(57)【要約】公知の化合物との比較において、マイコバクテリウム−ツベルクローシスの臨床的感受性菌株及び耐性菌株に対してより優れた抗マイコバクテリア活性を有し、毒性がより低い、化学式（I）の新規のピロール誘導体、及びその製剤上許容可能な酸付加塩。多剤耐性結核（ＭＤＲ  ＴＢ）を含む潜伏結核の治療における、化学式（I）のこの新規の化合物の使用。この新規の化合物、この新規の化合物を含む医薬組成物の調製方法、及び化学式（I）の化合物の投与によるＭＤＲ  ＴＢの治療方法。（化学式（I））【化１】2006503837.tif 000045
2006503837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩。
【化１】
2006503837.tif 000033
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
v）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）からなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ７は以下の基より選択される。）であり、
【化２】
2006503837.tif 000034
及び
【化３】
2006503837.tif 000035
（式中、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル；  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。））
【請求項２】
前記化学式（I）の化合物が、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２ピリジル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリミジル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（ジフェニル−メチル）ピペラジン、
４−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}ピペラジニル２−フリルケトン、
５−[（４−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}ピペラジニル）メチル]−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン、
４−{[１、５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝ピペラジニルオキソラン−２−イル−ケトン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル
ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−{[４−ベンジルピペラジニル]メチル｝ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−{２−メチル−３−[（４−メチルピペラジニル]メチル｝−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピペリジルメチル）ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピロリジニルメチル）ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−[２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−フェニルピロリル]−４−ピリジル−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニル−ピロリル}−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−ジフェニルメチル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール−３−イル]メチル}−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン、
５−[（４−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}ピペラジニル）メチル]−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メ
チル｝−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
５−[（４−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−ピペラジニル）メチル]２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン、
１−{[２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル}−２−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（２−メトキシフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル
）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]ピペラジン、
４−（２−ピリジル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
１−[（２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（２−メトキシフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル]ピペラジン、
１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
５−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]ピペラジニル｝−メチル）−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソラン、
１−{[１，５ビス（４−クロロフェニル）−２エチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン、
４−[（２−メチル−１，５−ジフェニルピロール−３−イル）メチル]−１，４−チアザペルヒドロイン−１−オン、
４−{（２−メチル−１，５−ジフェニルピロール−３−イル）メチル]−１，４−チアザペルヒドロイン−１,１−ジオン、
Ｎ−[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル-３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
２−[３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−４−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル]ブタン−１−オール、
２−[２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル]ブタン−１−オール、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩。
【請求項３】
（ａ）請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つ、ならびに（ｂ）製剤上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
固体又は液体調製品を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口又は非経口投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
製剤用担体を用いて又は用いることなく、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つにより、微生物細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項７】
前記微細菌細胞が、マイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性Ｍ．ツベルクローシス、Ｍ．アビウム−イントラセルラー複合体、Ｍ．フォーツイタム、及びＭ．カンサシである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、抗マイコバクテリアとして有効な量の化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つの投与を含む、哺乳動物の微細菌状態を治療する方法。
【請求項９】
製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、抗マイコバクテリアとして有効な量の化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つの投与を含む、哺乳動物の結核を治療する為の請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
化学式（I）の化合物の調製プロセスであって、
【化４】
2006503837.tif 000036
化学式（V）の化合物と、
【化５】
2006503837.tif 000037
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル
、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
v）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）からなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。）
式Ｒ７Ｈのアミンとを反応させることを含むプロセス。
（式中、Ｒ７は以下の基から選択される。
【化６】
2006503837.tif 000038
及び
【化７】
2006503837.tif 000039
（式中、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル;  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。））
【請求項１１】
前記化学式（V）の化合物は、化学式（IV）の化合物と、
【化８】
2006503837.tif 000040
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。）
式Ｒ２ＮＨ２のアミンとを反応させることにより調製される、請求項１０に記載のプロセス。
（式中、Ｒ２は、
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
v）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）からなる群より選択される。）
【請求項１２】
前記化学式（IV）の化合物は、化学式（II）の化合物と、
【化９】
2006503837.tif 000041
（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。）
化学式（III）の化合物とを反応させることによって調製される、請求項１１に記載のプロセス。
【化１０】
2006503837.tif 000042
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルである。）
【請求項１３】
前記化学式（IV）の化合物は、化学式（VI）の化合物と、
【化１１】
2006503837.tif 000043
（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。）
化学式（VII）の化合物とを反応させることによって調製される、請求項１２に記載のプロセス。
【化１２】
2006503837.tif 000044
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルである。）
【請求項１４】
（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩、ならびにここでの定義及び記載に実質的に従って得られたその医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、マイコバクテリウム−ツベルクローシスの臨床的感受性菌株及び耐性菌株に対して優れた抗マイコバクテリア活性を持つ、化学式（I）の新規の３−及び／又は４−（４−置換ピペラジニル）アルキルピロール、及びその製剤上許容可能な酸付加塩に関する。本発明の化合物における抗マイコバクテリア活性は、従来より公知の化合物のものよりも優れていることを見出した。本発明は、多剤耐性結核（ＭＤＲ  ＴＢ）を含む潜伏結核の治療におけるこの新規の化合物の使用にも関する。さらに、本発明は、この新規の化合物の調製方法及び前記新規の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2006503837.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
結核（ＴＢ）は感染症であり、通常長期化した過程を辿り多くの場合死に至る。再発はこの疾病の特徴である。これは長期身体障害及び慢性的健康障害の最も大きな原因の１つである。これは結核菌マイコバクテリウム−ツベルクローシスによって引き起こされ、その阻害は比較的困難である。結核を治療する為に、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナマイド、エタンブト−ル、ストレプトマイシン、パラアミノサルチル酸、エチオナミド、サイクロセリン、カプレオマイシン、カナマイシン、チオアセタゾン等の薬剤が、現在に至るまで用いられてきている。中でも、イソニアジド、リファンピシン、エタンブト−ル及びピラジナマイドは第一選択薬剤であり、単一薬剤処方又は前記薬剤のうち２つ以上の用量を固定した併用として投与される。
【０００４】
上記第一選択薬剤による療法のそれぞれは結核の治療に対して非常に効果的であるが、好ましくない副作用が起きたり治療が比較的長期化するといった欠点がある。後者の場合は患者の治療順守不良が引き起こされ、治療の失敗や、最も深刻なこととして薬剤耐性の進行に繋がることがしばしばある。薬剤耐性の進行は、人間の結核の治療において、長きにわたり最大の課題である。一方、第二選択薬剤は効果がより低くより高価であり毒性がより高い。
【０００５】
今後２０年間で、１０億人以上の人間が新たに結核に感染し、そのうち３５百万人の人間がこの疾病の為に死亡すると予測されている（世界保健機構ファクトシ−ト  Ｎｏ．１０４、抗結核薬開発の為の世界協力−結核対策開発科学計画エグゼクティブサマリ： HYPERLINK "http://www.who.int/inf-fs/en/fact104.html" http://www．who．int/inf−fs/
en/fact１０４．htｍｌ）。ＨＩＶ合併結核の出現により、この疾病は今日の世界における致死病の１つとして深刻なものとなっている。
【０００６】
過去１０年の抗マイコバクテリア研究における主な前進によって、この疾病に対する治療の為の新しい化合物が開発されてきた。それら化合物は、
ａ）構造が大きく異なり、
ｂ）異なった形態／機構の作用を有し、
ｃ）好ましい薬物動態学的特性を持ち、
ｄ）安全であり副作用の発生率が低く、
ｅ）コストを抑えた薬剤療法を提供する。
【０００７】
数種類の新しい化合物が合成され、抗マイコバクテリウム−ツベルクローシス活性について試験された。その化学的及び生物学的詳細は、ロイ（Ｂ． Ｎ． Ｒｏｙ）らの近年の論文『Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．』（２００２年４月、７９、３２０〜３３５頁）及びこれに引用された参考文献で見ることができる。
【０００８】
置換ピロール誘導体は他種類化合物を構成し、抗マイコバクテリア剤として期待されている。合成されて抗結核効果及び非結核活性について試験されてきたピロール誘導体は以下の文献に開示されている。
ａ）デイッダ（Ｄ．Ｄｅｉｄｄａ）ら『Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．』（１９９８年１１月、３０３５〜３０３７頁）。この論文で示されているのは、下記の構造を有する１つのピロール化合物すなわちＢＭ２１２の、薬剤耐性マイコバクテリア及びいくつかの非結核性マイコバクテリア両方を含むマイコバクテリウム−ツベルクローシスに対する阻害活性である。
【０００９】
【化２】
2006503837.tif 000004
【００１０】
Ｍ．ツベルクローシス菌株１０３４７１に対するＭＩＣ値（(ｇ／ｍｌ）は、イソニアジドでは０．２５であるのに対してＢＭ２１２では０．７０であった。
ｂ）ビアバ（Ｍ．Ｂｉａｖａ）ら『Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．』（１９９９年、１９〜３４頁）。この論文で報告されているのは、以下に示される一般式を有する、数種類のＢＭ２１２相似物質の合成（ビアバらによって『Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．
』（１９９９年、１９〜３４頁）に開示された化合物）、ならびにカンジダ−アルビカンス、カンジダ種、クリプトコックス−ネオフオールマンス、グラム陽性又はグラム陰性菌、病原性植物菌類臨床分離株、単純疱疹ウイルス、単純疱疹ウイルス１及び単純疱疹ウイルス２、Ｍ．ツベルクローシス、恥垢菌、Ｍ．マリナム、及びＭ．アビウムに対するこれらの化合物の生体外抗微生物活性である。
【００１１】
【化３】
2006503837.tif 000005
【００１２】
ここで、
ＲはＣＨ3又は
【００１３】
【化４】
2006503837.tif 000006
【００１４】
、
ＸはＨ、
【００１５】
【化５】
2006503837.tif 000007
【００１６】
Ｙは
【００１７】
【化６】
2006503837.tif 000008
【００１８】
ＺはＨ；Ｙである。
【００１９】
しかし、Ｍ．ツベルクローシス菌株１０３４７１に対するこれらの化合物のＭＩＣ値（(ｇ／ｍｌ）は、ＢＭ２１２に劣り４〜１６の範囲であることが分かっている。
ｃ）ビアバ（Ｍ．Ｂｉａｖａ）ら『Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．』（１９９９年、９、２９８３〜２９８８頁）。この論文で示されているのは、以下に示される式を有するピロール化合物の合成（：ビアバらによって『Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．』（１９９９年、９、２９８３〜２９８８頁）に開示された化合物）、ならびにＭ．ツベルクローシス及びマイコバクテリアの非結核種に対するそれぞれの生体外活性である。
