(57)【要約】本発明は、新規アミジンおよびグアニジン、その製造およびトリプシンタイプセリンプロテアーゼ、特にトロンビンおよび補体プロテアーゼＣ１およびＣ１ｒの競合インヒビターとしての使用に関する。本発明はまた、前記化合物を活性成分として含有する医薬品、さらにトロンビンインヒビター、抗凝血薬、補体インヒビター、抗炎症薬としての使用に関する。この新規組成物は、アミジンまたはグアニジン官能基を有するセリンプロテアーゼの、２つ以上のヒドロキシル官能基を有するアルキル基への結合により特徴付けられ、前記アルキル基は、糖誘導体から誘導される。幾つかの糖構造成分または糖から誘導される製品はしたがって相互に結合できる。結合糖誘導体のこのような原理により、経口活性化合物が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、Ｈ、ＣＨ３、Ｈ−（ＲＡ１）ｉＡを表し、
ここで
ＲＡ１は
【化１】
2004511489.tif 000120
を意味し、
ＲＡ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＣＨ３、Ｆ、またはＮＨＣＨＯであり、
ＲＡ３は、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＲＡ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜２０であり、
ｊＡは、０、１または２であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｌＡは、０または１であり、
ｍＡは、０、１または２であり、
ｎＡは、０、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっており、
Ｂは、
【化２】
2004511489.tif 000121
であり、Ａ−Ｂは、
【化３】
2004511489.tif 000122
であり、
またはカルボキシル官能基で結合したノイラミン酸基またはＮ−アセチルノイラミン酸基であり、
ここで
ＲＢ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＢ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＣＨ３、Ｆ、またはＮＨＣＨＯであり、
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、Ｆ、ＮＨ−ＣＯＣＨ３、またはＣＯＮＨ２であり、
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ＲＢ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＣＯＯＨであり、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、０、１、２または３であり（Ａ＝ＲＢ１＝ＲＢ３＝Ｈ、ｍＢ＝ｋＢ＝０およびＤが結合であるとき、ｌＢ≠０）、
ｍＢは、０、１、２、３または４であり、
ｎＢは、０、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
Ｄは、結合または
【化４】
2004511489.tif 000123
であり、ここで
ＲＤ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【化５】
2004511489.tif 000124
であり、ここで
ｌＤは、１、２、３、４、５または６であり、
ＲＤ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣｌであり、
ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
ここで別の芳香環または脂肪族環がＲＤ３で定義される環系へ縮合していてよく、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
Ｅは、
【化６】
2004511489.tif 000125
であり、ここで
ｋＥは、０、１または２であり、
ｌＥは、０、１または２であり、
ｍＥは、０、１、２または３であり、
ｎＥは、０、１または２であり、
ｐＥは、０、１または２であり、
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよい、フェニル環が縮合しているＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ１は、ＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２−（ＲＥ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、インドリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される３つまでの置換基を有していてよい、フェニル環が縮合しているＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、およびＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよい、フェニル環が縮合しているＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ１およびＲＥ２の基は、結合により内部結合していてよく、ＲＥ２およびＲＥ３も結合により内部結合していてよく、
ＲＥ２はまた、ＣＯＲＥ５（ＲＥ５は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール）である）、ＣＯＮＲＥ６ＲＥ７（ＲＥ６およびＲＥ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）またはＮＲＥ６ＲＥ７であってよく、
Ｅはまた、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってよく、
Ｇは、
【化７】
2004511489.tif 000126
であり、ここで
ｌＧは、２、３、４または５であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＦ、ＣＨＣｌまたはＣＦ２で置換されていてよく、
ｍＧは、０、１または２であり、
ｎＧは、０、１または２であり、
ｐＧは、０、１、２、３または４であり、
ＲＧ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリールであり、
ＲＧ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリールであり、
ＲＧ１およびＲＧ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−鎖を形成してよく、
Ｇはまた、
【化８】
2004511489.tif 000127
であってよく、
ｑＧは、０、１または２であり、
ｒＧは、０、１または２であり、
ＲＧ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはアリールであり、
ＲＧ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはアリール（特にフェニルまたはナフチル）であり、
Ｋは、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫであり、
ここで
ｎＫは、０、１、２または３であり、
Ｑｋは、２つまでのＣＨ２基がＯまたはＳで置換されていてよい、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルであり、
ＱＫはまた、
【化９】
2004511489.tif 000128
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＲＫ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｘｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、
Ｙｋは、
【化１０】
2004511489.tif 000129
であり、
ＺＫは、
【化１１】
2004511489.tif 000130
であり、
Ｕｋは、
【化１２】
2004511489.tif 000131
であり、
Ｖｋは、
【化１３】
2004511489.tif 000132
であり、
ＷＫは、
【化１４】
2004511489.tif 000133
であり、
しかし後者ではＬはグアニジン基であってはならず、
ｎＫは、０、１または２であり、
ｐＫは、０、１または２であり、
ｑＫは、１または２であり、
Ｌは、
【化１５】
2004511489.tif 000134
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｏ−（ＣＨ２）０−３−フェニル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリール）である］の化合物およびその互変異性体、立体異性体、製薬学的に使用可能な酸または塩基との塩、およびプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで
ＲＡ１は、
【化１６】
2004511489.tif 000135
であり、
ＲＡ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０、１または２であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｍＡは、０、１または２であり、
ｎＡは、０、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１より大きい場合に同一または異なっており；
Ｂは、
【化１７】
2004511489.tif 000136
であり、
Ａ−Ｂは、
【化１８】
2004511489.tif 000137
であり、ここで
ＲＢ１は、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＲＢ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＣＨ３またはＦであり、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ＲＢ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＣＯＯＨであり、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、０、１、２または３であり（Ａ＝ＲＢ１＝ＲＢ３＝Ｈ、ｍＢ＝ｋＢ＝０およびＤが結合である時にｌＢ≠０である）、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、０、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｄは、結合または
【化１９】
2004511489.tif 000138
であり、
ＲＤ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【化２０】
2004511489.tif 000139
であり、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
Ｅは、
【化２１】
2004511489.tif 000140
であり、
ｋＥは、０、１または２であり、
ｍＥは、０、１、２または３であり、
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく、ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロピラニル、ジフェニルメチル、またはジシクロヘキシルメチルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく、およびＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ２は、ＣＯＲＥ５（ＲＥ５は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリール）である）、ＣＯＮＲＥ６ＲＥ７（ＲＥ６およびＲＥ７は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）またはＮＲＥ６ＲＥ７であり；
Ｅは、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、またはＤ−Ａｒｇであり；
Ｇは、
【化２２】
2004511489.tif 000141
であり、ここで
ｌＧは、２、３または４であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＯＨまたはＣＨＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）で置換されていてよく、
ｍＧは、０、１または２であり；
ｎＧは、０または１であり；
Ｋは、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−Ｑｋであり、ここで、
ｎＫは、１または２であり、
ＱＫは、
【化２３】
2004511489.tif 000142
であり、
Ｒｋ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＲＫ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｘｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、
Ｙｋは、
【化２４】
2004511489.tif 000143
であり、
ＺＫは、
【化２５】
2004511489.tif 000144
ＵＫは、
【化２６】
2004511489.tif 000145
であり、
Ｌは、
【化２７】
2004511489.tif 000146
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物およびその互変異性体、立体異性体、製薬学的に使用可能な酸または塩基との塩、およびプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで
ＲＡ１は、
【化２８】
2004511489.tif 000147
ＲＡ４は、ＨまたはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０または１であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっており；
Ｂは、
【化２９】
2004511489.tif 000148
であり、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、１、２または３であり、
Ｄは、結合であり、
Ｅは、
【化３０】
2004511489.tif 000149
であり、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、フェニル、ジフェニルメチルまたはジシクロヘキシルメチルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦおよびＣｌから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく；
Ｇは、
【化３１】
2004511489.tif 000150
であり、ここで
ｌＧは、２、３または４であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）で置換されていてよく、
ｎＧは、０または１であり；
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、ここで
ＱＫは、
【化３２】
2004511489.tif 000151
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり、
ＸＫは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３であり、
ＹＫは、
【化３３】
2004511489.tif 000152
であり、
ＺＫは、
【化３４】
2004511489.tif 000153
であり、
Ｌは、
【化３５】
2004511489.tif 000154
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨまたはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物およびその互変異性体、立体異性体、製薬学的に使用可能な酸または塩基との塩、およびそのプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで
