(57)【要約】本発明は、生物学的疾病を処置するための治療上の方法を提供し、これは、有効量の適当な抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。抗病原薬が既知でなければ、Ａ２Ａアゴニストを単独で用いて、抗生物質耐性細菌、またはＳＡＲＳまたはエボラ出血熱を引き起こすものの様なある種のウイルスに感染中に生じるような、炎症が低減され得る。必要に応じて、方法は、タイプＩＶ  ＰＤＥ阻害剤の投与を含む。
2006515829.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病原性生物により引き起こされる炎症を処置するための治療上の方法であって、それを必要とする患者に有効量の抗病原薬、およびＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２】
ウイルス生物により引き起こされる炎症を処置するための治療上の方法であって、それを必要とする患者に有効量のＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項３】
病原体が細菌であり、かつ抗病原薬が抗生物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
病原体がウイルスであり、かつ抗病原薬が抗ウイルス薬である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
病原体が酵母または真菌であり、かつ抗病原薬が抗真菌薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
炎症が大腸菌により引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
細菌が溶血性尿毒症症候群を引き起こす、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、式（Ｉ）
【化１】
2006515829.tif 000155
［式中、
Ｚは、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、またはＮＲ４Ｒ５であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）−、ＲａＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝ＮＲｂ、または−ＯＰＯ２Ｒａであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２、およびそれらが結合している原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲｄであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、環中に非ペルオキシドオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルフォニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、またはアミン（−ＮＲｂ−）から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環、二環、芳香環を形成し；
ここで、Ｒ４およびＲ５を含む任意の環は、１から１４個のＲ６基で置換されており；それぞれのＲ６は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環または複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）−、−ＮＮＲｂ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか、または２個のＲ６基、およびそれらが結合している原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであるか、または；２個のＲ６基はそれらが結合している原子（複数の原子を含む）と一体となって、炭素環、または複素環を形成でき；
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）−、ＲａＳ（＝Ｏ）２−、−ＮＮＲｂ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか；またはＣＲ４Ｒ５から形成される環が、アリールまたはヘテロアリール、あるいは部分的に不飽和であると、Ｒ３は存在できず；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−であり；
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ０ｂＲｃまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環または複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）ｐ−、ＲｂＲｃＮＳ（Ｏ）ｐ−、Ｎ＝ＮＲｂ、および−ＯＰＯ２Ｒａからなる群から選択される１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換基により、炭素上で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）ビシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、または複素環は、必要に応じて、部分的に不飽和であり；
それぞれのＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンで置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；または、Ｒｂ、およびＲｃは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；そして
Ｒｄは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０から約８であり、そしてｐは、０から２である］を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＡｃである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＡｃである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である、請求項８から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、ＯＨ、またはＮＨ２である、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素、またはＯＨである、請求項８から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項９から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素、またはメチルである、請求項８から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２が、水素である、請求項８から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合している炭素原子が、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、またはＮＨＡｃである、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である、請求項８から１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、水素、ＯＨ、またはＮＨ２である、請求項８から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素、またはＯＨである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである、請求項８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである、請求項８から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５、およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロヘキサン、ピペリジン、またはピペラジンである、請求項８から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、またはアリールである、請求項８に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、またはアリールである、請求項８から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ６が、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）−、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、またはフェニルである、請求項８から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ６が、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、またはＮ（Ｅｔ）２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６が、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＯ２Ｒａ−ＣＯＮＲｂＲｃ、または−（＝Ｏ）ＣＲａである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ６が、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、またはＯＡｃである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）１−２ＯＲａ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２ＯＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）１−２ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、または−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ６が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ６が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＯ２ＣＨ３−ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ４Ｒ５環上で置換されているＲ６基の数が、１から約４である、請求項８に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒａ、およびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンである、請求項８に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒａ、およびＲｂが、独立して、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒａが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＲｂおよびＲｃ、およびそれらが結合している原子が環を形成する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ７が、水素、アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ７が、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ７が、Ｈ、またはメチルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｎ（Ｒ７）２が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｎ（Ｒ７）２が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ（Ｒ７）２が、アミノ、またはメチルアミノである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｘが、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｘが、−ＣＨ２ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが、−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ｍが、０、１、または２である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環が、
【化２】
2006515829.tif 000156
からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環が、
【化３】
2006515829.tif 000157
からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ４およびＲ５を含む環が、２−メチルシクロヘキサン、２，２−ジメチルシクロヘキサン、２−フェニルシクロヘキサン、２−エチルシクロヘキサン、２，２−ジエチルシクロヘキサン、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、３，３−ジメチルシクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサン、４−エチルシクロヘキサン、４−フェニルシクロヘキサン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、４−カルボキシメチルシクロヘキサン、４−カルボキシエチルシクロヘキサン、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、２，４−ジメチルシクロペンタン、４−シクロヘキサンカルボン酸、４−シクロヘキサンカルボン酸エステル、または４−メチルオキシアルカノイルシクロヘキサンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ４およびＲ５を含む環が、４−ピペリジン、４−ピペリジン−１−カルボン酸、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペリジン−１−カルボン酸、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１，４−ピペラジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１，３−ピペラジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸プロピルエステル、または１−ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ４およびＲ５を含む環が、２−メチルシクロヘキサン、２，２−ジメチルシクロヘキサン、２−フェニルシクロヘキサン、２−エチルシクロヘキサン、２，２−ジエチルシクロヘキサン、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、３，３−ジメチルシクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサン、４−エチルシクロヘキサン、４−フェニルシクロヘキサン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、４−カルボキシメチルシクロヘキサン、４−カルボキシエチルシクロヘキサン、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、２，４−ジメチルシクロペンタン、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−ピペリジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルまたは１−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
式：
【化４】
2006515829.tif 000158
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化５】
2006515829.tif 000159
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化６】
2006515829.tif 000160
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６０】
式：
【化７】
2006515829.tif 000161
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６１】
式：
【化８】
2006515829.tif 000162
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６２】
式：
【化９】
2006515829.tif 000163
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６３】
式：
【化１０】
2006515829.tif 000164
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６４】
式：
【化１１】
2006515829.tif 000165
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６５】
式：
【化１２】
2006515829.tif 000166
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６６】
式：
【化１３】
2006515829.tif 000167
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６７】
式：
【化１４】
2006515829.tif 000168
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６８】
式：
【化１５】
2006515829.tif 000169
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｚが、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり；それぞれのＲ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり；Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し；そして
ここで、Ｒ４およびＲ５を含む環が、−（ＣＨ２）０−６−Ｙで置換されており；Ｙは、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
それぞれのＲ７が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
Ｘが、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
それぞれのＲａ、Ｒｂ、およびＲｃが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンで置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；そして
ｍが、０から約６であるもの、またはその医薬的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項７０】
Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＡＢ−１、ＡＢ−３、またはＪＲ−３２１３である、請求項８に記載の方法。
【請求項７１】
Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、ＡＴＬ−１４６ｅである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
タイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ阻害剤を式（Ｉ）の化合物と組合せて投与することをさらに含む、請求項１、２、３、４、または５に記載の方法。
【請求項７３】
タイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ阻害剤がロリプラムである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
病原性毒素により引き起こされる炎症を処置するための医薬の製造のための、請求項８の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
政府の財政的援助
本明細書に記載の発明は、国立衛生研究所により授与された研究費番号ＲＯ１  ＨＬ３７９４２の下、政府の支援により行われた。アメリカ合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
関連特許出願
本出願は、２００２年４月１０日に出願された米国仮特許出願番号６０／３７１，４３４、および２００２年６月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／３８７，１８４（共に引用により本明細書に取り込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、細菌、真菌、またはウイルス感染症により引き起こされる炎症、および該感染症の処置により（例えば、細菌またはウイルス細胞の死により）引き起こされる炎症を処置するための方法を提供する。
【０００４】
発明の背景
細菌、真菌、およびウイルス病原体は、重症疾患、そして死ですら導き得る感染症を引き起こし得る。例えば、芽胞を形成するグラム陽性桿菌である、Bacillus anthracisは、主に草食動物を襲う世界的な疾病である炭疽を引き起こす。ヒト感染は、感染動物、または汚染された動物産物との接触から散在性に生じる。芽胞は何年間も土の中で生き残ることができるため、該疾病は、特定の領域に常に存在する驚異である。アメリカ合衆国での最近の事件は、生物テロ兵器としての炭疽の可能性を強く示唆する。
【０００５】
致死的感染症の病因は複雑であり、これは、芽胞種の発芽、全身性侵襲、増殖、および毒素産生を経て死に至る経過からなる。大抵、感染症の症状は、致命的な炎症性（敗血性）ショックの発症を含み得る。従って、炎症性ショックの有害な作用を最小とするための補助的療法が、意欲的な研究下にある。
【０００６】
炎症性ショックは、病原体により直接的に、または病原体を死滅させる薬物で患者を処置した後、該病原体の死により、引き起こされ得る。しばしば、致命的な炎症性（敗血性）ショックの突発的発症、そして該疾病の進行は、細菌学的または抗ウイルス治療の有効性にもかかわらず、該病原体による死亡率の多くを占める。
【０００７】
該炎症性ショックは、細菌、真菌、またはウイルス病原体により直接的に、または、その処置、すなわち、抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬での処置による、該病原体の死により、引き起こされ得る。Ａ２Ａアデノシン受容体のアゴニストは、死にかけの病原体により引き起こされる炎症を阻害する。従って、炎症性の細菌、真菌、およびウイルス感染を処置するための補助的療法で使用するための、選択的、有効的、かつ特異的Ａ２ＡＡＲアゴニストの必要性がある。
【０００８】
本発明に従い、選択的、有効的、かつ特異的Ａ２ＡＡＲアゴニストは、例えば、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストの様な細菌、真菌、およびウイルス感染症を鎮める他の薬物と組合せた処置のため、可能性のある補助的処置としての有用性を有する。
【０００９】
現時点において、細菌、真菌、またはウイルスの浸潤による炎症応答を低減させるため、または生存中、またはそれらが抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を用いて死滅させられた後、細菌、真菌、またはウイルスにより放出される毒素による炎症応答を低減させるのに有効な医薬製剤の必要性がある。
【００１０】
発明の要約
本発明は、生物学的疾病を処置するための治療上の方法を提供し、これは、適当な抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を有効量、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。既知の抗病原薬がなければ、Ａ２Ａアゴニストを単独で用いて、抗生物質耐性細菌、またはＳＡＲＳまたはエボラ出血熱（Ebola）を引き起こすものの様なある種のウイルスの感染中に生じる様な炎症が低減され得る。必要に応じて、方法は、タイプＩＶ  ＰＤＥ阻害剤の投与を含む。Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、例えば、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペストなどの様な生物テロ兵器の処置において抗生物質と共に投与される場合、敗血症により引き起こされる炎症の様な状態、例えば、ヒト尿毒症症候群を処置するための補助的療法を提供し得る。本発明は、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペストの様な致死的細菌、真菌、およびウイルス感染症の処置のための補助的療法も提供し、これは、抗細菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を選択的Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。
