(57)【要約】本発明は、多形体Ａのフリバンセリン（１）、その製造方法、及び薬剤を製造するためのその使用に関する。【化１】2004537597.tif 000012
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＳＣを用いる熱解析による吸熱最大値が１６１℃である、結晶多形体Ａ（Ａ型）のフリバンセリン１。
【化１】
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【請求項２】
請求項１に記載のＡ型を含むフリバンセリン１。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のフリバンセリン１：
【化２】
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の製造方法であって、
第１反応工程において、ベンズイミダゾロン２：
【化３】
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（式中、Ｒは適切なアミン保護基を示す）とピペラジン３：
【化４】
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（式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選ばれる脱離基である）とを、水、アルコール、水及びアルコールの混合物、極性非プロトン性溶媒及び水とそれらの混合物から選ばれる適切な溶媒中において、適切な塩基の存在下で反応させること、及び
第２反応工程において、アミノ保護基Ｒを適切な開裂条件下で開裂することを特徴とする方法。
【請求項４】
２と３との反応を、少なくとも５０℃の温度で行う請求項３に記載の方法。
【請求項５】
加熱を、約１０分〜約１２時間行う請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法により得ることが可能な多形体Ａのフリバンセリン１。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の多形体Ａのフリバンセリン１。
【請求項８】
疾患治療用医薬を製造するための、請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の多形体Ａのフリバンセリン１の使用であって、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2レセプターに対する親和性を示す化合物を治療的に有効な量で使用することにより、治療的利点が得られる使用。
【請求項９】
うつ病、シゾフレニア、パーキンソン病、不安、睡眠障害、性病及び精神病、及び加齢に伴う記憶障害から選ばれる疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の多形体Ａのフリバンセリン１の使用。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の多形体Ａのフリバンセリン１を、場合により１種又は２種以上の医薬的キャリヤー、希釈剤又は賦形剤との混合状態で含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、多形体Ａのフリバンセリン(flibanserin)、その製造方法及び薬剤を製造するためのその使用に関する。
発明の背景
化合物１−[２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（フリバンセリン）は、欧州特許出願EP-A-526434においてその塩酸塩形態が記載されており、その化学構造は次のとおりである。
【０００２】
【化１】
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【０００３】
フリバンセリンは、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2レセプターに対する親和性(affinity)を示す。それは、従って、種々の疾患、例えば、うつ病、シゾフレニア、パーキンソン病、不安、睡眠障害、性病及び精神病、及び加齢に伴う記憶障害の治療に対して有望な治療剤である。
ある薬理活性は、当然のことながら、それが市場において薬剤として承認される前に、医薬的に活性な薬剤により満たされるべき基本的条件である。しかしながら、医薬的に活性な薬剤が満たさなければならない更なる多くの要件がある。これらの要件は、その活性物質の性質に関連する種々のパラメーターをベースとする。制限的なものではないが、これらのパラメーターの例は、種々の環境条件下での活性剤の安定性、医薬配合物製造の間のその安定性、及び最終医薬組成物中における活性剤の安定性である。医薬組成物を製造するために使用される医薬的に活性な物質は、できる限り純粋なものであるべきで、また、その長期保存に対する安定性が、種々の環境条件下で保証される必要がある。これは、例えば、実際に活性な物質の他に、その分解生成物を含む医薬組成物の使用を防止するために絶対的に必要とされる。そのようなケースにおいては、薬剤中における活性物質の含量が規定のもの未満となり得る。
【０００４】
配合物中における薬剤の均一分布は、重要な因子であり、これは、特に、薬剤が低投与量で与えられる必要がある場合にいえる。均一な分布を確実なものとするためには、活性物質の粒子サイズを、例えば粉砕により適切なレベルにまで低減され得る。その工程間に必要とされるハードな条件にもかかわらず、粉砕（又は微分化）の副作用としての医薬的に活性な物質の分解はできる限り避ける必要があるため、活性物質は粉砕工程間に高度に安定性であるべきである。活性物質が粉砕工程間に十分安定性である場合にのみ、再現可能な方法で特定量の活性物質を常に含む均質な医薬配合物を製造することが可能である。
