(57)【要約】本発明は、チオメチルチオ鎖がセフェム環のＣ−３位内に導入された新規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容される無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体に関する。本発明は、またこれらの化合物を含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004512266.tif 000019
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、アリールチオ、または窒素原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、水素またはカルボキシ保護基を示し、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲを示し、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮを示し、
ｎは、１または２の整数を意味し、かつ、
Ａｒは、下記式の一つで示されるヘテロアリール基を示す。
【化２】
2004512266.tif 000020
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＩは、６−員環がピリミジン構造を形成する条件で、互いに独立して、ＮまたはＣ（またはＣＨ）を示し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換またはＣ１−６アルキルおよびＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたアミノを示し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたＣ１−６アルキルチオ、または非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたアミノを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルよりなる群から選択された置換基によって置換されたアミノを示し、かつ
−−−−−は、単結合または二重結合を意味する］
で示されるセファロスポリン化合物、またはその薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体。
【請求項２】
下記化合物：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−｛［２−［（２，５−ジクロロアニリノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［２，５−ジクロロ（メチル）アニリノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
１，４−ジアミノ−２−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）スルファニル｝メチル）スルファニル］−ピリミジン−１−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−５−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−１，４，６−トリアミノ−２−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］ピリミジン−１−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−１，２−ジアミノ−４−［（｛（Ｅ）−３−［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［２−（エチルスルファニル）−６−メチル−４−ピリミジニル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−２，７−ジアミノ−５−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチルピリミジン−１−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（５，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−５−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−１，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−３−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−１，３−ジイウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−エチル−１，３，５−トリアジン−１，３−ジイウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−５−［（｛［（２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）］スルファニル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，５］トリアジン−４−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［６−メチル−２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−１，４，６−トリアミノ−２−［（｛［（２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）］スルファニル｝メチル）スルフィニル］−５−メチルピリミジン−１−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−｛［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−スルファニル）メチル］スルファニル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［２−（エチルスルファニル）−６−メチル−４−ピリミジニル］スルファニル）メチル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
７−アミノ−５−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
２，７−ジアミノ−５−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−｛［（｛４−ヒドロキシ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ピリミジニル｝スルファニル）メチル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、および
２，４−ジアミノ−６−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチルピリミジン−１−イウム
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
下記式（Ｖ）：
【化３】
2004512266.tif 000021
（Ｖ）
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑおよびｎは、それぞれ請求項１の定義と同義であり、
ｐは、０または１の整数を意味し、かつ
Ｘ’は、ハロゲン原子を示す］
で示される化合物を、下記式（ＶＩ）：
【化４】
2004512266.tif 000022
［式中、Ａｒは、請求項１の定義と同義である］
で示される化合物と反応させた後、所望によりアルカリ金属を添加し、下記式（ＶＩＩ）：
【化５】
2004512266.tif 000023
（ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑ、ｎおよびＡｒは、それぞれ請求項１の定義と同義である］
で示される化合物を得、式（ＶＩＩ）で示される化合物のＳ→オキサイドを還元することを特徴とする方法。
【請求項４】
さらに、酸の保護基を除去する工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
薬剤学的に許容され得る担体とともに活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬剤学的に許容され得る塩を含む抗生物質製剤。
【請求項６】
単位投与形態が、式（Ｉ）で示される化合物を約５０〜１５００ｍｇ含有する、請求項５記載の抗生物質製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、抗生物質として有用な新規なセファロスポリン化合物に関するものである。より具体的には、本発明は抗菌剤として有用であり、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等の菌株に強力な活性を持つ下記式（Ｉ）で示される新規なセファロスポリン化合物、薬剤学的に許容され得るその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体に関する。
【０００２】
【化６】
2004512266.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、アリールチオ、または窒素原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、水素またはカルボキシ保護基を示し、
ＱはＳ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲを示し、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮを示し、
ｎは、１または２の整数を意味し、かつ、
Ａｒは、下記式の一つで示されるヘテロアリール基を示す。
【化７】
2004512266.tif 000003
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＩは６−員環がピリミジン構造を形成する条件で、互いに独立して、ＮまたはＣ（またはＣＨ）を示し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換またはＣ１−６アルキルおよびＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたアミノを示し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたＣ１−６アルキルチオ、または非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたアミノを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルよりなる群から選択された置換基によって置換されたアミノを示し、かつ
−−−−−は単結合または二重結合を意味する。］
【０００３】
本発明は、また上記定義の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法および活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含有する抗生物質製剤に関する。
【０００４】
背景技術
セファロスポリン系抗生物質は、人体および動物において病原性バクテリアによる感染性疾患の治療に広く使われており、特に、ペニシリン化合物のような他の抗生物質に耐性のあるバクテリアによって引き起こされた疾病の治療とペニシリン過敏性患者の治療に有用である。このような感染性疾患の治療のほとんどの場合に、グラム陽性およびグラム陰性菌のいずれかに対して抗菌活性を示す抗生物質を使用することが望ましく、このようなセファロスポリン抗生物質の抗菌活性はセフェム環の３−位または７−位に存在する置換基の種類によって大きく影響を受けていることはよく知られた事実である。従って、広範囲なグラム陽性およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を見せる抗生物質を開発しようという試みから、今まで３−位または７−位に種々の置換基が導入された数多くのセファロスポリン抗生物質が開発されてきた。
【０００５】
例えば、英国特許第１，３９９，０８６号には下記式（ＩＩ）で示されるセファロスポリン誘導体が広範囲、かつ総括的に説明されている。
【化８】
2004512266.tif 000004
