(57)【要約】本発明は医療デバイス用コーティングに関する。該コーティングは、その組成が、例えば、広い範囲の表面に優れた接着性を達成するために調節され得るところの、ポリアルキレングリコールテレフタレートと芳香族ポリエステルとの特定のコポリマーを含む。該コーティングは更に、添加剤、例えば、生物学的活性剤を含むことができ、そしてそれは、コーティングの分解性が予め決められた速度にまた調節され得る故に、制御された様式においてインビボで放出され得る。本発明は更に、表面にコーティングを施与するための方法及びコーティングを含む医療デバイスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアルキレングリコールテレフタレートと芳香族ポリエステルとのコポリマーを含む医療デバイス用コーティング。
【請求項２】
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールテレフタレート、ポリプロピレングリコールテレフタレート、及びポリブチレングリコールテレフタレートの群から選ばれるところの請求項1記載のコーティング。
【請求項３】
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールテレフタレートであるところの請求項2記載のコーティング。
【請求項４】
ポリエステルが、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、及びポリブチレンテレフタレートの群から選ばれるところの請求項1〜3のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項５】
ポリエステルが、ポリブチレンテレフタレートであるところの請求項4記載のコーティング。
【請求項６】
コポリマーが、該コポリマーの重量に基づいて、20〜90重量%、好ましくは40〜70重量%のポリアルキレングリコールを含むところの請求項1〜5のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項７】
ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が、約150〜約4000、好ましくは約200〜約1500であるところの請求項1〜6のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項８】
コポリマーの重量平均分子量が、約10,000〜約300,000、好ましくは約40,000〜約120,000にあるところの請求項1〜7のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項９】
更に添加剤を含むところの請求項1〜8のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項１０】
添加剤が、抗バクテリア剤、抗真菌剤及び他の抗菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、免疫原剤、脂質、リポ多糖類、ホルモン並びに成長因子の群から選ばれる生物学的活性剤であるところの請求項9記載のコーティング。
【請求項１１】
添加剤が、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド及びたんぱく質の群から選ばれる生物学的活性剤であるところの請求項9記載のコーティング。
【請求項１２】
金属、金属合金、セラミックス、ガラス及びポリマー状物質の群から選ばれた表面に施与されたところの請求項1〜11のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項１３】
表面が、カテーテル、ステント、ファイバー、不織布、血管移植片、寛骨臼修正用の多孔性金属及びその他の多孔性金属、並びに組織エンジニアリング用の多孔性足場の群から選ばれる医療デバイスの表面であるところの請求項12記載のコーティング。
【請求項１４】
多孔性であるところの請求項1〜13のいずれか一つに記載のコーティング。
【請求項１５】
ブラシがけ、スプレー、すり込み、浸漬、押出し又は射出を含むところの、表面に請求項1〜14のいずれか一つに記載のコーティングを施与する方法。
【請求項１６】
表面が、コーティングの施与に先立って清掃され及び/又は機械的処理に付されるところの請求項15記載の方法。
【請求項１７】
コーティングがコポリマーの溶液又は懸濁物から施与されるところの請求項15又は16記載の方法。
【請求項１８】
生物学的活性剤が、溶液又は懸濁物中に含まれるところの請求項17記載の方法。
【請求項１９】
孔形成剤が、溶液又は懸濁物中に含まれるところの請求項17又は18記載の方法。
【請求項２０】
請求項1〜13のいずれか一つに記載のコーティングを含む医療デバイス。
【請求項２１】
カテーテル、ファイバー、不織布、血管移植片、寛骨臼修正用の多孔性金属及びその他の多孔性金属、歯科用充填物質、接合のための物質、組織の接着、針、骨ネジ及びその他の骨接合に使用される物質、心臓用パッチ、縫合材、コラーゲン、リン酸カルシウム、バイオガラス及びその他の軟質及び硬質の組織足場及び充填剤、ステント、骨欠陥を修復するための骨空隙充填剤、子宮内デバイス、根管充填剤、薬剤送出しポンプ、インプラント可能な注入ポンプ、スペーサーデバイス、医薬品を含むインプラント、及び組織エンジニアリング用足場の群から選ばれる請求項20記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療デバイス用コーティングに関する。本発明は更に、表面、例えば、医療デバイスの表面にコーティングを施与する方法、及び該コーティングを含む医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
