) 基[列挙した基の各々は、ヒドロキシル、ハロゲン (例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、C1-C4(好ましくはC1-C2)アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルまたはt-ブチル)、C1-C4(好ましくはC1-C2)ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、C1-C4(好ましくはC1-C2)アルコキシ (例えばメトキシまたはエトキシ) およびC1-C4(好ましくはC1-C2)ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ) から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2または3個の置換基)(例えば、-CH2OCH(R)CH2NH-または-NHCH2CH(R)OCH2-[式中、Rはメチル、ヒドロキシルまたはメトキシである]、-CH(CH3)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OCH3)-または-CH(OCH3)CH2-)で所望により置換されていてもよい]であるか、または、
Lは、C3-C4アルキレン鎖[その末端はG2の5ないし10員環環系中の隣接環上炭素原子に結合して環を形成している](例えば、G2が非置換フェニル基でありLがC3アルキレン鎖であるならば、G2およびLは合して構造：
【化５】
2006503019.tif 000007
を有する2,3-ジヒドロインデン-2-イル基を形成する)である。
【００２６】
本発明の或る態様では、式(I)の左から右に向かって読み取る時、
Lは-C(O)CH2-であるか、または、
Lは、所望により酸素原子、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル[これらの各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい]が介在していてもよいまたはそれらで終結していてもよいC2-C4アルキルであるか、または、
Lは、C3-C4アルキレン鎖[その末端はG2の5ないし10員環環系中の隣接環上炭素原子に結合して環を形成している]である。
【００２７】
本発明のさらなる態様では、Lは(式(I)の左から右に向かって読み取る)、-C(O)CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2-O-(CH2)2、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであるか、または、
LはC3アルキレン鎖 [その末端はG2の5ないし10員環環系中の隣接環上炭素原子に結合して環を形成している]である。
【００２８】
G2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子(例えば、個別に1、2、3または4個の環上へテロ原子)を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし10員環環系[この環系は、所望により、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)[所望によりシアノ、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシルおよびメトキシから個別に選ばれる1またはそれ以上、例えば1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]、C2-C6(好ましくはC2-C4)アルケニル(例えばエテニル、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニルまたは2-メチル-ペンタ-2-エニル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)[所望により1またはそれ以上、例えば1、2または3個のハロゲン原子、例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素で置換されていてもよい]、-S(O)nC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル[式中、nは0、1または2である](例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルカルボニル(アミノ)(例えばメチルカルボニル(アミノ)、エチルカルボニル(アミノ)、n-プロピルカルボニル(アミノ)、イソプロピルカルボニル(アミノ)、n-ブチルカルボニル(アミノ)、n-ペンチルカルボニル(アミノ)またはn-ヘキシルカルボニル(アミノ))、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルカルボニルオキシ(例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、n-ペンチルカルボニルオキシまたはn-ヘキシルカルボニルオキシ)、フェニル、ベンジルオキシ、-NR9R10および式(II)：
【化６】
2006503019.tif 000008
で示される基、から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2、3または4個の置換基)で置換されていてもよい]である。
【００２９】
単環、または2もしくはそれ以上の環が融合した多環(例えば二環)であってよい、G2で使用できる飽和もしくは不飽和5ないし10員環環系の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルのうち1またはそれ以上(任意の組み合わせ)を包含する。好ましい環系はフェニル、インドリル、チエニルおよびピペリジニルを包含する。
【００３０】
R9およびR10は各々個別に水素、または、所望によりヒドロキシル、ハロゲン (例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびC1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシ (例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2または3個の置換基)で置換されていてもよい、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) である。
【００３１】
本発明の或る態様では、G2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし9員環環系[この環系は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル[所望によりシアノ、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシルおよびメトキシから個別に選ばれる1またはそれ以上、例えば1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ[所望により1またはそれ以上、例えば1、2または3個のハロゲン原子(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)で置換されていてもよい]、-S(O)nC1-C4アルキル[式中、nは0、1または2である]、C1-C4アルキルカルボニル(アミノ)、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジルオキシ、-NR9R10および式(II)：
【化７】
2006503019.tif 000009
で示される基、から個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい]である。
【００３２】
別の態様では、G2は、窒素および硫黄から選ばれる1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和5ないし9員環環系(例えば、フェニル、インドリル、チエニルまたはピペリジニル)であり、この環系は、所望により、ハロゲン、C1-C4アルキルおよび式(II)：
【化８】
2006503019.tif 000010
で示される基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の或る態様では、Mは結合、-O-または-C≡C-である。さらなる態様では、Mは結合である。
【００３３】
G3は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子(例えば、個別に1、2、3または4個の環上ヘテロ原子)を含み得る不飽和5ないし10員環環系であり、この環系は、所望により、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)[所望によりシアノ、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシルおよびメトキシから個別に選ばれる1またはそれ以上、例えば1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]、C2-C6(好ましくはC2-C4)アルケニル(例えばエテニル、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニルまたは2-メチル-ペンタ-2-エニル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)[所望により1またはそれ以上、例えば1、2または3個のハロゲン原子、例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素で置換されていてもよい]、-S(O)tC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル[式中、tは0、1または2である](例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル)、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルカルボニル(アミノ)(例えばメチルカルボニル(アミノ)、エチルカルボニル(アミノ)、n-プロピルカルボニル(アミノ)、イソプロピルカルボニル(アミノ)、n-ブチルカルボニル(アミノ)、n-ペンチルカルボニル(アミノ)またはn-ヘキシルカルボニル(アミノ))、C1-C6(好ましくはC1-C4)アルキルカルボニルオキシ(例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、n-ペンチルカルボニルオキシまたはn-ヘキシルカルボニルオキシ)、フェニル、ベンジルオキシおよび-NR11R12から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1、2、3または4個の置換基)で置換されていてもよい。
【００３４】
単環、または2もしくはそれ以上の環が融合した多環(例えば二環)であってよい、G3で使用できる不飽和5ないし10員環環系の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルのうち1またはそれ以上(任意の組み合わせ)を包含する。好ましい環系は、フェニル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジニル、ピロリル、フラニル、ベンゾジオキソリル、キノリニルおよび2,3-ジヒドロベンゾフラニルを包含する。
【００３５】
R11およびR12は各々個別に、水素、または、所望により、ヒドロキシル、ハロゲン (例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびC1-C6(好ましくはC1-C4)アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)から選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば個別に1、2または3個の置換基)で置換されていてもよいC1-C6(好ましくはC1-C4)アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) である。
【００３６】
或る態様では、G3は、窒素、酸素および硫黄から個別に選ばれる1または2個の環上ヘテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環環系(例えば、フェニル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジニル、ピロリル、フラニル、ベンゾジオキソリル、キノリニルおよび2,3-ジヒドロベンゾフラニル)であり、この環系は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル[所望によりシアノ、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシルおよびメトキシから個別に選ばれる1またはそれ以上、例えば1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ[所望により1またはそれ以上、例えば1、2または3個のハロゲン原子、例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素で置換されていてもよい]、-S(O)tC1-C4アルキル[式中、tは0、1または2である]、C1-C4アルキルカルボニル(アミノ)、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジルオキシおよび-NR11R12から個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
