(57)【要約】本発明は、ガンを処置する方法を提供し、この方法は、ガンの処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な用量の２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）を投与する工程を包含し、該治療上有効な用量は、１週に１日よりも多い頻度で２−ＤＧを投与することによって得られる。化合物２−デオキシグルコースを用いて、これを治療上有効な用量で投与する場合、そして必要に応じて他の抗ガン薬と同時に、または外科的切除もしくは放射線療法と組み合わせて投与する場合、ガンを処置し、患者の転帰を改善することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンを処置する方法であって、該方法は、ガンの処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な用量の２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）を投与する工程を包含し、該治療上有効な用量が１週に１日よりも多い頻度で２−ＤＧを投与することによって得られる、方法。
【請求項２】
前記２−ＤＧが少なくとも２週間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２−ＤＧが少なくとも３日間連続して毎日投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記２−ＤＧが少なくとも１０日間連続して毎日投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１日用量が、患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇの２−ＤＧから約１ｇ／ｋｇという範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１日用量が、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇという範囲である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
２−ＤＧおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、２−ＤＧの薬学的に受容可能な処方物。
【請求項８】
前記２−ＤＧが固体である、請求項７に記載の処方物。
【請求項９】
前記２−ＤＧが小袋にパッケージングされる、請求項８に記載の処方物。
【請求項１０】
錠剤、カプセルまたはカプレットである、請求項８に記載の処方物。
【請求項１１】
前記錠剤、カプセルまたは丸剤が少なくとも２５０ｍｇであるが１０ｇ未満の２−ＤＧを含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１２】
前記２−ＤＧが携行可能な液体に溶解または懸濁される、請求項７に記載の処方物。
【請求項１３】
前記液体がグルコースを含まない飲料である、請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
治療上有効な用量の２−ＤＧを別の抗癌剤と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を包含する、ガン治療の方法。
【請求項１５】
前記ガンが多剤耐性のガンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗癌剤は、２−ＤＧの非存在下で前記ガンが耐性である薬剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗癌剤が、２−ＤＧと組み合わせて投与されるのではない場合の投与の推奨される有効用量よりも少ない用量で前記哺乳動物に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ガンが非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌および乳癌からなる群より選択されるガンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療上有効な用量の２−ＤＧが前記哺乳動物に対して１週あたり１日よりも多い頻度で２−ＤＧを投与することによって得られる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗癌剤がドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、各々が参考として本明細書に援用される、２００３年１月１０日出願、米国仮特許出願番号６０／４３９，２６６号；両方とも２００３年３月２８日出願の同第６０／４５８，６６５号および同第６０／４５８，８４６号、２００３年４月２日出願の同第６０／４６０，０１２号；ならびに２００３年８月１８日出願の同第６０／４９６，１６３号の利益を請求する。
【０００２】
発明の背景
「ガン（ｃａｎｃｅｒ）」は一般に、隣接する組織または身体の他の部分に伝播し得る、制御されていない、細胞の異常な増殖によって生じる１００を超える疾患群のうちの１つを指す。ガン細胞は、固体腫瘍を形成し得、ここでガン細胞はひと塊になるか、または白血病のように、分散した細胞として存在する。正常な細胞は、成熟するまで、次いで損傷した細胞または死亡した細胞の置換に必要である場合のみ分裂（再生）する。ガン細胞はしばしば「悪性（ｍａｌｉｇｎａｎｔ）」と呼ばれる。なぜなら、それらは果てしなく分裂して、最終的に近傍の細胞を押し出して、身体の他の部分に分散するからである。ガン細胞が１つの器官から別の器官に、または身体の一部から別の部分に伝播する傾向によって、ガンは、過剰増殖するが他の器官または身体の一部に伝播しない良性腫瘍細胞から識別される。悪性のガン細胞は最終的には、血流またはリンパ系を介して身体の他の部分に転移して伝播し、ここでガン細胞は増殖して新しい腫瘍を形成し得る。この種類の腫瘍進行によってガンは致死的な疾患となる。ガンの診断および処置は大きく改善されているが、多数の人が毎年ガンによって死亡し、その死亡は代表的には転移および従来の治療に耐性であるガンに起因する。
【０００３】
薬物によるガン治療のほとんどが、細胞分裂に選択的な、細胞毒性薬と呼ばれる毒物に依存する。これらの薬物は、ガン細胞が一般に正常細胞よりも頻繁に分裂するという理由で有効である。しかし、このような薬物のほとんどが、患者のガン細胞の全てを殺傷しないことは避けられない。１つの理由は、ガン細胞が薬物耐性を付与する変異を獲得し得るということである。別の理由は、全てのガン細胞が正常な細胞よりも頻繁に分裂するわけではなく、緩徐に分裂するガン細胞は正常な細胞と同じ毒に対して同じように、またはそれ以上に非感受性であり得るということである。いくつかのガン細胞は緩徐に分裂する。なぜならそれらは、血管新生が少ない固形腫瘍のままであり、細胞分裂に必要なエネルギーを生じることができないからである。腫瘍は増殖するので、血液の供給を、結果としては新生血管の増殖を必要とする。腫瘍増殖を支持する新生血管はしばしば障害されており、腫瘍の大きな領域が血管新生が少ないまま残され、血管新生領域は間欠的な遮断を被りさえする。腫瘍のこのような血管新生の少ない領域および遮断される領域は低酸素になる−低酸素では対応する正常な正常組織よりも低い酸素濃度を有し、そして低酸素において細胞が示す分裂の速度は遅い。従って、固形腫瘍のうち中央酸素濃度が４０〜６０ｍｍＨｇの正常な範囲に収まるのはわずか１０％であり、そして固形腫瘍のうち５０％が１０ｍｍＨｇ未満の中央酸素濃度を示す。
【０００４】
有効性の低い、急速に分裂している細胞を標的する細胞毒性薬を与えることに加えて、腫瘍の低酸素環境は、他の方法での治療においては失敗につながり得る。第一に、いくつかのガンの薬物および放射線療法の治療作用には酸素が必要である。第二に、ガンの薬物は代表的には、血流を介して腫瘍に達し、血管新生が不十分であることによって、ガンの薬物が腫瘍の低酸素領域に分布することが不十分になる。これらの全ての理由によって、腫瘍の低酸素領域は、ガン細胞が治療に対して耐性である大きな原因となる。驚くべき事ではないが、次に、低い腫瘍酸素レベルは、治療に対する応答が乏しいこと、転移の増大および生存が劣ることに関連する。
【０００５】
ガン細胞は、その細胞分裂の急速な速度を支持するためにエネルギーを要する。そしてさらに腫瘍の低酸素領域においてより緩徐に分裂しているガン細胞ほど、生存にエネルギーを要する（そして酸素の欠乏によって、酸素を要するクレブス回路を介したエネルギー生成から酸素が奪われる）。驚くべきことではないが、次いで、多くのガン細胞が正常な細胞に対して、グルコース輸送および解糖の増大を示す。なぜならエネルギーは酸素の非存在下において解糖によって生成され得るからである。さらに、グルコースの取り込みの増大は、高度に悪性の腫瘍の最も一般的な徴候の１つである。従って、引用文献であるＤｉｃｋｅｎｓ，１９４３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：７３，は、「ｔｈｅ  ｔｙｐｉｃａｌ  ｉｎｔａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ａｎ  ｕｎｕｓｕａｌ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｕｔｉｌｉｚｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌａｃｔａｔｅ（代表的なインタクトなガン細胞は、乳酸塩を通じた嫌気性解糖のプロセスによってグルコースを利用する異常な能力を示す）」ことを報告した。ガン細胞における解糖の増大を考慮して、２−デオキシ−Ｄ−グルコースのような代謝性毒（また、２−デスオキシ−Ｄ−グルコースおよび２−ＤＧとしても公知；合成方法については、Ｂｅｒｇｍａｎｎ，１９２２，Ｄｅｕｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．５６：１５８〜６０；Ｃｒａｍｅｒ，１９５２，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｉｎｓｔ．２５３：２７７〜８０；および日本国特許公開番号５４−０４１３８４号を参照のこと）による嫌気性解糖の阻害が、ガン細胞を優先的に殺傷する手段として主に研究されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ，１９５２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５１〜３５３を参照のこと）。
【０００６】
２−ＤＧはガン細胞における解糖およびガン細胞の増殖を阻害することが報告されている（Ｗｏｏｄｗａｒｄ，１９５４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：５９９〜６０５；Ｂａｒｂａｎ，１９６１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２３６（７）：１８８７〜９０；Ｍｙｅｒｓ，Ｍａｒ．１９７５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．６３（１）：１６４〜７１；Ｓｔｅｉｎｅｒ，１９８３年７月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１９（３）：３３３〜４２；Ｋａｒｃｚｍａｒ，１９９２年１月、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２（１）：７１〜７６；Ｋｅｒｎ，１９８７年８月、Ｓｕｒｇｅｒｙ  １０２（２）：３８０〜８５；Ｋａｐｌａｎ，１９９０年２月、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０（３）：５４４〜５１；Ｋａｐｌａｎ，１９９１年３月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：１６３８〜４４；Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ，１９９２年１１月，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３３（１１）：１９８１〜８７；Ｊｈａ，１９９３年４月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．６３（４）：４５９〜６７；Ｍａｌａｉｓｓｅ，１９９８年３月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１２５：４５〜４９；およびＡｆｔら，２００２，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８７：８０５〜８１２を参照のこと）。２−ＤＧはまた、いくつかの動物モデルでは腫瘍増殖を遅延させることが報告されている（Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，１９５５，Ａ．Ｍ．Ａ．Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈ．７２９〜７３２；Ｂａｌｌ，１９５７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１７：２３５〜３９；Ｌａｓｚｌｏ，１９６０年２月，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．２４（２）：２６７〜２８１；Ｄｉｌｌｓ，１９８４年１１月，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１１４（１１）：２０９７〜１０６；Ｋｅｒｎ，１９８７，Ｓｕｒｇｅｒｙ  １０２（２）：３８０〜３８５；およびＣａｙら，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２（２０）：５７９４〜５７９６）。２−ＤＧは、単回静脈内注入によって、１９５０年代にヒトのガン患者に初めて投与された（Ｌａｎｄａｕ，１９５８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．２１：４８５〜４９４を参照のこと）が、明白な治療効果はなかった。
【０００７】
２−ＤＧは、放射線と組み合わせて研究されている（Ｐｕｒｏｈｉｔ，１９８２年３月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．８：４９５〜９９；Ｔａｎｎｏｃｋ，１９８３年３月、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４３（３）：９８０〜８３；Ｊａｉｎ，１９８５年５月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１１（５）：９４３〜５０；Ｇｒｉｄｌｅｙ，１９８５，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４２（６）：３９１〜９８；Ｄｗａｒａｋａｎａｔｈ，１９８７年５月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１３（５）：７４１〜４６；Ｄｗａｒａｋａｎａｔｈ，１９９９年３月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．４３（５）：１１２５〜３３；Ｄｗａｒａｋａｎａｔｈ，２００１年７月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．５０（４）：１０５１〜６１；Ｋａｌｉａ，１９９９年４月，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．３１（４）：３１２〜１５；Ｌａｔｚ，１９９３年７月，Ｓｔｒａｈｌｅｎｔｈｅｒ  Ｏｎｋｏｌ  １６９（７）：４０５〜１１；Ｍｏｈａｎｔｉ，１９９６年４月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．３５（１）：１０３〜１１；Ｋａｌｉａ，１９９９年５月，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１０９：１８２〜８７；およびＹｅｕｎｇ，２００１年１２月１１日，ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／５８７４１）を参照のこと）。
【０００８】
２−ＤＧは、他のサイトカインおよび抗ガン薬物と組み合わせて研究されている（Ｌａｍｐｉｄｉｓ，１９８３年２月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：７１６〜２０；Ｂｅｒｎａｌ，１９８３年１０月，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２２：１６９〜７２；Ｈｅｒｒ，１９８８年４月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８：２０６１〜６３；Ｌｉｕ，２００１年５月，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８４０（１８）：５５４２〜４７；Ｓａｙｄｊａｒｉ，１９８９年７月，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ７：１３１〜３８；Ｓａｙｄｊａｒｉ，１９８９，Ｐａｎｃｒｅａｓ，４：３８〜４３；Ｈａｇａ，１９９８年３月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７６（１）：８６〜９０；Ｂｅｌｆｉ，１９９９年４月，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７（２）：３６１〜６８；Ｙａｍａｄａ，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４（１）：５９〜６４；Ｈａｌｉｃｋａ，１９９５年１月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５（２）：４４４〜４９；Ｙｕｎ，１９９５，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．７（１２）：５８３〜９０；Ｓｃｈａｉｄｅｒ，１９９５，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２１（４）：２０３〜１０；Ｂｅｎ−Ｈｏｒｉｎ，１９９５年７月，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５（１３）：２８１４〜２１；Ｔｏｍｉｄａ，１９９６年１１月，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６８（３）：３９１〜９６；Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，２０００年９月，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，７（５）：１０９３〜９７；Ｍｅｓｅ，２００１年３月，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１：１０２９〜３３；Ｌａｍｐｉｄｉｓ，２００１年３月２日，ＰＣＴ  ＷＯ  ０１／８２９２６および米国特許第６，６７０，３３０号を参照のこと）。
【０００９】
しかし、５０年間を超える研究後、２−ＤＧは米国でも欧州でもガンの処置には承認されていない。２−ＤＧを用いてガンを処置する方法の必要性は依然として存在する。本発明はその必要性および他の必要性を満たす。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
第一の局面では、本発明は、治療上有効な用量の２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）を哺乳動物に投与する工程を包含する、ガン処置の方法を提供する。詳細には、本発明は治療上有効な用量の２−ＤＧをガンの処置の必要な哺乳動物に投与することによってガンを処置する方法を提供するが、この治療上有効な用量は、１週に１日よりも多い頻度で２−ＤＧを投与することによって得られる。本発明によれば、２−ＤＧは、複数の日数にわたって患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）の２−ＤＧから約１ｇ／ｋｇという範囲で毎日投与される。１実施形態では、一日用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。別の実施形態では、一日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では１日用量は、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。２−ＤＧの一日用量は、１日に１回（ｑｄａｙ）投与されてもよいし、または小用量に分割されて、複数の用量、例えば、１日２回（ｂｉｄ）、１日３回（ｔｉｄ）または１日４回（ｑｉｄ）で投与されてもよい。
【００１１】
所望の治療効果を達成するために、２−ＤＧは治療上有効な１日用量で複数の日数にわたって投与されなければならない。従って、ガンを処置するための２−ＤＧの治療上有効な投与には、３日間から２週間以上におよぶ期間継続する周期的な（例えば毎日の）投与が必要である。１実施形態では、処置は１〜３ヶ月間継続される。代表的には２−ＤＧは、少なくとも連続日間、しばしば少なくとも連続５日間、さらにしばしば少なくとも１０日間、そして時には２０日、３０日、４０日またはさらに連続した日数の間投与される。連続的な１日用量は治療上有効な用量を達成するのに好ましい経路であるが、薬物が毎日投与されない場合でさえ、投与が患者におけるこの薬物の治療上有効な濃度を維持するのに十分な頻度で反復される限り、治療上有益な効果が達成され得る。例えば、１日おきに（ｑｏｄ）、２日おきに、またはさらに高用量範囲（患者の体重１ｋｇあたり２５０ｍｇ以上の２−ＤＧ）が使用される場合は週に１回（ｑｗｅｅｋ）を投与することが可能であるが、ただしこれは全ての場合に薬物が複数回投与されるという条件下である。第二の局面では、本発明は、本発明の方法において有用な２−ＤＧの薬学的に受容可能な処方物を提供する。本発明の２−ＤＧ処方物としては、限定はしないが、経口投与に適切な処方物および非経口的注射に適切な処方物が挙げられる。
【００１２】
