(57)【要約】本発明は、糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関し、その際、（Ａ）Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、Ｎであるか；又は、Ｘ及びＹの一方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、他方は、Ｃ−Ｒ６であり；「ａ」は、単結合であり；「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」及び「ｆ」は、単結合又は二重結合であり、ヘテロアリール環を形成し；Ｒ１は、Ｒ７であるが、但し、Ｒ１は、Ｈ又はＭｅ以外である；又は（Ｂ）Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり；「ａ」及び「ｄ」はそれぞれ、二重結合であり；「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」及び「ｆ」はそれぞれ、単結合であり；Ｒ１は、オキソであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ又はＲ７であり；Ｒ７は、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であり、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ８は、アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−へテロアリール、Ｏ−へテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−へテロアリール、ＣＯ−へテロへテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−へテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール又はＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びへテロシクロアルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏメチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基で場合によって置換されている］。さらに本発明の化合物は、ＣＮＳ疾患、脱毛症、心血管疾患及び脳卒中を治療する際に適用を有する。
2006515588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用：
【化１】
2006515588.tif 000017
［上式中、
（Ａ）Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、Ｎであるか；又は
Ｘ及びＹの一方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、他方は、Ｃ−Ｒ６であり；
「ａ」は、単結合であり；
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」及び「ｆ」は、単結合又は二重結合であり、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１は、Ｒ７であるが、但し、Ｒ１は、Ｈ又はＭｅ以外である；又は
（Ｂ）Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり；
「ａ」及び「ｄ」はそれぞれ、二重結合であり；
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」及び「ｆ」はそれぞれ、単結合であり；
Ｒ１は、オキソであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ又はＲ７であり；
Ｒ７は、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であり、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ８は、アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−へテロアリール、Ｏ−へテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−へテロアリール、ＣＯ−へテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−へテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール又はＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びへテロシクロアルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基で場合によって置換されている］。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の使用：
【化２】
2006515588.tif 000018
［上式中、
（Ａ）Ｘ及びＹの一方は、Ｎであり、他方は、Ｓであるか；又は
Ｘ及びＹの一方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、他方は、Ｃ−Ｒ６であり；
Ｒ１は、Ｒ７であるが、但し、Ｒ１は、Ｈ又はＭｅ以外であり、
Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１において定義されたとおりである］。
【請求項３】
ＸがＮであり、ＹがＳであるか；又はＸがＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、ＹがＣ−Ｒ６である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ハロ、ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択され；
Ｒ２が、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、ハロ及びアルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びＣＯＯ−アルキルから選択され；
Ｒ４が、アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６が、アルキルである、請求項２又は３に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨ２及びＮＨＭｅから選択され；
Ｒ２が、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、Ｉ、Ｍｅ、Ｆ及びＣｌから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｉ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、モルホリノ及びＣＯＯＥｔから選択され；
Ｒ４が、Ｍｅであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６が、Ｍｅである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ＸがＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、ＹがＣ−Ｒ６である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ハロ及びＣＨ２Ｎ（アルキル）２から選択され；
Ｒ２が、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、ハロ及びアルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル及びＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ４が、アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６が、アルキルである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、Ｂｒ、Ｃｌ及びＣＨ２ＮＭｅ２から選択され；
Ｒ２が、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、Ｉ、Ｍｅ及びＦから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｉ、Ｍｅ、Ｃｌ及びＮＭｅ２から選択され；
Ｒ４が、Ｍｅであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６が、Ｍｅである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１が、ＣＮ又はＣＯＮＨ２であり；
Ｒ２が、ＮＯ２又はＨであり；
Ｒ３が、Ｆ又はＭｅである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ＸがＮであり、ＹがＳである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロ、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択され；
Ｒ２が、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、ハロ及びアルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びＣＯＯ−アルキルから選択され；
Ｒ４が、アルキルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃｌ、ＮＨ２及びＮＨＭｅから選択され；
Ｒ２が、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ及びＣｌから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＮＭｅ２、Ｏ−Ｍｅ、モルホリノ及びＣＯＯＥｔから選択され；
Ｒ４が、メチルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｈ又はＮＯ２であり；
Ｒ３が、Ｃｌ又はＦである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の使用：
【化３】
2006515588.tif 000019
［上式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり；
Ｒ２〜Ｒ５は、請求項１において定義されたとおりである］。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２及びアルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、Ｎ−（アルキル）２及びＯＨから選択され；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、アルキルである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２及びＭｅから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＮＭｅ２及びＯＨから選択され；
Ｒ４及びＲ５が、両方ともＭｅである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、次：
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２］；
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３］；
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［４］；
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［５］；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［６］；
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］；
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［８］；
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［９］；
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１０］；
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１１］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１２］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］；
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１４］；
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン［１５］；
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１６］；
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［１７］；
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１８］；
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１９］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２０］；
Ｎ４−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン［２１］；
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２２］；
５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２３］；
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２４］；
５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２５］；
５−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２６］；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［２７］；
５−［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２８］；
２−クロロ−４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチルエステル［２９］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［３０］；
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］；
５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３３］；
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３４］；
［４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［３５］；
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］；
（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［３７］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］；及び
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が、次：
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２］；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［６］；
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］；
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１１］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１２］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］；
