(57)【要約】化学構造式（Ｉ）によって示される、抗真菌的に有効量の微粉化化合物、少なくとも１種の濃厚剤、非イオン性界面活性剤、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む液体懸濁物が開示される。この液体懸濁物の形態は、経口投与に適切な薬学的組成物を見出し、この薬学的組成物は、従来技術を越える重要な利点を提供する。本発明の液体懸濁物の利点としては、懸濁物の改善された均質性および懸濁物の分散の容易さが挙げられる。本発明の液体懸濁物中で安定である固形物は、再分散するのが困難な固体ケーキを形成しない。
2004527525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体懸濁物であって、該液体懸濁物は、以下の化学構造式Ｉ：
【化１】
2004527525.tif 000020
によって示される抗真菌的に有効量の微粉化化合物、少なくとも１種の濃厚剤、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む、液体懸濁物。
【請求項２】
前記少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、飽和または不飽和のＣ８〜Ｃ２０酸のグリコールエステルまたはグリセリルエステル、飽和または不飽和のＣ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエステル、飽和または不飽和のＣ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエーテル、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２０酸のポリビニルアルコールまたはソルビタンエステルである、請求項１に記載の液体懸濁物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２０酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である、請求項１に記載の液体懸濁物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の濃厚剤が、キサンタンガム、液糖、澱粉、セルロースおよびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の液体懸濁物。
【請求項５】
キサンタンガムおよび液糖の組み合わせが、前記少なくとも１種の濃厚剤として使用される、請求項１に記載の液体懸濁物。
【請求項６】
前記式Ｉの微粉化化合物が、約１２００ｎｍ〜約１６００ｎｍの平均粒径を有する、請求項１に記載の液体懸濁物。
【請求項７】
液体懸濁物であって、該液体懸濁物が、以下：
（ａ）以下の化学構造式Ｉ：
【化２】
2004527525.tif 000021
で示される、抗真菌的に有効量の微粉化化合物；
（ｂ）少なくとも１種の有効量の濃厚剤；
（ｃ）約４．０〜約６．０の範囲内に緩衝系ｐＨを維持するために有効な量の緩衝系；
（ｄ）少なくとも１種の有効量の非イオン性界面活性剤；および
（ｅ）薬学的に受容可能な液体キャリア
を含む、液体懸濁物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、飽和または非飽和のＣ１０〜Ｃ２０酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項９】
前記ソルビタンエステルが、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアラートおよびソルビタントリステアラート、またはそれらの混合物から選択される、ソルビタンの脂肪酸エステルである、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の濃厚剤が、ガム、液糖、澱粉、セルロースおよびそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１１】
キサンタンガムおよび液糖の組み合わせが、前記少なくとも１種の濃厚剤として使用される、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１２】
キサンタンガムおよび液体グルコースの組み合わせが、前記濃厚剤として使用される、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１３】
前記緩衝系が、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を含む、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１４】
前記薬学的に受容可能な液体キャリアが、精製水、グルコース、およびグリセリンの組み合わせである、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１５】
前記式Ｉの微粉化化合物が、約１２００ｎｍ〜約１６００ｎｍの平均粒径を有する、請求項７に記載の液体懸濁物。
【請求項１６】
液体懸濁物であって、該液体懸濁物が、以下：
