(57)【要約】新規な方法および中間体。式(I)の化合物（式中、R4およびR5は明細書中に定めたものであり；R5は水素または保護基である）の製造方法であって、式(II)の化合物［式中、R4、R5およびR6は式(I)に関して定めたものであり、R7は窒素保護基である］を環化し、基R7を除去し、次いで必要であれば保護基R6を除去することを含む方法。新規な中間体、および医薬化合物の製造に使用におけるこれらの使用も、明細書および特許請求の範囲に記載される。  【化１】2006503077.tif 000043
2006503077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2006503077.tif 000033
［式中、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノから選択され；R6は水素または保護基である］の製造方法であって、
式(II)の化合物
【化２】
2006503077.tif 000034
［式中、R4、R5およびR6は式(I)に関して定めたものであり、R7は窒素保護基である］を環化し、基R7を除去し、次いで必要であれば保護基R6を除去することを含む方法。
【請求項２】
R7が補助式(i)の基
【化３】
2006503077.tif 000035
（式中、R8は炭素原子1〜6個の直鎖アルキル基である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R4およびR5が、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルおよびC1-6アルカノイルオキシから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式(II)の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物の製造方法であって、式(III)の化合物
【化４】
2006503077.tif 000036
［式中、R4およびR5は式(I)に関して定めたものであり、R12は指向性の窒素保護基である］と式(IV)の化合物
(R7)2O
(IV)
（式中、R7は前記に定めたものである）を酸性条件下で反応させることを含む方法。
【請求項６】
請求項５に記載の式(III)の化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物の製造方法であって、式(V)の化合物
【化５】
2006503077.tif 000037
［式中、R4およびR5は前記の請求項１に定めたものであり、R12は式(III)に関して定めたものである］と式(VI)の化合物
LCH2COOR6
(VI)
（式中、Lは脱離基である）を反応させることを含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の式(V)の化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物の製造方法であって、式(VII)の化合物
【化６】
2006503077.tif 000038
［式中、R4およびR5は請求項１に定めたものであり、R12は式(III)に関して定めたものである］をリチウム化剤であるN-ブチルリチウムなどと反応させ、次いでホルミル化剤である式(VIII)の化合物
【化７】
2006503077.tif 000039
（式中、R9およびR10はアルキル基、特に炭素原子1〜4個の低級アルキル基であるメチルなどである）などと反応させることを含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式(VII)の化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物の製造方法であって、式(IX)の化合物
【化８】
2006503077.tif 000040
［式中、R4およびR5は式(I)に関して前記に定めたものである］を、式R12OHのアルコール（式中、R12は請求項５に定めたものである）の存在下でクルチウス転位反応させることを含む方法。
【請求項１２】
R6が水素である式(I)の化合物を製造するための請求項１に記載の方法において、得られた式(I)の化合物をさらに、式(XIII)のアミン
【化９】
2006503077.tif 000041
［式中、R14は、水素またはC1-8アルキルから選択され；
mは、0〜4の整数であり；
R15は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、複素環式基、および(複素環式基)C1-6アルキルから選択され；R1は炭素においてPから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく；
R16は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素またはC1-6アルキルから選択され；
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、スルファモイルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノおよび基-E-F-G-Hから選択され；
ここでEおよびGは、独立して、直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、
-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、
-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb-、-SO2NRaC(O)-および-C(O)NRaSO2-から選択され；ここでRaおよびRbは独立して、水素、または基Vで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され；
Fは、1個以上のQで置換されていてもよいC1-6アルキレン、または直接結合であり；
Hは、アリール、C3-8シクロアルキルおよび複素環式基から選択され；Hは炭素においてSから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく；