【００２０】
【化７】
2006503837.tif 000009
【００２１】
ここで、
ＸはＨ又はＣｌ、
ＹはＨ又はＣｌ、
ＲはＮ−メチルピペラジニル又はチオモルフィニルである。
【００２２】
しかし、Ｍ．ツベルクローシス菌株１０３４７１に対するこれらの化合物のＭＩＣ値（(ｇ／ｍｌ）は、ＢＭ２１２に劣り、２〜４の範囲であることが分かっている。
ｄ）チェレット（Ｆ． Ｃｅｒｒｅｔｏ）ら『Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．』（１９９２年、２７、７０１〜７０８頁）。この論文で報告されているのは、ある３−アミノ−１，５−ジアリ−２−メチルピロール誘導体の合成、ならびにカンジダ・アルビカンス及びカンジダ種に対するこれらの生体外殺菌活性である。しかし、Ｍ．ツベルクローシスに対するこれらの化合物の活性は報告されていない。
ｅ）ジレット（Ｃ． Ｇｉｌｌｅｔ）ら『Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ』（１９７６年３〜４月、１１（２）、１７３〜１８１頁）。この論文で報告されているのは、抗炎剤及び抗アレルギー剤として有用な数種類のピロール誘導体の合成である。
ｆ）ラグノー（Ｒ． Ｒａｇｎｏ）ら『Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．』（２０００年、８、１４２３〜１４３２頁）。この論文で報告されているのは、数種類のピロール誘導体の合成と生物学的活性、及び前記ピロール化合物と抗マイコバクテリア活性との構造活性相関である。論文の筆者によって合成され試験されたこれらの化合物（ラグノーらによって『Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．』（２０００年、８、１４２３〜１４３２頁）に開示された化合物）は、以下の通りに要約される。
【００２３】
【化８】
2006503837.tif 000010
【００２４】
ここで、
ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ5、ＮＯ2、又は、
【００２５】
【化９】
2006503837.tif 000011
【００２６】
ＹはＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2、ＳＯ2、又は以下の式で示される基より成る。
【００２７】
【化１０】
2006503837.tif 000012
【００２８】
又は
【００２９】
【化１１】
2006503837.tif 000013
【００３０】
ここで、ＲはＨ、Ｃｌ、Ｃ2Ｈ5、又はＯＣＨ3、
Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3又はＮＯ2である。
ＡはＨ又はＲ、
Ｚは以下の式で示される基より成る。
【００３１】
【化１２】
2006503837.tif 000014
【００３２】
又は
【００３３】
【化１３】
2006503837.tif 000015
【００３４】
ここで、Ｒ2はＨ、Ｃｌ、ＯＨ又はＯＣＨ3、
Ｒ3はＨ又はＣｌである。
【００３５】
以上で開示された論文はいずれも、動物モデルの実験用結核に対するものとして説明されたこれら任意の化合物の毒性をも含む生体内効力を報告又は示唆するものではない。さらに、より高いＭＩＣ値を鑑みて、これら報告された化合物はマイコバクテリウム−ツベルクローシス阻害にあまり有効ではない可能性があることが考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
本発明の目的：
従って、本発明の基本的な目的は、新しい抗マイコバクテリア化合物に対する緊急の要求を、新規のピロール誘導体を提供することにより満たすことにある。それら新規のピロール誘導体は、
ａ）現行の薬剤よりも大幅に優れた抗マイコバクテリア活性を示し、
ｂ）多剤耐性結核（ＭＤＲ  ＴＢ）に対して安全で特異的な治療を提供し、
ｃ）休止／潜伏結核を抱える患者の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
発明の要約
本発明の１つの特徴は、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩を提供することにある。
【００３８】
【化１４】
2006503837.tif 000016
【００３９】
（ここで、
Ｒ1は
ａ）  Ｃ1−Ｃ4アルキル、又は
ｂ）  Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は
ｃ）  Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、又は
ｄ）  トリフルオロアルキル、又は
ｅ）  トリフルオロアルコキシ、又は
ｆ）  ヒドロキシアルキルである。
Ｒ2は以下からなる群より選択される。
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
v）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ6（ここで、Ｒ6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）。
Ｒ3は
ａ）  フェニル又は置換フェニル、あるいは
ｂ）  アリール、あるいは
ｃ）  非置換又は置換ヘテロアリールである。
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して
i）  水素、又は
ii）  式−（ＣＨ2）n−Ｒ7で示される基（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ7は以下の基より選択される。）である。
【００４０】
【化１５】
2006503837.tif 000017
【００４１】
及び
【００４２】
【化１６】
2006503837.tif 000018
【００４３】
（ここで、Ｒ8は
ａ）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、あるいは
ｂ）  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ3、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2である。））
以上に開示した化学式（I）の化合物及び製剤上許容可能な塩を含むその種々の形態は安全であり毒性が非常に低い。
【００４４】
本発明のもう１つの特徴は、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩の合成方法を提供することにあり、その合成方法は化学式（V）の化合物と、
【００４５】
【化１７】
2006503837.tif 000019
【００４６】
（ここで、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルである。
Ｒ2は以下からなる群より選択される。
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
v）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ6（ここで、Ｒ6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）。
Ｒ3は
ａ）  フェニル又は置換フェニル、あるいは
ｂ）  アリール、あるいは
ｃ）  非置換又は置換ヘテロアリールである。）
式Ｒ7Ｈ（ここで、Ｒ7は以下の基から選択される。）で示されるアミンとを反応させる方法。
【００４７】
【化１８】
2006503837.tif 000020
【００４８】
及び
【００４９】
【化１９】
2006503837.tif 000021
【００５０】
（ここで、Ｒ8は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル;  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ3、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2である。）
さらに、本発明のもう１つの特徴は、多剤耐性結核（ＭＤＲ  ＴＢ）を含む結核等のマイコバクテリアに感染した状態に対する治療に有用な医薬組成物を提供することにあり、その医薬組成物は、（ａ）化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つ、ならびに（ｂ）製剤上許容可能な添加剤からなる。
【００５１】
加えて、本発明のもう１つの特徴は、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩から選択される化合物によって、製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、微生物細胞／状態の阻害／治療方法を提供することにある。ここで、微生物細胞／状態とは、マイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム−イントラセルラー複合体、マイコバクテリウム−フォーツイタム、又はマイコバクテリウム−カンサシの微生物細胞／状態を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
発明の詳細な説明
本発明の化学式（I）の製剤上有効な化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は以下のように定義される。
【００５３】
【化２０】
2006503837.tif 000022
【００５４】
Ｒ1は
ａ）  直鎖及び分岐Ｃ1−Ｃ4アルキル、又は
ｂ）  Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は
ｃ）  Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、又は
ｄ）  トリフルオロアルキル、又は
ｅ）  トリフルオロアルコキシ、又は
ｆ）  ヒドロキシアルキルである。
【００５５】
アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが適切であり、メチルが好ましい。
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−プロポプキシ、イソ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが適切である。
チオアルキル基としては、チオメチル、チオエチル、１−プロパンチオ、２−プロパンチオ、１−ブタンチオ、１−メチル−１−プロパンチオ、及び１−メチル−２−プロパンチオが適切である。
トリフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが適切である。
トリフルオロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロエトキシが適切である。
ヒドロキシアルキル基としては、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシから選択したものが適切である。
Ｒ2は以下からなる群より選択される：
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4 チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
v）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ6（ここで、Ｒ6はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）。
【００５６】
ここで、置換フェニル基は、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，２−ジフルオロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，３−ジフルオロベンゼン、１−４，ジフルオロベンゼン、１−４−ジブロモベンゼン、１，４−ジフルオロベンゼン、メチルベンゼン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、２−エチルトルエン、３−エチルトルエン、４−エチルトルエン、プロピルベンゼン、クメン、ブチルベンゼン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、イソ−ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、１，２−ジエチルベンゼン、１，３−ジエチルベンゼン、１，４−ジエチルベンゼン、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエン、アニソール、２−メチルアニソール、３−メチルアニソール、４−メチルアニソール、１，２−ベンゼンジメタノール、１，３−ベンゼンジメタノール、１，４−ベンゼンジメタノール、１，２−ジメトキシベンゼン、２−エトキシアニソール、３,５−ジエトキシトルエン、ベンジルメルカプタン、フェネチルメルカプタン、１，２−ベンゼンジメタンチオール、１，３−ベンゼンジメタンチオール、１，４−ベンゼンジメタンチオール、ニトロベンゼン、１，２−ジニトロベンゼン、１，３−ジニトロベンゼン、１，４−ジニトロベンゼン、塩化ベンジル、臭化ベンジル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等から選択さ
れるが、これに限定するものではない。
【００５７】
Ｒ6の基において、ヘテロアリールという語はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む任意のアリール環を指すのに対して、ヘテロシクリルという語は任意の複素環系を指す。
Ｒ3は
ａ）  フェニル又は置換フェニル（ここで、置換フェニル基としては、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，２−ジフルオロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１−３，ジフルオロベンゼン、１，４−ジフルオロベンゼン、１−４−ジブロモベンゼン、１，４−ジフルオロベンゼン、メチルベンゼン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、２−エチルトルエン、３−エチルトルエン、４−エチルトルエン、プロピルベンゼン、クメン、ブチルベンゼン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、イソ−ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、１，２−ジエチルベンゼン、１，３−ジエチルベンゼン、１，４−ジエチルベンゼン、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエン、アニソール、２−メチルアニソール、３−メチルアニソール、４−メチルアニソール、１，２−ベンゼンジメタノール、１，３−ベンゼンジメタノール、１，４−ベンゼンジメタノール、１，２−ジメトキシベンゼン、２−エトキシアニソール、３,５−ジエトキシトルエン、ベンジルメルカプタン、フェネチルメルカプタン、１，２−ベンゼンジメタンチオール、１，３−ベンゼンジメタンチオール、１，４−ベンゼンジメタンチオール、ニトロベンゼン、１，２−ジニトロベンゼン、１，３−ジニトロベンゼン、１，４−ジニトロベンゼン、塩化ベンジル、臭化ベンジル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等から選択されるものが適切であるが、これに限定されない）、あるいは
ｂ）  アリール基、あるいは
ｃ）  非置換又は置換ヘテロアリールである。これについては以下に定義する      。
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、
i）  水素、又は
ii）  式−（ＣＨ2）n−Ｒ7で示される基（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ7は以下の基より選択される。）である。
【００５８】
【化２１】
2006503837.tif 000023
【００５９】
及び
【００６０】
【化２２】
2006503837.tif 000024
【００６１】
ここで、Ｒ8は
ａ）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群よりそれぞれ選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、置換基は上記において定義されたものであるもの、あるいは
ｂ）  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ3、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2である。
【００６２】
さらに、本発明の化学式（I）の化合物は、当該分野において周知の方法により無機又は有機酸を用いて形成した、その製剤上許容可能な非毒性の酸付加塩を含む。これらの塩は遊離塩基の代わりに用いてもよい。そのような酸付加塩を形成するのに適切な酸の例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルファミック酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、塩酸、硝酸等が挙げられる。
【００６３】
本発明には、同じ活性を有する、化学式（I）の化合物の可能な互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形体、及び代謝物も含まれる。
【００６４】
本発明の範囲には、化学式（I）の化合物のプロドラッグも含まれる。一般的に、そのようなプロドラッグはこれらの化合物の機能的誘導体であり、体内においては上記に定義した化合物に即時に変換されるものである。適切なプロドラッグの選択及び調製の従来手順は公知である。
【００６５】
さらに、本発明は、Ｍ．ツベルクローシスの治療の為の、化学式（I）の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、製剤上許容可能な担体と組み合わせ及び必要ならば賦形剤の存在下における、有効な量の化学式（I）の化合物、あるいはそのプロドラッグ、代謝物、互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、製剤上許容可能な塩、又は多形体からなる。
【００６６】
