(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のキナゾリン誘導体（ここで、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、本明細書の記載に定義される意味のいずれをも有する）、その製造方法、それを含有する医薬組成物、及び、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用される医薬品の製造におけるその使用に関する。
2004511479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004511479.tif 000016
［式中：ｍは、０、１、２、又は３であり；
それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノからか、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中：Ｘ１は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択されるか、又は（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され｛ここでＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又は挿入基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５はまた、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよい｝、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、場合により、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルからか、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中：Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、１つ以上のハロゲノ若しくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノからか、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中：Ｘ３は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２から選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノからか、又は式：
−Ｘ４−Ｒ８
｛式中：Ｘ４は、直接の結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基からか、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中：Ｘ５は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）、及びＣＯから選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、場合により、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担う｝の基から選択される、同じであっても異なっていてもよい、１、２、又は３つの置換基を担い、
ここでＲ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ若しくはチオキソ置換基を担い；
Ｒ２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノであるか、又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中：Ｘ６は、直接の結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）から選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基からか、又は式：
−Ｘ７−Ｑ５
｛式中：Ｘ７は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２でから選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、場合により、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、Ｑ５内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ若しくはチオキソ置換基を担う｝の基から選択される］のキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体［ここで：
ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、６及び／又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される基を担い；
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、又はホモピペラジン−１−イル基は、場合により、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換され、この置換基のうち最後の８つは、それぞれ場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により、１又は２つのオキソ置換基を担い；
Ｒ２は水素であり；
ｎは、０又は１であり、Ｒ３基は、存在する場合、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、又はその製剤的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体［ここで：
ｍは２であり、第一のＲ１基は６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択され、第二のＲ１基は７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、及び３−メチルスルホニルプロポキシから選択され、
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ基又はアセトキシ基を担い、
ここで、第二のＲ１基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により、１又は２つのオキソ置換基を担い；
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、又はその製剤的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉ［ここで：
ｍは２であり、第一のＲ１基は６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択され、第二のＲ１基は７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、及び３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ基又はアセトキシ基を担い、
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１若しくは２であり、Ｒ３基は、存在する場合、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］のキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉ［ここで：
ｍは２であり、第一のＲ１基は６−メトキシ基であり、第二のＲ１基は７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、及び３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され；
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ若しくはアセトキシ基を担い、
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ及びクロロから選択される］のキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、及び
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の製造の方法であって：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2004511479.tif 000017
（式中：Ｌは置換可能基であり、ｍとＲ１は、任意の官能基が必要ならば保護化されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する）のキナゾリンの、式ＩＩＩ：
【化３】
2004511479.tif 000018
（式中：Ｒ２、ｎ、及びＲ３は、任意の官能基が必要ならば保護化されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する）のアニリンとの反応（その後、存在する保護基は慣用的な手段により除去される）；
（ｂ）少なくとも１つのＲ１基が、式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中：Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、又は場合により置換されるアルキル基であり、Ｘ１は酸素原子である｝の基である、式Ｉの化合物の生成については、式Ｖ：
【化４】
2004511479.tif 000019
（式中：ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３は、任意の官能基が必要ならば保護化されること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する）のキナゾリンの適正なアルコール（ここで任意の官能基は必要ならば保護化される）とのカップリング（その後、存在する保護基は慣用的な手段により除去される）；
（ｃ）Ｒ１基が第一若しくは第二アミノ基を含有する、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基が保護化された第一若しくは第二アミノ基を含有する、式Ｉの対応化合物の開裂；
（ｄ）Ｒ１基が（１−６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基がヒドロキシ基又は第一若しくは第二アミノ基を適宜含有する、式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化；
（ｅ）Ｒ１がアミノ−ヒドロキシ−二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物の、ヘテロシクリル化合物又は適正なアミンとの反応；又は
（ｆ）Ｒ１基がヒドロキシ基を含有する、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基が保護化ヒドロキシ基を含有する、式Ｉの対応化合物の開裂を含み、
式Ｉのキナゾリン誘導体の製剤的に許容される塩が求められる場合は、慣用法を使用してそれを入手可能である、前記方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体とともに含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒト若しくは動物の身体の療法による治療の方法における使用のための、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩。
【請求項１０】
固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用のための医薬品の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、それ故にヒト若しくは動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規キナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造の方法、それを含有する医薬組成物、及び、治療上の方法、例えば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防若しくは治療に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖疾患に対する今日の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を活用する。そのような化合物は細胞全般に対して有毒であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対するその毒性効果は有益であり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序により作用する、抗腫瘍剤への代替アプローチには、高められた作用選択性を示す可能性がある。
【０００３】
細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質転換により癌になり得ることが近年発見された（Ｂｒａｄｓｈａｗ， Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ， １９８６， １， ９１）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子への受容体であるペプチドの産生を生じる。その後、この増殖因子受容体複合体の活性化が細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコード化すること、そしてある種の増殖因子受容体がチロシンキナーゼ酵素でもあることが知られている（Ｙａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９８８， ５７， ４４３； Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， １３章）。最初に同定されたチロシンキナーゼの群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（ｖ−Ｓｒｃとしても知られる）と対応する正常細胞中のチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（ｃ−Ｓｒｃとしても知られる）から現れた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる生化学シグナルの伝達に重要である。それらは、細胞膜を貫通する大きな酵素であって、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子の細胞外結合ドメインと、タンパク質のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子のファミリーに基づいた、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Ｗｉｌｋｓ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９３， ６０， ４３−７３）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリン及びＩＧＦＩの受容体とインスリン関連受容体（ＩＰＲ）のような受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、及び、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、及びコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のような受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
ある種のチロシンキナーゼが、細胞内に位置する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞の運動性、播種、及び浸潤性と後続する転移性腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関わることも知られている（Ｕｌｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９０， ６１， ２０３−２１２， Ｂｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ．， １９９２， ６， ３４０３−３４０９， Ｂｒｉｃｋｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ， １９９２， ３， ４０１−４０６， Ｂｏｈｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９３， ８， ２０２５−２０３１， Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．， １９９４， ５， ２３９−２４６， Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９６， ８４， ３５９−３６９， Ｈａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．， ＢｉｏＥｓｓａｙｓ， １９９６， １９， １３７−１４５， Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９７， ９， １８７−１９２， Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １９９６， １２８７， １２１−１４９ 及び Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９９， ７１， ４３５−４７８）。様々なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られていて、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリー、Ａｂｌ及びＡｒｇのようなＡｂｌファミリー、及び、Ｊａｋ１及びＴｙｋ２のようなＪａｋファミリーが含まれる。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、正常細胞中では高度に調節されていて、細胞外刺激の不在下では、不活性なコンホメーションで維持されていることが知られている。しかしながら、あるＳｒｃファミリーメンバー、例えばｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、胃腸系の癌、例えば結腸癌、直腸癌、及び胃癌（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９０， ８７， ５５８−５６２ 及び Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １５， ３０８３−３０９０）と乳癌（Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９５， １１， １８０１−１８１０）のような一般的なヒト癌では、しばしば（正常細胞レベルと比較して）有意に活性化されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーはまた、肺の腺癌及び扁平上皮細胞癌を含む非小胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， １９９２， ２８， ３７２−７）、膀胱癌（Ｆａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９２， ５２， １４５７−６２）、食道癌（Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｇｕｔ， １９９２， ３３， １０３３−８）、前立腺癌、卵巣癌（Ｗｉｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ５， ２１６４−７０）、及び膵臓癌（Ｌｕｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １９９８， ２４３， ５０３−８）のような他の一般的なヒト癌でも所在が明らかにされてきた。ヒトの腫瘍組織について非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーをさらに検査すれば、その広範な広がりの確定されることが期待される。
【０００７】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割は、例えばフォーカルアドヒージョンキナーゼ及びパキシリンを含む、多数の細胞質タンパク質との相互作用によりフォーカルアドヒージョン複合体の組立てを調節することであることがさらに知られている。さらに、ｃ−Ｓｒｃは、細胞の運動性を促進するアクチン細胞骨格を調節するシグナル伝達経路へ共役している。同様に、インテグリン仲介性のシグナル伝達とカドヘリン依存性の細胞−細胞連結の破壊においてもｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、及びｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼが重要な役割を果たしている（Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ， ２０００， １１， ５１−６４ 及び Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ， １９９９， １８， ２４５９−２４７１）。局在化した腫瘍が血流への伝播、他の組織の浸潤、及び転移性腫瘍増殖の開始の諸段階を通して進展するには、細胞の運動が必ず必要とされる。例えば、結腸腫瘍が局在化したものから播種された浸潤性の転移性疾患へ進展することは、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの活性と関連付けられてきた（Ｂｒｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １４， ２８３−２９３， Ｆｉｎｃｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １９９８， １７， ８１−９２ 及び Ｖｅｒｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ２４８， ５３１−５３７）。
【０００８】
従って、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の運動の選択阻害剤として、哺乳動物の癌細胞の播種及び浸潤の選択阻害剤として有用であり、転移性腫瘍増殖の阻害をもたらすと認められてきた。特に、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、固形腫瘍疾患の封じ込め（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）及び／又は治療に使用するための抗浸潤剤として有用である。
【０００９】
今回我々は、驚くべきことに、ある種のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明で開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によるだけで薬理活性を保有すると示唆するわけではないが、本化合物は、転移性腫瘍細胞の浸潤性及び移動性（ｍｉｇｒａｔｏｒｙ）能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する１つ以上の非受容体チロシン特異的タンパク質の阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられている。特に、本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害、例えばｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、及びｃ−Ｆｙｎの１つ以上の阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられている。
【００１０】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素は破骨細胞推進性骨吸収の制御に関与することも知られている（Ｓｏｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９１， ６４， ６９３−７０２； Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９２， ９０， １６２２−１６２７； Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９３， ９１， ２７９１−２７９５ 及び、Ｍｉｓｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｏｎｅ， １９９９， ２４， ４３７−４９）。それ故に、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、骨粗鬆症、ページェット病、骨中の転移性疾患、及び腫瘍誘導性高カルシウム血症の予防及び治療に有用である。
