(57)【要約】本発明は、体内の部位への生物活性薬剤の生体内への供給のための移植可能な構造部材からなる。この移植可能な構造部材は、人工器官として機能と生物活性薬剤のためのキャリアとしての機能との二つの機能を果たす、管腔内ステント、心臓弁、骨状インプラント等のような移植可能な人工器官として形成することができる。別の方法として、移植可能な構造部材は、単に、生物活性薬剤のための時間に応じて放出するキャリアとしての単一機能を果たす移植可能な部材としても良い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能体であって、
三次元構造及びそれに対する厚みを有する三次元構造体と、同構造体の厚み内に存在している少なくとも一つの内部空間と、同少なくとも一つの内部空間と前記構造体との間を連通させている少なくとも一つの複数の穴と、前記少なくとも一つの内部空間内に配置された少なくとも一つの生物活性薬剤であって、前記構造体が必要に応じて体内に移植されると、前記少なくとも一つの複数の穴を介して放出され得る少なくとも一つの生物活性薬剤と、を含む移植可能体。
【請求項２】
請求項１に記載の移植可能体であって、
前記構造体が更に、複数の連結された別個の構造部材であって、各々が、少なくとも一つの内部空間と、少なくとも一つの複数の穴と、内部に設けられた少なくとも一つの生物活性薬剤とを有している複数の連結された別個の構造部材からなる管腔内ステントを含んでいる、移植可能体。
【請求項３】
請求項１に記載の移植可能体であって、
前記構造体が更に、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、珪素、マグネシウム、ニオビウム、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン並びにジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール及びステンレス鋼のようなこれらの合金からなる群から選択された材料からなる、移植可能体。
【請求項４】
請求項１に記載の移植可能体であって、
前記生物活性薬剤が更に、疎水性薬理学的活性薬剤、親水性薬理学的活性薬剤、抗生剤、抗ウイルス剤、新生物性薬剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固剤、抗血小板機能薬剤、血管内壁面での平滑筋細胞の成長を防止する薬剤、ヘパリン、ヘパリン破片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗繁殖剤、抗酸化剤、代謝拮抗物質、トロンボキサン抑制剤、非ステロイド性及びステロイド性の抗炎症剤、ラポマイシン、ベータ及びカルシウムのチャネル閉塞剤のような免疫抑制薬剤、ＤＮＡ成分及びＲＮＡ成分を含む遺伝子物質、全ての発現遺伝子、抗体、リンフォカイン、成長因子、プロスタグラジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、酸化窒素（ＮＯ）並びにインテグリンからなる群から選択された薬理学的活性薬剤からなる、移植可能体。
【請求項５】
管腔内ステントであって、
内部を長手方向に貫通しており両端が開口している中央管腔と、管腔面と、管腔外面と、それらの間に画成された壁厚とを有している管状部材と、前記管状部材の少なくともいつくかの部分内に存在している少なくとも一つの内部空間と、前記少なくとも一つの内部空間と前記管腔面の少なくとも一つとの間を連通させている複数の穴と、前記管状部材の基端又は末端と、前記少なくとも一つの内部空間内に配置された少なくとも一つの生物活性薬剤と、を含む管腔内ステント。
【請求項６】
請求項５に記載の管腔内ステントであって、
構造体が更に、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、珪素、マグネシウム、ニオビウム、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン並びにジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール及びステンレス鋼のようなこれらの合金からなる群から選択された材料からなる群から選択された材料からなる、管腔内ステント。
【請求項７】
請求項６に記載の管腔内ステントであって、
前記生物活性薬剤が更に、抗生剤、抗ウイルス剤、新生物性薬剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固剤、抗血小板機能薬剤、血管内壁面での平滑筋細胞の成長を防止する薬剤、ヘパリン、ヘパリン破片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗繁殖剤であってメトトレキセート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシンからなる群から選択された抗繁殖剤、抗酸化剤であってアスコルビン酸、ベータカロチン、ビタミンＥからなる群から選択された抗酸化剤、代謝拮抗物質、トロンボキサン抑制剤、非ステロイド性及びステロイド性の抗炎症剤、免疫抑制薬剤であってラポマイシン、ベータ及びカルシウムのチャネル閉塞剤のような免疫抑制薬剤、ＤＮＡ成分及びＲＮＡ成分を含む遺伝子物質、全ての発現遺伝子、抗体、リンフォカイン、成長因子、血管内皮成長因子、繊維細胞成長因子、プロスタグラジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、酸化窒素（ＮＯ）並びにインテグリンからなる群から選択された薬理学的活性薬剤からなる、管腔内ステント。