（ａ）以下の化学構造式Ｉ：
【化３】
2004527525.tif 000022
を含む、抗真菌的に有効量の微粉化化合物であって、
ここで該式Ｉの微粉化化合物が、約１２００ｎｍ〜約１６００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する、微粉化化合物、
（ｂ）飽和または不飽和のＣ１２〜Ｃ１８酸のソルビタンエステルの、有効量のポリオキシエチレン誘導体；
（ｃ）約４．０〜約６．０の範囲内にｐＨを維持するに十分な、有効量の緩衝系；
（ｄ）２種の濃厚剤の、有効量の組み合わせであって、ここで一方が液糖である、組み合わせ；および
（ｅ）薬学的に受容可能な液体キャリア
を含む、液体懸濁物。
【請求項１７】
以下の化学構造式Ｉ：
【化４】
2004527525.tif 000023
の化合物の微粉化粒子の、哺乳動物における真菌感染の処置および／または予防のための、経口懸濁物の形態における医薬の調製のための使用であって、該使用が、薬学的に受容可能なキャリア中に、抗真菌的に有効量の該式Ｉの化合物Ｉおよび少なくとも１種の濃厚剤および非イオン性界面活性剤を含む、使用。
【請求項１８】
懸濁物であって、該懸濁物が、薬学的に受容可能な液体キャリア中に、抗真菌的に有効量の、以下の化学構造式Ｉ：
【化５】
2004527525.tif 000024
を含む化合物の微粉化化合物、少なくとも１種の濃厚剤および非イオン性界面活性剤を含む、懸濁物。
【請求項１９】
組成物であって、該組成物が、以下の構造式Ｉ：
【化６】
2004527525.tif 000025
によって示される化合物の微粉化粒子および少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含む物質の組成物。
【請求項２０】
懸濁物中に、以下の化学構造式Ｉ：
【化７】
2004527525.tif 000026
によって示される化合物の微粉化粒子を含む物質の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、以下の化学構造式Ｉ：
【０００２】
【化８】
2004527525.tif 000003
によって示される抗真菌的（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｌｙ）に有効量の微粉化化合物、少なくとも１種の濃厚剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、非イオン性界面活性剤、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む、安定な液体懸濁物、ならびに真菌感染を処置または予防するためにこの懸濁物を使用する方法に関する。
【０００３】
米国特許第５，６６１，１５１は、式Ｉの化合物、および広範囲の真菌（例えば、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉｓ）、カンジダ属、クリプトコックス属、フザリウム属および他の日和見真菌）に対するその強力な抗真菌活性を開示する。
【０００４】
米国特許第５，８３４，４７２号および同第５，８４６，９７１号は、結合剤と一緒に不活性ビーズ上にコートされる構造式Ｉの化合物の経口の薬学的カプセル組成物を開示する。しかし、構造式Ｉの化合物は、高親油性であり、そして非常に低い水溶性を有する。従って、構造式Ｉの化合物の水性組成物は、おそらく、化合物の非常に低い水溶性に起因して、抗真菌活性および／またはバイオアベイラビリティーを減少させていることが見出された。従って、バイオアベイラビリティーを増大し、そして安定な特性を改善させる、構造式Ｉの化合物の経口の薬学的組成物の必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明者らは、ポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）の微粉化粒子、以下の化学構造式Ｉ：
【０００６】
【化９】
2004527525.tif 000004
を有する化合物、少なくとも１種の濃厚剤、非イオン性界面活性剤、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む、液体懸濁物の形態で、経口投与に適切な薬学的組成物を見出し、この薬学的組成物は、従来技術を越える重要な利点を提供する。
【０００７】
本発明の液体懸濁物の利点としては、懸濁物の改善された均質性および懸濁物の分散の容易さが挙げられる。本発明の液体懸濁物中で安定である固形物は、再分散するのが困難な固体ケーキを形成しない。少なくとも３日間の間、本発明の再構築された液体懸濁物中に固体を実質的に沈殿しない。この驚くべき特性は、本発明の液体懸濁物を接種して、真菌感染を有する患者が、抗真菌的に有効量のポサコナゾールを接種することを確実にする。本発明の液体懸濁物は、より長い有効期間を有する。さらに、この液体懸濁物は、再構築の際に、最初に調製された懸濁物として、同じ抗真菌的に有効量のポサコナゾールを実質的に提供する。本発明の液体懸濁物のこれらの特性は、薬局、薬剤師、医師、および真菌感染を有する患者に利益を提供する。
【０００８】
