(57)【要約】本発明は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ＳＳＡＯ）を含む、ＳＳＡＯとして一般に知られる銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤として機能する１，３，４−オキサジアジン化合物に関する。これらのＳＳＡＯ阻害剤は、非制限的に、多くの炎症性症状及び疾患（特に、慢性炎症性症状、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎）、炭水化物代謝、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、並びに血管疾患を含む、症状及び疾患を治療するための医薬としての治療的用途をもつ。本化合物は、一般式（Ｉ）｛式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，Ｒ６ ，Ｒ７ 、及びＲ８ は本明細書中に定義するものである。｝を有し、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅含有アミン・オキシダーゼの阻害用医薬組成物の製造における、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004502682.tif 000018
｛式中、
Ｒ１ は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、アラルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ３ −Ｃ６ アルケノイル、又はＣ７ −Ｃ１１アロイルであって場合により置換されたものであり；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又は場合により置換されたアリールであり；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中のいずれか２は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩の使用。
【請求項２】
炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
式中、Ｒ２ が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたベンジルである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
式中、Ｒ２ が、パラ位において、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素で置換されたベンジルである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項６】
式中、Ｒ４ とＲ６ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成し、そしてＲ３ とＲ５ は各々水素である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記５〜７員環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、及びシクロヘプタンから成る群から選ばれる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式中、Ｒ２ とＲ３ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基を形成する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項９】
式中、前記置換基Ｒ２ とＲ３ が、一緒になって、５〜６員、飽和、窒素含有複素環式環であって場合によりアルキルで置換されるものを形成する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式中、Ｒ２ とＲ３ は、一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロインドール、ピペリジン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
式中、Ｒ７ とＲ８ が、一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記炭素環式又は複素環式環が、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルで置換される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記炭素環式又は複素環式環が、Ｎ−ベンジルピペリジンである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記炎症性疾患又は症状が、結合組織の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項１５】
前記結合組織の炎症性疾患又は症状が、強直性脊椎炎、Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎から成る群から選ばれる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記炎症性疾患又は症状が、胃腸炎症疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項１７】
前記胃腸炎症性疾患又は症状が、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群（痙縮性結腸）、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症（口内炎）、及び再発性アフタ性口内炎から成る群から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記炎症性疾患又は症状が、中枢神経系の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項１９】
前記中枢神経系の炎症性疾患又は症状が、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷から成る群から選ばれる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記炎症性疾患又は症状が、肺の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項２１】
前記の肺の炎症性疾患又は症状が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群から成る群から選ばれる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記炎症性疾患又は症状が、皮膚の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の使用。
【請求項２３】
前記の皮膚の炎症性疾患又は症状が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠（ひこう）疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹から成る群から選ばれる、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記の炭水化物代謝に関連する疾患が、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害、ネフローゼ症候群、多発神経障害、モノニューロパシー、自律神経障害、足潰瘍、関節障害、及び高い感染リスクから成る群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項２５】
前記の脂肪細胞分化又は機能又は平滑筋細胞の機能に関連する疾患が、アテローム性動脈硬化症及び肥満から成る群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項２６】
前記の血管疾患が、アテローム性の動脈硬化症、非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎（Ｂｕｅｒｇｅｒ’ｓ病）、並びにＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候から成る群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の：
９−ベンジル−２−メチル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
９−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕−ウンデカン、
（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
（３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
（４ａＲ＊ ，８ａＳ＊ ）−４−メチル−２，２−ペンタメチレン−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−２，２，４−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−４−ベンジル−２−エチル−２−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
２，２−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ，１０Ｈ−１，３，４−オキサジアジノ〔４，５−ｂ〕イソキノリン、及び
２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン；
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、（３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、又は医薬として許容されるその塩である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項２９】
銅含有アミン・オキシダーゼを、阻害有効量の、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物と、接触させることを含む、上記アミン・オキシダーゼの阻害方法。
【請求項３０】
前記接触が、インビトロにおいて生じる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記接触が、インビボにおいて生じる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療又は予防が必要な動物に、有効量の、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のオキサジアジン化合物を投与することを含む、上記疾患又は症状の治療方法。
【請求項３３】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2004502682.tif 000019
｛式中、
Ｒ１ は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、Ｃ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ２ −Ｃ６ アルケノイル、又はベンゾイルであってそれらのいずれも場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンで置換されることができ；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンで置換されており；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中のいずれか２は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、複素アリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、複素アリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝
により表される化合物、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩。但し、Ｒ７ 及び／又はＲ８ がＣ１ −Ｃ４ アルキル又は場合により置換されたフェニルであるとき、又はＲ７ とＲ８ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、非置換Ｃ５ −Ｃ７ シクロアルキル基を形成するとき、Ｒ３ とＲ４ は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルではない。
【請求項３４】
式中、Ｒ２ が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたベンジルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式中、Ｒ２ が、パラ位において、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素で置換されたベンジルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
