(57)【要約】本発明は、抗ウイルス剤、詳細にはヘルペス科のウイルスに対する剤として有用である式（Ｉ）で示される化合物を提供する。【化１】2004501138.tif 000041
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004501138.tif 000040
［式中、
ＸはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ２；
Ｒ１はＨ、ハロ、または所望により１ないし３のハロによって置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｒ２は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望により基Ｒ１０、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６の１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｇ）ＯＲ１１、
（ｈ）ＳＲ１１、
（ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
（ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、
（ｍ）ＣＨＯ、
（ｎ）シアノ、または
（ｏ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、オキソ、Ｒ１０、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ３は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、または
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、所望により基ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ７Ｒ８またはハロの１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、あるいは
Ｒ２とＲ３とは一緒になって、所望によりＮＲ７Ｒ８によって置換されていてもよい炭素環式または飽和５もしくは６員のｈｅｔ、炭素原子を介して結合したｈｅｔ、または所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルを形成し；
Ｒ４は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、所望により基ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ハロ、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔの１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｒ５は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、オキソ、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｆ）ｈｅｔ、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
（ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｋ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）ＳＲ１１、
（ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｐ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＮＲ７Ｒ８、Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１２）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｑ）ＣＨＯ、
（ｒ）ＳＣＮ、
（ｓ）いずれかの２の隣接するＲ５置換基はそれらを連結する結合と一緒になってアリールまたはｈｅｔを形成し、または
（ｔ）いずれかの２の隣接するＲ５置換基は一緒になって、所望によりＲ９、ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１または（＝Ｏ）によって置換されていてもよいＣ３−６アルキル鎖を構成し；
Ｒ６は
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ；
Ｒ７およびＲ８は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＳ（Ｏ）ｍＲ６、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、オキソ、またはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、あるいは
（ｇ）Ｒ７とＲ８とはそれらが結合する窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ９は
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、
（ｃ）所望によりアリール、ｈｅｔ、シアノ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１０は
（ａ）ＯＲ１１、
（ｂ）ＳＲ１１、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）アリール、または
（ｆ）シアノ；
Ｒ１１は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−７アルキル；
各ｍは独立して１または２；
各ｎは独立して１、２または３；
アリールはフェニル基、または少なくとも１の環が芳香族であって、所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、またはさらに１ないし３のＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１２もしくはＣＯ２Ｒ１２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいオルト−縮合二環式炭素環式基であり；
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環式複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和の複素環であり、いずれのｈｅｔも所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、またはさらに１ないし３のＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１２もしくはＣＯ２Ｒ１２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；および
ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩。
【請求項２】
ＸがＣｌ；
Ｒ１がＨ；
Ｒ２が部分的に不飽和であってもよく、基ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８または炭素原子を介して結合したｈｅｔの１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ１−７アルキル；および
Ｒ３がＨ
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が部分的に不飽和であってもよく、基ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８または炭素原子を介して結合したｈｅｔの１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が完全に飽和化され、基ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８の１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が３−ヒドロキシプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が３−ヒドロキシ−１−プロピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が４−モルホリニルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１０）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１７）１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１９）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２２）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
およびそれらの医薬上許容し得る塩から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２またはＲ４のいずれかまたはＲ２およびＲ４の両方がＨを表さない請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＸがＣｌ；
Ｒ１がＨ；
Ｒ２が部分的に不飽和であってもよく、基ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８または炭素原子を介して結合したｈｅｔの１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ１−７アルキル；および
Ｒ３がＨ
である請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ２が部分的に不飽和であってもよく、基ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８または炭素原子を介して結合したｈｅｔの１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ２が完全に飽和化され、基ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８の１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ１−７アルキルである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ２が３−ヒドロキシプロピルである請求項１３記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ２が３−ヒドロキシ−１−プロピニルである請求項１３記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ２がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである請求項１３記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ２が４−モルホリニルメチルである請求項１３記載の組成物。
【請求項２１】
化合物が
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１０）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１７）１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（１９）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２２）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（２９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
（３２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
およびそれらの医薬上許容し得る塩から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項２２】
化合物がＮ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドまたはその医薬上許容し得る塩である請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
ＸがＣｌである請求項１３記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ２またはＲ４のいずれかまたはＲ２およびＲ４の両方がＨを表さない請求項１３記載の組成物。
【請求項２５】
哺乳動物におけるウイルス感染を治療または予防する薬物を製造するための、請求項１−２４いずれか１項記載の化合物または組成物の使用。
【請求項２６】
ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
哺乳動物がヒトである請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物が家畜または愛玩動物である請求項２５記載の使用。
【請求項２９】
感染が単純ヘルペスウイルス１または２型、ヒト・ヘルペスウイルス６、７または８型、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプシュタイン−バールウイルスである請求項２５記載の使用。
【請求項３０】
感染が単純ヘルペスウイルス１または２型、ヒト・ヘルペスウイルス８型、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプシュタイン−バールウイルスである請求項２５記載の使用。
【請求項３１】
投与する量が約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項２５記載の使用。
【請求項３２】
投与する量が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重である請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
化合物を非経口、局所、膣内、経口または直腸投与する請求項２５記載の使用。
【請求項３４】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の請求項１記載の化合物とを接触させることを含む、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害するための使用。
【請求項３５】
ポリメラーゼと化合物とをイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で接触させる請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
ポリメラーゼと化合物とをイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で接触させる請求項３４記載の使用。
【請求項３７】
４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）モルホリン。
【請求項３８】
１−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）エタノン。
【請求項３９】
３−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１−アリール−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド誘導体を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤、詳細にはヘルペス科のウイルスの対する剤として有用である。
【０００２】
２．技術の説明
ヘルペスウイルスは、大きな科の二本鎖ＤＮＡウイルスからなる。それは、ヒトにおける最も一般的なウイルス疾患の病因でもある。８のヘルペスウイルス、すなわち、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプシュタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）およびヒト・ヘルペスウイルス６型、７型および８型（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８）がヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、口唇および生殖器に疱疹病斑を引起こす。それらは、しばしば、眼の感染症や脳炎を引起こす。ＨＣＭＶは、新生児における先天的欠損症や、網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無防備患者における種々の疾患を引起こす。ＶＺＶは、 トリの痘瘡および帯状疱疹の原因因子である。ＥＢＶは、伝染性単球増加症を引起こす。それは、免疫無防備患者にリンパ腫をも引起こし、バーキットリンパ腫、咽頭癌およびホジキン病と関連付けられている。ＨＨＶ−６はバラ疹の原因因子であり、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられ得る。ＨＨＶ−７疾患の関連性は明らかでないが、それは幾つかのバラ疹の症例に関与しているようである。ＨＨＶ−８は、カポシ肉腫、リンパ腫に基づく体腔および多発性骨髄腫と関連付けられている。
【０００４】
普通に譲渡されたＰＣＴ／ＵＳ９９／２７９５９号は、抗ウイルス剤として特定の４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドを開示している。
【０００５】
普通に譲渡されたＰＣＴ／ＵＳ９９／２７９６０号は、抗ウイルス剤として特定のキノリンカルボキサミドを開示している。
【０００６】
普通に譲渡されたＷ０９９／３２４５０号は、抗ウイルス剤として特定の４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジドを開示している。
【０００７】
米国特許第４，９５９，３６３号は、特定のキノロンカルボキサミド化合物、その調製および抗ウイルス剤としての使用を開示している。
【０００８】
米国特許第５，６２２，９６７号は、神経変性疾患の治療に有用な特定のキノロンカルボキサミド・カルパインインヒビターを開示している。
【０００９】
Ｍ． Ｐ． Ｗｅｎｔｌａｎｄらは、多くの機会に、特定の３−キノリンカルボキサミドおよび抗ヘルペス活性に対するその効果を開示している。適当な参考文献には、Ｄｅｓ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７， １５， ２５−３８ （３−キノリンカルボキサミドの抗ウイルス特性： 一連の新規な非−ヌクレオシド抗ヘルペス剤）； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， １５８０−１５９６ （３−キノリンカルボキサミド。一連の新規な経口活性抗ヘルペス剤）；およびＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ２５４１−２５４５ （３−キノリンカルボキサミドの環式変異形および抗ヘルペス活性に対する効果）が含まれる。
【００１０】
英国特許第１，１９１，４３３号は、抗ウイルス剤として特定のキノロン誘導体を開示している。
【００１１】
欧州特許第６１２７３１号は、抗ウイルス剤として特定のキノロンおよびナフチリジノンカルボン酸化合物を開示している。
【００１２】
米国特許第５，３２８，８８７号は、熱移動工程における蛍光供与体因子として使用する特定のキノリン−２−オンおよびキノリン−４−オン化合物ならびにそれらの誘導体を開示している。
【００１３】
米国特許第５，１７５，１５１号は、抗ウイルス剤および抗高血圧剤として特定のキノロン誘導体を開示している。
【００１４】
米国特許第５，７５３，６６６号および第５，８９１，８７８号ならびにＷＯ ９７／０４７７５号は、ホスホジエステラーゼＩＶエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子の活性の阻害を介して治療有用性を有すると主張された特定の１−アルキル−置換型キノロン−３−カルボキサミドを開示している。
【００１５】
米国特許第６，０１５，７８９号は、性ホルモン依存性疾患の治療に用いるためのＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストとして特定のチエノピリジノンを開示している。
【００１６】
欧州特許第９４５４３５号は、殺菌剤として特定の新規なピリドンカルボン酸誘導体を開示している。
【００１７】
英国特許第２２３６７５１号は、神経精神障害の治療に使用するための５−ＨＴ３アンタゴニストとして特定の４−オキソキノリンおよびアナログを開示している。
【００１８】
米国特許第４，８７６，６４４号は、疼痛の治療に有用な特定の１−アリール−３−キノリンカルボキサミドを開示している。
【００１９】
日本国特許第０２１２４８７１号は、５−リポキシゲナーザ・インヒビターとして特定のキノロンカルボキサミドおよびアナログを開示している。
【００２０】
Ｗ０９６／１６０４６号は、抗生物質として有用な特定のベンジルピリミジンを開示している。
【００２１】
日本国特許第４４０１２１４３号は、抗炎症特性を有する特定の３−キノリンカルボン酸化合物を開示している。
【００２２】
Ｗ０９８／２３６０８号は、αｖβ３および関連するインテグリン受容体のアンタゴニストとして有用な縮合複素環である特定の化合物を開示している。
【００２３】
米国特許第４，９５６，４６５号は、抗菌剤として有用な７−位でＣ−結合した特定のキノリンおよび１，８−ナフチリジン−４−オンカルボン酸を開示している。
【００２４】
欧州特許第３７０６８６号は、特定のキノリンカルボン酸誘導体の製法を開示している。
【００２５】
上記教示にかかわらず、望ましい抗ウイルス活性を示す新規な化合物に対して当該技術分野では要望がいまだ存在する。
【００２６】
発明の簡単な概要
本発明によれば、抗ウイルス活性を示す新規な化合物が提供される。より詳細には、その化合物は、抗ウイルス剤として、特のヘルペスウイルスに対する剤として有用である特定の１−アリール−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド誘導体である。
【００２７】
なおより詳細には、本発明は式Ｉ：
【００２８】
【化２】
2004501138.tif 000002
【００２９】
［式中、
ＸはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＯ２；
Ｒ１はＨ、ハロ、または所望により１ないし３のハロによって置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｒ２は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望により基Ｒ１０、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６の１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｇ）ＯＲ１１、
（ｈ）ＳＲ１１、
（ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
（ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｌ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、
（ｍ）ＣＨＯ、
（ｎ）シアノ、または
（ｏ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、オキソ、Ｒ１０、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ３は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、または
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、所望により基ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ７Ｒ８またはハロの１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、あるいは
Ｒ２とＲ３とは一緒になって、所望によりＮＲ７Ｒ８によって置換されていてもよい炭素環式または飽和５もしくは６員のｈｅｔ、炭素原子を介して結合したｈｅｔ、または所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ１−７アルキルを形成し；
