(57)【要約】本発明は、新規ケトン化合物、ケトン化合物を含んでなる組成物、ならびにケトン化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる心血管疾患、脂質代謝異常、異タンパク血症、及びグルコース代謝障害を治療及び予防するのに有用な方法に関する。本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性受容体関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、及びインポテンスを治療及び予防するのにも有用である。ある特定の実施形態においては、本発明の化合物、組成物、及び方法は、低コレステロール血症薬及び低血糖症薬などの他の治療法との組み合わせ治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004511453.tif 000538
［式中、
（ａ）各Ｚはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、もしくはフェニルであり、ここで、ｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であるが、Ｚがフェニルのときはその付随するｍが１であり、；
（ｂ）Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、ここでｘは２、３、または４であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＬ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１または２であり、ｎは０〜４の独立した整数であり；
（ｄ）各Ｒ１もしくはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＷ１とＷ２の１つまたは両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙであれば、Ｒ１とＲ２は両方ともＨであってメチレン基を形成してもよく；
（ｅ）Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｆ）Ｒ４はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｇ）ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでｎは０〜４の独立した整数であり；
（ｈ）Ｖは
【化２】
2004511453.tif 000539
であり；
（ｉ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、Ｓ０３Ｈ、
【化３】
2004511453.tif 000540
［式中、
（ｉ）Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。］
であり；
但し、
（ｉ）Ｇが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２であれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉｉ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）であれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｖ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ１であり、そしてＷ１が−ＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｖ）Ｇが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｖｉ）ＧがＣＨ＝ＣＨであり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ１であり、そしてＷ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）であれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；そして
（ｖｉｉ）Ｇがフェニルであり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ１であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体若しくは混合物。
【請求項２】
（ａ）Ｗ１とＷ２は独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１または２であり；そして
（ｂ）Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｗ１がＬである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｗ１がＶである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｗ１とＷ２が独立してＬ基である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである、請求項７の化合物。
【請求項９】
式Ｉａ：
【化４】
2004511453.tif 000541
［式中、
（ａ）各Ｚはそれぞれ独立してＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、ここでｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であり；
（ｂ）Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり、ここでｘは２、３、または４であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１または２であり；
（ｄ）各Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｅ）ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでｎは０〜４の独立した整数であり；
（ｆ）Ｖは
【化５】
2004511453.tif 000542
であり；
（ｇ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化６】
2004511453.tif 000543
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
【化７】
2004511453.tif 000544
であり、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され；そして
（ｉｉｉ）Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。｝であり；
但し、
（ｉ）ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項１０】
Ｗ１がＬである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｗ１がＶである、請求項９の化合物。
【請求項１２】
Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｗ１とＷ２が独立したＬ基である、請求項９の化合物。
【請求項１４】
各Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｂ：
【化８】
2004511453.tif 000545
［式中、
（ａ）各ｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であり；
（ｂ）ｘは２、３、または４であり；
（ｃ）各ｎはそれぞれ０〜４の独立した整数であり；
（ｄ）各Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、；そして
（ｅ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化９】
2004511453.tif 000546
2004511453.tif 000547
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。｝
但し、
（ｉ）もしｘが４であり、ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）もしｘが４であり、ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項１６】
各Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ１またはＲ２が同じであるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｃ：
【化１０】
2004511453.tif 000548
［式中、
（ａ）各ｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であり；
（ｂ）ｘは２、３、または４であり；
（ｃ）Ｖは
【化１１】
2004511453.tif 000549
であり；
但し、
（ｉ）ｘが４であり、各ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）ｘが４であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項１９】
５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オールまたは４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸の式を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩ：
【化１２】
2004511453.tif 000550
［式中、
（ａ）各Ｒ１とＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；またはＲ１、Ｒ２、及びそれらの両方と結合する炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し；
（ｂ）ｎは１〜５の整数であり；
（ｃ）各ｍはそれぞれ独立して０〜４の整数であり；
（ｄ）各Ｗ１とＷ２はそれぞれ独立してＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化１３】
2004511453.tif 000551
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
【化１４】
2004511453.tif 000552
であり、
（ｉｉｉ）各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｉｖ）ｎはそれぞれ独立して０〜４の整数である。｝
である。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項２１】
式ＩＩａ：
【化１５】
2004511453.tif 000553
［式中、
（ａ）Ｒ１とＲ２はＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、Ｓ０３Ｈ、
【化１６】
2004511453.tif 000554
｛式中、
（ｉ）Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである｝であり；
（ｂ）Ｒ３とＲ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｃ）Ｒ５とＲ６は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、またはＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）であり；
（ｄ）各ｍはそれぞれ独立して１〜５の整数であり；
（ｅ）各ｎはそれぞれ独立して０〜４の整数であり；そして
（ｆ）Ｃ＊１とＣ＊２はそれぞれ独立したキラル炭素中心を表し、ここでそれぞれの中心は独立してＲまたはＳであってもよい］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項２２】
Ｃ＊１が立体配置Ｒまたは実質的にＲのキラル中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ｃ＊１が立体配置Ｓまたは実質的にＳのキラル中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２４】
Ｃ＊２が立体配置Ｒまたは実質的にＲのキラル中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２５】
Ｃ＊２が立体配置Ｓまたは実質的にＳのキラル中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩ：
【化１７】
2004511453.tif 000555
［式中、
（ａ）各Ｚはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、もしくはフェニルであり、ここで各ｍはそれぞれ独立して１〜５の整数であるが、Ｚがフェニルであるときにその付随するｍは１であり；
（ｂ）Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、ここでｘは１〜４であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（式中、ｎは独立して０〜４の整数である）；
【化１８】
2004511453.tif 000556
であり、
（ｄ）各Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、または、ここでＲ１とＲ２は両方ともＨであり；
（ｅ）各Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または、ここでＲ６とＲ７は一緒になってカルボニル基を形成し；
（ｆ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化１９】
2004511453.tif 000557
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉｉ）Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである｝であり；そして
（ｇ）各ｐはそれぞれ独立して０または１であり、ここで破線は、１個以上の追加の炭素−炭素鎖が存在してその存在によって１個以上の炭素−炭素二重結合を完成してもよいことを表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項２７】
Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、ここでｎは０〜４の整数であり、そして各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ４、またはＣＯＯＨである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
ｐは０である、請求項２６の化合物。
【請求項２９】
ｐは１である、請求項２６の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素である、請求項２６の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩａ：
【化２０】
2004511453.tif 000558
［式中、
（ａ）各ｍはそれぞれ独立して１〜５の整数であり；
（ｂ）ｘは１〜４の整数であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（式中、ｎは０〜４の整数である）、
【化２１】
2004511453.tif 000559
であり；
（ｄ）各Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；そして
（ｅ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化２２】
2004511453.tif 000560
2004511453.tif 000561
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである｝であり；そして
（ｆ）各ｐはそれぞれ独立して０または１である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物。
【請求項３２】
Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、Ｙはそれぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである、請求項３１の化合物。
【請求項３３】
ｐは０である、請求項３１の化合物。
【請求項３４】
ｐは１である、請求項３１の化合物。
【請求項３５】
次式で表される化合物：
Ｉ−１　５−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−５−メチル−ヘキサン−２−オン；
Ｉ−２　６−ヒドロキシ−１−［４−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−５，５−ジメチル−ヘキサン−２−オン；
Ｉ−３　６−［４−（５−カルボキシ−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサン酸；
Ｉ−４　６−［４−（５，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−ヘキシル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサナール；
Ｉ−５　６−［４−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル；
Ｉ−６　２，２−ジメチル−６−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−フェノキシカルボニル−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉ−７　６−［４−（５−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉ−８　２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−スルホ−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ヘキサン−２−スルホン酸；
Ｉ−９　リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−５−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−ホスホノオキシ−ヘキシル）−フェニル］−４−オキソ−ペンチル｝エステル；
Ｉ−１０　４−ヒドロキシ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−４−メチル−ペンタン−１−オン；
Ｉ−１１　５−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル）−フェニル］−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オン；
Ｉ−１２　５−［４−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸
Ｉ−１３　５−［４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ペンタノイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタナール；
Ｉ−１４　５−［４−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉ−１５　２，２−ジメチル−６−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−フェノキシカルボニル−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉ−１６　５−［４−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル；
Ｉ−１７　２−メチル−５−［４−（４−メチル−４−スルホ−ペンタノイル）−フェニル］−５−オキソ−ペンタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１８　リン酸モノ−｛１−１−ジメチル−４−［４−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンタノイル）−フェニル］−４−オキソ−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−１　２，１２−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−２　１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−３　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸；
Ｉｂ−４　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカンジアール；
Ｉｂ−５　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−６　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−７　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−８　２，１２−ジメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン−２，１２−ジスルホン酸；
Ｉｂ−９　リン酸モノ−（１，１，１１−トリメチル−４，８−ジオキソ−１１−ホスホノオキシ−ドデシル）エステル；
Ｉｂ−１０　２，１２−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１１　２，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１２　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸ジシアニミド
Ｉｂ−１３　ホスホルアミド酸モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１１−トリメチル−４，８−ジオキソ−ドデシル］エステル；
Ｉｂ−１４　２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１５　２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１６　２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１７　２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１８　２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−１９　２，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−２０　２，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−２１　１−エチル−３−［１１−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１，１，１１−トリメチル−４，８−ジオキソ−ドデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−２２　２，１２−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−２３　２，１２−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−２４　２，１２−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−２５　１，１５−ジヒドロキシ−３，３，１３，１３−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−２６　３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸；
Ｉｂ−２７　３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカンジアール；
Ｉｂ−２８　３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−２９　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−テトラデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−３０　３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０，１４−トリオキソ−１６−フェニル−ヘキサデカン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−３１　２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン−１，１３−ジスルホン酸；
Ｉｂ−３２　リン酸モノ−（２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−１３−ホスホノオキシ−トリデシル）エステル；
Ｉｂ−３３　１，１３−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−３４　１，１３−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−３５　３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸ジシアニミドＩｂ−３６　ホスホルアミド酸モノ−［１３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２，２，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−トリデシル］エステル；
Ｉｂ−３７　ホスホルアミド酸モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１１−トリメチル−４，８−ジオキソ−ドデシル］エステル；
Ｉｂ−３８　２，２，１２，１２−テトラメチル−１，１３−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−３９　１，１３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４０　１，１３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４１　１，１３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４２　１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４３　１，１３−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈピラン−２−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４４　１，１３−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４５　１−エチル−３−［１３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−４６　１，１３−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４７　１，１３−ビス−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４８　１，１３−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−４９　１，１３−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン；
Ｉｂ−５０　２，１１−ジヒドロキシ−２，１１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−５１　１，１２−ジヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−５２　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸；
Ｉｂ−５３　２，１１−ジメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン−２，１１−ジスルホン酸；
Ｉｂ−５４　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカンジアール；
Ｉｂ−５５　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−５６　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−５７　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−５８　リン酸モノ−（１，１，１０−トリメチル−４，７−ジオキソ−１０−ホスホノオキシ−ウンデシル）エステル；
Ｉｂ−５９　２，１４−ジヒドロキシ−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−６０　１，１５−ジヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−６１　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸；
Ｉｂ−６２　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカンジアール；
Ｉｂ−６３　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−６４　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−６５　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−６６　２，１４−ジメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン−２，１４−ジスルホン酸；
Ｉｂ−６７　リン酸モノ−（１，１，１３−トリメチル−５，９−ジオキソ−１３−ホスホノオキシ−テトラデシル）エステル；
Ｉｂ−６８　２，１４−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−６９　２，１４−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７０　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸ジシアニミドＩｂ−７１　ホスホルアミド酸モノ−［１３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１３−トリメチル−５，９−ジオキソ−テトラデシル］エステル；
Ｉｂ−７２　２，１４−ジメチル−２，１４−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７３　２，１４−ジメチル−２，１４−ビス−テトラゾール−１−イル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７４　２，１４−ジメチル−２，１４−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７５　２，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７６　２，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７７　２，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７８　２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，１４−ジメチル−１４−（５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−７９　２，１４−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−８０　２，１４−ビス−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−８１　２，１４−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−８２　２，１４−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−８３　１，１４−ジヒドロキシ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−８４　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸；
Ｉｂ−８５　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカンジアール；
Ｉｂ−８６　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−８７　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−８８　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−８９　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン−１，１２−ジスルホン酸；
Ｉｂ−９０　リン酸モノ−（２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−１２−ホスホノオキシ−ドデシル）エステル；
Ｉｂ−９１　１，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−９２　１，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジチオン；
Ｉｂ−９３　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸ジシアニミド
Ｉｂ−９４　ホスホルアミド酸モノ−［１２−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデシル］エステル；
Ｉｂ−９５　２，２，１１，１１−テトラメチル−１，１２−ビス−（アミノヒドロキシホスホリルオキシ）−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−９６　２，２，１１，１１−テトラメチル−１，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−９７　１，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−９８　１，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−９９　１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１００　１，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１０１　１，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１０２　１−エチル−３−［１２−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１０３　１−エチル−３−［１２−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１０４　１，１２−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１０５　１，１２−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１０６　１，１６−ジヒドロキシ−４，４，１３，１３−テトラメチル−ヘキサデカン−７，１０−ジオン；
Ｉｂ−１０７　４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸；
Ｉｂ−１０８　４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカンジアール；
Ｉｂ−１０９　４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−１１０　４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−１１１　４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−１１２　３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン−１，１４−ジスルホン酸；
Ｉｂ−１１３　リン酸モノ−（３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−１４−ホスホノオキシ−テトラデシル）エステル；
Ｉｂ−１１４　１，１４−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１１５　１，１４−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１１６　４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸ジシアニミド；
Ｉｂ−１１７　ホスホルアミド酸モノ−［１４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデシル］エステル；
Ｉｂ−１１８　３，３，１２，１２−テトラメチル−１，１４−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１１９　１，１２−ジヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１２０　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸；
Ｉｂ−１２１　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカンジアール；
Ｉｂ−１２２　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−１２３　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−１２４　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−１２５　２，１１−ジメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン−２，１１−ジスルホン酸；
Ｉｂ−１２６　リン酸モノ−（１，１，１０−トリメチル−４，７−ジオキソ−１０−ホスホノオキシ−ウンデシル）エステル；
Ｉｂ−１２７　２，１１−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１２８　２，１１−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１２９　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジシアニミド；
Ｉｂ−１３０　ホスホルアミド酸モノ−［１０−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１０−トリメチル−４，７−ジオキソ−ウンデシル］エステル；
Ｉｂ−１３１　２，２，１１，１１−テトラメチル−１，１２−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１３２　３，３，１２，１２−テトラメチル−１，１４−ビス−テトラゾール−１−イル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３３　３，３，１２，１２−テトラメチル−１，１４−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３４　１，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３５　１，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３６　１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１４−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３７　１，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３８　１，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１３９　１−エチル−３−［１４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１４０　１−エチル−３−［１４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１４１　１−エチル−３−［１４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−１４２　１，１４−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１４３　１，１４−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン；
Ｉｂ−１４４　１，１７−ジヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカン−７，１１−ジオン；
Ｉｂ−１４５　３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカンジアール；
Ｉｂ−１４６　３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸ジメチルエステル；
Ｉｂ−１４７　１，１７−ジヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカン−７，１１−ジオン；
Ｉｂ−１４８　３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸ジフェニルエステル；
Ｉｂ−１４９　３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸ジベンジルエステル；
Ｉｂ−１５０　２，１１−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１５１　２，１１−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１５２　２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸ジシアナミド；
Ｉｂ−１５３　ホスホルアミド酸モノ−［１０−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１０−トリメチル−４，７−ジオキソ−ウンデシル］エステル；
Ｉｂ−１５４　２，１１−ジメチル−２，１１−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１５５　２，１１−ジメチル−２，１１−ビス−テトラゾール−１−イル−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１５６　２，１１−ジメチル−２，１１−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ドデカン−５，８−ジオン；
Ｉｂ−１５７　２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン−１，１５−ジスルホン酸；
Ｉｂ−１５８　リン酸モノ−（２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−１５−ホスホノオキシ−ペンタデシル）エステル；
Ｉｂ−１５９　１，１５−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６０　１，１５−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６１　３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸ジシアナミド；
Ｉｂ−１６２　ホスホルアミド酸モノ−［１６−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４，４，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘキサデシル］エステル；
Ｉｂ−１６３　２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６４　２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ビス−テトラゾール−１−イル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６５　２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６６　１，１５−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６７　１，１５−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６８　１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１６９　１，１５−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１７０　１，１５−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１７１　１，１５−ビス−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１７２　１−エチル−３−［１５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデシル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１７３　１，１５−ビス−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１７４　１，１５−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｂ−１７５　１，１５−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン；
Ｉｃ−１　１，９−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−２　１，９−ビス−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−３　１，９−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−４　１，９−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−５　１，９−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−６　１，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−７　｛２−［９−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−ジオキソ−ノニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル｝−酢酸；
Ｉｃ−８　１，９−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−９　１，９−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−１０　１，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−１１　１，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ノナン−３，７−ジオン；
Ｉｃ−１２　１，１１−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−１３　１，１１−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−１４　１，１１−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−１５　１，１１−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−１６　１，１１−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−１７　１，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−１８　｛２−［１１−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４，８−ジオキソ−ウンデシル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル｝−酢酸；
Ｉｃ−１９　１，１１−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−２０　１，１１−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−２１　１，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−２２　１，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン；
Ｉｃ−２３　１，８−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−２４　１，８−ビス−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−２５　１，８−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−２６　１，８−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−２７　１，８−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−２８　１，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−２９　｛２−［８−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，６−ジオキソ−オクチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸；
Ｉｃ−３０　１，８−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−３１　１，８−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｃ−３２　１，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
Ｉｅ−３３　１，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン；
ＩＩ−１　１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−２　１３−ヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン酸；
ＩＩ−３　２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸；
Ｉ１−４　１，１１−ジヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチル−ウンデカン−６−オン；
ＩＩ−５　１１−ヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン酸；
ＩＩ−６　２，２，１０，１０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン二酸；
Ｉ１−７　１，１５−ジヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−８−オン；
ＩＩ−８　１５−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン酸；
ＩＩ−９　２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸；
ＩＩ−１０　２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカンジアール；
ＩＩ−１１　２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジメチルエステル；
ＩＩ−１２　２，２，１２，１２−テトラメチル−１，１３−ジフェニル−トリデカン−１，７，１３−トリオン；
ＩＩ−１３　３，３，１３，１３−テトラメチル−１，１５−ジフェニル−ペンタデカン−２，８，１４−トリオン；
ＩＩ−１４　２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン−２，１２−ジスルホン酸；
ＩＩ−１５　リン酸モノ−（１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−１１−ホスホノオキシ−ドデシル）エステル；
ＩＩ−１６　２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカンジアール；
ＩＩ−１７　２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸ジメチルエステル；
ＩＩ−１８　２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ジフェニル−ペンタデカン−１，８，１５−トリオン；
ＩＩ−１９　３，３，１５，１５−テトラメチル−１，１７−ジフェニル−ヘプタデカン−２，９，１６−トリオン；
ＩＩ−２０　２，１４−ジメチル−８−オキソ−ペンタデカン−２，１４−ジスルホン酸；
ＩＩ−２１リン酸モノ−（１，１，１３−トリメチル−７−オキソ−１３−ホスホノオキシ−テトラデシル）エステル；
ＩＩ−２２　１，１５−ジヒドロキシ−３，３，１３，１３−テトラメチル−ペンタデカン−８−オン；
ＩＩ−２３　１５−ヒドロキシ−３，３，１３，１３−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン酸；
ＩＩ−２４　１，１３−ジヒドロキシ−３，３，１１，１１−テトラメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−２５　１，１３−ジヒドロキシ−３，３，１１，１１−テトラメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−２６　１３−ヒドロキシ−３，３，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン酸；
ＩＩ−２７　３，３，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸；
ＩＩ−２８　１，１７−ジヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカン−９−オン；
ＩＩ−２９　１７−ヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−９−オキソ−ヘプタデカン酸；
ＩＩ−３０　３，３，１５，１５−テトラメチル−９−オキソ−ヘプタデカン二酸；
ＩＩ−３１　１，１７−ジヒドロキシ−４，４，１４，１４−テトラメチル−ヘプタデカン−９−オン；
ＩＩ−３２　１７−ヒドロキシ−４，４，１４，１４−テトラメチル−９−オキソ−ヘプタデカン酸；
ＩＩ−３３　４，４，１４，１４−テトラメチル−ヘプタデカン−９−オキソ−１，１７−ジカルボン酸；
ＩＩ−３４　１，１５−ジヒドロキシ−４，４，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−８−オン；
ＩＩ−３５　１５−ヒドロキシ−４，４，１２，１２−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン酸；
ＩＩ−３６　４，４，１２，１２−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸；
ＩＩ−３７　１，１９−ジヒドロキシ−４，４，１６，１６−テトラメチル−ノナデカン−１０−オン；
１１−３８　１９−ヒドロキシ−４，４，１６，１６−テトラメチル−１０−オキソ−ノナデカン酸；
ＩＩ−３９　４，４，１６，１６−テトラメチル−１０−オキソ−ノナデカン二酸；
ＩＩ−４０　２，１０−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１０−ジメチル−ウンデカン−６−オン；
ＩＩ−４１　２，１０−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１０−ジメチル−ウンデカン−６−オン；
ＩＩ−４２　２，２，１０，１０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン二酸ビス−シアナミド；
ＩＩ−４３　ホスホルアミド酸モノ−［９−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，９−トリメチル−５−オキソ−デシル］エステル；
ＩＩ−４４　ホスホルアミド酸モノ−［９−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，９−トリメチル−５−オキソ−デシル］エステル；
ＩＩ−４５　２，１２−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−４６　２，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−４７　２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−シアナミド；
ＩＩ−４８　ホスホルアミド酸モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］エステル；
ＩＩ−４９　ホスホルアミド酸モノ−［１１（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］エステル；
ＩＩ−５０　２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−５１　２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−５２　２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−５３　２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−５４　４−［１１−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩ−５５　３−［１１−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩ−５６　５−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５７　３−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５８　４−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５９　２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカン−７−オン；
ＩＩ−６０　｛２−［９−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１，１，９−トリメチル−５−オキソ−デシル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸；
ＩＩａ−１　１，１５−ジヒドロキシ−２，１４−ジメチル−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン−８−オン；
ＩＩａ−２　１５−ヒドロキシ−２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン酸；
ＩＩａ−３　２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン二酸；
ＩＩａ−４　１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−５　１３−ヒドロキシ−２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジフェニル−トリデカン酸；
ＩＩａ−６　２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸；
ＩＩａ−７　１，１１−ジヒドロキシ−２，１０−ジメチル−２，１０−ジフェニル−ウンデカン−６−オン；
ＩＩａ−８　１１−ヒドロキシ−２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン酸；
ＩＩａ−９　２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸；
ＩＩａ−１０　２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカンジアール；
ＩＩａ−１１　２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン二酸ジメチルエステル；
ＩＩａ−１２　２，１４−ジメチル−１，２，１４，１５−テトラフェニル−ペンタデカン−１，８，１５−トリオン；
ＩＩａ−１３　３，１５−ジメチル−１，３，１５，１７−テトラフェニル−ヘプタデカン−２，９，１６−トリオン；
ＩＩａ−１４　８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン−２，１４−ジスルホン酸；
ＩＩａ−１５　リン酸モノ−（１−メチル−７−オキソ−１，１３−ジフェニル−１３−ホスホノオキシ−テトラデシル）エステル；
ＩＩａ−１６　１，１７−ジヒドロキシ−３，１５−ジメチル−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン−９−オン；
ＩＩａ−１７　１７−ヒドロキシ−３，１５−ジメチル−９−オキソ−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン酸；
ＩＩａ−１８　３，１５−ジメチル−９−オキソ−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン二酸；
ＩＩａ−１９　１，１５−ジヒドロキシ−３，１３−ジメチル−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン−８−オン；
ＩＩａ−２０　１５−ヒドロキシ−３，１３−ジメチル−８−オキソ−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン酸；
ＩＩａ−２１　３，１３−ジメチル−８−オキソ−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン二酸；
ＩＩａ−２２　１，１３−ジヒドロキシ−３，１１−ジメチル−３，１１−ジフェニル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−２３　１３−ヒドロキシ−３，１１−ジメチル−７−オキソ−３，１１−ジフェニル−トリデカン酸；
ＩＩａ−２４　３，１１−ジメチル−７−オキソ−３，１１−ジフェニル−トリデカン二酸；
ＩＩａ−２５　１３−ヒドロキシ−３，１１−ジメチル−７−オキソ−３，１１−ジフェニル−トリデカン酸；
ＩＩａ−２６　３，１１−ジメチル−７−オキソ−３，１１−ジフェニル−トリデカン二酸；
ＩＩａ−２７　１，１９−ジヒドロキシ−４，１６−ジメチル−４，１６−ジフェニル−ノナデカン−１０−オン；
ＩＩａ−２８　１９−ヒドロキシ−４，１６−ジメチル−１０−オキソ−４，１６−ジフェニル−ノナデカン酸；
ＩＩａ−２９　４，１６−ジメチル−１０−オキソ−４，１６−ジフェニル−ノナデカン二酸；
ＩＩａ−３０　１，１７−ジヒドロキシ−４，１４−ジメチル−４，１４−ジフェニル−ヘプタデカン−９−オン；
ＩＩａ−３１　１７−ヒドロキシ−４，１４−ジメチル−９−オキソ−４，１４−ジフェニル−ヘプタデカン酸；
ＩＩａ−３２　４，１４−ジメチル−９−オキソ−４，１４−ジフェニル−ヘプタデカン二酸；
ＩＩａ−３３　１，１５−ジヒドロキシ−４，１２−ジメチル−４，１２−ジフェニル−ペンタデカン−８−オン；
ＩＩａ−３４　１５−ヒドロキシ−４，１２−ジメチル−８−オキソ−４，１２−ジフェニル−ペンタデカン酸；
ＩＩａ−３５　４，１２−ジメチル−８−オキソ−４，１２−ジフェニル−ペンタデカン二酸；
ＩＩａ−３６　２，１２−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−３７　２，１２−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−３８　２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−シアナミド；
ＩＩａ−３９　ホスホルアミド酸モノ−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，１１−ジフェニル−ドデシル］エステル；
ＩＩａ−４０　ホスホルアミド酸モノ−［１１（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］エステル；
ＩＩａ−４１　２，１２−ジフェニル−２，１２−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−４２　２，１２−ジフェニル−２，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−４３　２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル）−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−４４　２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−４−イル）−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−４５　２，１２−ジフェニル−２，１２−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカン−７−オン；