式中、Ｒ４ とＲ６ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成し、そしてＲ３ とＲ５ は各々水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記５〜７員環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、及びシクロヘプタンから成る群から選ばれる、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式中、Ｒ２ とＲ３ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
式中、前記置換基Ｒ２ とＲ３ が、一緒になって、５〜６員、飽和、窒素含有複素環式環であって場合によりアルキルで置換されるものを形成する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式中、Ｒ２ とＲ３ は、一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロインドール、ピペリジン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式中、Ｒ７ とＲ８ が、一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
前記炭素環式又は複素環式環が、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルで置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記炭素環式又は複素環式環が、Ｎ−ベンジルピペリジンである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の：
９−ベンジル−２−メチル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
９−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕−ウンデカン、
（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
（４ａＲ＊ ，８ａＳ＊ ）−４−メチル−２，２−ペンタメチレン−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−２，２，４−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−４−ベンジル−２−エチル−２−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、及び
２，２−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ，１０Ｈ−１，３，４−オキサジアジノ〔４，５−ｂ〕イソキノリン、
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
治療用途のための請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項３３に記載の１，３，４−オキサジアジン化合物の製造方法であって：
以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2004502682.tif 000020
により表されるヒドラジノ・アルコールを、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2004502682.tif 000021
により表されるケトンと反応させて、以下の式（Ｉ）：
【化５】
2004502682.tif 000022
により表される１，３，４−オキサジアジン｛式中、
Ｒ１ が水素又は（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ２ が水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、Ｃ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ２ −Ｃ６ アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合により、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、又はＣ１ −Ｃ４ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンにより置換されており；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。
【請求項４９】
請求項３３に記載の１，３，４−オキサジアジン化合物の製造方法であって：
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
2004502682.tif 000023
により表されるヒドラジノ・アルコールを、以下の式（Ｖ）：
【化７】
2004502682.tif 000024
により表されるアセタールと反応させて、以下の式（Ｉ）：
【化８】
2004502682.tif 000025
により表される１，３，４−オキサジアジン｛式中、
Ｒ１ が水素又は（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ２ が水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、Ｃ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ２ −Ｃ６ アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合により、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、又はＣ１ −Ｃ４ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンにより置換されており；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。
【請求項５０】
前記反応が、酸触媒又は塩基触媒の存在下で行われる、請求項４８又は請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記反応が、水の吸着剤の存在下で行われる、請求項４８又は請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記酸性触媒が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸又はシュウ酸である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記酸性触媒が、非水性触媒のために好適な酸イオン交換樹脂である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記塩基触媒が、トリエチルアミンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
請求項３３に記載の１，３，４−オキサジアジン化合物の製造方法であって：
以下の式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004502682.tif 000026
により表されるアミノ・アルコールを、以下の式（ＶＩ）：
【化１０】
2004502682.tif 000027
により表されるオキサジリジンと反応させて、以下の式（Ｉ）：
【化１１】
2004502682.tif 000028
により表される１，３，４−オキサジアジン｛式中、
Ｒ１ が水素又は（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ２ が水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、Ｃ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ２ −Ｃ６ アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、又はＣ１ −Ｃ４ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンにより置換されており；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ４ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ６ −Ｃ１０アリール、置換Ｃ６ −Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１ −Ｃ６ アルキル又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬化学の分野にあり、そして１，３，４−オキサジアジン化合物、並びに銅含有アミン・オキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．４．３．６）及びそれとほぼ同一の酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、非制限的に、炎症性症状及び疾患（特に、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚疾患）並びに炭水化物代謝関連疾患、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常を含む疾患を治療するための医薬としての治療用途を有する。
【０００２】
本発明の背景
ＶＡＰ−１は、それを、他の炎症関連接着分子と区別するいくつかのユニークな特性をもつヒト内皮細胞接着分子であり、それらは以下のように記載されている。ＶＡＰ−１は、ユニークな、かつ、制限された発現パターンをもち、そして血管内皮へのリンパ球の結合を仲介する（Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ａｎｄ Ｊａｌｋａｎｅｎ， Ｓ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７ ： １４０７−１４０９ （１９９２））。炎症は、血管内皮細胞の表面へのＶＡＰ−１のアップレギュレーションを誘導し、白血球が皮膚、消化管、及び炎症滑膜に侵入することを仲介する。（Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ａｎｄ Ｊａｌｋａｎｅｎ， Ｓ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７ ： １４０７−１４０９ （１９９２）； Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ １７８ ： ２２５５−２２６０ （１９９３）； Ａｒｖｉｌｌｏｍｉ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６ ： ８２５−８３３ （１９９６）； Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９ ： ２１６５−２１７２ （１９９７））。ＶＡＰ−１は、炎症の部位において、血管内皮上に速やかに移動する（Ｓａｌｍｉ， Ｍ．， ａｎｄ Ｊａｌｋａｎｅｎ， Ｓ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８３ ： ５６９−５７９ （１９９６）； Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８６ ： ５８９−６００ （１９９７））。最後に、ＶＡＰ−１は、モノアミン・オキシダーゼ活性を有する触媒細胞外ドメインをもつ（Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８ ： １７−２７ （１９９８））。
【０００３】
ヒトＶＡＰ−１　ｃＤＮＡのクローニング及びシークエンシングは、それが、銅含有アミン・オキシダーゼといわれる一連の酵素（Ｅ．Ｃ．１．４．３．６）にホモロジーをもつトランスメンブラン・タンパク質をコードしていることを明らかにした。酵素アッセイは、ＶＡＰ−１が、上記タンパク質の細胞外ドメイン内に存在するモノアミン・オキシダーゼ（ＭＡＯ）活性を有することを示している（Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８ ： １７−２７ （１９９８））。したがって、ＶＡＰ−１は、外酵素（ｅｃｔｏ−ｅｎｚｙｍｅ）である。ＶＡＰ−１　ＭＡＯ活性の分析は、ＶＡＰ−１が、セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ＳＳＡＯ）といわれる一連の膜結合ＭＡＯに属することを示した。これらは、アミノ酸配列、補因子、基質特異性、及び特定阻害剤に対する感受性により、広く分布するミトコンドリアＭＡＯ−Ａ及びＢフラボプロテインから区別される。しかしながら、特定の基質及び阻害剤は、ＳＳＡＯ活性とＭＡＯ活性の両者に共通している。哺乳動物のＳＳＡＯは、食事性の又は生体異物の基質として内因的に生成され又は吸収されるさまざまなモノアミンを代謝することができる。それらは、第１脂肪族又は芳香族モノアミン、例えば、メチルアミン又はベンジルアミンに対して主に作用する（Ｌｙｌｅｓ， Ｇ．Ａ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２８ ： ２５９−２７４ （１９９６））。したがって、血管内皮細胞表面上に配置されたＶＡＰ−１は、以下の反応経路：