【００１１】
本発明は、炎症を誘発する生物学的疾病を単独、または疾病を鎮める医薬と組合せて、処置する方法を提供する。これは、抗生物質と組合せた細菌（炭疽、野兎病、ペスト、ライム病、および炭疽を引き起こす細菌を含む（これらに限定されない））を含む。ＲＳＶ、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、およびエボラ出血熱を引き起こすものを含む（これらに限定されない）ウイルスも、抗ウイルス療法と共に、またはなしで含まれる。酵母および真菌感染も、抗酵母薬または抗真菌薬と共に、またはなしで含まれる。
【００１２】
抗細菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬は、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストと共に共投与（例えば、同時に）され得るか、あるいは、それらは同時に、または混合物として投与され得るか、またはそれらは順次連続して投与され得る。Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの連続投与は、該薬物の前、または該薬物の投与後、数分または最大約４８時間以内であり得る。好ましくは、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与は、約２４時間以内、そしてより好ましくは、約１２時間以内であろう。
【００１３】
本発明の方法は、敗血症、重症敗血症、そして敗血性ショックに加えて、全身性炎症性反応症候群の可能性のある患者を処置するのにも有効であろう。Ａ２ＡＡＲアゴニストは、炎症性カスケードの初期で多くの抗炎症作用を発揮し、それ故、Ａ２ＡＡＲアゴニストは短期間、吸入炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストを含む、重篤な生命にかかわるヒト感染性疾患および炎症性疾患において、十分な効果を生じることができた。
【００１４】
Ａ２ＡＡＲアゴニストの抗炎症作用は、髄膜炎、腹膜炎、および関節炎の実験的モデルにおいて、生体内で証明された。細菌性敗血症の可能性のある致命的な症候群は、救急治療室でますます共通する問題である。現在、アメリカ合衆国で１１番目の主な死亡原因である、敗血症および敗血性ショックは、頻度が増加しつつある。現時点での推定は、年間、約９００，０００のケースの新たな敗血症（約６０％がグラム陰性）が、推定粗死亡率３５％を伴いアメリカ合衆国で生じることを示す。さらに、最近の臨床試験で判断された死亡率は約２５％であるが、約１０％の患者が基礎疾病で死亡する。ショックは、年間、約２００，０００ケースで、起因性死亡率４６％（死亡者数９２，０００）を伴い発症する。敗血症は、年間で医療費の推定５〜１０億ドルを占める。非冠疾患集中治療室の入院患者の間で、敗血症は最も一般的な死亡原因であることは、すでに十分に理解されている。敗血症症候群は、主に重要な社会的健康問題である。Ａ２ＡＡＲアゴニストは、罹患率および死亡率を低減させるための新規かつ固有の補助的治療法としての用途を有すると期待される。該処置は、全身性炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストの結末を改善するだろと信じられている。
【００１５】
本発明のＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、好中球、マクロファージ、およびＴ細胞の活性化を阻害し、これにより、細菌およびウイルス感染により引き起こされる炎症を低減し得る。該化合物は、抗生物質または抗ウイルス薬と共に、敗血症または溶血性尿毒症症候群により引き起こされる死亡率、または他の炎症状態を改善、または低減し得る。アデノシンＡ２Ａアゴニストの作用は、ロリプラムの様なタイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ阻害剤により増強される。
【００１６】
本発明は、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペスト、または他の細菌またはウイルス感染症の様な可能性のある致死的細菌感染症の処置、および細菌および／またはウイルス感染症により引き起こされる全身性中毒（intoxification）の処置での薬物療法で使用するための（例えば、補助として使用するための）式Ｉの化合物、ならびに細菌またはウイルスにより引き起こされる炎症を低減させるため、またはヒトの様な哺乳類でのそれを処置するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。本発明の化合物は、細菌またはウイルスの媒介物が、直接的に、または例えば、抗生物質または抗ウイルス薬での処置の結果として炎症を引き起こしている、全身性中毒を処置するためにも有効である。
【００１７】
敗血症は、毒素産生細菌またはウイルスによる、圧倒的血流感染により引き起こされる重症疾患である。炎症として現れ得る感染症は、細菌またはウイルス病原体により直接的に、またはその処置、すなわち、抗菌薬または抗ウイルス薬での処置による該病原体の死により、引き起こされ得る。敗血症は、感染症に対する身体の反応としても見ることができる。感染症は、微生物または「病原菌」（普通、細菌）が身体へ侵入することにより引き起こされ得るか、特定の身体領域に限定され得るか（例えば、歯の膿瘍）、または血流中に広がり得る（しばしば、「敗血症（septicemia）」または「血液中毒（blood poisoning）」としても言及される）。
【００１８】
全身性中毒、または炎症性ショックは、しばしば、敗血性ショック；細菌性ショック；内毒素性ショック；敗血症性ショック；またはワームショックとしても言及される。
【００１９】
敗血性ショックは、圧倒的感染症が、血圧および血流を低下させる場合に生じる、重篤な異常状態である。脳、心臓、腎臓、および肝臓の様な重要器官は、ほとんど機能しないか、または全く機能しない。敗血性ショックは、高齢および若年で最もよく生じる。それは、基礎疾患のある患者でも生じる。任意の細菌性生物は、敗血性ショックを引き起こし得る。真菌およびウイルスも該状態を引き起こす。細菌、真菌、またはウイルスにより放出される毒素は、直接的な組織傷害を引き起こし、そして、血圧および／または器官の機能を低下させる。該毒素は、身体から活発な炎症応答も引き起こし得る。これが敗血性ショックの原因となる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を処置するための方法も提供し、これは、該治療の必要な哺乳類に有効な抗炎症用量のＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストを、必要に応じて、ロリプラムの様なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と共に投与することを含む。
【００２１】
図面の説明
図１は、Ａ２ＡＡＲアゴニストＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）由来の用量依存性応答、および大腸菌０２６：Ｂ６  ＬＰＳ誘導性内毒素血症からのマウスの保護を説明する。該マウスは、示された用量のＡＴＬを腹腔注射した１時間後、ＬＰＳ（１２．５μｇ／ｋｇ）で処置され、そして、６時間間隔で計８用量／４８時間処置された。
【００２２】
図２は、ＬＰＳで処置されたマウスの生存でのＡＴＬ１４６ｅ（ＤＷＨ）の用量依存性応答を説明する。該処置スケジュールは、図１と同じである。
図３は、Ａ２ＡＡＲアゴニストＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）が、治療の開始が遅れた後に、ＬＰＳ誘導性内毒素血症からマウスを保護することを説明する。動物は、ＡＴＬでの最初の処置が示された時間遅らされたこと以外、図１でのように、ＬＰＳおよびＡＴＬ１４６ｅ（５０μｇ／ｋｇ）で処置された。
【００２３】
図４は、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストＺＭ２４１３８５（ＺＭ）が、ＬＰＳで処置されたマウスでのＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）による保護を阻害することを説明する。
図５は、Ａ２ＡＡＲアゴニストＡＴＬ１４６ｅが、野生型マウスと比較して、Ａ２ＡＡＲノックアウトマウスを、大腸菌０２６：Ｂ６  ＬＰＳ誘導性内毒素血症からほとんど保護しないことを説明する。
【００２４】
図６は、ＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）が、抗生物質のみで処置されたマウスと比較して、生きた大腸菌を注射され、かつ抗生物質（セフトリアキソン）で処置されたマウスの生存率の増加を説明する。全マウスは、２０，０００，０００の大腸菌を時間０で腹腔注射された。示されたマウスは、時間０で１回、セフトリアキソンで処置されるか、または６時間間隔で８回、５０μｇ／ｋｇ  ＡＴＬ１４６ｅで処置された。
【００２５】
図７は、ＡＴＬ−１４６ｅおよびＡＴＬ−２０３を用いての、ＬＰＳ／Ｓｔｘ２に６時間曝露されたマウスでの腎ＩＬ−６の減少を説明する。
図８は、ＡＴＬ−１４６ｅおよびＡＴＬ−２０３を用いての、ＬＰＳ／Ｓｔｘ２に６時間曝露されたマウスの腎臓試料でのケモカイン腎ランテスの減少を説明する。
図９は、ＡＴＬ−２０３を用いての、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腎臓での好中球の侵襲の減少を説明する。
【００２６】
本発明の詳細な説明
特に記載されない限り、次の定義が用いられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは、直鎖および分枝状アルキル基を共に示すが、「プロピル」の様な個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」の様な分枝鎖異性体は特異的に言及される。アリールは、フェニルラジカル、または約９から１０個の環原子（ここで、少なくとも１個の環が芳香環である）を有する、オルト縮合二環式炭素環ラジカルを含む。ヘテロアリールは、炭素、および１から４個のヘテロ原子（それぞれ、非ペルオキシド酸素、イオウ、およびＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）からなる群から選択される）からなる５または６個の環原子を含有する単環式芳香環の環の炭素により結合されたラジカル、ならびに、それから誘導される約８から１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれと融合させることにより誘導されるものを包含する。
【００２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、そして光学活性形およびラセミ体形で単離されることは、当該技術分野の技術者により理解されるだろう。好ましくは、該化合物のリボシド部分は、Ｄリボースから誘導される（すなわち、３’，４’−ヒドロキシル基は、糖環に対してαであり、２’および５’基は、β（３Ｒ，４Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）である）。シクロヘキシル基上の２個の基が１位および４位にある場合、それらは好ましくはトランスである。多型性を示す化合物もある。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ体形、光学活性形、多型形、または立体異性体形、またはそれらの混合物を包含することは理解されるべきであり、光学活性形を製造する方法（例えば、再結晶技術または酵素技術によるラミセ体形の分割、光学的活性体出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）、および本明細書に記載の試験、または当該技術分野でよく知られている他の類似の試験を用いて、アデノシンアゴニスト活性を決定する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００２８】
ラジカル、置換基、および範囲について以下で挙げられる、具体的かつ好ましい意味は、説明のためだけであり、それらは、他の定義された意味、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の意味を除外しない。
【００２９】
具体的に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルであり得る。本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、必要に応じて、１〜２個のＮ、Ｏ、またはＳを含む、ビシクロアルキル（ノルボルニル、２，２，２−ビシクロオクチル等）およびトリシクロアルキル（アダマンチル等）を包含する。シクロアルキルは、（シクロアルキル）アルキルも包含する。従って、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であり得る。（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであり得る；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルであり得る；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得る； ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（ＣＯ２Ｒ２）は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得る：（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得る；アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る；そしてヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル（またはそのＮ��オキシド）、チエニル（thientyl）、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００３０】
アリールは、フェニルラジカル、または約９から１０個の環原子（少なくとも１個の環が芳香環である）を有する、オルト縮合二環式炭素環ラジカルを示す。ヘテロアリールは、炭素原子、および１、２、３、または４個のヘテロ原子（それぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｙ）（ここで、Ｙは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、またはベンジルである）からなる群から選択される）からなる５または６個の環原子を含有する単環式芳香環のラジカル、ならびに、それから誘導される約８から１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれと縮合させることにより、誘導されるものを示す。
【００３１】
用語「複素環」は一般に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、または３個）を含有する、３から約１０個の環原子を有する非芳香族複素環基（飽和、または部分的に非飽和であり得る）を示す。具体的には、「複素環」基は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、単環、二環、または三環基を示す。「複素環」基は、環原子と結合した１個以上のオキソ基（＝Ｏ）も含み得る。複素環基の非限定的な例は、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン（quinuelidine）、チオモルホリンなどを含む。
【００３２】
用語「アルキレン」は、二価の直鎖または分枝状炭化水素鎖（例えば、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−）を意味する。
【００３３】
用語「アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン」は、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル等を含む。
【００３４】
用語「全身性中毒」または「炎症性ショック」は、毒素の蓄積、または細菌、真菌、またはウイルスの侵入および／または処置による、体での強度の炎症応答を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる「抗病原薬」は、抗細菌、抗真菌、および抗ウイルス活性を有する化合物を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「と共に」は、抗細菌、抗真菌、または抗ウイルス薬のＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストとの共投与を意味する。該薬物およびＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、同時、または混合物として投与され得るか、または連続して投与され得る。Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの連続投与は、該薬物の前、または該薬物の投与後数分または最大約４８時間以内であり得る。好ましくは、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの投与は、約２４時間以内、そしてより好ましくは、約１２時間以内であろう。
【００３７】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞により示される（すなわち、接頭辞Ｃｉ−Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子（これを含む）の部分を示す）。従って、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、１から８個の炭素原子（これを含む）のアルキルを意味する。
【００３８】
本発明の化合物は一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従い、名付けられる。当該技術分野の通常の技術者によく知られている略語が用いられる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、時間（複数形を含む）について「ｈ」、および室温について「ｒｔ」）。
【００３９】
１つの実施態様において、本発明の実施で有効なＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、式（Ｉ）
【化１】
2006515829.tif 000003
［式中、
Ｚは、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、またはＮＲ４Ｒ５であり；それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）−、ＲａＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝ＮＲｂ、または−ＯＰＯ２Ｒａであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−であるか；または、
Ｒ１およびＲ２、およびそれらが結合している原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲｄであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、環中の非ペルオキシドオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、またはアミン（−ＮＲｂ−）から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する、飽和、または部分的に不飽和の単環、二環、または芳香環を形成し；
ここで、Ｒ４およびＲ５を含む任意の環は、１から１４個のＲ６基で置換されており；それぞれのＲ６は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環または複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）−、−ＮＮＲｂ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか、または２個のＲ６基、およびそれらが結合している原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであるか、または；２個のＲ６基は、それらが結合している原子（または複数の原子）と一体となって、炭素環または複素環を形成でき；
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）−、ＲａＳ（＝Ｏ）２−、−ＮＮＲｂ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか；または、ＣＲ４Ｒ５から形成される環が、アリールまたはヘテロアリールであるか、または部分的に不飽和であると、Ｒ３は存在せず；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−であり； 
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環または複素環（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）−、ＲａＣ（＝Ｓ）−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）ｐ−、ＲｂＲｃＮＳ（Ｏ）ｐ−、Ｎ＝ＮＲｂ、および−ＯＰＯ２Ｒａからなる群から選択される１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換基により、炭素上で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）ビシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、または複素環は、必要に応じて部分的に不飽和であり；
それぞれのＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンにより置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；または、Ｒｂ、およびＲｃは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；そして、Ｒｄは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは、０から約８であり、そしてｐは、０から２である］を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（ただし、ＣＲ４Ｒ５は炭素環であり、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個が、水素以外の基であるか、少なくとも１個のＲ６基が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲａＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、またはＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−であり、かつＺがＮＲ４Ｒ５である場合、ｍは少なくとも１である）の化合物の使用を含む。
【００４１】
ラジカル、置換基、および範囲について以下で挙げられる、具体的かつ好ましい意味は、説明のためだけであり、それらは、他の定義された意味、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の意味を除外しない。
【００４２】
Ｒ１の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＡｃである。
Ｒ１の別の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＡｃである。
Ｒ１の別の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−ＮＨ２である。
Ｒ１の別の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。
Ｒ１のより具体的な意味は、水素、または−ＯＨである。
【００４３】
Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している炭素原子の具体的な意味は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。
Ｒ２の具体的な意味は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルである。
Ｒ２の別の具体的な意味は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
Ｒ２の別の具体的な意味は、水素、またはメチルである。
Ｒ２のより具体的な意味は、水素である。
【００４４】
Ｒ３の具体的な意味は、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、またはＮＨＡｃである。
Ｒ３の別の具体的な意味は、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である。
Ｒ３の別の具体的な意味は、水素、ＯＨ、またはＮＨ２である。
Ｒ３のより具体的な意味は、水素、またはＯＨである。
【００４５】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環の具体的な意味は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである。
【００４６】
Ｒ４およびＲ５、およびそれらが結合している原子を含む環のより具体的な意味は、シクロヘキサン、ピペリジン、またはピペラジンである。
【００４７】
Ｒ６の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、またはアリールである。
【００４８】
Ｒ６の別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ＲｂＲｃＮ−、ＲｂＲｃＮＣ（＝Ｏ）−、またはアリールである。
【００４９】
