(57)【要約】アレルギー性鼻炎を治療する方法を開示し、この方法では、患者に特定のインドリル化合物を投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、前記患者に式（Ｉ）：
【化１】
2006503827.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−または（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、ここで、ＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、ＲｂはＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、二価のＣ３−８複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑまたはＣＨ２ＯＲｒであり、ここで、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−２アルキレン）、ベンジルまたはフェネチルから選択されるか、或はＲｐとＲｑがこれらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個伴う４−７員の複素環式環を形成しており、
Ｒ３’は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲｓＲｔ、−（ＣＯ）ＮＲｓＲｔ、−（ＣＯ）ＯＲｕ、−ＣＨ２ＮＲｓＲｔまたはＣＨ２ＯＲｕであり、ここで、Ｒｓ、ＲｔおよびＲｕは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−２アルキレン）、ベンジルまたはフェネチルから選択されるか、或はＲｓとＲｔがこれらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個伴う４−７員の複素環式環を形成しており、
Ｒ５’は、メチル、エチルまたはＨであり、
Ｒ６’は、メチル、エチルまたはＨであり、
Ｒ７’は、メチル、エチルまたはＨであり、
Ｘ４は、ＮＲ１またはＳであり、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＯ、Ｒｆ、ＲｆＲｇ−、Ｒｆ−Ｏ−Ｒｇ−または（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｎ−Ｒｇ−であり、ここで、ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、二価のＣ３−６複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｘ２は、ＮＲｅまたはＯであり、Ｒｅは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
ここで、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、前記ヒドロカルビル（アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含）または複素環式基は各々独立して場合によりＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、ｎが２の場合の−（ＣＨＲ５’）ｎ＝２−部分は−（ＣＨＲ５’−ＣＨＲ７’）−であり、ここで、ＣＨＲ５’はＣＨＲ６’とＣＨＲ７’の間にあるが、
但し、ＺがＯの時にはＲ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とし、かつ
ＺがＯであり、ｎ＝１でありそしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’の各々がＨの場合、（ａ）Ｘ２がＮＨの場合にはＲ１が（ｉ）メチルでもピリジルでもフェニルでもベンジルでもなくそして（ｂ）Ｘ２がＯの場合にはＲ１がメチルではないことを条件とし、かつ
ＺがＯであり、Ｘ２がＮＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’の各々がＨの場合にはＲ５がメトキシではないことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記組成物が式：
【化２】
2006503827.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−または（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、ここで、ＲａはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、ＲｂはＣ１−８アルキレン、Ｃ３−８アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、二価のＣ３−８複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、オルソまたはメタに位置していてメチルまたはＨであり、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｆ、ＲｆＲｇ−、Ｒｆ−Ｏ−Ｒｇ−または（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｎ−Ｒｇ−であり、ここで、ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、二価のＣ３−６複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｘ２は、ＮＲｅまたはＯであり、Ｒｅは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
ここで、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、前記ヒドロカルビルまたは複素環式基は各々独立して場合によりＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ＺがＯの時にはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、
Ｒ１がＲａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−または（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、ここで、ＲａがＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、ＲｂがＣ１−６アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、そしてＲｃおよびＲｄが各々独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２’がメチルまたはＨであり、
Ｒ３’がメチルまたはＨであり、
Ｒ５’がメチルまたはＨであり、
Ｒ６’がメチルまたはＨであり、
Ｒ７’がメチルまたはＨであり、
Ｘ１がＣＲ３であり、
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｘ２がＮＲｅまたはＯであり、ＲｅがＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ３がＮであり、
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６が各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
ここで、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍが各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、前記ヒドロカルビルまたは複素環式基が各々独立して場合によりＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎが１であるが、
但し、ＺがＯの時にはＲ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とする、
化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、
Ｒ１がＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１がＨの場合にはＲ２’およびＲ３’の中の一方がメチルでもう一方がＨであり、さもなければＲ２がＨであり、
Ｘ１がＣＲ３であり、Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｘ２がＮＲｅまたはＯであり、
ＲｅがＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６が各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり、
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであるが、
但し、Ｒ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨではないことを条件とする、
化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、
Ｒ１がＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２’およびＲ３’が独立してメチルまたはＨであり、
Ｘ１がＣＲ３またはＮであり、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｘ２がＮＲｅまたはＯであり、ＲｅがＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６の各々がＨであり、
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチルまたはプロピルであり、そして
Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−４アルキルであるが、
但し、Ｒ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨではないことを条件とする、
化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記組成物がＸ２がＮである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記組成物がＸ２がＯである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記組成物がＲ１がＨ、メチルまたはエチルである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記組成物がＲ１がメチルである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物がＲ２’がＨである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物がＲ２’がメチルである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物がＲ３がＨまたはＣｌである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物がＲ３がＣｌである化合物を含んで成る請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物がＲ５がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはメチルでありそしてＲ７がＦ、ＣｌまたはＢｒである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物がＲ５およびＲ７の各々が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルから選択されるが、但しＲ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨではないことを条件とする化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物がＲ４およびＲ６の各々が独立してＨ、メチルまたはＣｌである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物がＲ３がＨまたはＣｌであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはメチルでありそしてＲ７がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物がＲ４およびＲ６の各々が独立してＨ、メチルまたはＣｌである化合物を含んで成る請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物がＺが＝Ｓである化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオンから選択される化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−３−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−２−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される化合物を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２６】
化合物（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性のある新規な縮合複素環式化合物そしてそれらをヒスタミンＨ４受容体が介在する障害および状態の治療または予防で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは最初はホルモンとして同定され（非特許文献１）そしてそれからいろいろな生理学的過程で主要な役割を果たすことが立証され、そのような過程には、Ｈ１受容体による炎症性「三重反応」（非特許文献２）、Ｈ２受容体による胃酸分泌（非特許文献３）およびＨ３受容体による中枢神経系内の神経伝達物質放出（非特許文献４）が含まれる（論評に関しては非特許文献５を参照）。この３種類のヒスタミン受容体サブタイプの全部がＧ蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーの員であることが立証された（非特許文献６、７、８）。しかしながら、ヒスタミンが追加的機能を果たすことが報告され、それの受容体は全く同定されていなかった。例えば、ヒト好酸球におけるカルシウム可動化をヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンが活性にし得ることをＲａｉｂｌｅ他が１９９４年に立証した（非特許文献９）。そのような反応はＨ３受容体の拮抗薬であるチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）で阻害された。しかしながら、Ｒ−α−メチルヒスタミンが示す効力はヒスタミンに比べて有意に低く、これは公知Ｈ３受容体サブタイプの関与と一致しなかった。従って、Ｒａｉｂｌｅ他は、好酸球上にＨ１でもＨ２でもＨ３でもない新規なヒスタミン受容体が存在すると仮定した。極最近になって、いくつかのグループが４番目のヒスタミン受容体サブタイプ、即ちＨ４受容体を同定しかつ特徴づけた（非特許文献１０、１１、１２、１３、１４）。この受容体はアミノ酸が３９０個でトランスメンブランが７個のＧ蛋白質共役型受容体であり、これがヒスタミンＨ３受容体に対して示す相同性は約４０％である。Ｈ４受容体は、主に脳の中に存在するＨ３受容体とは対照的に、非特許文献１４に報告されているように、とりわけ好中球および肥満細胞の中で大きな度合で発現する（この上を参照）。
【０００３】
炎症反応が現れる事象には、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染、および外来物の侵入が含まれる。炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、腫れ、機能低下またはこれらの組み合わせで特徴づけられる。いろいろな状態、例えばアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患（関節リウマチおよび狼瘡を包含）などは炎症が過度または長期に渡ることで特徴づけられる。白血球の補充を抑制すると有意な治療価値が得られる可能性がある。炎症性疾患または炎症介在疾患もしくは状態には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
【０００４】
肥満細胞が脱顆粒（エクソサイトーシス）を起こすと初期にヒスタミン調節型（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｍｏｄｕｌａｔｅｄ）膨疹および発赤反応によって特徴づけられ得る炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫学的（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫学的（例えば化学的）刺激によって肥満細胞の活性化、補充および脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性（Ｈ１）炎症反応が始まり、それによって今度は他の効果細胞の補充がもたらされ、それらが更に炎症反応を助長する。ヒスタミンＨ２受容体は胃酸分泌を調節しそしてヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響を与える。
【０００５】
炎症が主題の教科書の例には非特許文献１５、１６、１７および１８が含まれる。
【非特許文献１】Ｇ．ＢａｒｇｅｒおよびＨ．Ｈ．Ｄａｌｅ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（ロンドン）１９１０、４１：１９−５９
【非特許文献２】Ａ．Ｓ．Ｆ．ＡｓｈおよびＨ．Ｏ．Ｓｃｈｉｌｄ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６、２７：４２７−４３９
【非特許文献３】Ｊ．Ｗ．Ｂｌａｃｋ他、Ｎａｔｕｒｅ  １９７２、２３６：３８５−３９０
【非特許文献４】Ｊ．−Ｍ．Ａｒｒａｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２：８３２−８３７
【非特許文献５】Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７、４９（３）：２５３−２７８
【非特許文献６】Ｉ．Ｇａｎｔｚ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１、８８：４２９−４３３
【非特許文献７】Ｔ．Ｗ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５（６）１１０１−１１０７
【非特許文献８】Ｍ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１、８８：１１５１５−１１５１９
【非特許文献９】Ｄ．Ｇ．Ｒａｉｂｌｅ他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９４、１４９：１５０６−１５１１
【非特許文献１０】Ｔ．Ｏｄａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献１１】Ｃ．Ｌｉｕ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）４２０−４２６
【非特許文献１２】Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）：４２７−４３３
【非特許文献１３】Ｙ．Ｚｈｕ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）：４３４−４４１
【非特許文献１４】Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６（３）：１０５８−１０６６
【非特許文献１５】Ｊ．Ｉ．ＧａｌｌｉｎおよびＲ．Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、第３版、（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、１９９９）
【非特許文献１６】Ｖ．Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ、Ｊ．ＪａｋｕｂｏｖｓｋｙおよびＩ．Ｈｕｌｉｎ、「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｖｅｒ」、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｅｎｔｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５）
【非特許文献１７】Ｃｅｃｉｌ他、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８８）
【非特許文献１８】Ｓｔｅａｄｍａｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の要約は下記の通りである。
