(57)【要約】Ｘ線粉末回折および／または固体状態ＮＭＲにより特徴づけられるＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物、ならびにその製造方法が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項２】
λ１．５４０６Åの銅Ｋ線を用いるShimadzu XRD-6000により測定される、２θ、格子面間隔、および１５％を超える値の相対強度で表される以下のＸ線粉末回折パターン：
【表１】
2006503024.tif 000013
を示す、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項３】
２−θが約３．７、８．６、１０．２、１８．０および２０．９度の位置にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ、２−θが１９．５度の位置に一つの大きなピークを有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項４】
化学シフトが１００万分の１（ＰＰＭ）で表される以下の固体Ｃ１３核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）:
【表２】
2006503024.tif 000014
を示す、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項５】
固体Ｃ１３ＮＭＲシグナルを、約１６２．６８９ｐｐｍ、１６９．０６６ｐｐｍ、１７９．５４ｐｐｍ、１８６．８９ｐｐｍ、および１９０．６４ｐｐｍの位置に有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項６】
アトルバスタチンカルシウム１モルあたり、８モルまでの水を含有する、結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム。
【請求項７】
三水和物である、結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム。
【請求項８】
水和物および無水状態の双方の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム、すなわち本明細書に添付の図１に示す式を有する［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（２：１）を製造する方法であって、
ａ）任意の型のアトルバスタチンのカルシウム塩を、脂肪族ケトンなどの有機溶媒に溶解させてアトルバスタチン塩の透明な溶液を得る工程、
ｂ）所望により、不純物を除去する工程、
ｃ）脱塩水を加える工程、
ｄ）結晶化させた多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを単離し、所望により乾燥させて必要な結晶水を得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項９】
新規な結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム、すなわち図１の式を有する［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）を製造する方法であって、
ａ）ラクトン型のアトルバスタチンを有機溶媒、好ましくは脂肪族ケトンに溶解させて透明な溶液を得る工程、
ｂ）土類金属水酸化物のアルカリ性水溶液、および脱塩水を、攪拌しながら加える工程、
ｃ）結晶化させた多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを単離し、所望により乾燥させて必要な結晶水を得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項１０】
用いるアトルバスタチンカルシウムが、非晶質もしくは結晶Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型のアトルバスタチンカルシウム、またはその混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
用いるアトルバスタチンカルシウムが、無水状態または９個までの水分子を含む水和状態のものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
用いる有機溶媒が、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ケトンから選択されるものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
用いる脂肪族ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、好ましくはアセトンである、請求項８または１０に記載の方法。
【請求項１４】
用いる有機溶媒が、開始化合物の１００倍、好ましくは１５倍、より好ましくは１０倍である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
溶解が、有機溶媒中のアトルバスタチンカルシウム懸濁液を、用いる溶媒の還流温度、好ましくは４０℃を超え、８０℃より低い温度、より好ましくは４０〜５０℃まで加熱することにより行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
不純物が濾過により除去される、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
