(57)【要約】特に経口または非経口使用のための、アミノ酸を基本成分とする心不全の処置に適する組成物を記載する。本発明の組成物は７５％までの分岐鎖アミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンを活性成分として含む。好ましくは、この組成物はさらなる活性成分として５０％までのスレオニンおよびリシンを含む。好ましくは、他の必須アミノ酸（特にメチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン）ならびに必須でないアミノ酸（特にチロシンおよび／またはシスチ（テイ）ン−すなわちシスチンおよびシステイン）もまた提供される。他のアミノ酸を加えてもよく、これは、他の活性成分に対して、その合計がパーセンテージで２０％より少なく、ならびに各単一アミノ酸に関して１０％より少ないことを条件とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に経口または非経口使用のための、心不全の処置に適した、アミノ酸を基本成分とする組成物であって、主要な活性成分として、分岐鎖アミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
値を分子重量で記載した場合に、該分岐鎖アミノ酸が、提供されるアミノ酸または活性成分の７５％まで存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
さらなる活性成分として、スレオニンおよびリシンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
値を分子重量で記載した場合に、スレオニン＋リシンが、存在するアミノ酸または活性成分の５０％まで存在することを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
さらなる活性成分として、メチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンを含むことを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
さらなる活性成分として、チロシンおよび／またはシスチ（テイ）ン（すなわちシスチンおよびシステイン）を含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
スレオニンおよびリシンの分子重量の合計量が、該分岐鎖アミノ酸の単一量の合計より少ないが、提供されるその他の必須アミノ酸の単一量の合計より多いことを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項８】
スレオニンおよびリシンの分子重量が、それぞれ、該分岐鎖アミノ酸の単一量より少ないが、提供されるその他の必須アミノ酸の単一量より多いことを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項９】
１またはそれ以上のさらなるアミノ酸を含み、その分子重量の合計がパーセンテージで、他の活性成分に関して２０％より少なく、単一のさらなるアミノ酸それぞれに関して１０％より少ないことを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
以下を含むことを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物：
−　分子重量４０〜６０％のロイシン，
−　分子重量２０〜４０％のイソロイシン，
−　分子重量２０〜４０％のバリン，
（好ましくは、これらの間の化学量論比が２：１：１であり、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの合計量が、提供されるすべての活性成分の分子重量の合計の３０〜６０％の範囲を構成する）。
【請求項１１】
スレオニン＋リシンが、該分岐鎖アミノ酸を伴うことで、質量比（Ｍｗ／Ｍｗ）２０〜５０％の範囲であり、特にスレオニンのリシンに対する割合が、スレオニンがリシンより１０〜５０％多く存在するものであることを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１２】
該分岐鎖アミノ酸＋スレオニンおよびリシンが、ヒスチジンを伴うことで、５０〜７０％の質量比（Ｍｗ／Ｍｗ）であることを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１３】
ヒスチジンが以下のアミノ酸群の５０％までの質量比（Ｍｗ／Ｍｗ）で存在することを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物：
