(57)【要約】本発明は、式１の化合物［ここで、Ａｒ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙおよび環Ｑは、明細書の通りに定義される］、それらを含有する医薬組成物および中枢神経系障害の治療におけるそれらの使用法に関する。【化１９】2006503846.tif 000021
2006503846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
2006503846.tif 000019
［ここで、Ａｒは、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル−１−オキシド、１，２−ベンゾイソチアゾリル−１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、フタラジニル、インドリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、または３−インダゾリルであり、ここで、Ａｒは、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から４個の置換基により任意に置換することができるが、但し、Ａｒは、Ａｒのフェニル環を通じてピペラジン環に結合することはできず；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−であり、ここで、ｎは、１から４の整数であり、ここで、ピペラジン窒素に隣接していないＣＨ２基の一つは、酸素原子により任意に置換することができ；
Ｒ２およびＲ３は、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれ；そして
環Ｑは、酸素、窒素および硫黄から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５から７員の単環式ヘテロ環式環であってもよく、ここで、環Ｑは、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から独立に選ばれる１から４個の置換基、好ましくは２または３個の置換基で任意に置換することができ、ここで、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のアルキル部分は、１から３個のフルオロ原子で任意に置換することができ、ここで、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換することができ；ここで、環Ｑ上の置換基の一つは、環Ｑのヘテロ原子に隣接していない環Ｑの炭素原子と共に３から６員のスピロ環式環を形成するアルキル鎖であってもよいが；但し、環Ｑ上の１個より多いオキソ置換基は、存在するはずがなく、環Ｑ上の１個より多いスピロ環式アルキル置換基は、存在するはずがない］または薬学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
式
【化２】
2006503846.tif 000020
の化合物［ここで、Ｘは、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２，酸素またはＮＲであり；
Ｒは、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−であり、ここで、ｎは、１から４の整数であり、ここで、ピペラジン窒素に隣接していないＣＨ２基の一つは、酸素原子により任意に置換することができ；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から独立に選ばれ、ここで、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のアルキル部分は、１から３個のフルオロ原子で任意に置換することができ、ここで、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換することができ；
またはＲ１は、ＺＲ９であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０であり、ここで、前記部分のそれぞれの左のハイフンは、構造式１ＡにおけるＮＲ１への結合を表し、前記部分のそれぞれの右のハイフンは、構造式１ＡにおけるＲ９への結合を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれ；
Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ２であり；
Ｗ１は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＣＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣ（ＯＨ）（Ｒ５）であり；
Ｗ２は、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＨＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣ（ＯＨ）（Ｒ７）であり；
Ｗ１からＷ２へ伸びている破線は、任意の二重結合を表し；
または炭素原子に結合している、存在するならばＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の一つは、それが結合している炭素、存在し炭素もしくは窒素原子に結合しているＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の別の一つ、並びにそれが結合している炭素もしくは窒素原子と共に３から７員の飽和もしくは不飽和炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成することができるが；
但し、Ｗ１とＷ２間に二重結合が存在する場合、（ａ）Ｗ１がＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であるならば、Ｒ５またはＲ６のいずれかは存在せず；（ｂ）Ｗ１がＣＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であるならば、環炭素に結合しているＨ原子またはＲ５またはＲ６のいずれかは存在せず；（ｃ）Ｗ１がＣ（ＯＨ）（Ｒ５）であるならば、環炭素に結合しているＯＨ基またはＲ５のいずれかは存在せず；（ｄ）Ｗ１がＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であるならば、環炭素に結合している水素またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６のいずれかは存在せず；（ｅ）Ｗ２がＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であるならば、Ｒ７またはＲ８のいずれかは存在せず；（ｆ）Ｗ２がＣＨＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であるならば、Ｈ原子またはＲ７またはＲ８のいずれかは存在せず；（ｇ）Ｗ２がＣ（ＯＨ）（Ｒ７）であるならば、ＯＨ基またはＲ７のいずれかは存在せず；そして（ｈ）Ｗ１がＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であるならば、環炭素に結合している水素またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８のいずれかは存在しない］及びこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩。
【請求項３】
以下の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−プロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【請求項４】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３の一方または両方が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ヒトを含む哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した崩壊性行動行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトール(phenobarbitol)に対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療するための医薬組成物であって、このような障害または症状を治療するのに効果的である量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した崩壊性行動行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトールに対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、このような障害または症状を治療するのに効果的である量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
治療しようとする障害または症状が、精神分裂病、分裂情動性障害、妄想障害、物質が誘導する精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般医学症状による精神病性障害、および分裂病様障害から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療しようとする障害または症状が、随伴性うつ病を伴う精神分裂病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
治療しようとする障害または症状が、随伴性不安を伴う精神分裂病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトールに対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療する方法であって、当該哺乳類に、
（ａ）請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩；および
（ｂ）抗うつ薬もしくは抗不安薬である別の薬学的に活性な化合物、または薬学的に許容することのできるその塩
（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、その組合せがこのような障害または症状を治療するのに効果的にならしめる量で存在する）
を投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した崩壊性行動行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトールに対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）抗うつ薬または抗不安薬である別の薬学的に活性な物質；および
（ｃ）薬学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物。
【請求項１３】
治療しようとする障害または症状が、精神分裂病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物が、請求項７または請求項１２で言及した障害および症状から選ばれるいずれかの二つ以上の合併障害または症状の治療のためヒトに投与される、請求項７または請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
治療しようとする障害または症状が、随伴性うつ病または随伴性不安を伴う精神分裂病である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式置換ピペラジン類、それらを含有する医薬組成物ならびに精神分裂病および他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のためのそれらの使用法に関する。
【０００２】
本発明のヘテロ環式置換ピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）受容体のアンタゴニストとしての活性を示す。それらは、また、５ＨＴ１Ａ受容体における部分的アゴニスト活性も示す。
【背景技術】
【０００３】
精神分裂病の治療に有用である他のヘテロ環式ピペラジン誘導体は、１９９４年９月２７日に発行された米国特許第５，３５０，７４７号および２０００年１０月３日に発行された米国特許第６，１２７，３５７号に論及されている。これらの特許は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする。
【０００４】
抗精神病薬として有用であると言われてきた他のピペラジンおよびピペリジン誘導体は、１９９３年３月１８日に公開されたＰＣＴ特許公開ＷＯ９３／０４６８４、および１９９０年１２月１９日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ４０２６４４Ａにおいて論及されたものである。これらの特許出願物は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１の化合物
【化３】
2006503846.tif 000003
［ここで、Ａｒは、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル−１−オキシド、１，２−ベンゾイソチアゾリル−１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、フタラジニル、インドリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、または３−インダゾリルであり、ここで、Ａｒは、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から４個の置換基により任意に置換することができるが、但し、Ａｒは、Ａｒのフェニル環を通じてピペラジン環に結合することはできず；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−であり、ここで、ｎは、１から４の整数であり、ここで、ピペラジン窒素に隣接していないＣＨ２基の一つは、酸素原子により任意に置換することができ；
Ｒ２およびＲ３は、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれ；そして
環Ｑは、酸素、窒素および硫黄から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５から７員の単環式ヘテロ環式環であってもよく、ここで、環Ｑは、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から独立に選ばれる１から４個の置換基、好ましくは２または３個の置換基で任意に置換することができ、ここで、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のアルキル部分は、１から３個のフルオロ原子で任意に置換することができ、ここで、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換することができ；ここで、環Ｑ上の置換基の一つは、環Ｑのヘテロ原子に隣接していない環Ｑの炭素原子と共に３から６員のスピロ環式環を形成するアルキル鎖であってもよいが；但し、環Ｑ上の１個より多いオキソ置換基は、存在するはずがなく、環Ｑ上の１個より多いスピロ環式アルキル置換基は、存在するはずがない］およびこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩に関する。
【０００６】
本発明の好ましい態様は、式１Ａの化合物
【化４】
2006503846.tif 000004
［ここで、Ｘは、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２，酸素またはＮＲであり；
Ｒは、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−であり、ここで、ｎは、１から４の整数であり、ここで、ピペラジン窒素に隣接していないＣＨ２基の一つは、酸素原子により任意に置換することができ；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から独立に選ばれ、ここで、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のアルキル部分は、１から３個のフルオロ原子で任意に置換することができ、ここで、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換することができ；
