(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）のカルボン酸及びエステルに関するもので、式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ及びＹ1の定義は請求項１に示す。また、本発明は、これらの互変異性体、鏡像異性体、それらの混合物、及びそれらの塩、とりわけ有機又は無機の酸又は塩基を含む生理的に適合する塩、前記化合物をＣＧＲＴ拮抗薬として頭痛の治療のために用いるこれらの化合物を含む医薬品、ならびに前記化合物の製造方法と抗体の産生及び精製への使用、ＲＩＡ及びＥＬＩＳＡ法の生物学的投薬用の標識化合物としての使用、また、神経伝達物質についての診断的又は分析の補助物質としての使用に関する。
2006515875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸及びそのエステル、ならびにそれらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、それらの混合物、及びそれらの塩。
【化１】
2006515875.tif 000068
（式中、
Ｒは、５〜７員環の単不飽和ジアザ、トリアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環を表し、
前記複素環が、窒素原子を介して結合し、かつ
２個の窒素原子によってそれぞれ隣接したカルボニル基又はスルホニル基を特徴とし、
１又は２個の炭素原子において、アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基で置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、さらに、
前記各不飽和複素環中の二重結合が縮合してベンゼン、ピリジン又はキノリン環となっていてもよく、
さらに、Ｒに含まれる前記フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基は、炭素骨格におけるベンゾ-、ピリド-及びキノリノ-縮合複素環同様に、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ａｒは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロ-1-ナフチル、テトラヒドロ-2-ナフチル、1H-インドール-3-イル、1-メチル-1H-インドール-3-イル、1-ホルミル-1H-インドール-3-イル、4-イミダゾリル、1-メチル-4-イミダゾリル、2-チエニル、3-チエニル、チアゾリル、1H-インダゾール-3-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、ベンゾ[b]フリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、ピリジニル、キノリニル又はイソキノリニル基を表し、
前記芳香族基及び複素環式芳香族基は、炭素骨格中で、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｙは、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
Ｘ3及びＸ4は、いずれの場合も水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4の基の中の少なくとも１個であるが多くとも１個が、エステル化されていてもよいカルボン酸官能基を含み、
Ｒ1は、一般式（IIa）の基、
【化２】
2006515875.tif 000069
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子をも表し、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又はC1-5アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基をも表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐは０、１、２又は３を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が１、２又は３であってもよく、
又は、Ｒ1は、下記の基（IIb）、（IIc）もしくは（IId）の１つを表し、
【化３】
2006515875.tif 000070
式中、
Ｘ2b、Ｘ2c及びＸ2dはそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１、２又は３を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アセチル又はシアノ基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜５個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい。)
【請求項２】
前記式中、
Ｒが、５〜７員環の単不飽和ジアザ、トリアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環を表し、
前記複素環が、窒素原子を介して結合し、かつ
２個の窒素原子によってそれぞれ隣接したカルボニル基又はスルホニル基を特徴とし、
炭素原子において、フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基で置換されていてもよく、さらに、
前記各不飽和複素環中の二重結合が縮合してベンゼン、ピリジン又はキノリン環となっていてもよく、
さらに、Ｒに含まれる前記フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基は、炭素骨格におけるベンゾ-、ピリド-及びキノリノ-縮合複素環同様に、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はアセチルアミノ基によって、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ａｒが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル基を表し、
前記芳香族基及び複素環式芳香族基は、炭素骨格中で、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル基、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アセチル又はシアノ基によって、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｙが、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1が、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
Ｘ3及びＸ4がそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4の基の中の少なくとも１個であるが多くとも１個が、エステル化されていてもよいカルボン酸官能基を含み、
Ｒ1は、一般式（IIa）の基、
【化４】
2006515875.tif 000071
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子であってもよく、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又はC1-5アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐは０、１又は２を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が１又は２であってもよく、
又は、Ｒ1が、下記の基（IIb）もしくは（IId）の１つを表し、
【化５】
2006515875.tif 000072
式中、
Ｘ2b及びＸ2dはそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１、２又は３を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜４個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸及びそのエステル、ならびに、それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び塩。
【請求項３】
前記式中、
Ｒが、５〜７員環の単不飽和ジアザ、トリアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環を表し、
前記複素環が、窒素原子を介して結合し、かつ
２個の窒素原子によってそれぞれ隣接したカルボニル基又はスルホニル基を特徴とし、
炭素原子が、フェニル基で置換されていてもよく、さらに、
前記各不飽和複素環中の二重結合が縮合してベンゼン、ピリジン又はキノリン環となっていてもよく、
さらに、Ｒに含まれる前記フェニル基は、ベンゾ-、ピリド-及びキノリノ-縮合複素環同様に、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はシアノ基によって、炭素骨格中、さらにモノ−又はジ−置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ａｒが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル基を表し、
前記芳香族基及び複素環式芳香族基は、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はアミノ基によって、炭素骨格中、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｙが、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1が、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
Ｘ3及びＸ4がそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4の基の中の少なくとも１個であるが多くとも１個が、エステル化されていてもよいカルボン酸官能基を含み、
Ｒ1が、一般式（IIa）の基、
【化６】
2006515875.tif 000073
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子を表し、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分岐のC1-4アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐは０、１又は２を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が１又は２であってもよく、
又は、Ｒ1が、下記の基（IIb）もしくは（IId）の１つを表し、
【化７】
2006515875.tif 000074
式中、
Ｘ2b及びＸ2dはそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１又は２を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチル基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜４個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸及びそのエステル、ならびに、それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び塩。
【請求項４】
前記式中、
Ｒが、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル、2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル又は3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル基を表し、
Ａｒが、3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル、4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル、3,5-ジクロロ-4-メチルフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-ブロモ-4,5-ジメチルフェニル、3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル、3,4,5-トリメチルフェニル、3-(トリフルオロメチル)-フェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル、2,4-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル、3,4,5-トリブロモフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル、2-ナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル又は2,3-ジクロロフェニル基を表し、
Ｙが、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1が、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子、カルボン酸基又はメトキシ-カルボニル基を表し、
Ｒ1が、一般式（IIa）の基、
【化８】
2006515875.tif 000075
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子を表し、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分岐のC1-4アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐ及びｑは各場合において０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が、１又は２であってもよく
又は、Ｒ1が、下記の基（IIb）もしくは（IId）の１つを表し、
【化９】
2006515875.tif 000076
式中、
Ｘ2bは水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
Ｘ2dは水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１又は２を表し、
Ｒ3は、水素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜４個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸及びそのエステル、ならびに、それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び塩。
【請求項５】
請求項１記載の一般式Ｉで表される下記カルボン酸及びそのエステル、
（１）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（２）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（３）1,1-ジメチルエチル 4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸、
（４）4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸、
（５）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（６）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（７）endo-4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキサンカルボン酸エチル、
（８）endo-4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキサンカルボン酸、
（９）exo-4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキサンカルボン酸エチル、
（１０）exo-4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキサンカルボン酸、
（１１）4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸エチル、
（１２）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（１３）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（１４）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸エチル、
（１５）4-{1-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１６）4-{1-[3,5-ジクロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１７）4-{1-[3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１８）4-{1-[3-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１９）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（２０）4-{1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（２１）4-{4-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸エチル、
（２２）4-{1-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（２３）4-{1-[3,5-ジクロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（２４）4-{1-[3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（２５）4-{1-[3-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（２６）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（２７）4-{1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（２８）4-{4-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸、
（２９）4-{1-[3,4-ジフルオロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸1,1-ジメチルエチル、
（３０）1'-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（３１）4-{1-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（３２）(R,S)-4-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（３３）1-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３４）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３５）1-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（３６）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（３７）1-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３８）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３９）1-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（４０）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（４１）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４２）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４３）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４４）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４５）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４６）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４７）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４８）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４９）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸メチル、
（５０）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸メチル、
（５１）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸、
（５２）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸、
（５３）1'-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（５４）4-{1-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（５５）4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-安息香酸エチル、
（５６）3-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-安息香酸エチル、
（５７）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-安息香酸メチル、
（５８）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニルメチル}-安息香酸エチル、
（５９）4-{2-[1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル]-エチル}-安息香酸エチル、
（６０）4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸メチル、
（６１）3-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-安息香酸メチル、
（６２）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-安息香酸エチル、
（６３）3-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-安息香酸エチル、
（６４）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-安息香酸メチル、
（６５）4-{2-[1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル]-エチル}-安息香酸メチル、
（６６）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸メチル、
（６７）3-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-安息香酸メチル、
（６８）4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-安息香酸、
（６９）3-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-安息香酸、
（７０）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-安息香酸,
（７１）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニルメチル}-安息香酸、
（７２）4-{2-[1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル]-エチル}-安息香酸、
（７３）4-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸、
（７４）3-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル}-安息香酸、
（７５）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-安息香酸、
（７６）3-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-安息香酸、
（７７）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-安息香酸、
（７８）4-{2-[1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル]-エチル}-安息香酸、
（７９）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸、
（８０）3-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-安息香酸、
（８１）4-{1-[3-(1-ナフチル)-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-アラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（８２）4-{1-[3-(1-ナフチル)-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-アラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（８３）2-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-5-チアゾールカルボン酸メチル、
（８４）2-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-4-チアゾールカルボン酸メチル、
（８５）2-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-5-チアゾールカルボン酸、
（８６）2-{4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル}-4-チアゾールカルボン酸、
（８７）2-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-4-チアゾールカルボン酸メチル、
（８８）2-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-5-チアゾールカルボン酸メチル、
（８９）2-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-4-チアゾールカルボン酸、
（９０）2-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-5-チアゾールカルボン酸、
（９１）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸、
（９２）4-{4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸、
（９３）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸1,1-ジメチルエチル、
（９４）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸1,1-ジメチルエチル、
（９５）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（９６）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（９７）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（９８）4-{1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（９９）(R,S)-4-{1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１００）(R,S)-4-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０１）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(1-ナフチル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０２）(R,S)-4-{1-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０３）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4,5-トリメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０４）(R,S)-4-{1-[2-[(3-ブロモ-4,5-ジメチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０５）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０６）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０７）(R,S)-4-{1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０８）(R,S)-4-{1-[2-[[2,4-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１０９）(R,S)-4-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１０）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4,5-トリブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１１）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１２）(R,S)-4-{1-[2-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１３）(R,S)-4-{1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１４）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(2-ナフチル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１５）(R,S)-4-{1-[2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１６）(R,S)-4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１７）(R,S)-4-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１８）(R,S)-4-{1-[2-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１１９）(R,S)-4-{1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１２０）(R,S)-4-{1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジン酢酸、
（１２１）(R,S)-4-{4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン酢酸、
（１２２）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２３）1-{1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２４）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２５）1-{1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２６）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（１２７）1-{1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（１２８）4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１２９）4-{1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３０）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３１）4-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３２）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３３）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３４）4-{1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１３５）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸、
（１３６）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸、
（１３７）4-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１３８）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３９）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸、
（１４０）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４１）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４２）4-{1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４３）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸、
（１４４）4-{1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１４５）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸、
（１４６）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸、
（１４７）4-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４８）4-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４９）4-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５０）4-{1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５１）1-{1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５２）1-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５３）1-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５４）1-{1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５５）1-{1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５６）1-{1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５７）1-{1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５８）1-{1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５９）1-{1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１６０）1-{1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１６１）4-{1-[3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１６２）4-{1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１６３）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（１６４）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（１６５）4-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１６６）1-{1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル}-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
ならびに、それらの塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の前記化合物と、無機又は有機の酸又は塩基との生理的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又は請求項６記載の生理的に許容される塩を含み、さらに１種又はそれより多くの不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項８】
頭痛の急性期治療又は予防療法用、インシュリン非依存性糖尿病、心循環器疾患、モルヒネ耐性、皮膚疾患、炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度な血管拡張とその結果による血液循環の低下を伴う疾患の治療用、エストロゲン欠乏の女性における更年期障害のほてりやのぼせの急性期治療又は予防療法用、あるいは疼痛治療用の医薬組成物の調製への請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規のカルボン酸及びそのエステル、
【０００２】
【化１】
2006515875.tif 000003
【０００３】
それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、それらの混合物、及びそれらの塩、とりわけ無機又は有機の酸又は塩基との生理的に許容される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用ならびに製造方法に関する。
一般式Ｉにおいて
Ｒは、５〜７員環の単不飽和ジアザ、トリアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環を表し、
前記複素環が、窒素原子を介して結合し、かつ
２個の窒素原子によってそれぞれ隣接したカルボニル基又はスルホニル基を特徴とし、
１又は２個の炭素原子において、アルキル、フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基で置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、さらに、
前記各不飽和複素環中の二重結合が縮合してベンゼン、ピリジン又はキノリン環となっていてもよく、
さらに、Ｒに含まれる前記フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基は、炭素骨格におけるベンゾ-、ピリド-及びキノリノ-縮合複素環同様に、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、
【０００４】
Ａｒは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロ-1-ナフチル、テトラヒドロ-2-ナフチル、1H-インドール-3-イル、1-メチル-1H-インドール-3-イル、1-ホルミル-1H-インドール-3-イル、4-イミダゾリル、1-メチル-4-イミダゾリル、2-チエニル、3-チエニル、チアゾリル、1H-インダゾール-3-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、ベンゾ[b]フリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、ピリジニル、キノリニル又はイソキノリニル基を表し、