ＲＡ１は、
【化３６】
2004511489.tif 000155
であり、
ＲＡ４は、ＨまたはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０または１であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっていてよく、
Ｂは、
【化３７】
2004511489.tif 000156
であり、
Ａ−Ｂは、
【化３８】
2004511489.tif 000157
であり、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合には分子内アセタールが形成されていてよく、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｄは、
【化３９】
2004511489.tif 000158
であり、
ＲＤ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【化４０】
2004511489.tif 000159
であり、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｅは、
【化４１】
2004511489.tif 000160
であり、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦおよびＣｌから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく；
Ｇは、
【化４２】
2004511489.tif 000161
であり、
ｌＧは、２、３または４であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）で置換されていてよく、
ｎＧは、０または１であり；
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、
ここで、
ＱＫは、
【化４３】
2004511489.tif 000162
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり、
ＸＫは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３であり、
ＹＫは、
【化４４】
2004511489.tif 000163
であり、
ＺＫは、
【化４５】
2004511489.tif 000164
であり、
Ｌは、
【化４６】
2004511489.tif 000165
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物、その互変異性体、立体異性体、製薬学的に使用可能な酸または塩基との塩、そのプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで、
ＲＡ１は、
【化４７】
2004511489.tif 000166
であり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０または１であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１より大きい場合に同一または異なっており；
Ｂは、
【化４８】
2004511489.tif 000167
であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、１または２であり、
Ｄは、結合であり、
Ｅは、
【化４９】
2004511489.tif 000168
であり、ここで、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ジフェニルメチル、またはジシクロヘキシルメチルであり、
構成単位Ｅは有利にＤ立体配置を示し、
Ｇは、
【化５０】
2004511489.tif 000169
であり、構成単位Ｇは有利にＬ立体配置を示し、
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、ここで、
ＱＫは、
【化５１】
2004511489.tif 000170
であり、
Ｌは、
【化５２】
2004511489.tif 000171
であり、ここで、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨまたはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物およびその互変異性体、立体異性体、製薬学的に使用可能な酸または塩基との塩、およびそのプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで、
ＲＡ１は、
【化５３】
2004511489.tif 000172
であり、ここで、
ＲＡ４は、ＨまたはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｋＡは、０または１であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっており、
Ｂは、
【化５４】
2004511489.tif 000173
であり、
Ａ−Ｂは、
【化５５】
2004511489.tif 000174
であり、ここで、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｄは、
【化５６】
2004511489.tif 000175
であり、ここで、
ＲＤ１は、Ｈであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【化５７】
2004511489.tif 000176
であり、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
Ｅは、
【化５８】
2004511489.tif 000177
であり、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、この際、基がＦおよびＣｌから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく、
Ｇは、
【化５９】
2004511489.tif 000178
であり、ここで、
ｌＧは、２であり、
ｎＧは、０であり、
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、
ＱＫは、
【化６０】
2004511489.tif 000179
であり、ここで、
ＸＫは、Ｓであり、
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｌは、
【化６１】
2004511489.tif 000180
であり、ここで、
ＲＬ１は、ＨまたはＯＨである］の化合物、その互変異性体、立体異性体、薬理学的に使用可能な酸または塩基との塩、およびそのプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬品。
【請求項８】
１種以上のセリンプロテアーゼを阻害することにより軽減できる疾患の治療または予防のための医薬品の製造において、請求項１から６までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物を使用する方法。
【請求項９】
請求項１から３および５までのいずれか１項に記載の化合物に対するセリンプロテアーゼがトロンビンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１、２、４または６のいずれか１項に記載の化合物に対するセリンプロテアーゼがＣ１ｓまたはＣ１ｒであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規アミジンおよびグアニジン、その製法およびそれらのトリプシン−様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンおよび補体プロテアーゼＣ１ｓおよびＣ１ｒの競合インヒビターとしての使用に関する。
【０００２】
本発明は、活性成分として前記化合物を含有する製薬学的組成物にも関し、前記化合物のトロンビンインヒビター、抗凝血剤、補体インヒビター、または抗炎症薬としての使用に関する。新規化合物の特徴は、アミジンまたはグアニジン官能基を有するセリンプロテアーゼインヒビターを、２つ以上のヒドロキシ官能基を有しかつ糖誘導体から誘導されるアルキル基へ結合させる能力である。従って、多くの糖の構成単位または糖から誘導される構成単位が結合できる。糖誘導体の結合原理により、経口活性化合物がもたらされる。
【０００３】
有利な糖誘導体は、インヒビターの末端アミン官能基と還元的に反応するあらゆる種類の還元糖を含む。
【０００４】
還元糖は溶液中でＣｕ（ＩＩ）イオンをＣｕ（Ｉ）オキシドへ還元できる糖である。
【０００５】
還元糖には以下のものが含まれる：
−任意のアルドース（開−鎖または環の形）（例えばトリオース；またはテトラオース、例えばエリトロースおよびトレオース；ペントース、例えばアラビノース、キシロース、ラムノース、フコース、およびリボース；またはヘキソース、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、および２−デオキシ−Ｄ−グルコース等）；
−任意の（ヒドロキシ）ケトース。ヒドロキシケトースにはＨＯＣＨ２−ＣＯ基が含まれる。フルクトースおよびリブロースがその例である。
【０００６】
−ジサッカライド、オリゴサッカライドおよびポリサッカライド、これにはヘミアセタール、例えばラクトース、メリビオース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトヘキサオース、またはセルロースオリゴマー、例えばセロビオース、セロトリオースまたはデキストランオリゴマーまたはプルランオリゴマーまたはイヌリンオリゴマー等が含まれる。
【０００７】
−糖誘導体および複合オリゴサッカライド、これにはヘミアセタール、例えばグルクロン酸、ガラクツロン酸、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース、グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ペクチンおよびヒアルロン酸のオリゴマーが含まれる。
【０００８】
有利な糖誘導体の例は、アシル官能基を介してインヒビターの末端アミンと反応する糖酸である。
【０００９】
トロンビンはセリンプロテアーゼ群に属し、血液凝固カスケードの最終的な酵素として中心的な役割を果たしている。内因系および外因系の凝血カスケードの両方で、多くの補足的過程を介して、プロトロンビンからトロンビンが形成される。フィブリノーゲンがトロンビンに触媒されて分解し、フィブリンを生じることにより、血液凝固、血小板の凝集が起こり、次に血小板因子３および血液凝固因子ＸＩＩＩの結合および一連の高活性メディエーター全体の働きにより、トロンビン形成が増加する。
【００１０】
トロンビンの形成および機能は、動脈白色血栓および静脈赤色血栓の両方の発生過程における中心的事象であるので、薬剤の有効な攻撃点となり得る。トロンビンインヒビターはヘパリンと異なり、補因子に関係なく、遊離したトロンビンおよび血小板へ結合したトロンビンの働きを、同時に完全に阻害することができる。トロンビンインヒビターは、急性期に、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）および細胞溶解後の血栓塞栓症を抑制し、体外再循環（心肺装置、血液透析）での抗凝血剤として使用できる。一般的な方法で、例えば外科手術後の血栓症の予防にも使用できる。
【００１１】
トロンビンの阻害は、以下の疾患の治療および予防に適している：
−病原機構がトロンビンの蛋白質分解に直接または間接的に関連する疾患、
−病原機構がレセプターおよびシグナルトランスダクションのトロンビン−依存的活性化に基づく疾患、
−体細胞での遺伝子発現の刺激または阻害を伴う疾患、
−トロンビンの細胞分裂誘起作用に基づく疾患、
−上皮細胞の伸縮性および透過性にトロンビン−依存性の変化を引き起こす疾患、
−トロンビン−依存性の血栓塞栓症、
−播種性血液凝固（ＤＩＣ）、
−再閉塞、および血栓溶解剤の併用時の再灌流時間の短縮化のため、
−ＰＴＣＡ後の初期再閉塞および後期再狭窄、
−トロンビンにより誘導される平滑筋細胞の増殖、
−活性トロンビンのＣＮＳへの蓄積、
−腫瘍の成長、ならびに腫瘍細胞の定着および癌症化の阻止のため。
【００１２】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで良好なトロンビン阻害を示すＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇタイプの種々のトロンビンインヒビターは公知であり、記載されている：ＷＯ９７０２２８４−Ａ、ＷＯ９４２９３３６−Ａ１、ＷＯ９８５７９３２−Ａ１、ＷＯ９９２９６６４−Ａ１、ＵＳ５９３９３９２−Ａ、ＷＯ２０００３５８６９−Ａ１、ＷＯ２０００４２０５９−Ａ１、ＤＥ４４２１０５２−Ａ１、ＤＥ４４４３３９０−Ａ１、ＤＥ１９５０６６１０−Ａ１、ＷＯ９６２５４２６−Ａ１、ＤＥ１９５０４５０４−Ａ１、ＤＥ１９６３２７７２−Ａ１、ＤＥ１９６３２７７３−Ａ１、ＷＯ９９３７６１１−Ａ１、ＷＯ９９３７６６８−Ａ１、ＷＯ９５２３６０９−Ａ１、ＵＳ５７０５４８７−１、ＷＯ９７４９４０４−Ａ１、ＥＰ−６６９３１７−Ａ１、ＷＯ９７０５１０８−Ａ１、ＥＰ０６７２６５８。しかし、これらの化合物のあるものは経口活性が低い。
【００１３】
ＷＯ９９６５９３４およびＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ９（１４）， ２０１３〜２０１８， １９９９には、長いスペーサーでペンタサッカライドへ結合され、それ故に抗血栓作用を倍増して有するＮＡＰＡＰタイプのベンズアミジンが記載される。しかし、これらの化合物が経口活性を有さないことが記載されている。
【００１４】
補体系の活性化は、約３０のタンパク質カスケードを介し、最終的には特に細胞の溶解を誘導する。同時に、Ｃ５ａのように、炎症反応を導く分子を遊離させる。生理条件下では、補体系は外来種、例えばウイルス、真菌、バクテリアまたは癌細胞に対する防衛機構に関与する。種々の経路からの活性化がまずプロテアーゼを介して起こる。活性化することでこれらのプロテアーゼは補体系の他の分子を活性化でき、順にプロテアーゼが不活化すると思われる。生理条件下で、血液凝固と同様に、系は制御タンパク質を調節することで、補体系の過剰な活性化を防御している。このようなケースでは、補体系阻害の手段を採択することが有利とは言えない。
【００１５】
しかし、ある場合には補体系が過剰に反応して疾患の病理生理学に影響を及ぼすことがある。このような場合には、過剰増殖反応を抑制するかまたは変化させるような治療作用を補体系に施すのが望ましい。補体系の阻害は、種々のエフェクターの阻害により補体のあらゆるレベルで可能である。文献には、Ｃ１エステラーゼインヒビターを用いたＣ１レベルでのセリンプロテアーゼの阻害ならびに可溶性補体レセプターＣＲ１（ｓＣＲ１）を用いたＣ３またはＣ５コンベルターゼレベルでの阻害、抗体を用いたＣ５レベルでの阻害、抗体または拮抗剤を用いたＣ５ａレベルでの阻害が例として挙げられている。前記例で阻害を達成するために使用されるツールはタンパク質である。本発明では低分子物質を記載し、これを補体系の阻害に使用する。
【００１６】
補体系のそのような阻害のために、様々な活性化経路で働く数種のプロテアーゼが特に好適である。トロンビン−様セリンプロテアーゼのクラスの中でも、プロテアーゼは、古典経路では例えば補体プロテアーゼＣ１ｒおよびＣ１ｓであり、第二経路ではＤ因子およびＢ因子であり、ＭＢＬ経路ではＭＡＳＰＩおよびＭＡＳＰＩＩである。これらのプロテアーゼを阻害することにより、前記の疾患および病態での補体系の生理学的制御が再構築される。
【００１７】
一般的に、好中球性血液細胞の移入を伴う炎症障害は補体系の活性化を含むと考えられる。従って、これらの障害全てにおいて、補体系の一部を阻害することにより病態が改善されると予測される。
【００１８】
補体の活性化は以下の疾患または病態に関連する：
−虚血後の再灌流症候群；心肺装置を使用する手術中に起こる虚血状態；多量の出血を回避するために一般的に血管を圧迫する手術；心筋梗塞；血栓塞栓脳梗塞；肺動脈血栓症、等；
−臓器の劇症拒絶；特に外来移植の場合、
−臓器の損傷、例えば臓器の多重障害またはＡＲＤＳ（成人性呼吸促進症候群）；
−損傷（頭蓋骨損傷）または多重障害により引き起こされる疾患、例えば熱傷（火傷）およびアナフィラキシーショック；
