(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物、及び、式(I)の化合物を含有するヘルペスウイルス感染症を予防及び治療するための医薬組成物を提供する。
2004527560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2004527560.tif 000111
[式中、
Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9及びＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈetは、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から独立して選択され；
ｑは、O、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているが；
ここで、ＹがＣＨである場合は、Ｒ3は-ＮＲ7Ａyではない]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨet及び-ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8及び-ＮＨＨetからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3及びＲ4が、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、ハロ、アルキル、Ａy、-ＯＲ7、-ＣＯ2Ｒ7、-ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＯＲ7及び-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8からなる群から独立して選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3及びＲ4が、各々、Ｈである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが、0、1又は2である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ5が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＲ10Ａy、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ5が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-ＯＲ7、-ＮＲ7Ｒ8及びシアノからなる群から独立して選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが1又は2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ6が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9及びシアノからなる群から独立して選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ6が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から独立して選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(1-ピロリジニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-ヒドロキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
[7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル]メタノール；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ5,Ｎ7-ジシクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-イソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ5,Ｎ7-ジイソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(1-ピペリジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル]-Ｎ'-シクロペンチルグアニジン塩酸塩；
5-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロプロピルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロペンチル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン；
Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロプロピルアミン；
4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェノール；
Ｎ-(4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-[4-(シクロプロピル-メトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-Ｎ-シクロプロピルアミン；
7-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン；
4,6-ジブロモ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4,6-ジブロモ-3-[5-ブロモ-2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
6-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-αlピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
及び、
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
からなる群から選択される化合物、並びに、その製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
さらに、製薬上許容される担体又は稀釈剤を含有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含有する、請求項18又は19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療する方法であって、当該動物に、治療有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
前記ヘルペスウイルス感染症が、単純ヘルペスウイルス1、単純ヘルペスウイルス2、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7及びヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療する方法であって、当該動物に、治療有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物(ここで、前記式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ3及びＲ4はＨである)を調製する方法であって、
(a)  式（VIII)：
【化２】
2004527560.tif 000112
の化合物を式(X)：
【化３】
2004527560.tif 000113
の化合物と反応させて、式(IX)：
【化４】
2004527560.tif 000114
の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化５】
2004527560.tif 000115
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化６】
2004527560.tif 000116
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物(ここで、前記式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)、-ＮＲ7Ａy(ここで、Ｒ7はＨではない)、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ4はＨである)を調製する方法であって、
(a)  式(XVI)：
【化７】
2004527560.tif 000117
の化合物を式(X)：
【化８】
2004527560.tif 000118
の化合物と反応させて、式(IX)：
【化９】
2004527560.tif 000119
の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化１０】
2004527560.tif 000120
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化１１】
2004527560.tif 000121
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物(ここで、前記式中、ＹはＮであり；及び、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択される)を調製する方法であって、
(a)  式(XX)：
【化１２】
2004527560.tif 000122
の化合物を式(X)：
【化１３】
2004527560.tif 000123
の化合物と反応させて、中間体化合物を調製するステップ；
(b)  得られた中間体化合物を酸化して、式(IX)：
【化１４】
2004527560.tif 000124
の化合物を調製するステップ；
(c)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化１５】
2004527560.tif 000125
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(d)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化１６】
2004527560.tif 000126
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
(a)  式(XXII)：
【化１７】
2004527560.tif 000127
[式中、Ｘ1は、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される]
の化合物を式(XXIV)：
【化１８】
2004527560.tif 000128
[式中、Ｍ2は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、ＺnＲa及びＭg-halideからなる群から選択され、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである]
の化合物と反応させて、式(IX)：
【化１９】
2004527560.tif 000129
の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化２０】
2004527560.tif 000130
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化２１】
2004527560.tif 000131
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
式(I)の化合物をその製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む、請求項24〜27のいずれか1項に記載の調製方法。
【請求項２９】
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を式(I)の別の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む、請求項24〜28のいずれか1項に記載の調製方法。
【請求項３０】
治療で使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】
動物におけるヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３２】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患の予防又は治療で使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３３】
ヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
動物におけるヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それら化合物を含有する医薬製剤、及び、それら化合物の治療における使用に関する。さらに詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス感染症を予防及び治療するための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡウイルスの中で、ヘルペス群のＤＮＡウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルス性疾患の原因である。上記群には、単純ヘルペスウイルス1型及び2型(HSV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)及びヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)が含まれる。HSV-1とHSV-2は、ヒトの最も一般的な感染因子の一部である。これらのウイルスの大部分は、宿主の神経細胞内で生存し続けることができる。これらのウイルスにいったん感染すると、感染している個体は、感染の臨床症状の再発のリスクを有し、これは、肉体的にも精神的にも苦痛であり得る。
【０００３】
単純ヘルペスウイルス(HSV-1及びHSV-2)は、口唇ヘルペスと陰部ヘルペスの原因因子である。HSVの感染は、しばしば、皮膚、口及び/又は生殖器の広範囲にわたる消耗性の病変によって特徴づけられる。初感染は症状を示さないこともあるが、以前に当該ウイルスに冒された個体が感染した場合よりも重症となる傾向にある。HSVが眼に感染すると、角膜炎又は白内障になることがあり、それによって、宿主の視力は危険にさらされる。新生児における感染、免疫が低下している患者における感染、又は、感染の中枢神経系への侵入は、致命的になり得る。米国のみで4000万人がHSV-2に感染しており、2007年までには6000万人に増加すると予想される。HSV-2に感染しているヒトの80%以上が自分が当該ウイルスを保有していて拡散していることに気がつかないでおり、HSV-2に感染していると診断されたヒトの20%未満が経口治療を受ける。最終的には、治療を受けるのは感染しているヒトの5%未満である。同様に、世界で5億3000万人がHSV-1ウイルスを保有し、症状を有するヒトの81%が治療を受けないでいる。HSV感染症に対する治療法は存在せず、いったん感染したら、感染している個体は当該ウイルスを休眠状態でを一生保有する。前記ウイルスの潜伏状態からの再活性化は、断続的に起こり、ストレス、環境要因及び/又は宿主の免疫系の抑制によって誘発され得る。現在は、バラシクロビル(VALTREX(登録商標))及びアシクロビル(ZOVIRAX(登録商標))などのヌクレオシド類似体を使用するのが、急激に発生した陰部ヘルペスウイルスを管理するための標準的な治療法である。
【０００４】
水痘帯状疱疹ウイルス(variclla zoster virus)(VZV)(帯状疱疹ウイルス(herpes zoster virus)としても知られている)は、水痘と帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は、免疫なしで宿主において生じる原疾患であり、幼い子供では、通常、水疱疹と発熱を特徴とする軽症の病気である。帯状疱疹は、以前にVZVに感染した大人で発症する再発性の疾患である。帯状疱疹の臨床症状は、その分布が片側性で皮節性である神経痛と小胞を有する皮膚の発疹を特徴とする。炎症が広がると、麻痺や痙攣が起こる場合がある。髄膜が冒されると、昏睡状態になり得る。VZVは、移植を目的として免疫抑制剤を投与された患者又は悪性の腫瘍形成を治療するために免疫抑制剤を投与された患者において重大な問題であり、また、AIDS患者においても、免疫系が正常に機能しないことにより、極めて重大な問題である。
【０００５】
他のヘルペスウイルスと同様に、CMVに感染すると、ウイルスと宿主は一生のつきあいとなる。妊娠期間中の母親の感染の結果として起こる先天性の感染は、例えば、死若しくは全身性疾患(小頭症、肝脾腫大症、黄疸、精神遅滞疾患)、失明を引き起こす網膜炎、又は、程度は軽いが、発育障害、並びに、胸部及び耳への感染に対する罹病性などの臨床的作用を引き起こし得る。例えば、悪性腫瘍、移植後の免疫抑制剤での治療又はヒト免疫不全ウィルスの感染の結果として免疫無防備状態にある患者におけるCMVの感染は、網膜炎、肺炎、胃腸障害及び神経疾患を引き起こし得る。CMVの感染は、さらに、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症などを包含する心血管の疾患及び状態と関連する。
【０００６】
EBVによって引き起こされる主な疾患は、急性又は慢性の伝染性単核球症(glandular fever)である。EBV又はEBVが関連している別の疾患の例としては、先天性又は後天性の細胞性免疫欠乏を患っているヒトでしばしば発症するリンパ増殖性疾患、特に若年の少年で発症するＸ連鎖リンパ増殖性疾患、EBV-関連Ｂ細胞腫瘍、ホジキン病、上咽頭癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸腺腫及び口腔毛状白板症(oral hairy leukoplakia)などを挙げることができる。EBV感染症は、肺を包含する上気道及び下気道の様々な上皮細胞に由来する腫瘍に関連して見いだされている。EBV感染症は、慢性疲労症候群、多発性硬化症及びアルツハイマー病などを包含する別の疾患及び状態にも関連している。
【０００７】
HHV-6は、子供の突発性発疹(infantum subitum)、及び、それぞれ、腎臓移植患者と骨髄移植患者の腎臓拒絶及び間質性肺炎の原因因子であることが示されているが、おそらく、多発性硬化症などの他の疾患にも関連している可能性がある。骨髄移植患者において幹細胞の総数が抑制されているという証拠も存在する。HHV-7は、未確定疾患の病因である。
【０００８】
Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)は、全世界的に極めて重要なウイルス性病原体である。このウイルスは、原発性肝細胞癌に病因として関連しており、世界の肝臓癌の80%の原因であると考えられている。HBVによる感染の臨床作用は、頭痛、熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振及び腹痛に及ぶ。このウイルスの複製は、通常、免疫応答によって制御され、ヒトは数週間から数ヶ月を要して回復するが、このウイルスによる感染症はより重症であることがあり、その場合、上記で概説した永続的な慢性肝疾患となる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の第一の態様により、式(I)：
【化１】
2004527560.tif 000003
【００１０】
[式中、
Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9及びＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈetは、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から独立して選択され；
ｑは、O、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているが；
ここで、ＹがＣＨである場合は、Ｒ3は-ＮＲ7Ａyではない]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様において、式(I)の化合物を含有する医薬組成物が提供される。一実施形態において、前記医薬組成物は、さらに、製薬上許容される担体又は希釈剤を含有する。一実施形態において、前記医薬組成物は、さらに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含有する。
【００１２】
本発明の第三の態様において、動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療する方法が提供される。前記方法は、当該動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。前記ヘルペスウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス1、単純ヘルペスウイルス2、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7及びヒトヘルペスウイルス8のいずれかであることができる。
【００１３】
第四の態様において、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療する方法が提供される。前記方法は、当該動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００１４】
別の態様において、式(I)の化合物(ここで、前記式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ3及びＲ4はＨである)を調製する方法が提供される。前記調製方法は、
(a)  式（VIII)：
【化２】
2004527560.tif 000004
【００１５】
[式中、ｑ、Ｒ5、ｐ及びＲ6は、式(I)の化合物に関連して上記で定義されている通りである]
の化合物を式(X)：
【化３】
2004527560.tif 000005
【００１６】
の化合物と反応させて、式(IX)：
【化４】
2004527560.tif 000006
【００１７】
の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化５】
2004527560.tif 000007
【００１８】
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化６】
2004527560.tif 000008
【００１９】
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物(ここで、前記式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)、-ＮＲ7Ａy(ここで、Ｒ7はＨではない)、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ4はＨである)を調製する方法を提供する。前記調製方法は、
(a)  式(XVI)：
【化７】
2004527560.tif 000009
【００２１】
[式中、ｑ、Ｒ5、ｐ及びＲ6は、式(I)の化合物に関連して上記で定義されている通りである]
の化合物を式(X)：
【化８】
2004527560.tif 000010
【００２２】
の化合物と反応させて、式(IX)：
【化９】
2004527560.tif 000011
【００２３】
の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化１０】
2004527560.tif 000012
【００２４】
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化１１】
2004527560.tif 000013
【００２５】
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物(ここで、前記式中、ＹはＮであり；及び、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択される)又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を調製する別の方法を提供する。前記調製方法は、
(a)  式(XX)：
【化１２】
2004527560.tif 000014
【００２７】
[式中、ｑ、Ｒ5、ｐ及びＲ6は、式(I)の化合物に関連して上記で定義されている通りである]
の化合物を式(X)：
【化１３】
2004527560.tif 000015
【００２８】
の化合物と反応させて、中間体化合物を調製するステップ；
(b)  得られた中間体化合物を酸化して、式(IX)：
【化１４】
2004527560.tif 000016
【００２９】
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化１５】
2004527560.tif 000017
【００３０】
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(d)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化１６】
2004527560.tif 000018
【００３１】
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製する別の方法を提供する。前記調製方法は、
(a)  式(XXII)：
【化１７】
2004527560.tif 000019
【００３３】
[式中、ｑ、Ｒ5、ｐ及びＲ6は、式(I)の化合物に関連して上記で定義されている通りであり、Ｘ1は、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される]
の化合物を式(XXIV)：
【化１８】
2004527560.tif 000020
【００３４】
[式中、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式(I)の化合物に関連して上記で定義されている通りであり、Ｍ2は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、ＺnＲa及びＭg-halideからなる群から選択され、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである]
の化合物と反応させて、式(IX)：
【化１９】
2004527560.tif 000021
【００３５】
の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IX)の化合物をハロゲン化して、式(I-A)：
【化２０】
2004527560.tif 000022
【００３６】
[式中、Ｈalはハロである]
の化合物を調製するステップ；
及び、
(c)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲンを、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)：
【化２１】
2004527560.tif 000023
【００３７】
[式中、Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]
で表される化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【００３８】
別の態様において、本発明は、放射能標識された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。一実施形態において、本発明は、トリチウム化された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。別の態様において、本発明は、ビオチニル化された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、ヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患の予防又は治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症、特に、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する疾患又は状態、特に、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症に関連する疾患又状態を治療又は予防するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」又は「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。同様に、例えば式(VIII)、(IX)、(XVI)、(XX)及び(XXII)の化合物などの、単離可能な中間体に関して、「式(数字)の化合物」という表現は、当該式で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」(及び、アルキレン)は、1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルなどを挙げることができる。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンなどを挙げることができる。「アルキル」には、置換されているアルキルも包含される。本明細書で使用されるアルキル基は、メルカプト、ニトロ、シアノ及びハロからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。例えばトリフルオロメチルなどのペルハロアルキルは、特別なアルキル基の1つである。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合は有さない、非芳香族の炭素環式環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。「シクロアルキル」には、置換されているシクロアルキルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルキルは、置換可能な炭素原子において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」(及び、アルケニレン)は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルなどを挙げることができる。「アルケニル」には、置換されているアルケニルも包含される。本明細書で使用されるアルケニル基は、置換可能な炭素原子において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、(特に規定していない限り)3〜8個の炭素原子を有し、3つ以下の炭素-炭素二重結合を有する、非芳香族の炭素環式環を意味する。「シクロアルケニル」の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。「シクロアルケニル」には、置換されているシクロアルケニルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルケニルは、置換可能な炭素原子において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」(及び、アルキニレン)は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、エチニル及びプロピニルなどを挙げることができる。「アルキニル」には、置換されているアルキニルも包含される。本明細書で使用されるアルキニル基は、置換可能な炭素原子において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の元素を意味する。
用語「アリール」は、5〜12個の炭素原子を有し、少なくとも1個の芳香族環を有する、単環式炭素環基及び縮合二環式炭素環基を意味する。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル及びナフチルなどを挙げることができる。「アリール」には、置換されているアリールも包含される。アリール基は、置換可能な炭素原子において、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルも包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｈet、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。本発明による特定のアリール基としては、限定するものではないが、フェニル及び置換されているフェニルなどを挙げることができる。
【００５１】
用語「ヘテロ環式」(又は、「ヘテロ環」)は、特定された数の環員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基及び縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロ環基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。「ヘテロ環式」には、置換されているヘテロ環式も包含される。本明細書で使用されるヘテロ環基は、置換可能な炭素原子又はヘテロ原子において、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｈet、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。本発明による特定のヘテロ環基としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジン並びにそれらの置換されている変異体などを挙げることができる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、特定された数の環員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式基及び芳香族縮合二環式基を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどを挙げることができる。「ヘテロアリール」には、置換されているヘテロアリールも包含される。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、置換可能な炭素原子又はヘテロ原子において、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｈet、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。本発明による特定のヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール及びピリミジン並びにそれらの置換されている変異体などを挙げることができる。
【００５３】
ヘテロ環基及びヘテロアリール基に関連して用いられている用語「員(members)」(又は、その変形表現、例えば、「員の(membered)」)は、当該環を形成している、炭素原子及びヘテロ原子(Ｎ、Ｏ及び/又はＳ)の全原子を意味する。従って、6員ヘテロ環式環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
【００５５】
本発明は、式(I)：
【化２２】
2004527560.tif 000024
【００５６】
[式中、
Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9及びＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈetは、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から独立して選択され；
ｑは、O、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているが；