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2006503827.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−または（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、ここで、ＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、ＲｂはＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、二価のＣ３−８複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑまたはＣＨ２ＯＲｒであり、ここで、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−２アルキレン）、ベンジルまたはフェネチルから選択されるか、或はＲｐとＲｑがこれらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個伴う４−７員の複素環式環を形成しており、
Ｒ３’は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲｓＲｔ、−（ＣＯ）ＮＲｓＲｔ、−（ＣＯ）ＯＲｕ、−ＣＨ２ＮＲｓＲｔまたはＣＨ２ＯＲｕであり、ここで、Ｒｓ、ＲｔおよびＲｕは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−２アルキレン）、ベンジルまたはフェネチルから選択されるか、或はＲｓとＲｔがこれらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個伴う４−７員の複素環式環を形成しており、
Ｒ５’は、メチル、エチルまたはＨであり、
Ｒ６’は、メチル、エチルまたはＨであり、
Ｒ７’は、メチル、エチルまたはＨであり、
Ｘ４は、ＮＲ１またはＳであり、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＯ、Ｒｆ、ＲｆＲｇ−、Ｒｆ−Ｏ−Ｒｇ−または（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｎ−Ｒｇ−であり、ここで、ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、二価のＣ３−６複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｘ２は、ＮＲｅまたはＯであり、Ｒｅは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
ここで、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
ここで、前記ヒドロカルビル（アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含）または複素環式基は各々独立して場合によりＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、ｎが２の場合の−（ＣＨＲ５’）ｎ＝２−部分は−（ＣＨＲ５’−ＣＨＲ７’）−であり、ここで、ＣＨＲ５’はＣＨＲ６’とＣＨＲ７’の間にあるが、
但し、ＺがＯの時にはＲ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とし、かつ
ＺがＯであり、ｎ＝１でありそしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’の各々がＨの場合（または、この１０個の制限の中の少なくとも７、８または９個が当てはまる場合）、（ａ）Ｘ２がＮＨの場合にはＲ１が（ｉ）メチルでもピリジルでもフェニルでもベンジルでもないか或は（ｉｉ）開示した可能性から選択されるが、Ｃ１−２アルキルではなくかつ６員のアリールでも６員の窒素含有ヘテロアリールでもフェニル（Ｃ１−２アルキレン）でもないことを条件とし［別法として、ＺがＯであり、ｎ＝１でありそしてＸ２がＮＨの場合にはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’の中の少なくとも２つ（または３つ）がＨ以外であることを条件とし］、かつ（ｂ）Ｘ２がＯの場合にはＲ１がメチルではないことを条件とし、かつ
ＺがＯであり、Ｘ２がＮＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’の各々がＨの場合（または、この１１個の制限の中の少なくとも７、８、９または１０個が当てはまる場合）にはＲ５が（ｉ）メトキシではないか、（ｉｉ）メトキシでもエトキシでもないか、（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルコキシではないか、或は（ｉｖ）メトキシでもヒドロキシでもないことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを特徴とする。
【０００９】
本発明は、本発明の１つの面に従い、下記の式（Ｉｂ）：
【００１０】
【化２】
2006503827.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−または（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、ここで、ＲａはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、ＲｂはＣ１−８アルキレン、Ｃ３−８アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、二価のＣ３−８複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、オルソ［式（Ｉ）におけるＲ２’のように］またはメタ［式（Ｉ）におけるＲ３’のように］に位置していてメチルまたはＨであり、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｆ、ＲｆＲｇ−、Ｒｆ−Ｏ−Ｒｇ−または（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｎ−Ｒｇ−であり、ここで、ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５複素環式基またはフェニルであり、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、二価のＣ３−６複素環式基またはフェニレンであり、そしてＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｘ２は、ＮＲｅまたはＯであるが、但しＸ１がＮの時にはＸ２がＮＲｅあることを条件とし、Ｒｅは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
ここで、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択され、そして
ここで、前記ヒドロカルビルまたは複素環式基は各々独立して場合によりＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ＺがＯの時にはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを特徴とする。
【００１２】
本発明は、また、前記化合物を製造する方法、かつ前記化合物を薬剤組成物、包装された薬剤そしてＨ４介在疾患および状態、特にＨ４受容体に拮抗作用を及ぼすのが望ましい疾患および状態の治療および予防で用いることも特徴とする。例えば、Ｈ４受容体が免疫細胞（ある種の白血球および肥満細胞を包含）の中に発現することで、それがある範囲の免疫学的および炎症性疾患（例えばアレルギー性、慢性または急性炎症）における治療行為の重要な標的になることは明らかである。具体的には、Ｈ４受容体のリガンドはいろいろな哺乳動物の病気状態の治療または予防で用いるに有用であると期待される。その例には炎症性疾患（例えば白血球または肥満細胞が介在する炎症性疾患）、喘息、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫疾患、リンパ性疾患、アテローム性動脈硬化症および免疫不全疾患が含まれる。
【００１３】
加うるに、Ｈ４受容体のリガンドは化学療法の補助として用いるにも有用である。この上に示した治療方法において、本発明は、また、この上に示した「ＺがＯの時にはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とする」などの如き条件を持たない式（Ｉ）および（Ｉｂ）で記述される化合物をＨ４介在状態を治療するための薬剤組成物そしてＨ４介在疾患を治療する方法で用いることも包含する。そのような化合物は例えば実施例４である。
【００１４】
この上に示した化合物の重要な合成中間体には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の中の１つ以上がＢｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルコキシまたは−ＯＣＨ２Ｐｈである中間体が含まれ、それらにさらなる修飾を受けさせることで幅広い範囲の置換基を与えることも可能である。
【００１５】
以下の詳細な説明、実施例および添付請求の範囲から本発明の他の特徴および利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉｂ）で表される化合物、それらの製造方法、そしてそれらをＨ４介在疾患および状態を治療または予防するための薬剤組成物の製造で用いる方法を特徴とする。
Ａ．  用語
下記の用語を以下に定義しかつ本開示の全体に渡ってそれらの使用で定義する。
【００１７】
「アルキル」には、ラジカル基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれた直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。シクロアルキルはアルキルに含まれない。
【００１８】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１個有するこの上に示した如き直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。本明細書では、二重結合と三重結合を混ぜて持つ炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどはアルキニルとして分類分けする。シクロアルケニルはアルケニルに含まれない。
【００１９】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１個有するこの上に示した如き直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。本明細書では、二重結合と三重結合を混ぜて持つ炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどはアルキニルとして分類分けする。シクロアルキニルはアルキニルに含まれない。
【００２０】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りと連結している末端酸素を有する直鎖もしくは分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」は、アルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。
【００２１】
「アリール」には、フェニル、ナフチル、ビフェニリルなどが含まれる。
【００２２】
「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００２３】
「シクロアルケニル」には、シクロブテニル、シクロブタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘキサトリエニル（フェニル）、シクロヘプテニルなどが含まれる。「シクロアルキニル」には、三重結合を１個以上有する類似環が含まれる。
【００２４】
「複素環式基」には、環内に炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する芳香および非芳香環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基は、これを分子の残りに炭素原子を通してつなげている結合価を持ち得る（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリル）か或はヘテロ原子を通してつなげている結合価を持ち得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリル）。複素環式基の例には、チアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。Ｒａに好適な複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【００２５】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはフルオロまたはクロロが含まれる。
【００２６】
「患者」または「被験体」には、関連した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を必要としている哺乳動物、例えばヒトおよび動物（犬、猫、馬、ラット、兎、マウス、ヒト以外の霊長類）などが含まれる。患者は好適にはヒトである。
【００２７】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも含まれる。
【００２８】
本開示および本請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的な注釈を２つ挙げる。１番目の注釈は結合価に関する。あらゆる炭化水素基（ヒドロカルビル）に関して、これらが飽和であるか、不飽和であるか或は芳香であるかに拘わらずかつ環状であるか、直鎖であるか或は分枝しているかに拘わらず、かつまたあらゆる複素環式基と同様に、各基には、本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基および一価、二価および三価基が含まれる。ヒドロカルビルには、アルコキシ基のアルキル部分が置換されていてもよい点でアルコキシも含まれる。この文脈は、その置換基がアルキレンであるか或は水素原子が少なくとも２個取り除かれた（二価の）または水素原子がそれ以上の数で取り除かれた（多価の）炭化水素基であることを示すものである。分子の２つの部分を連結している二価の基の例は、式（Ｉ）中のＲｂであり、これはＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）を分子の残りの環窒素原子と連結させ得る。二価部分の別の例はアルキレンまたはアルケニレンである。
【００２９】
２番目として、本明細書に定義する如き基または構造部分には置換されている基または構造部分が含まれる理解する。一例として「アルキル」を用いると、「アルキル」には置換基を１個以上、例えば置換基を１から５個、１から３個または２から４個持つ置換アルキルが含まれると理解されるべきである。これらの置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）であるか、同様（クロロフルオロ）であるか、或は異なってもよい（クロロベンジル置換またはアミノメチル置換）。置換アルキル基の例には、ハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。Ｒａに好適な置換基には、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロエトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、フルオロメチル、パーフルオロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。
Ｂ．  化合物
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉｂ）で表される化合物を特徴とする。好適な化合物には、（ａ）Ｘ１がＣＲ３である、（ｂ）Ｘ３がＮである、（ｃ）Ｘ２がＮである、（ｄ）Ｒ１がＨ、メチルまたはエチルである、（ｅ）Ｘ２がＮでＸ１がＣＲ３である、（ｆ）Ｘ２がＯでＸ１がＣＲ３である、（ｇ）Ｘ２がＮでＺがＯである、（ｈ）Ｒ７がＨまたはＣｌである、（ｉ）Ｒ１がメチルまたはエチルである、（ｊ）Ｒ３’またはＲ２’または両方がＨである、（ｋ）Ｒ３がＨまたはＣｌである、（ｌ）Ｒ５およびＲ７の各々が独立してＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、（ｍ）Ｒ３がＣｌである、（ｎ）Ｒ５およびＲ７の少なくとも一方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルである、（ｏ）Ｒ５またはＲ７または両方がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである（これらから独立して選択される）、（ｐ）Ｒ１がＨの場合にはＲ３’またはＲ２’がメチルであり、さもなければＲ３’またはＲ２’がＨである、或は（ｑ）Ｒ５およびＲ７の少なくとも一方がＨではない、或は（ｒ）これらの組み合わせである化合物が含まれる。
【００３０】
好適な化合物または前記の組み合わせの追加的例には、
（ｓ）Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨまたはＣｌであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはメチルでありそしてＲ７がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである；
（ｔ）Ｒ３がＨまたはＣｌであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはメチルでありそしてＲ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルである；
（ｕ）Ｒ１がＨの場合にはＲ２がメチルであり、さもなければＲ２がＨであり、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｘ２がＮＲｅまたはＯであり、ＲｅがＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｒ４およびＲ６が各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはアミノである；そして
（ｖ）Ｒ３’およびＲ２’がメチルまたはＨであり、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｘ２がＮＲｅまたはＯであり、ＲｅがＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｒ４およびＲ６が各々Ｈであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＲ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−４アルキルである；
化合物が含まれる。
【００３１】
化合物の例には、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンが含まれる。
【００３２】
化合物の追加的例には、（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンが含まれる。
【００３３】
化合物のさらなる例には、１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−３−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−２−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンが含まれる。
【００３４】
好適な化合物の例には、（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンが含まれる。この群のより好適な化合物には、（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンが含まれる。
【００３５】
好適な化合物のさらなる例には、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオンが含まれる。
【００３６】
最も好適な化合物は（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンである。
【００３７】
この開示した化合物の調製は次のセクションに従って実施可能である。
Ｃ．  合成
この開示した化合物の製造は以下のスキーム１−１２および化学実施例１−８６に概略を示す如き組み合わせまたは伝統的有機合成方法または類似反応を用いて実施可能である。
【００３８】
【化３】
2006503827.tif 000004
【００３９】