ＩＩａ−４６　５−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１，１１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−４７　４−［１１−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−１，１１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩａ−４８　４−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１，１１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−４９　３−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１，１１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−５０　｛２−［１１−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，１１−ジフェニル−ドデシル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸；
ＩＩＩ−１　５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２　５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３　５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４　５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５　５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６　５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７　６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−８　６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−９　６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサンジエン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１０　６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−１１　６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１２　６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１３　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−１４　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１５　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１６　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−１７　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサンジエン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１８　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１９　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−２０　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−２１　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−２２　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２３　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２４　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２５　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］ビニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２６　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２７　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２８　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２９　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３０　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３１　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−３２　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３３　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３４　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−３５　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３６　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３７　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−３８　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３９　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４０　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−４１　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４２　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４３　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−４４　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４５　６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４６　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−４７　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４８　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４９　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−５０　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−５１　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−５２　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５３　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５４　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５５　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキス−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキス−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５６　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５７　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５８　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５９　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６０　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６１　５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−６２　５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６３　５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６４　６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−６５　６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６６　６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６７　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−６８　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６９　６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７０　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−７１　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７２　６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７３　５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−Ｉ−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−７４　５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７５　５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７６　５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−７７　５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
ＩＩＩ−７８　５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
ＩＩＩ−７９　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−８０　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８１　６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８２　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩ−８３　６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８４　６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８５　５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−８６　５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−８７　５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１　５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−２　５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−３　５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−４　６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩａ−５　６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−６　６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−７　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン１−オール；
ＩＩＩａ−８　６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−９　６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−１０　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１１　５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１２　５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１３　５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１４　５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；または
ＩＩＩａ−１５　５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸。
【請求項３６】
請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物及び製薬上許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項３７】
６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オールまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体異性体の混合物及び製薬上許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項３８】
患者の心血管疾患を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項３９】
患者の脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４０】
患者のリポタンパク質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４１】
患者のグルコース代謝障害を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４２】
患者のアルツハイマー病を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４３】
患者のＸ症候群または代謝症候群を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４４】
患者の敗血症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４５】
患者の血栓症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４６】
患者のペルオキシソーム増殖因子活性受容体に関連する障害を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４７】
患者の肥満症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４８】
患者の膵炎を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項４９】
患者の高血圧症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項５０】
患者の腎臓病を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項５１】
患者の癌を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項５２】
患者の炎症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項５３】
患者のインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防の必要な患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項５４】
家畜の肉の脂肪含量を低下させる方法であって、かかる低下の必要な家畜に請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項５５】
家禽の卵のコレステロール含量を低下させる方法であって、かかる低下の必要な家禽に請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、ケトン化合物；ケトン化合物を含む組成物；並びに心血管疾患、脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性受容体関連障害、敗血症、血栓症、肥満、膵炎、高血圧、腎臓病、癌、炎症、及びインポテンスなどの疾患又は障害の治療又は予防のための方法に関する。本発明のケトン化合物及び組成物を用いて、家畜類の肉の脂肪含量を低下させたり、卵のコレステロール含量を低下させることもできる。
【０００２】
２． 発明の背景
肥満、高脂血症、及び糖尿病はアテローム硬化性心血管疾患において原因的な役割を果たすことが示されており、現在、西側社会においてかなりの死亡率の原因となっている。さらに、「Ｘ症候群」又は「代謝症候群」と呼ばれる一つのヒト疾患は、グルコース代謝の欠陥（インスリン抵抗性）、血圧の上昇（高血圧）、及び血液脂質不均衡（脂質代謝異常）により現れる。例えば、Ｒｅａｖｅｎ， １９９３， Ａｎｎｕ， Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４： １２１−１３１を参照されたい。
【０００３】
血清コレステロールの上昇と心臓病とを関連付ける証拠は圧倒的である。循環コレステロールは、血液中に脂質を輸送する脂質とタンパク質組成物の複合体の粒子である血漿リポタンパク質により運搬される。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポタンパク質は主要なコレステロール運搬タンパク質である。ＬＤＬは、肝臓で食事源から合成されるか、又は取得され、そこから体内の肝臓外組織へのコレステロールの送達を担うと考えられる。用語「コレステロール逆輸送」は、肝臓外組織から肝臓へのコレステロールの輸送を説明するものであり、そこで異化され、排出される。血漿ＨＤＬ粒子はコレステロール逆輸送において主要な役割を果たし、組織コレステロールのスカベンジャーとして働くと考えられる。ＨＤＬはまた、血流からの非コレステロール性脂質、酸化コレステロール及び他の酸化生成物の除去も担う。
【０００４】
例えば、アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内でのコレステロールの蓄積を特徴とする、ゆっくりと進行する疾患である。説得力のある証拠が、アテローム性動脈硬化症の病変に蓄積する脂質は、最初は、カイロミクロン、ＣＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬを誘導する血漿アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ Ｂ）含有リポタンパク質から誘導されるという意見を支持している。このａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質、及び特に、ＬＤＬは、「悪玉」コレステロールとして一般的に知られるようになってきた。実際、ＨＤＬの高い血清レベルはネガティブな危険因子として見なされている。血漿ＨＤＬの高いレベルは冠状動脈疾患に対して保護的であるだけではなく、実際にアテローム性動脈硬化プラークの抑制を誘導すると仮定されている（例えば、Ｂａｄｉｍｏｎら、１９９２， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８６：（Ｓｕｐｐｌ． ＩＩＩ）８６−９４； Ｄａｎｓｋｙ及びＦｉｓｈｅｒ， １９９９， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００： １７６２−３を参照されたい）。かくして、ＨＤＬは「善玉」コレステロールとして一般的に知られるようになってきた。
【０００５】
２．１． コレステロール輸送
脂肪輸送系は、腸から吸収されるコレステロール及びトリグリセリドのための外因的なもの並びに肝臓及び他の非肝性組織から血流に入るコレステロール及びトリグリセリドのための内因的なもの、の２つの経路に分けることができる。
【０００６】
外因的経路においては、食事性脂肪はカイロミクロンと呼ばれるリポタンパク質粒子中にパッケージされ、血流に入り、そのトリグリセリドを、貯蔵のために脂肪組織に送達し、エネルギーを供給する酸化のために筋肉に送達する。コレステロールエステルを含むカイロミクロンの残骸は、肝細胞にのみ見出される特異的な受容体によって循環から除去される。次いで、このコレステロールは細胞代謝又は血漿リポタンパク質としての肝臓外組織への再循環にとって再び利用可能になる。
【０００７】
内因的経路においては、肝臓は、大きな、超低密度リポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ）を血流中に分泌する。ＶＬＤＬのコアは、肝臓で合成されるか、又はカイロミクロンから再循環された少量のコレステロールエステルと共に、ほとんど肝臓で合成されたトリグリセリドからなる。２つの主要なタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ａｐｏ Ｂ−１００）及びアポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏ Ｅ）が、ＶＬＤＬの表面上に提示されるが、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ａｐｏ ＣＩＩＩ）及びアポリポタンパク質ＣＩＩ（ａｐｏ ＣＩＩ）などの他のアポリポタンパク質も存在する。ＶＬＤＬが脂肪組織又は筋肉の毛細血管に到達するとき、そのトリグリセリドが抽出される。これにより、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）又はＶＬＤＬレムナントと呼ばれる新しい種類の粒子が形成され、これはＶＬＤＬと比較してサイズが減少し、コレステロールエステルが富化されているが、その２つのアポタンパク質を保持している。
【０００８】
ヒトにおいては、ＩＤＬ粒子の約半分が、一般的にはその形成の２〜６時間以内に、循環から迅速に除去される。これは、ＩＤＬ粒子が肝細胞に緊密に結合し、新しいＶＬＤＬ及び胆汁酸を作るためにＩＤＬコレステロールを抽出するからである。肝臓により摂取されなかったＩＤＬは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合した酵素である肝臓リパーゼにより異化される。ａｐｏ Ｅは、ＬＤＬに変換されるとき、ＩＤＬから解離する。ａｐｏ Ｂ−１００はＬＤＬの唯一のタンパク質である。
【０００９】
最初は、肝臓は循環コレステロールを取り込み、コレステロール代謝の最終生成物である胆汁酸に分解する。コレステロール含有粒子の取込みは、ＬＤＬ受容体を介して行われ、これは肝細胞上に高濃度で存在する。ＬＤＬ受容体はａｐｏ Ｅ及びａｐｏ Ｂ−１００の双方に結合し、循環からのＩＤＬ及びＬＤＬの双方の結合及び除去を担う。さらに、レムナント受容体はカイロミクロン及びＶＬＤＬレムナント（すなわち、ＩＤＬ）の消失を担う。しかし、ＬＤＬ受容体に対するａｐｏ Ｅの親和性は、ａｐｏ Ｂ−１００のそれより大きい。結果として、ＬＤＬ粒子はＩＤＬ粒子よりも非常に長い循環周期を有する；ＬＤＬは、肝臓及び他の組織中のＬＤＬ受容体への結合前に、平均２日半の間循環する。高い血清レベルのＬＤＬ、「悪玉」コレステロールは、心臓病に決定的に関与する。例えば、アテローム性動脈硬化症においては、循環ＬＤＬから誘導されたコレステロールが動脈壁に蓄積する。この蓄積により、最終的にはクロットが形成されるまで、血液の流動を阻害するかさ高いプラークが形成され、動脈を遮り、心筋梗塞又は卒中を引き起こす。
【００１０】
究極的には、ＬＤＬから遊離した細胞内コレステロールの量は、細胞コレステロール代謝を制御する。ＶＬＤＬ及びＬＤＬから誘導された細胞コレステロールの蓄積は３つのプロセスを制御する。第１に、それはコレステロール生合成経路における重要酵素であるＨＭＧＣｏＡ還元酵素の合成のスイッチを切ることにより、自身のコレステロールを作る細胞の能力を低下させる。第２に、ＬＤＬにより誘導されたコレステロールの流入は、コレステロールを、貯蔵小滴中に蓄積されるコレステロールエステルに変換する細胞酵素であるコレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）の作用により、コレステロールの貯蔵を促進する。第３に、細胞内でのコレステロールの蓄積は、新規なＬＤＬ受容体の細胞合成を阻害するフィードバック機構を駆動する。従って、細胞は、十分なコレステロールが過剰負荷することなく、代謝的な必要性を満たすように、ＬＤＬ受容体の補足数を調節する（概説については、Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， 第８版， Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０， Ｃｈ． ３６， ｐｐ． ８７４−８９６を参照されたい）。
【００１１】
高レベルのａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質を、動脈の内皮下の空間に捕捉し、酸化を受けさせることができる。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体により認識される。酸化されたリポタンパク質のスカベンジャー受容体への結合により、マクロファージは、ＬＤＬ受容体とは関係なくコレステロール及びコレステロールエステルについて富化される。マクロファージは、ＡＣＡＴの作用によりコレステロールエステルを生成することもできる。ＬＤＬも、ジスルフィド架橋を介して、ａｐｏ（ａ）としても知られるアポリポタンパク質（ａ）と呼ばれる高分子量の糖タンパク質に複合体化することができる。Ｌｐ（ａ）レベルの上昇は有害であり、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、及び血管形成術後の再狭窄に関与している。
【００１２】
２．２． コレステロール逆輸送
末梢（非肝細胞）細胞は、主として局所合成の組合せからそのコレステロールを取得し、ＶＬＤＬ及びＬＤＬから予め形成されたステロールを取り込む。マクロファージ及び平滑筋細胞などの、スカベンジャー受容体を発現する細胞も、酸化されたａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質からコレステロールを取得することができる。対照的に、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）は、末梢細胞のコレステロールを、肝臓外組織への再循環、肝臓での貯蔵、又は腸中の胆汁中への排出のために、肝臓へ戻すことができる経路である。ＲＣＴ経路は、ほとんどの肝臓外組織からコレステロールを排除する唯一の手段であり、体内のほとんどの細胞の構造及び機能の維持にとって重要である。
【００１３】
ＲＣＴ経路に関与する血液中の酵素であるレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）は、細胞由来のコレステロールをコレステロールエステルに変換し、除去を運命付けられたＨＤＬ中に封鎖される。ＬＣＡＴは主に肝臓で生成され、ＨＤＬ画分と結合して血漿中に循環する。コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）及び別の脂質輸送タンパク質、リン脂質輸送タンパク質（ＰＬＴＰ）は、循環するＨＤＬ集団のさらなる再モデリングに寄与する（例えば、Ｂｒｕｃｅら、１９９８， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． １８： ２９７−３３０を参照）。ＰＬＴＰはレシチンをＨＤＬに供給し、ＣＥＴＰはＬＣＡＴにより作られたコレステロールエステルを、他のリポタンパク質、特に、ＶＬＤＬなどのａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質に移動させることができる。ＨＤＬトリグリセリドは細胞外肝臓トリグリセリドリパーゼにより異化され、リポタンパク質コレステロールはいくつかの機構を介して肝臓により除去される。
【００１４】
各ＨＤＬ粒子は、少なくとも１分子のアポリポタンパク質（ａｐｏ Ａ−Ｉ）を含み、通常、２〜４分子を含む。ａｐｏ Ａ−Ｉは、プレプロアポリポタンパク質として肝臓及び小腸により合成され、プロタンパク質として分泌され、迅速に切断されて２４３個のアミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成する。ａｐｏ Ａ−Ｉは、主としてヘリックスを破壊するプロリン残基により区切られた２２アミノ酸の反復セグメントからなる。ａｐｏ Ａ−Ｉは、脂質と３つのタイプの安定構造を形成する：プレ−β−１ ＨＤＬと呼ばれる小さな脂質の少ない複合体；極性脂質（例えば、リン脂質及びコレステロール）のみを含む、プレ−β−２ ＨＤＬと呼ばれる平らな脱コイル粒子；並びに球状又は成熟ＨＤＬ（ＨＤＬ３及びＨＤＬ２）と呼ばれる、極性及び非極性脂質の双方を含む球状粒子。循環集団中のほとんどのＨＤＬは、ａｐｏ Ａ−Ｉ及び第２の主要なＨＤＬタンパク質であるａｐｏ Ａ−ＩＩの双方を含む。このａｐｏ Ａ−Ｉ及びＡ−ＩＩを含有する画分を、以後ＨＤＬのＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分と呼ぶ。しかし、以後ＡＩ−ＨＤＬ画分と呼ぶ、ａｐｏ Ａ−Ｉのみを含むＨＤＬの画分は、ＲＣＴにおいてより効果的であるようである。ある疫学的研究は、ＡＩ−ＨＤＬ画分が抗アテローム発生的であるという仮説を支持している（Ｐａｒｒａら、１９９２， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． １２： ７０１−７０７； Ｄｅｃｏｓｓｉｎら、１９９７， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２７： ２９９−３０７）。
【００１５】
細胞表面からのコレステロール輸送に関する機構は不明であるが、脂質の少ない複合体であるプレ−β−１ ＨＤＬはＲＣＴに関与する末梢組織から輸送されたコレステロールのための好ましい受容体であると考えられている。細胞表面からプレ−β−１ ＨＤＬに新規に輸送されたコレステロールは脱コイル状のプレ−β−２ ＨＤＬ中に迅速に出現する。ＰＬＴＰはディスク形成の速度を増加させるかもしれない（Ｌａｇｒｏｓｔら、１９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１： １９０５８−１９０６５）が、ＲＣＴにおけるＰＬＴＰについての役割を示すデータは欠いている。ＬＣＡＴは脱コイル状及び球状ＨＤＬと優先的に反応し、レシチン又はホスファチジルエタノールアミンの２−アシル基を、脂肪族アルコール、特に、コレステロールの遊離ヒドロキシル残基に転位し、コレステロールエステル（ＨＤＬ中に保持される）及びリソレシチンを生成する。ＬＣＡＴ反応はアクチベーターとしてａｐｏ Ａ−Ｉ又はａｐｏ Ａ−ＩＶなどのアポリポタンパク質を必要とする。ａｐｏ Ａ−ＩはＬＣＡＴの天然のコファクターの一つである。コレステロールのそのＨＤＬに封鎖されたエステルへの変換は、細胞へのコレステロールの再進入を防止し、その結果、細胞のコレステロールは最終的に除去される。ＡＩ−ＨＤＬ画分の成熟ＨＤＬ粒子中のコレステロールエステルは肝臓により除去され、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分に由来するものよりも効率的に胆汁中で処理される。これは、部分的には、ＡＩ−ＨＤＬの肝細胞膜へのより効率的な結合に起因するかもしれない。いくつかのＨＤＬ受容体が同定されたが、その最もよく特徴付けられたものはスカベンジャー受容体クラスＢ、タイプＩ（ＳＲ−ＢＩ）である（Ａｃｔｏｎら、１９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１： ５１８−５２０）。ＳＲ−ＢＩはステロイド生成組織（例えば、副腎）、及び肝臓において最も豊富に発現される（Ｌａｎｄｓｈｕｌｚら、１９９６， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９８：９８４−９９５； Ｒｉｇｏｔｔｉら、１９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：３３５４５−３３５４９）。他の提唱されたＨＤＬ受容体としては、ＨＢ１及びＨＢ２（Ｈｉｄａｋａ及びＦｉｄｇｅ， １９９２， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． １５： １６１−７； Ｋｕｒａｔａら、１９９８， Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ４： １１２−７）が挙げられる。
【００１６】
ＣＥＴＰがＶＬＤＬ及びＬＤＬにより誘導された脂質の代謝に関与するというコンセンサスはあるが、ＲＣＴにおけるその役割については依然として議論の余地がある。しかしながら、ＣＥＴＰ活性又はその受容体であるＶＬＤＬ及びＬＤＬの変化は、ＨＤＬ集団の「再モデリング」において役割を果たしている。例えば、ＣＥＴＰの非存在下では、ＨＤＬは循環からほとんど除去されない大きな粒子になる（ＲＣＴ及びＨＤＬに関する概説については、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ ＆ Ｆｉｅｌｄｉｎｇ， １９９５， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３６： ２１１−２２８； Ｂａｒｒａｎｓら、１９９６， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． １３００：７３−８５； Ｈｉｒａｎｏら、１９９７， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １７： １０５３−１０５９を参照されたい）。
【００１７】
２．３． 他の脂質の逆輸送
ＨＤＬはコレステロールの逆輸送に関与するだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち、異化及び排出のための細胞、器官、及び組織から肝臓への輸送においても役割を果たしている。そのような脂質としては、スフィンゴミエリン、酸化脂質、及びリゾホスファチジルコリンが挙げられる。例えば、Ｒｏｂｉｎｓ及びＦａｓｕｌｏ （１９９７， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９： ３８０−３８４）は、ＨＤＬが肝臓による植物ステロールの胆汁分泌物への輸送を刺激することを示している。
【００１８】
２．４． ペルオキシソーム増殖因子活性受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、げっ歯類に投与した時、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数の劇的な増加、並びに、それに付随するβ−酸化サイクルに必要とされる酵素の発現増加を介して脂肪酸を代謝するペルオキシソームの能力の増加を誘導する、構造的に別群の化合物である（Ｌａｚａｒｏｗ及びＦｕｊｉｋｉ， １９８５， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １： ４８９−５３０； Ｖａｍｅｃｑ及びＤｒａｙｅ， １９８９， Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２４： １１１５−２２５；並びにＮｅｌａｌｉら、１９８８， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４８： ５３１６−５３２４）。この群に含まれる化合物は、フィブラートクラスの抗脂質代謝異常剤、除草剤、及びフタル酸可塑剤である（Ｒｅｄｄｙ及びＬａｌｗａｎｉ， １９８３， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ． １２：１−５８）。ペルオキシソームの増殖を、高脂肪食及び冷順応などの食事又は生理学的な因子により誘導することもできる。
【００１９】
ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現硬化を示す機構についての洞察が、これらの化合物によって活性化された核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーの同定により提供された（Ｉｓｓｅｍａｎ及びＧｒｅｅｎ， １９９０， Ｎａｔｕｒｅ ３４７： ６４５−６５０）。続いて、ペルオキシソーム増殖因子活性受容体α（ＰＰＡＲα）と呼ばれるこの受容体が、いくつかの中鎖及び長鎖脂肪酸により活性化されることが示された。ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体の形態で、ペルオキシソーム増殖剤応答因子（ＰＰＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列要素に結合することにより転写を活性化する。ＲＸＲは、９−ｃｉｓレチノイン酸により活性化される（Ｋｌｉｅｗｅｒら、１９８２， Ｎａｔｕｒｅ ３５８： ７７１−７７４； Ｇｅａｒｉｎｇら、１９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １４４０−１４４４， Ｋｅｌｌｅｒら、１９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： ２１６０−２１６４； Ｈｅｙｍａｎら、１９９２， Ｃｅｌｌ ６８： ３９７−４０６、及びＬｅｖｉｎら、１９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５５： ３５９−３６１を参照されたい）。ＰＰＡＲαの発見以来、ＰＰＡＲのさらなるアイソフォームが同定されてきたが、例えば、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδは類似した機能を有し、同様に制御される。
【００２０】
ＰＰＲＥは、脂質代謝を制御するいくつかの遺伝子コードタンパク質のエンハンサー中で同定されてきた。こららのタンパク質は、脂肪酸のペルオキシソームでのβ−酸化に必要とされる３種の酵素；アポリポタンパク質Ａ−Ｉ；ミトコンドリアでのβ−酸化における重要酵素である中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；及び脂肪細胞でのみ発現される脂質結合タンパク質であるａＰ２を含む（Ｋｅｌｌｅｒ及びＷｈａｌｉ， １９９３， ＴＥＭ， ４： ２９１−２９６に概説されている；また、Ｓｔａｅｌｓ及びＡｕｗｅｒｘ， １９９８， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １３７ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１９−２３も参照）。脂肪酸及び抗脂質代謝異常剤によるＰＰＡＲの活性化と関連したＰＰＡＲ標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるＰＰＡＲの生理学的役割を示唆している。
【００２１】
２．５． 現在のコレステロール管理療法
血液中の脂質、リポタンパク質、インスリン及びグルコースのレベルを調節する一般的な利用性を有する市販のコレステロール管理薬剤はない。従って、これらの利用性の１つ以上を有する化合物が明らかに必要である。さらに、血清コレステロールの低下、ＨＤＬ血清レベルの増加、心臓病の予防、並びに／又はアテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、及び脂質代謝及び／もしくは脂質レベルにより影響される他の疾患などの存在する疾患の治療に有効なより安全な薬剤を開発する明らかな必要性がある。また、相乗的な様式で他の脂質を変化させる治療計画と共に使用することができる薬剤を開発することも明らかに必要である。さらに、溶解性及び親水／疎水平衡（ＨＬＢ）を容易に変化させることができる有用な治療剤を提供する必要もある。
【００２２】
本出願の第２節中の任意の参考文献の記載又は同定は、そのような参考文献が本発明に対して先行技術として利用可能であるということを容認するものではない。
【００２３】
３．発明の概要
一実施形態においては、本発明は、式Ｉ：
【化２３】
2004511453.tif 000002
［式中、
（ａ）各Ｚはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、もしくはフェニルであり、ここで、ｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であるが、Ｚがフェニルのときはその付随するｍが１であり、；
（ｂ）Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、ここでｘは２、３、または４であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＬ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１または２であり、ｎは０〜４の独立した整数であり；
（ｄ）各Ｒ１もしくはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはＷ１とＷ２の１つまたは両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙであれば、Ｒ１とＲ２は両方ともＨであってもよく；
（ｅ）Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｆ）Ｒ４はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり；
（ｇ）ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでｎは０〜４の独立した整数であり；
（ｈ）Ｖは
【化２４】
2004511453.tif 000003
であり；
（ｉ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、Ｓ０３Ｈ、
【化２５】
2004511453.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。］
であり；
但し、
（ｉ）Ｇが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２であれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉｉ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）であれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｖ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ１であり、そしてＷ１が−ＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｖ）Ｇが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｖｉ）ＧがＣＨ＝ＣＨであり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ１であり、そしてＷ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）であれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；そして
（ｖｉｉ）Ｇがフェニルであり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ１であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、幾何異性体若しくは混合物に関する。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物は、
（ａ）Ｗ１とＷ２が独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１または２であり；そして
（ｂ）Ｒ１とＲ２が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルである化合物である。
【００２５】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１がＬである化合物である。
【００２６】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１がＶである化合物である。
【００２７】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである化合物である。
【００２８】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである化合物である。
【００２９】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１とＷ２が独立したＬ基である化合物である。
【００３０】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである化合物である。
【００３１】
他の実施形態においては、本発明は、式Ｉａ：
【化２６】
2004511453.tif 000005
［式中、
（ａ）各Ｚはそれぞれ独立してＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、ここでｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であり；
（ｂ）Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり、ここでｘは２、３、または４であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ここでｃは１または２であり；
（ｄ）各Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｅ）ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでｎは０〜４の独立した整数であり；
（ｆ）Ｖは
【化２７】
2004511453.tif 000006
であり；
（ｇ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化２８】
2004511453.tif 000007
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され；そして
（ｉｉｉ）Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。｝であり；
但し、
（ｉ）ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）ｘが４であり、各ＺがそれぞれＣＨ２であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００３２】
好ましくは、式Ｉａにおいて、Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００３３】
さらに他の実施形態においては、本発明は、式Ｉｂ：
【化２９】
2004511453.tif 000008
［式中、
（ａ）各ｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であり；
（ｂ）ｘは２、３、または４であり；
（ｃ）各ｎはそれぞれ０〜４の独立した整数であり；
（ｄ）各Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、；そして
（ｅ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化３０】
2004511453.tif 000009
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。｝
但し、
（ｉ）もしｘが４であり、ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）もしｘが４であり、ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００３４】
好ましくは、式Ｉｂにおいて、Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００３５】
なおさらに他の実施形態においては、本発明は、式Ｉｃ：
【化３１】
2004511453.tif 000010
［式中、
（ａ）各ｍはそれぞれ独立して１〜９の整数であり；
（ｂ）ｘは２、３、または４であり；
（ｃ）Ｖは
【化３２】
2004511453.tif 000011
であり；
但し、
（ｉ）ｘが４であり、各ｍがそれぞれ４であり、そしてＷ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでなく；
（ｉｉ）ｘが４であり、各ｍがそれぞれ２であり、そしてＷ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであれば、Ｗ２はＷ１と同じでない。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００３６】
他の実施形態においては、本発明は、式ＩＩ：
【化３３】
2004511453.tif 000012
［式中、
（ａ）各Ｒ１とＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか；またはＲ１、Ｒ２、及びそれらの両方と結合する炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し；
（ｂ）ｎは１〜５の整数であり；
（ｃ）各ｍはそれぞれ独立して０〜４の整数であり；
（ｄ）各Ｗ１とＷ２はそれぞれ独立してＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化３４】
2004511453.tif 000013
2004511453.tif 000014
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉｉ）各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；そして
（ｉｖ）ｎはそれぞれ独立して０〜４の整数である。｝
である。］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００３７】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｗがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００３８】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００３９】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、ｍが０である。
【００４０】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、ｍが１である。
【００４１】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４２】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２がそれぞれメチルである。
【００４３】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｗ１及び／またはＷ２がＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨである。
【００４４】
他の実施形態においては、本発明は、式ＩＩａ：
【化３５】
2004511453.tif 000015
［式中、
（ａ）Ｒ１とＲ２はＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、Ｓ０３Ｈ、
【化３６】
2004511453.tif 000016
｛式中、
（ｉ）Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである｝であり；
（ｂ）Ｒ３とＲ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；
（ｃ）Ｒ５とＲ６は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、またはＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）であり；
（ｄ）各ｍはそれぞれ独立して１〜５の整数であり；
（ｅ）各ｎはそれぞれ独立して０〜４の整数であり；そして
（ｆ）Ｃ＊１とＣ＊２はそれぞれ独立したキラル炭素中心を表し、ここでそれぞれの中心は独立してＲまたはＳであってもよい］
で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００４５】
式ＩＩａの好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７、またはＣＯＯＨである。
【００４６】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、ｍが０である。
【００４７】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、ｍが１である。
【００４８】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｒ１及び／またはＲ２がＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨである。
【００４９】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５０】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｒ３とＲ４はそれぞれメチルである。
【００５１】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｃ＊１が立体配置Ｒまたは実質的にＲである。
【００５２】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｃ＊１が立体配置Ｓまたは実質的にＳである。
【００５３】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｃ＊２が立体配置Ｒまたは実質的にＲである。
【００５４】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｃ＊２が立体配置Ｓまたは実質的にＳである。
【００５５】
ある特定の実施形態においては、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体配置（Ｓ１、Ｓ２）または実質的に（Ｓ１、Ｓ２）である。
【００５６】
ある特定の実施形態においては、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体配置（Ｓ１、Ｒ２）または実質的に（Ｓ１、Ｒ２）である。
【００５７】
ある特定の実施形態においては、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体配置（Ｒ１、Ｒ２）または実質的に（Ｒ１、Ｒ２）である。
【００５８】
ある特定の実施形態においては、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体配置（Ｒ１、Ｓ２）または実質的に（Ｒ１、Ｓ２）である。
【００５９】
なお他の実施形態においては、本発明は式ＩＩＩ：
【化３７】
2004511453.tif 000017
［式中、
（ａ）各Ｚはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、もしくはフェニルであり、ここで各ｍはそれぞれ独立して１〜５の整数であるが、Ｚがフェニルであるときにその付随するｍは１であり；
（ｂ）Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、ここでｘは１〜４であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（式中、ｎは独立して０〜４の整数である）；
【化３８】
2004511453.tif 000018
であり、
（ｄ）各Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、もしくはベンジルであるか、または、ここでＲ１とＲ２は両方ともＨであり；
（ｅ）各Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または、ここでＲ６とＲ７は一緒になってカルボニル基を形成し；
（ｆ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化３９】
2004511453.tif 000019
2004511453.tif 000020
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉｉ）Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである｝であり；そして
（ｇ）各ｐはそれぞれ独立して０または１であり、ここで破線は、１個以上の追加の炭素−炭素鎖が存在してその存在によって１個以上の炭素−炭素二重結合を完成してもよいことを表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００６０】
好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｙがそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００６１】
他の好ましい式ＩＩＩの化合物は、ｐが２である。
【００６２】
他の好ましい式ＩＩＩの化合物は、ｐが３である。
【００６３】
なお他の実施形態においては、本発明は式ＩＩＩａ：
【化４０】
2004511453.tif 000021
［式中、
（ａ）各ｍはそれぞれ独立して１〜５の整数であり；
（ｂ）ｘは１〜４の整数であり；
（ｃ）Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（式中、ｎは０〜４の整数である）、
【化４１】
2004511453.tif 000022
であり；
（ｄ）各Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり；そして
（ｅ）各Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、Ｓ０３Ｈ、
【化４２】
2004511453.tif 000023
｛式中、
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ無置換かまたは１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、
（ｉｉ）各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、かつ無置換かまたは１もしくは２個のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはフェニル基により置換され、そして
（ｉｉｉ）各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである｝であり；そして
（ｆ）各ｐはそれぞれ独立して０または１である］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、立体異性体、幾何異性体もしくは混合物に関する。
【００６４】
好ましくは化合物ＩＩＩａにおいて、Ｗ１とＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、Ｙはそれぞれ独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００６５】
本発明の化合物は、心血管疾患、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症及びインポテンスを治療または予防するための医療上の応用に有用である。本明細書で使用される成句「本発明の化合物」は集合的に式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体異性体の混合物を意味する。式Ｉの化合物はサブグループの式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃを包含する。式ＩＩの化合物はサブグループの式ＩＩａを包含し、そして式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａの化合物を包含する。従って、「本発明の化合物」は集合的に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体異性体の混合物を意味する。本発明の化合物は本明細書においてはそれらの化学構造及び／または化学名によって同定される。ある化合物が化学構造及び化学名の両方により参照されて化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の同一性の決定要因である。
【００６６】
４．発明の詳細な説明
本発明は、心血管疾患、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症及びインポテンスを治療または予防するために有用な新規化合物を提供する。
【００６７】
この点について、本発明の化合物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を有する医薬組成物に組み込まれると特に有用である。本発明の組成物は本発明の化合物の他に、賦形剤などの追加の成分を含有する必要はない。従って、一実施形態においては、本発明の組成物は製薬上許容される賦形剤及び希釈剤を省いて、ゲルキャップ（ｇｅｌ ｃａｐ）または薬物送達デバイスに入れて送達することができる。従って、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物または組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる、心血管疾患、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、またはインポテンスを治療または予防する方法を提供する。
【００６８】
本発明のある特定の実施形態においては、本発明の化合物は、他の治療薬と組合わせて投与される。他の治療薬は、本発明の化合物単独の投与と比較して追加のまたは相乗的価値を提供する。該治療薬は、ロバスタチン；チアゾリジンジオンもしくはフィブレート；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸（ｎｉａｃｉｎ）；抗肥満薬；ホルモン；チロホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）；スルホニルウレア系薬物；ビグアナイド；α−グルコシダーゼインヒビター；アポリポタンパク質Ａ−Ｉアゴニスト；アポリポタンパク質Ｅ；心血管疾患薬；ＨＤＬ増進薬；ＨＤＬエンハンサー；またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／またはアポリポタンパク質遺伝子の調節薬であってもよい。
【００６９】
表１に本発明の化合物を一覧する：
表１： 本発明の化合物
2004511453.tif 000024
Ｉ−１
５−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−５−メチル−ヘキサン−２−オン
2004511453.tif 000025
Ｉ−２
６−ヒドロキシ−１−［４−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−５， ５−ジメチル−ヘキサン−２−オン
2004511453.tif 000026
Ｉ−３
６−［４−（５−カルボキシ−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−２， ２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサン酸
2004511453.tif 000027
Ｉ−４
６−［４−（５， ５−ジメチル−２，６−ジオキソ−ヘキシル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサナール
2004511453.tif 000028
Ｉ−５
６−［４−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−２， ２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサン酸 メチルエステル
2004511453.tif 000029
Ｉ−６
２，２−ジメチル−６−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−フェノキシカルボニル−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ヘキサン酸 フェニルエステル
2004511453.tif 000030
Ｉ−７
６−［４−（５−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−フェニル］−２， ２−ジメチル−５−オキソ−ヘキサン酸 ベンジルエステル
2004511453.tif 000031
Ｉ−８
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−スルホ−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ヘキサン−２−スルホン酸
2004511453.tif 000032
Ｉ−９
リン酸 モノ−｛１， １−ジメチル−５−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−ホスホノオキシ−ヘキシル）−フェニル］−４−オキソ−ペンチル｝ エステル
2004511453.tif 000033
Ｉ−１０