所望の医薬配合物を製造するための粉砕工程において生じ得る他の問題は、この工程により生じるエネルギー入力及び結晶表面上におけるストレスである。ある環境下においては、これにより、多形変化(polymorphous)、非晶質構造における変化又は結晶格子における変化が生じ得る。医薬配合物の医薬的品質には、活性物質が、常に、同一の結晶形態を有することが求められるので、結晶性活性物質の安定性及び特性は、同様にこの観点から厳しい要件の対象となる。
【０００５】
医薬的に活性な物質の安定性は、また、特定の薬剤の有効期限を判断するために、医薬組成物において重要であり；ここで、その有効期限は、薬物を危険なしに投与できる期間の長さである。種々の保存条件下における上記医薬組成物中の薬物の高い安定性は、従って、患者及び製造業者の双方にとって更なる利点である。
上記要件とは別に、その物理的及び化学的安定性を改善可能な医薬組成物の固体状態への変化により、より安定性の低い同一薬剤より有意な利点が得られることに留意すべきである。
本発明の目的は、従って、上述したような医薬的に活性な物質に課される厳格な要件を満たす、新規な安定性の結晶形態にあるフリバンセリン化合物を提供することである。
【０００６】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、特定の多形型のフリバンセリンの遊離塩基が、上記要件を満たすことを見い出した。
更に、フリバンセリンの合成の間に付され得る条件の選択により、遊離塩基が、異なる結晶改質体(crystalline modification)、多形体Ａ及びＢにおいて生じることを見い出した。
これらの異なる改質体は、その製造工程において使用される工程条件の適切な選択により意図的に製造することができることを見い出した。
驚くべきことに、特定の反応条件を選択することにより結晶形態で得ることが可能な多形体Ａが、上記厳格な要件を満たし、従って、本発明がベースとする課題を解決できることを見い出した。従って、本発明は、多形体Ａのフリバンセリンに関する。多形体Ａのフリバンセリンは、約１６１℃の融点により特徴付けられる（ＤＳＣにより測定；加熱速度１０ｋ／分）。
【０００７】
フリバンセリンのより安定性の低い改質体、多形体Ｂは、約１２０℃の融点を示す（ＤＳＣにより測定；加熱速度１０ｋ／分）。多形体Ｂが、粉砕により生じる機械的応力の影響下では殆ど安定性でないのに対して、多形体Ａが、上記安定性の要件を満たすことが分かった。
他の態様によれば、本発明は、技術的規模で多形体Ａのフリバンセリンを製造する方法に関する。本発明の方法を図解１に示す。
【０００８】
【化２】
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【０００９】
ベンズイミダゾロン２を、ピペラジン誘導体３と、塩基性反応条件下において、適切な溶媒中において反応させて、１を導く。２において、基Ｒはアミノ保護基を示す。使用される保護基は、アミノの働きを保護するために通常使用されるもののいずれであってもよい。例としては、以下のものから選ばれる基が挙げられる：アルキル、置換アルキル、ヘテロ置換アルキル、不飽和アルキル、アルキル置換ヘテロ原子、置換又は未置換フェニル、置換又は未置換ベンジル、アルキルオキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基。好ましい保護基は、以下のものから選ばれる：ブチル、１，１−ジフェニルメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリクロロエトキシメチル、ピロリジノメチル、シアノメチル、ピバロイルオキシメチル、アリル、２−プロペニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシ、チオメチル、４−メトキシフェニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−クロロ−フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル。これらのうち、好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル及び２−プロペニルから選ばれ、後者が最も好ましい。
【００１０】
３におけるＸは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートから選ばれる脱離基を表す。好ましくは、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を示し、塩素が最も好ましい。適切な溶媒は、水、アルコール、水及びアルコールの混合物、極性非プロトン性溶媒及び水とそれらの混合物から選択される。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び水と前記溶媒１種又は数種との混合物からなる群より選ばれる。好ましい溶媒は、水と容易に混和性のものである。好ましくは、水と、アルコール、メタノール、エタノール又はイソプロパノールとの混合物を溶剤として使用するのがよい。好ましい実施態様においては、水とイソプロパノールとの混合物が溶媒として使用される。使用される塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムの炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムであり、好ましくは炭酸カリウムである。また、リチウム、ナトリウム及びカリウムの炭酸水素塩を用いることもできる。好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウム（アルコール又は水中）を使用してもよい。最も好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。塩基は、好ましくは、その水溶液形態で、好ましくは濃縮水溶液形態で、例えば、３０〜５０％質量／容量の濃度で添加するのがよい。好ましい実施態様においては、約４５％質量／容量の濃度の水酸化物水溶液を使用する。