【請求項８】
管腔内ステントであって、
円筒形部材であって、円筒形部材の壁を画成している複数の構造部材からなる円筒形部材と、前記複数の構造部材の少なくともいくつかの中に設けられた複数の不連続な内部空間と、前記複数の不連続な内部空間の各々と当該ステントの外部とを連通させている複数の穴と、前記複数の不連続な内部空間内に配置された少なくとも一つの生物活性薬剤と、を含む管腔内ステント。
【請求項９】
請求項８に記載の管腔内ステントであって、
前記構造部材が更に、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、珪素、マグネシウム、ニオビウム、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン並びにジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール及びステンレス鋼のようなこれらの合金からなる群から選択された材料からなる群から選択された材料からなる、管腔内ステント。
【請求項１０】
請求項６に記載の管腔内ステントであって、
前記生物活性薬剤が更に、抗生剤、抗ウイルス剤、新生物性薬剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固剤、抗血小板機能薬剤、血管内壁面での平滑筋細胞の成長を防止する薬剤、ヘパリン、ヘパリン破片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗繁殖剤、抗酸化剤、代謝拮抗物質、トロンボキサン抑制剤、非ステロイド性及びステロイド性の抗炎症剤、免疫抑制薬剤であってラポマイシン、ベータ及びカルシウムのチャネル閉塞剤のような免疫抑制薬剤、ＤＮＡ成分及びＲＮＡ成分を含む遺伝子物質、全ての発現遺伝子、抗体、リンフォカイン、成長因子、血管内皮成長因子、繊維細胞成長因子、プロスタグラジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、酸化窒素並びにインテグリンからなる群から選択された薬理学的活性薬剤からなる、管腔内ステント。
【請求項１１】
体内の部位に生物活性薬剤を供給するための管腔内ステントであって、
円筒形部材を形成するために連結された複数の構造部材であって、各々が壁厚を有し、同壁厚の内部に同心状に配置された複数の薄層を更に含んでいる壁厚と、複数の管状部材であって、協働して同管状部材の厚みを形成している外側表面と内側表面とを有し、前記外側表面内に形成された凹状の活性薬剤受け入れ部分を有し、同凹状の活性薬剤受け入れ部分は、前記管状部材の厚みよりも小さい深さを有し且つ少なくとも一つの活性薬剤を含んでいる、複数の管状部材と、を含んでいる管腔内ステント。
【請求項１２】
請求項１１に記載の管腔内ステントであって、
少なくとも一つの金属を蒸着することによって製造される管腔内ステント。
【請求項１３】
請求項１２に記載の管腔内ステントであって、
前記少なくとも一つの金属が、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、珪素、マグネシウム、ニオビウム、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン並びにジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール及びステンレス鋼のようなこれらの合金からなる群から選択された材料からなる群から選択される、管腔内ステント。
【請求項１４】
請求項１１に記載の管腔内ステントであって、
前記生物活性薬剤が更に、抗生剤、抗ウイルス剤、新生物性薬剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固剤、抗血小板機能薬剤、血管内壁面での平滑筋細胞の成長を防止する薬剤、ヘパリン、ヘパリン破片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗繁殖剤、抗酸化剤、代謝拮抗物質、トロンボキサン抑制剤、非ステロイド性及びステロイド性の抗炎症剤、免疫抑制薬剤であってラポマイシン、ベータ及びカルシウムのチャネル閉塞剤のような免疫抑制薬剤、ＤＮＡ成分及びＲＮＡ成分を含む遺伝子物質、全ての発現遺伝子、抗体、リンフォカイン、成長因子、プロスタグラジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、酸化窒素（ＮＯ）並びにインテグリンからなる群から選択された薬理学的活性薬剤からなる、管腔内ステント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０００年１１月１７日に出願された米国特許出願第０９／７１６，１４６号の一部継続出願であり、同出願の優先権が主張されている。
発明の背景
本発明は、生物活性化合物を生体内に給送するための移植可能な装置に関する。本発明は、生物活性薬剤を構造材料内に装入し、同構造材料を生体内に移植し、同構造材料から生物活性薬剤を放出させて体の内部領域へ薬理学的に許容可能なレベルの生物活性薬剤を供給するのに適した三次元構造を有する移植可能な構造材料を提供する。より特定すると、本発明は、内部空間から装置の外部領域へ生物活性薬剤を流通させる微小穴を備えた装置の材料内に組み込まれた空洞化された領域を有する、管腔内インプラント等のような移植可能な医療装置に関する。
【０００２】