P、SおよびQは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；P、SおよびQは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はUから選択される基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイルおよび4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
R、TおよびUは、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され、R、TおよびUは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよい］
と反応させて、式(XIV)の化合物
【化１０】
2006503077.tif 000042
（式中、R4、R5、R15、R16、R17およびmは前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのインビボ加水分解性エステルを製造することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、療法有効化合物の中間体を製造するための新規方法、およびその方法に使用するための新規中間体に関する。
グリコーゲンホスホリラーゼ活性をもつ化合物がWO 02/20530に記載されている。これらの化合物は、式(A)として表わすことができる一般式をもつ：
【０００２】
【化１】
2006503077.tif 000003
【０００３】
式中、X、YおよびZは、特に-S-CR4=CR5-から選択され、R4およびR5は独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノから選択され；
nは、0〜4であり、R1、R2およびR3は各種の特定された有機基である。
【０００４】
これらの化合物は、一般に式(B)の酸
【０００５】
【化２】
2006503077.tif 000004
【０００６】
と適宜なアミンを反応させることにより製造される。式(B)の酸は、下記の反応経路に従って製造される：
【０００７】
【化３】
2006503077.tif 000005
【０００８】
xylene：キシレン
heat：加熱
しかし、この方法は爆発的に進行する可能性があるので、実施困難である。
【０００９】
本発明者らは、ある中間体を製造するための改良法を見いだした。
本発明は、式(I)の化合物
【００１０】
【化４】
2006503077.tif 000006
【００１１】
［式中、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノから選択され；R6は水素または保護基である］の製造方法であって、
式(II)の化合物
【００１２】
【化５】
2006503077.tif 000007
【００１３】
［式中、R4、R5およびR6は式(I)に関して定めたものであり、R7は窒素保護基である］を環化し、基R7を除去し、次いで必要であれば保護基R6を除去することを含む方法を提供する。
【００１４】
環化は、適切には有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド中で、塩基、好ましくは弱塩基、たとえばアルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩、たとえば炭酸カリウムの存在下に行われる。この反応は、適切にはたとえば40〜100℃、好ましくは約60℃の高められた温度で実施される。これらの条件下で、R7は一般にこの同じ反応工程で除去される。しかし、用いる基の性質に応じて、後続工程で、たとえば酸または塩基加水分解反応によりR7を除去する必要があろう。
【００１５】
酸加水分解反応は、常法により、特にトリフルオロメタンスルホン酸、酢酸または塩酸などの酸を用いて実施できる。塩基加水分解反応は、適切にはアルカリ金属水素化物または水酸化物、特に水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で実施される。
【００１６】
保護基R7の適切な例は、T.W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991に記載されており、特に窒素保護基と表示されるものである。
保護基R7の具体例は、補助式(i)の基である：
【００１７】
【化６】
2006503077.tif 000008
【００１８】
式中、R8は炭化水素基または複素環式基であり、それらはいずれも置換されていてもよい。
本明細書中で用いる表現”炭化水素（hydrocarbyl）”には、炭素原子および水素原子を含む構造がいずれも含まれる。たとえばこれらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、アリールアルキル、たとえばベンジル、またはシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルであってよい。適切な炭化水素基は、最高20個、好ましくは最高10個の炭素原子を含む。
【００１９】
用語”アリール”は、芳香環、たとえばフェニルまたはナフチルを表わす。
用語”複素環式”には、芳香族または非芳香族の環、たとえば4〜20個、適切には5〜8個の環原子を含み、そのうち少なくとも1個、適切には1〜4個が異種原子、たとえば酸素、硫黄または窒素であるものが含まれる。それらは単環式であってもよく、あるいは縮合環、たとえば二環式または三環式環系をもつことができる。そのような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが含まれる。
【００２０】
用語”ヘテロアリール”は、芳香族性の複素環式基を表わす。たとえばこれらには、１個以上の炭素原子が異種原子により交換された環式芳香族炭化水素が含まれる。ヘテロアリール基が１個より多い異種原子を含む場合、それらの異種原子は同一でも異なってもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ[b]チエニルが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、5または6員環であり、1〜3個の異種原子を含む。
【００２１】