多大な努力が医療デバイス用コーティングの研究にずっとあてられて来ている。医療デバイスの製造のために使用される物質は、例えば、強度性又は引張性及び伸縮性に関する他の考慮がしばしば優先する故に、生適合性の観点からは常には選択されない。
【０００３】
しかし、医療デバイス用コーティングは、医療デバイスの生適合性を拡張するために興味があるだけではない。これらはまた、生物学的活性剤の制御された放出を提供する可能性を与え、この場合に該コーティングがまた生分解性であることが必要である。
【０００４】
医療デバイス用コーティングの設計において直面した問題はたくさんある。より重大な問題の一つは、医療デバイスが作られるところの材料へのコーティングの接着性に関する。金属からセラミックス及びポリマー状物質へ変化する、多くの異なる物質が医療デバイスの製造のために使用される故に、良好なコーティングは全ての種類の物質に十分に接着することが重要である。しかし、これはしばしば問題ではない。
【０００５】
他の問題は医療デバイスが使用の間に曝される条件に関する。ある医療デバイス、例えば、カテーテルは、例えば、インビボにおいて変形に曝される。該デバイスが伸びるとき、コーティングが、破壊及び剥がれてくることなしに同一の変形を受けることができることが重要である。これは、インビボにおいて周囲の組織に医療デバイスの物質の表面を曝すことをもたらしたであろう。最も悪い状態において、コーティング部分は完全に該デバイスから分離し得た。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、異なる物質の医療デバイスの異なる種類のために普遍的に使用され得るところの医療デバイス用コーティング物質のための必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、この必要性を満たすコーティングを提供する。その性質が特定物質の特定の医療デバイスにおける施与の必要性及び要求に適合され得るところの特定のコポリマーが見出された。従って、本発明は、ポリアルキレングリコールテレフタレートと芳香族ポリエステルとのコポリマーを含む医療デバイス用コーティングに関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に従うコーティングは広い範囲の物質に施与され得る。コポリマーの組成が殆どどのタイプの物質とも良好な接着性を達成するように調節され得ることが、本発明の大きな利点の一つである。コポリマーのモノマーの性質及び分子量、並びに二つのモノマーの比率及びコポリマー自体の分子量は、コーティングの最適な性質プロフィールを達成するために使用され得るところの多数の変化を提供する。これらのパラメーターは、コーティングの接着性を調節するためにのみ役に立つのではない。他の性質がその上最適化され得る。そのような性質の例は、コーティングの分解性及び膨張挙動並びに弾性及び引張強度のような機械的性質を含む。他の性質及び利点は、下記の、発明のより詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明に従うコーティングは、ポリアルキレングリコールテレフタレート及び芳香族ポリエステルのコポリマーを含む。該コポリマーは、好ましくは20〜90重量%、より好ましくは40〜70重量%のポリアルキレングリコールテレフタレート、及び好ましくは80〜10重量%、より好ましくは60〜30重量%の芳香族ポリエステルを含む。本発明に従うコポリマーの好ましいタイプはブロックコポリマーの群により形成される。
【００１０】
ポリアルキレングリコールは約150〜約10000の重量平均分子量を有し得る。好ましくは、ポリアルキレングリコールは、200〜4000の重量平均分子量を有する。芳香族ポリエステルは好ましくは200〜9000、より好ましくは250〜4000の重量平均分子量を有する。該コポリマーの重量平均分子量は、好ましくは10,000〜300,000、より好ましくは40,000〜120,000にある。
【００１１】
重量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により適切に測定され得る。自体公知であるところのこの手法は、例えば、溶媒としてクロロホルム、ヘキサフルオロイソプロパノール又はm-クレゾール及び外部標準としてポリスチレンを使用して実行され得る。あるいは、重量平均分子量のための測定は、粘度法を使用することにより得られ得る(NEN-EN-ISO  1628-1を参照せよ)。該手法は例えば、溶媒としてクロロホルムを使用して25℃で実行され得る。好ましくは、コポリマーの固有粘度は0.2〜1.5dL/gにあり、これは、10,000と300,000との間の重量平均分子量に相当する。同様に、上記のGPCにより測定された重量平均分子量のためのより好ましい範囲はまた、固有粘度によって表され得る。
【００１２】
好ましい実施態様において、ポリアルキレングリコールテレフタレート成分は、式‐OLO‐CO‐Q‐CO‐の単位を有する。ここで、Oは酸素を表し、Cは炭素を表し、Lは、ポリ(オキシアルキレン)グリコールからの末端ヒドロキシル基の除去後に残る二価の有機基であり、かつQは二価の有機基である。
【００１３】
好ましいポリアルキレングリコールテレフタレートは、ポリエチレングリコールテレフタレート、ポリプロピレングリコールテレフタレート、及びポリブチレングリコールテレフタレート及びそれらのコポリマー、例えば、ポロキサマーの群から選ばれる。より好ましいポリアルキレングリコールテレフタレートは、ポリエチレングリコールテレフタレートである。
【００１４】