ここで、ＹがＣＨである場合は、Ｒ3は-ＮＲ7Ａyではない]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００５７】
式(I)の化合物には、式中のＲ1とＲ2の少なくとも1つが、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでいるものとして定義される化合物が包含される。Ａy基、Ｈet基、-ＮＲ7Ａy基、-ＮＨＨet基、-ＮＨＲ10Ａy基、-ＮＨＲ10Ｈet基、-ＯＡy基、-ＯＨet基、-ＯＲ10Ｈet基、-Ｓ(Ｏ)nＡy基、-Ｓ(Ｏ)nＨet基及び-Ｒ10ＮＲ7Ａy基は、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでいる基の例である。一実施形態において、本発明の化合物には、式中のＲ1とＲ2の少なくとも1つが、Ｈet、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ｈet、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet及び-Ｓ(Ｏ)nＨetなどのヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでいるものとして定義される化合物が包含される。
【００５８】
式(I)の化合物の別のクラスには、式中のＲ1が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含まないものとして定義される化合物が包含される。この実施形態において、Ｒ1は、典型的には、ハロ又は-ＮＲ7Ｒ8である。式(I)の化合物の別のクラスにおいては、Ｒ2は、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含まない。この実施形態において、Ｒ2は、典型的には、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ7、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される。式(I)の化合物の別のクラスにおいては、Ｒ1は、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含まないがアリール部分構造は含み得る。この実施形態において、Ｒ1は、典型的には、ハロ、Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy及び-ＮＨＲ10Ａyからなる群から選択される。式(I)の化合物のさらに別のクラスにおいては、Ｒ2は、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含まないがアリール部分構造は含み得る。この実施形態において、Ｒ2は、典型的には、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、-ＯＲ7、-ＯＡy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＲ10Ａy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択される。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特に、Ｒ1は、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。一実施形態において、式(I)の化合物は、式中のＲ1が-ＮＲ7Ｒ8又はＨetであるものとして定義される。
【００６０】
より特定的には、Ｒ1は、Ｃl、Ａy、ハロ置換Ａy、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-ＮＨ-シクロアルキル、-Ｎ(アルキル)(アルキル)、Ｈet、-Ｎアルキル-Ｏ-アルキル及びＮＨＡyからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。幾つかの特定のＲ1基の具体的な例は、Ｃl、4-フルオロフェニル、-ＮＨ2、-ＮＨ-メチル、-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨ-イソプロピル、-ＮＨ-フェニル、-Ｎ(ＣＨ2)ＯＣＨ3及びピロリジンからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ2は、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特に、Ｒ2は、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet及びＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。一実施形態において、Ｒ2は、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8及び-ＮＨＨetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。一実施形態において、Ｒ2は-ＮＲ7Ｒ8である。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ2は、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-ＮＨ-シクロアルキル、-Ｎ(アルキル)(アルキル)、Ｈet(例えば、ピロリジン)、-ＮＨＨet及び-ＮＨ-アルキル-Ｈetからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特に、Ｒ2は、-ＮＨ-アルキル及び-ＮＨ-シクロアルキルからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。
【００６３】
幾つかの特定のＲ2基の具体的な例は、-ＮＨ2、-ＮＨ-メチル、-ＮＨ-エチル、-ＮＨ-プロピル、-ＮＨ-イソプロピル、-ＮＨ-シクロプロピル、-ＮＨブチル、-ＮＨ-イソブチル、-ＮＨ-シクロブチル、-ＮＨ-シクロペンチル、-ＮＨ-シクロヘキシル、-ＮＨ(ＣＨ2)2ＯＣＨ3及びピロリジン(例えば、Ｎで結合しているピロリジン)からなる群から選択される。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ7とＲ8は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ10-シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9及びＲ10ＣＯ2Ｒ9からなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。特に、Ｒ7とＲ8は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びＲ10-シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。一実施形態において、Ｒ7とＲ8は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。
【００６５】
Ｒ9及びＲ11の定義における基-Ｒ10(ＯＲ10)wは、線状PEG鎖を意味する。一実施形態において、Ｒ9とＲ11は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及び-Ｒ10-シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。特に、Ｒ9とＲ11は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ及びアルキルからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ10は、アルキル又はシクロアルキルであり；特に、アルキルである。
【００６７】
式(I)で表される化合物の一クラスにおいては、ＹはＣＨである。式(I)で表される化合物の別のクラスにおいては、ＹはＮである。
【００６８】
別の実施形態において、式(I)の化合物には、式中のＲ3とＲ4の少なくとも1つが、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでいるとして定義される化合物が包含される。さらに別の実施形態には、式中のＲ3及びＲ4のいずれも、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含まない式(I)の化合物が包含される。Ｒ1とＲ2に関連して上記で記載した実施形態から、当業者は、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造及び/又はヘテロアリール部分構造を含んでいるか又は含まないＲ3とＲ4を定義する基を容易に決定することができる。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ａy、-ＯＲ7、-ＣＯ2Ｒ7、-ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＯＲ7及び-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特に、Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、-ＯＲ7及び-ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特定の一実施形態において、Ｒ3は、Ｈ又はアルキルである。一実施形態において、Ｒ3はＨである。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ａy、-ＯＲ7、-ＣＯ2Ｒ7、-ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＯＲ7及び-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特に、Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＲ7及び-ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。特定の一実施形態において、Ｒ4は、Ｈ又はアルキルである。一実施形態において、Ｒ4はＨである。
【００７１】
一実施形態において、qは、0、1又は2である。特定の一実施形態において、ｑは0である。特定の別の実施形態において、ｑは1である。一実施形態において、ｑは2であって、場合により、隣接する2つのＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成している。「隣接する2つのＲ5基」という表現は、それぞれがフェニル環の隣接する炭素原子に結合している2つのＲ5基を意味する。隣接する2つのＲ5基がそれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル又はアリールを形成している実施形態において、ｑは、典型的には、2、3、4又は5であり、さらに典型的には、ｑは2である。
【００７２】
Ｒ5はオルト位、メタ位及び/又はパラ位にあることができる。
【００７３】
式(I)の化合物の別のクラスには、式中の少なくとも1つのＲ5基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造(一実施形態においては、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造)を含んでいて、隣接する2つのＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成していないとして定義される化合物が包含される。式(I)の化合物の別のクラスには、式中のｑが3、4又は5であって、少なくとも1つのＲ5基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造(一実施形態においては、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造)を含んでいて、隣接する2つのＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しているとして定義される化合物が包含される。式(I)の化合物の別のクラスには、式中のＲ5基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず(又は、一実施形態においては、Ｒ5基は、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず)、隣接する2つのＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成していないとして定義される化合物が包含される。式(I)の化合物の別のクラスには、式中のｑが2、3、4又は5であって、Ｒ5基がアリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず(又は、一実施形態においては、Ｒ5基はヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず)、隣接する2つのＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しているとして定義される化合物が包含される。
【００７４】
隣接する2つのＲ5基がそれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル又はアリールを形成している実施形態においては、各Ｒ5基は、同一であっても又は異なっていてもよく、典型的には、アルキル及びアルケニルからなる群から選択される。例えば、一実施形態において、隣接する2つのＲ5基はアルキルであって、それらアルキルは、それらが結合している原子と一緒に、例えば、
【化２３】
2004527560.tif 000025
【００７５】
のようなシクロアルキル基を形成している。
【００７６】
上記例から、当業者は、隣接する2つのＲ5基がそれらが結合している原子と一緒にアリール基を形成している実施形態などの、さらなる実施形態について容易に確認することができる。特定の一実施形態において、式(I)の化合物は、隣接する2つのＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成していないとして定義される。
【００７７】
一実施形態において、各Ｒ5基は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＲ10Ａy、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそのいずれかのサブセットから独立して選択される。特に、各Ｒ5基は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか又はそのいずれかのサブセットから独立して選択される。特定の一実施形態において、各Ｒ5基は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-ＯＲ7、-ＮＲ7Ｒ8及びシアノからなる群から独立して選択されるか又はそのいずれかのサブセットから独立して選択される。
【００７８】
より特定的には、一実施形態において、式(I)の化合物は、式中のＲ5が、Ｈ、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモなど)、アルキル(例えば、メチルなど)、Ｏ-アルキル(例えば、Ｏ-メチル、Ｏ-イソブチル及び
【化２４】
2004527560.tif 000026
【００７９】
など)、シアノ,-ＮＨ-ＣＨ3及び-Ｎ(ＣＨ3)2であるか又はそのいずれかのサブセットであるものとして定義される。
【００８０】
特に、ｐは1又は2であり、さらに特に、ｐは1である。
【００８１】
Ｒ6は、4位、5位又は6位にあることができる。一実施形態において、ｐは1であって、Ｒ6はＣ-5位に存在する。一実施形態において、ｐは1であって、Ｒ6はＣ-6位に存在する。一実施形態において、ｐは2であって、一方のＲ6はＣ-5位に存在し、他方のＲ6はＣ-6位に存在する(従って、隣接する2つのＲ6基を有する式(I)の化合物の一クラスを定義する)。
【００８２】
式(I)の化合物の別のクラスには、式中の少なくとも1つのＲ6基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造(一実施形態では、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造)を含んでいて、隣接する2つのＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成していないとして定義される化合物が包含される。式(I)の化合物の別のクラスには、式中のｐが3であって、少なくとも1つのＲ6基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造(一実施形態では、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造)を含んでいて、隣接する2つのＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているとして定義される化合物が包含される。式(I)の化合物の特定のクラスには、式中のＲ6基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず(又は、一実施形態においては、Ｒ6はヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず)、隣接する2つのＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成していないとして定義される化合物が包含される。式(I)の化合物の別のクラスには、式中のｐが2又は3であって、Ｒ6基が、アリール部分構造、ヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず(又は、一実施形態においては、Ｒ6基はヘテロ環部分構造又はヘテロアリール部分構造を含んでおらず)、隣接する2つのＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているとして定義される化合物が包含される。
【００８３】
隣接する2つのＲ6基(又はＲ6とＲ1)がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成している実施形態においては、各Ｒ6基は、同一であっても又は異なっていてもよく、典型的には、アルキル、アルケニル、-ＯＲ7、-ＮＲ7Ｒ8及び-Ｓ(Ｏ)nＲ9からなる群から選択される。例えば、一実施形態において、隣接する2つのＲ6基は-ＯＲ7であって、それら-ＯＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、例えば、
【化２５】
2004527560.tif 000027
【００８４】
のようなヘテロ環基を形成している。
【００８５】
別の実施形態において、隣接する2つのＲ6基はアルキルであって、それらアルキルは、それらが結合している原子と一緒に、例えば、
【化２６】
2004527560.tif 000028
【００８６】
のようなシクロアルキル基を形成している。
【００８７】
別の実施形態において、隣接する2つのＲ6基はそれぞれ-ＯＲ7及び-ＮＲ7Ｒ8として定義されており、それら-ＯＲ7及び-ＮＲ7Ｒ8は、それらが結合している原子と一緒に、例えば、
【化２７】
2004527560.tif 000029
【００８８】
のようなヘテロ環基を形成している。
【００８９】
上記例から、当業者は、さらなる実施形態について容易に確認することができる。そのような実施形態は、例えば、Ｒ6が6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は5員若しくは6員のヘテロ環基を形成している実施形態などであることができる。特定の一実施形態において、2つのＲ6基又はＲ6とＲ1はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は5員若しくは6員のヘテロ環基を形成していない。
【００９０】
一実施形態において、各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9及びシアノからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。特に、各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-ＯＲ7、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9及びシアノからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。特定の一実施形態においては、各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から独立して選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから独立して選択される。
【００９１】
より特定的には、一実施形態において、Ｒ6は、Ｃl、Ｂr、-Ｏ-アルキル、-Ｏ-アルキル-Ｏ-アルキル、-Ｓ-アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-ＮＨＲ10ＯＲ9、-ＮＨ-シクロアルキル及び-ＮＨ-ＳＯ2-アルキルからなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。一実施形態において、Ｒ6は、Ｃl、Ｂr、-Ｏ-ＣＨ3、-Ｏ-(ＣＨ2)2-Ｏ-ＣＨ3、-Ｓ-ＣＨ3、-ＮＨ2、-ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、-ＮＨシクロプロピル、-ＮＨシクロペンチル、-ＮＨ(ＣＨ2)2-Ｏ-ＣＨ3及び-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3からなる群から選択されるか又はそれらのいずれかのサブセットから選択される。一実施形態において、Ｒ6は、ハロ、例えば、Ｃl又はＢrである。一実施形態において、Ｒ6はトリフルオロメチルである。
【００９２】
本発明が、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせ及びサブセットを包含することは、理解されるべきである。
【００９３】
式(I)で表される特定の化合物としては、限定するものではないが、以下の化合物を挙げるげることができる：
Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(1-ピロリジニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-ヒドロキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド；
[7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル]メタノール；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ5,Ｎ7-ジシクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎイソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ5,Ｎ7-ジイソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(1-ピペリジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル]-Ｎ'-シクロペンチルグアニジン塩酸塩；
5-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロプロピルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロペンチル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン；
Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロプロピルアミン；
4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェノール；
Ｎ-(4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-Ｎ-シクロプロピルアミン；
7-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン；
4,6-ジブロモ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4,6-ジブロモ-3-[5-ブロモ-2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
6-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
及び、
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体。
【００９４】
式(I)で表される特別の化合物としては、限定するものではないが、以下の化合物を挙げるげることができる：
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ5,Ｎ7-ジシクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-イソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ5,Ｎ7-ジイソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(1-ピペリジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
Ｎ-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル]-Ｎ'-シクロペンチルグアニジン塩酸塩；
Ｎ-{4-[5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール；
5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロペンチル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロプロピルアミン；
6-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
及び、
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン；
並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体。
【００９５】
本発明の化合物がその製薬上許容される塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の形態でも同様に用いることができるということは、当業者であれば理解できるであろう。式(I)の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣習的な塩及び第四級アンモニウム塩が包含される。適切な酸性塩のより具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸(palmoic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸(steroic)塩及びタンニン酸塩などを挙げることができる。一実施形態において、式(I)の化合物は、メシラート塩の形態にある。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明化合物及びその製薬上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。適切な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ-メチルグルカミン塩及びプロカイン塩などを挙げることができる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質(式(I)の化合物)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の複合体を意味する。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール又は酢酸などを挙げることができる。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、動物(特に、哺乳動物、例えば、ヒト)に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、式(I)の化合物のエステル又はアミドなどを意味する。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles And Practiceなどを参照されたい。
【００９８】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製するための方法は、当技術分野では一般的である。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition、Vol 1： Principles And Practiceなどを参照されたい。
【００９９】
当業者には明らかなように、以下に示してある式(I)の化合物の調製方法においては、特定の中間体は、当該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の形態であることができる。上記用語は、式(I)の化合物の調製方法で用いられる任意の中間体に適用された場合、式(I)の化合物に関して上記で記載されたのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当技術分野では公知であり、式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製する方法に類似している。
【０１００】
式(I)で表される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る(例えば、式(I)で表される特定の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有し得るか又はシス-トランス異性を示し得る)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらに、式(I)で表される化合物の個々の異性体と、当該異性体の1個以上のキラルセンターが逆になっている異性体との混合物も包含される。同様に、式(I)の化合物が当該式で示されている形態以外の互変異性体の形態で存在し得ることは理解される。これらの互変異性体も同様に本発明の範囲内に包含される。
【０１０１】
本発明は、さらに、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)のウイルス性疾患の薬物療法(例えば、症状の再発の抑制を包含する、予防及び治療)で使用するための式(I)の化合物を提供する。式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス性疾患の治療又は予防において特に有用である。ヘルペスウイルス感染症には、例えば、単純ヘルペスウイルス1(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV-7)及びヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)などが含まれる。従って、本発明の化合物は、さらに、ヘルペスウイルス感染症の症状又は影響を治療又は予防する上でも有用である。
【０１０２】
本発明の化合物は、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患、特に、潜在ヘルペスウイルス感染症(latent herpes virus infections)に関連する状態又は疾患の治療又は予防において有用である。「ヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患」は、ヘルペスウイルス感染症自体は除いて、ヘルペスウイルス感染症の存在に起因している状態又は疾患、例えば、EBV感染症に関連する慢性疲労症候群、及び、EBVやHHV-6などのヘルペスウイルス感染症に関連している多発性硬化症などを意味する。そのような状態又は疾患のさらなる例については、上記で記載した背景技術の節に記載してある。
【０１０３】
これらの状態及び疾患に加えて、本発明の化合物は、ヘルペスウイルス感染症に関連している心血管の疾患及び状態を治療又は予防するために使用することができ、特に、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患及び再狭窄(特に、血管形成術後の再狭窄(RFA))を治療又は予防するために使用することができる。再狭窄は、血管壁への損傷(例えば、バルーン血管形成術又は別の外科手術及び/若しくは診断技術などによって引き起こされる損傷)の後に発症し得る血管の狭窄であって、処置された血管の血管壁における平滑筋細胞の過度の増殖によって特徴づけられる。RFAを患っている多くの患者において、当該患者のウイルス感染症、特に、CMV及び/又はHHV-6によるウイルス感染症が、処置された冠血管の平滑筋細胞の増殖において極めて重要な役割を演じていると考えられている。再狭窄は、多くの種類の外科手術及び/又は診断技術の後で、例えば、移植手術、静脈移植術及び冠状動脈バイパス移植術などの後で発症し得、及び、最も一般的には、血管形成術の後で発症し得る。
【０１０４】
インビトロとインビボの両方でなされた研究により、再狭窄が多くの要素からなるプロセスであることを示す証拠が得られている。数種類のサイトカインと増殖因子は、協調して、血管平滑筋細胞(SMC)の移動及び増殖、並びに、堆積して血管を塞ぐ細胞外マトリックス物質の産生を刺激する。さらに、増殖抑制因子(growth suppressors)は、SMCの増殖及び細胞外マトリックス物質の産生を阻害するように作用する。
【０１０５】
さらに、式(I)の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)及びHIVに関連する状態又は疾患の治療及び予防においても有用であり得る。
【０１０６】
本発明は、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるウイルス感染症、特に、ヘルペスウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「予防(prophylaxis)」は、感染の完全な予防、感染している患者における症状の発現の予防、感染している患者における症状の再発の予防、又は、感染している患者におけるウイルス感染、状態又は疾患の症状の重症度又頻度の低減を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「治療(treatment)」は、感染している患者におけるウイルス感染、状態又は疾患の症状の部分的若しくは全体的な除去、又は、感染している患者におけるウイルス感染、状態又は疾患の症状の重症度の低減、又は、感染している患者に存在しているウイルスの除去若しくは低減を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量(therapeutically effective amount)」は、式(I)の化合物を投与する患者において、上記で記載した疾患、状態又は感染を治療又は予防するのに充分な式(I)の化合物の量を意味する。例えば、ヘルペスウイルス感染症を治療するための式(I)の化合物の治療有効量は、感染している患者においてヘルペスウイルス感染症を治療するのに充分な量である。
