(57)【要約】本発明は一般式Ｉの化合物に関する。当該化合物（（ここで、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで任意に置換され；そしてｘ１， ｘ２， ｘ３及びｘ４は互いに独立して炭素、酸素、硫黄又は窒素であり；そしてＹはＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はアルキルヘテロアラルキルであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで任意に置換され；そしてＡｒ１及びＡｒ２は、互いに独立してアリール又はヘテロアリールであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで任意に置換される）の化合物、又は医薬として許容される酸若しくは塩基とのそれらの塩、あるいは任意な光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ体混合物、あるいは任意な互変異性体型は、核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される症状の処置及び／又は予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004501076.tif 000011
（ここで、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで任意に置換され；そして
ｘ１， ｘ２， ｘ３及びｘ４は互いに独立して炭素、酸素、硫黄又は窒素であり；そして
ＹはＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はアルキルヘテロアラルキルであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで任意に置換され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立してアリール又はヘテロアリールであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで任意に置換される）の化合物、又は医薬として許容される酸若しくは塩基とのそれらの塩、あるいは任意な光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ体混合物、あるいは任意な互変異性体型。
【請求項２】
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸、
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−メチル）−ベンジルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−イニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
２−エトキシ−３−（４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−メチル）−ベンジルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−イニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸；
である、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容される酸若しくは塩基とのそれらの塩、あるいは任意な光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ体混合物、あるいは任意な互変異性体型。
【請求項３】
活性成分として、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
【請求項４】
約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇの請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を含んで成る、単位剤形の、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
活性成分として、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る、核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される症状の処置及び／又は予防において有用な医薬組成物。
【請求項６】
活性成分として、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る、糖尿病及び／又は肥満症の処置及び／又は予防において有用な医薬組成物。
【請求項７】
経口，経鼻、経皮、経肺又は非経口投与のための請求項３〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
病気の処置方法であって、有効量の、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を、あるいは請求項３〜７のいずれか１項に記載の組成物を、必要とされる対象に投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される症状の処置及び／又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩、あるいは請求項３〜７のいずれか１項記載の組成物を、必要とされる対象に投与することを含んで成る方法。
【請求項１０】
糖尿病及び／又は肥満症の処置及び／又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩、あるいは請求項３〜７のいずれか１項記載の組成物を、必要とされる対象に投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩又はエステルの有効量が、約０．０５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲である、請求項８，９，又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の、薬物の製造のための使用。
【請求項１３】
核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される症状の処置及び／又は予防において有用な薬物の調製のための、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１４】
糖尿病及び／又は肥満症の処置及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、新規化合物又は、それらを含む医薬組成物、前記化合物の調製方法、及び医薬としてのそれらの使用に関する。更に具体的には、本発明の化合物は、核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される症状の処置に使用され得る。
【０００２】
本発明の背景
冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、ＩＩ型糖尿病及び代謝症候群の患者（すなわち、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症及び／又は肥満症の「致死的カルテット」カテゴリー内の患者）における主要な死因である。