別の態様では、G3は、窒素、酸素および硫黄から個別に選ばれる1または2個の環上ヘテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環環系(例えば、フェニル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジニル、ピロリル、フラニル、ベンゾジオキソリル、キノリニルおよび2,3-ジヒドロベンゾフラニル)であり、この環系は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル [所望によりシアノおよびハロゲンから個別に選ばれる1またはそれ以上、例えば1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]、C1-C4アルコキシ [所望により1またはそれ以上、例えば1、2または3個のハロゲン原子で置換されていてもよい]、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルカルボニル(アミノ)、フェニルおよびベンジルオキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
さらに別の態様では、G3は、窒素、酸素および硫黄から個別に選ばれる1または2個の環上ヘテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環環系(例えば、フェニル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジニル、ピロリル、フラニル、ベンゾジオキソリル、キノリニルおよび2,3-ジヒドロベンゾフラニル)であり、この環系は、所望により、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルカルボニル(アセチル)、メチルカルボニルアミノ(アセチルアミノ)、フェニルおよびベンジルオキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
G2の具体的意義は以下を包含する：
【化９】
2006503019.tif 000011
【００４０】
本発明の或る態様において、
Xは-NH-または-N(CH3)-であり；
YはNHであり；
Z1およびZ2は共に酸素原子であり；
R1は水素またはメチルであり；
R2は水素であり；
R3は水素であり；
【００４１】
Lは、-C(O)CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2-O-(CH2)2、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであるか、または、
Lは、C3アルキレン鎖(その末端はG2の5ないし9員環環系中の隣接環上炭素原子と結合して環を形成している)であり；
【００４２】
G2は、窒素および硫黄から選ばれる1個の環上ヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和5ないし9員環環系であり、この環系は所望により、ハロゲン、C1-C4アルキルおよび式(II)：
【化１０】
2006503019.tif 000012
で示される基から個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよく；
【００４３】
Mは、結合、-O-または-C≡C-であり；そして、
G3は、窒素、酸素および硫黄から個別に選ばれる1または2個の環上ヘテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環環系であり、この環系は、所望により、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルカルボニル、メチルカルボニルアミノ、フェニルおよびベンジルオキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
本発明に係る化合物の例は、
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-フェニル-シクロプロピル)-アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-(2-ビフェニル-4-イル-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
【００４５】
N-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-ベンジルオキシ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-ナフタレン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
【００４６】
N-[2-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルエチル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-フェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノメチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(1H-ピロール-2-イル)フェニル]エチル}-アセトアミド；
【００４７】
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フラン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フラン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アセトアミド；
N-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4-クロロフェニル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
【００４８】
N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
N-[(1S,2R)-2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[(1S,2R)-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[(1S,2R)-2-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{(1S,2R)-2-[4'-(アセチルアミノ)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-アセトアミド；
【００４９】
N-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
N-{2-[3'-(アセチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1-ベンゾチエン-2-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
【００５０】
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メトキシ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド；
N-{2-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
N-[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-キノリン-3-イルフェニル)プロピル]-アセトアミド；
N-[2-(4'-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
【００５１】
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
N-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(メチルチオ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
【００５２】
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド；
N-[5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド；
N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(1-ベンゾチエン-2-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(3'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
【００５３】
N-{2-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(4'-メトキシ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド；
N-[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-キノリン-3-イルフェニル)プロピル]-アセトアミド；
N-[5-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
【００５４】
N-[5-(3-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(3-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(メチルチオ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド；
N-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
【００５５】
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド；
N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-{2-[4-(4-アセチルフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド；
【００５６】
N-{2-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド；
N-(2-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-メトキシエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド；
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェニルエチニル-ピペリジン-1-イル)エチル]-アセトアミド；
N-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド；
2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル (2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセテート；
および薬学上許容し得るこれらの塩および溶媒和物を包含する。
【００５７】
本発明化合物中の具体的な置換基および置換基の数は、立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択するという事が理解できるであろう。
各々の例示化合物は本発明の具体的且つ独立した態様を示すものである。
【００５８】
本発明に係る化合物は1またはそれ以上の非対称置換炭素原子を含み得るという事が理解できるであろう。本発明化合物中の1またはそれ以上のこれら不斉中心(キラル中心)は立体異性体を生じ、各々の場合において本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する全てのそのような立体異性体、ならびにそれらのラセミ混合物を包含する混合物にまで敷衍されると理解すべきである。ラセミ化合物は、例えば都合の良い光学活性補助種を有するジアステレオマー誘導体を製造し、その後分離し、次いでこの補助種を開裂させることを含む、既知の方法(Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: J March著, p104-107、を参照されたい)を用いて個々の光学活性型に分離することができる。
【００５９】
本発明化合物中に光学活性中心が存在する場合、本発明者等は、全ての個別的光学活性型およびそれらの組み合わせをそれらの対応ラセミ化合物と同様、本発明の個別的具体的態様として開示する。
