(57)【要約】回腸胆汁酸輸送の阻害化合物（ＩＢＡＴ阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及び治療的に許容される担体を含んでなる経口製剤であり、この製剤は、ＩＢＡＴ阻害剤を回腸に、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的にＧＩ管へデリバリーするように設計されている点で特徴づけられる。ＩＢＡＴ阻害化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はまた胆汁酸結合剤と組み合わせて投与され、例えば下痢のような、ＩＢＡＴ阻害化合物を用いた療法で起こり得る副作用を軽減し得る。胆汁酸結合剤は、結腸放出用に製剤化され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
回腸胆汁酸輸送の阻害化合物（ＩＢＡＴ阻害剤）及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と製剤的に許容される担体を含んでなる経口医薬製剤であって、ＩＢＡＴ阻害剤を回腸に、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的にＧＩ管へデリバリーするように設計されている、前記製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口医薬製剤であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的にＧＩ管へ、そして、遠位空腸及び近位回腸から選択される身体の１つ又はそれ以上の部分における放出、及び／又は直接回腸における放出によりＩＢＡＴ阻害剤を回腸にデリバリーするように設計されている、前記製剤。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的にＧＩ管へ、そして、ＩＢＡＴ阻害剤を回腸にデリバリーするように担体が設計されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的にＧＩ管へ、そして、ＩＢＡＴ阻害剤を遠位空腸及び近位回腸において放出するように担体が設計されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
ＩＢＡＴ阻害剤の最少放出を小腸の上部で与えるように担体が設計されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
医薬製剤が遅延放出製剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
製剤が胃から排出後に約０．５〜２時間の遅延時間を提供する、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
ＩＢＡＴ阻害剤が遅延時間後最初の１時間の間に放出される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
ＩＢＡＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の遅延放出製剤からの放出が空腸及び回腸間のｐＨ差により誘発される、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
ＩＢＡＴ阻害剤がバイオ医薬分類体系（ＦＤＡ）で定義されるような低浸透薬である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンであるか又はその製剤的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノン酸であるか又はその製剤的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、胃腸管において標的化デリバリーされるＩＢＡＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなる医薬製剤の、全身性曝露を低下させるための使用。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、胃腸管において標的化デリバリーされるＩＢＡＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなる医薬製剤の、治療効果を高めるための使用。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤の、高コレステロール血症の処置における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤の、高コレステロール血症を予防的又は治療的に処置するための医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