−　特にヒスチジンの５０％までの質量比を有する、シスチ（テイ）ン（すなわちシスチンおよびシステイン）およびメチオニン；
−　特にヒスチジンの５０％までの質量比を有する、フェニルアラニンおよびチロシン；
−　質量重量に基づいて、特にすべての他のアミノ酸の重量の１０％までである、トリプトファン。
【請求項１４】
シスチ（テイ）ンが、メチオニン量に関する質量比（Ｍｗ／Ｍｗ）５０〜２００％で存在することを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１５】
チロシンがフェニルアラニンの質量重量の５０％まで存在することを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１６】
特に窒素要求が十分な導入に見合わず、タンパク質によるカルシウム排出の増加が予防あるいは制御されるべきであるすべての症状において、経口または非経口使用に適する薬理学的剤型の、錠剤、カプセル剤、粉末剤などの調製用の賦形剤を伴うか、あるいは伴わずに、６．５〜８．５の範囲を構成する水溶液中のｐＨを有することを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１７】
増加した窒素要求または正常な窒素要求を有するすべての症状において使用するのに適当であり、カルシウム排出を妨害しないことが重要な特徴である、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１８】
心室駆出率が心不全患者に対して有益であろうすべての症状において使用するのに適当な、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１９】
末梢酸素抽出の増加が心不全患者に対して有益であろうすべての症状において使用するのに適当な、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項２０】
任意の横紋筋の正の変性力が、代謝的に収縮性が高められるか、あるいは末梢酸素抽出が改善されることによって改善されるはずであるすべての症状において使用するのに適当な、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項２１】
任意の横紋筋において抗異化作用が改善され、代謝的に収縮性が高められるか、あるいは末梢酸素抽出が改善されるはずであるすべての症状における使用に適当な、少なくとも１つの前記請求項に記載の組成物。
【請求項２２】
心不全の処置に適する、アミノ酸を基本成分とする組成物の製造方法であって、主要な活性成分としての、分岐鎖アミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンの使用（ここに該分岐鎖アミノ酸は、特に、提供されるアミノ酸または活性成分の重量の合計の７５％まで存在する）を提供することを特徴とする方法。
【請求項２３】
さらなる活性成分としての、スレオニンおよびリシンの使用（ここにスレオニン＋リシンが、特に、提供されるアミノ酸または活性成分の重量の合計の５０％まで存在する）を提供することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
さらなる活性成分としての、メチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンの使用を提供することを特徴とする、請求項２２および／または２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらなる活性成分としての、チロシンおよび／またはシスチ（テイ）ン（すなわちシスチンおよびシステイン）の使用を提供することを特徴とする、１またはそれ以上の前記請求項に記載の方法。
【請求項２６】
スレオニンおよびリシンの重量および／または分子重量の合計量が、該分岐鎖アミノ酸の単一量の合計より少ないが、その他の必須アミノ酸の単一量の合計より多いことを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の方法。
【請求項２７】
スレオニンおよびリシンの重量および／または分子重量が、それぞれ、該分岐鎖アミノ酸の単一量より少ないが、使用されるその他の必須アミノ酸の単一量より多いことを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の方法。
【請求項２８】
さらなるアミノ酸の使用が提供され、その分子重量の合計が、パーセンテージでその他の活性成分に関して２０％より少なく、単一のさらなるアミノ酸それぞれに関して１０％より少ないことを特徴とする、少なくとも１つの前記請求項に記載の方法。