本発明の一部を形成する、化学式（I）の、いくつかの好ましい具体的な新規の化合物Ｎｏ．１〜９１（国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）又はケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ）命名法によって命名されたもの）を以下に列挙する。
１．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
２．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
３．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
４．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
５．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリミジル）−ピペラジン
６．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（ジフェニル−メチル）ピペラジン
７．  ４−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]ピペラジニル−２−フリル−ケトン
８．  ５−［（４−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]ピペラジニル）−メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
９．  ４−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]ピペラジニルオキソラン−２−イル−ケトン
１０．  １−[［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン
１１．  Ｎ−（３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１２．  Ｎ−（３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１３．  Ｎ−（３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１４．  Ｎ−（３−[［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１５．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−[［４−ベンジルピペラジニル］メチル]ピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
１６．  Ｎ−[２−メチル−３−［（４−メチルピペラジニル］メチル]−５−フェニルピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
１７．  Ｎ−（３−[［４−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１８．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピペリジルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
１９．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピロリジニルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
２０．  Ｎ−［２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−フェニルピロリル］−４−ピリジル−カルボキサミド
２１．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
２２．  Ｎ−（３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
２３．  Ｎ−（３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
２４．  Ｎ−（３−[［４−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
２５．  Ｎ−（３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
２６．  Ｎ−（３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
２７．  Ｎ−（３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
２８．  Ｎ−（３−[［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
２９．  Ｎ−（３−[［４−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３０．  Ｎ−（３−[［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３１．  Ｎ−（３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３２．  Ｎ−（３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３３．  Ｎ−（３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３４．  Ｎ−（３−[［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３５．  Ｎ−（３−[［４−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]]−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３６．  Ｎ−（３−[［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３７．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３８．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３９．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４０．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４１．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４２．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４３．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４４．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
４５．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
４６．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
４７．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）ピペラジン
４８．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２
−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（４−ジフェニルメチル）ピペラジン
４９．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン
５０．  ５−［（４−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］−メチル]−ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
５１．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン
５２．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
５３．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
５４．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
５５．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン
５６．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
５７．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
５８．  １−[［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
５９．  １−[［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルナフチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
６０．  １−[［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルナフチルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
６１．  １−[［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
６２．  ５−［（４−[［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル]−ピペラジニル）−メチル］２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
６３．  １−[［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
６４．  １−[［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
６５．  １−[［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
６６．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
６７．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
６８．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
６９．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７０．  Ｎ−（３−[［４−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７１．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７２．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７３．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７４．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７５．  Ｎ−（３−[［４−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７６．  ４−（４−フルオロフェニル）−１−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
７７．  ４−（２−メトキシフェニル）−１−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
７８．  ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル］ピペラジン
７９．  １−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン
８０．  ［（２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］ピペラジニル]メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
８１．  ４−（４−フルオロフェニル）−１−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
８２．  ４−（２−メトキシフェニル）−１−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
８３．  ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル］ピペラジン
８４．  １−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン
８５．  ５−（[４−［（５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］ピペラジニル]−メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン
８６．  １−[［１，５ビス（４−クロロフェニル）−２エチルピロール−３−イル］メチル]−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン
８７．  ４−[２−メチル−１，５−ジフェニルピロール−３−イル）メチル］１，４−チアザペルヒドロイン−１−オン
８８．  ４−［（２−メチル−１，５−ジフェニルピロール３−イル）メチル］（１，４−チアザペルヒドロイン−１,１−ジオン
８９．  Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］４−ピリジルカルボキサミド
９０．  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−４−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル］ブタン−１−オール
９１．  ２−［２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］ブタン−１−オール
上記の化学式（I）の化合物、その製剤上許容可能な酸性塩、種々の可能なその互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、及び多形体は全て、特にマイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム−イントラセルラー複合体、マイコバクテリウム−フォーツイタム、又はマイコバクテリウム−カンサシ等のマイコバクテリアに感染した状態に対する治療において、製剤上有効であることが分かった。
【００６７】
本発明の化学式（I）の製剤上有効な化合物は、下記に挙げられる方法のうちいずれか１つによって調製することができる。
方法−I：
スキーム−Iは、化学式（I）の化合物の合成を示す。ここで、Ｒ1はＣＨ3であり、Ｒ3は置換又は非置換フェニル基を指し、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は先に定義した通りである。
【００６８】
ビアバらによって『Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．』（１９９９年、９、２９８３〜２９８８頁）に記載されているように、この方法では、化学式（II）の化合物Ｒ3Ｈを化学式（II）の酸塩化物でＡｌＣｌ3の存在下で２０〜３０(Ｃの温度範囲で１〜２時間縮合させて化学式（IV）のジケトンを製造し、適切なアミン（Ｒ2−ＮＨ2）を用いて縮合させ有機溶媒存在下で８０〜１２０(Ｃの温度範囲で２〜３時間環化させることによって、化学式（V）の該当するピロールが得られる。化学式（V）の化合物は、有機溶媒存在下で２０〜３０(Ｃの温度範囲で２〜４時間種々の複素環状アミン（Ｒ7Ｈ）と反応させることによって、化学式（I）の化合物を生じる。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は上記の定義と同じ意味を有する。
【００６９】
化学式（III）の出発酸塩化物は該当分野において公知であり、ブイホイ（Ｂｕｉ−Ｈｏｉ，Ｎ． Ｐ．）によって『Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．』（１９６０年、２５、３９０頁）に記載された手順により合成してもよい。
化学スキーム−I：  化学式（I）の化合物の合成
【００７０】
【化２３】
2006503837.tif 000025
【００７１】
方法−II：
この方法においては、スキーム−IIに要約されている通り、化学式（IV）のメチルケトンを基剤及び有機溶媒存在下で２０〜３０(Ｃの温度範囲で２〜６日化学式（VII）のα−ブロモメチルケトンで縮合させ化学式（IV）のジケトンを製造し、適切なアミン（Ｒ2−ＮＨ2）を用いて縮合させ有機溶媒存在下で８０〜１２０(Ｃの温度範囲で２〜３時間環化させることによって、化学式（V）の該当するピロールが得られる。化学式（V）の化合物は、有機溶媒存在下で２０〜３０(Ｃの温度範囲で２〜４時間種々のアミン（Ｒ7Ｈ）と反応させることによって、化学式（I）の化合物を生じる。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は上記の定義と同じ意味を有する。
化学スキーム−II：  化学式（I）の化合物の合成
【００７２】
【化２４】
2006503837.tif 000026
【００７３】
特定の基剤、酸、溶媒等が挙げられている上記のスキームにおいて、当業者に公知の他の酸、基剤、溶媒等も使用してもよいと理解される。同様に、反応の温度や反応の持続時間は、所望の要求に応じて調整してもよい。
【００７４】
以上、本発明を特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、これは例示にすぎない。種々の代替実施形態が存在することは当業者にとって明らかであり、本発明の範囲に含まれることは言うまでもない。
【００７５】
以下の実施例には、化学式（I）に表された化合物の一般的及び具体的調製が示されているが、これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００７６】
実施例−１
方法−Iによる、１−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン（化学式（I）の化合物Ｎｏ．３）の調製
