(57)【要約】本発明は、抗ウイルス剤として、特に、ヘルペス科のウイルスに対する剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。【化１】2004502689.tif 000052
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004502689.tif 000051
［Ｒ１は、
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）Ｂｒ、
（ｄ）ＣＮまたは
（ｅ）ＮＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、
（ｆ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｇ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のハロ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ１２、ＯＲ１４、ＳＲ１１、ＳＲ１４、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル、またはＳＯｍＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、
（ｇ）ＣＮ、
（ｈ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合している、
（ｉ）ＯＲ１１、
（ｊ）Ｏｈｅｔ、
（ｋ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＳＲ１１、
（ｍ）Ｓｈｅｔ、
（ｎ）ＮＨＣＯＲ１３、
（ｏ）ＮＲＳＯ２Ｒ１３、
（ｐ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｑ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のＲ１２、ＯＲ１４、ＳＲ１１、ＳＲ１４、ＮＲ８Ｒ９、ハロ、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルまたはＳＯｍＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により、１ないし３個のハロによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のＮＲ１１Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＯｍＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＯＨ、アリール、ｈｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキル、またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）Ｒ８およびＲ９はそれらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のＮＲ１１Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＨ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ３−８シクロアルキル、またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１２は、
（ａ）ＯＲ１１、
（ｂ）Ｏｈｅｔ、
（ｃ）Ｏアリール、
（ｄ）ＣＯ２Ｒ１１、
　（ｅ）ｈｅｔ、
（ｆ）アリール、または
（ｇ）ＣＮであり；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望により、ＮＲ１１Ｒ１１またはＲ１２によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１４は、
（ａ）（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１５）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、または
（ｅ）所望により、ＮＲ１１Ｒ１１、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｈ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１５によって置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり；
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合二環炭素環基であり；各出現において、アリールはさらに１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよく；
ｈｅｔはＯ、ＳＯｍおよびＮＸよりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり；ここに、ＸはＨ、Ｃ１−４アルキルであるかまたは不存在であり、ここに、ｈｅｔは所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよく；各出現においてｈｅｔはさらに１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソまたはオキシムによって置換されていてもよく；
各出現において、ｍは独立して０、１または２であり；
各出現において、ｎは独立して１、２、３、４、５または６であり；
および
Ｍはナトリウム、カリウム、またはリチウムである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、ラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体。
【請求項２】
Ｒ１がＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ６が水素である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がｈｅｔによって置換されたＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔがピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｈｅｔがモルホリニルである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
ｈｅｔがテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＮＲ８Ｒ９によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、あるいは所望により１ないし３個のＯＨ、ＳＨ、ハロ、フェニルまたはｈｅｔによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、あるいは１ないし２個のＯＨ、またはフェニルによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、あるいは部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素である請求項３記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がハロである請求項３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がヒドロキシメチルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がヒドロキシエチルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がｈｅｔによって置換されたＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
ｈｅｔがピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ｈｅｔが２−エチルピペリジニル、１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル、４−メチルピペラジニルである請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＮＲ８Ｒ９によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、あるいは所望により１ないし３個のＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニルまたはｈｅｔによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ１１が独立してＨ、またはＣ１−６アルキルである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１がＨである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＯＲ１１またはＳＲ１１によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１がＣ１−４アルキルまたはフェニルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＣｌであり；Ｒ２が水素、または部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１１、ｈｅｔまたはＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロであり；Ｒ４およびＲ６が水素であり；およびＲ５が部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＨ、ｈｅｔまたはＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ―８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（４−ジエチルアミノ）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｏ）２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルファニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；または
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルファニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；または
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｒｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−６−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｔｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｕｕ）２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルファニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルホニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルフィニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈｈ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（ヒドロキシメチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｑｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−チオモルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｒｒｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｓｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｔｔｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｕｕｕ）１−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｖｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｗｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｘｘｘ）１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｙｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｚｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−｛［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル）］｝−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ａａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［２−（３−オキソ−１−アゼチジニル）エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；または
（ｊｊｊｊ）４−｛２−［５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３５】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼの治療または阻害用医薬を調製するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３６】
該感染がヘルペスウイルスからのものである請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
該ヘルペスウイルスが単純疱疹１型、単純疱疹２型、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バールウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス６、ヒト・ヘルペスウイルス７またはヒト・ヘルペスウイルス８または他のヒト・ヘルペスウイルスである請求項３５記載の使用。
【請求項３８】
該ヘルペスウイルスが単純疱疹１型、単純疱疹２型、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バールウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス７またはヒト・ヘルペスウイルス８である請求項３５記載の使用。
【請求項３９】
該ヘルペスウイルスがヒト・サイトメガロウイルスである請求項３５記載の使用。
【請求項４０】
有効量の式１の化合物を経口、非経口、局所、鼻腔内、舌下、膣内または経皮投与される請求項３５記載の使用。
【請求項４１】
請求項１記載の化合物の有効量が約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量である請求項３５記載の使用。
【請求項４２】
請求項１記載の化合物の有効量が約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である請求項３５記載の使用。
【請求項４３】
該哺乳動物がヒトである請求項３５記載の使用。
【請求項４４】
該哺乳動物が食用動物または付添い動物である請求項１５記載の使用。
【請求項４５】
（ａ）ポリスチレン−Ｔｓ−Ｃｌ樹脂をＣ１−１２アルキノールと混合し、次いで、
（ｂ）工程（ａ）の生成物を式ＨＭＲｘＲｘ（式中、各Ｒｘは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルであるか、あるいは各Ｒｘは窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；ここに、ｈｅｔは、Ｏ、ＳＯｍおよびＮＸよりなる群から選択され；１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり、ここに、ＸはＨまたはＣ１−４アルキルであるか、または存在せず、ここに、ｈｅｔは所望により１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３オキソまたはオキシムで置換されていてもよく、ここに、ｎは０、１または２である）の化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする本発明の化合物の調製で有用な中間体の製法。
【請求項４６】
ｈｅｔがモルホリン、ピペルジン、ピペラジン、チオモルホリン、アゼチジンまたはピロリジンであり、その全ては所望によりＣ１−４アルキルによって置換されていてもよい請求項４５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗ウイルス剤として有用なピロロキノロンを提供し、さらに詳しくは、ヘルペスウイルスに対する本明細書中にて後記する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００２】
発明の背景