【請求項２９】
心不全の処置に適する、アミノ酸を基本成分とする組成物の製造方法であって、請求項１〜１５の１またはそれ以上に記載の、必須アミノ酸および／または必須でないアミノ酸の活性成分としての使用を提供することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
詳細な記述
本発明は、アミノ酸を基本成分とする、特に経口または非経口使用のための、心不全の処置に適当な組成物に関する。国の統計によれば、米国において、慢性心不全（ＣＨＦ）の発生率および罹患率は、その予防に注がれた資力（Ｓｙｔｋｏｗｓｋｉ Ｐ．Ａ． ｅｔ ａｌ．； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９０； ３２２： １６３５−１６４１）、およびこの疾患処置の利用可能性が大きく進歩した（Ｐｉｔｔ Ｂ． ｅｔ ａｌ； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９９； ３４１： ７０９−７１７）にもかかわらず、過去２０年間に増加している。
【０００２】
慢性心不全はもはや、高血圧または心臓弁膜症の結果と、厳密に考えられることはなく、むしろ冠状動脈の心疾患、したがって動脈硬化症の結果と考えられる（Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ Ｍ． ａｎｄ Ｂｏｎｏｗ Ｒ．Ｏ．； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９８； ９７：２８２−２８９）。
【０００３】
この疾患を患うすべての患者において、肉体運動に対する不耐は主要な臨床的特徴の１つであり、これはこの病状の進行と一致する；さらに、しばしば重大な栄養不良のない顕著な骨格筋萎縮は、任意の程度の慢性心不全に付随する、極めて典型的な特徴である（Ｍａｎｃｉｎｉ Ｄ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９２， ８５： １３６４−１３７３）。
【０００４】
筋萎縮の機構は、最近文献中で再考されている（Ｍｉｔｃｈ Ｗ．Ｅ． ａｎｄ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌ．； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９６； ３５５： １８９７−１９０５）。
【０００５】
局所肉体運動時に観察される代謝異常が、全身運動において検出される変化と機能的に関連しているかどうかは依然明瞭ではない（Ｏｋｉｔａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．，； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９８； ９８： １８８６−１８９１）が、最近の研究では、血管拡張動力学より、骨格筋代謝における固有の差異を、中度の物理的緊張を有するＣＨＦ患者における、解糖（ｇｌｙｃｏｌｉｔｉｃ）型の代謝応答増大の説明に関して考慮しなければならないことが結論された。
【０００６】
反対に、激しく運動する骨格筋において、正常な圧応答にもかかわらず、血管流量の増大不能により高められた血管収縮は、労作疲労の主な理由である（Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ Ｊ．Ｋ．； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９９； ９９： ３００２−３００８）。
【０００７】
上記臨床的証拠に基づく治療アプローチは存在しない。
【０００８】
実際、現在までに、慢性心不全を有する患者の症状の改善および延命に関して有益であることが明確に証明された唯一の治療的介入は、ＡＣＥ阻害剤を用いる治療であり（Ｂａｒｔ Ｂ．Ａ． ｅｔ ａｌ．； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， １９９７； ３０： １００２−１００８， ｅ Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ Ｍ． ａｎｄ Ｂｏｎｏｗ Ｒ．Ｏ．； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９８； ９７： ２８２−２８９）、これは、最近公開されたように、スピロノラクトンによって付与される、より強いベータレセプター遮断によってさらに改善される（Ｐｉｔｔ Ｂ． ｅｔ ａｌ．； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９９； ３４１：７０９−７１７）。両ドラッグは主として抗高血圧剤である。
