(57)【要約】式（Ｉ）の化合物を含むある一定の１，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類は、ＶＣＡＭ−１発現を阻害することが発見され、したがって、これは、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害患者を治療するために使用できる。ＶＣＡＭ−１により媒介される炎症障害の例としては、限定しないが、関節炎、喘息、皮膚炎、嚢胞性線維症、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応、多発性硬化病、全身性紅斑性狼蒼、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、虚血性再灌流障害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、口峡炎および小動脈疾患が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004501147.tif 000147
の化合物または薬剤的に許容できるその塩（式中、
ｉ）波線は、化合物がＥまたはＺ異性体の形体であり得ることを示し；
ｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３は、独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｉｉｉ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βは、独立に水素、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ、アシル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノジアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、スルホン酸、スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸塩、アルジトール、炭水化物、アミノ酸、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ポリオキシアルキレン、ポリオールアルキル、オキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアルキル、低級アルキルＳ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル；ヒドロキシアルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、ヘテロシクロ低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、へテロ環式オキシ、アラルキル低級チオアルキル、ヘテロアラルキル低級チオアルキル、ヘテロシクロアルキル低級チオアルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクロ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、アリールチオ低級アルキル、ヘテロシクロチオ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ヘテロシクロアミノ低級アルキル、アリールスルフィニル低級アルキル、アリールスルホニル低級アルキルであり、これらのいずれもが、分子の生物学的性質に不利な影響を与えない部分によって場合によっては置換でき；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｍ＋、または
−低級アルキル−Ｏ−Ｒであり、式中Ｒは、ＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ＋、ＰＯ３（ＯＨ）−Ｍ＋または−ＳＯ３Ｍ＋であり、式中Ｍ＋は、薬剤的に許容できるカチオン；−低級アルキルカルボニル−低級アルキル；カルボキシ低級アルキル；
−低級アルキルアミノ−低級アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノ低級アルキル−であり、置換基は各々独立に低級アルキルを表し；
ｉｖ）Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換された炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロ環式であり；
ｖ）Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロ環であり；
ｖｉ）あるいは、Ｒ２２とＲ６αまたはＲ２３とＲ６αは、一緒に結合して架橋炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロ芳香族化合物を形成でき；
ｖｉｉ）Ｒ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βは、独立に接続して場合によっては置換された炭素環、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルカルボニル、場合によっては置換されたシクロアルケニルカルボニル；場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロ環または場合によって置換されたヘテロ芳香族化合物、またはアルキレンジオキシ（またはこの環がカルボニル、環式エステル、アミド、アミン、スルホン酸塩、またはホスホン酸塩を含むことができる）から成る群から選ばれる架橋化合物を形成でき；
ｖｉｉｉ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個、またはＲ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βが一緒になってヘテロ環またはヘテロ芳香族化合物であり、および
ｉｘ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個、およびＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個は、水素以外の置換基である）。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004501147.tif 000148
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、独立にＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２が、場合によっては置換されたアルキルであり；Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個、およびＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個は、水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４βまたはＲ５βが、場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個は、水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４αまたはＲ５αが、場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個が、水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５βが、場合によっては置換されたチエニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、またはＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βが、独立に水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、４−カルボキシベンジルオキシ、４−エトキシカルボニルベンジルオキシ、４−アミノベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ピリジ−２−イルメトキシ、ピリジ−３−イルメトキシ、ピリジ−４−イルメトキシ、チエニ−２−イルメトキシ、チエニ−３−イルメトキシ、フリ−２−イルメトキシ、フリ−３−イルメトキシ、およびＲ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個が、水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個、またはＲ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βが一緒になって、炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロ化合物を形成し、この炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環が、５員環、６員環または７員環であり、場合によっては他の炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に共役している請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３αとＲ４αまたはＲ５αとＲ４αが一緒になって、５員環メチレンジオキシフェニル基を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールまたはヘテロアリールがＡ環に付加している請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族化合物がＢ環に付加している請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、化合物の水溶性を増大させる置換基を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
水可溶部が、アルコキシ、アルジトール、炭水化物、アミノ酸、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１から成る群から選ばれる請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
可溶性置換基が、グリコール酸残基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａフェニル環またはＢフェニル環に付加した場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環が、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオ−モルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニル、または１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリルおよび１，３，５−トリアジニルから成る群から選ばれる請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａフェニル環またはＢフェニル環に付加した場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環が、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインンドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾールおよびイミダゾールから成る群から選ばれる請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａフェニル環またはＢフェニル環に付加した場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環が、１，２，３−チアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジンおよびプテリジニルから成る群から選ばれる請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化３】
2004501147.tif 000149
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式：
【化４】
2004501147.tif 000150
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１９】
式：
【化５】
2004501147.tif 000151
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２０】
式：
【化６】
2004501147.tif 000152
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２１】
式：
【化７】
2004501147.tif 000153
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２２】
式：
【化８】
2004501147.tif 000154
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２３】
式：
【化９】
2004501147.tif 000155
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２４】
化合物が式：
【化１０】
2004501147.tif 000156
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２５】
式：
【化１１】
2004501147.tif 000157
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２６】
式：
【化１２】
2004501147.tif 000158
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２７】
式：
【化１３】
2004501147.tif 000159
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２８】
式：
【化１４】
2004501147.tif 000160
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２９】
式：
【化１５】
2004501147.tif 000161
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３０】
式：
【化１６】
2004501147.tif 000162
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３１】
式：
【化１７】
2004501147.tif 000163
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３２】
式：
【化１８】
2004501147.tif 000164
の請求項１に記載の化合物（式中Ｙは、他のヘテロ芳香族化合物またはヘテロ環に融合しているフェニル環である）。
【請求項３３】
式：
【化１９】
2004501147.tif 000165
の請求項１に記載の化合物（式中、Ｙは他のヘテロ芳香族化合物またはヘテロ環に融合しているフェニル環である）。
【請求項３４】
式：
【化２０】
2004501147.tif 000166
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩（式中、Ｙは他のヘテロ芳香族化合物またはヘテロ環に融合しているフェニル環である）。
【請求項３５】
化合物が、式：
【化２１】
2004501147.tif 000167
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３６】
化合物が、式：
【化２２】
2004501147.tif 000168
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３７】
化合物が、式：
【化２３】
2004501147.tif 000169
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３８】
化合物が、式：
【化２４】
2004501147.tif 000170
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３９】
化合物が、式：
【化２５】
2004501147.tif 000171
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項４０】
化合物が、式：
【化２６】
2004501147.tif 000172
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項４１】
化合物が、式：
【化２７】
2004501147.tif 000173
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項４２】
化合物が、式：
【化２８】
2004501147.tif 000174
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項４３】
化合物が、式：
【化２９】
2004501147.tif 000175
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項４４】
化合物が、式：
【化３０】
2004501147.tif 000176
である請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩（式中、Ｙは
【表１】
2004501147.tif 000177
2004501147.tif 000178
から成る群から選ばれる）。
【請求項４５】
式：
【化３１】
2004501147.tif 000179
の請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ４βはヘテロアリールまたはヘテロ環である）。
【請求項４６】
式：
【化３２】
2004501147.tif 000180
の請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ４βはヘテロアリールまたはヘテロ環である）。
【請求項４７】
式：
【化３３】
2004501147.tif 000181
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩（式中、Ｒ４βはヘテロアリールまたはヘテロ環である）。
【請求項４８】
式：
【化３４】
2004501147.tif 000182
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩（式中、Ｒ４βはヘテロアリールまたはヘテロ環である）。
【請求項４９】
式：
【化３５】
2004501147.tif 000183
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項５０】
式：
【化３６】
2004501147.tif 000184
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項５１】
式：
【化３７】
2004501147.tif 000185
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項５２】
式：
【化３８】
2004501147.tif 000186
の請求項１に記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項５３】
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２、４−ジメトキシフェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（４−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（５−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（５−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２−メトキシ−５−（４−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［３，４−ジメトキシ−５−（３−ピリジル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、塩酸塩；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、塩酸塩；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（５−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（５−アセチルチエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［４−（４−エトキシカルボニレンジロキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［４−（２，３−イソプロピリデンジオキシ−１−プロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（４−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−４−カルボキシメトキシ−２−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［４−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［４−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［４−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［４−（４−アミノベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［２−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，５−ジメトキシ−４−（チエン−２−イルメトキシ）フェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［４−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル）−２−プロペン−１−オンフェニル］−２−プロペン−１−オン；
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項５４】
薬剤的に許容できる担体に請求項１から５３の化合物の有効量を含んで成り、宿主におけるＶＣＡＭ−１媒介障害の治療のための薬剤組成物。
【請求項５５】
ヘパリン、フルセミド、ラニチジン、ＤＮＡａｓｅ、免疫抑制剤、ＩＶガンマグロブリン、トロレアンドマイシン、シクロスポリン（ネオラール）、メトトレキサート、ＦＫ−５０６、ミオクリシン（チオリンゴ酸金ナトリウム）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、トロンボキサン阻害剤、ロイコトリエン−Ｄ４−受容体拮抗薬、アコラート（ザフィルルカスト）、ジフロ（ジロイトン）、ロイコトリエンＣ１またはＣ２拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤、ジロイトンまたは誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤、予防薬、クロモグリク酸ナトリウム、インタール（クロモリンナトリウム、ナサルクロム、オプチクロム、クロロム、眼科用クロロム）、チラード（ネドクロミル、ネドクロミルナトリウム）、ケトチフェン、β２−アドレナリン作動薬、コルチコステロイド剤、抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体拮抗薬）、キサンチン類およびメチルキサンチン類、テオ−２４（テオフィリン、スロ−フィリン、ユニフィリン、スロービッド、テオドール）、コレジル（オキシトリフィリン）、アミノフィリン；抗コリン作動薬（抗ムスカリン薬）、ベラドンナアルカロイド類、アトロベント（臭化イプラトロピウム）、アトロピン、臭化オキシトロピウム；ホスホジエステラーゼ阻害剤、ザルダベリン；カルシウム拮抗剤、ニフェジピン；カリウム活性剤、クロマカリム、Ｐ３８キナーゼ阻害剤、３環式抗うつ薬、ｃＪｕｎキナーゼ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤から成る群から選ばれる第２の生物学的活性剤をさらに含んで成る請求項５４に記載の薬剤組成物。
【請求項５６】
β２−アドレナリン作動薬が、アルブテロール（サルブタモール、プロベンチル、ベントリン）、テルブタリン、マックスエア（ピルブテロール）、セレベント（サルメテロール）、エピネフリン、メタプロテレノール（アルペント、メタプレル）、ブレチン（ブリカニル、ブレスエア、硫酸テルブタリン）、トルナラート（ビトールテロール）、イソプレナリン、臭化イプラトロピウム、塩酸バンブテロール、メジル酸ビトールテロール、ブロキサテロール、塩酸カルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸クロルプレナリン、フマール酸エフィルモテロール、エフェドラ（アルカロイド源）、エフェドリン（塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン）、塩酸エタフェドリン、塩酸エチルノルアドレナリン、塩酸フェノテロール、塩酸ヘキソプレナリン、塩酸イソエタリン、イソプレナリン、マブテロール、塩酸メトキシ−フェナミン、塩酸メチルエフェドリン、硫酸オルシプレナリン、酒石酸フェニレフリン酸、フェニルプロパノールアミン（フェニルプロパノールアミンポリスチレックス、硫酸フェニルプロパノールアミン）、酢酸ピルブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プロトキロール、プソイドエフェドリン（プソイドエフェドリンポリックスチレックス、タンニン酸プソイドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン）、塩酸レプロテロール、臭化水素酸リミテロール、塩酸リトドリン、サルメテロールキシナホアート、硫酸テルブタリン、トレトキノール水和物、塩酸ツロブテロールから成る群から選ばれる請求項５５に記載の薬剤組成物。
【請求項５７】
コルチコステロイド剤が、グルココルチコイド類（ＧＣ）、アエロビド（アエロビド−Ｍ、フルニソリド）、アズマコート（トリアムシノロンアセトニド）、ベクロベット（バンセリル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、フロベント（フルチカゾン）、パルミコート（ブデソニド）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アドレナリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドロステロン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンダコート、ベタメタゾン（酢酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、シクロメタゾン、シプロシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバリン酸クロコルトロン、クロプレドノール、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、酢酸デオキシコルトン（ピバリン酸デオキシコルトン）、デプロドン、デソニド、デスオキシ−メタゾン、デキサメタゾン（酢酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、酢酸ジクロリゾン、ジ酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ドモプレドナート、エンドリゾン、フルアザコート、フルクロロンアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタゾン（ピバリン酸フルメタゾン）、フルミソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン）、フルオロメトロン（酢酸フルオロメトロン）、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、塩酸ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルバート、塩酸プレドニゾラマート、プレドニゾロン（酢酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、ヘキサン酸プレドニゾロン、ピバリン酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ステアグリン酸プレドニゾロン、プレドニゾロンテブタート）、プレドニゾン（酢酸プレドニゾン）、プレドニリデン、プロシノニド、リメキソロン、スプラレナールコルテックス、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニド、ジ酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニド）から成る群から選ばれる請求項５５に記載の薬剤組成物。
【請求項５８】
抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体拮抗剤）が、クロルトリメトン（テルドリン、クロルフェニラミン）、アトロヒスト（ブロムフェニラミン、ブロマレスト、ブロムフェド、ジメタン）、アクチジル（トリプロリジン）、デックスクロール（ポラデックス、ポララミン、デックスクロールフェニラミン）、ベナドリル（ジフェン−ヒドラミン）、タビスト（クレマスチン）、ジメタブス（ジメンヒドリナート、ドラマミン、マルミン）、ＰＢＺ（トリペレンナミン）、ピリラミン、マレジン（シクリジン）、ジルテク（セチリジン）、ヒドロキシジン、アンチベルト（メクリジン、ボニン）、アレグラ（フェキソフェナジン）、ヒスマナール（アステミゾール）、クラリチン（ロラタジン）、セルダン（テルフェナジン）、ペリアクチン（シクロヘプタジン）、ノラミン（フェニンダミン、ノラヒスト）、フェナメト（プロメタジン、フェネルガン）、タカリール（メトジラジン）およびテマリル（トリメプラジン）から成る群から選ばれる請求項５５に記載の薬剤組成物。
【請求項５９】
請求項１から５３の化合物の有効量を投与することを含んで成る、宿主におけるＶＣＡＭ−１媒介障害の治療法または予防法。
【請求項６０】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、関節炎である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、喘息である請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、皮膚炎である請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、乾癬である請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、嚢胞性線維症である請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応である請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、多発性硬化病である請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、血管形成術後再狭窄である請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、冠状動脈疾患である請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、口峡炎または小動脈疾患である請求項５９に記載の方法。
【請求項７１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、全身性紅斑性狼蒼である請求項５９に記載の方法。
【請求項７２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、クローン病である請求項５９に記載の方法。
【請求項７３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、リウマチ様関節炎である請求項５９に記載の方法。
【請求項７４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、炎症性腸疾患である請求項５９に記載の方法。
【請求項７５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、自己免疫性糖尿病である請求項５９に記載の方法。
【請求項７６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、糖尿病性網膜症である請求項５９に記載の方法。
