(57)【要約】本発明は、前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の予防、あるいはその治療、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の予防、あるいはその治療に適した相乗作用を持つ薬学的組み合わせを、抗糖尿病、または抗高脂血症における活性物質、あるいは従来の基材を含む第１の薬学的組成物、およびヒドロキシム酸誘導体を含む第２の薬学的組成物を用いて達成するものであり、低い量の投与で目的とする効果を得ることを可能とし、それにより、従来の治療で伴う副作用を軽減、あるいはなくすことを可能とするものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の予防、あるいはその治療、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の予防、あるいはその治療に適した相乗作用を持つ薬学的組み合わせであって、
（ａ）抗糖尿病、または抗高脂血症における活性物質、あるいは従来の基材を含む第１の薬学的組成物、および
（ｂ）下記構造式における、ヒドロキシム酸誘導体を含む第２の薬学的組成物で、
【化１】
2004537550.tif 000012
上記構造式において、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-5アルキル基を示し、
Ｒ2は、ヒドロキシル、あるいはフェニル基により、任意に置換される水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、またはフェニル基、または、窒素原子と結びついたＲ1およびＲ2を示し、それらＲ1およびＲ2は任意に１つまたはそれ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を含む５乃至８つの部分からなる環状化合物を形成し、その環状化合物は、他の脂環式、または複素環、好ましくはベンゼン、ナフタリン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、またはピラゾリン環とともに縮合が可能であり、更には任意選択において、窒素および硫黄ヘテロ原子、またはそのいずれか一方は、酸化物、または二酸化物の形で存在し、
Ｒ3は、１つまたはそれ以上のハロ原子、またはＣ1-4アルコキシ基により置換が可能である水素原子、フェニル基、ナフチル基、またはピリジル基を表し、
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基により任意に置換されるアルコキシ基、１乃至６つの二重結合を含むＣ2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ1-25アルカノイル基、Ｃ3-9アルケノイル基、またはＲ7が１乃至６つの二重結合を含む、Ｃ2-30ポリアルケニル基であるところの構造式Ｒ7−ＣＯＯ基を意味し、
ＸはＢと共に酸素原子を形成し、あるいは
ＸとＹは、炭素原子と結びつき、該炭素原子の間にある−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ2−基は下記構造式の環状化合物を形成し、
【化２】
2004537550.tif 000013
上記構造式において、
Ｚは、酸素原子、または構造式−Ｎ＝または−ＮＨ−を示し、
Ｒは、水素原子を表し、または
Ｒは、Ｂとともに化学結合し、
ＡはＣ1-4アルキレン基、または下記構造式で示される化学結合、あるいは化学構造式を表し、
【化３】
2004537550.tif 000014
上記構造式において、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、またはハロ原子、Ｃ1-4アルコキシ基、またはＣ1-5アルキル基によって任意に置換されるフェニル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、またはフェニル基を示し、
ｍは、０．１または２の値をもち、
ｎは、０．１または２の値をもち、あるいは、その薬学的に適した酸を付加した塩、および１つまたはそれ以上の従来型基材を備えた相乗作用を持つ薬学的組み合わせ。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的組み合わせで、その中の単一の薬学的組成物が抗糖尿病、または抗高脂血症における活性物質の両方を備え、あるいは、必要かつ化学的に可能であるならば、薬学的に適した酸を付加した塩、またはその薬学的に適した塩基と共に形成した塩、および構造式１のヒドロキシム酸誘導体、またはその薬学的に適した酸を付加した塩を、一つまたはそれ以上の従来型基板に加え、備えもった薬学的組み合わせ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の薬学的組み合わせで、構造式１のヒドロキシム酸誘導体が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチンアミドキシム、またはその薬学的に適した酸を付加した塩である薬学的組み合わせ。
【請求項４】
請求項１または２に記載の薬学的組み合わせで、抗糖尿病、または抗高脂血症における活性物質として、インスリン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、ミチグリニド、レパグリニド、セナグリニド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブライド、グリピザイド、グリクラザイド、グリメピリド、グリキドン、グルボルヌライド、グリソキセピド、グリベンクラミド、グリセンタイド、グリソラミド、グリブゾール、グリクロピラミド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、ミグリトール、アカルボース、またはボグリボース、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、シンフィブラート、エトフィブラート、シプロフィブラート、ロニフィブラート、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、アシピモックス、ニセリトール、ニコモール、ニコクロナート、コレスチポール、コレスチラミン、ポリデキサイド、または必要かつ化学的に可能であれば、薬学的に適した酸を付加した塩、またはその薬学的に適した塩基とともに形成した塩を備えた薬学的組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、およびＢが、請求項１記載の通りであるか、または、特に、前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の治療法または予防法、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の治療法または予防法に使用される抗糖尿病、または抗高脂血症の活性物質の有効性を相乗作用的に促進させる薬学的組成物を生成させるための薬学的に適した酸を付加した塩を示す構造式１のヒドロキシム酸誘導体の使用方法。