−敗血症；敗血症を併発し、生物学的薬剤、例えばインターロイキン２による治療後、または移植後の“血液浸出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍ）”；
−アルツハイマー症候群および他の炎症性神経障害、例えば重症筋無力症、多発性硬化症、大脳狼瘡（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｌｕｐｕｓ）、ギャンバレー症候群；髄膜炎、ｅｎｃａｐｈｉｌｉｔｉｓ、
−全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
−リウマチ様関節炎および他のリウマトイド疾患周期の炎症疾患、例えばベーチェット症候群；若年性関節リウマチ；
−発症源の様々な腎炎、例えば糸球体腎炎、またはループス腎炎；
−膵臓炎、
−喘息；慢性気管支炎；
−腎機能不全症のための透析でおこる合併症；脈管炎；甲状腺炎；
−潰瘍性大腸炎および他の胃腸管炎症性疾患；
−自己免疫疾患、
−補体系の阻害；例えば、本発明のＣ１ｓインヒビターの使用は、補体系の活性化をベースとする薬剤の副作用を軽減し、結果的に高感受性反応を低下させる。
【００１９】
従って、前記疾患または病態を補体インヒビターで治療するのが望ましく、特に低分子インヒビターでの治療が望まれる。
【００２０】
ＰＵＴおよびＦＵＴ誘導体は、それぞれアミジノフェノールエステルおよびアミジノナフトールエステルであり、補体インヒビターとして記載される（例えばＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （１９８３）， ４９（４）， ６８５〜９１）。
【００２１】
Ｃ１ｓおよび／またはＣ１ｒを阻害するがＤ因子を阻害しないインヒビターが望ましい。有利に、ｔ−ＰＡおよびプラスミン等の分解酵素は阻害されるべきでない。
【００２２】
特に有利であるのは、トロンビンまたはＣ１ｓおよびＣ１ｒを効果的に阻害する物質である。
【００２３】
薬理学的例
例Ａ
トロンビン時間
試薬：トロンビン試薬（リストＮｏ．１２６５９４、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ， Ｍａｎｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【００２４】
シトレート血漿の製造：
橈側皮静脈からのヒト静脈血９部をクエン酸ナトリウム溶液（０．１１ｍｏｌ／Ｌ）１部と混合し、遠心分離した。血漿は−２０℃で貯蔵できる。
【００２５】
実験方法：
試験プローブ溶液１０μｌおよびシトレート血漿５０μｌを３７℃で２分インキュベートする（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， ＦＲＧ）。次に、トロンビン試薬１００μｌ（３７℃）を添加する。血餅が生じるまでの時間を測定する。ＥＣ１００値はトロンビン時間が２倍となる濃度である。
【００２６】
例Ｂ
トロンビンインヒビターの色素産生法
試薬：ヒト血漿トロンビン（Ｎｏ．Ｔ８８８５， Ｓｉｇｍａ， Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）
基質：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ２ＨＣｌ（Ｓ−２２３８， Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ， Ｍｏｅｌｎｄａｈｌ， Ｓｗｅｄｅｎ）
バッファー：Ｔｒｉｓ５０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＣｌ　１５４ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ８．０。
【００２７】
実験法：
色素産生試験はマイクロタイタープレートで実施できる。基質のジメチルスルホキシド中の１０μｌの溶液を、トロンビンを含有するバッファー２５０μｌへ添加し（終濃度０．１ＮＩＨ単位／ｍｌ）、２０〜２８℃で５分インキュベートする。試験はバッファー中の基質溶液５０μｌの添加で開始され（終濃度１００μｍｏｌ／ｌ）、混合物を２８℃で５分インキュベートし、試験をクエン酸（３５％）５０μｌの添加により停止させた。吸収を４０５／６３０ｎｍで測定した。
【００２８】
例Ｃ
血小板富有血漿での血小板凝集
試薬：ヒト血漿トロンビン（ＮＯ．Ｔ−８８８５， Ｓｉｇｍａ， Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）
シトレート富有血小板富有血漿の製造：
健康な薬物を投与されていない被検者の橈側皮静脈の静脈血を集める。血液を０．１３Ｍ　クエン酸三ナトリウムと９：１で混合する。
【００２９】
血小板−富有血漿（ＰＲＰ）を２５０×ｇ（室温で１０分）の遠心分離により製造する。血小板−欠乏血漿（ＰＰＰ）を３６００×ｇで２０分遠心分離することにより製造する。ＰＲＰおよびＰＰＰを密封したＰＥ容器に室温で３時間放置してよい。血小板濃度を血球計数器で計数し、２．５〜２．８・１０−８／ｍｌであるべきである。
【００３０】
実験法：
血小板凝集を、タービトリメトリック滴定（ｔｕｒｂｉｔｒｉｍｅｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）により３７℃で測定する（ＰＡＰ４、Ｂｉｏｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｈｏｒｓｈａｍ， ＰＡ， ＵＳＡ）。トロンビンを添加する前に、ＰＲＰ２１５．６μｌを試験プローブ２．２μｌと３分インキュベートし、次いで１０００ｒｐｍで２分攪拌する。終濃度が０．１５ＮＩＨ単位／ｍｌになった時点でトロンビン溶液２．２μｌは３７℃／１０００ｒｐｍで最大凝集効果を示す。試験プローブの阻害効果は、試験物質無しのトロンビン凝集速度（勾配）と試験物質有りのトロンビン凝集速度（勾配）とを、種々の濃度で比較することにより測定される。
【００３１】
実験Ｄ
Ｃ１ｒ阻害のための色物質試験
試薬：
活性化された、２本鎖形である、ヒト血漿由来のＣ１ｒ（ＳＤＳゲルで、純度：約９５％）。外来プロテアーゼ活性は検出できなかった。
【００３２】
基質：Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌ、製品番号ＷＢＡＳ０１２（ポリペプチド、Ｄ３８３０４， Ｗｏｌｆｅｎｂｕｅｔｔｅｌ， Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【００３３】
色試薬：ＤＴＮＢ（５．５’−ジニトロ−ビス（２−ニトロ安息香酸））（Ｎｏ．４３７６０、Ｆｌｕｋａ， ＣＨ ９４７０ Ｂｕｃｈｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
【００３４】
バッファー：１５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５０。
【００３５】
試験法：
Ｃ１ｓ活性を測定するために色物質試験を９６穴マイクロタイタープレートで実施する。
【００３６】
２０％濃度のジメチルスルホキシド溶液中のインヒビター１０μｌ（ジメチルスルホキシドは１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５０で希釈されている）を、終濃度が０．０１３Ｕ／ｍｌのＣ１ｓと終濃度が０．２７ｍＭ／ｌのＤＴＮＢとを含有する試験バッファー１４０μｌへ添加する。インキュベーションは２０〜２５℃で１０分実施された。
【００３７】
試験は、３０％濃度のジメチルスルホキシド中の１．５ｍＭ基質溶液５０μｌを添加することにより開始される（終濃度０．３７５ｍＭ／ｌ）。２０〜２５℃で３０分インキュベートした後に、各ウェルの４０５ｎｍでの吸収を、複光束マイクロタイタープレート光度計を用い、空試験（酵素なし）に対して測定する。
【００３８】
測定基準：
ＩＣ５０：アミド分解Ｃ１ｒ活性を５０％まで低下させるのに必要とされるインヒビターの濃度。
【００３９】
統計結果：
計算は、インヒビター濃度の関数として吸収を基礎に実施する。
【００４０】
例Ｅ
材料および方法：Ｃ１ｓ阻害のための色物質
試薬：
活性化された、２本鎖形である、ヒト血漿由来のＣ１ｓ（ＳＤＳゲルで、純度：約９５％）。外来プロテアーゼ活性は検出できなかった。
【００４１】
基質：Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌ、製品番号ＷＢＡＳ０１２（ポリペプチド、Ｄ３８３０４， Ｗｏｌｆｅｎｂｕｅｔｔｅｌ， Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【００４２】
色試薬：ＤＴＮＢ（５．５’−ジニトロ−ビス（２−ニトロ安息香酸））（Ｎｏ．４３７６０、Ｆｌｕｋａ， ＣＨ ９４７０ Ｂｕｃｈｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
【００４３】
バッファー：１５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５０。
【００４４】
試験法：
Ｃ１ｓ活性を測定するために色物質試験を９６穴マイクロタイタープレートで実施する。
【００４５】
２０％濃度のジメチルスルホキシド中のインヒビター溶液１０μｌ（ジメチルスルホキシドは１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５０で希釈されている）を、終濃度が０．０１３Ｕ／ｍｌのＣ１ｓと終濃度が０．２７ｍＭ／ｌのＤＴＮＢとを含有する試験バッファー１４０μｌへ添加する。インキュベーションを２０〜２５℃で１０分実施する。試験は、３０％濃度のジメチルスルホキシド中の１．５ｍＭ基質溶液５０μｌを添加することにより開始される（終濃度０．３７５ｍＭ／ｌ）。２０〜２５℃で３０分インキュベートした後に、各ウェルの４０５ｎｍでの吸収を、複光束マイクロタイタープレート光度計を用い、空試験（酵素なし）に対して測定する。
【００４６】
測定基準：
ＩＣ５０：アミド分解Ｃ１ｓ活性を５０％まで低下させるのに必要とされるインヒビターの濃度。
【００４７】
統計結果：
計算は、インヒビター濃度の関数として吸収を基礎に実施する。
【００４８】
例Ｆ
溶血試験を使用した古典経路による補体阻害の確認
潜在的な補体インヒビターを測定するために、診断試験の方法で、古典経路を測定するための試験を実施する（文献：Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ， Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ； Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ； １９９７； ｐ． ２０ ｅｔ ｓｅｑ）。この目的のために使用する補体の源はヒト血清である。同じように、多種血清に対しても、同様の概要を有する試験を実施する。使用する系の例にはヒツジの赤血球が含まれる。抗体−依存性の細胞分解とヘモグロビンの出現が補体活性の測定手段である。
【００４９】
【表１】
2004511489.tif 000002
【００５０】
生体成分：
−ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）：去勢雄羊の血液を、アルセバー溶液で１：１（ｖ／ｖ）に混合し、ガラスウールを通して濾過した。ＥＤＴＡ貯蔵溶液を１／１０体積およびペニシリンをスパーテル一匙分添加した。ヒト血清：血餅部分を４℃で遠心分離した後、上清を分注して−７０℃で貯蔵した。全ての測定は１つのバッチで行った。他の被検体の血清でも実質的な変動は見られなかった。
【００５１】
方法：
１．　赤血球の感作：
ＳＲＢＣをＧＶＢＳバッファーで３回洗浄した。多くの細胞を、ＧＶＢＳ／ＥＤＡバッファー中で５．００Ｅ＋０８細胞／ｍｌに調節した。両受体を１：６００に希釈して添加し、次に攪拌しながら３７℃で３０分インキュベートすることによりＳＲＢＣを抗体で感作した。細胞をＧＶＢＳバッファーを用いて４℃で３回洗浄し、ＧＶＢＳ＋＋バッファー中に吸収し、細胞数５×１０８に調節した。
【００５２】
２．　分解バッチ：
インヒビターをＧＶＢＳ＋＋中で、種々の濃度の適当に希釈したヒト血清または他種血清１００μｌ体積と３７℃で１０分予めインキュベートした（例えば、ヒト血清で１：８０；適当な希釈の１つでは、血清で可能な最大細胞分解の約８０％が達成される）。ＧＶＢＳ＋＋中の感作ＳＲＢＣ５０μｌを添加した。攪拌しながら３７℃で１時間インキュベートした後、ＳＲＢＣを遠心分離により除去した（２５００ｒｐｍ、４℃で５分）。細胞不含上清１３０μｌを９６穴プレートのウェルへ移行した。結果は、ＧＶＢＳ＋＋バッファーに対して５４０ｎｍで測定することにより得られた。
【００５３】
評価は５４０ｎｍでの吸収値に基づく。
【００５４】
（１）：バックグラウンド；血清なしの細胞
（３）：１００％細胞分解；血清ありの細胞
（ｘ）：試験プローブでの測定
計算：
【００５５】
【化６２】
2004511489.tif 000003
【００５６】
例Ｇ
プロテアーゼＤ因子の阻害を試験するためのインヒビター
Ｄ因子は、補体系の第二経路で中心的な役割を果たしている。Ｄ因子の血漿濃度が低いことから、補体を活性化する第二経路では、Ｄ因子によるＢ因子分解の酵素工程が律速工程となる。第二経路でこの酵素が果たす役割が限定されているため、Ｄ因子は補体系の阻害の標的となる。
【００５７】
市販の基質Ｚ−Ｌｙｓ−Ｓ−Ｂｚｌ＊ＨＣｌは酵素Ｄ因子により変換される（文献：Ｃ． Ｍ． Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２ ３４４４〜３４５１， １９８７）。分解された基質の検出は、エルマン試薬を用いた反応で実施される。得られた生成物は分光光度計により検出される。反応はオンラインでモニターできる。これにより酵素動態の読み取りが可能となる。
【００５８】
【表２】
2004511489.tif 000004
【００５９】
バッチを、マイクロタイタープレートへピペットで注入する。バッファー、基質およびエルマン試薬（必要であればインヒビター）を混合した後、それぞれＤ因子５μｌを添加することにより酵素反応を開始する。インキュベーションは室温で６０分行う。
【００６０】
読み取り：
３分おきに、１時間に亘って４０５ｎｍで読み取りを行う。
【００６１】
評価：
結果をグラフにプロットする。インヒビターの比較のために１分毎の吸収の変化（一分あたりのΔＯＤ；上昇）を観察し、この吸収の変化からインヒビターのＫｉ値を把握することができる。
【００６２】
この試験では、セリンプロテアーゼインヒビターＦＵＴ−１７５（Ｆｕｔｈａｎ， Ｔｏｒｉｉ；日本）を、有効なインヒビターとして一緒に使用した。
【００６３】
例Ｈ
第二経路による補体の阻害を、溶血試験で確認した（文献：Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ， Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ； Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ； １９９７， ｐ． ２０ ｅｔ ｓｅｑ）。
【００６４】
試験は、臨床試験に倣って実施される。試験は、例えばチモザンまたはコブラ毒因子を用いてさらに活性化することにより、変化させることが可能である。
【００６５】
【表３】
2004511489.tif 000005
【００６６】
ヒト血清を様々な業者（例えばＳｉｇｍａ）から入手してもよく、ＢＡＳＦ　Ｓｕｅｄの総合診療所の被験者から得てもよい。
【００６７】
モルモットの血液を抽出し、シトレート溶液で２：８に希釈した。装置を変えず、幾つかのバッチを使用した。
【００６８】
【表４】
2004511489.tif 000006
【００６９】
方法：
１．　細胞の製造：
上清が透明になるまで、モルモット血液の赤血球を遠心分離（１０００ｒｐｍで５分）によりＧＴＢで複数回洗浄した。細胞数を２・１０９細胞／ｍｌに調節した。
【００７０】
２．　方法：個々のバッチを攪拌しながら３７℃で３０分インキュベートした。氷冷した生理食塩水（一般的な塩の物理溶液）４８０μｌでアッセイを終了させ、５０００ｒｐｍで５分間遠心することにより、細胞を除去した。上清２００μｌをマイクロタイタープレートに移行し、４０５ｎｍで測定し、マイクロタイタープレート光度計で評価した。
【００７１】
【表５】
2004511489.tif 000007
【００７２】
結果：
ＯＤ値を使用して評価を行った。
【００７３】
（１）：バックグラウンド；血清なしの細胞
（３）：１００％細胞溶解＋Ｄ因子；血清ありの細胞
（ｘ）：試験プローブでの読み取り
計算：
【００７４】
【化６３】
2004511489.tif 000008
【００７５】
例Ｉ：
ラットの薬物動態および凝固パラメーター