４−ヒドロキシ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−４−メチル−ペンタン−１−オン
2004511453.tif 000034
Ｉ−１１
５−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンタノイル）−フェニル］−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オン
2004511453.tif 000035
Ｉ−１２
５−［４−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−２， ２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸
2004511453.tif 000036
Ｉ−１３
５−［４−（４， ４−ジメチル−５−オキソ−ペンタノイル）−フェニル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタナール
2004511453.tif 000037
Ｉ−１４
５−［４−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−２， ２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸 メチルエステル
2004511453.tif 000038
Ｉ−１５
２，２−ジメチル−６−［４−（５−メチル−２−オキソ−５−フェノキシカルボニル−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ヘキサン酸 フェニルエステル
2004511453.tif 000039
Ｉ−１６
５−［４−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ペンタノイル）−フェニル］−２， ２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸 ベンジルエステル
2004511453.tif 000040
Ｉ−１７
２−メチル−５−［−４−（４−メチル−４−スルホ−ペンタノイル）−フェニル］−５−オキソ−ペンタン−２−スルホン酸
2004511453.tif 000041
Ｉ−１８
リン酸 モノ−｛１， １−ジメチル−４−［４−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンタノイル）−フェニル］４−オキソ−ブチル｝ エステル
2004511453.tif 000042
Ｉｂ−１
２，１２−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000043
Ｉｂ−２
１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000044
Ｉｂ−３
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸
2004511453.tif 000045
Ｉｂ−４
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカンジアール
2004511453.tif 000046
Ｉｂ−５
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000047
Ｉｂ−６
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000048
Ｉｂ−７
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000049
Ｉｂ−８
２，１２−ジメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン−２，１２−ジスルホン酸
2004511453.tif 000050
Ｉｂ−９
リン酸 モノ−（ｌ， ｌ， ｌｌ−トリメチル−４， ８−ジオキソ−１１−ホスホノオキシ−ドデシル） エステル
2004511453.tif 000051
Ｉｂ−１０
２，１２−ビス−（４， ６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000052
Ｉｂ−１１
２， １２−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000053
Ｉｂ−１２
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸 ジシアンイミド（ｄｉｃｙａｎｉｍｉｄｅ）
2004511453.tif 000054
Ｉｂ−１３
ホスホロアミド酸 モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ｌ， ｌ， １１−トリメチル−４， ８ ジオキソ−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000055
Ｉｂ−１４
２，１２−ジメチル−２， １２−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000056
Ｉｂ−１５
２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000057
Ｉｂ−１６
２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000058
Ｉｂ−１７
２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000059
Ｉｂ−１８
２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000060
Ｉｂ−１９
２，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２， １２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000061
Ｉｂ−２０
２，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２， １２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000062
Ｉｂ−２１
１−エチル−３−［１１−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１， １， １１−トリメチル−４， ８−ジオキソ ドデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000063
Ｉｂ−２２
２，１２−ビス−（３−エチル−２， ５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000064
Ｉｂ−２３
２， １２−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−５， ９−ジオン
2004511453.tif 000065
Ｉｂ−２４
２，１２−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， １２−ジメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000066
Ｉｂ−２５
１，１５−ジヒドロキシ−３，３，１３，１３−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000067
Ｉｂ−２６
３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000068
Ｉｂ−２７
３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカンジアール
2004511453.tif 000069
Ｉｂ−２８
３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000070
Ｉｂ−２９
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−テトラデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000071
Ｉｂ−３０
３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０，１４−トリオキソ−１６−フェニル−ヘキサデカン二酸 ベンジルエステル
2004511453.tif 000072
Ｉｂ−３１
２，２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−トリデカン−１，１３−ジスルホン酸
2004511453.tif 000073
Ｉｂ−３２
リン酸 モノ−（２， ２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ−１３−ホスホノオキシ−トリデシル） エステル
2004511453.tif 000074
Ｉｂ−３３
１， １３−ビス−（４， ６−ジオキソ−２，３，３ ａ， ６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， ２， １２，１２ テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000075
Ｉｂ−３４
１， １３−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， ２，１２，１２ テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000076
Ｉｂ−３５
３，３，１３，１３−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸 ジシアンイミド
2004511453.tif 000077
Ｉｂ−３６
ホスホロアミド酸 モノ−［１３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２， ２，１２，１２−テトラメチル−６，９ ジオキソ−トリデシル］ エステル
2004511453.tif 000078
Ｉｂ−３７
ホスホロアミド酸 モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１， １， １１−トリメチル−４， ８−ジオキソ−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000079
Ｉｂ−３８
２，２，１２，１２−テトラメチル−１，１３−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000080
Ｉｂ−３９
１， １３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２， ２，１２， １２−テトラメチル−トリデカン−５， ９−ジオン
2004511453.tif 000081
Ｉｂ−４０
１， １３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２， ２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000082
Ｉｂ−４１
１， １３−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２， ２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000083
Ｉｂ−４２
１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２， ２，１２，１２ テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000084
Ｉｂ−４３
１，１３−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000085
Ｉｂ−４４
１，１３−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000086
Ｉｂ−４５
１−エチル−３−［１３−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， ２，１２，１２−テトラメチル−５，９−ジオキソ トリデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000087
Ｉｂ−４６
１， １３−ビス−（３−エチル−２， ５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， ２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000088
Ｉｂ−４７
１， １３−ビス−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， ２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９−ジオン
2004511453.tif 000089
Ｉｂ−４８
１，１３−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９ ジオン
2004511453.tif 000090
Ｉｂ−４９
１，１３−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−５，９ ジオン
2004511453.tif 000091
Ｉｂ−５０
２，１１−ジヒドロキシ−２， １１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000092
Ｉｂ−５１
１， １２−ジヒドロキシ−２，２，１１， １１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000093
Ｉｂ−５２
２，２，１１，１１−テトラメチル−５， ８−ジオキソ−ドデカン二酸
2004511453.tif 000094
Ｉｂ−５３
２， １１−ジメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン−２，１１−ジスルホン酸
2004511453.tif 000095
Ｉｂ−５４
２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカンジアール
2004511453.tif 000096
Ｉｂ−５５
２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000097
Ｉｂ−５６
２，２，１１， １１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000098
Ｉｂ−５７
２，２，１１， １１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000099
Ｉｂ−５８
リン酸 モノ−（ｌ， １， １０−トリメチル−４， ７−ジオキソ−１０−ホスホノオキシ−ウンデシル） エステル
2004511453.tif 000100
Ｉｂ−５９
２，１４−ジヒドロキシ−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000101
Ｉｂ−６０
１， １５−ジヒドロキシ−２， ２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000102
Ｉｂ−６１
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000103
Ｉｂ−６２
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカンジアール
2004511453.tif 000104
Ｉｂ−６３
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000105
Ｉｂ−６４
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000106
Ｉｂ−６５
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000107
Ｉｂ−６６
２，１４−ジメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン−２，１４−ジスルホン酸
2004511453.tif 000108
Ｉｂ−６７
リン酸 モノ−（ｌ， ｌ， １３−トリメチル−５，９−ジオキソ−１３−ホスホノオキシ−テトラデシル） エステル
2004511453.tif 000109
Ｉｂ−６８
２，１４−ビス−（４， ６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ ピリジン−５−イル）−２， １４−ジメチル ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000110
Ｉｂ−６９
２，１４−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，１４−ジメチル ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000111
Ｉｂ−７０
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン二酸 ジシアンイミド
2004511453.tif 000112
Ｉｂ−７１
ホスホロアミド酸 モノ−［１３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１， １， １３−トリメチル−５， ９ ジオキソ−テトラデシル］ エステル
2004511453.tif 000113
Ｉｂ−７２
２，１４−ジメチル−２，１４−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000114
Ｉｂ−７３
２，１４−ジメチル−２，１４−ビス−テトラゾール−１−イル−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000115
Ｉｂ−７４
２，１４−ジメチル−２，１４−ビス−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000116
Ｉｂ−７５
２，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000117
Ｉｂ−７６
２，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000118
Ｉｂ−７７
２，１４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000119
Ｉｂ−７８
２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２， １４−ジメチル−１４−（５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）− ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000120
Ｉｂ−７９
２，１４−ビス−（３−エチル−２， ５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000121
Ｉｂ−８０
２，１４−ビス−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000122
Ｉｂ−８１
２，１４−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000123
Ｉｂ−８２
２，１４−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，１４−ジメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000124
Ｉｂ−８３
１， １４−ジヒドロキシ−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000125
Ｉｂ−８４
３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸
2004511453.tif 000126
Ｉｂ−８５
３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカンジアール
2004511453.tif 000127
Ｉｂ−８６
３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000128
Ｉｂ−８７
３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000129
Ｉｂ−８８
３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000130
Ｉｂ−８９
２，２，１１，１１−テトラメチル−５， ８−ジオキソ−ドデカン−１， １２−ジスルホン酸
2004511453.tif 000131
Ｉｂ−９０
リン酸 モノ−（２， ２，１１，１１−テトラメチル−５， ８−ジオキソ−１２−ホスホノオキシ−ドデシル） エステル
2004511453.tif 000132
Ｉｂ−９１
１， １２−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， ２，１１，１１ テトラメチル−ドデカン−５， ８−ジオン
2004511453.tif 000133
Ｉｂ−９２
１， １２−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ ａ， ６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， ２，１１， １１ テトラメチル−ドデカン−５， ８−ジチオン
2004511453.tif 000134
Ｉｂ−９３
３，３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−テトラデカン二酸 ジシアンイミド
2004511453.tif 000135
Ｉｂ−９４
ホスホロアミド酸 モノ−［１２−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２， ２，１１， １１−テトラメチル−５，８ ジオキソ−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000136
Ｉｂ−９５
２， ２， １１，１１−テトラメチル−１， １２−ビス−（アミノヒドロキシホスホリルオキシ）−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000137
Ｉｂ−９６
２，２，１１，１１−テトラメチル−１， １２−ビス−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000138
Ｉｂ−９７
１，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，２，１１， １１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000139
Ｉｂ−９８
１，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000140
Ｉｂ−９９
１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２， ２，１１，１１ テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000141
Ｉｂ−１００
１， １２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２， ２，１１， １１−テトラメチル−ドデカン−５， ８−ジオン
2004511453.tif 000142
Ｉｂ−１０１
１，１２−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000143
Ｉｂ−１０２
１−エチル−３−［１２−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， ２，１１， １１−テトラメチル−５， ８−ジオキソ ドデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000144
Ｉｂ−１０３
１−エチル−３−［１２−（３−エチル−２， ５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， ２，１１， １１−テトラメチル−５，８−ジオキソ ドデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000145
Ｉｂ−１０４
１，１２−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１， １１−テトラメチル−ドデカン−５，８ ジオン
2004511453.tif 000146
Ｉｂ−１０５
１，１２−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン−５，８ ジオン
2004511453.tif 000147
Ｉｂ−１０６
１，１６−ジヒドロキシ−４，４，１３，１３−テトラメチル−ヘキサデカン−７，１０−ジオン
2004511453.tif 000148
Ｉｂ−１０７
４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸
2004511453.tif 000149
Ｉｂ−１０８
４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカンジアール
2004511453.tif 000150
Ｉｂ−１０９
４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000151
Ｉｂ−１１０
４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000152
Ｉｂ−１１１
４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000153
Ｉｂ−１１２
３，３，１２，１２−テトラメチル−６， ９−ジオキソ−テトラデカン−１， １４−ジスルホン酸
2004511453.tif 000154
Ｉｂ−１１３
リン酸 モノ−（３， ３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ−１４−ホスホノオキシ−テトラデシル） エステル
2004511453.tif 000155
Ｉｂ−１１４
１， １４−ビス−（４， ６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３， ３，１２，１２ テトラメチル−テトラデカン−６， ９−ジオン
2004511453.tif 000156
Ｉｂ−１１５
１，１４−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３， ３，１２，１２ テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000157
Ｉｂ−１１６
４，４，１３，１３−テトラメチル−７，１０−ジオキソ−ヘキサデカン二酸 ジシアンイミド
2004511453.tif 000158
Ｉｂ−１１７
ホスホロアミド酸 モノ−［１４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−６，９ ジオキソ−テトラデシル］ エステル
2004511453.tif 000159
Ｉｂ−１１８
３，３，１２，１２−テトラメチル−１， １４−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−テトラデカン−６， ９−ジオン
2004511453.tif 000160
Ｉｂ−１１９
１， １２−ジヒドロキシ−２， ２，１１， １１−テトラメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000161
Ｉｂ−１２０
２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸
2004511453.tif 000162
Ｉｂ−１２１
２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカンジアール
2004511453.tif 000163
Ｉｂ−１２２
２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000164
Ｉｂ−１２３
２，２，１１， １１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000165
Ｉｂ−１２４
２，２， １１，１１−テトラメチル−５， ８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000166
Ｉｂ−１２５
２，１１−ジメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン−２， １１−ジスルホン酸
2004511453.tif 000167
Ｉｂ−１２６
リン酸 モノ−（１，１，１０−トリメチル−４，７−ジオキソ−１０−ホスホノオキシ−ウンデシル） エステル
2004511453.tif 000168
Ｉｂ−１２７
２， １１−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １１−ジメチル− ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000169
Ｉｂ−１２８
２， １１−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １１−ジメチル− ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000170
Ｉｂ−１２９
２，２，１１， １１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジシアンイミド
2004511453.tif 000171
Ｉｂ−１３０
ホスホロアミド酸 モノ−［１０−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ｌ， １，１０−トリメチル−４，７ ジオキソ−ウンデシル］ エステル
2004511453.tif 000172
Ｉｂ−１３１
２，２，１１，１１−テトラメチル−１，１２−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000173
Ｉｂ−１３２
３，３，１２， １２−テトラメチル−１，１４−ビス−テトラゾール−１−イル−テトラデカン−６， ９−ジオン
2004511453.tif 000174
Ｉｂ−１３３
３，３，１２，１２−テトラメチル−１，１４−ビス−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000175
Ｉｂ−１３４
１，１４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000176
Ｉｂ−１３５
１， １４−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000177
Ｉｂ−１３６
１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１４−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−３， ３，１２，１２ テトラメチル−テトラデカン−６， ９−ジオン
2004511453.tif 000178
Ｉｂ−１３７
１， １４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000179
Ｉｂ−１３８
１， １４−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９−ジオン
2004511453.tif 000180
Ｉｂ−１３９
１−エチル−３−［１４−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ テトラデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000181
Ｉｂ−１４０
１−エチル−３−［１４−（３−エチル−２， ５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ テトラデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000182
Ｉｂ−１４１
ｌ−エチル−３−［１４−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−６，９−ジオキソ テトラデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジチオン
2004511453.tif 000183
Ｉｂ−１４２
１，１４−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３， ３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９ ジオン
2004511453.tif 000184
Ｉｂ−１４３
１，１４−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−６，９ ジオン
2004511453.tif 000185
Ｉｂ−１４４
１，１７−ジヒドロキシ−３，３，１５， １５−テトラメチル−ヘプタデカン−７， １１−ジオン
2004511453.tif 000186
Ｉｂ−１４５
３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカンジアール
2004511453.tif 000187
Ｉｂ−１４６
３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000188
Ｉｂ−１４７
１，１７−ジヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカン−７，１１−ジオン
2004511453.tif 000189
Ｉｂ−１４８
３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸 ジフェニルエステル
2004511453.tif 000190
Ｉｂ−１４９
３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸 ジベンジルエステル
2004511453.tif 000191
Ｉｂ−１５０
２， １１−ビス−（４，６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １１−ジメチル− ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000192
Ｉｂ−１５１
２，１１−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ ａ， ６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １１−ジメチル−ドデカン−５，８−ジオン
2004511453.tif 000193
Ｉｂ−１５２
２，２，１１，１１−テトラメチル−５，８−ジオキソ−ドデカン二酸 ジシアンアミド
2004511453.tif 000194
Ｉｂ−１５３
ホスホロアミド酸 モノ−［１０−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１， １， １０−トリメチル−４， ７ ジオキソ−ウンデシル］ エステル
2004511453.tif 000195
Ｉｂ−１５４
２，１１−ジメチル−２， １１−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ドデカン−５， ８−ジオン
2004511453.tif 000196
Ｉｂ−１５５
２，１１−ジメチル−２， １１−ビス−テトラゾール−ｌ−イル−ドデカン−５， ８−ジオン
2004511453.tif 000197
Ｉｂ−１５６
２， １１−ジメチル−２，１１−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ドデカン−５， ８−ジオン
2004511453.tif 000198
Ｉｂ−１５７
２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−ペンタデカン−１， １５−ジスルホン酸
2004511453.tif 000199
Ｉｂ−１５８
リン酸 モノ−（２， ２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ−１５−ホスホノオキシ−ペンタデシル） エステル
2004511453.tif 000200
Ｉｂ−１５９
１，１５−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１４，１４ テトラメチル−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000201
Ｉｂ−１６０
１， １５−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ ａ， ６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，１４，１４ テトラメチル−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000202
Ｉｂ−１６１
３，３，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘプタデカン二酸 ジシアンアミド（ｄｉｃｙａｎａｍｉｄｅ）
2004511453.tif 000203
Ｉｂ−１６２
ホスホロアミド酸 モノ−［１６−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４， ４，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘキサデシル］ エステル
2004511453.tif 000204
Ｉｂ−１６３
２，２，１４，１４−テトラメチル−１，１５−ビス−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000205
Ｉｂ−１６４
２，２，１４， １４−テトラメチル−１，１５−ビス−テトラゾール−１−イル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000206
Ｉｂ−１６５
２，２，１４，１４−テトラメチル−ｌ， １５−ビス−（ １ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000207
Ｉｂ−１６６
１， １５−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２， ２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000208
Ｉｂ−１６７
１，１５−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000209
Ｉｂ−１６８
１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２， ２，１４，１４ テトラメチル−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000210
Ｉｂ−１６９
１，１５−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６， １０−ジオン
2004511453.tif 000211
Ｉｂ−１７０
１，１５−ビス−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000212
Ｉｂ−１７１
１，１５−ビス−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０ ジオン
2004511453.tif 000213
Ｉｂ−１７２
１−エチル−３−［１５−（３−エチル−２， ５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−６，１０−ジオキソ ペンタデシル］−イミダゾリジン−２， ４−ジオン
2004511453.tif 000214
Ｉｂ−１７３
１，１５−ビス−（３−エチル−２， ５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０ ジオン
2004511453.tif 000215
Ｉｂ−１７４
１， １５−ビス−（３−エチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２， ２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000216
Ｉｂ−１７５
１，１５−ビス−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−６，１０−ジオン
2004511453.tif 000217
Ｉｃ−１
１，９−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ノナン−３，７−ジオン
2004511453.tif 000218
Ｉｃ−２
１，９−ビス−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000219
Ｉｃ−３
１， ９−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000220
Ｉｃ−４
１， ９−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000221
Ｉｃ−５
１， ９−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000222
Ｉｃ−６
１， ９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000223
Ｉｃ−７
｛２−［９−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３， ７−ジオキソ−ノニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル｝−酢酸
2004511453.tif 000224
Ｉｃ−８
１， ９−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000225
Ｉｃ−９
１， ９−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ノナン−３，７−ジオン
2004511453.tif 000226
Ｉｃ−１０
１，９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ノナン−３，７−ジオン
2004511453.tif 000227
Ｉｃ−１１
１， ９−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ノナン−３， ７−ジオン
2004511453.tif 000228
Ｉｃ−１２
１， １１−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ウンデカン−４， ８−ジオン
2004511453.tif 000229
Ｉｃ−１３
１， １１−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−ウンデカン−４， ８−ジオン
2004511453.tif 000230
Ｉｃ−１４
１，１１−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン
2004511453.tif 000231
Ｉｃ−１５
１，１１−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン
2004511453.tif 000232
Ｉｃ−１６
１， １１−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ウンデカン−４， ８−ジオン
2004511453.tif 000233
Ｉｃ−１７
１， １１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ウンデカン−４， ８−ジオン
2004511453.tif 000234
Ｉｃ−１８
｛２−［１１−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４， ８−ジオキソ−ウンデシル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル｝−酢酸
2004511453.tif 000235
Ｉｃ−１９
１， １１−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン
2004511453.tif 000236
Ｉｃ−２０
１，１１−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン
2004511453.tif 000237
Ｉｃ−２１
１，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ウンデカン−４，８−ジオン
2004511453.tif 000238
Ｉｃ−２２
１，１１−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−ウンデカン−４， ８−ジオン
2004511453.tif 000239
ＩＣ−２３
１， ８−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000240
ＩＣ−２４
１， ８−ビス−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000241
ＩＣ−２５
１， ８−ビス−（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000242
ＩＣ−２６
１， ８−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000243
ＩＣ−２７
１，８−ビス−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン
2004511453.tif 000244
ＩＣ−２８
１，８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−オクタン−３，６−ジオン
2004511453.tif 000245
ＩＣ−２９
｛２−［８−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３， ６−ジオキソ−オクチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸
2004511453.tif 000246
ＩＣ−３０
１，８−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−オクタン−３，６−ジオン
2004511453.tif 000247
ＩＣ−３１
１， ８−ビス−（６−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000248
ＩＣ−３２
１， ８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000249
ＩＣ−３３
１， ８−ビス−（２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル）−オクタン−３， ６−ジオン
2004511453.tif 000250
ＩＩ−１
１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２， １２−テトラメチル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000251
ＩＩ−２
１２−ヒドロキシ−２，２，１２−トリメチル−７−オキソ−トリデカン酸； ホルムアルデヒドとともにある化合物
2004511453.tif 000252
ＩＩ−３
１１−ヒドロペルオキシ−２， ２，１０， １０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン酸
2004511453.tif 000253
ＩＩ−４
１，１１−ジヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチル−ウンデカン−６−オン
2004511453.tif 000254
ＩＩ−５
１１−ヒドロキシ−２， ２， １０，１０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン酸
2004511453.tif 000255
ＩＩ−６
２，２，１０，１０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン二酸
2004511453.tif 000256
ＩＩ−７
１，１５−ジヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−８−オン
2004511453.tif 000257
ＩＩ−８
１５−ヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン酸
2004511453.tif 000258
ＩＩ−９
２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000259
ＩＩ−１０
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカンジアール
2004511453.tif 000260
ＩＩ−１１
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000261
ＩＩ−１２
２，２，１２，１２−テトラメチル−１， １３−ジフェニル−トリデカン−１，７，１３−トリオン
2004511453.tif 000262
ＩＩ−１３
３，３，１３，１３−テトラメチル−ｌ， １５−ジフェニル−ペンタデカン−２，８，１４−トリオン
2004511453.tif 000263
ＩＩ−１４
２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン−２，１２−ジスルホン酸
2004511453.tif 000264
ＩＩ−１５
リン酸 モノ−（ｌ， １， １１−トリメチル−６−オキソ−１１−ホスホノオキシ−ドデシル） エステル
2004511453.tif 000265
ＩＩ−１６
２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカンジアール
2004511453.tif 000266
ＩＩ−１７
２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000267
ＩＩ−１８
２，２，１４，１４−テトラメチル−１， １５−ジフェニル−ペンタデカン−１， ８，１５−トリオン
2004511453.tif 000268
ＩＩ−１９
３，３，１５，１５−テトラメチル−１， １７−ジフェニル−ヘプタデカン−２，９，１６−トリオン
2004511453.tif 000269
ＩＩ−２０
２，１４−ジメチル−８−オキソ−ペンタデカン−２，１４−ジスルホン酸
2004511453.tif 000270
ＩＩ−２１
リン酸 モノ−（１，１ １３−トリメチル−７−オキソ−１３−ホスホノオキシ−テトラデシル） エステル
2004511453.tif 000271
ＩＩ−２２
１，１５−ジヒドロキシ−３，３，１３， １３−テトラメチル−ペンタデカン−８−オン
2004511453.tif 000272
ＩＩ−２３
１５−ヒドロキシ−３，３，１３，１３−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン酸
2004511453.tif 000273
ＩＩ−２４
３，３，１３，１３−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000274
ＩＩ−２５
１，１３−ジヒドロキシ−３，３，１１， １１−テトラメチル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000275
ＩＩ−２６
１３−ヒドロキシ−３，３，１１， １１−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン酸
2004511453.tif 000276
ＩＩ−２７
３，３，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸
2004511453.tif 000277
ＩＩ−２８
１，１７−ジヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカン−９−オン
2004511453.tif 000278
ＩＩ−２９
１７−ヒドロキシ−３，３，１５，１５−テトラメチル−９−オキソ−ヘプタデカン酸
2004511453.tif 000279
ＩＩ−３０
３，３，１５，１５−テトラメチル−９−オキソ−ヘプタデカン二酸
2004511453.tif 000280
ＩＩ−３１
１，１７−ジヒドロキシ−４，４，１４，１４−テトラメチル−ヘプタデカン−９−オン
2004511453.tif 000281
ＩＩ−３２
１７−ヒドロキシ−４，４，１４，１４−テトラメチル−９−オキソ−ヘプタデカン酸
2004511453.tif 000282
ＩＩ−３３
４，４，１４，１４−テトラメチル−ヘプタデカン−９−オキソ−１，１７−ジカルボン酸
2004511453.tif 000283
ＩＩ−３４
１，１５−ジヒドロキシ−４，４，１４，１４−テトラメチル−ペンタデカン−８−オン
2004511453.tif 000284
ＩＩ−３５
１５−ヒドロキシ−４， ４，１２，１２−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン酸
2004511453.tif 000285
ＩＩ−３６
４，４，１２，１２−テトラメチル−８−オキソ−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000286
ＩＩ−３７
１，１９−ジヒドロキシ−４，４，１６，１６−テトラメチル−ノナデカン−１０−オン
2004511453.tif 000287
ＩＩ−３８
１９−ヒドロキシ−４， ４，１６，１６−テトラメチル−１０−オキソ−ノナデカン酸
2004511453.tif 000288
ＩＩ−３９
４，４，１６，１６−テトラメチル−１０−オキソ−ノナデカン二酸
2004511453.tif 000289
ＩＩ−４０
５−［９−（４−メルカプト−３−メチル−２， ６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ｌ， １， ９−トリメチル−５ オキソ−デシル］−３， ３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ ピリジン−４，６−ジオン
2004511453.tif 000290
ＩＩ−４１
２，１０−ビス−（４，６−ジチオキソ−２，３，３ ａ， ６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １０ ジメチル−ウンデカン−６−オン
2004511453.tif 000291
ＩＩ−４２
２，２，１０，１０−テトラメチル−６−オキソ−ウンデカン二酸 ビス−シアノアミド
2004511453.tif 000292
ＩＩ−４３
ホスホロアミド酸 モノ−［９−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，９−トリメチル−５−オキソ−デシル］ エステル
2004511453.tif 000293
ＩＩ−４４
ホスホロアミド酸 モノ−［９−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１， １，９−トリメチル−５−オキソ−デシル］ エステル
2004511453.tif 000294
ＩＩ−４５
２，１２−ビス−（４， ６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １２−ジメチル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000295
ＩＩ−４６
２，１２−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ ピリジ−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000296
ＩＩ−４７
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸 ビス−シアノアミド
2004511453.tif 000297
ＩＩ−４８
ホスホロアミド酸 モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000298
ＩＩ−４９
ホスホロアミド酸 モノ−［１１（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000299
ＩＩ−５０
２，１２−ジメチル−２， １２−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000300
ＩＩ−５１
２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000301
ＩＩ−５２
２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000302
ＩＩ−５３
２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000303
ＩＩ−５４
４−［１１−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−オキセタン−２−オン
2004511453.tif 000304
ＩＩ−５５
３−［１１−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−ｌ， ｌ， １１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−オキセタン−２−オン
2004511453.tif 000305
ＩＩ−５６
５−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１， １，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
2004511453.tif 000306
ＩＩ−５７
３−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
2004511453.tif 000307
ＩＩ−５８
４−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，１，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
2004511453.tif 000308
ＩＩ−５９
２，１２−ジメチル−２，１２−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000309
ＩＩ−６０
｛２−［１１−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１， １，１１−トリメチル−６−オキソ−ドデシル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸
2004511453.tif 000310
ＩＩａ−１
１， １５−ジヒドロキシ−２，１４−ジメチル−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン−８−オン
2004511453.tif 000311
ＩＩａ−２
１５−ヒドロキシ−２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン酸
2004511453.tif 000312
ＩＩａ−３
２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000313
ＩＩａ−４
１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000314
ＩＩａ−５
１３−ヒドロキシ−２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジフェニル−トリデカン酸
2004511453.tif 000315
ＩＩａ−６
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸
2004511453.tif 000316
ＩＩａ−７
１，１１−ジヒドロキシ−２，１０−ジメチル−２， １０−ジフェニル−ウンデカン−６−オン
2004511453.tif 000317
ＩＩａ−８
１１−ヒドロキシ−２， １０−ジメチル−６−オキソ−２， １０−ジフェニル−ウンデカン酸
2004511453.tif 000318
ＩＩａ−９
２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸
2004511453.tif 000319
ＩＩａ−１０
２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカンジアール
2004511453.tif 000320
ＩＩａ−１１
２，１４−ジメチル−８−オキソ−２，１４−ジフェニル−ペンタデカン二酸 ジメチルエステル
2004511453.tif 000321
ＩＩａ−１２
２，１４−ジメチル−１，２，１４，１５−テトラフェニル−ペンタデカン−１，８，１５−トリオン
2004511453.tif 000322
ＩＩａ−１３
３，１５−ジメチル−１，３，１５，１７−テトラフェニル−ヘプタデカン−２，９，１６−トリオン
2004511453.tif 000323
ＩＩａ−１４
８−オキソ−２， １４−ジフェニル−ペンタデカン−２，１４−ジスルホン酸
2004511453.tif 000324
ＩＩａ−１５
リン酸 モノ−（ｌ−メチル−７−オキソ−１， １３−ジフェニル−１３−ホスホノオキシ−テトラデシル） エステル
2004511453.tif 000325
ＩＩａ−１６
１，１７−ジヒドロキシ−３，１５−ジメチル−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン−９−オン
2004511453.tif 000326
ＩＩａ−１７
１７−ヒドロキシ−３，１５−ジメチル−９−オキソ−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン酸
2004511453.tif 000327
ＩＩａ−１８
３，１５−ジメチル−９−オキソ−３，１５−ジフェニル−ヘプタデカン二酸
2004511453.tif 000328
ＩＩａ−１９
１，１５−ジヒドロキシ−３，１３−ジメチル−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン−８−オン
2004511453.tif 000329
ＩＩａ−２０
１５−ヒドロキシ−３，１３−ジメチル−８−オキソ−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン酸
2004511453.tif 000330
ＩＩａ−２１
３，１３−ジメチル−８−オキソ−３，１３−ジフェニル−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000331
ＩＩａ−２２
１， １３−ジヒドロキシ−３， １１−ジメチル−３， １１−ジフェニル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000332
ＩＩａ−２３
１３−ヒドロキシ−３，１１−ジメチル−７−オキソ−３， １１−ジフェニル−トリデカン酸
2004511453.tif 000333
ＩＩａ−２４
３， １１−ジメチル−７−オキソ−３，１１−ジフェニル−トリデカン二酸
2004511453.tif 000334
ＩＩａ−２５
１３−ヒドロキシ−３， １１−ジメチル−７−オキソ−３，１１−ジフェニル−トリデカン酸
2004511453.tif 000335
ＩＩａ−２６
３，１１−ジメチル−７−オキソ−３， １１−ジフェニル−トリデカン二酸
2004511453.tif 000336
ＩＩａ−２７
１，１９−ジヒドロキシ−４，１６−ジメチル−４，１６−ジフェニル−ノナデカン−１０−オン
2004511453.tif 000337
ＩＩａ−２８
１９−ヒドロキシ−４， １６−ジメチル−１０−オキソ−４， １６−ジフェニル−ノナデカン酸
2004511453.tif 000338
ＩＩａ−２９
４，１６−ジメチル−１０−オキソ−４，１６−ジフェニル−ノナデカン二酸
2004511453.tif 000339
ＩＩａ−３０
１，１７−ジヒドロキシ−４，１４−ジメチル−４，１４−ジフェニル−ヘプタデカン−９−オン
2004511453.tif 000340
ＩＩａ−３１
１７−ヒドロキシ−４，１４−ジメチル−９−オキソ−４，１４−ジフェニル−ヘプタデカン酸
2004511453.tif 000341
ＩＩａ−３２
４，１４−ジメチル−９−オキソ−４，１４−ジフェニル−ヘプタデカン二酸
2004511453.tif 000342
ＩＩａ−３３
１， １５−ジヒドロキシ−４， １２−ジメチル−４，１２−ジフェニル−ペンタデカン−８−オン
2004511453.tif 000343
ＩＩａ−３４
１５−ヒドロキシ−４，１２−ジメチル−８−オキソ−４，１２−ジフェニル−ペンタデカン酸
2004511453.tif 000344
ＩＩａ−３５
４，１２−ジメチル−８−オキソ−４，１２−ジフェニル−ペンタデカン二酸
2004511453.tif 000345
ＩＩａ−３６
２，１２−ビス−（４， ６−ジオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １２−ジフェニル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000346
ＩＩａ−３７
２，１２−ビス−（４， ６−ジチオキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２， １２−ジフェニル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000347
ＩＩａ−３８
２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−７−オキソ−トリデカン二酸 ビス−シアノアミド
2004511453.tif 000348
ＩＩａ−３９
ホスホロアミド酸 モノ−［１１−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）− １−メチル−６−オキソ−１， １１−ジフェニル−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000349
ＩＩａ−４０
ホスホロアミド酸 モノ−［１１ （アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−１， １１−ジフェニル−ｌ−メチル−６−オキソ−ドデシル］ エステル
2004511453.tif 000350
ＩＩａ−４１
２，１２−ジフェニル−２，１２−ビス−テトラゾール−１−イル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000351
ＩＩａ−４２
２，１２−ジフェニル−２，１２−ビス−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000352
ＩＩａ−４３
