(57)【要約】本発明は、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）および（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン、（−）−シスＦＴＣ、ＥｍｔｒｉｖａＴＭ）ならびにそれらの生理学的に機能的な誘導体の治療用組み合わせに関する。この組み合わせは、ＨＩＶ感染症（ヌクレオシドインヒビターおよび／または非ヌクレオシドインヒビターに対して耐性を有するＨＩＶ変異体による感染症が挙げられる）の処置において有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染した動物におけるＨＩＶ感染症の症状または影響の処置または予防のための方法であって、該方法が、該動物に、治療的に有効な量の組み合わせを投与する工程を包含し、該組み合わせが、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）もしくはその生理学的に機能的な誘導体、および（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン）もしくはその生理学的に機能的な誘導体を含む、方法。
【請求項２】
前記組み合わせが、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組み合わせが、約１５０ｍｇのＧＳ−７３４０および約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、約１：５０〜約５０：１の重量比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、約１：１０〜約１０：１の重量比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、各々、単位投薬形態あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、各々、単位投薬形態あたり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＧＳ−７３４０がフマル酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
感染した動物におけるＨＩＶ感染症の症状または影響の処置または予防のための方法であって、該方法が、該動物に、治療的に有効な量の組み合わせを投与する工程を包含し、該組み合わせが、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）またはその生理学的に機能的な誘導体、および式：
【化１】
2006515624.tif 000022
の化合物を含み、
ここでＢは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、５−フルオロシトシン、５−クロロシトシン、５−ブロモシトシン、５−ヨードシトシン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択され；そして
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１８の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８のアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８の置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０の複素環、Ｃ２〜Ｃ２０の置換複素環、ホスホネート、ホスホホスホネート、ジホスホホスホネート、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ポリエチレンオキシ、およびプロドラッグ部分から選択される、方法。
【請求項１０】
前記組み合わせが、エムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体を含み、該誘導体が（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組み合わせが、エムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体を含み、該誘導体が、鏡像異性体（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンおよび（２Ｓ，５Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンのラセミ混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組み合わせが、ＧＳ−７３４０の生理学的に機能的な誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該誘導体が構造：
【化２】
2006515624.tif 000023
を有し、
ここでＲ５は、ＨもしくはＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールアルキルおよびＣ６〜Ｃ２０の置換アリールアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、任意の天然に存在するアミノ酸もしくは任意の薬学的に受容可能なアミノ酸の側鎖であり、ここで該側鎖がカルボキシルを含む場合には、該カルボキシル基は、必要に応じて、アルキル基もしくはアリール基でエステル化されており；Ｒ１１は、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはジアルキルアミノであり；そしてＲ１２は、アミノまたはＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ６が、フェニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ８が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体、およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、連続して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組み合わせが、単一の組み合わされた処方物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記単一の組み合わされた処方物が、感染したヒトに、１日あたり１回で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記組み合わせが、第３の活性成分をさらに含み、該第３の活性成分が、プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、およびインテグラーゼインヒビターから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記第３の活性成分が、フマル酸テノホビルジソプロキシルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組み合わせが、薬学的に受容可能な流動促進剤をさらに含み、該流動促進剤が二酸化ケイ素、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミニウムケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベスト不含のタルク、ステアロウェトＣ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステアリン酸金属塩が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
薬学的処方物であって、該薬学的処方物が、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）またはその生理学的に機能的な誘導体、および（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン）またはその生理学的に機能的な誘導体を含む、薬学的処方物。
【請求項２５】
一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項２６】
前記薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤が、糊化デンプン、クロスカルメローゼナトリウム、ポビドン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウム；ならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の薬学的処方物。
【請求項２７】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、１：５０〜５０：１の重量比で存在する、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項２８】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、１：１０〜１０：１の重量比で存在する、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項２９】
単位投薬形態である、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項３０】
ＧＳ−７３４０またはその生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンまたはその生理学的に機能的な誘導体が、各々かつ個々に、単位投薬形態１つあたり１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在する、請求項２９に記載の薬学的処方物。
【請求項３１】
ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンを含む、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項３２】
約１５０ｍｇのＧＳ−７３４０および約２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項３１に記載の薬学的処方物。
【請求項３３】
経口投与に適切な、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項３４】
錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項３０に記載の薬学的処方物。
【請求項３５】
感染したヒトへの１日あたり１回の投与に適切な、請求項３０に記載の薬学的処方物。
【請求項３６】
エムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体を含み、該誘導体が（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ）である、請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項３７】
ＧＳ−７３４０の生理学的に機能的な誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該誘導体が構造：
【化３】
2006515624.tif 000024
を有し、
ここでＲ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールアルキルおよびＣ６〜Ｃ２０の置換アリールアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、任意の天然アミノ酸もしくは任意の薬学的に受容可能なアミノ酸の側鎖であり、ここで該側鎖がカルボキシルを含む場合には、該カルボキシル基は、必要に応じて、アルキル基もしくはアリール基でエステル化されており；Ｒ１１は、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはジアルキルアミノであり；そしてＲ１２は、アミノまたはＨである、
請求項２４に記載の薬学的処方物。
【請求項３８】
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項３７に記載の薬学的処方物。
【請求項３９】
Ｒ６が、フェニルである、請求項３７に記載の薬学的処方物。
【請求項４０】
Ｒ８が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項３７に記載の薬学的処方物。
【請求項４１】
患者用パックであって、該患者用パックが、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）および（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン）から選択される少なくとも一つの活性成分、ならびにＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンインの一緒に組み合わされた使用に関する指示を含む情報掲載物、を備える、患者用パック。
【請求項４２】
１００〜１０００ｍｇのＧＳ−７３４０および１００〜１０００ｍｇのエムトリシタビンを共処方した丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤を備える、請求項４１に記載の患者用パック。
【請求項４３】
３００ｍｇのＧＳ−７３４０および２００ｍｇのエムトリシタビンを共処方した丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤を含む、請求項４１に記載の患者用パック。
【請求項４４】
１００〜１０００ｍｇのＧＳ−７３４０および１００〜１０００ｍｇのエムトリシタビンの別々の丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤を含む、請求項４１に記載の患者用パック。
【請求項４５】
１５０ｍｇのＧＳ−７３４０および２００ｍｇのエムトリシタビンの別々の丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤を含む、請求項４４に記載の患者用パック。
【請求項４６】
ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの、化学的に安定な組み合わせ。
【請求項４７】
前記組み合わせが、薬学的投薬形態である、請求項４６に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項４８】
前記投薬形態が、経口用である、請求項４７に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項４９】
第３の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項４６〜４８に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項５０】
前記第３の抗ウイルス剤が、ＮＮＲＴＩまたはＰＩである、請求項４９に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項５１】
前記第３の抗ウイルス剤が、ＰＩである、請求項５０に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項５２】
前記第３の抗ウイルス剤が、ＮＮＲＴＩである、請求項５０に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項５３】
前記第３の抗ウイルス剤が、Ｒｅｙａｔａｚ、ＫａｌｅｔｒａまたはＳｕｓｔｉｖａから選択される、請求項４９に記載の化学的に安定な組み合わせ。
【請求項５４】
ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンを含む、化学的に安定な経口用薬学的投薬形態。
【請求項５５】