【００１１】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、及び炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば、肝硬変、及び肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、及び再狭窄）、アレルギー喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜障害、及び糖尿病性腎障害のような様々な非悪性腫瘍から生じる非制御性の細胞増殖を阻害することにも有用である。
【００１２】
一般に、本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓの阻害により強力な阻害活性を保有するが、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対してはさほど強力な阻害作用を保有しない。さらに、本発明のある化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓに対して実質的により優れた効力を保有する。そのような化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓに対して十分な効力を保有するので、それらは、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示さないが、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓを阻害するには十分な量で使用され得る。
【００１３】
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
【００１４】
【化５】
2004511479.tif 000003
【００１５】
［式中：ｍは、０、１、２、又は３であり；
それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノからか、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中：Ｘ１は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択されるか、又は（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され｛ここでＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又は挿入基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５はまた、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよい｝、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、場合により、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルからか、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中：Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、１つ以上のハロゲノ若しくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノからか、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中：Ｘ３は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ、及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２から選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノからか、又は式：
−Ｘ４−Ｒ８
｛式中：Ｘ４は、直接の結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基からか、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中：Ｘ５は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）、及びＣＯから選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、場合により、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担う｝の基から選択される、同じであっても異なっていてもよい、１、２、又は３つの置換基を担い、
ここでＲ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ若しくはチオキソ置換基を担い；
Ｒ２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノであるか、又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中：Ｘ６は、直接の結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）から選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基からか、又は式：
−Ｘ７−Ｑ５
｛式中：Ｘ７は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２から選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、場合により、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、Ｑ５内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ若しくはチオキソ置換基を担う｝の基から選択される］のキナゾリン誘導体、
又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００１６】
本明細書では、「アルキル」という一般用語には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖のアルキル基と、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基も含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及は５員環だけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、及びシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ、及びシクロヘキシルアミノが含まれ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
【００１７】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１つ以上の不斉炭素原子のために光学的に活性であるか又はラセミの形態で存在し得る以上、本発明にはその定義において上記の活性を保有するそのような光学的に活性か又はラセミの形態がいずれも含まれると理解される。光学的に活性な形態の合成は、当技術分野で周知の標準的な有機化学の技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成、又はラセミ形態の分割により行われ得る。同様に、上記の活性は、本明細書の以下に述べる標準的な実験技術を使用して評価され得る。
【００１８】
上記に述べた一般基に適した意義には、以下に示されるものが含まれる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれにも、又は「Ｑ」基内のアリール基に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００１９】
（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１又はＱ３）のいずれにも、又は「Ｑ」基内の（３−７Ｃ）シクロアルキル基に適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１又はＱ３）のいずれにも、又は「Ｑ」基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基に適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルである。
【００２０】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれにも、又は「Ｑ」基内のヘテロアリール基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウから選択される５つまでの環ヘテロ原子を有する、芳香族の５−若しくは６員の単環式環又は９−若しくは１０員の二環式環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルである。
【００２１】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれにも、又は「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウから選択される５つまでのヘテロ原子を有する、非芳香族の飽和しているか又は一部飽和している３〜１０員の単環式若しくは二環式の環であり、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニルであり、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。１又は２つのオキソ若しくはチオキソ置換基を担うそのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００２２】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適した意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、例えば、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の「Ｑ」基に適した対応する意義を含む。
【００２３】
構造式Ｉには、キナゾリン環の２及び５位のそれぞれに水素原子が存在する。それにより、Ｒ１置換基は、キナゾリン環の６、７又は８位にのみ位置づけられ得る、即ち、２及び５位は未置換のままであると理解される。さらに、構造式Ｉ内のベンゾフラン環上に存在し得るＲ３基は、このフェニル環上か、又はフリル環内の炭素原子上に位置し得ると理解される。
【００２４】
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１３）のいずれにも、又はＲ１若しくはＲ３置換基内の様々な基に適した意義には：
ハロゲノには：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルには：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルには：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルには：エチニル、２−プロピニル、及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシには：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシには：ビニルオキシ、及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシには：エチニルオキシ、及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオには：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルには：メチルスルフィニル、及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルには：メチルスルホニル、及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノには：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルには：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルには：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルには：アセチル、及びプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシには：アセトキシ、及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノには：アセトアミド、及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノには：Ｎ−メチルアセトアミド、及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルには：Ｎ−メチルスルファモイル、及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノには：メタンスルホニルアミノ、及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノには：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ、及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノには：アクリルアミド、メタクリルアミド、及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノには：Ｎ−メチルアクリルアミド、及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノには：プロピオイルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノには：Ｎ−メチルプロピオイルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルには：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルには；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルには：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルには：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、及び２−アセトアミドエチル；及び
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び２−メトキシカルボニルアミノエチルが含まれる。
【００２５】
（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合の（Ｒ１）ｍに適した意義は、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接する環の位置を占める。
【００２６】
上記に定義されるように、Ｒ１基が式：Ｑ１−Ｘ１−の基を形成し、そして、例えば、Ｘ１がＯＣ（Ｒ４）２連結基である場合、キナゾリン環へ付くのは、ＯＣ（Ｒ４）２連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ１基へ付く。同様に、例えば、Ｒ１置換基内のＣＨ３基が式：−Ｘ３−Ｑ３の基を担い、そして、例えば、Ｘ３がＣ（Ｒ７）２Ｏ連結基である場合、ＣＨ３基へ付くのは、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ３基へ付く。同様の慣例が式：Ｑ２−Ｘ２−及び−Ｘ７−Ｑ５の基の付加に適用される。
【００２７】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ５）、又はＣ≡Ｃのような基の該鎖への挿入により分離され得る。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は４−モルホリノブタ−２−イニルオキシ基を生じ、例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００２８】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基が、場合により、式：Ｑ２−Ｘ２−｛式中：Ｘ２は、例えば、ＮＨＣＯであり、Ｑ２は、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である｝の基のような置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担う場合、このように形成される好適なＲ１置換基には、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基、又はＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基が含まれる。
【００２９】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基が、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に１つ以上のハロゲノ若しくは（１−６Ｃ）アルキル置換基を担う場合、それぞれの前記ＣＨ２基には、好適には１又は２つのハロゲノ若しくは（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在し、それぞれの前記ＣＨ３基には、好適には１、２、又は３つのそのような置換基が存在する。
【００３０】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基が、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担う場合、このように形成される好適なＲ１置換基には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシエトキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メチルスルホニルエトキシのような（１−６Ｃ）アルキルスルホニル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、及び２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチル、及び３−モルホリノプロピルアミノメチルのようなヘテロシクリル置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。
【００３１】
式Ｉの化合物に適した製剤的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機若しくは有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００３２】
本発明の特に新規な化合物には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３のそれぞれは、上記又は以下の（ａ）〜（ｈ）節に定義される意味を有する：
（ａ）ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノからか、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中：Ｘ１は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、及びＯＣ（Ｒ４）２から選択され、ここでＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され｛ここでＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又は挿入基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５はまた、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよい｝、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、場合により、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルからか、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中：Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＣＯ若しくはＮ（Ｒ６）ＣＯであり、ここでＲ６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノからか、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中：Ｘ３は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、及びＣ（Ｒ７）２Ｏから選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、又は３つの置換基を担うか、又は場合により、式：
−Ｘ４−Ｒ８
｛式中：Ｘ４は、直接の結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から、及び式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中：Ｘ５は、直接の結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）、及びＣＯから選択され、ここでＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、場合により、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担う｝の基から選択される１つの置換基を担い、
ここでＲ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ置換基を担う；
（ｂ）ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、及びプロピオニルアミドからか、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中：Ｘ１は、直接の結合であるか、又はＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＯＣＨ２から選択され、そしてＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、２−（２−、３−、もしくは４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−、もしくは４−ピリジル）プロピル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−もしくは４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−もしくは３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−もしくは４−ピペリジニルメチル、１−、３−もしくは４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル、又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである｝の基から選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、場合により、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、又は４−ジメチルアミノブチルからか、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中：Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＣＯ、ＮＨＣＯ、又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、ピリジル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、又は４−ピペラジン−１−イルブチルである｝の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドからか、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中：Ｘ３は、直接の結合であるか、又はＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＣＨ２Ｏから選択され、そしてＱ３は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルである｝の基から選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、又は３つの置換基を担うか、又は場合により、式：