式ＩＩＩで表される化合物は通常のアミド結合形成方法を用いて式ＩＩで表される化合物から調製可能である。例えば、化合物ＩＩのカルボキシル基を活性エステル、酸クロライド、無水物、混合無水物、炭酸混合無水物（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ｍｉｘｅｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などとして活性にした後、アミン含有基で処理することで式ＩＩＩで表される化合物を生じさせることができる。例えば、前記式ＩＩで表される化合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールによる処理をカルボジイミド、例えば塩酸ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミドなどの存在下で塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることで相当する活性エステルに変化させることを通して、式ＩＩＩで表される化合物を得ることができる。好適な態様では、前記式ＩＩで表される化合物にヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンによる処理を溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦなど中でアミン成分ＩＶと一緒に受けさせることで式ＩＩＩで表される化合物を得る。好適な追加的態様では、式ＩＩで表される化合物にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理を溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなど中で受けさせた後にアミン成分ＩＶによる処理を受けさせることで式ＩＩＩで表される化合物を得ることができる。
【００４０】
【化４】
2006503827.tif 000005
【００４１】
式ＩＩＩで表される化合物の調製はフィッシャー−インドール合成に従って実施可能であり、この合成は、フェニルヒドラジンとアルデヒドもしくはケトンを縮合させて中間体であるヒドラゾンを生じさせることを伴う。従って、式Ｖで表される化合物とエチルピルベートの縮合を通常は酸触媒、例えば硫酸などの存在下で起こさせることで式ＶＩで表されるヒドラゾンを生じさせることができる。式ＶＩで表される化合物にプロトン酸およびルイス酸による処理を必要ならば高温で受けさせて環化を起こさせることで、それを式ＶＩＩで表されるインドールに変化させることができる。酸の例にはポリ燐酸、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸ピリジン、塩化亜鉛、三塩化燐、ポリ燐酸のトリメチルエステルおよび酢酸が含まれる。また、式ＶＩで表される化合物を高温、例えば約１５０から２５０℃の溶媒、例えばエチレングリコール、テトラリンなど中で加熱することによる熱条件下で化合物ＶＩを化合物ＶＩＩに変化させることも可能である。本分野の技術者は、式ＶＩで表される化合物から式ＶＩＩで表される化合物を生じさせる環化で式Ｖである表される化合物が置換基を含有する時には異性体がもたらされる可能性があることを認識するであろう。更に、環化を起こさせる条件は式ＶＩで表される化合物が異なると変わる可能性があることも認識するであろう。
【００４２】
さらなる態様において、式ＶＩＩで表される化合物の調製は、適切に置換されている２−ニトロトルエンとしゅう酸ジエステルの縮合を塩基の存在下で起こさせた後に生じた中間体に還元を受けさせて式ＶＩＩで表される化合物を生じさせることで実施可能である。好適な態様では、２−ニトロトルエンとエチルピルベートの縮合を塩基、例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムブトキサドまたはナトリウムエトキサイドなどの存在下の溶媒、例えばエタノール、メタノールまたはブタノールなど中で起こさせる。例えば、２−ニトロトルエンをエタノールに入れることで生じさせた溶液をエチルピルベートと一緒にしてナトリウムエトキサイドの存在下で還流温度に加熱する。その縮合生成物に還元剤、好適には亜鉛を用いた変換を酢酸水溶液中で受けさせることで式ＶＩＩで表される化合物を生じさせることができる。標準的なエステル加水分解方法の使用、例えば酸もしくは塩基水溶液を用いた処理を必要ならば高温で行うことなどで、式ＶＩＩで表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変化させることができる。好適な態様では、式ＶＩＩで表される化合物に水酸化リチウムがアルコール溶媒、好適にはエタノールに入っている溶液による処理を受けさせることで加水分解を起こさせることができる。この上に記述した手順に従って、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物に変化させることができる。
【００４３】
【化５】
2006503827.tif 000006
【００４４】
式ＩＸで表される化合物の調製は、式ＶＩＩＩで表される化合物を用い、式ＩＩＩで表される化合物を式ＩＩで表される化合物から生じさせる場合に記述した如き通常のアミド結合形成方法を用いて、式ＶＩＩＩで表される適切なカルボン酸とアミン成分ＩＶを縮合させることで実施可能である。
【００４５】
【化６】
2006503827.tif 000007
【００４６】
式ＩＩＩで表される化合物の調製をまたスキーム４に記述する如く実施することも可能である。場合により置換されていてもよい２−ニトロトルエン（式Ｘ）にしゅう酸エステル、例えばしゅう酸ジエチルなどによる処理を塩基の存在下で受けさせることで式ＸＩで表される２−ケトエステルを生じさせる。この変換の実施で用いる典型的な塩基には、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウムおよびリチウムｔ−ブトキサドが含まれる。式ＸＩで表される化合物が有するニトロ基に還元を受けさせて相当するアニリンを生じさせる還元に付随して環化を起こさせることで式ＶＩＩで表される化合物であるインドール２−カルボキシレートを生じさせる。この変換で用いるに適した典型的な還元剤には、パラジウムを用いることによる水素、塩化錫（ＩＩ）および硫黄が含まれる。標準的なエステル加水分解方法、例えば酸もしくは塩基水溶液を用いた処理を必要ならば高温で行うことなどで、式ＶＩＩで表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変化させることができる。好適な態様では、式ＶＩＩで表される化合物に水酸化リチウムをＴＨＦに入れることで生じさせた溶液による処理を受けさせることで加水分解を起こさせることができる。目標の化合物ＩＩＩへの変換をスキーム２に記述した如く行う。
【００４７】
この開示には式ＸＩＩもＸＩＩＩも存在させない。
【００４８】
【化７】
2006503827.tif 000008
【００４９】
式ＩＩＩで表される化合物の調製を、また、式ＩＩで表される化合物を用い、式ＩＩで表される化合物から式ＩＩＩで表される化合物を生じさせる場合に記述した如き通常のアミド結合形成方法を用いて、式ＸＩＶで表されるピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと式ＩＩで表される化合物を縮合させることで実施することも可能である。好適な態様では、式ＩＩで表される化合物にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理を溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなど中で受けさせた後に式ＸＩＶで表されるピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルによる処理を受けさせることで式ＸＶで表される化合物を生じさせる。化合物ＸＶに酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理を溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど中で受けさせることで、それを式ＸＶＩで表される化合物に変化させることができる。好適な態様における酸はトリフルオロ酢酸でありそして溶媒はジクロロメタンである。式ＸＶＩで表される化合物にアルキル化剤による処理を塩基の存在下で受けさせることで式ＩＩＩで表される化合物を得ることができる。適切なアルキル化剤には、アルキルブロマイド、アルキルクロライド、アルキルヨージド、アルキルメシレートおよびアルキルトシレートが含まれる。この変換を塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦなど中で起こさせる。好適な条件は炭酸カリウムをアセトン中で用いる条件である。この反応は高温、好適には約５０℃で実施可能である。
【００５０】
【化８】
2006503827.tif 000009
【００５１】
式ＸＶＩＩＩで表される化合物の調製は、式ＸＶＩＩで表される化合物を用い、インドール核のＣ−３に官能化を受けさせる公知方法に従って実施可能である。このような方法には、これらに限定するものでないが、ハロゲン置換、例えばハロゲン源を溶媒中で用いる処理、例えば臭素を酢酸中で用いる処理、Ｎ−クロロスクシナミド、Ｎ−ブロモスクシナミド、Ｎ−ヨードスクシナミドをジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルムなど中で用いる処理、ホルミル化、例えば式ＸＶＩＩで表される化合物のＤＭＦ溶液をオキシ塩化燐と一緒に加熱することによるホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ条件）など、アミノアルキル置換、例えば式ＸＶＩＩで表される化合物をアミンとホルムアルデヒド源の混合物で処理することによるアミノアルキル置換（マンニッヒ条件）などが含まれる。本分野の技術者は、インドールと求電子物質の反応で必ずしもＣ−３の所単独に置換がもたらされるとは限らないことと追加的置換も起こる可能性があることと得られる生成物が混合物であり得ることを認識するであろう。更に、そのような置換反応の生成物（３置換インドール）をさらなる変換で用いることができることも認識するであろう。
【００５２】
【化９】
2006503827.tif 000010
【００５３】
式ＸＩＸで表される化合物に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（またＬａｗｅｓｓｏｎの試薬としても知られる）による処理を溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンなど中で受けさせることで式ＸＸで表される化合物を得ることができる。好適な態様では、前記ＸＩＸで表される化合物にＬａｗｅｓｓｏｎの試薬による処理を周囲温度のＴＨＦ中で受けさせることで式ＸＸで表される化合物を得る。
【００５４】
【化１０】
2006503827.tif 000011
【００５５】
式ＸＸＩで表される化合物は通常のアミド結合還元方法を用いて式ＸＩＸで表される化合物から得ることができる。例えば、水素化リチウムアルミニウムをＴＨＦ中で用いること、水素マグネシウムアルミニウムをＴＨＦ中で用いること、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、アランをＴＨＦ中で用いること、そしてボランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体をＴＨＦ中で用いることなど。好適な方法は、水素化リチウムアルミニウムを溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、エーテルなどに入れて２５℃からその選択した溶媒の沸点で用いる方法である。より好適な態様における還元剤は、還流温度のＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムである。以下のスキームに示すように、式ＸＩで表される化合物の調製は、オルソ−アリーレンジアミンとカルボン酸の縮合などでベンズイミダゾール中心部を生じさせることを伴うフィリップス型反応を用いることで実施可能である。従って、式ＸＸＩＩで表される化合物とグリコール酸の縮合を典型的には酸触媒、例えば塩酸などを用いて起こさせることで式ＸＸＩＩＩで表される化合物を生じさせることができる。
【００５６】
【化１１】
2006503827.tif 000012
【００５７】
本分野の技術者は、式ＸＸＩＩＩで表される化合物を生じさせる式ＸＸＩＩで表される化合物の縮合で式ＸＸＩＩで表される化合物が置換基を含有する時には異性体がもたらされる可能性があることを認識するであろう。式ＸＸＩＩＩで表される化合物に適切な酸化剤による酸化を受けさせることで式Ｘで表される化合物を生じさせることができる。酸化剤には過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、次亜塩素酸ナトリウム、ジメチルスルホキサイドと塩化オクザリル、二酸化マンガンまたはこれらの任意組み合わせが含まれ得る。この上に式ＩＩで表される化合物に関して記述した手順に従い、式Ｘで表される適切なカルボン酸とアミン成分ＩＶを縮合させることで、式Ｘで表される化合物を式ＸＩで表される化合物に変化させることができる。
【００５８】
【化１２】
2006503827.tif 000013
【００５９】
スキーム１０に、基部および末端部が置換されている位置異性体（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ａｎｄ  ｄｉｓｔａｌ  ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）を製造する方法を示す。６員以外の環、例えば５員または７員環などでも類似した方法を用いることができる。本分野の技術者に良く知られている方法を用いてさらなる修飾を行うことでヒドロキシメチルおよびメチルエステル置換基に変換を受けさせることができるが、そのような方法には、これらに限定するものでないが、スキーム１１および１２に詳述する方法が含まれる。ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの調製はＢｉｇｇｅ他の手順に従って実施可能である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９、３０：５１９３−５１９６）。ＣＢｚまたはＢＯＣのいずれの基の選択的脱保護は標準的方法を用いて達成可能である。例えば、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルのＣＢｚ基の選択的除去は、これらに限定するものでないが、Ｈ２とＰｄ／Ｃまたは蟻酸アンモニウムとＰｄ／Ｃによる処理を溶媒、例えばエタノールまたは酢酸エチルなど中で行ってピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを生じさせることなどで達成可能である。ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから４−メチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステルへの変換は標準的還元アミン化条件を用いて達成可能である。それらには、これらに限定するものでないが、パラホルムアルデヒドによる処理を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，２−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなど中で行うことが含まれる。本分野の技術者は、反応を起こさせるには酸を添加して反応混合物のｐＨをｐＨが約７未満になるまで下げる必要があり得ることを理解するであろうが、その酸を必要に応じて添加しそしてそれは酢酸、塩酸などである。好適な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。ＢＯＣ基の除去は、酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸などによる処理を溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど中で行って１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを生じさせることで達成可能である。そのメチルエステルの還元は標準的条件を用いて達成可能であり、そのような条件には、これらに限定するものでないが、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどによる処理を溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルなど中で行って（１−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールを生じさせることなどが含まれる。
【００６０】
別法として、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルのＢＯＣ基の選択的除去は、酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸などによる処理を溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど中で行ってピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルを生じさせることなどで達成可能である。ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルから４−メチル−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルへの変換は標準的還元アミン化条件を用いて達成可能である。それらには、これらに限定するものでないが、パラホルムアルデヒドによる処理を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，２−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなど中で行うことが含まれる。本分野の技術者は、反応を起こさせるには酸を添加して反応混合物のｐＨをｐＨが約７未満になるまで下げる必要があり得ることを理解するであろうが、その酸を必要に応じて添加しそしてそれは酢酸、塩酸などである。好適な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。４−メチル−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルが有するＣＢｚ基の除去は、これらに限定するものでないが、Ｈ２とＰｄ／Ｃまたは蟻酸アンモニウムとＰｄ／Ｃによる処理を溶媒、例えばエタノールまたは酢酸エチルなど中で行って４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを生じさせることなどで達成可能である。そのメチルエステルの還元は標準的条件を用いて達成可能であり、そのような条件には、これらに限定するものでないが、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどによる処理を溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルなど中で行って（４−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールを生じさせることなどが含まれる。
【００６１】
【化１３】
2006503827.tif 000014
【００６２】
式ＸＸＩＶおよびＸＸＶＩＩで表される化合物の調製は、式ＩＩで表される化合物を用い、式ＩＩで表される化合物から式ＩＩＩで表される化合物を生じさせる場合に記述した如き通常のアミド結合形成方法を用いて、スキーム１０に記述した如き式ＩＩで表される適切なカルボン酸とアミン成分を縮合させることで実施可能である。スキーム１１および１２に、置換されている環、例えば化合物ＸＸＶＩおよびＸＸＩＸに示す置換ピペラジンなどを生じさせる非限定的方法を示す。スキーム１１では、エステルの加水分解を標準的エステル加水分解方法を用いて達成することができ、例えば酸もしくは塩基水溶液による処理を必要に応じて高温で行うことなどで達成することができる。Ｙが窒素である式ＸＸＶＩで表される化合物の調製は、式ＩＩで表される化合物から式ＩＩＩで表される化合物を生じさせる場合に記述した如き通常のアミド結合形成方法を用いて、式ＸＸＶで表される適切なカルボン酸と適切なアミン成分を縮合させることで実施可能である。Ｙが酸素である式ＸＸＶＩで表される化合物の調製は通常のエステル形成方法を用いて実施可能であり、例えば、これらに限定するものでないが、塩化オクザリルなどの如き反応体を用いて酸クロライドに変化させた後に適切なアルコールを用いた処理を行うことなどで実施可能である。スキーム１２では、通常の方法を用いて式ＸＸＶＩＩＩで表される化合物を式ＸＸＶＩＩで表される化合物から生じさせることができ、例えば、これらに限定するものでないが、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、臭化チオニルまたはＨＢｒによる処理などで生じさせることができる。式ＸＸＶＩＩＩで表される化合物にアルコールまたはアミンによる処理を可能ならば適切な塩基、例えば、これらに限定するものでないが、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの存在下で受けさせることでそれぞれＹが酸素または窒素である式ＸＸＩＸで表される化合物を生じさせることができる。
Ｄ．  使用
本発明に従い、開示した化合物および組成物は、下記の状態および疾患に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である：炎症性疾患、喘息、アテローム性動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚疾患、自己免疫疾患、リンパ性疾患および免疫不全疾患。この開示した化合物をまた化学療法またはかゆみのある皮膚の治療の補助として用いることも可能である。本発明はまた薬剤組成物も特徴とし、これは、これらに限定するものでないが、開示した化合物の１種以上と薬学的に受け入れられる担体または賦形剤を含有する。
【００６３】
本発明の面は、（ａ）式（Ｉ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書に記述する如き１種以上の好適な化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物、（ｂ）（１）請求項１、２または３記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物と（２）前記組成物をＨ４介在疾患または状態の治療または予防で投与する時の注意書きを含んで成る包装された薬剤を包含する。
