(57)【要約】創傷閉鎖システム及び方法は、患者自身の血液を利用する。このシステムは、好ましくは、外科手術及び可逆性の抗血液凝固剤の使用前に血液を輸送し保存するための、針及びプランジャを備えたチャンバを含む。チャンバは、保存中に血液が凝固するのを妨げるための可逆性の抗血液凝固剤が予め充填されている。外科手術が終了したとき、対抗剤を採取した血液に混合して、可逆性の抗血液凝固剤の作用を打ち消し、血液を凝固できるようにする。次いで凝固可能な血液を患者に再導入して、創傷を塞ぐ。
2004527318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗血液凝固剤で処置される患者の刺創を塞ぐためのシステムであって、
患者からのある体積の血液を収容するチャンバ、
チャンバに動作可能に接続された可逆性の抗血液凝固剤、
使用者が前記体積の血液の少なくとも一部分と選択的に相互作用させる可逆性の抗血液凝固剤の作用を打ち消すための対抗剤、及び
患者を抗血液凝固剤で処置する前に、前記体積の血液を患者からチャンバに移送し、使用者が対抗剤を前記体積の血液の前記部分と選択的に相互作用を生じさせた後に、前記体積の血液の前記部分をチャンバから刺創部位に移す装置、
を含む上記システム。
【請求項２】
使用者が対抗剤を前記体積の血液の前記部分と選択的に相互作用させた後に、前記体積の血液の前記部分を活性化するための活性材料をさらに含む請求項１記載のシステム。
【請求項３】
活性材料が非生物由来である請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
活性材料が、ガラス、ケイ砂、硫酸デキストラン、及びセライトからなる群から選択される請求項３記載のシステム。
【請求項５】
活性材料が、イオン及び金属からなる群から選択される請求項３記載のシステム。
【請求項６】
活性材料がチタンを含む請求項５記載のシステム。
【請求項７】
活性材料が重合体である請求項３記載のシステム。
【請求項８】
重合体が、シリコーン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及びポリエチレンイミンからなる群から選択される請求項７記載のシステム。
【請求項９】
活性材料が生物由来である請求項２記載のシステム。
【請求項１０】
活性材料が、綿、珪藻土、膠原、及びゼラチンからなる群から選択される請求項９記載のシステム。
【請求項１１】
活性材料が、トロンボプラスチン、セファリン、エラグ酸、脂肪酸、及びスルファチドからなる群から選択される請求項９記載のシステム。
【請求項１２】
活性材料が、凝固カスケード又はその類似体の、凝固促進性又は血液凝固の要素である請求項９記載のシステム。
【請求項１３】
装置が、共通の導管を使用して、前記体積の血液をチャンバに移送し、前記体積の血液の前記部分を刺創部に移す請求項１記載のシステム。
【請求項１４】
装置が、針及びカテーテルからなる組から選択された少なくとも１つの導管を含む請求項１記載のシステム。
【請求項１５】
チャンバが、複数の区画を備え、それらの区画の少なくとも１つがある体積の血液を収容し、少なくともそれらの区画のうちの他の区画が対抗剤を収容し、前記体積の血液を収容している前記少なくとも１つの区画と選択的に流体連通される請求項１記載のシステム。
【請求項１６】
可逆性の抗血液凝固剤をチャンバ内に予め充填する請求項１記載のシステム。
【請求項１７】
対抗剤が、使用者が前記体積の血液の前記部分と選択的に相互作用させるチャンバとは別のバイアル内に収容されている請求項１記載のシステム。
【請求項１８】
可逆性の抗血液凝固剤が、前記体積の血液中のカルシウムイオンと結合する薬剤である請求項１記載のシステム。
【請求項１９】
血液をチャンバと患者の間で移送するための装置が、針及びカテーテルからなる組から選択される請求項１記載のシステム。
【請求項２０】
血液を受けるためのチャンバが複数のチャンバを備える請求項１記載のシステム。
【請求項２１】
可逆性の抗血液凝固剤がチャンバ内に予め充填される請求項１記載のシステム。
【請求項２２】
対抗剤が、チャンバとは別のバイアル内に含まれている請求項１記載のシステム。
【請求項２３】
可逆性の抗血液凝固剤がカルシウムイオンと結合する請求項１記載のシステム。
【請求項２４】
可逆性の抗血液凝固剤がカルシウムイオンの作用を競合的に抑制し、凝固因子の抑制をもたらす請求項１記載のシステム。
【請求項２５】
抗凝固効果を、ｐＨ又は温度の物理的変化によって達成することができる請求項１記載のシステム。
【請求項２６】
物理的変化が温度変化である請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
可逆性の抗血液凝固剤が、クエン酸ナトリウム、イソクエン酸、クエン酸、ＥＤＴＡ、及びＥＧＴＡからなる群から選択される請求項１記載のシステム。
【請求項２８】
可逆性の抗血液凝固剤が、オキザラート、ホスファート、フィラート、カチオンキレートからなる群から選択される請求項１記載のシステム。
【請求項２９】
可逆性の抗血液凝固剤が、ヘパリン、ヒルジン、ペンタサッカリド、カチオンキレート、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン類似物質、及びヘパラン硫酸からなる群から選択される請求項１記載のシステム。
【請求項３０】
対抗剤が、プロタミン、ポリブレン、ヘパリナーゼからなる群から選択される請求項１記載のシステム。
【請求項３１】
使用者によって前記体積の血液に選択的に暴露可能な抗溶解剤をさらに含む請求項１記載のシステム。
【請求項３２】
血液の少なくとも一部分中で溶解剤と結合する溶解剤結合材料をさらに含む請求項１記載のシステム。
【請求項３３】
システムが、無菌パッケージ内に収容されたキット内に配置されている請求項１記載のシステム。