従って、本発明は、以下の化学構造式Ｉ：
【０００９】
【化１０】
2004527525.tif 000005
を有する微粉化ポサコナゾール、少なくとも１種の濃厚剤、非イオン性界面活性剤、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む、液体懸濁物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、以下の化学構造式Ｉ：
【００１１】
【化１１】
2004527525.tif 000006
を有する、抗真菌的に有効量の微粉化ポサコナゾール、有効量の少なくとも１種の濃厚剤、約４．０〜約６．０の範囲に緩衝系のｐＨを維持するに有効な量の緩衝系、有効量の非イオン性界面活性剤、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む、液体懸濁物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、以下の化学構造式Ｉ：
【００１３】
【化１２】
2004527525.tif 000007
を有する、抗真菌的に有効量の微粉化ポサコナゾール、を含む液体懸濁物を提供し、ここで、この微粉化化合物は、約１２００ｎｍ〜約１６００ｎｍの範囲の平均粒径（ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）を有し、有効量の、飽和または不飽和のＣ１２〜Ｃ１８酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、約４．０〜約６．０の範囲にｐＨを維持するに十分な有効量の緩衝系、有効量の２種の濃厚剤（ここで一方は液糖である）の組み合わせ、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、薬学的に受容可能な液体キャリア中にある抗真菌性化合物ポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）の微粉化粒子の安定な懸濁液を提供する。本発明の懸濁液は、２５℃で３日間よりも長い間静置して貯蔵した場合、沈澱することなく安定である。（以下の表１を参照のこと）。
【００１５】
以下の表２により、懸濁液中のポサコナゾールの濃度が、１２ヶ月までの期間にわたって、（ＨＰＬＣによって測定した場合）初期濃度と比較して実質的に同一（±２％）である点で、本発明の液体懸濁液処方物が安定であることが示される。
【００１６】
本発明者らはまた、本発明の安定な懸濁液が、各々が被験体に高脂肪の朝食と同時に投与される場合、最適化されたポサコナゾールの微粉化粒子の経口錠剤と比較して、著しくより高いバイオアベイラビリティー（２３〜３６％の増加）を有することを見出した。表３および表４ならびに図１および図２を参照のこと。
【００１７】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を提供することであり、この組成物は、非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンエステル）および少なくとも１つの増粘剤（好ましくは、キサンタンガムおよび液糖の組み合わせ）と組み合わせて、ポサコナゾールの微粉化粒子を含有し、これらの粒子は、精製水のような薬学的に受容可能な液体キャリア中に容易に分散可能である。この薬学的組成物は、安定した懸濁液を提供し、この懸濁液は、少なくとも３日間沈澱せず、従って患者が有効用量のポサコナゾールを得ることを確実にする。本発明の安定した懸濁液の別の特徴は、ポサコナゾールが溶液から沈澱することなしに、口腔鵞口瘡を伴うＨＩＶ−１感染を保有する患者の処置に有用であることである。本発明の別の局面は、本発明の懸濁液が、分散しにくい固体ケーキ（ｃａｋｅ）の形成を回避することである。
【００１８】
本発明の懸濁液において使用される式Ｉの化合物は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能であり、そして米国特許第５，６６１，１５１号およびＷＯ９５／１７４０７の実施例２４および３２に従って調製された。
【００１９】
好ましいポサコナゾールのミクロンサイズの粒子は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）〜約１８００ｎｍ、好ましくは、約１２００ｎｍ〜約１６００ｎｍ、そして最も好ましくは、約１４００ｎｍの平均粒径範囲を有する。この粒径は、式Ｉの抗真菌性化合物の製造の間の最終工程によってか、または慣用的な結晶化手順後の慣用的な微粉化技術の使用によってのいずれかで得られ得る。
【００２０】
ポサコナゾールを望ましい平均粒径範囲に微粉化するために使用される好ましい微粉化技術は、ミクロ流動化である。ミクロ流動化は、伝統的な均質化に代わるものであり、これは、高圧での２つの物質の流れの衝突を利用して、はるかにより均一な粒径分布（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏ．に従う）、および約１２００ｎｍ〜１６００ｎｍのより小さい平均粒径を生成する。ミクロ流動化において使用されるプロセスおよび装置は、米国特許第４，５３３，２５４号に記載されている。