関連の局面では、本発明は、哺乳動物におけるガンの処置のための２−ＤＧの使用を提供する。別の関連の局面では、本発明は、ガンの処置のための医薬の製造における２−ＤＧの使用を提供する。別の関連する局面では、本発明は、ガンの処置のための他の抗癌剤と組み合わせた使用のための医薬の製造における２−ＤＧの使用を提供する。別の関連の局面では、本発明は、ガンの処置のための代謝阻害剤と組み合わせた使用のための医薬の製造における２−ＤＧの使用を提供する。１実施形態では、この医薬は、１週間に少なくとも３日間毎日投与される。１実施形態では、この医薬は、経口投与される。１実施形態では、この医薬は錠剤またはカプセルである。別の実施形態では、この医薬は液体である。１実施形態では、この医薬は２−ＤＧを１〜４５０ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含み、必要に応じて防腐剤を含む液体である。１実施形態では、医薬は、約５０ｍｇ〜約５ｇの２−ＤＧを含む、錠剤、丸剤、カプセルまたは子袋である。
【００１３】
第三の局面では、本発明は、ガンを処置または予防するための方法を提供する。この方法は、治療上有効な用量の２−ＤＧを哺乳動物に投与する工程を包含する。１実施形態では、この方法は、治療上有効な用量の２−ＤＧを別の抗癌剤と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を包含する。１実施形態では、この方法は、治療上有効な用量の２−ＤＧを手術と、そして必要に応じて別の抗癌剤の投与と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を包含する。１実施形態では、この方法は、治療上有効な用量の２−ＤＧを放射線療法と、そして必要に応じて別の抗癌剤の投与と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を包含する。１実施形態では、このガンは、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、または前立腺癌である。１実施形態では、このガンは多剤耐性のガンまたは処置に抵抗性であるガンである。１実施形態では、このガンとは、タキサン耐性のガンであり、この方法は、タキサンおよび２−ＤＧの治療上有効な用量での投与を包含する。
【００１４】
関連の局面では、本発明は、２−ＤＧ媒介性薬物治療に対する患者のガンの感受性の程度を決定するためのガン患者の予備的なアセスメントを包含する、ガンを処置する方法を提供する。本発明のこれらの局面および他の局面および実施形態を、以下にさらに詳細に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、治療上有効な用量の２−ＤＧを単独で、または外科的切除、放射線療法および薬物治療を含む他の抗癌療法と組み合わせて投与することによって、ガンを処置する方法を提供する。本発明の認識を助けるために、本明細書を以下のトピックスに分ける：（ｉ）２−ＤＧの治療上有効な投与；（ｉｉ）他の抗癌剤との同時投与、（ｉｉｉ）代謝阻害剤および他の薬剤との同時投与；（ｉｖ）２−ＤＧ処置についての患者評価（ｖ）特定のガンの処置；および（ｖｉｉ）２−ＤＧの処方およびパッケージング。
【００１６】
２−ＤＧの治療上有効な投与
ガン細胞およびガン患者に対する２−ＤＧの投与の効果は、長年にわたって研究されているが、２−ＤＧは、ガンの処置については承認されていない。なぜなら、誰もこの化合物の治療上有効な用量も投与レジメンも発見していないからである。本発明は、有効な用量範囲でのこの化合物の反復投与によってのみ所望の治療効果が達成され得るという発見から一部は生じる。１局面では、本発明は、治療上有効な用量の２−ＤＧを哺乳動物に投与することによってこの患者におけるガンを処置する方法を提供するが、この治療上有効な用量は、１週あたり１日を上回る頻度で２−ＤＧを投与することによって得られる。「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは代表的にはヒトをいうが、当業者は、本発明の方法および組成物が、非ヒト霊長類およびヒトのガンの実験的モデルを含む任意の哺乳動物において、ガンを処置するために用いることができることを理解する。本発明の１実施形態では、患者はヒト患者である。本明細書において用いる場合、ガンを「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」（またはガンを有する患者を処置する）とは、限定はしないが、ガンの１つ以上の症状の緩和または寛解、疾患の程度の低減、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解、緩和または安定化、部分的または完全な緩解、長期生存および当該分野で公知の他の有益な結果を含む、有利なまたは所望の結果を得るための工程を行なうことをいう。
【００１７】
本発明の方法によれば、２−ＤＧは、患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇの２−ＤＧから患者の体重１ｋｇあたり約１ｇの２−ＤＧの範囲の１日用量で投与される。ヒト患者の処置については、最大１日用量は好ましくは患者の体重１ｋｇあたり５００ｍｇ以下であり、従って２−ＤＧは患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇの２−ＤＧから患者の体重１ｋｇあたり約５００ｍｇの２−ＤＧの範囲の１日用量で投与される。１実施形態では、２−ＤＧは、処置される患者の体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧという範囲の１日用量で投与される。別の実施形態では、この治療上有効な用量は、処置される患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧという１日用量である。別の実施形態では、この治療上有効な用量は、処置される患者の体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧである。別の実施形態では、この治療上有効な用量は、処置される患者の体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧである。
【００１８】
治療上の有効性を達成するために、２−ＤＧのこの治療上有効な１日用量は通常、患者に複数回投与される。１実施形態では、２−ＤＧは、ある期間に毎日投与される。代表的には、少なくとも３連続する日の毎日の投与が使用される。関連の実施形態では、投与は少なくとも連続５日間、少なくとも連続７日間、または少なくとも連続１０日間である。医師によって選択される、用量、処方物および投与経路、ならびに患者の都合次第で、１日用量全体は、１日１回投与されてもよく、１日用量は１日の経過を通じて複数のさらに小さい用量（ポンプまたは静脈投与を用いた注入によるなど）で投与されてもよい。例えば、この用量は２つのさらに小さい用量に分けられて、１日２回投与されてもよく、または３つのさらに小さい用量に分けられて１日に３回投与されてもよい。本明細書において用いる場合、「毎日（ｄａｉｌｙ）」投与とは、１日に１回の投与には限定されず、複数の投与を含んでもよいということが本明細書を読めば理解される。
【００１９】
連続して毎日投与する以外の投与スケジュールも用いられ得る。１日おきに１回の投与（ｑｏｄ）が特に便利であり、２日おきに１回の投与、または週に１回の投与がある場合には適切であるが、いずれにせよ、２−ＤＧはある期間にわたって繰り返し投与される。例えば、投与が毎日であろうと（注記のとおり、分割１日用量を含む）、１日おきであろうと、それより低い頻度であろうと、１実施形態では、２−ＤＧは、少なくとも２、３、４、５もしくは少なくとも６週連続して、あるいは６ヶ月間に少なくとも２、３、４、５もしくは少なくとも６週間、あるいは、１２ヶ月内に少なくとも２、３、４、５もしくは少なくとも６週間の間に、１週あたり少なくとも２日投与される。１実施形態では、２−ＤＧは、少なくとも２、３、４、５もしくは少なくとも６週連続して、あるいは６ヶ月間に少なくとも２、３、４、５もしくは少なくとも６週間、あるいは、１２ヶ月内に少なくとも２、３、４、５もしくは少なくとも６週間の間に、１週あたり少なくとも３日投与される。１実施形態では、２−ＤＧは、１ヶ月に少なくとも１０日、必要に応じて１ヶ月の間に、少なくとも２０日、または少なくとも１ヶ月もしくは２、３、４、５もしくは少なくとも６ヶ月連続して、あるいは６ヶ月間に少なくとも１、２、３、４、５、もしくは少なくとも６ヶ月、投与される。
【００２０】
処置による利益を最高にするために、治療上有効な用量の投与を複数の日数にわたって、代表的には少なくとも３日間連続して、しばしば少なくとも５〜１０日間連続して、または１週間、または数週間以上にわたって、継続する。従って、患者は数日間、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年以上にわたって本発明の方法に従って２−ＤＧを投与され得る。
【００２１】
他の抗癌剤の投与レジメンと一致して、２−ＤＧは複数の「回数（ｒｏｕｎｄｓ）」の投与で投与されてもよい。例えば、ある場合には、２−ＤＧは、少なくとも３〜１０日間、または少なくとも５〜１０日間連続して毎日１回投与されてもよく、そしてこのような３〜１０日、または５〜１０日の処置は、１回、２回または３回以上繰り返されてもよく、時には、各々の複数の日数の処置の間に１〜数週間におよぶ（２−ＤＧを用いない）非処置期間がある。同様に、ある実施形態では、２−ＤＧは１日おきに、２〜１０回の投与の間、多くは３〜１０回投与の間、または５〜１０回の投与の間投与され、そしてこのような２、３または５から１０回のｑｏｄ（１日おき）投与が、１回、２回または３回以上繰り返されてもよく、各々の複数の日数の処置の間に１〜数週間におよぶ（２−ＤＧを用いない）非処置期間がある。投与のための他の複数回のスケジュールは、本開示を咀嚼した当業者には理解される。
【００２２】
１局面では、「治療上有効な用量またはレジメンの２−ＤＧを投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ  ｏｒ  ｒｅｇｉｍｅｎ  ｏｆ  ２−ＤＧ）」とは、（ｉ）特定の期間内に特定の最小日数間、言及される範囲（例えば、患者の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの２−ＤＧ、代表的には患者の体重１ｋｇあたり２５〜１５０ｍｇの２−ＤＧ）で２−ＤＧを投与することであって、２−ＤＧの投与が患者のガンに治療効果を有する投与をいう。２−ＤＧについて例示的な治療上有効な用量レジメンとしては、本明細書に記載のレジメン、例えば、３日間連続、５日間連続、７日間連続、１０日間連続、１週に少なくとも３日、１ヶ月間に１週あたり少なくとも３日、１ヶ月あたり少なくとも１０日、そして１ヶ月あたり少なくとも２０日の２ＤＧの投与が挙げられる。
【００２３】
本発明による２−ＤＧ処置レジメンを最適化するのにおいて、２−ＤＧ投与の用量および頻度を選択して、処置の経過にわたって血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が最大に維持されるようにすることができる。理論上最適の投与レジメンによって、ＡＵＣによって測定する場合、任意の単回投与について最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を維持しながら、２−ＤＧに対する腫瘍細胞の最大曝露が得られる。Ｃｍａｘが高いほど毒性に寄与するが、ＡＵＣは、有効性を決定する。他のガン治療薬物について当該分野で理解されるとおり、２−ＤＧを用いた処置は、毒性が観察される場合一時的に中断されてもよく、または患者の都合によっては、本発明の範囲から逸脱することなく、その後再開されてもよい。２−ＤＧの毒性は、低血糖症と呼応した症状を生じ得る（発汗、被刺激性または悪心を含む）。再処置レジメンでは、用量は前の処置の患者の耐性を反映するように調節してもよい。いずれの事象でも、反復投与の間に毒性が観察される場合、重篤な症状が観察されれば、投薬は一時的に停止されてもよい。投与の一時的停止の期間（休薬期間）は、毒性の最初の器官（脳）がもはや２−ＤＧの有意な濃度を含まない時点（症状の停止によって間接的に測定または決定され得る）で終わらされてもよい。従って、間欠的投薬期間は、特定の日数によって規定されるだけでなく、症状に基づく休薬期間および２−ＤＧの正常な器官クリアランスによって個別化されてもよい。
【００２４】
１実施形態では、２−ＤＧは、グルコースを含まない処方物中で投与される。１実施形態では、患者は、２−ＤＧの投与の前に８〜１６時間絶食する。１実施形態では、患者は２−ＤＧが投与される期間中、低グルコースダイエットで維持される。本発明の１実施形態では、２−ＤＧが低炭水化物ダイエット、例えばアトキンスダイエットの患者に投与される。特定の機構に束縛されることは意図しないが、低炭水化物ダイエットを消費することによって、身体に利用されるグルコースが減少し、これによって、身体がグルコースについてさらに「枯渇され（ｓｔａｒｖｅｄ）」、それによってそれらの細胞が２−ＤＧに対してさらに感受性にされるという点で、細胞は腫瘍の低酸素領域にされる（すなわち、低酸素細胞はエネルギーについてグルコースに高度に依存し；グルコースがさらに少なく、エネルギーがさらに少なく、エネルギーレベルがさらに低いことによって細胞は、解糖からのエネルギー産生をブロックする２−ＤＧに対してさらに感受性になるので）。さらに、低炭水化物（そして必要に応じて高脂肪および／または高タンパク質）ダイエットは、エネルギーの生成について脂肪を利用するように身体を強化し、これによってケトン体の生成が生じる。ケトン体は、グルコースよりもエネルギー産生については脳にとって好ましいので、ケトン体の増大によって、グルコースに対する脳の依存が低下し、従って２−ＤＧに対するその感受性が低下する（すなわち、脳がケトン体から十分なエネルギーを生成できれば、脳は解糖経路の２−ＤＧ媒介性ブロックによって困窮することはない）。脳において構成された２−ＤＧは、毒性（代表的には、低血糖症に関連する症状によって明らかになる）をもたらし得るので、ケトン体の産生は事実上、２−ＤＧから脳を保護するように働き、これによって高用量の２−ＤＧを与えること、または長期間にわたって２−ＤＧを連続的に投与することが可能になる。最終的に、ケトン体はそれ自体においておよびそれ自体の抗癌効果を有し得るので、ケトン体の産生によって、２−ＤＧを用いた抗癌レジメンの治療有効性が増大し得る。
【００２５】
２−ＤＧは、当業者に公知の多数の任意の方法（例えば、経口経路、非経口経路、筋肉内経路、局所経路または皮下経路を含む）において投与されてもよいが、一般的には、経口的にまたは非経口注射（例えば、静脈内投与）によって投与される。静脈内投与は一般に抗癌剤にとって好ましいが、驚くべき事に、２−ＤＧの経口投与は、静脈内投与と等しく有効であり得、そしてｉ．ｖ．投与よりも耐容性が良好である（毒性が低い）。この発見によって、２−ＤＧがさらに頻繁におよび／または他に可能であるよりも高用量で投与される、処置レジメンの設計が可能になる。従って、本発明の１実施形態では、２−ＤＧは経口的に投与され、そして複数の用量が上記のような期間にわたって投与される。
【００２６】
この治療上有効な投薬および投与のレジメンを用いて、当該分野の実施者は、現在用いられるガン治療（外科的切除、放射線療法および薬物療法を含む）および開発中の新規な薬物療法で達成される処置の転帰を有意に改善することができる。１つの重要な局面では、本発明は以下の節に考察されるように、２−ＤＧと組み合わせた他の抗癌薬物を用いることによってガンを処置するための新規な方法を提供する。
【００２７】
他の抗癌剤との同時投与
本発明の方法によれば、２−ＤＧは、他の抗癌剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ）（「抗癌剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）」）と組み合わせて同時投与され得る。いかなる特定の機構または効果によっても束縛されないが、このような同時投与によってある場合には：
（ｉ）２−ＤＧおよび抗癌剤の同時投与は、癌細胞死亡の誘導に相乗的な効果を有する；
（ｉｉ）同時投与によって、抗癌剤単独の投与よりもよい治療的な結果、例えば、ガンの１つ以上の症状の大きい軽減または寛解、疾患の程度の低減、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解、緩和または安定化、部分的または完全な緩解、長期生存および他の治療上有益な結果が得られる；
（ｉｉｉ）２−ＤＧの同時投与によって、抗癌剤に対する癌細胞の感度が増大し、これによって患者にさらに低用量の薬剤を投与することが可能になるか、またはそうでなければこの薬剤に耐性であるか、またはそうでなければ処置に抵抗性である細胞の処置のために薬剤を用いることが可能になる；
（ｉｖ）２−ＤＧおよび抗癌剤の同時投与によって、この薬剤単独で効率的に殺傷されない、腫瘍の低酸素領域における細胞の殺傷が増大すること；
、を包含するいくつかの予期されない利点のうちの１つ以上が得られる。
【００２８】
本明細書において用いる場合、２−ＤＧが別の抗癌剤（本明細書においては「薬剤（Ａｇｅｎｔ）」とも呼ばれる）と「同時投与される（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」とは、２−ＤＧおよび薬剤が治療の同じ経過の一部として投与される場合である。１実施形態では、２−ＤＧは薬剤の投与（すなわち、他の癌治療の開始）の前に最初に投与され、そして２−ＤＧでの処置は、この薬剤の投与の経過（すなわち、他の治療の経過）を通じて継続される。別の実施形態では、２−ＤＧは、他の癌治療の開始または終了の後に投与される。他の実施形態では、２−ＤＧは、他の癌両方の開始と同時に最初に投与される。１実施形態では、２−ＤＧはこの薬剤の投与の前に最初に投与され、そして２−ＤＧを用いた処置はこの薬剤の投与の停止後継続される。１実施形態では、２−ＤＧは、この薬剤の投与の前に最初に投与され、そして２−ＤＧを用いた処置はこの薬剤の投与期間の一部の間継続される。特定のトポイソメラーゼインヒビターのような特定の薬物では、２−ＤＧ投与は、第二の薬物の投与の前に開始され終了されてもよい。
【００２９】
抗癌薬療法は今日、代表的には複数回、または「サイクル（ｃｙｃｌｅｓ）」の抗癌剤（単数または複数）の投与を含む。２−ＤＧ投与の状況では、投与の各々のサイクル（およびサイクルの完全なセット）が第二の薬物の投与としてみることができる。従って、２−ＤＧは、他の薬剤での処置の複数回のサイクルのうちいずれかまたは全てで投与され得る；一般には、２−ＤＧは、各々のサイクルの間に少なくとも２日以上の間、基本的に毎日与えられる。本発明の１局面では、２−ＤＧは、毎回反復されるスケジュールに従ってこの薬剤と同時投与される。例えば、１つの従来の治療では、パクリタキセルは、２１日ごとに１回、例えば、処置の経過の２１日、４２日、６３日および８４日目に、２４時間の注入としてＩＶによって１３５ｍｇ／ｍ２で投与される。本実施例では、パクリタキセル投与の各回には、２−ＤＧ同時投与を伴ってもよく、この投与はパクリタキセル投与と同時（例えば、２−ＤＧは２１日、４２日、６３日および８４日目に投与される）であり、パクリタキセル投与に先行し（例えば、２−ＤＧは２０日、４１日、６２日および８３日目に投与される）、そしてパクリタキセル投与の直後である（例えば、２−ＤＧは２２日、４３日、６４日および８５日目に投与される；またはほぼ同じ間隔の間にｑｏｄで投与される場合、２１日および２３日；４２日および４４日、６３日および６５日；ならびに８４日および８６日目に投与される）。しかし、簡便のために、そして詳細には、この薬剤がＩＶ注入によって投与される場合、医師は、最初のサイクルについては２−ＤＧの１日用量に先行することを省いてもよい。あるいは、２−ＤＧは、抗癌剤の投与の複数回のサイクル全体を通じて継続して投与されてもよい（例えば、パクリタキセルの例では、２１日目または２１日目より前に開始して毎日、治療の終了まで延ばす；２１日目または２１日より前に開始して１日おきに、治療の終了まで延ばす、など）。前に列挙した例は例示のためだけであり、いかなる様式でも本発明を限定することは意図しないことが理解される。当業者はまた、多くの場合に同時投与のスケジュールが患者の都合のために第一の治療サイクルで異なってもよい（例えば、パクリタキセルの初回の投与の前に２−ＤＧ投与なし）ということを理解する。
【００３０】
１実施形態では、２−ＤＧは、ガン細胞におけるＡＴＰレベルが低い場合にさらに有効である抗癌剤とともに投与される。この実施形態では、本発明の治療は必要に応じて、処置されるべき腫瘍でのＡＴＰレベル（または代替のマーカー）を測定するアッセイまたは試験を包含する。２−ＤＧは、癌細胞に利用可能なＡＴＰを減少させることによって一部は機能する。従って、本発明の１局面では、２−ＤＧは、腫瘍におけるＡＴＰレベルを減少させるために有効な量で１回投与されて、ＡＴＰレベルが再度上昇始めた後にだけ再度投与される；その後、２−ＤＧは腫瘍中でＡＴＰを低レベルで維持するために投与される。従って、癌細胞においてＡＴＰを減少させる２−ＤＧの単回用量は、治療効果を有し得る。１例であるが、放射線療法によって、および特定の薬物療法、例えば、アルキル化剤または他のＤＮＡ修飾因子での処置によって誘導されるＤＮＡ損傷には、修復のためにＡＴＰを要する。結果として、本発明の方法に従う２−ＤＧの投与がこのような治療と同時に行なわれた場合、患者の転帰は改善され得る。本発明の１実施形態では、２−ＤＧは、ＤＮＡ傷害剤の投与と同時に投与され、そして２−ＤＧの投与は、他の治療が停止されるとき、またはその後２〜３日内に停止される。
【００３１】
関連の実施形態では、多剤耐性腫瘍を処置するために、２−ＤＧは本発明の方法による別の抗癌剤と組み合わせて投与されるが、この処置方法は必要に応じて、腫瘍が多剤耐性であるか否かを診断するための工程を包含してもよい。この工程は、単純には薬物の投与であり、そしてこのガンがこの薬物に耐性であると思われるという観察、またはＲＮＡ、タンパク質もしくは多剤耐性に関連する活性の存在についての診断試験であり得る。多剤耐性は、Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）、多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）および肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）を含む特定のタンパク質の発現から生じ得る。ＰＧＰは、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシン）、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エトポシド、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）およびアクチノマイシンＤに対する耐性を生じる；ＭＲＰは、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドおよびエトポシドに対する耐性を生じる；そしてＬＲＰは、アントラサイクリン、ミトキサントロン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）および特定のアルキル化剤に対する耐性を生じる。１実施形態では、本発明の治療方法は、多剤耐性ガンを有する患者に、治療上有効なレジメンの２−ＤＧを、この多剤耐性腫瘍がそうでなければ耐性である薬剤から選択される別の抗癌剤と一緒に投与する工程を包含する。
