(57)【要約】本発明は、デュアルステージ濾過カートリッジ（１０）を提供する。このカートリッジ（１０）は、中間希釈型血液透析濾過カートリッジとして、あるいは、冗長的殺菌濾過カートリッジとして、使用することができる。カートリッジ（１０）は、第１端部と第２端部とを備えたハウジング（１２）を具備している。ハウジング（１２）は、第１端部に、流体導入ポート（２０）と、流体導出ポート（６０）と、を備えている。ハウジング（１２）は、第１および第２濾過ステージを規定している。第１濾過ステージ（１４）は、第１濾過部材（４０）を備えている。第２濾過ステージ（１６）は、第２濾過部材（４２）を備えている。第１端部においては、流体導出ポート（６４）が、第２濾過部材と流体連通している。
2004512872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換流体源と血液透析器とを具備した血液透析システムであって、
このシステム内において使用される血液透析濾過カートリッジが、
−血液を受領する血液導入ポートと、透析濾過された血液を導出する血液導出ポートと、透析液を受領する透析液導入ポートと、その透析液を導出する透析液導出ポートと、複数の半透性濾過部材と、を備えたハウジングと；
−前記複数の半透性濾過部材の中の第１部分に関連した第１血液透析濾過ステージ、および、前記複数の半透性濾過部材の中の第２部分に関連した第２血液透析濾過ステージへと、前記ハウジングを区分するための区分部材であるとともに、その際、前記血液導入ポートが前記第１ステージにだけ流体連通しかつ前記血液導出ポートが前記第２ステージにだけ流体連通しているようにして前記ハウジングを区分するための区分部材と；
−前記第１ステージと前記第２ステージとの間にわたっての流体連通をもたらすためのステージ間介在領域であるとともに、置換流体を受領するための置換流体導入ポートを備えたステージ間介在領域と；
を具備し、
前記血液導入ポートへと導入された血液が、前記第１ステージ内の前記半透性濾過部材内を流通する際に部分的に透析濾過され、その後、前記ステージ間介在領域へと導かれ、そこで置換流体と混合されることによって、血液と置換流体とからなる混合物を形成し、その混合物が、前記第２ステージ内の前記半透性濾過部材内を流通し、これにより、さらなる透析濾過を受けることを特徴とするシステム。
【請求項２】
請求項１記載のシステムにおいて、
血液が、前記第１ステージ内においては第１の向きに流れ、かつ、前記第２ステージ内においては第２の向きに流れることを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項２記載のシステムにおいて、
透析液が、前記第１ステージおよび前記第２ステージの双方において、前記第２の向きに流れることを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項１記載のシステムにおいて、
前記ハウジングが、前記カートリッジの第１端部のところに配置された着脱可能な第１ヘッダキャップを備え、
前記区分部材が、前記第１ヘッダキャップの一部として形成された内部壁を備え、
この内部壁が、前記第１ヘッダキャップを、第１内部ヘッダスペースと第２内部ヘッダスペースとに区分していることを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項４記載のシステムにおいて、
前記第１ヘッダキャップが、前記第１内部ヘッダスペースに対して流体連通した前記血液導入ポートを有していることを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項４記載のシステムにおいて、
前記第１内部ヘッダスペースが、前記濾過部材に関しては前記第１ステージ内の前記濾過部材に対してのみ流体連通しており、
前記第２内部ヘッダスペースが、前記濾過部材に関しては前記第２ステージ内の前記濾過部材に対してのみ流体連通していることを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項４記載のシステムにおいて、
前記区分部材が、セパレータを備え、
このセパレータが、前記複数の濾過部材を、前記第１ステージと前記第２ステージとに区分していることを特徴とするシステム。
【請求項８】
請求項７記載のシステムにおいて、
前記セパレータが、前記複数の濾過部材のうちの、前記血液導入ポートおよび前記血液導出ポートに対する近傍位置に位置した第１端部において、第１ポッティング部材内に配置された環状リングを有していることを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項７記載のシステムにおいて、
前記内部壁が、前記セパレータに対して位置合わせされていることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項７記載のシステムにおいて、
前記内部壁と前記セパレータとの間に、前記第１内部ヘッダスペースと前記第２内部ヘッダスペースとを互いにシールするためのＯ−リングが配置されていることを特徴とするシステム。
【請求項１１】
請求項７記載のシステムにおいて、
前記セパレータには、チャネルが形成されており、
前記内部壁の先端が、前記チャネル内において前記セパレータに対して取り付けられていることを特徴とするシステム。
【請求項１２】
請求項１記載のシステムにおいて、
前記複数の濾過部材の第１端部において前記複数の濾過部材を囲む第１ポッティング部材を具備し、
前記区分部材が、前記ハウジングの第１端部に対して連結された第１ヘッダキャップの内部壁を備え、
この内部壁の先端領域が、前記複数の濾過部材を前記第１ステージと前記第２ステージとに区分するようにして、前記第１ポッティング部材内に配置されていることを特徴とするシステム。
【請求項１３】
請求項４記載のシステムにおいて、
前記血液導出ポートが、前記第２内部ヘッダスペースに対してだけ流体連通するようにして、前記第１ヘッダキャップ内に形成されていることを特徴とするシステム。
【請求項１４】
請求項１記載のシステムにおいて、
前記ステージ間介在領域を部分的に形成し得るよう、前記複数の濾過部材の一端に配置された第２ヘッダキャップを具備し、
この第２ヘッダキャップには、前記置換流体導入ポートが形成されていることを特徴とするシステム。
【請求項１５】
請求項１４記載のシステムにおいて、
前記複数の濾過部材の前記一端に配置された第２ポッティング部材を具備し、
この第２ポッティング部材は、前記複数の濾過部材の各々が前記ステージ間介在領域に対して流体連通することを可能としていることを特徴とするシステム。
【請求項１６】
請求項１記載のシステムにおいて、
前記ハウジングによって形成されるとともに前記第１ステージおよび前記第２ステージをなす前記濾過部材を囲んでいる透析液隔室を具備し、
前記透析液導入ポートおよび前記透析液導出ポートが、前記透析液隔室に対して流体連通していることを特徴とするシステム。
【請求項１７】
置換流体源と血液透析器と血液透析濾過カートリッジとを具備した血液透析システムであって、
前記血液透析濾過カートリッジが、
−血液を受領する血液導入ポートと、透析濾過された血液を導出する血液導出ポートと、透析液を受領する透析液導入ポートと、その透析液を導出する透析液導出ポートと、を備えたハウジングと；
−第１血液透析濾過ステージおよび第２血液透析濾過ステージへと前記ハウジングを区分するための区分部材であるとともに、その際、前記血液導入ポートを前記第１ステージにだけ流体連通させて前記血液導入ポートと前記第２ステージとの間の流体連通を阻止しかつ前記血液導出ポートを前記第２ステージにだけ流体連通させるようにして前記ハウジングを区分する区分部材と；
−前記第１ステージに関連した第１濾過部材と；
−前記第２ステージに関連した第２濾過部材と；
−前記第１ステージと前記第２ステージとの間にわたっての流体連通をもたらすためのステージ間介在領域であるとともに、置換流体を受領するための置換流体導入ポートを備えたステージ間介在領域と；
を具備し、
前記血液導入ポートへと導入された血液が、前記第１ステージ内において部分的に透析濾過され、その後、前記ステージ間介在領域へと導かれ、そこで置換流体と混合されることによって、血液と置換流体とからなる混合物を形成し、その混合物が、前記第２ステージ内を流通し、これにより、さらなる透析濾過を受け、そのようにして透析濾過された血液が、前記血液導出ポートを通して導出されることを特徴とするシステム。
【請求項１８】
デュアルステージ血液透析濾過カートリッジであって、
−透析液導入ポートと透析液導出ポートとを備えたハウジングと；