【００２１】
本発明の微粉化ポサコナゾールはまた、結晶形態で存在し得る。結晶形態は、好ましくは、実質的に化学的および光学的に純粋であり、そしてこれは、約１０％未満のその光学異性体、エナンチオマーまたは他のジアステレオマーを含有する。結晶形態は、９９％の光学純度の左旋性または右旋性の異性体であり得る。化学構造Ｉのこの光学的に純粋な化合物は、他の光学異性体の混合物の多くの有害な副作用を回避する。
【００２２】
ポサコナゾール液体懸濁液は、目的の真菌を制御するために抗真菌的に有効な量で組成物において使用される。このような抗真菌的に有効な量は、本発明の液体懸濁液処方物の濃度が、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは、約４０ｍｇ／ｍｌの式Ｉの化合物の範囲であり得る。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物における真菌感染を、処置および／または予防する方法を提供し、この方法は、このような真菌感染を処置および／または予防するために有効な量の微粉化ポサコナゾールを含む一定量の液体懸濁液を、哺乳動物に投与する工程を包含する。式Ｉの化合物を４０ｍｇ／ｍｌ含有する、本発明の抗真菌的に有効量の液体懸濁液は、５ｍｌ（２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で１日に３回（ＴＩＤ）もしくは１日に４回（ＱＩＤ）の用量、または１０ｍｌ（４００ｍｇの式１の化合物を含む）で１日に２回（ＢＩＤ）の用量で経口投与される。当然、担当の臨床医は、患者の年齢、健康状態、および性別、ならびに真菌感染の重篤度を考慮して、用量および投薬レジメンを変更し得る。
【００２４】
以下の用語は、本発明の薬学的組成物、その処方において使用され得る成分、およびその化合物の生物活性またはバイオアベイラビリティーを評価するための方法を記述するために使用される。
【００２５】
非イオン性界面活性剤とは、正味のイオン性電荷を欠き、かつ水性媒体中で感知される程度に解離しない界面活性剤をいう。非イオン性界面活性剤の特性は、その分子における親水性基および疎水性基の割合に大きく依存する。親水性基としては、オキシエチレン基（−ＯＣＨ２ＣＨ２−）およびヒドロキシ基が挙げられる。疎水性分子（例えば、脂肪酸のエステル）においてこれらの基の数を変更することによって、強力に疎水性かつ水に不溶性の化合物（例えば、モノステアリン酸グリセリン）から、強力に親水性かつ水溶性の化合物（例えば、マクロゴール）に及ぶ物質が得られる。これらの２つの極端な型の間には、親水性基および疎水性基の割合がより均等に釣り合ったもの（例えば、マクロゴールエステルおよびマクロゴールエーテルならびにソルビタン誘導体）を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２８版，１９８２，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，ｐｐ．３７０〜３７９に見出され得る。
【００２６】
このような適切な非イオン性界面活性剤としては、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、飽和もしくは不飽和のＣ８〜Ｃ２０酸のグリコールエステルまたはグリセリルエステル、飽和もしくは不飽和のＣ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエステル、飽和もしくは不飽和のＣ８〜Ｃ２０酸のポリオキシエチレンエーテル、ならびに飽和もしくは不飽和のＣ１０〜Ｃ２０酸のポリビニルアルコールまたはソルビタンエステルが挙げられる。好ましくは、この非イオン性界面活性剤は、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２０酸のソルビタンエステルであり、そしてより好ましくは、このソルビタンエステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアラートおよびソルビタントリステアラート、またはそれらの混合物から選択されるソルビタンの脂肪酸エステルである。
【００２７】
適切なソルビタンエステルとしては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレアート、およびソルビタントリステアラートが挙げられる。最も好ましい非イオン性界面活性剤は、商品名Ｔｗｅｅｎ８０でＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓから入手可能なポリソルベート８０であり、これは、約２０モルのエチレンオキシドと縮合した主にモノエステルから構成される、ソルビトールのオレイン酸エステルおよびソルビトール無水物の混合物である。
【００２８】
エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの適切なブロックコポリマーは、一般的に「ポロキサマー」と呼ばれ、そして以下の化学構造Ｉ：
【００２９】
【化１３】
2004527525.tif 000008
