(57)【要約】細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物、及びこれを病気の予防及び治療に使用する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレブス回路、呼吸鎖および尿素回路による細胞の生体エネルギー代謝に関与する化学物質を含んでなる組成物であって、前記回路の中間物及び／またはそれの前駆体及び補助因子を一種または二種以上含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための上記組成物。
【請求項２】
次の生化学的物質、すなわちスクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、アルファ− ケトグルタレートの二種または三種以上を──それらの量を問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
【請求項３】
次の生化学的物質、すなわちシトレート、シス− アコニテート、イソシトレート、オキサルスクシネート、アルファ− ケトグルタレート、スクシニル− 補酵素Ａ、スクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、オキサルアセテート、アセチル− 補酵素Ａ及びピルベートの二種または三種以上を──それらの量は問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
【請求項４】
次の生化学的物質、すなわち補酵素Ｑ−１０（ユビキノン）、ユビヒドロキノン（ユビキノール）、ユビキノン／ユビキノール化合物ファミリーの他の化合物、ヘムａ（シトクロムａの一部）、ヘムｂ（シトクロムｂの一部）及びヘムｃ（シトクロムｃの一部）の二種または三種以上を──それらの量は問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
【請求項５】
次の生化学的化合物、すなわちシトルリン、アルギニノスクシネート、アルギニン、オルニチン及びアスパルテートの何れか一種以上または全てを──それらの量は問わず──含む、細胞エネルギー代謝を向上させるための組成物。
【請求項６】
次の生化学的化合物、すなわちリポ酸、リポアミド、アセチル− リポアミド、リシン、カルニチン、アスコルベート、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ニアシナミド、パントテネート、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＩＪ）、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、還元型ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ） 、キノリネート（ＮＡＤ／ＮＡＤＰ 前駆体）、フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、還元型フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＮＩＮ） 、還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２）、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ） 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ） 、マグネシウム（Ｍｇ ＋＋） 、カルシウム（Ｃａ ＋＋） 、マンガン（Ｍｎ ＋＋） 、銅鉄− スルフェートモリブデンの何れか一つ以上または全てを──それらの量は問わずに──追加的に含む、請求項１〜５の組成物。
【請求項７】
錠剤、ピル、注射剤、輸液剤、吸入薬、坐剤または他の薬学的に許容可能なキャリアの形で及び／または配送（デリバリー）手段によって、上記組成物を患者に供する、請求項１〜６の生化学的物質の組成物。
【請求項８】
上記組成物のために選択される各々の生化学的物質の投与量が、予防的及び／または治療的効果を発揮させるのには十分であるが、副作用を招いてしまうような量よりは少ない、請求項１〜７の生化学的物質の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、生細胞の生体エネルギー代謝に関与する生化学的化合物の組成物及びそれをヒト及び動物の病気及び他の健康状態の防止及び治療に使用する方法に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
多くのヒトの病気が細胞レベルで悪化するということは十分に確立された事実である。ルドルフ・ウィルヒョー氏の“Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（ 細胞病理学） ”［１８５４］は、病理学の一つの誘導原則になっている。これらの病気の始まりの部位──すなわち細胞──はそれによって定義される一方、細胞の機能不全を招く様々なメカニズムは未だ十分な理解には至っていない。
【０００３】
細胞レベルで十分な生体エネルギーが生成されない限り、生命を維持することはできない。一連の代謝経路において、タンパク質、炭水化物及び脂肪は、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ） へと転化される。細胞エネルギーが最適な状態で利用できるということは、健康であるための必須条件の一つである。通常の状態、例えば若く健康的なヒトでは、身体の細胞は、身体の多様な機能を維持するために最適な量の細胞エネルギーを作り出す。
【０００４】
高齢でかつ病的な状態においては、多くの場合、最適な条件で食物を摂取したとしても、身体の細胞は身体の生理的機能を維持するのに十分なエネルギーを生成することができない。更に、細胞のエネルギー代謝酵素を冒しそして神経性障害及び他の症例を招く幾つかの遺伝性の疾患が確認されている。
【０００５】