術語アルキレン及びポリアルキレンは通常、任意の異性体構造を言い、すなわち、プロピレンは1,2‐プロピレン及び1,3‐プロピレンの両者を含み、ブチレンは1,2‐ブチレン、1,3‐ブチレン、2,3‐ブチレン、1,2‐イソブチレン、1,3‐イソブチレン及び1,4‐イソブチレン(テトラメチレン) を含み、かつより高級なアルキレン同族体についても同様である。ポリアルキレングリコールテレフタレート成分は好ましくは、もし、ポリエステル成分への結合を与えることが必要なら、ジカルボン酸残基‐CO‐Q‐CO‐により終結される。基QはRと同一の定義を有する芳香族基であり得、又は脂肪族基、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン等であり得る。
【００１５】
ポリエステル成分は好ましくは、単位‐O‐E‐O‐CO‐R‐CO‐を有する。ここで、Oは酸素を表し、Cは炭素を表し、Eは、2〜8個の炭素原子を有する、置換又は非置換のアルキレン又はオキシジアルキレン基であり、かつＲは、置換又は非置換の二価の芳香族基である。
【００１６】
好ましい実施態様において、ポリエステルは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、及びポリブチレンテレフタレートの群から選ばれる。より好ましいポリエステルはポリブチレンテレフタレートである。
【００１７】
コポリマーの製造は今、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマーのための例により説明される。この記述に基づいて、当業者は、上記の種類内で任意の所望のコポリマーを製造することができるであろう。ポリアルキレングリコールテレフタレート/ポリエステルコポリマーを製造するための代替手法は、米国特許第3,908,201号明細書に開示されている。
【００１８】
ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマーは、ジメチルテレフタレート、(過剰の)ブタンジオール、ポリエチレングリコール、酸化防止剤及び触媒の混合物から合成され得る。該混合物は反応容器中に入れられ、そして約180℃に加熱され、そしてメタノールがエステル交換が進行するように蒸留される。エステル交換の間、メチルを持つエステル結合が、ブチレン及び/又はポリエチレングリコールを持つエステル結合で置き換えられる。エステル交換の後、温度が約245℃にゆっくりと上昇され、そして減圧(最終的に0.1ミリバール未満)が達成される。過剰なブタンジオールが留去され、そしてブタンジオールテレフタレートのプレポリマーがポリエチレングリコールと縮合して、ポリエチレン/ポリブチレンテレフタレートコポリマーを形成する。テレフタレート部分は、該コポリマーのポリブチレンテレフタレート単位にポリエチレングリコール単位を結合し、そして従って、そのようなコポリマーはまた時々、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー(PEGT/PBTコポリマー)と言われる。
【００１９】
原則として、上記のコポリマーの、本発明に従うコーティングは任意のタイプの表面に施与され得る。実際、コポリマーの性質が、全ての種類の物質への良好な接着性が達成され得るように広い範囲に亘って調節され得ることが本発明の大きな利点の一つである。同時に、コポリマーの性質が、インビボにおいてある所望の分解性プロフィールを与えるように設定され得、そしてそれは、添加剤、例えば、生物学的活性剤の制御された放出のためのコーティングの使用を可能にする。加えて、コポリマーの選ばれた組成に依存して、ある膨張挙動が設定され得る。膨張はコーティングからの活性剤の穏やかな放出を追加の手段として与え得る。コーティングが、例えば、インビボにおける使用の間に変形を受けるところの医療デバイスのあるタイプに使用されるとき、弾性挙動が非常に有用であり得る。
【００２０】
本発明に従うコーティングがその表面上へ施与され得るところの物質の例は、金属及び合金、セラミックス、ガラス、並びにポリマーを含む。金属の更に詳細な例は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオブ、モリブデン、ジルコニウム、タンタル、及びそれらの組み合わせを含む。更に、セラミックス物質、例えば、アルミナ及びジルコニア、ガラス、例えば、CaO-SiO2-P2O5から作られた生活性ガラス、並びにリン酸カルシウム、例えば、ヒドロキシアパタイト及びリン酸トリカルシウムが、本発明に従って被覆され得る。本発明のコーティングは更に、種々のポリマー及びプラスチック、更に好ましくはポリ酢酸又はポリグリコール酸のような生適合性又は生吸収性のもの、しかしまた、ポリオレフィン、例えば、(超高分子量)ポリエチレン等に施与され得る。
【００２１】
表面が被覆されるところの物質は、平らな、密な又は複雑な形状のボディーであり得る。それは、該ボディーの目的に全て依存して、多孔性、ビーズ状又は網目状の内側に伸びた表面を有し得る。
【００２２】
好ましい実施態様において、コーティングは医療デバイスに施与され、そしてそれはインビボにおいて使用されるべきである。本発明に従って施与され得るところの医療デバイスの例は、限定されるものではないが、カテーテル、ファイバー、不織布、血管移植片、例えば、寛骨臼修正用の多孔性金属、歯科用充填物質、接合のための物質(materials for approximation)、組織の接着、骨接合に使用される物質(例えば、針又は骨ネジ)、心臓用パッチ、縫合材、軟質及び硬質の組織足場及び充填剤(例えば、コラーゲン、燐酸カルシウム、バイオガラス)、ステント、骨欠陥を修復するための骨空隙充填剤、子宮内デバイス、根管充填剤、薬剤送出しポンプ、インプラント可能な注入ポンプ、スペーサーデバイス、医薬品を含むインプラント、及び組織エンジニアリング用足場を含む。