【０００３】
抗高脂血症薬のフィブラート及び抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンは、ＩＩ型糖尿病又は代謝性候補症候群患者においてしばしば観察される異脂肪血症に最適な単一の治療法であるほど有効でも又は効能的でもないが、適度に効果的なトリグリセリド−低下活性をそれぞれ示す。チアゾリジンジオンはまた、ＩＩ型糖尿病の動物モデル及びヒトの循環グルコースレベルを効果的に低める。しかしながら、フィブラート種類の化合物は、糖血症に対して有益な効果を有さない。それらの化合物の分子作用に対する研究は、チアゾリジンジオン及びフィブラートが、ペロキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの明白な転写因子を活性化することによって、それらの作用を発揮し、共に血漿トリグリセリド含量の制御におけるキープレーヤーである、特異的酵素及びアポリポタンパク質の高められた及び低められた発現をもたらす。一方では、フィブラートは、肝臓において主に作用するＰＰＡＲα活性化因子である。他方では、チアゾリジンジオンは、脂肪組織に対して主に作用するＰＰＡＲγに対して高い親和性リガンドである。
【０００４】
脂肪組織は、脊椎動物における脂質ホメオスタシス及びエネルギーバランスの維持において中心的役割を演じる。脂肪細胞は、栄養物流入の間、トリグリセリドの形でエネルギーを貯蔵し、そして栄養物欠乏の時に遊離脂肪酸の形でそれを放出する。白色脂肪組織の形成は、生命を通しての連続した分化過程の結果である。多くの証拠が、この細胞の分化の開始及び調節においてＰＰＡＲγ活性化の中心的役割を示す。いくつかの高度に特殊化されたタンパク質は、脂肪細胞分化の間に誘導され、それらのタンパク質のほとんどが脂肪貯蔵及び代謝に関与する。グルコース代謝におけるＰＰＡＲγの活性化から変化までの正確な連鎖、最も顕著なものである、筋肉におけるインスリン耐性の低下は、また明らかにされていない。ＰＰＡＲγの活性化が筋肉組織においてではなく、脂肪組織においてリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）、脂肪酸輸送タンパク質（ＦＡＴＰ）及びアシル−ＣｏＡ合成酵素（ＡＣＳ）を誘導するような可能性がある連鎖は、遊離脂肪酸を経由する。これは、血漿中の遊離脂肪酸の濃度を劇的に低め、そして細胞レベルでの基質の競合に起因して、高い代謝速度を有する骨格筋及び他の組織は、結果的に脂肪酸酸化からグルコース酸化に転換し、最終的にインスリン耐性が低下する。
【０００５】
ＰＰＡＲαは、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。囓歯動物においては、脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現におけるＰＰＡＲα−媒介型変化は、主に肝臓及び腎臓に限定され、そして囓歯動物においては肝臓癌形成を導くことがある、多面的な細胞性応答であるペルオキシソーム増殖の現象に基づいて、多面発現細胞応答の現象に基づいて存在する。ペルオキシソーム増殖の現象は、ヒトにおいては見られない。囓歯動物におけるペルオキシソーム増殖のその役割の他に、ＰＰＡＲαはまた、囓歯動物及びヒトにおけるＨＤＬコレステロールの調節にも関与している。この効果は、主要ＨＤＬアポリポタンパク質であるアポＡ−Ｉ及びアポ−ＩＩのＰＰＡＲα−媒介型転写制御に少なくとも部分的に基づいている。フィブラート及び脂肪酸の低トリグリセリド血症性作用はＰＰＡＲαにも関与し、そして次の通りに要約され得る：（Ｉ）リポタンパク質リパーゼ及びアポＣ−ＩＩＩレベルの変化による残存粒子の高められた脂肪分解及びクリアランス、（ＩＩ）脂肪酸結合タンパク質及びアシル−ＣｏＡ合成酵素の誘導による、細胞脂肪酸摂取の刺激、及びアシル−ＣｏＡ誘導体へのそれらの続く転換、（ＩＩＩ）脂肪酸β−酸化経路の誘導、（ＩＶ）脂肪酸及びトリグリセリド合成の誘導、及び最終的に、（Ｖ）ＶＬＤＬ生成の低下。従って、トリグリセリドに富んでいる粒子の増強された異化作用、及びＶＬＤＬ粒子の低められた分泌は共に、フィブラートの低脂血性効果に寄与する機構を構成する。
【０００６】
多くの化合物が、高血糖症、高脂血症及び高コレステロール血症の処置において有用であることが報告されている（米国特許第５，３０６，７２６号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／１９７０２号、 ＷＯ９５／０３０３８号、ＷＯ９６／０４２６０号、Ｗ０９４／１３６５０号、ＷＯ９４／０１４２０号、ＷＯ９７／３６５７９号、ＷＯ９７／２５０４２号、ＷＯ９５／１７３９４号、ＷＯ９９／０８５０１号、ＷＯ９９／１９３１３号及びＷＯ９９／１６７５８号）。
【０００７】
発明の要約：
単一のアプローチとしてのグルコース低下は、ＩＩ型糖尿病及び代謝症候群を伴う多くの合併症を克服していない。従って、ＩＩ型糖尿病及び代謝症候群の新規処置は、これらの症候群を伴う明白な高トリグリセリド血症の低下及び高血糖症の軽減を目的としなければならない。
【０００８】
フィブラート及びチアゾリジンジオンの臨床学的活性は、組み合わされたＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ活性を示す化合物についての調査が、ＩＩ型糖尿病及び代謝症候群（すなわち、耐糖能異常、インスリン耐性、高トリグリセリド血症及び／又は肥満症）の処置において高い可能性を有する、効果的なグルコース及びトリグリセリドの低減薬剤の発見を導くはずであることを示唆する。
【０００９】
本発明の詳細な説明：
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2004501076.tif 000002
（ここで、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで任意に置換され；そして
ｘ１， ｘ２， ｘ３及びｘ４は互いに独立して炭素、酸素、硫黄又は窒素であり；そして
ＹはＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はアルキルヘテロアラルキルであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで任意に置換され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立してアリール又はヘテロアリールであり、これらは１又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで任意に置換される）の化合物、又は医薬として許容される酸若しくは塩基とのそれらの塩、あるいは任意な光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ体混合物、あるいは任意な互変異性体型、に関する。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は：
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸、
