(57)【要約】本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤を皮膚および隣接する関節構造に長期間にわたって連続的に供給することを可能にする皮膚治療系に関する。この皮膚治療系は経皮治療系（ＴＴＳ）または表面治療系（ＳＴＳ）のいずれかであってよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変性関節障害に由来する過敏状態に関連する症状を治療するための、また急性の術後疼痛および月経痛を治療するための少なくとも１つの医薬活性成分を含有し、活性成分の少なくとも１つがＣＯＸ−２阻害剤であることを特徴とする皮膚治療系。
【請求項２】
活性成分が３，４−ジアリール−２（５Ｈ）−フラノンであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚治療系。
【請求項３】
ＣＯＸ−２阻害剤が３−アリール−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）フラノンであることを特徴とする請求項２に記載の皮膚治療系。
【請求項４】
ＣＯＸ−２阻害剤が３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２（Ｈ５）フラノン（ロフェコキシブ）であることを特徴とする請求項３に記載の皮膚治療系。
【請求項５】
ＣＯＸ−２阻害剤が４（５−アリール−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚治療系。
【請求項６】
ＣＯＸ−２阻害剤が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ）であることを特徴とする請求項５に記載の皮膚治療系。
【請求項７】
ＣＯＸ−２阻害剤がメロキシカムであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚治療系。
【請求項８】
ＣＯＸ−２阻害剤がニメスリドであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚治療系。
【請求項９】
経皮治療系であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の皮膚治療系。
【請求項１０】
表面治療系であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の皮膚治療系。
【請求項１１】
系内のＣＯＸ−２阻害剤の濃度が０．１〜５０重量％の範囲内にあることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の皮膚治療系。
【請求項１２】
ＣＯＸ−２阻害剤の濃度が１〜１０重量％であることを特徴とする請求項１１記載の皮膚治療系。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害性を有する非ステロイド系抗炎症剤を皮膚特にヒトの皮膚に送達することを可能にする皮膚治療系に関する。
【０００２】
皮膚治療系は経皮治療系（ＴＴＳ）および表面治療系（ＳＴＳ）に分けることができる。
【０００３】
経皮治療系は、皮膚に施される形態の投与物であり、また医薬物質を全身的に利用可能にするように計画されている。ＴＴＳは、医薬物質を血液コンパートメントに長期間にわたって連続的に確実に送達することにより、医薬物質を投与する治療上の価値を増大することができる。従って、胃腸不寛容性、低い経腸的吸収、肝臓での初回通過代謝および半減期が短い場合の投与頻度の増加のような問題を回避することができる。
【０００４】
表面治療系（ＳＴＳ）は皮膚に施される剤形であり、また医薬物質を皮膚に対して局所的に利用可能にするように計画されている。ＳＴＳは医薬物質を皮膚コンパートメントに長期間にわたって連続的に確実に送達することにより、医薬物質を局所的に投与する治療上の価値を増大することができる。
【０００５】
先行技術によれば、表面治療系は医薬物質を浸透しない支持層、医薬物質を含有する貯留部または基材層、適当ならば制御膜、皮膚への付着のための触圧接着層（医薬物質を含有する層と同一であってよい）、そして投与の前に除去されるべきであり、また医薬物質に対して同様に浸透性がある保護層からなる。医薬物質を含有する層は、医薬物質および例えば可塑剤、粘着剤、溶解剤、安定剤、賦形剤、担持体および浸透促進剤のような医薬品添加物からなる。これらの目的にとって好適な製薬上許容され得る物質は当業者に知られている。
【０００６】
以前から、例えばジクロフェナックのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が知られていた。これはリウマチ様疾患、関節の炎症、関節炎および変性関節障害を治療するために、またこれらの症状に関連する疼痛のために、経口的、非経口的または他に軟膏としてしばしば投与される。しかしながら、殊に全身的な投与に際して発生するおそれのある危険な副作用は、特に、胃腸出血および胃腸系統での穿孔である。酵素シクロオキシゲナーゼ２を選択的に阻害し、また上記したＮＳＡＩＤｓより少ないまたは弱い副作用を有する抗炎症活性を伴う新規な種類の非ステロイド系化合物がそれ以来開発されて来た。特に、胃腸の合併症を惹き起こす危険が顕著に低下する。ＣＯＸ−２阻害剤と称されるこれらの化合物には、例えばジアリール−２（５Ｈ）−フラノンおよびそれらの類縁体、特に３−アリール−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フラノン（Ｃｈａｎ， Ｃ．−Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２９０（１９９９）， ５５１−５６０）および４−［５−アリール−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド系化合物（Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｉｎｔ．１２／４ （１９９９）， １８６−２１５； Ｂｊａｒｎａｓｏｎ， Ｉ．， Ｉｔａｌ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ．３１， Ｓｕｐｐｌ． １ （１９９９）， ２７−３６； ＷＯ ９５／１５３１６）がある。