【請求項６】
前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の治療法または予防法、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の治療法または予防法であり、上記の症状を患い、あるいはその症状に脅かされている患者が、一方においては、治療的に有効量の抗糖尿病、あるいは抗高脂血症活性物質、あるいは、必要かつ化学的に可能であれば、薬学的に適した酸を付加した塩、または薬学的に適した塩基と共に形成される塩を用いて受ける治療法、あるいは、もう一方では、構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩を有効量使用して受ける治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の予防、あるいはその治療、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の予防、あるいはその治療に適した相乗作用を持つ薬学的組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
産業的に発達を遂げた国では、ますます多くの人々が糖尿病を患うようになっている。例えば、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は、インスリンの生成と使用の両方の欠陥によって進行する。遺伝的および環境的要因は同等であり、著しく高い死亡率を伴うこの広範囲にわたる深刻な病気を助長している。インスリン、または他の抗糖尿病薬、あるいは抗高脂血症剤により治療を受けている患者は、実際には、生活の質を向上させるために、単に一時的な治療を受けているだけである。しかしこのため、糖尿病を伴う合併症は不可避に思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、糖尿病、あるいは少なくとも糖尿病を伴う合併症の進行を阻止するのに適した薬学的組み合わせ、あるいはそのような阻止がそれ以上不可能である場合、該合併症の効率的な治療を提供するものである。
【０００４】
上記目的は、下記事項を含む相乗作用を持つ薬学的組み合わせにより達成される。
（ａ）抗糖尿病、または抗高脂血症における活性物質、あるいは従来の基材を含む第１の薬学的組成物、および
（ｂ）下記構造式における、ヒドロキシム酸誘導体を含む第２の薬学的組成物で、
【化１】
2004537550.tif 000002
【０００５】
上記構造式において、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-5アルキル基を示し、
【０００６】
Ｒ2は、ヒドロキシル、あるいはフェニル基により、任意に置換される水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、またはフェニル基、または、窒素原子と結びついたＲ1およびＲ2を示し、それらＲ1およびＲ2は任意に１つまたはそれ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を含む５乃至８つの部分からなる環状化合物を形成し、その環状化合物は、他の脂環式、または複素環、好ましくはベンゼン、ナフタリン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、またはピラゾリン環とともに縮合が可能であり、更には任意選択において、窒素および硫黄ヘテロ原子、またはそのいずれか一方は、酸化物、または二酸化物の形で存在し、
【０００７】
Ｒ3は、１つまたはそれ以上のハロ原子、またはＣ1-4アルコキシ基により置換が可能である水素原子、フェニル基、ナフチル基、またはピリジル基を表し、
【０００８】
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基により任意に置換されるアルコキシ基、１乃至６つの二重結合を含むＣ2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ1-25アルカノイル基、Ｃ3-9アルケノイル基、またはＲ7が１乃至６つの二重結合を含む、Ｃ2-30ポリアルケニル基であるところの構造式Ｒ7−ＣＯＯ基を意味し、
【０００９】
ＸはＢと共に酸素原子を形成し、あるいは
ＸとＹは、炭素原子と結びつき、該炭素原子の間にある−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ2−基は下記構造式の環状化合物を形成し、
【化２】
2004537550.tif 000003
【００１０】
上記構造式において、
Ｚは、酸素原子、または構造式−Ｎ＝または−ＮＨ−を示し、
Ｒは、水素原子を表し、または
Ｒは、Ｂとともに化学結合し、
ＡはＣ1-4アルキレン基、または下記構造式で示される化学結合、あるいは化学構造式を表し、
【化３】
2004537550.tif 000004
【００１１】
上記構造式において、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、またはハロ原子、Ｃ1-4アルコキシ基、またはＣ1-5アルキル基によって任意に置換されるフェニル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、またはフェニル基を示し、
ｍは、０．１または２の値をもち、
ｎは、０．１または２の値をもち、あるいは、その薬学的に適した酸を付加した塩、および１つまたはそれ以上の従来型基材を備えた相乗作用を持つ薬学的組み合わせ