【０１１０】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。一実施形態において、本発明は、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性疲労症候群及び多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。上記方法は、ヘルペスウイルスの潜伏感染に関連する慢性疲労症候群及び多発性硬化症を治療又は予防するのに特に有用である。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患及び再狭窄(特に、血管形成術などの手術後の再狭窄)などの心血管の状態を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療上有効な抗ウイルス量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１２】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるＢ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルスを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１３】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるヒト乳頭腫ウイルスを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１４】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるHIVを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【０１１５】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるウイルス感染症、特に、ヘルペスウイルス感染症を治療又は予防するための薬剤の調製における式(I)の化合物の使用；ヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を治療するための薬剤の調製における式(I)の化合物の使用；及び、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)及びHIVを治療又は予防するための薬剤の調製における式(I)の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、慢性疲労症候群又は多発性硬化症を治療又は予防するための薬剤の調製における式(I)の化合物の使用をも提供する。一実施形態において、本発明は、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患を治療又は予防するための薬剤の調製における式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
式(I)の化合物は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。そのような医薬組成物は、好都合には、生理学的に許容される1種以上の担体又は希釈剤と混合されて、慣習的な方法で使用するために提供し得る。
【０１１７】
本発明の化合物は原料の化学薬品として治療的に投与することもできるが、通常は、当該活性成分を医薬製剤又は医薬組成物として提供する。前記医薬組成物は、製薬上許容される担体又は希釈剤を含み得る。そのような担体又は希釈剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【０１１８】
従って、本発明は、さらに、式(I)の化合物を含有する医薬製剤又は医薬組成物を提供する。一実施形態において、当該医薬製剤は、さらに、製薬上許容される1種以上の担体又は希釈剤と、場合により、治療用及び/又は予防用の別の成分を含有する。
【０１１９】
そのような製剤には、経口投与、非経口投与(皮下投与(例えば、注射又はデポー錠剤による)、皮内投与、硬膜内投与、筋肉内投与(例えば、デポー製剤による)及び静脈内投与などを包含する)、直腸内投与及び局所投与(経皮投与、口腔内投与及び舌下投与などを包含する)に適する製剤が包含されるが、最も適する投与経路は、例えば、レシピエントの状態、年齢及び障害、並びに、治療しようとするウイルス感染症又は疾患などに依存し得る。前記製剤は、好都合には、単位投与形態で提供し得、調剤の技術分野でよく知られている任意の方法で調製し得る。全ての調製方法には、1種以上の副成分を構成する担体と本発明化合物(「活性成分」)を一緒にするステップが含まれている。一般に、前記製剤は、当該活性成分を、液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質に且つ緊密に混合し、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。経口投与に適する製剤は、各々が所定量の活性成分を含有している、カプセル剤(軟ゲルカプセル剤を包含する)、カシェ剤若しくは錠剤(例えば、特に小児に投与するための、咀嚼錠)などの個々の構成単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の懸濁剤若しくは液剤として；又は、水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして、提供し得る。当該活性成分は、大型丸剤、舐剤又はペースト剤としても提供し得る。
【０１２０】
錠剤は、場合により1種以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成形することにより製造し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性成分を、場合により、結合剤(例えば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン糊又はポリビニルピロリドンなど)、増量剤(例えば、乳糖、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトールなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカなど)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はナトリウムデンプングリコレートなど)又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)などの別の慣習的な賦形剤と混合した状態で、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、粉末化して湿らせた本発明化合物と不活性液体希釈剤の混合物を適切な機械で成型することにより調製することができる。前記錠剤は、場合により、コーティングするか又は刻み目を付けてもよく、活性成分を徐々に放出するか又は制御放出するように製剤してもよい。前記錠剤は、当技術分野でよく知られている方法に従ってコーティングし得る。
【０１２１】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、水性懸濁剤、油性懸濁剤、液剤、エマルション、シロップ剤又はエリキシル剤などの経口用液体調製物に組み入れてもよい。さらに、本発明化合物を含有する製剤は、使用する前に水又は別の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂など；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムなど；非水性ビヒクル(これは、食用脂を包含し得る)、例えば、扁桃油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールなど；及び、保存薬、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸などの慣習的な添加剤を含有し得る。そのような調製物は、さらに、例えば、慣習的な坐剤基剤(例えば、カカオバター又は別のグリセリドなど)などを含有する坐剤として製剤してもよい。液体調製物は、さらに、経口投与用の軟ゲルカプセル剤、例えば、慣習的な軟ゲル賦形剤(例えば、ポリエチレングリコールなど)を含有する軟ゲルカプセル剤として製剤してもよい。
【０１２２】
非経口投与用の製剤には、水性及び非水性の無菌注射液(これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び、当該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る)；及び、水性及び非水性の無菌懸濁液(これは、懸濁化剤及び濃稠化剤を含有し得る)などが包含される。
【０１２３】
上記製剤は、1回分の服用量を含む容器又は複数回分の服用量を含む容器(例えば、密封したアンプル又はバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、上記製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、上記で記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製し得る。直腸内投与用の製剤は、カカオバター、硬質脂肪又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供し得る。
【０１２４】
局所的適用(例えば、皮膚への適用)又は鼻内適用に適する製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾル剤及び油剤などを挙げることができる。そのような製剤のための適する担体としては、ワセリン(petroleum jelly)、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びそれらの組合せなどを挙げることができる。
【０１２５】
口内(例えば、頬側又は舌下)における局所投与用の製剤には、風味を付けた基剤、例えば蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性成分を含有するトローチ剤、並びに、基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムの中に活性成分を含有するパステル剤などが包含される。
【０１２６】
本発明の化合物は、デポー剤としても製剤することができる。そのような長期間にわたり作用する製剤は、植込み(例えば、皮下又は筋肉内)によって、又は、筋肉内注射によって投与し得る。従って、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂を用いて製剤し得るか、又は、低溶解性誘導体として、例えば、低溶解性塩として製剤し得る。
【０１２７】
上記で特に言及した成分に加えて、上記製剤は、当該製剤の型を顧慮して、当技術分野で慣習的な別の物質を含有し得る。例えば、経口投与に適する製剤は、矯味矯臭薬を含有し得る。
【０１２８】
治療で使用するのに必要な本発明化合物の量が、治療しようとする状態の種類及び患者の年齢と状態によって変わるということ、並びに、治療で使用するのに必要な本発明化合物の量は、最終的には付き添っている医師又は獣医の判断によるということは理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人ヒトの治療に用いられる投与量は、典型的には、1日当たり0.02〜5000mg、特に、1日当たり100〜1500mgの範囲である。所望の投与量は、好都合には、単一用量として提供し得るか、又は、適切な間隔をあけて投与される分割された用量として、例えば、1日当たり、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の分割された用量として提供し得る。本発明の製剤は、0.1〜99%の活性成分を含有し得るが、錠剤とカプセル剤では30〜95%の活性成分を含有するのが都合がよく、液体調製物では3〜50%の活性成分を含有するのが都合がよい。
【０１２９】
本発明で使用する式(I)の化合物は、別の治療薬、例えば、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬及び/又は別の抗ウイルス薬などと併用して使用することができる。従って、本発明は、さらなる態様において、ウイルス感染症の治療における、別の治療薬と式(I)の化合物の組合せの使用を提供する。本発明の化合物と併用し得る特定の抗ウイルス薬としては、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル(miribavir)、アンプレナビル、ラミブジン、ジドブジン及びアバカビルなどを挙げることができる。本発明の化合物と併用するための特定の抗ウイルス薬には、アシクロビル及びバラシクロビルなどが包含される。従って、本発明は、さらなる態様において、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬と式(I)の化合物からなる組合せ；ウイルス感染症の治療におけるそのような組合せの使用及びウイルス感染症を治療するための薬剤の調製におけるそのような組合せの使用；並びに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬と式(I)の化合物を投与することを含んでなるウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０１３０】
式(I)の化合物を別の治療薬と併用する場合、それら化合物は、任意の都合のよい投与経路により、順次に投与し得るか又は同時に投与し得る。
【０１３１】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供し得る。従って、上記組合せと、場合により製薬上許容される担体又は希釈剤を一緒に含有する医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別個の医薬製剤又は併用医薬製剤(combined pharmaceutical formulation)に含ませて、順次に又は同時に投与し得る。
【０１３２】
同一の製剤中で併用する場合、当該2種類の化合物が安定でなければならないこと、当該2種類の化合物が互いに且つ製剤中の他の成分と適合性でなければならないこと、及び、当該2種類の化合物は投与用に製剤し得ることは理解されるであろう。別々に製剤する場合、当技術分野においてそのような化合物に関して知られている方法で、都合のよい任意の製剤で提供し得る。
【０１３３】
式(I)の化合物を上記ウイルス感染症に対して活性を有する第二の治療薬と組合せて使用する場合、各化合物の用量は、それら化合物を単独で使用した場合の用量とは異なり得る。当業者は、適切な用量を容易に認識できる。
【０１３４】
式(I)[式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ3及びＲ4はＨである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(1)に概説してある調製方法によって調製し得る。
【化２８】
2004527560.tif 000030
【０１３５】
上記式中、
Ｒ1は、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7とＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9とＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈet は、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮであり；
Ｒ3及びＲ4はいずれもＨであり；
ｑは、O、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しており；
Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｈalはハロであり；
Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、ここで、halideはハロである。
【０１３６】
一般に、式(I)[式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ3及びＲ4はＨである(全ての式及び全ての他の可変構造は反応図式(1)に関連して上記で定義されている)]の化合物を調製する方法は、以下の、
(a)  式(XI)のピコリンを式(II)のベンゾイル化剤と反応させて式(III)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(III)の化合物をヒドロキシルアミン源と反応させて式(IV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(IV)の化合物をアシル化剤又はスルホニル化剤と反応させて式(V)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(V)の化合物を転位させて式(VI)の化合物を調製するステップ；
(e)  式(VI)の化合物をアシル化して式(VII)の化合物を調製するステップ；
(f)  式(VII)の化合物を式(ＣＨ3)2ＮＣＨ(ＯＲa)2のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて式(VIII)の化合物を調製するステップ；
(g)  式(VIII)の化合物を式(X)の化合物を反応させて式(IX)の化合物を調製するステップ；
(h)  式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製するステップ；
及び、
(i)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲン(Ｈal)を、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)の化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【０１３７】
より特定的には、式(I)[式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ3及びＲ4はＨである]の化合物は、式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製することにより調製することができる。
【化２９】
2004527560.tif 000031
【０１３８】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１３９】
式(IX)の化合物は、ハロゲン化プロトコルによって式(I-A)の化合物(即ち、Ｒ1がハロである式(I)の化合物)に変換することができる。典型的には、ハロゲン化は、適切な溶媒中で式(IX)の化合物を塩基で処理した後、得られたアニオンを適切なハロゲン源で処理することにより行う。適切な塩基としては、限定するものではないが、n-ブチルリチウム、及び、アミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドなどを挙げることができる。不活性な溶媒としては、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルなどを挙げることができる。適切なハロゲン化剤としては、限定するものではないが、四塩化炭素、トルエンスルホニルクロリド、Ｎ-ブロモスクシンイミド、Ｎ-クロロスクシンイミド及びヨウ素(Ｉ2)などを挙げることができる。
【０１４０】
あるいは、式(I)の化合物は、上記反応図式及び以下に示してある全ての反応図式に従い、類似した手順(その際、当該合成反応図式の先行する中間体にＣ-7ハロゲンを付加するか又は出発物質にＣ-7ハロゲンが存在している)を用いて調製することができる。先行する中間体の1つをハロゲン化する方法は、式(IX)の化合物について上記で記載したハロゲン化方法と同じである。上記ハロゲンが出発物質に存在しているか又は先行する中間体の1つに付加される場合は、上記反応図式における合成の最後の方に記載されているハロゲン化ステップは不要である。この実施形態においては、上記ハロゲンは既にＣ-7位に存在しており、従って、式(I)の化合物は、式(VII)の化合物と式(X)の化合物の反応から直接的に生じる。そのような実施形態は本発明によって意図されているものであり、本発明の範囲内に包含される。
【０１４１】
式(I-A)の化合物は、場合により、式(I)の別の化合物、特に、式(I-B)の化合物(即ち、式中のＲ1が、Ａy、Ｈet,-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される、式(I)の化合物)に、2種類の方法のいずれかにより変換してもよい。
【化３０】
2004527560.tif 000032
【０１４２】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１４３】
第一の方法では、Ｃ-7ハロゲンをアミン求核分子で置き換えることにより、式(I-A)の化合物を式(I-B)の化合物に変換する。典型的には、前記置き換えは、式(I-A)の化合物を-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子と混合し；及び、場合により、得られた反応物を加熱することにより行う。
【０１４４】
上記反応は、さらに、文献(Wolfe, J.P.； Buchwald, S.L.J. Org. Chem.2000, 65, 1144)中に記載されている方法を応用して、式(I-A)の化合物を、適切な溶媒中で、アミン求核分子とパラジウム(0)源又はニッケル(0)源と塩基で処理することによっても行うことができる。適切なパラジウム(0)源としては、限定するものではないが、酢酸パラジウム(II)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などを挙げることができる。上記反応に使用する典型的な塩基としては、例えば、ナトリウムt-ブトキシド及び炭酸セシウムなどを挙げることができる。トルエンは、適切な溶媒の例である。
【０１４５】
第二の方法では、式(I-A)の化合物をＡy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3(ここで、Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、Ｒaは、アルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロである)からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせることにより、式(I-A)の化合物から式(I-B)の化合物を調製する。この方法は、好都合には、不活性溶媒中、パラジウム(0)触媒の存在下で、場合により加熱しながら行うことができる。一実施形態においては、前記反応は、等モル量の式(I-A)の化合物をＡy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3からなる群から選択される金属化合物と反応させることにより行うか、又は、場合により、過剰量の前記金属化合物を添加することにより行う。前記パラジウム触媒は、典型的には、式(I-A)の化合物に対して1〜10モル%の量で存在させる。使用し得るパラジウム触媒としては、限定するものではないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)及びビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)-パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。前記反応で使用するための不活性溶媒としては、限定するものではないが、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。
【０１４６】
式Ａy-Ｍ3又はＨet-Ｍ3の前記金属化合物がアリールボロン酸若しくはエステル又はアリールボリネートである場合は、当該反応は、より好都合には、当該金属化合物の割合と等しい割合か又はそれより多い割合の塩基を添加して行う。
【０１４７】
式Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3の金属化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて単離された化合物として調製することができるか若しくはその場で生成させることができる(Suzuki, A.J. Organomet. Chem.1999, 576, 147； Stille, J.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508； Snieckus, V.J.Org. Chem.1995, 60, 292)。
【０１４８】
それから式(I-A)の化合物を合成する式(IX)の化合物は、式(VIII)の化合物を式(X)の化合物と反応させることにより調製し得る。
【化３１】
2004527560.tif 000033
【０１４９】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１５０】
この方法は、適切な溶媒中で、場合により塩基の存在下(典型的には、当該アミジンが塩の形態である場合)に、式(VIII)の化合物を式(X)の化合物と混合し、得られた反応物を50〜150℃に加熱することにより容易に行うことができる。典型的な溶媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、並びにジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。前記塩基は、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、又はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンなどである。一実施形態においては、前記溶媒はジメチルホルムアミドであり、前記塩基は、炭酸カリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンである。
【０１５１】
式(VIII)の化合物は、好都合には、式(VII)の化合物を式(ＣＨ3)2ＮＣＨ(ＯＲa)2のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることにより調製し得る。
【化３２】
2004527560.tif 000034
【０１５２】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１５３】
この方法で使用するための典型的なジメチルホルムアミドジアルキルアセタールとしては、限定するものではないが、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及びジメチルホルムアミドジt-ブチルアセタールなどを挙げることができる。前記反応は、場合により加熱しながら、式(VII)の化合物を前記ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合することにより行う。
【０１５４】
式(VII)の化合物は、アシル化方法を用いて、式(VI)の化合物から調製し得る。
【化３３】
2004527560.tif 000035
【０１５５】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１５６】
典型的には、前記アシル化は、場合により酸又はルイス酸触媒の存在下に、不活性溶媒中で、場合により加熱しながら、式(VI)の化合物をアシル化剤で処理することにより行う。典型的なアシル化剤は、当業者が容易に決定することができる。アシル化剤の1つは無水酢酸である。ルイス酸触媒も、当業者には公知である。この反応で使用するためのルイス酸触媒の1つは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。トルエンは適切な溶媒である。
【０１５７】
式(VI)の化合物は、好都合には、式(V)のアジリン化合物を転位させることにより調製する。
【化３４】
2004527560.tif 000036
【０１５８】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１５９】
式(V)の上記アジリンは、式(V)の当該アジリンを適切な溶媒に溶解させた溶液を約160〜200℃の温度に加熱することにより転位させることができる。適切な不活性溶媒としては、限定するものではないが、1-メチル-2-ピロリジノン及び1,2,4-トリクロロベンゼンなどを挙げることができる。式(V)の上記アジリン化合物を式(VI)の化合物に転位させる別の方法においては、式(V)の化合物を、塩化第一鉄(ＦeＣl2)又は塩化第二鉄(ＦeＣl3)と反応させる。この反応は、典型的には、不活性溶媒中で加熱しながら行う。この反応のための溶媒は、1,2-ジメトキシエタンなどである。
【０１６０】
式(V)の上記アジリンは、典型的には、塩基の存在下に、式(VI)のオキシム化合物をアシル化剤又はスルホニル化剤で処理することにより、式(VI)のオキシム化合物から調製する。
【化３５】
2004527560.tif 000037
【０１６１】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１６２】
典型的なアシル化剤又はスルホニル化剤としては、限定するものではないが、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロリド及びトルエンスルホニルクロリドなどを挙げることができる。典型的な塩基としては、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンなどを挙げることができる。前記反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン又はトルエンなどの不活性溶媒中で行い得る。
【０１６３】
式(IV)の上記オキシム化合物は、適切な溶媒中で、場合により塩基と一緒に、式(III)のケトン化合物をヒドロキシルアミン源で処理することにより容易に調製される。
【化３６】
2004527560.tif 000038
【０１６４】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１６５】
典型的には、上記ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン塩酸塩であり、上記塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。適切な溶媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどを挙げることができる。
【０１６６】
式(III)の上記ケトン化合物は、塩基の存在下に、式(XI)のピコリンを式(II)のベンゾイル化剤で処理することにより調製することができる。
【化３７】
2004527560.tif 000039
【０１６７】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(1)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１６８】
適切な式(II)のベンゾイル化剤としては、限定するものではないが、ベンゾイルエステルなどを挙げることができる。適切なピコリンの例は、クロロピコリンである。適切な塩基の例は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。式(III)のケトンなどのケトン化合物は、当業者に公知の方法及び/又は文献(Cassity, R.P.；Taylor, L.T.；Wolfe, J.F.J. Org. Chem.1978, 2286)に記載されている方法を用いて容易に調製することができる。
【０１６９】
本発明のさらなる実施形態において、式(I)[式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＨ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)、-ＮＲ7Ａy(ここで、Ｒ7はＨではない)、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ4はＨである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(2)に概説してある一般的な調製方法によって調製し得る。
【化３８】
2004527560.tif 000040
【０１７０】
上記式中、
Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7とＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9とＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈetは、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)、-ＮＲ7Ａy(ここで、Ｒ7はＨではない)、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
Ｒ4はＨであり；
ｑは、0、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しており；
Ｍ1は、Ｌi、Ｍg-halide又はセリウム-halideであり、ここで、halideはハロであり；
Ｈalはハロであり；及び、
Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、ここで、halideはハロである。
【０１７１】
一般に、式(I)[式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＨ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)、-ＮＲ7Ａy(ここで、Ｒ7はＨではない)、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ4はＨである(全ての他の可変構造は反応図式(2)に関連して上記で定義されている)]の化合物を調製する方法は、以下の、
(a)  式(XI)のピコリンを式(II)のベンゾイル化剤と反応させて式(III)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(III)の化合物をヒドロキシルアミン源と反応させて式(IV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(IV)の化合物をアシル化剤又はスルホニル化剤と反応させて式(V)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(V)の化合物を転位させて式(VI)の化合物を調製するステップ；
(e)  式(VI)の化合物をホルミル化して式(XIII)の化合物を調製するステップ；
(f)  式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物と反応させて式(XV)の化合物を調製するステップ；
(g)  式(XV)の化合物を酸化して式(XVI)の化合物を調製するステップ；
(h)  式(XVI)の化合物を式(X)の化合物と反応させて式(IX)の化合物を調製するステップ；
(i)  式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製するステップ；
及び、
(i)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲン(Ｈal)を、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)の化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【０１７２】
より特定的には、式(I)[式中、ＹはＮであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＨ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)、-ＮＲ7Ａy(ここで、Ｒ7はＨではない)、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；及び、Ｒ4はＨである]の化合物は、式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製することにより調製し得る。式(IX)の化合物をハロゲン化するための適切な方法、及び、式(I-A)の化合物を式(I-B)の化合物に変換するための適切な方法は、反応図式(1)に関連して、上記において記載してある。
