(57)【要約】本発明は、抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬およびプロキネチック薬として有用な系統の二官能性複素環化合物を提供する。本発明はまた、該二官能性複素環化合物を製造する方法、および抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬および／またはプロキネチック薬としてこのような化合物を使用する方法を提供する。１つの実施形態において、次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：【化１】2006503848.tif 000644を提供する。Ａは、各出現例にて、別個に、炭素、カルボニルまたは窒素であるが、但し、少なくとも１個のＡは、炭素である；Ｚは、炭素、窒素、酸素またはイオウである；Ｂは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＯＲ３からなる群から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化１】
2006503848.tif 000608
ここで、
Ａは、各出現例にて、別個に、炭素、カルボニルまたは窒素であるが、但し、少なくとも１個のＡは、炭素である；
Ｚは、炭素、窒素、酸素またはイオウである；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＯＲ３からなる群から選択される；
ｐは、０または１である；
ｑは、各出現例にて、別個に、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
Ｒ２は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、ｃ）ホルミル、ｄ）Ｃ１〜８アルキル、ｅ）Ｃ２〜８アルケニル、ｆ）Ｃ２〜８アルキニル、ｇ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｈ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｉ）Ｃ１〜８アシル、ｊ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜８炭素環、およびｋ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｄ）〜ｋ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３からなる群から選択される；
あるいは、２個のＲ２基は、それらが結合する原子と一緒になって、ｉ）５〜８員飽和または不飽和炭素環またはｉｉ）５〜８員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有する、
ここで、ｉ）〜ｉｉ）は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜８アルキル、ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、ｄ）Ｃ２〜８アルキニル、ｅ）Ｃ１〜８アシル、ｆ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜８炭素環、およびｇ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｂ）〜ｈ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
あるいは、２個のＲ３基は、それらが結合する原子と一緒になって、ｉ）５〜７員飽和または不飽和炭素環またはｉｉ）５〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有する、
ここで、ｉ）〜ｉｉ）は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）−ＮＲ３Ｒ３、ｃ）−ＮＲ３ＯＲ３、ｄ）−ＮＲ３ＮＲ３Ｒ３、ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、ｇ）−Ｎ３、ｈ）Ｃ１〜８アルキル、ｉ）Ｃ２〜８アルケニル、ｊ）Ｃ２〜８アルキニル、ｋ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜８炭素環、およびｌ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｈ）〜ｌ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）−ＮＲ３Ｒ３、ｃ）−ＮＲ３ＯＲ３、ｄ）−ＮＲ３ＮＲ３Ｒ３、ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、ｇ）−Ｎ３、ｈ）Ｃ１〜８アルキル、ｉ）Ｃ２〜８アルケニル、ｊ）Ｃ２〜８アルキニル、ｋ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜８炭素環、およびｌ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｈ）〜ｌ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
あるいは、２個のＲ６基は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−であり、
ここで、ｓは、１、２、３、４または５である；
Ｄ−Ｅは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2006503848.tif 000609
Ｅは、以下からなる群から選択される：
ａ）
【化３】
2006503848.tif 000610
ｂ）
【化４】
2006503848.tif 000611
ｃ）
【化５】
2006503848.tif 000612
ｄ）５〜１０員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウを含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
ｅ）Ｃ５〜１０飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
ｆ）Ｃ１〜８アルキル、
ｇ）Ｃ２〜８アルケニル、
ｈ）Ｃ３〜８アルキニル、
ｉ）Ｃ１〜８アルコキシ、
ｊ）Ｃ１〜８アルキルチオ、
ｋ）Ｃ１〜８アシル、
ｌ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；および
ｍ）水素であって、
ここで、ｆ）〜ｋ）のいずれかは、必要に応じて、以下で置換されている：
ｉ）１個またはそれ以上のＲ１３基；
ｉｉ）５〜６員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択され、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；または
ｉｉｉ）Ｃ５〜１０飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
Ｒ７は、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）カルボニル、ｃ）ホルミル、ｄ）Ｆ、ｅ）Ｃｌ、ｆ）Ｂｒ、ｇ）Ｉ、ｈ）ＣＮ、ｉ）ＮＯ２、ｊ）ＯＲ３、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、１）−Ｓ（Ｏ）ｉＮ＝Ｒ２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２、ｓ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３、ｔ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｕ）−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２、ｖ）−ＮＲ２Ｒ２、ｗ）−ＮＲ２ＯＲ３、ｘ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｙ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｚ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ａａ）−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、ｂｂ）−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２、ｃｃ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２、ｄｄ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ１２、ｅｅ）＝ＮＲ１２、ｆｆ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｇｇ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｒ２、ｈｈ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、ｊｊ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｋｋ）−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ｌｌ）Ｃ１〜８アルキル、ｍｍ）Ｃ２〜８アルケニル、ｎｎ）Ｃ２〜８アルキニル、ｏｏ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｐｐ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｑｑ）Ｃ１〜８アシル、ｒｒ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、およびｓｓ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｌｌ）〜ｓｓ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される：カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ３；−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；Ｓ（Ｏ）ｒＮ＝Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２；ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ１２；＝ＮＲ１２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｒ２；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ２〜５アルケニル；Ｃ２〜５アルキニル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和または芳香族Ｃ１〜５炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ８基で置換されている；および飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ８基で置換されている；
Ｒ８は、以下からなる群から選択される：水素；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ６；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；およびＣ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２およびＯＲ６からなる群から選択される；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−である；
Ｒ９は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＯ２、−ＮＲ２Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルおよびＣ１〜６アルコキシ；
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：ａ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、ｂ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、ｃ）−Ｘ−Ｃ１〜６アルキル−飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、ｄ）飽和、不飽和または芳香族１０員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、ｅ）飽和、不飽和または芳香族１３員三環式環系であって、該三環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびｆ）Ｒ９であって、
ここで、ａ）〜ｅ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている、そして
Ｘは、ＯまたはＮＲ３である；
あるいは、Ｒ１０および１個のＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜７員飽和もしくは不飽和炭素環または５〜７員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
Ｒ１１は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：水素；電子求引基；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；およびＣ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている；
あるいは、任意のＲ１１およびＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜７員飽和または不飽和炭素環または５〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２および−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２；
Ｒ１３は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）カルボニル、ｃ）ホルミル、ｄ）Ｆ、ｅ）Ｃｌ、ｆ）Ｂｒ、ｇ）Ｉ、ｈ）ＣＮ、ｉ）ＮＯ２、ｊ）ＯＲ３、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、１）−Ｓ（Ｏ）ｉＮ＝Ｒ３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２、ｓ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３、ｔ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｕ）−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２、ｖ）−ＮＲ２Ｒ２、ｗ）−ＮＲ２ＯＲ３、ｘ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｙ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｚ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ａａ）−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、ｂｂ）−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２、ｃｃ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２、ｄｄ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ１２、ｅｅ）＝ＮＲ１２、ｆｆ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｇｇ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｒ２、ｈｈ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、ｊｊ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｋｋ）−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ｌｌ）Ｃ１〜８アルキル、ｍｍ）Ｃ２〜８アルケニル、ｎｎ）Ｃ２〜８アルキニル、ｏｏ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｐｐ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｑｑ）Ｃ１〜８アシル、ｒｒ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、ｓｓ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、ｔｔ）飽和、不飽和または芳香族１０員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびｕｕ）飽和、不飽和または芳香族１３員三環式環系であって、該三環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｌｌ）〜ｕｕ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される：カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ３；−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；Ｓ（Ｏ）ｒＮ＝Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２；ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；＝ＮＲ１２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｒ２；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル；Ｃ２〜８アルキニル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜１０炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７基で置換されている；および飽和、不飽和または芳香族３〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして１個またはそれ以上のＲ７基で置換されている；
Ｇは、以下からなる群から選択される：ａ）Ｃ１〜４アルキル、ｂ）Ｃ５〜８アルキル、ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、ｄ）Ｃ２〜８アルキニル、ｅ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｆ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｇ）Ｃ１〜８アシル、ｈ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、ｉ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
ｊ）
【化６】
2006503848.tif 000613
ｑ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＲ３；ここで、
ｉ）ａ）は、置換されており、そして
ｉｉ）ｂ）−ｉ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されおり、該部分は、以下からなる群から選択される：カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ３；−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｓ（Ｏ）ｒＮ＝Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；＝ＮＲ１２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｒ２；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ２〜５アルケニル；Ｃ２〜５アルキニル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和または芳香族Ｃ１〜５炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；および飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
ｔは、各出現例にて、別個に、０、１、２または３である；
ｖは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜６−アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ３、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ３、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ３、ｉ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｊ−Ｒ３、ｊ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｊ−Ｒ３；およびｋ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｊ−Ｒ３；
ここで、
（ｉ）ｂ）〜ｄ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ２および−ＮＲ２Ｒ２；そして
（ｉｉ）Ｊは、以下からなる群から選択される：−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２−およびＳ（Ｏ）ｒ；そして
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
水素；Ｃ１〜１０アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；Ｃ１〜６アシルであって、該アシルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；アリールアルキル；置換アリールアルキル；およびマクロライド。
【請求項２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2006503848.tif 000614
ここで、
Ａは、各出現例にて、別個に、炭素または窒素であるが、但し、少なくとも１個のＡは、炭素であり、そして
ｐ、ｑ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項３】
以下からなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2006503848.tif 000615
ここで、
Ｙは、酸素またはイオウであり、
Ａは、各出現例にて、別個に、炭素または窒素であり、そして
ｐ、ｑ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項４】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2006503848.tif 000616
【化１０】
2006503848.tif 000617
ここで、ｐ、ｑ、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項５】
次式を有する、請求項４に記載の化合物：
【化１１】
2006503848.tif 000618
ここで、Ａ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項６】
次式を有する、請求項４に記載の化合物：
【化１２】
2006503848.tif 000619
ここで、Ａ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項７】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2006503848.tif 000620
ここで、ｐ、ｑ、Ａ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項８】
次式を有する、請求項７に記載の化合物：
【化１４】
2006503848.tif 000621
ここで、Ａ、ＥおよびＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項９】
Ｅが、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2006503848.tif 000622
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各出現例にて、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項１０】
Ｅが、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2006503848.tif 000623
ここで、Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、次式を有する、請求項９に記載の化合物：
【化１７】
2006503848.tif 000624
ここで、
Ｋは、Ｏ、ＮＲ２およびＳ（Ｏ）ｒからなる群から選択され、そしてｘは、０、１、２または３である、
化合物。
【請求項１２】
Ｋが、酸素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｔが、１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、次式を有する、請求項９に記載の化合物：
【化１８】
2006503848.tif 000625
ここで、Ｒ２およびＲ７は、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇが、次式を有し、そしてＲ１５が、マクロライドである、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2006503848.tif 000626
【請求項１９】
Ｇが、次式を有し、そしてＲ１５が、マクロライドである、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2006503848.tif 000627
【請求項２０】
Ｒ１５が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化２１】
2006503848.tif 000628
ここで、
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ保護基、Ｒ３および−Ｖ−Ｗ−Ｒ１３であって、ここで、
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−であるか、または存在せず、そして
Ｗは、Ｃ１〜６アルキルであるか、または存在しない；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：
【化２２】
2006503848.tif 000629
Ｑは、以下からなる群から選択される：−ＮＲ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２Ｒ２）−、−ＣＨ（ＯＲ３）−および−ＣＨ（ＮＲ２Ｒ２）−；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：
ｉ）Ｃ１〜６アルキル、ｉｉ）Ｃ２〜６アルケニルおよびｉｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル；ここで、ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、−ＯＲ３、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１９は、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＲ１７、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）−ＮＲ２Ｒ２、ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１３、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ１３およびｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ１３であって、ここで、ｂ）〜ｄ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
あるいは、Ｒ１４およびＲ１９は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：
【化２３】
2006503848.tif 000630
ここで、
Ｌは、ＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２３は、−ＯＲ３またはＲ３である；
Ｒ２０は、−ＯＲ１７である；
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択されるリンカーを介して互いに結合することにより、５員環を形成する：
−ＯＣ（Ｒ２）（Ｒ２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＯＲ３−、−Ｎ（ＯＲ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−ＮＲ２Ｒ２−、−Ｎ（ＮＲ２Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ２−、ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＯＲ３−、−Ｎ（ＯＲ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−ＮＲ２Ｒ２−、−Ｎ（ＮＲ２Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨＲ２−および−ＣＨＲ２Ｃ（Ｓ）Ｏ−；
あるいは、Ｑ、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：
【化２４】
2006503848.tif 000631
ここで、
Ｍは、ＯまたはＮＲ２である；
Ｒ２１は、以下からなる群から選択される：
水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１〜６アルキル；
Ｒ２２は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、−ＯＲ３、−Ｏ−ヒドロキシ保護基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｊ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｊ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキニル−Ｊ−Ｒ１３および−ＮＲ２Ｒ２；
あるいは、２個のＲ２２基は、一緒になって、＝Ｏ、Ｎ−ＯＲ３または＝Ｎ−ＮＲ２Ｒ２である；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４およびＪは、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項２１】
Ｇが、以下からなる群から選択される式を有し：
【化２５】
2006503848.tif 000632
そしてＲ１５が、以下からなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２６】
2006503848.tif 000633
【化２７】
2006503848.tif 000634
。
【請求項２２】
Ｇが、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２８】
2006503848.tif 000635
ここで、ｎ＝１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２３】
Ｇが、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２９】
2006503848.tif 000636
ここで、ｎ＝１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２４】
Ｇが、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３０】
2006503848.tif 000637
ここで、ｎ＝１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２５】
Ｇが、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３１】
2006503848.tif 000638
ここで、ｎ＝１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２６】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３２】
2006503848.tif 000639
ここで、Ｇは、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項２７】
Ｇが、以下からなる群から選択される式を有する：
【化３３】
2006503848.tif 000640
【化３４】
2006503848.tif 000641
。
【請求項２８】
以下からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化３５】
2006503848.tif 000642
【化３６】
2006503848.tif 000643
。
【請求項２９】
表１で列挙した構造のいずれかに相当する構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３０】
表２で列挙した構造のいずれかに相当する構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における真菌感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
哺乳動物における寄生生物疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
哺乳動物における増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
哺乳動物におけるウイルス感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
哺乳動物における炎症疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
哺乳動物における胃腸運動障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記化合物が、経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を合成する方法。
【請求項４１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含む医療用具。
【請求項４２】
前記用具が、ステントである、請求項４１に記載の医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願の内容は、本明細書中で参考として援用されており、また、本願は、米国特許第６０／４１４，２０７号（これは、２００２年９月２６日に出願された）および第６０／４４８，２１６号（これは、２００３年２月１９日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬およびプロキネチック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）薬の分野に関し、さらに特定すると、本発明は、このような薬剤として有用な系統の二官能性複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
現在有効な治療薬に対して耐性がある細胞または生物体の株の進化は、現在進行中の医学上の問題である。例えば、化学療法薬に耐性がある癌細胞の発生は、長い間にわたって、腫瘍学の分野における問題として認識されている。一旦、耐性細胞が発生すると、その治療レジメンは、有効性を保つために、他の化学療法薬を導入するように修正されなければならない。この耐性の問題の他の例には、１種またはそれ以上の抗感染薬に耐性がある細菌、真菌、寄生虫および微生物病原体の株の発生がある。結果として、依然として、現在利用できる薬剤に耐性を獲得した細胞または生物体の株に対して有効な新規抗増殖薬および抗感染薬が必要とされている。
【０００４】
抗感染薬の分野では、種々の異なる抗生物質が開発され、そして長年にわたって、ヒトに使用することが認可されている。オキサゾリジノン環を含む抗生物質（これは、リネゾリドとして知られており（化合物１を参照）、Ｚｙｖｏｘ（登録商標）の商品名で入手できる）は、グラム陽性生物体に対して活性である抗菌薬として使用することが認可されている。残念なことに、生物体のリネゾリド耐性株が既に報告されている（Ｔｓｉｏｄｒａｓら、（２００１）ＬＡＮＣＥＴ  ３５８：２０７；Ｇｏｎｚａｌｅｓら、（２００１）ＬＡＮＣＥＴ  ３５７：１１７９；Ｚｕｒｅｎｋｏら、（１９９９）ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ３９ＴＨ  ＡＮＮＵＡＬ  ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ  ＣＯＮＦＥＲＥＮＣＥ  ＯＮ  ＡＮＴＩＢＡＣＴＥＲＩＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ（ＩＣＡＡＣ）；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９）。
【０００５】
【化３７】
2006503848.tif 000002
リネゾリドは、臨床的に有効であるだけでなく、商業的にも重要な抗菌薬であるので、研究者は、他の有効なリネゾリド誘導体を開発しようと研究している。研究により、リネゾリドの活性にはオキサゾリジノン環が重要であることが明らかとなった。文献では、一般的に、そのオキサゾリジノン環のＣ−５で置換された小さな基を有する分子が記載されており、初期の構造−活性関係は、そのＣ−５位置で大きな基を有する化合物ほど、抗菌薬としての活性が低下することを示唆される。結果として、一般に、研究者は、抗菌剤において、オキサゾリジノン環のＣ−５位置に大きい置換基を配置することに消極的であった。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ０１／８１３５０号は、一連のＣ−５置換オキサゾリジノン（一般構造２を参照）を開示しており、ここで、リネゾリドのアセトアミド基は、例えば、必要に応じて置換したＮ−結合５員複素環またはＮ−結合６員ヘテロアリール環で置換されている。この５員ヘテロアリール環は、（ｉ）１個〜３個の追加ヘテロ原子または（ｉｉ）任意の追加ヘテロ原子と共にＯおよびＳから選択される追加ヘテロ原子のいずれかを含有し得る；ここで、この環は、必要に応じて、Ｃ−原子にて、オキソ基またはチオキソ基で置換されている；および／または、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜４基にて；および／または利用可能な窒素原子（但し、この環は、それにより、四級化されていない）にて、Ｃ１〜４基で置換されている。このＮ−結合６員環ヘテロアリール環は、全体で、３個までの窒素ヘテロ原子を含有し得、ここで、この環は、適当なＣ−原子にて、オキソ基またはチオキソ基で置換されており、また、必要に応じて、任意の利用可能なＣ−原子にて、１個または２個のＣ１〜４アルキル基で置換されている。
【０００７】
【化３８】
2006503848.tif 000003
それに加えて、国際特許出願第ＷＯ９９／６４４１６号および第ＷＯ００／２１９６０号はまた、一連の５置換オキサゾリジノン（一般構造３を参照）を開示している。特に、ＷＯ９９／６４４１６は、一般構造３を有する化合物を開示しており、ここで、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＨＥＴは、Ｃ−結合６−員環ヘテロアリール環（これは、１個または２個の窒素原子を含有する）である。ＷＯ００／２１９６０は、一般構造３を有する化合物を開示しており、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＨＥＴは、Ｃ−結合５員環ヘテロアリール環（これは、２個〜４個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから別個に選択される）である。
【０００８】
【化３９】
2006503848.tif 000004
ヨーロッパ特許第０  ０９７  ４６９  Ｂ１号は、化合物４の中間体を開示しており、これらは、一般構造５のトリアゾール抗真菌薬の合成で有用である。これらの中間体は、そのオキサゾリジノン環にて、二置換Ｃ−５原子を含有し得、このオキサゾリジノン環の窒素原子は、第二級アミンである。
【０００９】
【化４０】
2006503848.tif 000005
Ｇｒｅｇｏｒｙおよび共同研究者は、種々のオキサゾリジノン含有抗菌薬の合成を開示している（Ｇｒｅｇｏｒｙら、（１９８９）Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．３２：１６７３−１６８１）。化合物６（Ｃ−５置換５員環ヘテロアリール誘導体）は、抗菌薬として不活性であった。この知見は、他のオキサゾリジノン含有化合物（これらは、リネゾリドで見られるものと比べて、Ｃ−５にて、反対の立体化学的配置を有する）と一致していると思われる。
【００１０】
【化４１】
2006503848.tif 000006
化合物８と類似のオキサゾリジノン化合物は、置換ニトロソ尿素７の分解により形成され、抗癌薬として有用であった（Ｍｕｌｃａｈｙら、（１９８９）ＥＵＲ  Ｊ．ＣＬＩＮ．ＯＮＣＯＬ．５：１０９９−１１０４；Ｃａｒｍｉａｔｉら、（１９８９）ＢＩＯＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．３８：２２５３−２２５８）。
【００１１】
【化４２】
2006503848.tif 000007
米国特許第６，０３４，０６９号は、化合物９と類似の一連の３’−Ｎ−変性６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトライドを開示している。そのアミノ糖に結合したアリール基（これは、９にある３−ピリジル基により、表わされる）は、可変であり、非アリール置換基も同様に合成した。
【００１２】
【化４３】
2006503848.tif 000008
公開されたドイツ特許出願ＤＥ  １９６  ０４  ２２３  Ａ１は、一般構造１０のオキサゾリジノン環含有化合物を開示しており、ここで、Ｒ１は、他の構造に加えて、置換または非置換５員環であり得、これは、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピロリジニルから選択される。
【００１３】
【化４４】
2006503848.tif 000009
米国特許第６，３６２，１８９号は、一般式１１を有する抗生物質化合物を開示している。記号「Ｇ」で示された化学部分がオキサゾリジノン環であり得る範囲まで、この環は、チオカルボニル官能基、すなわち、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１で置換され得る。
【００１４】
【化４５】
2006503848.tif 000010
国際特許公開第ＷＯ９９／６３９３７号は、多価マクロライド抗生物質（これは、リンカーを介して他の公知の抗菌薬の一部に結合したマクロライド抗生物質の一部を含有する）の合成を提案している。提案された化合物のうちの２種は、明らかに、製造または試験されていないものの、式１３ａおよび１３ｂを有する以下で示したものを含む。
【００１５】
【化４６】
2006503848.tif 000011
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前述のことにもかかわらず、依然として、新規抗感染薬および抗増殖薬が必要とされている。また、新規抗炎症薬、および胃腸運動障害を治療する新規薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明は、次式を有する抗感染薬および／または抗増殖薬（例えば、化学療法薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬および／または抗炎症薬、および／またはプロキネチック（胃腸運動）薬）として有用な系統の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００１８】
【化４７】
2006503848.tif 000012
この式では、ｐおよびｑは、別個に、０または１である。また、Ａは、各出現例にて、別個に、炭素原子、カルボニル基または窒素原子である。Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧ基は、詳細な説明にて以下で定義する化学部分の各基から選択できる。
【００１９】
ある実施態様では、本発明は、次式を有する系統の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００２０】
【化４８】
2006503848.tif 000013
この式では、ｐおよびｑは、別個に、０または１である。また、Ａは、各出現例にて、別個に、炭素原子または窒素原子であるが、但し、一方のＡが窒素原子のとき、他のＡは、炭素原子である。Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧ基は、詳細な説明にて以下で定義する化学部分の各基から選択できる。
【００２１】
他の実施態様では、本発明は、次式を有する系統の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００２２】
【化４９】
2006503848.tif 000014
この式では、ｐおよびｑは、別個に、０または１である。また、Ａは、各出現例にて、別個に、炭素原子または窒素原子である。Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧ基は、詳細な説明にて以下で定義する化学部分の各基から選択できる。
【００２３】
他の局面では、本発明は、前述の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。さらに他の局面では、本発明は、例えば、経口経路、非経口経路または局所経路を介して、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の有効量を投与することにより、哺乳動物における細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、増殖疾患、炎症疾患または胃腸運動障害を治療する方法を提供する。さらに他の局面では、本発明は、前述の化合物のいずれか１種を合成する方法を提供する。他の局面では、本発明は、前述の化合物の１種またはそれ以上を含むか被覆した医療用具（例えば、医療用ステント）を提供する。
【００２４】
本発明の前述の局面および他の局面および実施態様は、以下の詳細な説明および請求の範囲を参照することにより、さらに十分に理解され得る。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、抗増殖薬および／または抗乾癬薬として使用できる系統の化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、抗癌薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および／または抗ウイルス薬として、制限なしで、使用され得る。さらに、本発明は、抗炎症薬（これは、例えば、慢性炎症性気道疾患を治療する際に使用される）および／またはプロキネチック薬（これは、例えば、胃腸運動障害（例えば、胃食道逆流疾患）、胃不全麻痺（糖尿病性および術後）、過敏性腸症候群および便秘を治療する際に、使用される）として、制限なしで使用できる系統の化合物を提供する。
【００２６】
１．定義
本発明の目的のために、本明細書全体にわたって、以下の定義を使用した。
【００２７】
種々の炭化水素含有部分の炭素含量は、その部分内の炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞により示される（すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」まで（これらの数字を含めて）で存在している炭素原子数を規定する）。それゆえ、Ｃ１〜４アルキルとは、１個〜４個（これらの数字を含めて）の炭素原子を有するアルキル（すなわち、メチル、エチル、プロピルおよびブチル、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００２８】
「Ｃ１〜２アルキル」、「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ１〜５アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜８アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」および「Ｃ１〜１６アルキル」との用語は、それぞれ、１個〜２個の炭素原子、１個〜３個の炭素原子、１個〜４個の炭素原子、１個〜５個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子または１個〜１６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００２９】
「Ｃ２〜５アルケニル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜８アルケニル」および「Ｃ２〜１６アルケニル」との用語は、それぞれ、２個〜５個の炭素原子、２個〜６個の炭素原子、２個〜８個の炭素原子または２個〜１６個の炭素原子を有する少なくとも１個の二重結合のアルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、へプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、ノネニル、ノネジエニル、ウンデセニル、ウンデクジエニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００３０】
「Ｃ２〜５アルキニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ２〜８アルキニル」との用語は、それぞれ、２個〜５個の炭素原子、２個〜６個の炭素原子または２個〜８個の炭素原子を有する少なくとも１個の三重結合のアルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、オクタトリイニル、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００３１】
「Ｃ３〜４シクロアルキル」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ５〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜７シクロアルキル」および「Ｃ３〜８シクロアルキル」との用語は、それぞれ、３個〜４個の炭素原子、３個〜６個の炭素原子、５個〜６個の炭素原子、３個〜７個の炭素原子または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００３２】
「Ｃ１〜４アルコキシ」、「Ｃ１〜５アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルコキシ」および「Ｃ１〜８アルコキシ」との用語は、それぞれ、酸素原子に結合した１個〜４個の炭素原子、１個〜５個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子または１個〜８個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシ、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００３３】
「Ｃ１〜６ヒドロキシ」との用語は、水酸基に結合した１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、およびそれらの異性体形状を意味する。
【００３４】
「Ｃ１〜３アシル」、「Ｃ１〜５アシル」、「Ｃ１〜５アシル」、「Ｃ１〜６アシル」および「Ｃ１〜８アシル」との用語は、それぞれ。１個〜３個の炭素原子、１個〜４個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子または１個〜８個の炭素原子を有するカルボニル基を意味する。
【００３５】
「Ｃ１〜４アルコキシカルボニル」および「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」との用語は、それぞれ、１個〜４個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を有するエステル基を意味する。
【００３６】
「Ｃ１〜６アルキルチオ」および「Ｃ１〜８アルキルチオ」との用語は、イオウ原子に結合した１個〜６個の炭素原子または１個〜８個の炭素原子を有するアルキル基およびそれらの異性体形状を意味する。
【００３７】
「Ｃ１〜３アルキルアミノ」との用語は、アミノ部分に結合した１個〜３個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノまたはエチルプロピルアミノ、およびそれらの異性体形状）を意味する。
【００３８】
「Ｈｅｔ」との用語は、１個またはそれ以上の酸素、窒素およびイオウを含む５員〜１０員の飽和、不飽和または芳香族複素環（例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４、−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾレジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン）を意味する。これらの部分の各々は、適当に置換され得る。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および／またはヨウ素原子を意味する。
【００４０】
「ヒドロキシ保護基」との用語は、合成手順中の望ましくない反応に対して水酸基を保護し選択的に除去可能である当該技術分野で公知の容易に除去可能な基を意味する。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対する保護基について当該技術分野で周知であり、多くのこのような保護基は、公知である（例えば，Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。ヒドロキシ保護基の例には、アセテート、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチル、第三級ブチルジメチルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されたアシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アリール」との用語は、１個または２個の芳香環を有する一環式または二環式の炭素環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「置換アリール」との用語は、その上の１個、２個、３個、４個または５個の水素原子を以下から別個に選択された置換基で別個に置き換えることにより置換されたアリール基（これは、本明細書中で定義されている）を意味する：アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド。さらに特定すると、これらの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１〜６アルキル−チオまたはメチルチオメチルであり得る。それに加えて、置換アリール基には、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられる。
【００４３】
「アリールアルキル基」との用語は、アルキル基に結合したアリール基を意味する。アリールアルキル基の一例には、ベンジル基がある。
【００４４】
「置換アリールアルキル基」とは、アルキル基に結合したアリール基を意味するが、但し、これらのアリール基およびアルキル基の一方または両方は、置換されている。
【００４５】
「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する環状芳香族ラジカルを意味し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；０個、１個、２個または３個の環原子は、追加ヘテロ原子であり、これは、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、環原子のいずれかを介して、分子の残りに結合している（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど）