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きな科を含む。それはヒトにおいて最も普通のウイルス病の源でもある。ヘルペスウイルス類のうち８つ、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７、ＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および性器の病巣を引き起こす。それは、場合によっては、目の感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは幼児における誕生欠陥および鼻炎、肺炎および胃腸病のごとき免疫無防備状態患者において種々の病気を引き起こす。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の病原体である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。また、それは免疫無防備状態患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫およびホジキン病と関連付けられてきた。ＨＨＶ−６はバラ疹の病原体であって、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けることガでおいる。ＨＨＶ−７の病気関連は明確でないが、それはバラ疹のいくつかの場合に関与し得る。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられてきた。
【０００４】
後記する式ＩのＮ−フェニルメチル上の置換基のユニークな位置のため、本発明の化合物は、前記したヘルペスウイルス感染、特にヒト・サイトメガロウイルス感染に対して予期せぬ活性を示す。
【０００５】
情報の開示
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／３１０００は、抗ウイルス剤として有用なピロロキノロンカルボキシアミドを開示する。
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／３０９９９は、抗ウイルス剤として有用な二環カルボキシアミドを持つピロロキノロンを開示する。
米国特許第３，９１７，６０９号は、抗ウイルス剤として有用なピロロキノリンカルボン酸誘導体を開示する。
【０００６】
米国特許第４，５４７，５１１号は、免疫系の活性を増大させる複素環カルボキシアミドを開示する。
米国特許第４，３１７，８２０号は、抗菌剤として有用なβ−ラクタム系化合物を開示する。
米国特許第５，７９２，７７４号はキノロンおよびその治療的用途を開示する。
【０００７】
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／０５７８３は、５−ＨＴ３アンタゴニストである複素環化合物を開示する。
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１８４８３はキノリン誘導体を開示する。
日本国特許Ｊ５　５１４５−６１２の要約書は、新規なβ−ラクタム環を含む抗微生物剤を開示する。
日本国特許Ｊ５　５１５３−７９２の要約書はセファロスポラン誘導体を開示する。
【０００８】
ＧＢ２　２３６　７５１　Ａは、５−ＨＴ３アンタゴニストである４−オキソ−キノリンを開示する。
Ｂｌｕｒｔｏｎら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５，２３９５はピロロキノロンの製造を開示する。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化２】
2004502689.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−８シクロアルキル、または部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のハロ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ１２、ＯＲ１４、ＳＲ１１、ＳＲ１４、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル、またはＳＯｍＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【００１２】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、
（ｇ）ＣＮ、
（ｈ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合している、
（ｉ）ＯＲ１１、
（ｊ）Ｏｈｅｔ、
（ｋ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＳＲ１１、
　（ｍ）Ｓｈｅｔ、
（ｎ）ＮＨＣＯＲ１３、
（ｏ）ＮＲＳＯ２Ｒ１３、
（ｐ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｑ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のＲ１２、ＯＲ１４、ＳＲ１１、ＳＲ１４、ＮＲ８Ｒ９、ハロ、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルまたはＳＯｍＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【００１３】
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ３−８シクロアルキル、または所望により、１ないし３個のハロによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合しており；
【００１４】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のＮＲ１１Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＯｍＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＯＨ、アリール、ｈｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキル、またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）Ｒ８およびＲ９はそれらが結合した窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
【００１５】
Ｒ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）部分的に不飽和であってよく、かつ所望により、１以上のＮＲ１１Ｒ１１、Ｒ１２、ＳＨ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ３−８シクロアルキル、またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【００１６】
Ｒ１１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｃ）所望により、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｄ）アリールであり；
【００１７】
Ｒ１２は、
（ａ）ＯＲ１１、
（ｂ）Ｏｈｅｔ、
（ｃ）Ｏアリール、
（ｄ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｅ）ｈｅｔ、
（ｆ）アリール、または
（ｇ）ＣＮであり；
【００１８】
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望により、ＮＲ１１Ｒ１１またはＲ１２によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
【００１９】
Ｒ１４は、
（ａ）（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１５）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、または
（ｅ）所望により、ＮＲ１１Ｒ１１、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｈ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１５によって置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルであり；
【００２０】
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキルであり；
【００２１】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族性であるオルト−縮合二環炭素環基であり；各出現において、アリールはさらに１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてもよく；
【００２２】
ｈｅｔはＯ、ＳＯｍおよびＮＸよりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環であり；ここに、ＸはＨ、Ｃ１−４アルキルであるかまたは不存在であり、ここに、ｈｅｔは所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよく；各出現においてＨｅｔはさらに１以上のハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソまたはオキシムによって置換されていてもよく；
【００２３】
各出現において、Ｃ３−８シクロアルキルは、部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、１以上のＲ１２、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１またはハロによって置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり；
各出現において、ｎは独立して１、２、３、４、５または６であり；
および
Ｍはナトリウム、カリウム、またはリチウムである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、ラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体またはプロドラッグ誘導体を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する（該組成物は、好ましくは、抗ウイルス有効量の該化合物または塩を含む）。
【００２５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とするヘルペスウイルス感染を治療または予防する方法を提供する。
【００２６】
本発明は、さらに、請求項１記載の化合物の有効量を経口、非経口、局所、直腸、鼻腔、舌下または経皮投与することを特徴とする、ヘルペスウイルス感染を治療または予防する方法を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、医療的治療で用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明は、さらに、哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染の治療または予防用医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを、阻害有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩と接触（イン・ビトロまたはイン・ビボ）させることを特徴とするウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な新規中間体およびここに開示した製法を提供する。
【００２９】
発明の詳細な記載
特に断らない限り、以下の定義を用いる。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖の基を示し；「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、アルキル鎖は鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重または三重結合を含み得る。
【００３０】
種々の炭化水素−含有基の炭素含有量は、該基における炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、（Ｃ１−３）アルキルは、包括的に、１ないし３個の炭素原子のアルキル、あるいは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、その直鎖および分岐鎖形態をいう。
【００３１】
アリールはフェニル基、あるいは少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合二環炭素環基である。アリールは、所望により、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣ３−８シクロアルキルよりなる群から選択された１以上の置換気で置換されていてもよい。好ましくは、アリールはフェニルまたはナフタレンであり。
【００３２】
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓｍ，ｍは０、１または２）および窒素（ＸがＨ、Ｃ１−４アルキルまたは存在しないＮＸ）よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和複素環である。ｈｅｔは、所望により、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１３、ＳＲ１１、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソまたはオキシムからなる群れから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
用語「ｈｅｔ」はピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルのごときＮ−Ｃ１−４アルキル置換ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールのごときＮ−Ｃ１−４アルキル置換イミダゾール、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアジアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チアニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１、３、４−チアジアゾル−５−イル、１、２、４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロンを含む。これらの基の各々は適当には置換されたいてもよい。
【００３４】
用語「ｈｅｔ」はアゼチジル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルも含む。
用語「ｈｅｔ」はピラン、チオピラン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランも含む。
【００３５】
「アミノ酸」はＤまたはＬ形態の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、ならびに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグルシン）の残基を含む。アミノ酸は、便宜には、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、あるいは例えば、システインの硫黄を介するごとく、結合のいずれかの他の便宜な点を介して式（Ｉ）の化合物の残りに連結することができる。特に、アミノ酸はカルボキシ末端を介して式（Ｉ）の化合物の残りに便宜には連結することができる。
【００３６】
哺乳動物はヒトおよび動物を示す。動物は具体的には食用動物または付き添い動物をいう。
【００３７】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有し、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本発明の化合物のいずれのラセミ、光学的活性、多形、互変異性または立体異性体の形態を含み、これは本明細書中に記載する有用な特性を有し、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学的活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られていることは理解されるべきである。
【００３８】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法によって命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間の代わりに「ｈ」、および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００３９】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的および好ましい値は説明のためだけであり；それらは、他の定義された値または基および置換基について定義された範囲内にある他の値を排除しない。
【００４０】
具体的には、用語「Ｃ１−８アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オプチルおよびそれらの異性体形態のごとき、１ないし８個の、または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００４１】
具体的には、５−または６−員複素環はピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルのごときＮ−Ｃ１−４アルキル置換ピペラジニル、またはピロリジニルを含む。