ＧＳ−７３４０、エムトリシタビンおよびＲｅｙａｔａｚを含む、化学的に安定な経口用薬学的投薬形態。
【請求項５６】
ＧＳ−７３４０、エムトリシタビンおよびＫａｌｅｔｒａを含む、化学的に安定な経口用薬学的投薬形態。
【請求項５７】
ＧＳ−７３４０、エムトリシタビンおよびＳｕｓｔｉｖａを含む、化学的に安定な経口用薬学的投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この通常出願は、仮出願第６０／４４０，３０８号および同第６０／４４０，２４６号（ともに２００３年１月１４日出願）の利益を主張し、これらの仮出願は本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物の組み合わせ、より具体的には抗ＨＩＶ特性を有する化合物の組み合わせに関する。特に、本発明は、構造的に多様な抗ウイルス剤の化学的に安定な組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症および関連する疾患は、世界中での主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルスの複製に必要とされる、以下の少なくとも三つの酵素をコードする：逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ（Ｐｒｔ）、およびインテグラーゼ（Ｉｎｔ）。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物は、広く使用されており、特に組み合わせて用いられる場合に有効性を示してきたが、毒性および耐性株の発生がそれらの有用性を制限してきた（Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３〜８６０；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５〜１００１）。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）は、ウイルスの複製に必須であり、承認された抗ウイルス剤にとって有効な標的である。このＨＩＶ  Ｐｒｔは、そのウイルスのＧａｇポリタンパク質およびＧａｇ−Ｐｏｌポリタンパク質を切断し、ウイルスの構造タンパク質（ｐ１７、ｐ２４、ｐ７およびｐ６）および上記三つのウイルスの酵素を生産する。ＲＴインヒビターを用いる組み合わせ治療は、持続した期間にわたって定量不可能なレベルまでウイルスの複製を抑制することにおいて高度に効果的であることが証明されている。また、ＲＴインヒビターおよびＰｒｔインヒビター（ＰＩ）を用いる組み合わせ治療は、ＨＩＶの複製を抑制することにおいて相乗的な効果を示した。残念ながら、高い百分率（代表的には、３０〜５０％）の患者は、現在、薬物耐性の発生、複雑な投与レジメンの不遵守、薬物動態学的相互作用、毒性および効力の欠如に起因して、組み合わせ治療に失敗している。それゆえに、変異ＨＩＶ株に対して活性であり、明確な耐性プロフィール、より少ない副作用、それほど複雑でない投薬スケジュールを有し、そして経口的に活性である新しいＨＩＶ−１インヒビターに対する必要が存在する。特に、それほど煩わしくない投薬レジメン（最適にはできるだけ少ない丸剤での、１日あたり１回の経口投与など）に対する必要が存在する。
【０００４】
化合物の組み合わせの使用は、低減された毒性を有しながら等価な抗ウイルス効果、または薬物効力の増加をもたらし得る。より低い全薬物投与量は、ＨＩＶの薬物耐性改変体の出現の頻度を低下させ得る。多くの異なる方法が使用され、一緒に作用する化合物の組み合わせの効果が異なるアッセイ系で調べられてきた（Ｆｕｒｍａｎ  ＷＯ  ０２／０６８０５８）。丸剤の負荷が減少し、投薬スケジュールが単純化される場合には、そして必要に応じて化合物どうしの相乗効果が発生する場合には、より少ない投与量は、より良好な患者のコンプライアンスを予測する（Ｌｏｖｅｄａｙ，Ｃ．「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」（２００１）  ＪＡＩＤＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ２６：Ｓ１０〜Ｓ２４）。ＡＺＴ（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅＴＭ、３’−アジド，３’−デオキシチミジン）は、逆転写以外のＨＩＶ−１複製工程で作用する薬剤（組換型可溶性ＣＤ４カスタノスペルミンおよび組換型インターフェロン−αなどが挙げられる）と組み合わせて、インビトロでの相乗的な抗ウイルス活性を実証する。しかしながら、化合物の組み合わせが、増加した細胞傷害性を生じ得ることに留意しなければならない。例えば、ＡＺＴおよび組換型インターフェロン−αは、正常なヒトの骨髄前駆細胞に、増加した細胞傷害性効果を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗ウイルス剤の組み合わせの化学的安定性は、共処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の成功の重要な局面であり、そして本発明は、そのような組み合わせの例を提供する。
【０００６】
特定のウイルス（例えば、ＨＩＶ）に感染した患者の処置のための経口的に活性な薬物の新しい組み合わせであって、増加した治療安全性および治療効力を提供し、より低い耐性を賦与し、そしてより高い患者のコンプライアンスを予測する新しい組み合わせに対する必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、抗ウイルス性化合物の組み合わせ、特にＨＩＶの阻害のための組成物および方法を提供する。例示的な局面では、本発明は、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの組み合わせを含み、その組み合わせは抗ＨＩＶ活性を有する。ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの組み合わせは、化学的に安定であり、かつ、相乗的であって／またはＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの一方または両方の副作用を低減するかのいずれかである。増加した患者のコンプライアンスは、より低い丸剤負荷および単純化された投薬スケジュールを考慮すれば、有望である。
【０００８】
本発明は、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル］エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）および（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン）の治療用組み合わせ、ならびにＨＩＶ感染症（ヌクレシドインヒビターおよび／または非ヌクレシドインヒビターに対する耐性を有するＨＩＶ変異体による感染症が挙げられる）の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの上記組み合わせの薬学的組成物および薬学的処方物に関する。本発明の別の局面は、ＧＳ−７３４０の生理学的に機能的な誘導体およびエムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体（ＦＴＣおよび３ＴＣを含む）を含む薬学的処方物である。
【０００９】
ＦＴＣは、４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンであり、そのすべてのジアステレオマー、鏡像異性体、および混合物を、任意の割合で含む。例えば、ＦＴＣは、その単一の鏡像異性体のエムトリシタビンを含む。
【００１０】
本発明の治療用組み合わせ、ならびに薬学的組成物および薬学的処方物は、ホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物またはＰＭＰＡ化合物と、ＦＴＣまたは（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（３ＴＣ、ラミブジン、ＥｐｉｖｉｒＴＭ）との組み合わせを含み、そしてＨＩＶ感染症の処置におけるそれらの使用を含む。
【００１１】
本発明の一つの局面は、感染した動物におけるＨＩＶ感染症の症状もしくは影響の処置または予防のための方法であって、その方法は、治療的に有効な量の処方物をこの動物に投与する（すなわち、処置する）工程を包含し、この処方物は、９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル］エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）もしくはその生理学的に機能的な誘導体、および（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン）もしくはその生理学的に機能的な誘導体を含む。
【００１２】
本発明の別の局面は、治療用組み合わせの単位投薬形態であり、この治療用組み合わせは、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、またはそれらの生理学的に機能的な誘導体を含む。その単位投薬形態は、経口経路または他の経路による投与のために処方され得、そしてその構造的に多様な成分の特性を考慮すれば、その単位投薬形態は、予想外に化学的に安定である。
【００１３】
本発明の別の局面は、化学的に安定な組み合わせの抗ウイルス性組成物に関し、この抗ウイルス性組成物は、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンを含む。本発明のさらなる局面では、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンのこの化学的に安定な組み合わせは、第３の抗ウイルス剤をさらに含む。この３成分混合物では、その第３の抗ウイルス剤との組み合わせを可能にするために、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの独特の化学的安定性が利用される。特に有用な第３の薬剤としては、表Ａの薬剤が挙げられるが、これらは例としてであり、限定するものとしてではない。好ましくは、この第３の成分は、ヒトにおける抗ウイルス用途のために承認された薬剤であり、より好ましくは、それは、ＮＮＲＴＩまたはプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）であり、さらにより好ましくは、それはＮＮＲＴＩである。特に好ましい実施形態では、本発明は、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）と一緒の、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの化学的に安定な混合物の組み合わせに関する。
【００１４】
本発明の別の局面は、患者用パックであって、この患者用パックは、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、および他の抗ウイルス剤から選択される少なくとも一つの活性成分、代表的には二つの活性成分、そして必要に応じて三つの活性成分、ならびにＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの一緒に組み合わされた使用に関する指示を含む情報掲載物を備える。
本発明の別の局面は、本明細書上記の組み合わせを調製するためのプロセスであり、このプロセスは、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの組み合わせを医薬中で関連させ、抗ウイルス効果を提供する。本発明のさらなる局面では、上記のウイルス性感染症またはウイルスによる状態のいずれかの処置のための医薬の製造における、本発明の組み合わせの使用が提供される。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、列挙される実施形態と関連して記載されるが、その一方でそれらの実施形態が、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。反対に、本発明はすべての代替物、改変物、および等価物に及ぶことが意図されており、それらのすべての代替物、改変物、および等価物は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に含まれ得る。
【００１６】
（定義）
そうではないと明記されない限り、本明細書中で使用される場合の以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図されている：
商品名が本明細書中で使用される場合には、出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分を独立に含むことを意図している。
【００１７】
用語「化学的安定性」とは、組み合わされたその二つの主要な抗ウイルス剤が、実質的に化学的分解に対して安定であることを意味する。好ましくは、それらはその組み合わせ製品の商業的に有用な貯蔵寿命を許容するのに十分に、物理的な組み合わせ状態において安定である。代表的には、「化学的に安定」とは、その２つの成分が物理的組み合わせ状態にされて薬学的投薬形態を形成した場合に、その混合物の第１の成分が、第２の成分を分解する作用をしないことを意味する。より代表的には、「化学的に安定」とは、第１の成分の酸性が第２の成分の酸分解を触媒しないこと、またはそうでない場合には第２の成分の酸分解を促進しないことを意味する。例として、そして限定でないとして、本発明の一つの局面では、「化学的に安定」とは、ＧＳ−７３４０が、エムトリシタビンの酸性により実質的に分解されないことを意味する。本文脈で「実質的に」とは、上記製品が薬学的投薬形態にある場合に、２４時間の間にわたって、ＧＳ−７３４０の約１０％未満の酸分解、好ましくは約１％未満の酸分解、より好ましくは約０．１％未満の酸分解、さらにより好ましくは約０．０１％未満の酸分解を意味する。
【００１８】
用語「相乗作用」および「相乗的」とは、一緒に用いられる化合物によって達成される効果が、その化合物を別々に用いることから生じる効果の合計よりも大きいこと、すなわち別個に投与される二つの活性成分に基づいて予測されるものより大きいことを意味する。相乗効果が達成され得るのは、化合物が以下の場合である：（１）共処方されて投与されるか、もしくは組み合わされた処方物の状態で同時に送達される場合；（２）別個の処方物として、交互にもしくは並行して送達される場合；または（３）ある他のレジメンによる場合。交替治療で送達される場合には、相乗効果は、その化合物が、例えば別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別個の注射器で別々の注射によって、連続して投与されるか、または順次送達される場合に獲得され得る。一般に、交替治療のあいだ、各活性成分の有効投薬量は、順次（すなわち、連続して）投与され、一方で組み合わせ治療では、二つ以上の活性成分の有効投薬量は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、その組み合わせの個々の成分の、予測される純粋に相加的な効果よりも大きい抗ウイルス効果を示す。
【００１９】
用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、本発明の組み合わせ中で別の薬学的に活性化合物と組み合わせて投与された場合に、ＧＳ−７３４０またはエムトリシタビンと等価もしくはほぼ等価な生理学的機能を有する薬学的に活性な化合物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、任意の生理学的に受容可能な塩、エーテル、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは一方の立体異性体に富んだ混合物またはラセミ混合物を含む立体異性体、およびレシピエントへの投与によって、そのような化合物もしくはその抗ウイルス活性な代謝産物もしくは残渣を（直接にまたは間接に）提供し得る任意の他の化合物を含む。
【００２０】