未だに不明なこれらの病理学的メカニズムの一つは、細胞中の生体エネルギーの欠乏または欠如である。病的な状態においては、細胞の生体エネルギーは糖質、タンパク質及び脂肪から供され、これらは細胞内で異化される。食物の異化及びＡＴＰ の形の生体エネルギーの発生のための共通の経路は、トリカルボン酸回路またはクエン酸回路［ クレブス回路］ 及びそれに次ぐ細胞エネルギー経路である細胞呼吸鎖並びに密接に関連した尿素回路である。
【０００６】
これらの生化学的経路の基本成分は解明されており、これらを図の１〜３に纏めて記す。これらの化合物の生化学的構造は公知であるが、現在これらは、予防薬及び治療薬として薬剤中に使用されてはいない。本発明者は、患者に対してこれらの化合物を予防的及び／または治療的に使用することを推奨する薬剤関連の図書を見たことがない。
【０００７】
更に、クレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路化合物の一つ以上が欠損する可能性は、これらの生化学的経路が多数の酵素的段階を含むことによって高められる。ほんの最近のことであるが、クレブス回路の酵素欠損を含む最初の分子病が特徴付けられた。これらの酵素の一つまたはそれ以上及び／または必然的に関連する補酵素の一つまたはそれ以上に関わる遺伝子異常は、これらの経路の一種または二種以上の生化学的化合物の欠損を招く。
【０００８】
最近になって、クレブス回路の上記の補酵素の幾つか（例えば、チアミン、ニコチン酸、アスコルビン酸、リボフラビン、Ｍｇ＋＋）が、ある種の健康状態の予防及び補助治療（ａｄｊｕｎｃｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ） に成功裏に使用されている。しかし、クレブス回路それ自体、呼吸鎖及び密接に関連した尿素回路の生化学的化合物にはそのような例はない。
【０００９】
多くの神経筋障害は、ミトコンドリアのリンゴ酸酵素の活性低下を原因とする、基本的なミトコンドリア代謝不良を有し得ることが分かっている（Ｓｔｕｍｐｆ ｅｔ ａｌ． Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ ａｔｔａｘｉａ： ＩＩＩ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍａｌｉｃ Ｅｎｚｙｍ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８２； ３２： ２２１−７） 。更に、フマラーゼ欠損が酷い神経障害を持つこと及びフマラーゼ欠損が常染色体劣性遺伝性脳症の一つであり、ミトコンドリア酵素及びサイトゾル酵素の両方に影響を及ぼすことが判明している（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ １２ （１９８９）， ３３１−３３２； Ｇｅｌｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９０， ４０（３ Ｐｔ Ｉ）： ４９５−９； Ｂｏｕｒｇｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｗｏ ｓｉｂｌｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｅｎｚｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ １９９４ Ｊｕｎｅ； ９３（６）： ２５１４−８； Ｎａｒａｊａｎａｎ ｅｔ ａｌ．， ｃｏｇｅｎｉｔａｌ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｔｈｏｎｉａ ａｎｄ ａｒｅｆｌｅｘｉａ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｅ １９９６ Ｍａｙ； １１（３）： ２５２−５５； Ｃｏｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａ． １９９８ Ａｐｒｉｌ； ２５４−６２； Ｚｉｎｎ ｅｔ ａｌ． Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｕｃｃｉｎａｌ ｐｕｒｉｎｓ ｉｎ ｆｕｍｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；） 。また更に、アコニターゼ欠損及び２−ケトグルテレート・デヒドロゲナーゼ欠損及びスクシネート・デヒドロゲナーゼ欠損は神経変性疾患の原因であり得ることが報告されている（Ｄｒｕｇｇｅ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １９９５ Ｍａｙ； ３２（５）： ３４４−７ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｌｅｇｔｉｃ ａｒｃｈｄｉｏｃｅｓｅ， ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ａｃｏｎｉｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ； Ｄｕｎｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃ ２０００ Ｆｅｂｒｕａｒｙ； ３１ （１）： ３５−８； ２ ｋｅｔｏｇｌｕｔｅｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｓ ｔｏ ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｅｔｕｒｉａ；） 。更に、脳筋症、心筋症及び他の神経性障害が、特にクレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路での生体エネルギー代謝における中間段階を触媒するＤＮＡ コード化酵素の異常変異または後天性変異が原因であり得ることが提案されている。これらの神経性障害の多くは致死的あることが確認されている。
【００１０】