またはＲ１は、ＺＲ９であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０であり、ここで、前記部分のそれぞれの左のハイフンは、構造式１ＡにおけるＮＲ１への結合を表し、前記部分のそれぞれの右のハイフンは、構造式１ＡにおけるＲ９への結合を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選ばれ；
Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ２であり；
Ｗ１は、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＣＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣ（ＯＨ）（Ｒ５）であり；
Ｗ２は、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＨＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＣ（ＯＨ）（Ｒ７）であり；
Ｗ１からＷ２へ伸びている破線は、任意の二重結合を表し；
または炭素原子に結合している、存在するならばＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の一つは、それが結合している炭素、存在し炭素もしくは窒素原子に結合しているＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の別の一つ、並びにそれが結合している炭素もしくは窒素原子と共に３から７員の飽和もしくは不飽和炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成することができるが；
但し、Ｗ１とＷ２間に二重結合が存在する場合、（ａ）Ｗ１がＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であるならば、Ｒ５またはＲ６のいずれかは存在せず；（ｂ）Ｗ１がＣＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であるならば、環炭素に結合しているＨ原子またはＲ５またはＲ６のいずれかは存在せず；（ｃ）Ｗ１がＣ（ＯＨ）（Ｒ５）であるならば、環炭素に結合しているＯＨ基またはＲ５のいずれかは存在せず；（ｄ）Ｗ１がＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であるならば、環炭素に結合している水素またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６のいずれかは存在せず；（ｅ）Ｗ２がＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であるならば、Ｒ７またはＲ８のいずれかは存在せず；（ｆ）Ｗ２がＣＨＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であるならば、Ｈ原子またはＲ７またはＲ８のいずれかは存在せず；（ｇ）Ｗ２がＣ（ＯＨ）（Ｒ７）であるならば、ＯＨ基またはＲ７のいずれかは存在せず；そして（ｈ）Ｗ１がＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であるならば、環炭素に結合している水素またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８のいずれかは存在しない］及びこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩に関する。
【０００７】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる：
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−プロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０００８】
本発明の他の好ましい態様としては、ｎが１である式１Ａの化合物が挙げられる。
【０００９】
本発明の他の好ましい態様としては、Ｒ４が水素である式１Ａの化合物が挙げられる。
【００１０】
本発明の他の好ましい態様としては、Ｒ２およびＲ３の一方または両方が水素である式１Ａの化合物が挙げられる。
【００１１】
本発明の他の好ましい態様としては、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立に選ばれる式１Ａの化合物が挙げられる。
【００１２】
本発明の別の態様には、以下の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩が含まれる：
８−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−プロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−フルオロ−８−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−フルオロ−８−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［４−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［４−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−［４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
６−フルオロ−８−｛４−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００１３】
本発明の別の態様は、ベンゾ環を有するＲ２およびＲ３に縮合している環が６員環である式１または１Ａの化合物に関する。
【００１４】
本明細書で用いる用語゛アルキル゛には、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式鎖部分またはその組合せを有する飽和した一価の炭化水素基が含まれる。゛アルキル゛基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１５】
本明細書で用いる用語゛アリール゛には、特に断らない限り、ヘテロ原子を持たない芳香族環系（例えば、フェニルまたはナフチル）が含まれる。
【００１６】
本明細書で用いる用語゛アルコキシ゛は、特に断らない限り、゛アルキル゛が上記で定義したとおりである゛アルキル−Ｏ−゛を意味する。゛アルコキシ゛基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１７】
本明細書で用いる用語゛アルケニル゛には、特に断らない限り、その炭化水素基が、直鎖、分枝鎖もしくは環式鎖部分またはその組合せを有してもよい、２個の炭素原子をつなぐ１個以上の二重結合を有する不飽和の炭化水素基が含まれる。゛アルケニル゛基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１８】
本明細書で用いる用語゛ヘテロアリール゛には、特に断らない限り、５または６の環員を有し、その中の１から４個がＮ、ＳおよびＯから独立に選ばれるヘテロ原子であってもよい単環式芳香族ヘテロ環、ならびに８から１２の環員を有し、その中の１から４個がＮ、ＳおよびＯから独立に選ばれるヘテロ原子であってもよい二環式芳香族ヘテロ環が含まれる。
【００１９】
本明細書で用いる用語゛１個以上の置換基゛は、１個から、利用可能な結合部位の数に基づく可能な最大数の置換基に等しい多数の置換基を意味する。
【００２０】
本明細書で用いる用語゛ハロ゛および゛ハロゲン゛には、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２１】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、そのような用語が当てはまる障害または症状を予防する、若しくはその進行を逆転する、緩和する、阻害する、またはこのような症状もしくは障害の一つ以上の症候を予防することを意味する。
【００２２】
本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛がすぐ上記で定義されているような治療する行為を指す。
【００２３】
本明細書で用いる用語゛メチレン゛は、−ＣＨ２−を意味する。
【００２４】
本明細書で用いる用語゛エチレン゛は、−ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。
【００２５】
本明細書で用いる用語゛プロピレン゛は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。
【００２６】
式１の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、やはり、本明細書において集合的に゛本発明の新規な化合物゛および゛本発明の活性化合物゛とも称する。
【００２７】
本発明は、また、治療上効果的な量の式１の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
式１の化合物は、キラル中心を有してもよく、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、式１の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体、このような化合物のラセミ混合物として並びに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーとしての両方とも、並びにその混合物、並びに、それぞれ、それらを含有する全ての医薬組成物及びそれらを用いる上記で定義した治療の方法に関する。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において、光学分割、光学的選択的反応、またはクロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ることができる。式１の化合物の個々の鏡像異性体は、これらの化合物のラセミ混合物と比較して種々の障害または症状の治療において有利性があるかもしれない。
【００２９】
本発明の式１の化合物が塩基性化合物である限り、それらは、全て、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与のために薬学的に許容されねばならないが、初めに、薬学的に許容されない塩として反応混合物から塩基化合物を単離し、次いで、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単純に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが実際上しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選択した鉱酸もしくは有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が容易に得られる。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩のような薬学的に許容することのできるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００３０】
本発明は、また、１個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては式１で述べたものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物の中に包含することのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びにこの化合物又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の式１の化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試薬に代えることにより、下記の模式図および／または実施例に開示された手法を実施することにより調製することができる。
【００３１】
本発明の式１の化合物は、有用な薬学的および医学的性質を有する。
【００３２】
本発明は、また、ヒトを含む哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトール(phenobarbitol)に対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から成る群から選ばれる障害または症状を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、このような障害または症状を治療するのに効果的である量の式１の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む前記方法に関する。
【００３３】
式１の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、やはり、本明細書において集合的に゛本発明の新規な化合物゛および゛本発明の活性化合物゛とも称する。
【００３４】
本発明は、また、治療上効果的な量の式１の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明は、また、ヒトを含むそのような治療を必要とする哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した崩壊性行動行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトールに対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療するための医薬組成物であって、このような障害または症状を治療するのに効果的である量の式１の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、大うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、児童虐待が誘導するうつ病、産後うつ病、気分変調、循環気質および両極性障害から選ばれる上記方法に関する。
【００３７】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、精神分裂病、分裂情動性障害、妄想障害、物質が誘導する精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全般医学症状による精神病性障害、および分裂病様障害から選ばれる上記方法に関する。
【００３８】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠陥・多動障害から選ばれる上記方法に関する。
【００３９】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、全般不安障害、恐慌性障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ならびに社会的恐怖症、臨場恐怖、および特定の恐怖症を含む恐怖症から選ばれる上記方法に関する。
【００４０】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；ならびに投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害から選ばれる上記方法に関する。
【００４１】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆から選ばれる上記方法に関する。
【００４２】
本発明の別の更に特定の態様は、上記方法のいずれかで言及した障害および症状から選ばれるいずれかの二つ以上の合併障害または症状の治療のため式１の化合物をヒトに投与する上記方法に関する。
【００４３】