【０００９】
本発明は、心不全の問題に対する全く革新的な治療アプローチを示すことを目的とする。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、排他的にではないが、特に、心不全を患う患者における筋肉パフォーマンスの完全な改善を決定付けることができる組成物を示すことである。
【００１１】
本明細書中では、発明者らは、本明細書の記載の不可欠な部分である、包含される請求の範囲に記載の、アミノ酸を基本成分とする組成物の製剤に到達した。
これは提起される目的に特に有効であることが証明された。
【００１２】
特に経口または非経口使用のために提供される該組成物は、主要な活性成分として、分岐鎖アミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンを、存在しているすべてのアミノ酸または活性成分のうちの７５％（値を分子重量で記載した場合）まで含むことを特徴とする。好ましくは、本発明の組成物はまた、さらなる活性成分として、スレオニンおよびリシンを含み、ここでは、具体的に、スレオニン＋リシンが、存在するすべてのアミノ酸または活性成分のうちの５０％（値を分子重量で記載した場合）まで存在する。
【００１３】
この組成物は、さらなる活性成分として、他の必須アミノ酸、特にメチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファン、および必須でないアミノ酸、特にチロシンおよび／またはシスチ（テイ）ン（すなわちシスチンおよびシステイン）を提供できる場合もある。
【００１４】
好ましくは、スレオニンおよびリシンの合計量が、分子重量によって記載された場合、これは、提供される他の必須アミノ酸の単一量の合計より大きいが、いかなる場合も、提供される分岐鎖アミノ酸の単一量の合計より小さい。さらに、分子重量によって記載されるスレオニンおよびリシンの量は、それぞれ、提供される他の必須アミノ酸単一量より多いが、いかなる場合も、提供される分岐鎖アミノ酸の単一量より少ない。
【００１５】
本発明の組成物はまた、上に示したものに関して、１またはそれ以上のさらなるアミノ酸を含み得る。分子重量で記載されるこれらの合計は、好ましくは活性成分に関して２０％より少なく、単一のさらなるアミノ酸それぞれに関して１０％より少ないのが好ましい。
【００１６】
概して、ヒトの栄養物摂取用途に特に適するアミノ酸の混合物は、種々の要求を満たすべきであることに気づくべきである：
−  混合物中の必須アミノ酸含量は、現実のヒト栄養物摂取要求を満たす適当な割合であ（り、これは適当な割合および少ない割合のいくつかの必須でないアミノ酸を協同的に加えることによって最適化でき）る；
−  混合物の溶液のｐＨは、尿のカルシウム喪失を防止するために実質的に中性であるべきである；
−  この混合物は、カルシウムバランス（すなわち尿による喪失を伴わない）およびホモシスチ（テイ）ン産生（すなわち、好ましくは、すべてのアミノ酸の量、硫黄を含有するアミノ酸の厳密に正確な割合（化学量論に基づいて少なくとも２：１の（シスチ（テイ）ン）／（メチオニン）の割合を有する場合）に関して）に関して安全であるべきである。
【００１７】
本明細書中では、本発明に記載の組成物の可能性ある製剤（これは必須アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン、スレオニン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン）およびいくつかの必須でないアミノ酸（チロシンおよびシスチ（テイ）ン）を、これらの間に、固定され、かつ協同的な種々の質量比（ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）で含有する）は以下のものである：
−  分岐鎖アミノ酸ロイシン（分子重量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）において４０〜６０％）、イソロイシン（分子重量において２０〜４０％）およびバリン（分子重量において２０〜４０％）、好ましくはこれらの間の化学量論比は２：１：１であり、混合物全体の重量の３０〜６０％をカバーする；
−  好ましくは、上記分岐鎖アミノ酸を伴うことで、ｗ／ｗ質量比が２０〜５０％の間であるが、リシンに対するスレオニンの割合が、スレオニンがリシンより１０〜５０％多く存在するものである、スレオニン＋リシン；