【請求項７７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、鼻炎である請求項５９に記載の方法。
【請求項７８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、虚血性再潅流障害である請求項５９に記載の方法。
【請求項７９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求項５９に記載の方法。
【請求項８０】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、糸球体腎炎である請求項５９に記載の方法。
【請求項８１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、グレーブス病である請求項５９に記載の方法。
【請求項８２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、消化管アレルギーである請求項５９に記載の方法。
【請求項８３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、結膜炎である請求項５９に記載の方法。
【請求項８４】
第２の生物学的活性剤の有効量を交互に用いるかまたは併用して化合物を投与することをさらに含んで成る請求項５９に記載の方法。
【請求項８５】
宿主におけるＶＣＡＭ−１媒介障害の治療または予防における請求項１から５３に記載の化合物の使用。
【請求項８６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、関節炎である請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、喘息である請求項８５に記載の使用。
【請求項８８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、皮膚炎である請求項８５に記載の使用。
【請求項８９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、乾癬である請求項８５に記載の使用。
【請求項９０】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、嚢胞性線維症である請求項８５に記載の使用。
【請求項９１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応である請求項８５に記載の使用。
【請求項９２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、多発性硬化病である請求項８５に記載の使用。
【請求項９３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である請求項８５に記載の使用。
【請求項９４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、血管形成術後再狭窄である請求項８５に記載の使用。
【請求項９５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、冠状動脈疾患である請求項８５に記載の使用。
【請求項９６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、口峡炎または小動脈疾患である請求項８５に記載の使用。
【請求項９７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、全身性紅斑性狼蒼である請求項８５に記載の使用。
【請求項９８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、クローン病である請求項８５に記載の使用。
【請求項９９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、リウマチ様関節炎である請求項８５に記載の使用。
【請求項１００】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、炎症性腸疾患である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、自己免疫性糖尿病である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、糖尿病性網膜症である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、鼻炎である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、虚血性再潅流障害である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、糸球体腎炎である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、グレーブス病である請求項８５に記載の使用。
【請求項１０８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、消化管アレルギーである請求項８５に記載の使用。
【請求項１０９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、結膜炎である請求項８５に記載の使用。
【請求項１１０】
第２の生物学的活性剤の有効量を、交互に用いるかまたは併用して化合物を投与することをさらに含んで成る請求項８５に記載の使用。
【請求項１１１】
宿主におけるＶＣＡＭ−１媒介障害の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１から５３に記載の化合物の使用。
【請求項１１２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、関節炎である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、喘息である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、皮膚炎である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、乾癬である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、嚢胞性線維症である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、多発性硬化病である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２０】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、血管形成術後再狭窄である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、冠状動脈疾患である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、口峡炎または小動脈疾患である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、全身性紅斑性狼蒼である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、クローン病である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、リュウマチ様関節炎である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２６】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、炎症性腸疾患である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２７】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、自己免疫性糖尿病である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２８】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、糖尿病性網膜症である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１２９】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、鼻炎である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３０】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、虚血性再潅流障害である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３１】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３２】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、糸球体腎炎である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３３】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、グレーブス病である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３４】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、消化管アレルギーである請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３５】
ＶＣＡＭ−１媒介障害が、結膜炎である請求項１１１に記載の使用。
【請求項１３６】
第２の生物学的活性剤の有効量を、交互に用いるかまたは併用して化合物を投与することをさらに含んで成る請求項１１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロアリールまたはヘテロ環１，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類、並びに少なくとも１個のフェニル置換基、すなわちアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環部を有する１，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オンの投与を一般に含むＶＣＡＭ−１またはＭＣＰ−１により媒介される障害の治療のため、また炎症性障害の治療目的の方法および組成物を含む。
【０００２】
本願は、２０００年６月２０日に提出された米国特許出願番号６０／２１２，７６９号および２０００年１２月１５日に提出された米国特許出願番号６０／２５５，９３４号の優先権を主張している。
【０００３】
発明の背景
内皮に対する白血球の接着により、種々多様な炎症状態、自己免疫障害および細菌並びにウィルス感染における基本的で早期の事象が表れる。内皮への白血球の増強現象は、免疫細胞上の対応受容体と相互作用する内皮細胞表面の接着分子を誘導発現することにより部分的に媒介される。内皮細胞は、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）およびＥ−セレクチンなどの特定の接着分子を選択的に発現することにより、どのタイプの白血球が増強されるかを決定する。ＶＣＡＭ−１は、好中球ではなくてリンパ球、単球、マクロファージ、好酸球および好塩基球に発現されるインテグリンＶＬＡ−４に結合する。この相互作用により、これらの白血球の内皮に対する硬靭な接着が促進される。ＶＣＡＭ−１は、正常組織においては発現しないか、または極く低濃度で発現する誘導性遺伝子である。ＶＣＡＭ−１は、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応、多発性硬化病、全身性紅斑性狼蒼、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、虚血性再灌流障害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、口峡炎または小動脈疾患などの多くの炎症疾患において上向き制御される。
【０００４】
主としてアテローム性動脈硬化症の結果としての虚血性心疾患（ＣＨＤ）は、工業先進国において主要な死亡原因であり続けている。アテローム性動脈硬化症は血管炎症、動脈血管壁における脂質の沈着、並びに平滑筋細胞の増殖により特徴づけられる疾患であり、血管の狭窄を生じさせる。この病気の進行段階において、アテローム性動脈硬化症の病変部は不安定となり、プラーク破裂、血栓症、心筋梗塞および虚血性心疾患を引き起こす可能性がある。アテローム性動脈硬化症における最初の事象は、動脈内皮に対する局所損傷であり、これがＶＣＡＭ−１誘導およびインテグリンの対応受容体ＶＬＡ−４を発現する単核白血球の増強をもたらすことが現在よく受け入れられている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９２：９４５−９５１、１９９３）。白血球の泡沫状マクロファージへの引き続く変換により、さらに内皮活性、白血球増強、平滑筋細胞増殖および細胞外基質の沈着が誘導されることにより、成熟アテローム斑の形成増加を助ける多様な種類の炎症性サイトカイン類、成長因子、および化学誘引物質の合成が引き起こされる。ＶＣＡＭ−１発現を薬理学的に阻害すると、アテローム性動脈硬化症が阻害されることが数種の動物モデルにおいて示された（Ｓｕｎｄｅｌｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００：４２、１９９９）。ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、動脈壁損傷のマウスモデルにおいて新生血管内膜形成を阻害することも示された（Ｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２０：１７２９−１７３６、２０００）。
【０００５】
世界的に有病率と罹患率が増加している喘息は、肺好酸球増加症および気管支反応亢進により特徴づけられる慢性炎症性疾患である。肺内皮細胞のＶＣＡＭ−１と、好酸球に発現されるインテグリンの対応受容体であるＶＬＡ−４との間の相互作用は、選択的な好酸球増強にとって重要であると考えられている。好酸球は、喘息および他のアレルギー性疾患の病因における重要なエフェクター細胞であると考えられている。活性化好酸球は、喘息の定義基準の１つである気管支反応亢進を誘導することが示された主要塩基性蛋白（ＭＢＰ）などの蛋白を遊離する（Ｂｏｕｓｑｕｏｔら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２３：１０３３−１０３９、１９９０）。ＶＣＡＭ−１は、喘息持ちでない被験者と比較すると、呼吸流量が限られている喘息被験者のヒト気管支血管内皮において著しく上向き制御されていることが示された（Ｐｉｌｅｗｓｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１２、１−３、１９９５；Ｏｈｋａｗａｒａ，Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１２、４−１２、１９９５；Ｇｏｓｓｅｔ，Ｐ．ら、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０６：６９−７７、１９９５；Ｈａｃｋｅｎ，Ｎ．Ｈ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２８（１２）：１５１８−１５２５、１９９８）。血清溶解ＶＣＡＭ−１濃度の上昇もまた、安定な状態下での濃度と比較して、気管支喘息発作を起こしている患者において示された（Ｍｏｎｔｅｆｏｒｔ，Ｓ．、Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ａ．、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０１：４６８−７３、１９９５）。さらに、数種の動物試験では、ＶＣＡＭ−１と喘息との間に空間的且つ時間的な関連が示されている。アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて、ＶＣＡＭ−１発現は、アレルゲン投与により誘導されることが示され、抗ＶＣＡＭ−１抗体の投与は、このモデルにおいて発生した好酸球浸潤を阻害するのに有効であった（Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９３：１８３、１９９４）。アレルギー性喘息におけるＶＣＡＭ−１の重要性に関するさらなる証拠は、ＩＬ−１２ノックアウトマウスの研究から得られる。ＩＬ−１２ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して好酸球およびＶＣＡＭ−１発現が少ない。しかし、卵感作および誘発の時点で組換えＩＬ−１２を投与すると、肺ＶＣＡＭ−１発現および好酸球を再建した（Ｗａｎｇ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６６：２７４１−２７４９、２００１）。ＶＣＡＭ−１に対するインテグリン受容体の遮断が、喘息の動物モデルに明確な効果を示した例が幾つかあり（Ｒａｂｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１４９：１１８６−１１９１、１９９４；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．１５６：６９６−７０３、１９９７）、さらにアレルギー性炎症におけるＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４相互作用の重要性も示している。好酸球はまた、アレルギー性鼻炎における重要なエフェクター細胞である。ＶＣＡＭ−１は、季節性アレルギー性鼻炎患者において鼻アレルゲン誘発２４時間後上向き制御されるが、正常な被験者ではされないことが示された（Ｂｒａｕｎｓｔａｈｌ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０７：４６９−４７６、２００１）。
【０００６】
リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、滑膜系列関節の対称性多関節炎症により特徴づけられる原因が判らない臨床症候群である。リウマチ様関節炎（ＲＡ）の病因における接着分子の役割もまた、文書でよく証明されており、滑膜線維芽細胞のＶＣＡＭ−１発現はＲＡの臨床的特徴である（Ｌｉ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：５９９０−７、２０００）。ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用が、滑膜への白血球増強に対する主な機序であり得る（Ｄｉｎｔｈｅｒ−Ｊａｎｓｓｅｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４２０７−４２１０、１９９１；ＩｓｓｅｋｅｕｔｚおよびＩｓｓｅｋｅｕｔｚ、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．６１：４３６−４４７、１９９１；Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１４２４−１４３１、１９９２；Ｐｏｓｔｉｇｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：１４４５−１４５２、１９９２；Ｍａｔｓｕｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｈｕｍ．Ｃｅｌｌ、９：１８７−１９２、１９９６）。これを支持するものとして、変形性関節症および対照組織と比較して、ＶＣＡＭ−１発現増強がＲＡ滑液膜組織において見られた（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：８２−８８、１９９３；Ｆｕｒｕｚａｗａ−Ｃａｒｂａｌｌｅｄａ，Ｊ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５０：２１５−２２２；１９９９）。溶解性ＶＣＡＭ−１は、対照被験者よりもＲＡ患者においてより高い（Ｋｏｌｏｐｐ−Ｓａｒｄａ，Ｍ．Ｎ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９：１６５−７０、２００１）。溶解性ＶＣＡＭ−１は、Ｔ細胞に対して走化性であることが示され（Ｋｉｔａｎｉ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１６１：４９３１−８、１９９８）、ＲＡに係る可能な診断マーカであることに加えて、Ｔ細胞の移動および増強を誘導することによりその病因に寄与し得る。線維芽細胞様滑膜細胞に発現されるＶＣＡＭ−１は、さらにＲＡの病因に寄与し得る活性滑液Ｂ細胞の生存増強に関係していた（Ｍａｒｉｎｏｖａ，Ｍｕｔａｆｃｈｅｉａ，Ｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．４３：６３８−６４４、２０００）。
【０００７】
慢性炎症およびそれに伴う血管合併症や臓器損傷が、全身性紅斑性狼蒼（ＳＬＥ）の特徴である。最近の研究は、ＶＣＡＭ−１がＳＬＥにおいて、ある役割を演じていることを示唆している。ＶＣＡＭ−１発現が、活性な全身性紅斑性狼蒼患者の皮膚血管内皮細胞に増加し（Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｍ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３５：６７８−６８６、１９９６）、疾患の重症度増加に関連している（Ｂｅｌｍｏｎｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．３７：３７６−３８３、１９９４）。血管周囲浸潤を有するＳＬＥ筋肉サンプルは、血管周囲浸潤の無いＳＬＥ患者サンプルまたは対照サンプルと比較してＶＣＡＭ−１の内皮細胞発現がより多い（Ｐａｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：６６７−６７１、１９９３）。ＶＣＡＭ−１発現の増加は、非自己免疫株と比較して、狼瘡腹臥ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの腎臓にも示され、その発現は疾患重症度に伴って増加する（ＭｃＨａｌｅ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：３９９３−４０００、１９９９）。糸球体間質細胞のＶＣＡＭ−１インビトロ発現は、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＮＦγの曝露並びにＳＬＥ患者からの抗内皮細胞ＩｇＧ分画および抗ＤＮＡ自己抗体により刺激できる（Ｗｕｔｈｒｉｃｈ、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ．４２：９０３−９１４、１９９２；Ｐａｐａ，Ｎ．Ｄ．ら、Ｌｕｐｕｓ、８：４２３−４２９、１９９９；Ｌａｉ，Ｋ．Ｎ．ら、Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、８１：２２９−２３８、１９９６）。また、溶解性ＶＣＡＭ−１は、正常な被験者においてよりもＳＬＥ患者においてより高く（Ｍｒｏｗｋａ，Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．４３：２８８−２９６、１９９５；Ｂａｒａｃｚｋａ，Ｋ．ら、Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．９９：９５−９９、１９９９；Ｋａｐｌａｎｓｋｉ，Ｇ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍｏｌ．４３：５５−６４、２０００；Ｉｋｅｄａ，Ｙ．、Ｌｕｐｕｓ、７：３４７−３５４、１９９８）、疾患活性と関連している（Ｓｃｕｄｌａ，Ｖ．、Ｖｎｉｔｒ．Ｌｅｋ．、４３：３０７−３１１、１９９７）。
【０００８】
ＶＣＡＭ−１発現の増加は、実質性臓器移植の拒絶反応においても示された。急性移植拒絶反応は、移植受容者が、移植臓器を「非自己」として認識し、移植臓器の死の際に生じる免疫細胞の大量の浸潤、浮腫および出血により特徴づけられた免疫反応を開始する際に生じる。急性拒絶は、時間または日単位の問題として生じ、組織および血漿中のＶＣＡＭ−１の濃度増加と相関していた（Ｔａｍｉｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８９：１７６０−１７６８、１９９４；Ｃｏｓｉｍｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：４６０４−４６１２、１９９０；Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｒ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、５５：３１５、１９９２）。ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスにおける心臓同種移植拒絶反応を阻害することが示され（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４９：２４７３−２４８１、１９９２；Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｒ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、２５：８３９−８４１、１９９３；Ｏｒｏｓｚ，Ｃ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｌｕｎｇ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、１６；８８９−９０４、１９９７）、２０日間投与した場合には、完全な拒絶反応阻害および長期移植受容阻害を引き起こすことができる（Ｏｒｏｓｚ，Ｃ．Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、５６：４５３−４６０、１９９３）。また、同種移植血管疾患として知られている慢性移植拒絶反応は、急性移植拒絶反応とは異なり、腎臓移植後および心臓移植後の後期移植損失の主たる原因である。組織学的には、主として平滑筋移動および増殖による血管内の同心性新生内膜生長により特徴づけられる。これは、虚血再潅流障害、免疫複合、高血圧、高脂血症およびウィルスなどの数種の因子によりもたらされた内皮損傷の結果であると考えられる。これら因子の全ては、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１誘導を伴っている。また、溶解性ＶＣＡＭ−１の組織濃度と慢性拒絶反応との間に強い相関性がある（Ｂｏｒａｔｙｎｓｋａ，Ｍ．、Ｐｏｌ．Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｗｅｗｎ、１００：４１０−４１０、１９９８；Ｚｅｍｂａｌａ，Ｍ．ら、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２：１６−９、１９９８；Ｓｏｌｅｚ，Ｋ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．、５１：１４７６−１４８０、１９９７；Ｋｏｓｋｉｎｅｎ　Ｐ．Ｋ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９５：１９１−６、１９９７）。
【０００９】
多発性硬化病は、脳および脊髄における硬化病（プラーク）の斑を引き起こす中枢神経系の通常に見られる脱髄性疾患である。これは、若い成人に生じ、多様な臨床発現を呈する。ＶＣＡＭ−１は、多発性硬化病の活性病変部の脳微小血管内皮細胞に発現することが文書によりよく証明されている（Ｌｅｅ　Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．９８：７７−８８、１９９８）。ＶＣＡＭ−１を含む数種の接着分子に対する抗体を用いて、多発性硬化病の動物モデルである実験的自己免疫脳脊髄炎の実験療法により、接着分子がこの疾患の病因にとって重要であることが明確に示されている（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．９８：７７−８８、１９９９）。ＶＣＡＭ−１の時間と用量依存の発現および溶解性ＶＣＡＭ−１の放出は、末梢血単核細胞にではなくて、ＴＮＦαにより誘導されたヒト大脳内皮細胞の培養時に検出された（Ｋａｌｌｍａｎｎら、Ｂｒａｉｎ、１２３：６８７−６９７、２０００）。臨床データもまた、血中接着分子および髄液が、多発性硬化病の臨床スペクトルを通して上向き制御されていることを示し（Ｂａｒａｃｚｋａ，Ｋ．ら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．９９：９５−９９、１９９９；Ｒｅｉｃｋｍａｎｎ，Ｐ．ら、Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒ．、４：１７８−１８２、１９９８；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、８７：８８−９３、１９９８）、ＶＣＡＭ−１のような細胞接着分子を干渉する療法が、この疾患を緩和するのに有利となり得る考えを支持している（Ｅｌｏｖａａｒａら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：５４６−５５１、２０００）。
【００１０】
糖尿病は、炭水化物の利用が減少し、脂質および蛋白利用が増強する代謝疾患である。接着分子の濃度増加が、糖尿病における機能的病態生理学的な役割を演じると思われる多くの証拠がある（ＷａｇｎｅｒおよびＪｉｌｍａ、Ｈｏｒｍｏｎｅ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２９：６２７−６３０、１９９７；Ｋａｄｏ，Ｓ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．、４６：１４３−８、１９９９）。これは、インスリンの絶対的または相対的欠乏により生じ、慢性高血糖症、糖尿、水および電解質の低下、ケトアシドーシスおよび昏睡を生じることが特徴である。ＶＣＡＭ−１を含む循環増強接着分子は、糖尿病患者および動物の糖尿病実験モデルに検出された（Ｌｏｒｉｎｉら、Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４８：１５３、１９９７；Ｏｔｓｕｋｉら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４０：Ａ４４０、１９９７；Ｈａｒｔら、ＦＡＳＥＢ　Ｊ．１１：Ａ３４０、１９９７；Ａｌｂｅｒｔｉｎｉら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３９：Ａ２４０、１９９６；Ｗａｇｎｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３９：Ａ２０５、１９９６；Ｅｎｇｈｏｆｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３９：Ａ９７、１９９６；Ｋｏｇａ　Ｍ．、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．、１５：６６１−６６７、１９９８）。さらに、糖尿病の合併症は、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎障害などの末梢血血管症を含むことが多い。末梢血管系に対する白血球の接着は、多くの場合糖尿病を伴う血管症において中心的役割を演じると考えられている。
【００１１】
限局性腸炎としても知られているクローン病は、内部回腸および少ない頻度で胃腸の他の部分が関与する原因の知られていない亜急性慢性炎症状態である。これは、フィステルを引き起こし得る斑状深部潰瘍、線維形成およびリンパ球浸潤による腸管の狭窄および肥厚化により特徴づけられる。潰瘍性大腸炎は、直腸出血、粘膜腺窩膿瘍、炎症性偽ポリープ、腹痛および下痢を伴う結腸潰瘍および直腸潰瘍により特徴づけられる原因の知られていない慢性病である。血清ＶＣＡＭ−１が、クローン病患者または潰瘍性大腸炎患者において腸管炎症の程度に反映することが報告されている（Ｊｏｎｅｓら、Ｇｕｔ、３６：７２４−３０、１９９５；Ｇｏｇｇｉｎｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０８：Ａ８２５、１９９５；ＧｏｅｋｅおよびＭａｎｎｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０６：Ａ６８９、１９９４；Ｇｏｅｋｅら、Ｊ．Ｇａｓｔｅｒｏｋｅｎｔｅｒｏｌ．３２：４８０−４８６、１９９７；Ｌｏｆｔｕｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０８：Ａ６８４、１９９５；Ｔａｈａｍｉら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ａ３４４、２０００）。ＶＣＡＭ−１に対する抗体は、マウスにおける実験的誘導大腸炎を改善することが示された（Ｓｏｒｉａｎｏ，Ａ．、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０：１５４１−１５５１、２０００）。
【００１２】