【００３２】
別の実施形態では、２−ＤＧを、直接または間接的に作用する抗癌剤と一緒に投与して、低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ１ａ）を阻害するか、またはその発現もしくは活性がＨＩＦ１ａレベルの増大の際に増大されるタンパク質もしくは酵素、例えばグルコース輸送体もしくはＶＥＧＦを阻害する。本発明のこの実施形態における使用に適切なＨＩＦ１ａインヒビターとしてはＰ１３キナーゼインヒビター；ＬＹ２９４００２；ラパマイシン；ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、［（Ｅ）−（１Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−［（Ｚ）−エチリデン］−４，２１−ジイソプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザビシクロ−［８，７，６］−トリコス−１６−エン−３，６，９，２２−ペンタノン（ＦＲ９０１２２８，デプシペプチド）；熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）インヒビター、例えば、ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、および他のゲルダナマイシンアナログ、ならびにラジシコールおよびラジシコール誘導体、例えば、ＫＦ５８３３３；ゲニステイン；インダノン；スタウロスポリン；プロテインキナーゼ１（ＭＥＫ−１）インヒビター、例えばＰＤ９８０５９（２’−アミノ−３’−メトキシフラボン）；ＰＸ−１２（１−メチルプロピル２−イミダゾリルジスルフィド）；プレウロチンＰＸ−４７８；キノキサリン１，４−ジオキシド；酪酸ナトリウム（ＮａＢ）；ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）および他のＮＯ供与体；微小管阻害剤、例えば、ノボビオシン、パンゼム（２−メトキシエストラジオールまたは２−ＭＥ２）、ビンクリスチン、タキサン、エポチロン、ジスコデルモリドおよび前述の任意の誘導体；クマリン；バルビツール酸およびチオバルビツール酸のアナログ；カンプトテンシン；ならびに参考として本明細書に援用されるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５  ２００１年４月、６１（８）：９４７〜９５４に記載される化合物であるＹＣ−１、およびその誘導体が挙げられる。
【００３３】
別の実施形態では、２−ＤＧは、限定はしないが、アンギオスタチン、ＶＥＧＦの作用を阻害するかまたは拮抗する薬剤、バティマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、カプトプリル、軟骨由来インヒビター、ゲニステイン、エンドスタチン、インターロイキン、ラベンドスチン（ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）Ａ、酢酸メドロキシプレゲステロン、組み換えヒト血小板第四因子、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０およびアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）からなる群より選択される抗血管形成剤を含む抗血管形成剤とともに投与される。本発明によって提供される併用療法の目的のための他の有用な血管形成阻害薬としては、Ｃｏｘ−２インヒビター、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、フェノプロフェン（Ｎａｌｆｏｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ，Ｏｒｕｖａｉｌ）、ケトララック（Ｔｏｒａｄｏｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、レフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ，Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、アスピリン、およびアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ）が挙げられる。さらに、ピルビン酸は、血管形成に重要な役割を果たすので、ピルビン酸塩模倣物および解糖インヒビター、例えば、ブロモピルベートを含むハロピルベートは、ガンを処置するために抗血管形成化合物および２−ＤＧと組み合わせて用いられ得る。別の実施形態では、２−ＤＧは、ガンを処置するために、抗血管形成剤、ならびにアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチンおよび微小管構築のインヒビターからなる群より選択される細胞毒性剤を含むがこれらに限定されない別の抗癌剤とともに投与される。
【００３４】
上記の薬剤と２−ＤＧの組み合わせに加えて、本発明は、２−ＤＧおよび他の抗癌薬物の種々の相乗作用的な組み合わせを提供する。当業者は、上記の２−ＤＧと「相乗作用的に（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）」作用する抗癌薬物を容易に決定することができる。例えば、各々が参考として本明細書に援用されている引用文献である、Ｖｅｎｄｅｔｔｉの「Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ａｎｉｍａｌ−Ｔｕｍｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９７５，およびＳｉｍｐｓｏｎ  Ｈｅｒｒｅｎら，１９８５，「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２６：３３０は、２つの薬物が相乗作用的に作用するか否かの決定を補助する方法を記載している。相乗作用は本発明の方法による治療の利益には必要ではないが、手術は治療の転帰を改善し得る。２つの薬物は、その２つの薬物の組み合わせの投与レジメンが最適または最大の耐性用量において単一の薬剤の合計よりも有意に優れた腫瘍細胞殺傷を生じる場合、治療上の相乗作用を有するということができる。「相乗作用の程度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｙｎｅｒｇｙ）」とは、最適の併用レジメンによる腫瘍細胞殺傷の正味の対数値から、最も活性な単一の薬剤の最適の用量によって殺傷される腫瘍細胞の正味の対数値を引いた値として規定され得る。１０倍（対数１）より大きい細胞殺傷の相違が、治療上の相乗作用の最終的な指標とみなされる。
【００３５】
２−ＤＧが別の抗癌剤と一緒に投与される場合、２−ＤＧは少なくともある実施形態では、他の薬物（単数または複数）での治療の開始の前に投与され、そして投与は代表的には、他の薬物（単数または複数）での処置の経過全体にわたって継続される。ある実施形態では、２−ＤＧと同時投与される薬物は、２−ＤＧ投与なしの場合よりもさらに低用量で、そして必要に応じてさらに長期間送達される。このような「低用量（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ）」治療は、例えば、限定はしないがパクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む抗癌薬を、承認された用量よりも低用量で、より長期間、本発明の方法によって投与される２−ＤＧと一緒に投与する工程を包含してもよい。これらの方法を用いて、ガン細胞をより効率的に殺傷すること、またはガン細胞増殖を停止すること、ならびに他の治療法の望ましくない副作用を軽減することによって、現在行なわれている治療を上回って患者の転帰を改善することができる。他の実施形態では、他の抗癌剤（単数または複数）が、２−ＤＧが同時投与されない場合に用いられるのと同じレベルで投与される。このように、２−ＤＧと組み合わせて使用される場合、さらなる抗癌剤（単数または複数）は、２−ＤＧなしで用いられる場合にこれらの薬剤について使用される標準的な投薬量を用いて投与されるか、またはそれらの標準的な投薬量よりも少ない。従って、本発明の方法に従う２−ＤＧの投与によって、医師は既存の（または後に承認される）薬物を（現在用いられているより）さらに低用量で用いてガンを処置することが可能になり、これによってこのような薬物の毒性の副作用のいくつかまたは全てが改善される。所定の患者についての正確な投薬量は、使用される薬物の併用、処置されている特定の疾患、ならびに患者の状態および病歴を含む多数の要因に依存して患者間で変化するが、本明細書の教示に照らせば当業者には決定できる。
【００３６】
公知のおよび承認された抗悪性腫瘍薬についての特異的な用量レジメン（すなわち、推奨される有効用量）は、医師には公知であり、そして例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．にみられる製品説明で示されており、そして／またはＦｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎから入手可能である。特定の抗癌薬物のための例示的な投薬レジメンは以下にも記載している。
【００３７】
ガンの薬物は一般に、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、アロマターゼインヒビター、ビスホスホネート、シクロ−オキシゲナーゼインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、葉酸拮抗薬、無機ヒ酸塩、微小管阻害剤、調節因子（修飾因子）、ニトロソウレア、ヌクレオシドアナログ、破骨細胞インヒビター、白金含有化合物、レチノイド、トポイソメラーゼ１インヒビター、トポイソメラーゼ２インヒビター、およびチロシンキナーゼインヒビターとして分類できる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはこれらのクラスのいずれかに由来する任意の抗癌薬物と同時投与してもよいし、また任意のこのような薬物もしくはこのような薬物の組み合わせを用いた処置の前もしくは後に投与されてもよい。さらに、２−ＤＧは、生物学的治療と組み合わせて投与されてもよい（例えば、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子およびモノクローナル抗体での処置）。ガンの処置のために用いられる生物製剤は、当該分野で公知であり、そしてこれには、例えば、トラスツマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）および１３１Ｉ  Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ（Ｂｅｘｘａｒ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ）が挙げられる。しかし、１実施形態では、２−ＤＧと同時投与される抗癌薬は、トポイソメラーゼインヒビターではない。
【００３８】
本発明の実施に有用なアルキル化剤としては、限定はしないが、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ，Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、イホスファミド（ＭＥＳＮＡとともに、またはＭＥＳＮＡなしで）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ，Ｎｅｏｓａｒ）、グルホスファミド、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ）、デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）およびテモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ）が挙げられる。本発明の方法に従って、２−ＤＧは、ガンを処置するためにアルキル化剤と同時投与される。１実施形態では、ガンは慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または未分化悪性星状細胞腫である。１例として、化合物２−ビス［（２−クロロエチル）アミノ］テトラ−ヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン（ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｒｉｎｅ）、２−オキシドは一般にはシクロホスファミドとしても公知であり第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階の悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、卵巣腺癌、網膜芽細胞腫、および乳癌の処置において用いられるアルキル化剤である。シクロホスファミドは導入治療では１５００〜１８００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、これは３〜５日間にわたって分割用量で静脈内に投与される；維持治療については、３５０〜５５０ｍｇ／ｍ２が７〜１０日ごとに、または１１０〜１８５ｍｇ／ｍ２が毎週１回静脈内に投与される。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、シクロホスファミドをこのような用量で、もしくはシクロホスファミド単独の投与について正常であるよりも、低用量で用いて、そして／または長期にわたって同時投与される。
【００３９】
本発明の実施において有用なアントラサイクリンとしては、限定はしないが、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、Ｄｏｘｉｌ、Ｒｕｂｅｘ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、バルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ）およびエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するためにアントラサイクリンと同時投与される。１実施形態では、ガンは急性非リンパ球性白血病、カポジ肉腫、前立腺癌、膀胱癌、卵巣の転移癌および乳癌である。例えば、化合物（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセネジオンはさらに一般的にはドキソルビシンとして公知であり、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓの培養物から単離された細胞毒性のアントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟性組織および骨の肉腫、乳癌、卵巣癌、移行上皮膀胱癌、甲状腺癌、ホジキンおよび非ホジキン型の両方のリンパ腫、気管支原性肺癌および胃癌のような播種性腫瘍性状態における退縮を生じるのに首尾よく用いられている。ドキソルビシンは代表的には、２１日の間隔で投与される単回静脈内注射として３０〜７５ｍｇ／ｍ２；２０ｍｇ／ｍ２の用量で毎週静脈内注射；または４週間ごとに繰り返して３日連続して各々３０ｍｇ／ｍ２の用量；という範囲の用量で投与される。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ドキソルビシンの投与前に開始し、投与後に継続して、このような用量で（またはさらに低用量で）同時投与される。
【００４０】
本発明の実施において有用な抗生物質としては限定はしないが、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ダウノルビシンおよびダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ，ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）が挙げられる。本発明の方法によれば、本発明の２−ＤＧは、ガンを処置するために抗生物質と同時投与される。１実施形態では、このガンとは急性リンパ球性白血病、他の白血病およびカポジ肉腫からなる群より選択されるガンである。
【００４１】
本発明の実施において有用なアロマターゼインヒビターとしては、限定はしないが、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）およびレトロアゾール（Ｆｅｍａｒａ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するためにアロマターゼインヒビターと同時投与される。１実施形態では、このガンとは乳癌である。
【００４２】
本発明の実施において有用なビスホスホン酸塩インヒビターとしては、限定はしないが、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するためにビスホスホン酸インヒビターと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、多発性骨髄腫、固形腫瘍の骨転移、または前立腺癌からなる群より選択されるガンである。
【００４３】
本発明の実施において有用なシクロ−オキシゲナーゼインヒビターとしては、限定はしないが、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するためにシクロ−オキシゲナーゼインヒビターと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、結腸癌または家族性腺腫様ポリポーシスとして公知の前癌状態である。
【００４４】
本発明の実施において有用なエストロゲン受容体モジュレーターとしては、限定はしないが、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するためにエストロゲン受容体モジュレーターと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、乳癌であり、またはこの処置は、乳癌の発生もしくは再発を防止するために投与される。
【００４５】
本発明の実施において有用な葉酸拮抗薬としては、限定はしないが、メトトレキセートおよびトレメトレキセートが挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するために葉酸拮抗薬と同時投与される。１実施形態では、このガンとは、骨肉腫である。例えば、化合物Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチルメチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートとして一般に公知であるが、これは妊娠性絨毛癌の処置において、および破壊性絨毛腺腫および胞状奇胎の患者の処置において用いられている葉酸代謝拮抗薬である。これはまた、進行段階の悪性リンパ腫の処置において、および進行例の菌状息肉腫の処置において有用である。メトトレキセートは、以下のとおり投与される。絨毛癌については、１５〜３０ｍｇの用量の筋肉内注射が５日の治療単位中に毎日投与され、このような治療単位は必要に応じて治療単位の間に１週間以上の休薬期間をはさんで繰り返される。白血病については、週に２回の筋肉内注射が、３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。菌状息肉腫については、毎週５０ｍｇまたは２５ｍｇの用量の筋肉内注射が毎週２回投与される。本発明の方法によれば、２−ＤＧはこのような用量で（またはさらに低用量で）投与されたメトトレキセートと同時投与される。５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］メチル］−２，４−キナゾリンジアミン（一般にはトリメトレキセートとしても公知）は、２−ＤＧと同時投与できる別の抗葉酸薬である。
【００４６】
本発明の実施において有用な無機ヒ酸塩としては、限定はしないが、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するために無機ヒ酸塩と同時投与される。１実施形態では、このガンとは、難治性急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である。
【００４７】
本発明の実施において有用な微小管阻害剤（本明細書において用いる場合、「微小管阻害剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、微小管の構築または分解を妨害する任意の因子である）としては、限定はしないが、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ、Ｐａｘｅｎｅ）、ビノレルビン（Ｎａｖａｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、エポチロンＢもしくはＤ、またはいずれかの誘導体、およびジスコデルモライドもしくはその誘導体が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するために微小管阻害剤と同時投与される。１実施形態では、このガンとは、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、カポジ肉腫および乳癌または卵巣癌に由来する転移性の癌である。例えば、化合物２２−オキソ−ビンカロイコブラスチンは、ビンクリツシンとしても公知であるが、一般的なツルニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ，Ｌｉｎｎ．）から得られるアルカロイドであり、急性白血病の処置に有用である。これはまた、ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫およびウィルムス腫瘍の処置において他の腫瘍崩壊剤と組み合わせて有用であることも示されている。ビンクリスチンは、毎週静脈内用量として小児では２ｍｇ／ｍ２で、そして成人では１．４ｍｇ／ｍ２で投与される。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、このような用量でビンクリスチンと同時投与される。１実施形態では、２−ＤＧは微小管阻害剤、例えばタキセンを用いた処置の前に投与されるが、それよりも２−ＤＧの投与は、同時に、または微小管阻害剤を用いた処置の開始後、２〜３日から１週間内に投与される。