Ｒ６の別の具体的な意味は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）−、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３−、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、またはフェニルである。
【００５０】
Ｒ６の別の具体的な意味は、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。
【００５１】
Ｒ６の別の具体的な意味は、−（ＣＨ２）１−２ＯＲａ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２ＯＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）１−２ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、または−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。
【００５２】
Ｒ６の別の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５３】
Ｒ６の別の具体的な意味は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、またはＲａＣ（＝Ｏ）−である。
【００５４】
Ｒ６の別の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＯ２ＣＨ３−ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５５】
Ｒ６のより具体的な意味は、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｒａ−ＣＯＮＲｂＲｃ、またはＲａＣ（＝Ｏ）−である。
Ｒ４Ｒ５環上で置換されたＲ６基の具体的な数は、１から約４である。
【００５６】
Ｒａ、およびＲｂの具体的な意味は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンである。
【００５７】
Ｒａ、およびＲｂのより具体的な意味は、独立して、水素、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルである。
Ｒａのより具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
Ｒａのより具体的な意味は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
Ｒａのより具体的な意味は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒｂ、およびＲｃの別の具体的な意味は、環である。
【００５８】
Ｒ７の具体的な意味は、水素、アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンである。
Ｒ７の別の具体的な意味は、水素、メチルまたはエチル、フェニル、またはベンジルである。
Ｒ７のより具体的な意味は、Ｈ、またはメチルである。
【００５９】
−Ｎ（Ｒ７）２の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００６０】
−Ｎ（Ｒ７）２の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ペンチルアミノ、またはベンジルアミノである。
Ｎ（Ｒ７）２の具体的な意味は、アミノ、またはメチルアミノである。
【００６１】
Ｘの具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである。
Ｘの別の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである。
Ｘのより具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【００６２】
ｍの具体的な意味は、０、１、または２である。
ｍのより具体的な意味は、０または１である。
【００６３】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環の具体的な例は、
【化２】
2006515829.tif 000004
（ｑは０から１４であり、そしてＲｄは水素である（ただし、ｑが０である場合、Ｒｄは水素ではない））を含む。
【００６４】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環のより具体的な例は、
【化３】
2006515829.tif 000005
を含む。
【００６５】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環の具体的な意味は、２−メチルシクロヘキサン、２，２−ジメチルシクロヘキサン、２−フェニルシクロヘキサン、２−エチルシクロヘキサン、２，２−ジエチルシクロヘキサン、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、３，３−ジメチルシクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサン、４−エチルシクロヘキサン、４−フェニルシクロヘキサン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、４−カルボキシメチルシクロヘキサン、４−カルボキシエチルシクロヘキサン、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、２，４−ジメチルシクロペンタン、４−シクロヘキサンカルボン酸(cyclohexanecarboxyic acid）、４−シクロヘキサンカルボン酸エステル、または４−メチルオキシアルカノイルシクロヘキサンである。
【００６６】
Ｒ４、Ｒ５、およびそれらが結合している原子を含む環のより具体的な意味は、４−ピペリジン、４−ピペリジン−１−カルボン酸、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペリジン−１−カルボン酸、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１，４−ピペラジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１，３−ピペラジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸プロピルエステル、または１−ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００６７】
別の群のＲ４およびＲ５を含む環の具体的な意味は、２−メチルシクロヘキサン、２，２−ジメチルシクロヘキサン、２−フェニルシクロヘキサン、２−エチルシクロヘキサン、２，２−ジエチルシクロヘキサン、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、３，３−ジメチルシクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサン、４−エチルシクロヘキサン、４−フェニルシクロヘキサン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、４−カルボキシメチルシクロヘキサン、４−カルボキシエチルシクロヘキサン、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、２，４−ジメチルシクロペンタン、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−ピペリジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルまたは１−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００６８】
式（Ｉ）の具体的な化合物は、それぞれのＲ７がＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、かつ
Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＺが、４−カルボキシシクロヘキシルであり、ここでＲａが水素であるもの（４）；Ｚが４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルであり、Ｒａがメチルであるもの（５）；Ｒ１とＲ２が一体となってオキソであり、Ｚが４−カルボニルシクロヘキシル基であり、ここでＲａがメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミン、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの（６）である。
【化４】
2006515829.tif 000006
【００６９】
別の群の式（Ｉ）の具体的な化合物は、それぞれのＲ７がＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＺが置換４−（メチレンオキシカルボニル）シクロヘキシル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの（７）；または、Ｒ１とＲ２が一体となってオキソであり、そしてＺが置換（メチレンオキシカルボニル）シクロヘキシル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの（８）である。
【化５】
2006515829.tif 000007
【００７０】
別の群の式（Ｉ）の具体的な化合物は、それぞれのＲ７がＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、そしてＲ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、そしてＺが１−ピペリジル−４−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルであるもの（９）；Ｒ１とＲ２が一体となってオキソであり、そしてＺが１−ピペリジル−４−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルであるもの（１０）；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、そしてＺが４−（メチレンオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピルまたはｔ−ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミンであるもの（１１）；またはＲ１とＲ２が一体となってオキソであり、そしてＺが４−（メチレンオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルであり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピルまたはｔ−ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミンであるもの（１２）；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、そしてＺが４−（メチレンオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシであり、ここでＲａが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１３）；または、Ｒ１とＲ２が一体となってオキソであり、Ｚが４−（メチレンオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシであり、ここでＲａが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１４）である。
【化６】
2006515829.tif 000008
【化７】
2006515829.tif 000009
【００７１】
別の群の式（Ｉ）の具体的な化合物は、それぞれのＲ７がＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、そしてＺが４−ピペリジル−１−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１５）；Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＺが４−ピペリジル−１−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１６）；または、Ｒ１およびＲ２が一体となってオキソであり、そしてＺが４−ピペリジル−１−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１７）である。
【化８】
2006515829.tif 000010
【００７２】
別の群の式（Ｉ）の具体的な化合物は、それぞれのＲ７がＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｚが４−ピペラジン−１−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１８）；または、Ｒ１とＲ２が一体となってオキソであり、Ｚが４−ピペラジン−１−カルボン酸またはエステル基であり、ここでＲａが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルであるもの（１９）である。
【化９】
2006515829.tif 000011
【００７３】
本発明の実施に有効なさらなる化合物は、次の表１、２、３、４、５、６、および７に示される。
表１
【表１】
2006515829.tif 000012
【００７４】
表１の続き
【表２】
2006515829.tif 000013
【００７５】
表２
【表３】
2006515829.tif 000014
【００７６】
表２の続き
【表４】
2006515829.tif 000015
【００７７】
表３
【表５】
2006515829.tif 000016
【００７８】
表４
【表６】
2006515829.tif 000017
【００７９】
表５
【表７】
2006515829.tif 000018
【００８０】
表６
【表８】
2006515829.tif 000019
【００８１】
表７
【表９】
2006515829.tif 000020
【００８２】
表７の続き
【表１０】
2006515829.tif 000021
【００８３】
表７の続き
【表１１】
2006515829.tif 000022
【００８４】
本発明での使用に適した抗細菌薬の例は、アセジアスルホン、アセトスルホン、アミカシン、アモキシシリン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アプラマイシン、アルベカシン、アスポキシリン、アズトレオナム、ブロジモプリム、ブチロシン、カプレオマイシン、カルモナム、セファドロキシル、セファトリジン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフミノクス、セフォジジム、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セフラジン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、コリスチン、シクラシリン、ダプソン、ジアチモスルホン（diathymosulfone）、ジベカシンム（dibekacinm）、エンビオミシンム（enviomycinm）、エピシリン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、グラミシジンＳ、イセパマイシン、カナマイシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、ミクロノミシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ペプロマイシン、ペリマイシンＡ、ポリミキシン、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、リボスタマイシン、リストセチン、シソマイシン、スパルフロキサシン、サクシスルホン（succisulfone）、２−ｐ−スルファニリルアニリノエタノール、４，４’−スルフィニルジアニリン、スルファクリソイジン（sulfachrysoidine）、スルファミドクリソイジン（sulfamidochrysoidine）、スルファニル酸、スルホキソン、テイコプラニン、テトロキソプリム、チアゾスルホン、チゲモナム（tigemonam）、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ツベラクチノマイシン、バンコマイシンなどを含むが、これらに限定されない。好ましい抗生物質は、シプロフロキサシン、およびセフトリアキソンである。
【００８５】
本発明での使用に適した抗真菌（抗酵母）薬の例は、アムホテリシンＢ、アザセリン、カンジシジン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ツベルシジン（tubercidin）などを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明での使用に適した抗ウイルス薬の例は、アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、ファムシクロビル、ホスカビル、ガンシクロビル、インディナビル、ラミブジン、ロピナビル、リトナビルなどを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
別の実施態様において、本発明の実施で有効なＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、式（ＩＩ）
【化１０】
2006515829.tif 000023
［式中、
Ｚは、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり；それぞれのＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し；そして
ここで、Ｒ４およびＲ５を含む環は、−（ＣＨ２）０−６−Ｙにより置換されており；Ｙは、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、またはＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、またはＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；
それぞれのＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンで置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；そしてｍは、０から約６である］を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００８８】
−Ｎ（Ｒ７）２の具体的な意味は、アミノ、モノメチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。
Ｚの具体的な意味は、カルボキシ−または−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−シクロヘキシル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００８９】
Ｒａの具体的な意味は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、すなわち、メチルまたはエチルである。
Ｒｂの具体的な意味は、Ｈ、メチル、またはフェニルである。
Ｒｃの具体的な意味は、Ｈ、メチル、またはフェニルである。
【００９０】
−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−の具体的な意味は、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｘの具体的な意味は、ＣＯ２Ｒａ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルメチル、またはアミドである。
Ｙの具体的な意味は、ＣＯ２Ｒａ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルメチル、またはアミドである。
ｍの具体的な意味は、１である。
【００９１】
式（ＩＩ）を有する、本発明での使用に適した具体的なＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、米国特許番号６，２３２，２９７に記載されたものを含む。式（ＩＩ）の好ましい化合物は、それぞれのＲ７がＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、そしてＺが４−カルボキシシクロヘキシルメチルであるもの（ＤＷＨ−１４６ａ）、Ｚが４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルであるもの（ＤＷＨ−１４６ｅ）、Ｚが４−イソプロピルカルボニルシクロヘキシルメチルであるもの（ＡＢ−１）、Ｚが４−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチルであるもの（ＪＭＲ−１９３）、またはＺが４−ピロリジン−１−カルボニルシクロヘキシルメチルであるもの（ＡＢ−３）を含む。該化合物は以下に示される。
【化１１】
2006515829.tif 000024
【００９２】
式（ＩＩ）を有する、本発明での使用に適した特定のＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、米国特許番号６，２３２，２９７に記載されたものを含む。式（ＩＩ）を有する該化合物は、そこに記載された方法に従い、製造され得る。
【００９３】
別の具体的な群の、本発明の実施で有効なＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストは、
式（ＩＩＩ）
【化１２】
2006515829.tif 000025
［式中、
Ｚ２は、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ３、および−ＮＨ−Ｎ＝Ｒ１７からなる群から選択される基であり；
それぞれのＹ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはフェニルＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１−４−アルキル；
ｂ）１個以上のＣ１−４−アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、または臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基、またはＣ６−１０−アリール基（アリール基は、１個以上のハロゲン（フッ素、塩素、または臭素）、Ｃ１−４−アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−４−アルキル；または
ｃ）Ｃ６−１０−アリール；またはｄ）１個以上のハロゲン（フッ素、塩素、または臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基、またはＣ１−４−アルキル基で置換されているＣ６−１０−アリール、
であり；
Ｒ１３およびＲ１４の１個が、Ｒ１２と同じ意味を有し、そして他が水素であり；そして
Ｒ１７は、式（ｉ）
【化１３】
2006515829.tif 000026
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはＲ１２の任意の意味（ただし、Ｒ１５およびＲ１６は共に水素でない）である）を有する基であり、
Ｘ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ２0、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２（ここで、Ｒ２０は、Ｒ１３と同じ意味を有し、かつＲ２１およびＲ２２は、Ｒ１５およびＲ１６と同じ意味を有するか、またはＲ２１およびＲ２２は共にＨである）であり；
Ｚ３は、次の意味
ａ）必要に応じて、１から３個のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、チオ、ＣＨＯ、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アミノＣ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、またはアミノカルボニルで置換されている、Ｃ６−Ｃ１０アリール；
ｂ）式−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ（式中、ｑは、０、または１から３の整数であり、そしてＨｅｔは、炭素原子または窒素原子により結合された、非ペルオキシド酸素、窒素、または硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて、ベンゾ縮合された５または６員の複素環式芳香環、または非芳香環である）の基；
ｃ）不飽和またはＣ２−Ｃ４アルケニルを必要に応じて含有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）
【化１４】
2006515829.tif 000027
（式中、
Ｒ２３は、水素、メチル、またはフェニルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであるか、またはＲ２３とＲ２４は一体となって、５または６員の炭素環を形成するか、あるいはＲ２５は水素であり、かつＲ２３とＲ２４は一体となって、オキソ基、または対応するアセタール誘導体を形成し；
Ｒ２５は、ＯＨ、ＮＨ２ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノであり；そしてｎは、０、または１から４である）；または
ｅ）１〜２個の二重結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＹ２を必要に応じて含むＣ１−Ｃ１６アルキル；
の１つを有する］を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００９４】