２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−２，１２−ジフェニル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000353
ＩＩａ−４４
２，１２−ビス−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−４−イル）−２， １２−ジフェニル−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000354
ＩＩａ−４５
２，１２−ジフェニル−２，１２−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカン−７−オン
2004511453.tif 000355
ＩＩａ−４６
５−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１， １１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
2004511453.tif 000356
ＩＩａ−４７
４−［１１−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−１， １１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−オキセタン−２−オン
2004511453.tif 000357
ＩＩａ−４８
４−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１， １１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
2004511453.tif 000358
ＩＩａ−４９
３−［１１−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１， １１−ジフェニル−１−メチル−６−オキソ−ドデシル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
2004511453.tif 000359
ＩＩａ−５０
｛２−［１１−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）１−メチル−６−オキソ−１， １１−ジフェニル−ドデシル］ −４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸
2004511453.tif 000360
ＩＩＩ−１
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000361
ＩＩＩ−２
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000362
ＩＩＩ−３
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000363
ＩＩＩ−４
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］プロピル｝−４， ４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000364
ＩＩＩ−５
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］プロピル｝−４， ４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000365
ＩＩＩ−６
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
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ＩＩＩ−７
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１， ４ ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
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ＩＩＩ−８
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１， ４ ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
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ＩＩＩ−９
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
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ＩＩＩ−１０
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
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ＩＩＩ−１１
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ＩＩＩ−１２
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
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ＩＩＩ−１３
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ＩＩＩ−１４
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ＩＩＩ−１５
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ＩＩＩ−１６
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ＩＩＩ−１７
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ＩＩＩ−１８
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ＩＩＩ−１９
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］ビニル｝−４， ４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
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ＩＩＩ−２０
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ＩＩＩ−２１
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４， ４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
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ＩＩＩ−２２
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
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ＩＩＩ−２３
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ＩＩＩ−２４
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ＩＩＩ−２５
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ＩＩＩ−２６
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ＩＩＩ−２７
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
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ＩＩＩ−２８
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ＩＩＩ−２９
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ＩＩＩ−３０
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
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ＩＩＩ−３１
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ＩＩＩ−３２
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ＩＩＩ−３３
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ＩＩＩ−３４
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ＩＩＩ−３５
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ＩＩＩ−３６
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ＩＩＩ−３７
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ＩＩＩ−３９
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−１， ４−ジオキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
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ＩＩＩ−４０
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ＩＩＩ−４１
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］エチル｝−４， ４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ペンタン酸
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ＩＩＩ−４２
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−シクロヘキサジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
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ＩＩＩ−４３
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ＩＩＩ−４４
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ＩＩＩ−４５
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ＩＩＩ−４６
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ＩＩＩ−４７
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ＩＩＩ−４８
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ＩＩＩ−４９
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ＩＩＩ−５０
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ＩＩＩ−５１
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ＩＩＩ−５２
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ＩＩＩ−６６
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ＩＩＩ−６９
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−
２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000429
ＩＩＩ−７０
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
2004511453.tif 000430
ＩＩＩ−７１
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000431
ＩＩＩ−７２
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000432
ＩＩＩ−７３
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000433
ＩＩＩ−７４
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000434
ＩＩＩ−７５
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000435
ＩＩＩ−７６
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000436
ＩＩＩ−７７
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−ｌ−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000437
ＩＩＩ−７８
５−（５−［２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000438
ＩＩＩ−７９
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
2004511453.tif 000439
ＩＩＩ−８０
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000440
ＩＩＩ−８１
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−ｌ−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000441
ＩＩＩ−８２
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
2004511453.tif 000442
ＩＩＩ−８３
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000443
ＩＩＩ−８４
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000444
ＩＩＩ−８５
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−ｌ−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000445
ＩＩＩ−８６
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000446
ＩＩＩ−８７
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロペンタジエン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000447
ＩＩＩａ−１
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000448
ＩＩＩａ−２
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000449
ＩＩＩａ−３
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000450
ＩＩＩａ−４
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−ｌ−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−ｌ−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
2004511453.tif 000451
ＩＩＩａ−５
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000452
ＩＩＩａ−６
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−プロピル｝−ｌ−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000453
ＩＩＩａ−７
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
2004511453.tif 000454
ＩＩＩａ−８
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５， ５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000455
ＩＩＩａ−９
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
2004511453.tif 000456
ＩＩＩａ−１０
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−ｌ−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−ｌ−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２， ２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000457
ＩＩＩａ−１１
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000458
ＩＩＩａ−１２
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−シクロヘキサン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000459
ＩＩＩａ−１３
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
2004511453.tif 000460
ＩＩＩａ−１４
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４， ４−ジメチル−ペンチル）−ｌ−オキソ−シクロペンタン−２−イル］プロピル）−ｌ−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
2004511453.tif 000461
ＩＩＩａ−１５
５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−シクロペンタン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【００７０】
４．１．　定義及び略語
Ａｐｏ（ａ）：アポリポタンパク質（ａ）
Ａｐｏ Ａ−Ｉ：アポリポタンパク質Ａ−Ｉ
Ａｐｏ Ｂ：アポリポタンパク質Ｂ
Ａｐｏ Ｅ：アポリポタンパク質Ｅ
ＦＨ：家族性高コレステロール血症
ＦＣＨ：家族性複合高脂血症
ＧＤＭ：妊娠糖尿病
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＩＤＬ：中密度リポタンパク質
ＩＤＤＭ：インスリン依存性糖尿病
ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）
ＭＯＤＹ：若年者の成人発症型糖尿病
ＮＩＤＤＭ：インスリン非依存性糖尿病
ＰＰＡＲ：ペルオキシーム増殖因子活性化受容体
ＲＸＲ：レチノイドＸ受容体
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
用語「化合物Ａ」は、構造：
【化４３】
2004511453.tif 000462
１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−７−オン
で表される化合物１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−７−オンを意味する。
【００７１】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心及び／または二重結合を含有しうるのであって、従って、二重結合異性体などの立体異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在する。本発明によれば、本明細書に記載された化学構造、従って本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマー及び立体異性体、すなわち、立体的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマーとして純粋な、またはジアステレオマーとして純粋な）形態、ならびにエナンチオマー及び立体異性体の混合物の全てを包含する。
【００７２】
本発明の化合物は、あるキラル中心に関して、その化合物が約９０％ｅｅ（エナンチオマー過剰）以上、好ましくは、９５％ｅｅ以上であるとき、光学的に活性であるまたはエナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ型または実質的にＳ型）であると考えられる。本発明の化合物は、ある特定のキラル中心に関して、その化合物が約８０％ｅｅより大きいエナンチオマー過剰を有するとき、エナンチオマー的に濃縮された形態であると考えられる。本発明の化合物は、ある特定のキラル中心に関して、その化合物が約９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰）以上、好ましくは、９５％ｄｅ以上であるとき、複数のキラル中心に関してジアステレオマー的に純粋であると考えられる。本発明の化合物は、ある特定のキラル中心に関して、その化合物が約８０％ｄｅ以上のジアステレオマー過剰を有するとき、ジアステレオマー的に濃縮された形態であると考えられる。本明細書に使用されるラセミ混合物は、分子内の全てのキラル中心に対して、あるエナンチオマーの約５０％とその対応するエナンチオマーの約５０％からなることを意味する。従って、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、及びラセミ混合物を包含する。
【００７３】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩錯体としての化合物結晶化、またはキラル溶媒中での化合物結晶化などの周知の方法により、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。エナンチオマーとジアステレオマーはまた、周知の不斉合成法により、ジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることもできる。
【００７４】
本発明の化合物は、本明細書においてはそれらの化学構造及び／または化学名により規定される。ある化合物が化学構造及び化学名の両方により参照されて化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の同一性の決定要因である。
【００７５】
患者に、例えば、獣医学的用途でもしくは家畜の改良のために動物に、または臨床的用途でヒトに投与されるときに、本発明の化合物は単離した形態でまたは医薬組成物中の単離した形態として投与される。本明細書に使用される「単離した」は、本発明の化合物が、（ａ）植物もしくは細胞、好ましくは細菌培養などの自然供与源、または（ｂ）合成有機化学反応混合物の他成分から分離されていることを意味する。好ましくは、通常の技術を経由して、本発明の化合物は精製される。本明細書に使用される「精製された」は、単離されたときに、その単離物が単離物重量で、本発明の単一のいずれかの化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％を含有することを意味する。
【００７６】
本明細書に使用される成句「薬学的に許容される塩」は、限定されるものでないが、本発明の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含む。もともと塩基性である化合物は、様々な無機及び有機酸と多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために利用しうる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩であり、それらとしては、限定されるものでないが、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、蓚酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））が挙げられる。アミノ部分を含む本発明の化合物はまた、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸とも薬学的に許容される塩を形成することができる。もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられる。
【００７７】
本明細書に使用される用語「溶媒和物」は、さらに非共有結合の分子間力により結合した溶媒の化学量論的もしくは非化学量論的量を含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性、及び／またはヒトへの微量の投与が許容しうる溶媒である。
【００７８】
本明細書に使用される用語「水和物」は、さらに非共有結合の分子間力により結合した水の化学量論的もしくは非化学量論的量を含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００７９】
本明細書に使用される用語「クラスレート」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を捕らえた空間（例えば、チャネル）を含有する結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００８０】
「脂質代謝の改変」は、少なくとも１つの脂質代謝の態様における観察しうる（測定しうる）変化を示し、限定されるものでないが、全血脂質含量、血ＨＤＬコレステロール、血ＬＤＬコレステロール、血ＶＬＤＬコレステロール、血トリグリセリド、血Ｌｐ（ａ）、血アポＡ−Ｉ、血アポＥ及び血非エステル化脂肪酸が挙げられる。
【００８１】
「グルコース代謝の改変」は、少なくとも１つのグルコース代謝の態様における観察しうる（測定しうる）変化を示し、限定されるものでないが、全血グルコース含量、血インスリン、血インスリン対血グルコース比、インスリン感受性、及び酸素消費が挙げられる。
【００８２】
本明細書に使用される用語「アルキル基」は、飽和した、一価の非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例は、限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基ならびにヘプチル及びオクチルなどのさらに長いアルキル基が挙げられる。アルキル基は無置換であっても、または１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。
【００８３】
「アルケニル基」は、１個以上の二重結合を有する、一価の非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基と非共役であっても共役していてもよい。適当なアルケニル基は、限定されるものでないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基が挙げられる。アルケニル基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。
【００８４】
「アルキニル基」は、１個以上の三重結合を有する一価の非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は他の不飽和基と非共役であってもまたは共役していてもよい。適当なアルキニル基は、限定されるものでないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基が挙げられる。アルキニル基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。
【００８５】
「アリール基」は、炭素及び水素原子を含んでなる単環または多環芳香族基を意味する。適当なアリール基の例は、限定されるものでないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。アリール基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、アリール基は、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と呼ぶ、環が６個の炭素原子からなる単環である。
【００８６】
「ヘテロアリール基」は、炭素原子、水素原子、及び１個以上のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなる単環または多環芳香族環を意味する。説明のためのヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、本明細書で「Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリール」と呼ぶ、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含んでなる単環である。
【００８７】
「シクロアルキル基」は、炭素及び水素原子を含んでなりかつ炭素−炭素多重結合を有しない単環または多環飽和環を意味する。シクロアルキル基の例は、限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに飽和環状及び二環状テルペンが挙げられる。シクロアルキル基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は単環または二環である。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキル基」は、炭素及び水素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、かつ不飽和を有しない単環または多環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環または二環、さらに好ましくは、本明細書で「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル」と呼ぶ、環が３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含んでなる単環である。
【００８９】
本明細書に使用される「ヘテロ環基」または「ヘテロ環」はヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
【００９０】
用語「アルコキシ基」はＯ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上に定義したとおりである。アルコキシ基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、アルコキシ基のアルキル鎖は長さが１〜６個の炭素原子であり、本明細書で「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」と呼ばれる。
【００９１】
用語「アリールオキシ基」は、Ｏ−アリール基を意味し、ここでアリールは上に定義したとおりである。アリールオキシ基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を含んでなる単環であり、本明細書で「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる、。
【００９２】
用語「ベンジル」は−ＣＨ２−フェニルを意味する。
【００９３】
用語「フェニル」は−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は無置換であってもまたは１もしくは２個の適当な置換基により置換されていてもよい。
【００９４】
用語「ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」基は、任意に１または２個の適当な置換基により置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択される一価の基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は長さが１〜６個の炭素原子であり、本明細書で「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビル基」と呼ばれる。
【００９５】
「カルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）−の二価の基である。
【００９６】
「アルコキシカルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシの一価の基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は長さが１〜８個の炭素原子であり、本明細書で「低級アルコキシカルボニル」基と呼ばれる。
【００９７】
「カルバモイル」基は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を意味し、ここでＲ’は水素、アルキル、及びアリールからなる群から選ばれる。
【００９８】
本明細書に使用される用語「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。対応して、用語「ハロ（ｈａｌｏ）」及び「ハル（Ｈａｌ）」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。
【００９９】
本明細書に使用される「適当な置換基」は、本発明の化合物またはそれらを調製するために有用な中間体の合成または製薬上の効用を無効化しない基を意味する。適当な置換基の例は、限定されるものでないが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル；（Ｃ６）アリール；（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；（Ｃ６）アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ；−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨ２；−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２；−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）；−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；−ＣＨＯ；−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；−ＣＯ（（Ｃ６）アリール）；−ＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；及び−ＣＯ２（（Ｃ６）アリール）が挙げられる。当業者であれば、本発明の化合物の安定性及び薬理学及び合成活性に基づいて、適当な置換基を容易に選ぶことができる。
【０１００】
４．２．本発明の化合物の合成
本発明の化合物はスキーム１〜１３に図解した合成方法を経由して取得することができる。本発明の化合物及びその中間体を調製するために有用な出発物質は、市販されているかまたは公知の合成方法と試薬を用いて市販される物質から調製することができる。
【０１０１】
スキーム１は式Ｘのモノ保護したジオールの合成を図解し、ここでｎは０〜４の整数であり、Ｒ１とＲ２は上に定義したとおりであり、そしてＥは以下に定義する脱離基である。スキーム１は最初にｎ＝０である場合のモノ保護したジオールＸの合成を概説し、ここではエステル４を第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、次いで第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬と続いて反応させて、ケトン５及びアルコール６をそれぞれ得る。Ｍは金属基でありｐは金属の原子価である（例えば、Ｌｉの原子価は１であり、Ｚｎは２である）。適当な金属は、限定されるものでないが、Ｚｎ、Ｎａ、Ｌｉ、及び−Ｍｇ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはヨード、ブロモ、またはクロロから選択されるハロゲン化基である）が挙げられる。好ましくは、Ｍは−Ｍｇ−Ｈａｌであり、この場合、有機金属試薬（Ｒ１）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌ及び（Ｒ２）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌは、当技術分野でグリニャール試薬として知られる。エステル４は市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは周知の合成方法、例えば、適当な５−ハロ吉草酸（市販されている、例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のエステル化を経由して調製することができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍ及び（Ｒ２）ｐ−Ｍは両方とも市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは周知の方法（例えば、Ｋｈａｒａｓｃｈら， Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，； Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌ１， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ， ｐｐ．１３８−５２８ （１９５４）、ならびにＨａｒｔｌｅｙ； Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ， Ｖｏｌ． ４， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．１５９−３０６及びｐｐ．１６２−１７５ （１９８９）を参照、両者の引用はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）により調製することができる。
【０１０２】
スキーム１：式Ｘの化合物の合成
【化４４】
2004511453.tif 000463
第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、次いで第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬とエステル４との反応は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．９２０−９２９、及びＥｉｃｈｅｒ， Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ， ｐｔ．１， ｐｐ．６２１−６９３， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９６６）に記載される一般的方法を用いて実施することができる。例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｃｏｍｉｎｓら， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１０８５に記載の合成方法を利用することができる。一例として、該反応は、（Ｒ１）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で、攪拌し冷却した（約０℃〜−８０℃）エステル４を含有する溶液に加えることにより実施して、ケトン５を含有する反応物を得ることができる。好ましくは、（Ｒ１）ｐ−Ｍを、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に保たれる速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析法を用いて追跡することができる。次に、（Ｒ２）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を、ケトン５を含有する反応混合物に、（Ｒ１）ｐ−Ｍを加えるときに用いたのと同じ方法で加える。アルコール６を与える反応が実質的に完了した後、反応混合物をクエンチし、生成物を仕上げて単離することができる。アルコール６を得るための適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタン）及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、有機溶媒はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。次に、アルコール６を、周知のウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）エーテル合成を用いてモノ保護したジオールＸ（式中、ｎは０である）に転化する。これは、アルコール６と−Ｏ−ＰＧ（式中、−ＰＧはヒドロキシ保護基である）とを反応させることに関わる。ウィリアムソンエーテル合成の一般的考察についてはＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．３８６−３８７を参照し、かつウィリアムソンエーテル合成に有用な方法と試薬のリストについては、例えばＬａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ； ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ．４４６−４４８を参照すること、両方の参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に使用される「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ部分と可逆的に結合し、その後の反応の間、ヒドロキシ部分を非反応性にし、そしてその保護目的を果たし終えると、選択的に切断してヒドロキシ部分を再生できる基を意味する。ヒドロキシ���護基の例は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ． １７−２３７ （１９９９）に見出される。好ましくは、該ヒドロキシ保護基は塩基性反応媒質中で安定であるが、酸により切断することができる。本発明での使用に適した、適当な塩基性で安定、かつ酸性で易分解のヒドロキシ保護基の例は、限定されるものでないが、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、及びトリイソプロピルシリルなどのエーテル；ならびにピバル酸エステル、アダマンタン酸エステル、及び２，４，６−トリメチル安息香酸エステルなどのエステルが挙げられる。エーテル、特に、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。好ましくは、−ＰＧはメトキシメチル（ＣＨ３０ＣＨ２−）である。アルコール６の−Ｏ−ＰＧとのウィリアムソンエーテル合成条件下の反応は、塩基を、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持したＨＯ−ＰＧ（例えば、メトキシメタノール）を含有する攪拌した有機溶液に加えることに関わる。好ましくは、塩基を、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に保たれる速度で加える。塩基は有機溶液としてまたは希釈した形態で加えることができる。好ましくは、塩基は、約１５より大きい、好ましくは約２０より大きいｐＫａを有するプロトンを脱プロトンするのに十分な塩基強度を有しうる。当技術分野では周知のように、ｐＫａは式ｐＫａ＝−ｌｏｇ Ｋａ（式中、Ｋａはプロトン移動の平衡定数である）に従い、酸Ｈ−Ａの酸性の尺度である。酸Ｈ−Ａの酸性はその結合塩基−Ａの安定性に比例する。様々な有機酸に対するｐＫａ値を掲げた表及びｐＫａ測定の考察については、本明細書に参照により組み入れられるＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．２４８−２７２を参照すること。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、及びリチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）などの金属アミド塩基；及び水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物が挙げられる。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。アルコール６と−ＯＰＧとを反応させるための適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、及びそれらの混合物が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。塩基を加えた後、反応混合物を約０℃〜室温の温度範囲以内に調節してもよく、アルコール６を、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に保たれる速度で加えてもよい。アルコール６は、有機溶媒中に希釈してもまたはその希釈した形態で加えてもよい。得られる反応混合物を、適当な分析法を用いることにより、好ましくはガスクロマトグラフィにより確認して反応が実質的に完了するまで攪拌し、次いでモノ保護したジオールＸを、仕上げ及び精製によって単離することができる。
【０１０３】
次に、スキーム１は、ｎ＝１である場合のモノ保護したジオールＸを合成するために有用な方法を概説する。最初に、化合物７（式中、Ｅは適当な脱離基である）と化合物８（式中、Ｒ１とＲ２は上記のとおり定義され、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６）アリールである）とを反応させて化合物９を得る。適当な脱離基は当技術分野で周知であり、例えば、限定されるものでないが、塩化物、臭化物、及びヨウ化物などのハロゲン化物；アリールスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ（例えば、トシルオキシまはたメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ（例えば、ハロアルキルスルホニルオキシ）；（Ｃ６）アリールオキシまたは置換（Ｃ６）アリールオキシ；及びアシルオキシ基が挙げられる。化合物７は市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたはブタンジオールのハロゲン化またはスルホン化などの周知の方法により調製することができる。化合物８も市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたはＬａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ｐｐ．１７５４−１７５５及び１７６５に記載された方法などの周知の方法により調製することができる。タイプ８のエステルのアルキル化の総説はＪ． Ｍｕｌｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ， Ｏｘｆｏｒｄ １９９５， ｐｐ．１４８−１５１に収載）により与えられ、かつ化合物７と化合物８とを反応させる例示の合成法は、米国特許第５，６４８，３８７号、ｃｏｌｕｍｎ ６及びＡｃｋｅｒ１ｙら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ｐｐ．１６０８に記載されていて、これらの引用の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。反応は適当な塩基の存在を必要とする。好ましくは、適当な塩基は約２５より大きい、さらに好ましくは約３０より大きいｐＫａを有しうる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられる。リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物７と化合物８とを反応させるために、適当な塩基の約１〜約２当量の溶液を、エステル８と適当な有機溶媒を含有する攪拌した有機溶液に、不活性雰囲気下で加え、その溶液を約−９５〜ほぼ室温、好ましくは約−７８〜−２０℃の範囲内の一定温度に維持する。好ましくは���添加前に、塩基を適当な有機溶媒中に希釈する。好ましくは、塩基を１時間当たり約１．５ｍｏｌの速度で加える。化合物７と化合物８との反応に適当な有機溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタン）、及びそれらの混合物が挙げられる。塩基を加えた後、反応混合物を約１〜２時間攪拌し、そして好ましくは適当な有機溶媒に溶解した化合物７を、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約１〜２℃以内に保たれる速度で加える。化合物７を加えた後、反応混合物の温度を、約−２０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に、好ましくはほぼ室温に調節してもよく、反応混合物は、適当な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィを用いて反応が実質的に完了するまで攪拌を続ける。次いで反応混合物をクエンチし、ｎ＝１の化合物９を仕上げて単離することができる。次いで化合物１０を、アルコール６と−Ｏ−ＰＧとを反応させる上記のプロトコルに従い、反応化合物９と−Ｏ−ＰＧとを反応させることによって合成する。次に化合物１０は、化合物１０のエステル基を適当な還元剤を用いてアルコール基に還元することにより、モノ保護したｎ＝１のジオールＸに転化することができる。かかるエステルのアルコールへの還元には、様々な試薬を利用しうるのであり、例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ．２１２−２１７を参照のこと。好ましくは、還元は、水素化物型還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、トリエチルホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、または水素化ビス（２−メトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて実施される。エステルをアルコールに還元する方法の例としては、Ｎｙｓｔｒｏｍら， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９：１１９７；及びＭｏｆｆｅｔら， １９６３， Ｏｒｇ Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． ８３４（４）、水素化アルミニウムリチウム；Ｂｒｏｗｎら， １９６５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８７：５６１４、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム；Ｃｅｒｎｙら， １９６９， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３４：１０２５、水素化ビス（２−メトキシ）アルミニウムナトリウム；Ｎｙｓｔｒｏｍら， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１：２４５、ホウ水素化リチウム；及びＢｒｏｗｎら， １９８０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５：１、トリエチルホウ水素化リチウムを参照すること、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。好ましくは、還元は、化合物１０の有機溶液を、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム及び有機溶媒を含有する攪拌した混合物に加えることによって実施する。添加中、反応混合物は約−２０℃〜約８０℃以内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持す���。化合物９と−Ｏ−ＰＧとを反応させるための適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。加えた後に、反応混合物を、適当な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィにより確認して、反応が実質的に完了するまで、ほぼ室温〜約６０℃の範囲内の一定温度にて攪拌する。次いで反応混合物をクエンチし、モノ保護したｎ＝１のジオールＸを仕上げかつ精製して単離することができる。
【０１０４】
スキーム１は次に、モノ保護したジオールＸの同族体を合成するための３工程合成系列を図解しており、これは（ａ）ハロゲン化（−ＣＨ２ＯＨを−ＣＨ２−Ｈａｌに転化する）；（ｂ）カルボニル化（−Ｈａｌを−ＣＨＯと置換える）；及び（ｃ）還元（−ＣＨＯを−ＣＨ２ＯＨに転化する）からなり、ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の反応系列はｎの値を１だけ増加することを特徴とする。工程（ａ）において、保護したハロ−アルコール１１（式中、Ｈａｌはクロロ、ブロモ、またはヨードの群から選択され、好ましくはヨードであるハロゲン化物である）は、モノ保護したジオールＸを，周知の方法を用いてハロゲン化することにより調製することができる（アルコールのハロゲン化物への転化の様々な方法の考察については、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．４３１−４３３，を参照）。例えば、保護したヨード−アルコール１１は、モノ保護したＸから出発して、Ｐｈ３／Ｉ２／イミダゾール（Ｇａｒｅｇｇら， １９８０， Ｊ．Ｃ．Ｓ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ ２８６６）；１，２−ジフェニレンホスホロクロリダイト／Ｉ２（Ｃｏｒｅｙら， １９６７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ ８２： ４１６０）；または好ましくはＭｅ３ＳｉＣｌ／ＮａＩ（Ｏｌａｈら， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ４４： ８，１２４７）を用いて処理することにより合成することができ、これらの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。工程（ｂ）；保護したハロ−アルコール１１などのアルキルハロゲン化物のカルボニル化は、Ｏｌａｈら， １９８７， Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ． ８７：４， ６７１；及びＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．４８３−４８４に総説があり、これらの両方はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。保護したハロ−アルコール１１は、Ｌｉ（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）／ＨＣＯＮＭｅ２によりＭａｄｄａｆｏｒｄら， １９９３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５８：４１３２；Ｂｅｃｋｅｒら， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３２９７；またはＭｙｅｒｓら， １９９２， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１４：９３６９に記載の方法を用いて、または代わりに、有機金属／Ｎ−ホルミルモルホリンにより、Ｏｌａｈら， １９８４， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９：３８５６またはＶｏｇｔｌｅら， １９８７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２：５５６０に記載の方法を用いて、カルボニル化することができるのであり、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。Ｏｌａｈら， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９：３８５６に記載の方法が好ましい。アルデヒド１２からモノ保護したジオールＸを合成するのに有用な還元工程（ｃ）は、アルデヒドを対応するアルコールに還元するための当技術分野で周知の方法（考察については、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉ��ｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ１３７−１３９を参照すること）により、例えば、接触水素化（例えば、Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４６：１６７５を参照）により、または、好ましくはアルデヒド１２と水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウムなどの水素化物還元剤とを反応させること（例えば、Ｃｈａｉｋｉｎら， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７１：３２４５；Ｎｙｓｔｒｏｍら， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９：１１９７；及びＮｙｓｔｒｏｍら， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１：３２４５に記載の方法を参照すること、これらの全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）により達成することができる。水素化アルミニウムリチウムによる還元が好ましい。
【０１０５】
スキーム２：化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである）に対応する式１２ａの化合物の合成
【化４５】
2004511453.tif 000464
スキーム２は、保護したアルコール１２ａ（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、及びｍは上記のとおり定義される）の合成方法を概説する。保護したアルコール１２ａは、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである）の化合物に対応する。
【０１０６】
保護したアルコール１６（式中、Ｙは−ＣＯＯＨ基を含んでなる）は、モノ保護したジオールＸを、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに適当な作用剤を用いて酸化することにより合成できる（考察については、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６，１９９０， ｐｐ．１２７−１３０を参照すること）。適当な酸化剤は、限定されるものでないが、二クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙら， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓら， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ１． Ｃｈｅｍ． ４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒら， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１６５５）；及び過マンガン酸カリウム（Ｓａｍら， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４： ４０２４）が挙げられ、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。好ましい酸化剤は二クロム酸ピリジニウムである。代わりの合成方法においては、保護したアルコール１６（式中、Ｙは−ＣＯＯＨ基を含んでなる）は保護したハロ−アルコール１４（式中、Ｘはヨードである）のＣＯまたはＣＯ２を用いる処理により、Ｂａｉｌｅｙら， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５：５４０４及びＹａｎａｇｉｓａｗａら， １９９４， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６：６１３０に記載のとおり合成することができ、これらの２つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。保護したアルコール１６（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含んでなり、Ｒ５は上記のとおり定義される）は、Ｒ５ＯＨの存在のもとで、モノ保護したジオールＸの酸化により合成することができる（一般的には、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照すること）。かかる酸化の方法の例は、Ｓｔｅｖｅｎｓら， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎら， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （０３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎら， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；及びＷｉｌｌｉａｍｓら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載されていて、これらの４つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。好ましくは、保護したアルコール１６（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含んでなる）は、対応するカルボン酸（すなわち、Ｙが−ＣＯＯＨを含んでなるアルコール１６）をＲ５ＯＨを用いてエステル化することにより合成する（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．３���３−３９４を参照すること）。他の代わりの合成においては、保護したアルコール１６（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含んでなる）を、保護したハロ−アルコール１４から遷移金属錯体を用いて調製することができる（例えば、４ｔｈ ｅｄ．， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ４８４−４８６； Ｕｒａｔａら， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２： ３６， ４７３３；及びＯｇａｔａら， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５を参照、これらの３つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。
【０１０７】
保護したアルコール１６（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含んでなり、Ｒ５は上記のとおり定義される）は、ハロゲン化アシル（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、ここでＨａｌはヨード、ブロモ、またはクロロであり、例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２ ａｎｄ Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ．１４２，１４４，１６７，及び１８７ （１９５５）を参照）または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ５、例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．３９２−３９３及びＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ．１１，１２７，１４１，１６９，２３７，２８１，４２８，４３２，６９０，及び８３３ （１９５５）を参照、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）などのカルボン酸エステル相当物を用いて、モノ保護したジオールＸのアシル化により調製することができる。好ましくは、反応は、モノ保護したジオールＸ、カルボン酸エステル相当物、及び有機溶媒を含んでなりかつ好ましくは０℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に維持された溶液に、塩基を加えることにより実施する。モノ保護したジオールＸとカルボン酸相当物とを反応させるための適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタン、トルエン、及びエーテルが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。適当な塩基は、限定されるものでないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウムなどの水酸化物由来；またはトリエチルアミン、ピリジン、もしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが挙げられ、アミンが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができ、そして実質的に完了すると、生成物を仕上げて単離しかつ所望により精製することができる。
【０１０８】
保護したアルコール１６（式中、Ｙは次のリン酸エステル基
【化４６】
2004511453.tif 000465
の１つを含んでなり、Ｒ６は上記のとおり定義される）は、周知の方法によって、モノ保護したジオールＸのリン酸エステル化により調製することができる（総説については、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ： Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄ．， ｐｐ．３５７−３９５ （１９８５）；Ｒａｍｉｒｅｚら， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１： ２３９；及びＫａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）；Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓ編 Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ．１０４−１０９に収載）を参照すること、これらの４つの文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。保護したアルコール１６（式中、Ｙは式