複素環式基および炭化水素基R8の任意置換基には、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR13R14、C(O)xR12、OR12、S(O)yR12、NR13R14、C(O)NR13R14、OC(O)NR13R14、=NOR12、-NR12C(O)xR13、-NR12CONR13R14、-N=CR13R14、S(O)yNR13R14または-NR12S(O)yR13が含まれ、ここでR12、R13およびR14は、独立して水素または置換されていてもよい炭化水素から選択され、あるいはR13とR14は一緒に、置換されていてもよい環を形成し、これらはさらに異種原子、たとえばS(O)y、酸素および窒素を含んでもよく、xは1または2の整数であり、yは0または1〜3の整数である。炭化水素基R8は、複素環式置換基を含むこともでき、これら自体が前記に挙げた任意置換基1個以上で置換されていてもよい。複素環式基は、炭化水素基で置換されていてもよく、これらが前記に挙げた基で置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、R8は炭化水素基、たとえばアルキル、アリールまたはアリールアルキルである。最も好ましくは、R8は炭素原子1〜6個の直鎖アルキル基、特に直鎖C1-4アルキル基、たとえばメチルである。
【００２３】
保護基R7の例は、補助式(i)の基である：
【００２４】
【化７】
2006503077.tif 000009
【００２５】
式中、R8は炭素原子1〜6個の直鎖アルキル基、特に直鎖C1-4アルキル基、たとえばメチルである。
エステル保護基R6の具体例は、水素化または加水分解により除去できるいずれかの有機基である。これらには、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基が含まれる。それらの基は、R7に関して前記に挙げたものと同様であってよい。
【００２６】
保護基R6の適切な例も、T.W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991に挙げられており、特に酸保護基と表示されるものである。
特にR6は、炭化水素基、たとえばC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、たとえばフェニル、またはアリールアルキル、たとえばベンジルである。
【００２７】
保護基R6から水素への変換は、適切には常法により、たとえばWO 02/20530の記載に従って行われる。特に、その化合物と塩基、たとえば水酸化リチウムを、有機溶媒、たとえばメタノール中において、20〜80℃の温度、好都合には溶媒の還流温度で反応させる。
【００２８】
基R4およびR5の例は、特に水素、ハロ、ニトロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルおよびC1-6アルカノイルオキシである。
【００２９】
適切には、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびC1-4アルカノイルオキシから選択される。
【００３０】
好ましくは、R4およびR5は、独立して、水素、およびハロ、たとえばクロロ、フルオロおよびブロモ、特にクロロから選択される。
最も好ましくは、R4およびR5はハロ、たとえばクロロである。
【００３１】
式(II)の化合物は、適切には式(III)の化合物
【００３２】
【化８】
2006503077.tif 000010
【００３３】
［式中、R4およびR5は式(I)に関して定めたものであり、R12は指向性の（directing）窒素保護基である］と式(IV)の化合物
(R7)2O
(IV)
（式中、R7は前記に定めたものである）を酸性条件下で、たとえば有機酸を含む溶媒、たとえば酢酸中で反応させることにより製造される。高められた温度、たとえば80〜150°C、好ましくは110〜130℃を用いる。
【００３４】
指向性の窒素保護基は、窒素保護基として作用することができ、それが結合している窒素原子または環原子におけるいかなる置換も阻止するのに十分なほど嵩高い基である。これにより、たとえば有機リチウム試薬による脱プロトン反応は環の隣接位置に向けられる。窒素指向性基R12の具体例は、たとえば補助式(ii)の基である：
【００３５】
【化９】
2006503077.tif 000011
【００３６】
式中、R14は分枝鎖C4-10アルキル基、たとえばt-ブチル、またはアリールもしくはC1-4アルキルアリール基、たとえばベンジルである。
式(III)の化合物は、適切には式(V)の化合物
【００３７】
【化１０】
2006503077.tif 000012
【００３８】
［式中、R4およびR5は式(I)に関して前記に定めたものであり、R12は式(III)に関して定めたものである］と式(VI)の化合物
LCH2COOR6
(VI)
（式中、Lは脱離基、たとえばハロゲン、特に臭素である）を反応させることにより製造される。この反応は、適切には塩基、たとえばアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物またはアルコキシド、たとえばジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中における炭酸水素カリウムの存在下で行われる。この反応は、たとえば40〜100°C、好ましくは50〜70℃、最も好ましくは60℃の高められた温度で実施できる。
【００３９】
式(V)の化合物は、適切には指向型（directed）オルト金属化反応により製造される（J. Org. Chem. 20001, 66, 3662-3670）。この場合、式(V)の化合物は式(VII)の化合物
【００４０】
【化１１】
2006503077.tif 000013
【００４１】
［式中、R4およびR5は式(I)に関して定めたものであり、R12は式(III)に関して定めたものである］をリチウム化剤、たとえばN-ブチルリチウムと反応させ、次いでホルミル化剤、たとえば式(VIII)の化合物
【００４２】
【化１２】
2006503077.tif 000014
【００４３】
（式中、R9およびR10はアルキル基、特に炭素原子1〜4個の低級アルキル基、たとえばメチルである）を反応させることにより製造される。リチウム化剤との反応は、適切には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（THF）中において、たとえば-100〜0°C、好ましくは-80〜-10°Cの低温で行われる。後続のホルミル化剤の付加も、適切には低温で行われるが、この場合は-20〜0°Cの温度が適切である。