乾癬は、ケラチノサイト過形成、免疫細胞の流入および内皮活性の結果、紅斑性スケーリング斑により特徴づけられる慢性皮膚病である（Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２７：８７１−８８４、１９９１）。ＶＣＡＭ−１は、正常な皮膚と比較して乾癬皮膚において上向き制御され（Ｇｒｏｖｅｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２９：６７−７２、１９９３；Ｕｙｅｍｕｒａ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０１：７０１−７０５、１９９３）、ＶＣＡＭ−１循環濃度は、疾患活性と相関する（Ｓｃｈｏｐｆ，Ｒ．Ｅ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２８：３４−７、１９９３）。
【００１３】
Ｍｅｄｆｏｒｄらの米国特許第５，７５０，３５１号；第５，８０７，８８４号；第５，８１１，４４９号；第５，８４６，９５９号；第５，７７３，２３１号；および第５，７７３，２０９号、並びにエモリ大学の対応するＷＯ第９５／３０４１５号は、ポリ不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡｓ」）、および酸化的に修飾された低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の重要な化合物であるそれらのヒドロペルオキシド類（「ｏｘ−ＰＵＦＡｓ」）が、ＶＣＡＭ−１発現を誘導するが、しかし、サイトカインまたは他の非サイトカインシグナルにより媒介されない機序を介してヒト大動脈内皮細胞において細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）またはＥ−セレクチンを誘導しないことを示す。これは、ＶＣＡＭ−１媒介免疫反応における重要且つ以前に知られていない生化学的経路の基本的な発見である。非限定例として、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、リノレイルヒドロペルオキシド（１３−ＨＰＯＤＥ）およびアラキドンヒドロペルオキシド（１５−ＨＰＥＴＥ）は、ＩＣＡＭ−１またはＥ−セレクチンではなくてＶＣＡＭ−１の細胞表面の遺伝子発現を誘導する。飽和脂肪酸（ステアリン酸など）およびモノ不飽和脂肪酸（オレイン酸など）は、ＶＣＡＭ−１発現、ＩＣＡＭ−１発現またはＥ−セレクチン発現を誘導しない。
【００１４】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ社により出願され、Ｒｕｓｓｅｌｌ　Ｍ．Ｍｅｄｆｏｒｄ、Ｐａｔｒｉｃｉａ　Ｋ．Ｓｏｍｅｒｓ、Ｌｅｅ　Ｋ．ＨｏｏｎｇおよびＣｈａｒｌｅｓ　Ｑ．Ｍｅｎｇが発明者として掲載されているＰＣＴＷＯ第９８／５１６６２号は、１９９７年５月１４日に出願された仮出願の米国特許出願第６０／０４７，０２０号の優先権を主張している。本願は、少なくとも１種および時にはコレステロールの減少、低ＬＤＬ、ＶＣＡＭ−１の発現阻害の複合プロフィルを示す心血管保護剤として広範囲な化合物群の使用を開示している。
【００１５】
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号は、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノール類が抗アテローム性動脈硬化症剤であることを開示している。同一の化合物は、１９９５年６月１５日に公表されたＰＣＴ公表ＷＯ第９５／１５７６０号において血清コレステロール低下剤として開示されている。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号は、アルキル化−４−シリル−フェノール類が、ＬＤＬの過酸化、低血漿コレステロールおよびＶＣＡＭ−１発現を阻害し、したがってアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。
【００１６】
単独発明者としてＰａｔｔｙ　Ｓｏｍｅｒｓを掲げているエモリ大学により、１９９７年５月１４日に出願された仮出願の米国特許出願第６０／０４７，０２０号の優先権を主張しているＰＣＴＷＯ第９８／５１２８９号は、少なくとも１種の、および時にはコレステロールの減少、低ＬＤＬ、ＶＣＡＭ−１発現阻害の複合プロフィルを示す、したがって抗炎症治療剤および心血管治療剤として使用できる、心血管保護剤としての化合物群の使用を開示している。
【００１７】
Ｍｅｄｆｏｒｄらの米国特許第５，３８０，７４７号；第５，７９２，７８７号；第５，７８３，５９６号；第５，７５０，３５１号；第５，８２１，２６０号；第５，８０７，８８４号；第５，８１１，４４９号；第５，８４６，９５９号；第５，８７７，２０３号；第５，７７３，２０９号は、心血管および他の炎症疾患治療に一般式Ａ−ＳＣ（Ｓ）−Ｂのジチオカルバマート類の使用を教示している。例として、ピロリジン−Ｎ−カルボジチオアートナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）−Ｎ−カルボジチオアートトリナトリウムおよびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−カルボジチオアートナトリウムを挙げている。この発明は、化合物がＶＣＡＭ−１の発現を阻害することを教示している。
【００１８】
ＰＣＴＷＯ第９８／２３５８１号は、ベンズアミドアルデヒド類の使用およびシステインプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【００１９】
ＣｏｒｎｉｃｅｌｅｉらのＰＣＴＷＯ第９７／１２６１３号は、炎症またはアテローム性動脈硬化症を治療および予防する１５−リポゲナーゼの阻害用化合物を開示している。開示された化合物には、ベンゾピラノインドール、ベンズイミダゾール、カテコール類、ベンゾキサジアジン類、ベンゾ［ａ］フェノチアジンまたはそれらの関連化合物が挙げられている。
【００２０】
Ｍａｓａｈｉｋｏらの日本特許第０６０９２９５０号は、アシルスチレン誘導体、スチレン誘導体、およびシクロヘキセノン誘導体などの電子不足オレフィン類が、有機溶媒中、第一級アミンまたは第二級アミン存在下過酸化水素誘導体により効果的に酸化されるエポキシ化合物の調製を開示しており、薬剤物質および風味物質に有用な中間体である前記エポキシド類を得ている。
【００２１】
Ｌｅｖｉｔｚｋｉらの米国特許第５，２１７，９９９号は、細胞増殖を阻害する方法として置換スチレン化合物を開示している。
【００２２】
カルコン（１，３−ビス−芳香族−プロプ−２−エン−１−オン類）化合物は、フラボノイド類関連の天然物である。ＰＣＴＷＯ第９９／００１１４号（ＰＣＴ／ＤＫ９８／００２８３）には、ｉ）炎症性サイトカイン類の有害作用に関連する状態、ｉｉ）ヘリオバクター種による感染を伴う状態、ｉｉｉ）ウィルスによる感染を伴う状態、ｉｖ）腫瘍性障害、ｖ）微生物または寄生生物による原因の状態など、多くの重篤な疾患の予防治療用薬剤組成物を調製するために、ある種のカルコン類、１，３−ビス−芳香族−プロパン−１−オン類（ジヒドロカルコン類）、および１，３−ビス芳香族−プロピ−２−インー１−オン類の使用を開示している。
【００２３】
Ｃｏｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより出願されたＰＣＴＷＯ第００／４７５５４号は、抗血栓薬として使用のために多様な種類の置換不飽和化合物を記載している。
【００２４】
ＰＣＴ第９６／２０９３６号（ＰＣＴ／ＫＲ９５／００１８３）は、ＰＡＦ拮抗薬または５−リポキシゲナーゼ阻害剤として作用する式：
【００２５】
【化３９】
2004501147.tif 000002
のチアゾリジン−４−オン誘導体を開示している。この化合物は、血小板活性化因子および／またはロイコトリエン類により媒介の炎症およびアレルギー疾患の予防並びに治療に用いられる。
【００２６】
米国特許第４，０８５，１３５号は、抗胃潰瘍活性および抗十二指腸潰瘍活性を有する２’−（カルボキシメトキシ）−カルコン類を開示している。
【００２７】
Ｍｅｒｋｌｅらの米国特許第５，７４４，６１４号は、硫酸およびヨード化合物の存在下、ヒドラジン水和物を１，３−ジアリールプロペノンと反応させることにより３，５−ジアリールピラゾール類および種々のそれらの誘導体を調製する方法を開示している。
【００２８】
Ｗｅｈｌａｇｅらの米国特許第５，９５１，５４１号は、酸性水溶液の電気めっき浴中の光沢剤として（ヒドロキシアリール）アルケノン塩類などの芳香族ヒドロキシ化合物塩の使用を開示している。さらに、この発明は、このような化合物が、物質の損失を避けるために電気めっき浴中の単独物質として、知られている光沢剤よりも低い蒸気圧を有することを開示している。
【００２９】
Ｓｈｉｇｅｋｉらの日本特許第０７３３０８１４号は、光開始剤化合物としてベンジルアセトフェノンを開示している。
【００３０】
Ｔｏｍｏｍｉの日本特許第０４２１７６２１号は、日焼け止め中のシロキサンカルコン誘導体を開示している。
【００３１】
Ｋｙｏｇｏｋｕらの米国特許第４，０８５，１３５号は、低毒性および体内への高い吸収率の抗胃活性および抗十二指腸活性を有する２’−（カルボキシメトキシ）−カルコン類の調製方法を開示している。この特許は、体内へのこの高吸収率が、カルコン誘導体に付加した２’−カルボキシメトキシ基によることを示唆している。
【００３２】
米国特許第４，８５５，４３８号は、強塩基の有機金属化合物存在下の−８０℃から１２０℃の範囲の温度で、カルコンまたはカルコン誘導体を含むことができるα，β−不飽和ケトンを、鏡像異性体的に純粋なオキサチオランと反応させることにより殺真菌性作用および植物成長調節作用を有する光学活性２−ヒドロキシエチルアゾール誘導体の調製法を開示している。
【００３３】
Ｈｏｆｍａｎｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅに譲渡されたヨーロッパ特許第３０７７６２号は、置換フェニルカルコン類を開示している。
【００３４】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９２、５５、１５７−１６１のＥ．Ｂａｋｈｉｔｅらは、５−（ｐ−アセチルフェニル）−２−フェニルオキサゾールを芳香族アルデヒドと縮合することによりカルコンの幾つかのフェニルオキサゾール誘導体の調製法を開示している。
【００３５】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　８（１９９８）１１６９−１１７４のカルコン誘導体の合成および抗炎症活性において、Ｈｅｒｅｎｃｉａらは、抗炎症活性をもつある種のカルコン誘導体を開示している。
【００３６】
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、５２：１６３−１７１のカルコン合成および抗炎症作用においてＨｓｉｅｈらは、ある種のカルコン類が抗炎症活性能を有することを記載している。
【００３７】
ＣｙｓＬＴ１（ＬＴ４）受容体拮抗薬の新シリーズ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、１０７５−１０８９におけるカルボキシル化カルコン類の合成および構造活性相関においてＺｗａａｇｓｔｒａらは、２−、３−と４−（２−キノリニルメトキシ）−および３−と４−［２−（２−キノリニル）エテニル］−置換、２’、３’、４’または５’カルボキシル化カルコン類における、ある一定の化合物がＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬であることを開示している。
【００３８】
Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ株式会社の日本特許第６３０１０７２０号は、下式のカルコン誘導体（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素またはアルキルであり、ｍおよびｎは０〜３である）は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤であり、アレルギーを治療するのに使用できることを開示している。
【００３９】
【化４０】
2004501147.tif 000003
【００４０】
日本Ｍｏｒｉｎａｇａ　Ｍｉｌｋ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ株式会社の日本特許第０６１１６２０６号は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として以下の構造のカルコン類を開示しており、式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１〜Ｒ５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり、Ｒがアシルである場合、Ｒ１〜Ｒ５は、水素である。
【００４１】
【化４１】
2004501147.tif 000004
【００４２】
Ｋｏｗａ株式会社の米国特許第６，０４６，２１２号は、抗アレルギー剤として下式のヘテロ環含有カルコンを開示している。式中、Ａは、置換または無置換フェニル基、置換または無置換ナフチル基、または基：
【００４３】
【化４２】
2004501147.tif 000005
を示し、式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシル基を示し、およびＢは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）−を示し、Ｒ６は、低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２Ｏ−を示し、およびＲ１〜５は、同一または異なり、各々独立に水素原子またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基、Ｒ７が水素原子または低級アルキル基を示す基−ＣＯＮＨＲ７、またはＲ８が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基、基−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ８を示し、基Ｒ１〜５の少なくとも１個が、カルボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ７または基−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ８を示すという条件で、ｎは、１から４であり；またはその塩またはその溶媒和である。
【００４４】
【化４３】
2004501147.tif 000006
【００４５】
カルコンの生物活性について、報告されたカルコンの生物活性は、ＤｉｍｍｏｃｋらによりＣｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９９、６、１１２５−１１４９に論評されている。
【００４６】
ＶＣＡＭ−１が慢性炎症疾患の媒介物質であることから、ＶＣＡＭ−１発現を阻害できる新規化合物、組成物および方法を特定することが、本研究の目標である。より全体的な目標は、酸化還元感受性遺伝子発現を抑制するか、または抑制された酸化還元感受性遺伝子を活性化するために選択的化合物および方法を特定することである。
【００４７】
したがって、ＶＣＡＭ−１により媒介された障害の治療のための新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【００４８】
また、ＶＣＡＭ−１の発現により媒介された疾患および障害を治療するための新規薬剤組成物を提供することも目的である。
【００４９】
さらに、心血管疾患並びに炎症性疾患を含むＶＣＡＭ−１により媒介された疾患および障害を治療するための化合物および方法を提供することが目的である。
【００５０】
関節炎を治療するための化合物、組成物および方法を提供することが本発明の他の目的である。
【００５１】
喘息を治療するための化合物、組成物および方法を提供することが本発明のさらに他の目的である。
【００５２】
アテローム性動脈硬化症の進行を阻害するための化合物、方法および組成物を提供することが本発明の他の目的である。
【００５３】
移植拒絶反応を治療または予防するための化合物、組成物および方法を提供することが本発明のさらに他の目的である。
【００５４】
狼瘡治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５５】
炎症性腸疾患治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５６】
自己免疫性糖尿病治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５７】
多発性硬化病治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５８】
糖尿病性網膜症治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５９】
鼻炎治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６０】
虚血性再灌流障害治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６１】
血管形成術後再狭窄の治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６３】
糸球体腎炎治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６４】
グレーブス病治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６５】
消化管アレルギー治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６６】
結膜炎治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６７】
皮膚炎治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６８】
乾癬治療のための化合物、方法および組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００６９】
発明の概要
式（Ｉ）の化合物を含む１，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類が、ＶＣＡＭ−１発現を阻害し、したがって、ＶＣＡＭ−１により媒介された障害を有する患者を治療するのに使用できることを発見した。ＶＣＡＭ−１により媒介された炎症障害の例としては、限定しないが、関節炎、喘息、皮膚炎、嚢胞性線維症、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応、多発性硬化病、全身性紅斑性狼蒼、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、虚血性再灌流障害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、口峡炎または小動脈疾患が挙げられる。
【００７０】
ここに開示された化合物は、ＶＣＡＭ−１による媒介の炎症性皮膚病、並びに限定しないが、湿疹性皮膚炎、カポシ肉腫、多発性硬化病および平滑筋細胞の増殖障害などの乾癬、皮膚炎を含むＶＣＡＭ−１により媒介されるヒト内皮障害の治療にも使用できる。
【００７１】
さらに他の実施形態において、ここに開示された化合物は、単核白血球により媒介される抗炎症性状態を治療する目的のために選ぶことができる。
【００７２】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、組織または臓器移植拒絶反応の予防または治療のために選択される。臓器または組織移植拒絶反応の治療および予防は、限定しないが、心臓移植、肺臓移植、心肺の組み合わせ移植、肝臓移植、腎臓移植、膵臓移植、皮膚移植、脾臓移植、小腸移植または角膜移植の被移植者の治療が挙げられる。これらの化合物は、時には骨髄移植後に生じるような移植片対宿主疾患の予防または治療にも使用できる。
【００７３】
別の実施形態において、ここに記載された化合物は、心血管疾患の一次および補助の双方の薬物療法に有用である。これらの化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患および口峡炎などの冠動脈疾患状態の主要な治療に用いられる。これらの化合物を、外科手術または血管形成術により治療できない小血管疾患、または外科手術が選択肢とならない他の血管疾患を治療するために投与できる。これらの化合物は、血管再新生化療法前に患者を安定させるためにも使用できる。
【００７４】
１，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類は、ＶＣＡＭ−１発現の阻害に加えて、単球の化学誘引物質である蛋白−１（ＭＣＰ−１）および平滑筋増殖を阻害するさらなる性質を有する。ＭＣＰ−１は、内皮細胞、平滑筋細胞並びにマクロファージにより生成した化学誘引性蛋白である。ＭＣＰ−１は、内皮細胞のインテグリン活性化を促進し、それによってＶＣＡＭ−１への白血球接着を促進する。ＭＣＰ−１は単球に係る化学誘引物質である。ＭＣＰ−１は、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎および喘息などの多くの慢性炎症疾患における白血球増強の役割を演じることが示されている。その発現は、これらの疾患において上向き制御されており、そのためにＭＣＰ−１発現の阻害は、抗炎症治療の望ましい性質である。さらに、平滑筋細胞の過形成症ならびにその結果起こる組織リモデリングおよび臓器機能の低下もまた、アテローム性動脈硬化症、慢性移植拒絶反応および喘息など、多くの慢性炎症疾患の他の特徴である。平滑筋細胞の過増殖阻害は、治療化合物にとって他の望ましい性質である。
【００７５】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００７６】
【化４４】
2004501147.tif 000007
の化合物または薬剤的に許容できるその塩（式中、
ｉ）波線は、化合物がＥまたはＺ異性体の形体であり得ることを示し；
ｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３は、独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｉｉｉ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βは、独立に
ｉｖ）水素、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ、アシル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノジアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、スルホン酸、スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸塩、アルジトール、炭水化物、アミノ酸、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨＲ１ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ポリオキシアルキレン、ポリオールアルキル、オキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアルキル、低級アルキルＳ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル；ヒドロキシアルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、ヘテロシクロ低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、へテロ環式オキシ、アラルキル低級チオアルキル、ヘテロアラルキル低級チオアルキル、ヘテロシクロアルキル低級チオアルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクロ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、アリールチオ低級アルキル、ヘテロシクロチオ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ヘテロシクロアミノ低級アルキル、アリールスルフィニル低級アルキル、アリールスルホニル低級アルキルであり、これらのいずれもが、分子の生物学的性質に不利な影響を与えない部分によって場合によっては置換でき；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｍ＋、または−低級アルキル−Ｏ−Ｒであり、式中Ｒは、ＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ＋、ＰＯ３（ＯＨ）−Ｍ＋または−ＳＯ３Ｍ＋であり、式中Ｍ＋は、薬剤的に許容できるカチオン；−低級アルキルカルボニル−低級アルキル；カルボキシ低級アルキル；−低級アルキルアミノ−低級アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノ低級アルキル−であり、置換基は各々独立に低級アルキルを表し；
ｖ）Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換された炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロ環式であり；
ｖｉ）Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロ環であり；
ｖｉｉ）あるいは、Ｒ２２とＲ６αまたはＲ２３とＲ６αは、一緒に結合して架橋炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロ芳香族化合物を形成でき；
ｖｉｉｉ）Ｒ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βは、独立に接続して場合によっては置換された炭素環、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルカルボニル、場合によっては置換されたシクロアルケニルカルボニル；場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロ環または場合によって置換されたヘテロ芳香族化合物、またはアルキレンジオキシ（またはこの環がカルボニル、環式エステル、アミド、アミン、スルホン酸塩、またはホスホン酸塩を含むことができる）から成る群から選ばれる架橋化合物を形成でき；
ｉｘ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個、またはＲ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βが一緒になってアリール、ヘテロ環またはヘテロ芳香族化合物であり、および
ｘ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個、およびＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個は、水素以外の置換基である。）を提供する。
【００７７】
別の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
【００７８】
【化４５】
2004501147.tif 000008
を有する化合物または薬剤的に許容できるその塩である。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ１が、独立にＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２が、場合によっては置換されたアルキルであり；Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個、およびＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個は、水素以外の置換基である。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ４βまたはＲ５βが、場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個は、水素以外の置換基である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ４αまたはＲ５αが、場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個が、水素以外の置換基である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ５βが、場合によっては置換されたチエニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、またはＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βが、独立に水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、４−カルボキシベンジルオキシ、４−エトキシカルボニルベンジルオキシ、４−アミノベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ピリジ−２−イルメトキシ、ピリジ−３−イルメトキシ、ピリジ−４−イルメトキシ、チエニ−２−イルメトキシ、チエニ−３−イルメトキシ、フリ−２−イルメトキシ、フリ−３−イルメトキシ、およびＲ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個が、水素以外の置換基である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個、またはＲ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βが一緒になって、炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロ化合物を形成し、この炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環が、５員環、６員環または７員環であり、場合によっては他の炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に共役している。
【００８４】
１つの実施形態において、ヘテロアリール基はオキサゾールではない。
【００８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ３αとＲ４αまたはＲ５αとＲ４αが一緒になって、５員環メチレンジオキシフェニル基を形成する。
【００８６】
他の１つの実施形態において、Ａ環またはＢ環の１つは水素置換基のみを有する。
【００８７】
ある種のカルコン類は抗炎症性を示すことが知られているが、ここに開示された種類の１，３−ジ−（置換フェニル）−２−プロペノン類がＶＣＡＭ−１発現を阻害し、抗炎症剤に有用であることは報告されていなかった。
【００８８】
