(57)【要約】本出願は、喘息および他のアレルギー性疾患の予防に有用な、ケモカイン受容体の調節剤としてのＮ−ウレイドアルキルピペリジン、またはその医薬的に許容される塩について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006503041.tif 000034
［式中、
Ｒ１はメチルから選択され；および
Ｒ２はＨ、メチル、またはエチルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がエチルである請求項１の化合物。
【請求項５】
該化合物が、Ｎ−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア；および
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア
から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
医薬的に許容される担体および請求項１〜５の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５の化合物の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなるケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項８】
請求項１〜５の化合物の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる喘息の治療方法。
【請求項９】
ケモカイン受容体活性の調節が、阻害の有効量の化合物をＣＣＲ３受容体に接触させることからなる請求項７の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症障害の治療方法。
【請求項１１】
該障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、突発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、蠕虫の寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘導性好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および大腸癌から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
該障害が喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、および炎症性腸疾患から選択される請求項１１の方法。
【請求項１３】
該障害が喘息である請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は広く、ケモカイン受容体活性の調節剤；同調節剤を含む医薬組成物；喘息およびアレルギー性疾患のような炎症疾患、並びに関節リウマチ関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病態の治療および予防剤としての同調節剤の使用方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ケモカインは分子量６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、広く様々な細胞によって放出され、他の細胞のタイプの中でマクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球に影響を与え、活性化する（ルスターによりレビューされている［reviewed in Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)］）。ケモカインには２つの大分類、ＣＸＣおよびＣＣがあり、これらはアミノ酸配列中の最初の２つのシステインが単一のアミノ酸で離れているか（ＣＸＣ）または隣接しているか（ＣＣ）による。ＣＸＣケモカイン、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球で活性化されるタンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主として好中球およびＴリンパ球に対して走化性であり、一方、ＣＣケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１、−２、および−３）は、他の細胞のタイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対して走化性である。主要なケモカインサブファミリーのいずれにも分類されないケモカインのリンホタクチン−１、リンホタクチン−２（両者いずれもＣケモカイン）、およびフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）も存在する。
【０００３】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれているＧタンパク質でカップリングされる７回膜貫通領域タンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体と結合する（ホルクによりレビューされている［reviewed in Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)］）。ケモカイン受容体は、同族のリガンドと結合して、関連する三量体Ｇタンパク質を通して、細胞内シグナルを伝達し、その結果、他の反応の中で特に、細胞内カルシウム濃度が素早く増加し、細胞形状が変化し、細胞接着分子の発現が増加し、脱顆粒し、細胞遊走を促進する。以下の特徴的なパターンを有するＣＣケモカインと結合または反応している少なくとも１０種のヒトケモカイン受容体がある：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（ベン・バーラッチらの文献［Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)］）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（チャロらの文献［Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)］）；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（コンバディアらの文献［Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)］）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（パワーらの文献［Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)］）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（サンソンらの文献［Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)］）；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」または「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（ババらの文献［Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)］）；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（ヨシエらの文献［Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)］）；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９、ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１β］（ナポリタノらの文献［Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)］）；およびＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（ボニニらの文献［Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)］）。ケモカイン受容体の２つの最近のレビューを見出すことができる：（ｉ）A. Zlotnik and O. Yoshi, Immunity 2000, 12, 121-127；および（ｉｉ）P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510-52。
【０００４】
哺乳動物のケモカイン受容体に加えて、哺乳動物のサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスも、感染した細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている（ウェルらによってレビューされている［reviewed by Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)］）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のようなヒトＣＣケモカインは、これらのウイルス性にコード化された受容体を介して、素早いカルシウム動員を引き起こすことができる。受容体の発現は、通常の免疫システム監視および感染との反応の破壊を考慮することで、感染を許容し得る。さらに、ヒトケモカイン受容体、例えばＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８は、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と共に微生物によって起こる哺乳動物細胞の感染のための、共受容体として機能し得る。
【０００５】
ケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー性疾患、並びに関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患を含む、炎症、感染症および免疫調節障害および疾患の重要な媒介物として含意される。例えば、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、アレルギー炎症の部位に好酸球を引きつけ、その後これらの細胞を活性化するのに中心的な役割を担っている。ＣＣＲ−３のためのケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度の素早い増加、細胞接着分子の増加した発現、細胞脱顆粒、および好酸球遊走の増進を引き起こす。したがって、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害および疾患に有用である。また、ケモカイン受容体を調節する薬剤はまた、例えばＨＩＶによるＣＣＲ３発現細胞の感染をブロックすることによって感染症に有用であり、またはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞反応の処置を防ぐのに有用である。
【０００６】
本技術の本質部分は、置換されたピペリジン、ピペリジノンおよびピロリジン化合物に関して、過去数十年かけて蓄積されてきている。これらの化合物は様々な障害の治療に関与してきている。
【０００７】
ケモカイン受容体の調節剤として有用なスピロ置換のアザシクロ化合物：
【化１】
2006503041.tif 000002
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルで、適宜−ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ６とＲ７はさらにヒドロキシ、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルで置換されたフェニルであってもよい）のような官能基で置換されている］は、WO 98/25604に開示されている。かかるスピロ化合物は本発明の範囲ではない。
【０００８】
WO 95/13069には、一般式：
【化２】
2006503041.tif 000003
（式中、ＡはアルキルまたはＺ置換されたアルキルで置換されていてもよく、Ｚ＝ＮＲ６ａまたはＯである）で表されるピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン化合物について開示している。このタイプの化合物は、ヒトおよび動物において成長ホルモンの放出を促進することが特許請求されている。
【０００９】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストおよびアンタゴニストとしてのピロロベンゾオキサジン誘導体：
