(57)【要約】本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、または、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩との組み合わせを含む組み合わせを提供する。本発明はさらに、ＭＭＰ‐１３およびシクロオキシゲナーゼ２の阻害に関係する疾患を患っている患者に、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、または、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩との組み合わせを含む本発明の組み合わせを投与することを含んでなる、そのような疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、または、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む本発明の組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物を提供する。また、本発明の組み合わせは、治療する疾患に応じて、さらに別の医薬品と組み合わせてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式ＩＣ
【化１】
2006503811.tif 000057
のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、もしくはそのＮ−オキシドとを含む組み合わせ：
［ここで、式中、
Ｒ１は、
・水素、アミノ、
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、複素環、および３−〜６−員シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ここで、これらの基は置換されていないか、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、およびＳＲ４、（ここで、Ｒ４はハロゲンか（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す）から選択される１以上の基（同じでも異なってもよい）により置換されている、
から選択される基を表し、
Ｗは、酸素原子、硫黄原子、または＝Ｎ−Ｒ′の基を表し、ここでＲ′は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、またはシアノを表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、お互いに独立して窒素原子または−Ｃ−Ｒ６の基を表し、ここでＲ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンから選択される基を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の基の３つが同時に窒素原子を表すことはなく、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基を表し、
Ｚは、
・酸素原子、硫黄原子、
・または−ＮＲ７の基、ここでＲ７は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表す、そして
・Ｙが酸素原子、硫黄原子、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｚは場合により炭素原子を表し、そしてそれは置換されていないか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、芳香族もしくは非芳香族複素環もしくはシクロアルキルで置換されている、
を表し、
ｎは１〜８（含む）までの整数であり、
Ｚ１は−ＣＲ８Ｒ９を表し、ここで、Ｒ８およびＲ９はお互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ４、ＳＲ４またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択される基を表し、ここでＲ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、そして
・ｎが２より大きいか、またはそれに等しい場合、炭化水素鎖Ｚ１は場合により１以上の多重結合を含み、
・および／または炭化水素鎖Ｚ１の炭素原子の１つが、酸素原子、１もしくは２の酸素原子で置換または未置換の硫黄原子、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換または未置換の窒素原子で置換されていてもよく、
・そして炭化水素鎖Ｚ１の炭素原子の１つが、１または２の酸素原子で置換または未置換の硫黄原子により置換されている場合、−Ｃ（＝Ｙ）Ｚ−は場合により一般式（Ｉ）中に存在せず、
Ａは：
・窒素、酸素および硫黄から選択される０〜４までのヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族の、５−または６−員単環、および
・窒素、酸素および硫黄から選択される０〜４までのヘテロ原子を含む、２つ（同じでも異なってもよい）の芳香族または非芳香族の、５−または６−員環からなる二環
から選択される基を表し、
ｍは０〜７（含む）までの整数であり、
Ｒ２基（複数）（同じでも異なってもよい）は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、
【化２】
2006503811.tif 000058
および−Ｘ４−Ｒ１２から選択され、式中、
・Ｘ５は、酸素、場合により１または２酸素原子により置換された硫黄原子、および水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
・ｋは、０〜３（含む）までの整数であり、
・Ｒ１０およびＲ１１（同じでも異なってもよい）は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
・Ｘ４は、単結合、−ＣＨ２−、酸素原子、場合により１または２酸素原子により置換された硫黄原子、および水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
・Ｒ１２は、芳香族または非芳香族の、複素環または非複素環の５−または６−員環を表し、そしてそれは置換されていないか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１以上の基（同じでも異なってもよい）で置換され、そして環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４までのヘテロ原子を含み、
Ｒ３は、
・水素、
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル（これらの基は置換されていないか、またはアミノ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、ＯＲ１０、およびＳＲ１０から選択される１以上の基（同じでも異なってもよい）で置換され、ここでＲ１０およびＲ１１（同じでも異なってもよい）は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す）、
・および式：
【化３】
2006503811.tif 000059
の基［式中、
ｐは０〜８（含む）までの整数であり、
Ｚ２は−ＣＲ１３Ｒ１４を表し、ここでＲ１３およびＲ１４はお互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ４、ＳＲ４および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択される基を表し、ここでＲ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、そして
・ｐが２より大きいか、またはそれに等しい場合、炭化水素鎖Ｚ２は場合により１以上の多重結合を含み、
・および／または炭化水素鎖Ｚ２の炭素原子の１つは、酸素原子；置換されていないか、１もしくは２の酸素原子で置換された硫黄原子；置換されていないか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された窒素原子；またはカルボニル基で置換されていてもよく、
Ｂは：
・窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４までのヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族の、５−または６−員単環、および
・窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４までのヘテロ原子を含む、２つ（同じでも異なっていてもよい）の芳香族または非芳香族の、５−または６−員環からなる二環から選択される基を表し、
ｑは０〜７（含む）までの整数を表し、
Ｒ５基（複数）（同じでも異なってもよい）は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｋＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）OＲ１６、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＳＯｋ１Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）−（ＣＨ２）ｋ２−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｘ７（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）OＲ１５、−（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）OＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）O−（ＣＨ２）ｋ２−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）O−（ＣＨ２）ｋ２−Ｃ（＝Ｏ）OＲ１８、−Ｘ７（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｒ１９−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ６−Ｒ２０および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、式中、
Ｘ７は、酸素原子、場合により１または２酸素原子により置換された硫黄原子、および水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
ｋは０〜３までの整数であり、
ｋ１は０〜２までの整数であり、
ｋ２は１〜４までの整数であり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７（同じでも異なってもよい）は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｒ２１−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｒ２１−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１−ＮＲ１６Ｒ１７、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される基を表し、ここでＲ２１は線状または分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基を表し、そしてＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は先に説明したものと同様であり、
Ｒ１９は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を表し、
Ｘ６は、単結合、−ＣＨ２−、酸素原子、場合により１または２酸素原子により置換された硫黄原子、および水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ２０は、芳香族または非芳香族の、複素環または非複素環の５−または６−員環を表し、そしてそれは置換されていないか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、テトラゾール、アミノ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す）から選択される１以上の基（同じでも異なってもよい）で置換され、そして環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４までのヘテロ原子を含む］
から選択される基を表し、
但し、Ｘ１が窒素原子を表す場合、Ｘ２はメチル基、またはＮＨ−ＣＨ３により置換された炭素原子を表すことはできない］。
【請求項２】
式ＩＣの化合物が：
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
メチル４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、または
その医薬的に許容できる塩
から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式ＶＧ：
【化４】
2006503811.tif 000060
のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせ：
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３から選択され；
ｎは１であり、そして
それぞれのＡｒは独立してアリールまたはＨｅｔであり、ここでアリールはフェニルまたは置換されたフェニルであり、そしてＨｅｔは置換されていないか、または置換されたヘテロアリール基である］。
【請求項４】
バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物のそのような状態を治療する医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【請求項６】
炎症の治療が必要な哺乳動物のそのような状態を治療する医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【請求項７】
変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物のそのような状態を治療する医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【請求項８】
リウマチ性関節炎の治療が必要な哺乳動物のそのような状態を治療する医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【請求項９】
乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物のそのような状態を治療する医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【請求項１０】
疼痛の治療が必要な哺乳動物のそのような状態を治療する医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アロステリックカルボキシルマトリックスメタロプロテイナーゼ-13阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組み合わせ；この組み合わせを含む医薬組成物；および軟骨損傷を含む結合組織破壊、および炎症または痛みを特色とする疾患を処置するためにこの組み合わせを使用する方法；を提供する。そのような疾患には、関節炎、心不全、多発硬化症、アテローム硬化症、および骨粗鬆症が含まれる。
【０００２】
発明の背景
2300万人を超える米国人が何らかの形の関節炎を伴う。多様な形態の関節炎のうち、骨関節炎（”OA”）が最も多く、2100万人の米国人が罹患している。関節軟骨および隣接する骨の変性を特色とするOAは、痛みや硬直を引き起こす可能性のある慢性障害である。210万人を超える米国人が罹患しているリウマチ性関節炎（”RA”）は、関節内張り、軟骨および骨に影響を及ぼす自己免疫疾患である。
【０００３】
アスピリンおよび一般的な非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、たとえばイブプロフェン（ibuprofen）、ジクロフェナク（diclofenac）、およびナプロキセン（naproxen）は、OAおよびRA関連の痛みを処置するために用いられる主要な薬剤である。これらの薬剤は、シクロオキシゲナーゼ仲介による細胞膜脂質の変換を遮断することによりアラキドン酸からのプロスタグランジン放出を阻害する。
【０００４】
現在、通常はシクロオキシゲナーゼ-1（”COX-1”）と呼ばれる構成性のアイソフォームと、通常はシクロオキシゲナーゼ-1（”COX-2”）と呼ばれる誘導性のアイソフォームとの2形態のCOXが知られており、後者の発現は炎症部位でアップレギュレートされる。COX-1は生理的役割を果たし、消化器および腎臓の保護に関与すると思われる。これに対し、COX-2は病的役割を果たし、炎症状態で存在する主アイソフォームであると考えられる。一般にCOX-1とCOX-2の両方の非選択的阻害薬である一般的なCOX阻害薬の療法用途は、致命的な潰瘍形成および腎毒性を始めとする薬物関連副作用のため、制限される。COX-2を選択的に阻害する化合物は、COX-1阻害に関連する有害作用なしに炎症効果を及ぼすであろう。
【０００５】
バルデコキシブ（valdecoxib）は、骨関節炎（OA）および成人リウマチ性関節炎（RA）の徴候および症状の処置、ならびに月経痙攣関連の痛みの処置のために、2001年に米国食品医薬品局（”FDA”）により承認されたCOX-2特異的阻害薬である。バルデコキシブ錠はBEXTRA（登録商標）の商品名で市販されている。バルデコキシブな関する種々の臨床試験を合わせて分析すると、バルデコキシブは全般的に上消化器安全性プロフィール（潰瘍、穿孔、閉塞および消化器出血）に関して十分に耐容性があり、試験した一般的なNSAID、たとえばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンより有意に良好であった。
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（”MMP”）は大部分の哺乳動物にみられる天然酵素である。ストロメライシン-1およびゼラチナーゼAはマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）ファミリーのメンバーである。他のメンバーには、線維芽細胞コラゲナーゼ（MMP-1）、好中球性コラゲナーゼ（MMP-8）、ゼラチナーゼB（92kDaゼラチナーゼ）（MMP-9）、ストロメライシン-2（MMP-10）、ストロメライシン-3（MMP-11）、マトリライシン（MMP-7）、コラゲナーゼ3（MMP-13）、および他の新たに見いだされた膜結合型マトリックスメタロプロテイナーゼが含まれる。
【０００７】
MMPの過剰発現もしくは活性化、またはMMPとそれらの内因性インヒビター、すなわちTIMP（tissue inhibitor of metalloproteinase）との間の平衡異常が、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特色とする疾患の発病に関与する要因として示唆された。これらの疾患には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発硬化症、歯肉炎、角膜上皮潰瘍および胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄および虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、ならびに腫瘍転移が含まれる。
【０００８】
現在知られているMMP阻害薬の使用に対する主な制限は、それらがいずれか特定のMMP酵素に対する特異性をもたないことである。最近のデータから、特定のMMP酵素が、ある疾患に関連し、他には影響を及ぼさないことが確認された。MMPは一般にそれらの基質特異性に基づいて分類され、事実、コラゲナーゼサブファミリーのMMP-1、MMP-8、およびMMP-13は天然の腸コラーゲンを選択的に開裂し、したがってそれらの間質コラーゲン組織に関係する疾患にのみ関連する。これは、乳癌ではMMP-13のみが過剰発現し、一方、乳頭癌ではMMP-1のみが過剰発現するという最近の所見により証明される（参照：Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654）。
【０００９】
特定のMMP酵素に対する特異性がないことに関係する現在既知のMMP阻害薬がもつ他の主な制限は、それらが複数のMMP酵素および／または腫瘍壊死因子-α変換酵素（”TACE”）の阻害に関係する不都合な副作用を発生することである。そのような副作用の一例は、筋骨格症候群（”MSS”）である。
【００１０】
報告されている選択的MMP-13阻害薬はほとんどないと思われる。WAY-170523と呼ばれる化合物が前掲のChen et al., 2000に報告され、他のわずかな化合物がPCT国際特許出願公開番号WO 01/63244 A1に報告され、MMP-13の選択的阻害薬であると主張されている。さらにUSP 6,008,243に、MMP-13の阻害薬が開示されている。これらの阻害薬は、MMP-13上の触媒性亜鉛カチオンをライゲート、配位または結合する官能基を含む。しかし、これらの場合の選択性は、他のわずか1種類のMMP酵素と対比して5倍または10倍大きなMMP-13阻害を意味しうるにすぎない。さらに、いかなる哺乳動物においてもいずれかの疾患の処置のための選択的またはアロステリックなカルボキシルMMP-13阻害薬は市販されていない。
【００１１】
本発明者らは、有望な薬理活性および薬物動態活性をin vivoで示す高選択的MMP-13阻害薬を先に見いだした。これらの阻害薬はこれまでに提出された特許出願の対象である。
本発明の阻害薬は、他のMMP酵素と対比してMMP-13に対する選択性が、相対力価および他のMMP酵素の数の両方に関して、先行技術の阻害薬より大きい。たとえば本発明のある阻害薬は、他の5種類以上のMMP酵素に対比して100倍以上大きな選択性をMMP-13について示し、さらに骨関節炎の動物モデルにおいて有効性を示した。
【００１２】
本発明の阻害薬についてみられた選択性は、それらの阻害薬がMMP-13のアロステリック部位に結合することに起因し、さらに酵素の触媒性亜鉛への結合を伴わない結合様式に起因すると思われる。本発明のアロステリックMMP-13阻害薬以前は、すべての先行技術MMP-13阻害薬がMMP酵素の触媒性亜鉛に結合し、MMP酵素の基質結合部位を占有したと考えられる。この後者の結合様式がMMP-13阻害効力に必要であると他の人々は誤解していた。
【００１３】
本発明者らの知見は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩またはバルデコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩との組み合わせが、結合組織に対する損傷、たとえば軟骨損傷を特色とする疾患の処置に有用であるというものである。哺乳動物において結合組織に対する損傷、たとえば軟骨損傷を特色とする疾患（骨関節炎、心不全、多発硬化症、アテローム硬化症、および骨粗鬆症を含む）を処置するために必要なすべては、処置を必要とする哺乳動物に療法有効量の組み合わせ、すなわちアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩またはバルデコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせを投与することである。下記に述べるように、本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩またはバルデコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩との組み合わせは、先行技術のMMP-13阻害薬とCOX-2阻害薬のいずれの組み合わせより優れた多数の利点をもつ。
【００１４】
発明の概要
本発明は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩またはバルデコキシブあるいはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせを提供する。
【００１５】
本発明の他の態様は、セレコキシブ（celecoxib）またはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせである。
【００１６】
本発明の他の態様は下記のものである：
1.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と式IのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００１７】
【化１】
2006503811.tif 000002
【００１８】
またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせ
［式中：
”---”は存在しないか、または結合であり；
Xは、O、S、SO、SO2、CH2、C=O、CHOH、NH、またはNR5であり；
Yは、OまたはSであり；
R1は、H、(O)nC1-C6アルキル、(O)n置換C1-C6アルキル、NO2、NR5R6、CHO、またはハロであり；
R2、R3、およびR4は、独立して下記のものであり：水素、ハロ、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C2-C10アルキニル、置換C2-C10アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR5、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m置換シクロアルキル、CHOH(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CHOH(CH2)mヘテロアリール、CHOH(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)n(CH2)mアリール、(CO2)n(CH2)m置換アリール、(CO2)n(CH2)mヘテロアリール、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)n(CH2)mカルボサイクル、(CO2)n(CH2)m置換カルボサイクル、(CO2)n(CH2)mヘテロサイクル、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロサイクル、(CO2)n(CH2)mNR5R6、CH(C1-6アルキル)-アリール、(CH2)mN(H)C(=O)アリール、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)n-アリール、CH(C1-6アルキル)-置換アリール、(CH2)mN(H)C(=O)置換アリール、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)n-置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mヘテロアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換ヘテロアリール、C≡C(CH2)mアリール、C≡C(CH2)m置換アリール、C≡C(CH2)m-ヘテロアリール、C≡C(CH2)m置換ヘテロアリール、C≡C(CH2)mカルボサイクル、C≡C(CH2)m置換カルボサイクル、(CH2)m-O-アリール、(CH2)m-O-置換アリール、(CH2)mCOR5、
【００１９】
【化２】
2006503811.tif 000003
【００２０】
または(CH2)mCO2R5；
mは、0〜6の整数であり、
R5およびR6は、独立して水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリールまたは(CH2)m置換ヘテロアリールであり、あるいはR5とR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を完成し；この環は炭素原子、R5およびR6を保有する窒素原子、ならびに所望により独立してO、S、およびNR2から選択される1または2個の異種原子を含み、ここでR2は前記に定めたものであり；
nは、0または1であり；ただし、R2およびR4が両方とも水素およびC1-C6アルキルから選択されることはない］。
【００２１】
2.  式Iの化合物が式IIIの化合物：
【００２２】
【化３】
2006503811.tif 000004
【００２３】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびR4は、態様1について前記に定めたものである。
3.  式IIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様2の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボチオ酸ベンジルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボチオ酸4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-ベンジル-2-(3-フェニル-プロピオニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸プロプ-2-イニルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピペリジン-4-イルメチル)-アミド塩酸塩；
6-ベンジル-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-アリル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロプ-2-イニル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；および
6-ベンジル-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００２４】
4.  式IIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様2の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸プロプ-2-イニルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピペリジン-4-イルメチル)-アミド塩酸塩；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-エトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-エトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-ブロモ-3-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-ブロモ-4-クロロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
6-(4-シアノ-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；および
6-(4-イソプロピルスルファモイル-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド。
【００２５】
5.  式Iの化合物が式IVの化合物：
【００２６】
【化４】
2006503811.tif 000005
【００２７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびR4は、態様1について前記に定めたものである。
6.  式IVの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様5の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；および
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド。
【００２８】
7.  式Iの化合物が式Vの化合物：
【００２９】
【化５】
2006503811.tif 000006
【００３０】
またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様1の組み合わせ
［式中：
R1は、水素、(O)nC1-C6アルキル、または(O)n置換C1-C6アルキルであり；
R2は、CO2(CH2)mアリール、CO2(CH2)m置換アリールであり；
R4は、(CH2)mCO2R5、(CH2)mCONR5R6、
【００３１】
【化６】
2006503811.tif 000007
【００３２】
、CHOH(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CHOH(CH2)mヘテロアリール、CHOH(CH2)m置換アリールである］。
8.  式Iの化合物が式VIの化合物：
【００３３】
【化７】
2006503811.tif 000008
【００３４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、R4、YおよびXは、態様1について前記に定めたものである。
9.  式VIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様8の組み合わせ：
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-ベンジル-1-メチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
6-(4-メトキシ-ベンジル)-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル 2,3-ジヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル塩酸塩；
6-ベンジル-1,5,7-トリオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-1l４-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
6-ベンジル-1,8-ジメチル-5,7-ジオキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；および
6-ベンジル-3-エトキシ-2,3-ジヒドロ-オキサゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００３５】
10.  式Iの化合物が式VIIの化合物：
【００３６】
【化８】
2006503811.tif 000009
【００３７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびR4は、態様1について前記に定めたものである。
11.  式Iの化合物が式VIIIの化合物：
【００３８】
【化９】
2006503811.tif 000010
【００３９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様1の組み合わせ
［式中：
R1は、H、CH3、CH2OH、またはCHOであり；
R2は、(CO2)n(CH2)mアリール、(CO2)n(CH2)m置換アリール、(CO2)n(CH2)mヘテロアリール、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m-アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mヘテロアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換ヘテロアリール、C≡C(CH2)mアリール、C≡C(CH2)m置換アリール、C≡C(CH2)mヘテロアリール、C≡C(CH2)m置換ヘテロアリールであり、ここでR5は水素またはメチルであり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C10アルケニル、置換C2-C10アルキニル、(CH2)mCOR5、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)nアリール、C(=O)N(R5)-(CH2)mアリール、(CH2)m-O-アリール、(CH2)m-S(O)0-2-(CH2)n-置換アリール、C(=O)N(R5)-(CH2)m置換アリール、(CH2)m-O-置換アリール、(CO2)n(CH2)mアリール、(CO2)n(CH2)m置換アリール、(CO2)n(CH2)mヘテロアリール、(CO2)n(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)n(CH2)mカルボサイクル、または(CO2)n(CH2)m置換カルボサイクルであり；
ｎは、0または１であり、
mは、0〜6の整数であり、
R5は、態様1について前記に定めたものである］。
【００４０】
12.  式VIIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様11の組み合わせ：
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-フェニルエチニル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(4-フェニル-ブツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(6-フェニル-ヘクス-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(5-フェニル-ペンツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(7-フェニル-ヘプツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
(4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
[3-(8-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニルエチニル-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル)-フェニル]-酢酸；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-シクロヘキサンカルボン酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸；
2-クロロ-4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
(3-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-6-[4-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；および
2-[3-(3-メトキシ-4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００４１】
13.  式VIIIの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様11の組み合わせ：
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-フェニルエチニル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
6-(4-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ベンジル-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(4-フェニル-ブツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(6-フェニル-ヘクス-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(5-フェニル-ペンツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(7-フェニル-ヘプツ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸；
(4-{2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(3-フルオロ-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
[3-(8-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニルエチニル-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル)-フェニル]-酢酸；
6-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド；
4-{2-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-シクロヘキサンカルボン酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸；
2-クロロ-4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-安息香酸；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
4-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-ベンゾニトリル；
(3-{2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
6-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-8-メチル-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-[4-(チオモルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-6-[4-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；および
2-[3-(3-メトキシ-4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-8-メチル-6-(2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-6-イルメチル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００４２】
14.  式Iの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される化合物である、態様1の組み合わせ：
6-ベンゾイル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-(4-クロロベンジル)-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
6-ピリジン-4-イルメチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸；
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸；
4-(8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イル-メチル)安息香酸t-ブチルエステル；および
8-メチル-6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)ベンジル]-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-5,7-ジオン。
【００４３】
15.  式Iの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様1の組み合わせ：
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド；
8-メチル-6-(1-フェニルエチル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(2-フェニルメタンスルホニル-エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(5-シアノ-ペンチル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(E)-ブツ-2-エニル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(E)-ペンツ-2-エニル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-sec-ブチル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-6-(2-メチル-アリル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(1-エチル-プロピル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-ペンツ-2-イニル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-(2-ベンジルスルホニル-エチル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-6-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-{2-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-エチル}-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；