「置換ヘテロアリール」との用語は、その上の１個、２個、３個、４個または５個の水素原子を以下で別個に置き換えることにより置換されたヘテロアリール基（これは、本明細書中で定義されている）を意味する：アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド。さらに特定すると、これらの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ２−アルキル、ＯＣＯ２−アリール、ＯＣＯ２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２−アルキル、ＮＨＣＯ２−アリール、ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１〜６アルキル−チオまたはメチルチオメチルであり得る。
【００４６】
「複素環」との用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを意味する。本明細書中で使用する「置換複素環」との用語は、置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロアリールを意味する。
【００４７】
「マクロライド」との用語は、１４−または１５−大環を有する任意の化合物、およびそれらの誘導体（例えば、ケト、オキシム、環状カーボネート誘導体）を意味する。これらには、例えば、公知の抗菌薬（これには、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ピクロマイシン、フルリスロマイシンおよびジリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない）である（またはそれらから合成的に誘導される）化合物が挙げられる。
【００４８】
本明細書中の式では、環内の破円または点円は、その環が芳香族または非芳香族のいずれかを示す。環内で結合と交差しているように描写された化学部分から伸長している結合は、その化学部分が環の任意の原子に結合し得ることを示す。１個またはそれ以上の置換基を含む上記化学部分のいずれかに関して、このような部分は、立体的に実行不可能てあるかおよび／または合成的に実行できない任意の置換または置換パターンを含まないことが分かる。それに加えて、本発明の化合物は、これらの部分の置換から生じる全ての立体化学異性体を含む。
【００４９】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、以下の塩を意味する：これらの塩は、有効な医学的判断の範囲内にて、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、適切な有益性／危険性比と釣り合っている。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰＨＡＲＭ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ  ６６：１−１９（１９７７）にて、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調調製できるか、その遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）を使ってまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフチリアレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに他の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、対イオン（例えば、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）を使用して形成された非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【００５０】
「薬学的に受容可能なエステル」との用語は、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、体内で容易に分解して親化合物またはそれらの塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。他の適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能なアルコールから誘導されたもの（例えば、直鎖または分枝脂肪族アルコール、ベンジルアルコールおよびアミノアルコール）が挙げられる。特定のエステルの例には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、エチルコハク酸塩、およびメチル、エチル、プロピル、ベンジルおよび２−アミノエチルアルコールエステルが挙げられる。
【００５１】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、以下の本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、本発明の化合物の双性イオン形態（適当な場合）を意味する：これらは、有効な医学的判断の範囲内にて、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、適切な有益性／危険性比と釣り合っており、そして目的用途に有効である。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中で加水分解することにより、先の式の親化合物を生じるようにインビボで急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されている。
【００５２】
「生理学的に受容可能なカチオン」との用語は、一般的な正に荷電した種、例えば（それらに限定されないが）、金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛など）を意味する。このカチオンはまた、有機種（例えば、アミン塩）であり得る。このようなアミン塩の非限定的な例は、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、ピペリジン、モルフォリンなどであり得る。
【００５３】
「電子求引性基」との用語は、その供給源（例えば、芳香環、オレフィン、カルボニル様基、または２個の指定原子間のシグマ結合）から離れてその基に向かって電子密度を引き離すことができる当該技術分野で公知の基を意味する。このような電子求引基の例には、例えば、ニトロ、ケト、ホルミル、アシル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロアルキル、スルホニルなどがある。
【００５４】
本記載全体にわたって、組成物が特定の成分を有する、含むまたは含有すると記述されている場合、または方法が、特定の工程を有する、含むまたは包含すると記述されている場合、本発明の組成物はまた、列挙して成分からなるかまたは本質的になること、および本発明の方法が、列挙した工程からなるかまたは本質的になることが意図されている。さらに、工程の順序または特定の作用を実行する順序は、本発明が実施可能である限り、重要ではないことが理解できるはずである。さらに、２つまたはそれ以上の工程または作用は、同時に行われ得る。
【００５５】
２．本発明の化合物
１局面では、本発明は、次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する：
【００５６】
【化５０】
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ここで、
Ａは、各出現例にて、別個に、炭素、カルボニルまたは窒素であるが、但し、少なくとも１個のＡは、炭素である；
Ｚは、炭素、窒素、酸素またはイオウである；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＯＲ３からなる群から選択される；
ｐは、０または１である；
ｑは、各出現例にて、別個に、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
Ｒ２は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、ｃ）ホルミル、ｄ）Ｃ１〜８アルキル、ｅ）Ｃ２〜８アルケニル、ｆ）Ｃ２〜８アルキニル、ｇ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｈ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｉ）Ｃ１〜８アシル、ｊ）飽和、不飽和または芳香族３〜８員炭素環、およびｋ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｄ）〜ｋ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３からなる群から選択される；
あるいは、２個のＲ２基は、それらが結合する原子と一緒になって、ｉ）５〜８員飽和または不飽和炭素環またはｉｉ）５〜８員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、１個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｉ）〜ｉｉ）は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜８アルキル、ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、ｄ）Ｃ２〜８アルキニル、ｅ）Ｃ１〜８アシル、ｆ）飽和、不飽和または芳香族３〜８員炭素環、およびｇ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｂ）〜ｈ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
あるいは、２個のＲ３基は、それらが結合する原子と一緒になって、ｉ）５〜７員飽和または不飽和炭素環またはｉｉ）５〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、１個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｉ）〜ｉｉ）は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）−ＮＲ３Ｒ３、ｃ）−ＮＲ３ＯＲ３、ｄ）−ＮＲ３ＮＲ３Ｒ３、ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、ｇ）−Ｎ３、ｈ）Ｃ１〜８アルキル、ｉ）Ｃ２〜８アルケニル、ｊ）Ｃ２〜８アルキニル、ｋ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜８炭素環、およびｌ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｈ）〜ｌ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）−ＮＲ３Ｒ３、ｃ）−ＮＲ３ＯＲ３、ｄ）−ＮＲ３ＮＲ３Ｒ３、ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、ｇ）−Ｎ３、ｈ）Ｃ１〜８アルキル、ｉ）Ｃ２〜８アルケニル、ｊ）Ｃ２〜８アルキニル、ｋ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜８炭素環、およびｌ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上の原子を含有し、該原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｈ）〜ｌ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
あるいは、２個のＲ６基は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−であり、
ここで、ｓは、１、２、３、４または５である；
Ｄ−Ｅは、以下からなる群から選択される：
【００５７】
【化５１】
2006503848.tif 000016
Ｅは、以下からなる群から選択される：
ａ）
【００５８】
【化５２】
2006503848.tif 000017
ｂ）
【００５９】
【化５３】
2006503848.tif 000018
ｃ）
【００６０】
【化５４】
2006503848.tif 000019
ｄ）５〜１０員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウを含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
ｅ）Ｃ５〜１０飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
ｆ）Ｃ１〜８アルキル、
ｇ）Ｃ２〜８アルケニル、
ｈ）Ｃ３〜８アルキニル、
ｉ）Ｃ１〜８アルコキシ、
ｊ）Ｃ１〜８アルキルチオ、
ｋ）Ｃ１〜８アシル、
ｌ）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；および
ｍ）水素、
ｎ）６員環を介して結合したβ−カルボリン−３−イルまたはインドリジニルであって、ここで、該β−カルボリン−３−イルまたはインドリジニルは、必要に応じて、１個〜３個のＲ３１基で置換されている；
ｏ）
【００６１】
【化５５】
2006503848.tif 000020
および；
ｐ）
【００６２】
【化５６】
2006503848.tif 000021
ここで、ｆ）〜ｋ）のいずれかは、必要に応じて、以下で置換されている：
ｉ）１個またはそれ以上のＲ１３基；
ｉｉ）５〜６員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウを含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；または
ｉｉｉ）Ｃ５〜１０飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
Ｒ７は、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）カルボニル、ｃ）ホルミル、ｄ）Ｆ、ｅ）Ｃｌ、ｆ）Ｂｒ、ｇ）Ｉ、ｈ）ＣＮ、ｉ）ＮＯ２、ｊ）ＯＲ３、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、１）−Ｓ（Ｏ）ｉＮ＝Ｒ２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２、ｓ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３、ｔ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｕ）−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２、ｖ）−ＮＲ２Ｒ２、ｗ）−ＮＲ２ＯＲ３、ｘ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｙ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｚ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ａａ）−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、ｂｂ）−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２、ｃｃ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２、ｄｄ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ１２、ｅｅ）＝ＮＲ１２、ｆｆ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｇｇ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｒ２、ｈｈ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、ｊｊ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｋｋ）−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ｌｌ）Ｃ１〜８アルキル、ｍｍ）Ｃ２〜８アルケニル、ｎｎ）Ｃ２〜８アルキニル、ｏｏ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｐｐ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｑｑ）Ｃ１〜８アシル、ｒｒ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、およびｓｓ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｌｌ）〜ｓｓ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される：カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ３；−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；Ｓ（Ｏ）ｒＮ＝Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２；ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；＝ＮＲ１２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｒ２；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ２〜５アルケニル；Ｃ２〜５アルキニル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和または芳香族Ｃ１〜５炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ８基で置換されている；および飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ８基で置換されている；
Ｒ８は、以下からなる群から選択される：水素；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ６；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；およびＣ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２およびＯＲ６からなる群から選択される；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−である；
Ｒ９は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＯ２、−ＮＲ２Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルおよびＣ１〜６アルコキシ；
Ｒ１０は、以下からなる群から選択される：
ａ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、
ｂ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
ｃ）−Ｘ−Ｃ１〜６アルキル−飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＲ３である、
ｄ）飽和、不飽和または芳香族１０員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
ｅ）飽和、不飽和または芳香族１３員三環式環系であって、該三環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
ｆ）
【００６３】
【化５７】
2006503848.tif 000022
ｇ）
【００６４】
【化５８】
2006503848.tif 000023
ｈ）
【００６５】
【化５９】
2006503848.tif 000024
ｉ）
【００６６】
【化６０】
2006503848.tif 000025
ｊ）
【００６７】
【化６１】
2006503848.tif 000026
ｋ）
【００６８】
【化６２】
2006503848.tif 000027
ｌ）
【００６９】
【化６３】
2006503848.tif 000028
ｍ）
【００７０】
【化６４】
2006503848.tif 000029
ｎ）
【００７１】
【化６５】
2006503848.tif 000030
ｏ）
【００７２】
【化６６】
2006503848.tif 000031
ｐ）
【００７３】
【化６７】
2006503848.tif 000032
ｑ）
【００７４】
【化６８】
2006503848.tif 000033
ｒ）
【００７５】
【化６９】
2006503848.tif 000034
ｓ）
【００７６】
【化７０】
2006503848.tif 000035
ｔ）
【００７７】
【化７１】
2006503848.tif 000036
ｕ）
【００７８】
【化７２】
2006503848.tif 000037
ｖ）
【００７９】
【化７３】
2006503848.tif 000038
ｗ）ジアジニル基、
ｘ）トリアジニル基、
ｙ）キノリニル基、
ｚ）キノキサリニル基、
ａａ）ナフチリジニル基、
ｂｂ）
【００８０】
【化７４】
2006503848.tif 000039
ｃｃ）
【００８１】
【化７５】
2006503848.tif 000040
ｄｄ）
【００８２】
【化７６】
2006503848.tif 000041
ｅｅ）
【００８３】
【化７７】
2006503848.tif 000042
ｆｆ）
【００８４】
【化７８】
2006503848.tif 000043
ｇｇ）
【００８５】
【化７９】
2006503848.tif 000044
ｈｈ）
【００８６】
【化８０】
2006503848.tif 000045
ｉｉ）
【００８７】
【化８１】
2006503848.tif 000046
ｊｊ）
【００８８】
【化８２】
2006503848.tif 000047
ｋｋ）
【００８９】
【化８３】
2006503848.tif 000048
ｌｌ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
ｍｍ）Ｒ９であって、
ここで、ａ）〜ｋｋ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
あるいは、Ｒ１０および１個のＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、
【００９０】
【化８４】
2006503848.tif 000049
であるか、または
あるいは、Ｒ１０および１個のＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜７員飽和または不飽和炭素環または５〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
Ｒ１１は、各出現例にて、以下からなる群から選択される：水素；電子求引基；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；およびＣ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている；
あるいは、Ｒ１１および１個のＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜７員飽和または不飽和炭素環または５〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されており、そして該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有し、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
あるいは、任意のＲ１１およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｋ−、または次式を有する５員環、６員環または７員環を形成する：
【００９１】
【化８５】
2006503848.tif 000050
ここで、
ｕは、２、３、４または５である；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：
−ＮＲ２Ｒ２、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２および−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２；
Ｒ１３は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：ａ）水素、ｂ）カルボニル、ｃ）ホルミル、ｄ）Ｆ、ｅ）Ｃｌ、ｆ）Ｂｒ、ｇ）Ｉ、ｈ）ＣＮ、ｉ）ＮＯ２、ｊ）ＯＲ３、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、１）−Ｓ（Ｏ）ｉＮ＝Ｒ２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２、ｓ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３、ｔ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ｕ）−Ｃ（Ｒ２）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２、ｖ）−ＮＲ２Ｒ２、ｗ）−ＮＲ２ＯＲ３、ｘ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｙ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ｚ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ａａ）−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｒＲ５、ｂｂ）−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２、ｃｃ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２、ｄｄ）−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ１２、ｅｅ）＝ＮＲ１２、ｆｆ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｇｇ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｒ２、ｈｈ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、ｊｊ）−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２、ｋｋ）−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ｌｌ）Ｃ１〜８アルキル、ｍｍ）Ｃ２〜８アルケニル、ｎｎ）Ｃ２〜８アルキニル、ｏｏ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｐｐ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｑｑ）Ｃ１〜８アシル、ｒｒ）飽和、不飽和または芳香族Ｃ５〜１０炭素環、ｓｓ）飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、ｔｔ）飽和、不飽和または芳香族１０員二環式環系であって、該二環式環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびｕｕ）飽和、不飽和または芳香族１３員三環式環系であって、該三環式環系は、窒素、酸素およびイオウ、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、ｌｌ）〜ｕｕ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される：カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ３；−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；Ｓ（Ｏ）ｒＮ＝Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２；ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；＝ＮＲ１２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｒ２；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル；Ｃ２〜８アルキニル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜１０炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７基で置換されている；および飽和、不飽和または芳香族３〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして１個またはそれ以上のＲ７基で置換されている；
Ａ’は、ＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯである；
Ｂ’は、Ｏ、ＳまたはＮＲ２である；
Ｄ’は、不飽和４原子リンカーであり、該リンカーは、１個の窒素原子および３個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール部分と縮合したピリジル環を形成する；
Ｅ’は、Ｏ、ＮＲ５１またはＳ（Ｏ）ｒである；
Ｇ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｊ’は、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−Ｏ−または−ＮＲ３６−である；
Ｋ’は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ２である；
Ｒ３０は、以下からなる群から選択される：
ａ）カルボニル、ｂ）ホルミル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）ＣＮ、ｇ）−ＯＲ３、ｈ）−ＳＲ３、ｉ）−ＣＦ３、ｊ）−ＮＯ２、ｋ）−ＮＲ２Ｒ２、１）−ＮＲ３８Ｒ３８、ｍ）
【００９２】
【化８６】
2006503848.tif 000051
ｎ）Ｃ１〜６アルキル、ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、ｐ）Ｃ２〜６アルキニル、ｑ）Ｃ１〜６アルコキシ、ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｓ）Ｃ１〜６アルキルチオ、ｔ）Ｃ１〜６アシル、ｕ）Ｃ２〜８アルケニルフェニル、ｖ）アリールおよびｗ）ヘテロアリール、
Ｒ３１は、各出現例にて、別個に、、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）カルボニル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）ホルミル、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＯＲ３、ｊ）−ＮＲＲ、ｋ）アリール、ｌ）置換アリール、ｍ）ヘテロアリール、ｎ）置換アリール、ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ｐ）Ｃ２〜６アルケニル、ｑ）Ｃ２〜６アルキニル、ｒ）Ｃ１〜６アルキルチオ、ｓ）Ｃ１〜６アシル、ｔ）Ｃ１〜６アルコキシおよびｕ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシであって、
ここで、ｏ）〜ｕ）のいずれかは、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の部分で置換されている：
−Ｎ（フェニル）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｏ−フェニル−［パラ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］、およびＲ１３；
Ｒ３２は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）カルボニル、ｃ）ホルミル、ｄ）−ＯＲ４３、ｅ）−ＮＲ４４Ｒ４４、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｒＲ４７、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４４Ｒ４４、ｈ）アリール、ｉ）置換アリール、ｊ）ヘテロアリール、ｋ）置換ヘテロアリール、１）Ｃ１〜６アルキル、ｍ）Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）Ｃ１〜６アルキルチオ、ｐ）Ｃ１〜６アシル、ｑ）Ｃ１〜６アルコキシ、ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、
ｓ）
【００９３】
【化８７】
2006503848.tif 000052
ｔ）
【００９４】
【化８８】
2006503848.tif 000053
ｕ）
【００９５】
【化８９】
2006503848.tif 000054
および
ｖ）
【００９６】
【化９０】
2006503848.tif 000055
ここで、ｎ）〜ｗ）のいずれかは、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の部分で置換されている：
−Ｎ（フェニル）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｏ−フェニル−［パラ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］、およびＲ１３；
Ｒ３３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキル−アリールである；
Ｒ３４は、水素またはＣＨ３である；
Ｒ３５は、以下からなる群から選択される：
水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【００９７】
【化９１】
2006503848.tif 000056
または
あるいは、Ｒ３４およびＲ３５は、一緒になって、カルボニル、＝ＮＲ４８または
【００９８】
【化９２】
2006503848.tif 000057
Ｒ３６は、以下からなる群から選択される：
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５０）（Ｒ５０）（ＯＲ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【００９９】
【化９３】
2006503848.tif 000058
Ｒ３７は、以下からなる群から選択される：
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＣｌ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
【０１００】
【化９４】
2006503848.tif 000059
Ｒ３８は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ３）および−ＳＯ２Ｒ４；
あるいは、２個のＲ３８基は、それらが結合する原子と一緒になって、５員または６員の飽和複素環基を形成し、該複素環基は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子を含有し、必要に応じて、フェニル、ピリミジル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アシルで置換されている；
Ｒ３９は、以下からなる群から選択される：
ａ）カルボニル、ｂ）ホルミル、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃｌ、ｅ）Ｂｒ、ｆ）Ｉ、ｇ）ＣＮ、ｈ）−ＯＲ３、ｉ）−ＳＲ３、ｉ）−ＣＦ３、ｋ）−ＮＯ２、ｌ）−ＮＲ２Ｒ２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２、ｎ）−ＮＲ２Ｒ２、ｏ）−ＮＲ２（ＳＯ２Ｒ６）、ｐ）−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、ｑ）−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、ｒ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４０、ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＳＯ３Ｒ４１、ｔ）Ｃ１〜６アルキル、ｕ）Ｃ２〜６アルケニル、ｖ）Ｃ２〜６アルキニル、ｗ）Ｃ１〜６アルコキシ、ｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｙ）Ｃ１〜６アルキルチオ、ｚ）Ｃ１〜６アシル、ａａ）Ｃ２〜８アルケニルフェニル、ｂｂ）アリールおよびｃｃ）ヘテロアリールであって、
ここで、ｓ）〜ｂｂ）のいずれかは、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｎ３、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アシル、−ＮＲ２Ｒ２、−ＳＲ４２、−ＯＳＯ２Ｒ６または
【０１０１】
【化９５】
2006503848.tif 000060
で置換されている；
Ｒ４０は、−ＯＨ、−ＯＣＨ２−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２Ｒ２である；
Ｒ４１は、水素またはナトリウムイオンである；
Ｒ４２は、以下からなる群から選択される：
【０１０２】
【化９６】
2006503848.tif 000061
Ｒ４３は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ１〜８アルキル、ｂ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ｃ）アリール、ｄ）ヘテロアリール、ｅ）ピリジルおよびｆ）
【０１０３】
【化９７】
2006503848.tif 000062
ここで、
ａ）〜ｆ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されており、そして
Ｌ’は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ２である；
Ｒ４４は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ｃ）Ｃ１〜６アシル、ｄ）Ｃ１〜８アルキル、ｅ）Ｃ１〜６アルコキシ、ｆ）ヘテロアリール、ｇ）アリール、
ｈ）
【０１０４】
【化９８】
2006503848.tif 000063
および
ｉ）
【０１０５】
【化９９】
2006503848.tif 000064
ここで、
ｂ）〜ｇ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されているか、または
【０１０６】
【化１００】
2006503848.tif 000065
であり、そして
Ｌ’は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ２である；
Ｒ４５は、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたは−ＮＲ２Ｒ２である；
Ｒ４６は、水素またはＣ１〜８アルキル基であり、該アルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される：インドリル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、イミダゾリル、−Ｃ１〜８アルキルチオ、−ＮＲ２Ｒ２およびアリールであって、ここで、該アリール基は、必要に応じて、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されている；
Ｒ４７は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ１〜１６アルキル、ｂ）Ｃ２〜１６アルケニル、ｃ）アリールおよびｄ）ヘテロアリールであって、ここで、ａ）〜ｄ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
Ｒ４８は、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＯＣＨ３；
Ｒ４９は、以下からなる群から選択される：水素、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３；
Ｒ５０は、各出現例にて、別個に、水素またはＣＨ３である；
あるいは、２個のＲ５０基は、各々が結合する原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ５１は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の水酸基、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている、ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−アリール、ｄ）−ＣＯ２Ｒ５２、ｅ）−ＣＯＲ５３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ、ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｓ−アリールおよびｉ）−（Ｃ（Ｏ））ｓ−Ｈｅｔ；
Ｒ５２は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の水酸基、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている、ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−アリールおよびｄ）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＲ５４；
Ｒ５３は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ１〜６アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の水酸基、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている、ｂ）−（ＣＨ２）ｓ−アリールおよびｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＯＲ５４；
Ｒ５４は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−アリールおよびｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであって、該アリール基は、フェニル、ピリジルおよびナフチルからなる群から選択され、
ここで、該フェニル、ピリジルおよびナフチルの各々は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルチオからなる群から選択される；そして
Ｇは、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ１〜４アルキル、ｂ）Ｃ５〜８アルキル、ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、ｄ）Ｃ２〜８アルキニル、ｅ）Ｃ１〜８アルコキシ、ｆ）Ｃ１〜８アルキルチオ、ｇ）Ｃ１〜８アシル、ｈ）飽和、不飽和または芳香族５員〜１０員炭素環、ｉ）飽和、不飽和または芳香族５員〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
ｊ）
【０１０７】
【化１０１】
2006503848.tif 000066
ｋ）
【０１０８】
【化１０２】
2006503848.tif 000067
ｌ）
【０１０９】
【化１０３】
2006503848.tif 000068
ｍ）
【０１１０】
【化１０４】
2006503848.tif 000069
ｎ）
【０１１１】
【化１０５】
2006503848.tif 000070
ｏ）
【０１１２】
【化１０６】
2006503848.tif 000071
ｐ）
【０１１３】
【化１０７】
2006503848.tif 000072
ｑ）−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）ＯＲ３、
ｒ）−（ＣＨ２）ｔＮＲ２−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ（Ｏ））ｑ−ＯＲ３、
ｓ）
【０１１４】
【化１０８】
2006503848.tif 000073
ｔ）
【０１１５】
【化１０９】
2006503848.tif 000074
ｕ）
【０１１６】
【化１１０】
2006503848.tif 000075
ｖ）
【０１１７】
【化１１１】
2006503848.tif 000076
ｗ）
【０１１８】
【化１１２】
2006503848.tif 000077
ｘ）
【０１１９】
【化１１３】
2006503848.tif 000078
ｙ）
【０１２０】
【化１１４】
2006503848.tif 000079
および
ｚ）
【０１２１】
【化１１５】
2006503848.tif 000080
ここで、
ｉ）ａ）は、置換されており、そして
ｉｉ）ｂ）〜ｉ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される：カルボニル；ホルミル；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＲ３；−Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；Ｓ（Ｏ）ｒＮ＝Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ）（ＯＲ３）（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２；ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｒＲ５；−Ｃ（ＯＲ６）（ＯＲ６）Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＲ２Ｒ２；＝ＮＲ１２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｒ２；−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＯＲ３；−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ２〜５アルケニル；Ｃ２〜５アルキニル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ１〜８アルキルチオ；Ｃ１〜８アシル；飽和、不飽和または芳香族Ｃ３〜１０炭素環であって、該炭素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；および飽和、不飽和または芳香族５〜１０員複素環であって、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、そして１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
ｔは、各出現例にて、別個に、０、１、２または３である；
ｖは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｋ’は、Ｏ、ＮＲ２またはＳ（Ｏ）ｒである；
Ｒ５５は、各出現例にて、別個に、水素、−ＣＨ２ＯＨまたはＣ１〜４アルキルである；
あるいは、２個のＲ５５基、一緒になって、カルボニル基である；
Ｒ１４は、以下からなる群から選択される：
ａ）水素、ｂ）Ｃ１〜６−アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ３、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ３、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ３、ｉ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｊ−Ｒ３、ｊ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｊ−Ｒ３；およびｋ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｊ−Ｒ３；
ここで、
（ｉ）ｂ）〜ｄ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｉ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ２および−ＮＲ２Ｒ２；そして
（ｉｉ）Ｊは、以下からなる群から選択される：−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２−およびＳ（Ｏ）ｒ；そして
Ｒ１５は、以下からなる群から選択される：
水素；Ｃ１〜１０アルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；Ｃ１〜６アシルであって、該アシルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；アリールアルキル；置換アリールアルキル；およびマクロライド；
ここで、該マクロライドは、以下からなる群から選択される：
【０１２２】
【化１１６】
2006503848.tif 000081
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグであって、ここで、
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：
水素、ヒドロキシ保護基、Ｒ３および−Ｖ−Ｗ−Ｒ１３であって、ここで、
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−であるか、または存在せず、そして
Ｗは、Ｃ１〜６アルキルであるか、または存在しない；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：
【０１２３】
【化１１７】
2006503848.tif 000082
Ｑは、以下からなる群から選択される：−ＮＲ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ２Ｒ２）−、−ＣＨ（ＯＲ３）−および−ＣＨ（ＮＲ２Ｒ２）−；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：
ｉ）Ｃ１〜６アルキル、ｉｉ）Ｃ２〜６アルケニルおよびｉｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル；ここで、ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、−ＯＲ３、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１９は、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＲ１７、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）−ＮＲ２Ｒ２、ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ１３、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ１３およびｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ１３であって、ここで、ｂ）〜ｄ）のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ１３基で置換されている；
あるいは、Ｒ１４およびＲ１９は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：
【０１２４】
【化１１８】
2006503848.tif 000083
ここで、
Ｌは、ＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ２３は、−ＯＲ３またはＲ３である；
Ｒ２０は、−ＯＲ１７である；
あるいは、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択されるリンカーを介して互いに結合することにより、５員環を形成する：
−ＯＣ（Ｒ２）（Ｒ２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＯＲ３−、−Ｎ（ＯＲ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−ＮＲ２Ｒ２−、−Ｎ（ＮＲ２Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ２−、ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＯＲ３−、−Ｎ（ＯＲ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−ＮＲ２Ｒ２−、−Ｎ（ＮＲ２Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨＯ−および−ＣＨＲ２Ｃ（Ｓ）Ｏ−；
あるいは、Ｑ、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：
【０１２５】
【化１１９】
2006503848.tif 000084
ここで、
Ｍは、ＯまたはＮＲ２である；
Ｒ２１は、以下からなる群から選択される：
水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１〜６アルキル；
Ｒ２２は、各出現例にて、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、−ＯＲ３、−Ｏ−ヒドロキシ保護基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｊ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｊ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキニル−Ｊ−Ｒ１３および−ＮＲ２Ｒ２；
あるいは、２個のＲ２２基は、一緒になって、＝Ｏ、Ｎ−ＯＲ３または＝Ｎ−ＮＲ２Ｒ２である；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４およびＪは、上で記載したとおりである。
【０１２６】
【化１２０】
2006503848.tif 000085
の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：チオフェン、フラン、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラン、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−テトラゾール−５−イル、２−テトラゾール−５−イル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン、オキサゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、オキサゾリジン−２−オン、チアゾリジン−２−オン、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、および４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン。
【０１２７】
ある実施態様では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【０１２８】
【化１２１】
2006503848.tif 000086
ここで、
Ａは、各出現例にて、別個に、炭素または窒素であるが、但し、少なくとも１個のＡは、炭素であり、そして
ｐ、ｑ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、この上で定義したとおりである。
【０１２９】
本発明の他の実施態様には、次式を有する化合物が挙げられる：
【０１３０】
【化１２２】
2006503848.tif 000087
【０１３１】
【化１２３】
2006503848.tif 000088
ここで、
Ｙは、酸素またはイオウであり、
Ａは、各出現例にて、別個に、炭素または窒素であり、そして
ｐ、ｑ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、この上で定義したとおりである。
【０１３２】
他の実施態様では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【０１３３】
【化１２４】
2006503848.tif 000089
ここで、
ｐ、ｑ、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは、この上で定義したとおりである。
【０１３４】
これらの実施態様の特徴には、次式を有する化合物が挙げられる：
【０１３５】
【化１２５】
2006503848.tif 000090
ここで、Ａ、ＥおよびＧは、この上で定義したとおりである。
【０１３６】
ある実施態様では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【０１３７】
【化１２６】
2006503848.tif 000091
【０１３８】
【化１２７】
2006503848.tif 000092
ここで、ｐ、ｑ、Ａ、ＥおよびＧは、この上で定義したとおりである。
【０１３９】
これらの実施態様の特徴には、次式を有する化合物が挙げられる：
【０１４０】
【化１２８】
2006503848.tif 000093
ここで、Ａ、ＥおよびＧは、この上で定義したとおりである。
【０１４１】
ある実施態様では、Ｅは、次式を有する：
【０１４２】
【化１２９】
2006503848.tif 000094
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各出現例にて、この上で定義したとおりである。
【０１４３】
これらの実施態様の特徴には、Ｅが次式を有する化合物が挙げられる：
【０１４４】
【化１３０】
2006503848.tif 000095
この実施態様の他の特徴には、Ｒ１０が次式を有する化合物が挙げられる：
