(57)【要約】Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子を噴霧凍結技術により調製する方法であって、当該方法は、液滴状に噴霧される媒体が高い固体含量を有し、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤に加えて、可溶性であるポリマーおよび液体を含むことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い固体含量を有し、
（ｉ）酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、もしくはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、
（ii）水溶性または水不溶性ポリマーからなる群より選択されるポリマー（該ポリマーは、乾燥含量を基準にして少なくとも５重量％である）、および、
（iii）液体（該液体中、ポリマーは可溶性または分散性である）
を含む液状媒体を液滴状に噴霧すること、
形成された液滴を冷媒体中で凍結すること；および
液滴から凍結液体／蒸気を昇華させ、乾燥した均一な微粒子であって、該微粒子の乾燥含量を基準として少なくとも８０重量％が、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩である微粒子を得ること
を含む、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子の製造方法。
【請求項２】
液状媒体の固体含量が１５〜７０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
液状媒体の固体含量が１５〜６０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
液状媒体が懸濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
液状媒体が溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
液状媒体が乳濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が、乾燥微粒子の重量を基準にして８０〜９５重量％含まれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
液状媒体の固体含量が１５〜７０重量％であり、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が、微粒子の乾燥重量を基準にして８０〜９５重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ポリマーが、セルロース誘導体、多糖類、天然ポリマー、合成ポリマー、界面活性剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ポリマーが可溶化または分散された液体は、水、第三ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
冷媒体が、液体窒素、液体アルゴン、液体酸素、または、懸濁液中の液体の凝固点より十分に低温の冷却溶媒からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
昇華は凍結乾燥により行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
微粒子が、５０〜５００μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
微粒子が、１００〜５００μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾール、またはそれらのアルカリ性塩からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法に従って製造された微粒子。
【請求項１７】
さらに腸溶コーティングを含む、請求項１６に記載の微粒子。
【請求項１８】
（ｉ）微粒子の乾燥含量を基準にして少なくとも８０重量％の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、その単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、および、
（ii）乾燥含量を基準にして少なくとも５重量％のポリマー（該ポリマーは水溶性または水不溶性ポリマーである）
を含む、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子。
【請求項１９】
請求項１６に記載の微粒子が、少なくとも４０％の多孔度を有する、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２０】
微粒子が、５０〜５００μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２１】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２２】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾールおよびそれらのアルカリ性塩からなる群より選択される、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２３】
請求項１８に記載の微粒子を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における胃酸に関連する疾病の予防または治療方法。
【請求項２５】
胃酸に関連する疾病が、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
胃酸に関連する疾病の予防または治療用医薬を製造するための、請求項１８に記載の微粒子の使用。
【請求項２７】
胃酸に関連する病気が、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項２４に記載の微粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む微粒子、および、噴霧凍結技術を用いた、このような微粒子を得る方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
特定の薬物の医薬製剤開発に関する戦略は、様々な要因に依存する。最終的には、これら要因は、１）治療剤の必要性、２）薬物の物理的および化学的特性、および３）製剤がその内容物を放出すべき生物学的環境からの影響から生じる。従って、技術的および生物製剤学的な考察の両方により、成功する治療がもたらされる。
【０００３】
しかしながら、改良された薬物投与は、改変された医薬製剤からの薬物放出により達成することができ、これは、文献［例えば、Ｒ. Ｌ. Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ. Ｌ. Ｗｉｓｅ（Ｅｄｓ）“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ”，ｖｏｌｓ  I，II（１９８４），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ］で広範囲にわたり考察されている。
【０００４】