−  分子重量の合計が、さらにヒスチジンおよび他のアミノ酸を含む混合物に関して化学量論比で５０〜７０％である上記分岐鎖アミノ酸＋スレオニンおよびリシン（ここにヒスチジンは以下のアミノ酸群の５０％までの質量比で存在する）：
−    ヒスチジンの５０％までのシスチ（テイ）ン（すなわちシスチンおよびシステイン）およびメチオニン（シスチ（テイ）ンおよびメチオニンの割合は、シスチ（テイ）ンに関して、ｗ／ｗ質量比で５０〜２００％大きいのが好ましいはずである）、
−    質量比でヒスチジンの５０％までのフェニルアラニンおよびチロシン（ここに、チロシンは好ましくはフェニルアラニンの質量重量（ｍｏｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）の５０％までである）、
−    質量重量で、すべての他のアミノ酸の重量の１０％までのトリプトファン。
【００１８】
上記製剤中には、その混合物が他の活性成分に関して２０％より少ない（各単一アミノ酸に関して１０％より少ない）パーセンテージである場合、予期される作用を変更することなく、任意の他のアミノ酸を添加することができることが認識されよう。
【００１９】
また、上記該製剤の重大な特徴は、６．５から８．５の範囲の水溶液中ｐＨを有し、したがって、必要に応じ、ヒトまたは動物において、安全な経口または非経口用途に適当なことであることが認識されよう。この特徴は、タンパク質ソースのアミノ酸によって誘発される過剰なカルシウムの尿喪失を防ぐ。
【００２０】
上に記載される本発明のアミノ酸混合物のエネルギーバランスに対する作用は、厳密な栄養プロトコルおよびトレーニングを受けた大きな群のボランティアに対する、クレアチンを重量比（ｗ／ｗ）で用いるか、あるいは未処置での比較実験の対象である。
【００２１】
以下の表１は、このような実験の結果を示す。これは、以下のアスリート群における、均一な処置およびトレーニングの１月後の、本発明のアミノ酸混合物（２４ｇ／ｄ−１）、クレアチン（２５ｇ／ｄ−１）およびプラセボの作用を互いに比較するものである：
−　群１は本発明のアミノ酸混合物で処置された群であり；
−　群２はクレアチンで処置された群であり；
−　群３はプラセボで処置された群である。
【００２２】
表１
ベンチプレス（Ｋｇ）、スクワットロマノ（Ｋｇ）、ブレーキ式自転車エルゴメーターでのｅ最大パワー生産パフォーマンス（ワット／Ｋｇ ｍａｘ）
2004501968.tif 000002
【００２３】
表１に示される試験のような、種々の試験では、クレアチンおよびアミノ酸はいずれも強力な作用を有する。両処置群（すなわち群１および群２）は基底および未処置群（群３）と比較してパフォーマンスの有意な改善を示した。
【００２４】
幾人かのアスリートでは、この実験前および終了時において、トレッドミル試験を行う間、心拍速度およびＶＯ２ｍａｘが記録された。
【００２５】
本発明のアミノ酸混合物で処置された群についての結果は、未処置群に対して著しく異なっており、またアミノ酸およびクレアチンで処置された群の運動時に得られたパワーが同様であっても、心拍数、ＶＯ２およびパワー生産ピークの最大値はアミノ酸処置群のみにおいて著しく改善された。
【００２６】
以下の表２は、通常のアスリート（健康体）における本発明のアミノ酸混合物の長期投与によって誘発された修飾を具体的に示す。
表２
ブレーキ式自転車エルゴメーターで測定された心拍数（ＦＣ）、ＶＯ２およびピークパワー生産（ワット）
2004501968.tif 000003
【００２７】
これにより、病原性が均質な慢性心疾患患者の集団における運動の影響が研究された。以下の表３に示されるように、該患者において、アミノ酸の血漿濃度の増大によって示されるように、構造タンパク質の破壊の増加が示され（表３は特定の目的アミノ酸を示すのみである）、これは、これらの患者が生産するエネルギーの最大率が非常に低くても、電気ブレーキ式自転車エルゴメーターのほんの１０分後に生じる。
【００２８】
表３
運動時の心臓病患者
2004501968.tif 000004
【００２９】
心臓カヘキシー（慢性心不全患者において栄養不良が存在しなくても観察される重い筋肉萎縮）は非常に継続的で有害な症状である。これは、臨床的には、慢性心不全に関連し、生命を脅かす可能性もある（Ａｎｋｅｒ Ｓ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．； Ｌａｎｃｅｔ， １９９７； ３４９：１０５０−１０５３）。
【００３０】
この証拠の重要性の理解を得るために、以下の表４では、一晩の絶食後、４５分間、脚の激しい運動（すなわち消耗するまで）を受けた健康なアスリート（ウエイトリフティング競技者）において検出可能なアミノ酸の血漿プロファイルが報告されている。
