(57)【要約】本発明は、抗生物質として有用な、式Ｉの架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；このような化合物を使用する哺乳動物における細菌感染を処置するための方法；ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体を提供する。バンコマイシン類似体が、本発明の化合物において用いられるとき、その架橋する部分の結合部位は、Ｃ−２９位のアミノ酸７（ＡＡ−７）である。この位置はまた時々、バンコマイシンの「７ｄ」または「レゾルシノール」位として言及される。式（Ｉ）：【化１】2006503805.tif 000030
2006503805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006503805.tif 000028
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリール、Ｃ３−６複素環式およびＲａからなる群から独立して選択されるか；または２つの隣接したＲ３基は、結合されて、Ｃ３−６アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−を形成し；各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲａおよびＲｃからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、Ｒｂからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、共有結合または−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり；
Ｒ９およびＲ１０の一方は、ヒドロキシであり、もう一方は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ１３は、水素または式（ｉ）
【化２】
2006503805.tif 000029
の基であり：
各Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択され；、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
各ＹａおよびＹｂは、独立してＣ１−５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、各ＹａおよびＹｂは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群から独立して選択され；、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各ＹｃおよびＹｄは、独立してＣ１−５アルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、各ＹｃおよびＹｄは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群から独立して選択され；、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒａは、−ＯＲｄ、ハロ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＲａからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択され；各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９へテロアリールおよびＣ３−６複素環式からなる群から独立して選択されるか；または、ＲｄおよびＲｅは、これらが結合する原子と一緒に結合し、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−６の複素環式環を形成し；、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、ＲｃおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキルおよびＲｆからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；そして
各ｎは、独立して、０または１である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、独立してＣ１−５アルキレン基であり；各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−８−基を形成する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）３−基を形成する、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎは１であり、ＹａおよびＹｂは、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｗは、−Ｏ−である、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１−５アルキレン基であり、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−８−基を形成する、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−基を形成する、化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎは１であり、ＹａおよびＹｂは、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｗは、−Ｏ−である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ｎは０であり、ＹｃおよびＹｄは、独立して、Ｃ１−５アルキレン基であり、各アルキレン基は、必要に応じて、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ＹｃおよびＹｄは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−１０−基を形成する、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ＹｃおよびＹｄは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）４−基を形成する、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ｎは１であり、ＹｃおよびＹｄは、両方とも−ＣＨ２−であり、Ｗは、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されたＣ６−１０アリーレンである、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｗは、フェニレンである、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ｎは１であり、ＹｃおよびＹｄは、両方とも−（ＣＨ２）１−２−基であり；Ｗは、−Ｏ−である、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ｎは１であり、ＹｃおよびＹｄは両方とも、必要に応じて、ここで定義されるＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、Ｃ６−１０アリーレン基であり；Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ｎは１であり、ＹｃおよびＹｄは両方とも二重結合であり、Ｗは、必要に応じて、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、Ｃ６−１０アリーレン基である、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ２は、水素である化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ４は、水素である化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ５は、水素である化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ７は、水素である化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物であって、ｍは、０である化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物であって、ｍは、１または２であり、各Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｆまたは−Ｃｌからなる群から独立して選択され；または、２つの隣接するＲ３基が結合して、Ｃ３−６アルキレンを形成する、化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ９は、ヒドロキシであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ１１は、水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、水素であり；Ｘ１およびＸ２は両方ともクロロである、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ９は、水素であり；Ｒ１０は、ヒドロキシであり；Ｒ１１は、水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、式（ｉ）の基であり；Ｘ１およびＸ２は両方ともクロロである、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は水素であり；Ｒ９はヒドロキシであり；Ｒ１０は水素であり；Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、水素であり；Ｘ１およびＸ２は両方ともクロロであり；Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−８−基を形成し；Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎは０であり、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−８−基を形成し；Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ｎは０であり、ＹｃおよびＹｄは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−１０−基を形成する、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は水素であり；Ｒ９はヒドロキシであり；Ｒ１０は水素であり；Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は水素であり；Ｘ１およびＸ２は両方ともクロロであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびｍは、表Ｉに定義される通りである、化合物。
【請求項２８】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
哺乳動物の細菌感染を処置する方法であって、哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
細菌の増殖を阻害する方法であって、細菌を、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の増殖阻害量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
細菌の細胞壁生合成を阻害する方法であって、細菌を、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の細胞壁生合成阻害量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３２】
治療における使用のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
哺乳動物における細菌感染の処置のための薬物製造のための請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、抗生物質として有用である新規の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；このような化合物を抗菌剤として使用する方法；ならびに、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
種々のクラスの抗生物質化合物が、当該分野で公知であり、これらの化合物としては、例えば、β−ラクタム抗生物質（例えば、セファロスポリン）、およびグリコペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）が挙げられる。架橋抗生物質化合物もまた、当該分野で公知である。例えば、Ｗ．Ｌ．Ｔｒｕｅｔｔに対して発行された、米国特許第５，６９３，７９１号（表題「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」）およびＷＯ  ９９／６４０４９  Ａ１（１９９９年１２月１６日公開）（表題「Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ」）を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような化合物にかかわらず、改良された特性（例として、グラム陽性細菌に対する増強された効力が挙げられる）を有する新規抗生物質に対する必要性が、存在している。特に、抗生物質耐性の細菌株（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ））に対して非常に有効な新規抗生物質に対する必要性が、存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、抗生物質として有用な新規の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物を提供する。数ある特性の中で、本発明の化合物は、グラム陽性細菌（メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）を含む）に対して、驚くべきかつ予測不可能な効力を有することが見出されている。
【０００５】
従って、この組成物の局面の１つにおいて、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
【０００６】
【化３】
2006503805.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００７】
Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式およびＲａからなる群より独立して選択されるか；または、２個の隣接するＲ３基が結合して、Ｃ３−６アルキレンもしくは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−を形成し；、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、ＲａおよびＲｃからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｒｂからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、共有結合または−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり；
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は、ヒドロキシであり、そして他方は、水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ１３は、水素または以下の式（ｉ）
【０００８】
【化４】
2006503805.tif 000004
の基であり：
各Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンからなる群より独立して選択され；、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびへテロアリーレン基は、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
各ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１−５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群より独立して選択され；、各アルキレン基は、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
各ＹｃおよびＹｄは、独立して、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレンおよびＣ２−９ヘテロアリーレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、各ＹｃおよびＹｄは、共有結合およびＣ１−５アルキレンからなる群より独立して選択され；、各アルキレン基は、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
各Ｒａは、−ＯＲｄ、ハロ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＲａからなる群より独立して選択され；
各Ｒｃは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜４複素環式からなる群より独立して選択され；、各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｃ１〜６アルキルおよびＲｆからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
各ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいは、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する原子と一緒になって結合して、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜６複素環式環を形成し；、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ＲｃおよびＲｆからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｃ１〜６アルキルおよびＲｆからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
各Ｒｆは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；そして、
各ｎは、独立して、０または１である。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物、およびその塩を調製するために有用な中間体に関する。従って、この組成物の別の局面において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物：
【００１０】
【化５】
2006503805.tif 000005
またはその塩を提供し；ここで、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義されるとおりであり；
Ｐ１およびＰ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり；
Ｐ３は、水素またはカルボキシ保護基であり；
Ｑは、脱離基または以下の式の基：
【００１１】
【化６】
2006503805.tif 000006
であり、
ここで、Ｒ３およびｍは、本明細書中で定義されるとおりであり；そしてＸ−は、必要に応じて存在するアニオンであり；この化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体および／または抗生物質として有用である。
【００１２】
別個の組成物および異なる組成物の局面において、本発明はまた、本明細書中に定義されるような、式１および式２の化合物、またはその塩もしくはその保護された誘導体を提供し；この化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体および／または抗生物質として有用である。
【００１３】
この組成物の別の局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
【００１４】
理論によって制限されることを意図しないが、式Ｉの化合物は、細菌の細胞壁生合成を阻害し、それによって細菌の増殖を阻害するかまたは細菌の溶解を引き起こすと考えられる。従って、数ある特性の中で、式Ｉの化合物は、抗生物質として有用である。
【００１５】
従って、この方法の１つの局面において、本発明は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物の治療有効量を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１６】
さらに、この方法の別の局面において、本発明は、細菌の増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、増殖阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、細菌とを接触させる工程を包含する。
【００１７】
この方法のなお別の局面において、本発明は、細菌の細胞壁生合成を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞壁生合成阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、細菌とを接触させる工程を包含する。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスに関する。従って、この方法の別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは保護された誘導体を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）本明細書中で定義される式３のジカルボン酸を、カップリング試薬と反応させて、活性化ジカルボン酸中間体を形成させる工程；
（ｂ）この活性化ジカルボン酸中間体を、本明細書中で定義される式１の化合物および本明細書中で定義される式２の化合物と反応させて；式Ｉの化合物またはその塩もしくはその保護された誘導体を提供する工程。
【００１９】
１つの好ましい実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。本発明はまた、本明細書中で記載されるいずれかのプロセスによって調製される生成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。さらに、本発明は、哺乳動物における細菌感染の処置のための薬物製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規のグリコペプチド−セファロスポリン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物は、複数のキラル中心を有し、この点に関して、これらの化合物は、示される立体化学を有することが意図される。特に、この化合物のグリコペプチド部分は、対応する天然に存在するグリコペプチド（すなわち、バンコマイシン、クロロオリエントマイシンＡ（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｃｉｎ  Ａ）など）の立体化学を有することが意図される。この分子のセファロスポリン部分は、既知のセファロスポリン化合物の立体化学を有することが意図される。しかし、示された立体化学とは異なる立体化学を有する微小量の異性体が、本発明の組成物中に存在し得、但し、全体として、この組成物の有用性は、このような異性体の存在によって有意に減退しないことが、当業者によって理解される。
【００２２】
さらに、本発明の化合物の連結部分は、１つ以上のキラル中心を含み得る。代表的には、その分子のこの部分は、ラセミ混合物として調製される。しかし、所望ならば、純粋な異性体（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）が使用され得るか、または立体異性体富化混合物が、用いられ得る。全てのこのような立体異性体および富化混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
さらに、本発明の化合物は、数種の酸性基（すなわち、カルボン酸基）および数種の塩基性基（すなわち、第一級アミン基または第二級アミン基）を含み、それゆえ、式Ｉの化合物は、種々の塩形態で存在し得る。全てのこのような塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。また、式Ｉの化合物はピリジニウム環を含むので、このピリジニウム基に対するアニオン性対イオンが、必要に応じて存在し得る。これらとしては、ハライド（例えば、クロリド）；カルボキシレート（例えば、アセテート）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
さらに、それらの不安定性に起因していかなる有用性をも損失した、不安定な化合物または化学的に不安定な化合物は、本発明の範囲内に含まれないことが、当業者によって理解される。例えば、式Ｉの化合物が、結合部分において、酸素原子（−Ｏ−）、窒素原子（−Ｎ＜）または硫黄原子（−Ｓ−）のいずれかの間に、少なくとも２個の炭素原子を含むことが、好ましい。なぜなら、これらの原子が１個の炭素原子によって隔てられる場合、得られる化合物（すなわち、アセタール基、ヘミアセタール基、ケタール基、ヘミケタール基、アミナール（ａｍｉｎａｌ）基、ヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉａｌ）基またはチオケタール基などを含む）は、酸性条件下において、加水分解的に不安定であり得るからである。
【００２５】
（好ましい実施形態）
式Ｉの化合物において、以下の置換基および値（ｖａｌｕｅ）が好ましい。
【００２６】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ｎが０の場合すなわち、Ｒ１は、−Ｙａ−Ｙｂ−である。この実施形態において、ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１〜５アルキレン基であり、ここで、各アルキレン基は、本明細書中で定義されるとおりの、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されている。好ましくは、ＹａおよびＹｂは、Ｃ１〜３アルキレン；およびより好ましくは、Ｃ１〜２アルキレンから独立して選択される。より好ましくは、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して（すなわち、Ｒ１）、−（ＣＨ２）２〜８−基を形成する。なおより好ましくは、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基または−（ＣＨ２）６−基を形成する。特に好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）３−基を形成する。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｙａ−Ｗ−Ｙｂ−（すなわち、ｎが１の場合）である。この実施形態において、ＹａおよびＹｂは、独立して、Ｃ１〜５アルキレンであるか、またはＷがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、ＹａおよびＹｂは、共有結合およびＣ１〜５アルキレンからなる群より独立して選択される。この実施形態において、各アルキレン基は、本明細書中で定義されるとおりの−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅから選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されている。ＹａまたはＹｂがアルキレン基である場合、このアルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基；より好ましくは、Ｃ１−２アルキレン基；なおより好ましくは、−（ＣＨ２）１−２−基である。特に好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂの両方が、−ＣＨ２−であり、そしてＷは、本明細書中で定義されるとおりのＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ６−１０アリーレンであり；より好ましくは、Ｗは、フェニレンである。別の好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂの両方が、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｗは、−Ｏ−である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００２９】
存在する場合、各Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｆまたは−Ｃｌから独立して選択されるか；あるいは２個の隣接するＲ３基が結合して、Ｃ３−６アルキレンを形成する。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素である。
【００３１】
Ｒ５は、好ましくは、水素またはＣ１−３アルキルである。より好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり（ここで、ｎは０である）（すなわち、Ｒ６は、−Ｙａ−Ｙｂ−である）、ＹａおよびＹｂは本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、ＹａおよびＹｂはＣ１−３アルキレン；より好ましくは、Ｃ１−２アルキレンから独立して選択される。より好ましくは、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して（すなわち、Ｒ６）、−（ＣＨ２）２−８−基を形成する。なおより好ましくは、ＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基または−（ＣＨ２）６−基を形成する。特に好ましい実施形態では、Ｒ６のＹａおよびＹｂは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）２−基を形成する。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ６は、−Ｙａ−Ｗ−Ｙｂ−（すなわち、ｎが１の場合）であり、ＹａおよびＹｂは本明細書中で定義されるとおりである。この実施形態においてＹａまたはＹｂがアルキレン基である場合、アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基；より好ましくは、Ｃ１−２アルキレン基；なおより好ましくは、−（ＣＨ２）１−２−基である。特に好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｂは両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｏ−である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルである。より好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００３５】
好ましい実施形態では、Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−（ここで、ｎは０である）（すなわち、Ｒ８は、−Ｙｃ−Ｙｄ−である）であり、本明細書中で定義されるとおりである。この実施形態において、ＹｃおよびＹｄは、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン；より好ましくは、Ｃ１−２アルキレンから独立して選択される。さらに好ましくは、ＹｃおよびＹｄは一緒に結合して（すなわち、Ｒ８）、−（ＣＨ２）２−１０−基を形成する。なおさらに好ましくは、ＹｃおよびＹｄは一緒に結合して、−ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基、−（ＣＨ２）６−基、−（ＣＨ２）７−基または−（ＣＨ２）８−基を形成する。特に好ましい実施形態では、ＹｃおよびＹｄは、一緒に結合して、−（ＣＨ２）４−基を形成する。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ８は、−Ｙｃ−Ｗ−Ｙｄ−（すなわち、ｎが１の場合）であり、ＹｃおよびＹｄは本明細書中で定義されるとおりである。この実施形態においてＹｃまたはＹｄがアルキレン基である場合、各アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基であり、より好ましくは−ＣＨ２−基であり、さらにより好ましくは、−（ＣＨ２）１−２−基である。特に好ましい実施形態では、ＹｃおよびＹｄの両方が、−ＣＨ２−であり、そしてＷは、本明細書中で定義されるとおりのＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ６−１０アリーレンであり；より好ましくは、Ｗは、フェニレンである。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、ＹｃおよびＹｄの両方が、−（ＣＨ２）１−２−基であり；好ましくは、−ＣＨ２−基であり；およびＷは、−Ｏ−である。