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ７は、水素または有機基を示し、
Ｒ８は、エーテル化された１価有機基であり、炭素原子を経て酸素に連結されており、
Ａは、−Ｓ−または＞Ｓ→Ｏを示し、かつ
Ｂは、有機基を示す。］
【０００６】
これらの化合物の開発以後、広範囲な抗菌スペクトルの抗生物質を開発しようという数多くの試みがあり、その結果、多くのセファロスポリン抗生物質が開発された。このような開発によって式（ＩＩ）のセフェム環の７−位にアシルアミド基およびＣ−３位に特定の基を導入する等の多角的な研究が試みられた。
【０００７】
最近、グラム陽性菌の耐性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）が深刻な院内感染の問題となり、ＭＲＳＡに対する強力な活性を示すセファロスポリン系化合物として、Ｃ−３位にアリールチオ基を導入しようとする多くの試みがあった。
【０００８】
すなわち、日本公開特許第９８−３６３７５号には下記式（ＩＩＩ）のセファロスポリン誘導体が広範囲、かつ総括的に記述にされており、Ｃ−３位にアリールチオ基を導入することによって広範囲な病原菌に対する活性を高めている。
【０００９】
【化９】
2004512266.tif 000005
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ９は、置換されたアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシまたはヘテロ環基を示し、
Ａは、保護されたアミノ、ヒドロキシまたはメチレン基を示し、
Ｒ１０は、保護されたカルボキシまたはカルボキシルレートを示し、
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、アジド、ニトロ、置換されたアルキル、アルケニル、ジクロロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルコキシイミノ、ウレイド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはスルファモイルを示し、または２−置換されたピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニルまたはフテリジニルを示し、
ｍは、０または１を意味する。］
【００１０】
上記特許には、Ｃ−３位に存在するチオアリール基内にヘテロ芳香族環が導入されているのに対し、本発明はセフェム環のＣ−３位に存在する鎖状のチオメチルチオを記載している。すなわち、上記日本特許は、セフェム環のＣ−３位に存在するチオメチルチオ鎖内に導入されている置換基として、非置換もしくは置換されたピリミジニル基またはピリジル基については言及していない。
【００１１】
７−位内にアシル基およびＣ−３位内にピリジン基を導入することによって、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる深刻な院内感染に対して強力な活性を表すことができる、セファロスポリン化合物を開発しようとすることが試みられた。その代表的な例は、ヨーロッパ公開特許第ＥＰ ９６−７２７４２号に記載された下記式（ＩＶ）の化合物である。
【化１０】
2004512266.tif 000006
（ＩＶ）
［式中、
アシルは、Ａｒ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−を示し、ここでＡｒは疎水性の置換されたフェニル、ピリジルまたはベンズチアゾールを示し、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、アルキルまたはアミノアルキルカルボニルアミノを示し、かつ
Ｒ１４は、置換された脂肪族、芳香族またはアリール脂肪族基、または糖部分を持つ基を示す。］
【００１２】
上記ヨーロッパ特許には、Ｃ−３位に存在するチオアリール基に種々のヘテロ芳香族環が導入されているのに対して、本発明はセフェム環のＣ−３位に存在する鎖状のチオメチルチオを記載している。すなわち、上記日本特許には、セフェム環のＣ−３位に存在するチオメチルチオ鎖内に導入されている置換基として、非置換もしくは置換されたピリミジニル基またはピリジル基については言及していない。
【００１３】
発明の開示
すなわち、本発明者らはＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して広範囲な抗菌活性を示すセファロスポリン化合物を開発するために鋭意研究を行なってきた。その結果、上記要件を満たすＣ−３位のチオメチルチオ鎖に所望により置換されたピリミジニル基を有する特定のセファロスポリン化合物を見出し、本発明の完成に至った。
【００１４】
従って、本発明の目的は上述した式（Ｉ）で示される化合物、その薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体を提供するものである。
【００１５】
本発明は、また式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法および式（Ｉ）で示される化合物を活性成分として含む抗生物質製剤を提供することを目的とする。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、下記式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体に関する。
【化１１】
2004512266.tif 000007
（Ｉ）
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、アリールチオ、または窒素原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、水素またはカルボキシ保護基を示し、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲを示し、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮを示し、
ｎは、１または２の整数を意味し、かつ、
Ａｒは、下記式の一つで示されるヘテロアリール基を示す。
【化１２】
2004512266.tif 000008
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＩは、６−員環がピリミジン構造を形成する条件で、互いに独立して、ＮまたはＣ（またはＣＨ）を示し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、または非置換またはＣ１−６アルキルおよびＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたアミノを示し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたＣ１−６アルキルチオ、または非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルからなる群から選ばれる置換基によって置換されたアミノを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して水素、Ｃ１−６アルキル、または非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６アミノアルキルよりなる群から選択された置換基によって置換されたアミノを示し、かつ
−−−−−は単結合または二重結合を意味する。
【００１７】
本発明にかかる式（Ｉ）で示される化合物はその使用目的に応じて注射用製剤および経口用製剤として投与することができる。
【００１８】
式（１）の化合物の薬剤学的に許容され得る無毒性塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等のような無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、蟻酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸のような有機カルボン酸との塩またはメタンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸との塩、およびペニシリンとセファロスポリン技術分野で広く知られ広範囲に用いられている他の酸との塩を含む。これらの酸付加塩は通常の技術のいずれかによって製造できる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基と無毒性塩を形成することができる。この目的のために用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例：重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等）等のような無機塩基とアミノ酸のような有機塩基が含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル　メチルエステルおよびペニシリンとセファロスポリン分野で広く知られ広範囲に用いられる他の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。このようなエステルは公知の方法のいずれかによって製造できる。
【００２０】
本発明にかかる式（Ｉ）で示される化合物の代表的な例は、次の通りである。
Ｉ−１：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−３：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−４：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−５：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−｛［２−［（２，５−ジクロロアニリノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−６：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［２，５−ジクロロ（メチル）アニリノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−７：
１，４−ジアミノ−２−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）スルファニル｝メチル）スルファニル］−ピリミジン−１−イウム、
Ｉ−８：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−５−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
Ｉ−９：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１０：
（６Ｒ，７Ｒ）−１，４，６−トリアミノ−２−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］ピリミジン−１−イウム、
Ｉ−１１：
（６Ｒ，７Ｒ）−１，２−ジアミノ−４−［（｛（Ｅ）−３−［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イウム、
Ｉ−１２：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［２−（エチルスルファニル）−６−メチル−４−ピリミジニル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１３：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１４：
（６Ｒ，７Ｒ）−２，７−ジアミノ−５−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
Ｉ−１５：
（６Ｒ，７Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチルピリミジン−１−イウム、
Ｉ−１６：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１７：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（５，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１８：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−５−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１９：