によって表されるコポリマーを含み、ここで、ａは、約１０〜約１１０、好ましくは、約１２〜１０１；より好ましくは、約１２〜８０にわたる整数であり；そして
ｂは、約２０〜約６０、より好ましくは、約２０〜約５６；または約２０〜２７にわたる整数である。
【００３０】
脂肪酸の適切なグリコールエステルおよびグリセリルエステルとしては、モノラウリル酸グリセリンおよび同様な水溶性誘導体が挙げられる。
【００３１】
脂肪酸の適切なポリオキシエチレンエステル（マクロゴールエステル）としては、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。
【００３２】
脂肪酸の適切なポリオキシエチレンエーテル（マクロゴールエーテル）としては、セトマクロゲル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｅｌ）１０００、ラウロマクロゴール（異なる鎖長のマクロゴールの一連のラウリルエーテル）、例えば、ラウレス４、ラウレス９およびラウロマクロゴール４００が挙げられる。
【００３３】
組成物における非イオン性界面活性剤の有効量は、処方物の濃度が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは、１０ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。
【００３４】
本発明において適切と見出された増粘剤としては、このような目的のために有用な任意の市販の薬剤が挙げられる。キサンタンガム、液糖（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｕｇａｒ）、デンプン、セルロース、およびこれらの混合物は、好ましい増粘剤である。より好ましいのは、キサンタンガムおよび液糖の組み合わせであり、そして最も好ましくは、キサンタンガム、ＮＦおよびグルコース、ＮＦの組み合わせである。好ましくは、キサンタンガムが、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌの量で存在し、そしてより好ましくは、キサンタンガムが、約３ｍｇ／ｍｌの量で存在する。好ましくは、グルコースＮＦは、約２００〜約５００ｍｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは、約３５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。本発明の増粘剤の有効量は、約１〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約２００〜約５００ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは、約３５３ｍｇ／ｍｌであり得る。本発明の増粘剤は、最小限の攪拌で構成した後、処方物の懸濁を容易にし、そして長時間にわたって懸濁液の迅速な沈澱およびケーキ形成を防止する。
【００３５】
薬学的に受容可能なキャリアとしては、当該分野において周知のものが挙げられ、精製水ＵＳＰ、液体グルコース、ＮＦ、および無水グリセロールが挙げられる。最も好ましいのは、精製水ＵＳＰおよび液体グルコース、ＮＦである。薬学的に受容可能なキャリアは、約１０〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約２００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは、約３５０ｍｇ／ｍｌの量で存在し得る。
【００３６】
本発明の処方物について適切な緩衝系は、液体懸濁液のｐＨを、約４〜約６、好ましくは、４．５〜５．０、そして最も好ましくは、約４．５の範囲に維持するものである。クエン酸ナトリウム、ＵＳＰおよびクエン酸、ＵＳＰの緩衝系の使用が好ましい。他の適切な緩衝系は、４〜６の望ましいｐＨ範囲を維持するために使用され得る。緩衝化剤は、約０．４〜約１．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約０．７〜約１．５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは、約１．１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【００３７】
本発明において適切と見出された消泡剤としては、このような目的のために有用な任意の市販の薬剤が挙げられ、トリメチルシロキシル単位（例えば、ジメチコーンおよびシメチコン）で末端ブロックされたメチル化直線状シロキサンポリマー、ならびに２００〜２５０ジメチルシロキサン単位の平均鎖長を有するジメチコーンおよびシリカゲルの混合物が挙げられる。消泡剤の有効量は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、約３ｍｇ／ｍｌの濃度を提供するために十分な量である。
【００３８】