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２２］；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［２７］；
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］；
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３４］；
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］；
５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３７］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］；及び
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］
から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、次：
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル］−アミン［２７］；
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］；
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］；
５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３７］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］；及び
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］
から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
ＣＮＳ疾患を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
前記ＣＮＳ疾患がアルツハイマー病である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＣＮＳ疾患が双極性障害である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
心血管疾患を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
前記心血管疾患が心筋梗塞である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
脳卒中を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
脱毛症を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合する、請求項１〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物を、１種又は複数の他の活性薬剤と組み合わせて投与する、請求項１〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３を阻害するに十分な量で、その必要のある患者に投与することを含む、ＧＳＫ３依存性疾患を治療する方法。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３βを阻害するに十分な量で投与する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＧＳＫ３依存性疾患が、糖尿病、ＣＮＳ疾患、心疾患、脳卒中及び脱毛症から選択される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
細胞と、ＧＳＫ３が前記細胞中で阻害される量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩とを接触させることを含む、細胞中でＧＳＫ３を阻害する方法。
【請求項３４】
糖尿病の治療が生じるような治療的有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、ＧＳＫ３を阻害することを含む、糖尿病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換４−ヘテロアリールピリミジンの新規の治療適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗喘息特性を有する一定の４，５，６−置換−Ｎ−（置換−フェニル）−２−ピリミジンアミンが、欧州特許出願公開第２３３４６１号明細書に開示されている。抗増殖特性を有し、プロテインキナーゼＣ、上皮成長因子受容体随伴チロシンプロテインキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）、さらに、ＣＤＫ１／サイクリンＢを阻害する一定の４−ヘテロアリール−Ｎ−（３−置換−フェニル）−２−ピリジンアミンが、国際公開第９５／０９８４７号パンフレットに開示されており、ここで、例示されているヘテロアリール基は、ピリジル及びインドリルである。
【０００３】
J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, Pages 2716-2725, Paul, R. et alは、抗炎症活性を有する別の群のフェニルアミノピリミジンを開示している。これらの化合物は、ピリミジン環の４−位にモノ置換２−チエニル基及びこの位置にジメチル−３−フリル基を含有する。
【０００４】
我々は、一定の抗増殖性チアゾロ−及びピロロ−アニリノピリミジンを以前に開示している（国際公開第０１／０７２７４５号パンフレット、Cyclacel Limited;国際公開第０２／０７９１９３号パンフレット、Cyclacel Limited）。これらに開示されている化合物は、プロテインキナーゼＣを阻害しないことが意外にも判明した。
【特許文献１】欧州特許出願公開第２３３４６１号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／０９８４７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／０７２７４５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０７９１９３号パンフレット
【非特許文献１】J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, Pages 2716-2725, Paul, R. et al
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンのうちの以前には開示されなかった治療適用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様は、糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の式Ｉの化合物またその薬学的に許容できる塩の使用に関する：
【０００７】
【化１】
2006515588.tif 000003
［上式中、
（Ａ）Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、Ｎであるか；又は
Ｘ及びＹの一方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、他方は、Ｃ−Ｒ６であり；
「ａ」は、単結合であり；
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」及び「ｆ」は、単結合又は二重結合であり、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１は、Ｒ７であるが、但し、Ｒ１は、Ｈ又はＭｅ以外である；又は
（Ｂ）Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり；
「ａ」及び「ｄ」はそれぞれ、二重結合であり；
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」及び「ｆ」はそれぞれ、単結合であり；
Ｒ１は、オキソであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ又はＲ７であり；
Ｒ７は、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であり、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ８は、アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−へテロアリール、Ｏ−へテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−へテロアリール、ＣＯ−へテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−へテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール又はＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びへテロシクロアルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基で場合によって置換されている］。
【０００８】
本発明の第２の態様は、ＣＮＳ疾患を治療するための医薬品を調製する際の、前記で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【０００９】
本発明の第３の態様は、心血管疾患を治療するための医薬品を調製する際の、前記で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１０】
本発明の第４の態様は、脳卒中を治療するための医薬品を調製する際の前記で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１１】
本発明の第５の態様は、脱毛症を治療するための医薬品を調製する際の前記で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１２】
本発明の第６の態様は、ＧＳＫ３依存性疾患を治療する方法に関し、この方法は、ＧＳＫ３を阻害するに十分な量で、前記で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」との用語には、１から８個の炭素原子を有する（モノ−又はポリ−）置換又は非置換の飽和している直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。好ましくは、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ１５、さらにいっそう好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、特に好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基、さらに特に好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換のモノ芳香族又はポリ芳香族系に関しており、この際、前記ポリ芳香族系は、縮合していてもよいし、縮合していなくてもよい。好ましくは、「アリール」との用語には、６から１０個の炭素原子を有する基、例えば、フェニル、ナフチルなどが含まれる。さらに好ましくは、アリール基は、６個の炭素、例えば、フェニル基を含む。「アリール」との用語は、「芳香族」との用語と同義である。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立に選択される４個までのヘテロ原子を含有する５員及び６員の芳香族環に関する。好ましいヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チアゾール、チオフェン及びフランが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」との用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立に選択される４個までのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員及び６員の環系に関する。
【００１７】
好ましい一実施形態では、本発明は、糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する：
【００１８】
【化２】
2006515588.tif 000004
［上式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｎであり、他方は、Ｓであるか；又は
Ｘ及びＹの一方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、他方は、Ｃ−Ｒ６であり；
Ｒ１は、Ｒ７であるが、但し、Ｒ１は、Ｈ又はＭｅ以外であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ又はＲ７であり；
Ｒ７は、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であり、ここで、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ８は、アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−へテロアリール、Ｏ−へテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−へテロアリール、ＣＯ−へテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−へテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール又はＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びへテロシクロアルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基で場合によって置換されている］。
【００１９】
本発明の好ましい化合物には、下記に示す式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ及びＩｉの化合物が含まれる。
【００２０】
【化３】
2006515588.tif 000005
【００２１】
式Ｉａの化合物では、第１の好ましい実施形態で、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか；又はＸは、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、Ｙは、Ｃ−Ｒ６である。
【００２２】
好ましくは、前記第１の好ましい実施形態では：
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ハロ、ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、ハロ及びアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びＣＯＯ−アルキルから選択され；
Ｒ４は、アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６は、アルキルである。
【００２３】
さらに好ましくは、前記第１の好ましい実施形態では：
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＮＨ２及びＮＨＭｅから選択され；
Ｒ２は、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、Ｉ、Ｍｅ、Ｆ及びＣｌから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｉ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、モルホリノ及びＣＯＯＥｔから選択され；
Ｒ４は、Ｍｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｍｅである。
【００２４】
式Ｉａの化合物では、第２の好ましい一実施形態で、Ｘは、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり、Ｙは、Ｃ−Ｒ６である。
【００２５】
好ましくは、前記第２の好ましい実施形態で、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ハロ及びＣＨ２Ｎ（アルキル）２から選択され；
Ｒ２は、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、ハロ及びアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル及びＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ４は、アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６は、アルキルである。