【００６０】
本発明化合物に互変異性体が存在する場合、本発明者等は、全ての個別的互変異性体型およびそれらの組み合わせを本発明に係る個別的具体的態様として開示する。
【００６１】
本発明化合物は薬学上許容し得る塩または溶媒和物として提供できる。これらは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩およびマレイン酸塩ならびに燐酸および硫酸で形成される塩を包含する。別の態様では、好適な塩は塩基塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩である。溶媒和物の例は水和物を包含する。
【００６２】
式(I)の化合物は医薬としての活性を有する。前述のように本発明化合物はメタロプロテイナーゼインヒビターであり、特にこれらはMMP12のインヒビターであってMMP12の仲介する疾患または状態、例えば喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎(例えば関節リウマチおよび変形性関節症)、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織破壊を含む疾患、股関節置換のゆるみ、歯周病、線維性疾患、梗塞および心臓疾患、肝および腎線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの脆弱化に関連する疾患、心不全、大動脈瘤、CNS関連疾患、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症(MS)、ならびに血液疾患の処置に利用できる。
【００６３】
本発明化合物は好都合な選択性プロファイルを示す。理論的考察に拘束されることを望む訳ではないが、本発明化合物は、任意のMMP1阻害活性の100-1000倍の選択性を示し得る非限定的実施例により、任意のMMP1阻害活性に比較して上記の適応のうちいずれか１つに対して選択的阻害を示すと考えられる。
【００６４】
したがって本発明は、治療に使用するための前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、治療に使用するための医薬製造における前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。
【００６５】
本明細書の文脈において、「治療」という語は、それに反する具体的記載が無い限り「予防」をも包含する。「治療的」および「治療的に」という語はそれに倣って解釈すべきである。
【００６６】
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、MMP12により仲介される疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００６７】
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患(例えば喘息またはCOPD)を処置する方法を提供する。
【００６８】
上記の治療用途のために投与される用量は、無論、使用する化合物、投与方法、所望の処置および適応疾患と共に変わる。式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)の日用量は0.001mg/kgないし75mg/kg、特に0.5mg/kgないし30mg/kgの範囲とすることができる。この日用量は必要に応じて分割用量で投与できる。典型的には、単位投薬形態は約1mgないし500mgの本発明化合物を含有する。
【００６９】
式(I)の化合物ならびに薬学上許容し得るその塩および溶媒和物は単独で使用できるが、一般的には、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と合した薬用組成物の形態で投与する。投与方法によるが、この薬用組成物は好ましくは0.05ないし99%w(重量パーセント)、より好ましくは0.10ないし70%wの活性成分、および、1ないし99.95%w、より好ましくは30ないし99.90%wの薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含む(重量パーセンテージは全て総組成物に基づくものである)。
【００７０】
したがって本発明はさらに、薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物を含む薬用組成物を提供する。
【００７１】
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明に係る薬用組成物の製造方法を提供する。
【００７２】
本発明に係る薬用組成物は、例えば経口、局所、非経口、頬腔、鼻内、腟内もしくは直腸内投与または吸入により、処置を望む疾患または状態のための標準的方法で投与できる。これらの目的のため、本発明化合物を、当分野で知られる手段により、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内スプレー、坐剤、吸入用微粉末もしくはエアロゾル、の剤型に、そして非経口使用(静脈内、筋肉内または注入を包含する)のための無菌水性もしくは油性溶液または懸濁液または無菌乳濁液の剤型に調合することができる。
【００７３】
本発明化合物に加えて本発明に係る薬用組成物は、上に記載した1またはそれ以上の疾患または状態の処置において価値のある1またはそれ以上の薬理物質、例えば「Symbicort」(登録商標)製品をも含有、または同時投与(同時にまたは連続的に)することができる。
【００７４】
本発明化合物の製造
本発明はさらに、
(a) Xが酸素原子または基NR4である場合、式：
【化１１】
2006503019.tif 000013
[式中、X1は酸素原子または基NR4であり、そしてL、G2およびR4は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を式：
【化１２】
2006503019.tif 000014
[式中、Y、Z1、Z2、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである]
で示される活性化カルボン酸と反応させ；または、
【００７５】
(b) XがCH2である場合、上記(a)に定義の式(IV)で示される活性化カルボン酸をメトキシメチルアミンまたはその塩(例えば塩酸塩)と反応させ、次いで式：
【化１３】
2006503019.tif 000015
[式中、Halは塩素または臭素のようなハロゲン原子であり、そしてLおよびG2は式(I)に定義の通りである]
で示されるグリニャール試薬と反応させ；または、
【００７６】
(c) XがCH2である場合、式：
【化１４】
2006503019.tif 000016
[式中、Y、Z1、Z2、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を、強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはジイソプロピルアミドリチウム)の存在下に式：
【化１５】
2006503019.tif 000017
[式中、LG1はハロゲンまたはスルホナート(例えばメチルスルホナートまたはトルエンスルホナート)のような脱離基であり、そしてLおよびG2は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物と反応させ；
そして所望により(a)、(b)または(c)の後に薬学上許容し得る塩または溶媒和物を形成させる事を含む、前記定義による式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００７７】
プロセス(a)において、式(III)および(IV)の化合物の間の反応は、当業者に周知の単純なアミドまたはエステルカップリングである。式(IV)のカルボン酸は例えば酸ハロゲン化物、無水物、アシル尿素またはN-ヒドロキシスクシンイミドのアシル誘導体といったように何らかの方法で活性化されなければならない。アミドおよびエステルの製造についての一般的説明は、例えばCarey, F.A. and Sundberg, J., Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, pp 144-152, 1990を参照されたい。
【００７８】
本発明に係る方法では、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシまたはアミノ基といった或る種の官能基を保護基によって保護する必要があるかも知れないという事が、当業者には理解できるであろう。したがって、本発明化合物の製造は、様々な段階で1またはそれ以上の保護基の付加および除去を含み得る。
【００７９】
官能基の保護と脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973) および'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８０】
式(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)の化合物は商業的に入手可能であるか、文献上で既知であるか、または既知の技術を用いて製造できる。
【００８１】
例えば、R1が水素原子であり、YがNHであり、そしてZ1およびZ2が共に酸素である式(IV)の化合物は、以下の反応式に従って製造できる：
【化１６】
2006503019.tif 000018
【００８２】
或いは、R1が水素原子であり、YがNHであり、Z1が硫黄であり、そしてZ2が酸素である式(IV)の化合物は、J. Chem. Soc., 1959, 396頁に記載のように、上の中間体1をエタノールおよび水の溶媒混合物の存在下でチオカルバミン酸(H2N-C(S)-OH) およびシアン化ナトリウムと反応させることによって製造できる。
【００８３】
式(IV)の化合物を製造するためにその他の方法も利用できる。例えば、広範囲のα-アミノ酸が、ジオキソ-イミダゾリジン類およびオキソ-チオキソ-イミダゾリジン類に対するシントンとして有用である。シアン酸の塩、尿素、またはチオシアン酸はアンモニウム塩と共にα-アミノ酸と反応してこれらのヘテロ環を形成する事がよく知られている(Anteunis, M.J.O.; Spiessens, L.; Witte, M. De; Callens, R.; Reyniers, Bull. Soc. Chim. Belg., EN, 96, 6, 1987, 459-466;  Dakin; Am. Chem. J., 44, 1910, 49;  Haurowitz et al., J. Biol. Chem., 224, 1957)。
【００８４】
幾つかの適当なジオキソ-イミダゾリジンおよびオキソ-チオキソ-イミダゾリジン酸は商業的に入手可能であり、または下記のような文献に記載されている(別途記載の無い限り、括弧内の数値はCAS登録番号である)：
【００８５】
(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 (5427-26-9、26184-52-1、26184-53-2、67337-71-7);
(3-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 (26972-46-3);
5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 (41679-36-1、61160-00-7);
(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 (62985-01-7);
(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸 (バイルシュタイン登録番号 145446);
4-イミダゾリジン酢酸、4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキソ-、(4R)- (9CI)  (391870-39-6);
4-イミダゾリジン酢酸、4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ- (9CI)  (250352-11-5);
4-イミダゾリジン酢酸、α-メチル-2,5-ジオキソ- (9CI)  (184681-52-5);
1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-カルボン酸、2,4-ジオキソ-、cis- (9CI)  (147676-21-9);
1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸、2,4-ジオキソ- (7CI, 8CI) (947-10-4);
1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-カルボン酸、2-オキソ-4-チオキソ- (9CI)  (197315-95-0);
4-イミダゾリジン酢酸、5-オキソ-2-チオキソ- (9CI)  (41679-36-1);
4,4-イミダゾリジン二酢酸、2,5-ジオキソ- (8CI, 9CI)  (5624-17-9); および、
4-イミダゾリジン酢酸、4-ヒドロキシ-2,5-ジオキソ- (9CI)  (78703-76-1)。
【００８６】
ここに本発明を以下の説明的実施例に言及することによりさらに説明する。
【００８７】
一般的方法