【化３】
2006503041.tif 000004
（式中、Ａは低級アルキレンで、Ｒ４は適宜ハロゲンで置換されたフェニルであり得る）はWO 93/06108に開示されている。
【００１０】
ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニル含有部位が４−フェニル環の３位に結合して含有している１，４−ジヒドロピリジン：
【化４】
2006503041.tif 000005
（式中、ＢはＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、または結合であってよく、Ｒ７は置換されたフェニル、ベンジル、フェネチルなどであってもよい）を含む神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストは、米国特許第5,668,151号に開示されている。
【００１１】
以下の構造：
【化５】
2006503041.tif 000006
（式中、ＴおよびＵは両方が窒素、またはＴおよびＵの一方が窒素でもう一方が炭素であってよく、Ｅは−ＮＲ６ＣＯＮＲ５−およびその他であってよい）の環状アミン化合物からなるＣＣＲ−３受容体アンタゴニストは、欧州特許広報EP 0 903 349 A2に開示されている。
【００１２】
一般式：
【化６】
2006503041.tif 000007
（式中、Ｗはピラゾール環であり得る）の化合物は、WO 97/27752に開示されている。これらの化合物はファルネシル−タンパク質 トランスフェラーゼの阻害剤として癌の治療に特許請求されている。
【００１３】
WO 99/04794は、一般式：
【化７】
2006503041.tif 000008
（特許請求される化合物はもっぱらパラ置換したピペリジン化合物である）を有するケモカイン活性の調節剤を目指している。
【００１４】
WO 94/22846は、一般式：
【化８】
2006503041.tif 000009
（適宜Ｒ１０１およびＲ１０２が結合してヘテロ環を形成する）を有する化合物を開示する。これらの化合物は感作腫瘍細胞に対する薬剤として、または抗癌剤として開示される。
【００１５】
WO 00/35453は、一般式：
【化９】
2006503041.tif 000010
を有する化合物を開示する。WO 00/35453に示されている実施例は、本発明の一部とは考えられない。
【００１６】
当該先行技術では、ケモカイン受容体への活性を有する、これら新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物を具体化するような構造的フラグメントの独創的な組合せについて、開示していないし、示唆もしていない。
【００１７】
（発明の概要）
したがって、本発明の１つの態様は、ＣＣＲ−３の新規なアゴニストまたはアンタゴニスト、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供することである。
【００１８】
本発明は、医薬的に許容される担体、並びに本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量からなる医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、かかる治療が必要な宿主に本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量を投与することからなる、炎症疾患およびアレルギー性障害の治療方法を提供する。
【００２０】
本発明は、治療に用いるための新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物を提供する。
【００２１】
本発明は、アレルギー性障害の治療剤の製造のための新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物の使用を提供する。
【００２２】
これらおよび他の特徴は、以下の詳細な説明で明らかとなるが、式（Ｉ）：
【化１０】
2006503041.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は以下に定義される）の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩がケモカイン活性の効果的な調節剤であるという発明者の発見によって成し遂げられた。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
［１］このように、第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１１】
2006503041.tif 000012
［式中、
Ｒ１はメチルから選択され；および
Ｒ２はＨ、メチル、またはエチルから選択される］
の新規な化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明はＲ２がＨである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明はＲ２がメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明はＲ２がエチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
［５］別の態様において、本発明は、該化合物が、Ｎ−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝ウレア；
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア；および
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアから選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、治療が必要な患者に本発明の化合物の治療上の有効量を投与することからなる、ケモカイン受容体活性の調節方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、阻害の有効量の化合物をＣＣＲ３受容体に接触させることからなるケモカイン受容体活性の調節方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療上の有効量またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症障害の治療方法を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、突発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、蠕虫の寄生虫感染、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘導性好酸球増加症、ＨＩＶ感染、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、および大腸癌から選択される障害の治療方法を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、および炎症性腸疾患から選択される障害の治療方法を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、喘息の治療方法を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎の治療方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療方法を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、治療に用いるための新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染の治療剤の製造のための新規なＮ−ウレイドアルキル−ピペリジン化合物の使用を提供する。
【００４１】
（定義）
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有し得る。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。光学活性体をいかに調製するかの技術、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成による技術はよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書で記述される化合物に存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に考慮されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記述されており、異性体の混合物として、または分割された異性体として単離され得る。すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体は、特定の立体化学または異性体が明確に示されていない場合、意図されている。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「置換されている」とは、指定された原子上のいずれか一つまたはそれ以上の水素が、示された基から選択された官能基で置換されるが、ただし指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物となることを意味する。置換基がケト体で（すなわち、＝Ｏ）ある場合は、原子上の２つの水素が置換されることである。
【００４３】
あらゆる記号（例えば、Ｒａ）が化合物のあらゆる構成や式で複数回現れるとき、各場合での定義は他のすべての場合の定義と独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲａで置換されることが示されるとき、当該基は適宜２以下のＲａ基で置換されていてもよく、各場合のＲａはＲａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００４４】
置換基への結合が環上の２つの原子を結ぶ結合にクロスして示されている場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合し得る。置換基が示された式の化合物の残基との結合で介される原子を指定せずに、置換基が記述されている場合、かかる置換基は、かかる置換基のいずれの原子を介して結合し得る。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にかぎり許容される。
【００４５】
本明細書で用いられる「Ｃ１−８アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、これらに含まれる例は、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。Ｃ１−８アルキルはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８アルキル基を含むことを意味する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、鎖上のいずれかの安定なポイントにある１またはそれ以上の不飽和三重炭素―炭素結合を含むことを意味し、例えばエチニル、プロピニルなどが挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、環に特定の数の炭素原子を有する飽和環基を含み、単環式、二環式、またはポリ環式系を含むことを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＣ７シクロアルキルの場合はシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことを意味する。
【００４６】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい、そして「ハロアルキル」とは、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、例えばＣＦ３で、特定の数の炭素原子を有し、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ、式中ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換されていることを意味する。
【００４７】