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、構造式１のヒドロキシム酸誘導体がインスリンの感受性を高めるという認識を基礎としている。したがって構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を添加した塩の存在のもとで、病的状態の治療に使用される抗糖尿病、または抗高脂血症における活性物質は、極めて低い量の投与で、目的とする効果を得ることが可能であり、それにより、従来の治療で伴う副作用を軽減、あるいはなくすことが可能となる。
【００１３】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体は、米国特許番号４、３０８、３９９および欧州特許番号４１７２１０からも周知の通りである。これらの文献によると、化合物は糖尿病性血管症の治療として使用が可能とされており、それらの一部には優れたβ受容性遮断効果があることが分かっている。
【００１４】
ハンガリー特許出願番号２３８５／９２（公開番号：Ｔ／６６３５０）によると、構造式１で表されるいくつかのヒドロキシム酸誘導体は、糖尿病由来の血管合併症の治療に使用可能である。
【００１５】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体の多岐にわたる生物学的効果もまた周知の通りで、例えばその中には、ミトコンドリアを起源とする疾病の予防および治療（ＷＯ９７／１３５０４）、細胞のストレスたんぱく質のレベルを向上させる（ＷＯ９７／１６４３９）、皮膚の老化の進行を遅らせる効果（ＷＯ９７／２３１９８）、自己免疫疾患に対する効果（ＷＯ００／０７５８０）、その他がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
薬学的組み合わせは２つの薬学的な活性物質と関連性があり、
１）  どちらの活性物質もひとつずつ変換し、１つ以上の従来型基材と通常の製薬過程を使用した薬学的組成物に分けられる。この場合、入手した２種類の薬学的組成物は、同時に患者に投与するか、あるいは１つずつ間隔を空けて投与する。
２）  または、この２つの活性物質を、１つの薬学的組成物に変換させ、それを必要とする患者に投与することが可能である。後者の場合、薬学的組成物はその２つの活性物質の混合物を含んでおり、それぞれの活性物質は、薬学的組成物の異なる場所に存在することが可能となる。例えば、１つは錠剤の中心の部分にあり、他方は錠剤中心のコーティング部分の中に存在することも可能となる。勿論、この単一の薬学的組成物を生成するには、１つ以上の従来型基板、および通常の製薬過程が使用される。
【００１７】
抗糖尿病活性物質のもと、糖尿病に対する治療に従来的に使用される薬理的活性物質は重要な意味をもつ。その薬理的活性物質には下記の物質が主に含まれる。
−インスリン
−インスリン感受性活性物質
−インスリンの生成を促進する活性物質
−スルホンアミド
−ビグアニジン誘導体
−αグルコシダーゼ阻害剤
【００１８】
第一に、インスリンとして、遺伝子組み換え技術により作られた人間のインスリンが、一般的に非経口投与により使用される。
【００１９】
インスリン感受性活性物質はインスリンの効果を高める。その中で最も重要な種類には、ＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖活性化受容体）γ−作用薬、例えば、ピオグリタゾン［［（±）−５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２、４−チアゾリジネジオン］、
トログリタゾン［（±）−５−［［４−［（３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］−フェニル］メチル］−２、４−チアゾリジネジオン］、
シグリタゾン［５−［［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］フェニル］メチル］−２、４−チアゾリジネジオン、
ロシグリタゾン［（±）−５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］−エトキシ］ベンジル］−２、４−チアゾリジンジオン］、
および他の２つの４−チアゾリジンジオン誘導体、ならびにその薬学的に適した酸を付加した塩がある。
【００２０】
インスリン生成を促進する上記物質には、例として次のものがある。：
ミチグリニド［（αＳ、３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロ−γ−オキソ−α−（フェニルメチル）−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸］、
レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ４−［２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸］、
セナグリニド（すなわち、ナテグリニド）［Ｎ−［［（トランス−４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン］、または
薬学的に適した酸を添加した塩、またはその薬学的に適した塩がある。
【００２１】
サルファ剤の中で最も重要なものは、スルホニルウレア誘導体、つまり、
トルブタミド［Ｎ−［（ブチルアミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミデ］、クロロプロパミド［４−クロロ−Ｎ−［（プロピルアミド）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド］、
トラザミド［Ｎ−［［ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］アミノ］カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド］、
アセトヘキサミド［４−アセチル−Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド］、およびその他があり、
第１世代として、スルホニルウレア、例えば、グリブライド［５−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−エチル］−２−メトキシベンズアミド］、
グリピザイド［Ｎ−［２−［４−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−５−メチルピラジンカルボキサミド］、