【０１４５】
【化１３１】
2006503848.tif 000096
ここで、Ｋは、Ｏ、ＮＲ２およびＳ（Ｏ）ｒからなる群から選択され、そして
ｘは、０、１、２または３である。
【０１４６】
この実施態様のある特徴では、Ｋは、酸素であり、そして他の特徴では、ｔは、１である。
【０１４７】
この実施態様のさらに他の特徴には、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である化合物が挙げられる。
【０１４８】
この実施態様のさらに他の特徴には、Ｒ１０が次式を有する化合物が挙げられる：
【０１４９】
【化１３２】
2006503848.tif 000097
ここで、Ｒ２およびＲ７は、この上で定義したとおりである。
【０１５０】
この実施態様のある特徴には、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨである化合物が挙げられる。他の特徴では、Ｒ７は、水素である。
【０１５１】
本発明に従った他の実施態様では、前述の化合物において、Ｇは、次式を有する：
【０１５２】
【化１３３】
2006503848.tif 000098
ここで、Ｒ１５は、マクロライドである。
【０１５３】
本発明の他の実施態様では、Ｇは、以下からなる群から選択される式を有する：
【０１５４】
【化１３４】
2006503848.tif 000099
【０１５５】
【化１３５】
2006503848.tif 000100
そしてＲ１５は、以下からなる群から選択される式を有する：
【０１５６】
【化１３６】
2006503848.tif 000101
【０１５７】
【化１３７】
2006503848.tif 000102
本発明に従った他の実施態様では、前述の化合物において、Ｇは、次式を有する：
【０１５８】
【化１３８】
2006503848.tif 000103
【０１５９】
【化１３９】
2006503848.tif 000104
ここで、ｎは、１、２、３または４である。
【０１６０】
さらに他の実施態様では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【０１６１】
【化１４０】
2006503848.tif 000105
ここで、Ｇは、この上で記述したとおりである。本実施態様の特徴には、Ｇが以下からなる群から選択される化合物が挙げられる：
【０１６２】
【化１４１】
2006503848.tif 000106
【０１６３】
【化１４２】
2006503848.tif 000107
【０１６４】
【化１４３】
2006503848.tif 000108
本発明の他の特徴には、次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが挙げられる：
【０１６５】
【化１４４】
2006503848.tif 000109
【０１６６】
【化１４５】
2006503848.tif 000110
【０１６７】
【化１４６】
2006503848.tif 000111
他の局面では、本発明は、前述の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。さらに他の局面では、本発明は、例えば、経口経路、非経口経路または局所経路を介して、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の有効量を投与することにより、哺乳動物における細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、増殖疾患、炎症疾患または胃腸運動障害を治療する方法を提供する。さらに他の局面では、本発明は、前述の化合物のいずれか１種を合成する方法を提供する。他の局面では、本発明は、前述の化合物の１種またはそれ以上を含むか被覆した医療用具（例えば、医療用ステント）を提供する。
【０１６８】
他の実施態様では、本発明は、さらに、ハイブリッド抗生物質の系統を提供し、これは、複素環リンカーを介してマクロライドベースの抗生物質の少なくとも一部な連結された複素環側鎖を含む。これらのハイブリッド抗生物質の合成で有用な代表的な複素環側鎖、複素環リンカーおよびマクロライドには、以下で示す化学部分が挙げられるが、これらに限定されない：
（複素環側鎖）
【０１６９】
【化１４７】
2006503848.tif 000112
（複素環リンカー）
【０１７０】
【化１４８】
2006503848.tif 000113
上記複素環リンカーについては、「Ｏ」および「Ｍ」は、本発明の化合物を規定する他の構造に関連して、この複素環リンカーの配向を描写するように含まれることが理解できるはずである。さらに具体的には、「Ｏ」は、この複素環側鎖部分を含む化合物の一部を示し、そして「Ｍ」は、このマクロライド部分を含む化合物の部分を示す。
【０１７１】
（マクロライド）
【０１７２】
【化１４９】
2006503848.tif 000114
【０１７３】
【化１５０】
2006503848.tif 000115
【０１７４】
【化１５１】
2006503848.tif 000116
複素環リンカーを介したマクロライドへの複素環側鎖の連鎖を示す代表的なスキームは、以下で示し、ここで、ｎは、１、２、３または４である：
【０１７５】
【化１５２】
2006503848.tif 000117
種々の複素環側鎖は、当該技術分野で公知の通常の化学作用（例えば、以下で述べるもの）を使用して、これらの複素環リンカーを介して、これらのマクロライドに連結され得る。提供された化学部分の種々の組合せを使用することにより、当業者は、表１で列挙した代表的な化合物の１種またはそれ以上を合成し得る。各セットの例について、４つの小文字の表示は、ｎ＝１、２、３または４である３種の化合物を意味する。例えば、以下の表への指針として、化合物Ｅ１ａは、この表の同じ列で示した構造のｎ＝１の変種である。化合物Ｅ１ｂは、ｎ＝２の誘導体であり、化合物Ｅ１ｃは、ｎ＝３の誘導体であり、そしてＥ１ｄは、ｎ＝４の誘導体である。
【０１７６】
（表１）
【０１７７】
【化１５３】
2006503848.tif 000118
【０１７８】
【化１５４】
2006503848.tif 000119
【０１７９】
【化１５５】
2006503848.tif 000120
【０１８０】
【化１５６】
2006503848.tif 000121
【０１８１】
【化１５７】
2006503848.tif 000122
【０１８２】
【化１５８】
2006503848.tif 000123
【０１８３】
【化１５９】
2006503848.tif 000124
【０１８４】
【化１６０】
2006503848.tif 000125
【０１８５】
【化１６１】
2006503848.tif 000126
【０１８６】
【化１６２】
2006503848.tif 000127
【０１８７】
【化１６３】
2006503848.tif 000128
【０１８８】
【化１６４】
2006503848.tif 000129
【０１８９】
【化１６５】
2006503848.tif 000130
【０１９０】
【化１６６】
2006503848.tif 000131
【０１９１】
【化１６７】
2006503848.tif 000132
【０１９２】
【化１６８】
2006503848.tif 000133
【０１９３】
【化１６９】
2006503848.tif 000134
【０１９４】
【化１７０】
2006503848.tif 000135
【０１９５】
【化１７１】
2006503848.tif 000136
【０１９６】
【化１７２】
2006503848.tif 000137
【０１９７】
【化１７３】
2006503848.tif 000138
【０１９８】
【化１７４】
2006503848.tif 000139
【０１９９】
【化１７５】
2006503848.tif 000140
【０２００】
【化１７６】
2006503848.tif 000141
【０２０１】
【化１７７】
2006503848.tif 000142
【０２０２】
【化１７８】
2006503848.tif 000143
【０２０３】
【化１７９】
2006503848.tif 000144
【０２０４】
【化１８０】
2006503848.tif 000145
【０２０５】
【化１８１】
2006503848.tif 000146
【０２０６】
【化１８２】
2006503848.tif 000147
【０２０７】
【化１８３】
2006503848.tif 000148
【０２０８】
【化１８４】
2006503848.tif 000149
【０２０９】
【化１８５】
2006503848.tif 000150
【０２１０】
【化１８６】
2006503848.tif 000151
【０２１１】
【化１８７】
2006503848.tif 000152
【０２１２】
【化１８８】
2006503848.tif 000153
【０２１３】
【化１８９】
2006503848.tif 000154
【０２１４】
【化１９０】
2006503848.tif 000155
【０２１５】
【化１９１】
2006503848.tif 000156
【０２１６】
【化１９２】
2006503848.tif 000157
【０２１７】
【化１９３】
2006503848.tif 000158
【０２１８】
【化１９４】
2006503848.tif 000159
【０２１９】
【化１９５】
2006503848.tif 000160
【０２２０】
【化１９６】
2006503848.tif 000161
【０２２１】
【化１９７】
2006503848.tif 000162
【０２２２】
【化１９８】
2006503848.tif 000163
【０２２３】
【化１９９】
2006503848.tif 000164
【０２２４】
【化２００】
2006503848.tif 000165
【０２２５】
【化２０１】
2006503848.tif 000166
【０２２６】
【化２０２】
2006503848.tif 000167
【０２２７】
【化２０３】
2006503848.tif 000168
【０２２８】
【化２０４】
2006503848.tif 000169
【０２２９】
【化２０５】
2006503848.tif 000170
【０２３０】
【化２０６】
2006503848.tif 000171
【０２３１】
【化２０７】
2006503848.tif 000172
【０２３２】
【化２０８】
2006503848.tif 000173
【０２３３】
【化２０９】
2006503848.tif 000174
【０２３４】
【化２１０】
2006503848.tif 000175
【０２３５】
【化２１１】
2006503848.tif 000176
【０２３６】
【化２１２】
2006503848.tif 000177
【０２３７】
【化２１３】
2006503848.tif 000178
【０２３８】
【化２１４】
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【０２３９】
【化２１５】
2006503848.tif 000180
【０２４０】
【化２１６】
2006503848.tif 000181
【０２４１】
【化２１７】
2006503848.tif 000182
【０２４２】
【化２１８】
2006503848.tif 000183
【０２４３】
【化２１９】
2006503848.tif 000184
【０２４４】
【化２２０】
2006503848.tif 000185
【０２４５】
【化２２１】
2006503848.tif 000186
【０２４６】
【化２２２】
2006503848.tif 000187
【０２４７】
【化２２３】
2006503848.tif 000188
【０２４８】
【化２２４】
2006503848.tif 000189
【０２４９】
【化２２５】
2006503848.tif 000190
【０２５０】
【化２２６】
2006503848.tif 000191
【０２５１】
【化２２７】
2006503848.tif 000192
【０２５２】
【化２２８】
2006503848.tif 000193
【０２５３】
【化２２９】
2006503848.tif 000194
【０２５４】
【化２３０】
2006503848.tif 000195
【０２５５】
【化２３１】
2006503848.tif 000196
【０２５６】
【化２３２】
2006503848.tif 000197
【０２５７】
【化２３３】
2006503848.tif 000198
【０２５８】
【化２３４】
2006503848.tif 000199
【０２５９】
【化２３５】
2006503848.tif 000200
【０２６０】
【化２３６】
2006503848.tif 000201
【０２６１】
【化２３７】
2006503848.tif 000202
【０２６２】
【化２３８】
2006503848.tif 000203
【０２６３】
【化２３９】
2006503848.tif 000204
【０２６４】
【化２４０】
2006503848.tif 000205
【０２６５】
【化２４１】
2006503848.tif 000206
【０２６６】
【化２４２】
2006503848.tif 000207
【０２６７】
【化２４３】
2006503848.tif 000208
【０２６８】
【化２４４】
2006503848.tif 000209
【０２６９】
【化２４５】
2006503848.tif 000210
【０２７０】
【化２４６】
2006503848.tif 000211
【０２７１】
【化２４７】
2006503848.tif 000212
【０２７２】
【化２４８】
2006503848.tif 000213
【０２７３】
【化２４９】
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【０２７４】
【化２５０】
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【０２７５】
【化２５１】
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【０２７６】
【化２５２】
2006503848.tif 000217
（３．本発明の化合物の合成）
他の局面では、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに利用可能な一部の代表的な化学反応を描写している、しかしながら、描写した化合物は、当該技術分野で公知の他の代替化学反応を使用して合成され得ることが分かる。
【０２７７】
スキーム１は、Ｃ−５にて１，２，３−トリアゾリルメチル誘導体で置換されたオキサゾリジノンの合成を図示している。イソシアネート１４は、高温で、臭化リチウムおよび酪酸グリシジルと反応され、１５型のオキサゾリジノン中間体が生成できる（Ｇｒｅｇｏｒｙら、（１９８９）Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．３２：１６７３）。化合物１５の得られた酪酸エステルを加水分解すると、アルコール１７が生成する。アルコール１７はまた、カーバメート（例えば、カルバミン酸ベンジル１６）から合成できる。化合物１６のカーバメート窒素は、次いで、脱保護され、そして酪酸グリシジルでアルキル化されて、（そのブチルエステルのその場での加水分解後）、ヒドロキシメチル誘導体１７を生成する。スキーム１全体にわたって描写されたＲ鏡像異性体は、一般に、抗菌薬に最も生物学的に有用な誘導体であるのに対して、このＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかから誘導された化合物、またはＲおよびＳ鏡像異性体のいずれかの混合物は、本発明を実施する際に有用であり得る。
【０２７８】
アルコール１７は、（適当な溶媒中にて、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理することにより）、有用な中間体（例えば、メシレート１８ａ）に変換でき、（このメシレートをＤＭＦ中にてアジ化ナトリウムで引き続いて置換することにより）、アジド１９に変換できる。アジド１９はまた、トシレート１８ｂ（またはブロシレートまたはノシレート）から生成でき、または１８ｃ型のハロゲン化アルキル（これは、当業者に公知の方法により、アルコール１７から製造される）から生成できる。アジド１９は、置換アセチレン２０の存在下にて加熱され、２１型および２２型のＣ−５置換１，２，３−トリアゾリルメチルオキサゾリジノン誘導体が生成できる。この変換を行うために、当業者により、代替化学条件が使用できることが理解できるはずである。
【０２７９】
（スキーム１）
【０２８０】
【化２５３】
2006503848.tif 000218
非対称アセチレン誘導体は、反応されて、２１および２２で表わされるレギオ異性体シクロ付加生成物の混合物を生成できること、およびそれらの反応条件が選択性の高い一方のレギオ異性体または他方のレギオ異性体を生成するために、当業者に公知の方法により調節できることが分かる。例えば、スキーム２は、レギオ異性体トリアゾール２４および２５を生成するための一置換アセチレン２３とアジド１９との反応を描写している。その主要な異性体は、最も多くの場合、この生成物に至る反応が早い速度で進行するので、アンチ異性体２４である。特定の状況では、立体的に好ましくない方のシン異性体もまた形成されるが、その速度はかなり遅い。ヨウ化銅（Ｉ）は、この反応の有用な添加剤であり、しばしば、主要な「アンチ」付加物２４の割合が高くなる（Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ．Ｗ．ら、（２００２）Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．６７：３０５７）。この反応スキームを少し変更すると、重要でない異性体２５の割合が高くなり得る。アジド１９は、トリメチルシリル置換アセチレン２６と反応されて、アンチ異性体２７およびシン異性体２８を生成できる。フッ化テトラブチルアンモニウムで脱シリル化すると、トリアゾール２４および２５が生成できるが、より豊富な前駆体であるトリアゾール２７から得られる２５の割合が高くなる。
【０２８１】
（スキーム２）
【０２８２】
【化２５４】
2006503848.tif 000219
本発明の化合物の一部の合成に向けた代替的なアプローチは、スキーム３で示されている。芳香族ハライド２９は、活性化したとき、カーバメート３３を適当な塩基で処理することにより誘導されたアニオンと反応されて、求核芳香族置換を介して、３−アリール置換オキサゾリジノン誘導体３１が生成できる。適当な塩基には、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２およびＮａＨが挙げられる。カーバメート３３は、３２をＤＭＦ中にてカルボニルジイミダゾールに晒すことにより、続いて、その初期生成物のヒドロキシメチル基を適当な塩化シリルでその場でシリル化することにより、合成できる。３１型の誘導体を脱シリル化すると、アルコール１７が生成し、これは、これらのスキーム内で記述されたプロセスにより、本発明の標的に変換できる。
【０２８３】
（スキーム３）
【０２８４】
【化２５５】
2006503848.tif 000220
スキーム４ａは、本発明の化合物の一部を合成するのに必要な２３型の一部のアルキンの合成を図示している。第二級アルキルアミン（またはシクロアルキルアミン）は、求電子試薬（これは、種々の結合またはリンカーを介して脱離基（例えば、ハライドまたはスルホネート基（３５））を有する炭素に結合されたアルキンから構成される）でアルキル化されて、３６型のアルキンが生成できる。この置換アルキンは、アジドとの環化付加反応で使用でき、トリアゾール連結標的化合物が得られる。このようなアルキル化を受けるアミノ基は、アミノ糖（例えば、（それらに限定しないが）、デス−メチルデソサミン誘導体３７）から誘導できる。デソサミン誘導体３７は、エリスロマイシンの分解から入手できる。３７をアルキン３５でアルキル化すると、３８型のトリアゾール連結糖化合物が生成する。マクロライド抗生物質のデソサミン糖のジメチルアミノ基は、モノ脱メチル化されて、対応する第二級アミンが生成できる（米国特許第３，７２５，３８５号、Ｆｌｙｎｎら、（１９５４）Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．７６：３１２１；Ｋｕら、（１９９７）ＢＩＯＯＲＧ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＬＥＴＴ．７：１２０３；Ｓｔｅｎｍａｒｌｃら、（２０００）Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．６５：３８７５）。例えば、アミン３９（アミノ糖３７の合成における中間体）、または３９の適当に保護した誘導体（例えば、過シリル化化合物（これは、ビス−トリメチルシリルアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、または当該技術分野で公知の他の試薬で前処理することにより、形成される））は、３５型のアルキンでアルキル化できる。このアルキル化反応により、４０型の中間体が生成し、これは、１９型のアジドと反応でき、標的化合物が得られる。
【０２８５】
デソサミン誘導体３８の生成には、代替経路が利用可能である。アルキン４０は、強酸で加水分解され、アミン３８が生成できる。当業者に公知の適当な反応条件を与えると、任意のマクロライド抗菌薬（天然に生じるか、半合成または合成）は、スキーム４ａで描写されたプロセスの出発物質として働くことができる。
【０２８６】
（スキーム４ａ）
【０２８７】
【化２５６】
2006503848.tif 000221
スキーム４ｂは、５員複素環とマクロライド部分との間のアルキル連鎖に余分なケト基を含む本発明の化合物の合成を図示している。アジド１９は、プロピオラートエステルと反応されて、エステル置換生成物が生成できる。（この反応では、レギオ異性体の環付加物が形成され得るが、しかしながら、スキーム４ｂでは、そのアンチ付加物が描写されていることが理解できるはずである）。このエステルの加水分解により、酸が得られ、これは、公知の化学反応（Ｒａｍｔｏｈｕｌら、（２０００）Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．６７：３１６９）を使用して、そのブロモアセチルトリアゾールに変換できる。このブロモアセチル誘導体を３９（または３９の適当に保護した型）と共に加熱すると、そのケトンとマクロライド基との間に１個のメチレン基を備えたケト連鎖を含む生成物が得られる。このブロモアセチル中間体は、リチオ−ジチアン化学反応、引き続いた加水分解および還元を介して、アルコールに変換できる。このアルコールのトシレート（またはハライド）が製造でき、この求電子試薬は、アルキレート３９に使用でき、そのケトンとマクロライド基との間に２個のメチレン基を備えた生成物が得られる。
【０２８８】
（スキーム４ｂ）
【０２８９】
【化２５７】
2006503848.tif 000222
スキーム５は、本発明のレギオ異性体トリアゾール連結誘導体を合成する他の方法を図示している。４４型および４５型の炭素連結トリアゾール誘導体は、まず、求電子試薬１８ａ〜ｃから得られた脱離基（例えば、スルホネートまたはハライド）をリチウムアセチリド４１ａまたはリチウムトリメチルシリルアセチリド４１ｂのいずれかで置換することにより生成でき、アルキン４２が生じる。アルキン４２を適当なアジド４３で環化付加すると、レギオ異性体トリアゾール４４および４５が得られる。（化合物４４および４５を生成するには、別の化学条件（例えば、加熱の代わりに、ヨウ化銅（Ｉ）の使用）が使用できることが分かる）。
【０２９０】
（スキーム５）
【０２９１】
【化２５８】
2006503848.tif 000223
スキーム５で表された化学反応を利用する特定の例は、スキーム６で示されている。デス−メチルエリスロマイシン誘導体３９（またはそれらの適当に保護した誘導体）は、ブロモアルコールでアルキル化でき、その生成物のアルコール官能基は、脱離基（例えば、トシレート）に変換される。このトシレートは、アジ化ナトリウムで置換でき、アジド４６が得られる。４６およびアルキン４２ａの環化付加により、４７型の最終標的が生成できる。アジド４６の合成には、出発物質として、別のスルホン酸アルキルまたはハロゲン化アルキル（すなわち、異なる脱離基）が使用できる。種々の代替生成物を精製するために、デス−メチルエリスロマイシン誘導体３９に代えて、他のマクロライド要素が使用できる。
【０２９２】
（スキーム６）
【０２９３】
【化２５９】
2006503848.tif 000224
４７型の炭素連結トリアゾール誘導体を合成するのに使用できる他の方法は、スキーム７で図示されている。アルキン４２ａは、トリメチルシリルアジド（またはアジ化ナトリウム、塩化アンモニウムおよびヨウ化銅（Ｉ））と反応され、２種の可能なレギオ異性体生成物であるトリアゾール４８および４９が生成できる。これらのいずれか（またはその混合物）は、ｎ−Ｂｕ４ＮＦで脱シリル化され、トリアゾール５０が生成できる。デス−メチルエリスロマイシン誘導体２９（または代わりのデス−メチルアミノマクロライド誘導体）は、トシレート５１（または他のスルホネートまたはハライド求電子試薬）に変換でき、次いで、この求電子試薬は、トリアゾール５０をアルキル化するように働き、Ｎ−１置換トリアゾール４７またはＮ−２置換トリアゾール５３のいずれかまたは両者の混合物が生成できる。混合物が生成する場合、両方の化合物は、互いから分離され得る。他のマクロライドは、スキーム７の化学反応により変換され得、他の対象化合物が生成すると考えられている。
【０２９４】
（スキーム７）
【０２９５】
【化２６０】
2006503848.tif 000225
【０２９６】
【化２６１】
2006503848.tif 000226
スキーム８ａは、Ｃ−５にてテトラゾリルメチル誘導体で置換されたオキサゾリジノン誘導体の合成を図示している。１９型のアジドは、ニトリル５４と反応されて、５５型および５６型のテトラゾールが生成できる。スキーム１で記述した化学反応と類似の様式で、この反応により、レギオ異性体環化付加物が得られ、この場合、そのアンチ異性体が、しばしば、支配的である。一例として、デス−メチルエリスロマイシン３９は、ω−ハロまたはω−スルホネートニトリルでアルキル化でき、ニトリル５７が得られる。これらの誘導体は、１９型のアジドと反応されて、５９型および６０型の標的テトラゾールが生成する。ニトリル５４のＲ’基は、マクロライド部分、または適当に置換されたアルキル基（これは、アルコールまたは保護アルコールを含有し、それは、マクロライドアミンとの最終アルキル化工程の前に、脱離基に変換できる）を含有し得ることが理解できるはずである。それゆえ、テトラゾール５５および５６が生成でき、これらは、それらのＲ’基として、水酸基を備えたアルキル鎖を有し、これらは、３９と類似のアミンでアルキル化する前に、スルホネートまたはハライド脱離基に変換でき、５９型および６０型の生成物が得られる。その水酸基は、５９型および６０型の標的を得るための上で述べたさらなる変換の前には、化合物５５および５６にて、保護水酸基からアンマスキングされ得る。
【０２９７】
（スキーム８ａ）
【０２９８】
【化２６２】
2006503848.tif 000227
スキーム８ｂは、５９型および６０型のテトラゾールを合成する他の戦略を描写している。アジド１９は、５７ａ型の官能化ニトリルへの環化付加を受け得、テトラゾール中間体５５ａおよび５６ａが得られる。もし、５５ａおよび５６ａが適当な求電子基（例えば、ハライドまたはスルホネート）を含有するなら、それは、３９型のマクロライドアミン（またはそれらの適当に保護した誘導体）と直接反応でき、５９型および６０型の標的が得られる。あるいは、シリルオキシ置換ニトリル５７ａは、この環化付加反応中に使用でき、５５ａ型および５６ａ型の中間体が得られ、この場合、Ｘは、シリルオキシ基である。このシリルエーテル保護基は、次いで、５５ａおよび５６ａから除去でき、得られたアルコールは、適当な求電子試薬（例えば、ハライドまたはスルホネート）に変換され、これは、次いで、３９型のマクロライドアミンをアルキル化して所望の標的を得るのに適当となる。
【０２９９】
（スキーム８ｂ）
【０３００】
【化２６３】
2006503848.tif 000228
もし、５５ａおよび５６ａ中の置換基Ｘを有するアルキル基が水酸基を含有するなら、この基は、当業者に周知の方法により、アルデヒドに酸化できることが分かる。このようなアルデヒドは、これらのアルデヒドおよびマクロライドアミン（これらは、アミン３９と類似している）（またはそれらの適当に保護した型）で使用される還元アミノ化条件を使用することにより、５９型および６０型の標的を生成するのに使用できることが分かる。
【０３０１】
スキーム９は、本発明のピラゾール誘導体を合成する１方法を図示している。公知のトリチル保護有機リチウム誘導体６１（Ｅｌｇｕｅｒｏら、（１９９７）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ５６３）は、１８ａ〜ｃの求電子試薬でアルキル化され、６２型のピラゾールが生成できる。このトリチル基の開裂は、種々の酸性試薬（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を使用して達成でき、ピラゾール６３が生成される。６３を適当な長さのブロモアルコールでアルキル化し、続いて、トシル化（または代替スルホン化またはハライド形成）により、求電子試薬６４が生成できる。６９を６４でアルキル化すると、６５型の標的が生成する。複素環（例えば、６１）から誘導されたリチウムアニオンは、必要に応じて、銅（または他の金属性）誘導体に変換され得、スルホネートおよびハライドでのそれらの置換反応を促進する。これらのアニオンはまた、適当に保護したマクロライド（例えば、５１の過シリル化誘導体）と反応され得る。
【０３０２】
（スキーム９）
【０３０３】
【化２６４】
2006503848.tif 000229
スキーム１０は、本発明のピラゾールを合成する他の方法を描写している。アニオン６１は、種々の長さの二官能性リンカー（例えば、シリルオキシ誘導体を含有するハロゲン化アルキル）でアルキル化できる。あるいは、このアルキル化剤として、α，ω−ジハロアルキル誘導体が使用できるか、またはこの目的のために、混合したハロ−スルホネートが使用できる。得られた置換ピラゾール６６は、このトリフェニルメチル保護基のＴＦＡ開裂により、遊離ピラゾールに変換できる。これらの遊離ピラゾールは、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、求電子試薬１８ａ〜ｃによる直接アルキル化を受けることができ、またはもし、さらに反応性の求核試薬が必要なら、まず、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウム）での脱プロトン化により、対応するアニオンに変換できる。得られたピラゾール誘導体６７は、脱シリル化でき、そしてトシレート６８（もし、スルホネート標的を使用するなら）に変換でき、これは、マクロライドアミノ糖（例えば、アミン３９）との引き続いた反応により標的６９を生成する求電子試薬として、働き得る。
【０３０４】
６７型の中間体を得る他のアプローチは、公知のジアニオン７０（Ｈａｈｎら、（１９９１）Ｊ．ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ２８：１１８９）を適当な二官能性リンカーでアルキル化して出発し、ピラゾール７１に関連した化合物が生成でき、これは、引き続いて、（前脱保護と共にまたはそれなしで）、求電子試薬１８ａ〜ｃでアルキル化されて、中間体６７が生成できる。この系列のｎ＝１誘導体は、化合物６１をＤＭＦで捕捉することにより合成され、対応するアルデヒドが生成でき、次いで、このアルコールに還元される。あるいは、６１のアルキル化試薬として、塩化または臭化メトキシメチル（ＭＯＭ）が役立ち得、その生成物のトリチル基およびＭＯＭ基の加水分解により、４−ヒドロキシメチル−１，２−ピラゾールが得られる。このピラゾールのジアニオンは、窒素上でアルキル化されて、アルコールが生成でき、これは、ｎ＝１トシレート（または他の脱離基）の前駆体として働く。
【０３０５】
（スキーム１０）
【０３０６】
【化２６５】
2006503848.tif 000230
スキーム１１は、６９型のピラゾール誘導体を合成する別のアプローチを示す。β−ジカルボニルシステムのアニオンをトシレートと類似の適当な求電子試薬でアルキル化すると、（β−ジカルボニル誘導体７２ａの特定の例にて）、７３型の生成物が得られる。これらの中間体をヒドラジンで処理すると、７４型のピラゾールが生成できる。７４の求電子試薬１８ａ〜ｃによる直接アルキル化が進行し、標的６９が生成できる。あるいは、７４のヒドロキシル残基（および他のマクロライド誘導体（例えば、中間体３９および５１）の他の感受性官能基）は、適当な保護基（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（上記）で強調されたもの）で保護でき、このピラゾール誘導体の窒素原子上の水素原子は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウム）で脱保護される。得られたアニオンは、次いで、求電子試薬１８ａ〜ｃでアルキル化でき、得られた生成物は、脱保護されて、標的６９が生成される。これらの中間体のマクロライド部分に当業者に周知の保護基を使用することは、ヘテロアリールアニオンのアルキル化が関与している以下のスキームで示された次の反応の多くに必要であり得る。
【０３０７】
（スキーム１１）
【０３０８】
【化２６６】
2006503848.tif 000231
スキーム１２は、本発明のイミダゾールの合成を例示している。公知のジアニオン７５（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、（１９８９）Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．１：１１３９）は、求電子試薬１８ａ〜ｃと反応され、プロトン性ワークアップ後、７６型のイミダゾールが生成できる。適当な有機溶媒中にて、５１に関連した求電子試薬と共に加熱することによる７６の直接アルキル化により、１，４−二置換イミダゾール７７が得られる。あるいは、７６のイミダソール水素原子を適当な塩基で脱プロトン化することにより、イミダゾールアニオン形成され、次いで、５１でアルキル化すると、また、７７が生成できる。
【０３０９】
（スキーム１２）
【０３１０】
【化２６７】
2006503848.tif 000232
スキーム１３は、本発明のイミダゾールの他の合成を図示している。４−ブロモイミダゾールは、例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドまたは他の適当な有機塩基を使用して脱プロトン化でき、アニオン（または対応するリチオ誘導体）が得られる。７８を１８ａ〜ｃでアルキル化すると、ブロモイミダゾール７９が得られ、これは、次いで、金属−ハロゲン交換を受け得、そして５１（または５１の適当に保護した誘導体）でアルキル化されて、異性体１，４−二置換イミダゾール８０が生成できる。
【０３１１】
（スキーム１３）
【０３１２】
【化２６８】
2006503848.tif 000233
スキーム１４は、他の標的イミダゾール誘導体の合成に適当な化学反応を描写している。このシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）保護イミダゾールは、Ｃ−２にてリチウム化でき（Ｓｈａｐｉｒｏら、（１９９５）ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ  ４１：２１５）、そして求電子試薬１８ａ〜ｃと反応されて、イミダゾール中間体８２が生成できる。このイミダゾールのＣ−４にてイミダゾール中間体８２をリチウム化し、続いて、５１型の求電子試薬（または適当に保護した型（例えば、過シリル化誘導体））でアルキル化し、次いで、ＳＥＭを脱保護すると、イミダゾール８３が生成できる。
【０３１３】
（スキーム１４）
【０３１４】
【化２６９】
2006503848.tif 000234
スキーム１５は、いかにしてイソシアン化トシルメチルを使用して本発明のイミダゾールを製造するかを示す（Ｖａｎｅｌｌｅら、（２０００）ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．３５：１５７；Ｈｏｒｎｅら、（１９９４）ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ  ３９：１３９）。アルコール１７は、適当な試薬（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）または塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン）を使用して、アルデヒド８５に酸化できる（Ｓｗｅｒｎ酸化）。この酸化には、種々のクロム錯体も使用でき、これらには、例えば、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、三酸化クロムおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムが挙げられる。８５をＷｉｔｔｉｇ同族体化すると、アルデヒド８６が得られ、これは、次いで、イソシアン化トシルメチルにより変換されて、中間体８７が生成できる。８７とアミン８９（これは、アミン３９をブロモアルキルフタルイミド８８でアルキル化したのに続いて、ヒドラジンで開裂またはアジド４６の還元により、形成される）との反応により、イミダゾール７７が生成できる。
【０３１５】
（スキーム１５）
【０３１６】
【化２７０】
2006503848.tif 000235
スキーム１６は、いかにして本発明の１，３−チアゾールおよび１，３−オキサゾール誘導体を合成できるかを描写している。公知のジブロモチアゾールおよびオキサゾール９０ａおよび９０ｂは、Ｃ−２にて選択的にメチル化でき、そして求電子試薬１８ａ〜ｃでアルキル化されて、中間体９１ａおよび９１ｂが生成できる（Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎら、（１９７２）Ｊ．ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ９：６７）。もし、このアニオンがその反応前に特定の求電子試薬で開環する傾向を示すなら、このオキサゾールアニオンの場合、塩化亜鉛での金属交換が使用できる。ブロモアゾール９１は、金属化されて、対応するアニオンが形成され、これは、スルホネート５１（またはその関連ハライド）でのアルキル化を受けて、最終費用的９２が生成できる。このプロセスでの求電子試薬の配列を再度並べかえると、異性体チアゾールおよびオキサゾール９３へのアクセスが可能となる。
【０３１７】
（スキーム１６）
【０３１８】
【化２７１】
2006503848.tif 000236
スキーム１７は、本発明の２，５−二置換フランおよびチオフェンの合成を示す。市販のジブロモフラン９４ａおよびジブロモチオフェン９４ｂは、モノリチウム化でき（Ｃｈｅｒｉｏｕｘら、（２００１）ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ  １１：３０５）、そして求電子試薬１８ａ〜ｃでアルキル化できる。この反応から得られたモノブロモ中間体は、再度、二リチウム化でき、次いで、５１型の求電子試薬（または５１の保護型）でアルキル化され、最終標的９５が生成できる。
【０３１９】
（スキーム１７）
【０３２０】
【化２７２】
2006503848.tif 000237
スキーム１８は、本発明の２，４−二置換フランおよびチオフェン誘導体の合成を描写する。市販のフランアルデヒド９６ａおよび公知のチオフェンアルデヒド９６ｂは、対応するアルコールに還元でき、得られたアルコールは、脱離基（例えば、トシレート９７）に変換される。この様式で、別のスルホネートおよびハライドが合成でき使用される。トシレート９７は、アルキレートアミン３９（またはそれらの保護型）であり得、この臭化ヘテロアリールは、（例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｉ−Ｐｒ２Ｍｇ／ＣｕＣＮにより）、適当な有機金属試薬に変換できる。この中間体有機金属試薬は、求電子試薬１８ａ〜ｃでアルキル化され、９８型の標的が生成できる（ここで、ｎ＝１である）。このスキームで示すように、工程の並べかえが使用でき、これは、還元、シリル化、リチウム化に次いで、１８ａ〜ｃでの初期アルキル化を包含する。そのアルキル化生成物の脱シリル化に続いて、このアルコールのトシル化により、中間体が得られ、これは、次いで、アミン３９でアルキル化されて、標的９８が生成できる。スキーム１８で描写された試薬または当業者に公知の他の試薬を使用する簡単な同族体化プロトコルにより、アルデヒド９６は、さらに長鎖のトシレート（例えば、９９および１００）に変換できる。このアルキル化にて、３９と共にこれらのトシレートを使用し、引き続いて、金属−ハロゲン交換および１８ａ〜ｃでのアルキル化を行うと、９８型の化合物が得られ、ここで、ｎ＝２および３である。長鎖トシレートは、スキーム１８で描写されたものと類似の化学反応を使用して生成できること、また、他の二官能性リンカーが使用され、９８型の化合物が生成できることが分かる。
【０３２１】
（スキーム１８）
【０３２２】
【化２７３】
2006503848.tif 000238
スキーム１８にて上で使用されたものと類似の化学反応により、公知のチオフェンアルデヒド１０１（Ｅｒａｓら、（１９８４）Ｊ．ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ２１：２１５）が変換されて、１０４型の生成物が生成する（スキーム１９）。公知の酸１０２（Ｗａｎｇら、（１９９６）ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ５２：１２１３７）は、例えば、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムで還元することに続いて、得られたヒドロキシメチル中間体を、例えば、ＰＤＣ、ＰＣＣまたは他の適当な試薬で酸化することにより、アルデヒド１０３に変換できる。アルデヒド１０３は、次いで、変換されて、１０４型の化合物が生成できる。
【０３２３】
（スキーム１９）
【０３２４】
【化２７４】
2006503848.tif 000239
スキーム２０は、本発明の２，５−二置換ピロールの合成を図示している。ＢＯＣ−保護ジブロモピロール１０５は、連続的にリチウム化されアルキル化でき（Ｃｈｅｎら、（１９８７）ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ＬＥＴＴ．２８：６０２５；Ｃｈｅｎら、（１９９２）ＯＲＧ．ＳＹＮＴＨ．７０：１５１；ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎａら、（１９９１）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ６１３）、そして求核試薬１８ａ〜ｃおよび５１（または５１の適当な保護類似物）と反応されて、ＴＦＡでの最終的なＢＯＣ脱保護後、１０６型の二置換ピロールが生成できる。
【０３２５】
（スキーム２０）
【０３２６】
【化２７５】
2006503848.tif 000240
スキーム２１は、本発明の２，４−二置換ピロールの合成を示す。市販のピロールエステル１０７は、適当な保護基（例えば、ＢＯＣ基）で保護でき、そのエステル官能基は、対応する酸に加水分解される。得られた酸は、次いで、例えば、ボランを使用して、そのアルコールに還元でき、アルコールが得られ、これは、トシレート１０８に変換できる。アミン３９（または３９の適当に保護した型（これは、例えば、その水酸基をビス−トリメチルシリルアセトアミドまたは他のシリル化試薬でシリル化することにより、形成される））は、トシレート１０８でアルキル化されて、中間体ブロモピロールが生成できる。このブロモピロールは、次いで、有機金属試薬に変換でき、これは、次いで、求核試薬１８ａ〜ｃと反応できる。得られた生成物は、次いで、ＴＦＡで脱保護されて、ピロール１０９が生成できる。１０７から誘導された酸のボラン還元後に形成されたアルコールは、次いで、スキーム２３で以下で示すものと類似の化学反応により、トシレート１１０および１１１に同族体化できる。このアルキル化戦略においてこれらのトシレートを使用すると、１０９型の標的ピロールが生成でき、ここで、ｎ＝２および３である。
【０３２７】
別のアプローチは、トシル化の前にこれらのアルコール官能基を保護すること、およびこのハロピロールから誘導された有機金属の１８ａ〜ｃでのアルキル化をまず実行することにある。例えば、シリルオキシ誘導体１１２は、１０７から生成でき、そこから誘導された有機金属誘導体は、１８ａ〜ｃでアルキル化されて、シリルエーテル１１３が得られる。引き続いた脱シリル化およびトシレート１１４への変換により、求電子試薬が得られ、これは、３９とのアルキル化反応で使用できる。次いで、最終ＢＯＣ開裂により、ピロール１１９が得られる。１１２のアルコール前駆体は、スキーム２３および他のスキームで以下で示すものと類似の化学反応を使用して、他のアルカノールに同族体化でき、これは、アミン３９（または関連したマクロライド誘導アミン）とのさらなる反応のために、トシル化できる。さらに、１１３のシリル開裂から誘導されたアルコールは、この種の同族体化の試みのための出発物質として働き、標的１０９（ここで、ｎは、可変である）に必要なアルキルトシレート（またはハライド）を生成できる。
【０３２８】
（スキーム２１）
【０３２９】
【化２７６】
2006503848.tif 000241
スキーム２２は、本発明の異性体２，４−二置換ピロールの合成を示す。市販のピロール酸１１５は、そのＢＯＣとして保護でき、その酸官能基は、アルコールに還元され、これは、次いで、保護されて、シリルエーテル１６が生成できる。１１６のｎ−ブチルリチウムでの脱プロトン化は、そのピロール環の５位置で起こり得、このアニオン（または適当な金属との金属交換から誘導されたもの）は、求電子試薬１８ａ〜ｃでアルキル化されて、ピロール１１７が生成できる。１１７の脱シリル化に続いて、トシル化し、アミン３９でアルキル化し、そしてＢＯＣ基をＴＦＡで脱保護すると、ピロール１１９が得られる。
【０３３０】
（スキーム２２）
【０３３１】
【化２７７】
2006503848.tif 000242
スキーム２３は、３９型のアミンをアルキル化してピロール１１９を生成するのに使用される１２３型および１２６型の長鎖トシレートの合成を図示している。１１５の保護に続いてボラン還元で誘導されたアルコール１２０は、アルデヒド１２４に酸化できる。アルデヒド１２４をメトキシメチルトリフェニルホスホランでＷｉｔｔｉｇ反応し、続いて、酸加水分解工程にかけると、同族体化アルデヒド１２１が生成する。還元およびシリル保護により、１２２が得られ、これは、次いで、脱プロトン化でき、アルキル化され、次いで、トシレート１２３に変換できる。アルデヒド１２４は、カルボメトキシメチルトリフェニルホスホランとのＷｉｔｔｉｇ反応を受け得る。このＷｉｔｔｉｇ反応は、次いで、アルカノールに還元され、これは、次いで、シリル化されて、１２５が生成できる。次いで、１２５のピロール１１９への変換は、１２２から１１９を得るのに使用された同じ化学反応を使用して、起こり得る。
【０３３２】
（スキーム２３）
【０３３３】
【化２７８】
2006503848.tif 000243
スキーム２４は、本発明の１，３−二置換ピロールの合成を示す。１１６のＢＯＣ基は、開裂されて、遊離ピロール１２７が生成できる。（適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で）１２７を１８ａ〜ｃでアルキル化すると、中間体１２８が生成できる。３−ヒドロキシメチルピロールのジアニオンはまた、１８ａ〜ｃをアルキル化してシリルエーテル１２８の遊離ヒドロキシ誘導体を生成するのに適当であり得る。そのシロキシ基を対応するトシレートに変換するのに続いて、３９型のアミンでアルキル化すると、標的Ｎ−置換ピロール１２９（ここで、ｎ＝１である）が生成できる。類似の様式にて、ＢＯＣピロール１２２および１２５は、トシレート１３０および１３１に変換できる。これらのトシレートは、１２９型のピロール（ここで、ｎ＝２および３である）を生成するのに使用できる。それより長鎖のトシレート（およびハライド）が生成でき、これは、この化学反応を受けて、ピロール１２９（ここで、ｎ＞３である）が生成できることが分かる。
【０３３４】
（スキーム２４）
【０３３５】
【化２７９】
2006503848.tif 000244
スキーム２５は、本発明のＧ基とＲ１部分との間の５員複素環リンカーとしてのヒダントイン様基の使用を図示している。１８ａ〜ｃ型の求電子試薬は、ヒダントインから誘導されたアニオンをアルキル化して、本発明の化合物を生成できる。例えば、１３２型の３−置換ヒダントインが購入でき、そして適当な塩基で処理されて、対応するイミドアニオンが生成できる。得られたアニオンは、中間体１８ａ〜ｃと類似の求電子試薬（これらには限定されないが）でアルキル化されて、ヒダントイン誘導体１３４が生成できる。あるいは、１３３型の１−置換ヒダントインが購入または調製でき、そして塩基および求電子試薬で処理されて、異性体ヒダントイン誘導体１３５が生成できる。このようなヒダントインは、例えば、任意の位置で、図示したカルボニル基に代えてチオカルボニル官能基を有し得ることが分かる。このような化合物は、オキシ−ヒダントインを、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、元素イオウ、五硫化リン、およびこの変換を実行するのに当該技術分野で通例使用される他の試薬で処理することにより、調製できる。
【０３３６】
あるいは、このようなチオヒダントインは、当該技術分野で公知の連続的な合成工程により、選択的に合成できる。１３２および１３３のＲ’基は、保護官能基（例えば、ベンジル、アルコキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（これは、このアルキル化工程に適合性である））を表わし得る。このような保護基は、引き続いて、生成物１３４および１３５から除去されて、Ｒ’基が水素原子である保護基が得られる。これらの中間体は、それらを塩基で処理することにより、次いで、引き続いて適当な求電子試薬に晒すことにより、種々の標的分子を生成するのに使用できる。
【０３３７】
（スキーム２５）
【０３３８】
【化２８０】
2006503848.tif 000245
本発明のヒダントイン誘導体の合成のさらに具体的な例は、スキーム２６で描写されている。ヒダントイン１３６は、有機弱塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウム）で処理されて、Ｎ−１置換中間体１３７が生成できる。１３７を塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス−トリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化し、続いて、５１（または５１の適当に保護した誘導体）でアルキル化すると、１３８型のヒダントイン標的が得られる。１４１型の異性体ヒダントイン誘導体は、そのＮ−１位置のｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護に続いて、Ｎ−３位置にて１８ａ〜ｃでアルキル化し、引き続いて、そのＰＭＢ基を、２，３−ジクロロ−３，４−ジシアノ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で脱プロトン化するかまたは水素化するかいずれかにかけると、ヒダントイン中間体１４０が得られる。１４０を５１で引き続いてアルキル化すると、化合物１４１が得られる。中間体１４０を生成する他の経路は、ヒダントイン１３６のジアニオンの形成による。１当量の弱塩基は、１３６のＮ−１位置を脱プロトン化できる。この初期アニオンに他の当量の強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を加えると、この場合には、Ｎ−３にて、それが再度脱プロトン化できる。アルキル化は、さらに反応性が高い位置（Ｎ−３）で起こり、再度、ヒダントイン１４０が生成できる。
【０３３９】
（スキーム２６）
【０３４０】
【化２８１】
2006503848.tif 000246
スキーム２７は、いかにして本発明の５１５型のイソキサゾリジノン誘導体が合成できるかを図示している。マクロライド（または任意の他のマクロライドアミン）は、５１１型の適当なハロゲン化アルキルまたはスルホネート求電子試薬を使用することによって、アジ化アルキル５１０（ここで、ｎ＞２である）に変換できる。５１２型の種々のイソキサゾリジノン誘導体（これらの種類の誘導体の合成については、米国特許出願２００２００９４９８４を参照）は、５１３型のプロパルギル求電子試薬でアルキル化されて、５１４型のアルキンが得られる。アジド５１０およびアルキン５１４の環化付加により、標的イソキサゾリジノン誘導体５１５が得られる。この化学反応では、代替マクロライドおよびイソキサゾリジノン誘導体が使用でき、本発明の他の化合物を生成するのに、別の鎖長の種々の求電子試薬が利用できることが理解できるはずである。このような別の標的は、本発明の範囲内に入ると解釈される。
【０３４１】
（スキーム２７）
【０３４２】
【化２８２】
2006503848.tif 000247
前述のことに加えて、以下の出版物、特許および特許出願で開示された化合物は、本発明の化合物を調製するのに適当な中間体である：
Ｔｕｃｋｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３７２７；Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｗ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２５６９；Ｇｅｎｉｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，５１４４；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，６７３．Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，６８０；Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６，１００３；Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６，１００９；Ｇｒｅｇａ，Ｋ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２５５；Ｐａｒｋ，Ｃ．−Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１１５６；Ｙｕ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，８５７；Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓ，Ｍ．Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，２３４５；およびＣａｃｃｈｉ，Ｓ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２５３９。米国特許第４，８０１，６００号；第４，９４８，８０１号；第５，７３６，５４５号；第６，３６２，１８９号；第５，５２３，４０３号；第４，４６１，７７３号；第６，３６５，７５１号；第６，１２４，３３４号；第６，２３９，１５２号；第５，９８１，５２８号；第６，１９４，４４１号；第６，１４７，１９７号；第６，０３４，０６９号；第４，９９０，６０２号；第６，１２４，２６９号；および第６，２７１，３８３号。米国特許出願２００１／００４６９９２、ＰＣＴ出願および公報ＷＯ９６／１５１３０；ＷＯ９５／１４６８４；ＷＯ９９／２８３１７；ＷＯ９８／０１４４７；ＷＯ９８／０１４４６；ＷＯ９７／３１９１７；ＷＯ９７／２７１８８；ＷＯ９７／１０２２３；ＷＯ９７／０９３２８；ＷＯ０１／４６１６４；ＷＯ０１／０９１０７；ＷＯ００／７３３０１；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／８１３５０；ＷＯ９７／３０９９５；ＷＯ９９／１０３４２；ＷＯ９９／１０３４３；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ００／２３２９１７；およびＷＯ９９／６４４１７、ヨーロッパ特許ＥＰ  ０３１２０００Ｂｌ；ＥＰ  ０３５９４１８  Ａ１；ＥＰ  ００３４５６２７；ＥＰ  １１３２３９２；およびＥＰ  ０７３８７２６  Ａ１。
【０３４３】
（４  本発明の化合物の特徴付け）
上記の方法によって設計され、選択され、および／または最適化された化合物は、一旦調製されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して特徴付けられ得、その化合物が生物活性を有するかどうかを決定する。例えば、分子は、従来のアッセイ（以下に記載するアッセイが挙げられるが、これらに制限されない）により特徴付けられ得、それらの分子が予測活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定する。
【０３４４】
さらに、そのようなアッセイを使用する分析の速度を加速するために、高処理スクリーニング系を使用し得る。その結果、本明細書中で記載される分子を、活性（例えば、抗癌活性、抗菌活性、抗真菌活性、抗寄生虫活性または抗ウイルス活性）について迅速にスクリーニングし得る。また、化合物が、どの程度リボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／または、当業分野に公知の技術を使用するタンパク質の合成のためのモジュレータとして、どの程度有効かどうかをアッセイし得る。高処理スクリーニング系を実施するための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）ＨｉｇｈＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｌｃｋｅｒおよび米国特許第５，７６３，２６３号に記載される。高処理スクリーニング系アッセイは、１つ以上の異なる技術（以下に記載される技術が上げられるが、それらに限定される）を使用し得る。
【０３４５】
（（１）表面結合研究）  種々の結合アッセイは、結合活性について新規分子をスクリーニングするのに有用であり得る。１つのアプローチには、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が挙げられ、これは、リボゾーム、リボソームサブユニットまたはそれらのフラグメントに関して、所定の結合特性分子を評価するのに使用され得る。
【０３４６】
ＳＰＲ方法論は、量子力学の表面プラズモンの生成とリアルタイムに起こる２つ以上の高分子間の相互作用を測定する。１つのデバイス（ＢＩＡｃｏｒｅ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＲＴＭ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ，  Ｐｉｓｃａｔａｗｙ，Ｎ．Ｊ．より）は、