覚醒状態のＳＤラットへ投与する直前に試験プローブを等張塩溶液へ溶解する。投与量は、尾の静脈への静脈内ボーラス投与で、１ｍｌ／ｋｇであり、咽頭チューブを介して行う経口投与で１０ｍｌ／ｋｇである。場合によっては、試験プローブまたは相当の賦形剤（コントロール用）を、２１．５ｍｇ・ｋｇ−１で経口投与または１．０ｍｇ・ｋｇ−１で静脈内投与した１時間後に、血液を採取する。血液採取の５分前に、生理食塩水中の２５％濃度のウレタン溶液（用量１ｇ・ｋｇ−１　ｉ．ｐ．）を腹腔内投与することにより動物を麻酔した。頸動脈を調整してカテーテルを挿入し、血液サンプル（２ｍｌ）をシトレートチューブ（シトレート１．５部＋血液８．５部）に回収する。血液回収直後、全血のエカリン凝血時間（ｅｃａｒｉｎ ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｔｉｍｅ、ＥＣＴ）を測定する。遠心分離により血漿を調製した後に、血漿トロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を凝血測定装置を用いて測定する。
【００７６】
エカリン凝固時間（ＥＣＴ）：シトレート血液１００μｌを凝血測定装置中で（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、３７℃で２分インキュベートする。加熱した（３７℃）エカリン試薬（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ）１００μｌの添加後、血餅が形成される時間を測定する。
【００７７】
活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）：シトレート血漿５０μｌおよびＰＴＴ試薬（Ｐａｔｈｒｏｍｂｉｎ， Ｂｅｈｒｉｎｇ）５０μｌを混合し、凝血測定装置中で（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、３７℃で２分インキュベートする。加熱した（３７℃）塩化カルシウム５０μｌを添加後に、血餅が形成される時間を測定する。
【００７８】
トロンビン時間（ＴＴ）：シトレート処理した血漿１００μｌを、凝血測定装置中で（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、３７℃で２分インキュベートする。加熱した（３７℃）トロンビン試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１００μｌの添加後に、血餅の形成される時間を測定する。
【００７９】
例Ｊ：
イヌの薬物動態および凝固パラメーター
雑種の犬に投与する直前に、試験プローブを等張塩溶液へ溶解する。投与量は、静脈内ボーラス投与で０．１ｍｌ／ｋｇであり、咽頭チューブを介して行う経口投与で１ｍｌ／ｋｇである。１．０ｍｇ／ｋｇを静脈投与する直前および投与５、１０、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分後に、ならびに４．６４ｍｇ／ｋｇを経口投与する直前および投与１０、２０、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０分および２４時間後に、静脈血サンプル（２ｍｌ）をシトレートチューブに回収する。血液採取直後、全血のエカリン凝固時間（ＥＣＴ）を測定する。遠心分離により血漿を調製した後、血漿トロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を凝血測定装置を用いて測定する。
【００８０】
さらに、色素産生（Ｓ２２３８）トロンビンアッセイを測定して血漿中の抗−Ｆ−ＩＩａから抗−Ｆ−ＩＩａ活性（ＡＴＵ／ｍｌ）および基質濃度を決定し、この際、ｒ−ヒルジンおよび試験物質の検量線を使用する。
【００８１】
試験プローブの血漿濃度は、薬物動態パラメーター算出の基礎となる：最大血漿濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）、最大血漿濃度、血漿半減期、ｔ０．５；曲線下面積（ＡＵＣ）；および試験プローブの吸収部（Ｆ）。
【００８２】
凝固パラメーター：
エカリン血液凝固時間（ＥＣＴ）：シトレート処理した血液１００μｌを、血液凝固測定装置中で（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、３７℃で２分インキュベートする。加熱した（３７℃）エカリン試薬（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ）１００μｌの添加後に、血餅が形成される時間を測定する。
【００８３】
活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）：シトレート処理血漿５０μｌおよびＰＴＴ試薬（Ｐａｔｈｒｏｍｂｉｎ， Ｂｅｈｒｉｎｇ）５０μｌを混合し、凝血測定装置中で（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、３７℃で２分インキュベートする。加熱した（３７℃）塩化カルシウム５０μｌの添加後に、血餅が形成される時間を測定する。
【００８４】
トロンビン時間（ＴＴ）：シトレート処理した血漿１００μｌを、凝血測定装置中で（ＣＬ８、ボールタイプ、Ｂｅｎｄｅｒ ＆ Ｈｏｂｅｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、３７℃で２分インキュベートする。加熱した（３７℃）トロンビン試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１００μｌの添加後に、血餅の形成される時間を測定する。
【００８５】
本発明は、ペプチド物質およびペプチド類似物質、その製造およびトロンビンインヒビターまたは補体インヒビターとしての使用に関する。特に、関連を有する物質は、片方の末端にアミジン基を有し、他方の第２末端基として、幾つかの単位を含有してよいポリヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシシクロアルキル基を含有する物質である。
【００８６】
本発明は、これらの新規物質のトロンビンインヒビター、補体インヒビター、および特にＣ１ｓおよびＣ１ｒのインヒビターとしての使用に関する。
【００８７】
特に、本発明は、トロンビンまたはＣ１ｓおよび／またはＣ１ｒの部分的または完全な阻害、特に選択的阻害により軽減または治療できる疾患の治療および予防のための医薬品を製造するのに使用される、一般式Ｉの化学的に安定な物質、その互変異性体および薬理学的に相溶性の塩およびプロドラッグに関する。
【００８８】
式（Ｉ）は以下の一般的構造を有する：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　（Ｉ）
式中、
Ａは、Ｈ、ＣＨ３、Ｈ−（ＲＡ１）ｉＡを表し、
ここで
ＲＡ１は
【００８９】
【化６４】
2004511489.tif 000009
【００９０】
を意味し、
ＲＡ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＣＨ３、Ｆ、またはＮＨＣＨＯであり、
ＲＡ３は、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＲＡ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜２０であり、
ｊＡは、０、１または２であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｌＡは、０または１であり、
ｍＡは、０、１または２であり、
ｎＡは、０、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっており、
Ｂは、
【００９１】
【化６５】
2004511489.tif 000010
【００９２】
であり、Ａ−Ｂは、
【００９３】
【化６６】
2004511489.tif 000011
【００９４】
であり、
またはカルボキシル官能基で結合したノイラミン酸基またはＮ−アセチルノイラミン酸基であり、
ここで
ＲＢ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＢ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＣＨ３、Ｆ、またはＮＨＣＨＯであり、
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、Ｆ、ＮＨ−ＣＯＣＨ３、またはＣＯＮＨ２であり、
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ＲＢ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＣＯＯＨであり、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、０、１、２または３であり（Ａ＝ＲＢ１＝ＲＢ３＝Ｈ、ｍＢ＝ｋＢ＝０およびＤが結合であるとき、ｌＢ≠０）、
ｍＢは、０、１、２、３または４であり、
ｎＢは、０、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
Ｄは、結合または
【００９５】
【化６７】
2004511489.tif 000012
【００９６】
であり、ここで
ＲＤ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【００９７】
【化６８】
2004511489.tif 000013
【００９８】
であり、ここで
ｌＤは、１、２、３、４、５または６であり、
ＲＤ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣｌであり、
ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
ここで別の芳香環または脂肪族環がＲＤ３で定義される環系へ縮合していてよく、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
Ｅは、
【００９９】
【化６９】
2004511489.tif 000014
【０１００】
であり、ここで
ｋＥは、０、１または２であり、
ｌＥは、０、１または２であり、
ｍＥは、０、１、２または３であり、
ｎＥは、０、１または２であり、
ｐＥは、０、１または２であり、
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはインドリル）、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよい、フェニル環が縮合しているＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ１は、ＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２−（ＲＥ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリルまたはインドリル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される３つまでの置換基を有していてよい、フェニル環の縮合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、およびＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり、ＲＥ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはインドリル）、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよい、フェニル環の縮合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ１およびＲＥ２の基は、結合により内部結合していてよく、ＲＥ２およびＲＥ３も結合により内部結合していてよく、
ＲＥ２はまた、ＣＯＲＥ５（ＲＥ５は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール）であり）、ＣＯＮＲＥ６ＲＥ７（ＲＥ６およびＲＥ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）またはＮＲＥ６ＲＥ７であってよく、
Ｅはまた、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってよく、
Ｇは、
【０１０１】
【化７０】
2004511489.tif 000015
【０１０２】
であり、ここで
ｌＧは、２、３、４または５であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＦ、ＣＨＣｌまたはＣＦ２で置換されていてよく、
ｍＧは、０、１または２であり、
ｎＧは、０、１または２であり、
ｐＧは、０、１、２、３または４であり、
ＲＧ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリールであり、
ＲＧ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリールであり、
ＲＧ１およびＲＧ２は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−鎖を形成してよく、
Ｇはまた、
【０１０３】
【化７１】
2004511489.tif 000016
【０１０４】
であってよく、
ｑＧは、０、１または２であり、
ｒＧは、０、１または２であり、
ＲＧ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはアリールであり、
ＲＧ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはアリール（特にフェニルまたはナフチル）であり、
Ｋは、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫであり、
ここで
ｎＫは、０、１、２または３であり、
Ｑｋは、２つまでのＣＨ２基がＯまたはＳで置換されていてよい、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルであり、
ＱＫはまた、
【０１０５】
【化７２】
2004511489.tif 000017
【０１０６】
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＲＫ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＸＫは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、
ＹＫは、
【０１０７】
【化７３】
2004511489.tif 000018
【０１０８】
であり、
ＺＫは、
【０１０９】
【化７４】
2004511489.tif 000019
【０１１０】
であり、
Ｕｋは、
【０１１１】
【化７５】
2004511489.tif 000020
【０１１２】
であり、
Ｖｋは、
【０１１３】
【化７６】
2004511489.tif 000021
【０１１４】
であり、
ＷＫは、
【０１１５】
【化７７】
2004511489.tif 000022
【０１１６】
であり、
しかし後者ではＬはグアニジン基であってはならず、
ｎＫは、０、１または２であり、
ｐＫは、０、１または２であり、
ｑＫは、１または２であり、
Ｌは、
【０１１７】
【化７８】
2004511489.tif 000023
【０１１８】
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｏ−（ＣＨ２）０−３−フェニル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリール）である。
【０１１９】
以下の一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで
ＲＡ１は、
【０１２０】
【化７９】
2004511489.tif 000024
【０１２１】
であり、
ＲＡ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０、１または２であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｍＡは、０、１または２であり、
ｎＡは、０、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１より大きい場合に同一または異なっており；
Ｂは、
【０１２２】
【化８０】
2004511489.tif 000025
【０１２３】
であり、
Ａ−Ｂは、
【０１２４】
【化８１】
2004511489.tif 000026
【０１２５】
であり、ここで