−血液導入ポートを介して血液を受領する第１血液透析濾過ステージ、および、第２血液透析濾過ステージへと、前記ハウジングを区分するための区分部材であるとともに、その際、前記血液導入ポートへと導入される血液が前記第２ステージに対して流体連通することを阻止するようにして前記ハウジングを区分する区分部材と；
−前記第１ステージと前記第２ステージとの間にわたっての流体連通をもたらすためのステージ間介在領域であるとともに、置換流体を受領するための置換流体導入ポートを備えたステージ間介在領域と；
を具備し、
前記第１ステージから前記ステージ間介在領域へと導かれた血液が、第１の毒素濃度を有し、
その血液が、前記ステージ間介在領域内において置換流体と混合されることによって、血液と置換流体とからなる混合物が形成され、その混合物が、前記第２ステージ内を流通し、
前記第２ステージが、血液導出ポートを備え、
この血液導出ポートからは、第２の毒素濃度を有した血液が、導出され、
前記第１毒素濃度が、前記第２毒素濃度よりも大きく、
前記透析液の流れが、前記第１ステージにおいては血液流に対して向流とされ、かつ、前記第２ステージにおいては血液流に対して並流とされとされていることを特徴とするデュアルステージカートリッジ。
【請求項１９】
請求項１８記載のデュアルステージカートリッジにおいて、
前記ハウジングが、前記第１ステージに関連した複数の第１半透性濾過部材と、前記第２ステージに関連した複数の第２半透性濾過部材とを備えていることを特徴とするデュアルステージカートリッジ。
【請求項２０】
請求項１８記載のデュアルステージカートリッジにおいて、
前記ハウジングが、前記カートリッジの第１端部のところに配置された第１ヘッダキャップを備え、
前記区分部材が、前記第１ヘッダキャップの一部として形成された内部壁を備え、
この内部壁が、前記第１ヘッダキャップを、第１内部ヘッダスペースと第２内部ヘッダスペースとに区分し、
前記血液導入ポートが、前記第１内部ヘッダスペースに対してのみ流体連通し、かつ、前記血液導出ポートが、前記第２内部ヘッダスペースに対してのみ流体連通していることを特徴とするデュアルステージカートリッジ。
【請求項２１】
請求項２０記載のデュアルステージカートリッジにおいて、
前記第１内部ヘッダスペースが、前記半透性濾過部材に関しては前記第１半透性濾過部材に対してのみ流体連通しており、
前記第２内部ヘッダスペースが、前記半透性濾過部材に関しては前記第２半透性濾過部材に対してのみ流体連通していることを特徴とするデュアルステージカートリッジ。
【請求項２２】
請求項２０記載のデュアルステージカートリッジにおいて、
前記区分部材が、セパレータを備え、
このセパレータが、前記複数の濾過部材を、前記第１ステージと前記第２ステージとに区分し、
前記セパレータが、前記第１ステージと前記第２ステージとを区分し得るようにして前記内部壁と協働していることを特徴とするデュアルステージカートリッジ。
【請求項２３】
請求項１９記載のデュアルステージカートリッジにおいて、
前記第１ステージと前記第２ステージとの各々において、前記第１および前記第２半透性濾過部材を通しての毒素の拡散によって、および、前記第１および前記第２半透性濾過部材間にわたっての流体流通によって、血液が透析濾過されることを特徴とするデュアルステージカートリッジ。
【請求項２４】
デュアルステージ濾過カートリッジであって、
−複数の第１半透性濾過部材を有した第１殺菌ステージと、複数の第２半透性濾過部材を有した第２殺菌ステージと、を備えたハウジングであるとともに、流体導入ポートおよび流体導出ポートを有した第１端部と、第２端部と、を備えたハウジングと；
−前記ハウジングを、前記第１殺菌ステージと前記第２殺菌ステージとに区分するための区分部材と；
を具備し、
双方の前記半透性濾過部材の第１端部が、前記ハウジングの前記第１端部の近傍に配置され、
双方の前記半透性濾過部材の第２端部が、前記ハウジングの前記第２端部の近傍に配置され、
前記流体導入ポートが、前記第１殺菌ステージに対してのみ流体連通し、かつ、前記流体導出ポートが、前記第２殺菌ステージに対してのみ流体連通し、
前記第１および前記第２半透性濾過部材が、前記ハウジングの前記第２端部において閉塞されており、これにより、前記流体導入ポートへと導入された流体は、前記第１半透性濾過部材の管腔内を流れ、その際、前記第１半透性濾過部材の壁を挿通して前記管腔外へと導かれることによって濾過され、その後、前記第２半透性濾過部材の壁を挿通して前記第２半透性濾過部材の管腔内へと導かれることによってさらに濾過され、その後、前記流体導出ポートを介して導出されるようになっていることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項２５】
請求項２４記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記ハウジングの前記第１端部が、ヘッダキャップを備え、
このヘッダキャップが、このヘッダキャップと、前記第１および前記第２半透性濾過部材の前記第１端部と、の間において内部ヘッダスペースを形成し、
前記区分部材が、前記ヘッダキャップの一部として形成された内部隔壁を備え、
この内部隔壁が、前記内部ヘッダスペースを、第１内部ヘッダスペースと第２内部ヘッダスペースとに区分し、
前記流体導入ポートが、前記第１内部ヘッダスペースに対してのみ流体連通しており、かつ、前記流体導出ポートが、前記第２内部ヘッダスペースに対してのみ流体連通していることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項２６】
請求項２５記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記第１内部ヘッダスペースと前記第２内部ヘッダスペースとの各々が、半円形状とされていることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項２７】
請求項２５記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記内部隔壁が、共にハウジングを分断するようにして延在している互いに離間した一対をなす内部壁を有し、
これら内部壁の一方が、前記第１内部ヘッダスペースを形成し、
それら内部壁の他方が、前記第２内部ヘッダスペースを形成していることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項２８】
請求項２４記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記区分部材が、前記複数の半透性濾過部材を前記第１および前記第２半透性濾過部材へと区分するようにして、前記第１および前記第２半透性濾過部材の前記第１端部に配置された区分リブを備えていることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項２９】
請求項２５記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記第１および前記第２半透性濾過部材の前記第１端部に配置された第１ポッティング部材を具備し、
この第１ポッティング部材が、前記第１内部ヘッダスペースと前記第１半透性濾過部材との間の流体連通を可能とし、さらに、前記第２内部ヘッダスペースと前記第２半透性濾過部材との間の流体連通を可能としていることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項３０】
請求項２４記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記第１および前記第２半透性濾過部材の前記第２端部に配置されて前記第１および前記第２半透性濾過部材の前記第２端部を閉塞する第２ポッティング部材を具備していることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項３１】
請求項２４記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
流体が、前記ハウジングの前記第１端部において前記第１ステージに導入されるとともに、前記ハウジングの同じく前記第１端部において前記第２ステージから導出されることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項３２】
請求項２４記載のデュアルステージ濾過カートリッジにおいて、
前記第１殺菌ステージおよび前記第２殺菌ステージのそれぞれ単独ステージにおいて流体が完全に殺菌され得ることのために前記第２殺菌ステージが冗長的な殺菌ステージとなるように、前記第１殺菌ステージが、前記第２殺菌ステージとは、個別のものとされていることを特徴とするデュアルステージ濾過カートリッジ。
【請求項３３】
血液透析濾過方法であって、