グリクラジド［Ｎ−［［ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］アミノ］カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド］、
グリメピリド［トランス−３−エチル−２、５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド］、
グリキドン［Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［２−（３、４−ジヒドロ−７−メトキシ−４、４−ジメチル−１、３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド］、
グリボルヌライド［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−４、７、７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］アミノ］カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミデ］、
グリソキセピド［Ｎ−［２−［４−［［［［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキシアミド］、
グリベンクラミド［５−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド］、
グリセンタイド［Ｎ−［２−［４−［［［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−エチル］−２−ミトキシベンズアミド］、
グリソルアミド［Ｎ−［２−［４［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキシアミド］、
グリブゾール［Ｎ−［５−（１、１−ジメチルエチル）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド］、
グリクロピラミド［４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジンアミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド］、その他があり、第２世代として、スルホニルウレア、およびその薬学的に適した酸を付加した塩がある。
【００２２】
最も重要なビグアニジン誘導体は、下記化学構造式により特徴づけることが可能である。
【化４】
2004537550.tif 000005
【００２３】
上記構造式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ単一の水素原子、Ｃ1-10アルキル基、ナフチル基、フェニル基、またはフェニル（Ｃ1-4アルキル）基を意味し、いずれにおいても、そのフェニル基は、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のうちの１つが、水素原子以外のものであるという条件のもとに、あるいは、Ｒ8とＲ9および、Ｒ10とＲ11の両方またはいずれか一方は、隣接する窒素原子とともに、任意に窒素原子も備えた５つ、または６つの部分からなる飽和、不飽和、あるいは芳香環との融合が可能な、５あるいは６つの部分からなる飽和、不飽和、あるいは芳香環を形成するという条件のもとに、それぞれハロ原子、Ｃ1-4アルキル基、またはＣ1-4アルコキシ基であり得る１−３置換基によって任意に置換される。
【００２４】
特に好ましいとされるビグアジニン誘導体には、メトホルミン［Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドカルボンイミド  ジアミド］、ブホルミン［Ｎ−ブチルイミドジカルボンイミド  ジアミド］、およびフェンホルミン［Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボンイミド  ジアミドがある。
【００２５】
αグルコシダーゼ阻害剤は酵素αグルコシダーゼを阻害する。この阻害剤の重要な代表例として、ミグリトール［１、５−ジデオキシ−１、５−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］−Ｄ−グルシトール］、
アカルボース［Ｏ−４、６−ジデオキシ−４−［［［１Ｓ−（１α、４α、５α、６α）］−４、５、６−トリヒドロキシ−（３−ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミノ］−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース］、
ボグリボース［３、４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピイノシトール］、その他がある。
【００２６】
抗高脂血症活性物質のもと、高血中脂質レベルに対する治療に従来通り使用される薬理学的活性物質は、いずれも重要な意味をもつ。
それらには下記の通り大別することができる化合物がある。：
アリーロキシアルカノイック酸誘導体、
ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害剤、
ニコチン酸誘導体、
胆汁酸中和剤
【００２７】
アリーロキシアルカノイック酸誘導体のうち、好ましい活性物質には、例えば、クロフィブラート［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロパノイック酸エチルエステル］、
ゲムフィブロジル［５−（２、５−ジメチルフェノキシ）−２、２−ジメチルペンタノイック酸］、シンフィブラート［２−（４−クロロフェノキシ）−２、２−メチルプロパノイック酸１、３−プロパンジイル  エステル］、
エトフィブラート［３−ピリジンカルボン酸  ２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ］エチルエステル］、
シプロフィブラート［２−［４−（２、２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイック酸］、
ロニフィブラート［３−ピリジンカルボン酸３−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ］プロピル  エステル］その他がある。
【００２８】
ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害剤の中で、最も重要な活性物質には下記のものがある。：