Ｒ４は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、所望により基ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ハロ、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または炭素原子を介して結合したｈｅｔの１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｒ５は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１２、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、オキソ、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｆ）ｈｅｔ、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、
（ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｊ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｋ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）ＳＲ１１、
（ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｐ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＮＲ７Ｒ８、Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１２）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６またはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｑ）ＣＨＯ、
（ｒ）ＳＣＮ、
（ｓ）いずれかの２の隣接するＲ５置換基はそれらを連結する結合と一緒になってアリールまたはｈｅｔを形成し、または
（ｔ）いずれかの２の隣接するＲ５置換基は一緒になって、所望によりＲ９、ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１または（＝Ｏ）によって置換されていてもよいＣ３−６アルキル鎖を構成し；
Ｒ６は
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ；
Ｒ７およびＲ８は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりＳ（Ｏ）ｍＲ６、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されたＣ２−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、オキソ、またはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、あるいは
（ｇ）Ｒ７とＲ８とはそれらが結合する窒素と一緒になってｈｅｔを形成し；
Ｒ９は
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、
（ｃ）所望によりアリール、ｈｅｔ、シアノ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１０は
（ａ）ＯＲ１１、
（ｂ）ＳＲ１１、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ｈｅｔ、
（ｅ）アリール、または
（ｆ）シアノ；
Ｒ１１は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、
（ｄ）所望によりアリール、ｈｅｔ（ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する）、所望によりＯＲ１２によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、またはハロによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１２によって置換されたＣ２−７アルキル、または
（ｆ）部分的に不飽和であってもよく、所望によりハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２から選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−７アルキル；
各ｍは独立して１または２；
各ｎは独立して１、２または３；
アリールはフェニル基、または少なくとも１の環が芳香族であって、所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、またはさらに１ないし３のＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１２もしくはＣＯ２Ｒ１２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいオルト−縮合二環式炭素環式基であり；
ｈｅｔは、所望によりベンゼン環、またはいずれかの二環式複素環基に縮合していてもよい、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和の複素環であり、いずれのｈｅｔも所望によりハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、またはさらに１ないし３のＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１２もしくはＣＯ２Ｒ１２基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；および
ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩を提供する。
【００３０】
特に好ましい態様において、ＸはＣｌであって、Ｒ２は４−モルホリニルメチルである。なお他の好ましい具体例において、Ｒ２またはＲ４のいずれかまたはＲ２およびＲ４の双方がＨを表さない。
【００３１】
本発明のもう１の態様では、前記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。好ましい具体例において、該組成物は好ましくは治療上有効量の該化合物または塩を含む。
【００３２】
本発明のなおもう１の具体例では、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引起こされる哺乳動物における疾患または症状を治療するための方法を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる具体例は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引起こされる疾患または障害を治療または予防するための薬物を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用を含む。
【００３４】
本発明の最後の具体例は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩とを（イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）またはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で）接触させることを含む、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含む。
【００３５】
本発明の目的は、生物活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【００３６】
本発明のさらなる目的は、新規な医薬組成物を提供することにある。
【００３７】
本発明のなおもう１の目的は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によって引起こされる哺乳動物における疾患または症状を治療するための方法を提供することにある。
【００３８】
本発明のもう１の目的は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供することにある。
【００３９】
これらならびに他の目的は、好ましい具体例の詳細な説明に参照すれば、当業者に容易に明らかになるであろう。
【００４０】
好ましい具体例の詳細な説明
好ましい具体例を説明することにおいては、明瞭さを目的としてある種の用語を用いる。かかる用語は、引用した具体例ならびに同様の結果を達成する同様の目的のために同様に取り扱うすべての技術的等価物を包含することを意図する。
【００４１】
１．用語の定義
別段指摘しない限り、以下の定義を用いる：ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。アルキルとは、直鎖型および分岐鎖型の双方の基を示す；しかし、“プロピル”のごとき個々の基を示している場合には、直鎖型の基のみを包含し、“イソプロピル”のごとき分岐鎖異性体は特異的に示す。アルキルが部分的に不飽和となり得る場合、アルキル鎖は鎖中に１またはそれを超える（例えば、１、２、３または４の）二重結合または三重結合を含み得る。
【００４２】
アリールとは、フェニル基、または少なくとも１の環が芳香族であるオルト縮合二環式炭素環式基を示す。ｈｅｔとは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基に縮合していてもよい、非−ペルオキシド酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を含む４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和の環である。ｈｅｔには、“ヘテロアリール”が含まれ、これは炭素原子と各々非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（ここに、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもしくはベンジルである）よりなる群から選択される１、２、３または４のヘテロ原子とからなる５または６の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素を介して結合した基を含む。
【００４３】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性およびラセミ形で存在し得、単離し得ることは当業者によって理解されるであろう。化合物が多形を示す場合もある。本発明が、本明細書中に記載した有用な特性を有する本発明の化合物のいずれかのラセミ形、光学活性形、多形、互変異性体形または立体異性体形またはそれらの混合物を包含すること、いかにして光学活性形を調製し（例えば、再結晶化技術によるラセミ形の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固相を用いるクロマトグラフィー分離によって）、いかにして本明細書中に記載した標準試験を用いるかまたは当該技術分野でよく知られている他の同様な試験を用いて抗ウイルス活性を測定するかが当該技術分野でよく知られていることは理解されるであろう。
【００４４】
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊとは整数“ｉ”ないし“ｊ”の炭素原子の基を示す。したがって、例えば、Ｃ１−７アルキルとは、１ないし７の炭素原子のアルキルをいう。
【００４５】
本発明の化合物は一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名する。当業者によく知られている略語（例えば、フェニルについて“Ｐｈ”、メチルについて“Ｍｅ”、エチルについて“Ｅｔ”、時間について“ｈ”および室温について“ｒｔ”）を用いる場合がある。
【００４６】
基、置換基および範囲について以下に掲載する特定の値および好ましい値は説明目的ためだけのものであって；それらは、他の定義した値または基および置換基について定義した範囲内の他の値を排除するものではない。本発明の化合物には、本明細書中に記載する値、特定の値、より特定の値および好ましい値のいずれかの組合せを有する式（Ｉ）で示される化合物が含まれる。
【００４７】
哺乳動物とはヒトおよび動物を示し、詳細には食用動物および愛玩動物が含まれる。
【００４８】
２．発明
本発明は、前記定義の式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩を含む。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物について、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルほかとなり得；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルとなり得；アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシとなり得；ｈｅｔはアゼチジニル、３，３−ジヒドロキシ−１−アゼチニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはヘテロアリールとなり得；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）となり得る。
【００５０】
アルキルが部分的に不飽和である場合、それはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルとなり得る。
【００５１】
好ましい具体例において、Ｒ２またはＲ４のいずれかまたはＲ２およびＲ４の双方がＨを表さない。
【００５２】
他の好ましい具体例において、Ｒ２は、部分的に不飽和であってもよく（より好ましくは完全飽和であるが）、所望により基Ｒ１０、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、またはＳ（Ｏ）ｍＲ６の１またはそれを超える置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、あるいはＲ２は炭素原子を介して結合するｈｅｔである。
【００５３】
特に好ましい化合物は、Ｒ２が４−モルホリニルメチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−プロピニルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルであるものである。
【００５４】
なお他の好ましい具体例において、ＸはＣｌである。
【００５５】
特に好ましい化合物には、限定されるものではないが以下のものが含まれる。Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド；およびそれらの医薬上許容し得る塩。
【００５６】
以下のチャートＡ−Ｋは、本発明の化合物の調製を記載している。すべての出発材料は、これらのチャートに記載した手順によって調製するか、あるいは有機化学の当業者によく知られているであろうそれに類似する手順によって調製する。本発明のすべての最終化合物は、これらのチャートに記載した手順または有機化学の当業者によく知られているであろうそれに類似する手順によって調製する。チャートで使用するすべての変数は下記定義のものまたは請求項中のものと同じである。
【００５７】
記載した例および１−アリール−４−オキソ−ジヒドロキノリン中間体は、電子不足ハロアレーンへのエナミンの分子内環環化を介して調製する（Ｗｅｎｔｌａｎｄ， Ｍ． Ｐ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， １５８０−１５９６）、チャートＡ。最も一般的には、ハロアレーンは、クロロアレーンも用い得るがフルオロアレーンであり、環化前駆体は適当に置換された３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロパン酸エステル（Ａ．１）から調製し得る。エステルＡ．１の特異的な例は、チャートＢ（Ｗ＝モルホリニルメチル）、チャートＣ（Ｗ＝ヨード）、チャートＤ（Ｗ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）、またはチャートＥ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）に記載しているごとく調製する。１５０℃の無水酢酸中のＡ．１とトリエチルオルトホルマートの凝縮によりエノールエーテルＡ．２を得、これはアルコール溶媒中のアニリンまたは置換アニリンでさらに凝縮してエナミンＡ．３を得ることができる。環環化は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき適当な塩基でＡ．３を処理することによって行い、式Ａ．４で示されるキノリン誘導体を得る。ついで、得られたエステルＡ．４を高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して一般式Ａ．５で示される対応するアミドを得るか、あるいは、エステルＡ．４をケン化して対応する酸を得、ついでこれをベンジルアミンとカップリングさせて一般式Ａ．５で示されるアミドを同様に得る。
【００５８】
【化３】
2004501138.tif 000003
【００５９】
Ａ．１（Ｗ＝モルホリニルメチル）は、チャートＢに従って調製する。モルホリン、酢酸およびホウ水素化トリアセトキシナトリウムを用いた３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｂ．１）の還元的アミノ化により、ベンジルモルホリンＢ．２を得る。テトラヒドロフラン中、−７０℃でのｎ−ブチルリチウムとＢ．２との間の金属−ハロゲン交換につづき、得られたアリールリチウムをＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドに添加してメチルケトンＢ．３を得る。炭酸ジエチル存在下で、水素化ナトリウムのごとき塩基でＢ．３を処理して３−ケトエステルＢ．４を得、ついでこれをチャートＡと同様に用い得る。
【００６０】
Ａ．１（Ｗ＝ヨード）はチャートＣに従って調製する。テトラヒドロフラン中、−７０℃にて４−ヨード−フルオロベンゼン（Ｃ．１）をリチウムジイソプロピルアミンでリチエーションし、ついで二酸化炭素でクエンチして（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ， Ｂ． Ｋ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ７１７‐７２９）、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（Ｃ．２）を得る。１，１’−カルボニルジイミダゾールでＣ．２をその対応するイミダゾゾリドに変換し、つづいてＤＢＵの存在下でマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して（Ｗａｎｇ， Ｘ．； Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．； Ｎａｐｉｅｒ， Ｊ． Ｊ．； Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）、チャートＡと同様に用いることができる３−ケトエステルＣ．３を得る。
【００６１】
【化４】
2004501138.tif 000004
【００６２】
【化５】
2004501138.tif 000005
【００６３】
Ａ．１（Ｗ＝４−テトラヒドロピラニルメチル）は、チャートＤに従って調製する。塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いる３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｂ．１）と４−テトラヒドロピラニルホスホニウムブロミドとの間のウィティッヒオレフィン化（Ｂｅｓｔｍａｎｎ， Ｈ． Ｊ．； Ｓｔｒａｎｓｋｙ， Ｗ．； Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｏ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７９， １０９， １６９４−１７００．）により、オレフィンＤ．１を得る。テトラヒドロフラン中、−７０℃にてｎ−ブチルリチウムとＤ．１との間の金属−ハロゲン交換につづいて、得られたアリールリチウムを二酸化炭素に添加してカルボン酸Ｄ．２を得る。触媒として炭素上パラジウムを用いるＤ．２の水素化によってオレフィンを飽和化してＤ．３を得る。１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いたＤ．３のその対応するイミダゾリドへの変換につづいて、ＤＢＵの存在下でマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して（Ｗａｎｇ， Ｘ．； Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．； Ｎａｐｉｅｒ， Ｊ． Ｊ．； Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）、チャートＡと同様に用い得る３−ケトエステルＤ．４を得る。
【００６４】
Ａ．１（Ｗ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）は、チャートＥに従って調製する。エタノール中のホウ水素化ナトリウムを用いて３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｂ．１）を還元して、対応するベンジルアルコールＥ．１を得る。得られたアルコールを、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールを用いてシリル化してシリルエーテルＥ．２を得る。テトラヒドロフラン中、−７０℃にてｎ−ブチルリチウムおよびＥ．２の間の金属−ハロゲン交換につづいて、得られたアリールリチウムを二酸化炭素に添加してカルボン酸Ｅ．３を得る。１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いてＥ．３をその対応するイミダゾリドに変換し、つづいてＤＢＵ存在下でマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して（Ｗａｎｇ， Ｘ．； Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．； Ｎａｐｉｅｒ， Ｊ． Ｊ．； Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）、チャートＡと同様に用いることができる３−ケトエステルＥ．４を得る。
【００６５】
【化６】
2004501138.tif 000006
【００６６】
【化７】
2004501138.tif 000007
【００６７】
Ｗ＝ヨードである場合、チャートＡの生成物（Ａ．５、Ｗ＝ヨード）をチャートＦに記載したごとくさらに合成する。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される種々の電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とＡ．５（Ｗ＝ヨード）のソノガシラカップリングにより、式Ｆ．１で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化によるアルキンの飽和化により、式Ｆ．２で示されるアルキル誘導体を得る。さらに、式Ａ．５（Ｗ＝Ｉ）で示される化合物は、限定されるものではないが、（ａ）ボロン酸およびエステルを用いるスズキカップリング、（ｂ）スタンニル試薬を用いるＳｔｉｌｌｅカップリング、および（ｃ）アルケンを用いるＨｅｃｋカップリングを含むパラジウム試薬（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）によって触媒されるカップリング反応を受けて、式Ｆ．３（Ｖ＝所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはビニル性置換基）で示される化合物を提供する。同様に、式Ａ．５（Ｗ＝Ｉ）で示される化合物は、所望により置換されていてもよいアルコールまたはアミンの存在下でパラジウム触媒一酸化炭素挿入を受けて、式Ｆ．４（Ｔ＝ＯＲ１１、ＮＲ７Ｒ８）で示される化合物を提供する。
【００６８】
【化８】
2004501138.tif 000008
【００６９】
チャートＧに記載するごとく、チャートＡまたは同様の方法に従って調製した式Ａ．５（Ｗ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたは他の好適なアルコール保護基）で示される化合物は、文献（Ｇｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｗｉｌｅｙ， １９９９）に一般的に示されている方法で脱保護して、アルコールＧ．１を得る。化合物Ｇ．１を塩化メタンスルホニルで処理し、つづいて、アミン、ＮＨＲ７Ｒ８（ここに、Ｒ７およびＲ８は前記定義に同じ）で置換して式Ｇ．２によって記載される構造の化合物を得る。
【００７０】
【化９】
2004501138.tif 000009
【００７１】
