(57)【要約】本発明は、基Ｒ１からＲ６が本文に示した意味を有する一般式（Ｉ）の５−アミノメチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンに関する。【化１】2004501921.tif 000008これらの化合物はホスホジエステラーゼＶの阻害を示し、心臓血管系の症状の治療および性的能力障害の治療のために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2004501921.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか異なっており、互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、水酸基、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基またはハロゲンであるか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、場合によっては炭素原子のほかに１個または複数の酸素原子を含むことが可能な５員から８員までの環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、１個または複数のヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミン、モノ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミン、ニトリロ、Ｎ−モルホリノ、フェニル、ベンゾジオキソールまたはピリジル基によって置換され得る直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに１個または複数の窒素原子および／または酸素原子を含み、かつ１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキロール、Ｃ１〜Ｃ６オリゴヒドロキシアルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基によって置換された飽和複素環を形成し、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル基、場合によってはアルキル、ハロゲンまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が異なっており、水素または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から成る群から選択され、Ｒ１は特にメチルまたはエチル基であり、Ｒ２は特にプロピルまたはブチル基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっており、フェニル環の３位および４位に位置しており、かつ互いに独立して水素、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲンであるか、または一緒にプロピレン、ブチレン、ペンチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ５およびＲ６は同一であるか異なっており、互いに独立して水素または、非置換であるか、１個または複数のヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ニトリル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピリジル、ベンゾジオキソールまたはＮ−モルホリノ基によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、またはＲ５、Ｒ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミン、−ＳＯ２−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基によって置換されたピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル基、１個または複数のアルキルまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（１−メチル−３−プロピル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミン、５−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝ペンタン−１−オール、３−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［５−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミン、２−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］エチルアミノ｝エタノール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛１−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミン、（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−６−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−メチルアミノ｝ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールまたはそれらの生理学的に許容される塩類の１種。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の１種を含む薬剤。
【請求項５】
７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（１−メチル−３−プロピル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミン、５−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝ペンタン−１−オール、３−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［５−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミン、２−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］エチルアミノ｝エタノール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛１−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミン、（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−６−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−メチルアミノ｝ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール
からなる群からの一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩類の一種を含む薬剤。
【請求項６】
ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼを阻害する薬剤を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
【請求項７】
心臓血管疾患用薬剤を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
【請求項８】
性的能力障害用薬剤を製造するための請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
【請求項９】
７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（１−メチル−３−プロピル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミン、５−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝ペンタン−１−オール、３−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［５−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミン、２−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］エチルアミノ｝エタノール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛１−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミン、（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−６−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−メチルアミノ｝ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールまたはそれらの生理学的に許容される塩類の１種から成る群から選択された一化合物を使用することを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