【００３８】
なお別の好ましい実施形態において、ＹａおよびＹｄの両方は、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ６−１０アリーレンであり；Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；さらに好ましくは、ＹｃおよびＹｄの両方がフェニレンであり、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００３９】
さらに別の好ましい実施形態において、ＹｃおよびＹｄの両方が、共有結合であり、Ｗは、本明細書中で定義されるとおりのＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ６−１０アリーレンであり；さらに好ましくは、Ｗは、フェニレンである。
【００４０】
好ましい実施形態において、Ｒ９は、ヒドロキシであり、Ｒ１０は、水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、ヒドロキシである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１１は、水素であり、Ｒ１２は、メチルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１３は、水素である。他の別個の実施形態において、Ｒ１３は、式ｉ（ａ）の基であるか；またはＲ１３は、式ｉ（ｂ）の基である：
【００４３】
【化７】
2006503805.tif 000007
好ましくは、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、クロロであり、他方は、水素であるか；または両方がクロロである。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロである。
【００４４】
好ましい実施形態において、Ｒ９は、ヒドロキシであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ１１は、水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、水素であり；そしてＸ１およびＸ２は、両方ともクロロである（すなわち、グリコペプチド部分がバンコマイシンである）。
【００４５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素であり；Ｒ１０は、ヒドロキシであり；Ｒ１１は、水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、式（ｉ）の基であり；そしてＸ１およびＸ２は、ともにクロロである（すなわち、グリコペプチド部分がクロロオリエントマイシンまたはＡ８２８４６Ｂである）。
【００４６】
Ｗが存在するときは、Ｗは、好ましくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンもしくは１，４−フェニレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００４７】
好ましい実施形態において、ｍは、０である。別の好ましい実施形態において、ｍは、１または２であり；より好ましくは、１である。なお別の好ましい実施形態において、ｍは、２であり、そして２つのＲ３基は、結合されて、Ｃ３−５アルキレン基を形成し；より好ましくは、Ｃ３−４アルキレン基を形成する。
【００４８】
式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が、水素であり；Ｒ９は、ヒドロキシであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ１１は、水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、水素であり；Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；Ｒ１は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ここで、ｎは、０であり、そしてＹａおよびＹｂは、一緒に結合されて、−（ＣＨ２）２−８−基を形成し；Ｒ６は、−Ｙａ−（Ｗ）ｎ−Ｙｂ−であり、ここで、ｎは、０であり、そしてＹａおよびＹｂは、一緒に結合されて、−（ＣＨ２）２−８−基を形成し；Ｒ８は、−Ｙｃ−（Ｗ）ｎ−Ｙｄ−であり、ここで、ｎは、０であり、そしてＹｃおよびＹｄは、一緒に結合されて、−（ＣＨ２）２−１０−基を形成し；およびＲ３およびｍは、本明細書中に規定されるとおりである式Ｉの化合物；またはその薬学的に受容可能な塩である。この実施形態において、Ｒ１（すなわち、ＹａおよびＹｂは、一緒になる）は、好ましくは、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基、または−（ＣＨ２）６−基であり；より好ましくは、−（ＣＨ２）３−である；Ｒ６（すなわち、ＹａおよびＹｂは、一緒になる）は、好ましくは、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基、または−（ＣＨ２）６−基であり；より好ましくは、−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ８（すなわち、ＹｃおよびＹｄは、一緒になる）は、好ましくは、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、−（ＣＨ２）５−基、または−（ＣＨ２）６−基であり；より好ましくは、−（ＣＨ２）４−であり；好ましくは、ｍは０である。
【００４９】
式Ｉの化合物の別の好ましい群は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が、水素であり；Ｒ９は、ヒドロキシであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ１１は、水素であり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１３は、水素であり；Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；およびＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびｍが、表Ｉに規定されるとおりである式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００５０】
【表１−１】
2006503805.tif 000008
【００５１】
【表１−２】
2006503805.tif 000009
１Ｐｈ＝フェニル
２１，２−（−Ｐｈ−）＝１，２−フェニレン
３１，３−（−Ｐｈ−）＝１，３−フェニレン
４１，４−（−Ｐｈ−）＝１，４−フェニレン。
【００５２】
式ＩＩの中間体において：
Ｑは、好ましくは、ハロまたは規定されたピリジニウム基である。
【００５３】
Ｐ１は、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５４】
Ｐ２は、好ましくは、水素またはトリフェニルメチルである。
【００５５】
Ｐ３は、好ましくは、水素またはｐ−メトキシベンジルである。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、好ましくは、本明細書中に規定される通りであり、任意の好ましい実施形態、置換基または値を含む。
【００５７】
式ＩＩＩの中間体において、
Ｐ１は、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５８】
Ｐ２は、好ましくは、水素、ホルミルまたはトリフェニルメチルである。
【００５９】
Ｐ４は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはｐ−メトキシベンジルである。
【００６０】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、本明細書中に規定される通りであり、任意の好ましい実施形態、置換基または値を含む。
【００６１】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。
【００６２】
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝であり得る一価の飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルキル基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００６３】
用語「アルキレン」とは、直鎖または分枝であり得る二価の飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルキレン基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００６４】
用語「アルケニル」とは、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、代表的には、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルケニル基は、代表的に、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００６５】
用語「アルキニル」とは、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、代表的には、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなアルキニル基は、代表的に、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【００６６】
用語「アリール」とは、１個の環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素をいう。他に規定しない限り、このようなアリール基は、代表的に、６〜１０個の環炭素原子を含む。代表的なアリール基としては、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００６７】
用語「アリーレン」とは、１個の環（すなわち、フェニレン）または縮合環（すなわち、ナフタレンジイル）を有する二価の芳香族炭化水素をいう。他に規定しない限り、このようなアリーレン基は、代表的に、６〜１０個の環炭素原子を含む。代表的なアリーレン基としては、例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，５−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイルなどが挙げられる。
【００６８】
用語「シクロアルキル」とは、一価飽和炭素環式炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなシクロアルキル基は、代表的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００６９】
用語「シクロアルキレン」とは、二価飽和炭素環式炭化水素基をいう。他に規定しない限り、このようなシクロアルキレン基は、代表的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキレン基としては、例として、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，３−ジイル、シクロペンチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，２−ジイル、シクロヘキシル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイルなどが挙げられる。
【００７０】
用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」とは、１個の環または２個の縮合環を有し、そして窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を環中に含む一価芳香族基をいう。他に規定されない場合、このようなヘテロアリール基は、代表的に、合計５〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
【００７２】
用語「ヘテロアリーレン」とは、１個の環または２個の縮合環を有し、そしてその環中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を含む二価芳香族基をいう。他に規定されない場合、このようなヘテロアリーレン基は、代表的に、合計５〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリーレン基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの二価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
【００７３】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、１個の環または複数の縮合環を有し、そして窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を環中に含む一価の飽和または不飽和（非芳香族）基をいう。他に規定されない場合、このような複素環式基は、代表的に、合計２〜９個の環原子を含む。代表的な複素環式基としては、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
【００７４】
用語「セファロスポリン」は、以下の一般式および番号付けシステムを有するβ−ラクタム環系をいうための当該分野で認められた様式で本明細書中において使用される：
【００７５】
【化８】
2006503805.tif 000010
用語「グリコペプチド抗生物質」または「グリコペプチド」は、グリコペプチドまたはダルバペプチド（ｄａｌｂａｈｐｅｐｔｉｄｅ）として公知の抗生物質のクラスをいうために、当該分野において認識された様式で、本明細書中において使用される。例えば、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ，「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｉｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９９４）およびそこに引用される参考文献を参照のこと。代表的なグリコペプチドとしては、バンコマイシン、Ａ８２８４６Ａ（エレモマイシン（ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ））、Ａ８２８４６Ｂ（クロロオリエンチシンＡ）、Ａ８２８４６Ｃ、ＰＡ−４２８６７−Ａ（オリエンチシンＡ）、ＰＡ−４２８６７−Ｃ、ＰＡ−４２８６７−Ｄなどが挙げられる。
【００７６】
用語「バンコマイシン」は、バンコマイシンとして公知のグリコペプチド抗生物質をいうために、当該分野で認識される様式で本明細書中において使用される。本発明の化合物において、バンコマイシンを使用するとき、連結部分の結合点は、Ｃ−２９位のアミノ酸７（ＡＡ−７）である。この位置、時には、バンコマイシンの「７ｄ」位または「レゾルシノール」位ともいわれる。
【００７７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、患者（例えば、哺乳動物）への投与に受容可能な塩（例えば、所定の投薬レジメンについて、受容可能な哺乳動物安全性を有する塩）をいう。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基由来、および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸由来であり得る。薬学的に受容可能な無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基由来の塩としては、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンの塩が挙げられ、これらとしては、置換アミン、環式アミン、天然に存在するアミンなどが挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。薬学的に受容可能な酸由来の塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００７８】