具体的なＣ６−１０−アリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｚ２は、式（ｉｉｉ）
【化１５】
2006515829.tif 000028
（式中、ｎは１〜４の整数、好ましくは、２であり、そしてＡｒは、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、またはメシチル基である）の基である。最も好ましくは、Ａｒは、パラ−トリル基であり、そしてｎは２である。
【００９５】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物において、Ｚ２は、式（ｉｖ）
【化１６】
2006515829.tif 000029
（式中、Ｃｙは、Ｃ３−７−シクロアルキル基、好ましくは、シクロヘキシル、またはＣ１−４アルキル基、好ましくは、イソプロピルである）の基である。
【００９６】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物において、Ｚ２は、式（ｖ）
【化１７】
2006515829.tif 000030
（式中、Ｚ３は、Ｃ３−Ｃ１６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）である）の基である。
【００９７】
式（Ｉ）の該化合物の具体的な例は、以下に示される、
【化１８】
2006515829.tif 000031
【化１９】
2006515829.tif 000032
、ＷＲＣ−０４７０、ＷＲＣ−０４７４［ＳＨＡ  ２１１］、ＷＲＣ−００９０、およびＷＲＣ−００１８を含む（式中、ＣＨ２ＯＨ上のＨは、必要に応じて、エチルアミノカルボニルにより置き換えられ得る）。該具体的な例のうち、ＷＲＣ−０４７４［ＳＨＡ  ２１１］およびＷＲＣ−０４７０が特に好ましい。
【００９８】
該化合物は、Olsson et al.（米国特許番号５，１４０，０１５および５，２７８，１５０）；Cristalli（米国特許番号５，５９３，９７５）；Miyasaka et al.（米国特許番号４，９５６，３４５）；Hutchinson, A. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 47 (1989)；Olsson, R. A. et al., J. Med. Chem., 29, 1683 (1986)；Bridges, A. J. et al., J. Med. Chem., 31, 1282 (1988)；Hutchinson, A. J. et al., J. Med. Chem., 33, 1919 (1990)；Ukeeda, M. et al., J. Med. Chem., 34, 1334 (1991)；Francis, J. E. et al., J. Med. Chem., 34, 2570 (1991)；Yoneyama, F. et al., Eur. J. Pharmacol., 213, 199-204 (1992)；Peet, N. P. et al., J. Med. Chem., 35, 3263 (1992)；およびCristalli, G. et al., J. Med. Chem., 35, 2363 (1992)；（これら全てが、引用により本明細書に取り込まれる）に記載されるように、合成される。
【００９９】
別の実施態様は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ２は、式（ｖｉ）
【化２０】
2006515829.tif 000033
（式中、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ３４とＲ３５は窒素原子と一体となって、非ペルオキシド酸素、窒素（Ｎ（Ｒ１３））、または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、５または６員の複素環である）を有する基である］を有する化合物を含む。好ましくは、Ｒ３４およびＲ３５のうちの１個は水素であり、そして他は、エチル、メチル、またはプロピルである。より好ましくは、Ｒ３４およびＲ３５のうちの１個は、水素であり、そして他は、エチルまたはメチルである。
【０１００】
本発明の２−（ピラゾール−１−イル）アデノシン化合物（Ｚ２は、式（ｖｉ）を有する基である）は、２−クロロ−または２−ヨード−アデノシン誘導体を、式（ｖｉｉ）
【化２１】
2006515829.tif 000034
（式中、Ｒ３４およびＲ３５は、上で定義されたものであり、アミノ基の選択的保護／脱保護が、必要に応じて用いられる）を有する１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド化合物と反応させることにより、製造され得る。本発明の実施で有効な、好ましいピラゾール誘導体は、式
【化２２】
2006515829.tif 000035
を有する化合物である。
【０１０１】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Aldrich Chemical Co.より市販）から出発して、製造され得る。第１の段階において、該酸が、エステル、例えば、メチルまたはエチルエステルに転換される。該エステルは、アミノ分解（例えば、メチルアミドを形成するためのメチルアミン）によりアミドに転換される。ピラゾール−４−カルボキサミドは、式（ＩＩＩ）を有する２−（ピラゾール−１−イル）アデノシン化合物を得るために、強塩基の存在下で、２−ハプロプリン（haplopurine）と反応させる。
【０１０２】
本発明の実施で有効なＡ２Ａアデノシン受容体の別の具体的な群は、一般式（ＩＶ）
【化２３】
2006515829.tif 000036
［式中、Ｚ４は、−ＮＲ２８Ｒ２９であり；
Ｒ２８は、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ２９は、
ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ｂ）１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ３０ＯＯＣ−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（＝Ｏ）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、またはジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノで必要に応じて置換されている）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール；または
ｄ）１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
であり；
それぞれのＹ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そしてＸ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯＯＲ３０、または−ＣＨ２ＯＲ３０であり；
ここで、Ｒ３１およびＲ３２のそれぞれは独立して；水素；Ｃ３−７−シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ３３、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アリールは、１個以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、またはジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル)アミノで必要に応じて置換されている）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール；または１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、アロイル、カルバモイル、またはモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイルを表し；そしてＲ３０およびＲ３３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である］を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１０３】
式（ＩＶ）の１つの実施態様において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１個は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ３０ＯＯＣ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、またはジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノで、必要に応じて置換されている）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１０４】
別の実施態様において、Ｒ３１およびＲ３２の少なくとも１個は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、またはＣ６−１０−アリール（アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ３０ＯＯＣ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、またはジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノで、必要に応じて置換されている）で置換されているＣ１−４−アルキルである。
【０１０５】
別の実施態様において、Ｒ２８およびＲ２9の少なくとも１個は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているＣ６−１０−アリールである。
【０１０６】
別の実施態様において、Ｒ３１およびＲ３２の少なくとも１個は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているＣ６−１０−アリールである。
【０１０７】
好ましい組合せにおいて、Ｒ３１は水素であり、そしてＲ３２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、またはヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。好ましいＲ２８基は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてそれは次に、Ｒ３０Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン（alkyline）−で置換される。
【０１０８】
式（ＩＶ）を有する好ましい化合物は、
【化２４】
2006515829.tif 000037
（式中、Ｒ３０は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである）である。より好ましくは、Ｒ３０基がメチルまたはエチルである、化合物である。最も好ましいＲ３０基は、メチルである。
【０１０９】
本発明の実施で特に有効な２つの化合物は、式
【化２５】
2006515829.tif 000038
（式中、Ｒ３０は水素である（酸、ＣＧＳ２１６８０））、および（式中、Ｒ３０はメチルである（エステル、ＪＲ２１７１））を有する。
【０１１０】
式（ＩＶ）を有する本発明の化合物は、米国特許番号４，９６８，６９７、またはJ. Med. Chem., 33, 1919-1924, (1990)に記載されるように、合成される。
【０１１１】
具体的には、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）の全身性中毒を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１１２】
具体的には、本発明は、細菌、真菌、またはウイルス感染症により引き起こされる炎症、および該感染症の処置、例えば、哺乳類（例えば、ヒト）での細菌またはウイルス細胞の死により引き起こされる炎症を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１１３】
本発明の方法は、タイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）を有する化合物と組合せて投与することも含む。本発明の化合物のタイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ阻害剤との組合せは、免疫細胞の炎症応答において相乗的な減少をもたらす。タイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤の例は、米国特許番号４，１９３，９２６およびＷＯ９２／０７９，７７８、およびMolnar-Kimber, K. L. et al., J. Immunol., 150, 295A (1993)（全て、引用により本明細書に取り込まれる）に記載されるものを含む。
【０１１４】
適当なタイプＩＶ  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、一般式（ＶＩ）
【化２６】
2006515829.tif 000039
（米国特許番号４，１９３，９２６で開示、かつ記載される）（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、同じであるかまたは異なり、そして少なくとも１個が、メチル、複素環、または１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基まはたアミノ基、またはアミノにより置換されている１〜５個の炭素原子のアルキル以外である、最大１８個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである）のラセミ体、および光学活性体４−（ポリアルコキシフェニル）−２−ピロリドンを含む。
【０１１５】
炭化水素Ｒ１８およびＲ１９基の例は、１〜１８個、好ましくは、１〜５個の炭素原子、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル、好ましくは、３〜７個の炭素原子、およびアリール、およびアラルキル、好ましくは、６〜１０個の炭素原子、特に単環の飽和および不飽和、直鎖および分枝状アルキルである。
【０１１６】
ロリプラムは、上記の式に含まれる、適当なタイプＩＶ  ホスホジエステラーゼまたはＰＤＥ阻害剤の例である。ロリプラムは、以下の式
【化２７】
2006515829.tif 000040
を有する。
【０１１７】
化合物が、安定な非毒性酸性または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての該化合物の投与が適している。医薬的に許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適当な無機塩も形成され、これは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む。
【０１１８】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的方法、例えば、アミンの様な十分に塩基性の化合物を生理的に許容される陰イオンを生じる適当な酸と反応させることにより、得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も製造され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、便宜上、該化合物を適当な添加剤と共に含有する、医薬組成物で投与され得る。該医薬組成物は、方法により製造され、そして当該技術分野でよく知られている添加剤を含有し得る。該方法および成分の一般的に認められている概論は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)である。本発明の化合物および組成物は、非経腸（例えば、静脈内、腹腔内、または筋肉注射による）、局所、経口、または直腸投与され得る。
【０１２０】
治療上の経口投与のため、活性化合物は、１種類以上の添加剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形で用いられる。該組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセントは、もちろん変更され、便宜上、所定の単位投薬量剤形の約２から約６０重量％である。該治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるものである。
【０１２１】
錠剤、トローチ剤、ピル剤、およびカプセル剤などは、次の；トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンの様な結合剤；第二リン酸カルシウムの様な賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの様な崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの様な滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームの様な甘味剤、またはウインターグリーン油、またはペパーミント、サクランボ香味剤の様な香味剤を含有する。単位投薬量剤形がカプセル剤である場合、それは、上記種類の原料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールの様な液体担体を含有する。様々な他の原料は、被覆剤として、その他、固体単位投薬量剤形の物理的形態を変更するために存在する。例えば、錠剤、ピル剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、蝋、セラック、または糖などで被覆される。シロップ剤またはエレキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤、およびチェリーまたはオレンジ香味剤の様な香味剤を含有する。もちろん、任意の単位投薬量剤形を製剤するのに用いられる任意の原料は、医薬的に許容され、かつ利用される量で十分に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続性放出製剤および装置に取り込まれる。
【０１２２】
化合物または組成物はまた、静脈内または腹腔内に点滴または注射により投与され得る。活性化合物またはその塩の液剤は、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合して、水中で製造され得る。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中、および油中で製剤され得る。保存および使用の通常条件下で、該製剤は、微生物の成長を防ぐために、保存剤を含有する。
【０１２３】
注射または点滴に適した医薬投薬量剤形は、滅菌済みの注射または点滴用液剤または分散剤の用時製剤に適合され、必要に応じて、リポソームに被覆されている有効成分を含む、滅菌済み水溶液剤または分散剤、または滅菌済み粉剤を含み得る。全ての場合で、最終的な投薬量剤形は、滅菌済み、流動性、かつ製造および保存条件下で安定でなければならない。液体担体またはビークルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤の場合、必要な粒子径の維持、または界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により、もたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、バッファー、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長時間吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物での使用により、もたらされ得る。
【０１２４】
滅菌済み注射用液剤は、必要量の活性化合物を、上記の様々な他の成分と共に適当な溶媒中に取り込み、必要に応じて、次に濾過滅菌することにより、製造され得る。滅菌済み注射用液剤の製剤のための滅菌済み粉剤の場合、製剤の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、既に濾過滅菌済み液剤に存在する、有効成分および任意のさらに所望の成分の粉剤を生じる。
【０１２５】
局所投与のため、本発明の化合物は、そのままの形で適用される（すなわち、それが液体である場合）。しかしながら、一般に、皮膚治療上許容される担体と組合せた組成物または製剤として、それらを皮膚に投与することが望まれるだろう。この場合、化合物は固体であっても、液体であってもよい。
【０１２６】
有効な固体担体は、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの様な微粉化固体を含む。有効な液体担体は、水、アルコールまたはグリコール、または水・アルコール／グリコール混合物を含む。ここで、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けにより、有効レベルで溶解または分散され得る。芳香剤およびさらに抗菌剤の様な添加剤が、性質が所定の使用に最適となるように添加され得る。生じた液体組成物は、吸収性パッドから適用されるか、救急絆および他の包帯を含浸させるために用いられるか、またはポンプ式または噴霧式スプレーを用いて、罹患領域に噴霧され得る。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改良セルロース、または改良鉱物原料の様な増粘剤も、使用者の皮膚に直接的に適用するための塗布用ペースト剤、ゲル剤、軟膏、石けんなどを形成するために、液体担体と共に利用され得る。
【０１２７】
式Ｉの化合物の有効投薬量は、その試験管内活性と動物モデルでの生体内活性を比較することにより、決定され得る。マウスおよび他の動物での有効投薬量のヒトへの外挿方法は、当該技術分野で知られている（例えば、米国特許番号４，９３８，９４９を参照）。
【０１２８】
化合物は、便宜上、単位投薬量剤形（例えば、単位投薬量剤形当たり、有効成分約０．０５ｍｇから約５００ｍｇ、都合良くは、約０．１ｍｇから約２５０ｍｇ、最も都合良くは、約１ｍｇから約１５０ｍｇを含有する）で投与される。所望の用量は、便宜上、単一用量に存在するか、または分割用量として、適当な間隔で、例えば、１日当たり、２、３、４、またはそれ以上の部分用量として投与される。部分用量自体が、例えば、不連続な自由に時間を空けた投与回数にさらに分割されてもい。
【０１２９】
組成物は、便宜上、哺乳類の体重当たり、約０．０１から約１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１から約５０μｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは、約０．１から約１０μｇ／ｋｇの用量レベルで、経口、舌下、経皮、または非経腸投与され得る。
【０１３０】
非経腸投与のため、化合物は、約０．１から１０％、より好ましくは、約０．１から７％の濃度で水溶液に存在する。該液剤は、乳化剤、酸化防止剤、またはバッファーの様な他の成分を含有してもよい。
【０１３１】
本明細書に開示される、化合物および組成物の投与の的確な処方計画は、処置される個々の対象の要求、処置の種類、そしてもちろん、主治医である従事者の判断に当然依存するであろう。
【０１３２】
本発明の実施に有効な化合物の製剤は、２００２年１０月１日付けで出願された、米国特許出願番号１０／２３６，３７９で開示され、そして、一般的に、以下のスキーム１Ａおよび１Ｂで説明されるように製造され得る。出発物質は、該スキームに記載の方法、以下の一般的方法に記載の方法、または有機化学の通常の技術者によく知られた方法により、製造され得る。スキーム１Ａおよびスキーム１Ｂで用いられる変更は、本明細書で定義されるもの、または請求項に記載のものである。
【０１３３】
アルキニルシクロアルカノールの製造は、スキーム１Ａで説明される。適当なシクロアルカノン（ここで、ｊは、０〜５である）溶液を、ＴＨＦの様な溶媒中で製造する。溶媒中の適当なハロゲン化エチニルマグネシウム化合物の溶液を、該シクロアルカノンに添加する。添加後、該溶液を約２０℃で約２０時間攪拌する。出発物質が使い尽くされるまで、反応をＴＬＣによりモニターする。反応を水で終結させ、砂とシリカの層で濾過し、ＥｔＯＡｃの様な溶媒で洗浄し、蒸発させて、生成物を得る。典型的には、２つの生成物を形成する。これは、アルキン（ここで、ｍは上で定義されたものであり、かつｍ１とｍ２の合計が、０から約７である）のケトンへのアキシャル／エクアトリアル付加により形成される異性体である。該化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得る。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様に従い、Ａ２ＡＡＲアゴニストを含む組成物が、敗血性ショックおよび全身性炎症性反応症候群を処置するために患者に投与される。本明細書で用いられる用語「処置する」は、特定の疾患または状態の予防、または特定の疾患または状態と関係する症状の緩和、および／または該症状の予防または排除を含む。１つの実施態様において、敗血性ショックまたは全身性炎症性反応症候群を処置する方法が提供され、これは、Ａ２ＡＡＲアゴニストが、炎症を低減させるため、および敗血性ショックまたは全身性炎症性反応症候群に罹患している患者の生存率を改善するため、患者に投与されるものである。１つの実施態様において、Ａ２ＡＡＲアゴニストは、ＡＴＬ１４６ｅ、ＡＢ−１、ＡＢ−３、およびＪＲ−３２１３からなる群から選択される。
【０１３５】
スキーム１Ａ
アルキン前駆体の一般的合成経路
【化２８】
2006515829.tif 000041
【０１３６】
２−アルキニルアデノシンの製造は、スキーム１Ｂで説明される。窒素下で火炎乾燥丸底容器に、５−（６−アミノ−２−ヨード−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＮＥＣＡ  ２−ヨードアデノシン）、およびＤＭＦの様な溶媒を入れる。適当なアルキン、続いて、アセトニトリルおよびＴＥＡを添加する（溶媒は脱気されている）。適当なアルキンを、アセトニトリル中に、次に、ＴＥＡ、５ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＣｕＩを添加する。該溶液を室温で約２４時間攪拌し、完結するまで、ＨＰＬＣによりモニターする。この時点で反応が完結していないなら、さらに触媒、ＣｕＩ、およびＴＥＡを添加する。反応完結後、溶媒を高真空下で除去し、残渣を少量のＤＭＦにとる。該生成物を製造的シリカＴＬＣを用いて単離する。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１３７】