【請求項３４】
キットの使用に関する指示をさらに含む請求項３３記載のシステム。
【請求項３５】
血液を保存する手段、
血液を保存する手段と患者の間で血液を移送する手段、
血液保存手段と動作可能に接続され、血液の凝固を抑制する手段、及び
血液保存手段を備え、使用者によって選択的に相互作用可能に血液を処理する手段、
を含む、患者の創傷を処置するシステム。
【請求項３６】
患者の刺創を処置する方法であって、
血液に実質的に抗血液凝固剤を加えずに、ある体積の血液を患者からチャンバ内に抜き取り、
前記体積の血液の凝固を抗血液凝固剤で抑制し、
前記体積の血液を保存し、
対抗剤を前記体積の血液の少なくとも一部分に適用して、抗血液凝固剤の作用を打ち消し、及び
前記体積の血液の前記部分を創傷部に適用する、
ことを含む上記方法。
【請求項３７】
前記体積の血液の前記部分を創傷部の付近に導入することによって、前記体積の血液を創傷部に適用することをさらに含む請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記体積の血液の前記部分を活性材料で活性化することをさらに含む請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
活性材料が非生物由来である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
活性材料が、ガラス、ケイ砂、セライト、イオン、金属、チタン、硫酸デキストラン、及び重合体からなる群から選択された材料を含む請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
活性材料が生物由来である請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
活性材料が、綿、珪藻土、膠原、ゼラチン、トロンボプラスチン、セファリン、エラグ酸、脂肪酸、スルファチド、凝固カスケードの凝固促進性要素、及び凝固カスケードの類似体凝固促進性要素からなる群から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
対抗剤の適用が、対抗剤をチャンバ内の第１の区画からチャンバ内の第２の区画に移動させることを含む請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
抗血液凝固剤をチャンバ内に予め充填することをさらに含む請求項３６記載の方法。
【請求項４５】
針及びカテーテルからなる組の部材を使用して、血液をチャンバと患者の間で移送することをさらに含む請求項３６記載の方法。
【請求項４６】
可逆性の抗血液凝固剤をチャンバ内に予め充填することをさらに含む請求項３７記載の方法。
【請求項４７】
可逆性の抗血液凝固剤が、カルシウムイオン結合剤、クエン酸ナトリウム、イソクエン酸、クエン酸、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、オキザラート、ホスファート、フィラート、及びカチオンキレートからなる群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４８】
可逆性の抗血液凝固剤が、ヘパリン、ヒルジン、ペンタサッカリド、低分子量ヘパリン、ＤＡＮＡＰＡＲＯＩＤ（商標）、プロタミン、ポリブレン、及びヘパリナーゼからなる群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４９】
ある体積の血液を抗溶解剤に触れさせることをさらに含む請求項３７記載の方法。
【請求項５０】
抗血液凝固剤で処置される患者の創傷を処置するためのシステムであって、
患者からのある体積の血液を収容するチャンバ、
チャンバに動作可能に接続された可逆性の抗血液凝固剤、
使用者が前記体積の血液の少なくとも一部分と選択的に相互作用させる活性材料、及び
抗血液凝固剤で患者を処置する前に、前記体積の血液を患者からチャンバ内に移送し、使用者が活性材料を前記体積の血液の前記部分と選択的に相互作用させた後に、前記体積の血液の前記部分をチャンバから刺創部に移すための装置、
を含む上記システム。
【請求項５１】
活性材料が非生物由来である請求項５０記載のシステム。
【請求項５２】
活性材料が、ガラス、ケイ砂、セライト、イオン、金属、チタン、硫酸デキストラン、及び重合体からなる群から選択された材料を含む請求項５１記載のシステム。
【請求項５３】
活性材料が生物由来である請求項５０記載のシステム。
【請求項５４】
活性材料が、綿、珪藻土、膠原、及びゼラチン、トロンボプラスチン、セファリン、エラグ酸、脂肪酸、スルファチド、凝固カスケードの凝固促進性要素、及び凝固カスケード類似体の凝固促進性要素からなる群から選択される請求項５３記載のシステム。
【請求項５５】
装置が、共通導管を使用して前記体積の血液をチャンバに移送し、前記体積の血液の前記部分を刺創部位に移す請求項５０記載のシステム。
【請求項５６】
可逆性の抗血液凝固剤をチャンバ内に予め充填する請求項５０記載のシステム。
【請求項５７】
活性材料が、チャンバとは別のバイアル内に含まれている請求項５０記載のシステム。
【請求項５８】
可逆性の抗血液凝固剤がカルシウムイオンと結合する請求項５０記載のシステム。
【請求項５９】
可逆性の抗血液凝固剤が、クエン酸ナトリウム、イソクエン酸、クエン酸、ＥＤＴＡ、及びＥＧＴＡからなる群から選択される請求項５０記載のシステム。
【請求項６０】
可逆性の抗血液凝固剤が、オキザラート、ホスファート、フィラート、及びカチオンキレートからなる群から選択される請求項５０記載のシステム。
【請求項６１】
可逆性の抗血液凝固剤が、ヘパリン、ヒルジン、ペンタサッカリド、低分子量ヘパリン、及びＤＡＮＡＰＡＲＯＩＤ（商標）からなる群から選択される請求項５０記載のシステム。