【０１７３】
式(IX)の化合物は、式(XVI)の化合物を式(X)の化合物と反応させることにより調製し得る。
【化３９】
2004527560.tif 000041
【０１７４】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(2)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１７５】
この方法は、適切な溶媒中で、場合により塩基の存在下に、式(XVI)の化合物を式(X)の化合物と混合することにより容易に調製することができる。前記反応は、50〜150℃に加熱してもよいし、又は、周囲温度で行ってもよい。典型的な溶媒としては、限定するものではないが、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどを挙げることができる。典型的な塩基としては、例えば、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、又はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンなどを挙げることができる。別の実施形態においては、前記溶媒はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドであって、前記塩基は、炭酸カリウム、又はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンである。
【０１７６】
式(XVI)の化合物は、好都合には、式(XV)の化合物を酸化することにより調製する。
【化４０】
2004527560.tif 000042
【０１７７】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(2)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１７８】
適切な酸化剤としては、限定するものではないが、不活性溶媒中の二酸化マンガンなどを挙げることができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド及びエーテルなどを挙げることができる。
【０１７９】
式(XV)の化合物は、好都合には、式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物と反応させることにより調製し得る。
【化４１】
2004527560.tif 000043
【０１８０】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(2)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１８１】
式(XIV)の化合物中の特定の金属(Ｍ1)としては、限定するものではないが、リチウム、ハロゲン化マグネシウム(II)及びハロゲン化セリウム(III)などを挙げることができる。式(XIV)の化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法で調製することもできる
式(XIII)の化合物は、好都合には、ホルミル化方法により、式(VI)の化合物から調製し得る。
【化４２】
2004527560.tif 000044
【０１８２】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(2)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１８３】
典型的には、前記ホルミル化は、フィルスマイヤー-ハーク反応により行う。フィルスマイヤー-ハーク試薬は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、その場で調製することもできる。特定の条件としては、限定するものではないが、場合により反応物を50〜150℃に加熱しながらの、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンのプレミックス溶液での式(VI)の化合物の処理などがある。
【０１８４】
式(VI)の化合物は、反応図式(1)に関連して上記で記載した方法により調製する。
【０１８５】
式(I)の特定の化合物を調製するための上記で記載した調製方法に加えて、本発明は、さらに、上記で記載した調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに使用するための特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(1)及び反応図式(2)に記載してある。
【０１８６】
さらに、式(I)[式中、ＹはＮであり、及び、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択される]の化合物は、好都合には、下記反応図式(3)に概説してある調製方法によって調製し得る。
【化４３】
2004527560.tif 000045
【０１８７】
上記式中、
Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7とＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9とＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈetは、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮであり；
Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から独立して選択され；
ｑは、O、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しており；
Ｍ1は、Ｌi、Ｍg-halide又はセリウム-halideであり、ここで、halideはハロであり；
Ｈalはハロであり；及び、
Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、ここで、halideはハロである。
【０１８８】
一般に、式(I)[式中、ＹはＮであり、及び、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択される(全ての式及び全ての他の可変構造は反応図式(3)に関連して上記で定義されている)]の化合物を調製する方法は、以下の、
(a)  式(XI)のピコリンを式(II)のベンゾイル化剤と反応させて式(III)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(III)の化合物をヒドロキシルアミン源と反応させて式(IV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(IV)の化合物をアシル化剤又はスルホニル化剤と反応させて式(V)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(V)の化合物を転位させて式(VI)の化合物を調製するステップ；
(e)  式(VI)の化合物をホルミル化して式(XIII)の化合物を調製するステップ；
(f)  式(XIII)の化合物を式(XVIII)の化合物と反応させて式(XIX)の化合物を調製するステップ；
(g)  式(XIX)の化合物を酸化して式(XX)の化合物を調製するステップ；
(h)  式(XX)の化合物を式(X)の化合物と反応させた後、酸化的に芳香族化して式(IX)の化合物を調製するステップ；
(i)  式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製するステップ；
及び、
(i)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲン(Ｈal)を、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)の化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【０１８９】
より特定的には、式(I)[式中、ＹはＮであり、及び、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択される]の化合物は、式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製することにより調製し得る。式(IX)の化合物をハロゲン化するための適切な方法、及び、式(I-A)の化合物を式(I-B)の化合物に変換するための適切な方法は、反応図式(1)に関連して上記において記載してある。
【０１９０】
式(IX)の化合物は、式(XX)の化合物を式(X)の化合物と反応させた後、酸化的に芳香族化することにより調製し得る。
【化４４】
2004527560.tif 000046
【０１９１】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(3)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１９２】
上記縮合は、好都合には、不活性溶媒中で、場合により塩基の存在下に、式(XX)の化合物を式(X)の化合物で処理することにより行う。前記反応は、50〜150℃に加熱してもよいし、又は、周囲温度で行ってもよい。適切な不活性溶媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどを挙げることができる。前記塩基としては、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、又はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンなどである。別の実施形態においては、前記溶媒はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドであって、前記塩基が炭酸カリウム、又はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンなどである。前記反応により、ジヒドロピリミジン中間体が生成する。
【０１９３】
得られたジヒドロピリミジン中間体は、適切には同じ反応容器内で、酸化剤を添加することにより酸化して式(IX)の化合物とし得る。前記反応は、50〜150℃に加熱してもよいし、又は、周囲温度で行ってもよい。適切な酸化剤は、酸素(Ｏ2)、パラジウム/炭素及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンなどである。
【０１９４】
式(XX)の化合物は、好都合には、式(XIX)の化合物を酸化することにより調製し得る。
【化４５】
2004527560.tif 000047
【０１９５】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(3)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１９６】
式(XIX)の化合物を酸化するための特定の酸化剤としては、限定するものではないが、二酸化マンガンなどを挙げることができる。前記酸化は、典型的には、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド及びエーテルなどの不活性溶媒中で行う。
【０１９７】
式(XIX)の化合物は、好都合には、式(XIII)の化合物を式(XVIII)の化合物と反応させることにより調製し得る。
【化４６】
2004527560.tif 000048
【０１９８】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(3)に関連して上記で定義されている通りである。
【０１９９】
式(XVIII)の化合物は、商業的供給元から購入することもできるし、又は、当業者に公知の方法で調製することができる。式(XIII)の化合物は、反応図式(2)に関連して上記で記載した方法により調製し得る。
【０２００】
式(I)の特定の化合物を調製するための上記で記載した調製方法に加えて、本発明は、さらに、上記で記載した調製方法により式(I)の前記化合物を調製するのに使用するための特定の中間体化合物も提供する。そのような中間体は、上記反応図式(3)に記載してある。
【０２０１】
式(I)[式中、ＹはＣＨ又はＮである]の化合物は、好都合には、下記反応図式(4)に概説してある調製方法によって調製し得る。
【化４７】
2004527560.tif 000049
【０２０２】
上記式中、
Ｒ1は、ハロ、Ａy、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ＯＲ9、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-ＳＯ2Ｒ10、-ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-ＣＨ(Ｒ10ＯＲ9)2、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ10、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＨＳＯ2Ｒ9及び-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11からなる群から独立して選択され；
Ｒ9及びＲ11の各々は、同一であるか又は異なっていて、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＨ、-Ｒ10(ＯＲ10)w(ここで、ｗは1〜10である)、及び-Ｒ10ＮＲ10Ｒ10からなる群から独立して選択され；
各Ｒ10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ａyはアリールであり；
Ｈetは、5員又は6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり；
ｎは、0、1又は2であり；
Ｒ2は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)nＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から選択され；
ＹはＮ又はＣＨであり；
Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なっていて、各々、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ａy、-ＣＯ2Ｒ7、-ＣＯ2Ａy、-ＳＯ2ＮＨＲ9、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ7、-Ｒ10ＯＡy、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8及び-Ｒ10ＮＲ7Ａyからなる群から独立して選択され；
ｑは、O、1、2、3、4又は5であり；
各Ｒ5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ5基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又はアリールを形成しており；
ｐは、1、2又は3であり；
各Ｒ6は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａy、Ｈet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ａy、-ＯＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-ＣＯ2Ｒ9、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ａy、-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｈet、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ｒ8、-Ｃ(ＮＨ)ＮＲ7Ａy、-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｓ(Ｏ)nＡy、-Ｓ(Ｏ)nＨet、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ7Ａy、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy、-ＮＨＲ10Ｈet、-Ｒ10シクロアルキル、-Ｒ10Ａy、-Ｒ10Ｈet、-Ｒ10ＯＲ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ａy、-Ｒ10-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｈet、-Ｒ10-Ｏ-Ｓ(Ｏ)nＲ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｒ10ＣＯ2Ｒ9、-Ｒ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10Ｃ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2Ｒ9、-Ｒ10ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、-Ｒ10ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、-Ｒ10ＮＲ7Ｒ8、-Ｒ10ＮＲ7Ａy、-Ｒ10ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ9Ｒ11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか；又は、2つの隣接するＲ6基はそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しているか；又は、Ｒ6は6位に存在して、Ｒ6とＲ1がそれらが結合している原子と一緒にＣ5-6シクロアルキル又は1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロ環基を形成しており；
Ｘ1は、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択され；
Ｍ2は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、ここで、Ｒaはアルキル又はシクロアルキルであり、halideはハロであり；
Ｈalはハロであり；及び、
Ｍ3は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2、-Ｓn(Ｒa)3、Ｚn-halide、Ｚn-Ｒa又はＭg-halideであり、ここで、halideはハロである。
【０２０３】
一般に、式(I)(全ての式及び可変構造は反応図式(4)に関連して上記で定義されている)の化合物を調製する方法は、以下の、
(a)  式(XI)のピコリンを式(II)のベンゾイル化剤と反応させて式(III)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(III)の化合物をヒドロキシルアミン源と反応させて式(IV)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(IV)の化合物をアシル化剤又はスルホニル化剤と反応させて式(V)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(V)の化合物を転位させて式(VI)の化合物を調製するステップ；
(e)  式(VI)の化合物をハロゲン化化して式(XXII)の化合物を調製するステップ；
(f)  式(XXII)の化合物を式(XXIV)の化合物と反応させて式(IX)の化合物を調製するステップ；
(g)  式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製するステップ；
及び、
(h)  場合により、
(1)  式(I-A)の化合物のＣ-7位のハロゲン(Ｈal)を、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子で置き換えるステップ；
又は、
(2)  式(I-A)の化合物を、Ａy-Ｍ3及びＨet-Ｍ3からなる群から選択される金属化合物とカップリングさせるステップ；
のいずれかを行って、式(I-B)の化合物を調製するステップ；
を含んでなる。
【０２０４】
より特定的には、式(I)[式中、ＹはＮ又はＣＨである]の化合物は、式(IX)の化合物をハロゲン化して式(I-A)の化合物を調製することにより調製し得る。式(IX)の化合物をハロゲン化するための適切な方法、及び、式(I-A)の化合物を式(I-B)の化合物に変換するための適切な方法は、反応図式(1)に関連して、上記において記載してある。
【０２０５】
式(IX)の化合物は、式(XXII)の化合物を式(XXIV)の化合物と反応させることにより調製し得る。
【化４８】
2004527560.tif 000050
【０２０６】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(4)に関連して上記で定義されている通りである。
【０２０７】
上記反応は、不活性溶媒中、パラジウム(0)触媒又はニッケル(0)触媒の存在下で行い得る。当該反応は、場合により約50〜150℃に加熱してもよい。当該反応は、典型的には、等モル量の式(XXII)の化合物を式(XXIV)のＨet-金属化合物と反応させることにより行うが、過剰量の式(XXIV)の化合物の存在下で行ってもよい。パラジウム触媒又はニッケル触媒は、典型的には、式(XXII)の化合物に対して1〜10モル%の量で存在させる。適切なパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。式(XXIV)の前記Ｈet-金属化合物がアリールボロン酸若しくはエステル又はアリールボリネートである場合は、当該反応は、より好都合には、式(XXIV)の当該金属化合物の割合と等しい割合か又はそれより多い割合の塩基を添加して行う。式(XXIV)のＨet-金属化合物は、商業的供給元から得ることもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて単離された化合物として調製することができるか若しくはその場で生成させることができる(Suzuki, A.J. Organomet. Chem.1999, 576, 147； Stille, J.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508； Snieckus, V.J. Org. Chem.1995, 60, 292)。
【０２０８】
式(XXII)の化合物は、ハロゲン化方法により式(VI)の化合物から調製することができる。
【化４９】
2004527560.tif 000051
【０２０９】
上記式中、全ての可変構造は、反応図式(4)に関連して上記で定義されている通りである。
【０２１０】
典型的には、上記ハロゲン化反応は、適切な溶媒中で式(VI)の化合物をハロゲン化剤に接触させることにより行う。適切なハロゲン化剤としては、限定するものではないが、Ｎ-ブロモスクシンイミド、トリアルキルアンモニウムトリブロミド、臭素、Ｎ-クロロスクシンイミド、Ｎ-ヨードスクシンイミド及び一塩化ヨウ素などを挙げることができる。適切な溶媒としては、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン及びジエチルエーテルなどを挙げることができる。
【０２１１】
式(VI)の化合物は、反応図式(1)に関連して上記で記載してある方法により調製することができる。
【０２１２】
上記合成方法に加えて、式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、さらに、GlaxoSmithkline Inc.に対して公開された国際公開第W002/16359号に記載されている方法を用いて調製することもできる。前記国際公開の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０２１３】
当業者には明らかなように、式(I)の化合物は、当業界において知られている技術を用いて、式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する一方法においては、(a)式(1-C)の化合物を酸化して式(1-D)の化合物を調製し、次いで、(b)場合により、式(1-D)の化合物を、酸素と反応させるか、又は、Ｎで結合しているＨet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子と反応させて、式(I)[式中、Ｒ2は、Ｎで結合しているＨet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される]の化合物を生成させる。
【化５０】
2004527560.tif 000052
【０２１４】
上記式中、Ｒ2は、Ｎで結合しているＨet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され、n'は1又は2であり、他の全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２１５】
より特定的には、式(I)の化合物は、式(I-D)の化合物(即ち、式中のＲ2がＳ(Ｏ)n'Ｒ9(ここで、n'は1又は2である)である式(I)の化合物)を酸素と反応させるか、又は、Ｎで結合しているＨet、-ＯＲ7、-ＯＡy、-ＯＨet、-ＯＲ10Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子と反応させることにより調製することができる。前記反応は、何も混ぜずに行うこともできるし、又は、適切な溶媒中で行うこともできる。前記反応は、50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、前記溶媒は、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコールであるか、又は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランなどの溶媒である。場合により、塩基を用いて前記反応を促進することもできる。典型的には、前記塩基は、炭酸カリウム、又は、トリエチルアミンなどのアミン塩基であることができる。
【０２１６】
式(I-D)の化合物は、好都合には、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下に、式(I-C)の化合物(即ち、式中のＲ2がＳ(Ｏ)nＲ9(ここで、ｎは0である)である式(I)の化合物)を酸化剤と反応させることにより調製し得る。典型的には、前記酸化剤は、場合により塩基(例えば、重炭酸ナトリウムなど)の存在下での、m-クロロ過安息香酸などの過酸である。前記酸化剤と酸化される物質の間の化学量論を注意深くモニタリングすることにより、スルホキシド(n=1)とスルホン(n=2)の間の生成物の分布を制御することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン及びクロロホルムなどを挙げることができる。
【０２１７】
式中のＲ2がＳＲ9である式(I-C)の化合物は、上記方法により、式(VIII)の化合物、式(XVI)の化合物及び式(XX)の化合物からなる群から選択される化合物を式(X-A)の化合物(即ち、式中のＲ2がＳＲ9である式(X)の化合物)と反応させることにより調製する。必要とされる式(X-A)の化合物は、商業的供給元から得ることもできるし、又は、当業者に公知の方法で調製することもできる。
【０２１８】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するための、特に有用な別の方法では、式(I-E)の化合物(即ち、式中のＲ2がフルオロである式(I)の化合物)をアミン求核分子(置換されているアミン、ヘテロ環及びヘテロアリール(特に、Ｎで結合しているヘテロ環及びヘテロアリール)を包含する)と反応させ、得られた混合物を場合により50〜150℃に加熱して、式(I-F)の化合物(即ち、式中のＲ2がＨet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される式(I)の化合物)を調製する。
【化５１】
2004527560.tif 000053
【０２１９】
上記式中、Ｒ2'は、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され、他の全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２２０】
この方法は、式(I-E)の化合物をアミン求核分子と他に何も混ぜずに混合するか、又は、式(I-E)の化合物を適切な溶媒中で過剰量のアミン求核分子と混合して、式(I-F)の化合物を調製することにより行うことができる。典型的には、前記溶媒は、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどである。別の適する溶媒としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド及び1-メチル-2-ピロリジンなどがある。
【０２２１】
さらなる例として、式(I-G)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がＯ-メチルである式(I)の化合物)は、慣習的な脱メチル化技術を用いて、式(I-H)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がＯＨである式(I)の化合物)に変換し得る。さらに、式(I-H)の化合物は、場合により、式(I-J)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がＯＲ10である式(I)の化合物)に変換し得る。例えば、前記変換は、図式的には下記のように表すことができる。
【化５２】
2004527560.tif 000054
【０２２２】
上記式中、ｑ'は1、2、3又は4であり；Ｍeはメチルであり、他の全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２２３】
上記脱メチル化反応は、適切な溶媒中、-78℃〜室温の温度で、式(I-G)の化合物をルイス酸で処理して式(I-H)の化合物を生成させることにより行い得る。典型的には、前記溶媒は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル及びトルエンなどである。前記ルイス酸は、三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシリルなどであり得る。
【０２２４】
場合により、式(I-H)の化合物はアルキル化反応により式(I-J)の化合物にさらに変換することができる。前記アルキル化反応は、適切な溶媒中で、式(I-H)の化合物を、式Ｒ10-ハロ(ここで、Ｒ10は上記で定義されているとおりである)のハロゲン化アルキルで処理して式(I-J)の化合物を形成させることにより行い得る。前記反応は、典型的には、塩基の存在下、場合により、50〜200℃に加熱して行う。前記反応は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの溶媒中で行い得る。典型的には、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどである。さらに、当業者には明らかであるように、前記アルキル化反応は、光延条件下で行うこともできる。
【０２２５】
前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのＲ6が-ＯＭeである式(I)の化合物を、式中の少なくとも1つのＲ6が-ＯＨである式(I)の化合物及び式中の少なくとも1つのＲ6が-ＯＲ10である式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態においては、前記方法を用いて、Ｒ3又はＲ4が-ＯＭeである場合に同じ変換を行い、式中のＲ3又はＲ4が-ＯＨである式(I)の化合物又は式中のＲ3又はＲ4が-ＯＲ10である式(I)の化合物を調製する。
【０２２６】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するための方法のさらなる例として、式(I-K)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がハロである式(I)の化合物)は、式(I-L)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がＨetである式(I)の化合物)又は式(I-M)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がＡyである式(I)の化合物)に変換し得る。例えば、式(I-K)の化合物の式(I-L)の化合物又は式(I-M)の化合物への前記変換は、図式的には下記のように示される。
【化５３】
2004527560.tif 000055
【０２２７】
上記式中、ｑ'は、1、2、3又は4であり；Ｍ4は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2及び-Ｓn(Ｒa)2からなる群から選択され、ここで、Ｒaはアルキル又はシクロアルキルであり、及び、他の全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２２８】
式(I-K)の化合物の式(I-L)の化合物又は式(I-M)の化合物への上記変換は、式(I-K)の化合物を式Ｈet-Ｍ4の化合物とカップリングさせて式(I-L)の化合物を調製するか、又は、式(I-K)の化合物を式Ａy-Ｍ4の化合物とカップリングさせて式(I-M)の化合物を調製することにより行い、その際、Ｍ4は、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｂ(ＯＲa)2、-Ｂ(Ｒa)2又は-Ｓn(Ｒa)2であり、ここで、Ｒaはアルキル又はシクロアルキルである。前記反応は、不活性溶媒中、パラジウム(0)源の存在下で行い得る。前記反応は、場合により、50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、前記反応は、等モル量の式(I-K)の化合物を式Ｈet-Ｍ4又はＡy-Ｍ4の化合物(式(I-L)の化合物又は式(I-M)の化合物のいずれを所望するかに依存する)と反応させることにより行う。前記反応は、過剰量のＨet-Ｍ4又はＡy-Ｍ4の存在下で行ってもよい。前記パラジウム(0)触媒は、典型的には、式(I-K)の化合物に対して1〜25モル%の量で存在させる。適切なパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)及びビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。式Ｈet-Ｍ4又はＡy-Ｍ4の前記化合物がボロン酸若しくはエステル又はボリネートである場合は、前記反応は、より好都合には、式Ｈet-Ｍ4又はＡy-Ｍ4の当該化合物の割合と等しい割合か又はそれより多い割合の塩基を添加して行う。式Ｈet-Ｍ4又はＡy-Ｍ4の化合物は、商業的供給元から得ることもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて単離された化合物として調製することができるか若しくはその場で生成させることができる(Suzuki, A.J. Organomet. Chem.1999, 576, 147； Stille, J.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986, 25, 508； Snieckus, V.J. Org. Chem.1995, 60, 292)。
【０２２９】
前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのＲ6がハロである式(I)の化合物を式中の少なくとも1つのＲ6がＡy又はＨetである式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態においては、前記方法を用いて、Ｒ3又はＲ4がハロである場合に同じ変換を行い、式中のＲ3又はＲ4がＡy又はＨetである式(I)の化合物を調製する。
【０２３０】