工程−１：  １−（４−クロロフェニル）ペンタン−１，４−ジオン
無水塩化アルミニウム（２９．６６ｇｍ、０．２２３ｍｏｌ）のよく攪拌した１５４．７ｍｌのクロロベンゼン懸濁液に、４−オキソペンタノイルクロリド（２５．０ｇｍ、０．１８７ｍｏｌ）を３０〜３５分間にわたり室温（２５〜３０(Ｃ）で滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。固体氷及び塩酸（１０ｍｌ）を加えて反応混合物を分解した後、析出した固形物を濾過し、ロータリーエバポレータで濾過物を凝縮して全ての溶媒を除去した。残渣物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム−ヘキサン（９０：１０）を用いて、シリカゲル（１００〜２００ｍｅｓｈ）上でクロマトグラフィーにかけ、掲題の化合物５．３ｇｍ（１３．６０％）を得た。
【００７７】
工程−２：  １，２−ビス（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール
ベンゼン（５．０ｍｌ）中の１−（クロロフェニル）ペンタン−１，４−ジオン（５．０ｇｍ、０．０２４ｍｏｌ、工程−１で得られたもの）及び４−クロロアニリン（３．３３ｇｍ、０．０２６ｍｏｌ）の混合物を分子篩を通して又はディーンスターク装置を用いて還流した。３時間後、減圧下でベンゼンを除去し、残渣物を酢酸エチルに溶解し、水（２×１００ｍｌ）及び食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた固形物をヘキサンで洗浄し、掲題の化合物２．８３ｇｍ（３９．４５％）を得た。
【００７８】
工程−３：  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３イル]メチル]−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン
１，２−ビス（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール（１．７６ｇｍ、０．００６ｍｏｌ、工程−２で得られたもの）の攪拌したアセトニトリル溶液（１８ｍｌ）に、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．５５ｇｍ、０．００６ｍｏｌ）、４０％のホルムアルデヒド（０．４５ｍｌ、０．００６ｍｏｌ）、及び酢酸（５．２３ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で３〜４時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＯ（２０％水溶液）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチルヘキサン（８０：１０）を用いて、シリカゲル上でカラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、掲題の化合物２．１ｇｍ（６６．２４％）を得た。
【００７９】
融点：  １６５〜１６７(Ｃ、質量分析（ＭＳ）：  ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，(）：  ２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．７７（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．３１（（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．５９（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、６．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、６．８５−７．３１（ｍ，１２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８０】
実施例−２
方法−Iによる、Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド（化学式（I）の化合物Ｎｏ．２３）の調製
及び
Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド（化学式（I）の化合物Ｎｏ．１２）の調製
工程−１：  １−（４−クロロフェニル）ペンタン−１，４−ジオン
無水塩化アルミニウム（２７．０ｇｍ、２０５．９ｍｍｏｌ）のよく攪拌した１２６ｍｌのクロロベンゼン懸濁液に、オキソペンタノイルクロリド（２３．０ｇｍ、１７１．６ｍｍｏｌ）を３０〜３５分間にわたり室温（２５〜３０(Ｃ）で滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。固体氷及び塩酸（１０ｍｌ）を加えて反応混合物を分解した後、析出した固形物を濾過し、ロータリーエバポレータで濾過物を蒸発させて全ての溶媒を除去した。残渣物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルムを用いて、シリカゲル（１００〜２００ｍｅｓｈ）上でクロマトグラフィーにかけ、掲題の化合物８．６ｇｍ（２４．０７％）を得た。
【００８１】
工程−２：  Ｎ−（５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
ベンゼン（６．０ｍｌ）中の１−（クロロフェニル）ペンタン−１，４−ジオン（６．０ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ、工程−１で得られたもの）及びイソニコチン酸ヒドラジド（４．３０ｇｍ、３１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を分子篩を通して還流した。２時間後、減圧下でベンゼンを除去し、残渣物を酢酸エチルに溶解し、水（２×１００ｍｌ）及び食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム中の０．２％のメタノールを用いて、シリカゲル（１００〜２００ｍｅｓｈ）上でカラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、掲題の化合物３．５０ｇｍ（３９．４２％）を得た。
【００８２】
工程−３：  Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド（化学式（I）の化合物Ｎｏ．２３）
及び
Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド（化学式（I）の化合物Ｎｏ．１２）
Ｎ−（５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド（０．３００ｇｍ、１．０８３ｍｍｏｌ、工程−２で得られたもの）の攪拌したアセトニトリル溶液（５．０ｍｌ）に、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．２８８ｇｍ、１．０８３ｍｍｏｌ）、４０％のホルムアルデヒド（０．０３２ｇｍ、１．０８３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０９ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（２０％水溶液）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を水（２×２５ｍｌ）及び食塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。この粗生成物を薄層クロマトグラフィにかけると２つのスポットが示され、これらをシリカゲル（１００〜２００ｍｅｓｈ）上でカラム・クロマトグラフィーにかけて分離した。
【００８３】
６０％の酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いて溶出された極性が低い方の化合物は、１１．２５％（０．０６０ｇｍ）の収率で得られ、Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド（化合物２３）と同定された。
【００８４】
融点：  １０５〜１０７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，(）：  ２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．４９（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．１２（４Ｈ，ｂｓ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．３４（s，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、６．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３）、６．９６−６．９９（ｍ，４ｈ，ＡｒＨ）、７．０９−７．２７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０（d，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈz,ピリジル環）、８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ピリジル環）。
【００８５】
８０％の酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いて溶出された極性が高い方の化合物は、２４．３４％（０．１３０ｇｍ）の収率で得られ、Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド（化合物１２）と同定された。
【００８６】
融点：８０〜８２(C、質量分析：  ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，(）：  ２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．６０（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．１８（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．４１（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、６．９７−７．０３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ピリジル環）、８．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＤ2Ｏ交換可能）、８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ピリジル環）。
【００８７】
実施例−３
方法−IIによる、１−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−エチルピロール−３イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン（化学式（I）の化合物Ｎｏ．８６）の調製
工程１：  １−（４−クロロフェニル）ヘキサン−１，４−ジオン
無水塩化亜鉛（３．７１ｇｍ、２７．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、真空下２５０〜３５０(Ｃで１５分間溶解することで乾燥させた。真空下で室温まで冷却した後、ベンゼン（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．４２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．８３ｍｌ、１９．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を塩化亜鉛が完全に溶解するまで（約２時間）攪拌し、１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（３．０ｇｍ、１９．４２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモブタン−２−オン（２．０５ｇｍ,１３．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を１時間攪拌し、４日間室温で静置し、５％の硫酸水溶液を用いて反応を停止させた。有機層を分離し、水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。この粗生成物を、溶出液としてクロロホルムを用いて、シリカゲル（１００〜２００ｍｅｓｈ）上でクロマトグラフィーにかけて精製し、掲題の化合物２．３０ｇｍ（７５．６３％）を得た。
【００８８】
工程−２：  １，２−ビス（４−クロロフェニル）−５−エチルピロール
トルエン（５．０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）ヘキサン−１，４−ジオン（２．１０ｇｍ、９．３５ｍｍｏｌ、工程−１で得られたもの）、４−クロロアニリン（１．３１ｇｍ、１０．２９ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３２１ｇｍ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、分子篩を通して又はディーンスターク装置を用いて還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィを用いてモニタリングし、３時間後に減圧下でトルエンを除去した。残渣物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×７５ｍｌ）で洗浄し、次いで水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた固形物をヘキサンで洗浄し、掲題の化合物２．３９ｇｍ（８１％）を得た。
【００８９】
工程−３：  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−エチルピロール−３イル]メチル]−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン
１，２−ビス（４−クロロフェニル）−５−エチルピロール（１．２０ｇｍ、３．８０ｍｍｏｌ、工程−２で得られたもの）の攪拌したアセトニトリル（溶液１５ｍｌ）に、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．０１ｇｍ、３．８０ｍｍｏｌ）、４０％のホルムアルデヒド（０．１１４ｇｍ、３．８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３．６ｍｌ）の混合物を滴下して加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（２０％水溶液）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。結合した酢酸エチル抽出物を水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて取り除いた。このようにして得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（８０:１０）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１．０５ｇｍ（４７．２２％）の１−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−エチルピロール−３イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン（化学式（I）の化合物Ｎｏ．８６）を得た。
【００９０】
質量分析：  ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，(）：  １．０５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）２．９８−３．１０（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．５０−３．５５（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．９４（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、６．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、７．２０−７．３８（ｍ，１２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９１】
実施例−４
化学式（I）の化合物Ｎｏ．３の塩酸塩の調製
実施例−１の工程−３で得られた化合物Ｎｏ．３（１．１ｇｍ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。この混合物に、６．４３Ｍ ＨＣｌ−エタノール（２９５．２２ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．３ｍｌ、４当量）を攪拌しながら１０(Ｃで滴下して加えた。反応混合物をさらに２分間攪拌し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。同じ温度でさらに１５分間攪拌を続けた。減圧下で溶媒を蒸発させ、固形物を真空デシケーターで１時間乾燥させ、掲題の塩酸塩１．２２ｇｍを得た。
【００９２】
融点：  １４０〜１４２(Ｃ
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6、(）：  ２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．１０（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．９１（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、４．１７（ｓ，２Ｈ
Ｎ−ＣＨ2）、６．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、６．９１−７．４８（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ）。
【００９３】
実施例−５
化学式（I）の化合物Ｎｏ．１２の塩酸塩の調製