用語「その塩」とは、酸の水素が、カチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置換された場合に形成される化合物をいう。好ましくは、この塩は、患者への投与を意図されない中間体化合物の塩については必要ではないが、薬学的に受容可能な塩である。
【００７９】
用語「治療有効量」とは、処置の必要な患者に投与された場合に処置をもたらすのに十分な量をいう。
【００８０】
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトまたはコンパニオン動物））における疾患または医学的状態（例えば、細菌感染）を処置することまたは処置をいい、これは、以下を包含する：
（ａ）疾患または医学的状態が生じることを妨げること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）疾患または医学的状態を改善すること（すなわち、患者における疾患または医学的状態を除去するかまたはこれらの後退を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または医学的状態の進展を遅延または阻害すること）；あるいは
（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を改善すること。
【００８１】
用語「増殖阻害量」とは、微生物の増殖もしくは繁殖を阻害するのに十分な量、または微生物（グラム陽性細菌を含む）の死もしくは溶解を引き起こすのに十分な量をいう。
【００８２】
用語「細胞壁生合成阻害量」とは、微生物（グラム陽性細菌を含む）の細胞壁生合成を阻害するのに十分な量をいう。
【００８３】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）において、別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子をいう。例として、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；スルホンエステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）など）；活性化エステル基（例えば、７−アザベンゾトリアゾール−１−オキシなど）；アシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【００８４】
用語「その保護された誘導体」とは、その化合物の１つ以上の官能基が、保護基またはブロッキング基を用いて、所望でない反応から保護されている、特定の化合物の誘導体をいう。保護され得る官能基としては、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸の代表的な保護基としては、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジドが挙げられ；アミノ基については、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられ；ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステルが挙げられ；チオール基については、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられ；カルボニル基については、アセタールおよびケタールが挙げられる。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参考文献に記載される。
【００８５】
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基における所望でない反応を妨げるために適切な保護基をいう。代表的なアミノ保護基としては、限定しないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる。
【００８６】
用語「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ基における所望でない反応を妨げるために適切な保護基をいう。代表的なカルボキシ保護基としては、限定しないが、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。
【００８７】
（一般的な合成手順）
本発明の架橋糖グリコペプチド−セファロスポリン化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒にともなって変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者によって容易に決定され得る。
【００８８】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が、所望でない反応の進行を妨げるために必要であり得るかまたは所望され得る。特定の官能基についての適切な保護基、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野において周知である。本明細書中に記載される手順に示される保護基以外の保護基は、所望される場合、使用され得る。例えば、多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参考文献に記載される。
【００８９】
合成の好ましい方法において、式Ｉの化合物は、式１の化合物：
【００９０】
【化９】
2006503805.tif 000011
またはその塩もしくは保護された誘導体（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、本明細書中で規定された通りである）と、式２の化合物：
【００９１】
【化１０】
2006503805.tif 000012
またはその塩もしくは保護された誘導体（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で規定された通りである）および；式３のジカルボン酸：
【００９２】
【化１１】
2006503805.tif 000013
（ここで、Ｒ８は、本明細書中で規定された通りであり、従来のカルボン酸−アミン（ペプチド）と、カップリング試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）により活性化される）とを反応させて、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは保護された誘導体を提供することによって調製する。
【００９３】
代表的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中で、約０．９〜約１．１当量の式１の化合物またはその塩もしくはその保護された誘導体および約０．９〜約１．１当量の式２の化合物またはその塩もしくはその保護された誘導体を、約０．９〜約１．１当量の活性化ジカルボン酸３と、約−２５℃〜約２０℃の範囲の温度、好ましくは約０℃で、約０．５〜約６時間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで、接触させることにより実施する。この反応を、代表的に、アミン（例えば、２，４，６−コリジン）の過剰量、好ましくは、１．１〜２．０当量の存在下で実施する。
【００９４】
このカップリング反応が完了した後、次いで、生成物中に存在する任意の保護基を、従来の手順および試薬を使用して除去する。この反応が完了すると、この反応生成物（すなわち、式Ｉの化合物）を、従来の手順（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶など）を使用して、単離および精製する。
【００９５】
あるいは、上記の反応を、段階を踏む様式で実施し得る。つまり、まず式１の化合物を活性化形態のジカルボン酸３と反応させて中間体を提供し、得られた中間体を、続いて式２の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る。この反応はまた、式２の化合物と活性化形態のジカルボン酸３とを最初に反応させ、その後生じた中間体と式１の化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得ることにより実施し得る。これらの反応を、上記に記載したものと本質的に同じ反応条件下で実施する。
【００９６】
上記の手順で使用されるセファロスポリン中間体１を、従来の手順を使用して、市販の出発物質および試薬から簡単に調製する。例として、中間体１を、スキームＡで示されるようにして調製し得る。
【００９７】
【化１２】
2006503805.tif 000014
スキームＡで例示されるように、チアゾール中間体４（ここで、Ｒ１４は、アミノ保護基（例えば、トリチル基）であり、Ｒ１５は、カルボキシ保護基（例えば、エチル基）である）を、最初に、式５のω−官能化アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で規定される通りであり、Ｒ１６は、アミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基であり、Ｚ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレートなど）である）と反応させて、カルボキシ保護基（すなわち、Ｒ１５）を除去した後に、式６ａの中間体を得る。
【００９８】
この反応を、代表的には、最初に、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、４を、約１．０〜約１．１当量、好ましくは約１．０２〜約１．０６当量の式５の化合物と接触させることによって、実施する。この反応を、代表的に、過剰の（好ましくは、約１．１〜約５当量の）塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で実施する。さらに、Ｚ１が、クロロまたはブロモである場合、触媒量（好ましくは、約０．２〜約０．５当量）のトリアルキルアンモニウムヨージド（例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド）を必要に応じて添加し、インサイチュで５のヨード誘導体を生成することにより、この反応を促進する。
【００９９】
次いで、カルボキシ保護基（すなわち、Ｒ１５）を除去して、中間体６ａを得る。例えば、このカルボキシ保護基がアルキルエステル（例えば、エチル基）である場合、このエステルと、過剰の（好ましくは、約１．１〜約２．５当量の）アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）とを接触させることによって、このエステルは、容易に加水分解されてカルボン酸になる。この反応を、代表的には、不活性希釈剤（例えば、エタノール）中、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで実施して、中間体６ａを得る。
【０１００】
式４のチアゾール化合物は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ２０６０，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２０１から市販されているか、または従来の手順を使用して、市販の出発物質および試薬から調製され得る。
【０１０１】
同様に、式５のω−官能化アミンは、従来の手順を使用して、市販の出発物質および試薬から容易に調製される。式５の好ましい化合物としては、例示として、Ｎ−ＢＯＣ−３−ブロモプロピルアミン；Ｎ−ＢＯＣ−６−ヨードヘキシルアミン；Ｎ−ＢＯＣ−２−（２−ヨードエトキシ）−エチルアミン；Ｎ−ＢＯＣ−４−（ヨードメチル）ベンジルアミンなどが挙げられる。これらの化合物は、周知の試薬および反応条件を使用して、市販の出発物質から容易に調製される。
【０１０２】
次いで、中間体６ａを、塩素化して中間体６ｂを得る。この反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、クロロホルムまたはＤＭＦ）中、周囲温度で、約６〜約２４時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、６ａと、約１．０〜約１．２当量の塩素化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）とを接触させることによって、実施される。
【０１０３】
次いで、５−クロロ−１，３−チアゾール中間体６ｂを、中間体７（ここで、Ｒ１７は、水素または適切なカルボキシル保護基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基）である）とカップリングして、中間体８を得る。Ｒ１７が、ｐ−メトキシベンジルである場合、中間体７は、Ｏｔｓｈｕｋａ、Ｊａｐａｎから市販されている。代表的には、この反応は、従来のカップリング反応条件下で、カップリング試薬の存在下で、６ｂと約０．８〜約１当量の７とを接触させることによって実施される。この反応に好ましいカップリング試薬は、オキシ塩化リン（代表的には、約１．１〜約１．２当量）および過剰量のアミン（例えば、２，４，６−コリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）である。このカップリング反応を、代表的には、不活性希釈剤（例えば、ＴＨＦ）中で、約−５０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで実施して、中間体８を得る。異性化を避けるために、この反応は、好ましくは、２，４，６−コリジンを塩基として使用して、−３５℃で実施される。
【０１０４】
次いで、中間体８を、ピリジンまたは置換ピリジンと反応させて、中間体９（ここで、Ｒ３およびｍは、本明細書中で規定される通りである）を得る。この反応を、代表的には、最初に、アセトン（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応）またはＤＭＦ中で、周囲温度で、約０．２５〜約２時間にわたって、８と約１当量のヨウ化ナトリウムとを接触させることにより、８中のクロロ基をヨード基で置換することによって実施する。生じたヨード中間体は、代表的には、単離しないが、インサイチュで、約１．１〜約１．６当量のピリジンまたは置換ピリジンと反応させて、９を得る。代表的には、この反応を、周囲温度で、約１〜約１２時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施する。この反応で使用されるピリジンまたは置換ピリジンは、市販されているか、または従来の手順を使用して、市販の出発物質もしくは試薬から調製され得る。この反応で使用するための代表的なピリジン誘導体としては、以下が挙げられる：ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メトキシピリジン、３−メトキシピリジン、４−メトキシピリジン、２−チオメトキシピリジン、３−チオメトキシピリジン、４−チオメトキシピリジン、４−カルボキシチオメトキシピリジン、２−フルオロピリジン、３−フルオロピリジン、４−フルオロピリジン、２−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピリジン、２−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、４−シクロプロピルピリジン、ニコチン酸、イソニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、２，３−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，４−ジメトキシピリジン、４−メトキシ−３−メチルピリジン、４−フルオロ−３−メトキシピリジン、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジンなど。
【０１０５】
あるいは、中間体６ｂを、以下の式１０の化合物とカップリングして、中間体９を得ることができる：
【０１０６】
【化１３】
2006503805.tif 000015
ここで、Ｒ３、Ｒ１７およびｍは、本明細書に規定される通りである。この反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中、カップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ＰｙＢＯＰおよびＨＯＡＴまたはＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ、ＤＰＣＰおよびＨＯＡＴなど）の存在下で、６ｂと、約０．９〜約１．１当量の中間体１０またはその塩とを接触させることによって、実施される。一般的に、このカップリング反応は、約−４０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１〜約１２時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。式１０の化合物は、７と、ピリジンまたは置換ピリジンとを、上記の反応条件と類似の反応条件下で反応させることによって、中間体７から容易に調製される。