上記の欠損が神経の状態に制限されるものでなく、細胞の生体エネルギー代謝の重要性並びにこのような代謝の経路、すなわちクレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路における欠損の重要性を反映することは明らかである。これらに生ずる欠損は生体エネルギーの欠乏を招き、それによって神経性の効果を引き起こすばかりでなく、心不全状態を含むあらゆる種類のヒトの病気の原因である。最も一般的な形態である特発性心筋症は、数百万個の心臓の筋細胞の細胞機能不全によって引き起こされる。このような機能不全の原因のうち最も多いのが、利用できる細胞エネルギーが不十分であるような場合であり、このような場合には、心臓のポンプ機能に必須のエネルギーが筋細胞から奪われてしまう。
【００１１】
それ故、細胞の生体エネルギー代謝の機能不全を防止及び処置する方法及び組成物に対する要望がある。
【００１２】
遺伝的欠陥がクレブス回路及び細胞の他の代謝エネルギー回路に影響を及ぼすことは既に発見されているので、クレブス回路及び他の代謝エネルギー回路における欠損を補うのに必須の酵素の遺伝子コーディングについてその遺伝的及び後天的変異を修復する手段及び方法を見出すことは明らかなように見える。しかし、遺伝子工学は一層発展してはいるが、未だかなり理論上のものであり、機能不全を起こすかまたは場合によっては未だ知られていない副作用を引き起こす恐れもある。
【００１３】
一方、不足成分を身体に投与することによって、このような生体エネルギー代謝の欠損を補うことは明らかなように見える。
【００１４】
しかし、生体エネルギー代謝経路、特にクレブス回路はかなり昔に発見されたものではあるが、生体エネルギー代謝は、ほぼ閉じられた系で起こる非常に複雑なプロセスである。骨格筋では、トリカルボン酸回路の主たる役割は、ＡＴＰ 合成のために還元当量を電子伝達連鎖に供すること及び進入してくる炭素骨格を二酸化炭素へ本質的に完全に酸化させる閉じた回路として機能することである。肝臓では、トリカルボン酸回路は開いた回路として機能し、異なる部位において炭素骨格が回路を出入りし、ミトコンドリア及びサイトゾルにおける生合成プロセスに基質を与える（Ｚｉｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｍｅｒａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ｔｈｅ ｎｅｗ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｅｎｚｅｐｈａｌｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ， ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ３１５， Ａｕｇｕｓｔ ２１， １９８６）。
【００１５】
それ故、クレブス回路、尿素回路及び／または呼吸鎖の真性の生化学的成分の欠損は、病気の原因または誘因とは考えられていない。更に、これらの経路の生化学的化合物からなる組成物を含む、公知の予防的または治療的処方例は現在存在しない。このような欠損は何年も前に既に発見されているが、上記回路が閉じられているかまたは炭素骨格などの限られた化学組成物の進入しか許されないという上記の事実の故に、このような欠損を補う化合物を投与することに対して偏見があったようである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、本発明者は、代謝回路における酵素欠損を補う化合物を含んでなるある種の組成物が、このような化合物がどのように機能するのかは不明であるが、それが上記の経路に進入するにせよまたは別な様に働くにせよ、遺伝性または後天性の遺伝子欠陥を修復できることを見出した。更に本発明者は、上記回路のどの中間段階に欠損が存在するのかは特定する必要はなく、それゆえ、このような欠損がどこにあるかは無関係に、起こり得る限りの酵素欠損をカバーしてこのような化合物からなる組成物を使用し得ることを見出した。本発明者は、既知の副作用のないこのような組成物を使用したため、欠損を補うのに必要でなかった化合物は害なく排出される。
【００１７】
それゆえ、本発明の狙いは、これらの欠損を克服する組成物及び方法を見出すことである。
【００１８】
本発明は、生細胞の生体エネルギー代謝に含まれる生化学的化合物の組成物並びにヒト及び動物の病気及び他の健康状態の予防及び治療に前記組成物を使用する方法を特徴とする。
【００１９】
細胞生体エネルギーの欠乏は重要な病理的メカニズムであるため、クレブス回路、呼吸鎖及び／または尿素回路に関与する生化学的化合物の組成物を提供することに対する要望がある。
【００２０】
これらの生化学的経路の生化学的化合物を含んでなる上記組成物は、細胞中での細胞エネルギー代謝の最適なレベルを維持しそしてそれによって器官の機能不全及び病気の予防及び治療に寄与する必須の生体エネルギー分子を供し得るものである。
【００２１】
本発明者は、生化学的化合物からなるこのような組成物及びこの組成物を治療用途に使用することが学術文献に従前開示された例は認識していない。
【００２２】
本発明の一つまたはそれ以上の態様の詳細を、以下及び添付の図面に記載する。本発明の他の特徴、対象及び利点は、この詳細な説明の欄の記載及び図面並びに特許請求の範囲の記載から明らかとなろう。
【００２３】
本発明は、クレブス回路及び／または呼吸鎖及び／または尿素回路の生化学的中間物を、単独でまたは生化学的補助因子と組み合わせて、予防的及び治療的用途に使用することを特徴とする。
ａ）  クレブス回路
クレブス回路の生化学的中間物は、シトレート、シス− アコニテート、イソシトレート、オキサルスクシネート、アルファ− ケトグルタレート、スクシニル− 補酵素Ａ、スクシネート、フマレート、マレート、オキサルアセテート、並びにクレブス回路の直接前駆体である生化学的化合物、すなわちアセチル− 補酵素Ａ及びピルベートである。
【００２４】
エネルギー代謝の観点からこれらの化合物の重要性は様々であるため、本発明の目的においてはこれらの化合物は二つのカテゴリーに分けられる。
【００２５】
Ａ．カテゴリーＡ（表１）：スクシネート、フマレート、Ｌ−マレート、アル
ファ− ケトグルタレート
Ｂ．カテゴリーＢ（表２）：シトレート、シス− アコニテート、イソシトレー
ト、オキサルスクシネート、スクシニル− 補酵素Ａ、オキサルアセテート
並びにアセチル− 補酵素Ａ及びピルベート
ｂ）  呼吸鎖