【請求項６２】
対抗剤が、プロタミン、ポリブレン、及びヘパリナーゼからなる群から選択される請求項５０記載のシステム。
【請求項６３】
使用者によって前記体積の血液に選択的に暴露可能な抗溶解剤をさらに含む請求項５０記載のシステム。
【請求項６４】
前記体積の血液の少なくとも一部分中の溶解剤と結合する溶解剤結合材料をさらに含む請求項５０記載のシステム。
【請求項６５】
システムが、無菌パッケージ内に収容されたキット内に配置されている請求項５０記載のシステム。
【請求項６６】
キットの使用に関する指示をさらに含む請求項５０記載のシステム。
【請求項６７】
血液に実質的に抗血液凝固剤を加えずに、ある体積の血液を患者からチャンバ内に採取し、
前記体積の血液の凝固を抗血液凝固剤で抑制し、
前記体積の血液を保存し、
前記体積の血液の少なくとも一部分を活性材料に暴露し、及び
前記体積の血液の前記部分を創傷部に適用する、
ことを含む、患者の創傷を治療する方法。
【請求項６８】
前記体積の血液の前記部分を創傷部付近に導入することによって、前記体積の血液を創傷部に投与することをさらに含む請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
活性材料が非生物由来である請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
活性材料が、ガラス、ケイ砂、セライト、イオン、金属、チタン、硫酸デキストラン、及び重合体からなる群から選択される材料を含む請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
活性材料が生物由来である請求項６７記載の方法。
【請求項７２】
活性材料が、綿、珪藻土、膠原、及びゼラチン、トロンボプラスチン、セファリン、エラグ酸、脂肪酸、スルファチド、凝固カスケードの凝固促進性要素、及び凝固カスケード類似体の凝固促進性要素からなる群から選択される請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
対抗剤の適用が、対抗剤をチャンバ内の第１の区画からチャンバ内の第２の区画に移動させることを含む請求項６７記載の方法。
【請求項７４】
抗血液凝固剤をチャンバ内に予め充填することをさらに含む請求項６７記載の方法。
【請求項７５】
針及びカテーテルからなる組の部材を使用して、血液をチャンバと患者の間で移送することをさらに含む請求項６７記載の方法。
【請求項７６】
可逆性の抗血液凝固剤をチャンバ内に予め充填することをさらに含む請求項６７記載の方法。
【請求項７７】
可逆性の抗血液凝固剤が、カルシウムイオン結合剤、クエン酸ナトリウム、イソクエン酸、クエン酸、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、オキザラート、ホスファート、フィラート、及びカチオンキレートからなる群から選択される請求項６７記載の方法。
【請求項７８】
可逆性の抗血液凝固剤が、ヘパリン、ヒルジン、ペンタサッカリド、低分子量ヘパリン、ＤＡＮＡＰＡＲＯＩＤ（商標）、プロタミン、ポリブレン、及びヘパリナーゼからなる群から選択される請求項６７記載の方法。
【請求項７９】
前記体積の血液を抗溶解剤に暴露することをさらに含む請求項６７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者自身の血液を使用する創傷閉鎖システムに関する。本発明は、さらに詳細には、患者から血液を採取し、その血液を創傷閉鎖システムとして再投与することに関する。
【背景技術】
【０００２】
患者は、しばしば、自分の血液の凝固を妨げる抗血液凝固剤で全身的治療を受ける。抗血液凝固剤は、通常、動脈を介して患者の身体に医療機器を導入する必要がある医療処置中に使用される。こうした処置の一例は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）であり、動脈を介してステントを導入するものである。こうした処置では、ＰＴＣＡカテーテルなど医療機器を導入した動脈内の部位に刺創が残る。この穿刺は、皮膚を通り皮膚下の組織を通って動脈内に延びる。
【０００３】
動脈の穿刺は、特に患者がヘパリンなど抗血液凝固剤で治療を受けている場合は、容易に閉塞しない。動脈の穿刺を塞ぐ従来の解決法は、医療処置後に穿刺部位を何時間も圧迫することである。他の技法では、小さい収縮したバルーンを動脈内に導入し、それを膨張させて、穿刺に対して引き上げて、動脈の穿刺を塞ぐ。次いで、血液凝固剤、又は他の凝固剤を動脈に入れずに穿刺内に導入することができる。たとえば、米国特許第５，１０８，４２１号、第５，３８３，８９６号、第５，６２６，６０１号、及び第６，０１７，３５９号を参照されたい。穿刺が十分に閉塞した後、バルーンを収縮し、取り除く。他の方法は、プラグ、スポンジ、又はゼラチンスラリーなど、一時的、又は永久的障壁を導入するものである。米国特許第４，８９０，６１２号、第４，８５２，５６８号、第５，４３７，６３１号、第５，７８２，８６０号、第６，０４５，５７０号、第６，０７１，３０１号、及び第６，３１５，７５３号を参照されたい。
【０００４】
他の方法は、創傷部位、又は偽動脈瘤にトロンビンなど血液凝固剤を注入して、治療部位の凝固を促進することを含む。動脈の穿刺を治療する別の解決法は、ヘパリンなど抗血液凝固剤を投与されている患者の血液の処置に関する。こうした処置では抗凝固化された血液を患者から除去する。次いで、この血液を処理して血液からヘパリンを除去し、次いで、血液を患者に再導入する。たとえば、米国特許第６，１５９，２３２号、及びＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ００／１５０６８号を参照されたい。こうした処置は、従来、複雑な装置、生理活性血液凝固剤の使用、抗血液凝固剤を除去する追加のステップが必要であり、又は患者を自由にできるまで長い時間を要するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