高コレステロール血症に罹患しているか、又は罹りやすい被検者を予防的又は治療的に処置するための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のように設計された医薬製剤を被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
高コレステロール血症の予防的又は治療的処置において同時、個別又は連続投与される医薬製剤であって、ＩＢＡＴ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び胆汁酸結合剤を含む、前記製剤。
【請求項１９】
ＩＢＡＴ阻害剤が請求項１０において定義されるような低浸透薬である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンであるか又はその製剤的に許容される塩である、請求項１８又は１９に記載の製剤。
【請求項２１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノン酸であるか又はその製剤的に許容される塩である、請求項１８又は１９に記載の製剤。
【請求項２２】
胆汁酸結合剤が樹脂である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
胆汁酸結合剤が結腸放出性製剤の中にある、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤の、ＩＢＡＴ阻害化合物を含んでなる治療時の下痢の処置における使用。
【請求項２５】
請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤の、高コレステロール血症を予防的又は治療的に処置するための医薬品の製造における使用。
【請求項２６】
ＩＢＡＴ阻害化合物を含んでなる治療時の下痢に罹患しているか、又は罹りやすい被検者を予防的又は治療的に処置するための方法であって、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載のように設計された医薬製剤を被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
胆汁酸結合剤の、ＩＢＡＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなる治療時の下痢の予防としてか又は処置における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、回腸胆汁酸輸送系に対する阻害効果を有する物質（ＩＢＡＴ阻害剤）をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とともに含んでなる製剤に関し、ここでこの製剤は、ＩＢＡＴ阻害剤を回腸へ、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的に胃腸（ＧＩ）管へデリバリーするように設計されている。本発明はまた、高コレステロール血症の処置におけるこの剤形の製造法及び使用に関する。本発明のさらなる側面は、ＩＢＡＴ阻害剤、並びに胆汁酸結合剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の、この３種の物質の同時、個別又は連続投与による使用、そしてそのような医薬剤形の製造におけるこれらの物質の使用である。
【０００２】
高濃度の総コレステロール及び低密度リポタンパクコレステロールを伴う高脂血症状態が冠動脈性心疾患、特にアテローム性動脈硬化症の主要な危険因子であることはよく知られている。腸管内腔の胆汁酸の循環への干渉がコレステロールのレベルを低下させることが見出されている。コレステロールの濃度を低下させるためのすでに確立された療法には、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチンを用いた処置、又は樹脂のような胆汁酸結合剤を用いた処置が含まれる。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミンとコレスチポールである。
【０００３】
最近提唱された１つの治療法は、回腸胆汁酸輸送系に対する阻害効果を有する物質を用いた処置を含む。胆汁酸の胃腸管からの再吸収は正常な生理学的プロセスであり、これは、回腸胆汁酸輸送と呼ばれる能動輸送系により主に回腸において起こる。ＩＢＡＴ阻害剤は高コレステロール血症の処置に使用され得る。例えば、「コレステロール低下特性を有する非全身薬との胆汁酸及びコレステロールの相互作用」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １２１０ （１９９４） ２５５−２８７ を参照のこと。このように、そのようなＩＢＡＴ阻害活性を有する好適な化合物もまた、高脂血症状態の処置に有用である。
【０００４】