【００６４】
本発明は、また、ある患者におけるＨ４介在状態を治療する方法も提供し、前記方法は、前記患者に式（Ｉ）または（Ｉｂ）で表される化合物または他の開示したか或は好適な化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）で投与することを含んで成る。例えば、本発明は、ある患者におけるＨ４介在状態を治療する方法を特徴とし、前記方法は、前記患者に式（Ｉ）または（Ｉｂ）で表される化合物または他の開示したか或は好適な化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効なＨ４拮抗量（Ｈ４−ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）で投与することを含んで成る。
【００６５】
ある拮抗薬が示す効果はまた逆作動薬によって低下する可能性もある。逆作動性（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｍ）は、ある化合物が積極的にある受容体が常時活動を表さないようにする特性を記述するものである。ヒトＨ４受容体を過剰発現するようにしておいた細胞の中で常時活動を識別することができる。ｃＡＭＰ濃度を検査するか或はｃＡＭＰ刺激剤、例えばフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）などで処理した後にｃＡＭＰ濃度に感受性を示すレポーター遺伝子を測定することなどで常時活動を測定することができる。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞をフォルスコリンで処理した後にそれが示すｃＡＭＰ濃度は、それを発現しない細胞が示すそれよりも低いであろう。Ｈ４作動薬として機能する化合物は、Ｈ４を発現する細胞の中で、フォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ濃度を用量に依存して低くするであろう。逆Ｈ４作動薬として機能する化合物は、Ｈ４を発現する細胞の中で、用量に依存してｃＡＭＰ濃度を刺激するであろう。Ｈ４拮抗薬として機能する化合物は、Ｈ４作動薬によって誘発されたｃＡＭＰ抑制を阻害するか或は逆Ｈ４作動薬によって誘発されたｃＡＭＰ上昇を阻害するであろう。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体機能の阻害剤、インビボまたはインビトロにおける炎症または炎症反応の阻害剤、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体蛋白質発現の調節剤、インビボまたはインビトロにおける多形核白血球活性化の阻害剤、または前記の組み合わせである開示した化合物、そして開示した化合物の使用を含んで成る相当する治療、予防および診断方法を包含する。
１．  投薬
本分野の技術者は、公知方法に従い、年齢、体重、一般的健康、治療を要する症状の種類および他の薬剤の存在などの如き要因を考慮に入れて、患者に適切な投薬量を決定することができるであろう。有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１から１０００ｍｇ／日、好適には体重１ｋｇ当たり０．５から３００ｍｇの範囲であり、そして通常の体重の成被験体の場合の１日の投薬量は１０から５０００ｍｇの範囲であろう。カプセル、錠剤または他の調剤（例えば液体および膜で覆われた錠剤）は０．５から２００ｍｇの範囲、例えば１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇの範囲であってもよく、それらを開示した方法に従って投与してもよい。
２．  調剤
投薬単位形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｓ）には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、そして個々の用量に分割するに適した容器に包装されている非経口用溶液が含まれる。投薬単位形態物をまたいろいろな投与方法に適合させることも可能であり、それらには、徐放調剤、例えば皮下移植などが含まれる。投与方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、窒内、腹腔内、膀胱内、局所（滴、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）および吸入（口または鼻用スプレー）が含まれる。
【００６７】
非経口用調剤には、薬学的に受け入れられる水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、乳液、そしてそれらを生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。担体の例には水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。レシチンの如き被膜を用いるか、界面活性剤を用いるか、或は適切な粒子サイズを維持することで流動性を維持することができる。固体状投薬形態物用の担体には、（ａ）充填材または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤が含まれる。
【００６８】
組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、浸潤剤、乳化剤および分散剤など、抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなど、吸収を長引かせる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、そして吸収を増強させる作用剤などを含有させることも可能である。
３．  関連化合物
本発明は、開示した化合物およびこの開示した化合物の密に関連した薬学的に受け入れられる形態物、例えばそれらの塩、エステル、アミド、水化物または溶媒和形態物など、マスクまたは保護された形態物、そしてラセミ混合物、または鏡像異性体または光学的に高純度の形態物も提供する。
【００６９】
薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドには、利点／危険の比率が妥当な範囲内で薬理学的に有効でありかつ過度の毒性も刺激もアレルギー反応も起こさせることなく患者の組織に接触させるに適したカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香複素環式）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムなど、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含有していてもよい。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個含有していていてもよい５員もしくは６員の複素環式または複素芳香環部分が含まれる。好適なアミドは、アンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００７０】
本発明は、また、１個以上の官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）が保護基でマスクされている開示した化合物も包含する。そのようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他は中間体として有用であり得る。本明細書に開示する合成中間体および方法およびそれらに若干の修飾を受けさせたそれらもまた本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、クアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
カーボネート
カーボネートの例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
１，２−および１，３−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンが含まれる。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例には、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
シリル誘導体
シリル誘導体の例には、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体が含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００７１】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
【００７２】
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキサイド）（ＭＡＤ）の錯体が含まれる。
ジカルボニル化合物のモノ保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例には、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルが含まれる。
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例にはビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルが含まれる。
Ｅ．  化学実施例
【実施例１】
【００７３】
【化１４】
2006503827.tif 000015
【００７４】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．２３４ｇ）とＨＡＴＵ（０．５６９ｇ）とＨＯＡＴ（０．２０３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９１ｍＬ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ−メチルピペラジン（０．１ｍＬ）で処理して周囲温度で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを３−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．１８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｄ，１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），４.０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５６（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ）．分析：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについての計算値；Ｃ，６０.５４；Ｈ，５.８１；Ｎ，１５.１３；実測値：Ｃ，５９.９９；Ｈ，５.９４；Ｎ，１８.８７。
【００７５】
スキーム１の一般的手順に従い、実施例１に示したようにして、下記の実施例（２−１４）の表題の化合物を調製した。
【実施例２】
【００７６】
【化１５】
2006503827.tif 000016
【００７７】
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３３（ｍ，２Ｈ），７.０９−６.９８（ｍ，１Ｈ），６.７５（ｍ，１Ｈ），３.９７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５３（ｄｍ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００７８】
【化１６】
2006503827.tif 000017
【００７９】
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４０−７.２６（ｍ，２Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５３（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００８０】
【化１７】
2006503827.tif 000018
【００８１】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７.６３−７.５６（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｄｔ，Ｊ＝１.０，８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.０５（ｍ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ），６.７２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ），３.８８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.４８（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【００８２】
【化１８】
2006503827.tif 000019
【００８３】
（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例６】
【００８４】
【化１９】
2006503827.tif 000020
【００８５】
（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３４（ｄｍ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.０，０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.４４（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７】
【００８６】
【化２０】
2006503827.tif 000021
【００８７】
（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例８】
【００８８】
【化２１】
2006503827.tif 000022
【００８９】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，１Ｈ），８.０６（ｄ，１Ｈ），７.３４（ｍ，１Ｈ），（ｔ，１Ｈ），３.９４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５４（ｔ，４Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９】
【００９０】
【化２２】
2006503827.tif 000023
【００９１】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例１０】
【００９２】
【化２３】
2006503827.tif 000024
【００９３】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例１１】
【００９４】
【化２４】
2006503827.tif 000025
【００９５】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），δ７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｔ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.３，１.０Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５４（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２７７.１０；ｍ／ｚ 実測値，２７８.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例１２】
【００９６】
【化２５】
2006503827.tif 000026
【００９７】
（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.７８（ｍ，１Ｈ），６.７７（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５３（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，２７９.１２；ｍ／ｚ 実測値，２８０［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例１３】
【００９８】
【化２６】
2006503827.tif 000027
【００９９】
（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８，５.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.４，２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.８１（ｍ，１Ｈ），６.６９（ｄｄ，Ｊ＝２.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.４４（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.８８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０１００】
【化２７】
2006503827.tif 000028
【０１０１】
（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例１５】
【０１０２】
【化２８】
2006503827.tif 000029
【０１０３】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−オクチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
インドール−２−カルボン酸（０．１９３ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れてカルボニルジイミダゾール（０．１７８ｇ）で処理した後、周囲温度で２時間撹拌し、その時点で１−オクチル−ピペラジン（０．１４２ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を酢酸エチルに溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させることで表題の化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.５０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１３−７.０９（ｍ，１Ｈ），６.９８−６.９４（ｍ，１Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），３.７９（ｓ，４Ｈ），２.４６（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），２.３２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ），１.４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１.３６−１.０３（ｍ，１２Ｈ），０.８２−０.７９（ｍ，３Ｈ）。
【０１０４】
スキーム１の一般的手順に従い、実施例１５に示したようにして、下記の実施例（１６−３８）の表題の化合物を調製した。
【実施例１６】
【０１０５】
【化２９】
2006503827.tif 000030
【０１０６】
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例１７】
【０１０７】
【化３０】
2006503827.tif 000031
【０１０８】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例１８】
【０１０９】
【化３１】
2006503827.tif 000032
【０１１０】
［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例１９】
【０１１１】
【化３２】
2006503827.tif 000033
【０１１２】
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例２０】
【０１１３】
【化３３】
2006503827.tif 000034
【０１１４】
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例２１】
【０１１５】
【化３４】
2006503827.tif 000035
【０１１６】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例２２】
【０１１７】
【化３５】
2006503827.tif 000036
【０１１８】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例２３】
【０１１９】
【化３６】
2006503827.tif 000037
【０１２０】
［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例２４】
【０１２１】
【化３７】
2006503827.tif 000038