本発明は、ある期間に亘って体内の局所部位に生物活性薬剤を給送することが望ましいあらゆる治療法に対して使用することができる。例えば、本発明は、血管閉塞症、疾患又は血管創傷の治療において使用しても良く、子宮内若しくは皮下に供給される避妊薬を給送するための移植可能な避妊器具として使用しても良く、前立腺癌を治療するために腫瘍内か若しくは腫瘍に隣接した位置に移植される抗腫瘍薬又は放射性物質を搬送するために使用しても良く、移植拒絶反応のような自己免疫疾患又はＨＩＶのような後天性免疫疾患の治療のための免疫抑制薬、抗ウイルス薬若しくは抗生物質の長期間に亘る薬剤投与治療のために使用しても良く、又は心内膜炎のような移植に関係するか若しくは移植に関係しない炎症又は感染を治療するために使用しても良い。
【０００３】
閉塞症、疾患又は創傷は、開存している体内管腔を狭め且つ体内管腔を通る流体又は物質の流れる通路を制限する。閉塞症の一つの例は動脈硬化症であって、動脈硬化症においては、動脈のプラークが次第に集結して血管の部分が塞がれるようになり、この過程は狭窄としても知られている。血管狭窄が血管の機能的な閉塞を生じると、血管は、その開存状態へと復帰されなければならない。閉塞した管腔の治療のための一般的な治療方法としては、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）又は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及び繊維細胞成長因子（ＦＧＦ）遺伝子の転移（これらは、虚血性肢及び心筋層内での血液の流れ及び付随する成長を改良した（Ｓ．Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ、心臓血管の遺伝子治療、Ｌａｎｃｅｔ、２０００年１月１５日））のような生物活性薬剤を使用する体内管腔の拡張手術、閉塞物を取り除くための外科的介入、閉塞された部分の内生又は外生の移植片組織を新しい部片と交換すること又は管腔をバルーンカテーテルか若しくは閉塞物質を取り除くための関節切除カテーテルのようなカテーテルに取り付けられた装置の使用がある。バルーンカテーテルによる血管の拡張は、経皮経管血管形成術と呼ばれている。血管形成の際に収縮状態のバルーンカテーテルは、血管の閉塞された部分内に挿入され、多数回膨張及び収縮せしめられて血管を拡張させる。バルーンカテーテルの膨張によって、血管壁上に形成されたプラークが壊れ、血管が拡張して、血管内の高い血流が可能となる。
【０００４】
血管形成術の場合の約６０％において血管は開存を維持する。しかしながら、約４０％の再狭窄率があることは受け入れ難く高いものである。血管内の再狭窄及び開存性の喪失を阻止するために、広範囲の材料、特性及び形状の管腔内ステントが血管形成術後に使用されて来た。
【０００５】
管腔内ステントの使用は血管形成術を受けた患者の再狭窄を有効に低減して来たけれども、管腔内ステントを使用した場合でさえ高い再狭窄率が存在し続けることがわかった。ステント挿入後の再狭窄の大部分は、ステントを覆って内皮層が再成長しないこと及びステントの管腔内面に平滑筋細胞に関係する所謂新生内膜の成長が発生することによる。動脈管腔の自然の血栓形成が無いライニングの内皮への傷は、ステント部位での再狭窄の一因となる重要な因子である。内皮の損失は、ステントの製造に慣用されるステンレス鋼、チタン、タンタル、ニチノール等のような多くの人工器官材料の血栓形成特性によって、ステントの管腔面の一部分を覆うものから閉塞血栓までの範囲の血栓形成をもたらす血小板の堆積及び凝固カスケード（凝固の連続的な発生）の活性化を開始させる血栓形成動脈壁タンパク質を露出させる。更に、ステントの一部分での内皮の損失は、ステント部位での新生内膜形成の発達に関与して来た。従って、移植された装置における体液と接触する面又は血液と接触する面の付随する内皮化による動脈壁の急速な再内皮化は、血管の開存性を維持し且つ流れを少なくする血栓を防止するのに重要であると考えられる。血管形成術が施された領域の再狭窄及び血栓を防止するために、抗血栓剤及びその他の生物活性薬剤を使用することができる。
【０００６】
ステントの移植と同時にステントが配置される領域に生物活性薬剤を供給することは望ましいことがわかった。多くのステントは、ステントの移植の解剖学的生物活性薬剤が浸透する生分解性のステントである。生分解性の浸透されたステントの例は、米国特許５，５００，０１３号、５，４２９，６３４号及び５，４４３，４５８号に見い出される。その他の公知の生物活性薬剤供給ステントとしては、米国特許５，３４２，３４８号に開示されているステントがあり、このステントにおいては、生物活性薬剤が、ステント内に織り込まれた又はステント上にラミネートされたフィラメント内に浸透されている。米国特許５，２３４，４５６号は、親水性のステントを開示しており、このステントは、同ステントの親水性材料内に配置された生物学的に活性な薬剤を含むことができる付着された生物活性薬剤を含んでいても良い。他の生物活性薬剤供給ステントが、米国特許５，２０１，７７８号、５，２８２，８２３号、５，３８３，９２７号、５，４２３，８８５号、５，４４１，５１５号、５，４４３，４９６号、５，４４９，３８２号、４，４６４，４５０号及びヨーロッパ特許０  ５２８  ０３９号に開示されている。生物活性薬剤の管腔内への供給のための他の装置が、米国特許３，７９７，４８５号、４，２０３，４４２号、４，３０９，７７６号、４，４７９，７９６号、５，００２，６６１号、５，０６２，８２９号、５，１８０，３６６号、５，２９５，９６２号、５，３０４，１２１号、５，４２１，８２６号及び国際出願ＷＯ  ９４／１８９０６号に開示されている。