ＲＮＨ２ ＋Ｏ２ ＋Ｈ２ Ｏ　→　ＲＣＨＯ＋Ｈ２ Ｏ２ ＋ＮＨ３
にしたがって、循環第１モノアミンに対して作用することができる。
【０００４】
ヒトの臨床組織サンプルにおいては、ＶＡＰ−１の発現は、炎症の部位において誘導される。ＶＡＰ−１の上記上昇レベルは、血液中に存在するモノアミンに対するＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ細胞外ドメインの作用から生成するＨ２ Ｏ２ の高められた生産を導くことができる。内皮細胞の局在化した環境内でのＨ２ Ｏ２ のこのような生成は、他の細胞事件を開始させることができる。Ｈ２ Ｏ２ は、他の接着分子をアップレギュレートすることができる知られたシグナリング分子であり、そして上記の高められた接着分子の発現は、その内でＶＡＰ−１が発現されているところの領域内に白血球の輸送を強化することを導くことができる。このことを支持する予備的なデータが、インビトロ・モデルを使用して得られており、このモデルにおいては、培養されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）上での高められたＥ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ、ＶＣＡＭ−１、及びＩＣＡＭ−１の発現が、その細胞培地への精製されたＶＡＰ−１　ＳＳＡＯタンパク質及びベンジルアミン（ＳＳＡＯ基質）の添加後に観察されることができた。接着分子発現のこのような上昇は、突然変異した（酵素として失活した）ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯタンパク質が、その天然タンパク質の代わりに添加されたときに、低下した。
【０００５】
多くの１，３，４−オキサジアジンが、文献中に記載されている（例えば、Ｓｃｈｍｉｔｚ， ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （６） ： １０４３−１０４６ （１９８３）； Ｓａｍｉｔｏｖ， Ｙ．Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｚｈ． Ｏｒｇ． Ｋｈｉｍ． ２２ （１１） ： ２２７１−２２７７ （１９８６）； Ｐｏｔｅｋｈｉｎ， Ａ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ． Ｓｏｅｄｉｎ． （１１） ： １４６１−１４６８ （１９７３）； Ｐｏｔｅｋｈｉｎ， Ａ．Ａ．， ａｎｄ Ｚａｉｔｓｅｖ， Ｂ．Ｄ．， Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ． Ｓｏｅｄｉｎ． ７ （３） ： ３０１−３０８ （１９７１）； Ｉｏｆｆｅ， Ｂ．Ｖ．， ａｎｄ Ｐｏｔｅｋｉｎ， Ａ．Ａ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （３６） ： ３５０５−３５０８ （１９６７）；及びＫａｎｅｋｏ、日本国特許出願第６３−２５６９５１号（１９８８）を参照のこと）。しかしながら、特異的ＳＳＡＯ阻害剤としての上記化合物の使用は、明らかに、開示されていない。
【０００６】
水性溶液中では、１，３，４−オキサジアジンは、互変異性体のヒドラゾンとして存在しうる。例えば、Ｐｏｔｅｋｈｉｎ， Ａ．Ａ．， ａｎｄ Ｚａｉｔｓｅｖ， Ｂ．Ｄ．， Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ． Ｓｏｅｄｉｎ． ７ （３） ： ３０１−３０８ （１９７１）、及びＩｏｆｆｅ， Ｂ．Ｖ．， ａｎｄ Ｐｏｔｅｋｉｎ， Ａ．Ａ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （３６） ： ３５０５−３５０８ （１９６７）を参照のこと。
【０００７】
Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １０１ （１２） ： １１５４−１１５６ （１９８１）は、Ｎ−（イソプロピリデンアミノ）−エフェドリン（又はＲ，Ｓ−（ｔ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）メチルヒドラゾン−２−プロパノン）を含む、多数のＮ−アルキルアミノエフェドリンの合成を報告している：
【化１２】
2004502682.tif 000002
【０００８】
上記のヒドラゾン化合物は、気管支筋系に対するそれらの効果を評価するために合成され、そして有意な活性を示さないことが判明した。上記の報告されたヒドラゾンに対応する１，３，４−オキサジアジンへの言及は、本文献中には存在しない。
【０００９】
Ｇｒｉｆａｎｔｉｎｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ２３ （３） ： １９７−２０３ （１９６８）は、抗うつ特性とモノアミン・オキシダーゼ阻害特性をもつ、Ｎ−アミノ−１−エフェドリンとＮ−アミノ−ｄ−シュードエフェドリンのいくつかのアルキル−及びアシル−誘導体の合成について報告している。開示された化合物の中には、以下の構造：
【化１３】
2004502682.tif 000003
をもつ、ヒドラゾン・エリスロ−（β−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル）メチルヒドラゾン・シクロヘキサノンがある。
【００１０】
ＶＡＰ−１活性を調節する特異的ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ阻害剤の開発は、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎、並びに（糖尿病及び糖尿病からの合併症を含む）炭水化物代謝、脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞機能の異常（特に、アテローム性動脈硬化症）、及びさまざまな血管疾患に関連する疾患の治療のために有用であろう。
【００１１】
本発明の要約
本発明は、血管接着タンパク質−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ−１（ＶＡＰ−１））として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ （ＳＳＡＯ））を含む、ＳＳＡＯとして知られる一連の銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤としての、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物の使用に広く関する。ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ阻害剤として、本発明に係る化合物は、ＳＳＡＯ活性を通じて調節される白血球接着事件を防ぐように働くことができる。それゆえ、本発明に係る化合物は、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎の如き症状を含む、結合組織、皮膚、及び胃腸、中枢神経系、及び肺系の、多くの炎症性症状及び疾患を治療するために有用である。本化合物は、炭水化物代謝（例えば、糖尿病）、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能（例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満）、並びにさまざまな血管疾患（例えば、アテローム性及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、及び末梢動脈閉塞症）に関連する疾患を治療するためにも有用である。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、１以上の医薬として許容される担体又は希釈剤と混合されて、有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する、ＳＳＡＯ活性の低下に応答性の障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することである。
本発明において有用な多くの化合物は、これまで報告されていない。したがって、本発明は、新規な、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジンにも関する。
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１３】
態様の詳細な説明
本発明の１の局面は、銅含有アミン・オキシダーゼを阻害するための医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式（Ｉ）をもつ１，３，４−オキサジアジン化合物の特定群を使用することである。
【００１４】
本発明の他の局面は、炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式（Ｉ）をもつ１，３，４−オキサジアジン化合物の特定群を使用することである。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、銅含有アミン・オキシダーゼの阻害方法であって、上記アミン・オキシダーゼを、有効量の以下の式（Ｉ）：
【化１４】
2004502682.tif 000004
｛式中、
Ｒ１ は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、アラルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ３ −Ｃ６ アルケノイル、又はＣ７ −Ｃ１１アロイルであって場合により置換されたものであり；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又は場合により置換されたアリールであり；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中のいずれか２は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩と、接触させる前記方法に関する。
【００１６】
１の態様においては、上記接触は、インビトロにおいて生じる。他の態様においては、上記接触はインビボにおいて生じる。
【００１７】
本発明は、炎症性疾患又は症状の治療又は予防方法であって、以下の式（Ｉ）：
【化１５】
2004502682.tif 000005
｛式中、
Ｒ１ は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、アラルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ３ −Ｃ６ アルケノイル、又はＣ７ −Ｃ１１アロイルであって場合により置換されたものであり；
Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ は、同一であっても相違してもよく、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又は場合により置換されたアリールであり；
又は上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中のいずれか２は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ２ とＲ３ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ７ は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ８ は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；
又はＲ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を使用することによる前記方法に関する。
【００１８】
１の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、結合組織の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及び骨関節炎の如き症状又は疾患を治療するために使用されうる。
【００１９】
他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、胃腸炎症性疾患又は症状、特にＣｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、及び過敏腸症候群のようなものを治療するために使用される。
【００２０】
さらに他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、中枢神経系の炎症性疾患又は症状であって、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷を含むものを治療するために使用される。
【００２１】
他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、肺の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、喘息、及び成人呼吸困難症候群の如き症状又は疾患を治療又は予防するために使用されうる。
【００２２】
他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、慢性の炎症性皮膚症状、特に乾癬、扁平苔癬、アレルギー性病変及びバラ色粃糠（ひこう）疹、の如き慢性皮膚症状を治療又は予防するために使用される。
【００２３】