チャートＨに記載したごとく、ヨージド置換基Ｒ５がオルト、メタまたはパラ位のいずれかでアリール環に結合した一般式Ｈ．１で示される化合物（Ｗは限定されるものではないが、モルホリニルメチル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アリールまたはｈｅｔになり得る）をさらに官能化する。ジエチルアミン（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．； Ｔｏｈａｄａ， Ｙ．； Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ５０， ４４６７）またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｍ． Ｊ． ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０８５）のいずれか中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）によって触媒される種々の電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とのＨ．１の園頭カップリングにより、式Ｈ．２で示される対応するアルキニル誘導体を得る。Ｌｉｎｄｌａｒ水素化によるアルキンの部分的飽和化により、対応する（Ｅ）−または（Ｚ）−アルケンＨ．３を得る。別法として、アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒する水素化により、式Ｈ．４で示されるアルキル誘導体を得る。
【００７２】
【化１０】
2004501138.tif 000010
【００７３】
Ｒ５＝ＣＨ２ＯＨである場合の前記記載またはその類似物に従って調製し、アリール環のオルト、メタ、またはパラ位のいずれかで結合した一般式Ｉ．１で示される化合物を、チャートＩに示すごとく対応するアルキルアミンに変換する。化合物Ｉ．１を塩化メタンスルホニルで処理し、つづいてアミン、ＨＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は前記定義に同じ）と置換して、式Ｉ．２によって記載される構造で示される化合物を得る。
【００７４】
【化１１】
2004501138.tif 000011
【００７５】
チャートＪに示すごとく、式Ｊ．１（ｎ＝１または２）で示される化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールで対応するイミダゾリドに変換し、ＤＢＵ存在下、マロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して（Ｗａｎｇ， Ｘ．； Ｍｏｎｔｅ， Ｗ． Ｔ．； Ｎａｐｉｅｒ， Ｊ． Ｊ．； Ｇｈａｎｎａｍ， Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９３２３−９３２６）、３−ケトエステルＪ．２を得る。無水酢酸中、１５０℃にてＪ．２をトリエチルオルトホルマートで凝縮して中間体エノールエーテルを得、これをさらにアルコール溶媒中、アニリンまたは置換アニリンで凝縮してエナミンＪ．３を得る。環環化は、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、Ｊ．３を水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのごとき適用な塩基で処理することによって行い、式Ｊ．４で示されるキノリン誘導体を得る。ついで、得られたエステルＪ．４を高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で処理して一般式Ｊ．５で示される対応するアミドを得るか、あるいは、エステルＪ．４をケン化して対応する酸を得、ついでこれをベンジルアミンとカップリングさせて一般式Ｊ．５で示されるアミドを得る。化合物Ｊ．５を塩化メタンスルホニルで処理し、つづいてアミン、ＨＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は前記定義に同じ）で置換して、式Ｊ．６によって記載される構造の化合物を得る。
【００７６】
【化１２】
2004501138.tif 000012
【００７７】
さらなるＲ４置換基はチャートＫに示すごとく取込まれる。先の文献（Ｍｏｙｒｏｕｎｄ， Ｊ．； Ｇｕｅｓｎｅｔ， Ｊ．； Ｂｅｎｎｅｔａｕ， Ｂ．； Ｍｏｒｔｉｅｒ， Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｌｚ Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， ８８１−８８４．）に従って、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（Ｋ．１）を低温にてリチウムジイソプロピルアミドでメタレーションし、ついで二酸化炭素と反応させてＫ．２を得る。カルボン酸Ｋ．２を１，１’−カルボニルジイミダゾールで対応するイミダゾリドに変換し、ＤＢＵ存在下でマロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して３−ケトエステルＫ．３を得る。無水酢酸中、１５０℃にてＫ．３をオルトギ酸トリエチと凝縮して中間体エノールエーテルを得、これをアルコール溶媒中のアニリンまたは置換アニリンでさらに凝縮してエナミンＫ．４を得る。環化はＫ．４をテトラヒドロフラン、ｔ−ブタノールまたはジオキサンのごとき溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき適用な塩基で処理することによって行って、式Ｋ．５で示されるキノリン誘導体を得る。ついで、得られたエステルＫ．５をベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）で高温で処理して一般式Ｋ．６で示される対応するアミドを得るか、あるいは、エステルＫ．５をケン化して対応する酸を得、ついでこれをベンジルアミンとカップリングさせて一般式Ｋ．６で示されるアミドを同様に得る。ジエチルアミンまたはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物のいずれかの中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）よって触媒された種々の電子に富むアセチレン（例えば、プロパルギルアルコール；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）とＫ．６とのソノガシラ・カップリングにより、式Ｋ．７で示される対応するアルキニル誘導体を得る。アルコール性溶媒中の炭素上パラジウムによって触媒される水素化を介するアルキンの飽和化により、式Ｋ．８で示されるアルキル誘導体を得る。
【００７８】
【化１３】
2004501138.tif 000013
【００７９】
本発明の化合物は、その元来の形態または塩で使用し得る。化合物が十分に塩基性または酸性であって安定な無毒性の酸または塩基塩を形成する場合には、塩として該化合物を投与することが適当となり得る。医薬上許容し得る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩およびグリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む好適な無機塩も形成し得る。
【００８０】
医薬上許容し得る塩は、当該技術分野でよく知られている標準的な手順を用いて得ることができ、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させることによって生理学的に許容し得るアニオンを得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も生成し得る。
【００８１】
本発明の化合物は、該化合物と適当な賦形剤とを組み合わせて含有する医薬組成物で簡便に投与し得、該組成物はウイルス感染を駆逐するのに有用である。抗ウイルス用途に適当な化合物を含有する医薬組成物は、当該技術分野でよく知られている方法によって調製し、当該技術分野でよく知られている賦形剤を含有する。かかる方法および成分の一般的に認識されている大要はＥ． Ｗ． ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， 第１５版， １９７５）である。本発明の化合物および組成物は、調製物を用いて体内または体外のウイルス感染症を治療するかに依存して、非経口（例えば、静脈内、腹膜内または筋肉内注射）、局所（限定するものではないが、表面処理、経皮適用および鼻腔適用を含む）、膣内、経口または直腸で投与し得る。
【００８２】
経口治療投与については、活性化合物を１またはそれを超える賦形剤と組み合わせ、食用錠剤、口内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリクシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で使用し得る。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。もちろん、組成物および調製物のパーセンテージは変動し得、所定のユニット投与量形の重量の約２ないし約６０％の間とし得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるであろうようなものである。
【００８３】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などには以下のものも含まれ得る：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑剤；ならびに、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤またはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーのごとき香味剤を添加し得る。ユニット投与量形がカプセル剤である場合、それには、前記の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有し得る。種々の他の材料もコーティング剤または固形ユニット投与量形の物理形態を改変するその他のものとして存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセル剤はゼラチン、ワックス、シェラクまたは砂糖などでコートし得る。シロップ剤またはエリクシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごとき賦香剤を含有し得る。もちろん、いずれのユニット投与量形を調製するのに用いるいずれの材料も医薬上許容し得るものであって、用いる量において実質的に無毒のものであるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性調製物またはＯＲＯＳ商標でＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発された浸透圧放出型デバイスのごときデバイスに取込ませ得る。
【００８４】
化合物または組成物は、注入または注射によって静脈内または腹膜内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により無毒の界面活性剤と混合してもよい水中で調製し得る。分散剤はグリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中および油中で調製することもできる。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は保存剤を含有して、微生物の増殖を予防している。
【００８５】
注射または注入に好適な医薬投与量形は、無菌の水溶液または分散液または、所望によりリポソーム中に密閉してもよい、無菌の注射または注入可能な液剤または分散剤の即席調製物に適用する有効成分を含む無菌粉剤を含み得る。すべての場合において、最終的な投与量形は製造および保存の条件下にて、無菌、流動性および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば。グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの好適な混合物を含む溶液または液体分散媒体とし得る。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌剤および抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行い得る。多くの場合においては、等張剤、例えば、砂糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含ませることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物中で吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって行い得る。
【００８６】
無菌の注射可能な液剤は、前記に挙げた種々の他の成分とともに適当な溶媒に必要な量の活性化合物を取込ませ、つづいて必要により濾過滅菌することによって調製し得る。無菌の注射可能な液剤の調製用の無菌散剤の場合においては、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、有効成分に加えて先の濾過滅菌液剤中に存在したいずれかのさらなる所望の成分の粉体を供する。
【００８７】
局所投与については、本発明の化合物は、例えば、それが液体である場合には純粋形態で適用し得る。しかし、一般的に、固体または液体となり得る皮膚学的に許容し得る担体と組み合わせた組成物または処方としてそれらを皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００８８】
有用な固形担体には、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどのごとき微細な固形物が含まれる。有用な液体担体には、所望により無毒な界面活性剤の助けでもって、本発明の化合物を有効レベルで溶解または分散し得る水、アルコールまたはグリコールもしくは水−アルコール／グリコール混合物が含まれる。フレグランスおよびさらなる抗微生物剤のごとき補助剤を添加して、所定の用途に特性を最適化し得る。得られた液体組成物は吸収性パッドから適用し得、それを用いて包帯および他の外傷用医薬材料に含浸させ、あるいはポンプ型またはエアロゾルスプレー器を用いて患部に噴霧し得る。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、修飾セルロースまたは修飾無機材料のごとき増粘剤も液体担体と一緒に用いて、使用者の皮膚に直接的な適用するための、伸展性のパスタ、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し得る。
【００８９】
式Ｉで示される化合物を皮膚にデリバリーするために用いることができる有用な皮膚科学的な組成物の例は、当該技術分野でよく知られている；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら （米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ （米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ （米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００９０】
式Ｉで示される化合物の有用な投与量は、そのイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）活性と動物モデルにおけるイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）活性とを比較することによって決定し得る。ヒトに対するマウスおよび他の動物における有効投与量の推定用のモデルは当該技術分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００９１】
化合物はユニット投与量形で簡便に投与し得る；例えば、ユニット投与量形当たり５ないし１０００ｍｇ、簡便には１０ないし７５０ｍｇ、最も簡便には５０ないし５００ｍｇの有効成分を含有する。望ましい用量は、単一用量中、または適当な間隔、例えば、一日当り２、３、４またはそれを超える準用量で投与する分割用量で簡便に存在し得る。準用量それ自体は、例えば、吸入器からの複数の吸入または複数の点眼剤の眼への適用のごとき、多くの別々のあいまいに離した投与に、さらに分割し得る。
【００９２】
内部感染については、遊離塩基として計算して、哺乳動物体重の約０．１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口または非経口で投与することができ、ヒトにおいては、ユニット用量当り１ないし１０００ｍｇの量を１日当り１ないし４回で投与するユニット投与量形で使用し得る。
【００９３】
非経口投与または眼感染に対する点眼剤としての投与については、化合物は、約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度で水溶液中に存在する。その液剤には、乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含ませ得る。
【００９４】
一般的に、ローション剤のごとき液体組成物中の式Ｉで示される化合物（群）の濃度は、約０．１−２５重量％、好ましくは約０．５−１０重量％であろう。ゲル剤または粉剤のごとき半固形または固形組成物中の濃度は、約０．１−５重量％、好ましくは約０．５−２．５重量％であろう。
【００９５】
本明細書中で開示した化合物および組成物を投与する正確な様式は、治療すべき個々の対象の要望、治療の型、および勿論、担当実践者の判断に必然的に依存するであろう。本発明の化合物は、治療を必要とする動物に投与し得る。最も多くの場合において、これはヒトであるが、家畜および愛玩動物の治療も本発明の範囲内に入ることが特異的に意図される。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容し得る塩は抗ウイルス剤として有用である。したがって、それらは、ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染を駆逐するにの有用である。該化合物は、一般的に、ヘルペスウイルスに対して活性であって、詳細には水痘帯状疱疹ウイルス、エプシュタイン−バールウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１および２）、ヒトヘルペスウイルス６、７および８型（ＨＨＶ−６、７および８）ならびにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して有用である。
【００９７】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
調製例１
４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）モルホリン［Ｂ．２］
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（５０．０ｇ）の溶液を０℃に冷却する。酢酸（１４．１ｍＬ）およびモルホリン（２３．６ｍＬ）を温度を４℃未満に維持しつつ徐々に添加する。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム（７８．３ｇ）を、温度を５℃未満に維持しつつ一度に添加する。その混合物を放置して室温まで温め、１８時間攪拌する。その反応を１Ｎ　ＮａＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出する。有機層を１Ｎ　ＮａＯＨで洗浄する（２×２００ｍＬ）。水性層を合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で戻し抽出する。有機層を合し、０．５Ｎ　ＨＣｌで抽出する（５×２５０ｍｌ）。酸性水性層を合し、溶液が塩基性（ｐＨ＝１２）になるまで２Ｎ　ＮａＯＨを添加する。ついで、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（６×１００ｍＬ）。有機層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下にて無色透明の油性物に濃縮する。その粗製生成物を蒸留（１２６℃、０．３Ｔｏｒｒ）して４８．９ｇ（７２％）の標題化合物を無色透明の油性物として得る。
物理学的特徴：
沸点１２６℃（０．３ Ｔｏｒｒ）；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６２， ７．３５−７．２９， ３．５６， ３．４５， ２．３４；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５７．３， １３６．１， １３３．３， １２９．８， １１６．２， １０７．７， ６６．１， ６０．９， ５３．０；
ＩＲ（液体） ２８５５， ２８０７， １４９５， １４５５， １３４８， １２５７， １２４４， １１１８， １００９， ８６２ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃｌ１１Ｈ１３ＢｒＦＮＯとして
計算値： Ｃ， ４８．２０； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ５．１１； Ｂｒ， ２９．１５，
実測値： Ｃ， ４８．０４； Ｈ， ４．７９； Ｎ， ５．１１； Ｂｒ， ２８．１８．
【００９８】
調製例２
１−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）エタノン［Ｂ．３］
４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）モルホリン（調製例１、３５．５ｇ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、５７．０ｍＬ）を、温度を−６８℃未満に維持しつつ添加漏斗を通して添加する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液を、温度を−６５℃未満に維持しつつ添加漏斗を通して添加する。その反応物を−７５℃にて１時間攪拌し、一晩放置して室温まで温める。その反応を１Ｎ　ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）に注ぐ。その水性層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。合した水性洗液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で戻し抽出する。有機層を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下にて濃縮して黄色油性物とする。その組成生成物を蒸留（１３５℃、０．３ Ｔｏｒｒ）して、１９．７ｇ（６４％）の標題化合物を無色透明の油性物として得る。
物理学的特徴：
沸点１３５℃ （０．３ Ｔｏｒｒ）；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７２， ７．６１−７．５６， ７．３１， ３．５６， ３．４８， ２．５８， ２．３４；
ＩＲ （液体） １９９６， １９７９， １９１９， １６８８， １６１２， １４９２， １４１７， １３６１， １２９１， １２８１， １２１２， １１１８， ８６５ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３８ （Ｍ＋Ｈ）＋． 元素分析 Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ０２として
計算値： Ｃ， ６５．８１； Ｈ， ６．８０； Ｎ， ５．９０，
実測値： Ｃ， ６５．４３； Ｈ， ６．７５； Ｎ， ５．８４．
【００９９】
調製例３
３−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチル［Ｂ．４］
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、６．６ｇ）を、０℃の炭酸ジエチル中の１−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）エタノン（調製例２、１９．６ｇ）の溶液に徐々に添加する。その混合物を０℃にて１時間攪拌し、一晩放置してｒｔに温める。その反応を酢酸（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にする。その混合物をジエチルエーテルで抽出する（３×２００ｍＬ）。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。合した水性層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で戻し抽出する。その有機層を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して橙色油性物とする。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＩＰＡ、８／１；４／１；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）によって精製して２０．２ｇ（７９％）の化合物を黄色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７８， ７．６５−７．６０， ７．３２， ４．１０， ４．０５， ３．５７， ３．５０， ２．３４， １．１６；