うつ病，不安、精神分裂病または本発明の方法および医薬組成物の説明で上述したいずれかの他の障害および症状の治療には、本発明の新規な化合物は、１種以上の他の抗うつ薬または抗不安薬と合せて用いることができる。本発明の活性化合物と組み合わせて用いることのできる抗うつ薬のクラスの例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエプネフリン再取り込み阻害剤としては、三級アミン三環系および二級アミン三環系が挙げられる。適切な三級アミン三環系および二級アミン三環系としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン(tranylcyclopramine)が挙げられる。適切なモノアミンオキシダーゼ可逆阻害剤としては、モクロベミド(moclobemide)が挙げられる。本発明に役立つ適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、ベンラファキシンが挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許出願番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に説明されている化合物が含まれる。適切な非定型抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。適切なＮＫ−１受容体アンタゴニストには、世界特許公開ＷＯ０１／７７１００において言及されたものが含まれる。
【００４４】
本発明の活性化合物と組み合わせて用いることのできる抗不安薬の適切なクラスとしては、ベンゾジアゼピン類およびセロトニンＩＡ（５−ＨＴＩＡ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分的アゴニスト、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピン類としては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート(chlorazepate)、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴＩＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【００４５】
本発明は、また、ヒトを含むそのような治療を必要とする哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトールに対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療する方法であって、この哺乳類に、
（ａ）式１の化合物または薬学的に許容することのできるその塩；および
（ｂ）抗うつ薬もしくは抗不安薬である別の薬学的に活性な化合物、または薬学的に許容することのできるその塩
（ここで、活性化合物゛ａ゛および゛ｂ゛は、その組合せがこのような障害または症状を治療するのに効果的にならしめる量で存在する）
を投与することを含む前記方法に関する。
【００４６】
本発明の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、大うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、児童虐待が誘導するうつ病、産後うつ病、気分変調、循環気質および両極性障害から選ばれる上記方法に関する。
【００４７】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、精神分裂病、分裂情動性障害、妄想障害、物質が誘導する精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全般医学症状による精神病性障害、および分裂病様障害から選ばれる上記方法に関する。
【００４８】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠陥・多動障害から選ばれる上記方法に関する。
【００４９】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、全般不安障害、恐慌性障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ならびに社会的恐怖症、臨場恐怖、および特定の恐怖症を含む恐怖症から選ばれる上記方法に関する。
【００５０】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；ならびに投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害から選ばれる上記方法に関する。
【００５１】
本発明の別の更に特定の態様は、治療しようとする障害または症状が、譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆から選ばれる上記方法に関する。
【００５２】
本発明の別の更に特定の態様は、上記方法のいずれかで言及した障害および症状から選ばれるいずれかの二つ以上の合併障害または症状の治療のため式１の化合物および更なる抗うつ薬または抗不安薬をヒトに投与する上記方法に関する。
【００５３】
本発明は、また、ヒトを含むそのような治療を必要とする哺乳類における単一エピソード性もしくは周期性大抑うつ障害、気分変調障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒もしくは精神運動遅滞を含むメランコリーうつ病；食欲増進、睡眠過剰症、精神運動性激越もしくは焦燥感、季節的情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；両極性障害もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障害および循環気質性障害；行為障害；注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神遅滞、自閉障害、および行為障害と関係した行動障害；不安障害、例えば臨場恐怖を伴う若しくは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない臨場恐怖、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会的不安、社会的恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス反応および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般不安障害；境界型人格障害；精神分裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関係した不安、精神病性気分障害、例えば重症型大抑うつ障害；両極性障害と関係した急性躁病およびうつ病のような精神病性障害と関係した気分障害；精神分裂病と関係した気分障害；譫妄、痴呆、ならびに健忘および他の認識もしくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管痴呆、および、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、または多重病因による他の痴呆；無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、軽症麻痺および無動−硬直症候群のような運動障害；投薬が誘導する運動障害、例えば、精神安定薬が誘導するパーキンソニズム、悪性症候群、精神安定薬が誘導する急性筋緊張異常、精神安定薬が誘導する急性静坐不能、精神安定薬が誘導する遅発性ジスキネジアおよび投薬が誘導する体位性振戦のような錐体外路運動障害；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、またはフェノバルビトールに対する依存症または嗜癖）ならびにギャンブルに対する嗜癖のような行動嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症のような眼の障害から選ばれる障害または症状を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）式１の化合物または薬学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）抗うつ薬または抗不安薬である別の薬学的に活性な化合物、または薬学的に許容することのできるその塩；および
（ｃ）薬学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物（ここで、活性化合物゛ａ゛および゛ｂ゛は、組成物をこのような障害または症状を治療するのに効果的にならしめる量で存在する）に関する。
【００５４】
本発明の式１の化合物は、以下の反応模式図で説明する通りに調製することができる。特に断らない限り、次に続く反応模式図および考察において、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ１からＲ１０、環ＱおよびＷ１とＷ２を結ぶ点線は、上記で定義したとおりである。
【化５】
2006503846.tif 000005
【００５５】
模式図Ａは、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−でありＷ１がＷ２に単結合している式１Ａの化合物を調製する方法を具体的に説明する。これらの化合物を、以後、式１Ａ−ａの化合物と称する。この方法は、式２ａまたは２ｂの化合物と塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウム、塩化ガリウム、塩化鉄、塩化亜鉛もしくは三フッ化硼素のような他の適切なルイス酸の反応を含む。上記反応は、ニートで、または塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、またはオルトジクロロベンゼンのような非極性溶媒中で実施することができる。この反応は、代表的には、約室温から溶媒の約還流温度の温度、好ましくは約１５℃から約１８０℃で、約５分から約４８時間、好ましくは約０．５から約１６時間行う。
【化６】
2006503846.tif 000006
【００５６】
模式図Ｂは、式３の化合物と、塩素置換基がＷ２に結合することができるか又はＷ１およびＷ２間に二重結合があってもよい式Ｗ１Ｗ２ＣＯＣｌの化合物との反応により式２ａおよび２ｂの化合物を調製する方法を具体的に説明する。上記反応は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンまたはピリジンのような不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、代表的には、約−７８℃から溶媒の約還流温度の温度、好ましくは約０℃から約２５℃で、約５分から約４８時間、好ましくは約０．５から約１６時間行う。反応は、代表的には、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはトリエチルアミンのような有機塩基、好ましくはトチエチルアミンの存在下で、またはジイソプロピルエチルアミン結合樹脂、もしくはモルホリン結合樹脂のような塩基を支持するポリマーの存在下で実施する。
【化７】
2006503846.tif 000007
【００５７】
模式図Ｃは、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−でありＷ１がＷ２に二重結合している式１Ａの化合物を調製する方法を具体的に説明する。これらの化合物は、以後、式１Ａ−ｂの化合物と称する。この方法は、硫酸または別の適切な酸（例えば、臭化水素酸、沃化水素酸または塩酸）中での式２ｃの化合物の反応を含む。この反応は、代表的には、約室温から溶媒の約還流温度、好ましくは約８０℃から約１１０℃の温度で、約１０分から約２４時間、好ましくは約０．５から約１６時間行う。
【００５８】
模式図Ｄは、式３の化合物と式ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）のベータケトエステルとの反応による式２ｃの化合物を調製する方法を具体的に説明する。
【化８】
2006503846.tif 000008
【００５９】
模式図Ｄについて言えば、上記反応は、ニートで、またはキシレン、ベンゼンもしくはトルエンのような不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、代表的には、約６０℃から溶媒の約還流温度、好ましくは約１３０℃から約１６０℃の温度で、約５分から４８時間、好ましくは約２から約５時間行う。
【００６０】
模式図Ｅは、Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）−である式１の化合物を調製する方法を具体的に説明する。
【化９】
2006503846.tif 000009
【００６１】
模式図Ｅに言及すると、Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２−である式５のハロゲン化化合物（ブロモ置換基は、フルオロ、クロロまたはヨードで置換することができる）は、パビア(Pavia)等, ベンゾ縮合した二環式イミド類, J. Org. Chem. 1990, 55,
560-564により説明された通りに調製することができる。この文献は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする。式４のピペラジン誘導体は、上記で言及されており参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする米国特許第４，８３１，０３１号で説明された通りに調製することができる。式１Ｂの所望の化合物を形成するための式４の化合物と式５の化合物とのカップリングは、やはり、米国特許第４，８３１，０３１号に説明された通りに行うことができる。カップリング反応は、通常、低級アルコール、例えば、エタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはメチルイソブチルケトンのような極性溶媒中で、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような弱塩基の存在下で行う。好ましくは、反応は、やはり、触媒量の沃化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムまたはリチウムのような塩酸塩の中和剤の存在下で行う。反応は、好ましくは、用いる溶媒の還流温度で行い、約２０℃から溶媒の約還流温度の温度で実施することができる。
【００６２】
ＸがＳＯまたはＳＯ２である式１の化合物は、模式図Ｆにおいて具体的に説明された反応を用いＸが硫黄である式１の相当する化合物から調製することができる。模式図Ｆは、特に、式１Ａの化合物の上記変換を描くが、同じ方法を用いてＸが硫黄である式１の全ての化合物をＳＯまたはＳＯ２である相当する化合物に変換することができる。
【化１０】
2006503846.tif 000010
【００６３】
模式図Ｆに描かれた反応は、シポリナ，ヨセフＡ.(Cipollina, Joseph A.)等，非定型抗精神病薬チオスピロンの推定上の代謝物の合成および生物学的活性，J.
Med. Chem. 1991, 34, 3316-3328により説明された通りに行うことができる。この反応は、代表的には、式１Ａ−ｅの化合物を３−クロロペルオキシ安息香酸、５０％過酸化水素、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジンまたは別の適切な酸化剤と共に加熱することにより行う。上記反応は、ニートで、または塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノールまたは水のような溶媒中で行うことができる。この反応は、代表的には、約−７８℃から溶媒の約還流温度、好ましくは約−３０℃から約室温の温度で、約５分から４８時間、好ましくは０．５から１６時間行う。式１Ａ−ｃおよび１Ａ−ｄの化合物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて分離する。
【００６４】
模式図Ｇは、Ｇが−（Ｃ＝Ｏ）−でありＡが−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−Ｏ−である式１Ａの化合物の合成を具体的に説明する。類似の手法を用いて、Ａが（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−Ｏ−である式１の全ての化合物を調製することができる。
【化１１】
2006503846.tif 000011
【００６５】
模式図Ｇに言及すると、式６の化合物は、バンノ(Banno)等, Chem. Pharm. Bull, 36, 11; 1988; 4377-4388 により説明された手法を用い式７の相当する化合物に変換することができる。式７の化合物は、式４の化合物を式１Ｂの相当する化合物に変換するために上述した手法により式１Ａ−ｆの相当する化合物に変換することができる。
【００６６】
模式図Ｈは、式６の化合物の調製を具体的に説明する。
【化１２】
2006503846.tif 000012
【００６７】
式６の化合物は、シゲマツ(Chem. Pharm. Bull. 1961, 9, 970) およびチェン(Chen)等(J.