【０００７】
ロフェコキシブ（３−フェニル−４−［４−メチルスルホニルフェニル］−２（５Ｈ）−フラノン）は、市販されている選択的ＣＯＸ−２阻害性を有する最初の非ステロイド系抗炎症剤である。ロフェコキシブは関節炎の過敏状態を症候性治療するためのいくつかの臨床的研究で検討されている。臨床的研究においては、比較用物質として役立てられる他の非ステロイド系抗炎症剤による治療を受けている患者に比べて、ロフェコキシブ治療を受けている患者では穿孔、潰瘍および上部胃腸管内の出血が著しく少なかった。患者に対して２４日間続けられる２つの内視鏡検査研究において、偽薬および２５または５０ｍｇ／日のロフェコキシブを用いた１２週間の治療の後、内視鏡で検出できる胃十二指腸潰瘍を有する患者の百分率は比較され得る。両方の研究において、それぞれ１２および２４週間の期間にわたる胃十二指腸潰瘍の累積的発生率は、ロフェコキシブによる場合、２４００ｍｇ／日のイブプロフェンによる場合より著しく少なかった。
【０００８】
変性関節障害（関節症）に由来する過敏状態に関連する症状を治療するために特にロフェコキシブが指示されている。米国ではこの物質は抗炎症剤としても認可されている。
【０００９】
しかしながら、ロフェコキシブおよび他のＣＯＸ−２阻害剤の全身的投与は好ましくない副作用と同様に関わりがある（程度はより少ないとはいえ）。挙げるべき例は、浮腫、体液の蓄積、腹痛、眠け、高血圧、胸やけ、悪心、嘔吐、下痢、ＣＮＳ障害、頭痛、目まい、嘔吐、耳鳴、視覚障害または嗜眠である。腎毒性、肝細胞毒性および胃腸毒性のような重篤な副作用は、ＣＯＸ−２阻害剤による長期の治療に際して排除することはできない。
【００１０】
従って、治療すべきであり、また関節症、炎症または他のリウマチ症状によって冒されている標的器官に活性成分をできるだけ選択的に供与する、ＣＯＸ−２阻害剤、特にロフェコキシブのための投与形態を提供するのが本発明の目的である。
【００１１】
この目的は、本発明に従って、皮膚および周囲の関節構造に長期間にわたって活性成分（ＣＯＸ−２阻害剤）を連続的に確実に送達するように計画された皮膚治療系によって成される。
【００１２】
本発明の系は、基材系の形および膜系または貯留部系の形の双方で使用することができる。製剤が活性成分のＣＯＸ−２阻害剤を皮膚に送達するのに好適であるかぎり、いかなるポリマー、樹脂およびおそらくは他の添加剤を使用するかは重要でない。
【００１３】
最も簡単な場合、活性成分は塩基性ポリマーの溶液中の粗い分散体、コロイド状の分散体または分子状分散体の形態であってよく、またおそらく、混合物は適当な基材上に−通常はシリコーン処理された熱可塑性シート上に−コートされ、そして、含まれている溶媒の蒸発の後、後程ＴＴＳ／ＳＴＳの裏面になる別なシートで被覆されてよい。ＴＴＳ／ＳＴＳは、このような積層物からシート様構造物を所望の幾何学的形状に打ち抜くことにより得られる。
【００１４】
本発明の系にとって適当な基礎材料は、アクリル酸またはメタクリル酸およびこれらのエステルをベースとするポリマー、イソブチレン、エチレン／ビニルアセテート、エラストマー、スチレン／ジエンコポリマー、合成エラストマーまたはホットメルト接着剤である。このリストは決して完全ではないが、本発明の原理が広範に適用できることを示す。
【００１５】
本発明のＴＴＳ／ＳＴＳは２つまたはそれ以上の基材層を追加的に含んでよく、個々の基材相は異なる濃度の活性成分を含有してよい。さらに、個々の基材層は異なる触圧接着剤を有してよい。剥離が、他のメカニズムによってもたらされるのでないかぎり、剥離を制御することを可能にするために、活性成分を皮膚に送達するのを制御する制御膜を貯留部は備えていてもよい。
【００１６】
本発明のＴＴＳ／ＳＴＳの構造には、活性成分を浸透しない裏打ち層、および活性成分を同様に浸透しない保護シートまたは分離可能なシートが含まれる。裏打ち層として適当なのは特に、特別な強度に優れたポリエステルであるが、例えばポリ塩化ビニル、エチレン／ビニルアセテート、ビニルアセテート、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース誘導体およびその他多くのような皮膚との親和性のある事実上任意の合成物である。例えば、金属または他の拡散ブロック添加剤、例えばシリカ、アルミナまたは当業者に知られた類似の物質の蒸着によって、裏打ち層に追加の層が個々の場合に施されてよい。裏打ち層のための分離可能な保護層として同じ材料を使用することができるが、ただしそれが例えばシリコーン処理のような好適な表面処理によって分離可能であるものとする。しかしながら、ポリテトラフルオロエチレン処理された紙、セロファン、ポリ塩化ビニルなどのような他の分離可能な保護層を使用することもできる。
【００１７】
しかしながら、特定の実施態様においては、活性成分はそれを含む高粘度液体、半固体またはチキソトロピック基質が充填された袋様の貯留部中に存在してよい。半固体またはチキソトロピックな活性成分貯留部にゲル生成物が入っているなら、特に有利である。この場合、皮膚から離れた袋の裏面は、活性成分を浸透しないことが必要である。場合によっては、活性成分が浸透可能である膜が、活性成分の剥離の制御に代替することが可能である。
【００１８】
１つまたはそれ以上の基材層に存在する適当な賦形剤は例えば可塑剤である。これらは、使用するポリマーに従って、ドデカノール、ウンデカノール、オクタノールのような高級アルコール、ｎ−ブチルアジペート、トリグリセリドのようなカルボン酸エステル、または多価アルコールであってよい。