置換基Ｒ１からＲ４が請求項１で示した意味を有する一般式（ＩＩａ）の５−ハロメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２】
2004501921.tif 000007
を、置換基Ｒ５およびＲ６が請求項１に示した意味を有する一般式（ＩＩＩ）のアルキルアミン
ＨＮＲ５Ｒ６ＩＩＩ
と反応させ、得られた物質を場合によっては精製することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれか一項に記載の一化合物またはその生理学的に許容される塩の一種を、少なくとも一種の適切な添加物または賦形剤と共に適切な投与形にすることを特徴とする薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、基Ｒ１からＲ６が本文に示した意味を有する一般式（Ｉ）の５−アミノアルキルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよび薬剤、特にｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【化３】
2004501921.tif 000002
【０００３】
ここ数年の間に、ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼを阻害する特性を有する物質がわかってきた。それらはシクロ−グアノシンモノホスフェート（ｃ−ＧＭＰ）濃度が病的に上昇すると、ホスホジエステラーゼの濃度が低下するように作用する。これによって、ｃ−ＧＭＰ濃度が上昇した場合に生じる症状、たとえば炎症の阻害および予防、および筋肉弛緩が抑制または妨害される。ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、とりわけ心臓血管疾患および性的能力障害の治療に使用される。
【０００４】
ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害特性が知られている様々な種類の分子化合物が存在する。
【０００５】
その一つはキナゾリンであり、たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、ｐａｇｅ　３７６５ｆｆ（１９９３）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、ｐａｇｅ　７１０６ｆｆ（１９９４）で記載されている。
【０００６】
他方、ＷＯ９４／２８９０２に記載されたピラゾロピリミドンもまた適している。インポテンスの治療用にこの種の物質を使用することもまた、ここに開示されている。
【０００７】
心臓血管症状およびインポテンスを治療するためにチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用することは、ドイツ特許出願番号１９６　４４　２２８．１に開示されている。
【０００８】
最後に、ドイツ特許出願番号１９９　４２　４７４．８では、下式の一般式を有するピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの使用が記載されている。
【０００９】
【化４】
2004501921.tif 000003
【００１０】
ここで、置換基Ｒ１からＲ４は水酸基、種々のアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン基または水素である。Ｘは５個から１２個のＣ原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキレン基、フェニルまたはフェニルメチル基または１個から１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基で、そのアルキレン基の１個または２個のＣＨ２基を−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換することができ、かつ置換基Ｘについて前に定義した基は全て、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−ＣＮ基によって一置換されている。
【００１１】
本発明の目的は、薬剤として使用される、特にｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用が所望される有用な新規化合物を提供することである。この目的は、
次式の化合物
【００１２】
【化５】
2004501921.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか異なっており、互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、水酸基、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基またはハロゲンであるか、またはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、場合によっては炭素原子のほかにも１個または複数の酸素原子を含むことが可能な５員から８員までの環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、１個または複数のヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミン、モノ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミン、ニトリロ、Ｎ−モルホリノ、フェニル、ベンゾジオキソールまたはピリジル基によって置換され得る直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに１個または複数の窒素原子および／または酸素原子を含み、かつ１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキロール、Ｃ１〜Ｃ６オリゴヒドロキシアルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７基によって置換された飽和複素環を形成し、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル基、場合によってはアルキル、ハロゲンまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である化合物によって実現される。
【００１４】
式（Ｉ）の５−アミノアルキルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびそれらの生理学的に許容される塩は薬理学的に有利な特性を有することが見出された。
【００１５】
特に、一般式（Ｉ）の分子はｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼを特異的に阻害する。したがって、これらの化合物は特に、心臓血管系症状の治療および勃起機能障害の形で現われる性的能力障害の治療に適している。
【００１６】
本発明による化合物（Ｉ）の生体活性の測定は、たとえばＷＯ９３／０６１０４に記載された方法によって実施する。この方法では、本発明による化合物のｃ−ＧＭＰおよびｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼに対する親和性はＩＣ５０値の測定によって測定する。ここで、ＩＣ５０値とは、酵素活性を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度のことである。ここで使用したホスホジエステラーゼは、たとえばＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０、ｐａｇｅ  ３１１ｆｆ（１９７１）に記載された公知の方法によって単離することができる。この試験は、たとえば、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８、ｐａｇｅ５２２８ｆｆ（１９７９）に記載されたＷ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎのバッチ法変法によって実施することができる。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の性的能力障害の処置および治療における効果は、フェニルエフェドリンによって誘導されたウサギの陰茎海綿体試料の収縮の阻害によって示された。この方法では、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１５０、ｐａｇｅ  １３１０から１３５０（１９９３）にＦ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔらによって記載された方法によって生体活性は都合良く示された。