（６Ｒ，７Ｒ）−１，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−３−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−１，３−ジイウム、
Ｉ−２０：
（６Ｒ，７Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−エチル−１，３，５−トリアジン−１，３−ジイウム、
Ｉ−２１：
（６Ｒ，７Ｒ）−５−［（｛［（２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）］スルファニル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，５］トリアジン−４−イウム、
Ｉ−２２：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［６−メチル−２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２３：
（６Ｒ，７Ｒ）−１，４，６−トリアミノ−２−［（｛［（２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）］スルファニル｝メチル）スルフィニル］−５−メチルピリミジン−１−イウム、
Ｉ−２４：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２５：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２６：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２７：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−｛［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−スルファニル）メチル］スルファニル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２８：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２９：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［２−（エチルスルファニル）−６−メチル−４−ピリミジニル］スルファニル）メチル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−３０：
７−アミノ−５−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
Ｉ−３１：
２，７−ジアミノ−５−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウム、
Ｉ−３２：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−｛［（｛４−ヒドロキシ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ピリミジニル｝スルファニル）メチル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、および
Ｉ−３３：
２，４−ジアミノ−６−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチルピリミジン−１−イウム。
【００２１】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体は、
【化１３】
2004512266.tif 000009
（Ｉ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｎおよびＡｒは、上記と同義であり、下記式（Ｖ）の化合物を任意にアルカリ金属の添加に続いて、下記式（ＶＩ）の化合物と反応させて下記式（ＶＩＩ）の化合物を収得し、下記式（ＶＩＩ）のＳ→オキサイドを還元させる方法によって製造することができる。必要ならば、上記方法は反応以前または以後に酸保護基を除去する工程をさらに含む。
【化１４】
2004512266.tif 000010
（Ｖ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑおよびｎは、式（Ｉ）の定義と同義であり、
ｐは、０または１の整数を意味し、かつ
Ｘ’は、ハロゲン原子を示す。
【化１５】
ＨＳ−Ａｒ　　　　　　（ＶＩ）
式中、Ａｒは、上記と同義である。
【化１６】
2004512266.tif 000011
（ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑ、ｎおよびＡｒは、式（Ｉ）の定義と同義である。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物を製造する本発明にかかる方法において、式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜２モルの式（ＶＩ）の化合物を用いる。
【００２３】
反応温度は広い範囲で変えることができ、一般的には−１０〜５０℃、好ましくは２０〜３５℃の温度である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための本発明にかかる方法は、溶媒を使用して行うことができる。この目的に適した溶媒は非反応性溶媒であり、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドサイド、塩化メチレン等が挙げられる。
【００２５】
上記方法で、カルボキシ保護基であるＲ３は温和な条件で容易に除去されるものならば適当である。カルボキシ保護基Ｒ３の代表的な例は、（低級）アルキルエステル（例：メチルエステル、ｔ−ブチルエステル等）、（低級）アルケニルエステル（例：ビニールエステル、アリルエステル等）、（低級）アルキルチオ（低級）アルキルエステル（例：メチルチオメチルエステル等）、ハロ（低級）アルキルエステル（例：２，２，２−トリクロロエチルエステル等）、置換または非置換アラルキルエステル（例：ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル等）またはシリルエステル等が挙げられる。上記のカルボキシ保護基は加水分解、還元等の温和な反応条件下で容易に除去されて遊離カルボキシ基を形成できるものであり、式（Ｉ）化合物の化学的性質によって適切に選択して使用する。
【００２６】
脱離基Ｘ’は例えば、塩素、フッ素およびヨウ素等のハロゲン原子を示す。式（Ｖ）のＸ’で示されたハロゲン原子の他のハロゲン原子への転換は通常の方法によって行うことができる。例えば、Ｘ’がヨード原子である式（Ｖ）の化合物は、Ｘ’が塩素原子である式（Ｖ）の化合物とアルカリ金属ヨウ化物を反応させることによって得ることができる。
【００２７】
本発明の出発物質である式（Ｖ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下でジハロゲノメタンまたはジハロゲノエタンと反応させることによって得ることができる。通常有機第２級アミンおよび芳香族アミンのようなアミンが塩基として用いられるが、ジハロゲノメタンまたはジハロゲノエタンは、ブロモクロロメタン、ブロモクロロエタン、クロロヨードメタンまたはクロロヨードエタン等が挙げられる。
【化１７】
2004512266.tif 000012
（ＶＩＩＩ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｑおよびｐは、上記と同義である。
【００２８】
本発明の中間体である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＸ）の化合物またはその塩をアシル化剤で活性化させた後、下記式（Ｘ）の化合物と反応させて製造できる。
【化１８】
2004512266.tif 000013
（ＩＸ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＺは上記と同義である。
【化１９】
2004512266.tif 000014
（Ｘ）
式中、
Ｒ３およびｐは、上記と同義である。
【００２９】
式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の構造式中の点線は、２−セフェムまたは３−セフェム化合物それぞれ、またはこれらの混合物であることを示す。式（Ｘ）の化合物で点線は式（Ｘ）の化合物が単独として下記式（Ｘａ）の化合物もしくは（Ｘｂ）の化合物それぞれを示し、または式（Ｘａ）の化合物もしくは（Ｘｂ）の化合物の混合物であることを示す。
【化２０】
2004512266.tif 000015
（Ｘａ）
【化２１】
2004512266.tif 000016
（Ｘｂ）
式中、Ｒ３およびｐは、上記と同義である。
【００３０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するために、式（ＩＸ）の活性形であるアシル化誘導体は酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物（好ましくは、メチルクロロホルメート、メジチレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドもしくはクロロホスフェートで形成される酸無水物）または活性化されたエステル（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応で形成されるエステル）等が挙げられる。また、アシル化反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下に式（ＩＸ）の遊離酸によっても行うことができる。一方、アシル化反応は通常３級アミン、好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの有機塩基や重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下で良く行うことができる。この反応で使用される溶媒としては、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等のような種類の溶媒等が挙げられる。また、上記溶媒から選択される２つ以上のものを含有する混合溶媒も使用することができる。反応は水溶液でも行うことができる。
【００３１】
このアシル化工程の反応温度は−５０〜５０℃、好ましくは、−３０〜２０℃程度であり、式（ＩＸ）の化合物のアシル化剤は式（Ｘ）の化合物１当量に対し、等モル量またはわずかに過剰量、すなわち、１．０５〜１．２当量を使用することができる。
【００３２】
上述した式（Ｉ）で示される化合物の製造において、式（Ｖ）の化合物のアミノ保護基や酸保護基は、セファロスポリンの分野で広く知られた通常の方法で除去することができる。すなわち、加水分解または還元方法によって保護基を除去でき、酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基またはアルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または塩酸等の無機酸を用いて行う。
【００３３】
上記反応の反応生成物から再結晶化、電気泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換樹脂クロマトグラフィー等のような種々の方法によって目的とする式（Ｉ）で示される化合物を分離および精製できる。
【００３４】
本発明はまた、薬剤学的に許容され得る担体とともに活性成分として式（Ｉ）で示される化合物またはその薬剤学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【００３５】
本発明の化合物は、その使用目的に応じて注射用製剤および経口用製剤で投与できる。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、公知の医薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法で製剤化され、単位投与量形態に調製または複数投与容器内に導入される。製剤形態は溶液、懸濁液または油中または水性媒体中のエマルジョンの形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁剤または安定化剤を含み得る。さらに、無菌、発熱物質が除去された水に溶解させて使用する用時調製の乾燥粉末の形態のであってもよい。式（Ｉ）で示される化合物はまた、カカオ脂またはその他のグリセリドなどの通常の坐薬の形態で製剤化できる。経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が可能であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤および丸剤は腸溶剤で製造することが望ましい。固体投与形態は本発明にかかる式（Ｉ）の活性化合物をスクロース、ラクトース、澱粉などの不活性希釈剤の１種またはそれ以上、ステアリン酸マグネシウムなど滑沢剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合することによって製造できる。