【０１２２】
（４−ｓ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例２５】
【０１２３】
【化３８】
2006503827.tif 000039
【０１２４】
［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例２６】
【０１２５】
【化３９】
2006503827.tif 000040
【０１２６】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例２７】
【０１２７】
【化４０】
2006503827.tif 000041
【０１２８】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例２８】
【０１２９】
【化４１】
2006503827.tif 000042
【０１３０】
［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例２９】
【０１３１】
【化４２】
2006503827.tif 000043
【０１３２】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例３０】
【０１３３】
【化４３】
2006503827.tif 000044
【０１３４】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−ペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例３１】
【０１３５】
【化４４】
2006503827.tif 000045
【０１３６】
（４−ヘプチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例３２】
【０１３７】
【化４５】
2006503827.tif 000046
【０１３８】
［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例３３】
【０１３９】
【化４６】
2006503827.tif 000047
【０１４０】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例３４】
【０１４１】
【化４７】
2006503827.tif 000048
【０１４２】
（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例３５】
【０１４３】
【化４８】
2006503827.tif 000049
【０１４４】
［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例３６】
【０１４５】
【化４９】
2006503827.tif 000050
【０１４６】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例３７】
【０１４７】
【化５０】
2006503827.tif 000051
【０１４８】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.１６（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.２５（ｍ，１Ｈ），７.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），４.５９（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），２.９４−２.８６（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０１４９】
【化５１】
2006503827.tif 000052
【０１５０】
（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.６４（ｄｔ，Ｊ＝１.０，７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.３，０.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３５−７.３２（ｍ，１Ｈ），７.１９−７.１４（ｍ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.４９（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３９】
【０１５１】
【化５２】
2006503827.tif 000053
【０１５２】
（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
塩酸２−クロロフェニルヒドラジン（０．５ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に入れてエチルピルベート（０．３２４ｇ）および濃硫酸（３滴）で処理した。この混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、ポリ燐酸（０．５ｇ）で処理した。この混合物を還流温度に２４時間加熱した後、追加的ポリ燐酸（０．５ｇ）を加えて加熱を更に４８時間継続した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた後、その水層のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加で中性に調整した。有機画分を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２２７ｇ）を得た。この材料（０．１０２ｇ）をさらなる精製なしに用いた。このエステルをエタノール中１Ｍの水酸化リチウム（５ｍＬ）に続いて水（３ｍＬ）で処理した後、周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を１０％の塩酸で酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．０８９ｇ）を得た。この材料（０．０８９ｇ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に入れてＨＡＴＵ（０．２５９ｇ）、ＨＯＡＴ（０．０９３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（０．０５ｍＬ）で処理して周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを２−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．５６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.６，０.８Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.４５（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
スキーム２の一般的手順に従い、実施例３９に示したようにして、下記の実施例（４０−４３）の表題の化合物を調製した。
【実施例４０】
【０１５４】
【化５３】
2006503827.tif 000054
【０１５５】
（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.８，０.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.３４（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４１】
【０１５６】
【化５４】
2006503827.tif 000055
【０１５７】
（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例４２】
【０１５８】
【化５５】
2006503827.tif 000056
【０１５９】
（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６９（ｔ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５４（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４３】
【０１６０】
【化５６】
2006503827.tif 000057
【０１６１】
（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄｔ，Ｊ＝０.８，８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝７.７，０.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.４３（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，４Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏについて計算された正確な質量，３２１.０５；ｍ／ｚ 実測値，３２２.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１６２】
スキーム３の一般的手順に従って下記の実施例（４４）の表題の化合物を調製した。
【実施例４４】
【０１６３】
【化５７】
2006503827.tif 000058
【０１６４】
（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．３４６ｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れてカルボニルジイミダゾール（０．２１４ｇ）で処理した後、周囲温度で２時間撹拌し、その時点でメチル−ピペラジン（０．１２９ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを５％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．２２２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.７５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.４８（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，４Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９.４，１５３.４，１５０.３，１２９.６，１２９.０，１２４.９，１１６.８，１１３.５，１１１.３，５５.３，５４.９，４６.８，４６.１，４２.９。
【実施例４５】
【０１６５】
【化５８】
2006503827.tif 000059
【０１６６】
（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
インドール−２−カルボン酸（５．２ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れてカルボニルジイミダゾール（４．８ｇ）で処理した後、周囲温度で１０分間撹拌し、その時点で４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で７２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルに溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで固体を得た。熱エタノールを用いた再結晶化で４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．２ｇ）を得た。
【０１６７】
４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１６５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した後、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノンのトリフルオロ酢酸塩を得た。（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.３，０.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｍ，１Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，４Ｈ），３.３５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，４Ｈ））。この中間体をアセトン（５ｍＬ）に溶解させて炭酸カリウム（０．２２ｇ）、ヨードヘキサン（０．１０６ｇ）で処理した後、５０℃に１０時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させることで粗生成物を得た後、これを調製用薄層クロマトグラフィーにかけて１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離させて精製することで表題の化合物（０．０６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.６０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１，７.１，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.０４（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｓ，１Ｈ），３.８９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.５６（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，４Ｈ），２.４３−２.４０（ｍ，２Ｈ），１.５８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.３４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），０.９４−０.９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１６８】
スキーム５の一般的手順に従い、実施例７４に示したようにして、下記の実施例（４６−４７）の表題の化合物を調製した。
【実施例４６】
【０１６９】
【化５９】
2006503827.tif 000060
【０１７０】
［４−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【実施例４７】
【０１７１】
【化６０】
2006503827.tif 000061
【０１７２】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（４−メチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例４８】
【０１７３】
【化６１】
2006503827.tif 000062
【０１７４】
（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．２２２ｇ）を周囲温度の酢酸（１ｍＬ）に入れて臭素（０．０５ｍＬ）で処理した後、７時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、１Ｍの水酸化ナトリウムを添加して塩基性のｐＨに調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．１５４ｇ）を得た。
【実施例４９】
【０１７５】
【化６２】
2006503827.tif 000063
【０１７６】
（３，５−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．２２２ｇ）を周囲温度の酢酸（１ｍＬ）に入れて臭素（０．１０ｍＬ）で処理した後、７時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、１Ｍの水酸化ナトリウムを添加して塩基性のｐＨに調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．１２３ｇ）を得た。
【実施例５０】
【０１７７】
【化６３】
2006503827.tif 000064
【０１７８】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３，５，７−トリブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．２２２ｇ）を周囲温度の酢酸（１ｍＬ）に入れて臭素（０．１５ｍＬ）で処理した後、７時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、１Ｍの水酸化ナトリウムを添加して塩基性のｐＨに調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．０３８ｇ）を得た。
【実施例５１】
【０１７９】
【化６４】
2006503827.tif 000065
【０１８０】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．２０６ｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れてこれにオキシ塩化燐（０．１ｍＬ）による処理を０℃で１０分間受けさせた。この反応混合物を周囲温度に温めて１６時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ込んだ後、１Ｍの水酸化ナトリウムを添加して中性のｐＨに調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．１０８ｇ）を得た。
【実施例５２】
【０１８１】
【化６５】
2006503827.tif 000066
【０１８２】
（３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（実施例５１、０．０９４ｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に入れてホウ水素化ナトリウム（０．０２４ｇ）で処理した後、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．０４２ｇ）を得た。
【実施例５３】
【０１８３】
【化６６】
2006503827.tif 000067
【０１８４】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．２３１ｇ）を周囲温度の酢酸（１．５ｍＬ）に入れてパラホルムアルデヒド（０．４ｇ）およびピロリジン（０．１６ｍＬ）で処理した。この反応混合物を６０℃に６時間加熱した後、水の中に注ぎ込んで、その溶液に１Ｍの水酸化ナトリウムを添加することで塩基性のｐＨに調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．１ｇ）を得た。
【実施例５４】
【０１８５】
【化６７】
2006503827.tif 000068
【０１８６】
（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．５ｇ）を周囲温度のジクロロメタン（３ｍＬ）に入れてＮ−クロロスクシニミド（０．３０１ｇ）で処理した後、６時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．３６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２.３６（３Ｈ），２.５２（４Ｈ），３.７９（４Ｈ），７.２１（１Ｈ），７.３１（１Ｈ），７.３８（１Ｈ），７.６４（１Ｈ），９.０５（１Ｈ）。
【実施例５５】
【０１８７】
【化６８】
2006503827.tif 000069
【０１８８】
（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１、０．２３ｇ）を周囲温度のジクロロメタン（３ｍＬ）に入れてＮ−クロロスクシニミド（０．１２３ｇ）で処理した後、１８時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２.３６（３Ｈ），２.５３（４Ｈ），３.７９（４Ｈ），７.２２（１Ｈ），７.２９（１Ｈ），７.５８（１Ｈ），１０.３９（１Ｈ）。
【実施例５６】
【０１８９】
【化６９】
2006503827.tif 000070
【０１９０】
（５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例３、０．２７ｇ）を周囲温度のジクロロメタン（３ｍＬ）に入れてＮ−クロロスクシニミド（０．１０３ｇ）で処理した後、１８時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た。１−８％のメタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２.３５（３Ｈ），２.５２（４Ｈ），３.７８（４Ｈ），７.２３（１Ｈ），７.３５（１Ｈ），７.７４（１Ｈ），９.８４（１Ｈ）。
【実施例５７】
【０１９１】
【化７０】
2006503827.tif 000071
【０１９２】
（３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例５３の一般的手順に従って表題の化合物を（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ９.３９（ｂｒ，１Ｈ），７.７８（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｍ，１Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ），７.１１（ｍ，１Ｈ），５.２８（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｂｒ，４Ｈ），２.４０（ｂｒ，４Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，６Ｈ））．
ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，３００.２０；ｍ／ｚ 実測値，３０１.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例５８】
【０１９３】
【化７１】
2006503827.tif 000072
【０１９４】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、０．１２３ｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れてＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．２４３ｇ）で処理した後、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（０．０２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｍ，１Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），４.３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３.８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
スキーム１の一般的手順に従って下記の実施例（５９および６０）の表題の化合物を調製した。
【実施例５９】
【０１９６】
【化７２】
2006503827.tif 000073
【０１９７】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
５−ニトロインドール−２−カルボン酸（４．３８ｇ）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、４．８９ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ−メチルピペラジン（２．８３ｍＬ）で処理した後、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）の中に注ぎ込み、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを０−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｄｄ，Ｊ＝２.１５，７.０４Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝９.００Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.５２（ｔ，Ｊ＝４.８９Ｈｚ，４Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ３について計算された正確な質量，２８８.１２；ｍ／ｚ 実測値，２８９.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６０】
【０１９８】
【化７３】
2006503827.tif 000074
【０１９９】
（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
７−メチルインドール−２−カルボン酸（１．７９ｇ、１０ミリモル）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、２．８８ｇ、１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ−メチルピペラジン（２．２２ｍＬ、２０ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬＸ２）に続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を白色固体（２．５ｇ、９７．３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，１Ｈ），７.００−６.９２（ｍ，２Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.３５−２.２８（ｍ，４Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，２５７.１５；ｍ／ｚ 実測値，２５８.２［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６１】
【０２００】
【化７４】
2006503827.tif 000075
【０２０１】
（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例５９の生成物である（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（１．８ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で蟻酸アンモニウム（３．９４ｇ）を加えた後、炭素に１０％担持されているパラジウム（０．６６ｇ）を加えた。この反応混合物を還流に４０分間加熱し、冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを３−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（１．６０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｄｄ，Ｊ＝２.１５，６.４６Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝１.３７Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３.７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２.４０（ｔ，Ｊ＝４.７０Ｈｚ，４Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，２５８.１５；ｍ／ｚ 実測値，２５９.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６２】
【０２０２】
【化７５】
2006503827.tif 000076
【０２０３】
（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例８の生成物である（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（６．４ｇ、２２．２ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解させた。室温で蟻酸アンモニウム（１４．０ｇ、２２２ミリモル）を加えた後、炭素に１０％担持されているパラジウム（２．４ｇ、２．２２ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流に４０分間加熱し、冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを３−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（４．４ｇ、７６．７％）をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７.０８（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｓ，１Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），３.９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，２５８.１５；ｍ／ｚ 実測値，２５９.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０４】
スキーム１の一般的手順に従って下記の実施例（６３から６６）の表題の化合物を調製した。
【実施例６３】
【０２０５】
【化７６】
2006503827.tif 000077
【０２０６】
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて水酸化リチウム（２．３３ｇ）で処理した後、水（３０ｍＬ）で処理して、周囲温度で１６時間撹拌した。この溶液を１０％の塩酸で酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４．６０ｇ）を得た。この材料（４．６４ｇ）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５．６０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れてＮ−メチルピペラジン（３．２３ｍＬ）で処理した後、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）の中に注ぎ込み、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを０−１０％／ジクロロメタン）で精製することで（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（６．６ｇ）を得た。この材料（０．１６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で１Ｍの三臭化ホウ素（１．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を還流に一晩加熱した後、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを０−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．１２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.５−６.４７（ｍ，２Ｈ），３.６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.３０（ｔ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，４Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，２５９.１３；ｍ／ｚ 実測値，２６０.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６４】
【０２０７】
【化７７】
2006503827.tif 000078
【０２０８】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．１９６ｇ）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２８８ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を２−メチル−ピペラジン（０．１５ｇ）で処理した後、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に注ぎ込み、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．２２９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝１.９６，６.６５Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２３−２.６１（ｍ，５Ｈ），１.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２７７.１０；ｍ／ｚ 実測値，２７８.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６５】
【０２０９】
【化７８】
2006503827.tif 000079
【０２１０】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝１.９６，６.６５Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２３−２.６１（ｍ，５Ｈ），１.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２７７.１０；ｍ／ｚ 実測値，２７８.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６６】
【０２１１】
【化７９】
2006503827.tif 000080
【０２１２】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝１.９６，６.６５Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２３−２.６１（ｍ，５Ｈ），１.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２７７.１０；ｍ／ｚ 実測値，２７８.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例６７】
【０２１３】
【化８０】
2006503827.tif 000081
【０２１４】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例６４の生成物である（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．１９ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。室温でパラホルムアルデヒド（０．０３１ｇ）に続いて酢酸（一滴）を加えた。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３１８ｇ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の中に注ぎ込み、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｄｄ，Ｊ＝１.９６，６.６６（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ），４.６３−４.３６（ｍ，２Ｈ），３.６３−２.６７（ｍ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.３０−２.２０（ｍ，１Ｈ），２.１８−２.０９（ｍ，１Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２９１.１１；ｍ／ｚ 実測値，２９２.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１５】
スキーム５の一般的手順に従って下記の実施例（６８）の表題の化合物を調製した。
【実施例６８】
【０２１６】
【化８１】
2006503827.tif 000082
【０２１７】
（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
７−ニトロインドール−２−カルボン酸（４．３８ｇ）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．８９ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ）で処理した後、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）の中に注ぎ込み、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１７ｇ）を得た。この材料（１．６９ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で蟻酸アンモニウム（２．８５ｇ）に続いて炭素に１０％担持されているパラジウム（０．４７ｇ）を加えた。この反応混合物を還流に４０分間加熱し、冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで４−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ）を得た。この材料（１．３ｇ）を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理した後、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノンのトリフルオロ酢酸塩を得た。この中間体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを０−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．８２４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７.０９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３.８８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.９４（ｔ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，２４４.１３；ｍ／ｚ 実測値，２４５.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１８】
スキーム４の一般的手順に従って下記の実施例（６９−７０）の表題の化合物を調製した。
【実施例６９】
【０２１９】
【化８２】
2006503827.tif 000083
【０２２０】
（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
カリウムエトキサイド（８．４ｇ）を無水エチルエーテル（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にしゅう酸ジエチル（１３．６ｍＬ）を加えた。１０分後、３−メチル−２−ニトロアニソール（１６．７ｇ）を加えて撹拌を周囲温度で２４時間行った。ごつごつした深紫色のカリウム塩を濾過で分離した後、無水エーテルで濾液が無色のままになるまで洗浄した。この塩を塩化アンモニウム水溶液に溶解させた後、その溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで３−（３−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１４．０ｇ）を得た。この材料（１４．０ｇ）を活性炭に５％担持されているパラジウム（１．４ｇ）を入れておいたエタノール（２００ｍＬ）に溶解させた後、Ｐａｒｒ水添装置に入れて６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。２時間後の混合物をセライトに通して濾過した後、濃縮することで透明な液体を得た。この液体をシリカゲルクロマトグラフィー（５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１１．７ｇ）を得た。このエチルエステル（４．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れて水酸化リチウム（１．７５ｇ）で処理した後、水（３０ｍＬ）で処理して、周囲温度で１６時間撹拌した。この溶液を１０％の塩酸で酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．５０ｇ）を得た。この材料（３．５０ｇ）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５．２６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れてＮ−メチルピペラジン（３．５０ｍＬ）で処理した後、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）の中に注ぎ込み、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４．５０ｇ）を得た。この材料（３．５ｇ）をジクロロメタン（８５ｍＬ）に溶解させた。室温で１Ｍの三臭化ホウ素（２．４２ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を還流に２時間加熱した後、冷却し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた。その懸濁液を濾過した。その濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７.５２（ｓ，１Ｈ），７.１６（ｄｄ，Ｊ＝０.７８，７.２４Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），６.７０（ｄｄ，Ｊ＝０.９８，６.６５Ｈｚ，１Ｈ），３.９３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.５５（ｔ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，２５９.１３；ｍ／ｚ 実測値，２６０.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例７０】
【０２２１】
【化８３】
2006503827.tif 000084
【０２２２】