金フィルム（使い捨てのバイオセンサー「チップ」として提供される）と緩衝液コンパートメント（使用者により調節され得る）との間の境界面に、多色灯の集束ビームを提供する。所定の分析物の共有結合性固定化のために、マトリックスを提供するカルボキシル化されたデキストランを含む厚さ１００ｎｍの「ヒドロゲル」が、金フィルムに付着される。集束光が、金フィルムの自由電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強する。得られる反射光は、共鳴を最適に発達させた波長において、スペクトル的に劣化した。反射多色灯を、その成分波長に（プリズムによって）分離し、そして劣化する頻度を決定することによって、ＢＩＡコアは、生成された表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝える光学的境界面を構築する。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴（および減損スペクトル）は、消退領域で質量（これは、大ざっぱにヒドロゲルの厚さに相当する）に感受性である。相互作用するペアの一方の成分が、ヒドロゲルに固定化され、そして相互作用するパートナーが、緩衝液コンパートメントを通して提供されるならば、２つの成分間の相互作用は、減損スペクトルによって測定されるように消退領域での質量の蓄積およびその対応するプラズモン共鳴の影響に基づいてリアルタイムで測定され得る。この系は、どちらの成分も標識する必要がなく、分子の相互作用の迅速かつ敏感なリアルタイムの測定を可能にする。
【０３４７】
（（２）蛍光偏光）  蛍光偏光（ＦＰ）は、２分子間の会合反応のＩＣ５０およびＫｄを誘導するために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンド相互作用に容易に適応され得る測定技術である。この技術において、所定の分子の１つは、フルオロフォアと結合している。これは、一般的に、その系のより小さな分子である（この場合、所定の化合物）。リガンド−プローブ結合と、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそれらのフラグメントとの両方を含むサンプル混合物は、垂直偏光によって励起される。光は、プローブ  フルオロフォアによって吸収され、しばらく後で再放射する。放射光の偏光度を測定する。放射光の偏光はいくつかの要因に依存するが、最も重要には、溶媒の粘度およびフルオロフォアの見かけの分子量に依存する。適切に制御した状態で、放射光の偏光度の変化は、フルオロフォアの見かけの分子量の変化のみに依存して、これは、次にはプローブ−リガンド結合が溶媒中で遊離しているか、またはレセプターに結合しているかのどちらかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは、多くの重要な利点（正確な均質平衡条件下でのＩＣ５０およびＫｄの測定、分析の速さおよび自動化の快適性、ならびに曇った懸濁液および着色溶液でのスクリーニング能力が挙げられる）を有している。
【０３４８】
（（３）たんぱく質の合成）  前記の生物活性による特徴付けに加えて、所定の化合物をまた、リボソームまたは、リボソームサブユニットの機能的活性のモジュレータ（例えば、タンパク質合成のインヒビター）として特徴付け得ることが予期される。
【０３４９】
さらに、より特定のタンパク質合成阻害アッセイは、この化合物を、完全な有機体、組織、器官、細胞小器官、細胞、細胞または亜細胞の抽出物あるいは、精製されたリボソーム調製物に投与して、投与による薬学的特性および阻害特性（例えば、タンパク質合成阻害についての阻害定数（ＩＣ５０））を観察することによって、実施され得る。３Ｈロイシンまたは３５Ｓメチオニンの取り込みあるいは同様の実験を実施して、タンパク質合成活性を研究し得る。所定の分子存在下での細胞におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、
この分子が、タンパク質合成のモジュレータであることを示唆する。タンパク質合成の速度または量の減少は、この分子がタンパク質合成のインヒビターであることを示唆する。
【０３５０】
さらに、これらの化合物を、細胞レベルで抗増殖特性または抗感染特性についてアッセイし得る。例えば、標的有機体が微生物である場合、所定の化合物の活性を、この化合物を含む培地中または含まない培地中のいずれかで所定の微生物を増殖させることによって
アッセイし得る。成長阻害は、分子がタンパク質合成インヒビターとして作用し得ることを示唆する。さらに詳細には、病原菌に対する所定の化合物の活性は、化合物が規定のヒト病原菌株の増殖を阻害する能力により実証され得る。このために、菌種のパネルは、特徴付けられた幾つかの耐性メカニズムを含む種々の標的病原体を含むように集合され得る。そのような有機体のパネルの使用により、効力および範囲に関してだけでなく、耐性メカニズムを除去することに関しても構造活性相関を決定し得る。このアッセイを、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （ＮＣＣＬＳ）ガイドライン（ＮＣＣＬＳ．Ｍ７−Ａ５−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可されたスタンダード．第５版  ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１２／Ｍ７  （ＩＳＢＮ  １−５６２３８−３９４−９）により公開されるように、従来の方法論に従ってマイクロタイタートレイ中で実施し得る。
【０３５１】
化合物を、細胞レベルでの抗炎症特性についてアッセイして、例えばサイトカイン生成の阻害を決定し得る。さらに、化合物を、ヒトモチリンレセプターを発現するＣＨＯ細胞においてかまたは前運動性挙動についての動物モデル（例えば、モチリンアゴニストを適用したとき収縮性を示すと公知であるウサギ十二指腸片モデル）においてカルシウム流出について評価した。
【０３５２】
５．処方および投与
本発明の化合物は、種々のヒトまたは他の動物の障害（例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病および癌を含めて）の治療および予防で有用であり得る。一旦、識別されると、本発明の活性分子は、使用前に、任意の適当な担体に取り込まれ得ると考えられる。活性分子の用量、投与様式および適当な担体の使用は、予定の受容者および標的生物体に依存している。本発明に従った化合物の獣医学用およびヒト医療用の両方の処方は、典型的には、薬学的に受容可能な担体と会合したこのような化合物を含有する。
【０３５３】
この担体は、これらの処方の他の成分と相溶性でありかつ受容者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能な担体は、この点で、医薬品の投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含有すると解釈される。このような媒体および薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当該技術分野で公知である。任意の通常の媒体または薬剤が活性化合物と非相溶性である範囲以外は、これらの組成物中でのその使用が考慮される。補助的な活性化合物（これらは、本発明に従って同定または設計されるか、および／または当該技術分野で公知である）もまた、これらの組成物に取り込むことができる。これらの処方は、好都合には、単位剤形で提示され得、そして薬学／微生物学の分野で周知の方法のいずれかより調製され得る。一般に、一部の処方は、この化合物を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方に会合させることにより、次いで、もし必要なら、その生成物を所望の処方に成形することにより、調製される。
【０３５４】
本発明の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように処方されるべきである。投与経路の例には、経口または非経口（例えば、静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜および直腸）投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含有できる：無菌希釈剤（例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）および張性を調節する試薬（例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）で調節できる。
【０３５５】
経口投与または非経口投与に有用な溶液は、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製でき、これらは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．著），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，（１９９０）で記述されている。非経口投与用の処方には、また、舌下投与にグリココラート、直腸投与にサリチル酸メトキシ、または膣投与にクエン酸を挙げることができる。その非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器または多用量バイアル（これらは、ガラスまたはプラスチックから作製される）に封入できる。直腸投与用の座剤もまた、その薬剤を非刺激性賦形剤（例えば、ココアバター、他のグリセリド、または室温で固体で体温で液状となる他の組成物）を混合することにより、調製できる。処方はまた、例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、植物起源のオイル、水素化ナフタレンなどを含有できる。直接投与用の処方は、グリセロールおよび他の高粘度組成物を含有できる。これらの薬剤に有用である可能性がある他の非経口担体には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能注入システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与用の処方は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含有でき、または水溶液（これらは、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココラートおよびデオキシコラートを含有する）または点鼻液の形状で投与する油性溶液、または鼻腔内に適用するゲルであり得る。直腸送達には、滞留浣腸器もまた、使用できる。
【０３５６】
経口投与に適当な本発明の処方は、以下の形態であり得る：別個の単位（例えば、カプセル、ゼラチンカプセル、カシュ剤、錠剤、トローチまたは薬用ドロップであり、各々は、所定量の活性成分を含有する）；粉末または顆粒組成物；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液。その薬剤は、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した薬剤および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。
【０３５７】
経口組成物は、一般に、希釈剤または食用担体を含有する。経口療法投与のためには、この活性化合物は、賦形剤と混合できる。うがい薬として使用する流動担体を使用して調製された経口組成物は、流動担体中の化合物を含有し、そして経口的に適用され、スウィッシュされ喀痰されるか、飲み込まれる。薬学的に適当な結合剤および／または補助物質は、その組成物の一部として、含有できる。これらの錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下の成分のいずれかを含有し得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香料（例えば、ハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）。
【０３５８】
注射可能用途に適当な製薬組成物には、滅菌注射可能溶液または分散液を即座に調製するための滅菌水溶液（この場合、水溶性である）または分散液および滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与に適当な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。それは、製造および保存条件下にて安定でなければならず、また、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から防腐されなければならない。この担体は、溶媒または液状分散媒体であり得、これは、例えば、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、それらの適当な混合物を含有する。その適当な流動性は、例えば、被覆（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合にて必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持できる。多くの場合、この組成物には、等張剤（例えば、ショ糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム））を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物は、その組成物中にて吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することにより、吸収が延長できる。
【０３５９】
滅菌注射可能溶液は、必要なら、上で列挙した種々の他の成分と共に、適当な溶媒中にて、必要な量で、これらの活性化合物を混合すること、続いて、フィルター滅菌することにより、調製される。一般に、分散液は、この活性化合物を滅菌ビヒクル（これは、塩基性分散媒体と、上で枚挙したものに由来の必要な他の成分とを含有する）に取り込むことにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法が挙げられ、これらは、この活性成分＋追加の所望成分（これは、先に滅菌フィルターした溶液中に存在している）を生じる。
【０３６０】
関節内投与に適当な処方は、その薬剤（これは、微結晶形態（例えば、水性微結晶懸濁液の形態）であり得る）の無菌水性製剤の形態であり得る。リポソーム処方または生分解性重合体系もまた、関節内投与および眼科用投与の両方のための薬剤を提供するのに使用され得る。
【０３６１】
局所投与に適当な処方（目の治療を含めて）には、液状または半固形製剤（例えば、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント、水中油形または油中水形乳濁液（例えば、クリーム、軟膏またはペースト））；または溶液または懸濁液（例えば、点滴薬）が挙げられる。
【０３６２】
皮膚表面に局所投与する処方は、その薬剤を皮膚科学的に受容可能な担体（例えば、ローション、クリーム、軟膏または石鹸）で分散させることにより、調製できる。塗布を局在化させ剥がれを防ぐために皮膚に膜または層を形成できる担体は、特に有用である。内部組織面に局所投与するためには、その薬剤は、液状組織接着剤、または組織面への吸着を高めることが知られている他の物質に分散できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液は、有利に使用できる。あるいは、組織被覆溶液（例えば、ペクチン含有処方）が使用できる。
【０３６３】
吸入治療には、スプレー缶、噴霧器またはアトマイザーで調剤された粉剤（自己推進または噴霧処方）の吸入が使用できる。このような処方は、粉剤吸入装置または自己推進粉剤分散処方から肺に投与する微細粉剤の形態であり得る。自己推進溶液およびスプレー処方の場合、その効果は、所望のスプレー特性（すなわち、所望の粒径を有する噴霧を生じることができる）を有する弁を選択することにより、またはその活性成分の粒径を制御した懸濁粉剤として取り込むことにより、いずれかにより、達成され得る。吸入により投与するために、これらの化合物はまた、適当な推進剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器またはディスペンサー、または噴霧器から、エアロゾル噴霧の形態で、送達できる。
【０３６４】
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段により、行うことができる。経粘膜投与または経皮投与には、この処方には、その障壁を浸透するのに適当な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与には、清浄剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内スプレーまたは座剤を使用することにより、達成できる。経皮投与には、これらの活性化合物は、典型的には、当該技術分野で一般に公知であるように、軟膏、ゲルまたはクリームに処方される。
【０３６５】
これらの活性化合物は、その化合物が体内から急速に排出されることから保護する担体（例えば、徐放処方）と共に調製され得、これらには、移植片およびマイクロカプセル化送達系が挙げられる。生分解性で生体適合性の重合体（例えば、エチレン−酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸）が使用できる。このような処方を調製する方法は、当業者に明らかである。リポソーム懸濁液はまた、薬学的に受容可能な担体として、使用できる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号で記述されているように、当業者に公知の方法に従って、調製できる。
【０３６６】
経口または非経口組成物は、投与し易く投薬量を均一にする単位剤形で、処方できる。単位剤形とは、治療する被験体に単位投薬量として適する物理的に別個の単位を意味する；各単位は、必要な薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、その活性化合物の独特の特性および達成すべき治療効果、および個体を治療するためにこのような活性化合物を配合する当該技術分野で固有の制限に支配され、そして直接的に依存している。さらに、投与は、巨丸剤の定期的な注射によりなされ得、または外部レザバ（例えば、静脈内バッグ）からの静脈内、筋肉内または腹腔内投与により、さらに連続的にできる。
【０３６７】
組織面への接着が望ましい場合、この組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他の生体接着剤に分散された薬剤を含有できる。この化合物は、次いで、所望の組織面に塗布、噴霧または適用できる。あるいは、これらの薬剤は、例えば、治療有効量（例えば、所望の効果を誘発するのに十分な時間にわたって、その薬剤の適当な濃度を標的組織に供給する量）で、非経口または経口投与のために処方できる。
【０３６８】
この活性化合物を移植処置の一部として使用する場合、それは、移植する生組織または臓器をドナーから取り出す前に、その組織または臓器に供給できる。この化合物は、ドナーホストに供給できる。あるいは、またはそれに加えて、一旦、ドナーから取り出されると、その臓器または生組織は、この活性化合物を含有する防腐液に入れることができる。全ての場合、この活性化合物は、本明細書中で記述した方法および処方および／または当該技術分野で公知の方法および処方のいずれかを使用して、所望の組織に注射することにより、その組織に直接投与できるか、または経口投与または非経口投与のいずれかにより、全身的に供給できる。この薬剤が組織または臓器防腐液の一部を構成する場合、有利には、任意の市販の防腐液が使用できる。例えば、当該技術分野で公知の有用な溶液には、Ｃｏｌｌｉｎｓ液、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ液、Ｂｅｌｚｅｒ液、Ｅｕｒｏｃｏｌｌｉｎｓ液および乳酸加リンカー液が挙げられる。
【０３６９】
この活性化合物は、その化合物を、組織と接触して配置された医療用具に適用することにより、組織部位に直接投与され得る。例えば、活性化合物は、血管傷害部位で、ステントに適用され得る。ステントは、薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製できる。例えば、Ｆａｔｔｏｒｉ，Ｒ．ａｎｄ  Ｐｉｖａ，Ｔ．，「Ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６１，２４７−２４９；Ｍｏｒｉｃｅ，Ｍ．Ｃ．，「Ａ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ？」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３，２４，２０９−２１１；ａｎｄ  Ｔｏｕｔｏｕｚａｓ，Ｋ．ら、「Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ−Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ＣｌｉｎｉｃａｌＦｉｎｄｉｎｇｓ」、Ｚ  Ｋａｒｄｉｏｌ．，２００２，９１（３），４９−５７を参照。このステントは、ステンレス鋼または他の生体適合性金属から製作され得、または生体適合性高分子から作製され得る。この活性化合物は、そのステント面に連結され得、このステントに被覆された高分子材料から包埋され放出され得、またはステントを被覆または補う担体に取り囲まれるか、それを通って放出され得る。このステントは、ステントに隣接した組織に単一または複数の活性化合物を投与するのに使用され得る。
【０３７０】
本明細書中で記述された方法により識別または設計された活性化合物は、障害を（予防的または治療的に）治療するために、個体に投与できる。このような治療に関連して、遺伝子薬理学（すなわち、個体の遺伝子型と異物または薬剤に対する個体の応答との関係の研究）が考慮され得る。治療の代謝の差は、薬理学的に活性な薬剤の用量と血液濃度との間の関係を変えることにより、激しい毒性または治療の失敗を引き起こし得る。それゆえ、医師または臨床家は、薬剤を投与するかどうかを決定する際だけでなく、その薬剤の投薬量および／または治療レジメンを改造する際に、関連した遺伝子薬理学研究で得られた知見を適用することを考慮し得る。
【０３７１】
哺乳動物の細菌感染を治療するかそれと戦う治療用途では、これらの化合物またはそれらの医薬組成物は、治療を受ける動物において、活性成分の抗菌的に有効な濃度（すなわち、量または血中濃度または組織濃度）を得るか維持する投薬量で、経口的、非経口的および／または局所的に投与される。「有効量」との用語は、本発明の化合物が、受容者において、生体活性（例えば、抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性、抗増殖活性、抗炎症活性、または胃腸運動障害の症状の改善）を誘発するのに十分な量で、存在していることを意味すると理解される。一般に、活性成分の投薬有効量は、約１．０〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約１．０〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。投与する量はまた、多分、治療する疾患または適応症の種類および範囲、特定の患者の全体的な健康状態、送達する化合物の相対的な生体有効性、その薬剤の処方、その処方内の賦形剤の存在および種類、および投与経路のような変数に依存している。また、投与する初期投薬量は、所望の血中濃度または組織濃度を急速に達成するために、上記の上限を効果高められ得、またはその初期投薬量は、その最適量よりも少なくされ得、その毎日投薬量は、特定の状況に依存して、治療の過程で漸次増加され得る。もし望ましいなら、この毎日用量はまた、投与のために複数用量（例えば、１日、２〜４回）に分割され得る。
【０３７２】
前述のことに照らして、以下で提示する特定の実施例は、例示にすぎず、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。他の一般的な構成および特定の構成は、当業者に明らかとなる。
【実施例】
【０３７３】
６．実施例
これらの実施例の合成の以下の実験詳細で使用されている略語の一部は、以下で定義する：
ｈｒ＝時間
ｍｉｎ＝分、
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モル
μＭ＝マイクロモル
ｇ＝グラム
μｇ＝マイクログラム
ｒｔ＝室温
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
ＣＤＣｌ３＝重クロロホルム
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＣＤ３ＯＤ＝重メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ＝ジアザビシクロウンデカン
ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン
Ｈｕｎｉｇ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＳｉＯ２＝シリカ
Ｐｄ−Ｃ＝炭素上パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００またはＡｖａｎｃｅ  ５００分光器、またはある場合には、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３００分光器で得た。共通の反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等級またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＣＳ）等級のいずれかであり、そして特に明記しない限り、業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製」とは、特に明記しない限り、シリカゲル（ＥＭ  Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
【０３７４】
（実施例１−代表的なオキサゾリジノン誘導体）
本発明に従って合成された代表的な化合物は、表２で列挙する。
【０３７５】
（表２）
【０３７６】
【化２８４】
2006503848.tif 000248
【０３７７】
【化２８５】
2006503848.tif 000249
【０３７８】
【化２８６】
2006503848.tif 000250
【０３７９】
【化２８７】
2006503848.tif 000251
【０３８０】
【化２８８】
2006503848.tif 000252
【０３８１】
【化２８９】
2006503848.tif 000253
【０３８２】
【化２９０】
2006503848.tif 000254
【０３８３】
【化２９１】
2006503848.tif 000255
【０３８４】
【化２９２】
2006503848.tif 000256
【０３８５】
【化２９３】
2006503848.tif 000257
【０３８６】
【化２９４】
2006503848.tif 000258
【０３８７】
【化２９５】
2006503848.tif 000259
【０３８８】
【化２９６】
2006503848.tif 000260
【０３８９】
【化２９７】
2006503848.tif 000261
【０３９０】
【化２９８】
2006503848.tif 000262
【０３９１】
【化２９９】
2006503848.tif 000263
【０３９２】
【化３００】
2006503848.tif 000264
【０３９３】
【化３０１】
2006503848.tif 000265
【０３９４】
【化３０２】
2006503848.tif 000266
【０３９５】
【化３０３】
2006503848.tif 000267
【０３９６】
【化３０４】
2006503848.tif 000268
【０３９７】
【化３０５】
2006503848.tif 000269
【０３９８】
【化３０６】
2006503848.tif 000270
【０３９９】
【化３０７】
2006503848.tif 000271
【０４００】
【化３０８】
2006503848.tif 000272
【０４０１】
【化３０９】
2006503848.tif 000273
（実施例２−化合物１４２および１４３の合成）
以下のスキーム２８は、先に例示した化学反応を使用する化合物１４２および１４３の合成を描写している。要約すると、２−メチルアミノ−エタノールを臭化プロパルギル１５４およびトシレート１５５でアルキル化して、それぞれ、アルキン１５６および１５７を生成した。アルキン１５６および１５７を、アジド中間体１５８（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、（１９９６）Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ  ３９：６７３）の存在下にて加熱して、それぞれ、化合物１４２および１４３を生成した。
【０４０２】
（スキーム２８）
【０４０３】
【化３１０】
2006503848.tif 000274
（トシレート１５５の合成）
３−ブチン−１−オール（１．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解した。その溶液を、０℃で攪拌し、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０５ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１時間にわたって、室温まで温め、そして一晩継続した。この反応の２０時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）６：１）により、３−ブチン−１−オールが完全に消費されたことが明らかとなった。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾過により除き、その濾液を水（Ｈ２Ｏ）（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、淡黄色オイル（５．４５ｇ、９７％）として、１５５を得た。その粗製オイルを、さらに精製することなく、使用した；しかしながら、それは、シリカゲルカラム（これは、まず、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃで溶出し、続いて、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製できた。
【０４０４】
（アルキン１５７の合成）
Ｏ−トシル−３−ブチン−１−オール（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノエタノール（０．９３ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の懸濁液を、５０℃で、２０時間加熱した。ＮａＨＣＯ３を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、得られた残留物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、油性残留物を得た。この油性粗製物をシリカゲルカラム（これは、５：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（ＭｅＯＨ）で溶出する）で精製して、オイル（０．５４ｇ、３７％）として、化合物１５７を得た。
【０４０５】
（アルキン１５６の合成）
上記アルキン１５７について記述したようにして、２−メチルアミノエタノールおよび臭化プロパルギルから、アルキン１５６を製造した。
【０４０６】
（トリアゾール１４２の合成）
アジド１５８（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびアルキン１５６（０．２１２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．１３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、１６時間攪拌した。ＴＬＣ（クロロホルム（ＣＨＣｌ３）／ＭｅＯＨ  １０：１）により、アジド１５８の定量が消費されたことが明らかとなった。塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液から溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃ１２中の６〜１３％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、トリアゾール１４２（０．１１ｇ、５０．６％）を得た。１４２のデータ：
【０４０７】
【化３１１】
2006503848.tif 000275
（トリアゾール１４３の合成）
アジド１５８（０．３８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアルキン１５７（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ＣｕＩ（０．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により、一晩攪拌すると、アジド１５８がそれ以上消費されずに、この反応が３時間以内に完結したことが明らかとなった。塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液から溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃ１２中の１０〜２０％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、トリアゾール１４３（０．１０８ｇ、２０％）を得た。１４３のデータ：
【０４０８】
【化３１２】
2006503848.tif 000276
（実施例３−化合物１４４の合成）
以下のスキーム２９は、先に例示した化学反応を使用する化合物１４４の合成を描写している。アジド１５８およびアルキン１５９を環化付加すると、トリアゾール１６０が生成した。トリアゾール１６０のアルコールをトリルし、続いて、２−メチルアミノ−エタノールでアルキル化すると、４−置換トリアゾール１４４が生成した。
【０４０９】
（スキーム２９）
【０４１０】
【化３１３】
2006503848.tif 000277
（トリアゾール１６０の合成）
アジド１５８（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−ペンチン−１−オール（０．０３４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ＣｕＩ（０．１３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）により、アジド１５８の定量が消費されたことが明らかとなった。塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液から溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃ１２中の５〜７％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、１６０（０．０７７ｇ、４８．７％）を得た。
【０４１１】
（トリアゾール１４４の合成）
化合物１６０（０．０７２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．０３６６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２０時間にわたって、攪拌を継続し、その間、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により、定量の化合物１６０が認められた。その反応物を、１０分以内に、１０：１のＨ２Ｏ／ＴＨＦでクエンチし、次いで、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層分離した；その有機層を飽和ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油性残留物を得た。
【０４１２】
上記粗生成物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０３７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２０時間、攪拌を継続した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨと飽和ブライン（２０ｍＬ）との間で分配した。２層を分離し、得られた有機層を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１５〜３５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）３：１：０．０５で溶出する）で精製して、化合物１４４（０．０４１ｇ、５０％）を得た。１４４のデータ：
【０４１３】
【化３１４】
2006503848.tif 000278
（実施例４−化合物１４５〜１４７の合成）
以下のスキーム３０は、先に例示した化学反応を使用する化合物１４５〜１４７の合成を描写している。デス−メチルエリスロマイシンアミン３９を臭化プロパルギル１５４またはトシレート１５５および１６１でアルキル化して、それぞれ、アルキン１６２、１６３および１６４を生成した。アルキン１６２、１６３および１６４を加水分解すると、それぞれ、アルキン１６５、１６６および１６７が生成し、これらは、次いで、アジド１５８との環化付加反応で使用して、それぞれ、４−置換トリアゾール化合物１４５、１４６および１４７を生成した。
【０４１４】
（スキーム３０）
【０４１５】
【化３１５】
2006503848.tif 000279
（トシレート１６１の合成）
上記トシレート１５５の合成について記述したプロトコルと同じプロトコルを使用して、４−ペンチン−１−オールから、トシレート１６１を製造した。
【０４１６】
（アルキン１６５の合成）
アルキン１６２（８００ｍｇ）を、６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）と共に、室温で、一晩攪拌し、そして２時間にわたって、１００℃まで加熱した。その黒色溶液を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×８ｍＬ）およびエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（３×８ｍＬ）で抽出した。その水相を濃縮して、泡状固形物を得、これを、水（８ｍＬ）に再溶解し、そしてＮａＨＣＯ３で中和した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製して、アノマーの混合物として、アルキン１６５（８５ｍｇ、４０％）を得た。
【０４１７】
（アルキン１６６および１６７の合成）
１６２からアルキン１６５を合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、１６３からアルキン１６６を合成し、また、１６４からアルキン１６７を合成した。アルキン１６６および１６７は、引き続いた化学反応において、さらに精製することなく使用した。
【０４１８】
（トリアゾール１４５の合成）
アルキン１６５（８０ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）、アジド１５８（１５５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２．１ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１５６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製して、化合物１４５（８０ｍｇ、４０％）を得た。１４５のデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；部分構造）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ，２Ｈ，ｍ）。
【０４１９】
（トリアゾール１４６および１４７の合成）
１６５からトリアゾール１４５を合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、アルキン１６６からトリアゾール１４６を合成し、また、アルキン１６７からトリアゾール１４７を合成した。
【０４２０】
（実施例５−化合物１４８〜１５０の合成）
以下のスキーム３１は、代表的な１方法を使用する化合物１４８〜１５０の合成を描写している。アルキン１６２、１６３および１６４をアジド１５８と反応させて、それぞれ、４−置換トリアゾール１４８、１４９および１５０を生成した。
【０４２１】
（スキーム３１）
【０４２２】
【化３１６】
2006503848.tif 000280
以下のスキーム３２は、代表的な代替方法を使用する化合物１４９および１５０の合成を描写している。アジド１５８をトシレート１５５および１６１と反応させて、それぞれ、トリアゾールトシレート１６８および１６９を生成した。化合物１６８および１６９をアミン３９と反応させると、それぞれ、化合物１４９および１５０が生成した。
【０４２３】
（スキーム３２）
【０４２４】
【化３１７】
2006503848.tif 000281
（アミン３９の合成）
米国特許第３，７２５，３８５号で記述された手順を使用して、エリスロマイシンＡから、化合物３９を製造した。
【０４２５】
（アルキン１６３の合成）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２．２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）中のデス（Ｎ−メチル）エリスロマイシン３９（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトシレート１５５（１．２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で、４８時間攪拌したままにした。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に注ぎ、２％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３×３０ｍＬ）および飽和ブライン（１×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１で溶出する）で精製して、１６３（０．３５ｇ、３２％）を得た。
【０４２６】
（アルキン１６４の合成）
アルキン１６３について記述した手順と同じ手順を使用して、デス（Ｎ−メチル）エリスロマイシン３９およびトシレート１６１から、アルキン１６４を製造した。
【０４２７】
（アルキン１６２の合成）
アルキン１６３について記述した手順と同じ手順を使用して、デス（Ｎ−メチル）エリスロマイシン３９および臭化プロパルギルから、アルキン１６２を製造した。
【０４２８】
（トシレート１６８の合成）
アジド１５８（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトシレート１５５（０．８７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ＣｕＩ（１．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）により、アジド１５８の定量が消費されたことが明らかとなった。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）および飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、１６８（１．３４ｇ、６３％）を得た。
【０４２９】
（トリアゾール１４９の合成）
方法Ａ：アルキン１６３（０．８０ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）およびアジド１５８（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ＣｕＩ（０．４０３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を加え、その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（３×３０ｍＬ）および飽和ブライン（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１〜１０：１で溶出する）で精製して、トリアゾール１４９（０．９１ｇ、８０％）を得た。
【０４３０】
方法Ｂ：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．６５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）中のデス（Ｎ−メチル）エリスロマイシン３９（０．２５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびトシレート１６８（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で、４８時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）および飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１〜１０：１で溶出する）で精製して、１４９（０．１５１ｇ、４０％）を得た。１４９のデータ：
【０４３１】
【化３１８】
2006503848.tif 000282
（トリアゾール１４８の合成）
トリアゾール１４９について記述したように、方法Ａを使用して、アルキン１６２およびアジド１５８から、トリアゾール１４８を製造した。
【０４３２】
（トリアゾール１５０の合成）
トリアゾール１４９について記述したように、方法ＡおよびＢを使用して、アルキン１６４およびアジド１５８から、トリアゾール１５０を製造した。１５０のデータ：
【０４３３】
【化３１９】
2006503848.tif 000283
（実施例６−化合物１５１〜１５３の合成）
以下のスキーム３３は、先に例示した化学反応を使用する化合物１５１〜１５３の合成を描写している。アジスロマイシン１７０を選択的に脱メチル化すると、アミン１７１が生成した。アミン１７１を、臭化物１５４およびトシレート１５５および１６１でアルキル化して、それぞれ、アルキン１７２、１７３および１７４を生成した。アルキン１７２、１７３および１７４をアジド１５８で環化付加すると、それぞれ、化合物１５１、１５２および１５３が生成した。
【０４３４】
（スキーム３３）
【０４３５】
【化３２０】
2006503848.tif 000284
（デス（Ｎ−メチル）アジスロマイシン１７１の合成）
アジスロマイシン１７０（０．８０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（０．７１２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、８０％ＭｅＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に溶解した。その溶液を、５０℃で保持し、続いて、３回のバッチで、３分以内にて、ヨウ化物（Ｉ２）（０．２７２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１０分および４５分間隔で１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（１ｍＬ）を加えることにより、８と９の間のｐＨで維持した。この溶液は、４５分以内に無色に変わったが、しかしながら、攪拌を２時間継続した。２時間後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．０５）により、単一の主要生成物（Ｒｆ＝０．６６）が明らかとなった。その反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）（これは、ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を含有する）に注ぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）（これは、ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を含有する）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、白色残留物を得た。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １８：１：０．０５〜１０：１：０．０５で溶出する）で精製して、アミン１７１（０．４１ｇ、５５％）を得た。
【０４３６】
（アルキン１７２の合成）
化合物１６３の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、デス（Ｎ−メチル）アジスロマイシン１７１および臭化プロパルギルから、アルキン１７２を製造した。
【０４３７】
（アルキン１７３の合成）
化合物１６３の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、デス（Ｎ−メチル）アジスロマイシン１７１およびトシレート１５５から、アルキン１７３を製造した。
【０４３８】
（トリアゾール１５１の合成）
化合物１４９の合成について記述した方法Ａを使用して、アルキン１７２およびアジド１５８から、トリアゾール１５１を製造した。
【０４３９】
（トリアゾール１５２の合成）
化合物１４９の合成について記述した方法Ａを使用して、アルキン１７３およびアジド１５８から、トリアゾール１５２を製造した。１５２のデータ：
【０４４０】
【化３２１】
2006503848.tif 000285
（トリアゾール１５３の合成）
化合物１４９について記述した方法Ａを使用して、アルキン１７４およびアジド１５８から、トリアゾール１５３を製造した。１５３のデータ：
【０４４１】
【化３２２】
2006503848.tif 000286
（アルキン１７４の合成）
化合物１６３について記述した手順と同じ手順を使用して、デス（Ｎ−メチル）アジスロマイシン１７１およびトシレート１６１から、アルキン１７４を製造した。
【０４４２】
（実施例７−化合物１７５の合成）
トリアゾール１５２を希酸で加水分解して、デス−クラジノース誘導体１７５を得た。
【０４４３】
（トリアゾール１７５の合成）
化合物１５２（０．１２０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を０．２５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を、室温で、２４時間攪拌し続けた。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、その有機層を捨てた。その水層を濃ＮＨ４ＯＨで塩基化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．０５）により、新たな低Ｒｆ生成物（Ｒｆ＝０．５６）が＞９５％で変換されたことが明らかとなった。溶媒を蒸発させて、白色固形物（０．１０１ｇ、９８％）として、１７５が得られた。１７５のデータ：
【０４４４】
【化３２３】
2006503848.tif 000287
（実施例８−化合物１７６〜１７８の合成）
以下のスキーム３４は、先に例示した化学反応を使用する化合物１７６〜１７８の合成を描写している。アジド１８８をアルキン１６３で処理して、トリアゾール１７６を得た。同じアジドを使用して、アルキン１６４および１７３から、それぞれ、トリアゾール１７７および１７８を製造した。
【０４４５】
（スキーム３４）
【０４４６】
【化３２４】
2006503848.tif 000288
（アジド１８８の合成）
公知のアジド１８８は、文献で報告された手順に従って、合成できる（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｗ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１６７３）。
【０４４７】
（トリアゾール１７６の合成）
この化合物は、化合物１４９について記述した方法Ａを使用して、アルキン１６３およびアジド１８８から製造した。１７６のデータ：
【０４４８】
【化３２５】
2006503848.tif 000289
（トリアゾール１７７の合成）
この化合物は、化合物１４９について記述した方法Ａを使用して、アルキン１６４およびアジド１８８から製造した。１７７のデータ：
【０４４９】
【化３２６】
2006503848.tif 000290
（トリアゾール１７８の合成）
この化合物は、化合物１４９について記述した方法Ａを使用して、アルキン１７３およびアジド１８８から製造した。１７８のデータ：
【０４５０】
【化３２７】
2006503848.tif 000291
（実施例９−化合物１７９〜１８０の合成）
以下のスキーム３５は、先に例示した化学反応を使用する化合物１７９および１８０の合成を描写している。アジド１８９をアルキン１６３で処理して、トリアゾール１７９を得た。同じアジドを使用して、アルキン１７３からトリアゾール１８０を製造した。
【０４５１】
（スキーム３５）
【０４５２】
【化３２８】
2006503848.tif 000292
（アジド１８９の合成）
このアジドは、文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、３−フルオロアニリンから合成した。
【０４５３】
（トリアゾール１７９の合成）
この化合物は、化合物１４９について記述した方法Ａを使用して、アルキン１６３およびアジド１８９から製造した。１７９のデータ：
【０４５４】
【化３２９】
2006503848.tif 000293
（トリアゾール１８０の合成）
この化合物は、化合物１４９について記述した方法Ａを使用して、アルキン１７３およびアジド１８９から製造した。１８０のデータ：
【０４５５】
【化３３０】
2006503848.tif 000294
（実施例１０−化合物１８１の合成）
以下のスキーム３６は、アジド１９４およびアルキン１６３からの化合物１８１の合成を描写している。アジド１９４の合成は、第三級ブチルアミンをカルバミン酸ベンジル１９０に変換することで開始した。カーバメート１９０をｎ−ブチルリチウムおよび酪酸Ｒ−グリシジルで処理して、アルコール１９１を得た。メシル化して１９２を得たのに続いて、そのｔ−ブチル基をトリフルオロ酢酸で開裂して、メシレート１９３を得た。このメシレートをアジ化ナトリウムで置換すると、アジド１９４が得られた。このアジドをアルキン１６３で処理して、トリアゾール１８１を得た。
【０４５６】
（スキーム３６）
【０４５７】
【化３３１】
2006503848.tif 000295
（カーバメート１９０の合成）
炭酸水素ナトリウム（３４．４８ｇ、４１０．４ｍｍｏｌ）を水（６８０ｍＬ）に溶解し、そして第三級ブチルアミン（２９ｍＬ、２７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル（３７ｍＬ）を加えた。この混合物を、０℃で、５分間攪拌し、冷却浴を除去し、次いで、室温で、一晩（約１６時間）にわたって、攪拌を継続した。その混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび水の１：１混合物で分配した。その有機層を、水、１Ｎ  ＨＣｌに次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、次の反応に適当な純度の１９０（４８．４５ｇ、収率８５％）を得た。１９０のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０４５８】
（アルコール１９１の合成）
カーバメート１９０（４０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５４０ｍＬに溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、８５ｍＬ、２１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌した。酪酸Ｒ−グリシジル（３２．６ｍＬ、２１２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。その浴を除去し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物は、固形物と共に濃厚になり、テトラヒドロフラン１５０ｍＬを追加し、さらに１時間にわたって、攪拌を継続した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液２５ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、次の反応に適当な純度の１９１（１５．２１ｇ、収率４６％）を得た。１９１のデータ：
【０４５９】
【化３３２】
2006503848.tif 000296
（メシレート１９２の合成）
アルコール１９１（９．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２１５ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１４．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（４．４３ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。塩化メチレン（１２０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その容量の半分まで蒸発させた。ヘキサンを加え、そして溶媒を蒸発させて、白色沈殿物を形成した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させる前に、さらに多くのヘキサンを加え。、そして蒸発を継続した。再度、この溶液を乾燥状態まで蒸発させる前に、それを濾過し、その固形物を集めた。その沈殿物を乾燥して、メシレート１９２（１１．１６ｇ、収率８５％）を得た。１９２のデータ：
【０４６０】
【化３３３】
2006503848.tif 000297
（メシレート１９３の合成）
メシレート１９２（５６２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）溶液を、６０℃で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に３回溶解し、そして蒸発させて、黄褐色固形物として、メシレート１９３（４５０ｍｇ、収率１００％）を得た。１９３のデータ：
【０４６１】
【化３３４】
2006503848.tif 000298
（アジド１９４の合成）
メシレート１９３（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（１９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、３時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、次の反応に適当な純度の黄色オイルとして、アジド１９４（１０５ｍｇ、収率３５％）が得られた。１９４のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
（トリアゾール１８１の合成）