前記芳香族基及び複素環式芳香族基は、炭素骨格中で、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル基、C3-8-シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｙは、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
Ｘ3及びＸ4は、いずれの場合も水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4の基の中の少なくとも１個であるが多くとも１個が、エステル化されていてもよいカルボン酸官能基を含み、
Ｒ1は、一般式（IIa）の基、
【０００５】
【化２】
2006515875.tif 000004
【０００６】
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子をも表し、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又はC1-5アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基をも表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐは０、１、２又は３を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が１、２又は３であってもよく、
又は、Ｒ1は、下記の基（IIb）、（IIc）もしくは（IId）の１つを表し、
【０００７】
【化３】
2006515875.tif 000005
【０００８】
式中、
Ｘ2b、Ｘ2c及びＸ2dはそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１、２又は３を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アセチル又はシアノ基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜５個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい。
本発明は、一般式Ｉの化合物がキラル元素を１個だけ有している場合のラセミ化合物に関する。また、本願出願には、一般式Ｉの化合物中に１個より多くのキラル元素がある場合に得られる対掌体のそれぞれのジアステレオマーのペアー又はその混合物、ならびに前記ラセミ化合物を構成する個々の光学活性鏡像異性体も含まれる。
一般式Ｉの化合物には有用な薬理学的特性があるが、それはこの化合物の選択的ＣＧＲＰ−拮抗特性に基づくものである。本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその製造方法にも関する。
【０００９】
上記一般式Ｉで表される好ましい化合物は、式中、
Ｒが、５〜７員環の単不飽和ジアザ、トリアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環を表し、
前記複素環が、窒素原子を介して結合し、かつ
２個の窒素原子によってそれぞれ隣接したカルボニル基又はスルホニル基を配置することを特徴とし、
炭素原子において、フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基で置換されていてもよく、さらに、
前記各不飽和複素環中の二重結合が縮合してベンゼン、ピリジン又はキノリン環となっていてもよく、
さらに、Ｒに含まれる前記フェニル、ピリジニル、チエニル又は1,3-チアゾリル基は、炭素骨格におけるベンゾ-、ピリド-及びキノリノ-縮合複素環同様に、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はアセチルアミノ基によって、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、
【００１０】
Ａｒは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル基を表し、
前記芳香族基及び複素環式芳香族基は、炭素骨格中で、フッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル基、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アセチル又はシアノ基によって、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｙは、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
Ｘ3及びＸ4はそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4の基の中の少なくとも１個であるが多くとも１個が、エステル化されていてもよいカルボン酸官能基を含み、
Ｒ1は、一般式（IIa）の基、
【００１１】
【化４】
2006515875.tif 000006
【００１２】
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子であってもよく、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又はC1-5アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐは０、１又は２を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が１又は２であってもよく、
又は、Ｒ1は、下記の基（IIb）もしくは（IId）の１つを表し、
【００１３】
【化５】
2006515875.tif 000007
【００１４】
式中、
Ｘ2b及びＸ2dはそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基は低級脂肪族アルコールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１、２又は３を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜４個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい化合物、ならびに、それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び塩である。
上記一般式Ｉで表される特に好ましい化合物は、式中、
Ｒが、５〜７員環の単不飽和ジアザ、トリアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環を表し、
前記複素環が、窒素原子を介して結合し、かつ
２個の窒素原子によってそれぞれ隣接したカルボニル基又はスルホニル基を特徴とし、
炭素原子がフェニル基で置換されていてもよく、さらに、
前記各不飽和複素環中の二重結合が縮合してベンゼン、ピリジン又はキノリン環となっていてもよく、
さらに、Ｒに含まれる前記フェニル基は、ベンゾ-、ピリド-及びキノリノ-縮合複素環同様に、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はシアノ基によって、炭素骨格中、さらにモノ−又はジ−置換されていてもよく、その場合の置換基は同じでも異なっていてもよく、
【００１５】
Ａｒが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル基を表し、
前記芳香族基及び複素環式芳香族基は、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はアミノ基によって、炭素骨格中、さらにモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｙは、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
Ｘ3及びＸ4はそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4の基の中の少なくとも１個であるが多くとも１個が、エステル化されていてもよいカルボン酸官能基を含み、
Ｒ1は、一般式（IIa）の基、
【００１６】
【化６】
2006515875.tif 000008
【００１７】
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子をも表し、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分岐のC1-4アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐは０、１又は２を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が１又は２であってもよく、
又は、Ｒ1は、下記の基（IIb）もしくは（IId）の１つを表し、
【００１８】
【化７】
2006515875.tif 000009
【００１９】
式中、
Ｘ2b及びＸ2dはそれぞれ水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１又は２を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチル基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜４個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい化合物、ならびに、それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び塩である。
上記一般式Ｉで表されるもっとも好ましい化合物は、式中、
Ｒが、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル、2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル又は3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル基を表し、
Ａｒが、3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル、4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル、3,5-ジクロロ-4-メチルフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-ブロモ-4,5-ジメチルフェニル、3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル、3,4,5-トリメチルフェニル、3-(トリフルオロメチル)-フェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル、2,4-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル、3,4,5-トリブロモフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル、2-ナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル又は2,3-ジクロロフェニル基を表し、
Ｙは、メチレン又は-NH-基を表し、
Ｙ1は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、Ｙ1が窒素原子の場合は１対の自由電子を表し、Ｙ1が炭素原子の場合は水素原子、カルボン酸基又はメトキシ-カルボニル基を表し、
Ｒ1は、一般式（IIa）の基、
【００２０】
【化８】
2006515875.tif 000010
【００２１】
式中、
Ｙ2は炭素原子、又はｍが０の場合は窒素原子をも表し、
Ｙ3は常にＹ1とは異なり、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、一般式：CH2CO2R2  （III）（式中、Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分岐のC1-4アルキル基を示す。）で表される基、又は、Ｙ2が炭素原子の場合は、Ｘ2は水素原子もしくはカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
ｍは０又は１を表し、
ｐ及びｑは各場合において０、１又は２を表し、
ｍ、ｐ及びｑの和が、１又は２であってもよく
又は、Ｒ1は、下記の基（IIb）もしくは（IId）の１つを表し、
【００２２】
【化９】
2006515875.tif 000011
【００２３】
式中、
Ｘ2bは水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノール又はエタノールでエステル化されていてもよく、
Ｘ2dは水素原子又はカルボン酸基を表し、カルボン酸基はメタノールでエステル化されていてもよく、
ｏは０、１又は２を表し、
Ｒ3は、水素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
特に指定のない限り、前記アルキル基又は前記の基中に含まれるアルキル基は炭素原子１〜４個を含み、直鎖であっても分岐であってもよい化合物、ならびに、それらの互変異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び塩である。
特に好ましい化合物の例として以下が挙げられる。
（１）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（２）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（３）1,1-ジメチルエチル 4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸、
（４）4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸、
（５）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
【００２４】
（６）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（７）endo-4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-シクロヘキサンカルボン酸エチル、
（８）endo-4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-シクロヘキサンカルボン酸、
（９）exo-4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-シクロヘキサンカルボン酸エチル、
（１０）exo-4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-シクロヘキサンカルボン酸、
（１１）4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸エチル、
（１２）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（１３）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（１４）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸エチル、
【００２５】
（１５）4-｛1-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１６）4-｛1-[3,5-ジクロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１７）4-｛1-[3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１８）4-｛1-[3-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１９）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（２０）4-｛1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（２１）4-｛4-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸エチル、
【００２６】
（２２）4-｛1-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（２３）4-｛1-[3,5-ジクロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（２４）4-｛1-[3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（２５）4-｛1-[3-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（２６）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（２７）4-｛1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（２８）4-｛4-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸、
【００２７】
（２９）4-｛1-[3,4-ジフルオロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸1,1-ジメチルエチル、
（３０）1'-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（３１）4-｛1-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（３２）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（３３）1-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３４）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３５）1-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
【００２８】
（３６）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（３７）1-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３８）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（３９）1-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（４０）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（４１）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４２）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
【００２９】
（４３）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４４）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸メチル、
（４５）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４６）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４７）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４８）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボン酸、
（４９）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸メチル、
（５０）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸メチル、
【００３０】
（５１）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸、
（５２）1'-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸、
（５３）1'-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（５４）4-｛1-[N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（５５）4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸エチル、
（５６）3-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸エチル、
（５７）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸メチル、
（５８）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニルメチル｝-安息香酸エチル、