本発明において有用と見出された水溶性防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムならびに他の薬学的に受容可能な水溶性防腐剤が挙げられる。防腐剤として安息香酸ナトリウムの使用が好ましい。水溶性防腐剤の有効量は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約３ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｍｌの濃度を提供するために十分な量である。
【００３９】
本発明において適切と見出された乳白剤としては、薬学的に受容可能な金属酸化物、特に二酸化チタンが挙げられる。乳白剤の有効量は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは、約４ｍｇ／ｍｌの濃度を提供するために十分な量である。
【００４０】
代表的な香味剤は、医薬、食品、キャンディー、飲料などを甘くする使用のためにＦＤＡによって認可されているものであり；これらの物質は、香味（例えば、ブドウ、サクランボ、柑橘類、モモ、イチゴ、風船ガム、ペパーミントおよびその他多くのもの）を与える。香味剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約５ｍｇ／ｍｌの濃度を提供するために十分な量である。
【００４１】
以下の実施例は、ポサコナゾールを含有する本発明の組成物を記載するが、これらは、特許請求の範囲の範囲を限定するように解釈されるべきでない。
【実施例】
【００４２】
【数１】
2004527525.tif 000009
上記成分の範囲は、当業者に明らかであるように、変動され得る。本発明の範囲内の組成物の特定の実施例を、以下に示す。
【００４３】
（実施例１）
【００４４】
【数２】
2004527525.tif 000010
この実施例は、以下のように調製され得る：ミキサープロペラを備えた適切な容器に２０±３℃にて約５％の最終バッチ容積の精製水を充填する。工程１の精製水に４０％のポリソルベート８０を添加し、そして溶解するまで混合する。４０％のシメチコンを添加し、そして分散するまで混合する。約５つのパスについて約３０，０００±５０００ｐｓｉで作動するマイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）によって工程３の混合物を再循環する。約２０±３℃にて、約７％の最終バッチ容積の精製水を添加し、そして約５分間混合する。一定に混合しながらポサコナゾールを工程５の容器に添加する。完全に分散されるまで混合し続ける。約３０，０００±５，０００ｐｓｉの圧力で作動するマイクロフルイダイザーに通して工程６からの懸濁部分を再循環する。当該分野で公知であるレーザー回折技術によって測定される場合、粒子のメジアンが約１．４±０．２μｍの粒径を示すまで、濃縮物を処理する。
【００４５】
この粒径が達成される場合、マイクロフルイダイザーに懸濁液を通し、そして適切な大きさの容器に収集する。約８〜１０％の最終バッチ容積の精製水（２０±３℃）をフィード容器に添加し、約３０，０００ｐｓｉで作動するマイクロフルイダイザーに通す。濃縮物を含む容器中の洗浄物を収集する。濃縮物を有する容器に約２２％の最終バッチ容積の精製水（２０±３℃）を添加し、そして約５分間混合する。ポリソルベート８０およびシメチコンの残りを添加し、そして約５分間混合する。
【００４６】
安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を添加し、そして約５分間混合する。一定に混合しながらキサンタンガムをゆっくりと添加する。キサンタンガムの添加の後、混合し続ける。混合せずに３０分間、キサンタンガムを水和させる。一定に混合しながらグリセリンを添加する。一定に混合しながら液体グルコースをゆっくりと添加する。５分間または溶解するまで混合する。二酸化チタンを添加し、そして内容物が完全に分散されるまで適切なホモジナイザーを用いて混合する。人工のチェリー香料を添加し、約５分間混合する。最終容積になるまで十分な量の２０±３℃の精製水を添加し、そして均一な懸濁液が達成されるまで混合する。懸濁液のｐＨ測定および物理的観察のために約２０ｍｌのサンプルを収集する。実施例１の懸濁液のｐＨは、５．０であった。
【００４７】
（実施例２）
実施例２は、実施例１の手順を用いて調製した本発明の範囲内での処方物の別の例であり、そしてｐＨ４．５を有する。
【００４８】
【数３】
2004527525.tif 000011
2004527525.tif 000012
本発明の液体懸濁液の沈降速度を、以下に示すように測定した。
【００４９】
（表１：４０ｍｇ／ｍｌのポサコナゾール経口懸濁液の沈降速度）
【００５０】
【表１】
2004527525.tif 000013
本発明の懸濁液を含む２つのボトルを、振盪し、そして静置した。次いで、このボトルを、振盪の後、直ちに（時間０）、５分後、１０分後、３０分後、６０分後および７２時間後（３日間）にサンプリングした。これらのサンプル中のポサコナゾールのレベルおよび防腐剤（安息香酸ナトリウム）のレベルを、ＨＰＬＣによりアッセイした。検出のＨＰＬＣ方法は、当業者に周知である。
【００５１】
防腐剤およびポサコナゾールのアッセイの結果は、一貫したままであり、そして変化しなかった。これらは、それぞれ、活性に対して３９．８ｍｇ／ｍｌ〜４０．２ｍｇ／ｍｌ（９９．５％〜１０１％）、および保存に対して１．９９ｍｇ／ｍｌ〜２．０２ｍｇ／ｍｌ（９９．５％〜１０１％）の範囲であった。この実験の結果は、上記の表１に示す。