1H-NMRおよび13C-NMRはVarian unity Inova 400MHzまたはVarian Mercury-VX 300MHz装置で記録した。クロロホルム-d(δH 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド-d6 (δH 2.50ppm) またはメタノール-d4 (δH 3.31ppm) の中央ピークを内部基準として使用した。APCIイオン化室を装備したAgilent 100 LC-MSシステムで低分解能質量スペクトルを取得した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル(0.063-0.2mm) (Merck)を用いて実施した。別途記載の無い限り、出発物質は商業的に入手可能であった。溶媒および市販の試薬は全て実験室等級であり、入手したままで使用した。
【００８８】
略語：
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
TFA：トリフルオロ酢酸
HOBT：        1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
PdCl2 (dppf)：ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン複合体
THF：テトラヒドロフラン
BOC：tert-ブトキシカルボニル
EtOH：エタノール
EtOAc：酢酸エチル
TLC：薄層クロマトグラフィー
DMSO：ジメチルスルホキシド
PEG：ポリエチレングリコール
【００８９】
実施例
A. 2-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド類の製造の一般法
I. 非市販アミンの製造
【化１７】
2006503019.tif 000019
2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミン (2mmol、400mg) をTHF (乾燥、モレキュラーシーブ) 4mlに溶解し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (1.2当量 2.4mmol 520mg) を徐々に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後酢酸エチル100mLで希釈し、飽和NaHCO3水100mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。このBOC保護アミンをトルエン10mL、エタノール2.5mLおよび2M Na2CO3水2.5mLの混合物に溶解した。PdCl2(dppf) (0.03当量、50mg) を対応するボロン酸 (1.05当量、2.1mmol)と共に加えた。この溶液を窒素で脱気し、容器を密封した後、80℃で一夜攪拌した。反応混合物をトルエン50mLと水50mLで希釈した。混合後、有機層をシリカカラムに直接移し、クロマトグラフィー(トルエン-酢酸エチル)で精製した。保護基を除去するため、この化合物をTHF 10mL中の濃HCl 5mLの混合物中で30分間攪拌した。溶液を1M NaOH水で中和し、ジクロロメタン(2x)で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。このアミンをこれ以上精製せずにアミド合成に使用した。
【００９０】
II. アミンと5-ヒダントイン酢酸のカップリング：アミド合成
【化１８】
2006503019.tif 000020
5-ヒダントイン酢酸の0.15M NMP溶液600μLをポリスチレンに結合させたカルボジイミド樹脂(ロード 1.28mmol/g)98mgと混合した。HOBTの0.3M NMP溶液340μLをこの混合物に加え、10分間ボルテックスで攪拌し、その後対応アミンの0.3M NMP溶液200μLを加えた。密封容器中で反応混合物を室温で一夜ボルテックス攪拌した。濾過により樹脂を除去し、溶液を蒸発乾固した。生成物を半調製用HPLC C18-カラム (H2O:CH3CN、0.1% TFA緩衝液、勾配 10%ないし95% CH3CN、10分間)で精製した。
【００９１】
上に略記した一般法Aに従って以下の2-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-アセトアミドを製造した。
【００９２】
実施例１
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.56 (1H, s);  8.07 (1H, t); 7.71-.7.65 (2H, m); 7.59-.7.55 (2H, m); 7.32-.7.24 (4H, m); 4.23-4.19 (1H, m); 3.35-3.26 (2H, m);  2.75 (2H , t) 2.56-2.37(2H, m)。
APCI-MS m/z: 356.4 [MH+]。
【００９３】
実施例２
N-[2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.56 (1H, s);  8.07 (1H, t); 7.92-.7.84 (4H, m); 7.79 (1H, s); 7.69 (2H, d); 7.35 (2H, d); 4.21(1H, t); 3.37-3.27 (2H, m);  2.78 (2H , t) 2.57-2.36(2H, m)。
APCI-MS m/z: 363.4 [MH+]。
【００９４】
実施例３
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-フェニル-シクロプロピル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 274.3 [MH+]。
【００９５】
実施例４
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 296.3 [MH+]。
【００９６】
実施例５
N-(2-ビフェニル-4-イル-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 338.4 [MH+]。
【００９７】
実施例６
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 315.3 [MH+]。
【００９８】
実施例７
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 354.4 [MH+]。
【００９９】
実施例８
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 280.3 [MH+]。
【０１００】
実施例９
N-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 340.3 ; 342.3 [MH+]。
【０１０１】
実施例１０
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 330.3 ; 332.3[MH+]。
【０１０２】
実施例１１
N-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 372.4 [MH+]。
【０１０３】
実施例１２
N-[2-(4'-ベンジルオキシ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 444.5 [MH+]。
【０１０４】
実施例１３
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 344.3 [MH+]。
【０１０５】
実施例１４
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 344.3 [MH+]。
【０１０６】
実施例１５
N-[2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 372.3 [MH+]。
【０１０７】
実施例１６
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 384.4 [MH+]。
【０１０８】
実施例１７
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 383.4 [MH+]。
【０１０９】
実施例１８
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 352.4 [MH+]。
【０１１０】
実施例１９
N-[2-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 395.4 [MH+]。
【０１１１】
実施例２０
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-ナフタレン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 388.4 [MH+]。
【０１１２】
実施例２１
N-[2-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 406.3 ; 408.4 [MH+]。
【０１１３】
実施例２２
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 352.4 [MH+]。
【０１１４】
実施例２３
N-[2-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 378.4 [MH+]。
【０１１５】
実施例２４
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 368.3 [MH+]。
【０１１６】
実施例２５
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルエチル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 414.4 [MH+]。
【０１１７】
実施例２６
N-[2-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 380.4 [MH+]。
【０１１８】
実施例２７
N-[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-フェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.4 [MH+]。
【０１１９】
実施例２８
N-[2-(4'-シアノメチル-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 377.4 [MH+]。
【０１２０】
実施例２９
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 339.4 [MH+]。
【０１２１】
実施例３０
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(1H-ピロール-2-イル)フェニル]エチル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 327.4 [MH+]。
【０１２２】
実施例３１
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フラン-3-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 328.4 [MH+]。
【０１２３】
実施例３２
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フラン-2-イル-フェニル)エチル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 328.4 [MH+]。
【０１２４】
実施例３３
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 268.3 [MH+]。
【０１２５】
実施例３４
N-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 318.4 [MH+]。
【０１２６】
実施例３５
N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55(1H, d);  7.88 (1H, dd); 7.76 (1H, d); 7.33-7.31 (2H, m); 7.21-7.19 (2H, m); 4.19-4.16 (1H, m); 3.94-3.88 (1H, m); 2.77-2.32 (4H, m); 0.99 (3H, dd)。
APCI-MS m/z: 310.3 [MH+]。
【０１２７】
実施例３６
N-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.53(1H, d);  7.95 (1H, t); 7.73 (1H, s);  7.33-7.25 (4H, m);  4.18-4.15 (1H, m); 3.39-3.22 (2H, m); 2.54-2.37 (2H, m); 0.90-0.88 (2H, m); 0.76-0.73 (2H, m)。
APCI-MS m/z: 322.3 [MH+]。
【０１２８】
実施例３７
