(57)【要約】必要な場合に治療用量の薬剤、作用薬又は配合物を治療部位に投与するのに局所薬剤投与器具が利用される。局所薬剤投与器具は、薬剤、作用薬又は配合物を送達されて位置決めされるまで医用器具に付着状態で維持するよう種々の材料及び被覆法を利用する。
2004531331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所薬剤投与器械であって、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の少なくとも１つの作用薬と、前記少なくとも１つの作用薬が治療部位への医用器具の植込みに先立って医用器具から分離しないようにする物質とを有し、前記物質は、医用器具又は医用器具用の投与システムのうち少なくとも一方に付着させてあることを特徴とする局所薬剤投与器械。
【請求項２】
医用器具は、管腔内医用器具であることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３】
管腔内医用器具は、ステントであることを特徴とする請求項２記載の局所薬剤投与器械。
【請求項４】
少なくとも１つの作用薬は、抗増殖剤を含むことを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項５】
少なくとも１つの作用薬は、抗炎症剤を含むことを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項６】
少なくとも１つの作用薬は、抗凝固剤を含むことを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項７】
少なくとも１つの作用薬は、免疫抑制剤を含むことを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項８】
少なくとも１つの作用薬は、非ウイルス性遺伝子導入剤を含むことを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項９】
少なくとも１つの作用薬が医用器具から分離しないようにする物質は、減摩性被膜であることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１０】
減摩性被膜は、医用器具に被着されていることを特徴とする請求項９記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１１】
減摩性被膜は、医用器具中へ組み込まれていることを特徴とする請求項９記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１２】
減摩性被膜は、医用器具用の投与器械に被着されていることを特徴とする請求項９記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１３】
減摩性被膜は、シリコーンを主成分とする材料から成ることを特徴とする請求項９記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１４】
少なくとも１つの作用薬が医用器具から分離しないようにする物質は、水溶性粉末を含むことを特徴とする請求項１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１５】
水溶性粉末は、医用器具に被着されていることを特徴とする請求項１４記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１６】
水溶性粉末は、酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項１５記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１７】
水溶性粉末は、抗凝固剤を含むことを特徴とする請求項１５記載の局所薬剤投与器械。
【請求項１８】
局所薬剤投与器械であって、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の少なくとも１つの作用薬とを有し、少なくとも１つの作用薬は、ポリマーマトリックス中に組み込まれており、前記局所薬剤投与器械は、前記少なくとも１つの作用薬が治療部位への医用器具の植込みに先立って医用器具から分離しないようにする物質を更に有し、前記物質は、医用器具又は医用器具用の投与システムのうち少なくとも一方に付着させてあることを特徴とする局所薬剤投与器械。
【請求項１９】
医用器具は、管腔内医用器具であることを特徴とする請求項１８記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２０】
管腔内医用器具は、ステントであることを特徴とする請求項１９記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２１】
ポリマーマトリックスは、エチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする請求項２０記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２２】
ポリマーマトリックスは、エチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする請求項２０記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２３】
少なくとも１つの作用薬が医用器具から分離しないようにする物質は、減摩性被膜であることを特徴とする請求項２０記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２４】
減摩性被膜は、医用器具に被着されていることを特徴とする請求項２３記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２５】
減摩性被膜は、医用器具中へ組み込まれていることを特徴とする請求項２３記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２６】
減摩性被膜は、医用器具用の投与器械に被着されていることを特徴とする請求項２３記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２７】
減摩性被膜は、シリコーンを主成分とする材料から成ることを特徴とする請求項２３記載の局所薬剤投与器械。
【請求項２８】
局所薬剤投与器械であって、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の少なくとも１つの作用薬とを有し、少なくとも１つの作用薬は、ポリマーマトリックス中に組み込まれており、前記局所薬剤投与器械は、医用器具が部分的に互いに接触したときにポリマーマトリックスがそれ自体にくっつかないようにする物質を更に有していることを特徴とする局所薬剤投与器械。
【請求項２９】
医用器具は、管腔内医用器具であることを特徴とする請求項２８記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３０】
管腔内医用器具は、ステントであることを特徴とする請求項２９記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３１】
少なくとも１つの作用薬が医用器具から分離しないようにする物質は、水溶性粉末を含むことを特徴とする請求項３０記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３２】
水溶性粉末は、ポリマーマトリックスに付着させてあることを特徴とする請求項３１記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３３】
水溶性粉末は、酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項３２記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３４】