【００２３】
上記のように、本発明に従うコーティングが作られるところのコポリマーの組成は、種々の表面への接着のための最適な性質を与えるために調節され得る。加えて、該組成は、予め決められた他の性質、例えば、膨張挙動及び生分解性を達成するために調節され得る。この調節は次にようになされ得る。
【００２４】
ある状況において、二つのコーティングが施与されることが考えられた。例えば、コーティングが(金属又は金属合金表面のような)不活性な表面に施与されるべきである場合に、比較的疎水特性を有するコポリマーの第一のコーティング、及び異なる、余り疎水特性でないコポリマーの第二のコーティングが施与される。第一の疎水性コーティングが基材への接着性を促進することを提供し得るけれども、第二のコーティングは、生物学的活性剤の放出を助け又はそれを確実にし得る。
【００２５】
コーティングの分解速度は、コポリマー中のポリ(エチレングリコール)テレフタレートの重量パーセントにより設定され得る。PEGTのより多い量は通常より迅速な分解をもたらすであろう。
【００２６】
コーティングの膨張挙動は、ポリ(エチレングリコール)テレフタレートセグメントの長さ及び/又はコポリマー中のポリ(エチレングリコール)テレフタレートの重量パーセントにより影響され得る。PEGTのより多い量、又はより重要な、より長いPEGTセグメントは通常、コポリマーが張する傾向、並びに膨張の程度を増加する。
【００２７】
コーティングに組み込まれ得る上記の添加剤は、性質において広く変化し得る。原則として、任意のタイプの添加剤は、その性質又は使用された量がコポリマーのコーティング形成能を妨害しない限りは組み込まれ得る。コポリマーのコーティングが施与されるところの表面の意図された適用に依存して、添加剤が生物学的活性剤の群から選ばれ得る。コポリマーがインビボにおいて生分解性であり、かつ分子の拡散を許すので、添加剤は、制御された様式でコーティングの周囲に放出されるであろう。コポリマーのこの挙動は、欧州特許出願公開第0830859号公報に既に開示されている。これらの添加剤は、0〜50重量%、好ましくは1〜20重量%の範囲の量で溶液に加えられ得る。
【００２８】
本明細書において使用される術語「生物学的活性剤」は、治療又は予防効果を提供する剤を意味する。そのような剤は、限定されるものではないが、 (抗バクテリア及び抗真菌剤を含む) 抗菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、ホルモン免疫原剤、成長因子、脂質、及びリポ多糖類を含む。
【００２９】
組み込まれ得るところの生物学的活性剤は、限定されるものではないが、非ペプチド、非たんぱく質の小さな寸法の薬剤を含む。それらは、通常1500未満、及びとりわけ500未満であるところの分子量を有する。生物学的活性剤の第二の重要な群は、生活性ペプチド及びたんぱく質である。
【００３０】
組み込まれ得るところの非ペプチド、非たんぱく質の小さな寸法の薬剤の例は、限定されるものではないが、次のものを含む。即ち、
【００３１】
1.抗腫瘍剤:アルトレタミン、フルオロウラシル、アムサクリン、ヒドロキシカルバミド、アスパラギナーゼ、イフォスファミド、ブレオマイシン、ロムスチン、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、メルカプトプリン、クロルメチン、メトトレキサート、シスプラチン、ミトマイシン、シクロホスファミド、プロカルバジン、シタラビン、テニポシド、ダカルバジン、チオテーパ、ダクチノマイシン、チオグアニン、ダウノルビシン、トレオスルファン、ドキソルビシン、チオホスファミド、エストラムシン、ヴィンブラスチン、エトグルシド、ヴィンクリスチン、エトポシド、ヴィンデシン
【００３２】
2.抗菌剤
2.1抗生物質
ペニシリン:アンピシリン、ナフシリン、アモキシシリン、オキサシリン、アズロシリン、ペニシリンG、カルベニシリン、ペニシリンV、ジクロキサシリン、フェネチシリン、フロキサシリン、ピペラシリン、メシリナム、スルベニシリン、メチシリン、チカルシリン、メズロシリン
セファロスポリン:セファクロール、セファロチン、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドール、セフラジン、セファトリジン、セフスロジン、セファゾリン、セフタジジム、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォキシチン、セフロキシム、セファセトリル、ラタモキセフ、セファレキシン
アミノグリコシド:アミカシン、ネオマイシン、ジベカシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、トブラマイシン
マクロライド:アンホテリシンB、ノボビオシン、バシトラシン、ニスタチン、クリンダマイシン、ポリミキシン、コリスチン、ロヴァマイシン、エリトロマイシン、スペクチノマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン
テトラサイクリン:クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン
他の抗生物質:クロランフェニコール、リファマイシン、リファンピシン、チアンフェニコール
2.2化学治療剤
スルホンアミド:スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファジミジン、スルファメトキシピリダジン、スルファフラゾール、スルファフェナゾール、スルファレン、スルフイソミジン、スルファメラジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール又はスルファメトロールを伴うトリメトプリム