実施例−２の工程−３で得られた化合物Ｎｏ．１２（０．４０５ｇｍ）をジエチルエーテル（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）の混合物に攪拌しながら溶解した。この混合物に、１．２０Ｍ ＨＣｌ−エーテル（１４２．３５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３．２５ｍｌ、５当量）を攪拌しながら１０(Ｃで滴下して加えた。反応混合物をさらに２分間攪拌し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。同じ温度でさらに１５分間攪拌を続けた。減圧下で溶媒を蒸発させ、固形物を真空デシケーターで１時間乾燥させ、掲題の塩酸塩０．４２８ｇｍを得た。
【００９４】
融点：  １７４〜１７６(Ｃ
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6，(）：  ２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．１５（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、３．８４（ｂｓ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ2）、４．１３（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、６．４７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、７．００−７．３８（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ピリジル環）、８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ピリジル環）。
【００９５】
上記の１つ以上の方法により合成した本発明の化合物を以下に例として列挙する。
【００９６】
実施例−６
実施例１〜３に記載した手順を利用して、以下に詳細に示す特徴を有する化学式（I）の化合物Ｎｏ．１〜２、４〜１１、１３〜２２、２４〜８５、及び８７〜９１を調製した。
１．  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン
融点：  １９３〜１９５(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋１）
２．  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
融点：  １４０〜１４２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋１）
４．  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
融点：  １５２〜１５４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）
５．  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−ピリミジル）−ピペラジン
融点：  １８４〜１８６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋１）
６．  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン
融点：  １８８〜１９０(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋１）
７．  ４−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]ピペラジニル２−フリル−ケトン
融点：  ８４〜８６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋１）
８．  ５−[（４−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]ピペラジニル）−メチル］−２Ｈ−ベンゾ[ｄ］１，３−ジオキソレン
融点：  １３５〜１３７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋１）
９．  ４−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]ピペラジニルオキソラン−２−イル−ケトン
融点：  １５０〜１５２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋１）
１０．  １−[[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル]−４−（２−メチル−５−クロロ−フェニル）ピペラジン
融点：  １５６〜１５８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋１）
１１．  Ｎ−（３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：９８〜１００(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋１）
１３．  Ｎ−（３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  １２５〜１２８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋１）
１４．  Ｎ−（３−[[４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
融点：  ９３〜９５(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋１）
１５．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−[[４−ベンジルピペラジニル］メチル]ピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
融点：  ８７〜８９(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋１）
１６．  Ｎ−[２−メチル−３−[（４−メチルピペラジニル］メチル]−５−フェニルピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
質量分析：  ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋１）
１７．  Ｎ−（３−[[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル]]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ９５〜９７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋１）
１８．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピペリジルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ９８〜１００(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋１）
１９．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピロリジニルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ７２〜７３(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋１）
２０．  Ｎ−[２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−フェニルピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  １６０〜１６２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋１）
２１．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］−４−ピリジル−カルボキサミド
融点：  ８７〜８９(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋１）
２２．  Ｎ−（３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：９８〜９９(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋１）
２４．  Ｎ−（３−[[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]]−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ９６〜９８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋１）
２５．  Ｎ−（３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ８０〜８２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）
２６．  Ｎ−（３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ７６〜７８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋１）
２７．  Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ８３〜８５(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１）
２８．  Ｎ−（３−[[４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：１１９〜１２１(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１）
２９．  Ｎ−（３−[[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル]]−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：１８６〜１８８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）
３０．  Ｎ−（３−[[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ９１〜９３(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）
３１．  Ｎ−（３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２００〜２０２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）
３２．  Ｎ−（３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ７４〜７６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋１）
３３．  Ｎ−（３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２３１〜２３３(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１）
３４．  Ｎ−（３−[[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２０８〜２１０(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１）
３５．  Ｎ−（３−[[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ８１〜８３(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）
３６．  Ｎ−（３−[[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ９５〜９７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）
３７．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  １１０〜１１２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）
３８．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  １００〜１０２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋１）
３９．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ９６〜９８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）
４０．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  １０４〜１０６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋１）
４１．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２０２〜２０４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）
４２．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ９６〜９８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋１）
４３．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２２６〜２２８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）
４４．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
融点：  １３２〜１３４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋１）
４５．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
融点：  ６５〜６７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）
４６．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
融点：  １１２〜１１４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋１）
４７．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン
融点：  １２４〜１２６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋１）
４８．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−ジフェニルメチル）ピペラジン
融点：７０〜７２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋１）
４９．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン
融点：  ７６〜７８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋１）
５０．  ５−[（４−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−ピペラジニル）メチル]−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン
質量分析：  ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋１）
５１．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン
融点：  １４０〜１４２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）
５２．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
融点：  ６４〜６６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）
５３．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
融点：  １２２〜１２４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋１）
５４．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロー
ル−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
融点：  １４４〜１４６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋１）
５５．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  １０４〜１０６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋１）
５６．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２０２〜２０４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）
５７．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ９６〜９８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋１）
５８．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
融点：  ２２６〜２２８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）
５９．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
融点：  １３２〜１３４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋１）
６０．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