スキーム１Ｂ
２−アルキニル−アデノシンの合成の一般的結合スキーム
【化２９】
2006515829.tif 000042
【０１３８】
次の略語が本明細書で用いられる。
【表１２】
2006515829.tif 000043
【０１３９】
【表１３】
2006515829.tif 000044
【０１４０】
全ての融点を、Thomas Hooverキャピラリー融点測定装置で測定した（未補正）。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を、３００ＭＨｚのＧＥ分光光度計で記録した。化学的シフト値を、テトラメチルシランと比較してｐｐｍ（１００万分の１）で表す。データ記録については、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、そしてｍ＝マルチプレットとする。質量分析を、FinniganＬｃＱクラシックで測定した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データは、質量分析ナブラスカセンターによりもたらされた。分析的ＨＰＬＣを、室温で操作する、WatersシンメトリーＣ８（２．１×１５０ｍｍ）を有するWaters２６９０セパレーションモジュールで処理した。化合物を、２００μｌ／分で、０．５％  酢酸を含有する、アセトニトリル：水（７０：３０）で溶出し、Waters４８６調節可能検出器を用いて、２１４ｎｍでＵＶ検出した。製造的ＨＰＬＣを、室温で操作する、シム−パックＶＰ−ＯＤＳ  Ｃ１８（２０×１００ｍｍ）カラムを有する島津製作所のディスカバリーＨＰＬＣ上で行った。化合物を、３０ｍｌ／分で、水（０．１％  ＴＦＡ含有）からメタノールへの勾配２０〜８０％により１５分かけて溶出し、ＳＰＤ１０Ａ  ＶＰ調節可能検出器を用いて、２１４ｎｍでＵＶ検出した。ここで存在する最終化合物全てを、ＨＰＬＣにより、９８％以上純粋であると決定した。フラッシュクロマトグラフィーを、Silicyle６０Ａゲル（２３０〜４００メッシュ）上、または再利用可能なクロマトグラフィーカラムおよびシステム（RT Scientific, Manchester NHより）を用いて行った。分析的薄層クロマトグラフィーを、MerckのKieselgel６０  Ｆ２５４アルミニウムシートで行った。製造的薄層クロマトグラフィーを、シリカゲルを有する１０００ミクロンのAnaltech  Uniplateを用いて、行った。特に記載されない限り、全反応を、窒素雰囲気下、火炎乾燥ガラス器具中で行った。
【０１４１】
一般的方法１：アルキニルシクロヘキサノールの製造
【化３０】
2006515829.tif 000045
ＴＨＦ約５０ｍｌ中の適当なシクロヘキサノン約１０ｍｍｏｌ溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍの臭化エチニルマグネシウム約６０ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を添加する。該溶液を約２０℃で約２０時間攪拌する。ＴＬＣによりモニターし、出発物質を使い尽くした後、反応を水約５ｍｌで終結させ、砂とシリカの層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして蒸発させて、黄色油を得る。通常、該油は、バリンで可視化する２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのＴＬＣ上に２つのスポットを含有していた。通常、該２つの生成物は、ケトンへのアルキンのアキシャル／エクアトリアル付加により形成される、異なる異性体である。該化合物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明油または白色固体を収率約５０〜８０％で得る。
【０１４２】
一般的方法２：プロパルギルピペラジン（piperadine）／ピペラジンの製造
【化３１】
2006515829.tif 000046
アセトニトリル約２０ｍｌ中の適当なピペラジン／ピペラジン（piperadine）（約１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化プロパルギル（８０％  トルエン中で安定化）約１２．０ｍｍｏｌ、および無水炭酸カリウム約５０．０ｍｍｏｌを添加する。該反応混合物を濾過し、蒸発させ、乾燥させる。残渣をジクロロメタン／水約５０ｍｌにとり、有機相を取り除く。水相を、さらにジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得る。これをカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
【０１４３】
一般的方法３：修飾ピペラジン（piperadine）／ピペラジンの製造
【化３２】
2006515829.tif 000047
適当なＢｏｃ保護ピペラジン／ピペラジン（piperadine）約１００ｍｇに、精製ＴＦＡ２〜４ｍｌを添加する。該溶液を６時間攪拌する。ＴＦＡを減圧下で除去し、黄色油を得る。該油を、ジクロロメタン約１０ｍｌにとり、これに１０倍量を超えるＴＥＡ、および適当な塩化アシル３当量を添加する。該黄色溶液を室温で約１２時間攪拌し、その後、溶媒を除去し、生成物を、１．１×３０ｃｍ、１４ｇのカラム（Robert Thompson Scientificより）を用いて、５％〜３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで精製する。
【０１４４】
一般的方法４：２−ＡＡｓ（２−アルキニルアデノシン）の製造
【化３３】
2006515829.tif 000048
窒素下の火炎乾燥２５ｍｌ丸底容器に、５−（６−アミノ−２−ヨード−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（２−ヨードアデノシン）（約４０ｍｇ）（Ｘ＝ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）を入れ、ＤＭＦ約２ｍｌに溶解する。次に、適当なアルキン（約０．１ｍｌ）、続いて、アセトニトリル約４ｍｌ、およびＴＥＡ約０．１ｍｌを添加する。３種類の溶媒全てを少なくとも２４時間窒素で脱気した。該溶液に、５ｍｏｌ％  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、および６ｍｏｌ％  ヨウ化銅を添加する。黄色がかった溶液を室温で２４時間攪拌するか、またはＨＰＬＣにより完結するまで攪拌する。反応がこの時点で完結していないと、さらに触媒、ＣｕＩ、およびＴＥＡを添加する。反応完結後、溶媒を高真空下で除去し、赤色／黒色残渣を少量のＤＭＦ中にとる。該溶液を、製造的シリカＴＬＣプレート（Analtech１０００ミクロン、２０ｃｍ×２０ｃｍ）に添加し、まず４０％  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１２０ｍｌ、次に、ＭｅＯＨ４０ｍｌを添加して溶出する。プレートの中央付近のＵＶ活性バンド（通常、黄色）を集め、２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍｌ）でゆっくりと洗浄し、濃縮する。次に、該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１４５】
製造例１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−オキソヒドロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．２）
【化３４】
2006515829.tif 000049
乾燥グアノシン（６．１）１１３ｇ（０．４ｍｏｌ）、無水酢酸（２４０ｍｌ、２．５ｍｏｌ）、乾燥ピリジン（１２０ｍｌ）、および乾燥ＤＭＦ（３２０ｍｌ）の懸濁液を、温度が８０℃を超えないように７５℃で、３．７５時間加熱した。次に、透明な溶液を３Ｌのエレンマイヤーフラスコに移し、２−プロパノールで満たした。該溶液を室温まで冷却すると、結晶化が始まり、これを４℃で一晩進めた。白色固体を濾取し、２−プロパノールで洗浄し、２−プロパノールから再結晶させ、６．２（９６％）を得た。
1H NMR (300 Mhz, CDCl3)   8.20 (s, 1H, H-8), 6.17 (d, J = 5.41 Hz, 1 H, H-1 ) 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2 ), 5.56 (t, J = 5.0, H-3 ), 4.41 (m, 3H, H-4,5 ), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac).
13C NMR (300 MHz, CD3OD)   171.0, 170.3, 1702, 157.7, 154.8, 152.4, 136.7, 117.7, 85.5, 80.4, 73.0, 71.3, 64.0, 31.3, 21.2, 21.0.
【０１４６】
製造例２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．３）
【化３５】
2006515829.tif 000050
１Ｌのフラスコに、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−オキソヒドロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．２）８０ｇ（０．１９５ｍｏｌ）、塩化テトラメチルアンモニウム（４４ｇ、０．４ｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４００ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５ｍｌ）を入れる。該フラスコを氷塩浴に置き、２℃に冷却した。該溶液にＰＯＣｌ３（１０７ｍｌ、１．１５ｍｏｌ）を、温度が５℃以下に維持される速度で滴下した（４５分）。次に、該フラスコを氷浴から取り出し、冷却器を取り付け、油浴に入れ、１０分間還流した。該溶液は赤色／褐色に変化した。溶媒を減圧下で除去し、油状残渣を得た。これを、氷１０００ｇおよびＣＨＣｌ３４００ｍｌを含有するビーカーに移し、１．５時間攪拌し、残存するＰＯＣｌ３を分解した。有機相を除去し、そして水相をＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相と一緒に集めた。集めた有機相を、水５０ｍｌで再び抽出し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３２００ｍｌと共に攪拌した。有機相を、水性抽出物が中性となるまで、ＮａＨＣＯ３でさらに抽出した（２回）。有機相を最後に塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で１６時間乾燥させた。該溶液に２−プロパノール８００ｍｌを添加し、その後、該溶液を減圧下で濃縮した。油状固体に２−プロパノール２００ｍｌを添加し、該溶液を一晩冷蔵庫にいれた。結晶生成物を濾取し、洗浄し、そして一晩乾燥させて、６．３（７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)   8.31 (s, 1H, H-8), 7.00 (s, 2H,NH2) 6.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H-1 ), 5.83 (t, J = 6.16 Hz, 1H, H-2 ), 5.67 (m, 1H, H-3 ), 4.29 (m, 3H, H-4,5 ), 2.07 (s, 3H, Ac), 1.99 (s, 3H, Ac), 1.98 (s, 3H, Ac).
13C NMR (300 MHz, CD3OD)   171.0, 170.4, 170.2, 160.8, 154.6, 150.8, 142.2, 124.5, 85.8, 80.6, 72.8, 71.2, 63.9, 21.4, 21.3, 21.1.
【０１４７】
製造例３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．４）
【化３６】
2006515829.tif 000051
亜硝酸イソアミル（５ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．３）５．１２ｇ（１２ｍｍｏｌ）、Ｉ２（３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｉ２（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を還流しながら４５分間加熱し、次に、室温まで冷却した。該溶液に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３１００ｍｌを添加した。該段階で赤みを取り除いた。水相をクロロホルムで３回抽出し、これを集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次に、生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９８：２）を用いてシリカゲルカラムで精製し、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．４）（８０％  ＥｔＯＨより結晶化）を集めた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)   8.20 (s, 1H H-8), 6.17 (d, J  = 5.41 Hz, 1H, H-1 ), 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2 ), 5.56 (t, J = 5.40 Hz, 1H, H-3 ), 4.38 (m, 3H, H-4,5 ), 2.14 (s, 1H, Ac), 2.11 (s, 1H, Ac), 2.10 (s, 1H, Ac).
【０１４８】
製造例４：（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（６．５）
【化３７】
2006515829.tif 000052
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］酢酸メチル（６．４）６．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、−７８℃の液体ＮＨ３１００ｍｌを添加し、該溶液を６時間攪拌した。その後、一晩で室温まで戻し、同時にＮＨ３を蒸発させ、褐色油を得た。該生成物を、熱イソプロパノールから結晶化し、６．５（８０％）を得た。融点１４３〜１４５℃  r.f.＝０．６（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中）
1H NMR (300 MHz, DMSO d6)   8.24 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.75 (d, J = 6.16, 1H), 5.42 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.62 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.39 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.37 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.54 (m, 2H).
【０１４９】
製造例５：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル］メタン−１−オール（６．６）
【化３８】
2006515829.tif 000053
アセトン１００ｍｌ中の（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（６．６）２．０ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸９．６ｇ、およびジメトキシプロパン５ｍｌを添加した。該反応物を室温で１時間攪拌した。固体ＮａＨＣＯ３１５ｇを該溶液に添加した。該懸濁液をさらに３時間攪拌した。残渣を濾去し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次に、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９９）によるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行い、固体として６．６（７２％）を得た。融点１８５〜１８７℃
1H NMR (300 MHz, DMSO d6)   8.22 (s, 1H, H-8), 7.69 (s, 2H),NH2), 6.00 (d, J = 2.70 Hz, 1H, H-1 ), 5.21 (m, 1H, H-2 ), 5.07 (bs, 1H, OH), 4.88 (m, 1H, H-3 ), 4.13 (m, 1H, H-4 ), 3.47 (m, 2H, H-5 ), 1.49 and 1.28 (s, 3H, C(CH3)2).
【０１５０】
製造例６：（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（６．７）
【化３９】
2006515829.tif 000054
Ｈ２Ｏ２００ｍｌ中の［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル］メタン−１−オール（６．６）１．６ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＫＯＨ０．６０ｇを添加し、Ｈ２Ｏ５０ｍｌ中のＫＭｎＯ４１．７０ｇ（１０．８ｍｍｌ）溶液を滴下した。該混合物を暗所に室温で２〜４日間置いた。次に、該反応混合物を５〜１０℃に冷却し、水１６ｍｌ中の３０％  Ｈ２Ｏ２４０ｍｌの溶液で脱色した。この際、温度を、氷塩浴を用いて１０℃以下に維持した。該混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して約１０ｍｌとし、次に、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。生じた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥後、白色固体として６．７（７０％）を得た。融点１８７〜１９０℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)   8.11 (s, 1H, H-8), 7.62 (s, 2H,NH2), 7.46 (s, 1H, COOH), 6.22 (s, 1H, H-1 ), 5.42 (d, J = 5.71 Hz, 1H, H-2 ), 5.34 (d, J = 6.16 Hz, 1H, H-3 ), 4.63 (s, 1H, H-4 ), 1.46 and 1.30 (s, 3H, C(CH3)2).
【０１５１】
製造例７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸（６．８）
【化４０】
2006515829.tif 000055
５０％  ＨＣＯＯＨ８０ｍｌ中の（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（６．７）１．７２ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で１．５時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏに溶解し、溶媒を再び蒸発させた。残渣のギ酸臭がなくなるまで、該工程を繰り返した。水からの再結晶により、白色固体として６．８  １．３３ｇ（８５％）を得た。融点２２１〜２２３℃（ｄｅｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)   8.31 (s, 1H, H-8), 7.68 (s, 2H,NH2), 5.90 (d, J = 6.55 Hz, 1H, H-1 ), 4.42 (m, 1H, H-2 ), 4.35 ( d, J = 2.31 Hz, 1H, H-4 ), 4.22 (m, 1H, H-3 ).
【０１５２】
製造例８：[（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド（６．９）
【化４１】
2006515829.tif 000056
無水エタノール１５０ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸（６．８）１．２９ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）攪拌溶液に、氷冷ＳＯＣｌ２１．１５ｍｌを滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８にした。該混合物を濾過し、次に、該濾液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。これを乾燥させ、次に、乾燥エチルアミン２０ｍｌに溶解し、−２０℃で３時間、次に室温で一晩置いた。該反応混合物を無水エタノールで希釈し、沈殿生成物を濾取し、乾燥エーテルで洗浄し、純粋固体として６．９  ５３０ｍｇ（７２％）を得た。融点２３２〜２３４℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)   8.34 (s, 1H, H-8), 8.12 (t, 1H, NH), 7.73 (s, 2H,NH2), 5.85, (d, J = 6.93 Hz, 1H, H-1 ), 4.54 (m, 1H, H-2 ), 4.25 (d, J = 1.92 Hz, 1H, H-4 ), 4.13 (m, 1H, H-3 ), 3.28 (m, 2H, CH2CH3), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3).
【０１５３】
製造例９：［４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］メタノール（８３）
【化４２】
2006515829.tif 000057
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の７９（４．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍｌのフラスコに、ＴＢＤＭＳＣｌ（３．５６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．７９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を２５℃で１６時間攪拌し、その後、飽和ＬｉＢｒ水溶液（５０ｍｌ）を添加し、該反応液をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。エーテル相を集め、ＬｉＢｒ（２×３５ｍｌ）で再び抽出した。エーテル相は透明となった。次に、該エーテル相を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル（１：２）で溶出し、均一な油として８３（３．８０ｇ、６２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.95-1.72 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.03-0.89 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H)；
13C NMR (CDCl3) δ 69.2, 69.1, 41.2, 41.1, 29.5, 26.5, 18.9,  4.8；
APCI m/z (相対強度) 259 (MH+, 100).
【０１５４】
製造例１０：トルエン−４−スルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル（８４）
【化４３】
2006515829.tif 000058
ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の８３（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍｌのフラスコに、塩化トシル（３．２６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を２５℃で１４時間攪拌し、その後、反応物を真空下で濃縮し、湿潤白色固体を得た。該固体にエーテル（５０ｍｌ）を添加し、該固体を濾取し、続いて、さらにエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を集め、真空下で濃縮し、透明な油を得た。これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル（１：４）で溶出し、白色固体として８４（４．５ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.7, 2 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 3,81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.2, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.95-1.72 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.03-0.89 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H)；
13C NMR (CDCl3) δ 145.1, 133.7, 130.3, 128.4, 75.8, 68.9, 40.7, 38.0, 29.1, 26.5, 22.1, 18.9,  4.9；
APCI m/z (相対強度) 413 (MH+, 100).