アルキン１６３（１３５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を、アジド１９４（５０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．００ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１５時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１  酢酸エチル／塩化メチレン中のメタノールの５〜２０％勾配を使用する）にかけて、８０ｍｇの粗生成物を得た。この粗製物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして再度乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液として、１：４．５：４．５のメタノール／塩化メチレン／酢酸エチル）にかけると、白色フィルムとして、トリアゾール１８１（９．０ｍｇ、収率６％）が得られた。１８１のデータ：
【０４６３】
【化３３５】
2006503848.tif 000299
（実施例１１−化合物１８２〜１８４の合成）
以下のスキーム３７は、クラリスロマイシン（１９５）から出発する化合物１８２〜１８４の合成を描写している。クラリスロマイシンを脱メチル化して、第二級アミン１９６を得、これを、引き続いて、トシレート１５５でアルキル化して、アルキン１９７を得た。アルキン１９７を、アジド１５８、１８８および１８９で処理して、それぞれ、トリアゾール１８２、１８３および１８４を得た。
【０４６４】
（スキーム３７）
【０４６５】
【化３３６】
2006503848.tif 000300
（アミン１９６の合成）
クラリスロマイシン（１９５）（１．００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（０．８８５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、４：１）を加え、その混合物を５５〜６０℃まで加熱した。ヨウ化物（０．３３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を、５５〜６０℃で、３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）（これは、水酸化アンモニウム１ｍＬを含有する）に注いだ。それをＣＨＣｌ３（４×５０ｍＬ）で抽出し、水（７０ｍＬ）（これは、水酸化アンモニウム５ｍＬを含有する）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  １００：１０：０．１）で精製して、１９６を得た。収量：０．９ｇ（９２％）。
【０４６６】
（アルキン１９７の合成）
Ｎ−デスメチルクラリスロマイシン１９６（３．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびトシレート１５５（１．４０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（１５ｍＬ）を加え、その混合物を４８時間還流した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に再溶解した。その有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）で精製した後、２．５０ｇ（収率７８％）の純粋生成物１９７を得た。１９７のデータ：
【０４６７】
【化３３７】
2006503848.tif 000301
【０４６８】
【化３３８】
2006503848.tif 000302
（トリアゾール１８２の合成）
アルキン１９７（０．１００ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、アジド１５８（０．０８２ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．４１７ｍＬ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％の２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、１，４−トリアゾール異性体１８２（０．１２５ｇ）を得た。１８２のデータ：
【０４６９】
【化３３９】
2006503848.tif 000303
（トリアゾール１８３の合成）
アルキン１９７（０．１００ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびアジド１８８（０．０６６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を環化付加するために、標的１８２を合成するのに上で使用したプロトコルと同じプロトコルを使用して、標的１８３を得た。１８３のデータ：
【０４７０】
【化３４０】
2006503848.tif 000304
（トリアゾール１８４の合成）
１８２の合成と同じ手順を使用して、アルキン１９７（０．０５０ｇ、０．０６３６ｍｍｏｌ）をアジド１８９（０．０３０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で環化付加すると、標的１８４（０．０２５３ｇ）が得られた。１８４のデータ：
【０４７１】
【化３４１】
2006503848.tif 000305
（実施例１２−化合物１８５の合成）
以下のスキーム３８は、アルキン１９７から出発する化合物１８５の合成を描写している。アルキン１９７を希酸で加水分解して、デス−クラジノース誘導体１９８を得る。１９８のデソサミン糖のヒドロキシルをアセチル化して、アルコール１９９を得、これを、次いで、ケトリド誘導体２００に酸化した。２００を脱アシル化すると、アルキン２０１が得られ、これを、次いで、アジド１５８で処理して、トリアゾール１８５を得た。
【０４７２】
（スキーム３８）
【０４７３】
【化３４２】
2006503848.tif 000306
（アルコール１９８の合成）
アルキン１９７（０．７００ｇ）に、０．９ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を塩化ナトリウムで飽和し、そしてＮＨ４ＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ８に調節した。その溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中で６０％酢酸エチル）で精製すると、０．２００ｇ（収率３５％）のデスクラジノース誘導体１９８が得られた。１９８のデータ：
【０４７４】
【化３４３】
2006503848.tif 000307
（アセテート１９９の合成）
１９８（０．２００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０５０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、０．１００ｇ（収率５０％）のアセテート１９９を得た。１９９のデータ：
【０４７５】
【化３４５】
2006503848.tif 000308
（ケトライド２００の合成）
アセテート１９９（０．０９０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．１７１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、１５℃で、トリフルオロ酢酸ピリジニウム（０．１７４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして３時間攪拌した。この反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして３０分間攪拌した。その混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に注ぎ、その有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、０．０７０ｇ（７８％）のケトライド２００を得た。２００のデータ：
【０４７６】
【化３４６】
2006503848.tif 000309
（アルキン２０１の合成）
ケトライド２００（０．２３０ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、５０℃で、４８時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去して、脱アセチル化生成物２０１（０．１９０ｇ、８８％）を得た。２０１のデータ：
【０４７７】
【化３４７】
2006503848.tif 000310
（トリアゾール１８５の合成）
２０１（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、アジド１５８（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．４１７ｍＬ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。それをＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％の２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で精製して、１８５（０．０４３ｇ）を得た。１８５のデータ：
【０４７８】
【化３４８】
2006503848.tif 000311
【０４７９】
【化３４９】
2006503848.tif 000312
（実施例１３−化合物１８６および１８７の合成）
以下のスキーム３９は、化合物１８６および１８７の合成を描写している。アジド１５８を３−ヒドロキシプロピオニトリルで処理して、テトラゾール１８６を得る。テトラゾール１８６をトシレート２０２に変換し、これを、次いで、アミン１７１をアルキル化するために供して、テトラゾール１８７を得た。
【０４８０】
（スキーム３９）
【０４８１】
【化３５０】
2006503848.tif 000313
（テトラゾール１８６の合成）
アジド１５８（０．３００ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロピオニトリル（１．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）（０．２１２ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール／Ｈ２Ｏ（４：１）懸濁液を、還流状態にて、４０時間加熱した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、そして慎重に分配した（注意：乳濁の問題）。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、１８６（０．０３７ｇ、１０％）を得た。
【０４８２】
【化３５１】
2006503848.tif 000314
（トシレート２０２の合成）
テトラゾール１８６（０．０２８ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１５ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．０３４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を、室温で、２４時間継続し、その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０．５２）により、定量の１８６の消費が認められた。その反応物を、３０分以内に、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１０：１）でクエンチし、次いで、１０％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。２層を分離した；その有機層を飽和ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、２０２（０．０３１ｇ、８０％）を得た。
【０４８３】
（テトラゾール１８７の合成）
化合物１４９について記述した方法Ｂを使用して、デス（Ｎ−メチル）−アジスロマイシン１７１およびトシルテトラゾール２０２から、化合物１８７を製造した。１８７のデータ：
【０４８４】
【化３５２】
2006503848.tif 000315
（実施例１４−化合物２０３および２０４の合成）
以下のスキーム４０は、化合物２０３および２０４の合成を描写している。公知のアジド２５３（国際特許出願ＷＯ０３／０３５６４８を参照）を４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸とカップリングして、ビアリールアジド２５４を得た。２５４をアルキン１７３および１９７に環化付加すると、それぞれ、マクロライド標的２０３および２０４が得られる。
【０４８５】
（スキーム４０）
【０４８６】
【化３５３】
2006503848.tif 000316
（ビアリールアジド２５４の合成）
アジド２５３（０．３００ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１５２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、トルエンに溶解した。炭酸カリウム（０．３４５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、その反応物を２回脱脂した後、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で洗浄し、そして蒸発させた。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、２５４（０．１６３ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ；収率５７％）を得た。
【０４８７】
（トリアゾール２０３の合成）
この化合物は、ＣｕＩ（０．０２９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の存在下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６ｍＬ）中にて、室温で、アルキン１７３（０．０７５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とアジド２５４（０．０４９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、得た。その粗反応物を濃縮し、次いで、シリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ３０：１：０．０５〜２５：１：０．０５〜２０：１：０．０５〜１８：１：０．０５〜１５：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物として、２０３を得た。２０３のデータ：
【０４８８】
【化３５４】
2006503848.tif 000317
（トリアゾール２０４の合成）
アルキン１９７（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を、アジド２５４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６６４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４８．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１５時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、クロロホルム中で４〜１０％の勾配のメタノールを使用する）にかけて、白色粉末として、６９ｍｇの純粋生成物２０４を得た。２０４のデータ：
【０４８９】
【化３５５】
2006503848.tif 000318
（実施例１５−化合物２０５の合成）
スキーム４１は、化合物２０５の合成を描写している。利用可能なアミン２５５は、ビス−シリル化され、そのアミンは、アルキル化されて、ジエチルアミン誘導体２５６を得た。２５６のニトロ基を還元し、得られたアミンをカルバミン酸ベンジル２５７に変換した。標準的な方法によって２５７をオキサゾリジノン２５８に変換したのに続いて、アジド２５９および２６０を形成した。アジド２６０をアルキン１７３で処理して、トリアゾール環化付加物を得、これを、引き続いて、ジシリル化して、化合物２０５を得た。
【０４９０】
（スキーム４１）
【０４９１】
【化３５６】
2006503848.tif 000319
（アミン２５６の合成）
ＴＢＳＣＩ（２２．４０ｍＬ、２２．４０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液中のアミン２５５（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＤＢＵ（２．９６ｍＬ、１９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。このＤＢＵを加えて数分以内に、透明で均一な溶液が得られ、その反応物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、飽和ブラインで抽出し、次いで、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、淡黄色オイルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４９２】
上で得た粗生成物（２．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（５．００ｍＬ、６１．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７０℃と７５℃の間で、４８時間加熱した。その反応物を、上記第一工程で記述したようにして、ワークアップした。その粗製物をシリカゲル（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １２：１〜８：１で溶出する）で精製して、淡黄色オイル（１．１６ｇ、５１％）として、化合物２５６を得た。２５６のデータ：
【０４９３】
【化３５７】
2006503848.tif 000320
（カーバメート２５７の合成）
化合物２５６（１．１６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ、０．１１ｇ）を加え、その反応物を、バルーンを使用する水素環境下にて、保持した。４８時間攪拌した後のＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応物を濾過し、その濾液を蒸発させて、黄色オイルを得た。この粗オイルをアセトン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３（０．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＣＢＺＣｌ（０．４２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えつつ、０℃で保持した。その反応物を室温まで温め、そして４時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色オイルを得た。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜４％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、黄色オイル（１．０２ｇ、７２％）として、２５７を得た。２５７のデータ：
【０４９４】
【化３５８】
2006503848.tif 000321
（アルコール２５８の合成）
カーバメート２５７（１．０２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ）（０．８７ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、１時間維持した。酪酸（Ｒ）−グリシジル（０．３１ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、そして約１６時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、飽和ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）（これは、触媒量のナトリウムメトキシドを含有する）に溶解し、その溶液を、室温で、４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に吸収させ、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜６％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、白色発泡体（０．５３ｇ、５６％）として、２５８を得た。２５８のデータ：
【０４９５】
【化３５９】
2006503848.tif 000322
（アジド２５９および２６０の合成）
オキサゾリジノン２５８（０．５３ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、２時間攪拌し、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に注ぎ、そして２層を分離した。その有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、飽和ブライン（１×３０ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色オイルを得た。その粗製物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に吸収させ、ＮａＮ３（０．２４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、７５℃で、２４時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１×５０ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜６％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、アジド２５９（０．３７８ｇ）およびアジド２６０（０．０２７ｇ）を得た。アジド２５９のデータ：
【０４９６】
【化３６０】
2006503848.tif 000323
（化合物２０５の合成）
アルキン１７３（０．０３８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびアジド２６０（０．０２７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＣｕＩ（０．０２９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の存在下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６ｍＬ）中にて、室温で、２時間にわたって、環化付加にかけた。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ＝９．５、３０ｍＬ）を含有する混合物に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．０４８ｇ）を得た。
【０４９７】
上で得た生成物（０．０４７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして１．３４Ｍ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンフッ化水素酸塩（ＴＥＭＥＤ  ＨＦ）の新たに調製したアセトニトリル（０．５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。攪拌を３時間継続し、その反応物を濃縮した。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５で溶出する）で精製して、僅かに不純な白色固形物を得た。これを、第二シリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １８：１：０．０４〜１６：１：０．０４で溶出する）で再精製して、白色固形物（０．０１８ｇ）として、２０５を得た。２０５のデータ：
【０４９８】
【化３６１】
2006503848.tif 000324
（実施例１６−化合物２０６および２０７の合成）
スキーム４２は、標的２０６および２０７の合成を描写している。３，４−ジフロオロニトロベンゼンおよび２−（メチルアミノ）エタノールの反応により、ニトロアニリン２６１が得られた。２６１のアルコールを保護し、そのニトロ基を還元して、アミン２６２を得た。２６２を２６３に変換することに続いて、オキサゾリジノン２６４を合成した。アルコール２６４をアジド２６５および２６６に変換し、後者をアシル化して、アジド２６７を得た。２６６および２６７をアルキン１７３で環化付加すると、それぞれ、２０６および２０７が得られた。
【０４９９】
（スキーム４２）
【０５００】
【化３６２】
2006503848.tif 000325
（アミン２６１の合成）
３，４−ジフロオロニトロベンゼン（２．４ｍＬ、２９．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．１ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、２−（メチルアミノ）エタノール（３ｍＬ、２７．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして攪拌を一晩継続した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。その水層をＫＯＨペレット（ｐＨ１０．０）で塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、黄色固形残留物を得た。その粗製物を、０℃で、６Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、その有機層を６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酸層を、０℃で、ＫＯＨペレットで塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、黄色固形物（Ｒｆ＝０．５６、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４．５９ｇ、７９％）として、２６１を得た。２６１のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
（アミン２６２の合成）
化合物２６１（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９１ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．３３ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（１×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして黄色オイルを得た。そのオイルを、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ、０．５０ｇ）を加え、その反応物を、バルーンを使用する水素雰囲気下にて、保持した。２４時間攪拌した後のＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が明らかとなった。この反応物を濾過し、その濾液を蒸発させて、赤色オイルとして、２６２を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。２６２のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
（オキサゾリジノン２６４の合成）
粗オイル２６２を、アセトン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を０℃で保持し、そしてＮａＨＣＯ３（４．１３ｇ、４９．４０ｍｍｏｌ）およびＣＢＺＣｌ（３．７７ｍＬ、２５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして攪拌を２時間継続した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（１×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、赤色油状残留物として、カーバメート２６３を得た。
【０５０３】
粗製物２６３を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ）（１０．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、１時間維持した。酪酸（Ｒ）−グリシジル（３．８３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、そして攪拌を約１６時間継続した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）および飽和ブライン（１×６０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）（これは、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で２５重量／容量％、０．３ｍＬ）を含有する）に溶解し、その溶液を、室温で、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１×６０ｍＬ）および飽和ブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、褐色油状残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２５：１〜２０：１で溶出する）で精製して、褐色固形物（５．９３ｇ、７１％）として、２６４を得た。２６４のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
（アジド２６５および２６６の合成）
オキサゾリジノン２６４（３．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．１６ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（１．０３ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に注ぎ、そして２層を分離した。その有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、飽和ブライン（１×４０ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、褐色オイルを得た。その粗製物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に吸収し、次いで、ＮａＮ３（２．００ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、７０℃で、１８時間保持した。水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして２層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。この粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１〜２４：１〜２０：１で溶出する）で精製して、アジド２６５（２．１６ｇ、６８％、白色固形物）およびアジド２６６（０．３３ｇ、１４％、褐色発泡体）を得た。アジド２６５のデータ：
【０５０５】
【化３６３】
2006503848.tif 000326
（アジド２６７の合成）
アジド２６６（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０６５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、数粒のＤＭＡＰを加えた。攪拌を３時間継続し、次いで、その反応物をＭｅＯＨ水溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で一度抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、褐色オイル（０．１８２ｇ、９９％）として、２６７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
（トリアゾール２０６の合成）
この化合物は、ＣｕＩ（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）中にて、３０分以内に、アルゴン下にて、アルキン１７３（０．３１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とアジド２６６（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との反応から得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加え、そして攪拌を５分間継続した。その反応物をＮＨ４ＯＨでｐＨ９．０まで塩基化した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、２層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １８：１：０．０５〜１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．４２６ｇ、９７％）として、２０６を得た。２０６のデータ：
【０５０７】
【化３６４】
2006503848.tif 000327
（トリアゾール２０７の合成）
この化合物は、上記トリアゾール２０６について記述したようにして、アルキン１７３（０．３１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とアジド２６７（０．１８２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との反応から得た。その粗製物をシリカゲル（これは、まず最初に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １８：１で溶出して、未反応２６７を除去し、次いで、痕跡量のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１〜１２：１〜１０：１で溶出する）で精製して、白色固形物（０．４２ｇ、９２％）として、２０７を得た。２０７のデータ：
【０５０８】
【化３６５】
2006503848.tif 000328
（実施例１７−トリアゾール２０８の合成）
スキーム４３は、トリアゾール２０８の合成を描写している。アジド１８８をベンジルアルコール２６８に変換し、これを、引き続いて、上記銅触媒環化付加化学反応を使用して、トリアゾール２０８に変換した。
【０５０９】
（スキーム４３）
【０５１０】
【化３６６】
2006503848.tif 000329
（アジド２６８の合成）
アジド１８８（０．３８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却した。この溶液に、２０分以内に、ブチルエーテル（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  臭化メチルマグネシウム（ＣＨ３ＭｇＢｒ）をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして攪拌を３時間継続した。この反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：１〜５：１で溶出する）で精製して、白色発泡体（０．１７８ｇ、４５％）として、アジド２６８を得た。２６８のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
（トリアゾール２０８の合成）
この化合物は、通常のＣＨ２Ｃｌ２抽出前に反応をまず飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ  ５：１（ｐＨ＝９．５、３０ｍＬ）でクエンチしたこと以外は、上記トリアゾール２０６について記述したようにして、アルキン１７３（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とアジド２６８（０．０９５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）との反応から得た。その粗製物をシリカゲル（これは、まず最初に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １２：１で溶出し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５〜１２：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．０５６ｇ）として、２０８を得た。２０８のデータ：
【０５１２】
【化３６７】
2006503848.tif 000330
（実施例１８−トリアゾール２０９の合成）
スキーム４４は、トリアゾール２０９の合成を示す。３−アミノピリジンをカーバメート２６９に変換し、これを、引き続いて、上で報告したものと類似の化学反応を使用して、アジド２７１に変換した。２７１をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２０９が得られた。
【０５１３】
（スキーム４４）
【０５１４】
【化３６８】
2006503848.tif 000331
（アルコール２７０の合成）
オキサゾリジノン２７０を、アミン２６２からアルコール２６４への変換について報告された化学反応（実施例１６）を使用して、３−アミノピリジンから合成した。その粗製物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１で溶出する）で精製して、白色固形物（４６％）として、２７０を得た。２７０のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
（アジド２７１の合成）
２７０の中間体メシル化誘導体とのアジ化ナトリウム反応を２時間以内に完結したこと以外は、アジド２５９および２６０の合成について記述したようにして（実施例１５）、アルコール２７０からアジド２７１を合成した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）でワークアップした。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １７：１で溶出する）で精製して、無色濃厚オイル（８１％）として、２７１を得た。２７１のデータ：
【０５１６】
【化３６９】
2006503848.tif 000332
（トリアゾール２０９の合成）
この化合物は、その反応を１２時間攪拌したこと以外は、上記トリアゾール２０６について記述したようにして（実施例１６）、アルキン１７３（０．１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とアジド２７１（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との反応から得た。その粗製物をシリカゲル（これは、まず最初に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １７：１で溶出し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １７：１：０．０５〜１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５〜１０：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１１７ｇ、５４％）として、２０９を得た。２０９のデータ：
【０５１７】
【化３７０】
2006503848.tif 000333
（実施例１９−トリアゾール２１０の合成）
化合物１４９（スキーム４５）の脱アルキル化から、トリアゾール２１０を合成した。
【０５１８】
（スキーム４５）
【０５１９】
【化３７１】
2006503848.tif 000334
（トリアゾール２１０の合成）
化合物１４９（０．２０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＮＡＯＡｃ（０．１５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を８０％ＭｅＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解し、その混合物を、穏やかな還流下にて、１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ８：１（９ｍＬ）を加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ５：１（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（これは、痕跡量のＮＨ４ＯＨを含有する）２０：１：０．０５〜１８：１：０．０５〜１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．０４９ｇ）として、２１０を得た。２１０のデータ：
【０５２０】
【化３７２】
2006503848.tif 000335
（実施例２０−トリアゾール２１１の合成）
アルキン１９８（１３６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を、アジド１５８（１０４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１５時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（これは、溶離液として、塩化メチレン中の４〜１０％勾配のメタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、白色固形物（０．１１２ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、５６％）として、２１１を得た。２１１のデータ：
【０５２１】
【化３７３】
2006503848.tif 000336
（実施例２１−トリアゾール２１２の合成）
アルキン２０１（４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、アジド１８９（１９．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および  ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、その混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次いで、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）を導入し、この混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、そして数分間攪拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、その混合物を塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲル（塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝４８：２：０．０５）でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２１２（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、７９％）を得た。２１２のデータ：
【０５２２】
【化３７４】
2006503848.tif 000337
（実施例２２−トリアゾール２１３の合成）
スキーム４６は、トリアゾール２１３の合成を図示している。３，４−ジフルオロニトロベンゼンを、芳香族置換反応により、ニトロアニリン２７２に変換する。２７２のニトロ基を還元して、アニリン２７３を得、これを、カーバメート２７４に変換する。オキサゾリジノンを形成して２７５を得、続いて、このアジドに変換して、２７７を得る。アジド２７７をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２１３が得られた。
【０５２３】
（スキーム４６）
【０５２４】
【化３７５】
2006503848.tif 000338
（ニトロアニリン２７２の合成）
ジメチルアミン（１５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その黄色溶液を濃縮し、そして塩化メチレン（１００ｍＬ）に再溶解し、次いで、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＫＯＨペレットで塩基化し、そして塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を、蒸発させた後、黄色固形物が得られ、これを、０℃で、６Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解し、そして塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＫＯＨペレット（ｐＨ１０）で塩基化し、そして塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、２７２（１．８ｇ）を得た。２７２のデータ：
【０５２５】
【化３７６】
2006503848.tif 000339
（アニリン２７３の合成）
ニトロアニリン２７２（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨおよびＴＨＦ（２：１、３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を加え、その混合物を、室温で、水素雰囲気下にて、一晩攪拌した。それをワットマン濾紙で濾過し、その残留物を塩化メチレン（４×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて、２７３（１．３ｇ）を得た。２７３のデータ：
【０５２６】
【化３７７】
2006503848.tif 000340
（カーバメート２７４の合成）
アセトン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のアニリン２７３（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨＣＯ３（１．７６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を数分間攪拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル（１．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、次の反応で使用するのに適当な純度の２７４（２．４ｇ）を得た。２７４のデータ：
【０５２７】
【化３７８】
2006503848.tif 000341
（オキサゾリジノン２７５の合成）
カーバメート２７４（２．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．３２ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１時間攪拌した。酪酸（Ｒ）−グリシジル（１．５ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）に慎重に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると、白色固形物として、２７５（２ｇ）が得られた。２７５のデータ：
【０５２８】
【化３７９】
2006503848.tif 000342
（アジド２７７の合成）
塩化メチレン（３５ｍＬ）中のアルコール２７５（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、その反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、１．１ｇの純粋生成物２７６を得た。メシレート２７６（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６４６ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、７５℃で、一晩加熱した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、固形物を得た。その物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、８５８ｍｇの純粋アジド２７７を得た。２７７のデータ：
【０５２９】
【化３８０】
2006503848.tif 000343
【０５３０】
【化３８１】
2006503848.tif 000344
（トリアゾール２１３の合成）
アルキン１７３（２００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、アジド２７７（８５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴン下にてフラッシュした。次いで、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）を導入し、この混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、そして数分間攪拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、その混合物を塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１２：１；０．０５）にかけて、２２３ｍｇのトリアゾール２１３を得た。２１３のデータ：
【０５３１】
【化３８２】
2006503848.tif 000345
（実施例２３−イソキサゾール２１４の合成）
スキーム４７は、イソキサゾール２１４の合成を例示している。公知のアルキン２７８（Ｚａｃｈａｒｉｅ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２８８３）を、ヒドロキシルアミンにより、ヒドロキシイソキサゾール２７９に変換した。２７９をアルコール２８０（これは、文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、３−フルオロアニリンから合成した）で光延反応にかけると、イソキサゾール２８１が得られた。２８１を脱シリル化すると、アルコール２８２が得られ、これを、引き続いて、トシレート２８３に変換した。アミン１７１をトシレート２８３でアルキル化すると、イソキサゾール２１４が得られた。
【０５３２】
（スキーム４７）
【０５３３】
【化３８３】
2006503848.tif 000346
（ヒドロキシイソキサゾール２７９の合成）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％ＮａＯＨ（３．１４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いて、アルキン２７８（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、硫酸ナトリウムで飽和した。この混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、白色固形物として、２８０ｍｇの純粋２７９を得た。２７９のデータ：
【０５３４】
【化３８４】
2006503848.tif 000347
（イソキサゾール２８１の合成）
イソキサゾール２７９（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、アルコール２８０（８６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０８ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、そして３時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜３０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、１４０ｍｇの２８１を得た。２８１のデータ：
【０５３５】
【化３８５】
2006503848.tif 000348
（イソキサゾール２８２の合成）
シリルエーテル２８１（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で７０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、７０ｍｇの２８２を得た。２８２のデータ：
【０５３６】
【化３８６】
2006503848.tif 000349
（トシレート２８３の合成）
イソキサゾール２８２（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７１．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、７７．６ｍｇの純粋トシレート２８３を得た。２８３のデータ：
【０５３７】
【化３８７】
2006503848.tif 000350
（イソキサゾール２１４の合成）
Ｎ−デスメチルアジスロマイシン１７１（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、トシレート２８３（５２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ）およびＮａＩ（触媒）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液を、７２時間還流した。その反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１２：１：０．０１）にかけて、７ｍｇの２１４を得た。２１４のデータ：
【０５３８】
【化３８８】
2006503848.tif 000351
（実施例２４−トリアゾール２１５の合成）
スキーム４８は、トリアゾール２１５の合成を例示している。公知のアジド２８４（米国特許第６，１２４，３３４号を参照）およびアルキン１７３を環化付加すると、トリアゾール２１５が得られた。
【０５３９】
（スキーム４８）
【０５４０】
【化３８９】
2006503848.tif 000352
（トリアゾール２１５の合成）
アルキン１７３（０．１００ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびアジド２８４（０．０４６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、２３℃で、２．５時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン  ０．０５：１：９）で精製して、白色粉末として、２１５（５３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３８％）を得た。２１５のデータ：
【０５４１】
【化３９０】
2006503848.tif 000353
（実施例２５−トリアゾール２１６の合成）
スキーム４９は、トリアゾール２１６の合成を描写している。公知のアルコール２８５（国際特許出願ＷＯ０３０６４４０を参照）を、標準的な化学反応により、アジド２８７に変換する。このアジドを、スズキ反応を使用して、４−シアノフェニルボロン酸にカップリングして、ビアリールアジド２８８を得る。２８８をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２１６が得られた。
【０５４２】
（スキーム４９）
【０５４３】
【化３９１】
2006503848.tif 000354
（メシレート２８６の合成）
アルコール２８５（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を、アルゴン下にて、０℃まで冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（１．８０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．５７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０．５時間にわたって、２３℃まで温め、次いで、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発すると、白色粉末として、メシレート２８６（２．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９１％）が得られた。２８６のデータ：
【０５４４】
【化３９２】
2006503848.tif 000355
（アジド２８７の合成）
メシレート２８６（７．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（１．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃で、アルゴン下にて、１８時間攪拌した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、そして０℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、白色粉末（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、６６％）として、アジド２８７を得た。２８７のデータ：
【０５４５】
【化３９３】
2006503848.tif 000356
（アジド２８８の合成）
アジド２８７（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（３：１：１、１０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、８０℃で、０．５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  １：１）にかけると、白色粉末として、アジド２８８（０．２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６７％）が得られた。２８８のデータ：
【０５４６】
【化３９４】
2006503848.tif 000357
（トリアゾール２１６の合成）
