(57)【要約】本発明は、癌、脳卒中発作、骨粗鬆症、多発性嚢胞腎、自己免疫疾患、関節リウマチおよび移植片拒絶の治療において有用な式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、明細書中に定義されている］で示される化合物、ならびに該化合物の製造方法を提供する。    【化１】2006509760.tif 000054    【化２】2006509760.tif 000055
2006509760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化１】
2006509760.tif 000043
［式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨＣＨ2−であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
Ｒ1は−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4またはＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は−Ｈ、−Ｒ3、−Ｊ、−Ｃ(Ｏ)ＸＲ3、−ＣＨＯであり（ここで、該Ｒ3基は−Ｃ(Ｏ)ＸＲ8、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)Ｑ、１,３−ジオキソラン、−Ｒ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ8、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＱまたは−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)qＲ8から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよい）；
Ｒ3は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニルまたは炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ5は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニルおよび炭素原子２〜６個のアルキニルを含む二価の基であり；
Ｒ6は炭素原子２〜６個の二価のアルキル基であり；
Ｒ7は炭素原子３〜７個のシクロアルキル環、アリールもしくはヘテロアリール環、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール環と縮合しているアリールまたはヘテロアリールであり（ここで、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール環のいずれも−Ｈ、−アリール、−ＣＨ2−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ(Ｏ)m−アリール、−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4−、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4または−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ9は−Ｒ4または−Ｆであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−およびトランス−の−ＣＨ＝ＣＨ−ならびに炭素原子３〜１０個のシクロアルキルであり；
ＱはＮＺＺ'であり（ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）；
ＺおよびＺ'はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環は炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、窒素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ3、−Ｃ(Ｒ9)2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ3、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよく、
Ｚ''およびＺ'''はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく；
Ｚ''およびＺ'''は各々、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択されてよく、
Ｊはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである］
で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＮＨである、請求項１記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4およびＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；Ｒ7が、−Ｈ、−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4およびＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環である、請求項１または請求項２記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｃｌ、−Ｒ4および−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環である、請求項１または請求項２記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ4が炭素原子１〜６個のアルキルである、請求項４記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ2が置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基が−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱから選択される１個またはそれ以上の基であってよい、請求項１記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項７】
ｑが１〜３である、請求項６記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ9がＨである、請求項６または請求項７記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項９】
ＱがＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルであってよいか；またはＺおよびＺ'が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該環が窒素または炭素上でＲ4によって置換されていてよいかまたは炭素上で(ＣＨ2)2ＯＨによって置換されていてよい、請求項６〜８いずれか１項記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＲ3であり、ここで、Ｒ3が炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；該基が
−Ｒ8、−(ＣＨ2)qＯＲ8、−(ＣＨ2)qＮＨＲ8、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ8、−(ＣＨ2)qＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＯＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＨＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＣＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＨ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8；−ＮＨ(ＣＨ2)qＲ8；または−ＮＲ4(ＣＨ2)qＲ8
から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよく；
Ｒ4がＨ、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ8が−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−であり；
ＱがＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ＺおよびＺ'が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環が炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、または、窒素上で基−(ＣＨ2)nＯＲ3、−(ＣＨ2)nＮＨＲ3、−(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上で基−(ＣＨ2)qＯＲ3、−(ＣＨ2)qＮＨＲ3、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく）、
Ｚ'''およびＺ''が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルから選択され、
Ｚ''およびＺ'''が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてよい複素環を形成してよい、
請求項１または請求項２記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項１１】
以下の化合物の１つである、請求項１記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ブロモ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェノキシ)]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロベンジル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝安息香酸；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝ベンズアミド；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(１−ベンゾフラン−２−イル)−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(３−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[５−シアノ−４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−酪酸メチルエステル；
２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
２−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ヨード−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ヨード−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ブロモ−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝プロパ−２−エン酸tert−ブチル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
(２Ｅ)−３−(６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノアート；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１Ｅ)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパ−１−エニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；および
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−エチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フラン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]フラン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１２】
以下の化合物の１つである請求項１記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１３】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化２】
2006509760.tif 000044
［式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、
ｎは２〜５であり、
ｑは１〜３であり、
Ｒ1は−Ｃｌ、−Ｒ4、−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基は−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱから選択される１個またはそれ以上の基であってよく；
Ｒ4は炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ9はＨであり；
ＱはＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルであってよく；
ＺおよびＺ'は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該環は窒素または炭素上でＲ4によって置換されていてよいかまたは炭素上で(ＣＨ2)2ＯＨによって置換されていてよい］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
以下の化合物の１つである請求項１３記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）：
【化３】
2006509760.tif 000045
［式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、
ｎは２〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
Ｒ1は−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4またはＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
−Ｒ8、−(ＣＨ2)qＯＲ8、−(ＣＨ2)qＮＨＲ8、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ8、−(ＣＨ2)qＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＯＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＨＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＣＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＨ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8；−ＮＨ(ＣＨ2)qＲ8；または−ＮＲ4(ＣＨ2)qＲ8から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよく；
Ｒ3は炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−であり；
ＱはＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ＺおよびＺ'は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環は炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、または窒素上で基−(ＣＨ2)nＯＲ3、−(ＣＨ2)nＮＨＲ3、−(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上にて基−(ＣＨ2)qＯＲ3、−(ＣＨ2)qＮＨＲ3、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく、
Ｚ'''およびＺ''は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルから選択され、
Ｚ''およびＺ'''は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてよい複素環を形成してよく；
Ｊはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物の１つである請求項１５記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)−アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)−アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]−フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１７】
式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【化４】
2006509760.tif 000046
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１における定義と同じである］
で示されるＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物の１つである請求項１７記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−１−オキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−１,１−ジオキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−オキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１,１−ジオキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−オキソ−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１,１−ジオキソ−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１９】
哺乳動物における病理学的な症状または障害を治療または阻害する方法であって、かかる哺乳動物に請求項１〜１８いずれか１項記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドまたはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
病理学的な症状または障害が癌である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
病理学的な症状または障害が脳卒中発作である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
病理学的な症状または障害が骨粗鬆症である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
病理学的な症状または障害が多発性嚢胞腎である、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
病理学的な症状または障害が自己免疫疾患、関節リウマチまたは移植片拒絶を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
病理学的な症状または障害が神経因性疼痛である、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１８いずれか１項記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１において定義した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式：
【化５】
2006509760.tif 000047
［Ｒ2は請求項１における定義と同じである］で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを式Ｒ1ＸＨ［式中、Ｒ1およびＸは請求項１における定義と同じである］で示される化合物と反応させて式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を得ること；
または
ｂ）Ｒ2が反応性置換基である式ＩａまたはＩｂで示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを反応させて、Ｒ2が請求項１において定義される別の置換基である式ＩａまたはＩｂで示される化合物を得ること；
または
ｃ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物をその医薬上許容される塩に転換させること
の１つを含む、方法。
【請求項２８】
Ｒ2がヨウ素である請求項１記載の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）不活性溶媒中、低温にて式（ａ）または（ａ'）：
【化６】
2006509760.tif 000048
で示される化合物を塩基で処理すること；
ｂ）工程（ａ）における化合物にヨウ素を添加して式（ｂ）または（ｂ'）；
【化７】
2006509760.tif 000049
で示される化合物を形成すること；および
ｃ）工程（ｂ）における化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加してＲ2がヨウ素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を形成すること
を含む、方法。
【請求項２９】
式（ｂ）または（ｂ'）：
【化８】
2006509760.tif 000050
で示される化合物。
【請求項３０】
Ｒ2が臭素である請求項１記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）不活性溶媒中、低温で式（ａ）または（ａ'）：
【化９】
2006509760.tif 000051
で示される化合物を塩基で処理すること；
ｂ）工程（ａ）における化合物に１,１−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンを添加して式（ｚ）または（ｚ'）：
【化１０】
2006509760.tif 000052
で示される化合物を形成すること；
ｃ）工程（ｂ）における化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、Ｒ2が臭素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を形成すること
を含む、方法。
【請求項３１】
式（ｚ）または（ｚ'）：
【化１１】
2006509760.tif 000053
で示される化合物。
【請求項３２】
以下の化合物の１つである請求項１記載の化合物：
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルブタ−１−イニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジエチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−２−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２−フリル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−エチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−２−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(２−メトキシエチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(｛[２−(メチルチオ)エチル]アミノ｝メチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−モルホリン−４−イルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ブチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１−オキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４｛[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−メチルブチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エチニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；および
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−３−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害する化合物に関する。プロテインキナーゼは、リン酸基の、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリン、スレオニンまたはヒスチジンのようなアミノ酸残基への転移を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼの調節は増殖および移動を包含する様々な細胞内での諸現象の制御に絶対必要である。特定のプロテインキナーゼは癌［Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)) Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998)；Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)］；再狭窄［Mattsson, E., Trends Cardiovascular Medicine 5, 200 (1995)]；アテローム性動脈硬化症［Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)］；血管形成［Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997)；Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)］；脳卒中発作［Paul, R., Nature Medicine 7, 222 (2001)］；および骨粗鬆症［Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)］を包含する多様な症状に結びつけられている。
【０００２】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は一のクラスのプロテインキナーゼである。細胞質タンパク質ＴＫの主要なファミリーは種々のシグナリング経路に関与する少なくとも８つのメンバー（Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、ＨｃｋおよびＢｌｋ）からなるＳｒｃファミリーである［Schwartzberg, P. L., Oncogene, 17, 1463 (1998)］。このチロシンキナーゼファミリーのプロトタイプのメンバーはＳｒｃであり、これは多くの細胞型の増殖および移動反応に関与している［Sawyer, T., Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 1327 (2001)］。乳房、大腸（約９０％）、膵臓（＞９０％）および肝臓（＞９０％）の腫瘍においてＳｒｃ活性が上昇することが示されている。非常に亢進したＳｒｃ活性はまた、転移（＞９０％）および悪い予後と関連している。アンチセンスＳｒｃメッセージはヌードマウスの大腸腫瘍細胞の増殖を妨げ［Staley, C. A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)］、このことはＳｒｃ阻害剤が腫瘍増殖を遅らせることができることを示唆している。細胞増殖におけるその役割に加えて、Ｓｒｃはまた低酸素応答を包含するストレス応答経路においても作用する。アンチセンスＳｒｃメッセージを発現する大腸腫瘍細胞を用いたヌードマウス研究は血管新生を低下させた［Ellis, L. M., J. Biol. Chem., 273, 1052 (1998)］。このことはＳｒｃ阻害剤が抗増殖性であるだけではなく抗血管新生性であり得ることを示唆している。
【０００３】
ＳｒｃはＥ−カドヘリン関連細胞−細胞相互作用を乱す［E. Avezienyte, Nature Cell Bio., 4, 632 (2002)］。低分子量Ｓｒｃ阻害剤はこの乱れを防止し、それにより癌細胞転移を減少させる［Nam, J.S., Clinical Cancer Res., 8, 2340 (2002)］。
【０００４】
Ｓｒｃ阻害剤は脳卒中発作の後に見られるようなＶＥＧＦ媒介性の血管透過性の増加により生じる二次的損傷を防止し得る［Eliceiri, B. P., Mol. Cell., 4, 915 (1999)；Paul, R., Nat. Med. 7, 222 (2001)］。
【０００５】
Ｓｒｃはまた、骨粗鬆症においても役割を果たす。Ｓｒｃ産生が欠損しているように遺伝子操作したマウスは骨の吸収不全である大理石骨病を示すことが判明した［Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991)；Boyce, B. F., J. Clin., Invest., 90, 1622 (1992)］。この欠損は破骨細胞活性の欠如によって特徴付けられる。破骨細胞は通常は高レベルのＳｒｃを発現するので、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は骨粗鬆症の治療において有用であり得る［Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)］。
【０００６】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の阻害剤は慢性の神経因性疼痛の治療を提供し得る［Urban, L. Drug Dev. Res., 54, 159 (2002)］。ＮＭＤＡ受容体の活性はＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）によって調節され（Yu, X. M., Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A., 96, 7697 (1999)、低分子量のＳＦＫ阻害剤であるＰＰ２はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２サブユニットのリン酸化を減少させる［Guo, W.J. Neuro., 22(14), 6208 (2002)］。したがって、ＳＦＫ阻害剤は神経因性疼痛の治療における潜在能力を有する。
【０００７】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、非膜貫通型ＴＫおよび膜貫通型増殖因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）の２つのクラスに分けられる［Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)］。上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）のような増殖因子は細胞表面上でそれらのパートナーであるＲＴＫの細胞外ドメインと結合し、ＲＴＫを活性化し、増殖および移動を包含する様々な細胞応答を制御するシグナル伝達カスケードを開始する。ＥＧＦ、ならびにＥＧＦ−ｒ、ｅｒｂＢ−２、ｅｒｂＢ−３およびｅｒｂＢ−４を包含する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦｒ）ファミリーのメンバーの過剰発現は癌の発生および進行に結びつけられる［Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996)、Davies, D. E., Biochem. Pharmacol., 51, 1101 (1996) および Modjtahedi, E., Int. J. Oncol., 4, 277 (1994)］。特に、ｅｒｂＢ−２オンコジーンの受容体キナーゼ産生物の過剰発現はヒトの乳癌および卵巣癌と関連している［Slamon, D. J., Science, 244, 707 (1989) および Slamon, D. J., Science, 235, 177 (1987)］。ＥＧＦｒキナーゼ活性のアップレギュレーションは類表皮腫瘍［Reiss, M., Cancer Res., 51, 6254 (1991)］；乳房の腫瘍［Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987)］；および他の主要な臓器に関する腫瘍［Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)］と関連している。
【０００８】
ＥＧＦ受容体の調節解除が多発性嚢胞腎として記載される疾患における上皮嚢腫の増殖における一ファクターであることもまた知られている［Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995)；Nauta, J., Pediatric Res., 37(6), 755 (1995)；Gattone, V. H., Developmental Biology, 169(2), 504 (1995)；Wilson, P. D., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)］。したがって、ＥＧＦ受容体の触媒機能を阻害する本発明の化合物はこの疾患の治療において有用である。
【０００９】
ＥＧＦｒに加えて、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の受容体ＦＧＦｒ；ＫＤＲとしても知られているｆｌｋ−１および血管上皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体ｆｌｔ−１；ならびに血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の受容体ＰＤＧＦｒを包含するいくつかの他のＲＴＫがある。血管形成として知られているプロセスである新しい血管の形成は腫瘍増殖に絶対必要である。２つの天然血管形成阻害剤であるアンジオスタチンおよびエンドスタチンは、種々の固形腫瘍の増殖を劇的に阻害した［O'Reilly, M. S., Cell, 79, 315 (1994)；O'Reilly, M. S., Nature Medicine, 2, 689 (1996)；O'Reilly, M. S., Cell, 88, 277 (1997)］。ＦＧＦおよびＶＥＧＦは血管形成を刺激することが知られているので、それらの受容体のキナーゼ活性の阻害はこれらの増殖因子の血管新生効果を遮断するに違いない。加えて、受容体チロシンキナーゼｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２はまた血管形成において重要な役割を果たす［Sato, T. N., Nature, 376, 70 (1995)］。ＦＧＦｒ、ｆｌｋ−１、ｆｌｔ−１、ｔｉｅ−１またはｔｉｅ−２のキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物はそれらの血管形成に対する効果によって腫瘍増殖を阻害し得る。
【００１０】
ＰＤＧＦは平滑筋細胞（ＳＭＣ）についての強力な増殖因子および化学誘因物質である。血管形成術後の冠動脈の再狭小化は、一部は、増加したレベルのＰＤＧＦに応答するＳＭＣの増強された増殖によるものである。したがって、ＰＤＧＦｒのキナーゼ活性を阻害する化合物は、再狭窄の治療において有用であり得る。加えて、ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦｒはいくつかのタイプのヒトグリア細胞腫において過剰発現するので、ＰＤＧＦｒ活性抑制能を有する小分子は抗癌治療薬としての潜在的な有用性を有する［Nister, M., J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991)；Strawn, L. M., J. Biol. Chem. 269, 21215 (1994)］。
【００１１】
本発明の化合物によって潜在的に阻害され得る他のＲＴＫとしてはコロニー刺激因子受容体、神経増殖因子受容体（ｔｒｋａ、ｔｒｋＢおよびｔｒｋＣ）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体およびエリスロポエチン産生性肝細胞受容体（ＥＰＨ）が挙げられる。
【００１２】
ＲＴＫに加えて、細胞質タンパク質または非受容体ＴＫと称される別のファミリーのＴＫがある。細胞質タンパク質ＴＫは、内因性キナーゼ活性を有し、細胞質および核中に存在しており、多様なシグナリング経路に関与している。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋを包含する多数の非受容体ＴＫがある。Ａｂｌキナーゼの阻害剤はＧｌｅｅｖｅｃとして市販されているＳＴＩ−５７１によって証明されているように慢性骨髄球性白血病の治療にとって有用である［Kantarjian, H., N. Engl. J. Med., 346 (9), 645 (2110)］。
【００１３】
細胞質タンパク質ＴＫの２つのメンバーであるｌｃｋおよびＺＡＰ−７０はＴ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で優位に発現される。これらのキナーゼの阻害剤は免疫系を抑制することができ、したがって、関節リウマチ、敗血症および移植片拒絶のような自己免疫疾患を治療することが可能な治療能を有する［Kamens, J. S., Current Opin. Investig. Drugs, 2, 1213 (2001)；Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)］。低分子量Ｌｃｋ阻害剤は同種移植片拒絶反応の防止に有効である［Waegell, W. Transplant. Proceed. 34. 1411 (2002)］。
【００１４】
ＴＫに加えて、タンパク質のセリンおよび／またはスレオニン残基をリン酸化するものを含む別のキナーゼがある。細胞のシグナル伝達カスケードにおける主要な経路は、ｍｅｋを包含するＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）およびそれらの基質であるｅｒｋを包含するＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）からなるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路である［Seger, R., FASEB, 9, 726 (1995)］。ｒａｆファミリーのメンバーのような上流キナーゼによって２つのセリン残基をリン酸化させることによって活性化されると、ｍｅｋはｅｒｋのスレオニンおよびチロシン残基のリン酸化を触媒する。次いで、活性化ｅｒｋは核における転写因子および他の細胞標的のどちらもリン酸化し活性化する。ｍｅｋまたはｅｒｋの過剰な発現および／または過剰な活性化は種々のヒトの癌と関連している［Sivaraman, V. S., J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)］。
【００１５】
上記のように、ｒａｆファミリーのキナーゼのメンバーはｍｅｋのセリン残基をリン酸化する。ａ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆとして知られているｒａｆファミリーの３つのセリン／スレオニンキナーゼメンバーがある。ｒａｆ遺伝子における変異はヒトの癌においては稀であるが、ｃ−ｒａｆは様々なヒト腫瘍において変異しているｒａｓオンコジーンによって活性化される。したがって、ｃ−ｒａｆのキナーゼ活性の阻害はｒａｓ媒介腫瘍増殖を防止する方法を提供し得る［Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)］。
【００１６】
ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤを包含するサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）などは哺乳動物の細胞分裂を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。これらのキナーゼの増加した活性または活性化はヒト腫瘍の発生と関連している［Garrett, M. D., Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)］。付加的なセリン／スレオニンキナーゼとしては、プロテインキナーゼＡ、ＢおよびＣが挙げられる。これらのキナーゼはＰＫＡまたは環状ＡＭＰ依存性プテインキナーゼ、ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＰＫＣとして知られており、これら３つは全て腫瘍形成の原因であるシグナル伝達経路において重要な役割を果たす［Glazer, R. I., Current Pharm. Design, 4(3), 277 (1998)］。ｍｅｋ、ｅｒｋ、ｒａｆ、ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ４／サイクリンＤ、ＰＫＡ、ＰＫＢ（Ａｋｔ）またはＰＫＣのキナーゼ活性を阻害する能力を有する化合物は癌のような異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療において有用であり得る。
【００１７】
セリン／スレオニンキナーゼＵＬ９７は、ヒトサイトメガロウイルスの複製に必要なビリオン関連プロテインキナーゼである［Wolf, D.G., Arch. Virology 143(6), 1223 (1998) および He, Z., J. Virology, 71, 405(1997)］。ＵＬ９７のキナーゼ活性を阻害する能力を有する化合物は有用な抗ウイルス治療薬であり得る。ある種の細菌は増殖のためにヒスチジンキナーゼの作用を必要とする［Loomis, W. F., J. Cell Sci., 110, 1141 (1997)］ので、かかるヒスチジンキナーゼ活性を阻害する能力を有する化合物は有用な抗菌剤であり得る。
【００１８】
チエノ[３,２−ｂ]ピリジン類、チエノ[２,３−ｂ]ピリジン類ならびにある種のピリジンおよびピリミジン誘導体がキナーゼ阻害剤として注目された。これらの化合物は本発明の化合物と比べた場合、性質および様々な位置での置換基の配置のどちらにおいても異なる。
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、式ＩａおよびＩｂ：
【化１】
2006509760.tif 000003
［式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨＣＨ2−であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
Ｒ1は−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4またはＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は−Ｈ、−Ｒ3、−Ｊ、−Ｃ(Ｏ)ＸＲ3、−ＣＨＯであり（ここで、該Ｒ3基は−Ｃ(Ｏ)ＸＲ8、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)Ｑ、１,３−ジオキソラン、−Ｒ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ8、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＱまたは−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)qＲ8から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよい）；
Ｒ3は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニルまたは炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ5は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニルおよび炭素原子２〜６個のアルキニルを含む二価の基であり；
Ｒ6は炭素原子２〜６個の二価のアルキル基であり；
Ｒ7は炭素原子３〜７個のシクロアルキル環、アリールもしくはヘテロアリール環、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール環と縮合しているアリールまたはヘテロアリールであり（ここで、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール環のいずれも−Ｈ、−アリール、−ＣＨ2−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ(Ｏ)m−アリール、−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4−、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4または−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ9は−Ｒ4または−Ｆであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−およびトランス−の−ＣＨ＝ＣＨ−ならびに炭素原子３〜１０個のシクロアルキルであり；
ＱはＮＺＺ'であり（ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）；
ＺおよびＺ'はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環は炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、窒素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ3、−Ｃ(Ｒ9)2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ3、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいモルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく、
Ｚ''およびＺ'''はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく；
Ｚ'''およびＺ''はＨ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、
Ｊはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである］
で示されるチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルおよびチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆ：
【化２】
2006509760.tif 000004
［式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨＣＨ2−であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
Ｒ1は−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4またはＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は−Ｈ、−Ｒ3、−Ｊ、−Ｃ(Ｏ)ＸＲ3、−ＣＨＯであり（ここで、該Ｒ3基は−Ｃ(Ｏ)ＸＲ8、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)Ｑ、１,３−ジオキソラン、−Ｒ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ8、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＱまたは−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)qＲ8から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよい）；
Ｒ3は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニルまたは炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ5は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニルおよび炭素原子２〜６個のアルキニルを含む二価の基であり；
Ｒ6は炭素原子２〜６個の二価のアルキル基であり；
Ｒ7は炭素原子３〜７個のシクロアルキル環、アリールもしくはヘテロアリール環、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール環と縮合しているアリールまたはヘテロアリールであり（ここで、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール環のいずれも−Ｈ、−アリール、−ＣＨ2−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ(Ｏ)m−アリール、−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4−、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4または−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ9は−Ｒ4または−Ｆであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−およびトランス−の−ＣＨ＝ＣＨ−ならびに炭素原子３〜１０個のシクロアルキルであり；
ＱはＮＺＺ'であり（ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）；
ＺおよびＺ'はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環は炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、窒素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ3、−Ｃ(Ｒ9)2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ3、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいモルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく、
Ｚ''およびＺ'''はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく；
Ｚ'''およびＺ''はＨ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、
Ｊはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである］
で示される化合物に関する。
【００２１】
Ｒ1は例えば−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4およびＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり得；Ｒ7は−Ｈ、−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4およびＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環である。
【００２２】
特に、Ｒ1は−Ｃｌ、−Ｒ4および−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり得る。
【００２３】
Ｘの例はＮＨである。
Ｒ4は例えば炭素原子１〜６個のアルキルであり得る。
【００２４】
Ｒ2の例は置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基は−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱから選択される１個またはそれ以上の基であり得；例えば、ｑは１〜３であり、および／またはＲ9はＨである。Ｑは例えばＮＺＺ'であり得、ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルであり得るか；またはＺおよびＺ'はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該環は窒素もしくは炭素上にてＲ4によって、または炭素上にて(ＣＨ2)2ＯＨによって置換されていてよい。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ2の例はＲ3であり、ここで、Ｒ3は炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；該基は
−Ｒ8、−(ＣＨ2)qＯＲ8、−(ＣＨ2)qＮＨＲ8、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ8、−(ＣＨ2)qＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＯＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＨＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＣＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＨ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8；−ＮＨ(ＣＨ2)qＲ8；または−ＮＲ4(ＣＨ2)qＲ8
から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよく；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−であり；
ＱはＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ＺおよびＺ'はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてもよい複素環を形成してもよく、該環は、炭素もしくは窒素上にて−Ｒ4で置換されていてもよいか、または窒素上にて基−(ＣＨ2)nＯＲ3、−(ＣＨ2)nＮＨＲ3、−(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上にて基−(ＣＨ2)qＯＲ3、−(ＣＨ2)qＮＨＲ3、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく、
Ｚ'''およびＺ''は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルから選択され、
Ｚ''およびＺ'''はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有し得る複素環を形成してよい。
【００２６】
本発明の好ましい化合物またはその医薬上許容される塩としては以下のものが挙げられる：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ブロモ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェノキシ)]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロベンジル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００２７】
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル]ベンズアミド；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(１−ベンゾフラン−２−イル)−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(３−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００２８】
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[５−シアノ−４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−酪酸メチルエステル；
２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
２−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００２９】
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；          
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ヨード−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ヨード−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ブロモ−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝プロパ−２−エン酸tert−ブチル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
(２Ｅ)−３−(６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノアート；
【００３０】
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；      
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１Ｅ)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパ−１−エニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル］チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−エチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００３１】
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フラン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]フラン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−１−オキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−１,１−ジオキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−オキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１,１−ジオキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−オキソ−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；および
【００３２】
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１,１−ジオキソ−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルブタ−１−イニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジエチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−２−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２−フリル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−エチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００３３】
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−２−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００３４】
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(２−メトキシエチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(｛[２−(メチルチオ)エチル]アミノ｝メチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−モルホリン−４−イルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００３５】
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ブチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１−オキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４｛[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００３６】
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−メチルブチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
【００３７】
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エチニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；および
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−３−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【００３８】
本発明の目的で、ヘテロアリールは１〜３個の縮合環の芳香族複素環系である。該ヘテロアリール部分はＳ、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環である；例えば、ヘテロアリールは５〜１４個の環原子を有してよい。該環系の１個の環は完全に不飽和であっても、部分的に飽和されていても、完全に飽和されていてもよい。該ヘテロアリール部分としては、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１,３,５−トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アジリジン、オキシラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、１,２−ピラン、１,４−ピラン、ジオキサン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ナフタレン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、インダン、インデン、イソインデン、インドール、２,３−ジヒドロインドール、２−インダゾール、イソインダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１,２−ベンゾピラン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、１,８−ナフチリジン、ピリド[３,２−ｂ]ピリジン、ピリド[３,４−ｂ]ピリジン、ピリド[４,３−ｂ]ピリジン、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、プリンおよびプテリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該ヘテロアリールを窒素原子上にて酸化して、ピリジン−Ｎ−オキシドまたはキノリン−Ｎ−オキシドのような対応するＮ−オキシドを得ることができる。また、該ヘテロアリールを三置換された窒素原子上にて酸化して、Ｎ−エチルピペラジン−Ｎ−オキシドのような対応するＮ−オキシドを得ることができる。別の実施態様において、該ヘテロアリールは、ピロリジノン、１,３,４−オキサジアゾール−２−オンまたは２−インダノンのように、一の炭素原子上にカルボニル基を含有してもよい。
【００３９】
本発明の目的で、「アルキル」は、好ましくは炭素原子１〜６個の、直鎖状アルキル部分および分枝鎖状アルキル部分のどちらも包含し、イソ−プロピルおよびｎ−ブチルなどが挙げられる。
【００４０】
本発明の目的で、「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子３〜７個の脂環式炭化水素基をいい、単純な炭素環およびアルキル置換基を含有する炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどが挙げられる。
【００４１】
本発明の目的で、「アリール」なる用語は芳香族炭化水素部分であると定義され、置換されていても置換されていなくてもよく、例えば炭素原子６〜１４個を含有してよく、１〜３個の環を有してよい。アリールは、フェニルまたはビフェニルから選択されるがこれらに限定されるものではなく、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロからなる群から選択されるがこれらに限定されるものではない置換基で一置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の目的で、「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有するラジカル脂環式炭化水素であると定義され、全ての起こり得る位置異性体、例えば、シスおよびトランスにおいて炭素原子２〜６個の直鎖状炭素鎖および分枝鎖状炭素鎖のどちらも包含し、エテニルおよび３−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００４３】
本発明の目的で、「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素原子２〜６個の直鎖状炭素鎖および分枝鎖状炭素鎖のどちらも包含し、プロペニルなどが挙げられる。
【００４４】
本発明の一の実施態様において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアシルのような置換基で置換され得る。
【００４５】
本発明の目的で、「アルコキシ」は、酸素原子と結合したアルキル基を有する炭素原子１〜６個の基を含み、メトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられ、また、−Ｏ−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3のようなポリエーテルも包含する。炭素原子１〜６個のチオアルキル基は硫黄原子と結合したアルキル基であると定義され、メチルチオなどが挙げられる。カルボキシ基は−Ｃ(Ｏ)ＯＨであると定義され、アルコキシカルボニル基は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ（ここで、Ｒは炭素原子１〜６個の基である）であると定義され、メトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどが挙げられる。アシル基は基−Ｃ(Ｏ)Ｒ（ここで、Ｒは脂肪族基（例えば、アルキル）またはアリール基である）であると定義され、アセチル、トリフルオロアセチルおよびベンゾイルなどが挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物は、本明細書において連結基であると定義される「二価の基」、例えば、ＣＨ2ＣＨ2を含んでもよい。
【００４７】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することがあり、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーのような立体異性体を生じることがある。式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）では立体化学を顧慮せずに示されているが、本発明は、個々の起こり得る立体異性体の全て；ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物および他の混合物（不等量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）およびその医薬上許容される塩を包含する。キラル中心で同一の相対的な配置を有する本発明の立体異性体は示されるキラル中心での置換に依存して異なるＲおよびＳの名称を有することに注意すべきである。本発明の化合物には１つまたはそれ以上の二重結合を有するものがある；このような場合、本発明の化合物は起こり得る位置異性体の各々およびこれらの異性体の混合物を包含する。
【００４８】
酸性部分を有する式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で示される化合物の医薬上許容される塩は有機塩基および無機塩基から形成され得る。例えば、アルカリ金属塩：ナトリウム、リチウムまたはカリウム、およびＮ−テトラブチルアンモニウム塩のようなＮ−テトラアルキルアンモニウム塩。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、塩は、有機酸および無機酸から形成され得る。例えば、塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸および類似の公知の許容される酸から形成され得る。
【００４９】
本発明はまた、本明細書で定義する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式：
【化３】
2006509760.tif 000005
［Ｒ2は本明細書における定義と同じである］で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを式Ｒ1ＸＨ［式中、Ｒ1およびＸは本明細書における定義と同じである］で示される化合物と反応させて式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を得ること；
または
ｂ）Ｒ2が反応性置換基である式ＩａまたはＩｂで示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを反応させて、Ｒ2が本明細書において定義される別の置換基である式ＩａまたはＩｂで示される化合物を得ること；
または
ｃ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物をその医薬上許容される塩に転換させること
の１つを含む、方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化４】
2006509760.tif 000006
［式中、Ｒ2はヨウ素である］
で示される化合物の製造方法であって、
ａ．不活性溶媒中、低温にて式（ａ）または（ａ'）：
【化５】
2006509760.tif 000007
で示される化合物を塩基で処理すること；
ｂ．工程（ａ）における化合物にヨウ素を添加して式（ｂ）または（ｂ'）；
【化６】
2006509760.tif 000008
で示される化合物を形成すること；および
ｃ．工程（ｂ）における化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加してＲ2がヨウ素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を形成すること
を含む、方法を提供する。
【００５１】
本発明は、式（ｂ）または（ｂ'）：
【化７】
2006509760.tif 000009
で示される化合物を包含する。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化８】
2006509760.tif 000010
［式中、Ｒ2は臭素である］
で示される化合物の製造方法であって、
ａ．不活性溶媒中、低温で式（ａ）または（ａ'）：
【化９】
2006509760.tif 000011
で示される化合物を塩基で処理すること；
ｂ）工程（ａ）における化合物に臭素または１,１−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンを添加して式（ｚ）または（ｚ'）：
【化１０】
2006509760.tif 000012
で示される化合物を形成すること；
ｃ）工程（ｂ）における化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、Ｒ2が臭素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を形成すること
を含む、方法を提供する。
【００５３】
本発明は、式（ｚ）または（ｚ'）：
【化１１】
2006509760.tif 000013
で示される化合物を包含する。
【００５４】
上記方法は、「発明の詳細な説明」の欄にてより詳細に説明する。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様において、不活性溶媒は本発明の化合物と化学的に反応しない化合物である。好ましい不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。
【００５６】
本発明の目的で、低温は≦−７８℃の温度である。好ましい実施態様において、この温度は−７８℃である。
【００５７】
本発明の目的で、高温は約５０℃〜約１５０℃の温度である。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物における病理学的な症状または障害の治療または阻害方法を提供する。したがって、本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせてまたはこれに付随して本発明の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に提供する。本発明の化合物は単独で、または哺乳動物における病理学的な症状または障害の治療または予防のための他の治療上有効な化合物または療法と組み合わせて提供され得る。
【００５９】
該化合物は、好ましくは、経口または皮下投与される。該化合物は、病巣内注射、腹腔内注射、筋肉内注射または静脈内注射；輸液；リポソーム媒介デリバリー；局所デリバリー；鼻デリバリー：肛門デリバリー；膣デリバリー；舌下デリバリー；尿管デリバリー；経皮デリバリー；クモ膜下腔内デリバリー；眼デリバリー；または耳デリバリーによって提供され得る。本発明の化合物の提供においてコンシステンシーを得るために、本発明の化合物は単位投与形態であるのが好ましい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤およびサシェ剤またはバイアル剤中の散剤が挙げられる。かかる単位投与形態は、本発明の化合物を０.１〜１００ｍｇ、好ましくは、２〜５０ｍｇ含有し得る。さらに好ましい単位投与形態は、本発明の化合物を５〜２５ｍｇ含有する。本発明の化合物は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、好ましくは、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口投与され得る。かかる化合物は、１日１〜６回、より通常には、１日１〜４回投与され得る。有効量は当業者であればわかるであろう；それはまた、化合物の形態に依存するであろう。当業者は実験的な活性試験をルーチン的に行ってバイオアッセイにおいて化合物の生物活性を測定することができるであろうし、かくして、有効な投与量を決定することができる。
【００６０】
本発明の化合物は慣用的な賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、フレーバー剤、着色添加剤または担体を用いて処方され得る。担体は、例えば、希釈剤、エアゾール、局所担体、水溶液、非水性溶液または固体担体であり得る。該担体はポリマーまたは練り歯磨きであってよい。本発明における担体は、標準的な医薬上許容される担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩溶液、酢酸緩衝生理食塩溶液、水、油／水エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョンのようなエマルジョン、種々のタイプの湿潤剤、錠剤、被覆された錠剤およびカプセル剤を包含する。
【００６１】
経口投与または局所投与する場合、かかる化合物は、種々の医薬担体中でのデリバリーにより対象体に投与されるであろう。典型的には、かかる担体は、デンプン、ミルク、糖、ある種のクレー、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物脂肪もしくは油、ガムまたはグリコールのような賦形剤を含有する。特定の担体は、所望のデリバリーの方法に基づいて選択する必要があり、例えば、リン酸緩衝生理食塩溶液ＰＢＳ）は静脈内または全身デリバリーのために用いることができ、植物脂肪、クリーム、膏薬、軟膏またはゲルは局所デリバリーのために用いることができる。
【００６２】
本発明の化合物は、適当な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体と一緒にデリバリーされ得る。かかる組成物は、液体であるか、または凍結乾燥もしくは別の乾燥をされている製剤であり、種々のバッファー内容物（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、ホスフェート）、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤、界面への吸収を防止するためのアルブミンまたはゼラチンのような添加剤、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０、ＴＷＥＥＮ ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、増量剤または等張化剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、ポリエチレングリコールのようなポリマーのコバレントアタッチメント、金属イオンとの錯体形成またはヒドロゲルもしくはリポソームの粒状製剤への化合物の取り込み、ミクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層状ベシクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストを含む。かかる組成物は、化合物または組成物の物理的状態、溶解度、安定度、インビボ放出速度およびインビボクリアランス速度に影響を与えるであろう。組成物の選択は病理学的な症状または障害を治療または阻害することができる能力を有する化合物の物理的特性および化学的特性に依存するであろう。
【００６３】
本発明の化合物は、一定の期間にわたって化合物の持続放出を可能にするカプセルにより局所的にデリバリーされ得る。制御放出または持続放出組成物は親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）における製剤を含む。
【００６４】
本発明の目的で、病理学的な症状または障害は、キナーゼ分子およびこれらの分子によって生じるシグナルの阻害に結びつけられる。生じたシグナルは、細胞増殖、分化および細胞死のような多数の細胞機能を調節する。これらの分子によって生じるシグナルは組織レベル応答の開始に結びつけられており、「発明の背景」の欄にて詳細に考察した。該組織レベル応答は、細胞損傷または調節解除した細胞増殖の引き金を引く。調節解除した細胞増殖は、細胞行動または機能を緩和または変更する乱されたシグナルの結果として生じる。病理学的な症状または障害の一の治療方法は、発生したシグナルをそれが組織に到達する前に妨害することである。前に詳細に記載したように、特定のキナーゼは癌、脳卒中発作、骨粗鬆症、多発性嚢胞腎、自己免疫疾患、関節リウマチ、神経因性疼痛および移植片拒絶を包含するがこれらに限定されるものではない病理学的な症状または障害に結びつけられている細胞内での諸現象に関連する。
【００６５】
病理学的な症状または障害は、上記したキナーゼ分子に結びつけられた場合に哺乳動物において媒介される。本発明の目的で、哺乳動物において媒介される症状または障害は哺乳動物の正常な状態を変化させるように影響を与えるかまたは作用するものである。
【００６６】
本発明の目的で、癌は細胞性腫瘍である。癌の自然の経過は致死的である。腫瘍細胞の血管内皮への付着の結果として転移が生じる。腫瘍が増殖すると、細胞は循環中に流れ出て、転移として知られている独立した腫瘍小塊を引き起こす。
【００６７】
本明細書の全体にわたって化学名と共に構造を示している。命名に関して如何なる疑問が生じた場合も構造によって解決される。
【００６８】
以下の実験的な詳細は本発明の理解を助けるために記載されるものであり、如何なる場合も特許請求の範囲に記載の発明を限定しようとするものではなく、そのように解釈すべきではない。
【００６９】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、好都合には、（１）商業的に入手可能な出発物質から；または（２）文献に記載される方法に従って製造することができる公知の出発物質から；または（３）スキームおよび実験手順に記載されている新規中間体から、以下のスキームに従って製造される。光学的に活性な異性体は、例えば、ラセミ誘導体を分割することにより、または、不斉合成法により製造することができる。分割は、当業者に公知の方法によって、例えば、分割剤の存在下で、またはクロマトグラフィーによって、またはそれらを組み合わせて行うことができる。
【００７０】
反応は、使用される試薬および物質に適当な、および行われるトランスフォーメーションに適当な溶媒中にて行われる。分子に存在する種々の官能基が提案された化学的トランスフォーメーションと一致していなければならないことは有機合成の分野における当業者によって理解される。これは、合成工程の順序、必要な場合の保護基および脱保護条件に関する判断を必要とするかもしれない。出発物質の置換基はいくつかの反応条件に適合しないかもしれない。このような、反応条件に適合した置換基への限定は、当業者に明らかであろう。反応は、適当な場合には、不活性雰囲気下にて行われる。
【００７１】
式ＩａおよびＩｂによって包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下に記載する。
【００７２】
スキーム１に示されるように、式１で示される３−アミノ−２−チオフェンカルボキシラートをＮ−メチルピロリジノン中のＮ−メチルピペラジンで脱炭酸して、式２で示される３−アミノチオフェンを得る。この脱炭酸はまた、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基中にて高温で行うこともできる。式２で示される化合物にトルエンのような溶媒中の(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチルを添加して、プロペノアート中間体を得る。これらのプロピオナート中間体をビフェニルおよびジフェニルエーテルのような溶媒系中にて熱環化して、式３で示される７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。式３で示される化合物はまた、スキーム１に示した代替経路によって製造することもできる。式１で示される３−アミノ−２−チオフェンカルボキシラートをジメチルホルムアミドのジメチルアセタールで処理して、式４で示されるアミジンを得る。テトラヒドロフランのような溶媒中にてｎ−ブチルリチウムのアセトニトリルに対する作用により低温で、好ましくは−７８℃で生じたアセトニトリルのアニオンにこれらのアミジンを添加して、式３で示される７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。
【００７３】
式３で示される化合物を塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リンで処理して、式５で示される化合物を得る。２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、式５で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、本発明の式Ｉａで示される化合物を得る。別法としては、エタノールのような補助溶媒中、高温で、式６で示される７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸エチル［Thompson, M.; Forbes, I. F. EP 126970］のエチル基を水酸化ナトリウム水溶液で式７で示される対応する６−カルボン酸に加水分解する。７を塩化チオニルまたはＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどの試薬で処理し、次いで、水酸化アンモニウム水溶液またはアンモニアガスを添加することにより対応する式８で示される６−カルボキサミド類似体を製造する。塩化シアヌルのような試薬で８を脱水して、鍵中間体である、Ｒ2がＨである式５で示される７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。
【００７４】
【化１２】
2006509760.tif 000014
【００７５】
本発明の式Ｉａで示される化合物はまた、スキーム２に示される経路に従って製造することもできる。エタノールのような補助溶媒中、６０〜７０℃の高温で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、式９で示される２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸エチル［Elliott, R.; O'Hanlon, P. J.; Rodgers, N. B. Tetrahedron, 43(14), 3295(1987)］を式１０で示される対応する酸に転換する。１０を塩化チオニルまたはＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどのような試薬で処理し、次いで、水酸化アンモニウム水溶液またはアンモニアガスを添加することにより、式１１で示される対応する６−カルボキサミド類似体を製造する。１１をオキシ塩化リンのような試薬で処理して、鍵中間体である式１２で示される２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。式１２で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には、２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＢｒである式Ｉａで示される本発明の化合物を得る。
【００７６】
スキーム２はまた、鍵中間体１２の製造のための代替経路を示す。
【００７７】
式１３で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＩである式Ｉａで示される本発明の化合物を得る。
【００７８】
好ましくはテトラヒドロフランであるがジエチルエーテルも包含する不活性溶媒中、ＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン）の任意の存在下にて、低温で、好ましくは約−７８℃で、式５で示されるチオフェンを、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）であるがｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムも包含する塩基で処理し、次いで、１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンまたは臭素を添加し、次いで、室温に加温して１２を得る。
【００７９】
好ましくはテトラヒドロフランであるがジエチルエーテルも包含する不活性溶媒中、ＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン）の任意の存在下にて、低温で、好ましくは約−７８℃で、式５で示されるチオフェンを、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）であるがｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムも包含する塩基で処理し、次いで、ヨウ素を添加し、次いで、室温に加温して１３を得る。
【００８０】
【化１３】
2006509760.tif 000015
【００８１】
スキーム３は、さらなるＲ2基を有する式Ｉａで示される本発明の化合物の製造を示す。テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、低温で、好ましくは−７８℃で、式５で示されるチオフェンを、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）である塩基で処理し、次いで、式Ｒ2ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基、好ましくは、ヨードであり、Ｒ2は好ましくはアルキル基である）で示される化合物を添加して、Ｒ2がアルキルである式５で示される化合物を得る。式５で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には１１０〜１３０℃の高温で２−エトキシエタノールのような溶媒中のピリジン・塩酸塩の添加と共に、または６０〜７０℃の高温でテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下にて、添加して、Ｒ2がアルキルである本発明の式Ｉａで示される化合物を得る。別法としては、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、低温で、好ましくは−７８℃で、式５で示されるチオフェンを、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）である塩基で処理し、次いで、ホルミル化剤、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加して、Ｒ2がホルミルである式５で示される化合物を得る。不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中での式５のホルミル基と(tert−ブトキシカルボニルメチレン)−トリフェニルホスホランのようなウィッティッヒ試薬とを反応させて、式１４で示されるα,β−不飽和エステルを得る。式１４で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、優先的にはエチレングリコールジメチルエーテルのような不活性溶媒中にて９０℃のような高温でのトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの使用を含むパラジウム触媒カップリング条件下にて、添加して、Ｒ2が不飽和エステルである本発明の式Ｉａで示される化合物を得る。Ｒ2が不飽和エステルである式Ｉａで示される化合物を、エタノールまたはメタノールのような任意の補助溶媒の存在下にて水性塩基で処理することにより、Ｒ2が不飽和酸である本発明の式Ｉａで示される化合物に転換することができる。Ｒ2がα,β−不飽和アミドである本発明の式Ｉａで示される化合物は、Ｒ2がα,β−不飽和酸である本発明の式Ｉａで示される化合物をＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールのような薬剤で処理し、次いで、式Ｒ3Ｒ3'ＮＨ（ここで、Ｒ3Ｒ3'ＮまたはＮＲ3Ｒ3'はＱである）で示されるアミンを添加することにより得ることができる。
【００８２】
【化１４】
2006509760.tif 000016
【００８３】
Ｒ2がアルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール基である式Ｉａで示される本発明のさらなる化合物はスキーム４に示すようにＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉａで示される化合物から製造することができる。Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉａで示される化合物をパラジウム触媒の存在下にて式Ｒ9−Ｈで示されるアルケニルまたはアルキニルで処理して、Ｒ2がアルケニルまたはアルキニル基のいずれかである式Ｉａで示される化合物を得る。このアルケニルまたはアルキニル基は、特に、アリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換され得る。
【００８４】
式Ｒ9−Ｈで示されるアルケニルの添加について、好ましいパラジウム触媒はリガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下にて、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中の酢酸パラジウムである。式Ｒ9−Ｈで示されるアルキニルの添加について、好ましいパラジウム触媒はトリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【００８５】
パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒである式Ｉａで示される化合物を式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式Ｉａで示される化合物を得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基が挙げられる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特に、アリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換され得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【００８６】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉａで示される化合物はまた、パラジウム触媒の存在下でのＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉａで示される化合物と式Ｒ9−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物との反応により製造することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物において、Ｒ基はブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特に、アリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。