【００５２】
安息香酸ナトリウムは、沈降すると予測されなかった。驚いたことに、ポサコナゾールは、３日後でも沈降しなかった。
【００５３】
従って、本発明の組成物は、表１中のサンプルの安定性によって証明されるように分散能および均質性の両方の容易さを有する。
【００５４】
次に、加速された均質性試験を、本発明の液体懸濁液に対して行った。
【００５５】
（表２：４０ｍｇ／ｍｌのポサコナゾール経口懸濁液の均質性）
【００５６】
【表２】
2004527525.tif 000014
＊患者の指示通りの用量を振盪しそして与える。
【００５７】
これらのデータ（沈降速度試験）は、表２に示されるリアルタイムの安定性データ（４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月までおよび２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月まで）に従っていた。このアッセイの均質性結果は、驚くことに、一貫して均質なままであり、そして実質的に変化しなかった。
【００５８】
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後、均質性結果は、それぞれ、活性に対して４０．７ｍｇ／ｍｌ〜４０．８ｍｇ／ｍｌ（１０１％）、および保存性に対して２．０１ｍｇ／ｍｌ〜２．０３ｍｇ／ｍｌ（１０１％〜１０２％）の範囲であった。これらの結果を、アッセイされるボトルの部分（すなわち、ボトルの上部または下部）に関係なく得た。従って、加速した安定の状態での比較的長い曝露の後でさえ、懸濁液はボトルの至るところで均質であったと結論付け得る。
【００５９】
２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月後、均質性結果は、それぞれ、活性に対して４１．５ｍｇ／ｍｌ〜４１．６ｍｇ／ｍｌ（１０４％）、および保存性に対して２．０１ｍｇ／ｍｌ（１０１％）の範囲であった。これらの結果を、アッセイされるボトルの部分（すなわち、ボトルの上部または下部）に関係なく得た。従って、２５℃／６０％ＲＨでの長期（２４ヶ月）の曝露の後でさえ、懸濁液はボトルの至るところで均質であったことが結論され得る。
【００６０】
バイオアベイラビリティーは、活性薬物成分または治療的部分が標準またはコントロールと比較して、投与された投薬形態から体循環に吸収される速度および程度として定義される。
【００６１】
Ｃｍａｘ値を、血清血漿中で測定された抗真菌化合物の最大濃度（すなわち「ピーク」）として定義する。
【００６２】
本発明の処方物は、増加したバイオアベイラビリティーおよび以前の処方物よりもより低い変動性を有するという利点を有する。
【００６３】
ポサコナゾール経口懸濁液の相対的なバイオアベイラビリティーを、健康な被験体中で、固体投薬形態のポサコナゾールと比較した。
【００６４】
第１の目的は、高脂肪朝食を与えられた場合、経口固体処方物と比較して、経口懸濁液として、与えたポサコナゾールの相対的なバイオアベイラビリティーを測定することであった。第２の目的は、経口懸濁液として与えられる場合、式１の化合物の経口バイオアベイラビリティーで絶食状態に関連して、高脂肪食物および無脂肪食物の効果を測定することであった。
【００６５】
２０人の健康な被検体は、この無作為化した、開放標識の、４つの方法で交差する単一投与バイオアベイラビリティーおよびポサコナゾールの食物効果研究を完了した。被験体は、少なくとも７日間の洗い出しによって分けられた以下の４つの処置のそれぞれを受けた。
【００６６】
【数４】
2004527525.tif 000015
被験体を、絶食したまま（処置Ａ）、標準化した高脂肪朝食を受ける（処置ＢまたはＤ）または標準化した無脂肪朝食を受ける（処置Ｃ）のいずれかで無作為化した。食事を、朝の薬物投与の２０分前に食べ、そして被験体は朝食を完了した５分以内に適切な処置を受けた。
【００６７】
血液サンプル（６ｍｌ）を、それぞれの処置に対して、投薬の直ぐ前（０時間）に、および投薬の０．５時間後、１時間後。１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後および７２時間後にヘパリン処理されたチューブ内に収集した。血液を、４℃で遠心分離し、そして血漿をアッセイされるまで−２０℃以下で貯蔵した。ポサコナゾールの血漿濃度を、ｎｇ／ｍｌのＬＯＱで有効な高速液体クロマトグラフィーアッセイを用いてアッセイした。
【００６８】
個々の血漿の濃度−時間データを、モデル非依存性方法を用いて、薬物動態学的アッセイのために使用した。最大濃度（Ｃｍａｘ）および最大濃度の時間（Ｔｍａｘ）は、観察された値であった。時間０から定量化できる最終のサンプリング時間［ＡＵＣ（ｔｆ）］までの血漿濃度−時間曲線の下の面積を、一次台形法（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して計算し、そして以下のように
【００６９】
【数５】
2004527525.tif 000016
無限（Ｉ）に外挿し：
ここでＣ（ｔｆ）は、時間（ｔｆ）で線形回帰から決定された推定の濃度である。