ＩＲ （液体） １９９６， １９７９， １７４４， １６８９， １６２６， １６１１， １４９３， １３３１， １２６０， １２１５， １１４７， １１１７， ８６５ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋． 元素分析 Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ４として
計算値： Ｃ， ６２．１２； Ｈ， ６．５２； Ｎ， ４．５３，
実測値： Ｃ， ６１．９６； Ｈ， ６．６７； Ｎ， ４．４４．
【０１００】
調製例４
３−エトキシ−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル［Ａ．２、Ｗ＝モルホリニルメチル］
３−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例３、２０．０ｇ）、オルトギ酸トリエチル（２１．５ｍＬ）および無水酢酸（２１．４ｍＬ）の混合物を、ディーンスターク・トラップおよび凝縮器を備えた丸底フラスコ中で１５０℃にて加熱する。４時間後に、混合物を０．２Ｔｏｒｒ、１００℃にて１時間加熱することによって残っている酢酸およびオルトギ酸トリエチルを留去させると、２２．９ｇの標題化合物が琥珀色油性物として残った。その粗製生成物をつづく変換にそのまま用いた。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５， ７．６０−７．４５， ７．２３， ４．３６−４．１７， ４．０９−３．９９， ３．５６， ３．４９， ２．３４， １．２９−１．１１， １．０８−０．９９；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０１】
一般的調製例Ａ．３　対応するアニリン（Ｈ２Ｎ（アリール）、１．５等量）をエタノール中の３−エトキシ−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロパン酸エチルの溶液（０．５Ｍ）に添加する。その混合物を前記温度にて１８−２４時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮して油性物を得る。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製して目的の中間体Ａ．３を得る。以下の化合物（調製例５ａ−５ｐ）をこれらの手順に従って調製する。
【０１０２】
調製例５ａ
３−アニリノ−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝フェニル］
５０℃にて１８時間、一般的手法に従ってアニリン（０．４７ｍＬ）を凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１；９８／２）によって精製して１．０１ｇ（８９％）の標題化合物を黄色油性物を得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２２， １０．８５， ８．５１， ８．３９， ７．５１−７．１０， ４．０１−３．９３， ３．５９−３．５２， ３．４８， ２．３７−２．３３， ０．９４， ０．８２；
ＩＲ （液体） １７００， １６７１， １６２６， １５９８， １５７０， １４２８， １３０１， １２８０， １２５４， １２１５， １２００， １１１７ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋Ｈ）＋ ；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２０４＋Ｈとして
計算値 ４１３．１８７６，
実測値 ４１３．１８８０．
【０１０３】
調製例５ｂ
２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（２−トルイジノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝２−メチルフェニル］
一般的手法に従ってｏ−トルイジン（０．４４ｍＬ）を室温にて２４時間凝縮させ、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１；９７．５／２．５）によって精製して１．０５ｇ（９１％）の標題化合物を黄色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３， １１．００， ８．５９， ８．４６， ７．６２， ７．５２， ７．４５−７．１２， ３．９６， ３．５７， ３．４８， ２．３９−２．３２， ０．９６， ０．８２；
ＩＲ （液体） １７０４， １６２５， １６０４， １５９２， １５７２， １４２９， １３０７， １２８１， １２５４， １２２７， １２１１， １１１８ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７ （Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）　Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２０４＋Ｈ ｍ／ｚとして
計算値４２７．２０３３，
実測値４２７．２０２４．
【０１０４】
調製例５ｃ
２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−（３−インドアニリノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヨードフェニル］
一般的手順に従って３−ヨードアニリン（１．０９ｍＬ）を５０℃にて１８時間凝縮し、つづいてエタノールから再結晶化させて４．０４６ｇ（９０％）の標題化合物を固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１２８−１３１℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５， １０．７５， ８．４７５， ８．３３， ７．９２， ７．５９−７．３２， ７．２４−７．１１， ３．９５， ３．５７， ３．４８， ２．３５， ０．９３， ０．８２；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９２．２， １８９．３， １６８．９， １５１．９， １５１．３， １４０．５， １４０．４， １３５．２， １３４．６， １３４．１， １３３．０， １３２．９， １３１．７， １３１．６， １３０．８， １２９．８， １２７．１， １２６．６， １１７．７， １１７．１， １１５．５， １１５．３， １０６．０， ９５．４， ６７．４， ６２．８， ６０．７， ６０．４， ５３．９， １４．３， １３．８；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６９３， １６６３， １６１５， １５８３， １５６０， １２９５， １２７８， １２７１， １２６１， １２５５， １２４１， １２３２， １２１４， １１１０， ７６９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２３Ｈ２４ＦＩＮ２０４として
計算値： Ｃ， ５１．３１； Ｈ， ４．４９； Ｎ， ５．２０； Ｆ， ３．５３，
実測値： Ｃ， ５１．３０； Ｈ， ４．５２； Ｎ， ５．１４．
【０１０５】
調製例５ｄ
エチル−３−（４−クロロアニリノ）−２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−２−プロペノアート ［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−クロロフェニル］
一般的手順に従って４−クロロアニリン（１．１４ｍＬ）を５０℃にて１８時間凝縮し、つづいてエタノールから再結晶化させて２．６２ｇ（７３％）の標題化合物を黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１２， １０．８２， ８．４５， ８．３２， ７．５８−７．３２， ７．１５， ３．９５， ３．５７， ３．４８， ２．３５， ０．９４， ０．８２；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６９２， １６６３， １６３８， １６１５， １５９４， １５６８， １４４０， １３０３， １２９４， １２７８， １２５３， １２３１， １２１９， １２０１， １１０９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析 Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ４として
計算値： Ｃ， ６１．８１； Ｈ， ５．４１； Ｎ， ６．２７； Ｃｌ， ７．９３； Ｆ， ４．２５，
実測値： Ｃ， ６１．６７； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ６．２４； Ｃｌ， ７．８７．
【０１０６】
調製例５ｅ
エチル−２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−（４−イソプロピルアニリノ）−２−プロぺノアート ［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−イソプロピルフェニル］
一般的手順に従って４−イソプロピルアニリン（１．２２ｍＬ）を５０℃にて１８時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１；９８／２）によって精製して３．３４ｇ（９９％）の標題化合物を橙色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２８， １０．８５， ８．４８， ８．３７， ７．４５−７．３０， ７．１４， ３．９４， ３．５７， ３．４８， ２．９１， ２．３５， １．２２−１．１８， １．０９， ０．９３， ０．８２；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５２．８， １４７．４， １２８．３， １２８．２， １１８．４， １１７．９， １１５．２， ６７．４， ６２．８， ６０．４， ５３．９， ３４．０， ２４．３， １４．３；
ＩＲ （液体） ２９６１， １６９８， １６７０， １６２７， １６０８， １５６６， １４３８， １４２４， １３０５， １２８０， １２５３， １２１７， １２０５， １１１８， １１０１ ｃｍ−１ ；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ／ ４４５ （Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）　Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２０４＋Ｈ　ｍ／ｚとして
計算値 ４５５．２３４６，
実測値 ４５５．２３６４．
【０１０７】
調製例５ｆ
２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−（４−メトキシアニリノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、 アリール＝４−メトキシフェニル］
一般的手順に従って４−メトキシアニリン（１．１０ｇ）を６０℃にて１８時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１；９８／２）によって精製して２．２６８ｇ（７４％）の標題化合物を黄色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３４， １０．８５， ８．４２， ８．３１， ７．４７， ７．４４， ７．３３， ７．３０， ７．１９−７．１０， ７．０５−６．９５， ３．９６， ３．７７， ３．５７， ３．４８， ２．３５， ０．９３， ０．８１；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．４， １５８．３， １５８．０， １５３．１， １５２．８， １３３．９， １３２．７， １３２．５， １３２．０， １２９．７， １１１９．９， １１９．５， １１５．５， １１５．４， １１５．２， １０３．９， ６７．４， ６２．８， ６２．７， ６０．４， ６０．１， ５６．０， ５３．９， １４．３， １３．９；
ＩＲ （ｍｕｌｌ） １６８９， １６６７， １６２５， １６１２， １５６２， １５１８， １４２３， １３０８， １２８１， １２６２， １２５２， １２３１， １２０８， １１７９， １１１０ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｎｉｌｚ ４４３ （Ｍ＋Ｈ）＋ ；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２０５＋Ｈとして
計算値 ４４３．１９８２，
実測値 ４４３．１９８４．
【０１０８】
調製例５ｇ
２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシメチルアニリノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル， アリール＝２−ヒドロキシメチルフェニル］
一般的手順に従って２−アミノベンジルアルコール（１．１２ｇ）を室温にて６６時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；３３／１）によって精製して２．２６８ｇ（７４％）の標題化合物を黄色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ １２．７４， １１．４８， ８．４９， ８．４０， ７．６１−７．１１， ５．７４−５．６８， ４．６２， ４．０１−３．９２， ３．５８， ３．４８， ２．３５， ０．９５， ０．８４；
ＩＲ （拡散反射） １６９５， １６８０， １６２７（ｓ）， １６０８ （ｂ）， １５９１（ｓ）， １５６３（ｓ）， １４２９， １３０４（ｓ）， １２７９（ｓ）， １２５４（ｓ）， １２１０， １１８８， １１１６， １１０４， ７５８ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３ （１００， Ｍ＋Ｈ）＋）， ４４４ （２６）；
ＨＲＭＳ　Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２０５＋Ｈとして
計算値 ４４３．１９８２，
実測値 ４４３．１９８６．
【０１０９】
調製例５ｈ
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝インダン］
一般的手順に従って５−アミノインダン（１．２ｇ）を室温にて６６時間凝縮し、つづいて濾過して２．１５ｇ（５８％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１０１−１０２℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３３， １０．８４， ８．５０， ８．３９， ７．４４−７．１２， ３．９８−３．９２， ３．５７， ３．４７， ２．９２−２．８３， ２．３５， ２．０８−２．００， ０．９４， ０．８１；
ＩＲ （拡散反射） １６９２， １６６２（ｓ）， １６３５， １６１０（ｓ）， １５９８， １５６９（ｓ）， １４２３， １３１９（ｓ）， １３０６， １２９２（ｓ）， １２８２（ｓ）， １２５３（ｓ）， １２３３， １２０２（ｓ）， １１１０ （ｓ） ｃｍ−ｌ；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３ （１００， Ｍ＋Ｈ）＋）， ４５４ （２３）
元素分析 Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２０４として
計算値： Ｃ， ６９．０１； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ６．１９； Ｆ， ４．２０，
実測値： Ｃ， ６９．０３； Ｈ， ６．４７； Ｎ， ６．２０； Ｆ， ４．１９．
【０１１０】
調製例５ｉ
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル ［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３，４−メチレンジオキシフェニル］
一般的手順に従って３，４−メチレンジオキシアニリン（１．２３ｇ）を室温にて６６時間凝縮し、つづいて濾過して２．６６ｇ（７１％）の標題化合物を緑色がかった固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１１７−１１８℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２９， １０．８０， ８．４０， ８．２９， ７．４５−７．１１， ６．９７−６．８９， ６．０８， ６．０６， ３．９８−３．９０， ３．５７， ３．４８， ２．３５， ０．９４， ０．８１；
ＩＲ （拡散反射） １６９１， １６６２， １６１３（ｓ）， １５７２（ｓ）， １５０８， １４６６， １４３２， １３１９， １２７８， １２７０， １２５８（ｓ）， １２４４， １２３１， １２０６（ｓ）， １１１１ （ｓ） ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４５８ （２３）．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２０６として
計算値： Ｃ， ６３．１５； Ｈ， ５．５２； Ｎ， ６．１４； Ｆ， ４．１６，
実測値： Ｃ， ６３．１５； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ６．１５； Ｆ， ４．０８．
【０１１１】
調製例５ｊ
２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝５−インドール］
一般的手順に従って５−アミノインドール（１．１９ｇ）を室温にて９０時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；３３／１）によって精製して３．０９ｇ（８４％）の標題化合物を黄色非晶質固形物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６０， １１．２７， １１．２４， １１．００， ８．５４， ８．４４， ７．６８， ７．６１， ７．４８−７．１２， ６．４９， ６．４６， ３．９９−３．９２， ３．５８， ３．４８， ２．３６， ０．９５， ０．８３；
ＩＲ （拡散反射） １６７１， １６２８（ｓ）， １６１３（ｓ）， １５６４， １４２９（ｓ）， １４０７， １３０７（ｓ）， １２８５（ｓ）， １２５４（ｓ）， １２２１， １２１２（ｂ）， １１１６， １１０３， ８６４， ７６１ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４５３ （２２）；
ＨＲＭＳ　Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４５２．１９８５，
実測値 ４５２．１９８３．
【０１１２】
調製例５ｋ
２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヒドロキシフェニル］
一般的手順に従って３−アミノフェノール（０．９８ｇ）を室温にて１８時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；３３／１）によって精製して２．８９ｇ（８２％）の標題化合物を明黄色非晶質固形物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１４， １０．７１， ９．８０， ８．４５， ８．３１， ７．４４−７．１１， ６．９３−６．６０， ４．００−３．９１， ３．５７， ３．４６， ２．３５， ０．９４， ０．８３；
ＩＲ （拡散反射） １６９４， １６７１， １６２９（ｓ）， １６０４（ｓ）， １５６９（ｓ）， １４９３， １４３０， １３０２（ｓ）， １２８１（ｓ）， １２５６（ｓ）， １２０９， １１８０， １１５５， １１１５， １１０６ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４３０ （２２）；
ＨＲＭＳ　Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２０５＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４２９．１８２６，
実測値 ４２９．１８４６．
【０１１３】
調製例５ｌ
２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ）−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］
エタノール（１５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）の懸濁液に、３−ニトロフェネチルアルコール（１．５０ｇ）を添加する。その混合物をパール水素化装置中、水素ガス圧下（３５ｐｓｉ）に１時間置く。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、溶液を濃縮して３−アミノフェネチルアルコールを得る。一般的手順に従って得られた粗製アニリンを室温にて３６時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；３３／１；２０／１）によって精製して、２．９４ｇ（７８％）の標題化合物を橙色非晶質固形物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２６， １０．８２， ８．５３， ８．４１， ７．４６−７．２６， ７．１９−７．０６， ４．６８， ３．９９−３．９２， ３．６７−３．６１， ３．５８， ３．４８， ２．７７， ２．３６， ０．９３， ０．８２；
ＩＲ （液体） １６９６， １６７２， １６２７（ｓ）， １６１０（ｓ）， １５９１（ｓ）， １５７１（ｓ）， １４９４， １４２８（ｓ）， １３０１（ｓ）， １２８１（ｓ）， １２５９（ｓ）， １２３３， １２０８， １１１７（ｓ）， １１０４ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４５８ （２５）．
ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２０５＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４５７．２１３８，
実測値 ４５７．２１４３．
【０１１４】
調製例５ｍ
エチル−２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−（３−メトキシアニリノ）−２−プロペノアート［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−メトキシフェニル］
一般的手順に従って３−メトキシアニリン（１．０ｍＬ）を室温にて１８時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１；９８／２）によって精製して、１．２６ｇ（３６％）の標題化合物を橙色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１８， １０．７８， ８．５１， ８．３９， ７．４７−７．２８， ７．２１−６．９８， ６．８５−６．７４， ３．９５， ３．８０， ３．５７， ３．４８， ２．３５， ０．９４， ０．８２；
ＩＲ （液体） １７００（ｓ）， １６２９（ｓ）， １６０６（ｓ）， １５９８（ｓ）， １５７１（ｓ）， １４９５， １４２７（ｓ）， １２９３（ｓ）， １２８２（ｓ）， １２６６（ｓ）， １２５２（ｓ）， １２４２（ｓ）， １２０９， １１５５， １１１７ （ｓ） ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５として
計算値： Ｃ， ６５．１５； Ｈ， ６．１５； Ｎ， ６．３３； Ｆ， ４．２９，
実測値： Ｃ， ６４．７９； Ｈ， ５．８４； Ｎ， ６．３９； Ｆ， ４．０９．
【０１１５】
調製例５ｎ
エチル−２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−２−プロペノアート［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−（ヒドロキシメチル）フェニル］
一般的手順に従って３−（ヒドロキシメチル）アニリン（１．１ｇ）を５０℃にて４時間凝縮し、つづいてカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１；９８／２；９６／４；つづいてＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２／１、４／１、８／１、２０／１）によって精製して、１．２８ｇ（３６％）の標題化合物を黄色油性物として得、これは放置すると固化する。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２７， １０．８３， ８．５２， ８．４１， ７．４６−７．２９， ７．２３−７．１１， ５．３１， ４．５３， ３．９５， ３．５７， ３．４８， ２．３５， １．０６， ０．９３， ０．８２；