−Ｘ４−Ｒ８
｛式中：Ｘ４は、直接の結合であるか、又はＯ及びＮＨから選択され、そしてＲ８は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルである｝の基から、及び式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中：Ｘ５は、直接の結合であるか、又はＯ、ＮＨ、及びＣＯから選択され、Ｑ４は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、このそれぞれは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担う｝の基から選択される１つの置換基を担い、
ここでＲ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ置換基を担う；
（ｃ）ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、６及び／又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ、又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され、
ここで、Ｒ１がビニル若しくはエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、場合により、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、及び４−ジメチルアミノブチルからか、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中：Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＮＨＣＯ、又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、又は４−ピペラジン−１−イルブチルである｝の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はヘテロシクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、Ｒ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、又はホモピペラジン−１−イル基は、場合により、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換され、この置換基のうち最後の８つは、それぞれ場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ置換基を担う；
（ｄ）ｍは１であり、Ｒ１基は、６又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、又は３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により１又は２つのオキソ置換基を担う；
（ｅ）Ｒ２は水素である；
（ｆ）ｎは、１又は２であり、Ｒ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ベンゾフラン環の５及び／又は６位に位置し、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｇ）ｎは、１又は２であり、Ｒ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ベンゾフラン環の５及び／又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
（ｈ）ｎは０である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉのキナゾリン誘導体［ここで：ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、６及び／又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される基を担い；
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、又はホモピペラジン−１−イル基は、場合により、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換され、この置換基のうち最後の８つは、それぞれ場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により、１又は２つのオキソ置換基を担い；
Ｒ２は水素であり；
ｎは、０又は１であり、Ｒ３基は、存在する場合、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
【００３４】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉのキナゾリン誘導体［ここで：ｍは２であり、第一のＲ１基は６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択され、第二のＲ１基は７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、及び３−メチルスルホニルプロポキシから選択され、
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ基又はアセトキシ基を担い、
ここで、第二のＲ１基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により、１又は２つのオキソ置換基を担い；
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
【００３５】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉ［ここで：
ｍは２であり、第一のＲ１基は６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択され、そして第二のＲ１基は７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルエトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロポキシ）、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、及び３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ基又はアセトキシ基を担い、
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又は、ｎは１又は２であり、Ｒ３基は、存在する場合、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］のキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
【００３６】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉ［ここで：
ｍは２であり、第一のＲ１基は６−メトキシ基であり、第二のＲ１基は７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、及び３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され；
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ若しくはアセトキシ基を担い、
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ及びクロロから選択される］のキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
【００３７】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉ［ここで：
ｍは２であり、第一のＲ１基は６−メトキシ基であり、第二のＲ１基は７位に位置し、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、及び２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシから選択され、
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ基を担い、
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０である］のキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
【００３８】
本発明の特に好ましい化合物は、例えば：
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、及び
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンから選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
【００３９】
式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られている任意の方法により製造することが可能である。そのような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な方法の変種により例示され、ここで、他に述べなければ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３は、上記に定義される意味のいずれかを有する。必要な出発材料は、有機化学の標準法により入手してもよい。そのような出発材料の製造は、以下の代表的な方法の変種とともに、そして付帯の実施例の中で記載される。他のやり方では、必要な出発材料は、有機化学者の通常技術内にある、例示されるものに類似した方法により入手可能である。
【００４０】
（ａ）式ＩＩ：
【００４１】
【化６】
2004511479.tif 000004
【００４２】
（式中：Ｌは置換可能基であり、ｍとＲ１は、必要ならば官能基が保護化されること以外は、上記に定義される意味を有する）のキナゾリンの、式ＩＩＩ：
【００４３】
【化７】
2004511479.tif 000005
【００４４】
（式中：Ｒ２、ｎ、及びＲ３は、必要ならば官能基が保護化されること以外は、上記に定義される意味を有する）のアニリンとの反応（その後、存在する保護基は慣用的な手段により除去される）。
【００４５】
この反応は、簡便には、好適な酸の存在下か又は好適な塩基の存在下で行い得る。好適な酸は、例えば塩化水素又は臭化水素のような、例えば無機酸である。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような、例えば有機アミン塩基であるか、又は例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムであるか、又は例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウム、又は例えばアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミド、又はナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジドである。
【００４６】
好適な置換可能基のＬは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒若しくは希釈液、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール若しくはエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒の存在下で行われる。この反応は、簡便には、例えば１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１２０℃の範囲の温度で行われる。
【００４７】
典型的には、式ＩＩのキナゾリンが、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒の存在下、簡便には酸、例えばジエチルエーテル中の塩化水素ガスの存在下、例えば２５〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは反応溶媒の還流温度かその付近で、式ＩＩＩのアニリンと反応され得る。
【００４８】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法から、フリー塩基の形態で入手され得るか、又は他のやり方では、それは式Ｈ−Ｌ（ここでＬは、上記に定義される意味を有する）の酸との塩の形態で入手され得る。塩からフリー塩基を入手することが所望される場合、好適な塩基、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような、例えば有機アミン塩基、又は例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムでこの塩を処理し得る。
【００４９】
一般に、保護基は、問題の基の保護に適切であるとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基のいずれでも選択され得る。保護基は、問題の基の除去に適切であるとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているいずれの慣用的手順によっても除去され得て、分子中の他にある基をほとんど妨害せずにこの保護基を除去するような方法が選択され得る。
【００５０】
特定の保護基の例を便宜上以下に示すが、ここで、例えば低級アルキルにあるような「低級」は、それが適用される基が好ましくは１〜４つの炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的ではないと理解される。保護基の除去についての特別な方法の例が以下に示される場合、これらも同様に網羅的ではない。特に言及されない保護基の使用と脱保護化の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【００５１】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族若しくはアリール脂肪族アルコール、又はエステル形成シラノール（前記アルコール若しくはシラノールは、好ましくは１〜２０の炭素原子を含有する）の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖若しくは分岐鎖の（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び、（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される開裂が含まれる。
【００５２】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【００５３】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルと置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、及び、ベンジリデンと置換ベンジリデン基が含まれる。
【００５４】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適切な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基への、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される加水分解、ベンジルのような基への水素化、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基への光分解が含まれる。
【００５５】
読者には、反応条件及び試薬に関する全般的なガイダンスには『最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版』Ｊ． Ｍａｒｃｈ（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９２））が、保護基に関する全般的なガイダンスには『有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｔｎｔｈｅｓｉｓ）第２版』Ｔ． Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．（やはりジョン・ウィリー・アンド・サンズ）が参考になる。
【００５６】
式ＩＩのキナゾリン出発材料は、慣用的手順で入手してもよい。例えば、式ＩＶ：
【００５７】
【化８】
2004511479.tif 000006
【００５８】
（式中：ｍとＲ１は、必要ならば任意の官能基が保護されること以外は、上記に定義される意味を有する）の３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンが、塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応され得て、その後、存在する保護基が慣用的な手段により除去される。
【００５９】
このように得られる４−クロロキナゾリンは、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒の存在下でのペンタフルオロフェノールとの反応により、４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンへ変換され得る。
【００６０】
式ＩＩＩの７−アミノベンゾフラン出発材料は、実施例に例示されるような慣用的手順で入手してもよい。
【００６１】
（ｂ）少なくとも１つのＲ１基が、式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中：Ｑ１は、アリール（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、又は場合により置換されるアルキル基であり、Ｘ１は酸素原子である｝の基である、式Ｉの化合物の生成については、簡便には好適な脱水剤の存在下での、式Ｖ：
【００６２】
【化９】
2004511479.tif 000007
【００６３】
（式中：ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３は、必要ならば官能基が保護化されること以外は、上記に定義される意味を有する）のキナゾリンの、適切なアルコール（ここで任意の官能基は必要ならば保護化される）とのカップリング（その後、存在する保護基は慣用的な手段により除去される）。
【００６４】
好適な脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、又は、アゾジカルボン酸ジメチル若しくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの混合物である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒若しくは希釈液、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在下、例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度か又はその付近で行われる。
【００６５】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒若しくは希釈液、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在下、例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度か又はその付近で行われる。
【００６６】
（ｃ）Ｒ１基が第一若しくは第二アミノ基を含有する、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基が保護化された第一若しくは第二アミノ基を含有する、式Ｉの対応化合物の開裂。
【００６７】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アミノ基について上記に開示される保護基のいずれでもよい。そのようなアミノ保護基の開裂に適した方法も上記に開示される。特に、好適な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基であり、これは、酸触媒加水分解のような慣用の反応条件下、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で開裂され得る。
【００６８】
（ｄ）Ｒ１基が、（１−６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基がヒドロキシ基又は第一若しくは第二アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体を、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下で、適宜アルキル化すること。
【００６９】
好適なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシ若しくは置換アルコキシへのアルキル化、又は、アミノのアルキルアミノ若しくは置換アルキルアミノへのアルキル化について当技術分野で知られている薬剤であって、例えば、ハロゲン化アルキル若しくは置換アルキル、例えば塩化、臭化、又はヨウ化（１−６Ｃ）アルキル、又は塩化、臭化、又はヨウ化置換（１−６Ｃ）アルキルであり、簡便には、上記に定義されるような好適な塩基の存在下、上記に定義されるような好適な不活性溶媒若しくは希釈液において、例えば１０〜１４０℃の範囲の温度、簡便には周囲温度か又はその付近で行われる。
【００７０】
簡便には、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する、式Ｉの化合物の生成では、還元アミノ化反応が利用され得る。例えば、Ｒ１がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化合物の生成では、Ｎ−Ｈ基を含有する対応化合物を、好適な還元剤の存在下でホルムアルデヒドと反応し得る。好適な還元剤は、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属であるか、又は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒若しくは希釈液、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤ではテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、及び、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのようなあまり強力でない還元剤では塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン溶媒において実施される。この反応は、例えば１０〜８０℃の範囲の温度、簡便には周囲温度か又はその付近で実施される。
【００７１】
（ｅ）Ｒ１が（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ又は３−［Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシのような）アミノ−ヒドロキシ−二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する、式Ｉの化合物のヘテロシクリル化合物又は適切なアミンとの反応。
【００７２】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような好適な不活性希釈液若しくは担体の存在下、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度か又はその付近で行われる。
【００７３】
（ｆ）Ｒ１基がヒドロキシ基を含有する、式Ｉの化合物の生成については、Ｒ１基が保護化ヒドロキシ基を含有する、式Ｉの対応化合物の開裂。
【００７４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、上記に開示される保護基のいずれかである。そのようなヒドロキシ保護基の開裂に適した方法も上記に開示される。特に、好適な保護基は、アセチル基のような低級アルカノイル基であり、これは、塩基触媒条件下、例えばアンモニアの存在下のような慣用の反応条件下で切り離され得る。
【００７５】
式Ｉのキナゾリン誘導体の製剤的に許容される塩、例えば酸付加塩が求められる場合、それは、例えば、慣用的手順を使用する、前記キナゾリン誘導体の好適な酸との反応により入手され得る。