そのようなＩＢＡＴ阻害活性を保有するいくつかの化学化合物が最近記載された。例えば、国際特許出願、公開番号ＷＯ９３／１６０５５及びＷＯ９６／１６０５１号に記載の脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物；国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／１８１８３号に記載の縮合１，４−チアゼピン；国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／１８１８４号に記載の様々なヘテロ環式化合物；及び国際特許出願、公開番号ＷＯ９６／０５１８８号に記載の１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドを参照のこと。これらはすべて参照により本明細書に組込まれる。
【０００５】
さらに、本発明に特に適した化合物は、例えば、国際特許出願、公開番号ＷＯ９６／０８４８４号に記載のＩＢＡＴ阻害活性を有するベンゾチアゼピン；国際特許出願、公開番号ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７４４９及びＷＯ９８／０３８１８号、並びにヨーロッパ特許出願、公開番号ＥＰ−Ａ−０８６４５８２、ＥＰ−Ａ−０４８９４２３、ＥＰ−Ａ−０５４９９６７、ＥＰ−Ａ−０５７３８４８、ＥＰ−Ａ−０６２４５９３、ＥＰ−Ａ−０６２４５９４、ＥＰ−Ａ−０６２４５９５、及びＥＰ−Ａ−０６２４５９６号に記載の胆汁酸再吸収阻害剤であり、これらはいずれも参照により本明細書に組込まれる。注目されるさらなる化合物は、国際特許出願、出願番号ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／６４４０９及びＷＯ００／０１６８７号に見出し得る。これらはいずれも参照により本明細書に組込まれる。
【０００６】
上記タイプの化合物は、医薬品に関連した使用に利用される任意の従来手段により投与され得ることが提案される。例えば、剤形は１日用量であり得て、これは１日１回投与されるか又は１日数回投与されるように分割されているか、又は、他のやり方では持続放出形態である。好適な剤形は経口投与が意図されている。
【０００７】
しかしながら、あらゆるベンゾチアゼピンがＩＢＡＴ阻害化合物として有効であるわけではない。従って、ジルチアゼムは、１，５−ベンゾチアゼピンであるが、冠血管拡張作用を有するカルシウム遮断剤である（メルク・インデックス、メルク社、第１２版、１９９６、５４１頁を参照のこと）。ＩＢＡＴの阻害に関しては、ジルチアゼムは少しも活性がない。
【０００８】
一般に、医薬物質は小腸上部で吸収され、従って、従来の経口剤形で投与される場合、回腸に達するのはごくわずかな量である。医薬剤形の構造がどんなものであれ、理想的には、本発明の製剤は、活性化合物、例えばＩＢＡＴ阻害剤の、その化合物の体内での作用部位、例えば回腸におけるデリバリーを提供すべきである。上記の先行技術文献では、記載されるＩＢＡＴ阻害化合物に適した医薬剤形が一般的な用語で考察されている。しかしながら、作用部位へ直接、又はその近傍で活性物質の放出を得るための特定のやり方について、これらの文献はいずれも記載していない。
【０００９】
活性薬物と作用部位との接触は様々なやり方で確立され得る。本出願は、ＩＢＡＴ阻害剤がその作用部位へ達する前に体内で吸収、代謝、及び内腔内容物で希釈されることを抑制し、最少化する新規の医薬剤形について記載する。
【００１０】
ＩＢＡＴ阻害剤は、胃腸の膜上での吸収後、ＩＢＡＴに似た輸送系、例えば肝臓内の対応する輸送系（ＬＢＡＴ）と相互作用し得るか、又はそれは、望ましくない薬理学的効果、又は毒性学的な効果にさえつながる他の非特異的な全身性の効果をもたらす可能性があると提唱されてきた。このことは、特に高コレステロール血症（総コレステロール及び低密度リポタンパクコレステロールの上昇濃度に関連した状態）の治療におけるＩＢＡＴ阻害剤の臨床有用性を著しく制限し得る。
【００１１】
有効なＩＢＡＴ阻害剤により達成される、胆汁酸の小腸からの再吸収の阻害は、胃腸管の下部（結腸）における胆汁酸レベルの上昇を導く可能性がある。そのような遠位領域における胆汁酸濃度の増加は潜在的に下痢と患者への不快感を産生し得る。本発明は、結腸におけるフリー胆汁酸の濃度を最小化し、それにより胆汁酸結合剤のＩＢＡＴ阻害剤との同時投与による有害事象の潜在リスクを低下させる、新規アプローチを提供する。しかしながら、ＩＢＡＴ阻害剤と胆汁酸結合剤を組み合わせることは、新規ＩＢＡＴ阻害化合物を記載する上記の特許出願においてすでに提唱されてきた。そのようなすでに記載された組み合わせの目的は治療法のコレステロール低下効力を強めることであって、そのような組み合わせがＩＢＡＴ阻害剤療法に連関した下痢の潜在リスクを最小化するために使用し得ることは少しも示唆されていない。
【００１２】