カルコン類の以前における生物学的に使用する挑戦の１つとしては、カルコンのフェニル基が、環のヒドロキシル化（限定しないが、チトクロームＰ４５０などの酸化酵素による）により、またはカルコンの二重結合の切断を経ることにより代謝できることであった。発明の部分として、本カルコン類は、化合物の半減期、すなわち生物学的利用能を増加させるためにフェニル環の１つに付加したヘテロアリール基、アリール基またはヘテロ環基を含んでいる。しかし、ヘテロアリール基、アリール基またはヘテロ環基の付加は、化合物の水溶性を減じることとなり得、これは化合物の生物学的利用能を実際に制限する作用を有することになる。したがって、好ましい実施形態において、カルコンは、化合物の代謝を制限するＡおよびＢフェニル環の少なくともに１つにヘテロ環基、ヘテロ芳香族基またはアリール基、および化合物の水溶性を増加させる少なくとも１個の基の両方を含有する。フェニルヒドロキシル化は、典型的にはパラ位に起こることから、好ましい実施形態において、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロ環式基はパラ位に、またはパラ−ヒドロキシル化を妨げるメタ位に配置される。あるいは、ハロゲン、特にフッ素は、ヒドロキシル化に対し最も敏感な位置に配置される場合、代謝安定性を増加する。シクロプロピルメトキシ、ヘテロアリールアルコキシ（例えば、チエニルメトキシ、フリルメトキシおよびピリジルメトキシ）およびヘテロ環式アルコキシのような嵩高いアルコキシ基もまた、メタ位またはパラ位に配置される場合、代謝安定性を増加する。水溶性を増す基をＢ環に付加することは、同じ基をＡ環に付加させる場合よりも通常水溶性を増すが、しかし、この傾向は全例において真とはなりえない。好ましい水安定性基は、メトキシ、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであるＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈなどのアルコキシである。より一般的な実施形態において、化合物の水溶性を増す基は、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βのための置換基として使用でき、限定しないが、特にアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノジアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、スルホン酸、スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸塩、アルジトール、炭水化物、アミノ酸、ＣＯ−Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、ポリオキシアルキレン、ポリオールアルキル、ＮＨ２．ＨＣｌ、オキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアルキル、低級アルキルＳ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキルＳ（Ｏ）２−低級アルキル；イミダゾリル低級アルキル、モルホルニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、イミダゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、（低級アルキル）−アミノカルボニル���Ｎ−ピリルピリジニル−低級アルキル；ピリジルチオ−低級アルキル；モルホニル−低級アルキル；ヒドロキシフェニルチオ−低級アルキル；シアノフェニルチオ−低級アルキル；イミダゾリルチオ−低級アルキル；トリアゾリルチオ−低級アルキル；トリアゾリルフェニルチオ−低級アルキル；テトラゾリルチオ−低級アルキル；テトラゾリルフェニルチオ−低級アルキル；アミノフェニルチオ−低級アルキル；アミン置換基が各々独立に低級アルキルを示すＮ，Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチオ−低級アルキル；アミジノフェニルチオ−低級アルキル；フェニルスルフィニル−低級アルキル；フェニルスルホニル低級アルキル；Ｍ＋が薬剤的に許容できるカチオンであり、ＲがＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ＋またはＰＯ３（ＯＨ）−Ｍ＋である−低級アルキル−Ｏ−Ｒ；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−Ｍ＋；−ＳＯ３Ｍ＋；−低級アルキルカルボニル−低級アルキル；−カルボキシ低級アルキル；−低級アルキルアミノ−低級アルキル；置換基が各々独立に低級アルキルを示すＮ，Ｎ−ジ−置換アミノ低級アルキル−；ピリジル低級アルキル；イミダゾリル−低級アルキル；Ｙがチオまたはアミノであるイミダゾリル−Ｙ−低級アルキル；モルホリニル−低級アルキル；ピロリジニル−低級アルキル；チアゾリニル−低級アルキル；ピペリジニル−低級アルキル；モルホリニル−低級ヒドロキシアルキル；Ｎ−ピリル；ピペラジニル−低級アルキル；アミン置換基が低級アルキルであるＮ−置換ピペラジニル−低級アルキル；トリアゾリル−低級アルキル；テトラゾリル−低級アルキル；テトラゾリルアミノ−低級アルキル；またはチアゾリル−低級アルキル；ヒドロキシアルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、ヘテロシクロ低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、へテロ環式オキシ、アラルキル低級チオアルキル、ヘテロアラルキル低級チオアルキル、ヘテロシクロアルキル低級チオアルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクロ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、アリールチオ低級アルキル、ヘテロシクロチオ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ヘテロシクロアミノ低級アルキル、アリールスルフィニル低級アルキル、アリールスルホニル低級アルキルが挙げられ、これらの幾つかは、分子の生物学的性質に不利な影響を与えない部分に場合によって置換できる。
【００８９】
好ましい実施形態において、目標の生物学的活性、代謝安定性と水溶性が共に最適化された後、これらの因子に寄与しないか、または他の特性に寄与する置換基を除去する。
【００９０】
図面の簡単な説明
図１は、本発明の化合物の非限定例を示す。
【００９１】
図２は、３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの５０ｍｇ／ｋｇ／用量による好酸球の増強（腹水中の好酸球パーセント）阻害の棒グラフである。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝１０）を、水酸化アルミニウムに吸収させたオボアルブミンの皮下注射により０日目および７日目にオボアルブミンに感作した。次いでそれらを、オボアルブミンの腹腔内注射により誘発し、誘発４８時間後、殺処理した。次いで、腹水を採取し、スライド上に塗布した。スライドをＤｉｆｆＱｕｉｋで着色し、識別した。被験化合物を、オボアルブミン誘発時期前後の−２４時間、−２時間、＋２時間および＋６時間に皮下注射により投与した。これは、腹腔内に増強した主要白血球が好酸球であるアレルギー炎症のモデルである。
【００９２】
図３は、３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの５０ｍｇ／ｋｇ／用量による、遅延型過敏症のマウスモデルにおける足浮腫阻害を示す棒グラフである。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５）を、メチル化ＢＳＡ（ｍｅｔＢＳＡ）により０日目に皮内感作した。次いで、それらを７日目に右後肢にｍｅｔＢＳＡで誘発した。このマウスを２４時間後、殺処理し、左右の後肢の重量を測定した。左後肢重量は、右後肢重量から差し引くことにより、足重量増加が示される。被験化合物を、ｍｅｔＢＳＡ誘発時期前後の−２４時間、−２時間および＋６時間に腹腔内注射により投与した。
【００９３】
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物は、ＶＣＡＭ−１発現を阻害し、したがって、ＶＣＡＭ−１により媒介された障害を有する患者を治療するために使用できることを発見した。これらの化合物は、単独療法として、または所望ならば、式（Ｉ）の他の化合物と、または以下により詳細に記載されているとおり、他の生物学的活性剤と組み合わせて投与できる。
【００９４】
これらの化合物は、限定しないが、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応、多発性硬化病、全身性紅斑性狼蒼、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、虚血性再灌流障害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、口峡炎または小動脈疾患などのＶＣＡＭ−１により媒介される炎症障害を治療するのに使用できる。
【００９５】
ここに開示された化合物は、ＶＣＡＭ−１による媒介の炎症性皮膚病、並びに限定しないが、特に湿疹性皮膚炎、カポシ肉腫および平滑筋細胞の増殖障害などの乾癬、皮膚炎を含むＶＣＡＭ−１により媒介されるヒト内皮障害の治療にも使用できる。
【００９６】
さらに他の実施形態において、ここに開示された化合物は、単核白血球により媒介される抗炎症性状態を治療するのに選ぶことができる。
【００９７】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、組織または臓器移植拒絶反応の予防または治療のために選択できる。臓器または組織移植拒絶反応の治療および予防は、限定しないが、心臓移植、肺臓移植、心肺の組み合わせ移植、肝臓移植、腎臓移植、膵臓移植、皮膚移植、脾臓移植、小腸移植または角膜移植の被移植者の治療が挙げられる。これらの化合物は、時には骨髄移植後に生じるような移植片対宿主疾患の予防または治療にも使用できる。
【００９８】
別の実施形態において、ここに記載された化合物は、心血管疾患の主要且つ付属双方の薬物療法に有用である。これらの化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患および口峡炎などの冠動脈疾患の主要な治療に用いられる。これらの化合物を、外科手術または血管形成術により治療できない小血管疾患、または外科手術が選択肢とならない他の血管疾患を治療するために投与できる。これらの化合物は、再血管新生化療法前に患者を安定にするためにも使用できる。
【００９９】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）のカルコン誘導体または薬剤的に許容できるそれらの塩のＶＣＡＭ−１阻害量および薬剤的に許容できる担体を含んで成るＶＣＡＭ−１介在疾患または障害の治療のために薬剤組成物を提供する。
【０１００】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩のＶＣＡＭ−１阻害の有効量を患者に投与することを含んで成るＶＣＡＭ−１により媒介された疾患または障害の治療法を提供する。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、心血管障害および炎症障害の治療が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩のＶＣＡＭ−１阻害の有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法を提供する。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、喘息および関節炎の治療が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩の有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法および組成物を提供する。
【０１０３】
Ｉ．本発明の化合物
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０１０４】
【化４６】
2004501147.tif 000009
の化合物および薬剤的に許容できるその塩またはプロドラッグ（式中、
ｘｉ）波線は、化合物がＥまたはＺ異性体の形体であり得ることを示し；
ｘｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３は、独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｘｉｉｉ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βは、独立に
ｘｉｖ）水素、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ、アシル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノジアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、スルホン酸、スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸塩、アルジトール、炭水化物、アミノ酸、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨＲ１ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ポリオキシアルキレン、ポリオールアルキル、オキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアルキル、低級アルキルＳ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル；ヒドロキシアルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、ヘテロシクロ低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、へテロ環式オキシ、アラルキル低級チオアルキル、ヘテロアラルキル低級チオアルキル、ヘテロシクロアルキル低級チオアルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクロ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、アリールチオ低級アルキル、ヘテロシクロチオ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ヘテロシクロアミノ低級アルキル、アリールスルフィニル低級アルキル、アリールスルホニル低級アルキルであり、これらのいずれもが、分子の生物学的性質に不利な影響を与えない部分によって場合によっては置換でき；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｍ＋、または−低級アルキル−Ｏ−Ｒであり、式中Ｒは、ＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ＋、ＰＯ３（ＯＨ）−Ｍ＋または−ＳＯ３Ｍ＋であり、式中Ｍ＋は、薬剤的に許容できるカチオン；−低級アルキルカルボニル−低級アルキル；カルボキシ低級アルキル；−低級アルキルアミノ−低級アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノ低級アルキル−であり、置換基は各々独立に低級アルキルを表し；
ｘｖ）Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換された炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロ環式であり；
ｘｖｉ）Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロ環であり；
ｘｖｉｉ）あるいは、Ｒ２２とＲ６αまたはＲ２３とＲ６αは、一緒に結合して架橋炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロ芳香族化合物を形成でき；
ｘｖｉｉｉ）Ｒ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βは、独立に接続して場合によっては置換された炭素環、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルカルボニル、場合によっては置換されたシクロアルケニルカルボニル；場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロ環または場合によって置換されたヘテロ芳香族化合物、またはアルキレンジオキシ（またはこの環がカルボニル、環式エステル、アミド、アミン、スルホン酸塩、またはホスホン酸塩を含むことができる）から成る群から選ばれる架橋化合物を形成でき；
ｘｉｘ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個、またはＲ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βが一緒になってアリール、ヘテロ環またはヘテロ芳香族化合物であり、および
ｘｘ）Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個、およびＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個は、水素以外の置換基である。）を提供する。
【０１０５】
別の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
【０１０６】
【化４７】
2004501147.tif 000010
を有する化合物または薬剤的に許容できるその塩である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ１が、独立にＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２が、場合によっては置換されたアルキルであり；Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個、およびＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個は、水素以外の置換基である。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ４βまたはＲ５βが、場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個は、水素以外の置換基である。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ４αまたはＲ５αが、場合によっては置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個が、水素以外の置換基である。
【０１１０】
１つの別の実施形態において、ＡまたはＢ環の１つは水素置換基のみを有する。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ５βが、場合によっては置換されたチエニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、またはＲ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βが、独立に水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、４−カルボキシベンジルオキシ、４−エトキシカルボニルベンジルオキシ、４−アミノベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ピリジ−２−イルメトキシ、ピリジ−３−イルメトキシ、ピリジ−４−イルメトキシ、チエニ−２−イルメトキシ、チエニ−３−イルメトキシ、フリ−２−イルメトキシ、フリ−３−イルメトキシ、およびＲ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αまたはＲ６αの少なくとも１個が、水素以外の置換基である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βまたはＲ６βの少なくとも１個、またはＲ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ２βとＲ３β、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５βまたはＲ５βとＲ６βが一緒になって、炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロ化合物を形成し、この炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環が、５員環、６員環または７員環であり、場合によっては他の炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に共役している。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３αとＲ４αまたはＲ５αとＲ４αのいずれかが一緒になって、５員環メチレンジオキシフェニル基を形成する。
【０１１４】
主要な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、より具体的には式（ＩＩ）：
【０１１５】
【化４８】
2004501147.tif 000011
の化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグであり、式中：Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βは、上に定義されている。
【０１１６】
具体的な実施形態において、場合によっては置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環は、場合によっては置換された、または場合によって置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に共役する５員環、６員環または７員環である。
【０１１７】
他の下位の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供し；
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはクロロ、ヘテロ環、ヘテロ芳香族化合物、ＯＣ（Ｒ’）２ＣＯ２Ｈ、Ｒ１がＨ、または低級アルキル、Ｏ−アルキルヘテロアリールから独立に選ばれ、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはＦまたはＢｒ、炭素環、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール、好ましくはチエニルまたはベンゾチエニルから独立に選ばれる。
【０１１８】
１つの実施形態において、本発明は、十分な水溶性および１０マイクロモル濃度でＶＣＡＭ発現の５０％インビトロ阻害を示す式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βの少なくとも１個は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から選ばれ；Ｒ１がＨまたは低級アルキルであり；残りのＲα／β基は、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができる。
【０１２０】
好ましい実施形態において、本発明は、分子の水溶性を高め、ＶＣＡＭ発現の阻害を維持しまたは高める式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する。
式中、
Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βの少なくとも１個は、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈまたはそれらの塩から選ばれ；
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができる。
【０１２１】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、分子の水溶性を高め、ＶＣＡＭ発現のインビトロ阻害を維持しまたは高める式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する。
式中、
Ｒ２βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から選ばれ；
Ｒ１がＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５β、Ｒ６β、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；チオ；シアノ；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
Ｒ２αとＲ３α、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ５αとＲ６α、Ｒ３βとＲ４β、Ｒ４βとＲ５β、またはＲ５βとＲ６βは、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができる。
【０１２２】
さらに他の実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）の化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ４αおよびＲ４βは、シアノ；ハロ；ニトロ；置換または無置換アルキル；シクロアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール；炭水化物；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロ環から独立に選ばれ；または
Ｒ３αおよびＲ４α；Ｒ４αおよびＲ５α；Ｒ３βおよびＲ４β；またはＲ４βおよびＲ５β基は、５〜７員の場合によっては置換された炭素環、アリール；ヘテロアリールまたはヘテロ環を独立に形成し、
残りのＲα／β基は、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができ、および
Ｒ１は、Ｈ；または低級アルキルであり；または
好ましい実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ４αおよびＲ４βは、互いに独立に、ハロゲン好ましくはＦ、またはヘテロアリール好ましくはチエニルおよびベンゾチエニルから選ばれ、Ｒ３β、Ｒ５β、Ｒ６β、Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ５αおよびＲ６αは、シアノ；ニトロ；ハロ好ましくはＦ；場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール；炭水化物；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロ環から独立に選ばれ；または
Ｒ３αおよびＲ４α；Ｒ４αおよびＲ５α；Ｒ３βおよびＲ４β；またはＲ４βおよびＲ５β基は、一緒になって５〜７員の場合によっては置換された炭素環、アリール；ヘテロアリール；またはヘテロ環を独立に形成することができ、
残りのＲα／β基は、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができ、および
Ｒ１は、Ｈ；または低級アルキルである。
【０１２３】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；　以下の対、Ｒ３αとＲ４α、Ｒ４αとＲ５α、Ｒ３βとＲ４β、またはＲ４βとＲ５βの少なくとも１つは、一緒になって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、場合により置換されたアリール、またはヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができ、ここで、環のヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選ばれ、
残りのＲα／β基は、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができる。
【０１２４】
他の実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、ヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロ環、Ｏ−アルキルヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立に選ばれ；
Ｒ２β、Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ５βおよびＲ６βは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦまたはＢｒ、またはヘテロアリール、好ましくはベンゾチエニルから独立に選ばれる。
【０１２５】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３βおよびＲ６βは、独立にＨであり；
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ（Ｒは低級アルキルである）、ハロゲン、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ２β、Ｒ４βおよびＲ５βは、Ｏ−アルキル、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、またはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１２６】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ３α、Ｒ５α、Ｒ３βおよびＲ６βは、ＯＭｅであり；
Ｒ４αは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルであり；および
Ｒ５βは、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。
【０１２７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ４βは、ＯＭｅであり；
Ｒ２βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルであり；および
Ｒ５βは、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。
【０１２８】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ２βおよびＲ４βは、ＯＭｅであり；および
Ｒ５βは、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。
【０１２９】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５α、Ｒ３βおよびＲ４βは、ＯＭｅであり；および
Ｒ５βは、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。
【０１３０】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ２βおよびＲ４βは、ＯＭｅであり；および
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、ＳＯ３Ｈ、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルであり；および
Ｒ５βは、ヘテロアリールである。
【０１３１】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ４βは、ＯＭｅであり；および
Ｒ２βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるそれらの塩であり；
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、ＳＯ３Ｈ、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；および
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１３２】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２αおよびＲ６αは、Ｈであり；および
Ｒ４β、Ｒ３α、Ｒ４αおよびＲ５αは、ＯＭｅであり；および
Ｒ２βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、またはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩であり；
Ｒ３β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、ＳＯ３Ｈ、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；および
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１３３】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２αおよびＲ６αは、独立にＨであり；および
Ｒ４β、Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ５αおよびＲ６αは、ＯＭｅであり；および
Ｒ３β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、ＳＯ３Ｈ、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１３４】
他の好ましい実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２αおよびＲ６αは、Ｈであり；および
Ｒ３β、Ｒ４β、Ｒ３α、Ｒ４αおよびＲ５αは、ＯＭｅであり；および
Ｒ２β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、ＳＯ３Ｈ、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルでる。
【０１３５】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３β、Ｒ４βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ４βは、ＯＭｅであり；および
Ｒ２βは、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、またはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、または薬剤的に許容できるその塩であり、
Ｒ２α〜Ｒ６αは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、スルホン酸、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルでる。
【０１３６】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ２βおよびＲ４βは、ＯＭｅであり；
Ｒ２α〜Ｒ６αは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、スルホン酸、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１３７】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ３βおよびＲ４βは、ＯＭｅであり；