【００７６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤として、ｃ−Ｓｒｃでトランスフェクトされた線維芽細胞の増殖の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 阻害剤として、Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞の移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 阻害剤として、及び、Ａ５４９組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖の ｉｎ ｖｉｖｏ 阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために使用され得る。
【００７７】
（ａ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 酵素アッセイ
チロシン含有ポリペプチド基質のｃ−Ｓｒｃキナーゼ酵素によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力について、慣用のＥｌｉｓａアッセイを使用して評価した。
【００７８】
基質溶液［０．２ｍｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中のポリアミノ酸、Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（シグマ、カタログ番号：Ｐ０２７５）の２０μｇ／ｍｌ溶液の１００μｌ］を多数のＮｕｎｃ９６穴イムノプレート（カタログ番号：４３９４５４）の各ウェルへ加え、このプレートを密封し、４℃で１６時間保存した。過剰な基質溶液を除去し、それぞれの基質コート化アッセイウェルへ、ウシ血清アルブミンのアリコート（ＢＳＡ；５％　ＰＢＳ溶液の１５０μｌ）を移し、周囲温度で１時間インキュベートして、非特異結合を阻止した。このアッセイプレートのウェルを、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）とＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ，３００μｌ／ウェル）で順に洗浄してから、拭き取って乾燥させた。
【００７９】
それぞれの試験化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、蒸留水で希釈して、希釈液の系列（１００μＭ〜０．００１μＭ）を得た。試験化合物の各希釈液の一部（２５μｌ）を洗浄済みアッセイプレート中のウェルへ移した。「全体（ｔｏｔａｌ）」対照ウェルには、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯが含まれた。ＡＴＰなしの塩化マグネシウムを含む「ブランク」対照ウェルを除くすべての試験ウェルへアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ；４０μＭ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（８０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を加えた。
【００８０】
活性ヒトｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞で発現される組換え酵素；アップステート・バイオテクノロジー社から入手、製品１４−１１７）を、使用の直前に、１００ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）緩衝液、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭジチオスレイトール、及び０．０２％　ＢＳＡを含む酵素希釈液で１：１０，０００の割合に希釈した。反応を開始させるために、用時希釈した酵素のアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加え、このプレートを周囲温度で２０分インキュベートした。各ウェル中の上澄液を捨て、このウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（アップステート・バイオテクノロジー社、製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで１：６０００の割合に希釈し、各ウェルへ加えた。このプレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄液を捨て、各ウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（アマーシャム、カタログ番号：ＮＸＡ　９３１；１００μｌ）を０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで１：５００の割合に希釈し、各ウェルへ加えた。このプレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄液を捨て、ウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。
【００８１】
ＰＣＳＢカプセル（シグマ、カタログ番号：Ｐ４９２２）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶かし、０．０３％過ホウ酸ナトリウム含有リン酸−クエン酸（ｐＨ５）緩衝液を得た。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；ベーリンガー、カタログ番号：１２０４　５２１）の５０ｍｇ錠と混合した。生じた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルへ加えた。このプレートを周囲温度で２０〜６０分インキュベートし、プレート読取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定した、「全体」対照ウェルの光学密度値を約１．０とした。「ブランク」（ＡＴＰなし）と「全体」（化合物なし）対照の値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【００８２】
（ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃ−ＳｒｃでトランスフェクトされたＮＩＨ　３Ｔ３（ｃ−ｓｒｃ　３Ｔ３）線維芽細胞の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 増殖アッセイ
このアッセイにより、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）で安定的にトランスフェクトした国立衛生研究所（ＮＩＨ）マウス３Ｔ３線維芽細胞の増殖を阻害する、試験化合物の能力を決定した。
【００８３】
Ｓｈａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９８７， ４９， ６５−７３ による記載に類似した方法を使用して、ＮＩＨ　３Ｔ３細胞を、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）でトランスフェクトした。生じたｃ−Ｓｒｃ　３Ｔ３細胞を、組織培養液で処理した澄明な９６穴アッセイプレート（コスター）（それぞれ、ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ；シグマ）＋０．５％胎仔血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、ペニシリン１００ユニット／ｍｌ、及びストレプトマイシン０．１ｍｇ／ｍｌを０．９％塩化ナトリウム水溶液に含むアッセイ培地を含有する）へ、各ウェルにつき典型的には１．５ｘ１０４細胞でまいた。このプレートを加湿（７．５％　ＣＯ２：空気９５％）インキュベーターにおいて、３７℃で一晩インキュベートした。
【００８４】
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、１０ｍＭストック溶液とした。このストック溶液のアリコートを上記のＤＭＥＭ培地で希釈し、適切なウェルへ加えた。系列希釈を行って、ある範囲の試験濃度を得た。試験化合物を加えない対照ウェルを各プレートに含めた。このプレートを加湿（７．５％　ＣＯ２：空気９５％）インキュベーターにおいて、３７℃で一晩インキュベートした。
【００８５】
ＢｒｄＵ標識試薬（ベーリンガーマンハイム、カタログ番号：６４７２２９）を、０．５％　ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地で１：１００の割合に希釈し、各ウェルへアリコート（２０μｌ）を加え、１０μＭの最終濃度を得た。このプレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントして捨てた。変性溶液（ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液、ベーリンガーマンハイム、カタログ番号：６４７２２９；５０μｌ）を各ウェルへ加え、周囲温度で４５分間、プレートをプレートシェーカー上に置いた。上澄液を捨て、ウェルをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（ベーリンガーマンハイム、カタログ番号：６４７２２９）を、１％　ＢＳＡ及び０．０２５％乾燥スキムミルク（Ｍａｒｖｅｌ（登録商標）、プレミア・ベベレッジ、スタッフォード、ＧＢ）含有ＰＢＳで１：１００の割合に希釈し、生じた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルへ加えた。周囲温度で９０分間、プレートをプレートシェーカー上に置いた。ウェルをＰＢＳ（ｘ５）で洗浄し、非結合性抗体コンジュゲートの除去を確実にした。プレートを拭き取って乾燥させ、各ウェルへテトラメチルベンジリデン基質溶液（ベーリンガーマンハイム、カタログ番号：６４７２２９；１００μｌ）を加えた。このプレートをプレートシェーカー上で穏やかに揺り動かすと、１０〜２０分の間に発色した。ウェルの吸光度を６９０ｎｍで測定した。各試験化合物の濃度範囲における細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗増殖ＩＣ５０値を導いた。
【００８６】
（ｃ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ 微小滴（ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ）遊走アッセイ
このアッセイは、付着性の哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系Ａ５４９の遊走を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【００８７】
１０％　ＦＣＳ、１％　Ｌ−グルタミン、及び０．３％アガロース（ディフコ、カタログ番号：０１４２−０１）を含有するＲＰＭＩ培地（シグマ）を水浴で３７℃へ温める。ストック２％寒天水溶液をオートクレーブ処理し、４２℃で保存した。寒天溶液のアリコート（１．５ｍｌ）を、その使用の直前にＲＰＭＩ培地（１０ｍｌ）へ加えた。Ａ５４９細胞（受入れ番号：ＡＣＴＴ　ＣＣＬ１８５）を、培地１ｍｌ中２ｘ１０７個の細胞の濃度で懸濁させ、３７℃の温度で維持した。
【００８８】
細胞／アガロース混合物の小滴（２μｌ）を多数の９６穴平底−組織培養液未処理マイクロタイタープレート（Ｂｉｂｂｙ Ｓｔｅｒｉｌｉｎ カタログ番号：６４２０００）の各ウェルの中心へピペットにより移した。このプレートを一時的に氷上に置いて、アガロース含有小滴のゲル化を速めた。４℃へ冷やした培地のアリコート（９０μｌ）を、微小滴を壊さないように注意しながら、各ウェルへ移した。試験化合物は、上記のように、１０ｍＭストック溶液／ＤＭＳＯからＲＰＭＩを使用して希釈した。希釈した試験化合物のアリコート（１０μｌ）を、微小滴を壊さないように再び注意しながらウェルへ移した。このプレートを加湿（７．５％　ＣＯ２：空気９５％）インキュベーターにおいて、３７℃で約４８時間インキュベートした。
【００８９】
遊走を視覚的に評価し、寒天小滴の縁に対する遊走の距離を測定した。平均の遊走測定値を試験化合物濃度に対してプロットすることにより、遊走阻害ＩＣ５０を導いた。
【００９０】
（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏ Ａ５４９異種移植片増殖アッセイ
この試験は、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として増殖するＡ５４９ヒト癌腫の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。全部で約５ｘ１０６個のＡ５４９細胞／マトリゲル（ベクトン・ディキンソン、カタログ番号：４０２３４）を各試験マウスの左わき腹へ皮下注射し、生じた腫瘍を約１４日間増殖させた。カリパスを使用して腫瘍サイズを週２回測定し、理論体積を算出した。ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照群及び処置群を提供するように動物を選択した。試験化合物を１％ポリソルベート担体中のボールミル粉砕懸濁液として調製し、１日１回、約２８日間経口的に投薬した。腫瘍増殖に対する効果を評価した。
【００９１】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造上の変化に従って変動するが、一般に、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の１つ以上において、以下の濃度若しくは用量で明示され得る：
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．０１〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．０１〜２５μＭの範囲の活性；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｄ）では、本発明の試験化合物の有効量で、生理学的に許容されない毒性が観察されなかった。従って、上記のように定義される式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩が以下に定義される投与量範囲で投与される場合、不都合な毒性効果は予測されない。
【００９２】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾールとして）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性若しくは油性溶液、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってもよい。
【００９４】
本発明の組成物は、当技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手され得る。従って、経口使用に意図される組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有し得る。
【００９５】
１つ以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特有の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に意図される製剤は、全組成物の重量で約５〜約９８％へ変化し得る適切で慣用的な量の賦形剤と複合した、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より適切には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を概して含有する。
【００９６】
式Ｉの化合物の治療若しくは予防の目的への用量のサイズは、当然ながら、医学の諸原理に従って、病態の本質及び重篤度、動物若しくは患者の年齢及び性別、及び投与の経路により変化する。
【００９７】
式Ｉの化合物を治療若しくは予防の目的に使用する場合、分割量で必要とされるならば、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が摂取されるように概して投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤の形態での経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【００９８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の方法における使用への上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００９９】
上記に述べたように、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割は、局在化した腫瘍が、血流への播種、他の組織への浸潤、及び転移性腫瘍増殖の開始の諸段階を経て進行するために必ず必要とされる細胞の運動性を調節することであると知られている。我々は、本発明のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有することを見出したが、これは、転移する腫瘍細胞の浸潤性及び遊走活性をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ｃ−Ｓｒｃキナーゼのような１つ以上の非受容体チロシン特異的タンパク質キナーゼの阻害により得られると考えられている。
【０１００】
従って、本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍剤として、特に、転移性腫瘍増殖の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の運動、播種、及び浸潤の選択的阻害剤として有用である。特に、本発明のキナゾリンは、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、転移する腫瘍細胞の浸潤性及び遊走活性をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ｃ−Ｓｒｃキナーゼのような多数の非受容体チロシンキナーゼの１つ又はそれ以上の阻害に対して感受性がある腫瘍の予防若しくは治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、ｃ−Ｓｒｃ酵素の阻害により唯一若しくは一部仲介される腫瘍の予防若しくは治療に有用であることが期待される。即ち、本発明の化合物は、そのような治療の必要な温血動物において、ｃ−Ｓｒｃ酵素阻害効果をもたらすために使用され得る。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍疾患の予防若しくは治療に有用であることが期待される。
【０１０１】
従って、本発明のこの側面によれば、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果を、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において生じさせるための方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物での固形腫瘍疾患の予防若しくは治療における使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防若しくは治療の方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０５】
本発明のさらなる側面によれば、転移する腫瘍細胞の浸潤性及び遊走活性をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性がある腫瘍の予防若しくは治療における使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、転移する腫瘍細胞の浸潤性及び遊走活性をもたらすシグナル伝達工程に関与している、ｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性がある腫瘍の予防若しくは治療の方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０７】
本発明のさらなる側面によれば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害効果をもたらすための方法が提供され、この方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０９】
上記に定義される抗浸潤治療は、単独療法として適用され得るか、又は、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科若しくは放射線療法、又は化学療法を伴う場合がある。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１つ以上が含まれる場合がある：
（ｉ）他の抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテオナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤、又は、（２Ｓ）−２−（ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−イキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル｝−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド）−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸のような、ヨーロッパ特許出願第５６２７３４号に開示される好ましい代謝拮抗剤の１つ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、及びエクセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞増殖抑止剤；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示される化合物のように、血管内皮増殖因子を阻害する化合物のような抗血管新生剤、及び他の機序（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）により作用する抗血管新生剤。
【０１１０】
そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又は別個の投与により達成され得る。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１１１】
本発明のこの側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を癌の併用治療のために含んでなる医薬製品が提供される。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、（ヒトを含む）温血動物における使用への治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ｃ−Ｓｒｃの効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理学的薬剤の探索において使用される薬理学上の標準品として有用である。
【０１１３】
これから本発明を以下の「実施例」において例示するが、ここでは、一般に：
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度、即ち１７〜２５℃の範囲で、アルゴンのような不活性気体の環境下で行なった；
（ｉｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、残存固形物の濾過による除去の後で後処理法を行なった；
（ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｅ．メルク、ダルムシュタット（ドイツ）より入手される、Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで実施したか、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｃ１８逆相シリカ、例えばＤｙｎａｍａｘ　Ｃ−１８　６０Ａ（オングストローム）調製用逆相カラムで実施した；
（ｉｖ）収率は、ある場合でも、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）一般に、式Ｉの最終生成物は、満足すべき微量分析値を有し、その構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル（ＭＳ又はＬＣＭＳ）技術により確定した；高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、プラットフォーム分光計を使用して得て、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを適宜収集した；ＮＭＲ化学シフト値をδスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＪｅｏｌ　ＪＮＸ　ＥＸ４００分光計、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ　Ｇｅｍｉｎｉ　２０００分光計、又は３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ　ＡＭ３００分光計を使用して決定した］；以下の略号を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉ）中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉｉ）融点は修正せず、メトラーＳＰ６２自動融点装置、又は油浴装置を使用して決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテル、又はヘキサンのような慣用の有機溶媒単独か、又はその混合物からの結晶化の後で決定した；