血液導入流を受領し；
第１ステージにおいて血液流を透析濾過することによって、部分的に透析濾過された血液導出流を形成し；
前記部分的に透析濾過された血液導出流に対して置換流体を混合することによって、血液と置換流体とからなる混合物を形成し；
その混合物を第２ステージにおいて透析濾過する；
という方法において、
前記第１ステージと前記第２ステージとの双方を、単一のカートリッジハウジング内に収容されたものとすることを特徴とする方法。
【請求項３４】
血液透析濾過方法であって、
血液導入流を受領し；
第１ステージにおいて血液流を透析濾過することによって、第１の毒素濃度を有した血液導出流を形成し；
ステージ間介在領域において前記血液導出流に対して置換流体を混合することによって、血液と置換流体とからなる混合物を形成し；
その混合物を第２ステージにおいて透析濾過ことによって、第２の毒素濃度を有した血液を形成する；
という方法において、
前記第１毒素濃度を、前記第２毒素濃度よりも大きいものとし、
前記第１ステージと前記第２ステージとの双方に関して、透析液を共通とすることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４記載の方法において、
第１端部のところに、血液導入流を受領するための血液導入ポートを備えているとともに、第２端部のところに、ステージ間介在連結領域を備えた、デュアルステージカートリッジを準備するというステップを具備し、
前記第１ステージにおいては、前記透析液を血液に対して向流的に流し、
前記第２ステージにおいては、前記透析液を血液に対して並流的に流すことを特徴とする方法。
【請求項３６】
流体を濾過するための方法であって、
デュアルステージ濾過カートリッジの導入ポートにおいて流体を受領し；
第１濾過部材の管腔を通して流体を流通させ；
前記第１濾過部材の壁を挿通して前記カートリッジの内部キャビティ内へと流体を導き；
前記第２濾過部材の壁を挿通してそれら第２濾過部材の管腔内へと流体を導き；
前記第２濾過部材の前記管腔を通して、流体導出用の導出ポートへと、流体を導く；
という方法において、
前記導入ポートと前記導出ポートとを、前記デュアルステージカートリッジの同一端部に配置し、
前記第１濾過部材および前記第２濾過部材の双方を、開放端と閉塞端とを有したものとし、
前記閉塞端を、前記デュアルステージカートリッジの同一端部に配置することを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６記載の方法において、
流体の少なくとも一部を、前記第１濾過部材内において第１の向きに流し、
流体の少なくとも一部を、前記第２濾過部材内において第２の向きに流し、
前記第１の向きと前記第２の向きとを、互いに逆向きとすることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、濾過デバイスおよび濾過方法に関するものであり、より詳細には、濾過カートリッジに関するものであり、一応用においては、血液透析器としてのその濾過カートリッジの使用に関するものであり、さらに、他の応用においては、滅菌流体を製造するための流体濾過器に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
末期腎臓病（Ｅｎｄ Ｓｔａｇｅ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）に対する最も一般的な治療においては、実質的に、血液透析プロセスを行う。血液透析プロセスにおいては、清浄化すべき血液を、半透性メンブランの一方サイドに流通させ、透析液をなす生理的溶液を、半透性メンブランの他方サイドに流通させることによって、血液内の毒素を一方サイドから他方サイドへと搬送する。この治療における主要駆動力は、拡散である。このプロセスは、一般に、例えば尿素やクレアチニンといったような、小さな分子量（ＭＷ）を有した毒素を除去することにおいて、効果的である。しかしながら、このプロセスは、例えば約１ｋＤａ以上という分子量を有した物質といったような中程度の分子量の物質を除去することにおいては、全く効果的ではない。それは、そのような中程度の分子量の物質では、拡散係数が小さいからである。
【０００３】
ほとんど使用されないものの、治療方法として、血液透析濾過法が使用される。血液透析濾過法においては、拡散と濾過とを組み合わせることによって、血液から毒素が除去される。滅菌非発熱性置換流体が、血液透析濾過カートリッジに対しての血液の流入前にあるいは流入後に、血液に対して加えられる。置換流体は、血漿水を置換し、血液透析濾過プロセス時には、半透性メンブランを挿通して濾過される。血液透析と比較しての血液透析濾過の利点は、毒素の除去に際して、拡散と組み合わせて濾過を使用することである。この組合せの結果として、血液透析濾過は、例えばクレアチニンや尿素といったような小分子の除去においてより有効であるとともに、濾過を行うことにより、中程度の分子量の物質をずっと大量に除去することができる。
【０００４】
血液透析濾過を有効なものとするためには、２つの主要な要求が満たされなければならない。第１の要求は、透析濾過器が、大きな濾過速度を可能とすることであり、それによって、毒素に対するクリアランスを増大させることである。第２の要求は、１つまたは複数の殺菌濾過器が、連続的な態様で、大量の滅菌輸液を供給し得ることである。
【０００５】
第１要求に関しては、血液透析濾過器に関する従来構成は、高流量透析器の構成と実質的に同等である。そのような濾過器は、円筒形ハウジング内に、複数の中空ファイバからなる束を備えて構成されている。血液透析濾過システムの動作時には、濾過カートリッジの上流側（事前希釈）においてあるいは下流側（事後希釈）において、置換流体を、血液内に注入する。
【０００６】
事前希釈スキームまたは事後希釈スキームを使用する透析濾過デバイスは、本来的に効率に限界がある。事前希釈スキームは、比較的制限の少ない濾過を可能とする。しかしながら、濾過器に到達する前に血液が希釈されることにより、拡散による溶質の全体的質量移動が減少する。言い換えれば、毒素の除去効率が、所望効率よりも小さくなる。事後希釈スキームは、血液濃度を高濃度に維持できるという利点を有している。その結果、溶質の拡散と対流とをより効果的に行うことができる。しかしながら、血球濃度が増大して濾過時の血液粘度が増大することにより、濾過し得る水の量に限界がある。水の量は、典型的には、血液流の約２５％に制限される。
【０００７】
第２要求に関し、血液透析濾過においては、大量の滅菌輸液が利用可能であることが必要とされる。したがって、静脈注入の標準的方法（１リットルの生理的食塩水バッグを吊すこと）は、適切ではない。そうではなく、第２要求を満たすために、通常は、連続的に滅菌輸液を生成することが、必要とされる。
【０００８】
血液透析濾過のための非滅菌輸液を１つまたは複数の濾過器によって濾過することにより、患者の血液流内への注入前に、その非滅菌輸液を殺菌するという方法が存在する。このようなプロセスにおける濾過装置は、エンドトキシンやバクテリアや他の発熱物質誘起化合物を除去しなければならない。そのようなプロセス時に濾過器がそれらを濾過しなければ、患者は、不適切な濾過を経た流体によって、感染反応や発熱反応を起こしかねない。
【０００９】
複数の濾過技術や濾過デバイスが、現在、実際に存在している。例えば、置換流体のオンラインでの製造は、とりわけ、Ｄ．Ｌｉｍｉｄｏ氏他による“Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＫ−１００ ＵＬＴＲＡ ｆｏｒ Ｐｒｅｄｉｌｕｔｉｏｎ ＨＦ ｗｉｔｈ Ｏｎ−Ｌｉｎｅ Ｐｒｅｐａｒｅｄ
Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｆｌｕｉｄ．　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ＨＤ ａｎｄ Ａｃｅｔａｔｅ
Ｐｏｓｔｄｉｌｕｔｉｏｎ ＨＦ”， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ， Ｖｏｌ． ２０， Ｎｏ． ３ （１９９７）， ｐｐ． １５３−１５７ に記載されている。他の殺菌濾過器は、Ｍａｔｈｉｅｕ 氏他による米国特許明細書第４，７８４，７６８号に開示されている。従来技術によるスキームの大部分は、主要な欠点を有している。すなわち、従来技術においては、流体を殺菌するための単一の濾過器を使用しているか、あるいは、２つの個別の濾過器を直列で使用していて、コストと複雑さを増大させているか、のいずれかである。
【００１０】
冗長的な殺菌濾過を行い得るとともに患者に対する注入に適した生理的流体を生成し得るような濾過器が要望されている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