様々なタイプの改変された放出を達成するいくつかの方法が上述の参考文献に記載されている。本発明に関する特別な重要性は、活性物質を適切な担体材料とともに微粒子に配合することである。このような製剤は、複数の別個のデリバリーユニットを含み、これらは必要に応じて、例えば、適切なｐＨ感受性、半透性などを有するポリマーフィルム、好ましくは腸溶コーティングでコーティングされ得る。このタイプの製剤は、通常の錠剤に比べて、数々の利点が得られる。従って、小さいサイズの微粒子は、胃からの迅速かつ予測可能な移動を確実にし、これは食物の存在に関して特に重要である。吸収される薬物の制御可能な血漿レベルも得ることができる。技術的な観点から、プロセス中の技術的不良は、単一ユニットの製剤では致命的だがマイクロペレットを含む複数のユニットの製剤ではそれ程でもないため、微粒子は、コーティングおよび操作により適している。また、微粒子製剤は、様々な投与量の力価（strength）で用いるためには、より多彩である。
【０００５】
薬物が均一に分布する微粒子調製の理想的な方法は、簡単で、再現性があり、迅速で、かつ薬物の溶解性特徴に非依存的であるべきである。また、最終的な微粒子中における活性物質の高収率も達成されるべきである。
【０００６】
いくつかの異なる技術が微粒子（＜１ｍｍ）の製造に利用可能であり、例えば、噴霧乾燥、押出し球状化（extrusion-spheronization）、噴霧冷却、乳濁液の溶剤蒸発／抽出、および、完全な球体のコーティングなどが挙げられる。Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．ＳＴＰ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．７，３３１（１９９７）による総評では、コアセルベーション、噴霧乾燥、乳濁液の溶媒抽出、および乳濁液の溶剤蒸発の技術的な観点が論じられている。
【０００７】
しかしながら、全ての既存の技術は、１またはそれ以上の欠点に悩まされている。従って、多くの薬物は熱に敏感であり、加工中に劣化する。
押出し球状化、および、完全な粒子のコーティングにおいて、５０〜４００μｍの範囲の許容できる微粒子を達成することは困難であった。やむを得ずこの方法により製造されたペレットは、不活性な添加剤を相当量含む。
【０００８】
最終的に、乳化溶剤蒸発において、乳濁液が形成されなければならない。これは、加工中に酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が分解する恐れがあり、この技術の使用が制限される。他の欠点は、用いられた溶媒（通常は塩化メチレン）の毒性であり、これらは乾燥後に微粒子中に残留する可能性がある。
【０００９】
しかしながら、多数の様々な方法があるにもかかわらず、低い加工温度で高い多孔度を有する微粒子を製造できる技術は開示されていない。均一なサイズの小さい粒子は、カプセルまたは錠剤へのさらなる加工の際に、分離（segregation）および用量のばらつきを整える。高い多孔度の微粒子は、薬物の良好な放出が可能である。低い加工温度のような望ましい観点により、均一であり、高い薬物含量と十分な機械的強度（例えばコーティングプロセスに耐え得る）とを有する様々なサイズ範囲の球状微粒子を一つの技術で製造することが可能になる。
【００１０】
噴霧凍結技術がセラミック材料の加工および顆粒化に用いられており、固められる顆粒中に添加物を均一に分布させることができる。窒化ケイ素を含むスラリーの加工、添加物と結合剤との焼結のために、球状の易流動性顆粒を噴霧凍結とそれに続く凍結乾燥により調製した。スラリーの均質性は、顆粒中に、すなわち最終的な焼結産物中で保持された（Ｎｙｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏ−Ｃｅｒａｍｉｃｓ  II  １，４４７(１９９３)）。炭化ケイ素と添加物との懸濁液をこの方法で加工し、顆粒を圧縮した（米国特許第４,５２６,７３４号）。従来の顆粒化技術に比べて増加した均質性により、より優れた機械的特性を有するウイスカー強化セラミックが得られた（ＥＰ０５８４０５１）。当該プロセスはまた、セラミック超伝導体のための均一な粉末混合物を製造するのに適していた（未審査の日本国特許出願第５９−１０２４３３号）。
【００１１】
通常は、製剤用材料は、バルク加工における凍結乾燥法により凍結乾燥され、その際、凍結される溶液／懸濁液は、バイアル中または凍結乾燥機中のトレイ上に入れられ、そこで凍結、続いて固体溶媒の昇華が起こる。乾燥産物は粉末ケーキである。
【００１２】
噴霧凍結により提供された迅速な凍結により、得られた凍結粒子中の濃度勾配の非存在、生体物質の分解の抑制が確実になる。この方法は、正確な計量と調剤を得るのに用いられており［Ｍ．Ｊ．Ａｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，ＢｉｏＰｈａｒｍ  ２８，(１９９７年４月)］、この場合の凍結粒子は１〜９ｍｍの大きい塊の形態であった。フレオン１２（−２０℃）の移動槽中での液滴の凍結（これは環境的な要求に一致しない）を用いて、多孔性の、易流動性の、球状の、迅速な溶解性を有する顆粒を得ることができ（米国特許第３,９３２,９４３号）、同様に、正確な投薬が可能な錠剤形成のための均一な顆粒が製造された（米国特許第３,７２１,７２５号）。
【００１３】
外科用途の発泡生体吸収性ポリマー粒子を製造するためのプロセスが米国特許第５,１０２,９８３号に述べられている。しかしながら、それにおいて、多孔率は非常に大きく、孔径は４〜１０μｍの範囲であった。当該特許はまた、噴霧される溶液中の固体含量が１〜２０重量％であることを開示した。
【００１４】
米国特許第５,０１９,４００号は、生物活性物質、ポリマー、および溶媒の混合物の使用を開示しており、該混合物は、非溶媒の冷却媒体中に噴霧され、それにより液滴の凍結が起こり、続いて加熱しながら液滴中の溶媒が抽出される。その粒子を、真空乾燥器で最終的に乾燥する。形成された微粒子は多孔性であったが、０.０１〜５０％の活性物質しか含んでいなかった。噴霧された溶液の固体含量は６重量％であった。
【００１５】
ＧＢ２３２２９１２４は、活性物質を含む粒子の形成方法を開示する。当該特許において、固体含量を基準とする活性物質のパーセンテージ、重量、噴霧される溶液の固体含量、形成された粒子の多孔度、または粒子の機械的強度に関する教示はない。その上、当該特許は、活性成分として胃のプロトンポンプ阻害剤を含む粒子形成については何も開示していない。
【００１６】
米国特許第５,４０５,６１６号は、懸濁液／溶液／乳濁液を目盛り付きノズルに通させることにより液滴を形成する方法を開示する。次に、その液滴を液体窒素に落とす。低い剪断力のために、形成されたペレットのサイズは大きく（０.２〜１２ｍｍ）、そのため、得られた粒子は、より小さい粒子が得られていた場合より低い安全投与可能性（safe dosability）しか有さなかった。達成された最も小さい粒子は、０.８〜１ｍｍであった。さらに、低い破砕性を有するペレットを達成するために、凍結乾燥後の乾燥工程をペレット融解により行い、その後、通常通り真空乾燥した。これら低い破砕性のペレットを達成するために、マトリックス形成物質（matrix former）は、融解中にゲルを形成し得る材料に限定される。得られた粒子は、３３重量％と同等またはそれ未満の活性物質を含む。
米国特許第５,４０５,６１６号に記載の技術を利用した粒子製造は、直感的に、大規模な工業的医薬製造には不適切な、かなり遅いプロセスである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、均一な微粒子を製造する方法を提供することであり、当該微粒子は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、またはそれらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩を含む。本明細書に記載の方法は、上記の方法、例えば熱または薬物を溶解させるための複数の溶媒に依存する方法に関連する欠点を有さない。その代わりに、本明細書に記載の方法は、取り込む薬物に関する制限がない。さらに、取り込まれるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を大量に含む微粒子の、高収率プロセスでの製造方法を提供することを目的とし、例えば、微粒子の乾燥重量を基準にして８０重量％のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む微粒子を提供することを目的とする。