【００２６】
さらにいっそう好ましくは、前記第２の好ましい実施形態で、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、Ｂｒ、Ｃｌ及びＣＨ２ＮＭｅ２から選択され；
Ｒ２は、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、Ｉ、Ｍｅ及びＦから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｉ、Ｍｅ、Ｃｌ及びＮＭｅ２から選択され；
Ｒ４は、Ｍｅであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＭｅであり；
Ｒ６は、Ｍｅである。
【００２７】
さらにいっそう好ましくは、前記第２の好ましい実施形態で、
Ｒ１は、ＣＮ又はＣＯＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＮＯ２又はＨであり；
Ｒ３は、Ｆ又はＭｅである。
【００２８】
本発明の第３の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓである。
【００２９】
前記第３の好ましい実施形態では、好ましくは、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、ハロ及びアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びＣＯＯ−アルキルから選択され；
Ｒ４は、アルキルである。
【００３０】
さらに好ましくは、前記第３の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＮＨ２及びＮＨＭｅから選択され；
Ｒ２は、ＮＯ２、Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ及びＣｌから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、モルホリノ及びＣＯＯＥｔから選択され；
Ｒ４は、Ｍｅである。
【００３１】
さらにいっそう好ましくは、前記第３の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ又はＮＯ２であり；
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【００３２】
本発明の他のさらなる好ましい実施形態は、糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する：
【００３３】
【化４】
2006515588.tif 000006
［上式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｓであり、他方は、ＮＨ又はＮ−Ｒ５であり；
Ｒ２〜Ｒ５は、式Ｉに関して定義されたとおりである］。
【００３４】
特に好ましい一実施形態では、Ｙは、Ｓであり、Ｘは、ＮＨ又はＮＲ５である。
【００３５】
好ましくは、式Ｉｂの化合物では：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２及びアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、Ｎ−（アルキル）２及びＯＨから選択され；且つ
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立にアルキルである。
【００３６】
さらに好ましくは、式Ｉｂの化合物では：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２及びＭｅから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＮＭｅ２及びＯＨから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、両方ともＭｅである。
【００３７】
本発明の特に好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、下記に挙げる化合物［１］〜［２６］及び［２８］〜［３９］から選択される。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、ＧＳＫ依存性疾患を治療するための医薬品を調製する際の１種又は複数の次の化合物の使用に関する：
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２］；
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３］；
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［４］；
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［５］；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［６］；
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］；
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［８］；
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［９］；
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１０］；
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１１］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１２］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］；
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１４］；
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン［１５］；
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１６］；
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［１７］；
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１８］；
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１９］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２０］；
Ｎ４−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン［２１］；
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２２］；
５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２３］；
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２４］；
５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２５］；
５−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２６］；（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［２７］；
５−［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２８］；
２−クロロ−４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチルエステル［２９］；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［３０］；
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］；
５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３３］；
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３４］；
［４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［３５］；
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］；
５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３７］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］；及び
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］。
【００３９】
さらに好ましくは、前記式Ｉの化合物は、次から選択される：
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２］；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［６］；
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］；
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１１］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１２］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］；
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２２］；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［２７］；
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］；
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３４］；
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］；
５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３７］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］；及び
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］。
【００４０】
さらにいっそう好ましくは、前記式Ｉの化合物は、次から選択される：
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］；
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル］−アミン［２７］；
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］；
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］；
５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３７］；
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］；及び
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］。
【００４１】
最も好ましくは、前記式Ｉの化合物は、次から選択される：
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２０］；及び
Ｎ４−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン［２１］。
【００４２】
本発明の特に好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、ＧＳＫ３βを阻害しうる。好ましくは、前記式Ｉの化合物は、ＧＳＫ３βキナーゼアッセイにより測定すると、１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。適切なＧＳＫ３βキナーゼアッセイに関する詳細は、添付の実施例部分に記載する。好ましくは、前記化合物は、［１］〜［３］、［６］、［７］、［１０］、［１１］、［１３］〜［１５］、［１７］、［２０］〜［２３］及び［２５］〜［２９］から選択される。さらに好ましくは、前記式Ｉの化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらに好ましくは、化合物は、［７］、［１３］、［２０］、［２１］、［２３］、［２５］、［２８］、［３２］、［３３］、［３４］、［３５］、［３６］、［３７］及び［３９］から選択される。さらにいっそう好ましくは、前記式Ｉの化合物は、０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらに好ましくは、化合物は、［２０］、［２８］、［３２］及び［３５］から選択される。さらにいっそう好ましくは、前記式Ｉの化合物は、０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらにいっそう好ましくは、化合物は、［３２］及び［３５］から選択される。
【００４３】
他の好ましい実施形態では、式の化合物は、適切なキナーゼアッセイにより測定すると、ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ２／Ｅを上回るＧＳＫ３β阻害に関する選択性を示す。好ましくは、本化合物は、２又はそれ以上の選択性ＩＣ５０（ＣＤＫ２／Ｅ）／（ＧＳＫ３β）を示す。好ましくは、化合物は、［７］、［１３］、［２０］〜［２３］、［２５］〜［２８］、［３２］、［３３］及び［３５］〜［３９］から選択される。さらに好ましくは、化合物は、５又はそれ以上の選択性ＩＣ５０（ＣＤＫ２／Ｅ）／（ＧＳＫ３β）を示す。さらに好ましくは、化合物は、［７］、［２０］、［２３］、［２７］、［２８］、［３２］、［３３］、［３５］、［３８］及び［３９］から選択される。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、１０又はそれ以上の選択性ＩＣ５０（ＣＤＫ２／Ｅ）／（ＧＳＫ３β）を示す。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、［７］、［２０］、［２３］、［２７］、［２８］、［３２］及び［３５］から選択される。
【００４４】
他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、適切なアッセイにより測定すると、細胞グリコーゲン合成（ＧＳ）活性を誘発しうる。好ましくは、本化合物は、［１］〜［３］、［６］、［７］、［１１］〜［１３］、［２０］〜［２２］、［２７］、［３２］、［３４］及び［３６］〜［３９］から選択される。さらに好ましくは、前記化合物は、対照試料の３倍又はそれ以上の細胞ＧＳ活性の上昇を示す。さらに好ましくは、本化合物は、［１］、［２］、［６］、［７］、［２１］、［３２］、［３６］、［３７］及び［３９］から選択される。
【００４５】
治療適用
本明細書で使用する場合、「医薬品の調製」との語句には、医薬品として式Ｉの化合物をそのまま使用することに加えて、他の治療薬を同定するためのスクリーニングプログラムで、又はこのような医薬品を製造するためのいずれかの段階でこれらを使用することが含まれる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、糖尿病、ＣＮＳ障害（アルツハイマー病及び双極性障害など）、脳卒中、心血管疾患及び脱毛症の治療に治療適用を示す。
【００４７】
本出願人により行われた実験により、式Ｉの化合物は、グリコーゲン合成キナーゼ３（ＧＳＫ３）を阻害しうることが証明された。グリコーゲン合成キナーゼ３は、触媒ドメイン内では高度に相同性を有する２種のアイソホーム（α及びβ）からなるＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼである。ＧＳＫ３生物学に関する最近の概観に関しては、Frame, S.; Cohen, P. Biochem. J., 2001, 359, 1参照のこと。
【００４８】