Chinese Chem. Soc. 2000, 47, 155)により報告されたもの、並びに式３の化合物からの式１Ａ−ａの化合物の調製で上述したものと類似の方法を用いることにより式８の化合物から調製することができる。
【００６８】
ＧがＣＨ２である式１Ａの化合物は、模式図Ｉで具体的に説明された反応を用い、Ｇがカルボニルである式１の相当する化合物から調製することができる。模式図Ｉは、特に、式１Ａ−ｇの化合物のための上記変換を描いているが、同じ方法を用いて、Ｇがカルボニルである式１の全ての化合物を、ＧがＣＨ２である相当する化合物に変換することができる。
【化１３】
2006503846.tif 000013
【００６９】
模式図Ｉは、ボランＴＨＦ、またはボランジメチルスルフィドのような還元剤で式１Ａの化合物内のアミドカルボニルＧを還元することによる式１Ａ−ｇの化合物を調製する方法を具体的に説明する。上記反応は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、またはトルエンのような溶媒中で行うことができる。この反応は、代表的には、約−７８℃から溶媒の約還流温度の温度、好ましくは約−２０℃から約５０℃で、約５分から約４８時間、好ましくは約０．５から約１６時間行う。反応は、代表的には、メタノール,水または炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムのような希塩基でクエンチする。好ましくは、反応を、メタノールまたは１０％炭酸ナトリウムでクエンチし、反応混合物を約３０℃から溶媒の約還流温度の温度、好ましくは約９０℃に約０．５から約２０時間、好ましくは約２時間加熱することにより複合体を分解する。
【００７０】
模式図Ｊは、Ｒ１＝Ｈである式１Ａ−ｇの相当する化合物からＲ１＝Ｚ−Ｒ９である式１の化合物の調製を具体的に説明する。模式図Ｊは、特に、式１Ａ−ｈの化合物のための上記変換を描くが、同じ方法を用いてＲ１が水素である式１の全ての化合物をＲ１がＺＲ９である相当する化合物に変換することができる。
【化１４】
2006503846.tif 000014
【００７１】
模式図Ｊは、式１Ａ−ｇの化合物と式Ｒ９−Ｔの化合物｛ここで、Ｔは、−ＣＯＣｌ、酸または適切な活性化酸誘導体例えば、混合無水物、−ＯＣＯＣｌ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏもしくは−ＳＯ２Ｃｌであるか、またはＲ９−Ｔは、ＣｌＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２もしくはＣｌＳＯ２Ｒ１０である｝との反応による式１Ａ−ｈの化合物を調製する方法を具体的に説明する。この反応は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、またはピリジンのような不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で行うことができる。代表的には、それは、約−７８℃から溶媒の約還流温度、好ましくは約０℃から約２５℃の温度で、約５分から４８時間、好ましくは約０．５から約１６時間行う。この反応は、通常、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくはトリエチルアミンのような有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、またはトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンのような塩基を支持するポリマーの存在下で実施する。
【００７２】
式３の化合物は、下記の模式図ＫからＮに説明した通りに調製することができる。
【化１５】
2006503846.tif 000015
【００７３】
模式図Ｋは、式Ｒ１１Ｒ１２Ｃ＝Ｏの化合物｛ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記Ｒ１１およびＲ１２基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、１から３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および１から３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）から独立に選ばれる１または２個の置換基で任意に置換することができる｝での式１０の化合物の還元的アミノ化による式３の化合物を調製する方法を具体的に説明する。
【００７４】
上記反応は、イミン中間体を単離することなく一つの容器内で行うことができる、またはＲ１１Ｒ１２Ｃ＝Ｏおよび式１０の化合物は、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエンもしくはベンゼンのような不活性溶媒中で約室温もしくは溶媒の約還流温度のいずれかで、副生成物の水を除去して若しくは除去せずに、化合してイミンを形成することができ、次いで、還元される。還元は、当業者等に周知の方法を用いて、例えば、接触水素化により、または好ましくは反応不活性溶媒中の数種の水素化物試薬を用いて行うことができる。接触水素化は、パラジウムまたはラネーニッケルのような金属触媒の存在下で行うことができる。適切な水素化物試薬としては、水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化シアノ硼素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）のような水素化硼素物、ボラン類、アルミニウムに基づく試薬ならびにトリアルキルシラン類が挙げられる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよび酢酸エチルのような極性溶媒が挙げられる。この反応は、代表的には、約−７８℃から溶媒の約還流温度、好ましくは約０℃から約２５℃の温度で、約５分から約４８時間、好ましくは、約０．５から１６時間行う。還元は、代表的には、酢酸（ＨＯＡｃ）を加えて又は加えずにＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを用い、好ましくは塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはジクロロエタンのような極性溶媒中で行う。あるいは、Ｒ１１およびＲ１２が水素である場合、Ｒ２が−ＣＨ３である式２の反応生成物は、バールエンガ，Ｊ(Barluenga, J)；ベイヨン，Ａ．Ｍ．(Bayon, A. M.)；アセンシオ，Ｇ．(Asensio, G.), JCSCC
1984, 1334-1335 に報告された方法を用いることにより形成することができる。
【化１６】
2006503846.tif 000016
【００７５】
模式図Ｌは、式１１の化合物の還元による式１０の化合物の調製法を具体的に説明する。この還元は、当業者等に周知の標準方法論を用いて、好ましくは、トリエチルアミンの存在下でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、メタノールまたはエタノールのような溶媒、好ましくはエタノール中で水素と共にラネーニッケル触媒を用いて達成することができる。この還元に用いることのできる他の還元剤としては、酢酸エチル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、水またはＴＨＦのような適切な溶媒中の、パラジウムと水素（Ｐｄ／Ｈ２）もしくは蟻酸アンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）、鉄／塩酸（Ｆｅ／ＨＣｌ）、鉄／酢酸（Ｆｅ／ＨＯＡｃ）、または硫化水素ナトリウム／硫化ナトリウム（ＮａＳＨ／ＮａＳ２）が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【化１７】
2006503846.tif 000017
【００７６】
模式図Ｍは、容易に入手可能な式４のピペラジンまたはピペリジンを用いる式１２の化合物のアルキル化による式１１の化合物｛ここで、Ａは、（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、１から４の整数であり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＴｓ（トシラート）、または−ＯＭｅｓ（メシラート）である｝の調製法を具体的に説明する。このアルキル化は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルまたはアセトニトリルのような適切な極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）のような適切な塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下、少量の水を加えて又は加えずに、そして触媒の沃化ナトリウム（ＮａＩ）または沃化カリウム（ＫＩ）を用いて又は用いずに実施することができる。反応物は、約２５℃から溶媒の約還流温度の温度で約１から約２４時間、好ましくは１５時間維持するか、または約１５０℃で約１−２時間マイクロ波反応器内で加熱する。
【化１８】
2006503846.tif 000018
【００７７】
模式図Ｎは、式４のピペリジン類またはピペラジン類を用いるアミド結合カップリングに続いて１４内のアミド結合の還元により式１４の相当する化合物｛ここで、Ｙ２は、（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、１から３の整数である｝から式１１の化合物を調製する方法を具体的に説明する。化合物１３は、適切な出発材料を用い類似の化合物のために開示された手法に従って製造することができる、ブル，Ｄ．Ｊ．(Bull, D. J.)；フレイ，Ｍ．Ｊ．(Fray, M. J.)；マッケニー，Ｍ．Ｃ．(Mackenny, M.C.)；マロイ，Ｋ．Ａ．(Malloy,
K. A.)；Synlett. 1996, 647 およびサン，Ｌ．(Sun, L.)；トラン，Ｎ．(Tran, N.)；タング，Ｆ．(Tang,
F.)；アプ，Ｈ．(App, H.)；ハース，Ｐ．(Hirth, P.)；マクマホン，Ｇ．(McMahon, G.)；タング，Ｃ．(Tang, C.)；J.