また、本発明は、低い破砕性と十分な機械的強度を有する、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子の、微粒子がコーティングおよび圧縮プロセスに耐え得るような製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
低い破砕性を有する、球状の、易流動性の、均一な、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤含有微粒子が、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む懸濁液／溶液／乳濁液を噴霧凍結し、その後、凍結微粒子を凍結乾燥することにより得ることができることが見出された。製造された微粒子の粒度分布は、１０〜１０００μｍの範囲、例えば５０〜５００μｍまたは１００〜５００μｍの範囲であり、多孔度は、４０〜８５％の範囲である。
【００１９】
より特定には、本発明の方法は、液状媒体を液滴状に噴霧すること［該液状媒体は、高い乾燥容量含有率を有し、（ｉ）酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、またはそれらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩を含む液状媒体、（ii）水溶性または非水溶性ポリマー（該ポリマーは、乾燥含量を基準にして少なくとも５重量％である）、および、（iii）液体（該液体中、該ポリマーは可溶性または分散性である）を含む］；形成された液滴を冷媒体中で凍結すること；および、液滴から凍結液体／蒸気を昇華させ、乾燥した均一な微粒子を得ること、を含む。液状媒体の固体含量は、１５〜６０容量％の範囲が可能である。固体含量はまた、１５〜７０重量％（１０〜６０容量％に相当する）とも表現できる。Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼの含量は、乾燥微粒子の重量の８０〜９５重量％が可能である。上記ポリマーは、水溶性または非水溶性ポリマーであり得る。好ましくは、上記ポリマーは水溶性ポリマーである。本発明で用いられるポリマーは、結合剤、可塑剤（plastizer）および／または分散剤として作用することができ、当業界公知のいかなるポリマー、例えば、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、多糖類、天然ポリマー、合成ポリマー、界面活性剤およびそれらの混合物であり得る。上記ポリマーが可溶性である液体は、水、第三ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物であり得る。本方法は、液体窒素、液体アルゴン、液体酸素、または懸濁液中の液体の凝固点より十分に低温の冷却溶媒のような冷媒体の使用を含む。昇華は、凍結乾燥により行うことができる。
【００２０】
驚くべきことに、本明細書で開示される本方法で製造された微粒子は、微粒子の高い多孔度にもかかわらず、コーティングおよび圧縮プロセスに耐え得るような優れた機械的強度を有することが見出された。その上、当該粒子は、球状で均一なサイズを有する。これら特性は、被覆粒子の製造に重要である。このようにして、本明細書に記載の方法で製造された粒子は、１またはそれ以上のポリマーフィルムコーティング、例えば腸溶コーティングでコーティングすることができる。場合により、腸溶コーティングの前に分離層を適用することができる。
【００２１】
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本発明では、定義が優先するものとする。本明細書で示された全ての出版物、特許、およびその他の参考文献は、参照により加入される。
【００２２】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤（または胃のプロトンポンプ阻害剤とも称される）は、例えば、一般名称オメプラゾール、エソメプラゾール（esomeprazole）、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールとして知られる化合物である。
本明細書に記載の方法で用いるためのＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤としては、一般式Ｉの化合物、またはそれらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩が挙げられる。
【００２３】
【化１】
2004527505.tif 000002
ここで、Ｈｅｔ1は、
【化２】
2004527505.tif 000003
であり、Ｈｅｔ2は、
【化３】
2004527505.tif 000004
であり、式中、ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された炭素原子の一つが、場合によりいかなる置換基も有さない窒素原子で交換されてもよいことを意味する；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択される；
Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素、アルキルおよびアラルキルから選択される；
Ｒ’6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は、同一または異なって、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択され、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は、環構造（さらに置換されていてもよい）を形成する；
Ｒ10は、水素であるか、または、Ｒ3と共にアルキレン鎖を形成し、および、
Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシから選択される。
【００２４】
アルキルおよびアルコキシ置換基、または、置換基の一部分は、独立して、分枝状または直鎖状のＣ1〜Ｃ9鎖または環状アルキルである。
式Ｉによる特に興味深い化合物の例を以下に示す。
【００２５】
【化４】
2004527505.tif 000005
【００２６】
【化５】
2004527505.tif 000006
【００２７】
本発明の方法で用いられるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、中性の形態でも、または、アルカリ性塩の形態でもよく、例えばＭｇ2+、Ｃａ2+、Ｎａ+またはＫ+塩であり、好ましくはＭｇ2+塩である。あるいは、その単一な光学異性体の一つまたはそれらのアルカリ性塩が、本発明の方法で用いられる。
本発明で用いられるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、１種の特定のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤でよく、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウムであり、または異なるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の組み合わせでもよい。
様々なタイプのＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−０６５２８７２、ＥＰ−０１２４４９５、ＥＰ−Ａ１−０７０７５８０、ＥＰ−Ａ１−１７４７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６２８７およびＧＢ２１６３７４７で開示される。
【００２８】
ポリマーおよび／または分散剤