アルキン１７３（０．１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアジド２８８（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、２３℃で、０．５時間攪拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９）で精製して、白色粉末として、２１６（１１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。２１６のデータ：
【０５４７】
【化３９５】
2006503848.tif 000358
（実施例２６−トリアゾール２１７および２１８の合成）
スキーム５０は、トリアゾール２１７および２１８の合成を詳述している。公知のカーバメート２８９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３を参照）を脱保護して、アニリン２９０を得た。２９０をジアゾ化すると、アジド２９１が得られ、これを、引き続いて、利用可能なアルキンを使う環化付加化学反応により、トリアゾール２９２および２９５に変換した。これらの中間体を操作してアジド２９４および２９７を得、続いて、アルキン１７３を環化付加して、それぞれ、トリアゾール２１７および２１８を得た。
【０５４８】
（スキーム５０）
【０５４９】
【化３９６】
2006503848.tif 000359
（アニリン２９０の合成）
カーバメート２８９（３．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液を酢酸（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）で処理し、その混合物を、水素のバルーン下にて、２３℃で、１２時間攪拌した。この反応混合物をＳｉＯ２のプラグで濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、ピンク白色固形物として、２９０（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。２９０のデータ：
【０５５０】
【化３９７】
2006503848.tif 000360
（アジド２９１の合成）
アニリン２９０（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、そして濃塩酸（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、アジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液を加え、そして０℃での攪拌をさらに１時間継続した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機画分をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして橙色フィルムまで蒸発させた。２９１のデータ：
【０５５１】
【化３９８】
2006503848.tif 000361
（トリアゾール２９２の合成）
アジド２９１（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を、６０℃で、１６時間攪拌した。その反応混合物を２３℃まで冷却し、減圧下にて、２．０ｍＬの容量まで濃縮し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１．５ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）で処理し、その混合物を１２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、その溶液をＨ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、褐色発泡体として、２９２（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５６％）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０５５２】
（アジド２９４の合成）
アルコール２９２（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、２３℃で、１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ塩酸（２×７５ｍＬ）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、黄色フィルムとして、メシレート２９３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４１％）が得られた。２９３のデータ：
【０５５３】
【化３９９】
2006503848.tif 000362
メシレート２９３（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で、アルゴン下にて、１２時間攪拌した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させて、黄色フィルム（４１ｍｇ）として、アジド２９４を得た。
【０５５４】
（トリアゾール２１７の合成）
上で得た粗アジド２９４（０．０３８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびアルキン１７３（０．０７９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、２３℃で、１時間攪拌した。その反応物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９）で精製して、黄色発泡体として、トリアゾール２１７（３２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。２１７のデータ：
【０５５５】
【化４００】
2006503848.tif 000363
（トリアゾール２９５の合成）
アジド２９１（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（０．３０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液をヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％水酸化アンモニウム（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９））にかけると、黄色フィルムとして、トリアゾール２９５（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、９．６％）が得られた。２９５のデータ：
【０５５６】
【化４０１】
2006503848.tif 000364
（アジド２９７の合成）
アルコール２９５（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．００４３ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、２３℃で、１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９））にかけると、黄色フィルムとして、メシレート２９６（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８２％）が得られた。２９６のデータ：
【０５５７】
【化４０２】
2006503848.tif 000365
【０５５８】
【化４０３】
2006503848.tif 000366
上記メシレート２９６（０．０１７ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．００６ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で、アルゴン下にて、１２時間攪拌した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させて、白色発泡体として、アジド２９７（１５ｍｇ）を得た。
【０５５９】
（トリアゾール２１８の合成）
粗アジド２９７（０．０１２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびアルキン１７３（０．０２１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、２３℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９））で精製して、黄色発泡体として、トリアゾール２１８（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３９％）を得た。２１８のデータ：
【０５６０】
【化４０４】
2006503848.tif 000367
（実施例２７−トリアゾール２１９および２２０の合成）
スキーム５１は、トリアゾール２１９および２２０の合成を詳述している。ヨードアリールアルコール２８５をニトリル２９８に変換し、これを、次いで、メシレート２９９を介して、アジド３００に変換する。アジド３００およびアルキン１７３を環化付加すると、トリアゾール２１９が得られた。ニトリル２９８を操作して、オキサジアゾール３０１を得、これを、アジド３０２の前駆体として供した。３０２を１７３で環化付加すると、トリアゾール２２０が得られた。
【０５６１】
（スキーム５１）
【０５６２】
【化４０５】
2006503848.tif 000368
（ニトリル２９８の合成）
アルコール２８５（５．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液をシアン化銅（Ｉ）（１．６０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして１４５℃で、アルゴン下にて、１８時間攪拌した。その反応混合物を２３℃まで冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、白色粉末として、２９８（２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、７６％）が得られた。２９８のデータ：
【０５６３】
【化４０６】
2006503848.tif 000369
（アジド３００の合成）
ニトリルアルコール２９８（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液を、アルゴン下にて、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０．５時間にわたって、２３℃まで温め、引き続いて、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、白色粉末として、メシレート２９９（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８０％）が得られた。２９９のデータ：
【０５６４】
【化４０７】
2006503848.tif 000370
メシレート２９９（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃で、アルゴン下にて、１時間攪拌した。その反応混合物を２３℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、褐色オイルとして、アジド３００（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、７９％）が得られた。３００のデータ：
【０５６５】
【化４０８】
2006503848.tif 000371
（トリアゾール２１９の合成）
アルキン１７３（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびアジド３００（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、２３℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９））で精製して、白色粉末として、２１９（１００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。２１９のデータ：
【０５６６】
【化４０９】
2006503848.tif 000372
（オキサジアゾール３０１の合成）
ニトリル２９８（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（４２．５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を２３℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、褐色粉末が得られた。この粗ヒドロキシアミジン（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１７．５ｍＬ）溶液を、アルゴン下にて、０℃まで冷却し、そして無水酢酸（０．７０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１７．５ｍＬ）溶液で滴下処理した。その反応物を、１時間にわたって、１２０℃まで加熱し、次いで、２３℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色粉末として、中間体酢酸塩保護オキサジアゾール（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２２％）が得られた。中間体オキサジアゾールのデータ：
【０５６７】
【化４１０】
2006503848.tif 000373
上で得たオキサジアゾール酢酸塩（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．７５ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（０．００５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２３℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｍ塩酸（０．１５ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で溶媒を蒸発させて、白色粉末として、オキサジアゾール３０１（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。３０１のデータ：
【０５６８】
【化４１１】
2006503848.tif 000374
（アジド３０２の合成）
アルコール３０１（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５ｍＬ）溶液を、アルゴン下にて、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０．５時間にわたって、２３℃まで温め、そして塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、白色粉末として、中間体メシレート（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８４％）が得られた：
【０５６９】
【化４１２】
2006503848.tif 000375
上記メシレート（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃で、アルゴン下にて、２時間攪拌した。その反応混合物を、アルゴン下にて、２３℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、そして０℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、白色粉末として、アジド３０２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。３０２のデータ：
【０５７０】
【化４１３】
2006503848.tif 000376
（トリアゾール２２０の合成）
アルキン１７３（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびアジド３０２（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、２３℃で、０．５時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：９））で精製して、白色粉末として、２２０（７０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４０％）を得た。２２０のデータ：
【０５７１】
【化４１４】
2006503848.tif 000377
（実施例２８−トリアゾール２２１の合成）
スキーム５２は、トリアゾール２２１の合成を詳述している。塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルをアンモニアで処理して、スルホンアミド３０３を得た。そのニトロ基を還元して、アニリン３０４を得、これを、カーバメート３０５に変換した。オキサゾリジノン形成によりアルコール３０６を得、続いて、標準的な操作により、アジド３０８を得た。３０８をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２２１が得られた。
【０５７２】
（スキーム５２）
【０５７３】
【化４１５】
2006503848.tif 000378
（スルホンアミド３０３の合成）
濃水酸化アンモニウム（３ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で、さらに１時間攪拌した。真空下にてＴＨＦを除去し、さらに多くの水を加え、その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、３０３（１．９０ｇ、収率９４％）を得た。
【０５７４】
（アニリン３０４の合成）
４−ニトロベンゼンスルホンアミド３０３（１．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１９ｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、１ａｔｍ水素雰囲気下にて、１２時間攪拌した。このＰｄ−Ｃを、セライトで濾過することにより、除去した。濾過した溶液を蒸発させて、白色固形物として、３０４（１．４ｇ、収率８７％）を得た。３０４のデータ：
【０５７５】
【化４１６】
2006503848.tif 000379
（カーバメート３０５の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中のアニリン３０４（１．３８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．６９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度で２時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、収率９６％で、２．３５ｇの白色固形物を得た。３０５のデータ：
【０５７６】
【化４１７】
2006503848.tif 000380
（アルコール３０６の合成）
カーバメート３０５（４４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。酪酸（Ｒ）−（−）−グリシジル（０．２５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物をメタノール１０ｍＬに溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．２ｍＬ、メタノール中で３０重量％）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（２５：１：０．０５／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）にかけて、収率２６％で、１００ｍｇの所望オキサゾリジノン３０６を得た。３０６のデータ：
【０５７７】
【化４１８】
2006503848.tif 000381
（アジド３０８の合成）
アルコール３０６（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：０．０５／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で精製して、メシレート３０７（１３５ｍｇ、収率８１％）を得た。３０７のデータ：
【０５７８】
【化４１９】
2006503848.tif 000382
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３０７（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗アジド３０８（１１８ｍｇ）を得、これを、次の反応で使用するのに十分な純度であった。３０８のデータ：
【０５７９】
【化４２０】
2006503848.tif 000383
（トリアゾール２２１の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルキン１７３（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アジド３０８（１１８ｍｇ、これは、上のようにして調製した）およびヨウ化銅（Ｉ）（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ）を導入し、この混合物を、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、そして１５分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：０．０５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）にかけて、白色発泡体として、トリアゾール２２１（１０８ｍｇ、収率６２％）を得た。２２１のデータ：
【０５８０】
【化４２１】
2006503848.tif 000384
（実施例２９−トリアゾール２２２の合成）
スキーム５３は、トリアゾール２２２の合成を詳述している。オキサゾリジノンアルコール３１１に変換する前に、スルホンアミド３０９をスルホンアミジン３１０として保護した。アルコール３１１を、官能基の相互変換に続いてアミジン保護基を加水分解することにより、アジド３１４に変換した。３１４をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２２２が得られた。
【０５８１】
（スキーム５３）
【０５８２】
【化４２２】
2006503848.tif 000385
（スルホンアミジン３１０の合成）
スルホンアミド３０９（１．１０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、これは、３０５の調製について記述した手順と類似の手順を使用することにより、塩化３−ニトロベンゼンスルホニルから調製した）、塩化チオニル（１．３０ｍＬ、１７．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、０．５時間還流した。その反応物を氷浴で冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物（１．２５ｇ、収率９６％）として、３１０を得た。３１０のデータ：
【０５８３】
【化４２３】
2006503848.tif 000386
（アルコール３１１の合成）
３１０（７２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。酪酸（Ｒ）−（−）−グリシジル（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物をメタノール１０ｍＬに溶解し、そしてナトリウムメトキシド（０．２ｍＬ、メタノール中で３０重量％）を加えた。室温で２時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２５：１：０．０５／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で精製して、白色固形物（３５０ｍｇ、５３％ｙｉｅｌｄ）として、３１を得た。３１１のデータ：
【０５８４】
【化４２４】
2006503848.tif 000387
【０５８５】
【化４２５】
2006503848.tif 000388
（アジド３１４の合成）
アルコール３１１（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、メシレート３１２（２００ｍｇ、収率９５％）を得た。３１２のデータ：
【０５８６】
【化４２６】
2006503848.tif 000389
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメシレート３１２（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）えおよびアジ化ナトリウム（６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱した。次いで、その反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、白色固形物（８０ｍｇ、収率８７％）として、アジド３１３を得た。３１３のデータ：
【０５８７】
【化４２７】
2006503848.tif 000390
アジド３１３（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。４時間還流した後、その反応物を氷浴で冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、３１４（５８ｍｇ、収率８６％）を得た。３１４のデータ：
【０５８８】
【化４２８】
2006503848.tif 000391
（トリアゾール２２２の合成）
アルキン１７３（７９ｍｇｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アジド３１４（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に入れ、そして１５分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけて、白色発泡体として、トリアゾール２２２（６５ｍｇ、収率６０％）を得た。２２２のデータ：
【０５８９】
【化４２９】
2006503848.tif 000392
（実施例３０−トリアゾール２２３および２２４の合成）
スキーム５４は、トリアゾール２２３および２２４の合成を詳述している。オキサゾリジノンアルコール３１６に変換する前に、スルホンアミド３０５をスルホンアミジン３１５として保護した。先に記述したようにして３１６をアジド３１９に変換したのに続いて、３１９をアルキン１７３で環化付加して、トリアゾール２２３を生成した。中間体アジド３１８をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２２４が得られた。
【０５９０】
（スキーム５４）
【０５９１】
【化４３０】
2006503848.tif 000393
（スルホンアミジン３１５の合成）
３１０の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、スルホンアミジン３１５を合成した；０．９２ｇの３０５から、１．０２ｇの３１５（収率９４％）が得られた。３１５のデータ：
【０５９２】
【化４３１】
2006503848.tif 000394
（アルコール３１６の合成）
３１１の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、アルコール３１６を合成した；０．９７ｇの３１５から、０．６０ｇの３１６（収率６９％）が得られた。３１６のデータ：
【０５９３】
【化４３２】
2006503848.tif 000395
（アジド３１８の合成）
３１２の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、メシレート３１７を合成した；１７６ｍｇの３１６から、２１０ｍｇの３１７（収率９６％）が得られた。３１７のデータ：
【０５９４】
【化４３３】
2006503848.tif 000396
３１３の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、アジド３１８を合成した；２１０ｍｇの３１７から、１８０ｍｇの３１８（収率９８％）が得られた。３１８のデータ：
【０５９５】
【化４３４】
2006503848.tif 000397
（アジド３１９の合成）
３１４の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、アジド３１９を合成した；１５０ｍｇの３１８から、１１８ｍｇの３１９（収率９３％）が得られた。３１９のデータ：
【０５９６】
【化４３５】
2006503848.tif 000398
（トリアゾール２２３の合成）
２２２の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、トリアゾール２２３を合成した；アルキン１７３（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアジド３１９（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とを反応させると、１５０ｍｇの２２３（収率９２％）が得られた。２２３のデータ：
【０５９７】
【化４３６】
2006503848.tif 000399
（トリアゾール２２４の合成）
２２２の調製について記述した手順と同じ手順を使用して、トリアゾール２２４を合成した；アルキン１７３（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とアジド３１８（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とを反応させると、９３ｍｇの２２４（収率８２％）が得られた。２２４のデータ：
【０５９８】
【化４３７】
2006503848.tif 000400
（実施例３１−トリアゾール２２５〜２２７の合成）
スキーム５５は、トリアゾール２２５の合成を詳述している。３，４−ジクロロアニリンをカーバメート３２０に変換した後、さらに、アルコール３２１を介して、アジド３２３に運んだ。３２３をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール２２５が得られた。トリアゾール２２６および２２７は、スキーム５５で記述した順序と同じ順序を使用して、必要なアニリンから合成した。
【０５９９】
（スキーム５５）
【０６００】
【化４３８】
2006503848.tif 000401
（カーバメート３２０の合成）
炭酸水素ナトリウム（２．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を水（２２ｍＬ）に溶解し、そして３，４−ジクロロアニリン（２．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル（１．７６ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、５分間攪拌し、そして冷却浴を除去し、次いで、室温で、一晩（約１６時間）にわたって、攪拌を継続した。その混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび水の１：１混合物で分配した。その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度の３２０（３．６０ｇ、収率９９％）を得た。３２０のデータ：
【０６０１】
【化４３９】
2006503848.tif 000402
（アルコール３２１の合成）
カーバメート３２０（３．６０ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、７．６ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌した。酪酸Ｒ−（−）−グリシジル（１．７５ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。その浴を除去し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液２５ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチルおよび水で分配した。その水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度の３２１（２．８０ｇ、収率８８％）を得た。３２１のデータ：
【０６０２】
【化４４０】
2006503848.tif 000403
（アジド３２３の合成）
アルコール３２１（２．８０ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（１．１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、メシレート３２２（３．６０ｇ、収率９９％）を得た。３２２のデータ：
【０６０３】
【化４４１】
2006503848.tif 000404
メシレート３２２（３．６０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、５時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、次の反応で使用するのに適当な純度の黄色固形物として、アジド３２３（２．５３ｇ、収率８４％）が得られた。３２３のデータ：
【０６０４】
【化４４２】
2006503848.tif 000405
（トリアゾール２２５の合成）
アルキン１７３（１７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、アジド３２３（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を分取薄層クロマトグラフィー（これは、（８０％ＣＨ２Ｃｌ２、２０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）を使用する）で精製して、白色固形物として、トリアゾール２２５（１８０ｍｇ、収率７７％）を得た。２２５のデータ：
【０６０５】
【化４４３】
2006503848.tif 000406
（トリアゾール２２６および２２７の合成）
トリアゾール２２５の合成について上で記述した手順を使用して、必要なアニリンから、これらの化合物を合成した。２２６のデータ：
【０６０６】
【化４４４】
2006503848.tif 000407
（実施例３２−トリアゾール２２８の合成）
スキーム５６は、トリアゾール２２８の合成を詳述している。５−アミノキノリンを、カーバメート３２４により、オキサゾリジノンアルコール３２５に変換した。３２５のアルコールをアジド３２６に変換し、これを、アルキン１７３との環化付加によって、トリアゾール２２８に拡張した。
【０６０７】
（スキーム５６）
【０６０８】
【化４４５】
2006503848.tif 000408
（アジド３２６の合成）
２：１  アセトン／水（１５ｍＬ）中の５−アミノキノリン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、そして真空中にて、４０℃で、一晩乾燥した。そのように得られた黄色固形物（カーバメート３２４）（１．９ｇ、収率１００％）を、さらに精製することなく、そのまま使用した。
【０６０９】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３２４（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、５分間にわたって、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン４．３ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、酪酸（Ｒ）−グリシジル１ｍＬを加え、その混合物を、−７８℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で、１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加え、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層分離し、その水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．３ｇの黄色固形物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｍｍ×６”カラム、これは、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、黄色固形物（４５０ｍｇ、収率２７％）として、アルコール３２５を得た。
【０６１０】
３２５（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、アジ化ナトリウム（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そのスラリーを一晩攪拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、２８７ｍｇのアジド３２６を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０６１１】
（トリアゾール２２８の合成）
アルキン１７３（５０ｍｇ、６４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０μＬ）攪拌溶液に、アジド３２６（１８ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の１００：３のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（５０ｍｇ、収率７４％）として、所望のトリアゾール付加物２２８を得た。２２８のデータ：
【０６１２】
【化４４６】
2006503848.tif 000409
（実施例３３−トリアゾール２２９〜２３２の合成）
スキーム５７は、試薬２２９〜２３２の合成を詳述している。ヘキサ−５−イン−１−オールをトシレート３２７に変換し、これを、アミン１７１用のアルキル化試薬として、供した。アセチレン３２８は、アジド３２６、１５８、１８９および１８８との環化付加反応により、それぞれ、トリアゾール２２９、２３０、２３１および２３２を得るための前駆体であった。
【０６１３】
（スキーム５７）
【０６１４】
【化４４７】
2006503848.tif 000410
（トシレート３２７の合成）
ヘキサ−５−イン−１−オール（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）攪拌氷冷溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．１４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、５分間にわたって、粉末化ＫＯＨ（１．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。このスラリーを、０℃で、３時間攪拌し、次いで、水１００ｍＬに注ぎ、そしてエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色オイル（２．３ｇ、収率８９％）として、３２７を得た。３２７のデータ：
【０６１５】
【化４４８】
2006503848.tif 000411
（アルキン３２８の合成）
２０ｍＬバイアルに、トシレート３２７（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−デスメチルアジスロマイシン１７１（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１０ｍＬ）を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして密封した。その溶液を、１００℃油浴中にて、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．８ｇの白色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６”カラム、これは、ＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出する）で精製すると、白色固形物（０．３８ｇ、収率６８％）として、３２８が得られた。３２８のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．０（Ｍ＋２Ｈ）２＋、８１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
（トリアゾール２２９の合成）
アルキン３２８（５０ｍｇ、６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０μＬ）攪拌溶液に、アジド３２６（１８ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の１００：３のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（５４ｍｇ、収率７６％）として、所望のトリアゾール付加物２２９を得た。２２９のデータ：
【０６１７】
【化４４９】
2006503848.tif 000412
（トリアゾール２３０の合成）
３２８（３５ｍｇ、４３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（３０μＬ）、アジド１５８（２８ｍｇ、８６μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。この混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（２４ｍｇ、収率５０％）として、所望のトリアゾール付加物２３０を得た。２３０のデータ：
【０６１８】
【化４５０】
2006503848.tif 000413
（トリアゾール２３１の合成）
３２８（３５ｍｇ、４３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（３０μＬ）、アジド１８９（２０ｍｇ、８６μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。その混合物を、アルゴン下にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（３１ｍｇ、収率７０％）として、トリアゾール付加物２３１を得た。２３１のデータ：
【０６１９】
【化４５１】
2006503848.tif 000414
（トリアゾール２３２の合成）
３２８（５０ｍｇ、６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０μＬ）攪拌溶液に、１８８（１８ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：３のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（５４ｍｇ、収率８１％）として、所望のトリアゾール付加物２３２を得た。２３２のデータ：
【０６２０】
【化４５２】
2006503848.tif 000415
【０６２１】
【化４５３】
2006503848.tif 000416
（実施例３４−トリアゾール２３３および２３４の合成）
（トリアゾール２３３の合成）
化合物１８０（５０ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（０．４ｍＬ）を加え、その溶液を、室温で、１２時間攪拌した。その反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層を、２Ｎ  ＫＯＨを加えることにより、ｐＨ１０に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。後者の２つの抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物（３７ｍｇ、収率８７％）として、２３３を得た。２３３のデータ：
【０６２２】
【化４５４】
2006503848.tif 000417
（トリアゾール２３４の合成）
化合物２３１（１０ｍｇ、８．８μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（０．２ｍＬ）を加え、その溶液を、室温で、１２時間攪拌した。その反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層を、２Ｎ  ＫＯＨを加えることにより、ｐＨ１０に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。後者の２つの抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物（７ｍｇ、収率８９％）として、２３４を得た。２３４のデータ：
【０６２３】
【化４５５】
2006503848.tif 000418
（実施例３５−トリアゾール２３５および２３６の合成）
スキーム５８は、トリアゾール２３５および２３６の合成を図示している。２−ペンテン−４−イン−１−オールをトシレート３２９に変換し、これを、アミン１７１をアルキル化するのに使用して、エニン３３０を得た。アルキン３３０をアジド１５８および１８９で環化付加すると、それぞれ、トリアゾール生成物２３５および２３６が得られた。
【０６２４】
（スキーム５８）
【０６２５】
【化４５６】
2006503848.tif 000419
（トシレート３２９の合成）
２−ペンテン−４−イン−１−オール（０．８２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）攪拌氷冷溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、５分間にわたって、粉末化ＫＯＨ（１．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。このスラリーを、０℃で、４５分間攪拌した。その反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、そしてエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル（２．１ｇ、収率８９％）として、３２９を得た。３２９のデータ：
【０６２６】
【化４５７】
2006503848.tif 000420
（エニン３３０の合成）
２０ｍＬバイアルに、トシレート３２９（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−デスメチルアジスロマイシン１７１（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１０ｍＬ）を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして密封した。その溶液を、１００℃油浴中にて、１時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．７２ｇの粘稠黄色オイルを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６”カラム、これは、ＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出する）で精製すると、黄色固形物（０．４８ｇ、収率８８％）として、３３０が得られた。３３０のデータ：
【０６２７】
【化４５８】
2006503848.tif 000421
【０６２８】
【化４５９】
2006503848.tif 000422
（トリアゾール２３５の合成）
３３０（２０ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１００μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（２０μＬ）、アジド１５８（１６ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（２．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（１４ｍｇ、収率５０％）として、トリアゾール２３５を得た。２３５のデータ：
【０６２９】
【化４６０】
2006503848.tif 000423
（トリアゾール２３６の合成）
３３０（２０ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１００μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（２０μＬ）、アジド１８９（１６ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（２．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（１８ｍｇ、収率７０％）として、所望のトリアゾール付加物２３６を得た。２３６のデータ：
【０６３０】
【化４６１】
2006503848.tif 000424
（実施例３６−トリアゾール２３７〜２４０の合成）
スキーム５９は、トリアゾール２３７〜２４０の合成を図示している。プロパルギルアルコールをアルキル化して、シリルエーテル３３１を得、このシリルエーテルを、引き続いて、トシレート３３２に変換した。アミン１７１を３３２でアルキル化すると、アルキン３３３が得られた。３３３をアジド１８９および１５８で環化付加すると、それぞれ、トリアゾール２３７および２３８が得られた。２３７および２３８を加水分解すると、トリアゾール２３９および２４０が得られた。
【０６３１】
（スキーム５９）
【０６３２】
【化４６２】
2006503848.tif 000425
（シリルエーテル３３１の合成）
水素化ナトリウム（０．２８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）攪拌スラリーに、５分間にわたって、プロパルギルアルコール（０．４１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、４５分間攪拌し、次いで、２−［ｔ−ブチルジメチルシロキシ］−ブロモエタン（１．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして１：１のヘキサン／エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイルとして、３３１を得、これを、さらに精製することなく、そのまま使用した（１．３８ｇ、収率９２％）。
【０６３３】
（トシレート３３２の合成）
プラスチック培養チューブにて、シリルエーテル３３１（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、ＨＦ水溶液（４８重量％、１ｍＬ）を加え、その溶液を、０℃で、３時間攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液１００ｍＬに注ぎ、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして濃縮して、無色オイル（０．５ｇ）を得た。このオイルを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、Ｈｕｎｉｇ塩基（２ｍＬ）を加え、続いて、塩化トシル（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして６時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その水性洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色オイル（０．８１ｇ、収率８０％）として、３３２を得た。３３２のデータ：
【０６３４】
【化４６３】
2006503848.tif 000426
（アルキン３３３の合成）
２０ｍＬバイアルに、トシレート３３２（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−デスメチルアジスロマイシン１７１（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１０ｍＬ）を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして密封した。その溶液を、１００℃油浴中にて、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．６５ｇの灰白色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６”カラム、これは、ＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出する）で精製すると、白色固形物（０．２２ｇ、収率３７％）として、３３３が得られた。３３０のデータ：
【０６３５】
【化４６４】
2006503848.tif 000427
（トリアゾール２３７の合成）
３３３（５０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（３０μＬ）、アジド１８９（２０ｍｇ、８６μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（６ｍｇ、３３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（３１ｍｇ、収率７０％）として、所望トリアゾール付加物２３７を得た。２３５のデータ：
【０６３６】
【化４６５】
2006503848.tif 000428
（トリアゾール２３８の合成）
３３３（３５ｍｇ、４３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（３０μＬ）、アジド１５８（２８ｍｇ、８６μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。その混合物を、交互に真空を適用しアルゴンガスでパージすることにより、脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（２４ｍｇ、収率５０％）として、所望のトリアゾール付加物を得た。２３８のデータ：
【０６３７】
【化４６６】
2006503848.tif 000429
（トリアゾール２３９の合成）
化合物２３７（１０ｍｇ、９．８μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（０．２ｍＬ）を加え、その溶液を、室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層を、２Ｎ  ＫＯＨを加えることにより、ｐＨ１０に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。後者の２つの抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物（７ｍｇ、収率８０％）として、トリアゾール２３９を得た。２３９のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．３（Ｍ＋２Ｈ）２＋、８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
（トリアゾール２４０の合成）
化合物２３８（１０ｍｇ、８．７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（０．４ｍＬ）を加え、その溶液を、室温で、１２時間攪拌した。その反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層を、２Ｎ  ＫＯＨを加えることにより、ｐＨ１０に調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。後者の２つの抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物（６ｍｇ、収率８７％）として、トリアゾール２４０を得た。２４０のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋、８６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、８８９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６３９】
（実施例３７−ケトライド２３７〜２４０の合成）
スキーム６０は、トリアゾール２４１および２４２の合成を描写している。アルキン１９７をジアセテート３３４として保護し、次いで、３３４をヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウムおよびカルボニルジイミダゾールで処理して、イミダゾールカーバメート３３５を得た。アンモニア３３５にマイケル付加することに続いて、そのアミン基をイミダゾールカーバメートに閉合して、カーバメート３３６を得た。３３６を選択的に加水分解すると、アルコール３３７が得られ、これを、引き続いて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）で酸化して、ケトライド３３８を得た。３３８を脱保護すると、アルキン３３９が得られ、これを、アジド１５８および１８９で処理して、それぞれ、トリアゾール２４１および２４２を得た。
【０６４０】
（スキーム６０）
【０６４１】
【化４６７】
2006503848.tif 000430
（ジアセテート３３４の合成）
アルキン１９７（１．５０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水酢酸（０．５４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして蒸発させて、１．９ｇの白色固形物を得た。その粗固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６”カラム、これは、ＭｅＯＨ中の４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出する）で精製して、白色固形物（１．４ｇ、収率８６％）として、３３４を得た。３３４のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４２】
（イミダゾールカーバメート３３５の合成）