必要とされるのは、抗血液凝固剤で治療された患者の創傷部位の迅速かつ有効な閉塞を、再現可能に、安全に、かつ低コストで提供する単純なシステムである。患者から採取したものではない血液に由来する生成物、又は組替えによって生成した分子は、安全、コスト、及び簡易化の理由で回避することが好ましい。
【０００６】
本発明は、上記に記載した問題に対する解決策を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
患者の血液を抗血液凝固剤で処理する前に、ある量の血液を患者から採取する。この血液を通常の環境で凝固不可能になるように、可逆性の抗血液凝固剤で処理する。創傷を塞ぐために血液が必要とされる場合は、患者に投与したときに凝固するように血液を処理する。図１は、本発明の好ましい実施形態の流れ図を示す。抗凝固血液を任意選択で事前に活性化させ、次いで、対抗剤で処理し、任意選択でさらに活性化させ、患者に投与する。処理の合間に保存ステップを含めることができる。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態は、患者からのある体積の血液を保持するチャンバ、そのチャンバに接続された可逆性の抗血液凝固剤、チャンバと患者の間で血液を輸送する装置、及び可逆性の抗血液凝固剤の作用を打ち消す対抗剤を含む、患者の創傷を塞ぐシステムに関する。本発明の実施形態は、患者からの抗凝固剤で処理されていない血液の採取による患者の創傷の閉塞、抗血液凝固剤による凝固の抑制、任意選択による血液の事前活性化、血液の保存、抗血液凝固剤の作用を打ち消すことにより血液を元の状態に戻すこと、任意選択による血液の活性化、及び血液の創傷への適用を含む。
【０００９】
他の好ましい実施形態は、患者の刺創を塞ぐためのシステムである。このシステムは、抗血液凝固剤に接続されたチャンバ、患者が抗血液凝固剤で処置を受ける前に、使用者が患者から採取したある体積の血液の少なくとも一部分と任意選択で相互作用させる活性材料、及び、使用者が活性剤をある体積の血液のその部分と任意選択で相互作用させた後に、患者からの血液をチャンバに輸送するデバイスを含む。血液を活性化して患者の創傷領域で凝固させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の多くの態様は、血液の凝固機構に関するものである。血液は、不活性状態で存在する多くの血液凝固因子を伴って循環する。通常、創傷はこうした因子を活性化させ、互いに相互作用して血液凝固を生じさせる。活性化血液因子の相互作用は、事象のカスケードとして生じ、血餅の形成に至る。血液凝固カスケードには、少なくとも１２の凝固促進性の凝固因子が関与する。刺激を受けてこうした因子が活性化された血液は、活性化血液と呼ばれる。刺激及び活性化は、化学的及び機械的手段によって生じさせることができる。
【００１１】
凝固機構は、トロンビンと呼ばれる凝固因子の活性を阻害することによって抑制することができる。トロンビンの活性は、トロンビンに対するアンチトロンビンＩＩＩの結合によって阻害される。ヘパリンは、トロンビンに対して抗トロンビンがもたらす抑制作用を促進する。ヘパリンは、一般に使用されている抗血液凝固剤であり、血液凝固を抑制するために血液に加えられる。抗血液凝固剤で処理された血液を、抗凝固血液と呼ぶ。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態は、対抗剤を抗凝固血液に加えるものである。対抗剤は、抗血液凝固剤の作用を逆にして、血液が凝固できるようにする。抗凝固化し、対抗剤で処理した血液を元の状態に戻した血液と呼ぶ。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、抗凝固血液を活性化するものである。血液のいくつかの因子を活性化させるが、血液は引き続き抗凝固化されているため凝固しない。この血液を事前活性化抗凝固血液と呼ぶ。事前活性化は、血液を凝固しやすくさせて、血液が元の状態に戻されるとすぐに凝固機構が血餅を形成し始めるようにする。表１は、抗血液凝固剤、事前活性化、元の状態に戻すこと、及び可能な活性化のいくつかの組合せを示す。患者から採取された後、抗凝固化し、元の状態に戻し、活性化し、又は事前活性化した、本発明の方法及びシステムによって処理した血液を、処理済み血液と呼ぶ。
【００１４】
【表１】
2004527318.tif 000003
【００１５】
図２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄを参照すると、創傷５０を閉塞するためのシステム１０の一実施形態は、遠位部分２２及び近位部分２４を有するチャンバ２０を備えている。プランジャ２６は、チャンバ２０の近位部分２４内に配置され、血液６０を患者７０にまた患者から移動させる機能を果す。針２８は、コネクタ２１を介してチャンバ２０の遠位部分２２と流体連通している。可逆性の抗血液凝固剤３０は、チャンバ２０内にある。バイアル４１は、抗血液凝固剤３０の作用を打ち消すための対抗剤４３を含んでいる。バイアル４０は、血液を化学的又は機械的に活性化する材料４２を含んでいる。チャンバ１００は、それぞれチャンバ２０、及び針２８を連結するためのコネクタ１０４、１０２を有し、血液を化学的又は機械的に活性化する材料１０６を含んでいる。以下に記載するように、チャンバ１０、バイアル４０、４１、及びチャンバ１００は、どの組合せでも使用することができる。
【００１６】