融点：  ６５〜６７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）
６１．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
融点：  １１２〜１１４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋１）
６２．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン
融点：  １２４〜１２６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋１）
６３．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−ジフェニルメチル）ピペラジン
融点：７０〜７２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋１）
６４．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン
融点：  ７６〜７８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋１）
６５．  ５−[（４−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−ピペラジニル）メチル]−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン
質量分析：  ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋１）
６６．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン
融点：  １４０〜１４２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）
６７．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
融点：  ６４〜６６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）
６８．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
融点：  １２２〜１２４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋１）
６９．  １−[[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
融点：  １４４〜１４６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋１）
７０．  Ｎ−（３−[[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ６９〜７１(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋１）
７１．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ７０〜７２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋１）
７２．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ９２〜９４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋１）
７３．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  １４４〜１４６(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋１）
７４．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−[[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
質量分析：  ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋１）
７５．  Ｎ−（３−[[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
融点：  ６５〜６７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋１）
７６．  ４−（４−フルオロフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン
融点：  １２６〜１２８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋１）
７７．  ４−（２−メトキシフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン
融点：  ９２〜９４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋１）
７８．  ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル]ピペラジン
融点：  １０６〜１０８(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）
７９．  １−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−４−（２−ピリジル）ピペラジン
融点：  １２８〜１３０(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋１）
８０．  [（２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]ピペラジニル｝メチル）−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン
質量分析：  ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋１）
８１．  ４−（４−フルオロフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン
質量分析：  ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋１）
８２．  ４−（２−メトキシフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン
融点：  １２０〜１２２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋１）
８３．  ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル]ピペラジン
質量分析：  ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）
８４．  １−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−４−（２−ピリジル）ピペラジン
質量分析：  ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋１）
８５．  ５−（[４−[（５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]ピペラジニル｝メチル）−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソラン
質量分析：  ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋１）
８７．  ４−[２−メチル−１，５−ジフェニルピロール−３−イル）メチル］−１，４−チアザペルヒドロイン−１−オン
融点：  １３５〜１３７(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋１）
８８．  ４−[２−メチル−１，５−ジフェニルピロール−３−イル）メチル］−１，４−チアザペルヒドロイン−１,１ジオン
融点：  １４０〜１４２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋１）
８９．  Ｎ−[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル]４−ピリジルカルボキサミド
融点：２２０〜２２２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋１）
９０．  ２−[３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−４−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル]ブタン−１−オール
融点：  １０２〜１０４(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋１）
９１．  ２−[２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル]ブタン−１−オール
融点：  ９０〜９２(Ｃ、質量分析：  ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋１）
細菌学：
薬理学試験
抗マイコバクテリア活性を示す本発明の化合物の能力は、下記の例に示す増殖阻害検査装置バクテック４６０ＴＢシステム及び生体外寒天希釈法により評価することができる。
【００９７】
以下に示す最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定する為の生体外増殖阻害及び寒天希釈検査によると、本発明の化学式（I）の化合物はＭ．ツベルクローシス、Ｍ．アビウム、Ｍ．フォーツイタム、及びＭ．カンサシの菌株に対して非常に低いＭＩＣ値を示した。本発明の化学式（I）の化合物はＭ．ツベルクローシスの薬剤耐性菌株の増殖をも阻害する。さらに、下記の例ではマウスにおける実験用結核の治療方法が示されている。イソニアジド等の公知の薬剤との比較において、本発明の化合物はより低い投与量でより優れた保護効果があった。これらの化合物は、医薬組成物として経口投与できる。
【００９８】
生体外増殖阻害検査
マイコバクテリア種の増殖を阻害する本発明の化合物の能力を、バクテック４６０ＴＢシステムを用いて測定した。参考菌株株であるＭ．ツベルクローシスＨ37Ｒv ＡＴＣＣ２７２９４を、１０％のＡＤＣ補足を含むミドルブルック７Ｈ９液体培地で、３７(Ｃ、ロータリーシェーカー（１５０ｒｐｍ）を用い、７日間培養した。培養基濁度は１．０マックファーランドに調整した。１．０マックファーランドに調整したＭ．ツベルクローシス培養基０．１ｍｌを、ミドルブルック７Ｈ１２Ｂの培地バイアル瓶に接種した。培養基０．１ｍｌを初期接種菌の１００倍に希釈してから制御バイアル瓶に加えた。それぞれの化合物の原液を１ｍｇ／ｍｌの濃度で、別々の無菌試験管のＤＭＳＯ中に調製した。さらに、これら化合物を２５ｇ/１００ｌの濃度に希釈し、０．１ｍｌをマイコバクテリア培養基を含む７Ｈ１２Ｂバイアル瓶に加え、化合物の最終的な濃度が６．２５ｇ／ｍｌになるようにした。バイアル瓶の蓋は全てイソプロパニルアルコールで清浄化して棚に保管した。バイアル瓶は振動させずに３７(Ｃで保温した。制御バイアル瓶のＧＩが３０を超過するに至るまで、バクテックシステムで試験バイアル瓶の値を毎日読んだ。制御バイアル瓶のＧＩが３０に達した段階で、全ての試験及び制御バイアル瓶について、△ＧＩ（ＧＩ＝ＧＩ(n)−ＧＩ(n-1)）を測定した。試験バイアル瓶の△ＧＩが制御バイアル瓶のものよりも低い場合、その培養基はその試験化合物に対して感受性が有る。
【００９９】
表１はＭ．ツベルクローシスの感受性菌株及び耐性菌株に対する、化学式（I）の化合物において観察された生体外活性を示す。
【０１００】
【表１】
2006503837.tif 000027
【０１０１】
表２は様々なマイコバクテリアに対する、化学式（I）の化合物のＭＩＣ値を示す。
【０１０２】
【表２】
2006503837.tif 000028
【０１０３】
生体外寒天希釈検査：
マイコバクテリア菌株に対する化合物のＭＩＣを、米国臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）のＭ２４−Ｔ２推奨に従い寒天希釈法により測定した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、２倍に希釈してそれぞれの化合物の１０の希釈物を順次得た。適当な量の化合物を、１０％のミドルブルック補足オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ(ＯＡＤＣ)増菌成分を０．０３ｇ／ｍｌ〜１６ｇ／ｍｌの濃度で補足したミドルブルック７Ｈ１０寒天培地の二重プレートに入れた。０．０５％のツイーン８０及び１０％のＡＤＣ補足を含むミドルブルック７Ｈ９液体培地で供試生物（マイコバクテリア菌株）を培養した。７日間３７(Ｃで保温した後、液体培地を濁度１．０マックファーランド標準に調整し、０．１０％のツイーン８０を含む無菌生理食塩水で生体をさらに１０倍に希釈した。結果として得られたマイコバクテリア懸濁液を、薬剤を補足した７Ｈ１０培地プレートに垂らした（３〜５ｌ／スポット）。プレートを密封し、３〜４週間垂直にしたまま３７(Ｃで保温した。供試生物の増殖を完全に阻害した薬剤の最も高い希釈値としてＭＩＣを記録した。試験分離株としては、普通の抗結核剤に概して弱い１０の臨床分離株、及び標準的な抗結核剤のうち１つ以上に耐性を持つ１０の菌株を用いた。試験のそれぞれの回には、適切な参考菌株株及び制御用薬剤が含まれた。
【０１０４】
生体内研究：
本発明の化合物の効力を、肺結核のマウスモデルを用いてさらに評価した。マイコバクテリウム−ツベルクローシスＨ37Ｒｖ培養基を、０．０５％のツイーン８０及び１０％のＡＤＣ補足を含むミドルブルック７Ｈ９液体培地で、３７(Ｃ、７日間にわたりロータリーシェーカー（１５０ｒｐｍ）を用いて培養した。動物に接種するため、液体培養基を短時間の超音波処理で細分化し、１×１０7ＣＦＵ’ｓ／０．２ｍｌの濃度になるまで７Ｈ９液体培地で適切に希釈した。病原体のない、生物学的安全性レベル３環境の小型分離ケージで飼育した生後４週間の雄の非近交系スイスアルビノマウスが研究を通して使用された。後尾の血管に細分化したＭ．ツベルクローシスの懸濁液を０．２ｍｌ静脈内接種することで感染させた。感染したマウスを無作為に６匹毎のグループに分けた。
【０１０５】
初期研究の為の治療を感染後１日目に開始した。治療には、５０％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）に化合物 Ｎｏ．３を溶解して希釈したもの、及び無菌水にイソニアジドを溶解したものを用いた。薬剤は投与する日の朝に調製した。１週間に５日、４週間加療した。全ての薬剤を強制飼養で投与し、投与量は体重１ｋｇ当たり５０、２５、１２．５ｍｇとした。対照グループの感染したが治療されないマウスは治療開始
時（初期対照）又は治療期間終了時（後期対照）に死亡させた。最後の薬剤投与を行った３〜５日後にマウスを頚部脱臼で犠牲にした。脾臓及び右肺臓等の対象臓器を無菌状態で取り除き、組織均質化装置で均質化した。均質物の１０倍の希釈物を少なくとも順次４つ７Ｈ９液体培地に作り、選択したミドルブルック７Ｈ１１の寒天二重プレートに入れた。４週間３７(Ｃで保温した後、菌集落数を記録した。生菌数はＬｏｇ10の値に変換した。初期対照のグループとの比較において、生菌数２Ｌｏｇ10の減少を示した化合物は大幅な効果を有すると考えられた。
【０１０６】
スイスアルビノマウスにおける、Ｍ．ツベルクローシスＡＴＣＣ２７２９４a感染に対する化学式（I）の化合物Ｎｏ．３の生体内活性を表３に要約する。
【０１０７】
【表３】
2006503837.tif 000029
【０１０８】
ａ−log10の接種：−７．００マイコバクテリア
ｂ−マウスには５日／週間で４週間投薬した。１〜２８日
ｃ−初期対照グループとのＣＦＵ数Log10平均の差
マウスモデルにおける、感染後１４日目に治療した場合のＭ．ツベルクローシスＨ37Ｒv感染に対する化学式（I）の化合物Ｎｏ．３の生体内効力と、そのイソニアジドとの比較を表４に要約する。
【０１０９】
【表４】
2006503837.tif 000030
【０１１０】
ａ−log10の接種：−７．００マイコバクテリア
ｂ−マウスには５日／週間で４週間投薬した。１〜２８日
ｃ−初期対照グループとのＣＦＵ数Log10平均の差
マウスモデルにおける、感染後１日目に治療した場合のＭ．ツベルクローシス（耐性菌株）に対する化学式（I）の化合物Ｎｏ．３の生体内効力と、そのイソニアジドとの比較を表５に要約する。
【０１１１】
【表５】
2006503837.tif 000031
【０１１２】
a−log10の接種：−７．００マイコバクテリア
ｂ−マウスには５日／週間で４週間投薬した。１〜２８日
ｃ−初期対照グループとのＣＦＵ数Log10平均の差
マウスモデルにおける、感染後１日目に治療した場合のＭ．ツベルクローシスＨ37Ｒvに対する化学式（I）の化合物Ｎｏ．１２の生体内効力と、そのイソニアジドとの比較を表６に要約する。
【０１１３】
【表６】
2006503837.tif 000032
【０１１４】
a−log10の接種：−７．００マイコバクテリア
ｂ−マウスには５日／週間で４週間投薬した。１〜２８日。
ｃ−初期対照グループとのＣＦＵ数Log10平均の差
以上、本発明を特定の実施形態について説明してきたが、変形物及び均等物が存在することは当業者にとって明らかであり、本発明の範囲に含まれることは言うまでもない。
マウスにおける急性毒性研究
スイスアルビノマウスに対して、化学式（I）の化合物Ｎｏ．３を定量で経口投与した。
５００及び２０００ｍｇ／ｋｇの２種類の投与量レベルを用いた。マウスを１４日間観察した。臨床的兆候及び死亡はいずれも観察されなかった。１５日目にマウスを犠牲にしたが、臓器に病理上の変化は何も見られなかった。よって、マウスに経口した場合、致死量0＞２０００ｍｇ／ｋｇであった。ＩＮＨ（イソニアジド）をマウスに経口した場合の致死量50は、１３９ｍｇ／ｋｇであったと報告されている。同様に、化学式（I）の化合物Ｎｏ．１２をマウスに経口した場合、の致死量0＞５００ｍｇ／ｋｇであった。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月7日(2004.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
（ａ）請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つ、ならびに（ｂ）製剤上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