ロバスタチン［［１Ｓ−［１α（Ｒ*）、３α、７β、８β（２Ｓ*、４Ｓ*）、８αβ］］−２−メチルブタン酸  １、２、３、７、８、８α−ヘキサヒドロ−３、７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン２−イル）エチル］−１−ナフタレニル  エステル］、
フルバスタチン［［Ｒ*、Ｓ*−（Ｅ）］−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］、
プラバスタチン［［１Ｓ−［１α（βＳ*、δＳ*）、２α、６α、８β（Ｒ*）、８ａα］］−１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−β、δ、６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−１−オキソブトキシ）−１−ナフタレンヘプタン酸一ナトリウム塩］、
シムバスタチン［［１Ｓ−［１α、３α、７β、８β（２Ｓ*、４Ｓ*）、８αβ］］−２、２−ジメチルブタン酸１、２、３、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−３、７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニル  エステル］、
アトルバスタチン［［Ｒ−（Ｒ*、Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ、ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸］、その他がある。
【００２９】
ニコチン酸誘導体のうち、下記の物質が使用される。：
アシピモックス［５−メチルピラジンカルボン酸  ４−オキシド］、
ニセリトロール［３−ピリジンカルボン酸  ２、２−ビス［［（３−ピリジニルカルボニル）オキシ］メチル］−１、３−プロパンジイル  エステル］、
ニコモール［３−ピリジンカルボン酸（２−ヒドロキシ−１、３−シクロヘキサンジイルイジン）−テトラキス（メチレン）エステル］、
ニコクロナート［３−ピリジンカルボン酸  １−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル  エステル］、その他。
【００３０】
胆汁酸を結びつける酸中和剤のうち、重要なものは下記の通りである。：
コレスチポール［基礎的な陰イオン交換樹脂：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−［（２−アミノエチル）アミノ］−エチル］−１、２−エタンジアミン  ポリマーおよび（クロロメチル）オキシラン］、
コレスチラミン［スチレン−ジビニルベンゼン共重合体に付着する４つ一組のアンモニウム官能基を備えた合成の強塩基性陰イオン交換樹脂］、
ポリデキシド［腸内の胆汁酸を結びつける４つ一組のアンモニウム基を備えた陰イオン交換樹脂］、その他。
【００３１】
抗糖尿病、および抗高脂血症活性物質は、文献資料からは周知の通りである。必要であり、かつ化学的に可能であれば、これらの活性物質は、その薬学的に適した酸を付加した塩という形で、あるいは、薬学的に適した塩基類と共に形成する塩という形で使用することが可能である。
【００３２】
本明細書および請求項において、Ｃ1-4アルキル基は、メチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはイソブチル基である。
【００３３】
上記で明記されるもの以外でＣ1-5アルキル基は、例えばｎ−ペンチル基でもある。
【００３４】
Ｃ1-4アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、あるいはｎ−ブトキシ基である場合がある。
【００３５】
ハロ原子は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード原子である。
【００３６】
Ｃ3-8シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル基を意味する。
【００３７】
窒素原子を含み、さらにヘテロ原子を含む場合がある５および８つの部分からなる環状化合物には、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルフォリン、インドール、キノリン基等がある。
【００３８】
上記にあげられるアルコキシ基以外に、Ｃ1-24アルコキシ基には、例えば、ｎ−ペントキシ、デシロキシ、ドデシロキシ、オクタデシロキシ基、その他がある。
【００３９】
Ｃ1-25アルカノイル基には、例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、カプロイル、パルミトイル、ステアロイル基、その他がある。
【００４０】
Ｃ3-9アルケノイル基には、例えば、アクリロイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル、オクタノイル基、その他がある。
【００４１】
Ｙが構造式Ｒ7−ＣＯＯ−基を示す場合、それは、例えば、リノレノイル、リノロイル、ドコサヘキサエノイル、エイコサペンタエノイル、アラチドノイル基、その他である可能性がある。
【００４２】
Ｒ3がピリジル基を意味する場合、必要であれば、その中の窒素原子はＮ−オキシドの形で存在する場合がある。同様に、Ｒ1およびＲ2が、隣接する窒素原子と共に、５から８つの部分からなる環状化合物、例えば、ピペリジル環状化合物を形成する場合、必要であれば、その中の窒素原子もまた、Ｎ−オキシドの形で存在することが可能である。
【００４３】
薬学的に適した酸を付加した塩のもと、塩化水素、または硫酸等のような薬学的に適した無機酸と共に形成する酸を付加した塩、あるいは酢酸、フマル酸、乳酸等のような薬学的に適した有機酸と共に形成する酸を付加した塩は重要な意味をもつ。
【００４４】
抗糖尿病、または抗高脂血症活性物質が、塩基とともに塩を形成可能な化学構造をもっている場合、薬学的に適した非有機塩、あるいは有機塩とともに形成される活性物質の塩もまた使用が可能である。この活性物質が酸とともに酸を付加した塩を形成可能である場合、その活性物質の薬学的に適した酸を付加した塩もまた使用が可能である。
【００４５】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体の中で、好ましい下位に分類されるものは、下記構造式のヒドロキシム酸誘導体で構成されている。