【００４４】
式(VII)の化合物は、適切には式(IX)の化合物
【００４５】
【化１３】
2006503077.tif 000015
【００４６】
［式中、R4およびR5は式(I)に関して前記に定めたものである］を、式R14OHのアルコール（式中、R14は式(ii)に関して定めたものである）の存在下でクルチウス転位反応させることにより製造される。この反応においては、式(IX)の化合物を式(X)のジフェニルホスホリルアジド
【００４７】
【化１４】
2006503077.tif 000016
【００４８】
と反応させて、酸基をカルボニルアジドに変換し、これを熱分解し、イソシアナートを経て目的アミドにする。適切な反応条件を後記に示す。この反応は、適切には塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００４９】
式(IX)の化合物は、適切には式(XI)の化合物
【００５０】
【化１５】
2006503077.tif 000017
【００５１】
［式中、R4およびR5は式(I)に関して定めたものである］を、たとえば酸化剤、たとえば過マンガン酸カリウムで、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムの存在下に酸化することにより製造される。この反応は、適切には水性溶媒中において、たとえば10〜80°Cの中等度の温度、好ましくは約40℃で行われる。
【００５２】
R4およびR5がハロゲンである式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物
【００５３】
【化１６】
2006503077.tif 000018
【００５４】
のハロゲン化により製造できる。
適切には、これはハロゲン化剤、たとえば塩素および三塩化アルミニウムを用いて、有機溶媒、たとえばジクロロメタン中で行われる。
【００５５】
式(II)、(III)、(V)および(VII)の化合物は新規であり、本発明の他の態様をなす。
式(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物から常法により製造できる。
【００５６】
式(I)の化合物は、適切には医薬化合物、特にWO 02/20530およびEP-A-1088824に記載のグリコーゲンホスホリラーゼ活性をもつ化合物の製造に使用される。
したがって、他の態様において本発明は、R6が水素である式(I)の化合物を製造するための前記方法において、得られた式(I)の化合物をさらに、式(XIII)のアミン
【００５７】
【化１７】
2006503077.tif 000019
【００５８】
［式中、R14は、水素およびC1-8アルキルから選択され；
mは、0〜4の整数であり；
R15は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、複素環式基、および(複素環式基)C1-6アルキルから選択され；R15は炭素においてPから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく；
R16は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、スルファモイルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノおよび基-E-F-G-Hから選択され；
ここでEおよびGは、独立して、直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、
-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、
-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb-、-SO2NRaC(O)-および-C(O)NRaSO2-から選択され；ここでRaおよびRbは独立して、水素、または基Vで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され；
Fは、1個以上のQで置換されていてもよいC1-6アルキレン、または直接結合であり；
Hは、アリール、C3-8シクロアルキルおよび複素環式基から選択され；Hは炭素においてSから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく；
P、SおよびQは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；P、SおよびQは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はUから選択される基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイルおよび4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
R、TおよびUは、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され、R、TおよびUは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよい］
と反応させて、式(XIV)の化合物
【００５９】
【化１８】
2006503077.tif 000020
【００６０】
（式中、R4、R5、R15、R16、R17およびmは前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのインビボ加水分解性エステルを製造することを含む方法を提供する。
【００６１】
式(XIV)の化合物は特に、WO 02/20530に記載される、R14が水素である化合物である。たとえば、適切な式(XIV)の化合物は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：R4およびR5は前記に定めたものであり、R14は水素であり、mは0であり、R17は基-E-F-G-Hであり；
ここでE、FおよびGは、それぞれ直接結合であり；
Hは、C3-12シクロアルキルであり、これはベンゾ環に縮合していてもよく、Hは炭素において1個以上の基Sで置換されていてもよく、Sは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；Sは、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイルおよび4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される。