図２〜５を参照すると、図２の実施形態が、創傷５０を閉塞するために使用されているところが示されている。患者７０に全身性抗血液凝固剤を投与するまえに、血液６０を患者７０から採取する。抗血液凝固剤３０をチャンバ２０内に導入し、血液６０を、導入針２８を患者７０に導入し、プランジャ２６をチャンバ２０の遠位部分２２から引き離すことによってチャンバ２０内に採取する。血液６０を緩やかに攪拌して、可逆性の抗血液凝固剤３０を血液６０と混合する。処理済みの血液をこのように抗凝固化し、さらなる使用が必要とされるまで保存することができる。
【００１７】
抗凝固血液を針２８を通してバイアル４０内に導入し、そこで活性材料４２と相互作用させ、チャンバ１０内に戻す。この場合、血液は事前活性化し抗凝固化した血液であり、直ちに使用し、又は保存することができる。次いで、処理済みの血液をバイアル４１内の対抗剤４３と混合し、それによってより容易に凝固可能にする。この場合、血液は元の状態に戻され事前活性化された血液である。次いで、処理済みの血液を患者に創傷部位５０で再導入する。あるいは、チャンバ１００を、コネクタ１０４を介してチャンバ２０に、コネクタ１０２を介して針２８に嵌めることができる。次いで、処理済みの血液をチャンバ１００を通過させ、そこで活性材料１０６と相互作用させ、針２８を通して創傷５０内に移す。
【００１８】
バイアル４１内の材料４３を使用して抗凝固血液を事前活性化させる事前活性化ステップは、本発明のいくつかの実施形態では任意選択である。対抗剤４２を処理済みの血液と混合する、元に戻すステップも任意選択である。抗凝固血液の処理は、以下のステップの少なくとも１つが必要である。すなわち、事前活性化、抗血液凝固剤の作用の打消し、又は抗凝固化後の血液の活性化である。
【００１９】
システム１０は、可逆性の抗血液凝固剤３０及び活性材料４２、１０６を含むチャンバ２０、１００及びバイアル４０、４１を備えたパッケージ又はキットとして提供することができる。こうしたキット又はパッケージは、予め秤量し、予めアリコートした固体相又は液体相の、可逆性の抗血液凝固剤３０、血液活性材料４２、１０６、及び対抗剤４３を有することができる。このキット又はパッケージ部材を、ボックスなどの容器、又はプラスチック製「ブリスター」を装備した厚紙裏当てなど他の容器内で互いに接続することができる。本発明の一実施形態は、このキットに関する指示を含む。指示は、記述、又は図でもよく、たとえば血液量対可逆性の抗血液凝固剤３０／対抗剤４３の表示を含むことができる。システム１０は、血液をシステム１０の他の成分と混合するためのデバイスを含むことができる。システム１０は、処理した血液を再導入する用意ができたときを示すためのインジケータを含むことができる。チャンバ２０は、複数チャンバ式にして、可逆性の抗血液凝固剤３０、血液活性材料又は技法４２、及び対抗剤４３の保存に共通の構造で対応することができる。プランジャ２６は、手動又は自動でもよく、たとえば対抗剤が複数チャンバ構成のチャンバ２０の一部分中に含まれている場合は、複数のプランジャを使用することができる。
【００２０】
図６は、本発明の代替実施形態を示す。この実施形態では、対抗剤４３を、チャンバ２０、及び、ガラス製ビーズ８２を含む補助チャンバ８０に加えた後、針２８をチャンバ２０から取り除く。ガラス製ビーズ８２は、取り付けたチャンバ２０内の血液６０の凝固を促進し、又は開始させる。補助チャンバ８０は、血液６０を患者７０に創傷部位５０で再導入するための適用針８８を備えている。
【００２１】
図７は、コネクタ２０４を針２０６に取り付け、プランジャ２０８をチャンバ２００内に部分的に配置した、チャンバ２００を有する、本発明の一実施形態を示す。弁２１２は、たとえば他の注射器を連結し、又は針を挿入することによって、流体をチャンバ２００に導入し、又はそこから抜き取ることができるようにする。使用の際は、プランジャ２０８の動作によって、血液を、針２０６及びコネクタ２０４を通してチャンバ２００内に入れる。チャンバ２００に、抗血液凝固剤（図示せず）及び事前活性剤（図示せず）を予め充填することが好ましい。対抗剤（図示せず）を弁２１２を介してチャンバ２００内に導入して、血液を患者に再導入する前に、血液をチャンバ内で元の状態に戻す。
【００２２】
図８は、コネクタ３０４を針３０６に取り付け、プランジャ３０８、３０９をそれぞれ区画３００、３０２内に部分的に配置した、区画３００、３０２を有する、本発明の一実施形態を示す。弁３１２は、流体が区画３００と３０２の間で連通できるようにする。任意選択の弁３１４は、たとえば他の注射器を連結し、又は針を挿入することによって、流体を区画３００に導入し、又はそこから抜き取れることができるようにする。使用の際は、プランジャ３０９の動作によって、血液を、針３０６及びコネクタ３０４を通して区画３０２内に入れる。区画３０２に、抗血液凝固剤（図示せず）及び事前活性剤（図示せず）を予め充填することが好ましい。対抗剤（図示せず）を、弁３１２を介して区画３００から区画３０２内に移動させて、血液を患者に再導入する前に、血液をチャンバ内で元の状態に戻す。
【００２３】
図９は、コネクタ４０４、４０５を導管４１６、４１８に取り付け、プランジャ４０８、４０９をそれぞれ区画４００、４０２内に部分的に配置した、区画４００、４０２を有する、本発明の一実施形態を示す。導管４１６、４１８は、三方弁４１２と連通する。三方弁４１２は、流体が、導管４１６、４１８のいずれか又は両方と針４０６との間で連通することができるようにする。使用の際は、血液を、プランジャ４０９の動作によって、針４０６、導管４１８及びコネクタ４０５を介して区画４０２内に入れる。区画４０２に、抗血液凝固剤（図示せず）及び事前活性剤（図示せず）を予め充填することが好ましい。対抗剤（図示せず）を、三方弁４１２を介して区画４００から区画４０２内に移動させて、血液を患者に再導入する前に、血液をチャンバ内で元の状態に戻す。三方弁４１２を取り除いて、プランジャ４０９の動作によって、血液を、区画４０２から針４０６を介して外に押出す。