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−メチル）−ベンジルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−イニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
２−エトキシ−３−（４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−メチル）−ベンジルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−イニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸；
又は医薬として許容される酸若しくは塩基とのそれらの塩、あるいは任意な光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ体混合物、あるいは任意な互変異性体型、である。
【００１１】
上記構造式において、そして本明細書を通じて、次の用語は示した意味を有する：
用語「Ｃ１−ｎ’アルキル」（ここで、ｎ’は２〜１２であり得る）は、本明細書で使用する場合、１から指定の数の炭素原子を有する分枝、直鎖又は環状アルキル基を表す。その様な基の例は、限定しないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル等、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等を含む。
【００１２】
用語「Ｃ２−ｎ’アルケニル」（ここでは、ｎ’は３〜１２であり得る）は、本明細書で使用する場合、２から指定の数の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン系の不飽和分枝又は直鎖の基を表す。その様な基の例は、限定しないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、アリル、イソ−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等を含む。
【００１３】
用語「Ｃ２−ｎ’アルキニル」（ここで、ｎ’は３〜１２であり得る）は、本明細書で使用する場合、２から指定の数の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する不飽和の分枝又は直鎖の基を表す。その様な基の例は、限定しないが、限定しないが、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル等を含む。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、単独又は組み合わせにおいて、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有する当該エーテル酸素を介して結合される、直鎖又は分枝又は環状形状の、指定の長さのそれらのＣ１−６アルキル基を含むことを意味する。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。分枝アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等である。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」は、本明細書で使用する場合、単独又は組み合わせにおいて、本明細書で定義されるようなＣ１−６アルコキシと結合した、本明細書で定義されるようなＣ１−６アルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等を言及する。
【００１６】
用語「アリール」は、任意にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ等により置換された芳香環、例えばフェニル、ナフチル、（１−ナフチル又は２−ナフチル）等から成る群から選択されるカルボン酸の芳香環を含むことを言及する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単独又は組み合わせにおいて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は複数のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香族系又は９〜１０員の二環式芳香族系、例えばフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、プテリジン及びプリン等を言及する。
【００１９】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、芳香族炭化水素で置換された、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝の飽和炭素鎖；例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル等、を言及する。
【００２０】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換された、１〜６個の炭素を含む直鎖又は分枝の飽和炭素鎖、例えば（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル等を言及する。
【００２１】
上文で定義された用語のいくつかは、上記式（Ｉ）において一度ならずとも出現することがあり、そしてその様な出現の度に、個々の用語が他のものと無関係に定義されるべきである。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬として許容される塩も包含する。その様な塩は、医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される塩基付加塩、医薬として許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸及び有機酸の塩を含む。適当な無機酸の体表例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等を含む。適当な有機酸の例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、経皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等を含む。医薬として許容される無機酸又は有機性の酸付加塩の更なる例は、引用によって本明細書に組み入れられるＪ． Ｐｈａｒｍ． ｓｃｉ． １９７７， ６６， ２において列挙されている医薬として許容される塩を含む。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等を含む。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等を含む。有機塩基の例は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等を含む。
【００２３】