8-メチル-5,7-ジオキソ-6-(2-フェノキシ-エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド；および
{5-[2-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル]}-カルバミン酸メチルエステル。
【００４４】
16.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式IAのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００４５】
【化１０】
2006503811.tif 000011
【００４６】
またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせ
［式中：
R1、R2、およびR3は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
Eは、独立してOまたはSであり；
AおよびBは、独立してOR4またはNR4R5であり；
R4およびR5は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロアリールであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を完成し、この環は所望によりO、S、またはNHから選択される異種原子を含み、所望により置換されており、または置換されておらず；
nは、0〜6の整数である］。
【００４７】
17.  式IAの化合物が式IIAの化合物：
【００４８】
【化１１】
2006503811.tif 000012
【００４９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のR1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、各R4は独立して態様16について前記に定めたものである。
【００５０】
18.  式IAの化合物が式IIIAの化合物：
【００５１】
【化１２】
2006503811.tif 000013
【００５２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のR1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して前記に定めたものである。
【００５３】
19.  式IAの化合物が式IVAの化合物：
【００５４】
【化１３】
2006503811.tif 000014
【００５５】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のn、R1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、またはNH2である。
【００５６】
20.  式IAの化合物が式VAの化合物：
【００５７】
【化１４】
2006503811.tif 000015
【００５８】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のn、R1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、Hetは置換または非置換ヘテロアリールである。
【００５９】
21.  式IAの化合物が式VIAの化合物：
【００６０】
【化１５】
2006503811.tif 000016
【００６１】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様16の組み合わせ；式中のR1、R2、およびR3は態様16について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して態様16について前記に定めたものである。
【００６２】
22.  式Iの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様16の組み合わせ：
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メトキシベンジル)-イソフタルアミド；
イソフタル酸ジ-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)メチルエステル；
4-メトキシ-イソフタル酸ジベンジルエステル；
4-メトキシ-イソフタル酸ジピリジン-4-イルメチルエステル；
イソフタル酸ビス-(4-フルオロ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(3-フルオロ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(4-メトキシ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(3-メトキシ-ベンジル)エステル；
イソフタル酸ビス-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)エステル；
N,N'-ビス-(3-フルオロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-アセチル-イソフタル酸ジベンジルエステル；
4-メトキシカルボニルメトキシ-イソフタル酸ジベンジルエステル；
N,N'-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N'-(4-クロロ-ベンジル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N-ベンジル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N'-ベンジル-4-メトキシ-N-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N-(4-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N'-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N'-フラン-2-イルメチル-イソフタルアミド；
N'-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N-(2-エトキシ-エチル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N,N'-ビス-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-イソフタルアミド；
N-ベンジル-4-メトキシ-N'-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メチル-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N,N'-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタラミン酸，(4-カルボキシフェニル)メチルエステル；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸；
4-メトキシ-イソフタル酸ジ-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチルエステル；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(4-ニトロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-エトキシ-イソフタルアミド；
N-(4-クロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(4-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N,N'-ビス-(4-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-エトキシ-N1,N3-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-エトキシ-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N3-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-イソプロピル-イソフタルアミド；
4-イソプロピル-N1,N3-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1-ベンジル-4-メトキシ-N3-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N3-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N3-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N1-ベンジル-4-メトキシ-N3-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N3-(4-クロロ-ベンジル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
N3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N1-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N3-ベンジル-4-メトキシ-N1-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-メトキシ-N1-(2-フェノキシ-エチル)-イソフタルアミド；
N3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N1-(2-エトキシ-エチル)-4-メトキシ-イソフタルアミド；
4-メトキシ-N1-(4-メトキシ-ベンジル)-N3-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
4-アミノ-N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタルアミド；
4-アセチルアミノ-N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N1-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-N3-ピリジン-3-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(4-クロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(4-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(4-メチル-ベンジル)-イソフタルアミド；
N,N'-ビス-(4-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
({3-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ベンゾイル}-ベンジル-アミノ)-酢酸；
N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-イソフタラミン酸(4-ヒドロキシメチル-安息香酸)エステル；
N-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-ピリジン-4-イルメチル-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(4-ニトロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル；
N-3-メトキシベンジル-イソフタラミン酸(4-ヒドロキシメチル-安息香酸)エステル；
4-{[3-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸；
N-(3-アミノ-ベンジル)-N'-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N-(3-メトキシ-ベンジル)-N'-(3-ニトロ-ベンジル)-イソフタルアミド；
4-エトキシ-N'1,N"3-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-エトキシ-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-プロポキシ-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-4-イソプロポキシ-イソフタルアミド；
N1,N3-ビス-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル-4-メトキシ-イソフタルアミド；および
4-メトキシ-イソフタル酸ジ-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチルエステル。
【００６３】
23.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式IBのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００６４】
【化１６】
2006503811.tif 000017
【００６５】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
Wは、それが結合している炭素原子と一緒に下記の5員環ジラジカルを形成し：
【００６６】
【化１７】
2006503811.tif 000018
【００６７】
Aは、下記のものであり：
【００６８】
【化１８】
2006503811.tif 000019
【００６９】
Bは、OまたはNR5であり；あるいは
AとBは、一緒になって-C≡C-を形成し；
Xは、O、S、SO、SO2、NR5、またはCH2であり；
各Yは、独立してOまたはSであり；
R1、R4およびR5は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロサイクル、C1-C6アルカノイル、(CH2)nアリール、または(CH2)nヘテロアリールであり、
R2およびR3は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、CN、NO2、NR4R5、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nアリール、もしくは(CH2)nヘテロアリール；CONNR4R5、またはCOR6であり；
R2は、さらにハロであってもよく；
nは、0〜5の整数であり、
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合は3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNを含み、置換されているか、または置換されておらず；
R1およびR3が両方とも水素およびC1-C6アルキルから選択されることはない］。
【００７０】
24.  式IBの化合物が式IIBの化合物：
【００７１】
【化１９】
2006503811.tif 000020
【００７２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、R3、R4、およびYは、態様23について前記に定めたものである。
25.  式IBの化合物が式IIIBの化合物：
【００７３】
【化２０】
2006503811.tif 000021
【００７４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、およびR4は態様23について前記に定めたものであり、R3は(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、または(CH2)nヘテロアリールである。
【００７５】
26.  式IBの化合物が式IVBの化合物：
【００７６】
【化２１】
2006503811.tif 000022
【００７７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、R3、およびR4は、態様23について前記に定めたものである。
27.  式IBの化合物が式VBの化合物：
【００７８】
【化２２】
2006503811.tif 000023
【００７９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、R1、R2、R3、R4、およびR5は、態様23について前記に定めたものである。
28.  式IBの化合物が式VIB、VIIB、VIIIB、もしくはIXBの化合物：
【００８０】
【化２３】
2006503811.tif 000024
【００８１】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のA、B、X、R1、R2、R3、およびR4は、態様23について前記に定めたものである。
29.  式IBの化合物が式XBの化合物：
【００８２】
【化２４】
2006503811.tif 000025
【００８３】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；式中のR1〜R4、A、B、およびXは、態様23について前記に定めたものである。
30.  式IBの化合物が式XIBの化合物：
【００８４】
【化２５】
2006503811.tif 000026
【００８５】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様23の組み合わせ；
［式中：
Wは、それが結合している炭素原子と一緒に下記の5員環ジラジカルを形成し：
【００８６】
【化２６】
2006503811.tif 000027
【００８７】
各Yは、独立してOまたはSであり；
Xは、S、O、またはNR5であり；
R1、R4およびR5は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロサイクル、C1-C6アルカノイル、(CH2)nアリール、または(CH2)nヘテロアリールであり、
R2は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、CN、NO2、NR4R5、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nアリール、もしくは(CH2)nヘテロアリールであり；
R3は、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CN、NO2、NR4R5、(CH2)qシクロアルキル、(CH2)qアリール、または(CH2)qヘテロアリールであり；
nは、0、1、または2であり、
qは、2、3、または4であり、
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合は3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNを含み、置換されているか、または置換されておらず；
R1およびR3が両方とも水素およびC1-C6アルキルから選択されることはない］。
【００８８】
31.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ピリジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ピリジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-(4-ピリジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-(4-ピリジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-ピリジル)エステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ピペロイル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ピペロイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペロイルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾチオフェン-6-イルメチルエステル；
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(2-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-カルボキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ビフェニル-4-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-m-トリルオキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジルオキシメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-m-トリルオキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルメタンスルホニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アミノ-6-フェニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ブチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-フェノキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-オキソ-4-フェニル-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-{3-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[1-ブロモ-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-ベンゼンスルフィニル-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(4-クロロ-2-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(5-ニトロ-フラン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[3-(2-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゼンスルホニルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ヨード-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アセトキシ-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-カルボキシ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-シアノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-エトキシカルボニル-フラン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-アミノ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-シアノ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシルカルボン酸ベンジルエステル；
ヨードメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
メチル-2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[1-(4-カルボキシ-フェニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(ヘクス-5-エニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-エチル-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシルピリミジン酸ベンジルエステル；
3-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ブツ-2-イニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
ブロモ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-アセトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
3-ブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-エチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ブロモ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-エチルアミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-シクロブチルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-((R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ヒドロキシ-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-エトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-クロロ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-アリル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2,2-ジメトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-オキシラニルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-プロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチルアミノ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-カルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-カルボキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-{4-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ベンジル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-t-ブチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソオキサゾール-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-オキサゾール-2-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-チアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-チオフェン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-[1,2,3,4]テトラジン-5-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-[1,2,4,5]テトラジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-ピリミジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-(2H-ピラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
2,4-ジオキソ-3-キノリン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2H-クロメン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1H-インドール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-エチル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1l6-チオフェン-3-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-オキシ-ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 ブツ-3-エニルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ジエチルアミノ-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-シアノ-1-フェニル-メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-アミノ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-オキシ-ピリジン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エトキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チオフェン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジクロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミノ-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2-ジフェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピリジン-2-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エタンスルホニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジエチルアミノ-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミノ-メチル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-クロロ-フェノキシ)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-エトキシ-エトキシ)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ヒドロキシ-ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-シアノ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ヘキシルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリクロロ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ピリジン-3-イル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-フェノキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,3-ジメチル-ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-フェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-ベンジル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-p-トリル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸オクタヒドロ-インデン-5-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-アミノ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-アジリジン-1-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メチル-ブツ-2-エニルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸トリフルオロ-トリフルオロメチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ビフェニル-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-エチル-オキセタン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-エチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(S)-1-フェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロブチルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピリジン-4-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ヒドロキシ-シクロペンチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-ペンタフルオロフェニル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチルエステル；および
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル。
【００８９】
32.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 sec-ブチルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロペンチルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シアノメチル-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロヘキシルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(3-エトキシ-プロピル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(フラン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-フルオロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ブロモ-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-スルファモイル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチルアミド；
(S)-2-{[1-(3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-メタノイル]-アミノ}-プロピオン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ブロモ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アミド；
2-{[1-(3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-メタノイル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-アミノ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；および
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド。
【００９０】
33.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-5-イルメチルエステル；
(3-{[1-(3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-メタノイル]-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸 t-ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チオフェン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]オキサチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]オキサチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,4,2]ジオキサゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,4,2]ジオキサゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラザン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラザン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソオキサゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソオキサゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸オキサゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸オキサゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソチアゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-イミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-イミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ピラゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-ピラゾール-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ピロール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-ピロール-2-イルメチルエステル；
3-フラザン-3-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-クロメン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-チオクロメン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2H-チオクロメン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1H-インドール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチルエステル；および
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチルエステル。
【００９１】
34.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{1-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-{1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-ベンジル-1-メチル-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
6-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-6-[3-(2-メトキシ-3-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-p-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；および
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-6-(3-m-トリル-プロプ-1-イニル)-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン。
【００９２】
35.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-(3-メトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-メトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンゾフラン-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-ビニル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-(4-t-ブトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-t-ブトキシカルボニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-ジメチルアミノ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸，トリフルオロ酢酸を含む化合物；
4-[6-(2-エトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ブツ-2-イニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
3-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-イソプロピルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；および
1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド。
【００９３】
36.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-2-イルメチルエステル；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；
4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸，トリフルオロ酢酸を含む化合物；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(3,4-ジメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(3,4-ジメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(4-スルファモイル-ベンジルカルバモイル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ヨード-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
5-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フラン-2-カルボン酸エチルエステル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 2-ジメチルアミノ-エチルエステル；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ペンタフルオロフェニルメチルエステル；
3-ベンジル-1-エチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-シクロプロピルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ブロモ-ベンジルエステル；
4-[6-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[6-(4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-ピリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