【００６２】
他の適切な式(XIV)の化合物は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：R4およびR5は前記に定めたものであり、R14は水素であり、mは0であり、R17は基-E-F-G-Hであり；
ここでE、FおよびGは、それぞれ直接結合であり；
Hは、次式の環状アミド
【００６３】
【化１９】
2006503077.tif 000021
【００６４】
であり、その結合点はカルボニル基に隣接する炭素原子であり、kは0、1または2であり、lは0、1または2であって（K+1）の和は1、2または3であり、kまたはlにより支配される炭素原子の1つは硫黄により交換されていてもよく、Hは芳香環に隣接する炭素原子においてSから選択される基で置換されていてもよく、独立して窒素においてTから選択される基で置換されていてもよく；
Sは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；Sは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はUから選択される基で置換されていてもよく；
TおよびUは、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され、R、TおよびUは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイルおよび4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される。
【００６５】
式(XIV)の化合物のさらに他の例は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：R14は水素であり、R4およびR5は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルから選択され、mは1であり；R15は水素またはアリールC1-6アルキルであり；R16は水素またはC1-6アルキルであり；R17は基-E-F-G-Hから選択され；ここでE、FおよびGは、それぞれ直接結合であり；
Hは、少なくとも1個の窒素原子ならびに酸素および硫黄から選択される1または2個の環原子を含む不飽和5員複素環式基であり、Hは炭素において1個以上の基Sで置換されていてもよく、Sは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【００６６】
他の具体例には、下記の式(XIV)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：R14は水素であり、R4およびR5は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルから選択され、
mは0であり；R17は基-E-F-G-Hであり；
ここでEは直接結合であり；
Fはメチレンであり；
Gは-C(O)NRa-であり、ここでRaは水素、または基Vで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され；
Hはアリールであり、炭素においてSから選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
Sは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；Sは、独立して、炭素においてVから選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイルおよび4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される。
【００６７】
他の具体的な式(XIV)の化合物は、基
【００６８】
【化２０】
2006503077.tif 000022
【００６９】
が補助式(ii)の基である化合物である：
【００７０】
【化２１】
2006503077.tif 000023
【００７１】
式中、R14は前記に定めたものであり、R18はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、R19は結合または基-CH(OH)-であり、R20は基-C(=O)-Aまたは基-CH(OH)-C(=O)-Aであり、ここでAはNRdRd、-NRaCH2CH2ORa、または
【００７２】
【化２２】
2006503077.tif 000024
【００７３】
であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素またはC1-8アルキルであり；
Rdは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Rcは、独立して水素、-C(=O)ORa, -ORa、-SRa、または-NRaRaであり；
nは、独立して1〜3であり；
X1は、NRa、-CH2-、OまたはSである。
【００７４】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基の例には、ハロゲン、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ-(C1-8アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシまたはそのC1-8アルキルエステルが含まれる。
【００７５】
本発明を実施例によって具体的に記載する。実施例において、別途記載しない限り：
(i)  温度は摂氏(℃)で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度、および不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下で実施された；
(ii)  有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下で(600〜4000パスカル; 4.5〜30 mmHg)、最高60℃の浴温で実施された；
(iii)  クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された；