具体的には、５−または６−員複素環はピリジル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールのごときＮ−Ｃ１−４アルキル置換イミダゾールを含む。
【００４２】
具体的には、Ｒ１はＣｌである。
具体的には、Ｒ４およびＲ６は水素である。
具体的には、Ｒ５は、部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ５はｈｅｔによって置換されたＣ１−７アルキルである。
【００４３】
具体的には、Ｒ５はピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランによって置換されたＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ５はモルホリニルによって置換されたＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ５はテトラヒドロ−２Ｈ−ピランによって置換されたＣ１−７アルキルである。
【００４４】
具体的には、Ｒ５はＮＲ８Ｒ９によって置換されたＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、または所望により１ないし３個のＯＨ、ＳＨ、ハロ、フェニルもしくはｈｅｔによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
具体的には、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、または１ないし２個のＯＨもしくはフェニルによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００４５】
具体的には、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＨによって置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ３は水素である。
具体的には、Ｒ３はハロである。
具体的には、Ｒ２はヒドロキシメチルである。
具体的には、Ｒ２はヒドロキシエチルである。
【００４６】
具体的には、Ｒ２はｈｅｔによって置換されたＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ２はピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランによって置換されたＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ２は２−エチルピペリジニル、１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル、４−メチルピペラジニルによって置換されたＣ１−７アルキルである。
【００４７】
具体的には、Ｒ２はＮＲ８Ｒ９によって置換されたＣ１−７アルキルである。
具体的には、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、または１ないし３個のＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニルもしくはｈｅｔによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ここに、各Ｒ１１は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。
具体的には、Ｒ２はＯＲ１１またはＳＲ１１によって置換されたＣ１−７アルキルである。
【００４８】
具体的には、Ｒ１１はＣ１−４アルキルまたはフェニルである。
具体的には、本発明の化合物は、Ｒ１がＣｌであり；Ｒ２が水素、あるいは、部分的に不飽和であってよく、かつ所望によりＯＲ１１、ｈｅｔまたはＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；Ｒ４およびＲ６が水素であって；およびＲ５が、部分的に不飽和であってよく、所望によりＯＨ、ｈｅｔまたはＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルであるものである。
【００４９】
本発明の化合物の例は：（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ―８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｏ）２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルファニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；または
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドである。
【００５０】
本発明の他の例は：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルホニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルフィニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロリル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（ヒドロキシメチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−チオモルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｒ）１−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｕ）１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−１−｛［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［２−（３−オキソ−１−アゼチジニル）エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド；または
（ｇｇ）４−｛２−［５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５１】
以下のチャートＡ−Ｊは本発明の式（Ｉ）の化合物の調製を記載する。全ての出発物質はこれらのチャートに記載された手法によって、有機化学の分野の当業者によく知られた手法によって調製することができるか、あるいは商業的に入手することができる。本発明の最終化合物の全てはこれらのチャートに記載された手法によって、または有機化学の分野における当業者によく知られたそれに類似の手法によって調製される。チャートＡないしＪにおいて、ＲはＲ４、Ｒ５またはＲ６であり、ｉは１ないし３である。チャートで用いる他の変数は後に定義するか、または特許請求の範囲におけるのと同様である。
【００５２】
チャートＡに示すごとく、ジエチルアミン溶媒中におけるＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅を用いる４−ヒドロキシ−８−ヨードキノリンとアセチレンとのソノガシラカップリング、および反応条件下での引き続いての環化により、所望のピロロキノロンが得られる（Ｂｌｕｒｔｏｎら，Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５，２３９５）
【００５３】
【化３】
2004502689.tif 000003
【００５４】
必要な８−ヨード−４−ヒドロキシキノリンはチャートＢに従って調製することができる。２−ヨードアミリン（Ｂ．２）は商業的に入手源から購入することができるが、またはＩＣｌのごとき試薬を用いるアニリンのヨウ素化によって調製することができる。得られた２−ヨードアニリンのエトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合および加熱条件下またはイートン試薬中での加熱による引き続いての環化により、４−ヒドロキシ−８−ヨードキノリン−３−カルボキシレートＢ．３が得られる。アミドの形成は、高温で純物アミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）で処理して、４−ヒドロキシ−８−ヨードキノリン−３−カルボキシアミドＢ．４を得ることによって達成することができる。
【００５５】
【化４】
2004502689.tif 000004
【００５６】
置換されたアニリンのうちのいくつかは、チャートＣおよびチャートＤに従って調製することができる。炭素−置換アニリンでは、臭化（４−ニトロベンジル）（トリフェニル）−ホスホニウム（Ｃ．２）および所望のアルデヒドの間のウィティッヒ反応により、ニトロベンジリジンＣ．３が得られる。ＰｔＯ２上での水素化によりニトロ基およびオレフィンを還元して、対応するアニリンＣ．４が得られる。次いで、チャートＢに記載したヨウ素化およびキノリン形成により、所望の８−ヨード−４−ヒドロキシキノリンＣ．７が得られる。
【００５７】
【化５】
2004502689.tif 000005
【００５８】
アミノメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル等で置換されたアナログはチャートＤに示されるごとく調製することができる。ＮＩＳを用いる４−アミノベンゾエートのヨウ素化により、２−ヨードアニリンＤ．２が得られる。ＤＩＢＡＬ−Ｈでの該エステルの還元によりヒドロキシメチルヨードアニリンＤ．３が得られる。高温でのアニリンと純物エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合によりエナミンＤ．４が得られる。酢酸溶媒中での該アルコールの無水酢酸での保護によりＤ．５が得られる。還流ジフェニルエーテル中での環化により８−ヨード−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレートＤ．６が得られる。高温での純物アミン（例えば、４−クロロベンジルアミン）での処理の結果、アミドが形成され、該アルコールが脱保護されてヒドロキシメチルキノリンＤ．７が得られる。この時点で、ヒドロキシル基を塩化メタンスルホニルでアルキル化またはメシル化し、求核試薬（例えば、モルホリン）で置換して、所望の８−ヨードキノリンＤ．８を得ることができる。
【００５９】
【化６】
2004502689.tif 000006
【００６０】
アセトン中で臭化４−ニトロベンジル（Ｅ．０）をモルホリンおよび炭酸カリウムで処理して、チャートＥの４−（４−ニトロベンジル）モルホリン（Ｅ．１）が得られる。ニトロ基を炭素上の白金および水素ガスで還元してアニリンＥ．２が得られる。ＩＣＩまたはＮＩＳを使用するヨウ素化によりアミンＥ．３が得られ、次いで、これをエトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理してエナミンＥ．４が得られる。メタンスルホン酸中での五酸化リンでの環化によりキノリンエステルＥ．５が得られる。高温でのｐ−クロロベンジルアミンでのアミノリシスによりアミドＥ．６が得られる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅でのカップリングおよび引き続いての環化により所望のピロロキノロンＥ．７が得られる。
【００６１】
【化７】
2004502689.tif 000007
【００６２】
チャートＦに示すごとく、適当に置換された２−ヨードアニリンＦ．０を用いる内部アルキンのパラジウム触媒ヘテロ環形成によりインドールＦ．１が得られる（Ｌａｒｏｃｋら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，６６８９）。対応するインドールの還元によりインドリンＦ．２が得られる。エトキシメチレンマロン酸ジエチルでのインドリンＦ．２の縮合によりエナミンＦ．３が得られる。イートンの試薬を用いる環化によりエステルＦ．４が得られる。純物アミンを用いるアミドの形成によりアミドＦ．５が得られる。酸化により対応するインドールＦ．６が得られる。
【００６３】
【化８】
2004502689.tif 000008
【００６４】
チャートＧにおいて、適当に置換された臭化プロパルギルでのアミドＢ．４のアルキル化（チャートＢに記載した調製）により、Ｎ−プロパルギル−８−ヨードキノリン−３−カルボキシアミドＧ．１が得られる。パラジウム触媒タンデム環化−水素化物イオン捕獲（Ｇｒｉｇｇら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９８８，３４，４３２５）によりアルキリデンインドリンＧ．２が得られる。エキソ環状Ｇ．２二重結合の異性化によりインドールＧ．３が得られる。
【００６５】
【化９】
2004502689.tif 000009
【００６６】
式（Ｉ）のＲ２およびＲ３が水素ではない化合物の合成はチャートＨ（ここに、Ｘ＝ＢｒまたはＩ）に示される。化合物Ｈ．１（チャートＡに示された合成）をヨウ素化または臭素化してＨ．２が得られる。適当なカップリングプロトコルを適用してＨ．３が得られる。適当なカップリングの非限定的例はスズキ，シュティレおよびネギシ反応である。
【００６７】
【化１０】
2004502689.tif 000010
【００６８】
チャートＩ（ここに、アルキル＝Ｃ１−７およびＱ＝ＯＣ１−７アルキルまたはＣ１−７アルキル）は、化合物Ｉ．４の調製を記載する。適当なアルコールの存在下での、ＣＯと接触したパラジウム触媒を用いる、チャートＢに既に記載したＩ．０のアルコキシカルボニル化によりエステルＩ．１が得られる。Ｉ．１の窒素アルキル化は、ブロモ−、ヨード−またはクロロメチルケトンあるいは２−ブロモ、２−ヨード−または２−クロロアセテートの存在下でＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３または他の適当な塩基と接触させることによって達成される。適当な塩基、例えば、ＫＯｔ−Ｂｕの存在下でのディークマン環化によって、Ｉ．２をＩ．３またはそのケト変種に変換する。Ｉ．３中のヒドロキシ基のトリフレート化、続いての、パラジウム、または他の適当な金属で触媒したカップリングによりＩ．４が得られる。別法として、Ｉ．３のケト形態を専ら占める化合物の反応性求核試薬、例えば、グリニャール試薬での処理、続いての酸触媒脱離によってもＩ．４が得られる。
【００６９】
【化１１】
2004502689.tif 000011
【００７０】
チャートＪ（ここに、Ｂ＝ＯＣ１−７アルキルまたはＣ１−７アルキル、およびＺおよびＬはＲ２およびＲ３のサブセットである）では、適当なプロパルギルアルコールに関してチャートＡで記載したごとくＪ．１が調製される。まず、ＬおよびＢ置換エノールエーテルまたはエステルエノラート同等物の一時的形成および引き続いての転位によって、Ｊ．１をＪ．２に変換する。［３．３］−向シグマ性転位の非限定的例はクライゼン転位である。選択されたＪ．２化合物は自然にＪ．３に変換されるか、あるいは酸触媒で異性化される。
【００７１】
【化１２】
2004502689.tif 000012
【００７２】
記載された合成手法は性質上単に代表的なものであって、別の合成プロセスは有機化学における当業者に知られていることが当業者に明らかであろう。化合物が安定な非毒性酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切である。医薬上許容される塩の例は、薬理学的に安定なアニオン、例えば、メシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、エトグルタレートおよびグリセルホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、二炭酸塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩を形成することもできる。
【００７３】
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られた標準的な手法を用い、例えば、生理学的に許容されるアニオンを与えるアミンのごとき十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属、（例えば、カルシウム）塩を作成することができる。
【００７４】
「医薬上許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保有し、生物学的にまたは他の事情で望ましくなくはない塩を言う。
【００７５】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができ、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス使用に適した化合物を含有する医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製され、当該分野でよく知られた賦形剤を含有する。そのような方法および成分の一般的に認められた大要はＥ．ｍａｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｎａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， 第１５版、１９７５）である。
【００７６】
本発明の化合物および組成物は、調製物を用いて内部または外部ウイルス感染を治療するかに応じて、非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射）、局所、経口、膣内、または直腸投与することができる。
【００７７】
経口治療投与では、活性化合物を１以上の賦形剤と組み合せ、消化性錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのように治療的に有用な組成物での活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるようなものである。