方向性のある放出の生物活性薬剤ステントが米国特許６，０７１，３０５号に開示されており、この特許においては、ステントが、その管腔の外面に溝を有している螺旋状部材によって作られている。生物活性薬剤は、管腔内へ供給される前に溝内に装入され、従って、この生物活性薬剤は、治療する組織に直接付着せしめられる。最後に、国際出願ＷＯ  ００／１８３２７号は、管状の導管が巻かれて螺旋状ステントとされている薬剤供給ステントを開示している。管状の導管は、同導管の全長に亘って延びている単一の連続管腔か或いは二列の連続管腔を有している。管状の導管は、同導管からの薬剤の“浸透”を許容する穴を有している領域又は区分を有している。この管状の導管の一端は、穴を介して連続的な管腔内へ薬剤のような流体を導入する流体供給カテーテルと流体連通状態となっている。生分解性の又は非生分解性のポリマーをベースとするか又は同ポリマーをコーティングしたステントが使用された場合には、ポリマーは、薬剤がひとたびポリマーから溶離されると免疫炎症反応を生じさせる。従って、生物活性薬剤のキャリアとしてポリマーが使用される場合には、本発明によって達成することができるように、生物活性薬剤が溶離した後の免疫炎症反応を制限するために、ポリマーを生体組織から隔離することが望ましい。
【０００７】
発明の概要
ここで使用されている“生物活性薬剤”という用語は、薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせ及び抗酸化剤、安定剤、浸透エンハンサー等のような付加的な成分と適宜組み合わせることができる一以上の薬理学的に活性な化合物を包含することを意図している。本発明において使用しても良い生物活性薬剤の例としては、親水性薬剤に限定されないが、親水性薬剤、抗ウイルス剤、抗生剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固剤、抗血小板機能薬剤、血管内壁面での平滑筋細胞の成長を防止する薬剤、ヘパリン、ヘパリン破片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗繁殖剤（メトトレキセート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン）、抗酸化剤（アスコルビン酸、ベータカロチン、ビタミンＥ）、代謝拮抗物質、トロンボキサン抑制剤、非ステロイド性及びステロイド性の抗炎症剤、ラポマイシン、ベータ及びカルシウムのチャネル閉塞剤のような免疫抑制薬剤、ＤＮＡ成分及びＲＮＡ成分を含む遺伝子物質、全ての発現遺伝子、抗体、リンフォカイン、成長因子（脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及び繊維細胞成長因子（ＦＧＦ））、プロスタグラジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、酸化窒素（ＮＯ）並びにインテグリンがある。
【０００８】
本発明の構造材は、同構造材内に一つの内部空間又は複数の内部空間と、同内部空間と構造材の外部との間を流通させている一つの導管若しくは穴又は複数の導管若しくは穴とが設けられた幾何学的形状及び構造を有する三次元構造を有している。この構造材の三次元構造は、円筒形、管状、平面状、球状、曲線状又は特別なインプラント適用に望ましく且つ適したその他の形状を呈しても良い。例えば、本発明に従って、管腔内ステントのための管形状を画成する複数の構造部材によって作られた管腔内ステントが提供される。この複数の構造部材のうちの少なくともいくつかは、本発明の構造材によって作られ且つ少なくとも一つの内部空間とステントの外部との間を連通させている少なくとも一つの導管又は穴とを有している。本発明によって意図されるもう一つ別のタイプの移植可能な装置としては、限定的ではないが、ステント−移植片、移植片、心臓弁、静脈弁、フィルタ、咬合装置、カテーテル、骨状インプラント、移植可能な避妊具、移植可能な抗癌剤ペレット若しくはロッド又はその他の医療器具がある。
【０００９】
生物活性薬剤の供給のための本発明のステントは、概して、少なくともいくつか生物活性薬剤を保持する内部空間を有している複数の構造部材と、内部空間からステントの外部へ生物活性薬剤を流通させるために、内部空間と構造部材の表面との間を通る穴と、から構成されている。ここに記載した以外は、本発明は、特別な幾何学的形状、材料、材料特性又はステントの形状に依存しない。
【００１０】
構造的骨格としての使用及びカテーテルを介する方法を使用してステントが給送される条件により、ステントは、必然的に小さい直径の状態で給送され、生体内で拡張されるか又は膨張せしめられて大きな直径の状態にされる。従って、全てのステントが、ステントの他の構造的領域よりもより高い応力及び歪み状態を受けるある種の構造的領域を有している。従って、管腔内への給送及び配置中に比較的低い応力及び歪みを受けるステントの構造的領域内に、生物活性薬剤を保持する内部空間を配置することは有利かも知れない。別の方法として、生物活性薬剤の巨丸剤の供給が望ましい場合には、給送及び配置中に大きな変形を受ける領域に内部空間を配置し、それによって、変形によってかけられる正の圧力によって内部空間から生物活性薬剤を押し出すようにしても良い。次いで、拡散によって、大きな変形領域かより低い応力及び歪みの領域に存在する残りの生物活性薬剤が押し出され、溶離せしめられる。
【００１１】
好ましい実施形態の詳細な説明