【００１１】
化合物２及び３は、１：１〜１：２のモル比で、好ましくは１：１〜１：１．５のモル比で容器に導入する。
上述したように、水とイソプロパノールとの混合物は、本発明の方法を行うための好ましい溶媒混合物として使用される。この溶媒混合物においては、水とイソプロパノールの質量比が１０：１〜１：１、より好ましくは８：１〜３：１、特に好ましくは７：１〜５：１である。化合物２の１モルあたり、約２〜１０ｋｇ、好ましくは３〜８ｋｇ、より好ましくは４〜７ｋｇの上記溶媒混合物を使用する。好ましい実施態様においては、反応を、塩基として約４５％質量／容量の濃度で水酸化ナトリウム水溶液を用いて行う。化合物２のモルあたり、約０．１〜１．５ｋｇ、好ましくは０．２〜１．０ｋｇ、特に好ましくは０．３〜０．６ｋｇの上記水酸化ナトリウム溶液を使用する。上記適切な溶媒中に化合物２、３及び塩基を含む反応混合物を、好ましくは、少なくとも５０℃に加熱する。好ましい実施態様においては、反応温度は、６０℃〜溶媒の沸点の範囲内にある。特に好ましい反応温度は、７０〜９０℃である。反応混合物は、上記温度で、約１０分〜約１２時間、好ましくは約１５分〜約６時間、最も好ましくは約３０分〜約３時間加熱する。反応混合物は、好ましくは上記温度で、約４５〜６０分加熱する。
【００１２】
次いで、保護基Ｒを開裂する。開裂条件は、基Ｒの選択に依存する。Ｒが、例えば、ベンジルである場合には、開裂は、適切な触媒（例えば木炭上のＰｄ）の存在下で酢酸中での水素化により行われ、又はそれは、水性ＨＢｒ中において開裂され得る。Ｒがメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニルである場合には、それは、例えば、水性アルカリ溶液、例えばＮａＯＨ（水性）又はＫＯＨ（水性）を用いて開裂され得る。Ｒがｔ−ブトキシカルボニルである場合には、それは、例えば、水性ＨＣｌ又はＨＢｒ中において開裂され得る。Ｒが２−プロペニルである場合には、本発明の特に好ましい保護基Ｒの開裂は、酸性反応条件下で行われる。本発明の特に好ましい方法においては、２−プロペニル基が、強鉱酸、好ましくは臭化水素酸、塩酸及び硫酸からなる群より選ばれる酸、より好ましくは塩酸を用いて開裂される。塩酸は、ガス形態で又はその水溶液形態で添加することができ、水溶液での添加が好ましい。特に好ましいのは、その濃縮溶液（約３６％質量／容量）形態での塩酸の添加である。２のモルあたり、少なくとも１モルの塩酸を添加すべきである。好ましくは、２のモルあたりに添加される濃縮塩酸（３６％質量／容量）の量は、５０〜５００ｇ、より好ましくは８０〜２５０ｇである。特に好ましくは、約１２０〜１６０ｇの濃縮（３６％ｗ／ｖ）水性塩酸を、使用される２のモルあたりに添加する。
【００１３】
約７０〜９０℃の温度で、約３０〜７０％、好ましくは約３５〜６０％の溶媒が蒸留により除去される。６０〜８０℃の温度で、残留物のｐＨが約５〜９、好ましくは約６〜８へと調整されるが、これは水性水酸化ナトリウム（４５％ｗ／ｖ）の添加による。４０〜５５℃の温度で、そのｐＨは、水性水酸化ナトリウム（４５％ｗ／ｖ）の添加により、約８〜９へと調整される。次いで、混合物を、約２０〜４０℃、好ましくは約３０〜３５℃に冷却し、遠心分離にかける。このようにして得られた残留物の洗浄を、導入される２のモルあたり約１００〜７５０ｍｌの水を用いて、好ましくは導入される２のモルあたり３００〜４００ｍｌの水及びイソプロパノール（２のモルあたり約５０〜２５０ｇ、好ましくは約１００〜２００ｇ）を用いて、及びその後、塩素除去まで水を用いて行う。場合により、そのようにして得られた生成物を、他の精製工程に付することができる。好ましくはその精製は、例えばアセトンによる１の結晶化により行われる。
本発明の１つの態様は、上記方法により得ることができるフリバンセリン多形体Ａに関する。
以下の合成例は、多形体Ａのフリバンセリンを製造する方法を説明するためのものである。それは、例示される可能な方法としてのみ理解されるべきであり、本発明がその内容に制限される訳ではない。
【００１４】
実施例：