N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.54(1H, d);   8.24 (1H, d); 7.82 (1H, s); 7.22-7.20(2H, m); 7.16-7.13 (2H , m); 4.47-4.42 (1H, m); 4.22-4.19( 1H, m ); 3.19-3.12(2H, m); 2.80-2.72 (2H, m); 2.54-2.36 (2H, m)。
APCI-MS m/z: 274.2 [MH+]。
【０１２９】
B. (4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド類の製造の一般法
I. tert-ブチル(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセテート
【化１９】
2006503019.tif 000021
アセト酢酸tert-ブチル (200mg; 1.3mmol)、KCN (165mg; 2.5mmol) および (NH4)2CO3 (605mg; 6.3mmol) を封管中でEtOH (2mL) およびH2O (2mL) に懸濁した。混合物を85-90 ℃に加熱して溶液を得、一夜加熱を続けた。得られた僅かに黄色の溶液を放冷して室温とし、沈殿を形成させた。混合物を5%NaHSO4 (水性) で中和し、H2O (30mL)で希釈した。このスラリーをEtOAc (2x50mL)で抽出した。有機相を乾燥し (Na2SO4)、濾過し蒸発させると無色固体の標題化合物が得られた。収量210mg (収率73%)。
【０１３０】
1H-NMR(DMSO-D6): δ 10.58 (1H, s)、7.91 (1H, s)、2.76+2.39 (各々1H, ABq)、1.35 (9H, s)、1.23 (3H, s) ppm。
【０１３１】
II. (4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-酢酸
【化２０】
2006503019.tif 000022
脱保護して標題化合物を得た。
【０１３２】
上記一般法Aにより適当なアミンを(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-酢酸にカップリングすることにより、以下の(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド類を製造した。
【０１３３】
実施例３８
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.42(1H, s);  7.94(1H, t); 7.35(1H, s);  7.35-7.31 (2H, m); 7.24-7.21 (2H, m) ; 3.21 (2H, q); 2,67 (2H, dd); 2.53-2.36 (2H, m); 1.21 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 310.3 [MH+]。
【０１３４】
実施例３９
N-[2-(4-クロロフェニル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.42 (1H,m);  7.89-7.86 (1H, m); 7.65-7.64 (1H, m);  7.35-7.32 (2H, m); 7.24-7.22 (2H, m); 3.19-3.09 (2H, m); 2.87-2.77 (1H, m); 2.53-2.37 (2H, m); 1.19 (3H, d); 1.14 (3H, d)。
APCI-MS m/z: 324.4 [MH+]。
【０１３５】
実施例４０
N-[2-(4'-シアノ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
APCI-MS m/z: 377.3 [MH+]。
【０１３６】
実施例４１
N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.42 (1H,s); 7.99 (1H, t); 7.97-7.65 (3H, m); 7.56 (2H, d); 7.30-7.24 (4H, m); 3.28-3.23 (2H, m); 2.73-2.70 (2H, m); 2.54-2.39 (2H, m); 1.22 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 370.4 [MH+]。
【０１３７】
実施例４２
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド 
a) 2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピルアミン
2-フェニル-プロピルアミン (1g、7.4mmol) を、シリカ上のZnBr (1.75mmol/g、1g)と共にn-ヘキサン (30mL) およびHBr水 (5滴) に溶解した。Br2 (14.8mmol、900μL) を徐々に加え、このスラリーを一夜攪拌した。スラリーを酢酸エチル(300mL)で希釈し、2M Na2CO3 (300mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。半調製用HPLC C18-カラムで位置異性体の分離精製を行った(H2O:CH3CN、1% NH4OAc緩衝液、勾配10%ないし60% CH3CN、30分間)。収率23%。
【０１３８】
b) [2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピルアミン (18.7mmol、4g) をTHF (乾燥、モレキュラーシーブ) 50mLに溶解し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (1.2当量、23mmol、5g) を徐々に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いでこれを酢酸エチル300mLで希釈し、飽和NaHCO3水300mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。
【０１３９】
c) [2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
上記b)で得られたBOC-保護アミンを、トルエン10mL、エタノール2.5mLおよび2M Na2CO3水2.5mLの混合物に溶解した。PdCl2(dppf) (0.03当量、50mg) および4-フルオロベンゼンボロン酸 (1.05当量、2.1mmol) を加えた。この溶液を窒素で脱気し、容器を密封した後これを80℃で一夜攪拌した。反応混合物をトルエン50mLおよび水50mLで希釈した。混合後、有機層をシリカカラムに直接移し、クロマトグラフィーにより精製した(トルエン-酢酸エチル)。
【０１４０】
d) 2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミン
保護基を除去するため、上記c)で得られた化合物をTHF 10mL中の濃HCl 5mLの混合物中で30分間攪拌した。この溶液を1M NaOH水で中和し、ジクロロメタン(2x)で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。
【０１４１】
e) 2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド
5-ヒダントイン酢酸の0.15M NMP溶液600μLをポリスチレンに結合させたカルボジイミド樹脂(ロード 1.28mmol/g)98mgと混合した。HOBTの0.3M NMP溶液340μLをこの混合物に加え、10分間ボルテックスで攪拌し、その後2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピルアミンの0.3M NMP溶液200μLを加えた。密封容器中で反応混合物を室温で一夜ボルテックス攪拌した。濾過により樹脂を除去し、溶液を蒸発乾固した。生成物を半調製用HPLC C18-カラム (H2O:CH3CN、0.1% TFA緩衝液、勾配 10%ないし95% CH3CN、10分間)で精製した。
【０１４２】
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.68 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H)、7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.32 - 7.25 (m, 4H)、4.22 - 4.17 (m, 1H)、3.23 (dd, J = 20.7, 6.3 Hz, 2H)、2.92 (q, J = 7.0 Hz, 1H)、2.57 - 2.35 (m, 2H)、1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
APCI-MS m/z: 370.2 [MH+]。
【０１４３】
上記実施例42と類似の方法に従って以下の化合物を製造した。
【０１４４】
実施例４３
N-[(1S,2R)-2-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、8.18 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.13 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、2.79 - 2.73 (m, 1H)、2.56 - 2.46 (m,  1H)、2.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H)、1.90 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H)、1.23 (s,  3H)、1.17 - 1.09 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 394.3 [MH+]。
【０１４５】
実施例４４
N-[(1S,2R)-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 389.3 [MH+]。
【０１４６】
実施例４５
N-[(1S,2R)-2-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)シクロプロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、8.20 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H)、8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.73 (s,  1H)、7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.21 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 2H)、2.80 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H)、2.59 (s, 3H)、2.56 - 2.35 (m, 2H)、1.95 (tq, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H)、1.23 (s, 3H)、1.22 - 1.13 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 406.3[MH+]。
【０１４７】
実施例４６
N-{(1S,2R)-2-[4'-(アセチルアミノ)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 421.3 [MH+]。
【０１４８】
実施例４７
N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H)、7.95 - 7.85 (m, 5H)、7.67 (dd, J = 14.2, 8.5 Hz, 3H)、7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H)、1.19 (s, 3H)、1.21 (d, J = 3.9 Hz, 3H)、3.20 (六重線, J = 6.8 Hz, 2H)、2.94 - 2.87 (m,  H)、2.54 - 2.39 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 391.3 [MH+]。
【０１４９】
実施例４８
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)エチル]-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H)、8.07 (t, J = 5.5 Hz,1H)、7.80 (s, 1H)、7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H)、7.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H)、6.91 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H)、4.24 - 4.20 (m,  1H)、3.82 (s, 3H)、3.34 - 3.26 (m, 2H)、2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.57 - 2.37 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 368.2 [MH+]。