（ｖｉｉｉ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ　　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　　　ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ　　　　　　　テトラヒドロフラン
【０１１４】
【実施例】
実施例１
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（０．１ｇ）、７−アミノベンゾフラン（０．０５７ｇ）、イソプロパノール（４ｍｌ）、及び塩化水素のイソプロパノール溶液（６Ｍ，０．０６ｍｌ）の混合物を撹拌し、８５℃まで３時間加熱した。生じた混合物を周囲温度へ冷やし、沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル及びイソプロパノールの１：１混合物とジエチルエーテルで順に洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、表題化合物（０．０９ｇ）を二塩酸塩として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｍ， ５Ｈ）， ３．８ （ｂｒ ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４８。
【０１１５】
出発材料として使用する７−アミノベンゾフランは、以下のように製造した：　５５℃へ温めておいた、７−ニトロベンゾフラン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ３１， １９３４；０．５ｇ）、ラネーニッケル（０．０２ｇ）、及びメタノール（９ｍｌ）の撹拌された混合物へ、ヒドラジン水和物（０．４５ｍｌ）を滴下した。生じた混合物を３０分還流加熱した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。塩化メチレンと水の間に残渣を分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、７−アミノベンゾフラン（０．４ｇ）をオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ５．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）。
【０１１６】
出発材料として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンは、以下のように製造した：
４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを、以下のように製造した：
３−ブロモプロパノール（２０ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２９ｍｌ）、炭酸カリウム（８３ｇ）、及びエタノール（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、２０時間還流加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。生じた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。約６０〜７０℃、約０．２ｍｍＨｇでの蒸留により残渣を精製し、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２−２．８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８ （ｔ， ２Ｈ）， ５．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１１７】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（２．４ｇ）、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）、及び塩化メチレン（６０ｍｌ）の撹拌された混合物へ４−トルエンスルホニルクロリド（３．２ｇ）を加え、生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で順に洗浄し、相分離紙に通して濾過した。有機の濾液を蒸発させ、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルをオイルとして得たが、これは静置すると結晶化した（３．７ｇ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３１３。
【０１１８】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩を、以下のように製造した：
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ２０， １４６−１４９；１０ｇ）、（３−ジメチルアミノ−２−アザプロパ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウムクロリド（ゴールド試薬、７．４ｇ）、及びジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、２４時間還流加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ）と酢酸（１．６５ｍｌ）を加え、この反応混合物をさらに３時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣へ水を加えた。生じた固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。この材料を酢酸から再結晶させ、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ）を得た。
【０１１９】
上記の反応を繰り返した後で、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．３ｇ）、塩化チオニル（４４０ｍｌ）、及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１２０】
このように得た７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン、炭酸カリウム（５０ｇ）、及び４−クロロ−２−フルオロフェノール（８．８ｍｌ）、及びＤＭＦ（５００ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで５時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、水（２Ｌ）へ注ぎ込み、周囲温度で数分撹拌した。生じた固形物を単離し、水で洗浄した。この固形物を塩化メチレンに溶かし、この溶液を濾過し、脱色活性炭で処理した。生じた溶液を濾過し、蒸発させて固形物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３．２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２１】
このように得た材料とトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱した。この反応混合物を冷やし、トルエンを加え、この混合物を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルに次いで、アセトンで摩砕した。生じた沈殿物を単離し、乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（２１．８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１２２】
次いで、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩（３．２ｇ）、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３．０ｇ）、炭酸カリウム（６．１ｇ）、及びＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。生じた混合物を周囲温度へ冷やし、水（７００ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（５回）で抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で順に洗浄した。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン、メタノール、及び濃水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の１００：８：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このように得た材料をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．６４ ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２３】
先の反応を繰り返した後で、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（２．６ｇ）及び２Ｎ塩酸水溶液（４５ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃まで２時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、固形重炭酸ナトリウムの追加により塩基性にした。この混合物を蒸発させ、塩化メチレン、メタノール、及び濃水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の５０：８：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．８ｇ）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３３３。
【０１２４】
先の反応を繰り返した後で、６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１５ｇ）、塩化チオニル（２５ｍｌ）、及びＤＭＦ（０．１８ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと２回共沸させた。残渣を水に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加により塩基性にし、塩化メチレン（４回）で抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で順に洗浄し、相分離紙に通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、塩化メチレン、メタノール、及び濃水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の１００：８：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このように得た固形物をアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．２ｇ）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３５１。
【０１２５】
実施例２
実施例１の記載に類似した方法を使用して、適切な４−クロロキナゾリンを適切な７−アミノベンゾフランと反応させて、表Ｉに記載の化合物を得た。特に記載しない限り、表Ｉに記載の各化合物は、二塩酸塩として得た。
【０１２６】
【化１０】
2004511479.tif 000008
【０１２７】
【表１】
2004511479.tif 000009
【０１２８】
註
［１］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， ３Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３５。
【０１２９】
出発材料として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５ｇ）、塩化チオニル（４４０ｍｌ）、及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２５０ｍｌ）に溶かし、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を得た。
【０１３０】
フェノール（２９．０５ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２１０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；１１．０２５ｇ）を冷やしながら少しずつ加えた。生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。生じた粘稠性の懸濁液をＮ−メチルピロリジン−２−オン（１８０ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。上記の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を加え、生じた懸濁液を撹拌し、１００℃まで２．５時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、激しく撹拌しながら、水（１．５Ｌ）へ注ぎ込んだ。沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。このように得た材料を塩化メチレンに溶かし、この溶液を塩水で洗浄し、相分離紙に通して濾過した。この溶液を真空下で蒸発させ、生じた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（８７．８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３１】
このように得た材料の一部（３６．９５ｇ）とトリフルオロ酢酸（４２０ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱した。この反応混合物を冷やし、真空下で蒸発させた。残渣を水で機械的に撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加により塩基性にし、一晩撹拌した。水をデカントし、残った固形物をアセトンに懸濁させた。撹拌後、白色の固形物を濾過により採取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３２】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ）、３−モルホリノプロピルクロリド（１８．４８ｇ）、炭酸カリウム（３９．１ｇ）、及びＤＭＦ（７５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、９０℃まで３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕した。このようにして、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３３】
このように得た材料と６Ｎ塩酸水溶液（８００ｍｌ）の混合物を撹拌し、１．５時間還流加熱した。この反応混合物をデカントし、２５０ｍｌの量まで濃縮した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加によりｐＨ９へ塩基性にし、塩化メチレン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離紙に通して濾過し、濾液を蒸発させた。生じた固形物を酢酸エチルで摩砕し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， １２．０１ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３４】
このように得た材料、塩化チオニル（２１０ｍｌ）、及びＤＭＦ（１．８ｍｌ）の混合物を１．５時間還流加熱した。真空下での蒸発により塩化チオニルを除去し、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加によりｐＨ８へ塩基性にした。生じた水層を塩化メチレン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、蒸発させた。生じた固形物を酢酸エチルで摩砕し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７．３９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） ２．１−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３５】
試薬として使用する３−モルホリノプロピルクロリドは以下のように得た：
モルホリン（５２．２ｍｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０ｍｌ）、及びトルエン（１８０ｍｌ）の混合物を７０℃まで３時間加熱した。濾過により固形物を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。堆積した追加の固形物から、生じたオイルをデカントし、このオイルを真空蒸留により精製し、３−モルホリノプロピルクロリド（３７．９１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３ （ｔ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ２Ｈ）。
【０１３６】
［２］反応溶媒としてイソプロパノールの代わりにペンタン−２−オールを使用し、この反応混合物を８５℃まで１時間加熱した。この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６５。
【０１３７】
出発材料として使用する７−アミノ−５−メトキシベンゾフランは、以下のように製造した：
Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．， １９９９， １２０１ に記載の方法に従って、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドをセリウム硝酸アンモニウムと反応させて、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒドを得た。
【０１３８】
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ）、ブロモマロン酸ジエチル（０．９５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１６３ｇ）、及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、ディーン・スタークス装置において２０時間還流加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液を、水、１Ｎ水酸化カリウム水溶液、及び塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン及び石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）の４：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５−メトキシ−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（０．２６４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．３５ （ｔ， ３Ｈ）， ３．９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４ （ｑ， ２Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１３９】
先の反応を繰り返した後で、５−メトキシ−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（０．５ｇ）、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．８ｍｌ）、及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣を水に溶かした。この溶液を、６Ｎ水性塩酸の追加によりｐＨ１へ酸性にした。生じた沈殿物を単離し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下に乾燥させ、５−メトキシ−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（０．３３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１４０】
このように得た材料、酸化銅（ＩＩ）（０．０１６ｇ）、銅粉末（０．０１５ｇ）、及びキノリン（３ｍｌ）の混合物を２２０℃まで３０分加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、濾過した。ジエチルエーテルと２Ｎ水性塩酸の間に濾液を分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び酢酸エチルの３：２混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５−メトキシ−７−ニトロベンゾフラン（０．２５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）， ３．９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）。
【０１４１】
５５〜６０℃へ温めておいた、５−メトキシ−７−ニトロベンゾフラン（０．２５ｇ）、ラネーニッケル（０．０２ｇ）、及びメタノール（１０ｍｌ）の撹拌された混合物へ、ヒドラジン水和物（０．１８８ｍｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を４５分還流加熱した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。塩化メチレンと水の間に残渣を分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び酢酸エチルの３：２混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−アミノ−５−メトキシベンゾフラン（０．１５３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ３．７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２ （ｄ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）．
【０１４２】
［３］反応溶媒としてイソプロパノールの代わりにペンタン−２−オールを使用し、この反応混合物を１２０℃まで４時間加熱した。この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７８。
【０１４３】
［４］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６９。
【０１４４】
出発材料として使用する７−アミノ−３−クロロベンゾフランは、以下のように製造した：
７−ニトロベンゾフラン（１．２ｇ）を氷酢酸（１２ｍｌ）に溶かし、反応混合物の温度を約１８℃に維持しながら、この溶液に塩素ガスを３０分吹き込んだ。反応混合物を蒸発させ、石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び酢酸エチルの１：１混合物を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２，３−ジクロロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランのｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体の混合物（０．７７ｇ）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２３３。
【０１４５】