例えば、ヒメニアルジシン（hymenialdisine）（Meijer, L.; Thunnissen, A. -M. W. H.; White, A. W.; Garnier, M.; Nikolic, M.; Tsai, L. -H.; Walter. J.; Cleverley, K. E.; Salinas, P. C.; Wu, Y. -Z.; Biernat, J.; Mandelkow, E. M.; Kim, S. -H.; Pettit, G. R. Chem. Biol., 2000, 7, 51）、パウロン（Leost, M.; Schultz, C.; Link, A.; Wu, Y. -Z.; Biernat, J.; Mandelkow, E. -M.; Bibb, J. A.; Snyder, G. L.; Greengard, P.; Zaharevitz, D. W.; Gussio, R.; Senderowicz, A. M.; Sausville, E. A.; Kunick, C.; Meijer, L. Eur. J. Biochem., 2000, 267, 5983）及びインジルビン（Leclerc, S.; Garnier, M.; Hoessel, R.; Marko, D.; Bibb, J. A.; Snyder, G. L.; Greengard, P.; Biernat, J.; Wu, Y. -Z.; Mandelkow, E. -M.; Eisenbrand, G.; Meijer, L. J. Biol. Chem., 2001, 276, 251）を含む数種のＣＤＫ阻害剤も、ＧＳＫ３を阻害することが知られている。他方で、ＧＳＫ３を阻害しない他のＣＤＫ阻害剤分子、例えば、ロスコビチン（Havlicek, L.; Hanus, J.; Vesely, J.; Leclerc, S.; Meijer, L.; Shaw, G.; Strnad, M. J. Med. Chem., 1997, 40, 408）及び他のプリンベースの阻害剤（Chang, Y. T.; Gray, N. S.; Rosania, G. R.; Sutherlin, D. P.; Kwon, S.; Norman, T. C.; Sarohia, R.; Leost, M.; Meijer, L.; Schultz, P. G. Chem. Biol., 1999, 6, 361）。
【００４９】
本発明の一態様は、糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００５０】
特に好ましい一実施形態では、糖尿病は、II型糖尿病である。
【００５１】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼのうちの１種である。骨格筋でのインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性による。そこで、ＧＳに対するＧＳＫ３の作用は、ＧＳの失活を、したがって筋肉内でのグルコースのグリコーゲンへの変換の抑制をもたらす。
【００５２】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、多因子疾患である。高血糖は、肝臓、筋肉及び他の組織でのインスリン抵抗性に起因し、インスリンの分泌障害と結びついている。骨格筋は、インスリン刺激によるグルコース取り込みのための主な部位であり、そこで、グルコースは、循環から除去されるか、グリコーゲンに変換される。筋グリコーゲン沈着は、グルコースホメオスターシスでの主な決定因子であり、II型糖尿病は、筋グリコーゲン貯蔵障害を示す。ＧＳＫ３活性の上昇が、II型糖尿病では重要であるという証拠がある。（Chen, Y. H.; Hansen, L;Chen, M. X.; Bjorbaek, C.; Vestergaard, H.; Hansen, T.; Cohen, P. T.; Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234）。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病の筋細胞で過剰発現され、骨格筋ＧＳＫ３活性とインスリン作用との間には逆相関が存在することが証明されている［Nikoulina, S. E.; Ciaraldi, T. P.; Mudaliar, S.; Mohideen, P.; Carter, L. Henry, R. R. Diabetes, 2000, 49, 263］。
【００５３】
したがってＧＳＫ３阻害は、糖尿病、特にII型糖尿病及び糖尿病性ニューロパシーを治療する際に治療的に重要である。
【００５４】
本発明の他の態様は、糖尿病の治療が生じるような治療的有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、ＧＳＫ３を阻害することを含む、糖尿病を治療する方法に関する。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、細胞と、ＧＳＫ３が前記細胞中で阻害される量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩とを接触させることを含む、細胞中でＧＳＫ３を阻害する方法に関する。
【００５６】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって、多様な生化学的経路の調節に関与することを特記する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現される。
【００５７】
したがって本発明の他の態様は、ＣＮＳ疾患、例えば、神経変性疾患を治療するための医薬品を調製する際に式Ｉ又はそれらの薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００５８】
好ましくは、ＣＮＳ疾患は、アルツハイマー病である。
【００５９】
タウは、アルツハイマー病の病因に関与しているＧＳＫ−３基質である。健康な神経細胞では、タウは、チューブリンと集合して（co-assemble）、微小管になる。しかしながら、アルツハイマー病では、タウは、フィラメントの大きなもつれを形成し、これが神経細胞での微小管構造を中断させるので、栄養素の輸送を、さらに、ニューロンメッセージの転送を損なう。
【００６０】
理論に結び付けられることは望まないが、ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、皮質基底変性及びピック病などのいくつかの他の神経変性疾患の不変の特徴である微小管付属タンパク質タウの異常な高リン酸化を予防及び/又は逆転させうると考えられる。タウ遺伝子での突然変異は、前頭側頭骨性痴呆の遺伝形態を惹起し、さらに、神経変性プロセスのためのタウタンパク質機能障害の関連性を強調する（Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343）。
【００６１】
本発明の他の態様は、双極性障害を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００６２】
本発明のさらに他の態様は、脳卒中を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００６３】
ニューロンアポトーシスを低減することは、頭部外傷、脳卒中、てんかん及び運動ニューロン疾患の場合の重要な治療目的である［Mattson, M. P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120］。したがって、ニューロン細胞での前アポトーシス因子としてのＧＳＫ３は、このプロテインキナーゼを、これらの疾患を治療するための阻害薬を設計するための魅力的な治療ターゲットにしている。
【００６４】
本発明の他の態様は、心血管疾患を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００６５】
好ましい一実施形態では、心血管疾患は、心筋梗塞である。
【００６６】
本発明のさらに他の態様は、脱毛症を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００６７】
髪の成長は、Ｗｎｔシグナリング経路、特にＷｎｔ−３により制御される。皮膚の組織培養モデル系では、β-カテニンの非分解性突然変異体の発現は、比較的高い増殖能を有する推測上の幹細胞の集団の劇的な増大をもたらす（Zhu, A. J.; Watt, F. M. Development, 1999, 126, 2285）。この幹細胞集団は、比較的高いレベルの非カドヘリン随伴β-カテニンを発現し（DasGupta, R.; Fuchs, E. Development, 1999, 126, 4557）、これは、その高い増殖能に寄与しうる。さらに、皮膚で短縮型β-カテニンを過剰発現するトランスジェニックマウスは、胚形成の間にしか通常は確立されないｄｅ  ｎｏｖｏ毛包形態形成を受ける。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所性適用は、はげの治療で、及び化学療法により惹起された脱毛症の後に髪を再生させる際に治療的に有効でありうる。
【００６８】
本発明の他の態様は、ＧＳＫ−３依存性疾患を治療する方法に関し、前記方法は、前記で定義された式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩をＧＳＫ３を阻害するに十分な量で、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６９】
好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３βを阻害するに十分な量で投与する。
【００７０】
好ましくは、ＧＳＫ３依存性疾患は、糖尿病、ＣＮＳ障害（アルツハイマー病又は双極性障害など）、脳卒中、心血管障害及び脱毛症から選択される。
【００７１】
塩／エステル
本発明で使用される化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在してもよい。
【００７２】
本発明（第１及び第２の態様）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その適切な酸付加塩又は塩基性塩が含まれる。適切な薬学的塩の概観は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見ることができる。例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸などの強無機酸と；酢酸などの、１から４個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と塩を形成する。
【００７３】
エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して、エステルを形成する。有機酸には、酢酸などの、１から１２個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などのカルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換又は置換（例えばハロゲンで）されていてもよい１〜１２個の炭素原子を有するアルカンアルコールが含まれる。
【００７４】
鏡像異性体／互変異性体
前記で検討した本発明のすべての態様で、本発明は、適切な場合には、式Ｉの化合物の鏡像異性体及び互変異性体すべてを含む。当業者であれば、光学特性（１種又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法により単離／調製することができる。
【００７５】
多形体
さらに本発明は、その様々な結晶形、多形、無水形及び含水形で本発明で使用される化合物に関する。化学化合物は、精製方法をわずかに変えることによりこのような形態のいずれかの形態で、及び又はこのような化合物の合成調製で使用される溶媒から単離された形態で単離することができることは、薬学工業の範囲内では、十分に確立されている。
【００７６】
プロドラッグ
さらに本発明は、プロドラッグの形態である本発明で使用される化合物を含む。このようなプロドラッグは通常、ヒト又は哺乳動物患者に投与されると修飾が元に戻りうるように１個又は複数の適切な基が修飾されている式Ｉの化合物である。このような復元は通常、このような患者に自然に存在する酵素によるが、第２の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与して、ｉｎ  ｖｉｖｏで復元を実施することも可能である。このような修飾の例には、エステル（例えば、前記のいずれか）が含まれ、この際、復元は、エステラーゼなどにより実施されうる。他のこのような系は、当業者によく知られているであろう。
【００７７】
医薬組成物
さらに本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物の使用を包含する。これに関連して、特に、ヒトの治療では、本発明の化合物（薬学的に許容できる塩、エステル及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む）を単独で投与することもできるが、これらは通常、所定の投与経路及び通常の薬学実施に関して選択された薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合された形態で投与される。
【００７８】
したがって、さらに本発明は、１種又は複数の式Iの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又はエステルを少なくとも１種の薬学的に許容できる付形剤、希釈剤又は担体と共に含有する医薬組成物の使用に関する。
【００７９】
例えば、本発明の医薬組成物では、本発明で使用される化合物を、適切な結合剤、滑剤、懸濁剤、コーティング剤及び／又は可溶化剤と混合することができる。本明細書に記載の様々異なる形態の医薬組成物のためのこのような適切な賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【００８０】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬又は舌下の投与経路に適している。
【００８１】
経口投与では、個々の使用は、圧縮錠剤、丸薬、錠剤、ゲル剤（gellules）、ドロップ剤及びカプセルにより行われる。好ましくは、これらの組成物は１用量当り１から２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【００８２】
投与の他の形態には、静脈内、動脈内、クモ膜下、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内注射することができ、滅菌されているか滅菌可能な溶液から調製される溶液又はエマルションが含まれる。本発明の医薬組成物はさらに、座薬、膣座薬、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液又は散布剤の形態であってもよい。
【００８３】
経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションからなるクリームに導入することができる。活性成分を１から１０重量％の濃度で、必要ならばこのような安定剤及び防腐剤を伴う白色ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に導入することもできる。
【００８４】
注射可能な形態は、１用量当り１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有してもよい。
【００８５】
組成物を、単位剤形に、即ち、１単位用量若しくは複数又は単位未満の単位用量を含有する別々のポーションの形態で処方することができる。
【００８６】
用量
当業者は、過度に実験しなくても、患者に投与するための本発明の組成物の１つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定するが、これは、特定の患者の年齢、体重及び応答で変動する。本明細書に記載の用量は、平均的な症例の例である。勿論、より高い又はより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
【００８７】
例示的実施例では、ウイルス疾患を治療するためには、患者に、１０から１５０ｍｇ／日を１回又は複数回用量投与する。
【００８８】
好ましくは、前記式Ｉの化合物を、ＧＳＫ３を阻害するに十分な量で投与する。
【００８９】
さらにいっそう好ましくは、前記式Ｉの化合物を、ＧＳＫ３βを阻害するに十分な量で投与する。
【００９０】
組合せ
特に好ましい一実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物を、１種又は複数の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、１種又は複数の他の薬学的に活性な薬剤と連続して、それと同時に、又はそれに続いて投与することができる。
【００９１】
多くの薬物は、併用するとさらに効果的であることが、当技術分野では知られている。特に、併用療法は、主な毒性、作用機序及び耐性機序の重複を回避するために望ましい。さらに、大抵の薬物をその最大認容量で、このような用量間の最短間隔で投与することが望ましい。薬物を組み合わせることの主な利点は、このことにより、生化学的相互作用を介して相加効果又はありうる相乗効果を促進することができ、さらに、単一剤を用いての当初化学療法に応答するであろう薬物耐性の出現を低減することもできることである。
【００９２】
特定の疾患を治療する際に有効であると知られているか、有用であると考えられる薬剤と共に試験化合物の薬学的活性を研究することにより、有利な組合せを提案することができる。薬剤投与の順番、即ち、送達の前、それと同時、またその後を決定するために、この手順を使用することもできる。