尿道防腐薬:メタナミン、キノロン(ノルフロキサシン、シノキサシン)、ナリジクス酸、ニトロ化合物(ニトロフラントイン、ニフルトイノール)、オキソリニック酸
嫌気性感染:メトロニダゾール
【００３３】
3.結核用薬剤:アミノサリチル酸、イソニアジド、シクロセリン、リファンピシン、エタンブトール、チオカルライド、エチオナミド、ヴァイオマイシン
【００３４】
4.らい病用薬剤:アミチオゾン、リファンピシン、クロファジミン、ナトリウムスルホキソン、ジアミノジフェニルスルホン(DDS、ダプソーン)
【００３５】
5.抗真菌剤:アンホテリシンB、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ナタマイシン、フルシトシン、ニスタチン、グリセオフルビン、
【００３６】
6.抗ウイルス剤:アシクロビール、イドクスウリジン、アマンチジン、メチサゾン、サイタラビン、ヴィダラビン、ガンシクロビール
【００３７】
7.アメーバー症の化学治療剤:クロロキン、インドキノール、クリオキノール、メトロニダゾール、デヒドロエメチン、パロモマイシン、ジロキサニド、フロアテチニダゾール、エメチン
【００３８】
8.抗マラリア剤:クロロキン、ピリメタミン、ヒドロキシクロロキン、キニン、メフロキン、スルファドキシン/ピリメタミン、ペンタミジン、ナトリウムスラミン、プリマキン、トリメトプリム、プログアニール
【００３９】
9.抗ぜん虫病剤:アンチモンカリウムタートレート、ニリダゾール、アンチモンナトリウムジメルカプトスクシネート、オキサムニキン、ベフェニウム、ピペラジン、ジクロロフェン、プラジクアンテル、ジエチルカルバマジン、ピランテルパルモエート、ヒカントン、ピリビウムパモエート、レバミゾール、スチボフェン、メベンダゾール、テトラミゾール、メトリホネート、チオベンダゾール、ニクロサミド
【００４０】
10.抗消炎剤:アセチルサリチル酸、メフェナミック酸、アクロフェナック、ナプロキセン、アゾプロパノン、ニフルミック酸、ベンジダミン、オキシフェンブタゾン、ジクロフェナック、ピロキシカム、フェノプロフェン、ピルプロフェン、フルルビフロフェン、ナトリウムサリサイクレート、イブプロフェンスリンダック、インドメタシン、チアプロフェニック酸、ケトプロフェン、トルメチン
【００４１】
11.抗痛風剤:コルヒチン、アロプリノール
【００４２】
12.中枢活性(オポイド)鎮痛剤:アルフェンタニル、メタドン、ベジトラミド、モルフィン、ブプレノルフィン、ニコモルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、コデイン、ペチジン、デキシトロモラミド、ピリトラニド、デキシトロプロポキシフェン、スフェンタニル、フェンタニル
【００４３】
13.局部麻酔剤:アルチカイン、メピバカイン、ブピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン
【００４４】
14.パーキンソン病用薬剤:アマンチジン、ジフェンヒドラミン、アポモルフィン、エトプロパジン、ベンズトロピンメシレート、レルゴトリル、ビペリデン、レヴォドーパ、ブロモクリプチン、リスライド、カルビドーパ、メチキセン、クロロフェノキサミン、オルフェナドリン、シクリミン、ポリシクリジン、デキセチミド、トリヘキシフェニジル
【００４５】
15.中枢活性筋弛緩剤:バクロフェン、カリソプロドール、クロロメザノン、クロロゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、フェバルバメート、メフェノキサロン、メフェネシン、メトキサロン、メトカルバモール、トルペリゾン
【００４６】
16.ホルモン及びホルモン拮抗剤
16.1コルチコステロイド
16.1.1ミネラロコルチコステロイド:コルチゾール、デゾキシコルチコステロン、フルロヒドロコルチゾン
16.1.2グルココルチコステロイド:ベクロメタゾン、ベータメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアンシノロン(アセトニド)
16.2アンドロゲン
16.2.1治療に使用されるアンドロゲンステロイド:ダナゾール、フルオキシメステロン、メステロン、メチルテストステロン、テストステロン及びそれらの塩
16.2.2治療に使用されるアナボリックステロイド:カルステロン、ナンドロロン及びその塩、ドロモスタノロン、オキサンドロロン、エチレストレノール、オキシメトロン、メタンドリオール、スタノゾロールメタンドロステノロン、テストラクトン
16.2.3抗アンドロゲン:酢酸シプロテロン
16.3エストロゲン
16.3.1治療用に使用されるエストロゲンステロイド:ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、エストリオール、エチニレストラジオール、メストラノール、キネストロール
16.3.2抗エストロゲン:クロロトリアニゼン、クロミフェン、エタモキシトリフェトール、ナホキシジン、タモキシフェン
16.4プロゲスチン:アリルレストレノール、デゾゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチニレストレノール、エチステロン、エチナジオールジアセテート、エチノジオール、ヒドロキシプロゲステロン、レヴォノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノレチンドロン、ノレチステロン、ノレチノドレル、ノルゲストレル、プロゲステロン
【００４７】
17.甲状腺薬剤
17.1治療に使用される甲状腺薬剤:レヴォチロニン、リオチロニン
17.2治療に使用される抗甲状腺薬剤:カルビマゾール、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル
【００４８】
非ペプチド、非たんぱく質、小さな寸法の薬剤、例えば、上記のものが組み込まれるべきであるとき、コポリマーのポリアルキレングリコールテレフタレート成分は、約200〜400の分子量を有する。また、ポリアルキレングリコールテレフタレート成分は、コポリマーの重量の20〜90重量%、好ましくはコポリマーの重量の約40〜約70重量%の量でコポリマー中に存在する。通常、芳香族ポリエステルは、コポリマーの10〜80重量%の量、好ましくはコポリマーの約30〜約60重量%の量でコポリマー中に存在する。
【００４９】
例えば、ステロイドホルモンのような疎水性の小さな寸法の薬剤が組み込まれるとき、好ましくは少なくとも疎水性抗酸化剤が存在する。採用され得るところの疎水性抗酸化剤は、限定されるものではないが、トコフェロール、例えば、α‐トコフェロール、β‐トコフェロール、γ‐トコフェロール、δ‐トコフェロール、ε‐トコフェロール、ζ1‐トコフェロール、ζ2‐トコフェロール、及びη‐トコフェロール;並びに1‐アスコルビン酸6‐パルミテートを含む。そのような疎水性抗酸化剤は、コポリマーの分解を遅延させ、かつ生物学的活性剤の放出を遅延させる。従って、疎水性又は親水性の抗酸化剤が、例えば、500より小さい分子量を有する小さな薬剤分子のような、コーティングから迅速に放出される傾向があるところの薬剤を含むところのマトリックスの形成にとりわけ適切である。少なくとも一つの疎水性抗酸化剤が、マトリックスの合計重量の約0.1〜約10重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の量でコーティング中に存在し得る。
【００５０】
コーティングが親水性の小さな寸法の薬剤、例えば、アミノグリコシドを含むとき、それはまた、疎水性抗酸化剤に加えて、コポリマーコーティングから剤の放出速度を遅延させるために採用され得るところの疎水性分子、例えば、コレステロール、エルゴステロール、リソコール酸、コール酸、ジノステロール、ベツリン、又はオレアノール酸を含み得る。そのような疎水性分子はコーティングへの水侵入を防ぐが、コーティングの分解性を弱めない。加えて、そのような分子は、150〜200℃の融点を有し又は放出されるべき生物学的活性剤、例えば、小さな薬剤分子のためのコーティング拡散係数を減ずる。従って、そのような疎水性分子が、コーティングからの生物学的活性剤のより持続された放出を提供する。少なくとも一つの疎水性分子は、約0.1〜約20重量%、好ましくは1.0〜5.0重量%の量でコーティング中に存在し得る。
【００５１】
もし、ポリマーの親水性を増加させ、そしてそれにより、コポリマーの分解速度及び薬剤放出速度を増加することが所望されるなら、コポリマーは、脂肪族部分、例えば、コハク酸エステルで芳香族部分を部分的に置き換えることにより、及び/又はジオキシエチレンでアルキレンを部分的に置き換えることにより変性され得る。例えば、テレフタレートは、コハク酸ジメチルで出発成分としてのジメチルテレフタレートを部分的に置き換えることにより、約0.1〜約20モル%、好ましくは約0.1〜約5モル%の量でコハク酸エステルにより置き換えられ得る。他の例として、ブチレンは、出発物質としてのジメチレングリコールで1,4‐ブタンジオールを置き換えることにより、約0.1〜約20モル%、好ましくは約0.5〜約2モル%の量でオキシジエチレンにより置き換えられる。
【００５２】
コーティング中に有利に含まれ得るところのペプチド又はたんぱく質の例は、限定されるものではないが、免疫原ペプチド又は免疫原たんぱく質を含み、これらは、限定されるものではないが次のものを含む。
【００５３】
成長因子:骨形態形成たんぱく質、変形成長因子、繊維芽細胞成長因子、表皮性成長因子等
【００５４】
毒素:ジフテリア毒素、破傷風毒素
【００５５】
ウイルス表面抗原又はウイルスの部分:アデノウイルス、Epstein-Barrウイルス、アメーバー性肝炎A ウイルス、アメーバー性肝炎B ウイルス、ヘルペスウイルス、HIV-1、HIV-2、HTLV-III、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、はしかウイルス、乳頭種ウイルス、パラミクソウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス、種痘(天然痘)ウイルス、黄熱病ウイルス
【００５６】
バクテリア表面抗原又はバクテリアの部分:Bordetella pertussis、Helicobacter  pylori、Clostridium  tetani、Corynebacterium  diphtheria、Escherichia  coli、Haemophilus  influenza、Klebsiella  species、Legoinella  pneumophila、Mycobacterium  bovis、Mycobacterium  leprae、Mycobacterium  tuberculosis、Neisseria  gonorrhoeae、Neisseria  meningitidis、Proteus  species、Pseudomonas  aeruginosa、Salmonella  species、Shigella  species、Staphylococcus  aureus、Streptococcus  pyogenes、Vibro  cholera、Yersinia  pestis
【００５７】