Med. Chem. 1998, 41, 2588-2603 参照。工程Ａは、いずれかの標準ペプチドカップリング試薬、好ましくはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）を用い、０℃から約大気温で約１時間から約２４時間、ジクロロエタンまたはＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中で成し遂げて式１４の相当する化合物を形成することができる。式１４の化合物の式１１のそれらへの還元は、多数の標準還元剤を用い、好ましくはボランジメチルスルフィドを用い、トルエン中で還流で約１時間から約２４時間実施することができる。
【００７８】
前述の実験部分で特に説明していない式１の他の化合物およびそれらの合成に用いる中間体の調製は、当業者等に明白である上述の反応の組合せを用いて成し遂げることができる。
【００７９】
上記で考察または具体的に説明した各反応において、圧力は、特に断らない限り、重要ではない。約０．５気圧から約５気圧の圧力は、通常、許容することができ、大気圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
【００８０】
式１の化合物および上記反応模式図で示した中間体は、再結晶またはクロマトグラフ分離のような従来法により単離および精製することができる。
【００８１】
式１の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、経口、非経口（例えば、皮下、静脈、筋肉内、胸骨内および輸液技法）、直腸、頬または鼻腔内経路のいずれかを経て哺乳類に投与することができる。治療される患者の種、体重および症状ならびにこの医薬に対する患者の個々の応答、ならびに選択した医薬処方物の型及びこのような投与を行う期間および間隔に依存して、必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、最も好ましくは、１回または分割した量（即ち、１日当たり１から４回量）で１日当たり約３ｍｇから約６００ｍｇの範囲の用量で投与する。しかしながら、１日当たり約２５ｍｇから約１００ｍｇの範囲にある用量水準が、最も望ましく用いられる。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る用量水準が、非常に適切であってもよく、一方、別の場合には、より大きい用量を、有害な副作用を起こすことなく用いることができるが、但し、このようなより大きい用量は、１日を通じた投与の初めにいくつかの小さい量に分割する。
【００８２】
本発明の化合物は、前に示した経路のいずれによっても、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、このような投与は、１回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ剤（troches）、ハードキャンディー剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤または賦形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘味および／または着香することができる。通常、薬学的に許容することのできる担体に対する本発明の新規な化合物の重量比は、約１：６から約２：１、好ましくは約１：４から約１：１の範囲にある。
【００８３】
経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。
【００８４】
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より大きいｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【００８５】
本発明は、本発明の新規な化合物および上記で言及した１種以上の他の活性物質（例えば、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト、またはセロトニン再取り込み阻害剤）が、同じ医薬組成物の一部として共に投与される、不安、うつ病、精神分裂病および本発明の方法の説明で言及した他の障害の治療法、並びにこのような活性物質が、多剤併用療法の恩恵を得るよう設計された適切な投与方式の一部として別々に投与される方法に関する。適切な投与方式、投与される活性物質の各量、および各活性物質の特定の投与間隔は、治療される対象者、投与される特定の活性物質ならびに治療される特定の障害および症状の性質および重篤度に依存する。通常、本発明の新規な化合物は、単一の活性物質として又は別の活性物質と組み合わせて用いる場合、１回または分割量で１日当たり約３ｍｇから約３００ｍｇ、好ましくは、１日当たり約２５から約１００ｍｇの量で成人ヒトに投与する。このような化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり１から４回、特に１日当たり２回、そして最も特に１日１回の方式で投与することができる。治療される動物の種及びこの医薬に対するそれの個々の応答、ならびに選択した医薬処方物の型及びこのような投与を行う期間および間隔に依存して、必然的に変動が生じてもよい。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る用量水準が、非常に適切であってもよく、一方、別の場合には、より大きい用量を、有害な副作用を起こすことなく用いることができるが、但し、このようなより大きい用量は、１日を通じた投与の初めにいくつかの小さい量に分割する。
【００８６】
上記で言及した症状の治療のため平均成人ヒトへの経口、非経口または頬投与のため、本発明の多剤併用法および組成物における５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提唱される毎日の量は、１回服用量当たりの５ＨＴ再取り込み阻害剤約０．１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇであり、例えば１日当たり１から４回投与することができる。上記で言及した症状の治療のため平均成人ヒトへの経口、非経口、直腸または頬投与のため、本発明の多剤併用法および組成物における５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの提唱される毎日の量は、１回服用量当たりの５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇであり、例えば１日当たり１から４回投与することができる。
【００８７】
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明の新規な化合物は、患者により圧搾または噴出されるポンプスプレー容器から出る液剤または懸濁剤の形態で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用い、加圧容器もしくは噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物として容易に供給される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を供給する弁を提供することにより測定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の液剤または懸濁剤を入れることができる。吸入または吹き入れ用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末ミックスを含有するよう処方することができる。平均成人ヒトにおける上述した症状の治療用の本発明の活性化合物の処方物は、好ましくは、各計量した量またはエアゾールの゛一吹き゛が２０μｇから１０００μｇの活性化合物を含有するように配する。エアゾールを用いる１日全体の用量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、例えば１回ごとに１、２または３用量を与えるとして１日数回、例えば、２、３、４または８回であってもよい。
【００８８】
実施例の全ての標記化合物を試験し、このような各化合物の少なくとも一つの立体異性体が、０．１μｍの濃度で１４％もの及び１００％までのパーセント阻害として測定されたＤ２受容体に対する結合親和性を示した。このような各化合物の少なくとも一つの立体異性体が、０．１μｍの濃度で８０％もの及び１００％までのパーセント阻害として測定された５ＨＴ２受容体に対する結合親和性を示した。
【００８９】
ドーパミンＤ２およびセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）受容体に結合する本発明の化合物の能力は、従来の放射性リガンド受容体結合測定法を用いて測定することができる。全ての受容体が細胞系で異種発現することができ、下記で概説する手法を用い細胞系からの膜調製物で実験を行うことができる。ＩＣ５０濃度は、特異的結合における濃度に依存する減少の非線形回帰により決定することができる。チェング−プルソフ(Cheng-Prussoff)等式を用いてＩＣ５０をＫｉ濃度に変換することができる。
【００９０】
ドーパミンＤ２受容体結合：
ＣＨＯ−ｈＤ２Ｌ細胞由来の膜調製物への［３Ｈ］スピペロン結合を、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および１％ＤＭＳＯを含有する２５０μｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．４中で行う。試験化合物、０．４ｎＭ［３Ｈ］スピペロンおよび約１２μｇの蛋白質を含有する（添加の順序で）重複試料を、室温で１２０分間インキュベートする。結合した放射性リガンドを、予め０．３％ポリエチレンイミンで処理したワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを介し減圧下で迅速濾過により分離する。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション分光光度法により測定する。
【００９１】
実施例１−６の標記化合物を、上記測定法を用いて試験したところ、１ｍＭのハロペリドールの存在下で測定した特異的結合は、９５％であった。実施例１−６の標記化合物の全てが、１ｕＭ以下のＫｉ値を示した。実施例２の標記化合物は、８１．３２ｎＭのＫｉを示した。実施例５の標記化合物は、７４．８７ｎＭのＫｉを示した。実施例６の標記化合物は、１３．８２ｎＭのＫｉを示した。
【００９２】
セロトニン２Ａ結合：
Ｓｗｉｓｓ−ｈ５ＨＴ２Ａ細胞膜への［３Ｈ］ケタンセリン結合は、２５０μｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．４中で行うことができる。試験化合物、１．０ｎＭ［３Ｈ］ケタンセリン、および約７５μｇの蛋白質を含有する（添加の順序で）重複試料を、室温で１２０分間インキュベートする。結合した放射性リガンドを、予め０．３％ポリエチレンイミンで処理したワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを介し減圧下で迅速濾過により分離する。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション分光光度法により測定する。
【００９３】
実施例１−６の標記化合物を、上記測定法を用いて試験したところ、１ｍＭのケタンセリンの存在下で測定した特異的結合は、９０％であった。実施例１−６の標記化合物の全てが、１ｕＭ以下のＫｉ値を示した。実施例５の標記化合物は、２．０７ｎＭのＫｉを示した。実施例２の標記化合物は、０．１８ｎＭのＫｉを示した。実施例６の標記化合物は、０．０４ｎＭのＫｉを示した。
【００９４】
ｄ−アンフェタミンが刺激する移動運動活動（ＬＭＡ）：
ＬＭＡモデルを用いて経口的に活性なドーパミン（ＤＡ）アンタゴニストとしての効力について新規な化合物を試験する。このモデルにおいて、ラットへのｄ−アンフェタミンの投与は、２時間にわたり移動するセンチメートルとして測定する移動運動活動の刺激を誘導する。化合物をｄ−アンフェタミンに先立って投与し、刺激された移動運動を減少させるそれらの効力を、ＤＡアンタゴニズムの尺度として評価する。
【００９５】
（ｉ）試験動物
スプラギュドーリー(Sprague Dawley)（Ｓ−Ｄ）雄性ラットを、ハーラン（Harlan)研究所,インジアナポリスＩＮから得る。全てのラットは、到着時１３０−１５０ｇの体重があり、試験前に少なくとも１週間５匹ずつの群で飼育する。食物および水は、自由に得ることができる。試験の時点で、ラットは、１５０−２００ｇの体重がある。試験は、９：００ＡＭから４：００ＰＭの間に行う。全てのラットは、試験前に一晩断食させられる。
【００９６】
（ｉｉ）試験装置：
ラットにおける移動運動活動試験を、１６ビームディジスキャン動物活動モニター(16-Beam digiscan Animal Actibity Monitors)（アキュースキャンエレクトロニックス(Accuscan
Electronics),コロンブス，ＯＨ）を用いて実施する。各試験チャンバーは、モニター枠内に置かれた１６ｘ１６インチの寸法があるプレキシグラス(Plexiglas)箱から成る。モニター／チャンバー組み立て部品全体は、更に、ステンレス鋼の音を小さくするチャンバー（ＳＡＣ）の中に収められている。ＳＡＣは、点灯され、換気されており、ラットを部屋の環境から隔てる。ラットは、一チャンバー当たり１匹で試験する。データは、バーサマックス(Versamax)ソフトウェアを用いて集める。
【００９７】
（ｉｉｉ）手法：
各試験は、４つの治療群、即ち賦形剤および３種の投与量の試験化合物から成る。各治療群は、８匹の動物から成る。試験は、２回のセッション、各セッションで試験される各治療群に４匹のラットの４つの群で実施し、代表的には同じ日の午前と午後の２回のセッションからのデータを、１群当たり合計８匹のラットになるよう合せる。
【００９８】
ラットを、飼育室から出し、移動ケージで試験室に移す。各ラットを計量し、賦形剤または試験化合物の３種の投与量の内１種を、強制栄養チューブを介して経口的に注入する。ラットを、次いで、活動モニターに入れ、ＳＡＣのドアを閉める。薬物吸収をみこんだ３０分後、各ラットに、１ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンを皮下的に注射し、試験チャンバーに戻し、モニターのスイッチを入れる。ＳＡＣのドアを閉め、２時間データを集める。２時間の終わりに、モニターのスイッチを切り、ラットを取り出し、安楽死させる。
【００９９】
全ての注射は、５ｍＬ／ｋｇの容量で投与される。試験化合物は、０．５％メチルセルロース、１％１ＮのＨＣｌ、および１％クレモフォル(cremophor)ＥＬ（登録商標）を含有する水に注射用に溶解または懸濁する。ｄ−アンフェタミンは、生理食塩水に溶解する。
【０１００】
（ｉｖ）データ分析：
データを、試験時間の２時間の間に移動したセンチメートルとして集める。試験化合物の効果を、賦形剤治療群で観察される活動と相対した刺激された移動運動活動のパーセンテージ減少（または増加）として表す。データの統計分析を、分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）に続いて各群対賦形剤治療群についてのｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｄｕｎｎｅｔｔ試験を用いて実施する。
【０１０１】
結果を、試験動物キログラム当たりの試験化合物ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で試験された投与量として報告する。化合物は、賦形剤で治療される動物と比較してアンフェタミンが刺激する移動運動活動において有意な減少をもたらすならば活性であると考えられ、アンフェタミンと化合物は、代表的には、０．１および１０ｍｇ／ｋｇの間の投与量で試験される。ｄ−アンフェタミンが刺激する移動運動活動を減少させる最小有効量（ＭＥＤ）を、賦形剤対照と比較して移動距離における統計的に有意な減少をもたらす試験した最も低い用量として報告する。
【０１０２】
実施例１、３、２９の標記化合物は、上記測定において活性であることが測定された。
【０１０３】
カタレプシー（ＣＡＴ）：
カタレプシー試験（ＣＡＴ）を、錐体外路運動副作用（ＥＰＳ）をもたらす新規な化合物の性質の選別法として用いる。異常な姿勢に置かれる場合、治療されないラットは、放されることにより素早く正常な姿勢に戻る。神経遮断化合物での治療は、強いられた姿勢で過ごす時間の量を増加させることができる。
【０１０４】
（ｉ）試験動物
スプラギュドーリー（Ｓ−Ｄ）雄性ラットを、ハーラン研究所,インジアナポリスＩＮから得る。全てのラットは、到着時１３０−１５０ｇの体重があり、試験前に１週間６匹ずつの群で飼育する。食物および水は、自由に得ることができる。試験の時点で、ラットは、１５０−２００ｇの体重がある。試験は、８：００ＡＭから２：００ＰＭの間に行う。全てのラットは、試験前に一晩断食させられる。８匹の動物は、賦形剤または薬物治療のいずれかを受ける群に無作為に割り当てられる。
【０１０５】
（ｉｉ）試験装置：
試験装置は、上面から１２ｃｍ吊り下げた直径１３ｍｍの水平棒から成る。
【０１０６】
（ｉｉｉ）手法：
ラットを、住み慣れたケージにいれて試験室に運び入れ、計量し、吊るしたワイヤーラック内で個々に飼育する。ラットは、本発明の化合物または賦形剤の経口投与（ＰＯ）に先立ち１時間試験室に慣らされる。ＣＡＴ試験に用いる用量範囲は、アンフェタミンが刺激する移動運動活動試験における最小有効量（ＭＥＤ）の代表的には１０および３０倍である。投与の２および３時間後、ラットは、個々に、水平棒上に前足およびカウンター上に後ろ足を置かれる。この姿勢で過ごした時間の量を記録する。ラットが、棒上に２６秒未満とどまるならば、それは、別の実験、各時点で与えられる３回までの実験を受ける。ラットが棒にとどまることが許される最大継続時間は、９０秒であり、その後、飼育ラックに戻される。試験終了時点で、ラットは、二酸化炭素窒息により屠殺される。
【０１０７】
（ｉｖ）データ分析：
棒にとどまって過ごした時間を、秒で記録する。各時点で３回の実験の内最も長い記録時間を、別々に分析される２および３時間の時点から得られるデータと共にデータ分析に用いる。カタレプシーをもたらすＭＥＤを、２０秒より長い棒上の群平均時間をもたらす、その群の大部分のラットがこの基準を満たす、化合物の最も低い用量（ｍｇ／ｋｇ）として報告する。試験した本発明の化合物のいずれもが、３０ｍｇ／ｋｇより低いＭＥＤをもたらさなかった。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。融点は、未補正である。ＮＭＲデータは、百万分率で報告しており、試料溶媒からのジュウテリウムロックシグナルを表す。
【実施例】
【０１０９】
実施例１