語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適しており、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【００４８】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」とは、開示されている化合物で、その親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限られないが、無機物、またはアミンのような塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩は、通常の無毒性塩、または例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二硫酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【００４９】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または２つの溶媒の混液中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい）、これらの化合物のフリーな酸または塩基形体を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応することで調製され得る。適当な塩のリストは、レミントンの書籍［Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418］に記載されており、これらの開示は、本明細書の引例を構成する。
【００５０】
プロドラッグは薬学分野（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、工業化など）の多くの望ましい特質を高めることで知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形体で輸送し得る。従って、本発明は現に特許請求される化合物のプロドラッグ、同プロドラッグの輸送方法および同プロドラッグを含む組成をカバーすることを意味する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与されるとき、本発明の活性な元の薬剤をインビボで放出するようないずれかの共有結合している担体を含む意味である。本発明のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかにおいて、開裂して親化合物になるような変化をする方法で、化合物にある官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル(sulfhydryl)基がいずれかの基と結合している本発明の化合物が含まれ、本発明のプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与されるとき、開裂してフリーのヒドロキシ、フリーのアミノ、またはフリーのスルフヒドリル基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。
【００５１】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離精製および効力のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。安定な化合物だけが本発明に想定されている。
【００５２】
「治療上の有効量」とは、本発明の化合物のみの量もしくは特許請求された化合物同士の組合せの量または本明細書に記載の炎症疾患を治療するのに有効な他の活性成分との組合せ中の本発明の化合物の量を含む意味である。
【００５３】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾病状態の治療をカバーしており、（ａ）哺乳動物で起こる疾病状態を防ぐ、特にかかる哺乳動物が疾病状態になりやすいが、まだ病気であると診断されていない場合の疾病状態を防ぐこと、（ｂ）疾病状態を阻止する、すなわち進行を止めること、および／または（ｃ）疾病状態を軽減する、すなわち疾病状態を後退させることを含む。
【００５４】
（合成）
式Ｉの化合物は、以下に記述する反応および技術を用いて製造することができる。反応は、用いられる試薬および物質に適し、変換するのに適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者に理解されているように、分子に存在する官能基は、提示される変換と一致すべきである。このことは、本発明の目的の化合物を得るために、合成過程の順番を変更し、または一つの特定の工程反応式を別のものに優先して選択する判断が時として要求される。本分野におけるあらゆる合成過程の計画でもう一つの重大な配慮が、本発明に記述されている化合物に存在する反応性のある官能基の保護に使われる保護基の判断された選択であることも認識されていることである。熟練の実務者に対して多くの選択肢が書かれている権威のある記述書は、グリーンとウッツの著書［Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)］である。
【００５５】
（実施例）
本発明の化合物およびその製造は以下の実施例でさらに理解され得る。これらの実施例は本発明を詳しく説明する意図であり、本発明を限定するものではない。
【００５６】
実施例１
パートＡ．３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸の製造 
【化１２】
2006503041.tif 000013
３−ニトロ安息香酸（１６.７ ｇ， １００ ｍｍｏｌ， １当量）を、５０℃でトリフルオロ酢酸（５０ ｍＬ）および硫酸（２０ ｍＬ）中攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２６.７ ｇ， １５０ ｍｍｏｌ， １.５当量）を３時間かけて３回に分けて加えた。１６時間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。反応液を氷水（２００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下ストリッピングし、白色の固形物を得た。塩化メチレン中再結晶化して精製し、生成物として白色の固形物を得た（１７.７ ｇ）。
NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 14.30 - 13.30 (m, 1H), 8.60 (t, 1H, J = 3 Hz), 8.55 (s, 1H, J = 3 Hz), 8.37 (s, 1H, J = 3 Hz).
【００５７】
パートＢ．３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドの製造 
【化１３】
2006503041.tif 000014
３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドは、実施例１，パートＡから得た３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸から出発して、実施例３，パートＡおよびＢに見出される方法で製造した。
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.81 (d, 3H, J = 7Hz). 
【００５８】
パートＣ．５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールの製造 
【化１４】
2006503041.tif 000015
以下の作業はよく換気されたフード中安全シールドの後で行った。３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（２３.２０ ｇ， ９０ ｍｍｏｌ， １当量）を窒素下２５℃でアセトニトリル（２００ ｍＬ）中懸濁させ、次いでアジ化ナトリウム（５.８２ ｇ， ９０ ｍｍｏｌ， １当量）を加えた。０℃に冷却し、次いで滴下ロートで非常にゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５.０７ ｍＬ， ９０ ｍｍｏｌ， １当量）を滴下して加えた。反応液はコハク色の溶液になった。飽和ＮａＨＣＯ３（２００ ｍＬ）を加えて４時間後ワークアップし、１０分間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、分液処理した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、次いで食塩水で１回すすいだ。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下ストリッピングして、暗コハク色の油状物を得、酢酸エチル（２５ ｍＬ）中攪拌した。５分間攪拌後、沈澱した固形物を濾去し、高真空ポンプで処理して、黄褐色の固形物を得た（１０.５ ｇ）。濾液はストリッピングして、次いでシリカゲルで精製し（１００％ 塩化メチレン）、さらに固形物を得た（９.０ ｇ）。ＮＭＲにより両方の固形物が目的生成物であることを確認し、合わせた。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.29 (s, 3H).
【００５９】
パートＤ．１−メチル−５−（３−ニトロ−５−ビニルフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの製造 
【化１５】
2006503041.tif 000016
パートＣから得た５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１９.５０ ｇ， ６８.６ ｍｍｏｌ， １当量）、トリブチルビニルスズ（アルドリッチ， ２０.０６ ｍＬ， ６８.６ ｍｍｏｌ， １当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（アルドリッチ， １.５９ ｇ， １.３７ ｍｍｏｌ， ０.０２当量）を窒素下２５℃で混合し、次いで２時間還流した。ストリッピングしてワークアップし、次いでシリカゲルで精製した（１００％塩化メチレン〜塩化メチレン／酢酸エチル＝１：１）。生成物（２２.０ ｇ）およびトリブチルスズの不純物を得た。
生成物のNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.19 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.05 (d, 1H, J = 15 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.28 (s, 3H).
【００６０】
パートＥ．３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンの製造 
【化１６】
2006503041.tif 000017
Ｐｄ（ＯＨ）２（３.０ ｇ）を窒素下メタノールで湿らせ、次いでメタノール（５０ ｍＬ）に溶解した１−メチル−５−（３−ニトロ−５−ビニルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１７.０ ｇ）を加えた。５０ ＰＳＩで４時間水素化した。窒素下ファイバーガラスフィルター紙で反応液を濾過してワークアップした。濾液を減圧下ストリッピングし、生成物としてコハク色の固形物を得た（１４.３ ｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.16 ( s, 3H), 3.95 (bs, 2H), 2.65 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7 Hz).
【００６１】
パートＦ．３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニルの製造 
【化１７】
2006503041.tif 000018
３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（３.８３ ｇ， １９ ｍｍｏｌ， １当量）を窒素下２５℃でＴＨＦに溶かし、次いで２，６−ルチジン（アルドリッチ， ２.１７ ｍＬ， １９ ｍｍｏｌ， １当量）を加えた。反応液を０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（２.３６ ｍＬ， １９ ｍｍｏｌ， １当量）のＴＨＦ溶液を滴下ロートで滴下して加えた。１時間後、酢酸エチルおよび０.１Ｎ ＨＣｌを加えてワークアップした。分液処理して、有機層を０.１Ｎ ＨＣｌで２回以上、食塩水で１回すすいだ。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下ストリッピングし、生成物として黄褐色の固形物を得た（６.００ ｇ）。
NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.30-7.10 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 2.71 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.27 ( t, 3H, J = 7 Hz).