1-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
1-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロヘキサンカルボン酸 t-ブチルエステル；
1-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロプロパンカルボン酸；
2-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸 t-ブチルエステル；
2-{4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ビフェニル-4-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-(4-メチル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-アミノ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(6-シアノ-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-ヨード-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-アリル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-カルボキシ-アリル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-アミノ-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-オキシラニルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-((S)-2-メチル-ブチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-フェノキシ-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-フェノキシ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ヘクス-5-エニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-[2-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-シクロブチルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-アリル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロプ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ブツ-2-イニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-((R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-メトキシカルボニル-ブチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-エチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルエステル；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(2-アセトキシ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-フェノキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジクロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ジエチルアミノ-1-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-イソプロピル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-p-トリル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ピリジン-3-イル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,2,2-トリクロロ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-エチル-オキセタン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピロリジン-1-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピロリジン-1-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-(2-エトキシ-エトキシ)-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-2-イル-メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ニトロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ペンチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-フェニル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-フェノキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,5-ジメトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メチル-ブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-エチル-ピペリジン-3-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ベンジルオキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸イソブチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(S)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-ピリジン-2-イル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピペリジン-2-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 5-ブロモ-2-メトキシ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロヘプチルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(S)-1-ピロリジン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-クロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチルスルファニル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチルスルファニル-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,3-ジフェニル-プロピルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ピリジン-2-イル-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フラン-3-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ブツ-3-エニルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-シアノ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エトキシ-エチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シアノ-フェニル-メチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸フェネチル-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シクロプロピルアミド；
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-(5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン；
3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
(E)-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-ブツ-2-エン酸メチルエステル；
(E)-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-ブツ-2-エン酸；
3-(2-ベンゼンスルホニル-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-メトキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
3-(2-メトキシメチル-1,1,3-トリオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1l６-1,2-ベンゾイソチアゾール-6-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-オクツ-2-イニル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
2-メトキシ-4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-2-メチル-安息香酸メチルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；および
3-(2-アミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド。
【００９４】
37.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
38.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；
4-(6-カルバモイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル)-2-メチル-安息香酸；
4-(6-カルバモイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル；
4-[6-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-2-メチル-安息香酸；
4-(6-カルバモイル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル)-2-ヒドロキシ-安息香酸；
3-(2-アミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；および
4-(2,5-ジ-ピリジン-4-イルチオフェン-3-イル)-ベンズアルデヒド。
【００９５】
39.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-オキソ-3-フェニル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-((S)-3,7-ジメチル-オクツ-6-エニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-エチル-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(5-シアノ-ペンチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(E)-ブツ-2-エニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルスルファニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-sec-ブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-メチル-アリル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(1-エチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ペンツ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-ベンゼンスルホニル-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(トルエン-4-スルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-ベンジルアミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンゾフラン-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
{5-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル；
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-4-オキソ-ペンタン酸 t-ブチルエステル；
3-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-エチル-ヘキシル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルメタンスルホニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(5-シアノ-ペンチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(E)-ブツ-2-エニル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルスルファニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-sec-ブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(2-メチル-アリル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(1-エチル-プロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ペンツ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(トルエン-4-スルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(2-ベンジルアミノ-エチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンゾフラザン-5-イルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
{5-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル；および
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-4-オキソ-ペンタン酸 t-ブチルエステル。
【００９６】
40.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 1-メチル-1H-インドール-5-イルメチルエステル；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸チオフェン-3-イルメチルエステル；
3-1,3-ベンゾジオキソール-5-メチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-t-ブチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
1-メチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンゾフラン-5-イルメチルエステル；
3-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-(3,5-ジニトロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸；および
3-(4-カルボキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルエステル。
【００９７】
41.  式IBの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様23の組み合わせ：
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-アミノ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ビフェニル-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3-エトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,4-ジクロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-フェニル-プロピル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,5-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,3-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(4-フェニル-ブチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸((S)-2,2-ジメチル-4-フェニル-1,3-ジオキシナン-5-イル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 [2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(チオフェン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-ブロモ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,5-ジクロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸インダン-1-イルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(フラン-2-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド；
1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-シクロプロピルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-{2-[(1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピオニルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(4-ジエチルアミノ-ベンジルアミノ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-{2-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(1H-ピロール-2-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-[2-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[2-(2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-エチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[(ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[3-(5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-プロピオニルアミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-{2-[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-アセチルアミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-フェニル-プロプ-2-イニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；および
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド。
【００９８】
42.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式ICのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【００９９】
【化２７】
2006503811.tif 000028
【０１００】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN-オキシドとを含む組み合わせ
［式中：
R1は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、アミノ、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル、モノ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、ジ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、ヘテロサイクル、および3〜6員シクロアルキル（C1-C6）アルキル；これらの基は置換されていないか、あるいはアミノ、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、C(=O)OR4、OR4、およびSR4から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わす、
Wは、酸素原子、硫黄原子、または基=N-R'を表わし、ここでR'は（C1-C6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノを表わし、
X1、X2およびX3は、互いに独立して窒素原子または基-C-R6を表わし、ここでR6は、水素、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、およびハロゲンから選択される基を表わし、
ただし、2個を越える基X1、X2およびX3が同時に窒素原子を表わすことはなく、
Yは、酸素原子、硫黄原子、-NH、および-N（C1-C6）アルキルから選択される基を表わし、
Zは、下記のものを表わし：
・酸素原子、硫黄原子、
・基-NR7；ここでR7は、水素、（C1-C6）アルキル、アリール（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表わす、
・Yが酸素原子、硫黄原子、または基-N（C1-C6）アルキルである場合、Zは炭素原子を表わしてもよく、これは置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、芳香族もしくは非芳香族ヘテロサイクル、またはシクロアルキルで置換されている、
nは、1〜8の整数であり、
Z1は、-CR8R9を表わし、ここでR8およびR9は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR4、SR4、またはC(=O)OR4から選択される基を表わし、ここでR4は、水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・nが2以上である場合、炭化水素鎖Z1は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）、または窒素原子（置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキルで置換されている）と交換されていてもよく、
・炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つが硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）と交換されている場合、一般式（I）中に基-C(=Y)-Z-が存在しなくてもよく、
Aは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
mは、0〜7の整数であり、
基R2は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１０１】
【化２８】
2006503811.tif 000029
【０１０２】
および-X4-R12から選択され、ここで
・X5は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素（水素または（C1-C6）アルキルで置換されている）から選択される基を表わし、
・kは、0〜3の整数であり、
・R10およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
・X4は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
・R12は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは置換されていないか、あるいは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R3は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル；これらの基は置換されていないか、あるいはアミノ、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、-C(=O)NR10R11、-C(=O)OR10、OR10、およびSR10から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR10およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルを表わす、
・ならびに次式の基：
【０１０３】
【化２９】
2006503811.tif 000030
【０１０４】
＊ここでpは0〜8の整数であり、
＊Z2は、-CR13R14を表わし、ここでR13およびR14は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、フェニル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR4、SR4、および-C(=O)OR4から選択される基を表わし、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・pが2以上である場合、炭化水素鎖Z2は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z2中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（置換されていないか、あるいは1または2個の酸素原子で置換されている）、または窒素原子（置換されていないか、あるいは（C1-C6）アルキルで置換されている）、またはカルボニル基と交換されていてもよく、
＊Bは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
＊qは、0〜7の整数であり、
＊基R5は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１０５】
【化３０】
2006503811.tif 000031
【０１０６】
および-C(=O)-R21-NR15R16から選択され、ここで
−X7は、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−kは、0〜3の整数であり、
−k1は、0〜2の整数であり、
−k2は、1〜4の整数であり、
−R15、R16およびR17は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
−R18は、（C1-C6）アルキル、-R21-NR15R16、-R21-NR15-C(=O)-R21-R16R17、および-C(=O)O-R21-NR15R16から選択され、ここでR21は、直鎖または分枝鎖（C1-C6）アルキレン基を表わし、R15、R16およびR17は前記に定めたものであり、
−R19は、（C3-C6）シクロアルキル基を表わし、
−X6は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−R20は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは置換されていないか、あるいは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、テトラゾール、アミノ、および-C(=O)OR4から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されており、ここでR4は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
ただし、X1が窒素原子を表わす場合、X2はメチル基でまたはNH-CH3で置換された炭素原子を表わすことができない］。
【０１０７】
43.  式ICの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様42の組み合わせ：
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸ヘミカルシウム塩；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ヒドロキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{6-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸；
2-ヒドロキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル；
4-{6-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸メチル；
1-メチル-3-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H]-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-{4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-フェニル}-シクロプロパンカルボン酸；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-[4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル；
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
1-メチル-3-(4-メチルカルバモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(4-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-クロロ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
1-メチル-3-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-ピリジルメチル；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-アミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-3-(4-ニトロ-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-メトキシ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-スルファモイル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
3-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-メチル-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸；
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[1-エチル-6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
3-(2'-シアノ-ビフェニル-4-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[1-メチル-6-(4-メチルスルファニル-ベンジルカルバモイル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-{6-[(ベンゾフラザン-5-イルメチル)-カルバモイル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸；
2-メチル-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチル；
3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
3-(4-ジメチルカルバモイルメチル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル；
{4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
(4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド；
{4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-フェニル}-酢酸メチル；
3-(3-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド；
1-メチル-3-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{1-メチル-2,4-ジオキソ-6-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸メチル；
2-フルオロ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[6-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-ヘミマグネシウム塩；
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-[4-(N-ヒドロキシスルホニルアミノ)-ベンジル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-フルオロ-4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸エチル；
3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；および
3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド。
【０１０８】
44.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式IDのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１０９】
【化３１】
2006503811.tif 000032
【０１１０】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN-オキシドとを含む組み合わせ
［式中：
Wは、NまたはC-R1を表わし；ここでR1は下記のものから選択され：
・水素原子、
・OR5、SR5；ここでR5は水素、（C1-C6）アルキルおよびアリール（C1-C6）アルキルから選択される、
・（C1-C6）アルキル、炭素原子3〜8個のシクロアルキル（酸素、硫黄および窒素から選択される1個の異種原子で中断されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、およびアリール（C1-C6）アルキル；これらの基は(CH2)p-OHまたは(CH2)p-NH2で置換されていてもよく、ここでpは、0〜4の整数である、
Xは、NまたはC-R2を表わし；ここでR2は下記のものから選択され：
・水素原子、
・NR6R7、OR6、SR6；ここでR6およびR7は、同一でも異なってもよく、水素、（C1-C6）アルキルおよびアリール（C1-C6）アルキルから選択される、
・（C1-C6）アルキル、炭素原子3〜8個のシクロアルキル（酸素、硫黄および窒素から選択される1個の異種原子で中断されていてもよい）、アリール、ヘテロアリール、およびアリール（C1-C6）アルキル；これらの基は(CH2)p-OHまたは(CH2)p-NH2で置換されていてもよく、ここでpは、0〜4の整数である、
Yは、酸素、硫黄、-NH、および-N（C1-C6）アルキルから選択される基を表わし、
Zは、下記のものを表わし：
・酸素、硫黄、
・基-NR8；ここでR8は、水素、（C1-C6）アルキル、アリール（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを表わす、
・Yが酸素、硫黄、または基-N（C1-C6）アルキルである場合、Zは炭素原子を表わしてもよく、これは（C1-C6）アルキル、アリール、アリール（C1-C6）アルキル、芳香族ヘテロサイクル、非芳香族ヘテロサイクル、およびシクロアルキルで置換されていてもよい、
nは、0〜8の整数であり、
Z1は、基-CR9R10を表わし、ここでR9およびR10は同一でも異なってもよく、水素、（C1-C6）アルキル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、NR5R11、OR5、SR5、およびC(=O)OR5から選択される基を表わし、ここでR5およびR11は、同一でも異なってもよく、水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
・nが2以上である場合、炭化水素鎖Z1は1以上の多重結合を含んでもよく、
・および／または、炭化水素鎖Z1中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、または窒素原子（（C1-C6）アルキルで置換されていてもよい）と交換されていてもよく、
Aは、下記のものから選択される基を表わし：
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
・窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
mは、0〜7の整数であり、
基R4は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１１１】
【化３２】
2006503811.tif 000033
【０１１２】
および-X2-R12から選択され、ここで
・X1は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素（水素または（C1-C6）アルキルで置換されている）から選択される基を表わし、
・kは、0〜3の整数であり、
・R5およびR11は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
・X2は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
R12は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されていてもよく、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R3は、下記のものから選択される基を表わし：
・水素、
・（C1-C6）アルキル、（C3-C6）アルケニル、（C3-C6）アルキニル；これらの基はアミノ、シアノ、ハロ（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、-C(=O)NR5R11、-C(=O)OR5、-OR5、および-SR5から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されていてもよく、ここでR5およびR11は、同一でも異なってもよく、前記に定めたものである、
・ならびに次式の基：
【０１１３】
【化３３】
2006503811.tif 000034
【０１１４】
＊ここでpは0〜8の整数であり、
＊Z2は、-CR14R15を表わし、ここでR14およびR15は互いに独立して水素、（C1-C6）アルキル、フェニル、ハロ（C1-C6）アルキル、ハロゲン、アミノ、OR5、NR5R11、SR5、およびC(=O)OR5から選択される基を表わし、ここでR5およびR11は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、
−pが2以上である場合、炭化水素鎖Z2は1以上の多重結合を含んでもよく、
−および／または、炭化水素鎖Z2中の炭素原子の1つは酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、または窒素原子（（C1-C6）アルキルで置換されていてもよい）と交換されていてもよく、
＊Bは、下記のものから選択される基を表わし：
−窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5員または6員単環、ならびに
−窒素、酸素および硫黄から選択される0〜4個の異種原子を含む、同一でも異なってもよい2つの芳香族または非芳香族の5員または6員環を含む二環、
＊qは、0〜7の整数であり、
＊基R13は、同一でも異なってもよく、（C1-C6）アルキル、ハロゲン、
【０１１５】
【化３４】
2006503811.tif 000035
【０１１６】
および-X4-R18から選択され、ここで
−X3は、酸素、硫黄（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−kは、0〜3の整数であり、
−k1は、0〜2の整数であり、
−R16およびR17は、同一でも異なってもよく、水素および（C1-C6）アルキルから選択され、
−X4は、単結合、-CH2-、酸素原子、硫黄原子（1または2個の酸素原子で置換されていてもよい）、および窒素原子（水素原子または（C1-C6）アルキル基で置換されている）から選択される基を表わし、
−R18は、芳香族または非芳香族の複素環式または非複素環式5員または6員環を表わし、これらは(C1-C6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C6）アルコキシ、オキソ、シアノ、テトラゾール、NR5R11、および-C(=O)OR5から選択される同一でも異なってもよい1個以上の基で置換されていてもよく、ここでR5およびR11は前記に定めたものであり、環が複素環である場合、それは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含み、
R19は、(C1-C6）アルキレン基を表わす］。
【０１１７】
45.  式ICの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様42の組み合わせ：
4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸ベンジル；
4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボン酸 4-ピリジルメチル；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(4-ピリジルメチル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-イミダゾ[1,2-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(4-ピリジルメチル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-イミダゾ[1,2-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
N-(4-メトキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボキサミド；