【００３７】
必要ならば、本発明の化合物はペニシリンまたは他のセファロスポリンなどの他の抗菌剤と組み合わせて投与することができる。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）化合物を単位投与量形態で製剤化する場合、単位投与量形態が式（Ｉ）化合物の活性成分を約５０〜１，５００ｍｇ含有することが望ましい。式（Ｉ）化合物の投与量は患者の体重、年齢および疾病の具体的な特徴と重症度などの要因によって医師の処方に従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と強度によって１日約５００〜５，０００ｍｇ範囲が普通である。成人に筋肉内または静脈内投与時には、分割投与で１日普通約１５０〜３，０００ｍｇの総投与量ならば十分であるが、ある種の病原性菌による感染症の場合は１日投与用量をより増加させるのが好ましい。
【００３９】
本発明にかかる式（Ｉ）で示される化合物およびその無毒性塩（好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機酸塩およびアミノ酸との塩）は、種々のグラム陽性菌を含む広範囲な病原性菌に対して強力な抗菌活性および広範囲な抗菌スペクトルを示し、人を含む動物の細菌感染による疾病の予防および治療に非常に有用である。
【００４０】
本発明を下記製造例および実施例に基づいてさらに詳しく説明する。ただし、これらの製造例および実施例は本発明の理解を助けるためのものであって、本発明を制限するものではない。
【００４１】
発明を実施するための最善の形態
製造例１：　ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート塩酸塩１．５ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロフェニルチオ酢酸０．７３ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させた。反応容器の温度を−３０℃に冷却した後、ピリジン０．５５ｍＬ（７．７０ｍｍｏｌ）とホスホリルオキシクロリド０．３２ｍＬ（３．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり滴加した。反応容器の温度を徐々に０℃まで加温しながら３．５時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および塩水で一回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾かして濾過した。濾液を減圧下で蒸留させた後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物０．９ｇ（収率：４３．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２５（１２Ｈ， ｍ）， ７．１９（１Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｓ）， ５．８３−５．８２（１Ｈ， ｍ）， ５．０７−５．０６（１Ｈ， ｍ）， ３．７８−３．７４（３Ｈ， Ａｂｑ， ｍ）， ３．３５−３．３１（１Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝ １８．３Ｈｚ）， ２．０９（３Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６５８
【００４２】
製造例２：　ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（クロロメチル）スルファニル｝−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート０．９ｇ（１．３４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させた後、反応容器の温度を−２０℃に冷却した。その後、反応混合物にモルホリン０．０７ｍＬ（０．８０５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。−２０℃で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１％塩酸水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸留させた。残っている残渣をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解して反応容器の温度を−２０℃に冷却した。その後、得られた溶液にクロロヨードメタン０．２３ｍＬ（３．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍＬ（０．９３８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。−２０℃で２４時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１％塩酸水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物０．６ｇ（収率：６６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．４２（１Ｈ， ｄ）， ７．３４−７．３１（１１Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．１２（１Ｈ， ｄ）， ６．９３（１Ｈ， ｓ）， ５．７４−５．７１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， ５．０１−５．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．０５Ｈｚ）， ４．７１−４．６０（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ １２．８Ｈｚ）， ３．８１−３．６５（４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６６４
【００４３】
実施例１：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（クロロメチル）スルファニル｝−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート０．４１ｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させた後、ヨウ化ナトリウム０．１８ｇ（１．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に２，４−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン１／２硫酸塩０．１７５ｇ（０．７３０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で２４時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、塩水で３回洗浄し、濾過して濃縮した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をジエチルエーテルで精製し、窒素下で乾燥して固体０．４６ｇを得た。得られた固体をトリフルオロ酢酸とアニソールで脱保護した後、高圧分取用液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物０．１ｇ（２工程収率：２７．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１−９．３０（１Ｈ， ｄ）， ７．５５−７．４７（２Ｈ， ｍ）， ７．２６（１Ｈ， ｄ）， ５．９５（１Ｈ， ｓ）， ５．６６−５．６５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ４．５５Ｈｚ）， ５．１４−５．１３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ４．５５Ｈｚ）， ４．６９−４．６４（２Ｈ， ｑ）， ３．９８（２Ｈ， ｓ）， ３．８６−３．８５（２Ｈ， ｄ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０４
【００４４】
実施例２：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１８．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．４０（１Ｈ， ｄ， １６．８Ｈｚ）， ３．７２（１Ｈ， ｄ， １７Ｈｚ）， ３．９５（２Ｈ， ｓ）， ４．４０（２Ｈ， ｍ）， ４．９０（１Ｈ， ｄ， ４．４Ｈｚ）， ５．５０（１Ｈ， ｍ）， ７．２０（１Ｈ， ｍ）， ７．４５（２Ｈ， ｍ）， ９．３５（１Ｈ， ｄ， ８．０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０５
【００４５】
実施例３：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：２２．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．６５（１Ｈ， ｄ， １６．５Ｈｚ）， ３．７５（１Ｈ， ｄ， １６．８Ｈｚ）， ３．８５（２Ｈ， ｓ）， ４．５０（２Ｈ， ｍ）， ５．１５（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ５．５０（１Ｈ， ｓ）， ５．５５（１Ｈ， ｍ）， ７．４８（１Ｈ， ｍ）， ７．５８（２Ｈ， ｍ）， ９．１８（１Ｈ， ｄ， ８．２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０５
【００４６】
実施例４：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１５．５％）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．４２（１Ｈ， ｄ， １６．５Ｈｚ）， ３．７５（１Ｈ， ｄ， １６．６Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｓ）， ４．５２（２Ｈ， ｍ）， ５．００（１Ｈ， ｄ， ４．８Ｈｚ）， ５．６２（１Ｈ， ｍ）， ７．２５（１Ｈ， ｍ）， ７．５５（２Ｈ， ｍ）， ９．２０（１Ｈ， ｄ， ８．５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０５
【００４７】
製造例３：　ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−｛［２−（２，５−ジクロロアニリノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
製造例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：７３．５％）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．３３（１Ｈ， ｄ， １７．９Ｈｚ）， ３．７９（１Ｈ， ｄ， １８Ｈｚ）， ３．８６（１Ｈ， ｄｄ， ４．６Ｈｚ， １７．９Ｈｚ）， ３．９９（１Ｈ， ｄｄ， ６．９Ｈｚ， １７．８Ｈｚ）， ４．９５（１Ｈ， ｍ）， ５．１１（１Ｈ， ｄ， ５Ｈｚ）， ５．９０（１Ｈ， ｍ）， ６．５０（１Ｈ， ｄ， ２．３Ｈｚ）， ６．７４（１Ｈ， ｄｄ， ２．３Ｈｚ， ８．３Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ．， ｓ）， ７．３０（１１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６４１
【００４８】
製造例４：　２−［２，５−ジクロロ（メチル）アニリノ］酢酸の合成