【００６２】
パートＧ．（３Ｓ）−１−［（２Ｅ）−２−ブテノイル］−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンの製造 
【化１８】
2006503041.tif 000019
WO 00/35453（本明細書の引例として引用する）で製造した（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（４.００ ｇ， ２０.７ ｍｍｏｌ， １当量）、クロトン酸（１.７８ ｇ， ２０.７ ｍｍｏｌ， １当量）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ， １１.８５ ｇ， ２２.８ ｍｍｏｌ， １.１当量）を窒素下０℃で混合し、次いでトリエチルアミン（５.７７ ｍＬ， ４１.４ ｍｍｏｌ， ２当量）を加えた。２０時間後減圧下溶媒をストリッピングしてワークアップし、次いでシリカゲルで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）、生成物として無色の油状物を得た（５.４０ ｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.04 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.90-6.60 (m, 1H), 6.40-6.00 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 1H), 3.10-2.30 (m, 5H), 1.95-1.60 (m, 6H), 1.60-1.30 (m, 1H), 1.30-1.00 (m, 1H).
【００６３】
パートＨ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−オールの製造 
【化１９】
2006503041.tif 000020
火炎乾燥した三頚フラスコに窒素下、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（アルドリッチ， ６.９２ ｍＬ， ３３.１ ｍｍｏｌ， １.６当量）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液を加え、次いで−１０℃に冷却した。０℃以下の温度を保ちながら、１.６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１９.３７ ｍＬ， ３１ ｍｍｏｌ， １.５当量）を滴下して加えた。桃色の溶液を４５分間攪拌し、次いでさらに−７０℃に冷却し、次いで（３Ｓ）−１−［（２Ｅ）−２−ブテノイル］−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（５.４０ ｇ， ２０.７ ｍｍｏｌ， １当量）を滴下して加えた。−７０℃でさらに１.５時間攪拌し、次いで（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（アルドリッチ， ７.５８ ｇ， ３３.１ ｍｍｏｌ， １.６当量）を無溶媒にて１回で加えた。−７０℃で１時間攪拌し、次いで０℃に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ ｍＬ）でクエンチした。塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下ストリッピングし、油状物を得て、シリカゲルで精製した（１００％ クロロホルム〜クロロホルム／酢酸エチル＝９：１）。油状物を得て、Ｅｔ２Ｏ中攪拌した。固形物が形成し、濾去した。濾液を減圧下ストリッピングし、生成物として白色のガラス状物を得た（６.１３ ｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.40 (m, 4H), 7.40-7.10 (m, 5H), 7.10-6.80 (m, 5H), 4.60-4.10 (m, 6H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 4H), 1.01 (d, 3H, J = 7Hz), 0.80-0.50 (m, 1H).
【００６４】
パートＩ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−オールの製造 
【化２０】
2006503041.tif 000021
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−オール（１.００ ｇ，２.０５ ｍｍｏｌ，１当量）を窒素下２５℃でＴＨＦに溶解し、次いで１.０Ｍ ボランのＴＨＦ溶液（６.１４ ｍＬ， ６.１４ ｍｍｏｌ， ３当量）を滴下して加えた。泡立ちと気体の放出が、わずかな発熱と共に観察された。３時間還流した。加熱を止めた。メタノール（１０ ｍＬ）を滴下して加えて、慎重にクエンチした。添加を完了して、１Ｎ ＨＣｌを加え、４時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ３で慎重に塩基性にしてワークアップした。塩基性の水層を次いでクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下ストリッピングし、生成物として無色の油状物を得た（６００ ｍｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.10 (m, 10H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.97-6.80 (m, 2H), 4.00-3.80 (q, 1H, J = 7Hz), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.05 (t, 1H, J = 7 Hz), 1.70-1.37 (m, 9H), 1.37 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 7Hz), 1.00-0.70 (m, 1H).
【００６５】
パートＪ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ブタノールの製造 
【化２１】
2006503041.tif 000022
Ｐｄ（ＯＨ）２を窒素下メタノールで慎重に湿らせ、次いでメタノール（５０ ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−オール（５.１０ ｇ）を加え、続いて酢酸（５０ ｍＬ）を加えた。５０ ＰＳＩで終夜水素化した。窒素下ファイバーガラスフィルター紙で触媒を濾過してワークアップした。濾液を減圧下ストリッピングして、油状物を得て、塩化メチレンに溶かし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で２回すすいだ。水層を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ １２に調整し、次いで塩化メチレンで３回抽出した。１Ｎ ＮａＯＨ水のワークアップからの塩化メチレン抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下ストリッピングして、生成物としてほとんど無色の油状物を得た（２.６ ｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.00 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.00 (m, 5H), 2.00-1.40 (m, 7H), 1.06 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.00-0.80 (m, 1H).
【００６６】
パートＫ．Ｎ−［３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝ウレアの製造 
【化２２】
2006503041.tif 000023
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ブタノール（５０ ｍｇ， ０.１８９ ｍｍｏｌ， １当量）および３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニル（５８ ｍｇ， ０.１８９ ｍｍｏｌ， １当量）を共に、窒素下２５℃でアセトニトリル中攪拌した。６時間後溶媒を減圧下ストリッピングしてワークアップし、次いでシリカゲルで精製した（１００％酢酸エチル〜クロロホルム／メタノール＝４：１）。生成物として白色のガラス状物を得た（６９ ｍｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.61 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.60-2.20 (m, 6H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.30-1.10 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 1H).
マススペクトル (ESI) 検出 510 (M+H).
【００６７】
実施例２
パートＡ．３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニルの製造 
【化２３】
2006503041.tif 000024
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニルは、実施例１，パートＢ、Ｃ、Ｆにある方法を用いて、３−ニトロ安息香酸から出発して、製造した。
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 3H), 4.17 (s, 3H).