【００８７】
Ｒ2がアルキニル基である式Ｉａで示される化合物はスキーム４に示される代替経路によって製造することができる。トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中の触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒にパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下にてＲ2がＢｒまたはＩのいずれかである式Ｉａで示される化合物を(トリメチルシリル)アセチレンで処理して、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉａで示される化合物を得る。テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合液中、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下にて、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉａで示される化合物とアリールヨウ素またはヘテロアリールヨウ素とを反応させて、Ｒ2が２−(アリール)エチニルまたは２−(ヘテロアリール)エチニル基である式Ｉａで示される化合物を得る。さらに、メタノール中にて炭酸カリウムで処理することにより２−(トリメチルシリル)エチニル基を開裂することができ、Ｒ2がエチニル基である式Ｉａで示される化合物を得ることができる。
【００８８】
【化１５】
2006509760.tif 000017
【００８９】
式Ｉａで示される本発明の化合物へのさらなる経路のいくつかをスキーム５に示す。基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉａで示される化合物を、還元アミノ化を経由して、基Ｒ2がＲ9−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3'である式Ｉａで示される化合物に転換することができる。ジクロロメタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含する溶媒系中、還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、任意には酢酸の存在下にて、基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉａで示される化合物を式ＨＮＲ3Ｒ3'で示されるアミンで処理して、基Ｒ2がＲ9−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3'である式Ｉａで示される化合物を得る。基Ｒ2がＲ9−ＣＨ2ＯＨである式Ｉａで示される化合物は、Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉａで示される化合物のホルミル基の還元を経由して、この反応の副生成物として得ることができる。
【００９０】
基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉａで示される化合物は、好ましくはテトラヒドロフランのような補助溶媒の存在下で塩酸水溶液での、基Ｒ2がＲ9−アセタールである式Ｉａで示される化合物のアセタール基の加水分解によって製造することができる。
【００９１】
スキーム５はまた、基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｒ4である式Ｉａで示される化合物からの、基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｈおよび(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯＮＲ3Ｒ3'である式Ｉａで示される化合物の製造法も示す。エタノールのような補助溶媒中にて高温で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｒ4である式Ｉａで示される化合物を基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｈで示される式Ｉａで示される対応する酸に転換する。該酸をＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたは塩化チオニルなどで処理し、次いで、式ＨＮＲ3Ｒ3'で示されるアミンを添加することにより、基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯＮＲ3Ｒ3'である式Ｉａで示される対応するアミドを製造する。
【００９２】
【化１６】
2006509760.tif 000018
【００９３】
スキーム６は式Ｉｂで示される本発明の化合物の製造法を示す。式１５で示される化合物［Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)］に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には１１０〜１３０℃の高温で２−エトキシエタノールのような溶媒中にてピリジン・塩酸塩の存在下で、または、６０〜７０℃の高温でテトラヒドロフランのような溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下で、添加して、Ｒ2がＨである式Ｉｂで示される本発明の化合物を得る。別法としては、優先的には９０℃である高温でエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中にてトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)のようなパラジウム触媒ならびに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルおよびリン酸カリウムのようなリガンドの存在下で、式１５で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、Ｒ2がＨである式Ｉｂで示される化合物を得る。
【００９４】
スキーム６はまた、式１６で示される鍵中間体の製造経路も示す。低温で、好ましくは、約−７８℃で、好ましくはテトラヒドロフランであるがジエチルエーテルも包含する不活性溶媒中、ＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン）の任意の存在下にて、式１５で示されるチオフェンを、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）であるがｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムも包含する塩基で処理し、次いで、１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンまたは臭素を添加し、次いで、室温に加温して、１２を得る。
【００９５】
好ましくはテトラヒドロフランであるがジエチルエーテルも包含する不活性溶媒中、ＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン）の任意の存在下にて、低温で、好ましくは約−７８℃で、式５で示されるチオフェンを優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）であるがｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムも包含する塩基で処理し、次いで、ヨウ素を添加し、次いで、室温に加温してＩｂを得る。
【００９６】
式１６で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＢｒまたはＩである本発明の式Ｉｂで示される化合物を得る。スキーム６はまた、式１７で示される化合物［Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)］から出発して式１５で示される鍵中間体を製造するための代替経路も示す。高温でエタノールのような補助溶媒中にて水酸化ナトリウム水溶液を用いて、式１７で示される４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルのエチル基を式１８で示される対応する５−カルボン酸に加水分解する。１８を塩化チオニルまたはＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどのような試薬で処理し、次いで、水酸化アンモニウム水溶液またはアンモニアガスを添加することにより、式１９で示される対応する５−カルボキサミド類似体を製造する。塩化シアヌルのような試薬で１９を脱水して、式１５で示される鍵中間体４−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルを得る。
【００９７】
スキーム６はまた、Ｒ2がアルキルである式Ｉｂで示される本発明の化合物の製造法も示す。テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、１５を優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）である塩基で処理し、次いで、Ｒ2ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基、好ましくはヨードである）を添加して、Ｒ2がアルキルである式２０で示される鍵中間体を得る。式２０で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がアルキルである本発明の式Ｉｂで示される化合物を得る。別法としては、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)のようなパラジウム触媒ならびに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルおよびリン酸カリウムのようなリガンドの存在下にて優先的には９０℃である高温で、式２０で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、Ｒ2がアルキルである本発明の式Ｉｂで示される化合物を得る。
【００９８】
【化１７】
2006509760.tif 000019
【００９９】
スキーム７は式Ｉｂで示される本発明の化合物の製造のための代替経路を示す。式２１で示される適当に置換されたチオフェンを、好ましくは、無水酢酸中、低温にて硝酸で、ニトロ化して、式２２で示される２−ニトロチオフェンを得る。メタノールを包含する溶媒中、触媒、好ましくは水酸化パラジウムの存在下にて、式２２で示される化合物のニトロ基を還元剤、好ましくは水素ガスで還元して式２３で示される化合物を得る。トルエンのような溶媒中の(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチルを添加し、次いで、高温で、好ましくは還流下のビフェニルおよびジフェニルエーテルの溶媒系中にて、環化し、次いで、好ましくは触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと一緒に、オキシ塩化リンで塩素化して、式２４で示される化合物を得る。式２４で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、本発明の式Ｉｂで示される化合物を得る。別法としては、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)のようなパラジウム触媒ならびに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルおよびリン酸カリウムのようなリガンドの存在下にて優先的に９０℃である高温で、式２４で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、本発明の式Ｉｂで示される化合物を得る。
【０１００】
【化１８】
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【０１０１】
スキーム８に示されるように、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｂで示される化合物からＲ2がアルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール基である式Ｉｂで示される本発明のさらなる化合物を製造することができる。パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｂで示される化合物を式Ｒ9−Ｈで示されるアルケニルまたはアルキニルで処理して、Ｒ2がアルケニルまたはアルキニル基のいずれかである式Ｉｂで示される化合物を得る。このアルケニルまたはアルキニル基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノをも包含する基によって置換することができる。このアリールまたはヘテロアリール基はまた、アルコキシおよびアルキルアミノなどの基によって置換することができる。式Ｒ9−Ｈで示されるアルケニルの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中、リガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ9−Ｈで示されるアルキニルの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)類似体である。
【０１０２】
パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｂで示される化合物を式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式Ｉｂで示される化合物を得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基を包含する。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１０３】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉｂで示される化合物はまた、パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｂで示される化合物と式Ｒ9−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物とを反応させることにより製造することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物において、Ｒ基はブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒はジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。
【０１０４】
Ｒ2がアルキニル基である式Ｉｂで示される化合物はスキーム８に示される代替経路によって製造することができる。トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中、触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒にパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下にて、Ｒ2がＢｒまたはＩのいずれかである式Ｉｂで示される化合物を(トリメチルシリル)アセチレンで処理して、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｂで示される化合物を得る。テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合液中、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下にて、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｂで示される化合物とアリールヨウ素またはヘテロアリールヨウ素とを反応させて、Ｒ2が２−(アリール)エチニルまたは２−(ヘテロアリール)エチニル基である式Ｉｂで示される化合物を得る。さらに、２−(トリメチルシリル)エチニル基をメタノール中の炭酸カリウムで処理することにより開裂して、Ｒ2がエチニル基である式Ｉｂで示される化合物を得ることができる。
【０１０５】
【化１９】
2006509760.tif 000021
【０１０６】
式Ｉｂで示される本発明の化合物へのいくつかのさらなる経路をスキーム９に示す。基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉｂで示される化合物を、還元アミノ化を経由して、基Ｒ2がＲ9−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3'である式Ｉｂで示される化合物に転換することができる。ジクロロメタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含する溶媒系中、還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉｂで示される化合物を式ＨＮＲ3Ｒ3'で示されるアミンで処理して、基Ｒ2がＲ9−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3'である式Ｉｂで示される化合物を得る。基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉｂで示される化合物のホルミルの還元により、この反応の副生成物として基Ｒ2がＲ9−ＣＨ2ＯＨである式Ｉｂで示される化合物を得ることができる。
【０１０７】
基Ｒ2がＲ9−ＣＨＯである式Ｉｂで示される化合物は、基Ｒ2がＲ9−アセタールである式Ｉｂで示される化合物のアセタール基の、好ましくはテトラヒドロフランのような補助溶媒中の塩酸水溶液での加水分解により、製造することができる。
【０１０８】
スキーム９はまた、基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｒ4である式Ｉｂで示される化合物からの基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｈおよび(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯＮＲ3Ｒ3'である式Ｉｂで示される化合物の製造法も示す。エタノールのような補助溶媒中、高温にて水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｒ4である式Ｉｂで示される化合物を基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯ2Ｈである式Ｉｂで示される対応する酸に転換する。基Ｒ2が(Ｃ(Ｒ8)2)q−ＣＯＮＲ3Ｒ3'である式Ｉｂで示される対応するアミドは、該酸をＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたは塩化チオニルなどで処理し、次いで、式ＨＮＲ3Ｒ3'で示されるアミンを添加することにより製造される。
【０１０９】
【化２０】
2006509760.tif 000022
【０１１０】
スキーム１０は式２５で示されるスルホキシド鍵中間体の製造法を示す。１２または１３をｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸またはオキサジリジンのような酸化剤で酸化して、式２５で示されるスルホキシド誘導体を得る。該反応条件は、スルホンへの過酸化を防止するように制御しなければならない。該反応においてスルホキシドおよびスルホンのどちらも得られる場合、それらは標準的な実験技法により分離することができる。式２５で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＢｒまたはＩである本発明の式Ｉｃで示される化合物を得る。
【０１１１】
Ｒ2がアルケン、アルキン、ヘテロアリールまたはアリール基である式Ｉｃで示される本発明の化合物はＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｃで示される化合物からスキーム１０に示されるように製造することができる。パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｃで示される化合物を式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンまたはアルキンで処理して、Ｒ2がアルケンまたはアルキン基のいずれかである式Ｉｃで示される化合物を得る。このアルケンまたはアルキン基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。
【０１１２】
式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中、リガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ9−Ｈで示されるアルキンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１１３】
パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｃで示される化合物を式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式Ｉｃで示される化合物を得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基を包含する。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１１４】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉｃで示される化合物はまた、パラジウム触媒の存在下でのＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｃで示される化合物と式Ｒ9−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物との反応によって製造することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物において、Ｒ基はブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリールはまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。
【０１１５】
Ｒ2がアルキン基である式Ｉｃで示される化合物もまた、スキーム１０に示される経路によって製造することができる。トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中、触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒にパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下にて、Ｒ2がＢｒまたはＩのいずれかである式Ｉｃで示される化合物を(トリメチルシリル)アセチレンで処理して、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｃで示される化合物を得る。テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合液中、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下にて、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｃで示される化合物とアリールヨウ素またはヘテロアリールヨウ素とを反応させて、Ｒ2が２−(アリール)エチニルまたは２−(ヘテロアリール)エチニル基である式Ｉｃで示される化合物を得る。さらに、２−(トリメチルシリル)エチニル基をメタノール中にて炭酸カリウムで処理することにより開裂して、Ｒ2がエチニル基である式Ｉｃで示される化合物を得ることができる。
【０１１６】
【化２１】
2006509760.tif 000023
【０１１７】
スキーム１１は、式２６で示されるスルホン鍵中間体の製造法を示す。１２または１３を過剰の、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸またはオキシジリジンのような酸化剤で酸化して式２６で示されるスルホン誘導体を得る。この反応においてスルホキシドおよびスルホンのどちらも得られる場合、それらは、標準的な実験技法によって分離することができる。式２６で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＢｒまたはＩである本発明の式Ｉｄで示される化合物を得る。
【０１１８】
Ｒ2がアルケン、アルキン、ヘテロアリールまたはアリール基である式Ｉｄで示される本発明の化合物は、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｄで示される化合物からスキーム１１に示すように製造することができる。パラジウム触媒の存在下にてＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｄで示される化合物を式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンまたはアルキンで処理して、Ｒ2がアルケンまたはアルキン基のいずれかである式Ｉｄで示される化合物を得る。このアルケンまたはアルキン基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。
【０１１９】
式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中、リガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ9−Ｈで示されるアルキンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１２０】
パラジウム触媒の存在下にて、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｄで示される化合物を式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式Ｉｄで示される化合物を得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基を包含する。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノをも包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１２１】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉｄで示される化合物はまた、パラジウム触媒の存在下でのＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｄで示される化合物と式Ｒ9−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物との反応により製造することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物において、Ｒ基はブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。
【０１２２】
Ｒ2がアルキン基である式Ｉｄで示される化合物もまた、スキーム１１に示される経路によって製造することができる。トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中、触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒にパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下にて、Ｒ2がＢｒまたはＩのいずれかである式Ｉｄで示される化合物を(トリメチルシリル)アセチレンで処理して、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｄで示される化合物を得る。テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合液中、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下にて、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｄで示される化合物とアリールヨウ素またはヘテロアリールヨウ素とを反応させて、Ｒ2が２−(アリール)エチニルまたは２−(ヘテロアリール)エチニル基である式Ｉｄで示される化合物を得る。さらに、メタノール中にて炭酸カリウムで処理することにより２−(トリメチルシリル)エチニル基を開裂させて、Ｒ2がエチニル基である式Ｉｄで示される化合物を得ることができる。
【０１２３】
【化２２】
2006509760.tif 000024
【０１２４】
式２５および２６で示される鍵中間体の製造のための代替経路をスキーム１２に示す。５を酸化剤で酸化して式２７で示されるスルホキシドまたは式２８で示されるスルホン２８を得る。過剰量の酸化剤によって中間体スルホキシドを経由してスルホンが得られると考えられる。テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、式２７で示されるスルホキシドを塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンまたは臭素を添加して、ＬＧがＢｒである２５を得る。同様に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、２７を塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、ヨウ素を添加して、ＬＧがＩである２５を得る。同様に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、式２８で示されるスルホンを塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンまたは臭素を添加して、ＬＧがＢｒである２６を得る。同様に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、２８を塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、ヨウ素を添加して、ＬＧがＩである２６を得る。
【０１２５】
【化２３】
2006509760.tif 000025
【０１２６】
スキーム１３はスルホキシド鍵中間体２９の製造法を示す。ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸またはオキシジリジンのような酸化剤で１６を酸化して、式１９で示されるスルホキシド誘導体を得る。反応条件はスルホンへの過酸化を防止するように制御される。この反応においてスルホキシドおよびスルホンのどちらも得られる場合、それらは標準的な実験技法によって分離することができる。式２９で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＢｒまたはＩである式Ｉｅで示される化合物を得る。
【０１２７】
Ｒ2がアルケン、アルキン、ヘテロアリールまたはアリール基である式Ｉｅで示される本発明の化合物は、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｅで示される化合物からスキーム１３に示されるように製造することができる。パラジウム触媒の存在下にて、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｅで示される化合物を式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンまたはアルキンで処理して、Ｒ2がアルケンまたはアルキン基のいずれかである式Ｉｅで示される化合物を得る。このアルケンまたはアルキン基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノをも包含する基によって置換することができる。
【０１２８】
式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中のリガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ9−Ｈで示されるアルキンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１２９】
パラジウム触媒の存在下にて、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｅで示される化合物を式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式Ｉｅで示される化合物を得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基を包含する。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１３０】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉｅで示される化合物は、パラジウム触媒の存在下でのＲ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｅで示される化合物と式Ｒ9−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物との反応によって製造することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物おいて、Ｒ基はブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。
【０１３１】
Ｒ2がアルキン基である式Ｉｅで示される化合物もまた、スキーム１３に示される経路によって製造することができる。トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中、触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒にパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下にて、Ｒ2がＢｒまたはＩのいずれかである式Ｉｅで示される化合物を(トリメチルシリル)アセチレンで処理して、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｅで示される化合物を得る。テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合液中、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下にて、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｅで示される化合物とアリールヨウ素またはヘテロアリールヨウ素とを反応させて、Ｒ2が２−(アリール)エチニルまたは２−(ヘテロアリール)エチニル基である式Ｉｅで示される化合物を得る。さらに、メタノール中にて炭酸カリウムで処理することにより２−(トリメチルシリル)エチニル基を開裂してＲ2がエチニル基である式Ｉｅで示される化合物を得る。
【０１３２】
【化２４】
2006509760.tif 000026
【０１３３】
スキーム１４は、式３０で示されるスルホン鍵中間体の製造法を示す。１６を、過剰量の、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸またはオキサジリジンのような酸化剤で酸化して、式３０で示されるスルホン誘導体を得る。この反応においてスルホキシドおよびスルホンのどちらも得られる場合、それらは標準的な実験技法によって分離することができる。式３０で示される化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中、ピリジン・塩酸塩の存在下にて１１０〜１３０℃の高温で、または、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、添加して、Ｒ2がＢｒまたはＩである式Ｉｆで示される本発明の化合物を得る。
【０１３４】
Ｒ2がアルケン、アルキン、ヘテロアリールまたはアリール基である式Ｉｆで示される本発明の化合物は、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｆで示される化合物からスキーム１４に示されるように製造することができる。パラジウム触媒の存在下にて、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｆで示される化合物を式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンまたはアルキンで処理して、Ｒ2がアルケンまたはアルキン基のいずれかである式Ｉｆで示される化合物を得る。このアルケンまたはアルキン基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノをも包含する基によって置換することができる。
【０１３５】
式Ｒ9−Ｈで示されるアルケンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中のリガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ9−Ｈで示されるアルキンの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１３６】
パラジウム触媒の存在下にて、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｆで示される化合物を式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式Ｉｆで示される化合物を得る。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基を包含する。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
【０１３７】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉｆで示される化合物はまた、パラジウム触媒の存在下にて、Ｒ2がＩまたはＢｒのいずれかである式Ｉｆで示される化合物と式Ｒ9−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物との反応により製造することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物において、Ｒ基は、ブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリールは、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ9−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。
【０１３８】
Ｒ2がアルキン基である式Ｉｆで示される化合物もまた、スキーム１４に示される経路によって製造することができる。トリエチルアミンおよびベンゼンのような溶媒系中、触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒にパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下にて、Ｒ2がＢｒまたはＩのいずれかである式Ｉｆで示される化合物を(トリメチルシリル)アセチレンで処理して、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｆで示される化合物を得る。テトラヒドロフランおよびメタノールの溶媒混合液中、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅(Ｉ)の存在下、パラジウム触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下にて、Ｒ2が２−(トリメチルシリル)エチニル基である式Ｉｆで示される化合物とアリールヨウ素またはヘテロアリールヨウ素とを反応させて、Ｒ2が２−(アリール)エチニルまたは２−(ヘテロアリール)エチニル基である式Ｉｆで示される化合物を得る。さらに、メタノール中にて炭酸カリウムで処理することにより２−(トリメチルシリル)エチニル基を開裂してＲ2がエチニル基である式Ｉｆで示される化合物を得ることができる。
【０１３９】
【化２５】
2006509760.tif 000027
【０１４０】
式２９および３０で示される鍵中間体の製造のための代替経路をスキーム１５に示す。１５を酸化剤で酸化して、式３１で示されるスルホキシドまたは式３２で示されるスルホンを得る。過剰量の酸化剤によって中間体スルホキシドを経由してスルホンが得られると考えられる。テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、式３１で示されるスルホキシドを塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンを添加して、ＬＧがＢｒである２９を得る。同様に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、３１を塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、ヨウ素を添加して、ＬＧがＩである２９を得る。同様に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、式３２で示されるスルホンを塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンを添加してＬＧがＢｒである３０を得る。同様に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて低温で、好ましくは−７８℃で、３２を塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理し、次いで、ヨウ素を添加して、ＬＧがＩである３０を得る。
【０１４１】
【化２６】
2006509760.tif 000028
【０１４２】
Ｒ2がアルケニルまたはアルキニル基である式Ｉａで示される本発明のさらなる化合物は、スキーム１６に示されるように製造することができる。パラジウム触媒の存在下にて、式１２または１３で示される中間体を式Ｒ3−Ｈで示されるアルケニルまたはアルキニル試薬で処理して、Ｒ3がアルケニルまたはアルキニル基のいずれかである式３３で示される中間体を得る。このアルケニルまたはアルキニル基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにアルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。このアリールまたはヘテロアリール基はまた、アルコキシおよびアルキルアミノなどのような基によって置換することもできる。式Ｒ3−Ｈで示されるアルケニルの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンとＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドとの混合液を包含する溶媒系中、リガンド、好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。式Ｒ3−Ｈで示されるアルキニルの添加について、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびベンゼンを包含する溶媒混合液中で触媒量のヨウ化銅(Ｉ)と一緒に用いるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。式３３で示される化合物に式Ｒ1ＮＨ2で示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中にて１１０〜１３０℃の高温でのピリジン・塩酸塩の添加と共に、またはテトラヒドロフランのような溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、またはエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中にて９０℃のような高温でのトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)および(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの使用を包含するパラジウム触媒カップリング条件下にて、添加して、式Ｉａで示される化合物を得る。
【０１４３】
パラジウム触媒の存在下にて、式１２または１３で示される中間体を式Ｒ3−ＢＬ1Ｌ2で示されるアリールまたはヘテロアリール有機ホウ素化合物で処理して、Ｒ3がアリールまたはヘテロアリール基のいずれかである式３３で示される中間体を得る。式Ｒ3−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物において、Ｌ1Ｌ2基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシのような基を包含する。式Ｒ3−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ3−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ3−ＢＬ1Ｌ2で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテルを包含する溶媒混合液中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。式３３で示される化合物に式Ｒ1ＮＨ2で示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中にて１１０〜１３０℃の高温でピリジン・塩酸塩の添加と共に、またはテトラヒドロフランのような溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、またはエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中にて９０℃のような高温でのトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)および(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの使用を包含するパラジウム触媒カップリング条件下にて、添加して、式Ｉａで示される化合物を得る。
【０１４４】
Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである式Ｉａで示される化合物はまた、パラジウム触媒の存在下にて、式１２または１３で示される中間体と式Ｒ3−ＳｎＲ3で示されるアリールまたはヘテロアリールスタナン化合物とを反応させることにより製造することもできる。式Ｒ3−ＳｎＲ3で示される化合物において、Ｒ基はブチルまたはメチルのような低級アルキル基である。式Ｒ3−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリールおよびヘテロアリールならびにホルミル、カルボキシラート、アセタール、アルキルおよびアルキルアミノを包含する基によって置換することができる。式Ｒ3−ＳｎＲ3で示される化合物のアリールまたはヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール基と縮合することもできる。式Ｒ3−ＳｎＲ3で示される化合物の添加について、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンのような溶媒中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドである。式３３で示される化合物に式Ｒ1ＮＨ2で示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中にて１１０〜１３０℃の高温でピリジン・塩酸塩と共に、またはテトラヒドロフランのような溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、または、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中にて９０℃のような高温でのトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)および(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの使用を包含するパラジウム触媒カップリング条件下にて、添加して、式Ｉａで示される化合物を得る。
【０１４５】
【化２７】
2006509760.tif 000029
【０１４６】
式Ｉａで示される本発明の化合物へのいくつかのさらなる経路をスキーム１７に示す。ジクロロメタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンを包含する溶媒系中、任意には酢酸の存在下にて、式ＨＮＲ8Ｒ8'で示されるアミンおよび還元剤、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの還元アミノ化により、式３４で示される中間体を式３５で示される中間体に転換することができる。式３５で示される化合物に式Ｒ1ＮＨ2で示される化合物を、任意には２−エトキシエタノールのような溶媒中にて１１０〜１３０℃の高温でピリジン・塩酸塩の添加と共に、またはテトラヒドロフランのような溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下にて６０〜７０℃の高温で、または、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中にて９０℃のような高温でのトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)および(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの使用を包含するパラジウム触媒カップリング条件下にて、添加して、式Ｉａで示される化合物を得る。
【０１４７】
【化２８】
2006509760.tif 000030
【０１４８】
Ｒ2がアルキニル基である式Ｉａで示される本発明のさらなる化合物は、Ｒ2がアルケニル基である式Ｉａで示される化合物と環中にＮＨ基を含んでいるヘテロアリール化合物との反応からスキーム１８に示されるように製造することができる。かかるヘテロアリール化合物としては、１,２,３−トリアゾール、イミダゾールおよびピロールなどが挙げられる。該反応は、１−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒中で水酸化セシウムの存在下にて行われる。
【０１４９】
【化２９】
2006509760.tif 000031
【０１５０】
Ｒ2が置換ヘテロアリール基である式Ｉａで示される本発明のさらなる化合物は、Ｒ3がＮＨを含んでいるヘテロアリール基である式Ｉａで示される化合物と式ＬＧ−(Ｃ(Ｒ9)2)q−Ｘ−Ｒ8またはＬＧ−(Ｃ(Ｒ9)2)q−Ｑ（ここで、ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラートまたはトシラートのような脱離基である）で示される試薬との反応からスキーム１９に示されるように製造することができる。かかる試薬としては、４−(２−クロロエチル)モルホリン、２−クロロエタノールおよび２−(ジメチルアミノ)エチルクロリドなどが挙げられる。ＮＨ基を含んでいるヘテロアリール基としては、ピラゾールおよびピロールなどが挙げられる。該反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下にて５０℃のようにわずかに高温で行われる。
【０１５１】
【化３０】
2006509760.tif 000032
【０１５２】
参考例１
７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８.３ｇ、１１６.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８０ｍＬの混合物を還流下にて９０分間加熱する。反応混合物を真空濃縮して黒ずんだ茶色の油状物を得る。この物質をジエチルエーテルと一緒に撹拌した。ヘキサンを添加して少量の茶色の固体を得、これを濾過により除去した。濾液を濃縮して、鮮烈な黄色の油状物として中間体アミジン１０.６５ｇを得る。
【０１５３】
−７８℃でのテトラヒドロフラン中２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液４０ｍＬにアセトニトリル（６.３ｍＬ）を添加する。１０分間撹拌した後、上記アミジンのテトラヒドロフラン１００ｍＬ中溶液を４０分間にわたって滴下する。該反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、酢酸６.３ｍＬを添加する。該混合物を室温にし、撹拌を一夜続けた。該反応混合物を真空濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を酢酸６０ｍＬ中にて還流下にて３時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌する。該反応混合物を真空濃縮し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製する。該生成物の一部をメタノールと一緒に撹拌し、濾過して橙色の固体として７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。融点２６５〜２７５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ １７７.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ4Ｎ2ＯＳ − ０.１０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５３.９８；Ｈ，２.３８；Ｎ，１５.７４。
測定値：Ｃ，５４.０４；Ｈ，２.３８；Ｎ，１５.８５。
【０１５４】
参考例２
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３.００ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン２５ｍＬの混合物を還流下にて１０分間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、黒ずんだ固体を濾過により除去する。濾液をヘキサン中に注ぎ、室温で放置する。溶媒をデカントし、残存油状物を酢酸エチルに溶解し、該溶液を水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに通す。濾液を真空濃縮して、黒ずんだ橙色の固体として所望の生成物７７０ｍｇを得る。この物質の一部をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより精製して黄褐色の結晶として７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。融点１１０〜１１１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ １９４.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ3ＣｌＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，４９.３７；Ｈ，１.５５；Ｎ，１４.３９
測定値：Ｃ，４９.５７；Ｈ，１.４４；Ｎ，１４.４８。
【０１５５】
参考例２の代替製造法
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボキサミド（１０.８ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８０.０ｍＬ中溶液に塩化シアヌル（５.７２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、該懸濁液を氷水中に注ぐ。固体を濾過し、氷水で洗浄し、真空乾燥させて、オフホワイト色の固体として７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル９.０ｇを得る。融点１０５〜１０７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ １９５.０、１９７.０  (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ3ＣｌＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，４９.３７；Ｈ，１.５５；Ｎ，１４.３９。
【０１５６】
参考例３
５−フェニル−３−チエニルアミン
３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２.５０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン３.５ｍＬおよびＮ−メチルピロリジノン１２ｍＬの混合物を１６０℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水１００ｍＬ中に注ぐ。濾過により固体を回収して水５０ｍＬで洗浄する。酢酸エチルおよびヘキサンを添加し、ゴム状の黒色残留物から濾液をデカントする。濾液を濃縮して黄色固体として５−フェニル−３−チエニルアミン８５０ｍｇを得る。融点７６〜７８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４.８７（ｓ，２Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ １７６.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ3ＣｌＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，６８.５３；Ｈ，５.１８；Ｎ，７.９９
測定値：Ｃ，６８.７３；Ｈ，４.７９；Ｎ，７.８６。
【０１５７】
参考例４
２−シアノ−３−[(５−フェニル−３−チエニル)アミノ]−２−プロペン酸エチル
５−フェニル−３−チエニルアミン（１.００ｇ、５.７ｍｍｏｌ）および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（９５０ｍｇ、５.７ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ中混合物を還流下にて４５分間加熱する。該反応混合物を加温しながら濾過し、回収した固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色結晶として２−シアノ−３−[(５−フェニル−３−チエニル)アミノ]−２−プロペン酸エチル１９８ｍｇを得る。融点１９０〜１９３℃；ＭＳ ２９６.９（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，６４.４１；Ｈ，４.７３；Ｎ，９.３９
測定値：Ｃ，６４.３２；Ｈ，４.６７；Ｎ，９.２１。
冷却後、濾液からさらに２−シアノ−３−[(５−フェニル−３−チエニル)アミノ]−２−プロペン酸エチル７０５ｍｇを回収する。
【０１５８】
参考例５
７−オキソ−２−フェニル−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−シアノ−３−[(５−フェニル−３−チエニル)アミノ]−２−プロペン酸エチル（６９６ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）のＤｏｗｔｈｅｒｍ−Ａ １５ｍＬ中混合物を還流下にて３時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して淡い茶色の固体１７０ｍｇを得る。固体を熱メタノールおよび酢酸エチルに懸濁し、該混合物を加温しながら濾過して、茶色の固体として７−オキソ−２−フェニル−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。融点＞３００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.４３−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、１３.３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２５３.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ14Ｈ8Ｎ2ＯＳ − ０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，６６.１７；Ｈ，３.２３；Ｎ，１１.０２
測定値：Ｃ，６６.１４；Ｈ，３.４２；Ｎ，１１.００。
【０１５９】
参考例６
２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸エチル（１.３ｇ、４.３ｍｍｏｌ）［Elliott, R.; O'Hanlon, P. J.; Rodgers, N. B. Tetrahedron, 43(14), 3295(1987)］のエタノール２０ｍＬおよび２.５Ｎ水酸化ナトリウム６ｍＬ中混合物を還流下にて４時間加熱する。該混合物を氷水中に注ぎ、酢酸の添加によりｐＨを５〜６に調整する。該混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄して、２−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸８４０ｍｇを得る。２−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸（８１０ｍｇ、２.９５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１.０ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中混合物を６５℃で２時間加熱する。該混合物を氷冷水酸化アンモニウム水溶液５０ｍＬ中に注ぎ、１４時間攪拌する。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄して、２−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボキサミド８００ｍｇを得る。２−ブロモ−７−ヒドロキシチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボキサミド（２７３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン３ｍＬの混合物を還流下にて１時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物を氷水中に注ぎ、重炭酸ナトリウムで処理する。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄する。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶離することにより精製して、黄色の結晶として２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２４０ｍｇを得る。融点１９８〜１９９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１２（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２７３.１、２７５.１、２７７.１ (Ｍ＋Ｈ)＋
Ｃ8Ｈ2ＢｒＣｌＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，３５.１３；Ｈ，０.７４；Ｎ，１０.２４
測定値：Ｃ，３４.９８；Ｈ，０.８０；Ｎ，１０.２４。
【０１６０】
参考例６の代替製造法
２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５.０ｍＬ）中溶液にリチウムジイソプロピルアミン（０.７ｍＬ、１.４０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を−７８℃で５分間にわたってゆっくりと添加する。３０分後、該アニオンの溶液に１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタン（０.１６ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。温度を−７８℃に４時間維持し、次いで、室温に１時間加温する。該反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して黒ずんだ固体残留物を得る。該残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中２％酢酸エチルからヘキサン中８％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、オフホワイト色の固体として２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１０３ｍｇを得る。融点１９０〜１９１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１３（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２７２.８、２７４.８、２７６.９  (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ2ＢｒＣｌＮ2Ｓ − ０.３Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，３４.４５；Ｈ，０.９４；Ｎ，１０.０４
測定値：Ｃ，３４.５１；Ｈ，１.０１；Ｎ，１０.０４。
【０１６１】
参考例６の別の代替製造法
２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（９.０ｍＬ）中溶液にリチウムジイソプロピルアミン（０.６２ｍＬ、１.２４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を１０分間にわたってゆっくりと添加する。４０分後、該アニオンの溶液に臭素（１９８ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１.５ｍＬ中溶液をゆっくりと添加する。温度を−７８℃に５時間維持し、次いで、室温に１時間加温する。該反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付してヘキサン中９０％ジクロロメタンで展開させることにより精製して、ピンク色の固体として２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４８ｍｇを得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１３（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２７２.８、２７４.８、２７６.８  (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６２】
参考例７
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸エチル（２.９８ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）［Thompson, M.; Forbes, I. F. EP 126970］のエタノール４０ｍＬおよび２.５Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該混合物を０℃に冷却し、４Ｎ塩酸の添加によりｐＨを４に調整する。該混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄して、白色固体として７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸２.４７ｇを得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.７３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、９.０７（ｓ，１Ｈ)。
【０１６３】
参考例８
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボキサミド
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸（１３.８ｇ、６５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２３４ｍＬ）の混合物を還流下にて２時間加熱する。冷却後、過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレーションにより除去する。残留物をアセトン（３５０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を氷浴中にて冷却する。温度を１０℃以下に保持しながらアンモニア水（Ｓ.Ｇ. ０.８８０、６２ｍＬ）を穏やかに添加する。該混合物を濃縮した後、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、風乾してベージュ色の固体として７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボキサミド１０.９ｇを得る。融点１８０〜１８２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２１３.０、２１５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ5ＣｌＮ2ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，４５.１８；Ｈ，２.３７；Ｎ，１３.１７。
測定値：Ｃ，４５.３８；Ｈ，２.２６；Ｎ，１３.１１。
測定値：Ｃ，４９.３２；Ｈ，１.５０；Ｎ，１４.４１。
【０１６４】
参考例９
７−クロロ−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（７３５ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン２０ｍＬ中溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２.２ｍＬ、４.４０ｍｍｏｌ）を滴下する。２０分間撹拌した後、ヨウ素（１.１５ｇ、４.５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍＬ中溶液を２０分間にわたって滴下する。該反応混合物を−７８℃で５時間攪拌し、次いで、クロロホルム２０ｍＬおよび水１０ｍＬを添加する。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水とクロロホルムとの間で分配させる。有機層をチオ硫酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製して黄色結晶として６−クロロ−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−カルボニトリル７５０ｍｇを得る。融点２０９〜２１１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.１７（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ)。
Ｃ8Ｈ2ＣｌＩＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，２９.９８；Ｈ，０.６３；Ｎ，８.７４
測定値：Ｃ，２９.６１；Ｈ，０.８７；Ｎ，８.６８。
【０１６５】
参考例１０
４−クロロ−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（１.２ｇ、６.１６ｍｍｏｌ）［Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)］の−７８℃でのテトラヒドロフラン７２ｍＬ中溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（３.７ｍＬ、７.４０ｍｍｏｌ）を滴下する。３５分間撹拌した後、ヨウ素（１.９ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍＬ中溶液を２０分間にわたって滴下する。該反応混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン８５ｍＬおよび水２０ｍＬを添加する。該混合物を室温に加温する。該反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層をチオ硫酸ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離することにより精製して無色の結晶として４−クロロ−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル１.０ｇを得る。融点１８１〜１８２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.００（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３２０.８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ2ＣｌＩＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，２９.９８；Ｈ，０.６３；Ｎ，８.７４
測定値：Ｃ，３０.１２；Ｈ，０.８３；Ｎ，８.３５。
【０１６６】
参考例１１
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）［Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)］のエタノール１５ｍＬおよび２.５Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬ中混合物を還流下にて９０分間加熱する。該混合物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸の添加によりｐＨを４に調整する。該混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄して、白色固体として４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸２５０ｍｇを得る。融点１７２〜１７４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２１２.０（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ8Ｈ4ＣｌＮＯ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，４４.９８；Ｈ，１.８９；Ｎ，６.５６
測定値：Ｃ，４４.９９；Ｈ，２.１４；Ｎ，６.４３。
濾液からさらに４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸２３０ｍｇを得る。
【０１６７】
参考例１２
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボキサミド
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル５ｍＬの混合物を還流下にて２時間加熱する。該混合物を真空濃縮し、乾燥させる。残留物にアセトンを添加し、該溶液を０℃に冷却する。水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、該反応混合物を０℃で２時間撹拌する。該反応混合物を真空濃縮し、残留物に水を添加する。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄して、白色固体として４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボキサミド１７５ｍｇを得る。融点１５９〜１６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ ２１３.０、２１４.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ5ＣｌＮ2ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，４５.１８；Ｈ，２,３７；Ｎ，１３.１７
測定値：Ｃ，４４.８８；Ｈ，２.３５；Ｎ，１２.７７。
【０１６８】
参考例１３
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボキサミド（１４５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および塩化シアヌル（２００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物に氷を添加し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄して、白色固体として４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル８４ｍｇを得る。融点１００〜１０３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ １９５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ8Ｈ3ＣｌＮ2Ｓ − ０.４Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，４７.６０；Ｈ，１.９０；Ｎ，１３.８８
測定値：Ｃ，４７.６５；Ｈ，１.５５；Ｎ，１３.９０。
【０１６９】
参考例１４
４−クロロ−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（０.３ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン１５ｍＬ中溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０.９３ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ）を滴下する。４５分間撹拌した後、ヨードメタン（０.１１５ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍＬ中溶液を滴下する。該反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水を添加する。該混合物を室温に加温し、次いで、水とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層をチオ硫酸ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離することにより精製して、無色の結晶として４−クロロ−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル０.１ｇを得る。融点１０１−１０２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.６８（ｓ，３Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２０９.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ9Ｈ5ＣｌＮ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５１.８０；Ｈ，２.４２；Ｎ，１３.４２
測定値：Ｃ，５２.１１；Ｈ，２.１４；Ｎ，１３.０８。
【０１７０】
参考例１５
７−クロロ−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン１５ｍＬ中溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１.６ｍＬ、３.２１ｍｍｏｌ）を滴下する。４０分間撹拌した後、ヨードメタン（６１６ｍｇ、０.２７ｍＬ、４.３４ｍｍｏｌ）を７分間にわたって滴下する。該反応混合物を−７８℃で５時間攪拌し、次いで、該混合物をジクロロメタン２０ｍＬと水１０ｍＬとの間で分配する。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中５％酢酸エチルからヘキサン中２０％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、白色固体として７−クロロ−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２７４ｍｇを得る。融点１６３〜１６４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.７３（ｓ，３Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２０９.０、２１１.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
分析Ｃ9Ｈ5ＣｌＮ2Ｓについての：
計算値：Ｃ，５１.８０；Ｈ，２.４２；Ｎ，１３.４２
測定値：Ｃ，５１.５６；Ｈ，２.２５；Ｎ，１３.４３。
【０１７１】
参考例１６
４−チオフェン−２−イル−酪酸メチルエステル
４−(２−チエニル)酪酸（４.２５ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）および濃硫酸３ｍＬのメタノール２５ｍＬ中混合物を還流下にて２時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させる。有機層を分取し、シリカゲルのショートパッドに通す。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で溶離することにより精製して、黄色油状物として４−チオフェン−２−イル−酪酸メチルエステル４.０２ｇを得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.８５（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝５、１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ １８５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋
Ｃ9Ｈ12Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，６.５６；Ｎ，０.００
測定値：Ｃ，５８.８７；Ｈ，６.５７；Ｎ，０.０２。
【０１７２】
参考例１７
４−(５−ニトロ−チオフェン−２−イル)−酪酸メチルエステル
−２０℃の無水酢酸８ｍＬに硝酸（ｄ＝１.５）１.２ｍＬを添加する。該混合物を−２０℃で維持し、４−チオフェン−２−イル−酪酸メチルエステル（１.８４ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水酢酸１２ｍＬ中溶液を滴下する。添加完了後、該反応混合物を１０分間撹拌し、氷−水混合物中に注ぐ。該生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶離することにより精製して、黄色油状物として４−(５−ニトロ−チオフェン−２−イル)−酪酸メチルエステル１.３２ｇを得る；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.９３（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ２２９.０ (Ｍ)＋
Ｃ9Ｈ11ＮＯ4Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，４７.１５；Ｈ，４.８４；Ｎ，６.１１
測定値：Ｃ，４７.１７；Ｈ，４.９１；Ｎ，６.３６。
【０１７３】
参考例１８
４−(５−アミノ−チオフェン−２−イル)−酪酸メチルエステル
４−(５−ニトロ−チオフェン−２−イル)−酪酸メチルエステル（２.２９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（５００ｍｇ、炭素上２０％）の酢酸エチル３０ｍＬおよびメタノール３０ｍＬ中混合物を５０ｐｓｉで４８時間水素添加する。該反応混合物を濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶離することにより精製して、黒ずんだ油状物として４−(５−アミノ−チオフェン−２−イル)−酪酸メチルエステル１.３２ｇを得る；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.７４（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，２Ｈ ）、２.５４（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ２００.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７４】
参考例１９
４−(４−クロロ−５−シアノ−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−酪酸メチルエステル
４−(５−アミノ−チオフェン−２−イル)−酪酸メチルエステル（１.００ｇ、５.０ｍｍｏｌ）および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（９３０ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ−Ａ ５０ｍＬを添加する。該混合物を還流下にて３時間加熱し、室温に冷却する。粗製反応混合物をシリカゲルのショートパッドに通し、ジクロロメタンで溶離し、次いで、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する。粗製生成物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離し、次いで、別のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中１０％メタノールで溶離することにより精製して、黄褐色の固体として４−(５−シアノ−４−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ブタン酸メチル１３６ｍｇを得る。
【０１７５】
４−(５−シアノ−４−オキソ−４,７−ジヒドロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ブタン酸メチル（１３６ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴のオキシ塩化リン５ｍＬ中混合物を還流下にて１０分間加熱し、濃縮する。該残留物にジクロロメタンを添加し、該溶液を１％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶離することにより精製して、黄褐色の固体として４−(４−クロロ−５−シアノ−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−酪酸メチルエステル１２６ｍｇを得る。融点５５〜５７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.９８（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２９５.１ (Ｍ＋Ｈ)＋
Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５２.９７；Ｈ，３.７６；Ｎ，９.５０
測定値：Ｃ，５２.８０；Ｈ，３.９０；Ｎ，９.２５。
【０１７６】
参考例２０
７−クロロ−２−ホルミルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン６ｍＬ中溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０.６４５ｍＬ、１.２９ｍｍｏｌ）を滴下する。４０分間撹拌した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（９９ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下する。該反応混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンを添加し、該反応混合物を室温に加温する。水を添加し、有機相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで展開させることにより精製して、白色固体として７−クロロ−２−ホルミルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル６２ｍｇを得る。融点１８８〜１８９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、１０.２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ２２１.９、２２３.９（Ｍ−Ｈ)−
Ｃ9Ｈ3ＣｌＮ2ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，４８.５５；Ｈ，１.３６；Ｎ，１２.５８
測定値：Ｃ，４８.６９；Ｈ，１.４８；Ｎ，１２.３０。
【０１７７】
参考例２１
(２Ｅ)−３−(７−クロロ−６−シアノチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン酸tert−ブチル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中溶液に(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン（０.６４５ｍＬ、１.２９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。２.５時間攪拌した後、該反応混合物を室温で一夜放置する。該混合物を二分の一の容量に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶離することにより精製して、白色固体として(２Ｅ)−３−(７−クロロ−６−シアノチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン酸tert−ブチル１２６ｍｇを得る。融点１９３〜１９４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.５５（ｓ，９Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３２１.１、３２３.２  (Ｍ＋Ｈ)＋
Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５６.１６；Ｈ，４.０８；Ｎ，８.７３
測定値：Ｃ，５５.７６；Ｈ，３.７６；Ｎ，８.５０。
【０１７８】
参考例２２
７−クロロ−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロ−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３２１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸（２４８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) ５８ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル１３ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液１１ｍＬ中混合物を還流下にて６時間加熱する。４−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸（１０５ｍｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２９ｍｇ）を添加し、該反応混合物を還流下にて６時間加熱する。該混合物を水で処理し、ジクロロメタン中に抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンからジクロロメタン中２％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、橙色の固体として７−クロロ−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１８７ｍｇ（６０％）を得る。融点２７０〜２７２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.０７（ｓ，６Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：測定値：３１４.０５１２７。
【０１７９】
参考例２３
７−クロロ−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロ−２−ヨード−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１.００ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（９３６ｍｇ、６.２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１０８ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル３０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液２５ｍＬ中混合物を還流下にて４時間加熱する。該混合物を冷却し、沈澱物を濾過により回収し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して、黄色固体として７−クロロ−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル８１８ｍｇを得る。融点３００〜３０５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、１０.１（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ ２９８.０、３００.０（Ｍ−Ｈ)−Ｈ。
【０１８０】
参考例２４
７−クロロ−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロ−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（７００ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中２.０Ｍジメチルアミン６.０ｍＬのジクロロメタン３０ｍＬおよびジメチルホルムアミド５ｍＬ中混合物を０〜５℃に冷却する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、５分後、酢酸０.１０ｍＬを添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷水の添加によりクエンチし、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンからジクロロメタン中１０％メタノールの勾配液で溶離することにより精製して、黄色固体として７−クロロ−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４９６ｍｇ（６５％）を得る。融点１６６〜１６８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.２１（ｓ，６Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３２８.１、３３０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＲＭＳ：測定値：３２８.０６６２２