用いる脱塩（ＤＭ）水が、開始化合物の１００倍、好ましくは１０倍、より好ましくは５倍である、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
温度を維持しながらＤＭ水が滴下される、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
用いるアルカリ土類金属水酸化物が水酸化カルシウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
土類金属水酸化物の水溶液が、好ましくは、高温度、好ましくは４０℃を超え、８０℃より低い温度、より好ましくは４０〜５０℃の温度で添加される、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
添加されるアルカリ土類金属水酸化物が、開始化合物の５０倍、好ましくは１０倍、より好ましくは１：１の比である、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
−２０℃ 〜２０℃（室温）の範囲、好ましくは１５〜２０℃の範囲の温度までゆっくりと冷却されて結晶化が行なわれる、請求項８または９に記載の方法。この冷却は２〜３℃で行ってよい。
【請求項２３】
単離が、濾過、真空濾過、デカンテーション、遠心分離などの従来の方法により行われる、請求項８または９に記載の方法。
【請求項２４】
乾燥が、真空トレードライヤー、ロータコン真空ドライヤーなどの既知の手段により、５０℃より高く、８０℃より低い温度、好ましくは５５℃で、１２〜３０時間行われる、請求項８または９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物、およびその製造方法に関する。特に、本発明は、アトルバスタチンカルシウムの新規な結晶型に関する。
【発明の背景】
【０００２】
アトルバスタチンはスタチン系と呼ばれる薬剤の種類のメンバーである。スタチン系薬剤は、心血管疾患のリスクがある患者の低密度リポタンパク質 (ＬＤＬ) 粒子の血液中の濃度を減少させるために用いることのできる、現在治療学的に最も有効な薬剤である。この薬剤はまた、総グリセリドおよび総コレステロールも減少させるようである。血液中の高濃度のＬＤＬは、血液の流れを妨害し、破裂させ、血栓症を進行させ得る冠状動脈病変の形成と関連付けられてきた。Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed. 1996)。血漿ＬＤＬ濃度を減少させることにより、心血管疾患患者、および心血管疾患はないが高コレステロール血症の患者の臨床徴候のリスクが低下することが示されている。[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994;Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b]。
【０００３】
スタチン系薬剤の作用機構は詳細に解明されている。それらは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルアリール−コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）を競合的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロールおよび他のステロール類の合成を妨害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、コレステロールの生合成における律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への変換を触媒し、そのため、その阻害が肝臓におけるコレステロール濃度の減少をもたらす。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、肝臓から末梢細胞へコレステロールおよびトリグリセリドを輸送するための生物学的ビヒクルである。ＶＬＤＬは末梢細胞で異化されて脂肪酸を放出し、それは含脂肪細胞に貯蔵されるか、筋肉により酸化され得る。このＶＬＤＬは中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）に変換され、これはＬＤＬ受容体により除去されるか、またはＬＤＬに変換される。コレステロール産生の低下は、ＬＤＬ受容体数の増加、および相当するＩＤＬ代謝によるＬＤＬ粒子の産生の減少を引き起こす。
【０００４】
アトルバスタチンは、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の一般化学名である。遊離酸はラクトン化されやすい。このラクトンの分子構造を式（Ｉ）で表す。
【０００５】
アトルバスタチンは、ヘミカルシウム塩−三水和物として、LIPITORという名でWarner-Lambert Co.により市販されている。それは合成ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、高脂血症および高コレステロール血症の治療に用いられる。アトルバスタチンカルシウムの実験式は（Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ２Ｏ５）２Ｃａであり、その分子量は１１５５．４２である。
【０００６】
その構造式は以下の通りである：
【化１】
2006503024.tif 000002
【０００７】
アトルバスタチンカルシウムは、白色〜灰白色の非晶質または結晶粉末であり、ｐＨが４およびそれより低い水溶液に不溶性である。蒸留水、ｐＨ７．４のリン酸バッファー、およびアセトニトリルにはごく僅かに溶け、エタノールには僅かに溶け、そしてメタノールには大量に溶ける。