【００３１】
（５９）4-｛2-[1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル]-エチル｝-安息香酸エチル、
（６０）4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸メチル、
（６１）3-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸メチル、
（６２）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸エチル、
（６３）3-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸エチル、
（６４）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸メチル、
【００３２】
（６５）4-｛2-[1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル]-エチル｝-安息香酸メチル、
（６６）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸メチル、
（６７）3-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸メチル、
（６８）4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸、
（６９）3-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸、
（７０）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸,
（７１）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニルメチル｝-安息香酸、
（７２）4-｛2-[1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル]-エチル｝-安息香酸、
【００３３】
（７３）4-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸、
（７４）3-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸、
（７５）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸、
（７６）3-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-安息香酸、
（７７）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸、
（７８）4-｛2-[1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル]-エチル｝-安息香酸、
（７９）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸、
（８０）3-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-安息香酸、
【００３４】
（８１）4-｛1-[3-(1-ナフチル)-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-アラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（８２）4-｛1-[3-(1-ナフチル)-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-アラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（８３）2-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-5-チアゾールカルボン酸メチル、
（８４）2-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-4-チアゾールカルボン酸メチル、
（８５）2-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-5-チアゾールカルボン酸、
（８６）2-｛4-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-1-ピペラジニル｝-4-チアゾールカルボン酸、
（８７）2-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-4-チアゾールカルボン酸メチル、
（８８）2-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-5-チアゾールカルボン酸メチル、
【００３５】
（８９）2-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-4-チアゾールカルボン酸、
（９０）2-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-5-チアゾールカルボン酸、
（９１）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸、
（９２）4-｛4-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸、
（９３）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸1,1-ジメチルエチル、
（９４）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸1,1-ジメチルエチル、
（９５）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（９６）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
【００３６】
（９７）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（９８）4-｛1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（９９）(R,S)-4-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１００）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０１）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(1-ナフチル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０２）(R,S)-4-｛1-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０３）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4,5-トリメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０４）(R,S)-4-｛1-[2-[(3-ブロモ-4,5-ジメチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
【００３７】
（１０５）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０６）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０７）(R,S)-4-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０８）(R,S)-4-｛1-[2-[[2,4-ビス-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１０９）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１０）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4,5-トリブロモフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１１）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１２）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
【００３８】
（１１３）(R,S)-4-｛1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１４）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(2-ナフチル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１５）(R,S)-4-｛1-[2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フル-5-イル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１６）(R,S)-4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１７）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１８）(R,S)-4-｛1-[2-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
（１１９）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル、
（１２０）(R,S)-4-｛1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸、
【００３９】
（１２１）(R,S)-4-｛4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-ピペラジニル｝-1-ピペリジン酢酸、
（１２２）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２３）1-｛1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２４）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２５）1-｛1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル、
（１２６）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（１２７）1-｛1-[3-クロロ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-(S)-ピロリジン-2-カルボン酸、
（１２８）4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
【００４０】
（１２９）4-｛1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３０）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３１）4-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３２）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３３）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３４）4-｛1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１３５）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸、
（１３６）4-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸、
【００４１】
（１３７）4-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１３８）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１３９）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸、
（１４０）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４１）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４２）4-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４３）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸、
（１４４）4-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
【００４２】
（１４５）4-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸、
（１４６）4-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸、
（１４７）4-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４８）4-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１４９）4-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５０）4-｛1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５１）1-｛1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５２）1-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
【００４３】
（１５３）1-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５４）1-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５５）1-｛1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１５６）1-｛1-[2-[(3,5-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５７）1-｛1-[4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５８）1-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１５９）1-｛1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１６０）1-｛1-[2-[(3,4-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
【００４４】
（１６１）4-｛1-[3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１６２）4-｛1-[2-[(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸、
（１６３）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル、
（１６４）1'-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニル]-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸、
（１６５）4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-1-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
（１６６）1-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-ピペリジニル｝-4-メチル-2-ピペラジンカルボン酸エチル、
及び、これらの塩。
【００４５】
一般式Ｉの化合物は、基本的には公知の方法で調製される。下記の方法は、本発明の一般式Ｉで表される化合物の製造に特に適していることがわかった。
一般式Ｉ中、ＹがNH基を示し、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりの化合物を調製するには、
一般式（IV）のピペリジンを、
【００４６】
【化１０】
2006515875.tif 000012
【００４７】
（式中、Ｒは本願明細書中定義したとおりである。）
一般式（Ｖ）の炭酸誘導体と、
【００４８】
【化１１】
2006515875.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｘ5は脱離基を表し、1H-イミダゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、トリクロロメトキシ又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基が好ましい。）
一般式（VI）の第一アミンとで反応させる。
【００５０】
【化１２】
2006515875.tif 000014
【００５１】
（式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりである。）
通常、基本的な２段階反応をワンポットプロセスとして行い、好ましくは第１段階で２種の成分（IV）又は（VI）の一方を、等モル量の一般式（Ｖ）の炭酸誘導体と好適な溶媒中、低目の温度で反応させ、その後、残りの成分（IV）又は（VI）を少なくとも等モル量で添加し、温度を高くして反応を終了させる。ビス(トリクロロメチル)-カルボナートとの反応は、第三塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、1,5-ジアザ-ビシクロ-[4,3,0]-ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ-[5,4,0]-ウンデカ-7-エンを少なくとも２当量（ビス(トリクロロメチル)-カルボナートを基本として）存在させて行うことが好ましい。用いる溶媒は無水であるとよいが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン又はアセトニトリルがよく、ビス(トリクロロメチル)-カルボナートをカルボニル成分として使用する場合は、無水のクロロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はトリクロロエチレンが好ましい。第１段階の反応での反応温度は-30℃〜+25℃の範囲、好ましくは-5℃〜+10℃の範囲で、第２段階の反応では、15℃から用いる溶媒の沸点、好ましくは20℃〜70℃である（H. A. Staab及びW. Rohrの「Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)」 Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie、第Ｖ巻、53-93ページ、Verlag Chemie、Weinheim/Bergstr.（1967）；P. Majer及びR.S. Randadの「J. Org. Chem.」59巻、1937-1938ページ（1994）；K. Takeda、Y. Akagi、A. Saiki、T. Sukahara及びH. Oguraの「Tetrahedron Letters24」 (42)、4569-4572ページ（1983）参照）。
ｂ）一般式（Ｉ）中、ＹがCH2基を示し、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりの化合物を調製するには、
一般式（VII）のカルボン酸を、
【００５２】
【化１３】
2006515875.tif 000015
【００５３】
（式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりである。）
一般式（IV）のピペリジンとカップリングさせる。
【００５４】
【化１４】
2006515875.tif 000016
【００５５】
（式中、Ｒは本願明細書前記で定義したとおりである。）
カップリングはペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照）で公知の方法を用いて行うことが好ましく、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド等のカルボジイミド類、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）、テトラフルオロボラート（TBTU）又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（BOP）を用いて行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（HOObt）を添加して、反応速度を速くすることができる。通常、等モル量のカップリング成分ならびにカップリング試薬を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）又はこれらの混合物等の溶媒中でカップリング行い、温度は-30〜+30℃の範囲、好ましくは-20〜+25℃である。必要であれば、N-エチル-ジイソプロピルアミン（DIEA）（Hunig塩基）を付加的補助塩基として使用することが好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物を合成するための別のカップリング法として、いわゆる無水物プロセスが用いられる（M. Bodanszkyの「Peptide Chemistry」Springer-Verlag 1988、58-59ページ；M. Bodanszkyの「Principles of Peptide Synthesis」Springer-Verlag 1984、21-27ページ参照）。ヴォーン変形型の混合無水物プロセスが好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547ページ (1951)）、このプロセスにおいては、一般式（VII）で表されるカップリングに供されるカルボン酸と炭酸モノイソブチルとの混合無水物が、4-メチル-モルホリン又は4-エチルモルホリン等の塩基の存在下、クロロ炭酸イソブチルを用いて得られる。この混合無水物の調製とアミンとのカップリングはワンポットプロセスで行われ、上記の溶媒を用いて-20〜+25℃、好ましくは0℃〜+25℃の範囲で行われる。
ｃ）一般式（Ｉ）中、ＹがCH2基を示し、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりの化合物を調製するには、
一般式（VIII）の化合物を、
【００５６】
【化１５】
2006515875.tif 000017
【００５７】
（式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1ののいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりであり、Ｎｕは脱離基を示し、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、C1-10-アルキルスルホニルオキシ基、塩素もしくは臭素原子又はメチルもしくはニトロ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニルスルホニルオキシもしくはナフチルスルホニルオキシ基（この場合の置換基は同じでも異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル、炭素骨格内で１個もしくは２個のメチル基で置換されていてもよい1H-ピラゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニルもしくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ又はアジド基を示す。）
一般式（IV）のピペリジンとカップリングさせる。
【００５８】
【化１６】
2006515875.tif 000018
【００５９】
（式中、Ｒは本願明細書前記で定義したとおりである。）
この反応は、ショッテン−バウマン又はアインホルン条件下で行う。即ち、少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50〜+120℃、好ましくは-10〜+30℃で、任意であるが溶媒を存在させて、成分を反応させる。用いる補助塩基としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セリウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、ならびに、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等の第三アミンが好ましく用いられ、使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物がよい。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として用いられる場合は、共溶媒として水も反応混合物に添加してもよい。
ｄ）一般式（Ｉ）中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりの化合物を調製するには、
一般式（IX）のカルボン酸を、
【００６０】
【化１７】
2006515875.tif 000019
【００６１】
（式中、Ａｒ、Ｒ及びＹは本願明細書で定義したとおりである。）
一般式（Ｘ）の環状第二アミンとカップリングさせる。
【００６２】
【化１８】
2006515875.tif 000020
【００６３】
（式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりである。）
カップリングはペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照）で公知の方法を用いて行うことが好ましく、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド等のカルボジイミド類、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）、テトラフルオロボラート（TBTU）又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（BOP）を用いて行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（HOObt）を添加して、反応速度を速くすることができる。通常、等モル量のカップリング成分ならびにカップリング試薬を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）又はこれらの混合物等の溶媒中でカップリング行い、温度は-30〜+30℃の範囲、好ましくは-20〜+25℃である。必要であれば、N-エチル-ジイソプロピルアミン（DIEA）（Hunig塩基）を付加的補助塩基として使用することが好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物を合成するための別のカップリング法として、いわゆる無水物プロセスが用いられる（M. Bodanszkyの「Peptide Chemistry」Springer-Verlag 1988、58-59ページ；M. Bodanszkyの「Principles of Peptide Synthesis」Springer-Verlag 1984、21-27ページ参照）。ヴォーン変形型の混合無水物プロセスが好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547ページ (1951)）、このプロセスにおいては、一般式（IX）で表されるカップリングに供されるカルボン酸と炭酸モノイソブチルとの混合無水物が、4-メチル-モルホリン又は4-エチルモルホリン等の塩基の存在下、クロロ炭酸イソブチルを用いて得られる。この混合無水物の調製と一般式（Ｘ）のアミンとのカップリングはワンポットプロセスで行われ、上記の溶媒を用いて-20〜+25℃、好ましくは0℃〜+25℃の範囲で行われる。
ｅ）一般式（Ｉ）中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりの化合物を調製するには、
一般式（IX）の化合物を、
【００６４】
【化１９】
2006515875.tif 000021
【００６５】
（式中、Ａｒ、Ｒ及びＹは本願明細書で定義したとおりであり、Ｎｕは脱離基を示し、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、C1-10-アルキルスルホニルオキシ基、塩素もしくは臭素原子又はメチルもしくはニトロ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニルスルホニルオキシもしくはナフチルスルホニルオキシ基（この場合の置換基は同じでも異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル、炭素骨格内で１個もしくは２個のメチル基で置換されていてもよい1H-ピラゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニルもしくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ又はアジド基を示す。）
一般式（Ｘ）の環状第二アミンとカップリングさせる。
【００６６】
【化２０】
2006515875.tif 000022
【００６７】
（式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれも遊離カルボン酸官能基を含まないが、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりである。）
この反応は、ショッテン−バウマン又はアインホルン条件下で行う。即ち、少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50〜+120℃、好ましくは-10〜+30℃で、任意であるが溶媒を存在させて、成分を反応させる。用いる補助塩基としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セリウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、ならびに、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等の第三アミンが好ましく用いられ、使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物がよい。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として用いられる場合は、共溶媒として水も反応混合物に添加してもよい。
【００６８】
ｆ）一般式（Ｉ）中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4又はＲ1が遊離カルボン酸官能基を含み、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおりの化合物を調製するには、
一般式（Ｉ）のカルボン酸エステル（式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1のいずれかがカルボン酸エステル官能基を含み、その他の基はすべて本願明細書前記で定義したとおり）を加水分解する。加水分解は、この分野の当業者には公知の条件下で酸又はアルカリ触媒反応を用いて行えばよい。酸を触媒とした加水分解は、有機又は無機の強酸の存在下で行うが、これら強酸の例としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸又は硫酸が挙げられる。好ましくは、水混和性の溶媒、例えばメタノール、エタノール又は1,4-ジオキサンの存在下、０℃から加水分解混合物の沸点までの温度で行う。一般式（Ｉ）のカルボン酸エステルのアルカリ鹸化を行うことが有利であり、任意であるが水混和性共溶媒も存在させて行うとよい。この反応を行うには、個々のカルボン酸エステルを基準として、少なくとも１当量の無機塩基、例えば水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液もしくは水酸化バリウム溶液を用いる。好適な温度は０〜50℃の範囲で、室温が好ましい。最初に得られる塩から、公知の方法による酸性化で所望の酸を取り出すことができる。
本発明による一般式（Ｉ）の新規なカルボン酸及びカルボン酸エステルは、１個以上のキラル中心を有している。例えば、キラル中心が２個ある場合は、ジアステレオ異性体型の対掌体が２組できることがある。本発明では個々の異性体同様それらの混合物も範囲に含む。
ジアステレオ異性体は、例えば好適な溶媒からの分別晶出によって、キラルな固定相又は好ましくは非キラルな固定相を用いた高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーによってお互いに異なる物理化学的特性を基に分離することができる。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表されることによって本発明の範囲に入るラセミ化合物は、例えば、好適なキラル固定相（例：「Chiral AGP」、「Chiralpak AD」）を用いた高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）によって分離させることができる。塩基性又は酸性官能基を有するラセミ化合物は、ジアステレオ型光学活性塩を介しても分離することができ、このジアステレオ型光学活性塩は、例えば、(+)もしくは(-)−酒石酸、(+)もしくは(-)−ジアセチル酒石酸、(+)もしくは(-)−酒石酸モノメチル又は(+)−カンファースルホン酸、あるいは光学的活性塩基で例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応で生成させる。
従来からの異性体分離方法によると、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体を、等モル量の上記の光学活性酸又は塩基の１種と溶媒中で反応させ、得られた結晶性ジアステレオ光学活性塩をお互いの異なる溶解度を利用して分離させる。この反応はいずれの溶媒中で行ってもよいが、塩の溶解度に関して十分な差を示すことが前提となる。好ましくは、メタノール、エタノール、またはその混合物で、例えば50:50の体積比の混合物が用いられる。その後、各光学活性塩を水に溶解し、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の塩基、または、好適な酸、例えば希塩酸もしくはメタンスルホン酸水溶液を使って慎重に中和させることで、対応の遊離化合物が(+)もしくは(-)型で得られる。
一般式（Ｉ）に含まれる、(R)もしくは(S)鏡像異性体単独又は２つの光学活性ジアステレオ化合物の混合物も、(R)又は(S)配置の好適な反応成分との前記合成を行うことによって得ることができる。
【００７０】
一般式（IV)で表される出発化合物は、文献から公知でない場合又は市販されていないとしても、WO98/11128及びDE19952146に記載の方法に従って得ることができる。一般式（Ｖ)で表される出発化合物は市販されている。一般式（VI)で表される化合物は、保護フェニルアラニンと一般式（Ｘ）のアミンから、ペプチド化学者には既知の方法で得ることができる。一般式（VII)で表される出発化合物は、例えば、一般式（Ｘ）の環状第二アミンを2-(アルコキシカルボニルメチル)-3-アリール-プロパン酸と反応させ、続いてアルキル基を加水分解することによって得られる。ここで必要とされる2-(アルコキシカルボニルメチル)-3-アリール-プロパン酸は、文献（Saul G. Cohen及びAleksander Milovanovicの「J. Am. Chem. Soc.」90、3495-3502ページ（1968））；河野浩之（Hiroyuki Kawano）、石井洋一、碇屋隆雄、佐分利正彦、吉川貞雄、内田安三（Yasuzo Uchida）及び雲林秀徳の「Tetrahedron Letters 28」 1905-8ページ（1987））から公知の方法と同様にして調製することができる。一般式（IX）のカルボン酸はWO98/11128に記載があり、一般に入手可能な出発物質からこの文献に記載の方法を用いて調製することができる。一般式（Ｘ）の環状第二アミンは、下記の一般式（XII）の化合物から合成することができる。
【００７１】
【化２１】
2006515875.tif 000023
【００７２】
（式中、ＰＧは、例えばフェニルメチル基の水素化分解等によって、開裂可能な保護基を示す。）一般式（XII）の化合物を合成するために準備する生成物は、市販の出発物質又は通常の方法から容易に得られた出発物質から得られる。最後に、一般式（VIII）及び（XI）の出発化合物は、公知の標準的な方法を用いて対応のカルボン酸（VII）又は（IX）から製造することができる。
得られる一般式（Ｉ）の化合物が好適な塩基官能基を含む場合、特に医薬用途向けには、化合物を無機又は有機の酸とで生理的に許容される塩に変換してもよい。好適な酸としては、例えば、塩酸、臭化塩素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、一般式（Ｉ）の新規化合物がカルボン酸官能基を含む場合、所望に応じて無機又は有機の塩基とで付加塩に変換してもよく、特に医薬用途向けには生理的に許容される付加塩に変換してもよい。この使用に好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式（Ｉ）の新規化合物及びその生理的に許容される塩は、ＣＧＲＰ−拮抗特性を有し、ＣＧＲＰレセプター結合の研究において良好な親和性を示す。以下に記載の薬理試験システムにおいて、本化合物はＣＧＲＰ−拮抗特性を示す。
【００７３】
以下の実験は、一般式（Ｉ）の化合物とヒトＣＧＲＰ−レセプターとの親和性を証明し、本化合物の拮抗特性を明確にするために行った。
Ａ．ＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞（ヒトＣＧＲＰレセプターを発現）との結合の研究
ＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞を、「ダルベッコのEagle変法培地」で培養する。集密した培養物から培地を取り除く。細胞をPBS緩衝液（Gibco 041-04190 M）で２回洗い、0.02％のEDTAを混ぜたPBS緩衝液を添加して細胞を分離させ、遠心分離で単離させる。20mlの「平衡塩溶液（ＢＳＳ）」（含有量（mM）：NaCl 120、KCl 5.4、NaHCO3 16.2、MgSO4 0.8、NaHPO4 1.0、CaCl2 1.8、D-グルコース 5.5、HEPES 30、ｐＨ値：7.40）に再懸濁させた後、細胞を100 x gで２回遠心分離にかけ、BSSに再懸濁させる。細胞の数を求めた後、細胞をUltra-Turraxで均質化し、3000 x gで10分間遠心分離にかける。上澄み液を捨て、トリス緩衝液（10mM Tris、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、ｐＨ値：7.40で、１％のウシ血清アルブミンと0.1％のバシトラシンとを含有させたもの）中に、ペレットを再遠心分離させ、再懸濁（１ml／1000000個の細胞）させる。均質化させた生成物を-80℃で凍結させる。このような状況下で、膜状調合品は６週間を越えて安定している。
解凍後、均質化された生成物をアッセイ緩衝液（50mM Tris、150mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、ｐＨ値：7.40）で1:10に希釈し、Ultra-Turraxで30秒間均質化させる。230μlの均質化した生成物を、180分間周囲温度で50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン遺伝子関連ペプチド（アマシャム社）とともに培養し、全体積250μlにおけるテスト物質の濃度を上げる。細胞採集機（cell harvester）を用いて、ポリエチレンイミン（0.1％）で処理したGF/B-ガラスファイバーフィルターで迅速な濾過を行って培養を終了させる。タンパク質結合放射能をガンマカウンタで測定する。非特異的結合は、培養中の１μMのヒトＣＧＲＰ−α存在下での結合放射能として定義する。
濃度結合曲線は、コンピュータを援用した非線形曲線と照合して分析する。
一般式（Ｉ）の化合物のＩＣ50の値は、上記のテストにおいて10000nM以下である。
【００７４】
Ｂ．ＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞におけるＣＧＲＰ拮抗作用
ＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞（1,000,000個の細胞）を250μlの培養緩衝液（Hanks'HEPES、1 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、1% BSA、ｐＨ値：7.4）で２回洗浄し、37℃で15分間あらかじめ培養しておく。作用薬としてのＣＧＲＰ（10μl）を濃度を上昇（10-11から10-6M）させながら添加した後、又は、付加的に３〜４とおりの異なる濃度で該物質を添加した後、混合物をさらに15分間培養する。
その後、20μlの１Ｍ塩酸を添加し、遠心分離（2000 x g、４℃、15分間）によって、細胞内ｃＡＭＰを抽出する。上澄み液を液体窒素中で凍結させ、-20℃で保存する。
サンプル中のｃＡＭＰ量を、放射標識免疫検定法（アマシャム社）により求め、拮抗的に作用する物質のpA2値をグラフから求める。
一般式（Ｉ）の化合物は、記載のインビトロテストモデルにおいて投与量10-11〜10-5Mの範囲でＣＧＲＰ−拮抗特性を示す。