医薬として許容される塩は、式（Ｉ）の化合物と１〜４当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム水素化物、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、及び同様のものとを、溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール、等において反応せしめることによって調製される。溶媒の混合物が使用されることもある。有機塩基、例えばリジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアンジン及びそれらの誘導体等も使用され得る。他方では、酸付加塩は、適用できる場合、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチル酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等を用いる、溶媒、例えば酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等での処理により調製される。溶媒の混合物もまた使用され得る。
【００２４】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合には、工程で反応体をそれらの単一の鏡像異性体形で用いることによって、又は試薬又は触媒の存在下でそれらの単一の鏡像異性体形で反応を行うことによって、又は従来の方法により立体異性体の混合物を分解することによって調製され得る。いくつかの好ましい方法は、可能な場合にはキラル酸、例えばマンデリン酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸、及び同様のもの、又はキラル塩基、例えばブルシン、キナノキアルカロイド及びそれらの誘導体等により形成されるジアステレオマーを分解する微生物分解の使用を包含する。通常使用される方法は、Ｊａｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９８１）により提供される。更に具体的には、式（Ｉ）の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸に由来するアミノアルコールによる処理によりジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換されることがあり；常用の反応条件が、酸をアミドに変換するために使用されることがあり；ジアステレオマーが分別結晶又はクロマトグラフィーにより分離されることがあり、そして式（Ｉ）の化合物の立体異性体は純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製されることがある。
【００２５】
本発明の一部を形成する一般式Ｉの化合物の種々の多型体は、異なった条件下での式Ｉの化合物の結晶化によって調製されうる。例えば、再結晶化のために通常使用される、異なる溶媒又はそれらの混合物；異なった温度での結晶化；結晶化の間、非常に早いものから非常に遅い範囲の種々の冷却の態様、が使用される。多型体はまた、化合物の加熱又は溶融、続く徐々の又は早い冷却によっても得られる。多型体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光計、示差走査熱量計、粉末Ｘ−線回折又はその様な他の技法により決定され得る。
【００２６】
更に、本発明の式Ｉの化合物は、核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される症状の処置及び／又は予防において利用され得る。
【００２７】
本発明はまた、投与時に、活性のある薬理学的物質になる前に、代謝過程によって化学的変換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。通常、その様なプロドラッグは、直ちにｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の必要な化合物へと変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適当なプロドラッグの選択及び製造のための常用の手順は、例えば”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されている。
【００２８】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物も包含する。
【００２９】
更なる観点において、本発明は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病を処置及び／又は予防するための方法に関する。
【００３０】
より更なる観点において、本発明は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病を処置及び／又は予防するための薬物の製造のための、一般式Ｉの１又は複数の化合物あるいは医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【００３１】
より更なる観点において、本発明の化合物は、ＩＧＴの処置及び／又は予防にとって有用である。
【００３２】
より更なる観点において、本発明の化合物は、２型糖尿病の処置及び／又は予防にとって有用である。
【００３３】
より更なる観点において、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延又は予防にとって有用である。
【００３４】
より更なる観点において、本発明の化合物は、インスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延又は予防にとって有用である。
【００３５】
別の観点において、本発明の化合物は、血糖値及びトリグリセリドレベルを低下させ、そして病気及び疾患、例えば糖尿病及び／又は肥満の処置及び／又は予防にとって結果的に有用である。
【００３６】
更に別の観点において、本発明の化合物は、インスリン耐性（２型糖尿病）、耐糖能異常、異脂肪血症、Ｘ症候群に関連する傷害、例えば高血圧、肥満、インスリン耐性、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心筋梗塞及び他の心臓血管疾患の処置及び／又は予防にとって有用である。
【００３７】
更に別の観点において、本発明の化合物は、哺乳類細胞、例えばランゲルハンス島のベータ細胞におけるアポトーシスの低下に有効である。
【００３８】
更に別の観点において、本発明の化合物は、いくつかの腎臓病、例えば糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症の処置にとって有用である。
【００３９】
更に別の観点において、本発明の化合物は、痴呆における認知機能の向上、糖尿病の合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の処置並びに骨量の減少、例えば骨粗鬆症の予防にとって有用である。
【００４０】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式Ｉの化合物あるいはそれらの任意な光学異性体又は幾何異性体又は互変異性体、これらの混合物又は、１又は複数の医薬として許容される担体又は希釈剤、を含んで成る医薬組成物に関する。
【００４１】