【化５】
2004537550.tif 000006
【００４６】
この構造式の中で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、およびｎは、構造式１で定義されている通りであり、Ｘはハロ原子、あるいはアミノ基を意味しており、Ｙはヒドロキシ基、およびその薬学的に適した酸を付加した塩を示す。
【００４７】
構造式２のヒドロキシム酸誘導体において、Ｒ1およびＲ2は、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基を形成し、Ｒ3はピリジル基であり、ｍ、およびｎは、ともに０値であり、Ｘは上記の定義通りであり、その薬学的に適した酸を付加した塩は、特に好ましいといえる。その中でも、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチンアミドキシム、および薬学的に適した酸を付加した塩、特にその一塩酸塩、あるいはジヒドロクロライドが特に好ましい。
【００４８】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体でもうひとつの有望とされる下位部類は、下記構造式の化合物で構成されている。
【化６】
2004537550.tif 000007
【００４９】
この構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＡは、構造式１に定義される通りであり、その薬学的に適した酸を付加した塩である。
【００５０】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体の好ましい下位分類にはさらに、下記構造式の環状化合物で構成されている。
【化７】
2004537550.tif 000008
【００５１】
上記構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＡは、構造式１に定義される通りであり、Ｚは、酸素原子、または構造式−Ｎ＝基または−ＮＨ−基、およびその薬学的に適した酸を付加した塩を意味する。
【００５２】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体に関して、さらに好ましい下位分類の物質は、下記構造式の化合物で構成されている。
【化８】
2004537550.tif 000009
【００５３】
上記構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＡは、構造式１に定義されている通りであり、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基であり、薬学的に適した酸を付加した塩を意味する。
【００５４】
構造式１の化合物は、米国特許第４、３０８、３９９号、欧州特許第４１７２１０号、およびハンガリー特許出願公開番号Ｔ／６６３５０からの公知されている過程を使用することにより生成することが可能である。
【００５５】
本発明の相乗作用を持つ薬学的組み合わせにおいて、（ａ）抗糖尿病または抗高脂血症の活性物質、または、もし必要、かつ化学的に可能であれば、薬学的に適した酸を付加した塩、またはその薬学的に適した塩基と共に形成する塩、および（ｂ）構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩との質量比（重量配分比）は、一般的にはともに（１−１００）対（１００−１）となる。薬学的組み合わせにおいて、１つ、または２つの組成物は、経口または非経口投与に適しており、固体、もしくは液体物質である。適切な投薬形態およびその製造、ならびに有用な基材については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ、  ＵＳＡの文献において公知である。
【００５６】
好ましくは、本発明における相乗作用を持つ薬学的組み合わせは、（ａ）構造式２のヒドロキシム酸誘導体、またはその薬学的に適した酸を付加した塩、および（ｂ）抗糖尿病または抗高脂血症の活性物質、あるいは、もし必要かつ化学的に可能であるならば、活性物質が、別々の薬学的組成物、あるいは単一の共通した薬学的構成物において存在する、薬学的に適した酸を付加した塩、またはその薬学的に適した塩基と共に形成した塩である。例えば、抗糖尿病または抗高脂血症の活性物質は、上記に示された種のひとつである。よって、本発明における好ましい相乗作用を持つ薬学的組み合わせは、（ａ）構造式２のヒドロキシム酸誘導体、例えば、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチンアミドキシム、あるいはジヒドロクロライド、または一塩酸塩のような、薬学的に適した酸を付加した塩、ならびに、（ｂ1）インスリン、またはピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾンを例とするチアゾリジネジオン誘導体のようなインスリン感受性活性化剤を含む抗糖尿病活性物質、またはミチグリニド、レパグリニド、セナグリニド、またはトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブライド、グリピザイド、グリクラザイド、グリメピリド、グリキドン、グルボルヌライド、グリソキセピド、グリベンクラミド、グリセンタイド、グリソラミド、グリブゾール、グリクロピラミド、または構造式６のビグアニジン誘導体のようなインスリンの生成を促進する活性物質、好ましくは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、またはミグリトール、アカルボース、またはボグリボースのようなα−グルコシダーゼ、あるいは、（ｂ2）抗高脂血症活性物質で、例えて言えば、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、シンフィブラート、エトフィブラート、シプロフィブラート、ロニフィブラート、または、ＨＭＧ補酵素リダクターゼ阻害剤のようなアリーロキシアルカノイック酸誘導体であり、当該ＨＭＧ補酵素リダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、またはニコチン酸誘導体がある。当該ニコチン酸誘導体の例として、アシピモックス、ニセリトール、ニコモール、ニコクロナート、または胆汁酸の中和剤があり、当該中和剤には、例としてコレスチポール、コレスチラミン、ポリデキサイド、または必要かつ化学的に可能であれば、薬学的に適した酸を付加し