大きな濾過速度に適合した透析濾過器を提供するという上記第１要求を満たすため、本発明による透析濾過器の一実施形態は、血液が完全にではなく部分的に透析濾過された時点で血液を希釈するというスキームを実施することによって、従来技術による血液透析濾過器における欠点を低減するおよび／または克服する。本発明による透析濾過スキームは、事前希釈スキームにおける例えば大きな濾過速度といったような利点と、事後希釈スキームにおける例えば大きな拡散対流効率といったような利点と、を組み合わせる。本発明による透析濾過器は、限定するものではないが Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ４００８ Ｏｎ−Ｌｉｎｅ Ｐｌｕｓ（商標名）や Ｇａｍｂｒｏ ＡＫ ２００Ｕｌｔｒａ（商標名） といったような従来的血液透析濾過器と組み合わせて動作し得るように構成することができる。あるいは、本発明による透析濾過器は、限定するものではないが Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ２００８Ｈ（商標名）やＣｏｂｅ Ｃｅｎｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ３（商標名）や Ｂａｘｔｅｒ ＳＰＳ １５５０（商標名）等といったような、置換流体供給源を有するように修正された従来的血液透析器、と一緒に動作し得るように構成することができる。例えば、ポンプやバルブが、主透析液流内のＴ字部分からの透析液を採取して殺菌濾過器へと案内する。
【００１２】
透析濾過カートリッジとして機能する場合には、本発明によるカートリッジは、血液導入ポートと、血液導出ポートと、透析液導入ポートと、透析液導出ポートと、を備えている。カートリッジは、例えば円筒形ハウジングといったような単一のハウジングを備えている。このハウジングは、２つの血液透析濾過ステージを収容している。その場合、第１ステージが、血液導入ポートを有し、第２ステージが、血液導出ポートを有している。したがって、本発明においては、円柱形中空ファイバ束を内部に収容した単一の円筒形ハウジング内において、デュアルステージ透析濾過を達成する。このような透析濾過器は、従来の透析器と同じ外見を有してはいるものの、２つの端部または２つのヘッダキャップの構成が、従来の透析器とは相違している。第１端部キャップは、血液導入ポートおよび血液導出ポートの双方を備えている。これら両ポートは、濾過器を第１および第２透析濾過ステージへと区分し得るよう構成された内部壁とシールとによって、区分されている。第２端部キャップは、血液と置換流体とを混合するためのチャンバとして機能し、置換流体を受領するための置換流体導入ポートを有している。
【００１３】
本発明による透析濾過器としての実施形態においては、カートリッジの第１端部に、血液導入ポートと血液導出ポートとが配置されている。透析液導出ポートは、好ましくは、カートリッジの第１端部にあるいはその近傍に、配置されている。例えば、例示としてのある実施形態においては、血液導入ポートと血液導出ポートと透析液導出ポートとは、カートリッジの上部（第１端部）に配置される。主円筒形ハウジングは、複数の高フラックス型半透性中空ファイバからなる長尺束を収容している。ファイバ束は、両端部において、例えばポリウレタン製のものといったようなポッティング部材によって、透析液隔室からシールされている。置換流体導入ポートと透析液導入ポートとは、カートリッジのうちの、第１端部とは反対側に位置した第２端部にまたはその近傍に、例えばカートリッジの底部にまたはその近傍に、配置されている。置換流体導入ポートのところにおいては、滅菌置換流体が、部分的に透析濾過された血液に対して混合される。この混合は、共通のヘッダ領域において行われる。この共通ヘッダ領域においては、第１ステージをなす中空ファイバから血液が導入されるとともに、第２ステージをなす中空ファイバへと血液が導出される。透析液の流れは、２つの濾過ステージに関して共通であり、第１ステージ内の血液流に対しては向流となりかつ第２ステージ内の血液流に対しては並流となる。
【００１４】
第１ステージにおける向流は、尿毒症毒素の最大濃度勾配を維持し、これにより、小さな分子量（ＭＷ）の溶質に関しての大きな拡散クリアランスを可能とする。本発明によるカートリッジ構成において必要とされている、第２ステージにおいて透析液が並流をなすことは、この第２ステージにおいては、対流クリアランスが拡散クリアランスよりも支配的となることにより、許容することができる。第１ステージと第２ステージとに関する相対的濾過速度は、各ステージにおけるメンブランを挿通しての流れに対する抵抗に関して血液希釈および血液濃縮がもたらす効果によって、受動的に制御することができる。
【００１５】
第２ステージをなす中空ファイバを通して血液が流通した後に、血液は、血液導入ポートと同じ端部に配置された血液導出ポートを通して、導出される。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、大量の滅菌輸液を供給するという上記第２要求を満たすことを追求する。本発明のこの実施形態は、単一カートリッジ内においてかつ単一ファイバ束内において直列の（冗長的な）濾過を行うことによって、従来技術における欠点を克服する。冗長性の結果として、エンドトキシンの滅菌および除去に関しての信頼性が高められる。単一束を使用するという構成のために、現存の従来技術と比較して、単純さと利便性とが向上する。
【００１７】
カートリッジの殺菌濾過器としての実施形態は、いくつかの相違点を除いては、外観および機能において、透析濾過器としての実施形態と同様である。殺菌濾過器は、単一の円筒形ハウジングを具備しており、このハウジング内に、円柱形中空ファイバ束が配置されている。しかしながら、殺菌濾過器においては、ただ１つの端部キャップを設けるだけで良い。この端部キャップは、非滅菌流体導入ポートおよび滅菌流体導出ポートという２つのポートを有したキャップである。この場合、両ポートは、濾過器を主濾過ステージと冗長的濾過ステージへと区分し得るよう構成された内部壁とシールとによって、区分されている。ハウジングの他端においては、ファイバは、ポッティング部材によって端部をシールされつつ収容されている。このようなデッドエンド構成（端部閉塞構成）の結果として、第２端部キャップを設ける必要がない。
【００１８】
カートリッジに関しての殺菌濾過器としての実施形態においては、流体導入ポートと流体導出ポートとが、カートリッジの一端に、例えばカートリッジの上端に、配置される。流体は、透析液とすることができる。流体は、透析濾過治療において置換流体として使用するという目的のもとに、透析液流の一部として抽出することができる。カートリッジに関しての透析濾過器としての実施形態において透析液導入および導出ポートとして機能する両ポートは、殺菌フィルタとしての実施形態においては、通常的には閉塞される。この実施形態においては、それら両ポートは、呼び水操作において、また、試験時に、また、消毒のために、使用することができる。
【００１９】
動作時には、非滅菌流体が、導入ポートを通して、第１ステージ（主濾過ステージ）をなすファイバ内へと導入される。ファイバの他端においてファイバ管腔が閉塞されていることにより、すべての流体は、メンブランを挿通してケーシングスペース（濾過スペース）内へと押し出されることにより、濾過される。この実施形態におけるメンブランは、濾過時には流体からエンドトキシンやすべてのバクテリアを除去することによって滅菌輸液品質の流体を形成し得るようなものとされる。２つの濾過ステージ間の共通ケーシングスペースは、透析濾過器としての実施形態の場合における透析液隔室に類似している。共通スペース内における滅菌流体は、その後、第２ステージ（冗長的濾過ステージ）をなすファイバの管腔内へと侵入する。その後、滅菌流体は、ヘッダ導出ポートを通してカートリッジから導出される。この構成は、有利には、従来的な単一束カートリッジという利便性を維持しつつ、冗長的な濾過による滅菌性の確保という安全性をもたらす。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明の他の特徴点や利点は、添付図面を参照しつつ以下の詳細な説明を読むことにより、明瞭に理解されるであろう。
【００２１】