【０１０７】
次いで、従来の手順および試薬を使用して、中間体９から保護基を除去して、セファロスポリン中間体１を得る。例えば、Ｒ１４がトリチルであり、Ｒ１６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ１７がパラ−メトキシベンジルである場合、この保護基は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタンまたはヘプタン）中、周囲温度で、約１〜約１２時間にわたって、またはこの反応が完了するまで、９を過剰のトリフルオロ酢酸および過剰のアニソールまたはトリエチルシランで処理することによって、便利に除去される。生じた脱保護セファロスポリン１を、代表的に、従来の手順（例えば、沈殿、凍結乾燥および逆相ＨＰＬＣ）を使用して、単離および精製する。
【０１０８】
上記の反応で使用される式２の化合物は、市販の出発物質および試薬を使用して、バンコマイシン（１１）または他のグリコペプチド化合物から簡単に調製され得る。説明として、式２の化合物は、バンコマイシン（１１）またはその塩と、式１２のジアミンとを式Ｒ４−ＣＨＯのアルデヒドの存在下で反応させることによって、調製され得る：
【０１０９】
【化１４】
2006503805.tif 000016
ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書中で規定される通りであり；Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである（好ましくは、アルデヒドはホルムアルデヒドまたはその等価物である）。この反応は、代表的に、例えば、約１〜約１．５当量、好ましくは、１．３等量のアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）の存在下で、バンコイシン塩化水素塩と過剰、好ましくは、約１．１〜約１．３当量のジアミン１２とを接触させることによって実施される。好ましくは、この反応は、不活性希釈剤（例えば、水、アセトニトリル／水など）中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度、好ましくは、４℃で、約２〜約２４時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、実施される。生じる中間体２は、代表的に、従来の手順（例えば、沈殿および逆相ＨＰＬＣ）を使用して、単離および精製される。
【０１１０】
この反応の使用に適切なジアミンの代表的な例としては、エリレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどが挙げられるが、それらに制限されない。そのようなジアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の商業的化合物供給業者から市販されている。あるいは、そのようなジアミンは、周知の手順ならびに市販の出発物質および試薬を使用することにより、調製され得る。望むならば、この反応の立体化学を制御するために、非対称のジアミン（つまり、ここで、Ｒ５およびＲ７が異なる）を、適切なアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基）で１個保護し得る。
【０１１１】
この反応での使用に適した代表的なアルデヒドとしては、例として、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒドなどが挙げられる。ホルムアルデヒドを、この反応で使用する場合、ホルムアルデヒドは、代表的に、水溶液中に添加される（例えば、必要に応じて約５〜約１５重量％のメタノール（すなわち、ホルマリン）を含む、３７重量％の水溶液）。
【０１１２】
同様に、本発明の化合物の調製に使用される式３のジカルボン酸は、市販であるか、または従来の手順を使用して、市販の出発物質および試薬から調製され得る。例えば、適切なジカルボン酸としては、例として、マロン酸、コハク酸、メチルコハク酸、グルタル酸、３−メチルグルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン二酸、ドデカン二酸（ｄｏｄｏｃａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄ）、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１，２−フェニレンジ酢酸、１，３−フェニレンジ酢酸、１，３−フェニレンジ酢酸、１，４−フェニレンジ酢酸、２，５−チオフェンジカルボン酸、２，５−ピリジンジカルボン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、ジグリコール酸、（４−カルボキシフェニル）スルホンなどが挙げられる。そのようなジカルボン酸は、市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈまたは、他の化合物供給業者から）。
【０１１３】
ジカルボン酸３を、任意の適切なカルボン酸−アミン（ペプチド）カップリング試薬を使用して活性化し得る。この反応で使用される好ましいカップリング試薬は、約０．９〜約１．１当量のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、および約０．９〜約１．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を含む。他の適切なカップリング試薬としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジフェニルホスフィン酸クロリド；ジフェニルクロロホスフェート（ＤＰＣＰ）およびＨＯＡＴ；ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネートなどが挙げられる。
【０１１４】
ジカルボン酸３の活性化は、代表的に、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中、約−１０℃〜約３５℃の範囲の温度、好ましくは２５℃で、約２〜１０時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、３を、約０．９〜約１．１当量のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ）、および約０．９〜約１．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）と接触させることにより実施される。生じる活性化されたジカルボン酸は、代表的に、単離されず、上記のようにインサイチュで化合物１および２と反応させ、式Ｉの化合物を得る。
【０１１５】
本発明の代表的な化合物またはそれに対する中間体を調製するための特定の反応条件および手順に関するさらなる詳細を、以下の実施例で記載する。
【０１１６】
（薬学的処方物）
本発明の架橋されたグリコペプチドセファロスポリン化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態にて患者に投与される。従って、その組成物の局面の１つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【０１１７】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤が、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤の選択、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせは、特定の患者を処置するために使用される投与様式または細菌感染の型に依存する。この点において、特定の投与様式（例えば、経口投与、局所的投与、吸入、または非経口投与）に適した薬学的組成物の調製は、十分に製薬分野の当業者の技術範囲内である。従って、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８から市販されている。さらなる例示として、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）に記載される。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％の活性薬剤、およびより一般的には、約１０重量％〜約３０重量％の活性薬剤を含有する。
【０１１９】
本発明の好ましい薬学的組成物は、非経口投与、特に、静脈内投与に適切なものである。そのような薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩を含有する、無菌の生理学的に受容可能な水溶液を含む。
【０１２０】
活性薬剤の静脈内投与に適した生理学的に受容可能なキャリア水溶液は、当該分野で周知である。そのような水溶液としては、例示として、５％デキストロース、リンゲル溶液（乳酸添加（ｌａｃｔａｔｅｄ）リンゲル注射液、乳酸添加リンゲル溶液＋５％デキストロース注射液、アシル化リンゲル注射液）、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅなどが挙げられる。
【０１２１】
必要に応じて、そのような水溶液は、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）；などを含有し得る。
【０１２２】
望むのであれば、本発明の水性薬学的組成物は、凍結乾燥され得、続いて、投与前に適切なキャリアで再構成され得る。好ましい実施形態において、その薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する凍結乾燥組成物である。好ましくは、この組成物中のキャリアは、スクロース、マンニトール、デキストロース、デキストラン、ラクトース、またはこれらの組み合わせを含む。より好ましくは、このキャリアは、スクロース、マンニトール、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１２３】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリンを含む。本発明の薬学的組成物において使用される場合、そのシクロデキストリンは、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。このような処方物において、シクロデキストリンは、処方物の約１〜２５重量％、好ましくは、約２〜１０重量％を構成する。さらに、シクロデキストリン  対  活性薬剤の重量比は、代表的には、約１：１〜約１０：１の範囲である。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬形態にてパッケージされる。用語「単位投薬形態」とは、患者に投薬するために適した物理的に別個の単位（つまり、各単位が、単独で、または１つ以上のさらなる単位と組み合わせてのいずれかで、所望の治療的効果を生成するように計算された所定の量の活性薬剤を含む）をいう。例えば、このような単位投薬形態は、無菌の、気密シールされたアンプルなどにパッケージされ得る。
【０１２５】
以下の処方物は、本発明の代表的な薬学的組成物を説明する：
（処方物例Ａ）
注射用溶液を調製するのに適した凍結溶液は、以下のように調製される：
【０１２６】
【表３】
2006503805.tif 000017
代表的な手順：賦形剤（もしある場合）を、約８０％の注射用水に溶解し、活性化合物を添加し、溶解する。そのｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウムで、３〜４．５に調節し、次いで、容量を、注射用水で最終容量の９５％に調整する。そのｐＨをチェックし、必要であれば調節する。その容量を、注射用水で最終容量まで調整する。次いで、この処方物を、０．２２ミクロンフィルターを通して濾過無菌し、特定の条件下で、無菌バイアル中に入れられる。このバイアルにキャップをし、ラベルをはり、そして凍結保存する。
【０１２７】
（処方物例Ｂ）
注射用溶液を調製するのに適した凍結乾燥粉末を、以下のように調製する：
【０１２８】
【表４】
2006503805.tif 000018
代表的な手順：賦形剤および／または緩衝化剤（もしある場合）を、約６０％の注射用水に溶解する。活性化合物を添加および溶解し、そのｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウムで３〜４．５に調整し、容量を、注射用水で最終容量の９５％に調整する。そのｐＨをチェックし、必要であれば調整し、その容量を、注射用水で最終容量に調整する。次いで、この処方物を、０．２２ミクロンフィルターを通して濾過無菌し、無菌条件下で無菌バイアルに入れる。次いで、この処方物を、適切な凍結乾燥サイクルを使用して凍結乾燥する。そのバイアルにキャップをし（必要に応じて、部分的真空または乾燥窒素下で）、ラベルを貼り、冷蔵下で保存する。
【０１２９】
（処方物例Ｃ）
患者に静脈内投与するための注射用溶液を、以下のように、上記の処方物Ｂから調製する：
代表的手順：処方物例Ｂの凍結乾燥粉末（例えば、１０〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する）を、２０ｍＬの無菌水で再構成し、生じる溶液を、１００ｍＬの注入バッグ中で、８０ｍＬの無菌生理食塩水でさらに希釈する。希釈した溶液を、次いで、３０〜１２０分にわたって、患者に静脈内投与する。
【０１３０】
（有用性）
本発明の架橋されたグリコペプチドセファロスポリン化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、ヒトおよびヒトのコンパニオン（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）動物（すなわち、イヌ、ネコなど）を含む哺乳動物において、本発明の化合物に感受性の微生物により引き起こされる細菌感染および他の細菌関連の医学的状態を処置または予防するために有用である。
【０１３１】
従って、その方法の局面の１つにおいて、本発明は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、処置の必要な哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
説明として、本発明の化合物は、グラム陽性細菌および関連微生物により引き起こされる感染を処置または予防するために特に有用である。例えば、本発明の化合物は、特定のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．（コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＣＮＳ）を含む）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．；Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｓｐ．；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．；などにより引き起こされる感染を処置または予防するために有効である。本発明の化合物を用いて有効に処置される細菌種の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）；グリコペプチド中間体感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）；メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＳＳＥ）；バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＳ）；バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＳ）；ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓなど。本発明の化合物は、バンコマイシンおよびセファロスポリンの両方に耐性の細菌株により引き起こされる感染を処置または予防するためにはあまり有効でないか、または有効でない。
【０１３３】
本発明の化合物で処置または予防され得る感染または細菌関連の医学的状態の代表的な型としては、皮膚および皮膚構造体の感染、尿路感染、肺炎、心内膜炎、カテーテル関連血流感染、骨髄炎などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような状態を処置する際に、患者は、処置される微生物に既に感染していてもよく、あるいは、感染に単に感受性であってもよい（この場合、活性薬剤は予防的に投与される）。
【０１３４】