上記したように、“生物活性薬剤”という用語は、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせても良く且つ抗酸化剤、安定剤、浸透エンハンサー等のような付加的な成分と適宜組み合わせても良い一以上の薬理学的に活性の化合物を包含することを意図している。本発明において使用しても良い生物活性薬剤の例としては、限定的ではないが、抗生剤、抗ウイルス剤、新生物性薬剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固剤、抗血小板機能薬剤、血管内壁面での平滑筋細胞の成長を防止する薬剤、ヘパリン、ヘパリン破片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗繁殖剤（メトトレキセート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン）、抗酸化剤（アスコルビン酸、ベータカロチン、ビタミンＥ）、代謝拮抗物質、トロンボキサン抑制剤、非ステロイド性及びステロイド性の抗炎症剤、免疫抑制薬剤であってラポマイシン、ベータ及びカルシウムのチャネル閉塞剤のような免疫抑制薬剤、ＤＮＡ成分及びＲＮＡ成分を含む遺伝子物質、全ての発現遺伝子、抗体、リンフォカイン、成長因子（脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及び繊維細胞成長因子（ＦＧＦ）、プロスタグラジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、酸化窒素（ＮＯ）並びにインテグリンがある。
【００１２】
特に図１を参照すると、本発明は、Ｘ、Ｙ及びＺ軸を規定している三次元構造と内部に画成されている複数の内部空間１２の少なくとも一つとを有している本体部材１０と、複数の内部空間１２の少なくとも一つと本体部材１０の外部との間を連通させている少なくとも一つの複数の通路又は穴１４と、から構成されている。図１に示された本体部材１０は概して円筒形の三次元構造であるけれども、平面状、球状、卵形、四面体形状、曲線状又は生体内に移植するのに適した実際的な他のあらゆる三次元構造のような代替的な三次元構造が本発明によって意図されている。複数の通路１４は、拡散、浸透圧又は複数の内部空間１２内に細胞の内部成長によってかけられる正の圧力を受けて生物活性薬剤を溶離させるのに十分な大きさを有している。
【００１３】
複数の通路１４の配置は、本体部材１０が意図されている特別な用途に依存する。例えば、特に図２乃至５を参照すると、本体部材１０は、中央管腔２２を規定しているステント、ステント移植片又は移植片のような複数の連結された構造部材２１によって作られた管状本体２０であり且つ管状本体２０の互いに正反対の基端と末端とに穴２４を有しており、複数の通路１４が複数の連結された構造部材２１の少なくともいくつかに形成されており且つ管状本体２０の管腔内面２６のみ又は管腔外面２８のみ又はその両方に設けられても良い。管腔内面２６の穴１４は内腔に生物活性薬剤を流通させるだけであり、血液のようなあらゆる体液は管状本体の中央管腔内を流れ、一方、管腔の外面２６の穴１４は生物活性薬剤を管状本体の管腔外面へ流通させるだけであろう。複数の内部空間１２のいくつかの少なくとも一部分は、複数の互いに連結された構造部材２１の少なくともいくつかの基端か末端と連通していても良い。この場合には、複数の互いに連結された構造部材の少なくともいくつかの基端及び／又は末端は、給送及び配置中に体の組織内に自動的にカニューレ挿入させるように、テーパーが付けられていても良い。複数の連結された構造部材の少なくともいくつかの基端及び／又は末端と連通している内部空間１２内に保持された生物活性薬剤は、次いで、注射針内を流れる流体と殆ど同じ方法で基端及び／又は末端から流れ出るであろう。
【００１４】
穴１４の上記の配置に加えて、複数の内部空間１２と複数の穴１４との両方は、不連続であるように且つ管状本体２０の種々の周方向領域又は種々の長手方向領域に配置しても良い。複数の連結された構造部材２１のただ一つのものの内部においては、内部空間１２は、完全に同内部空間１２の境界をなし、これを別個の不連続な内部空間１２に分割する分離部材２５によって分離されても良い。複数の不連続な内部空間１２を形成する利点は、本体部材１０又は管状本体２０の異なる領域内に異なる生物活性薬剤を装入して、本体内の異なる部位に異なる生物活性薬剤を供給するための異なる領域を隔離することを可能にすることである。例えば、複数の内部空間１２の第１の群とそれに関連する複数の穴１４とは、管状本体２０の基端に配置しても良く、複数の内部空間１２の第２の群とそれに関連する複数の穴１４とは、管状本体２０の中間領域に配置しても良く、複数の内部空間１２の第３の群とそれに関連する複数の穴１４とは、管状本体２０の末端に配置しても良い。第１の生物活性薬剤を複数の内部空間１２の第１及び第３の群内に装入し、一方、第２の生物活性薬剤は複数の内部空間１２の第２の群内に装入しても良い。例えば、管状本体２０が血管形成術後に移植された管腔内ステント、ステント−移植片又は移植片である場合には、管状本体２０の基端と末端とは、健康な組織に隣接して固定され、一方、管状本体２０の中間領域は、疾患のある又は傷ついた組織に隣接して配置される。この構造においては、管状本体２０に高い放射線不透過性を付与するために、内皮成長因子及び／又は造影剤のような第１の生物活性薬剤は複数の内部空間１２の第１及び第３の群とそれに関連した穴１４との中に担持され、一方、ヘパリンのような抗凝固剤は複数の内部空間１２の第２の群及びそれと関連した穴１４の中に担持されても良い。このようにして、管状本体は、内皮成長因子の給送及び配置の助けとなる高い放射線不透過性を有して管状本体２０の内皮化を促進する一方で、抗凝固剤を組織の病変部位に直接供給する。