(iv)  一般に反応経過をTLCにより追跡し、反応時間は説明のために示されているにすぎない；
(v)  収率は説明のために示されているにすぎず、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要な場合は製造を繰返した；
(vi)  NMRデータを示した場合、それは主診断プロトンに関するデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで示され、300 MHzで、溶剤としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、またはジュウテリウム化クロロホルムCDCl3を含めた他の溶剤（文中に指示した場合）を用いて測定された；
(vii)  化学記号はそれらの通常の意味をもつ；SI単位および記号を用いる；
(viii)  減圧を絶対圧としてパスカル(Pa)で示す；加圧はゲージ圧としてバールで示される；
(ix)  溶剤比は体積：体積(v/v)で示される；
(x)  質量分析(MS)は70電子ボルトの電子エネルギーにより化学イオン化(CI)方式で、直接暴露プローブを用いて行われた；指示した場合、イオン化は電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行われた；m/z値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した数値は(M-H)-である。
【００７６】
以下の略号を用いる：
DMSOはジメチルスルホキシドである；
DCMジクロロメタンである；
THFはテトラヒドロフランである；
HPLCは高速液体クロマトグラフィーである；
DMFはジメチルホルムアミドである；
THFはテトラヒドロフランである。
【００７７】
実施例１
工程１
【００７８】
【化２３】
2006503077.tif 000025
【００７９】
チオフェン-3-カルボアルデヒド(11.2g, 0.1M)をジクロロメタン(400ml)に溶解し、5℃に冷却した。次いで塩化アルミニウム(33.25g, 0.25M)を少量ずつ添加して、温度が10℃を越えないようにした。添加終了後、温度を15℃に高め、塩素ガスを徐々に反応混合物に吹き込んだ。氷／水冷却により温度を15〜20℃に維持し、混合物が＞70%の4,5-ジクロロチオフェン-3-カルボアルデヒドを含有するまで反応をHPLCにより追跡した。
【００８０】
反応混合物を氷水(1000 ml)に注入し、有機層を分離した。水層を追加分のジクロロメタン(3回，200ml)で抽出し、抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると暗色の油が得られた。これを放置すると結晶化した。ヘキサンからの再結晶により精製して、4,5-ジクロロチオフェン-3-カルボアルデヒドを淡褐色針状晶として得た(14g, 78%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) 9.9 (s,1H), 8.0 (s,1H)。
【００８１】
工程２
【００８２】
【化２４】
2006503077.tif 000026
【００８３】
NaOH (0.47g)をH2O (8ml)に溶解し、工程１からの4,5-ジクロロチオフェン-3-カルボアルデヒド(1.42g)を一度に添加して懸濁液を得た。反応懸濁液を水浴中で40℃に加熱しながら、KMnO4(1.24g)を約25分間かけて少量ずつ添加した。添加終了後、水浴温度を50oCに高め、さらに15分間撹拌した。
【００８４】
冷却せずに、褐色の沈殿を濾別し（ナイロンフィルター）、H2Oで洗浄した。得られた淡黄色の透明な溶液を濃塩酸水溶液で酸性にすると、濃厚な白色懸濁液が得られた。この白色固体を濾別し、H2Oで洗浄した。この固体を酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物に溶解し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、目的生成物4,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸が白色固体として得られた(1.34g)。水性母液からジクロロメタンによりさらに生成物を抽出した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた後、さらに0.19gの目的4,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 13.23 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H); ESP-195.12。
【００８５】
工程３
【００８６】
【化２５】
2006503077.tif 000027
【００８７】
アルゴン下で4,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸(10.91g)を、乾燥した温t-ブタノール(60ml)に溶解し、トリエチルアミン(7.76ml)、続いてジフェニルホスホリルアジド(DPPA) (11.99ml)を添加した。次いで混合物を徐々に加熱還流し、約12時間還流させた。冷却した時点で反応混合物をH2O (約300ml)に注入した。得られた暗色の懸濁液を濾過し、固体をH2Oで洗浄し、次いで吸引乾燥すると褐色粉末になった。これをジエチルエーテルに溶解し、溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤勾配−イソヘキサンからCH2Cl2まで）により、(4,5-ジクロロ-3-チエニル)カルバミン酸t-ブチルを淡黄色固体として得た。収率12.05g (78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.30 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 1.51 (s, 9H)。
【００８８】
工程４
【００８９】
【化２６】
2006503077.tif 000028
【００９０】
工程３からの生成物(445mg)をテトラヒドロフラン(THF)にアルゴン雰囲気下で溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M) (2.5ml)を滴加し、混合物をこの温度に35分間放置し、次いで約15分間かけて-10℃（外浴温度）に高めた。次いでジメチルホルムアミド(0.25ml)を滴加し、温度を10℃に30分間維持した後、室温に高めた。撹拌しながら一夜、この温度に保持した。