本発明の目的は、薬物のコレステロール低下効果を維持するか又は亢進させながら、薬物の全身性曝露を低下させる医薬製剤を提供することによって、ＩＢＡＴ阻害化合物の望ましくない副作用の問題を抑制することである。そのような望ましくない全身効果は、他の臓器、例えば肝臓及び腎臓に負担となる。このように、本発明の剤形は、作用部位への特定の標的化によって、ＩＢＡＴ阻害剤の抑制された、即ち最小の吸収、代謝、及び内腔内容物での希釈を提供する。この放出は作用部位へ特異的に向けられるので、薬物の毒性学的効果を抑制するか、又は回避する可能性さえある。製剤は経口投与され、ＩＢＡＴ阻害剤がほとんど放出されないまま小腸の上部を通過した後に遠位空腸若しくは近位回腸に達するように意図される。
【００１３】
本発明は、用量の大部分が作用部位、即ち遠位空腸、近位回腸、又は遠位回腸へデリバリーされるような剤形を提供する。それにより、薬物吸収が概して最も効率的である、より近位の部分、十二指腸及び空腸への薬物の放出が抑制される。このように、薬物の放出は、好ましくは、遠位空腸又は近位回腸で始まるか、又は全用量が回腸へ直接デリバリーされるべきである。
【００１４】
好ましくは、製剤は、遅延放出製剤のような経口投与製剤であり、薬物の主要部分を遠位空腸か又は近位回腸で放出しはじめる。この経口製剤はまた、胃内の酸性環境からの薬物の腸溶コーティングによる保護を提供し得る。そのような腸溶コーティングはまた胃粘膜を薬物曝露から保護し、それにより攻撃的な薬物曝露により潜在的に引き起こされる胃粘膜の刺激又は損傷さえも最小化する。
【００１５】
本発明のもう１つの目的は、同時、個別又は連続投与のための組み合わせを提供することであり、この組み合わせは、ＩＢＡＴ阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び胆汁酸結合剤を含む。そのような組み合わせは、結腸における胆汁酸の過剰により引き起こされる、下痢のようなあり得る副作用から患者を保護するだろう。胆汁酸の輸送がＩＢＡＴ阻害剤により阻止されると、胆汁酸は結腸に沈積し、刺激及び炎症により、ＩＢＡＴ阻害剤を用いた処置により引き起こされる所望されない副作用のような分泌性の下痢を誘導する。
【００１６】
提供される複合（組み合わせ）療法のもう１つの側面は、胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミン又はコレスチポールのような樹脂が、好ましくは、胆汁酸結合剤を結腸放出させる剤形において投与され得ることである。結腸放出製剤は、胆汁酸濃度が高い、腸のより近位の部分における、内腔内容物に対する胆汁酸結合物の保護を提供する。そのような製剤は、製剤が結腸に達する前に胆汁酸が胆汁酸結合剤へ結合することを妨げる。それにより、結腸において最大の胆汁結合能力が得られ、下痢のようなあり得る胃腸の副作用が回避されることになる。このように、ＩＢＡＴ阻害化合物を用いた処置により結腸内に存在する追加量の胆汁酸が胆汁酸結合剤へ結合され、この胆汁酸結合剤が好ましくは結腸へデリバリーされ、それにより下痢のような可能な副作用が回避される。
【００１７】
ＩＢＡＴ阻害化合物
本発明のＩＢＡＴ阻害化合物として好適な有効成分は、ＩＢＡＴ阻害特性についてスクリーニングするときに活性を示すものである。そのような化合物の好適な例は、本出願の２頁に引用される参考文献に見出される。
【００１８】
本発明のＩＢＡＴ阻害化合物として特に好適な有効成分には、ベンゾチアゼピン、及び、より好ましくは、ＩＢＡＴ阻害特性についてスクリーニングするときに活性を示す１，４−ベンゾチアゼピン及び１，５−ベンゾチアゼピンが含まれる。これらのなかでは、酸化されたイオウ基、特にスルホン基を７員環に有する化合物が好ましい。さらに、７員環におけるアミン基の存在が好ましい。
【００１９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として適している有効成分は、当技術分野で周知のスタチンである。特定のスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチンメバスタチン、及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノン酸であるか又はその製剤的に許容される塩である。特定のスタチンは、アトルバスタチンであるか又はその製剤的に許容される塩である。さらに特定のスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノン酸であるか又はその製剤的に許容される塩である。
【００２０】
好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機若しくは有機酸（例、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム若しくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム若しくはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩（例、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。好ましくは、製剤的に許容される塩はカルシウム塩である。
【００２１】
医薬製剤