２−（２，５−ジクロロアニリノ）酢酸１ｇ、炭酸カリウム１．９ｇおよびヨウ化メチル１．４３ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた。混合物を約８０℃で一夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をメタノールに溶解させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えた。混合物を３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を水に溶解し、塩酸を用いて酸性とし固体を得た。得られた固体を乾燥して表題化合物を得た（収率：７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．９５（３Ｈ， ｓ）， ３．９２（２Ｈ， ｓ）， ６．９９（１Ｈ， ｄｄ， ２．３Ｈｚ， ８．２５Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｄ， ２．３Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ， ｄ， ８．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ２３３
【００４９】
実施例５：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−｛［２−［（２，５−ジクロロアニリノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：２６．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．４４（１Ｈ， ｄ， １６．９Ｈｚ）， ３．６８（１Ｈ， ｄ， １７Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ， ｑ， ２９．８Ｈｚ）， ４．２５（２Ｈ， ｍ）， ５．２２（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ５．５２（１Ｈ， ｄ， ４．４Ｈｚ）， ５．８９（１Ｈ， ｓ）， ６．５５（１Ｈ， ｍ）， ６．６６（２Ｈ．， ｍ）， ７．１８（１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ５８７
【００５０】
製造例５：　ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−（｛２−［２，５−ジクロロ（メチル）アニリノ］アセチル｝アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
製造例１と同様にして表題化合物を得た（収率：７０．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．０８（３Ｈ， ｓ）， ２．８２（３Ｈ， ｓ）， ３．４０（１Ｈ， ｄ， １７．３Ｈｚ）， ３．６０（１Ｈ， ｄ， １７．４Ｈｚ）， ３．７０（１Ｈ， ｄ， １８Ｈｚ）， ３．８５（１Ｈ， ｄ， １７．３Ｈｚ）， ５．１８（１Ｈ， ｄ， ５．１Ｈｚ）， ６．００（１Ｈ， ｍ）， ６．９７（１Ｈ， ｓ）， ７．１０（１Ｈ， ｄ， ２．３Ｈｚ）， ７．３０（１２Ｈ， ｍ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， ９．７Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６５５
【００５１】
製造例６：　２−（２，５−ジクロロアニリノ）酢酸の合成
２，５−ジクロロアニリン１０ｇとグリオキシル酸６．２ｇをメタノール１００ｍＬに溶解させた。混合物を０℃に冷却して４０分間攪拌した。シアノホウ素水素化ナトリウム４．５ｇをゆっくり滴加し、得られた混合物を常温で約３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣に過剰量のジエチルエーテルを加えた。有機層を稀塩酸と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を減圧下蒸留した後、残っている残渣を、ヘキサンを用いて固体化して表題化合物を得た（収率：６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ３．９２（２Ｈ， ｄ， ５．５Ｈｚ）， ５．８６（１Ｈ， ｍ）， ６．６６（２Ｈ， ｍ）， ７．２６（１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ２１９
【００５２】
実施例６：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［２，５−ジクロロ（メチル）アニリノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：２１．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．５７（１Ｈ， ｄ， １７．４Ｈｚ）， ３．８０（１Ｈ， ｄ， １７Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ， ｓ）， ４．３８（２Ｈ， ｑ， １４．７Ｈｚ）， ５．１２（１Ｈ， ｄ， ４．５Ｈｚ）， ５．６７（１Ｈ， ｄ， ４．７Ｈｚ）， ６．０１（１Ｈ， ｓ）， ７．０５（１Ｈ， ｍ）， ７．２５（１Ｈ， ｓ）， ７．３５（１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０１
【００５３】
実施例７：　１，４−ジアミノ−２−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）スルファニル｝メチル）スルファニル］−ピリミジン−１−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１４．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．４２（１Ｈ， ｄ， １７Ｈｚ）， ３．７０（１Ｈ， ｄ， １７Ｈｚ）， ３．９４（２Ｈ， ｓ）， ４．４２（２Ｈ， ｓ）， ４．８８（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ５．４８（１Ｈ， ｍ）， ６．５０（１Ｈ， ｄ， ７．３Ｈｚ）， ６．７０（１Ｈ， ｄ， ７．３Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ， ｓ）， ７．４９（３Ｈ， ｍ）， ８．０１（１Ｈ．， ｄ， ７．３Ｈｚ）， ９．２０（１Ｈ， ｄ， ８．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０５
【００５４】
実施例８：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−５−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１３．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ３．４７−３．５０（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９Ｈｚ）， ３．７０−３．７３（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９Ｈｚ）， ３．９１（ｓ， ２Ｈ）， ４．６４−４．６９（２Ｈ， ｑ， １２．８Ｈｚ）， ４．９３−４．９４（１Ｈ， ｄ， ５．０Ｈｚ）， ５．６７−５．４８（１Ｈ， ｍ）， ６．１６（１Ｈ， ｓ）， ６．８５（１Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．２４（１Ｈ， ｄ， ７．３５Ｈｚ）， ７．４５−７，４９（２Ｈ， ｍ）， ８．１５（１Ｈ， ｓ）， ９．２０−９．２２（１Ｈ， ｄ， ８．２５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６３０
【００５５】
実施例９：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：６．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ１．７０（４Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ２．２５（２Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．５４−３．５８（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９５Ｈｚ）， ３．６８−３．７１（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．０５Ｈｚ）， ３．８９−４．０２（２Ｈ， ｑ， １６．９５Ｈｚ）， ４．４７（２Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ４．９３−４．９４（１Ｈ， ｄ， ４．１５Ｈｚ）， ５，４７（１Ｈ， ｍ）， ６．６８（１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７，２３−７．２５（１Ｈ， ｄ， ７．３Ｈｚ）， ７．４６−７．５０（２Ｈ， ｍ）， ９．２０−９．２２（１Ｈ， ｄ， ７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６２９
【００５６】
実施例１０：　（６Ｒ，７Ｒ）−１，４，６−トリアミノ−２−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］ピリミジン−１−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：２０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ３．６８−３．７２（１Ｈ， ＡＢｑ， １７．９Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ４．３８（２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ４．８６（１Ｈ， ｍ）， ５，４７−５．５１（１Ｈ， ｍ）， ６．０４（１Ｈ， ｓ）， ７．２５（１Ｈ， ｄ， ７．３Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｍ）， ８．０９（２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ９．２２（１Ｈ， ｄ， ７．８５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６２０
【００５７】
実施例１１：　（６Ｒ，７Ｒ）−１，２−ジアミノ−４−［（｛（Ｅ）−３−［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：５．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ２．１１−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．７５（２Ｈ， ｍ）， ２．８７（１Ｈ， ｍ）， ３．０５（１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９５Ｈｚ）， ３．６０−３．６８（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９５Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ，ｓ）， ４．４３−４．４５（２Ｈ， ｍ）， ４．８８−４．８９（１Ｈ，ｄ， ４．５８Ｈｚ）， ５．４８−５．４９（１Ｈ， ｍ）， ６．５２（１Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．２５（１Ｈ， ｄ， ７．８Ｈｚ）， ７．４６−７．４９（２Ｈ， ｍ）， ８．４７（１Ｈ， ｓ， ｂｒ）， ９．２１−９２３（１Ｈ， ｄ， ７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６４５
【００５８】