さらに他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、炭水化物代謝及びその合併症に関連する疾患、例えば、糖尿病及び糖尿病からの合併症、微小血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害に関連する疾患を治療又は予防するために使用される。
【００２４】
さらに他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症又は肥満を治療又は予防するために使用される。
他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、平滑筋細胞機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防するために使用される。
【００２５】
他の態様においては、式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物は、血管疾患、例えば、アテローム性及び非アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓病、及びＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候を治療又は予防するために使用される。
【００２６】
本発明の他の局面は、先に記載したような、新規の、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩に関する；但し、Ｒ７ 及び／又はＲ８ がＣ１ −Ｃ４ アルキル又は場合により置換されたフェニルであるとき、又はＲ７ とＲ８ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって非置換Ｃ５ −Ｃ７ シクロアルキル基を形成するとき、Ｒ３ とＲ４ は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルではない。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）の上記新規化合物の医薬組成物、並びに新規化合物の製造方法にも関する。
【００２８】
好ましい化合物は、式中、Ｒ１ が水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキル、好ましくは水素であり；そしてＲ２ が水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル、Ｃ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル、Ｃ２ −Ｃ６ アルケノイル、又はベンゾイルであり、その中のいずれも場合により置換されることができ、そしてＲ２ は、好ましくは、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又は場合により置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ２ のベンジル基のための好ましい置換基は、低級アルキル、特にメチル、及びニトロ、メトキシ及びハロゲン、特に塩素である。置換されたベンジル基の特に好ましい態様は、ｐ−トルイル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びｐ−クロロベンジルである。Ｒ１ の好適な価は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルである。Ｒ２ の好適な価は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−トルイル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びｐ−クロロベンジルを含む。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ が同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換されたＣ１ −Ｃ４ アルキル、又は場合により置換されたフェニルである化合物をも含む。Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ のための好ましい置換基は、水素、及び場合により置換されたフェニルである。好ましい置換フェニル基は、低級アルキル、特にメチル、又はハロゲン、例えば、塩素又はフッ素により置換されたものである。特に好ましい置換されたフェニル基は、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−フルオロフェニル、及びｐ−クロロフェニルを含む。
【００３０】
好ましい式（Ｉ）の化合物の他の群は、上記置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２が、一緒になって、場合により置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成するものである。
置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２とそれらがそれに付着されるところの炭素原子により形成される環は、好ましくは、５〜７員の単環又はさらなる環がそれに縮合された環（すなわち、環系）である。上記５〜７員環は、上記オキサジアジン環にシス又はトランス縮合され、そしてスピロ又は縮合されたものであることができる。上記環は、複素環式又は炭素環式環であり、そして上記環は飽和であり又は２重結合を含みうる。上記環又は環系は不飽和又は飽和であることができ、ここで、上記置換基はアルキル、好ましくはメチルであることができる。好ましくは、上記環は飽和炭素環式環である。好適な環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、シクロヘプタン又はアダマンタン環系内に含まれる環を含む。
【００３１】
置換基Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、及びＲ６ の中の２が環を形成する場合、２つの残った置換基は水素であることが好ましい。
好ましい化合物の他の群は、式中、Ｒ２ とＲ３ が一緒になって、場合により置換される複素環式環を形成する式（Ｉ）の化合物である。
好ましくは、置換基Ｒ２ とＲ３ により形成される複素環式環は、５〜６員の窒素含有飽和環である。上記環は、非置換又は置換であることができる。好ましい態様によれば、上記置換基はアルキルである。他の態様によれば、５〜６員の窒素含有環は、他の環と縮合して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又は２，３−ジヒドロインドール構造を形成することができる。特に好ましい態様として、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを挙げることができる。
【００３２】
Ｒ２ とＲ３ が一緒になって複素環式環が形成される場合、Ｒ４ が水素であることが好ましい。
好ましい化合物は、式中、Ｒ７ とＲ８ が、同一でも相違してもよく、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、又はＣ６ −Ｃ１０アル（Ｃ１ −Ｃ４ ）アルキルである式（Ｉ）の化合物をも含む。Ｒ７ とＲ８ の好ましい価は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、特にメチルとエチルである。
【００３３】
好ましい式（Ｉ）の化合物の他の群においては、Ｒ７ とＲ８ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。この５〜１２員環は、飽和又は不飽和の、炭素環式又は複素環式であり、そしてその環は、非置換又は置換でありうる。置換基は、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルでありうる。特に好ましい置換基はベンジルである。飽和環が好ましい。特に好ましいスピロ−縮合環は、Ｎ−ベンジルピペリジンである。
【００３４】
好ましい化合物の亜群は、以下の式（Ｉａ）：
【化１６】
2004502682.tif 000006
｛式中、
Ｒ１２が、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はフェニル（Ｃ１ −Ｃ３ ）アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はフェニルであり；又は
Ｒ１５が、水素、又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ１３とＲ１５が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４とＲ１６は、独立に水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；そして
Ｒ１７は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルであり、そしてＲ１８は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルであり、又はＲ１７とＲ１８は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により１の環窒素原子（ＮＲ１９）（ここで、Ｒ１９は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はフェニル（Ｃ１ −Ｃ３ ）アルキルである。）を含む５又は６員の飽和環を形成する。｝を有し、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【００３５】
本発明の他の好ましい亜群は、以下の式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）：
【化１７】
2004502682.tif 000007
｛式中、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はベンジル、好ましくはメチル又はベンジルであり；
Ｒ２３は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はフェニル、好ましくは水素又はフェニルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルであり；そして
Ｘは、共有結合、−ＣＨ２ −又は−ＮＲ１９−（ここで、Ｒ１９は、水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル又はベンジルである。）である。｝のいずれかを有する化合物、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【００３６】
本発明に係る、及び本発明において有用な化合物の例は：
９−ベンジル−２−メチル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン；
９−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕−ウンデカン；
（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン；
（３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン；
（４ａＲ＊ ，８ａＳ＊ ）−４−メチル−２，２−ペンタメチレン−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン；
【００３７】
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−２，２，４−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン；
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−４−ベンジル−２−エチル−２−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン；及び
２，２−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ，１０Ｈ−１，３，４−オキサジアジノ〔４，５−ｂ〕イソキノリン；並びに例えば、塩酸塩又はジヒドロクロリド塩を含む医薬として許容されるその塩を含む。
【００３８】
用語「アルキル」は、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、１２までの炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルをいう。例えば、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルは、直鎖又は分枝アルキルであり、そしてそれゆえ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソブチルを含みうる。
【００３９】
用語「アルケニル」は、本明細書中に使用するとき、鎖長を特に限定しない場合、２〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖を意味し、非制限的に、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、その他を含む。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０炭素原子長、より好ましくは、２〜８炭素原子長、最も好ましくは２〜４炭素原子長である。