「バイオアベイラビリティ」とは、その薬学的に活性な薬剤が、身体へのその薬剤の導入の後、標的組織に利用可能になる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティの増大は、患者に対してより効率的かつより効果的な処置を提供し得る。なぜなら、所与の用量について、より多くの薬学的に活性な薬剤が、標的組織部位において利用可能であるからである。
【００２１】
本発明の組み合わせの化合物は、「活性成分」または「薬学的に活性な薬剤」と呼ばれ得る。
【００２２】
本明細書中で使用される場合の用語「プロドラッグ」とは、生物系に投与される場合に、自発的な化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生成する、任意の化合物をいう。
【００２３】
「プロドラッグ部分」とは、代謝の間に、全身的に、細胞内で、加水分解により、酵素切断により、または何らかの他のプロセスによって、活性阻害化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１）中の、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３〜１９１）。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収、および親油性を高め、薬物送達、バイオアベイラビリティおよび効力を最適化することに役立ち得る。従って、「プロドラッグ」とは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログである。
【００２４】
「アルキル」とは、親のアルカン、アルケン、またはアルキンのただ一つの炭素からの一つの水素原子の除去により誘導される、飽和もしくは不飽和の、分枝鎖炭化水素ラジカル、直鎖炭化水素ラジカル、分枝鎖炭化水素ラジカル、もしくは環状炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアルキル基は、１級、２級、３級または環状炭素原子などの１個〜１８個の飽和炭素および／または不飽和炭素からなる。例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：メチル、Ｍｅ（−ＣＨ３）、エチル、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、エチレン、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピル、ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル、ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル（−ＣＨ（−ＣＨ３）２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、シクロプロピル（−Ｃ３Ｈ５）、１−ブチル、ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル、ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル、ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル、ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、シクロペンチル（−Ｃ５Ｈ９）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、シクロヘキシル（−Ｃ６Ｈ１１）、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）。
【００２５】
「アリール」とは、親の芳香族環系のただ一つの炭素原子からの一つの水素原子の除去により誘導される、６個〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の一つがアリールラジカルで置換されている非環状アルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を有し、例えば、そのアリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む）が１個〜６個の炭素原子であり、そしてそのアリール部分が５個〜１４個の炭素原子である。
【００２７】
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、一つ以上の水素原子が、各々独立して置換基で置換されている、アルキル、アリール、およびアリールアルキルを意味する。代表的な置換基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ（ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり；そして各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である）。
【００２８】
「ヘテロアリール」および「複素環」とは、一つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、および硫黄）である環系をいう。複素環は以下に記載される：Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．，Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．，およびＳｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９６８）、特に、第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻。例示的な複素環としては、ピロール、インドール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−イミダゾール、４−イミダゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、キノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、３−（１，２，４−Ｎ）−トリアゾリル、５−（１，２，４−Ｎ）−トリアゾリル、５−テトラゾリル、４−（１−Ｏ，３−Ｎ）−オキサゾール、５−（１−Ｏ，３−Ｎ）−オキサゾール、４−（１−Ｓ，３−Ｎ）−チアゾール、５−（１−Ｓ，３−Ｎ）−チアゾール、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンゾチアゾール、４−（１，２，３−Ｎ）−ベンゾトリアゾール、およびベンゾイミダソールから誘導される置換基（すなわち、ラジカル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用される立体化学の定義および立体化学の規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に従う。多くの有機化合物が、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際には、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ＲおよびＳ、ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用される。（−）またはｌまたはＳは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄまたはＲの接頭語を付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、これらが互いの鏡像である以外は、同一である。特定の立体異性体もまた、鏡像異性体と呼ばれ、そしてこのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物としばしば呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」とは、２つの鏡像異性体種の等モルの混合物（光学活性を欠く）をいう。
【００３０】
用語「キラル」とは、その鏡像相手に重ね合わせることが可能でない特性を有する分子をいうが、用語「アキラル」とは、これらの鏡像相手に重ね合わせることが可能な分子をいう。
【００３１】
用語「立体異性体」とは、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる、化合物をいう。
【００３２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有し、そしてこれらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）のもとで分離し得る。
【００３３】
「鏡像異性体」とは、互いの重ね合わせることが可能でない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００３４】
（組み合わせの活性成分）
本発明は、一緒に用いられている２つ以上の活性成分の新規の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、相乗的抗ウイルス効果が達成され得る。他の実施形態において、化学的に安定な組み合わせが得られる。この組み合わせは、（１）ＧＳ−７３４０および生理学的に機能的な誘導体から選択される少なくとも１つの活性成分、ならびに（２）エムトリシタビンおよび生理学的に機能的な誘導体から選択される少なくとも１つの活性成分を含む。用語「相乗的抗ウイルス効果」は、組み合わせの個々の成分（ａ）および（ｂ）の予想される純粋に相加的な効果よりも大きい抗ウイルス効果を表すために本明細書中で使用される。
【００３５】
ＧＳ−７３４０は、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンとして公知の抗ウイルス性のプロドラッグであり、以下の構造：
【００３６】
【化４】
2006515624.tif 000002
を有する。
【００３７】
ＧＳ−７３４０に対するＣＡＳ登録番号としては、３７９２７０−３７−８が挙げられ、ＧＳ−７３４０のフマル酸塩に対するＣＡＳ登録番号としては、３７９２７０−３８−９が挙げられる。
【００３８】
プロドラッグＧＳ−７３４０は、共有に係る、係属中の出願である米国出願番号第０９／９０９，５６０号（２００１年７月２０日出願）、およびＢｅｃｋｅｒらＷＯ  ０２／０８２４１の対象である。ＧＳ−７３４０は、イソプロピルアラニルホスホンアミデートであり、テノホビル（ＰＭＰＡ）のフェニルエステルプロドラッグである。インビボおよびインビトロの特徴づけは、ＧＳ−７３４０の選択的細胞内活性化が、リンパ組織内の優先的な分布を導くことを示す（Ｌｅｅ  Ｗ，Ｈｅ  Ｇ，Ｍｕｌａｔｏ  Ａ，Ｄｅｌａｎｅｙ  Ｗ，Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  Ｅ，Ｃｉｈｌａｒ  Ｔ，Ｘｉｏｎｇ  Ｓ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｍ，Ｇｉｌｌ  Ｓ，Ｓｈｉｂａｔａ  Ｒ，Ｇｉｂｂｓ  Ｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ２００２，９ｔｈ  Ｃｏｎｆ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２４〜２８，Ａｂｓ  ３８４−Ｔ；「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ，Ａｄｅｆｏｖｉｒ，Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．」Ｋｅｉｔｈ  ＫＡ，Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ  ＭＪＭ，Ｌｅｅ  ＷＡ，Ｈｏｌｙ  Ａ，Ｋｅｒｎ  ＥＲ（２００２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３：３，Ａｂｓ９５；「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｆｏｒ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｍｉｄａｔｅｓ，ｎｏｖｅｌ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ」Ｈｅ  ＧＸ，Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  ＥＪ，Ｃｉｈｌａｒ  Ｔ，Ｃｈａｐｍａｎ  Ｈ，Ｌｅｅ  ＷＡ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，５０：１，Ａｂｓ１２３）。
【００３９】
テノホビルプロドラッグに関する前臨床のデータは、チェコ共和国、プラハでの第１５回ＩＣＡＲミーティングで提示された。ＧＳ−７３４０が、２０〜１００μＭの濃度で牛痘ウイルスおよびワクシニアウイルスに対して活性であることが実証された。ＧＳ−７３４０は、培養中のＨＩＶに対してテノホビルよりも、１０００倍、より効果的である。ＧＳ−７３４０は、そのリンでＳ配置を有する。このＳ配置のジアステレオマーは、Ｒ配置をもつジアステレオマーよりも、１０倍、より効果的である（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ−ＸＩＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ（Ｐａｒｔ  ＩＩ），Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）。ＧＳ−７３４０ジアステレオマーおよびＧＳ−７３４０鏡像異性体の大規模分離が達成された（「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＭＰＡ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ＧＳ−７３４０」Ｃｈａｐｍａｎら（２００１）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２０（４〜７）：６２１〜６２８）。
【００４０】
インビトロデータは、ＧＳ−７３４０が、様々な細胞型においてＨＩＶおよびＨＢＶに対して効果的であることを示した。イヌおよびアカゲザルにおけるインビボ研究は、その化合物が経口的にバイオアベイラブル（２０％）であり、血漿中で安定であり、そしてリンパ組織の内部で選択的に加水分解されることを明らかにした。インビトロで、その最も効き目の強いある化合物は、ＨＩＶに対して０．０００８μＭのＥＣ５０値を示し、血漿中で１０３分の半減期を示した。そのプロドラッグは、経口バイオアベイラビリティー、安定性およびリンパ細胞の内部で迅速にテノホビルに変換する能力を実証した。ＧＳ−７３４０は、培養中のＨＩＶに対してテノホビルよりも、１００倍、より効果的であり、そしてそのＰ基でＳ配置をもつジアステレオマーは、Ｒ配置をもつジアステレオマーよりも、１０倍、より効果的である。ＧＳ−７３４０は、ＨＩＶおよび他のウイルス性感染症の潜在的な処置のための第Ｉ相／第ＩＩ相試験の段階にある。
【００４１】
用語「ＧＳ−７３４０」は、３つの指定された中心における立体化学のすべての組み合わせ、ならびにジアステレオマー混合物およびラセミ体混合物を含む。例としては、Ｒ，Ｒ，Ｒ化合物；Ｒ，Ｒ，Ｓ化合物；Ｒ，Ｓ，Ｒ化合物；Ｓ，Ｒ，Ｒ化合物；Ｒ，Ｓ，Ｓ化合物；Ｓ，Ｒ，Ｓ化合物；Ｓ，Ｓ，Ｒ化合物；およびＳ，Ｓ，Ｓ化合物ならびにこれらのラセミ体混合物、鏡像異性体に富んだ混合物および部分的にラセミ体の混合物が挙げられる。
【００４２】
ＰＭＰＡ（米国特許第４８０８７１６号、同第５７３３７８８号、同第６０５７３０５号）は、以下の構造：
【００４３】
【化５】
2006515624.tif 000003
を有する。
【００４４】
ＰＭＰＡ、テノホビルの化学名としては、以下が挙げられる：（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン；およびホスホン酸，［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］。ＣＡＳ登録番号は、１４７１２７−２０−６である。