【００２４】
本発明の一実施形態は、血液内のカルシウムイオンと結合して凝固を阻止する可逆性の抗血液凝固剤の使用を含む。硫酸、スルホン酸、カルボキシル基、リン酸、シュウ酸、及びクエン酸を含む陰イオングループを含む大抵の化学種は、カルシウム結合材料に適している。シプロフラクシン、キノロン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、及びペニシラミンなどの薬物も、カルシウムイオンと結合して凝固を阻止する可逆性の抗血液凝固剤として使用することができる。イオン交換樹脂も、たとえばカルシウムイオンを除去して、カルシウムイオン依存セリンリン酸を介して凝固を阻止するために使用することができる。好ましくは、カルシウムイオンと結合する可逆性の抗血液凝固剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ビスクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、又はエチレングリコールビス（２−アミノエチル）四酢酸（ＥＧＴＡ）である。したがって、血液に対してカルシウムイオンを加え、又は置換する材料／化合物を含む対抗剤を使用して、カルシウムイオンと結合する可逆性の抗血液凝固剤の作用を打ち消すことができる。
【００２５】
他の実施形態は、凝固カスケードの自然の阻害剤を活性化及び／又は強化する可逆性の抗血液凝固剤の使用を含む。こうした阻害剤の例には、へパリン塩（たとえばアンモニウム、リチウム、及びナトリウム塩）、その誘導体、及びペンタサッカリド（たとえばヘパラン）が含まれる。ヘパリン塩、及びその誘導体の作用を打ち消すために使用する対抗剤４３には、プロタミン、ポリブレン、ヘパリナーゼが含まれる。ヘパリン塩の対抗剤には、たとえば、参照により本明細書に組み込む、ＰＣＴ出願第ＷＯ００／７４５７５号、「凝固カスケード開始装置及び使用方法（Ｃｌｏｔｔｉｎｇ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｕｓｅ）」に記載されるような、阻害剤の化学的／機械的除去も含まれる。ＮＥＵＴＲＡＬＡＳＥ（商標）をペンタサッカリドの対抗剤として使用することができる。
【００２６】
本発明の実施形態で考慮される他の可逆性の抗血液凝固剤には、凝固因子と直接結合する、又は活性化を抑制する材料が含まれる。凝固因子結合剤である可逆性の抗血液凝固剤の例には、ヒルジン及びその誘導体が含まれる。他の可逆性の抗血液凝固剤には、血液のイオン平衡、血液のｐＨ平衡を変化させ、又は血液を冷却する材料あるいはプロセスが含まれる。イオン平衡は、塩、たとえば塩化ナトリウムを加えることによって変化させることができ、ｐＨは、塩基又は酸を加えることによって変化させることができる。
【００２７】
本発明の一利点は、血液を既知量の抗血液凝固剤で処理し、その抗血液凝固剤の作用を打ち消すように計算した正確な量の対抗剤で元に戻すことができることである。あるいは、過剰の、又は不足の抗血液凝固剤又は対抗剤を使用して、血液挙動を厳密に再現可能に制御できることである。
【００２８】
本明細書で使用する凝固剤は、凝固させるために血液を刺激、活性化、又は強化する因子、たとえば膠原及びトロンビン、また、たとえばせん断力、ガラス製粒子、及び多くのタイプの高分子繊維など血液の凝固を生じさせる他の物質を指す。高分子繊維の例には、ポリエステル、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリエチレンなどが含まれる。
【００２９】
凝固剤は、化学的経路及び機械的経路で働く。化学的経路は、血液を活性化する生物由来、及び非生物由来材料、及び／又は因子を含む。凝固剤には、その物理的由来のために血液凝固を生じさせる非生物由来材料、たとえば砂、珪藻土、様々なタイプのカオリンのケイ酸塩（含水ケイ酸アルミニウム）、セライト、アルミニウムイオン、たとえばひげそり後の創傷を塞ぐために使用される止血薬スティック、チタン、硫酸デキストラン、及び固体相にリンクされたある種のイオンが含まれる。凝固剤には、生物由来の凝固剤、たとえば、皮膚、綿、脂肪酸、エラグ酸、軟骨、膠原、ゼラチン、スルファチド、トロンボプラスチン、いくつかの膜、リン脂質、及びサイトカインも含まれる。生物由来の他の凝固剤は、凝固カスケードの自然又は合成の成分、たとえば、活性化セリンプロテアーゼ、活性化血小板因子とタンパク質、及び活性化コファクタ、及び活性化凝固毒液である。接触活性化は、血液の凝固カスケードの要素が表面と接触することによって活性化するときに起こる。たとえば内因性経路を介する接触活性化は、その用語を本明細書で使用するように、通常、接触経路の要素を活性化することによって作用するため、化学的活性化経路の一部と考えられる。
【００３０】
凝固剤の機械的経路には、血液の刺激又は活性化を誘発させるデバイス、又は流体流の力が含まれる。機械的経路には、たとえば、血液を活性化させるのに十分なせん断力を生じさせることが含まれる。血液を、たとえばビーズのベッドを介して、スポンジ又はマトリックスを介して２枚のプレートの間から押出して、十分なせん断力をもたらすことができる。あるいは、血液を保持するチャンバ内に導入するデバイス、たとえば、ファン、クランク、複数の腕を有する回転機構を使用して、血液をかき混ぜ、せん断力を生じさせることができる。又は、撹拌デバイス、たとえば渦ミキサを使用して、血液を迅速に移動させて、せん断又は乱流を生じさせることができる。あるいは、デバイス、たとえば複数の球体を、血液を撹拌して活性化を促進している間に、こうしたチャンバ内に導入することができる。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、可逆性の抗血液凝固剤の作用を打ち消すことに加えて、血液を活性化して、血液凝固を生じさせ又は促進する、材料又は技法の使用を含む。