【化４７】
2004511453.tif 000466
のモノリン酸エステル基を含んでなり、Ｒ６は上記のとおり定義される）は、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度にて約２時間〜約２４時間、キシレンまたはトルエンなどの適当な溶媒中で、モノ保護したジオールＸのオキシ塩化リンを用いる処理によって調製することができる。適当な分析法を用いて反応が実質的に完了したとみなされた後に、反応混合物をＲ６−ＯＨを用いて加水分解する。適当な方法は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ．１４３−２１０及び８７２−８７９を参照されたい。あるいは、両方のＲ６が水素であるときは、モノ保護したジオールＸとポリリン酸シリルとを反応させる（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｏｋａｍｏｔｏら， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３）かまたはそれらのベンジルもしくはフェニルエステルの水素化分解（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｃｈｅｎら， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３：６５１１）により合成することができる。他の実施形態においては、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであるとき、モノリン酸エステルは、モノ保護したジオールＸと適当に置換したホスホロアミダイトとを反応させ、次いでその中間体をｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化する（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｙｕら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：９７９）かまたはモノ保護したジオールＸとジアルキルもしくはジアリール置換したホスホロクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）とを反応させる（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｐｏｐら， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９：３４１）ことにより調製することができる。ホスホロアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ）は市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは文献記載の方法（例えば、共にここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｕｈｌｍａｎｎら １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７：１０２３、及びＴａｎａｋａら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：１９９を参照）によって容易に調製することができる。ホスホロクロリデートも市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは文献記載の方法（例えば、Ｇａｊｄａら， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５：４０９９）によって容易に調製することができる。なお他の代わりの合成法においては、保護したアルコール１６（式中、Ｙはモノリン酸基を含んでなり、Ｒ６はアルキルまたはアリールである）は、ＩＰ＋（ＯＲ６）３とモノ保護したジオールＸとをＳｔｏｗｅｌｌら， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：１１， １８２５に記載の方法により反応させるかまたは保護したハロアルコール１４を適当なジアルキルまたはジアリールリン酸によりアルキル化する（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＯｋａｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３を参照）ことにより調製することができる。
【０１０９】
保護したアルコール１６（Ｙは式
【化４８】
2004511453.tif 000467
で表される二リン酸基を含んでなり、ここでＲ６は上記のとおり定義される）は、上に考察した式：
【化４９】
2004511453.tif 000468
で表されるモノリン酸と、式
【化５０】
2004511453.tif 000469
で表されるリン酸（例えばＡ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販される）とを、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ．８８１−８８５に記載のとおり、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在のもとで反応させることにより合成することができる。同じやり方で、保護したアルコール１６（式中、Ｙは式：
【化５１】
2004511453.tif 000470
で表される三リン酸基を含んでなる）は、上に考察した式：
【化５２】
2004511453.tif 000471
で表される二リン酸保護したアルコールと、式：
【化５３】
2004511453.tif 000472
で表されるリン酸とを上記のとおり反応させることにより合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨであるときは、保護したアルコール１６（式中、Ｙは三リン酸基を含んでなる）は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＬｕｄｗｉｇら， １９８９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４：６３１に記載のように、モノ保護したジオールＸをサリチルホスホロクロリダイト（ｃｈｌｏｒｉｄｉｔｅ）と、次いでピロリン酸と反応させ、続いてこうして得たアダクツ（ａｄｄｕｃｔ）をヨウ素を用いてピリジン中で切断することにより調製することができる。
【０１１０】
保護したアルコール１６（式中、Ｙは−ＳＯ３Ｈまたは
【化５４】
2004511453.tif 000473
：からなる群から選択されるヘテロ環基である）は、保護したハロ−アルコール１４からハロゲン化物置換によって調製することができる。従って、Ｙが−ＳＯ３Ｈである場合、保護したアルコール１６は、全てここで明白に本明細書に参照により組み入れられる３つの引用文献、Ｇｉｌｂｅｒｔ， Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ．１３６−１４８及びｐｐ．１６１−１６３；Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．ＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５５８， ５６４ （１９４３）；ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５２９ （１９６３）に記載のとおり、保護したハロ−アルコール１４と亜硫酸ナトリウムとを反応させることにより合成することができる。Ｙが上記のヘテロ環である場合、保護したアルコール１６は、保護したハロ−アルコール１４と対応するヘテロ環化合物とを塩基の存在のもとで反応させることにより調製することができる。ヘテロ環化合物は市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは周知の合成法（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＷａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６：４０３−４７０に記載の方法を参照）により調製される。好ましくは、反応はハロ−アルコール１４、ヘテロ環化合物、及び溶媒を含んでなる混合物を、ほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度で、約１０〜約４８時間、攪拌することによって実施する。適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物塩基が挙げられる。好ましくは、保護したアルコール１６を作るために使う溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールもしくはエタノールなどのアルコール及びそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができ、実質的に完了すると、生成物を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。
【０１１１】
保護アルコール１６（式中、Ｙは
【化５５】
2004511453.tif 000474
から選択されるヘテロアリール環である）は、適当なヘテロアリール環を金属化し（ｍｅｔａｌｌａｔｉｎｇ）次いで得られる金属化したヘテロアリール環と保護したハロ−アルコール１４とを反応させることにより調製することができる（総説については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照）。ヘテロアリール環は市販されているかまたは周知の合成法により調製される（例えば、Ｊｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５；Ｄｅ Ｓａｒｌｏら， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６ ；Ｏｓｔｅｒら， １９８３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４８：４３０７； Ｉｗａｉら， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４：１２７７；及び米国特許第３，１５２，１４８号を参照、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。本明細書に使用される用語「金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｉｎｇ）」は、実質的にイオン特性を有する炭素−金属結合の生成を意味する。金属化は、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約２当量を、適当な有機溶媒及びヘテロ環化合物を含んでなる混合物に加えることにより実施することができる。２当量の塩基が必要であり：１当量の塩基は−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトンし、第２の当量はヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ． １７−２３７ （１９９９）に記載の塩基安定で酸易分解性の基を用いて保護してもよい。ヒドロキシ基が保護されている場合、塩基の１当量だけが必要である。適当な塩基安定で酸易分解性のヒドロキシル保護基の例は、限定されるものでないが、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル；ピバル酸エステル、アダマンタン酸エステル、及び安息香酸２，４，６−トリメチルなどのエステル；が挙げられる。エーテルが好ましく、特にメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。好ましくは、塩基のｐＫａは、脱プロトンされるヘテロ環のプロトンのｐＫａより高い。様々なヘテロアリール環に対す���ｐＫａの表は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＦｒａｓｅｒら， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３：３５０５を参照すること。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられる。もし所望であれば、有機金属塩基を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの錯化剤を用いて活性化することができる（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２：４６６４）。保護したアルコール１６（式中、Ｙはヘテロアリール環である）を合成するために適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；及びペンタンなどの炭化水素が挙げられる。一般的に金属化（またはメタレーション；ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）は、ヘテロ原子の誘導効果によってヘテロ原子に対してα位に起こるが、当業者であれば、塩基及び溶媒の同一性、試薬添加の順序、試薬添加時間、ならびに反応及び添加温度などの条件の改変により、所望の金属化位置を達成することができる（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＪｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ．３０−４２を参照）。あるいは、金属化の位置は、ハロゲンが金属化を所望するヘテロアリール環の位置に配置されたハロゲン化ヘテロアリール基を用いて制御することができる（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる２つの引用文献、Ｊｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ．３３、及びＳａｕｌｎｉｅｒら， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｆ． ４７：７５７を参照）。ハロゲン化ヘテロアリール基は、市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは周知の合成法（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｊｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ．７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８を参照）により調製することができる。金属化の後に、金属化したヘテロアリール環を含んでなる反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、そして保護したハロ−アルコール１４（溶媒で希釈したかまたは無希釈の形態で）を好ましくは反応混合物温度が初期反応混合物温度の約１〜２℃以内に保たれる速度で加える。保護したハロ−アルコール１４の添加後、反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒沸点温度の範囲内の一定��度で攪拌し、反応の進行を、適当な分析技術、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィにより監視することができる。反応が実質的に完了すると、保護したアルコール１６を仕上げかつ精製して単離することができる。保護したハロ−アルコール１４の同一性、塩基、溶媒、試薬添加の順序、時間、及び温度などの条件は、当業者により収率及び選択性を最適化するように改変しうることは理解されねばならない。かかる変換反応に利用しうる方法の例は、Ｓｈｉｒｌｅｙら， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ２０：２２５；Ｃｈａｄｗｉｃｋら， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ２８４５；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：２０８；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：１５５；及びＫｅｓｓａｒら， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７：７２１に記載されている。Ｙが
【化５６】
2004511453.tif 000475
である場合、保護したアルコール１６は、対応するカルボン酸誘導体（式中、Ｙが−ＣＯ２Ｈである化合物１６）からＢｅｌｌｅｔｉｒｅら， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８：２０６３に記載のように、または対応する塩化アシル（Ｙが−ＣＯ−ｈａｌｏである化合物１６）からＳｋｉｎｎｅｒら， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７：５４４０に記載のように調製することができ、ここで両方の引用文献は明白に本明細書に参照により組み入れられる。ハロゲン化アシルは、カルボン酸から、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．４３７−４３８に記載の周知の方法により調製することができる。Ｙが
【化５７】
2004511453.tif 000476
であり、Ｒ７が上記のとおり定義される場合、保護したアルコール１６は、最初に保護したハロ−アルコール１５とトリアルキル亜リン酸エステルとを、Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． ６：２７３に記載の方法により反応させ、次いで、誘導されるホスホン酸ジエステルとアンモニアとを、Ｓｍｉｔｈら， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：２６５に記載の方法により反応させることによって調製することができ、ここでこれらの引用文献は、明白に本明細書に参照により組み入れられる。Ｙが
【化５８】
2004511453.tif 000477
である場合、保護したアルコール１６は、それらのスルホン酸誘導体（すなわち、式中、Ｙが−ＳＯ３Ｈである化合物１６）とアンモニアとを、Ｓｉａｎｅｓｉら， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４：１８８０、及びＣａｍｐａｇｎａら， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９：６５３に記載のように反応させることによって調製することができ、ここで両方の引用文献は明白に本明細書に参照により組み入れられる。
【０１１２】
さらに、スキーム２に図解したように、保護したアルコール１６を脱保護することによりアルコール２０ａを得ることができる。脱保護方法はアルコール保護基の特性に依存し、例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ． １７−２３７ （１９９９）に掲げられた方法を参照し、特に４８−４９頁を参照すること。当業者であれば、適当な脱保護方法を選ぶことができるであろう。アルコールがエーテル官能基（例えば、メトキシメチルエーテル）として保護される場合、該アルコールは水性またはアルコール性の酸により脱保護することが好ましい。適当な脱保護試薬は、限定されるものでないが、塩酸水溶液、ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒ１ｙｓｔ）Ｈ−１５のメタノール溶液、ホウ酸のエチレン−グリコール−モノエチルエーテル溶液、酢酸の水−テトラヒドロフラン混合溶液が挙げられ、塩酸水溶液が好ましい。かかる方法の例は、それぞれ、Ｂｅｒｎａｄｙら， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４：１４３８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａら， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２： ３７７２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３；Ｂｏｎｇｉｎｉら， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８；及びＨｏｙｅｒら， １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５；Ｇｉｇｇら， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１；ならびにＣｏｒｅｙら， １９７８， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００： １９４２に記載されていて、これらのすべては、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。
【０１１３】
スキーム３：Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はラクトン基である）に対応する式１３ａの化合物の合成
【化５９】
2004511453.tif 000478
スキーム３は保護したラクトンアルコール２０及びラクトンアルコール１３ａの合成を描く。化合物２０及び１３ａは式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ及びＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨの化合物にそれぞれ対応し、Ｗ（１）（２）は
【化６０】
2004511453.tif 000479
から選択されるラクトン基である。保護したラクトンアルコール２０は、式１７、１８、または１９の化合物から、周知の縮合反応及びＭｉｃｈａｅｌ反応の変法を用いて調製することができる。ラクトンの合成方法は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， 編 Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ．１６１−１７３に収載）に開示されている。モノ保護したジオール１９、求電子保護したアルコール１８、及びアルデヒド１９は容易に購入しうる（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）かまたは周知の合成方法により調製しうる。
【０１１４】
Ｗ（１）（２）が式：
【化６１】
2004511453.tif 000480
のβ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール２０は、アルデヒド１９及び求電子保護したアルコール１８から、それぞれ、ワンポット添加ラクトン化（ｏｎｅ−ｐｏｔ−ａｄｄｉｔｉｏｎ−ｌａｃｔｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により、Ｍａｓａｍｕｎｅら， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８：７８７４ 及びＤａｎｈｅｉｓｅｒら， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６：１１７６の方法に従って調製することができ、両方の文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。このワンポット添加ラクトン化方法は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， 編 Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ．１６１に収載）に総説が記載されている。Ｗ（１）（２）が式：
【化６２】
2004511453.tif 000481
のγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール２０は、アルデヒド１９から周知の合成法により調製することができる。例えば、該方法は、Ｍａｓｕｙａｍａら， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４；Ｅｉｓｃｈら， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏ． Ｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０；Ｅａｔｏｎら， １９４７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：１９４７；Ｙｕｎｋｅｒら， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１；Ｂｈａｎｏｔら， １９７７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：１６２３；Ｅｈｌｉｎｇｅｒら， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２：５００４；及びＲａｕｎｉｏら， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：５７０に記載されていて、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａら， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４に記載のように、アルデヒド１９を、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約１当量を用いて適当な有機溶媒中で処理して、反応混合物を得ることができる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられ、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドである。適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。反応混合物温度を約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節し、そして式：
【化６３】
2004511453.tif 000482
（式中、ｚは１または２である）のハロゲン化物を（溶媒を用いて希釈してまたは無希釈の形態で）加える。反応混合物を約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜１０時間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができる。反応が実質的に完了したとみなされると、保護したラクトンアルコール２０を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。
【０１１５】
Ｗ（１）（２）が式：
【化６４】
2004511453.tif 000483
のγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール２０は、対応するラクトンを強塩基を用いて脱プロトンしてラクトンエノラートを得て、該エノラートと求電子保護されたアルコール２０とを反応させることによって合成することができる（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノラート形成の詳細な考察はＨｏｕｓｅ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ．４９２−５７０を参照、及びラクトンエノラートとカルボニル化合物などの求電子化合物との反応の考察はＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．９４４−９４５を参照、両文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。ラクトン−エノラート形成は、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約１当量を、適当な有機溶媒及びラクトンを含んでなる混合物に加えることによって達成することができる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられ、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドである。ラクトン−エノラート形成用の適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。エノラート形成の後、反応混合物温度を約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節して、求電子保護したアルコール１８を（溶媒により希釈してまたは無希釈の形態で）好ましくは反応混合物温度が初期反応混合物温度の約１℃〜約２℃内に保たれる速度で加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間の間、攪拌し、その間、反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができる。反応が実質的に完了したとみなされると、保護したラクトンアルコール２０を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化６５】
2004511453.tif 000484
のラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール２０は、アルデヒド１９から、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる米国特許第４，６２２，３３８号に記載の方法によって調製することができる。
【０１１６】
Ｗ（１）（２）が式：
【化６６】
2004511453.tif 000485
のγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール２０は、３工程系列によって調製することができる。最初の工程は、塩基が介在する、求電子保護したアルコール１８とコハク酸エステル（すなわちＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９はアルキルである）またはグルタル酸エステル（すなわちＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９はアルキルである）との反応を含んでなり、式２１：
【化６７】
2004511453.tif 000486
（式中、γまたはδラクトン基のいずれを所望するかによってｘは１または２である）のジエステル中間体を得る。反応は、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約１当量を、適当な有機溶媒及びコハク酸またはグルタル酸エステルを含んでなる混合物に加えることにより実施することができる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられ、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドである。適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。エノラート形成の後、反応混合物温度を約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節して、求電子保護したアルコール１８を（溶媒により希釈してまたは無希釈の形態で）好ましくは反応混合物温度が初期反応混合物温度の約１℃〜約２℃内に保たれる速度で加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間の間、攪拌し、その間、反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができる。反応が実質的に完了したとみなされると、ジエステル中間体を仕上げて単離しかつ所望であれば精製する。第２工程においては、中間体ジエステルを水素化物還元剤を用いて還元し、式２２：
【化６８】
2004511453.tif 000487
のジオールを得ることができる。還元は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．１２１４に参照した方法によって実施することができる。適当な還元剤は、限定されるものでないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、及びホウ水素化リチウムが挙げられる。第３工程において、ジオールは、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる両方の引用文献、Ｙｏｓｈｉｋａｗａら， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１：２０３４及びＹｏｓｈｉｋａｗａら， １９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６：２６７７の方法に従い、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４を用いて酸化的に環化して、生成物、保護したラクトンアルコール２０を得ることができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化６９】
2004511453.tif 000488
のラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール２０は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＴｏｍｉｏｋａら， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：４２７５に記載のとおり、求電子保護したアルコール１８（式中、Ｅはハロゲン化物である）のグルニャール塩と市販の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（例えばＡ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）とを、１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチルジアリールホスフィン−銅（Ｉ）ヨウジド錯体の触媒量の存在のもとで、反応させることにより合成することができる。
【０１１７】
スキーム４：式１４の化合物の合成
【化７０】
2004511453.tif 000489
スキーム４は、保護したアルコール１４の合成方法を概説する。化合物１４（式中、ｎは１〜５の整数である）は、化合物１１から、描かれた一般的な合成計画を用いかつスキーム１で考察した合成プロトコルを適用して調製することができる。
【０１１８】
次に、スキーム４は、化合物１４（式中、ｎは０である）の合成に対する一般的な計画を描く。最初にエステル２７（式中、Ｒ８は上記のとおり定義される）を、Ｒ８ＯＨの存在のもとでのモノ保護したジオールＸの酸化により合成する（一般的にＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．１１９６を参照）。かかる酸化の方法の例は、Ｓｔｅｖｅｎｓら， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎら， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （０３／ＫＯＨ） ；Ｗｉｌｓｏｎら， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｎｚ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；及びＷｉｌｌｉａｍｓら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載され、これらの４つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。化合物２８は、スキーム１に描いた合成方法を適用することにより化合物１４（ｎは０である）に転化される。
【０１１９】
スキーム５：化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである）に対応する式１５ａの合成
【化７１】
2004511453.tif 000490
スキーム５は保護したアルコール２９及びアルコール１５ａの合成方法を概説するものであり、これらの化合物はそれぞれＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ及びＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである）に対応する。出発物質１４、２６、及び２８の合成は、スキーム４に描かれ、スキーム２に記載の合成方法と手順を適用することができる。
【０１２０】
スキーム６：化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−ＶであってＶがラクトン基である）に対応する式１６の合成
【化７２】
2004511453.tif 000491
スキーム６は、保護したラクトンアルコール３０及びラクトンアルコール１６ａの合成を描く。化合物３０及び１６ａは、化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−ＶでありＶは
【化７３】
2004511453.tif 000492
から選択される基である）の化合物に対応する式の化合物に対応する。スキーム６に示したように、保護したアルコール３０及びラクトンアルコール１６ａは、式Ｘ、１１、または１２の化合物から、スキーム３で上に考察した方法と手段を適用して合成することができる。
【０１２１】
スキーム７：アルコール１８のハロゲン化物１８ｅへの転化
【化７４】
2004511453.tif 000493
スキーム７は、ハロゲン化物１７の合成を描く。ハロゲン化物１７は、様々な方法により合成することができる。一方法は、アルコールをスルホン酸エステル、例えば、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ，）、メシラート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、またはノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）などの脱離基に転化する方法である。次いで、この中間体を、Ｘ−（ここでＸ−は、ＴＨＦもしくはエーテルなどの溶媒中のＩ−、Ｂｒ−、またはＣｌ−である）の供給源を用いて処理する。ビニル及びフェニルアルコールをチオールへ転化する一般的方法は、最初にアルコールを脱離基（例えば、トシラート）に転化し、次いで求核性ハロゲン化物を用いて処理することに関わる。
【０１２２】
スキーム８：式Ｉの化合物の合成
【化７５】
2004511453.tif 000494
スキーム８は、化合物Ｉの合成を概説する。第１の工程においては、化合物Ｉは、化合物１７（化合物Ｘ、１１、１２、１３、１４、１５、及び１６は化合物１７に包含される）と化合物３１とを化合物Ｉの生成に適当な条件のもとで反応させることによって合成する。モノ保護したジオールＸのアルコール６からの合成について上にスキーム１で考察した条件と方法を、化合物１７の合成に適用することができる。化合物３１（式中、Ｙは上に定義した適当な脱離基、好ましくは無水物、エステル、またはアミド基である）は、容易に購入しうる（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ）かまたは周知の合成方法により取得しうる。化合物Ｉは、化合物３１と化合物１７とをアルキル−脱−アシルオキシ置換に適当な条件のもとで反応させることにより取得する（総説は、Ｋｈａｒａｓｃｈ ； Ｒｅｉｎｍｕｔｈ， Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ； Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ： Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ， １９５４， ｐｐ．５６１−５６２及び８４６−９０８を参照）。好ましい方法においては、無水物、カルボン酸エステル、またはアミドのケトンへの転化は有機金属化合物を用いる。特定の方法においては、無水物及びカルボン酸エステルを、低温で溶媒ＨＭＰＡを用いてグリニャール試薬の逆添加を利用して処理すると、ケトンを得る。Ｎｅｗｍａｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９４８， １３， ５９２； Ｈｕｅｔ ； Ｅｍｐｏｔｚ； Ｊｕｂｉｅｒ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７３， ２９， ４７９；及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ； ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ．６８５−６８６， ６９３−７００を参照。ケトンはまた、有機リチウム化合物（アルキルまたはアリール）を用いてチオアミドの処理により調製することもできる。Ｔｏｍｉｎａｇａ； Ｋｏｈｒａ ； Ｈｏｓｏｍｉ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７， ２８， １５２９を参照。さらに、アルキルリチウム化合物を用いてカルボン酸エステルからケトンを得ることができる。Ｐｅｔｒｏｖ； Ｋａｐｌａｎ； Ｔｓｉｒ， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ １９６２， ３２， ６９１を参照。反応は、トルエンなどの高沸点溶媒中で実施しなければならない。二置換アミドを利用してケトンを合成することもできる。Ｅｖａｎｓ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５６， ４６９１及びＷａｋｅｆｉｅｌｄ Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ Ｍｅｔｈｏｄｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８， ｐｐ．８２−８８を参照。
【０１２３】
スキーム９：式ＩＩの化合物の合成
【化７６】
2004511453.tif 000495
スキーム９は、末端保護したヒドロキシル部分を含有するエステルのα二置換を図解する。強い電子吸引基を有する化合物は容易に対応するエノラートに転化される。これらのエノラートイオンは容易に求電子化合物を攻撃してα置換を得る。ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ． ； Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ： Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８６， ｐｐ．１−２６を参照。この反応は第一級及び第二級アルキル、アリル（ａｌｌｙｌｉｃ）、及びベンジル（ｂｅｎｚｙｌｉｃ）に対して成功する。極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが好ましい。相間移動触媒も利用することができる。ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＴｕｎｄｏら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８７， ２１５９を参照。
【０１２４】
追加の炭素を有するカルボン酸へ転化するには、ハロゲン化アシルをジアゾメタンにより処理して中間体ジアゾケトンを作製し、これを水及び酸化銀の存在でケテン中間体を経由して追加の炭素原子を有するカルボン酸３７へ転位（ｒｅａｒｒａｎｇｅ）することにより達成する。もし反応を水の代わりにアルコール中で行うと、エステルが回収される。ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭｅｉｅｒら， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ． １９７５，１４，３２−４３を参照すること。あるいは、カルボン酸を周知の技術によりエステル化してもよい。反応を繰返して、カルボン酸に隣接したメチレン基を作製することができる。
【０１２５】
スキーム１０：化合物Ｗ（１）（２）−（ＣＨ２）４−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎＹである）に対応する式４２ａの化合物の合成
【化７７】
2004511453.tif 000496
スキーム１０は、保護したアルコール４２ａ（Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、及びｍは上記のとおり定義される）の合成の手法を概説する。保護したアルコール４２ａは、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである）の化合物に相当する。
【０１２６】
保護したアルコール４２（式中、Ｙは−ＣＯＯＨ基を有する）は、第一級アルコールのカルボン酸への酸化に適当な作用剤を用いるモノ保護したジオール３９の酸化により合成することができる（考察については、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ．１２７−１３０を参照）。適当な酸化剤は、限定されるものでないが、二クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙら， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓら， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ１． Ｃｈｅｍ． ４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒら， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１６５５）；及び過マンガン酸カリウム（Ｓａｍら， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４： ４０２４）が挙げられ、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。好ましい酸化剤は二クロム酸ピリジニウムである。代わりの合成方法においては、保護したアルコール４２（式中、Ｙが−ＣＯＯＨ基を有する）は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる２つの文献Ｂａｉｌｅｙら， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５：５４０４及びＹａｎａｇｉｓａｗａら， １９９４， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６：６１３０に記載のように、保護したハロ−アルコール４０（式中、Ｘはヨードである）をＣＯまたはＣＯ２を用いて処理することにより合成することができる。保護したアルコール４２（式中、ＹはＣ（Ｏ）ＯＲ５を有し、Ｒ５は上記のとおり定義される）は、Ｒ５ＯＨの存在のもとで、モノ保護したジオール３９の酸化により合成することができる（一般的に、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．１１９６を参照）。かかる酸化の方法の例は、Ｓｔｅｖｅｎｓら， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌＯ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎら， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７（０３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎら， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；及びＷｉｌｌｉａｍｓら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載されていて、これらの４つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。好ましくは、保護したアルコール４２（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を有する）は、対応するカルボン酸（すなわち、Ｙが−ＣＯＯＨを有する４２）から、Ｒ５ＯＨを用いてエステル化することにより合成する（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．３９３−３９４を参照）。他の代わりの合成においては、保護し��アルコール４２（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を有する）は、対応するハロ−アルコール４０から、遷移金属錯体を用いてカルボニル化により調製することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．４８４−４８６；Ｕｒａｔａら， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２：３６，４７３３；及びＯｇａｔａら， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５を参照、これらの３つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。
【０１２７】
保護したアルコール４２（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を有し、Ｒ５は上記のとおり定義される）は、モノ保護したジオール３９から、ハロゲン化アシル（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはヨード、ブロモ、またはクロロである）、例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．３９２ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ．１４２，１４４，１６７，及び１８７ （１９５５）を参照）または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ５、例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．３９２−３９３、及びＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ．１１， １２７， １４１， １６９， ２３７， ２８１， ４２８， ４３２， ６９０， ａｎｄ ８３３ （１９５５）を参照）などのカルボン酸同等物を用いるアシル化により調製することができる（これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。好ましくは、反応は、塩基をモノ保護したジオール３９、カルボン酸同等体及び有機溶媒を含有する溶液に加え、その溶液を好ましくは０℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に維持することにより実施する。モノ保護したジオール３９とカルボン酸同等体とを反応させるのに適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタン、トルエン及びエーテルが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。適当な塩基は、限定されるものでないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物由来；またはトリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどのアミンが挙げられ、アミンが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができ、実質的に完了すると、生成物を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。
【０１２８】
保護したアルコール４２（式中、Ｙは次のリン酸エステル基
【化７８】
2004511453.tif 000497
の１つを含有し、Ｒ６は上記のとおり定義される）は、モノ保護したジオールＸを周知の方法に従ってリン酸エステル化することにより調製することができる（一般的な総説は、総説については、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ： Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄ．， ｐｐ．３５７−３９５ （１９８５）；Ｒａｍｉｒｅｚら， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１： ２３９；及びＫａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）；Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ 及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓ編 Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ．１０４−１０９に収載）を参照すること、これらの４つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。保護したアルコール４２（式中、Ｙは式：
【化７９】
2004511453.tif 000498
であり、Ｒ６は上記のとおり定義される）は、キシレンまたはトルエンなどの適当な溶媒中で、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度にて、約２時間〜約２４時間、モノ保護したジオール３９のオキシ塩化リンを用いる処理により調製することができる。適当な分析法を用いることにより実質的に反応が完了したとみなした後、反応混合物をＲ６−ＯＨを用いて加水分解する。適当な方法は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ．１４３−２１０及び８７２−８７９を参照すること。あるいは、両方のＲ６が水素であるときは、モノ保護したジオールＸとポリリン酸シリルとを反応させる（ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＯｋａｍｏｔｏら， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３）かまたはそれらのベンジルもしくはフェニルエステルの水素化分解を行う（本明細書に参照により組み入れられるＣｈｅｎら， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３：６５１１）ことにより合成することができる。他の代わりの方法においては、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであるときは、モノリン酸エステルは、モノ保護したジオール３９と適当に置換したホスホロアミダイトとを反応させ、次に、その中間体をｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化する（本明細書に参照により組み入れられるＹｕら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：９７９）かまたはモノ保護したジオール３９とジアルキルもしくはジアリール置換したホスホロクロリデートとを反応させる（本明細書に参照により組み入れられるＰｏｐら， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９：３４１）ことにより調製することができる。ホスホロアミダイトは市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは文献記載の方法（例えば、両方とも本明細書に参照により組み入れられるＵｈｌｍａｎｎら １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７：１０２３、及びＴａｎａｋａら， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：１９９）により容易に調製される。ホスホロクロリデートも、市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは文献記載の方法（例えば、Ｇａｊｄａら， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５： ４０９９）により容易に調製される。さらに他の代わりの合成方法では、保護したアルコール４２（Ｙはモノリン酸基を含有し、Ｒ６はアルキルまたはアリールである）は、ＩＰ＋（ＯＲ６）３とモノ保護したジオール３９とをＳｔｏｗｅｌｌら， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：１１，１８２５に記載の方法によって反応させることによるかまたはモノ保護したハロアルコール４０の適当なジアルキルまたはジアリールリン酸エステルを用いるアルキル化（例えば、本明細書に参照により組み入れられるＯｋａｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３を参照）により調製することができる。
【０１２９】
保護したアルコール４２（式中、Ｙは式：
【化８０】
2004511453.tif 000499
の二リン酸基を含有し、Ｒ６は上記のとおり定義される）は、上に考察した式：
【化８１】
2004511453.tif 000500
のモノリン酸エステルと式：
【化８２】
2004511453.tif 000501
のリン酸エステル（市販されている；例えばＡ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在のもとでＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ．８８１−８８５に記載のとおり反応させることにより合成することができる。同じ方式で、保護したアルコール４２（式中、Ｙは式：
【化８３】
2004511453.tif 000502
の三リン酸エステル基を含有する）は、上に考察した式：
【化８４】
2004511453.tif 000503
の保護したアルコールの二リン酸エステルと式：
【化８５】
2004511453.tif 000504
のリン酸エステルとを上記のとおり反応させて合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨであるときは、保護したアルコール４２（式中、Ｙは三リン酸基を含有する）は、本明細書に参照により組み入れられるＬｕｄｗｉｇら， １９８９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４：６３１に記載のように、モノ保護したジオール３９をサリチルホスホロクロリダイトと、次いでピロリン酸エステルと反応させ、続いてこうして得たアダクツをヨウ素を用いてピリジン中で切断することにより調製することができる。
【０１３０】
保護したアルコール４２（Ｙは−ＳＯ３Ｈかまたは
【化８６】
2004511453.tif 000505
：からなる群から選択されるヘテロ環基である）は、保護されたハロ−アルコール４０からハロゲン化物置換により調製することができる。従って、Ｙが−ＳＯ３Ｈである場合、保護したアルコール４２は、保護したハロ−アルコール４０と亜硫酸ナトリウムとを、Ｇｉｌｂｅｒｔ， Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ．１３６−１４８及びｐｐ．１６１−１６３；Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５５８， ５６４ （１９４３）；ならびにＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５２９ （１９６３）に記載のとおり反応させることによって合成することができ、これらの３つの引用文献は全て本明細書に参照により組み入れられる。Ｙが上記のヘテロ環化合物の１つである場合、保護したアルコール４２は、保護したハロ−アルコール４０と対応するヘテロ環化合物とを塩基の存在のもとで反応させることにより調製することができる。ヘテロ環化合物は市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは周知の合成法（本明細書に参照により組み入れられるＷａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６： ４０３−４７０に記載の方法を参照）によって調製される。好ましくは、反応は化合物４０、ヘテロ環化合物、及び溶媒を含んでなる混合物を、ほぼ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度にて、約１０〜約４８時間、攪拌することによって実施する。適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物塩基が挙げられる。好ましくは、保護したアルコール４２を作るのに用いる溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールもしくはエタノールなどのアルコール；及びそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができ、実質的に完了すると、生成物を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。
【０１３１】
保護したアルコール４２（式中、Ｙは
【化８７】
2004511453.tif 000506
から選択されるヘテロアリール環である）は、適当なヘテロアリール環を金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｅ）し、次いで得られる金属化したヘテロアリール環と保護したハロ−アルコール４０とを反応させることにより調製することができる（総説については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照）。ヘテロアリール環は市販されているかまたは周知の合成方法により調製される（例えば、Ｊｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５；Ｄｅ Ｓａｒｌｏら， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６； Ｏｓｔｅｒら， １９８３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４８：４３０７；Ｉｗａｉら， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４：１２７７；及び米国特許第３，１５２，１４８号を参照、これらの引用文献の全ては本明細書に参照により組み入れられる）。本明細書に使用される用語「金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｉｎｇ）」は、実質的にイオン特性をもちうる炭素−金属結合の形成を意味する。金属化は、ほぼ２当量の、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基を、適当な有機溶媒及びヘテロ環化合物を含んでなる混合物に加えることにより達成することができる。２当量の塩基が必要であり：１当量の塩基は−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトンし、第２の当量はヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ． １７−２３７ （１９９９）に記載の塩基安定で酸易分解性の基を用いて保護してもよい。ヒドロキシ基が保護されている場合、塩基の１当量だけが必要である。適当な塩基安定で酸易分解性のヒドロキシル保護基の例は、限定されるものでないが、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル；ピバル酸エステル、アダマンタン酸エステル、及び安息香酸２，４，６−トリメチルなどのエステル；が挙げられる。エーテルが好ましく、特にメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。好ましくは、塩基のｐＫａは、脱プロトンするヘテロ環のプロトンのｐＫａより高い。様々なヘテロアリール環に対するｐＫａの��は、本明細書に参照により組み入れられるＦｒａｓｅｒら， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３：３５０５を参照すること。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられる。もし所望であれば、有機金属塩基を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの錯化剤を用いて活性化することができる（１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２：４６６４、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。保護したアルコール４２（式中、Ｙはヘテロアリール環である）を合成するために適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；及びペンタンなどの炭化水素が挙げられる。一般的に金属化は、ヘテロ原子の誘導効果によってヘテロ原子に対してα位にて起こるが、当業者であれば、塩基及び溶媒の特性、試薬添加の順序、試薬添加時間、ならびに反応及び添加温度などの条件の改変により、所望の金属化位置を達成することができる（例えば、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＪｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ．３０−４２を参照）。あるいは、金属化の位置は、金属化を所望するヘテロアリール環の位置にハロゲンを配置したハロゲン化ヘテロアリール基を用いて制御することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ．３３、及びＳａｕｌｎｉｅｒら， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｆ． ４７：７５７を参照、これらの２つの引用文献はここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）。ハロゲン化ヘテロアリール基は、市販されている（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）かまたは周知の合成法（例えば、Ｊｏｕｌｅら， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ．７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８を参照、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる）により調製することができる。金属化の後に、金属化したヘテロアリール環を含んでなる反応混合物を約０℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、保護したハロ−アルコール４０（溶媒で希釈したかまたは無希釈の形態で）を好ましくは反応混合物温度が初期反応混合物温度の約１〜２℃以内に保たれる速度で加える。保護したハロ−アルコール４０の添加後、反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒沸点温度の範囲内の一定温度で攪拌し、反応の進行を、適当な分析技術、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィにより監視することができる。反応が実質的に完了すると、保護したアルコール４２を仕上げかつ精製して単離することができる。保護したハロ−アルコール４０の特性、塩基、溶媒、試薬添加の順序、時間、及び温度などの条件は、当業者により収率及び選択性を最適化するように改変しうることは理解されねばならない。かかる変換反応に利用しうる方法の例は、Ｓｈｉｒｌｅｙら， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ２０：２２５；Ｃｈａｄｗｉｃｋら， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ２８４５；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：２０８；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：１５５；及びＫｅｓｓａｒら， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７：７２１に記載されている。