【００１５】
更に、内部空間１２が不連続である場合には、複数の穴１４は、異なる時点で内部空間１２内の異なる生物活性薬剤を体に晒すために異なる速度で崩壊する崩壊可能な栓を含む構造とされている。別の方法として又は付加的に、崩壊可能な栓は、生物活性薬剤が供給される期間を有効に延ばすために、異なる内部空間１２内の同じ生物活性薬剤を異なる時間間隔で露呈させるために崩壊時期を異ならせても良い。別の方法として、複数の穴１４は、生物活性薬剤の異なる溶離速度を可能にし且つ内部空間１２からの生物活性薬剤のより多くの時間を延ばされた又は時間に応じた放出を提供するような大きさとしても良い。更に、複数の穴１４の交互の大きさ及び向き（例えば、管腔内又は管腔外を向いている）と組み合わせて、より高い又はより低い生体内への溶離能力を提供するように生物活性薬剤のキャリアを調節することによって、溶出時間及び期間を調節しても良い。
【００１６】
本体部材１０は、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、珪素、マグネシウム、ニオビウム、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン及びジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール又はステンレス鋼のようなこれらの合金のような金属によって作られるのが好ましい。
【００１７】
図５乃至７を参照すると、管状ステントに形成され且つ所望の幾何学的形状を有している複数の管状構造部材３１によって製造された本発明の管腔内ステントの代替的な実施形態が示されている。図５に示された概して六角細胞の幾何学的パターンは単なる例示であり、種々の幾何学的複雑さを有する無数の幾何学的形状が本発明によって意図されていることが理解されるであろう。管状構造部材３１の各々は、各構造部材３１内に内部空間を形成している中央管腔３７を有している。内部空間３７を複数の不連続な内部空間３７に細分するために、複数の分離部材３８を設けても良い。管状構造部材３１の各々は、複数の構造部材３１の各々の内部空間３７と管腔内面３３又は管腔外面３５の一方又は両方との間を連通させている複数の穴３６を有している。管状構造部材３１は、中央管腔を有しているあらゆる横方向断面形状を呈しても良い。
【００１８】
ステント形成技術における当業者は、管状部材３１の管状の管腔内ステントを形成するためには、複数の管状部材３１の少なくともいくつかを結合する必要があることを理解するであろう。一般的には、複数のスポット溶接３４が、別個の管状部材３１の部分を互いに重ね合わせた関係で連結する役目を果たす。スポット溶接の位置で内部空間を密封し、それによって、個々の管状部材３１の各々の内部空間３７内に分離部材３８を形成し且つ不連続な内部空間３７を形成するために、複数のスポット溶接３４を採用しても良い。
【００１９】
上記したように、複数の穴３６は、生物活性薬剤が少なくとも一つの複数の内部空間３７から溶出し、拡散、浸透圧若しくは複数の内部空間３７内への細胞の内殖によってかけられる正の圧力を受けて、又は個々の管状構造部材３１の変形によって複数の内部空間にかけられる応力及び／又は歪みによってかけられる正の圧力を受けて関連する複数の穴３６を通るのを許容する寸法とされている。更に、個々の管状構造部材３１及び管腔内ステントに対する複数の穴３６の位置決めは、全体として、管状構造部材３１の異なる領域又は管腔内ステント３０の異なる領域から、変動する量の又は種々の生物活性薬剤を供給するようになされても良い。更に、個々の管状構造部材３１の基端及び／又は末端は、体の組織を貫通し且つ生物活性薬剤が皮下注射針と似た方法で内部空間３７から管状構造部材３１の基端又は末端を通って流通せしめられるのを許容する個々の管状部材３１の自動カニューレ挿入端部を形成するために、傾斜が付けられていても良い。
【００２０】
本発明のもう一つ別の実施形態に従って、図８乃至１０に示されているように、寸法的にＸ軸、Ｙ軸及びＺ軸内で延びている三次元構造を有している構造体からなる移植可能な装置４０が提供されている。図示されている実施形態の構造体４２は平面状であるけれども、医療器具製造技術における当業者は、移植可能な装置４０の所望の使用方法及び指示に依存するあらゆる三次元構造の構造体を製造することは当業者の能力の範囲内に含まれることを理解するであろう。構造体４２の三次元構造は、円筒形、管状、四角形、平面状、球状、卵形、四面体、曲線状又は実際上生体内への移植に適したあらゆる三次元構造であっても良い。
【００２１】
上記の実施形態と同様に、構造体４２は、各々が生物活性薬剤を担持している少なくとも一つ複数の内部空間４７と、構造体４２の上面４６、下面４８又は側面４５の少なくとも一つから構造体のＺ軸方向の厚みを通過し且つ構造体４２内の少なくとも一つの複数の内部空間４７と連通している複数の穴４４と、を有している。構造体４２内に複数の内部空間４７が設けられている場合には、複数の内部空間４７の各々の中に一以上の生物活性薬剤４９が装入された状態で、複数の生物活性薬剤４９が構造体４２内に装入される。
【００２２】