本発明の１つの側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の経口投与される医薬製剤が提供され、この製剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を非特異的にＧＩ管へ、そしてＩＢＡＴ阻害化合物のほとんど全量を遠位空腸、近位回腸に放出するか、又はその用量を直接回腸へデリバリーする。そのような製剤は、小腸の上部、即ち遠位空腸の上部におけるＩＢＡＴ阻害剤の放出を最小化する一方で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は胃腸管内の特定部位へ標的化されない。
【００２２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、摂取後すぐにか又は延長された時間の間に全用量を利用可能にする速度で、胃腸管の特定部位へ標的化するようには意図されない形態でデリバリーされる。錠剤、カプセル剤又はビーズの製造のために使用される従来の賦形剤及び技術を利用し得る。
【００２３】
ＩＢＡＴ阻害剤の回腸での最適な放出とＩＢＡＴへの結合は、例えば、特定化される遅延時間（ｌａｇｔｉｍｅ）を有する製剤のような、遅延放出製剤により得ることが可能である。より特定すると、胃内と近位小腸に製剤が存在する時間、即ち小腸のより上部を通過する時間の間に放出され得るのは、薬物の３０％未満である。
【００２４】
このように、第二の側面によれば、本発明は、制御された遅延時間によりＩＢＡＴ阻害剤の遅延放出を有する医薬製剤を提供する。ＩＢＡＴ阻害剤を含有する製剤の一部は活性ＩＢＡＴ阻害剤をほとんど放出しないまま十二指腸及び空腸を通過し、それにより、回腸の作用部位への結合に利用される用量を増加させ、それにより回腸胆汁酸輸送系の阻害を増加させる。好ましくは、遅延時間は、胃からの排出から算出される約０．５〜２時間であり、次の約０．５〜２時間の間、即ち遅延時間の後で、用量の７０％以上が放出されるべきである。より好ましくは、用量は、遅延時間から１時間の間に放出されるべきである。
【００２５】
制御された遅延時間を有する剤形は、例えば以下に記載されるような様々なやり方で構築され得る。
制御された遅延時間は、Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９９７， １１ （ｓｕｐｐｌ ３）： １０９−１１５ に記載されるように、胃腸管におけるｐＨ変化、酸化還元電位差、又は内腔の代謝変化により誘発し得る。そのような制御された遅延時間は、例えば、侵食、溶解によるか又は概して胃腸管の環境と相互作用する製剤に存在する諸成分による、製剤のプログラム化された崩壊により得ることができる。好ましくは、剤形からの薬物放出は、空腸及び回腸間のｐＨ変化により誘導され得る。
【００２６】
他のやり方では、剤形からの薬物放出は、ヨーロッパ特許出願番号、ＥＰ−Ａ−０３８４６４２号に記載されるように、上記の特定される時間制限を得るために、クロノグラフで制御され得る。
【００２７】
製剤が遠位空腸又は回腸に達したときに、薬物放出は、好ましくは、即時的か持続放出であるか、又はそのような放出成分の組み合わせに基づくべきである。持続放出製剤の薬物の放出時間は、好ましくは、２時間を超えるべきでない。
【００２８】
本発明の第三の側面によれば、持続放出製剤は、侵食性若しくは非侵食性マトリックス、膜コーティング層、又は拡散若しくは浸透圧により推進される薬物放出のような既知の成分により構築され得る。そのような製剤の構築に好適な技術は、例えば、Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ，「医薬品：剤形設計の科学」（１９８８）に記載されている。
【００２９】
本発明の追加の側面は、ＩＢＡＴ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び胆汁結合剤を組み合わせることであり、それにより、回腸胆汁酸輸送系の阻害により引き起こされる、結腸内の胆汁酸過剰というあり得るリスクを回避する。内臓内容物に胆汁酸が過剰になると、下痢を引き起こす場合がある。このように、本発明はまた、ＩＢＡＴ阻害剤を含んでなる治療の間に患者においてあり得る下痢のような副作用の処置を提供する。
【００３０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、その作用により、胆汁酸合成に利用される内因性コレステロールを減少させ、ＩＢＡＴ阻害剤との組み合わせにおいて脂質低下に対する相加効果を有する。
【００３１】
そのような複合療法に適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である。１つの利点は、胆汁酸結合剤の用量が、胆汁酸結合剤だけを含んでなる単独処置におけるコレステロール血症の処置の治療用量より低く保たれる可能性があることである。胆汁酸結合剤の低用量により、治療用量に対する患者の耐性が低いことにより引き起こされる、あり得る副作用も回避され得る。
【００３２】