図１には、本発明の一実施形態による中間希釈型血液透析濾過カートリッジ（１０）の概略的な断面図が示されている。カートリッジ（１０）は、ハウジング（１２）を具備している。ハウジング（１２）は、詳細に後述するように、第１ステージ（１４）と第２ステージ（１６）とを規定している。ハウジング（１２）は、好ましくは、円筒形とされていて、硬質プラスチック材料から形成されている。ハウジング（１２）は、当該技術分野においては公知なように、複数の半透性中空ファイバ（１８）からなる長尺束を収容している。半透性中空ファイバ（１８）は、毒素を搬送するための手段として機能し、その場合、毒素は、ファイバ（１８）の内部管腔を通って流通する血液から、除去される。この目的のためのものとして市販されている任意の半透性中空ファイバ（１８）を、使用することができる。例えば、半透性中空ファイバ（１８）は、様々な寸法のものが市販されており、例えばポリサルフォンといったようなポリマーから形成することもまたセルロースベースのものとして形成することもできる。
【００２２】
本発明の実施形態においては、カートリッジ（１０）は、例えば Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ
４００８ Ｏｎ−Ｌｉｎｅ Ｐｌｕｓ（商標名）やＧａｍｂｒｏ ＡＫ ２００ Ｕｌｔｒａ（商標名）といったような血液透析濾過器や、例えば Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ２００８Ｈ（商標名）や Ｃｏｂｅ Ｃｅｎｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ３（商標名）やＢａｘｔｅｒ ＳＰＳ １５５０（商標名）といったような修正された血液透析器、と一緒に動作し得るように構成される。
【００２３】
動作時には、血液ポンプおよび血液ラインを介して患者から移送された血液が、導入ポート（２０）を通して、カートリッジ（１０）の第１ステージ（１４）へと導入される。導入ポート（２０）は、好ましくは、ハウジング（１２）の第１端部上に取り付けられたヘッダキャップ（２２）に対して一体的に形成されている。ヘッダキャップ（２２）は、内部ヘッダスペース（２４）を形成し、この内部ヘッダスペース（２４）は、実際に、第１内部ヘッダスペース（２６）と第２内部ヘッダスペース（２８）とに分割されている。ヘッダキャップ（２２）が好ましくは円形とされていることにより、第１および第２内部ヘッダスペース（２６，２８）は、同様に、円形とされている。この実施形態においては、第１内部ヘッダスペース（２６）は、第２内部ヘッダスペース（２８）を囲むリング形状とされている。第１内部ヘッダスペース（２６）は、動脈血スペースと称すことができ、第２内部ヘッダスペース（２８）は、静脈血スペースと称すことができる。詳細に後述するように、第１内部ヘッダスペース（２６）は、第１ステージ（１４）と関連しており、第２内部ヘッダスペース（２８）は、第２ステージ（１６）と関連している。
【００２４】
第１内部ヘッダスペース（２６）と第２内部ヘッダスペース（２８）とは、カートリッジ（１０）の残部から、第１ポッティング部材（３０）によって、隔離されている。第１ポッティング部材（３０）は、ハウジング（１２）の第１端部のところにおいて、中空ファイバ（１８）の外表面の周囲においてシールを形成している。図示のように、ヘッダキャップ（２２）は、着脱可能なタイプのものとすることができ、ハウジング（あるいは、ケーシング）（１２）上に螺着することができる。内部ヘッダスペース（２４）は、第１ポッティング部材（３０）に対してのシールをもたらすＯ−リング（３２）によって、外部環境からシールされている。当業者であれば、この構成においてヘッダキャップ（２２）を恒久的に取り付け得ることや、あるいは、例えばスナップ取付タイプの構成といったような他の手法で取り付け得ることは、理解されるであろう。
【００２５】
血液は、導入ポート（２０）を通して第１内部ヘッダスペース（２６）へと流入する。その際、接線方向から流入することが好ましく、その場合には、界面（３４）のところにおいて血液が中空ファイバ（１８）へと流入する前に、血液を一様化することができる。この実施形態においては、界面（３４）は、第１ポッティング部材（３０）の上面とされている。界面（３４）は、好ましくは、ポリウレタン製界面構造を備えている。第１内部ヘッダスペース（２６）は、いくつかの手法によって、第２内部ヘッダスペース（２８）から隔離することができる。例えば、図１に示すように、第１内部ヘッダスペース（２６）は、第２内部ヘッダスペース（２８）から、内部ヘッダスペース（２４）を第１および第２内部ヘッダスペース（２６，２８）へと区画する環状壁（３６）によって、隔離することができる。好ましくは、環状壁（あるいは、内部壁）（３６）は、ヘッダキャップ（２２）との一体部材として形成される。環状壁（３６）は、ヘッダキャップ（２２）の上部から、ファイバ（１８）へと向けて、延出されている。第１内部ヘッダスペース（２６）と第２内部ヘッダスペース（２８）との間にシールを形成するために、好ましくは、内部Ｏ−リング（３８）が設置される。図示の実施形態においては、内部Ｏ−リング（３８）は、環状壁（３６）のうちの、ヘッダキャップ（２２）に対して連結されている端部とは反対側の端部のところに、配置されている。内部Ｏ−リング（３８）は、ヘッダキャップ（２２）が界面（３４）に対して押圧されたときに、シール作用をもたらす。
【００２６】
本発明においては、複数の中空ファイバ（１８）が、全体的に符号（４０，４２）によってそれぞれ示されている第１領域と第２領域とに区分されている。第１ファイバ領域（４０）が、複数の個別の中空ファイバ（１８）によって形成されていること、同様に、第２ファイバ領域（４２）が、複数の個別の中空ファイバ（１８）によって形成されていること、は理解されるであろう。第１ファイバ領域（４０）は、第１内部ヘッダスペース（２６）に対して流体連通しており、第２ファイバ領域（４２）は、第２内部ヘッダスペース（２８）に対して流体連通している。複数の中空ファイバ（１８）の区分は、いくつもの様々な手法によって行うことができる。そのような手法には、限定するものではないが、ポッティングプロセスに先立ってハウジング（１２）の第１端部のところにおいて、複数の中空ファイバ（１８）からなる束内へとセパレータ（４４）を挿入するという手法がある。
【００２７】
例示としてのある実施形態においては、セパレータ（４４）は、例えばプラスチック材料といったような適切な材料から形成された環状リングの形態とされる。セパレータ（４４）は、ファイバ（１８）の第１端部において、単一の円柱状中空ファイバ束（１８）を、第１ファイバ領域（４０）（ここでは、外側ファイバ束リングと称す）と、第２ファイバ領域（４２）（ここでは、内側円柱形ファイバ束と称す）と、に分割する。言い換えれば、外側ファイバ束リング（４０）が、内側円柱形ファイバ束（４２）を囲んでいる。セパレータ（４４）は、また、内部Ｏ−リング（３８）に対してのＯ−リング座としても機能することができ、二重の機能を果たす。外側ファイバ束リング（４０）は、動脈ファイバ束を構成し、内側円柱形ファイバ束（４２）は、ここでは、静脈ファイバ束と称される。動脈ファイバ束（４０）は、第１内部ヘッダ（動脈）スペース（２６）に対して流体連通しており、静脈ファイバ束（４２）は、第２内部ヘッダ（静脈）スペース（２８）に対して流体連通している。
【００２８】
ポッティングプロセス時には、セパレータ（４４）は、第１ポッティング部材（３０）内に収容することができる。セパレータ（４４）は、好ましくは、例えばポリエチレンといったような比較的軟質のプラスチックから形成される。セパレータ（４４）は、第１ポッティング部材（３０）と面一となるようにトリミングすることができる。
【００２９】
血液は、導入ポート（２０）を通して第１内部ヘッダスペース（２６）へと流入する。血液は、透析器の濾過スペース（透析液隔室）（４６）内に配置された動脈ファイバ（４０）の内部を下向きに通過し、濾過スペースにおいて濾過される。動脈ファイバ（４０）の外側は、透析液内に含浸されている。これにより、毒素の血液透析濾過の第１ステージが達成される。すなわち、濾過と拡散との双方が達成される。これら濾過および拡散は、濾過スペース（４６）内における動脈ファイバ（４０）の延在長さ全体にわたって行われる。これにより、血液は、部分的に透析濾過される。言い換えれば、血液内に存在する毒素のいくらかが、この第１ステージにおいて除去される。本発明の一実施形態においては、血漿水のうちの、例えば２０〜６０％といったようなかなりの部分が、血液が第１ステージ（１４）を流通する際に、濾過される。部分的に血液透析濾過されて動脈ファイバ（４０）から導出された血液は、ハウジング（１２）の他端に関連したステージ間介在ヘッダスペース（４８）へと、流入する。ステージ間介在ヘッダスペース（４８）へと流入した血液は、濃縮状態とされている。言い換えれば、血液内におけるヘマトクリット値が、上昇している。本発明の一実施形態においては、第１ステージ（１４）と第２ステージ（１６）との双方に対して共通とされた濾過スペース（４６）は、ステージ間介在ヘッダスペース（４８）から、例えば第２ポッティング部材（５０）によって、シールされている。このシールは、内部ヘッダスペース（２４）および第１ポッティング部材（３０）を参照して上述したシールと、同様のものである。