Ｒ２α〜Ｒ６αは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、スルホン酸、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１３８】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ３αおよびＲ６αは、Ｈであり；
Ｒ４βは、ＯＭｅであり；および
Ｒ４αおよびＲ５αは、一緒になって５員または６員の置換へテロ環を形成し、および
Ｒ２βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、またはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩であり、
Ｒ３β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、スルホン酸、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；および
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１３９】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ３αおよびＲ６αは、Ｈであり；
Ｒ４αおよびＲ５αは、一緒になって５員または６員の置換へテロ環を形成し；
Ｒ２βおよびＲ４βは、メトキシであり；
Ｒ３β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、スルホン酸、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；および
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１４０】
他の実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２α、Ｒ３αおよびＲ６αは、Ｈであり；
Ｒ４αおよびＲ５αは、一緒になって５員または６員の置換へテロ環を形成し；
Ｒ３βおよびＲ４βは、メトキシであり；
Ｒ２β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、ＳＯ３Ｈ、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；および
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１４１】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ２βは、メトキシであり；および
Ｒ４βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、またはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から選ばれ、
Ｒ２α〜６αは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、アルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミノアルキル、アミノジアルキル、スルホン酸、スルホンアミン、スルホンアミノジ−およびモノ−アルキル、α−アミノ酸、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から独立に選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１４２】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ３β、Ｒ６αおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ４βは、ＯＭｅであり；
Ｒ２βは、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩から選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルであり；および
（Ｒ２αとＲ３α）、（Ｒ３αとＲ４α）または（Ｒ４αとＲ５α）は、一緒になって５員または６員の場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロ環であって、または場合により置換された他の炭素環、アリール、またはヘテロアリールと共役してもよいものを形成する
Ｒ５βは、ヘテロアリールである。
【０１４３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できる塩またはプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ５βは、ヘテロアリール好ましくは２−ベンゾチエニルおよび２−チエニルであり、および
Ｒ２βおよびＲ４βは、独立にＨまたはＯＭｅであり；および
Ｒ３βおよびＲ６βおよびＲ６αは、Ｈであり；および
Ｒ２α、Ｒ３α、Ｒ４αおよびＲ５αは、独立にＨ、ＯＨ、アルコキシ、ハロ、ヘテロアリール基、またはＯＣＨＲ１ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩であり；および
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキルである。
【０１４４】
他の好ましい実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ４αは、アルコキシ、ハロ、好ましくはＦ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩であり；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり、および
Ｒ３α、Ｒ５α、Ｒ２βおよびＲ４βは、限定しないが、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ、好ましくはＯＭｅなどの電子供与基から選ばれ；
Ｒ５βは、フラニル、ピロリル、チエニルまたはピリジニル、しかし好ましくはベンゾチエニルを含むヘテロアリールである。
【０１４５】
他の好ましい実施形態において、本発明は、代謝的に安定な式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグを提供する：式中；
Ｒ２βは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩であり；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキル、好ましくはＭｅであり；
Ｒ４β、Ｒ５αおよびＲ３αは、独立にヒドロキシまたはアルコキシル、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、独立にＨであり；および
Ｒ４αは、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン、好ましくはＦである。
【０１４６】
他の好ましい実施形態の式（ＩＩ）の化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグにおいて：式中；
Ｒ２βは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、ＯＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ、ＳＣ（Ｒ１）２ＣＯ２ＨまたはＮＨＣ（Ｒ１）２ＣＯ２Ｈ；または薬剤的に許容できるその塩であり；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ４βおよびＲ３αは、独立にヒドロキシルまたはアルコキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ５βは、ヘテロアリール、好ましくは２−チエニルまたは２−ベンゾ［ｂ］チエニル；および
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができる。
【０１４７】
他の好ましい実施形態の式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグにおいて：式中；
Ｒ３α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２β、Ｒ５βおよびＲ６βは、Ｈであり；
Ｒ２α、Ｒ３βおよびＲ４βは、独立にハロ、好ましくはＦ、ヒドロキシルまたはアルコキシ、好ましくはメトキシであり；および
Ｒ４αは、ヘテロアリール、好ましくは２−チエニルである。
【０１４８】
他の好ましい実施形態の式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できるそれらの塩またはそれらのプロドラッグにおいて：式中；
Ｒ３α、Ｒ５α、Ｒ６α、Ｒ２βおよびＲ４βは、独立にヒドロキシまたはアルコキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２α、Ｒ６α、Ｒ３βおよびＲ６αは、Ｈであり；
Ｒ４αは、ＯＣ（Ｒ１）２ヘテロ環または薬剤的に許容できるその塩であり；
Ｒ１は、Ｈ、または低級アルキル；および
Ｒ５βは、ヘテロアリール、好ましくは２−ベンゾ［ｂ］チエニルである。
【０１４９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）のトランス化合物および薬剤的に許容できる塩またはプロドラッグであって：
式中；
Ｒ３α、Ｒ４α、Ｒ４β、またはＲ５βの少なくとも１個は、下記の表（１）の部分からなる基から選ばれ、
【０１５０】
【表２】
2004501147.tif 000012
2004501147.tif 000013
残りのＲα／β基は、Ｈ；ハロゲン、チオ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルキルチオ；ハロアルキル；カルボキシル誘導体；アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、アミド；アシルアミノ；アミノ、ジアルキルアミノ；トリフルオロアルコキシ；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル；スルホン酸；スルホン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸、スルフェン酸、スルファミド、スルホンアミド；スルホキシド、スルフィン酸金属、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホン酸金属、ホスフィン酸アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；アルジトール、炭水化物、炭素環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立に選ばれ；または
残りのＲα／β基同士は、結合することによって、５員環、６員環または７員環の、場合により置換された炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、場合により置換された他の炭素環、アリール、ヘテロアリールと共役してもよいものを形成することができる。
【０１５１】
本発明で調製された活性カルコン誘導体の例は、表２に掲げている。
【０１５２】
【表３】
2004501147.tif 000014
2004501147.tif 000015
2004501147.tif 000016
2004501147.tif 000017
2004501147.tif 000018
2004501147.tif 000019
他の実施形態は、下に示す化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩を含み、下式中の可変部は上記に定義したとおりである。
【０１５３】
【化４９】
2004501147.tif 000020
2004501147.tif 000021
2004501147.tif 000022
2004501147.tif 000023
2004501147.tif 000024
式中、Ｙは他のヘテロ芳香族またはヘテロ環と共役したフェニル環である。
【０１５４】
【化５０】
2004501147.tif 000025
2004501147.tif 000026
2004501147.tif 000027
2004501147.tif 000028
さらに他の実施形態では、この化合物は下記より選ばれる：
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２、４−ジメトキシフェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（４−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（５−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（５−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２−メトキシ−５−（４−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［３，４−ジメトキシ−５−（３−ピリジル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、塩酸塩；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、塩酸塩；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（５−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３−メトキシ−４−（３−ピリジルメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（５−アセチルチエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［４−（４−エトキシカルボニレンジロキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［４−（２，３−イソプロピリデンジオキシ−１−プロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（４−メチルチエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−４−カルボキシメトキシ−２−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［４−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンのナトリウム塩；
３−［４−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［４−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［４−（４−アミノベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）］−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［２−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−２−プロペン−１−オン；
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（２，５−ジメトキシ−４−（チエン−２−イルメトキシ）フェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［４−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン；
３−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル）−２−プロペン−１−オンフェニル］−２−プロペン−１−オン；
２−［［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］エチレン］−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン。
【０１５５】
立体異性および多形性
キラル中心を有する本発明化合物は、光学活性体およびラセミ体において存在し、また単離できると考えられる。多形性を表し得る化合物も幾つかある。本発明は、ここに記載される有用な性質を有する本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多型体または立体異性体またはその混合物を包含することを解するべきであり、このことは、光学活性体を調製する方法（例えば、ラセミ体分割、再結晶法、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラルな固定相を用いたクロマトグラフィ分離による）は当業界ではよく知られている。
【０１５６】
光学活性物質を得る方法の例は当分野で知られており、少なくとも以下のものを含む。
【０１５７】
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の肉眼的大きさの結晶を、手操作で分離する方法。この方法は、分離した鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち、この物質が集塊物であって、その結晶が肉眼で見分けられる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体が、ラセミ化合物の溶液から分離して結晶化する方法で、ラセミ化合物が固体状態の集塊物である場合のみ可能である；
ｉｉｉ）酵素的分割−鏡像異性体と酵素に関する反応速度の違いによりラセミ化合物を部分的または完全に分離する方法；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つの段階で酵素反応を利用し、所望の鏡像異性体的に純粋なまたは鏡像異性体的に富んだ合成前駆体を得る合成法；
ｖ）化学的不斉合成−所望の鏡像異性体が、生成物に不斉（すなわち、キラル性）を生じる条件下で、非キラルな前駆体から合成する合成法で、キラルな触媒またはキラルな補助物質を用いて達成し得る；
ｖｉ）ジアステレオマーの分離−個々の鏡像異性体をジアステレオマーへ転換する純粋に鏡像異性体の試薬（キラルな補助剤）とラセミ化合物を反応させる方法。次に生じたジアステレオマーを、その時点ではそれらの構造的な違いがより明確となっているため、クロマトグラフィまたは結晶化により分離し、キラルな補助剤を後に取り除いて所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）第１種および第２種の不斉トランス形成−ラセミ化合物からのジアステレオマーを平衡化して所望の鏡像異性体からジアステレオマー溶液中増大した量を得る。または、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱して、結果的に全ての物質が、基本的に所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーへと変換されるようにする方法。次に所望の鏡像異性体をジアステレオマーから遊離させる；
ｖｉｉｉ）速度論的分画−この方法は、鏡像異性体の反応速度が等しくないことから、反応速度論的条件下、キラルな非ラセミ試薬または触媒によるラセミ化合物の部分的または完全な分割（または、さらに部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成に関する；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からエナンチオ特異的合成−所望の鏡像異性体が非キラルな出発物質から得られ、その立体化学的完全性が合成過程で損なわれないか、または損傷が最小限度である合成法；
ｘ）キラルな液体クロマトグラフィ−ラセミ化合物の鏡像異性体が、固定相に対するそれらの相互作用の違いにより、液体移動相中で分離する方法。相互作用の違いを引き起こすために、固定相がキラルな物質から作製できるか、または移動相が追加のキラルな物質を含有できる；
ｘｉ）キラルなガスクロマトグラフィ−ラセミ化合物を揮発させ、鏡像異性体を、ガス状移動相における一定の非ラセミのキラル吸収相を含有するカラムとそれらの相互作用の違いから分離する方法；
ｘｉｉ）キラルな溶媒による抽出−鏡像異性体を、特定のキラルな溶媒中への１種の鏡像異性体の溶解優先性から分離する方法；
ｘｉｉｉ）キラル膜の通過輸送−ラセミ化合物を薄膜障壁と接触させて配置させる方法。この障壁は、典型的には１種はラセミ化合物を含有している２種の混和性液体を分離し、濃度または圧力の違いなどの駆動力が薄膜壁を通過させる優先的輸送を生じさせる。ラセミ化合物のうち１種の鏡像異性体だけの通過を可能にする膜の非ラセミ性でキラルな性質の結果として分離が生じる。
【０１５８】
ＩＩ．定義
ここに用いられる用語のアルキルとは、他に特定されない限り、飽和直鎖状、分枝状、または環式の第一級、第二級または第三級の炭化水素を指し、限定しないがＣ１からＣ１０、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、および（シクロプロピル）メチルなどのＣ１〜Ｃ４を含む飽和直鎖状、分枝状、または環式の第一級、第二級または第三級の炭化水素を言う。アルキル基は、具体的には、ＣＦ３のようなフッ素化アルキル類およびＣＨ２ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ３や塩素類似物などのような他のハロゲン化アルキル類を含む。
【０１５９】
アルキル基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、炭素環、アルコキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシルアルコキシ、アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル類、アミノ酸アミド類、アルジトール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、リン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、限定しないが、ＮＨＣＯＮＨ２およびＮＨＣＯＮＨＲを含む窒素を介して接続した置換または無置換尿素；または、保護されてなくても、または、必要な場合には当業界に知られている、例えば、ここに引用により組み入れられているＧｒｅｅｎらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１に教示されているとおり保護されてもよく、化合物の薬剤活性を阻害しない何れかの他の望ましい官能基から成る群から選ばれる１つまたは複数の部分により、場合によって置換できる。
【０１６０】
ここに用いられる用語のアリールとは、他に特定されない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチル、好ましくはフェニルを言う。アリール基は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、炭素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル類、アミノ酸アミド類、アルジトール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、または保護されてなくても、または必要な場合には当業界に知られている、例えば、ここに引用により組み入れられているＧｒｅｅｎらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１に教示されたとおりに保護されてもよく、この化合物の薬剤活性を阻害しない他の望ましい官能基から成る群から選ばれる１つまたは複数の部分により場合によっては置換できる。あるいは、アリール環上の隣接基が結合して５〜７員環の炭素環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロ環式環を形成してもよい。他の実施形態において、アリール環は、場合によっては置換されたシクロアルキル（シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど）部分またはアルキレンジオキシ部分（例えば、メチレンジオキシ）で置換されている。
【０１６１】
用語のヘテロ環とは、部分的に（少なくとも１個の二重結合を含む）または完全に飽和されていてもよく、少なくとも環内に、酸素、硫黄、窒素またはリンなどのヘテロ原子が存在する非芳香族の環状基を言う。ここに用いられている用語のヘテロアリールまたはヘテロ芳香族化合物は、芳香族環に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含有する芳香族化合物を言う。ヘテロ環およびヘテロ芳香族化合物の非限定例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニル、または１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジンまたはプテリジニルであり、ここで前記ヘテロアリール基またはヘテロ環基は、アリール基に関して上記に挙げたものと同じ置換基から選ばれた１個以上の置換基により場合によっては置換できる。ヘテロアリール基上の酸素官能基および窒素官能基は必要な場合または望ましい場合、保護することができる。好適な保護基としては、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニルおよびｐ−トルエネルスルホニルが挙げられる。
【０１６２】
用語のチエニルとは、環に１個の硫黄原子と２個の二重結合が含有される５員環基を言う。チエニル基は、アリール基に関して上記に挙げたものから成る群から選ばれた１個または複数の部分により場合によっては置換できる。
【０１６３】
用語のベンゾチエニルとは、環に１個の硫黄原子とフェニル環に融合した２個の二重結合が含有される５員環基を言う。ベンゾチエニル基は、アリール基に関して上記に挙げたものから成る群から選ばれた１個または複数の部分により場合によっては置換できる。
【０１６４】
ここで用いられる用語のアラルキルとは、他に特定されない限り、上記に定義されたアルキル基を介して分子に結合している上記に定義したアリール基を言う。アリール部分およびアルキル部分は、場合によっては上記のとおり置換できる。
【０１６５】
ここで用いられる用語のヘテロアラルキルとは、他に特定されない限り、上記に定義されたアルキル基を介して分子に結合している上記に定義されたヘテロアリール基を言う。
【０１６６】
ここで用いられる用語のヘテロ環アルキルとは、アルキル基を介して分子に結合しているヘテロ環基を言う。ヘテロ環基およびアルキル基は、場合によっては上記のとおり置換できる。
【０１６７】
ここで用いられる用語のアリールオキシとは、酸素原子を介して分子に結合しているアリール基を言う。そのアリール基は、アリール基に対して前記したように、場合により置換され得る。
【０１６８】
ここで用いられる用語のヘテロアリールオキシとは、酸素原子を介して分子に結合しているヘテロアリール基を言う。ヘテロアリール基は、アリール基に関して場合によっては上記のとおり置換できる。
【０１６９】
用語のアラルコキシとは、酸素原子を介して分子に付加しているアルキル基に付加しているアリール基を言う。アリール基およびアルキル基は、場合によっては上記のとおり置換できる。
【０１７０】
用語のヘテロ環アラルコキシとは、アルキル−Ｏ基に付加したアルキル基に付加しているヘテロ環基を言う。ヘテロ環基、アリール基およびアルキル基は、場合によっては上記のとおり置換できる。
【０１７１】
ここで用いられる用語のハロまたはハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を含む。
【０１７２】
ここで用いられる用語のアルコキシとは、他に特定されない限り、アルキルが上記に定義されているＯ−アルキル構造部分を言う。アルキル基は、場合によっては上記のとおり置換できる。アルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３などを含み得る。
【０１７３】
ここで用いられる用語のアルキルチオとは、硫黄原子を介して分子に付加しているアルキル基を言う。アルキル基は、場合によっては上記のとおり置換できる。
【０１７４】
ここで用いられる用語のアシルとは、Ｒ’がアルキル基、アリール基、アルカリール基またはアラルキル基、または置換アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリールであって、これらの基が上記に定義されている式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を言う。
【０１７５】
ここで用いられる用語の「アルジトール」とは、他に特定されない限り、アルデヒド基またはケトン基がアルコール部分へ還元された炭水化物を言う。本発明のアルジトールもまた、１箇所または複数箇所に、場合によっては脱酸素または置換され得る。置換基の例としては、水素、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、アミノ酸、アミノ酸エステル類およびアミド類、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスホン酸塩、または本化合物の薬剤活性を阻害しない、他のいずれかの実施可能な官能基が挙げられる。置換基の具体例としては、アミノおよびハロ、特にフッ素が挙げられる。置換基またはアルジトールは保護されていなくても、または必要な場合には当業界に知られているように、例えばここに引用により組み入れている、ＧｒｅｅｎらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１に教示されたとおりに保護されていてもよい。
【０１７６】
アルジトールは、３個、４個、５個、６個または７個の炭素を有し得る。有用なアルジトールの例としては、単糖類の還元から誘導されたものであり、特にピラノース糖およびフラノース糖が挙げられる。
【０１７７】
ここで用いられる用語の「炭水化物」とは、他に特定されない限り、少なくとも２個のヒドロキシル基との組合せでアルデヒドまたはケトン基を含有する炭素、水素および酸素の化合物を言う。本発明の炭水化物は、１箇所または複数箇所で、場合によっては置換または脱酸素することもできる。したがって炭水化物は、置換または無置換の単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類を含む。糖は、アルドースまたはケトースであり、また、３個、４個、５個、６個または７個の炭素を含んで成り得る。１つの実施形態において、炭水化物は単糖類である。他の実施形態において、炭水化物はピラノース糖およびフラノース糖である。
【０１７８】
ピラノース糖およびフラノース糖の非限定例としては、トレオース、リブロース、ケトース、ゲンチオビオース、アルドース、アルドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、ケトテトロース、ケトペントース、エリスロース、トレオース、リボース、デオキシリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、グラクトース、タロース、エリスルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、デキストロース、マルトロース、ラクトース、スクロース、セルロース、アルドース、アミロース、パラチノース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、アミロペクチン、グルコサミン、マンノサミン、フコース、ファムノース、グルクロナート、グルコナート、グルコノ−ラクトン、ムラミン酸、アベクオース、ラムノース、グルコン酸、グルクロン酸およびガラクトサミンが挙げられる。
【０１７９】
炭水化物は、いずれかの相当するＣ位置において、場合によっては脱酸素でき、および／または水素、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、アミノ酸、アミノ酸エステル類およびアミド類、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスホン酸塩、または本化合物の薬剤活性を阻害しない、他のいずれかの実施可能な官能基などの１個または複数の部分で置換できる。置換基の具体例としては、アミノおよびハロ、特にフッ素が挙げられる。置換基または炭水化物は保護されていなくても、または必要な場合には当業界に知られているように、例えばここに引用により組み入れている、ＧｒｅｅｎらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１に教示されたとおりに保護されていてもよい。
【０１８０】
ここで用いられる用語の「保護されている」とは、他に特定されない限り、酸素原子、窒素原子またはリン原子のさらなる反応を防ぐため、または他の目的のために、それに付加する基を言う。種々多様な酸素や窒素の保護基は有機合成当業者に知られている。ここで用いられる用語のアリールとは、他に特定されない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、および好ましくはフェニルを言う。ここに引用により組み入れている、例えばＧｒｅｅｎらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１に教示されたとおりに保護される、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩から成る群から選ばれる１個または複数の部分で場合によっては置換できる。