ＩＲ （拡散反射） １６７５（ｓ）， １６２７， １６０９（ｓ）， １５９４（ｓ）， １５６４（ｓ）， １４５９， １４２８， １３１１， １２９４（ｓ）， １２７９（ｓ）， １２６２（ｓ）， １２３３， １２０８， １１７８， １１１１（ｓ） ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２０５として
計算値： Ｃ， ６５．１５； Ｈ， ６．１５； Ｎ， ６．３３，
実測値： Ｃ， ６５．０３； Ｈ， ６．２１； Ｎ， ６．２８．
【０１１６】
調製例５ｏ
２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−［４−（４−モルホリニル）アニリノ］−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−（４−モルホリニル）フェニル］
一般的手順に従って４−モルホリノアニリン（１．６ｇ）を室温にて１８時間凝縮して３．９７ｇ（９８％）の標題化合物を茶色固形物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３８， １０．８５， ８．４４， ８．４０， ７．４３−７．３３， ７．３１−７．２７， ７．１８−７．１０， ７．０４−６．９８， ３．９７−３．８９， ３．７５， ３．５７， ３．４８， ３．１３， ２．３５， ０．９３， ０．８１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１７】
調製例５ｐ
３−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−２−プロペン酸エチル［Ａ．３、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３，４−ジフルオロフェニル］
一般的手順に従って３，４−ジフルオロアニリン（０．８８ｍＬ）を５０℃にて１８時間凝縮し、つづいてエタノールから再結晶化させることによって精製して２．２３ｇ（６１％）の標題化合物をベージュ色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１２５−１２８℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１， １０．２１， ８．５１−８．２４， ７．８７−７．６８， ７．５６−７．２８， ７．１５， ３．９５， ３．５７， ３．４８， ２．３５， ０．９９−０．７７；
ＩＲ （拡散反射） １６９４， １６６５， １６３７， １６３２， １６１３（ｓ）， １５７４（ｓ）， １５２３（ｓ）， １４３０， １２９５（ｓ）， １２７６， １２５６（ｓ）， １２３１， １２１７， １２０９（ｓ）， １１０９（ｓ） ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析 Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２０４として
計算値： Ｃ， ６１．６０； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ６．２５； Ｆ， １２．７１，
実測値： Ｃ， ６１．５４； Ｈ， ５．２７； Ｎ， ６．２１； Ｆ， １３．１０．
【０１１８】
一般調製例Ａ．４．　方法Ａ　水素化ナトリウム（６０％分散液、１．２当量）をＴＨＦ中の対応する中間体Ａ．３（一般調製例Ａ．３）の溶液（０．５Ｍ）に添加する。その混合物を７０℃に３時間加熱する。その反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、真空下にて濃縮する。その粗製生成物を濾過またはカラム・クロマトグラフィーのいずれかによって精製して所望の中間体Ａ．４を得る。方法Ｂ　カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）をｔ−ブタノール中の対応する中間体Ａ．３（一般調製例Ａ．３）の溶液に添加し、その混合物を６０℃にて１８−２０時間攪拌する。その反応混合物を真空下にてスラリーに濃縮し、それを濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄する。その粗製生成物を再結晶化またはカラム・クロマトグラフィーのいずれかによって精製して所望の中間体Ａ．４を得る。方法Ｃ　炭酸カリウム（１．５当量）およびＤＭＦ中の対応する中間体Ａ．３（一般調製例Ａ．３）（０．２Ｍ）の混合物を８５℃にて０．５−８時間加熱する。その混合物を放置して室温まで冷却し、水に注ぐ。その粗製生成物を前記したごとく精製して所望の中間体Ａ．４を得る。
【０１１９】
以下の化合物（調製例６ａ−６ｐ）はこれらの手順のうちの１に従って調製する。
調製例６ａ
６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝フェニル］
一般的方法Ａに従って、３−アニリノ−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル（調製例５ａ、１．０ｇ）から濾過および乾燥の際に０．４６ｇ（４８％）の標題化合物を橙色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１５９−１６１℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３， ８．２０， ７．６７， ７．６０， ６．９４， ４．２１， ３．５８−３．５５， ２．３６−２．３２， １．２５；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６８３， １６４４， １６０９， １４９０， １３４８， １３２０， １２５７， １２４４， １１６６， １１１１， ８６５， ８０３ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０４として：
計算値 Ｃ， ７０．３９； Ｈ， ６．１６； Ｎ， ７．１４，
実測値 Ｃ， ７０．２８； Ｈ， ６．３３； Ｎ， ６．９７．
【０１２０】
調製例６ｂ
１−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝２−メチルフェニル］
一般的方法Ａに従って、２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（２−トルイジノ）−２−プロペン酸エチル（調製例５ｂ、１．０ｇ）からカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１、９７／３、９６／４）によって精製した後に１．０５ｇ（９１％）の標題化合物を黄色油性物として得る。
物理学的特徴：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０， ８．２１， ７．６２−７．４５， ６．７３， ４．２０， ３．５８， ２．３６， ２．０１， １．２６；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７ （Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４０７．１９７１，
実測値 ４０７．１９６９．
【０１２１】
調製例６ｃ
１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヨードフェニル］
一般的方法Ｂに従って、２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−（３−ヨードアニリノ）−２−プロペン酸エチル（調製例５ｃ、３．６５ｇ）から、アセトニトリルから再結晶させた後に、１．４１７ｇ（４０％）の標題化合物を明黄色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点２０９−２１２℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４， ８．１４， ８．０２， ７．７０， ７．６， ７．４４， ６．９４， ４．２１， ３．６５−３．５３， ２．４１−２．３１， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９２．２， １８９．３， １６８．９， １５１．９， １５１．３， １４０．５， １３５．２， １３２．９， １３１．７， １３０．７， １２７．１， １２６．６， １１７．７， １１７．０， １１５．５， １１５．３， １０６．０， ９５．４， ６７．３， ６２．８， ６０．７， ６０．４２３， ５３．９， １４．３， １３．９；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６９３， １６６３， １６１５， １５８３， １５６０， １２９５， １２７８， １２７１， １２６１， １２５５， １２４１， １２３２， １２１４， １１１０， ７６９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析 Ｃ２３Ｈ２４ＦＩＮ２０４として
計算値： Ｃ， ５１．３１； Ｈ， ４．４９； Ｎ， ５．２０，
実測値： Ｃ， ５１．３０； Ｈ， ４．５２； Ｎ， ５．１４．
【０１２２】
調製例６ｄ
１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−クロロフェニル］
一般的方法Ｂに従って、３−（４−クロロアニリノ）−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル（調製例５ｄ、２．５ｇ）から、エタノールから再結晶化させた後に、１．５１ｇ（６３％）の標題化合物を灰色がかった白色結晶性粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１７８−１８１℃
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５， ８．１９， ７．７７−７．６９， ７．６０， ６．９６， ４．２１， ３．６１−３．５２， ２．３９−２．３２， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．７， １６５．９， １４８．６， １４０．０， １３９．５， １３６．６， １３６．１， １３３．８， １３１．１， １２９．２， １２８．５， １２８．１， １１７．９， １１２．１， ６７．４， ６２．９， ６１．４， ５３．９， １４．８；
ＩＲ （拡散反射） １７１８， １６０８， １４８９， １３６５， １３４７， １３３３， １３２４， １２５５， １２４６， １２１２， １１６５， １１１７， １０８７， ８４４， ８２２ ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４２７．１４２４，
実測値 ４２７．１４１９．
元素分析 Ｃ２３Ｈ２３ＣＩＮ２０４として
計算値： Ｃ， ６４．７１； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ６．５６； Ｃｌ， ８．３１，
実測値： Ｃ， ６４．３５； Ｈ， ５．４７； Ｎ， ６．４７； Ｃｌ， ８．２３．
【０１２３】
調製例６ｅ
１−（４−イソプロピルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−イソプロピルフェニル］
一般的方法Ｂに従って、エチル−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（４−イソプロピルアニリノ）−２−プロペノアート（調製例５ｅ、３．００ｇ）から、イソプロパノールから再結晶化させた後に、１．２９４ｇ（４５％）の標題化合物を黄色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１８１−１８４℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２， ８．１９， ７．６１， ７．５７−７．５１， ６．９５， ４．２１， ３．５７， ３．０５， ２．３６， １．３１−１．２２；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．８， １６６．１， １５１．５， １４９．０， １４０．３， １３８．７， １３５．７， １３３．６， １２８．７， １２８．５， １２７．９， １２７．５， １１８．４， １１１．７， ６７．４， ６２．９， ６１．３， ５３．９， ３４．４， ２５．８， ２４．３， １４．８；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７２６， １６０５， １５１０， １４８６， １３８４， １３５９， １３３４， １３１７， １２４４， １２１７， １１６４， １１１４， １０８４， ８６２， ８２８ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４３５．２２８４，
実測値 ４３５．２２７８．
【０１２４】
調製例６ｆ
１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−メトキシフェニル］
一般的方法Ｂに従って、２−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］−３−（４−メトキシアニリノ）−２−プロペン酸エチル（調製例５ｆ、２．００ｇ）から、イソプロパノールから再結晶化させた後に、０．９４６ｇ（５０％）の標題化合物を黄色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１７７−１７９℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４， ８．１８， ７．６１， ７．５９−７．５６， ７．２２−７．１６， ６．９５， ４．２０， ３．８７， ３．５７， ２．３８−２．３３， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １７２．７， １６４．１， １５８．８， １４７．２， １３８．５， １３３．６， １３１．７， １３１．６， １２６．８， １２６．４， １２５．８， １１６．３， １１３．７， １０９．６， ６５．３， ６０．９， ５９．２， ５４．１， ５１．８， １２．８；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １７２１， １６０８， １５１２， １４８６， １３６５， １３４６， １３３０， １３００， １２４８， １１７２， １１６３， １１１５， １０８６， １０２９， ８０８ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４２３．１９２０，
実測値 ４２３．１９２５．
【０１２５】
調製例６ｇ
１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝２−ヒドロキシメチルフェニル］
一般的方法Ｃに従って、２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）アニリノ）−２−プロペン酸エチル（手順５ｇ、２．７９ｇ）を１時間反応させる。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥 （Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。その粗製生成物をエタノールから結晶化させて、１．５４ｇ（５８％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１６４−１６６℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１， ８．２０， ７．７４， ７．６８， ７．６０−７．５６， ６．７１， ５．２６， ４．２５−４．１５， ３．５８， ２．３７， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．４， １６４．５， １４８．９， １３９．７， １３９．６， １３８．３， １３５．４， １３４．０， １３０．７， １２９．７， １２９．４， １２８．６， １２７．５， １２６．４， １１８．１， １１０．８， ６６．５， ６２．０， ６０．２， ５９．２， ５６．４， ５３．５， １４．６；
ＩＲ （拡散反射） １６９１（ｓ）， １６３４， １６０９（ｓ）， １６０１（ｓ）， １５４９， １４８９（ｓ）， １３２２， １２７６， １２４４（ｓ）， １２２４， １１８１， １１４２， １１１３， ８０６， ７８３ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４２４ （２３）；
ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４２３．１９２０，
実測値 ４２３．１９０２．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５として
計算値： Ｃ， ６８．２３； Ｈ， ６．２０； Ｎ， ６．６３，
実測値： Ｃ， ６８．２４； Ｈ， ６．３１； Ｎ， ６．５８．
【０１２６】
調製例６ｈ
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝インダン］
一般的方法Ｃに従って、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル（手順５ｈ、２．０ｇ）を８時間反応させる。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。その粗製生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて１．５５ｇ（８１％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１３３−１３５℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１， ８．１９， ７．６０， ７．５０， ７．４９， ７．３７， ６．９８， ４．２１， ３．５８， ２．９８， ２．３６， ２．１３， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３， １６４．５， １４８．７， １４６．６， １４６．１， １４０．１， １３９．０， １３５．５， １３３．８， １２７．６， １２６．４， １２６．０， １２５．６， １２３．７， １１８．６， １１０．６， ６６．５， ６２．０， ６０．２， ５３．４， ３２．７， ３２．５， ２５．６， １４．６；
ＩＲ （拡散反射） ２９５３， ２８１３， １６８６（ｓ）， １６４１（ｓ）， １６０８（ｓ）， １５５０， １４８９（ｓ）， １３２１， １２６４， １２４９（ｓ）， １２２０， １１７４， １１１５， ８６２， ８０２ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４３４ （２８）．
元素分析 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２０４として
計算値： Ｃ， ７２．２０； Ｈ， ６．５３； Ｎ， ６．４８，
実測値： Ｃ， ７２．３０； Ｈ， ６．５７； Ｎ， ６．４６．
【０１２７】
調製例６ｉ
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３，４−メチレンジオキシフェニル］
一般的方法Ｃに従って、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル（手順５ｉ、２．５３ｇ）を８時間反応させる。得られた沈澱を濾過し、エタノールから再結晶化させて１．５５ｇ（６４％）の標題化合物を灰色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１７３−１７４℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１， ８．１８， ７．６１， ７．３３， ７．１６， ７．１３， ７．０３， ６．２０， ４．２１， ３．５８， ２．３６， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．４， １６４．５， １４８．９， １４８．７， １４８．６， １４０．３， １３５．３， １３４．５， １３３．８， １２７．６， １２６．３， １２１．７， １１８．６， １１０．６， １０９．３， １０９．０， １０２．７， ６６．５， ６２．０， ６０．２， ５６．４， ５３．４， １８．９， １４．６；
ＩＲ （拡散反射） ３０４６（ｗ）， ２８０４， １６９１， １６４４， １６０８， １４８９（ｓ）， １４５２ （ｗ）， １３４９（ｗ）， １３２１， １２７７（ｗ）， １２５０， １２２５（ｓ）， １１１７， １０３１， ８６６（ｗ） ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４３８ （２３）；
ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０６＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４３７．１７１２，
実測値 ４３７．１７１４．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０６として
計算値： Ｃ， ６６．０４； Ｈ， ５．５４； Ｎ， ６．４２，
実測値： Ｃ， ６５．８０； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ６．３３．
【０１２８】
調製例６ｊ
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝５−インドール］
一般的方法Ｃに従って、２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−プロペン酸エチル（手順５ｊ、２．９４ｇ）を２時間反応させる。
得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５０／１；３３／１；２５／１；１３／１）によって精製して、１．９８ｇ（７１％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点２０７−２１０℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５５， ８．４９， ８．２０， ７．８２， ７．６３， ７．５８， ７．５６， ７．２６， ６．９７， ６．５８， ４．２１， ３．５７， ２．３６， １．２５；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．４， １６４．６， １４９．３， １４０．７， １３６．１， １３５．２， １３３．７， １３２．８， １２８．４， １２７．６， １２６．３， １２０．２， １１９．３， １１９．０， １１３．１， １１０．３， １０２．３， ６６．５， ６２．１， ６０．１， ５６．４， ５３．４， １４．６；
ＩＲ （拡散反射） ３３１３， １７２１（ｓ）， １６８３， １６２８， １６０５（ｓ）， １４８５（ｓ）， １３４９， １３１９， １２９１， １２５０， １２３４， １１８１， １１１９， ８２１， ７３２ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４３３（２６）．
元素分析 Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４として
計算値： Ｃ， ６９．５９； Ｈ， ５．８４； Ｎ， ９．７４，
実測値： Ｃ， ６９．３６； Ｈ， ５．９５； Ｎ， ９．６１．
【０１２９】
調製例６ｋ
１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヒドロキシフェニル］
一般的方法Ｃに従って、エチル−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−プロペノアート（手順５ｋ、２．７８ｇ、６．５ミリモル）を２時間反応させる。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。その水性層を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、得られた沈澱を濾過し、先の濃縮物と合する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５０／１；３３／１；２０／１；１３／１）によって精製して１．３３ｇ（５０％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点２４５−２４６ ℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１４， ８．４１， ８．１８， ７．６２， ７．４６， ７．０５−７．０２， ６．９７， ４．２１， ３．５７， ２．３６， １．２６；