【００３０】
ステージ間介在ヘッダスペース（４８）は、第１ステージ（１４）から導出されて第２ステージ（１６）へと導入される血液のための移行ステージとして機能するステージであって、第２ヘッダキャップ（５４）によって形成されている。第２ヘッダキャップ（５４）は、好ましくは硬質プラスチック材料から形成されており、ハウジング（１２）の第２端部に取り付けられている。図１においては、第２ヘッダキャップ（５４）は、着脱可能なタイプのキャップとされていて、螺着によって、ハウジング（あるいは、ケーシング）（１２）に対して取り付けられている。当業者であれば、スナップ取付技術も含めた他のいくつかの手法によって、ヘッダキャップ（５４）を取り付け得ることは、理解されるであろう。ステージ間介在ヘッダスペース（４８）は、第２Ｏ−リング（５６）によって、外部環境からシールすることができる。図１に示すように、第２Ｏ−リング（５６）は、ポリウレタン製界面（５２）と第２ヘッダキャップ（５４）との間に配置されている。
【００３１】
動作時には、導入ポート（２０）を通して、さらに第１内部ヘッダスペース（２６）を通して、動脈ファイバ（４０）内へと、血液がポンピングされる。よって、導入ポート（２０）のところにおける圧力は、透析濾過器の他の位置における圧力よりも、大きい。血液は、低圧領域へと向けて、自然的に流通する。したがって、血液は、ステージ間介在ヘッダスペース（４８）へと向けて流通する。
【００３２】
第２ステージ（１６）へと導入される前に、ステージ間介在ヘッダスペース（４８）内に存在する血液は、導入ポート（５８）を介してカートリッジ（１０）内に導入される生理学的滅菌溶液によって、希釈される。ステージ間介在ヘッダスペース（４８）内において、血液は、希釈される。すなわち、血液のヘマトクリット値が減少する。
【００３３】
第２内部ヘッダスペース（２８）が、第１ステージと比較してまたステージ間介在ヘッダスペース（４８）と比較して、より低圧であることにより、希釈された血液は、第２ステージ（１６）内に配置された静脈ファイバ（４２）内へと導入され、第１ステージ（１４）に関連した態様と同様にして静脈ファイバ（４２）を通して第２内部ヘッダスペース（２８）へと搬送される。さらなる血液透析濾過が、静脈ファイバ（４２）の長さ全体に沿って行われ、その後、血液は、第１ヘッダキャップ（２２）の第２内部ヘッダスペース（２８）（静脈スペース）内へと導入され、第１ヘッダキャップ（２２）内に形成された導出ポート（６０）から導出される。導出ポート（６０）は、圧力が最大であるような導入ポート（２０）も含めて透析濾過器の他のすべての場所よりも低圧であるような場所とされている。したがって、希釈された血液は、ステージ間介在ヘッダスペース（４８）から、導出ポート（６０）へと、流通する。静脈ポート（６０）は、導入ポート（２０）と同じタイプのポートとすることができ、例えば、標準的なツイストロックコネクタとすることができる。希釈されかつ部分的に血液透析濾過された血液が、静脈ファイバ（４２）を通って流れることにより、拡散および濾過によって血液からさらなる毒素が除去される。よって、血液が第２内部ヘッダスペース（２８）内へと導入された時点では、血液は、透析濾過された状態とされている。
【００３４】
本発明のある実施形態においては、血液は、静脈ポート（６０）を通して第２ステージ（１６）から導出される時点において、血液のヘマトクリット値が、導入ポート（２０）を通して第１ステージ（１４）内へと導入される血液のヘマトクリット値と実質的に同じとなるような速度でもって、カートリッジ（１０）によって透析濾過される。標準的な血液透析プロセスの場合と同様に、正味の限外濾過を制御し得るようまた患者の流体バランスを維持し得るよう、血液ヘマトクリット値をわずかな変更することが必要とされることもある。
【００３５】
透析液の流れおよび連結は、好ましくは、標準的な透析プロセスにおける場合と同じとされる。透析液は、例えば当業者には公知の標準的Ｈａｎｓｅｎコネクタといったような透析液導入ポート（６２）を介して、導入される。本発明における透析液は、中空ファイバ（１８）の外周回りに位置する濾過スペース（４６）へと供給されて濾過スペース（４６）を流通する。透析液は、透析液導出ポート（６４）を介して、カートリッジ（１０）から導出される。好ましくは、透析液導入ポート（６２）と透析液導出ポート（６４）とは、例えばＨａｎｓｅｎコネクタといったような、同じタイプのポートとされる。透析液は、高圧とされた導入ポート（６２）内へとポンピング注入されるとともに、低圧とされた導出ポート（６４）から導出される。したがって、透析液は、導入ポート（６２）から導出ポート（６４）に向けて流通する。
【００３６】
本発明のある実施形態においては、透析液は、導入ポート（６２）から導出ポート（６４）へと向かう一方向に沿って流通する。双方のステージに関して濾過スペース（透析液隔室）（４６）が共通であることにより、透析液は、第１ステージ（１４）内の血液に対しては向流的に流通し、第２ステージ（１６）内の血液に対しては並流的に流通する。第１ステージ（１４）においては、血液は、第１内部ヘッダスペース（２６）から、第２ポッティング部材（５０）に向けて、流れる。その後、血液は、ステージ間介在ヘッダスペース（４８）を流れた後に、ポッティング界面（５２）のところにおいて第２ステージ（１６）へと導入される。さらに、血液は、静脈ポート（６０）へと向けて流れる。これらすべての流れは、システム内の圧力差によるものである。濾過は、中空ファイバ（１８）をなす半透性壁を挿通して、血液から透析液に向けて行われる（動脈ファイバ（４０）と静脈ファイバ（４２）との双方に関して）。全体的濾過速度は、透析液の流出速度の関数および置換流体の流入速度の関数であり、有利には、従来技術における事後希釈血液透析濾過において得られる濾過速度よりも、かなり大きなものとされる。本発明の一実施形態においては、全体的濾過速度は、血液流通速度の、約２５％〜約８５％であり、好ましくは約４０％〜約６０％、である。流通速度は、従来技術における血液透析濾過器内のポンプによって制御することができる。
【００３７】
第１ステージ（１４）と第２ステージ（１６）との間の相対的濾過速度は、各血液隔室内における例えば血液濃縮や血液粘度といったような要因に応じて、各血液隔室（４０，４２）と濾過スペース（透析液隔室）との間のそれぞれの膜圧差（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ＴＭＰ）によって、受動的に制御することができる。例えば、第１ステージ（１４）内の血液は、血液濃縮されてより粘性的であるものの高圧である。一方、第２ステージ（１６）内の血液は、血液希釈されてより粘性が小さいものの低圧である。両方の圧力が安定化するにつれて、より大きな相対的濾過速度を、第２ステージ（１６）内において実現することができる。
【００３８】
この例示におけるカートリッジ（１０）の製造は、血液透析器（図示せず）の製造と同様のものとすることができる。中空ファイバ（１８）からなる束は、ハウジング（１２）内に配置される。セパレータ（４４）が、中空ファイバ（１８）の第１端部内に挿入される。その後、標準的なポッティング技術を使用することによって、ポッティング部材を、透析液導入ポート（６２）および透析液導出ポート（６４）を介在させつつ挟むことができ、カートリッジ（１０）を遠心方向に回転させることができる。これにより、第１および第２ポッティング部材（３０，５０）を形成することができる。限定するものではないけれども螺着といったような技術も含めて任意の適切な技術を使用して、ハウジング（１２）に対して、ヘッダキャップ（２２，５４）が取り付けられる。ヘッダキャップが着脱可能な構成とされていることは、透析濾過器の再使用において利点を有している。つまり、ポッティング界面（３４，５２）の一方または双方上に形成された閉塞物や堆積物を容易に除去することができる。透析濾過器の再処理は、血液導入ポート（２０）と血液導出ポート（６０）と透析液導入ポート（６２）と透析液導出ポート（６４）とを透析器再使用機械に対して接続するという点において、標準的な透析器の場合と同様である。ただ１つの制約は、置換流体導入ポート（５８）を閉塞しておくことである。
【００３９】
例示の目的のために、ある実施形態におけるカートリッジ（１０）内の血液流通が、矢印（６６）によって示されている。
【００４０】
さて、図２および図３には、２つのステージを形成するに際してのファイバ（１８）の区分および２ポートヘッダキャップの取付に関しての、代替可能な方法が示されている。透析器の動作については、同一であり、製造方法のみが相違する。