【０１５０】
実施例４９
N-[2-(4'-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 7.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.20 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 405.3[MH+]。
【０１５１】
実施例５０
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 276.2 [MH+]。
【０１５２】
実施例５１
N-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 296.1 [MH+]。
【０１５３】
実施例５２
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 292.3[MH+]。
【０１５４】
実施例５３
N-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 396.5 [MH+]。
【０１５５】
実施例５４
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 382.4 [MH+]。
【０１５６】
実施例５５
N-{2-[3'-(アセチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 409.5 [MH+]。
【０１５７】
実施例５６
N-[2-(3'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.4 [MH+]。
【０１５８】
実施例５７
N-[2-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.5 [MH+]。
【０１５９】
実施例５８
N-{2-[4-(1-ベンゾチエン-2-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 408.4 [MH+]。
【０１６０】
実施例５９
N-[2-(3'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 377.4 [MH+]。
【０１６１】
実施例６０
N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 377.4 [MH+]。
【０１６２】
実施例６１
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 384.4 [MH+]。
【０１６３】
実施例６２
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 398.4 [MH+]。
【０１６４】
実施例６３
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 383.4 [MH+]。
【０１６５】
実施例６４
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4'-メトキシ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 396.5 [MH+]。
【０１６６】
実施例６５
N-{2-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.5 [MH+]。
【０１６７】
実施例６６
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 436.5 [MH+]。
【０１６８】
実施例６７
N-[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 412.5 [MH+]。
【０１６９】
実施例６８
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-キノリン-3-イルフェニル)プロピル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 403.5 [MH+]。
【０１７０】
実施例６９
N-[2-(4'-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 391.5 [MH+]。
【０１７１】
実施例７０
N-[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.4 [MH+]。
【０１７２】
実施例７１
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 380.4 [MH+]。
【０１７３】
実施例７２
N-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 407.5 [MH+]。
【０１７４】
実施例７３
N-[5-(3-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 392.4 [MH+]。
【０１７５】
実施例７４
N-[5-(4-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 392.5 [MH+]。
【０１７６】
実施例７５
N-[5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 406.4 [MH+]。
【０１７７】
実施例７６
N-[5-(3-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 375.4 [MH+]。
【０１７８】
実施例７７
N-[5-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 375.4 [MH+]。
【０１７９】
実施例７８
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 382.4 [MH+]。
【０１８０】
実施例７９
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(メチルチオ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 396.4 [MH+]。
【０１８１】
実施例８０
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 381.4 [MH+]。
【０１８２】
実施例８１
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.5 [MH+]。
【０１８３】
実施例８２
N-[5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセトアミド
APCI-MS m/z: 392.4 [MH+]。
【０１８４】
実施例８３
N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 410.5 [MH+]。
【０１８５】
実施例８４
N-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 384.5 [MH+]。
【０１８６】
実施例８５
N-{2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 410.5 [MH+]。
【０１８７】
実施例８６
N-[2-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 396.5 [MH+]。
【０１８８】
実施例８７
N-{2-[4-(1-ベンゾチエン-2-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 422.5 [MH+]。
【０１８９】
実施例８８
N-[2-(3'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 391.5 [MH+]。
【０１９０】
実施例８９
N-[2-(4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 398.5 [MH+]。
【０１９１】
実施例９０
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 412.5 [MH+]。
【０１９２】
実施例９１
N-{2-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 397.5 [MH+]。
【０１９３】
実施例９２
N-[2-(4'-メトキシ-3'-メチルビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 410.5 [MH+]。
【０１９４】
実施例９３
N-{2-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]プロピル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 408.5 [MH+]。
【０１９５】
実施例９４
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 450.5 [MH+]。
【０１９６】
実施例９５
N-[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)プロピル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 426.5[MH+]。
【０１９７】
実施例９６
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-キノリン-3-イルフェニル)プロピル]-アセトアミド
APCI-MS m/z: 417.5 [MH+]。
【０１９８】
実施例９７
N-[5-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 382.5 [MH+]。
【０１９９】
実施例９８
N-[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 408.5 [MH+]。
【０２００】
実施例９９
N-[5-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 394.5 [MH+]。
【０２０１】
実施例１００
N-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 421.5 [MH+]。
【０２０２】
実施例１０１
N-[5-(3-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 406.5 [MH+]。
【０２０３】
実施例１０２
N-[5-(4-アセチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 406.5 [MH+]。
【０２０４】
実施例１０３
N-[5-(1-ベンゾチエン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 420.5 [MH+]。
【０２０５】
実施例１０４
N-[5-(3-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 389.5 [MH+]。
【０２０６】
実施例１０５
N-[5-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 389.5 [MH+]。
【０２０７】
実施例１０６
N-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 396.5 [MH+]。
【０２０８】
実施例１０７
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(メチルチオ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 410.5 [MH+]。
【０２０９】
実施例１０８
N-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 395.5 [MH+]。
【０２１０】
実施例１０９
N-[5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 408.5 [MH+]。
【０２１１】
実施例１１０
N-[5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 406.5 [MH+]。
【０２１２】
実施例１１１
2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 448.5 [MH+]。
【０２１３】
実施例１１２
N-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 424.5 [MH+]。