【０００８】
アトルバスタチンラクトンは、米国特許第４，６８１，８９３号明細書において初めて開示され、該特許の対象とされている。式（ＩＩ）に表されるヘミカルシウム塩（以下「アトルバスタチンカルシウム」という）は、Ｒ型の開環酸を有する鏡像異性体であり、米国特許第５，２７３，９９５号明細書に開示されている。この特許明細書には、このカルシウム塩が、ナトリウム塩がＣａＣｌ２と転位した結果得られるブライン溶液からの結晶化により得られ、さらに酢酸エチルおよびヘキサン５：３の混合物からの再結晶化により精製されることが開示されている。これら双方の米国特許明細書は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００９】
引用することにより本明細書の一部とされる、米国特許第５，００３，０８０号明細書；同第５，０９７，０４５号明細書；同第５，１０３，０２４号明細書；同第５，１２４，４８２号明細書；同第５，１４９，８３７号明細書；同第５，１５５，２５１号明細書；同第５，２１６，１７４号明細書；同第５，２４８，７９３号明細書；同第５，２８０，１３２号明細書；同第５，３４２，９５２号明細書；同第５，００７，０８０号明細書；同第６，２７４，７４０号明細書には、アトルバスタチンカルシウムを調製するための種々の方法および重要な中間体について記載されている。これらすべての方法では、結晶および非晶質型の混合物が得られる。
【００１０】
アトルバスタチンは、カルシウム塩として調製される。このカルシウム塩は、アトルバスタチンの投与を目的として便宜に調剤できるため、望ましいものである。さらに、厳しい医薬品としての必要条件および規格に適合するために、純粋で結晶型のアトルバスタチンを調製する必要がある。
【００１１】
しかも、アトルバスタチンを製造する方法は、大規模生産を可能にするものでなければならない。その上、その生成物は既に単離されている形態であることが望ましい。最後に、その生成物が特別の貯蔵条件を必要とせず、貯蔵期間が長いことが経済的に望ましい。
【００１２】
前記の米国特許明細書に記載の方法では、大規模生産には不適な濾過特性および乾燥特性を有し、熱、光、酸素および湿気から保護しなければならない非晶質アトルバスタチンが開示されている。
【００１３】
米国特許第５，９６９，１５６号明細書には、それらの型の発明者によりＩ、ＩＩおよびＩＶ型と表されるアトルバスタチンの３つの多形体が開示されている。該発明者らは、非晶質アトルバスタチンカルシウムに優る、それらの型の特定の加工法および治療学的な利点を特許の対象としているものの、その利点は、これまでに発明されていない他の型のアトルバスタチンカルシウムにより実現している可能性がある。
【００１４】
ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０３９６０公報およびＰＣＴ出願ＷＯ００／７１１１６公報には、非晶質アトルバスタチンカルシウムの製造法が記載されている。
【００１５】
ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０３９５８公報および米国特許第６，１２１，４６１号明細書には、ＩＩＩ型結晶アトルバスタチンカルシウムの調製法が記載され、一方で、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０３９５９公報では、Ｉ、ＩＩおよびＩＶ型結晶アトルバスタチンカルシウムの調製法について教示されている。
【００１６】
ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３６３８４公報には、Ｖ型アトルバスタチンカルシウムが開示されている。これらすべての特許では、いずれにせよ、既存の特許よりも優れた利点が特許の対象とされている。
【００１７】
本発明は、水和および無水状態の双方の新規結晶型アトルバスタチンカルシウムを包含する。多形性は、固体状態において１以上の結晶型または非晶質型をとる、ある分子および分子複合体の特性である。式（Ｉ）のアトルバスタチンのような単一分子、または式（ＩＩ）のような塩複合体は、溶解性、安定性、純度、Ｘ線回折パターンおよび固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのような、異なる物理特性を有するさまざまな固体を生じ得る。このような多形体の物理特性の差異は、バルク固体中で隣接する分子（複合体）の幾何学的配置および分子間相互作用に起因する。従って、多形体とは、同じ分子式を共有する異なる固体であり、金属学における単位格子に類似するものと考えられ、さらに、多形体ファミリー中の他の型と比較して、異なる有利なおよび／または不利な物理特性を有していると考えることが可能である。医薬品の多形体の最も重要な物理特性の一つは、それらの水溶液中での溶解性、特に患者の胃液中でのそれらの溶解性である。例えば、消化管からの吸収が遅い場合、患者の胃または小腸中で不安定な薬剤については、有害な環境下に蓄積しないように、ゆっくりと溶解することが望まれる。一方、薬剤の有効性が薬剤のピーク血液レベルと相関する場合（スタチン系薬剤に共通の特性）、および薬剤が迅速に消化管系により吸収されると仮定した場合、よりすばやく溶解するものの方が、同量のゆっくり溶解するものよりも高い有効性を示す可能性が高い。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、純度、安定性、溶解性がより高いという利点を有する、無水および水和状態の、ＶＩ型と称される新規結晶多形アトルバスタチンカルシウムを提供する。
【００１９】