【００４８】
本発明の実施において有用な調節因子（修飾因子）としては、限定はしないが、結腸直腸癌を処置するために５−フルオロウラシルのような他の薬物とともに用いられる、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するために調節因子（修飾因子）および別の抗癌剤と同時投与される。１実施形態では、このガンとは結腸癌である。１実施形態では、調節因子（修飾因子）は、限定はしないが化合物Ｎ−ヒドロキシウレアを含む、細胞がグルコースを取り込む能力を増大する化合物である。Ｎ−ヒドロキシウレアは、細胞が２−デオキシグルコースを取り込む能力を増強することが報告されており（本明細書において参考として援用される、引用文献、Ｓｍｉｔｈら、１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４１：８５を参照のこと）、そして２−ＤＧ取り込みを増大するかまたは本明細書に記載のような２−ＤＧの投与と一緒に白血病を処置することが報告されているレベルでのＮ−ヒドロキシウレアの投与は、本発明によって提供される治療方法の１実施形態である。別のこのような実施形態では、２−ＤＧは、ガンを処置するために、一酸化窒素または一酸化窒素前駆体、例えば、有機亜硝酸塩またはスペルミジンＮＯＮＯａｔｅと同時投与される。なぜなら後者の化合物は、グルコースの取り込みを刺激し、それによって２−ＤＧの取り込みを刺激するからである。
【００４９】
本発明の実施に有用なニトロソウレアとしては、限定はしないが、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ、ＢｉＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）およびエストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するためにニトロソウレアと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、前立腺癌または再発性多形性膠芽腫を含むグリア芽細胞腫である。
【００５０】
本発明の実施に有用なヌクレオシドアナログとしては、限定はしないが、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ）、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ，ＤｅｐｏＣｙｔ）、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ，２−ＣｄＡ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するためにヌクレオシドアナログと同時投与される。１実施形態では、このガンとはＢ細胞リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、膵臓の腺癌、転移性乳癌、非小細胞肺癌、または転移性結腸直腸癌である。１例では、化合物５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、一般には５−フルオロウラシルとしても公知であるが、手術または他の手段では不治であると思われる患者における結腸、直腸、乳房、胃および膵臓の癌の緩和的管理において有効な代謝拮抗ヌクレオシドアナログである。５−フルオロウラシルは初期治療においては、８００ｍｇを超えない１日用量で連続４日間、１日１回静脈内に与えられる１２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。治療の経過中のどの時点でも毒性が観察されない場合、６日目、８日目、１０日目および１２日目に６ｍｇ／ｋｇを静脈内に与える。５日目、７日目、９日目、１１日目には治療を与えない。プアリスクの患者または十分な栄養状態にない患者では、６ｍｇ／ｋｇの１日用量を３日間投与し、この時の１日用量は４００ｍｇを超えない。処置の間いずれの時点でも毒性が観察されなければ、３ｍｇ／ｋｇを５日目、７日目および９日目に投与してもよい。４日目、６日目、８日目には治療を与えない。いずれかのスケジュールでの一連の注射が治療の経過を構成する。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、このような用量で投与された５−ＦＵと同時に、または対応して調節された用量のプロドラッグ型であるＸｅｌｏｄａと同時に投与される。別の例としては、一般には６−チオグアニンとしても公知である化合物２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、急性の非ｐｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ白血病の治療に有効なヌクレオシドアナログである。６−チオグアニンは１日あたり体重１ｋｇあたり約２ｍｇの用量で経口投与される。１日の総用量は、１回に与えられてもよい。このレベルでの４週間の投薬の後、改善がなければ、投薬は注意しながら３ｍｇ／ｋｇ／日まで増やしてもよい。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、このような用量（またはさらに低用量）の６−ＴＧと同時投与される。
【００５１】
本発明の実施において有用な破骨細胞インヒビターとしては、限定はしないが、パミドロン酸（Ａｒｅｄｉａ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するために破骨細胞と同時投与される。１実施形態では、このガンは、乳癌の溶骨性骨転移であり、そして１つ以上のさらなる抗癌剤がまた２−ＤＧと同時投与される。
【００５２】
本発明の実施において有用な白金化合物としては、限定はしないが、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）およびカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するために白金化合物と同時投与される。１実施形態では、このガンは、転移性の睾丸の癌、転移性卵巣癌、卵巣癌および移行上皮膀胱癌である。１例では、シスプラチンとして一般に公知の化合物シス−ジアミノジクロロ白金（ＩＩ）は、転移性睾丸癌および卵巣腫瘍の緩和的処置において、そして手術、放射線療法の影響を受けにくい移行上皮膀胱癌の処置のために有用である。シスプラチンは、進行性の膀胱癌に用いられる場合、３〜４週間ごとに１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注射で投与される。本発明の方法によれば、２−ＤＧはこれらの用量で（またはさらに低用量で）投与されるシスプラチンと同時投与される。１つ以上のさらなる抗癌剤が白金化合物および２−ＤＧと同時投与されてもよい。１例では、Ｐｌａｔｉｎｏｌ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、およびＶｅｌｂａｍは２−ＤＧと同時投与されてもよい。別の例では、ＰｌａｔｉｎｏｌおよびＡｄｒｉａｍｙｃｉｎが、２−ＤＧと同時投与されてもよい。
【００５３】
本発明の実施において有用なレチノイドとしては、限定はしないが、トレチオニン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、アチトレチオニン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、およびベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するためにレチノイドと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、ＡＰＬ、カポジ肉腫およびＴ細胞リンパ腫からなる群より選択されるガンである。
【００５４】
本発明の実施において有用なトポイソメラーゼ１インヒビターとしては、限定はしないが、トポテカン（Ｈｙｃａｍｉｔｉｎ）およびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するためにトポイソメラーゼ１インヒビターと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、卵巣、結腸もしくは直腸の転移性癌、または非小細胞肺癌である。しかし、上記のように、本発明の１実施形態では、２−ＤＧの投与は、トポイソメラーゼ１インヒビターの投与の前もしくは後、またはその両方であるが、それと同時には投与されない。
【００５５】
本発明の実施において有用なトポイソメラーゼ２インヒビターとしては、限定はしないが、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ）、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ）およびリン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧはガンを処置するためにトポイソメラーゼ２インヒビターと同時投与される。１実施形態では、このガンは、難治性の睾丸癌、難治性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および小細胞肺癌からなる群より選択される癌である。しかし、上記のように、本発明の１実施形態では、２−ＤＧの投与は、トポイソメラーゼ２インヒビターの投与の前もしくは後、またはその両方であるが、それと同時には投与されない。
【００５６】
本発明の実施において有用なチロシンキナーゼインヒビターとしては、限定はしないが、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）が挙げられる。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、ガンを処置するためにチロシンキナーゼインヒビターと同時投与される。１実施形態では、このガンとは、ＣＭＬまたは転移性もしくは切除不能の悪性の消化管間質腫瘍である。
【００５７】
従って、本発明は、ガンを処置する方法を提供するが、ここでは、２−ＤＧまたはその薬学的に受容可能な塩および１つ以上のさらなる抗癌剤が、患者に投与される。このような他の抗癌剤の特定の実施形態としては、限定はしないが、５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−メチル］−２，４−キナゾリンジアミンもしくはその薬学的に受容可能な塩、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタアセンジオンもしくはその薬学的に受容可能な塩；５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンもしくはその薬学的に受容可能な塩；２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンもしくはその薬学的に受容可能な塩；２２−オキソ−ビンカロイコブラスチンもしくはその薬学的に受容可能な塩；２−ビス［（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン、２−オキシド、もしくはその薬学的に受容可能な塩；Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−ペトリジニル）メチル］−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、もしくはその薬学的に受容可能な塩；またはシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）が挙げられる。本発明の方法は一般に、全てのガンに適用可能であるが、低酸素組織の領域が広範であることによって特徴付けられる固形腫瘍の処置には特に有用な治療利益を有する。本発明の方法を用いて処置できる特定のガンは、以下の節に考察される。
【００５８】
代謝阻害剤および他の薬剤との同時投与
ガンを処置するために２−ＤＧと組み合わせて投与できる他の薬剤としては、解糖インヒビター、ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨ形成のインヒビター、およびリボース−５−リン酸塩合成インヒビター、グルコース輸送を増大する因子（例えば、タキソンを含む、２−ＤＧ輸送を増大する因子）、フラボピリドール、ビロスタチン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、カルボキシアミド−トリアゾール、ＫＲＮ５５００、スピカマイシン、ラパマイシン、非抗生物質テトラサイクリン、ＣＯＬ−３、キノカルマイシン、ＤＸ−５２−１、レベカマイシン、ビゼレシン、ドラスチン１０、Ｒｈｉｚｏｘｉｎ、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｏｔｏｐｈｙｃｉｎ）、エレウトロビン（ｅｌｅｕｔｈｒｏｂｉｎ）、ならびに前述の化合物のアナログおよび誘導体が挙げられる。２−ＤＧ併用療法の抗癌効果はまた、限定はしないがＲａｎｏｌａｚｉｎｅを含む脂肪酸酸化インヒビターの同時投与によって増強され得る。１実施形態では、２−ＤＧは、ガンを処置するために、脂肪酸酸化のインヒビターおよび別の抗癌剤、例えば、細胞毒性剤と同時投与される。
【００５９】
２−ＤＧは、代謝阻害剤であり、そして本発明の方法に従って、ガンを処置するために、他の代謝阻害剤と、そして必要に応じて他の細胞毒性剤もしくは抗癌剤と組み合わせて用いられ得る。本明細書において用いる場合、「代謝阻害剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、解糖を阻害する（例えば限定はしないが、グルコース輸送を阻害することまたはヘキソキナーゼを阻害することによる）、そして／またはミトコンドリア機能を阻害する任意の化合物である。Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａ（商標）（ＡＣＲＡＦ）としても公知であるＬｏｎｉｄａｍｉｎｅ、およびそのアナログは、代謝阻害剤であり、参考として本明細書に援用される米国特許第３，８９５，０２６号および同第６，００１，８６５号に記載される。本発明の方法において有用な他の解糖インヒビター、ミトコンドリア機能インヒビター、ミトコンドリア毒およびヘキソキナーゼインヒビターは、ＰＣＴ特許公開ＷＯ０１／８２９２６、および００年５月１日出願、米国特許出願第０９／５６１，７２０号；米国特許第６，２１８，４３５号；同第５，８２４，６６５号；同第５，６５２，２７３号；および同第５，６４３，８８３号；ならびに米国特許出願公開第２００３００７２８１４号；同第２００２００７７３００号；および同第２００２００３５０７１号に記載されている；前述の特許刊行物および特許出願の各々は、参考として本明細書に援用される。１実施形態では、本発明は、別の代謝阻害剤と組み合わせて治療上有効な用量の２−ＤＧを患者に投与することによってこの患者のガンを処置するための方法を提供する。
【００６０】
２−ＤＧ処置についての患者評価
関連の局面では、本発明は２−ＤＧ媒介性薬物療法に対する患者のガンの感受性の程度を決定するためにガン患者の予備的評価を包含する、ガン処置のための方法を提供する。１つの局面では、この評価によって腫瘍の低酸素状態を評価する。なぜなら、一般には腫瘍が低酸素であるほど、この腫瘍は２−ＤＧ治療での処置、またはこの腫瘍のエネルギー状態に感受性であるからであり、ガン細胞におけるＡＴＰ濃度が低いほど、その細胞が２−ＤＧ治療での処置にさらに感受性であるからである。従って１実施形態では、患者の腫瘍を酸素センサーでプローブして、腫瘍の低酸素状態を決定する。ＨＩＦ−１α発現の増大は低酸素の増大と関連するので、１実施形態では、患者のガン細胞におけるＨＩＦ−１α発現を検査する。グルコース利用の増大およびグルコース輸送の増大は、２−ＤＧでの処置に対する感受性の増大を示すので、１実施形態では、患者のガン細胞をグルコース利用のレベル、またはグルコース輸送のレベルについて評価する。低レベルのＡＴＰは、２−ＤＧ媒介性治療に対する感受性の増大を示すので、１実施形態では、患者のガン細胞をＡＴＰの濃度または産生について評価する。ＶＥＧＦ発現の増大は、２−ＤＧ媒介性治療に対する感受性の増大を示すので、１実施形態では、患者のガン細胞においてＶＥＧＦ発現を測定するか、そうでなくても決定する。
【００６１】
１実施形態では、患者のガン細胞を、ガン関連またはガン発生の変異、例えば、ｐ５３変異の存在について試験する。なぜなら、このような変異はしばしば腫瘍の低酸素領域で生じ、そのため２−ＤＧ媒介性治療に対して高度に感受性である腫瘍の指標であるからである。２−ＤＧ媒介性治療は、多剤耐性細胞を、この細胞が２−ＤＧの非存在下では耐性である１つ以上の薬物に対して感受性にさせるので、１実施形態では、患者のガンを薬物耐性について評価する。
【００６２】
本発明のこの局面の第一の実施形態では、特定のタンパク質または遺伝子マーカーによって特定されるガンは、２−ＤＧを単独で用いて、または別の抗癌剤と組み合わせて用いて処置できる。このようなマーカーは、上記で同定されている（ＨＩＦ１ａ発現、ＶＥＧＦ発現、グルコース利用、グルコース輸送レベルなど）。さらなる例示の目的のために、低レベルのグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）活性を有することが確認された腫瘍に対して、本発明の方法に従って、２−ＤＧを投与する；別の実施形態では、本発明は２−ＤＧでの処置に高度に感受性である腫瘍を同定するための診断方法を提供するが、この方法は、腫瘍の生検を得る工程と、その生検をグルコース−６−ホスファターゼ活性についてアッセイして、アッセイされた活性が対応する正常な組織の活性以下であるか否かを確認する。Ｇ６Ｐａｓｅ活性が対応する正常な組織以下であることがこのアッセイで示されれば、この腫瘍は、本発明の方法による２−ＤＧを用いた処置に対して高度に感受性である。２−ＤＧは、少なくとも一部はそのリン酸化（２−ＤＧ−６−リン酸塩を生じる）および標的細胞におけるリン酸化産物の蓄積の結果としてその治療効果を発揮すると考えられる。Ｇ６Ｐａｓｅは、そのリン酸塩を除き、それによって２−ＤＧは、標的細胞から拡散される；従って低レベルのＧ６Ｐａｓｅは、２−ＤＧ−媒介性治療に対する腫瘍感受性を増大させる。
【００６３】
特定のガンの処置
本発明の方法および組成物は、悪性であっても良性であっても任意のガンを処置するために用いられ得る。１つの重要な実施形態では、本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物における、限定はしないが非小細胞肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、結腸癌および乳癌を含む特定のタイプの悪性のガンを処置する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の２−ＤＧもしくはその薬学的に受容可能な塩を単独で、または抗悪性腫瘍として有効な量の１つ以上のさらなる抗癌化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００６４】
本発明の方法および組成物は、一般的なガン、例えば、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫および卵巣癌、ならびに限定はしないが、急性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、脳組織、子宮頸癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリー細胞白血病、腎臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌、および小細胞肺癌を含むそれほど一般的でないガンを処置するために用いることができる。１実施形態では、２−ＤＧは、リンパ腫を処置するためにＲｉｔｕｘａｎと組み合わせて投与される。１実施形態では、２−ＤＧは、腎細胞癌を処置するためにＡｖａｓｔｉｎと組み合わせて投与される。本発明の方法によって、そして本発明の方法の組成物を用いて処置できる小児癌としては、限定はしないが、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫、上衣細胞腫、ユーイング肉腫および類縁の腫瘍、胚細胞腫瘍−頭蓋外、ホジキン病、ＡＬＬ、ＡＭＬ、肝臓癌、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟性組織肉腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍および松果体部腫瘍、独特の小児癌、視経路および視床下部膠腫およびウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍が挙げられる。
【００６５】
本発明の方法および組成物はまた、骨、脳、乳房、消化器系および胃腸器系、内分泌系、眼、尿生殖路、生殖細胞、婦人科系、頭頸部、血液学的な系、血液、肺、呼吸器系、胸部、筋骨格系および皮膚に由来するかまたはそれらに転移しているガンを処置するために用いられ得る。
【００６６】
本発明の１つの好ましい実施形態では、２−ＤＧは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するために投与される。ＮＳＣＬＣは現在、放射線療法、手術、および／または化学療法によって処置される。本明細書に記載されるような２−ＤＧの同時投与は、全ての現在の治療について処置の転帰を改善し得る。非小細胞肺癌の現在の処置レジメンとしては、限定はしないが、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ，ジフルオロデオキシ−シチジン）、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチンまたはイリノテカン（カンプロテシン−１）の単独薬剤としての投与；ならびにエトポシドおよびシスプラチン、Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ（デアセチルビンブラスチンカルボキサミド）およびシスプラチン、パクリタキセルおよびカルボプラチン、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅおよびカルボプラチン、ドセタキセルおよびシスプラチン、ビノレルビンおよびシスプラチン、またはイリノテカンおよびシスプラチンの併用療法としての投与が挙げられる。本明細書において参考として援用される、Ｂｕｎｎ，２００２年９月１５日、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２０（１８ｓ）：２３〜３３を参照のこと。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、患者の転帰を改善するために、このような治療レジメンで同時投与され得る。例えば、限定はしないが、本明細書に記載のような２−ＤＧの同時投与は、ＮＳＣＬＣについての以下の化学療法を改善し得る：