【０１３２】
Ｙが
【化８８】
2004511453.tif 000507
である場合、保護したアルコール４２は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅら， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８：２０６３に記載のようにそれらの対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである化合物４２）から、またはＳｋｉｎｎｅｒら， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７：５４４０に記載のように対応する塩化アシル（Ｙが−ＣＯ−ｈａｌｏである化合物４２）から調製することができ、両方の引用文献は本明細書に参照により組み入れられる。ハロゲン化アシルは、カルボン酸から、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．４３７−４３８に記載のような周知の方法により調製することができる。Ｙが
【化８９】
2004511453.tif 000508
であり、ここでＲ７が上記のとおり定義されるとおりである場合、保護したアルコール４２は、最初に保護したハロ−アルコール４０と亜リン酸トリアルキルとをＫｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． ６：２７３に記載の方法により反応させ、次いで、誘導されるホスホン酸ジエステルとアンモニアとを、Ｓｍｉｔｈら， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：２６５に記載の方法により反応させることによって調製することができ、これらの引用文献は本明細書に参照により組み入れられる。Ｙが
【化９０】
2004511453.tif 000509
である場合、保護したアルコール４２は、それらのスルホン酸誘導体（すなわち、ここでＹが−ＳＯ３Ｈである化合物４２）とアンモニアとを、Ｓｉａｎｅｓｉら， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４：１８８０、及びＣａｍｐａｇｎａら， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， Ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９：６５３に記載のように反応させることによって調製することができ、これら両方の引用文献は本明細書に参照により組み入れられる。
【０１３３】
スキーム１１：化合物Ｗ（１）（２）−（ＣＨ２）４−ＯＨ（式中、Ｗ（１）（２）はＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）４−ラクトンである）に対応する式４６の化合物の合成
【化９１】
2004511453.tif 000510
さらにスキーム１１に図解したように、保護したアルコール４２を脱保護することによりアルコール４２ａを得ることができる。脱保護方法はアルコール保護基の特性に依存し、例えば、本明細書に参照により組み入れられるＧｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ． １７−２３７ （１９９９）に掲げられた方法を参照し、特に４８−４９頁を参照すること。当業者であれば、適当な脱保護方法を容易に選ぶことができるであろう。アルコールがエーテル官能基（例えば、メトキシメチルエーテル）として保護されている場合、アルコールを酸水溶液または酸アルコール溶液によって脱保護することが好ましい。適当な脱保護試薬は、限定されるものでないが、塩酸水溶液、ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒ１ｙｓｔ）Ｈ−１５のメタノール溶液、ホウ酸のエチレン−グリコール−モノエチルエーテル溶液、酢酸の水−テトラヒドロフラン混合溶液が挙げられ、塩酸水溶液が好ましい。かかる方法の例は、それぞれ、Ｂｅｒｎａｄｙら， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４：１４３８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａら， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２： ３７７２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３；Ｂｏｎｇｉｎｉら， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８；及びＨｏｙｅｒら， １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５；Ｇｉｇｇら， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１；ならびにＣｏｒｅｙら， １９７８， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００： １９４２に記載されていて、これらのすべては、本明細書に参照により組み入れられる。
【０１３４】
スキーム１１は、保護したラクトンアルコール４６及びラクトンの合成を描く。化合物４６は、化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧに対応し、ここでＷ（１）（２）は
【化９２】
2004511453.tif 000511
から選択されるラクトン基である。
【０１３５】
保護したラクトンアルコール４６は、式４６、４５、または４４の化合物から周知の縮合反応及びＭｉｃｈａｅｌ反応変法を用いることにより調製することができる。ラクトンの合成法は、本明細書に参照により組み入れられるＭｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓ編， Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ．１６１−１７３に収載）に開示されている。モノ保護したジオール４３、求電子保護したアルコール４４、及びアルデヒド４５は購入する（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）かまたは周知の合成法により容易に入手しうる。
【０１３６】
Ｗ（１）（２）が式：
【化９３】
2004511453.tif 000512
のβ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール４６は、アルデヒド４５及び求電子保護したアルコール４４から、それぞれ、本明細書に参照により組み入れられる両方の文献、Ｍａｓａｍｕｎｅら， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８：７８７４ 及びＤａｎｈｅｉｓｅｒら， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６：１１７６の方法に従ってワンポット添加ラクトン化（ｏｎｅ−ｐｏｔ−ａｄｄｉｔｉｏｎ−ｌａｃｔｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により調製することができる。このワンポット添加ラクトン化方法は、本明細書に参照により組み入れられるＭｕｌｔｚｅｒがＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｎｚａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ． Ｗ． Ｒｅｅｓ編． Ｐｅｒｇａｍｏｎ ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ．１６１に総説を報じている。Ｗ（１）（２）が式：
【化９４】
2004511453.tif 000513
のγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール４６は、アルデヒド４５から周知の合成法により調製することができる。例えば、該方法は、Ｍａｓｕｙａｍａら， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４；Ｅｉｓｃｈら， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏ． Ｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０；Ｅａｔｏｎら， １９４７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：１９４７；Ｙｕｎｋｅｒら， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１；Ｂｈａｎｏｔら， １９７７， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：１６２３；Ｅｈｌｉｎｇｅｒら， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２：５００４ ；及びＲａｕｎｉｏら， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：５７０に記載され、これらの引用文献の全ては本明細書に参照により組み入れられる。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａら， ２０００， Ｊ Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４に記載のように、アルデヒド４５を、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約１当量を用いて、適当な有機溶媒中で処理して反応混合物を得ることができる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられ、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドである。適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。反応混合物温度を約０℃〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約５０℃の範囲内に調節し、そして式：
【化９５】
2004511453.tif 000514
（式中、ｚは１または２である）のハロゲン化物を（溶媒を用いて希釈してまたは無希釈の形態で）加える。反応混合物を約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜１０時間攪拌し、その間、反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができる。反応が実質的に完了したとみなされると、保護したラクトンアルコール４６を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化９６】
2004511453.tif 000515
のγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール４６は、対応するラクトンを強塩基を用いて脱プロトンしてラクトンエノラートを与え、該エノラートと求電子保護されたアルコール４４とを反応させることによって合成することができる（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノラート形成の詳細な考察はＨｏｕｓｅ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ．４９２−５７０を参照、そしてラクトンエノラートとカルボニル化合物などの求電子化合物との反応の考察はＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．９４４−９４５を参照、両文献は本明細書に参照により組み入れられる）。ラクトン−エノラート形成は、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約１当量を、適当な有機溶媒及びラクトンを含んでなる混合物に加えることによって達成することができる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられ、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドである。ラクトン−エノラート形成用の適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。エノラート形成の後、反応混合物温度を約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節して、求電子保護したアルコール４４を（溶媒により希釈してまたは無希釈の形態で）好ましくは反応混合物温度が初期反応混合物温度の約１℃〜約２℃内に保たれる速度で加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間の間、攪拌し、その間、反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができる。反応が実質的に完了したとみなされると、保護したラクトンアルコール４６を仕上げて単離しかつ所望であれば精製することができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化９７】
2004511453.tif 000516
のラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール４６は、アルデヒド４５から、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられる米国特許第４，６２２，３３８号に記載の方法によって調製することができる。
【０１３７】
Ｗ（１）（２）が式：
【化９８】
2004511453.tif 000517
のγ−またはδ−ラクトン基である場合、保護したラクトンアルコール４６は、３工程系列によって調製することができる。最初の工程は、塩基が介在する、求電子保護したアルコール４４とコハク酸エステル（すなわちＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９がアルキルである）またはグルタル酸エステル（すなわちＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９がアルキルである）との反応を含んでなり、式４４ｉ：
【化９９】
2004511453.tif 000518
（式中、γまたはδラクトン基のいずれを所望するかによってｘは１または２である）のジエステル中間体を得る。反応は、好ましくは約２５以上のｐＫａ、さらに好ましくは約３５以上のｐＫａをもつ強有機金属塩基の約１当量を、適当な有機溶媒及びコハク酸またはグルタル酸エステルを含んでなる混合物に加えることにより実施することができる。適当な塩基は、限定されるものでないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、及びフェニルカリウムなどのアルカリ金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基が挙げられ、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドである。適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。エノラート形成の後、反応混合物温度を約−７８℃〜ほぼ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節して、求電子保護したアルコール４４を（溶媒により希釈してまたは無希釈の形態で）好ましくは反応混合物温度が初期反応混合物温度の約１℃〜約２℃内に保たれる速度で加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間の間、攪拌し、その間、反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィなどの適当な分析技術を用いて追跡することができる。反応が実質的に完了したとみなされると、ジエステル中間体を仕上げて単離しかつ所望であれば精製する。第２工程において、中間体ジエステルを水素化物還元剤を用いて還元し、ジオール：
【化１００】
2004511453.tif 000519
を得ることができる。還元は、本明細書に参照により組み入れられる、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ．１２１４に参照した方法によって実施することができる。適当な還元剤は、限定されるものでないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、及びホウ水素化リチウムが挙げられる。第３工程において、ジオールは、本明細書に参照により組み入れられる両方の引用文献、Ｙｏｓｈｉｋａｗａら， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１：２０３４及びＹｏｓｈｉｋａｗａら， １９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６：２６７７の方法に従い、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４を用いて酸化的に環化して、ラクトンアルコール４６を得ることができる。Ｗ（１）（２）が式：
【化１０１】
2004511453.tif 000520
である場合、保護したラクトンアルコール４６は、求電子保護したアルコール４４（式中、Ｅがハロゲン化物である）のグルニャール塩と市販される５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（例えばＡ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）とを、本明細書に参照により組み入れられるＴｏｍｉｏｋａら， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：４２７５に記載の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチルジアリールホスフィン−銅（１）ヨージド錯体の触媒量の存在のもとで反応させることにより合成することができる。
【０１３８】
スキーム１２：式ＩＩの化合物の合成
【化１０２】
2004511453.tif 000521
スキーム１２は、ケトンＩＩの合成を図解する。最初に、アルコール４７をハロゲン４８に転化する。Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ．３６０−３６２を参照のこと；ここに開示された全ての参考文献は本明細書に参照により組み入れられる。次いで、ハロゲン化物４８をカルボン酸４９に転化し、続いて酸ハロゲン化物５０へ転化する。Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ．８５０−８５１，８５５−８５６，８５９−８６０，９７７，９８０及び９８５を参照のこと；ここに開示された全ての参考文献は本明細書に参照により組み入れられる。次に、酸ハロゲン化物５０とハロゲン化物とをカップリングして化合物ＩＩを得る。本明細書に参照により組み入れられるＲａｐｐｏｐｏｒｔ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｓｕｐｐ．Ｄ， ｐｔ．２， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３；Ｈｏｕｓｅ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７２， ｐｐ．６９１−６９４，７３４−７６５を参照のこと。
【０１３９】
スキーム１３は、化合物ＩＩＩａ、すなわち二重結合が環内に存在しない場合の化合物ＩＩＩの合成を描く。第１工程において、上記スキーム１〜６で考察したように調製した化合物５３を化合物５４へ、第一級アルコールのアルデヒド基への標準的酸化により転化することができる。かかる酸化は、ここで明白に本明細書に参照により組み入れられるＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６，１９９０， ｐｐ．１１４−１２７に記載されている。次の工程において、５４の５５とのグリニャール反応、次いで標準的なＯＨ保護を行うことにより、５７を得る。化合物５５は市販されている（販売元Ａ１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｋｅｅ、ＷＩ）かまたは標準合成方法により容易に調製することができる。グリニャール反応の例については、本明細書に参照により組み入れられるＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．９２０−９２９を参照。同様に、次の工程において、５７のグリニャール塩を５８と縮合して５９を得る。次に５９を酸化し、その後に６０に環化する。ｐが１の場合、環化方法の例はＦｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ， Ｗ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ． Ｆ． Ｖ．編； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９６； Ｖｏｌ． ２， ｐ ３５１、及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．編； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６； Ｖｏｌ． ３に収載）に記載されている。ｐが０の場合、環化方法はＨｅｐｗｏｒｔｈ， Ｊ． Ｄ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ． Ｆ． Ｖ．編； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９６； Ｖｏｌ．５， ｐ．３５１、及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．編； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６； Ｖｏｌ． ３に収載）に記載されていて、これらの引用文献の全てはここで明白に本明細書に参照により組み入れられる。
【０１４０】
スキーム１３：化合物ＩＩＩの合成
【化１０３】
2004511453.tif 000522
ヒドロキシケトンを、上記のＨｅｐｗｏｒｔｈ， Ｊ． Ｄ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ ； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｗ． Ｃ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ． Ｆ． Ｖ．編； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９６； Ｖｏｌ． ５， ｐ ３８６に収載）に記載のとおり、環化させる。化合物ＩＩＩ（式中、Ｗ（１）（２）がＨＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１Ｒ２である）について説明すると：ヒドロキシ基を最初にＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ． （１９９９）に記載のとおり脱保護する。Ｙが酸、アルデヒドなどである場合、他の構造に対して保護（塩基性及び酸性の両方で安定であるように、酸はエステル、好ましくはピバル酸エステルとして、アルデヒドはＴＩＰＳなどのシリル誘導体として）が必要である。Ｗ（１）（２）がラクトンである場合は、上記スキーム３で考察したとおり導入することができる。次いで、化合物をカップリングさせて化合物ＩＩＩａを得る。
【０１４１】
反応は、置換環状化合物に対して同様な条件下で実施される。単環化合物の形成後、ｉｎ ｓｉｔｕで求電子化合物（例えば、ＭｅＩ）と、−４０℃〜＋６０℃の間の温度にて、１時間〜５日間の反応時間で反応させる。さらに、周知の合成方法により環二重結合を選択的に加えるかまたは減じるかまたは他のように操作して、１または２個の選択的に配置した二重結合を有する化合物ＩＩＩ（すなわち、二重結合を環内の所望の位置に配置しうる）を得ることができるのであり、例えば、この方法は本明細書に参照により組み入れられるＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ．７７１−７８０に開示されている。
【０１４２】
４．３． 本発明の化合物又は組成物の治療的使用
本発明に従って、本発明の化合物又は本発明の化合物及び製薬上許容し得るビヒクルを含む本発明の組成物を、心血管疾患、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満、膵炎、高血圧、腎臓病、癌、炎症、もしくはインポテンスを有するか、又はその危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与する。一実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、疾患もしくは障害、又は少なくとも１つのその認識できる症状の改善を指す。別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、肉体的に（例えば、認識できる症状の安定化）もしくは生理的に（例えば、肉体的パラメーターの安定化）、又はその両方で、疾患もしくは障害の進行を阻害することを指す。
【０１４３】
特定の実施形態においては、本発明の化合物又は本発明の組成物を、そのような疾患に対する予防的な手段として、患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で用いる「予防」又は「予防すること」は、所与の疾患又は障害を獲得する危険性の低下を指す。この実施形態の好ましい様式では、本発明の組成物を、心臓病、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満、膵炎、高血圧、腎臓病、癌、炎症、又はインポテンスに対する遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに投与する。そのような遺伝的素因の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病の可能性を増加させるアポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域もしくはプロモーターにおける機能の欠失又は無意味な突然変異（例えば、置換Ｄ９Ｎ及びＮ２９１Ｓをもたらすコード領域の突然変異；心血管疾患、脂質代謝異常及びリポタンパク質代謝異常の危険性を増加させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の概説については、Ｈａｙｄｅｎ及びＭａ， １９９２， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１３： １７１−１７６を参照されたい）；並びに家族型複合高脂血症及び家族型高コレステロール血症が挙げられる。
【０１４４】
この実施形態の別の好ましい様式においては、本発明の化合物又は本発明の組成物を、心臓病、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満、膵炎、高血圧、腎臓病、癌、炎症、又はインポテンスに対する非遺伝的素因を有する患者に対する予防的手段として投与する。そのような非遺伝的素因の例としては、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症の加速された形態である再狭窄をしばしばもたらす心臓バイパス手術及び経皮的冠動脈形成術；多嚢胞性卵巣疾患をしばしばもたらす女性の糖尿病；並びにインポテンスをしばしばもたらす心血管疾患が挙げられる。従って、本発明の組成物を、ある疾患もしくは障害を予防するのと同時に別の疾患もしくは障害を治療するのに用いることができる（例えば、糖尿病を治療しながら多嚢胞性卵巣疾患を予防；心血管疾患を治療しながらインポテンスを予防）。
【０１４５】
４．３．１． 治療又は予防のための心血管疾患
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、心血管疾患の治療又は予防のための方法を提供する。本明細書で用いる用語「心血管疾患」とは、心臓及び循環器系の疾患を指す。これらの疾患は、リポタンパク質代謝異常及び／又は脂質代謝異常と関連することが多い。本発明の組成物が予防又は治療に有用である心血管疾患としては、限定されるものではないが、動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症；卒中；虚血；内皮機能障害、特に、血管弾性に影響する機能障害；末梢血管疾患；心臓病；心筋梗塞；脳梗塞及び再狭窄が挙げられる。
【０１４６】
４．３．２． 治療又は予防のための脂質代謝異常
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、脂質代謝異常の治療又は予防のための方法を提供する。
【０１４７】
本明細書で用いる用語「脂質代謝異常」とは、循環する脂肪の異常なレベルをもたらすか、又はそれにより現れる障害を指す。血液中の脂質レベルが高すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復させる。脂質の正常レベルは当業者には公知の医学的学術論文に報告されている。例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ、遊離トリグリセリド及び脂質代謝に関与する他のパラメーターの推奨される血液レベルは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ， Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイト（それぞれ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ａｂｏｕｔ＿ｌｅｖｅｌ．ｈｔｍｌ及びｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈ／ｐｕｂｌｉｃ／ｈｅａｒｔ／ｃｈｏｌ／ｈｂｃ＿ｗｈａｔ．ｈｔｍｌ）に見出すことができる。現在まで、血液中のＨＤＬコレステロールの推奨されるレベルは３５ ｍｇ／ｄＬ以上であり；血液中のＬＤＬコレステロールの推奨されるレベルは１３０ ｍｇ／ｄＬ以下であり；血液中の推奨されるＬＤＬ：ＨＤＬコレステロールの比は５：１以下、理想的には３．５：１であり；血液中の遊離トリグリセリドの推奨されるレベルは２００ ｍｇ／ｄＬ未満である。
【０１４８】
本発明の組成物が予防又は治療に有用である脂質代謝異常としては、限定されるものではないが、高脂血症及び低い血液レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールが挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の化合物による予防又は治療のための高脂血症は、家族性高コレステロール血症；家族性複合高脂血症；リポタンパク質リパーゼの突然変異の結果として起こる低下又は欠陥を含む、リポタンパク質リパーゼレベルもしくは活性の低下又は欠陥；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；高い血液レベルのケトン体（例えば、β−ＯＨ酪酸）；高い血液レベルのＬｐ（ａ）コレステロール；高い血液レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール；高い血液レベルの超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール及び高い血液レベルの非エステル化脂肪酸が挙げられる。
【０１４９】
本発明はさらに、患者における脂質代謝を変化させるための方法、例えば、患者の血液中のＬＤＬを低下させる方法、患者の血液中の遊離トリグリセリドを低下させる方法、患者の血液中のＨＤＬ対ＬＤＬの比を増加させる方法、及び鹸化及び／又は非鹸化脂肪酸合成を阻害する方法であって、脂質代謝を変化させるのに有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５０】
４．３．３． 治療又は予防のためのリポタンパク質代謝異常
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、リポタンパク質代謝異常の治療又は予防のための方法を提供する。
【０１５１】
本明細書で用いる用語「リポタンパク質代謝異常」とは、循環するリポタンパク質の異常なレベルをもたらすか、又はそれにより現れる障害を指す。血液中のリポタンパク質のレベルが高すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常なレベルを回復させる。逆に、血液中のリポタンパク質のレベルが低すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常なレベルを回復させる。リポタンパク質の正常なレベルは、当業者には公知の医学的学術論文に報告されている。
【０１５２】
本発明の組成物が予防又は治療に有用であるリポタンパク質代謝異常としては、限定されるものではないが、高い血液レベルのＬＤＬ；高い血液レベルのアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ Ｂ）；高い血液レベルのＬｐ（ａ）；高い血液レベルのａｐｏ（ａ）；高い血液レベルのＶＬＤＬ；低い血液レベルのＨＤＬ；リポタンパク質リパーゼの突然変異の結果として起こる低下又は欠陥を含む、リポタンパク質リパーゼのレベルもしくは活性の低下又は欠陥；高アルファリポタンパク質血症；糖尿病に関連するリポタンパク質異常；肥満に関連するリポタンパク質異常；アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常；及び家族性複合型高脂血症が挙げられる。
【０１５３】
本発明はさらに、患者の血液中のａｐｏ Ｃ−ＩＩレベルを低下させる方法；患者の血液中のａｐｏ Ｃ−ＩＩＩレベルを低下させる方法；限定されるものではないが、患者の血液中のａｐｏ Ａ−Ｉ、ａｐｏ Ａ−ＩＩ、ａｐｏ Ａ−ＩＶ及びａｐｏ ＥなどのＨＤＬ関連タンパク質のレベルを上昇させる方法；患者の血液中のａｐｏ Ｅのレベルを上昇させる方法、並びに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法であって、それぞれ前記低下、上昇又は促進をもたらすのに有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５４】
４．３．４． 治療又は予防のためのグルコース代謝障害
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、グルコース代謝障害の治療又は予防のための方法を提供する。本明細書で用いる用語「グルコース代謝障害」とは、異常なグルコースの貯蔵及び／又は利用をもたらすか、又はそれにより現れる障害を指す。グルコース代謝の徴候（すなわち、血液中のインスリン、血液中のグルコース）が高すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常なレベルを回復させる。逆に、グルコース代謝の徴候が低すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常なレベルを回復させる。グルコース代謝の正常な徴候は、当業者には公知の医学的学術論文に報告されている。
【０１５５】
本発明の組成物が予防又は治療に有用であるグルコース代謝障害としては、限定されるものではないが、グルコース寛容の損傷；インスリン抵抗性；インスリン抵抗性に関連する乳癌、結腸癌又は前立腺癌；限定されるものではないが、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、及び若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）などの糖尿病；膵炎；高血圧；多嚢胞性卵巣疾患；並びに高いレベルの血液インスリン及び／もしくはグルコースが挙げられる。
【０１５６】
本発明はさらに、患者におけるグルコース代謝を変化させるための方法、例えば、患者のインスリン感受性及び／又は酸素消費を増加させる方法であって、グルコース代謝を変化させるのに有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５７】
４．３．５． 治療又は予防のためのＰＰＡＲ関連障害
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、ＰＰＡＲ関連障害の治療又は予防のための方法を提供する。本明細書で用いる用語「ＰＰＡＲ関連障害の治療又は予防」とは、慢性関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳癌；結腸癌もしくは前立腺癌；低レベルの血中ＨＤＬ；低レベルの血液、リンパ液及び／もしくは脳脊髄液中のａｐｏ Ｅ；低い血液、リンパ液及び／もしくは脳脊髄液レベルのａｐｏ Ａ−Ｉ；高レベルの血中ＶＬＤＬ；高レベルの血中ＬＤＬ；高レベルの血中トリグリセリド；高レベルの血中ａｐｏ Ｂ；高レベルの血中ａｐｏ Ｃ−ＩＩＩ並びにヘパリン後の肝臓リパーゼ対リポタンパク質リパーゼ活性の比の低下の治療又は予防を包含する。リンパ液及び／又は脊髄液中のＨＤＬを上昇させることができる。
【０１５８】
４．３．６． 治療又は予防のための腎臓病
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、腎臓病の治療又は予防のための方法を提供する。本発明の化合物により治療することができる腎臓病としては、糸球体疾患（限定されるものではないが、急性及び慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、新形成、鎌状赤血球症、及び慢性炎症性疾患などの全身性疾患に関連する糸球体病変など）、管状疾患（限定されるものではないが、急性管状壊死及び急性腎不全、多嚢胞性腎臓病、髄質海綿腎、髄質嚢胞病、腎形成糖尿病、及び腎管状アシドーシスなど）、尿細管間質性疾患（限定されるものではないが、腎盂腎炎、薬物及び毒素誘導性尿細管間質性腎炎、高カルシウム性腎症、並びに低カリウム性腎症など）、急性及び急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎石症、又は腫瘍（限定されるものではないが、腎細胞癌及び腎芽細胞腫など）が挙げられる。最も好ましい実施形態においては、本発明の化合物により治療される腎臓病は、限定されるものではないが、高血圧、腎硬化症、細血管異常性溶血性貧血、アテローム閉塞性腎疾患、広範性皮質性壊死、及び腎梗塞などの血管疾患である。
【０１５９】
４．３．７． 治療又は予防のための癌
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、癌の治療又は予防のための方法を提供する。本発明の化合物又は本発明の組成物を投与することにより治療又は予防することができる癌としては、限定されるものではないが、ヒト肉腫及び癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫、頸部癌、精巣腫、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫；白血病、例えば、急性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性白血病及び赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病及び慢性リンパ性白血病）；並びに真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキンス病及び非ホジキンス病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、及びＨ鎖病が挙げられる。最も好ましい実施形態においては、本発明の化合物を投与することにより治療又は予防することができる癌は、限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌及び結腸癌などの、インスリン抵抗性又はＸ症候群に関連する癌である。
【０１６０】
４．３．８． 治療又は予防のための他の疾患
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物及び製薬上許容し得るビヒクルを患者に投与することを含む、アルツハイマー病、Ｘ症候群、敗血症、血栓症、肥満、膵炎、高血圧、炎症、及びインポテンスの治療又は予防のための方法を提供する。
【０１６１】
本明細書で用いる「アルツハイマー病の治療又は予防」は、アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常の治療又は予防を包含する。
【０１６２】
本明細書で用いる「Ｘ症候群又は代謝症候群の治療又は予防」は、限定されるものではないが、グルコース寛容性の損傷、高血圧及び脂質代謝異常／リポタンパク質代謝異常などの症状の治療又は予防を包含する。
【０１６３】
本明細書で用いる「敗血症の治療又は予防」は、敗血症によるショックの治療又は予防を包含する。
【０１６４】
本明細書で用いる「血栓症の治療又は予防」は、高い血液レベルのフィブリノーゲン及びフィブリン溶解の促進の治療又は予防を包含する。
【０１６５】
肥満の治療又は予防に加えて、本発明の組成物を個体に投与して、該個体の体重低下を促進することができる。
【０１６６】
４．４． 外科的使用
アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患は、血管形成術などの外科的手順を必要とすることが多い。血管形成術は、損傷した冠動脈中に、「ステント」として知られる金属製の管状構造物である補強材を配置することにより達成されることが多い。より重篤な症状については、冠動脈バイパス術などの開心術が必要である。これらの外科的手順には侵襲的外科デバイス及び／又は挿入管を使用する必要があり、再狭窄及び血栓症の高い危険性を伴う。従って、本発明の化合物及び組成物を外科的デバイス（例えば、カテーテル）及び挿入管（例えば、ステント）上のコーティングとして用いて、心血管疾患の治療に用いる侵襲的手順に伴う再狭窄及び血栓症の危険性を低減させることができる。
【０１６７】
４．５． 獣医学的及び家畜的使用
本発明の組成物を、本明細書に開示された疾患又は障害を治療又は予防するための獣医学的使用のために、非ヒト動物に投与することができる。
【０１６８】
特定の実施形態において、非ヒト動物は家庭のペットである。別の特定の実施形態において、非ヒト動物は、家畜動物である。好ましい実施形態においては、非ヒト動物は哺乳動物、最も好ましくは、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットである。別の好ましい実施形態においては、非ヒト動物は鳥類、最も好ましくは、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、又はウズラである。
【０１６９】
獣医学的使用に加えて、本発明の化合物及び組成物を用いて、より脂肪の少ない肉を製造するために家畜類の脂肪含量を低下させることができる。あるいは、本発明の化合物及び組成物を用いて、ニワトリ、ウズラ、又はアヒルの雌に該化合物を投与することにより、卵のコレステロール含量を低下させることができる。非ヒト動物への使用については、本発明の化合物及び組成物を、水薬組成物として経口的に動物のエサを介して投与することができる。
【０１７０】
４．６． 治療的／予防的投与及び組成物
本発明の化合物及び組成物の活性に起因して、これらは獣医学及びヒト医学において有用である。上記のように、本発明の化合物及び組成物は、心血管疾患、脂質代謝異常、リポタンパク質代謝異常、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓症、肥満、膵炎、高血圧、腎臓病、癌、炎症、及びインポテンスの治療又は予防に有用である。
【０１７１】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療方法及び予防方法を提供する。前記患者は、限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物であり、より好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。
【０１７２】
好ましくは、本発明の化合物及び組成物を経口投与する。本発明の化合物及び組成物を、任意の他の都合のよい経路、例えば、静脈内輸液又はボーラス注入、上皮又は粘膜内層（例えば、経口粘膜、直腸粘膜及び腸粘膜など）を介した吸収により投与することもでき、別の生物活性物質と一緒に投与することができる。投与は全身的でも局所的でもよい。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入などの種々の送達系が公知であり、これらを用いて本発明の化合物を投与することができる。特定の実施形態においては、２種以上の本発明の化合物を、患者に投与する。投与方法としては、限定されるものではないが、吸入、又は局所、特に、耳、鼻、目、もしくは皮膚による、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、経皮、直腸投与が挙げられる。投与の好ましい様式は医師の裁量に委ねられるが、部分的には医学的症状の部位に依存するであろう。ほとんどの場合、投与は本発明の化合物の血流中への放出をもたらすであろう。
【０１７３】
特定の実施形態においては、１種以上の本発明の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与するのが望ましい。これは、例えば、限定されるものではないが、手術中の局所輸液により、例えば、手術後の創傷包帯と共に局所適用により、注入により、カテーテルにより、坐剤により、又は多孔性、非多孔性、もしくはゼラチン状物質である移植片、例えば、ｓｉａｌａｓｔｉｃ膜、もしくはファイバーなどの膜により、達成することができる。一実施形態においては、投与はアテローム性動脈硬化プラーク組織の部位（又は前部位）での直接注入によるものであってもよい。
【０１７４】
特定の実施形態において、例えば、アルツハイマー病の治療については、１種以上の本発明の化合物を、心室内、髄腔内及び硬膜外注入などの任意の好適な経路により中枢神経系に導入することが望ましい。心室内注入を、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに結合させた心室内カテーテルにより容易にすることができる。
【０１７５】
また、例えば、吸入器もしくは噴霧器、及びエアロゾル化剤との製剤の使用により、又はフッ化炭素もしくは合成肺界面活性剤中での灌流を介して、経肺投与を用いることもできる。特定の実施形態においては、本発明の化合物を、伝統的な結合剤及びトリグリセリドなどのビヒクルと共に、坐剤として製剤化することができる。
【０１７６】
別の実施形態においては、本発明の化合物及び組成物を、小胞、特に、リポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３； Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（編）， Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３５３−３６５ （１９８９）； Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ， 上掲， ｐｐ． ３１７−３２７を参照；一般的には上掲を参照）。
【０１７７】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物及び組成物を、制御放出系で送達することができる。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ，前掲；Ｓｅｆｔｏｎ， １９８７， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４：２０１； Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７； Ｓａｕｄｅｋら、１９８９， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１：５７４を参照）。別の実施形態においては、ポリマー材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ及びＷｉｓｅ（編）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）； Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ（編）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３：６１を参照；また、Ｌｅｖｙら、１９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０； Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１； Ｈｏｗａｒｄら、１９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５も参照）。さらに別の実施形態においては、制御放出系を、治療すべき標的領域、例えば、肝臓の近位に配置することができ、かくして、全身用量のごく一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， 上掲， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５−１３８ （１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３による概説で考察された他の制御放出系を用いることもできる。
【０１７８】
本発明の組成物は、好ましくは、精製された形態の、治療上有効量の本発明の化合物、必要に応じて、２種以上の本発明の化合物と共に、好適な量の製薬上許容し得るビヒクルを含み、患者への適切な投与のための形態を提供する。
【０１７９】
特定の実施形態において、用語「製薬上許容し得る」とは、連邦もしくは州政府の管理官により認可されるか、又は米国薬局方もしくは動物、より具体的にはヒトでの使用について一般的に認識された他の薬局方に列挙されることを意味する。用語「ビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与する、希釈剤、アジュバント、賦形剤、もしくは担体を指す。そのような製薬上のビヒクルは、水及び油などの液体、例えば、石油、動物、野菜もしくは合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などであってもよい。製薬上のビヒクルは、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、尿素などであってもよい。さらに、補助剤、安定化剤、増ちょう剤、潤滑剤及び着色剤などを用いることができる。患者に投与する際、本発明の化合物及び組成物並びに製薬上許容し得るビヒクルを、滅菌するのが好ましい。本発明の化合物を静脈内投与する場合には、水が好ましいビヒクルである。特に、注入可能な溶液のためには、生理食塩溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液を液体ビヒクルとして用いることもできる。好適な製薬上のビヒクルとしては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、又はｐＨ緩衝化剤を含んでもよい。
【０１８０】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、乳液、エアロゾル、スプレー、懸濁液、又は使用に好適な任意の他の剤形を取ることができる。一実施形態においては、製薬上許容し得るビヒクルはカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。好適な製薬上のビヒクルの他の例は、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１８１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物及び組成物を、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化する。典型的には、静脈内投与のための本発明の化合物及び組成物は、滅菌等張性水性バッファー中の溶液である。必要に応じて、前記組成物は可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与のための組成物は、必要に応じて、注入部位の疼痛を和らげるために、リグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。一般的には、前記成分を別々に供給するか、又は、例えば、活性物質の量を示すアンプルもしくはサチェットなどの密封容器中の凍結乾燥粉末もしくは水を含有しない濃縮物として、単位投与剤形中に一緒に混合して供給する。本発明の化合物を静脈内輸液により投与する場合、例えば、滅菌医薬等級の水又は生理食塩水を含む輸液ボトルと共に調剤することができる。本発明の化合物を注入により投与する場合、投与前に活性成分を混合することができるように、注入用の滅菌水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１８２】
経口送達のための本発明の化合物及び組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、顆粒剤、粉末剤、乳液、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってよい。経口送達のための本発明の化合物及び組成物は、食品及び食品混合物中に製剤化してもよい。経口的に投与される組成物は、医薬として口に合う製剤を提供するために、１種以上の追加剤、例えば、フルクトース、アスパルテームもしくはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはサクランボなどの香料；着色料；及び保存剤を含んでもよい。さらに、錠剤又はピルの剤形である場合、消化管での崩壊及び吸収を遅延させることによって、延長された期間に渡って持続された活性を提供するために、前記組成物をコーティングすることができる。浸透活性を駆動する化合物を取り囲む選択的透過性膜も、経口的に投与される本発明の化合物及び組成物にとって好適である。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルの周囲の環境に由来する流体は駆動化合物により吸収され、開口部を介して薬剤又は薬剤組成物を排出するように膨張する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇するプロフィールとは反対に、本質的にゼロオーダーの送達プロフィールを提供し得る。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質も用いることができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含んでもよい。そのようなビヒクルは、医薬等級のものであるのが好ましい。
【０１８３】
本明細書に開示された特定の障害又は症状の治療に有効である本発明の化合物の量は、該障害又は症状の性質に依存し、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、必要に応じて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、最適な用量範囲の同定を助けることができる。前記組成物中で用いる正確な用量は、投与の経路、及び疾患又は障害の重篤度にも依存し、医師の判断及び個々の患者の環境に従って決定すべきである。しかしながら、経口投与に好適な用量範囲は、一般的には、キログラム体重あたり、約０．００１ミリグラム〜２００ミリグラムの本発明の化合物である。本発明の特定の実施形態においては、経口用量は、キログラム体重あたり、０．０１〜７０ミリグラム、より好ましくは、０．１〜５０ミリグラム、より好ましくは、０．５〜２０ミリグラム、さらに好ましくは１〜１０ミリグラムである。最も好ましい実施形態においては、経口用量は、キログラム体重あたり、本発明の化合物５ミリグラムである。本明細書に記載される用量とは、投与される総量を指す。すなわち、２種以上の本発明の化合物を投与する場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に一致する。好ましくは、経口組成物は、１０〜９５重量％の活性成分を含む。
【０１８４】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な用量範囲は、キログラム体重あたり０．０１〜１００ミリグラム、キログラム体重あたり０．１〜３５ミリグラム、及びキログラム体重あたり１〜１０ミリグラムである。鼻腔内投与に好適な用量範囲は、一般的には、約０．０１ ｐｇ／ｋｇ体重〜１ ｍｇ／ｋｇ体重である。坐剤は、一般的には、キログラム体重あたり、０．０１〜５０ミリグラムの本発明の化合物を含み、０．５〜１０重量％の範囲の活性成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、大脳内、膣内、経皮投与又は吸入による投与に推奨される用量は、キログラム体重あたり、０．００１〜２００ミリグラムの範囲である。局所投与に好適な本発明の化合物の用量は、該化合物を投与する領域に依存して、０．００１〜１ミリグラムの範囲である。有効な用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から誘導される用量応答曲線から推測することができる。そのような動物モデル及び系は当業界で公知である。
【０１８５】
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を充填した１つ以上の容器を含む医薬包装物又はキットを提供する。必要に応じて、そのような容器と共に、医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により定められた形態の注意書きを付けてもよく、その注意書きはヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による認可を反映する。特定の実施形態においては、前記キットは２種以上の本発明の化合物を含む。別の実施形態においては、前記キットは、１種の本発明の化合物及び限定されるものではないが、スタチン、チアゾリジンジオン、もしくはフィブラートなどの別の脂質調節化合物を含む。
【０１８６】
ヒトでの使用の前に、所望の治療又は予防活性について、本発明の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでアッセイするのが好ましい。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、特定の本発明の化合物又は本発明の化合物の組合せの投与が脂肪酸合成を低下させるのに好ましいかどうかを判定することができる。動物モデル系を用いて、本発明の化合物及び組成物が有効かつ安全であることを証明することもできる。
【０１８７】
他の方法も当業者には公知であり、本発明の範囲内にある。
【０１８８】
４．７． 組合せ療法
本発明の特定の実施形態においては、本発明の化合物及び組成物を、少なくとも１種の他の治療剤と共に組合せ療法において使用することができる。本発明の化合物及び該治療剤は相加的、より好ましくは、相乗的に働くことができる。好ましい実施形態においては、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、本発明の化合物と同じ組成物又は異なる組成物の一部であってもよい別の治療剤の投与と同時に投与する。本発明の化合物及び組成物が治療に有用である障害の多くは慢性障害であるので、一実施形態においては、組合せ療法は、例えば、特定の薬剤に関連する毒性を最小化するために、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与の間を変更することを含む。各薬剤又は治療剤の投与期間は、例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、又は１年であってよい。特定の実施形態においては、本発明の組成物を、限定するものではないが、毒性などの有害な副作用をもたらす可能性がある別の治療剤と同時に投与する場合、該有害副作用を誘発する閾値を超えない用量で、該治療剤を有利に投与することができる。
【０１８９】
本発明の組成物をスタチンと一緒に投与することができる。本発明の化合物及び組成物と組合せて使用するためのスタチンとしては、限定されるものではないが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、及びセリバスタチンが挙げられる。
【０１９０】
本発明の組成物をＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン又はフィブラートと一緒に投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組合せて使用するためのチアゾリジンジオンとしては、限定されるものではないが、５−（（４−（２−メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ ５０７５、ダルグリタゾン、及びロシグリタゾンが挙げられる。本発明の化合物及び組成物と組合せて使用するためのフィブラートとしては、限定されるものではないが、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、又はシプロフィブラートが挙げられる。以前に述べたように、治療上有効量のフィブラート又はチアゾリジンジオンは毒性的な副作用を有することが多い。従って、本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組成物をＰＰＡＲアゴニストと組合せて投与し、該ＰＰＡＲアゴニストの用量は、毒性的な副作用が付随する用量を超えないものである。
【０１９１】
また、本発明の組成物を胆汁酸結合樹脂と一緒に投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組合せて使用するための胆汁酸結合樹脂としては、限定されるものではないが、コレスチルアミン及び塩酸コレスチポールが挙げられる。本発明の組成物を、ナイアシン又はニコチン酸と一緒に投与することもできる。本発明の組成物を、ＲＸＲアゴニストと一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのＲＸＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、ＬＧ １００２６８、ＬＧＤ １０６９、９−ｃｉｓレチノイン酸、２−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）２−カルボニル）−安息香酸が挙げられる。本発明の組成物を、抗肥満薬と一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するための抗肥満薬としては、限定されるものではないが、β−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ−３受容体アゴニスト、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、及びフェンテルミンが挙げられる。本発明の組成物を、ホルモンと一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのホルモンとしては、限定されるものではないが、甲状腺ホルモン、エストロゲン及びインスリンが挙げられる。好ましいインスリンとしては、限定されるものではないが、注射用インスリン、経皮用インスリン、吸入用インスリン、又はその任意の組合せが挙げられる。インスリンの代わりとして、インスリンの誘導体、分泌促進剤、感作物質又は模倣物質を使用することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのインスリン分泌促進剤としては、限定されるものではないが、フォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰ又はイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が挙げられる。
【０１９２】
本発明の組成物を、チロホスチン又はその類似体と一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのチロホスチンとしては、限定されるものではないが、チロホスチン５１が挙げられる。
【０１９３】
本発明の組成物を、スルホニル尿素に基づく薬剤と一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのスルホニル尿素に基づく薬剤としては、限定されるものではないが、グリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、及びトルシクラミドが挙げられる。本発明の組成物を、ビグアニドと一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのビグアニドとしては、限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンが挙げられる。
【０１９４】
本発明の組成物を、α−グルコシダーゼ阻害剤と一緒に投与することもできる。本発明の化合物と組合せて使用するためのα−グルコシダーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、アカルボース及びミグリトールが挙げられる。
【０１９５】
本発明の組成物を、ａｐｏ Ａ−Ｉアゴニストと一緒に投与することもできる。一実施形態においては、ａｐｏ Ａ−Ｉアゴニストは、ミラノ形態のａｐｏ Ａ−Ｉ（ａｐｏ Ａ−ＩＭ）である。この実施形態の好ましい様式においては、本発明の化合物との組合せた投与のためのａｐｏ Ａ−ＩＭを、Ａｂｒａｈａｍｓｅｎの米国特許第５，７２１，１１４号の方法により製造する。より好ましい実施形態においては、ａｐｏ Ａ−Ｉアゴニストはペプチドアゴニストである。この実施形態の好ましい様式においては、本発明の化合物との組合せた投与のためのａｐｏ Ａ−Ｉペプチドアゴニストは、Ｄａｓｓｅｕｘの米国特許第６，００４，９２５号又は同第６，０３７，３２３号のペプチドである。
【０１９６】
本発明の組成物を、アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏ Ｅ）と一緒に投与することもできる。この実施形態の好ましい様式においては、本発明の化合物との組合せた投与のためのａｐｏ Ｅを、Ａｇｅｌａｎｄの米国特許第５，８３４，５９６号の方法により製造する。
【０１９７】
さらに他の実施形態においては、本発明の組成物を、ＨＤＬ上昇薬剤；ＨＤＬ増強剤；又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／もしくはアポリポタンパク質遺伝子の調節因子と一緒に投与することができる。