【００７８】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下の：トララカンドガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクト−ス、またはアスファルテームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバー剤のごときフレーバー剤を添加することができる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含むことができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させ、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルをゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含有することができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いる物質も医薬上許容されるべきものであり、使用される量にて実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を、商標ＯＲＯＳ下でＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発された浸透圧放出タイプのデバイスのごとき徐放製剤およびデバイスに配合することができる。
【００７９】
化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。また、分散剤はグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中にて、および油中にて調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために防腐剤を含有する。
【００８０】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射または注入溶液もしくは分散物の即席調製に適した有効成分を含む滅菌水性溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌され、流動性であって、製造および貯蔵の条件下で安定な物であるべきである。液体担体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体であり得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗菌類剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行うことができる。注射組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物の使用によって行うことができる。
【００８１】
滅菌注射溶液は、必要な前記した種々の他の成分を含む必要な量の適当な溶媒に活性化合物を配合し、続いて、濾過滅菌を行うことによって調製することができる。滅菌注射溶液の製造のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、既に滅菌濾過した溶液に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末が得られる。
【００８２】
局所投与では、本発明の化合物は、それが液状である場合、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、それは、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または処方として皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００８３】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微粉砕固体を含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、そこでは、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて本発明の化合物を有効レベルにて溶解または分散させることができる。フラグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバント添加して、与えられた用途での特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、包帯および他のドレッシングに含浸させるのに用いられる吸収性パッドから適用し、ポンプ−タイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレイすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質のごとき増粘剤を液状担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展延性ペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成することもできる。
【００８４】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚科学組成物の例は当該分野で知られている；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたし。
【００８５】
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおいてそれらのイン・ビトロ活性、イン・ビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物およびヒトにおける有効な用量を外挿するための手段は当該分野で知られている。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００８６】
当該化合物は、便宜には、例えば、単位投与形態当たり５ないし１０００ｍｇ、便宜には１０ないし７５０ｍｇ、最も便宜には５０ないし５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態にて投与される。所望の用量は、便宜には、単回用量または分割用量にて表すことができ、適当な間隔にて、例えば、１日当たり２、３、４以上のサブ−用量として投与される。サブ−用量自体はさらに、例えば、インサフレーターからの複数回吸入、または複数の目への点眼剤の適用のごとく、多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【００８７】
内部感染では、組成物は、約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇの哺乳動物体重の、遊離塩基として計算した、容量レベルにて経口または非経口投与することができ、単位投与形態にてヒトで用いることができ、用量当たり１ないし１０００ｍｇ量で毎日１ないし４回投与される。
【００８８】
目感染に関しては、非経口投与または点眼剤としての投与では、当該化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水性溶液中にて提供される。該溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
【００８９】
一般に、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの化合物の濃度は約０．１ないし２５重量％、好ましくは０．５ないし１０重量％であろう。ゲルまたは粉末のごとき半固体または固体組成物中の濃度は約０．１ないし５重量％、好ましくは約０．５ないし２．５重量％であろう。
【００９０】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、治療すべき個々の対象の必要性、主治医の治療およびもちろん判断のタイプに必ず依存するであろう。本発明の化合物は治療を必要とする動物に投与することができる。ほとんどの場合、これはヒトであろうが、家畜および付き添い動物の治療は、本発明の範囲内にあると具体的には考えられる。
【００９１】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該分野でよく知られた薬理学モデルを用い、または以下のテストＡを用いて測定することができる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらはヒトを含めた動物においてウイルス感染と戦うのに有用である。当該化合物は一般にヘルペスウイルスに対して活性であり、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バールウイルス、単純疱疹ウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して特に有用である。
【００９２】
本発明の化合物の多くはＣＭＶポリメラーゼに対する活性を示したが、これらの化合物は、このまたは他の作用メカニズムによってサイトメガロウイルスに対して活性であり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の以下の記載は、具体的な作用メカニズムに本発明を限定する意図ではない。
【００９３】
ここに引用して本明細書の一部とみなすＮ．Ｄ． Ｃｏｏｋら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ４９−５３頁（１９９２）； Ｋ． Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，９月号（１９９２）；
米国特許第４，５６８，６４９号（１９８６）のごときいくつかの刊行物に記載されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いてＨＣＭＶポリメラーゼアッセイを行う。該アッセイは５．４ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭ　ＫＣｌ、４．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび９０ｎＭ３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μｌ容量中で行われる。アッセイは、２ｍＭの最終濃度にて、ＣＨＡＰＳ、（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）を用いてまたは用いずしてして行う。５０％グリセロール、２５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１００μｇ／ｍｌＢＳＡおよび０．０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液にＨＣＭＶポリメラーゼを希釈する。組換えバクロウイルス−感染ＳＦ９細胞で発現され、刊行物手法に従って精製したＨＣＭＶポリメラーゼを、最終反応容量、すなわち、１００μｌの１０％（または１０μｌ）で添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯに希釈し、１０μｌを各ウエルに添加する。対照ウエルは同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特に断らない限り、反応は、６ｎＭビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）鋳型／プライマーを、酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に添加することを介して開始させる。プレートを２５℃または３７℃の水浴中でインキュベートし、ウエル当たり０．５Ｍ　ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の４０μｌ／反応の添加を介して停止させる。その間は基質取り込みが直線的であって、酵素および用いた条件、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼにつき３０分間に依存して変化した時間−フレーム内で反応を停止させる。反応の停止に続き、１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中の２０ｍｇ／ｍｌ）を添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温まで平衡化させ、Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。直線回帰を行い、コンピュータソフトウエアを用いてＩＣ５０を計算する。
【００９４】
前記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾されたバージョンは、以下の変形以外は前記したごとく行う：活性緩衝液への最終希釈まで化合物を１００％ＤＭＳＯに希釈する。以前のアッセイでは、化合物は５０％ＤＭＳＯに希釈する。４．５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、これがより迅速なポリメラーゼ反応をもたらし、より活性なようである。このアッセイにおける式（Ｉ）の代表的な化合物のテストの結果を以下の表１に示す。
【００９５】
【表１】
2004502689.tif 000013
【００９６】
表において、用語ｎ．ｄ．とは「測定せず」をいう。
本発明の化合物およびそれらの調製は以下の実施例との関係で良好に理解され、これは、例示であって、本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【００９７】
実施例
実施例１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルホ゛キシアミト゛
【００９８】
【化１３】
2004502689.tif 000014
【００９９】
２０ｍＬのジエチルアミン中の（ＷＯ９９３２４５０中の一般的手法に従って調製した）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボキシアミド（０．５３ｇ）、ヨウ化銅（０．１１ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４３ｇ）およびプロパルギルアルコール（０．０８５ｍＬ）の溶液を室温にて１８時間攪拌する。反応混合物中の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥する。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させ、シリカに吸着させる。クロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２ないし３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からのグラジエント）により、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを白色固体（０．２３ｇ，５２％）として得る。融点２１１−２１３℃。
【０１００】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３， ９．３０， ８．０９， ８．０７， ７．６５， ７．３８， ７．０５， ５．７９， ４．９０， ４．５７； ＩＲ ３３４５， １６６３， １６３１， １５９３， １５４９， １４８８， １４６８， １３２３， １３０２， １２６９， １２２５， １０３２， ８１４， ８００， ７５８ ｃｍ −１．
【０１０１】
調製例１
臭化（４−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム
３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン（２５．９２ｇ）の溶液に臭化（４−ニトロベンジル）（３１．４７ｇ）を添加する。溶液を一晩攪拌する。混合物を濃縮する。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、５４．５８ｇ（９５％）の臭化（４−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムを得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．８１， ７．７５， ７．６１， ７．４７， ５．９９．
【０１０２】
調製例２
４−（４−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
５００ｍＬの三頸フラスコにＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液の２．０ｇ）および３５ｍＬのＥＭＳＯを添加する。得られた溶液を８０℃にて１時間加熱し、次いで、氷−水浴中で冷却する。次いで、これに、２００ｍＬの暖かいＤＭＳＯ中の臭化（４−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム（２３．９２ｇ）の溶液を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．６２ｍＬ）を添加する。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、８０℃にて２日間攪拌する。混合物を氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｄフラッシュ４０Ｓ、ヘキサンないし８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンのグラジエント）により、４．８３ｇ（４４％）の４−（４−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ８．１９， ７．３５， ６．３８， ３．８２， ３．７０， ２．５５， ２．４６．
【０１０３】
調製例３