製剤用担体を用いて又は用いることなく、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つにより、微生物細胞の増殖を阻害する方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、抗マイコバクテリアとして有効な量の化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つの投与を含む、哺乳動物の微細菌状態を治療する方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、抗マイコバクテリアとして有効な量の化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つの投与を含む、哺乳動物の結核を治療する為の請求項７に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩、ならびにここでの定義及び記載に実質的に従って得られたその医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月27日(2004.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩。
【化１】
2006503837.tif 000046
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、
ｉ）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
ｖ）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）からなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５のうち一方がＨであり、他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ７は以下の基より選択される。）であり、
【化２】
2006503837.tif 000047
及び
【化３】
2006503837.tif 000048
（式中、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル；  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。）
Ｒ２が非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である場合；ｍ＝１ならば、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルではなく、あるいはＸは−ＮＣＨ３、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２ではない。Ｍ＝０ならば、Ｘは−ＣＨ２ではない。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
前記化学式（Ｉ）の化合物が、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}−４−（２ピリジル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリミジル）ピペラジン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（ジフェニル−メチル）ピペラジン、
４−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}ピペラジニル２−フリルケトン、
５−[（４−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}ピペラジニル）メチル]−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン、
４−{[１、５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝ピペラジニルオキソラン−２−イル−ケトン、
１−{[１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−{[４−ベンジルピペラジニル]メチル｝ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−{２−メチル−３−[（４−メチルピペラジニル]メチル｝−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピペリジルメチル）ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピロリジニルメチル）ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−[２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−フェニルピロリル]−４−ピリジル−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニル−ピロリル}−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−ジフェニルメチル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール−３−イル]メチル}−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン、
５−[（４−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル]メチル}ピペラジニル）メチル]−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン、
１−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
５−[（４−{[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−ピペラジニル）メチル]２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン、
１−{[２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−{[２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、
１−{[２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（２−ピリジル）ピペラジン、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル}−２−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{[４−（２−ピリジル）ピペラジニル]メチル｝−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
Ｎ−（３−{[４−（２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル]メチル｝−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（２−メトキシフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]ピペラジン、
４−（２−ピリジル）−１−[２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
１−[（２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（２−メトキシフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−ピペラジン、
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル]ピペラジン、
１−[５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]−４−（２−ピリジル）−ピペラジン、
５−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル]ピペラジニル｝−メチル）−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１，３−ジオキソラン、
１−{[１，５ビス（４−クロロフェニル）−２エチルピロール−３−イル]メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン、
Ｎ−[５−（４−クロロフェニル）−２−メチル-３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル]−４−ピリジルカルボキサミド、
２−[３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−４−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル]ブタン−１−オール、
２−[２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル]ブタン−１−オール、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝物、多形体、及び製剤上許容可能な塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
化学式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、
【化４】
2006503837.tif 000049
化学式（Ｖ）の化合物と、
【化５】
2006503837.tif 000050
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、
ｉ）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
ｖ）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）からなる群より選択され、
Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。）
式Ｒ７Ｈのアミンとを反応させることを含むプロセス。
（式中、Ｒ７は以下の基から選択される。
【化６】
2006503837.tif 000051
及び
【化７】
2006503837.tif 000052
（式中、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル;  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。）
このようにして製造された化学式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ４及びＲ５のうち一方がＨであり、他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ７は以下の基より選択される。）である。
【化１０１】
2006503837.tif 000053
及び
【化１０２】
2006503837.tif 000054
ここで、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル；  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ２が非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である場合；ｍ＝１ならば、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルではなく、あるいはＸは−ＮＣＨ３、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２ではない。Ｍ＝０ならば、Ｘは−ＣＨ２ではない。）
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
前記化学式（V）の化合物は、化学式（IV）の化合物と、
【化８】
2006503837.tif 000055
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル、アリール、非置換又は置換ヘテロアリールである。）
式Ｒ２ＮＨ２のアミンとを反応させることにより調製される、請求項１０に記載のプロセス。
（式中、Ｒ２は、
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
ｖ）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）からなる群より選択される。）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
発明の要約
本発明の１つの特徴は、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩を提供することにある。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
（ここで、
Ｒ１は
ａ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は
ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又は
ｃ）  Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、又は
ｄ）  トリフルオロアルキル、又は
ｅ）  トリフルオロアルコキシ、又は
ｆ）  ヒドロキシアルキルである。
Ｒ２は以下からなる群より選択される。
i）  非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
ii）  ヒドロキシアルキル、
iii）  非置換又は置換チアゾール、
iv）  非置換又は置換チアジアゾール、
ｖ）  非置換又は置換ピリジン、
vi）  非置換又は置換ナフタレン、
vii）  ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６はアリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル）。
Ｒ３は
ａ）  フェニル又は置換フェニル、あるいは
ｂ）  アリール、あるいは
ｃ）  非置換又は置換ヘテロアリールである。
Ｒ４及びＲ５のうち一方がＨであり、他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ７は以下の基より選択される。）である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
（ここで、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル；  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。）
Ｒ２が非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である場合；ｍ＝１ならば、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルではなく、あるいはＸは−ＮＣＨ３、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２ではない。Ｍ＝０ならば、Ｘは−ＣＨ２ではない。）
以上に開示した化学式（Ｉ）の化合物及び製剤上許容可能な塩を含むその種々の形態は安全であり毒性が非常に低い。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明のもう１つの特徴は、化学式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩の合成方法を提供することにあり、その合成方法は化学式（Ｖ）の化合物と、
【式１７】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
（ここで、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル;  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。）
このようにして製造された化学式（I）の化合物において、
Ｒ４及びＲ５のうち一方がＨであり、他方が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎ＝１〜３であり、Ｒ７は以下の基より選択される。）である。
【式１０１】
2006503837.tif 000056
及び
【式１０２】
2006503837.tif 000057
ここで、Ｒ８は、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ等からなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル；  非置換又は置換ベンジル;  非置換又は置換ヘテロアリール;  非置換又は置換ヘテロアロイル;  非置換又は置換ジフェニルメチルであり、
ｍ＝０〜２であり、
Ｘ＝−ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ２が非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換又は置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である場合；ｍ＝１ならば、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルではなく、あるいはＸは−ＮＣＨ３、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２ではない。Ｍ＝０ならば、Ｘは−ＣＨ２ではない。
さらに、本発明のもう１つの特徴は、多剤耐性結核（ＭＤＲ  ＴＢ）を含む結核等のマイコバクテリアに感染した状態に対する治療に有用な医薬組成物を提供することにあり、その医薬組成物は、（ａ）化学式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩のうち少なくとも１つ、ならびに（ｂ）製剤上許容可能な添加剤からなる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