本発明はさらに、純度、収率および安定性とは関係なく、単離および結晶化が簡単で迅速であるというメリットを有する、新規ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを調製するための、簡便でコスト効率の良い方法を提供する。必要となる工程数は非常に少ない。
【００２０】
また、本発明によれば、収率が高く、残留溶媒量が非常に少ない。
【００２１】
従って、本発明は、無水および水和状態の双方の結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムにかかるものである。
【００２２】
この新規結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムは、λ１．５４０６Åの銅Ｋ線を用いるShimadzu XRD-6000により測定される、２θ、格子面間隔(d-spacing)、および１５％を超える値の相対強度で表される以下のＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００２３】
【表１】
2006503024.tif 000003
【００２４】
さらに、２θが３．７、８．６、１０．２、および２０．９度の位置にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ、２θが１９．５度の位置に一つの広いピークを有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物が提供される。
【００２５】
さらに、本発明は、化学シフトがＶａｒｉａｎ分光光度計で測定された１００万分の１（ＰＰＭ）で表される、以下の固体Ｃ１３核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）により特徴づけられる結晶ＶＩ型アトルバスタチンおよびその水和物にかかるものである。
【００２６】
【表２】
2006503024.tif 000004
【００２７】
固体Ｃ１３ＮＭＲシグナルを、約１６２．６８９ｐｐｍ、１６９．０６６ｐｐｍ、１７９．５４ｐｐｍ、１８６．８９ｐｐｍ、および１９０．６４ｐｐｍの位置に有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物が提供される。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムは、アトルバスタチンカルシウム１モルあたり、８モルまでの水を含有する。
【００２９】
本発明のさらに好ましい実施態様において、結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムは、三水和物である。
【００３０】
さらに、本発明によれば、水和物および無水状態の双方の新規結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム、すなわち、本明細書に添付の図１に示す式を有する［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（２：１）を製造する方法であって：
ａ）任意の型のアトルバスタチンのカルシウム塩を、脂肪族ケトンなどの有機溶媒に溶解させてアトルバスタチン塩の透明な溶液を得る工程、
ｂ）所望により、不純物を除去する工程、
ｃ）脱塩水を加える工程、
ｄ）結晶化させた多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを単離し、所望により乾燥させて必要な結晶水を得る工程
を含んでなる方法が提供される。
【００３１】
さらに、本発明によれば、新規な結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム、すなわち、図１の式を有する［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）を製造する方法であって：
ａ）ラクトン型のアトルバスタチンを有機溶媒、好ましくは脂肪族ケトンに溶解させて透明な溶液を得る工程、
ｂ）土類金属水酸化物のアルカリ性水溶液、および脱塩水を、攪拌しながら加える工程、
ｃ）結晶化させた多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを単離し、所望により乾燥させて必要な結晶水を得る工程
を含んでなる方法も提供される。
【００３２】
本発明の一つの実施態様において、用いるアトルバスタチンカルシウムは、非晶質または結晶Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型のアトルバスタチンカルシウム、またはその混合物とすることができる。
【００３３】
さらなる実施態様において、用いるアトルバスタチンカルシウムは、無水状態または９個までの水分子を含む水和状態のものとすることができる。
【００３４】
さらなる実施態様において、用いる有機溶媒は、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ケトンから選択されるものとすることができる。用いる脂肪族ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、好ましくはアセトンとすることができる。
【００３５】
さらに別の実施態様において、用いる有機溶媒は、開始化合物の１００倍、好ましくは１５倍、より好ましくは１０倍とすることができる。
【００３６】
本発明のさらなる態様によれば、溶解は、有機溶媒中のアトルバスタチンカルシウム懸濁液を、用いる溶媒の還流温度、好ましくは４０℃を超え、８０℃より低い温度、より好ましくは４０〜５０℃まで加熱することにより行なうことができる。
【００３７】
さらなる実施態様において、不純物は濾過により除去することができる。
【００３８】