N-[3-(4-ピリジルスルファニル)プロピル]-4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ-[4,3-a]キナゾリン-7-カルボキサミド；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル；
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル；
4-{7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸メチル；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル]安息香酸(2-ジメチルアミノ-エチル)；
4-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
(4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸メチル；
(4-{7-[(4-メトキシ)-ベンジルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸メチル；
(4-{7-[(ピリジン-4-イル)-メチルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸メチル；
N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-[3-(ピリジン-4-イル)-2-プロペン-1-イル]-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-7-イルカルボキサミド；
4-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸；
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸；
4-{7-[(ピリジル-4-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル}安息香酸；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾール-4-イルメチル]安息香酸；
(4-{7-[(4-メトキシ)-ベンジルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸；および
(4-{7-[(ピリジン-4-イル)-メチルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸。
【０１１８】
46.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と、式IEのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１１９】
【化３５】
2006503811.tif 000036
【０１２０】
またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせ
［式中：
nは、0、1、または2であり；
Xは、OまたはNHであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6置換アルキルであり；
R1およびR3は、独立してH、アシル、置換アシル、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6置換アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6置換アルキニル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、または(CH2)m置換シクロアルキルであり；
各mは、独立して0〜6の整数であり、
ただし、R3は(CH2)mビフェニルまたは(CH2)m置換ビフェニルではない］。
【０１２１】
47.  式IEの化合物が式IIEの化合物：
【０１２２】
【化３６】
2006503811.tif 000037
【０１２３】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様46の組み合わせ；式中のR1、R2、R3、およびXは、態様46について前記に定めたものである。
48.  式IEの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様46の組み合わせ：
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルエステル；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(1H-インドール-5-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-(2-t-ブチルスルファモイル-エチル)-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(1H-インドール-2-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-(2-スルファモイル-エチル)-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
2-(4-カルバモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-ニトロ-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジル]-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸メチルエステル；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ビフェニル-4-イルメチル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)-アミド；
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 2-ジメチルアミノ-エチルエステル塩酸塩；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-3-メチル-酪酸；
2-(4-シアノ-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-アミノ-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-ペンツ-2-イニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-(1-フェニル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(5-シアノ-ペンチル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(E)-ブツ-2-エニル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-(E)-ペンツ-2-エニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(2-メチル-アリル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(3-メチル-ブツ-2-エニル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-[2-(トルエン-4-スルホニル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-{2-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
{５-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-イソオキサゾール-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル；および
4-メチル-1,1,3-トリオキソ-2-チアゾール-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド。
【０１２４】
49.  式IEの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様46の組み合わせ：
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-メチル-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-ベンジル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸 t-ブチルエステル；
4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-安息香酸；
4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸 t-ブチルエステル；
{4-(7-ベンジルカルバモイル-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-(1,1,3-トリオキソ-7-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル)-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
{4-[7-(3-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1,1,3-トリオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-フェニル}-酢酸；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
-2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-メチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド；
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド；および
2-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1l６-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド。
【０１２５】
50.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と式IFのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１２６】
【化３７】
2006503811.tif 000038
【０１２７】
またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせ
［式中：
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
Eは、独立してOまたはSであり；
AおよびBは、独立してOR4またはNR5R6であり；
R4およびR5は、独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロアリールであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNHから選択される異種原子を含み、所望により置換されており、または置換されておらず；
nは、0〜6の整数である］。
【０１２８】
51.  式IFの化合物が式IIFの化合物：
【０１２９】
【化３８】
2006503811.tif 000039
【０１３０】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のR2は態様50について前記に定めたものであり、各R4は独立して前記に定めたものである。
52.  式IFの化合物が式IIIFの化合物：
【０１３１】
【化３９】
2006503811.tif 000040
【０１３２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のR2は態様50について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して前記に定めたものである。
53.  式IFの化合物が式IVFの化合物：
【０１３３】
【化４０】
2006503811.tif 000041
【０１３４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のR2は態様50について前記に定めたものであり、R6、R7、R8、およびR9は独立して水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、またはNH2である。
【０１３５】
54.  式IFの化合物が式VFの化合物：
【０１３６】
【化４１】
2006503811.tif 000042
【０１３７】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様50の組み合わせ；式中のnおよびR2は態様50について前記に定めたものであり、各Arは独立してアリールまたはHetであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニルであり、Hetは非置換または置換ヘテロアリール基である。
【０１３８】
55.  式IFの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様50の組み合わせ：
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-クロロ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボメトキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-ピリジルメチルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-チオフェンメチルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸ビス-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)エステル；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-カルボキシ-ベンジルアミド)；および
ピリミジン-4,6-ジカルボン酸，ビス-(4-カルボメトキシ-ベンジルアミド)。
【０１３９】
56.  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩および式IGのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬：
【０１４０】
【化４２】
2006503811.tif 000043
【０１４１】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組み合わせ
［式中：
R1およびR2は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NO2、NR4R5、CN、またはCF3であり；
Eは、独立してOまたはSであり；
AおよびBは、独立してOR4またはNR4R5であり；
R4およびR5は、独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nヘテロアリールであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を完成し、この環は炭素原子を含み、所望によりO、S、またはNHから選択される異種原子を含み、所望により置換されており、または置換されておらず；
nは、0〜6の整数である］。
【０１４２】
57.  式IGの化合物が式IIGの化合物：
【０１４３】
【化４３】
2006503811.tif 000044
【０１４４】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のR1およびR2は態様56について前記に定めたものであり、各R4は独立して前記に定めたものである。
58.  式IGの化合物が式IIIGの化合物：
【０１４５】
【化４４】
2006503811.tif 000045
【０１４６】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のR1およびR2は態様56について前記に定めたものであり、R4およびR5はそれぞれ独立して前記に定めたものである。
【０１４７】
59.  式IGの化合物が式IVGの化合物：
【０１４８】
【化４５】
2006503811.tif 000046
【０１４９】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のn、R1およびR2は前記に定めたものであり、R6、R7、R8、およびR9は独立して水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、またはNH2である。
【０１５０】
60.  式IGの化合物が式VGの化合物：
【０１５１】
【化４６】
2006503811.tif 000047
【０１５２】
またはその医薬的に許容できる塩である、態様56の組み合わせ；式中のR1およびR2は態様56について前記に定めたものであり、各Arは独立してアリールまたはHetであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニルであり、Hetは非置換または置換ヘテロアリール基である。
【０１５３】
61.  式IGの化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、態様56の組み合わせ：
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-クロロ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボメトキシ-ベンジルアミド)，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-ピリジルメチルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(4-カルボキシ-ベンジルアミド)，(3-チオフェンメチルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)アミド，[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸，(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルメチル)アミド，(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)エステル；
2-メトキシ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
2-エトキシ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
2-アミノ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸，ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス-ベンジルアミド；
2-メトキシ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス-ベンジルアミド；
(3,5-ビス-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸 t-ブチルエステル；
(3,5-ビス-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-ベンジルアミド；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-p-トリル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-フルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(ベンジル-エチル-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2-フェノキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(4-フェニル-ブチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-o-トリル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-フェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1,2-ジフェニル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ビフェニル-2-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,5-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(エチル-ピリジン-4-イルメチル-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,3-ジメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-メトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-エトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-アミノ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-メチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-フルオロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-クロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-メチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-フェニル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(4-エトキシ-フェニル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(フェネチル-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(2-アミノ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(1-フェニル-プロピル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-インダン-1-イルアミド；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-インダン-1-イルアミド；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-エトキシ-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド}；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-[(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミド]；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド)；
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド}；および
ピリジン-2,4-ジカルボン酸ビス-(3,5-ジクロロ-ベンジルアミド)。
【０１５４】
６２．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物。
【０１５５】
６３．  組み合わせが態様１〜６１のいずれか１つに記載の組み合わせである、態様６２に記載の医薬組成物。
６４．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様６２または６３に記載の医薬組成物。
【０１５６】
６５．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様６４に記載の医薬組成物。
【０１５７】
６６．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様６５に記載の医薬組成物。
【０１５８】
６７．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様６６に記載の医薬組成物。
【０１５９】
６８．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様６７に記載の医薬組成物。
【０１６０】
６９．  軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１６１】
７０．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様６９に記載の方法。
７１．  軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１６２】
７２．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様７１に記載の方法。
７３．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様７１または７２に記載の方法。
【０１６３】
７４．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様７３に記載の方法。
【０１６４】
７５．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様７４に記載の方法。
【０１６５】
７６．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様７５に記載の方法。
【０１６６】
７７．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様７６に記載の方法。
【０１６７】
７８．  炎症の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１６８】
７９．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様７８に記載の方法。
８０．  炎症の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１６９】
８１．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様８０に記載の方法。
８２．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様８０または８１に記載の方法。
【０１７０】
８３．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様８２に記載の方法。
【０１７１】
８４．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様８３に記載の方法。
【０１７２】
８５．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様８４に記載の方法。
【０１７３】
８６．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様８５に記載の方法。
【０１７４】
８７．  変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１７５】
８８．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様８７に記載の方法。
８９．  変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１７６】
９０．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様８９に記載の方法。
９１．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様８９または９０に記載の方法。
【０１７７】
９２．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様９１に記載の方法。
【０１７８】
９３．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様９２に記載の方法。
【０１７９】
９４．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様９３に記載の方法。
【０１８０】
９５．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様９４に記載の方法。
【０１８１】
９６．  リウマチ性関節炎の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１８２】
９７．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様９６に記載の方法。
９８．  リウマチ性関節炎の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１８３】
９９．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様９８に記載の方法。
１００．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様９８または９９に記載の方法。
【０１８４】
１０１．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様１００に記載の方法。
【０１８５】
１０２．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様１０１に記載の方法。
【０１８６】
１０３．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様１０２に記載の方法。
【０１８７】
１０４．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様１０３に記載の方法。
【０１８８】
１０５．  乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１８９】
１０６．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様１０５に記載の方法。
１０７．  乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１９０】
１０８．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様１０７に記載の方法。
１０９．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様１０７または１０８に記載の方法。
【０１９１】
１１０．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様１０９に記載の方法。
【０１９２】
１１１．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様１１０に記載の方法。
【０１９３】
１１２．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様１１１に記載の方法。
【０１９４】
１１３．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様１１２に記載の方法。
【０１９５】
１１４．  疼痛の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１９６】
１１５．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様１１４に記載の方法。
１１６．  疼痛の治療が必要な哺乳動物においてそのような状態を治療するための方法であって、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【０１９７】
１１７．  組み合わせが態様１〜６１までのいずれか１つに記載の組み合わせである、態様１１６に記載の方法。
１１８．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜６００ミリグラムまでの量である、態様１１６または１１７に記載の方法。
【０１９８】
１１９．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜５０ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１０ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様１１８に記載の方法。
【０１９９】
１２０．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜３００ミリグラムまでの量である、態様１１９に記載の方法。
【０２００】
１２１．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において５ミリグラム〜２５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜２００ミリグラムまでの量である、態様１２０に記載の方法。
【０２０１】
１２２．  バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において１ミリグラム〜５ミリグラムまでの量であり、そしてアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が単位剤形において２５ミリグラム〜１００ミリグラムまでの量である、態様１２１に記載の方法。
【０２０２】
本発明の別の態様は、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩が、セレコキシブまたはその医薬的に許容できる塩により交換される、態様１〜６１のいずれか１つに記載の組み合わせである。
【０２０３】
本発明の別の態様は、哺乳動物疾患の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための上記の組み合わせ態様のいずれか１つの使用であり、ここで疾患は関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性大腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、年齢に関連した黄斑変性症、および癌から選択される。
【０２０４】
本発明の別の態様は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、以下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの上記の態様のいずれかである。
【０２０５】
本発明の別の態様は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、以下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせと医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を一緒に含む、上記の医薬組成物の態様のいずれかである。
【０２０６】
本発明の別の態様は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を、疾患を患う哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物のそのような状態を治療する上記の方法の態様のいずれかである。
【０２０７】
本発明の別の態様は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせである。
【０２０８】
本発明の別の態様は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせと医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を一緒に含む、医薬組成物である。
【０２０９】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ‐１３の阻害およびＣＯＸ‐２の選択的阻害に関連する哺乳動物において、そのような状態を治療する方法であって、態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組み合わせの治療的有効量を、該哺乳動物に投与することを含む上記方法である。
【０２１０】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ‐１３の阻害およびＣＯＸ‐２の選択的阻害に関連する疾患を患う哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、以下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法である。
【０２１１】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ‐１３の阻害に関連する第１の疾患、およびＣＯＸ‐２の選択的阻害に関連する第２の疾患を患う哺乳動物において、１〜１０４の態様のいずれか１つに記載の組み合わせの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む、そのような状態を治療する方法である。
【０２１２】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ‐１３の阻害に関連する第１の疾患、およびＣＯＸ‐２の選択的阻害に関連する第２の疾患を患う哺乳動物においてそのような状態を治療する方法であって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬（ここでアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、以下のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の実施例において名を挙げたいずれかの単一化合物である）またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの治療的有効量を、該哺乳動物に投与することを含む上記方法である。
【０２１３】
本発明の別の態様は、哺乳動物において関節炎状態を治療する方法であって、先に記載の本発明の組み合わせのいずれか１つ、または本発明の医薬組成物のいずれか１つのそのような状態を効果的に治療するために十分な量を該哺乳動物に投与することを含む上記方法である。
【０２１４】
軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【０２１５】
炎症の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【０２１６】
変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【０２１７】
リウマチ性関節炎の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【０２１８】
乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【０２１９】
疼痛の治療が必要な哺乳動物において、そのような状態を治療するための医薬品の製造のための、バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせの使用。
【０２２０】
発明の詳細な説明
先に記載したように、本発明はアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせを提供する。本発明はさらに、ＭＭＰ‐１３およびシクロオキシゲナーゼ２の阻害に関連する疾患を治療する方法を提供し、該方法はそのような疾患を患っている患者にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩との組み合わせを含む本発明の組み合わせを投与することを含む。本発明はさらに、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせ、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２２１】
また、本発明の組み合わせは治療される疾患に依存して、さらに別の医薬品と組み合わせてもよい。
用語は以下に説明したとおりであるか、さもなければそれらは本明細書にあるとおりである。
【０２２２】
式Ｉの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式Ｉにおいて、R1〜R4には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０２２３】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２２４】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。N-ハロ基を含む化合物が本発明に含まれないことを理解すべきである。
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２２５】
”アルキニル”は、2〜10個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、1-ヘキシン-1-イル、7,7-ジメチル-1-オクチン-1-イルなどが含まれる。
【０２２６】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。置換シクロアルキルの例には、4-カルボキシシクロヘキシル、4-オキソ-シクロヘキシル、4-(カルボキシメチル)-シクロブチル、3-メチル-シクロペンチル、および3-(カルボキシメチル)シクロペンチルが含まれる。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクル(複素環)”または”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、4-メチルピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルである。ここで基R2は式Ｉについて前記に定めたものであり、ただしR2が官能基”NR5R6”を含む場合、R5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を完成することはない。
【０２２７】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０２２８】
”アルカノイル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C5-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２２９】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０２３０】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０２３１】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Bn）、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル-4-メチル（Py-4-me）、3-(ピリジル-4-チオ)プロピル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２３２】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２３３】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２３４】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、3-(3-メトキシフェニル)-プロピン-1-イル、3-(3,4-ジフルオロフェニル)-プロピン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２３５】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。代表的な置換アリール基には、3,4-ジクロロフェニル、4-カルボキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-カルボキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、および7-フルオロ-1-ナフチルが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、2-オキソ-2H-1-ベンゾピラニル、およびイミダゾリルが含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基には、3-メトキシ-イソチアゾリル、3-メトキシピリジン-4-イル、4-エチルベンゾチエニル、4-チオピリジル、2-メトキシ-ピリジン-4-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、および2-メチルピリジン-3-イルが含まれる。