【００１９】
ＣＯＸ−２阻害剤を投与するために経皮治療系（ＴＴＳ）を使用する場合、例えばデカノール、ドデカノールのような脂肪アルコール、オレイン酸、ミリスチン酸のような脂肪酸、およびポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルのような浸透促進剤の存在は価値が高い。これらのうち、ポリオキシラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標））を使用するのが好ましい。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよび脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレートあるいは長鎖脂肪酸のメチル、エチルまたはイソプロピルアルコールとのエステルあるいは脂肪アルコールの酢酸または乳酸とのエステル、およびオレイン酸ジエタノールアミンのような物質もまた適当である。
【００２０】
【実施例】
実施例１：ＴＴＳの製造
本発明のＴＴＳは以下のように製造できる。例えば、ロフェコキシブ５０ｇおよび好適な浸透促進物質（例えばＢｒｉｊ（登録商標）３０）２０ｇを１，２−プロパンジオール２００ｇ中に溶解した。この溶液を適当な撹拌装置を使用してＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（米国）のシリコーン接着剤４３０１に添加し、そして可能なら均質な液／液分散体が生成するように分散した。簡単な装置を使用してこの分散体を例えばポリエチレンテレフタレートからつくられた支持シート上に均一にコートした。引き続いて制御下で乾燥して、シリコーン接着剤の溶媒および含まれているすべてのプロパンジオールを除去した。このようにして得た積層物を引き続いてポリエチレンテレフタレートの別なシート上に積層した。最後に特定の面積をもつＴＴＳを打ち抜き、適当な包装材に包装した。
【００２１】
実施例２：ＳＴＳの製造
本発明のＳＴＳは以下のように製造できる。例えば、ロフェコキシブ５０ｇを１，２−プロパンジオール２００ｇ中に溶解した。この溶液を適当な撹拌装置を使用してＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（米国）のシリコーン接着剤４３０１に添加し、そして可能なら均質な液／液分散体が生成するように分散した。簡単な装置を使用してこの分散体を例えばポリエチレンテレフタレートからつくられた弾性支持生地上に均一にコートした。引き続いて制御下で乾燥して、シリコーン接着剤の溶媒および含まれているすべてのプロパンジオールを除去した。このようにして得た積層物を引き続いてポリエチレンテレフタレートの別なシート上に積層した。最後に特定の面積をもつＳＴＳを打ち抜き、そして適当な包装材に包装した。
【国際公開パンフレット】
2004501971.tif 000002
2004501971.tif 000003
2004501971.tif 000004
2004501971.tif 000005
2004501971.tif 000006
2004501971.tif 000007
2004501971.tif 000008
2004501971.tif 000009
2004501971.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成14年2月27日(2002.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変性関節障害に由来する過敏状態に関連する症状を治療するための、また術後疼痛および月経痛を治療するために医薬活性成分として少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害剤を含有し、このＣＯＸ−２阻害剤が３−アリール−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２（Ｈ５）フラノンの群または４−（５−アリール−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの群に属することを特徴とする皮膚治療系。
【請求項２】
ＣＯＸ−２阻害剤が３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２（Ｈ５）フラノン（ロフェコキシブ）であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚治療系。
【請求項３】
ＣＯＸ−２阻害剤が４−［５−（５−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ）であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚治療系。
【請求項４】
経皮治療系であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚治療系。
【請求項５】
表面治療系であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚治療系。
【請求項６】
系内のＣＯＸ−２阻害剤の濃度が０．１〜５０重量％の範囲内にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚治療系。
【請求項７】
ＣＯＸ−２阻害剤の濃度が１〜１０重量％であることを特徴とする請求項６記載の皮膚治療系。
【国際調査報告】
2004501971.tif 000011
2004501971.tif 000012
2004501971.tif 000013
2004501971.tif 000014
2004501971.tif 000015
2004501971.tif 000016