（ｉ）６〜３０ｍｇ／ｍ２／週の範囲でＩＶ（静脈内）によるシスプラチンの投与；
（ｉｉ）１日目および２９日目に３０〜６０分にわたる１００ｍｇ／ｍ２でＩＶによるシスプラチン、ならびに１日目に開始してシスプラチンと一緒に５週間の間の５ｍｇ／ｍ２／週でのＩＶによるビンブラスチンの投与；
（ｉｉｉ）１日目、２８日ごとにメトトレキセートを４０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、１日目、２８日ごとにドキソルビシンを４０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、１日目、２８日ごとにシクロホスファミドを４００ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、そして１日目、２８日ごとにロムスチンを３０ｍｇ／ｍ２で経口によって用いる処置の２サイクル、続いて放射線療法、続いてさらに２サイクルの化学療法を含む、ＭＡＣＣ治療；
（ｉｖ）２日目から毎月シスプラチンを１００ｍｇ／ｍ２で、１日目および２ヶ月ごとにビンデシンを１．５ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、２日目から４ヶ月ごとにシクロホスファミドを２００ｍｇ／ｍ２で、そして２日目および２５日目、３日目、３ヶ月ごとにロムスチンを５０ｍｇ／ｍ２で用いる処置の３サイクル、続いて放射線療法、続いてさらに３サイクルの化学療法を含む、ＶＣＰＣ治療；
（ｖ）シスプラチンを５０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１、８、２９および３６日目に、そしてエトポシドを５０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１、５、２９および３３日目の投与；
（ｖｉ）シスプラチンを５０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって２１日ごとに１時間にわたって、マイトマイシンＣを６ｍｇ／ｍ２でＩＶによって２１日ごとに、そしてイホスファミドを３ｍｇ／ｍ２でＩＶによって２１日ごとに３時間にわたっての投与、を３サイクル；
（ｖｉｉ）マイトマイシンＣを１０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１日目、２８日ごとに５〜１５分にわたって、ビンブラスチンを６ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１日目、２８日ごとに、そしてシスプラチンを６０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１日目、２８日ごとに２時間にわたって投与；
（ｖｉｉｉ）シスプラチンを１００ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１日目、２８日ごとに、そしてビノレルビンを２５ｍｇ／ｍ２／週でＩＶによって６〜１０サイクル、またはビノレルビンを３０ｍｇ／ｍ２／週でＩＶによって２０分にわたって、そしてシスプラチンを１２０ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、少なくとも１０週間の間、１日目および２９日目、６週ごとに１時間にわたって投与；
（ｉｘ）シスプラチンを７５ｍｇ／ｍ２でＩＶによって１時間にわたって２日目、２１日ごとに、そしてパクリタキセルを１３５ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、１日目に開始して２１日ごとに２４時間の注入として投与；
（ｘ）ドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２で２１日ごとに、そしてシスプラチンを７５ｍｇ／ｍ２／週で２１日ごとに投与；
（ｘｉ）ゲミシタビンを１，０００ｍｇ／ｍ２でＩＶによって３０〜６０分にわたって１日目、８日目および１５日目、２８日ごとに、そしてそのゲムシタビン用量の後に、シスプラチンを１００ｍｇ／ｍ２でＩＶによって、１日目から２８日ごとに、３０〜１２０分にわたって投与、を６サイクル；
（ｘｉｉ）パクリタキセルを２２５ｍｇ／ｍ２で１日目、２１日ごとにＩＶによって３時間にわたって、そしてカルボプラチンをＩＶによって曲線下面積６で１日目から２１日ごとに投与、を６〜１０サイクル；
（ｘｉｉｉ）パクリタキセルを２００ｍｇ／ｍ２で１日目、２１日ごとにＩＶによって３時間にわたって、そしてゲムシタビンを１，０００ｍｇ／ｍ２、１日目および８日目、２１日ごとにＩＶで３０分の投与を、最大６サイクル。
以下の実施例に示すとおり、シスプラチンと併用した２−ＤＧの連続投与は、マウス異種移植片において非小細胞肺癌の増殖を停止するのに顕著に有効であり、そして好ましい実施形態では、本発明は、シスプラチンと組み合わせて、本明細書に記載のような２−ＤＧを投与する工程を包含する、ＮＳＬＣを処置するための方法を提供する。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施形態では、２−ＤＧは前立腺癌を処置するために投与される。１実施形態では、２−ＤＧは前立腺癌を処置するために、プレドニゾンとともに投与される。本発明はまた、前立腺癌の処置に有効で、かつ経口投与のために適切な量で２−ＤＧと混合されたプレドニゾンを含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、２−ＤＧは、前立腺癌の処置のためにプレドニゾンおよびミトキサントロンとともに投与される。別の実施形態では、２−ＤＧは、前立腺癌の処置のために、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ，ドセタキセル）とともに投与される。
【００６８】
本発明の別の好ましい実施形態では、２−ＤＧは、結腸直腸癌または転移性結腸直腸癌を処置するために投与される。結腸または結腸直腸の癌は現在、放射線療法、手術、および／または化学療法によって処置される。本明細書に記載のような２−ＤＧの同時投与によって、全ての現行の治療について処置の転帰を改善することができる。例えば、限定はしないが、本明細書に記載のような２−ＤＧの同時投与によって、結腸癌のために以下の化学療法を改善することができる：
（ｉ）フルオロウラシル（５−ＦＵ）の２，６００ｍｇ／ｍ２でのＩＶ連続注入による、毎週、２４時間におよぶ投与、または４００ｍｇ／ｍ２ボーラスおよび６００ｍｇ／ｍ２の２２時間のＩＶ注入による、１日目および２日目、２週間ごとの投与；
（ｉｉ）５−ＦＵの毎日５００ｍｇ／ｍ２での投与、およびロイコボリンの毎日５００ｍｇ／ｍ２の投与であって、両方とも１年間に８週ごとから６週間に７日ごとで投与される（ＮＳＡＢＰレジメン）；
（ｉｉｉ）６ヶ月間の化学療法の間、４〜５週間ごとに５日間繰り返す、５−ＦＵの毎日４２５ｍｇ／ｍ２での投与、およびロイコボリンの毎日２０ｍｇ／ｍ２の投与（ＮＣＣＴＧレジメン）；
（ｉｖ）２８日ごとに５日間を６サイクルの５−ＦＵの毎日３７０〜４００ｍｇ／ｍ２での投与、およびロイコボリンの毎日２００ｍｇ／ｍ２の投与；
（ｖ）フルオロウラシルに加えてレバミゾールの１２ヶ月間の投与；
（ｖｉ）フルオロウラシルに加えてレバミゾールに加えてロイコボリンの６ヶ月間の投与；
（ｖｉｉ）５−ＦＵの毎週６００ｍｇ／ｍ２でのＩＶボーラスによる投与、およびロイコボリンの毎週、先行して４時間の間の経口かつ毎時１２５ｍｇ／ｍ２の投与；
（ｖｉｉｉ）５−ＦＵの毎週ＩＶボーラスによる６００ｍｇ／ｍ２での投与、およびロイコボリンの毎週ＩＶによる６００ｍｇ／ｍ２の投与；
（ｉｘ）４週間ごとに、連続５日間、毎日４００〜４２５ｍｇ／ｍ２でＩＶボーラスのフルオロウラシル、および４週間ごとに、連続５日間、毎日２０ｍｇ  ｍｇ／ｍ２でＩＶボーラスによるロイコボリンの投与；
（ｘ）１日目、１週ごとに、２４時間におよぶＩＶ連続注入によるＮ−ホスホンアセチル−ｌ−アスパラギン酸の２５０ｍｇ／ｍ２での、および２日目、毎週、２４時間におよぶＩＶ連続注入による５−ＦＵの２，６００ｍｇ／ｍ２での投与；
（ｘｉ）ＩＶによる５日間の連続注入による７５０ｍｇ／ｍ２／日での、次いで毎週７５０ｍｇ／ｍ２での５−ＦＵ、および毎週３回皮下に９百万単位での組み換えインターフェロンα−２ａの投与；
（ｘｉｉ）３週ごとに９０分間にわたる静脈内注入による３００〜３５０ｍｇ／ｍ２、または６週間ごと、４週間毎週の９０分におよぶ静脈内注入による１２５ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの投与；
（ｘｉｉｉ）毎週８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン、および毎週２４時間のＩＶ注入による２，３００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシル、または１日目、２週ごとの１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン、そして１日目および２日目、２週ごとの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスおよび２２時間のＩＶ注入による６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの投与；
（ｘｉｖ）６週ごと４週間毎週の１２５ｍｇ／ｍ２ＩＶのイリノテカン、６週ごとに４週間毎週のＩＶボーラスによる５００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシル、および６週ごとに４週間の毎週２０ｍｇ／ｍ２  ＩＶボーラスのロイコボリンの投与。
【００６９】
（ｘｖ）３週ごとに１回、３ｍｇ／ｍ２のチミジル酸生成酵素阻害薬ラルチトレキセドの投与；
（ｘｖｉ）３週のサイクルで毎日２回１，２５０ｍｇ／ｍ２のフルオロピリミジンカルバメートカペシタビンの経口投与（２週の処置の後に１週の休薬期間を続ける）；そして
（ｘｖｉｉ）Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ単独、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎに加えて５−ＦＵに加えてロイコボリンの投与。
さらに、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）および他の血管新生阻害剤は、結腸癌を処置するために標準的な化学療法と組み合わせて顕著な期待を示しており、そして本発明の重要な実施形態では、２−ＤＧは、結腸癌を処置するために、Ａｖａｓｔｉｎと、そして必要に応じて、限定はしないが、上記で考察したものを含む他の化学療法剤と組み合わせて、投与される。同様に、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））は、結腸癌を処置するために標準的な化学療法と組み合わせて顕著な期待を示しており、そして本発明の重要な実施形態では、２−ＤＧは、結腸癌または転移性の結腸直腸癌を処置するために、Ｅｒｂｉｔｕｘと、そして必要に応じて、限定はしないが、上記で考察したものを含む他の化学療法剤と組み合わせて投与される。別の実施形態では、２−ＤＧは、結腸癌または転移性の結腸直腸癌を処置するために、ＥｒｂｉｔｕｘおよびＩｒｏｎｏｔｅｃａｎとともに投与される。
【００７０】
本発明の別の好ましい実施形態では、２−ＤＧは乳癌を処置するために投与される。乳癌は一般に、種々の外科の組み合わせ、放射線治療、化学療法およびホルモン療法によって処置される。治療法の予後および選択は患者の年齢および閉経期状態、疾患の段階、原発性腫瘍の組織学的等級および核の段階、エストロゲンレセプター（ＥＲ）およびプロゲステロンレセプター（ＰＲ）の状態、増殖能力の大きさ、ならびにＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅によって影響され得る。
【００７１】
第Ｉ、ＩＩおよび第ＩＩＩＡ段階の乳癌の原発性腫瘍は一般に、乳房温存術に加えて放射線療法、または乳房形成術の有無による乳房切除術によって外科的に除去される。放射線療法は、乳房温存局所療法の一部として、最大５１／２週にわたって１．８Ｇｙ〜２．５Ｇｙの１日量で与えられる、４５Ｇｙ〜５０Ｇｙの標的量の中央吸収用量による乳房全体に対する術後の外部ビーム照射から構成される。少分割照射（ｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）スキームが短いほど、匹敵する結果が得られる。放射線は、手術の瘢痕および局所リンパ節（すなわち、鎖骨上、鎖骨下および腋窩のリンパ節、ならびに４つの上部肋間腔における内乳リンパ節）を含む胸壁に送達される。外部ビーム照射によって、または組織内放射性インプラントを用いることによって送達される、さらなる放射線の追加は通常、腫瘍床に与えられる。乳房切除後の局所再発のリスクが高い患者（４つを超える腋窩リンパ節陽性腫瘍または節外性リンパ節の関与のある患者）では、胸壁および局所リンパ節をさらに照射する。乳房温存手術後、アジュバント化学療法の終了まで、数ヶ月間の放射線療法の遅れは、安全であるようであり、遠位の播種のリスクが高い患者については好ましいかもしれない。
【００７２】
リンパ節陰性およびリンパ節陽性の患者における局所再発および１０年全生存期間は、手術および放射線療法とホルモン療法または化学療法の組み合わせによって改善され、そして２−ＤＧをこれらの治療と組み合わせて投与すれば、再発を低下させて生存を増大することができる。ホルモン療法は代表的には、手術後２〜５週間で開始して１〜５年間与えた、２０〜３０ｍｇのタモキシフェンの１日用量の投与を包含する。２−ＤＧは、タモキシフェンが投与される期間の全体または一部についてタモキシフェンと同時投与されてもよい。さらに、２−ＤＧは、タモキシフェン投与とともにまたはその後に通常用いられる他の処置（化学療法、卵巣切除、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンを用いたアロマターゼ阻害療法）と同時に、タモキシフェンと同時投与されてもよい。
【００７３】
１実施形態では、乳癌を処置するために２−ＤＧは標準的なＣＭＦ療法と同時投与される。ＣＭＦ療法は、どちらの場合も２１日〜２８日ごとで、１日目および８日目に静脈内に投与された体表面積１平方メートルあたり５００もしくは６００ｍｇのシクロホスファミド、または１日〜１４日目に経口投与された１平方メートルあたり１００ｍｇのシクロホスファミド（用量がさらに高くても利点はない）；１日目および８日目、２１〜２８日ごとに静脈内で与えられる１平方メートルあたり４０ｍｇのメトトレキセート；そして２１〜２８日ごとに静脈内に投与される１平方メートルあたり６００ｍｇのフルオロウラシルであって、第一サイクルは手術後２〜５週間で開始する：の６サイクルの投与を包含する。１実施形態では、２−ＤＧは、ＣＭＦ療法の６サイクルが投与される期間全体の間、毎日投与される。別の実施形態では、２−ＤＧは、各々の処置サイクルの最初の５日または１０日間に投与される。
【００７４】
１実施形態では、乳癌を処置するために２−ＤＧは、標準的なＡＣおよび／またはＡＣＴ療法と同時投与される。ＡＣ治療は、２１日ごとに静脈内に投与される６０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシン（それより高用量でも利点はない）、および２１日ごとに静脈内投与される６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドの４サイクルを包含し、この最初のサイクルは手術後８４日内に開始する。２１日ごとに静脈投与する４サイクルのパクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）を用いた処置（ＡＣＴ療法）によって、さらなる利点を得ることができる。１実施形態では、２−ＤＧは、ＡＣおよび／またはＡＣＴ治療が投与される期間全体の間に毎日、投与される。別の実施形態では、２−ＤＧは各々の処置サイクルの最初の５日間または１０日間に投与される。
【００７５】
１実施形態では、乳癌を処置するために２−ＤＧは標準的なＣＡＦ療法と同時投与される。ＣＡＦ療法は、２８日サイクルの１日目に６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドの投与の４サイクル、または２８日サイクルの１および８日目に与えられる４００ｍｇ／ｍ２；２８日のサイクルの１日目に与える６００ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンの４サイクル、または２８日サイクルの１日目に与えられる４０ｍｇ／ｍ２；２８日のサイクルの１日目および８日目に６００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵの投与の４サイクル、または２８日サイクルの１および８日目に与えられる４００ｍｇ／ｍ２；を６サイクル、包含する。１実施形態では、２−ＤＧは、ＣＡＦ療法が投与される期間の全体にわたって毎日投与される。別の実施形態では、２−ＤＧは、各々の処置サイクルの最初の５日または１０日間、投与される。
【００７６】
１実施形態では、乳癌を処置するために、２−ＤＧは標準的ＦＥＣ治療と同時投与される。ＦＥＣ療法は、１〜１４日目に経口投与されるシクロホスファミドの７５ｍｇ／ｍ２または２１日もしくは２８日ごとに静脈内に投与される５００ｍｇ／ｍ２；１日目および８日目、２１日または２８日ごとに静脈内に投与される５０、６０、１００ｍｇ／ｍ２のエピルビシン；１日目および８日目、２１日または２８日ごとに静脈内に投与される５００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの投与を３〜６サイクルで、この最初のサイクルは手術後４２日内に開始する投与、を包含する。１実施形態では、２−ＤＧは、ＦＥＣ療法が投与される期間全体にわたって毎日投与される。別の実施形態では、２−ＤＧは、各々の処置サイクルの最初の５日または１０日間投与される。
【００７７】
アントラサイクリンに基づく化学療法および／またはタキサンに基づく治療を用いる第ＩＩＩＢ段階の乳癌の初期治療が標準である。注記したように、本発明は、アントラサイクリンおよびタキサンを用いる２−ＤＧ併用療法を提供する。局所療法は、腋窩リンパ節切除を伴う全乳房切除、その後の胸壁および局所リンパ腺に対する術後放射線療法から構成される。引き続く全身治療は、さらなる化学療法および／またはホルモン療法から構成されてもよい。第ＩＶ期転移性乳癌の処置は通常、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）の有無によるホルモン療法および／または化学療法を包含する。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、第ＩＶ期転移性乳癌を処置するためにＨｅｒｃｅｐｔｉｎと同時投与される。放射線療法および／または外科手術は、症候性転移が限定されている患者のために指示され得る。ホルモン療法は上記のようなタモキシフェンの投与を包含し得る；ＬＨＲＨ拮抗薬ブセレリン；アロマターゼ拮抗薬アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン；酢酸メゲストロール；エストロゲン；アンドロゲン；ＥＲ下方制御フルベストラント；およびラロキシフェン、そして２−ＤＧは、本発明の方法によってこれらの因子のいずれかと同時投与され得る。
【００７８】
ホルモン療法では腫瘍が進行している患者、およびホルモン受容体陰性腫瘍または内臓の転移を有する患者は、細胞毒性の化学療法の候補である。転移性乳癌に活性を示している因子としては、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、リポソームドキソルビシンおよびミトキサントロン；タキサン、例えば、パクリタキセルおよびＤｏｃｅｔａｘｅｌ；アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド；フルオロピリミジン、例えば、カペシタビンおよび５−ＦＵ；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート、ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；白金含有化合物、例えば、カルボプラチンおよびシスプラチン、ならびに他の薬剤、例えば、ゲムシタビンおよびマイトマイシンＣ：が挙げられる。併用レジメンは、ＣＡ：シクロホスファミドおよびドキソルビシン；ドセタキセルおよびドキソルビシン；ＣＡＦ：シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル；ＣＭＦ：シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル；併用してまたは連続して与えられるドキソルビシンおよびパクリタキセル；ならびにドセタキセルおよびカペシタビン：を含む。本発明の方法によれば、２−ＤＧは、再発性または転移性の乳癌を処置するために、これらの薬剤のいずれかと、そしてこれらの薬剤の組み合わせのいずれかと同時投与され得る。
【００７９】
２−ＤＧを用いて処置することができる他のガン関連状態としては、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）および上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）が挙げられる。ＤＣＩＳは、浸潤性のガンに進行し得る乳管由来の非浸潤性新生物である。ＤＣＩＳは代表的には乳房切除術または乳房温存術による局所切除および乳房照射を用いて処置される。タモキシフェンの投与（５年間毎日２０ｍｇ）は、乳房温存手術および放射線療法（５０Ｇｙ）の有効性を増すことが示されている。タモキシフェンはまた、全乳房切除術とも併用され得る。ＬＣＩＳは、前癌状態の病変ではない。しかし、これによって浸潤性乳癌の引き続く発達のリスクが増大している女性が同定される。ＬＣＩＳを有する女性は一般に、診断の生検に供され、次いで乳癌の早期の徴候について注意深くモニターされる。まだ慣用的な使用ではないが、タモキシフェンはＬＣＩＳ患者における引き続く乳癌の頻度を減少させることが示されている。本発明によれば、２−ＤＧは、ＤＣＩＳまたはＬＣＩＳのための治療として、タモキシフェンと、または手術および／もしくは放射線と組み合わせて投与され得る。