さらに別の例において、式(I-K)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5がハロである式(I)の化合物)を、式(I-N)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5が-ＮＨ2である式(I)の化合物)に変換する。次いで、場合により、式(I-N)の化合物は、式(I-O)の化合物(即ち、式中のｑが1又はそれ以上であり、少なくとも1つのＲ5が-ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)である式(I)の化合物)に変換する。例えば、前記変換は、図式的には下記のように示される。
【化５４】
2004527560.tif 000056
【０２３１】
上記式中、ｑ'は、1、2、3又は4であり、他の全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２３２】
式(I-K)の化合物を式(I-N)の化合物に変換する上記方法は、パラジウム(0)源、塩基及び適切なリガンドの存在下に、式(I-K)の化合物をイミンと反応させた後、加水分解して式(I-N)の化合物を得ることにより行う。J. Wolfe ら、Tetrahedron Letters38： 6367-6370 (1997) を参照されたい。典型的には、前記イミンはベンゾフェノンイミンであり、前記パラジウム(0)源はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記塩基はナトリウムt-ブトキシドであり、前記リガンドはラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルである。適切な溶媒としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどがある。
【０２３３】
適切な溶媒中、塩基の存在下に、場合により加熱しながら、式(I-N)の化合物を式Ｒ7-ハロゲンの化合物と反応させることにより、式(I-O)の化合物を調製することができる。典型的には、前記塩基はトリエチルアミン又はピリジンであり、前記溶媒はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどである。アニリンを用いて行う当業者によく知られているの別の変換を用いて、式(I-N)の化合物を式(I-O)の化合物に変換し得る。
【０２３４】
式(I-O)のさらに別の化合物は、ケトン又はアルデヒドを用いて式(I-N)の化合物を還元的にアミノ化することにより得ることができる。A. Abdel-Magid ら、J. Org. Chem.61：3849-3862 (1996) を参照されたい。典型的には、ジクロロエタンなどの不活性溶媒中で、酢酸などの酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、式(I-N)の化合物をアルデヒド又はケトンで処理する。
【０２３５】
さらに、前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのＲ6がハロである式(I)の化合物を、式中の少なくとも1つのＲ6が-ＮＨ2である式(I)の化合物及び式中の少なくとも1つのＲ6が-ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)である式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態においては、前記方法を用いて、Ｒ3又はＲ4がハロである場合に同じ変換を行い、式中のＲ3又はＲ4が-ＮＨ2である式(I)の化合物又は式中のＲ3又はＲ4が-ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7及びＲ8はいずれもＨではない)である式(I)の化合物を調製する。
【０２３６】
さらなる例として、式(I-P)の化合物(即ち、式中のＲ1がＣlであり、ｐが1であり、Ｒ6がＣlである式(I)の化合物)は、式(I-Q)の化合物(即ち、式中のＲ1がＨet、-ＮＲ7Ｒ8,-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され、ｐが1であり、Ｒ6がＣlである式(I)の化合物)に変換することができ、得られた式(I-Q)の化合物は、場合により、式(I-R)の化合物(即ち、式中のＲ1がＨet、-ＮＲ7Ｒ8,-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択され、ｐが1であり、Ｒ6がＨet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択される式(I)の化合物)に変換してもよい。
【化５５】
2004527560.tif 000057
【０２３７】
上記式中、他の全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２３８】
式(I-P)の化合物を、高温条件下で、又は、パラジウム(0)源の存在下に適切な温度で、Ｈet、-ＮＲ7Ｒ8、-ＮＲ7Ａy、-ＮＨＨet、-ＮＨＲ10Ａy及び-ＮＨＲ10Ｈetからなる群から選択されるアミン求核分子と反応させることにより、式(I-P)の化合物を式(I-Q)の化合物に変換し得る。前記反応は、約80℃の温度で生起して式(I-Q)の化合物を生成する。さらに、式(I-Q)の化合物は、100℃より高い温度で同様の条件にさらすことにより式(I-R)の化合物に変換することができる。用いる試薬は、反応図式(1)に関連して記載されている試薬と同様である。適切な溶媒としてはトルエンなどがある。あるいは、当該反応は、アミンのみを用いて行うこともできる。
【０２３９】
別の例として、式(I-S)の化合物は式(I-T)の化合物に変換することができ、式(I-T)の化合物は式(I-U)の化合物に変換することができ、式(I-U)の化合物は式(I-V)の化合物に変換することができ、式(I-V)の化合物は式(I-W)の化合物に変換することができる。
【化５６】
2004527560.tif 000058
【０２４０】
上記式中、全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２４１】
式(I-T)の化合物は、反応図式(1)に関連して上記で記載した方法と同様の方法により、式(I-S)の化合物を式-ＮＲ7Ｒ8のアミン求核分子と接触させ、加熱(場合によりパラジウム(0)源の存在下で)することにより、式(I-S)の化合物から合成することができる。
【０２４２】
式(I-T)の化合物は、適切な溶媒中で酸で処理することにより、式(I-U)の化合物に変換することができる。適切な酸としては、限定するものではないが、p-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸及びピリジニウムp-トルエンスルホン酸などを挙げることができる。適切な溶媒の例はアセトンである。
【０２４３】
式(I-U)の化合物は、適切な溶媒中で加水分解することにより、式(I-V)の化合物に変換することができる。前記加水分解は、例えば非限定的な例としてテトラヒドロフラン、メタノール及び水などの溶媒を包含する純粋な溶媒又は混合溶媒系中で、水酸化リチウムなどを用いて行うことができる。
【０２４４】
式(I-V)の化合物は、適切な試薬を用いて酸部分を活性化した後、適切な溶媒中でアミンと接触させることにより、式(I-W)の化合物に変換することができる。何種類かの酸活性化プロトコルが当業者はによく知られており、そのような酸活性化プロトコルとしては、限定するものではないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、カルボジイミド試薬、カルボニルジ-イミダゾール及び無水ピバル酸(pivaloic anhydride)などを挙げることができる。溶媒としては、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランなどを挙げることができる。
【０２４５】
式(I-S)の化合物は、反応図式(1)、反応図式(2)及び反応図式(3)において上記で記載した技術を用いて調製することができる。特に有用な一方法では、式(I-S)の化合物は、以下に示してあるように、式(IX-A)の化合物から調製する。
【化５７】
2004527560.tif 000059
【０２４６】
上記式中、全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２４７】
式(IX-A)の化合物は、アルコール溶媒中で金属アルコキシドで処理することにより、式(IX-B)の化合物に変換することができる。適切な条件としては、前記アルコキシドとしてナトリウムエトキシドを使用し、精選した溶媒としてエタノールを使用することなどがある。前記反応は、60℃に加熱してもよい。
【０２４８】
反応図式(1)に関連して記載したように、ハロゲン化方法は、式(IX-B)の化合物を塩基で処理した後、ハロゲン化剤と反応させて式(I-S)の化合物を生成させることにより、促進して行うことができる。
【０２４９】
式(IX-A)の化合物は、反応図式(1)、反応図式(2)及び反応図式(3)において上記で記載した方法を用いて得ることができる。特に有用な一実施形態においては、式(IX-A)の化合物は、反応図式(1)、反応図式(2)又は反応図式(3)のいずれかに関連して記載してある方法を用いて調製するが、但し、第一ステップ(即ち、式(III)の化合物の調製)においては、反応図式(1)、反応図式(2)及び反応図式(3)において記載してある式(III)の化合物の合成に用いられている式(XI)のピコリンと式(II)のベンゾイル化剤との反応の代わりに、塩基性条件下に、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンを式(XXVII)：
【化５８】
2004527560.tif 000060
【０２５０】
のアセトフェノンを用いて縮合させる。
【０２５１】
さらに、式(I-U)の化合物は、還元反応により、式(I-X)の化合物に変換することができる。
【化５９】
2004527560.tif 000061
【０２５２】
上記式中、全ての可変構造は、上記調製方法のいずれかに関連して定義されているとおりである。
【０２５３】
式(I-U)の化合物を式(I-X)の化合物に変換するための適切な還元反応は、当業者にはよく知られている。
【０２５４】
本明細書の開示及びそれに含まれている実施例に基づいて、当業者は、式(I)の化合物(式(I-A)の化合物及び式(I-B)の化合物を包含する)又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を式(I)の別の化合物(式(I-A)の化合物及び式(I-B)の化合物を包含する)又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体に容易に変換することができる。
【０２５５】
本発明は、さらに、放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物も提供する。放射能標識された式(I)の化合物とビオチニル化された式(I)の化合物は、慣習的な技術を用いて調製することができる。例えば、放射能標識された式(I)の化合物は、適切な触媒の存在下、式(I)の化合物をトリチウムガスと反応させて放射能標識された式(I)の化合物を生成させることにより調製することができる。
【０２５６】
一実施形態において、式(I)の化合物をトリチウム化する。
【０２５７】
放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス感染症を治療又は予防するための化合物を同定するためのアッセイにおいて有用である。従って、本発明は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス感染症を治療又は予防するための活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法を提供し、当該方法は、放射能標識された式(I)の化合物又はビオチニル化された式(I)の化合物を標的タンパク質に特異的に結合させるステップを含んでなる。特に、適切なアッセイ方法には、競合結合アッセイが包含される。放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、当技術分野で慣習的な方法に従うアッセイで用いることができる。
【実施例】
【０２５８】
以下に示す実施例は、例証することのみを意図したものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義される。
【０２５９】
試薬は、市販されているか、又は、文献に記載されている手順に従って調製する。実施例の番号は、上記表に記載されている化合物を示している。1H-NMRスペクトル及び13C-NMRスペクトルは、それぞれ、300又は400MHz、及び、75又は100MHzで、Varian Unity Plus-NMR分光光度計を用いて得た。19F-NMRは282MHzで記録した。質量スペクトルは、Atmospheric Chemical Ionization(APCI)又はElectrospray Ionization(ESI)のいずれかを用いて、Micromass Ltd.(Altrincham, UK)製のZMD質量分析計又はMicromass Platformで得た。分析用薄層クロマトグラフィーを用いて、単離不可能ないくつかの中間体又は不安定で十分なキャラクタリゼーションができないいくつかの中間体の純度を確認すると共に、反応の進行をチェックした。特に指定していない限り、分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。特に指定していない限り、いくつかの化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Merck Silica gel 60(230-400メッシュ)を使用し、また、指定されている溶媒系を加圧下で使用した。特に指定していない限り、全ての化合物は、その遊離塩基形態でキャラクタリゼーションを行った。時折、対応する塩酸塩が形成されて固体を生じたが、その場合は、その旨表示してある。
【０２６０】
実施例(1)： Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化６０】
2004527560.tif 000062
【０２６１】
(a) 1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-(5-トリフルオロメチル)ピリジル)エタノン
テトラヒドロフラン(400mL)中の4-フルオロアセトフェノン(13.8g, 0.100mol)と2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン(20.0g, 0.110mol)の溶液に、水素化ナトリウム(95%, 5.56g, 0.220mol)を数回に分けて添加した。得られた反応物を室温で72時間撹拌し、次いで、水(300mL)とジエチルエーテル(200mL)を加えることにより注意深くクエンチした。有機層を分離し、6NのＨＣl(300mL)で2回抽出した。水性抽出物を0℃まで冷却し、得られた溶液を、6NのＮaＯＨを用いてpH12に調節した。得られた混合物を、次いで、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を蒸発乾固して、20.9g(73%)の標題化合物を互変異性体混合物として得た。
【０２６２】
1H-NMR(CDCL3)：δ 8.87(s), 8.63(s), 8.14(dd, J=5.1, 8.4Hz), 8.00-7.83(m), 7.51(d, J=8.4Hz), 7.22-7.12(m), 6.13(s), 4.60(s)； MS(ES) 284(M+1)。
【０２６３】
(b) 1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-(5-トリフルオロメチル)ピリジル)エタノンオキシム
メタノール(1L)中の1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-(5-トリフルオロメチル)ピリジル)エタノン(80.0g, 0.282mol)の溶液に、室温で、10%水性水酸化ナトリウム(436mL, 1.09mol)を添加した。得られた溶液を激しく撹拌しながら、固体のヒドロキシルアミン塩酸塩(98.0g, 1.40mol)を添加した。得られた混合物を2時間加熱還流し、熱いまま脱色炭で処理し、次いで、熱いままCeliteを通して濾過した。濾液をその容積が元の容積の半分になるまで濃縮し、次いで、撹拌しながら1時間0℃に冷却した。生じた固体を濾過により採集し、水で洗浄し、減圧下に50℃で一晩乾燥させて、73.9g(88%)の標題化合物を淡黄色の粉末として得た。
【０２６４】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 11.60(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.14(dd, 1H, J=2.1, 8.1Hz), 7.78(dd, 2H, J=5.7, 9.0Hz), 7.53(d, 1H, J=8.4Hz), 7.23(t, 2H, J=9.0Hz), 4.40(s, 2H)； MS(ES) 299(M+1)。
【０２６５】
(c) 3-(4-フルオロフェニル)-2-(2-(5-トリフルオロメチル)ピリジル)-2H-アジリン
塩化メチレン(400mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-(5-トリフルオロメチル)ピリジル)エタノンオキシム(25.0g, 0.084mol)の溶液に、トリエチルアミン(46.7mL, 0.335mol)を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(14.1mL, 0.100mol)を滴下して加えた。得られた反応液を0.5時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液から溶媒を蒸発させることにより、油状物が残留した。この残留物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中の15%酢酸エチルで溶離させて標題化合物を油状物として得たが、この油状物は放置することにより固体化した(19.4g, 82%)。
【０２６６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.76(s, 1H), 7.93(dd, 2H, J=5.4, 8.7Hz), 7.83(dd, 1H, J=2.1, 8.4Hz), 7.27(t, 2H, J=8.7Hz), 7.21(d, 1H, J=8.1Hz), 3.54(s, 1H)； MS(ES) 281(M+1)。
【０２６７】
(d) 2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
3-(4-フルオロフェニル)-2-(2-(5-トリフルオロメチル)ピリジル)-2H-アジリン(40.0g, 0.143mol)を1,2,4-トリクロロベンゼン(400mL)に溶解させ、得られた混合物を10時間200℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムに注いだ。このカラムをヘキサンで溶離させて1,2,4-トリクロロベンゼンを除去し、次いで、ヘキサン中の20%ジエチルエーテルで生成物を溶離させた。所望のフラクションを一緒にして、減圧下に溶媒を蒸発させることにより、28.7g(71%)の標題化合物が残留した。
【０２６８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.84(s, 1H), 7.98(dd, 2H, J=5.4, 8.7Hz), 7.65(d, 1H, J=9.3Hz), 7.28(d, 1H, J=9.3Hz), 7.20(t, 2H, J=8.7Hz), 6.88(s, 1H)； MS(ES) 281(M+1)。
【０２６９】
(e) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]エタノン
2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(10.30g, 36.76mmol)と無水酢酸(100mL)の混合物に濃硫酸(10滴)を添加した。得られた混合物を撹拌し、1時間還流温度で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水(300mL)に注いだ。得られた溶液のpHを、2Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより約10まで上昇させ、生じたオレンジ色の沈殿物を濾過により採集した。得られた固体を水で洗浄し、風乾し、次いで、減圧下に乾燥させて、11.87g(定量的)の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０２７０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.58(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=9.3Hz), 7.89(d, 1H, J=9.5Hz), 7.74(m, 2H), 7.39(m, 2H), 2.22(s, 3H)； MS(ES) 323(M+1)。
【０２７１】
(f) (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロペン-1-オン
1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]エタノン(11.85g, 36.77mmol)とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(100mL)の混合物を還流温度で17時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、0℃まで冷却した。生じたオレンジ色の沈殿物を濾過により採集し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、10.17g(73%)の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０２７２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.44(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=9.4Hz), 7.75(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=9.5Hz), 7.56(d, 1H, J=12.4Hz), 7.35(m, 2H), 5.05(d, 1H, J=12.3Hz), 3.04(s, 3H), 2.56(s, 3H)； MS(+ve イオンエレクトロスプレー) 377(80), (M+)。
【０２７３】
(g) 2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(l-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)中の(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロペン-1-オン(100mg, 0.27mmol)の溶液に、1-ピロリジンカルボキシミドアミドスルフェート(111mg, 0.53mmol)及び炭酸カリウム(73mg, 0.53mmol)を添加した。得られた混合物を還流温度で8時間加熱した。室温まで冷却して、エーテルを添加し、次いで、水を添加した。有機物をブラインで洗浄し、水層をエーテルで抽出した。有機物を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(80mg, 71%)を泡状物として得た。
【０２７４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.86(s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.19(m, 1H), 7.67(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.19(m, 2H), 6.31(m, 1H), 3.70(m, 4H), 2.08(m, 4H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -62.68, -112.27。
【０２７５】
(h) 7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
テトラヒドロフラン(5mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(86mg, 0.20mmol)の冷溶液(-78℃)に、n-ブチルリチウム(0.30mL, ヘキサン中1.6M, 0.48mmol)を滴下して加えた。得られた暗色の溶液を3分間撹拌し、次いで、四塩化炭素(1mL)を添加した。15分後、浴を除去し、溶液を室温まで昇温させ、さらに15分間撹拌した。水を添加した後、エーテルを添加した。有機物をブラインで洗浄し、水層をエーテルで抽出した。有機物を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(55mg, 59%)を固体として得た。
【０２７６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.62(dd, 2H), 7.50(d, 1H), 7.11(t, 2H), 6.22(d, 1H), 3.62(m, 4H), 2.01(m, 4H)； MS m/z 462(M+1)。
【０２７７】
(i) Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
トルエン(3mL)中の7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(54mg, 0.12mmol)の溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(9.2mg, 0.013mmol)、炭酸セシウム(57mg, 0.17mmol)、シクロペンチルアミン(0.5mL, 5.0mmol)及び酢酸パラジウム(II)(2mg, 0.009mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を85℃で6時間加熱し、その時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したと判断した。得られた溶液を室温まで冷却し、エーテルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をエーテルで抽出し、有機物を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(12:1から8:1まで  ヘキサン/酢酸エチル)により、Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(37mg, 63%)を油状物として得た。
【０２７８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.16(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.68(dd, 2H), 7.49(d, 1H), 7.18(t, 2H), 6.55(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.57(m, 1H), 3.68(m, 4H), 2.13-2.05(m, 6H), 1.84-1.65(m, 6H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -55.33, -112.78； MS m/z 511(M+1)。
【０２７９】
この物質をエーテル中に取り、エーテル中で塩酸で処理することにより鮮黄色の粉末が生成し、これを濾過により塩酸塩として単離した。
【０２８０】
実施例(2)： Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化６１】
2004527560.tif 000063
【０２８１】
(a) Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
実施例(1)に記載した方法と同様の方法により、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロペン-1-オン(314mg, 0.83mmol)及びＮ-シクロペンチルグアニジン塩酸塩(271mg, 1.66mmol)から、Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(204mg, 56%)を白色固体として形成させた。
【０２８２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.84(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64(dd, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.17(t, 2H), 6.33(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.34(m, 1H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.84-1.52(m, 6H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -62.70, -112.25； MS m/z 442(M+1)； mp 155-156℃。
【０２８３】
(b) 4-[7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
実施例(1)に記載した方法と同様の方法により、Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(75mg, 0.17mmol)から、4-[7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(45mg, 55%)を形成させた。
【０２８４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.42(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.61(dd, 2H), 7.49(d, 1H), 7.12(t, 2H), 6.27(d, 1H), 5.18(d, 1H), 4.28(m, 1H), 2.07-2.01(m, 2H), 1.73-1.49(m, 6H)； MS m/z 476(M+1)。
【０２８５】
(c) Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
実施例(1)に記載した方法と同様の方法により、4-[7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(45mg, 0.09mmol)から、Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(38mg, 77%)を油状物として形成させた。
【０２８６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.11(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.48(d, 1H), 7.18(t, 2H), 6.54(d, 1H), 6.33(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.57(m, 1H), 4.35(m, 1H), 2.14-2.06(m, 4H), 1.84-1.54(m, 12H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -55.33, -112.73； MS m/z 525(M+1)。この物質をエーテル中に取り、エーテル中で塩酸で処理することにより黄色の粉末が生成し、これを濾過により塩酸塩として単離した。
【０２８７】
実施例(3)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル
【化６２】
2004527560.tif 000064
【０２８８】
(a) 2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(160mL)中のオキシ塩化リン(8.0mL, 86mmol)の冷溶液(0℃)に、2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(11.0g, 39.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。固体の沈澱物をフィルター上に採集して、2-(4-フルオロフェニル)-6(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(11.4g, 94%)を白色固体として得た。
【０２８９】
Rf0.45(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ 10.15(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.53(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.27(t, 2H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -62.62, -110.62； MS m/z 307(M-1)。
【０２９０】
(b) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
テトラヒドロフラン(100mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(11.4g, 37.0mmol)の冷懸濁液(-78℃)に、エチニルマグネシウムブロミド(111mL, テトラヒドロフラン中0.5M, 56mmol)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、14時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、1Nの水性塩酸を用いて中性のpHに調節した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にして水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮することにより、1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(11.9g, 96%)を黄褐色の固体として得た。
【０２９１】
Rf0.18(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)：δ 8.81(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.19(t, 2H), 5.76(s, 1H), 2.71(d, 1H), 2.60(d, 1H)； MS m/z 335(M+1)。
【０２９２】
(c) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
クロロホルム(400mL)中の1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(5.00g, 15.0mmol)の冷溶液(0℃)に、二酸化マンガン(130g, 1.50mol)を添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、Celiteのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(3.44g, 69%)を透明な油状物として得た。
【０２９３】