呼吸鎖の生化学的化合物（表３）は、補酵素Ｑ−１０（ユビキノン）、ユビヒドロキノン（ユビキノール）、ユビキノン／ユビキノール化合物ファミリーの他の化合物、ヘムａ（シトクロムａの一部）、ヘムｂ（シトクロムｂの一部）及びヘムｃ（シトクロムｃの一部）である。
ｃ）  尿素回路
尿素回路の生化学的化合物（表４）は、シトルリン、アルギニノスクシネート、アルギニン、オルニチン及びアスパルテートである。
ｄ）  細胞エネルギー代謝の補助因子
細胞エネルギー代謝の生化学的補助因子（表５）は、リポ酸、リポアミド、アセチル− リポアミド、リシン、カルニチン、アスコルベート、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ニアシナミド、パントテネート、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ） 、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ） 、ニコチンアミド− アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、還元型ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ） 、キノリネート（ＮＡＤ／ＮＡＤＰ 前駆体）、フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ） 、還元型フラビン− アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ） 、還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２） 、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ） 、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ） 、グアノシンジホスフェート（ＧＤＰ） 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ） 、マグネシウム（Ｍｇ ＋＋） 、カルシウム（Ｃａ ＋＋） 、マンガン（Ｍｎ ＋＋） 、銅鉄− スルフェートモリブデンである。
【００２６】
本特許において特許請求される化合物は薬剤において幅広い用途を有する。本特許において特許請求される化合物は、体内の本質的に全ての細胞システムに対して、細胞エネルギーを維持及び回復するのに使用することができる。それ故、ここに特許請求される化合物は、ヒト及び動物の幅広い病気の予防及び治療に使用することができる。
【００２７】
第一の態様の組成物においては、クレブス回路、呼吸鎖及び尿素回路の何処の中間段階に酵素欠損が存在するか特定されない場合を考慮して、上記の全て密接に関連している回路／鎖の細胞の生体エネルギー代謝に関与しそしてこれらの回路／鎖の中間物並びにそれらの前駆体及び補助因子からなる化学物質群が特許請求される。
【００２８】
更に別の態様では、表１のカテゴリーＡに示されるクレブス回路の生化学的物質群が特許請求される。
【００２９】
更に別の態様では、クレブス回路の他の中間段階の生化学的物質群が特許請求される。
【００３０】
更に別の態様では、補酵素を含む、呼吸鎖の生化学的化合物群（表３）が特許請求される。
【００３１】
また更に別の態様では、尿素回路の生化学的化合物群が特許請求される。
【００３２】
また更に別の態様では、代謝の酵素的反応を促進する補助因子及びそれらの前駆体、ビタミン及び補欠分子団及び酵素活性化体が特許請求される。
【００３３】
【表１】
2004518712.tif 000002
【００３４】
【表２】
2004518712.tif 000003
【００３５】
【表３】
2004518712.tif 000004
【００３６】
【表４】
2004518712.tif 000005
【００３７】
【表５】
2004518712.tif 000006
【００３８】
本発明の一連の態様を上に記載した。しかし、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変法が可能であると解釈されたい。それゆえ、他の態様も特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、トリカルボン酸回路またはクエン酸回路とも知られるクレブス回路の代謝経路を示す図である。
【図２】
図２は、酸化的リン酸化とも知られる呼吸鎖の代謝経路を示す図である。
【図３】
図３は、尿素経路の代謝経路を示す図である。
【図１】
2004518712.tif 000007
【図２】
2004518712.tif 000008
【図３】
2004518712.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004518712.tif 000010
2004518712.tif 000011
2004518712.tif 000012
2004518712.tif 000013
2004518712.tif 000014
2004518712.tif 000015
2004518712.tif 000016
2004518712.tif 000017
2004518712.tif 000018
2004518712.tif 000019
2004518712.tif 000020
2004518712.tif 000021
2004518712.tif 000022
2004518712.tif 000023
2004518712.tif 000024
2004518712.tif 000025
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518712.tif 000026
【国際調査報告】
2004518712.tif 000027
2004518712.tif 000028
2004518712.tif 000029
2004518712.tif 000030
2004518712.tif 000031
2004518712.tif 000032
2004518712.tif 000033