【００６８】
パートＢ．Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアの製造 
【化２４】
2006503041.tif 000025
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ブタノール （５０ ｍｇ， ０.１８９ ｍｍｏｌ， １当量）および３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニル（５３ ｍｇ， ０.１８９ ｍｍｏｌ， １当量）を共に、窒素下２５℃でアセトニトリル中攪拌した。６時間後減圧下溶媒をストリッピングしてワークアップし、次いでシリカゲルで精製した（１００％酢酸エチル〜クロロホルム／メタノール＝４：１）。生成物として白色のガラス状物を得た（５８ ｍｇ）。
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (S, 1h), 7.61 (D, 1h, j = 7 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7Hz), 7.15-7.00 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 2.88 (d, 1H, J = 7Hz), 2.80-2.60 (m, 1H),2.60-2.10 (m, 5H), 1.80-1.40 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 1.05-0.80 (m, 1H).
マススペクトル (ESI) 検出 482 (M+H).
【００６９】
実施例３
パートＡ．３−（クロロカルボニル）−５−ニトロ安息香酸メチルの製造 
【化２５】
2006503041.tif 000026
５−ニトロイソフタル酸モノ−メチル（１０.０ ｇ， ３９.１９ ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（２.０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を３９.２ ｍＬ，７８.３８ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）中合わせて、ＤＭＦ（数滴）を加え、それにより気体が激しく放出した。該混合物を室温で２時間攪拌し、その間該懸濁液は澄明な溶液となった。減圧濃縮し、次いで減圧下トルエン（２００ ｍＬ、２回）から再濃縮し、過剰のシュウ酸クロリドを除いた。すぐに次工程に用いた。
【００７０】
パートＢ．３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−ニトロ安息香酸メチルの製造 
【化２６】
2006503041.tif 000027
メチルアミン（１２０ ｍｍｏｌ， ３当量）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。先の工程からのクルードな３−（クロロカルボニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（全量）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液を滴下して加え、それにより白色の固形物が沈澱した。該混合物を室温にし、１６時間攪拌した。固形物を濾過して除き、ＴＨＦですすいだ。濾液を減圧濃縮し、白色の固形物を得て、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して集め、乾燥し、生成物として白色の固形物を得た（１０.１１ ｇ）。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.05 (bd, 0.7H, J = 4 Hz), 8.94 (bd, 0.3H, J = 4 Hz), 8.90 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8.81-8.77 (m, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.84 (d, 3H, J = 4 Hz).
【００７１】
パートＣ．３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルの製造 
【化２７】
2006503041.tif 000028
以下の作業はよく換気されたフード中安全シールドの後で行った。３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−ニトロ安息香酸メチル（１０.１ ｇ， ４２.４ ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２.９ ｇ， ４４.６ ｍｍｏｌ）を、窒素下乾燥アセトニトリル中懸濁させ、該混合物を−５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７.５ ｍＬ， ４４.６ ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。該混合物を−５℃で１.５時間攪拌し、その間に澄明な溶液になった。反応液を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ ｍＬ）を加えてワークアップし、１０分間攪拌した。次いで分液処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３００ ｍＬ）に取り込み、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍＬ）、水（３×５０ ｍＬ）、および食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。これをＳｉＯ２で精製し（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）、生成物として無色の油状物（８.１ ｇ）を得た（該油状物は放置して固形化した）。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.90 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8.73 (dd, 1H, J = 2 Hz), 4.21 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
【００７２】
パートＤ．３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチルの製造 
【化２８】
2006503041.tif 000029
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（４３５ ｍｇ， １.６５ ｍｍｏｌ）、パラジウム活性炭素（１０％）（５０ ｍｇ）、およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混液（１：１、２０ ｍＬ）を、５０ ＰＳＩで３時間水素化した。触媒を窒素下ファイバーガラスフィルター紙で濾過して除き、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧濃縮し、生成物として白色の固形物を得た（３７０ ｍｇ）。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.49 (dd, 1H, J = 2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 2 Hz), 5.83 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【００７３】
パートＥ．［３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタノールの製造 
【化２９】
2006503041.tif 000030
３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル（１ ｇ， ４.２９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）中懸濁し、該混合物を０℃に冷却した。この混合物にＬＡＨ（１.０ＭのＴＨＦ溶液を４.３ ｍＬ，４.３ ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、該混合物は最初緑色に、次いで紫色に変わった。該混合物を室温にして、１６時間攪拌し、その間に色がコハク色に変わった。反応をスタインハルト法（Feiser & Feiser, Reagents for Organic Synthesis vol. 1, 1967, pg. 584.）を用いてクエンチし、生じた固形物を濾過して除き、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧濃縮し、生成物として薄黄色の固形物を得た（９００ ｍｇ）。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.88-6.87 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.43 (bs, 2H), 5.18 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.44 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.13 (s, 3H).
【００７４】
パートＦ．３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンの製造 
【化３０】
2006503041.tif 000031
［３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタノール（３００ ｍｇ， １.４６ ｍｍｏｌ）、パラジウム活性炭素（１０％）（１００ ｍｇ）、濃ＨＣｌ（数滴）、およびＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）を、５０ ＰＳＩで１６時間水素化した。該混合物を１０％ ＮａＯＨ（水）（５ ｍＬ）を加えてアルカリ性にし、触媒を窒素下ファイバーガラスフィルター紙で除いた。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）の間で分配し、分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、生成物として黄褐色の固形物を得た（２７０ ｍｇ）。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (bs, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
【００７５】
パートＧ．３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニルの製造 
【化３１】
2006503041.tif 000032
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニルは、実施例１のパートＦの方法を介して３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンから製造した。生成物はＮＭＲで純度８５％であった。次工程に用いた。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【００７６】
パートＨ．Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアの製造 
【化３２】
2006503041.tif 000033
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝−Ｎ’−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアは、実施例１のパートＫの方法を介して３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバミン酸フェニルおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］−２−ブタノールから製造した。
NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H, J = 9, 8 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 9 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.48 (d, 2H, J = 7 Hz), 2.44-2.31 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H, J = 10, 11 Hz), 1.83-1.53 (m, 5H), 1.11 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.05-0.94 (m, 1H).
マススペクトル (ESI+) 検出 496 (M+H).