【０１５５】
製造例１１：（４−プロパ−２−イニル−シクロヘキシル）−メタノール（８６）
【化４４】
2006515829.tif 000059
ガス注入口管およびドライアイス冷却器を備えた、２５０ｍｌの３頚フラスコを−７８℃に冷却し、液体アンモニア（４０ｍｌ）を入れた。該反応混合物にリチウムワイヤー（６００ｍｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を加え、深青色溶液を得た。該混合物を１時間攪拌した。リチウム全てが反応するまで、炭乾燥管を通したアセチレンを該アンモニアに添加した。該溶液が無色となったときに、アセチレンの流入を止め、アセチレン注入管および冷却器を取りはずし、そして該フラスコに温度計を取り付けた。ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を添加し、混合物が３０℃となるまで、アンモニアを加温水浴で蒸発させた。該溶液が発泡しなくなるまで、溶液をこの温度で２時間攪拌した。該混合物を５℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の化合物８４（１１．２５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を５℃に維持した。該混合物を５℃で０．５時間攪拌した。次に、溶液を室温まで徐々に温め、さらに１８時間攪拌した。褐色／黒色反応混合物を氷（３００ｇ）にゆっくり注ぎ、エーテル（４×１００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮し、黄色油を得た。次に、該油をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ水和物（１１．２０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の添加により、褐色がかった色に変化させた。該溶液を、Ｎ２雰囲気下で２４時間攪拌した。攪拌後、反応を水（２００ｍｌ）で終結させ、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。該エーテル抽出物を合併し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル（１：１）で溶出し、黄色油として８６（３．９１ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.45 (d, J = 6.2, 2 H), 2.10 (d, J = 6.2, 2 H), 1.9 (s, 1 H), 1.94-1.69 (m, 4 H), 1.52-1.34 (m, 2 H), 1.16-0.83 (m, 4 H)；
13C NMR (CDCl3) δ 83.8, 69.5, 69.0, 40.8, 37.7, 32.3, 29.7, 26.5.
【０１５６】
製造例１２：（４−プロパ−２−イニルシクロヘキシル）酢酸メチル（８７）
【化４５】
2006515829.tif 000060
ＤＭＦ６ｍｌ中の８６  ９６０ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン０．６２ｍｌ（７．５７ｍｍｏｌ）および無水酢酸０．７８ｍｌ（８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。１６時間後に出発物質はまだ残っていた。該反応混合物を７５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油を得た。これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル（１：３）で溶出し、油として８７  １．１２ｇ（９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ3.87 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.63-1.36 (m, 2 H), 1.12-0.90 (m, 4 H)；
13C NMR (CDCl3) δ 171.7, 83.7, 69.9, 69.6, 37.4, 37.3, 32.1, 29.7, 26.5, 21.4；
APCI m/z (相対強度) 195 (M+, 30), 153 (M+, 70), 135 (M+, 100).
【０１５７】
製造例１３；４−プロパ−２−イニル−シクロヘキサンカルボン酸（８８）
【化４６】
2006515829.tif 000061
１．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（２．６ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）中の三酸化クロミウム溶液を５℃に冷却し、アセトン（１５ｍｌ）中の８６（２８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。イソプロパノール（４ｍｌ）を緑色／黒色溶液に添加すると、１時間後、淡青色に変化した。水（１５ｍｌ）を添加後、該溶液をＣＨＣｌ３（６×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、真空下で濃縮し、白色固体を得た。該固体をエーテル（５０ｍｌ）の溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出した。塩基性抽出物を集め、１０％  ＨＣｌで酸性とし、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。エーテル相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固体を得た。該生成物をアセトン／水から再結晶し、白色針状固体として８８（２２２ｍｇ、７３％）を得た。融点８４〜８５℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 2.07-2.03 (m, 2 H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 3 H), 1.13-1.01 (m, 2 H)；
13C NMR (CDCl3) δ 182.5, 83.8, 69.6, 40.7, 37.7, 32.3, 29.6, 26.5；
APCI m/z (相対強度) 165 (M-, 100).
【０１５８】
製造例１４：メチル４−プロパ−２−イニルシクロヘキサンカルボン酸塩（８９）
【化４７】
2006515829.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（７：３）（１０ｍｌ）中の８８（２４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ）（０．９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を０．２ｍｌ等量ずつ、黄色が残るまで添加した。反応物を室温でさらに０．２５時間攪拌した。攪拌後、溶液が無色となるまで、氷酢酸を滴下した。該反応物を真空下で濃縮し、油を得た。これを、エーテル：石油エーテル（１：９）を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、透明な油として８９（２１０ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.49-1.31 (m, 3 H), 1.10-0.93 (m, 2 H)；
13C NMR (CDCl3) δ 176.7, 83.3, 69.8, 51.9, 43.4, 36.7, 31.9, 29.2, 26.3；
APCI m/z (相対強度) 181 (MH+, 100).
【０１５９】
製造例１５：トランス［４−（１−プロパルギル）シクロヘキシルメチル］メチル炭酸塩（９０）
【化４８】
2006515829.tif 000063
収量：３４５ｍｇ（８１％）
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07, 1.40-1.52, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.96 (d, -C6H10CH2O-).
【０１６０】
製造例１６：トランス［４−（１−プロパルギル）シクロヘキシルメチル］ｉｓｏ−ブチル炭酸塩（９１）
【化４９】
2006515829.tif 000064
収量：４３３ｍｇ（８３％）
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 0.98-1.09, 1.40-1.51, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.94-2.04 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.91, 3.95 (2 x d, 4H, -OCH2CH(CH3)2, -C6H10CH2O- ).
【０１６１】
製造例１７：トランス［４−（１−プロパルギル）シクロヘキシルメチル］ベンジル炭酸塩（９２）
【化５０】
2006515829.tif 000065
収量：３４０ｍｇ（６９％）
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.08, 1.40-1.49, 1.55-1.69, 1.77-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.98 (d, -C6H10CH2O-), 5.15 (s, 2H, -OCH2Ph), 7.33-7.40 (m, 5H, Ar).
【０１６２】
製造例１８：４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３２１５）
【化５１】
2006515829.tif 000066
クロロホルム５０ｍｌ中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール５．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。ピリジン５．６ｍｌ（６９．６ｍｍｏｌ）中の塩化トルエンスルホニル５．７５ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を窒素下で２４時間攪拌した。標準的後処理およびクロマトグラフィー精製により、表題化合物を得た。収量：６．０ｇ
【０１６３】
製造例１９：（Ｒ）−１−エチニル−（Ｒ）−３−メチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３２１７Ａ）、（Ｓ）−１−エチニル−（Ｒ）−３−メチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３２１７Ｂ）
【化５２】
2006515829.tif 000067
ＴＨＦ５０ｍｌ中の（Ｒ）−（＋）−３−メチル−シクロヘキサノン１．０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  臭化エチニルマグネシウム５４ｍｌ（２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を２０℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣによる分析は、出発物質が使い尽くされたことを示した。反応を水５ｍｌで終結させ、砂とシリカの層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色油１．１５ｇを得た。これは、バニリンで可視化すると、２つのスポット（r.f.＝０．３３（少量、ＪＲ３２１７Ａ）および０．２５（主要、ＪＲ３２１７Ｂ）２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）を含有していた。該化合物を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（シリカ２２５ｍｌ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＪＲ３２１７ＡおよびＪＲ３２１７Ｂを得た。
【０１６４】
製造例２０：１−プロパ−２−イニル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＪＲ３２４９）
【化５３】
2006515829.tif 000068
ピペコリン酸メチル塩酸塩４．０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的方法２に従い、表題化合物を製造した。
【０１６５】
製造例２１：１−プロパ−２−イニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（ＪＲ３２４５）
【化５４】
2006515829.tif 000069
ジクロロメタン１００ｍｌ中のイソニペコチン酸メチル３．５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ、３．３０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．５当量、３６．６ｍｍｏｌ、５．１ｍｌ）、臭化プロパルギル（３．０当量、７３．２ｍｍｏｌ、６．５ｍｌ）を添加し、室温で３６時間おいた。該反応を水３５ｍｌで終結させ、透明溶液を得た。該溶液をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、黄色油を得た。r.f.（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２６は、バニリンで淡白色に染まり、出発物質のr.f.０．０５は、バニリンで黄色に染まる。抽出後の生成物は純粋であると思われた。
【０１６６】
製造例２２：１−プロパ−−２−イニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２７１）
【化５５】
2006515829.tif 000070
イソニペコチン酸エチル２．０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）から出発し、一般的方法２に従い、表題化合物を製造した。
【０１６７】
製造例２３：４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３２７５）
【化５６】
2006515829.tif 000071
アセトニトリル６０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジン−カルボン酸塩１０．０ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）溶液に、臭化プロパルギル５．２０ｍｌ（６０．４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム３７．９ｇ（２７４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３６時間攪拌後、さらに、臭化プロパルギル１．５ｍｌを添加した。残渣を蒸発させ、乾燥させた。ジクロロメタン５０ｍｌ、および水５０ｍｌを添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させ、褐色油を得た。該油をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、ＲＴ  Scientificシステムにより精製し、黄色油５．５ｇ（４６％）を得た。これはおいておくと、最終的に結晶となった。
【０１６８】
製造例２４：４−シアノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２８７）
【化５７】
2006515829.tif 000072
ＣＨ３ＣＮ２５ｍｌ中のＮ−ピペラジンカルボン酸エチル３ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロアセトニトリル１．５７ｇ（１．３２ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３・１１／２Ｈ２Ｏ１５．６ｇ（９５ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を室温で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣ（３５％  酢酸エチル/ヘキサン、生成物のr.f.＝０．３８体、出発物質のr.f.＝０．０２）を用いて分析した。該分析は、反応が完結したことを示した。黄金色溶液を蒸発させ、乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０１６９】
製造例２５：５−プロパ−２−イニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ４０１３）
【化５８】
2006515829.tif 000073
２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）から出発し、一般的方法２に従い、表題化合物を製造した。
【０１７０】
製造例２６：１−シクロヘキシル−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン（ＪＲ４０１９）
【化５９】
2006515829.tif 000074
１−シクロヘキシルピペラジン３g（１７．９ｍｍｏｌ）から出発し、一般的方法２に従い、表題化合物を製造した。
【０１７１】
製造例２７：１−プロパ−２−イニル−ピペラジン（ＪＲ４０２９）
【化６０】
2006515829.tif 000075
窒素下の火炎乾燥２５ｍｌ丸底フラスコに、４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１ｇを添加した。該固体に９８％  ＴＦＡ５ｍｌを１ｍｌに分けて添加した。該溶液はワインレッドに変化し、発泡し、かつ発煙した。該活動が静まった後、ＴＦＡをさらに添加した。３回目のＴＦＡを添加した後は、わずかな発泡のみが生じた。該溶液を窒素下、室温でさらに１時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、濃厚な赤いシロップ様の生成物を得た。予定収量の１．１６ｇであった。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに懸濁し、さらに精製することなく直ちに用いて、化合物ＪＲ４０３１、ＪＲ４０３３、およびＪＲ４０３５を製造した。
【０１７２】
製造例２８：４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル（ＪＲ４０３１）
【化６１】
2006515829.tif 000076
ＪＲ４０２９  ３８５ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）から出発し、メチルクロロホルメートを用いて、一般的方法３に従い、表題化合物を製造した。
【０１７３】
製造例２９：４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（ＪＲ４０３５）
【化６２】
2006515829.tif 000077
ＪＲ４０２９  ３８５ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）から出発し、イソブチルクロロホルメートを用いて、一般的方法３に従い、表題化合物を製造した。
【０１７４】
製造例３０：３，３−ジメチル−１−（４−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−イル）−１−オン（ＪＲ４０４１）
【化６３】
2006515829.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３２５７）から出発し、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル塩化物を用いて、一般的方法３に従い、表題化合物を製造する。
【０１７５】
製造例３１：１−（４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（ＪＲ４０４３）
【化６４】
2006515829.tif 000079
ＪＲ４０２９  ３８５ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）から出発し、塩化アセチルを用いて、一般的方法３に従い、表題化合物を製造した。
【０１７６】
製造例３２：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2006515829.tif 000080
水１５０ｍｌ中のピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）溶液を調製した。ＴＨＦ４０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１６．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗により０℃で滴下した。反応物を３０分かけて徐々に室温まで温め、さらに４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相をエーテル５０ｍｌで抽出した。次に、水相を１０％  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体としてＪＲ３１８３  １７．２ｇ（９７％）を得た。r.f.＝０．２（バニリンで染色した、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
1H NMR (CDCl3) δ 11.83 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 11.8, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 12.9hz, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
13C NMR (CDCl3) δ 180.0, 154.8, 79.8, 42.9, 40.8, 28.3, 27.7.
APCI m/z (相対強度) M- 228.2 (100).
【０１７７】
製造例３３：
本明細書に記載の一般的方法１、および適当な出発物質を用いて、次の中間化合物を製造する。
（Ｒ）−１−エチニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３２５５Ａ）、（Ｓ）−１−エチニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３２５５Ｂ）
【化６６】
2006515829.tif 000081
【０１７８】
トルエン−４−スルホン酸４−プロパ−２−イニル−シクロヘキシルメチルエステル（ＪＲ３０７７）
【化６７】
2006515829.tif 000082
【０１７９】
１−エチル−４−プロパ−２−イニル−シクロヘキサン（ＪＲ３０８３）
【化６８】
2006515829.tif 000083
【０１８０】
１−（４−プロパ−２−イニル−シクロヘキシル）エタノン（ＪＲ３１１５）
【化６９】
2006515829.tif 000084
【０１８１】
１，１−ジシクロヘキシル−プロパ−２−イン−１−オール（ＪＲ３１２７）
【化７０】
2006515829.tif 000085
【０１８２】
１−シクロヘキシル−プロパ−２−イン−１−オール（ＪＲ３１２９）
【化７１】
2006515829.tif 000086
【０１８３】
４−エチル−１−エチニル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１４３）
【化７２】
2006515829.tif 000087
【０１８４】
１−エチニル−３−メチル−シクロヘキサノール
【化７３】
2006515829.tif 000088
【０１８５】
１−エチニル−３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１５１）
【化７４】
2006515829.tif 000089
【０１８６】
１−エチニル−４−フェニル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１５３）
【化７５】
2006515829.tif 000090
【０１８７】
１−エチニル−２−メチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１６７Ｂ）
【化７６】
2006515829.tif 000091
【０１８８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチニル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１９１）
【化７７】
2006515829.tif 000092
【０１８９】
１−エチニル−３，３−ジメチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１９３）
【化７８】
2006515829.tif 000093
【０１９０】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（ＪＲ３１９５）
【化７９】
2006515829.tif 000094
【０１９１】
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３１９９）
【化８０】
2006515829.tif 000095
【０１９２】
４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２１１）
【化８１】
2006515829.tif 000096
【０１９３】
４−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３２５７）
【化８２】
2006515829.tif 000097
【０１９４】
４−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２６７Ｂ）
【化８３】
2006515829.tif 000098
【０１９５】
２−（４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン（ＪＲ３２７７）
【化８４】
2006515829.tif 000099
【０１９６】
１−（４−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−イル）エタノン（ＪＲ４０３７）
【化８５】
2006515829.tif 000100
【０１９７】
２，２−ジメチル−１−（４−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（ＪＲ４０３９）
【化８６】
2006515829.tif 000101
【０１９８】
実施例１：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−シクロヘキサンカルボン酸（１０９）
【化８７】
2006515829.tif 000102
１１０とＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ５当量との６時間の反応により、白色固体として１０９（７ｍｇ、７２％）を得た。これを、逆相ＨＰＬＣによる精製後、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）から結晶化した。
1H NMR (DMSO d6) δ 8.70 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 5.89 (d, J = 7.25 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.15-1.99 (m, 1 H), 1.92-1.76 (m, 4 H), 1.52-1.38 (m, 1 H), 1.38-1.19 (m, 2 H), 1.02 (t, J = 6.3 Hz 3 H)；
13C NMR (DMSO d6) 176.7, 169.2, 155.6, 148.9, 145.2, 141.6, 119.0, 87.7, 85.0, 84.6, 81.6, 73.1, 71.9, 43.2, 35.9, 33.3, 31.2, 28.3, 25.6, 15.0.