た塩、または（ｂ1）および（ｂ2）であげられる薬学的に適した塩基とともに形成される塩がある。
【００５７】
本発明において、もうひとつの好ましい薬学的な組み合わせには、（ａ）構造式３、４、または５の化合物、またはその中の薬学的に適した酸を付加した塩、ならびに（ｂ1）インスリン、またはピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾンを例とするチアゾリジネジオン誘導体のようなインスリン感受性活性化剤を含む抗糖尿病活性物質、またはミチグリニド、レパグリニド、セナグリニド、またはトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブライド、グリピザイド、グリクラザイド、グリメピリド、グリキドン、グルボルヌライド、グリソキセピド、グリベンクラミド、グリセンタイド、グリソラミド、グリブゾール、グリクロピラミド、または構造式６のビグアニジン誘導体のようなインスリンの生成を促進する活性物質、好ましくは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、またはミグリトール、アカルボース、またはボグリボースのようなα−グルコシダーゼ、あるいは、（ｂ2）抗高脂血症活性物質で、例えて言えば、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、シンフィブラート、エトフィブラート、シプロフィブラート、ロニフィブラート、または、ＨＭＧ補酵素リダクターゼ阻害剤のようなアリーロキシアルカノイック酸誘導体であり、当該ＨＭＧ補酵素リダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、またはニコチン酸誘導体がある。当該ニコチン酸誘導体の例として、アシピモックス、ニセリトール、ニコモール、ニコクロナート、または胆汁酸の中和剤があり、当該中和剤には、例としてコレスチポール、コレスチラミン、ポリデキサイド、または必要かつ化学的に可能であれば、薬学的に適した酸を付加した塩、または（ｂ1）および（ｂ2）であげられる薬学的に適した塩基とともに形成される塩がある。
【実施例】
【００５８】
グルコース感受性における本発明の組み合わせの影響が、下記のようなテストを用いて研究された。行われたすべての実験における実験動物の世話と使用については、欧州共同体（ＥＵ）の指導原理に準拠している。
【００５９】
実験に一貫して使用されたのは、ニュージーランド産の体重３乃至３．２キログラムの成熟した複数の雄の白ウサギであり、動物飼育室で（１日１２時間ずつ明暗コントロールし、気温を２２℃から２５℃に保ち）一匹ずつ囲み、それぞれ任意に、市販されている実験用の食餌と水道水を与えた。実験用ウサギは、２週間の適応期間の後、手術を受けた。手術は無菌状態のもとで行われた。ウサギには、１０ｍｇ／ｋｇのジアゼバム（アメリカ合衆国、モンタナ州、セントルイスにあるシグマ社製：Ｓｉｇｍａ、  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、  ＭＯ、  ＵＳＡ）および５ｍｇ／ｋｇのケタミン（ハンガリー国ブダペストにあるエジス・ファーマシューティカルズ社製、：ＥＧＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，  Ｂｕｄａｐｅｓｔ、  Ｈｕｎｇａｒｙ）を使用した静脈内ボーラスで麻痺させた。リドカイン（ハンガリー国ブダペストにあるエジス・ファーマシューティカルズ社製、：ＥＧIＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，  Ｂｕｄａｐｅｓｔ、  Ｈｕｎｇａｒｙ）は、スジルヴァースィー・Ｚ等、Ｂｒ．Ｊ．ファーマコル  １１２、９９９−１００１（１９９４）により明らかにされている通り局部の鎮痛用に皮下注射された。ポリエチレンカテーテルを頸静脈と頸動脈の２本の主流部分に差し込んだ。そのカテーテルは、首の後ろを通して外に露出させた。これらの線はヘパリンナトリウム溶液（１００IＵ／ｍｌ）を満たすことにより特許保持した。
【００６０】
高インスリン血症のオイグリカエミックグルコースの研究
ヒトの通常インスリンを、一定の割合（１３ｍＵ／ｋｇ、コペンハーゲン、ノボ・ノルディスク）で、静脈カテーテルのひとつを通して１２０分間以上にわたり注入した。このインスリンの注入は、定常状態では、１００±５μＵ／ｍｌのプラズマインスリン免疫反応性を示した。この数値は、通常の上限値の５倍に相当するものである。血糖濃度を測るため、血液サンプル（０．３ｍｌ）を１０分間隔で動脈カニューレから採取した。血糖濃度は、２番目の動脈カニューレを通してグルコース注入率を変化させることにより一定（５．５±０．５ｍｍｏｌ／リットル）に保った。血糖が少なくとも３０分間安定した時点で、この条件を定常状態と定義した。この定常状態において、プラズマインスリン測定のため、再度血液サンプル（０．５ｍｌ）を１０分間隔で採取した。インスリン感受性を特徴付けるため、定常状態の間のグルコース注入率（ｍｇ／ｋｇ／分）を使用した。［ＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３７、Ｅ２１４−２２３（１９７９）］  テスト化合物が健康なウサギ、および高コレステロール血症のウサギにそれぞれ一日一回の割合で５日間経口投与され、６日目に測定されたグルコース注入率は、６匹のウサギから構成される各テストグループにおいて平均的な値を示した。健康なウサギと高コレステロール血症のウサギ１匹で構成されるグループをコントロールとして使用した。その実験結果が下記表１および表２である。
【００６１】
表１
定常状態におけるグルコース注入率（ｍｇ／ｋｇ／分）により特徴付けられるインスリン感受性
【表１】
2004537550.tif 000010
通常        ：  健康なウサギがテストに使用された。
ＨＣ        ：  高コレステロール血症のウサギがテストに使用された。
ＢＧＰ−１５：  Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチン  アミドキシム  ヒドロクロライド
【００６２】
表２
定常状態におけるグルコース注入率（ｍｇ／ｋｇ／分）により特徴付けられるインスリン感受性
【表２】
2004537550.tif 000011
通常        ：  健康なウサギがテストに使用された。
ＨＣ        ：  高コレステロール血症のウサギがテストに使用された。