【００４１】
図２においては、区分リング（８２）は、中空コアを有して構成されている。ポッティングプロセスの後においてリング（８２）とポリウレタン（３０）とがトリミングされたときには、コアが開放され、リング（８２）内のチャネルが利用可能となる。ヘッダキャップ（８６）には、内部壁（８４）が設けられており、この内部壁（８４）は、ヘッダキャップ（８６）から延出されている。この実施形態においては、内部壁（８４）は、環状形状とされている。しかしながら、他の形状とすることも可能である。内部壁（８４）は、延出先端を有しており、この延出先端は、区分リング（８２）内へと挿入されていて、区分リング（８２）の内表面に対して溶着または接着することができる。言い換えれば、延出先端は、リング（８２）のチャネル内に受領されており、これにより、延出先端の位置決めおよび固定がもたらされている。この例においては、ヘッダキャップ（８６）は、また、ハウジング（ケーシング）（８８）に対して、固定される。ヘッダキャップ（８６）は、ケーシング（８８）の周縁リング（９０）に対して接着または溶着され、これにより、ヘッダキャップは、内部ヘッダスペースを外部からシールする。好ましくは、製造を容易とするために、内部接着と外部接着とが同時に行われる。
【００４２】
図３においては、ケーシング（８８）に対してのヘッダキャップ（８６）の連結は、図２の場合と同じである。相違点は、内部壁（８４）のシール方法である。この例においては、内部壁（８４）の先端が、ポッティング部材（３０）の内部において直接的にシールされる。当業者であれば、この目的のためにいくつかの手法を使用し得ることは、理解されるであろう。例示するならば、ポリウレタンを加熱して軟化させ、先端を界面（３４）内に押し込み、その後ポリウレタンを冷却して、壁（８４）の周囲においてシールを行うという手法や；あるいは、ポッティング部材（３０）において薄い環状リングをカットし、その後、接着剤の使用によりまたは押圧係合の使用により、環状部分内に壁先端をシールするという手法；がある。
【００４３】
図３に示すヘッダ取付方法においては、セパレータを、ポッティング前にファイバ束内に挿入する必要がない。そのため、ポッティングプロセスは、有利には、標準的な透析器の場合におけるポッティング技術と、等価である。この構成の欠点は、薄い環状リングをなすファイバが、内部壁（８４）によってシールされてしまって、血液の濾過のために使用できないことである。これらファイバは、実質的に、使用されないファイバである。
【００４４】
図４には、本発明のある実施形態に基づき殺菌濾過器として使用されるカートリッジ（１１０）の断面図が概略的に示されている。このカートリッジの構成は、両端部の構成が相違していることを除いては、透析濾過器としての実施形態の場合と同様である。
【００４５】
カートリッジ（１１０）は、ハウジング（１１２）を具備している。ハウジング（１１２）は、主濾過ステージ（１１４）と、冗長濾過ステージ（１１６）と、を規定している。透析濾過器としての実施形態の場合と同様に、ハウジング（１１２）は、好ましくは円筒形であって、複数の半透性中空ファイバ（１１８）からなる長尺束を収容している。上述したのと同様に、ファイバ（１１８）は、様々な寸法とすることができるとともに、様々な材料から形成することができる。ファイバ（１１８）は、流入流体からバクテリアやエンドトキシンを濾過によって除去して、滅菌輸液品質の流体を生成するための手段として、機能する。カートリッジ（１１０）は、滅菌輸液が必要とされるすべての用途において使用することができる。そのような用途としては、特に、オンライン血液透析濾過を例示することができる。
【００４６】
動作時には、例えば血液透析液といったような生理学的流体が、導入ポート（１２０）を通して、主濾過ステージ（１１４）へと導入される。導入ポート（１２０）は、好ましくは、ハウジング（１１２）の第１端部上に取り付けられたヘッダキャップ（１２２）に対して一体的に形成されている。導入ポート（１２０）は、任意のタイプの適切な流体連結ポートとすることができる。ヘッダキャップ（１２２）の取付後には、ヘッダキャップ（１２２）は、一次内部ヘッダスペース（１２６）および二次内部ヘッダスペース（１２８）という２つの内部ヘッダスペースを形成する。一次内部ヘッダスペース（１２６）および二次内部ヘッダスペース（１２８）は、この実施形態においては、半円形とされている。一次内部ヘッダスペース（１２６）は、主濾過ステージ（１１４）と関連しており、二次内部ヘッダスペース（１２８）は、冗長濾過ステージ（１１６）と関連している。一次内部ヘッダスペース（１２６）および二次内部ヘッダスペース（１２８）は、半円形状に限定されるものではなく、様々な形状とすることができる。例えば、当業者であれば、殺菌濾過器としての実施形態におけるファイバ束を、２つの半円形ステージではなく、２つの環状ステージへと区画することができることは、理解されるであろう。その場合には、互いに同軸とされた２つのステージが形成されることとなる。ステージの形状は、殺菌濾過器の性能にとっては重要ではない。したがって、様々な形状を使用することができる。
【００４７】
内部ヘッダスペース（１２６，１２８）は、ファイバ（１１８）の外面をシールするとともにハウジング（１１２）の端部をシールしている第１ポッティング部材（１３０）によって、カートリッジ（１１０）の濾過スペース（１２４）からシールされている。
【００４８】
図示のように、ヘッダキャップ（１２２）は、ハウジング（ケーシング）（１１２）の外面上の周縁リング（１３２）に対して接着または溶着されることにより、ハウジング（１１２）に対して固定されている。この接着により、内部ヘッダスペース（１２６，１２８）が外部からシールされている。当業者であれば、ハウジング（１１２）に対してのヘッダキャップ（１２２）の恒久的取付を、様々な手法で行い得ることは、理解されるであろう。また、ヘッダキャップを、図１の透析濾過器としての実施形態の場合と同様に、Ｏ−リングシールを有しつつ着脱可能な態様で取り付け得ることは、理解されるであろう。しかしながら、当業者であれば、また、血液と関連しない殺菌濾過器においては、ヘッダキャップを着脱可能とする必要がないことも、理解されるであろう。
【００４９】
図示の実施形態においては、内部ヘッダスペースどうしを区分しているシールは、また、外部からの第２シールとしても機能する。図示のように、ヘッダキャップ（１２２）には、一体形成された２つの内部壁（１３６）が設けられており、これら内部壁は、ヘッダキャップ（１２２）の内部横断面にわたって延在している。２つの壁（１３６）の間には、１つの開口スロット（１３４）が形成されている。このスロットも、また、ヘッダキャップ（１２２）の横断面にわたって延在している。スロットは、外部に対して開口している。各内部ヘッダスペース（１２６，１２８）は、２つの内部壁（１３６）の各先端がそれぞれ対応するキャビティファイバ区分リブ（１３８）に対して接着または溶着または他の方法で取り付けられたときには、外部からシールされるとともに互いにシールされる。区分リブ（１３８）は、ハウジング（１１２）の横断面にわたって延在している。図１の透析器における区分リング（４４）の場合と同様に、区分リブ（１３８）は、二重の目的のために機能する。ポッティング前においては、リブ（１３８）は、中空ファイバ（１１８）を、第１ファイバ部分（１４０）と第２ファイバ部分（１４２）とに区分する。ポッティング後においては、リブ（１３８）は、ポリウレタンと一緒にトリミングされ、これにより、内部ヘッダスペース（１２６，１２８）の壁（１３６）に対してのシール座として機能する。
【００５０】
非滅菌生理学的流体は、導入ポート（１２０）を通してポンピングされることによって、一次内部ヘッダスペース（１２６）へと導入され、その後、ポッティング界面（１４４）を通して、第１部分（１４０）をなすファイバ（１１８）へと導入される。導入ポート（１２０）のところにおける圧力は、流体が加圧状態でもって導入ポート（１２０）内へとポンピングされることにより、高圧とされている。第１ファイバ部分（１４０）は、主濾過ステージ（１１４）を構成する。流体は、ファイバ（１１８）内へと流入し、各ファイバ（１１８）のファイバメンブランを挿通して流出する。これにより、流体から、バクテリアやエンドトキシンが効果的に除去される。中空ファイバ（１１８）の他端が第２ポッティング部材（１４６）によって閉塞されていることにより、すべての流体は、ファイバメンブランを挿通して押し出される。第１ファイバ部分（１４０）をなすファイバを囲んでいる領域が、第１部分（１４０）をなすファイバ（１１８）の内部の圧力と比較して、低圧とされており、ファイバの内外で圧力差が存在している。この圧力差の存在により、第１ファイバ部分（１４０）を通って流通する流体は、ファイバメンブランを挿通して流通する。