（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.２０（ｓ，１Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.３９（ｔ，Ｊ＝４.５０Ｈｚ，４Ｈ），２.３５（ｓ，６Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，２７１.１７；ｍ／ｚ 実測値，２７２.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例７１】
【０２２３】
【化８４】
2006503827.tif 000085
【０２２４】
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例５の生成物である（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．２ｇ）をエタノール（３ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた混合物に炭素に１０％担持されているパラジウム（約０．０２５ｇ）による処理を受けさせた後、水添を周囲圧力下で２時間受けさせた。この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その残留物をエタノールで洗浄した。その濾液を一緒にして、溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを３−１０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．０３４ｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），６.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｂｒ.ｍ，４Ｈ），２.４４（ｍ，４Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，２５９.１３；ｍ／ｚ 実測値，２６０.０［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例７２】
【０２２５】
【化８５】
2006503827.tif 000086
【０２２６】
（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
表題化合物の調製をスキーム２の一般的手順に従って実施した。３，４−ジクロロフェニルヒドラジン（５．０ｇ）をベンゼン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を逐次的にエチルピルベート（２．６ｍＬ）そしてｐ−トルエンスルホン酸（痕跡量）で処理した。この混合物を還流温度（ディーンおよびスタークの条件）に５時間加熱した後、周囲温度に冷却することで、２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルの溶液を得た。別に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｇ）をベンゼン（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流温度（ディーンおよびスタークの条件）に２時間加熱した後、前記ヒドラゾン溶液で処理した。３時間後の反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで処理した。その有機画分を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでオレンジ色の固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−７５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、８％）と５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２９７ｇ、５％）を得た。これらの材料をさらなる精製なしに個別に用いた。
【０２２７】
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）をエタノール中１Ｍの水酸化リチウム（３ｍＬ）で処理した後、水浴で２時間加熱した。その溶液を１０％の塩酸で酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２７ｇ、６０％）を得た。この材料をＤＭＦ（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）に入れて塩酸エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．５ｇ）、ＨＯＢＴ（０．４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）で処理し、Ｎ−メチルピペラジン（０．２ｍＬ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した後、水で希釈した。その有機部分を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２Ｍのアンモニアを３−８％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．１５ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.２５−７.１６（ｍ，２Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３.９２（ｂｒ.ｍ，４Ｈ），２.４７（ｍ，４Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３１１.０６；ｍ／ｚ 実測値，３１２.０［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例７３】
【０２２８】
【化８６】
2006503827.tif 000087
【０２２９】
（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
この上に示した実施例（７２）の手順を用いて表題の化合物を５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｍ，１Ｈ），６.９４（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ.ｍ，４Ｈ），２.７７（ｍ，４Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３１１.０６；ｍ／ｚ 実測値，３１２.０［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３０】
スキーム５の一般的手順に従って下記の実施例（７４）の表題の化合物を調製した。
【実施例７４】
【０２３１】
【化８７】
2006503827.tif 000088
【０２３２】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ａ．  ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−クロロインドール−２−カルボン酸（１０ｇ）と１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（１０．５ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（６．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を触媒量のＨＯＢＴ（０．２ｇ）で処理した。その結果として得た混合物を０℃に冷却した後、ＥＤＣｌ（１０．８ｇ）を加えた。次に、この反応物を周囲温度になるまでゆっくり温めて２４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物に水を加えた。生成物が沈澱し、これを水（２ｘ５０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。その結果として生じた固体を減圧下で乾燥させることで１８．２ｇ得た。
ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３について計算された正確な質量，３６３.１３；ｍ／ｚ 実測値，３６２.３［Ｍ−Ｈ]−。
Ｂ．  （５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
段階Ａの生成物（１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に入れて懸濁させた後、ＴＦＡ（７５ｍＬ）を滴下した。その結果として生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この反応溶液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その結果として得た残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。撹拌を行いながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。２０分後、有機層を分離し、水（１０ｍＬ）に続いて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、その有機層に濃縮を減圧下で受けさせた後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３５％のメタノール／ジクロロメタン）を用いた精製を行うことで表題の化合物（７．６ｇ）を得た。
ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２６３.０８；ｍ／ｚ 実測値，２６４.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｃ．  （５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
段階Ｂの生成物（１．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた後、２−ブロモエタノール（０．５ｇ）に続いてＫ２ＣＯ３（０．８ｇ）で処理した。その結果として得た混合物を６０℃に一晩加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３.７２−３.６９（ｍ，２Ｈ），２.６７−２.６４（ｍ，４Ｈ），２.５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２について計算された正確な質量，３０７.７８；ｍ／ｚ 実測値，３０８.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例７５】
【０２３３】
【化８８】
2006503827.tif 000089
【０２３４】
［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例３、０．０５７ｇ）を乾燥トルエン（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁にＰｄ（ＯＨ）２（０．００１ｇ）による処理をＮ２雰囲気下で受けさせた。次に、その結果として得た混合物を３−メトキシフェニルホウ素酸（０．０５７ｇ）に続いてＫ３ＰＯ４（０．１２ｇ）で処理して９５℃に２４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、水（２ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１２％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物（０．００５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｓ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），２.５２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，４Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，３４９.１８；ｍ／ｚ 実測値，３５０.２［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３５】
実施例７５の一般的手順に従って下記の実施例（７４）の表題の化合物を調製した。
【実施例７６】
【０２３６】
【化８９】
2006503827.tif 000090
【０２３７】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８１（ｍ，１Ｈ），７.５４−７.４６（ｍ，５Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，Ｊ＝０.７，２.１Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.５２（ｔ，Ｊ＝５.１，４Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３３３.１８；ｍ／ｚ 実測値，３３４.２［Ｍ＋Ｈ]＋。
【実施例７７】
【０２３８】
【化９０】
2006503827.tif 000091
【０２３９】
（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），３.９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.４５（ｔ，Ｊ＝４.８９Ｈｚ，４Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏについて計算された正確な質量，２９１.１１；ｍ／ｚ 実測値，２９２.１［Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｆ．  生物学的実施例
[実施例１]
【０２４０】
組換え型ヒトヒスタミンＨ４受容体に対する結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒによるトランスフェクションを過渡的に受けさせた後、それを１５０ｃｍ２の組織培養皿の中で増殖させた。細胞を食塩水溶液で洗浄し、細胞かき落とし装置でかき落とした後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）で集めた。細胞沈澱物を２０ｍＭのトリス−ＨＣｌに入れてポリトロン組織ホモジナイザー（ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を用いて高速で１０秒間均一にすることで細胞膜を調製した。ホモジェネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ｘｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的沈澱物を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌに入れて再懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５ｎＭ−７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間行った。Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過で膜を回収した後、氷で冷却しておいた５０ｍＭのトリスＨＣｌで４回洗浄した。次に、フィルターを乾燥させ、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合した後、放射能の計数を行った。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用いて、上述した反応物のインキュベーションを試験を受けさせるべき阻害剤または化合物をいろいろな濃度で存在させて行うことで、他の化合物が示す結合親和性そしてそれらが結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を有するか否かを測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合研究では、Ｙ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆに従い、ＫＤの実験測定値が５ｎＭでリガンドの濃度が５ｎＭであることを基にしてＫｉ値を計算したが、ここで、Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））である。
[実施例２]
【０２４１】
ザイモサンで誘発させるマウスの腹膜炎をヒトヒスタミンＨ４受容体拮抗薬で抑制
この実施例では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬がザイモサン（これはサッカロマイセス・セリヴィシエの細胞壁に存在する不溶な多糖成分である）で誘発させる腹膜炎を妨げる能力を有することを見いだしたことを示す。それはマウスに腹膜炎を誘発させる目的で一般的に用いられており、肥満細胞依存様式で作用すると思われる。
材料および方法
動物
オスのアウトブレッドスイスアルビノマウス（ｏｕｔ−ｂｒｅｄ  Ｓｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏ  ｍｉｃｅ）をＢａｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ｋｉｎｇｍａｎ（Ｔ．Ｏ．ｓｔｒａｉｎ；Ｈｕｌｌ、Ｈｕｍｂｅｒｓｉｄｅ）から購入して、標準的なチャウペレットダイエット（ｃｈｏｗ  ｐｅｌｌｅｔ  ｄｉｅｔ）で維持したが、水道水を自由に取れるようにしかつ１２：００時間の明／暗サイクルにした。体重が実験日に〜３０ｇに到達するように、あらゆる動物を実験に先立って少なくとも３日間飼育した。この特別な実験では体重を３０．５±０．３ｇ（ｎ＝３２）にした。以下に記述するあらゆるｓ．ｃ．およびｉ．ｐ．処置でハロタンを用いて動物に麻酔を短時間（３０−６０秒）かけた。
薬剤処置および実験計画
薬剤を室温の暗所に貯蔵した。実験日に薬剤を以下に記述する如き無菌のＰＢＳに溶解させて充分に渦巻き撹拌した。
【０２４２】
化学実施例１の化合物を１０ｍｇ／５ｍＬ調製した後、５ｍＬ／ｋｇ注射した。イメチト（ｉｍｅｔｉｔ）を５ｍｇ／５ｍＬ調製した後、５ｍＬ／ｋｇ注射した。チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）を５ｍｇ／５ｍＬ調製した後、５ｍＬ／ｋｇ注射した。
時間−１５分：化合物またはＰＢＳを報告する用量でｓ．ｃ．投与した。
時間０：時間０の時にマウスに１ｍｇのザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）をｉ．ｐ．で与えた。
時間＋２時間：化合物またはＰＢＳを報告する用量でｓ．ｃ．投与した。
時間＋４：４時間後に腹腔をＥＤＴＡを３ｍＭ入れておいた３ｍＬのＰＢＳで洗浄した後、一定分量（１００μＬ）の洗浄液を取り出してＴｕｒｋ溶液（３％の酢酸にクリスタルバイオレットが０．０１％入っている）で１：１０に希釈することを通して、移動した白血球の数を測定した。次に、このサンプルを渦巻き撹拌した後、ノイバウエル血球計算板の中にその染色した細胞溶液を１０μＬ入れた。光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ０６１）を用いて示差細胞計数を実施した。多形核白血球の色特徴かつそれらの核および細胞質外観を考慮することで、それら（ＰＭＮ、＞９５％が好中球）を容易に識別することができた。
【０２４３】
実験グループを以下に記述する：
ＰＢＳ＋ザイモサン、ｎ＝８
実施例１の化合物＋ザイモサン、ｎ＝８
イメチト＋ザイモサン、ｎ＝８
チオペラミド＋ザイモサン、ｎ＝８
統計
データを１匹のマウス毎に示しかつまた１グループ当たり８匹のマウスの平均値±ＳＤまたは標準誤差（ＳＥ）としても示す。また阻害％も示す。分散分析に続くボンフェローニの後知恵検定（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｔｅｓｔ）を用いて統計学的差を決定した。
結果
表１．  化合物がザイモサンによる腹膜炎に対して示す効果                          
処置            ｎ      ＰＭＮ                平均値    ＳＤ    ＳＥ    Ｐ値
（マウス１匹当たり１０６）                                （阻害％）
ＰＢＳ          １      １５.９              １７.２    ２.４   ０.８
（s.c.）        ２      １８.３  
３      １６.２
４      １７.４
５      １９.８
６      １２.６
７      １９.８
８      １７.７                                                
化合物１        １        ９.９              ６.６    ２.７    １.０  ０.００１
（10mg/kg;s.c.）２        ３.６                                       (−６２％)
３        ９.３
４        ３.３
５        ８.１
６        ５.１
７        ６.９                                                
イメチト        １      １９.８            １７.３    ２.６    ０.９    n.s.