ＩＲ （拡散反射） １７１９（ｓ）， １６０８（ｓ）， １５４９， １４８８（ｓ）， １４６７， １４４９， １３６６， １３５０， １３２７， １２２６（ｓ）， １１７３， １１１６， １０８９， ８６６， ８１１ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋）／ ４０９ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４１０（２４）， ４３１ （６６， （Ｍ＋Ｎａ）＋）．
元素分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０５として
計算値： Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ５．９２； Ｎ， ６．８６，
実測値： Ｃ， ６７．５４； Ｈ， ５．９８； Ｎ， ６．８４．
【０１３０】
調製例６ｌ
１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］　一般的方法Ｃに従って、２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ）−２−プロペン酸エチル（手順５ｌ、２．７３ｇ）を２時間反応させる。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮する。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させることによって精製して１．８５ｇ（７１％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１６１−１６２℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３， ８．２０， ７．６１， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６， ６．９８， ４．７０， ４．２２， ３．６８， ３．５８， ２．８４， ２．３７， １．２６；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３， １６４．６， １４８．５， １４２．８， １４０．６， １３９．９， １３５．４， １３３．９， １３０．８， １３０．３， １２８．２， １２７．６， １２６．４， １２５．３， １１８．５， １１０．７， ６６．５， ６２．０， ６１．９， ６０．２， ５３．４， １４．６；
ＩＲ （拡散反射） ３４１８， ２９５１， ２９３２， １６８０（ｓ）， １６３４， １６０７（ｓ）， １５４８， １４８７（ｓ）， １３６０， １３２２（ｓ）， １２７５， １２５１（ｓ）， １１３３， １１１４， ８０８ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ４３８（１５）．
元素分析Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２０５として
計算値： Ｃ， ６８．７９； Ｈ， ６．４７； Ｎ， ６．４２，
実測値： Ｃ， ６８．６８； Ｈ， ６．５１； Ｎ， ６．３６．
【０１３１】
調製例６ｍ
１−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−メトキシフェニル］
一般的方法Ｃに従って、２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（３−メトキシアニリノ）−２−プロペン酸エチル （調製例５ｍ、０．４４ｇ）から、エタノールから再結晶化させた後に、２９５ｍｇ（７０％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１９９−２０２ ℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３， ８．１９， ７．６３−７．５５， ７．３０， ７．２１， ７．００， ４．２１， ３．８， ３．６０−３．５５， ２．３８−２．３６， １．２７；
ＩＲ （拡散反射） １７２４（ｓ）， １６０２（ｓ）， １４８９， １４０３， １３６１， １３１７， １２６９， １２２９， １２１９， １１６１， １１５６， １１３２， １１１３， １０８５， １０３３ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５として
計算値： Ｃ， ６８．２３； Ｈ， ６．２０； Ｎ， ６．６３，
実測値： Ｃ， ６８．２９； Ｈ， ６．２５； Ｎ， ６．５４．
【０１３２】
調製例６ｎ
１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−（ヒドロキシメチル）フェニル］
一般的方法Ｃに従って、エチル−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）アニリノ）−２−プロペノアート（調製例５ｎ、１．２ｇ）から、エタノールから再結晶化させた後に、２５７ｍｇ（２３％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１９３−１９６℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２， ８．２０， ７．６６−７．５０， ６．９５， ５．４１， ４．６２， ４．２１， ３．６０−３．５３， ２．３６， １．２６；
ＩＲ （拡散反射） ３３８９， １７１５（ｓ）， １６０５（ｓ）， １５５２， １４８７（ｓ）， １３６０， １３４８， １３２０， １２４７， １２１７， １１６７， １１１８， １０８７， ８６４， ８０８ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５として：
計算値： Ｃ， ６８．２３； Ｈ， ６．２０； Ｎ， ６．６３，
実測値： Ｃ， ６８．０８； Ｈ， ６．１８； Ｎ， ６．５９．
【０１３３】
調製例６ｏ
６−（４−モルホリニルメチル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−モルホリニルフェニル］
一般的方法Ｃに従って、２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−３−（４−（４−モルホリニル）アニリノ）−２−プロペン酸エチル（手法５ｏ、１．８ｇ）から１．２７ｇ（７５％）の標題化合物を得る。
物理学的特徴：
融点２１４−２１７℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８， ８．１８， ７．６０， ７．４６， ７．１５， ７．００， ４．２１， ３．７８， ３．５８， ３．２５， ２．３６， １．２６；
ＩＲ （拡散反射） １７３２（ｓ）， １６３０， １６０９（ｓ）， １５１６（ｓ）， １４８５， １３６１， １３３２， １３２０， １２６１， １２４６（ｓ）， １２１７， １１１９（ｓ）， １０８６， ９２５， ８３３ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３０５＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ４７８．２３４２，
実測値 ４７８．２３５８．
【０１３４】
調製例６ｐ
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ａ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３，４−ジフルオロフェニル］
一般的方法Ｃに従って、３−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル）−２−プロペン酸エチル（調製例５ｐ、１．０ｇ）から、エタノールから再結晶化させた後に、５２０ｍｇ（３７％）の標題化合物を黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点２１４−２１７℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４８， ８．１８， ８．０３−７．９７， ８．００， ７．６３−７．５８， ７．０１， ４．２１， ３．６０−３．５４， ２．３６， １．２７；
ＩＲ （拡散反射） １６９５， １６３９， １６０８， １５１７（ｓ）， １４８８， １２８９， １２６７， １２３２， １１７８， １１１８， １１１３， ８６５， ８２６， ８０３， ７７９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２０４として
計算値： Ｃ， ６４．４８； Ｈ， ５．１８； Ｎ， ６．５４； Ｆ， ８．８７，
実測値： Ｃ， ６４．３６； Ｈ， ５．２２； Ｎ， ６．５０； Ｆ， ８．９９．
【０１３５】
一般的調製例Ａ．５　一般的調製例Ａ．４に従って得たキノリンエステルと置換型ベンジルアミン（５当量）の混合物を１８０℃にて１−２４時間加熱する。その反応混合物を室温まで放冷する。その粗製生成物は、カラム・クロマトグラフィーによって精製するかまたは適当な溶媒でトリチュレートして沈澱させつづいて再結晶化させるかのいずれかをし得る。以下の化合物（実施例１−１８）をこれらの手順に従って調製する。
【０１３６】
実施例１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝フェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１３７】
【化１４】
2004501138.tif 000014
【０１３８】
標題化合物は、調製例６ａの生成物（０．４２ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６３ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、再結晶化（２−プロパノール）させて標題化合物を灰色がかった白色固形物（４９％）として得る。
物理学的特徴：
融点１６８−１６９℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６， ８．５９， ８．２９， ７．６８−７．６６， ７．４０， ７．０５， ４．５６， ３．５８， ３．５８−３．５５， ２．３８−２．３５；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７５．８， １６４．０， １４７．４， １４０．５， １３９．６， １３８．６， １３５．４， １３４．０， １３１．４， １３０．４， １３０．１， １２９．２， １２８．３， １２７．４， １２６．３， １２５．７， １１８．３， １１０．９， ６６．２， ６１．６， ５３．１， ４１．５；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６６０， １６０３， １５８５， １５４０， １４８８， １３３５， １３２３， １３１４， １２３７， １１１０， １００３， ８０９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３０３として
計算値： Ｃ， ６８．９２； Ｈ， ５．３７； Ｎ， ８．６１； Ｃｌ， ７．２６，
実測値： Ｃ， ６８．６５； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ８．５７； Ｃｌ， ７．５３．
【０１３９】
実施例２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝２−メチルフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１４０】
【化１５】
2004501138.tif 000015
【０１４１】
標題化合物は、調製例６ｂの生成物（０．４１ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１、９８／２）および再結晶化（ジエチルエーテル）によって精製して標題化合物をベージュ色固形物として得る（２６％）。
物理学的特徴：
融点１４８−１５０℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７， ８．５５， ８．３１， ７．６７， ７．６２−７．４８， ７．４３−７．３６， ６．８４， ４．５７， ３．６１， ３．５７， ２．３７， １．９８；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６６５， １６０１， １５７４， １５４９， １４８７， １３２８， １３１８， １２４２， １１０８， ８２７， ８１０， ７９４， ７７９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３０３として
計算値： Ｃ， ６９．３８； Ｈ， ５．６２； Ｎ， ８．３７； Ｃｌ， ７．０６，
実測値： Ｃ， ６９．０４； Ｈ， ５．７０； Ｎ， ８．２７； Ｃｌ， ７．１２．
【０１４２】
実施例３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヨードフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１４３】
【化１６】
2004501138.tif 000016
【０１４４】
標題化合物は、調製例６ｃの生成物（０．５０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．５９ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。得られた粗製固形物をメタノールでトリチュレートして濾過する。明橙色固形物を最初に酢酸エチル／メチル＝ｔ−ブチルエーテル（５／１）、ついで５０％メタノール／ジクロロメタンから再結晶化させて、０．３１０ｇ（５２％）の標題化合物を桃色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１７６−１７９℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３４， ８．５８， ８．２８， ８．１４， ８．０４， ７．７４−７．６６， ７．４７， ７．４３−７．３５， ７．０４， ４．５７， ３．６０， ３．５７， ２．；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７７．２， １６５．２， １４７．６， １４１．８， １４０．０， １３９．７， １３６．７， １３６．４， １３３．２， １３２．０， １２９．４， １２９．４， １２９．１， １２７．３， １２７．０， １１８．３， １１２．６， ９５．２， ６７．３５， ６２．９， ５３．９， ４３．０；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６６７， １６０１， １５７０， １５４２， １４８８， １４６７， １３４７， １３３０， １３２２， １２３９， １１１６， ８６５， ８０９， ７９７， ７０６ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＩＮ３０３として
計算値： Ｃ， ５４．７８； Ｈ， ４．１１； Ｎ， ６．８４； Ｃｌ， ５．７８，
実測値： Ｃ， ５４．４１； Ｈ， ４．１５； Ｎ， ６．７８； Ｃｌ， ５．７０．
【０１４５】
実施例４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−クロロフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１４６】
【化１７】
2004501138.tif 000017
【０１４７】
標題化合物は、調製例６ｄの生成物（０．５０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．７７ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。得られた粗製固形物を濾過し、最初にメタノールからついでイソプロパノールから再結晶化させて０．３３０ｇ（５０％）の標題化合物を灰色がかった白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１８９−１９１℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５， ８．５９， ８．２８， ７．７８−７．７１， ７．６７， ７．４３−７．３４， ７．０７， ４．５７， ３．６１， ３．５６， ２．３６；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １７７．２， １６５．２， １４７．７， １４０．１， １３９．４， １３７．７， １３６．７， １３４．３， １３３．３， １３１．１， １２９．４， １２９．０， １２７．３， １１８．２１５， １１２．６， ６７．３， ６２．９， ５３．９， ４３．０；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６６３， １６０３， １５７０， １５４９， １５４５， １４８９， １３５３， １３２３， １２４０， １１１４， １０８９， １０１５， ８６４， ８３６， ８０９ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３０３＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５２２．１３５１，
実測値 ５２２．１３３９．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３として
計算値： Ｃ， ６４．３７； Ｈ， ４．８２； Ｎ， ８．０４； Ｃｌ， １３．５７，
実測値： Ｃ， ６４．２４； Ｈ， ４．８２； Ｎ， ８．００； Ｃｌ， １３．３９．
【０１４８】
実施例５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−イソプロピルフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１４９】
【化１８】
2004501138.tif 000018
【０１５０】
標題化合物は、調製例６ｅの生成物（０．５０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．７０ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その反応混合物をメタノールでトリチュレートし、濾過して褐色粉体を得る。その生成物をイソプロパノールから再結晶化させて０．２２２ｇ（３６％）の標題化合物を灰色がかった白色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１９９−２０３℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７， ８．５７， ８．２８， ７．６７， ７．５６， ７．３９， ７．０６， ４．５７， ３．６０， ３．５７， ３．１１−３．０１， ２．３６， １．３；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７７．２， １６５．５， １５１．６， １４８．１， １４０．５， １３８．７， １３７．９， １３６．０， １３４．０， １３３．２， １２９．４， １２９．１， １２８．７， １２７．４， １２７．１， １１８．７， １１２．２， ６７．４， ６３．０， ５３．９， ４３．０， ３４．４， ２４．３；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） ２９５７， ２９３０， １６７１， １５９８， １５７３， １５４５， １５１０， １４８８， １３４９， １３１７， １１１４， ８６３， ８４９， ８３８， ８０９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３０３として
計算値： Ｃ， ７０．２４； Ｈ， ６．０９； Ｎ， ７．９３； Ｃｌ， ６．６９，
実測値： Ｃ， ７０．０６； Ｈ， ６．１２； Ｎ， ７．８７； Ｃｌ， ６．６７．
【０１５１】
実施例６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−メトキシフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１５２】
【化１９】
2004501138.tif 000019
【０１５３】
標題化合物は、調製例６ｆの生成物（０．５０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．７２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その反応混合物をメタノールでトリチュレートし、濾過して桃色粉体を得る。その生成物をイソプロパノールにつづいてエタノールから再結晶化させて、０．２６６ｇ（４４％）の標題化合物を灰色がかった白色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１８９−１９１℃：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８， ８．５６， ８．２８， ７．６７， ７．６， ７．３９， ７．２０， ７．０５， ４．５７， ３．８８， ３．６１， ３．５７， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７７．２， １６５．５， １４８．３， １３７．９， １３６．０， １３４．０， １２９．４， １２９．１， １２８．８， １２７．１， １１８．６， １１５．７， １１２．２， ６７．４， ６３．０， ５６．１， ５３．９， ４３．０；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６６６， １５９８， １５８１， １５４９， １５１１， １４８８， １３５１， １３０２， １２５０， １２３７， １１１３， ８６５， ８４０， ８０９， ７９３ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３０４として：
計算値： Ｃ， ６７．１１； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ８．１０； Ｃｌ， ６．８３，
実測値： Ｃ， ６７．００； Ｈ， ５．４８； Ｎ， ８．１５； Ｃｌ， ６．８４．
【０１５４】
実施例７
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−クロロフェニル、Ｘ＝Ｆ］
【０１５５】
【化２０】
2004501138.tif 000020
【０１５６】
標題化合物は、調製例６ｄの生成物（０．５０ｇ）および４−フルオロベンジルアミン（０．７７ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。得られた粗製固形物を濾過し、メタノールから再結晶化させて０．０６０ｇ（１６％）の標題化合物を橙色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１３０−１３３℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５， ８．５９， ８．２８， ７．７８−７．７２， ７．６８−７．６６， ７．４１−７．３８， ７．１８， ７．０７， ４．５７， ３．６１， ３．５６， ２．３６；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．２， １４７．７， １３９．４， １３７．７， １３６．７， １３４．２， １３１．１， １２９．７， １２９．６， １２９．０， １２７．３， １１８．２， １１５．８， １１５．７， ６７．３， ６２．９， ５３．９， ４３．０；
ＩＲ （ｄｒｉｆｔ） １６５６， １６０１， １５７７， １５４５， １５１２， １４８８（ｓ）， １３５３， １３２３， １２２３， １１１３， ８６３， ８４９， ８３４， ８２５， ８１１ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３として
計算値： Ｃ， ６６．４７； Ｈ， ４．９８； Ｎ， ８．３１； Ｃｌ， ７．０１； Ｆ， ３．７６，
実測値： Ｃ， ６６．３０； Ｈ， ５．０６； Ｎ， ８．３１； Ｃｌ， ６．９８； Ｆ， ３．８５．
【０１５７】
実施例８
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝２−ヒドロキシメチルフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１５８】
【化２１】
2004501138.tif 000021
【０１５９】