先の反応を繰り返した後で、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−２，３−ジクロロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．８５ｇ）をエタノール（３５ｍｌ）に溶かし、０．８Ｎ水酸化カリウム水溶液（４５．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１．２５時間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、水を加え、６Ｎ水性塩酸の追加によりｐＨ２へ酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして、３−クロロ−７−ニトロベンゾフラン（０．７ｇ）を無色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ７．６５ （ｔ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１４６】
このように得た材料をメタノール（２５ｍｌ）に溶かし、この溶液を、６０℃へ温めておいた、ヒドラジン水和物（０．８１ｍｌ）、ラネーニッケル（０．１６ｇ）、及びメタノール（３０ｍｌ）の撹拌された混合物へ５分間滴下した。次いで、生じた反応混合物を５分還流加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、触媒を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、塩化メチレンと水の間に残渣を分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び酢酸エチルの１：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−アミノ−３−クロロベンゾフラン（０．４１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ５．５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）。
【０１４７】
［５］反応溶媒としてイソプロパノールの代わりにペンタン−２−オールを使用し、この反応混合物を１１０℃まで５時間加熱した。この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８２。
【０１４８】
［６］反応溶媒としてイソプロパノールの代わりにペンタン−２−オールを使用し、この反応混合物を８５℃まで１時間加熱した。この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４５３。
【０１４９】
出発材料として使用する７−アミノ−５−フルオロベンゾフランは、以下のように製造した：
３−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０ｇ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（１１．５ｇ）、及びＤＭＦ（１２０ｍｌ）の撹拌された混合物へ臭化アリル（６ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃まで１．５時間加熱した。この混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルと水の間に残渣を分画した。有機相を、１Ｎ塩酸水溶液、水、及び塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして、４−アリルオキシ−３−ニトロ−１−フルオロベンゼン（９．６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ４．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３ （ｄ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， １Ｈ）， ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， １Ｈ）。
【０１５０】
４−アリルオキシ−３−ニトロ−１−フルオロベンゼン（８ｇ）と１，２−ジクロロベンゼン（１４ｍｌ）の混合物をマイクロ波オーブンにおいて２３０℃まで３２分（６５１Ｗ，３分で温度を２３０℃へ高めてから、３００Ｗ，２９分）加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）と混合し、濾過した。濾液を蒸発させ、石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの４：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−アリル−４−フルオロ−６−ニトロフェノール（３．５ｇ）をオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ３．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１５１】
このように得た材料をメタノールに溶かし、−７８℃へ冷やした。この溶液にオゾンを３０分吹き込んだ。硫化ジメチル（５．４ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度へ温めた。この混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルと水の間に残渣を分画した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの１：１混合物に次いで塩化メチレン及びジエチルエーテルの９：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを得て、これをすぐに８５％リン酸（１８ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を１００℃まで１時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、ジエチルエーテルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの１：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、５−フルオロ−７−ニトロベンゾフラン（１．３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）。
【０１５２】
５５〜６０℃へ温めておいた、５−フルオロ−７−ニトロベンゾフラン（０．６５ｇ）、ラネーニッケル（０．０３ｇ）、及びメタノール（１２ｍｌ）の撹拌された混合物へ、ヒドラジン水和物（０．５２２ｍｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を４５分還流加熱した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。塩化メチレンと水の間に残渣を分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの徐々に極性が高まる混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−アミノ−５−フルオロベンゾフラン（０．２０６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ５．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１５３】
［７］反応溶媒としてイソプロパノールの代わりにペンタン−２−オールを使用し、この反応混合物を１１５℃まで５時間加熱した。この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６６。
【０１５４】
［８］この生成物は以下の特性決定データを与えた；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５２７ 及び ５２９。
【０１５５】
出発材料として使用する７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、その実施例１；８．４６ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液へ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１．４４ｇ）を２０分の間に少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ）を滴下し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、氷と２Ｎ塩酸水溶液（４ｍｌ）を含有する水の混合物（４００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテル及び石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）の混合物で残渣を摩砕し、生じた固形物を採取し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１５６】
このように得た材料の一部（７ｇ）、１０％パラジウム担持活性炭触媒（０．７ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、酢酸（０．７ｍｌ）、及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物を水素気圧下で４０分間撹拌した。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じた固形物を採取し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．１ （ｓ， ９Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１５７】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４０ｇ）、２，３−エポキシプロピルブロミド（１６．８ｍｌ）、炭酸カリウム（３６ｇ）、及びＤＭＦ（４００ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで１．５時間加熱した。この混合物を氷−水混合物（１．５Ｌ）へ注ぎ込み、生じた沈殿物を単離し、水とジエチルエーテルで順に洗浄し、五酸化リンで真空下に乾燥させた。このようにして、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４６．７ｇ）を得た。
【０１５８】
このように得た材料の一部（８ｇ）、モルホリン（５．８ｍｌ）、及びクロロホルム（１２０ｍｌ）の混合物を１６時間還流加熱した。この混合物を蒸発させ、塩化メチレン及びメタノールの１９：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．２ｇ）を泡状物として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） １．２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）。
【０１５９】
このように得た材料と飽和メタノール性アンモニア溶液の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、生じた固形物をジエチルエーテルとジエチルエーテル及び塩化メチレンの１９：１混合物で洗浄した。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．３４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１６０】
このように得た材料の一部（５．２ｇ）、無水酢酸（２０ｍｌ）、及びピリジン（１ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分撹拌した。生じた混合物を氷−水混合物へ注ぎ込み、３０分撹拌した。次いで、この混合物を氷浴において冷やし、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をゆっくりと加え、ｐＨを９へ調整した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン及びメタノールの９３：７混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）を固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３７８。
【０１６１】
このように得た材料、塩化チオニル（６０ｍｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物を１時間還流加熱した。この混合物を蒸発させ、トルエンを加え、この混合物を蒸発させた。氷及び水の混合物を残渣へ加え、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加によりｐＨ８．５へ塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン及びメタノールの９７：３混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．５６ｇ）を泡状物として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９６ 及び ３９８。
【０１６２】
［９］この生成物は以下の特性決定データを与えた；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５１３。
【０１６３】
出発材料として使用する７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
出発材料の製造に関する直前の註［８］の第四パラグラフ部分の記載に類似した方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンと反応させた。このようにして、７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１６４】
このように得た材料を、出発材料の製造に関する直前の註［８］の第五〜七パラグラフ部分の記載に類似した連続反応で処理した。このようにして、７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） １．０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１６５】
［１０］この生成物は以下の特性決定データを与えた；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５６５。
【０１６６】
出発材料として使用する７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
出発材料の製造に関する直前の註［８］の第四パラグラフ部分の記載に類似した方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを１−シアノメチルピペラジンと反応させた。このようにして、７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１６７】
このように得た材料を、出発材料の製造に関する直前の註［８］の第五〜七パラグラフ部分の記載に類似した連続反応で処理した。このようにして、７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３） ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）， ３．５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４３４ 及び ４３６。
【０１６８】
出発材料として使用する１−シアノメチルピペラジンは、以下のように製造した：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５ｇ）、２−クロロアセトニトリル（１．９ｍｌ）、炭酸カリウム（４ｇ）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテルを溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノメチルピペラジン（５．７ｇ）を固形物として得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）。
【０１６９】
このように得た材料、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）、及び塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンを加え、この混合物を再び蒸発させた。塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、１−シアノメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩を得て、これを塩化メチレン、酢酸エチル、及びメタノールの混合物中の固形重炭酸ナトリウムで処理し、遊離塩基（２．９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３ 及び ＤＭＳＯｄ６） ２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１７０】
［１１］この生成物は以下の特性決定データを与えた；質量スペクトル Ｍ＋Ｈ＋ ５１１。
【０１７１】
出発材料として使用する７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
出発材料の製造に関する直前の註［８］の第四パラグラフ部分の記載に類似した方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをピロリジンと反応させた。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１７２】
このように得た材料を、出発材料の製造に関する直前の註［８］の第五〜七パラグラフ部分の記載に類似した連続反応で処理した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３ 及び ＣＤ３ＣＯ２Ｄ） ２．０５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）。
【０１７３】
［１２］この生成物は以下の特性決定データを与えた；質量スペクトル Ｍ＋Ｈ＋ ５２５．
出発材料として使用する７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
出発材料の製造に関する直前の註［８］の第四パラグラフ部分の記載に類似した方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをピペリジンと反応させた。このようにして、７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
【０１７４】
このように得た材料を、出発材料の製造に関する直前の註［８］の第五〜七パラグラフ部分の記載に類似した連続反応で処理した。このようにして、７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３ 及び ＣＤ３ＣＯ２Ｄ） １．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）．
【０１７５】
実施例３
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；０．５９２ｍｌ）のナトリウム塩を７−アミノ−６−クロロベンゾフラン（０．０９９ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へ加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．１ｇ）を加え、生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン及びメタノールの徐々に極性が高まる混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このように得た材料を塩化メチレンに溶かし、塩化水素ガスのイソプロパノール（０．０８８ｍｌ）中５Ｍ溶液を加えた。ジエチルエーテルを加え、沈殿物を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、表題化合物（０．１１８ｇ）を二塩酸塩として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６９。
【０１７６】
出発材料として使用する７−アミノ−６−クロロベンゾフランは、以下のように製造した：
６−クロロアントラニル酸（１８ｇ）の撹拌されたＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；４．６ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で３０分撹拌した。ヨウ化エチル（１０ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと水の間に残渣を分画した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び酢酸エチルの４：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、６−クロロアントラニル酸エチル（１５．８ｇ）をオイルとして得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．３ （ｔ， ３Ｈ）， ４．３ （ｑ， ２Ｈ）， ５．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１ （ｔ， １Ｈ）。
【０１７７】
濃硫酸（２７．９ｍｌ）、水（３８ｍｌ）、及び氷（７６ｇ）の混合物中の６−クロロアントラニル酸エチル（１２．７ｇ）の撹拌された懸濁液へ、亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を５分間滴下した。この反応混合物を０℃でさらに２０分撹拌してから、１２０℃まで１時間加熱した。生じた混合物を氷と水の混合物へ注ぎ込み、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの４：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（９．８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．３ （ｔ， ３Ｈ）， ４．３ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， １０．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１７８】
６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（９．８ｇ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（１０．４ｇ）、及びアセトニトリル（２５０ｍｌ）の撹拌された混合物へ臭化アリル（５．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及びジエチルエーテルの１７：３混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−アリルオキシ−６−クロロ安息香酸エチル（１０．３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．３ （ｔ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ）， ５．４ （ｄ， １Ｈ）， ６．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）。
【０１７９】
このように得た材料を２３０℃まで１時間加熱した。反応生成物を周囲温度へ冷やし、石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの４：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、３−アリル−６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（７．３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．３ （ｔ， ３Ｈ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ９．７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１８０】
７−アミノ−５−フルオロベンゾフランの製造に関する実施例２の註［６］の第三パラグラフ部分の記載に類似した方法を使用して、３−アリル−６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルをオゾンと反応させ、生じた生成物、２−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを８５％リン酸で処理し、６−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸エチル（５．９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．３５ （ｔ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｑ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）。