更に、本発明は、核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される症状、例えば上文で言及した症状の処置及び／又は予防のための、一般式Ｉの化合物又はそれらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの医薬として許容される塩光学異性体の混合物、例えばラセミ体混合物、あるいは任意な互変異性体型、の使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、上文で言及した新規化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性体型、それらの立体異性体、それらの多形、それらの医薬として許容される塩又はそれらの医薬として許容される溶媒和化合物の製造方法に関する。
【００４３】
式Ｉの化合物は、後述の様に製造されうる：
【００４４】
２分子の式ＩＩの化合物を、１分子の式ＩＩＩ（ここで、Ｒ１， Ｒ４， Ａｒ１， ｘ１， ｘ２及びＹは上文の通りであるが、但し、ｘ２は炭素ではなく、そしてＲ１は水素ではなく、そしてＬはハロゲン、メシルオキシ又はヒドロキシの様な脱離基である）とＭｉｔｓｕｎｏｂｏ条件下で反応させ、
【化３】
2004501076.tif 000003
Ｒ１＝Ｒ２及びＲ４＝Ｒ３の式Ｉの化合物を与え、
又は１分子の式ＩＩを１分子の式ＩＩＩの化合物と反応させ、続いて、生成した式ＩＶの化合物と、式Ｖの化合物（ここで、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， Ｒ４， Ａｒ１， Ａｒ２， ｘ１， ｘ２， ｘ３， ｘ４及びＹは上文の通りであるが、但し、ｘ２及びｘ３は炭素ではなく、そしてＲ１及びＲ２は水素ではなく、そしてＬはハロゲン、メシルオキシ又はヒドロキシの様な脱離基である）とのＭｉｔｓｕｎｏｂｏ条件下での反応によって、
【化４】
2004501076.tif 000004
式Ｉの化合物を与え、
あるいは水素と異なるＲ１及びＲ２を有する式Ｉの化合物を加水分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝水素の式Ｉの化合物を与える。
【００４５】
薬理学的方法：
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＰＡＲアルファ及びＰＰＡＲガンマの活性化活性
原理：
ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイは、それぞれ、キメラ試験タンパク質及びレポータータンパク質をコードする２種のプラスミドのヒトＨＥＫ２９３細胞中への一過性のトランスフェクションを基にした。当該キメラ試験タンパク質は、ヒトＰＰＡＲタンパク質のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）への、酵母ＧＡＬ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）の融合体であった。ＰＰＡＲ ＬＢＤは、リガンド結合ポケットの他にまた、ＰＰＡＲリガンド依存性転写因子としての前記融合タンパク質の機能を可能にする生来の活性化ドメイン（活性化機能２＝ＡＦ２）も含んだ。ＧＡＬ４ ＤＢＤは、融合タンパク質を、Ｇａｌ４エンハンサー（ＨＥＫ２９３細胞には存在しない）のみに結合せしめるであろう。レポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を駆動するＧａｌ４エンハンサーを含んだ。トランスフェクションの後、ＨＥＫ２９３細胞は、ＧＡＬ４−ＤＢＤ−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合タンパク質を発現した。融合タンパク質は、順に、ルシフェラーゼ発現を制御するＧａｌ４エンハンサーに結合し、そしてリガンドの不在下では何もしない。ＰＰＡＲリガンドの細胞への添加に基づいて、ルシフェラーゼタンパク質は、ＰＰＡＲタンパク質の活性化に対応する量で生成されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質の添加の後、発光により測定される。
【００４６】
方法：
細胞培養及びトランスフェクション：ＨＥＫ２９３細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ， １％ＰＳにおいて増殖した。トランスフェクション時に８０％コンフルエントとなるように、トランスフェクションの前に細胞を９６穴プレートに接種した。０．８μｇのＤＮＡ／穴を、ＦｕＧｅｎｅトランスフェクション試薬を用いて、その製造業者の説明書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に従ってトランスフェクションした。細胞は４８時間、タンパク質を発現するために放置され、続いて化合物が添加された。
【００４７】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲα及びγを、それぞれ肝臓、腸及び脂肪組織からのｃＤＮＡ鋳型を用いてＰＣＲ増幅により得た。増幅されたｃＤＮＡを、ｐＣＲ２．１中にクローン化し、そして配列決定した。個々のイソ型ＰＰＡＲからのＬＢＤを、ＰＣＲにより生成し（ＰＰＡＲα：ａａ１６７−Ｃ−末端；ＰＰＡＲγ：ａａ１６５−Ｃ−末端）、そしてプラスミドｐＭ１αＬＢＤ及びｐＭ１γＬＢＤを生成するベクターｐＭ１中にフラグメントを読み枠通りにサブクローニングすることによってＧＡＬ４−ＤＢＤに融合した。融合の確認を、配列決定により確かめた。レポーターを、５個の繰り返しのＧａｌ４認識配列をコードするオリゴヌクレオチドをｐＧＬ２ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）中に挿入することによって、構成した。
【００４８】
化合物：すべての化合物は、ＤＭＳＯに溶解され、そして細胞への添加に基づいて１：１０００に希釈された。細胞を、２４時間、化合物により処理し（脱脂質化された血清を含む２００μｌの増殖培地において１：１０００）、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。
【００４９】
ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む培地を吸引し、そして１ｍＭのＭｇ２＋及びＣａ２＋を含むＰＢＳ１００μｌを個々の穴に添加した。ルシフェラーゼアッセイを、ＬｕｃＬｉｔｅキットを用いて、製造業者の説明書（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に従って行った。発光を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ トップ−カウンター上でＳＰＣモードを計数することによって定量化した。
【００５０】
医薬組成物：
別の観点において、本発明は、活性生物として、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物をその範囲で含む。
【００５１】
本発明の化合物は、１又は複数の更に薬理学的に活性な物質、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、糖尿病に起因し、又はそれを伴う合併症の処置及び／又は予防のための物質、並びに肥満に起因し、又はそれと関連する合併症及び疾患の処置及び／又は予防のための物質、から選択されるもの、と組み合わせて投与されうる。
【００５２】
この様に、本発明の更なる観点において、本発明の化合物は、１又は複数の抗肥満薬又は食欲制御物質と組み合わせて投与されうる。
【００５３】