【００４５】
ＧＳ−７３４０の生理学的に機能的な誘導体としては、ホスホンアミデートＰＭＥＡ（アデホビル、９−（（Ｒ）−２−（ホスホノメトキシ）エチル）アデニン）、およびＰＭＰＡ化合物が挙げられる。例示的な組み合わせとしては、エムトリシタビンまたは生理学的に機能的な誘導体と組み合わせたホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物またはＰＭＰＡ化合物が挙げられる。ホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物およびＰＭＰＡ化合物は、以下の構造：
【００４６】
【化６】
2006515624.tif 000004
を有し、ＰＭＥＡではＲ５はＨであり、そしてＰＭＰＡではＲ５はＣＨ３である。Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリールアルキルから独立して選択される。Ｒ７は、天然に存在する任意のアミノ酸または薬学的に受容可能な任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ７は、その側鎖がカルボキシルを含む場合には、そのカルボキシル基は、必要に応じて、アルキル基もしくはアリール基でエステル化される。例えば、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。Ｒ１１は、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはジアルキルアミノである。Ｒ１２は、アミノまたはＨである。例示的な実施形態としては、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がフェニルであり、そしてＲ８が、メチル、エチル、またはイソプロピルである場合が挙げられる。
【００４７】
ホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物およびＰＭＰＡ化合物は、その対応するジアルキルホスホネートから調製され得、そのジアルキルホスホネートは、以下の方法に従って調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；米国特許第５６６３１５９号。
【００４８】
上記ホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物およびＰＭＰＡ化合物は、鏡像異性体に富んでいるか、または精製された状態（単一の立体異性体）であり得、ここで、Ｒ５がＨでない場合は、Ｒ５を有する炭素原子は、Ｒ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体であり得る。ホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物およびＰＭＰＡ化合物は、ラセミ化合物（すなわち、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体の混合物）であり得る。本発明は、ホスホンアミデートＰＭＥＡ化合物およびＰＭＰＡ化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、および富んだ立体異性体混合物を含む。
【００４９】
エムトリシタビン（（−）−シス−ＦＴＣ、ＥｍｔｒｉｖａＴＭ）（ＦＴＣの単一の鏡像異性体）は、ＨＩＶの処置について承認された強力なヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである（米国特許第５０４７４０７号、同第５１７９１０４号、同第５２０４４６６号、同第５２１００８５号、同第５４８６５２０号、同第５５３８９７５号、同第５５８７４８０号、同第５６１８８２０号、同第５７６３６０６号、同第５８１４６３９号、同第５９１４３３１号、同第６１１４３４３号、同第６１８０６３９号、同第６２１５００４号；ＷＯ  ０２／０７０５１８）。この単一の鏡像異性体エムトリシタビンは、以下の構造：
【００５０】
【化７】
2006515624.tif 000005
を有する。
【００５１】
エムトリシタビンについての化学名としては、以下が挙げられる：（−）−シス−ＦＴＣ；β−Ｌ−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン；（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン；および４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−［１，３］−（２Ｒ，５Ｓ）−オキサチオラン−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン。ＣＡＳ登録番号としては、以下が挙げられる：１４３４９１−５７−０；１４３４９１−５４−７。ＦＴＣは、オキサチオラン環の２位および５位に２つのキラル中心を含み、従って、２対の光学異性体（すなわち、鏡像異性体）の形態、ならびにそれらのジアステレオマー混合物およびラセミ混合物の形態で存在し得ることが留意されるべきである。従って、ＦＴＣは、シス異性体、もしくはトランス異性体、またはその混合物のいずれかであり得る。シス異性体およびトランス異性体の混合物は、異なる物理的特性を有するジアステレオマーである。各々のシス異性体およびトランス異性体は、２つの鏡像異性体のうちの１つとして、またはその混合物（ラセミ混合物を含む）として存在し得る。本発明は、エムトリシタビンの全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、および富んだ立体異性体混合物、ならびにその生理学的に機能的な誘導体を含む。例えば、本発明は、鏡像異性体（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（エムトリシタビン）およびその鏡像（２Ｓ，５Ｒ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの１：１ラセミ混合物、または任意の相対量にある２つの鏡像異性体の混合物のような、生理学的に機能的な誘導体を含む。本発明はまた、ＦＴＣのシス体およびトランス体の混合物を含む。
【００５２】
ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンは、ケトまたはエノールの互変異性体で存在し得、いずれの互変異性体形態の使用も本発明の範囲内であることが理解される。ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンは、通常は、本発明の組み合わせにおいて、その対応する鏡像異性体を実質的に含まない状態、つまり約５％ｗ／ｗ以下のその対応する鏡像異性体が存在する状態で利用される。
【００５３】
エムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体は、以下の構造：
【００５４】
【化８】
2006515624.tif 000006
を有する１，３オキサチオランヌクレオシドを含む。
【００５５】
上記１，３オキサチオランヌクレオシド構造において、Ｂは、相補的核酸塩基または核酸塩基アナログ（例えば、プリン、７−デアザプリン、またはピリミジン）と対合する際にワトソン−クリック水素結合を形成することが可能な、任意の窒素含有複素環式部分を含む核酸塩基である。Ｂの例としては、以下の天然に存在する核酸塩基が挙げられる：アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、ならびに天然に存在する核酸塩基の微量成分およびアナログ（例えば、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサチン、プソイドウリジン、５−フルオロシトシン、５−クロロシトシン、５−ブロモシトシン、５−ヨードシトシン、５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン、）、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン（米国特許第６，１４３，８７７号および同第６，１２７，１２１号；ＷＯ  ０１／３８５８４）、ならびにエテノアデニン（Ｆａｓｍａｎ（１９８９）、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ．３８５〜３９４，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌ）。
【００５６】
核酸塩基Ｂは、天然に生ずる核酸の立体配置において、プリンのＮ−９間の共有結合を介して（例えば、アデニン−９−イルおよびグアニン−９−イル）、またはピリミジンのＮ−１間の共有結合を介して（例えば、チミン−１−イルおよびシトシン−１−イル）、１，３オキサチオラン部分に結合され得る（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｇ．およびＧａｉｔ，Ｍ．編「ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第２版，（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ），ｐｐ．１５〜８１）。
【００５７】
また、上記の１，３オキシチオランヌクレオシド構造において、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１８の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８のアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８の置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０の複素環、Ｃ２〜Ｃ２０の置換複素環、ホスホネート、ホスホホスホネート、ジホスホホスホネート、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ポリエチレンオキシ、またはプロドラッグ部分である。
【００５８】
エムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体はまた、３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））を含み、３ＴＣは、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）としてＡＺＴ（ジドブジン）と組み合わせて、ＨＩＶ−１感染症の処置について、米国で承認された逆転転写酵素インヒビターである。米国特許第５８５９０２１号；同第５９０５０８２号；同第６１７７４３５号；同第５６２７１８６号；同第６４１７１９１号。３ＴＣ（米国特許第５５８７４８０号、同第５６９６２５４号、同第５６１８８２０号、同第５７５６７０６号、同第５７４４５９６号、同第５６８１６４号、同第５４６６８０６号、同第５１５１４２６号）は、以下の構造：
【００５９】
【化９】
2006515624.tif 000007
を有する。
【００６０】
例えば、いくつかの治療的用途に対して、３ＴＣは、ＧＳ−７３４０またはＧＳ−７３４０の生理学的に機能的な誘導体と組み合わせた、エムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体であり得る。
【００６１】
（プロドラッグ）
本発明は、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの全てのプロドラッグを含む。ＧＳ−７３４０は、ＰＭＰＡ化合物のプロドラッグ形態である一方で、ＧＳ−７３４０は、有利な特性を与えるさらなるプロドラッグ部分を有し得る。多くの構造的に多様なプロドラッグは、ホスホン酸について記載されている（ＦｒｅｅｍａｎおよびＲｏｓｓ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２〜１４７（１９９７））。一般的に使用されるプロドラッグのクラスは、アシルオキシアルキルエステルであり、このアシルオキシアルキルエステルは、カルボン酸に対するプロドラッグ戦略として最初に使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号によって、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、そのアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を横切ってホスホン酸を送達するために使用され、そして経口バイオアベイラビリティを高めるために使用された。アシルオキシアルキルエステル戦略の近い改変体である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステルもまた、本発明の組み合わせの化合物におけるプロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティを高め得る。リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティを高めることが報告される（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートのオルト位にカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、もとのホスホン酸を生成することが報告される。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位における置換基は、加水分解を促進させ得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用を介して、フェノール性化合物を生成し得、このフェノール性化合物は、今度はベンジル性Ｃ−Ｏ結合での切断を受け、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。プロドラッグのこのクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ  ９１／１９７２１によって記載される。ベンジル性メチレンに結合されるカルボン酸エステル含有基を含むさらに他のベンジル性プロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に対して有用であると報告される。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基はアシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と結合してジスルフィドを形成するかのいずれかである。このジスルフィドの脱エステル化または還元は、遊離のチオ中間体を生成し、この中間体は、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉ��ａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５〜１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホン酸エステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして記載されている。
【００６２】
本発明に従うプロドラッグエステルは、独立して、以下の基から選択される：（１）ＧＳ−７３４０もしくはエムトリシタビンのモノ−リン酸エステル、ジ−リン酸エステル、およびトリ−リン酸エステルまたは、ヒト被験体への投与の際に上記モノ−リン酸エステル、ジ−リン酸エステル、またはトリ−リン酸エステルを（直接的または間接的に）提供することが可能である任意の他の化合物；（２）カルボン酸エステル、（３）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（４）アミノ酸エステル（例えば、アラニン、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（５）ホスホネート；および（６）ホスホンアミデートエステル。