【０１９８】
４．８． 心血管薬剤との組合せ療法
本発明の組成物を、公知の心血管薬剤と一緒に投与することができる。心血管疾患を予防又は治療するために本発明の化合物と組合せて使用するための心血管薬剤としては、限定されるものではないが、末梢抗アドレナリン剤、中枢作動性抗高血圧剤（例えば、メチルドーパ、メチルドーパＨＣｌ）、抗高血圧性直接血管拡張剤（例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣｌ）、薬剤作用性レニン−アンジオテンシン系、末梢血管拡張剤、フェントールアミン、抗狭心症剤、強心配糖体、強心血管拡張剤（例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、スルマゾール）、抗律動異常剤、カルシウム進入遮断剤、ラニチン、ボセンタン、及びレズリンが挙げられる。
【０１９９】
４．９． 癌治療のための組合せ療法
本発明の組成物を、放射線又は１種以上の化学療法剤と一緒に投与することができる。放射線治療については、該放射線はγ線又はＸ線であってよい。放射線療法の一般的な概観については、Ｈｅｌｌｍａｎ， Ｃｈａｐｔｅｒ １２： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ＤｅＶｉｔａら、編、第２版、Ｅｄ．， Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。有用な化学療法剤としては、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルが挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の組成物はさらに、１種以上の化学療法剤を含み、及び／又は放射線療法と同時に投与する。別の特定の実施形態においては、化学療法又は放射線療法を、本発明の組成物の投与の前又は好ましくは、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月後に投与し、より好ましくは、本発明の組成物の投与の数ヶ月（例えば、３ヶ月まで）後に投与する。
【０２００】
５． 実施例
５．１．ａ． １，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−７−オン（化合物Ａ）の合成
【化１０４】
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１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−７−オン
無水ＤＭＳＯ （５０ｍｌ） および無水ジエチルエーテル （５０ｍｌ） 中の２−（６−ブロモ−２，２−ジメチル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン （１３．０ｇ， ４４．３３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド （４．３３ｇ， ２２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム （鉱物油中に６０％分散、２．１３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ） を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物が固化した後、無水ＤＭＳＯ （５０ｍｌ）を更に添加した。室温で５．５時間攪拌した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム （１．６４ｇ， ４．４３ｍｍｏｌ） を添加し、該混合物を更に２２．５時間室温にて攪拌した。反応混合物を水 （１０ｍｌ） で慎重に加水分解し、水 （１０ｍｌ） で希釈し、ジエチルエーテル （２００ｍｌ） で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液 （１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製の２−［７−イソシアノ−２，２，１２，１２−テトラメチル−１３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−７−（トルエン−４−スルホニル）−トリデシルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン （１５．５ｇ） を油状物として得た。
粗物質 （１４．８ｇ） を、メタノール （１８０ｍｌ）、濃ＨＣｌ （２０ｍｌ）および水 （４０ｍｌ） 中に溶解し、加熱して２時間還流させた。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （２００ｍｌ） および飽和ＮａＣｌ溶液 （２００ｍｌ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （２ ｘ １００ｍｌ）および食塩水 （１００ｍｌ） で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた未精製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して純粋な生成物（４．３ｇ， ２段階で７１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ＝ ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）； ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４２ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．３）； １．５４ （ｍ， ４Ｈ）； １．２５ （ｍ， ８Ｈ）； ０．８４ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７５ ＭＨｚ） ２１２．０６， ７１．２４， ４２．４７， ３８．１１， ３４．７６， ２４．４５， ２３．７２， ２３．２５。
【０２０１】
５．１．ｂ． ２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル（本明細書中では化合物Ｂジエチルエステルとも称する）の合成
【化１０５】
2004511453.tif 000524
Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＳＯ （１５０ｍｌ， ４オングストロームモレキュラーシブで乾燥）中の５−ブロモ−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチル （１１．１ｇ， ４４．２ｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド （４．３１ｇ， ２２．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム （鉱物油中６０％ ｗ／ｗ、２．１２ｇ、５３．０２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを室温で添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、続いて、０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）で慎重に加水分解した後に、水（２５０ｍｌ）で更に希釈した。溶液をジエチルエーテル （３ ｘ １５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２ ｘ １００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させてｐ−トルエンスルホニル中間体（１１．１ｇ， ９３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ＝ ７．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３）； ７．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３）； ４．１２ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０）； ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）： １．９４ （ｍ， ４Ｈ）； １．６０−１．３４ （ｍ， ８Ｈ）； １．３０−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）； １．２５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０）； １．１５ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７５ ＭＨｚ）：δ＝ １７７．７７， １６４．０８， １４６．４３， １３１．２０， １３０．３４， １２９．９６， ８１．７８， ６０．３７， ４２．１２， ４０．２７， ３３．２１， ２５．２５， ２５．１９， ２４．９７， ２４．２６， ２１．８６， １４．３４。
ＣＨ２Ｃｌ２ （２５０ｍｌ） 中の中間体 （１１．０ｇ， ２０．５３ｍｍｏｌ） の溶液に、濃ＨＣｌ （５０ｍｌ） を添加し、該反応混合物を３０分間室温で攪拌した。溶液を水 （２００ｍｌ） で希釈し、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２ （２００ｍｌ）で希釈した。有機層を合わせたものを飽和 ＮａＨＣＯ３溶液 （２ ｘ １００ｍｌ）、半飽和ＮａＣｌ溶液 （１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて未精製の化合物Ｂエチルエステル（８．２ｇ， １０８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）：δ＝４．０３ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．１）； ２．３１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．５）； １．４５ （ｍ， ８Ｈ）； １．２０−１．０８ （ｍ， ４Ｈ）； １．１６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．１）； １．０７ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７５ ＭＨｚ）：δ＝２１１．１４， １７８．０５， ６０．３４， ４２．６９， ４２．２０， ４０．５２， ２５．２４， ２４．７１， ２４．３０， １４．３５。
【０２０２】
５．１．ｃ． １，１１−ジヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチル−ウンデカン−６−オンの合成
【化１０６】
2004511453.tif 000525
５−ブロモ−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
凝縮器、滴下漏斗均圧管およびマグネチックスターラーを装着した１Ｌ容三つ口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン （３００ｍｌ） および水素化ホウ素リチウム （１２．９７ｇ， ０．５９５ｍｏｌｅｓ）を入れた。該混合物を２８〜３０℃に加熱した後に加熱を止め、メタノール （１９．０４ｇ， ０．５９５ｍｏｌｅｓ）を、温度が３０℃未満に維持される速度で添加した。この溶液に、ジクロロメタン （１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル （９４ｇ， ０．３９７ｍｏｌ）を、添加中穏やかに還流させながら、アルゴン雰囲気下で添加した。添加完了後、混合物を、出発物質がＧＣにより検出されなくなるまで３６〜４０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、起沸しなくなるまで強攪拌しながら粉砕した氷（１３０ｇ）で処理した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （１２０ｍｌ）で処理し、２５分間攪拌し、１５℃より高温に加温した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン （２ ｘ １００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （２ ｘ １００ｍｌ） で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、５−ブロモ−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール（７８ｇ， 収率８８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）５．０２（ｓ， １Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｔ， Ｊ＝１４， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７１．５， ３７．１， ３４．８， ３４．６， ２７．６， ２３．８。
【０２０３】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン
ジクロロメタン（０．５Ｌ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−ペンタノール（７８ｇ， ０．３５ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸 （０．４２ｇ） の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン （４５ｍＬ）を０℃にて徐々に添加した。反応混合物を室温にて終夜、または出発物質がＴＬＣで確認されなくなるまで攪拌した。混合物を酸化アルミニウムを通して濾過し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて５−ブロモ−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン （１０１ｇ， 収率９４．７％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ４．４８−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０−１．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ９９．２， ７６．３， ６２．０， ３８．０， ３４．９， ３４．２， ３０．７， ２８．０， ２５．７， ２４．８， ２４．７， １９．３。
【０２０４】
１，１１−ジヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチル−ウンデカン−６−オン
Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＭＳＯ（４００ｍｌ）中の５−ブロモ−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン （４０．０ｇ， ０．１４３ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド （ＴｏｓＭＩＣ； １３．９９ｇ， ０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％分散， ６．８６ｇ， ０．１７３ｍｏｌ）を水浴中で冷却しながら添加した。続いてヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （５．２８ｇ， ０．０１４３ｍｏｌ） を水浴中で冷却しながら添加した。混合物を６時間室温で攪拌した後、水浴中で冷却しながら水（１００ｍＬ）を滴下により添加することにより慎重に加水分解した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）、更なる水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン （３ ｘ １００ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層を水 （２ ｘ ２００ｍＬ） および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて未精製の２−［６−イソシアノ−２，２，１０，１０−テトラメチル−１１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−ウンデシルオキシ］−テトラヒドロピラン （４７．９ｇ）を褐色の粘性油状物として得た。この未精製油状物（４７．０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を約３０℃より高温に加温しながら、濃硫酸（２０ｍＬ）を１０分間かけて滴下により添加した。反応混合物を室温で約１５０分間攪拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ ｘ ２００ｍＬ， １ ｘ １００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、１０％水酸化カリウム溶液（３ ｘ ２００ｍＬ）、水 （２００ｍＬ）および食塩水 （１６０ｍＬ）で洗浄した。有機性抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて未精製の１，１１−ジヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチル−ウンデカン−６−オン （２６．０ｇ）を得た。該粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、３３０ｇ， ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０、７０／３０、５０／５０）により精製して３つの画分を得た：Ａ： １．１ｇ， ＨＰＬＣによる純度９３．５％、
収率５．６％；Ｂ： ３．０ｇ， ＨＰＬＣによる純度約９６．７％、収率１６％、およびＣ： ４．０ｇ， ＮＭＲによる純度９０％以上、１９．５％。画分Ｃはクロマトグラフィー（シリカ、１５０ｇ， ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）により更に精製して純粋な生成物（１．５ｇ， ＨＰＬＣによる純度：９６．３％）を得た。全体の収量： ５．６ｇ， ２段階で３０．３％。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ．， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．２）， １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１２．２５， ７０．９９， ４３．１５， ３７．６９， ３４．９４， ２３．８９， １７．９１。ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ１５Ｈ２９Ｏ２の計算値（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）： ２４１．２１６８， 実測値： ２４１．２１６９。
【０２０５】
５．１．ｄ． ２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸
【化１０７】
2004511453.tif 000526
２−ｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｐ−トリル−酢酸エチル（２．７２ｇ， １５．２ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却し、ＬＤＡ（７．６ｍＬ， １５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下により添加した。反応混合物を１時間攪拌し、ヨウ化メチル（３．０３ｇ， ２１．３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いてＤＭＰＵ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間放置して室温にし、終夜攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル （３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ （１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を高真空中（沸点５９〜６３℃／０．２ｍｍＨｇ）で蒸留して２−ｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（２．５ｇ， ８６．０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．２）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７４．７１， １３７．８０， １３６．６３， １２９．３３， １２９．１４， １２７．３６， ６０．６６， ４５．１８， ２１．０５， １８．７０， １４．１５。［参照文献：Ｇｈｏｓｈ， Ｓ．； Ｐａｒｄｏ， Ｓ． Ｎ．； Ｓａｌｍｏｎ， Ｒ． Ｇ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８２， ４７， ４６９２−４７０２．］。
【０２０６】
６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、ＬＤＡ （５４．５ｍＬ， １１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のｐ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（２１ｇ， １１０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて攪拌しながら滴下により添加した。１時間後、反応混合物をＴＨＦ （５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン （３８ｇ， １７６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて添加し、続いて、ＤＭＰＵ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した後、終夜かけて室温にまで温度を上げた。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 （１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル （４ ｘ ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ （２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を高真空中（沸点１２８−１３０℃／０．２ｍｍＨｇ）で蒸留させて６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン酸エチルエステル （２２ｇ， ８９．５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ４．１３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７６．２６， １４０．９２， １３６．３５， １２９．２１， １２５．８９， ６０．８８， ４９．８２， ３８．５３， ３３．６１， ３３．３３， ２３．５９， ２２．７８， ２１．０７， １４．２５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： （Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＯ２）についての計算値３２７．０９５９、実測値３２７．０９７５。
【０２０７】
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸ジエチルエステル
無水ＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（１１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン酸エチルエステル （２１ｇ， ６４．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （２．３７ｇ， ６．４２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド （ＴｏｓＭＩＣ， ６．２６ｇ， ３２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、３．２４ｇ、８０．９２ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を２４時間室温にて攪拌した後、氷水（６００ｍＬ）で慎重に加水分解し、ジエチルエーテル（２ ｘ ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水 （２ ｘ ３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、未精製の２，１２−ジメチル−７−イソシアノ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−７−（トルエン−４−スルホニル）−トリデカン二酸ジエチルエステルを得た。この未精製中間体のＣＨ２ＣＨ２（５００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１４０ｍＬ）の溶液を２時間室温で攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２ＣＨ２（２ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた未精製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０， １／１０）で精製して２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸ジエチルエステル （９．０ｇ， ６７．１２％） を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１０ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．９）， ７．０２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ４．０５ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ＝９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０−１．０５ （ｍ， ８Ｈ）， １．０８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．１０， １７６．００， １４１．００， １３５．８０， １２８．５０， １２４．５１， ６０．５０， ４９．５０， ４２．０１， ３９．５０， ２４．０５， ２２．１０， ２０．５０， １３．００。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３３Ｈ４７Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ５２３．３４２４， 実測値： ５２３．３４０５。
【０２０８】
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸ジエチルエステル （９．０ｇ， １７．２４ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（８５％， ４．０ｇ， ６０．３４ｍｍｏｌ）の均質溶液に添加した。反応混合物を加熱して６時間還流させた。エタノールを減圧下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し溶液を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）でｐＨ １にまで酸性化した後、ＣＨ２ＣＨ２（３ ｘ ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０、１／１０、１／２）により精製して２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸 （３．１ｇ， ３８．８％）を白色固体として得た。融点： ４８−５０℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ９．６９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．１）， ７．１２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．１）， ２．３６ （ｔ， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９８−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．６３， １８３．０７， １４０．４０， １３７．００， １２９．５８， １２６．４３， ５０．０２， ４２．８２， ３９．１０， ２４．７４， ２４．５０， ２２．８２， ２１．３９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２９Ｈ３９Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ４６７．２７９７， 実測値： ４６７．２７８５。
【０２０９】
５．１．ｅ． １，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジ−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン−７−オン
【化１０８】
2004511453.tif 000527
６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン−１−オール
メタノール（３．１４ｇ， ９８．２２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（２．１９ｇ， １０１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２雰囲気下で攪拌しながら滴下により添加した。６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン酸エチル（２２ｇ， ６７．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を加熱して終夜還流させた。反応混合物を５℃に冷却し、氷（約４０ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で１時間加水分解した。層を分離し、水層をＣＨ２ＣＨ２（３ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ ｘ １５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン−１−オール（１８．４４ｇ， ９６．２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．２５−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．２１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０−１．００ （ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）１４１．４９， １３５．７４， １２９．４７， １２６．６３， ７２．５４， ４３．０３， ３７．５３， ３３．６９， ３３．５１， ２２．６６， ２１．５８， ２０．９８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ （ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）についての計算値： ２６７．０７４８， 実測値： ２６７．０７５０。
【０２１０】
２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン
Ｎ２雰囲気下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン （６．３９ｇ， ７６．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキサン−１−オール（１８．２０ｇ， ６３．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．４３ｇ， ２．２６ｍｍｏｌ）に５℃にて攪拌しながら滴下により添加した。反応混合物を放置して室温にまで温度を上げ、３時間攪拌した。該溶液を酸化アルミニウム（１６０ｇ）を通して濾過し、それをＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（２２ｇ， ９３．４％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．２５−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０−１．４０ （ｍ， １１Ｈ）， １．４０−１．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０−１．０８ （ｍ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １４２．７８， １３５．２２， １２８．８１， １２６．３９， ９９．０９， ６１．９９， ４１．６７， ３８．１２， ３７．８７， ３３．６８， ３０．９９， ２５．９６， ２３．０８， ２２．８９， ２１．１２， ２０．９７， １９．４１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１９Ｈ３０Ｏ２Ｂｒ （ＭＨ＋）についての計算値： ３６９．１４２， 実測値： ３６９．１４５１。
【０２１１】
１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン−７−オン
無水ＤＭＳＯ （３００ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の、２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン （２１．５ｇ， ５８．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （２．３６ｇ， ６．４１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ， ５．６８ｇ， ２９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散， ２．９４ｇ， ７３．４２ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）により慎重に加水分解し、ジエチルエーテル（２ ｘ ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ ｘ ３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して未精製の２−［７−イソシアノ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジ−ｐ−トリル−１３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７−（トルエン−４−スルホニル）−トリデカニルオキシ］−テトラヒドロピラン（１８．４４ｇ）を褐色の油状物として得た。メタノール（３００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３６ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中のこの未精製中間体（１８ｇ）の溶液を加熱して３時間還流させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （２５０ｍＬ）および氷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ ｘ １００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４無水物で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた未精製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸エチル／ヘキサン＝２０／１、１５／１、１０／１、５／１および１／１）で精製して１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン−７−オン （２．７２ｇ， ２段階で２６．２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１８ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．１２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８−１．４０ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４−０．８２ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．５１， １４１．７５， １３５．６４， １２９．２３， １２６．６４， ７２．５４， ４３．０６， ４２．６５， ３８．２８， ２４．５３， ２３．５９， ２１．６６， ２０．９５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２９Ｈ４３Ｏ３ （ＭＨ＋）についての計算値： ４３９．３２１２， 実測値： ４３９．３２２２。
【０２１２】
５．１．ｆ． ２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸の合成
【化１０９】
2004511453.tif 000528
６−ブロモ−２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−ヘキサン酸エチルエステル
（４−イソブチル−フェニル）−酢酸エチル （１０．５ｇ， ４４．８ｍｍｏｌ） を蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｎ， ２８ｍＬ， ５６ｍｍｏｌ）を添加して該溶液を１時間−７８℃にて窒素雰囲気下で攪拌した。続いて１，４−ジブロモブタン（２５ｍＬ， ３７．５ｇ， １７５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下により添加した。溶液を５日間放置して室温にした。室温で更に１６時間攪拌した後、反応を水（１００ｍＬ）で停止させジエチルエーテル（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。該エーテルを１０％ 塩酸 （２ ｘ １００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、生成物をシリカゲル（２００ｇ）上での５％酢酸エチル／ヘキサンにより抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。続いて生成物を３０分間真空中で１５０℃に加熱して過剰の１，４−ジブロモブタンを除去した。該反応により、６−ブロモ−２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−ヘキサン酸エチルエステル（１４．４９ｇ， 収率８７．５％）を透明な粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１９ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．１２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ４．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．１０−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７６．１７， １４１．１２， １４０．０４， １２９．１４， １２５．６４， ６０．７７， ４９．８０， ４４．９９， ３８．５２， ３３．５１， ３３．２６， ３０．２２， ２３．５５， ２２．６９， ２２．５０， １４．１９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１９Ｈ３０Ｏ２Ｂｒ （ＭＨ＋）についての計算値： ３６９．１４２９， 実測値： ３６９．１４４５。
【０２１３】
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル
６−ブロモ−２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−ヘキサン酸エチルエステル（１４．１３ｇ， ３８．２ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に溶解し、ＴｏｓＭＩＣ （３．７３ｇ， １９．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．３０ｇ， ３．５ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム （２．０ｇ， ６０％， １９．１ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。室温で１８時間攪拌した後、徐々に水（２００ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し層を分離した。続いて水性画分を更なるジクロロメタン （２ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた後に、未精製中間体をジクロロメタン（１００ｍＬ）および濃塩酸（５０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間攪拌した後、冷水（２００ｍＬ）を添加し層を分離した。水性部分を更なるジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル（３００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出は１０％酢酸エチル／ヘキサン（２Ｌ）で行い、続いて２０％酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）で行った。該反応により、２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル（９．４９ｇ、収率８２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１８ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０７ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ４．１０ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．３４ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．１０−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９−１．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ０．８８ （ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．０６， １７６．３９， １４１．３６， １４０．０４， １２９．１６， １２５．７１， ６０．７７， ４９．９０， ４５．０６， ４２．６６， ３９．１８， ３０．２７， ２４．５９， ２４．３５， ２２．８６， ２２．５６， １４．２３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３９Ｈ５９Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ６０７．４３６２， 実測値： ６０７．４３３７。
【０２１４】
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル （３．０ｇ， ４．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）および水酸化カリウム（４．４ｇ ８５％）を含む水（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を加熱して６時間還流させ、冷却し、濃縮した。エタノールを除去した後に水（２００ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水性画分を濃塩酸（１０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。続いて生成物をジエチルエーテル（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。エーテル画分を合わせ、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させた。濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、該反応から２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸 （２．３５ｇ， 収率８２％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １０．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．３３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．０５−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．２２−１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．４８， １８２．９４， １４０．４３， １４０．２４， １２９．２７， １２５．９４， ４９．７１， ４５．０６， ４２．５８， ４２．５８， ３８．９１， ３０．２５， ２４．４５， ２４．２４， ２２．５８， ２２．４０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３５Ｈ５０Ｏ５Ｎａ （ＭＮａ＋）についての計算値： ５７３．３５５５， 実測値： ５７３．３４５９。
【０２１５】
５．１．ｇ． ２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オンの合成
【化１１０】
2004511453.tif 000529
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン二酸ジエチルエステル
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−トリデカン二酸ジエチルエステル （５．５０ｇ， ９．０ｍｍｏｌ）を、三フッ化ホウ素エーテラート（０．４５ｍＬ）および１，３−プロパンジチオール（１．０ｍＬ， ０．９８ｇ， ９．０ｍｍｏｌ）と共に蒸留したばかりのジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させた。該溶液を室温で窒素雰囲気下で３時間攪拌した。３時間後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を更に加え、溶液を５％水酸化ナトリウム溶液（２ ｘ ５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、生成物をシリカゲル（１３０ｇ）上での１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。該反応により、２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン二酸ジエチルエステル （６．１６ｇ， 収率９８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．２０ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０７ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ４．１０ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．７６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０９−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．７８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５−１．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ０．８８ （ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７６．４２， １４１．４３， １４０．００， １２９．１４， １２５．７４， ６０．７４， ５３．３０， ４９．９７， ４５．０５， ３９．２２， ３８．２９， ３０．２６， ２６．１０， ２５．６４， ２５．１７， ２４．７６， ２２．９９， ２２．５６， １４．２６。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ４２Ｈ６５Ｏ４Ｓ２ （ＭＨ＋）についての計算値： ６９６．４２４６， 実測値： ６９６．４２３４。
【０２１６】
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン−１，１３−ジオール
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン二酸ジエチルエステル （５．８１ｇ， ８．３３ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ， ５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ， ２６．３ｍｍｏｌ）に−７８℃にて窒素雰囲気下で添加した。該溶液を５日間放置して室温まで温度を上げた。続いて冷却して−７８℃に戻し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）により反応を停止した。室温まで温度を上げた後、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をジエチルエーテル（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。高真空中で４時間乾燥させて、該反応により２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン−１，１３−ジオール（４．８０ｇ， 収率９４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．２０ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．６４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）， ３．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）， ２．７１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ２．５０−２．３５ （ｍ ｂｒ．， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．９０−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １４１．９４， １３９．３９， １２９．２０， １２６．４４， ７２．４８， ５３．３０， ４４．９７， ４３．０９， ３８．４５， ３８．１８， ３０．２１， ２６．０１， ２５．６４， ２４．８４， ２４．０９， ２２．５５， ２１．６４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３８Ｈ６１Ｏ２Ｓ２ （ＭＨ＋）についての計算値： ６１３．４１１３， 実測値： ６１３．４０７５。
【０２１７】
１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン
２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン−１，１３−ジオール（４．５０ｇ， ７．３５ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍＬ）と共にジメトキシエタン（ＤＭＥ， ５０ｍＬ）に溶解させた。メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ， ５．０ｍＬ）を５分間かけて滴下により添加し、該溶液を室温で３０分間攪拌した。続いて該反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。エーテル画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をシリカゲル（１００ｇ）上での３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。該反応により、１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２，１２−ジメチル−トリデカン−７−オン （３．２ｇ， ８３．５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．１９ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ）， ３．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．２６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．８８−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２−１．４１ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， １２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．４７， １４１．９４， １３９．５１， １２９．２８， １２６．４５， ７２．５３， ４５．０２， ４３．１１， ４２．６９， ３８．３６， ３０．２６， ２４．５７， ２３．６３， ２２．５８， ２１．７２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３５Ｈ５５Ｏ３ （ＭＨ＋）についての計算値： ５２３．４１５１， 実測値： ５２３．４１４４。
【０２１８】
５．１．ｈ． ２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸の合成
【化１１１】
2004511453.tif 000530
２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸ジエチルエステル
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の、５−ブチル−２−メチル−２−フェニルペンタン酸エチル（２５ｇ， ７５．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．７８ｇ， ７．５３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ， ７．３４ｇ， ３７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散， ３．８０ｇ， ９５ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。該反応混合物を２４時間攪拌した後に、氷水（６００ｍＬ）で注意深く加水分解し、ジエチルエーテル （２ ｘ ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水 （６００ｍｌ） で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製の２，１０−ジメチル−６−イソシアノ−６−（４−トリル−スルホニル）−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸ジエチルエステル（２８ｇ）を褐色の油状物として得た。この未精製中間体（２５ｇ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２ （５００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１４０ｍＬ）中に溶解し、室温にて２時間攪拌した。該反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２ （２ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （１５０ｍｌ）および食塩水 （１５０ｍｌ） で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた未精製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０， １／１０）で精製して２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸ジエチルエステル （９．５ｇ， ５０．３％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．４０−７．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．２０−４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｍ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１０．２４， １７６．０６， １４３．７１， １２８．４２， １２６．７２， １２５．９７， ６０．８３， ５０．１３， ４２．９７， ３８．９１， ２２．７３， ２２．４７， １９．０９， １４．１３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２９Ｈ３９Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ４６７．２７９７， 実測値： ４６７．２７７２。
【０２１９】
２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸
ＫＯＨ（８５％， ７．１７ｇ， １０８．９０ｍｍｏｌ） の水（１５ｍＬ）中の溶液とエタノール（４５ｍＬ）との均一溶液に、２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸ジエチルエステル （１４．５ｇ， ３１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を加熱して６時間還流させた。エタノールを減圧下で除去し、残留物を水（３００ｍＬ）で希釈した。該溶液を濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）によりｐＨ １に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２ （３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０， １／１０， １／２）で精製して２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニル−ウンデカン二酸 （４ｇ， ３１．４％）を白色固体として得た。融点：４４〜４６℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １０．２５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１０．６４， １８２．６６， １４２．６９， １２８．６６， １２７．１８， １２６．２９， ５０．０７， ４２．９７， ３８．６２， ２２．２０， １９．１１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２５Ｈ３１Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ４１１．２１７１， 実測値： ４１１．２１４４。
【０２２０】
５．１．ｉ． １，１１−ジヒドロキシ−２，１０−ジメチル−２，１０−ジフェニル−ウンデカン−６−オンの合成
【化１１２】
2004511453.tif 000531
５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン−１−オール
メタノール（５．２４ｇ， １６４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（３．４５ｇ， １５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に攪拌しながらＮ２雰囲気下で滴下により添加した。５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチル（２３，７０ｇ， １０６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を加熱して終夜還流させた。反応混合物を５℃に冷却し、氷（約３０ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で１時間加水分解した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ １５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液（３ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン−１−オール（２０ｇ， ９６．８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．３４−７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６−１．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １４４．２５， １２８．５９， １２６．７１， １２６．４１， ７２．４４， ４３．１５， ３７．０６， ３４．６４， ２７．５８， ２１．６１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１２Ｈ１６Ｂｒ （ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）についての計算値： ２３９．０４３５， 実測値： ２３９．０４４４。
【０２２１】
２−（５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン
Ｎ２雰囲気下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン （８．１９ｇ， ９８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン−１−オール（２０ｇ， ７８ｍｍｏｌ）の溶液に−５℃にて攪拌しながら滴下により添加した。反応混合物を放置して室温まで温度を上げ５時間攪拌した。溶液を酸化アルミニウム（１００ｇ）を通して濾過し、それをＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して２−（５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２５．２３ｇ， ９６．２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ７．２６−７．０８（ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ，１Ｈ）， ３．３５−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ＝６．６， ２Ｈ）， １．９５−１．３９ （ｍ， １０Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １４５．３７， １２８．１４， １２６．５１， １２６．０３， ９９．０６， ９８．９２， ６１．９１， ６１．８０， ４１．８２， ４１．７４， ３７．５８， ３７．４３， ３４．６５， ３０．６１， ２７．８８， ２５．５８， ２３．０３， ２２．８９， １９．３９， １９．３２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１７Ｈ２６Ｏ２Ｂｒ （ＭＨ＋）についての計算値： ３４１．１１１６， 実測値： ３４１．１１２７。
【０２２２】
１，１１−ジヒドロキシ−２，１０−ジメチル−２，１０−ジフェニル−ウンデカン−６−オン
無水ＤＭＳＯ （３５０ｍｌ） および無水ジエチルエーテル （１００ｍｌ） 中の ２−（５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２５ｇ， ７４．１８ｍｍｏｌ） 、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （３．０ｇ， ８．１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド （ＴｏｓＭＩＣ， ７．２３ｇ， ３７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム （鉱物油中に６０％分散、３．７３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ） を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２４時間反応させた後、氷および水（６００ｍＬ）により慎重に加水分解し、ジエチルエーテル （２ ｘ ３００ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層を食塩水 （２ ｘ ３００ｍｌ） で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して６−イソシアノ−６−（４−トリル−スルホニル）−２，１０−ジメチル−２，１０−ジフェニル−１１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ウンデカニルオキシ−テトラヒドロピラン （２８ｇ）を褐色の油状物として得た。この未精製中間体（２８ｇ， ４１．１２ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（５００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）に溶解させ、加熱して３時間還流させた。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）ならびに氷および水（３００ｇ）の中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ １５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （３ ｘ １５０ｍｌ）および食塩水 （１５０ｍｌ） で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた未精製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン、後に酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０， １／１０， １／２， １／１）で精製して１，１１−ジヒドロキシ−２，１０−ジメチル−２，１０−ジフェニル−ウンデカン−６−オン （５．３ｇ， ３４％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ＝７．３８−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２６−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１１．４３， １４４．８４， １２８．３２， １２６．５８， １２６．０３， ７１．７９， ４３．１１， ４２．８９， ３７．６１， ２１．６８， １８．１２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２５Ｈ３３Ｏ２ （ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）についての計算値： ３６５．２４８１， 実測値： ３６５．２４８２。