【００８０】
ガン以外の疾患の処置
本明細書に記載されるように投与および処方される２−ＤＧは、ガン以外の疾患および状態について治療利益を有し得る。本明細書に記載されるような２−ＤＧの毎日の投与によって、詳細には、この被験体が低炭水化物ダイエット、例えば、アドキンスダイエットを守っていれば、体重増加を管理することが補助可能であり、そして絶食に伴う他の利点を得ることが可能であり、そして２−ＤＧは、パーキンソン病および特定の感染性疾患を処置するために用いることができる。
【００８１】
２−ＤＧの投与は、脳におけるドーパミン放出を刺激し得る。本発明は、治療所有効な用量の２−ＤＧを投与することによってパーキンソン病を処置し、それによる症状を緩和するための方法を提供する。本発明の１実施形態では、２−ＤＧは、パーキンソン病の症状が出現した後にのみ、そして次にこの症状が緩和されるまでだけ投与され、この投与は症状が再出現した場合にのみ再開される。本発明のいくつかの実施形態では、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり１００ｍｇ〜５ｇの２−ＤＧの範囲の２−ＤＧの量が投与される。他の実施形態では、この範囲は、０．５ｇ〜４ｇ、または１〜３ｇである。各々の１日用量は、単回ボーラスで投与されてもよく、またはこの用量は、小用量に分割されて１日にわたって投与されてもよい。１実施形態では、この用量は経口投与される。
【００８２】
パーキンソン病の処置では２−ＤＧ単独の投与が有効であるが、本発明の方法は、２−ＤＧがパーキンソン病の処置または予防に用いられる別の薬剤と組み合わせて投与される方法を包含する。
【００８３】
本発明はまた、ヒトおよび他の哺乳動物において嫌気性生物によって生じる感染性疾患を処置するための方法、ならびに嫌気性生物がどこで生じようとこれを殺傷するための方法を提供するが、この方法は、この生物体と致死用量の２−Ｄｇとを接触させる工程を包含する。嫌気性である酵母のような生物体は、限定はしないがＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓによって生じる膣酵母感染を含む、ヒトにおける多数の感染の原因である。嫌気性生物は、生存のために解糖に依存し、そして２−ＤＧは、このような嫌気性生物を毒するために用いられ得、従ってこれらによって生じる感染性疾患を処置する。本発明の方法では、２−ＤＧは、酵母感染を処置するために膣坐剤として投与される。本発明の別の方法では、２−ＤＧは、例えば、クロルトリマゾールのような、酵母感染を処置するために用いられる別の薬剤とともに投与される。本発明の別の方法では、投与される他の薬剤の用量は、最小推奨用量よりも少ない。なぜなら２−ＤＧは他の薬剤の作用を増強するからである。
【００８４】
本明細書に記載される用量での、そして本明細書に記載される処方物を用いる２−ＤＧの投与は、限定はしないが関節炎を含む炎症性疾患の処置においても治療上の利点を有し得る。関節炎のような慢性炎症性疾患の処置のためには、２−ＤＧが代表的には、患者の生涯にわたって毎日投与される。
【００８５】
２−ＤＧの処方およびパッケージング
本発明の化合物の明確な実際の利点は、この化合物が任意の従来の方式で、例えば、経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下の経路によって投与され得るということである。微粉末化された２−ＤＧはまた、粉砕されて、ガス注入による投与のための投与ポンプを装備された吸入器に充填されてもよい。
【００８６】
２−ＤＧは、例えば不活性希釈物とともに、もしくは吸収可能な食用のキャリアとともに経口投与されてもよく、または硬性もしくは軟性のゼラチン殻カプセルに封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよく、または液体もしくはゲルに懸濁されてもよく、または食餌の食物中に直接組み込まれてもよい。経口治療投与のためには、２−ＤＧは、賦形剤とともに組み込まれて、摂取可能錠剤、舌下錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェーハなどの形態で用いられてもよい。このような組成物および調製物は、上記のような治療上活性な用量を送達するために十分な活性の薬剤を含む。錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含んでもよい：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、カタクリ粉、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味料、例えばサッカリン；および／または芳香剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボ香味料。投薬単位形態がカプセルである場合、これは上記のタイプの物質に加えて、液体キャリアを含んでもよい。種々の他の物質がコーティングとして、さもなければ投薬単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、セラックでコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料、メチルおよびプロピルパラベンを防腐剤として、そして香味料、例えばサクランボまたはオレンジの香味を含んでもよい。当然ながら、任意の投薬単位形態を調製するのに用いられる任意の物質は、薬学的に純粋であり、使用される量では実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放性調製物および処方物に組み込まれてもよい。
【００８７】
本発明は、本発明の方法において有用な２−ＤＧの薬学的に受容可能な処方物を提供する。１実施形態では、この処方物は天然には結晶であり、そして２−ＤＧは、患者への経口投与のための携行液体へ２−ＤＧを注ぐための子袋にパッケージングされる。この実施形態では、この液体はシロップであってもよく、またはさらに好都合には一般に消費される液体、例えば水、果汁、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌｉｇｈｔ（商標）（Ｋｒａｆｔ）またはコーラであってもよい。通常、本発明の処方物に２−ＤＧを溶解、希釈または懸濁するために用いられる液体はグルコースを含まない。別の実施形態では、２−ＤＧは、約１０ｍｇまたは約１０ｇの範囲の量で２−ＤＧを含有する錠剤または丸剤として処方される。ある実施形態では、各々の錠剤または丸剤は、約１００ｍｇ〜約５ｇの２−ＤＧを含む。１実施形態では、各々の錠剤または丸剤は、１ｇの２−ＤＧを含む。
【００８８】
本発明は、本明細書に開示される処置方法において有用な２−ＤＧの薬学的に受容可能な処方物を提供する。本発明の２−ＤＧ処方物は、限定はしないが、経口投与に、そして非経口注射に適切な処方物が挙げられる。非経口注射（例えば、静脈、筋肉内、皮下、腹腔内、腫瘍内）のため、２−ＤＧは、注射に適切な滅菌溶液に溶解または懸濁される。非経口投与のために、２−ＤＧは注射に適切な滅菌溶液に溶解または懸濁される。非経口投与のために、本発明の２−ＤＧ処方物は、１つ以上の薬学的に受容可能な成分、例えば、等張化剤（限定はしないが、ＮａＣｌ，マンニトールなどを含む）、抗酸化剤（限定はしないが亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などを含む）、および防腐剤（限定はしないが、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、メチルおよびプロピルパラベンの組み合わせなどを含む）と混合された２−ＤＧを含んでもよい。１実施形態では、本発明の適切な液体処方物は、１〜４５０ｍｇ／ｍＬの範囲、さらに好ましくは５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で２−ＤＧを含む。１実施形態では、２−ＤＧの濃度は１００ｍｇ／ｍＬである。
【００８９】
経口投与のために、２−ＤＧは、錠剤、カプセル、カプレットおよび溶液の投薬形態（例えば、投与のための滅菌溶液に溶解または懸濁された）を含む、経口投与に適切な形態で投与され得る。経口投与のために、本発明は防腐剤を含まない処方物、および防腐剤含有処方物の両方を提供する。本発明の防腐剤含有経口液体処方物に使用され得る例示的な防腐剤としては、限定はしないが、ベンジルアルコール（０．１〜１％）、メチルパラベン（０．０５〜０．５％）、プロピルパラベン（０．０１〜０．１％）、ならびにメチルおよびプロピルパラベンの混合物が挙げられる。１実施形態では、この液体２−ＤＧ処方物は、１００ｍｇ／ｍＬの２−ＤＧ、０．１８％のメチルパラベン、および０．２％のプロピルパラベンを含む。本発明の別の処方物では、２−ＤＧは、自然には固体、またはアモルファスまたは結晶のいずれかであり、そして２−ＤＧは、患者の経口投与のための液体への溶解のために子袋または他の容器にパッケージングされる。１実施形態では結晶２−ＤＧは、本発明の適切な処方物を調製するために１つ以上の防腐剤と混合される。別の実施形態では、２−ＤＧは、約５０ｍｇ〜約５ｇの範囲で２−ＤＧを含む錠剤または丸剤として処方される。
【００９０】
２−ＤＧはまた、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。非経口投与のためには、２−ＤＧ溶液は静脈内注入によって、代表的には、注射用滅菌水、注射用静菌水（Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、塩化ナトリウム注射液（０．４５％、０．９％）、デキストロース注射液（２．５％、５％、１０％）、乳酸リンゲル注射液などに薬物を希釈することによって投与され得るが、ただしこれは、好ましい実施形態では、本発明の処方物が本質的にはグルコースもグルコースを含む糖複合体も含まないという条件下である。遊離の酸または薬学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水に調製され得る。分散はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中に、そしてオイル中に調製されてもよい。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含む。
【００９１】
注射用に適切な薬学的形態としては、滅菌注射用水または分散の即時的な調製のための滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末が挙げられる。全ての場合に、この形態は滅菌されていなければならず、そして最終形態では、シリンジから容易に出せる程度に液体でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で適切でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されなければならない。
【００９２】
２−ＤＧはまた代表的には、例えば、経皮パッチを用いて投与されてもよい。局所用途に適切なこの薬学的形態としては、オイルエマルジョン、および水エマルジョン、およびリポソーム処方物、ならびに薬物の局所投与に一般に用いられるローション、クリームおよび軟膏が挙げられる。局所処方物は、必要に応じて、２−ＤＧと同時投与される１つ以上のさらなる抗癌剤を含む。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど、その適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合は必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合には、等張化剤、例えば、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成中における使用によって得ることができる。
【００９３】
滅菌注射溶液は、必要に応じて、上記に列挙された種々の他の成分を有する適切な溶媒中に必要量で活性化合物を組み込むことによって、続いて濾過滅菌によって、調製される。一般に、分散は、基本的分散媒体および上記由来の必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに種々の滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、これによって、活性成分の粉末に加えて任意のさらなる所望の成分が、その前に滅菌濾過された溶液から得られる。
【００９４】
本明細書において用いる場合、「薬学的に受容可能なキャリア」としては、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体および薬剤の使用は当該分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、本発明の治療組成物生物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分が本発明の組成物に組み込まれてもよい。
【００９５】
本発明はまた、２−ＤＧの徐放性型も提供する。当業者は、２−ＤＧの徐放性型の投与の頻度が現行の徐放性処方物について本明細書に記載される投与頻度とは異なり、使用される特定の徐放性型の薬物動態に依存するということを理解する。１実施形態では、この徐放性型は、２−ＤＧが包埋されているか、または２−ＤＧが長期間にわたって放出される物質にコーティングされている薬学的処方物である。本発明において有用であるように本明細書における教示に従って改変できる他の薬物についての徐放性（持続放出性とも呼ばれる）処方物の例は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第５，９６８，５５１号；同第５，２６６，３３１号；同第４，９７０，０７５号；同第５，５４９，９１２号；同第５，４７８，５７７号；同第５，４７２，７１２号；同第５，３５６，４６７号；同第５，２８６，４９３号；同第６，２９４，１９５号；同第６，１４３，３５３号；同第６，１４３，３２２号；同第６，１２９，９３３号；同第６，１０３，２６１号；同第６，０７７，５３３号；同第５，９５８，４５９号；および同第５，６７２，３６０号に記載されている。徐放性処方物はまた、化学論文、例えば、ＯＲＡＬ  ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＩＯＮＳ：ＤＥＳＩＧＮ  ＡＮＤ  ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ、Ａ．ＹａｃｏｂｉおよびＥ．Ｈａｌｐｅｒｉｎ−Ｗａｌｅｇａ，Ｐｅｒｇａｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８に考察されており、これには種々のタイプの持続放出投与型および薬物放出機構、例えば、単一の単位（例えば、マトリックス錠、コーティング錠、カプセル）、複数回単位（例えば、顆粒、ビーズ、マイクロ−カプセル）、不活性、不溶性マトリックス、親水性ゲルマトリックス（例えば、生体接着性、侵食、非侵食性）、およびイオン交換樹脂持続放出性投与型が記載されている。
【００９６】
本発明によってまた、酸不安定性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分が２−ＤＧにおいて好ましくはその４位および６位のヒドロキシル基に結合されている２−ＤＧの徐放型も提供される。このような徐放型は、最初にＰＥＧ（ポリエチレングリコール）をＤｅｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで処理すること、および得られたアルデヒド２−ＤＧを反応させることによって容易に合成できる。得られた化合物は、新規であり、以下に示される構造を有する。
【００９７】
【化１】
2006515883.tif 000002
投薬の投与および均一性の容易さのために単位投薬形態において非経口組成物および他の組成物を処方することが有利である。本明細書において用いられるような単位投薬形態とは、処置されるべき哺乳動物の被験体について単位投薬として適切な物理的に別個の単位；すなわち必要な薬学的キャリアに関連する所望の治療効果を生成するために算出される活性物質の予め決定された量を含む各単位のことを指す。本発明の新規な単位投薬形態についての規格は、処置されるべき患者およびガンによって指定され、そして直接それらに依存しており、そして患者間でおよびガンとガンの間で変化してもよいが、一般には単位投薬形態は、約１０ｍｇから約２０ｇの２−ＤＧを含む。代表的な単位形態は、約０．３５ｇ〜約１０ｇの２−ＤＧ、または１〜７ｇの２−ＤＧ、または２〜４ｇの２−ＤＧを含んでもよい。
【００９８】
本発明は、本明細書に記載の薬物投与手順およびスケジュールを詳述する患者の使用のための説明書と一緒に、経口送達のために処方される２−ＤＧを備えるキットを提供する。本発明はまた（ｉ）本発明による経皮送達のために処方された２−ＤＧを含む経皮送達デバイスと；（ｉｉ）本発明における使用に適切な２−ＤＧを装填された注入ポンプと；（ｉｉｉ）専門的な投与スケジュールのために設計された「コンプライアンスディスペンサー（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）」に含まれる単位形態中の２−ＤＧとを提供する。
【００９９】
本発明は前述の節において詳細に記載されているが、限定はしないが本発明の特定の局面を例示するために、以下の実施例を提供する。
【実施例】
【０１００】
実施例１：ヒト非小細胞肺癌細胞株に対する２−デオキシ−Ｄ−グルコースの増殖阻害活性
本実施例では、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）は、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から得られた２つの細胞株を阻害することが実証された。ヒト肺腫瘍細胞株は、ＭＶ５２２およびＮＣＩ−Ｈ２３であり、この両方ともが、腺癌の組織病理学を示す腫瘍に由来し、ＮＳＣＬＣの少なくとも３つのタイプのうちの１つであった。ＮＣＩ−Ｈ２３腫瘍細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手可能であり、そしてＭＶ５２２細胞株は、カリフォルニア大学のＭ．Ｊ．Ｋｅｌｎｅｒ博士から入手した。この細胞を、５％ＣＯ２を含む湿潤雰囲気中においてＲＰＭＩ培地（Ｎｏｖａ  Ｔｅｃｈ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で３７℃で培養した。継代のために、継代の前に、７５ｃｍ２フラスコ（６０〜７０％コンフルエンシー）中で増殖した細胞をＰＢＳで洗浄して、トリプシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を用いてフラスコから剥がした。以下に記載される実験について用いた細胞を遠心分離して、１０５細胞／ｍＬの濃度で細胞培養培地に再懸濁した。１００μｌのアリコート（１万個の細胞）を９６ウェルのマイクロタイタープレートの各々のウェルにプレートした。次いでその細胞を、２−ＤＧまたは他の抗癌剤に対する曝露の前に、５％ＣＯ２を含む湿潤雰囲気中において３７℃で２４時間インキュベートした。
【０１０１】
細胞培養培地に溶解されたある濃度範囲の２−ＤＧを用いて培養物を７２時間処置した。１００％  ＤＭＳＯに溶解し、そして所望の濃度まで１０００×希釈した（最終濃度０．１％ＤＭＳＯ）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、Ａｖｅｎｉｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を陽性コントロールとして用いた。細胞高分子の塩基性アミノ酸に対するＳＲＢ結合のおかげで細胞数を決定するための色素に基づく方法である、Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ（ＳＲＢ）アッセイを使用して、２−ＤＧの増殖阻害活性をアッセイした。１００μｌの細胞培養培地において指数関数的に増殖する細胞を、０日目に１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレート中にプレートした。１日目に、細胞培養培地の１００μｌのアリコート中に示した濃度を有するマイクロタイタープレートの各々のウェルに薬物を添加して、湿潤インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％  ＨＥＰＡ濾過空気）中において３７℃でインキュベートした。３日の処理の後、各ウェルに対して５０μｌの冷５０％トリクロロ酢酸を添加すること、および４℃で１時間インキュベートすることによって、接着細胞を固定した。上清を廃棄して、脱イオン水を用いてプレートを２回洗浄して風乾した。１００μｌのＳＲＢ溶液をプレートの各ウェルに添加して、室温で１０分インキュベートした。１％酢酸を用いて２回洗浄することによって未結合のＳＲＢ染色を除去した。この結合したＳＲＢ染色を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液を用いて可溶化して、５１５ｎｍの単一波長で光学密度を読んだ。
【０１０２】
ＩＣ５０値（５０％有効用量）を、その各々が試験した各用量について６つの複製を含んだ２つの異なる実験から算出した。このデータは増殖阻害パーセントとして示されるが、ここで０％は、ビヒクル（最終濃度０．１％ＤＭＳＯ）のみが添加されたウェルでの平均値に相当し、そして以下のように算出された：増殖阻害％＝（１−（ＯＤｔｅｓｔ／ＯＤｖｅｈｉｃｌｅ）×１００、ここでＯＤｔｅｓｔは、試験された鎖の光学密度であり、ＯＤｖｅｈｉｃｌｅは、各それぞれの薬物が溶解されるビヒクルの光学密度である。ＰＲＩＳＭ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いてＩＣ５０値を決定して、以下の式を用いて算出した：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋［（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）］であり、ここでＸは薬物濃度の対数であり、そしてＹは、応答であり、可変性のＢｏｔｔｏｍは、ボトムプラトーについてのＹ値であり、Ｔｏｐは、トッププラトーについてのＹ値であり、そしてＬｏｇ  ＩＣ５０は、その応答がＢｏｔｔｏｍとＴｏｐとの間で中間である場合のＸ値である。可変性ＨｉｌｌＳｌｏｐｅは、曲線の険しさを記載する。
【０１０３】