【０２３６】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオ、チオアルキル、（C1-C6アルキル）スルファニル、（C1-C6アルキル）スルホニル、ハロ、ヒドロキシ、(CH2)0-6CO2R7、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、C(=O)NR5R6、N(R4)C(=O)OR5、およびT(CH2)mQR4、またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4〜R6は前記のものであり、R7は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、3-メトキシフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。
【０２３７】
好ましいヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、および2-オキソ-2H-1-ベンゾピラニルが含まれる。
【０２３８】
好ましいヘテロアリール基、置換フェニルについて前記に述べたように、炭素原子において置換されていてもよく、さらに環窒素原子において（すなわち、NH基である環窒素原子から水素を交換することにより）、（C1-C6アルキル）C(=O)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C10アルキニル、またはベンジルで置換されていてもよい。
【０２３９】
式IAの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IAにおいて、R1〜R9には”C1-C6アルキル”基が含まれる。アルキル基は、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０２４０】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子を含む環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２４１】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２４２】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０２４３】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２４４】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０２４５】
”アシル”は、C1-C6アルキルまたはアリール（Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。ここでRはアルキルまたはアリールである。たとえば、アシルにはC1-C5-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどが含まれる。
【０２４６】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０２４７】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、4-ベンゾイルブチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２４８】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-ベンゾイルエチリル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２４９】
代表的な置換アルコキシ基の例には、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２５０】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２５１】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。二環式アリール基は、たとえばナフチルである。二環式ヘテロアリール基には、数例を挙げるとインドリルおよびベンゾチエニルが含まれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、CF3、チオアルキル、アシルおよびヒドロキシが含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール、ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾールなどが含まれる。
【０２５２】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOR7、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4、またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R7はH、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリエトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-メチルチオフェニル、および3,5-ジニトロフェニルが含まれる。
【０２５３】
用語”置換された”は、別途定義しない限り、下記のものから選択される1〜3個の置換基を含む：C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6アルキニル；C1-C6アルコキシ；フェニル；（C1-C6アルコキシ）カルボニル；（C1-C6アルキル）スルファニル；（C1-C6アルキル）カルボニル；OH；NH2；
N(H)R4、ここでR4は式IAについて前記に定めたものである；
NR4R5、ここでR4およびR5は式IAについて前記に定めたものであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびに所望によりO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、およびN（C1-C6アルキル）から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員飽和環を形成し、この環は所望により炭素原子において1個のオキソ（すなわち=O）基で置換されていてもよい；
C(=O)NR4R5、ここでR4およびR5は前記に定めたものであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびに所望によりO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、およびN（C1-C6アルキル）から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員飽和環を形成し、この環は所望により炭素原子において1個のオキソ（すなわち=O）基で置換されていてもよい；
CN；NO2；CF3；CO2H；CHO；SH；（C1-C6アルキル）S(O)；（C1-C6アルキル）スルホニル；ハロ；
SO2NR4R5、ここでR4およびR5は式IAについて前記に定めたものであり、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびに所望によりO、S、S(O)、S(O)2、N(H)、およびN（C1-C6アルキル）から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員飽和環を形成し、この環は所望により炭素原子において1個のオキソ（すなわち=O）基で置換されていてもよい；
OCF3；(CH2)mCO2H、ここでmは式IAについて前記に定めたものである。
【０２５４】
式IBの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IBにおいて、R1〜R4には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばアリール-O-（アリールは後記に定めるものである）、ヘテロアリール-O-（ヘテロアリールは後記に定めるものである）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。代表的な置換アルキル基の例は、アミノメチル、2-ニトロエチル、4-シアノブチル、2,3-ジクロロペンチル、および3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシルである。
【０２５５】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２５６】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２５７】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０２５８】
”炭素環”または”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクル”(複素環)または”ヘテロサイクリック”または”ヘテロサイクリル”(複素環式)と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２５９】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０２６０】
”アルカノイル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C5-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２６１】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０２６２】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール-O-（アリールは後記に定めるものである）、ヘテロアリール-O-（ヘテロアリールは後記に定めるものである）、C1-C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。CH2炭素基がオキソ（=O）置換してカルボニル（C=O）になったものも含まれる。
【０２６３】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２６４】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２６５】
代表的な置換アルコキシ基の例には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２６６】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２６７】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。
【０２６８】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、1H-テトラゾール-5-イル、ハロ、ヒドロキシ、COOR6、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4、またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R5Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR4R5Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R6は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-スチリルフェニル、3-アミノ-4-ニトロフェニル、3,5-ジヒドロキシフェニルなどが含まれる。
【０２６９】
最も好ましいアリールは、フェニル、4-または3-メトキシ-フェニル、4-フルオロフェニル、および3-フルオロフェニル、ならびに置換基がメトキシおよびフルオロである各3,4-ジ置換フェニルである。
最も好ましいヘテロアリール基は、ピリジン-4-イルまたは2-メトキシピリジン-4-イルである。
【０２７０】
式ICの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式ICにおいて：
用語”ハロゲン”は、F、Cl、Br、またはI；好ましくはF、Br、およびIを意味する。
【０２７１】
用語”(C1-C6)アルキル”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
用語”(C1-C6)アルコキシ”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルが酸素原子を介して結合したものを意味する。
【０２７２】
用語”(C3-C6)アルケニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルケニル、より具体的にはアリルを意味する。
用語”(C3-C6)アルキニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルキニル、より具体的にはプロパルギルを意味する。
【０２７３】
用語”アリール”は、5〜10個、好ましくは5または6個の炭素原子を含む芳香族環を意味する。
用語”ヘテロアリール”は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または数個の異種原子で中断されたヘテロ芳香族アリール基を意味する。用語”中断された”は、異種原子が環の炭素原子と交換しうることを意味する。異種原子を含むそのような基の例は、特にチエニル、ピリジル、ベンゾフラザニルである。
【０２７４】
用語”ヘテロサイクル（複素環）”は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5または6員単環を意味する。
【０２７５】
用語”アリール(C1-C6)アルキル”は、前記のアリールがアルキルを介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。
用語”シクロアルキル”は、3〜8個、好ましくは3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。
【０２７６】
用語”シクロアルキル(C1-C6)アルキル”は、シクロアルキル基がアルキル基を介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含み、シクロアルキルは3〜6個の炭素原子を含む。
句”多重結合”は、二重結合または三重結合を表わす。
【０２７７】
式IDの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
用語”ハロゲン”は、F、Cl、Br、またはI；好ましくはF、Br、およびIを意味する。
【０２７８】
用語”(C1-C6)アルキル”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
用語”ハロ(C1-C6)アルキル”は、上記に定めた(C1-C6)アルキルが1個以上のハロゲン原子で置換されたもの、好ましくはトリハロゲノメチルを意味する。
【０２７９】
用語”(C1-C6)アルコキシ”は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルが酸素原子を介して結合したものを意味する。
用語”(C3-C6)アルケニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルケニル、より具体的にはアリルを意味する。
【０２８０】
用語”(C3-C6)アルキニル”は、3〜6個、好ましくは3または4個の炭素原子を含むアルキニル、より具体的にはプロパルギルを意味する。
用語”アリール”は、5〜10個、好ましくは5または6個の炭素原子を含む芳香族環を意味する。
【０２８１】
用語”ヘテロアリール”は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または数個の異種原子で中断されたヘテロ芳香族アリール基を意味する。用語”中断された”は、異種原子が環の炭素原子と交換しうることを意味する。異種原子を含むそのような基の例は、特にチエニル、ピリジル、ベンゾフラザニルである。
【０２８２】
用語”ヘテロサイクル（複素環）”は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子を含む、芳香族または非芳香族の5または6員単環を意味する。
【０２８３】
用語”アリール(C1-C6)アルキル”は、前記のアリールがアルキルを介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。
用語”シクロアルキル”は、3〜8個、好ましくは3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。
【０２８４】
用語”シクロアルキル(C1-C6)アルキル”は、シクロアルキル基がアルキル基を介して結合したものを意味し、その際アルキルは1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含み、シクロアルキルは3〜6個の炭素原子を含む。
句”多重結合”は、二重結合または三重結合を表わす。
【０２８５】
式IEの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IEにおいて、R1〜R3には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、アルカノイル、アシル、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０２８６】
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０２８７】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０２８８】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクル(複素環)”または”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２８９】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。”チオアルコキシ”は、OがSで交換されたアルコキシ基である。
【０２９０】
”アルカノイル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C5-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２９１】
”アシル”は、C1-C6アルキルまたはアリール（Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。その際、C1-C6アルキルおよびアリールは、それぞれ前記および後記に定めるものである。句”置換アシル”は、置換C1-C6アルキルまたは置換アリール（置換Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したものを意味する。たとえば、置換アシルには置換アルカノイルが含まれ、その際アルキル部分はNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。代表的な置換アシル基には、トリフルオロアセチル、4-カルボキシベンゾイルなどが含まれる。
【０２９２】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、(CH2)m-C(O)フェニル、(CH2)mC(O)置換フェニル、(CH2)m-S(O)0-2フェニル、(CH2)mS(O)0-2置換フェニル、(CH2)m-C(O)ヘテロアリール、(CH2)mC(O)置換ヘテロアリール、(CH2)m-S(O)0-2ヘテロアリール、(CH2)mS(O)0-2置換ヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキル、ヘテロサイクル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、アシル、カルボキシ、アルカノイル、C1-C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)yPh（yは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０２９３】
R4およびR5は、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アシル、(CH2)mアリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)mシクロアルキルであり、これらの基は置換されていなくてもよく、あるいは本明細書に記載したように置換されていてもよい。あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R4およびR5を保有する窒素原子、ならびに所望によりO、S、NH、およびNR2から選択される1または2個の異種原子を含む3〜7員環を形成してもよい。ここでR2は前記に定めたものであり、この環は所望により炭素原子においてオキソ（”=O”）で置換されていてもよい。
【０２９４】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２９５】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Bn）、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル-4-メチル（Py-4-me）、3-(ピリジル-4-チオ)プロピル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０２９６】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０２９７】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２９８】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２９９】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール基は4〜10個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、4-チオピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。
【０３００】
好ましいAr基は、フェニルまたはナフチル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルまたはナフチルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、チオアルコキシ、(CH2)m(NR4)S(O)2（C1-C6アルキル）、(CH2)mS(O)2NR4R5（R4、R5、およびmは前記に定めたものである）、S(O)2NR4R5、C(O)NR4R5、N(H)C(O)NR4R5、O-C(O)NR4R5、ハロ、ヒドロキシ、-COOR6、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、C(O)NR4R5、S(O)C1-C6アルキル、S(O)2C1-C6アルキル、5員ヘテロアリール、N(R5)C(O)O（C1-C6アルキル）、およびT(CH2)pQR4またはT(CH2)pCO2R4；これらにおいてpは1〜6であり、TはO、S、SO、SO2、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、SO、SO2、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、Yは対イオン、たとえばハロであり、R6はH、C1-C6アルキル、または置換C1-C6アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、3-メトキシフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。NR5R6Yにより定められる第四級アンモニウム基は、トリメチルアンモニウムクロリドおよびトリエチルアンモニウムブロミドである。
【０３０１】
ヘテロアリール基は、置換フェニルについて前記に述べた1、2、または3個の基から、独立して選択される最高3個の基で置換されていてもよい。
【０３０２】
式IFの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IFにおいて、R1〜R9には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０３０３】
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０３０４】
”アルキニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０３０５】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルである。
【０３０６】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０３０７】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基であるＲ基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味し、ここでRはアルキルまたはアリールである。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどが含まれる。
【０３０８】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０３０９】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、4-ベンゾイルブチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０３１０】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-ベンゾイルエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０３１１】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０３１２】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０３１３】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール（Het）基は4〜9個の環原子をもち、そのうち1〜4個の環原子は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、CF3、チオアルキル、アシル、およびヒドロキシが含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール、ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾールなどが含まれる。
【０３１４】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOR7、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R7は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリエトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-メチルチオフェニル、および3,5-ジニトロフェニルが含まれる。
【０３１５】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０３１６】
式IGの化合物を定義するのに用いた用語の定義：
式IGにおいて、R1〜R9には”C1-C6アルキル”基が含まれる。これらは、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖炭素鎖である。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。アルキル基は、所望によりたとえばヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノなどの基で置換されていてもよい。
【０３１７】
”アルケニル”は、2〜6個の炭素原子および1つの二重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。
【０３１８】
”アルキニル”は、2〜６個の炭素原子および1つの三重結合をもつ直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、これにはエチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。
【０３１９】
”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルなどを意味する。それらの基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、2つの結合点により他の基、たとえばアリールおよびヘテロアリール基に縮合していてもよい。炭素原子が1〜3個の異種原子で交換された環も含まれる。そのような基を”ヘテロサイクリル(複素環式)”と呼ぶ。これは、O、S、またはNR2から選択される少なくとも1つの異種原子をも保有するシクロアルキル基を意味する。その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０３２０】
”アルコキシ”は、前記に述べたアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはポリエーテル、たとえば-O-(CH2)2-O-CH3などを表わす。
【０３２１】
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基であるR基がカルボニル基を介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味し、ここでRはアルキルまたはアリールである。たとえば、アシルにはC1-C6-アルカノイルが含まれ、アルキル部分がNR4R5またはカルボキシルもしくは複素環式基で置換されていてもよい置換アルカノイルも含まれる。代表的なアシル基には、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどが含まれる。
【０３２２】
前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、所望により、好ましくは下記のものから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい：NR4R5、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チオC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の異種原子をもつ5または6員の炭素環式環または複素環式環。”置換窒素”は、C1-C6アルキルまたは(CH2)nPh（nは1、2、または3）を保有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も含まれる。
【０３２３】
置換アルキル基の例には、2-アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3-フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、3-シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、3-モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、4-ベンゾイルブチル、および2-(4-メチルピペラジニル)エチルが含まれる。
【０３２４】
置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-ベンゾイルエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、4-(1-ピペラジニル)-3-(ブチニル)、3-フェニル-5-ヘキシニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。
【０３２５】
代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、6-カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０３２６】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例には、さらにジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4-ジメチルアミノ-3-ブテン-1-イル、5-エチルメチルアミノ-3-ペンチン-1-イル、4-モルホリノブチル、4-テトラヒドロピリニジルブチル、3-イミダゾリジン-1-イルプロピル、4-テトラヒドロチアゾール-3-イル-ブチル、フェニルメチル、3-クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０３２７】
用語”Ar”および”アリール”は、非置換および置換芳香族基を表わす。ヘテロアリール（Het）基は4〜9個の環原子をもち、そのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、5または6員芳香族環中に1または2個の異種原子をもつ。単環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CN、CF3、チオアルキル、アシル、およびヒドロキシが含まれる。代表的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、ピリジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、2,4,6-トリブロモフェニル、4-エチルベンゾチエニル、フラニル、3,4-ジエチルフラニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール、ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾールなどが含まれる。
【０３２８】
好ましいAr基は、フェニル、および独立して下記のものから選択される1、2、または3個の基で置換されたフェニルである：アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COOR7、トリフルオロメチル、ニトロ、式-NR4R5のアミノ、およびT(CH2)mQR4またはT(CH2)mCO2R4；これらにおいてmは1〜6であり、TはO、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、またはCR4R5であり、QはO、S、NR5、N(O)R5、またはNR5R6Yであり、ここでR4およびR5は前記のものであり、R7は水素、アルキル、または置換アルキル、たとえばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである。アルキルおよびアルコキシ基は前記に定めたように置換されていてもよい。たとえば代表的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリエトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-メチルチオフェニル、および3,5-ジニトロフェニルが含まれる。
【０３２９】
NR4R5基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、3-エチルアミノブチルアミノ、3-ジ-n-プロピルアミノ-プロピルアミノ、4-ジエチルアミノブチルアミノ、および3-カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子、ならびに窒素、置換窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される1、2、または3個の異種原子をもつ環を形成してもよい。そのような環式NR4R5基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０３３０】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本発明化合物の部分が置換されていないと定めてない限り、本発明化合物の部分は置換されていてもよい。置換されていてもよい部分の置換基が前記に定めらられていない場合、本発明化合物の部分は所望によりそれぞれ1〜3個の炭素原子のいずれかにおいて1〜3回置換されていてもよい。その際、各炭素原子は、独立して下記のものから選択される基で水素原子が交換されることにより置換可能である：
C1-C4アルキル；
C2-C4アルケニル；
C2-C4アルキニル；
CF3；
ハロ；
OH；
O-(C1-C4アルキル)；
OCH2F；
OCHF2；
OCF3；
OC(O)-(C1-C4アルキル)；
OC(O)O-(C1-C4アルキル)；
OC(O)NH-(C1-C4アルキル)；
OC(O)N(C1-C4アルキル)2；
OC(S)NH-(C1-C4アルキル)；
OC(S)N(C1-C4アルキル)2；
SH；
S-(C1-C4アルキル)；
S(O)-(C1-C4アルキル)；
S(O)2-(C1-C4アルキル)；
SC(O)-(C1-C4アルキル)；
SC(O)O-(C1-C4アルキル)；
NH2；
N(H)-(C1-C4アルキル)；
N(C1-C4アルキル)2；
N(H)C(O)-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)-CF3；
N(CH3)C(O)-CF3；
N(H)C(S)-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)NH2；
N(H)C(O)NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)C(O)N(C1-C4アルキル)2；
N(H)S(O)2NH2；
N(H)S(O)2NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)S(O)2N(C1-C4アルキル)2；
N(H)C(O)O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)O-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)C(S)O-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(S)NH2；
NO2；
CO2H；
CO2-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(H)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)O-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(C1-C4アルキル)2；
C(S)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(S)N(C1-C4アルキル)2；
C(NH)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(NH)N(C1-C4アルキル)2；
C(NCH3)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(NCH3)N(C1-C4アルキル)2；
C(O)-(C1-C4アルキル)；
C(NH)-(C1-C4アルキル)；
C(NCH3)-(C1-C4アルキル)；
C(NOH)-(C1-C4アルキル)；
C(NOCH3)-(C1-C4アルキル)；
CN；
CHO；
CH2OH；
CH2O-(C1-C4アルキル)；
CH2NH2；
CH2N(H)-(C1-C4アルキル)；および
CH2N(C1-C4アルキル)2；
これらにおいて：
”C1-C4アルキル”は、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、非置換アルキル鎖を意味する；
”C2-C4アルケニル”は、2〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、非置換アルケニル鎖を意味する；
”C2-C4アルキニル”は、2〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖、非置換アルキニル鎖を意味する。
【０３３１】
MMP-13のS1'部位は、結合に際して基質分子からのアミノ酸側鎖が進入できる開口を頂部にもち、底部が閉じた、おおよそ直線状のチャンネルであるとこれまで考えられていたことを認識すべきである。本発明者らは、S1'部位が実際には、新たに見いだされたポケット（本発明者らがS1"部位と呼ぶ）に対し傾斜して結合したS1'チャンネルから構成されることを見いだした。このS1"部位は底部が溶剤に対して開放しており、これにより本発明のアロステリックカルボキシル阻害薬の官能基は溶剤に暴露可能となる。ここで説明のために、MMP-13酵素のS1'部位はつま先に穴のあるソックスのようなものであると考えることができる。その場合、S1'チャンネルはほぼ開口から足首までの領域であり、S1"部位は足首より下の足領域であって、この足領域は足首領域に対し傾斜して結合している。
【０３３２】
より具体的には、S1'チャンネルはS1'部位の特異的部分であり、大部分がLeu218、Val219、His222、および残基Leu239〜Tyr244から形成される。新たに見いだされたS1"結合部位は、残基Tyr246〜Pro255により定められる。このS1"部位は、少なくとも2つの水素結合ドナーおよび芳香族基を含み、これらがアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬である化合物と相互作用する。
【０３３３】
いずれか特定の理論に拘束されたくはないが、S1"部位はMMP-13の天然基質である三重らせんコラーゲンに対する認識部位であろうと本発明者らは考える。適切な化合物がMMP-13に結合した場合にのみS1"部位のコンホメーションが変化し、これによりコラーゲン認識プロセスが妨害されると考えられる。この新たに見いだされた結合パターンは、既知の選択的MMP-13阻害薬の結合パターンにより達成できるより大きな選択性の可能性を提供する。既知の結合パターンは、活性部位にある触媒性亜鉛原子の結合と、S1"ではなくS1'部位の占有を必要とする。
【０３３４】
本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は申請中のPCT国際特許出願、ならびにそれらに対応する下記の米国特許出願に記載されている：米国非仮特許出願（United States nonprovisional application、米国本出願）番号10/071,032；10/075,918；10/075,073；10/075,069；10/075,954；10/075,654；10/074,646；10/075,909；および10/071,073；ならびにそれぞれ関連の仮特許出願番号60/268,780；60/268,736；60/268,756；60/268,821；60/268,861；60/268,757；60/268,782；60/268,779；および60/268,781；すべて2001年2月14日出願の仮特許出願であり、これらに基づく優先権を主張する。これらのPCT国際特許出願、米国仮特許出願、および米国非仮特許出願をすべて本明細書に援用する。アロステリックMMP-13阻害薬特許出願情報を下記の表Aに挙げる。
【０３３５】
【表１】
2006503811.tif 000048
【０３３６】
本発明の組み合わせは、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、または、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩と、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩とを含んでいてよく、ここで、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、以下のそれぞれに記載された化合物の態様のいずれか１つを包含することができると理解すべきである：同時係属中のＰＣＴ国際出願およびそれらに対応する米国非仮出願番号１０／０７１，０３２；１０／０７５，９１８；１０／０７５，０７３；１０／０７５，０６９；１０／０７５，９５４；１０／０７５，６５４；１０／０７４，６４６；１０／０７５，９０９；および１０／０７１，０７３，ならびに関連する米国仮出願番号６０／２６８，７８０；６０／２６８，７３６；６０／２６８，７５６；６０／２６８，８２１；６０／２６８，８６１；６０／２６８，７５７；６０／２６８，７８２；６０／２６８，７７９；および６０／２６８，７８１（それぞれの明細書および特許請求の範囲に記載のそれらの変位体を含む）。さらに、先に記載の医薬組成物は本発明の組み合わせを含んでいてよいと理解すべきである。さらに、先に記載の予防、治療、または阻害の方法は、本発明の組み合わせの投与を含んでいてよいと理解すべきである。