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｓ − ０.３Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，６１.２７；Ｈ，４.４２；Ｎ，１２.６１
測定値：Ｃ，６１.２２；Ｈ，４.１３；Ｎ，１２.５０。
【０１８１】
実施例１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ)]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（３３６ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中混合物を還流下にて３０分間加熱する。該溶液を冷却し、７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を還流下にて３.５時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌する。得られた黒色溶液を酢酸エチルと水との間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。ジエチルエーテルを添加し、濾過により不溶性物質を回収して、黄褐色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１３１ｍｇを得る。融点２１６〜２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.４０（３，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３５０.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ − ０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５０.７９；Ｈ，２.７０；Ｎ，１１.８５。
測定値：Ｃ，５０.７９；Ｈ，２.４８；Ｎ，１１.５６。
【０１８２】
実施例２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−オキソ−２−フェニル−４,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（８７８ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１０ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを添加する。濾過により固体を回収し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と一緒に撹拌する。濾過により固体を回収し、水、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄して、精製されていない７−クロロ−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル７５１ｍｇを得る。
【０１８３】
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（３３６ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（６９ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中混合物を還流下にて４０分間加熱する。該溶液を冷却し、７−クロロ−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２７０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を還流下にて５.５時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌する。得られた黒色溶液を酢酸エチルと水との間で分配させる。水性層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで処理し、濾過により不溶性物質を回収する。固体を熱メタノールおよび酢酸エチルに懸濁させ、該混合物を加温しながら濾過して、淡い茶色の固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル５０ｍｇを得る。融点２７４〜２７６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４２６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ21Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ − ０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５８.５４；Ｈ，３.１６；Ｎ，９.７５。
測定値：Ｃ，５８.５０；Ｈ，３.０７；Ｎ，９.４９。
【０１８４】
実施例３
２−ブロモ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（２２１.８ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（４６.２ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該溶液を冷却し、２−ブロモ−７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を還流下にて５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配させる。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。該残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで展開させることにより精製して、白色固体として２−ブロモ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１１４.６ｍｇを得る。融点２２８〜２２９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４２６.０、４２８.０（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ15Ｈ8ＢｒＣｌ2Ｎ3ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，４１.９８；Ｈ，１.８８；Ｎ，９.７９。
測定値：Ｃ，４２.０８；Ｈ，２.０９；Ｎ，９.６２。
【０１８５】
実施例４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（３８０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該溶液を冷却し、７−クロロ−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３２０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を還流下にて一夜加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中２％メタノールで溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２４０ｍｇを得る。融点２３３〜２３４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７５.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ15Ｈ8Ｃｌ2Ｎ3ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，３７.８４；Ｈ，１.６９；Ｎ，８.８３。
測定値：Ｃ，３７.４４；Ｈ，１.７５；Ｎ，８.８０。
【０１８６】
実施例５
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（３００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中混合物を還流下にて３０分間加熱する。該溶液を冷却し、４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)［Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)］を添加する。該反応混合物を還流下にて３.５時間加熱する。得られた黒色溶液を酢酸エチルと水との間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。ジエチルエーテルを添加し、濾過により不溶性物質を回収して、黄褐色固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル６０ｍｇを得る。融点１９７〜１９９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３４８.２（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2ＩＮ3ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５１.４４；Ｈ，２.５９；Ｎ，１２.００。
測定値：Ｃ，５１.５７；Ｈ，２.９９；Ｎ，１１.６０。
【０１８７】
実施例６
４−[(３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
(３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)スルファニル]アニリン（１３５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、ピリジン・塩酸塩（６６ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）および４−クロロチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（０.１ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール４ｍＬ中混合物を還流下にて２４時間加熱する。該溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。得られた残留物を最少量のメタノールで処理し、該生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中３％メタノールで溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。酢酸エチルを添加し、次いで、濾過により不溶性物質を回収して黄褐色固体として４−[(３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル５５ｍｇを得る。融点＞２４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.６１（ｓ，３Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３９６.２（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ18Ｈ12ＣｌＮ5Ｓ2 − ０.０５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５４.３３；Ｈ，３.０４；Ｎ，１７.６０。
測定値：Ｃ，５４.２１；Ｈ，３.０６；Ｎ，１７.５６。
【０１８８】
実施例７
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（１.１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（２８５ｍｇ、９.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該溶液を冷却し、４−クロロ−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（１.０ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を還流下にて５時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌する。得られた黒ずんだ溶液を酢酸エチルと水との間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：ジクロロメタン（０.５：９.５）で溶離して、オフホワイト色の固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル０.２８ｇを得る。融点２３１〜２３３℃。ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜１：１）の勾配液を用いるクロマトグラフィーに未反応出発物質および生成物の混合物を付すことによりさらに０.０９ｇを得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８７（ｓ，３Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７３.８（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ15Ｈ8Ｃｌ2ＩＮ3ＯＳ − ０.０５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，３７.８４；Ｈ，１.６９；Ｎ，８.８３。
測定値：Ｃ，３７.７７；Ｈ，１.７１；Ｎ，８.８１。
【０１８９】
実施例８
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（０.１５ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該溶液を冷却し、４−クロロ−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を還流下にて３時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌する。得られた黒色溶液を酢酸エチルと水との間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。ジエチルエーテルを添加し、濾過により不溶性物質を回収して、黄褐色固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル７９ｍｇを得る。融点１７９〜１８１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.５７（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３６２.１（Ｍ−Ｈ)−
Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５２.７６；Ｈ，３.０４；Ｎ，１１.５４。
測定値：Ｃ，５２.４６；Ｈ，３.２２；Ｎ，１１.１４。
【０１９０】
実施例９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（５０７ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（１０５.６ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該溶液を冷却し、７−クロロ−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２７５.３ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を還流下にて６時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配させる。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中５％酢酸エチルからヘキサン中２０％酢酸エチルまでの勾配液で溶離し、次いで、薄層クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで展開させることにより精製して、オフホワイト色の固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１０８ｍｇを得る。融点２１３〜２１４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.５１（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３６２.１、３６４.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５２.７６；Ｈ，３.０４；Ｎ，１１.５４。
測定値：Ｃ，５２.８６；Ｈ，２.９５；Ｎ，１１.５６。
【０１９１】
実施例１０
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２,４−ジクロロアニリン（３３３.８ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（８２.４ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該溶液を冷却し、７−クロロチエノ[３.２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を還流下にて７時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮する。残留物を水で１時間処理する。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾させる。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中１％酢酸エチルからヘキサン中８％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、白色固体として７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１７３.１ｍｇを得る。融点１９８〜２００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.４７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３１８.１、３２０.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ14Ｈ7Ｃｌ2Ｎ3Ｓ − ０.３Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５１.６４；Ｈ，２.３５；Ｎ，１２.９１。
測定値：Ｃ，５１.６４；Ｈ，２.０８；Ｎ，１２.８６。
【０１９２】
実施例１１
７−[(２,４−ジクロロフェノキシ)]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９４.９ｍｇ,１.４１ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロフェノール（２１８.３ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中混合物を１１０℃で４時間攪拌し、周囲温度に冷却する。該反応混合物を水で処理し、周囲温度で１０分間撹拌する。濾過により粗製固体を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中５％酢酸エチルからヘキサン中２０％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、白色固体として７−[(２,４−ジクロロフェノキシ)]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２４４ｍｇを得る。融点１５８〜１６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.６３（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３２０.９、３２２.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ14Ｈ6Ｃｌ2Ｎ2ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５２.３５；Ｈ，１.８８；Ｎ，８.７２。
測定値：Ｃ，５２.２８；Ｈ，１.６９；Ｎ，８.４９。
【０１９３】
実施例１２
７−[(２,４−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロチオフェノール（２０２.９ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮する。得られた残留物を水で処理し、１時間攪拌する。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、風乾させ、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中５％酢酸エチルからヘキサン中２０％酢酸エチルの勾配液で溶離することにより精製して、白色固体として７−[(２,４−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２４９.０ｍｇを得る。融点１２６〜１２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３３６.９、３３９.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ14Ｈ6Ｃｌ2Ｎ2Ｓ2についての分析：
計算値：Ｃ，４９.８６；Ｈ，１.７９；Ｎ，８.３１。
測定値：Ｃ，４９.８７；Ｈ，１.６７；Ｎ，８.１８。
【０１９４】
実施例１３
７−[(２,４−ジクロロベンジル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンジルアミン（２１７.６ｍｇ、０.１７ｍＬ、１.２４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの２−エトキシエタノール５ｍＬ中混合物を還流下にて４時間加熱する。冷却後、該混合物を真空濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１時間処理する。濾過により沈澱物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中２％メタノールからジクロロメタン中４％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、白色固体として７−[(２,４−ジクロロベンジル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２６１.２ｍｇを得る。融点２１５〜２１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４.９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｍ，１Ｈ）８.４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ３３４.０、３３５.８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５３.９０；Ｈ，２.７１；Ｎ，１２.５７。
測定値：Ｃ，５３.５８；Ｈ，２.４３；Ｎ，１２.４９。
【０１９５】
実施例１４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２４０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)４ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル２０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液１６ｍＬ中混合物を還流下にて２時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１６０ｍｇを得る。融点２６１〜２６２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８７（ｓ，３Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.９０−８.０３（ｍ，４Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１０.０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５４.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ22Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ − １.０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５５.９４；Ｈ，３.２０；Ｎ，８.９０。
測定値：Ｃ，５６.２４；Ｈ，２.８７；Ｎ，９.０２。
【０１９６】
実施例１５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（６６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド０.５ｍＬ中懸濁液にモルホリン（１６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１.５時間攪拌した後、酢酸（０.０２ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、水とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製して、黄色の結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４８ｍｇを得る。融点２４４〜２４５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.３６（ｍ，４Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５２５.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９７】
実施例１６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
Ｎ−メチルピペラジン（１７７μＬ、１.６ｍｍｏｌ）を７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５６０ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１２ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中懸濁液に添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.３ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、酢酸３滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、５.５時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空濃縮する。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、白色の結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２１５ｍｇを得る。融点２２６〜２２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３.４９（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５３８.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5ＯＳ − ０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５９.７２；Ｈ，４.７３；Ｎ，１２.９０。
測定値：Ｃ，５９.６０；Ｈ，４.５１；Ｎ，１２.８８。
【０１９８】
実施例１７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２２７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中懸濁液に４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン（１０４ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１.５時間攪拌した後、酢酸２滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離することにより精製して、白色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１００ｍｇを得る。融点１８９〜１９０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.２７−２.４４（ｍ，１０Ｈ）、３.４１−３.５０（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、４.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５６６.３（Ｍ−Ｈ)−。
【０１９９】
実施例１８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中懸濁液にピペリジン（５０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１.５時間攪拌した後、酢酸を数滴添加し、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）から酢酸エチル中５％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４１ｍｇを得る。融点２１８〜２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，４Ｈ）、２.３３（ｍ，４Ｈ）、３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５２１.３（Ｍ−Ｈ)−。
【０２００】
実施例１９
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシルフェニルボロン酸（３５０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１００ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル５０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液３５ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム中１０％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、黄色結晶として４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸を得る。融点＞３００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）、１３.１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７０.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０１】
実施例２０
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル]安息香酸（１３０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中懸濁液に１,１'−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で２時間攪拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、該混合物にアンモニアガスを１５分間通気する。該混合物を室温でさらに６０分間撹拌し、氷５０ｇ中に注ぎ、３０分間撹拌する。該混合物ヲ濃塩酸でｐＨ４に調整し、６０分間撹拌する。得られた沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させる。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルから酢酸エチル中２０％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、灰色の固体として４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝ベンズアミド１２.３ｍｇを得る。融点＞３００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０６（ｓ，２Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４６８.９、４７１.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０２】
実施例２１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１３４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メトキシベンゼン（５０μＬ、０.３９ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)３ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)５ｍｇのトリエチルアミン２ｍＬおよびベンゼン７ｍＬ中混合物を還流下にて２４時間加熱する。さらにトリエチルアミン１ｍＬおよびベンゼン４ｍＬを添加し、該反応を還流下にて６時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、メタノール２ｍＬを添加する。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル１０ｍＬで処理する。濾過により不溶性物質を除去し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を１０％塩酸水溶液、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル９２ｍｇを得る。融点２４９〜２５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７７.９、４７９.９（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ24Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ − ０.１(Ｃ2Ｈ4)2 − ０.２Ｃ6Ｈ14についての分析：
計算値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，３.７０；Ｎ，８.３０。
測定値：Ｃ，６０.６０；Ｈ，３.４５；Ｎ，８.０８。
【０２０３】
実施例２２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（９０μＬ、０.８２ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)７.３ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)３ｍｇのトリエチルアミン２ｍＬおよびベンゼン７ｍＬ中混合物を還流下にて一夜加熱する。該混合物を室温に冷却し、メタノール５ｍＬを添加する。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル１０ｍＬで処理する。濾過により不溶性物質を除去し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を１０％塩酸水溶液、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。合わせた水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。水性層をｐＨ６に調整し、クロロホルムで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、淡い茶色の結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル９２ｍｇを得る。融点２３７〜２３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.３５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９２（ｍ，２Ｈ）、８.６０−８.７２（ｍ，２Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４４９.１、４５０.９（Ｍ−Ｈ)−。
【０２０４】
実施例２３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（９０μＬ、０.８４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)７.５ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)３ｍｇのトリエチルアミン２ｍＬおよびベンゼン７ｍＬ中混合物を還流下で一夜加熱する。該混合物を室温に冷却し、メタノール２ｍＬを添加する。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルム１０ｍＬで処理する。濾過により不溶性物質を除去し、クロロホルムで洗浄する。濾液を１０％塩酸水溶液、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で処理する。２Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより合わせた水性層をｐＨ８にする。水性層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製して、赤色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２２５ｍｇを得る。融点１６４〜１６６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.２１（ｓ，６Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４２９.３、４３１.２（Ｍ−Ｈ)−。
【０２０５】
実施例２４
２−(１−ベンゾフラン−２−イル)−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランボロン酸（３４０ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)６５ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル７０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液４０ｍＬ中混合物を還流下にて２.５時間加熱する。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)５０ｍｇを添加し、反応を還流下にて１時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空濃縮する。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、黄色の結晶として２−(１−ベンゾフラン−２−イル)−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１６０ｍｇを得る。融点２８１〜２８２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８７（ｓ，３Ｈ）、７.２９−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４６４.２、４６５.９（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ23Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ − ０.２５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，２.８９；Ｎ，８.９２。
測定値：Ｃ，５８.５６；Ｈ，２.８２；Ｎ，８.６９。
【０２０６】
実施例２５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(３−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（３３０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)６５ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル７０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液４０ｍＬ中混合物を還流下にて１.５時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(３−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル６２ｍｇを得る。融点２６２〜２６３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.０３−８.１４（ｍ，２Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）、１０.０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５２.０、４５３.９（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ22Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５８.１６；Ｈ，２.８８；Ｎ，９.２５。
測定値：Ｃ，５７.８０；Ｈ，２.８５；Ｎ，９.１６。
【０２０７】
実施例２６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(３−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中懸濁液にモルホリン（１００μＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.０ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間攪拌した後、酢酸２滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）から酢酸エチル中５％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１５４ｍｇを得る。融点２０５〜２０７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.３８（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.３２−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.６４−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５２３.１、５２５.０（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ − ０.５０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５８.４３；Ｈ，４.３４；Ｎ，１０.４８。
測定値：Ｃ，５８.４９；Ｈ，４.１０；Ｎ，１０.３９。
【０２０８】
実施例２７
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（０.２５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０.１６ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)３０ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル４５ｍＬ中混合物を調製する。該混合物に炭酸ナトリウム飽和溶液２０ｍＬを添加し、該反応混合物を還流下にて１時間加熱する。該混合物を室温に加温し、水とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を酢酸エチルと一緒にトリチュレートし、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト色の固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル０.１６ｇを得る。融点＞２４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８７（ｓ，３Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５２.０（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ22Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５８.１６；Ｈ，２.８８；Ｎ，９.２５。
測定値：Ｃ，５８.０９；Ｈ，２.５３；Ｎ，９.００。
【０２０９】
実施例２８
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（０.１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬおよびジクロロメタン４ｍＬ中懸濁液を調製する。該混合物にモルホリン（０.０３ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３０分間撹拌した後、酢酸１滴を添加し、該混合物を０℃でさらに４時間攪拌する。さらにモルホリン（０.０１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌する。得られた淡い茶色の溶液をジクロロメタンと水との間で分配させる。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残留物をアセトンおよび水と一緒にトリチュレートして、白色固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル８６ｍｇを得る。融点１０６〜１０８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.３８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３.５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５２５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋.
Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓについての分析
計算値：Ｃ，５９.４３；Ｈ，４.２２；Ｎ，１０.６６。
測定値：Ｃ，５９.３４；Ｈ，４.０２；Ｎ，１０.２６。
【０２１０】
実施例２９
４−[５−シアノ−４−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−酪酸メチルエステル
４−(４−クロロ−５−シアノ−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−酪酸メチルエステル（６０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、３,４,５−トリメトキシアニリン（９２ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびピリジン・塩酸塩（１０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール１０ｍＬ中混合物を還流下にて２４時間加熱する。該溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより精製して、黄褐色の固体として４−[５−シアノ−４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−酪酸メチルエステル６２ｍｇを得る。融点１０１〜１０３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.９４（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、６.６０（ｓ，２Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４４２.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，５.２５；Ｎ，９.５２。
測定値：Ｃ，５９.７２；Ｈ，５.４１；Ｎ，９.４０。
【０２１１】
実施例３０
２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−[５−シアノ−４−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−酪酸メチルエステル（１.１０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の室温でのテトラヒドロフラン１５ｍＬ中懸濁液にテトラヒドロフラン中水素化ホウ素リチウム（１０ｍＬ、２.０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を還流下にて１時間加熱し、室温に冷却する。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌を一夜続ける。該反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離することにより精製して、白色固体として２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル５６３ｍｇを得る。融点１２５〜１２７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）、４.４２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｓ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、１０.２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４１４.４ (Ｍ＋Ｈ)＋.  
【０２１２】
実施例３１
２−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（４１３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（４６４ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ中溶液にトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ中溶液を撹拌しながら添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）からヘキサン：酢酸エチル（１：２）までの勾配液で溶離することにより精製して、粗製２−(４−ブロモブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルを得る。該粗製２−(４−ブロモブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルをモルホリン２ｍＬ中にてヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）の存在下で１時間７０℃加熱する。該混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー付し、酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、黄色油状物として２−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルを得る；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４９（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６８（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｍ，６Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５（ｍ，４Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、６.５９（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４８３.５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２１３】
実施例３２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、(トリメチルシリル)アセチレン（２３７μＬ、１.６７ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１２.５ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)５ｍｇのトリエチルアミン３.５ｍＬおよびベンゼン１２ｍＬ中混合物を還流下にて２０時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、クロロホルム５０ｍＬを添加する。該混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドで濾過し、真空濃縮する。得られた茶色の固体をジエチルエーテルに懸濁させる。濾過により固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。融点１６９〜１７１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.２６（ｓ，９Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４４４.１、４４６.１（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ20Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3ＯＳＳｉ − ０.１５ＣＨＣｌ3についての分析：
計算値：Ｃ，５２.１２；Ｈ，３.７２；Ｎ，９.０５。
測定値：Ｃ，５２.２３；Ｈ，３.４１；Ｎ，９.１２。
【０２１４】
実施例３３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（９７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ中懸濁液に炭酸カリウム（４６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で３０分間撹拌し、真空濃縮し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより精製して、白色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル３８ｍｇを得る。融点１９８〜２００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８５（ｓ，３Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３７２.０（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ17Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ − ０.６０Ｃ4Ｈ10Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５５.６４；Ｈ，３.６１；Ｎ，１０.０３。
測定値：Ｃ，５５.３４；Ｈ，３.４５；Ｎ，９.６４。
【０２１５】
実施例３４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３６５ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（２５２ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６５ｍｇ、４.０９ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド３０ｍｇ、トリフェニルホスフィン４３ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)８ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール２ｍＬ中混合物を還流下にて一夜加熱する。該混合物を室温に冷却し、クロロホルム５０ｍＬを添加する。該混合物を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を２つのフラッシュクロマトグラフィーに付して、最初は、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離することにより精製して、橙色の結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１７４ｍｇを得る。融点２２１〜２２３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６１−８.７１（ｍ，３Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５１.２（Ｍ−Ｈ)+。
Ｃ22Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4ＯＳ − ０.１１ＣＨＣｌ3についての分析：
計算値：Ｃ，５７.１７；Ｈ，２.６２；Ｎ，１２.０６。
測定値：Ｃ，５７.４２；Ｈ，２.６５；Ｎ，１１.６８。
【０２１６】
実施例３５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（４５ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)５ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)２０ｍｇのトリエチルアミン２ｍＬおよびベンゼン７ｍＬ中混合物を還流下にて一夜加熱する。該混合物を室温に冷却し、メタノール ５ｍＬを添加する。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルム５０ｍＬで処理する。濾過により不溶性物質を除去し、クロロホルムで洗浄する。濾液を水で洗浄する。残留物をアセトンに懸濁させ、クロロホルム相と合わせ、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールからジクロロメタン中１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムまでの勾配液で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、淡い茶色の結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル９９ｍｇを得る。融点２４９〜２５０℃；ＭＳ ４５１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ22Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５８.５５；Ｈ，２.６８；Ｎ，１２.４１。
測定値：Ｃ，５８.４９；Ｈ，２.６５；Ｎ，１２.１１。
【０２１７】
実施例３６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５６４ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）、トリブチル−(５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−チオフェン−３−イル)−スタナン（６８０ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および少量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリドのジオキサン１５ｍＬ中混合物を還流下にて５時間加熱する。さらにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリドを添加し、該反応を還流下にて一夜加熱する。さらなるビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリドおよびジオキサン１０ｍＬを添加し、該反応を還流下にて５時間加熱する。該反応混合物を真空濃縮し、水とクロロホルムとの間で分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空濃縮して、白色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４４７ｍｇを得る。融点２１９〜２２１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−４.１０（ｍ，４Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５０２.１（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ2についての分析：
計算値：Ｃ，５２.３９；Ｈ，３.００；Ｎ，８.３３。
測定値：Ｃ，５２.５８；Ｈ，３.２１；Ｎ，７.９３。
【０２１８】
実施例３７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３３７ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中懸濁液に２Ｎ塩酸５ｍＬを添加する。該混合物を室温で一夜撹拌する。該混合物をゆっくりと重炭酸ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬ中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２７１ｍｇを得る。融点２５９〜２６１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５８.１（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ20Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ2 ＋ ０.０５ＣＨ2Ｃｌ2 ＋ ０.１０ＣＨＣｌ3についての分析：
計算値：Ｃ，５０.７８；Ｈ，２.３７；Ｎ，８.８２。
測定値：Ｃ，５０.５９；Ｈ，２.２１；Ｎ，８.７４。
【０２１９】
実施例３８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２２５ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中懸濁液に１−メチルピペラジン（７０μＬ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、２.４５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、酢酸２滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空濃縮する。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、白色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１３３ｍｇを得る。融点２２４〜２２６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.５５（ｍ，８Ｈ）、３.６８（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、９.６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５２３.１、５４４.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ25Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5ＯＳ2 − ０.５０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５４.２４；Ｈ，４.３７；Ｎ，１２.６５。
測定値：Ｃ，５４.５７；Ｈ，４.３４；Ｎ，１２.３０。
【０２２０】
実施例３９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中懸濁液にモルホリン（５０μＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６０ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、酢酸２滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製して、白色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１６９ｍｇを得る。融点２０９〜２１２℃；ＭＳ ５３１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ2についての分析：
計算値：Ｃ，５４.２４；Ｈ，３.７９；Ｎ，１０.５４。
測定値：Ｃ，５４.１６；Ｈ，３.４３；Ｎ，１０.４０。
【０２２１】
実施例４０および４１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルおよび
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１６５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中懸濁液に４−ヒドロキシピペリジン（１００ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５５ｇ、２.６０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で４時間攪拌した後、酢酸３滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、１.５時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルから酢酸エチル中５％メタノールの勾配液で溶離することにより精製して、黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル９８ｍｇを得る。融点１４９〜１５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３５−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７５（ｍ，２Ｈ）、２.００−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.７０（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５３６.９（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ − ２.００Ｈ2Ｏ ＋ ０.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2 ＋ ０.１５Ｃ6Ｈ14についての分析：
計算値：Ｃ，５６.９０；Ｈ，５.２１；Ｎ，９.３８。
測定値：Ｃ，５６.６１；Ｈ，４.８５；Ｎ，８.９９。
【０２２２】
上記フラッシュカラムクロマトグラフィーから黄色結晶として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル６１ｍｇもまた単離する。融点２３９〜２４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.８６（ｓ，３Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５.２９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ − ０.７０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５６.３４；Ｈ，３.５２；Ｎ，８.９６。
測定値：Ｃ，５６.７３；Ｈ，３.６５；Ｎ，８.５５。
【０２２３】
実施例４２
２−ヨード−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
４−フェノキシアニリン（１.０５ｇ、５.６７ｍｍｏｌ）、ピリジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（１ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール５０ｍＬ中混合物を還流下にて１.５時間加熱する。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させる。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。ジエチルエーテルを添加し、濾過により不溶性物質を回収して、白色結晶として２−ヨード−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１.３８ｇを得る。融点２６０〜２６２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４６８.０（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ20Ｈ12ＩＮ3ＯＳ − ０.１０ＣＨＣｌ3についての分析：
計算値：Ｃ，５０.１６；Ｈ，２.５４；Ｎ，８.７３。
測定値：Ｃ，５０.１５；Ｈ，２.３１；Ｎ，８.５５。
【０２２４】
実施例４３
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−ヨード−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３８０ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)７５ｍｇのエチレングリコールジメチルエーテル５３ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液４０ｍＬ中混合物を還流下にて１時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離することにより精製して、黄色結晶として２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルを得る。融点２３０〜２３２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.０６−７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.３６−７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.９２−８.０５（ｍ，４Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.６７（ｓ，１Ｈ）、１０.０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４４６.２（Ｍ−Ｈ)−。
Ｃ27Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ − ０.４０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，７１.３１；Ｈ，３.９５；Ｎ，９.２４。
測定値：Ｃ，７０.９７；Ｈ，３.４８；Ｎ，９.１６。
【０２２５】
実施例４４
２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中懸濁液に１−メチルピペラジン（６５μＬ、０.５９ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７４ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、酢酸３滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離することにより精製して、白色結晶として２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１３８ｍｇを得る。融点１９９〜２０１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、７.０５−７.１８（ｍ，５Ｈ）、７.３５−７.４４（ｍ，６Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５３２.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ32Ｈ29Ｎ5ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，７２.２９；Ｈ，５.５０；Ｎ，１３.１７。
測定値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，５.６１；Ｎ，１３.１１。
【０２２６】
実施例４５および４６
２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中懸濁液にモルホリン（５１μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７４ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、酢酸２滴を添加し、該反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶離することにより精製して、白色結晶として２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル７９ｍｇを得る。融点２５４〜２５６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.３６（ｓ，４Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，４Ｈ）、７.０４−７.１８（ｍ，５Ｈ）、７.３４−７.４５（ｍ，６Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５１９.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ31Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，７１.７９；Ｈ，５.０５；Ｎ，１０.８０。
測定値：Ｃ，７１.９６；Ｈ，４.９７；Ｎ，１０.６０。
【０２２７】
上記フラッシュカラムクロマトグラフィーから、黄色結晶として２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル３７ｍｇもまた単離する。融点２２５〜２２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４.５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、７.３５−７.４３（ｍ，６Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５０.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ27Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ − ０.５０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，７０.７１；Ｈ，４.３９；Ｎ，９.１６。
測定値：Ｃ，７０.５３；Ｈ，４.０２；Ｎ，９.０３。
【０２２８】
実施例４７
２−ヨード−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
３,４,５−トリメトキシアニリン（９６４ｍｇ、５.２６ｍｍｏｌ）、ピリジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（９３７ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール５０ｍＬ中混合物を還流下にて一夜加熱する。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させる。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中２％メタノールで溶離することにより精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、白色結晶として２−ヨード−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１.１７ｇを得る。融点２５４〜２５６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.７０−３.７８（ｍ，９Ｈ）、６.６６（ｓ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４６８.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ17Ｈ14ＩＮ3Ｏ3Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，４３.７０；Ｈ，３.０２；Ｎ，８.９９。
測定値：Ｃ，４３.９６；Ｈ，２.９１；Ｎ，８.９８。
【０２２９】
実施例４８
２−ブロモ−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
４−フェノキシアニリン（４３０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）、ピリジン・塩酸塩（２４４ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５７８ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール１０ｍＬ中混合物を１２５℃で４時間加熱する。該混合物をジエチルエーテル中に注ぎ、濾過により固体を回収する。該固体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と一緒に１時間攪拌する。固体を濾過により回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、黄褐色固体として２−ブロモ−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル７１７ｍｇを得る。融点２４８〜２５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.０１−７.１９（ｍ，５Ｈ）、７.２３−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４２２.１、４２４.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ20Ｈ12ＢｒＮ3ＯＳ − ０.２Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５６.４０；Ｈ，２.９３；Ｎ，９.８７。
測定値：Ｃ，５６.３４；Ｈ，２.６６；Ｎ，９.９１。
【０２３０】
実施例４９
７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−ブロモ−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（７９.７ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１.１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７.２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬおよびトリエチルアミン２.３ｍＬ中混合物を１２５℃で４時間加熱する。室温に冷却した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈する。有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。
【０２３１】
該反応を、２回目は反応混合物を１２５℃で６０分間だけ加熱することに変更して繰り返す。粗製生成物を薄層分取クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中７％メタノールで展開することにより精製する。第２の薄層分取クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールで展開して、黄色固体として７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１６ｍｇを得る。融点２４０〜２４１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.０２−７.２１（ｍ，６Ｈ）、７.３２−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.５７−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６−８.６２（ｍ，３Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４４６.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ27Ｈ18Ｎ4ＯＳ − ０.５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，７１.１９；Ｈ，４.２０；Ｎ，１２.３０。
測定値：Ｃ，７１.０６；Ｈ，３.８５；Ｎ，１２.０９。
【０２３２】
実施例５０
(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝プロパ−２−エン酸tert−ブチル
(２Ｅ)−３−(７−クロロ−６−シアノチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン酸tert−ブチル（１.２９ｇ 、３.７４ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（８６２ｍｇ、４.４９ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)（３４３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.２９ｇ、５.６１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル（４５６ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル３６ｍＬ中混合物を９０℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。水性層をさらなる酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンからヘキサン中４０％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、淡い黄褐色の固体として(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝プロパ−２−エン酸tert−ブチル９７４ｍｇを得る。融点２２４℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.４８（ｓ，９Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７６.０、４７８.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ − ０.４Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５４.６４；Ｈ，４.１３；Ｎ，８.６９。
測定値：Ｃ，５４.５１；Ｈ，３.９６；Ｎ，８.５０。
【０２３３】
実施例５１
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン（７０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１５ｍｇおよびヨウ化銅（８ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）のベンゼン７ｍＬおよびトリエチルアミン２ｍＬ中混合物を還流下にて７時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をエーテルおよびヘキサンと一緒にトリチュレートして、オフホワイト色の固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル１１０ｍｇを得る。融点１７５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｂｓ，４Ｈ）、２.５４（ｂｓ，４Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｓ，１Ｈ）、９.８３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４８６.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５６.７９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１４.４０。
測定値：Ｃ，５６.３９；Ｈ，４.３３；Ｎ，１４.０６。
【０２３４】
実施例５２
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（２２０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、３−エチニルピリジン（７２ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)２０ｍｇおよびヨウ化銅（６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のベンゼン７ｍＬおよびトリエチルアミン２ｍＬ中混合物を還流下にて５時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、固体が出現する。該固体を熱酢酸エチルと一緒にトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、黄褐色固体として４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル１００ｍｇを得る。融点１９１℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＴＦＡ）δ３.８８（ｓ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｂｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、１０.０２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ22Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4ＯＳ − ０.１Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５８.５５；Ｈ，２.６８；Ｎ，１２.４１。
測定値：Ｃ，５８.３１；Ｈ，２.７１；Ｎ，１２.３６。
【０２３５】
実施例５３
(２Ｅ)−３−(６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノアート
(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン酸tert−ブチル（９１０.８ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２.１８ｇ、１９.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２７ｍＬ中溶液を室温で３日間撹拌し、次いで、真空濃縮する。残留物をエーテルと一緒にトリチュレートして、ベージュ色の固体として(２Ｅ)−３−(６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン酸７４１ｍｇを得る。融点＞２５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８４（ｓ，３Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７０ − ７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）、１２.５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４２０.１、４２２.０  (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ18Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５１.４４；Ｈ，２.６４；Ｎ，１０.００
測定値：Ｃ，５１.５２；Ｈ，２.８１；Ｎ，９,６８。
【０２３６】
実施例５４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（４４３.２ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−(トリブチルスタニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（７４３.１ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（３３.０ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０３.２ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン８.０ｍＬ中混合物を１１０℃で３時間加熱する。冷却後、該混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％酢酸エチルからジクロロメタン中５０％酢酸エチルまでの勾配液で溶離することにより精製して、黄色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル２２２.７ｍｇを得る。融点２２５〜２２７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８６（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄ，３Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、９.７７（ｓ，１Ｈ）、９.８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４５８.１、４６０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ − ０.５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５１.４０；Ｈ，３.０２；Ｎ，１４.９８
測定値：Ｃ，５１.４３；Ｈ，２.８８；Ｎ，１４.６０。
【０２３７】
実施例５５
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−ヨード−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（２４０.７ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６１.８ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム飽和水溶液１６ｍＬおよびエチレングリコールジメチルエーテル２０ｍＬ中混合物を還流下にて３時間加熱する。冷却後、該混合物を水で処理する。沈澱物を濾過し、水、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、次いで、真空乾燥させて、黄色固体として２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４４７.２ｍｇを得る。融点２６８〜２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、６.６９（ｓ，２Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）、１０.００（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ４４６.１１６９１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３８】