そのような物質は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン制御型転写）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コルシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合したセロトニンとノルアドレナリン性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）調節因子、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節因子又はＴＲβアゴニストから成る群から選択されうる。
【００５４】
本発明の１つの態様において、抗肥満薬はレプチンである。
【００５５】
別の態様において、抗肥満薬はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【００５６】
別の態様において、抗肥満薬はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）である。
【００５７】
更に別の態様において、抗肥満薬はシブトラミンである。
【００５８】
更なる態様において、抗肥満薬はオーリスタットである。
【００５９】
別の態様において、抗肥満薬はマジンドール又はフェンテルミンである。
【００６０】
適当な抗糖尿病薬は、インスリン、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）誘導体、例えば引用によって本明細書に組み入れられる、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓに対するＷＯ ９８／０８８７１に開示されているもの、及び経口活性血糖降下薬、を含んで成る。
【００６１】
経口活性血糖降下薬は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチナイド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、例えば、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．に対するＷＯ ９９／０１４２３に開示されているもの、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開口固定薬、例えば、引用によって本明細書に組み入れられる、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓに対するＷＯ ９７／２６２６５及びＷＯ ９９／０３８６１に開示されているもの、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節因子、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗高脂血症薬及び抗脂血薬、例えばＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト及びβ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する物質、を含んで成る。
【００６２】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００６３】
更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）又はグリカジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）と組み合わせて投与される。
【００６４】
別の態様において、本発明の化合物はビグアナイド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００６５】
更に別の態様において、本発明の化合物は、メグリチナイド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００６６】
更なる態様において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００６７】
別の態様において、本発明の化合物は、β−細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する物質、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００６８】
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
【００６９】
更に別の態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症薬又は抗脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、プロブコール又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【００７０】
更に別の態様において、本発明の化合物は、複数の上記化合物、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００７１】
更に、本発明の化合物は、１又は複数の血圧降下薬と組み合わせて投与されうる。血圧降下薬の例は、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リジノプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、並びにα遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。更に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５が参照されることもある。
【００７２】
本発明に従う化合物と、１又は複数の上記化合物、及び、任意に１又は複数の更に薬理学的に活性な物質、との任意な適当な組み合わせは、本発明の範囲内にあるとみなされると考えるべきである。
【００７３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈＥｄ．， １９９５に記載のような常用の技術により製造され得る。組成物は、常用の形、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局部適用形で存在することがある。
【００７４】
典型的な組成物は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその酸付加塩、及び担体又は希釈剤であり得るか又は担体により希釈されるか、又はカプセル、サチェット、紙又は他の容器の形で存在することができる担体内に封入され得る医薬として許容される賦形剤を含む。組織物を製造する場合、医薬組成物の調製のための常用の技術が使用され得る。例えば、活性化合物が通常、担体と共に混合され、又は担体により希釈され、又はアンプル、カプセル、サチェット、紙、又は他の容器の形で存在する担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤として作用する場合、それは、活性化合物のための賦形剤、補形薬又は媒体として作用する、固体、半固体又は液体材料であろう。活性化合物は、例えばサチェットにおける粒状固体容器上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化されたヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロース、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、当業者において知られているいずれかの持効性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート（単独で、又はワックスと混合される）を包含する。配合物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は風味剤も含むことができる。本発明の配合はまた、当業界において良く知られている方法を用いることによって、患者への投与の後、活性成分のすばやい、持効性の、又は遅延された開放性を付与するよう配合され得る。