【００４０】
用語「アリール」は、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、その環部分内に６〜１２炭素、好ましくはその環部分内に６〜１０炭素を含有する単環式又は２環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルをいう。
【００４１】
用語「アラルキル」とは、本明細書中に使用するとき、アルキルに付着されたアリールであって、上記アルキルは、１〜６炭素原子の鎖であり、そして次に直鎖又は分枝でありうる。好ましくは、上記鎖は、１〜３炭素原子を含む。好ましいアリール基はフェニルであり、これは置換又は非置換でありうる。好ましい置換基は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）、特にメチル、又はハロゲンである。特に好ましい態様としては、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−クロロベンジル、２−フェニルエチル、及び３−フェニルプロピルが挙げられる。
【００４２】
用語「アルカノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それに上記アルキル基の中のいずれかが付着されるところのカルボニル成分をいう。例えば、用語「Ｃ２ −Ｃ６ アルカノイル」は、非制限的に、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチル−プロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルを含む。
【００４３】
用語「アルケノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それに上記アルケニル基のいずれかが付着されるところのカルボニル成分を意味する。例えば、用語「Ｃ２ −Ｃ６ アルケノイル」とは、非制限的に、エテノイル、１−プロペノイル、２−プロペノイル、２−メチル−１−プロペノイル、１−ブテノイル、２−ブテノイル、等をいう。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０炭素原子長、より好ましくは２〜６炭素原子長である。
【００４４】
用語「炭素環式環」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、先に定義したような、その環部分内に６〜１２炭素を含む単環式又は２環式芳香族環又は環系を、又は３−〜９−員の単環又は７−〜１０−員の２環の炭素環系をいい、そのいずれの環も飽和又は不飽和でありうる。典型的な例は、フェニル、ナフチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００４５】
用語「複素環式環」は、本明細書中に使用するとき、安定した５−〜７−員の単環又は２環の又は安定した７−〜１２−員の２環の複素環式環系を表し、その中のいずれの環も、飽和又は不飽和であることができ、そして炭素原子と、Ｎ，Ｏ、及びＳから成る群から選ばれる１〜３個の複素原子から成り、ここで窒素と硫黄の複素原子は場合により酸化されることができ、そして窒素の複素原子は、場合により４級化されることができ、そして先に定義した複素環の中のいずれかがベンゼン環に縮合されているような２環基を含む。特に有用なのは、１の酸素又は硫黄、１〜３の窒素原子、又は１〜２の窒素原子とともに１の酸素又は硫黄を含む環である。複素環式環は、いずれかの複素原子又は炭素原子に付着されることができ、これは、安定した構造の生成をもたらす。
【００４６】
このような複素環式基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペリジン、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロールイル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾールイル、ピラゾリジニル、イミダゾールイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾールイル、オキサゾリジニル、イソキサゾールイル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾールイル、チアゾリジニル、イソチアゾールイル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドールイル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、ベンズイミダゾールイル、チアジアゾールイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、ベンゾ〔２，３−ｃ〕１，２，５−オキサジアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、フリール、テトラヒドロフリール、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルフォリニル・スルホキシド、チアモルフォリニル・スルホン、及びオキサジアゾールイルを含む。モルフォリノは、モルフォリニルと同じである。
【００４７】
用語「複素アリール」は、本明細書中に使用するとき、５〜１４環原子；環アレイ内に共有された６，１０、又は１４Ｂ電子をもち；そして炭素原子と、１，２又は３の酸素、窒素又は硫黄の複素原子を含有する基をいい（ここで、複素アリール基の例は：チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ナフト〔２，３−ｂ〕チエニル、チアントレニル、フリール、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾールイル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、２Ｈ−ピロールイル、ピロールイル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドールイル、３Ｈ−インドールイル、インドールイル、インダゾールイル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフキリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾールイル、カルバゾールイル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾールイル、フェノチアジニル、イソキサゾールイル、フラザニル、及びフェノキサジニル基である。）。
【００４８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【００４９】
用語「置換された」とは、本明細書中に、特に提供されない限り、得られる化合物が安定である限り、ハロ、ハロ（Ｃ１ −Ｃ６ ）アルキル、アル（Ｃ１−６ ）アルキル、アリール、ニトロ、Ｃ１−６ アルコキシ、及びＣ１−６ アルキルから成る群から独立に選ばれる１以上の基をいう。好ましい任意的置換基は：ハロ、アル（Ｃ１−６ ）アルキル、アリール、及びＣ１−６ アルキルを含む。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中に、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、３〜９炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、１以上のヒドロキシル成分により置換された上記アルキル基のいずれかをいう。
用語「カルボキシアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、１以上のカルボン酸成分により置換された上記アルキル基のいずれかをいう。
【００５１】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、１以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素により置換された上記アルキル基のいずれかをいい、フッ素及び塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び２−クロロエチルをいう。
【００５２】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書中に使用するとき、酸素原子に結合された上記ハロアルキルのいずれかをいい、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、等をいう。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、本明細書中に使用するとき、その鎖長を限定しない限り、酸素原子に結合された、１〜２０炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖を意味し、非制限的に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜１０炭素原子長、より好ましくは１〜８炭素原子長である。
【００５４】
本発明に係る化合物は、一般に、それらの他の互変異性形態と平衡して存在するであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の環（Ｉｄ）互変異性体と鎖（Ｉｅ）後変異性：
【化１８】
2004502682.tif 000008
｛式中、Ｒ１ 〜Ｒ８ は先に定義したものである。｝の混合物として溶液中で存在しうる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体の全て、並びにその可能な混合物の全てが、本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。
【００５５】
ＶＡＰ−１に結合し、そしてそのＳＳＡＯ活性を阻害するのは、開示する化合物のヒドラジノ・アルコール型であるという証拠がある。したがって、開示する化合物のこのようなヒドラジノ・アルコール分解産物も、それらがＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性を阻害し、そして本明細書中に記載する各種ＶＡＰ−１に仲介される疾患及び症状を治療するために使用されるとき、式（Ｉ）の化合物の範囲内に包含されるとさらに理解すべきである。
【００５６】
本明細書中に開示する化合物のいくつかは、１以上の不斉中心をもつことができ、そしてそれゆえエナンチオマー、ジアステレオマー、その他の立体異性形態を生じうる。本発明は、ラセミ混合物、その分割形態及び混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分割されうる個々のエナンチオマーをも包含すると理解される。本明細書中に記載する化合物が、オレフィン２重結合又は他の幾何不斉中心を含むとき、そして別段の定めなき限り、Ｅ及びＺの両者の幾何異性体を含むと意図される。
【００５７】
本明細書中に使用するとき、用語「立体異性体」とは、空間におけるそれらの原子の配向においてのみ相違する個々の分子の全ての異性体に関する一般用語である。それは、互いの像を鏡に写さない２以上のキラル中心をもつ化合物のエナンチオマー及び異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００５８】
用語「不斉中心」又は「キラル中心」は、４つの異なる群がそれに付着するところの炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」又は「エナンチオマーの」とは、その鏡像上に、重ね合わせることができず、そしてそれゆえ、光学的に活性である分子をいい、ここで、このエナンチオマーは、１の方向に偏光面を回転させ、そしてその鏡像は他の方向に偏光面を回転させる。
【００５９】
用語「ラセミ」とは、等部のエナンチオマーの混合物をいい、そして光学的に不活性である。
用語「分割（離）（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、１の分子の２つのエナンチオマー形態の中の１の分離又は濃縮又は消費をいう。句「エナンチオマー過剰」とは、１のエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在するような混合物をいう。
【００６０】
いずれかの構成成分又は式（Ｉ）内で２回以上変化が発生したとき、その発生に関するその定義は、それぞれの他の発生におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変化の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容しうる。
【００６１】
本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、以下の経路の中の１により製造されうる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物（化合物Ｉ）の合成は、ヒドラジノ・アルコール（ＩＩ）から出発し、そして縮合剤として、ケトン（ＩＶ）又はケトン等価物、例えば、アセタール（Ｖ）（Ｒ９ は好ましくはメチル又はエチル基である）を使用する。
【００６３】
【化１９】
2004502682.tif 000009
【００６４】