病気を引起す寄生生物の表面抗原又は寄生生物の部分:Plasmodium  vivax‐マラリア、Plasmodium  falciparum‐マラリア、Plasmodium  ovale‐マラリア、Plasmodium  malariae‐マラリア、Leishmania  tropica‐リーシュマニア症、Leishmania  donovani‐リーシュマニア症、Leishmania  branziliensis‐リーシュマニア症、Trypanosoma  rhodescense‐sleeping  sickness、Trypanosoma  gambiense‐sleeping  sickness、Trypanosoma  cruzi‐シャーガス病、Schistosoma  mansoni‐住血吸虫症、Schistosomoma  haematobium‐住血吸虫症、Schistosoma  japonicum‐住血吸虫症、Trichinella  spiralis‐トリキネラ症、Stronglyloides  duodenale‐鉤虫、Ancyclostoma  duodenale‐鉤虫、Necator  americanus‐鉤虫、Wucheria  bancrofti‐フィラリア症、Brugia  malaya‐フィラリア症、Loa  loa‐フィラリア症、Dipetalonema  perstaris‐フィラリア症、Dracuncula  medinensis‐フィラリア症、Onchocerca  volvulus‐フィラリア症
【００５８】
免疫グロブリン:IgG、IgA、IgM、Antirabies  immunoglobulin、Antivaccinia  immunoglobulin
【００５９】
抗毒素:Botulinum  antitoxin、ジフテリア抗毒素、ガス壊疽抗毒素、破傷風抗毒素
【００６０】
カプセルに入れられ得るところの他のペプチド又はたんぱく質は、限定されるものではないが、足及び口の病気に対して免疫性の応答を導き出すところの抗原、ホルモン及び成長因子、例えば、小胞刺激ホルモン、プロラクチン、アンギオゲニン、表皮性成長因子、カルシトニン、エリトロポイエチン、甲状腺親和性放出ホルモン、インスリン、成長ホルモン、インスリン様成長因子1及び2、骨格成長因子、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン、黄体形成ホルモン、神経成長因子、副腎皮質刺激性ホルモン(ACTH)、神経成長ホルモン放出ホルモン(LHRH)、パラチロイドホルモン(PTH)、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、バソプレッシン、コレキストキニン、及びコルチコトロピン放出ホルモン;サイトキニン、例えば、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、及び腫瘍壊死因子:繊維素溶解性酵素、例えば、ウロキナーゼ、腎臓プラスミノゲン活性薬;及び凝塊因子、例えば、Protein  C、Factor  VIII、Factor  IX、Factor  VII及びAntithrombin  IIIを含む。カプセルに入れられ得るところの他のたんぱく質又はペプチドの例は、限定されるものではないが、アルブミン、房ナトリウム排泄増加因子、レニン、スーパーオキシドディスムターゼ、α1‐アンチトリプシン、肺界面活性剤たんぱく質、バシトラシン、ベスタチン、サイドスポリン、デルタスリープ‐インクルーディングペプチド(DSIP)、エンドルフィン、グルカゴン、グラミシジン、メラノサイト阻害因子、ニューロテンシン、オキシトシン、ソモスタチン、テルプロチド、血清チミド因子、チモシン、DDAVP、デルモルフィン、メット‐エンケファリン、ペプチドグリカン、サチエチン、チモペンチン、フィブリン分解生成物、デス‐エンケファリン‐α‐エンドルフィン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ロイプロリド、α‐MSH、及びメットケファミドを含む。しかし、本発明の範囲は、任意の特定のペプチド又はたんぱく質に限定されないことが理解されなければならない。
【００６１】
コーティングを施与する前に、施与されるべき表面は好ましくは清掃され又は処理されて、任意の汚染を除去し、そしてコーティングの良好な接着性を促進する。清掃のための種々の方法が使用され得る。金属インプラントは、脱脂剤、即ち、アセトン、アルキルアルコール等で濯がれることができ、そして次いで、純水で完全に濯がれることができる。
【００６２】
コーティング接着性を改善するために、種々の表面処理が金属インプラントに施され得る。機械的表面処理、例えば、サンド‐ブラスチング、スコーリング(scoring)、ポリッシング及びグリンディングは、インプラントの表面粗さを増大し得、そしてコーティングと金属基材との間の結合強度を改善する。同様の目的のために、化学表面処理がまた、コーティングに先立って金属基材に施与され得る。金属に利用できる他の化学処理のうち、強鉱酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸及び過塩素酸によりインプラント可能なデバイスを処理することによる酸エッチングが好ましいであろう。酸化剤、例えば、硝酸、過酸化ハロゲン酸、ヒドロキシパーオキシド、又は過酸化水素により金属デバイスを処理して、新鮮な金属酸化物層を形成することがまた有用であり得る。機械的又は化学的処理の後に、表面汚染を除去するために超音波の下に純水によりインプラントを濯ぐことが必要である。
【００６３】
本発明に従うコーティングは、ブラシがけ、スプレー、すり込み(wiping)、浸漬、押出し又は射出によるような当業者の公知の方法により表面に施与され得る。後者の三つの方法は、多孔性の構造又は繊維状の網目が被覆されるべであるときに好ましい。これらの方法の使用はコポリマーの浸透を許し、そのコーティングがデバイスの孔及び全表面の(一様な)コーティングの内側に形成される。ブラシ及びスプレーは、孔のないデバイスに場合に好ましい。