【００７５】
医薬組成物は、減菌され、そして所望により、活性化合物と有害的に反応しない、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／又は着色物質、及び同様のものと共に混合され得る。
【００７６】
投与の経路は、作用の適切な又は所望する部位に活性化合物を効果的に輸送するいずれかの経路、例えば経口、鼻、肺、肺、経皮又は非経口、例えば直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内経路、眼用溶液又は軟膏であってもよく、そして経口経路が好ましい。
【００７７】
固体担体が経口投与のために使用される場合、製剤は錠剤化され、粉末又はペレット形で硬質ゼラチンカプセルに配置され得、又はそれはトローチ又はロゼンジの形で存在することができる。液体担体が使用される場合、調製物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は無菌注射用液体、例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形で存在することができる。
【００７８】
鼻腔投与の場合、調製物は、エアロゾル適用のために、液体担体、特に水性担体に溶解され又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。担体は、添加剤、例えば溶解剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンを含むことができる。
【００７９】
非経口投与に関しては、ポリヒドロキシ化ヒマシ油に溶解された活性成分を含む、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が特に適切である。
【００８０】
タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖衣錠、又はカプセルが経口適用のために特に適している。錠剤、糖衣錠又はカプセルにとって好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ及び／又はジャガイモスターチを含む。シロップ又はエリクシルが、甘味賦形剤が使用される場合に用いられ得る。
【００８１】
常用の錠剤化技術により調製され得る典型的な錠剤は、次のものを含むことがある：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）             ５ｍｇ
コロイド状二酸化珪素（Ａｅｒｏｓｉｌ）                    １．５ｍｇ
セルロース、微結晶（Ａｖｉｃｅｌ）                        ７０ｍｇ
修飾型セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）                ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        処方に従って
コーティング：
ＨＰＭＣ                                                  約９ｍｇ
★Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０Ｔ                                    約０．９ｍｇ
★フィルムコーティングのために可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
【００８２】
本発明の化合物は、血糖の制御に関連する疾病の処置、予防、排除、緩和又は改善の必要な哺乳類、特にヒトに投与され得る。その様な哺乳類はまた、動物、すなわち家畜動物、例えば家庭用ペット及び非家畜動物、例えば野生動物も包含する。
【００８３】
本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、成人の処置においては、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ， 好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの用量が使用され得る。最も好ましい用量は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇである。患者のための処方計画の選択において、１日当たり約２〜約７０ｍｇの用量で開始することが時おり必要であり、そして病状が制御下にある場合、１日当たり約０．１〜約１０ｍｇほどの低い用量に低める必要がある。正確な用量は、投与の態様、所望する治療、投与される形、処置される対象及び処置される対象の体重、及び担当の医者又は獣医の選択及び経験に依存するであろう。
【００８４】
一般的に、本発明の化合物は、単位用量当たり約０．１〜約１００ｍｇの活性成分及び医薬として許容される担体を含んで成る単位剤形に分散される。
【００８５】
通常、経口、鼻、肺又は経皮投与のために適切な剤形は、医薬として許容される担体又は希釈剤と混合された、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
【００８６】
本明細書に記載した任意の新規特徴又はその特徴の組み合わせは、本発明に必須であると考えられる。
【００８７】
例
式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法は、以下の例において更に例示されるが、それらを限定として考えるべきではない。
【００８８】
前記化合物の構造を、元素分析（ＭＡ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析計（ＭＳ）のいずれかによって確認した。ＮＭＲシフト（ｄ）を１００万当たりの部分（ｐｐｍ）で与え、そして選択したピークのみを示す。ｍｐは融点であり、そして℃で示される。カラムクロマトグラフィーを、Ｗ．Ｃ． Ｓｔｉｌｌ等のＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ４３， ２９２３−２９２５ に記載の技術を用いて、シリカゲル６０上で行った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。
【００８９】
略語：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＦ：Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
【００９０】
例１
【化５】
2004501076.tif 000005