【００９３】
実施例により、また添付の図面を参照しつつ、本発明を記載する。
［実施例］
【００９４】
表１は、実施例化合物の構造及び化学名称を示している。
【実施例１】
【００９５】
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
シアノ酢酸エチル（１０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を−１０℃（氷−ＭｅＯＨ浴）に冷却した。ＮａＮＯ２（６．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を４０分かけて滴加したが、その際、内部温度を＜０℃に維持した。添加が終了した後に、反応混合物を冷却しながら１時間攪拌した。次いで、室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。ペンタン−２，４−ジオン（１０．６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を〜７５℃に加熱した。この反応混合物に、Ｚｎ粉末（６．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、内部温度が＜９０℃に維持されるような速度で３０分かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物をさらに３０分間加熱し、その後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。反応混合物から、表題の化合物（３．６７ｇ）をオフホワイト色の固体として濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、茶色のオイルにし、これを、クロマトグラフィー（４：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離されるＳｉＯ２１００ｇ）により精製すると、この生成物のさらなる収量（４．４１ｇ）が淡黄色の固体として得られた（全収率７２％）。
【００９６】
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、ＡｌＣｌ３（２．９３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応容器をＮ２でパージし、氷水浴で冷却した。ＡｃＣｌ（０．７１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を冷却しながら１時間及び室温でさらに３時間攪拌した。２ＭのＨＣｌ水溶液を慎重に加えることにより、反応混合物をクエンチした。ＮａＨＣＯ３を加えることにより、混合物の酸性度を約ｐＨ６に調節した。有機相を分離した後に、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥させ（ＮｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物（１．４２ｇ、８８％）が淡黄褐色の固体として得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (s, 3H, CH3)、2.45 (s, 3H, CH3)、2.54 (s, 3H, CH3)、8.75 (br.s, 1H, NH)。
【００９７】
４−（３−（ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．３８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１．３ｍＬ）に懸濁させ、７５℃に４２時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題の化合物（１．２ｇ、６５％）が淡黄褐色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.21 (s, 3H, CH3)、2.31 (s, 3H, CH3)、3.32 (s, 6H, CH3)、5.22 (d, 1H, J=12.4Hz, CH)、7.47 (d 1H, J=12.4Hz, CH)、11.96 (br.s, 1H, NH)。
【００９８】
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１］
４−（３−（ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．０ｍｍｏｌ、０．２２ｇ）及び３−ニトロフェニルグアニジンニトレート（１．５ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）からなる２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、表題の化合物が淡黄色の固体として得られた。融点258〜259℃。MS: [M+H]+=336.1 (C17H14N6O2は334.3)。1H-NMR. (CD3OD)δ: 2.39 (s, 3H, CH3)、2.49 (s, 3H, CH3)、6.94 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.50 (t, 1H, J=8.3Hz, Ph-H)、7.81 (m, 1H, Ph-H)、7.94 (m, 1H, Ph-H)、8.45 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、8.94 (t, 1H, J=2.2Hz, Ph-H)。
【００９９】
前記方法と同様の方法で、次の化合物を調製した。
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２］
MS: [M+H]+=307.7 (C17H14FN5は307.3)。1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.30 (s, 3H, CH3)、2.40 (s, 3H, CH3)、6.84 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.00 (m, 2H, Ph-H)、7.73 (m, 2H, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.46 (s, 1H, NH)、12.19 (br.s, 1H, NH)。
【０１００】
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３］
融点272〜276℃。MS: [M+H]+=305.8 (C17H15N5Oは305.3)。1H NMR (CD3OD)δ: 2.33 (s, 3H, CH3)、2.41 (s, 3H, CH3)、6.74〜6.56 (m, 3H, ピリミジニル-H/Ph-H)、7.36 (d, 2H, J=8.5Hz, Ph-H)、8.25 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)。
【０１０１】
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［４］
融点195.6〜198.9℃。MS: [M+H]+=357.7 (C18H14F3N5は357.3)。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (s, 3H, CH3)、2.44 (s, 3H, CH3)、6.75 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.20 (br.s, 1H, NH)、7.50 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.71 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.39 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル)、8.40 (br.s, 1H, NH)。
【０１０２】
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［５］
融点178.3〜181.2℃。MS: [M+H]+=416.6 (C18H14IN5は415.2)。1H NMR (CDCl3)δ: 2.39 (s, 3H, CH3)、2.49 (s, 3H, CH3)、6.76 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.10 (br.s, 1H, NH)、7.44 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.61 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.42 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、8.45 (br.s, 1H, NH)。
【０１０３】
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［６］
融点247〜250℃。MS: [M+H]+=305.8 (C17H15N5Oは305.3)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.31 (s, 3H, CH3)、2.41 (s, 3H, CH3)、6.33 (m, 1H, Ph-H)、6.82 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.01 (t, 1H, J=8.1Hz, Ph-H)、7.11 (m, 1H, Ph-H)、7.33 (t, 1H, J=2.1Hz, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.18 (s, 1H)、9.30 (s, 1H)、12.20 (br.s, 1H, NH)。
【０１０４】
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［７］
融点233〜237℃。MS: [M+H]+=350.0 (C18H16N6O2は348.6)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.31 (s, 3H, CH3)、2.42 (s, 3H, CH3)、2.44 (s, 3H, CH3)、6.92 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.39 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.87 (dd, 1H, J=8.1, 1.7Hz, Ph-H)、8.48 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、8.63 (d, 1H, J=1.7Hz, Ph-H)、9.87 (s, 1H, NH)、12.21 (br.s, 1H, NH)。
【０１０５】
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［８］
融点189.5〜191.7℃。MS: [M+H]+=431.5 (C18H16IN5は429.6)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.29 (s, 3H, CH3)、2.32 (s, 3H, CH3)、2.43 (s, 3H, CH3)、6.85 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.20 (d, 1H, J=8.1Hz, Ph-H)、7.57 (m, 1H, Ph-H)、8.41〜8.43 (m, 2H, Ph-H, ピリミジニル-H)、9.48 (s, 1H, NH)、12.20 (br.s, 1H, NH)。
【０１０６】
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［９］
融点194.2〜197.9℃。MS: [M+H]+=338.0 (C18H16ClN5は337.8)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (s, 3H, CH3)、2.31 (s, 3H, CH3)、2.41 (s, 3H, CH3)、6.86 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.28 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.61 (dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz, Ph-H)、7.73 (d, 1H, J=2.7Hz, Ph-H)、8.43 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、9.51 (s, 1H, NH)、12.21 (br.s, 1H, NH)。
【０１０７】
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１０］
融点221〜225℃。MS: [M+H]+=320.9 (C18H17N5Oは319.4)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.03 (s, 3H, CH3)、2.29 (s, 3H, CH3)、2.40 (s, 3H, CH3)、6.78 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、6.89 (d, 1H, J=8.1Hz, Ph-H)、7.02 (dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz, Ph-H)、7.29 (d, 1H, J=0.7Hz, Ph-H)、8.37 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、9.08 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、12.17 (br.s, 1H, NH)。
【０１０８】
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１１］
融点161.3〜164.1℃。MS: [M+H]+=321.6 (C18H16FN5は321.4)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.19 (s, 3H, CH3)、2.30 (s, 3H, CH3)、2.42 (s, 3H, CH3)、6.82 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.03 (t, 1H, J=9.3Hz, Ph-H)、7.53 (m, 1H, Ph-H)、7.61 (dd, 1H, J=7.1, 2.4Hz, Ph-H)、8.39 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、9.36 (s, 1H, NH)、12.20 (br.s, 1H, NH)。
【０１０９】
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［１２］
融点190.6〜193.7℃。MS: [M+H]+=334.7 (C19H20N6は332.4)。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.36 (s, 3H, CH3)、2.46 (s, 3H, CH3)、2.94 (br.s, 6H, CH3)、6.66 (d, 1H, J=5.6Hz, ピリミジニル-H)、6.79〜6.80 (m, 2H, Ph-H)、7.05 (br.s, 1H, NH)、7.40〜7.43 (m, 2H, Ph-H)、8.34 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、8.52 (br.s, 1H, NH)。
【実施例２】
【０１１０】
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３溶液に部分的に溶かし、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中２７％ｗ／ｗ溶液１０ｍＬ）を、内部温度≦３０℃を維持するような速度で４０分かけて滴加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。生じた懸濁している白色の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃから再結晶させると、４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１．０６ｇ）が得られた。アリコット（７２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２フラッシュされたフラスコ中で１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、７５℃で４８時間加熱した。粗製混合物を冷却し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配溶離）により精製した。表題の化合物（４４９ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.30 (s, 3H, CH3)、2.46 (s, 3H, CH3)、2.90 (br.s, 2H, NH)。3.09 (s, 3H, CH3)、3.13 (s, 3H, CH3)、5.23 (d, 1H, J=12.4Hz, CH)、7.38 (d, 1H, J=12.7Hz, CH)、10.97 (br.s, 1H, NH)。