【０２２３】
５．１．ｊ． ９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−８，８−ジメチル−ノナン−２−オンの合成
【化１１３】
2004511453.tif 000532
２，２−ビス−［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−マロン酸ジエチルエステル
窒素雰囲気下で、無水ＤＭＳＯ（１４５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−２，２−ジメチル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（１７．６ｇ， ６０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル （４．８ｇ， ３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム （鉱物油中６０％分散， ２．８８ｇ， ７２ｍｍｏｌ） を水浴により冷却しながら添加した。続いて、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （２．１ｇ， ３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。水（１４０ｍＬ）を該反応混合物に水浴で冷却しながら穏やかに添加した。生成物をジエチルエーテル （３ ｘ ６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水 （４ ｘ ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して２，２−ビス−［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−マロン酸ジエチルエステル （１７．３ｇ， ８２．３％） を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ４．４１ （ｔ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８２−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．３５ （ｍ， １６Ｈ）， １．３０−０．９５ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８８−０．７４ （ｍ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７２．０， ９９．１， ７６．６， ６１．９， ６０．９， ５７．６， ３９．２， ３４．３， ３２．３， ３０．７， ２５．７， ２５．０， ２４．６， ２４．６． ２４．３， １９．５， １４．２。
【０２２４】
２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル
濃ＨＣｌ （２．４ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中の、２，２−ビス−［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−マロン酸ジエチルエステルの溶液を１時間還流させた。エタノール （８．２ｍＬ）を添加し、該反応混合物を加熱して３時間還流させた。反応混合物を水 （２０ｍＬ） で希釈し、ジエチルエーテル （３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水 （２０ｍＬ）、食塩水 （２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液を濃縮して２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル （１．７４ｇ， ８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ４．１３ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．１２ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８４ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７２．０， ７１．７， ６０．９， ５７．４， ３８．２， ３４．９， ３２．１， ２４．８， ２４．０． ２３．７， １４．０。
【０２２５】
２，２−ビス−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸
ＫＯＨ （４．８３ｇ， ７５ｍｍｏｌ）の水 （４．２ｍＬ）およびエタノール （１５ ｍＬ）中の溶液に、攪拌しながら２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル （１５ｇ）を添加した。反応混合物を加熱して１４時間還流させ、続いて真空中で濃縮し、クロロホルムで抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ １まで酸性化し、ジエチルエーテル （３ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。該エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２，２−ビス−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸 （７．８ｇ， ８２．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ４．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， １．９−１．８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６−１．１０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １７６．０， ７２．０， ５８．７， ３９．８， ３６．０， ３４．１，２６．５， ２５．５， ２４．５。融点： １７８〜１８０℃。
【０２２６】
８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−７，７−ジメチル−オクタン酸
２，２−ビス−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸を油浴を用いて２００℃に加熱した。起沸しなくなるまで３０分間この温度を保持した。８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−７，７−ジメチル−オクタン酸を油状物 （４．０４ｇ， ９８％） として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ４．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４−１．１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） １８０．５， ７２．１， ４７．１， ３９．９， ３６．０， ３３．８， ２９．７， ２５．０， ２４．６。
【０２２７】
９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−８，８−ジメチル−ノナン−２−オン
８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−７，７−ジメチル−オクタン酸 （１．０ｇ， ３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （４０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。続いてメチルリチウム（２７ｍＬ）を一度に添加した。該反応を２時間０℃で継続した。該反応混合物を希塩酸（水６０ｍＬ中に濃塩酸５ｍＬ）中に注ぎ入れた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物 （１．０ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル ＝ ４：１、続いて１：１）により精製して ９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−８，８−ジメチル−ノナン−２−オン （０．４１ｇ， 収率４１％）および副生成物として７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール （０．４ｇ， ３８％， 図示せず）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ３．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８２−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５−１．２５ （ｍ， １２Ｈ）， １．０２ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ） ２１３．４， ７１．７， ５３．２， ３８．３， ３４．９， ３１．６， ２８．７， ２８．３， ２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１９Ｈ３９Ｏ３ （ＭＨ＋）についての計算値： ３１５．２８９９， 実測値： ３１５．２８６６。
【０２２８】
５．１．ｋ． ビス［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メタノンの合成
【化１１４】
2004511453.tif 000533
３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＬＤＡ、ヘプタン／ＴＨＦ、エチルベンゼン中２．０Ｍ、４２．２ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソ酪酸エチル （９．７８ｇ， ８４．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて滴下により添加した。該混合物を−７８℃にて１時間混合した後、３，３’−ビス（ブロモメチル）ベンゾフェノン （Ｓｈｕｌｔｓ， Ｄ．Ａ．； Ｆｏｘ， Ｍ．Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １６， ６３１１に従って、３−ブロモベンジルメチルエーテル （Ｆｒｉｅｄｍａｎ， Ｌ．； Ｓｈｅｃｈｔｅｒ， Ｈ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６１， ２６， ２５２２）から調整した。１０．３４ｇ， ２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＰＵ （２．７ｇ， １７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、放置して室温にまで温度を上げ、３０分間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２８０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル （３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）、５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（１１．０ｇ， ９０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： ７．８−７．２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ４Ｈ）， １．２−０．８ （ｍ， １８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： １９６．５， １７６．８， １３８．１， １３７．２， １３４．０， １３１．４， １２８．１， １２７．７， ６０．３， ４５．７， ４３．３， ２４．８， １３．９。
【０２２９】
３−（３−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−｛３−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル （６．２ｇ， １４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−プロパンジチオール （１．９ｇ， １７．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．５２ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で終夜攪拌し、５％水酸化ナトリウム溶液（１７．５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、３−（３−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン酸エチルエステル （６．５ｇ， ８６％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： ７．５８−６．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１４ （ｍ， １８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： １７７．２， １４２．２， １３８．１， １３１．１， １２９．３， １２７．８， １２７．３， ６０．４， ４６．２， ４３．５， ２９．４， ２４．９， ２４．５， １４．１。
【０２３０】
３−（３−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中のＬｉＢＨ４ （０．７８ｇ， ３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール （１．０４ｇ， ３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３−（３−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン酸エチルエステル （６．５ｇ， １２．２ｍｍｏｌ） を添加した後、反応混合物を加熱し６時間還流させた。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液 （２０ｍＬ） およびジクロロメタン （１５ｍＬ） を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン （２ ｘ １０ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ真空中で濃縮して未精製の３−（３−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール （４．６６ｇ， ８５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： ７．６−６．８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０−１．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： １４２．４， １３９．２， １３１．７， １２８．９， １２８．１， １２７．０， ７１．１， ４４．９， ４３．７， ３６．７， ２９．６， ２７．３， ２４．２。
【０２３１】
ビス−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メタノン
マグネチックスターラーバー、凝縮器および均圧式滴下漏斗を装着した三つ口フラスコに、酸化銅 （ＩＩ） （０．９６ｇ， １２ｍｍｏｌ）、無水塩化銅 （ＩＩ） （３．２ｇ， ２４ｍｍｏｌ）およびアセトン （８０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を強攪拌しながら還流させ、アセトン （２０ｍＬ） およびＤＭＦ （１．２ｍＬ） 中の３−（３−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール （４．４４ｇ， １０ｍｍｏｌ） を５分間かけて添加した。還流温度を９０分間維持した。反応混合物を冷却し濾過した。不溶性の物質をジクロロメタン （３ ｘ ２０ｍＬ） で洗浄し、合わせた有機溶液を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液 （５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮して未精製のビス−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メタノンを得、シリカによるクロマトグラフィー （ヘキサン：アセトン ＝ ４：１） により精製して油状物 （２．５ｇ， ７０．６％） を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： ７．６８−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： １９７．４， １３９．１， １３７．０， １３４．６， １３１．９， １２７．８， １２７．６， ７０．４， ４４．１， ３６．３， ２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ２３Ｈ３１Ｏ３ （ＭＨ＋）についての計算値： ３５５．２２７３， 実測値： ３５５．２２７３。
【０２３２】
５．１．ｌ． ３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロパン酸の合成
【化１１５】
2004511453.tif 000534
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロパン酸
水 （１．５ｍＬ） および無水エタノール （５ｍＬ） 中の水酸化カリウム （１．５７ｇ， ２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−｛３−［３−（２−エトキシカルボキシ−２−メチル−プロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル （４．３８ｇ， １０ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。混合物を加熱して３時間還流させ、エタノールを水浴中で減圧下にて留去させた。残留した水溶液をクロロホルム （２ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した後、氷浴を用いて冷却し、塩酸によりｐＨ １まで酸性化した。混合物をジエチルエーテル （３ ｘ ５０ｍＬ）により抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロパン酸 （３．８８ｇ， １００％） を固体として得た。融点： ４６〜４８℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： ７．８−７．２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）： １９８．０２， １８４．０， １３９．２， １３７．３， １３４．５， １２９．５， １２８．４， １２８．３， １２７．６， ４３．８， ２４．７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ２３Ｈ２７Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ３８３．１８５８， 実測値： ３８３．１８５８。
【０２３３】
５．１．ｍ． ２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビスメチルアミドの合成
【化１１６】
2004511453.tif 000535
６−［２−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン （２０ｍＬ； 酸化アルミニウム（活性化、中性、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ Ｉ）で乾燥済み） 中の、２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル （１．０ｇ， ２．７０ｇ） および１，３−プロパンジチオール （３６１ｍｇ， ３６１μＬ， ３．２４ｍｍｏｌ） の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート （１００μＬ） を室温で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、ジクロロメタン （１００ｍＬ）で希釈し、５％ ＮａＯＨ 溶液 （１００ｍＬ） および水 （７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて、６−［２−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル （１．０ｇ， ８０％） を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）： ４．１１ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．１）， ２．７９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝５．６）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．１）， １．３０−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）： １７８．０８， ６０．３３， ５３．３２， ４２．２７， ４０．６９， ３８．２８， ２６．１４， ２５．６７， ２５．２８， ２４．７１， １４．４１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２４Ｈ４５Ｓ２Ｏ４ （ＭＨ＋）についての計算値： ４６１．２７５９， 実測値： ４６１．２７７４。
【０２３４】
６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
エタノール （１６ｍＬ） および水 （４ｍＬ） 中の、６−［２−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル （８７０ｍｇ， １．８９ｍｍｏｌ） および水酸化カリウム （８５％， ７５０ｍｇ， １１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流させながら３時間加熱した。反応混合物を水 （１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ （８ｍＬ）でｐＨ ４に酸性化した。該エマルジョンをジクロロメタン （３ ｘ ７５ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層を水 （５０ｍＬ） で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて、６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸 （７３０ｍｇ， ９５％） を粘性の淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）： ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）： １８５．０８， ５３．３６， ４２．２８， ４０．５２， ３８．２７， ２６．１８， ２５．６９， ２５．２３， ２５．１１， ２４．７３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２０Ｈ３７Ｏ４Ｓ２ （ＭＨ＋）についての計算値： ４０５．２１３３， 実測値： ４０５．２１１５。
【０２３５】
２，２−ジメチル−６−［２−（５−メチル−５−メチルカルバモイル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−ヘキサン酸メチルアミド
Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン （５ｍＬ； 酸化アルミニウム（活性化、中性、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ Ｉ）で乾燥済み） 中の、６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸 （２８０ｍｇ， ０．６７ｍｍｏｌ） およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド （１７０ｍｇ， １．４７ｍｍｏｌ） の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド （３０５ｍｇ， １．４７ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、尿素を濾過により除去し、ジクロロメタン （２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて、未精製の６−｛２−［５−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−オルオキシカルボニル）−５−メチル−ヘキシル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル （５００ｍｇ， １２５％）を泡立った黄色油状物として得た。Ｎ２雰囲気下で、この未精製中間体 （３７０ｍｇ， ０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （１０ｍＬ）中の溶液に、無水ＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（５ｍＬ， １０ｍｍｏｌ， ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した結果、白色沈殿の中間体が生じた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、ジクロロメタン （１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ ｘ ５０ｍＬ）、水 （５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍＬ） および飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカ， ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０、続いて２５／７５、続いて０／１００）により精製して、２，２−ジメチル−６−［２−（５−メチル−５−メチルカルバモイル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−ヘキサン酸メチルアミド （１００ｍｇ， ３７％） を無色の油状物として得た。融点：１０４〜１０６℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）： ５．９２ （ｍ ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝４．６）， ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｓ， １２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）： １７８．４６， ５３．２３， ４２．１０， ４１．３２， ３８．１８， ２６．５６， ２６．０８， ２５．６２， ２５．５６， ２５．１６， ２４．６４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２２Ｈ４３Ｎ２Ｓ２Ｏ２ （ＭＨ＋）についての計算値： ４３１．２７６６， 実測値： ４３１．２７６２。
【０２３６】
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−メチルアミド
２，２−ジメチル−６−［２−（５−メチル−５−メチルカルバモイル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−ヘキサン酸メチルアミド （３．３０ｇ， ７．６６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド （６．９ｇ）， およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５ （３．８５ｇ）の、アセトン （１００ｍＬ）および水 （１０ｍＬ）中の懸濁液を加熱して１６時間還流させた。アセトンを減圧下で除去し、反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル （３ ｘ ７５ｍＬ） で洗浄した。合わせた層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液 （３０ｍＬ） で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカ；酢酸エチル、続いて酢酸エチル／エタノール＝５０／５０）により精製して、２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−メチルアミド （２．４５ｇ， ９４％） を無色で粘性の油状物を得た。それは静置したところ固化した。融点：９１．５〜９３．５℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：６．０５ （ｄ ｂｒ， ２Ｈ， Ｊ＝４．６）， ２．７８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝４．６）， ２．３６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．３）， １．５８−１．４５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２７−１．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ （ｓ， １２Ｈ） 。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．５０， １７８．４３， ４２．５６， ４１．９９， ４１．０３， ２６．５２， ２５．４８， ２４．４８， ２４．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ１９Ｈ３７Ｎ２Ｏ３ （ＭＨ＋）についての計算値： ３４１．２８０４， 実測値： ３４１．２８０４。
【０２３７】
５．１．ｎ． ２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミドの合成
【化１１７】
2004511453.tif 000536
Ｎ２雰囲気下で室温にて、アセトニトリル中の２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸 （３．４０ｇ， １０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン （２．４２ｇ， ２．６３ｍＬ， ２３．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン （４．２０ｇ， ２３．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。２０時間後、アニリン （５．０８ｇ， ５．０ｍＬ， ５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル （１００ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ （２ ｘ １００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液 （１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （２ ｘ １００ｍＬ）および飽和 ＮａＣｌ溶液 （１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて、粘性の未精製油状物（４．５０ｇ）を得た。２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミドおよび２，２，１２−トリメチル−７−オキソ−１２−フェニルカルバモイル−トリデカン酸を、この粗生成物混合物からフラッシュクロマトグラフィー （シリカ， クロロホルム、続いてクロロホルム／アセトン＝９８／２、続いてクロロホルム／アセトン＝９５／５）により精製して得た。純粋なビス−アミド （２９０ｍｇ， ６％）を白色固体として得るためには、２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミドを結晶化 （約７．５ｍｌのヘキサン／クロロホルム／エタノール＝１０／４／１中の１．０ｇ油状物） により更に精製する必要があった。融点：１１３〜１１４℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５）， ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．５）， ７．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５）， ２．３４ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．３）， １．６４−１．４４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４−１．１２ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２１１．３１， １７６．０８， １３８．０９， １２８．９３， １２４．２８， １２０．３６， ４２．９６， ４２．８４， ４１．１３， ２５．５８， ２４．５３， ２４．２０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ３ （ＭＨ＋）についての計算値： ４６５．３１１８， 実測値： ４６５．３１２９。
【０２３８】
２，２，１２−トリメチル−７−オキソ−１２−フェニルカルバモイル−トリデカン酸
粘性の油状物 （１．１５ｇ， ２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．９０ （ｍ ｂｒ．， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３）， ２．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２）， ２．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｓ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２１１．５４， １８３．７４， １７６．２８， １３８．０２， １２８．９２， １２４．３５， １２０．４６， ４２．９７， ４２．５５， ４２．５３， ４２．０６， ４１．１２， ４０．２１， ２５．５６， ２５．０５， ２４．５５， ２４．５２， ２４．２１， ２４．１７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２３Ｈ３６ＮＯ４ （ＭＨ＋）についての計算値： ３９０．２６４４， 実測値： ３９０．２６５０。
【０２３９】
５．１．ｏ． ７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸の合成
【化１１８】
2004511453.tif 000537
７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸ジエチルエステル
Ｎ２雰囲気下で氷浴により冷却しながら、ＤＭＳＯ （５０ｍＬ， ４オングストロームモレキュラーシーブで乾燥済み）中のエチル６−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ヘキサノン （９．５９ｇ， ３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド （ＴｏｓＭＩＣ， ３．０２ｇ， １５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム （鉱物油中６０％ｗ／ｗ， １．４４ｇ， ３６ｍｍｏｌ） およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （１．１０ｇ， ３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温にて９６時間攪拌した後、０℃に冷却し、水で慎重に加水分解した（１００ｍＬ）。生成物をジクロロメタン （２ ｘ １００ｍＬ， ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物（３０．０ｇ）を得た。この油状物（３０．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）の溶液に濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物（１１．２ｇ）を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９）により精製して、７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸ジエチルエステル （５．０ｇ， ６７％）を透明な油状物として得、１．１７ｇ （１６％） をより純度の低い画分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６−１．４ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， １０Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１０．７， １７６．０， １４３．８， １２８．２， １２６．５， １２５．８， ６０．６， ５０．０， ４２．４， ３８．９， ２４．３， ２４．１， ２２．６， １４．０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ３１Ｈ４２Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ４９５．３１１０， 実測値： ４９５．３１０６。
【０２４０】
７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸
エタノール （６０ｍＬ） 中の７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸ジエチルエステル （３．９３ｇ， ７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水 （１０ｍＬ） 中のＫＯＨ （４．０ｇ， ８５％， ６０ｍｍｏｌ） の溶液を添加した。該反応混合物を加熱して３時間還流させた後、室温で終夜維持した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、エーテル （２ ｘ ７５ｍＬ） で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ （約１２ｍＬ）でｐＨ １まで酸性化した。生成物をジエチルエーテル （３ ｘ ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機性抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニル−トリデカン二酸を油状物 （３．０ｇ， ９０％） として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６−１．４５ （ｍ， １０Ｈ）， １．２５−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．１， １８２．５， １４２．８， １２８．４， １２６．９， １２６．０， ４９．９， ４２．３， ３８．７， ２４．２， ２４．０， ２２．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２７Ｈ３５Ｏ５ （ＭＨ＋）についての計算値： ４３９．２４８４， 実測値： ４３９．２４９７。
【０２４１】
５．２． 雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドのレベル
本発明の例示化合物を、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０ （投与ビヒクル）中、経口摂取により朝に７日間に渡って給餌した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに毎日１００ ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。動物を、毎日体重計測する。試験を通して、動物にげっ歯類のエサ及び水を自由に摂取させる。７回目の投与後、動物を夕方に殺し、血清を、免疫電気泳動により、リポタンパク質コレステロールプロフィール、血清トリグリセリド、総コレステロールＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬコレステロール、並びにＨＤＬコレステロールと、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロール、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、及びＥとの比について、並びに体重の増加率についてアッセイする。
【０２４２】
５．３． Ｏｂｅｓｅ雌ＺｕｃｋｅｒラットにおけるＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドのレベル
５．３．ａ． 実験Ａ
投与ビヒクル、化合物Ａ（８６ ｍｇ／ｋｇ体重）又はトログリタゾン（１２０ ｍｇ／ｋｇ体重）を、８週齢の雌ｏｂｅｓｅ Ｚｕｃｋｅｒラットに、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０中、経口摂取により、朝に７日間に渡って毎日投与する。トログリタゾンは市販されている。投与のために、微細に粉砕した錠剤をビヒクル中に懸濁する。最初の投与前に６時間絶食させた後、及び７回目の投与の後にも、眼窩の血液サンプルを取得する。
【０２４３】
血清を、総コレステロール及びトリグリセリド、リポタンパク質コレステロールプロフィール、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの総計（リポタンパク質コレステロール又は非ＨＤＬコレステロールを含有するａｐｏ Ｂとも呼ぶ）、ＨＤＬコレステロール、並びにＨＤＬコレステロールと、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロール、血清グルコース、及び非エステル化脂肪酸の比について、並びに体重の増加率についてアッセイする。
【０２４４】
５．３．ｂ． 実験Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ
いくつかの異なる実験において、本発明の例示化合物及びトログリタゾンを、１０週齢の給餌したｏｂｅｓｅ雌Ｚｕｃｋｅｒラットに、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０ （投与ビヒクル）中、経口摂取により、朝に１４日間に渡って種々の用量で毎日投与する。動物を毎日体重計測する。試験を通して、動物にげっ歯類のエサ及び水を自由に摂取させる。正午に６時間絶食させた後、尾静脈から麻酔なしに得た血液のグルコースを測定する。また、１週間の処理の前後に眼窩の静脈叢から（Ｏ２／ＣＯ２麻酔で）取得した血液サンプルから血清を調製し、脂質及びインスリンの測定に用いる。
【０２４５】
２週間の時点で、６時間絶食させた後、微静脈から麻酔なしで得た血液のグルコースを再び測定する。その後すぐに、動物をＣＯ２吸入により夕方に殺し、心臓血の血清を回収し、種々の脂質及びインスリンについて評価する。投与前に毎日体重を測定し、及び安楽死の時点でも体重を測定する。処理の直前、並びに処理の１及び２週間後に絶食させたラットから、血液グルコース及び血清インスリンレベルを測定する。体重に占める肝臓の割合を、処理の２週間後、安楽死の時点で測定する。
【０２４６】
５．４． ＬＤＬ受容体欠損マウスにおけるリポタンパク質コレステロールプロフィール
同型家族性高コレステロール血症は、ＬＤＬ受容体の不在又は欠損、血清ＬＤＬコレステロールレベルの顕著な上昇及びアテローム性動脈硬化症の極めて早期で重篤な開始を特徴とする希なヒト疾患（〜１／１，０００，０００）である。ヒトにおけるこの疾患のより一般的な形態である、異型家族性高コレステロール血症は、約５００人に１人発生する。この疾患の異型形態を有する患者も、ＬＤＬレベルの上昇及びアテローム性動脈硬化症の早期の開始を起こす。
【０２４７】
同型家族性高コレステロール血症のマウスモデルにおけるＬＤＬレベルに対する効果を、参照により本明細書に特に組み入れられるＩｓｈｉｂａｓｈｉら、１９９３， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９２：８８３−８９３； Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら、１９９４， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３： １８８５−１８９３に記載された方法に従って試験することができる。ＬＤＬ受容体欠損マウスは、給餌した場合、野生型マウスと比較してＬＤＬコレステロールが上昇する。コレステロールを富化された食事を与えた場合、これらのマウスはアテローム性動脈硬化症を生じる。
【０２４８】
５．５． 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから単離した肝細胞における非鹸化及び鹸化脂質の合成
１４９ ｍＭ塩化ナトリウム、９．２ ｍＭナトリウムＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１．７ ｍＭフルクトース、０．５ ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ Ｕ／ｍＬヘパリン ｐＨ ７．５を含む洗浄バッファー及び６．７ ｍＭ塩化カリウム、１４３ ｍＭ塩化ナトリウム、９．２ ｍＭナトリウムＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、５ ｍＭ塩化カルシウム二水和物、１．７ ｍＭフルクトース、０．２％ウシ血清アルブミン、１００ Ｕ／ｍｌ １型コラゲナーゼ、９３ Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ、１６０ ＢＡＥＥ／ｍＬトリプシンインヒビター ｐＨ ７．５を調製した。灌流前に溶液を酸素処理した。４．５ ｇｍ／Ｌ Ｄ−グルコース、２ ｍＭ ＧｌｕｔＭａｘ−１、０．２％ＢＳＡ、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１２ ｎＭインスリン、１．２μＭヒドロコルチゾンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む洗浄バッファー並びにＤＭＥＭ、２ ｍＭ ＧｌｕｔＭａｘ−１、２０ ｎＭ δ−アミノレブリン酸、１７．４ ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、２０％ＥＢＳ、１２ ｎＭインスリン及び１．２μＭヒドロコルチゾンを含有するＤＭＥＭ＋ＨＳ溶液を調製した。ＤＭＥＭ、２ ｍＭ ＧｌｕｔＭａｘ−１、２０ ｎＭδ−アミノレブリン酸及び１７．４ ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ溶液を調製した。１２５〜２５０ ｇｍの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、標準的なげっ歯類用エサ及び水を自由に摂取させて維持した。細胞単離前の夕方に、選択した健康な動物の給餌を制限した。ラットを、ペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与により５０ ｍｇ／ｋｇで麻酔した。１０００ ＩＵ／ｋｇ体重でヘパリンを腹腔内投与することにより、凝固を最小化した。腹腔を開き、門脈を外科的に単離した。血管カテーテルを、線状分岐の一般的な位置で門脈に挿入し、灌流ポンプに接続した。ｉｎ ｓｉｔｕでの灌流を、洗浄バッファーを用いて、ａｎｎｏｓｐｈｅｒｅガスで平衡化させて３７℃の温度で実施した（〜３０ ｍＬ／分）。内部の腸骨動脈を切断して、圧力を平衡化させた。横隔膜のｃａｕｓｔａｌ領域を切開して尾静脈腔及び大動脈へのアクセスを提供させ、湾曲鉗子を用いて双方の血管を閉塞させた。肝臓を清掃するのに約２００ ｍＬのバッファーが必要であった。消化バッファーを肝臓中に最初に進入させた後、約７分間同じ流速で消化バッファーを循環させた。肝臓の大きさ、及び硬さが有意に増加し、灌流液が漏出し始めたとき、灌流を停止させた。肝臓をｉｎ ｓｉｔｕで滅菌生理食塩水で洗浄し、動物から外科的に取り出し、滅菌したビーカーに入れた。さらに消化溶液をビーカー及びホイル付きキャップに分配した。滅菌鉗子を用いて肝臓組織を緩やかに振とうして、肝細胞を遊離させた。細胞を、孔径２５０、１０６及び７５μＭの予め滅菌したステンレススチール製メッシュ篩を用いて濾過した。細胞を氷冷した洗浄バッファー中に希釈し、続いて細胞の解離を援助するためにピペッティングし、５０ ｍＬチューブに移した。細胞を約４分間、５０ ｘ ｇで遠心分離して、緩く詰めたペレットを形成させた。上清を廃棄し、ペレット化した細胞を氷冷した洗浄バッファー中に再懸濁した。洗浄の手順を２回繰返し、���計３回の洗浄を行った。最後のペレットを５０ ｍＬの洗浄バッファーに懸濁し、水を含む氷上で保持した。２つの１００μＬアリコートの細胞懸濁液を４００μＬの洗浄バッファー及び５００μＬの等張バッファー中の０．４％トリパンブルーで希釈することにより、生存能力及び細胞数を調べた。細胞濃度を、血球計測器上のいくつかの視野で測定した。細胞の生存率（死細胞を除いたもの）は８５％以上であった。細胞を最終濃度までＤＭＥＭ＋ＨＳ中に希釈して、コラーゲンでコーティングした６−又は１２−穴プレート上で１５０，０００細胞／ｃｍ２の密度でのプレーティングを確実にした。プレーティングの４時間後、培地をＤＭＥＭ−に交換し、一晩培養した。ロバスタチン及び例示化合物の溶液を、ＤＭＳＯを用いて３０ ｍＭで調製した。化合物溶液を取得するために、混合物をボルテックスミキサーで攪拌し、超音波破砕した。
【０２４９】
鹸化及び非鹸化脂質合成に対する参照化合物及び例示化合物の効果を評価するために、ＤＭＥＭ含有１４Ｃアセテート中で製剤化した化合物に単層培養物を曝露した。全細胞を１％ＤＭＳＯに曝露した。１４Ｃアセテートを用いた代謝標識化を３７℃で４時間継続した。標識化の後、細胞を１ ｍＬのＰＢＳで２回洗浄した後、１ ｍＬの脱イオン水中で溶解させた。細胞をディッシュからばらばらにし、それらを超音波破砕した時点でガラスチューブに移した。２．５ ｍＬの２：１クロロホルム／メタノール混合物を添加した後、１．５ ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を添加した。次の抽出における抽出効率について補正するために、３０００ ｄｐｍの３Ｈ−コレステロールを各チューブに添加した。チューブを３０分間振とうして、有機相中に脂質を抽出した後、１０００ ｘ ｇで１０分間遠心分離して有機相と水相を分離した。全脂質を含む低い方の有機相を取り出し、新しいチューブに入れた。有機溶液をＮ２下で蒸発させた。乾燥した脂質抽出物を１ Ｍ ＫＯＨを含む１ ｍｌの９３％エタノール中に再懸濁し、７０℃に２．５時間置いた。反応及び冷却後、２ ｍＬのヘキサン及び２．５ ｍＬの水を各チューブに添加した後、１０分間激しく攪拌した。チューブを１０００ ｘ ｇで１０分間遠心分離し、非鹸化脂質を含む有機（上）相を新しいチューブに移した後、Ｎ２下で有機溶媒を蒸発させた。鹸化脂質を含む水相も新しいチューブに移した。非鹸化脂質抽出物を乾燥させた後、トルエン中に懸濁し、アリコートをシンチレーションカクテルに添加した後、放射活性を計測した。非鹸化脂質中の１４Ｃアセテートの取込みを表す１４Ｃカウントを、上記のような３Ｈコレステロールの添加による手順の抽出効率を表す３Ｈカウントにより補正した。鹸化脂質を単離するために、１．５ ｍＬの水相溶液を４００μｌの１Ｍ ＨＣｌと混合し、次いで、脂質を２．５ ｍＬの２：１ クロロホルム：メタノール、１．５ ｍｌのＰＢＳ、１ ｍＬの水で抽出した後、激しく攪拌して有機相を単離した。Ｎ２で乾燥した有機相抽出物をトルエン中に再懸濁し、液体シンチレーション法を用いて放射活性を測定した。鹸化及び非鹸化脂質中への１４Ｃアセテートの取込みの速度を報告する。
【０２５０】
図５は、ロバスタチン及び本発明の例示化合物で処理した後の鹸化、非鹸化脂質合成の速度を示す。データは化合物処理なし（ビヒクル対照）の％として表す。このデータは、本発明の例示化合物が脂質合成の阻害に有用であることを示唆している。特に、３０μＭの化合物Ａは、ラット肝細胞において、鹸化及び非鹸化脂質合成の双方の速度を少なくとも９７％低下させた。化合物Ｂも、ラット肝細胞において鹸化及び非鹸化脂質合成の双方の速度を少なくとも６５％低下させた。従って、化合物Ａ及びＢ、又はその製薬上許容し得る塩は、鹸化脂質の合成を阻害するのに有用である。
【０２５１】
５．６． 細胞毒性
細胞毒低を評価するために、単層肝細胞培養物を、ＤＭＥＭ中で２５０μＭまで徐々に増加する濃度で化合物Ａに２４時間曝露する。対照細胞を、試験化合物を含まない同じ培地に曝露する。全細胞を、０．１％ＤＭＳＯに曝露する。細胞毒性の尺度である、肝細胞単層培養物の細胞質ゾル区画からのラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出は、細胞膜への損傷を反映する。このアッセイは、肝臓毒性のモデルとしての肝細胞の使用を記載するＷｒｏｂｌｅｗｓｋｉ及びＬａＤｕｅ， １９５５， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． ９０：２１０−２１３； Ｕｌｒｉｃｈら、１９９５， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｌｅｔｔ． ８２／８３： １０７−１１５の方法に基づくものであり、組織培養培地及び細胞ホモジェネートにおけるＬＤＨ活性を測定するものである。簡単に述べると、培地を全てプレートから除去し、別のプレートに移す。培地の除去後、付着した細胞を低張性Ｔｒｉｓ／Ｇｌｙｃｅｒｏｌ／ＥＤＴＡバッファー（０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ、２０％グリセロール、１ ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ ７．３）で溶解する。培地及び細胞中のＬＤＨの活性を、ピルビン酸の酪酸への還元及びＮＡＤＨの酸化の速度をモニターすることにより分光光度計で測定する；吸光度変化の速度を３４０ ｎｍで測定する。細胞毒性を、以下の式：（培地中のＬＤＨ／（培地中のＬＤＨ＋可溶化肝細胞中のＬＤＨ））＝Ｒを用いる比率として表す。
【０２５２】
５．７． インスリン感作作用
インスリンの非存在下又は存在下での、「拘束された前脂肪細胞」から「脂肪細胞」表現型への３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化の速度に対する化合物Ａの効果を試験することができる。３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞様表現型への分化はインスリンに高度に依存する。このインスリン依存性は、例えば、脂肪細胞特異的遺伝子の発現、グルコースの取込み及び代謝のレベルの大きな上昇、ＧＬＵＴ４グルコース輸送因子の誘導（及びＧＬＵＴ１の発現上昇）、脂質合成及び細胞内脂質滴の蓄積の大きな増加などの細胞の形態及び代謝を変化させる。このアッセイでは、分化の程度は１４Ｃアセテートの取込みを介して２時間に渡って測定されるとおり、脂質合成の速度を反映する。かくして、最大下のインスリン応答を刺激する化合物の能力はインスリン感作作用を示唆する（Ｋｌｅｔｚｅｉｎら、１９９１， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ． ４１：３９３−３９８）。
【０２５３】
３Ｔ３−Ｌ１幹細胞はデキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びインスリンにより分化を誘導される（Ｇｒｅｅｎ及びＫｅｈｉｎｄｅ， １９７５， Ｃｅｌｌ ５：１９−２７）。細胞を、１０％ウシ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地中にプレーティングし、集密まで増殖させる。次いで、細胞に１０％ウシ胎仔血清で再び活力を与え、これを０．５ ｍＭイソブチルメチルキサンチン及び２５０ ｎＭデキサメタゾンを用いるが、さらにインスリンを用いずに４８時間処理した。この処理は３Ｔ３−Ｌ１細胞の前脂肪細胞への分化を誘導する。前脂肪細胞の脂肪細胞表現型への転換には、デキサメタゾンの除去並びに濃度及び時間依存的な様式で前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を刺激するインスリンの存在を必要とする。最大のインスリン効果は約１００ ｎＭインスリンで起こり、４日以内に脂肪細胞へのほとんど完全な（９５〜１００％）転換をもたらす。
【０２５４】
次いで、前脂肪細胞を、最大下の濃度のインスリン（３０ ｎＭ）を用いて、又は用いずに、ダルベッコ改変イーグル培地中の５％ウシ胎仔血清中の種々の濃度の試験化合物で４日間処理する。この４日間の処理の後、前脂肪細胞を、ウェルあたり０．１ ｍＣｉの１４Ｃアセテートで２時間パルス処理する。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１ Ｎ ＮａＯＨで溶解し、脂質中への１４Ｃアセテートの取込みを、相分離及び液体シンチレーション計測を用いて測定する。
【０２５５】
５．８． Ｉｎ ｖｉｖｏ試験の結果
化合物Ａを、食事を与えた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（投与ビヒクル）中、朝に経口摂取により７日間、１００ ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与した。動物を毎日体重計測した。試験期間を通して、動物にげっ歯類用エサ及び水を自由に摂取させた。７回目の投与後、動物を夕方に殺し、血清を、リポタンパク質コレステロールプロフィール（図２）、血清総コレステロール及び血清トリグリセリド（図３）についてアッセイした。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬコレステロールについての値、並びにＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの比率に対するＨＤＬコレステロールの比率（図３）を、リポタンパク質コレステロールプロフィール（すなわち、図２）から誘導し、総コレステロール値（図３）を独立に測定した。リポタンパク質コレステロールプロフィール（図２）は、化合物Ａによる処理が、投与ビヒクルのみで処理した動物と比較した場合、ＶＬＤＬコレステロールの７２％の低下（ｐ＜０．０００５）、ＬＤＬコレステロールの８８％の低下（ｐ＜０．０００１）、及びＨＤＬコレステロールの有意でない３％の増加をもたらすことを示している。化合物Ａによる処理はまた、総血清コレステロールを３０％（ｐ＜０．０００５）及び血清トリグリセリドを６４％（ｐ＜０．０００５）低下させる（図２）。ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの低下及びＨＤＬコレステロールのわずかな上昇によって反映されるような総コレステロールの変化により、ＨＤＬとＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの比は１．７±０．１（対照）から１７．０±６．９（化合物Ａで処理）になり、この比において９．９倍改善された（図２）。処理前の体重と比較すると、化合物Ａは７日後に対照群（３４．３±０．７％の体重増加）と比較して体重増加の低下（３０．４±０．６％の体重増加）をもたらした。
【０２５６】
投与ビヒクル又は化合物Ａ（９３ ｍｇ／ｋｇ）を、９〜１０週齢の雌ｏｂｅｚｅ Ｚｕｃｋｅｒラット（すなわち、ｆａ／ｆａ又はレプチン受容体欠損ラット）に、１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０中、朝に経口摂取により１４日間毎日投与した。最初の投与前並びに投与の１及び２週間後に６時間絶食させた後、グルコース測定のための尾静脈血（麻酔なし）及び血清のための眼窩血サンプル（他の全ての測定のための麻酔あり）を取得した。
【０２５７】
血清を、インスリン、非エステル化脂肪酸、β−ヒドロキシブチレート、総コレステロール、及びトリグリセリドについてアッセイした（図５）。グルコースを全血中で測定した（図５）。また、血清を用いて、リポタンパク質コレステロールプロフィールを作成し（図４）、これを用いて、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの合計（リポタンパク質コレステロール又は非ＨＤＬコレステロールを含むａｐｏ Ｂとも呼ぶ）、ＨＤＬコレステロール、及びＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールの比率に対するＨＤＬコレステロールの比率を測定した（図５）。さらに、１４日後の体重に対する化合物Ａの効果及び屠殺時の肝臓と体重の比率を図５に示す。
【０２５８】
Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて、化合物Ａは、処理の１及び２週間後に、総血清コレステロールをそれぞれ３３及び７９％増加させた。ビヒクル処理は、処理の１及び２週間後に、総血清コレステロールのそれぞれ−１０及び１０％の変化しかもたらさなかった（図５）。血清トリグリセリドは、処理の１及び２週間後に、ＥＳＰ３１０１５処理により６０及び６２％低下した（図５）。
【０２５９】
リポタンパク質コレステロールプロフィールは、化合物Ａによる処理が、リポタンパク質間でのコレステロールの分布における顕著な変化をもたらしたことを示している（図４）。特に、化合物Ａは、処理の１週間後にＨＤＬコレステロールの顕著な上昇を引き起こし、処理の２週間後にはさらに上昇した。血清総コレステロール値（図５）及びリポタンパク質コレステロール分布（図４）を用いて、非ＨＤＬ（すなわち、ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロール）及びＨＤＬコレステロールと結合したコレステロールの量を測定した（図５）。化合物Ａは、処理の１及び２週間後に、非ＨＤＬコレステロールをそれぞれ５８及び２７％低下させ、ＨＤＬコレステロールを２．３倍及び３．２倍に顕著に増加させた。これらのデータをＨＤＬ／非ＨＤＬコレステロールの比として表す場合、化合物Ａが、処理の１週間及び２週間後に、この比を０．８３（処理前）からそれぞれ２．９７及び３．４５に顕著に改善することが明らかに認められる。
【０２６０】
グルコース寛容の損傷は、ｏｂｅｚｅ雌Ｚｕｃｋｅｒラットの約８〜１２週齢で始まる代謝的症状であり、従って、この動物はインスリンレベルの上昇を犠牲にして正常なグルコースレベルを維持することができる。図５に示すように、処理前及び処理後の血液グルコースレベルは化合物Ａによる処理の１及び２週間後でも同様であった。改善された糖尿病状態の指示は、β−ヒドロキシブチレートの上昇と関連した化合物Ａの２週間後の非エステル化脂肪酸の２．５１から０．７７ ｍｍｏｌ／Ｌへの低下である。これらのデータは血清中の非エステル化脂肪酸及びトリグリセリドの低下によってもたらされる過剰の脂肪酸の肝臓におけるβ−酸化の増強を反映しているかもしれない（図５）。化合物Ａによる処理は低血糖状態を誘導しなかった。
【０２６１】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図される実施例に開示される特定の実施形態及び本発明の範囲内にある機能的に等価である任意の実施形態によって、その範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に示され、説明されるものに加えて、本発明の様々な改変が当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の様々な態様は、以下の図面を参照して理解することができる。
図１は、固形飼料を与えた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、毎日経口胃管栄養処置（ｄａｉｌｙ ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）１週間のリポタンパク質総コレステロールに与える効果を示す。
【図２】
図２は、固形飼料を与えた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、毎日経口胃管栄養処置１週間の血清脂質に与える効果を示す。
【図３】
図３は、固形飼料を与えた肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおける、毎日経口胃管栄養処置２週間のリポタンパク質総コレステロールに与える効果を示す。
【図４】
図４は、固形飼料を与えた肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおける、本発明の特定化合物を用いる毎日経口胃管栄養処置２週間の効果を説明する表である。
【図５】
図５は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから単離した肝細胞における、本発明の特定化合物を用いる毎日経口胃管栄養処置２週間の、鹸化及び非鹸化脂質の合成に与える効果を説明する表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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