（５mg/kg;s.c.）２      １７.１                                          -
３      １４.１
４      １５.３
５      ２１.３
６      １７.７
７      １４.１
８      １８.６                                                
チオペラミド    １        ９.３              ９.３    ３.４    １.２  ０.００１
（５mg/kg;s.c.）２      １６.５                                      （−４６％)
３        ７.２
４      １０.８
５        ５.４
６        ９.９
７        ６.９
８        ８.１                                                
データを解析することで、ザイモサンがもたらす白血球浸出反応は時間点が４時間の時に強力であることが分かるであろう。化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ用いた処置を行うとＰＭＮ流入数が有意に減少した（表１に示したＰＢＳグループと化合物１グループを比較）。阻害度は＞６０％であった。イメチト（５ｍｇ／ｋｇ）は不活性であったが、チオペラミドを５ｍｇ／ｋｇ用いた時に有意な阻害効果が達成された。
結論
結論として、この研究は、マウスの腹腔に局所的に投与したザイモサンに反応して細胞が補充されることに関する実験モデルでヒスタミンＨ４受容体の拮抗薬である化合物１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で与えるとこれはＰＭＮ蓄積数減少の点で有効であることを示している。更に、Ｈ３／Ｈ４の二重受容体拮抗薬であるチオペラミドもまた有効であった。Ｈ３／Ｈ４の二重受容体作動薬であるイメチトは全く効果を示さなかった。このことは、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗薬はザイモサンで誘発させる炎症を防ぐ能力を有することを示している。
[実施例３]
【０２４４】
尿酸ナトリウム結晶で誘発させるマウスの腹膜炎をヒスタミンＨ４受容体拮抗薬で抑制
この実施例では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬が尿酸ナトリウム結晶で誘発させる腹膜炎を妨げる能力を有することを初めて見いだしたことを示す。その結晶は急性痛風性関節炎に関連した炎症の主要な原因である。
材料および方法
動物
オスのアウトブレッドスイスアルビノマウスをＢａｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ｋｉｎｇｍａｎ（Ｔ．Ｏ．ｓｔｒａｉｎ；Ｈｕｌｌ、Ｈｕｍｂｅｒｓｉｄｅ）から購入して、標準的なチャウペレットダイエットで維持したが、水道水を自由に取れるようにしかつ１２：００時間の明／暗サイクルにした。体重が実験日に〜３０ｇに到達するように、あらゆる動物を実験に先立って少なくとも３日間飼育した。この特別な実験では体重を３０±１（ｎ＝３２）にした。
薬剤処置および実験計画
化合物１を室温の暗所に貯蔵した。実験日に化合物１を燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）に濃度が３ｍｇ／ｍＬになるように溶解させた。時間が−１５分の時に化合物１を１０ｍｇ／ｋｇの用量でｓ．ｃ．投与する一方、対照グループには媒体を単独（１０ｍＬ／ｋｇ）で与えた。時間が０の時にマウスに３ｍｇの尿酸モノナトリウム結晶（ＭＳＵ）を腹腔内投与で与えた。時間が＋２時間および時間が＋４時間の時に化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）または媒体（１０ｍＬ／ｋｇ）をｓ．ｃ．で与えた。
時間＋６時間：６時間後に腹腔をＥＤＴＡを３ｍＭ入れておいた３ｍＬのＰＢＳで洗浄した後、一定分量（１００μＬ）の洗浄液を取り出してＴｕｒｋ溶液（３％の酢酸にクリスタルバイオレットが０．０１％入っている）で１：１０に希釈することを通して、移動した白血球の数を測定した。次に、このサンプルを渦巻き撹拌した後、ノイバウエル血球計算板の中にその染色した細胞溶液を１０μＬ入れた。光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ０６１）を用いて示差細胞計数を実施した。細胞である多形核白細胞の色特徴かつそれらの核および細胞質外観を考慮することで、それら（ＰＭＮ、＞９５％が好中球）を容易に区別することができた。
【０２４５】
実験グループを以下に記述する：
媒体＋ＭＳＵ結晶、ｎ＝８
化合物１＋ＭＳＵ結晶、ｎ＝８
統計
データを１匹のマウス毎に示しかつまた１グループ当たりｎ匹のマウスの平均値±ＳＥとしても示す。統計学的差をスチューデントｔ検定で決定した。Ｐ値が＜０．０５であるならば有意であるとして採用した。
結果
表２．  時間点が６時間の時に評価した時に化合物１がＭＳＵ誘発白血球移動に対して示す効果                                                                          
処置            ｎ      ＰＭＮ                平均値    ＳＤ    ＳＥ    Ｐ値
（マウス１匹当たり１０６）                          （阻害％）
ＰＢＳ          １        ９.６                ８.９    ２.２   ０.８
（s.c.）        ２      １２.９
３        ７.２
４        ９.９
５        ６.６
６        ７.２
７      １０.５
８        ７.５                                                
化合物１        １        ７.８              ６.８    ２.１    ０.７   ０.０４
（10mg/kg;s.c.）２        ４.５                                       (−２４％)
３        ３.０
４        ７.８
５        ８.１
６        ９.３
７        ６.６
８        ７.２                                                
−１５分の時、＋２時間の時および＋４時間の時にマウスにＰＢＳ（１０ｍＬ／ｋｇ）または化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによる処置を受けさせかつ時間０の時に３ｍｇのＭＳＵ結晶を用いた処置を受けさせた。時間点が６時間の時に実験章に記述したようにして洗浄液を集めかつ特定的に染色することで腹腔内に流入したＰＭＮ数を測定した。
結論
予測したように、ＭＳＵ結晶がもたらすＰＭＮ溢出は時間点が６時間の時に強力であった。特定のヒスタミンＨ４受容体拮抗薬である化合物１を用いた処置を行うとＰＭＮ移動数が有意に減少し（表２）、阻害度は２４％であった。結論として、この研究は、マウスの腹腔に局所的に投与したＭＳＵ結晶に反応して細胞が補充されることに関する実験モデルにおいてヒスタミンＨ４受容体の拮抗薬はＰＭＮ蓄積数減少の点で有効であることを示している。
[実施例４]
【０２４６】
クロトン油で誘発させるマウスの局所的炎症をヒスタミンＨ４受容体拮抗薬で抑制
この実施例では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬がクロトン油を局所的に投与することに関連した炎症を妨げる能力を有することを見いだしたことを示す。
材料および方法
動物
体重が２２±１ｇのオスまたはメスのＩＣＲ派生マウス（ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｉｃｅ）を用いた。５匹の動物当たりに割り当てたスペースは４５ｘ２３ｘ１５ｃｍであった。マウスをＡＰＥＣ  Ｒケージに入れて飼育した。あらゆる動物を温度（２２℃−２４℃）および湿度（６０％−８０％）を制御した環境の中で１２時間の明／暗サイクルで維持した。マウス用の標準的実験室餌（ＬａｂＤｉｅｔ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ、ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国）および水道水を自由に取れるようにした。
化学品
アセトン（Ｗａｋｏ、日本）、クロトン油（Ｓｉｇｍａ、米国）、インドメタシン（Ｓｉｇｍａ、米国）および発熱物質無し食塩水（Ａｓｔａｒ、台湾）。
クロトン油で誘発させる局所的炎症のプロトコル
体重が２２±１ｇのＩＣＲ派生オスマウスが５匹のグループを用いた。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）および媒体（０．９％のＮａＣｌ）ばかりでなく正の対照であるインドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を試験動物にクロトン油（２０μＬのアセトン中８％）を局所的に塗布する３０分前そして塗布してから２時間後および４時間後に皮下投与した。Ｄｙｅｒモデルのマイクロメーターゲージを用いて、クロトン油を塗布してから６時間後の耳の腫れを炎症の指数として測定した。
結果
表３．  クロトン油で誘発させる局所的炎症に対して化合物１が示す効果              
処置            ｎ      耳厚の差            平均値        ＳＥ        Ｐ値
（ｘ０.０１ｍｍ）                               （阻害％）
ＰＢＳ          １        １２              １６.６      １.４
（s.c.）        ２        １７
３        １５
４        １９
５        ２０                                                  
化合物１        １        １２              １２.０      １.２      ０.０３
（10mg/kg;s.c.）２        １０                                    （−２８％）
３        １３
４          ９
５        １６                                                  
インドメタシン  １          ５              １０.０      １.３      ０.００１
（30mg/kg;s.c.）２        １０                                    （−４０％）
３        １２
４        １２
５        １１                                                  
結論
クロトン油で誘発させる局所的炎症耳腫れ検定において、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗薬である化合物１を１０ｍｇ／ｋｇｘ３（ｓ．ｃ．）の用量で用いると媒体対照に比較して腫れが有意に低下した。この効果はインドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇｘ３）が示したそれと同様であった。このような結果は、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗薬が抗炎症薬として働き得ることを示している。
[実施例５]
【０２４７】
Ｈ４発現の細胞型分布
ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を製造業者の使用説明書に従って用いることでいろいろな細胞からＲＮＡを調製した。ＲＮＡサンプル（５μｇ）をＲＮＡ用ゲルの上に流した後、一晩かけてナイロンブロット（ｎｙｌｏｎ  ｂｌｏｔ）（Ｈｙｂｏｎｄ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）に移行させた。このブロットにＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ溶液（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）による予備ハイブリッド形成（ｐｒｅｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）を６８℃で３０分間受けさせた。レジプリムＩＩキット（ｒｅｄｉｐｒｉｍｅ  ＩＩ  ｋｉｔ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いてＨ４受容体のＤＮＡに標識を付けた。前記ブロットにハイブリッド形成を６８℃で２時間受けさせた後、１番目の洗浄段階（２３  ＳＳＣおよび０．０５％ＳＤＳ）を室温で４０分間行いそして２番目の洗浄段階（０．１３  ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ）を５０℃で４０分間行った。２枚の強化用スクリーンを用いて前記ブロットをＸ線フィルムに２７℃で一晩接触させた。
結論
ノーザンブロットの結果は、Ｈ４受容体が骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、腹膜の肥満細胞および好酸球上に発現することを示している。このような肯定的な結果は出版された文献（例えば背景章に示したＯｄａ他、Ｎｇｕｙｅｎ他およびＭｏｒｓｅ他）に一致している。しかしながら、ノーザンブロット実験の否定的な結果、例えば好中球は明らかにＨ４受容体を測定可能な濃度で発現しないことを確認したことはこの上に示した文献が確認したこととはいくらか異なっている。このことは用いた方法論が異なることで説明可能である。また、追加的調査によってそのような問題を明らかにすることができるであろう。
表４．  ノーザンブロットによるＨ４発現の細胞型分布
種                          細胞型                                  Ｈ４ 
ヒト              好酸球                                            ＋
成熟していない樹状細胞                           −
成熟した樹状細胞                                 −
ＣＤ１４＋単球                                    −
ＣＤ４＋Ｔ細胞                                    −
ＣＤ８＋Ｔ細胞                                    −
Ｂ細胞                                           −
好中球                                           −        
マウス            好酸球                                           ＋
腹膜の肥満細胞                                   ＋
ＢＭＭＣ                                         ＋
ＢＭ由来マクロファージ                           −
腹膜のマクロファージ                             −
ＣＤ４＋Ｔ細胞                                    −
Ｂ細胞                                           −        
Ｇ．  他の態様
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は要約、詳細な説明、背景、実施例および請求の範囲を包含する本開示を基にして修飾を行って様々な状態および使用に適合させることができるであろう。本明細書に記述した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
2006503827.tif 000094
2006503827.tif 000095
2006503827.tif 000096
2006503827.tif 000097