【０１１１】
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［１３］
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジンニトレート（１３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）に部分的に溶かし、１２０℃に１８時間加熱した。混合物を真空濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配溶離）により精製した。粗製生成物をｉＰｒ２Ｏ中で粉砕すると、表題の化合物（３１ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。融点93.5〜96.8℃。MS: [M+H+]=326.9 (C17H16FN5Oは325.3)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.36 (s, 3H, CH3)、2.39 (s, 3H, CH3)、6.79 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.92 (br.s, 2H, NH)、7.07 (t, 2H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.76〜7.78 (m, 2H, Ph-H)、8.36 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.41 (s, 1H, NH)、11.24 (br.s, 1H, NH)。
【実施例３】
【０１１２】
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン
ＨＮＯ３（６９％ｗ／ｖ水溶液０．２８ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ））を、内部温度≦２５℃を保ちながら、室温でＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）に滴加した。ニトロ化混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、−４０℃に冷却した。１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（５００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（６ｍＬ）に溶かし、内部温度≦３０℃を維持しながら滴加した。混合物を−４０℃で３０分間、次いで、−１０℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させると、暗茶色の固体が得られた。これを、ＭｅＯＨから再結晶させると、１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（１５８ｍｇ）が得られた。Ｎ２フラッシュされたフラスコ中で、アリコット（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（０．４２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、７０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ中で粉砕すると、表題の化合物（１１９ｍｇ）が茶色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.30 (s, 3H, CH3)、2.40 (s, 3H, CH3)、2.80 (br.s, 3H, CH3)、3.07 (br.s, 3H, CH3)、5.19 (d, 1H, J=12.7Hz, CH)、7.45 (d, 1H, J=12.4Hz, CH)、12.76 (br, 1H, NH)。
【０１１３】
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１４］
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジンニトレート（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を部分的に２−メトキシエタノールに溶かし、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製した。粗製の生成物をｉＰｒ２Ｏ中で粉砕すると、表題の化合物（２２ｍｇ）が淡橙色の固体として得られた。融点166.3〜170.1℃。MS: [M+H]+=329.3 (C16H14FN5O2は327.3)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49 (s, 3H, CH3)、2.59 (s, 3H, CH3)、6.73 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.04 (t, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.07 (br.s, 1H, NH)、7.55〜7.58 (m, 2H, Ph-H)、8.44 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、9.40 (br.s, 1H, NH)。
【０１１４】
次の化合物を同様の方法で調製した。
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン［１５］
融点265〜268℃。MS: [M+H]+=353.0 (C18H20N6O2は352.4)。1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (s, 3H, CH3)、2.48 (br.s, 6H, CH3)、2.82 (s, 3H, CH3)、6.69 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、6.74 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.50 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.38 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、9.18 (s, 1H, NH)、13.00 (br.s, 1H, NH)。
【実施例４】
【０１１５】
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１６］
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、−５０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、滴加したが、その際、内部温度≦−４０℃に維持した。混合物を冷却しながら１時間攪拌し、次いで、真空蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製すると、ｉＰｒ２Ｏから再結晶させた後に、表題の化合物（１９ｍｇ）が橙色の固体として得られた。融点181.4〜183.3℃。MS: [M+H]+=362.9 (C16H14BrFN4は361.2)。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.10 (s, 3H, CH3)、2.36 (s, 3H, CH3) 6.56 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、6.97 (t, 2H, J=8.3Hz, Ph-H)、7.00 (br.s, 1H, NH)、7.79〜7.52 (m, 2H, Ph-H)、8.85 (br.s, 1H, NH)、8.26 (d, 1K J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。
【０１１６】
同様の方法で、次の化合物を調製した。
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［１７］
融点198.1〜203℃。MS: [M+H]+=389.3 (C16H14BrN5O4は361.2)。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (s, 3H, CH3)、2.59 (s, 3H, CH3) 6.73 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.04 (t, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.57 (m, 2H, Ph-H)、7.90 (br.s, 1H, NH)、8.44 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、9.40 (br.s, 1H, NH)。
【実施例５】
【０１１７】
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１８］
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、−６０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、滴加したが、その際、内部温度≦−５０℃に維持した。混合物を冷却しながら３０分間攪拌し、次いで、真空蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製すると、ｉＰｒ２Ｏから再結晶させた後に、表題の化合物（３７ｍｇ）が橙色の固体として得られた。融点200〜203℃。MS: [M+H]+=317.7 (C16H14ClFN4は316.8)。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.17 (s, 3H, CH3)、2.42 (s, 3H, CH3) 6.77 (d, 1H, J=5.9Hz, ピリミジニル-H)、7.02〜7.06 (m, 3H, Ph-h, NH)、7.54〜7.56 (m, 2H, Ph-H)、7.95 (br.s, 1H, NH)、8.25 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)。
【実施例６】
【０１１８】
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン［１９］
ジメチルアミン（４０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を還流で加熱した。１．５時間後に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、生じた沈殿物を濾過し、２ＭのＨＣｌ水溶液で粉砕した。混合物を濾過し、濾液を２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製すると、ｉＰｒ２Ｏから再結晶させた後に、表題の化合物（３６ｍｇ）が橙色の固体として得られた。融点88.4〜91.6℃。MS: [M+H]+=340.6 (C19H22FN5は339.4)。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.18 (s, 3H, CH3)、2.56 (s, 6H, CH3)、2.42 (s, 3H, CH3)、3.38 (s, 2H, CH2)、6.75 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.00 (t, 2H, J=8.6Hz, Ph-H)、7.13 (br.s, 1H, NH)、7.56〜7.59 (m, 2H, Ph-H)、8.31 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、8.55 (br.s, 1H, NH)。
【実施例７】
【０１１９】
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２０］
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルとＮ−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−グアニジンニトレートとの反応により、これを得た。粗製の生成物をＰｈＭｅ（２１％）から黄色の固体として再結晶させた。1H NMR (CD3OD)δ: 2.38 (s, 3H, CH3)、2.51 (s, 3H, CH3)、2.86 (s, 6H, CH3)、6.76 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.02 (s, 1H, Ph-H)、7.04 (m, 1H, Ph-H)、7.49 (m, 1H, Ph-H)、8.29 (d, 1H, J=2.7Hz, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、8.94 (t, 1H, J=2.2Hz, Ph-H)。MS m/z 378.71 (M+H)+ (C19H19N7O2は377.40)。
【実施例８】
【０１２０】
Ｎ４−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン［２１］
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノンとＮ−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−グアニジンニトレートとの反応により、これを調製した。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.52 (s, 3H, CH3)、2.59 (s, 3H, CH3)、2.87 (s, 6H, CH3)、6.76 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.05 (m, 2H, Ph-H & NH)、7.48 (m, 1H, Ph-H)、8.32 (br.s, 1H, Ph-H)、8.44 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。
【実施例９】
【０１２１】
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［２２］
実施例１に記載の一般的な方法に従い、この化合物を調製した。融点177.7〜179.9℃。MS: [M+H]+=322.5 (C18H16FN5は321.3)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.15 (s, 3H, CH3)、2.30 (s, 3H, CH3)、2.43 (s, 3H, CH3)、6.86 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、7.13 (t, 1H, J=9.0Hz, Ph-H)、7.36 (dd, 1H, J=8.1, 1.7Hz, Ph-H)、7.75 (dd, 1H, J=12.9, 1.5Hz, Ph-H)、8.43 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.56 (s, 1H, NH)、12.21 (br.s, 1H, NH)。
【実施例１０】
【０１２２】
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３４］
氷冷却されているチオシアン酸カリウム（５．６７ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＭｅ２ＣＯ（４５ｍＬ）溶液に、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（６．９５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を室温に加温し、さらに６時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（濃水溶液、１５ｍＬ）を加えた。混合物を還流で１４時間加熱した。これを濃縮し、沈殿物を集め、冷ＭｅＯＨ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄すると、淡色の固体９．１ｇが得られた。この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３ｍＬ）で、１００〜１１０℃で８時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オンが得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.50 (s, 3H, CH3)、3.07 (s, 3H, CH3)、3.21 (s, 6H, CH3)、5.09 (d, 1H, J=12.0Hz, CH)、7.59 (d, 1H, J=12.0Hz, CH)。