【００３１】
表４
運動時のアスリート
2004501968.tif 000005
【００３２】
１０分間１０ワットでサイクルした慢性心不全患者において検出されたものと同様の血漿修飾を再現するために、これらのアスリートは少なくとも４５分間の過剰トレーニング運動を受けるべきである（示されたデータは、２トレーニングマシン、レッグプレスおよびレッグイクステンションによって実際に得られたものであり、消耗させるために荷重を増大させた）。
【００３３】
次の実験では、慢性心不全患者の集団を短期（本発明のアミノ酸混合物１０ｇをロードの後）および長期（１月間、アミノ酸５ｇを１日３回処方（１５ｇ／ｄ）の後）の試験に付した。
【００３４】
電気ブレーキ式自転車エルゴメーターを用いて記録された、最大パワー（単位ワット）（Ｗ ｍａｘ）、Ｗ ｍａｘでの消耗までの時間（単位秒）（消耗までの時間＝ＴＢＥ）および心室駆出率（ＶＥＦ）（短期注射後および１月後）を以下の表５および６に示す。
【００３５】
表５
慢性心疾患患者におけるブレーキ式自転車エルゴメーターでの試験
2004501968.tif 000006
最大パワー生産（Ｗ ｍａｘ），
Ｗ ｍａｘでの消耗までの時間（秒）（ＴＢＥ），
心室駆出率（％）（ＶＥＦ）。
【００３６】
表６
本発明のアミノ酸混合物を用いる処置後の、慢性心疾患患者におけるブレーキ式自転車エルゴメーターでの試験
（４週間）
2004501968.tif 000007
最大パワー生産（Ｗ ｍａｘ），
Ｗ ｍａｘでの消耗までの時間（秒）（ＴＢＥ），
心室駆出率（％）（ＶＥＦ）。
【００３７】
既知のドラッグはいずれもＣＨＤ患者において同様の結果を導くことができない。他方、これらのデータは容易に再現可能である。
【００３８】
本発明の混合物の効力は２つの視点から説明できる。
【００３９】
第一の視点によれば、以下の表７において認識できるように、本発明の該混合物のアミノ酸を投与すると、血漿内におけるグルタメート利用可能性の短期増加が生じる。
【００４０】
表７
本発明の混合物の短期注射によって誘発されるアミノ酸血漿修飾
2004501968.tif 000008
【００４１】
これはクエン酸サイクルが完全に活性である場合に生じ、代謝中間体が輸出され得る。グルタメートおよび派生したグルタミン酸の利用可能性は酸化窒素（ＮＯｘ）生産と相関する。これらの分子は血管動力学の制御に関与する。ＣＨＤ患者においてその生産は損傷しており、したがって末梢組織では血管狭窄が生じ、Ｏ２抽出が減少する。
【００４２】
したがって、グルタメート−グルタミンパターンの増大によって予期されるＮＯｘ生産の正常化は、末梢の血管狭窄を減少させ（すなわちパフォーマンスを改善させ）、Ｏ２抽出を増大させる（これは本発明に関連する研究において観察される）。
【００４３】
第二の視点によれば、燃料の利用可能性は、１または別の基質からのエネルギー発生の主なコントロールである。
【００４４】
アミノ酸の反復利用可能性、糖生成またはケト原性（ｃｈｅｔｏｇｅｎｉｃ）中間体生成のいずれかは、エネルギー生成目的に関するグルコース消費に対して共有の作用を有する（これはすでに示されている。Ｄｉｏｇｕａｒｄｉ Ｆ．Ｓ．， Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｍｍｏｎｉａ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９７； １１（４）： ２４２−２４５ − ｏｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｃａｎ ａｌｓｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｒｙｇｌｉｃｅｒｉｄｅｓ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ＦＦＡ （ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ） ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ｐｌａｓｍａ， ｔｈｕｓ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｏｒ ｃｅｌｌｓ を参照のこと）。
【００４５】
末梢の筋肉および心臓細胞において行われた実験による研究では、未処置動物と比較して、（本発明のアミノ酸混合物での）処置群においては酵素活性の特定の変化が検出できることが示された。
【００４６】