３７５ｋｇの１−[（３−トリフルオロメチル）フェニル]−４−（２−クロロエチル）ピペラジンを、２５００ｋｇの水及び２００ｋｇの水性水酸化ナトリウム（４５％）を含む反応器中へ充填した。撹拌下、１６９．２ｋｇの１−（２−プロペニル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２Ｈ−オン、７８０ｋｇのイソプロパノール、２０００ｋｇの水及び２２０ｋｇの水性水酸化ナトリウム（４５％）を添加した。反応混合物を７５〜８５℃に加熱し、１６０ｋｇの濃塩酸及び２００ｋｇの水を添加した。反応混合物を、一定温度で約４５分間撹拌した。水及びイソプロパノールの混合物（３０００ｋｇ）の蒸留後、残留物を約６５〜７５℃に冷却し、ｐＨの６．５〜７．５への調整を、１２５ｋｇの水性水酸化ナトリウム（４５％）の添加により行った。４５〜５０℃に冷却した後、ｐＨ値の８〜９への調整を、約４ｋｇの水性水酸化ナトリウム（４５％）の添加により行った。次いで、混合物を３０〜３５℃に冷却し、遠心分離にかけた。得られた残留物の洗浄を、３４０リットルの水及び１２６リットルのイソプロパノールを用いて、次いで塩素除去まで水を用いて行った。湿潤生成物を減圧下、約４５〜５５℃で乾燥し、それにより、３５８ｋｇの粗フリバンセリン多形体Ａが得られた。このようにして得られた粗生成物を、１７５０ｋｇのアセトンを含む反応器中に充填し、得られた混合物を撹拌下で還流まで加熱した。得られた溶液をろ過し、ろ液を蒸留により濃縮した。その温度を約１時間０〜５℃で保持し、沈降固形物をろ過により単離し、５５℃で少なくとも１２時間乾燥した。最終収量は、２８０ｋｇの純粋フリバンセリン多形体Ａであった。
【００１５】
上述したように、フリバンセリン多形体ＡをＤＳＣ（示差走査熱量測定）により特徴付けた。多形体Ａについて測定されたピーク温度は、約１６１℃であった。ＤＳＣによる特徴付けのために、TC 10-Aプロセッサ及びDSC 20セルを備えるMettler TA 3000システムを用いた。加熱速度は１０ｋ／分とした。
フリバンセリン多形体Ａを、更に、パウダーＸ線回折により特徴付けた。多形体ＡについてのＸ線パウダー回折バターンは、次の条件に従って得た：
【００１６】
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【００１７】
多形体Ａについて得られたパウダーＸ線回折パターンを図１に記載する。適切な値を表１に記載する。
表１：
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【００１８】
フリバンセリンの医薬的効果の観点から、本発明は、更に、フリバンセリン多形体Ａの薬剤としての使用に関する。
本発明の更なる態様は、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2レセプターに対する親和性を示す化合物の使用が治療的利益を有し得る疾患治療用医薬組成物を製造するためのフリバンセリン多形体Ａの使用に関する。
本発明の更なる態様は、うつ病、シゾフレニア、パーキンソン病、不安、睡眠障害、性病及び精神病及び加齢に伴う記憶障害から選ばれる疾患治療用医薬組成物を製造するためのフリバンセリン多形体Ａの使用に関する。
特に、本発明は、性欲障害治療用医薬を製造するためのフリバンセリン多形体Ａの使用に関する。
【００１９】
好ましい実施態様においては、本発明は、自発性欲疾患(Hypoactive Sexual Desire Disorder)、性欲喪失、性欲不足、性欲低下、性欲抑制、リビドー喪失、リビドー障害及び不感症から選ばれる疾患治療用医薬組成物を製造するためのフリバンセリン多形体Ａの使用に関する。
本発明に特に好ましいものは、自発性欲疾患、性欲喪失、性欲不足、性欲低下、性欲抑制から選ばれる疾患治療用医薬組成物を製造するためのフリバンセリン多形体Ａの使用である。特に好ましい実施態様においては、本発明は、自発性欲疾患及び性欲喪失からなる群より選ばれる疾患治療用医薬を製造するためのフリバンセリン多形体Ａの使用に関する。
上述したフリバンセリン多形体Ａの治療効果は、男性及び女性において達成することができる。しかしながら、更なる態様によれば、本発明は、女性の性的不全の治療用医薬の製造のためにフリバンセリン多形体Ａの使用に関する。
【００２０】
フリバンセリン多形体Ａの利点は、障害が一生存在するか又は伴うかにかかわらず、また、病因（器官−両、物理及び薬剤誘導−、精神、器官−両、物理及び薬剤誘導−、及び精神の組み合せ、又は未知のもの）に依存せずに観察することができる。
本発明の更なる特徴として、１種又は２種以上の医薬キャリヤー、希釈剤又は賦形剤に加えて、活性物質としてのフリバンセリン多形体Ａを含む医薬組成物が提供される。医薬投与に関し、フリバンセリン多形体Ａは、固形、液体又はスプレー形体で従来の医薬製剤中に導入することができる。組成物は、例えば、経口、直腸、非経口投与に適する形態で存在していてもよく：好ましい形態としては、例えば、カプセル、タブレット、被覆タブレット、アンプル、坐薬及び鼻内噴霧が挙げられる。
活性物質は、医薬組成物中に従来用いられていた賦形剤又はキャリヤー、例えば、タルク、アラビアガム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、塩化ベンズアルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０中に導入することができる。組成物は、遊離には、投与単位中に配合され、各投与単位は、単一投与量の活性成分を提供するように適合化される。各投与単位は、遊離には、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は多形体Ａについて得られたパウダーＸ線回折パターンを示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004537597.tif 000028
2004537597.tif 000029
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004537597.tif 000030
2004537597.tif 000031
【国際調査報告】
2004537597.tif 000032
2004537597.tif 000033
2004537597.tif 000034