【０２１４】
実施例１１３
N-[5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-2-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 403.5 [MH+]。
【０２１５】
実施例１１４
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4 (トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド
a) [2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン (36.5mmol、5g) をTHF (乾燥、モレキュラーシーブ) 100mLに溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート (1.2当量 43.8mmol、9.5g) を徐々に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いでこれを酢酸エチル700mLで希釈し、飽和NaHCO3水500mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。
【０２１６】
b) {2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
上記a)で得られたBOC保護アミン0.5mmolを、酢酸銅(II)(0.5mmol、90mg)、粉末状4Åモレキュラーシーブ(およそ100mg) および4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸 (1mmol)と共にジクロロメタン(5mL)に溶解した。反応混合物を室温で一夜攪拌した後、このスラリーを濾過しフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２１７】
c) 2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミン
上記b)で得られた化合物を塩酸/THF(濃HCl 0.5mL/THF 1.5mL) 中、室温で2時間攪拌することによりBOC基を除去し、その後1M NaOH水10.5mLを加えて塩基性とした。遊離アミンをジクロロメタン3x10mLで抽出し、これをNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。収量0.32mmol (62%)。
【０２１８】
d) 2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4 (トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド
実施例42e)に記載の方法と類似の方法により、標題化合物を製造した。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H)、8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.08 (dd, J = 20.1, 8.5 Hz, 4H)、4.20 (dd, J = 6.2, 4.8 Hz, 1H)、3.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.57 - 2.36 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 422.3 [MH+]。
【０２１９】
上記実施例114と類似の方法に従って以下の化合物を製造した。
【０２２０】
実施例１１５
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H)、8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、6.97 - 6.91 (m,  4H)、6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、4.18 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.55 - 2.33 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 384.3 [MH+]。
【０２２１】
実施例１１６
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H)、8.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.07 (td, J = 6.4, 4.0 Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、4.20 (dd, J = 6.1, 4.7 Hz, 1H)、3.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.57 - 2.35 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 438.3 [MH+]。
【０２２２】
実施例１１７
N-{2-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H)、8.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.41 (dd, J = 12.4, 3.5 Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.01 - 6.95 (m, 4H)、4.20 (dd, J = 6.1, 4.7 Hz, 1H)、3.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.57 - 2.34 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 388.3 [MH+]。
【０２２３】
実施例１１８
N-{2-[4-(4-アセチルフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H)、8.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.80 (s, 1H)、7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.04 (t, J = 8.8 Hz, 4H)、4.22 - 4.19 (m, 1H)、3.33 - 3.24 (m, 2H)、2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.58 - 2.35 (m, 5H)。
APCI-MS m/z: 396.3 [MH+]。
【０２２４】
実施例１１９
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド
APCI-MS m/z: 355.3 [MH+]。
【０２２５】
実施例１２０
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-(2-{4-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}エチル)-アセトアミド
APCI-MS m/z: 385.1 [MH+]。
【０２２６】
実施例１２１
N-{2-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H)、8.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.79 (s, 1H)、7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.06 (d, J = 8.8 Hz, 4H)、4.20 (dd, J = 6.1, 4.8 Hz, 1H)、3.28 (q, J = 6.7 Hz, 2H)、2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.56 - 2.36 (m,  2H)。
APCI-MS m/z: 379.3 [MH+]。
【０２２７】
実施例１２２
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H)、8.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.21 - 7.16 (m, 4H)、6.89 (d, J = 8.2 Hz, 4H)、4.20 (dd, J = 6.0, 4.5 Hz, 1H)、3.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.56 - 2.35 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)。
APCI-MS m/z: 368.3 [MH+]。
【０２２８】
実施例１２３
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エチル}-アセトアミド
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H)、8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.23 - 7.17 (m,  4H)、7.02 (tt, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、4.18 (dd, J = 6.0, 4.7 Hz, 1H)、3.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.54 - 2.33 (m,  2H)。
APCI-MS m/z: 372.3 [MH+]。
【０２２９】
実施例１２４
N-(2-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
a) 4-フェニルフェニルオキシラン
4-フェニル-(α-ブロモアセトフェノン) 8.25g (0.030mol)をメタノール (150mL)中でスラリーとした。水素化硼素ナトリウム (3.80g; 0.10mol) を少量ずつ加えると発熱反応が起こり均質な反応混合物が生成した。20時間後、水(600mL) を加え、混合物をジクロロメタン(500 mL)で抽出した。有機相を蒸発させて粗生成物7.25gを得た。NMR分析は主としてエポキシドおよびビシナルブロモアルコールの1:1混合物を示した。
【０２３０】
b) 2-アミノ-1-ビフェニル-4-イル-エタノール
上記a)で得られた混合物をTHF (約100mL) に溶解し、大過剰の濃アンモニアおよびエタノールを加えて均質な系を得た。4時間後のTLC分析は出発物質のみを示した。温度を僅かに上げると少しの改善が見られたので、最終的にこの混合物を密封容器中で20時間70℃に加熱した。TLC分析は出発物質が無いことを示し、NMR分析は生成物の複雑な混合物を示した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)を加えると沈殿が得られた。混合物を濾過し、固体約3.8gと濾液をTLCおよびNMRで分析した。分析により、生成物の混合物が示されたが、固相に恐らくは予想生成物を伴っていた。この固体(1.04g)の試料をジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90+10+1)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー(200mL)で精製した。純粋な画分を蒸発させて副題化合物0.62gを得た。
【０２３１】
c) N-(2-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-エチル)-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
実施例42e)に記載の方法と類似の方法により標題化合物を製造した。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H)、8.10 (q, J = 5.8 Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.64 (t, J = 8.5 Hz, 4H)、7.45 (q, J = 7.7 Hz, 4H)、7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H)、5.49 (s,  1H)、4.66 (t, J = 3.7 Hz, 1H)、4.26 - 4.17 (m, 1H)、3.20 - 3.09 (m, 1H)、2.59 (dt, J = 15.5, 3.5 Hz, 1H)、2.52 - 2.39 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 336.3 [MH+]。
【０２３２】
実施例１２５
N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-メトキシエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