【０１２３】
５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３ｍＬ）溶液をＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジンニトレート（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間還流させた後に、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＥｔＯＡｃから再結晶させると、表題の化合物（２５ｍｇ）が茶色の結晶として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．８分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.52 (s, 3H, CH3)、3.27 (s, 3H, CH3)、6.68 (d, 2H, J=8.9Hz, Ph-H)、6.81 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.44 (d, 2H, J=8.9Hz, Ph-H)、8.34 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.12 (br.s, 1H, OH/NH)、9.24 (br.s, 1H, NH/OH)。
【０１２４】
前記手順と同様の方法で、次の化合物を調製した：
５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２３］
淡黄色の固体；1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.55 (s, 3H, CH3)、3.29 (s, 3H, CH3)、6.97 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.32 (d, 2H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.76 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.44 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、9.75 (br.s, 1H, NH)。
【０１２５】
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２４］
淡黄色の固体；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.54 (s, 3H, CH3)、3.28 (s, 3H, CH3)、3.71 (s, 3H, CH3)、6.86 (m, 3H, ピリミジニル-H & Ph-H)、7.59 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.37 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、9.39 (br.s, 1H, NH)。
【０１２６】
５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２５］
淡黄色の固体；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１５．４分（２０分かけて０．１％ＶＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.55 (s, 3H, CH3)、3.26 (s, 3H, CH3)、6.36 (m, 1H, Ph-H)、6.90 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.03 (t, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.16 (m, 1H, Ph-H)、7.22 (s, 1H, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.39 (br.s, 1H, NH)。
【０１２７】
５−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２６］
黄色の固体；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１９．６分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.83 (s, 3H, CH3)、2.90 (s, 6H, CH3)、3.08 (s, 3H, CH3)、6.73 (m, 2H, Ph-H)、6.81 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.03 (m, 1H, Ph-H)、7.50 (m, 1H, Ph-H)、8.32 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.24 (br.s, 1H, NH)。
【０１２８】
５−［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［２８］
茶色の固体；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (s, 3H, CH3)、2.81 (s, 3H, CH3)、6.36 (m, 1H, Ph-H)、6.91 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.31 (m, 1H, Ph.-H)、8.33 (m, 1H, Ph-H)、8.48 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.52 & 9.68 (br.s, 1H, NH)。
【０１２９】
３，４−ジメチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３２］
茶色の固体；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．８分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (s, 3H, CH3)、3.16 (s, 3H, CH3)、6.92 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.42 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph=H) 7.65 (m, 1H, Ph-H)、7.88 (m, 1H, Ph-H)、8.37 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、8.72 (br.s, 1H, NH)。
【０１３０】
５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３３］
灰色の固体；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.92 (s, 3H, CH3)、3.67 (s, 3H, CH3)、7.32 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.51 (m, 2H, Ph-H)、8.11 (m, 2H, Ph-H)、8.80 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)。
【０１３１】
３，４−ジメチル−５−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３６］
黄色の固体；1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.44 (s, 3H, CH3)、2.55 (s, 3H, CH3)、3.27 (s, 3H, CH3)、7.03 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.40 (t, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.84 (m, 1H, Ph-H)、8.48 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、8.59 (s, 1H, Ph-H)、9.99 (br.s, 1H, NH)。
【０１３２】
５−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン［３７］
灰色の固体；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.21 (s, 3H, CH3)、2.55 (s, 3H, CH3)、3.26 (s, 3H, CH3)、6.92 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.04 (t, 1H, J=9.0Hz, Ph-H)、7.48 (m, 1H, Ph-H)、7.68 (m, 1H, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.54 (br.s, 1H, NH)。
【実施例１１】
【０１３３】
２−クロロ−４−グアニジノ−安息香酸エチルエステル
２−クロロ−４−フェニルグアニジノ安息香酸（１．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。２時間還流させた後に、反応混合物を冷却し、氷水（５ｍＬ）に注いだ。この溶液をアンモニア溶液（１ｍＬ）で処理した。生じた沈殿物を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、表題の化合物がオフホワイト色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.31 (t, 3H, J=7.1Hz, CH3)、4.31 (m, 2H, CH2)、7.29 (m, 1H, Ph-H)、7.43 (s, 1H, Ph-H)、7.68 (br.s, 2H, NH2) 及び7.85 (m, 1H, Ph-H)。
【０１３４】
２−クロロ−４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル［２９］
２−クロロ−４−グアニジノ−安息香酸エチルエステル（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−プロペノン（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）からなる２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の混合物を、ＮａＯＨ（８０ｍｇ）で処理した。２４時間還流させた後に、反応混合物を濃縮した。生じた沈殿物を集め、ＭｅＯＨから再結晶させると、表題の化合物（１４９ｍｇ）が灰色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz, CH3)、4.36 (m, 2H, CH2)、6.94 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.41〜7.51 (m, 2H, Ph-H)、7.90 (s, 1H, Ph-H)、9.36 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H) 及び9.56 (br.s, 1H, NH)。
【実施例１２】
【０１３５】
１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノン
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のチオ尿素（５．１８ｇ、０．０６８モル）の混合物を攪拌し、氷浴上で冷却した。ピリジン（２ｍＬ）を、続いて３−クロロ−２，４−ペンタジオン（９．１５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を放置して室温まで加温し、攪拌を４時間継続した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。
【０１３６】
Ｎ’−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノン（３．３５ｇ、０．０２１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）溶液をＮ２下に４〜６時間還流させた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。ＥｔＯＡｃを残留物に加え、沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１、ｖ／ｖ）で洗浄すると、表題の化合物が橙色の固体として得られた（５０〜７９％）。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.64 (s, 3H, CH3)、3.08 (s, 6H, CH3)、3.11 (s, 6H, CH3)、5.35 (d, 1H, J=12.2Hz, CH)、7.67 (d, 1H, J=12.2Hz, CH)、8.23 (s, 1H, N=CH)。DE MALDI-TOF MS: [M+H]+=267.49 (C12H18N6OSは266.36)。
【０１３７】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［３０］
Ｎ’−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（２．１９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び３−ニトロフェニルグアニジンニトレート（２．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）からなる２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の混合物をＮａＯＨ（０．３３ｇ）で処理した。Ｎ２下に２０時間還流した後に、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固体（１．９５ｇ、７２％）として溶離し、次いでこれを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶させた。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.13 (s, 3H, CH3)、7.02 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.59 (m, 4H, Ph-H及びNH2)、7.82 (m, 1H, Ph-H)、8.16 (m, 1H, Ph-H)、8.44 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.86 (br.s, 1H, NH)。
【実施例１３】
【０１３８】
［４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［３５］
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１４ｍＬ）中の［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、次いで、還流で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、氷水（３ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させると、表題の化合物（６１ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２２．７分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.56 (s, 3H, CH3)、6.61 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.31 (t, 1H, J=8.2Hz, Ph-H)、7.54 (m, 1H, Ph-H)、7.81 (m, 1H, Ph-H) 及び8.32 (m, 2H, ピリミジニル-H及びPh-H)。
【実施例１４】
【０１３９】