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）を、４ｍｌのクロロベンゼンに溶解し、塩化アルミニウム（３５２ｍｇ、２．８６ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を徐々に１２０℃に温め、７２時間攪拌した。混合物を冷やし、有機層を取り出し、水で洗浄し、濃縮した。残分を、メタノール性塩酸（ＨＣｌ）で処理し、固形物が溶解するまで加熱した。溶液を濃縮し、次いで、温イソプロピルアルコール中でこねた。８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（１７ｍｇ）を、塩酸塩として２５４ｎｍで１００％純度で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０１１０】
実施例２
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−メチル−アミド（３９６ｍｇ、０．９１ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、１７３ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンをオフホワイトの粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
【０１１１】
実施例３
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（１．７３ｇ、３．９５ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、６７０ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩をオフホワイトの粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０１１２】
調製例１
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−プロピオンアミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン（１．５ｇ、４．４３ミリモル）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、トリエチルアミンを加えた（０．６２ｍＬ、４．４３ミリモル）。塩化３−クロロプロピオニル（０．４５ｍＬ、４．６６ミリモル）を攪拌下で加え、反応物を０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を窒素下で濃縮し、１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで、水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＬＣＭＳにより評価した。混合物を、バイオテージ(Biotage)４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い塩化メチレン中の３％メタノールで溶出するＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）により精製した。｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−３−クロロ−プロピオンアミド（０．８３ｇ）を、２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例４
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−３−クロロ−プロピオンアミド（０．８３ｇ、１．９４ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、２７０ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を黄褐色固形物として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１１４】
調製例２
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン（３３８ｍｇ、１ミリモル）および塩化３−クロロピバロイルから出発し、調製例１で概説した通りの手法に従い、４４２ｍｇの｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを白色固形物として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１５】
実施例５
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．２０ｇ、０．４４ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、１５ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンをオフホワイト固形物として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．４４（バンド，１０Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）．
【０１１６】
調製例３
Ｎ−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−フェニル−アクリルアミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン（５ｇ、１４．８ミリモル）および塩化シンナモイル（２．５８ｇ、１５．５ミリモル）から出発し、調製例１で概説した通りの手法に従い、６．８ｇのＮ−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−フェニル−アクリルアミドを白色粉末として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
実施例６
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−フェニル−アクリルアミド（６．７ｇ、１４．３ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、１．５３ｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２２７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０１１８】
調製例４
２−ニトロフェネチルトシラート
２−ニトロフェネチルアルコール（１５ｇ、８９．７ミリモル）を、４５０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。トリエチルアミン（３７．５ｍＬ、２６９ミリモル）を１０分にわたって加え、反応混合物を０℃で１時間（ｈ）攪拌した。塩化トシル（２０．５２ｇ、１１０ミリモル）を、０℃で混合物に徐々に加えた。反応物を室温（ｒｔ）で一晩攪拌し、濃縮した。残分を塩化メチレンに溶解し、水、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残分をヘキサン類と共にこねて２６．４４グラム（ｇ）のオフホワイト結晶を集めた。収率９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０１１９】
調製例５
３−｛４−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール
過剰の乾燥した−３２５メッシュの炭酸カリウム（２０ｇ）を５００ｍＬのアセトンに希釈し、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾイソチアゾール塩酸塩（１３．３７ｇ、５２．４ミリモル）を加えた。２−ニトロフェネチルトシラート（１５．３ｇ、４７．７ミリモル）および触媒の１８−クラウン−６（０．５ｇ、１．９ミリモル）を加える前に混合物を１５分間攪拌した。混合物を４２時間還流で攪拌した。冷ました後、塩を濾去し、アセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残分を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残分を酢酸エチルと共にこね、集めた固形物をエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して１３．０８ｇの粘稠な褐色液体を得た。収率７５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
調製例６
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン
３−｛４−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール（１２．９３ｇ、３５．１３ミリモル）を１５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）および湿ったラネーニッケル（３ｇ）で処理した。その結果できた混合物をシェーカー型の水素化装置に入れ、水素で一掃し、加圧し（３から１７ｐｓｉｇの圧力に維持するのに２回の再加圧が必要であった）、室温で６４時間振とうした。その結果できた混合物を濾過して触媒を除去し、次いで、濾液を濃縮する前にセライトで２回目の濾過をした。その結果できた白色固形物をエチルエーテルと共にこね、減圧下で乾燥した（７．８８ｇ）。収率６６％；融点１４９℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２１】
調製例７
（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸
３−フルオロフェニル酢酸（５ｇ、３６．７ミリモル）を３０ｍＬのクロロホルムに希釈し、硝酸アンモニウム（３．１２ｇ、３８．９ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１６．０２ｍＬ、１１３ミリモル）を滴下した。水を加えて反応を徐々にクエンチする前に、反応物を０℃で３時間攪拌した。クロロホルム層を水で洗浄し、集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。所望の異性体を、酢酸エチル中の粗製溶液から結晶化し、次いで、アセトニトリルと共にこねて５．２５ｇの所望の異性体を褐色固形物として得た。収率８７％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１９９［Ｍ−Ｈ］−．
【０１２２】
調製例８
１−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾイソチアゾール塩酸塩（１．３１ｇ、５．１ミリモル）および（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（８００ｍｇ、４．３ミリモル）を、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６ミリモル）と共に１００ｍＬの塩化メチレン中で合せた。この溶液を、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（１．０９ｇ、４．３ミリモル）を加える前に１５分間攪拌した。室温（ｒｔ）で一晩攪拌した後、反応を水でクエンチし、塩化メチレン中に抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し濃縮する前に、０．５ＮのＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の３％メタノールで溶出するバイオテージの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いＭＰＬＣにより精製して、８７０ｍｇのオフホワイトの泡状物質を得た。収率５０％；融点７２℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０１［Ｍ＋Ｈ｝＋．
【０１２３】
調製例９
３−｛４−［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール
１−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン（８７０ｍｇ、２．１８ミリモル）を、５０ｍＬのトルエンに希釈した。ボランメチルスルフィド錯体（トルエン中の２．０Ｍ、７．２２ｍＬ）を、徐々に攪拌混合物に加えた。反応混合物を、一晩油浴中で１１０℃に加熱した。冷ました後、過剰の重炭酸ナトリウムを滴下し、混合物を、ガスの発生が止むまで８５℃に加熱した。水層を取り出し、塩化メチレンに抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通じて精製し、イソプロピルアルコール中で再結晶して４１１ｍｇの黄色結晶を得た。収率４９％；融点１３１℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８７［Ｍ＋Ｈ｝＋．
【０１２４】
調製例１０
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニルアミン
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニルアミンを、３−｛４−［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール（２．２７ｇ、４．７ミリモル）から出発し、調製例６で概説した通りの一般法により調製した。生成物をカラムクロマトグラフィーを通じて単離し、イソプロピルアルコール中で再結晶して５５５ｍｇの白色結晶を得た。収率５１％；融点１１５℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ｝＋．
【０１２５】
調製例１１
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニルアミン（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）および３，３ジメチルアクリロイルクロリド（９８μＬ、０．８８ミリモル）から出発し、調製例４で概説した通りの手法に従い、２８７ｍｇの３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミドを白色粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１７５℃．
【０１２６】
実施例３
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（１．７３ｇ、３．９５ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、６７０ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩をオフホワイトの粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０１２７】
調製例１２
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−プロピオンアミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン（１．５ｇ、４．４３ミリモル）を、１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、トリエチルアミンを加えた（０．６２ｍＬ、４．４３ミリモル）。塩化３−クロロプロピオニル（０．４５ｍＬ、４．６６ミリモル）を攪拌下で加え、反応物を０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を窒素下で濃縮し、１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで、水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＬＣＭＳにより評価した。混合物を、バイオテージ４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い塩化メチレン中の３％メタノールで溶出するＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）により精製した。｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−３−クロロ−プロピオンアミド（０．８３ｇ）を、２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２８】
実施例４
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−３−クロロ−プロピオンアミド（０．８３ｇ、１．９４ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、２７０ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を黄褐色固形物として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１２９】
調製例１３
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン（３３８ｍｇ、１ミリモル）および塩化３−クロロピバロイルから出発し、調製例１２で概説した通りの手法に従い、４４２ｍｇの｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを白色固形物として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
実施例５
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
｛２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．２０ｇ、０．４４ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、１５ｍｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンをオフホワイト固形物として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．４４（バンド，１０Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）．
【０１３１】
調製例１４
Ｎ−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−フェニル−アクリルアミド