さらに別の実施態様において、用いる脱塩（ＤＭ）水は、開始化合物の１００倍、好ましくは１０倍、より好ましくは５倍とすることができる。
【００３９】
他の実施態様では、温度を維持しながらＤＭ水を滴下することができる。
【００４０】
さらに、用いるアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウムとすることができる。土類金属水酸化物の水溶液は、好ましくは高温、好ましくは４０℃を超え、８０℃より低い温度、より好ましくは４０〜５０℃の温度で添加することができる。
【００４１】
アルカリ土類金属水酸化物は、開始化合物の５０倍、好ましくは１０倍、より好ましくは１：１の比で添加することができる。
【００４２】
さらに別の実施態様において、結晶化を行なうために、−２０℃ 〜２０℃（室温）の範囲、 好ましくは１５〜２０℃の範囲の温度まで、ゆっくりと冷却することができる。この冷却は２〜３℃で行ってよい。
【００４３】
単離は、濾過、真空濾過、デカンテーション、遠心分離などの従来の方法により行なうことができる。
【００４４】
乾燥は、真空トレードライヤー、ロータコン(Rotacon)真空ドライヤーなどの公知の方法により、分子の水を調整するために、５０℃より高く、８０℃より低い温度、好ましくは５５℃で、１２〜３０時間行なうことができる。当業者ならば、これらの工程の温度と時間を調節することにより、所望の生成物の収率を最適化し得ることを理解するであろう。
【００４５】
新規結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムは、高脂血症、高コレステロール血症、低コレステロール血症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、黄色腫の治療のための使用、および他の薬剤との相乗作用によるフィトステロール血症、リパーゼ欠損症などの治療のための使用の可能性を有する。
【発明の具体的説明】
【００４６】
新規結晶多形ＶＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラム（図２）は、２θが３．７±０．２、８．６±０．２、１０．２±０．２、および２０．９±０．２度の位置に中程度のピークを有し、かつ、２θが１９．５±０．２度の位置に一つの大きなピークを有する。
【００４７】
このＸ線パターンは、２θが８〜１４度の範囲および２θが１５〜２６度の範囲における２つの広い丘状のピークを特徴とする非晶質のＸ線パターンならびに既知の結晶Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型のＸ線パターンとは明確に区別される。
【００４８】
図２のＸ線粉末ディフラクトグラム（diffractogram）は、λ＝１．５４０６Åの銅放射線を用いるShimadzu XRD-6000を用いた公知の方法によって得られたものである。測定範囲は、２θが３〜４０度の範囲であった。表１に、２θ、格子面間隔および１５％を超える値の相対強度を示した。
【００４９】
【表３】
2006503024.tif 000005
【００５０】
新規多形型の固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルは、以下の化学シフトにより特徴づけられる。
【００５１】
【表４】
2006503024.tif 000006
【００５２】
この固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルは、図１の式の化合物のＣ１２またはＣ２５炭素に相当する１６２．６９８ｐｐｍ、１６９．０６６ ｐｐｍ、１７９．５４、１８６．８９ｐｐｍおよび１９０．６４ｐｐｍにより規定される新規多形ＶＩ型のスペクトルと比較して顕著に異なるシフトを有する異なるパターンを示す既知の結晶Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型、ならびに非結晶型のスペクトルとは、明確に区別される。図３のスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ分光光度計を３００ＭＨｚで作動させて得られたものである。この装置は１３Ｃｃｐマスプローブヘッドを備えており、サンプルは、回転速度７．０ＫＨｚで回転させた。マジック角およびプロトンデカップリング効率は、データ収集前に最適化した。
【００５３】
ＸＲＤおよびＮＭＲは、摩砕していないサンプルについて行った。
【００５４】
この新規多形型は、無水の形態、ならびに水和物の形態で存在する。これは、９個までの水分子を包含する。しかし、三水和物が好ましい。
【００５５】
本発明は、以下の実施例によりさらに例示されるが、これは特許請求される有効な範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００５６】
実施例１：
室温にて、アトルバスタチンカルシウム（１００．０ｇ）をアセトン（１．０Ｌｔｒ．）に加えた。透明な溶液を得るために、この混合物を５０℃にて３０分間加熱した。５０℃にて、この溶液にＤＭ水（５００ｍｌ）を滴下した。この溶液を２℃／分の速度で室温までゆっくりと冷却し、その間に新規多形型のアトルバスタチンカルシウムが結晶化した。この生成物を真空濾過により濾過し、次いで真空トレードライヤー中、５０〜５５℃で２４時間乾燥させる。
【００５７】
【表５】
2006503024.tif 000007
【００５８】
実施例２：
室温にて、アトルバスタチンカルシウム（１００．０ｇ）をアセトン（１００.０ｍｌ）に加えた。透明な溶液を得るために、この混合物を５０℃にて３０分間加熱した。５０℃にて、この溶液にＤＭ水（１００ｍｌ）を滴下した。この溶液を２℃／分の速度で室温までゆっくりと冷却し、その間に新規多形型のアトルバスタチンカルシウムが結晶化した。この生成物を真空濾過により濾過し、次いで真空トレードライヤー中、５５〜６０℃で２８時間乾燥させる。