【０１８１】
ここで用いられる用語の「患者」とは、ここに記載されている療法を必要としている温血動物または哺乳類および特にヒトを言う。ここで用いられる用語の宿主とは、細胞系列および動物を含む単細胞または多細胞生物、好ましくはヒトを言う。
【０１８２】
ＩＩＩ．薬剤的に許容できる塩の製剤
化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するために十分塩基性または酸性である場合、薬剤的に許容できる塩としてのその化合物の投与は適切であり得る。用語の「薬剤的に許容できる塩」または「錯体」は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保ち、且つ望ましくない毒性学的作用を最小限に示す塩または錯体を言う。
【０１８３】
薬剤的に許容できる塩の例としては、酸によって形成され、生理的に許容できるアニオンを形成する有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む好適な無機塩もまた形成できる。あるいは、薬剤的に許容できる塩は、生理的に許容できるアニオンを供する好適な酸を付加したアミンなどの十分な塩基性の化合物によっても作製できる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた作製できる。
【０１８４】
そのような塩の非限定例としては、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）によって形成された酸付加塩および酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸、マロン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸によって形成された塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのような金属カチオンにより、またはアンモニアから形成されたカチオン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラメチルアンモニウムまたはエチレンジアミンにより形成された塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組み合わせ；例えばタンニン酸亜鉛などである。この定義に含まれるものはまた、当業者に知られた薬剤的に許容できる四級塩であり、特に式−ＮＲ＋Ａ−の四級アンモニウム塩が挙げられ、ここでＲは、上記に定義されたとおりであり、Ａは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジロアート、およびジフェニル酢酸塩）などのカウンターイオンである。
【０１８５】
薬剤的に許容できるプロドラッグは、宿主内で代謝、例えば加水分解または酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を言う。プロドラッグの典型例としては、活性化合物の官能基部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されることができて、活性化合物を生成する化合物を含む。本発明の化合物は、抗炎症活性を有するか、または代謝されて、そのような活性を示す化合物となる。
【０１８６】
ここに記載されている化合物はいずれも、その化合物の活性、生物学的有効性、安定性を増大させるために、または性質を変化させるために、プロドラッグとして投与することができる。多くのプロドラッグのリガンドが知られている。一般に化合物のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾は、カルコンの安定性を増大させることになる。化合物上の１個以上の水素と置換できる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多くのものが、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２７（１９９５）１−１７に記載されている。これらのいずれもが、所望の効果を達成するために開示された化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１８７】
ＩＶ．炎症性疾患
本発明の化合物は、ＶＣＡＭによって媒介される何らかの障害を治療するために用いることができる。ＶＣＡＭは、限定しないが、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期拒絶反応または慢性実質性臓器拒絶反応、多発性硬化病、全身性紅斑性狼蒼、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、虚血性再灌流障害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギーおよび結膜炎を含む種々多様な疾患状態において上向き制御される。
【０１８８】
関節炎の非限定例としては、リウマチ様関節炎（軟組織リウマチおよび非関節リウマチ、線維筋肉痛、結合組織炎、筋肉リウマチ、筋膜痛、上腕骨外上顆炎、有痛性肩拘縮症、ティーツェ症候群、筋膜炎、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎など）、未成年慢性関節炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎）、変形性関節症、高尿酸血症および急性痛風、慢性痛風および全身性エリテマトーデスに関連する関節炎が挙げられる。
【０１８９】
ＶＣＡＭ−１に媒介されるヒト内皮性障害としては、乾癬、湿疹様皮膚炎、カポジ肉腫、および平滑筋細胞の増殖性障害が挙げられる。
【０１９０】
また、他の実施形態において、ここに開示されている化合物は、単核白血球によって媒介される抗炎症性状態を治療するために選択できる。
【０１９１】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、組織または臓器の移植後拒絶反応を防ぐために選択される。臓器および組織の移植後拒絶反応の治療および予防として、限定しないが、心臓、肺臓、心肺の組み合わせ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、脾臓、小腸または角膜移植の受容者の治療が挙げられる。本化合物はまた、骨髄移植後に時折生じる移植片対宿主疾患の予防または治療にも用いられる。
【０１９２】
別の実施形態において、ここに記載される化合物は、心血管疾患の主要且つ付属双方の薬物療法に有用である。これらの化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患および口峡炎などの冠動脈疾患状態の主要な治療に用いられる。これらの化合物を、外科手術または血管形成術により治療できない小血管疾患、または外科手術が選択肢とならない他の血管疾患を治療するために投与できる。これらの化合物は、血管再新生化療法前に患者を安定させるためにも使用できる。
【０１９３】
ＶＣＡＭ−１発現の阻害に加えて、二置換１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類は、単球の化学誘引性蛋白−１（ＭＣＰ−１）および平滑筋増殖を阻害するさらなる性質を有する。ＭＣＰ−１は、内皮細胞、平滑筋細胞並びにマクロファージにより生成した化学誘引性蛋白である。ＭＣＰ−１は、内皮細胞のインテグリン活性化を促進し、それによってＶＣＡＭ−１に対する白血球接着を促進する。ＭＣＰ−１は単球に係る化学誘引物質である。ＭＣＰ−１は、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎および喘息などの多くの慢性炎症疾患において白血球増強の役割を演じることが示された。その発現は、これらの疾患において上向き制御され、このようなＭＣＰ−１発現の阻害として、抗炎症治療の望ましい性質が表される。さらに、平滑筋細胞の過形成症および生じた組織リモデリングおよび臓器機能の減少は、アテローム性動脈硬化症、慢性移植拒絶反応および喘息など、多くの慢性炎症疾患のさらなる他の特徴である。平滑筋細胞の過増殖阻害は、治療化合物にとって他の望ましい性質である。
【０１９４】
Ｖ．併用および交互療法
ここに開示された全ての化合物は、目標の障害に対する有効性を増加させるために、第２の生物学的活性剤と併用して、または交互に投与できる。
【０１９５】
併用療法において、効果的な投与量の２種またはそれ以上の薬剤を一緒に投与するが、一方、交互療法期間では、各薬剤の効果的な投与量を連続的に投与する。投与量は、薬物の吸収、不活化および排泄速度、並びに当業者に知られた他の因子に依存する。投与量値はまた、軽減すべき容態の重症度と共に変化することに注意すべきである。さらに、特定の患者にとって、特定の用法および用量計画は、個々の必要性および組成物の投与者または投与管理者の専門的判断に従って経時的に調整すべきであると理解しなければならない。
【０１９６】
薬物の有効性は、その主薬が引き起こすものと異なる生物学的経路を誘導する第２および恐らく第３の薬剤と併用して、または交互にその化合物を投与することによって延長し、増強し、または回復することができる。あるいは、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを、このような併用療法または交互療法により変更できる。交互療法は、その容態に同時多発ストレスを誘導することから、一般に併用療法は交互療法よりも好ましい。
【０１９７】
患者に対する治療を提供する交互療法のいずれも使用できる。交互療法パターンの非限定例は、１種の薬剤の有効量を１〜６週間投与することに次いで、第２の薬剤の有効量を１〜６週間投与することを含む。交互療法スケジュールは、治療しない期間を含むことができる。一般に、併用療法は、２種またはそれ以上の活性剤の効果的な投与量比による同時投与を含む。
【０１９８】
本発明のカルコンとの併用または交互使用できる特定の薬剤の例証例は、喘息および関節炎に関連して以下に記載する。あるいは、下記または他に設定された薬剤は、ＩＶ節に掲げた他のいずれの障害またはＶＣＡＭまたはＭＣＰ−１により媒介された障害を受けている宿主を治療するのに用いることができる。心血管疾患の治療目的の例証する第２の生物学的活性剤もまた、以下に記載する。
【０１９９】
喘息
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリン、フルセミド、ラニチジン、ＤＮＡａｓｅまたは免疫抑制剤などの呼吸機能に作用する薬剤、ＩＶガンマグロブリン、トロレアンドマイシン、シクロスポリン（ネオラール）、メトトレキサート、ＦＫ−５０６、ミオクリシン（チオリンゴ酸金ナトリウム）などの金化合物、トロンボキサン阻害剤などの血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、アコラート（ザフィルルカスト）などのロイコトリエン−Ｄ４−受容体拮抗薬、ジフロ（ジロイトン）、喘息治療用ジロイトンなどのロイコトリエンＣ１またはＣ２拮抗薬およびロイコトリエン合成阻害剤、または誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤と併用して、または交互に投与される。
【０２００】
他の態様において、活性化合物は、１種または複数の他の予防薬との併用または交互に投与される。交互療法または併用療法に使用できる予防薬の例としては、限定しないが、クロモグリク酸ナトリウム（クロモリンナトリウム、ナサルクロム、オプチクロム、クロロム、眼科用クロロム）、チラード（ネドクロミル、ネドクロミルナトリウム）およびケトチフェンが挙げられる。
【０２０１】
別の実施形態において、活性化合物は、１種または複数の他のβ２−アドレナリン作動薬（β作動薬）と併用するか交互に投与する。交互にまたは併用療法で使用することができるβ２−アドレナリン作動薬（β作動薬）の例には、限定するものではないが、アルブテロール（サルブタモール、プロベンチル、ベントリン）、テルブタリン、マックスエア（ピルブテロール）、セレベント（サルメテロール）、エピネフリン、メタプロテレノール（アルペント、メタプレル）、ブレチン（ブリカニル、ブレスエア、硫酸テルブタリン）、トルナラート（ビトールテロール）、イソプレナリン、臭化イプラトロピウム、塩酸バンブテロール、メジル酸ビトールテロール、ブロキサテロール、塩酸カルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸クロルプレナリン、フマール酸エフィルモテロール、エフェドラ（アルカロイド源）、エフェドリン（塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン）、塩酸エタフェドリン、塩酸エチルノルアドレナリン、塩酸フェノテロール、塩酸ヘキソプレナリン、塩酸イソエタリン、イソプレナリン、マブテロール、塩酸メトキシ−フェナミン、塩酸メチルエフェドリン、硫酸オルシプレナリン、酒石酸フェニレフリン酸、フェニルプロパノールアミン（フェニルプロパノールアミンポリスチレックス、硫酸フェニルプロパノールアミン）、酢酸ピルブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プロトキロール、プソイドエフェドリン（プソイドエフェドリンポリックスチレックス、タンニン酸プソイドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン）、塩酸レプロテロール、臭化水素酸リミテロール、塩酸リトドリン、サルメテロールキシナホアート、硫酸テルブタリン、トレトキノール水和物、塩酸ツロブテロールが含まれる。
【０２０２】
別の実施形態において、活性化合物は、１種または複数の他のコルチコステロイドと併用するか交互に投与する。交互にまたは併用療法で使用することができるコルチコステロイド剤の例には、限定するものではないが、グルココルチコイド類（ＧＣ）、アエロビド（アエロビド−Ｍ、フルニソリド）、アズマコート（トリアムシノロンアセトニド）、ベクロベット（バンセリル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、フロベント（フルチカゾン）、パルミコート（ブデソニド）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アドレナリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドロステロン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンダコート、ベタメタゾン（酢酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、シクロメタゾン、シプロシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバリン酸クロコルトロン、クロプレドノール、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、酢酸デオキシコルトン（ピバリン酸デオキシコルトン）、デプロドン、デソニド、デスオキシ−メタゾン、デキサメタゾン（酢酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、酢酸ジクロリゾン、ジ酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ドモプレドナート、エンドリゾン、フルアザコート、フルクロロンアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタゾン（ピバリン酸フルメタゾン）、フルミソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン）、フルオロメトロン（酢酸フルオロメトロン）、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、塩酸ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルバート、塩酸プレドニゾラマート、プレドニゾロン（酢酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、ヘキサン酸プレドニゾロン、ピバリン酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ステアグリン酸プレドニゾロン、プレドニゾロンテブタート）、プレドニゾン（酢酸プレドニゾン）、プレドニリデン、プロシノニド、リメキソロン、スプラレナールコルテックス、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニド、ジ酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニド）が含まれる。
【０２０３】
別の実施形態において、活性化合物は、１種または複数の他の抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体拮抗剤）と併用するか交互に投与する。交互にまたは併用療法で使用することができる抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体拮抗剤）の例には、アルキルアミン類、エタノールアミン類　エチレンジアミン類、ピペラジン類、ピペリジン類またはフェノチアジン類が含まれる。抗ヒスタミン剤の一部の非限定的としては、クロルトリメトン（テルドリン、クロルフェニラミン）、アトロヒスト（ブロムフェニラミン、ブロマレスト、ブロムフェド、ジメタン）、アクチジル（トリプロリジン）、デックスクロール（ポラデックス、ポララミン、デックスクロールフェニラミン）、ベナドリル（ジフェン−ヒドラミン）、タビスト（クレマスチン）、ジメタブス（ジメンヒドリナート、ドラマミン、マルミン）、ＰＢＺ（トリペレンナミン）、ピリラミン、マレジン（シクリジン）、ジルテク（セチリジン）、ヒドロキシジン、アンチベルト（メクリジン、ボニン）、アレグラ（フェキソフェナジン）、ヒスマナール（アステミゾール）、クラリチン（ロラタジン）、セルダン（テルフェナジン）、ペリアクチン（シクロヘプタジン）、ノラミン（フェニンダミン、ノラヒスト）、フェナメト（プロメタジン、フェネルガン）、タカリール（メトジラジン）およびテマリル（トリメプラジン）がある。
【０２０４】
あるいは、本発明の化合物は、（ａ）テオ−２４（テオフィリン、スロ−フィリン、ユニフィリン、スロービッド、テオドール）、コレジル（オキシトリフィリン）、アミノフィリンなどのキサンチン類およびメチルキサンチン類；
（ｂ）ベラドンナアルカロイド類、アトロベント（臭化イプラトロピウム）、アトロピン、臭化オキシトロピウムなどの抗コリン作動薬（抗ムスカリン薬）；
（ｃ）ザルダベリンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；
（ｄ）ニフェジピンなどのカルシウム拮抗剤；または
（ｅ）喘息治療のためのクロマカリムなどのカリウム活性剤
と併用するか、または交互に投与される。
【０２０５】
関節炎障害
１つの実施形態において、本発明の化合物はまた、アパゾン、アミリプチリン、キモパパイン、コレゲナーゼ、シクロベンズアプリン、ジアゼパム、フルオキセチン、ピリドキシン、アデメチオニン、ジアセレイン、グルコサミン、ヒラン（ヒアルロナート）、ミゾプロストール、パラセタモール、スーパーオキシドジスムターゼミミックス、ＴＮＦα受容体拮抗薬、ＴＮＦα抗体、Ｐ３８キナーゼ阻害剤、３環系抗うつ薬、ｃＪｕｎキナーゼ阻害剤または免疫抑制剤、ＩＶガンマグロブリン、トロレアンドマイシン、シクロスポリン（ネオラール）、メトトレキサート、ＦＫ−５０６、ミオクリシンなどの金化合物（チオリンゴ酸金ナトリウム）、トロンボキサン阻害剤などの血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、アコラート（ザフィルルカスト）などのロイコトリエン−Ｄ４−受容体拮抗薬、ジフロ（ジロイトン）、ロイコトリエンＣ１またはＣ２拮抗薬、関節炎障害治療のためのジロイトンなどのロイコトリエン合成阻害剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤と併用するか、または交互に投与できる。
【０２０６】
別の実施形態において、活性化合物は、１種または複数の他のコルチコステロイド剤と併用するか交互に投与する。交互にまたは併用療法で使用することができるコルチコステロイド剤の例には、限定するものではないが、グルココルチコイド類（ＧＣ）、アエロビド（アエロビド−Ｍ、フルニソリド）、アズマコート（トリアムシノロンアセトニド）、ベクロベット（バンセリル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、フロベント（フルチカゾン）、パルミコート（ブデソニド）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アドレナリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドロステロン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンダコート、ベタメタゾン（酢酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、シクロメタゾン、シプロシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバリン酸クロコルトロン、クロプレドノール、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、酢酸デオキシコルトン（ピバリン酸デオキシコルトン）、デプロドン、デソニド、デスオキシ−メタゾン、デキサメタゾン（酢酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、酢酸ジクロリゾン、ジ酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ドモプレドナート、エンドリゾン、フルアザコート、フルクロロンアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタゾン（ピバリン酸フルメタゾン）、フルミソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン）、フルオロメトロン（酢酸フルオロメトロン）、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、塩酸ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルバート、塩酸プレドニゾラマート、プレドニゾロン（酢酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、ヘキサン酸プレドニゾロン、ピバリン酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ステアグリン酸プレドニゾロン、プレドニゾロンテブタート）、プレドニゾン（酢酸プレドニゾン）、プレドニリデン、プロシノニド、リメキソロン、スプラレナールコルテックス、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニド、ジ酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニド）が含まれる。
【０２０７】
他の実施形態において、活性化合物は、１種または複数の他の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）と併用するか、または交互に投与される。交互または併用療法に使用できるＮＳＡＩＤＳの例としては、カルボン酸類、プロピオン酸類、フェナマート類、酢酸類、ピラゾロン類、オキシカン類、アルカノン類、金化合物および、好ましくはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害することによりプロスタグランジン合成を阻害する他の化合物である。ＣＯＸ−２阻害剤の幾つかの非限定例としては、セレブレックス（セレコキシブ）およびビオックス（ロファコキシブ）がある。ＮＳＡＩＤＳの非限定例としては、アスピリン（アセチルサリシリック酸）、ドロビッド（ジフルニサル）、ジサルシド（サラサラート、サリチル酸サリチル）、トリシラート（コリンマグネシウムトリシラート）、サリチル酸ナトリウム、クプリミン（ペニシラミン）、トレクチン（トルメチン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル、ヌプリンルフェン）、ナプロシン（ナプロキセン、アナプロックス、ナプロキセンナトリウム）、ナルフォン（フェノプロフェン）、オルディス（ケトプロフェン）、アンサイド（フルルビプロフェン）、デイプロ（オキサプロジン）、メクロフェナマート（メクロフェナム酸、メクロメン）、メフェナム酸、インドシン（インドメタシン）、クリノリル（スリンダック）、トルメチン、ボルタレン（ジクロフェナック）、ロジン（エトドラック）、ケトロラック、ブタゾリジン（フェニルブタゾン）、タンデアリル（オキシフェンブタゾン）、ピロキシカム（フェルデン）、レラフェン（ナブメトン）、ミオクリシン（チオリンゴ酸金ナトリウム）、リダウラ（アウラノフィン）、ソルガナール（アウロチオグルコース）、アセトアミノフェン、コルヒチン、ジロプリム（アロプリノール）、ベネミド（プロベンシド）、アンツラン（スルフィンピリゾン）、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、アセクロフェナック、アセメタシン、アセタニリド、アクタリット、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルミニウムアスピリン、アムフェナックナトリウム、アミドピリン、アミノプロピロン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、サリチル酸アミル、アニロラック、アスピリン、アウロノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロール、アザプロパゾン、ベンダザック（ベンダザックリジン）、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、塩酸ベンジダミン、サリチル酸ボルニル、ブロムフェナックナトリウム、ブフェキサマック、ブマジゾンカルシウム、ブチブフェンナトリウム、カプサイシン、カルバスピリンカルシウム、カプロフェン、クロルテノキサジン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、シンメタシン、クロフェキサミド、クロフェゾン、クロメタシン、クロミキシン、クロルアセトアドール、シメン、ジアセレイン、ジクロフェナック（ジクロフェナックジエチルアンモニウム塩、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム）、サリチル酸ジエチルアミン、ジエチルサリチルアミド、ジフェンピラミド、ジフルニサール、ジピロン、ドロキシカム、エピリゾール、エテンザミド、エテルサラート、サリチル酸エチル、エトドラック、エトフェナマート、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミック、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン（フルルビプロフェンナトリウム）、ホスホサール、フルプロフェン、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、ケラチン酸金、ハーパゴフィタムプロクムベン類（Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ　Ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾ−ル、インドメタシン（インドメタシンナトリウム）、インドプロフェン、イサミファゾン、イソニキシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタモール、サリチル酸リチウム、ロナゾラックカルシウム、ロルノキカム、ロキソプロフェンナトリウム、リジンアスピリン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナマックナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ブテチサリチル酸メチル、ゲンチシン酸メチル、サリチル酸メチル、メチアジン酸、メチフェナゾン、モフェブタゾン、モフェゾラック、塩酸モラゾン、モルニフルナート、サリチル酸モルフィン、ナブメトン、ナプロキセン（ナプロキセンナトリウム）、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスルフィド、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシインダナック、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、フェニルブタゾン、塩酸フェニラミドール、塩酸ピセナドール、サリチル酸ピコラミン、ピケトプロフェン、ピラゾラック、ピロキシカム、ピプロフェン、プラノプロフェン、プラノサール、マレイン酸プログルメタシン、プロカゾン、プロチジン酸、ラニフェナゾン、サラセタミド、サラミド酢酸、サリチルアミド、サリックス、サロール、サルサラート、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、ゲンチシン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、チオサリチル酸ナトリウム、スルインダック、スーパーオキシドジスムターゼ（オルゴテイン、ペゴルゴテイン、スジスマーゼ）、スプロフェン、スキシブゾン、テニダップナトリウム、テノキシカム、テトリダミン、サリチル酸ツルフィル、チアプロフェニック、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、トルフェナミン酸、トメチンナトリウム、サリチル酸トリエタノールアミン、ウフェナマート、ザルトプロフェン、ジドメタシンおよびゾメピラックナトリウムである。
【０２０８】
心血管疾患
心血管疾患の治療のために本発明の化合物と組み合わせるのに有用な化合物として、多様な治療用化合物を包含する。
【０２０９】
たとえば、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害剤は、本発明に有用であり、ここに引用により組み入れている特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０８６３号に開示されている。さらにＩＢＡＴ阻害剤は、ここに引用により組み入れている特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６号に開示されている。本発明に有用なさらなるＩＢＡＴ阻害剤は、ここに引用により組み入れている米国特許出願第０８／８１６，０６５号に記載されている。本発明に有用なさらなるＩＢＡＴ阻害剤は、ここに引用により組み入れているＷＯ第９８／４０３７５号およびＷＯ第００／３８７２５号に記載されている。本発明に有用なさらなるＩＢＡＴ阻害剤は、ここに引用により組み入れている米国特許出願第０８／８１６，０６５号に記載されている。
【０２１０】
他の態様において、第２の生物学的活性剤はスタチンである。スタチン類は、コレステロール生合成経路における重要な酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼの阻害によりコレステロールを低下させる。スタチン類は、肝コレステロール生合成を減少させ、それにより血漿総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを低下させるＬＤＬ受容体の産生を増加させる（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９、２４（１９８８）；Ｅｎｄｏ，Ａ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．３３、１５６９（１９９２））。用いられる薬剤および用量に依存して、スタチン類は血漿トリグリセリド濃度を減少でき、ＨＤＬｃを増加できる。現在市販のスタチン類には、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、プラバスタチン（ＳａｎｋｙｏおよびＳｑｕｉｂｂ）およびフルバスタチン（Ｓａｎｄｏｚ）がある。第５のスタチンであるアトルバスタチン（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）は、スタチン市場にごく最近参入している。これらのスタチン類のいずれも、本発明のカルコンと併用することができる。
【０２１１】
本発明の併用および方法に有用なＭＴＰ阻害剤化合物は、多様な種類の構造と機能性を含んで成る。本発明の使用に特に興味のある幾つかのＭＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ第００／３８７２５号に開示され、その開示は、ここに引用により組み入れている。これら治療化合物の記載は、ここに引用により組み入れているＳｃｉｅｎｃｅ、２８２、２３　Ｏｃｔｏｂｅｒ　１９９８、ｐｐ．７５１−７５４に見ることができる。
【０２１２】
本発明の併用および方法に有用なコレステロール吸収拮抗剤化合物は、多様な種類の構造と機能性を含んで成る。本発明の使用に特に興味のある幾つかのコレステロール吸収拮抗剤化合物は、ここに引用により組み入れている米国特許第５，７６７，１１５号に記載されている。本発明の使用に特に興味のあるさらなるコレステロール吸収拮抗剤化合物、およびこのようなコレステロール吸収拮抗剤化合物の作製法は、ここに引用により組み入れている米国特許第５，６３１，３６５号に記載されている。