【０３３７】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬である化合物は、以下に記載の生物学的方法１または２においてＭＭＰ‐１３の阻害のためのカルボキシル試験化合物をアッセイし、そしてＭＭＰ−１３のアロステリック阻害には、以下に記載の生物学的方法３または４においてＭＭＰ‐１３の触媒亜鉛に対する阻害剤の存在下でＭＭＰ‐１３の阻害のためのカルボキシル試験化合物をアッセイすることにより、薬学または医学技術分野の当業者が容易に確認することができる。
【０３３８】
さらに、抗炎症、鎮痛、抗関節炎、もしくは軟骨損傷阻害作用、またはこれらの作用のいずれかの組み合わせを有するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、軟骨損傷、関節炎、炎症、または疼痛に対するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の作用を測定するための多数のよく知られたアッセイによって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬をアッセイすることにより、薬学または医学技術分野の当業者が容易に確認することができる。これらのアッセイには、軟骨試料を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、および軟骨破壊、炎症阻害、または疼痛緩和を測定する全体動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏアッセイが挙げられる。
【０３３９】
たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの軟骨損傷をアッセイすることに関しては、ある量のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、または対照ベヒクルを軟骨損傷物質とともに軟骨に投与し、両試験における軟骨損傷作用を軟骨の肉眼的検査もしくは組織病理学的検査によるか、またはたとえば、プロテオグリカン含量もしくはヒドロキシプロリン含量のような、軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により試験することができる。さらに、軟骨損傷をアッセイするためのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは以下のように行うことができる：ある量のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬または対照ベヒクルを軟骨損傷物質とともに動物に投与し、動物の軟骨に対してアッセイされているアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の作用を、軟骨の肉眼的検査もしくは組織病理学的検査により、軟骨損傷の結果冒された関節の機能的限界の急性モデルにおける作用の観察、またはプロテオグリカン含量もしくはヒドロキシプロリン含量のような、軟骨損傷の生物学的マーカーを測定することにより評価できる。軟骨損傷阻害作用を持つアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を確認するためのいくつかの方法が以下に記載される。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を確認するアッセイにおいて投与される量は、使用する具体的なアッセイに依存するが、いずれの事象においても具体的なアッセイが事実上対応できる、よく知られた化合物の最大量を越えることはない。
【０３４０】
同様に、疼痛緩和特性を有するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、いくつかの疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのなかのいずれか１つを使用して確認することができる。
【０３４１】
さらに同様に、抗炎症特性を有するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、いくつかの炎症のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのなかのいずれか１つを使用して確認することができる。たとえば、炎症モデルの例としては米国特許番号第６，３２９，４２９号を参照されたい。これを参照として、本明細書に援用する。
【０３４２】
さらに同様に、抗関節炎特性を有するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、いくつかの関節炎のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのなかのいずれか１つを使用して確認することができる。たとえば、炎症モデルの例としては、同様に米国特許番号第６，３２９，４２９号を参照されたい。
【０３４３】
任意のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は市販のもの、または有機化学の当業者によく知られた合成手順のいずれかから容易に入手できる。具体的な合成は、以下の実施例、および先に参照した特許出願に記載されたアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の製造法を参照されたい。
【０３４４】
“セレコキシブ”という用語は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物を意味する。セレコキシブは現在、ＦＤＡにより変形性関節炎、リウマチ性関節炎、およびポリポーシス‐家族性腺腫症の治療に関して認可されている。セレコキシブは商品名“セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）”として市販される。セレコキシブは現在、膀胱癌の治療、化学予防性肺癌、および術後疼痛に関して臨床試験中であり、月経困難症の治療に登録されている。セレコキシブは以下に示す構造を有する：
【０３４５】
【化４７】
2006503811.tif 000049
【０３４６】
本発明の組み合わせは、セレコキシブまたはその医薬的に許容できる塩を包含してよいと理解すべきである。本発明の好ましい組み合わせはセレコキシブを包含する。
“バルデコキシブ”という用語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物を意味する。バルデコキシブは現在、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、月経困難症、および一般疼痛の治療に関してＦＤＡにより認可され、商品名“ベクストラ（Ｂｅｘｔｒａ）”として市販される。バルデコキシブは現在、偏頭痛の治療に関して臨床試験中である。バルデコキシブは以下に示す構造を有する：
【０３４７】
【化４８】
2006503811.tif 000050
【０３４８】
本発明の組み合わせはバルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩を包含してよいと理解すべきである。本発明の好ましい組み合わせはバルデコキシブを包含する。
セレコキシブおよびバルデコキシブはそれぞれプロスタグランジンシンターゼ‐２およびプロスタグランジンＰＧＨ２シンターゼとしても公知のＣＯＸ‐２の選択的阻害剤であることをさらに理解すべきである。
【０３４９】
ＣＯＸ‐２の選択的阻害剤とは、ＣＯＸ‐１に比較して選択的にＣＯＸ‐２を阻害する化合物を意味し、ＣＯＸ‐１に対するあるの化合物のＩＣ５０値をＣＯＸ‐２に対するその化合物のＩＣ５０値で割ったものが５より大きいか、または等しい（ここで、その比は以下に記載の１以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏアッセイにおいて決定される）。ある化合物が選択的ＣＯＸ‐２阻害剤であるかどうかを決定するために必要であるすべては、以下の生物学的方法５〜８までに記載された対のアッセイの１つにおいて化合物をアッセイすることである。好ましい選択的ＣＯＸ‐２阻害剤は、以下の生物学的方法５に記載されたアッセイにおいて、ＣＯＸ‐１に比べて５倍以上の選択性を有する。
【０３５０】
“ＮＳＡＩＤ”という用語は、“非ステロイド系抗炎症薬”という句の頭字語であり、そしてそれはシクロオキシゲナーゼ‐１（“ＣＯＸ‐１”）およびシクロオキシゲナーゼ‐２を阻害するいずれかの化合物を意味する。大部分のＮＳＡＩＤは、以下の５種の構造かならなる分類の１つに属する：（１）プロピオン酸誘導体、たとえばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、たとえばトルメチンおよびスリンダック；（３）フェナム酸誘導体、たとえばメフェナム酸およびメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、たとえばジフルニサールおよびフルフェニサール；および（５）オキシカム、たとえばピロキシム、ペルオキシカム、スドキシカム、およびイソキシカム。その他の有用なＮＳＡＩＤとして、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、およびフェニルブタゾンが挙げられる。先に記載の選択的シクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤もＮＳＡＩＤであると考えてよい。
【０３５１】
本発明の目的では、“関節炎状態”と同義の“関節炎”という用語は、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節疾患、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および乾癬性関節炎を包含する。抗関節炎作用を有するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、先に記載の関節炎性疾患および障害のいずれか１種のいずれか１以上の症状の一部または全部において、進行を阻害する、それ以上の進行を妨げる、または進行を逆行させる、先に記載の化合物である。
【０３５２】
本発明の組み合わせ単独、または以下に説明した医薬組成物中に含まれた本発明の組み合わせの投与により治療可能である、哺乳動物のその他の疾患および障害には、以下のものが含まれる：発熱（リウマチ熱ならびにインフルエンザおよび別のウイルス感染に関連した発熱を含む）、風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸不全症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（たとえば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む固形癌；白血病およびリンパ腫を含む造血悪性腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリポーシス）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性消化器損傷、消化器出血、血液凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節挿入物の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および頭部大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、欝血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫病、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛（腰痛および頸部痛、頭痛および歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド脈管障害、向知性または認知促進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜障害、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋または関節の捻挫または歪み、腱炎、皮膚障害（たとえば、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、ニューロパシーおよび腎症を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全病（たとえばヒトにおけるＡＩＤＳおよびネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット病、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症（たとえばライム病、Ｅｒｌｉｃｈｉ病）、原虫症（たとえばマラリア、ジアルジア、コクシジウム）、繁殖障害（好ましくは家畜における）、てんかん、痙攣、および敗血症性ショック。
【０３５３】
“Ｔｈｒ２４５”という用語はＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４５を意味する。
“Ｔｈｒ２４７”という用語はＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４７を意味する。
“Ｍｅｔ２５３”という用語はＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
“Ｈｉｓ２５１”という用語はＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
【０３５４】
マトリクスメタロプロテイナーゼには以下の酵素が挙げられるが、それらに限定されないことを理解すべきである：
ＭＭＰ−１、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ‐１、または線維芽細胞型コラゲナーゼとしても公知；
ＭＭＰ−２、ゲラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ  ＩＶ型コラゲナーゼとしても公知；
ＭＭＰ−３、ストロメリシンまたはストロメリシン‐１としても公知；
ＭＭＰ−７、メトリリシンまたはＰＵＭＰ‐１としても公知；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ‐２、好中球コラゲナーゼまたは多形核‐型（“ＰＭＮ‐型”）コラゲナーゼとしても公知；
ＭＭＰ−９、ゲラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ  ＩＶ型コラゲナーゼとしても公知；
ＭＭＰ−１０、ストロメリシン‐２としても公知；
ＭＭＰ−１１、ストロメリシン‐３としても公知；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても公知；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ‐３としても公知；
ＭＭＰ−１４、膜‐型（“ＭＴ”）１‐ＭＭＰまたはＭＴ１‐ＭＭＰとしても公知；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２‐ＭＭＰとしても公知；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３‐ＭＭＰとしても公知；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４‐ＭＭＰとしても公知；
ＭＭＰ−１８；および
ＭＭＰ−１９。
【０３５５】
他の公知のＭＭＰにはＭＭＰ−２６（マトリリシン‐２）が挙げられる。
本発明は“アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬”を含む組み合わせを提供する。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬はカルボキシルエステルリンカー［すなわち、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣまたはＣ−Ｏ−Ｃ［Ｏ］−］またはカルボキシルアミドリンカー［すなわち、
【０３５６】
【化４９】
2006503811.tif 000051
【０３５７】
を含み、そして酵素の触媒的に活性な部位以外の位置であるＭＭＰ−１３酵素のある部位に結合、配位結合、または連結するいずれかの化合物であり、ここで触媒的に活性な部位とはＭＭＰ−１３酵素の触媒亜鉛カチオンが天然の基質（複数の基質）を結合させる、連結させる、または配位結合させる部位である。したがって、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、架橋水分子を介して、直接的または間接的のいずれかにより、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに結合、配位結合、または連結しないＭＭＰ−１３のカルボキシル‐含有阻害剤である。
【０３５８】
さらに、本発明で使用するアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、ＭＭＰ−１３、またはその切断型の触媒亜鉛カチオンに連結、配位結合、または結合しない化合物であり、そしてＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２１およびＭＭＰ−２６ならびに腫瘍壊死因子アルファコンベルターゼ（“ＴＡＣＥ”）を含む、少なくとも２種の他のマトリクスメタロプロテイナーゼ酵素に対してよりも、ＭＭＰ−１３、またはその切断型に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで≧５倍、より強力である。本発明の好ましい側面は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な阻害剤である、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含む組み合わせである。
【０３５９】
本発明の別の側面は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩であり、そしてそれらは、いずれか他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも２種に対してより、ＭＭＰ−１３に対して≧１０、≧２０≧、≧５０、≧１００、または≧１０００倍、より強力である。
【０３６０】
本発明のさらに別の側面は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩であり、そしてそれらは、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に比較して、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、もしくは７種の他のＭＭＰ酵素に比較して、選択的阻害剤である。
【０３６１】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の選択性は多次元の特性であり、そしてそれには、上記阻害剤の選択性が他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥより勝って存在する、そのような酵素の数、ならびにたとえばＭＭＰ−１３の阻害に対する阻害剤のマイクロモル濃度でのＩＣ５０で、他のＭＭＰまたはＴＡＣＥの阻害に対する阻害剤のマイクロモル濃度でのＩＣ５０を割ることにより測定したような、別の具体的なＭＭＰまたはＴＡＣＥに勝るＭＭＰ−１３阻害の選択性の程度が挙げられる。
【０３６２】
“ＩＣ５０”という用語は、酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要であって、通常マイクロモルまたはナノモルとして表された化合物の濃度を意味する。
“ＥＤ４０”という用語は、約４０％の患者群において疾患を治療するために必要な、通常マイクロモルまたはナノモルとして表された化合物の濃度を意味する。
【０３６３】
“ＥＤ３０”という用語は、３０％の患者群において疾患を治療するために必要な、通常マイクロモルまたはナノモルとして表された化合物の濃度を意味する。
“医薬組成物”という句は、医学的または獣医学的用途における投与に適した組成物を意味する。
【０３６４】
“混合した（ａｄｍｉｘｅｄ）”という用語および“混合した（ｉｎ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）”という句は同義語であり、均質または不均質な混合物中にある状態であることを意味する。均質な混合物が好ましい。
【０３６５】
本明細書で使用する句“軟骨損傷”は、関与する関節中およびその周辺の組織の肥大を特徴とするヒアリン軟骨および軟骨下骨の障害を意味し、そしてそれはヒアリン軟骨表面の悪化を伴ってもよく、伴わなくてもよい。
【０３６６】
“治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”という句は、“治療する（ｔｒｅａｔ）”および“治療された（ｔｒｅａｔｅｄ）”に関連し、そしてそれは上記の疾患および障害のいずれか１つのいずれか１以上の症状の一部または全部において、進行を阻害する、それ以上の進行を妨げる、または進行を逆行させる、先に説明した本発明の組み合わせの投与を意味する。
【０３６７】
“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”という用語は、“含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”、“含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）”、または“特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）”という用語と同義語であり、そしてそれは包括的であるか、または制限がなく、そして用語に続いて説明した本発明の範囲から、付加的で、説明していない要素または方法工程を排除しない。
【０３６８】
“からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）”という句は、閉鎖的であり、句に続く本発明の説明において具体的に述べられていない任意の要素、工程、または成分を排除する。
【０３６９】
“本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ”という句は、具体的に述べられた要素、工程、または成分、および本発明の基本的で新規な特徴に著しく影響を与えないような別の要素、工程、または成分に従う本発明の範囲を限定する。
【０３７０】
本発明の組み合わせはまた同位体で標識された化合物を包含し、１以上の原子が、通常天然に見出される原子量質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に入れ替わっているという事実のほかは、それらの化合物は先に説明したものと同一である。本発明の化合物に包含することができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または別の原子の同位体を含む本発明の化合物および上記の化合物の医薬的に許容できる塩は本発明の範囲内である。ある種の同位体で標識された本発明の化合物、たとえば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素‐１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出感度のためにとりわけ好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、代謝安定性がより大きいことから生じるある種の治療的利点、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期増大または投薬必要量減少を生じることができ、したがって状況によっては好ましくてよい。本発明において先に記載された化合物の同位体標識されたものは、一般に先に参照として援用された、または以下のスキームおよび／または実施例および製造法において開示された手順を実施し、容易に入手できる同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬のかわりに置き換えることによって製造することができる。
【０３７１】
当業者は、本発明の化合物が多様な疾患の治療に有用であることを理解するであろう。また、具体的な疾患の治療に本発明の組み合わせを使用する場合、本発明の組み合わせをその疾患に使用される現存の治療薬と組み合わせてもよいことを当業者は理解するであろう。
【０３７２】
リウマチ性関節炎の治療には、本発明の組み合わせは抗‐ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子（たとえばＥｎｂｒｅｌ（登録商標））のようなＴＮＦ‐α阻害剤、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬剤と組み合わせることができる。
【０３７３】
本発明の組み合わせはまた、変形性関節炎治療のための現存の治療薬と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用される適切な薬剤には、標準非ステロイド系抗炎症薬（以後ＮＳＡＩＤと表す）、たとえばピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセンのようなプロピオン酸、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリシレート、セレコキシブおよびロフェコキシブのようなＣＯＸ‐２阻害剤、、コルチコステロイドのような鎮痛薬および関節内治療薬、ならびにヒアルガンおよびシンビスクのようなヒアルロン酸が挙げられる。
【０３７４】
本発明はまた、本発明の組成物をヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳動物に投与することを含む、炎症過程および疾患を治療するための方法または医薬組成物に関し、ここで上記炎症過程および疾患は先に説明され、そして上記の阻害的組み合わせは、以下の状態において１以上の別の治療的に有効な薬剤と組み合わせて使用される：
Ａ．）  関節がひどい炎症を起こし、同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染している場合、上記の阻害的組み合わせは１以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬および／または抗ウイルス治療薬と組み合わせて投与される；
Ｂ．）  疼痛および炎症の多種多様な治療が所望される場合、上記の阻害的組み合わせは、本質的に以下のものからなる群から独立して選択される１以上のメンバーを含む、別の炎症メディエーターの阻害剤と組み合わせて投与される：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ１‐受容体拮抗薬；
（３）キニン‐Ｂ１‐およびＢ２‐受容体拮抗薬；
（４）ＰＧＤ‐、ＰＧＦ‐ＰＧＩ２‐およびＰＧＥ‐受容体拮抗薬からなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２‐）阻害剤；
（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ４‐、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４‐およびＬＴＢ４‐阻害剤；
（８）ＰＡＦ‐受容体拮抗薬；
（９）１以上の親水基と一緒のアウロチオ基の形状における金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性グルココルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含む抗痛風薬；アルプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排出薬；
Ｃ．  老齢の哺乳動物が老齢の哺乳動物に見出される疾患状態、症候および症状を治療されている場合、上記の阻害的組み合わせは本質的に以下のものからなる群から独立して選択される１以上のメンバーと組み合わせて投与される：
（１）記憶喪失および障害を抑えるための認知治療薬：
（２）以下のものからなる群から選択される、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、欝血性心不全および心筋梗塞の成り行きを相殺することを意図した抗‐高血圧および別の心血管薬：
ａ．利尿薬；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β‐アドレナリン受容体拮抗薬；
ｄ．単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と一緒のアンギオテンシン‐ＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ‐阻害剤）；
ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャンネルブロッカー；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α２‐アドレナリン作動薬；
ｊ．α‐アドレナリン受容体拮抗薬；および
ｋ．ＨＫＧ‐ＣｏＡ‐レダクターゼ阻害剤（抗‐高コレステロール血症薬）；
（３）以下のものから選択される抗腫瘍薬：
ａ．以下のものから選択される抗有糸分裂薬：
ｉ．以下のものから選択されるビンカアルカロイド：
［１］ビンブラスチンおよび
［２］ビンクリスチン；
（４）成長ホルモン分泌促進剤；
（５）強い鎮痛薬；
（６）局所および全身麻酔薬；ならびに
（７）Ｈ２‐受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護薬。
【０３７５】
本発明の活性成分は、本質的に他の炎症メディエーターの阻害剤のクラスおよびそれらの例からなる群から選択される１以上のメンバーを含む、そのような阻害剤と組み合わせて投与してよく、そのような阻害剤には、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＩＬ‐１プロセシングおよび遊離阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ１−受容体拮抗薬；キニン‐Ｂ１‐およびＢ２‐受容体拮抗薬；プロスタグランジン阻害剤、たとえばＰＧＤ‐、ＰＧＦ‐ＰＧＩ２‐およびＰＧＥ‐受容体拮抗薬；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２‐）阻害剤；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ４‐、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４‐およびＬＴＢ４‐阻害剤；ＰＡＦ‐受容体拮抗剤；各種親水基と一緒のアウロチオ基の形状における金；免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗‐炎症グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗‐痛風薬、たとえばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノールおよび尿酸排泄促進薬、たとえばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが挙げられる。
【０３７６】
本発明の組み合わせはまた、抗癌剤、たとえばエンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細胞毒性薬、たとえばアドリアマイシン、ダウロマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびビンブラスチンのようなアルカロイド、ならびにメトトレキセートのような代謝拮抗薬と組み合わせて使用してよい。
【０３７７】
本発明の組み合わせはまた、高血圧、狭心症を含む心筋虚血、欝血性心不全および心筋梗塞を含むアテローム性動脈硬化症の成り行きを相殺することを意図した、抗‐高血圧および別の心血管薬と組み合わせて使用してよく、そのような薬物はヒドララジンのような血管拡張薬、プロプラノロールのようなβ‐アドレナリン受容体拮抗薬、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカー、クロニジンのようなα２‐アドレナリン作動薬、プラゾシンのようなα‐アドレナリン受容体拮抗薬およびロバスタチンまたはアトルバスタチンのようなＨＫＧ‐ＣｏＡ‐レダクターゼ阻害剤（抗‐高コレステロール血症薬）から選択される。
【０３７８】
本発明の組み合わせはまた、１以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬、抗ウイルス薬または類似した治療薬と組み合わせて投与してよい。
本発明の組み合わせはまた、抗欝薬（たとえばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（たとえばＬ−ドーパ、レクイップ（ｒｅｑｕｉｐ）、ミラペクス、セレギンおよびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマール（Ｔａｓｍａｒ）のようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬および神経一酸化窒素シンターゼ阻害剤）および抗アルツハイマー病薬（たとえばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ‐２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナート）のようなＣＮＳ薬と組み合わせて使用してよい。
【０３７９】
本発明の組み合わせはまた、ロロキシフェン、ラソホキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスのような骨粗鬆症薬およびＦＫ−５０６およびラパマイシンのような免疫抑制剤と組み合わせて使用してよい。
【０３８０】
本発明はまた、比較的均一な投薬が行える、単独、または意図した組み合わせを形成することになる１以上の別の治療薬と一緒の本発明の組み合わせの製剤（異なる放出時間を有する上記の薬物の徐放型を作製することにより、上記の異なる薬物が多様な半減期を有するということを含む）；またはヒト以外の患者では、組み合わせにおいて使用される上記薬物が試料組成物中に一緒に混合して存在するという、薬用試料剤形に関する。さらに本発明に従って、共投与（薬物の組み合わせは、組み合わせて投与されることになっている上記薬物の同時投与によって達成され、異なる剤形および投与経路による共投与を含む）；異なるが一定で連続した投与計画に従った組み合わせの使用（それによって、たとえ上記の組み合わせを構成する個々の薬物が上記患者に同時に投与されていなくても、含まれる上記薬物の所望する血漿レベルが治療されている患者に維持される）が提供される。
【０３８１】
“薬物”という用語は、“活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）”、“活性化合物”、および“活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）”と同義語であり、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含み、そしてさらに先に記載の１または２種の別の治療薬を含んでいてよい。
【０３８２】
１以上の先に記載の疾患および障害を患う哺乳動物を治療するための本発明の方法は、ヒトおよび獣医学において有用である。
“哺乳動物”という用語はヒト、ネコおよびイヌのような愛玩動物、サルおよびチンパンジーのような霊長動物、ならびにウマ、ウシ、およびヒツジのような家畜を包含する。
【０３８３】
本明細書で使用する“家畜動物”という句は、食肉および各種副産物のために飼育されているものを含む、家畜化された四足動物、たとえばウシおよびＢｏｓ（ウシ）属の別のメンバーを含むウシ類の動物、家畜化されたブタおよびＳｕｓ（イノシシ）属の別のメンバーを含むブタ類の動物、ヒツジおよびＯｖｉｓ（ヒツジ）属の別のメンバーを含むヒツジ類の動物、家畜化されたヤギおよびＣａｐｒａ（ヤギ）属の別のメンバー；荷物運搬用動物としての用途のような特殊な労役のために飼育されている家畜化された四足動物、たとえば家畜化されたウマおよびＥｑｕｉｄａｅ（ウマ）科、Ｅｑｕｕｓ（ウマ）属の別のメンバーを含むウマ類の動物、または捜索および見張りの仕事のための、たとえば家畜化されたイヌおよびＣａｎｉｓ（イヌ）属の別のメンバーを含むイヌ類の動物；および主にレクリエーション目的のために飼育されている家畜化された四足動物、たとえばＥｑｕｕｓおよびＣａｎｉｓのメンバー、ならびにイエネコおよびＦｅｌｉｄａｅ（ネコ）科、Ｆｅｌｉｓ（ネコ）属の別のメンバーを含むネコ類の動物を表す。
【０３８４】
本発明の方法を実行するために必要であることすべては、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩との組み合わせを、治療される状態を妨げる、阻害する、または逆行させるために治療的有効量において投与することである。本発明の組み合わせは以下に記載のように直接または医薬組成物中において投与することができる。
【０３８５】
本発明の組み合わせの治療的有効量、または単純に有効量は、一般にバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブ、またはもしくはその医薬的に許容できる塩の約１〜３００ｍｇ／ｋｇ対象体重、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の約１〜３００ｍｇ／ｋｇ対象体重である。典型的な投与量は組み合わせのそれぞれの成分に対して、標準体重の成人対象では約１０〜約５０００ｍｇ／日になる。臨床環境では、たとえば、米国の食品医薬品局（“ＦＤＡ”）のような規制局は具体的な治療的有効量を要求することができる。
【０３８６】
本発明の方法に従って治療されている先に記載の疾患および障害のいずれか１つの１以上の症状を、治療する、妨げる、または逆行させるための本発明の組み合わせの有効量または治療的有効量を構成するものを決定することにおいて、一般に医師および獣医師は医師および獣医師の経験から、以下のものを含むいくつかの因子を考慮することになる：食品医薬品局ガイドライン、または他の同等の政府機関によるガイドライン、発行された臨床研究、対象（たとえば哺乳動物）の年齢、性、体重および全身状態、ならびに治療される疾患、障害または状態の型および程度、そしてもしあれば、対象による別の薬物の使用。投与される量自体は先に説明した範囲または濃度内になるか、または個々の対象の必要量、治療される状態の重症度、および使用される具体的な治療のための製剤に依存して、それらの範囲外、すなわちそれらの範囲以下または以上に変化してもよい。具体的な状況に対する適切な投与量の決定は、医学または獣医学分野の技術の範囲内である。一般に、治療は具体的な対象に対する本発明の組み合わせの最適投与量よりも少ない投与量を使用して開始してよい。その後、投与量はその状況下での最適効果に到達するまで少しずつ増やすことができる。便宜上、所望する場合は総１日投与量を分割して、１日に数回投与してもよい。
【０３８７】
ここで手短に、そして以下に詳細に記載される本発明の組み合わせの医薬組成物は、本発明の組み合わせを薬剤的キャリアと共に単位剤形に製剤することにより製造してよい。単位剤形のいくつかの例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに１またはいくらか大きい数の投与量単位のいずれかを含み、個々の投与量に分割することが可能な容器に包装された非経口溶液が挙げられる。あるいは、本発明の組み合わせの活性成分は別々に製剤されてもよい。
【０３８８】
薬剤的添加物を含む、適切な薬剤的キャリアのいくつかの例としては、ゼラチンカプセル；ラクトースおよびスクロースのような糖；コーンスターチおよびジャガイモ澱粉のような澱粉；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、およびセルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水、およびりん酸緩衝液；ならびに医薬品製剤で通常使用される別の適合物質が挙げられる。
【０３８９】
本発明で使用する組成物はまた、着色剤、香味剤、および／または保存剤のような別の成分を含んでいてよい。これらの材料は、使用される場合、比較的少量で使用される。所望する場合、組成物は上記の疾患および障害のいずれかを治療するために通常使用される別の治療薬を含んでいてよい。
【０３９０】
先の組成物における組み合わせの活性成分、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の割合は広範囲において変化してよい。しかし、実用的目的には、好ましくは固体組成物で少なくとも１０％および基本の液体組成物で少なくとも２％成分の総濃度で存在する。最も納得のゆく組成物は、より高い割合の活性成分が、たとえば、約９５％まで存在するようなものである。
【０３９１】
本発明の組み合わせの好ましい投与経路は経口または非経口である。しかし、治療される状態に依存して別の投与経路が好ましくてもよい。たとえば、皮膚または関節の局所に限定された状態を治療するために、局所投与または注射による投与が好ましくてもよい。たとえば持続的投与を行うことが所望される場合、経皮パッチによる投与が好ましくてもよい。
【０３９２】
異なる投与経路は異なる投与量を必要としてよいことを理解すべきである。たとえば、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の両方に対して有用な静脈内（“ＩＶ”）投与量は５〜５０ｍｇの間であり、有用な経口投与量は２０〜８００ｍｇの間である。投与量は先に記載の疾患の治療に使用される投与量の範囲内であるか、または患者の必要性によって医師により示されたように決定されるであろう。
【０３９３】
本発明の組み合わせは、任意の形状で投与されてよい。好ましくは、投与は単位剤形において行われる。本発明で使用する本発明の組み合わせの単位剤形はまた、先に記載の疾患の治療において有用である別の化合物を含んでいてよい。本発明の組み合わせを投与するために有用な別の医薬製剤の説明は以下に提供される。
【０３９４】
セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、ならびに、もしあれば、先に記載の別の化合物を含む本発明の組み合わせの活性成分は、一緒に、または別々に製剤されてもよく、そして一緒に、または別々に投与されてもよい。使用される具体的な製剤および投与計画は、具体的な患者および治療される状態に対して、医学または薬学分野の当業者が適応させることができる。
【０３９５】
本発明の方法において、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を含む本発明の組み合わせを使用する利点には、治療的有効量における、および実質的にそれより多い組み合わせを含む化合物の無毒性、それらの製造の容易さ、該化合物が許容されるという事実、および薬物の局所、ＩＶ、または経口投与の容易さが挙げられる。
【０３９６】
別の重要な利点は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬ではないＭＭＰ−１３阻害剤を含む類似の組み合わせよりも、本発明の組み合わせは有害な副作用がより少なく、ＭＭＰ−１３阻害に関連する具体的な疾患を標的とすることである。この理由は、本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩が、水分子を架橋することにより直接的、または間接的にＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに連結、配位結合、または結合せず、そのかわり、天然の基質がＭＭＰ−１３に結合する位置とは異なる位置に結合するためである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合の必要条件はＭＭＰ−１３に特有であり、そして本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が、他のいずれかのＭＭＰ酵素にまさってＭＭＰ−１３を阻害する選択性を説明する。この結合様式は当該技術分野では報告されていない。実際、ＭＭＰ−１３の先行技術阻害剤は、別のＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンおよびＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに結合し、そして結果として著しく選択性の低いＭＭＰ−１３酵素阻害剤である。
【０３９７】
したがって、本発明のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、他のＭＭＰ酵素または腫瘍壊死因子‐アルファ変換酵素（“ＴＡＣＥ”）の阻害に由来する有害な副作用がより少ないため、他のＭＭＰ−１３、またはさらにＴＡＣＥの阻害剤よりも治療的に優れている。たとえば、現在まで臨床的に試験されたすべての先行技術ＭＭＰ阻害剤は実質的に筋骨格症候群（“ＭＳＳ”）として公知の有害な副作用を示している。ＭＳＳは、多重ＭＭＰ酵素阻害剤またはＭＭＰ−１のような具体的なＭＭＰ酵素阻害剤を投与することに関連する。ＭＭＳは、セレコキシブもしくはバルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩と先行技術ＭＭＰ−１３阻害剤のいずれかの組み合わせのかわりに、本発明の組み合わせを投与することにより、型および重症度が著しく変化することになる。本発明の組み合わせは、先に説明したＭＭＰ−１３酵素の触媒亜鉛カチオンと相互作用するＭＭＰ阻害剤がＭＭＰ−１３にある種の選択性を示しても、そのような阻害剤とＣＯＸ‐２選択的阻害剤を含む類似した組み合わせより優れている。
【０３９８】