ＲＢ１は、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＲＢ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＣＨ３またはＦであり、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に内部アセタールが形成されていてよく、。
【０１２６】
ＲＢ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＣＯＯＨであり、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、０、１、２または３であり（Ａ＝ＲＢ１＝ＲＢ３＝Ｈ、ｍＢ＝ｋＢ＝０およびＤが結合である時にｌＢ≠０である）、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、０、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｄは、結合または
【０１２７】
【化８２】
2004511489.tif 000027
【０１２８】
であり、
ＲＤ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【０１２９】
【化８３】
2004511489.tif 000028
【０１３０】
であり、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
Ｅは、
【０１３１】
【化８４】
2004511489.tif 000029
【０１３２】
であり、
ｋＥは、０、１または２であり、
ｍＫは、０、１、２または３であり、
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく、ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニルまたはナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、フリルまたはチエニル）、テトラヒドロピラニル、ジフェニルメチル、またはジシクロヘキシルメチルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく、およびＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ２は、ＣＯＲＥ５（ＲＥ５は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリール）である）、ＣＯＮＲＥ６ＲＥ７（ＲＥ６およびＲＥ７は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）またはＮＲＥ６ＲＥ７であり；
Ｅは、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、またはＤ−Ａｒｇであり；
Ｇは、
【０１３３】
【化８５】
2004511489.tif 000030
【０１３４】
であり、ここで
ｌＧは、２、３または４であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＯＨまたはＣＨＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）で置換されていてよく、
ｍＧは、０、１または２であり；
ｎＧは、０または１であり；
Ｋは、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−Ｑｋであり、ここで、
ｎＫは、１または２であり、
ＱＫは、
【０１３５】
【化８６】
2004511489.tif 000031
【０１３６】
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＲＫ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＸＫは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、
ＹＫは、
【０１３７】
【化８７】
2004511489.tif 000032
【０１３８】
であり、
ＺＫは、
【０１３９】
【化８８】
2004511489.tif 000033
【０１４０】
ＵＫは、
【０１４１】
【化８９】
2004511489.tif 000034
【０１４２】
であり、
Ｌは、
【０１４３】
【化９０】
2004511489.tif 000035
【０１４４】
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物が有利である。
【０１４５】
有利なトロンビンインヒビターは、一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで
ＲＡ１は、
【０１４６】
【化９１】
2004511489.tif 000036
【０１４７】
ＲＡ４は、ＨまたはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０または１であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっており；
Ｂは、
【０１４８】
【化９２】
2004511489.tif 000037
【０１４９】
であり、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、１、２または３であり、
Ｄは、結合であり、
Ｅは、
【０１５０】
【化９３】
2004511489.tif 000038
【０１５１】
であり、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ジフェニルメチル、またはジシクロヘキシルメチルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦおよびＣｌから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく；
Ｇは、
【０１５２】
【化９４】
2004511489.tif 000039
【０１５３】
であり、ここで
ｌＧは、２、３または４であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）で置換されていてよく、
ｎＧは、０または１であり；
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、ここで
ＱＫは、
【０１５４】
【化９５】
2004511489.tif 000040
【０１５５】
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり、
ＸＫは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３であり、
ＹＫは、
【０１５６】
【化９６】
2004511489.tif 000041
【０１５７】
であり、
ＺＫは、
【０１５８】
【化９７】
2004511489.tif 000042
【０１５９】
であり、
Ｌは、
【０１６０】
【化９８】
2004511489.tif 000043
【０１６１】
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨまたはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物である。
【０１６２】
有利な補体インヒビターは、一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで
ＲＡ１は、
【０１６３】
【化９９】
2004511489.tif 000044
【０１６４】
であり、
ＲＡ４は、ＨまたはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０または１であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっていてよく、
Ｂは、
【０１６５】
【化１００】
2004511489.tif 000045
【０１６６】
であり、
Ａ−Ｂは、
【０１６７】
【化１０１】
2004511489.tif 000046
【０１６８】
であり、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合には分子内アセタールが形成されていてよく、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｄは、
【０１６９】
【化１０２】
2004511489.tif 000047
【０１７０】
であり、
ＲＤ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【０１７１】
【化１０３】
2004511489.tif 000048
【０１７２】
であり、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｅは、
【０１７３】
【化１０４】
2004511489.tif 000049
【０１７４】
であり、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、この際、基がＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦおよびＣｌから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく；
Ｇは、
【０１７５】
【化１０５】
2004511489.tif 000050
【０１７６】
であり、
ｌＧは、２、３または４であり、環中のＣＨ２基の１つがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）で置換されていてよく、
ｎＧは、０または１であり；
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、
ここで、
ＱＫは、
【０１７７】
【化１０６】
2004511489.tif 000051
【０１７８】
であり、
ＲＫ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり、
ＸＫは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３であり、
ＹＫは、
【０１７９】
【化１０７】
2004511489.tif 000052
【０１８０】
であり、
ＺＫは、
【０１８１】
【化１０８】
2004511489.tif 000053
【０１８２】
であり、
Ｌは、
【０１８３】
【化１０９】
2004511489.tif 000054
【０１８４】
であり、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物である。
【０１８５】
特に有利なトロンビンインヒビターは、一般式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで、
ＲＡ１は、
【０１８６】
【化１１０】
2004511489.tif 000055
【０１８７】
であり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｊＡは、０または１であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１より大きい場合に同一または異なっており；
Ｂは、
【０１８８】
【化１１１】
2004511489.tif 000056
【０１８９】
であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、１または２であり、
Ｄは、結合であり、
Ｅは、
【０１９０】
【化１１２】
2004511489.tif 000057
【０１９１】
であり、ここで、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ジフェニルメチル、またはジシクロヘキシルメチルであり、
構成単位Ｅは有利にＤ立体配置を示し、
Ｇは、
【０１９２】
【化１１３】
2004511489.tif 000058
【０１９３】
であり、構成単位Ｇは有利にＬ立体配置を示し、
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、ここで、
ＱＫは、
【０１９４】
【化１１４】
2004511489.tif 000059
【０１９５】
であり、
Ｌは、
【０１９６】
【化１１５】
2004511489.tif 000060
【０１９７】
であり、ここで、
ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨまたはＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である］の化合物である。
【０１９８】
特に有利な補体インヒビターは、一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ　　　　　　　（Ｉ）
［式中、
Ａは、ＨまたはＨ−（ＲＡ１）ｉＡであり、ここで、
ＲＡ１は、
【０１９９】
【化１１６】
2004511489.tif 000061
【０２００】
であり、ここで、
ＲＡ４は、ＨまたはＣＯＯＨであり、
ｉＡは、１〜６であり、
ｋＡは、０または１であり、
ｋＡは、２または３であり、
ｎＡは、１または２であり、
基ＲＡ１は、ｉＡが１よりも大きい場合に同一または異なっており、
Ｂは、
【０２０１】
【化１１７】
2004511489.tif 000062
【０２０２】
であり、
Ａ−Ｂは、
【０２０３】
【化１１８】
2004511489.tif 000063
【０２０４】
であり、ここで、
ＲＢ３は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＯＯＨであり、
ＲＢ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨまたはＣＨＯであり、後者の場合に分子内アセタールが形成されていてよく、
ｋＢは、０または１であり、
ｌＢは、１、２または３であり、
ｍＢは、０、１、２または３であり、
ｎＢは、１、２または３であり、
ＲＢ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ＲＢ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｄは、
【０２０５】
【化１１９】
2004511489.tif 000064
【０２０６】
であり、ここで、
ＲＤ１は、Ｈであり、
ＲＤ２は、結合またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ＲＤ３は、
【０２０７】
【化１２０】
2004511489.tif 000065
【０２０８】
であり、
ＲＤ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＨ２−ＣＯであり、
Ｅは、
【０２０９】
【化１２１】
2004511489.tif 000066
【０２１０】
であり、
ｍＥは、０または１であり、
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、この際、基がＦおよびＣｌから成る群より選択される３つまでの同一または異なる置換基を有していてよく、
Ｇは、
【０２１１】
【化１２２】
2004511489.tif 000067
【０２１２】
であり、ここで、
ｌＧは、２であり、
ｎＧは、０であり、
Ｋは、ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫであり、
ＱＫは、
【０２１３】
【化１２３】
2004511489.tif 000068
【０２１４】
であり、ここで、
ＸＫは、Ｓであり、
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｌは、
【０２１５】
【化１２４】
2004511489.tif 000069
【０２１６】
であり、ここで、
ＲＬ１は、ＨまたはＯＨである］の化合物である。
【０２１７】
有利な構成単位Ａ−Ｂは以下のものである：
【０２１８】
【表６】
2004511489.tif 000070
【０２１９】
【表７】
2004511489.tif 000071
【０２２０】
【表８】
2004511489.tif 000072
【０２２１】
【表９】
2004511489.tif 000073
【０２２２】
【表１０】
2004511489.tif 000074
【０２２３】
【表１１】
2004511489.tif 000075
【０２２４】
【表１２】
2004511489.tif 000076
【０２２５】
【表１３】
2004511489.tif 000077
【０２２６】
【表１４】
2004511489.tif 000078
【０２２７】
【表１５】