【００１８】
基Ｒ１からＲ５が以下に示した意味を有する一般式（Ｉ）の化合物を使用すると、有利な結果が得られた。
【００１９】
基Ｒ１、Ｒ２は異なっており、水素および直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から成る群から選択され、Ｒ１は特にメチルまたはエチル基であり、Ｒ２は特にプロピルまたはブチル基である。
【００２０】
基Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、フェニル環の３位および４位に位置しており、かつ互いに独立して水素、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲンであるか、あるいは共にプロピレン、ブチレン、ペンチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する。
【００２１】
基Ｒ５およびＲ６は同一であるか異なっていてもよく、互いに独立して水素または、非置換であるか、１個または複数のヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ニトリル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピリジル、ベンゾジオキソールまたはＮ−モルホリノ基によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、あるいはＲ５、Ｒ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミン、−ＳＯ２−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基によって置換されたピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル基、１個または複数のアルキルまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である。
【００２２】
本発明による化合物は、薬剤として使用するのに適しており、ヒト用および家畜用両者の薬剤を調製することが可能である。
【００２３】
これらの用途では、本発明による化合物は生理学的に許容される塩の形態で使用されることが多い。適しているのは一般に金属塩、たとえばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、たとえばアンモニア自身または有機アミンの塩である。
【００２４】
本発明による化合物の場合、他の好ましい塩の形態は酸添加塩である。これらは当業者に公知の通常の方法を使用して、たとえば、本発明による化合物を不活性溶媒に溶かしたそれぞれの酸と反応させ、その後たとえば留去によって塩を単離することによって調製することができる。一方では生理学的に許容される塩を生じる酸の例は、無機酸、たとえば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、たとえば、塩化水素酸または臭化水素酸、リン酸、たとえばオルトリン酸、またはスルファミン酸である。
【００２５】
他方、有機酸もまた適切な塩を形成する。たとえば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−およびエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸、およびラウリル硫酸である。
【００２６】
薬剤として使用するために、本発明による化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を調剤して適切な製剤を形成する。この方法では、これらを少なくとも１種の適切な賦形剤または１種の医薬品添加物と一緒に、固体、液体または半液体であることが可能な適切な剤形に形成する。このような製剤は、本発明の他の主題である。
【００２７】
ここで適切な賦形剤は、当業者に公知の通常の有機物質および無機物質であり、目的とする投与法、すなわち、腸内、非経口または局所投与に応じて選択する。この種の物質の一般的な例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、トリ酢酸グリセリル、ゼラチン、炭化水素、たとえば、乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。上述の賦形剤を選択する際はもちろん、これらの賦形剤が本発明による物質と反応しないように注意するべきである。
【００２８】
本発明による好ましい投与剤形である経口投与用の投与剤形の例は、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースおよびドロップである。
【００２９】
直腸投与の場合には、特に座剤を使用し、非経口投与の場合は液剤を使用し、好ましくは油性または水性液剤さらに懸濁剤、エマルジョンを使用し、そしてインプラントもまた使用される。
【００３０】
局所塗布の例には、軟膏、クリームおよびパウダーが含まれる。
【００３１】
他の可能性として本発明による化合物の凍結乾燥がある。凍結乾燥物を使用して、次に、たとえば注射用製剤を作製することができる。
【００３２】
本発明による物質の調製物は、滅菌することが可能で、および／または潤滑剤、保存剤、安定化剤および湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝物質、着色剤およびフレイバリングなどの医薬品添加物を含めることが可能である。このような物質の例はビタミン類である。
【００３３】
本発明による物質の用量は、用量単位当たり好ましくは１から５００ｍｇ、特に５から１００ｍｇである。この場合、１日用量単位は、０．０２から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の用量は患者毎に大きく変化させることが可能で、それぞれの患者についてもまた、あらゆる種類の要素に左右されることは事実である。このような要素とは、たとえば、使用した特定の化合物の効果、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、投与期間中に摂取する食物、投与時間および投与経路、排泄速度、併用薬および特定の状態の重篤度である。
【００３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式（１）に示したように、対応する一般式（ＩＩａ）の５−ハロメチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンと式（ＩＩＩ）の適切なアルキルアミンとの反応によって調製される。
【００３５】
【化６】
2004501921.tif 000005
【００３６】
式（ＩＩａ）および（ＩＩＩ）では、置換基Ｒ１からＲ６は式（Ｉ）に関して示した意味を有する。Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である。
【００３７】
式（１）による反応は、−３０から１５０℃、好ましくは０から１２０℃の温度で実施する。この場合、反応は実質的に溶媒を使用しないか、または適切な溶媒を使用して実施することができる。適切な溶媒は、一般的に当業者等に公知の通常の溶媒である。例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムおよびジクロロメタンのような塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、エチレングリコールモノメチルおよびモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルのようなグリコールエーテル、アセトンおよびブタノンのようなケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミドのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、ニトロメタンおよびニトロベンゼンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル、および前述の溶媒の混合物である。ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ−メチルピロリドンが、溶媒として好ましく用いられる。
【００３８】
反応完了後、得られた物質を通常の方法で、たとえば水で処理した後有機溶媒で抽出することによって処理し、通常の方法で、たとえば溶媒を蒸留することによって化合物を単離する。一般的に、得られた残渣を精製するために再結晶化する。
【００３９】