【００６３】
エステル基（１）〜（６）は、以下で置換され得る：直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１８のアルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）；Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アリールアルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；Ｃ５〜Ｃ２０のアリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、またはアミノで）置換されたフェニル）；アシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９（例えば、ＰＯＭ）、またはアシルオキシメチル炭酸エステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（例えば、ＰＯＣ）、ここでＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールもしくはＣ６〜Ｃ２０の置換アリールである。例えば、エステル基は、以下であり得る：ピバロイルオキシメトキシ、ＰＯＭ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；またはＰＯＣ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２。
【００６４】
そのようなエステルに存在する例示的なアリール部分は、フェニル基または置換フェニル基を含む。多くのホスフェートプロドラッグ部分は、米国特許第６３１２６６２号；Ｊｏｎｅｓら（１９９５）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２７：１〜１７；Ｋｕｃｅｒａら（１９９０）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ６：４９１〜５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉら（１９９１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８〜１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒら（１９９２）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：２０２５〜２９；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１１２７；およびＳｉｄｄｉｑｕｉら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：４１２２〜２８に記載される。
【００６５】
薬学的に受容可能なプロドラッグとは、宿主の中で代謝されて（例えば、酵素作用によって、または一般的な酸加溶媒分解もしくは塩基加溶媒分解のいずれかによって、加水分解もしくは酸化されて）、活性成分を形成する化合物をいう。本発明の組み合わせの活性成分のプロドラッグの代表的な例は、この活性化合物の官能基部分に生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化、または他の官能基交換もしくは官能基変換（このプロドラッグの化学結合の形成または切断を含む）され得る化合物を含む。
【００６６】
（薬学的処方物の化学的安定性）
薬学的処方物中の活性成分の化学的安定性は、不純物の生成を最小化し、そして適切な貯蔵寿命を保障することに関連する。本発明の薬学的処方物中の活性成分であるＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンは、比較的小さいｐＫａ値を有し、これは活性成分の酸加水分解を引き起こす可能性を示す。２．６５のｐＫａを有するエムトリシタビン（ＥｍｔｒｉｖａＴＭ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｉｎｓｅｒｔ，Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．２００３，ｇｉｌｅａｄ．ｃｏｍで入手可能）は、５−フルオロシトシン核酸塩基の加水分解的脱アミノ化を受け、５−フルオロウリジン核酸塩基を生成する。３．８のｐＫａを有するテノホビル（Ｙｕａｎ  Ｌ．ら「Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）第１８巻，第２号，２３４〜２３７）もまた、アデニン核酸塩基の環外のアミンの加水分解的脱アミノ化を受け、そしてそのアミデート基およびエステル基のうちの一方または両方の加水分解を受ける（米国特許第５９２２６９５号）。ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、ならびにその生理学的に機能的な誘導体の、最小限の不純物および十分な安定性を有する治療用組み合わせを処方することが望ましい。
【００６７】
本発明の組み合わせは、以下の成分を有する、酸分解に対して化学的に安定な、組み合わせの薬学的投与形態を提供する：（１）第１の成分（例えば、ＧＳ−７３４０、および生理学的に機能的な誘導体）；（２）第２の成分（例えば、エムトリシタビン、および生理学的に機能的な誘導体）；ならびに（３）必要に応じて、抗ウイルス活性を有する第３の成分。この第３の成分としては、抗ＨＩＶ剤が挙げられ、そして、プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、およびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。第１の成分および第２の成分と組み合わせて投与される例示的な第３の活性成分は、表Ａに示される。第１の成分および第２の成分は、「組み合わせの活性成分」と題された上節で定義されるとおりである。
【００６８】
（塩）
上記化合物のいずれかへのいずれの言及もまた、その生理学的に受容可能な塩への言及を含む。ＧＳ−７３４０、エムトリシタビンおよびそれらの生理学的に機能的な誘導体の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４のアルキルである）など）から誘導される塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、もしくはスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここでＸは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基から選択される））と組み合わせたこの化合物のアニオンが挙げられる。
【００６９】
治療的用途のために、本発明の組み合わせの活性成分の塩は、生理学的に受容可能である。すなわち、これらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されようがされまいが、本発明の範囲内である。
【００７０】
（処方物の投与）
組み合わせの活性成分が、単独治療として、単独でそして別々に投与されることは可能であるが、この組み合わせの活性成分を薬学的共処方物として投与することが好ましい。２つの部分の組み合わせ、または３つの部分の組み合わせが、同時にまたは順次投与され得る。順次投与される場合、この組み合わせは、１つ、２つ、または３つの投与物で投与され得る。
【００７１】
好ましくは、２つの部分の組み合わせ、または３つの部分の組み合わせは、単一の薬学的投薬形態で投与される。より好ましくは、２つの部分の組み合わせは、単一の経口投薬形態として投与され、そして３つの部分の組み合わせは、２つの同一の経口投薬形態として投与される。例としては、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンのただ一つの錠剤、またはＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、およびエファビレンズの２つの錠剤が挙げられる。
【００７２】
組み合わせの化合物は、（１）共処方物における化合物の組み合わせによって同時に、または（２）別々の薬学的処方物において交代で（すなわち、連続的に、順次、並行してまたは同時に化合物を送達すること）投与され得ることが理解される。交代治療において、第２の活性成分、および必要に応じて第３の活性成分を投与する際の遅れは、活性成分の組み合わせの相乗的治療効果の利益を損失するべきではない。投与（１）または（２）のいずれかの方法によって、理想的には、その組み合わせは、各活性成分のピークの血漿濃度を達成するように投与されるべきである。組み合わせ共処方物の投与による、１日１回１錠レジメン（ｏｎｅ  ｐｉｌｌ  ｏｎｃｅ−ｐｅｒ−ｄａｙ  ｒｅｇｉｍｅｎ）は、何人かのＨＩＶ陽性患者に対して実現可能であり得る。組み合わせの活性成分の効果的なピークの血漿濃度は、約０．００１μＭ〜１００μＭの範囲にある。最適なピークの血漿濃度は、特定の患者について処方される処方物および投与レジメンによって達成し得る。ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、またはこれらのいずれかの生理学的に機能的な誘導体は、同時に与えられるにせよ、または順次与えられるにせよ、個々に、複数で、または任意のこれらの組み合わせで、投与され得ることが理解される。一般に、交代治療（２）の間、有効投与量の各化合物は連続的に投与され、共処方治療（１）においては、有効投与量の２つ以上の化合物が、一緒に投与される。
【００７３】
（組み合わせの処方物）
上記組み合わせの個々の成分が別々に投与される場合、これらは、一般的に、各々、薬学的処方物として与えられる。手法および処方物は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ中に見出される。明細書中下記での処方物に対する言及は、そうではないと明記されない限り、上記組み合わせまたはその成分化合物のいずれかを含有する処方物に言及する。患者を本発明の正しい使用に転換させるパッケージ掲載物の範囲内での、単一の患者用パック、または各処方物の複数の患者用パックによる本発明の組み合わせの投与は、本発明の所望のさらなる特徴であることが理解される。本発明はまた、別々の投与に関連して、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの処方物、またはこららのいずれかもしくはこれらの両方の生理学的に機能的な誘導体を含む２つのパックを含む。
【００７４】
本発明の組み合わせ治療は：（１）ＧＳ−７３４０とエムトリシタビンとの組み合わせ、または（２）これらのいずれかもしくはこれらの両方の生理学的に機能的な誘導体を含む組み合わせを含む。
【００７５】
この組み合わせは、この活性成分の定期的（例えば、毎日）な用量または部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）のための固定量の各活性薬学的成分を含む、単位投与量処方物で投与され得る。
【００７６】
本発明に従う薬学的処方物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、そして必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明に従う組み合わせを含む。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図された投与の方法に適切な任意の形態であり得る。経口的使用のために、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁液または油性懸濁液、分散可能な散剤または顆粒剤、乳剤、硬質カプセル剤または柔質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。経口的使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造について当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、口当たりが良い調製物を提供するために、１種以上の薬剤（抗酸化剤、甘味剤、嬌味嬌臭剤、着色剤および保存剤が挙げられる）を含み得る。錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤に混ざって活性成分を含む錠剤は、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、そしてそれによって長期間にわたる持続的作用を提供するために、公知の技術（マイクロカプセル化が挙げられる）によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン）が、単独かまたは蝋と一緒に用いられ得る。
【００７７】
経口的使用のための処方物もまた、上記活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、糊化デンプン、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水媒体もしくは油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合される柔質ゼラチンカプセルとして与えられ得る。
【００７８】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含む。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）、および分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、アルキレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。この水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の嬌味嬌臭剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、スクラロースまたはサッカリン）を含み得る。
【００７９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはやし油）中に、または鉱物油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって処方され得る。この経口懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。上で示されたような甘味剤および嬌味嬌臭剤は、口当たりが良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＴなど）の添加によって保存され得る。
【００８０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な、本発明の分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、嬌味嬌臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【００８１】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油乳濁液またはリポソーム処方物の形態であり得る。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。この乳濁液はまた、甘味剤および嬌味嬌臭剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース）をともなって処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、芳香剤または着色剤を含み得る。
【００８２】