特に、スレオニンおよびリシン（前者はスクシニルＣｏＡのミトコンドリア内前駆体であり、後者はアシルカルニチン合成、およびＦＦＡミトコンドリア内輸送を促進する）と、引用される化学量論比でカップリングされた場合に、特定の割合の分岐鎖アミノ酸の利用可能性は筋肉細胞内および心筋細胞内のいずれにおいてもアミノ酸およびＦＦＡの酸化を促進する。
【００４７】
特定の役割は、スレオニンに帰するはずであり、スクシニルＣｏＡにおけるその変形は、言及したように、ケトン生成アミノ酸由来、およびＦＦＡ由来のアセトアセテートが２分子のアセチルＣｏＡに分かれることを可能にし、同時に酸化用のクエン酸サイクルにおいてオキサロアセテートの再生を促進する。これは、ミトコンドリアにおいて、種々の起源からのアセチル基またはオキサロアセテート−シトレートのいずれか、およびＮＡＤＨの豊富化を生じさせる。
【００４８】
実際、アセチルＣｏＡの濃度が増加した後、ピルビン酸カルボキシラーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅ ｃａｒｂｏｓｓｙｌａｓｅ）（ＰＣ）が活性化し、この酵素が反応：ピルビン酸＋ＣＯ２＝オキサロ酢酸を促進する。
【００４９】
これらのイベントは合わさって、アセチル基および（ほとんどが、α−ケトグルタレートおよびスクシナートとして引き渡された工程における）該サイクルの中間体がクエン酸サイクルに入るのを促進し、これにより、オキサロアセテート−シトレートの豊富化を生じるだろう。エネルギー生産に用いられるこれらの一部は、ミトコンドリアの共輸送体系を介して、マロニルＣｏＡ−マレートまたはグルタミン酸−グルタミンとして細胞質に輸出される。
【００５０】
細胞質では、この特有の代謝の流れは、アセチルｃｏＡおよびＮＡＤＨの存在下でピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼを活性化することにより、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害し、ピルビン酸を脂質合成から回避させる。
【００５１】
実験的に、豊富なＮＡＤＨ、ＡＴＰおよびシトレートの存在は、これらの条件において、解糖の律速酵素であるホスホフルクトキナーゼを下方調節し、グルコースからのピルビン酸合成を回避し、過剰のシトレートを糖新生へ迂回させる。この観察は、ボランティアのインビボで生じていることを解釈する段階に移されると、アスリートまたは慢性の心不全患者の疲労に対する迅速な耐性の改善を説明する。
【００５２】
最近の実験（坐骨神経を除神経されたラット）ではまた、本発明の混合物の投与によって、筋肉内において、ＬＤＨ Ｈ イソ酵素サブユニットが好ましく活性化されるいくつかの証拠が蓄積している。これは結果として生じるピルビン酸からのラクテート生産が、未処置動物においてより、迅速にかつより大きくピルビン酸側に移動するであろうことを示す。結果として、筋肉細胞内のＡＴＰアーゼ濃度を評価することによって示されるように、除神経された筋肉の形態計測的組織化学評価では、エネルギー生産に関する解糖への代謝依存は少なくとも３０％減少した。
【００５３】
該実験データはヒト生理学的モデルに注意深く移されるべきであるが、臨床データは該観察と一致している。
【００５４】
上記より、本発明の特徴、ならびにその利点は明確である。
【００５５】
上記より、本発明の組成物が慢性心不全の処置において具体的にどのように効力を有するかは事実明確である。
【００５６】
上記より、本発明の組成物が、特に慢性心不全患者に限った話ではなく筋肉パフォーマンスの改善に関して具体的に効力を有することもまた明確である。
【００５７】
これらの記載において、本発明の組成物は以下において特に効力を有する：
−　窒素要求が増大したすべての症状であって、カルシウム排出を妨害しないことが重要な特徴である症状において、
−　通常の窒素要求を有するすべての症状であって、独立して任意の病原起源および治療アプローチにより、カルシウム排出を妨害しないことが重要な特徴である症状において、
−　心室駆出率の増大が患者に対して有利であろうすべての症状において、
−　高められた末梢酸素抽出が患者に対して有利であろうすべての症状において、
−　任意の横紋筋において、正の変力性および／または抗異化作用が改善されるはずであり、これにより代謝的に収縮性が高められ、ならびに／あるいは末梢酸素抽出が改善されるすべての症状であって、本発明の組成物が、添加されるのに適当であり、ならびに／あるいは任意の他の治療計画の臨床効果を改善するのに適当である症状において。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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