【００７７】
（有用性）
好酸球またはケモカイン受容体を発現している細胞系の遊走の阻害剤としての本発明に従った化合物の有用性は、当該技術分野で公知の方法論で実施し得る（例えば、Bacon et al., Brit. J. Pharmacol., 95, 966-974 (1988)の開示の走化性アッセイ）。特に、本発明の化合物は前述のアッセイにおいて、好酸球の遊走の阻害に活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、前記のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果は、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の本質的な活性を示すものである。ヒト好酸球走化性アッセイのプロトコールを以下に記載する。
【００７８】
ヒト好酸球走化性アッセイ
ニューロプローブ社のポリビニルピロリドン−フリーポリカルボネートＰＦＤ５ ５ミクロンフィルターを適所に備えたニューロプローブ社のＭＢＡ９６ ９６ウェル走化性チャンバーを、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで加温する。ハンセルら［Hansel et al. (1991)］が開示しているような方法に従い単離した、単離してすぐのヒト好酸球を、１×１０６細胞／ｍｌになるよう０.１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０に懸濁させ、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで加温する。０.１％ウシ血清アルブミンを含んだＲＰＭＩ１６４０中の２０ｎＭにしたヒトエオタキシン溶液を、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで加温する。該好酸球懸濁剤および２０ｎＭのエオタキシン溶液を、試験化合物の希釈液（目的の最終濃度の２倍）を含めてまたは含めずに、０.１％ウシ血清アルブミンを含有するあらかじめ加温したＲＰＭＩ１６４０と共に各々１：１で混合する。これらの混合物は、アッセイの前に３７℃のインキュベーターで加温する。フィルターをあらかじめ加温したニューロプローブ社の走化性チャンバーから分離し、エオタキシン／化合物の混合物を、ニューロプローブ社の走化性チャンバーの底部分に位置するポリフィルトロニクス社のＭＰＣ ９６ウェルのプレートに付す。およその容積は３７０マイクロリットルであり、分配後凸形であるべきである。フィルターを９６ウェルのプレートの上に置き、ゴムガスケットを上部チャンバーの底部に取り付け、チャンバーを組み立てる。細胞懸濁／化合物の混合物の２００μｌの量を上部チャンバーの適当なウェルに加える。上部チャンバーをプレートシーラーで覆い、組み立てた単位を３７℃のインキュベーターに４５分間置く。インキュベート後、プレートシーラーを除き、残った細胞懸濁液すべてを吸引除去する。チャンバーを取り外し、フィルターを９０度の角度でサイドに留めながら、遊走しなかった(unmigrated)細胞を、注射ビンから分取したリン酸緩衝生理食塩水の弱い蒸気で洗い流し、それからフィルターをゴムが先に付いたスキージで拭く。フィルターを完全に乾燥し、ライト・ギムザ染色に３０〜４５秒間完全に浸す。フィルターを蒸留水で７分間すすぎ、素早く水で１回すすぎ、乾燥する。遊走した細胞は顕微鏡で数を数える。
【００７９】
哺乳動物のケモカイン受容体は、哺乳動物（例えばヒト）の免疫細胞機能を干渉し、または活性化するターゲットを提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または活性化する化合物は、治療目的として免疫細胞機能を調節するのに特に有用である。従って、本発明は、広く様々の炎症性、感染症、および喘息およびアレルギー性疾患を含む免疫調節性の障害および疾患、病原性微生物による感染症（定義によりウイルスを含む）、並びに関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患の予防および／また治療に有用である化合物を示している。
【００８０】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１またはそれ以上の機能を阻害する本化合物は、炎症または感染症を阻害する（例えば、軽減または予防する）のに投与し得る。結果として、１またはそれ以上の炎症の進行、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性媒介体の放出が阻害される。例えば、炎症の部位への好酸球の浸潤（例えば、喘息またはアレルギー性鼻炎において）は、本方法に従い阻害され得る。特に、以下に述べる例の化合物は、上述のアッセイにおいて、適当なケモカインを用いてＣＣＲ−３受容体を発現する細胞の遊走をブロックする活性を有する。本明細書で用いられる「活性」とは、上述のアッセイで測定する場合に、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す化合物であることを意味している。かかる結果はまた、ケモカイン受容体活性調節剤としての化合物の内在的な活性も示すものである。
【００８１】
同様に、哺乳動物のケモカイン受容体（例えばヒトケモカイン）の１またはそれ以上の機能を活性化する本化合物は、免疫性または炎症性の反応、例えば白血球遊出、接着化、走化、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの開口分泌）または炎症性媒介体の放出を刺激する（誘発するまたは亢進する）ために投与され、結果として炎症の進行の有益な刺激となる。例えば、好酸球は寄生虫による感染症に抵抗するために、補充することができる。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳動物における化合物の輸送を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、哺乳動物のケモカイン受容体の１またはそれ以上の機能を活性化する本発明の化合物も意図され得る。
【００８２】
ヒトなどの霊長類に加えて、他の様々な哺乳動物も本発明の方法に従って治療され得る。例えば、哺乳動物には、これらに限られないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属の動物、ヒツジ類、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ゲッ歯動物またはネズミ類が含まれ、これらが治療され得る。しかしながら、本方法は、鳥類のような他の類にも実施され得る。上述の方法で治療される対象は、哺乳動物であり、オスまたはメスを問わず、またケモカイン受容体活性の調節が必要な哺乳動物である。本明細書で用いられる「調節」とは、拮抗作用（antagonism）、作動作用（agonism）、部分的拮抗作用（partial antagonism）および／または部分的作動作用（partial agonism）を包含することを意図する。
【００８３】
ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の種の疾患または症状には、これらに限られないが、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂窩織炎（例えば、ウェル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、または関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）のような呼吸性アレルギー性疾患を含む炎症性のまたはアレルギー性の疾患および症状；
全身アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンへのアレルギー）、不純物を含んだトリプトファンの摂取による好酸球増加症−筋肉痛症候群、虫刺アレルギー；
関節リュウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症性糖尿病のような自己免疫疾患；
糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；
同種移植片拒絶を含む移植片拒絶（たとえば、移植において）または移植片対宿主病、固体組織の移植；
クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；
脊椎関節症；
強皮症；
乾癬（Ｔ細胞媒介の乾癬を含む）および炎症性の皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；
血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；
好酸球性筋肉炎、好酸球筋膜炎；
皮膚または組織の白血球浸潤を伴った癌；
鼻ポリープ間質性腎炎；および
子宮内膜症
が含まれる。望ましくない炎症性反応が阻害されるべき他の疾病または症状は、これらに限られないが、再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、血液学的悪性疾患、サイトカイン誘発型毒性（例えば、敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて治療することができる。ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療され得るヒトまたは他の種の感染症疾患または症状には、これらに限らないが、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ神経病変を含むＨＩＶが含まれる。
【００８４】
ケモカイン受容体機能の活性化剤を用いて治療され得るヒトまたは他の種の疾患または症状には、これらに限られないが、例えば、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染のような免疫不全症候群である個体、免疫抑制を引き起こすような放射線治療、化学療法、自己免疫疾患治療または薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）を受ける個体における免疫抑制；
受容体機能における先天性欠乏症または他の原因による免疫抑制；および
寄生虫による疾患のような感染症疾患で、これらに限られないが、線虫（回虫）のような蠕虫感染を含む疾患；
（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）；
吸虫（住血吸虫症、肝吸虫症)、条虫(サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫、嚢虫症）；
内臓内虫、内臓内幼虫による片頭痛(例えばトキソカラ属）、好酸球性胃腸炎 (例えば、アニサキス属、フォカネマ属（Phocanema sp.））、皮膚性幼虫（ブラジル鉤虫症、イヌ鉤虫症）による片頭痛；