本明細書で用いられるように、ポリマーという用語は、結合剤、分散剤または可塑剤として作用し得るあらゆる物質を含むことが意図されている。ポリマーは、これらに限定されないが、以下に列挙される添加剤である：
−セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、メチルセルロースなど、
−他の多糖類、例えばアルギネート；キサンタン；カラゲナン；スクレログルカン（scleroglucan）；プルラン；デキストラン；ヒアルロン酸；キチン；キトサン；スターチ；など、
−他の天然ポリマー、例えばタンパク質（例えばアルブミン、ゼラチンなど）；天然ゴム；アラビアゴム；など
−合成ポリマー、例えばアクリレート（例えばポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸メチル）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(R)９３４など）；ポリアミド（例えばポリアクリルアミド、ポリ（メチレンビスアクリルアミド）など）；ポリ無水物（例えばポリ（ビスカルボキシフェノキシ）メタンなど）；ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー（例えばポロキサマーなど）；ポリ塩化ビニル；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアセテート；ポリビニルアルコール；ポリエチレン、ポリエチレングリコールおよびそれらのコポリマー；ポリエチレンオキシドおよびそれらのコポリマー；ポリプロピレンおよびそれらのコポリマー；ポリスチレン；ポリエステル（例えばポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)など、およびそれらのコポリマー、およびポリ(オルトエステル)、およびそれらのコポリマー）；ポリカーボネート；セロハン；シリコーン（例えばポリ(ジメチルシロキサン)など）；ポリウレタン；合成ゴム（例えばスチレンブタジエンゴム、イソプロペンゴムなど）；など、
−界面活性剤、すなわち、陰イオン界面活性剤、例えば硫酸化脂肪アルコール（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、硫酸化ポリオキシエチル化アルコールまたは硫酸化油など；陽イオン界面活性剤、例えば第四アンモニウムおよびピリジニウム陽イオン界面活性剤の群からの１種など；非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ）、ソルビタンエステル（例えばＳｐａｎ）、ポリオキシエチル化線状脂肪アルコール（例えばＢｒｉｊ）、ポリオキシエチル化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチル化ステアリン酸（例えばＭｙｒｊ）の群からの１種など；など、
−他の物質、例えばシェラック；ワックス（例えばカルナウバワックス、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックスなど）；ナイロン；ステアレート（例えばグリセロールパルミトステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレート、ステアリルアルコールなど）；脂質（例えばグリセリド、ホスホリピッドなど）；パラフィン；リグノスルホネート；単糖類または二糖類（例えばラクトースなど）；糖アルコール（例えばマンニトールなど）；など。
また、これら添加剤の組み合わせも可能である。
【００２９】
上記の添加剤は、可塑剤を導入することによってより柔軟に形成させることができる。
可塑剤は、これらに限定されないが、下記の可塑剤であり得る。
−グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ソルビトール、トリアセチンなど。
また、これら可塑剤の組み合わせも可能である。
【００３０】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む低い破砕性の微粒子
一般的に、本発明の方法に従って低い破砕性の微粒子を得るために、以下の条件が有効である。
低い破砕性の微粒子を得るために、懸濁液／溶液／乳濁液の固体含量は高くなければならず、例えば、１０〜７０重量％、１０〜６０重量％、１５〜７０重量％および２０〜６０重量％の範囲であり得る。別なように表現すれば、懸濁液／溶液／乳濁液の固体容量含量が、１０容量％に等しいかまたはそれ以上、好ましくは１５容量％超、より好ましくは６０容量％までの場合、例えばポリマーフィルムでのコーティングに耐え得る低い破砕性の微粒子が達成される。Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の高い総含量は、例えば固体含量を基準として８０重量％、例えば８５重量％、９０重量％、または９５重量％の含量で達成することができる。得られた微粒子の平均孔径は、好ましくは１.０μｍに等しいかまたはそれ未満である。固体含量および固体容量含量は、それぞれ、懸濁液／溶液／乳濁液中の乾燥材料の重量％および容量％であり（乾燥／(乾燥＋液体)）、ここで乾燥材料は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤＋ポリマーである。
【００３１】
本発明に係る均一な微粒子は、固体容量含量が１０〜６０容量％、好ましくは１５〜６０容量％の場合に得ることができ、それによりそれぞれ１０〜６０容量％および１５〜６０％の相対密度（それぞれ９０〜４０および８５〜４０容量％の多孔度）を有する乾燥微粒子が得られる。［１００％相対密度は、乾燥材料の密度；乾燥材料の重量／乾燥材料の容量である。５０容量％の乾燥材料を含む懸濁液／溶液／乳濁液から、相対密度５０％の凍結および乾燥材料が得られる］。
【００３２】
乾燥微粒子の重量における計算されたＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の含量は、８０〜９５重量％、例えば７５〜９０重量％である。一例として、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、８０％に等しいかまたはそれ以上の量であり、例えば、８５重量％である。
液状媒体の固体含量は、１１０℃で２時間乾燥した後の残留物を、乾燥前の総量で割ったものと定義される。固体含量は、重量％で、または、好ましくは容量％のいずれかで表記することができる。
低い多孔性の微粒子、すなわち低い破砕性の微粒子をうまく得ることは、固体の容量比に依存する。従って、懸濁液／溶液／乳濁液の固体含量は、好ましくは容量比で表現すべきである。
従って、本発明に係る微粒子は、１つの（または数種の）追加の不活性物質と共に、１つの（または数種の）Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含み、これらはマイクロスフェア中に分散されている。
【００３３】
微粒子の製造方法
均一な活性物質の懸濁液／溶液／乳濁液をアトマイザーを通して、液滴の液体の凝固点温度より十分に低い温度で冷媒体を含む容器に噴霧することにより、微粒子を得る。凍結液滴が瞬間的に形成され得る。懸濁液／溶液／乳濁液の構造は液滴中で保持され、液滴中での物質の均一分布が得られる。続いて、凍結液体は、凍結液滴を凍結乾燥することにより昇華され、この際、乾燥中の物質移動が起こらないために液滴の構造が保持される。
【００３４】
以下の方法の一般的な工程を、下記の実施例のセクションでさらに例示する。
ａ）噴霧用の媒体の調製：媒体は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の懸濁液、溶液または乳濁液である。懸濁液は、ポリマーを液体（以下で定義されるような）に溶解または分散させ、次にＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の微細な粒子を加えることにより調製される。活性物質の分散を促進させるために、さらなる分散剤、例えば界面活性剤を含ませてもよい。次に、ポリマーは、微粒子中で微細な活性物質粒子間の結合剤として作用することができ、水溶性または非水溶性ポリマーのいずれでもよい。