2004511489.tif 000079
【０２２８】
【表１６】
2004511489.tif 000080
【０２２９】
【表１７】
2004511489.tif 000081
【０２３０】
【表１８】
2004511489.tif 000082
【０２３１】
【表１９】
2004511489.tif 000083
【０２３２】
【表２０】
2004511489.tif 000084
【０２３３】
【表２１】
2004511489.tif 000085
【０２３４】
【表２２】
2004511489.tif 000086
【０２３５】
【表２３】
2004511489.tif 000087
【０２３６】
【表２４】
2004511489.tif 000088
【０２３７】
【表２５】
2004511489.tif 000089
【０２３８】
【表２６】
2004511489.tif 000090
【０２３９】
【表２７】
2004511489.tif 000091
【０２４０】
【表２８】
2004511489.tif 000092
【０２４１】
【表２９】
2004511489.tif 000093
【０２４２】
【表３０】
2004511489.tif 000094
【０２４３】
【表３１】
2004511489.tif 000095
【０２４４】
【表３２】
2004511489.tif 000096
【０２４５】
【表３３】
2004511489.tif 000097
【０２４６】
【表３４】
2004511489.tif 000098
【０２４７】
【表３５】
2004511489.tif 000099
【０２４８】
用語“Ｃ１〜Ｃｘアルキル”は、１〜ｘ個の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。
【０２４９】
用語“Ｃ３〜Ｃ８アルキル”は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式基である。
【０２５０】
用語“アリール”は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基、特にフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである。
【０２５１】
用語“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有する５員環および６員環であり、特にピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルおよびイミダゾリルを表し；芳香環の２つは、インドール、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリンおよびイソキノリンとして縮合していてよい。
【０２５２】
用語“Ｃｘ〜Ｃｙアルキルアリール”は、ｘ、ｘ＋１…ｙ−１、またはｙ個の炭素原子を有するアルキル基を介して骨格へ結合した芳香族炭素環を意味する。
【０２５３】
式Ｉの化合物は、それ自体で、または生理学的に使用可能な酸との塩として存在してよい。このような酸の例は：塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリシンである。
【０２５４】
式Ｉの新規化合物は、トロンビンまたは補体系、特にＣ１ｓおよびＣ１ｒの競合的インヒビターである。
【０２５５】
本発明の化合物は慣用の方法で、経口または非経口的に（皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または直腸投与）投与できる。投与は鼻後方空間に吸入または噴霧適用により実施してもよい。
【０２５６】
投与量は、患者の年齢、病態および体重、さらに投与形態によって変化する。患者に対する活性成分の一般的な日用量は、経口投与の場合に約１０〜２０００ｍｇ、非経口投与の場合に約１〜２００ｍｇである。投与は、１回量を１日に２〜４回投与しても、またはデポー剤として一度に投与してもよい。
【０２５７】
化合物を常用のガレヌス固形剤または液体剤形で使用でき、例えばタブレット、フィルムタブレット、カプセル、粉末、顆粒、糖衣、座薬、溶液、軟膏、クリームまたはスプレーであってよい。これらは慣用の方法で製造される。活性物質を慣用のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤および／または燃料ガスと配合してもよい（Ｈ． Ｓｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ： Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｄｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９７８）。得られた投与形は一般的に０．１〜９９質量％の濃度で活性物質を含有する。
【０２５８】
用語“プロドラッグ”は、一般式Ｉの薬理学的に活性な化合物へｉｎ　ｖｉｖｏで変換される化合物を意味する（例えば初回通過作用）。
【０２５９】
式Ｉの化合物の中でＲＬ１が水素でない各物質はプロドラッグであり、ｉｎ　ｖｉｖｏ条件下にこの化合物から遊離アミジンまたはグアニジン化合物が形成される。エステル官能基が式Ｉに存在するのであれば、化合物はｉｎ　ｖｉｖｏでプロドラッグとして働き、それから相当のカルボン酸が形成される。
【０２６０】
実施例の物質以外に、以下の化合物も特に非常に有利であり、前記製法に従って製造できる：
【０２６１】
【表３６】
2004511489.tif 000100
【０２６２】
【表３７】
2004511489.tif 000101
【０２６３】
【表３８】
2004511489.tif 000102
【０２６４】
【表３９】
2004511489.tif 000103
【０２６５】
【表４０】
2004511489.tif 000104
【０２６６】
【表４１】
2004511489.tif 000105
【０２６７】
【表４２】
2004511489.tif 000106
【０２６８】
【表４３】
2004511489.tif 000107
【０２６９】
【表４４】
2004511489.tif 000108
【０２７０】
【表４５】
2004511489.tif 000109
【０２７１】
【表４６】
2004511489.tif 000110
【０２７２】
【表４７】
2004511489.tif 000111
【０２７３】
【表４８】
2004511489.tif 000112
【０２７４】
【表４９】
2004511489.tif 000113
【０２７５】
実験セクション
式Ｉの化合物はスキームＩおよびＩＩで表すことができる。
【０２７６】
構成単位Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫは有利に別々に製造され、好適な保護形で使用される（スキームＩ参照、これは、使用する合成法に適合した直交保護基（ＰまたはＰ＊）の使用について詳細している）。
【０２７７】
【化１２５】
2004511489.tif 000114
【０２７８】
Ｐ＝保護基、（Ｐ）＝保護基または水素
スキームＩは、Ｐ−Ｋ−Ｌ＊（Ｌ＊は、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＲ＊であり；Ｒ＊は保護基またはスペーサーを有するポリマー担体（固相合成））から保護基を除き、アミンＨ−Ｋ−Ｌ＊をＮ−保護アミノ酸Ｐ−Ｇ−ＯＨへ結合させ、Ｐ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊を形成し、Ｈ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊からＮ−末端保護基を切断し、Ｎ−保護アミノ酸Ｐ−Ｅ−ＯＨと結合させてＰ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊を製造し、Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊からＮ−末端保護基を再度切断し、最終生成物が構成単位Ｄを有するのであれば場合によりＮ−保護構成単位Ｐ−Ｄ−Ｕ（Ｕ＝脱離基）へ再度結合させてＰ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊を形成することにより得られる分子Ｉの線状の構造を示すものである。
【０２７９】
合成工程でＬ＊がアミド、チアミドまたはニトリル基である場合、所望の最終生成物に応じて相当のアミジンまたはヒドロキシアミジン基に変換される。相当のカルボン酸アミド、ニトリル、カルボキシチオアミド、およびヒドロキシアミジンを出発物質とする、構造タイプＩのベンズアミジン、ピコリルアミジン、チエニルアミジン、フリルアミジン、およびチアゾリルアミジン化合物のためのアミジン合成は、多くの特許明細書に記載されている（例えばＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９６／１７８８６０、ＷＯ９６／２４６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９８／０６７４１およびＷＯ９８／０９９５０）。
【０２８０】
保護基Ｐを分離して、Ｈ−（Ｄ）−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊（Ｌ＊は、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ、または（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＲ＊であり；Ｒ＊は、保護基またはスペーサーを有する担体であり（固相合成））を形成した後に、任意に保護された（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｕ構成単位（Ｕ＝脱離基）へ結合させるか、または（Ｐ）−Ａ−Ｂ’−Ｕ（Ｕ＝アルデヒド、ケトン）でヒドロアルキル化することにより、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−（Ｄ）−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊を製造する。
【０２８１】
残留した保護基を除く。Ｌ＊がＣ（＝ＮＨ）ＮＨスペーサーポリマーサポートを意味する場合、これらの化合物を最終工程でポリマーサポートから除き、活性物質を遊離させる。
【０２８２】
【化１２６】
2004511489.tif 000115
【０２８３】
スキームＩＩは、集中合成による化合物Ｉの製造のための別の経路を記載するものである。場合により保護された構成単位Ｐ−Ｄ−Ｅ−ＯＨおよびＨ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊は相互に結合し、得られる中間生成物Ｐ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊はＰ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊へと変換され（Ｌ＊は、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨまたは（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＲ＊であり；Ｒ＊は、保護基でありスペーサーを有するポリマーサポートである（固相合成））、Ｎ末端保護基を除き、得られた生成物Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊をスキームＩに従って最終生成物へ変換する。
【０２８４】
使用するＮ−末端保護基はＢｏｃ、Ｃｂｚ、またはＦｍｏｃであり、Ｃ−末端保護基は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエステルである。固相合成のためのアミジン保護基は、有利にＢｏｃ、Ｃｂｚおよび誘導基である。中間生成物がオレフィン性二重結合を有するのであれば、水素化分解で除去される保護基は好適でない。
【０２８５】
保護基の付与および除去に必要な結合反応および慣用の反応は、ペプチド化学の分野で標準的な条件下に実施される（Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， Ａ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， ”Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， １９９４参照）。
【０２８６】
Ｂｏｃ保護基はジオキサン／ＨＣｌまたはＴＦＡ／ＤＣＭにより除去され、Ｃｂｚ保護基は水素化分解またはＨＦで除去され、Ｆｍｏｃ保護基はピペリジンで除去される。エステル基のけん化はアルコール溶剤中またはジオキサン／水中のＬｉＯＨで実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＴＦＡまたはジオキサン／ＨＣｌで分解される。
【０２８７】
反応はＤＣでモニターされ、その際、以下の移動溶剤を一般的に使用する：
Ａ．　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ　　　　　９５：５
Ｂ．　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ　　　　　　９：１
Ｃ．　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ　　　　　　８：２
Ｄ．　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　　５０％　　４０：１０：５
Ｅ．　ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　　５０％　　３５：１５：５。
【０２８８】
カラムでの分離の場合、これらの分離はシリカゲル上で実施され、その際前記移動溶剤を使用した。
【０２８９】
逆相ＨＰＬＣ分離をアセトニトリル／水およびＨＯＡｃバッファーで実施した。
【０２９０】
出発物質は以下の方法で製造できる。
【０２９１】
構成単位Ａ−Ｂ：
構成単位Ａ−Ｂとして使用される化合物は、多くの場合市販される糖誘導体である。これらの化合物が数種の官能基を有する場合、保護基を所望の部位に導入する。所望であれば、官能基を反応基または脱離基へ変換し（例えばカルボン酸を活性エステル、混合無水物等へ）、他の構成単位に適当な化学結合が起こるようにする。糖誘導体のアルデヒドまたはケト基を構成単位ＤまたはＥの末端窒素のヒドロアルキル化に直接使用してよい。
【０２９２】
構成単位Ｄの合成を以下のように実施する：
構成単位Ｄである４−アミノシクロヘキサン酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、４−アミノメチルフェニル酢酸および４−アミノフェニル酢酸は、市販されている。
【０２９３】
構成単位Ｅの合成を以下のように実施した：
構成単位Ｅである化合物、グリシン、（Ｄ）−または（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−または（Ｌ）−バリン、（Ｄ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン、（Ｄ）−シクロヘプチルグリシン、Ｄ−ジフェニルアラニン等は、遊離アミノ酸またはＢｏｃ保護化合物または相当のメチルエステルとして市販されている。
【０２９４】
シクロヘプチルグリシンおよびシクロペンチルグリシンの製造は、公知の文献に従い、それぞれシクロヘプタノンまたはシクロペンタノンとエチルイソシアニドアセテートとの反応により実施された（Ｈ． −Ｊ． Ｐｒａｅｔｏｒｉｕｓ， Ｊ． Ｆｌｏｓｓｄｏｒｆ， Ｍ． Ｋｕｌａ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９８５， １０８， ３０７９またはＵ． Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆ ａｎｄ Ｒ． Ｍｅｙｅｒ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ， １９７７， １１７４）。（Ｄ）−ジシクロヘキシルアラニンの製造は、水素化により実施された（Ｔ． Ｊ． Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０．， ３６８７〜３６９３）。
【０２９５】
前記アミノ酸は、要求に応じて、公知の方法により、Ｎ−末端またはＣ−末端保護基が付与された。
【０２９６】
構成単位Ｇの合成は以下のようにして実施された：