が含まれる。本発明の化合物は従って、広く様々な炎症性、感染症および免疫調節性の障害および疾患の予防および治療に有用である。また、もしケモカイン受容体の内部移行の誘発、または細胞遊走の誤った指示となる哺乳動物における化合物の輸送を通じて、細胞の受容体発現の喪失を引き起こす十分な量の化合物の送達が意図されるなら、上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患の治療は、ケモカイン受容体の機能の活性化剤も意図され得る。
【００８５】
別の観点から、本発明は、受容体とカップリングするＧタンパクの、推定上の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するのに用いてもよい。本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの調製および遂行における、これらの化合物の使用を意図している。さらに、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を実施または決定するのに有用である（例えば、競合的な阻害、または化合物への公知の活性と未知の活性と比較するアッセイでの参考として）。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合は、本発明に従った化合物を、その有効性を試験するのに用いることができる。特にかかる化合物は、市販用キット、例えば上述の疾病を含む医薬の研究用で提供してもよい。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の、推定上の特定の調節剤の評価にも有用である。また、結合しない化合物の例としてか、または相互作用の特定の部位を定める助けとなるこれらの受容体において、活性を有する化合物の構造の変形として供給されことで、ケモカイン受容体であると考えられていない受容体とカップリングするＧタンパクの特異性を試験するのに、本発明の化合物を用いることができる。
【００８６】
喘息およびアレルギー性疾患、並びに関節リュウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患および上述の症状を含む炎症性、感染性および免疫調節性障害・疾患の、予防および治療のための併用療法は、本発明の化合物と、かかる用途として知られている他の化合物の組合せで説明される。例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤、例えば、アヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１阻害剤のようなインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と連結して、また例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック（sunlindac）、インターフェロンアルファなどの化合物と共に用いられ得る。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムのような賦活剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシ−エフェドリンのようなうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と共に投与し得る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬剤との組合わせに用いられ得る。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、一般に使用される経路および量で投与され得る。本発明の化合物が１またはそれ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合は、本発明の化合物に添加して、かかる他の薬剤を含む医薬組成物であることが好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に添加して、１またはそれ以上の他の活性成分を含有するようなものも含まれる。本発明の化合物と組合わせて得る他の活性成分の例は、別々にまたは同一医薬組成物中で投与される場合にも、以下のものが含まれる。ただし、これらに限定されない。（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４のようなインテグリンアンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンのようなステロイド；（ｃ）サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェンピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テ���フェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどのような抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテラール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロウトン、ＢＡＹ−１００５）のような非ステロイド抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（benxaprofen）、バクロクス酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸エステル（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）のような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼ タイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコトン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールのようなコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニルウレア、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）のような抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロン（インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン アルファ−Ｎ３、インターフェロン ベータ−１ａ、インターフェロン ベータ１ｂ、インターフェロン ガンマ−１ｂ）の製剤；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、および���ルシタビンのような抗ウイルス化合物；（ｏ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラックのようなその他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような代謝拮抗剤、および細胞毒性癌化学療法剤。本発明の化合物の別の活性成分に対する重量比は変更してよいが、それぞれの成分の有効用量に依ることとなる。一般には、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組合わされる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般的に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般的に前記の範囲内であるが、それぞれの場合、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【００８７】
公知のＣＣＲ−３阻害剤と比較して改善された薬理学的な特徴を有する新たな化合物を見出すことが望まれている。例えば、他のＧタンパク質とカップリングした受容体（すなわち、５ＨＴ２Ａ受容体）に対する改善されたＣＣＲ−３阻害活性およびＣＣＲ−３への選択性を有する新たな化合物を見出すことが望まれている。以下のカテゴリーの１またはそれ以上における有利で改善された特徴を有する化合物を見出すことも望まれている：
（ａ）医薬的特徴（すなわち、溶解性、浸透性、持続放出性製剤へのなじみやすさ）；
（ｂ）投与量の要求（例えば、低用量および／または一日一回投与）；
（ｃ）ピーク〜谷の特徴の血液濃度を減少させるファクター（すなわち、クリアランスおよび／または分配容積）；
（ｄ）受容体での活性薬物の濃度を増加させるファクター（すなわち、タンパク結合、分配容積）；
（ｅ）臨床上の薬物−薬物相互作用の傾向を減少させるファクター（チトクロームＰ４５０酵素阻害または誘導、例えばＣＹＰ ２Ｄ６阻害、GK Dresser, JD Spence, DG Bailey Clin. Pharmacokinet. 2000, 38, 41-57参照、この文献は本明細書に引用される）；
（ｆ）有害な副作用の潜在性を減少させるファクター（すなわち、Ｇタンパク質でカップリングした受容体を越える薬理的選択性、ポテンシャル化学の反応または代謝の反応、制限された中枢神経侵入）；
（ｇ）工業的コストまたは採算性を改善するファクター（すなわち、合成の困難さ、キラル中心の数、化学的安定性、取り扱いの容易性）。
【００８８】
該化合物は治療上の有効量で哺乳動物に投与される。「治療上の有効量」とは、哺乳動物に単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与される場合、式Ｉの化合物の量が炎症疾患の症状または疾患の進行を防ぐかまたは改善するのに効果的であることを意味する。
【００８９】
製剤および剤形
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または限時開放剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤で、投与され得る。該化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内、そして製剤技術分野の当業者によく知られた剤形に使われるすべてで投与してもよい。該化合物は単独でも投与できるが、通常は選択された投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて、選択される医薬的担体と共に投与される。
【００９０】
本発明の化合物の投与計画は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の様式と経路のような公知のファクター（すなわち、受療者の種、年齢、性別、健康状態、医療上の症状および体重；症状の種類および範囲；併用している治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および目的の効果）に基づいて変化する。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を防ぎ、押し止め、停止する薬剤の有効量を決定し、処方できる。
【００９１】