３３４（０．８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を−４０℃まで冷却し、その攪拌溶液に、５分間にわたって、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１．２ｍＬ）を滴下した。次いで、３０分間にわたって、注射器ポンプにより、ＴＨＦおよびＤＭＦの５：３混合物８ｍＬ中のカルボニルジイミダゾール（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この添加が完結した１０分後、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、灰白色固形物として、３３５を得、これは、さらに精製することなく、使用した（０．９２ｇ、収率１００％）。３３５のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９６８．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４３】
（カーバメート３３６の合成）
３３５（０．９４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をアンモニア水１５％（２ｍＬ）で処理し、その混合物を、室温で、４０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、その水性洗浄物をＥｔＯＡｃの５０ｍＬ部分で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、１．３ｇの灰白色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６”カラム、これは、１：３のアセトン／ヘキサンで溶出する）で精製すると、２６０ｍｇの３３０（収率３１％）が得られ、これは、そのＣ−１０エピマー１００ｍｇおよび２種の混合物４５０ｍｇを伴っていた。３３６のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、９１７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４４】
（アルコール３３７の合成）
３３６（２０９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）溶液を、室温で、８時間攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和し、そして塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして蒸発させて、１９０ｍｇの白色固形物を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３：１のヘキサン／アセトンを使用する）にかけて、白色固形物として、３３７（１４５ｍｇ、収率９４％）を得た。３３７のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、７１７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４５】
（ケトライド３３８の合成）
３３７（８０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン攪拌溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（５９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに直接入れ、そして３：１のヘキサン／アセトンで溶出して、白色固形物として、ケトライド３３８（６２ｍｇ、収率７８％）を得た。３３８のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、７１５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４６】
（アルキン３３９の合成）
３３８（６２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、５０℃で、１６時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物（５５ｍｇ、収率９４％）として、３３９を得、これを、さらに精製することなく、使用した。３３９のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４７】
（トリアゾール２４１の合成）
３３９（２０ｍｇ、３１μｍｏｌ）のＴＨＦ（３１０μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（２６μＬ）、アジド１５８（１４．８ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５．８ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（２６ｍｇ、収率８６％）として、所望トリアゾール付加物２４１を得た。２４１のデータ：
【０６４８】
【化４６８】
2006503848.tif 000431
（トリアゾール２４２の合成）
３３９（１８ｍｇ、２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（３１０μＬ）攪拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（２４μＬ）、アジド１８９（１０ｍｇ、４２μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。次いで、その全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に入れ、そしてＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出して、白色固形物（２１ｍｇ、収率８５％）として、所望トリアゾール付加物２４２を得た。２４２のデータ：
【０６４９】
【化４６９】
2006503848.tif 000432
（実施例３８−イソキサゾリン２４３〜２４５の合成）
スキーム６１は、イソキサゾリン２４３〜２４５の合成を描写している。公知のヒドロキシイミノイルクロライド３４０（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２８４）を、イソキサゾリンアルコール３４１に変換した。３４１のアルコール基をアジド３４２（これは、求核試薬との次の芳香族置換化学反応で使用される中間体である）に変換して、アジド３４３、３４４および３４５を得た。アジド３４５をアシル化して、アジド３４６を得た。アジド３４３、３４４および３４６をアルキン１７３で環化付加すると、それぞれ、標的イソキサゾリン２４３、２４５および２４４が得られた。
【０６５０】
（スキーム６１）
【０６５１】
【化４７０】
2006503848.tif 000433
（アルコール３４１の合成）
アリルアルコール（１５．６ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）のクロロホルム６００ｍＬ溶液に、−１０℃と０℃の間で、ジエチル亜鉛の１Ｍヘキサン（２７６ｍＬ、０．２７６ｍｏｌ）溶液を加えた。１０分間攪拌した後、Ｌ−酒石酸（＋）−ジイソプロピル（９．６８ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、１時間攪拌した。ジオキサン（２４ｍＬ、０．２８２ｍｏｌ）を加え、続いて、ヒドロキシイミノイルクロライド３４０（４０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）を加え、この溶液を、−５℃〜０℃で、１時間攪拌し、次いで、１Ｍクエン酸／氷（４００ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして５０ｍＬの容量まで蒸発させた。１−クロロブタン（２５０ｍＬ）を加え、再度、この溶液を、５０ｍＬの容量まで蒸発させた。そのベージュ色懸濁液を濾過し、１−クロロブタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、１４．５ｇのアルコール３４１を得た。残留している上澄み液を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル  ２：１）にかけると、追加量２２．０ｇのアルコール３４１が得られた。アルコール３４１の合わせた部分を、１−クロロブタン−ヘキサン（４：１）１２０ｍＬから再結晶して、純粋アルコール３４１（３１．１ｇ、収率７０％、Ｍｏｓｈｅｒエステルにより決定したｅｅ：９５％）。３４１のデータ：
【０６５２】
【化４７１】
2006503848.tif 000434
（アジド３４２の合成）
３４１（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．５３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｓＣｌ（１．３１ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、水／氷３０ｍＬに注ぎ、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＮ３（１．８３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、２時間攪拌した。この混合物を水／氷３０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留オイルを１−クロロブタン−ヘキサン  ２：１（２０ｍＬ）で結晶化して、アジド３４２（３．０ｇ、８９％）を得た。３４２のデータ：
【０６５３】
【化４７２】
2006503848.tif 000435
（アジド３４３の合成）
モルホリン６ｍＬ中の３４２（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、４８時間攪拌し、次いで、水／氷２０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル  ２：１）で精製して、アジド３４３（３２０ｍｇ、６３％）を得た。３４３のデータ：
【０６５４】
【化４７３】
2006503848.tif 000436
（アジド３４４の合成）
イミダゾール（２１４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（パラフィン油の６０％分散液、１００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌した後、アジド３４２（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、６０℃で、２時間攪拌し、次いで、水／氷４０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチルに続いて、酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ２０：１）で精製して、アジド３４４（３９０ｍｇ、６５％）を得た。３４４のデータ：
【０６５５】
【化４７４】
2006503848.tif 000437
（アジド３４５の合成）
アジド３４２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解した。この混合物を、１２０℃で、３時間攪拌し、次いで、水／氷５０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル−イソプロパノール  ９５：５（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ３：１）で精製して、アジド３４５（７９３ｍｇ、６３％）を得た。３４５のデータ：
【０６５６】
【化４７５】
2006503848.tif 000438
（アジド３４６の合成）
アジド３４５（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−ＤＭＦ  ２：１（６ｍＬ）溶液に、０℃で、グリコール酸（９７．８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、週末にわたって攪拌し、次いで、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液／氷（２０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製して、アジド３４６（５１ｍｇ、１５％）を得た。３４６のデータ：
【０６５７】
【化４７６】
2006503848.tif 000439
（イソキサゾリン２４３の合成）
アルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ溶液に、アジド３４３（３９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０１６３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水溶液／氷１０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、２４３（７１ｍｇ、５１％）を得た。２４３のデータ：
【０６５８】
【化４７７】
2006503848.tif 000440
（イソキサゾリン２４４の合成）
アルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ溶液に、アジド３４６（４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０１６３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水溶液／氷１０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、２４４（５８ｍｇ、４０％）を得た。２４４のデータ：
【０６５９】
【化４７８】
2006503848.tif 000441
（イソキサゾリン２４５の合成）
アルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ溶液に、３４４（３６．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０１６３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水溶液／氷１０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、２４５（６０ｍｇ、４４％）を得た。２４５のデータ：
【０６６０】
【化４７９】
2006503848.tif 000442
（実施例３９−イソキサゾリン２４６〜２５０の合成）
スキーム６２は、イソキサゾリン２４６〜２５０の合成を描写している。文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２８４）で記載されているように、ヒドロキシイミノイルクロライド３４７をイソキサゾリンアルコール３４８に変換した。３４８のアルコール基をアジド３４９に変換し、これを、アルキン１７３で処理して、イソキサゾリン２４６を得た。アジド３４９を置換ボロン酸にカップリングして、アジド３５４および３５５を得、これを、アルキン１７３で処理して、イソキサゾリン２４８および２４９を得た。アルコール３４８を置換ボロン酸にカップリングして、アルコール３５０および３５１を得、これを、引き続いて、アジド３５２および３５３に変換した。３５２および３５３をアルキン１７３と環化付加すると、それぞれ、イソキサゾリン２５０および２４７が得られた。
【０６６１】
（スキーム６２）
【０６６２】
【化４８０】
2006503848.tif 000443
（アジド３４９の合成）
アルコール３４８（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．２０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、ＭｓＣｌ（９１１μＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、水／氷３０ｍＬを注ぎ、そしてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、次の工程で使用するのに適当な純度の２．７０ｇの中間体メシレートを得た。メシレート（２．７０ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（２．１０ｇ、３１．２３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、２．５時間攪拌した。この混合物を水／氷（１５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に入れた。その有機抽出物を水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色結晶固形物（２．１０ｇ、収率９６％）として、アジド３４９を得た。３４９のデータ：
【０６６３】
【化４８１】
2006503848.tif 000444
（アルコール３５０の合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール３４８（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェニルボロン酸（１．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−第三級ブチルホスフィノ）ビフェニル（４７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（６７８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、その混合物にアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。次いで、この混合物を、室温で、１５時間攪拌した。その赤色懸濁液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）および水１００ｍＬに注いだ。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の１５％イソプロピルアルコール（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、３５０（１．２ｇ、収率１００％）を得た。３５０のデータ：
【０６６４】
【化４８２】
2006503848.tif 000445
（アルコール３５１の合成）
３−シアノフェニルボロン酸（９５６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を使用して、アルコール３５０について報告された手順と同じ手順により、アルコール３５１を合成した。その混合物をＣＨ２ＣＨ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、２／１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２）で単離して、アルコール３５１（１．０ｇ、収率９２％）を得た。３５１のデータ：
【０６６５】
【化４８３】
2006503848.tif 000446
（アジド３５２の合成）
アルコール３５０（２．００ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（４０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．９０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｓＣｌ（７７６μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、３時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）を加えた。その白色固形物を集め、水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、２ｇの粗メシレートを得た。上で得た粗メシレート（０．５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁し、ＮａＮ３（３４８ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、４時間攪拌した。この混合物を水／氷（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、４０／６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で単離して、白色粉末として、アジド３５２（３０５ｍｇ、収率７１％）を得た。３５２のデータ：
【０６６６】
【化４８４】
2006503848.tif 000447
（アジド３５３の合成）
アルコール３５１（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｓＣｌ（４１９μＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温で、２時間攪拌した。この混合物を氷／水１００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）に注いだ。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、１．２０ｇの粗メシレートを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。このメシレート（１．２０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＮ３（８８４ｍｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、２．５時間攪拌した。この混合物を水／氷（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に注いだ。その有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、白色結晶固形物として、アジド３５３（８３６ｍｇ、収率７７％）を得た。３５３のデータ：
【０６６７】
【化４８５】
2006503848.tif 000448
（アルコール３５４の合成）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアジド３４９（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２８６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−第三級ブチルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１８８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、その混合物にアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。次いで、この混合物を、室温で、１５時間攪拌した。その赤色懸濁液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）および水２０ｍＬに注いだ。その混合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、１．５／１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２）で精製して、アジド３５４（２２０ｍｇ、収率６７％）を得た。３５４のデータ：
【０６６８】
【化４８６】
2006503848.tif 000449
（アルコール３５５の合成）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアジド３４９（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（２６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−第三級ブチルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１８８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、その混合物にアルゴンを泡立たせることにより、脱気した。次いで、この混合物を、室温で、１５時間攪拌した。その赤色懸濁液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）および水２０ｍＬに注いだ。その混合物をＣＨ２ＣＨ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３５５（３００ｍｇ、収率９３％）を得た。３５５のデータ：
【０６６９】
【化４８７】
2006503848.tif 000450
（イソキサゾリン２４６〜２５０を合成する一般手順）
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中のアルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、適当なアジド（０．１４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、室温で、アルゴン下にて、２，６−ルチジン（２２μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１．５〜６時間攪拌した。その反応が完結した後、５％ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で、１０分間攪拌した。このアセトニトリルを、真空下にて、除去した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／８０〜３０／７０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、イソキサゾリン２４６（１１６ｍｇ、収率８５％）、２４７（１２０ｍｇ、収率８７％）、２４８（１２０ｍｇ、収率８７％）、２４９（７２ｍｇ、収率５２％）および２５０（９３ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０６７０】
２４６のデータ：
【０６７１】
【化４８８Ａ】
2006503848.tif 000451
２４７のデータ：
【０６７２】
【化４８８Ｂ】
2006503848.tif 000452
２４８のデータ：
【０６７３】
【化４８８Ｃ】
2006503848.tif 000453
２４９のデータ：
【０６７４】
【化４８８Ｄ】
2006503848.tif 000454
２５０のデータ：
【０６７５】
【化４８９】
2006503848.tif 000455
（実施例４０−イソキサゾリン２５１および２５２の合成）
スキーム６３は、イソキサゾリン２５１の合成を描写している。３，５−ジクロロベンズアルデヒドのオキシム（３５６）から、ヒドロキシイミノイルクロライド３５７を製造した。３５７およびアリルアルコールを（その中間体ニトリルオキシドを介して）環化付加すると、ラセミイソキサゾリンアルコール３５８が得られた。このアルコールを、メシレート３５９を介して、アジド３６０に変換した。３６０をアルキン１７３で環化付加すると、（ジアステレオマー混合物として）、イソキサゾリン２５１が得られた。イソキサゾリン２５２は、スキーム６３の手順により、３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから合成した（また、ジアステレオマー混合物として）。
【０６７６】
（スキーム６３）
【０６７７】
【化４９０】
2006503848.tif 000456
（オキシム３５６の合成）
３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８７ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）溶液を４℃まで冷却し、そしてＮａＯＨ（５０重量％、２．３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をｐＨ６．０まで中和し、そして塩化メチレンおよび水で分配した。その水層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、白色固形物として、３５６（２．１５ｇ、収率９９％）を得た。３５６のデータ：
【０６７８】
【化４９１】
2006503848.tif 000457
（ヒドロキシイミノイルクロライド３５７の合成）
オキシム３５６（２．１５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１時間にわたって、５０℃まで温めた。次いで、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、３５７（２．６０ｇ、収率１００％）を得た。３５７のデータ：
【０６７９】
【化４９２】
2006503848.tif 000458
（イソキサゾリンアルコール３５８の合成）
ヒドロキシイミノイルクロライド３５７（１．５０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、アリルアルコール（０．４５ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、３５８（１．６０ｇ、収率１００％）を得た。３５８のデータ：
【０６８０】
【化４９３】
2006503848.tif 000459
（メシレート３５９の合成）
アルコール３５８（１．６０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、メシレート３５９（１．６０ｇ、収率９９％）を得た。３５９のデータ：
【０６８１】
【化４９４】
2006503848.tif 000460
（アジド３６０の合成）
メシレート３５９（１．６０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（１．６ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、３時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、次の反応で適当な純度の黄色オイルとして、アジド３６０（１．２８、収率７７％）が得られた。３６０のデータ：
【０６８２】
【化４９５】
2006503848.tif 000461
（イソキサゾリン２５１の合成）
アルキン１７３（１７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、アジド３６０（０．０８ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、８０％ＣＨ２Ｃｌ２、２０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、黄色固形物として、イソキサゾリン２５１（１９７ｍｇ、収率８６％）を得た。２５１のデータ：
【０６８３】
【化４９６】
2006503848.tif 000462
（イソキサゾリン２５２の合成）
この化合物は、イソキサゾリン２５１の合成について上で報告した手順と同じ手順を使用して、アルキン１７３および必要な３，５−ジフルオロアジドから製造した。２５２のデータ：
【０６８４】
【化４９７】
2006503848.tif 000463
（実施例４１−トリアゾール３６１〜３６７の合成）
スキーム６４は、トリアゾール３６１および３６２の合成を描写している。アジド４１６をアルキン１７３および１７４で処理して、それぞれ、トリアゾール３６１および３６２を生成した。
【０６８５】
（スキーム６４）
【０６８６】
【化４９８】
2006503848.tif 000464
（アジド４１６の合成）
アジド４１６は、文献（Ｂｒｉｃｌｃｎｅｒ、Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、２−アミノ−３−メチル−チアゾールから合成した。４１６のデータ：
【０６８７】
【化４９９】
2006503848.tif 000465
（トリアゾール３６１の合成）
アルキン１７３（１５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、アジド４１６（５５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を繰り返し脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次いで、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５ｍＬ）を導入し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、そして数分間攪拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、その混合物を塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１２：１：０．０２５）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得た。３６１のデータ：
【０６８８】
【化５００】
2006503848.tif 000466
（トリアゾール３６２の合成）
アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド４１６（４９．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の環化付加は、３６１の合成について上で記述した条件と類似の条件下にて実行して、１６９ｍｇの３６２を得た。３６２のデータ：
【０６８９】
【化５０１】
2006503848.tif 000467
（トリアゾール３６３の合成）
化合物３６１について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン１７４（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびアジド１８９（２９．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から、トリアゾール３６３（１１７ｍｇ）を合成した。３６３のデータ：
【０６９０】
【化５０２】
2006503848.tif 000468
（トリアゾール３６４の合成）
化合物３６１について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド２７７（５７．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、トリアゾール３６４（１４１ｍｇ）を合成した。３６４のデータ：
【０６９１】
【化５０３】
2006503848.tif 000469
【０６９２】
【化５０４】
2006503848.tif 000470
（トリアゾール３６５の合成）
化合物３６１について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド２６６（６３．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、トリアゾール３６５（２００ｍｇ）を合成した。３６５のデータ：
【０６９３】
【化５０５】
2006503848.tif 000471
（トリアゾール３６６の合成）
アジド１８９の合成に使用した手順と同じ手順を使用して、３，５−ジフルオロアニリンから、必要な３，５−ジフルオロフェニルオキサゾリジノンアジドを合成した。化合物３６１について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルオキサゾリジノンアジド（５２．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、トリアゾール３６６（１５７ｍｇ）を合成した。３６６のデータ：
【０６９４】
【化５０６】
2006503848.tif 000472
（トリアゾール３６７の合成）
化合物３６１について上で記述した手順と同じ手順に従って、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド３２３（５９．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、トリアゾール３６７（２００ｍｇ）を合成した。３６７のデータ：
【０６９５】
【化５０６Ａ】
2006503848.tif 000473
（実施例４２−トリアゾール３６８〜３７０の合成）
スキーム６５は、トリアゾール３６８〜３７０の合成を描写している。標準的な方法を使用して、適当なアニリンから、必要なアジド４２０、４２４および４２８を合成した。これらのアジドをアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール３６８〜３７０が得られた。
【０６９６】
（スキーム６５）
【０６９７】
【化５０７】
2006503848.tif 000474
（アジド４２０、４２４、４２８の合成）
文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、置換アニリンから、これらのアジドを合成した。
【０６９８】
４２０のデータ：
【０６９９】
【化５０８Ａ】
2006503848.tif 000475
４２４のデータ：
【０７００】
【化５０８Ｂ】
2006503848.tif 000476
４２８のデータ：
【０７０１】
【化５０８Ｃ】
2006503848.tif 000477
（トリアゾール３６８の合成）
この化合物は、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０５ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１１５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とアジド４２０（０．０４８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）との反応から得た。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ＝９．５、３０ｍＬ）を含有する混合物に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １８：１：０．０５〜１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１４６ｇ、収率９５％）として、３６８を得た。３６８のデータ：
【０７０２】
【化５０９】
2006503848.tif 000478
（トリアゾール３６９の合成）
この化合物は、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０２ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１１５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とアジド４２４（０．０４８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）との反応から得た。その反応物を、３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１２１ｇ、収率７９％）として、３６９を得た。３６９のデータ：
【０７０３】
【化５１０】
2006503848.tif 000479
（トリアゾール３７０の合成）
この化合物は、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０２ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１１５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とアジド４２８（０．０４８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）との反応から得た。その反応物を、３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１２９ｇ、収率８４％）として、３７０を得た。３７０のデータ：
【０７０４】
【化５１１】
2006503848.tif 000480
（実施例４３−トリアゾール３７１および３７２の合成）
スキーム６６は、トリアゾール３７１および３７２の合成を描写している。利用可能なカルボン酸からシリルエーテル４２９および４３０を合成し、そしてアジド４３５および４３６に変換した。４３５および４３６を環化付加すると、それぞれ、トリアゾール３７１および３７２が得られた。
【０７０５】
（スキーム６６）
【０７０６】
【化５１２】
2006503848.tif 000481
（シリルエーテル４２９および４３０の合成）
文献（Ａｎｈｏｗｒｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９７４、１９１−１９２）で記述されているように、３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸を対応するアミノアルコールに還元した。その粗アミノアルコールを、化合物４２７について以下で記述するように、ＣＢＺ−およびＴＢＳ−基で保護した。その粗製物をシリカゲル（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：７で溶出する）で精製して、無色オイル（収率約７４％、３段階）として、化合物４２９を得た。
【０７０７】
文献（Ａｎｈｏｗｒｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１１９７４，１９１−１９２）で記述されているようにして、（４−ニトロ−フェニル）−酢酸をニトロ−アルコールに還元した。触媒水素化すると、対応するアミノアルコールが得られた。化合物４３７について以下で記述するように、次のＣＢＺ−およびＴＢＳ−基の保護に続いて、シリカゲルカラム（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：８〜１：７）で精製すると、白色固形物（収率約７８％、４段階）として、化合物４３０が得られた。
【０７０８】
（アジド４３５および４３６の合成）
文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、シリルエーテル４２９および４３０をアジド４３５および４３６に変換し、続いて、標準的な条件を使用して、脱シリル化した。
【０７０９】
（トリアゾール３７１および３７２の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０２ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１２０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）とアジド４３５（０．０５１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）との反応から、トリアゾール３７１を得た。その反応物を、トリアゾール３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５〜１４：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１２４ｇ、収率７６％）として、３７１を得た。３７１のデータ：
【０７１０】
【化５１３】
2006503848.tif 000482
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０２ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１２０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）とアジド４３６（０．０４９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）との反応から、トリアゾール３７２を得た。その反応物を、トリアゾール３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５〜１４：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１１６ｇ、収率７２％）として、３７２を得た。３７２のデータ：
【０７１１】
【化５１４】
2006503848.tif 000483
（実施例４４−トリアゾール３７３の合成）
スキーム６７は、トリアゾール３７３の合成を描写している。トランス４−アミノシクロヘキサノールをカーバメート４３７に変換した後、アジド４３９にさらに操作した。４３９をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール３７３が得られた。
【０７１２】
（スキーム６７）
【０７１３】
【化５１５】
2006503848.tif 000484
（カーバメート４３７の合成）
トランス４−アミノシクロヘキサノールを、文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で記述されているようにして、ＣＢＺ−基で保護し、そして文献（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ  ７７−８３）で記述されているようにして、ＴＢＳ−基で保護して、粗化合物４３７を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０７１４】
（アジド４３９の合成）
文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、カーバメート４３７をアジド４３９に変換した。
【０７１５】
（トリアゾール３７３の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０５ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１４０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）とアジド４３９（０．０５０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）との反応から、トリアゾール３７３を得た。その反応物を、トリアゾール３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １４：１：０．０７５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１３５ｇ、収率７３％）として、３７３を得た。３７３のデータ：
【０７１６】
【化５１６】
2006503848.tif 000485
（実施例４５−トリアゾール３７４〜３７７の合成）
スキーム６８は、トリアゾール３７４〜３７７の合成を描写している。フルオロアリールアジド４４０および４４１とアルキン１７３および１７４とを環化付加すると、トリアゾール３７４〜３７７が得られた。
【０７１７】
（スキーム６８）
【０７１８】
【化５１７】
2006503848.tif 000486
（アジド４４０および４４１の合成）
これらのアジドは、文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、置換アニリンから合成した。
【０７１９】
（トリアゾール３７４の合成）
この化合物は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．１ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０３１ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．２５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とアジド４４０（０．０９０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）との反応から得た。その反応物を、３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．２９４ｇ、収率９０％）として、３７４を得た。３７４のデータ：
【０７２０】
【化５１８】
2006503848.tif 000487
（トリアゾール３７５の合成）
この化合物は、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０５ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７４（０．１５０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）とアジド４４０（０．０６８ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）との反応から得た。その反応物を、３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５〜１２：１：０．０５で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１３９ｇ、収率７２％）として、３７５を得た。３７５のデータ：
【０７２１】
【化５１９】
2006503848.tif 000488
（トリアゾール３７６の合成）
この化合物は、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０５ｍＬ）中で、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、３０分以内に、アルキン１７３（０．１４０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）とアジド４４１（０．０５３ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）との反応から得た。その反応物を、３６８の合成について記述したようにしてワークアップし、そしてシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５：１：０．０５〜１５：１：０．１で溶出する）で精製して、白色固形物（０．１８３ｇ、収率９８％）として、３７６を得た。３７６のデータ：
【０７２２】
【化５２０】
2006503848.tif 000489
（トリアゾール３７７の合成）
トリアゾール３６１の合成について上で報告した条件と類似の条件下にて、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド４４１（５２．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をヨウ化銅（Ｉ）で処理して、１７０ｍｇの３７７を得た。３７７のデータ：
【０７２３】
【化５２１】
2006503848.tif 000490
（実施例４６−トリアゾール３７８の合成）
スキーム６９は、トリアゾール３７８の合成を描写している。４−ヨードベンジルアミンおよびキノリン−４−カルボキシアルデヒドの還元アミノ化により、アミン４４２が得られ、これを、ＢＯＣ誘導体４４３に変換した。ヨウ化物４４３を対応するピナコールボロン酸エステルにパラジウム触媒で変換することに続いて、その場で、ヨードアリールアジド２５３でスズキカップリングして、アジド４４４を得た。４４４をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール３７８が得られた。
【０７２４】
（スキーム６９）
【０７２５】
【化５２２】
2006503848.tif 000491
（アミン４４２の合成）
４−ヨードベンジルアミン（０．９３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、キノリン−４−カルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、２３℃で、３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、黄色オイルとして、ヨウ化物４４２（０．８３ｍｇ、収率６９％）を得た。４４２のデータ：
【０７２６】
【化５２３】
2006503848.tif 000492
（ヨウ化物４４３の合成）
ヨウ化物４４２（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液をジ−第三級ブチルジカーボネート（０．４２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして０．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５〜５０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して、無色オイルとして、ヨウ化物４４３（０．７２ｇ、収率８６％）を得た。４４３のデータ：
【０７２７】
【化５２４】
2006503848.tif 000493
（アジド４４４の合成）
ヨウ化物４４３（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（０．０９０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、エタノール（０．８３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８３ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アジド２５３（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン）にかけると、黄色オイルとして、アジド４４４（０．１８ｇ、収率６７％）が得られた。４４４のデータ：
【０７２８】
【化５２５】
2006503848.tif 000494
【０７２９】
【化５２６】
2006503848.tif 000495
（トリアゾール３７８の合成）
アジド４４４（０．０９０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で処理し、そして２３℃で、１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、橙色固形物として、５０ｍｇの脱保護アミンを得た。
【０７３０】
この粗アミン（０．０４３０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルキン１７３（０．０５６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、２３℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させ、その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン  ０．５：１０：１５：７４．５）で精製して、白色粉末として、３７８（４４ｍｇ、収率４８％）を得た。３７８のデータ：
【０７３１】
【化５２７】
2006503848.tif 000496
（実施例４７−トリアゾール３７９の合成）
スキーム７０は、トリアゾール３７９の合成を描写している。アジド３００をヒドロキシアミジン４４５に変換し、これを、引き続いて、オルトギ酸トリエチルで、オキサジアゾールアジド４４６に環化した。４４６をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール３７９が得られた。
【０７３２】
（スキーム７０）
【０７３３】
【化５２８】
2006503848.tif 000497
（アジド４４６の合成）
アジド３００（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間還流した。その反応物を２３℃まで冷却し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。その粗ヒドロキシアミジンをオキトギ酸トリエチル（５．５ｍＬ）に加え、その反応物を２時間還流し、２３℃まで冷却し、そして４８時間攪拌し、次いで、１時間還流した。次いで、この反応物を２３℃まで冷却し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層を１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させると、オキサジアゾールアジド４４６（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２４％）が得られた。４４６のデータ：
【０７３４】
【化５２９】
2006503848.tif 000498
（トリアゾール３７９の合成）
アルキン１７３（１３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびアジド４４６（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、真空を適用しアルゴンを導入することにより、脱脂した。ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を再度脱脂した。この反応物を、アルゴン下にて、２３℃で、１時間攪拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．０５：１：１２））で精製して、白色粉末として、３７９（１５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。３７９のデータ：
【０７３５】
【化５３０】
2006503848.tif 000499
（実施例４８−トリアゾール３８０の合成）
文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、３，５−ジフルオロアニリンから、必要な３，５−ジフルオロアリールオキサゾリジノンアジドを合成した。
【０７３６】
アルキン３２８（７０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、上記アジド（３３ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）を、トリアゾール２２８の合成について記述した条件下にて反応させて、白色固形物（９２．６ｍｇ、８５μｍｏｌ）として、トリアゾール３８０を得た。３８０のデータ：
【０７３７】
【化５３１】
2006503848.tif 000500
【０７３８】
【化５３２】
2006503848.tif 000501
（実施例４９−トリアゾール３８１および３８２の合成）
スキーム７１は、トリアゾール３８１および３８２の合成を描写している。アミン１７１をカーバメート４４７に変換した後、アジド１５８を環化付加して、トリアゾール３８１を得た。アミン１７１を脱メチル化して、アミン４４８を得、これを、引き続いて、カーバメート４４９に変換し、最終的に、トリアゾール３８２に変換した。
【０７３９】
（スキーム７１）
【０７４０】
【化５３３】
2006503848.tif 000502
（カーバメート４４７の合成）