２−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン　４−（４−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０ｇ）およびＰｔＯ２（０．２ｇ）の混合物を４０ｐ．ｓ．ｉ．のＨ２にて３．５時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。粗製残渣を４０ｍＬのＣＨＣｌ３および４ｍＬのＭｅＯＨの混合液に溶解させる。これに酢酸ナトリウム（２．２４ｇ）を添加し、続いて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＩＣｌ（０．６９ｍＬ）の溶液を滴下する。反応を室温にて１時間攪拌し、次いで、水性亜硫酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）の氷を入れた飽和溶液に注ぐことによって、冷却する。混合物を３０分間攪拌し、次いで、濃縮して有機溶媒を除去する。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗製生成物をクロマトグラフィーに付して（Ｂｉｏｔａｇｄフラッシュ４０Ｎ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）、１．０ｇ（３４％）の２−ヨード−４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリンを油として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ ７．４７， ６．９５， ６．７６， ３．９５， ３．３４， ２．４１， １．６８， １．５６， １．３１； ＥＳＩ＋ ３１８．１におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ．
【０１０４】
調製例４
４−ヒドロキシ−５−８−ヨード−６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル
２−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（１．０ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．７０ｍＬ）の混合物を１時間で１３０℃まで加熱する。混合物を室温へ冷却する。ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、反応を１時間で２５０℃まで加熱する。混合物を冷却し，得られた固体を収集し、ヘキサンで洗浄す。粗製生成物をクロマトグラフィーに付して（Ｂｉｏｔａｂｅフラッシュ４０Ｍ、溶離剤２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、０．８０ｇ（５８％）の４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチルを固体として得る。融点２１８℃から２２２℃（分解）。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８， ８．４５， ８．０９， ７．９５， ４．２２， ３．８０， ３．２２， ２．６１， １．７６， １．４５， １．２７， １．２０； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３０７３， ２９２８， ２９１８， １７０９， １６１９， １６００， １５６０， １５１７， １３２７， １２９２， １２１６， １１７０， １１５４， １１３５， １０９０ ｃｍ −１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１８Ｈ２０ＩＮ０４＋Ｈ１ として、計算値 ４４２．０５１７， 実測値 ４４２．０５２６； 元素分析 Ｃ１８Ｈ２０ＩＮ０４ として、計算値： Ｃ， ４８．９９； Ｈ， ４．５７； Ｎ， ３．１７， 実測値： Ｃ， ４９．０９； Ｈ， ４．５８； Ｎ， ３．２４．
【０１０６】
調製例５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）キノリンカルボキシアミド
【０１０７】
４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（０．８ｇ）および４−クロロベンジルアミン（１．５４ｍＬ）の懸濁液を１時間で１８０℃まで加熱する。反応後、室温まで冷却する。得られた固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。粗製固体をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ、溶離剤１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＴＬＣによると均一な画分を合わせ、濃縮する。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして、０．７３ｇ（７５％）のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボキシアミドを白色固体として得る。融点２５７−２５９℃
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ δ １０．３９， ８．７０， ８．１５， ８．０４， ７．３８， ４．５４， ３．８０， ３．２２， ２．６３， １．７９， １．４８， １．２４； ＩＲ （ドリフト） ２９２５， １６５４， １５９６， １５５４， １５１３， １４９３， １０９９， １０９０， ８５０， ８２８， ８１１， ７９９， ７８１， ７６６， ７２４ ｃｍ −１； ＥＳＩ＋ ５３６．７， ＥＳＩ− ５３４．７ におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ； 元素分析 Ｃ２３Ｈ２２ＣＩＩＮ２０３ として、計算値： Ｃ， ５１．４６； Ｈ， ４．１３； Ｎ， ５．２２， 実測値： Ｃ， ５１．３１； Ｈ， ４．１３； Ｎ， ５．２０．
【０１０９】
実施例２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１１０】
【化１４】
2004502689.tif 000015
【０１１１】
１０ｍＬのジエチルアミン中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（０．１８５ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１２ｇ）およびＣｕＩ（０．０３２ｇ）の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０２ｍＬ）を添加する。反応を一晩攪拌する。混合物を濃縮し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗製生成物をクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ、ＣＨ２Ｃｌ２ないし２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）。ＴＬＣによると均一な画分を合わせて、濃縮する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、０．０９ｇ（５６％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを白色固体として得る。融点１９６−１９８℃
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２０， ９．３０， ７．９４， ７．８８， ７．４０， ７．０２， ５．７８， ４．９０， ４．５９， ３．８０， ３．２２， ２．７９， １．８３， １．４８， １．２６； ＩＲ （ドリフト） ３３５７， ２９２５， １６６３， １６３３， １５８６， １５６８， １５４３， １４９２， １３１１， １２４２， １２３３， １０８６， ８５２， ８０８， ７９９ ｃｍ −１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４ （Ｍ＋）， ４６４， ２９７， １５４， １４０， １４０， ８９， ７７， ５５， ５１， ５１； 元素分析 Ｃ２６Ｈ２５ＣＩＮ２０４ として、計算値： Ｃ， ６７．１７； Ｈ， ５．４２； Ｎ， ６．０３； 実測値： Ｃ， ６６．９１； Ｈ， ５．４８； Ｎ， ６．０３．
【０１１３】
調製例６　４−アミノ−３−ヨード安息香酸エチル
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（１３．０ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（３９ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（１８．６ｇ）の溶液を添加する。反応を室温で一晩攪拌する。混合物を８００ｍＬの水に注ぐ。得られた固体を収集し、乾燥して２０．７ｇ（９０％）の表記化合物を得る。融点７１−７４℃
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０， ７．６５， ６．７４， ４．２１， １．２７； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ３４５５， ３３６４， １６８８， １６１５， １５９２， １３６４， １３２４， １２９２， １２８６， １２４９， １１５２， １１２７， ８１８， ７６２， ６７１ ｃｍ −１； ＥＳＩ＋ ２９１．９， ＥＳＩ− ２８９．９ におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ； 元素分析 Ｃ９Ｈ１０ＩＮ０２ として、計算値： Ｃ， ３７．１４； Ｈ， ３．４６； Ｎ， ４．８１， 実測値： Ｃ， ３７．０２； Ｈ， ３．４４； Ｎ， ４．８１．
【０１１５】
調製例７　（４−アミノ−３−ヨードフェニル）メタノール
０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨード安息香酸エチル（８．０ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ溶液の１１０ｍＬ）を添加する。反応を０℃にて２時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の添加によって冷却する。これに１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加する。混合物を濃縮して有機物を除去する。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２ないし２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）。ＴＬＣによると均一な画分を合わせ、濃縮して（４−アミノ−３−ヨードフェニル）メタノールを得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９， ７．０１， ６．７０， ６．００， ４．９５， ４．２８．
【０１１６】
調製例８　２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードアニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
（４−アミノ−３−ヨードフェニル）メタノール（５．９７ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５．３４ｍＬ）の溶液を１００℃にて３０分間加熱する。反応を室温まで冷却する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合液に溶解させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍ、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２、次いで０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードアニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチルを白色固体として得る。融点１５２−１５４℃
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０， ８．４３， ７．８３， ７．４７， ７．３８， ５．２９， ４．４５， ４．２３， ４．１４， １．２７， １．２５； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６８０， １６４４， １５９３， １４２３， １３８４， １３７３， １３４９， １２９６， １２８５， １２６７， １２４２， １２０２， １０３６， １００４， ７９８ ｃｍ −１； ＥＳＩ＋ ４１９．７， ＥＳＩ ４１７．８ におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ； 元素分析 Ｃ１５Ｈ１８１ＮＯ５ として、計算値： Ｃ， ４２．９８； Ｈ， ４．３３； Ｎ， ３．３４， 実測値： Ｃ， ４２．７３； Ｈ， ４．２１； Ｎ， ３．３３．
【０１１８】
調製例９　２−（｛４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヨードアニリノ｝メチレン）マロン酸ジエチル
２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードアニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（０．２０ｇ）および無水酢酸（０．０５４ｍＬ）の酢酸（０．２４ｍＬ）中溶液を８０℃にて一晩加熱する。反応を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぐ。得られた固体を濾過し、乾燥して、０．１９ｇ（８７％）の２−（｛４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヨードアミリノ｝メチレン）マロン酸ジエチルを白色固体として得る。融点１２８−１３１℃
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９， ８．４４， ７．９１， ７．５１， ７．４４， ５．０１， ４．２４， ４．１４， ２．０６， １．２７， １．２５； ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７３７， １６８６， １６４８， １６００， １４２８， １３６２， １３４９， １２９９， １２６７， １２４８， １２０９， １０３９， １０２３， ８０９， ７９７ ｃｍ −１； ＥＳＩ＋ ４６１．７， ＥＳＩ− ４５９．７ におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ； 元素分析 Ｃ１７Ｈ２０ＩＮ０６ として、計算値： Ｃ， ４４．２７； Ｈ， ４．３７； Ｎ， ３．０４， 実測値： Ｃ， ４４．３９； Ｈ， ４．３７； Ｎ， ３．０９．
【０１２０】
調製例１０　６−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチル
Ｐｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−（｛４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヨードアニリノ｝メチレン）マロン酸ジエチル（１．７５ｇ）の溶液を２５０℃にて４０分間加熱する。反応を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈する。得られた固体を収集し、乾燥する。粗製固体をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ、ＣＨ２Ｃｌ２ないし２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、０．９８ｇ（６２％）の６−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチルを得る。融点１１９−１２３℃
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２９， ８．４８， ８．２３， ８．１６， ５．１５， ４．２３， ２．０９， １．２８； ＩＲ （ドリフト） ２９９３， ２９５６， １７３８， １７１１， １６０２， １５５０， １５２４， １３３１， １２９３， １２８４， １２４２， １２１８， １１７２， １０９３， １０３５ ｃｍ −１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ１５Ｈ１４ＩＮＯ５ ＋Ｈ１ として、計算値 ４１５．９９９７， 実測値 ４１６．００００； 元素分析 Ｃ１５Ｈ１４ＩＮＯ５ として、計算値： Ｃ， ４３．３９； Ｈ， ３．４０； Ｎ， ３．３７， 実測値： Ｃ， ４３．５５； Ｈ， ３．３９； Ｎ， ３．７３．
【０１２２】
調製例１１　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−３−キノリンカルボキシアミド
６−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチル（０．９０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（２．６ｍＬ）の懸濁液を１８０℃にて１時間加熱する。反応を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈する。得られた固体を濾過し、アセトンでトリチュレートして、０．７４ｇ（７３％）のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−３−キノリンカルボキシアミドを得る。融点２８３−２８６℃
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６１， １０．２９， ８．７１， ８．２３， ７．３８， ５．４６， ４．６０， ４．５５； ＩＲ （ドリフト） ３３６９， ３２３５， １６５４， １５９８， １５５６， １５１７， １４９１， １３５１， １２８１， １２１３， １１８１， １０６９， ８１１， ７９９， ７２３ ｃｍ −１； ＥＳＩ＋ ４６８．６， ＥＳＩ− ４６６．６ におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ； 元素分析 Ｃ１８Ｈ１４ＣＩＩＮ２０３ として、計算値： Ｃ， ４６．１３； Ｈ， ３．０１； Ｎ， ５．９８， 実測値： Ｃ， ４６．１２； Ｈ， ２．９９； Ｎ， ５．９９．