本発明の化合物は、代表的には、任意の受容可能な投与経路によって、治療有効量で投与される。好ましくは、これらの化合物は、非経口投与される。それらの化合物は、単一の１日用量または１日あたり複数の用量にて投与され得る。処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、長期（例えば、数日間または１〜６週間以上）にわたる投与を必要とし得る。１用量あたりに投与される活性薬剤の量または投与される総量は、代表的には、患者の主治医により決定され、感染の性質および重篤度、患者の年齢および全身の健康状態、患者の活性薬剤に対する耐性、感染を引き起こす微生物、投与経路などのような要因に依存する。
【０１３５】
一般に、適切な用量は、約０．２５〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の活性薬剤の範囲であり、好ましくは、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇのヒトについては、これは、約１５〜約７００ｍｇ／日、好ましくは、約３５〜約１５０ｍｇ／日の活性薬剤に相当する。
【０１３６】
さらに、本発明の化合物は、細菌の増殖を阻害するために有用である。この実施形態において、細菌は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の増殖阻害量と、インビトロまたはインビボのいずれかで接触される。代表的には、増殖阻害量は、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ；好ましくは、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ；およびより好ましくは、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。細菌増殖の阻害は、代表的には、処置されていない細菌と比較して、細菌の繁殖の低下または欠如によって、および／または細菌の溶解によって（すなわち、所定の期間（すなわち、１時間あたり）にわたる所定の容量（すなわち、１ｍＬあたり）中のコロニー形成単位の減少によって）実証される。
【０１３７】
本発明の化合物はまた、細菌における細胞壁生合成を阻害するために有用である。この実施形態において、細菌は、細胞壁生合成阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、インビトロまたはインビボのいずれかで接触される。代表的には、細胞壁生合成阻害量は、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ；好ましくは、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ；およびより好ましくは、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。細菌における細胞壁生合成の阻害は、代表的には、細菌の溶解を含む、細菌の増殖の阻害または欠如により実証される。
【０１３８】
驚くべきであり、予測外の抗細菌特性に加えて、本発明の化合物はまた、受容可能な哺乳動物安全性および受容可能な水溶性を有することが見いだされた。さらに、本発明の化合物は、特定の細菌（メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）を含む）に対する驚くべきであり、予測外に迅速な死滅性を有することが見いだされた。これらの特性、ならびに本発明の化合物の抗生物質的有用性は、当業者に周知の種々のインビトロまたはインビボでのアッセイを使用して実証され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０１３９】
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供されるのであって、本発明の範囲を限定するものとしては如何様にも解釈されるべきではない。以下の実施例において、以下の略語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。以下に規定されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＦＵ＝コロニー形成単位
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＩＣ＝最小阻害濃度
ＭＳ＝質量分析法
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１４０】
以下の実施例において報告される全ての温度は、他に示されない限り、摂氏（℃）である。また、他に示されない限り、試薬、出発物質および溶媒は、化学薬品供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。塩酸バンコマイシン半水和物（ｓｅｍｉ−ｈｙｄｒａｔｅ）を、Ａｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪ  ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ  ＡＳ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。
【０１４１】
逆相ＨＰＬＣを、代表的には、別段示されない限り、Ｃ１８カラムおよび（Ａ）９８％  水、２％  アセトニトリル、０．１％  ＴＦＡ（Ｂ）１０％  水、９０％  アセトニトリル、０．１％  ＴＦＡの上昇勾配（例えば、０〜約７０％）で用いて、行った。
【０１４２】
（実施例Ａ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
以下の合成を、上記のスキームＡにおいて一部例示する。
【０１４３】
（工程１−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１６がＢＯＣであり、Ｚ１がブロモである化合物５）の調製）
３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（１００ｇ、４５７ｍｍｏｌ）を、１．６Ｌの無水ＴＨＦ中に懸濁した。この混合物を、氷／水浴中で０℃に冷却し、１９０ｍＬのトリエチルアミンを添加しながら激しく攪拌した。この混合物に、２００ｍＬＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１１２．６ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。この氷浴  を、周囲温度まで温め、その混合物を、一晩攪拌し、その時点で、ＴＬＣにより反応が完全に完了したことが示された。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣の油を、１５００ｍＬヘキサンで希釈し、−２０℃にて３日間保存した。次いで、この混合物をデカントし、残渣の固体を、減圧下で乾燥させて、１０１ｇ（９４％収率）の標題中間体を結晶性白色固体として得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１．３５−１．３９（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０４（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｔ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｔ，１Ｈ）。
【０１４５】
（工程２−エチル（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセテート（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１４がトリフェニルメチルであり、Ｒ１６がＢＯＣであり、Ａが水素である化合物６ａのエチルエステル）の調製）
エチル（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートヒドロクロリド（１００ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ）を、７００ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。この攪拌混合物に、炭酸セシウム（２３０．８ｇ，７０８．５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８．７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ブロモプロピルアミン（５０．６ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下した。この混合物を２時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが示された。次いで、この混合物を濾過し、その濾過ケーキを、２００ｍＬのＤＭＦで洗浄した。その濾液を、２Ｌの酢酸エチルに溶解し、７００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、続いて７００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に５００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、２５０ｍＬの沸騰エタノールに溶解し、ビーカーに注いだ。一旦物質が完全に冷却された後に、残渣の粘土状固体を、ブフナー漏斗に入れ、予め−２０℃に冷却しておいた５０ｍＬのエタノールで洗浄した（注：この生成物は、エタノール中に中程度に可溶性であり、より多量の使用は、最終生成物の収量全体を減少させる）。風乾した後、残渣の固体を、乳鉢および乳棒で微細な粉末にすりつぶし、減圧下で乾燥して、１１７ｇ（９４％収率）の表題中間体を微細な乳白色の粉末として得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１．０１−１．１（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｔ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，１５Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
（工程３−（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセテート（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１４がトリフェニルメチルであり、Ｒ１６がＢＯＣであり、Ａは水素である化合物６ａ）の調製）
上記の工程２からのエチルエステル（８４．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、攪拌しながら、油浴中で８０℃に加熱した。全ての物質が溶解した後に、１５０ｍＬのエタノール中の水酸化カリウム（２３．１ｇ，４１１ｍｍｏｌ）を、２０分にわたりその溶液に滴下した。沈殿物が、塩基の添加が完了した１０分後に形成し始め、さらに１０分以内に混合物は、固体であった。混合物を油浴から取り出し、氷浴中で冷却した。酢酸エチルおよび水を、冷却した混合物に添加し、次いで、これを、分液漏斗に注いだ。混合物を１Ｎリン酸で洗浄し、これにより、白色固体の形成が生じた（注：生成物を、１Ｎ  ＨＣｌのような強酸で洗浄すると、生成物の分解が生じる）。分液漏斗に水を添加して、この固体を溶解し、次いで、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色固体として表題中間体を得た（８０ｇ、９９％収率）。
【０１４９】
（工程４−（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセテート）（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１４がトリフェニルメチルであり、Ｒ１６がＢＯＣであり、そしてＡがクロロである化合物６ｂ）の調製）
上記の工程３からの中間体（１０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのクロロホルムに溶解し、そして固体Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２８ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を添加しながら、撹拌した（注意：実験は、過剰のＮＣＳが所望でない副生成物を生成し得ると示唆する）。この混合物を、一晩（最低１５時間）撹拌し、この時点でＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、この混合物を、真空下で濃縮し、そしてこの残渣を最少量のＤＭＦに溶解した。この混合物を、激しく撹拌した水に添加し、沈殿物を形成し、この沈殿物を次いで濾過によって回収した。この固体を、空気乾燥し、９．５ｇ（９０％収率）の黄褐色の固体として表題の中間体を得た。１ＨＮＭＲは、最少量のスクシンイミドのみが残存していることを示した（注：塩素化生成物の単離は、次の工程における首尾よいカップリングのためには必要していないが、実験は、残渣のスクシンイミドが引き続くピリジン置換を妨害し得ることを示唆する）。あるいは、塩素化反応が完了した後、反応混合物を、水（３×）、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、この溶液を濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色の固体として表題中間体（９０％）を得た。
【０１５０】
【化１５】
2006503805.tif 000019
（工程５−（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジルエステル（すなわち、Ｒ１が、−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１４がトリフェニルメチルであり、Ｒ１６がＢＯＣであり、そしてＲ１７がｐ−メトキシベンジルである化合物８）の調製）
工程４からの中間体（０．６２ｇ、１ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、そしてこの混合物に、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．３４ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の７−アミノ−３−クロロメチルセファロスポラン酸ｐ−メトキシベンジルエステルヒドロクロリド（すなわちＲ１２はＰＭＢである化合物６；Ｏｔｓｕｋａ，Ｊａｐａｎから入手した）を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、−３５℃まで冷却した。この冷却した混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで湿潤ＴＨＦでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、赤茶色の固体として０．８８ｇ（１００％収率）の表題の中間体を得た。１ＨＮＭＲは、所望でない異性化および残りのスクシンイミドを示さなかった。
【０１５１】
【化１６】
2006503805.tif 000020
（注：実験は、上記の反応がより大きなスケールで行なわれる場合、ＤＩＰＥＡが異性化を引き起こすことを示唆する。塩基として２，４，６−コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）を使用し、そして反応全体の過程（約１０分）の間温度を−３５℃に維持する変更した手順は、この問題を回避する。）
（工程６−（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジルエステル（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１４がトリフェニルメチルであり、Ｒ１６がＢＯＣであり、Ｒ１７がｐ−メトキシベンジルであり、そしてｍが０である化合物９）の調製）
工程５からの中間体（５００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水アセトンに溶解し、そしてホイルを使用して光から保護した。この溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、そして７７ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてこの得られた混合物を１時間撹拌した。ピリジン（６３μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０分後、この混合物を２５ｍＬのエチルエーテルに添加した。この混合物を遠心分離し、そして得られたペレットをエチルエーテルで洗浄し、そして再び遠心分離した。このエーテルをデカントし、そしてペレットを減圧下で乾燥し、黄褐色の固体として定量的な収率で表題中間体を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１５２】