Rf0.39(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.90(s, 1H), 8.61(d, 1H), 7.72-7.69(m, 3H), 7.17(m, 2H), 3.06(s, 1H)； MS m/z 333(M+1)。
【０２９４】
(d) Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
エタノール(70mL)中のＮ-シクロペンチルグアニジン塩酸塩(2.20g, 13.5mmol)の懸濁液に、ナトリウムエトキシド(4.5mL, エタノール中3M, 14mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、0℃まで冷却した。この混合物に、1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(3.44g, 10.4mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温で15時間撹拌し、水(400mL)で稀釈した。固体の沈澱物を濾過により採集して、Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(4.48g, 98%)をオレンジ色の固体として得た。
【０２９５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.84(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.64(dd, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.17(t, 2H), 6.33(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.34(m, 1H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.84-1.52(m, 6H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -62.70, -112.25； MS m/z 442(M+1)； mp 155-156℃。
【０２９６】
(e) Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
乾燥している丸底フラスコにナトリウム金属(1.9g, 83mmol)を添加した。エタノール(110mL)を加え、完全に溶解するまで室温でナトリウムと反応させた。Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(4.48g, 10.1mmol)を添加し、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、元の容積のほぼ四分の一の容積になるまで減圧下に濃縮し、水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮することにより、Ｎ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(4.86g, 92%)をオフホワイトの固体として得た。
【０２９７】
Rf0.15(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(300MHz、CDC13)：δ 8.81(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.14(t, 2H), 6.32(d, 1H), 5.12(d, 1H), 4.35(m, 1H), 3.43(q, 6H), 2.08(m, 2H), 1.80-1.51(m, 6H), 1.21(t, 9H)； MS m/z 520(M+1)。
【０２９８】
(f) 4-[7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
テトラヒドロフラン(25mL)中のジイソプロピルアミン(4.1mL, 29mmol)の冷溶液(0℃)に、ブチルリチウム(17mL, ヘキサン中1.6M, 28mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、次いで、-78℃に冷却した。反応混合物を、シリンジを用いて、テトラヒドロフラン(25mL)中のＮ-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(4.86g, 9.35mmol)の冷溶液(-78℃)に移した。得られた反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。四塩化炭素(3.6mL, 37mmol)を加え、得られた混合物を室温まで昇温させて2時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。氷が溶けた後、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)により、4-[7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(2.37g, 46%)を黄色の固体として得た。
【０２９９】
Rf0.36(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.36(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.15(t, 2H), 6.33(d, 1H), 5.15(d, 1H), 4.36(m, 1H), 3.46(q, 6H), 2.10(m, 2H), 1.81-1.53(m, 6H), 1.26(t, 9H)； MS m/z 554(M+1)。
【０３００】
(g) Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
4-[7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(2.37g, 4.28mmol)とシクロペンチルアミン(10mL, 100mmol)の混合物を密閉管中で、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、余分なシクロペンチルアミンを減圧下に除去した。得られた粗固体を水中で摩砕し、フィルター上に採集して、Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(2.48g，96%)を得た。
【０３０１】
Rf0.42(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)：δ 8.04(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.68-7.60(m, 3H), 7.12(t, 2H), 6.36-6.31(m, 2H), 5.30(m, 1H), 5.07(d, 1H), 4.35(m, 1H), 3.45(q, 6H), 2.12-1.95(m, 4H), 1.80-1.45(m, 12H), 1.25(t, 9H)； MS m/z 603(M+1)。
【０３０２】
(h) 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル
Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリエトキシメチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(2.48g, 4.11mmol)をアセトン(80mL)と水(20mL)中に懸濁させた懸濁液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.95g, 10.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、氷に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。得られた水性混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(4:1のヘキサン：酢酸エチルから100%の酢酸エチル、次いで、4:1の酢酸エチル：メタノール)により、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル(1.9g, 88%)を薄黄色の固体として得た。
【０３０３】
Rf0.20(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)：δ 9.27(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.12(t, 2H), 6.32(d, 1H), 5.51(m, 1H), 5.11(d, 1H), 4.38-4.28(m, 3H), 2.13-2.01(m, 4H), 1.82-1.50(m, 12H), 1.41(t, 3H)； MS m/z 529(M+1)。
【０３０４】
実施例(4)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸
【化６３】
2004527560.tif 000065
【０３０５】
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル(200mg, 0.378mmol)をジオキサン(5mL)と水(700μL)に溶解させた溶液に、水酸化リチウム一水和物(48mg, 1.1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で40時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮し、次いで、水で稀釈した。得られた水性混合物を、1Nの水性塩酸を用いて酸性化した。固体沈澱物をフィルター上に採集して、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(125mg, 58%)をオレンジ色の固体として得た。
【０３０６】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.07(broad, 1H), 9.46(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.34(t, 2H), 6.28(broad, 1H), 5.37(m, 1H), 4.11(broad, 1H), 1.99(m, 2H), 1.87(broad, 2H), 1.74-1.48(m, 12H)； MS m/z 501(M+1)。
【０３０７】
Example(5)： Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(1-ピロリジニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化６４】
2004527560.tif 000066
【０３０８】
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(19mg, 0.033mmol)を乾燥しているフラスコに添加し、-78℃に冷却した。塩化チオニル(14μL, 0.19mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮し、次いで、高真空下に置いた。粗残渣をジクロロメタン(600μL)に溶解させた溶液に、ピロリジン(150μL, 1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にして水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン：酢酸エチルから100%の酢酸エチル)により、Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(1-ピロリジニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(9mg, 49%)を透明な油状物として得た。
【０３０９】
Rf0.13(1:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(300MHz, CDC13)：δ 8.04(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.26(d, 1H), 7.14(t, 2H), 6.54(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.11(d, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.66(broad, 2H), 3.38(broad, 2H), 2.11-1.88(m, 8H), 1.80-1.50(m, 12H)； MS m/z 554(M+1)。
【０３１０】
上記生成物をエーテルに溶解させた溶液に、エーテル中の1MのＨＣlを添加した。沈澱した固体を単離して、対応するＨＣl塩を得た。
【０３１１】
実施例(6)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド
【化６５】
2004527560.tif 000067
【０３１２】
実施例(5)に記載した方法と同様の方法により、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(41mg, 0.071mmol)及びジメチルアミン(500μL, テトラヒドロフラン中2.0M, 0.25mmol)から、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド(14mg, 38%)を透明な油状物として形成させた。
【０３１３】
Rf0.12(1:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.04(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.19(d, 1H), 7.15(t, 2H), 6.51(d, 1H), 6. 30(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.32(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.09(broad, 6H), 2.11-1.95(m, 4H), 1.80-1.51(m, 12H)； MS m/z 528(M+1)。
【０３１４】
上記生成物をエーテルに溶解させた溶液に、エーテル中の1MのＨＣlを添加した。沈澱した固体を単離して、対応するＨＣl塩を得た。
【０３１５】
実施例(7)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-ヒドロキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド
【化６６】
2004527560.tif 000068
【０３１６】
7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(52mg, 0.091mmol)を乾燥しているフラスコに添加し、-78℃に冷却した。塩化チオニル(38μL, 0.52mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。 反応混合物を窒素流下で濃縮し、次いで、高真空下に置いた。別のフラスコ内で、テトラヒドロフラン(600μL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(29mg, 0.42mmol)及び炭酸カリウム(29mg, 0.21mmol)の懸濁液を室温で30分間撹拌した。この懸濁液に、上記で得られた粗酸塩化物をジクロロメタン(600μL)に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィー(100%の酢酸エチルから9:1の酢酸エチル：メタノール)により、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-ヒドロキシピラゾロ[1, 5-α]ピリジン-6-カルボキサミド(12mg, 26%)を茶色がかった黄色の固体として得た。
【０３１７】
Rf0.42(19:1 酢酸エチル：メタノール)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.05(broad, 2H), 7.60(m, 2H), 7.50(broad, 1H), 7.21(broad, 1H), 7.13(t, 2H), 6.29(d, 1H), 5.91(broad, 1H), 4.92(broad, 1H), 4.31(m, 1H), 2.10-1.97(broad, 4H), 1.82-1.54(broad, 12H)； MS m/z 516(M+1)。
【０３１８】
実施例(8)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド
【化６７】
2004527560.tif 000069
【０３１９】
実施例(5)に記載した方法と同様の方法により、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(40mg, 0.070mmol)と4-(2-アミノエチル)モルホリン(400μL, 3.0mmol)から、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド(20mg, 47%)をオレンジ色固体として形成させた。
【０３２０】
Rf0.27(27:3 酢酸エチル：メタノール)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.53(broad, 1H), 8.07(d, 1H), 7.65-7.61(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.12(t, 2H), 6.92(broad, 1H), 6.32(d, 1H), 5.11(d, 1H), 5.00(broad, 1H), 4.30(m, 1H), 3.74(t, 4H), 3.56(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(broad, 4H), 2.09-1.95(m, 4H), 1.81-1.49(m, 12H)； MS m/z 613(M+1)。
【０３２１】
実施例(9)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド
【化６８】
2004527560.tif 000070
【０３２２】
実施例(5)に記載した方法と同様の方法により、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(40mg, 0.070mmol)と1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(400μL, 3.4mmol)から、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド(19mg, 43%)を黄色の固体として形成させた。
【０３２３】
Rf0.09(27:3 酢酸エチル：メタノール)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.44(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.65-7.60(m, 4H), 7.37(d, 1H), 7.14-7.08(m, 4H), 6.98(s, 1H), 6.65(t, 1H), 6.30(d, 1H), 4.94(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.08(t, 2H), 3.47(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.07-1.95(m, 4H), 1.80-1.47(m, 12H)； MS m/z 608(M+1)。
【０３２４】
実施例(10)： 7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド
【化６９】
2004527560.tif 000071
【０３２５】
実施例(5)に記載した方法と同様の方法により、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸二塩酸塩(40mg, 0.070mmol)とセリノール(200mg, 2.2mmol)から、7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボキサミド(8mg, 20%)をオレンジ色の固体として形成させた。
【０３２６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)：δ 8.47(broad, 1H), 7.97(broad, 1H), 7.66-7.10(m, 8H), 6.24(d, 1H), 5.00(broad, 1H), 4.32(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.98(m, 4H), 2.12-1.94(m, 4H), 1.83-1.54(m, 12H)； MS m/z 572(M-1)。
【０３２７】
実施例(11)： [7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル]メタノール
【化７０】
2004527560.tif 000072
【０３２８】
ジクロロメタン(1mL)中の7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-6-カルボン酸エチル(50mg, 0.095mmol)の冷溶液(-78℃)に、水素化ジイソブチルアルミニウム(490μL, ヘキサン中1.0M, 0.49mmol)を添加した。得られた反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで、エーテルとロシェル塩(酒石酸ナトリウムカリウム)水溶液の撹拌混合物に注いだ。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして水及びブラインで洗浄した。濃縮した後、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(29:1 ジクロロメタン：メタノール)により、[7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ-[1,5-α]ピリジン-6-イル]メタノール(27mg, 59%)を緑色の固体として得た。
【０３２９】
RfO.26(29:1 ジクロロメタン：メタノール)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)：δ 7.99(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.13(t, 2H), 6.29-6.24(m, 2H), 5.08(d, 1H), 4.79(s, 2H), 4.47(broad, 1H), 4.29(m, 1H), 2.09-1.99(m, 4H), 1.85-1.48(m, 12H)； MS m/z 487(M+1)。
【０３３０】
実施例(12)： Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化７１】
2004527560.tif 000073
【０３３１】
(a) 2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン
テトラヒドロフラン(100mL)中の4-クロロ-2-ピコリン(5.0g, 39mmol)及び4-フルオロ安息香酸エチル(6.6g, 39mmol)の冷溶液(0℃)に、圧力均一化漏斗(pressure equalizing funnel)を用いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(80mL, テトラヒドロフラン中1.0M, 80mmol)を30分かけて滴下して加えた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの添加が完了した時点で、冷浴を除去し、得られた溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そこに、メタノールを添加した。形成された白色の沈澱物を濾過により採集し、乾燥させて、2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(9.6g, 99%)を白色の固体として得た。
【０３３２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.90(m, 3H), 7.11(t, 2H), 6.56(s, 1H), 5.67(s, 1H), 4.14(m, 2H)；19F-NMR(DMSO-d6)：δ -115.67； MS m/z 250(M+1)。
【０３３３】
(b) 2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノンオキシム
メタノール(200mL)中の2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(9.6g, 38mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.5g, 190mmol)を添加し、次いで、水酸化ナトリウム溶液(7.8g, 水50mL中190mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、得られたスラリーに水を加えた。形成された白色の沈澱物を濾過により採集し、水で洗浄し、脱水して(硫酸マグネシウム)、2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノンオキシム(8.45g, 84%)を白色の固体として得た。
【０３３４】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 11.56(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.22(m, 2H), 4.29(s, 2H)；19F-NMR(DMSO-d6)：δ -113.44； MS m/z 265(M+1)。
【０３３５】
(c) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
1,2-ジメトキシエタン(50mL)中の2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノンオキシム(8.0g, 30mmol)の溶液に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸(6.3g, 30mmol)を添加し、その際、添加中の温度を10℃未満に維持した。無水トリフルオロ酢酸の添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させた。得られた溶液を、次いで、4℃まで冷却し、1,2-ジメトキシエタン(20mL)中のトリエチルアミン(8.4mL, 60mmol)の溶液を0.5時間かけて添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1.5時間撹拌した。この混合物に塩化鉄(II)(40mg)を添加し、得られた反応物を75℃で15時間加熱した。反応混合物を水(300mL)に注いだ。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して固体残渣とした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(4.2g, 57%)を白色固体として得た。
【０３３６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.36(d, 1H), 7.93(q, 2H), 7.49(d, 1H), 7.15(t, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.69(s, 1H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.30； MS m/z 247(M+1)。
【０３３７】
(d) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(0.6mL, 6.4mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(10mL)に添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(1.0g, 4.1mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を氷-水に注ぎ、水性水酸化アンモニウムで中和してpHを7とした。得られたスラリーをジクロロメタンで抽出した。有機物を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して、アセトニトリルから再結晶させた後に、5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.95g, 85%)を白色の固体として得た。
【０３３８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.07(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.44(d, 1H), 7.78(q, 2H), 7.22(t, 2H), 7.07(dd, 1H)； MS m/z 275(M+1)。
【０３３９】
(e) 1-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ブチン-1-オン
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.93g, 3.4mmol)の溶液に、-78℃で、エチニルマグネシウムブロミド(16mL, テトラヒドロフラン中0.5M, 8.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して固体残渣とした。この残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、二酸化マンガン(5g)を添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。濾過により二酸化マンガンを除去し、濾液を濃縮して固体とした。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して、1-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ブチン-1-オン(0.63g, 2ステップ反応に対して62%)を白色固体として得た。
【０３４０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.52(d, 1H), 8.47(d, 1H), 7.69(q, 2H), 7.18(t, 2H), 7.07(dd, 1H), 3.00(s, 1H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -111.69； MS m/z 299(M+1)。
【０３４１】
(f) 4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の1-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ブチン-1-オン(0.61g, 2.0mmol)の溶液に、Ｎ-シクロペンチルグアニジン塩酸塩(0.67g, 4.1mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム(0.57g, 4.1mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で12時間加熱した。室温まで冷却して、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、アセトニトリルから再結晶させた後に、4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(0.6g, 74%)を白色の固体として得た。
【０３４２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.54(broad s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.60(q, 2H), 7.16(t, 2H), 6.88(dd, 1H), 6.28(d, 1H), 5.22(d, 1H), 4.40(m, 1H), 1.4-2.2(m, 8H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -112.5； MS m/z 408(M+1)。
【０３４３】
(g) Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(100mg, 0.25mmol)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液0.5mL, 0.8mmol)を添加した。得られた反応混合物を-78℃で10分間撹拌した後、四塩化炭素(1mL)を添加して、-78℃でさらに20分間撹拌した。次いで、水を添加して反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、50mg(45%)のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミンを黄色の泡状物として得た。
【０３４４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.53(broad s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.15(t, 2H), 7.05(d, 1H), 6.27(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.35(m, 1H), 2.0-2.1(m, 2H), 1.4-1.9(m, 6H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -112.2； MS m/z 442(M+1)。
【０３４５】
実施例(13)： Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン
【化７２】
2004527560.tif 000074
【０３４６】
シクロペンチルアミン(4mL)中のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(0.04g, 0.1mmol)の溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(25mg)、炭酸セシウム(50mg)及び酢酸パラジウム(II)(5mg)を添加した。得られた混合物を80℃で24時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:7 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、30mg(68%)のＮ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミンを黄色の泡状物として得た。
【０３４７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.00(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.15(t, 2H), 6.23(d, 1H), 6.06(d, 1H), 6.00(s, 1H), 5.11(d, 1H), 4.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 2.0-2.1(m, 4H), 1.5-1.9(m, 12H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.0； MS m/z 491(M+1)。