構成単位Ｇである化合物、（Ｌ）−プロリン、（Ｌ）−ピペコリン酸、（Ｌ）−４，４−ジフルオロプロリン、（Ｌ）−３−メチルプロリン、（Ｌ）−５−メチルプロリン、（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン、（Ｌ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、（Ｌ）−チアゾリジン−４−カルボン酸および（Ｌ）−アゼチジンカルボン酸は、遊離酸としてまたはＢｏｃ保護化合物としてあるいは相当のメチルエステルとして市販されている。
【０２９７】
（Ｌ）−メチルチアゾリジン−２−カルボキシレートは、Ｒ． Ｌ． Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｅ． Ｅ． Ｓｍｉｓｓｍａｎ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２１， １６５（１９７８）に従って製造された。
【０２９８】
構成単位Ｋの合成は以下のようにして実施された：
ｐ−シアノベンジルアミン
この構成単位の製造は、ＷＯ９５／３５３０９のようにして実施された。
【０２９９】
３−（６−シアノ）ピコリルアミン
この構成単位の製造は、ＷＯ９６／２５４２６またはＷＯ９６／２４６０９のようにして実施された。
【０３００】
５−アミノメチル−２−シアノチオフェン
この構成単位の製造は、ＷＯ９５／２３６０９のようにして実施された。
【０３０１】
５−アミノメチル−３−シアノチオフェン
この構成単位の製造は、２−ホルミル−４−シアノチオフェンを出発物質として、２−ホルミル−５−シアノチオフェン（ＷＯ９５／２３６０９）に記載したのと同様の方法で実施した。
【０３０２】
２−アミノメチルチアゾール−４−チオカルボキサミド
製造は、Ｇ． Ｖｉｄｅｎｏｖ， Ｄ． Ｋａｉｅｒ， Ｃ． Ｋｅｍｐｔｅｒ ａｎｄ Ｇ． Ｊｕｎｇ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍｉｅ （１９９６） １０８， １６０４のようにして実施され、この際、前記文献に記載されたＮ−Ｂｏｃ−保護化合物は、ジクロロメタン中のエーテル性塩酸で脱保護された。
【０３０３】
５−アミノメチル−２−シアノフラン
この構成単位の製造は、ＷＯ９６／１７８６０のようにして実施された。
【０３０４】
５−アミノメチル−３−シアノフラン
この構成単位の製造は、ＷＯ９６／１７８６０のようにして実施された。
【０３０５】
５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
この構成単位の製造は、ＷＯ９９／３７６６８のようにして実施された。
【０３０６】
５−アミノメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボニトリル
この構成単位の製造はＷＯ９９／３７６６８のようにして実施された。
【０３０７】
５−アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミド
この構成単位の製造はＷＯ９９／３７６６８のようにして実施された。
【０３０８】
５−アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−チオカルボキサミド
この構成単位の製造はＷＯ９９／３７６６８のようにして実施された。
【０３０９】
２−アミノメチル−４−シアノチアゾール：
ａ）Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボキサミド
エタノール３．９リットル中のＢｏｃ−グリシンチオアミド（３７０ｇ、１．９４ｍｏｌ）溶液へ、エチルブロモピルベート（３８６ｇ、１．９８ｍｏｌ）を１０℃で滴加し、混合物を２０〜２５℃で５時間攪拌した。次に２５％濃度の水性アンモニア２９９ｍｌを添加した。
【０３１０】
この混合物９４０ｍｌ（総体積１９．９％に等しい）を集め、エタノール３８０ｍｌを蒸留により除去し、その後、２５％濃度の水性アンモニア９０８ｍｌを添加し、混合物を２０〜２５℃で１１０時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、固体を濾別し、水で２回洗浄し、乾燥させた。ＨＰＬＣで測定して純度９７．９面積％のＢｏｃ−保護チアゾールカルボキサミド６０．１ｇが得られ、これは二段階での収率として６０．５％に相当した。
【０３１１】
【外１】
2004511489.tif 000116
【０３１２】
ｂ）２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリド
Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール４−カルボキサミド（７５．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）をジクロロメタン５２４ｍｌへ懸濁し、トリエチルアミン（７８．９ｇ、０．７８ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物７９．５ｇ（０．３８ｍｏｌ）をここへ−５℃〜０℃で添加した。攪拌を１時間継続し、混合物を２０〜２５℃へ加熱し、水１１９０ｍｌを添加し、相を分離させた。有機相へ５〜６Ｎのイソプロパノール性塩酸１６０ｍｌを添加し、混合物を沸点で３時間加熱し、２０〜２５℃で一晩攪拌し、その後、−５〜０℃へ２．５時間冷却し、固体を濾別する。この固体分をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させる。ＨＰＬＣで９９．４面積％の純度を有する２−アミノメチル−４−シアノチアゾール４８．１ｇを取得し、これは二段階の収率として９４．３％に相当した。
【０３１３】
【外２】
2004511489.tif 000117
【０３１４】
５−アミノメチル−３−アミジノチオフェンビスヒドロクロリド
この化合物の合成を、５−アミノメチル−３−シアノチオフェンから出発して、（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより、５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニルアミノメチル−３−シアノチオフェンを形成し、ニトリル基を相当のチアミドへ硫化水素の添加により変換し、チアミド基をヨードメタンでメチル化し、酢酸アンモニウムとの反応により相当のアミジンを製造し、イソプロパノール中の塩酸により保護基を除去して、５−アミノメチル−３−アミジノチアフェンビスヒドロクロリドを製造する。
【０３１５】
固相合成のための構成単位
３−アミジノ−５−［Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル］アミノメチルチオフェンヒドロクロリド
３−アミジノ−５−アミノメチルチオフェンビスヒドロクロリド（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に導入し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分攪拌した後、アセチルジメドン（１．２５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（３．０２ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌を続け、その後、ＤＭＦを高真空で除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）および石油エーテル（２０ｍｌ）と攪拌した。淡黄色の生成物から溶剤をデカントし、固体分を真空中で４０℃で乾燥させた。収量：１．８４ｇ（５．２ｍｍｏｌ、９１％）。
【０３１６】
【外３】
2004511489.tif 000118
【０３１７】
構成単位Ｈ−Ｇ−Ｋ−ＣＮの合成
Ｈ−Ｇ−Ｋ−ＣＮ構成単位の合成は、ＷＯ９５／３５３０９に記載されるプロリル−４−シアノベンジルアミド、ＷＯ９８／０６７４０に記載される３，４−デヒドロプロピル−４−シアノベンジルアミドおよびＷＯ９８／０６７４１に記載される３，４−デヒドロプロリル−５−（２−シアノ）チエニルメチルアミドを手本にした。３，４−デヒドロプロリル−５−（３−シアノ）チエニルメチルアミドの合成は、Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンを５−アミノメチル−３−シアノチオフェンヒドロクロリドへ結合させ、保護基を除去することにより、同様に実施される。
【０３１８】
３，４−デヒドロプロリル−［２（４−シアノ）チアゾールメチル］アミドヒドロクロリドの合成を、Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンと２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリドと結合させ、保護基を除去することにより実施した。
【０３１９】
Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２：
構成単位Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２の合成は、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）ｔｈｉａｚを手本とした。
【０３２０】
ａ）（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）チアゾリル］メチルアミド
（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（２１．３ｇ、２７１．４ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ＣＮ）−ｔｈｉａｚヒドロクロリド（２１．３ｇ、２７０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５０ｍｌ）へ懸濁し、懸濁液へエチルジイソプロピルアミン（５０．８４ｇ、６７．３ｍｌ、３９３．４ｍｍｏｌ）を添加し、透明で僅かに赤い溶液を得た。反応混合物を約１０℃に冷却し、酢酸エチル中の５０％濃度のプロピルホスホン酸無水物溶液（７８．６ｍｌ、１０２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を真空濃縮し、残留物を水へ回収し、混合物を３０分攪拌して、過剰なプロ−イルホスホン酸無水物を加水分解させた。酸溶液を酢酸エチルで３回およびジクロロメタンで１回抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、回転エバポレーター中で真空で蒸発させた。２種類の残留物を合し、ジクロロメタン中に溶解し、ｎ−ペンタンで沈澱させた。この方法を繰り返し、（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ＣＮ）ｔｈｉａｚ３３．４ｇ（収率８７％）を白色固体として得た。
【０３２１】
ｂ）（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキサジミノ）チアゾリル］メチルアミド
（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ＣＮ）−ｔｈｉａｚ（２６．３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３９０ｍｌ）に溶解し、溶液へ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．３７ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（６９，７ｇ、９１．７ｍｌ、５３９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、（水浴で）冷却した。室温で３時間攪拌した後、反応溶液を回転エバポレーターで真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水へ回収し、水相を２Ｎの塩酸でｐＨ３に調節し、酢酸エチルで３回ジクロロメタンで１回抽出した。有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーター中で真空中で蒸発させた。２種の残留物を合し、ｎ−ペンタンと攪拌して、（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ｈａｍ）ｔｈｉａｚ２６．８ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
【０３２２】
ｃ）（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（−４−ヒドロキサミジノ）チアゾリル］メチルアミド
（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ｈａｍ）ｔｉａｚ（５．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）から成る混合物中に溶解し、溶液へジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ溶液、２４ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。出発物質が残存するので、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ溶液、１２ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を回転エバポレーター中で真空で蒸発させ、エーテルおよびジクロロメタンで数回共留することにより付着塩酸を除去した。残留物を少量のメタノールに溶解し、大量のエーテルで沈澱させた。Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ｈａｍ）ｔｈｉａｚヒドロクロリド４．３ｇ（収率９８％）を得た。
【０３２３】
Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２：
Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２構成単位の合成を、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ａｍ）ｔｈｉａｚの合成
ａ）（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チアゾリル］メチルアミド
（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ＣＮ）ｔｈｉａｚ（２７．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチル−Ｌ−システイン（９．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２７０ｍｌ）へ溶解し、還流下に加熱し、同時にアンモニアを８時間導入した。ＤＣで確認した後に反応が非−定量的であったので、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を再添加し、混合物を還流下にアンモニアを導入しながら８時間加熱した。反応混合物を次に真空濃縮し、残留物をエーテルおよびジクロロメタン／エーテル（９：１）中で連続して攪拌した。得られた粗生成物（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ａｍ）ｔｈｉａｚはまだＮ−アセチル−Ｌ−システインを含んでおり、これを精製せずに次工程で使用する。
【０３２４】
ｂ）（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チアゾリル］メチルアミド
（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ａｍ）ｔｈｉａｚ（粗生成物、前記参照）をメタノール（２０ｍｌ）とジクロロメタン（４００ｍｌ）とから成る混合物へ溶解し、この溶液へジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍの溶液、２０５ｍｌ、８２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を継続する。
【０３２５】
出発材料が残存するので、ジオキサン中のＨＣｌを再添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を回転エバポレーター中で真空で蒸発させ、エーテルおよびジクロロメタンで数回共留して、付着塩酸を除く。残留物を水へ回収し、ジクロロメタンで２０回抽出して、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインを除き、水相を凍結乾燥した。凍結乾燥したものをエーテル中で攪拌し、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２（４−ａｍ）ｔｈｉａｚジヒドロクロリド３１．８ｇ（２工程での収率：８１％）を得た。