２−ＤＧを用いた処理によって、ＭＶ５２２およびＮＣＩ−Ｈ２３細胞の増殖は阻害され、それぞれ、３．７３８±０．７４ｍＭおよび１．８５５±０．５３２ｍＭの平均ＩＣ５０値であった。ＦＤＡがＮＳＣＬＣに承認した薬物であるドセタキセルによるＭＶ５２２およびＮＣＩ−Ｈ２３腫瘍株の増殖阻害はそれぞれ平均ＩＣ５０値が２．１１３±０．６０１ｍＭおよび１．６４４±０．２１１５ｎＭであった。これらの結果によって、肺腫瘍細胞は２−ＤＧに感受性であることが実証される。
【０１０４】
実施例２：単一剤として、そしてシスプラチンおよびパクリタキセルとの組み合わせでの２−ＤＧの評価
２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）の評価を単独で、そしてシスプラチンと組み合わせて試験し、そして以下のようにマウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖遅延研究においてシスプラチン単独と比較した。５〜６週齢であって、秤量約２０ｇの雌性ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）をＨａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から入手した。ヌードマウス宿主における皮下増殖している腫瘍から回収したＭＶ５２２ヒト腫瘍癌のフラグメントを外套針によって動物の皮下に移植した。腫瘍が約７１ｍｇのサイズである場合（接種後１１日）、動物を処置群およびコントロール群にペアマッチングさせた。各々の群は、１０匹の腫瘍マウスを含んだ。各々のマウスには耳にタグを付け、実験全体にわたって個々に追跡した。最初の用量はペアマッチング後１日目に得られた。２−ＤＧを、１日２回１２時間で、×５回スケジュールの最後まで（ｂｉｄ（１日２回）×５回最後まで）経口（ｐ．ｏ．）投与した。１〜１４日目に、２−ＤＧを、単剤として５０、１５０、４００および７５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または併用レジメン群では、シスプラチンとともに投与した。５０、１５０および４００ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧ用量を、１５日目に、それぞれ１０００、１５００および２０００ｍｇ／ｋｇまで増大した。シスプラチンをｑｄ×５スケジュールで１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目に開始して腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。パクリタキセルを、１〜５日目に１６ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与して、陽性コントロールとして役立てた。滅菌水を最後までｂｉｄ（１日２回）×５経口投与して、陰性コントロールとして役立てた。マウスを週に２回秤量し、そして１日目に開始して、週に２回ノギスを用いて、腫瘍測定を行なった。これらの腫瘍測定値は、標準的な式（Ｗ２×Ｌ）／２によってｍｇの腫瘍量に変換した。各々のマウスの腫瘍重量が１０００ｍｇに達した場合、そのマウスを屠殺した。この試験では、屠殺の平均日数を全ての群について決定し、そしてコントロール群に比較した、各処置群についての腫瘍増殖遅延（ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｄｅｌａｙ）（ＴＧＤ）を算出した。
【０１０５】
単独薬剤試験において、陰性コントロール群をスケジュールの終わりまでｐ．ｏ．（経口）でｂｉｄ（１日２回）×５回投与した；ビヒクルは滅菌水であった。陰性コントロールでの屠殺の平均日数は、２２．４＋／−１．４であった。パクリタキセルを陽性コントロールとして使用し、１〜５日目に１６ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．（腹腔内）投与した。パクリタキセルの平均屠殺日数は５６．８＋／−４．３であった。これによって、３４．４日のＴＧＤが得られ、ここでは１匹のマウスは完全退縮を受けた。パクリタキセル群の動物はある程度の体重損失を被った。４日および１５日目、平均体重変化はそれぞれ−９．９％および２．０％と記録された。パクリタキセル群では毒性の死亡は報告されなかった。２−ＤＧの７５０ｍｇ／ｋｇでのシケジュール終了までｂｉｄ（１日２回）×５回の経口投与によって平均屠殺日は２８．９＋／−３．７となった。ｐ．ｏ．（経口）で１０００ｍｇ／ｋｇでｂｉｄ（１日２回）×５回スケジュール終了まで投与された（１〜１４日の用量は５０ｍｇ／ｋｇ）２−ＤＧでは、平均屠殺日数は２７．２＋／−２．７となった。２−ＤＧのｂｉｄ（１日２回）×５回のスケジュール終了までの１５００ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．（経口）投与（１〜１４日目の用量は１５０ｍｇ／ｋｇであった）では、屠殺の平均日数は２８．２＋／−４．６となった。スケジュール終了までｂｉｄ（１日２回）×５回で２−ＤＧを２０００ｍｇ／ｋｇ（１〜１４日目の用量は４００ｍｇ／ｋｇであった）ｐ．ｏ．（経口）投与したところ、屠殺の平均日数は２９．４＋／−３．１となった。この活性は、屠殺の平均日数が２２．４＋／−１．４であった陰性コントロールに匹敵していた。２−ＤＧ群の動物は、体重減少がほとんどなく、いずれの２−ＤＧ単独薬剤群でも毒性の死亡は報告されなかった。
【０１０６】
併用レジメンについては、結果は以下のとおりであった。陰性コントロール群では、スケジュール終了までｂｉｄ（１日２回）×５回、ｐ．ｏ．（経口）投与した。ビヒクルは滅菌水および生理食塩水から構成された。陰性コントロールでは屠殺の平均日数は２６．５＋／−２．１であった。単独薬剤として投与したシスプラチンは、研究のための陽性コントロールとして役立ち、これは２つの用量：１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇで１〜５日目にｉ．ｐ．（腹腔内）投与された。シスプラチンは、これらの用量で、それぞれ、屠殺の平均日数が４２．３＋／−０．９および５９．１＋／−５．７であった。これによって、シスプラチン１ｍｇ／ｋｇでは１５．８日、シスプラチン２ｍｇ／ｋｇでは３２．６日のＴＧＤが得られた。高用量シスプラチン群では２匹のマウスが完全退縮を受けた。両方のシスプラチン群の動物とも、被った体重減少は受容可能であった。４日および１５日目、１ｍｇ／ｋｇのシスプラチンでの平均体重変化は、それぞれ−９％および１．９％と記録された。４日および１５日目には、２ｍｇ／ｋｇのシスプラチンでの平均体重変化は、それぞれ−１３．３％および３．２％と記録された。シスプラチン単独薬剤群では毒性の死亡は報告されなかった。
【０１０７】
シスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせて、スケジュール終了までｂｉｄ（１日２回）×５回で２−ＤＧを７５０ｍｇ／ｋｇ経口投与することによって、屠殺の平均日は４０．５＋／−１．４となった。ｂｉｄ（１日２回）×５回スケジュール終了までシスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．ｑｄ×５）と組み合わせてｐ．ｏ．（経口）で１０００ｍｇ／ｋｇ（１〜１４日目の用量は５０ｍｇ／ｋｇ）で投与された２−ＤＧでは、平均屠殺日数は５２．６＋／−３．４となった。シスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせてｂｉｄ（１日２回）×５回のスケジュール終了までの２−ＤＧの１５００ｍｇ／ｋｇの経口投与（１〜１４日目の用量は１５０ｍｇ／ｋｇであった）では、屠殺の平均日数は５２．８＋／−２となった。スケジュール終了までシスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせてｂｉｄ（１日２回）×５回で２−ＤＧを２０００ｍｇ／ｋｇ（１〜１４日目の用量は４００ｍｇ／ｋｇであった）ｐ．ｏ．（経口）投与したところ、屠殺の平均日数は５２＋／−２．５となった。１０００、１５００および２０００ｍｇ／ｋｇの併用レジメンの活性は、屠殺の平均日数が４２．３＋／−０．９であった単剤シスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）よりも優れていた。２−ＤＧ／シスプラチン群の動物が被った体重減少は受容できるものであり、２−ＤＧ（２０００ｍｇ／ｋｇ）／シスプラチン併用群では毒性の死亡は報告されなかった。
【０１０８】
シスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせて、スケジュール終了までｂｉｄ（１日２回）×５回で２−ＤＧを７５０ｍｇ／ｋｇ経口投与することによって、屠殺の平均日は６８．１＋／−３となった。シスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせてｐ．ｏ．（経口）で１０００ｍｇ／ｋｇ（１〜１４日目の用量は５０ｍｇ／ｋｇ）でｂｉｄ（１日２回）×５回スケジュール終了まで２−ＤＧを投与した場合は、平均屠殺日数は７３＋／−２．８となった。シスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせてｂｉｄ（１日２回）×５回のスケジュール終了までの２−ＤＧの１５００ｍｇ／ｋｇの経口投与（１〜１４日目の用量は１５０ｍｇ／ｋｇであった）では、屠殺の平均日数は７３．８＋／−３．５となった。シスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）と組み合わせてスケジュール終了までｂｉｄ（１日２回）×５回で２−ＤＧを２０００ｍｇ／ｋｇ（１〜１４日目の用量は４００ｍｇ／ｋｇであった）ｐ．ｏ．（経口）投与したところ、屠殺の平均日数は７６．７＋／−４．２となった。併用レジメンの全ての組み合わせの活性は、屠殺の平均日数が５９．１＋／−５．７であった単剤シスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）よりも優れていた。２−ＤＧ／シスプラチン群の動物が被った体重減少は受容できるものであり、２−ＤＧ（１５００ｍｇ／ｋｇ）／シスプラチン併用群では毒性の死亡が１例報告された。
【０１０９】
本研究のための最大耐性用量決定は、５〜６週齢で約２０ｇと秤量された雌性ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて行なった。投薬は１日目に開始した。２−ＤＧ（Ｆｅｒｒｏ  Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｔ  ２８５０６Ａ）；２−ＤＧはＳｉｇｍａからも購入可能である）を、ｂｉｄ（１日２回）１２時間×５回のスケジュールで投与した。２０ｍＬ／ｋｇの用量容積を用いて、２０００、４０００、６０００、８０００および９０００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量を達成した。個々のマウスの体重（ｇ）を研究全体にわたって週に２回記録した。１群あたりの平均体重を算出し、同じ群の１日目の平均に対してその日の平均を比較することによって、体重増加または体重減少を決定した。この研究は２１日目に終了した。５匹のマウスとも８０００および９０００ｍｇ／ｋｇ／用量の群では死亡した。６０００ｍｇ／ｋｇ／用量の群では１匹のマウスが死亡し、これは最大の体重減少５．２％であった。他の２群では死亡も体重減少も観察されなかった；４０００ｍｇ／ｋｇ／用量が最大耐性用量（ＭＴＤ）であると決定された。従って２−ＤＧのＭＴＤは、５日間に１日２回投与した場合（表Ｉの研究番号ＴＨ−ＰＴ−００１）４０００ｍｇ／ｋｇ／用量であった。ＭＴＤ研究（ＴＨ−ＰＴ−００２）はまた、２−ＤＧ／シスプラチン併用処置の毒性をシスプラチン単独と比較して行なった。２、３または４ｍｇ／ｋｇ／用量のｉ．ｐ．（腹腔内）シスプラチンを用い、６〜１０日目にｑｄで投与して、このとき、１〜１０日目には２−ＤＧの２０００ｍｇ／ｋｇ／用量をｑｄ（１日１回）経口的に用いるかまたは用いずに、非腫瘍ヌードマウスを処置した。研究の２１日の間にマウスの死亡はなく、シスプラチンと２−ＤＧまたはシスプラチン単独をマウスに投与した場合で体重の有意な差は無かった。従って、２０００ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧでは、シスプラチンの毒性は２ｍｇ／ｋｇでも、３ｍｇ／ｋｇでも、４ｍｇ／ｋｇでも増大しなかった（研究番号ＴＨ−ＰＴ−００２）。
【０１１０】
上記で報告された２−ＤＧ単独およびシスプラチンと組み合わせた２−ＤＧの研究（研究番号ＴＨ−ＰＴ−００１）に加えて、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のヌードマウス異種移植片モデルにおけるさらなる研究を、化学療法耐性であることが示されている（Ｋｅｌｎｅｒら，１９９５）ＭＶ５２２腫瘍を用いて行なった。これらのさらなる研究（番号、ＴＨ−ＰＴ−００２および−００３）において、２−ＤＧはシスプラチンまたはパクリタキセルと組み合わせて経口投与し、腫瘍が１０００ｍｇに達するまでの平均時間に対する効果を試験した。これらの研究の全てを以下の表にまとめる。
【０１１１】
（表１）
【０１１２】
【表１】
2006515883.tif 000003
ａ腫瘍増殖遅延      ｂ用量：１〜１５日（ＡＭ）／１５日（ＰＭ）−最後。
【０１１３】
上記のように、２−ＤＧは単独薬剤としては（０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／用量、１日２回）、腫瘍増殖速度を遅らせることはなかった。シスプラチンの併用（腫瘍が約７０ｍｇであった場合、１または２ｍｇ／ｋｇ／用量、１日１回（ｑｄ）、ｉ．ｐ．（腹腔内）×５日／週、１日目に開始）および経口２−ＤＧ（１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇ／用量、ｂｉｄ（１日２回）屠殺まで、１日目に開始）によって、腫瘍増殖遅延（ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｄｅｌａｙ）（ＴＧＤ）の有意な（Ｐ＜０．０５）増大が得られた。上記のように、この研究（ＴＨ−ＰＴ−００１）での２−ＤＧの用量は、７５０ｍｇ／ｋｇ／用量の群を除いて、最初の１５日間には有意に低く（０〜４５０ｍｇ／ｋｇ／用量）、化学療法単独を上回る有効性の増大は観察されなかった。全ての処置レジメンが、十分に耐容性であって併用療法群での体重損失はシスプラチン単独と同様であった。
【０１１４】
２−ＤＧおよびシスプラチン（ＴＨ−ＰＴ−００３）を用いた第二の研究では、２−ＤＧの投薬（０、５００、１０００、２０００、４０００ｍｇ／ｋｇ／用量）は１日目に開始して、シスプラチンの投薬（１ｍｇ／ｋｇ／用量、ｉ．ｐ．、ｑｄ×５）は６日目に開始した。２−ＤＧの投薬は、２−ＤＧを１〜１０日目にのみ投与した２〜３の群を除けば、屠殺までｂｉｄ（１日２回）またはｑｄ（１日１回）のいずれかであった。この研究ではシスプラチン処置単独に比較して、いずれの２−ＤＧ／シスプラチン用量群でもＴＧＤの統計上有意な増大は観察されなかった。シスプラチン（１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた２０００ｍｇ／ｋｇ／用量および４０００ｍｇ／ｋｇ／用量の２−ＤＧは毒性であって、それぞれ１７日および８日の投薬後に死亡が生じた。さらに低用量の２−ＤＧ、またはわずか１０日間の２−ＤＧの２０００ｍｇ／ｋｇ／用量を、シスプラチンと組み合わせたところ、十分耐容された。併用処置群についての体重の変化は、シスプラチン単独についてと同様であった。２−ＤＧおよびシスプラチンを用いたこれらの２つの研究の比較によって、最初の研究では、シスプラチンの投薬は１日目に開始したが、第二の研究では、投薬は６日目に開始したことが示される。１日目および６日目における平均腫瘍サイズはそれぞれ、６５ｍｇおよび２００ｍｇであった。そして腫瘍が大きいほど、代表的には処置が困難である。
【０１１５】
三番目の有効性研究（ＴＨ−ＰＴ−００３）によって、腫瘍増殖遅延に対するパクリタキセル単独または経口２−ＤＧとの併用の効果を検討した。第二のシスプラチン／２−ＤＧ研究においてと同様、２−ＤＧ投薬は１日目に開始した（腫瘍は約７０ｍｇ）、パクリタキセル投薬は６日目に開始した（ｉ．ｐ．（腹腔内）ｑｄ（１日１回）×５）、そしてこのモデルは、ヌードマウスにおけるＭＶ５２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のヒト異種移植片であった。有効性の増大は、両側ｔ検定を用いて算出される、ビヒクル単独に比較するか、または併用処置群については、化学療法単独に比較して、腫瘍が１０００ｍｇ（腫瘍増殖遅延（ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｄｅｌａｙ）−ＴＧＤ）まで増殖する時間の有意な（Ｐ＜０．０５）延長として規定された。雌性ヌードマウスには、処置アームに対して１０匹に、ヌードマウス宿主において増殖しているｓ．ｃ．腫瘍から収集したＭＶ５２２腫瘍の外套針断片を皮下（ｓ．ｃ．）移植した。体重および腫瘍の測定は隔週に行なった。腫瘍が約７０ｍｇに達した場合、処置を開始した。個々のマウスの腫瘍が約１０００ｍｇに達した場合、そのマウスを屠殺した。全ての用量で、ｍｇ／ｋｇ／用量として報告した。マウスを経口で処置して、１日目に開始し、２−ＤＧを屠殺までｂｉｄ（１日２回）、５００、１０００もしくは２０００ｍｇ／ｋｇ／用量で用いるか、または１０日間、２０００もしくは４０００ｍｇ／ｋｇ／用量でｂｉｄ（１日２回）用いた。次いで、６〜１０日目には１日１回、１０ｍｇ／ｋｇ／用量のパクリタキセルをｉ．ｐ．で用いてマウスに投薬した。腫瘍の平均サイズが７１ｍｇのとき、２−ＤＧの投薬を開始した。腫瘍が約２００ｍｇのとき、パクリタキセルの投与を開始した。
【０１１６】
２−ＤＧをｂｉｄ（１日２回）で、２０００または４０００ｍｇ／ｋｇ／用量で、およびパクリタキセル１０ｍｇ／ｋｇ／用量の併用処置で、それぞれ、１８日および９日に開始して死亡率は、それぞれマウス１０匹のうち７匹および１０匹となった。パクリタキセル単独群、およびパクリタキセル＋５００ｍｇ／ｋｇ／用量の２−ＤＧの群の各々において、１群あたり１匹の死亡が観察された。実験期間中、５００または１０００ｍｇ／ｋｇ／用量のパクリタキセルおよび２−ＤＧの組み合わせ、または１０日間の２−ＤＧの２０００ｍｇ／ｋｇ／用量は、十分耐容され、体重の変化は受容可能なものであった。パクリタキセル単独を投薬されたマウスでの腫瘍増殖速度は、ビヒクルコントロールと同様であった。１０００ｍｇ／ｋｇ／用量（ｂｉｄ）および２０００ｍｇ／ｋｇ／用量（ｂｉｄ×１０）という２−ＤＧの用量では、パクリタキセル単独に比較して、ＴＧＤの有意な（Ｐ＜０．０５）増大（それぞれ、１１日および１０日）が観察された。２−ＤＧを２０００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１〜１０日目だけ与えたところ、屠殺まで１０００ｍｇ／ｋｇ／用量で２−ＤＧを与えるよりも有効であった。パクリタキセルと組み合わせた５００ｍｇ／ｋｇ／用量の２−ＤＧでは、小さいが有意なＴＧＤの増大が示された。パクリタキセルに２−ＤＧを加えることによって、腫瘍増殖遅延に用量依存性の増大が生じ、この増大は１０００ｍｇ／ｋｇ／用量（屠殺まで、ｂｉｄ（１日２回）投薬）および２０００ｍｇ／ｋｇ／用量の２−ＤＧ（ｂｉｄ（１日２回）投薬、１〜２０日）では有意（Ｐ＜０．０５）であった。２−ＤＧの２０００および４０００ｍｇ／ｋｇ／日のｂｉｄ（１日２回）は毒性であって、それぞれ１８日目および９日目に死亡が観察された。この処置は十分耐容性であり、体重の変化は受容できるものであった。
【０１１７】
腫瘍なしのヌードマウスにおける２−ＤＧのＭＴＤは、５日間のｂｉｄ（１日２回）投薬では４０００ｍｇ／ｋｇ／用量であることがこれらの研究で示される。２−ＤＧは２０００ｍｇ／ｋｇ／用量では、シスプラチンの２ｍｇ／ｋｇでも、３ｍｇ／ｋｇでも、４ｍｇ／ｋｇでも毒性を増大しない。２−ＤＧ単独ではヌードマウスにおけるＭＶ５２２異種移植片腫瘍の増殖速度に影響しなかった。２−ＤＧおよびシスプラチンの併用療法で、１研究ではＴＧＤの有意な改善が得られたが、第二の研究では得られなかった。これらの結果は、２−ＤＧおよびシスプラチンの併用と一致しており、２−ＤＧおよびシスプラチンの併用は、シスプラチンが、腫瘍がかなり小さい（７０ｍｇ）うちに開始される場合、シスプラチン単独よりも有効である。パクリタキセルおよび２−ＤＧは、パクリタキセル単独では効果がなかった用量（１０ｍｇ／ｋｇ／用量、ｉ．ｐ．（腹腔内）ｂｉｄ（１日２回））で、パクリタキセル単独に比較して、ＴＧＤの有意な増大を示した。本研究では、パクリタキセル投薬は、この薬物併用のさらに挑戦的な試験である、平均腫瘍サイズ２００ｍｇまで開始しない。一般に、２−ＤＧ＜１５００ｍｇ／ｋｇ／用量（屠殺までｂｉｄ（１日２回））という用量、または２０００ｍｇ／ｋｇ／用量、ｂｉｄ（１日２回）、１０日間だけは、シスプラチンもしくはパクリタキセルと併用して、十分耐容され、化学療法単独よりも毒性が低かった。これらのデータによって、２−ＤＧ／パクリタキセルの使用はガンの処置のための併用化学療法として支持される。
【０１１８】
他の用量漸増研究によって、単回投与の経口投与した２−ＤＧは最大の送達可能経口用量（４．５ｇ／ｋｇ）でラットに対して非毒性であることが示された。イヌでは、この最大用量は１時間で嘔吐をもたらしたが他の毒性は見られなかった。２ｇ／ｋｇという単回経口用量はイヌではよく耐容され、わずかな嘔吐以外には観察されなかった。ラットにおける１ｇ／ｋｇ、およびイヌにおける０．２５ｇ／ｋｇの２−ＤＧの複数回の用量（５日）の研究では、毒性の明白な徴候は観察されなかった。従って、２−ＤＧは、治療上有効な用量で哺乳動物に投与して、伴う副作用がないかまたは最小限度であることが可能である。
【０１１９】
実施例３：２−ＤＧの経口処方物
本実施例は、経口投与のための代表的な薬学的処方物の調製を例示する。
【０１２０】
Ａ．２−ＤＧを、１００ｍｇ〜１ｇの２−ＤＧを含む硬性シェルゼラチンカプセルに分注する；必要に応じて、約０．５％（重量／重量）のステアリン酸マグネシウムを添加してもよい。さらに、２−ＤＧおよびラクトースの混合物をカプセルに用いてもよい。
【０１２１】
Ｂ．２−ＤＧ（２０％−８９．９％、重量／重量、ラクトースが存在するか否か、そしてどれくらいの量かに依存する）；ステアリン酸マグネシウム（０．９％）；デンプン（８．６％）；必要に応じてラクトース（０〜６９．６％）およびＰＶＰ（ポリビニルピロリドン；０．９％）を、ステアリン酸マグネシウム以外は組み合わせて、顆粒化の液体として水を用いて顆粒化する。次いで、この処方物を乾燥して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤成形装置によって錠剤に形成する。
【０１２２】