このように、一般式（Ｉ）の化合物及び生理的に許容される酸との前記化合物の塩は、薬理学的特性を考慮すると、頭痛、特に偏頭痛又は群発頭痛の急性かつ予防的治療に適している。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は以下の疾病に対して良い効果を及ぼす。「複合性局所疼痛症候群」、インシュリン非依存性糖尿病（「NIDDM」）、心循環器疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム中毒による下痢、特に日焼けをはじめとする熱や放射能による皮膚の損傷といった皮膚疾患、例えば関節の炎症性疾患（関節炎）や炎症性肺疾患等の炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度な血管拡張とその結果として組織への血液供給の低下を伴う疾患、例えばショックや敗血症である。エストロゲン欠乏の女性における血管拡張と血流増加による更年期障害のほてりやのぼせといった徴候は、本出願のＣＧＲＰ−拮抗薬が予防的かつ急性期治療の可能性において有用に作用するが、この治療アプローチは、副作用がないという点でホルモン入れ替え治療とは異なるものである。さらに、本発明の化合物は全般的な鎮痛効果がある。
【００７５】
相当する効果を得るのに必要な投与量は、静脈内投与又は皮下投与の場合、体重１ｋｇにつき0.001〜30mg/kgが好都合で、好ましくは0.01〜5mg/kgであり、経口投与、鼻腔投与又は吸入投与の場合は0.01〜50mg/kgが好都合で、好ましくは0.1〜30mg/kgであり、いずれも１日１〜３回投与する。
この用途では、本発明により調製される一般式（Ｉ）の化合物は、他の有効成分、例えば、鎮吐剤、運動促進剤、神経弛緩剤、抗うつ剤、ニューロキニン拮抗薬、鎮痙薬、ヒスタミン-Ｈ１レセプター拮抗薬、抗ムスカリン剤、β-ブロッカー、α-作動薬及びα-拮抗薬、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウム拮抗薬、５−ＨＴ1D作動薬又は他の抗偏頭痛剤といった有効成分を、１種以上の不活性な従来からの担体及び／又は希釈剤と一緒に処方することができる。担体、希釈剤、即ち、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、固形脂肪等の脂肪質物質又はこれらの好適な混合物と一緒にして、そのままの錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は座薬等の従来の生薬に処方することができる。
【００７６】
上記の組み合わせに使用できる他の有効物質としては、例えば、メロキシカム、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、デキサメダゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸塩、アミトリプチリン、リドカイン、ジルチアゼム、スマトリプタン、ならびに、例えばナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン及びエレトリプタン等の他の５−ＨＴ1D作動薬が挙げられる。これらの有効成分の投与量は、便宜上、従来の推奨最低投与量の1/5から一般的推奨投与量の1/1、即ち、例えば、スマトリプタンの場合、20〜100mgである。
さらに本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の使用として、例えば125Iもしくは131Iによる直接的な標識、または好適な前駆体のトリチウム化（水素原子をトリチウムに置換すること等による）等といった適切な放射標識を行った後に、ＲＩＡ及びＥＬＩＳＡアッセイ中同様に抗体を産生及び精製（親和クロマトグラフィーによる）する際の有用な補助薬としての使用、ならびに、神経伝達物質の研究における診断又は分析の補助物質としての使用を含む。
以下の実施例は、本発明をさらに十分に説明することを目的とするものである。
【００７７】
事前の特記事項：
化合物は、従来の合成方法により調製されたものと、組み合わせ化学（combined chemistry）により調製したものとがある。自動合成装置としては、Chemspeed社（ラインシュトラーセ３２、CH-4302 アウグスト、スイス）製の「ASW2000」を使用した。
基本的に、従来の方法で調製したすべての化合物に関してはＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及び／又は質量スペクトルを得た。特に記載のない限り、既製のシリカゲルＴＬＣプレート60 F254（メルク社（ダルムシュタット）製、品番1.05714）で（開始前の）チャンバーの飽和(chamber saturation)がないものを使ってＲf値を求めた。立体配置についての詳細なデータが記載されていない場合は、純粋な鏡像異性体であるのか、あるいは、部分的ラセミ化又は完全なラセミ化が起こったかについては明らかでない。クロマトグラフィーには下記の溶離剤又は溶離剤混合物を用いた。
El A =  酢酸エチル/メタノール（100/5v/v）
El B =  酢酸エチル/メタノール（9/1v/v）
El C =  酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア（80/20/1v/v/v）
El D =  ジクロロメタン/シクロヘキサン/メタノール/濃縮アンモニア
（70/15/15/2v/v/v/v）
El E =  酢酸エチル/氷酢酸（99/1v/v）
El F =  酢酸エチル/メタノール/氷酢酸（90/10/1v/v/v）
El G =  ジクロロメタン/メタノール/濃縮アンモニア（90/9/1v/v/v）
El H =  石油エーテル/酢酸エチル（4/6v/v）
El I =  ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸（90/10/2.5v/v/v）
El K =  ジクロロメタン/イソプロパノール（9/1v/v）
El M =  ジクロロメタン/メタノール/濃縮アンモニア（75/25/5v/v/v）
El N =  ジクロロメタン/酢酸エチル（1/1v/v）
El O =  ジクロロメタン/メタノール（9/1v/v）
El P =  ジクロロメタン/酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール/濃縮アンモニア
（60/16/5/5/0.6v/v/v/v/v）
【００７８】
El Q =  ジクロロメタン/メタノール/濃縮アンモニア（80/20/2v/v/v）
El R =  ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸（80/20/1v/v/v）
El S =  ジクロロメタン/メタノール（9/1v/v）
（Alox TLCプレート（メルク社、ダルムシュタット））
El T =  ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸（70/30/3v/v/v）
El U =  酢酸エチル/石油エーテル（2/1v/v）
El V =  酢酸エチル/石油エーテル（1/4v/v）
El W =  酢酸エチル/石油エーテル（3/7v/v）
El X =  石油エーテル/酢酸エチル/氷酢酸（8/2/0.5v/v/v）
El Y =  酢酸エチル/石油エーテル（1/9v/v）
El Z =  トルエン/石油エーテル/酢酸エチル（5/5/2v/v/v）
El AA =  酢酸エチル/石油エーテル/トリエチルアミン（5/5/0.1v/v/v）
El BB =  ジクロロメタン/メタノール（3/1v/v）
(Alox TLCプレート（メルク社、ダルムシュタット））
El DD =  酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア（70/30/3v/v/v）
El EE =  ジクロロメタン/エタノール（9/1v/v）
El FF =  ジクロロメタン/エタノール（50/1v/v）
El GG =  ジクロロメタン/エタノール（40/1v/v）
El HH =  ジクロロメタン/メタノール（5/1v/v）
El II =  酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア（90/10/1v/v/v）
El KK =  酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア（60/40/4v/v/v）
El LL =  酢酸エチル/メタノール/濃縮アンモニア（50/50/5v/v/v）
El MM =  酢酸エチル/シクロヘキサン（1/1v/v）
El NN =  酢酸エチル/シクロヘキサン（2/8v/v）
El OO =  ジクロロメタン/メタノール/濃縮アンモニア（70/30/3v/v/v）
【００７９】
以下の省略形をテストの記載中に用いる。
mp.:  融点
(Z):  （分解）
DIEA:  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Boc:  (1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル
TBTU:  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
HOBt:  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
CDT:  1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
PyBroP:  ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホルファート
HATU:  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニイウムヘキサフルオロホルファート
THF:  テトラヒドロフラン
DMF:  ジメチルホルムアミド
EE:  酢酸エチル
PE:  石油エーテル
LM:  溶媒
ZT  室温
Ser. no:  シリアルナンバー
実施例中で使用した文字と数字からなる記号を、以下にまとめて定義する。
【００８０】
【化２２】
2006515875.tif 000024
【００８１】
【化２３】
2006515875.tif 000025
【００８２】
【化２４】
2006515875.tif 000026
【００８３】
【化２５】
2006515875.tif 000027
【００８４】
【化２６】
2006515875.tif 000028
【００８５】
【化２７】
2006515875.tif 000029
【００８６】
【化２８】
2006515875.tif 000030
【００８７】
【化２９】
2006515875.tif 000031
【００８８】
Ａ．中間体化合物の調製
実施例Ａ１
(R,S)-3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニン
150mlの1M水酸化ナトリウム溶液を、20.0g（0.033mol）の(R,S)-3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-フェニルアラニンエチルエステルを含む500mlのエタノール溶液に添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで取り除き、残渣を1M塩酸で酸性化した。析出した析出物を吸入濾過し、水で十分に洗い70℃の回転式空気乾燥機で乾燥させた。10.0g（理論値の52％）の所望の無色で結晶質物質を得た（Rf: 0.62 (El M)）。
IR (KBr):1705、1645cm (C=O)  
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【００８９】
【表１−１】
2006515875.tif 000032
【００９０】
【表１−２】
2006515875.tif 000033
【００９１】
実施例Ａ２
3,4-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D,L-フェニルアラニンエチルエステル
18.0g（0.051mol）の(R,S)-3,4-ジブロモ-フェニルアラニンエチルエステルを300mlのTHFの懸濁させた氷冷した懸濁液に、9.7g（0.056mol）のCDTを添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、周囲温度で１時間攪拌し、11.9g（0.051mol）の3-(4-ピペリジニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混合した。混合物を４時間還流し、周囲温度で一晩放置した。反応混合物をロータリーエバポレータにより蒸発させて濃縮し、残渣を300mlの重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、30分間攪拌した。水溶液から傾瀉により得た残渣を150mlのエタノールと混合し還流した。冷却後、得られた白色固形物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、50℃で乾燥させた。20.0g（理論値の64％）の生成物を得た（Rf: 0.68（El D））。
IR (KBr)：1734、1680、1662（C=O）cm-1 
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【００９２】
【表２】
2006515875.tif 000034
【００９３】
実施例Ａ３
2-[(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-フェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-(エトキシカルボニル)-4-オキソブタン酸エチル
4.39g（0.019mol）の3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノンと、9.25g（0.019mol）のβ,β-ビス-(エトキシカルボニル)-3,5-ジブロモ-4-フルオロ-ベンゼンブタン酸と、6.08g（0.019mol）のTBTUと、6.9ml（0.05mol）のトリエチルアミンと、200mlのTHFと、70mlのDMFとを含む混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと10％クエン酸水溶液とで混合した。有機相を分取し、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤と溶媒分を除去した後、残渣をt-ブチルメチルエーテルと混合し、析出した固形物質を吸引濾過した。11.0g（理論値の83％）の所望の生成物を得た。mp. = 167〜170℃
IR (KBr)：1734、1662（C=O）cm-1 
ESI-MS：(M+H)+ 696/698/700 (Br2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【００９４】
【表３−１】
2006515875.tif 000035
【００９５】
【表３−２】
2006515875.tif 000036
【００９６】
実施例Ａ４
(R,S)-3,4-ジブロモ-フェニルアラニンエチルエステル
37.40g（0.140mol）のN-(ジフェニルメチレン)-グリシンエチルエステルと、55.0g（0.167mol）の(3,4-ジブロモフェニル)-臭化メチルと、6.40g（0.020mol）の臭化テトラブチルアンモニウムと、57.80g（0.35mol）の炭酸カリウムセスキ水和物と、1000mlのアセトニトリルとを含む混合物を15時間還流させた。固形物を濾取し、母液を真空下で蒸発させ濃縮した。残渣を400mlのジエチルエーテルに加え、さらに200mlの半濃縮塩酸を加えて室温で１時間攪拌した。有機相を分取し、水性相を50mlのジエチルエーテルで２回以上洗った後、外側から氷で冷却しながら重炭酸ナトリウム（固体）で中和させ、酢酸エチルで徹底的に抽出を行った。酢酸エチル抽出層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で蒸発させて濃縮した。薄茶色の油状の生成物を得た。
収量：33.0g（理論値の67％）  Rf: 0.65（El D）
IR (KBr)：1734 (C=O) cm-1
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【００９７】
【表４】
2006515875.tif 000037
【００９８】
実施例Ａ５
(R,S)-3,4-ジフルオロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
0.5g（2.485mmol）の3,4-ジフルオロフェニルアラニンを10mlのメタノールに懸濁させた懸濁液に、4.0mlの塩化水素飽和メタノール溶液を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。その後、真空下で蒸発濃縮し、さらに10mlのメタノールを残渣に加え、溶媒分を再度真空下で留去した。0.6g（理論値の96％）の無色の結晶を得た（Rf: 0.7（El ジクロロメタン）。
ESI-MS：(M+H)+ = 216
実施例Ａ６
β,β-ビス-(エトキシカルボニル)-3,5-ジブロモ-4-フルオロ-ベンゼン-ブタン酸
13.1g（0.037mol）のβ,β-ビス-(エトキシカルボニル)-3,5-ジブロモ-4-フルオロ-ベンゼンブタン酸1,1-ジメチルエチルを含む450mlの氷冷したジクロロメタン溶液に、70mlのトリフルオロ酢酸を滴下した。冷却装置を取り外し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、真空下で蒸発濃縮させた。残渣を石油エーテルと共に２回蒸発させて乾燥させ、石油エーテルと一緒に粉砕し、吸引濾過を行い真空下で乾燥させた。9.3g（理論値の79％）の無色の結晶を得た。
IR (KBr)：1707 (C=O) cm-1 
ESI-MS：(M-H)- 481/483/485 (Br2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【００９９】
【表５】
2006515875.tif 000038
【０１００】
実施例Ａ７
3,5-ジブロモ-4-フルオロ-β,β-ビス-(エトキシカルボニル)-ベンゼンブタン酸1,1-ジメチルエチル
外側から氷水で冷却しながら、6.69g（0.024mol）の[(1,1-ジメチルエトキシ-カルボニル)メチル]-マロン酸ジエチルを含む170mlの無水テトラヒドロフラン溶液に、0.64g（0.0266mol）の95％水素化ナトリウムを添加した。１時間攪拌した後、反応温度を０〜５℃に保ちながら、そこに8.35g（0.024mol）の3,5-ジブロモ-4-フルオロベンジルブロマイドを含む30mlのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を14時間で室温にもどした。真空下で反応混合物から溶媒分を取り除き、残渣を200mlの10％クエン酸と混合し、t-ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出した。通常の方法で終わらせた後、抽出層を合わせて13.1g（理論値の100％）の無色油状物を得た（Rf: 0.14（El Y）)。得られた物質は精製せずに次の工程で用いた。
IR (KBr)：1732 (C=O) cm-1
ESI-MS：(M+Na)+ 561/563/565 (Br2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１０１】
【表６】
2006515875.tif 000039
【０１０２】
実施例Ａ８
3,4-ジメトキシ-β-(メトキシカルボニル)-ベンゼンブタン酸
58.0g（0.205mol）の4-[(3,4-ジメトキシフェニル]-3-(メトキシカルボニル)-3-ブタン酸を含む500mlのメタノール溶液を、3.0gの10％白金／活性炭の存在下、水素圧５barで水素添加を行い、水素の取り込みが終了するまで続けた。通常の方法で終わらせた後、26.0g（理論値の46％）の無色の結晶を得た。mp. = 104〜107℃
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１０３】
【表７】
2006515875.tif 000040
【０１０４】
実施例Ａ９
4-[(3,4-ジメトキシ-フェニル]-3-(メトキシカルボニル)-3-ブタン酸
4.6g（0.2mol）のナトリウムを含む新たに調製した250mlの無水メタノール溶液に、26.6ml（0.2mol）のコハク酸ジメチルを添加し、室温で１時間攪拌した後、33.3g（0.2mol）の3,4-ジメトキシベンズアルデヒドを含む100mlの無水メタノール溶液を滴下した。その後、混合物を６時間還流し、メタノール分を真空下で取り除き、残留物を反応温度80℃で30分間保持した。得られた粘性のあるスラリーを500mlの水に加え、20％クエン酸水溶液で酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出した。酢酸エチル抽出層を合わせ、今度は５％のアンモニア水溶液で５回抽出した。アンモニアで抽出した層を20％のクエン酸水溶液で慎重に酸性化させた後、酢酸エチルで徹底的に抽出した。これらの抽出層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒分を取り除いた。粗生成物（定量的収率）は精製せずに次の反応を行った。