一般的な手引きによれば、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、効果を示すには、体重あたり約０.００１から１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重あたり１日約０.０１から１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１.０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与として最も好ましい用量は、定速の点滴で約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単回で１日の用量として投与してもよく、または１日の全量としての用量で、１日２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与器具の局所の使用での鼻腔内投与形態で、または経皮パッチを用いる経皮経路で投与できる。経皮輸送システムの形態で投与される場合、製剤の投与は、もちろん投与計画の間、間欠的というよりむしろ連続的である。
【００９３】
該化合物は、投与形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適切に選択される適切な医薬的な希釈剤、賦形剤、または担体（これらは医薬的な担体として本明細書に集合的に引用される）との混合物で投与されるのが典型的であり、従来の医薬的実施と一致したものである。
【００９４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性主薬成分は、経口用で、無毒性で、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと合わせることができ、また液剤の形態での経口投与においては、経口の主薬成分は、いずれかの経口用で、無毒性で、医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。さらに、所望ならまたは必要なら、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖のような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または人工のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。本製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限られないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンゴムなどが含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は、小さな単層の小胞、大きな単層の小胞、および複層の小胞のようなリポソーム輸送システムの形態でも投与される。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成され得る。
【００９６】
本発明の化合物は、目標を定めることができる薬剤の担体として、可溶なポリマーとカップリングしていてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸アミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物には、薬剤のコントロールされた放出を行うのに有用な生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロック共重合体とカップリングしてもよい。
【００９７】
投与に適した製剤形（医薬組成物）には、製剤単位あたり、約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約０．５〜９５重量％の量が存在する。
【００９８】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含み得る。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに用いることができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間薬剤を継続した放出を提供できる徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、好まざる味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができ、消化管で選択的に崩壊する腸用のコートをすることができる。
【００９９】
経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【０１００】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（ブドウ糖液）および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
【０１０１】
適当な医薬的担体は、レミントンの薬化学［Remincrton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company］に記載されており、本分野で標準的な参考書である。
【０１０２】
本発明の化合物の投与用の典型的で有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【０１０３】
カプセル剤
標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末にした活性成分（１００ミリグラム）、乳糖（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）、およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）を充填することで、大量の単位のカプセルを調製することができる。
【０１０４】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を用意し、プラス置換ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分１００ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。これらのカプセルは洗浄し、乾燥すべきである。
【０１０５】
錠剤
錠剤は、製剤の成分単位が活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状の二酸化ケイ素（０.２ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微晶質のセルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）および乳糖（９８.８ミリグラム）であるように、常法で調製され得る。適当なコーティングは、味をよくすることまたは吸収を遅らせるのに適用してもよい。
【０１０６】
注射剤
注射による投与に適した非経口剤の構成は、重量比１.５％の活性成分を重量比１０％のプロピレングリコールおよび水の混液中攪拌して、調製され得る。該溶液は塩化ナトリウムで等張とし、滅菌しなければならない。
【０１０７】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、５ｍＬあたり、微細化した活性成分（１００ｍｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２００ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液（１.０ｇ）、およびバニリン（０.０２５ｍＬ）を含むよう経口投与用に調製することができる。
【０１０８】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と組合せる場合、例えば一日あたりの用量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物が約０.１から１００ミリグラムであり、もう一方の抗凝血剤が約１から７.５ミリグラムであり得る。錠剤の製剤形では、本発明の化合物が一般的に、製剤単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、もう一方の抗凝血剤が製剤単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在し得る。
【０１０９】
上述のもう一方の治療薬の２以上を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般的に典型的な一日あたりの用量および典型的な製剤形における各成分の量は、合剤で投与する場合の治療薬の相加または相乗効果の観点から、単独で投与する場合の薬剤の通常の用量に比べ、減らしてもよい。
【０１１０】
特に、合剤を単一の製剤単位で提供する場合、組合わされた活性成分の間で化学的相互作用をする可能性がある。この理由から、式Ｉの化合物およびもう一方の治療薬を単一製剤単位で組合わせる場合、活性成分は単一製剤単位で組合わされているが、活性成分間の物理的な接触は最小限（すなわち減らす）になるよう製剤化される。例えば、一方の活性成分は腸溶性のコーティングされ得る。活性成分の一つを腸溶性にコーティングすることで、組合わされた活性成分の間の接触を最小限にすることを可能にするばかりでなく、これらの成分のうち一つの放出を胃腸管内において制御することが可能となる（例えば、これらの成分の一つは胃では放出されず、腸で放出される）。活性成分の一つを、胃腸管を通して徐放性の効果があり、また組合わされた活性成分の間で物理的な接触を最小限にするような物質でコーティングしてもよい。さらに、徐放性成分は、付加的に腸溶性のコーティングをして、該成分の放出を腸でのみ起こさせることができる。さらに別のアプローチでは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングし、もう一方の成分を低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該技術分野で公知の適当な他の物質のようなポリマーでコーティングする組合せ製剤が含まれる。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に付加的なバリアーを形成するのに用いられる。
【０１１１】
これらの方法、並びに本発明の合剤での成分間の接触を最小限にする他の方法は、単一の製剤形で投与するか、別々の形態で同一の方法で同時でないように投与するかどうかについては、本発明の開示をもってすれば当業者に自明である。
【０１１２】
当業者に明らかなように、本発明の非常に多くの修正や変更は上述の技術から考えて可能である。従って、書き添えた請求項の範囲内において、本発明は特に本明細書で記述された以外の別の方法で実行してもよい。
【国際調査報告】
2006503041.tif 000035
2006503041.tif 000036