２−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミン（５ｇ、１４．８ミリモル）および塩化シンナモイル（２．５８ｇ、１５．５ミリモル）から出発し、調製例１２で概説した通りの手法に従い、６．８ｇのＮ−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−フェニル−アクリルアミドを白色粉末として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
実施例６
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３−フェニル−アクリルアミド（６．７ｇ、１４．３ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、１．５３ｇの８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２２７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ，７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
実施例７
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
Ｎ２下温度計を備えた乾燥した三つ首丸底フラスコに、トルエン（２５０ｍＬ）中の８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．４１ｇ、６．９ミリモル）を加えた。フラスコを氷水浴に入れ、トルエン中の２Ｍのボランメチルスルフィド錯体（５．５２ｍＬ、１１ミリモル）を、温度を２０℃より低く維持しながら徐々に加えた。反応物を２日間還流で攪拌し、質量分析（ＭＳ）により監視した。０℃で１０％炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）を用いて徐々に反応をクエンチした。これを、一晩錯体が分解するまで加熱還流した。混合物を濃縮し、残分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層を集め、物質を硫酸ナトリウム（ＮａＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで、バイオテージ４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い１時間にわたり酢酸エチル中の５０％ＣＨ２Ｃｌ２から１００％酢酸エチル勾配で溶出するＭＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけた。７０３ｍｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを、２５４ｎｍで９１．７％純度で粉末として単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３（ｓ，６Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，４Ｈ）２．８（ｍ，４Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）６．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３４】
実施例８
１−｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０８ｍｇ、０．２６７ミリモル）を４ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、トリエチルアミン（５５．８μＬ、０．４ミリモル）を加えた。塩化アセチル（２０．８μＬ、０．２９ミリモル）を攪拌下で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を窒素下で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、次いで、水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＬＣＭＳにより評価した。混合物を、バイオテージ４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い１時間にわたり酢酸エチル中の５０％ＣＨ２Ｃｌ２から１００％酢酸エチル勾配で溶出するＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）により精製した。１−｛８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン（４４ｍｇ）を、２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１（ｓ，３Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）２．７（ｍ，６Ｈ）２．９（ｓ，１Ｈ）３．５（ｓ，４Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例９−１２のアミドを、８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンおよび適切な酸塩化物出発材料を用い、０．２６７ミリモル規模で実施例８で概説した工程に従い組合せライブラリーフォーマットで合成した。粗製生成物を、バイオテージ４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い１時間（ｈ）にわたり酢酸エチル中の５０％ＣＨ２Ｃｌ２から１００％酢酸エチル勾配で溶出するＭＰＬＣにより精製した。
【０１３６】
実施例９
｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−フェニル−メタノン
２５４ｎｍで９３．５１％純度で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
実施例１０
｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
２５４ｎｍで１００％純度で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
実施例１１
｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
２５４ｎｍで９３．９２％純度で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
実施例１２
｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−シクロヘキシル−メタノン
２５４ｎｍで８６％純度で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
実施例１３
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０８ｍｇ、０．２６７ミリモル）を４ｍＬのピリジンに溶解した。塩化１，２−ジメチル１Ｈイミダゾール−４−スルホニル（５７．２ｍｇ、０．２９ミリモル）を攪拌しながら加え、反応物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を窒素下で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、次いで、水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＬＣＭＳにより評価した。混合物を、バイオテージ４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い１時間にわたり酢酸エチル中の５０％ＣＨ２Ｃｌ２から１００％酢酸エチル勾配で溶出するＭＰＬＣにより精製した。８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（７ｍｇ）を、２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
実施例１４
６−フルオロ−４，４−ジメチル−８−｛２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−１Λ４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２４０ｍｇ、０．５５ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に希釈し、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１８６ｍｇ、０．７１２ミリモル）を攪拌しながら徐々に加えた。６時間後、反応物を濃縮し、次いで、バイオテージ４０ｓの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用い１時間にわたり１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶出するＭＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけた。６−フルオロ−４，４−ジメチル−８−｛２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３０ｍｇ）を、２５４ｎｍで１００％純度で粉末として単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３（ｓ，６Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）４．２（ｓ，４Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．４（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
実施例１５
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．５ｇ、７．９９ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い２．５５ｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを２５４ｎｍで１００％純度で白色粉末として単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．融点２６４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２（ｓ，６Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）３．４（ｍ，４Ｈ）４．１（ｓ，４Ｈ）６．５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４３】
実施例１６
６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸（４−フルオロ−２−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−フェニル）−アミド（２．１７ｇ、４．７５ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、メタンスルホン酸（０．９２４ｍＬ、１４．２６ミリモル）を徐々に加えた。アセトアミド混合物を、塩化メチレン中の塩化アルミニウム（５．０７ｇ、３８ミリモル）の攪拌懸濁液に徐々に加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、氷水に徐々に注ぎ入れ、次いで、２Ｍの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いて塩基性にした。溶液を塩化メチレン中に抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。有機層を濾過し、濃縮した。少量の試料を酢酸エチル中でこね、アセトニトリル中で再結晶して、供するために精製し；６５ｍｇの６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを２５４ｎｍで９８．５％純度で粉末として単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１９１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３（ｍ，６Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）２．８（ｓ，２Ｈ）２．８（ｍ，４Ｈ）３．７（ｍ，４Ｈ）６．７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）１１．３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４４】
調製例１５
６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．７６ｇ、３．８５ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い、８００ｍｇの６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
実施例１７
１−（６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（８００ｍｇ、１．８１ミリモル）および塩化アセチル（０．１３５ｍＬ、１．８９ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、６１０ｍｇの１−（６−フルオロ−８−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノンを２５４ｎｍで１００％純度でＨＣｌ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１２８℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２（ｍ，３Ｈ）１．３（ｓ，３Ｈ）２．４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７Ｈ）３．０（ｓ，１Ｈ）３．２（ｓ，４Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）４．１（ｓ，４Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
実施例１８
８−［３−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−アミド（５５０ｍｇ、１．２７ミリモル）から出発し、実施例１で概説した通りの手法に従い、１７４ｍｇの８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンをピンク色の結晶として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６（ｓ，６Ｈ）１．９（ｓ，２Ｈ）２．３（ｓ，２Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）２．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）３．９（ｓ，４Ｈ）７．０（ｍ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，１Ｈ）．
【０１４７】
調製例１６
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．１ｇ、４．８４ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い、８１０ｍｇの８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４８】
実施例１９
１−｛８−［３−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（８１０ｍｇ、１．９３ミリモル）および塩化アセチル（０．２０６ｍＬ、２．８９ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、６２ｍｇの１−｛８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンを２５４ｎｍで１００％純度でＨＣｌ塩として単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２（ｄ，３Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｓ，２Ｈ）２．２（ｓ，２Ｈ）２．３（ｓ，２Ｈ）２．４（ｓ，４Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）３．５（ｓ，２Ｈ）４．１（ｓ，４Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４９】
実施例２０
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−フェニル｝−アミド（１．６９ｇ、３．８９ミリモル）から出発し、実施例１６で概説した通りの手法に従い、３４８ｍｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色泡状物質として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１２９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４（ｓ，６Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ）２．８（ｓ，１Ｈ）３．８（ｍ，４Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１１．４（ｓ，１Ｈ）．
【０１５０】
調製例１７
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ｇ、４．６ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い、１．５７ｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
実施例２１