実施例１２：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［２−（エチルスルファニル）−６−メチル−４−ピリミジニル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１７．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １．２９−１．３２（３Ｈ， ｔ）， ２．３２（３Ｈ， ｓ）， ３．１０（２Ｈ， ｑ）， ３．４６−３．４９（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．０４Ｈｚ）， ３．６７−３．７１（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．０４Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｓ）， ４．５３（１Ｈ， ｄ， １２．８３Ｈｚ）， ４．６１（１Ｈ， ｄ， １２．８３Ｈｚ）， ４．９４−４．９５（１Ｈ， ｄ， ４．５８Ｈｚ）， ５．４８−５．４９（１Ｈ， ｍ）， ７．１５（１Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．２６（１Ｈ， ｄ， ８．２Ｈｚ）， ７．４６−７．４９（２Ｈ， ｍ）， ９．２０−９．２２（１Ｈ， ｄ， ７．７５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６４８
【００５９】
実施例１３：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１７．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ３．４９−３．５３（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９６Ｈｚ）， ３．６９−３．７２（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．５０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｓ）， ４．４４−４．５０（２Ｈ， ｑ， １２．８３Ｈｚ）， ４．９３−４．９４（１Ｈ， ｄ， ４．５８Ｈｚ）， ４．６８（１Ｈ， ｍ）， ７．２５（１Ｈ， ｄ， ８．２Ｈｚ）， ７．４５−７．４７（１Ｈ， ｄ， ８．７Ｈｚ）， ７．５（１Ｈ， ｓ）， ７．９９（１Ｈ， ｓ）， ９．１９−９．２０（１Ｈ， ｄ， ８．２５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６２９
【００６０】
実施例１４：　（６Ｒ，７Ｒ）−２，７−ジアミノ−５−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：２．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ３．７９（１Ｈ， ｄ， １７Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｓ）， ４．６９−４．７５（２Ｈ， ｑ，　１３．７５Ｈｚ）， ５．０（１Ｈ， ｄ， ４．８Ｈｚ）， ５．５８−４．４９（１Ｈ， ｍ）， ６．２２（１Ｈ， ｓ）， ７．２５（１Ｈ， ｄ， ８．３Ｈｚ）， ７．４６−７．４８（２Ｈ， ｍ）， ７．７５（２Ｈ， ｓ， ｂｒ）， ７．９６（２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ９．２８−９．３０（１Ｈ， ｄ， ８．２５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６６１
【００６１】
実施例１５：　（６Ｒ，７Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチルピリミジン−１−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ３．４１−３．４３（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．９５Ｈｚ）， ３．７２−３．７５（１Ｈ， ＡＢｑ， １６．５Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｓ）， ４．４４−４．４７（２Ｈ， ｍ）， ５．０１−５．０２（１Ｈ，ｄ， ４．５５Ｈｚ）， ５．５３−５．５６（１Ｈ， ｍ）， ７．２５（１Ｈ， ｄ， ８．２５Ｈｚ）， ７．４６−７．４９（２Ｈ， ｍ）， ８．１８（１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ９．２４−９．２５（１Ｈ， ｄ， ８．２０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６２０
【００６２】
実施例１６：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：７．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ７．４６−７．２６（２Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．１４（１Ｈ， ｍ）， ５．５２（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ５．４９（１Ｈ， ｓ）， ５．００（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ４．４７（２Ｈ， ｄｄ）， ３．９６−３．８８（２Ｈ， ｍ）， ３．７４（１Ｈ， ｄ， １７．３Ｈｚ）， ３．４８（１Ｈ， ｄ， １７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０４
【００６３】
実施例１７：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（５，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：３．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５０−７．４３（２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２３（１Ｈ， ｍ）， ５．４６−５．４３（１Ｈ， ｍ）， ４．８５（１Ｈ， ｄ， ４．３Ｈｚ）， ４．６０−４．４１（２Ｈ， ｍ）， ４．５６（１Ｈ， ｓ）， ３．９１−３．８６（２Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．３８（２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６０４
【００６４】
実施例１８：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−５−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：５．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ７．３４−７．１３（２Ｈ， ｍ）， ７．００−６．９７（１Ｈ， ｍ）， ５．３８（１Ｈ， ｄ， ４．４Ｈｚ）， ４．８４（１Ｈ， ｄ， ４．８Ｈｚ）， ４．４０−４．１７（２Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．２４（４Ｈ， ｍ）， １．８０（３Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６１８
【００６５】
実施例１９：　（６Ｒ，７Ｒ）−１，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−３−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−１，３−ジイウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：５．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ ９．２２（１Ｈ， ｄ， ６．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）， ７．４９−７．４６（２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．２３（１Ｈ， ｍ）， ５．５０−５．４２（１Ｈ， ｍ）， ４．８２−４．７６（１Ｈ， ｍ）， ４．４８−４．４１（２Ｈ， ｍ）， ３．９１−３．８９（２Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．６５（２Ｈ， ｍ）， ３．１２（３Ｈ， ｄ， ５．９Ｈｚ）， ２．０５（３Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６５０
【００６６】
実施例２０：　（６Ｒ，７Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−［（｛［２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−エチル−１，３，５−トリアジン−１，３−ジイウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：２．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ ９．２３（１Ｈ， ｄ， ７．８Ｈｚ）， ８．２−７．７（２Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．２３（３Ｈ， ｍ）， ５．６２（１Ｈ， ｓ）， ５．５６−５．５０（１Ｈ， ｍ）， ４．９２（１Ｈ， ｄ， ５．０Ｈｚ）， ４．６０（２Ｈ， ｑ， ６．８Ｈｚ）， ４．１０−３．８０（２Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．５５（２Ｈ， ｍ）， １．２１（３Ｈ， ｔ， ６．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６３５
【００６７】
実施例２１：　（６Ｒ，７Ｒ）−５−［（｛［（２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）］スルファニル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，５］トリアジン−４−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ ９．３１−９．２３（１Ｈ， ｄ， ８．２Ｈｚ）， ８．７５（１Ｈ， ｓ）， ８．２７（１Ｈ， ｓ）， ７．４９−７．４５（２Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２２（１Ｈ， ｍ）， ５．４９−５．４０（１Ｈ， ｍ）， ４．９９−４．９６（１Ｈ， ｍ）， ４．８４（１Ｈ， ｄ， １３．３Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ， ｄ， １３．３Ｈｚ）， ３．９８−３．９０（２Ｈ， ｍ）， ３．７２（１Ｈ， ｄ， １６．９Ｈｚ）， ３．５６（１Ｈ， ｄ， １６．９Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６１６
【００６８】
実施例２２：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［６−メチル−２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：３．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ ９．２１（１Ｈ， ｄ， ８．７Ｈｚ）， ７．５０−７．４６（２Ｈ， ｍ）， ７．１８（１Ｈ， ｍ）， ５．５０−５．４５（１Ｈ， ｍ）， ４．９５（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ４．６１（１Ｈ， ｄ， １３．３Ｈｚ）， ４．５３（１Ｈ， ｄ， １３．３Ｈｚ）， ４．０１−３．８９（２Ｈ， ｍ）， ３．６９（１Ｈ， ｄ， １６．５Ｈｚ）， ３．４７（１Ｈ， ｄ， １６．９Ｈｚ）， ３．３（３Ｈ， ｓ）， ２．３３（３Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６３４
【００６９】
実施例２３：　（６Ｒ，７Ｒ）−１，４，６−トリアミノ−２−［（｛［（２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）］スルファニル｝メチル）スルフィニル］−５−メチルピリミジン−１−イウムの合成