a) 4-(2-アミノ-1-メトキシエチル)-ビフェニル
4-ビニル-ビフェニル 1.70g (9.4mmol)をメタノール (10mL) およびジクロロメタン (15mL)に溶解した。メタノール(10mL)に溶解した臭素0.48mL (9.4mmol)を30分間かけて加えると、TLC分析で反応の完結が示された。混合物をジクロロメタンで希釈し、これを亜硫酸水素ナトリウム水溶液に加え、混合物を振盪した。ジクロロメタン相を炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、蒸発させると生成物2.81gが得られた。この生成物をヘプタン/酢酸エチル(95+5)によるシリカゲル(200mL)クロマトグラフィーで精製すると、純粋な4-(2-ブロモ-1-メトキシ-エチル)-ビフェニル1.00g(39%)が得られた。4-(2-ブロモ-1-メトキシエチル)-ビフェニル 1.00g (3.64mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、大過剰の濃アンモニア(20mL)を加えた。混合物を密封容器中で16時間100℃に加熱し、蒸発させた。ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90+10+1)によるシリカゲル(180mL)クロマトグラフィーにより、副題化合物0.47g(61%)を得た。
【０２３３】
b) N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-メトキシエチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
実施例42e)に記載の方法と類似の方法により標題化合物を製造した。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H)、8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、7.70 - 7.64 (m, 4H)、7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.42 - 7.34 (m, 3H)、4.29 (dt, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H)、4.23 - 4.19 (m, 1H)、3.19 (s,  3H)、2.61 - 2.53 (m, 2H)、2.50 - 2.39 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 368.2 [MH+]。
【０２３４】
実施例１２６
N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド
a) (4-フェニルフェネチル)-N-メチルアミン 
4-フェニルフェネチルアミン 0.48g (2.4mmol)を過剰の蟻酸メチル(5mL) に加え、ジクロロメタン(5mL)を加えて溶解度を改善した。この不均一な反応混合物を還流すると20時間以内に溶液が得られた。試料のNMR分析により、ほぼ完全にN-ホルミルアミンに変換された事が示された。このホルミル化合物0.47g (2.09mmol)をTHFに溶解し、THF中の1.0M水素化アルミニウムリチウム2.1mL(2.1mmol)を加えた。20時間後のTLC分析が出発物質のみを示したので水素化アルミニウムリチウム溶液2mL(2mmol)を加えた。1時間後の分析が出発物質を示したのでこの混合物を加熱還流した。1.5時間後、沈殿が生成し、出発物質が消費されテトラヒドロフラン(15mL)を加えた。水(0.15g)、15%水酸化ナトリウム水(0.15g)および水(0.45g)を連続添加して混合物を反応停止させた。混合物を濾過し蒸発させると粗生成物0.33gが得られた。この粗生成物をジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90+10+1)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー(100mL)で精製した。純粋な画分を蒸発させて副題化合物78mg(18%)を得た。
【０２３５】
b) N-[2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-エチル]-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド
実施例42e)に記載の方法と類似の方法により標題化合物を製造した。
APCI-MS m/z: 352.3 [MH+]。
【０２３６】
実施例１２７
2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェニルエチニル-ピペリジン-1-イル)エチル]-アセトアミド
a) 4-(フェニルエチニル)ピペリジン
N-BOC-4-エチニルピペリジン0.5g (2.40mmol)およびヨードベンゼン0.29mL (2.64mmol) をトリエチルアミン (9mL) に溶解し、アルゴンを数分間通気した。沃化銅(I) 0.087g (0.5mmol)およびビス[トリフェニルホスフィン]パラジウムジクロリド0.070g (0.1mmol)を加え、混合物を密閉容器中、17時間82℃に加熱した。TLC分析は反応の完結を示した。トリエチルアミンを蒸発させ、混合物をヘプタン/酢酸エチル(4+1)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー(75mL)で精製した。純粋な画分を蒸発させてN-BOC-4-(フェニルエチニル)ピペリジン0.497g(73%)を得た。この保護ピペリジン0.497g (1.74mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。20時間以内に反応が完結し、混合物を蒸発させると油状物が得られた。NMR分析は、トリフルオロ酢酸が混在する純粋なトリフルオロ酢酸アンモニウムを示した。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水と水で抽出した。溶媒を蒸発させると副題化合物0.284g(88%)が得られた。
【０２３７】
b) 2-[4-(フェニルエチニル)ピペリジン-1-イル]エタンアミン
4-(フェニルエチニル)ピペリジン (0.5mmol、92mg) を、ブロモエチルフタルイミド(0.5mmol、128mg) およびK2CO3 (2mmol、276mg)と共にアセトニトリル(無水 4Å、4mL)に溶解した。反応混合物を3時間加熱還流し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、HCl水 (1M、50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。この化合物をメチルアミン(エタノール中33%、5mL) 中でさらに3時間攪拌することにより保護基を除去した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル(50mL) で希釈し、NaOH (1M、50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。粗生成物をこれ以上精製せずに使用した。
【０２３８】
c) 2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N-[2-(4-フェニルエチニル-ピペリジン-1-イル)エチル]-アセトアミド
実施例42e)に記載の方法と類似の方法により標題化合物を製造した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 9.96 (s, 1H)、9.67 (s, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.34 (dd, J = 66.3, 28.1 Hz, 5H)、4.35 (s, 1H)、3.82 - 1.88 (m, 15H)。
APCI-MS m/z: 369.3 [MH+]。
【０２３９】
実施例１２８
N-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
a) 2-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-エチルアミン ヒドロクロリド
ジメチルホルムアミド(50mL)に入れたtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)-カルバメート(1.771g、10.99mmol)、4-ブロモベンジルブロミド (2.676g、10.708mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、0.613g、15mmol)を少量ずつ5分間かけて加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に周囲温度で2時間攪拌した。混合物を水(250mL)、酢酸エチル(50mL)およびヘプタン(50mL)に分配した。有機相を水(30mL)で2回洗浄した。蒸発により透明油状物3.13gを得た。この油状物を酢酸エチル(50mL)中の2.5M HCl中で2時間攪拌した。濾過し酢酸エチルで洗浄すると副題化合物(2.256g、収率98.1%)が得られた。
【０２４０】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (3H, bs); 7.55 (2H, d); 7.36 (2H, d); 4.51 (2H, s); 3.64 (2H, t); 2.99 (2H, t)。
APCI-MS m/z: 229.9; 231.9  [MH+]。
【０２４１】
b) N-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エチル}-2-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-アセトアミド
実施例42e)に記載の方法と類似の方法により標題化合物を製造した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (1H, s); 8.08 (1H, t); 7.81 (1H, s); 7.54 (1H, d); 7.30 (1H, d); 4.45 (2H, s); 4.20 (1H, m); 3.25 (2H, q); 2.50 (2H, p); 2.50 (2H, m)。
APCI-MS m/z: 370; 372  [MH+]。
【０２４２】
実施例１２９
2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル (2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)アセテート
酢酸ヒダントイン (109mg、0.69mmol)、2-ブロモ-4'-フェニルアセトフェノン (191mg、0.69mmol) およびN-エチル-ジイソプロピルアミン (120μl、0.70mmol) をジメチルホルムアミド (5.0mL) 中、50°Cで3時間攪拌した。蒸発およびシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール: 100/3) により、標題化合物123mgを収率50.1%で得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (1H, s); 8.06 (2H, d); 7.90 (1H, s); 7.87 (2H, d); 7.77 (2H, d); 7.55-7.42 (3H, m); 5.55 (2H, d); 4.32 (1H, dt); 2.90 (2H, d)。
APCI-MS m/z: 353.1 [MH+]。
【０２４３】
薬理学的実施例
単離酵素検定
組換えヒトMMP12触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152に記載のように発現および精製することができる。精製したこの酵素を用いて以下のように活性インヒビターを監視できる：MMP12 (最終濃度50ng/ml)を、検定緩衝液 (0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020 mM ZnClおよび0.05% (w/v) “Brij 35”(登録商標) 洗浄剤を含有する0.1M “トリス-HCl”(登録商標) 緩衝液、pH7.3) に入れた合成基質Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2と共に、インヒビターの存在下(5種類の濃度)または不在下で、室温で60分間インキュベートする。λex 320nmおよびλem 405nmの蛍光を測定することにより活性を決定する。阻害パーセントは以下のように算出する：阻害% ＝ [蛍光インヒビター有り−蛍光バックグラウンド] ÷ [蛍光インヒビター無し−蛍光バックグラウンド]。
【０２４４】
例えば以下の表は、MMP12酵素検定で試験した、本発明に係る代表的化合物のIC50値を示している。
【表１】
2006503019.tif 000023
【国際調査報告】
2006503019.tif 000032
2006503019.tif 000033
2006503019.tif 000034
2006503019.tif 000035
2006503019.tif 000036