【０１２４】
調製例１２　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド
０℃の１３ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−３−キノリンカルボキシアミド（０．３６ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ）およびコリジン（０．１２ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０６５ｍＬ）を添加する。溶液を室温まで加温し、一晩攪拌する。次いで、モルホリン（０．６７ｍＬ）を添加し、溶液を室温にて一晩攪拌する。混合物を水に注ぐ。得られた固体を収集し、乾燥する。粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ、溶離剤１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、０．３２２ｇ（７８％）のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミドを得る。融点２３０−２３３℃
【０１２５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６３， １０．２８， ８．７１， ８．２３， ８．１９， ７．３８， ４．５５， ３．５７， ２．３７； ＥＳＩ＋ ５３７．８， ＥＳＩ− ５３５．８ におけるイオンを裏付けるＯＡＭＳ； 元素分析 Ｃ２２Ｈ２１ＣＩＩＮ３０３ として計算値： Ｃ， ４９．１３； Ｈ， ３．９４； Ｎ， ７．８１； Ｃｌ， ６．５９， 実測値： Ｃ， ４９．３８； Ｈ， ４．０７； Ｎ， ７．６５．
【０１２６】
実施例３　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１２７】
【化１５】
2004502689.tif 000016
【０１２８】
ジエチルアミン（５．２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（０．１５ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００９８ｇ）およびＣｕＩ（０．００２７ｇ）の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０１６ｍＬ）を添加する。反応を室温にて一晩攪拌し、次いで、濃縮する。粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分解する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ、ＣＨ２Ｃｌ２ないし２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して０．０２９ｇ（２３％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを得る。融点２１０−２１２℃
【０１２９】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１５， ９．２９， ８．０５， ８．０１， ７．４０， ７．０５， ５．７９， ４．９１， ４．５９， ３．７１， ３．５８， ２．４０； ＩＲ （ドリフト） ３３８７， １６６２， １６２９， １５９２， １５６９， １５４２， １４９１， １３５０， １３０８， １２４５， １２２２， １１１３， １０１５， ８８１， ８０７ ｃｍ −１； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４６５ （Ｍ＋）， ４６５， ３８０， ２９８， ２４０， ２３９， ２１３， １４０， ９１， ８６， ３２； ＨＲＭＳ （ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２４ＣＩＮ３Ｏ４ として、計算値 ４６５．１４５５， 実測値 ４６５．１４５２．
【０１３０】
実施例４　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１３１】
【化１６】
2004502689.tif 000017
【０１３２】
Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（５８１．４ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７．９ｍｇ）の懸濁液に、ＣｕＩ（１０．３ｍｇ）および３−ブチン−１−オール（０．０８２ｍＬ）を添加する。反応を室温で窒素下にて２日間攪拌する。２日後溶媒は蒸発する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水に対して分配する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１×）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製固体をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ、ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨのグラジエント）。生成物含有画分を合わせ、濃縮してクリーム状の固体を得る。該固体を熱アセトニトリルから再結晶させて、２９０ｍｇ（５６％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを灰色がかった白色固体として得る。融点１６９−１７２℃
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７， ９．２３， ７．９９， ７．９６， ７．４０， ６．９３， ５．０１， ４．５９， ３．７８， ３．７０， ３．５８， ３．１９， ２．４０； ＩＲ （拡散反射） １６６２， １６２８， １５９１， １５４３， １４９１， １３５１， １３０５， １２４６， １２２２， １１１４， １０５９， １０１４， ８７９， ８０５， ６５５ ｃｍ −１； ｍ／ｚ ４７９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋， ４７７．９ （Ｍ−Ｈ）− についてのＭＳ（ＥＳＩ）； 元素分析 Ｃ２６Ｈ２６ＣＩＮ３０４ として、計算値： Ｃ， ６５．０６； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ８．７６， 実測値： Ｃ， ６５．０８； Ｈ， ５．５０； Ｎ， ８．６６．
【０１３４】
適当な出発物質を用い、反応を１８時間で８０℃まで加熱し、実施例４の方法によって、以下の化合物を調製する。
【０１３５】
実施例５　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１３６】
【化１７】
2004502689.tif 000018
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１５， ９．２８， ８．００， ７．４０， ６．９６， ４．６０， ３．７０， ３．６０， ３．２４， ３．１０， ２．７１， ２．４９， ２．４０； ｍ／ｚ ５４９．１， ５５１．１， ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１３８】
実施例６　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１３９】
【化１８】
2004502689.tif 000019
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１６， ９．２３， ７．９９， ７．９６， ７．４０， ６．９３， ４．５９， ３．７０， ３．５８， ３．１６， ２．８０， ２．５６， ２．４０， ０．９３； ｍ／ｚ ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１４１】
実施例７　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１４２】
【化１９】
2004502689.tif 000020
【０１４３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２１， ９．３５， ８．００， ７．９８， ７．４０， ６．９５， ４．６０， ３．７２， ３．５８， ３．２４， ２．６５， ２．５４， ２．４２； ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１４４】
実施例８　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１４５】
【化２０】
2004502689.tif 000021
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７， ９．２６， ８．００， ７．９８， ７．４０， ６．９８， ４．５７， ３．７２， ３．１７， ２．５５， ２．３８， １．６５， １．２４， ０．７５； ｍ／ｚ ５７５．１， ５７７．１， ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１４７】
実施例９　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１４８】
【化２１】
2004502689.tif 000022
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７， ９．１５， ７．９８， ７．９５， ７．４０， ６．８９， ４．６０， ３．７０， ３．５７， ３．１７， ３．０７， ２．４０， １．９０； ｍ／ｚ ５７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１５０】
実施例１０　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１５１】
【化２２】
2004502689.tif 000023
【０１５２】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１７， ９．２４， ８．００， ７．９７， ７．４０， ６．９４， ４．６０ ，３．７０， ３．６４， ３．２６， ２．６２， ２．３９， １．５５； ｍ／ｚ ５４７．６（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１５３】
実施例１１　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１５４】
【化２３】
2004502689.tif 000024
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１６， ９．１７， ７．９８， ７．９５， ７．３９， ６．９０， ４．６０， ３．７０， ３．６４， ３．５１， ３．０９， ２．５４， ２．３７， １．９０； ｍ／ｚ ５６３．７（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１５６】
調製例１３　ポリマーに支持された３−ブチン−１−オールスルホネート
【０１５７】
【化２４】
2004502689.tif 000025
【０１５８】
ポリスチレン−Ｔｓ−Ｃｌ樹脂（２．１２５ｇ，１．３５ミリ当量／ｇ，２．８８ミリモル）および３−ブチン−１−オール（６５４μＬ）を１：１　ＤＣＭ／ピリジン（１４ｍＬ）中で１８時間震盪する。樹脂をＤＣＭ（３×）、ＤＭＦ（５×）、ＤＭＦ／水（３：１，５×）、ＴＨＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥する。樹脂を引き続いての反応で特徴付けすることなく用いる。３−ブチン−１−オールを他のＣ１−１２アルキニルアルコールで置き換える以外はこの手法に従い、ポリマーで支持されたＣ１−１２アルキノールスルホネートを得ることができる。
【０１５９】
調製例１４　４−ブタ−３−イニルモルホリン
【０１６０】
【化２５】
2004502689.tif 000026
【０１６１】
調製例１３の生成物（６００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中のモルホリン（５７μＬ）で７０℃にて１８時間処理する。溶液を予め風袋を測ったバイアルに濾過し、樹脂をさらにＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。次いで、溶媒を濃縮して粗製４−ブタ−３−イニルモルホリンが得られ、これを次の反応で直接用いる：ｍ／ｚについてのＭＳ（ＥＳＩ）　１４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ポリマーに支持された３−ブチン−１−オールスルホネートを他のポリマーに支持されたＣ１−１２アルキノールスルホネートで置き換え；かつモルホリンを他の第一級および第二級アルキルアミンで置き換える以外はこの手法に従い、各Ｒｘが独立してＨ、Ｃ１−７アルキルであるか、あるいは各Ｒｘが窒素と一緒になってｈｅｔを形成する式Ｃ１−１２アルキニル−ＮＲｘＲｘが得られる。該ｈｅｔは既に定義したのと同一である。
【０１６２】
適当な出発物質を用い、調製例１４の方法によって、以下の化合物を調製する。
【０１６３】
調製例１５　１−ブタ−３−イニルピペリジン
【０１６４】
【化２６】
2004502689.tif 000027
【０１６５】
ｍ／ｚ １３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１６６】
調製例１６　Ｎ−ブタ−３−イニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
【０１６７】
【化２７】
2004502689.tif 000028
【０１６８】
ｍ／ｚ １２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１６９】
調製例１７　１−ブタ−３−イニル−２−エチルピペリジン
【０１７０】
【化２８】
2004502689.tif 000029
【０１７１】
ｍ／ｚ １６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１７２】
調製例１８　１−ブタ−３−イニル−４−メチルピペラジン
【０１７３】
【化２９】
2004502689.tif 000030
【０１７４】
ｍ／ｚ １５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１７５】
調製例１３において４−ペンチン−１−オールを置き換え、適当な出発物質を用い、調製例１４の方法によって、以下の化合物を調製する。
【０１７６】
調製例１９　４−ペンタ−４−イニルモルホリン
【０１７７】
【化３０】
2004502689.tif 000031
【０１７８】
ｍ／ｚ １５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１７９】
調製例２０　１−メチル−４−ペンタ−４−イニルピペラジン
【０１８０】
【化３１】
2004502689.tif 000032
【０１８１】
ｍ／ｚ １６７．１．１（Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）．
【０１８２】
実施例１２　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１８３】
【化３２】
2004502689.tif 000033
【０１８４】
および実施例１３　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１８５】
【化３３】
2004502689.tif 000034
【０１８６】
ＣＨＣｌ３（５．６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３９．２ｍｇ）、ＣｕＩ（１２．８ｍｇ）、Ｅｔ２ＮＨ（０．１２ｍＬ）および４−プロパルキルチオモルホリン−１，１−ジオキシド（１１６．２ｍｇ）の懸濁液を室温にて１８日間攪拌する。反応混合液を濃縮し、シリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによると均一な画分を合わせ、濃縮し、熱アセトニトリルから再結晶させて、７３．３ｍｇ（２３％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを黄色固体としておよび４９．１ｍｇ（１２％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを黄色固体として得る。
【０１８７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１８８】
融点 ２３６−２３９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１５， ９．３７， ８．０４， ８．００， ７．４０， ７．１１， ４．５９， ４．２２， ３．７０， ３．５８， ３．１２， ３．０８， ２．０８； ＩＲ （拡散反射） １６６７， １６３９， １５８８， １５５０， １５３２， １４９３， １３３１， １３２０， １２９１， １２７３， １１３０， １１２２， １１１５， ８６０， ８０６ ｃｍ −１； ｍ／ｚ ５８２．８ （Ｍ＋Ｈ）＋， ５８０．８ （Ｍ−Ｈ）− についてのＭＳ（ＥＳＩ）； Ｃ２９Ｈ３１ＣＩＮ４０５Ｓ として、計算値： Ｃ， ５９．７４； Ｈ， ５．３６； Ｎ， ９．６１， 実測値： Ｃ， ５９．６９； Ｈ， ５．３４； Ｎ， ９．６２．