【０１８１】
このように得た材料、３５％水酸化カリウム水溶液（１２．７ｍｌ）、及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、６Ｎ水性塩酸の追加によりｐＨ１へ酸性にした。生じた沈殿物を単離し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下に乾燥させ、６−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸（４．６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）。
【０１８２】
このように得た材料の一部（１ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．７ｍｌ）の混合物を撹拌し、１８時間還流加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、水へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル及び塩化メチレンの混合物で開始し、塩化メチレン及び酢酸エチルの４：１混合物で終了する、徐々に極性が高まる溶媒混合物を使用するアルミナのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−アミノ−６−クロロベンゾフランと６−クロロベンゾフラン−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を得た。このように得た混合物の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を０℃へ冷やし、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を加えた。生じた混合物を１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に残渣を分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの３：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−アミノ−６−クロロベンゾフラン（０．３７６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ５．５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ １６７。
【０１８３】
実施例４
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
実施例３の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンを７−アミノ−６−クロロベンゾフランと反応させて、表題化合物を二塩酸塩として収率３２％で得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８２。
【０１８４】
実施例５
４−（３−ブロモ−６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
実施例３の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを７−アミノ−３−ブロモ−６−クロロベンゾフランと反応させて、表題化合物を二塩酸塩として収率４６％で得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯＯＤ） １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ５３０ 及び ５３２．
出発材料として使用する７−アミノ−３−ブロモ−６−クロロベンゾフランは、以下のように製造した：
６−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸（０．５ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５８ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．４ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃まで６時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、水へ注ぎ込んだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下に乾燥させた。このようにして、６−クロロベンゾフラン−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ９．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１８５】
このように得た材料を二硫化炭素（６ｍｌ）に溶かし、この溶液を−１０℃へ冷やした。臭素（０．１１ｍｌ）の二硫化炭素（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を撹拌し、１５℃へ温めた。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、２，３−ジブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体の混合物を含有するゴム（０．８７ｇ）を得た。
【０１８６】
このように得た材料をエタノール（３５ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。０．８Ｎ水酸化カリウム水溶液（２３ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、水を加え、６Ｎ水性塩酸の追加によりこの混合物を中和した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの３：２混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、３−ブロモ−６−クロロベンゾフラン−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２５ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３４７。
【０１８７】
このように得た材料の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を０℃へ冷やし、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度へ温め、６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、水を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の追加によりこの混合物をｐＨ７．５へ塩基性にした。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）及び塩化メチレンの３：２混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、７−アミノ−３−ブロモ−６−クロロベンゾフラン（０．１５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） ５．８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ２４７。
【０１８８】
出発材料として使用する４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（８．４ｇ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルクロリド（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５５， ７７， ２２７２；１４．７５ｇ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６６ｇ）、及びＤＭＦ（１５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をエタノール（７５ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加え、この混合物を９０℃まで２時間加熱した。この混合物を蒸発により濃縮し、濃塩酸の追加により酸性にした。生じた混合物をジエチルエーテルで洗浄してから、水に次いでメタノール（０〜２５％）の希塩酸（ｐＨ２．２）勾配液で溶出させるＤｉａｉｏｎ（三菱の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノールを蒸発により除去し、水性の残渣を凍結乾燥させて、３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（１２．２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１８９】
このように得た材料をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。発煙硝酸（２．４ｍｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を外し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、この残渣へ氷及び水の混合物を加えた。この混合物を蒸発させた。固形の残渣を希塩酸（ｐＨ２．２）に溶かし、水中のメタノール（０〜５０％）勾配液を使用するＤｉａｉｏｎ　ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発による分画の濃縮により沈殿物を得て、これを採取し、真空下に五酸化リンで乾燥させた。このようにして、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（１２．１ｇ，９０％）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．８−１．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０−２．１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１−２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０−３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６−３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９０】
このように得た材料の一部（９．６３ｇ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）、及びＤＭＦ（０．０５ｍｌ）の混合物を４５℃まで１．５時間加熱した。トルエン（ｘ２）を加えその蒸発を利用して過剰の塩化チオニルを蒸発させ、最後の痕跡まで除去した。生じた固形物をＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物に懸濁させ、アンモニアをこの混合物に３０分吹き込んだ。生じた混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶かし、水中のメタノール（０〜５％）勾配液で溶出させるＤｉａｉｏｎ　ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画から蒸発により溶媒を除去した。残渣を最小量のメタノールに溶かし、この溶液をジエチルエーテルで希釈した。生じた沈殿物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（７．２３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．８５−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２−２．１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０−３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９１】
このように得た材料の一部（１．５ｇ）、濃塩酸（５ｍｌ）、及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を５０℃まで温めて溶液を得た。鉄粉末（１．３ｇ）を少しずつ加え、この反応混合物を１時間還流加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やした。不溶性の材料を珪藻土に通す濾過により除去し、濾液を蒸発させた。水に次いで希塩酸（ｐＨ２）で溶出させるＤｉａｉｏｎ　ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有する分画を蒸発により濃縮し、生じた沈殿物を濾過により採取し、真空下に五酸化リンで乾燥させた。このようにして、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（１．４４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９２】
先の反応を繰り返した後で、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（５．９２ｇ）、ゴールド試薬（３．５ｇ）、及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流加熱した。酢酸（０．７ｍｌ）と酢酸ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、この反応混合物をさらに５時間還流加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、蒸発させた。残渣を水に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８へ調整し、水中のメタノール（０〜５０％勾配液）で溶出させるＤｉａｉｏｎ　ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。生成物を含有する分画を蒸発により濃縮してから凍結乾燥させ、６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．５５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０−２．１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２−２．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６−３．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９３】
このように得た材料の一部（１．７ｇ）、塩化チオニル（２５ｍｌ）、及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合物を還流で３時間加熱した。過剰の塩化チオニルを、蒸発とトルエン（２ｘ）との共沸により除去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１．９４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） １．８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９４】
実施例６
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン二塩酸塩
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン二塩酸塩（０．１５ｇ）と飽和メタノール性アンモニア溶液（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かし、前もって充填済みのシリカカラム（ＮＨ２−シリカ；インターナショナル・ソルベント・テクノロジー社からのＩｓｏｌｕｔｅソルベント、参照番号：９４７０−０１００）の上面へ吸着させ、塩化メチレン及びメタノールの１９：１混合物で溶出した。このように得た材料を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かし、塩化水素のイソプロパノール（０．３ｍｌ）中６Ｍ溶液を加えた。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、表題化合物（０．１１ｇ）を得た；質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８６。
【０１９５】
実施例７
実施例６の記載に類似した方法を使用して、適正な７−（２−アセトキシプロポキシ）キナゾリンを飽和メタノール性アンモニア溶液と反応させて、表ＩＩに記載の化合物を得た。特に記載がない限り、表ＩＩに記載の各化合物は、二塩酸塩として得た。
【０１９６】
【化１１】
2004511479.tif 000010
【０１９７】
【表２】
2004511479.tif 000011
【０１９８】
註
［１］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）： １．２１−１．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４−４．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４７１。
【０１９９】
［２］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）： ２．６４−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ５２３。
【０２００】
［３］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）： １．８７−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０−２．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６−３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３５−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４６９。
【０２０１】
［４］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ： １．３６−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４８−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８３。
【０２０２】
実施例８
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン
７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（０．４ｇ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）、及び塩化メチレン（１２ｍｌ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈した。この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の追加によりｐＨ１１へ塩基性にし、塩化メチレンを加えた。形成される沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．１９５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， 質量スペクトル： Ｍ−Ｈ− ４３７。
【０２０３】
出発材料として使用する７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６６ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）のナトリウム塩を７−アミノ−６−クロロベンゾフラン（１１．０ｇ）のＤＭＦ（１７０ｍｌ）溶液へ滴下し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（９．８ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を加え、この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと水の間に残渣を分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このように得た材料を、塩化メチレン及びメタノールの徐々に極性が高まる混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、７−ベンジルオキシ−４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（１２．０ｇ）を固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６ ） ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４３２ 及び ４３４。
【０２０４】
このように得た材料とトリフルオロ酢酸（１２０ｍｌ）の混合物を５時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、溶媒を再び蒸発させた。残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨを８へ調整した。塩化メチレン （１５０ｍｌ）を加えると、所望される生成物が沈殿した。この固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９．５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ４．０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３４２。
【０２０５】
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．３ｇ）、炭酸カリウム（０．４８４ｇ）、及びＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物へＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（０．３８８ｇ）を加え、この混合物を５５℃まで４時間と８０℃まで３時間加熱した。過剰の炭酸カリウムを濾過により除去した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルと水の間に残渣を分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このように得た材料を、塩化メチレン及びメタノールの徐々に極性が高まる混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（０．４０５ｇ）を得た；質量スペクトル： Ｍ−Ｈ− ５３７。
【０２０６】
出発材料として使用するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）ピペリジンは、以下のように製造した：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．７ｇ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を、氷浴で０〜５℃へ冷やしておいた、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３０ｇ）の撹拌された酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ滴下した。 生じた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）へ注ぎ込んだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、及び塩水（２００ｍｌ）で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（４８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） １．２５ （ｔ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５−１．７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８−２．０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３５−２．５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７−２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９−４．１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）。