【００７０】
全身のクリアランスを、以下によって計算した：
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ（Ｉ）
分布の見掛けの容積（Ｖｄａｒｅａ／Ｆ）を、末期の速度定数（Ｋ）に対する全身クリアランスの速度から計算した。
【００７１】
手短な統計学は、従来技術の錠剤処方物の濃度−時間データおよび誘導した薬物動態学的パラメーターと比較して、本発明の血漿懸濁液処方物について計算した。本来のスケールならびにｌｏｇ変換ＣｍａｘおよびＡＵＣ値を、分散分析（ＡＮＯＡ）を用いて分析した。被験体、フェーズおよび処置に起因する効果を抽出した。
【００７２】
式Ｉの化合物に対する血漿濃度−時間データおよび薬物動態学的パラメーターを、表３および４に表にし、そして図１および２に図示する。
【００７３】
すべての被験体は、フェーズ３およびフェーズ４において被験体２０を除いて以下に報告されるＬＯＱ（５ｎｇ／ｍｌ）の１日目の０時間の濃度を有し、この被験体は、それぞれ、８．５ｎｇ／ｍｌおよび２２．５ｎｇ／ｍｌの処置ＢおよびＡに対して０時間でのポサコナゾールの定量化可能なレベルを有した。これらのレベルは、以前の用量からの集積の繰り越し効果におそらく起因する。
【００７４】
平均ａの薬物動力学パラメーターの概要を、以下の表に提供する：
【００７５】
【表３】
2004527525.tif 000017
ａ：バランス平均、ｎ＝２０は、ＡＵＣ（Ｉ）およびｔ１／２（ｎ＝１５）を除く。
【００７６】
ポサコナゾールは、ゆっくりと吸収された；平均Ｔｍａｘ値は、４．１〜５．５時間の範囲であった。ポスコナゾールは、処置から独立して、約２２時間の平均終了ｔ１／２でゆっくりと除去された。この研究を行って、錠剤処方物（処置Ｄ）と比較してポサコナゾール経口懸濁液（処置Ｂ）のバイオアベイラビリティーを評価した（両方ともが、高脂肪食物を与えられる）。ｌｏｇ変換データに基づくこの結果を、以下に示す：
【００７７】
【表４】
2004527525.tif 000018
ａ：全ての被験体についての全ての処置について計算され得るので、ＡＵＣ（ｔｆ）を、統計的な比較のために使用した。
【００７８】
ｂ：錠剤に対する懸濁液。
【００７９】
平均して、本発明の懸濁液処方物は、先行技術の錠剤と比較して、Ｃｍａｘにおいて２３％の増加およびＡＵＣ（ｔｆ）において３６％の増加を生じた。
【００８０】
研究の第２の目的は、経口懸濁液として投与されるポサコナゾールの経口アベイラビリティーで、絶食（処置Ａ）と比較して、高脂肪食物（処置Ｂ）および無脂肪食物（処置Ｃ）の効果を評価することであった。ｌｏｇ変換データに基づくこの結果を、以下に示す：
【００８１】
【表５】
2004527525.tif 000019
ａ：処置Ａ−懸濁液／脂肪のパーセントとして表した。
【００８２】
高脂肪朝食は、懸濁液中で与えられたポサコナゾールのバイオアベイラビリティーにおいて４倍の増加を生じた。食物は、錠剤処方物およびカプセル処方物の両方について３〜５倍まで、ポサコナゾ−ルのバイオアバイラビリティーを有意に増加した、以前の研究からの結果と一貫していた。絶食（処置Ａ）と比較して無脂肪朝食（処置Ｃ）の効果は、バイオアベイラビリティーにおいて２．５〜３倍での増加であり、より少なかった。
【００８３】
本発明の多くの改変および変化は、当業者に明白であるので、その精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施形態は、例示のみによって提供され、そして本発明は、添付の特許請求の範囲の権利が与えられる全ての範囲の等価物と共に、このよに特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、本発明の実施例１のポサコナゾール錠剤およびその液体懸濁液の平均血漿濃度の時間プロフィールを図示する。図１は、以下の４つの処置Ａ〜Ｄの投与後の時間（時間）に対する式Ｉの化合物の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の線形：線形グラフプロフィールである：高脂肪朝食で標準化し、米国特許第５，８３４，４７２号の錠剤共沈処方物中の式Ｉの化合物（単一の２×１００ｍｇ）（処置Ｄおよび記号−−）；１０時間絶食後、本発明の経口懸濁液（５ｍｌ）中の式Ｉの化合物（２００ｍｇ）（処置Ａおよび記号−０−）；高脂肪朝食で標準化し、本発明の経口懸濁液（５ｍｌ）中の式Ｉの化合物（２００ｍｇ）（処置Ｂおよび記号−−）；および脱脂肪朝食で標準化し、本発明の経口懸濁液（５ｍｌ）中の式Ｉの化合物（２００ｍｇ）（処置Ｃおよび記号−−）。
【図２】図２は、本発明の実施例１のポサコナゾール錠剤およびその液体懸濁液の平均血漿濃度の時間プロフィールを図示する。図２は、図１に示されるデータについての時間（時間）に対する式Ｉの化合物の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の対数：線形グラフプロフィールである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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