１７１（０．７２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１ｍＬ）攪拌溶液に、クロロギ酸４−ブチンイルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３５ｍｇ、２ｍＬ中で１．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、１６時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で５０ｍＬまで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．９ｇの発泡体を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｍｍ×６”のカラム；これは、ＭｅＯＨ中の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３で溶出する）で精製して、白色固形物（０．６８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）として、カーバメート４４７を得た。４４７のデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７４１】
【化５３４】
2006503848.tif 000503
（トリアゾール３８１の合成）
化合物２２８の合成について記述した条件下にて、アルキン４４７（６０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、アジド１５８（３５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）を反応させて、白色固形物（６７ｍｇ、６５μｍｏｌ）として、トリアゾール３８１を得た。３８１のデータ：
【０７４２】
【化５３５】
2006503848.tif 000504
（アミン４４８の合成）
デスメチルアジスロマイシン１７１（１０．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１．３３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化物（３．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、その溶液を、ＫＯＨを加えることにより、ｐＨ１２に調節し、これにより、白色固形物の沈殿が生じた。０℃で１時間攪拌した後、この固形物を濾過して、７．２ｇの粗生成物を得、これを沸騰メタノールから再結晶して、白色結晶として、３．８ｇの生成物を得た。４４８のデータ：
【０７４３】
【化５３６】
2006503848.tif 000505
（カーバメート４４９の合成）
４４７の合成について記述した条件と同じ条件下にて、３’−Ｎ−ビス−デメチルアジスロマイシン４４８（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をクロロギ酸４−ブチニル（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理して、白色固形物（１５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）として、カーバメート４４９を得た。４４９のデータ：
【０７４４】
【化５３７】
2006503848.tif 000506
（トリアゾール３８２の合成）
２２８の合成について記述した条件と同じ条件下にて、アルキン４４９（４０ｍｇ、４９μｍｏｌ）、アジド１５８（２４ｍｇ、７３μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）を反応させて、白色固形物（６７ｍｇ、６５μｍｏｌ）として、トリアゾール３８２を得た。３８２のデータ：
【０７４５】
【化５３８】
2006503848.tif 000507
（実施例５０−トリアゾール３８３および３８４の合成）
スキーム７２は、トリアゾール３８３および３８４の合成を描写している。塩化４−ニトロベンゼンスルホニルをスルホンアミド４５０に変換し、これを、標準的な化学反応により、カーバメート４５２に操作した。オキサゾリジノンの形成に続いて、アジドを形成すると、４５５が得られた。４５５をアルキン１７３および１７４で環化付加すると、それぞれ、トリアゾール３８３および３８４がけ得られた。
【０７４６】
（スキーム７２）
【０７４７】
【化５３９】
2006503848.tif 000508
（アジド４５５の合成）
ジメチルアミンの溶液（１０ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で、さらに１時間攪拌した。真空下にてＴＨＦを除去し、さらに多くの水を加え、その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥して、４５０（２．２０ｇ、収率９６％）を得た。４５０のデータ：
【０７４８】
【化５４０】
2006503848.tif 000509
スルホンアミド４５０（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、１ａｔｍの水素雰囲気下にて、６時間攪拌した。このＰｄ−Ｃを、セライトで濾過することにより、除去した。濾過した溶液を蒸発させて、白色固形物として、４５１（１．８ｇ、収率９４％）を得た。４５１のデータ：
【０７４９】
【化５４１】
2006503848.tif 000510
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中のアニリン４５１（１．６０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．７０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間、そして室温で４時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、収率９３％で、２．３５ｇの白色固形物を得た。４５２のデータ：
【０７５０】
【化５４２】
2006503848.tif 000511
ＣＢＺ−保護アミン４５２（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．３ｍＬ、ヘキサン中で１．６Ｍ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。酪酸（Ｒ）−（−）−グリシジル（０．５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、白色結晶固形物（０．４５ｇ、収率５０％）として、アルコール４５３を得た。４５３のデータ：
【０７５１】
【化５４３】
2006503848.tif 000512
アルコール４５３（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（９２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃから結晶化して、メシレート４５４（２３８ｍｇ、収率９４％）を得た。４５４のデータ：
【０７５２】
【化５４４】
2006503848.tif 000513
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４５４（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１３７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、３時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから結晶化して、アジド４５５（１４９ｍｇ、収率８８％）を得た。４５５のデータ：
【０７５３】
【化５４５】
2006503848.tif 000514
（トリアゾール３８３の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルキン１７３（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アジド４５５（５４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を繰り返し脱脂し、そしてアルゴンでフラッシュした。Ｈｕｎｉｇ塩基（０．２６ｍＬ）を導入し、その混合物を、室温で、１２時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、そして１５分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、２５：１：０．０５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）にかけると、白色発泡体として、３８３（１４５ｍｇ、収率８７％）が得られた。３８３のデータ：
【０７５４】
【化５４６】
2006503848.tif 000515
（トリアゾール３８４の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルキン１７４（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アジド４４５（５４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を繰り返し脱脂し、そしてアルゴンでフラッシュした。Ｈｕｎｉｇ塩基（０．２６ｍＬ）を導入し、その混合物を、室温で、１２時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、そして１５分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、２５：１：０．０５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）にかけると、白色発泡体として、３８４（１５０ｍｇ、収率８９％）が得られた。３８４のデータ：
【０７５５】
【化５４７】
2006503848.tif 000516
（実施例５１−トリアゾール３８５〜３８９の合成）
スキーム７３は、トリアゾール３８５の合成を描写してたいる。３−クロロ−４−メトキシアニリンをカーバメート４５６に変換し、これを、引き続いて、アジド４５９に拡張した。４５９をアルキン１７３で環化付加すると、トリアゾール３８５が得られた。スキーム７３で描写した同じ化学反応を使用して、適当なアニリンから、トリアゾール３８６〜３８９を合成した。
【０７５６】
（スキーム７３）
【０７５７】
【化５４８】
2006503848.tif 000517
（アジド４５９の合成）
炭酸水素ナトリウム（２．６９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を水（２２ｍＬ）および（４５ｍＬ）アセトンに溶解した。この溶液に、ｐ−アニシジン（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル（１．８１ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、５分間攪拌し、冷却浴を除去し、次いで、攪拌を、室温で、一晩（約１６時間）継続した。この混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび水の１：１混合物で分配した。その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度のカーバメート４５６（３．２０ｇ、収率８６％）を得た。４５６のデータ：
【０７５８】
【化５４９】
2006503848.tif 000518
カーバメート４５６（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、２．１ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌した。酪酸Ｒ−グリシジル（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。浴を除去し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチルおよび水で分配した。その水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、次の反応で使用するのに適当な純度のアルコール４５７（０．５ｇ、収率６３％）を得た。４５７のデータ：
【０７５９】
【化５５０】
2006503848.tif 000519
アルコール４５７（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、メシレート４５８（０．６０ｇ、収率９２％）を得た。
【０７６０】
メシレート４５８（０．６０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．４６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、５時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、次の反応で使用するのに適当な純度の黄色固形物として、アジド４５９（０．４５ｇ、収率９０％）が得られた。４５９のデータ：
【０７６１】
【化５５１】
2006503848.tif 000520
（トリアゾール３８５の合成）
ブタ−３−イニル−メチル−アミノアジスロマイシン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、アジド４５９（５３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、８０％ＣＨ２Ｃｌ２、２０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、白色固形物として、トリアゾール３８５（６４ｍｇ、収率５０％）を得た。３８５のデータ：
【０７６２】
【化５５２】
2006503848.tif 000521
（トリアゾール３８６〜３８９の合成）
文献（Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６７３）で報告された化学反応を使用して、適当なアミンから、トリアゾール３８６〜３８９の合成に必要なアジドを合成した。これらのアジドを、トリアゾール３８５の合成について上で報告した条件を使用して、アルキン１７３で処理して、標的３８６〜３８９を得た。
【０７６３】
３８６のデータ：
【０７６４】
【化５５３Ａ】
2006503848.tif 000522
３８７のデータ：
【０７６５】
【化５５３Ｂ】
2006503848.tif 000523
３８８のデータ：
【０７６６】
【化５５３Ｃ】
2006503848.tif 000524
３８９のデータ：
【０７６７】
【化５５３Ｄ】
2006503848.tif 000525
（実施例５２−トリアゾール３９０の合成）
スキーム７４は、トリアゾール３９０の合成を描写している。ジブロモヒドロキシホルミミン（ｆｏｒｍｉｍｉｎｅ）およびアリルアルコールを環化付加すると、ブロモイソキサゾリン４６０が得られ、これを、次いで、アルコール４６１に変換した。４６１のアルコールをアジド４６２に変換し、これを、アルキン１７３の環化付加にかけて、トリアゾール３９０を得た。
【０７６８】
（スキーム７４）
【０７６９】
【化５５４】
2006503848.tif 000526
（イソキサゾリン４６０の合成）
水１．５ｍＬおよび酢酸エチル１８ｍＬ中のジブロモヒドロキシホルミミン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（１．６８ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を水２０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、４６０（８２８ｍｇ、９３％）を得た。４６０のデータ：
【０７７０】
【化５５５】
2006503848.tif 000527
（アルコール４６１の合成）
１−ブタノール（５．１ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（３．９ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液を加えた。その混合物を、室温で、２０分間攪拌し、次いで、４６０（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、室温で、３時間攪拌し、水／氷５０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル２：１）で精製して、４６１（１６５ｍｇ、３４％）を得た。４６１のデータ：
【０７７１】
【化５５６】
2006503848.tif 000528
（アジド４６２の合成）
４６１（１６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｓＣｌ（０．０８９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、水／氷１０ｍＬに注ぎ、そしてジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、８０℃で、２時間攪拌した。この混合物を水／氷１０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル  ３：１）で精製して、４６２（１５５ｍｇ、８２％）を得た。４６２のデータ：
【０７７２】
【化５５７】
2006503848.tif 000529
（トリアゾール３９０の合成）
アルキン１７３（１５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６ｍＬ溶液に、４６２（３７．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水／氷（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ９５：５（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、３９０（１３１ｍｇ、７０％）を得た。３９０のデータ：
【０７７３】
【化５５８】
2006503848.tif 000530
（実施例５３−トリアゾール３９１〜３９３の合成）
スキーム７５は、トリアゾール３９１の合成を描写している。２，４−ジクロロベンズアルデヒドのオキシムをヒドロキシイミノイルクロライド４６４に変換した後、アルコール４６５を環化付加した。アルコール４６５をアジド４６６  に変換し、そしてアルキン１７３を最終的に環化付加すると、トリアゾール３９１が得られた。化合物３９１と同じ様式で、トリアゾール３９２および３９３を合成した。
【０７７４】
（スキーム７５）
【０７７５】
【化５５９】
2006503848.tif 000531
（オキシム４６３の合成）
２，４−ジクロロベンゼンカルボキシアルデヒド（７．７３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ水溶液１００ｍＬ懸濁液に、０℃で、ＨＣｌ・Ｈ２ＮＯＨ（３．６９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＯＨ（２．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の水４ｍＬ溶液を加えた。この懸濁液を、室温で、一晩攪拌し、氷／水３００ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、４６３（８．２ｇ、９７％）を得た。４６３のデータ：
【０７７６】
【化５６０】
2006503848.tif 000532
（ヒドロキシイミノイルクロライド４６４の合成）
４６３（７．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２０〜３０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷／水２００ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、４６４（７．１ｇ、８６％）を得た。４６４のデータ：
【０７７７】
【化５６１】
2006503848.tif 000533
（アルコール４６５の合成）
アリルアルコール（１．３３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５８ｍＬ）溶液に、−５〜０℃で、ヘキサン（２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）中の１Ｍジエチル亜鉛溶液を加えた。１０分間攪拌した後、酒石酸（＋）−ジイソプロピル（０．７５ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、１時間攪拌した。この乳色溶液を−２０℃まで冷却し、そしてＣＨＣｌ３（１４ｍＬ）およびジオキサン（１．９７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、−２０〜−１５℃で、４６４（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、１Ｍクエン酸／氷２００ｍＬに注ぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン  ２：３）で精製して、粗製物４６５を得、これを、１−クロロブタンから再結晶して、純粋な４６５（２．６ｇ、６０％）を得た。４６５のデータ：
【０７７８】
【化５６２】
2006503848.tif 000534
（アジド４６６の合成）
４６５（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｓＣｌ（０．３７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、水／氷５０ｍＬに注ぎ、そしてジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．５３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、８０℃で、２時間攪拌した。この混合物を水／氷５０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル  ２：３）で精製して、４６６（１．１ｇ、９８％）を得た。４６６のデータ：
【０７７９】
【化５６３】
2006503848.tif 000535
（トリアゾール３９１の合成）
アルキン１７３（１５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６ｍＬ溶液に、アジド４６６（５２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水／氷（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ９５：５（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、３９１（１５７ｍｇ、７８％）を得た。３９１のデータ：
【０７８０】
【化５６４】
2006503848.tif 000536
（トリアゾール３９２の合成）
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ水溶液９０ｍＬ懸濁液に、０℃で、ＨＣｌ・Ｈ２ＮＯＨ（２．６３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＯＨ（１．９０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の水３ｍＬ溶液を加えた。この懸濁液を、室温で、３時間攪拌し、氷／水２００ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そして３０〜４０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．２３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷／水２００ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、ヒドロキシイミノイルクロライド（３．７１ｇ、６２％）を得た。データ：
【０７８１】
【化５６５】
2006503848.tif 000537
アリルアルコール（１．１６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に、−５〜０℃で、ヘキサン（２０．１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍジエチル亜鉛溶液を加えた。１０分間攪拌した後、酒石酸（＋）−ジイソプロピル（０．６５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、１時間攪拌した。この乳色溶液を−２０℃まで冷却し、そしてＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）およびジオキサン（１．７０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、−２０〜−１５℃で、上記ヒドロキシイミノイルクロライド（３．２１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この溶液を、−１５℃で、３時間攪拌し、次いで、１Ｍクエン酸／氷２００ｍＬに注ぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン  １：２および１：２）で精製して、粗製物を得、これを、１−クロロブタンから再結晶して、予想したイソキサゾリンアルコール（１．５ｇ、４２％）を得た。データ：
【０７８２】
【化５６６】
2006503848.tif 000538
上記アルコール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｓＣｌ（０．４１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、水／氷５０ｍＬに注ぎ、そしてジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．５７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、８０℃で、２時間攪拌した。この混合物を水／氷５０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル  ２：３）で精製して、予想したアジド（１．１ｇ、９５％）を得た。データ：
【０７８３】
【化５６７】
2006503848.tif 000539
アルキン１７３（１５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６ｍＬ溶液に、上記アジド（４９．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２４５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水／氷（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ９５：５（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、３９２（１３８ｍｇ、７０％）を得た。３９２のデータ：
【０７８４】
【化５６８】
2006503848.tif 000540
（トリアゾール３９３の合成）
アルキン１７３（１５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６ｍＬ溶液に、アジド３４２（４５．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、５％ＮＨ３水／氷（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール  ９５：５（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ＭｅＯＨ  ５：１）で精製して、３９３（１１８ｍｇ、６０％）を得た。３９３のデータ：
【０７８５】
【化５６９】
2006503848.tif 000541
（実施例５４−トリアゾール３９４〜４０３の合成）
スキーム７６は、トリアゾール３９４〜４０３の合成に必要なアジド４６９、４８２〜４８７、４８９、４９１および４９５の合成を描写している。次いで、これらのアジドをアルキン１７３で処理して、最終標的を得た。
【０７８６】
（スキーム７６）
【０７８７】
【化５７０】
2006503848.tif 000542
（ヒドロキシイミノイルクロライド４６７の合成）
３−ホルミル−６−フルオロピリジン（１．７７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、水（５ｍＬ）を加え、次いで、ヒドロキシルアミン（１．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＯＨ（２．２０ｍＬ、５０重量％）を加えた。その混合物を、０℃で、１５分間攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ（１Ｍ）を使用して、ｐＨを６に調節した。その水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、それらの有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮した残留物（１．５０ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７８８】
上記粗中間体１．５０ｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２つの部分で加えた。その混合物を、４５〜５０℃で、１時間攪拌し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ、１／１）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ヒドロキシイミノイルクロライド４６７（１．４５ｇ、収率６０％）を得た。４６７のデータ：
【０７８９】
【化５７１】
2006503848.tif 000543
（ヒドロキシイミノイルクロライド４７０〜４７５の合成）
４６７の合成についての上記手順を使用して、適当なアリールアルデヒドから、これらのヒドロキシイミノイルクロライドを合成した。
【０７９０】
４７０のデータ：
【０７９１】
【化５７２Ａ】
2006503848.tif 000544
４７１のデータ：
【０７９２】
【化５７２Ｂ】
2006503848.tif 000545
４７２のデータ：
【０７９３】
【化５７２Ｃ】
2006503848.tif 000546
４７５のデータ：
【０７９４】
【化５７２Ｄ】
2006503848.tif 000547
（アルコール４６８の合成）
アリルアルコール（６６１μＬ、９．６２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジエチル亜鉛（１２．０３ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１５分間攪拌した後、ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の酒石酸（＋）−ジイソプロピル（８５５μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、１０分間にわたって、ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中のヒドロキシイミノイルクロライド４６７（１．４０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）およびクエン酸（６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出し、それらの有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２．５／１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４６８（１．４０ｇ、収率８９％；＞９５％ｅｅ）を得た。４６８のデータ：
【０７９５】
【化５７３】
2006503848.tif 000548
（アルコール４７６〜４８１の合成）
４６８の合成についての上記手順を使用して、適当なヒドロキシイミノイルクロライドから、これらのアルコールを合成した。
【０７９６】
４７６のデータ：
【０７９７】
【化５７４】
2006503848.tif 000549
４７７のデータ：
【０７９８】
【化５７５Ａ】
2006503848.tif 000550
４７８のデータ：
【０７９９】
【化５７５Ｂ】
2006503848.tif 000551
４７９のデータ：
【０８００】
【化５７５Ｃ】
2006503848.tif 000552
４８０のデータ：
【０８０１】
【化５７５Ｄ】
2006503848.tif 000553
４８１のデータ：
【０８０２】
【化５７５Ｅ】
2006503848.tif 000554
（アジド４６９の合成）
アルコール４６８（７００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎを加え、続いて、ＭｓＣｌ（４１６μＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、粗メシレート（８００ｍｇ）を得た。
【０８０３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の上記メシレート（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３の混合物を、８０℃で、３時間攪拌し、次いで、この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、アジド４６９（５４０ｍｇ、収率６８％）を得た。４６９のデータ：
【０８０４】
【化５７６】
2006503848.tif 000555
（アルコール４８２〜４８７の合成）
４６９の合成についての上記手順を使用して、適当なアルコールから、これらのアジドを合成した。
【０８０５】
４８２のデータ：
【０８０６】
【化５７７Ａ】
2006503848.tif 000556
４８３のデータ：
【０８０７】
【化５７７Ｂ】
2006503848.tif 000557
４８４のデータ：
【０８０８】
【化５７７Ｃ】
2006503848.tif 000558
４８５のデータ：
【０８０９】
【化５７７Ｄ】
2006503848.tif 000559
４８６のデータ：
【０８１０】
【化５７７Ｅ】
2006503848.tif 000560
４８７のデータ：
【０８１１】
【化５７７Ｆ】
2006503848.tif 000561
（アルコール４８８の合成）
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中のアルコール３４８（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、３−（トリブチル）スタニルピリジン（４４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、塩化リチウム（３０５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱気し、次いで、６０℃で、１６時間攪拌した。その反応物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。その混合物をセライトに通した。その有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２／１００）で精製して、４８８（２６５ｍｇ）を得た。４８８のデータ：
【０８１２】
【化５７８】
2006503848.tif 000562
（アジド４８９の合成）
このアジドは、アジド４６９の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して合成した。４８９のデータ：
【０８１３】
【化５７９】
2006503848.tif 000563
（アルコール４９０の合成）
この化合物は、４８８の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルコール４７６から合成した。４９０のデータ：
【０８１４】
【化５８０】
2006503848.tif 000564
（アジド４９１の合成）
このアジドは、アジド４６９の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルコール４９０から合成した。４９１のデータ：
【０８１５】
【化５８１】
2006503848.tif 000565
（シリルエーテル４９３の合成）
アルコール４６０（３６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、イミダゾール（２７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして室温で、１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５）で精製して、４９３（５８０ｍｇ、収率９８％）を得た。４９３のデータ：
【０８１６】
【化５８２】
2006503848.tif 000566
（アジド４９５の合成）
アルコール３４８（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５４６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）に溶解し、そしてヘキサメチルジチン（１．４２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８５℃で、１６時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。その水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５／６５）で精製して、スタネート４９２（７４０ｍｇ、収率５６％）を得た。４９２のデータ：
【０８１７】
【化５８３】
2006503848.tif 000567
スタネート４９２（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、臭化物４９３（３５３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２５４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、１６時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５／６５）で精製して、アルコール４９４（２１ｍｇ、収率６３％）を得た。４９４のデータ：
【０８１８】
【化５８４】
2006503848.tif 000568
アジド４６９の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルコール４９４から、アジド４９５を合成した。４９５のデータ：
【０８１９】
【化５８５】
2006503848.tif 000569
（トリアゾール３９４〜４０３の合成の一般手順）
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中のアルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および適当なアジド（０．１４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、室温で、アルゴン下にて、２，６−ルチジン（２２ｕ．Ｌ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、１．５〜６時間攪拌した。その反応が完結した後、５％ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で、１０分間攪拌した。真空下にて反応溶媒（ＣＨ３ＣＮ）を除去した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０／８０〜３０／７０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、所望生成物を得た。
【０８２０】
３９４のデータ：
【０８２１】
【化５８６】
2006503848.tif 000570
３９５のデータ：
【０８２２】
【化５８７Ａ】
2006503848.tif 000571
３９６のデータ：
【０８２３】
【化５８７Ｂ】
2006503848.tif 000572
３９７のデータ：
【０８２４】
【化５８７Ｃ】
2006503848.tif 000573
３９８のデータ：
【０８２５】
【化５８７Ｄ】
2006503848.tif 000574
３９９のデータ：
【０８２６】
【化５８７Ｅ】
2006503848.tif 000575
４００のデータ：
【０８２７】
【化５８７Ｆ】
2006503848.tif 000576
４０１のデータ：
【０８２８】
【化５８７Ｇ】
2006503848.tif 000577
４０２のデータ：
【０８２９】
【化５８７Ｈ】
2006503848.tif 000578
４０３のデータ：
【０８３０】
【化５８７Ｉ】
2006503848.tif 000579
（実施例５５−トリアゾール４０４および４０５の合成）
（アジド４０４の合成）
トリアゾール３６１の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド３４９（５８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、この化合物（１８９ｍｇ）を合成した。４０４のデータ：
【０８３１】
【化５８８】
2006503848.tif 000580
（アジド４０５の合成）
トリアゾール３６１の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン１７４（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびアジド５０３（４９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ；５０３の合成については、実施例５８を参照）から、この化合物（１７５ｍｇ）を合成した。４０５のデータ：
【０８３２】
【化５８９】
2006503848.tif 000581
（実施例５６−トリアゾール４０６〜４０９の合成）
これらのトリアゾールは、トリアゾール２２８の合成について上で記述した手順を使用して合成した。
【０８３３】
（トリアゾール４０６の合成）
アルキン１７４（７０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、アジド３５５（３９ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）から、白色固形物（９４．１ｍｇ、８３μｍｏｌ）として、トリアゾール４０６を得た。４０６のデータ：
【０８３４】
【化５９０】
2006503848.tif 000582
【０８３５】
【化５９１】
2006503848.tif 000583
（トリアゾール４０７の合成）
アルキン１７４（７０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、アジド３４９（３６ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）から、白色固形物（８９ｍｇ、８０μｍｏｌ）として、トリアゾール４０７を得た。４０７のデータ：
【０８３６】
【化５９２】
2006503848.tif 000584
（トリアゾール４０８の合成）
アルキン１７４（７０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、アジド１５８（３９ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）から、白色固形物（９３ｍｇ、８５μｍｏｌ）として、トリアゾール４０８が得られた。４０８のデータ：
【０８３７】
【化５９３】
2006503848.tif 000585
（トリアゾール４０９の合成）
アルキン１７４（７０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、アジド５０３（３１ｍｇ、１２９μｍｏｌ；５０３の合成については、実施例５８を参照）およびＣｕＩ（２ｍｇ、８μｍｏｌ）から、白色固形物（９３ｍｇ、８５μｍｏｌ）として、トリアゾール４０９を得た。４０９のデータ：
【０８３８】
【化５９４】
2006503848.tif 000586
【０８３９】
【化５９５】
2006503848.tif 000587
（実施例５７−トリアゾール４１０および４１１の合成）
これらのトリアゾールは、スキーム７７で示したトリアゾール４１０について図示した化学反応を使用して合成した。ラセミ化合物であるアジド４９９を使用して、ジアステレオマーの混合物として、トリアゾール４１０を生成した。
【０８４０】
（スキーム７７）
【０８４１】
【化５９６】
2006503848.tif 000588
（アジド４９９の合成）
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）溶液を４℃まで冷却し、そしてＮａＯＨ（５０重量％；２．３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をｐＨ６．０に調節し、そして塩化メチレンおよび水で分配した。その水層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、白色固形物として、４９６（１．９７ｇ、９０％）を得た。４９６のデータ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４２】
オキシム４９６（１．９７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１時間にわたって、５０℃まで温めた。この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、４９７（２．３７ｇ、収率１００％）を得た。４９７のデータ：
【０８４３】
【化５９７】
2006503848.tif 000589
ヒドロキシイミノイルクロライド４９７（１．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、アリルアルコール（０．３ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、４９８（０．７６ｇ、収率７０％）を得た。４９８のデータ：
【０８４４】
【化５９８】
2006503848.tif 000590
アルコール４９８（０．７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．３４ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、予想したメシレート（０．７７ｇ、収率８６％）を得た。データ：
【０８４５】
【化５９９】
2006503848.tif 000591
上記メシレート（０．７７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．６６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、３時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、次の反応で適当な純度の黄色オイルとして、アジド４９９（０．５２、収率８３％）が得られた。３６０のデータ：
（トリアゾール４１０の合成）
アルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、アジド４９９（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、９０％ＣＨ２Ｃｌ２、０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、黄色固形物として、４１０（７１ｍｇ、収率７７％）を得た。４１０のデータ：
【０８４６】
【化６００】
2006503848.tif 000592
（トリアゾール４１１の合成）
この化合物は、トリアゾール４１０の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン１７３および必要な３−（４−クロロフェノキシ）フェニルイソキサゾリンアジド（これは、アジド４９９の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドから合成した）から製造した。４１１のデータ：
【０８４７】
【化６０１】
2006503848.tif 000593
（実施例５８−トリアゾール４１２〜４１４の合成）
これらのトリアゾールは、スキーム７８で示したトリアゾール４１２について図示した化学反応を使用して合成した。ヒドロキシイミノイルクロライド５０１をキラル非ラセミアルコール５０２に変換し、これを、アジド５０３に
変換した。アルキン１７３をアジド５０３で環化付加すると、トリアゾール４１２が得られた。
【０８４８】
（スキーム７８）
【０８４９】
【化６０２】
2006503848.tif 000594
（アジド５０３の合成）
３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）溶液を４℃まで冷却し、そしてＮａＯＨ（５０重量％、２．３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をｐＨ６．０に調節し、そして塩化メチレンおよび水で分配した。その水層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、白色固形物として、５００（２．０１ｇ、収率９１％）を得た。５００のデータ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０８５０】
オキシム５００（２．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１時間にわたって、５０℃まで温めた。この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、５０１（２．４５ｇ、収率１００％）を得た。５０１のデータ：
【０８５１】
【化６０３】
2006503848.tif 000595
アリルアルコール（０．７ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に、−５〜０℃で、ヘキサン（１２．４ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）中の１Ｍジエチル亜鉛溶液を加えた。１０分間攪拌した後、酒石酸（＋）−ジイソプロピル（０．５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、０℃で、１時間攪拌した。この乳色溶液を−２０℃まで冷却し、そしてＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を加えた。次いで、−２０〜−１５℃で、ヒドロキシイミノイルクロライド５０１（１．８０ｇ、９．４０ｍｍｏｌを少しずつ加えた。この溶液を、−１５０℃で、３時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液１００ｍＬに注ぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製して、粗製物質を得、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、５０２（０．７５ｇ、収率７５％）を得た。５０２のデータ：
【０８５２】
【化６０４】
2006503848.tif 000596
アルコール５０２（０．７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．４ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、このメシレート（０．９３ｇ、収率９２％）を得た。データ：
【０８５３】
【化６０５】
2006503848.tif 000597
上記メシレート（０．９３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（０．８３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、３時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、次の反応で適当な純度の黄色オイルとして、アジド５０３（０．６５、収率８６％）が得られた。５０３のデータ：
【０８５４】
【化６０６】
2006503848.tif 000598
（トリアゾール４１２の合成）
アルキン１７３（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、アジド５０３（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、アルゴン下にて、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、８０％ＣＨ２Ｃｌ２、２０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、黄色固形物として、４１２（９６ｍｇ、収率７４％）を得た。４１２のデータ：
【０８５５】
【化６０７】
2006503848.tif 000599
（トリアゾール４１３の合成）
この化合物は、４１２の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン１７３および必要な３，５−ジクロロフェニルイソキサゾリンアジド（これは、アジド５０３の合成について上で記述したように、３，５−ジクロロベンズアルデヒドから生成した）からから製造した。４１３のデータ：
【０８５６】
【化６０８】
2006503848.tif 000600
（トリアゾール４１４の合成）
この化合物は、４１２の合成について上で記述した手順と同じ手順を使用して、アルキン１７３および必要なピペロニルイソキサゾリンアジド（これは、アジド５０３の合成について上で記述したように、ピペロンアルデヒドから生成した）からから製造した。４１４のデータ：
【０８５７】
【化６０９】
2006503848.tif 000601
（実施例５９−チアゾール４１５の合成）
スキーム７９は、チアゾール４１５の合成を描写している。メシレート５０４をニトリル５０５に変換し、これを、次いで、加水分解して、アミド５０６を得た。アミド５０６をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、チオアミド５０７を得、これを、引き続いて、臭化アシル５０８の存在下で加熱かることにより、チアゾール５０９を得た。次いで、アミン１７１をアルキル化すると、チアゾール４１５が得られた。
【０８５８】
（スキーム７９）
【０８５９】
【化６１０】
2006503848.tif 000602
（臭化物５０９の合成）
アルゴン雰囲気下にて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメシレート５０４（１．６７ｇ、５ｍｍｏｌ；合成については、実施例３９を参照）およびＮａＣＮ（１．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、２時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で結晶化して、ニトリル５０５（１．２０ｇ、収率９０％）を得た。５０５のデータ：
【０８６０】
【化６１１】
2006503848.tif 000603
第三級ブタノール１６ｍＬおよび水２ｍＬ中のニトリル５０５（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈した。濾過により、所望のアミド５０６（０．８５ｇ、収率８０％）を集めた。５０６のデータ：
【０８６１】
【化６１２】
2006503848.tif 000604
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５０６（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下にて、２時間還流した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶すると、５０７（１８０ｍｇ、収率７７％）が得られた。５０７のデータ：
【０８６２】
【化６１３】
2006503848.tif 000605
５０８（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ；これは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，ｐｐ．３７８９−３７９５のようにして調製した）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、５０７（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流した後、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中で結晶化して、５０９（１６３ｍｇ、収率７７％）を得た。５０９のデータ：
【０８６３】
【化６１４】
2006503848.tif 000606
（チアゾール４１５の合成）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５０９（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アミン１７１（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。真空下にてＴＨＦを除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２５：１：０．１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して、チアゾール４１５（５２ｍｇ、収率３７％）を得た。４１５のデータ：
【０８６４】
【化６１５】
2006503848.tif 000607
（参考文献の援用）
本明細書中で参照した特許文献および科学論文の各々の全開示内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている。
【０８６５】
（均等物）
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施態様は、全ての点で、本明細書中で記述した発明のを限定するよりもむしろ例示すると見なされる。それゆえ、本発明の開示は、前述の記述よりも添付の請求の範囲で示され、これらの請求の範囲の均等物の意味および範囲の入る全ての変更は、本明細書中に包含されると解釈される。
【国際調査報告】
2006503848.tif 000645
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