標題化合物は、調製例６ｇの生成物（０．４２ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製し、ついでトリチュレート（ジエチルエーテル）して０．３７ｇ（７２％）の標題化合物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１６２−１６３℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７， ８．５７ ，８．３０， ７．７５−７．５７， ７．４３−７．３５， ６．８３， ５．２４， ４．６０， ４．５５， ４．１６， ３．６１， ３．５７， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７６．７， １６４．９， １４８．６， １４０．４， １３９．９， １３９．４， １３８．９， １３６．２， １３５．０， １３２． ３， １３１．４， １３０．４， １３０．１， １３０．０， １２９．２， １２９．０， １２７．１， １２６．６， １１８．８， １１１．９， ６７．０， ６２．５， ５９．８， ５４．０， ４２．３；
ＩＲ （拡散反射） １６６２（ｓ）， １６０１， １５６９， １５５０（ｓ）， １４８８（ｓ）， １３４８， １３２８， １３１９， １２４６， １１０９， １００９， ８６９， ８１０， ７９６， ７８２ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５１９（３２）， ５２０（３７）．
元素分析 Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ５．４５； Ｎ， ８．１１； Ｃｌ， ６．８４，
実測値： Ｃ， ６６．８５； Ｈ， ５．４９； Ｎ， ７．９９； Ｃｌ， ７．０１．
【０１６０】
実施例９
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝インダン、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１６１】
【化２２】
2004501138.tif 000022
【０１６２】
標題化合物は、調製例６ｈの生成物（０．４３ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、エタノールから再結晶化させて０．２６８ｇ（４９％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１２３−１２５ ℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８， ８．５７， ８．２９， ７．６７， ７．５１， ７．４３−７．３６， ７．０９， ４．５８， ３．６１， ３．５７， ２．９９， ２．３７， ２．１３；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７６．１， １６４．４， １４７．８， １４６．６， １４６．２， １４０．２， １３９．１， １３９．０， １３５．６， １３４．３， １３１．８， １２９．５， １２８．７， １２６．６， １２６．１， １２６．０， １２５．５， １２３．６， １１８．９， １１１．２， ６６．５， ６２．０， ５３．４， ４１．８， ３２．７， ３２．５， ２５．６；
ＩＲ （拡散反射） ２９４９（ｗ）， ２８５４（ｗ）， １６６１， １５９９， １５７７， １５４３， １５３７， １４８７（ｓ）， １３５７， １３３１， １３２１， １１１５， ８６５（ｗ）， ８３２（ｗ）， ８０９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ ５２８ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５２９（４０）， ５３０（４０）， ５３１（１０）．
元素分析 Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３として
計算値： Ｃ， ７０．５１； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ７．９６； Ｃｌ， ６．７１，
実測値： Ｃ， ７０．２３； Ｈ， ５．７２； Ｎ， ７．９０； Ｃｌ， ６．６８．
【０１６３】
実施例１０
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３，４−メチレンジオキシフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１６４】
【化２３】
2004501138.tif 000023
【０１６５】
標題化合物は、調製例６ｉの生成物（０．４３６ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、エタノールから再結晶化させて０．１８５ｇ（３５％）の標題化合物を灰色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１８８−１８９℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７， ８．５７， ８．２８， ７．６８， ７．４３−７．３４， ７．１９−７．１２， ６．２１， ４．５７， ３．６１， ３．５７， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７６．１， １６４．４， １４８．７， １４８．０， １４０．４， １３９．０， １３５．６， １３４．５， １３４．３， １３１．８， １２９．５， １２８．７， １２６．６， １２６．０， １２１．６， １１８．９， １１１．２， １０９．３， １０８．８， １０２．７， ６６．５， ６２．０， ５３．４， ４１．８；
ＩＲ （拡散反射） １６６４， １５９７， １５７２， １５４５， １４８６（ｓ）， １３１６（ｗ）， １２４９， １２２１， １２０８， １１１５， １０３５， ８６８， ８２６（ｗ）， ８１５（ｗ）， ８０８ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５３３（３７）， ５３４（４２）， ５３５（９）．
元素分析 Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ３０５として
計算値： Ｃ， ６５．４７； Ｈ， ４．９３； Ｎ， ７．９０； Ｃｌ， ６．６６，
実測値： Ｃ， ６５．０７； Ｈ， ４．９７； Ｎ， ７．８３； Ｃｌ， ６．９９．
【０１６６】
実施例１１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝５−インドール、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１６７】
【化２４】
2004501138.tif 000024
【０１６８】
標題化合物は、調製例６ｊの生成物（０．４３ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過して０．４３８ｇ（８３％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点２４１−２４３℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５７， １０．４３， ８．６６， ８．２９， ７．８４， ７．６４， ７．５８， ７．４５−７．３６， ７．２８， ７．０７， ６．５８， ４．５８， ３．６０， ３．５７， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７６．１， １６４．６， １４８．３， １４０．８， １３９．０， １３６．２， １３５．５， １３４．１， １３２．８， １３１．８， １２９．５， １２９．２， １２８．７， １２８．４， １２８．３， １２６．６， １２５．９， １２０．０， １１９．２， １１３．１， １１１．０， １０２．３， ６６．５， ６２．０， ５３．４， ４１．８；
ＩＲ （拡散反射） ３１７５， ３１５４（ｂ）， ３０６６（ｗ）， １６５１， １６００， １５５０（ｓ）， １４８８（ｓ）， １４５６， １３４６， １３１５， １２３３， １１１６， ８６４， ８０５， ７９９ ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５２８（４１）， ５２９（３７）， ５３０（９）．
元素分析 Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ４０３として
計算値： Ｃ， ６８．３７； Ｈ， ５．１６； Ｎ， １０．６３； Ｃｌ， ６．７３，
実測値： Ｃ， ６８．１１； Ｈ， ５．２２； Ｎ， １０．４６； Ｃｌ， ７．２９．
【０１６９】
実施例１２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝５−インドール、Ｘ＝Ｆ］
【０１７０】
【化２５】
2004501138.tif 000025
【０１７１】
標題化合物は、調製例６ｊの生成物（０．４３ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン（０．５７ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて０．４１２ｍｇ（８１％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点２２３−２２５℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５７， １０．４１， ８．６６， ８．２９， ７．８４， ７．６５， ７．６４， ７．４１， ７．２８， ７．１８， ７．０７， ６．５９， ４．５７， ３．６０， ３．５６， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７６．７， １６５．０， １６２．１（ｄ， Ｊ＝２４２ Ｈｚ）， １４８．９， １４１．４， １３６．７， １３６．６（ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， １３６．０， １３４．７， １３３．４， １３０．２ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， １２８．９， １２８．８， １２７．２， １２６．５， １２０．５， １１９．７， １１６．０ （ｄ， Ｊ＝２１ Ｈｚ）， １１３．６， １１１．６， １０２．９， ６７．１， ６２．６， ５４．０， ４５．１；
ＩＲ （拡散反射） ３１７６， ３１５６（ｂ）， ３０６６， ２９３２， １６５１， １６０１， １５６８， １５５１， １５０８， １４８７， １４５６， １３４６， １２３２， １２１９， １１１７ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５１２ （３１）．
元素分析 Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４０３として
計算値： Ｃ， ７０．５７； Ｈ， ５．３３； Ｎ， １０．９７； Ｆ， ３．７２，
実測値： Ｃ， ７０．３０； Ｈ， ５．４４； Ｎ， １０．７６； Ｆ， ４．１５．
【０１７２】
実施例１３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヒドロキシフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１７３】
【化２６】
2004501138.tif 000026
【０１７４】
標題化合物は、調製例６ｋの生成物（０．４１ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、濾過する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５０／１；３３／１）およびジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃからの結晶化によって精製して、０．２４ｇ（４８％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点２４８−２５０℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７， １０．１８， ８．５７， ８．２８， ７．６９， ７．４７， ７．４３−７．３５， ７．１４， ７．０６， ７．００， ４．５７， ３．６１， ３．５７， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７５．５， １６４．０， １５８．８， １４７．１， １４１．４， １３９．５， １３８．６， １３５．３， １３３．９， １３１．４， １３１．１， １２９．２， １２８．３， １２６．３， １２５．６， １１８．４， １１７．５， １１７．１， １１４．１， １１０．８， ６６．２， ６１．６， ５３．１， ４１．５；
ＩＲ （拡散反射） ３０６２， ３０４６（ｂ）， １６４７（ｓ）， １６０３， １５５１（ｓ）， １４８８（ｓ）， １３４７， １３３０， １３１２， １２２３， １２０９， １１１９， ８７１， ８１６， ８０６ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５０５（３７）， ５０６（４２）， ５０７（１３）；
元素分析Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６６．７３； Ｈ， ５．２０； Ｎ， ８．３４； Ｃｌ， ７．０３，
実測値： Ｃ， ６６．６２； Ｈ， ５．３１； Ｎ， ８．２１； Ｃｌ， ６．９６．
【０１７５】
実施例１４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１７６】
【化２７】
2004501138.tif 000027
【０１７７】
標題化合物は、調製例６ｌの生成物（０．４３６ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて０．４１２ｇ （７８％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１５８−１６０℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７， ８．５９， ８．３０， ７．６８， ７．５９， ７．５３−７．４８， ７．４３−７．３６， ７．０９， ４．７０， ４．５８， ３．６８， ３．６１， ３．５７， ２．８４， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７５．７， １６４．１， １４７．４， １４２．５， １４０．３， １３９．６， １３８．６， １３５．４， １３４．０， １３１．４， １３０．６， １３０．０， １２９．２， １２８．４， １２７．７， １２６．３， １２５．７， １２４．８， １１８．４， １１０．９， ６６．２， ６１．６， ５３．１， ４１．５， ３８．５；
ＩＲ （拡散反射） ３３６４， ３２４２， ２８５８， １６６３（ｓ）， １５９９， １５６８， １５４９， １５３７（ｓ）， １４８７（ｓ）， １３４７， １３３０， １３２２， １１１３， ８１７， ８０９ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２ （１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５３３（４１０）， ５３４（３８）；
元素分析 Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６７．７３； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ７．９０； Ｃｌ， ６．６６，
実測値： Ｃ， ６７．４８； Ｈ， ５．７２； Ｎ， ７．８７； Ｃｌ， ６．７０．
【０１７８】
実施例１５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル、Ｘ＝Ｆ］
【０１７９】
【化２８】
2004501138.tif 000028
【０１８０】
標題化合物は、調製例６ｌの生成物（０．４３６ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン（０．５７ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物を結晶化させ（メタノール／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５０／１；３３／１；２５／１）によって精製し、結晶化させて（Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ）０．２７１ｍｇ（５３％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１２８−１３２℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５， ８．５９， ８．２９， ７．６８， ７．６２−７．４７， ７．３９， ７．１８， ７．０９， ４．７０， ４．５７， ３．６９， ３．６１， ３．５７， ２．８４， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７６．１， １６４．３， １６１．６ （ｄ， Ｊ＝２４２ Ｈｚ）， １４７．７， １４２．９， １４０．７， １４０．０， １３６．０ （ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， １３５．７， １３４．３， １３１．０， １３０．３， １２９．７ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， １２８．０， １２６．６， １２６．１， １２５．１， １１８．８， １１５．５（ｄ， Ｊ＝２１ Ｈｚ）， １１１．３， ６６．５， ６１．９， ５３．４， ４１．８， ３８．９；
ＩＲ （拡散反射） １６５８（ｓ）， １６０１， １５７４， １５６９， １５４５（ｓ）， １５１１， １４８７（ｓ）， １３５５， １３２３， １２４６， １２２１， １１１３， ８６３， ８３２， ８１１ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６（１００， （Ｍ＋Ｈ）＋）， ５１７（３６）；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５１６．２２９９，
実測値 ５１６．２２９２．
元素分析 Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６９．８９； Ｈ， ５．８６； Ｎ， ８．１５，
実測値： Ｃ， ６９．７３； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ８．０２．
【０１８１】
実施例１６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−メトキシフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１８２】
【化２９】
2004501138.tif 000029
【０１８３】
標題化合物は、調製例６ｍの生成物（０．５０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．７２ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、再結晶化（メタノール）させて０．２１ｇ（３４％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１１０−１１３℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８， ８．５９， ８．２８， ７．６８， ７．６０， ７．４３−７．３５， ７．３３， ７．２５−７．２１， ７．１０， ４．５８， ３．８３， ３．６１， ３．５７， ２．３８；
１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７７．２， １６５．４， １６１．４， １４７．８， １４１．９， １４０．２， １３７．８２８， １３６．０， １３４．１， １３３．２， １３１．５， １２９．４， １２７．３， １１９．６， １１８．６， １１６．３， １１３．２， １１２．２， ６７．４， ６３．０， ５６．１， ５３．９， ４３．０；
ＩＲ （拡散反射） １６６６（ｓ）， １６０３， １５７８， １５４６（ｓ）， １４８９（ｓ）， １４５７， １３５１， １３３３， １３２５， １３１８， １２２１， １１１８， ８６８， ８０８， ７１０ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＳＩ） ５１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析 Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３０４として：
計算値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ５．４５； Ｎ， ８．１１； Ｃｌ， ６．８４，
実測値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ５．４５； Ｎ， ８．１７．
【０１８４】
実施例１７
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３−ヒドロキシメチルフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１８５】
【化３０】
2004501138.tif 000030
【０１８６】
標題化合物は、調製例６ｎの生成物（０．２２５ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．３６ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、再結晶化（メタノール）させて８３ｍｇ（２７％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１１９−１２１℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８， ８．５９， ８．２９， ７．７０−７．５２， ７．４０， ７．０８， ５．４１， ４．６２， ４．５７， ３．６１， ３．５７， ２．３８；
ＩＲ （拡散反射） １６６２（ｓ）， １６００， １５４５（ｓ）， １４８９（ｓ）， １３５４， １３４８， １３３３， １３２６， １１１５， ８６１， ８１０， ７９８， ７８９， ７１３， ７０４ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５１８．１８４６，
実測値 ５１８．１８３７．
【０１８７】
実施例１８
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（４−モルホリニルメチル）−１−（４−（４−モルホリニル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝４−モルホリニルフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１８８】
【化３１】
2004501138.tif 000031
【０１８９】
標題化合物は、調製例６ｏの生成物（０．５００ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０．６１ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ａ．５に従って調製する。その粗製生成物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、再結晶化（メタノール）させて２８０ｍｇ（４９％）の標題化合物を黄色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１６２−１６４℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４０， ８．５５， ８．２８， ７．６８， ７．４８， ７．３９， ７．１７， ７．０９， ４．５７， ３．７８， ３．６１， ３．５７， ３．２７， ２．３７；
ＩＲ （拡散反射） １６５９（ｓ）， １６０８， １５９１， １５４９， １５４３， １５１５（ｓ）， １４８７（ｓ）， １３５１， １３３０， １３１７， １２４１， １１２４， １１１４， ９２６， ８０８ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ４０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５７３．２２６８，
実測値 ５７３．２２６４．
元素分析Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ４０４として
計算値： Ｃ， ６７．０７； Ｈ， ５．８０； Ｎ， ９．７８； Ｃｌ， ６．１９，
実測値： Ｃ， ６６．８９； Ｈ， ５．７６； Ｎ， ９．６９； Ｃｌ， ６．３１．
【０１９０】
実施例１９
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ａ．５、Ｗ＝モルホリニルメチル、アリール＝３，４−ジフルオロフェニル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１９１】
【化３２】
2004501138.tif 000032
【０１９２】