【００５９】
【表６】
2006503024.tif 000008
【００６０】
実施例３：
室温にて、アトルバスタチンカルシウム（１０．０ｇ）をアセトン（１．０Ｌｔｒ．）に加えた。透明な溶液を得るために、この混合物を４５℃にて２０分間加熱した。４５℃にて、この溶液にＤＭ水（１．０Ｌｔｒ．）を滴下した。この溶液を２℃／分の速度で室温までゆっくりと冷却し、その間に新規多形型のアトルバスタチンカルシウムが結晶化した。この生成物を真空濾過により濾過し、次いで真空トレードライヤー中、５５〜６０℃で２４時間乾燥させる。
【００６１】
【表７】
2006503024.tif 000009
【００６２】
実施例４：
室温にて、ラクトン型アトルバスタチンカルシウム（１００．０ｇ）をアセトン（１．０Ｌｔｒ．）に加えた。これに、１つのロットにおいて(in one lot)ＤＭ水（１００ｍｌ）に懸濁させた水酸化カルシウム（１０．０ｇ）を加えた。この反応物を、ラクトン型アトルバスタチンカルシウムが消失するまで（ＴＬＣ、２．０時間）４５〜４６℃にて攪拌した。４５℃にてＤＭ水（４００ｍｌ）を滴下した。この溶液を２℃／分の速度で室温までゆっくりと冷却し、その間に新規多形型のアトルバスタチンカルシウムが結晶化した。この生成物を真空濾過により濾過し、次いで真空トレードライヤー中、５０〜５５℃で２０時間乾燥させる。
【００６３】
【表８】
2006503024.tif 000010
【００６４】
実施例５：
室温にて、ラクトン型アトルバスタチンカルシウム（１０．０ｇ）をアセトン（１０．０ｍｌ）に加えた。これに、１つのロットにおいて(in one lot)ＤＭ水（５ｍｌ）に懸濁させた水酸化カルシウム（１．０ｇ）を加えた。この反応物を、ラクトン型アトルバスタチンカルシウムが消失するまで（ＴＬＣ、２．０時間）５０℃にて攪拌した。５０℃にてＤＭ水（５ｍｌ）を滴下した。この溶液を２℃／分の速度で室温までゆっくりと冷却し、その間に新規多形型のアトルバスタチンカルシウムが結晶化した。この生成物を真空濾過により濾過し、次いで真空トレードライヤー中、５５〜６０℃で２４時間乾燥させる。
【００６５】
【表９】
2006503024.tif 000011
【００６６】
実施例６：
室温にて、ラクトン型アトルバスタチンカルシウム（１０．０ｇ）をアセトン（１．０Ｌｔｒ．）に加えた。これに、１つのロットにおいて(in one lot)ＤＭ水（１００ｍｌ）に懸濁させた水酸化カルシウム（１．０ｇ）を加えた。この反応物を、ラクトン型アトルバスタチンカルシウムが消失するまで（ＴＬＣ、２．０時間）４５〜４６℃で攪拌した。４５〜４６℃にてＤＭ水（９００ｍｌ）を滴下した。この溶液を２℃／分の速度で室温までゆっくりと冷却し、その間に新規多形型のアトルバスタチンカルシウムが結晶化した。この生成物を真空濾過により濾過し、次いで真空トレードライヤー中、５５〜６０℃で２４時間乾燥させる。
【００６７】
【表１０】
2006503024.tif 000012
【００６８】
本発明は、その特定の実施態様について記載されているが、一部の変形および同等物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明の新規結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムの構造式を表す。
【図２】ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【図３】ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムの固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルである。
【図１】
2006503024.tif 000015
【図２】
2006503024.tif 000016
2006503024.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月9日(2005.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
λ１．５４０６Åの銅Ｋ線を用いるShimadzu XRD-6000により測定される、１５％を超える相対強度を有するＸ線粉末回折パターン２θ値：３．７３６５、７．７２００、８．６９８５、１０．２１８５、１２．５９３３、１７．９１０３、１８．３６００、１９．４０３１、２０．２８００、２０．８２００、２２．５１２２、および２５．５８４８により特徴づけられる、結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項２】
２θが約３．７、１８．０および２０．９度の位置にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ、２θが８．６、１０．２および１９．５度の位置に大きなピークを有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項３】
化学シフトが１００万分の１（ＰＰＭ）で表される以下の固体Ｃ１３核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）：
【表１】
2006503024.tif 000018
を示す、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項４】
固体Ｃ１３ＮＭＲシグナルを、約１６２．６８９ｐｐｍ、１６９．０６６ｐｐｍ、１７９．５４ｐｐｍ、１８６．８９ｐｐｍ、および１９０．６４ｐｐｍの位置に有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物。