上記の本発明の好ましい実施形態の各々は、多くの方法によって製造することができる。本発明に従って、毛細管のような巻き込んだ金属部品を移植可能な装置に形成するか又は真空蒸着技術によって移植可能な装置を形成することは、本発明の移植可能な構造部材を作る好ましい方法であるということが意図されている。移植可能な装置が図５乃至７に示されているような複数の別個の管状部材によって製造されるべきである場合には、６０ないし４００  ｍの外径と１０ないし３５０  ｍの壁厚とを有する以前から存在する微小管状部材を、頭蓋内動脈又は冠状動脈用途に適した極めて小さい寸法の装置を製造するために採用しても良い。この微小管状部材は、例えば、編組加工又は曲げ加工により且つスポット溶接によって微小管状部材を結合することによって、円筒形の管腔内装置に形成しても良い。微小管状部材の端部が自動カニューレ挿入型であるように作られている場合には、自動カニューレ挿入端部は、管腔内装置の長手方向軸線に沿ったいかなる点における管腔内装置の管腔外面上に露出されても良い。別個の管状部材の各々の壁を貫通している複数の穴は、穴を壁を通して個々の管状部材の内部空間又は管腔内へと微少孔穿孔加工することによって作ることができる。複数の穴は、レーザー加工、エッチング又はＥＤＭ方法によって作ることができ且つ管状部材を形成する前又は後に移植可能な装置の三次元構造に形成しても良い。移植可能な装置が以前から存在するものではない構造部材によって作られる場合には、移植可能な構造体を形成するために、マイクロエレクトロニクス製造において知られているスパッタリング、反応性イオンエッチング、化学蒸着、プラズマ蒸着等を採用しても良く、これらの技術は、本明細書に参考として組み入れられている１９９９年１１月１９日に出願された本願と同時係属中の一緒に譲渡された米国特許第０９／４４３，９２９号に更に詳細に説明されている。内部空間及び穴は蒸着中に形成されなければならないので、真空蒸着技術は、構造材料からなるベース層上に犠牲材料の必要なパターンを蒸着して内部空間及び穴の領域を形成し、次いで、この犠牲材料及びベース層上に構造材料からなる第２の層を蒸着するように改良しなければならない。次いで、犠牲材料を例えばエッチングによって除去し、蒸着された塊状材料内に形成された内部空間及び複数の穴を残す。
【００２３】
本発明のもう一つ別の実施形態が図１１及び１２に示されており、この実施形態においては、管腔内ステントの構造が例示的にのみ示されている。当業者は、代替的な装置の設計及び構造もまた本発明によって意図されていることを理解し且つ認識するであろう。本発明の代替的な実施形態に従って、複数のヒンジ領域５４において互いに連結され且つ複数の構造部材と複数のヒンジ領域５４とによって結合された複数の隙間５６を画成している複数の構造部材５２によって作られた管腔内ステント５０が示されている。上記したように、本発明の装置を製造するために使用される材料は、同装置の材料内にＺ軸方向の壁の厚みを有している。本発明の装置は、移植可能な装置すなわち管腔内ステント５０を形成するために使用される材料の壁厚内に少なくとも一つの複数の内部空間５６を組み入れている。装置５０の外面と複数の内部空間５６のうちの一つとの間には、複数の微小穴５８が設けられていて、これらの間を連通している。上記したように、複数の微小穴５８は、生物活性薬剤が、少なくとも一つの複数の内部空間５６から溶出し且つ拡散、浸透圧若しくは複数の内部空間５６内への細胞の内殖によってかけられる正の圧力を受けて、又は個々の管状構造部材５２の変形によって複数の内部空間にかけられる応力及び／又は歪みによってかけられる正の圧力によって関連する複数の穴を通るのを許容する寸法とされている。内部空間５６と、本発明の管腔内ステントの管腔内面か管腔外面との間を連通させて複数の微小穴５８を更に設け、複数の内部空間５６内に保持されている生物活性薬剤を、管腔内微小穴５８の場合には血流に対して及び／又は管腔外微小穴５８の場合には隣接する組織に対して露呈させても良い。
【００２４】
少なくとも一つの複数の内部空間５６は、本発明の装置５０全体を通して連続的であっても不連続的であっても良い。特に、本発明の一つの好ましい実施形態によれば、複数の内部空間５６は不連続であり、この複数の不連続な内部空間５６の各々は、装置５０の領域内における実質的に負荷担持領域でない領域内に存在する。図１１に示された特定の実施形態においては、複数のヒンジ領域５４は、これらのステントの負荷担持領域であるので、内部空間５６が設けられていない。しかしながら、変形されるか又は負荷を担持する本発明の装置５０内の領域は、連続的な内部空間５６又は不連続な内部空間をそれらの壁厚内に含んでいても良く且つ装置の幾何学的構造によって内部空間及び生物活性薬剤に伝えられる変形又は負荷による応力によって生物活性薬剤にかけられる正の誘導圧力の影響を受けて、負荷担持領域に配置された内部空間内に保持された生物活性薬剤の溶出ができるようになされている。連続及び不連続の内部空間５６の領域を提供することによって、複数の生物活性薬剤を、種々の溶出速度及び薬理学的効果を達成するために種々の内部空間５６内へ装入しても良い。図１２は、内部空間５６を示している個々の構造部材５６を断面した横断面図を示している顕微鏡写真である。
【００２５】