縮合は、２０〜１２０℃において、酸又は塩基触媒又は水の吸着剤を用いて又は用いずに行われる。「酸触媒」の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、及び酒石酸及びシュウ酸である。「酸触媒」は、非水性触媒、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ（商標）１５のために好適な強酸樹脂イオン交換樹脂をも含む。「塩基触媒」の例は、トリエチルアミンである。用語「水吸着剤」は、乾燥した硫酸マグネシウム、シリカ、及び分子ふるい４Åを含む。
【００６５】
化合物（Ｉ）の合成のための代替手順は、アミノ・アルコール（ＩＩＩ）とオキサジリジン（ＶＩ）を使用する（Ｓｃｈｍｉｔｚ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． ： １０４３−１０４６ （１９８３））。
【化２０】
2004502682.tif 000010
【００６６】
ヒドラジノ・アルコール（ＩＩ）は、文献から知られており又はアミノ・アルコール前駆体（ＩＩＩ）から出発することにより、文献の手順に従って調製されうる（Ｔａｇｕｃｈｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２９ ： １０９７−１１０３ （１９６４）； Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３９ ： ８３６−８４２ （１９９１）； Ｓｈｅｎ， Ｊ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ： ２０８７−２０９７ （１９９３）； Ｒｏｓｌｉｎｇ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４５ ： ９５−１０６ （１９９７）； Ｒｏｓｌｉｎｇ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｓ） ： ４９２ （１９９８）； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｍ） ： ２２３７−２２５０ （１９９８））。Ｒ３ ≠Ｒ４ 、及びＲ５≠Ｒ６ の場合、ヒドラジノ・アルコール（ＩＩ）は、単一のジアステレオマーとして使用される。化合物（Ｉ）のエナンチオマーの合成は、文献から知られており又は文献の手順に従って製造されうる、エナンチオマーとして純粋なヒドラジノ・アルコール（ＩＩ）から出発する（Ｔｒｅｐａｎｉｅｒ， Ｄ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２９ ： ６６８−６７２ （１９６４））。濃縮は、ラセミ化を伴わずに生じる。エナンチオマーとして純粋な生成物（Ｉ）は、（Ｉ）のラセミ体から標準的なエナンチオマー分離技術により、製造されることもできる。
【００６７】
Ｒ７ ≠Ｒ８ 、及びＲ３ ≠Ｒ４ 又はＲ５ ≠Ｒ６ である式（Ｉ）の化合物に関しては、幾何異性化が可能である。濃縮に際して形成されるジアステレオマーは、必要により、標準的な有機分離方法により、分離されうる。
【００６８】
本発明の化合物は、酸付加塩の形態において有用である。表現「医薬として許容される酸付加塩」とは、式（Ｉ）の塩基性化合物の非毒性の有機及び無機酸付加塩に適用されると意図される。好適な塩を形成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸を含む。好適な塩を形成する例示的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸を含む。
【００６９】
【化２１】
2004502682.tif 000011
【００７０】
化合物（Ｉ）は、環（Ｉｄ）互変異性体と鎖（Ｉｅ）互変異性体の混合物として溶液中に存在する。その平衡は、使用される置換基及び溶媒に強い依存性を示す（Ｄｏｒｍａｎ， Ｌ．Ｃ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２９ ： ２５５−２６０ （１９６７）； ｐｏｔｅｋｈｉｎ， Ａ．Ａ． ａｎｄ Ｚａｉｔｓｅｖ， Ｂ．Ｄ．， Ｃｈｅｍ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ７ ： ２７７−３０１ （１９７１）； Ｐｏｔｅｋｈｉｎ， Ａ．Ａ． ａｎｄ Ｂｏｇａｎｋｏｖａ， Ｅ．Ａ．， Ｃｈｅｍ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ９ ： １３２１−１４６１ （１９７３）； Ｖａｌｔｅｒｓ， Ｒ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ６６ ： １−７１ （１９９６））。他方、（Ｉ）の塩酸塩の結晶は、固相ＮＭＲ計測により証明されるように、環形態でのみ存在する。
【００７１】
本発明は、ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性を選択的に阻害することによるＶＡＰ−１仲介症状の治療方法であって、その治療の必要な動物に、治療的有効量の、式（Ｉ）により表される化合物１群から選ばれる化合物を、投与することを含み、ここで、１以上の式（Ｉ）の化合物が、１以上の非毒性の、医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又はアジュバント、そして所望により他の活性成分とともに、投与される、前記方法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物は、炎症性症状及び疾患であって、非制限的に、結合組織炎症症状又は疾患、例えば、強直性脊椎炎、Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ症候群、再発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Ｗｅｇｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎；胃腸炎症症状及び疾患、例えば、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群（痙縮性結腸）、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症（口内炎）、及び再発性アフタ性口内炎；中枢神経系の炎症症状及び疾患、例えば、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷；肺の炎症性症状及び疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群；並びに皮膚の炎症性症状及び疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠（ひこう）疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹を含むものを治療するために使用されうる。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、炭水化物代謝に関連する疾患及びその合併症、例えば、糖尿病及び糖尿病の合併症であって、非制限的に、微細血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害及びネフローゼ症候群、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害、及び足潰瘍及び関節障害、並びに高い感染リスクを含むもの；脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満；並びに血管疾患、例えば、アテローム性の及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病であって、心筋梗塞、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎（Ｂｕｅｒｇｅｒ’ｓ病）、及びＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候を含むものを治療するために使用されうる。
【００７４】
特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療するために使用されうる。ＶＡＰ−１は、脂肪細胞、平滑筋細胞、内皮細胞上に発現され、そして炎症に関連することが知られている。アテローム性動脈硬化斑は、堆積した細胞内及び細胞外脂質、平滑筋細胞、結合組織、及びグリコサミノグリカンから成る。アテローム性動脈硬化症の最初に検出されうる病変は、（循環から内膜の内皮下層内に単球として移動したマクロファージである、脂肪含有泡細胞から成る）脂肪線条（ｆａｔｔｙ　ｓｔｒｅａｋ）であり、これはその後、（結合組織と細胞内及び細胞外脂質により取り囲まれた内膜の平滑筋細胞から成る）線維性斑に発達する。
【００７５】
用語「炎症を治療する」とは、炎症の症状又は疾患の予防、改善、防止又は治癒を包含しうる、目的をもって患者に本発明の化合物を投与することを包含すると意図される。このような治療は、炎症性の症状又は疾患を完全に改善することを必ずしも必要としない。さらに、このような治療は、当業者に知られた炎症性症状を低減するための他の伝統的な処置とともに使用されることもできる。
【００７６】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１．０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与範囲内の有効量で投与されうる。本発明の化合物は、単一日用量において投与されることができ、又は合計日用量は、一日当り２，３又は４回の分割された投与量で投与されることもできる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験しうる動物に、投与されうる。このような動物の中の第一のものは、ヒトである。但し、本発明はそのように限定されるべきではない。
本発明の医薬組成物は、それらの意図される目的を活性化するためのいずれかの手段により、投与されうる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉中、腹膜内、又は皮膚内注射によるか、又は経皮、バッカル、又は眼経路によることができる。二者択一的に又は同時に、投与は、経口経路によることができる。特に好ましいのは、経口投与である。投与量は、受容者の年齢、健康状態、及び体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。
【００７８】
薬理学的に活性な化合物に加えて、上記化合物の医薬製剤は、医薬として使用されうる製剤中への上記活性化合物の加工処理を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、好適な医薬として許容される担体を含有しうる。本発明の医薬製剤は、それ自体知られたやり方で、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖衣剤化、溶解、又は凍結乾燥プロセスにより、製造される。したがって、経口用の医薬製剤は、上記活性化合物を固体賦形剤と併合し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして所望により又は必要により、錠剤又は糖衣剤のコアを得るために、好適な補助剤を添加した後に、上記顆粒の混合物を加工することにより得られる。
【００７９】
好適な賦形剤は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸３カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えば、デンプン・ペーストであって、例えば、メイズ・デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテト・デンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカント、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニル・ピロリドンである。所望により、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、そしてまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニル・ピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを、添加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレン・グリコールである。糖衣剤コアには、所望により、胃液に対して抵抗性である好適なコーティングが提供される。このためには、濃縮糖溶液であって場合によりアラビア・ガム、タルク、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、及び／又は２酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうるものが使用されうる。胃液に耐性のコーティングを作るためには、好適なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレートの溶液が使用される。染料又は顔料は、例えば、活性化合物投与量を識別し、又はその組合せを特徴付けるために、上記錠剤又は糖衣剤コーティングに、添加されることができる。
【００８０】
経口的に使用されうる他の医薬製剤は、ゼラチンから作られた押し込み適合カプセル、並びにゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールから作られた柔らかい密封されたカプセルを含む。この押し込み適合カプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、バインダー、例えば、デンプン、及び／又は潤滑剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、そして場合により、可塑剤と混合されうる顆粒の形態で上記活性化合物を含有しうる。柔らかいカプセル内では、上記活性化合物は、好ましくは、好適な液体、例えば、脂肪油又は液体パラフィン中に溶解又は懸濁される。