本発明の組み合わせのこの利点はまた、臨床試験において類似の組み合わせと本発明の組み合わせの２種の組み合わせが同様に作用するというありそうもない事象においてさえ、米国食品医薬品局のような新薬承認を規制する政府機関が、類似の組み合わせと対比して本発明の組み合わせを承認することになる可能性が著しく増すことになる。これらの規制機関は、限られた母集団群において薬物を試験する臨床試験は必ずしも薬物に関する安全性の問題を明らかにするとは限らないことを次第に気づき、したがって他の事柄がすべて等しい場合、かかる機関は有害な副作用を生じる可能性が最も低い薬物を選ぶことになる。
【０３９９】
別の重要な利点は、独立した、バルデコキシブおよびセレコキシブの先に記載の抗炎症および疼痛緩和作用ならびにアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の疾患軽減作用が軟骨損傷、関節炎、炎症および／または疼痛を患う患者に、症状の緩和および軟骨分解のような基礎をなす疾患病状の妨害または阻害を共に提供することである。
【０４００】
本発明の組み合わせの別の利点は、哺乳動物における疾患または障害を治療するための組み合わせの投与が、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩がそれぞれ単独で投与される場合に使用されるよりも、使用される組み合わせ中のバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、および／またはアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の投与量をより少なくできることである。この利点は、組み合わせのそれぞれの成分の単独で投与される治療効果の合計にまさる、軟骨損傷の阻害または疼痛の緩和に対する、組み合わせの予期しない相乗的な治療的有用作用の結果である。
【０４０１】
本発明の組み合わせにおいて使用する化合物のいくつかは、酸付加塩および／または塩基付加塩を含むがそれらに限定されない、医薬的に許容できる塩をさらに形成できる。酸付加塩は塩基性化合物から形成されるが、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形状のすべては、本発明の組み合わせにおいて有用な化合物の範囲内である。
【０４０２】
本発明の組み合わせにおいて有用な、医薬的に許容できる塩基性化合物の酸付加塩には塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸に由来する無毒塩、ならびに脂肪族モノ‐およびジカルボン酸、フェニル‐置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸に由来する無毒塩が挙げられる。したがって、そのような塩には、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキザレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、マレート、タートレート、メタンスルホネートなどが挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルコネート、ガラクツロネートも企図される（たとえば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１を参照されたい）。
【０４０３】
本発明の組み合わせにおいて有用な塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で化合物の遊離塩基型を十分な量の所望する酸と接触させ、無毒の塩を生み出すことにより製造することができる。化合物の遊離塩基型は、慣用の方法でそのように形成された酸付加塩と塩基を接触させ、化合物の遊離塩基型を単離することにより、再生することができる。本発明の手順にしたがって製造された化合物の遊離塩基型は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのようなある種の物理的性質において多少、それらのそれぞれの酸付加塩と異なるが、その他の点では、化合物の遊離塩基型とそれらのそれぞれの酸付加塩型は本発明の目的に等価である。
【０４０４】
本発明の組み合わせにおいて有用な酸性化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は該化合物の遊離酸型をアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオン、またはアミン、とりわけ有機アミンと接触させることにより製造することができる。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが挙げられる。適切なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジクロロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ、上記、１９７７を参照されたい）。
【０４０５】
本発明の組み合わせにおいて有用な酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で化合物の遊離酸型を十分な量の所望する塩基と接触させ、塩を生み出すことにより製造することができる。化合物の遊離酸型は、慣用の方法でそのように形成された塩と酸を接触させ、化合物の遊離酸を単離することにより、再生することができる。本発明の組み合わせにおいて有用な化合物の遊離酸型は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのようなある種の物理的性質において多少、それらのそれぞれの酸付加塩と異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的に関してそれらのそれぞれの遊離酸に等価である。
【０４０６】
本発明の組み合わせにおいて有用なある種の化合物は非溶媒和型および、水和型を含む溶媒和型として存在することができる。一般に、水和型を含む溶媒和型は非溶媒和型に等価であり、そして本発明の範囲内に包含される。
【０４０７】
本発明の組み合わせにおいて有用なある種の化合物は１以上のキラル中心を有し、そしてそれぞれの中心はＲまたはＳ配置において存在してよい。本発明の組み合わせは、本発明の組み合わせに有用な化合物の任意のジアステレオマー、エナンチオマー、またはエピマー型、およびそれらの混合物を利用することができる。
【０４０８】
さらに、本発明の組み合わせにおいて有用なある種の化合物は、１，２−二基置換アルケニル基のｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体または二基置換環式基のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体のような幾何異性体として存在することができる。本発明の組み合わせは、本発明の組み合わせにおいて有用な化合物のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、またはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、およびそれらの混合物を利用することができる。
【０４０９】
本発明の組み合わせにおいて有用なある種の化合物は、２以上の互変異性体として存在することができる。化合物の互変異性体型は、たとえばエノール化／脱‐エノール、１，２−ヒドリド、１，３−ヒドリド、または１，４−ヒドリドシフトなどを介して、交換可能である。本発明の組み合わせは、本発明の組み合わせにおいて有用な化合物の任意の互変異性体型、およびその混合物を利用することができる。
【０４１０】
バルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブまたはその医薬的に許容できる塩の合成は当該技術分野でよく知られ、化合物の商業規模の量の製造すら行われている。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の合成は先に参照として援用した特許出願において教示される。
【０４１１】
本発明の組み合わせにおいて有用なバルデコキシブまたはその医薬的に許容できる塩、セレコキシブまたはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の合成のための中間体は、先に参照として援用された各種合成手順、または有機化学分野でよく知られたそれらを適合させることにより有機化学分野の当業者が製造することができる。これらの合成手順は、少数の例を挙げれば、以下の文献中に見出すことができる：たとえばＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８９，ｂｙ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；ｔｈｅ  ｔｅｘｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；またはＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５。あるいは、当業者は以下のような一般に利用可能なデータベースを検索することにより化学的文献中の中間体製造に有用な方法を見出してもよい：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，またはＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（元、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ），Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．
【０４１２】
本発明の組み合わせにおいて有用な化合物の製造は、市販の出発物質、試薬、溶媒、および触媒を使用してもよく、または先に引用した参考文献または情報資源中の手順を適合させることにより、それらを容易に製造してもよい。本発明の化合物の製造に有用な出発物質、試薬、溶媒、および触媒の商業的供与源には、たとえばＴｈｅ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙおよび別のＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉの子会社、ＢＡＣＨＥＭ、  ＢＡＣＨＥＭ  Ａ．Ｇ．，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、またはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍが挙げられる。
【０４１３】
本発明の組み合わせにおいて有用なある種の化合物の合成は、出発物質、中間体、または反応性官能基を含む反応生成物を利用してよい。化学反応中、反応性官能基は反応性官能基を使用する反応条件に対して実質的に不活性にする保護基により、反応することから保護することができる。保護基は、保護基が必要とされる反応工程を実施する前に出発物質に導入される。保護基がもはや必要でなくなれば、保護基は除去することができる。バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、もしくはその医薬的に許容できる塩の合成中に保護基を導入し、その後それらを除去することは十分に当該技術分野の通常技術の範囲内である。保護基の導入および除去の手順は、公知であり、たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．，Ｇｒｅｅｃｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に記載され、それは参照として本明細書に援用する。
【０４１４】
したがって、たとえば以下のような保護基は、アミノ、ヒドロキシル、およびその他の基を保護するために使用してよい：カルボキシルアシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、およびβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、たとえばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；ならびにその他の基、たとえばトリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏｒｔｈｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスホリル、ｐａｒａ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、およびベンジル。保護基の除去のための手順の例としては、たとえば１０％パラジウム炭素のような水素化触媒の存在下において５０ｐｓｉでの水素ガスを使用した、ＣＢＺ基の水素化分解、たとえばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを使用したＢＯＣ基の酸分解、フルオリドイオンとシリル基の反応、および亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元開裂が挙げられる。
【０４１５】
本発明の組み合わせにおいて有用なバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、もしくはその医薬的に許容できる塩の製造は、先に記載の特許、特許出願、および特許出願公開に参照として援用される。
【０４１６】
本発明の組み合わせにおいて有用なアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、合成有機化学分野の当業者が公知の文献の方法を容易に適合させて製造することができる。付加的な製造法としては、同時係属中のＰＣＴ国際出願およびそれらに対応する米国非仮出願番号１０／０７１，０３２；１０／０７５，９１８；１０／０７５，０７３；１０／０７５，０６９；１０／０７５，９５４；１０／０７５，６５４；１０／０７４，６４６；１０／０７５，９０９；および１０／０７１，０７３、ならびに関連する米国仮出願番号６０／２６８，７８０；６０／２６８，７３６；６０／２６８，７５６；６０／２６８，８２１；６０／２６８，８６１；６０／２６８，７５７；６０／２６８，７８２；６０／２６８，７７９；および６０／２６８，７８１にそれぞれ記載され、すべての仮出願は２００１年２月１４日に出願され、それに基づく優先権の利益を主張する。ＰＣＴ国際出願、米国仮出願、および米国非仮出願は、先に参照として本明細書に援用されている。
【０４１７】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例
１．ＭＭＰ−１３のチアゾロピリミジンジオンアロステリック阻害剤の例：
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤として有用なチアゾロピリミジンジオンの合成は、２００１年２月１４日に出願された、本発明者らの同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７１，０３２、対応するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／００３１３、および優先出願米国仮出願番号６０／２６８，７８０に記載される。
【０４１８】
一例を挙げ、以下に記載する：
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
【０４１９】
【化５０】
2006503811.tif 000052
【０４２０】
上記の化合物は第１および第２疎水性基、ならびに第１、第２および第３水素結合アクセプターを有すると理解すべきである。第１の疎水性基は酵素のＳＩ′ポケットに位置し、その疎水性アリール環はＨｉｓ２２２およびＴｙｒ２４４のアリール環と相互作用する。第２の疎水性基は溶媒に開かれ、たとえばＰｈｅ２５２およびＴｙｒ２４６のアリール環と疎水性相互作用を形成する。３種の水素結合アクセプターはそれぞれＴｈｒ２４５，Ｔｈｒ２４７およびＭｅｔ２５３と相互作用する。
【０４２１】
２．ＭＭＰ−１３のイソフタル酸アロステリック阻害剤の例：
イソフタル酸誘導体の合成は、２００１年２月１４日に出願された、本発明者らの同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７５，９１８、対応するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／００３４４、および優先出願米国仮出願番号６０／２６８，７３６に記載される。
【０４２２】
イソフタル酸誘導体の１種の代表的な例のＭＭＰ−１３への結合は、実施例１に記載されたとおりである。この系列の化合物は２つの疎水性および２つの水素結合アクセプターを有することが見出されるであろう。
【０４２３】
３．ＭＭＰ−１３の融合した二環式ピリミドンアロステリック阻害剤の例：
ＭＭＰ−１３の融合した二環式ピリミドンアロステリック阻害剤の合成は、２００１年２月１４日に出願された、同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７５，０７３、対応するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／００２０４、および優先出願米国仮出願番号６０／２６８，７５６号に記載される。
【０４２４】
ＭＭＰ−１３の融合した二環式ピリミドンアロステリック阻害剤の代表的化合物のＭＭＰ−１３への結合は、２つの疎水性基および３つの水素結合アクセプター、Ｍｅｔ２５３に結合している第３の水素結合アクセプターを介し、そしてＨｉｓ２５１の骨格カルボニルへの架橋水分子を介する。
【０４２５】
４．ＭＭＰ−１３の置換されたキナゾリンアロステリック阻害剤の例：
ＭＭＰ−１３の置換されたキナゾリンアロステリック阻害剤の合成は、２００１年２月１４日に出願された、本発明者らの同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７５，９５４、関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７９、および対応する優先出願米国仮出願番号６０／２６８，６６１号に記載される。
【０４２６】
実施例３５の化合物のＭＭＰ−１３への結合は、２つの疎水性基および３つの水素結合アクセプターに基づく。チアゾロピリミジンジオンにおけるように、第３の水素結合アクセプターはＭｅｔ２５３、および架橋水分子を介してＨｉｓ２５１の骨格カルボニル酸素の両方に結合する。上記の表から、この系列におけるいくつかの化合物は第２の疎水性基を持たないが、それにもかかわらず、ＭＭＰ−１３に結合し、そして有用な阻害活性を示すことも注意すべきである。
【０４２７】
５．ピリド［２、３−ｄ］ピリミジンの例：
ＭＭＰ−１３のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンアロステリック阻害剤の合成は同様に、２００１年２月１４日に出願された、本発明者らの同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７５，９５４、関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７９、および優先出願米国仮出願番号第６０／２６８，６６１号に記載される。
【０４２８】
６．ＭＭＰ−１３の融合したトリアゾロ‐キナゾリンアロステリック阻害剤の例：
ＭＭＰ−１３の融合したトリアゾロ‐キナゾリンアロステリック阻害剤の合成は、２００１年２月１４日に出願された、本発明者らの同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７５，６５４、関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＦＲ０２／００５０４、および優先出願米国仮出願番号６０／２６８，７５７に記載される。
【０４２９】
融合したトリアゾロ‐キナゾリン、実施例５７における代表的な化合物の結合は第１および第２疎水性基および第１、第２および第３水素結合アクセプターが関与する。
【０４３０】
７．ＭＭＰ−１３の１，１−ジオキシ−ベンゾ−（１，２，４）−チアジアジンアロステリック阻害剤の例：
ＭＭＰ−１３の１，１−ジオキシ−ベンゾ−（１，２，４）−チアジアジンアロステリック阻害剤の合成は、２００１年２月１４日に出願された、本発明者らの同時係属中の米国非仮出願番号１０／０７４，６４６、関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０００８３、および優先出願米国仮出願番号６０／２６８，７８２に記載される。
【０４３１】
説明のために、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例は以下に記載される。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、標準アッセイにおいて、それらの各種ＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能力を評価されている。本発明の化合物のＭＭＰ生物活性を評価するために使用されるアッセイはよく知られ、そしてＭＭＰ阻害剤の研究および臨床状態を治療するためのそれらの使用において当業者により日常的に使用されている。たとえば、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は生物学的方法１または２に従って、試験化合物のＭＭＰ−１３のアロステリック阻害をアッセイすることにより容易に確認することができる。
【０４３２】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の例は以下に提供される。化合物は、全長ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３触媒ドメインに比較して、ＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力で選択的な阻害剤であることが示されている。ＭＭＰ−１３触媒ドメインに関するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤の効力は、一般に約０．００１μＭ〜約１μＭまでの範囲である。ある種の化合物は、全長ＭＭＰ‐２、全長ＭＭＰ‐７、全長ＭＭＰ‐９、およびＭＭＰ−４触媒ドメインに対してさらにスクリーニングされ、そしてさらにこれら別のＭＭＰ酵素に比較して、ＭＭＰ−１３の選択的な阻害剤であることが見出された。比較するＭＭＰ酵素に関する阻害剤のＩＣ５０を、ＭＭＰ−１３触媒ドメインに関する阻害剤のＩＣ５０で割ることにより測定されるような、別のＭＭＰ酵素（全長または触媒ドメイン）に比較した、ＭＭＰ−１３触媒ドメインに対するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤の選択性は一般に５〜５０，０００倍まで変動した。
【０４３３】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は、すぐ下に記載されるように、生物学的方法１〜４までに従って、ＭＭＰ−１３の阻害、ならびにＭＭＰ−１３およびある種の別のＭＭＰ酵素のアロステリック阻害に対してアッセイされた。アッセイは、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を試験化合物が減少させる量を測定する。そのようなアッセイはＹｅ  ｅｔ  ａｌ．，によるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に詳細に記載され、それを参照として本明細書に援用する。そのようなアッセイの１種を以下の生物学的方法１に記載する。
【０４３４】
以下に記載の具体的な方法のいくつかは、対応する全長酵素よりむしろ、ＭＭＰ−１３の触媒ドメイン、すなわちマトリクスメタロプロテイナーゼ‐１３触媒ドメイン（“ＭＭＰ−１３ＣＤ”）を使用する。ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤の活性が、それぞれの全長ＭＭＰ酵素に対する阻害剤の活性を予言することをＹｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ，Ｈｕｐｅ  Ｄ．，ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．，（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６；３：４０７−４１８）は前もって示している。
【０４３５】
生物学的方法１
チオペプトリド基質はマトリクスメタロプロテイナーゼ酵素がない場合、中性ｐＨにおいて、またはそれ以下で実質的に分解または加水分解を示さない。アッセイに通常使用される代表的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬアッセイ混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸バッファー（“ＨＥＰＥＳ、”ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭ  チオペプトリド基質、および１ｍＭ  ５，５′−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含むことになる。チオペプトリド基質濃度は、たとえば１０〜８００μＭまで変化し、ＫｍおよびＫｃａｔを得ることができる。４０５ｎｍにおける吸光度の変化は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｍａｘマイクロプレートリーダー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）上で、室温（２２℃）でモニターされる。チオペプトリド基質の加水分解は、ＤＴＮＢ‐由来生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドのＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１に基づく。アッセイはマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害化合物と共に、またはそれを含まずに行われ、そして加水分解の量は試験化合物の阻害活性の測定値と比較される。
【０４３６】
試験化合物はそれぞれのＩＣ５０値、それぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度を決定するために各種濃度で評価された。
ＭＭＰ‐３ＣＤに対して使用されるアッセイバッファーは、上記のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳバッファーよりむしろ、ｐＨ６．０の５０ｍＭ  Ｎ−モルホリノエタンスルホネート（“ＭＥＳ”）であったことを理解すべきである。
【０４３７】
生物学的方法２
ＭＭＰ−１３の阻害に対する先に記載の試験はまた、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬がマトリクスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を阻害する能力を測るために適合させ、使用される。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬はＭＭＰ−１３および以下のものを使用した別のＭＭＰを阻害するそれらの能力に対して評価されている：たとえば、ＭＭＰ‐１ＦＬ、全長間質コラゲナーゼを表す；ＭＭＰ‐２ＦＬ、全長ゲラチナーゼＡを表す；ＭＭＰ‐２ＦＬ、ストロメリシンの触媒ドメインを表す；ＭＭＰ‐３ＣＤ、ストロメリシンの触媒ドメインを表す；ＭＭＰ‐７ＦＬ、全長マトリリシンを表す；ＭＭＰ‐９ＦＬ、全長ゲラチナーゼＢを表す；ＭＭＰ‐１３ＣＤ、コラゲナーゼ３の触媒ドメインを表す；およびＭＭＰ‐１４ＣＤ、ＭＭＰ‐１４の触媒ドメインを表す。試験化合物はそれぞれのＩＣ５０値、それぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度を決定するために各種濃度で評価することができる。得られた結果は、一般にアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬のＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値が、試験された別のマトリクスメタロプロテイナーゼに対する同じ化合物のＩＣ５０値の約１／１００であることを示す。
【０４３８】
その他のＭＭＰに関する上記のアッセイの結果は、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬が強力で選択的なＭＭＰ酵素の阻害剤であることを証明した。この強力で選択的な阻害活性のために、該化合物はＭＭＰ酵素およびＣＯＸ‐２により媒介される疾患、そしてとりわけＭＭＰ−１３およびＣＯＸ‐２により媒介されるそれらを治療するために特に有用である。
【０４３９】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬はまた、以下の生物学的方法３および４に記載の方法に従って試験化合物のＭＭＰ−１３の阻害をアッセイすることにより、容易に確認することができる。
【０４４０】
生物学的方法３
蛍光生成ペプチド‐１基質に基づいた、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を確認するためのアッセイ：
最終アッセイ条件：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０）
１０ｍＭ  ＣａＣｌ２
１０μＭ  蛍光生成ペプチド‐１（“ＦＰ１”）基質
０または１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％  ＤＭＳＯ（阻害剤試験化合物存在下、または非存在下）
０．５ｍＭ  ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
保存溶液：
１）１０Ｘ  アッセイバッファー：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０）＋１００ｍＭ  ＣａＣｌ２
２）１０ｍＭ  ＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ，Ｍ−１８９５；“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，”Ｋｎｉｇｈｔ  Ｃ．Ｇ．，Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  Ｆ．，ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９２；２９６：２６３−２６６）。０．４５７ｍＬ  ＤＭＳＯに５ｍｇ  ＦＰ１を溶解することにより１０ｍＭ  保存溶液を作製。
３）３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ：２．２５ｇ  ＡｃＮＨＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ  １５，９０３−４）に４ｍＬ  Ｈ２Ｏおよび１ｍＬ  １０Ｘ  アッセイバッファーを添加することにより作製。ＮａＯＨでｐＨ７．０に調節。Ｈ２Ｏにより容積を１０ｍＬに希釈。最終溶液は３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０）、および１０ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈バッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０）＋１０ｍＭ  ＣａＣｌ２
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：保存濃度＝２５０ｎＭ。
６）酵素希釈バッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．００５％  ＢＲＩＪ  ３５界面活性剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ２０３７２８；蛋白質等級、１０％）
手順（１枚の９６−ウェルマイクロプレート用）
Ａ．アッセイ混合物の作製：
１１００μＬ  １０Ｘ  アッセイバッファー
１１μＬ  １０ｍＭ  ＦＰ１
５５μＬ  ３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨまたは５５μＬ  ＡｃＮＨＯＨ希釈バッファー
８５００μＬ  Ｈ２Ｏ
Ｂ．５ｎＭ  実用保存溶液へのＭＭＰ−１３ＣＤの希釈：
２２μＬ  ＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬ  酵素希釈バッファー
Ｃ．反応速度アッセイの実施
１．２μＬ  阻害剤試験試料（１００％  ＤＭＳＯ中）をウェルに分配。
２．８８μＬ  アッセイ混合物を添加し、泡立たないようによく混合する。
３．１０μＬの５ｎＭ  ＭＭＰ−１３ＣＤにより反応を開始し；泡立たないようによく混合する。
４．室温における反応物の反応速度の速やかな測定。
【０４４１】
蛍光計：ＦｍａｘＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ＆ＳＯＦＴＭＡＸＰＲＯ  Ｖｅｒｓｉｏｎ１．１ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ  ９４０８９）
プロトコールメニュー：
励起：３２０ｎｍ        発光  ４０５ｎｍ
実施時間：１５分        インターバル：２９秒
ＲＦＵ最小：−１０    ＲＦＵ最大：２００
Ｖ最大点：３２／３２
Ｄ．阻害剤試験化合物±ＡｃＮＨＯＨに関する対照活性の％および／またはＩＣ５０の比較。
【０４４２】
蛍光形成ペプチド‐１基質、［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ，カタログ番号Ｍ−１８９５］（式中、“Ｍｃａ”は（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルであり、そして“Ｄｐａ”は（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）である）の加水分解を使用して、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤をスクリーニングした。（Ｄｐａはまた、“Ｄｎｐ”として省略してもよい。）反応物（１００μＬ）は、ＤＭＳＯ（最終２％）中の０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．０）、０．０１Ｍ  塩化カルシウム、０．００５％  ポリエチレン（２３）ラウリルエーテル（“Ｂｒｉｊ  ３５”）、０または１５ｍＭ  アセトヒドロキサム酸、１０μＭ  ＦＰ１、および０．１ｍＭ〜０．５ｎＭ  阻害剤を含有した。
【０４４３】
組換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（最終０．５ｎＭ）を添加することにより反応を開始した後、マイクロプレートリーダー上、室温で継続して４０５ｎｍ（３２０ｎｍでの励起時）での蛍光の増加を３０分までモニターすることにより、ＦＰ１加水分解の初期速度を測定した。あるいは酵素の添加前に記録された溶液の初期蛍光を反応混合物の最終蛍光から差し引けば、エンドポイント読み取りを使用して反応速度を同じように測定することができる。阻害剤はたとえば、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、および１ｎＭのような異なる濃度値でアッセイした。その後阻害剤の濃度をＸ軸上にプロットし、阻害実験対非阻害実験で観察された対照活性の割合（すなわち、（阻害剤存在下での速度）／（阻害剤非存在下での速度）ｘ１００）をＹ軸上にプロットしてＩＣ５０値を決定した。この測定は、アセトヒドロキサム酸の存在下で行われた実験、および非存在下で行われた実験に対して行われた。データは非線形最小二乗曲線適合方程式回帰を使用した以下の方程式に適合した：対照活性の割合＝１００／［１＋（（［Ｉ］／ＩＣ５０）傾き）］、式中［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ５０は反応速度が対照に比べ、５０％阻害される場合の阻害剤の濃度であり、そして傾きは曲線の変曲点におけるＩＣ５０曲線の傾きである。
【０４４４】
結果は、ＩＣ５０比（＋／−）として表現され、それはＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤存在下でのＭＭＰ−１３の阻害剤のＩＣ５０を、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤非存在下でのＭＭＰ−１３の阻害剤のＩＣ５０で割った比を意味する。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬は１未満のＩＣ５０比（＋／−）比を有し、そしてたとえばＡｃＮＨＯＨのようなＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤と相乗的である。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬でない化合物は、特記しなければ、アッセイにおいて不活性であるか、または１以上のＩＣ５０比（＋／−）を有することになる。結果は、生化学の技術分野においてよく知られた反応速度実験によって確認することができる。
【０４４５】
生物学的方法４
蛍光生成ペプチド‐１を基にした、マトリクスメタロプロテイナーゼ‐１３触媒ドメイン（“ＭＭＰ−１３ＣＤ”）のアロステリックカルボキシル阻害剤を確認するためのアッセイ：
生物学的方法３に類似の様式で、１，１０−フェナントロリンをアセトヒドロキサム酸と置き換えたアッセイを行い、ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリックカルボキシル阻害剤を確認する。
【０４４６】
動物モデルを使用して、本発明のＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリックカルボキシル阻害剤またはその医薬的に許容できる塩、もしくはそのＮ−オキシドが軟骨損傷を妨げる、治療する、または阻害するため、したがって、たとえば変形性関節炎を治療するために有用であることを証明することができる。
【０４４７】
生物学的方法５
ＣＯＸ‐２の選択的阻害剤は以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることにより確認することができる。
【０４４８】
ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ヒト細胞を基礎にしたＣＯＸ‐１アッセイ：
健康な志願者から得られたヒト末梢血は、３．８％  クエン酸ナトリウム溶液により容積で１／１０に希釈することができる。直ちに得られた血小板に富む血漿は、１２ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および１．２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．１４Ｍ塩化ナトリウムで洗浄することができる。血小板はその後、血小板バッファー（０．２％  ＢＳＡおよび２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨａｎｋｓバッファー（Ｃａフリー））で洗浄することができる。最後に、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）を血小板バッファーに２．８５ｘ１０８細胞／ｍｌの濃度に懸濁し、使用まで室温に保存することができる。ＨＷＰ懸濁液（７０μｌ  アリコート、最終２．０ｘ１０７細胞／ｍｌ）は９６ウェルＵ底プレートに置き、１２．６ｍＭ塩化カルシウムの１０μｌ  アリコートを添加した。血小板は、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物（０．１〜１００μＭ）（最終濃度；０．０１％  未満）とＡ２３１８７（最終１０μＭ、Ｓｉｇｍａ）と共に、３７℃で１５分間インキュベートすることができる。反応は、取扱説明書に従って、上清におけるＥＤＴＡ（最終７．７ｍＭ）およびＴｘＢ２の添加により停止し、ラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して定量することができる。
【０４４９】
ヒト細胞を基礎にしたＣＯＸ‐２アッセイ：
ヒト細胞を基礎にしたＣＯＸ‐２アッセイは、先に記載（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４５，５４，１９９６）のように行うことができる。９６ウェル平底プレート中のコンフルエントヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｍｏｒｉｎａｇａ）は、２％  ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０  ８０ｍｌで洗浄し、ｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共に、３７℃で２４時間インキュベートすることができる。洗浄後、活性化されたＨＵＶＥＣはＤＭＳＯ（最終濃度；０．０１％未満）に溶解した試験化合物（最終濃度；０．１ｎＭ〜１μＭ）と共に、３７℃で２０分間インキュベートし、０．２％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨａｎｋｓバッファー中のＡ２３１８７（最終濃度  ３０ｍＭ）により、３７℃で１５分間刺激することができる。上清中のＰＧＩ２の安定代謝産物、６−ケト−ＰＧＦ１αはラジオイムノアッセイ法（抗体；Ｐｒｅｓｅｐｔｉｖｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＳＰＡ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して定量することができる。
【０４５０】
イヌｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ：
以下のイヌ細胞を基礎にしたＣＯＸ１およびＣＯＸ‐２アッセイは、Ｒｉｃｋｅｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｂｙ  Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９（１１），１４４１−１４４６に報告されている。
【０４５１】
イヌＣＯＸ‐１活性の評価のためのプロトコール：
試験化合物は可溶化し、アッセイを行うことができる日の前日に、０．１ｍＬのＤＭＳＯ／９．９ｍＬのハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）で希釈し、４℃で一晩保存することができる。アッセイを行う日に、クエン酸塩添加血はドナー犬から採取し、室温で２５分間、１９０ｘｇで遠心分離し、得られた血小板に富む血漿は次の手順のために新しい試験管に移すことができる。血小板は室温で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離することにより洗浄することができる。血小板は０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むハンクスバッファー（Ｃａフリー）からなる血小板バッファーで洗浄することができる。次に血小板試料は、１．５ｘ１０７／ｍＬに調節し、その後塩化カルシウム溶液と一緒にカルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）５０μｌをプレート中の試験化合物希釈溶液５０μｌに添加し、最終濃度１．７μＭ  Ａ２３１８７および１．２６ｍＭ  Ｃａとすることができる。次に、イヌ洗浄血小板１００μｌを添加し、試料は３７℃で１５分間インキュベートし、その後７７ｍＭ  ＥＤＴＡ２０μｌを添加することにより反応を停止することができる。次にプレートを２０００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離し、その後上清５０μｌを酵素‐イムノアッセイ（ＥＩＡ）により、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）に関してアッセイすることができる。ｐｇ／ｍＬのＴＸＢ２はそれぞれのプレートに含まれる標準系列から計算し、そこから試験化合物のＣＯＸ‐１の阻害割合およびＩＣ５０値を計算することができる。
【０４５２】
イヌＣＯＸ‐１活性の評価のためのプロトコール：
ＤＨ８２と呼ばれるＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ由来のイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞系統を使用して、各種試験化合物のＣＯＸ‐２阻害活性を評価するためのプロトコールを組み立てることができる。ＬＰＳ  １０μｇ／ｍＬをこれらの細胞のフラスコに添加し、その後フラスコ培養物を一晩インキュベートすることができる。先に記載のＣＯＸ‐１プロトコールと同じ試験化合物希釈液をＣＯＸ‐２アッセイに使用し、アッセイを行う前日に調製することができる。細胞は培養フラスコから掻き取ることにより採取し、その後１％のウシ胎児血清と合わせたイーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５００ｒｐｍで２分間遠心分離し、３．２ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度に調節することができる。試験化合物希釈液５０μｌにＭＥＭ中のアラキドン酸５０μｌを添加し、最終濃度１０μＭとし、同様に細胞懸濁液１００μｌを添加して、１．６ｘ１０５細胞／ｍＬの最終濃度にすることができる。試験試料懸濁液は１時間インキュベートし、４℃で１０分間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、その後それぞれの試験化合物試料の５０μｌアリコートをＥＩＡプレートに分配することができる。ＥＩＡはプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に対して行われ、ｐｇ／ｍＬ濃度のＰＧＥ２はそれぞれのプレートに含まれる標準系列から計算することができる。このデータから、試験化合物のＣＯＸ‐２の阻害割合およびＩＣ５０値を計算することができる。ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２阻害の反復した検討は、数ヶ月にわたり行うことができる。結果は平均し、単一のＣＯＸ‐１／ＣＯＸ‐２比を計算する。