図１３Ａ乃至１３Ｆ及び図１４を参照すると、生物活性薬剤を供給するための本発明の装置を製造するための方法が図示されている。図１３Ａにおいては、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、珪素、マグネシウム、ニオビウム、スカンジウム、白金、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン及びジルコニウム−チタン−タンタル合金、ニチノール又はステンレス鋼のようなこれらの合金のような装置形成金属の第１の層６４が犠牲基材６２上に形成される。犠牲層６６は、その下に横たわっている第１の層６４を取り除くことなく選択的に取り除くことができる犠牲材料によって作られている。次のステップは、第１の犠牲層６６の空洞形成部分６８を残すために、犠牲層６６の一部分を選択的に除去することを含んでいる。次いで、上に列挙したような装置形成金属からなる第２の層７０が、装置形成金属からなる第１の層６２上に形成され且つ空洞形成部分６８を覆う。図１３Ｄに示された次のステップにおいて、複数の微小穴７２が形成され且つ第２の層７０を貫通し、空洞形成部分６８と連通させる。複数の微小穴７２は、レーザー又は化学エッチングのような方法で第２の層７０を選択的に除去することによって作られても良い。別の方法として、装置形成金属からなる第２の層７０を、第２の層７０の形成中に複数の微小穴７２が形成されるように、選択的に形成されても良い。図１３Ｅに示された次のステップにおいて、空洞形成部分６８の犠牲材料は、例えば、空洞形成部分６８を化学エッチングすることによって、装置材料である第１の層６４或いは第２の層７０を取り除くか同層の材料特性に影響を及ぼすことなく、選択的に除去され、それによって、第２の層７０内に画成され且つ装置材料の第１の層６４によって結合された複数の内部空間７４が残り、複数の微小穴７０は、複数の内部空間７４と装置材料の外面との間を連通されている。最後に、ステップ１３Ｆにおいて、犠牲基材６２が選択的に除去され、それによって、本発明の移植可能な装置を得る。図１４は、左側のパネルにステップ１３Ｅにおいて形成された装置を示し、右側のパネルにおいてステップ１３Ｆにおいて形成された装置を示している顕微鏡写真である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記の方法は、本発明の移植可能な装置を形成するために、真空蒸着技術によって行われる。適切なプロセスとしては、例えば、マイクロエレクトロニクス製造技術において知られているような、スパッタリング、反応性イオンエッチング、化学蒸着、プラズマ蒸着等があり、これらは、本明細書に参考として組み入れられている、１９９９年１１月１９日に出願された同時係属中の一緒に譲渡された米国特許出願第０９／４４３，９２９号において更に詳細に説明されている。
【００２７】
構造部材５２、ヒンジ領域５４又は管腔内ステントの隙間５６を必要としない、例えば、移植片、パッチ、シャント、弁、フィルタ又はオクルダーのような代替的な移植可能な装置もまた、生物活性薬剤を溶出するために、本発明による内部空間及び微小穴を組み入れるのに適したＺ軸方向の厚みを有する装置材料を有することは、当業者によって理解されるであろう。
【００２８】
どの製造方法が使用されるかに拘わらず、生物活性薬剤は、移植可能な装置の内部空間内に装入されなければならない。生物活性薬剤の装入は、装置全体に亘って又は移植可能な装置の領域において複数の穴を介して内部空間内へと液体又は半液体状の生物活性薬剤を流すことによって達成することができる。流れの装入は、熱間静水圧処理（ＨＩＰ）において使用されるような正の圧力、温度変化又はそれらの両方を適用することによって助長される。ＨＩＰにおいては、加圧媒体は、典型的には気体であり、プロセスは、特定の期間に亘って高温で行われる。ＨＩＰは、典型的には、材料の密度を高めるため、鋳造の欠陥及びボイドを修正するため、又は類似若しくは非類似の材料を結合するために使用されるけれども、移植可能な装置の外部から移植可能な装置の内部空間内へ流体又は半流体を駆動するために使用してもよい。生物活性薬剤を内部空間内へ装入するために、代替的な、拡散を介する装入、浸透による装入又は真空による装入を使用してもよい。
【００２９】
以上、本発明を好ましい実施形態と関連させて説明したけれども、当業者は、本発明から逸脱することなく、構造材料、生物活性薬剤、製造方法、装置の構造又は装置の指示及び使用方法に変化を持たせても良いことを理解するであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明による移植可能な部材の斜視図である。
【図２】
図２は、本発明による複数の構造部材を有する管腔内ステントの斜視図である。
【図３】
図３は、図２の線３−３に沿った断面図である。
【図４】
図４は、図２の線４−４に沿った断面図である。
【図５】
図５は、本発明による管腔内ステントのもう一つ別の実施形態の破断斜視図である。
【図６】
図６は、図５の線６−６に沿った断面図である。
【図７】
図７は、図５の線７−７に沿った断面図である。
【図８】
図８は、本発明による生物活性薬剤の供給のための平面構造部材の斜視図である。
【図９】
図９は、図８の線９−９に沿った断面図である。
【図１０】
図１０は、図８の線１０−１０に沿った断面図である。
【図１１】
図１１は、本発明による管腔内ステントのもう一つ別の実施形態の平面図である。
【図１２】
図１２は、図１１の線１２−１２に沿った顕微鏡写真による断面図である。
【図１３】
図１３Ａないし１３Ｆは、本発明による管腔内ステントを設置するための本発明による方法の手順を示した断面図である。
【図１４】
図１４は、本発明による管腔内ステント内の内部空間の選択的な構造を示している左右に並べた顕微鏡写真による断面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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