【０１８９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１−ヨード−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１９０】
融点 ２４４−２４６ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０７， ９．３５， ８．０８， ７．７７， ７．４０， ４．５９， ４．２４， ３．７５， ３．５８， ３．１２， ３．０８， ２．４１； ＩＲ （拡散反射） １６６８， １５８９， １５５０， １５３６， １４８６， １３４４， １３３２， １３０３， １２９３， １２７３， １２１０， １１２３， １１１０， ８６１， ８０９ ｃｍ −１； ｍ／ｚ ７０８．７ （Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）； Ｃ２９Ｈ３０ＣＩＩＮ４０５Ｓ として、計算値： Ｃ， ４９．１３； Ｈ， ４．２６； Ｎ， ７．９０， 実測値： Ｃ， ４９．１４； Ｈ， ４．２５； Ｎ， ８．００．
【０１９１】
実施例１４　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）―６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１９２】
【化３４】
2004502689.tif 000035
【０１９３】
ＣＨＣｌ３（１４．９ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（８００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０４．６ｍｇ）、ＣｕＩ（３４．１ｍｇ）、４−ペンチン−１−オール（０．１７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ）の懸濁液を室温にて一晩攪拌する。反応を濃縮してＣＨＣｌ３を除去する。溶媒をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で置き換え、さらにＥｔ３Ｎ（０．２８ｍｇ）を反応混合物に添加する。窒素を表面に通し、反応を７６℃にて６時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を濃縮し、シリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨないしＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、熱アセトニトリルから再結晶して、４０８．９ｍｇ（５６％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを黄色固体として得る。
【０１９４】
融点 １７１−１７４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１６， ９．１３， ７．９８， ７．９４， ７．４０， ６．８８， ４．６８， ４．５９， ３．７０， ３．５５， ３．０９， ２．４０， １．９０； ＩＲ （拡散反射） ３４６５， １６６１， １６３３， １５８０， １５７０， １５４９， １５４４， １４９２， １３２２， １２７６， １２４９， １１１４， ８０９， ７９８， ６９８ ｃｍ −１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２８ＣＬＮ３０４＋Ｈ１ として、計算値 ４９４．１８４６， 実測値 ４９４．１８４５； 元素分析 Ｃ２７Ｈ２８ＣＩＮ３０４ として、計算値： Ｃ， ６５．６５； Ｈ， ５．７１； Ｎ， ８．５１， 実測値： Ｃ， ６５．２８； Ｈ， ５．７２； Ｎ， ８．４７．
【０１９５】
実施例１５　２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０１９６】
【化３５】
2004502689.tif 000036
【０１９７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．７ｍｇ）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１０．４ｍＬ）およびプロパ−２−イニル尿素（６０．３ｍｇ）の溶液を室温にて一晩攪拌する。蒸留したＣＨ２Ｃｌ２（１０．４ｍＬ）およびさらにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．７ｍｇ）およびＣｕＩ（５．３ｍｇ）を添加する。反応を室温にて一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、シリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨないしＣＨ２Ｃｌ２中の６．５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、環化されたおよび環化されていない物質の混合物を得る。シンチレーションバイアルに、該混合物、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）およびＣｕＩ（〜１ｍｇ）を添加する。懸濁液を７０℃にて一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＭｅＯＨ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して固体が得られる。該固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに懸濁させ、濾過して、１９．７ｍｇ（７％）の２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを白色固体として得る。
【０１９８】
融点 ２５０−２５２ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３， ９．３４， ８．０４， ７．９９， ７．４０， ６．９７， ６．６６， ５．７０， ４．６１， ３．７１， ３．５８， ２．４０； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２６ＣＬＮ５０４＋Ｈ１ として、計算値 ５０８．１７５１， 実測値 ５０８．１７５２； 元素分析 Ｃ２６Ｈ２６ＣＩＮ５０４ として、計算値： Ｃ， ６１．４８； Ｈ， ５．１６； Ｎ， １３．７９， 実測値： Ｃ， ６０．０１； Ｈ， ５．２２； Ｎ， １３．３９．
【０１９９】
実施例１６　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２００】
【化３６】
2004502689.tif 000037
【０２０１】
ＣＨＣｌ３（５．６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）―３−キノリンカルボキシアミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３９．２ｍｇ）、ＣｕＩ（１２．８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）の懸濁液に、（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（０．０５３ｍＬ）を添加する。反応を室温にて２日間攪拌する。反応を濃縮してＣＨＣｌ３を除去する。溶媒をＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）で置き換え、さらにＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）を反応混合物に添加する。窒素を表面に通過させ、反応を一晩６０℃で加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を濃縮し、シリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ないしＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ濃縮し、熱アセトニトリルから再結晶して、３３．８ｍｇ（１３％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを黄褐色固体として得る。
【０２０２】
融点 １５５−１５９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１６， ９．４２， ８．０５， ８．０１， ７．４０， ７．０２， ５．９０， ５．２６， ４．５９， ３．７１， ３．５８， ２．４０， １．６１； ＩＲ （拡散反射） １６６２， １６２９， １５９２， １５６９， １５４１， １４９０， １３４９， １２９４， １２７９， １２７１， １２４５， １２２９， １１１４， ８７９， ８０７ ｃｍ −１； ｍ／ｚ ４８０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ についてのＭＳ（ＥＳＩ）； 元素分析 Ｃ２６Ｈ２６ＣＩＮ３０４ として、計算値： Ｃ， ６５．０６； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ８．７６； 実測値： Ｃ， ６４．９５； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ８．６０．
【０２０３】
調製例２１　４−（４−ニトロベンジル）モルホリン
【０２０４】
【化３７】
2004502689.tif 000038
【０２０５】
乾燥したアセトン（１００ｍＬ）中の臭化４−ニトロベンジル（２１．６ｇ）を含有するフラスコに、炭酸カリウム（３４．５ｇ）およびモルホリン（１０ｍＬ）を添加する。混合物を乾燥試験管下で一晩加熱還流する。反応を酢酸エチルおよび水の間に分配し、分離する。塩基性水性層をさらに２回分の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して２１．３ｇの表記化合物を固体として得る。
物理的特性は以下の通りである：
融点 ７５−７９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣＩ３） ８．２， ７．６， ３．７， ３．６， ２．４．
【０２０６】
調製例２２　４−（４−アミノベンジル）モルホリン
【０２０７】
【化３８】
2004502689.tif 000039
【０２０８】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の調製例２１からの４−（４−ニトロベンジル）モルホリン（０．８９ｇ）の溶液に、炭素上の５％白金（０．０４ｇ）を添加する。反応を３０ｐｓｉの水素ガス下で１時間震盪する。混合物を酢酸エチル洗浄液で濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、０．７１ｇの表記化合物を黄色固体として得る。
物理的特性は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣＩ３） ７．１， ６．６， ３．７， ３．６， ３．４， ２．４； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９３ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０９】
調製例２３　２−ヨード−４−（４−モルホリニルメチル）アニリン
【０２１０】
【化３９】
2004502689.tif 000040
【０２１１】
調製例２２からの４−（４−アミノベンジル）モルホリン（４．８ｇ）を含有するフラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）を添加する。溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（５．６７ｇ）の溶液で１時間にわたって滴下処理する。さらに２時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（２５ｇ）および水（１００ｍＬ）の混合液に注意深く注ぐ。反応フラスコに残存する残渣を、少量のメタノールを含有するジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液をクエンチ混合物に添加する。混合物を激しく攪拌し、次いで、分離する。水性相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の２％ないし６％メタノールで溶出するシリカ上のフラッシュからのクロマトグラフィーに残渣を付す。生成物−含有画分を合わせ、蒸発させて、６．３３ｇの表記化合物を得る。
【０２１２】
物理的特性は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣＩ３） ７．６， ７．１， ６．７， ４．１， ３．７， ３．４， ２．４； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１９ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１３】
調製例２４　２−｛［２−ヨード−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
【０２１４】
【化４０】
2004502689.tif 000041
【０２１５】
調製例２３からの２−ヨード−４−（４−モルホリニルメチル）アニリン（４．３３ｇ）を含有するフラスコに、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（３．０ｍＬ）を添加する。溶液を減圧下で軽く脱気し、次いで、アルゴン雰囲気下で２時間で１６５℃まで加熱する。反応を室温まで冷却し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈する。混合物を温和に加温して溶液が得られ、これを熱ヘキサン（３０ｍＬ）でゆっくりと処理する。得られた懸濁液を室温まで冷却し、次いで、フリーザーに入れる。得られた固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して表記化合物を得る。
【０２１６】
物理的特性は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣＩ３） １１．１， ８．４， ７．８， ７．４， ７．２， ４．４， ４．３， ３．７， ３．４， ２．５， １．４， １．３．
【０２１７】
調製例２５　４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル
【０２１８】
【化４１】
2004502689.tif 000042
【０２１９】
オーバヘッドスターラー付きの火炎乾燥した三頸丸底フラスコに、アルゴンガスの気流下で五酸化リン（４．８２ｇ）を添加する。該フラスコに、９０℃まで加熱したメタンスルホン酸（３５ｍＬ）を充填する。１時間後、得られた溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液としての調製例２４からの２−｛［２−ヨード−４−（４−モルホリニルメチル）アニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（６．１２ｇ）で処理する。アルゴン流によってジクロロメタンを除去する。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷ビーカーに注ぎ、発熱添加がおさまるまで、氷でゆっくりとクエンチする。次いで、攪拌した混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％，〜３０ｍＬ）で滴下処理して、塩基性水性相を得る。水酸化ナトリウムの添加の間に氷も添加して、発熱を制御する。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、層を分離する。塩基性水性層をさらに４回分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の２％ないし８％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を付して、３．１２ｇの表記化合物を固体として得る。
【０２２０】
物理的特性は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣＩ３） １２．３， ９．２， ８．４， ８．２， ４．５， ３．８， ３．６， ２．５， １．５； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２１】
調製例２６　Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド
【０２２２】
【化４２】
2004502689.tif 000043
【０２２３】
調製例２５の４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（３．１１ｇ）を含有するフラスコに、４−クロロベンジルアミン（８．０ｍＬ）を添加する。混合物を減圧下で脱気する。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１９０℃にて３時間加熱する。反応を室温まで冷却する。高真空蒸留によって過剰のベンジルアミンを除去する。残渣をアセトニトリル：メタノール（１：１，８００ｍＬ）から結晶化して、３．０８ｇの表記化合物を白色固体として得る。
【０２２４】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６， １０．３， ８．７， ８．２， ８．２， ７．４， ４．６， ３．６， ２．４； ＯＡＭＳ ＥＳＩ＋ ５３８ （Ｍ ＋ Ｈ＋）．
【０２２５】
実施例１７　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２２６】
【化４３】
2004502689.tif 000044
【０２２７】