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（１．６０ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）を５℃で、１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（１．８７ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液に徐々に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、この後、放置して、室温まで一晩加温した。次いで、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）から酢酸エチル（４×１００ｍＬ）に抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、淡茶色の固体が得られ、これを、ジエチルエーテルから再結晶させると、表題の化合物（１．５２ｇ、７２％）が得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 2.29 (3H, s, CH3)、2.34 (3H, s, CH3)、2.41 (3H, s, COCH3)、12.34 (1H, s, NH)。
【０１４０】
４−アセチル−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、冷却された（０℃）テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムのスラリー（０．１６８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、ヨウ化メチル（３５０μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。冷却した後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で、反応をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、溶媒を除去した後に、表題の化合物が黄色のオイル（０．４４３ｇ、７２％）として得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 2.32 (3H, s, CH3)、2.37 (3H, s, CH3)、2.45 (3H, s, COCH3)、3.58 (3H, s, NCH3)。
【０１４１】
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−アセチル−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３５２ｇ、２ｍｍｏｌ）をｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（４９６μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）に入れ、７５℃で２２時間加熱した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、濃縮すると、暗色のオイルが得られた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた後に、暗茶色の固体生成物（０．４４２ｇ、９５％）を濾別すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (d6-DMSO)δ: 2.20 (3H, s, CH3)、2.32 (3H, s, CH3)、2.80 & 3.07 (6H, s, N (CH3) 2)、3.54 (3H, s, NCH3)、5.17 (1H, d, C=CH, J=12.5Hz)、7.45 (1H, d, C=CH, J=12.5Hz)。
【０１４２】
４−［２−（４−（ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３８］
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−グアニジンニトレート（０．１２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中で混合し、混合物を１１５℃で２２時間加熱した。冷却した後に、無機物を濾別し、濾液を濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物（５３ｍｇ、３１％）が得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 2.27 (3H, s, CH3)、2.42 (3H, s, CH3)、2.83 (6H, s, N (CH3) 2)、3.63 (3H, s, NCH3)、6.68 (2H, d, ArH, J=8.8Hz)、6.71 (1H, d, ArH, J=5.4Hz)、7.51 (2H, d, ArH, J=8.8Hz)、8.35 (1H, d, ArH, J=5.4Hz)、9.11 (1H, s, NH)。ESI-MS: m/z 347 (M++1)。
【０１４３】
４−［２−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル［３９］
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−グアニジンニトレート（０．１４３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中で混合し、混合物を１１５℃に２２時間加熱した。冷却した後に、無機物を濾別し、濾液を濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルカラムカラムにより精製すると、表題の化合物（７６ｍｇ、３９％）が得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 2.29 (3H, s, CH3)、2.43 (3H, s, CH3)、2.74 (6H, s, N (CH3) 2)、3.64 (3H, s, NCH3)、6.84 (1H, d, ArH, J=4.9Hz)、7.23 (1H, d, ArH, J=8.8Hz)、7.78 (1H, dd, ArH, J=8.8, 2.9Hz)、8.38 (1H, d, ArH, J=2.9Hz)、8.45 (1H, d, ArH, J=4.9Hz)、9.66 (1H, s, NH)。ESI-MS: m/z 392 (M++1)。
【実施例１５】
【０１４４】
ＧＳＫ−３βキナーゼアッセイ
New England Biolabs (UK) Ltd., Hitchin, Hertsから、ＧＳＫ−３を得た。ウサギ骨格筋ｃＤＮＡライブラリに由来するクローン発現ＧＳＫ−３βを担持するＥ．Ｃｏｌｉ株から、組換え酵素を単離した［Wang, Q. M.; Fiol., C. J.; DePaoli-Roach, A. A.; Roach, P. J. J. Biol. Chem., 1994, 269, 14566］。試験化合物の存在下でのＣＲＥＢホスホペプチドＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰホスホＳＹＲのリン酸化を測定することにより、ＧＳＫ−３機能の阻害を評価した。９６ウェルアッセイフォーマットを使用して、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ３、４０μＭのＣＲＥＢペプチド、１５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１００μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ含有）中、全体積２５μＬで、３０℃で３０分間、ＧＳＫ３（７．５Ｕ）を様々な濃度の試験化合物の存在下にインキュベーションした。試料を９６ウェルｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）に移し、このプレートを７５ｍＭのオルトリン酸水溶液２００μＬ／ウェルで４回洗浄した。シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、シンチレーションカウンターを使用して、各サンプルで導入された放射能を測定した（TopCount, Packard Instruments, Pagbourne, Berks, UK）。
【０１４５】
ＣＤＫ／サイクリンキナーゼアッセイ
ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ及びＣＤＫ４／サイクリンＤ１阻害活性に関して、化合物を調べた。バキュロウイルス発現系を使用して、Ｈｉｓ６標識された組換えヒトサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１／サイクリンＢ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ及びＣＤＫ４をｓｆ９昆虫細胞中で発現させた。組換えサイクリンＤ１を、Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた。金属キレート親和性クロマトグラフィーにより、９０％を上回る均一性までタンパク質を精製した。組替えＣＤＫ／サイクリンを使用して、キナーゼアッセイを、９６ウェルプレートで行った。アッセイ緩衝液（２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、２０ｍＭのＭＯＰＳ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）中で、アッセイを行ったが、これには、活性酵素２〜４μｇを適切な基質（ＣＤＫ１及びＣＤＫ２では精製されたヒストンＨ１、ＣＤＫ４では組換えＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質（残基７７３〜９２８））と共に加えた。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ１ウェル当り３０〜５０ｋＢｑを示す１００μＭのＡＴＰ）を加えることにより、反応を開始させ、混合物を、必要ならば３０℃で１０〜４５分間インキュベーションした。氷上で反応を停止させ、続いて、ｐ８１フィルタープレート又はＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＣＤＫ４で）（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を介して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で３回洗浄した後に、プレートを乾燥させ、シンチラントを加え、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pagbourne, Berks, UK）で導入された放射能を測定した。キナーゼアッセイのための化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして製造し、アッセイ緩衝液中１０％ＤＭＳＯに希釈した。曲線当てはめソフトウェア（GraphPad Prism version 3. 00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を決定した（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物濃度）。
【実施例１６】
【０１４６】
Ｌ６ラット筋細胞及び３Ｔ３マウス脂肪細胞の分化
ラット骨格筋筋芽細胞Ｌ６／Ｇ８．Ｃ５を、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で、１０ｃｍ皿当り２．４×１０５細胞で播種した。９０％の集密に達したら、培地を、２％のＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを補足されているαＭＥＭと交換した。培地を、４８時間毎に新しくすると、４〜７日後に、筋細胞が生じた。
【０１４７】
マウスのプレ脂肪細胞３Ｔ３−Ｆ４４２Ａを、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ中で、１０ｃｍ皿当り９×１０５細胞で播種した。９０％の集密に達したら、同じ培地に、インスリン１μｇ／ｍＬを補足した。３〜５日後に（大抵の細胞が分化する）、インスリンを除去すると、４日後には、この細胞を使用することができた。
【０１４８】
グリコーゲン合成（ＧＳ）アッセイ
１０ｃｍ皿上の細胞（ヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞、Ｌ６ラット筋細胞又は３Ｔ３マウス脂肪細胞）を、様々な濃度のＧＳＫ３−阻害剤又はＤＭＳＯビヒクルで９０分間処理した。インキュベーション培地を除去し、細胞を氷冷リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄し、その後、氷上で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ）中で溶解させた。凍結／溶解サイクルの後に、試料を１０秒間音波処理し、４℃で１５０００ｇで１０分間遠心分離した。溶解産物上澄みを、液体窒素上でスナップ凍結させ、−８０℃で貯蔵した。緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、２０ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのＤＴＴ、１％のグリコーゲン、０．３ｍＭのＵＤＰ−グルコース及び０．０６μＣｉの［１４Ｃ］−ＵＤＰ−グルコース）中、０．１又は１０ｍＭのグルコース−６−ホスフェートの存在下に、グリコーゲン合成活性に関して、溶解産物をアッセイした。３０℃で３０分間反応を実施した。反応混合物７０μＬ（全体積９０μＬ）を、９６％のエタノール１４０μＬを含有するＧＦＣ９６ウェルフィルタープレート（底部がフォイルでシーリングされている）に移した。ＧＦＣプレートを氷上で１時間インキュベーションし、次いで、６６％のエタノールで洗浄した。各ウェルに、シンチラント１００μＬを加え、シンチレーションカウンター（Topcount, HP）を使用して、試料の放射能を測定した。対照試料のグリコーゲン合成活性を上回るグリコーゲン合成活性比の増大倍数として、データを示す。
【０１４９】
実施例の化合物の生物学的活性を、表２にまとめる。実施例化合物［２０］及び［２１］による細胞グリコーゲン合成活性の活性化を、図１に示す。
【０１５０】
酵素の部分反応速度（０．１及び１０ｍＭのグルコース−６リン酸基質濃度での活性比）により測定すると、化合物［２０］及び［２１］は、ＨＥＫ２９３、ラット筋細胞及びマウス脂肪細胞で、グリコーゲン合成の活性を増大させた。化合物は両方とも、用量依存的にＧＳの活性を増大させた。１μＭでは、化合物は両方とも、筋細胞及び脂肪細胞でそれぞれＧＳの２倍及び４倍の活性化を誘発した。
［実施例１８］
【０１５１】
経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
ＯＧＴＴのために、１０〜１１週齢のオスのＺＤＦｆａ／ｆａラット（Charles River, USA）を使用した。１５時間の絶食の後に、動物に、投与ビヒクル中の試験化合物５ｍｇ／ｋｇを、又は投与ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、９０％ＰＥＧ−４００）のみを−２７０分及び−３０分に静脈投与した。０分に、ラットに経口胃管栄養法によってグルコース２ｇ／ｋｇを与えた。血中グルコースを定量するために、ＯＧＴＴの前及びＯＧＴＴの後１５分毎に、血漿試料を採取した。結果を、図２に示す。
【０１５２】
化合物［２０］は、ＺＤＦラットでのブドウ糖耐性を著しく改善した。化合物［２０］は、反応性及び絶対ＡＵＣをそれぞれ３９％及び２２％低減した。さらに、化合物［２０］での処置の後に、インスリンレベルも低下したが、このことは、グルコース低減効果は、インスリンレベルの増大よりもむしろインスリン抵抗性の改善によることを示唆している。このことは、ＧＳＫ３阻害剤に関して提示された作用機序を裏付けている。
【０１５３】
本発明の前記方法の態様の様々な変更及び変化は、本発明の範囲及び意図を逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を、特定の好ましい実施形態に関して記載したが、化学及び関連分野の専門家には明らかである本発明を実施するための前記方法の様々な変更は、後続の請求項の範囲内であることとする。
【０１５４】
【表１】
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【０１５５】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】酵素の部分反応速度（０．１及び１０ｍＭのグルコース−６リン酸基質濃度での活性比）により測定した、ＨＥＫ２９３細胞（上）、３Ｔ３マウス脂肪細胞（中央）及びＬ６ラット筋細胞（下）での実施例化合物［２０］及び［２１］による細胞グリコーゲン合成活性の活性化を示すグラフである。
【図２】ＺＤＦラットで、化合物［２０］での時間（分）に対する血中グルコースレベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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