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１０５】
【表８】
2006515875.tif 000041
【０１０６】
実施例Ａ１０
[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル
0.669g（2.024mmol）の1'-フェニルメチル-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチルを含む20mlのメタノール溶液に、100mgの10％パラジウム／木炭を添加した後、５barの圧力で水素添加し、水素の取り込みが終了するまで続けた。触媒を濾取し、濾液から溶媒を取り除き、残渣を20mlのTHFに注ぎ、得られた溶液を濾過し再度蒸発濃縮させた。残渣はさらに精製することなく用いられた。無色油状物質。収量：490mg（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ = 241
：(M+Na)+ = 253
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１０７】
【表９−１】
2006515875.tif 000042
【０１０８】
【表９−２】
2006515875.tif 000043
【０１０９】
実施例Ａ１１
1'-(フェニルメチル)-[1,4']ビピペリジニル-4-酢酸メチル
4.0mlの氷酢酸と20gのモレキュラーシーブ３Åを、4.549ml（24.54mmol）の1-(フェニルメチル)-4-ピペリジネンと、4.753g（24.54mmol）の4-ピペリジン酢酸メチルエステル塩酸塩と、40mlのTHFとを含む混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却し、この温度を保ちながら合計で6.358g（30.0mmol）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを８時間以内に少しずつ分けて添加した。その後、得られた混合物を室温でさらに16時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウムでアルカリ化して、酢酸エチルで徹底的に抽出し、抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発残留物を、溶離剤として最初はジクロロメタン/メタノールを30/1、次に20/1、最後は10/1にしたシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を処理すると1.804g（理論値の22％）の容易に移動する油状物質を得るが、これは一晩で凝固し無色の結晶になった。Rf =0.56 (El B)
ESI-MS：(M+H)+ = 331
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１１０】
【表１０−１】
2006515875.tif 000044
【０１１１】
【表１０−２】
2006515875.tif 000045
【０１１２】
実施例Ａ１２
4-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジン酢酸エチル
2.0g（3.325mmol）の1-(フェニルメチル)-4-(1-ピペラジニル)-ピペリジン-トリス-(トリフルオロアセタート)を含む50mlのジクロロメタン懸濁液に、3.5ml（19.892mmol）のDIEAを添加した。混合物を室温で10分間攪拌した。その後、0.38ml（3.365mmol）のブロモ酢酸エチルを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を50mlの水で４回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて濃縮した。0.70g（理論値の61％）の所望の生成物を得た。
Rf : 0.63 (El D)
ESI-MS：(M+H)+ = 346
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１１３】
【表１１】
2006515875.tif 000046
【０１１４】
実施例Ａ１３
1-(フェニルメチル)-4-(1-ピペラジニル)-ピペリジン-トリス-(トリフルオロアセタート)
77.6g（0.216mol）の4-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-ピペラジンと、150ml（1.941mol）のトリフルオロ酢酸と、450mlのジクロロメタンとを含む混合物を１時間還流し、その後、室温で２時間攪拌した。溶媒分を留去し、残渣をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、吸引濾過を行い風乾させた。119.0g（理論値の92％）の無色の結晶を得た。
Rf : 0.20 (El D)
ESI-MS：(M+H)+ = 260
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１１５】
【表１２】
2006515875.tif 000047
【０１１６】
実施例Ａ１４
1'-(フェニルメチル)-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸メチル
1.124g（3.5mmol）のTBTUと1.0ml（7.175mmol）のトリエチルアミンとを、1.0g（3.307mmol）の1'-(フェニルメチル)-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸を含む30mlのDMF溶液に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、20mlのメタノールを添加し、混合物を周囲温度でさらに３時間攪拌した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣を50mlの酢酸エチルに入れて濾過した。濾液を蒸発濃縮させ、溶離剤として、最初は酢酸エチル、次に、最大5％のメタノール/濃縮アンモニア（9/1v/v）を酢酸エチルと混合したものを用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。0.231g（理論値の22％）の無色の結晶を得た（mp.：84.7℃、Rf : 0.73 (El F)）。
ESI-MS：(M+H)+ = 317
実施例Ａ１５
3-(4-ピペリジニル)-安息香酸メチルエステル塩酸塩
500mg（2.069mmol）の3-(4-ピペリジニル)-安息香酸-塩酸塩と、10mlの塩化水素飽和メタノール溶液とを含む混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ濃縮し、残渣に３mlのイソプロパノールを加えて攪拌し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、60℃の循環空気乾燥機で乾燥させた。390mg（理論値の74％）の無色結晶を得た（Rf : 0.34 (El D)）。
IR (KBr)：1728 (C=O) cm-1 
ESI-MS：(M+H)+ = 220;
(M+Cl+HCl)- = 290/292/294 (Cl2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１１７】
【表１３】
2006515875.tif 000048
【０１１８】
実施例Ａ１６
1'-(フェニルメチル)-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボン酸
合計で5.0g（17.642mmol）の1'-(フェニルメチル)-[1,4']ビピペリジニル-4'-カルボニトリルを、少しずつ分けて15mlの濃硫酸に添加した。ニトリル溶解後、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。その後、10mlの水を添加して混合物を15時間還流させた。冷却した混合物を50mlの氷水に注ぎ攪拌し、濃縮アンモニアでｐＨ値７に調整した。析出物を吸入濾過し、少量の水で洗い、10mlのジクロロメタンと一緒にして攪拌し、再度吸引濾過を行い真空下で乾燥させた。1.56g（理論値の29％）の無色結晶を得た（Rf : 0.0 (El DD)）。
ESI-MS：(M+H) = 303
実施例Ａ１７
3-(1-ピペラジニル)-安息香酸エチル
臭化水素を含む30mlの飽和氷酢酸溶液を、18.5g（0.055mol）の3-[4-(フェニルメトキシカルボニル)-1-ピペラジニル]-安息香酸エチルを含む30ml氷酢酸溶液に室温で滴下し、室温でさらに４時間攪拌した。300mlのジエチルエーテルを混合物に加えた後、生成した析出物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し風乾させた。
収量：17.8g（理論値の82％）。無色の結晶。mp.：226℃ (Z)、及びRf : 0.24 (El EE)。
C13H18N2O2*2 HBr (396.13)
計算値  Ｃ39.42    Ｈ5.09    Ｎ7.07    Br40.34
実測値    39.27      5.06      7.15      40.35
【０１１９】
実施例Ａ１８
3-[4-(フェニルメトキシカルボニル)-1-ピペラジニル]-安息香酸エチル
26.0g（0.08mol）の3-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-安息香酸エチルを含む260mlのジクロロメタン溶液に、15.0g（総計0.176mol）のクロロ炭酸ベンジルを16時間あけて２回に分けて添加し、混合物を全部で32時間室温で攪拌した。真空下で溶媒分を除去し、ジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。18.8g（理論値の70％）の無色油状物質を得た（Rf : 0.67 (El FF)）。
実施例Ａ１９
3-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-安息香酸エチルエステルヨウ化水素酸塩（hydriodide）
53.6g（0.2mol）のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンゼンメタンアミン-塩酸塩と、40.2g（0.2mol）の3-アミノ安息香酸エチルエステル塩酸塩と、30.0g（0.2mol）ヨウ化ナトリウムと、20.0gの炭酸ナトリウムと、１Lのn-プロパノールとを含む混合物を２時間還流させた。混合物を80℃まで冷却し、さらに15gの炭酸ナトリウムをゆっくり添加し、混合物をさらに２時間還流させた。80℃に冷却後、全量53.0g（0.5mol）の炭酸ナトリウムの残り分を添加し、混合物を再度２時間還流させた。この混合物を放冷し、不溶な塩類を濾過で取り除き、濾液を真空下で蒸発濃縮させた。残渣を200mlのジクロロメタンに注ぎ、ジクロロメタン溶液を50mlの1N塩酸で２回洗浄した後、蒸発させ濃縮した。エタノールから再結晶させたところ、残留物から43.0g（理論値の48％）の無色の結晶を得た。mp.：180〜182℃、Rf = 0.62 (El GG)
【０１２０】
実施例Ａ２０
4-[1-(フェニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]-安息香酸
アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウムを含むn-ヘキサン1.6-モル溶液25.0ml（0.04mol）を、13.13g（0.040mol）の4-(4-ブロモフェニル)-1-(フェニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを含む190mlの無水THF溶液に滴下し、この間、反応温度を-70〜-60℃に保持した。-60℃で30分経過後、混合物を十分に攪拌しながら500gの細かく粉砕したドライアイスに注ぎ、混合物を一晩放置し室温に戻した。300mlのジエチルエーテルで希釈した後、100mlの水で２回抽出した。外側から冷却しながら、抽出した水性層を合わせて、2N塩酸でｐＨ値7.5に調整した。生成した析出物を吸引濾過し、50mlのあたためたメタノールと一緒に攪拌し、再度冷却し吸引濾過した。乾燥器で乾燥させた後、8.3g（理論値の71％）の無色の結晶を得た（Rf : 0.5 (El HH)）。
ESI-MS：(M+H)+ = 294
(M-H)- = 292
実施例Ａ２１
4-(4-ブロモフェニル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジネル（piperidinel）
n-ブチルリチウムを含むn-ヘキサン1.6-モル溶液62.5ml（0.1mol）を、23.591g（0.10mol）の1,4-ジブロモベンゼンを含む250mlの無水THF溶液に滴下し、この間、反応温度を-60〜-50℃に保持した。混合物を前記温度でさらに20分間攪拌した後、18.926g（0.10mol）の1-(フェニルメチル)-4-ピペリジネンを含む50mlの無水THF溶液を滴下した。混合物を放置して室温に戻した後、その温度で一晩攪拌し、さらに混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで徹底的に抽出した。酢酸エチル抽出層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。23.1g（理論値の67％）の無色の結晶を得た（Rf : 0.4 (El BB)）。
実施例Ａ２２
4-[[1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル]-安息香酸エチル
38.7g（0.112mol）の1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-[4-(エトキシカルボニル)-フェニルメチレン]-ピペリジンを含む350mlの酢酸エチル溶液を、室温で５barの圧力のもと、4.82gの10％パラジウム-木炭の存在下で水素添加し、水素の取り込みが終了するまで行った。通常の方法で処理したところ、35.8g（理論値の92％）の無色油状物質を得たが、これは特に精製しないで使った。
【０１２１】
実施例Ａ２３
1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-[4-(エトキシカルボニル)-フェニルメチレン]-ピペリジン
アルゴンを保護ガスとして使用し、n-ブチルリチウムを含むn-ヘキサン1.6-モル溶液85.0ml（0.136 mol)を、19.2ml（0.135mol）のジイソプロピルアミンを含む400mlの無水THF溶液に滴下し、この間、反応温度を-20〜-10℃に保持した。この温度をさらに20分間保持した後、39.35g（0.131mol）の[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-メタンホスホン酸ジエチルを含む100mlのTHF溶液を滴下した。混合物を-20〜-10℃の温度範囲でさらに20分間攪拌し、そこに28.1g（0.131mol）の1-(1,1-ジメチルエトキシ-カルボニル)-4-ピペリジネンを含む100mlのTHF溶液を滴下し、混合物を一晩放置して室温に戻した。混合物を氷水中に入れて攪拌し、得られた混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出し、抽出層を合わせてNaCl飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒分を取り除いた。石油エーテル/酢酸エチル（7/1v/v）を溶離剤としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。38.7g（理論値の86％）の無色油状物質を得たが、これは石油エーテルの存在下で固化し無色結晶を形成した。
実施例Ａ２４
[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-メタンホスホン酸ジエチル
55ml（0.316mol）の亜リン酸トリエチルを攪拌装置に入れて、内部温度が90℃になるまであらかじめ加熱した。その中に、60.0g（0.247mol）の4-(ブロモメチル)-安息香酸エチルを含む100mlのジクロロメタン懸濁液をゆっくりと少しずつ分けて添加しながら、生成した臭化エチルと消散するジクロロメタンを連続的に留去した。臭化エチルの量が著しく減じたところで、反応温度をゆっくりと140℃まで上げ、臭化エチルの生成が終了するまで（およそ２時間）この温度を保った。過剰な亜リン酸トリエチルを真空下で取り除き、残渣を少量の酢酸エチルに懸濁させ、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル（傾斜溶離：1/1から1/0v/v）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。通常の方法で処理した後、56.3g（理論値の76％）の上記標記化合物を無色油状物質として得た。
【０１２２】
実施例Ａ２５
4-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-安息香酸エチル
22.0g（0.076mol）の4-[2-(4-ピリジニル)ビニル]-安息香酸エチルエステル塩酸塩を含む800mlのエタノール溶液を、2gの酸化白金(IV)の存在下、水素圧3.8barで８時間水素添加した。触媒と溶媒分とを取り除き、残渣を5％の塩酸に注ぎ、50mlのジエチルエーテルで２回抽出した。水性相を水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。酢酸エチル抽出層を合わせて飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて濃縮した。得られた油状生成物（17.0g、理論値の86％）は精製せずに用いた。
実施例Ａ２６
(E)-4-[2-(4-ピリジニル)ビニル]-安息香酸エチルエステル塩酸塩
9.1g（85.0mmol）の4-ピリジン-カルボキサルデヒドと25.0g（83.3mmol）の[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-メタンホスホン酸ジエチルとを含む150mlのTHF溶液を、1.87g（78mmol）の水素化ナトリウムを含む150mlのTHF懸濁液に滴下し、この間、反応温度を-10〜０℃に保持した。混合物を窒素雰囲気下で35時間攪拌した。その後、混合物を水とジエチルエーテルとに分配し、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、体積が約200mlになるまで蒸発させ、塩化水素エーテル溶液と混合し、析出反応を終了させた。得られた無色の結晶を吸入濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し風乾した。
収量：22.0g（理論値の87％）  mp.：215〜225℃
実施例Ａ２７
2-(1-ピペラジニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチル
10.0g（116.09mmol）の無水ピペラジンを、4.2g（23.647mmol）の2-クロロチアゾール-5-カルボン酸メチルを含む5mlのエタノール溶液に添加して、３時間還流させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と混合し、酢酸エチルで徹底的に抽出を行った。有機抽出層を合わせて水で十分に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて濃縮した。1.8g（理論値の34％）の無色の結晶を得た（Rf : 0.44 (El D)）。
【０１２３】
実施例Ａ２８
2-クロロチアゾール-5-カルボン酸メチル
14.0g（71.927mmol）の2-アミノチアゾール-5-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を含む8mlの濃塩酸懸濁液に、20gの粉砕した氷を添加した。外側から冷却しながら、5.0g（72.464mmol）の亜硝酸ナトリウムを含む30mlの水溶液を滴下した。この間、常に反応温度を０℃未満に保持した。30分後、7.2g（72.735mmol）の塩化銅（Ｉ）を添加し、混合物をさらに１時間冷却しながら攪拌し、続く1.5時間でゆっくりと室温に戻した。混合物をジエチルエーテルで徹底的に抽出し、抽出層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。4.3g（理論値の34％）の無色の油状物質を得た（Rf = 0.94 (El D)）。特に精製することなく次の工程で用いた。
MS：M+ = 177/179 (Cl)
実施例Ａ２９
2-(1-ピペラジニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩
4.0ml（35.973mmol）のクロロギ酸1-クロロエチルを、8.0g（15.752mmol）の2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-チアゾール-4-カルボン酸メチルを含む60mlの氷冷した1,2-ジクロロエタン溶液に添加し、混合物を０℃でさらに20分間攪拌し、一晩還流した後、溶媒分を留去した。残渣を60mlのメタノールと混合し、さらに４時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を3mlのメタノールとともに粉砕し、吸引濾過を行った。真空乾燥箱で乾燥させたところ、2.5g（理論値の60％）の無色の結晶を得た（Rf = 0.49 (El D)）。
ESI-MS：(M+H)+ = 228
(M+Na)+ = 250
【０１２４】
実施例Ａ３０
2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-チアゾール-4-カルボン酸-臭化水素酸塩
12.7g（76.066mmol）のブロモピルビン酸を、18.0g（76.482mmol）の1-(アミノチオカルボニル)-4-(フェニルメチル)-ピペラジンを含む300mlのエタノール溶液に添加して、３時間還流させた。混合物を一晩放置し、析出した固体生成物を吸引濾過で分取し、エタノールで洗浄した。乾燥後、23.0g（理論値の79％）の無色の結晶を得た（Rf : 0.10 (El D)）。
ESI-MS：(M-H)- = 302
(M+Na)+ = 326
実施例Ａ３１
1-(アミノチオカルボニル)-4-(フェニルメチル)-ピペラジン
12.596g（108.247mmol）のt-ブチルイソチオシアネートを、19.08g（108.25mmol）の1-(フェニルメチル)-ピペラジンを含む150mlの氷冷したジクロロメタン溶液に滴下し、その間、反応温度が+５℃を超えないように保持した。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒分を取り除いた。残渣を100mlの濃塩酸と一緒に1.5時間沸騰させた。冷却後、外部から冷却しながら12M水酸化ナトリウム溶液で中和させ、ジクロロメタンで徹底的に抽出させた。ジクロロメタン抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて濃縮した。25.2g（理論値の99％）の茶色がかった黄色の結晶を得た（Rf = 0.45 (El D)）。
ESI-MS：  (M+H)+ = 236
(M-H)- = 234
(M+Na)+ = 258
【０１２５】
実施例Ａ３２
4-メチル-1-(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル
15.12g（31.739mmol）のエチル1-(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボキシラート-ビス-(トリフルオロアセタート)と、20mlのDIEAと、250mlのTHFとを含む混合物に、2.2ml（35.029mmol）のヨードメタンを含む50mlのTHF溶液を室温で滴下し、さらに4時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、残渣を真空下で蒸発濃縮させ、El IIを溶離剤としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。通常の方法で適当な画分を処理した後、2.43g（理論値の29％）の無色の油状物質を得たが、特に精製せずに次の工程で用いた。
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１２６】
【表１４】
2006515875.tif 000049
【０１２７】
実施例Ａ３３
4-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル
22.0g（0.101mol）のピロ炭酸ジ-t-ブチルを、17.07g（0.108mol）の2-ピペラジンカルボン酸エチルを含む400mlのエタノール溶液に氷で冷却しながら滴下し、混合物を外部から氷で冷却しながらさらに３時間攪拌した。最終的には真空にして溶媒分を留去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発濃縮し、溶離剤として酢酸エチル/エタノール（95/5v/v）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。
収量：11.798g（理論量の42％）の無色固体
実施例Ａ３４
1,4-ビス-(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸エチル
56.441g（217.141mmol）の2,3-ジブロモプロパン酸エチルを含む55mlのトルエン溶液を、52.190g（217.141mmol）のN,N'-ジベンジルエチレンジアミンと60mlのトリエチルアミンとを含む165mlの40℃に加熱したトルエン溶液に激しく攪拌しながら滴下した。さらに３時間、80℃の浴温で混合物を攪拌した。混合物を放冷し、濾過し、濾液を50mlの水で２回、さらに100mlの飽和食塩水で１回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発濃縮させた。73.4g（理論値の100％）の無色で粘性のある油状物質を得た（Rf : 0.79 (El MM)）。この生成物は特に精製せずに次の工程で用いた。
ESI-MS：(M+H)+ = 339
【０１２８】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例１
4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル（Ser. no. 1）
954.048mg（1.6mmol）の3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシンと、955.898mg（1.6mmol）の4-(4-ピペリジニル)-1-ピペラジン-酢酸エチルと、802.75mg（2.5mmol）のTBTUと、216.208mg（1.6mmol）のHOBtと、2.4ml（14.02mmol）のDIEAと、8mlのTHF-DMF-混合物（5/3v/v）とを含む混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を50mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液に入れて攪拌し、析出した固体を、El Gを溶離剤としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液を通常の方法で処理した後、283mg（理論値の21％）の無色非晶質の生成物を得た（Rf : 0.39 (El G)）。
IR (KBr)：3405(NH, OH); 1731 (C=O) cm-1
ESI：(M-H)-  = 830/832/834(Br2)
(M+Na)+ = 854/856/858(Br2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１２９】
【表１５−１】
2006515875.tif 000050
【０１３０】
【表１５−２】
2006515875.tif 000051
【０１３１】
【表１５−３】
2006515875.tif 000052
【０１３２】
【表１５−４】
2006515875.tif 000053
【０１３３】
【表１５−５】
2006515875.tif 000054
【０１３４】
【表１５−６】
2006515875.tif 000055
【０１３５】
【表１５−７】
2006515875.tif 000056
【０１３６】
【表１５−８】
2006515875.tif 000057
【０１３７】
【表１５−９】
2006515875.tif 000058
【０１３８】
実施例２
4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン-酢酸 (Ser. no. 2)
0.5mlの1M水酸化ナトリウム水溶液を、85.0mg（0.102mmol）の4-｛1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン-酢酸エチルを含む3.5mlのメタノール溶液に室温で添加して、混合物を反応温度40℃で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、外側から氷で冷却しながら0.5mlの1M塩酸を添加して中和させた。混合物を２時間室温で放置してから析出した結晶を回収した。母液は再度蒸発濃縮させ、残渣を数滴の水と共に蒸煮し（digest）、無機塩を取り除き、２時間放置した後、濾過を行った。固形物を合わせて真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、80.0mg（理論値の97％）の無色結晶を得た。
ESI-MS：(M+Na)+ = 826/828/830 (Br2)
(M-H)- = 802/804/806 (Br2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１３９】
【表１６−１】
2006515875.tif 000059
【０１４０】
【表１６−２】
2006515875.tif 000060
【０１４１】
【表１６−３】
2006515875.tif 000061
【０１４２】
【表１６−４】
2006515875.tif 000062
【０１４３】
【表１６−５】
2006515875.tif 000063
【０１４４】
【表１６−６】
2006515875.tif 000064
【０１４５】
【表１６−７】
2006515875.tif 000065
【０１４６】
【表１６−８】
2006515875.tif 000066
【０１４７】
実施例３
4-｛1-[3-(1-ナフチル)-N-[[4-(2-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-アラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチル（Ser. no. 81）
380.0mg（0.84mmol）の4-｛1-[3-(1-ナフチル)-D-アラニル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸エチルのテトラヒドロフラン溶液（20ml）を、149.356mg（0.91mmol）のCDTを懸濁させ-5℃に冷却して攪拌した10mlのテトラヒドロフラン懸濁液に40分かけて滴下した。その後、反応混合物を-5℃で１時間、さらに周囲温度で１時間攪拌し、206.075mg（0.84mmol）の3-(4-ピペリジニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを含む10mlのDMF懸濁液と混合した。均一な混合物を得るために、常圧でテトラヒドロフランを留去し、さらに15mlのDMFを添加して混合物を100℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発濃縮した。ジクロロメタン、メタノール及び濃縮アンモニアの混合物を用いた自社開発した傾斜溶離法により、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な画分をエーテルと一緒に粉砕し、得られた固形物（450.0mg、理論値の74％）を吸引濾過して乾燥させた。
ESI-MS：(M+H)+ = 724
実施例４
(R,S)-4-｛1-[2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル｝-1-ピペラジン酢酸（Ser. no. 99）
本合成及び下記の合成については、Chemspeed ASW2000合成ロボット（Chemspeed社、ラインシュトラーセ３２、CH-4302 アウグスト、スイス）を用いて行った。
【０１４８】
混合物：
AGV 1：  118.862mg（0.200mmol）の(R,S)-2-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]-4-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブタン酸を含む３mlのTHF
AGV 2：  51.073mg（0.200mmol）の4-(4-ピペリジニル)-1-ピペラジン酢酸エチルを含む２mlのTHF
AGV 3：  64.220mg（0.200mmol）のTBTUを含む２mlのDMF
AGV 4：  1.00ml（1.00 mmol）のトリエチルアミン
AGV 5：  1.00mlの４Ｍ水酸化ナトリウム溶液
AGV 6：  1.00mlの４Ｍ塩酸
AGV 7：  ６mlのTHF
AGV 1〜4はそれぞれ相応の場所に配置され、ロボットによりピペットで一緒にされ、室温で８時間攪拌された。反応混合物を蒸発により濃縮し、それぞれ７mlの酢酸エチルと混合し、できた溶液をそれぞれ10mlの10％炭酸カリウム水溶液と６mlの水で洗浄し、再度溶媒を取り除いた。残渣はそれぞれAGV 7に溶解させ、AGV 5を添加して室温で６時間攪拌した。AGV 6を添加して反応混合物を中和させた後、蒸発により濃縮した。得られた残渣はそれぞれ1.9mlのDMFに溶解させ、マイクロタイタープレートに収容した。それぞれサンプルはHPLC-MS装置（アジレントテクノロジー社製の、HPLC及びLC/MS用Agilent 1100 Series Modules and Systems)を用いて分離させ、対象となる生成物を質量制限のもと回収した。最終生成物を凍結乾燥させた。
収量：26.0mg（理論値の15％）
ESI-MS：(M-H)- = 800/802/804 (Br2)
(M+H)+ = 802/804/806 (Br2)
一般式Ｎ−Ｂ−Ｃで表される下記化合物を同様に調製した。
【０１４９】
【表１７】
2006515875.tif 000067
【０１５０】
以下の実施例は、一般式（Ｉ）で表されるいずれかの所望の化合物を有効成分として含有する医薬調剤の製造について説明するものである。
実施例Ｉ
有効成分１mgを含有する粉末吸入用カプセル剤
組成：
粉末吸入用のカプセル剤１個には以下を含む。
有効成分                           1.0mg
ラクトース                        20.0mg
硬質ゼラチンカプセル              50.0mg
71.0mg
製造方法：
吸入物質として求められる粒径になるまで有効成分を粉砕する。粉砕した有効成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
有効成分１mgを含有する「Respimat（登録商標）」の吸入用液剤
組成：
１服には以下を含む。
有効成分                           1.0mg
塩化ベンザルコニウム               0.002mg
エデト酸二ナトリウム               0.0075mg
精製水  （適量）                   15.0μl
製造方法：
有効成分と塩化ベンザルコニウムとを水に溶解させ、Respimat（登録商標）カートリッジに移し入れる。
【０１５１】
実施例III
有効成分１mgを含有する噴霧器用吸入液剤
組成：
バイアル１瓶に以下を含む。
有効成分                           1.0g
塩化ナトリウム                     0.18g
塩化ベンザルコニウム               0.002g
精製水  （適量）                  20.0ml
製造方法：
有効成分と塩化ナトリウムと塩化ベンザルコニウムとを水に溶解させる。
実施例IV
有効成分１mgを含有する噴射剤式定量エアロゾル
組成：
１服には以下を含む。
有効成分                           1.0mg
レシチン                           0.1%
噴射剤ガス  （適量）              50.0μl 
製造方法：
レシチンと噴射剤ガスとを含む混合物中に微粉化した有効成分を均質に懸濁させる。懸濁物を定量化バルブ付きの加圧容器内に移す。
【０１５２】
実施例Ｖ
有効成分１mgを含有する鼻用スプレー
組成：
有効成分                           1.0mg
塩化ナトリウム                     0.9mg
塩化ベンザルコニウム               0.025mg
エデト酸二ナトリウム               0.05mg
精製水  （適量）                   0.1ml
製造方法：
有効成分と賦形剤を水に溶解させ、適当な容器内に移す。
実施例VI
有効成分５mg／５mlを含有する注射剤液
組成：
有効成分                             5mg
グルコース                         250mg
ヒト血清アルブミン                  10mg
グリコフロール                     250mg
注射用水  （適量）                   5ml
調製：
グリコフロールとグルコースとを注射用水（Wfl）に溶解させ、ヒト血清アルブミンを添加し、有効成分を加熱しながら溶解させ、Wflで規定の容積に仕上げる。窒素ガス気流下、アンプルに移しいれる。
【０１５３】
実施例VII
有効成分100mg／20mlを含有する注射剤液
組成：
有効成分                                 100mg
リン酸一カリウム（=KH2PO4）               12mg
リン酸水素二ナトリウム（=Na2HPO4・2H20）   2mg
塩化ナトリウム                           180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                          20mg
注射用水  （適量）                        20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸水素二ナトリウムを注射用水（Wfl）に溶解させ、ヒト血清アルブミンを添加し、有効成分を加熱しながら溶解させ、Wflで規定の容積に仕上げ、アンプルに移しいれる。
実施例VIII
有効成分10mgを含有する乾燥凍結薬剤(lyophilisate)
組成：
有効成分                                 10mg
マンニトール                            300mg
ヒト血清アルブミン                       20mg
調製：
マンニトールを注射用水（Wfl）に溶解させ、ヒト血清アルブミンを添加し、有効成分を加熱しながら溶解させ、Wflで規定の容積に仕上げ、バイアルに移しいれ、凍結乾燥させる。
【０１５４】
乾燥凍結薬剤用の溶媒：
ポリソルベート80（「Tween 80」）          20mg
マンニトール                             200mg
注射用水  （適量）                        10ml
調製：
ポリソルベート80とマンニトールとを注射用水（Wfl）に溶解させ、アンプルに移しいれる。
実施例IX
有効成分20mgを含有する錠剤
組成：
有効成分                          20mg
ラクトース                       120mg
とうもろこしデンプン              40mg
ステアリン酸マグネシウム           2mg
ポビドンＫ２５                    18mg
調製：
有効成分とラクトースととうもろこしデンプンを均一に混合し、ポビドンの水溶液と一緒に粒状化する。ステアリン酸マグネシウムを混合し、錠剤プレス機で圧縮する。錠剤の重量は200mg。
【０１５５】
実施例Ｘ
有効成分20mgを含有するカプセル剤
組成：
有効成分                          20mg
とうもろこしデンプン              80mg
高分散シリカ                       5mg
ステアリン酸マグネシウム           2.5mg
調製：
有効成分ととうもろこしデンプンとシリカとを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセル充填装置でサイズＮｏ．３の硬質ゼラチンカプセルに混合物を充填する。
実施例XI
有効成分50mgを含有する座薬
組成：
有効成分                          50mg
固形脂肪（Adeps solidus）全量   1700mg
調製：
固形脂肪を約38℃で融かし、粉砕した有効成分を溶融固形脂肪中に均一に分散させ、約35℃まで冷却する。冷やしておいた型に流し込む。
【０１５６】
実施例XII
有効成分10mg／１mlを含有する注射剤
組成：
有効成分                                  10mg
マンニトール                              50mg
ヒト血清アルブミン                        10mg
注射用水  適量                             1ml
調製：
マンニトールを注射用水（Wfl）に溶解させ、ヒト血清アルブミンを添加し、有効成分を加熱しながら溶解させ、Wflで規定の容積に仕上げ、窒素気流下アンプル内に移しいれる。
【国際調査報告】
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