実施例１と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：７．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） ｄ ９．２６（１Ｈ， ｄ， ６．４Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４９−７．４６（２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２３（１Ｈ， ｍ）， ６．１１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．４７（１Ｈ， ｍ）， ４．８５（１Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ， ｍ）， ３．９２（２Ｈ， ｍ）， ３．６８（１Ｈ， ｄ， １６．９Ｈｚ）， ３．４６（１Ｈ， ｄ， １６．９Ｈｚ）， １．８４（３Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６３４
【００７０】
製造例７：　ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート塩酸塩６．０ｇ（１２．６６ｍｍｏｌ）と２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］酢酸３．０ｇ（１２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させた。反応容器の温度を−３０℃冷却した後、ピリジン２．６６ｍＬ（３１．６５ｍｍｏｌ）とホスホリルオキシクロリド１．５６ｍＬ（１６．４６ｍｍｏｌ）を連続して滴加した。反応容器の温度を０℃まで加温しながら４時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈して飽和塩化アンモニウム溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物７．０ｇ（収率：８５．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ９．４５−９．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２５Ｈｚ）， ８．７３（１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．５２（２Ｈ， ｓ）， ７．５０−７．２５（１０Ｈ， ｍ）， ６．９５（１Ｈ， ｓ）， ５．８６−５．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０４， ８．２５Ｈｚ）， ５．２７−５，２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ）， ４．０１（２Ｈ， ｓ）， ３．８６−３．８３（１Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１７．８７Ｈｚ）， ３．５２−３．４８（１Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１７．８７Ｈｚ）， ２．１５（３Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６５９
【００７１】
製造例８：　ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（クロロメチル）スルファニル］−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート７．４４ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解させた。反応容器の温度を−２０℃に冷却した後、混合物にモルホリン１．６ｍＬ（１８．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。得られた混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、１％塩酸水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をジメチルホルムアミド３１０ｍＬに溶解させた。反応容器の温度を−２０℃に冷却した後、混合物にクロロヨードメタン１．７ｍＬ（２３．１４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１．４ｍＬ（８．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。混合物を２０℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１％　塩酸水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物５．０ｇ（収率：６５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５３−７．３０（１０Ｈ， ｍ）， ７．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．９５（１Ｈ， ｓ）， ５．７６−５，７４（１Ｈ， ｍ）， ５．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５８Ｈｚ）， ４．７４−４．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．８３Ｈｚ）， ４．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．３７Ｈｚ）， ３．８７−３．６（４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６６５
【００７２】
実施例２４：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（クロロメチル）スルファニル］−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート０．４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍＬに溶解させた後、ヨウ化ナトリウム０．１８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸留した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して水と塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸留した後、残っている残渣をジメチルホルムアミドに溶解させた後、２，４−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン１／２硫酸塩０．１３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温で２４時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、水を希釈液に加えて固体を得た。得られた個体を濾過し、回収した。濾液を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテルで精製し、濾過した。濾取した固体を回収した。上記方法で回収した各固体を窒素気流下乾燥した。
【００７３】
このようにして得られた固体０．３ｇをトリフルオロ酢酸、アニソールおよびトリエチルシランで脱保護した後、高圧分取用液体クロマトグラフィーで分離精製して表題化合物２３ｍｇ（２工程の収率：６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ５００ＭＨｚ）　δ９．２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ＮＨ）， ７．５２（２Ｈ， ｓ）， ６．２８（２Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ２）， ５．９５（２Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ２）， ５．８６（１Ｈ， ｓ）， ４．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ４．２８−４．３９（２Ｈ， ｍ）， ３．９９−４．０１（２Ｈ， ｍ）， ３．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ）， ３．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６０５
【００７４】
実施例２５：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４，６−ジアミノ−２−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（クロロメチル）スルファニル］−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート０．３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解させた後、ヨウ化ナトリウム０．１３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物に４，６−ジアミノ−２−ピリミジンチオール０．０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で２４時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、希釈した溶液に水を加えて固体を得た。得られた個体を濾過して回収した。濾液を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテルで精製し、ろ過した。濾取した固体を回収した。上記方法で回収された各固体を窒素気流下乾燥した。
【００７５】
このようにして得られた固体０．１７ｇをトリフルオロ酢酸、アニソールおよびトリエチルシランで脱保護した後、高圧分取液体クロマトグラフィーで分離精製して表題化合物２３ｍｇ（２工程の収率：８．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ＭＨｚ） δ ７．０２（２Ｈ， ｓ）， ５．２６（１Ｈ， ｓ）， ５．１５（１Ｈ， ｓ）， ４．７３（１Ｈ， ｓ）， ４．１５（２Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．４９， ３．２５ −３．２９（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６０５
【００７６】
実施例２６：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１２．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ＭＨｚ） δ ７．９３（１Ｈ， ｓ）， ７．２５（２Ｈ， ｓ）， ５．７８（１Ｈ， ｍ）， ５．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３４（２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．８７（１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．７１（２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６３０
【００７７】
実施例２７：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−｛［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−スルファニル）メチル］スルファニル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１８．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ５００ＭＨｚ） δ ９．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ＮＨ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ８．２４（１Ｈ， ｓ）， ７．５２（２Ｈ， ｓ）， ５．４４−５．４６（１Ｈ， ｍ）， ４．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ４．８３−４．８５， ４．７１−４．７４（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ３．９６−４．０３（２Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．７４， ３．４９−３．５２（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６１５