【００５１】
この時点で、濾過された滅菌流体は、中空ファイバ（１１８）の周囲のケーシング内部スペース（１２４）内に存在している。このスペース（１２４）は、図１の透析濾過器としての実施形態における透析液隔室に類似している。しかしながら、殺菌濾過器としての動作時には、ポート（１４８）は、滅菌流体が外部に流出してしまわないように、閉塞状態に維持される。スペース（１２４）内の圧力により、流体は、第２部分（１４２）をなすファイバ（１１８）内へと導入される。流体は、第２部分（１４２）をなすファイバ（１１８）のメンブランを挿通してファイバ内へと流入する。これにより、２度目の濾過が行われる。つまり、第２ファイバ部分（１４２）は、冗長濾過ステージ（１１６）を構成する。
【００５２】
２度にわたって濾過された滅菌流体は、第２内部ヘッダスペース（１２８）内へと導入され、ヘッダ導出ポート（１５０）から導出される。導出ポート（１５０）は、濾過器の他のすべての場所よりも低圧である。したがって、流体は、上記流通経路に従って流通する。つまり、流体は、第１部分（１４０）をなすファイバ（１１８）へと導入され、その後、２つのファイバメンブランを挿通して導かれ、さらに、第２内部ヘッダスペース（１２８）へと導かれ、最終的には、導出ポート（１５０）から導出される。導出ポート（１５０）は、静脈注入装置に容易に適合する任意のタイプのポート（例えば、ルアーポート）とすることができる。殺菌カートリッジ内における流体の全体的流通は、矢印（１５２）によって示されている。実線矢印は、ファイバ内管腔を通しての流れを示しており、破線矢印は、ステージ間にわたっての流通を示している。
【００５３】
内部壁（１３６）および区分リブ（１３８）は、当業者であれば、様々な態様で構成することができる。しかしながら、図４に示すように、図示の構成は、安全性を有している。非滅菌流体のための導入用隔室および滅菌流体のための導出用隔室という２個の隔室を有したヘッダキャップにおける潜在的リスクは、２つの隔室間にわたっての短絡であり、また、外部流による潜在的汚染である。これらは、隔室どうしをシールするための２つの個別シールによってだけではなく、２つのシールの間に開口スロット（１３４）を設置することによっても、防止されている。どちらか一方のシールが破損したにしても、開口スロット（１３４）へと流体が流出することによってそのような破損が表示される。そのような場合、流体は、他の隔室へと流入してしまう可能性なく、開口スロットに対しての経路をとる。
【００５４】
濾過器の通常動作時には閉塞されるポート（１４８）は、呼び水時に使用することができ、また、試験を行う際に使用することができる。ポート（１４８）は、透析濾過器としての実施形態の場合と同様に、Ｈａｎｓｅｎポートも含めて、漏れのない連結を行うのに適した任意のタイプのポートとすることができる。呼び水操作時には、滅菌流体を、ポート（１４８）内へとポンピング注入することができる。それにより、濾過チャンバ（１２４）およびファイバ（１１８）の内部管腔から空気を追い出して、最終的には、２つのヘッダポート（１２０，１５０）から空気を排出することができる。この構成においては、この有利な手法が可能である。一方、導入ポート（１２０）を使用して呼び水を行った場合には、ファイバ（１１８）の一端が閉塞されていることにより、ファイバ（１１８）内に空気がトラップされてしまう。ポート（１４８）は、また、例えば空気圧力減少試験を行うこと等によって、ファイバ漏洩の検出を行うためにも、使用される。濾過チャンバ（１２４）内へと空気をポンピング注入することにより、有利には、双方の濾過ステージ（１１４，１１６）のファイバ（１１８）を、同時に試験することができる。
【００５５】
さて、図５および図６は、ハウジング（ケーシング）の端部に対してヘッダキャップを取り付けるに際しての、２つの付加的な構成を示している。当業者であれば、さらに他の手法を利用し得ることを、理解されるであろう。
【００５６】
図５は、図４に示すような二重チャネルではなく、単一チャネルコアを有しているような、区分リブ（１６２）を示している。その結果、ヘッダキャップ（１６４）の内部壁（１６６）の先端は、外面上において区分リブ（１６２）に対して接着されているだけである。内部チャネル表面（１６８）上においては接着が存在しない。
【００５７】
図６は、区分リブを使用しない構成を示している。その結果、ポッティングプロセスが、簡略化され、標準的な透析器の場合と同じとなる。ヘッダキャップ（１７４）の内部壁（１７２）の先端は、ポリウレタン（１３０）に対して直接的にシールされ得るように、構成されている。透析器としての実施形態の場合と同様に、このシールを得るに際し、界面（１４４）のところにおいてポリウレタンを加熱して軟化させ、先端を界面（１４４）内に押し込むという手法や；あるいは、ポッティング部材（１３０）にチャネルをカットによって形成し、その後、接着剤の使用によりまたは押圧係合の使用により、チャネル内に先端をシールするという手法；といったような、いくつかの手法を使用することができる。いずれの手法においても、開口スロット（１３４）の領域も含めて、中央区分ラインに沿ったいくつかのファイバ部分は、シールされてしまうため、濾過の目的には使用されない。
【００５８】
当業者であれば、本発明が、添付図面を参照して説明した上記複数の実施形態に限定されるものでないことは、理解されるであろう。本発明は、特許請求の範囲によってのみ、限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施形態に基づき、透析濾過器として使用される単一束型濾過カートリッジを概略的に示す断面図である。
【図２】図１の透析濾過器と一緒に使用するための、本発明の一実施形態による端部キャップを示す断面図である。
【図３】図１の透析濾過器と一緒に使用するための、代替可能な端部キャップを示す断面図である。
【図４】本発明の他の実施形態に基づき、滅菌輸液の製造のために使用される単一束型濾過カートリッジを概略的に示す断面図である。
【図５】図４の透析濾過器と一緒に使用するための、本発明の他の実施形態による端部キャップを示す断面図である。
【図６】図４の透析濾過器と一緒に使用するための、さらに他の実施形態による端部キャップを示す断面図である。
【符号の説明】
１０　中間希釈型血液透析濾過カートリッジ（血液透析濾過カートリッジ、デュアルステージ血液透析濾過カートリッジ）
１２　ハウジング
１４　第１ステージ（第１血液透析濾過ステージ）
１６　第２ステージ（第２血液透析濾過ステージ）
１８　半透性中空ファイバ（半透性濾過部材）
２０　導入ポート（血液導入ポート）
２２　ヘッダキャップ（第１ヘッダキャップ）
２４　内部ヘッダスペース
２６　第１内部ヘッダスペース
２８　第２内部ヘッダスペース
３０　第１ポッティング部材
３６　環状壁（内部壁）（区分部材）
３８　Ｏ−リング
４０　第１ファイバ領域（第１部分をなす半透性濾過部材、第１濾過部材、第１半透性濾過部材）
４２　第２ファイバ領域（第２部分をなす半透性濾過部材、第２濾過部材、第２半透性濾過部材）
４４　セパレータ（区分部材）
４６　濾過スペース、透析液隔室
４８　ステージ間介在ヘッダスペース（ステージ間介在領域、ステージ間介在連結領域）
５０　第２ポッティング部材
５４　第２ヘッダキャップ
５８　導入ポート（置換流体導入ポート）
６０　導出ポート（血液導出ポート）
６２　透析液導入ポート
６４　透析液導出ポート
８２　区分リング（区分部材）
８４　内部壁（区分部材）
８６　ヘッダキャップ（第１ヘッダキャップ）
８８　ハウジング
１１０　殺菌濾過器として使用されるカートリッジ（デュアルステージ濾過カートリッジ）
１１２　ハウジング
１１４　主濾過ステージ（第１殺菌ステージ）
１１６　冗長濾過ステージ（第２殺菌ステージ）
１１８　半透性中空ファイバ（半透性濾過部材）
１２０　導入ポート（流体導入ポート）
１２２　ヘッダキャップ
１２４　濾過スペース（内部キャビティ）
１２６　一次内部ヘッダスペース（第１内部ヘッダスペース）
１２８　二次内部ヘッダスペース（第２内部ヘッダスペース）
１３０　第１ポッティング部材
１３４　開口スロット
１３６　内部壁（内部隔壁）（区分部材）
１３８　区分リブ（区分部材）
１４０　第１ファイバ部分（第１半透性濾過部材）
１４２　第２ファイバ部分（第２半透性濾過部材）
１４６　第２ポッティング部材
１５０　導出ポート（流体導出ポート）
１６２　区分リブ
１６４　ヘッダキャップ
１６６　内部壁（内部隔壁）（区分部材）
１７２　内部壁（内部隔壁）（区分部材）
１７４　ヘッダキャップ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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