【０２０７】
このように得た材料のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液を０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１３３ｍｌ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を順に加え、この混合物を１５分撹拌した。生じた混合物を珪藻土に通して濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水と塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３６．３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） １．０５−１．２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．５５ （ｍ， １０Ｈ）， １．６−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６−２．８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４−３．６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０−４．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
【０２０８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５２．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液へ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で１５分撹拌した。次いで、この混合物を氷浴で５℃へ冷やし、反応温度をほぼ０℃に維持しながら、４−トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を２時間にわたり滴下した。生じた混合物を周囲温度へ温め、１時間撹拌した。石油エーテル（沸点：６０〜８０℃，１Ｌ）を加え、沈殿物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、固形の残渣を得て、これをジエチルエーテルに溶かした。この有機溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（７６．７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣｌ３） １．０−１．２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６５ （ｄ， ２Ｈ）， １．７５−１．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０−４．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８ （ｄ， ２Ｈ）。
【０２０９】
実施例９
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペラジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン（０．２２ ｇ）を塩化メチレン（１７ｍｌ）に溶かした。ホルムアルデヒド（３７％水溶液；０．０８９ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４９ｇ）を順に加えてから、メタノール（５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を加え、この生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。この粗生成物を、塩化メチレン及び飽和メタノール性アンモニア溶液の徐々に極性が高まる混合物を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。このように得た材料をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６） １．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４５３。
【０２１０】
実施例１０
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．１ｇ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．０４ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１６９ｇ）、及び塩化メチレン（５ｍｌ）の撹拌された混合物へアゾジアカルボン酸ジエチル（０．１０１ｍｌ）を滴下し、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン及び飽和メタノール性アンモニア溶液の徐々に極性が高まる混合物を溶出液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、表題化合物（０．０３３ｇ）を固形物として得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４３９。
【０２１１】
実施例１１
実施例１０の記載に類似した方法を使用し、適正なアルコールを４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンと反応させ、表ＩＩＩに記載の化合物を得た。
【０２１２】
【化１２】
2004511479.tif 000012
【０２１３】
【表３】
2004511479.tif 000013
【０２１４】
註
［１］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ−Ｈ− ４５１。
【０２１５】
［２］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．４ （ｍ， １Ｈ）， １．７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ−Ｈ− ４５１。
【０２１６】
［３］この生成物は以下の特性決定データを与えた：ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ２．９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３−３．９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ−Ｈ− ４６６。
【０２１７】
実施例１２
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン二塩酸塩
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１ｇ）、ピペリジン（２．５モル当量）、クロロホルム（２．５ｍｌ）、及びエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を４０℃まで８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。塩化メチレン（５ｍｌ）に次いでポリスチレンイソシアネート樹脂（０．３ｇ；ローディング：１ミリモル／ｇ；Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ４８８２ に従って製造）を加え、この混合物を周囲温度で１．５時間振り混ぜた。濾過により樹脂を除去し、塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、塩化メチレン及び飽和メタノール性アンモニア溶液の徐々に極性が高まる混合物を溶出液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。このように得た材料を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物（３ｍｌ）に溶かし、塩化水素の２．２Ｍジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を加えた。生じた沈殿物を濾過により採取し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．０９ｇ）を二塩酸塩として得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．３５−１．５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４７−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３（ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８３。
【０２１８】
出発材料として使用する４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ）、（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレート（４ｇ）、炭酸カリウム（８ｇ）、及びＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を５５℃まで４時間加熱した。過剰の炭酸カリウムを濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を除去し、酢酸エチル及びアセトニトリルの混合物と水との間に残渣を分画した。有機相を、５％水酸化アンモニウム水溶液、水、及び塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。生じた泡状物を塩化メチレンに懸濁させ、ジエチルエーテルを加えると沈殿物が生じ、これを濾過により採取し、真空下で乾燥させた。このようにして、所望の生成物（４．６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６） ２．７５ （ｍ， １Ｈ）； ２．９ （ｍ， １Ｈ）； ３．４５ （ｍ， １Ｈ）； ４．０ （ｓ， ３Ｈ）； ４．５５ （ｍ， １Ｈ）； ７．０５ （ｓ， １Ｈ）； ７．２５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５ （ｄ， １Ｈ）； ７．６５ （ｄ， １Ｈ）； ７．９５ （ｓ， １Ｈ）； ８．０ （ｓ， １Ｈ）； ８．２５ （ｓ， １Ｈ）； ９．８ （ｓ， １Ｈ）。
【０２１９】
実施例１３
実施例１２の記載に類似した方法を使用し、適正なアミンを４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリンと反応させて、表ＩＶに記載の化合物を得た。
【０２２０】
【化１３】
2004511479.tif 000014
【０２２１】
【表４】
2004511479.tif 000015
【０２２２】
註
［１］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．８６−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４６９。
【０２２３】
［２］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．２１−１．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．０９−３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）； ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４７１。
【０２２４】
［３］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ２．８６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３−４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５−５．６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４６９。
【０２２５】
［４］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．５４−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７−３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４２−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４９７。
【０２２６】
［５］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．７５−２．０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８−４．３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９−４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ５４０。
【０２２７】
［６］この生成物は以下の特性決定データを与えた；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ０．９４−１．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８５。
【０２２８】
実施例１４
７−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．３ｇ）、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタノール［国際特許出願００／４７２１２号（その実施例１２６内）０．２２１ｇ］、トリフェニルホスフィン（０．５０６ｇ）、及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の撹拌された混合物へアゾジカルボン酸ジエチル（０．３０４ｍｌ）を滴下し、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン及びアセトニトリルの徐々に極性が高まる溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、表題化合物（０．４９ｇ）を得た；質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ５５３ 及び ５５５。
【０２２９】
実施例１５
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）キナゾリン
７−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（０．４９ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）、及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで希釈し、再び蒸発させた。塩化メチレン及びアセトニトリルの混合物と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に残渣を分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。このように得た材料を、塩化メチレン及び飽和メタノール性アンモニア溶液の徐々に極性が高まる混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように得た材料をジエチルエーテルで摩砕し、表題化合物（０．２９６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）， 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５３。
【０２３０】
実施例１６
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
実施例９の記載に類似した方法を使用し、４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）キナゾリン（０．２４６ｇ）をホルムアルデヒドと反応させて、表題化合物（０．１２２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４６７。
【０２３１】
実施例１７
４−（３−ブロモ−６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
実施例３の記載に類似した方法を使用し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ）を７−アミノ−３−ブロモ−６−クロロベンゾフラン（０．１８６ｇ）と反応させて、表題化合物（０．１４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル： （ＤＭＳＯｄ６ 及び ＣＦ３ＣＯ２Ｄ） ２．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ５４９。
【０２３２】
実施例１８
医薬組成物
以下に、ヒトでの治療若しくは予防に使用される、本明細書に定義される本発明の代表的な医薬剤形（有効成分を「化合物Ｘ」で示す）を例示する。
（ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　１８２．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　１２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％　ｗ／ｖペースト）２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　６．０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
ポリビニルピロリドン（５％　ｗ／ｖペースト）　　　　２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　　９３．２５
クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）　０．７５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．０
（ｄ）カプセル剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ）　　　　　　　　　　　４８８．５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．５
（ｅ）注射剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％　ｗ／ｖ
１Ｍ　水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　　１５．０％　ｗ／ｖ
０．１Ｎ　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　（ｐＨ７．６へ調整）
ポリエチレングリコール　４００　　　　　　　　　４．５％　ｗ／ｖ
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％へ
（ｆ）注射剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％　ｗ／ｖ
リン酸ナトリウム　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　３．６％　ｗ／ｖ
０．１Ｍ　水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　１５．０％　ｖ／ｖ
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％へ
（ｇ）注射剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　（１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６へ緩衝化）
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％　ｗ／ｖ
リン酸ナトリウム　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　２．２６％　ｗ／ｖ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３８％　ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール　４００　　　　　　　　　３．５％　ｗ／ｖ
注射水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％へ
（ｈ）エアゾール剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
トリオレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　１３．５
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　９１０．０
ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　４９０．０
（ｉ）エアゾール剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
トリオレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　０．２７
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　７０．０
ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　２８０．０
ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　　　　　１０９４．０
（ｊ）エアゾール剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５
トリオレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　３．３８
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　６７．５
ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　１０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　　　　　　１９１．６
（ｋ）エアゾール剤ＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５
ダイズレシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　６７．５
ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　１０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　　　　　　１９１．６
（ｌ）軟膏剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　／ｍｌ
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００μｌ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００μｌ
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン　　　　　　５０μｌ
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｌへ
註：
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られている慣用法により得ることが可能である。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来手段により、例えば酢酸フタル酸セルロース塩のコーティング剤を施して腸溶外皮化してもよい。エアゾール製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な用量目盛り付きエアゾール調合器とともに使用される場合があり、懸濁剤のトリオレイン酸ソルビタン及びダイズレシチンは、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロール、又はオレイン酸のような代わりの懸濁剤に置き換えてもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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