【請求項５】
アトルバスタチンカルシウム１モルあたり、８モルまでの水を含有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム。
【請求項６】
アトルバスタチンカルシウム１モルあたり、３モルまでの水を含有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム。
【請求項７】
１７７〜１８２℃の融点を有する、請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム。
【請求項８】
水和物および無水状態の双方の請求項１に記載の結晶ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム、すなわち本明細書に添付の図１に示す式を有する［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（２：１）を製造する方法であって、
ａ）任意の型のアトルバスタチンのカルシウム塩を、脂肪族ケトンなどの有機溶媒に、好ましくは周囲温度から還流温度までの範囲の温度で溶解させてアトルバスタチン塩の透明な溶液を得る工程、
ｂ）所望により、不純物を除去する工程、
ｃ）同じ温度を維持しながら脱塩水を加える工程、
ｄ）結晶化させた多型ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを単離し、所望により乾燥させて必要な結晶水を得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項９】
新規な結晶多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウム、すなわち図１の式を有する［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）を製造する方法であって、
ａ）ラクトン型のアトルバスタチンを有機溶媒、好ましくは脂肪族ケトンに、周囲温度から還流温度までの範囲の温度で溶解させて透明な溶液を得る工程、
ｂ）土類金属水酸化物のアルカリ性水溶液、および脱塩水を、同じ温度で攪拌しながら加える工程、
ｃ）結晶化させた多形ＶＩ型アトルバスタチンカルシウムを単離し、所望により乾燥させて必要な結晶水を得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項１０】
用いるアトルバスタチンカルシウムが、非晶質もしくは結晶Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型のアトルバスタチンカルシウム、またはその混合物である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
用いるアトルバスタチンカルシウムが、無水状態または９個までの水分子を含む水和状態のものである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１２】
用いる有機溶媒が、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ケトンから選択されるものである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１３】
用いる脂肪族ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、好ましくはアセトンである、請求項８、９または１２に記載の方法。
【請求項１４】
用いる有機溶媒が、開始化合物の１００倍、好ましくは１５倍、より好ましくは１０倍である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１５】
溶解が、有機溶媒中のアトルバスタチンカルシウム懸濁液を、４０℃を超え、８０℃より低い温度、より好ましくは４０〜５０℃まで加熱することにより行われる、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１６】
不純物が濾過により除去される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１７】
用いる脱塩（ＤＭ）水が、開始化合物の１００倍、好ましくは１０倍、より好ましくは５倍である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１８】
用いるアルカリ土類金属水酸化物が水酸化カルシウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
添加されるアルカリ土類金属水酸化物が、開始化合物の５０倍、好ましくは１０倍、より好ましくは１：１の比である、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
−２０℃ 〜２０℃（室温）の範囲、好ましくは１５〜２０℃の範囲の温度までゆっくりと冷却されて結晶化が行なわれる、請求項８または９に記載の方法。この冷却は２〜３℃で行ってよい。
【請求項２１】
単離が、濾過、真空濾過、デカンテーション、遠心分離などの従来の方法により行われる、請求項８または９に記載の方法。
【請求項２２】
乾燥が、真空トレードライヤー、ロータコン真空ドライヤーなどの既知の手段により、５０℃より高く、８０℃より低い温度、好ましくは５５℃で、１２〜３０時間行われる、請求項８または９に記載の方法。
【国際調査報告】
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