そのような複合療法に関連したさらなる側面は、胆汁酸結合剤が、結腸放出、即ち、胆汁酸結合剤の活性用量が結腸デリバリーの剤形で投与され得ることである。ＩＢＡＴ阻害剤での処置により結腸内で過剰の胆汁酸を受けるというあり得るリスクが、結腸放出される胆汁酸結合剤の同時投与により回避され得る。このように、下痢を引き起こすリスクがあり得る、結腸内の過剰な胆汁酸は、樹脂へ結合される。胆汁酸結合剤の用量は、そのような結腸放出による用量の有効使用のために低く保つことが可能である。胆汁酸結合剤の結腸デリバリーは、胆汁酸結合剤を含有するコアと、所望により製剤的に許容される賦形剤、及び前記コアのコーティング剤を、結腸デリバリーのために適合させた遅延放出膜とともに含んでなる製剤により得ることが可能である。そのような薬物の結腸へのデリバリーを得るための技術は、例えば、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９７， ２３： ８９３−９１３ に記載されている。
【００３３】
本発明のさらなる一般的な側面は、製剤が固体、半固体、又は液体の製剤であり得ることである。固形製剤では、担体は、錠剤又はカプセル剤のように、モノリシックであり得る。１つの好ましいモノリシック製剤は、被覆された錠剤、少量の被覆ユニットを含んでなるカプセル、又は、少量の被覆ユニットを多数含んでなる多ユニット錠剤である。半固体若しくは液体の製剤は、そのような運搬体に適したカプセル剤において投与され得る。最も好ましい製剤は、被覆された少量のユニット若しくはペレットを含んでなる錠剤若しくはカプセル剤のような経口製剤である。製剤又は剤形は、製剤的に許容される担体、又は製剤的に許容される賦形剤と混合した活性化合物の０．０５％〜９５％を含有し得る。
【００３４】
ＩＢＡＴ阻害剤を含有するコア材料の調製
ユニットのためのコア材料、即ち、錠剤又は個別ペレットは、様々な成分により構成され得る。このコア材料は均質であるか又は不均質であり得る。活性成分を含有するコアは、モノリシックな錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット、他の粒子又は結晶のように、様々に製剤化され得る。
【００３５】
均質コア材料とは、それがコア材料全体で均質に分布した活性物質を有することを意味する。
活性物質、即ち、ＩＢＡＴ阻害剤は、好ましい取扱い及び加工処理の特性と最終混合物における活性物質の好適な濃度を得るために、さらなる成分と所望により混合される。そのような成分は、結合剤、界面活性剤、潤滑剤、光沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、充填剤、添加剤、又は他の製剤的に許容される成分の単剤又は混合物であり得る。
【００３６】
前記コア材料は、混合された成分の直接圧縮によるか、又は成分の造粒後に造粒された成分を圧縮することによるかのいずれかにより生産され得る。直接圧縮では、成分を混合し、通常の打錠装置により圧縮する。
【００３７】
造粒では、文献に示される、多数の造粒法の選択肢がある。ローラー圧密（Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ）のような乾式法と、結合剤の追加を用いるか又は用いずに造粒溶液を利用する湿式法である。湿式法の変形は、流動床でスプレー造粒をすることである。
【００３８】
湿式造粒法では、有機溶媒、水性溶液、又は純水のいずれかを利用して、造粒溶液を調製し得る。混合物の組成により可能であれば、環境上の配慮により、純水が好ましい。
【００３９】
均質コア粒子はまた、乾式若しくは湿式粉砕、凍結粉砕、エアージェット微細化、スプレー乾燥、スプレー冷凍、制御結晶化、超臨界結晶化、乳剤溶媒蒸発、及び乳剤溶媒抽出のような技術によっても調製され得る。
【００４０】
コア材料はまた、様々な加工処理装置を使用する、押出し成形／球体化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ボーリング若しくは圧縮により生産され得る。
製剤化されたコア材料のサイズは、錠剤調製物については約２〜１４ｍｍ、好ましくは３〜９ｍｍ、そしてペレット調製物については０．００１〜４ｍｍ、好ましくは０．００１〜２ｍｍである。
【００４１】
製造されたコア材料は、活性物質を含んでなる追加の成分でさらに層状に重ね得る、及び／又はさらなる加工処理のために使用され得る。
他のやり方では、コア材料は、内部ゾーン、例えば、活性物質を含有しない（結晶の）種子若しくは球体を有し、不均質である場合がある。この種子若しくは球体を、活性物質と所望により製剤的に許容される賦形剤を含んでなる層が取り囲む。
【００４２】
種子若しくは球体は可溶性であるか又は不溶性であり得る。所望により、この種子若しくは球体（内部ゾーン）は、滑らかな表面を調製するために不活性な層で被覆される場合があり、その後で、活性物質を含有する層がこの種子／球体上に塗布される。
【００４３】