【０２１３】
本発明の併用療法に好適な多くのフィトステロール類は、ＬｉｎｇおよびＪｏｎｅｓにより「Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌｓ：Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ａｎｄ　Ｓｉｄｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５７（３）、１９５−２０６（１９９５）に記載されている。本発明の併用に特に使用の限定しない幾つかのフィトステロール類は、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベンザフィブラート、ゲムフィブロジルである。前記化合物の構造は、ＷＯ第００／３８７２５号に見ることができる。
【０２１４】
フィトステロール類はまた、一般にＮｅｓ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｓｔｅｒｏｌｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’　Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ、ＩＩＩ、１９９１、Ｔａｂｌｅ　７−２）により参照されている。本発明の併用に使用のフィトステロール類の中で、飽和フィトステロール類またはスタノール類が特に好ましい。さらなるスタノール類もまた、Ｎｅｓ（Ｉｄ．）により記載されており、本発明の併用に有用である。本発明の併用に、フィトステロールはスタノールを含んで成ることが好ましい。１つの好ましい実施形態において、スタノールはカンペスタノールである。他の好ましい実施形態において、スタノールはコレスタノールである。他の好ましい実施形態において、スタノールはクリオナスタノールである。好ましい実施形態において、スタノールはコプロスタノールである。他の好ましい実施形態において、スタノールは２２，２３−ジヒドロブラッシカスタノールである。他の実施形態において、スタノールはエピコレスタノールである。他の好ましい実施形態において、スタノールはフコスタノールである。他の好ましい実施形態において、スタノールはスチグマスタノールである。
【０２１５】
他の実施形態において本発明は、本発明の化合物とＨＤＬｃ上昇剤との併用治療を包含する。１つの態様において、第２のＨＤＬｃ上昇剤は、ＣＥＴＰ阻害剤であり得る。本発明に有用な個々のＣＥＴＰ阻害化合物は、ＷＯ第００／３８７２５号に個々に記載されており、その開示は、ここに引用により組み入れている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ第９９／１４１７４号、ヨーロッパ特許第８１８４４８号、ＷＯ第９９／１５５０４号、ＷＯ第９９／１４２１５号、ＷＯ第９８／０４５２８号、およびＷＯ第００／１７１６６号に個々に記載されており、それらの開示は、ここに引用により組み入れている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ第００／１８７２４号、ＷＯ第００／１８７２３号、およびＷＯ第００／１８７２１号に個々に記載されており、それらの開示は、ここに引用により組み入れている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ第９８／３５９３７号に個々に記載されており、その開示は、ここに引用により組み入れている。
【０２１６】
他の態様において、第２の生物学的活性剤は、フィブリン酸誘導体であり得る。本発明の併用および方法に有用なフィブリン酸誘導体は、多様な種類の構造と機能性を含んで成り、それらは報告され、当業界に公表されている。
【０２１７】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と降圧剤との併用治療を包含する。高血圧は、持続的な高血圧として定義される。他の実施形態において、カルコンは、ＡＣＥ阻害剤、ベータアドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、血管拡張剤および利尿薬との併用にて投与される。
【０２１８】
ＶＩ．薬剤組成物
上記のいずれからの状態を患っている受けている患者、哺乳動物、特にヒトなどの宿主生物を、場合によっては薬剤的に許容できる担体または希釈剤中、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩の有効量を含んで成る組成物の投与により治療できる。
【０２１９】
この組成物は、経口、局所、非経口、静脈、皮内、関節内、滑液内、鞘内、動脈内、心内、筋肉内、皮下、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内、局所、経皮パッチ、鼻内噴霧、外科的移植、外科的内塗布、注入ポンプ、カテーテル経由など、所望するいずれかの方法で投与できる。１つの実施形態において、薬剤と担体は、移植、ボーラス、微粒子、小球体、ナノ微粒子またはナノ小球体などの遅延放出形成により投与される。薬物製剤についての標準的情報に関しては、ＡｎｓｅｌらのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｉｘｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　＆　Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９５）を参照すること。
【０２２０】
ここに記された容態のいずれかに対する有効な用量は、従来法の利用および類似環境下で得られた結果を観察することにより容易に決定できる。有効量を決定する上で、限定しないが、多くの因子としては：患者種；そのサイズ、年齢および全身の健康状態；関与する特定の疾患；疾患の関与程度または重度；個々の患者の応答性；投与される具体的化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能の特徴；選択された用法−用量；併用薬の使用などが考えられる。ここに記載された容態の全てに対して典型的な全身投与量は、毎日の単回量または毎日の分割量として１日当たり０．１ｍｇ／体重１ｋｇから５００ｍｇ／体重１ｋｇ範囲のものである。ここに記載された容態にとって好ましい投与量は、１日当たり５〜１５００ｍｇの範囲である。目的の容態にとって特により好ましい投与量は、１日当たり２５〜７５０ｍｇの範囲である。局所塗布に典型的な投与量は、活性化合物の０．００１重量％から１００重量％の範囲のものである。
【０２２１】
化合物は、治療を受けている状態に伴った望ましくない症状および臨床徴候を緩和するために十分な時間投与される。
【０２２２】
活性化合物は、薬剤的に許容できる担体または希釈液に、重い毒性作用が無く、患者に治療量の化合物をインビボで送達させるのに十分な量含まれる。
【０２２３】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、吸収、不活化、薬物の排泄速度並びに当業者に知られた他の因子に依存する。投与量値は、緩和される容態の重症度によっても変わることが記される。さらに、特定の患者にとって、特定の用法−用量が、個々の必要性および投与者の専門的判断、または組成物の投与指導に従って時間をかけて調整すべきであり、また、ここに前述の投与量範囲が、典型的なものだけであり、請求された組成物の範囲または実施を限定する意図が無いことが解される。有効成分を１回で投与するか、または多くの少用量に分けて間隔時間を変えて投与してもよい。
【０２２４】
全身送達に対する活性化合物の好ましい投与様式は、経口である。経口用組成物は、一般に不活性希釈液または食用担体を含む。それらを、ゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に押し詰めることができる。経口投与治療の目的に関して、活性化合物を医薬品添加物と共に取り込むことができ、錠剤、トローチまたはカプセルの形体で使用できる。薬剤的に調和できる結合剤および／または補助物質は、組成物の一部として含むことができる。
【０２２５】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微血漿セルロース、トラガントガムまたはゼラチンなどの結合剤；澱粉または乳糖などの賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート類（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンなどの滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味などの香味剤。
【０２２６】
投与単位形体がカプセルである場合、上記タイプの物質に加えて脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、この投与単位形体は、例えば、砂糖、セラック、または他の腸溶剤コーチングの物理形体を修飾する種々の他の物質を含むことができる。
【０２２７】
化合物またはその塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエファース、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて甘味剤としてショ糖、ある一定の保存剤、染料および着色剤および香味を含んでもよい。
【０２２８】
化合物はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、また所望の作用を補充する物質と混合することができる。この化合物はまた、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、スリンダックなどの非ステロイド抗炎症剤と併用して投与できる。化合物はまた、コルチコステロイドと共に投与できる。
【０２２９】
非経口、皮内、皮下または局所塗布に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、固定油類、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整できる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射器または頻回投与用バイアルに封入できる。
【０２３０】
静脈投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ニュージャージー州）またはリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）である。
【０２３１】
好ましい実施形態において、活性化合物を、移植およびマイクロカプセル化デリバリシステムなどの制御放出製剤など、体内の迅速な排泄に対して化合物を保護する担体と調製する。酢酸エチレンビニル、ポリアンヒドリド類、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマー類が使用できる。このような製剤の調製法は、当業者に明らかであろう。これらの物質はまた、アルザ社およびノバ製薬会社から商品として入手できる。リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に目標を定めたリポソームを含む）もまた、薬剤的に許容できる担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体について、ここに引用により組み入れている）に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロール）を無機溶媒に溶解することにより調製でき、次いでこれを蒸発させて容器表面に乾燥薄膜を残す。次に該化合物の水溶液を容器に入れる。次に該容器側から遊離脂質物質へと手で渦を巻かせて脂質凝集体を分散させ、リポソーム懸濁液を形成する。
【０２３２】
局所塗布用に好適な媒体または担体は、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ、スプレー、粉末、ペースト、遅延放出経皮パッチ、直腸適用の座剤、膣用、鼻腔用または口腔粘膜用など、従来の方法により調製できる。全身投与のため上記に掲げた他の物質に加えて、増粘剤、皮膚軟化剤および安定化剤を、局所組成物を調製するために使用できる。増粘剤の例としては、ワセリン、蜜蝋、キサンタンガム、またはポリエチレン、ソルビトールなどの保水剤、鉱油、ラノリンおよびその誘導体またはスクワレンなどの皮膚軟化剤が挙げられる。
【０２３３】
併用療法または変更療法のためここに記載された化合物のいずれも、受容者に投与の際に、直接的または間接的に親化合物を提供できる誘導体、またはそれ自体活性を示す誘導体として投与できる。非限定例としては、薬剤的に許容できる塩（「生理学的に許容できる塩」とも呼ばれる）、適切な位置にアルキル化またはアシル化された化合物である。該修飾体は、化合物の生物学的活性に影響を与えることができ、ある場合には親化合物よりも活性を増す。これは、誘導体を調製し、知られた方法に従って抗炎症活性を試験することにより容易に評価できる。
【０２３４】
ＶＩＩ．活性化合物の合成
一般式（Ｉ）の多くの化合物は知られているが、一方、一般式（Ｉ）の多くの化合物は新規化合物である。知られた化合物は、文献の方法またはそれと類似の方法に従って単離または合成でき、非限定例は、ＷａｄｅらのＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９５に教示される。新規化合物は同様に、本質的に知られた方法またはこのような方法に類似の方法により生成できる。
【０２３５】
一般式（Ｉ）の化合物を、アリールまたは環式置換ケトンをアリールまたは環式置換アルデヒドと反応させることにより調製する。縮合反応である本反応は、酸性または塩基性触媒条件化で好適に実施される。該反応は、水中または低級アルコール類（例えば、メタノール、エタノールまたはｔ−ブタノール）、または低級カルボン酸（例えば、ギ酸、氷酢酸またはプロピオン酸）などのプロトン性有機溶媒中、またはエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル）、液体アミド類（たとえば、ジメチルホルムアミド、またはヘキサメチルホスホルジアミド）、ジメチルスルホキシド、または炭化水素（例えば、トルエンまたはベンゼン）またはこのような溶媒の混合物などの非プロトン性有機溶媒中で好適に実施できる。塩基性触媒条件化で反応を実施する場合、該塩基は、ナトリウム、リチウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム、または第四級水酸化アンモニウム類、低級アルコキシド類（例えば、メトキシド類、エトキシド類、ｔ−ブトキシド類）、炭酸塩類、ホウ酸塩類、オキシド類、ヒドリド類、または低級第二級アミンのアミド類（例えば、ジイソプロピルアミド類またはメチルフェニルアミド類）から選ぶことができる。アニリンなどの第一級芳香族アミン類、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンまたはピロリジンなどの遊離などの遊離第二級アミン類、並びに塩基性イオン交換樹脂もまた使用できる。
【０２３６】
酸性触媒は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、スルホン酸（パラトルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）、低級カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸プロピオン酸）、低級ハロゲン化カルボン酸（トリフルオロ酢酸）、ルイス酸（ＢＦ３、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＦｅＣｌ３）、または酸性イオン交換樹脂から選ぶことができる。
【０２３７】
反応は、０〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは室温で実施できる。反応時間は、３０分から２４時間であり得る。
【０２３８】
上記反応において、出発物質に存在する種々の鋭敏な基または反応性基を保護するのが好ましく、または必要であり、その結果、該反応により前記の基を妨害されることを防ぐ。このような保護は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」などにより教示されるように、よく知られた方法で実施できる。保護基は、実質的に知られた方法で反応後除去できる。
【０２３９】
１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン化合物を、知られた方法および技術、または型どおりのその修飾により調製できる。式（Ｉ）の化合物を調製する一般法は、スキーム１から６に記載されている。
【０２４０】
一般法
本発明の１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン化合物は、一般に知られた方法を用いて有機合成の当業者の誰によっても容易に調製でき、その多くは、Ｄ．Ｎ．Ｄｎａｒの「Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｈａｌｃｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１）に記載されており、それはここに引用により組み入れている。スキーム１から６に示されるように、典型的には、置換アセトフェノンは、アルドール縮合反応として知られている通常の方法で好適な塩基存在下、置換ベンズアルデヒドと縮合させる。種々の有機塩基および無機塩基が使用できる。水酸化ナトリウムは、好ましい無機塩基である。該反応を、種々の異なる溶媒中で実施する。プロトンまたは非プロトン溶媒のいずれかを使用できる。無機塩基存在下でエタノールが好ましい。フェニル環の一方または両方に、ヨードおよびブロモのハロゲン置換があることが好ましい。
【０２４１】
次に、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を、有機化学の当業界によく知られた、金属触媒の架橋カップリング炭素−炭素結合形成反応により、フェニル環の一方または両方にハロゲン置換に置き換えるために導入する。種々の金属触媒の架橋カップリング炭素−炭素結合形成反応を使用できる。パラジウム触媒のＳｕｚｕｋｉ反応が好ましく、この手順の一般法は、ここに引用により組み入れているＲｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｓ、１９９５−１９９８（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、５７６（１−２）、１４７−１６８）にＡ．Ｓｕｚｕｋｉにより記載されている。Ｓｕｚｕｋｉ反応に関して、種々の溶媒が使用できる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に好ましい溶媒は、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）である。スキーム１から５に示されるように、１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン骨格が１個または複数のヘテロアリールまたはヘテロ環式環を含む１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類を提供するために組立てた後、この架橋カップリング反応を、いずれかのフェニル環に行うことができる。別途に、スキーム２と４に示されるように、アルドール縮合前に、架橋カップリング反応を個々のアセトフェノンまたはベンズアルデヒド中間体に行うことができる。本発明の大部分の化合物は、これら２つの方法のいずれか１つにより作られる。
【０２４２】
スキーム３に示されるように、アルドール縮合反応は、界面活性剤を用いて水溶液中でも実施することができる。塩化セチルトリメチルアンモニウムが好ましい界面活性剤である。この方法は、フェニル環の一方または両方に１個または複数のヒドロキシル置換がある場合に特に有用である。
【０２４３】
スキーム６に示されるように、アルドール縮合反応は、有機塩基と共にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの非プロトン溶媒中でも実施することができる。好ましい溶媒は、ＴＨＦであり、好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。この方法で、先ずアルドール縮合が行われ、引き続き脱水反応を水処理中行うことができる。
【０２４４】
幾つかのアセトフェノン類およびベンズアルデヒド類は、商品として入手できない。それらは、有機合成の当業者の誰でも容易に調製できる。アセトフェノン類およびベンズアルデヒド類はまた、反応を妨害するか、または所望の生成物の単離を複雑にする恐れがある１個または複数の水溶解性基（アミン類、アルコール類、カルボン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩など）を含むことができることから、通常の当業者は、ここに引用により組み入れている「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９９）のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ、１９９９）のＡ．Ｊ．ＰｅａｒｓｏｎおよびＷ．Ｒ．Ｒｏｕｓｈにより記載されたものなど通常文献に知られた方法を用いて、反応前にこれらの溶解性基を保護することを選択できる。好ましい保護基としては、アルコール類を保護するアセタール類、カルボン酸類を保護するエステル類、アミン類を保護するアミド類またはカルバマート類が挙げられる。本発明の化合物は、生じた保護中間体を含む。当業者は、よく確立され且つ知られた手順を用いてこれらの保護基を選択的に除去できて、所望の脱保護ヘテロアリールまたはヘテロ環式１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン生成物を得る。カルボン酸エステル類などの幾つかの保護基を、アルドール縮合中に除去できる。生じたカルボン酸塩、例えばナトリウム塩の形成は、反応混合物から所望のヘテロアリールまたはヘテロ環式１，３−ビス（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン生成物の単離を促進できる。あるいは、後処理前または後処理中に反応混合物の酸性化は、所望の遊離カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸またはスルホン酸誘導体の単離を促進できる。本発明の化合物の種々の塩類は、有機合成の当業者の誰でも調製できる。この塩類、例えば塩酸アミン類は、酸性後反応混合物から直接単離でき、または対応する遊離アミン単離後、別に形成できる。
【０２４５】
上記の化学反応は、本発明の化合物の調製に対する幅広い適用によって開示されている。反応は、時には開示された範囲内に含まれる各々の化合物に対して記載されたとおりに適用できない。これが生じる化合物は、当業者により容易に認識される。全てこのような場合、該反応は、当業者により認められた従来の修飾により、例えば、妨害基の適切な保護および脱保護により、他の従来の溶媒または試薬に変えることにより、反応条件など型どおりの変更により首尾よく実行でき、または、他の従来反応が本発明の対応する化合物の調製に適用できる。全ての調製法において、全ての出発物質は、知られているかまたは知られた出発物質から容易に調製される。
【０２４６】
ＶＩＩＩ．実施例
以下の実施例は、例証のみであることが理解され、本発明の範囲を決して限定する意図はない。全ての中間体および最終生成物は、当業者に知られた従来のプロトンＮＭＲおよび標準的分析法により完全に特性付けされている。
【０２４７】
【化５１】
2004501147.tif 000029
【０２４８】
実施例１：
【０２４９】
【化５２】
2004501147.tif 000030
３−［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン
実施例１Ａ：３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノン（１．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム溶液（５０％、１ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、オイルポンプで乾燥して１．９１ｇ（６５％）の所望の生成物３−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを淡黄色残渣として得た。
【０２５０】
実施例１Ａの３−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（０．０１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で５分間攪拌した。２−チオフェンボロン酸（０．１２８ｇ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下還流して一晩攪拌した。室温に冷却後、水にあけてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィにより、０．０７９ｇ（９０％）の所望の３−［３，４−ジメトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン生成物を淡黄色残渣として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜４．００（ｍ，１５Ｈ）。元素分析Ｃ２４Ｈ２４Ｏ６Ｓの計算値　Ｃ：６５．４４、Ｈ：５．４９、Ｓ：７．２８；実測値　Ｃ：６５．６９、Ｈ：５．５９、Ｓ：６．９９。
【０２５１】
さらなる置換１−フェニル−３−［（ヘテロアリール）フェニル］−２−プロペン−１−オン類は、実施例表１に示されるように同様の方法を用いて当業者により調製できる。
【０２５２】
実施例表１．置換１−フェニル−３−［（ヘテロアリール）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０２５３】
【表４】
2004501147.tif 000031
2004501147.tif 000032
【０２５４】
【化５３】
2004501147.tif 000033
【０２５５】
実施例６：
【０２５６】
【化５４】
2004501147.tif 000034
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン
実施例６Ａ：５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で５分間攪拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（４．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下還流して２４時間攪拌した。室温に冷却後、水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２：１に次いで１：１）により、４．７５ｇ（８３％）の所望の５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを得た。
【０２５７】
３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノン（１．６２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム溶液（５０％、４ｍＬ）を加えて、該混合物を室温で３０分間攪拌した。実施例６Ａの５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。生じた黄色沈殿物を濾過し、水で濯ぎ、オイルポンプで乾燥して３．４ｇ（９２％）の所望の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン生成物を固体として得た、ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ，１５Ｈ）。元素分析Ｃ２８Ｈ２６Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ，６８．５５、Ｈ，５．３４、Ｓ，６．５３；実測値　Ｃ：６８．４８、Ｈ：５．４３、Ｓ：６．５２。
【０２５８】
さらなる置換１−［（ヘテロアリール）フェニル］−３−フェニル−２−プロペン−１−オン類および置換３−［（ヘテロアリール）フェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類は、実施例表２ａおよび２ｂに示されたと同様の方法を用いて当業者により調製できる。
【０２５９】
実施例表２ａ．置換１−［（ヘテロアリール）フェニル］−３−フェニル−２−プロペン−１−オン類および置換３−［（ヘテロアリール）フェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０２６０】
【表５】
2004501147.tif 000035
2004501147.tif 000036
2004501147.tif 000037
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【０２６１】
実施例表２ｂ．環式置換１−［（ヘテロアリール）フェニル］−３−フェニル−２−プロペン−１−オン類および置換３−［（ヘテロアリール）フェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０２６２】
【表６】
2004501147.tif 000039
2004501147.tif 000040
【０２６３】
【化５５】
2004501147.tif 000041
【０２６４】
実施例５６：
【０２６５】
【化５６】
2004501147.tif 000042
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン
実施例６Ａに記載された同一の方法で得られた２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の５Ｎ　ＫＯＨ溶液の懸濁液に、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣｌ、水中２５％、４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで４’−ヒドロキシ−３’−メトキシアセトフェノン（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次に、これを６Ｍ硫酸で約ｐＨ１の酸性にし、塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１に次いで１：１）により、所望の３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン生成物として０．６１ｇ（７３％）の泡状物を得た、ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、６．８５〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
【化５７】
2004501147.tif 000043
【０２６７】
実施例５７：
【０２６８】
【化５８】
2004501147.tif 000044
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン
実施例５７Ａ：エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中の４’―ヨード−２’−メトキシアセトフェノン（１．０８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（０．７５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２ｍ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下還流して２４時間攪拌した。室温に冷却後、水にあけてジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により、０．８８ｇ（９８％）の所望の２’−メトキシ−４’−（チエン−２−イル）アセトフェノンを得た。
【０２６９】
実施例５７Ａの２’−メトキシ−４’−（チエン−２−イル）アセトフェノン（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）に混合した。炭酸セシウム（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流して攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ　ＨＣｌで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィにより、０．３２ｇ（６９％）の所望の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン生成物を得た、ｍ．ｐ．７３〜７９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
【化５９】
2004501147.tif 000045
【０２７１】
実施例５８：
【０２７２】
【化６０】
2004501147.tif 000046
３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン
実施例１８の３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（０．２８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、該溶液を１０分間脱気した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で５分間攪拌した。２−チオフェンボロン酸（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下還流して一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。生じた残渣のシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により、０．２１ｇ（８１％）の所望の３−［２−メトキシ−５−（チエン−２−イル）フェニル］−１−［２−メトキシ−４−（チエン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン生成物を固体として得た、ｍ．ｐ．３０〜５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．９５〜７．０８（ｍ，６Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
【化６１】
2004501147.tif 000047
【０２７４】
実施例５９：
【０２７５】
【化６２】
2004501147.tif 000048
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン
実施例５９Ａ：４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジメトキシアセトフェノン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．１５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｍ硫酸溶液でクエンチ後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。これを乾燥し、蒸発させた。水（２ｍＬ）を残渣に加え、沈殿物を濾過し、オイルポンプで乾燥して１．２８ｇ（８１％）の３’，５’−ジメトキシ−４’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）アセトフェノンを白色の固体として得た、ｍ．ｐ．９０〜９２℃。
【０２７６】
実施例５９Ｂ：実施例５９Ａの３’，５’−ジメトキシ−４’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）アセトフェノン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の氷水で冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例６Ａの５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水でクエンチ後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。エタノールからの結晶化により、０．１９ｇ（２０％）の所望の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを黄色固体として得た。
【０２７７】
実施例５９Ｂの３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（０．１３５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０６１ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水でクエンチ後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、０．０５ｇ（４６％）の所望の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン生成物を黄色固体として得た、ｍ．ｐ．８５〜１０５℃。
【０２７８】
実施例６０：
【０２７９】
【化６３】
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３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、ナトリウム塩
実施例５９の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを５Ｎ　ＮａＯＨで処理し、所望の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、ナトリウム塩生成物をジクロロメタンの添加後沈殿させた、ｍ．ｐ．２０９〜２１５℃。
【０２８０】
実施例６１：
【０２８１】
【化６４】
2004501147.tif 000050
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−カルボメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、ナトリウム塩
実施例６１Ａ：３’，５’−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（６．０３ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．０５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を１２４ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で攪拌した。混合物を、グリコール酸エチル（３．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４．８３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、約３．５時間還流下攪拌してから蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させた。母液を濃縮して粗製物を得、これをＥｔＯＨから２回の結晶化により精製して、３．１４ｇの４’−エトキシカルボニル−メトキシ−３’，５’−ジメトキシアセトフェノンを得た。母液の溶媒留去により粗製物をさらに得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、さらに生成物（４．２ｇ）を得た。単離された純粋物質の全量は７．３４ｇ（９０％収率）であった。ｍｐ．８１〜８３℃；Ｃ１４Ｈ１８Ｏ６の元素分析計算値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，６．４３；実測値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，６．３４；ＭＳ（直接プローブ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｏ６の計算値：ｍ／ｚ＝２８２、実測値：ｍ／ｚ＝２８２。
【０２８２】
実施例６１Ａの４’−エトキシカルボニルメトキシ−３’，５’−ジメトキシアセトフェノン（３．１５ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）および実施例６Ａの５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．３３ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ無水エタノールに懸濁させた。混合物を攪拌し、加熱して透明溶液を得てから、５０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）で滴下により処理した。塩基添加後、黄色沈殿物を徐々に形成した。該混合物を約３０分間還流下攪拌してから、室温に冷却して５時間攪拌した。黄色沈殿物を濾過により単離し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）、アセトン、およびヘキサンで洗浄した。最後に溶媒の減圧留去により、２．４ｇ（３９％）の所望の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−カルボメトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、ナトリウム塩生成物を黄色固体として得た、ｍ．ｐ．１９１〜１９６℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜８．０２（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）。元素分析Ｃ２９Ｈ２５ＮａＯ８Ｓ・２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，５．０３；Ｓ，５．３３；実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，４．６２；Ｓ，５．３４；ＭＳ（陰イオン　ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｏ８Ｓの計算値：ｍ／ｚ＝５３３、実測値：ｍ／ｚ＝５３４。
【０２８３】
実施例６２：
【０２８４】
【化６５】
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３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、ナトリウム塩
実施例６２Ａ：２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、臭素（３．４１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジクロロメタン溶液で滴下により処理した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。溶媒をロータリ蒸発により留去した。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒をロータリ蒸発により留去して３．９ｇの所望の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを固体として得た、ｍ．ｐ．１１１〜１１５℃。
【０２８５】
実施例６２Ｂ：Ｎ２気流を、実施例６２Ａの５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬエチレングリコールジメチルエーテル溶液を通して１５分間泡立たせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、チオフェン−２−ボロン酸（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）と共に加えた。生じた混合物を還流して一晩攪拌した。溶媒をロータリ蒸発により留去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理してジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過により乾燥剤を除いた。溶媒をロータリ蒸発により留去した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）による粗製物の精製により、１．０４ｇの所望の５−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【０２８６】
実施例６２Ｃ：実施例６２Ｂの５−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＴＨＦ溶液を攪拌し、混合物を、グリコール酸エチル（０．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた反応混合物を、２時間還流下攪拌してから蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させた。母液を濃縮した。溶媒をロータリ蒸発により留去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して０．３４ｇの生成物を得た。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、さらに０．０７ｇの生成物を得、全量０．４ｇの所望の５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【０２８７】
実施例６２Ｃの５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．４９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＥｔＯＨ溶液を、３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノン（０．３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのＮａＯＨ（５０％水溶液）で処理した。黄色溶液を一晩攪拌した。生じた黄色沈殿物を濾過し、５０％含水ＥｔＯＨについでアセトンにより洗浄した。溶媒の減圧留去により、０．６６ｇの所望の３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン、ナトリウム塩生成物を得た、ｍ．ｐ．２５５〜２５７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。元素分析Ｃ２９Ｈ２５ＮａＯ８Ｓ・２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．８５、Ｈ，４．９７、Ｓ，５．３２；実測値　Ｃ：５７．７８、Ｈ：４．７４、Ｓ：５．２４。ＭＳ（陰イオン　ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｏ８Ｓの計算値：ｍ／ｚ＝５３３、実測値：ｍ／ｚ＝５３４。
【０２８８】
１つまたは複数の前記方法を用いて、さらに置換１−［（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）フェニル］−３−フェニル−２−プロペン−１−オン類および置換３−［（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）フェニル］−３−フェニル−２−プロペン−１−オン類は、実施例表３から表２９に示されたと同様の方法を用いて当業者により調製できる。
【０２８９】
実施例表３．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０２９０】
【表７】
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2004501147.tif 000053
2004501147.tif 000054
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【０２９１】
実施例表４．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０２９２】
【表８】
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2004501147.tif 000058
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【０２９３】
実施例表５．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０２９４】
【表９】
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【０２９５】
実施例表６．置換３−［５−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ）−４−カルボキシメトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０２９６】
【表１０】
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2004501147.tif 000068
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【０２９７】
実施例表７．３−［５−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−２―カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０２９８】
【表１１】
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2004501147.tif 000071
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【０２９９】
実施例表８．３−［５−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３００】
【表１２】
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2004501147.tif 000074
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【０３０１】
実施例表９．３−［５−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３０２】
【表１３】
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2004501147.tif 000077
2004501147.tif 000078
【０３０３】
実施例表１０．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−４−メトキシフェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ）フェニル］−２−ブテン−１−オン類。
【０３０４】
【表１４】
2004501147.tif 000079
2004501147.tif 000080
【０３０５】
実施例表１１．１−［４−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−フェニル］−３−［（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３０６】
【表１５】
2004501147.tif 000081
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【０３０７】
実施例表１２．３−［３または６−（ヘテロアリール）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ）フェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３０８】
【表１６】
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【０３０９】
実施例表１３．３−［３または６−（ヘテロアリール）−２，４−ジメトキシ）フェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３１０】
【表１７】
2004501147.tif 000090
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【０３１１】
実施例表１４．３−［２−または６−（ヘテロアリール）−３，４−ジメトキシ）フェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３１２】
【表１８】
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【０３１３】
実施例表１５．置換１−［２−または３−（ヘテロアリール）−フェニル］−３−［（２−カルボキシメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３１４】
【表１９】
2004501147.tif 000094
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【０３１５】
実施例表１６．置換１−［２−または３−（ヘテロアリール）−フェニル］−３−［（２，４−ジメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３１６】
【表２０】
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【０３１７】
実施例表１７．置換１−［２−または３−（ヘテロアリール）−フェニル］−３−［（３，４−ジメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３１８】
【表２１】
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【０３１９】
実施例表１８．置換３−［３−，５−または６−（ヘテロアリール）−（２−カルボキシメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３２０】
【表２２】
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【０３２１】
実施例表１９．置換３−［３−，５−または６−（ヘテロアリール）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０３２２】
【表２３】
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【０３２３】
実施例表２０．置換３−［２−，５−または６−（ヘテロアリール）−３，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０３２４】
【表２４】
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2004501147.tif 000109
【０３２５】
実施例表２１．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−４−カルボキシメトキシ−２−メトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０３２６】
【表２５】
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【０３２７】
実施例表２２．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−４−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０３２８】
【表２６】
2004501147.tif 000116
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2004501147.tif 000118
【０３２９】
実施例表２３．置換３−［４−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ）４−カルボキシメトキシフェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３３０】
【表２７】
2004501147.tif 000119
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2004501147.tif 000121
【０３３１】
実施例表２４．置換３−［４−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３３２】
【表２８】
2004501147.tif 000122
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【０３３３】
実施例表２５．３−［４−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３３４】
【表２９】
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【０３３５】
実施例表２６．３−［４−（ヘテロアリールまたはヘテロ環式）−３，５−ジメトキシフェニル］−１−［（３，４，５−トリメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３３６】
【表３０】
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【０３３７】
実施例表２７．置換３−［４−（ピラン−２―イル）フェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３３８】
【表３１】
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【０３３９】
実施例表２８．置換３−［４−（ピラン−４―イル）フェニル］−１−［（３，５−ジメトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン類。
【０３４０】
【表３２】
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【０３４１】
実施例表２９．置換３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン類。
【０３４２】
【表３３】
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【０３４３】
ＶＩＩＩ．活性化合物の生物学的活性
ここに記載された宿主中のＶＣＡＭ−１発現を阻害する化合物の能力は、以下に詳細に記載されたものを含む知られたいずれかの方法を用いて評価できる。
【０３４４】
血管内皮細胞の調整
４枚の集密Ｐ１５０プレートのうち２枚をトリプシン化し、細胞を５０ｍＬのコニカル遠心分離管に移した。細胞をペレット化し、再懸濁してトリパンブルー排除法を用いてカウントした。
【０３４５】
細胞を、３６，０００セル／ｍＬの濃度で再懸濁して、１ウェルにつき１ｍＬ量に分割した。
【０３４６】
細胞を２４ウェルの組織培養プレートに分配した。各ウェルの細胞は、翌日までに約９０〜９５％の集密にさせること。細胞を８継代以上の老齢にしないこと。
【０３４７】
水溶性化合物
始めに化合物を５０μＭおよび１０μＭでスクリーンした。各化合物の５０ｍＭストック溶液を培養培地中で調整した。ストック溶液を５ｍＭ並びに１ｍＭに希釈した。５ｍＭ溶液の１０μＬをウェル（１ｍＬ培地／ウェル）に加えると、最終濃度は５０μＭであった。１ｍＭ溶液の１０μＭをウェルに加えると、１０μＭの最終濃度を得る。
【０３４８】
水不溶性化合物
培養培地の溶液に馴染まない化合物は、２５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに再懸濁した。次に、ストック溶液を、培養培地中最終濃度に希釈した。古い培地は、吸引除去し、化合物と共に１ｍＬの新しい培地を加えた。例えば、最終濃度が５０μＭの場合、培養培地１ｍＬ当たり２５ｍＭストックの２μＬを加えた。５０ｍＭ溶液をより低濃度に希釈した。
【０３４９】
実施例６６９：インビトロＭＣＰ−１の活性アッセイ
培養ヒト内皮細胞を９６ウェルプレートに接種した。翌日、細胞を、ＤＭＳＯに溶解した化合物の存在または非存在下でＴＮＦ−α（１ｎｇ／ｍｌ）により刺激した。各化合物に関する用量曲線とＩＣ５０を確立するために、２倍ずつ増加させる多重濃度法を用いた。細胞をＴＮＦ−αと化合物に約１６時間曝露した。翌日細胞を光学顕微鏡により肉眼で調べて、毒性の肉眼徴候を採点した。１：１０に希釈した細胞培養培地を、ＭＣＰ−１の免疫アッセイキット（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）により分析した。このアッセイは、９６ウェルプレートにおける固定化抗−ＭＣＰ−１抗体を用いたサンドウィッチ免疫アッセイであって、細胞培養培地における分泌ＭＣＰ−１を捕捉する。次に、捕捉されたＭＣＰ−１を、ワサビペルオキシダーゼ−共役抗ＭＣＰ−１抗体による発色で検出する。結果は、ＩＣ５０値（対照（ＴＮＦ−αのみにより刺激された細胞）と比較して５０％減少を達成するのに必要な化合物量（μＭ））として表される。
【０３５０】
実施例６７０：インビトロ平滑筋細胞の活性アッセイ
培養ヒト大動脈平滑筋細胞を２４ウェルプレートに接種した。細胞が８０％の集密に達したら、培地を０．２％血清（正常な培養培地中の５％血清と比較して）に変えて、それらを４８時間静止状態にした。次に、細胞を、ＤＭＳＯに溶解した化合物の存在または非存在下で５％血清の添加により刺激した。各化合物に関する用量曲線とＩＣ５０を確立するために、５倍ずつ増加させる多重濃度法を用いた。２０時間の培養後、３Ｈ−チミジン（０，５μＣｉ／ウェル）を、標識化のために４時間細胞に加えた。次に洗浄細胞をＮａＯＨで溶菌して、３Ｈ−チミジンの取り込み量を測定した。結果は、ＩＣ５０値（対照（５％血清のみにより刺激された細胞）と比較して５０％減少を達成するのに必要な化合物量（μＭ））として表される。
【０３５１】
【表３４】
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【０３５２】
実施例６７１：インビトロＶＣＡＭ−１アッセイ
化合物をプレートに加えた（各化合物は、重複してなされる）。１枚のプレートをＶＣＡＭ発現用に調製し、もう１枚のプレートを、ＩＣＡＭ発現用に調製した。
【０３５３】
化合物を添加した直後、ＴＮＦを各ウェルに添加するが、通常１００単位／ｍＬのＴＮＦを各ウェルに加えた。ＴＮＦの各ロットにより、単位数が変わっているので、各々の新しいロットは、至適濃度を決定するために滴定を行った。したがって、この濃度は変化した。１００単位／ｍＬが用いられている場合、ＴＮＦは、１０単位／ｍＬに希釈され、１０μＬを各ウェルに加えた。
【０３５４】
該プレートを、３７℃、５％ＣＯ２下で一晩培養した（約１６時間）。翌日、プレートを顕微鏡下チェックし、毒性の視覚的徴候があるかどうかを見た。細胞死、破片、または多型変化並びに不溶性化合物（微粒子または混濁性）に関して記録された。
【０３５５】
式（Ｉ）の化合物の阻害度を、アッセイにより決定した。この結果は、表４に示した。
【０３５６】
【表３５】
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【０３５７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物の阻害度を求め、表５にまとめた。
【０３５８】
【表３６】
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【０３５９】
実施例６７２：マウス腹膜炎モデル
図２は、３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの５０ｍｇ／ｋｇ／用量による好酸球の増強（腹水中の好酸球パーセント）阻害の棒グラフである。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝１０）を、水酸化アルミニウムに吸収させたオボアルブミンの皮下注射により０日目および７日目にオボアルブミンに感作した。次いでそれらを、オボアルブミンの腹腔内注射により誘発し、誘発４８時間後、殺処理した。次いで、腹水を採取し、スライド上に塗布した。スライドをＤｉｆｆＱｕｉｋで着色し、識別した。被験化合物を、オボアルブミン誘発時期前後の−２４時間、−２時間、＋２時間および＋６時間に皮下注射により投与した。これは、腹腔内に増強した主要白血球が好酸球であるアレルギー炎症のモデルである。
【０３６０】
実施例６７３：足浮腫モデル
図３は、３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの５０ｍｇ／ｋｇ／用量による、遅延型過敏症のマウスモデルにおける足浮腫阻害を示す棒グラフである。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５）を、メチル化ＢＳＡ（ｍｅｔＢＳＡ）により０日目に皮内感作した。次いで、それらを７日目に右後肢にｍｅｔＢＳＡで誘発した。このマウスを２４時間後、殺処理し、左右の後肢の重量を測定した。左後肢重量は、右後肢重量から差し引くことにより、足重量増加が示される。被験化合物を、ｍｅｔＢＳＡ誘発時期前後の−２４時間、−２時間および＋６時間に腹腔内注射により投与した。
【０３６１】
ＶＣＡＭ−１の抑制を阻害する化合物に関連する本発明の修飾および変化、およびＶＣＡＭ−１発現により媒介された疾患の治療法は、本発明の前記の詳述から当業者に明らかとなろう。このような修飾および変化は、添付の請求の範囲に合致するように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】
非限定例の本発明化合物を示す図である。
【図２】
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの５０ｍｇ／ｋｇ／用量により好酸球の増強（腹水中の好酸球パーセント）阻害を示す棒グラフである。
【図３】
３−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの５０ｍｇ／ｋｇ／用量による、遅延型過敏症のマウスモデルにおける足浮腫阻害を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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