こうした技法を使用して、血液凝固を開始させ、及び／又は促進することができる。こうした技法には、たとえば、採取した血液を、トロンビンのような酵素及び／又は類似体を導入した、あるいは当業者に周知の他の薬剤を使用した、ガラス製の（又は焼結ガラス、あるいはガラスと等価のものの）ビーズ、繊維、マトリックス、スポンジ、又はフィルタに暴露させることが含まれる。こうした材料は、個体、非円形、不規則な形状、多孔性、及び／又は血液に対して透過性でもよい。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態は、溶解剤による血餅の破壊を防ぐための方法及び材料の使用を含む。溶解剤は、たとえば酵素作用によって血餅を化学的に破壊する薬剤である。溶解剤には、プラスミン、プラスミノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子が含まれる。耐溶解性薬剤は、溶解剤を抑制する薬剤であり、アプロチニン、エピシロンアミノカプロン酸、溶解剤に対する抗体、溶解剤に結合するペプチド、溶解剤の結合部位、又は溶解剤が結合する血液凝固部位に結合するペプチド又は化学薬品、及び当業者に周知の他の薬剤及びペプチドが含まれる。また血餅の破壊は、本発明のいくつかの実施形態では、溶解剤の除去によって抑制することができる。溶解剤は、血液を、溶解剤と結合する因子を含むマトリックスに暴露することによって除去することができる。
【００３３】
血液が穿刺から動脈又は静脈の外の組織内に浸み出た場合、ときに偽動脈瘤が形成される。偽動脈瘤内の血液は、しばしば全身性抗血液凝固剤を投与されるため、凝固及び散逸が遅い。偽動脈瘤は、時間の経過と共に成長し、不快感、及び組織の損傷を招く。本発明のいくつかの実施形態を使用して、血液を偽動脈瘤又は身体の他の部分からチャンバ２０内に抜き取り、それを事前活性化し、それを処理して血液内の抗血液凝固剤の作用を打ち消し、処理した血液を患者に再導入することによって、偽動脈瘤を治療することができる。抗血液凝固剤を除去し、血液を元の状態に戻した後にその血液を活性化するステップを任意選択で含めることができる。患者の皮膚下での創傷の治療は、偽動脈瘤、動脈の穿刺、及び静脈の穿刺を含むが、それだけに限定されない。本明細書で使用する用語、皮膚は、患者の表皮の表面を指す。
【００３４】
本明細書で使用する血液は、別に指示がない場合は、血液全体、血液全体又は血液全体の一部を含む流体、抗血液凝固剤で処理した血液、抗血液凝固剤を除去し、又は凝固させるために反応させた血液を含む、広範な用語である。抗血液凝固剤はと、患者の血液の凝固を抑制し、又は血液凝固時間を遅らせる、生きている患者に投与する物質を指す。これには、凝固カスケードの自然の阻害剤を活性化又は強化する働きをするもの、たとえばヘパリン、ヘパリンの誘導体、ペンタサッカリド、及び、凝固因子を直接結合し、又は活性化を抑制する働きをするもの、たとえば、ヒルジン及びその誘導体、酵素阻害剤、又は酵素の活性を最小限にする状態、及びカルシウム結合剤、たとえばＥＤＴＡが含まれる。
【００３５】
凝固剤は、血液を受けるチャンバ、又は他のチャンバ、あるいは血液と接触する他のチャンバ又は区画内で使用し、血液をそのデバイスのある部分で固定化し、又はデバイスに接続されたマトリックス内に閉じ込めることができる。凝固剤を使用して血液の凝固を促進し、抗血液凝固剤を洗浄除去した血液をより容易に凝固させることができる。こうした薬剤は、たとえば血液を受けるチャンバ内に存在させることができる。固定化は、共有結合によるものが好ましいが、表面への吸収、又はマトリックス内への閉じ込めも行うことができる。共有結合固定化技法は、当業者には周知であり、たとえば、「生理活性医用生体材料（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、１９９９年４月、１０（２）：１２３〜９頁を参照されたい。本発明の他の実施形態は、固体相のトロンビンなど血液凝固分子を固定化して、バイアル４０又はチャンバ８０、１００内で固体相から変化しないようにすることを含む。たとえば、トロンビンを、吸着、マトリックス内への閉じ込め、又は共有結合によって、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）など非特異的に作用するポリマーの固体相に固定化することができる。
【００３６】
このシステムのチャンバ及びバイアルは、感染を起こさずに血液を患者に戻すことができるように、無菌であることが好ましい。チャンバ２０、１００及び／又はバイアル４０、４１を他の適当な容器又は複数のチャンバを備えたデバイスの一部で置き換えることができる。血液を濾過して、血液を患者に戻す前に感染性物質を除去する血液フィルタを使用することもできる。好ましいフィルタは、選択的に感染物質を除去するものである。１つ又は複数のチャンバ、及び／又は１つ又は複数のバイアルは、完全に密閉されて、滅菌後に汚染菌が侵入するのを阻止することが好ましい。適切なものには、注射器、二重又は多重外筒注射器内のチャンバ、バイアル、カテーテル、管、ピペット、及びミキサが含まれる。薬剤を、たとえば、液剤、流体、個体、及び粉末として、適当な形で容器内に導入することができる。
【００３７】