【００３５】
ｂ）懸濁液／溶液／乳濁液の液滴状への噴霧：懸濁液／溶液／乳濁液は、ノズル（空気ノズル、超音波ノズル、ロータリーアトマイザーまたは加圧ノズルであり得る）により供給される。このプロセスで製造された球体の一般的な粒度分布は、１０００μｍから１０μｍに至る範囲であり得る。好ましくは、粒度分布は、５０〜５００μｍの範囲である。
【００３６】
ｃ）形成された液滴の凍結：アトマイザーを円筒形容器中の冷媒体上に設置する。冷媒体が液化されたガスである場合、ノズルにより形成されたスプレー中の液滴を冷沸騰ガス（boiling gas）に当て、その後、撹拌された冷媒体に当てることにより、より優れた液滴の浸潤を得ることができる。瞬間的な凍結が起こり、均一な懸濁液の構造が凍結微粒子内に保持される。
【００３７】
ｄ）液滴中の凍結液体の昇華：凍結液滴を冷媒体から凍結乾燥機へ移送し、凍結液体を昇華させる。この工程は、いかなる液滴の収縮または添加剤（例えばポリマー）の移動なしに起こり、従って、懸濁液／溶液／乳濁液の構造が乾燥微粒子中に保持される。
製剤に用いられるポリマーまたは分散剤は、液体中で部分的または完全に可溶性の固体ポリマーであり得る。用いられたポリマーまたは分散剤はまた、ポリマー粒子の分散体（例えばラテックス）でもよい。
【００３８】
懸濁液／溶液／乳濁液の調製に用いられる液体は、上記で列挙した添加剤に関する溶媒でよく、例えば、水、または以下で例示されるような凍結に用いられる媒体の凝固点を十分に上回った凝固点を有する有機溶媒を含む。活性物質の懸濁液／溶液／乳濁液の製造に適切な液体は、以下のものが可能であり、それら単独でも混合物でもよい（ただしこれらに限定されない）：
−水（融点(ｍｐ)０℃）、第三ブチルアルコール（ｍｐ２５.５℃）、シクロヘキサン（ｍｐ＋６℃）、塩化メチレン（ｍｐ−９５.１℃）、アセトン（ｍｐ−９５.３℃）、メタノール（ｍｐ−９４℃）、エタノール（ｍｐ−１１７℃）など。
冷媒体は、一般的に、液化ガス、例えば液体窒素（沸点−１９６℃）、液体アルゴン（沸点−１８６℃）、液体酸素（沸点−１８３℃）、または懸濁液中の液体の凝固点より十分に低温の冷却溶媒である。
【００３９】
微粒子の機械的強度
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、酸性および中性媒体中で分解／変質されやすい。それゆえに、微粒子の経口用固体投薬形態は、酸性の胃液との接触から防御されなければならず、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ｐＨが中性付近で、迅速な吸収が起こり得る消化管の部位に無傷の形態で輸送されなければならない。
微粒子の機械的強度は、多数の様々な要因に依存し、その要因としては、微粒子の多孔度やポリマー含量が挙げられる。微粒子の多孔度は、本方法において、懸濁液／溶液／乳濁液の固体含量により制御される。多孔度のほかに、微粒子の脆性は、懸濁液／溶液／乳濁液に加えられたポリマー（結合剤）の量により制御される。低い破砕性粒子を得るために、懸濁液または溶液または乳濁液の固体含量は、高くあるべきである。
【００４０】
本方法で製造された微粒子は、例えば腸溶コーティングでコーティングすることができる。一実施形態において、乾燥微粒子をコーティングし、続いてカプセルに入れるか、または、当業者既知の方法で圧縮された錠剤に取り込む。他の実施形態において、微粒子は錠剤に圧縮され、続いてその錠剤はコーティングされる。
驚くべきことに、本発明の方法は、優れた機械的強度を有する微粒子を生じることが見出された。本発明で製造される微粒子は、流動床でのポリマーコーティングでのコーティングに耐えることができる。その上、驚くべきことに、腸溶微粒子を含む錠剤は、腸溶コーティング層の特性に顕著な影響を与えることなく前記微粒子を錠剤に圧縮することにより製造できることが見出された。
【００４１】
コーティング
粒子のコーティング方法は、当業界公知である。例えば、腸溶コーティング層を微粒子に適用する前に、微粒子は、場合により、１またはそれ以上の医薬用添加剤を含む分離層（場合により、例えばｐＨ緩衝化合物のようなアルカリ性化合物を含む）でコーティングすることができる。この分離層は、腸溶コーティング層である外層から微粒子を分離する。
【００４２】
流動床装置などで適切な器具を用いたコーティングまたは成層処置により、コーティングプロセスのための水および／または有機溶媒を用いて、分離層をコア材料に適用することができる。分離層用の材料は、製薬上許容できる化合物であり、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル−セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどであり、これらは単独で用いても混合物で用いてもよい。可塑剤、着色剤、ピグメント、充填剤、粘着防止剤および帯電防止剤のような添加物、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、および他の添加物も、分離層に含ませることができる。場合により適用された分離層は、本発明に必須ではない。しかしながら、分離層は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の化学安定性および／または新規の複数のユニットの錠剤化した投薬形態の物理特性を改善することができる。
【００４３】
１またはそれ以上の腸溶コーティング層は、当業界公知の適切なコーティング技術を用いて微粒子に適用される。腸溶コーティング層材料は、水または適切な有機溶媒のいずれかに分散または溶解させることができる。腸溶コーティング層として、ポリマーは、以下のものを１またはそれ以上で別々に、または、それらの組み合わせで用いることができる；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニル  フタル酸塩、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックまたは他の適切な腸溶コーティング層ポリマーの溶液または分散液である。
【００４４】
腸溶コーティング層は、腸溶コーティング層のフレキシビリティーや硬度のような望ましい機械的特性を得るために、製薬上許容できる可塑剤を含ませてもよい。このような可塑剤は、例えば、これらに限定されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤である。
【００４５】
機械的特性、すなわち腸溶コーティング層のフレキシビリティーや硬度（例えばビッカース硬度として例示される）が、腸溶コーティング層で被覆されたペレットの耐酸性がペレットを錠剤に圧縮する間に顕著に減少しないように調節されるような方法で、選択された腸溶コーティング層ポリマー、選択された可塑剤および前記ポリマーの適応量に関して、各腸溶コーティング層処方に対し可塑剤の量を最適化する。可塑剤の量は、通常は、腸溶コーティング層ポリマーの１０重量％超、好ましくは１５〜５０％、より好ましくは２０〜５０％である。微粒子がカプセルに調合される場合は、可塑剤の量は、通常は５重量％超である。分散剤、着色剤、ピグメント、ポリマー、例えばポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）、粘着防止剤および発泡防止剤のような添加物を、腸溶コーティング層に含ませてもよい。フィルム厚さを増し、酸性の胃液が酸感受性材料に拡散するのを減少させるために、他の化合物を加えてもよい。
【００４６】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を保護し、許容できる耐酸性を得るために、腸溶コーティング層は、おおよそ少なくとも１０μｍ、好ましくは２０μｍ超の厚さを構成する。適用された腸溶コーティング層の最大の厚さは、通常は、加工条件によってのみ限定される。