【０４５３】
ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２の全血アッセイは、Ｃ．Ｂｒｉｄｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ６８−７４（１９９６）に記載の方法のように、当該技術分野で公知である。
【０４５４】
生物学的方法６
ラットのカラギーナン誘発足浮腫
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）は一晩絶食させることができる。右後肢上の踝上部にマーカーを使用して線を引き、脚容積（Ｖ０）はプレチスモメーター（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）を使用して、水置換により測定することができる。ベヒクル（０．１％  メチルセルロースまたは５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）または試験化合物（２．５ｍｌ／１００ｇ体重）のいずれかを動物に経口投与することができる。１時間後に、動物の右後肢に□−カラギーナン（生理食塩水中１％ｗ／ｖ懸濁液の０．１ｍｌ、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）を皮内注射し（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４，１９６２；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２５，１６２９，１９７５）、そして３時間後、脚容積（Ｖ３）を測定し、容積の増大（Ｖ３−Ｖ０）を計算することができる。古典的ＮＳＡＩＤが達成できる最大阻害は６０〜７０％であるため、ＥＤ３０値を計算することができる。
【０４５５】
生物学的方法７
ラットにおける胃潰瘍形成：
試験化合物の潰瘍形成性は慣用の方法の改変（Ｅｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，６５５，１９７６；Ｃａｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３０−３３６，１９７７）により評価することができる。一晩絶食させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）に、経口的にベヒクル（０．１％  メチルセルロースまたは５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）または試験化合物（１ｍｌ／１００ｇ体重）のいずれかを投与することができる。６時間後、動物は頸部脱臼により死に到らすことができる。胃を除去し、１％ホルマリン溶液（１０ｍｌ）で膨張させることができる。胃は大きな彎曲に沿って切断することにより開くことができる。少なくとも１つの胃潰瘍または出血性びらん（出血斑を含む）を示したラットの数から、潰瘍形成の発生率を計算できる。動物は実験中、食物または水のどちらも摂取しなかった。
【０４５６】
生物学的方法８
イヌ全血ｅｘ  ｖｉｖｏでのＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２活性阻害の測定
ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２活性に対する試験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害能は、イヌ全血ｅｘ  ｖｉｖｏ手順を使用して評価することができる。３匹のイヌには、経口強制飼養により０．５％  メチルセルロースベヒクル中の試験化合物５ｍｇ／ｋｇを投与してよく、３匹のイヌには投与しなくてよい。研究に使用するすべてのイヌからゼロ時間の血液試料を投与に先立って集め、その後投与２−および８−時間後の血液試料を集めることができる。（Ａ）ＣＯＸ‐１活性測定のためにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の産生を刺激する、最終濃度５０μＭになるようなカルシウムイオノホアＡ２３１８７；または（Ｂ）ＣＯＸ‐２活性測定のためにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生を刺激する、最終濃度１０μｇ／ｍＬになるようなリポ多糖（ＬＰＳ）のいずれかを２μＬ含むように、試験管を調製することができる。非刺激ベヒクルを含む試験管を対照として使用することができる。血液試料５００μＬを先に記載の試験管に添加し、その後カルシウムイオノホア‐含有試験管の場合は１時間、そしてＬＰＳ‐含有試験管の場合は一晩、３７℃でインキュベートすることができる。インキュベーション後、ＥＤＴＡ１０μＬを添加して最終濃度０．３％とし、凍結した血漿試料の解凍後にときどき起こる血漿の凝血を妨げることができる。インキュベートした試料は４℃で遠心分離し、得られた血漿試料約２００μＬを集め、ポリプロピレン９６ウェルプレート中に、−２０℃で保存することができる。この研究の終点を測定するために、抗体へのトレーサーの競合的結合および比色法による終点測定の原理を利用する、Ｃａｙｍａｎから入手可能な酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）キットを使用して、ＴＸＢ２およびＰＧＥ２の産生を測定することができる。血漿試料は、標準量の範囲、すなわちＴＸＢ２は１／５００、そしてＰＧＥ２は１／７５０近くに希釈して、診断または研究手段用キットに供給することができる。
【０４５７】
ＣＯＸ阻害は、測定した阻害割合が非処理対照に対して測定されたものより大きい場合に観察される。上記の表の阻害割合は以下の方程式にそのまま従って計算される：
（ｔ＝０のときのＰＧＥ２）−（ｔ＝２のときのＰＧＥ２）
阻害％（２時間）＝  ────────────────────────
（ｔ＝０のときのＰＧＥ２）
【０４５８】
データ解析：
統計的プログラムパッケージ、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＳＹＳＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ，ＩＮＣ．）およびＳｔａｔＶｉｅｗ（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｅｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用することができる。試験化合物群と対照群の差は、ＡＮＯＶＡを使用して試験することができる。ＩＣ５０（ＥＤ３０）値は濃度（投与量）の対数‐線形回帰直線対阻害割合の方程式から計算することができる。
【０４５９】
先に記載の選択的なＣＯＸ‐２阻害剤は先に記載の方法の１つにより確認されているか、またはいるはずであり、そしてイヌまたはヒトのアッセイのいずれかにおいて、ＣＯＸ‐２阻害に関して、０．００１μＭ〜３μＭのＩＣ５０値を示すか、または示すであろう、
先に述べたように、ＣＯＸ‐２選択性は、ＣＯＸ‐２阻害に対するＣＯＸ‐１阻害のＩＣ５０値の比の観点から決定することができる。一般に、５以上のＣＯＸ‐１／ＣＯＸ‐２阻害比を示す化合物は十分なＣＯＸ‐２選択性を有するといってよい。
【０４６０】
軟骨損傷を阻害する、疼痛を緩和する、および変形性関節炎を治療するといったアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の新しく発見された能力は、以下に記載の動物モデルにおいて証明することができる。軟骨損傷ならびに疼痛および／または炎症を治療する本発明の組み合わせの活性は、以下に記載の生物学的方法９または１０の手順により測定することができる。
【０４６１】
生物学的方法９
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸一ナトリウム‐誘発変形性関節炎（“ＭＩＡラット”）
組織学的解析により測定された、このモデルにおける変形性関節炎誘発の一結末は、トルイジンブルー染色の損失および骨増殖体形成により特徴付けられるように、冒された関節内の変形性関節炎様状態の進行である。組織学的変化に伴って、冒された関節を含む足の後肢重量分布に対する影響により証明されるような、関節軟骨の濃度‐依存的分解、変形性関節炎性病変の生化学的解析、または組織病理学的解析による関節において増大したプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリン量の存在が見られる。
【０４６２】
一般に、０日のＭＩＡラットモデルにおける雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０ｇ）の右関節炎関節と左の健康な関節間の後肢重量差は、インキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）テスター、モデル２ＫＧ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）で測定する。インキャパシタンステスターは、上部にラットの前足を支持する外側に傾斜する前壁のあるチャンバー、および１つがそれぞれの後肢のためである、２つの重量感知パッドを有し、それがこの測定を促進する。その後、ラットをイソフルオリンで麻酔し、右の後肢膝関節に膝蓋下靱帯から１．０ｍｇのモノ‐ヨード酢酸（“ＭＩＡ”）を注射する。関節へのＭＩＡの注射が解糖を阻害し、周囲の軟骨細胞を死に到らす。ラットはさらに、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩とを含む組み合わせのような本発明の組み合わせ、またはベヒクル（この場合は水）のいずれかを、１４日間または２８日間、毎日投与される。アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩はそれぞれ独立して、一般に１日につき、ラット１キログラムあたり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の量を投与されるが、組み合わせのそれぞれの成分は研究される組み合わせの必要性に従って、たとえば１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０‐ｍｇ／ｋｇ／日、または１００ｍｇ／ｋｇ／日のような別の量を独立して投与されてもよい。このモデルにおけるアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩の適当な投与量を決定することは、十分に薬剤技術分野の当業者のレベルの範囲内である。このモデルにおける、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩の投与は、場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によるものである。さらに、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩の投与は、両薬物の共製剤のように同時、最適な薬物送達特性に従って、本発明の組み合わせのそれぞれの薬物単独の独立した製剤により同時、または本発明の組み合わせの中の１種の薬物の独立した製剤を投与し、予め決められた時間後に別の薬物の独立した製剤の投与が続く連続投与のような非同時であってもよい。２週間研究では７および１４日後、４週間研究では７、１４、および２８日後に、後肢重量分布を再び計測する。一般に、ベヒクルだけを投与された動物はそれらの右後肢よりも影響されない左後肢の重量が大きいが、本発明の組み合わせを投与された動物は、より正常な（すなわち、健��な動物により類似する）それらの両後肢間の重量分布を示す。重量分布のこの変化は、関節軟骨損傷の程度に比例する。後肢関節機能の変化の阻害割合は、対照動物に対する治療された動物の後肢間の重量分布の変化割合（％）として計算される。たとえば、２週間研究では、
【０４６３】
【化５１】
2006503811.tif 000053
【０４６４】
式中：ΔＷＣはベヒクル単独だけを投与された対照動物の健康な左足と関節炎の足間の後肢重量差であり、１４日目に測定され：そして
ΔＷＧは本発明の組み合わせを投与された動物の健康な左足と関節炎の足間の後肢重量差であり、１４日目に測定される。
【０４６５】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的エンドポイントを測定するために、上記の研究の数匹の動物を死に到らせ、変形性関節炎右膝関節と反体側左膝関節両方における遊離プロテオグリカンの量を生化学的解析により測定することができる。反体側左膝関節の遊離プロテオグリカンの量は、健康な関節における遊離プロテオグリカンの量の基準値を提供する。本発明の組み合わせを投与された動物における変形性関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量、およびベヒクルだけを投与された動物の変形性関節炎右膝関節における遊離プロテオグリカンの量は、反体側左膝関節のプロテオグリカンの量と独立して比較する。変形性関節炎右膝関節において失われたプロテオグリカンの量は、反体側左膝関節対照に比較したプロテオグリカンの損失割合として表される。プロテオグリカンの損失の阻害割合は、｛［（ベヒクル投与によるプロテオグリカンの損失（％））−（本発明の組み合わせ投与による関節からのプロテオグリカンの損失）］÷（ベヒクルによる関節からのプロテオグリカンの損失（％））｝ｘ１００として計算してよい。
【０４６６】
プロテオグリカンの損失の解析から予想されるＭＩＡラットデータは、本発明の組み合わせがヒトを含む哺乳動物患者における軟骨損傷および炎症の阻害、および／または疼痛の緩和に効果的であることを証明することになる。
【０４６７】
経口投与によるこれらの研究の結果は、“ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）”と呼ばれるカラム中に表形式で提示することができ、ここでＩＪＦＬは関節機能制限の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｉｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）を意味し、“ＳＤＣＥＳ”は関節びらん重症度の著しい軽減（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）を意味し、そして“ＳＩＪＷＨＬＥ”は後肢びらんのない関節の著しい増大（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  Ｊｏｉｎｔｓ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｈｉｎｄ  Ｌｉｍｂ  Ｅｒｏｓｉｏｎ）を意味する。
【０４６８】
後肢びらんのない対象の割合は、Ｅｘａｃｔ  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｔｒｅｎｄ試験（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９９９）により解析してよい。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｔｒｅｎｄ試験は、正または“Ｙｅｓ”応答対象の割合が治療レベルの増大とともに上昇または低下するかどうかを確認することを望む場合に使用される。具体的な研究では、投与量の増大とともに関節びらんのない動物数が増加することが予想される。
【０４６９】
リジット（ｒｉｄｉｔ）解析を使用して、全体的なびらんの重症度の差を測定することができる。このパラメータはびらんのグレード（０＝びらん無し、Ｉ＝表面または中間層へ拡大しているびらん、またはＩＩ＝深部層びらん）および領域（それぞれのスコアにおける最も大きいびらんの領域を３等級、小、中、および大に分割することにより定量する）を同時に考慮する。該解析は、重症度のそれぞれの単位は異なるが、単位間の数学的関係を推定しないことを認める。
【０４７０】
軟骨損傷ならびに炎症および／または疼痛に対する本発明の組み合わせの作用を測定するための別の動物モデルは、以下の生物学的方法１０において記載する。
【０４７１】
生物学的方法１０
ウサギにおける実験的変形性関節炎の誘発（“ウサギにおけるＥＯＡ”）：
正常なウサギを麻酔し、右膝前部の医学的切開を行う。前十字靭帯を視覚化し、切断する。外傷を閉じ、動物を個々のケージに入れ、随意に運動させ、食餌させる。ウサギは、ベヒクル（水）または本発明の組み合わせを３０‐ｍｇ／ｋｇ／投与または１０‐ｍｇ／ｋｇ／投与を１日につき３回投与され、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、およびセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩に対して、それぞれ独立して決定されるが、組み合わせのそれぞれの薬物は、研究される組み合わせの必要性に従って、たとえば、３回で２０ｍｇ／ｋｇ／日または３回で６０ｍｇ／ｋｇ／日のような別の投与量で独立して投与してもよい。ウサギは手術８週間後に安楽死させ、脛骨の近位端および大腿骨の遠位端をそれぞれの動物から取り除く。
【０４７２】
肉眼的グレード付け
大腿顆および脛骨プラトーの軟骨損傷は解剖顕微鏡（Ｓｔｅｒｅｏｚｏｏｍ，Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）下で、別々に等級付けされる。びらんの深度は、以下のように０〜４までの尺度で等級付けされる：グレード０＝正常表面；グレード１＝表面の最小量のフィブリル化またはわずかに黄色を帯びた変色；グレード２＝表面または中間層だけに拡大しているびらん；グレード３＝深部層に拡大しているびらん；グレード４＝軟骨下骨に拡大しているびらん。表面領域の変化を測定し、ｍｍ２で表す。代表的な標本はまた、組織学的等級付けに使用することができる（以下を参照されたい）。
【０４７３】
組織学的グレード付け
組織学的評価は、大腿顆および脛骨プラトーの矢状断面で行われる。連続切片（５ｕｍ）を作製し、サフラニン‐Ｏで染色する。ＯＡ病変の重症度は、Ｍａｎｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．の組織学的‐組織化学的尺度を使用して、２人の独立した観察者により０〜１４の尺度にグレード付けされる。この尺度は、サフラニン‐Ｏ染色の損失（尺度０〜４）、細胞変化（尺度０〜３）、血管によるタイドマーク（ｔｉｄｅｍａｒｋ）の侵襲（尺度０〜１）および構造変化（尺度０〜６）に基づいてＯＡ病変の重症度を評価する。この最後の尺度では、０は正常軟骨構造を示し、そして６は軟骨下骨に至った軟骨のびらんを示す。尺度付けシステムは複数の切片における最も重症な組織学的変化に基づく。
【０４７４】
内側および側面の膝コンパートメント由来の滑膜の代表的な標本は、下にある組織から切断する。標本は固定し、包埋し、上記のように切断（５ｕｍ）し、そしてヘマトキシリン‐エオジンで染色する。それぞれのコンパートメントに対し、尺度付けのために２つの滑膜標本を検査し、それぞれのコンパートメントの最も高いスコアが保持される。平均スコアが計算され、膝全体に対する単位とみなす。滑膜炎の重症度は、３種の組織学的基準：滑膜裏打ち細胞過形成（尺度０〜２）；絨毛過形成（尺度０〜３）；ならびに単核および多形核細胞による細胞浸潤の程度（尺度０〜５）の尺度を添加して、２人の独立した観察者により０〜１０までの尺度にグレード付けされる：０は正常構造を示す。
【０４７５】
統計的解析
平均値およびＳＥＭを計算し、統計的解析はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−試験を使用して行った。
これらの研究の結果は、本発明の組み合わせが脛骨プラトー上の病変のサイズ、およびおそらく脛骨中または大腿顆上の損傷を軽減するであろうということを示し、その上測定すれば、疼痛緩和作用を示すことが予想される。結論として、これらの結果は本発明の組み合わせが軟骨損傷および疼痛に対して著しい阻害作用を有するであろうということを示すことになる。
【０４７６】
先の研究は、本発明の組み合わせが軟骨損傷ならびに炎症および／または疼痛の阻害に効果的であり、したがってヒトにおける変形性関節炎またはリウマチ性関節炎、およびその他の哺乳動物の障害の治療に有用であることを証明することになる。そのような治療は、疼痛または炎症およびその他の二次的な症状を緩和するだけである現存の治療に勝る、明確な利点を提供する。このモデルにおける、本発明の組み合わせの有効性は軟骨損傷、疼痛および／または炎症を予防および／または治療することにおいて臨床的に有用であることを示すであろう。
【０４７７】
先に記載した疾患を治療するために、哺乳動物へのセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の本発明の方法に従った投与は、好ましくは医薬品剤形において、化合物、またはその塩を投与することにより行われるが、必ずしもそうである必要はない。
【０４７８】
セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、本発明の方法に従って、多様な経口的および非経口的医薬品剤形において製造し、投与することができる。したがって、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内注射により投与することができる。また、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、吸入、たとえば鼻腔内吸入により投与することができる。さらに、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は経皮的に投与することができる。活性化合物は一般に、製剤の重量で約５％〜約９５％までの濃度で存在する。
【０４７９】
セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（すなわち、活性成分）から医薬組成物を製造するために医薬的に受容できるキャリアは固体または液体のいずれであってもよい。固体型の製剤が好ましい。固体型の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性粒剤が挙げられる。固体キャリアは、１以上の物質であってよく、それらはまた、希釈剤、可溶化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用してよい。
【０４８０】
粉剤では、キャリアは微細に分割された活性成分と混合した、微細に分割された固体である。静脈内投与または注射による投与に適した粉剤は、凍結乾燥することができる。
錠剤では、活性成分は適切な割合で必要な結合特性を有するキャリアと混合し、固められる。
【０４８１】
粉剤および錠剤は、好ましくは合計で約５％〜約７０％までの活性成分を含む。適切なキャリアはステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストラン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。“製造”という用語は、活性成分とキャリアとしてのカプセル化材料を包含し、別のキャリアを持つか、または持たない活性成分がキャリアに囲まれ、従ってそれと結合したカプセルを提供することを意図する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０４８２】
坐剤の製造には、低融点ワックス、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物が初めに融解し、そして撹拌により活性成分がその中に均一に分散する。溶融均質混合物は次に都合のよいサイズの型に注がれ、冷却され、それによって固体化する。
【０４８３】
液体型製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、たとえば水または水プロピレングリコール液剤が挙げられる。非経口的注射には水性プロピレングリコール溶液中の液剤として、液体製剤を製剤することができる。
【０４８４】
経口的用途に適した水性液剤は、活性成分を水に溶かし、所望する適切な着色剤、芳香剤、安定化剤、および増粘剤を添加することにより製造することができる。
経口的用途に適した水性懸濁剤は、微細に分割された成分を、天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に分散することによって製造することができる。
【０４８５】
また、使用直前に経口投与のための液体型製剤に変換されることを意図した固体型製剤も包含される。そのような液体型には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加え、着色剤、芳香剤、安定化剤、バッファー、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【０４８６】
医薬組成物は、好ましくは単位剤形の状態である。そのような形状において、製剤は適切な量の活性成分を含む単位服用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤であってよく、包装物には小包化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤のような、個別量の製剤が含有される。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体であってもよく、またはそれはこれらのいずれかの包装物中の適切な数であってもよい。
【０４８７】
単位服用量中の活性成分の量は具体的な適用および活性成分の効力に従って、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇまで、好ましくは１〜５００ｍｇまで変化、または調節してよい。所望する場合、組成物はさらに他の適合する治療薬を含んでいてよい。
【０４８８】
先に記載の疾患を治療するための薬物としての治療用途には、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、または同じものとバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、または、セレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩との組み合わせが、治療される疾患または障害の少なくとも１つの症状の治療に有効である投与量において投与される。活性成分の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期投与量が効果的であろう。活性成分の約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの１日投与量範囲が好ましい。しかし、投与量は患者の必要性、治療される状態の重症度、そして本発明の組み合わせにおいて使用される、具体的なアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩に依存して変化してよい。具体的な状況に対する適切な投与量の決定は先に記載の当該技術分野の技術の範囲内である。代表的な投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇまで、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、それは治療される疾患または障害の治療に有効な量である。
【０４８９】
イヌに好ましい組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、逆乳剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤および濃縮物からなる群から選択される経口摂取用液体剤形を含み、場合により治療されるイヌの飲料水に添加される。当該技術分野でよく知られた方法に従って製剤される場合、これらの液体剤形のいずれかは、治療されるイヌに直接投与してもよく、または治療されるイヌの飲料水に添加してもよい。一方、濃縮液体型は初めに一定量の水に添加され、そこからアリコート量をイヌへの直接投与のために取り出すか、またはイヌの飲料水に添加してもよい。
【０４９０】
好ましい組成物は、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の遅効性、持効性および／または徐放性放出を提供する。そのような好ましい組成物は、軟骨損傷を≧４０％阻害し、そして少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；さらにより好ましくは少なくとも１６時間；さらにより好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも３倍の血漿中活性成分濃度を生じるような剤形のすべてを包含する。好ましくは、軟骨損傷を≧４０％阻害し、そして少なくとも２時間；好ましくは少なくとも２時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；さらにより好ましくは少なくとも２０時間そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の血漿中活性成分濃度を生じるような剤形は、先に記載の剤形の範囲内に包含される。より好ましくは、軟骨損傷を≧５０％阻害し、そして少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；さらにより好ましくは少なくとも２０時間そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の血漿中活性成分濃度を生じるような剤形は、先に記載の剤形の範囲内に包含される。
【０４９１】
以下の製剤実施例１〜８までは、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩と、バルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩が記載のようにそれぞれ独立して別々に製剤される、本発明の医薬組成物を説明する。製剤がアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含む場合、それらはアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩の軟骨損傷治療のための有効量、または抗‐変形性関節炎有効量を含む。製剤がバルデコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩、またはセレコキシブもしくはその医薬的に許容できる塩を含む場合、それらは疼痛緩和有効量、または抗‐炎症有効量のバルデコキシブまたはセレコキシブを含む。実施例は代表的なものだけであり、いずれの点においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０４９２】
製剤実施例１
錠剤製剤：
【０４９３】
【表２】
2006503811.tif 000054
【０４９４】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはバルデコキシブもしくはセレコキシブ、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）は２００ｍＬの水に懸濁し、加熱撹拌し、ペーストにする。ペーストを使用して混合粉末を粒状にする。湿った顆粒をＮｏ．８の手動ふるいで選別し、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に圧縮する。そのような錠剤は軟骨損傷の阻害または変形性関節炎治療に、１日に１〜４回ヒトに投与してよい。
【０４９５】
製剤実施例２
コーティング錠：
製剤実施例１の錠剤はショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティング剤により、慣用の方法でコーティングする。
【０４９６】
製剤実施例３
注射用バイアル：
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブの溶液５００ｇのｐＨは２Ｍ  塩酸を使用して、３Ｌの２回蒸留水中でｐＨ６．５に調節する。溶液は滅菌ろ過し、ろ液を注射用バイアルに充填し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれの注射用バイアルは、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０４９７】
製剤実施例４
坐剤：
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ２５ｇ、ダイズレシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶かし、型に注ぎ、冷却する。それぞれの坐剤は２５ｍｇのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブを含有する。
【０４９８】
製剤実施例５
液剤：
液剤は、２回蒸留水９４０ｍＬ中のアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび０．１ｇ  塩化ベンザルコニウムから製造する。液剤のｐＨは２Ｍ  塩酸を使用してｐＨ６．８に調節する。液剤は２回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射により滅菌する。液剤２５ｍＬ容量は２５ｍｇのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブを含有する。
【０４９９】
製剤実施例６
軟膏剤：
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ５００ｍｇは、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。軟膏剤５ｇは、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０５００】
製剤実施例７
カプセル剤：
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ２ｋｇは、それぞれのカプセル剤がアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ２５ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０５０１】
製剤実施例８
アンプル：
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ溶液２．５ｋｇは２回蒸留水６０Ｌに溶かす。溶液は滅菌ろ過し、ろ液はアンプルに充填する。アンプルは滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれのアンプルはアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、またはセレコキシブもしくはバルデコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０５０２】
以下の製剤実施例９〜１６は、単一製剤中に本発明の組み合わせと医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含有する本発明の医薬組成物を説明する。実施例は代表的であるだけであり、いずれの点においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０５０３】
製剤実施例９
錠剤製剤：
【０５０４】
【表３】
2006503811.tif 000055
【０５０５】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、バルデコキシブもしくはセレコキシブ、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）は２００ｍＬの水に懸濁し、加熱撹拌し、ペーストにする。ペーストを使用して混合粉末を粒状にする。湿った顆粒をＮｏ．８の手動ふるいで選別し、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に圧縮する。そのような錠剤は先に記載の疾患の治療に、１日に１〜４回ヒトに投与してよい。
【０５０６】
製剤実施例１０
コーティング錠：
製剤実施例９の錠剤はショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティング剤により、慣用の方法でコーティングする。
【０５０７】
製剤実施例１１
注射用バイアル：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２５０ｇ、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬５００ｇ、およびりん酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨは、２Ｍ  塩酸を使用して、３Ｌの２回蒸留水中でｐＨ６．５に調節する。溶液は滅菌ろ過し、ろ液を注射用バイアルに充填し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれの注射用バイアルは、バルデコキシブまたはセレコキシブ１２．５ｍｇ、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２５ｍｇを含有する。
【０５０８】
製剤実施例１２
坐剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ５０ｇ、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２５ｇ、ダイズレシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶かし、型に注ぎ、冷却する。それぞれの坐剤は５０ｍｇのバルデコキシブまたはセレコキシブ、および２５ｍｇのアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有する。
【０５０９】
製剤実施例１３
液剤：
液剤は、２回蒸留水９４０ｍＬ中のバルデコキシブまたはセレコキシブ０．５ｇ、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび０．１ｇ  塩化ベンザルコニウムから製造する。液剤のｐＨは２Ｍ  塩酸を使用してｐＨ６．８に調節する。液剤は２回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射により滅菌する。液剤２５ｍＬ容量は１２．５ｍｇのバルデコキシブまたはセレコキシブおよび２５ｍｇのＭＭＰ‐１３のアロステリックカルボキシル阻害を含有する。
【０５１０】
製剤実施例１４
軟膏剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ１００ｍｇ、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬５００ｍｇは、無菌条件でワセリン９９．４ｇと混合する。軟膏剤５ｇには、バルデコキシブまたはセレコキシブ５ｍｇ、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２５ｍｇが含有される。
【０５１１】
製剤実施例１５
カプセル剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２ｋｇ、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２０ｋｇは、それぞれのカプセル剤がバルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇ、およびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２５０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０５１２】
製剤実施例１６
アンプル：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２．５ｋｇおよびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２．５ｋｇの溶液は２回蒸留水６０Ｌに溶かす。溶液は滅菌ろ過し、ろ液はアンプルに充填する。アンプルは滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれのアンプルはバルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇおよびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬２５ｍｇを含有する。
【０５１３】
バルデコキシブまたはセレコキシブおよびアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩を、同時投与のために１つのカプセル剤、錠剤、アンプル、液剤などにおいて一緒に製剤することを所望してもよいが、それは必ずしも本発明の方法の実施目的ではない。本発明の組み合わせのバルデコキシブまたはセレコキシブとアロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩はかわりに、たとえば、製剤実施例１〜１６のいずれか１つのような、任意の形状でそれぞれ独立して製剤し、そして患者に同時、または異なる時のいずれかにより投与してよい。
【０５１４】
以下の製剤実施例は、本発明の組み合わせの活性成分の個別の製剤と医薬的に受容できるキャリア、希釈剤、または添加剤を含有する本発明の医薬組成物を説明する。実施例は代表的であるだけであり、いずれの点においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０５１５】
製剤実施例１７
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬の錠剤製剤：
【０５１６】
【表４】
2006503811.tif 000056
【０５１７】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）は２００ｍＬの水に懸濁し、加熱撹拌し、ペーストにする。ペーストを使用して混合粉末を粒状にする。湿った顆粒をＮｏ．８の手動ふるいで選別し、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に圧縮する。
【０５１８】
バルデコキシブまたはセレコキシブの注射用バイアル：
バルデコキシブまたはセレコキシブ５００ｇ、および燐酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨは、２Ｍ  塩酸を使用して、３Ｌの２回蒸留水中でｐＨ６．５に調節する。溶液は滅菌ろ過し、ろ液を注射用バイアルに充填し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれの注射用バイアルは、バルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０５１９】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含む錠剤は、先に記載の疾患の治療に、１日に１〜４回ヒトに投与してよく、そしてバルデコキシブまたはセレコキシブを含有する注射用液剤は先に記載の疾患の１種の治療に、１日に１または２回ヒトに投与してよく、ここで注射による投与は場合により錠剤の投与と同時か、または異なる時である。
【０５２０】
製剤実施例１８
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含有するコーティング錠：
製剤実施例１７の錠剤はショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティング剤により、慣用の方法でコーティングする。
【０５２１】
バルデコキシブまたはセレコキシブを含有するカプセル剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２ｋｇは、それぞれのカプセル剤がバルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０５２２】
アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬を含む錠剤は、先に記載の疾患の治療に、１日に１〜４回ヒトに投与してよく、そしてバルデコキシブまたはセレコキシブを含有する注射用液剤は先に記載の疾患の１種の治療に、１日に１または２回ヒトに投与してよく、ここで注射による投与は場合により錠剤の投与と同時か、または異なる時である。
【０５２３】
さらに、先に記載の疾患または障害を治療するために哺乳動物に本発明の組み合わせを投与することを含む本発明の方法を使用して、異なる疾患を同時に治療できることを理解すべきである。たとえば、本発明の組み合わせに従ったバルデコキシブまたはセレコキシブの投与は、炎症、関節炎痛、月経痙攣に伴う疼痛、および偏頭痛を治療するために先に記載のように行うことができるが、アロステリックカルボキシルMMP-13阻害薬またはその医薬的に許容できる塩はＯＡの治療または軟骨損傷の阻害のために投与することができる。
【０５２４】
先に示すように、軟骨損傷を含むＯＡのような疾患のための現存する治療は疼痛または二次的な症状を緩和するが疾患緩和作用を示さず、そのような治療に勝る明確な利点を本発明の方法は提供する。
【０５２５】
本発明は、ある種の具体的なその態様に関連して記載し、説明するが、当業者は本発明の意図および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコールの各種適合、変更、改変、代替、削除、または付加をしてよいことを理解すべきである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲により説明され、そのような特許請求の範囲はできるだけ広範囲に妥当であると理解すべきである。
【０５２６】
本発明の方法を説明するとき、本発明の各種の態様は本明細書において主張される。
【国際調査報告】
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