加えて、本発明のもう１つの特徴は、化学式（I）の化合物、その互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、及び製剤上許容可能な塩から選択される化合物によって、製剤上許容可能な担体を用いて又は用いることなく、微生物細胞／状態の阻害／治療方法を提供することにある。ここで、微生物細胞／状態とは、マイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム−イントラセルラー複合体、マイコバクテリウム−フォーツイタム、又はマイコバクテリウム−カンサシの微生物細胞／状態を指す。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明には、同じ活性を有する、化学式（I）の化合物の可能な互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体も含まれる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
さらに、本発明は、Ｍ．ツベルクローシスの治療の為の、化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、製剤上許容可能な担体と組み合わせ及び必要ならば賦形剤の存在下における、有効な量の化学式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、製剤上許容可能な塩、又は多形体からなる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
本発明の一部を形成する、化学式（Ｉ）の、いくつかの好ましい具体的な新規の化合物Ｎｏ．１〜９１（国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）又はケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ）命名法によって命名されたもの）を以下に列挙する。
１．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
２．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
３．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
４．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
５．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリミジル）−ピペラジン
６．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（ジフェニル−メチル）ピペラジン
７．  ４−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}ピペラジニル−２−フリル−ケトン
８．  ５−［（４−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}ピペラジニル）−メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
９．  ４−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}ピペラジニルオキソラン−２−イル−ケトン
１０．  １−{［１，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン
１１．  Ｎ−（３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１２．  Ｎ−（３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１３．  Ｎ−（３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１４．  Ｎ−（３−{［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１５．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−{［４−ベンジルピペラジニル］メチル}ピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
１６．  Ｎ−{２−メチル−３−［（４−メチルピペラジニル］メチル}−５−フェニルピロリル）−４−ピリジル−カルボキサミド
１７．  Ｎ−（３−{［４−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル}}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
１８．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピペリジルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
１９．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（ピロリジニルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
２０．  Ｎ−［２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−フェニルピロリル］−４−ピリジル−カルボキサミド
２１．  Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］−４−ピリジルカルボキサミド
２２．  Ｎ−（３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
２３．  Ｎ−（３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
２４．  Ｎ−（３−{［４−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル}}−５−メチル−２−フェニルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
２５．  Ｎ−（３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
２６．  Ｎ−（３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
２７．  Ｎ−（３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
２８．  Ｎ−（３−{［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
２９．  Ｎ−（３−{［４−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル}}−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３０．  Ｎ−（３−{［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３１．  Ｎ−（３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３２．  Ｎ−（３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３３．  Ｎ−（３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３４．  Ｎ−（３−{［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３５．  Ｎ−（３−{［４−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル}}−５−メチル−２−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３６．  Ｎ−（３−{［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−２−フェニルピロリル）−ピラジン−２−イルカルボキサミド
３７．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３８．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
３９．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４０．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−５−フェニルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４１．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−ピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４２．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４３．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチルピロリル）ピラジン−２−イルカルボキサミド
４４．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
４５．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
４６．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
４７．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリジル）ピペラジン
４８．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（４−ジフェニルメチル）ピペラジン
４９．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロール−３−イル］メチル}−４−（ジフェニルメチル）ピペラジン
５０．  ５−［（４−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルピロール−３−イル］−メチル}−ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
５１．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン
５２．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
５３．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
５４．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
５５．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン
５６．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
５７．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
５８．  １−{［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
５９．  １−{［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルナフチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
６０．  １−{［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルナフチルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
６１．  １−{［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
６２．  ５−［（４−{［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル}−ピペラジニル）−メチル］２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
６３．  １−{［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン
６４．  １−{［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン
６５．  １−{［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−ナフチルピロール−３−イル］メチル}−４−（２−ピリジル）−ピペラジン
６６．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
６７．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
６８．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
６９．  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル}−２−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７０．  Ｎ−（３−{［４−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル}−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７１．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７２．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチル−ピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７３．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］メチル}−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７４．  Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−{［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］メチル}−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７５．  Ｎ−（３−{［４−（２Ｈ−ベンゾ［３,４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イルメチル）ピペラジニル］メチル}−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピロリル）−４−ピリジルカルボキサミド
７６．  ４−（４−フルオロフェニル）−１−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
７７．  ４−（２−メトキシフェニル）−１−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
７８．  ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル］ピペラジン
７９．  １−［２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン
８０．  ［（２−メチル−５−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］ピペラジニル}メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン
８１．  ４−（４−フルオロフェニル）−１−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
８２．  ４−（２−メトキシフェニル）−１−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−ピペラジン
８３．  ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）−メチル］ピペラジン
８４．  １−［５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン
８５．  ５−（{４−［（５−メチル−２−フェニル−１−（２−ピリジル）ピロール−３−イル）メチル］ピペラジニル}−メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン
８６．  １−{［１，５ビス（４−クロロフェニル）−２エチルピロール−３−イル］メチル}−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン
８７．  ４−{２−メチル−１，５−ジフェニルピロール−３−イル）メチル］１，４−チアザペルヒドロイン−１−オン
８８．  ４−［（２−メチル−１，５−ジフェニルピロール３−イル）メチル］（１，４−チアザペルヒドロイン−１,１−ジオン
８９．  Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］４−ピリジルカルボキサミド
９０．  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−４−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）−ピロリル］ブタン−１−オール
９１．  ２−［２−メチル−５−フェニル−３−（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）ピロリル］ブタン−１−オール
上記の化学式（I）の化合物、その製剤上許容可能な酸性塩、種々の可能なその互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、及び多形体は全て、特にマイコバクテリウム−ツベルクローシス、薬剤耐性マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム−イントラセルラー複合体、マイコバクテリウム−フォーツイタム、又はマイコバクテリウム−カンサシ等のマイコバクテリアに感染した状態に対する治療において、製剤上有効であることが分かった。


【国際調査報告】
2006503837.tif 000058
2006503837.tif 000059
2006503837.tif 000060
2006503837.tif 000061
2006503837.tif 000062
2006503837.tif 000063
2006503837.tif 000064