実験によれば、患者の血液を採取し、可逆性の抗血液凝固剤で処理し、保存し、元の状態に戻し、凝固剤を用いて、又は用いないで凝固させることができることが示された（表２）。１５人のボランティアで試験を行った結果、本発明のいくつかの側面が実証された。血液１５ｍｌを、クエン酸ナトリウム緩衝剤１ｍｌとある種の試料ではガラスウール０．３ｇを含む２０ｍｌの注射器内に採取した。その血液を３７℃、又は室温で１時間保存し、次いで、クエン酸ナトリウムの作用を元に戻すように計算した量のカルシウムイオンを入れたガラス管、又はシリコン処理したポリプロピレン製の注射器に移す。その結果の凝固に要する時間を、３７℃で測定し、管又は注射器を逆さにしても血餅がその底から離れず、本質的に流体がその血餅から流れ出さない状態を凝固と判定した。したがって、血液を、クエン酸ナトリウムで抗凝固化し、カルシウムイオンに暴露して元に戻した。ガラス製試験管に触れさせた試料は、元に戻した後の活性化ステップを示すものである。ガラスは、シリコン処理した注射器と比較して、非常に接触活性化されているからである。ガラスは血液を活性化させるものであり、血液を抗凝固化する間、ガラスウールが血液内に存在するため、ガラスウールは、事前活性化を示すものである。
【００３８】
元に戻した血液をグラスウールに触れさせることによって事前活性化した場合、最も速い凝固平均時間は、２．２分（表２）であった。それとは対照的に、事前活性化していない、元の状態に戻した血液は、同じ容器内で凝固するのに平均時間１４．６分を要した。事前活性化ステップなしでグラスウールが省略されている場合、平均凝固時間は１５．９分であった。グラスウールを省略し、ガラス製試験管をポリプロプレンの注射器の代わりに用いた場合、平均凝固時間は、５．２分であった。血液保存ステップ及びガラスウールを両方省略した場合、ガラス製試験管内での平均凝固時間は５．７分、ポリプロピレンの注射器内では１５．９分であった。各セットについて、ｎ＝３である。以下の表２に、試験の結果を要約して示す。
【００３９】
血液６０をチャンバ２０と患者７０の間で移送する装置及び方法には、注射器、カテーテル、導入針、並びに、導入した血液を創傷５０内に正確に入れるための技法を含めて、当業者には周知の他の技法の使用が含まれる。
【００４０】
【表２】
2004527318.tif 000004
【００４１】
本明細書で記載した実施形態は、単に本発明の例を示すものにすぎず、実際に使用した組成物、又は材料は、多少変更することができる。本発明は、本明細書に記載したとおりの材料及び方法に不当に限定されるものではなく、また、当業者に知られた材料及び方法も含むものである。本明細書で引用した特許及び特許出願を、参照により本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明の好ましい実施形態を示す流れ図である。
【図２ａ】血液を患者に及び患者から輸送するために使用することができるチャンバを有する本発明の一実施形態を示す図である。
【図２ｂ】図２ａのチャンバと組み合わせて使用することができるバイアルを有する本発明の一実施形態を示す図である。
【図２ｃ】図２ａのチャンバと組み合わせて使用することができるバイアルを有する本発明の一実施形態を示す図である。
【図２ｄ】図２ａのチャンバと組み合わせて使用することができるチャンバを有する本発明の一実施形態を示す図である。
【図３】図２で示した本発明の実施形態の使用を示す図である。
【図４】図２ｂのバイアルと共に使用される図１ａのチャンバを示す図である。
【図５】処理した血液を患者の創傷部内に投与するために使用される図２ａのチャンバを示す図である。
【図６】患者の創傷内に導入される血液を活性化するためのチャンバを備える本発明の代替実施形態を示す図である。
【図７】材料をチャンバ内に導入するための弁を備える本発明の一実施形態を示す図である。
【図８】複数チャンバ式の装置内で材料を混合するための弁を備えている本発明の一実施形態を示す図である。
【図９】複数チャンバ式の装置の内容物を混合するための弁を有する本発明の一実施形態を示す図である。
【図１】
2004527318.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004527318.tif 000006
2004527318.tif 000007
2004527318.tif 000008
2004527318.tif 000009
2004527318.tif 000010
2004527318.tif 000011
2004527318.tif 000012
2004527318.tif 000013
2004527318.tif 000014
2004527318.tif 000015
2004527318.tif 000016
2004527318.tif 000017
2004527318.tif 000018
2004527318.tif 000019
2004527318.tif 000020
2004527318.tif 000021
2004527318.tif 000022
2004527318.tif 000023
2004527318.tif 000024
2004527318.tif 000025
2004527318.tif 000026
2004527318.tif 000027
2004527318.tif 000028
2004527318.tif 000029
2004527318.tif 000030
2004527318.tif 000031
2004527318.tif 000032
2004527318.tif 000033
2004527318.tif 000034
2004527318.tif 000035
2004527318.tif 000036
2004527318.tif 000037
2004527318.tif 000038
2004527318.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004527318.tif 000040
2004527318.tif 000041
【国際調査報告】
2004527318.tif 000042
2004527318.tif 000043
2004527318.tif 000044
2004527318.tif 000045