【００８１】
非経口投与のために好適な配合品は、水溶性形態、例えば、水溶性塩及びアルカリ溶液中の上記活性化合物の水性溶液を含む。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、トリス、水酸化コリン、ビス−トリス・プロパン、Ｎ−メチルグルカミン、又はアルギニンを用いて調製されたアンモニウム塩である。さらに、適当な油状注射懸濁液として、上記活性化合物は投与されうる。
【００８２】
好適な親油性溶媒又は媒体は、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレン・グリコール−４００（上記化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である。）を含む。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを含有しうる。場合により、上記懸濁液は、可塑剤をも含有しうる。
【００８３】
本発明に係る方法及び組成物の以下の実施例は、説明のためのものであり何ら限定するものではない。当業者が通常経験し、そして当業者に自明であるさまざまな症状及びパラメーターの他の好適な修正及び改良は、本発明の本質及び範囲内にある。
【００８４】
実施例１
９−ベンジル−２−メチル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の３つの合成方法の各々を用いて合成した。
【００８５】
方法１ａ：　乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）エタノール（０．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、２４時間、室温に放置した。トルエン溶液を、分離した水の滴からデカンテーションにより分離し、そして蒸発乾固させた。乾燥トルエン（１０ｍｌ）の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物を、エタノール（２ｍｌ）中に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロライド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ２６．６１，（ｂｒｏａｄ），３３．８１，４４．１，５２．２，５７．９３，８３．４４（Ｃ−２），１２８．４２，１３０．０，１３３．０４。
【００８６】
方法１ｂ：　乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）エタノールの溶液に（０．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間還流させ、そしてその後、蒸発固化させた。乾燥トルエン（１０ｍｌ）の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法１ａを参照のこと。
【００８７】
方法１ｃ：　乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）エタノール（０．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で５時間還流し、そしてその後、蒸発乾固させた。この油状残渣を、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法１ａ参照。
【００８８】
実施例２
９−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の２つの合成方法の各々を使用して合成した。
方法２ａ：　乾燥トルエン（２５ｍｌ）中の２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）−１−フェニルエタノール（０．５０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）と触媒量（１滴）の氷酢酸を添加した。反応混合物を室温で２４時間静置し、そして蒸発乾固させた。蒸発を、乾燥トルエン（１０ｍｌ）の添加後に、繰り返した。薄黄色の油状生成物を、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）及びジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ２６．６１，（ｂｒｏａｄ），３３．８１，４４．１，５２．２，５７．９３，８３．４４（Ｃ−２），１２８．４２，１３０．０，１３３．０４。
【００８９】
方法２ｂ：　乾燥トルエン（２５ｍｌ）中の２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）−１−フェニルエタノール（０．５０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）と触媒量（１滴）のトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を２４時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。乾燥トルエン（１０ｍｌ）の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法２ａ参照。
【００９０】
実施例３
（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の２つの合成方法の各々を用いて合成した。
【００９１】
方法３ａ：　乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミノエフェドリン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６時間室温において静置し、そして次に蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、そして２〜３分後、その溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ４．９７，２８．４２，４１．０１，４６．９，４９．５，５９．５７，７１．６９，８３．８７（Ｃ−２），１２９．６７。
【００９２】
方法３ｂ：　乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミノエフェドリン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、その後、２２％塩化水素含有エタノール数滴を添加した。この反応混合物を、６時間室温で撹拌し、そしてその後、蒸発乾固させ、この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、数分後、その溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法３ａ参照。
【００９３】
実施例４
（３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の４つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【００９４】
方法４ａ：　乾燥ベンゼン（４０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミノエフェドリン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（０．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６時間室温において静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ４．２８，２４．０（ｂｒｏａｄ），３８．２５，４５．０５，５８．９８，７０．５３，８７．５（Ｃ−２），１２９．７。
【００９５】
方法４ｂ：　乾燥ベンゼン（４０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミノエフェドリン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（０．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と触媒量（数結晶）のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、６時間室温で静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そしてその半固体残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法４ａ参照。
【００９６】
方法４ｃ：　乾燥ベンゼン（４０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミノエフェドリン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（０．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とＡｍｂｅｒｌｉｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（０．１ｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で５時間撹拌し、上記イオン交換樹脂をその後に濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法４ａ参照。
【００９７】
方法４ｄ：　乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミノエフェドリン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（０．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（５ｇ）を添加した。この反応混合物を１０時間室温で撹拌し、硫酸マグネシウムを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法４ａ参照。
【００９８】
実施例５
（４ａＲ＊ ，８ａＳ＊ ）−４−メチル−２，２−ペンタメチレン−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の３つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【００９９】
方法５ａ：　ジエチル・エーテル（２０ｍｌ）中の１−オキサ−２−アザスピロ〔２．５〕オクタン（０．６０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル・エーテル（５ｍｌ）中のシス−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノール（０．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、３０分間室温で撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ２４．０１（ｂｒｏａｄ），４２．６，６０．１，６５．９，８６．８６（Ｃ−２）。
【０１００】
方法５ｂ：　乾燥ベンゼン（４０ｍｌ）中シス−２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）シクロヘキサノール（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（１４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）と分子篩４Å（８ｇ）を添加した。この反応混合物を、１０時間室温で撹拌し、次にこの分子篩を濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有するエタノール５ｍｌに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法５ａ参照。
【０１０１】
方法５ｃ：　乾燥トルエン（４０ｍｌ）中シス−２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）シクロヘキサノール（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）とシリカ・ゲル（０．０３５−０．０７ｍｍ、２ｇ）を添加した。この反応混合物を８時間室温で撹拌し、次にそのシリカ・ゲルを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、２２％塩化水素を含有するエタノール５ｍｌに溶解し、数分後、その溶液を蒸発乾固させ、そして半固体を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法５ａ参照。
【０１０２】
実施例６
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−２，２，４−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の２つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【０１０３】