不溶性の種子／球体は、様々な酸化物、セルロース、有機高分子、及び他の材料を、単独又は混合物で含み得る。水溶性の種子／球体は、様々な無機塩、糖、及び他の材料を、単独又は混合物で含み得る。この種子のサイズは、約０．１〜２ｍｍの間で変化し得る。活性物質を含有するマトリックスが層状に重なった種子は、例えば造粒又はスプレーコーティング／層状化の装置を使用して、紛体、又は溶液／懸濁液層状化のいずれかにより生産される。
【００４４】
ＩＢＡＴ阻害剤ビーズの遅延放出膜の塗布方法
コーティング平鍋、コーティング造粒機のような好適な装置、又は水及び／又は有機溶媒をコーティング法に使用する流動床装置におけるコーティング若しくは層状化の方法によって、モノリシック錠剤、多ユニット又は硬／軟ゼラチンカプセルであるコア材料へ遅延放出膜を塗布することができる。また、紛体コーティング成分も塗布し得る。もう１つの可能性は、コアセルベーション、乳化（その後、抽出又は蒸発により溶媒を除去する）、イオノトロピックゲル化又は凝結のようなマイクロカプセル化の技術によりコーティング剤を塗布することである。
【００４５】
そのような遅延放出膜は、遠位小腸へのデリバリーのためにＩＢＡＴ阻害剤を含んでなるコア材料に塗布され得て、所望により、結腸へデリバリーされる胆汁酸結合剤へも塗布され得る。
【００４６】
医薬添加物
遅延放出コーティング剤は、意図された放出特性に達するように慎重に滴定された量の、製剤的に許容される成分の個別又は適合性のある組み合わせの１つ又はそれ以上から入手され得る。コーティング層として、以下のｐＨ感受性高分子が塗布され得る；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニル酢酸フタレート、酢酸セルローストリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック又は他の好適な腸溶コーティング層ポリマー。コーティング層はまた、細菌分解のようなｐＨ以外の他の内腔成分に鋭敏である薄膜形成ポリマー、又は他の薄膜形成ポリマーと混合されるときにそのような感受性を有する成分を含む場合がある。意図される領域への遅延放出を提供するような成分の例は、アゾ結合を含むポリマー、ペクチンとその塩、ガラクトマンナン、アミロース及びコンドロイチンのような多糖類、ジスルフィドポリマー、及びグリコシドである。
【００４７】
本製剤の遅延放出コーティング剤又は追加のコーティング剤は、技術的な理由か又は薬物放出のクロノグラフ制御のために内腔の条件に対して非感受性である他の薄膜形成ポリマーを含有する場合がある。そのような目的のために使用される材料には、限定しないが、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他が含まれ、単独でか又は混合物で使用される。
【００４８】
分散剤、着色剤、色素、追加のポリマー、例えばポリ（エチルアクリラート、メチルメタクリラート）、抗粘着剤及び消泡剤もコーティング層へ含まれる場合がある。薄膜の厚さを増加させ、酸性胃液のコア材料への分散を減少させるために他の化合物が加えられる場合がある。
【００４９】
コーティング層はまた、所望の機械特性を得るために、製剤的に許容される可塑剤を含有する場合がある。そのような可塑剤は、例えば、限定しないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールモノエステル、ポリソルベート、又は他の可塑剤、及びそれらの混合物である。可塑剤の量は、選択されるポリマー、選択される可塑剤、及び前記ポリマーの塗布量に関連して、それぞれの製法につき最適化される。
【００５０】
遅延放出膜で後にコーティングするためのコアを含有するモノリシック薬物としてか、又は被覆された多ユニットのマトリックスとしての錠剤の調製には、好適な技術特性を得るために、結合剤、崩壊剤、膨化剤、光沢剤、潤滑剤、及び、水溶性ポリマー、抗粘着剤、着色剤、色素、ワックスのような、薬物放出に影響しないコーティング剤のような追加の成分が必要とされる場合がある。そのような用途についてよく知られた成分は、例えば、「医薬賦形剤のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、第２版」（１９９４）ファーマシューティカル・プレス、ロンドン、に記載されている。
【００５１】
最終剤形の調製
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、ＩＢＡＴ阻害剤を含有する被覆ユニットを、硬ゼラチンカプセルへ充填するか、又は充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤のような賦形剤、及び他の製剤的に許容される添加物と混合した後で、錠剤へ圧縮し得る。圧縮された錠剤を所望により薄膜形成剤で被覆し、錠剤の滑らかな表面を得て、さらに、パッケージング及び運搬時の錠剤の機械的安定性を亢進させる。多ユニット錠剤又は従来の錠剤に塗布され得る、そのような錠剤コーティング剤は、抗粘着剤、着色剤及び色素のような添加物、又は錠剤の外観を改善する他の添加物をさらに含み得る。
【００５２】