本発明の薬学的組成物は、無菌性注射可能調製物（例えば、無菌性注射可能水性懸濁液または無菌性注射可能油性懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って処方され得る。この無菌性注射可能調製物はまた、無毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌性注射可能溶液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）または無菌性注射可能懸濁液であり得るか、凍結乾燥した散剤として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用され得る。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得、この不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能液の調製に同様に使用され得る。
【００８３】
本発明の薬学的組成物は、非経口的に（例えば、静脈内に、腹腔内に、くも膜下腔内に、心室内に、胸骨内に（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌｌｙ）、頭蓋内に、筋内に、または皮下に）注入され得るか、または本発明の薬学的組成物は、注入技術によって投与され得る。本発明の薬学的組成物は、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）を含み得る無菌性水溶液の形態で最も良好に使用される。この水溶液は、必要な場合、（好ましくは、３〜９のｐＨに）適切に緩衝化されるべきである。無菌条件下での適切な非経口的処方物の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって、容易に達成される。
【００８４】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔内に投与され得るか、または吸入によって投与され得、そして乾燥粉末吸入器、もしくは適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ１３４ａ））、二酸化炭素、または他の適切な気体）を使用して、加圧容器からのエアロゾルスプレー提示物（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で、またはネブライザの形態で、都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合では、投与単位は、所定量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。この加圧容器またはネブライザは、例えば、溶媒としてエタノールとプロペラントとの混合物を用いて、組成物の溶液または懸濁液を含み得る。これは、潤滑剤（例えば、ソルビタントリオレエート）をさらに含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）での使用のためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、式（Ｉ）の化合物と適切な散剤基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含むように処方され得る。エアロゾル処方物または乾燥粉末処方物は、患者への送達のために、好ましくは、各々所定の用量または「パフ」が、２０μｇ〜２０ｍｇの組成物を含むように配置される。エアロゾルによる１日の全用量は２０μｇ〜２０ｍｇの範囲にあり、これは、１日を通して、単一用量で投与され得、または、より通常では、分割された用量で投与され得る。
【００８５】
単一の投与形態を作製するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される持続放出処方物は、全組成物の約５％〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切かつ便利な量のキャリア物質とともに調合された、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を含み得る。この薬学的組成物は、投与について容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、１時間あたり約３０ｍＬの速度において適切な容量の注入が起こり得るように、溶液の１ｍＬあたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分を含み得る。上で注記したように、経口投与に適切な本発明の処方物は、別々の単位（例えば、所定の量の活性成分を各々含む、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性液体あるいは非水性液体での溶液もしくは懸濁液；または、水中油型液体乳濁液もしくは油中水型液体乳濁液）として提示され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
【００８６】
本発明の組み合わせは、単位投薬形態にある薬学的処方物として都合よく提示され得る。便利な単位投与処方物は、各々約１ｍｇ〜１ｇの量（例えば、１００ｍｇ〜３００ｍｇ）で活性成分を含む。エムトリシタビンと組み合わせたＧＳ−７３４０の相乗効果は、幅広い比にわたって（例えば１：５０〜５０：１（ＧＳ−７３４０：エムトリシタビン））実現され得る。１つの実施形態において、その比は、約１：１０〜１０：１の範囲にわたり得る。別の実施形態において、共処方された組み合わせ投与形態（例えば、丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤）におけるＧＳ−７３４０のエムトリシタビンに対する重量／重量比は、約１である（すなわち、ほぼ等量のＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン）。他の例示的な共処方物において、エムトリシタビンより多いかまたはより少ないＧＳ−７３４０が存在し得る。便利には、各化合物は、上記組み合わせの中で、単独で使用される場合に抗ウイルス活性を示す量で使用される。例えば、１５０ｍｇのＧＳ−７３４０および２００ｍｇのエムトリシタビンが、０．７５：１（ＧＳ−７３４０：エムトリシタビン）の比で共処方され得る。１つの実施形態において、各化合物は、単独で使用される場合に抗ウイルス活性を示す量で組み合わせて使用される。例示的な処方物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ（実施例）は、０．１２５：１〜１．５：１（ＧＳ−７３４０：エムトリシタビン）の比を有する。例示的な処方物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦは、２５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲にある量のＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンを使用する。この組み合わせの化合物の他の比および量は、本発明の範囲内に企図される。
【００８７】
単位投与形態は、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、またはこれらのいずれかの生理学的に機能的な誘導体、ならびに薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み得る。
【００８８】
処置における使用に必要とされる本発明の組み合わせ中の活性成分の量が、種々の因子（処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態が挙げられる）に従って変化し、そして最終的には、主治医または健康管理者の判断によることが、当業者に理解される。考慮されるべき因子としては、投与経路および処方物の性質、動物の体重、年齢および全身状態、ならびに処置されるべき疾患の性質および重篤度が挙げられる。例えば、エムトリシタビンの第Ｉ相／第ＩＩ相の単独治療の研究において、患者は、１日２回で２週間、２５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲にある用量を受け取った。２００ｍｇ以上の各用量レジメンにおいて、９８％（１．７５ｌｏｇ１０）以上のウイルス抑制が観察された。２００ｍｇのエムトリシタビンの１日１回の用量は、ウイルス負荷量を平均９９％（１．９２ｌｏｇ１０）減少させた。ＥｍｕｔｒｉｖａＴＭ（エムトリシタビン）は、ＨＩＶの処置について、２００ｍｇの経口錠剤としてＦＤＡによって承認されている。
【００８９】
同時投与または逐次的投与のための単位投与形態にある任意の２つの活性成分と、第３の活性成分とを組み合わせることも可能である。３つの部分の組み合わせは、同時または順次投与され得る。順次投与される場合、この組み合わせは、２つまたは３つの投与物で投与され得る。第３の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し、そしてその成分としては、プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、およびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、およびそれらの生理学的に機能的な誘導体と組み合わせて投与される例示的な第３の活性成分は、表Ａに示される。
【００９０】
（表Ａ）
５，６ジヒドロ−５−アザシチジン  
５−アザ２’デオキシシチジン  
５−アザシチジン
５−イル−炭素環式２’−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）
９（アラビノフラノシル）グアニン；９−（２’デオキシリボフラノシル）グアニン  
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン  
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）グアニン  
９−（２’−デオキシリボフラノシル）−２，６ジアミノプリン
９−（アラビノフラノシル）−２，６ジアミノプリン
アバカビル、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）
アシクロビル、ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシルメチル）グアニン
アデホビルジピボキシル、Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標）
アムドキシビル、ＤＡＰＤ
アムプレナビル、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）
アラＡ；９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラビン）  
アタザニビルスルフェート（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））  
ＡＺＴ；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン、ジドブジン、（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））  
ＢＨＣＧ；（．＋−．）−（１ａ，２ｂ，３ａ）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン  
ＢＭＳ２００，４７５；５−イル−炭素環式２’−デオキシグアノシン
ブシクロビル；（Ｒ）９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニン  
ＢｖａｒａＵ；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ソリブジン）  
カラノリドＡ  
カプラビリン  
ＣＤＧ；炭素環式２’−デオキシグアノシン  
シドホビル、ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン  
クレブジン、Ｌ−ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル  
Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン／ジドブジン）  
シタレン；［１−（４’−ヒドロキシ−１’，２’−ブタジエニル）シトシン］  
ｄ４Ｃ；３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン  
ＤＡＰＤ；（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン  
ｄｄＡ；２’，３’−ジデオキシアデノシン  
ｄｄＡＰＲ；２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド  
ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン（ザルシタビン）
ｄｄＩ；２’，３’−ジデオキシイノシン，ジダノシン，（Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）ＥＣ）  
デラビルジン、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）  
ジダノシン，ｄｄＩ，Ｖｉｄｅｘ（登録商標）；２’，３’−ジデオキシイノシン  
ＤＸＧ；ジオキソラングアノシン  
Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン  
エファビレンズ、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）  
エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）  
Ｆ−アラ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン（フルダラビン）  
ＦＤＯＣ；（−）−β−Ｄ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン］シトシン  
ＦＥＡＵ；２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−エチルウラシル  
ＦＩＡＣ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン
ＦＩＡＵ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン  
ＦＬＧ；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン  
ＦＬＴ；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン  
フルダラビン；Ｆ−ａｒａ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン  
ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル  
ＦＭｄＣ
ホスカネット；ホスホノギ酸、ＰＦＡ  
ＦＰＭＰＡ；９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン  
ガンシクロビル、ＧＣＶ；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン  
ＧＳ−７３４０；９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン  
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン  
ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン（シドホビル）  
ヒドロキシ尿素、Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）  
インジナビル、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）  
Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル／リトナビル）  
ラミブジン、３ＴＣ，ＥｐｉｖｉｒＴＭ；（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン  
Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン  
Ｌ−ｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン  
Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジン  
Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
ロピナビル  
ネルフィナビル、Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）
ネビラピン、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）  
オキセタノシンＡ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）アデニン  
オキセタノシンＧ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）グアニン
ペンシクロビル  
ＰＭＥＤＡＰ；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン  
ＰＭＰＡ，テノホビル；（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン  
ＰＰＡ；ホスホノ酢酸
リバビリン；１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド  
リトナビル、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）  
サキナビル、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）  
ソリブジン、ＢｖａｒａＵ；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル  
スタブジン、ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）；２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン
トリフルオロチミジン、ＴＦＴ；トリフルオロチミジン
Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビルスルフェート／ラミブジン／ジドブジン）  
ビダラビン、アラＡ；９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン  
Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ＤＦ）、ビスＰＯＣ  ＰＭＰＡ、ＴＤＦ；２，４，６，８−テトラオキサ−５−ホスファノナンジオン酸、５−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］−、ビス（１−メチルエチル）エステル、５−オキシド、（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）；ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン  
ジドブジン、ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン  
ゾナビル；５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル。
【００９１】
本発明の別の局面は、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、およびテノホビルを含む３つの部分の組み合わせである。テノホビルＤＦ（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、ＴＤＦ、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡとしても公知）（米国特許第５９３５９４６号、同第５９２２６９５号、同第５９７７０８９号、同第６０４３２３０号、同第６０６９２４９号）は、以下の構造：
【００９２】
【化１０】
2006515624.tif 000008
を有する。
【００９３】
テノホビルジソプロキシル（ＤＦ）に対する化学名としては、以下が挙げられる：［２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；および２，４，６，８−テトラオキサ−５−ホスファノナンジオン酸，５−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル−，ビス（１−メチルエチル）エステル，５−オキシド。ＣＡＳ登録番号としては、以下が挙げられる：２０１３４１−０５−１；２０２１３８−５０−９；２０６１８４−４９−８。テノホビル（ＰＭＰＡ）のエトキシメチル単位は、キラル中心を有するということが注目されるべきである。Ｒ（右（ｒｅｃｔｕｓ）、右まわりの立体配置）鏡像異性体が、示される。しかしながら、本発明はまた、さらにＳ異性体を含む。本発明は、テノホビルの全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、および富んだ立体異性混合物、ならびにその生理学的に機能的な誘導体を含む。
【００９４】
テノホビル（ＤＦ）は、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせたＨＩＶ−１感染症の処置に対して、米国で最近承認された新しいヌクレオチド逆転写酵素インヒビターである。フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはＶｉｒｅａｄ（登録商標）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）は、テノホビルジソプロキシルのフマル酸塩である。Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）は、以下のように命名され得る：２，４，６，８−テトラオキサ−５−ホスファノナンジオン酸，５−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］−，ビス（１−メチルエチル）エステル，５−オキシド，（２Ｅ）−２−ブテネジオエート（１：１）。ＣＡＳ登録番号は、２０２１３８−５０−９である。
【００９５】
例えば、代表的な単位投与物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇのＧＳ−７３４０、１ｍｇ〜１０００ｍｇのエムトリシタビン、および１ｍｇ〜１０００ｍｇの第３の活性成分を含み得る。本発明のさらなる特徴として、単位投与形態は、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、第３の活性成分、またはその活性成分のいずれかの生理学的に機能的な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み得る。
【００９６】
本発明の組み合わせは、患者が複数投与の投薬レジメンからさらにより自由になることを可能にし、複雑な毎日の投与時間および投与スケジュールを思いだし、かつ遵守することに必要とされる必須努力を軽減する。ＧＳ−７３４０とエムトリシタビンとを単一の投与形態に組み合わせることによって、所望の毎日のレジメンは、１日あたり１回の投与で、または１日あたり２回以上の部分投与（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として提示され得る。共処方されたＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの組み合わせは、単一の丸剤として、１日１回投与され得る。
【００９７】
本発明のさらなる局面は、少なくとも１つの活性成分（ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、または組み合わせのいずれかの生理学的に機能的な誘導体）、および本発明の組み合わせの使用に関する指示を含む情報パッケージまたは製品掲載物を備える、患者用パックである。
【００９８】
薬学的散剤および顆粒剤中での活性成分の分離は、最終投与形態において活性成分のむらのある成立の分散をもたらし得る、広く認識される問題である。分離に寄与するいくつかの主要因子は、粒子サイズ、粒子形状および粒子密度である。分離は、異なる密度および異なる粒子サイズを有する複数の活性成分を含有する単一の均質の錠剤を処方することを試みる場合、特に厄介である。流動促進剤（Ｇｌｉｄａｎｔ）は、粒子間摩擦を減少させることによって、顆粒剤および散剤の流動特性を向上させるために従来より使用されている物質である。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ，およびＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第１巻，ｐ．１７７−１７８（１９８９）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。流動促進剤は、代表的には、錠剤圧縮の直前に薬学的組成物中に添加され、錠剤プレスのダイキャビティへの顆粒状物質の流動を促進する。流動促進剤としては、以下が挙げられる：コロイド状二酸化ケイ素、アスベストを含まないタルク、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアロウェトＣ（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ  Ｃ）、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、および酸化マグネシウム。例示的な錠剤処方物Ａは、コロイド状二酸化ケイ素を有する（実施例）。流動促進剤は、抗ＨＩＶ薬物の処方物におけるブレンド組成物の均一性を増大させ、補助するために使用され得る（米国特許第６１１３９２０号）。本発明の新規の組成物は、錠剤圧縮の前の操作の間、活性成分の均一性をもたらし、そして維持するために、流動促進剤を含み得る。
【００９９】
本発明は、活性成分ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、またはこれらの薬学的に機能的な誘導体を十分に均質化された形態で組み合わせる薬学的処方物、ならびにこの薬学的処方物を使用するための方法を提供する。本発明の目的は、圧縮前の物質操作の間、薬学的処方物中の活性成分の分離を減少させるために流動促進剤を利用することである。本発明の別の目的は、活性成分ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、またはこれらの生理学的に機能的な誘導体と、薬学的に受容可能な流動促進剤とを組み合わせて、薬学的処方物を提供し、薬学的に受容可能な尺度の均一性によって特徴付けられる混合物をもたらすことである。
【０１００】
処方物は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所的投与（経皮投与、頬投与および舌下投与が挙げられる）、膣投与または非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈投与および皮内投与が挙げられる）に適切な処方物を含む。この処方物は、単位投与形態で便利に提示され得、そして薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。このような方法は、本発明のさらなる特徴を表し、そして活性成分とキャリアとを一緒にする工程を包含する。このキャリアは、１つ以上の副成分を構成する。一般に、この処方物は、活性成分と液体キャリアもしくは細かく分割された固体キャリアまたはこの両方とを、均一かつ完全に、一緒にし、次いで、必要に応じて製品を成形することによって、調製される。
【０１０１】
経口投与に適切な本発明の処方物は、別々の単位（例えば、所定量の活性成分を各々含む、カプセル剤、キャプレット、カシェ剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性溶液または非水性溶液での溶液または懸濁液；または水中油型の乳濁液もしくは油中水型乳濁液）として提示され得る、この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として示され得る。
【０１０２】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助的な成分とともに圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、必要に応じて、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合された自由流動の形態（例えば、散剤または顆粒剤）にある活性成分を適切な機械で圧縮することによって、調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、作製され得る。この錠剤は、必要に応じて、コーティングされるか、または刻み目を入れられ、そして、例えば、変動する割合でセルロースエーテル誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）またはメタクリレート誘導体を用いて、活性成分の徐放または制御放出を提供するようにその中に処方され、所望の放出プロファイルを提供し得る。錠剤には、必要に応じて、腸溶性コーティングが提供されて、胃以外の腸の部分における放出を提供し得る。
【０１０３】
口における局所的投与に適切な処方物としては、嬌味嬌臭基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に上記活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に上記活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリア中に上記活性成分を含むうがい薬が挙げられる。直腸投与のための処方物は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を有する坐剤として示され得る。局所的投与はまた、経皮的イオン注入デバイスにってであり得る。
【０１０４】
膣投与に適切な処方物は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であると公知のキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの処方物として示され得る。
【０１０５】
予防的使用または治療的使用のための陰茎投与に適切な処方物は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であると公知のキャリアを含む、コンドーム、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの処方物として示され得る。
【０１０６】
キャリアが固体である、直腸投与に適切な薬学的処方物は、最も好ましくは、単位用量坐剤として示される。適切なキャリアとしては、カカオ脂および当該分野で一般的に使用される他の物質が挙げられる。この坐剤は、軟らかくされたキャリアまたは融解されたキャリアと活性組み合わせとを混合し、続いて冷却し、そしてモールド中で成形することによって、便利に形成され得る。
【０１０７】