【００６４】
所望なら、有機溶剤がコポリマーを溶解するために使用され得る。適切な溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ヘキサフルオロイソプロパノール等である。適切な溶剤の選択は、選ばれたコポリマーの組成に依存するであろう。あるいは、熱が、コーティングが形成されるべきであるところのコポリマーを処理するために適用され得る。
【００６５】
生物学的活性剤は、コーティングが形成されるところのコーティング溶液にそれを溶解することによりコーティングに組み込まれ得る。この故に、均一な溶液が形成され、又は懸濁物が分散により形成される。あるいは、生物学的活性剤の溶液がコポリマー溶液と混合されて、均一な混合物又はエマルジョンを形成し得る。また、生物剤が、物理的混合、例えば、押出によりコポリマーと共に組み込まれ得る。後者の場合に熱が施与される故、生物学的活性剤の安定性及び/又は活性を害しないことに注意がされなければならない。
【００６６】
もし、多孔性のコーティングが形成されることが所望されるなら、孔形成剤が、コーティングが形成されるところのコポリマーの溶液又は懸濁物に含まれ得る。孔形成剤は、有機溶剤、水、塩(塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム等)、砂糖及び水溶性合成ポリマーを含み得る。そのような孔形成剤を使用して、孔が、該剤の浸出により、又は相分離により作り出され得る。
【００６７】
本発明のコポリマーの厚さは、数ミクロンから任意の所望の厚さ(最大数百ミクロン)までの範囲であり得る。コーティングの厚さは、コーティングを製造するために使用されるところのコポリマー溶液の粘度により調節され得る。コポリマー溶液の粘度は、コポリマーの分子量、溶液中のコポリマーの濃度、選ばれた溶剤、温度等のようなパラメータにより調節され得る。スプレー又はブラシがけの場合に、スプレー時間及び流速がまた、コーティングの厚さに影響を与え得る。
【００６８】
本発明は更に、次の限定するものではない実施例により説明される。
【００６９】
実施例
多孔性足場は、ポレエチレングリコール(PEG、MW=300グラム/モル)とポリブチレンテレフタレート(PBT)とのコポリマーから、欧州特許出願公開第01200328.1号公報の実施例1に開示されたように製造された。ここで、PBTの重量%は55%であった。該公報の内容は引用することにより本明細書に組み込まれる。該足場の多孔度は、約77体積/体積%であった。被覆されるべき足場の約400ミリグラムが、真空ポンプに接続されたグリッドに据え付けられた(概要表現のための図1を参照せよ)。
【００７０】
コーティングエマルジョンが、ウルトラトラックス(ultra-turrax)混合(19krpmにおいて30秒間、Ika  Labortechnik  T25)を使用して、たんぱく質溶液(1.0ミリリットル、リン酸緩衝塩溶液(PBS)1ミリリットル当り50ミリグラムのリソチーム、pH7.4)をポリマー溶液(6ミリリットルのクロロホルム、1グラムの、ポエチレングリコール(PEG、MW=1000グラム/モル)とポリブチレンテレフタレート(PBT)とのコポリマー、ここで、PBTの重量パーセントは30%であった。)と混合することにより製造された。得られた油中水エマルジョンは足場の頂部に注がれ、そして300Torrの減圧が5分間与えられた。その後、足場は室温で減圧下に一晩乾燥された。
【００７１】
被覆された足場からのリソチームの放出を評価するために、約75ミリグラムの片が1ミリリットルのPBS(pH7.4)中で保温された。ガラス瓶は37℃において連続的に振とうされ、そして試料が種々の時間点で採取された。緩衝溶液中のたんぱく質濃度は、標準のCoomassie  Blue検査(Pierce)を使用して測定された。図2に、被覆された足場からのリソチームの放出が与えられている。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】エマルジョンを含むたんぱく質を使用して多孔性足場を被覆する原理を示した図である。
【００７３】
【図２】被覆された足場からのリソチームの放出を示す図である。
【図１】
2004531307.tif 000002
【図２】
2004531307.tif 000003
【国際公開パンフレット】
2004531307.tif 000004
2004531307.tif 000005
2004531307.tif 000006
2004531307.tif 000007
2004531307.tif 000008
2004531307.tif 000009
2004531307.tif 000010
2004531307.tif 000011
2004531307.tif 000012
2004531307.tif 000013
2004531307.tif 000014
2004531307.tif 000015
2004531307.tif 000016
2004531307.tif 000017
2004531307.tif 000018
2004531307.tif 000019
2004531307.tif 000020
2004531307.tif 000021
2004531307.tif 000022
2004531307.tif 000023
2004531307.tif 000024
2004531307.tif 000025
2004531307.tif 000026
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531307.tif 000027
【国際調査報告】
2004531307.tif 000028
2004531307.tif 000029