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩
２−ブテン−１，４−ジオール（０．５ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）／ＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に対し、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ，３９３ｍｇ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシラート（１．５ｍｍｏｌ，２６１ｍｇ）を一滴ずつ添加し、続いてエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸（２．０ｍｍｏｌ，４７７ｍｇ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で２時間、そして室温で８日間撹拌した。水を添加し、そして混合物を塩化メチレン（２×２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し、そして粗製の表題の化合物を与えるために蒸発された。塩化メチレン：酢酸エチル（５：１）を用いるカラムクロマトグラフィー上での精製は、１０９ｍｇ（４１％）の収量で純粋な表題の化合物を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）７．１５（ｄ，４Ｈ）， ６．８４（ｄ，４Ｈ）， ５．９２（ｍ，２Ｈ）， ４．６５（ｄ，４Ｈ）， ４．１７（ｑ，４Ｈ）， ３．９７（ｔ，２Ｈ）， ３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．９５（ｄ，４Ｈ）， １．２３（ｔ，６Ｈ）， １．１５（ｔ，６Ｈ）．
【００９１】
例２
【化６】
2004501076.tif 000006
２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸、
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩（０．２１０ｍｍｏｌ，１０９ｍｇ）を６０℃に加熱することによってエタノール（７ｍｌ）中で溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ（２．３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で９０分撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして１Ｎ ＨＣｌ（６．５ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）を残査に添加した。有機層を回収し、そして水層を更に塩化メチレン（２×２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し、そして蒸発されて８７ｍｇ（８８％）の収量で表題の化合物を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）， ７．１７（ｄ，４Ｈ）， ６．８０（ｄ，４Ｈ）， ５．９１（ｍ，２Ｈ）， ４．６５（ｄ，４Ｈ）， ４．０５（ｍ，２Ｈ）， ３．７０−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ）， ３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ）， １．２１（ｔ，６Ｈ）．
【００９２】
例３
【化７】
2004501076.tif 000007
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−メチル）−ベンジルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩、
２−ブテン−１，４−ジオールの代わりに１，４−ベンゼンジメタノールを用いて、例１に記載のように生成した。収量１．２９ｇ（６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）７．４５（ｓ，４Ｈ）， ７．１５（ｄ，４Ｈ）， ６．８５（ｄ，４Ｈ）， ５．０４（ｓ，４Ｈ）， ４．１６（ｑ，４Ｈ）， ３．９７（ｔ，２Ｈ）， ３．７０−３．５１（ｍ，２Ｈ）， ３．４５−３．２７（ｍ，２Ｈ）， ３．９５（ｄ，４Ｈ）， １．４（ｔ，６Ｈ）， １．１５（ｔ，６Ｈ）．
【００９３】
例４
【化８】
2004501076.tif 000008
エチル２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−イニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸塩
２−ブテン−１，４−ジオールの代わりに２−ブチン−１，４−ジオールを用いて、例１に記載のように生成した。収量１７１ｍｇ（６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）７．１７（ｄ，４Ｈ）， ６．８５（ｄ，４Ｈ）， ４．７１（ｓ，４Ｈ）， ４．１８（ｑ，４Ｈ）， ３．９８（ｔ，２Ｈ）， ３．７０−３．５３（ｍ，２Ｈ）， ３．４５−３．２７（ｍ，２Ｈ）， ２．９６（ｄ，４Ｈ）， １．２５（ｔ，６Ｈ）， １．１８（ｔ，６Ｈ）．
【００９４】
例５
【化９】
2004501076.tif 000009
２−エトキシ−３−（４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−メチル）−ベンジルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸
例２に記載のように生成した。収量１３５ｍｇ（８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）７．３７（ｓ，４Ｈ）， ７．０８（ｄ，４Ｈ）， ６．８０（ｄ，４Ｈ）， ４．９８（ｓ，４Ｈ）， ３．９９（ｍ，２Ｈ）， ３．６０−３．３６（ｍ，４Ｈ）， ３．０５−２．８５（ｍ，４Ｈ）， １．１４（ｔ，６Ｈ）．
【００９５】
例６
【化１０】
2004501076.tif 000010
２−エトキシ−３−（４−（４−（４−（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニルオキシ）−ブタ−２−イニルオキシ）−フェニル）−プロピオン酸
例２に記載の様に生成した。収量１５０ｍｇ（１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）７．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）， ７．１６（ｄ，４Ｈ）， ６．８５（ｄ，４Ｈ）， ４．６８（ｓ，４Ｈ）， ４．０４（ｍ，２Ｈ）， ３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ）， ３．１２−２．９３（ｍ，４Ｈ）， １．１７（ｔ，６Ｈ）．
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004501076.tif 000039
2004501076.tif 000040
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