非経口的投与に適切な処方物としては、この処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせる、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含み得る、水性および非水性の等張無菌性注射溶液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の無菌性懸濁液；ならびに、血液成分または他の１つ以上の臓器に上記成分を導くように設計される、リポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。この処方物は、単位用量密閉容器または複数用量密閉容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で示され得、そして、使用の直前に無菌性液体キャリア（例えば、注射用水）の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即座の注入溶液および注入懸濁液は、上記の種類の無菌性の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。
【０１０８】
例示的な単位投与処方物は、本明細書中上記に列挙されたような活性成分の１日の用量もしくは１日の部分用量、またはその適切な一部分を含む処方物である。特に上で言及された成分に加えて、本発明の処方物は、当該処方物の種類を考慮して当該分野で慣用的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適切な処方物は、甘味剤、増粘剤および嬌味嬌臭剤のようなさらなる薬剤を含み得ることが理解されるべきである。
【０１０９】
本発明の組み合わせの化合物は、当業者に公知の従来の様式で得られ得る。フマル酸テノホビルジソプロキシルは、例えば、米国特許第５９７７０８９号に記載されるように調製され得る。ＦＴＣの調製のための方法は、ＷＯ  ９２／１４７４３に記載され、ＷＯ  ９２／１４７４３は、本明細書中で参考として援用される。
【０１１０】
（組成物の使用）
本発明の組成物は、本明細書中で記載されるような安全かつ有効な量でヒトまたは他の哺乳動物に投与される。これらの安全かつ有効な量は、処置される哺乳動物の種類およびサイズ、ならびに処置の所望の結果に従って変化する。錠剤、カプセル剤、または経口投与に適切な他の固体投与形態をパッケージングするための当業者に公知の種々の方法のいずれもが、本発明の成分を分解しないならば、パッケージングでの使用に適切である。この組み合わせは、ガラス瓶およびプラスチック瓶中にパッケージングされ得る。経口投与に適切な錠剤、キャプレット、または他の固体投与形態は、種々のパッケージング材料中（必要に応じて、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）（例えば、シリカゲル）を含む）に詰められ得るか、または含まれ得る。パッケージングは、単位用量ブリスターパッケージングの形態であり得る。例えば、パッケージングは、ＧＳ−７３４０の丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤の１つのブリスタートレー、およびエムトリシタビンの丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤の別のブリスタートレーを含み得る。患者は、一方のトレーから１つの用量（例えば、丸剤）を、そしてもう一方のトレーから１つの用量を取り出す。あるいは、このパッケージは、単一の丸剤、錠剤、キャプレット、またはカプセル剤中のＧＳ−７３４０とエムトリシタビンとの共処方組み合わせのブリスタートレーを含み得る。他の組み合わせおよびそのパッケージングにおけるように、本発明の組み合わせは、ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビンの生理学的に機能的な誘導体を含む。
【０１１１】
このパッケージング材料はまた、その上に印刷される薬学的組成物に関連するラベリングおよび情報を有し得る。さらに、製造物品は、製品情報を含む小冊子、報告書、注意書き、パンフレット、またはチラシを備え得る。この形態の薬学的情報は、薬学産業において「パッケージ掲載物」と呼ばれる。パッケージ掲載物は、薬学的製造物品に添付され得るか、または薬学的製造物品と一緒に備えられ得る。このパッケージ掲載物および任意の製造物品ラベリングは、薬学的組成物に関連する情報を提供する。この情報およびラベリングは、健康管理の専門家および患者が利用し、組成物、その投与量、および規制機関（例えば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｇｅｎｃｉｅｓ）により要求される種々の他のパラメーターを記載する、種々の形態の情報を提供する。
【０１１２】
（組み合わせのアッセイ）
本発明の組み合わせは、抗ＨＩＶ化合物を試験するために開発された標準アッセイ（例えば、ＷＯ  ０２／０６８０５８および米国特許番号第６４７５４９１号）に従って、ＨＩＶに対するインビトロ活性および感受性について、ならびに検査室適応細胞株（例えば、ＭＴ２）および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の細胞傷害性について試験され得る。組み合わせアッセイは、組み合わせの化合物の様々な濃度において実行され、段階希釈によってＥＣ５０を決定し得る。
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある特定の実施形態をさらに説明しかつ実証する。本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更が可能であるので、実施例は、単に例示のために与えられ、限定として解釈されるために与えられない。以下の実施例は、例示のためのみに意図され、いずれの点においても本発明の範囲を限定することは意図されない。「活性成分」は、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、またはこれらのいずれかの生理学的に機能的な誘導体を示す。
【０１１４】
（錠剤処方物）
以下の例示的な処方物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦを、水溶液を用いる成分の湿式顆粒化、顆粒外成分の添加、続くステアリン酸マグネシウムの添加、および圧縮によって調製する。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
【表２】
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【０１１７】
【表３】
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【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
【表５】
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【０１２０】
【表６】
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処方物Ｇ（制御放出処方物）：
この処方物を、水溶液を用いる成分の湿式顆粒化、続くステアリン酸マグネシウムの添加、および圧縮によって調製する。
【０１２１】
【表７】
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薬物放出は、約６〜８時間にわたって起こり、そして１２時間後に完了する。
【０１２２】
（カプセル剤処方物）
処方物Ｈ：
カプセル剤処方物を、成分を混合し、２部構成の硬質ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの中に充填することによって調製する。
【０１２３】
【表８】
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処方物Ｉ（制御放出カプセル剤）：
以下の制御放出カプセル剤処方物を、押出し機を用いて成分ａ、成分ｂ、および成分ｃを押出し、続いてこの押出し物を小球化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）し、そして乾燥させることによって調製する。次いで、乾燥させたペレット剤を放出制御膜（ｄ）でコーティングし、そして２部構成の硬質ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中に充填することによって調製する。
【０１２４】
【表９】
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処方物Ｊ（経口的懸濁剤）：
活性成分を成分と混合し、そしてこれらを乾燥粉末として調合する。精製水を加え、そして使用前によく混合する。
【０１２５】
【表１０】
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処方物Ｋ（坐剤）：
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の５分の１を、最高４５℃で、蒸気ジャケット型（ｓｔｅａｍ−ｊａｃｋｅｔｅｄ）のパンにおいて融解させる。活性成分を、２００ミクロンのふるいにかけて落とし、カッティングヘッドを取り付けたＳｉｌｖｅｒｓｏｎを用いて、なめらかな分散が達成されるまで、溶融した基剤に混合しながら加える。この混合物を４５℃に維持し、残存するＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５を懸濁液に加え、そして撹拌して均一な混合を確実にする。この完全な懸濁液を、２５０ミクロンのステンレススチール製ふるいを通過させ、そして撹拌を続けながら、４０℃まで冷却する。３８℃〜４０℃の温度において、２．０２ｇの混合物を適切な２ｍｌのプラスチックの型に充填する。この坐剤を室温まで冷却させる。
【０１２６】
【表１１】
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ＧＳ−７３４０およびエムトリシタビン、またはそれらの生理学的に機能的な誘導体の一定用量の組み合わせ錠剤は、従来方法を用いる湿式造粒プロセス／流体床乾燥プロセスを用いて処方し得る。米国特許第５９３５９４６号；Ｌ．Ｙｏｕｎｇ（編）Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ  第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，（２００１）；Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ（編）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第２巻），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１８５〜２０２（１９８１）；Ｊ．Ｔ．ＦｅｌｌおよびＪ．Ｍ．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，６５７〜６５９（１９６８）；ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  １９，「Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ」，第＜１２１６＞章，２１４８ページ（２０００）を参考のこと。
【０１２７】
本明細書中で引用されるすべての刊行物および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物または特許出願が、具体的にそして個々に参考として援用されることを示されるのと同程度に、参考として援用される。
【０１２８】
特定の実施形態が、上記に詳細に記載されているが、当業者は、その実施形態の教示から逸脱することなく多くの改変が実施形態において可能であることを明確に理解する。すべてのそのような改変は、本発明の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【０１２９】
（本発明の実施形態）
（Ａ）
有効量の以下の式：
【０１３０】
【化１１】
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の化合物、またはその生理学的に機能的な誘導体を、有効量の以下の式：
【０１３１】
【化１２】
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の化合物またはその生理学的に機能的な誘導体および薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物であって、
ここで、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアルキルから選択され；Ｒ７は、任意の天然に存在するアミノ酸もしくは任意の薬学的に受容可能なアミノ酸の側鎖であり、ここでこの側鎖がカルボキシルを含む場合には、このカルボキシル基は、必要に応じて、アルキル基もしくはアリール基でエステル化されており；Ｒ１１は、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはジアルキルアミノであり；そしてＲ１２は、アミノまたはＨであり；
ここでＢは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、５−フルオロシトシン、５−クロロシトシン、５−ブロモシトシン、５−ヨードシトシン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択され；そして
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１８の置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８の置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８のアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１８の置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、Ｃ６〜Ｃ２０の置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０の複素環、Ｃ２〜Ｃ２０の置換複素環、ホスホネート、ホスホホスホネート、ジホスホホスホネート、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ポリエチレンオキシから選択される、薬学的組成物。
【０１３２】
（Ｂ）
実施形態Ａの組成物であって、式１において、Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である、組成物。
【０１３３】
（Ｃ）
実施形態Ａの組成物であって、式１において、Ｒ６が、フェニルである、組成物。
【０１３４】
（Ｄ）
実施形態Ａの組成物であって、式１において、Ｒ８が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である、組成物。
【０１３５】
（Ｅ）
実施形態Ａ〜Ｄの組成物であって、式２において、Ｂが、シトシンまたは５−ハロシトシンであり、ＲがＨである、組成物。
【０１３６】
（Ｆ）
実施形態Ａ〜Ｅの組成物であって、式２において、Ｂが、５−フルオロシトシンであり、ＲがＨである、組成物。
【０１３７】
（Ｇ）
実施形態Ａ〜Ｆの薬学的処方物であって、プロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターまたはヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、およびインテグラーゼインヒビターからなる群より選択される第３の活性成分をさらに含む、薬学的処方物。
【０１３８】
（Ｈ）
単位投与形態にある、実施形態Ａ〜Ｇの薬学的処方物。
【０１３９】
（Ｉ）
感染した動物におけるＨＩＶ感染症の症状または効果の処置または予防のための方法であって、この動物に、実施形態Ａ〜Ｇの薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【国際調査報告】
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