【００４７】
オーバーコーティング層
腸溶コーティング層で被覆された微粒子は、さらに１またはそれ以上のオーバーコーティング層で被覆されてもよい。流動床装置で適切な器具を用いて、成層プロセス用の水および／または有機溶媒を用いてコーティングまたは成層処置することによって、オーバーコーティング層を腸溶コーティングを成層されたペレットに適用することができる。オーバーコーティング層用の材料は、製薬上許容できる化合物であり、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどであり、これらは単独で用いても混合物で用いてもよい。可塑剤、着色剤、ピグメント、充填剤、粘着防止剤および帯電防止剤のような添加物、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物も、オーバーコーティング層に含ませることができる。前記オーバーコーティング層は、さらに、腸溶コーティングを成層されたペレットの凝集の可能性を防ぎ、圧縮プロセス中に腸溶コーティング層をクラッキングから保護し、錠剤形成プロセスを強化することができる。適用されたオーバーコーティング層の最大の厚さは、通常は、加工条件によってのみ限定される。
得られた微粒子を、ポリマーでコーティングすることができ、時間制御された放出、部位制御された放出またはｐＨ依存性の放出を達成することができる。コーティングに適切なポリマーは、これらに限定されないが、上記で列挙したポリマーと同じタイプが可能である。
【００４８】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む微粒子の使用
本明細書に記載の微粒子は、様々な投与経路で提供することができるが、好ましくは経口投与である。微粒子は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ゲル剤、錠剤、発泡性錠剤、小袋に入った粉剤、糖コーティング錠剤に加工されるか、またはカプセルに充填される。
特に好ましい実施形態において、本明細書に記載の微粒子は、複数のユニットの錠剤に加工され、これは口腔中において迅速な溶解／崩壊特性を有するか、または、経口投与される前に水中で迅速に溶解／崩壊可能である。
【００４９】
本明細書に記載の微粒子は、哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を抑制するのに有用である。より一般的な意味において、それらは、哺乳動物およびヒトにおける胃酸に関連する病気（例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍が挙げられる）の予防および治療に用いることができる。その上、それらは、胃酸抑制効果が望ましい他の胃腸疾患の治療に用いることができ、例えばＮＳＡＩＤ治療中の患者、非潰瘍性消化不良を患う患者、症候性胃食道逆流病を患う患者、およびガストリノーマを患う患者に用いることができる。それらは、集中治療状態の患者、急性の上部の胃腸出血を患う患者に、手術前および手術後に用いることもでき、胃酸の酸の吸入を予防したり、ストレス潰瘍形成を予防および治療したりすることができる。さらに、それらは、乾癬の治療、同様に、ヘリコバクター感染およびそれに関連する病気の治療に有用であり得る。
【００５０】
実施例
以下の実施例において、本発明の異なる観点を範囲を限定することなく説明する。
【実施例１】
【００５１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリソルベート８０を含むオメプラゾールマグネシウム
オメプラゾールマグネシウムを含む懸濁液を、以下の組成に従って製造した。
【００５２】
【表１】
2004527505.tif 000007
懸濁液中の乾燥含量の重量％：３９.９重量％（３２.３容量％）。
【００５３】
第一に、ポリソルベート８０を水と混合した。ＨＰＭＣ（６ｃｐｓ）を続いて加え、撹拌中に溶解し、続いて、オメプラゾールマグネシウム（例えばＥＰ９７９２１０４５.７で調製された）を添加した。続いてその懸濁液を、高剪断力の混合により解凝集させた。解凝集させた懸濁液を、直径１.０ｍｍの空気ノズルを通して約１８ｇ／ｍｉｎの速度で供給した。アトマイザーの圧力は１ｂａｒであった。形成されたスプレーは、初めに、撹拌された液体窒素を充填した容器の上で冷たいガスに当たり、より優れた浸潤と液滴の瞬間凍結が達成された。その凍結液滴は、より高い密度を有するため、それらを形成する液体窒素が容器の下部に沈む。続いて、凍結液滴／微粒子を、一般的な凍結乾燥機に置いた（貯蔵温度は−３０℃）。一次乾燥を０.２５ｍｂａｒで行った。乾燥微粒子は、易流動性かつ球状であった。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によれば、粒子表面上の孔は、３μｍより小さく、それらは均一な構造を有していた。
【００５４】
７５〜１０００μｍのサイズを有する粒子（５０ｇ）を、以下の分散液を含む流動床中で、分離層でコーティングした。
【００５５】
【表２】
2004527505.tif 000008
これにより、噴霧凍結粒子を基準にして４０％（ｗ／ｗ）のコーティングが得られた。分離層を有する粒子（５０ｇ）を、以下のコーティング分散液を含む流動床中で、腸溶コーティングでコーティングした。
【００５６】
【表３】
2004527505.tif 000009
０.１Ｍ塩酸中の腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は９４％であった。
【実施例２】
【００５７】
ＨＰＭＣを含むエソメプラゾールマグネシウム
エソメプラゾールマグネシウムを含む懸濁液を、以下の組成に従って製造した。
【００５８】
【表４】
2004527505.tif 000010
懸濁液中の乾燥含量の重量％：３８重量％（３１.５容量％）。
【００５９】
第一に、ＨＰＭＣ（６ｃｐｓ）を加え、撹拌中の水に溶解し、続いて、エソメプラゾールマグネシウム（例えばＥＰ９５９２６０６８.８で調製された）を添加した。続いてその懸濁液を、高剪断混合により解凝集させた。解凝集させた懸濁液を、ロータリーノズル（直径５０ｍｍ、回転速度５２００ｒｐｍ、ポンピング速度約１８ｇ／ｍｉｎ）を通して供給した。形成されたスプレーは、初めに、撹拌された液体窒素を充填した容器の上で冷たいガスに当たり、より優れた浸潤と液滴の瞬間凍結が達成された。その凍結液滴は、より高い密度を有するため、それらを形成する液体窒素が容器の下部に沈む。続いて、凍結液滴／微粒子を、一般的な凍結乾燥機に置いた（貯蔵温度は−３０℃）。一次乾燥を０.２５ｍｂａｒで段階的に行った。乾燥微粒子は、易流動性かつ球状であった。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によれば、粒子表面上の孔は、２μｍより小さく、それらは均一な構造を有していた。
図１は、噴霧凍結したエソメプラゾールマグネシウム微粒子の、ふるい分析に基づく重量粒度分布を示す。
【００６０】
粒度０.２０〜０.２５μｍの分画（４０ｇ）を、以下の分散液を含む流動床で、分離層でコーティングした。
【００６１】
【表５】
2004527505.tif 000011
【００６２】
分離層を有する粒度０.２５〜０.３ｍｍの分画（７０ｇ）を、以下のコーティング分散液を含む流動床中で、腸溶コーティングでコーティングした。
【００６３】
【表６】
2004527505.tif 000012
粒度０.３５５〜０.４５ｍｍの分画に関して、０.１Ｍ塩酸中のこれら腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は９４％であった。
【００６４】
続いて、腸溶被覆粒子を、Ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒ（Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で微結晶性セルロースと１０分間混合した。続いて、ナトリウムステアリルフマレートをふるいを通して加え、最終混合物を２分間混合した。その混合物の組成を以下に示す。