HRMS (FAB) m/z 474.2196 [(M + H)+ C22H29N6O6に対する計算値 474.2182].
【０１９９】
実施例２：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１０）
【化８８】
2006515829.tif 000103
上記の一般的条件下での８９と２−ヨードＮＥＣＡとの反応により、白色固体として１１０（７４ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.69-4.65 (dd, J = 7.7 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49-3.31 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.10-2.09 (m, 1 H), 2.01-1.89 (m, 4 H), 1.61-1.32 (m, 5 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；
13C NMR (CD3OD) δ 177.1, 171.1, 156.3, 149.3, 146.7, 142.4, 119.7 89.6, 86.0, 85.5, 81.6, 74.0, 72.2, 51.2, 43.2, 36.8, 34.2, 31.8, 28.9, 26.2, 14.4；
HRMS (FAB) m/z 487.2325 [(M + H)+ C23H31N6O6に対する計算値487.2305].
【０２００】
実施例３：酢酸４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−シクロヘキシルメチルエステル（１１１）
【化８９】
2006515829.tif 000104
上記の一般的条件下での８７と２−ヨードＮＥＣＡとの反応により、白色固体として１１１（７８ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.70-4.66 (dd, J = 8.1 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.25-4.23 (dd, J = 4.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 6.5, 2 H), 3.53-3.31 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.64-1.42 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 4 H)；
13C NMR (CD3OD) δ 172.0, 171.2, 156.2, 149.3, 146.7, 142.5, 119.7, 89.6, 86.3, 85.5, 81.5, 74.0, 72.2, 69.6, 37.4, 37.2, 34.2, 32.1, 29.4, 26.4, 19.9, 14.5；
HRMS (FAB) m/z 501.2469 [(M + H)+ C24H33N6O6に対する計算値501.2462].
【０２０１】
実施例４：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（１１２）
【化９０】
2006515829.tif 000105
上記の一般的条件下での８６（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２−ヨードＮＥＣＡ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１１２（７ｍｇ、２４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.70-4.66 (dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.25-4.23 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.51-3.37 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.94-1.89 (m, 2 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.64-1.42 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 4 H)；
13C NMR (CD3OD) δ 170.3, 155.4, 148.5, 146.0, 141.6, 118.8, 88.7, 85.5, 84.6, 80.6, 73.1, 71.3, 66.8, 39.6, 36.9, 33.3, 31.5, 28.6, 25.6, 13.5；
HRMS (FAB) m/z 459.2373 [(M + H)+ C22H31N6O5に対する計算値459.2356].
【０２０２】
実施例５：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−エチルカルバモイル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３０３７）
【化９１】
2006515829.tif 000106
新たに蒸留したエチルアミン５ｍｌを含有する封管に、ＡＴＬ１４６ｅ１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを封し、６０℃で８０時間攪拌した。この時点で、反応は、ＨＰＬＣによると約５０％だけ完結していた。容器を０℃に冷却し、開封し、エチルアミンを真空下で除去し、白色固体としてＪＲ３０３７  ４．５ｍｇ（７３％）を得た。そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、出発物質４．０ｍｇを回収した。
1H NMR (CD3OD-d4) δ.
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 500.8 (MH+, 100), 327.4(3).
【０２０３】
実施例６：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−−カルバモイル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３０５５）
【化９２】
2006515829.tif 000107
飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶液１０ｍｌを含有する封管に、ＡＴＬ１４６ｅ５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを封し、２５℃で４８時間攪拌した。容器を０℃に冷却し、開封し、Ｎ２を１時間発泡させることにより、アンモニアを除去した。次に、残った溶媒を真空下で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、白色固体としてＪＲ３０５５  ４．０ｍｇ（８３％）を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.41 (s, 1 H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.3 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 4.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2,37 (d, J= 6,4 Hz, 2 H) 2.10 (m, 1 H), 1.90 (m, _ H), 1.53 (m, _ H_), 1.23 (m, _ H), 1,12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 472.3 (MH+, 100), 299.4(10).
【０２０４】
実施例７：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−−メチルカルバモイル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３０６５）
【化９３】
2006515829.tif 000108
メタノール中の２．０Ｍ  メチルアミン１０ｍｌを含有する封管に、ＡＴＬ１４６ｅ１６．５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを封し、７０℃で１２０時間攪拌した。容器を０℃まで冷却し、開封し、そして溶媒を真空下で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、白色固体としてＪＲ３０６５  ８．０ｍｇ（４８％）を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ.
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 486.3 (MH+, 100), 313.4(35).
【０２０５】
実施例８：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１３５）
【化９４】
2006515829.tif 000109
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.48 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 1.83, (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ 171.9, 155.3, 150.0, 144.3, 120.6, 95.4, 90.6, 89.5, 86.2, 79.9, 74.9, 74.0, 70.5, 42.9, 35.3, 24.4, 15.3.
APCI m/z (相対強度) 417.2 (MH+, 100), 399.4(85), 244.3(15), 26.5(25).
HRMS M+ 計算値417.18864, 実測値417.18880.
【０２０６】
実施例９：５−［６−アミノ−２−（３，３−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１３９）
【化９５】
2006515829.tif 000110
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.57 (s, 1 H), 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 6.7, Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 4.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H) 1.80 (m, 13 H), 1.28 (m, 9 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 527.3 (MH+, 60), 509.5(100), 354.4(5), 336.5(5), 279.5(8).  HRMS M+ 計算値527.29819, 実測値527.29830
【０２０７】
実施例１０：５−［６−アミノ−２−（４−エチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１４９）
【化９６】
2006515829.tif 000111
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.51 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.80 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.58 (t, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.28 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ 171.9, 155.4, 150.0, 144.2, 143.8, 120.6, 94.5, 90.5, 86.1, 81.8, 74.9, 74.1, 70.3, 40.5, 39.8, 35.3, 31.0, 30.2, 15.2, 12.0.
APCI m/z (相対強度) 459.4 (MH+, 100), 441.4(60), 268.4(10).
HRMS M+ 計算値459.23559, 実測値459.23550.
【０２０８】
実施例１１：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１６１）
【化９７】
2006515829.tif 000112
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.45 (s, 1 H), 7.26 (m, 4 H), 7.14 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 7.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 2.23 (d, J = 11.7 H, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.78, (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 507.3 (MH+, 100) 489.4(70), 334.3(5), 316.5(8).
HRMS M+ 計算値507.23559, 実測値507.23580.  
【０２０９】
実施例１２：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルエチニル）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１６３）
【化９８】
2006515829.tif 000113
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.54 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 6.9 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 1.74  (s, 4 H), 1.13 (m, 17 H).
APCI m/z (相対強度) 487.3 (MH+, 75), 469.4(100), 296.4 (10).
【０２１０】
実施例１３：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１７７Ａ、ＪＲ３１７７Ｂ）
【化９９】
2006515829.tif 000114
一般的な結合条件下での１−エチニル−２−メチル−シクロヘキサノール（ＪＲ３１６９Ｂ）（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と２−ヨード−ＮＥＣＡ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカ層およびＲＰ−ＨＰＬＣによる精製後、白色固体としてＪＲ３１７７Ａ（８．０ｍｇ）およびＪＲ３１７７Ｂ（８．２ｍｇ）（全部で収率６５％）を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.47 (s, 1 H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 2.13 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.65 (m, 5 H), 1.32 (m, 2 H), 1.14  (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.3 (MH+, 100), 427.4(80), 254.4(14).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.49 (s, 1 H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.35 (m, 4 H), 1.14  (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.7 (MH+, 100), 427.3(35), 254.4(3.5).
【０２１１】
実施例１４：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１７９）
【化１００】
2006515829.tif 000115
一般的な結合条件下での１−エチニル−３−メチルシクロヘキサノール（ＪＲ３１４９Ｂ）（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と２−ヨード−ＮＥＣＡ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との反応により、シリカ層およびＲＰ−ＨＰＬＣによる精製後、白色固体としてＪＲ３１７９（１５．０ｍｇ、５９％）を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.49 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.16 9 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (m, 1 H).
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.3 (MH+, 100), 427.4(40), 254.4(4).
【０２１２】
実施例１５：４−３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２１３）
【化１０１】
2006515829.tif 000116
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造する。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.48 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 6.5 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)), 4.39 (s, 2 H), 4.35 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 4,13 (q,)  3.42 (m, 2 H),.
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 503.4 (MH+, 100), 330.3 (6).
【０２１３】
実施例１６：５−［６−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−アゼパン−３−イルエチニル）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２４３Ａ、ＪＲ３２４３Ｂ）
【化１０２】
2006515829.tif 000117
ヨードＮＥＣＡ（アルキン６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）３５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２ｍｌ、アセトニトリル４ｍｌ、ＴＥＡ０．２ｍｌ、ｄ（ＰＰＨ３）４、ＣｕＩを室温で一晩攪拌した（１１／２９／０１）。反応は黄褐色〜褐色沈殿を生じた。ＴＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、反応が完結したことを示す（ヨードＮＥＣＡのr.f.＝０．６７、生成物のｒ．ｆ．＝０．４５）。セライトにより濾過した混合物を、ＤＭＦ（３×２ｍｌ）で洗浄し、真空下で蒸発させ、褐色油を得た。（ＭｅＯＨを添加すると、固体が沈殿する。従って、ＤＭＦを用いて準備用プレートに加えた。）
【０２１４】
本明細書に記載の一般的方法４に従い、かつ本明細書に記載の適当な中間化合物から、次の化合物を製造し得る。
【０２１５】
実施例１７：Ｎ−エチル−２−｛３−［トランス−４−（メトキシカルボニルオキサメチル）−シクロヘキシル]−１−プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロナミド（ＡＴＬ２１４）
【化１０３】
2006515829.tif 000118
収量３．４ｍｇ（１０％）
1H NMR (CD3OD) δ 1.18 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.03-1.20, 1.51-1.70, 1.79-1.85, 1.94-2.01 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 2.35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.46 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.94 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4.29 (dd, 1H, 3’-H), 4.45 (d, 1H, 4’-H), 4.72 (dd, 1H, 2’-H), 5.97 (d, 1H, 1’-H), 8.27 (s, 1H, 8-H).
APCI m/z 517.4 (M+H+).
【０２１６】
実施例１８：Ｎ−エチル−２−｛３−［トランス−４−（イソブトキシオキシカルボニルオキサメチル）シクロヘキシル]−１−プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロナミド（ＡＴＬ２１５）
【化１０４】
2006515829.tif 000119
収量８．５ｍｇ（３０％）
1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 1.18 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.04-1.24, 1.54-1.72, 1.79-2.03 (3 x m, 11H,シクロヘキシル, -OCH2CH(CH3)2), 2.38 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.43 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.89, 3.94 (2 x d, 4H, -C6H10CH2O-, -OCH2CH(CH3)2), 4.30 (dd, 1H, 3’-H), 4.46 (d, 1H, 4’-H), 4.71 (dd, 1H, 2’-H), 6.00 (d, 1H, 1’-H), 8.37 (br s, 1H, 8-H).
APCI m/z 559.5 (M+H+).
【０２１７】
実施例１９：Ｎ−エチル−２−｛３−［トランス−４−（ベンゾオキシカルボニルオキサメチル）シクロヘキシル］−１−プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロナミド（ＡＴＬ２１６）
【化１０５】
2006515829.tif 000120
収量１．０ｍｇ（３％）
1H NMR (CD3OD) δ 1.17 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.03-1.23, 1.52-1.71, 1.78-1.86, 1.93-2.02 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 2.35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.45 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.97 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4.29 (dd, 1H, 3’-H), 4.45 (d, 1H, 4’-H), 4.72 (dd, 1H, 2’-H), 5.13 (s, 2H, -OCH2Ph), 5.97 (d, 1H, 1’-H), 7.33 7.37(m, 5H, Ar), 8.30 (br s, 1H, 8-H).
APCI m/z 593.3 (M+H+).