実施例５６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１Ｅ)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパ−１−エニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル]アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝プロパ−２−エン酸（６８.８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０９.３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０３.４ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２.５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１８時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。有機相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中７％メタノールで展開することにより精製して、オフホワイト色の固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１Ｅ)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパ−１−エニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４３.８ｍｇを得る。融点２１８〜２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１９（s、３Ｈ）、２.３１（ｓ，４Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝ １５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ),７.６２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、９.７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５０２.２、５０４.２  (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５４.９８；Ｈ，４.２１；Ｎ，１３.９４。
測定値：Ｃ，５４.６７；Ｈ，４.２８；Ｎ，１３.５５。
【０２３９】
実施例５７
２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−ヨード−７−[(３,４,５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン（８９.１ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)９.９ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)２.１ｍｇのトリエチルアミン２ｍＬおよびベンゼン７ｍＬ中混合物を還流下にて７時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、メタノール２ｍＬを添加する。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルム１０ｍＬで処理する。濾過により不溶性物質を除去し、クロロホルムで洗浄する。濾液を真空濃縮しし、残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１０％メタノールで展開することにより精製して、ベージュ色の固体として２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１１２.１ｍｇを得る。融点１８０〜１８２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，６Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、６.６８（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７８.２、 (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ − ０.５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，６１.７１；Ｈ，５.８０；Ｎ，１４.３９。
測定値：Ｃ，６１.８４；Ｈ，５.５８；Ｎ，１４.５３。
【０２４０】
実施例５８
２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.１ｍＬ中懸濁液に１−メチルピペラジン（１３５.２ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７２.２ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、酢酸０.１３ｍＬを添加し、該反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。該残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１２％メタノールで展開することにより精製して固体を得、これをエーテルおよび酢酸エチル（１：１）と一緒にトリチュレートして、ベージュ色の固体として２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１２５.２ｍｇを得る。融点１８９〜１９１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，８Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５３０.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ − １.０Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，６３.６０；Ｈ，６.０７；Ｎ，１２.７９。
【０２４１】
実施例５９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００.６ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１３２.２ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４.３ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.１ｍＬ中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５９.５ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて０〜５℃で添加し、次いで、酢酸０.１３ｍＬを添加する。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、室温に加温し、５時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中５％メタノールからジクロロメタン中２０％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、オフホワイト色の固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１４５.２ｍｇを得る。融点２３４〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，８Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.１４（s,１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５４２.２、５４４.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ7ＯＳ − ０.９Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５３.７４；Ｈ，４.８３；Ｎ，１７.５５。
測定値：Ｃ，５３.３９；Ｈ，４.６１；Ｎ，１７.４５。
【０２４２】
実施例６０
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル］チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン（８７.０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)９.７ｍｇおよびヨウ化銅(Ｉ)２.０ｍｇのトリエチルアミン２ｍＬおよびベンゼン７ｍＬ中混合物を還流下にて５時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、メタノール２ｍＬを添加する。溶媒を真空除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１２％メタノールで展開することにより精製して固体を得、これを、ジクロロメタンを数滴含有するエーテルと一緒にトリチュレートして、黄色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル８９.６ｍｇを得る。融点１７２〜１７３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，４Ｈ）、２.４９（ｓ，４Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.８２（s １Ｈ）；ＭＳ ４８６.１、４８８.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5ＯＳについての分析：
計算値：Ｃ，５６.７９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１４.４０。
測定値：Ｃ，５６.３９；Ｈ，４.２８；Ｎ，１４.１９。
【０２４３】
実施例６１
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
テトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン（１.１３ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ）および２−(４−ホルミルフェニル)−７−[３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４.５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.１ｍＬ中懸濁液を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７２.２ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分間撹拌した後、酢酸０.１３ｍＬを添加し、該反応混合物を室温に加温し、１７時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１％メタノールからジクロロメタン中１０％メタノールまでの勾配液で溶離することにより精製して、黄色固体として２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル１４７.２ｍｇを得る。融点１９９〜２０１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１５（ｓ，６Ｈ）、３.４１（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４７５.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ − ０.６Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，６４.３４；Ｈ，５.６５；Ｎ，１１.５４。
測定値：Ｃ，６４.１９；Ｈ，５.６８；Ｎ，１１.４９。
【０２４４】
実施例６２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３１２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン１.７３ｍＬ（３.４５ｍｍｏｌ）の０℃でのジクロロメタン６.９ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.７ｍＬ中懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７７ｍｇ、４.１４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分間撹拌した後、酢酸０.２０ｍＬを添加し、該反応混合物を室温に加温し、１７時間攪拌する。水を添加することにより該反応をクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１％〜１０％メタノールの勾配液で展開することにより精製して固体を得、これをヘキサンで洗浄して、黄褐色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６ カルボニトリル２２２ｍｇを得る。融点２２４〜２２５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.１７（ｓ，６Ｈ）、３.４４（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４８３.１、４８５.１  (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4ＯＳ − ０.５Ｈ2Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，５８.５４；Ｈ，４.３０；Ｎ，１１.３８。
測定値：Ｃ，５８.４５；Ｈ，４.２０；Ｎ，１１.２７。
【０２４５】
いくつかの標準的薬理試験法における本発明の代表的な化合物の評価は、本発明の化合物が有意な抗増殖活性を有すること、およびプロテインチロシンキナーゼの阻害剤であることを示した。該標準的薬理試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は、したがって、抗悪性腫瘍薬として有用である。特に、これらの化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、大腸、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立腺および皮膚の新生物のような新生物を治療するのに、その増殖を阻害するのに、または根絶するのに有用である。
【０２４６】
抗悪性腫瘍特性を有することに加えて、本発明の化合物は、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、繊維増殖症、血管繊維腫、血管腫、糖尿病、急性および慢性ネフロパシー、カポージ肉腫、アテローム、血管新生緑内障、黄斑変性に付随する新血管新生、関節リウマチ、乾癬性関節炎、移植片拒絶、グルテン感受性腸症（セリアック病）を包含するＴ細胞媒介性過敏症、接触性および遅延型過敏症、乾癬、接触性皮膚炎、臓器移植の間に受けるような虚血性または再灌流障害からの保護、脳卒中発作または心筋梗塞、移植耐性誘導、狼瘡、移植片対宿主病、糸球体腎炎、血清病、呼吸および皮膚アレルギー、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺機能亢進、アジソン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、急性炎症反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群）、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症および湿疹を包含するがこれらに限定されるない種々のプロテインチロシンキナーゼ関連障害の治療に有用であると考えられる。
【０２４７】
実施例６３
Ｎ−(６−シアノチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アセトアミド
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（３３２ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（９７６ｍｇ、９.５ｍｍｏｌ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（１４０ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）のピリジン３ｍＬ中混合物を還流下にて２時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、真空濃縮する。ジクロロメタンおよび水を添加し、有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中２％メタノールで溶離することにより精製して、白色固体としてＮ−(６−シアノチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アセトアミド２８０ｍｇを得る。融点２０２〜２０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.２３（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，２Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ３９２.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ17Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，２.８３；Ｎ，１０.７１。
測定値：Ｃ，５２.４４；Ｈ，２.９３；Ｎ，１０.４５。
【０２４８】
実施例６４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−フェニルビニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、Ｅ−スチリルボロン酸（９０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)２０ｍｇ、リン酸カリウム３９０ｍｇおよび水０.１ｍＬのトルエン３ｍＬ中混合物を１１０℃で一夜加熱する。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加する。濾過により固体を回収し、メタノールおよびジクロロメタンの熱混合物に溶解し、セライトに通す。濾液を真空濃縮し、乾燥させて、淡黄色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−フェニルビニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル４８ｍｇを得る。酢酸エチル層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配液で溶離することにより精製する。フラクションを濃縮し、固体を熱エーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、さらに生成物４９ｍｇを得る。融点２３６〜２３８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、９.６６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ４５２.０.３８７２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２４９】
実施例６５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エチニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（５７ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、４−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩（２４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１ｍＬ中混合物を５０℃で一夜加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで、水に添加する。得られた沈澱物を濾過により回収する。回収した固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：酢酸エチル（１：７）で溶離することにより精製して、黄色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エチニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル５０ｍｇを得る。融点は２００℃よりも高い；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.６２（ｔ，２Ｈ）、３.５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、１３.３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ５５３.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５０】
実施例６６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ビニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
１,２,３−トリアゾール（５０□Ｌ、０.８１ｍｍｏｌ）および水酸化セシウム・一水和物（１８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中混合物に７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。該混合物を１２０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させる。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中メタノール（０〜２％）の勾配液で溶離することにより精製して、黄色固体として７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ビニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル９０ｍｇ（３８％）を得る。融点３１５〜３１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＴＦＡ）δ ３.８８（ｓ，３Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，２Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ４４３.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｎ6ＯＳ − ０.１ＣＨ2Ｃｌ2についての分析：
計算値：Ｃ，５０.７７；Ｈ，２.７２；Ｎ，１８.６０
測定値：Ｃ，５０.５４；Ｈ，２.３２；Ｎ，１８.２５。
【０２５１】
実施例６７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−２−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３７についてと同様に製造する。ＭＳ ４４１.１、４４６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２５０。
【０２５２】
実施例６８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２−フリル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ４８８.１、４９０.１、融点１８７〜１８９。
【０２５３】
実施例６９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５２７.９、５２９.９ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１５〜２１７。
【０２５４】
実施例７０
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−エチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５５２.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９８〜２００。
【０２５５】
実施例７１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＨＲＭＳ ４５２.０３８７、融点２３０（分解）。
【０２５６】
実施例７２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５４０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２４５。
【０２５７】
実施例７３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４６９.０、４７１.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２５５〜２５８。
【０２５８】
実施例７４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５３８.０、５４０.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１７８〜１８０。
【０２５９】
実施例７５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ４８３.０、４８５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２０４〜２０６。
【０２６０】
実施例７６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ４７３.０、４７５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２００〜２０２。
【０２６１】
実施例７７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ５０３.８、５０５.８ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１３〜２１７。
【０２６２】
実施例７８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４５９.９ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１２８〜１３０。
【０２６３】
実施例７９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−２−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３７についてと同様に製造する。ＭＳ ４５９.９、４６１.８ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２４５。
【０２６４】
実施例８０
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ４８８.９、４９０.９ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１８４〜１８６。
【０２６５】
実施例８１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５４４.０、５４６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、軟化１８２、融点２００〜２０２。
【０２６６】
実施例８２
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例４７についてと同様に製造する。ＭＳ ５２３.８ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２９０〜２９１。
【０２６７】
実施例８３
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ５７３.３ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１５０〜１５２。
【０２６８】
実施例８４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５４４.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１８〜２１９。
【０２６９】
実施例８５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５５４.３ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２０５（分解）。
【０２７０】
実施例８６
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルブタ−１−イニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２１についてと同様に製造する。ＭＳ ５３５.３、５３７.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９５〜２００。
【０２７１】
実施例８７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２１についてと同様に製造する。ＭＳ ５０８.２、５１０.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９０〜１９１。
【０２７２】
実施例８８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ４８６.８、４８８.８ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１０〜２１２。
【０２７３】
実施例８９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５４６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１２８〜１３０。
【０２７４】
実施例９０
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４１５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２４５。
【０２７５】
実施例９１
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２１についてと同様に製造する。ＭＳ ４７９.０、４８１.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２０４〜２０７。
【０２７６】
実施例９２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(２−メトキシエチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５１３.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１６２〜１６４。
【０２７７】
実施例９３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(｛[２−(メチルチオ)エチル]アミノ｝メチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５２７.０（Ｍ−Ｈ)−、融点１５４〜１５６。
【０２７８】
実施例９４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５４１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９８〜２０１。
【０２７９】
実施例９５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５２４.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１８〜２２０。
【０２８０】
実施例９６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−モルホリン−４−イルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ５１１.０、５１３.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２５０。
【０２８１】
実施例９７
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ５０２.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２７９〜２８１。
【０２８２】
実施例９８
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５５９.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２００〜２０３。
【０２８３】
実施例９９
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５８５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２１〜２２４。
【０２８４】
実施例１００
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２１についてと同様に製造する。ＭＳ ５０８.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１５〜２１７。
【０２８５】
実施例１０１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３４についてと同様に製造する。ＭＳ ４４０.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＋２００（分解）。
【０２８６】
実施例１０２
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１についてと同様に製造する。ＭＳ ４４５.８、４４７.８ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２３０〜２３３。
【０２８７】
実施例１０３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ５３９.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２９〜２３２。
【０２８８】
実施例１０４
２−｛４−[(ブチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５１１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１６７〜１６９。
【０２８９】
実施例１０５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１−オキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５５７.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２４２〜２４５。
【０２９０】
実施例１０６
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５１１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１６０〜１６２。
【０２９１】
実施例１０７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５１３.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１４１〜１４３。
【０２９２】
実施例１０８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ５２６.０、５２８.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２７〜２２９。
【０２９３】
実施例１０９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ５１２.１、５１４.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２５〜２２７。
【０２９４】
実施例１１０
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１についてと同様に製造する。ＭＳ ４８９.９、４９１.９ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２３２〜２３３。
【０２９５】
実施例１１１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５７３.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２４５。
【０２９６】
実施例１１２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ６０１.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２４５〜２４７。
【０２９７】
実施例１１３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ６００.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２３８〜２４０。
【０２９８】
実施例１１４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４｛[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５５２.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１６５〜１６８。
【０２９９】
実施例１１５
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４２４.０、４２６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１７０〜１７１。
【０３００】
実施例１１６
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４６８.１、４７０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２４５。
【０３０１】
実施例１１７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２０についてと同様に製造する。ＭＳ ５５２.１、５５４.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２４０〜２４３（分解）。
【０３０２】
実施例１１８
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジエチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２１についてと同様に製造する。ＭＳ ５０７.１、５０９.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９０〜１９４。
【０３０３】
実施例１１９
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５０８.１、５１０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２４５〜２４７。
【０３０４】
実施例１２０
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ６３０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１７６〜１７９。
【０３０５】
実施例１２１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−メチルブチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５２５.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９５〜１９７。
【０３０６】
実施例１２２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ６０２.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２１１〜２１３。
【０３０７】
実施例１２３
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５５２.２、５５４.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２７〜２２９。
【０３０８】
実施例１２４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ６１５.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１０５〜１０７。
【０３０９】
実施例１２５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例６５についてと同様に製造する。ＭＳ ４８６.２ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２３０（分解）。
【０３１０】
実施例１２６
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例５０についてと同様に製造する。ＭＳ ４３９.２、４４１.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２３９〜２４１。
【０３１１】
実施例１２７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例２１についてと同様に製造する。ＭＳ ４５４.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＞２６０。
【０３１２】
実施例１２８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ４８４.１、４８６.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２１〜２２３。
【０３１３】
実施例１２９
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４１６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＋２５０（分解）。
【０３１４】
実施例１３０
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エチニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例６５についてと同様に製造する。ＭＳ ４８４.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１７２.５。
【０３１５】
実施例１３１
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例６５についてと同様に製造する。ＭＳ ５２９.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１５５.２。
【０３１６】
実施例１３２
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ４８４.０、４８６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２９〜２３１。
【０３１７】
実施例１３３
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例３６についてと同様に製造する。ＭＳ ５１２.０、５１４.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９２〜１９３。
【０３１８】
実施例１３４
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４９７.０、４９９.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１９６〜１９７。
【０３１９】
実施例１３５
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例６０についてと同様に製造する。ＭＳ ４６０.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点＋２５０（分解）。
【０３２０】
実施例１３６
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４９７.１、４９９.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２４６〜２４９。
【０３２１】
実施例１３７
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１５についてと同様に製造する。ＭＳ ５２８.１、５３０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点１８９〜１９２。
【０３２２】
実施例１３８
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−３−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
実施例１４についてと同様に製造する。ＭＳ ４４４.０、４４６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋、融点２２３〜２２４。
【０３２３】
用いた試験方法および得られた結果を以下に示す。
【０３２４】
足場依存性Ｓｒｃトランスフォーメーション線維芽細胞増殖アッセイ