【００９１】
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、次いで混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると淡褐色固体が得られた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤勾配−イソヘキサンからCH2Cl2まで）により、(4,5-ジクロロ-2-ホルミル-3-チエニル)カルバミン酸t-ブチルを淡黄色固体として得た。収率0.31g (63%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 10.01 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H); ESP- 294.07。
【００９２】
工程５
【００９３】
【化２７】
2006503077.tif 000029
【００９４】
工程４からの生成物(300mg)を乾燥DMF (2ml)にアルゴン雰囲気下で溶解し、KHCO3(102mg)、続いてブロモ酢酸メチル(96ml)を添加した。次いで混合物を60℃に3.5時間加熱した。室温で一夜撹拌した後、さらにKHCO3(51mg)およびブロモ酢酸メチル(48ml)を添加し、混合物をさらに1時間30分間、60℃に加熱した。
【００９５】
次いで混合物を酢酸エチルとH2Oの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると透明なオレンジ色の油が得られた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤勾配−イソヘキサンからCH2Cl2、次いでEt2Oまで）により、メチルN-(t-ブトキシカルボニル)-N-(4,5-ジクロロ-2-ホルミル-3-チエニル)グリシナートを透明な黄色の油として得た(0.42g)。1H NMR (300MHz, CDCl3) (2:1の回転異性体混合物として存在) 10.13 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) (主回転異性体); 10.05 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) (副回転異性体)。
【００９６】
工程６
【００９７】
【化２８】
2006503077.tif 000030
【００９８】
アルゴン雰囲気下で、工程５からの生成物(746mg)を酢酸(5ml)に溶解し、無水酢酸(0.41ml)を添加した。120℃に21時間加熱した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2と炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【００９９】
有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤勾配−イソヘキサンからCH2Cl2、次いでEt2O: CH2Cl2 (3:97)まで）により、メチルN-アセチル-N-(4,5-ジクロロ-2-ホルミル-3-チエニル)グリシナートを透明な黄色の油として得た(34mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 10.22 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
【０１００】
工程７
【０１０１】
【化２９】
2006503077.tif 000031
【０１０２】
アルゴン雰囲気下で、工程６からの生成物(103mg)とK2CO3 (70mg)を混合し、乾燥DMF (1ml)を添加した。懸濁液は直ちに赤色になった。室温で2時間後、温度を60℃に165分間高めた。反応混合物を室温に冷却し、一夜撹拌した。次いで生成物を工程６の記載に従って仕上げ処理し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤勾配−イソヘキサンからCH2Cl2、次いでEt2Oまで）により、2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチルを白色固体として得た(37mg)(45%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 12.86 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); ESP- 248.04。
【０１０３】
工程８
【０１０４】
【化３０】
2006503077.tif 000032
【０１０５】
工程７からのエステル(1.03g)をメタノール(7.5ml)に懸濁し、60℃に加熱した。H2O中のLiOH (346mg, 2当量)溶液を滴加すると、オレンジ色の懸濁液が得られた。添加終了後、懸濁液を1時間、加熱還流すると、透明なオレンジ色の溶液になった。反応混合物を減圧下でほぼ乾固するまで蒸発させ、次いで2M塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル（2回）で抽出した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する痕跡量のMeOHをトルエンと共沸させると、目的の2,3-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチルが灰白色固体として得られた(0.98g, 100%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.79 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.86；ESP- 234.21。
【国際調査報告】
2006503077.tif 000044
2006503077.tif 000045
2006503077.tif 000046
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2006503077.tif 000050