【０３４８】
実施例(14)： Ｎ5,Ｎ7-ジシクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン
【化７３】
2004527560.tif 000075
【０３４９】
シクロペンチルアミン(5mL)中のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(0.09g, 0.2mmol)の溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(100mg)、炭酸セシウム(130mg)及び酢酸パラジウム(II)(20mg)を添加した。得られた混合物を密閉管中で、130℃で8時間加熱した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、40mg(37%)のＮ5,Ｎ7-ジシクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミンを泡状物として得た。
【０３５０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.10(t, 2H), 6.93(d, 1H), 6.15(d, 1H), 5.78(d, 1H), 5.35(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.9-4.0(m, 3H), 2.0-2.1(m, 6H), 1.4-1.9(m, 18H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.9； MS m/z 540(M+1)。
【０３５１】
実施例(15)： 5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-イソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化７４】
2004527560.tif 000076
【０３５２】
イソプロピルアミン中のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(0.05g, 0.11mmol)の溶液を実施例(13)に記載したように処理し、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)を行った後、30mg(58%)の5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-イソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミンを泡状物として得た。
【０３５３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.02(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.64(m, 2H), 7.20(t, 2H), 6.27(d, 1H), 6.04(m, 2H), 5.30(m, 1H), 4.39(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.0-2.1(m, 2H), 1.4-1.9(m, 6H), 1.42(d, 6H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -112.8； MS m/z 465(M+1)。
【０３５４】
実施例(16)： 3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ5,Ｎ7-ジイソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミン
【化７５】
2004527560.tif 000077
【０３５５】
イソプロピルアミン中のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(0.05g, 0.11mmol)の溶液を実施例(14)に記載したように処理し、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)を行った後、20mg(37%)の3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-Ｎ5,Ｎ7-ジイソプロピルピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5,7-ジアミンを泡状物として得た。
【０３５６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.16(t, 2H), 6.98(s, 1H), 6.19(d, 1H), 5.75(d, 1H), 5.37(s, 1H), 5.20(s, 1H), 4.45(m, 1H), 3.80(m, 3H), 2.2-2.0(m, 2H), 1.4-1.9(m, 6H), 1.38(d, 6H), 1.33(d, 6H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.7； MS m/z 488(M+1)。
【０３５７】
実施例(17)： Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化７６】
2004527560.tif 000078
【０３５８】
(a) 2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
実施例(12)に記載したよう、4-クロロ-2-ピコリン(10g, 78.4mmol)と4-メトキシ安息香酸エチル(14.1g, 78.4mmol)から2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノンを合成して、生成物をエノール及びケト互変異性体混合物として得た。
【０３５９】
MS m/z 262(M+1)。
【０３６０】
(b) 2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノンオキシム
実施例(12)に記載したように、メタノール(200mL)中の2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノンを、ヒドロキシルアミン塩酸塩(27.2g, 392mmol)及び水酸化ナトリウム溶液(15.7g, 水50mL中392mmol)で処理して、2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノンオキシム(11.8g)を白色の固体として得た。
【０３６１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.47(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.91(d, 2H), 4.43(s, 2H), 3.84(s, 3H)； MS m/z 277(M+1)。
【０３６２】
(c) 5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
実施例(12)に記載したように、2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノンオキシム(11.8g, 42.6mmol)から5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジンを合成して、6.64g(60%)の白色の針状物を得た。
【０３６３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.35(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.46(d, 1H), 6.97(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.65(s, 1H), 3.85(s, 3H)； MS m/z 259(M+1)。
【０３６４】
(d) 5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例(12)に記載したように、5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(1.0g, 3.86mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(20mL)及びオキシ塩化リン(0.54mL, 7.8mmol)で処理して、5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.9g, 81%)を白色の結晶質固体として得た。
【０３６５】
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.12(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.47(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.11-7.06(m, 3H), 3.93(s, 3H)； MS m/z 287(M+1)。
【０３６６】
(e) 1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
実施例(12)に記載したように、テトラヒドロフラン(50mL)中の5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.90g, 3.14mmol)をエチニルマグネシウムブロミド(7.5mL, テトラヒドロフラン中0.5M, 3.77mmol)で処理して、1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(1.05g, 100%)を白色固体として得た。
【０３６７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.40(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 5.78(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.74(s, 1H), 2.53(s, 1H)； MS m/z 313(M+1)。
【０３６８】
(f) 1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例(12)に記載したように、クロロホルム(100mL)中の1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(1.05g, 3.14mmol)を二酸化マンガン(6.82g, 78.5mmol)で処理して、1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(0.99g, 100%)を淡黄色の固体として得た。
【０３６９】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50(d, 1H), 8.46(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.04(dd, 1H), 6.98(d, 2H), 3.87(s, 3H), 2.99(s, 1H)； MS m/z 295(M+1)。
【０３７０】
(g) 4-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
ナトリウムエトキシド(0.7mL(2.09mmol), エタノール中21%)とＮ-シクロペンチルグアニジン塩酸塩(0.47g, 2.88mmol)を連続的にエタノール(30mL)に添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(0.5g, 1.61mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮して固体を得た。この固体をメタノールから再結晶させて、4-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(0.45g, 66%)を淡黄色固体として得た。
【０３７１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.59(broad s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.91(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 5.34(broad s, 1H), 4.42(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.86-1.60(m, 6H)； MS m/z 420(M+1)。
【０３７２】
(h) Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
実施例(12)に記載したように、4-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2ピリミジンアミン(0.2g, 0.48mmol)をn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液0.9mL, 1.43mmol)で処理した後、四塩化炭素(1mL)でクエンチして、94mg(43%)のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミンを黄色の固体として得た。
【０３７３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.57(broad s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.05(s, 1H), 6.98(d, 2H), 6.35(d, 1H), 5.60(broad s, 1H), 4.35(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.2-2.0(m, 2H), 1.4-1.9(m, 6H)； MS m/z 454(M+1)。
【０３７４】
実施例(18)： Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン
【化７７】
2004527560.tif 000079
【０３７５】
シクロペンチルアミン中のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(80mg, 0.18mmol)を実施例(13)に記載したように処理して、70mg(80%)のＮ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミンを固体として得た。
【０３７６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.96(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.54(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.27(d, 1H), 6.08(d, 1H), 5.97(d, 1H), 5.13(d, 1H), 4.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.2-2.0(m, 4H), 1.4-1.9(m, 12H)； MS m/z 503(M+1)。
【０３７７】
実施例(19)： 5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化７８】
2004527560.tif 000080
【０３７８】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.94(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.43-7.25(m, 4H), 6.23(d, 1H), 6.09(d, 1H), 6.00(s, 1H), 5.12(d, 1H), 4.36(m, 1H), 3.95(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 4H), 1.80-1.53(m, 12H)； MS m/z 487(M+1)。
【０３７９】
実施例(20)： 5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化７９】
2004527560.tif 000081
【０３８０】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０３８１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.96(d, 2H), 7.41-7.24(m, 4H), 6.36(d, 1H), 6.23(d, 1H), 5.12(d, 1H), 4.36(m, 1H), 2.65(br, 1H), 2.39(s, 3H), 2.12(m, 2H), 1.79-1.53(m, 6H), 1.25(s, 1H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.76-0.72(m, 2H)； MS m/z 459(M+1)。
【０３８２】
実施例(21)： 5-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(3-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化８０】
2004527560.tif 000082
【０３８３】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０３８４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.16(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.43-7.28(m, 4H), 6.30(d, 1H), 6.10(d, 1H), 6.04(s, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 2.88(br, 1H), 2.42(s, 3H), 2.17-2.13(m, 3H), 1.81-1.56(m, 6H), 0.97-0.92(m, 2H), 0.71-0.67(m, 2H)； MS m/z 459(M+1)。
【０３８５】
実施例(22)： 5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化８１】
2004527560.tif 000083
【０３８６】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０３８７】
Rf0.54(98:2 ジクロロメタン：メタノール)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.00(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.59(dt, 2H), 7.14(t, 2H), 6.36(d, 1H), 6.35(s, 1H), 6.23(d, 1H), 5.13(br, 1H), 4.34(sextuplet, 1H), 2.71-2.68(m, 1H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.85-1.55(m, 6H), 0.98-0.95(m, 2H), 0.90-0.85(m, 2H)； MS m/z 463(M+1)； 元素分析 Ｃ25Ｈ24ＣlＦＮ6についての計算値：Ｃ, 64.86；Ｈ, 5.23；Ｎ, 18.15, 実測値：Ｃ, 64.85；Ｈ, 5.26 ；Ｎ, 18.20。
【０３８８】
実施例(23)： 4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
【化８２】
2004527560.tif 000084
【０３８９】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体泡状物を得た。
【０３９０】
Rf0.12(98:2 ジクロロメタン：メタノール)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.16(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.64(dt, 2H), 7.12(t, 2H), 6.28(d, 1H), 6.26(s, 1H), 5.10(d, 1H), 4.35(sextuplet, 1H), 3.6(br, 4H), 2.70(br, 4H), 2.40(s, 3H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.80-1.50(m, 6H)； MS m/z 507(M+1)； 元素分析 Ｃ27Ｈ29ＣlＦＮ7.0.25Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ, 63.52；Ｈ, 5.82；Ｎ, 19.21, 実測値：Ｃ, 63.37；Ｈ, 5.79 ；Ｎ, 19.12。
【０３９１】
実施例(24)： 4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(1-ピペリジニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
【化８３】
2004527560.tif 000085
【０３９２】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体泡状物を得た。
【０３９３】
Rf0.55(98：2 ジクロロメタン：メタノール)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.13(br, 1H), 8.03(d, 1H), 7.64(dt, 2H), 7.11(t, 2H), 6.28(d, 1H), 6.26(d, 1H), 5.20(d, 1H), 4.36(sextuplet, 1H), 3.42(br, 4H), 2.20-2.15(m, 2H), 1.90-1.50(m, 12H)； MS m/z 492(M+1)； 元素分析 Ｃ27Ｈ28ＣlＦＮ6.0.15Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ, 65.68；Ｈ, 5.78；Ｎ, 17.02, 実測値：Ｃ, 65.25；Ｈ, 6.09 ；Ｎ, 17.42。
【０３９４】
実施例(25)： 4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
【化８４】
2004527560.tif 000086
【０３９５】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０３９６】
Rf0.32(98:2 ジクロロメタン：メタノール)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.20(br, 1H), 8.03(s, 1H), 7.62(dt, 2H), 7.13(t, 2H), 6.28(s, 1H), 6.26(d, 1H), 5.36(br, 1H), 4.37(sextuplet, 1H), 3.99(br, 4H), 3.58(br, 4H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.80-1.50(m, 6H)； MS m/z 493(M+1)； 元素分析 Ｃ26Ｈ26ＣlＦＮ6Ｏ.0.5Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ, 62.21；Ｈ, 5.42；Ｎ, 16.74, 実測値：Ｃ, 62.40；Ｈ, 5.35 ；Ｎ, 16.84。
【０３９７】
実施例(26)： Ｎ-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル]-Ｎ'-シクロペンチルグアニジン塩酸塩
【化８５】
2004527560.tif 000087
【０３９８】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製した。
【０３９９】
1H-NMR(MeOH-d4)：δ 8.67(br, 1H), 7.93(d, 1H), 7.66(dd, 2H), 7.29(t, 2H), 7.22(s, 1H), 6.46(d, 1H), 4.40-4.15(br, 1H), 4.08-3.98(br, 1H), 2.18-2.02(m, 4H), 1.92-1.56(m, 12H)； MS m/z 533(m+1)； Ｃ28Ｈ30Ｎ8ＣlＦ・ＨＣl。
【０４００】
実施例(27)： 5-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化８６】
2004527560.tif 000088
【０４０１】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０４０２】
Rf0.45(8:2 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.12(br s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.58(dd, 2H), 7.14(t, 2H), 6.36(d, 1H), 6.34(s, 1H), 6.27(d, 1H), 5.36(s, 1H), 2.87-2.83(m, 1H), 2.66-2.63(m, 1H), 0.96-0.88(m, 4H), 0.77-0.73(m, 2H), 0.66-0.63(m, 2H)； MS m/z 435(M+1)； Ｃ23Ｈ20Ｎ6ＣlＦ。
【０４０３】
実施例(28)：Ｎ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化８７】
2004527560.tif 000089
【０４０４】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄褐色の固体を得た。
【０４０５】
Rf0.32(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.55(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.54-7.37(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.31(d, 1H), 5.20(d, 1H), 4.38(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.85-1.55(m, 6H)； MS m/z 458(M+1)。
【０４０６】
実施例(29)： Ｎ-{4-[5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン
【化８８】
2004527560.tif 000090
【０４０７】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０４０８】
Rf0.25(4:1 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.04(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.54-7.35(m, 3H), 6.30(d, 1H), 6.09(d, 1H), 6.01(s, 1H), 5.19(d, 1H), 4.38(m, 1H), 3.98(m, 1H), 2.24-2.04(m, 4H), 1.97-1.46(m, 12H)； MS m/z 507(M+1)。
【０４０９】
実施例(30)： Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン
【化８９】
2004527560.tif 000091
【０４１０】
シクロプロピルアミン(5mL)中のＮ-シクロペンチル-4-[5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン(271mg, 0.60mmol)を、スチール製ボンベ中で、100℃で11時間加熱した。室温まで冷却し、得られた反応混合物に酢酸エチルを添加した。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(201mg, 収率71%)を黄色の泡状物として得た。
【０４１１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.02(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.42(s, 1H), 6.37(d, 1H), 6.32(d, 1H), 5.12(d, 1H), 4.15(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.08(m, 2H), 1.82-1.59(m, 6H), 0.95(m, 2H), 0.80(m, 2H)； MS m/z 475(M+1)。
【０４１２】
実施例(31)： 4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロプロピルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール
【化９０】
2004527560.tif 000092
【０４１３】
上記で記載した方法と同様の方法により、Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(153mg, 0.32mmol)から標題化合物(130mg, 88%)を黄色の固体として得た。
【０４１４】
1H-NMR(CD30D)：δ 8.14(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.48(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.67(s, 1H), 6.54(d, 1H), 4.15(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.88-1.78(m, 6H), 0.98(m, 2H), 0.77(m, 2H)； MS m/z 461(M+1)。
【０４１５】
実施例(32)： 5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化９１】
2004527560.tif 000093
【０４１６】
アセトニトリル中の4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロプロピルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール(110mg, 0.24mmol)の溶液に、ブロモメチルシクロプロパン(96mg, 0.72mmol)及び炭酸セシウム(85mg, 0.26mmol)を添加した。得られた反応混合物を還流温度で6時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを添加した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(2:5 ヘキサン/酢酸エチル)により、5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロプロピル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(75mg, 61%)を黄色の固体として得た。
【０４１７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.97(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.38(s, 1H), 6.32(d, 1H), 6.28(d, 1H), 5.13(d, 1H), 4.36(m, 1H), 3.85(d, 2H), 2.64(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.80-1.66(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.30(m, 1H), 0.88(m, 2H), 0.74(m, 2H), 0.66(m, 2H), 0.39(m, 2H)； MS m/z 515(M+1)。
【０４１８】
実施例(33)： 4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール
【化９２】
2004527560.tif 000094
【０４１９】
上記で記載した方法と同様の方法により、Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(160mg, 0.32mmol)から標題化合物(151mg, 75%)を黄色の固体として得た。
【０４２０】
1H-NMR(CD30D)：δ 7.94-7.91(m, 2H), 7.44(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.33(d, 1H), 6.18(d, 1H), 4.35(m, 1H), 4.08(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.87-1.59(m, 12H)； MS m/z 489(M+1)。
【０４２１】
実施例(34)： 5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロペンチル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化９３】
2004527560.tif 000095
【０４２２】
上記で記載した方法と同様の方法により、4-[5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-(シクロペンチルアミノ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル]フェノール(100mg, 0.2mmol)から、5-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-Ｎ-シクロペンチル-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン(87mg, 78%)を淡黄色固体として得た。
【０４２３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.96(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.53(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.27(d, 1H), 6.08(d, 1H), 5.98(d, 1H), 5.08(d, 1H), 4.35(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.86(d, 2H), 2.13(m, 4H), 1.80-1.53(m, 12H), 1.31(m, 1H), 0.68(m, 2H), 0.38(m, 2H)； MS m/z 543(M+1)。
【０４２４】
実施例(35)： 5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
【化９４】
2004527560.tif 000096
【０４２５】
(a) 4-{5-クロロ-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェニルメチルエーテル
エタノール中の2-メチル-2-チオプソイド尿素(358mg, 1.29mmol)及び炭酸カリウム(178mg, 1.29mmol)の懸濁液を室温で10分間撹拌した。1-[5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(200mg, 0.64mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で12時間撹拌し、酢酸エチルを添加した。酢酸エチル相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/酢酸エチル)により、4-{5-クロロ-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェニルメチルエーテル(77mg, 31%)を白色の固体として得た。
【０４２６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.49(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.48(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 3.85(s, 3H), 2.62(s, 3H)； MS m/z 383(M+1)。
【０４２７】
(b) 5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
上記で記載した方法と同様の方法により、4-{5-クロロ-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェニルメチルエーテル(67mg, 0.17mmol)から、5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(37mg, 51%)を黄色の固体として得た。
【０４２８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.11(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.77(d, 1H), 3.92(s, 3H), 2.69(s, 3H)； MS m/z 417(M+1)。
【０４２９】
実施例(36)： Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン
【化９５】
2004527560.tif 000097
【０４３０】
シクロペンチルアミン(5mL)中の5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(148mg, 0.35mmol)の溶液を、80℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた反応混合物に酢酸エチルを添加した。有機相を水とブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)により、Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(141mg, 85%)を黄色の泡状物として得た。
【０４３１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.15(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.51(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.65(d, 1H), 6.09(d, 1H), 6.02(d, 1H), 3.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.81-1.69(m, 6H)； MS m/z 466(M+1)。
【０４３２】
実施例(37)： Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン
【化９６】
2004527560.tif 000098
【０４３３】
クロロホルム(10mL)中のＮ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(133mg, 0.28mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(24mg, 0.28mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、m-クロロペルオキシ安息香酸(57〜86%, 86mg, 0.50mmol)を添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、得られた反応混合物を水性重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物を一緒にして水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィー(19:1 ジクロロメタン/メタノール)により、Ｎ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(121mg, 88%)を黄色の固体として得た。
【０４３４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.43(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.51(d, 2H), 7.00(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.11(d, 1H), 6.08(d, 1H), 3.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.13(m, 2H), 1.82-1.66(m, 6H)； MS m/z 482(M+1)。
【０４３５】
実施例(38)： Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロプロピルアミン
【化９７】
2004527560.tif 000099
【０４３６】
シクロプロピルアミン(5mL)中のＮ-{5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルフィニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-イル}-Ｎ-シクロペンチルアミン(118mg, 0.24mmol)の溶液を、密閉管中で、45℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)により、Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロプロピルアミン(96mg, 83%)を黄色の固体として得た。
【０４３７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.10(broad s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.55(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.33(d, 1H), 6.09(d, 1H), 5.98(d, 1H), 5.68(s, 1H), 3.93(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.84(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.78-1.65(m, 6H), 0.90(m, 2H), 0.63(m, 2H)； MS m/z 475(M+1)。
【０４３８】
実施例(39)： 4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェノール
【化９８】
2004527560.tif 000100
【０４３９】
上記で記載した方法と同様の方法により、Ｎ-{4-[5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-Ｎ-シクロプロピルアミン(73mg, 0.15mmol)から、4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェノール(27mg, 38%)を黄色の泡状物として得た。
【０４４０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.10(broad s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.48(d, 2H), 6.96(d, 2H), 6.38(d, 1H), 6.15(d, 1H), 6.05(d, 1H), 5.56(s, 1H), 4.01(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.84-1.72(m, 6H), 0.97(m, 2H), 0.70(m, 2H)； MS m/z 461(M+1)。
【０４４１】
実施例(40)： Ｎ-(4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-Ｎ-シクロプロピルアミン
【化９９】
2004527560.tif 000101
【０４４２】
上記で記載した方法と同様の方法により、4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-2-イル}フェノール(27mg, 0.058mmol)から、Ｎ-(4-{5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル}-2-ピリミジニル)-Ｎ-シクロプロピルアミン(21mg, 70%)を黄色の固体として得た。
【０４４３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.10(broad s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.53(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.34(d, 1H), 6.08(d, 1H), 5.99(d, 1H), 5.39(s, 1H), 3.95(m, 1H), 3.86(d, 2H), 2.86(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.80-1.67(m, 6H), 1.31(m, 1H), 0.93(m, 2H), 0.66(m, 4H), 0.40(m, 2H)； MS m/z 515(M+1)。
【０４４４】
実施例(41)： 7-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン
【化１００】
2004527560.tif 000102
【０４４５】
(a) 2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン
テトラヒドロフラン(100mL)中の4-クロロ-2-ピコリン(5.0g, 39mmol)及び4-フルオロ安息香酸エチル(6.6g, 39mmol)の冷溶液(0℃)に、圧力均一化漏斗(pressure equalizing funnel)を用いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(80mL, テトラヒドロフラン中1.0M, 80mmol)を30分かけて滴下して加えた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの添加が完了した時点で、冷浴を除去し、得られた溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そこに、メタノールを添加した。形成された白色の沈澱物を濾過により採集し、乾燥させて、2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(9.6g, 99%)を白色の固体として得た。
【０４４６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.90(m, 3H), 7.11(t, 2H), 6.56(s, 1H), 5.67(s, 1H), 4.14(m, 2H)；19F-NMR(DMSO-d6)：δ -115.67； MS m/z 250(M+1)。
【０４４７】
(b) 2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノンオキシム
メタノール(200mL)中の2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(9.6g, 38mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.5g, 190mmol)を添加し、次いで、水酸化ナトリウム溶液(7.8g, 水50mL中190mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、得られたスラリーに水を加えた。形成された白色の沈澱物を濾過により採集し、水で洗浄し、脱水して(硫酸マグネシウム)、2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノンオキシム(8.45g, 84%)を白色の固体として得た。
【０４４８】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 11.56(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.22(m, 2H), 4.29(s, 2H)；19F-NMR(DMSO-d6)：δ -113.44； MS m/z 265(M+1)。
【０４４９】
(c) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン
1,2-ジメトキシエタン(50mL)中の2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノンオキシム(8.0g, 30mmol)の溶液に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸(6.3g, 30mmol)を添加し、その際、添加中の温度を10℃未満に維持した。無水トリフルオロ酢酸の添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させた。得られた溶液を、次いで、4℃まで冷却し、1,2-ジメトキシエタン(20mL)中のトリエチルアミン(8.4mL, 60mmol)の溶液を0.5時間かけて添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1.5時間撹拌した。この混合物に塩化鉄(II)(40mg)を添加し、得られた反応物を75℃で15時間加熱した。反応混合物を水(300mL)に注いだ。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して固体残渣とした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(4.2g, 57%)を白色固体として得た。
【０４５０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.36(d, 1H), 7.93(q, 2H), 7.49(d, 1H), 7.15(t, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.69(s, 1H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.30； MS m/z 247(M+1)。
【０４５１】
(d) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド
オキシ塩化リン(0.6mL, 6.4mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(10mL)に添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン(1.0g, 4.1mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を氷-水に注ぎ、水性水酸化アンモニウムで中和してpHを7とした。得られたスラリーをジクロロメタン(40mL)で3回抽出した。有機物を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して、アセトニトリルから再結晶させた後に、5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.95g, 85%)を白色の固体として得た。
【０４５２】
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.07(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.44(d, 1H), 7.78(q, 2H), 7.22(t, 2H), 7.07(dd, 1H)； MS m/z 275(M+1)。
【０４５３】
(e) 1-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ブチン-1-オン
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.93g, 3.4mmol)の溶液に、-78℃で、エチニルマグネシウムブロミド(16mL, テトラヒドロフラン中0.5M, 8.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して固体残渣とした。この残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、二酸化マンガン(5g)を添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。濾過により二酸化マンガンを除去し、濾液を濃縮して固体とした。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して、1-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ブチン-1-オン(0.63g, 2ステップ反応に対して62%)を白色固体として得た。
【０４５４】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.52(d, 1H), 8.47(d, 1H), 7.69(q, 2H), 7.18(t, 2H), 7.07(dd, 1H), 3.00(s, 1H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -111.69； MS m/z 299(M+1)。
【０４５５】
(f) 4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の1-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-2-ブチン-1-オン(0.61g, 2.0mmol)の溶液に、シクロペンチルグアニジン塩酸塩(0.67g, 4.1mmol)を添加し、次いで、無水炭酸カリウム(0.57g, 4.1mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で12時間加熱した。室温まで冷却して、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、アセトニトリルから再結晶させた後に、4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(0.6g, 74%)を白色の固体として得た。
【０４５６】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.54(broad s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.60(q, 2H), 7.16(t, 2H), 6.88(dd, 1H), 6.28(d, 1H), 5.22(d, 1H), 4.40(m, 1H), 1.4-2.2(m, 8H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -112.5； MS m/z 408(M+1)。
【０４５７】
(g) Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン
シクロペンチルアミン(5mL)中の4-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(0.1g, 0.25mmol)の溶液に、ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(46mg, 0.08mmol)、炭酸セシウム(120mg, 0.38mmol)及び酢酸パラジウム(II)(11mg, 0.05mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で24時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したと判断した。得られた溶液を室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで再度抽出した。有機物を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン(78mg, 70%)を白色の固体として得た。
【０４５８】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.16(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.58(q, 2H), 7.38(d, 1H), 7.12(t, 2H), 6.24(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 5.05(d, 1H), 4.40(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.89(m, 1H), 1.5-2.2(m, 16H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.7 ； MS m/z 457(M+1)。
【０４５９】
(h) 7-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中のＮ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン(120mg, 0.26mmol)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(0.8mL, ヘキサン中の1.6M溶液1.3mmol)を添加した。得られた反応物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、四塩化炭素(1mL)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、水を添加してクエンチした。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、7-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-5-アミン(12mg)を泡状物として得た。
【０４６０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.97(d, 1H), 7.62(q, 2H), 7.44(d, 1H), 7.15(t, 2H), 6.48(d, 1H), 6.22(d, 1H), 5.30(broad s, 1H), 4.44(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.94(m, 1H), 1.4-2.1(16H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.24； MS m/z 492(M+1)。
【０４６１】
実施例(42)： 4,6-ジブロモ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化１０１】
2004527560.tif 000103
【０４６２】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製した。
【０４６３】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.17(s, 1H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.04(t, 2H), 6.55(d, 1H), 6.10(d, 1H), 5.70(broad, 1H), 4.88(m, 1H), 4.28(m, 1H), 2.07-1.43(m, 16H)； MS m/z 613(M+1)。
【０４６４】
この物質をエーテル中で無水塩化水素で処理して、対応するＨＣl塩を固体として得た。
【０４６５】
実施例(43)： 4,6-ジブロモ-3-[5-ブロモ-2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化１０２】
2004527560.tif 000104
【０４６６】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、白色の泡状物を得た。
【０４６７】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.34(s, 1H), 7.57(dd, 2H), 7.45(s, 1H), 7.03(t, 2H), 6.08(d, 1H), 5.17(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.09-1.37(m, 16H)； MS m/z 691(M+1)。
【０４６８】
実施例(44)： 6-クロロ-Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化１０３】
2004527560.tif 000105
【０４６９】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、白色の泡状物を得た。
【０４７０】
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.07(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.66(dd, 2H), 7.30(d, 1H), 7.17(t, 2H), 6.32(d, 1H), 6.13(d, 1H), 5.14(m, 1H), 4.86(m, 1H), 4.35(m, 1H), 2.13-1.54(m, 16H)；19F-NMR(CDCl3)：δ -113.09 ； MS m/z 491(M+1)。
【０４７１】
実施例(45)： Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化１０４】
2004527560.tif 000106
【０４７２】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、黄色の固体を得た。
【０４７３】
Rf0.51(39:1 ジクロロメタン：メタノール)；1H-NMR(CDCl3)：δ 7.98(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.15(t, 2H), 6.20(d, 1H), 5.91(d, 1H), 5.72(s, 1H), 5.05(d, 1H), 4.42(m, 1H), 3.99-3.88(m, 4H), 2.21-2.03(m, 4H), 1.90-1.50(m, 12H)； MS m/z 487(M+1)； 元素分析 Ｃ28Ｈ31ＦＮ6Ｏ.0.25Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての計算値：Ｃ, 68.48；Ｈ, 6.54；Ｎ, 16.52, 実測値：Ｃ, 68.82；Ｈ, 6.64；Ｎ, 16.23； mp 167-169℃。
【０４７４】
実施例(46)： Ｎ-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピラゾロ[1,5-α]ピリジン-7-アミン
【化１０５】
2004527560.tif 000107
【０４７５】
先の実施例の方法と同様の方法により標題化合物を調製して、オレンジ色の固体を得た。
【０４７６】
Rf0.17(7:3 ヘキサン：酢酸エチル)；1H-NMR(CDCl3)：δ 7.99(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.16(t, 2H), 6.20(d, 1H), 5.90(d, 1H), 5.80(s, 1H), 5.12(d, 1H), 4.40(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.49(s, 3H), 2.20-2.02(m, 4H), 1.90-1.50(m, 12H)； MS m/z 531(M+1)。
【０４７７】
実施例(47)： 生物活性
以下の実施例において、「MEM」は最小必須培地(Minimal Essential Media)を意味し；「FBS」はウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum)を意味し；「NP40」及び「Igepal」は界面活性剤(detergents)であり；「MOI」は感染多重度(Multiplicity of Infection)を意味し；「ＮaＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し；「ＭgＣl2」は塩化マグネシウムを意味し；「dATP」はデオキシアデノシン5'-三リン酸を意味し；「dUTP」はデオキシウリジン5'-三リン酸を意味し；「dCTP」はデオキシシチジン5'-三リン酸を意味し；「dGTP」はデオキシグアノシン5'-三リン酸を意味し；「GuSCN」はグアニジニウムチオシアネートを意味し；「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「TE」はトリス-EDTAを意味し；「SCC」は塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムを意味し；「APE」は酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、EDTAの溶液を意味し；「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；及び、「HRP」は西洋ワサビペルオキシダーゼを意味する。
【０４７８】
(a)  組織培養及びHSV感染
ベロ76細胞を、Earle's Salts、L-グルタミン、8% FBS(Hyclone、A-1111-L)及び100単位/mLのペニシリン-100μg/mLのストレプトマイシンを加えてあるMEM中で維持した。アッセイ条件用に、FBSを2%まで低減した。細胞を、HSV-1又はHSV-2(MOI=0.001)の存在下に37℃で45分間インキュベーションした後、5×104細胞/ウェルの密度で96-ウェル組織培養プレートに播種した。前記ウェルに試験化合物を加え、前記プレートを37℃で40〜48時間インキュベーションした。細胞溶解物を以下に示すように調製した：培地を除去し、1% Igepal CA 630又はNP-40を加えてある150μL/ウェルの0.2N ＮaＯＨで置き換えた。蒸発を防止するために、加湿したチャンバー内で、プレートを室温で最長14日までインキュベーションした。
【０４７９】
(b)  検出DNAの調製
検出プローブのために、HSV UL-15配列の、ゲル精製し、ジゴキシゲニンで標識した710塩基対PCRフラグメントを用いた。PCR条件には、0.5μM プライマー、180μM dTTP、20μM dUTP-ジゴキシゲニン(Boehringer Mannheim 1558706)、200μM dATP、200μM dCTP、200μM dGTP、1X PCR Buffer II(Perkin Elmer)、2.5mM ＭgＣl2、0.025単位/μL AmpliTaq Gold ポリメラーゼ(Perkin Elmer)、及び、100μL当たり5ngのゲル精製HSV DNAが含まれていた。伸張条件は、95℃で10分間、次いで、95℃で1分間を30サイクル、55℃で30秒間、及び、72℃で2分間であった。増幅は、72℃での10分間のインキュベーションで完了した。プライマーは、HSV1 UL15 オープンリーディングフレーム(ヌクレオチド 249-977)の切片をスパニングする728塩基対のプローブを増幅するために選択した。一本鎖転写物をPromega M13 Wizard キットを用いて精製した。最終的な生成物は、6M GuSCN、100mM EDTA及び200μg/mL ニシン精子DNAの混合物と1:1で混合して、4℃で保存した。
【０４８０】
(c)  キャプチャープレート(capture plates)の調製
キャプチャーDNAプラスミド(pUC中のHSV UL13 部位)を、Xba-Iで切断して線状化し、95℃で15分間変性させ、直後に、Reacti-Bind DNA Coating Solution(Pierce, 17250, TEバッファーで1:1稀釈, pH8)中に、1ng/μLで稀釈した。75μL/ウェルをCorning(No.3922 又は 9690)白色96-ウェルプレートに添加し、室温で4時間以上インキュベーションした後、300μL/ウェルの0.2X SSC/0.05% Tween-20(SSC/Tバッファー)で2回洗浄した。次いで、前記プレートを、150μL/ウェルの0.2N ＮaＯＨ、1% IGEPAL及び10μg/mL ニシン精子DNAと一緒に室温で一晩インキュベーションした。
【０４８１】
(d)  ハイブリダイゼーション
27μLの細胞溶解物を45μLのハイブリダイゼーション溶液(最終濃度：3M GuSCN, 50mM EDTA, 100μg/mL サケ精子DNA, 5X Denhardt's 溶液, 0.25X APE, 及び 5ngのジゴキシゲニン標識検出プローブ)と混合した。APEは、1.5M ＮＨ4-アセテート、0.15M ＮＨ4Ｈ2ホスフェート及び5mM EDTA をpH6.0に調節したものである。鉱油(50μL)を添加して、蒸発を防止した。ハイブリダイゼーションプレートを95℃で10分間インキュベーションしてDNAを変性させ、次いで、42℃で一晩インキュベーションした。ウェルを300μL/ウェルのSSC/Tバッファーで6回洗浄した後、室温で30分間、75μL/ウェルの抗-ジゴキシゲニン-HRP-コンジュゲート抗体(Boehringer Mannheim 1207733, TE中1:5000)と一緒にインキュベーションした。ウェルを、300μL/ウェルのPBS/0.05% Tween-20で6回洗浄した後、75μL/ウェルのSuperSignal LBA 基質(Pierce)を添加した。プレートを室温で30分間インキュベーションし、Wallac Victor リーダーで化学発光を測定した。
【０４８２】
(e) 結果
HSV-1に関して、以下の結果が得られた。
【表１】
2004527560.tif 000108
【０４８３】
2004527560.tif 000109
【０４８４】
2004527560.tif 000110
【０４８５】
上記結果は、本発明化合物がヘルペスウイルス感染症の治療及び予防に有用であることを示している。
【国際公開パンフレット】
2004527560.tif 000132
2004527560.tif 000133
2004527560.tif 000134
2004527560.tif 000135
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2004527560.tif 000139
2004527560.tif 000140
2004527560.tif 000141
2004527560.tif 000142
2004527560.tif 000143
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004527560.tif 000284
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