【０２１８】
実施例２０：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝シクロヘキサンカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル
【化１０６】
2006515829.tif 000121
【０２１９】
実施例２１：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ２０２３）
【化１０７】
2006515829.tif 000122
【０２２０】
実施例２２：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝シクロヘキサンカルボン酸２−アミノエチルエステル（ＪＲ３０３３）
【化１０８】
2006515829.tif 000123
【０２２１】
実施例２３：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＪＲ３０６７Ａ）
【化１０９】
2006515829.tif 000124
【０２２２】
実施例２４：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＪＲ３０６７Ｂ）
【化１１０】
2006515829.tif 000125
【０２２３】
実施例２５：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−エチル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３０８７）
【化１１１】
2006515829.tif 000126
【０２２４】
実施例２６：５−｛２−［３−（４−アセチル−シクロヘキシル）−プロパ−１−イニル］−６−アミノプリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１１９）
【化１１２】
2006515829.tif 000127
【０２２５】
実施例２７：５−（６−アミノ−２−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）シクロヘキシル]−プロパ−１−イニル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド
【化１１３】
2006515829.tif 000128
【０２２６】
実施例２８：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３１８１Ａ、ＪＲ３１８１Ｂ）
【化１１４】
2006515829.tif 000129
【０２２７】
実施例２９：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２０１Ｂ）
【化１１５】
2006515829.tif 000130
【０２２８】
実施例３０：５−［６−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２０３）
【化１１６】
2006515829.tif 000131
【０２２９】
実施例３１：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２２１）
【化１１７】
2006515829.tif 000132
【０２３０】
実施例３２：５−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２２３、ＡＴＬ  ２０３）
【化１１８】
2006515829.tif 000133
【０２３１】
実施例３３：５−［６−アミノ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２２７）
【化１１９】
2006515829.tif 000134
【０２３２】
実施例３４：１−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（ＪＲ３２５１）
【化１２０】
2006515829.tif 000135
【０２３３】
実施例３５：１−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＪＲ３２５３）
【化１２１】
2006515829.tif 000136
【０２３４】
実施例３６：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３２５９）
【化１２２】
2006515829.tif 000137
【０２３５】
実施例３７：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２６９）
【化１２３】
2006515829.tif 000138
【０２３６】
実施例３８：１−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＪＲ３２７９）
【化１２４】
2006515829.tif 000139
【０２３７】
実施例３９：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ３２８１）
【化１２５】
2006515829.tif 000140
【０２３８】
実施例４０：５−｛６−アミノ−２−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２８３）
【化１２６】
2006515829.tif 000141
【０２３９】
実施例４１：５−［６−アミノ−２−（３−ピペラジン−１−イル−プロパ−１−イニル）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ３２８９）
【化１２７】
2006515829.tif 000142
【０２４０】
実施例４２：１−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（ＪＲ３２９１）
【化１２８】
2006515829.tif 000143
【０２４１】
実施例４３：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（ＪＲ４００７）
【化１２９】
2006515829.tif 000144
【０２４２】
実施例４４：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＪＲ４００９）
【化１３０】
2006515829.tif 000145
【０２４３】
実施例４５：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（ＪＲ４０１１）
【化１３１】
2006515829.tif 000146
【０２４４】
実施例４６：５−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＪＲ４０１５）
【化１３２】
2006515829.tif 000147
【０２４５】
実施例４７：５−（６−アミノ−２−｛３−［１−(３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−プロパ−１−イニル｝プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ４０４７）
【化１３３】
2006515829.tif 000148
【０２４６】
実施例４８：５−（６−アミノ−２−｛３−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−プロパ−１−イニル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ４０５１）
【化１３４】
2006515829.tif 000149
【０２４７】
実施例４９：４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（ＪＲ４０４９）
【化１３５】
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【０２４８】
実施例５０：５−｛２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−６−アミノ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド（ＪＲ４０５３）
【化１３６】
2006515829.tif 000151
【０２４９】
実施例５１：
本明細書に記載の一般的方法により、かつ適当な中間化合物から、次の化合物を製造し得る。
【化１３７】
2006515829.tif 000152
【化１３８】
2006515829.tif 000153
【化１３９】
2006515829.tif 000154
【０２５０】
実施例５２：予備的試験管内研究
Ａ２ＡＡＲアゴニスト（最初、ＷＲＣ−０４７０、そして最近、ＡＴＬ１４６ｅおよびＡＴＬ１９３）の作用を、試験管内、および急性炎症の動物モデルでの食細胞において研究した。結果は、該化合物が強力なアゴニストであり、かつ抗炎症応答をもたらすことを、試験管内および生体内共に示した。ヒトＰＭＮＬ（８４３受容体／細胞）への該化合物の作用を特徴付け、かつＡ２ＡＡＲを定量した。Ａ２ＡＡＲアゴニストは、ＰＭＮＬの細胞内サイクリックＡＭＰ濃度を増加させるが、フィブリノーゲンコート表面へのＴＮＦ増強性接着を減少させることを証明した。Ａ２ＡＡＲアゴニストは、接着性ＰＭＮＬからのＴＮＦ刺激性スーパーオキシド放出を低減する。該スーパーオキシド放出を、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストＺＭ  ２４１３８５（ＺＭ）で完全に遮断する。さらに、Ａ２ＡＡＲアゴニストは、全血アッセイでのＰＭＮＬの酸化活性を低減させ、かつ生物学的表面へ接着した活性化ＰＭＮＬの脱顆粒を減少させた。ロリプラムは、上で考察したＰＭＮＬの活性への全作用を、相乗的に強める。最後に、タンパク質キナーゼＡ阻害剤Ｈ−８９は、ＰＭＮＬの酸化バーストに対するＡ２ＡＡＲアゴニストの阻害作用を完全に逆転させた。該発見は、Ａ２ＡＡＲアゴニストが、食細胞への直接的作用により、生体内での炎症を調節するであろうことを示す。
【０２５１】
ヒト単球のＡ２ＡＡＲの活性化も、ＴＮＦ放出を強力に阻害することを示した。このことは、Ａ２ＡＡＲアゴニストの抗炎症作用を説明している。ＡＴＬ１４６ｅは、ＬＰＳ刺激性ヒト単球ＴＮＦ産生の阻害において、ＣＧＳ２１６８０より強力であり、これは、選択的Ａ２ＡＡＲアンタゴニストＺＭ２４１３８５により逆転される作用である。該データは、Ａ２ＡＡＲアゴニストが、Ａ２ＡＡＲ介在性抗炎症作用を発揮し、かつ単球によるＴＮＦ産生を低減させることを示す。
【０２５２】
実施例５３：生体内研究
用量応答研究：敗血性ショックのマウスモデル
図１は、大腸菌０２６：Ｂ６  ＬＰＳ（Difco）を腹腔内（i.p.）投与した、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの死亡率を説明する。該データから、マウスの死亡率の研究のために、用量１２．５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを選択した。該研究により、同じＣ５７ＢＬ／６バックグランド由来のＡ２Ａノックアウトマウスの作成が可能である（以下参照）。さらに、該モデルは、内毒素血症および敗血性ショックでの多重システム臓器不全の優れたモデルとして有効であった。
【０２５３】
Ａ２ＡＡＲアゴニストは、敗血性ショックのマウスモデルの死亡率を低減させる
該実験（ｎ＝１５〜１６／群；ＬＰＳ  １２．５ｍｇ／ｋｇ）において、対照動物をＡＴＬ１４６ｅで処置したものと比較した。アゴニストを、６時間間隔で２４時間、腹腔内投与した。同時に、初期腹腔内用量のＬＰＳを開始した。利用した、初期投薬量のＡＴＬ１４６ｅは５ｍｇ／ｋｇであった。死から保護されたこと（ｐ＝０．０００２）を図２で説明する。
【０２５４】
最大投薬量（ＡＴＬ１４６ｅ）で、完全な保護を達成する。４日間生き延びた動物は全て完全に回復する。対照ビークル（リン酸緩衝液食塩水、腹腔内投与）を投与したマウスでの死亡率は７５％であるのに対し、最大投薬量（ＡＴＬ１４６ｅ）での４日目生存率は１００％である。敗血性ショックモデルでの死亡率に対するＡ２ＡＡＲアゴニストの作用は、敗血性ショックの同様のモデルで用いた、他の「抗炎症」薬（コルチコステロイド、抗ＬＰＳモノクローナル抗体、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、およびＩＬ−１受容体アンタゴニストを含む）に対して十分に優れたオーダーである。
【０２５５】
ＡＴＬ１４６ｅは、内毒素誘導性敗血性ショック発生のマウスモデル（なおかつ治療の開始を遅らせた）での死亡率を低減させた。該実験（ｎ＝１５〜１６／群：ＬＰＳ  １２．５ｍｇ／ｋｇ）において、ＬＰＳ投与後、様々な時間から６時間間隔で、ＡＴＬ１４６ｅを用量５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した（計４用量）。結果を図３で説明する。ＬＰＳ投与後２４時間遅延してなお、ＡＴＬ１４６ｅは死から保護した。敗血症、および敗血性ショックの患者は大抵、症状の発生の何時間も後に診断され、そして処置されるため、該実験は重要である。数時間のみの遅延は、ＬＰＳおよび／またはＴＮＦに対するモノクローナル抗体での該モデルにおいて、任意の保護作用を促進した。従って、Ａ２Ａアゴニストは、さらに進行した重症敗血症でさえ有効である。
【０２５６】
実施例５４：保護作用
内毒素誘導性敗血性ショックのマウスモデルでの死亡率に対するＡＴＬ１４６ｅの保護作用は、Ａ２Ａ受容体に特異的である。２実験のストラテジーを利用し、ＡＴＬ１４６ｅで観察した死亡率に対する保護作用の特異性、およびＡ２ＡＡＲ受容体による内毒素誘導性ショックを示した。Ａ２ＡＡＲの特異的、強力、かつ高選択的アンタゴニストである、ＺＭ  ２４１３８５（ＺＭ）を用いた。図４で説明するように、ＺＭのみでは、内毒素誘導性敗血性ショックに続く死からマウスを保護しない。しかしながら、ＺＭを等しいモル濃度（３ｍｇ／ｋｇ）のＡＴＬ１４６ｅと共に投与すると、ＡＴＬ１４６ｅの保護効力をほぼ排除する。従って、特異的Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは、ＡＴＬ１４６ｅの作用を有し、Ａ２Ａアゴニストで観察する生存効果をほぼ排除する。該実験において、両薬物投与をＬＰＳ投与後１２時間で開始し、６時間間隔で２４時間、投与した。
【０２５７】
ホモ接合Ａ２Ａノックアウトマウスを、ヘテロ接合体の雌雄から作成した。該マウスはＡ２Ａ−ＡＲを欠き、これは、ＰＣＲ、および選択的Ａ２ＡＡＲモノクローナル抗体を用いた、野生型およびＡ２Ａノックアウトマウスの脳でのＡ２ＡＡＲの局在性研究により、確認した（図５）。変異型Ａ２ＡＡＲを、マイクロサテライトアシスト選択を用いて、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグランドに導入した。該Ａ２Ａノックアウトマウスを用いて、マウス敗血性ショックモデルでのＡＴＬ１４６ｅの保護作用の特異性をさらに調べた（図１）。ＬＰＳ用量は再び１２．５ｍｇ／ｋｇであり、それぞれの群で約１０匹の動物を含んでいた。ＡＴＬを５ｍｇ／ｋｇで投与（ＬＰＳ接種の１２時間後に開始）し、６時間間隔で４用量投与した。図１で見られるように、ＡＴＬ１４６ｅの保護作用は、Ａ２ＡＡＲレベルでのＡ２Ａアゴニストの特異性を強力に保護しながら、Ａ２Ａノックアウトマウスで完全に消失する。
【０２５８】
実施例５５：大腸菌でのマウス処置
マウスに生きた大腸菌を投与し、抗生物質（セフトリアキソン）で処置した。マウス対照群を抗生物質のみで処置した。全マウスに、２０００００００の大腸菌を時間０で腹腔内投与した。上記のように、マウスを、時間０で１回、セフトリアキソンで処置するか、または６時間間隔で８回、５０μｇ／ｋｇ  ＡＴＬ１４６ｅで処置した。結果を図６で説明する。
【０２５９】
実施例５６：ＩＬ−６およびランテスの腎産生の減少
メスＣ５７ＢＬ／６マウスに、大腸菌  ＬＰＳ（６０ｎｇ）、および精製大腸菌志賀毒素２（Ｓｔｘ２、１２ｎｇ）を時間０で投与した。ＡＴＬ−１４６ｅまたはＡＴＬ−２０３（共に、５０μｇ／ｋｇ）を、時間０で腹腔内投与した。動物を６時間で屠殺し、処理および分析のため、腎臓を取り出した。ＩＬ−６タンパク質は、６時間のＬＰＳ／Ｓｔｘ２により、生理食塩水対照と比較して４５倍、増加した。両ＡＴＬ化合物は、ＬＰＳ／Ｓｔｘ２に曝露したマウス由来のものの約１６％、腎ＩＬ−６レベルを強く低減させた（図７）。
【０２６０】
マウスでの腎好中球集積の減少
マウスに、精製Ｓｔｘ２  ２．４ｎｇを時間０で腹腔内投与し、処置を時間０で開始し、その後１２時間毎にＡＴＬ−２０３化合物ありで、またはなしで処置した。３μの厚さにカットした、固定そしてパラフィン包埋した腎臓試料を、分析前に好中球特異的抗体などと反応させた。図９で説明する、Ｓｔｘ２の注射の４８時間後に得た腎臓の結果は、Ｓｔｘ２が好中球陽性糸球体において８．５倍増加を引き起こすことを示す。ＡＴＬ−２０３は、Ｓｔｘ２陽性試料の４０％に対して、これを有効に減少させた。糸球体内の好中球を除く、高倍率視野当たりの腎皮質の好中球数平均について４８時間後の試料を測定すると、同様の結果を得た。４８時間後の腎臓での好中球の集積は、されらなる腎傷害を導き、そして４日目での該動物の死の典型的原因となる、必然的な事象である。
【０２６１】
該データは、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腎臓での好中球のＳｔｘ２依存性侵襲を有効に低減させることを示す（図９）。ＡＴＬ−２０３の作用を、Ｓｔｘ２のみ（ＬＰＳなし）に曝露したマウスで示したため、該結果はさらなる重要性をもつようになる。
【０２６２】
上記刊行物、特許、および特許文献は全て、引用により個々に取り込まれるように、引用により本明細書に取り込まれる。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施態様および技術を参照して、記載された。しかしながら、本発明の精神および範囲内で、多くのバリエーションおよび変更が成されることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２６３】
【図１】図１は、Ａ２ＡＡＲアゴニストＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）由来の用量依存性応答、および大腸菌０２６：Ｂ６  ＬＰＳ誘導性内毒素血症からのマウスの保護を説明する。
【図２】図２は、ＬＰＳで処置されたマウスの生存でのＡＴＬ１４６ｅ（ＤＷＨ）の用量依存性応答を説明する。
【図３】図３は、Ａ２ＡＡＲアゴニストＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）が、治療の開始が遅れた後に、ＬＰＳ誘導性内毒素血症からマウスを保護することを説明する。
【図４】図４は、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストＺＭ２４１３８５（ＺＭ）が、ＬＰＳで処置されたマウスでのＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）による保護を阻害することを説明する。
【図５】図５は、Ａ２ＡＡＲアゴニストＡＴＬ１４６ｅが、野生型マウスと比較して、Ａ２ＡＡＲノックアウトマウスを、大腸菌０２６：Ｂ６  ＬＰＳ誘導性内毒素血症からほとんど保護しないことを説明する。
【図６】図６は、ＡＴＬ１４６ｅ（ＡＴＬ）が、抗生物質のみで処置されたマウスと比較して、生きた大腸菌を注射され、かつ抗生物質（セフトリアキソン）で処置されたマウスの生存率の増加を説明する。
【図７】図７は、ＡＴＬ−１４６ｅおよびＡＴＬ−２０３を用いての、ＬＰＳ／Ｓｔｘ２に６時間曝露されたマウスでの腎ＩＬ−６の減少を説明する。
【図８】図８は、ＡＴＬ−１４６ｅおよびＡＴＬ−２０３を用いての、ＬＰＳ／Ｓｔｘ２に６時間曝露されたマウスの腎臓試料でのケモカイン腎ランテスの減少を説明する。
【図９】図９は、ＡＴＬ−２０３を用いての、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腎臓での好中球の侵襲の減少を説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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