ｓｒｃ依存性懸濁増殖の測定のために、ｖ−Ｓｒｃ遺伝子におけるｖ−Ｓｒｃ触媒ドメインの代わりにヒトｃ−Ｓｒｃの触媒ドメインを挿入したＣＭＶプロモーター制御ｖ−Ｓｒｃ／Ｈｕ ｃ−Ｓｒｃ融合遺伝子を含有するプラスミドで安定にトランスフォームされたＲａｔ２線維芽細胞を用いる。１日目に超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃ ３４７４）に１ウェルあたり細胞１０,０００個を播種する。２日目に１０マイクロモラー〜０.００９マイクロモラーの連続倍数希釈で化合物を添加し、５日目にＭＴＳ試薬（Promega）を添加し（ＭＴＳ １００マイクロリットル／培地混合物 ＋ すでに細胞上にある培地１００マイクロリットル）、４９０ｎｍで吸光度を測定する。結果を以下のとおり分析して、以下のとおり増殖についてのＩＣ50（マイクロモラー単位）を得る：阻害％＝(Ａｂｓ４９０ｎｍ試料−ブランク)／(Ａｂｓ４９０ｎｍ化合物なしの対照−ブランク)×１００％。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表１に示す。所定の化合物についての複数のエントリーは複数回試験したことを示している。
【０３２５】
【表１−１】
2006509760.tif 000033
【０３２６】
【表１−２】
2006509760.tif 000034
【０３２７】
【表１−３】
2006509760.tif 000035
【０３２８】
【表１−４】
2006509760.tif 000036
【０３２９】
【表１−５】
2006509760.tif 000037
【０３３０】
足場非依存性Ｌｃｋトランスフォーメーション線維芽細胞増殖アッセイ
ｓｒｃ依存性懸濁増殖の測定のために、ｖ−Ｓｒｃ遺伝子におけるｖ−Ｓｒｃ触媒ドメインの代わりにヒトＬｃｋの触媒ドメインを挿入したＣＭＶプロモーター制御ｖ−Ｓｒｃ／Ｈｕ Ｌｃｋ融合遺伝子を含有するプラスミドで安定にトランスフォームされたＲａｔ２線維芽細胞を用いる。１日目に超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃ ３４７４）に１ウェルあたり細胞１０,０００個を播種する。２日目に１０マイクロモラー〜０.００９マイクロモラーの連続倍数希釈で化合物を添加し、５日目にＭＴＳ試薬（Promega）を添加し（ＭＴＳ １００マイクロリットル／培地混合物 ＋ すでに細胞上にある培地１００マイクロリットル）、４９０ｎｍで吸光度を測定する。結果を以下のとおり分析して、以下のとおり増殖についてのＩＣ50（マイクロモラー単位）を得る：阻害％＝(Ａｂｓ４９０ｎｍ試料−ブランク)／(Ａｂｓ４９０ｎｍ化合物なしの対照−ブランク)×１００％。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表２に示す。所定の化合物についての複数のエントリーは複数回試験を行ったことを示している。
【０３３１】
【表２】
2006509760.tif 000038
【０３３２】
Ｓｒｃキナーゼアッセイ
PanVeraから組換えヒトＳｒｃ酵素を入手した（Ｐ３０４４）。Ｃｄｋ１の残基６−２０に対応するビオチン化ペプチドを基質として用いた（Ｂｉｏｔｉｎ−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＣＯＯＨ）。ユーロピウム／ＡＰＣ検出フォーマット（ＬＡＮＣＥ、Perkin Elmer）を用いて均一蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイを行った。Ｓｒｃ酵素（１０ｎｇ）をビオチン化ペプチド（最終濃度２μＭ）、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２０ｕｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.００１％Ｂｒｉｊ−３５（Sigma）、１００μＭ ＡＴＰ、１％ＤＭＳＯと混合した。該キナーゼ反応を３７℃で７０分間インキュベートした。３０ｍＭ ＥＤＴＡ／２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）／１０μｇ／ｍｌ ＢＳＡの最終濃度でＥＤＴＡを用いて該反応を停止した。該混合物を５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）／２０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ中のＥｕ標識抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６（Perkin Elmer、ＡＤ００６８）およびＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ−ＡＰＣ（Perkin Elmer、ＣＲ１３０−１００）と合わせ、製造者の仕様書に従って３０分間インキュベートした。６６５ｎｍでの蛍光強度を用いてキナーゼ反応の程度をモニターした。所定の化合物についての複数のエントリーは複数回試験したことを示している。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表３に示す。
【０３３３】
【表３−１】
2006509760.tif 000039
【０３３４】
【表３−２】
2006509760.tif 000040
【０３３５】
【表３−３】
2006509760.tif 000041
【０３３６】
Ｒａｆ／Ｍｅｋキナーゼカスケードアッセイ
Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）を用いてリン酸化し、不活性ＧＳＴ−ＭＥＫ１を活性化する。それは、次いで、リン酸化し、不活性ｐ４２ ＧＳＴ−ＭＡＰＫを活性化することができる。その後、それを、Sigmaからのホスホ特異的抗体（カタログ番号７７４３９２１９０４１）によってＴＥＹ配列（ａａ２０２−２０４）のリン酸化について測定する。試薬：全長６ｈｉｓ標識組換えヒトｃ−Ｒａｆを含有するＳｆ９昆虫細胞ライセート。（比活性：約２００Ｕ／ｍｌ）。ヒト非活性Ｍｅｋ−１−ＧＳＴおよびヒトＧＳＴ−ＭＡＰキナーゼ（イー・コリ（E. coli）において産生された組換えタンパク質）。
【０３３７】
貯蔵溶液Ｒａｆ／Ｍｅｋカスケードアッセイ：
１．アッセイ希釈バッファー（ＡＤＢ）：  ２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７.２、２５ｍＭβ−グリセロールリン酸、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭジチオスレイトール。
２．マグネシウム／ＡＴＰカクテル：  ＡＤＢ中の５００μＭ冷ＡＴＰおよび７５ｍＭ塩化マグネシウム。
４．活性キナーゼ：  ヒト活性ｃ−Ｒａｆ：  １つのアッセイポイントにつき０.４Ｕを使用。
５．非活性ＧＳＴ−ＭＥＫ１：  １つのアッセイポイントにつき０.１μｇを使用。
６．非活性ＧＳＴ−ｐ４２ ＭＡＰ キナーゼ：  １つのアッセイポイントにつき１.０μｇを使用。
【０３３８】
貯蔵溶液ＥＬＩＳＡ：
１．  ＴＢＳＴ − Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ、ｐＨ７.５）、ＮａＣｌ（１５０ｍＭ）、Ｔｗｅｅｎ−２０（０.０５％）
２．  Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Pierce）
３．  Ａｎｔｉ−ＧＳＴ Ａｂ（Pharmacia）
４．  Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ ＭＡＰＫ（Sigma）
５．  Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ Ａｂ ／ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ複合体（Wallac）
【０３３９】
アッセイの手順：
第１段階：  ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫのｃ−Ｒａｆ依存性活性化
１．  １つのアッセイにつき（すなわち、９６ウェルプレートのウェル１個につき）ＡＤＢ ２０ｍｌを添加する。
２．  ＡＤＢ中の０.５ｍＭ冷ＡＴＰおよび７５ｍＭ塩化マグネシウム １０ｍｌを添加する。
３．  非活性ＭＥＫ１ １.６ｍｌ（０.４ｍｇ／アッセイ）と組み合わせてｃ−Ｒａｆ２ｍｌ（０.４Ｕ／アッセイ）を添加する。
４．  非活性ＧＳＴ−ｐ４２ ＭＡＰキナーゼ４ｍｌ（１.０ｍｇ／アッセイ）を添加する。
５．  振盪型インキュベーター中にて３０℃で６０分間インキュベートする。
６．  この混合物を抗ＧＳＴ Ａｂ被覆９６ウェルプレート（ａ−ＧＳＴで被覆し、次いで、Ｐｉｅｒｃｅ ＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋでブロックしたＮｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂプレート）に移す。
７．  振盪型インキュベーター中にて３０℃で６０分間インキュベートする。
ＴＢＳＴで３回洗浄し、Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ ＭＡＰＫ（Sigma）を添加する（１：３０００）。
６．  振盪型インキュベーター中にて３０℃で６０分間インキュベートする。
７．ＴＢＳＴで３回洗浄し、Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ Ａｂ ／ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ複合体（Wallac）を添加する（１：５００）。
８．  振盪型インキュベーター中にて３０℃で６０分間インキュベートする。
９．  ＴＢＳＴで３回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ モデル Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒでプレートを読む。
１０．  データを集め、一点およびＩＣ５０測定値についてＥｘｃｅｌにて分析する。
【０３４０】
一点アッセイ  −  １０ｍｇ／ｍｌでの阻害％（阻害％＝１−化合物で処理した試料／未処理対照）。ＩＣ50測定値  −  ＞８０％阻害を有する一点アッセイからの化合物について行った。典型的には、Ｒａｆ／Ｍｅｋアッセイは半対数希釈で１０□Ｍ〜１ｎＭの化合物濃度で行う（阻害％は各化合物濃度について測定する）。所定の化合物についての複数のエントリーは複数回試験したことを示している。本発明の代表的な化合物についてのＲａｆおよび／またはＭｅｋキナーゼ阻害測定で得られた結果を表４に示す。
【０３４１】
Ｒａｆおよび／またはＭｅｋキナーゼの阻害剤についての細胞に基づくスクリーン
材料
細胞系：  Ｒａｓおよびヒトの腺癌細胞系ＣａＣｏ−２の、低いｎＭ濃度の参照標準阻害剤によって増殖阻害されることが知られており、同参照化合物に増殖抵抗性であることが知られているヒト腫瘍細胞系ＬｏＶｏ。
細胞培地：  Ｌ−グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを追加した１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ １６４０。
化合物：  通常、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ貯蔵物として供給する。
通常生理食塩溶液：  １５０ｍＭ ＮａＣｌ＋Ｖ
トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）：  水中５０％（ｗ／ｖ）
Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ（ＳＲＢ）：１％酢酸中０.４％（ｗ／ｖ）
トリス塩基：水中１０ｍＭ
【０３４２】
方法
細胞系ＬｏＶｏについては１ウェルにつき細胞２０００個、細胞系ＢＸＰＣ３については細胞１,７５０個、細胞系ＷＭ２６６−４については細胞１,０００個および細胞系ＣａＣｏ−２については細胞１５００個の細胞を９６ウェルプレートに蒔く。培地（２００μｌ）に細胞を蒔き、３７℃で一夜付着させる。プレーティング後２４時間目に、直接、化合物を容量０.５μｌ添加する。定性的スクリーン（化合物を２５μＭでスクリーンする）については、化合物を細胞に直接添加する。定量的スクリーンについては、化合物をまずＤＭＳＯで希釈して１、５、１０および２５μＭの化合物または参照標準の濃度を得る。多チャネルマイクロピペットセットを用いて化合物を０.５μｌ添加することができるように同一の９６ウェルプレート中にて希釈するのが望ましい。次いで、細胞を４日間インキュベートした後、まずプレートを前方へ４５度傾け、次に、マニフォールドの先端がプレートの底の細胞を乱さないように右上の方向にマニフォールドを挿入することにより１２ウェルマニフォールドを用いて培地を除去する。次いで、８ウェル多チャネルピペットを用いて通常生理食塩溶液２００μｌを各ウェルに添加し、次いで、５０％ＴＣＡ ５０μｌを注意して添加する。次いで、プレートを４℃で２時間インキュベートした後、上記と同様の技法を用いて上清を除去し、プレートを水２００μｌで２回洗浄する。次いで、プレートを風乾させ、各ウェルの底全体を覆うようにＳＲＢ貯蔵溶液５０μｌを注意して添加する。これは再度、８ウェル多チャネルピペットを用いて使用され得る。該ＳＲＢを固定された細胞と一緒に室温で１５分間インキュベートした後、上記したようにマニフォールドを用いてＳＲＢを除去し、プレートを毎回１ウェルにつき１％酢酸３５０μｌを用いて２回洗浄する。次いで、プレートを風乾させた後、Ｔｒｉｓ塩基２００μｌを添加することにより、結合したＳＲＢをタンパク質から遊離させる。ローテーター上にプレートを１５〜３０分間置くことによりＳＲＢの再可溶化を助ける。マイクロタイタープレートリーダーを用いて５５０または５６２ｎｍで各ウェルの吸光度を測定する。
【０３４３】
各化合物またはその希釈は三重に行われる。アウトライアーはデータの視覚的な観察により同定される。各プレートは「０」対照（ビヒクルのみ）を持つべきである。
定性的スクリーン：  ２５μＭの化合物の阻害％を算出するために、下記式を用いる：１−(実験吸光度＠２５μＭ化合物／「０」対照吸光度）×１００＝２５μＭでの阻害％。２５μＭで＞５０％阻害を有する化合物を定量的アッセイに置く。
定量的アッセイ：  化合物の濃度をその濃度で算出した平均吸光度に対してプロットすることにより標準曲線を作成する。曲線をプロットし、曲線が「０」対照ウェルにおいて見られる５０％吸光度マークを通る濃度がその化合物について算出されたＩＣ50である。所定の化合物についての複数のエントリーは複数回試験したことを示している。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表４に示す。
【０３４４】
【表４】
2006509760.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月31日(2005.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化１】
2006509760.tif 000056
［式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨＣＨ2−であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは２〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
Ｒ1は−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4またはＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は−Ｈ、−Ｒ3、−Ｊ、−Ｃ(Ｏ)ＸＲ3、−ＣＨＯであり（ここで、該Ｒ3基は−Ｃ(Ｏ)ＸＲ8、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)Ｑ、１,３−ジオキソラン、−Ｒ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ8、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ8、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)nＱまたは−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)qＲ8から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよい）；
Ｒ3は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニルまたは炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ5は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニルおよび炭素原子２〜６個のアルキニルを含む二価の基であり；
Ｒ6は炭素原子２〜６個の二価のアルキル基であり；
Ｒ7は炭素原子３〜７個のシクロアルキル環、アリールもしくはヘテロアリール環、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール環と縮合しているアリールまたはヘテロアリールであり（ここで、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール環のいずれも−Ｈ、−アリール、−ＣＨ2−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ(Ｏ)m−アリール、−Ｊ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＣＨＯ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｓ(Ｏ)mＲ4、−ＯＲ6ＯＲ4、−ＯＲ6ＮＲ4Ｒ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ6ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ4−、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＲ4、Ｒ5ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ4または−Ｒ5ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ9は−Ｒ4または−Ｆであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−、−Ｘ(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)q−、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−およびトランス−の−ＣＨ＝ＣＨ−ならびに炭素原子３〜１０個のシクロアルキルであり；
ＱはＮＺＺ'であり（ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）；
ＺおよびＺ'はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環は炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、窒素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)nＸＲ3、−Ｃ(Ｒ9)2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上で基−(Ｃ(Ｒ9)2)qＸＲ3、−(Ｃ(Ｒ9)2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよく、
Ｚ''およびＺ'''はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく；
Ｚ''およびＺ'''は各々、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択されてよく、
Ｊはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである］
で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＮＨである、請求項１記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4およびＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；Ｒ7が、−Ｈ、−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4およびＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環である、請求項１または請求項２記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｃｌ、−Ｒ4および−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環である、請求項１または請求項２記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ4が炭素原子１〜６個のアルキルである、請求項４記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ2が置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基が−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱから選択される１個またはそれ以上の基であってよい、請求項１記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項７】
ｑが１〜３である、請求項６記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ9がＨである、請求項６または請求項７記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項９】
ＱがＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルであってよいか；またはＺおよびＺ'が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該環が窒素または炭素上でＲ4によって置換されていてよいかまたは炭素上で(ＣＨ2)2ＯＨによって置換されていてよい、請求項６〜８いずれか１項記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＲ3であり、ここで、Ｒ3が炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；該基が
−Ｒ8、−(ＣＨ2)qＯＲ8、−(ＣＨ2)qＮＨＲ8、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ8、−(ＣＨ2)qＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＯＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＨＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＣＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＨ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8；−ＮＨ(ＣＨ2)qＲ8；または−ＮＲ4(ＣＨ2)qＲ8
から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよく；
Ｒ4がＨ、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ8が−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−であり；
ＱがＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ＺおよびＺ'が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環が炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、または、窒素上で基−(ＣＨ2)nＯＲ3、−(ＣＨ2)nＮＨＲ3、−(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上で基−(ＣＨ2)qＯＲ3、−(ＣＨ2)qＮＨＲ3、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく）、
Ｚ'''およびＺ''が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルから選択され、
Ｚ''およびＺ'''が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてよい複素環を形成してよい、
請求項１または請求項２記載の式ＩａまたはＩｂで示される化合物。
【請求項１１】
以下の化合物の１つである、請求項１記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ブロモ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェノキシ)]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロベンジル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝安息香酸；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝ベンズアミド；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(１−ベンゾフラン−２−イル)−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(３−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[５−シアノ−４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−酪酸メチルエステル；
２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
２−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(トリメチルシリル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ヨード−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ヨード−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−ブロモ−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
(２Ｅ)−３−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝プロパ−２−エン酸tert−ブチル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
(２Ｅ)−３−(６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノアート；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−(４−ホルミルフェニル)−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１Ｅ)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパ−１−エニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；および
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン]−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−エチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フラン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]フラン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１２】
以下の化合物の１つである請求項１記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１３】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
【化２】
2006509760.tif 000057
［式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、
ｎは２〜５であり、
ｑは１〜３であり、
Ｒ1は−Ｃｌ、−Ｒ4、−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基は−(Ｃ(Ｒ9)2)qＱから選択される１個またはそれ以上の基であってよく；
Ｒ4は炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ9はＨであり；
ＱはＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルであってよく；
ＺおよびＺ'は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該環は窒素または炭素上でＲ4によって置換されていてよいかまたは炭素上で(ＣＨ2)2ＯＨによって置換されていてよい］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
以下の化合物の１つである請求項１３記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）：
【化３】
2006509760.tif 000058
［式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、
ｎは２〜５の整数であり；
ｑは０〜５の整数であり；
Ｒ1は−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4またはＹＲ7からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ2は炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
−Ｒ8、−(ＣＨ2)qＯＲ8、−(ＣＨ2)qＮＨＲ8、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ8、−(ＣＨ2)qＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＯＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＯＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＮＨＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＨＲ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、−ＮＨ(ＣＨ2)nＣＲ8、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ8、
−Ｏ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＨ(ＣＨ2)nＱ、−ＮＲ4(ＣＨ2)nＱ、
−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8；−ＮＨ(ＣＨ2)qＲ8；または−ＮＲ4(ＣＨ2)qＲ8から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてよく；
Ｒ3は炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ4はＨ、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｊ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｒ4、−ＯＲ4からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ8は−Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のシス−アルケニル、炭素原子２〜６個のトランス−アルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−であり；
ＱはＮＺＺ'であり、ここで、ＺおよびＺ'は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ＺおよびＺ'は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を有していてよい複素環を形成してよく、該複素環は炭素または窒素上で−Ｒ4で置換されていてもよいか、または窒素上で基−(ＣＨ2)nＯＲ3、−(ＣＨ2)nＮＨＲ3、−(ＣＨ2)nＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)nＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよいか、または炭素上にて基−(ＣＨ2)qＯＲ3、−(ＣＨ2)qＮＨＲ3、−(ＣＨ2)qＮＲ4Ｒ3、−(ＣＨ2)qＮＺ''Ｚ'''によって置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンを含んでよく、
Ｚ'''およびＺ''は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、炭素原子１〜６個のアルキルから選択され、
Ｚ''およびＺ'''は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてよい複素環を形成してよく；
Ｊはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物の１つである請求項１５記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−フェニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−モルホリニルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(４−メトキシフェニル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−エチニルチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)チエン−３−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]−２−[(Ｅ)−２−ピリジン−４−イルエテニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
４−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(ピリジン−３−イルエチニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)−アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)−アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−メチル−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]−フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１７】
式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【化４】
2006509760.tif 000059
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１における定義と同じである］
で示されるＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物の１つである請求項１７記載の化合物：
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−１−オキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−１,１−ジオキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−オキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１,１−ジオキソ−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１−オキソ−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；または
２−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−１,１−ジオキソ−７−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−１Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【請求項１９】
哺乳動物における病理学的な症状または障害の治療用または阻害用医薬組成物の製造のための請求項１〜１８いずれか１項記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
病理学的な症状または障害が癌である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
病理学的な症状または障害が脳卒中発作である、請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
病理学的な症状または障害が骨粗鬆症である、請求項１９記載の使用。
【請求項２３】
病理学的な症状または障害が多発性嚢胞腎である、請求項１９記載の使用。
【請求項２４】
病理学的な症状または障害が自己免疫疾患、関節リウマチまたは移植片拒絶を含む、請求項１９記載の使用。
【請求項２５】
病理学的な症状または障害が神経因性疼痛である、請求項１９記載の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８いずれか１項記載の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１において定義した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式：
【化５】
2006509760.tif 000060
［Ｒ2は請求項１における定義と同じである］で示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを式Ｒ1ＸＨ［式中、Ｒ1およびＸは請求項１における定義と同じである］で示される化合物と反応させて式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を得ること；
または
ｂ）Ｒ2が反応性置換基である式ＩａまたはＩｂで示される化合物またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを反応させて、Ｒ2が請求項１において定義される別の置換基である式ＩａまたはＩｂで示される化合物を得ること；
または
ｃ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物をその医薬上許容される塩に転換させること
の１つを含む、方法。
【請求項２８】
Ｒ2がヨウ素である請求項１記載の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）不活性溶媒中、低温にて式（ａ）または（ａ'）：
【化６】
2006509760.tif 000061
で示される化合物を塩基で処理すること；
ｂ）工程（ａ）における化合物にヨウ素を添加して式（ｂ）または（ｂ'）；
【化７】
2006509760.tif 000062
で示される化合物を形成すること；および
ｃ）工程（ｂ）における化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加してＲ2がヨウ素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を形成すること
を含む、方法。
【請求項２９】
式（ｂ）または（ｂ'）：
【化８】
2006509760.tif 000063
で示される化合物。
【請求項３０】
Ｒ2が臭素である請求項１記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）不活性溶媒中、低温で式（ａ）または（ａ'）：
【化９】
2006509760.tif 000064
で示される化合物を塩基で処理すること；
ｂ）工程（ａ）における化合物に１,１−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロエタンを添加して式（ｚ）または（ｚ'）：
【化１０】
2006509760.tif 000065
で示される化合物を形成すること；
ｃ）工程（ｂ）における化合物に式Ｒ1ＸＨで示される化合物を添加して、Ｒ2が臭素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を形成すること
を含む、方法。
【請求項３１】
式（ｚ）または（ｚ'）：
【化１１】
2006509760.tif 000066
で示される化合物。
【請求項３２】
以下の化合物の１つである請求項１記載の化合物：
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[４−(モルホリン−４−イルブタ−１−イニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−[３−(ジエチルアミノ)プロパ−１−イニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−２−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２−フリル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−エチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛３−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チエン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(２−ホルミルチエン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミルチエン−２−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]チエン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]チエン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(２−メトキシエチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(｛[２−(メチルチオ)エチル]アミノ｝メチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−モルホリン−４−イルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−(｛３−クロロ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]フェニル｝アミノ)−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝エチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
２−｛４−[(ブチルアミノ)メチル]フェニル｝−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１−オキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[５−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−２−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−ヨードチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−フェニルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４｛[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−(４−ホルミルフェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[(３−メチルブチル)アミノ]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−エトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(４−｛[４−(ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝フェニル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]−２−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチニル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エチニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン−２−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；
４−｛６−シアノ−７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−｛５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−フリル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル；および
７−[(２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−２−(５−ホルミル−３−フリル)チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル。
【国際調査報告】
2006509760.tif 000067
2006509760.tif 000068