【化１７】
2006503805.tif 000021
（工程７−（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２が水素であり、そしてｍが０である化合物１）の調製）
工程６からの中間体（１４．４ｇ）を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１の混合物（１２０ｍＬ）に溶解した。この撹拌している混合物中に、６．２ｍＬのアニソールを添加し、そしてこの得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で抽出した。この水層を凍結乾燥し、そして得られた粉末を水に溶解し、そして逆相分取用（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣを使用して精製した。次いで、この得られた精製水溶液を凍結乾燥し、３．３ｇ（３０％収率）の表題の中間体を得た。
【０１５３】
【化１８】
2006503805.tif 000022
（注：上記の反応をまた、アニソールの代わりにトリエチルシランを使用して行い得る。さらに、生成物を、エチルエーテル粉砕を使用して単離し得る。）
（実施例Ｂ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
実施例Ａに記載の手順を使用し、そして工程６のピリジンを２，３−シクロペンテノピリジン（Ｋｏｅｉ，Ｊａｐａｎから入手した）に置換して、表題中間体を得た。
【０１５４】
【化１９】
2006503805.tif 000023
（実施例Ｃ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（６−アミノへキソキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
実施例Ａに記載の手順を使用し、そして工程２のＮ−ＢＯＣ−３−ブロモプロピルアミンをＮ−ＢＯＣ−６−ヨードヘキシルアミンに置換して（そしてヨウ化テトラブチルアンモニウムを除去して）、表題中間体を得た。
【０１５５】
【化２０】
2006503805.tif 000024
（実施例Ｄ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
以下の手順で工程２を置換したことを除いて、実施例Ａの手順を使用した：
（工程２−エチル（Ｚ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）エトキシイミノ］アセテート（すなわち、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１４がトリフェニルメチルであり、Ｒ１６がＢＯＣであり、そしてＡが水素である化合物６ａのエチルエステル）の調製）
実施例Ａの工程１からの中間体（４２．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ＢＯＣ−２−（２−ヨードエトキシ）−エチルアミン（２８．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールから３工程で調製した、すなわち（ｉ）ＢＯＣ２Ｏ、ＫＯＨ、（ｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎおよび（ｉｉｉ）ＮａＩ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）中の炭酸セシウム（８４．１ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。この懸濁液を１６時間、室温にて撹拌し、この時点でＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてこのフィルターケーク（ｆｉｌｔｅｒ  ｃａｋｅ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そして水（３００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、オフホワイトの固体として４９．７ｇ（９０％収率）の表題中間体を得た。
【０１５６】
【化２１】
2006503805.tif 000025
（実施例Ｅ）
（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（４−アミノメチルベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成）
実施例Ａおよび実施例Ｄの工程２に記載の手順を使用し、そして工程２のＮ−ＢＯＣ−２−（２−ヨードエトキシ）−エチルアミン３−ブロモプロピルアミン臭化水素をＮ−ＢＯＣ−４−（ヨードメチル）ベンジルアミン（４−（アミノメチル）安息香酸から４工程で調製した、すなわち、（ｉ）ＢＯＣ２Ｏ、ＫＯＨ、（ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、（ｉｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎおよび（ｉｖ）ＮａＩ）に置換して、表題中間体を得た。
【０１５７】
【化２２】
2006503805.tif 000026
（実施例Ｆ）
（２９−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチルバンコマイシンテトラトリフルオロ酢酸塩（すなわち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロ；そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物２）の合成）
窒素下、水（１００ｍｌ）にバンコマイシン塩酸塩（２０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を溶かし、得られた溶液を氷浴で冷やした。エチレンジアミン（７ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液の１．３ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応を４℃で一晩、暗所で維持した。反応混合物のＨＰＬＣ分析から、主に、７８％が所望の生成物であり、その残りは主に未反応バンコマイシンまたはビスマンニッヒ付加生成物であると示された。次いで、この反応混合物を氷浴で冷やし、ＴＦＡで酸性にし、所望の生成物を沈殿させ、これをろ過で集めた。次いでこの沈殿物をＨＰＬＣで精製して、表題の中間体約１０ｇを得た。
【０１５８】
ＨＰＬＣ（２〜３０％勾配）：３．０分。
【０１５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１５２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
（実施例Ｇ）
（２９−Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］アミノメチルバンコマイシン（すなわち、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロ；およびＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物２）の合成）
水（１００ｍＬ）に、バンコマイシン（１６．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を溶かし、水（３０ｍＬ）中の５−アミノ−３−オキソ−ペンチルアミンジヒドロクロライド塩（１０．０ｇ，５６ｍｍｏｌ，５ｅｑ）水溶液で処理し、この反応混合物を室温で攪拌した。トリエチルアミン（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加え、次いでホルムアルデヒド（３７％，１．０５ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を水／アセトニトリル（１：１；２００ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）に溶かし、大規模ＨＰＬＣ（４０分にわたる０〜１２％勾配）を使用して精製し、凍結乾燥後、白色非晶質粉末（７．２ｇ）として表題化合物を得た。
【０１６１】
ＨＰＬＣ（２〜３０％勾配）：２．４分。
【０１６２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１５６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
（実施例Ｈ）
（アジピン酸ビス−ＨＯＡＴエステルの合成）
アジピン酸（６．６３ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５．２８ｇ，９９．８１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１９．１３ｇ，９９．８１ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、乾燥フラスコ中で混合した。ＤＭＦ（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、この溶液を２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、および２００ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として表題中間体を得た。この生成物を、さらなる精製をせずに使用した。
【０１６４】
（実施例Ｉ）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が−（ＣＨ２）４−およびｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物１）の合成）
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩（４２．３ｍｇ，０．０５４１ｍｍｏｌ）（上記実施例Ａより）および２９−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチルバンコマイシンテトラトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．５０４１ｍｍｏｌ）（実施例Ｆより）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。この溶液に、前もって０℃に冷やしたＤＭＦ（１ｍＬ）中アジピン酸ビスＨＯＡＴエステル（２０．７ｍｇ，０．０５４１ｍｍｏｌ）（実施例Ｈより）およびコリジン（４２．９μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで２５μｌのトリフルオロ酢酸でクエンチした。１５ｍＬのジエチルエーテルに、この混合物を加え、遠心分離し、得られたペレットをエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を、１０ｍｌの水で溶かし、分取用ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを凍結乾燥して、白色固体として表題化合物３５ｍｇを得た。
【０１６５】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．０９分。
【０１６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：計算値２１８４．５３８１；実測値２１８４．６［Ｍ＋」；１０５３．０［［Ｍ＋Ｈ］＋−ピリジン］／２；１０９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１６７】
さらに、表１に示す化合物２〜２８を、実施例Ａおよび実施例Ｉの手順を用いて、実施例Ａの工程６のピリジンの代りに、以下の代用ピリジンを用いて調製する（調製した）：
実施例２−  ２−ピコリン
実施例３−  ３−ピコリン
実施例４−  ４−ピコリン
実施例５−  ２−メトキシピリジン
実施例６−  ３−メトキシピリジン
実施例７−  ４−メトキシピリジン
実施例８−  ２−チオメトキシピリジン
実施例９−  ３−チオメトキシピリジン
実施例１０−  ４−チオメトキシピリジン
実施例１１−  ２−フルオロピリジン
実施例１２−  ３−フルオロピリジン
実施例１３−  ４−フルオロピリジン
実施例１４−  ２−クロロピリジン
実施例１５−  ３−クロロピリジン
実施例１６−  ４−クロロピリジン
実施例１７−  ２−フェニルピリジン
実施例１８−  ３−フェニルピリジン
実施例１９−  ４−フェニルピリジン
実施例２０−  ４−クロロプロピルピリジン
実施例２１−  ２，３−ルチジン
実施例２２−  ３，４−ルチジン
実施例２３−  ３，５−ルチジン
実施例２４−  ３，４−ジメトキシピリジン
実施例２５−  ４−メトキシ−３−メチルピリジン
実施例２６−  ４−フルオロ−３−メトキシピリジン
実施例２７−  ２，３−シクロヘキセノピリジン
実施例２８−  ２，３−シクロペンテノピリジン。
【０１６８】
上記代用ピリジンは、市販されているか、または文献の手順によって調製され得るかのいずれかである。
【０１６９】
（実施例２９）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が−（ＣＨ２）４−およびｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物２９）の合成）
実施例Ｉの手順を使用し、実施例Ａの中間体の代わりに実施例Ｄの中間体を代用して、表題化合物を調製した。
【０１７０】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．５分。
【０１７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１０６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１７２】
（実施例３０）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が−ＣＨ２−１，２−（−Ｐｈ−）−ＣＨ２−であり；ｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物３０）の合成）
実施例Ｉの手順を使用し、アジピン酸の代りに１，２−フェニレンジ酢酸を代用して、表題化合物を調整した。
【０１７３】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．４分。
【０１７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１１１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１７５】
（実施例３１）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が１，３−（−Ｐｈ−）であり；そしてｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物３１）の合成）
実施例Ｉの手順を使用し、アジピン酸の代りにイソフタル酸を代用して、表題化合物を調整した。
【０１７６】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．３分。
【０１７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１１０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１７８】
（実施例３２）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が１，４−（−Ｐｈ−）−ＳＯ２−１，４−（−Ｐｈ−）であり；、そしてｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物３２）の合成）
実施例Ｉの手順を使用し、アジピン酸の代りに（４−カルボキシフェニル）スルホンを代用して、表題化合物を調整した。
【０１７９】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．８分。
【０１８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１１７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１８１】
（実施例３３）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が１，４−（−Ｐｈ−）であり；そしてｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物３３）の合成）