一般式（ＩＩａ）の５−ハロメチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンは、適切な、場合によっては置換されたベンジルアミンと反応させることによって、対応する４−クロロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンから調製する。上記の式（ＩＩ）で定義したように、ピリミジン環をハロメチル基の代わりに基Ｘと置換した類似の反応は、本出願人のドイツ特許出願番号１９９  ４２  ４７４．８に記載されている。そこで開示した反応条件は、本発明の物質に使用することができる。
【００４０】
４−クロロピラゾロピリミジンは、文献において公知の方法で得ることができる。たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを参照のこと。
【００４１】
さて、本発明を以下の実施例でより詳細に例示する。ここでは、温度は℃で表し、略語は当業者等に公知の意味を有する。この場合、生成物は全て、反応完了後に水を添加し、得られた生成物に応じてｐＨ値を約２から１０の間に調整することによって処理した。次に、抽出は酢酸エチルまたはジクロロメタンで実施し、有機層を分離し、乾燥した。次いで、溶媒を蒸留によって除去し、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィおよび／または結晶化によって精製した。
【００４２】
実施例１
７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−クロロメチル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン２ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かした溶液を３−アミノプロパノール５ｍｌで処理して、室温で２時間攪拌する。次に、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。通常の処理の後得られた油性生成物をアルコール性ＨＣｌに溶解して濁るまで酢酸エチルで処理する。沈殿した結晶を吸引濾過して、イソプロパノール／酢酸エチルで再結晶化する。７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン３．１ｇが二塩化水素塩の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．＝２０７°。
【００４３】
実施例２
反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量の４−ピペリジノールを使用した。
各酸で処理した後、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンが二塩化水素塩の形態で得られた。
Ｍ．ｐ．＝２０６°。
【００４４】
実施例３
反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量の２−ヒドロキシエチルアミンを使用した。
各酸で処理した後、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンが二塩化水素塩の形態で得られた。
Ｍ．ｐ．＝２０１°。
【００４５】
実施例４
反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用した。
各酸で処理した後、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンが三塩化水素塩の形態で得られた。Ｍ．ｐ．＝１７６°。
【００４６】
実施例５
反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量の３−メトキシプロピルアミンを使用した。
各酸で処理した後、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−メトキシプロピルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンが三塩化水素塩の形態で得られた。
Ｍ．ｐ．＝２１１°。
【００４７】
実施例６
反応は実施例１で説明した通りに実施し、３−アミノプロパノールの代わりに等価量のＮ，Ｎ−ジメチレンジアミンを使用した。
各酸で処理した後、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンが三塩化水素塩の形態で得られた。
Ｍ．ｐ．＝２２３°。
【００４８】
以下が同様にして得られた。
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）（１−メチル−３−プロピル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミン、５−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝ペンタン−１−オール、３−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメチル］ピペラジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミン、２−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］エチルアミノ｝エタノール、（３−クロロ−４−メトキシベンジル）｛１−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）メチル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミン、（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−６−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−メチルアミノ｝ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール。
【００４９】
以下の実施例は医薬製剤に関連する。
【００５０】
実施例Ａ：注射用バイアル
式（Ｉ）の活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２回蒸留水３ｌ中で２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、注射用バイアルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。注射用バイアルそれぞれには活性化合物５ｍｇが含まれる。
【００５１】
実施例Ｂ：座剤
式（Ｉ）の活性化合物２０ｇの混合物をダイズレシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと融合させ、型に注いで冷却する。座剤はそれぞれには活性化合物２０ｍｇが含まれる。
【００５２】
実施例Ｃ：溶剤
式（Ｉ）の活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌに溶かして溶剤を調製する。この溶液をｐＨ６．８に調整し、１ｌにして、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【００５３】
実施例Ｄ：軟膏
式（Ｉ）の活性化合物５００ｇを滅菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【００５４】
実施例Ｅ：錠剤
式（Ｉ）の活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
【００５５】
実施例Ｆ：コーティング錠剤
実施例Ｅと類似して、錠剤を圧縮し、次いで通常の方法でシュクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤でコーティングする。
【００５６】
実施例Ｇ：カプセル剤
各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、式（Ｉ）の活性化合物２ｋｇを通常の方法で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５７】
実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０ｌに溶かした式（Ｉ）の活性化合物１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌状態で密封する。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
【００５８】
実施例Ｉ：吸入スプレー
式（Ｉ）の活性化合物１４ｇをＮａＣｌ等張溶液１０ｍｌで溶解し、この溶液をポンプ機構を備えた市販の噴霧容器に充填する。この溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧１回（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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