１−｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．３ｇ、３．１ミリモル）および塩化アセチル（０．３３０ｍＬ、４．６ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、６２２ｍｇの１−｛８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンをＨＣｌ塩として２５４ｎｍで１００％純度で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．融点１３２℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２（ｓ，１Ｈ）１．４（ｍ，５Ｈ）１．８（ｍ，３Ｈ）２．３（ｓ，２Ｈ）２．５（ｓ，４Ｈ）２．９（ｓ，２Ｈ）３．２（ｓ，４Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）４．１（ｓ，４Ｈ）７．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５２】
調製例１８
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［２−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９７０ｍｇ、２．０８ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い、１４０ｍｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
実施例２２
１−｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル）および塩化アセチル（０．０３７５ｍＬ、０．５３ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、７５ｍｇの１−｛８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンをＨＣｌ塩として２５４ｎｍで９４．５％純度で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．融点９７℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８（ｓ，３Ｈ）１．８（ｓ，２Ｈ）２．０（ｓ，１Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，４Ｈ）２．９（ｓ，２Ｈ）３．７（ｓ，１Ｈ）４．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，５Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，２Ｈ）７．５（ｓ，２Ｈ）７．８（ｓ，２Ｈ）．
【０１５４】
実施例２３
１−｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２５０ｍｇ、０．５９ミリモル）および塩化アセチル（０．０５０ｍＬ、０．７１ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、８２ｍｇの１−｛８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンを白色泡状物質として２５４ｎｍで１００％純度で単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１（ｓ，２Ｈ）１．２（ｍ，３Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，３Ｈ）２．１（ｓ，２Ｈ）２．７（ｍ，６Ｈ）２．９（ｓ，１Ｈ）３．０（ｓ，１Ｈ）３．５（ｍ，４Ｈ）６．９（ｍ，２Ｈ）７．３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）．
【０１５５】
実施例２４
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−フェニル｝−アミド（１．８２ｇ、４．３５ミリモル）から出発し、実施例１６で概説した通りの手法に従い、１．６ｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色固形物として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４（ｓ，６Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）２．５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）３．８（ｍ，４Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５６】
実施例２５
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４２ｇ、３．３９ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い、１．３３ｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを白色粉末として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４（ｍ，６Ｈ）２．４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，４Ｈ）２．７（ｓ，６Ｈ）３．２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．６（ｓ，４Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５７】
実施例２６
１−｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．２３ｇ、３．０４ミリモル）および塩化アセチル（０．３２５ｍＬ、４．５７ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、４５２ｍｇの１−｛８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンをＨＣｌ塩（細かい白色粉末）として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２３０℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４（ｍ，６Ｈ）１．８（ｓ，２Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）２．３（ｓ，２Ｈ）２．５（ｍ，３Ｈ）２．９（ｓ，２Ｈ）３．１（ｓ，４Ｈ）３．４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）３．６（ｓ，１Ｈ）４．１（ｓ，４Ｈ）７．０（ｍ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５８】
実施例２７
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブテ−２−エン酸｛２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（２．２５ｇ、５．３３ミリモル）から出発し、実施例１６で概説した通りの手法に従い、１．１５ｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンをオフホワイト固形物として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２（ｓ，６Ｈ）２．３（ｓ，２Ｈ）２．６（ｓ，２Ｈ）２．７（ｓ，４Ｈ）２．８（ｓ，２Ｈ）３．５（ｓ，４Ｈ）６．９（ｓ，２Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）．
【０１５９】
調製例１９
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９２０ｍｇ、２．１８ミリモル）から出発し、実施例７で概説した通りの手法に従い、９００ｍｇの８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
実施例２８
１−｛８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（８００ｍｇ、１．９６ミリモル）および塩化アセチル（０．２０９ｍＬ、２．９４ミリモル）から出発し、実施例８で概説した通りの手法に従い、２５６ｍｇの１−｛８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンをＨＣｌ塩として２５４ｎｍで１００％純度で単離した；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．融点１１２℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２（ｓ，３Ｈ）１．３（ｓ，３Ｈ）１．８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）２．０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）２．３（ｓ，２Ｈ）３．１（ｓ，２Ｈ）３．４（ｓ，２Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）４．１（ｓ，４Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｓ，１Ｈ）．
【０１６１】
実施例２９
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
攪拌棒を備えた開放チューブ（８ｍＬ）内で、オルトアニリン（３３８ｍｇ、１．０ミリモル）、ｏ−キシレン（１ｍＬ）およびアセト酢酸エチル（１４０μｌ、１．１ミリモル）を合せた。混合物を、次いで、アルミニウム加熱ブロック内で２．５時間１３０℃に温めた。（ＴＬＣおよびＭＳは、痕跡のみの残存アニリンを示した。）反応物を冷やし、濃縮乾固した（淡黄色油状物質）。粗製アミドを、次いで、１ｍＬの硫酸で処理し、反応物を密封し、１時間８０℃に温めた。反応物を冷まし、水／氷に注ぎいれた。ｐＨを、５０％ＮａＯＨで中性（〜７）にした。析出物を濾過し、恒量へと乾燥した。粗製物を、次いで、４００：８：１塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）に溶解し、シリカゲルカートリッジに載せ、１時間にわたり塩化メチレンから（１００：８：１）ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するＭＰＬＣ（シリカカートリッジ、４０ｇ）を通じて精製して純粋な生成物（９９ｍｇ、２４．５％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｍ，４Ｈ）３．０２（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｍ，４Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６２】
実施例３０
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、アセト酢酸エチル−２−メチルを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（１６８ｍｇ、４０．２％収率）ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．０６（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．６６，１．８３Ｈｚ，１５Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．７６（ｓ，４Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｓ，５Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，４Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６３】
実施例３１
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、プロピオニル酢酸エチルを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（１９４ｍｇ、４６．３％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｄｔ，Ｊ＝３．６６，１．８３Ｈｚ，１７Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，５Ｈ）２．８１（ｓ，１Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６４】
実施例３２
６−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［Ｃ］キノリン−４−オン
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オンを、２−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（１２２ｍｇ、２８．３％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．０６（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，１．８３，１．７１Ｈｚ，１１Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｍ，６Ｈ）３．０４（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｍ，４Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６５】
実施例３３
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、アセト酢酸エチル−２−エチルを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（９９ｍｇ、２２．９％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｍ，４Ｈ）３．０２（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，４Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６６】
実施例３４
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］４−プロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−プロピル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、ブチリル酢酸エチルを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（１６０ｍｇ、３７．０％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．４８，７．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，６Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，４Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６７】
実施例３５
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、イソブチリル酢酸エチルを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（１６０ｍｇ、３７．０％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｍ，４Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６８】
実施例３６
４−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−フェナントリジン−６−オン
４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−フェナントリジン−６−オンを、エチルシクロヘキサノンカルボキシラートを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（５６ｍｇ、１２．６％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，６Ｈ）３．０２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６９】
実施例３７
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、エチル−４，４，４−トリフルオロアセタートを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（１８ｍｇ、３．９％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｍ，４Ｈ）３．０８（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｍ，４Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，３Ｈ）８．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１７０】
実施例３８
８−［２−（４−ベンゾ［Ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、エチル−４，４，４−トリフルオロアセタートを用い、実施例２９と同様の方法で調製した。（３３ｍｇ、７．０％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｍ，４Ｈ）３．０８（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，４Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９４，７．０８Ｈｚ，４Ｈ）７．５３（ｍ，４Ｈ）８．０５（ｍ，２Ｈ）．
【国際調査報告】
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