ＢＧＰ−１５：  Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチン  アミドキシム  ヒドロクロライド
【００６３】
実際に、上記テストにおいて、定常の血糖値を得るために注入されるグルコース量が測定された。インスリンの効果が促進されたと示すには、得られた一定の血糖値に対してグルコース量をより多くすることが好ましい。その結果として、グルコース注入率が高ければ高い程、より効果的な働きをテスト化合物で得ることができる。
【００６４】
表１に見られるように、健康なウサギは、言うまでもなく高コレステロール血症のウサギよりも高い数値を示している。コントロールグループにおいては、ＢＧＰ−１５またはメトホルミンで治療したグループよりも、低いグルコース注入率を示している。いずれにせよ、健康なウサギとコレステロール血症のウサギの両方において、テスト化合物のひとつだけを投与された場合よりも、ＢＧＰ−１５およびメトホルミンの両方で治療を受けたウサギの方が、グルコース注入率が著しく高いのがわかる。よって、相乗作用がＢＧＰ−１５とメトホルミンの間に確認される。
【００６５】
表２で示されるように、ＢＧＰ−１５とトログリタゾンに関する状況も同様である。
【００６６】
本発明には、前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の治療法または予防法、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の治療法または予防法が含まれており、それらの治療法または予防法には、上記の症状を患い、あるいはその症状に脅かされている患者が、一方においては、治療的に有効量の抗糖尿病、あるいは抗高脂血症活性物質、あるいは、必要かつ化学的に可能であれば、薬学的に適した酸を付加した塩、またはその薬学的に適した塩基と共に形成される塩を用いて受ける治療法、あるいは、もう一方では、構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩を有効量使用して受ける治療が含まれる。
【００６７】
抗糖尿病または抗高脂血症の活性物質、および構造式１のヒドロキシム酸誘導体を、例えば秒間隔、または分間隔、あるいはそれより長い１０分から３０分の間隔で、同時に、あるいは順番に投与することが可能である。
【００６８】
構造式１のヒドロキシム酸誘導体は、抗糖尿病、または抗高脂血症の活性物質の治療的効果を相乗的に高めるので、本発明の過程における、抗糖尿病、または抗高脂血症剤の一日量は、構造式１のヒドロキシム酸誘導体が投与されない従来の治療法に使用される量よりも少なくなる。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明の過程を使用することで、特に下記に示す臨床パターンは防止することが可能であり、また一旦症状が進行しても、効果的な影響を及ぼすことが可能となる。
―  グルコース不耐性、またはインスリン抵抗性のような前糖尿病状態
―  代謝Ｘ症候群
―  ２種類の糖尿病（ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭ）
―  特に、網膜症、神経障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＣ）、妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、動脈性筋緊張亢進、低脂血症、動脈硬化、肥満症、糖尿病を伴う心筋梗塞に関する糖尿病合併症、その他。
【００７０】
このように、本発明には、活性物質、特に、前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の治療法または予防法、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の治療法または予防法に使用される抗糖尿病、または抗高脂血症の活性物質の有効性を相乗作用的に促進させる薬学的組成物の生成のための、構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩の使用が含まれる。その結果、構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩を活性物質として含む薬学的組成物を、前糖尿病状態、代謝Ｘ症候群、または糖尿病の治療法または予防法、ならびにそれら疾病に関連した疾患、すなわち、アンドロゲン優性に基づく内因性代謝疾患、インスリン抵抗性、低脂血症、脱毛症、広範性脱毛症、および女性内分泌腺疾患の治療または予防のために、抗糖尿病、または抗高脂血症の活性物質を用いて治療を受けている患者に対して投与することが可能である。構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩を、活性物質として含む薬学的組成物を投与すると、結果として、抗糖尿病、または抗高脂血症の活性物質の使用量は少なくなる。構造式１のヒドロキシム酸誘導体、または薬学的に適した酸を付加した塩、例えば、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチンアミドキシム、またはジヒドロクロライド、または一塩酸塩のような薬学的に酸を付加した塩を活性物質として含んだ薬学的組成物を、糖尿病患者や通常のインスリン治療を受けている患者に対して投与した場合、インスリンの一日量を少なくすることが可能であり、それによりインスリン抵抗性の進行が回避されることになる。
【国際公開パンフレット】
2004537550.tif 000015
2004537550.tif 000016
2004537550.tif 000017
2004537550.tif 000018
2004537550.tif 000019
2004537550.tif 000020
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2004537550.tif 000023
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【国際調査報告】
2004537550.tif 000050
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2004537550.tif 000052
2004537550.tif 000053
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