【００６５】
【表７】
2004527505.tif 000013
１９４ｍｇの量の混合物（エソメプラゾール含量１０ｍｇに相当する）を、各錠剤に対して化学天秤で別々に計量し、シングルパンチプレスの鋳型（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０，Ｇｅｒｍａｎｙ）に手動で充填した。続いて１.１３ｍｍの平面パンチ（最大圧縮力４.０±０.３ｋＮ）で圧縮した。錠剤の硬度は、おおよそ２０Ｎであった（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
０.１Ｍ塩酸中の、錠剤（腸溶被覆粒子を含む）の２時間後の耐酸性は、９５％であった。
【実施例３】
【００６６】
ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００およびポリソルベート８０を含むエソメプラゾールマグネシウム
エソメプラゾールマグネシウムを含む懸濁液を、以下の組成に従って製造した。
【００６７】
【表８】
2004527505.tif 000014
懸濁液中の乾燥含量の重量％：３８％（３１.５容量％）。
【００６８】
第一に、ポリソルベート８０を水に溶解した。続いてＰＥＧ４００を加え、撹拌しながら水に溶解した。ポリビニルアルコール溶液を加え、続いて、エソメプラゾールマグネシウムを添加した。続いてその懸濁液を、高剪断混合により解凝集させた。解凝集させた懸濁液を、ロータリーノズル（直径５０ｍｍ、回転速度５２００ｒｐｍ、ポンピング速度約１８ｇ／ｍｉｎ）を通して供給した。形成されたスプレーは、初めに、撹拌された液体窒素を充填した容器の上で冷たいガスに当たり、より優れた浸潤と液滴の瞬間凍結が達成された。その凍結液滴は、より高い密度を有するため、それらを形成する液体窒素が容器の下部に沈む。続いて、凍結液滴／微粒子を、一般的な凍結乾燥機に置いた（貯蔵温度は−３０℃）。一次乾燥を０.２５ｍｂａｒで行った。乾燥微粒子は、易流動性かつ球状であった。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によれば、粒子表面上の孔は、３μｍより小さく、それらは均一な構造を有していた。
図２は、噴霧凍結したエソメプラゾールマグネシウム微粒子の、ふるい分析に基づく重量粒度分布を示す。
【００６９】
粒度０.２０〜０.２５μｍの分画（４０ｇ）を、以下の分散液を含む流動床で、分離層でコーティングした。
【００７０】
【表９】
2004527505.tif 000015
分離層を有する粒度０.２５〜０.３ｍｍの分画（４０ｇ）を、以下のコーティング分散液を含む流動床中で、腸溶コーティングでコーティングした。
【００７１】
【表１０】
2004527505.tif 000016
粒度０.３５５〜０.４５ｍｍの分画に関して、０.１Ｍ塩酸中のこれら腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は、９３％であった。
【００７２】
続いて、腸溶被覆粒子を、Ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒ（Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で微結晶性セルロースと１０分間混合した。続いて、ナトリウムステアリルフマレートをふるいを通して加え、最終混合物を２分間混合した。その混合物の組成を以下に示す。
【００７３】
【表１１】
2004527505.tif 000017
１７４ｍｇの量の混合物（エソメプラゾール含量１０ｍｇに相当する）を、各錠剤に対して化学天秤で別々に計量し、シングルパンチプレスの鋳型（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０，Ｇｅｒｍａｎｙ）に手動で注いだ。続いて１.１３ｍｍの平面パンチ（最大圧縮力４ｋＮ）で圧縮した。錠剤の硬度は、おおよそ２０Ｎであった（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
【００７４】
０.１Ｍ塩酸中の、錠剤（腸溶被覆粒子を含む）の２時間後の耐酸性は、９０％であった。
【実施例４】
【００７５】
ＨＰＭＣおよびポリソルベート８０を含むオメプラゾール
オメプラゾールを含む懸濁液を、以下の組成に従って製造した。
【００７６】
【表１２】
2004527505.tif 000018
懸濁液中の乾燥含量の重量％：３８％（３１.５容量％）。
得られた粒子の相対密度（乾燥含量を基準とする）：０.４２ｇ／ｃｍ3。
【００７７】
第一に、ポリソルベート８０を水に溶解した。続いてＨＰＭＣを加え、溶解し、続いて、オメプラゾールを添加した。続いてその懸濁液を、高剪断混合により解凝集させた。解凝集させた懸濁液を、ロータリーノズル（直径５０ｍｍ、回転速度５２００ｒｐｍ、ポンピング速度約１８ｇ／ｍｉｎ）を通して供給した。形成されたスプレーは、初めに、撹拌された液体窒素を充填した容器の上で冷たいガスに当たり、より優れた浸潤と液滴の瞬間凍結が達成された。その凍結液滴は、より高い密度を有するため、それらを形成する液体窒素が容器の下部に沈む。続いて、凍結液滴／微粒子を、一般的な凍結乾燥機に置いた（貯蔵温度は−３０℃）。一次乾燥を０.２５ｍｂａｒで行った。乾燥微粒子は、易流動性かつ球状であった。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によれば、粒子表面上の孔は、３μｍより小さく、それらは均一な構造を有していた。
図３は、噴霧凍結したオメプラゾール微粒子の、ふるい分析に基づく重量粒度分布を示す。
【００７８】
粒度０.２０〜０.２５μｍの分画（４０ｇ）を、以下の分散液を含む流動床で、分離層でコーティングした。
【００７９】
【表１３】
2004527505.tif 000019
【００８０】
分離層を有する粒度０.２５〜０.３ｍｍの分画（７０ｇ）を、以下のコーティング分散液を含む流動床中で、腸溶コーティングでコーティングした。
【００８１】
【表１４】
2004527505.tif 000020
粒度０.３５５〜０.４５ｍｍの分画に関して、０.１Ｍ塩酸中のこれら腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は、９７％であった。
【００８２】
この分画（７０ｇ）を、以下の組成を含む流動床中でオーバーコーティングした。
【００８３】
【表１５】
2004527505.tif 000021
粒度０.３５５〜０.４５ｍｍの分画に関して、０.１Ｍ塩酸中の、これらオーバーコーティングされた粒子の２時間後の耐酸性は、９８％であった。
【００８４】
オーバーコーティングされた粒子を、Ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒ（Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で微結晶性セルロースと１０分間混合した。続いて、ナトリウムステアリルフマレートをふるいを通して加え、最終混合物を２分間混合した。その混合物の組成を以下に示す。
【００８５】
【表１６】
2004527505.tif 000022
２１７ｍｇの量の混合物（オメプラゾール含量１０ｍｇに相当する）を、各錠剤に対して化学天秤で別々に計量し、シングルパンチプレスの鋳型（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０，Ｇｅｒｍａｎｙ）に手動で注いだ。続いて１.１３ｍｍの平面パンチ（最大圧縮力４.０±０.３ｋＮ）で圧縮した。錠剤の硬度は、おおよそ４０Ｎであった（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
０.１Ｍ塩酸中の、錠剤の２時間後の耐酸性（オーバーコーティングされた粒子を含む）は、１０１％であった。