Ｃ．２−ＤＧを、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４００、およびポリソルベート８０の混合物に溶解する；水を添加して、得られた混合物をボトルに分注する。
【０１２３】
Ｄ．２−ＤＧ（２０％〜６０％、重量／重量）、ピーナツオイル（３８％〜７８％）、および２．０％（重量／重量）Ｓｐａｎ  ６０の混合物を調製し、融解し、混合して、軟性の弾性カプセルに充填する。
【０１２４】
Ｅ．２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１００ｍｇ／ｍＬ）の液体処方物；メチルパラベン、ＮＦ（１．８ｍｇ／ｍＬ）；およびプロピルパラベン、ＮＦ（０．２ｍｇ／ｍＬ）を含む精製水を、以下のように、４０ｍＬの透明Ｉ型ガラスバイアル（スクリューキャップつき）中に調製する。名目上の充填容積は２０ｍＬであり、目標の充填容積は２３ｍＬである（途中の範囲：２２〜２４ｍＬ）。約４０％のバッチ容積の精製水を適切なサイズの容器に入れる。７０±５℃の温度まで水を熱して、そこで維持する。正確に秤量したメチルパラベンおよびプロピルパラベンを熱水に移して、混合して溶解する。溶解の終了後、２−ＤＧを添加して混合して溶解する。この溶液を、精製水を用いて最終の容積または重量（密度＝１．０２５ｇ／ｍＬ）まで希釈して、徹底的に混合する；次いで、この溶液を、０．２ミクロンのフィルターを通して、透明な受け取り容器中へ濾過する。この溶液をバイアルに充填して、バイアルをキャップする。途中で外観、ｐＨ（範囲５．０〜７．０）およびＨＰＬＣによる２−ＤＧ含量（範囲：９５．０〜１０５．０ｍｇ／ｍＬ）のチェックを行なう。
【０１２５】
実施例４：併用の研究
本実施例は、２−ＤＧおよび他の抗癌剤の効果を試験して、２−ＤＧがその条件下でおよび以下に列挙する２つの細胞株において相乗作用的に機能するか否かを確認した結果を報告する。このインビトロ研究のデザインによって、その条件下で、そして使用される細胞株でのみ相乗作用的な効果が明らかになり、そのため相乗作用の証拠は、他の条件または細胞株に対しては推定できない。例えば、この研究は正常酸素条件で行なうので、これらの試験は、腫瘍の正常酸素（および非低酸素）領域で試験された２−ＤＧおよび他の薬剤（単数または複数）の効果を模倣する。従って、この試験系に相乗作用効果が存在しないこと（すなわち、相加的または拮抗的な効果）では、ガンのインビボ処置についての有効性が欠けることは示されない。さらに、１細胞株で観察される相乗効果では、同じ（または類似の）効果が別の細胞株で観察されることは示されない。相乗作用がこの試験系の１細胞株でみられた、２−ＤＧおよび別の抗癌剤の特定の組み合わせは、この試験系の他の細胞株では相乗作用的ではなかった。
【０１２６】
Ａ．２−ＤＧおよび５−ＦＵ。ヒト腫瘍細胞株ＭｉａＰａＣａ−２膵臓癌（変異体ｒａｓ、ゲムシタビン感受性）およびＨＴ−２９結腸癌（ポリポーシス型、変異体ｐ５３およびＡＰＣ、化学感受性）をＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。この細胞株を、１０％ウシ胎仔血清（Ｎｏｖａ  Ｔｅｃｈ）に１１ｍＭグルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。その細胞を５％ＣＯ２を含む湿潤雰囲気中で３７℃で培養した。７０％コンフルエンシーまで増殖した細胞をトリプシン処理して、細胞培養培地に１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。実験の０日目、腫瘍細胞の１００ｍＬのアリコートを９６ウェルマイクロタイタープレートの内部ウェルに、適切な密度でプレートした（２×１０３〜１０４細胞／ウェルの範囲）。この細胞を２４時間インキュベートして、試験薬剤への曝露の前に最大に固着させた。超純粋な２−ＤＧをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入して、水に溶解して１Ｍストック溶液を調製した。細胞培養研究のために、２−ＤＧを細胞培養培地に希釈して、細胞培養培地中で０（ビヒクル）、０．００６、０．０３２、０．１６、０．８、４、２０および１００ｍＭの濃度で評価した。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入して、１００％  ＤＭＳＯに溶解し、１０００×ストック溶液を調製した。細胞培養研究のために、５−ＦＵを、細胞培養培地に、０．１％  ＤＭＳＯの最終濃度まで希釈して、細胞培養培地中で０（ビヒクル、０．１％ＤＭＳＯ）、０．００６、０．０３２、０．１６、０．８、４、２０および１００μｇ／ｍＬの濃度で評価した。
【０１２７】
単独薬剤の研究のために、腫瘍細胞の培養を１００ｍＭで開始する８連続希釈中で２−ＤＧとともにプレートした（０日目）後に６時間処置した。５−ＦＵの開始濃度および試験範囲は、各細胞株について経験的に決定した。５−ＦＵを用いた処置は１日目に開始した。各々の投与決定について６つの複製を行なった。両方の薬物とも培地の交換なしに１回添加した。培養中３日後、増殖している細胞の数を以下に記載のＭＴＳアッセイによって測定した。この試験を２回繰り返して、増殖阻害活性を定量した。２−ＤＧおよび５−ＦＵの上記の用量範囲を評価して、増殖阻害についてのＩＣ５０値（５０％有効用量）を決定した。２つの別の実験からＩＣ５０値を得た。
【０１２８】
併用の研究では、細胞を上記のように０日目にプレートして、６時間後に２−ＤＧに前曝露した。５−ＦＵでの処置は１日目に開始した。単独薬剤研究から決定したそれぞれのＩＣ５０濃度で種々の割合で組み合わせた薬物を用いて２−ＤＧおよび５−ＦＵを試験した。併用研究を用いて薬物間相互作用のタイプ（相加的、相乗作用的、拮抗的）を特徴付けた。
【０１２９】
ＭＴＳアッセイを用いて、２−ＤＧおよび５−ＦＵの増殖阻害効果を評価した。ＭＴＳ試薬はテトラゾリウム化合物および電子共役試薬である。ＭＴＳテトラゾリウム化合物は、細胞培養培地に可溶性である着色された、ホルマザン産物中の細胞によって生体還元される。この変換は、代謝的に活性な細胞においてジヒドロゲナーゼ酵素によって生成されたＮＡＤＰＨまたはＮＡＤＨによって触媒される。ＭＴＳアッセイは、生きた細胞がＭＴをホルマザンに変換する能力に基づく比色アッセイである；４９０ｎｍの吸光度によって測定されるホルマザン産物の量は、培養物中の生存細胞の数に直接比例する。自動的な手順によってＩＣ５０値を決定する。１００ｍＬの細胞培養培地中で指数関数的に増殖する細胞を、１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレート中に０日目にプレートする。１日目に、マイクロタイタープレートの各々のウェルに、１００ｍＬのアリコートの細胞培養培地に加えてビヒクルに含まれる示した濃度で薬物を添加して、示した期間、湿潤インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ＨＥＰＡで濾過した空気）中において３７℃でインキュベートする。示した期間の終わりに、１００μｌの増殖培地を取り出す。次いで、細胞を２０μｌのＭＴＳテトラゾリウム化合物（１．９ｍｇ／ｍＬをＰＢＳに含む、ｐＨ６．０、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２−テトラゾリウム、内部塩）とともに３７℃で１時間インキュベートする。４９０ｎｍの波長においてＤｙｎｅｘ  ＨＤマイクロプレートリーダーで吸光度を記録する。
【０１３０】
増殖阻害パーセントとしてデータを算出するが、ここで０％はビヒクル（細胞培養培地）のみを添加したウェルでの平均値に相当する。増殖阻害％は、以下のとおり算出した：増殖阻害％＝（１−（ＯＤｔｅｓｔ／ＯＤｖｅｈｉｃｌｅ）×１００、ここでＯＤｔｅｓｔは、試験したサンプルの光学密度であり、ＯＤｖｅｈｉｃｌｅは、各々の薬物が溶解されているこのビヒクルの光学密度である。ＩＣ５０値は、ＰＲＩＳＭ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアおよび実施例２に記載される式を用いて、増殖阻害％の値から決定した。併用研究のために、統計的比較を、各々の試験の組み合わせおよびエンドポイント（１００：０  ２−ＤＧおよび０：１００  ５−ＦＵ）を用いて行なった。相互作用を決定するためには、併用吸光度値と両方のエンドポイント値との間に有意な相違がなければならない。例えば、この値が試験したいずれか単独の薬剤の吸光度値を有意に（ｐ＜０．０５）超えるか低ければ、拮抗作用または相乗作用が記載される。さもなければ、この相互作用は、相乗作用とさらによく一致している。
【０１３１】
研究した単独の薬剤の結果によって、結腸腫瘍細胞株ＨＴ−２９の平均ＩＣ５０は、２−ＤＧについて９．８３ｍＭ、そして５−ＦＵについて１．９０μｇ／ｍＬであったことが示された。膵臓腫瘍細胞株ＭｉａＰａＣａ−２は、２−ＤＧについての２．６２ｍＭ、そして５−ＦＵでは２．５８μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を生じた。併用研究の結果によって、この２つの化合物が相加的から相乗的な方式で相互作用し、高い比率の５−ＦＵ：２−ＤＧ（＞６０：４０）で強力な相乗作用を示すことが示された。
【０１３２】
Ｂ．他の抗腫瘍性薬剤。以下を含む、他の抗腫瘍性薬剤と組み合わせて、Ｈ４６０細胞および２−ＤＧを用い（１ｍＭまたは１０ｍＭのいずれかの濃度で）、相乗作用的研究を行なった：１ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．３７および１．１μＭ  アドリアマイシン；１０ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．１２、０．３７および１．１μＭ  アドリアマイシン；１０ｍＭ  ２−ＤＧおよび１．２、３．７および１１μＭ  エトポシド；１ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．０１２、０．０３７、０．１１および０．３３μＭ  カルボプラチン；１０ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．００１３、０．００４、０．０１２、０．０３７、０．１１および０．３３μＭ  カルボプラチン；１ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．４、１．２、３．７、１１および３３μＭ  シスプラチン；１０ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．１４、０．４、１．２、３．７、１１および３３μＭ  シスプラチン；ならびに１および１０ｍＭ  ２−ＤＧおよび０．００１２、０．００４、０．０１２、０．０３７、０．１１および０．３３μＭ  タキソール。
【０１３３】
実施例５：２−ＤＧはタキサン耐性腫瘍細胞株をタキソールに対して感作させる
タキソール（商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ：パクリタキセル）は、ほとんどのヒト非腫瘍細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞株の増殖を５０〜２００ｎＭにおよぶＩＣ５０で阻害する。このような細胞株としては、Ｈ４６０、Ｈ２３、Ｈ５２２およびＨ６１１細胞が挙げられる。しかし、Ｈ２３４７細胞は、これらの細胞に対して１μＭより大きいＩＣ５０を有するＴａｘｏｌ（商標）を用いた処置に対して耐性である。１ｍＭ  ２−ＤＧ（それ自体では増殖に対して影響はない濃度）およびＴａｘｏｌで同時に処置した場合、これらの細胞株（Ｔａｘｏｌ（商標）耐性株を含む）の各々がＴａｘｏ（商標）１に対して感受性の増大を示す。例えば、１試験では、２００ｎＭ  Ｔａｘｏｌ（商標）は、増殖を約２０％まで増殖したが、２−ＤＧ（１ｍＭ）およびＴａｘｏｌ（商標）の両方を用いた細胞の処置によって、増殖の５０％阻害が得られた。このように、２−ＤＧを用いて、癌細胞および腫瘍細胞を、これらの細胞および腫瘍が２−ＤＧの非存在下で耐性である薬物に対して感作させることが可能である。
【０１３４】
実施例６：２−ＤＧ／パクリタキセル投薬研究
実質的に実施例２に記載のようなマウスＭＶ５２２異種移植片モデルを用いて、単回投薬（３０ｍｇ／ｋｇ）または複数回用量（１日１回１０ｍｇ／ｋｇ）としてｉ．ｐ．投与したパクリタキセルとの種々の組み合わせで、４ｇ／ｋｇの単回用量または複数回用量（１日２回、２ｇ／ｋｇ）のいずれかによる、２−ＤＧ経口投薬（水に含む）の効果を比較した。使用した用量レジメンを以下の表ＩＩに示しており、その結果を図１に示されるグラフにプロットする。
【０１３５】
（表２：用量決定研究における２−ＤＧ（２）およびパクリタキセル（Ｐ）の用量レジメン）
【０１３６】
【表２】
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＊２−ＤＧ用量（ｇ／ｋｇ）（投与の日）、パクリタキセル用量（ｍｇ／ｋｇ）（投薬の日）。
【０１３７】
この結果によって２−ＤＧ単独の投与で、腫瘍増殖のわずかな遅延が生じ、１０日の投薬は、このモデルでは５日よりも有効であることが示された。この結果によっても、パクリタキセルの３０ｍｇ／ｋｇの単回用量が１０ｍｇ／ｋｇでのパクリタキセルの５回用量よりも有効であることが示された。２−ＤＧの単回用量は、単回用量のパクリタキセルの有効性を増大しなかった。パクリタキセル処置の５日との併用では、５日の２−ＤＧ投薬では、腫瘍増殖遅延（ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｄｅｌａｙ）（ＴＧＤ）のわずかな増大が生じたが、１０日の２−ＤＧ投与ではＴＧＤの有意な（ｐ＜０．０５）増大が得られた。ＴＧＤに対する２−ＤＧおよびパクリタキセルの併用の効果は相乗的であるようである。このモデルでは、パクリタキセルとともに、またはパクリタキセル後の２−ＤＧの投薬によって、パクリタキセルの前の２−ＤＧ投薬よりも良好な有効性が得られた。ヒトの処置のために、一般にはパクリタキセルの６〜１０回投薬は用いられない；代わりにパクリタキセルは、例えば、毎週１回投与されてもよい。１〜１０日（モデルとして）に２−ＤＧを毎週１回パクリタキセルとともに投薬することは、本質的に２−ＤＧの連続投薬である。これによって、パクリタキセルの３週ごとの投薬のために、２−ＤＧの間欠的または連続的な投薬を用いてもよいことが示唆される。２−ＤＧの１日１回またはさらに低用量が等しく有用であり得る。
【０１３８】
実施例７：ドセタキセルおよび２−ＤＧを用いたガンの処置
以下の予言的な例を示して、２−ＤＧ併用療法を用いたガンの処置を例示する。２−ＤＧを、組織学的に確認され、局所進行するか、または転移性の固形悪性腫瘍（肺癌、頭頸部癌、乳癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌または胆管癌に由来する）を有する、進行または転移性の疾患について少なくとも１つの化学療法レジメンで前に処置したか、または治療上の標準処置が患者のガンに利用できない、１８歳以上の男性および女性のガン患者に投与する。一晩絶食した後、朝食の少なくとも１時間前に、２−ＤＧを投与する。２−ＤＧを、４０ｍＬの透明ガラススクリューキャップバイアルに入れるが、このバイアルは、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で処方した２−ＤＧの溶液を名目上２０ｍＬ（２３ｍＬが目標の充填）、メチルパラべンを１．８ｍｇ／ｍＬで、プロピルパラベンを０．２ｍｇ／ｍＬで、注射用水に含む。
【０１３９】
２−ＤＧを経口投与する。２−ＤＧを（必要に応じて）、注射用の静菌水に１００ｍＬの容積まで希釈し、次いで上記のように、一晩の絶食（水は許可）後、経口投与してもよい。１００ｍｇ／ｋｇを超える用量を使用し、極めて多く（＞１００ｍｇ／ｋｇ）の患者を処置する場合、未希釈の２−ＤＧを示した濃度で用いる。しかし、投薬は代表的には、患者の体重１ｋｇあたり２ｍｇ以上の２−ＤＧ、代表的には２５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、そしてしばしば患者の体重１ｋｇあたり２５〜５０ｍｇの２−ＤＧの範囲という標的レベルである。２−ＤＧの各々の経口投薬は、朝食の１時間前に投与した。２−ＤＧの各々の用量には、約５０ｍＬの水の投薬容器の１回リンスの投与を続ける。患者は、嗜好性について好ましければ、その１００ｍＬの経口用量溶液にＣｒｙｓｔａｌ  Ｌｉｇｈｔを添加することができる。
【０１４０】
第一の実施形態では、２−ＤＧはドセタキセルと同時投与され、ここで２−ＤＧは１〜７日目および１５〜２１日目に経口投与され、ドセタキセルは２〜４週および６〜８週の間、週に１回ＩＶ注入によって投与される。この投与スキームは表ＩＩＩに示す。
【０１４１】
（表３）
【０１４２】
【表３】
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別の投薬スキームを表ＩＶに示す。このスキームは、医師がこのような連続した処置が有用であると考えれば、８週の３サイクル続けてもよい。
【０１４３】
（表４）
【０１４４】
【表４】
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１実施形態では、２−ＤＧの投薬は、上記のスケジュールを意図して６ヶ月を超えて続けられる。上記のとおり、２−ＤＧはまたドセタキセルについての全体的投薬レジメンの間連続して投与されてもよい（承認されたドセタキセル投薬レジメンは３週ごと）。
【０１４５】
実施例８：２−ＤＧを用いた前立腺癌の処置
以下の予言的実施例を示して、２−ＤＧ治療による前立腺癌の処置を例示する。未処置の前立腺癌の４０〜７０歳の男性被験体を、体重１ｋｇあたり２−ＤＧの５０ｍｇの投与によって本発明の方法に従って処置する。２−ＤＧの各々の経口用量は、一晩の絶食後に投与する。次いで、ＭＲＳＩのような核磁気共鳴によって前立腺を試験するか、そうでなければ実質的な代謝変化（ＡＴＰおよび／またはクエン酸の産生の低下）があるか否かを決定する。観察される代謝変化次第で、この用量は、例えば、限定はしないが、１５ｍｇ／ｋｇまで減少し得る（この変化は必要である変化よりも過剰であるとみなされる）か、または例えば、限定はしないが７０ｍｇ／ｋｇまで増大し得る（代謝変化は観察されない）。
【０１４６】
実施例９：２−ＤＧアナログ
本発明の異なる実施形態では、特定の２−ＤＧアナログを本発明の方法および組成物において２−ＤＧの代わりに用いてもよい。本明細書において用いる場合、２−ＤＧアナログは、グルコース環の２位においてヒドロキシル基を有さない２−ＤＧ以外の任意のＤ−グルコースアナログである。Ｌ−グルコースおよびそのＬ−アナログは、本発明の目的の２−ＤＧアナログではない。グルコースアナログとしては、マンノース、ガラクトース、グルコースおよび５−チオ−グルコースが挙げられる。グルコースまたは２−ＤＧのアナログは、グルコース環上の任意の位置における水素の代わりにフッ素を有してもよい；従って、２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＦＤＧ）および２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは、２−ＤＧアナログである。グルコースまたは２−ＤＧのアナログは、グルコース環上の６位以外の任意の位置において水酸基の代わりにアミノ基を有してもよい；従って、２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−グルコサミン）および２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース（２−ガラクトサミン）は２−ＤＧアナログである。他の例示的な２−ＤＧアナログとしては、２−Ｆ−マンノース、２−マンノサミン、２−デオキシガラクトース、２−Ｆ−デオキシガラクトース、ならびにジ、トリおよび他のオリゴサッカライドであって、１つ以上の前述または以下の２−ＤＧアナログを含むものが挙げられる。本発明の方法において有用な他の２−ＤＧアナログとしては、図２に示されるアナログが挙げられる。ガンおよび他の疾患の処置に有用なアナログは市販されているか、および／または科学文献を参照して慣用的な技術を用いて当業者によって合成可能である。
【０１４７】
本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、種々の変化を行うことが可能であり、そして本発明の範囲から逸脱することなく等価物が置換され得るということが当業者には理解されるべきである。さらに、多くの改変を行なって特定の状況、物質、合成物（組成物）、プロセス、工程段階または工程に適合させて、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明によって得られる利点を達成することが可能である。全てのこのような改変が、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物および特許文書は、そのような刊行物または文書が参考として本明細書に援用されることを詳細にかつ個々に示すかのように、参考として本明細書に援用される。刊行物および特許文書の引用は、任意のこのような文書が先行技術で適切であることを示すことは意図せず、またこの内容または日付に関していかなる承認も構成しない。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１Ａ】図１のパネルＡ〜Ｆは、マウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおける２−ＤＧ／パクリタキセル投与量研究の結果を示す。
【図１Ｂ】図１のパネルＡ〜Ｆは、マウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおける２−ＤＧ／パクリタキセル投与量研究の結果を示す。
【図１Ｃ】図１のパネルＡ〜Ｆは、マウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおける２−ＤＧ／パクリタキセル投与量研究の結果を示す。
【図１Ｄ】図１のパネルＡ〜Ｆは、マウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおける２−ＤＧ／パクリタキセル投与量研究の結果を示す。
【図１Ｅ】図１のパネルＡ〜Ｆは、マウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおける２−ＤＧ／パクリタキセル投与量研究の結果を示す。
【図１Ｆ】図１のパネルＡ〜Ｆは、マウスＭＶ５２２異種移植片モデルにおける２−ＤＧ／パクリタキセル投与量研究の結果を示す。
【図２Ａ】図２は、特定の２−ＤＧアナログの構造を示す。
【図２Ｂ】図２は、特定の２−ＤＧアナログの構造を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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