本発明の新規製剤に適した薬物は、参照により本明細書に組込まれる、上記の文献に記載されるようなＩＢＡＴ阻害剤である。
ＩＢＡＴ阻害化合物は、他の言い方では、ＦＤＡにより提唱されるバイオ医薬分類体系で定義されるような低浸透薬であり得る。
【００５３】
本発明による複合療法は、好ましくは、ＩＢＡＴ阻害化合物、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び胆汁酸結合剤の同時、個別又は連続投与を含むべきである。ＩＢＡＴ阻害剤は、好ましくは回腸デリバリーのために製剤化され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、好ましくは近位の腸デリバリーのために製剤化され、胆汁酸結合剤は、好ましくは結腸放出のために製剤化され得る。
【００５４】
本発明の医療／医薬上の使用
本発明による医薬製剤は、高コレステロール血症の処置において使用され得る。好適なユニット用量は、患者の体重、状態及び疾患重症度に関連して変化する。用量はまた、それが予防用か又は重篤な状態の処置において使用されるかということ、並びに投与の経路にも左右される。１日用量は、単回用量として投与され得るか、又は２回又はそれ以上のユニット用量へ分割され得る。経口投与されるＩＢＡＴ阻害剤の１日用量は、好ましくは０．１〜１，０００ｍｇの範囲、より好ましくは１〜１００ｍｇである。経口投与されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日用量は、好ましくは０．１〜１６０ｍｇの範囲である。
【００５５】
胃腸管での標的化デリバリーを有する、本発明による医薬製剤は、例えば血清コレステロールの低下により測定されるように、治療効果を維持するか又は高めさえする一方で、（時間曲線対）薬物血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）により測定され得るように、低下した全身性曝露を提供する。
【００５６】
ＩＢＡＴ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び胆汁酸結合剤を含んでなる複合療法は、好ましくは、５ｇ未満、そしてより好ましくは２ｇ未満の樹脂のような低い１日用量の胆汁酸結合剤を含む。胆汁酸結合剤の結腸放出を有する剤形は、遅延放出製剤用の上記成分により構築され得る。
【００５７】
以下の考えられる実施例は説明するためであって、決して本発明の範囲を制限しない。
【００５８】
【実施例】
実施例１
2004511521.tif 000002
１（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノン酸カルシウム塩
活性薬物を、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースとともに、９９％エタノールに溶かすことができる。次いで、この混合物を、流動床装置において、ノンパレル球体上に噴霧し得る。その後、このペレットを乾燥させ、曝気して残留エタノールを除去し得る。次いで、流動床装置において、クエン酸トリエチルを加えたＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ１００−５５分散剤をこの薬物ビーズ上に噴霧し得る。次いで、被覆したビーズを乾燥させ、篩いにかけることができる。
【００５９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、高速ミキサーにおいてラクトースと混合し得る。その後、この粉末は、ミキサーに水を加えることによって造粒し得る。引き続き、形成された細粒を乾燥させ、篩いにかけることができる。次いで、高速ミキサーにおいて、この篩いをかけた細粒へステアリン酸マグネシウムを加え得る。
【００６０】
最後に、被覆したビーズとこの細粒を硬ゼラチンカプセルへ充填し得る。
実施例２
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１（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノン酸カルシウム塩
ＩＢＡＴ阻害剤を水に懸濁し、流動床装置において、前もって規定されたサイズの二酸化シリコンのコア上に噴霧し得る。この薬物ペレットを、４０℃で２４時間、オーブンで乾燥し得る。その後、流動床装置において、エタノール溶液からのビーズ上にＰｏｖｉｄｏｎｅ　Ｋ−２５の層を塗布し得る。その後、流動床においてＥｕｄｒａｇｉｔ　ＦＳ３０Ｄ分散液の最終コートを塗布し得る。被覆されたビーズを、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、微結晶性セルロース及びステアリルフマル酸ナトリウムとミキサー中で混合し、引き続き、錠剤へ圧縮することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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