調製例６ｐの生成物（０．５００ｍｇ）をＴＨＦおよびメタノールの混合物（７ｍＬ、１／１）に懸濁する。１Ｍ　ＬｉＯＨの水溶液（３．５ｍＬ）を滴下し、その混合物を４０℃にて３時間攪拌する。ついで、その反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌを滴下して０．２９ｇ（６２％）の対応するカルボン酸を白色沈澱として得る。得られた粗製カルボン酸（０．２５ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１０７ｇ）を添加する。その反応混合物を６０℃に１８時間加熱し、４−クロロベンジルアミン（０．１０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温にてさらに１８時間攪拌する。その混合物を水に注ぐ。その粗製生成物を濾過し、メタノールから再結晶化させて０．１２０ｇ（３４％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１０７−１１０℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５， ８．６３， ８．２８， ８．０５−７．９８， ７．７８， ７．６８， ７．６５−７．６０， ７．３９， ７．１２， ４．５９， ３．６１， ３．５７， ２．３８；
ＩＲ （拡散反射） １６６３（ｓ）， １６０１， １５７８， １５５０， １５３４， １５１３（ｓ）， １４９０， １３６０， １３２６（ｗ）， １２７４， １２１５， １１１８， ８６７（ｗ）， ８２３（ｗ）， ８０８ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３０３＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５２４．１５５２，
実測値 ５２４．１５５６．
元素分析 Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３０３・０．３６ Ｈ２０として
計算値： Ｃ， ６３．４０； Ｈ， ４．７０； Ｎ， ７．９２； Ｃｌ， ６．６８； Ｆ， ７．１６，
実測値： Ｃ， ６３．３８； Ｈ， ４．８９； Ｎ， ７．６７； Ｃｌ， ６．４７； Ｆ， ７．０７．
【０１９３】
一般的調製例Ｈ．２　Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例３）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．３当量）およびアセチレン（１．２当量）の混合物をジエチルアミンに溶解し、室温にて１８時間攪拌する。その反応混合物を真空下にて濃縮する。その粗製生成物を再結晶化またはカラム・クロマトグラフィーのいずれかによって精製して所望の生成物Ｈ．２を得る。これらの手順に従って以下の化合物（実施例２０−２２）を調製する。
【０１９４】
実施例２０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ｈ．２、Ｗ＝モルホリニルメチル、Ｚ＝ヒドロキシメチル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１９５】
【化３３】
2004501138.tif 000033
【０１９６】
標題化合物は、ジエチルアミン（２４ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例３、１．２２ｇ）、ＣｕＩ（０．１１４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７０ｇ）およびプロパルギルアルコール（０．１６６ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ｈ．２に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１、９８／２、９７／３）によって精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、エタノールから再結晶化させて２１０ｍｇ（１９％）の標題化合物をベージュ色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１４５−１４８℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６， ８．５９， ８．２９， ７．７８， ７．７３−７．６６， ７．４２−７．３６， ７．０６， ５．４２， ４．５８， ４．３３， ３．６１， ３．５７， ２．３７；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．８， １４７．３， １４０．６， １３９．７， １３７．３， １３３．９， １３０．５， １２９．０， １２８．７， １２７．１， １２６．９， １２５．３， １１８．０， １１２．１， ９０．２， ８３．４， ６６．９， ６２．５， ５３．５， ５１．４， ４２．７；
ＩＲ （拡散反射） ３３９１， ３２４２， １６６５（ｓ）， １６００， １５６９， １５４９， １５４４（ｓ）， １４８７（ｓ）， １３５０， １３２５， １２２１， １１１４， １０２９， ８１６， ８０８ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ３０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５４２．１８４６，
実測値 ５４２．１８５５．
元素分析 Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４・０．３１ Ｈ２０）として
計算値： Ｃ， ６７．９９； Ｈ， ５．２７； Ｎ， ７．６７； Ｃｌ， ６．４７，
実測値： Ｃ， ６７．９７； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ７．６１； Ｃｌ， ６．４２．
【０１９７】
実施例２１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ｈ．２、Ｗ＝モルホリニルメチル、Ｚ＝２−ヒドロキシエチル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０１９８】
【化３４】
2004501138.tif 000034
【０１９９】
標題化合物は、ジエチルアミン（２４ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例３、１．２２ｇ）、ＣｕＩ（０．１１４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７０ｇ）および３−ブチン−１−オール（０．２１ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ｈ．２に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１、９８／２、９７／３）によって精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、ＥｔＯＡｃにつづいてエタノールから再結晶化させて１５０ｍｇ（１３％）の標題化合物を灰色がかった白色粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１２５−１２８℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６， ８．５８， ８．２８， ７．７４， ７．６９−７．６３， ７．３９， ７．０５， ４．９２， ４．５９， ３．６２−３．５５， ２．５８， ２．３７；
ＩＲ （拡散反射） １６６２（ｓ）， １５９８， １５７８， １５７４， １５６９， １５５０（ｓ）， １５４４（ｓ）， １４８７（ｓ）， １３４６， １３３１， １３２２， １２２１， １１１４， ８０９， ７９７ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３２Ｈ３０ＣＩＮ３０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５５６．２００３，
実測値 ５５６．２０１７．
元素分析 Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３０４・０．４５ Ｈ２０として
計算値： Ｃ， ６８．１２； Ｈ， ５．５２； Ｎ， ７．４５； Ｃｌ， ６．２８，
実測値： Ｃ， ６８．５４； Ｈ， ５．４９； Ｎ， ７．４５； Ｃｌ， ６．２８．
【０２００】
実施例２２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ｈ．２、Ｗ＝モルホリニルメチル、Ｚ＝３−ヒドロキシプロピル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０２０１】
【化３５】
2004501138.tif 000035
【０２０２】
標題化合物は、ジエチルアミン（２４ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−１−（３−ヨードフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例３、１．２２ｇ）、ＣｕＩ（０．１１４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７０ｇ）および４−ペンチン−１−オール（０．２６ｍＬ）を用いて、一般的調製例Ｈ．２に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１、９８／２、９７／３、９５／５）によって精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて４０７ｍｇ（３６％）の標題化合物を灰色がかった粉体として得る。
物理学的特徴：
融点１２５−１２８℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６， ８．５８， ８．２９， ７．７４， ７．６９−７．６３， ７．３９， ７．０５， ４．５８−４．５２， ３．６２−３．５５， ２．５０， ２．３７， １．６９；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．９， １６４．９， １４７．４， １４０．６， １３９．７， １３７．４， １３５．８， １３３．８， １３３．１， １３２．８， １３０．３， １２９．０， １２８．７， １２６．９， １２６．８， １２６．５， １１８．１， １１２．０， ９２．６， ７９．２， ６７．０， ６２．６， ６１．５， ５３．６， ４２．７， ３１．２， １５．９；
ＩＲ （拡散反射） ３０３９， ２９４９， ２８５３， １６５６（ｓ）， １６００， １５６９， １５５０（ｓ）， １５４４， １４８６（ｓ）， １３５９， １３４８， １３２２， １２２１， １１１４， ８１０ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３０４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５７０．２１５９，
実測値 ５７０．２１５０．
元素分析 Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４として
計算値： Ｃ， ６９．５３； Ｈ， ５．６６； Ｎ， ７．３７； Ｃｌ， ６．２２，
実測値： Ｃ， ６９．５６； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ７．３１； Ｃｌ， ６．１８．
【０２０３】
一般的調製例Ｈ．４　対応するアルキニル誘導体Ｈ．２（一般的調製例Ｈ．２）をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（４／１）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃに添加する。その反応混合物を３５ｐｓｉの水素下にて３０分−１時間水素化し、セライトを通して濾過し、ついで真空下にて濃縮する。その粗製生成物を再結晶化またはカラム・クロマトグラフィーのいずれかによって精製して所望の生成物Ｈ．４を得る。以下の化合物（実施例２３−２５）は、これらの手順に従って調製する。
【０２０４】
実施例２３
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ｈ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、Ｚ＝５−ヒドロキシペンチル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０２０５】
【化３６】
2004501138.tif 000036
【０２０６】
標題化合物は、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（４／１、５０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）の溶液中のＮ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例２２、０．２５０ｇ）を用いて、一般的調製例Ｈ．４に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１、９８／２、９７／３、９５／５）によって精製する。得られた固形物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させて、５３ｍｇ（２０％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１４２−１４４℃；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８， ８．５８， ８．２９， ７．６８， ７．５８， ７．５３−７．４５， ７．４３−７．３５， ７．０６， ４．５８， ４．３５， ３．６１， ３．５７， ３．４１−３．３５， ２．７０， ２．３７， １．６８−１．６０， １．４９−１．４０， １．３８−１．３０；
ＩＲ （拡散反射） ２９４９（ｗ）， ２９３１， ２８５５， １６５６（ｓ）， １６００， １５４４， １４８８（ｓ）， １４５６， １３６０， １３２１， １１１３， ８６３， ８３４（ｗ）， ８１０， ７１２（ｗ）ｃｍ−１
元素分析Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６９．０４； Ｈ， ６．３２； Ｎ， ７．３２； Ｃｌ， ６．１８，
実測値： Ｃ， ６９．３２； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ７．２３； Ｃｌ， ５．２７．
【０２０７】
実施例２４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ｈ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、Ｚ＝４−ヒドロキシブチル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０２０８】
【化３７】
2004501138.tif 000037
【０２０９】
標題化合物は、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（４／１、５０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）の溶液中のＮ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例２１、０．３００ｇ）を用いて、一般的調製例Ｈ．４に従って調製する。その粗製生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２、９７／３、９５／５）によって精製する。得られた固形物をメタノールから再結晶化させて、８３ｍｇ（２７％）の標題化合物を白色固形物を得る。
物理学的特徴：
融点１１９−１２１℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６， ８．５８， ８．２９， ７．６８， ７．５８， ７．５３−７．４５， ７．４３−７．３５， ７．０６， ４．５８， ４．３５， ３．６０−３．５５， ３．４１， ２．７０， ２．３７， １．６８−１．６０， １．４９−１．４０；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．８， １６５．１， １４５．４， １４０．７， １４０．０， １３７．５， １３５．７， １３３．７， １３０．２， １２９．０， １２８．７， １２７．０， １２６．８， １２４．５， １１８．３， １１８．３， １１１．８， ６７．０， ６２．６， ５３．６， ４２．６， ３５．４， ３２．２， ２７．４；
ＩＲ （拡散反射） ３２２５， ２９５６， ２９４１， ２９２１， ２８６３， １６６３（ｓ）， １６０１， １５７９， １５４９（ｓ）， １５４３（ｓ）， １４８８（ｓ）， １３５４， １３２９， １３２２， １１１４ ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４＋Ｈ ｍ／ｚ
計算値 ５６０．２３１６，
実測値 ５６０．２３２０．
元素分析 Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６８．６２； Ｈ， ６．１２； Ｎ， ７．５０； Ｃｌ， ６．３３，
実測値： Ｃ， ６８．３６； Ｈ， ６．１８； Ｎ， ７．４６； Ｃｌ， ５．９０．
【０２１０】
実施例２５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド［Ｈ．４、Ｗ＝モルホリニルメチル、Ｚ＝３−ヒドロキシプロピル、Ｘ＝Ｃｌ］
【０２１１】
【化３８】
2004501138.tif 000038
【０２１２】
標題化合物は、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（４／１、５０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の溶液中のＮ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例２０、０．３００ｇ）を用いて、一般的調製例Ｈ．４に従って調製する。その粗製物をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９７．５／２．５、９６／４）によって精製する。得られた固形物をメタノールから再結晶化させて１５０ｍｇ（５０％）の標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴：
融点１１５−１１８℃；
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６， ８．５８， ８．２９， ７．６８， ７．５８， ７．５３−７．４５， ７．４３−７．３５， ７．０６， ４．５８， ４．５１， ３．６０−３．５５， ３．４１， ２．７４， ２．３７， １．６８−１．６０；
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．９， １６５．１， １４７．５， １４５．０， １４０．７， １４０．０， １３７．５， １３５．７， １３３．７， １３０．３， １２９．０， １２８．７， １２７．１， １２７．０， １２６．８， １２４．６， １１８．２， １１１．９， ６７．０， ６２．６， ６１．７， ５３．６， ４２．７， ３３．９， ３１．８；
ＩＲ （拡散反射） ２９４７， ２３５１（ｗ）， ２３１８（ｗ）， １９６４（ｗ）， １９４０（ｗ）， １９１６ （ｗ）， １６５７（ｓ）， １６００， １５７４， １５４４， １４８８（ｓ）， １３５６， １３２３， １１１３， ８１１ ｃｍ−１．
元素分析Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３０４として
計算値： Ｃ， ６８．１８； Ｈ， ５．９１； Ｎ， ７．７０； Ｃｌ， ６．４９，
実測値： Ｃ， ６８．４３； Ｈ， ６．３０； Ｎ， ７．３７； Ｃｌ， ６．０７．
【０２１３】
本発明の化合物の試験
本発明の化合物の抗ウイルス活性は当該技術分野でよく知られている薬理モデルを用いるか、または以下に記載する試験Ａを用いて判定し得る。
【０２１４】
多くの本発明の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示し得るが、これらの化合物はこのまたは他の機構の作用によってサイトメガロウイルスに対して活性であり得る。したがって、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の以下の記載は本発明を特定の機構の作用に限定するものではない。
【０２１５】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなすＮ． Ｄ． Ｃｏｏｋら， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ４９−５３頁（１９９２）； Ｋ． Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ９月号 （１９９２）； 米国特許第４，５６８，６４９号 （１９８６）のごとき幾つかの参考文献に記載されているシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行う。アッセイは、５．４ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１１．７ｍＭ　ＫＣｌ、４．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．３６ｍｇ／ｍｌ　ＢＳＡおよび９０ｎＭ　３Ｈ−ｄＴＴＰを用いて、１００μｌ体積において行う。 アッセイは、最終濃度２ｍＭのＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホン酸）の存在下または不存在下で行う。ＨＣＭＶポリメラーゼを５０％グリセリン、２５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍｌ　ＢＳＡおよび０．０１％　アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液に希釈する。組換えバキュロウイルス感染−ＳＦ−９細胞で発現させ、文献記載の手順に従って精製したＨＣＭＶポリメラーゼを、１０％（または１０μｌ）の最終反応体積、すなわち１００μｌで添加する。化合物を５０％　ＤＭＳＯに希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照ウェルには等濃度のＤＭＳＯを含ませる。別段指摘しない限り、６ｎＭ　ビオチニル化したポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーの酵素、基質および興味のある化合物を含有する反応混合物への添加を通して反応を開始させる。プレートを２５℃または３７℃の水浴中でインキュベートし、ウェル当り４０μｌ／反応の０．５Ｍ　ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の添加を介して終了させる。反応は、基質取込みが線形であって用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼについては３０分以内に終了させる。反応終了後に、１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％　グリセリン中の２０ｍｇ／ｍｌ）を添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、ついで室温に平衡化させ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上でカウントする。線形回帰を行って、コンピュータソフトウェアを用いてＩＣ５０を算出する。
【０２１６】
上記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの変形バージョンは、以下の変化を伴なう以外は上記と同様に行う：化合物はアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％　ＤＭＳＯに希釈する。以前のアッセイでは、化合物を５０％　ＤＭＳＯに希釈する。４．５ｍＭ　ジチオスライトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、これはより迅速なようであってより迅速なポリメラーゼ反応を生じる。このアッセイにおける式Ｉで示される代表的な化合物の試験結果を下記の表Ｉに示す。
【０２１７】
【表１】
2004501138.tif 000039
【０２１８】
本発明を詳細かつその好ましい具体例に参照することによって記載したが、添付する請求の範囲の視野から逸脱することなく修飾および変形が可能であることは明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
2004501138.tif 000042
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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