【０３２６】
構成単位Ｈ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ４ａｍｂの製造を、ＷＯ９４／２９３３６の例５５に記載されるように実施した。Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２５−（３−ａｍ）ｔｈｉｏｐｈをＨ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）ｔｈｉａｚで利用する方法と同様にして合成し、ＷＯ９８０６７４１の例１に記載される相当のニトリル前駆体Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）ｔｈｉｏｐｈを使用し、中間工程Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３ＣＳＮＨ２）ｔｈｉｏｐｈおよびＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−Ｃ（＝ＮＨ）Ｓ−ＣＨ３）−ｔｈｉｏｐｈを介してアミジンの形成を行う。
【０３２７】
例１：
（Ｄ）−Ａｒａｂｉｎｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ジヒドロクロリド（２．０ｇ、４．１９ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解させ、Ｄ（−）−アラビノース（０．６３ｇ、４．１９ミリモル）およびモレキュラシーブ（４Å）と混合して１時間室温で攪拌し、引き続き少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加したところ、わずかに気体が発生した。一晩室温で攪拌した後モレキュラシーブを吸引濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をアセトン中で攪拌した。吸引濾過した粗生成物をＭＰＬＣ（ＲＰ　１８−カラム、アセトニトリル／水／酢酸）を用いて精製し、引き続き凍結乾燥し、（Ｄ）−Ａｒａｂｉｎｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ　８４０ｍｇを白色固体として（収率３４％）得た。
【０３２８】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５３９
例２：
（Ｌ）−Ａｒａｂｉｎｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＬ−（＋）−アラビノースを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５３９
例３：
（Ｄ）−Ｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＤ−（＋）−エリトロースを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３３０】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５０９
例４：
（Ｌ）−Ｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＬ−（＋）−エリトロースを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５０９
例５：
（Ｄ）−Ｇｌｙｃｅｒ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＤ−（＋）−グリセリンアルデヒドを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３３２】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：４７９
例６：
（Ｌ）−Ｇｌｙｃｅｒ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＬ−（＋）−グリセリンアルデヒドを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３３３】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：４７９
例７：
（Ｌ）−Ｒｈａｍｎｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をＬ　ラムノースを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３３４】
Ｌ−ラムノース（０．８２ｇ、５ミルモル）を室温で水（２０ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ジヒドロクロリド（２．４ｇ、５ミリモル）を攪拌しながら添加した。澄明な溶液は２０分後に粘稠となった。少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加し、その際白色の沈殿物が生じ、この沈殿物はエタノール（２ｍｌ）を添加することにより溶解した。１Ｍ　ＨＣｌ　５ｍｌでｐＨ３に調節し、アセトン各３００ｍｌで３回沈殿させた。固体を遠心分離し、水（１００ｍｌ）中に溶解させ、凍結乾燥させることにより（Ｌ）−Ｒｈａｍｎｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘ　ＨＣｌ　２．６ｇを白色粉末として得た。
【０３３５】
例８：
（Ｄ）−Ｍｅｌｉｂｉｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をＤ−メリビオースを出発物質として例７と同様に製造した。
【０３３６】
Ｄ−メリビオース（１．８ｇ、５ミルモル）を室温で水（２０ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ジヒドロクロリド（２．４ｇ、５ミルモル）を攪拌しながら添加した。澄明で淡黄色の溶液は２０分後に粘稠となった。少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加した。白色の沈殿物が生じ、エタノール２ｍｌを添加した後澄明な溶液となった。１Ｍ　ＨＣｌ　５ｍｌでｐＨ５に調節し、アセトン各３００ｍｌで３回沈殿させた。遠心分離し、その後沈降物を水１００ｍｌ中に回収し、溶液を凍結乾燥させた。収量：（Ｄ）−Ｍｅｌｉｂｉｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘ　ＨＣｌ　３．２ｇ
例９：
（Ｄ）−Ｇｌｕｃｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をＤ−グルコースを出発物質として例７と同様に製造した。
【０３３７】
Ｄ−グルコース（１．０ｇ、５．６ミリモル）を室温で水２０ｍｌ中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ジヒドロクロリド（３．０ｇ、６．５ミリモル）を攪拌しながら添加した。澄明な溶液は１０分後に粘稠となった。少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加し、白色の沈殿物が生じた。氷浴中で冷却した後、Ｈ２Ｏ　３　ｘ　５ｍｌで振盪して抽出し、沈降物をＨ２Ｏ　２０ｍｌ中に回収し、０．１Ｍ　ＮａＯＨ　約５ｍｌでｐＨ５．０に調節した。１回目はアセトン３００ｍｌで沈殿。２回目の沈殿：沈降物をＨ２Ｏ　３０ｍｌ中に回収し、アセトン３００ｍｌと混合し、沈降物をＨ２Ｏ中に溶解させ、１Ｍ　ＨＣｌ　２ｍｌで中和し；溶液を凍結乾燥させた。収量：白色粉末としての（Ｄ）−Ｇｌｕｃｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ｘ　ＨＣｌ　１．５２ｇ
例１０：
Ｍａｌｔｏｈｅｘａｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をマルトヘキサオースを出発物質として例７と同様に製造した。
【０３３８】
マルトヘキサオース（２ｇ、２ミリモル）を室温で水（２０ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ジヒドロクロリド（０．９２ｇ、２ミリモル）を攪拌しながら添加した。澄明な溶液は１０分後に粘稠となった；少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加し；氷浴中で冷却した後、８倍体積量のエタノールで沈殿させた。沈降物をエタノール３００ｍｌで再度沈殿させ、この沈降物を水中に溶解させ；溶液を凍結乾燥させた。収量：Ｍａｌｔｏｈｅｘａｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ｘ　ＨＣｌ　２．６ｇ
例１１：
（Ｄ）−Ｃｅｌｌｏｂｉｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をセロビオースを出発物質として例７と同様に製造した。
【０３３９】
セロビオース（２ｇ、６ミルモル）を５０℃で水（２０ｍｌ）中に攪拌しながら添加し、これにＨ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ジヒドロクロリド（２．８ｇ、６ミルモル）を添加した。少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加したところ、混濁溶液は粘稠となった。５０℃で約１時間、後攪拌した。１Ｍ　ＨＣｌ　約１０ｍｌをｐＨ３になるまで添加した。その後、アセトン３００ｍｌで２回沈殿させた。氷浴中で冷却した後、沈降物を水６０ｍｌ中に回収し、アセトン６００ｍｌで再度沈殿させ、沈降物を水中に溶解させ；溶液を凍結乾燥した。収量：（Ｄ）−Ｃｅｌｌｏｂｉｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ｘ　ＨＣｌ　４．４ｇ
例１２：
（Ｄ）−Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
上記化合物をＤ−グルクロン酸ナトリウム塩を出発物質として例７と同様に製造した。
【０３４０】
Ｄ−グルクロン酸ナトリウム塩　ｘ　Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、６ミルモル）を室温で水（２０ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　ジヒドロクロリド（２．８ｇ、６ミルモル）を室温で攪拌しながら添加した。澄明な溶液は１０分後には淡黄色となった。少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウム３３０ｍｇの等モル量を４時間に亘って添加し；固形の緊密な沈殿物が生じた。０．１Ｍ　ＮａＯＨ　４ｍｌを添加し、上澄液をデカントし、沈殿物をアセトン中で攪拌した。沈降物をＨ２Ｏ　４０ｍｌ中に回収し、１Ｍ　ＨＣｌ　３ｍｌ　をｐＨ約４になるまで添加した。化合物は溶解した。アセトン４００ｍｌで沈殿させた。その後、沈降物を水中に溶解させ；溶液を凍結乾燥した。収量：（Ｄ）−Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ　３．１ｇ
例１３：
（Ｄ）−Ｇｌｕｃｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−４−ａｍｂ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をＤ−グルコースを出発物質として例７と同様に製造した。
【０３４１】
Ｄ−グルコース（２．５ｇ、１４ミリモル）を室温で水（４０ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−４−ａｍｂ（ＷＯ９４／２９３３６　例５５；６．８ｇ；１５．４ミリモル）を攪拌しながら添加した。その後少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加し、引き続き一晩攪拌した。粘性の粘稠な乳濁液が生じた。水５０ｍｌを添加し、その後エタノールを溶液が澄明になるまで添加した。０．１Ｍ　ＨＣｌ　約１５ｍｌでｐＨ４．０に調節した。１回目はアセトン６００ｍｌで沈殿。２回目の沈殿：沈降物を水５０ｍｌ中に回収し、アセトン６００ｍｌを添加し；沈降物を再度水中に溶解させ；溶液を凍結乾燥させた。収量：（Ｄ）−Ｇｌｕｃｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−４−ａｍｂ　ｘ　ＨＣｌ　７．８ｇ
例１４：
Ｍａｌｔｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−４−ａｍｂ　ｘ　ＨＣｌ
上記化合物をマルトースを出発物質として例７と同様に製造した。
【０３４２】
マルトース　ｘ　Ｈ２Ｏ（５ｇ、１４ミリモル）を室温で水４０ｍｌ中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−４−ａｍｂ（６．８ｇ；１５．４ミリモル）を攪拌しながら添加した。その後少量ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を４時間に亘って添加したところ、初めは澄明で粘稠であった溶液はゆっくりと粘性の粘稠な乳濁液へと移行した。水５０ｍｌを添加し、０．１Ｍ　ＨＣｌ　約１５ｍｌをｐＨ４．０になるまで添加した。１回目はアセトン６００ｍｌで沈殿。２回目の沈殿：沈降物を水５０ｍｌ中に回収し、アセトン６００ｍｌを添加し；沈降物を再度水中に溶解させ、溶液を凍結乾燥させた。収量：Ｍａｌｔｏ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−４−ａｍｂ　ｘ　ＨＣｌ　１０．１ｇ
例１５：
（Ｌ）−Ｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＬ−（＋）−エリトロースおよびＨ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３４３】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５２５
例１６：
（Ｌ）−Ａｒａｂｉｎｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚ　ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
上記化合物をＬ−（＋）−アラビノースおよびＨ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３４４】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：５５５
例１７：
Ｍａｌｔｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚ
上記化合物をマルトースおよびＨ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚを出発物質として例１と同様に製造した。
【０３４５】
マルトース　ｘ　Ｈ２Ｏ（２．２ｇ、６ミルモル）を室温で水４０ｍｌおよびエタノール６０ｍｌ中に溶解させ、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚ（２．８ｇ、６．６ミルモル）を攪拌しながら添加した。その後少量ずつ水素化ホウ素ナトリウムの等モル量を８時間に亘って添加したところ、著しく粘稠で澄明な褐色の溶液となった。１回目はアセトン５００ｍｌで沈殿。沈降物を水５０ｍｌ中に溶解させ、０．１Ｍ　ＨＣｌでｐＨ７．５に調節し、その後アセトン５００ｍｌで沈殿させた。沈降物を水１００ｍｌ中に溶解させ、溶液を凍結乾燥した。収量：Ｍａｌｔｏ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ｈａｍ）−ｔｈｉａｚ　３．６ｇ
以下の化合物について、トロンビン時間を例Ａに従って測定した：
【０３４６】
【表５０】
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【国際公開パンフレット】
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2004511489.tif 000307
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004511489.tif 000309
【国際調査報告】
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