窒素雰囲気下の火炎乾燥したフラスコに、調製例２６のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（２６９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ）を添加する。フラスコに窒素ガスを逆充填し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ）およびメチルプロパルギルエーテル（０．０４６ｍＬ）を充填する。反応を室温で４日間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、稀炭酸ナトリウム水溶液に対して分配する。水性相を２回分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の１％ないし４％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに残渣を付す。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して黄色固体が得られ、これをトルエンから結晶化して０．１３ｇの表記化合物を淡黄色針状物として得る。
【０２２８】
融点 １５７−１５９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１， ９．２， ８．１， ８．０， ７．４， ７．２， ４．９， ４．６， ３．７， ３．６， ３．４， ２．４； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ＋）； 元素分析 Ｃ２６Ｈ２６ＣＩＮ３０４ として、計算値： Ｃ， ６５．０６； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ８．７６； Ｃｌ， ７．３９， 実測値： Ｃ， ６４．９０； Ｈ， ５．５５； Ｎ， ８．５２．
【０２２９】
実施例１８　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（エチルスルファニル）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２３０】
【化４４】
2004502689.tif 000045
【０２３１】
窒素雰囲気下の火炎乾燥したフラスコに、調製例２６のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（２６９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ）およびＣｕＩ（１２ｍｇ）を添加する。フラスコを窒素ガスで逆充填し、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）および硫化プロパルギルエチル（０．０６６ｍＬ）を充填する。反応を室温で４日間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、稀炭酸水素ナトリウム水溶液に対して分配する。水性相を２回分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル中の１％ないし２％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付す。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、環化されたおよび環化されていない物質の混合物を得る。フラスコに該混合物、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加する。懸濁液をきつく蓋をして７５℃にて一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカに吸着させ、酢酸エチル中の２％ないし４％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して固体を得る。該固体をアセトニトリルから結晶化させて、淡黄褐色生成物として０．１２ｇの表記化合物を得る。
【０２３２】
融点 １７７−１７８ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１， ９．３， ８．０， ８．０， ７．４， ７．０， ４．６， ４．３， ３．７， ３．６， ２．５， ２．４， １．２； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２８ＣＩＮ３０３Ｓ＋Ｈｌ として、計算値 ５１０．１６１８， 実測値 ５１０．１６１７； 元素分析 Ｃ２７Ｈ２７ＣＩＮ３０３Ｓ として、計算値： Ｃ， ６３．５８； Ｈ， ５．５３； Ｎ， ８．２４； 実測値： Ｃ， ６３．４５； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ８．１９．
【０２３３】
実施例１９　Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２３４】
【化４５】
2004502689.tif 000046
【０２３５】
窒素雰囲気下の火炎乾燥したフラスコに、調製例２６のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（２６９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ）およびＣｕＩ（１２ｍｇ）を添加する。フラスコに窒素ガスを逆充填し、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）および硫化フェニルプロパルギル（０．０８２ｍＬ）を充填する。反応を室温で７日間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、稀炭酸水素ガス溶液に対して分配する。水性相を２回分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカに吸着させ、酢酸エチル中の１％ないし３％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、環化されたおよび環化されていない物質の混合物を得る。フラスコに該混合物、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ）を添加する。懸濁液をきつく蓋をして７５℃にて一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカに吸着させ、酢酸エチル中の１％ないし４％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して固体を得る。該固体をアセトニトリルから結晶化して、０．１６ｇの表記化合物を淡黄褐色生成物として得る。
【０２３６】
融点 １７３−１７５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２， ９．４， ８．０， ７．４， ７．３， ７．２， ７．０， ４．９， ４．６， ３．７， ３．６， ２．４； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３ＩＨ２８ＣＩＮ３０３Ｓ＋Ｈ として、計算値 ５５８．１６１８， 実測値 ５５８．１６２２； 元素分析 Ｃ３１Ｈ２８ＣＩＮ３０３Ｓ として、計算値： Ｃ， ６６．７１； Ｈ， ５．０６； Ｎ， ７．５３， 実測値： Ｃ， ６６．３５； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ７．４３．
【０２３７】
実施例２０　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（メチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２３８】
【化４６】
2004502689.tif 000047
【０２３９】
窒素雰囲気下の火炎乾燥したフラスコに、調製例２６のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（２６９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ）およびＣｕＩ（１２ｍｇ）を添加する。フラスコに窒素ガスを逆充填し、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）およびＮ−メチルプロパルギルアミン（０．０５５ｍＬ）を充填する。反応を室温にて１０日間攪拌する。反応を減圧下で濃縮し、エタノール（５ｍＬ）で処理し、２日間で７０℃まで加熱する。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の２％ないし１０％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して固体が得られ、これをアセトニトリルから結晶化する。該結晶を塩酸（２ｍＬ，ジオキ酸中４Ｎ）処理する。懸濁液をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮する。残渣を小容量のメタノール−トルエン、メタノール−エーテル、トルエンおよびエーテルでトリチュレートする。固体をジクロロメタンで処理し、飽和炭酸ナトリウム水溶液に対して分配する。塩基性水性層をさらに２回分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、０．０９ｇの表記化合物を灰色がかった白色固体として得る。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２， ９．４， ８．０， ８．０， ７．４， ７．０， ４．６， ４．０， ３．７， ３．６， ２．４， ２．３．
【０２４１】
実施例２１　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−（４−モルホリニルメチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシシアミド
【０２４２】
【化４７】
2004502689.tif 000048
【０２４３】
窒素雰囲気下の火炎乾燥したフラスコに、調製例２６のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（４−モルホリニルメチル）−３−キノリンカルボキシアミド（２６９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ）およびＣｕＩ（１２ｍｇ）を添加する。フラスコに窒素ガスを逆充填し、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）および１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．０７０ｍＬ）を充填する。反応を室温で１０日間攪拌する。反応を減圧下で濃縮し、エタノール（５ｍＬ）で処理し、２日間で７０℃まで加熱する。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の１％ないし４％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して固体が得られ、これをアセトニトリルから結晶化させる。該結晶を塩酸（２ｍＬ，ジオキサン中４Ｎ）で処理する。懸濁液をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮する。残渣を小容量のメタノール−トルエン、トルエン、メタノール−エーテル、およびエーテルでトリチュレートする。固体をジクロロメタンで処理し、飽和炭酸ナトリウム水溶液に対して分配する。塩基性水性層をさらに２回分のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、０．０６ｇの表記化合物を黄褐色固体として得る。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２， ９．４， ８．０， ８．０， ７．４， ７．０， ４．６， ４．０， ３．９， ３．７， ３．６， ２．４， ２．２．
【０２４５】
実施例２２　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２４６】
【化４８】
2004502689.tif 000049
【０２４７】
１５ｍＬのＥｔ２ＮＨ中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボキシアミド（０．２８ｇ）、ＣｕＩ（０．０３４ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１２ｇ）および３−ブチン−１−オール（０．０７０ｍＬ）の溶液を室温で２日間攪拌する。反応混合物中の固体を濾過し、ヘキサンですすぐ。濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を高真空下で乾燥し、次いで、濾過した固体と合わせ、シリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨのグラジエント）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、環化したおよび環化していない物質の混合物を得る。２０ｍＬの７：３ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ中の該混合物およびＣｕＩ（０．０３７ｇ）の懸濁液を７０℃にて５時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。反応をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配し、濾過する。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出する。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得る。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２下で超音波処理し、ヘキサンを添加して、０．０７８２ｇ（３２％）のＮ−（４−クロロベンジ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを黄褐色固体として沈殿させる。
【０２４８】
融点 １９０−１９２ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１６， ９．２６， ８．０５， ８．０４， ７．６４， ７．４０， ６．９５， ５．０１， ４．５９， ３．７９， ３．２０； ＩＲ （拡散反射） ３３３０， １６７１， １６３９， １５８７， １５５１， １４９１， １４６６， １３４４， １３０４， １２９６， １２７１， １２５２， １０５４， ８１０， ７５２ ｃｍ −１； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２１Ｈ１７ＣＩＮ２０３＋Ｈ１ として、計算値 ３８１．１００６， 実測値 ３８１．１００９； 元素分析 Ｃ２１Ｈ１７ＣＩＮ２０３ として、計算値： Ｃ， ６６．２３； Ｈ， ４．５０； Ｎ， ７．３６， 実測値： Ｃ， ６３．１５； Ｈ， ４．４６； Ｎ， ６．７６．
【０２４９】
実施例２３　Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミド
【０２５０】
【化４９】
2004502689.tif 000050
【０２５１】
１５ｍＬのＥｔ２ＮＨ中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボキシアミド（０．１６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ（０．０１８ｇ）および３−ブチン−１−オール（０．０３ｍＬ）の溶液を室温で７日間攪拌する。反応中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ。濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層および既に濾過した固体を合わせ、濃縮し、シリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨのグラジエント）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して１０１．６ｍｇ（７１％）のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボキシアミドを黄褐色固体として得る。
【０２５２】
融点 ２０４−２０６ ℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２０， ９．２３， ７．８８， ７．８２， ７．４０， ６．９０， ５．０１， ４．５９， ３．８１， ３．７９， ３．２２， ３．１８， ２．７８， １．８０， １．４６， １．２５； ＩＲ （拡散反射） ３４２０， ２９３５， ２９１０， ２８５６， １６６１， １６３３， １５７９， １５４３， １４９２， １３０８， １２４５， １０６４， ８５１， ８０７， ７９９ ｃｍ −１； ＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ４７９ （ＭＨ＋， ９９）， ４８１ （４０）， ４８０ （３０）， ４７９ （９９）， ４７８ （２０）， ４７７ （２０）， ３３８ （６５）， ３３６ （２２）， １２７ （２７）， １２５ （４９）， ９１ （３３）； ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２７ＣＬＮ２０４＋Ｈ１ として、計算値 ４７９．１７３７， 実測値 ４７９．１７３８； 元素分析 Ｃ２７Ｈ２７ＣＩＮ２０４ として、計算値： Ｃ， ６７．７１； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ５．８５， 実測値： Ｃ， ６６．７５； Ｈ， ５．６９； Ｎ， ５．８０．
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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