【００８６】
コーティング前の噴霧凍結した微粒子（実施例２〜４）の多孔度パラメーター
トータルの細孔容積、バルクの密度（すなわち顆粒密度）および平均孔径を、水銀多孔度測定器  （Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  III（モデル９４２０），Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ，ＵＳ）で、孔径０.０００５μｍ〜１０μｍに対応する圧力範囲を用いて測定した。
バルクの密度と、ヘリウム比重計（ＡｃｃｕＰｙｃ１３３０，Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ）で測定された真の粒子密度とから多孔度を計算した。
【００８７】
【表１７】
2004527505.tif 000023
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】噴霧凍結したエソメプラゾールマグネシウム微粒子の重量粒度分布を示す、ふるい分析に基づく線グラフである。
【図２】噴霧凍結したエソメプラゾールマグネシウム微粒子の重量粒度分布を示す、ふるい分析に基づく線グラフである。
【図３】噴霧凍結したオメプラゾール微粒子の重量粒度分布を示す、ふるい分析に基づく線グラフである。
【図１】
2004527505.tif 000024
【図２】
2004527505.tif 000025
【図３】
2004527505.tif 000026
【国際公開パンフレット】
2004527505.tif 000027
2004527505.tif 000028
2004527505.tif 000029
2004527505.tif 000030
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2004527505.tif 000033
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月29日(2003.4.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い固体含量を有し、
（ｉ）酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、もしくはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、
（ii）水溶性または水不溶性ポリマーからなる群より選択されるポリマー（該ポリマーは、乾燥含量を基準にして少なくとも５重量％である）、および、
（iii）液体（該液体中、ポリマーは可溶性または分散性である）
を含む液状媒体を液滴状に噴霧すること、
形成された液滴を冷媒体中で凍結すること；および
液滴から凍結液体／蒸気を昇華させ、乾燥した均一な微粒子であって、該微粒子の乾燥含量を基準として少なくとも８０重量％が、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩である微粒子を得ること
を含む、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子の製造方法。
【請求項２】
液状媒体の固体含量が１５〜７０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
液状媒体の固体含量が１５〜６０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
液状媒体が懸濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
液状媒体が溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
液状媒体が乳濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が、乾燥微粒子の重量を基準にして８０〜９５重量％含まれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
液状媒体の固体含量が１５〜７０重量％であり、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が、微粒子の乾燥重量を基準にして８０〜９５重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ポリマーが、セルロース誘導体、多糖類、天然ポリマー、合成ポリマー、界面活性剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ポリマーが可溶化または分散された液体は、水、第三ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
冷媒体が、液体窒素、液体アルゴン、液体酸素、または、懸濁液中の液体の凝固点より十分に低温の冷却溶媒からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
昇華は凍結乾燥により行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
微粒子が、５０〜５００μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
微粒子が、１００〜５００μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾール、またはそれらのアルカリ性塩からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法に従って製造された微粒子。
【請求項１７】
さらに腸溶コーティングを含む、請求項１６に記載の微粒子。
【請求項１８】
（ｉ）微粒子の乾燥含量を基準にして少なくとも８０重量％の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、その単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、および、
（ii）乾燥含量を基準にして少なくとも５重量％のポリマー（該ポリマーは水溶性または水不溶性ポリマーである）
を含む、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子。
【請求項１９】
請求項１６に記載の微粒子が、少なくとも４０％の多孔度を有する、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２０】
微粒子が、５０〜５００μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２１】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２２】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾールおよびそれらのアルカリ性塩からなる群より選択される、請求項１８に記載の微粒子。
【請求項２３】
請求項１８に記載の微粒子を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における胃酸に関連する疾病の予防または治療方法。
【請求項２５】
胃酸に関連する疾病が、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
胃酸に関連する疾病の予防または治療用医薬を製造するための、請求項１８に記載の微粒子の使用。
【請求項２７】
胃酸に関連する病気が、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項２６に記載の微粒子の使用。
【国際調査報告】
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