【００７８】
実施例２８：　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（｛［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１１．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ＭＨｚ） δ７．０５（２Ｈ， ｓ）， ５．５１（１Ｈ， ｓ）， ５．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４，４Ｈｚ）， ４．００−４．１０（２Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２， ３．４７−３．５２（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝２０Ｈｚ）， ３．４３−３．４８， ３．１８−３．２２（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６０６
【００７９】
実施例２９：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−［（｛［２−（エチルスルファニル）−６−メチル−４−ピリミジニル］スルファニル）メチル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成　実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１４．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ９．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＮＨ）， ７．５２（２Ｈ， ｓ）， ７．１７（１Ｈ， ｓ）， ５．４６−５．４９（１Ｈ， ｍ）， ４．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．６０−４．６３， ４．５０−４．５４（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ３．９６−４．０５（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ３．６７−３．７２， ３．４４−３．４９（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ３．０９（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．３３（３Ｈ， ｓ）， １．３１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６４９
【００８０】
実施例３０：　７−アミノ−５−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウムの合成
実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１５．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ＭＨｚ） δ ８．０１（１Ｈ， ｓ）， ７．１０（２Ｈ， ｓ）， ６．１７（１Ｈ， ｓ）， ５．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．９１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．５６（２Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７０， ３．４１−３．４５（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６３１
【００８１】
実施例３１：　２，７−ジアミノ−５−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−４−イウムの合成
実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：０．１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ９．２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ＮＨ）， ７．６９（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５２（２Ｈ， ｓ）， ６．１７（１Ｈ， ｓ）， ５．４５−５．４８（１Ｈ， ｍ）， ４．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．６２−４．７２（２Ｈ， ｍ）， ４．００（２Ｈ， ｓ）， ３．５５−３．７１（２Ｈ， ｍ），
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　６６０
【００８２】
実施例３２：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−３−｛［（｛４−ヒドロキシ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ピリミジニル｝スルファニル）メチル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
実施例２５と同様にして表題化合物を得た（２工程の収率：１５．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ４００ＭＨｚ） δ ７．２８（２Ｈ， ｓ）， ５．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ５．０８（１Ｈ， ｓ）， ４．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４８（２Ｈ， ｓ）， ３．９２−４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６， ３．４６−３．５１（２Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝１７．４）， ３．６８（２Ｈ， ｔ）， ３．３５（２Ｈ， ｂｓ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６５０
【００８３】
実施例３３：　２，４−ジアミノ−６−［（｛［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］スルファニル｝メチル）スルファニル］−１−メチルピリミジン−１−イウムの合成
ベンズヒドリル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（クロロメチル）スルファニル］−７−（｛２−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）スルファニル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート０．３８ｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させた後、ヨウ化ナトリウム０．１７ｇ（１．１４９ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物に２，６−ジアミノ−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン０．１１ｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で２４時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈した。希釈した溶液を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留した後、得られた残渣をジエチルエーテルで精製した後、窒素気流下乾燥して固体を得た。
【００８４】
このようにして得られた固体０．１５ｇをトリフルオロ酢酸、アニソールおよびトリエチルシランで脱保護した後、高圧分取液体クロマトグラフィーで分離精製して表題化合物０．０１４ｇ（２工程の収率：４．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３−９．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２５Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．５２（２Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５８Ｈｚ）， ５．５１（１Ｈ， ｓ）， ５．４６−５．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ）， ４．９７−４．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ）， ４．００−３．９６（３Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．８４（１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．３４（４Ｈ， ｍ）， １．２２（３Ｈ， ｔ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ６２０
【００８５】
実験例１：最小阻止濃度（ＭＩＣ）
本発明にかかる化合物の有用性は、公知の化合物中のグラム陽性菌に優れた効果を持つバンコマイシン（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）を対照薬物として、上記実施例で製造された化合物（Ｉ−１〜Ｉ−３３）の標準菌株に対する最小阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を求めて評価した。すなわち、最小阻止濃度は試験物質を２倍希釈法で希釈して得て、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地に分散し、１ｍＬ当たり１０７ｃｆｕ（ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ）を持つ各試験菌株を２：１の量で接種した後、３７℃で２０時間培養して求めた。その結果を表１および２に表した。
【００８６】
【表１】
標準菌株に対する感受性試験結果（μｇ／ｍＬ）
2004512266.tif 000017
【００８７】
【表２】
標準菌株に対する感受性試験結果（μｇ／ｍＬ）
2004512266.tif 000018
【００８８】
菌株に対する最小阻止濃度実験の結果、本発明にかかる化合物はＭＲＳＡ菌株を含む、院内感染を引き起こす主要病原菌に対して優れた活性を持っていることを確認することができた。
【００８９】
本発明を上記具体的な実施例について説明したが、これらの実施例は本発明の属する技術術分野の熟練者によって種々の変形および変更が可能であることを認識すべきであり、またそれらは添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内に含まれるものである。
【国際公開パンフレット】
2004512266.tif 000024
2004512266.tif 000025
2004512266.tif 000026
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2004512266.tif 000031
2004512266.tif 000032
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2004512266.tif 000072
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004512266.tif 000073
【国際調査報告】
2004512266.tif 000074
2004512266.tif 000075