実施例Ｉの手順を使用し、アジピン酸の代わりにテレフタル酸を代用して；実施例Ｆの中間体の代りに実施例Ｇの中間体を代用して、表題化合物を調製した。
【０１８２】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．３分。
【０１８３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１８４】
（実施例３４）
（Ｒ１が−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１２がメチルであり；Ｘ１およびＸ２がクロロであり；Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ８が−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり；そしてｍが０である式Ｉの化合物（表Ｉの化合物３４）の合成）
実施例Ｉの手順を使用し、アジピン酸の代わりにジグリコール酸を代用して；実施例Ｆの中間体の代りに実施例Ｇの中間体を代用して、表題化合物を調製した。
【０１８５】
ＨＰＬＣ（２〜４０％勾配）：３．１分。
【０１８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１１０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋／２。
【０１８７】
（実施例３５）
最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定
最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイは、ＮＣＣＬＳガイドラインに記載のブロス微量希釈法を用いて行われた（ＮＣＣＬＳ．２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第５版，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２参照）。細菌株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＵ）、Ｋａｉｓｅｒ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｉｎ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ（ＫＰＢ）、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）、ｔｈｅ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ’Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＦＶＡ）またはｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＵＣＳＦ）から入手した。バンコマイシン耐性腸球菌を、それらのテイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）に対する感受性に基づいて、Ｖａｎ  ＡまたはＶａｎ  Ｂとして表現型分類した。Ｖａｎ  Ａ、Ｖａｎ  Ｂ、Ｖａｎ  Ｃ１またはＶａｎ  Ｃ２として遺伝子型分類された、いくつかのバンコマイシン耐性腸球菌をまた、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃから入手した。
【０１８８】
このアッセイにおいて、低温保存した参照の細菌培養物および臨床株を、適切な寒天培地（すなわち、トリプチカーゼ大豆寒天、脱繊維素ヒツジ赤血球（ｅｒｔｈｒｏｃｙｔｅ）含有トリプティケースソイ寒天、ブレインハートインフュージョン寒天、チョコレート寒天）に単離のために画線した。コロニー形成を可能にするためのインキュベーション後、これらのプレートをパラフィルムで密閉し、そして２週間まで冷蔵保存した。アッセイの接種材料を調製し、低い可変性を確実にするために、寒天プレートに培養した細菌単離物からのいくつかのコロニーを、接種ループを用いてつつき、そして無菌的にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（製造業者の認証に基づいて、必要とされるレベルの二価のカチオンを補充した）に移した。ブロス培養物を、３５℃で一晩増殖させ、新鮮な、予め温めたブロスに希釈し、そして対数期まで増殖させた；これは、０．５  ＭａｃＦａｒｌａｎｄ標準または１ｍｌあたり１×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍＬ）に等しい。濁度がＭａｃＦａｒｌａｎｄ標準に等しい場合、種可変性に起因して、全ての細胞懸濁物で１×１０８  ＣＦＵ／ｍＬを含むとは限らない。従って、受容可能な調節（ＮＣＣＬＳガイドラインに基づく）を、異なる細菌株の希釈物において行った。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、２倍連続希釈した抗生物質濃度シリーズ（やはり、対応する培地（１００μＬ）中）に重層した場合に、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ、補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地中で培養物（１００μＬ）が最初の細菌濃度（５×１０５ＣＦＵ／ｍＬ）を得るように、接種材料を希釈した。次いで、プレートを、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。ＭＩＣを、細菌の増殖を伴わない最低濃度のウェルとして目視で読み取った。細菌の増殖を、３つより多くのピンポイントコロニー、直径が２ｍｍより大きな沈殿した細胞のボタン（ｂｕｔｔｏｎ）、または明確な濁度として規定する。
【０１８９】
最初のスクリーニングにおいて慣用的に試験した株は、以下を含んだ：メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、ペニシリナーゼを生成するＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＳ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＳ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＲ  Ｖａｎ  Ａ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＲ  Ｖａｎ  Ｂ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＲ  Ｖａｎ  Ａ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＲ  Ｖａｎ  Ｂ）、ペニシリン感受性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＳＰ）およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＲＰ）。ＰＳＳＰおよびＰＳＲＰが、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中で十分には増殖できないことに起因して、これらの株についてのＭＩＣを、脱線維素血液を補充したＴＳブロスまたはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地のいずれかを用いて決定した。
【０１９０】
次いで、上記の株に対して十分な活性を有する試験化合物を、臨床単離物（上に列挙した種、ならびに種を特定していない（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉａｔｅｄ）コアグラーゼ陰性の、メチシリンに対して感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＳ−ＣＮＳ）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＲ−ＣＮＳ）の両方を含む）のより大きなパネルにおいてＭＩＣ値について試験した。さらに、これらの試験化合物をまた、グラム陰性微生物（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に対してＭＩＣについてアッセイした。
【０１９１】
表ＩＩは、既知の抗生物質であるバンコマイシンと比較して、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）に対する本発明の化合物についてＭＩＣ９０データを示す。
【０１９２】
【表２】
2006503805.tif 000027
表ＩＩのデータは、本発明の化合物が、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびメチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株に対して、公知のグリコペプチド抗生物質であるバンコマイシンの最小阻害濃度（ＭＩＣ）より１０分の１未満のＭＩＣを有することを実証する。
【０１９３】
（実施例３６）
（時間−殺傷アッセイ（ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ  ａｓｓａｙ））
この時間−殺傷アッセイは、試験化合物の細菌活性の速度を測定するための方法である。これらの手順は、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第４版、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（１９９６）、１０４〜１０５頁に記載されるのと類似の手順である。迅速な時間−殺傷は、細菌コロニー形成を迅速に防護し、そして宿主組織損傷を減少させるために所望される。
【０１９４】
細菌接種材料を、ＭＩＣの決定について実施例３２に記載されるように調製した。細菌を、振盪フラスコ中の予め温めた培地に希釈し、そして振盪しながらインキュベート（２００ｒｐｍ、３５℃）した。０時間、１時間、４時間、および２４時間で、サンプルをフラスコから取り出し、細菌を、プレート計数によって数えた。最初のサンプリングに続いて、アッセイされるべき化合物を振盪フラスコ培養物に添加した。化合物の添加の前および添加後、これらの間隔でのプレート計数を、時間−殺傷曲線に図式的に表した。細菌活性は、２４時間での、細菌細胞数における３対数以上の減少（９９．９％以上の減少）として規定される。
【０１９５】
このアッセイにおいて、式Ｉの化合物（すなわち、化合物１）は、４時間において１μｇ／ｍＬ以下の濃度で、ＭＳＳＡ  １３７０９およびＭＲＳＡ  ３３５９１に対して殺細菌性であった。比較として、バンコマイシンは、２４時間において４μｇ／ｍＬの濃度で、ＭＳＳＡ  １３７０９およびＭＲＳＡ  ３３５９１に対して殺細菌性であった。
【０１９６】
（実施例３７）
（好中球減少マウスにおけるインビボでの有効性の研究）
動物（雄性ＣＤ−１マウス、２０〜３０ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ、ＣＡ）から入手し、そして餌および水を自由に摂取させた。好中球減少症を、細菌接種の４日前および２日前に与えたシクロホスファミドの腹腔内（ＩＰ）注射（２００ｍｇ／ｋｇ）によって誘導した。
【０１９７】
使用した生物は、診療的に関連のあるグラム陽性病原体の感受性株または耐性株（例えば、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ  １３７０９）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ  ３３５９１））のいずれかであった。細菌接種材料の濃度は約１０６ＣＦＵ／ｍＬであった。動物を、イソフルランで軽く麻酔し、そして５０ｍＬの細菌接種材料を前太腿に注射した。接種の１時間後、動物に、ビヒクルまたは試験化合物の適切な用量を静脈内投与した。処置の０時間後および２４時間後に、これらの動物を安楽死させ（ＣＯ２窒息）、そして前太腿および後太腿を無菌的に収集した。この太腿を、１０ｍＬの無菌生理食塩水に入れ、ホモジナイズした。ホモジネートの希釈物を、トリプティク大豆（ｔｒｉｐｔｉｃ  ｓｏｙ）寒天プレート上にプレートし、これを一晩インキュベートした。所定のプレート上の細菌コロニーの数に、希釈係数を乗じ、太腿重量（グラム）で除算し、対数ＣＦＵ／ｇとして表した。ＥＤ５０（太腿力価において最大減少の５０％を生成するために必要とされた用量）を、各試験化合物について評価した。
【０１９８】
ＭＲＳＡ  ３３５９１を使用したこのアッセイにおいて、式Ｉの化合物（すなわち、化合物１）は、バンコマイシンについてｉｖで９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０と比べて、ｉｖで０．５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有した。
【０１９９】
（実施例３８）
（水溶性の決定）
本発明の化合物の水溶性を、以下の手順を用いて決定した。ｐＨ２．２での５重量％デキストロース緩衝溶液を、５重量％デキストロース水溶液（Ｂａｘｔｅｒ）（９９ｍＬ）に１Ｎ塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｍＬ）を添加することによって調製した。
【０２００】
次いで、較正標準のための１ｍｇ／ｍｌストック溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に試験化合物（１ｍｇ）を溶解することによって調製した。この溶液を３０秒間、ボルテックスにかけ、次いで１０分間超音波処理した。次いで、このストック溶液を水で希釈して以下の濃度を有する較正標準を調製した：５０μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、３７５μｇ／ｍＬおよび５００μｇ／ｍＬ。
【０２０１】
各試験化合物（３０ｍｇ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ非滅菌，Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ  ０．１μｍフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＦＣ３０ＶＶＯＯ）に秤量して入れ、電磁攪拌子を各ユニットに加えた。次いで、５重量％のデキストロース緩衝溶液（７５０μＬ）を各ユニットに加え、そしてこれらの混合物を５分間ボルテックスにかけた。次いでフィルターユニットをエッペンドルフチューブラックに入れ、そしてチューブラックを電磁攪拌機の上に置いた。次いで各ユニットを、１Ｎ  ＮａＯＨ（ＶＷＲ）を用いてｐＨ３に滴定し、得られた溶液を５分間、７０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、各ユニットを５％デキストロース緩衝溶液で２００倍に希釈し、希釈したサンプルを分析のための自動サンプラーバイアルに移した。
【０２０２】
較正標準および試験サンプルを、以下の条件を用いる逆相ＨＰＬＣによって分析した：
カラム：  Ｌｕｎａ  １５０×４．６ｍｍ；Ｃ１８；５μ
移動相：  Ａ＝５／９５、Ｂ＝９５／５、両方＝ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ
方法：    １０ｍ  Ｌｉｄｏ  １００（６分で、０〜１００％  Ｂ）
注入容量：２０μＬ
波長：    ２１４ｎｍ。
【０２０３】
各試験サンプルの溶解性を、較正曲線に対する試験サンプルのピーク面積を比較し、そして希釈係数を乗じることによって算出した。二連のサンプル調製物で上記の手順を用いることによって、化合物１は７ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することが分かった。
【０２０４】
本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているものの、種々の変更がなされ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなしに等価物で置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変は、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセスの工程を、本発明の目的、精神および範囲に適応させるためになされ得る。全てのこのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書中で引用された全ての刊行物、特許および特許書類は、それらが参考として個々に援用されるかのような程度で、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【国際調査報告】
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