方法６ａ：　乾燥アセトン（４０ｍｌ）中のトランス−２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）シクロヘキサノール（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間室温において静置した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、そして２２％塩化水素を含有する５ｍｌエタノールを添加した。数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を、エタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ２１．２，２５．２，２７．６，３１．５，４２．３，６８．５，７４．３，８８．４６（Ｃ−２）。
【０１０４】
方法６ｂ：　乾燥アセトン（４０ｍｌ）中のトランス−２−（Ｎ１ −メチルヒドラジノ）シクロヘキサノール（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と触媒量の、２２％塩化水素を含有するエタノール（１滴）の混合物の溶液を、７２時間室温で静置した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を、メタノール／ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法６ａ参照。
【０１０５】
実施例７
（４ａＲ＊ ，８ａＲ＊ ）−４−ベンジル−２−エチル−２メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
方法７ａ：　２−ブタノン（２５ｍｌ）中のトランス−２−（Ｎ１ −ベンジルヒドラジノ）シクロヘキサノール（０．６６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のシュウ酸を添加した。この反応混合物を、２４時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ７．９８，１６．９，２３．４，２６．２，３０．１，５９．９，６７．２，９０．４９（Ｃ−２），１２８．１，１３９．３。
【０１０６】
実施例８
２，２−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ，１０Ｈ−１，３，４−オキサジアジノ〔４．５−ｂ〕イソキノリン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の３つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
方法８ａ：　２，２−ジメトキシプロパン（２５ｍｌ）中の２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３−メタノール（０．５３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、２４時間室温で静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いて、その結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ 、固相）：δ１５．１，２０．７，２７．８，５６．１４，６３．０，８９．９０（Ｃ−２），１２７．４，１３０．１。
【０１０７】
方法８ｂ：　乾燥アセトン（２５ｍｌ）中の２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３−メタノール（０．５３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＬ−酒石酸（数結晶）を添加した。反応混合物を２４時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物を、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２２％塩化水素（１ｍｌ）及びジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いて、その結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法８ａ参照。
【０１０８】
方法８ｃ：　２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３−メタノール・ヒドロクロリド（０．６４ｇ、３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（４０ｍｌ）中に懸濁させた。この反応混合物を、３６時間室温で撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。半固体残渣が、メタノール／ジエチル・エーテルによる処理の間に結晶化した。この結晶を濾別し、そしてメタノール／ジエチル・エーテルから再結晶化した。１３Ｃ−ＮＭＲ：方法８ａ参照。
【０１０９】
実施例９
トランス−２−〔１−メチル−２−（４−ピリジルメチレン）ヒドラジノ〕−１−シクロヘキサノール
乾燥メタノール（１５ｍｌ）中のトランス２−（１−メチルヒドラジノ）−１−シクロヘキサノール（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間室温で静置し、その後、真空下で蒸発させた。油状残渣が、ｎ−ヘキサンとジエチル・エーテルの混合物による処理の間に結晶化した。分離した結晶を、濾別し、そしてジイソプロピル・エーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶化した。物理データを表３中に与える。
【０１１０】
【化２２】
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【表１】
2004502682.tif 000013
【表２】
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【表３】
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【表４】
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実施例１０
ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性のインビトロ阻害
ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性を、モノアミン・オキシダーゼ及び関連酵素に関して本質的に記載されたカップル化比色計測法を用いて計測した（Ｈｏｌｔ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２４４ ： ３８４−３９２ （１９９７））。チャイニーズ・ハムスター・オバリー（ＣＨＯ）細胞内で発現された組換えヒトＶＡＰ−１　ＳＳＡＯを、活性計測のためのＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ源として使用した。天然ＣＨＯ細胞は、ＳＳＡＯ活性をほとんどもっていない。上記細胞及びそれらのカルチャーは、先に記載されている（Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８ ： １７−２７ （１９９８））。細胞溶解産物を、２５ｍｌ溶解バッファー（１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ　ｐＨ７．２、１．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２ 、１％　ＮＰ４Ｏ、１％アプロチニン、及び１ｍＭ　ＰＭＳＦ）中に約３．６×１０８ 細胞を懸濁させ、そして回転テーブル上、４℃で一夜インキュベートすることにより調製した。この溶解産物を、４℃で３０分間２１，２００ｇで遠心分離することにより清澄化し、そしてこの上清を、上記アッセイにおいて直接使用した。ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯアッセイを、以下のように９６ウェル・マイクロタイター・プレート内で行った。各ウェルに、必要により、所定量の阻害剤を添加した。阻害剤の量は、各アッセイにおいて変化したが、一般に、１０ｎＭ〜２．５ｍＭの間の最終濃度にあった。対照は、阻害剤を欠いていた。阻害剤は、水中２０：ｌの全体容量にあった。次に、以下の試薬を添加した。２００μｌの全体反応容量に対し０．２Ｍリン酸カリウム・バッファーｐＨ７．６、１ｍＭ　２，４−ジクロロフェノール、５００μＭ　４−アミノアンチピリン、及び４：ｇ／ｍｌホースラディシュ・ペルオキシダーゼを含有する新たに調製した発色溶液４５μｌ、並びに０．６Ａ４９０ ／時の変化を引き起こす、ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯを含有する一定量のＣＨＯ細胞溶解産物。
【０１１１】
これは、上記アッセイの線形応答範囲内にあった。このプレートを３７℃で３０分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸光度を、Ｗａｌｌａｃ　Ｖｉｃｔｏｒ　ＩＩマルチラベル・カウンターを用いて４９０ｎｍにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、２０μｌの１０ｍＭベンジルアミン（最終濃度＝１ｍＭ）を添加し、そして上記プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性を反映する、吸光度の上昇を、４９０ｎｍにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照に比較したパーセント阻害として表した。
【０１１２】
実施例１１
ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性対全ヒトＭＡＯ活性の比較
ヒトＭＡＯを、ハンドヘルドＴｅｎ　Ｂｒｏｅｃｋホモジェナイザーを用いて氷冷リン酸カリウム・バッファー（０．２Ｍ、ｐＨ７．６）中で肝サンプル１：２５（ｗ／ｖ）をホモジェナイズすることにより、ヒト肝から調製した。１５分間１，０００ｇ及び４℃で遠心分離した後、上清を注意して吸引し、そしてＭＡＯ源として使用した。全ＭＡＯ活性を、ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯと類似のやり方で計測した。但し、２，４−ジクロロフェノールを、１ｍＭバニラ酸（ｖａｎｉｌｌｉｃ　ａｃｉｄ）により置き替えた。各ウェルに、必要により所定量の阻害剤を添加した。各アッセイにおいて阻害剤の量は変化したが、一般に、１０ｎＭ〜２．５ｍＭの間の最終濃度にあった。阻害剤は、水中２０：ｌの合計容量にあった。次に以下の試薬を添加した。３００μｌの全体反応容量のための０．２Ｍリン酸カリウム・バッファーｐＨ７．６、５０μｌの新たに調製した発色溶液（上記のもの）、及び５０μｌのＭＡＯ調製物。上記プレートを、３７℃で３０分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸収を、Ｗａｌｌａｃ　Ｖｉｃｔｏｒ　ＩＩマルチラベル・カウンターを用いて４９０ｎｍにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、２０μｌの５ｍＭチラミン（最終濃度０．５ｍＭ）を添加し、そして上記プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。ＭＡＯ活性を反映する、吸光度の上昇を４９０ｎｍにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照と比較したパーセント阻害として表した。０．５μＭにおけるクロルジリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎｅ）とパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）（それぞれ、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの阻害剤）を、ＭＡＯ阻害のポジティブ・コントロールとして、いくつかのウェルに添加した。
【０１１３】
ヒトＭＡＯ上のＶＡＰ−１　ＳＳＡＯについての特異性をもって、ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性を阻害する実施例１〜８の化合物の能力を、表３中に示す。結果は、本発明に係る化合物（又はそれらのヒドラジノ・アルコール分解産物）が、ヒトＶＡＰ−１　ＳＳＡＯ活性の特異的阻害剤であり、そしてセミカルバジドの如き、ＶＡＰ−１　ＳＳＡＯの先に知られた阻害剤よりもより強力な、ＶＡＰ　ＳＳＡＯの阻害剤であることを示している。それゆえ、本発明に係る化合物は、ヒト接着分子ＶＡＰ−１のＳＳＡＯ活性が一定の役割を演じているところの疾患及び症状の治療において、治療的利用性を有すると推定される。
【０１１４】
【表５】
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【０１１５】
これまで、本発明を十分に説明してきたが、当業者は、本発明の範囲又はそのいずれの態様に影響を及ぼさずに、条件、配合、その他のパラメーターの広くかつ均等の範囲内で、本発明を実施しうるということを理解するであろう。本明細書中に引用する特許及び刊行物の全てを、全体として本明細書中に援用する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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