水溶性粉末は、抗凝固剤を含むことを特徴とする請求項３２記載の局所薬剤投与器械。
【請求項３５】
薬剤投与器具であって、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、治療部位での医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の１以上の抗増殖剤、１以上の抗炎症剤、１以上の抗凝固剤及び１以上の免疫抑制剤とを有することを特徴とする薬剤投与器具。
【請求項３６】
１以上の非ウイルス性遺伝子導入剤を介して医用器具に解放自在に付着させた治療用量の変更遺伝子を更に有していることを特徴とする請求項３５記載の薬剤投与器具。
【請求項３７】
医用器具に解放自在に付着させた前記治療用量が投与中及び治療部位への医用器具の植込み中、医用器具から分離しないようにする物質を更に有し、前記物質は、医用器具又は医用器具用の投与システムのうち少なくとも一方に付着させてあることを特徴とする請求項３６記載の薬剤投与器具。
【請求項３８】
医用器具に解放自在に付着させた前記治療用量が医用器具から分離しないようにする前記物質は、減摩性被膜であることを特徴とする請求項３７記載の薬剤投与器具。
【請求項３９】
前記治療用量が組み込まれたポリマーマトリックスを更に有していることを特徴とする請求項３６記載の薬剤投与器具。
【請求項４０】
医用器具が部分的に互いに接触したときにポリマーマトリックスがそれ自体にくっつかないようにする物質を更に有していることを特徴とする請求項３９記載の薬剤投与器具。
【請求項４１】
ポリマーマトリックスがそれ自体にくっつかないようにする前記物質は、水溶性粉末を含むことを特徴とする請求項４０記載の薬剤投与器具。
【請求項４２】
生体の治療部位への植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法であって、治療用量の１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階と、医用器具又は投与器具のうち一方を、１以上の作用薬が投与中及び治療部位への医用器具の植込み中、医用器具から分離しないようにする物質で処理する段階と、医用器具を投与器具内に装填する段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項４３】
１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階は、作用薬を少なくとも１つのポリマー内に組み込み、医用器具を少なくとも１つのポリマーで被覆する段階から成ることを特徴とする請求項４２記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【請求項４４】
医用器具又は投与器具のうち一方を処理する段階は、少なくとも１つのポリマーを減摩性物質で被覆する段階から成ることを特徴とする請求項４３記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【請求項４５】
医用器具又は投与器具のうち一方を処理する段階は、投与器具を減摩性物質で被覆する段階から成ることを特徴とする請求項４３記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【請求項４６】
医用器具又は投与器具のうち一方を処理する段階は、減摩性物質をポリマー中へ組み込む段階から成ることを特徴とする請求項４３記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【請求項４７】
医用器具又は投与器具のうち一方を処理する段階は、少なくとも１つのポリマーを水溶性粉末で被覆する段階から成ることを特徴とする請求項４３記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【請求項４８】
生体の治療部位への植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法であって、治療用量の１以上の作用薬を少なくとも１つのポリマー中へ組み込むことにより治療用量の１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階と、医用器具を、医用器具が部分的に接触したときにポリマーがそれ自体にくっつかないようにする物質で処理する段階と、医用器具を投与器具内に装填する段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項４９】
医用器具を処理する段階は、少なくとも１つのポリマーを水溶性粉末で被覆する段階から成ることを特徴とする請求項４８記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【請求項５０】
生体の治療部位への植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法であって、医用器具の少なくとも一部をプライマー層で被覆する段階と、プライマー層を架橋部分を含む第１のポリマー層で被覆する段階と、第１のポリマー層をプライマー層に架橋させる段階と、治療用量の１以上の作用薬を少なくとも１つのポリマー中へ組み込むことにより治療用量の１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階とを有し、前記少なくとも１つのポリマーは、第１のポリマーと化学組成が類似していることを特徴とする方法。
【請求項５１】
１以上の作用薬を解放自在に付着させる段階は、膨潤する溶剤を用いて少なくとも１つのポリマーを第１のポリマー層上に積層する段階から成ることを特徴とする請求項５０記載の植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本願は、２００１年５月７日に出願された米国特許出願第０９／８５０，４８２号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、血管疾患の予防及び治療のための薬剤／組合せ薬剤の局所投与に関し、特に、損傷によって引き起こされる血管疾患の予防及び治療のための薬剤／組合せ薬剤の局所到達のための管内医用器具及び薬剤／組合せ薬剤を管内医用器具に付着状態に維持する方法に関する。本発明は又、生体への医用器具の導入に対する生物学的な生体反応を最小限に抑え、又は実質的に無くす薬剤、作用薬又は配合物を付着させた医用器具に関する。
【０００３】
２．関連技術の説明
多くの人は、心臓及び他の主要な器官を養分を与えながら灌流する血管の進行性閉塞により引き起こされる循環器系の疾患に悩んでいる。かかる個人の血管の一層重症の閉塞は、高血圧症、虚血による障害、発作又は心筋梗塞の原因となる場合が多い。冠動静脈の血液の流れを制限し又は遮断するアテローム硬化病変部は、虚血による心臓病の主因である。経皮経管的冠動脈形成術は、動脈を通る血液の流れを増加させる目的を持つ医療手技である。経皮経管的冠動脈形成術は、冠動静脈の狭窄の主たる治療法である。この手技は、成功率が比較的高く、しかも冠動脈バイパス手術と比べて侵襲性が低いので利用が次第に広まっている。経皮経管的冠動脈形成術と関連した欠点は、血管が手技直後に突然閉塞すること及び再狭窄が手技後次第に生じるということにある。加うるに、再狭窄は、伏在静脈バイパス移植手術を受けた患者の慢性的な問題である。急性閉塞のメカニズムは、幾つかの要因が係わっているようであり、血管反跳に起因する場合があり、その結果、動脈の閉塞及び（又は）新たに開いた血管の損傷した長さ部分に沿って血小板及びフィブリンが付着することになる。
【０００４】
経皮経管的冠動脈形成術後の再狭窄は、血管の損傷により開始される一層進行がゆるやかなプロセスである。血栓症、炎症、増殖因子及びサイトカイン放出、細胞増殖、細胞移動及び細胞外マトリックス合成を含む多くのプロセスがそれぞれ、再狭窄プロセスの一因となる。
【０００５】
再狭窄の正確なメカニズムは完全には判明していないが、再狭窄プロセスの全体的な特徴は分かっている。通常の動脈壁内では、平滑筋細胞は、ゆっくりとした速度で、即ち、１日約０．１％以下の速度で増殖する。血管壁内の平滑筋細胞は、収縮器械で占められる細胞質体積の８０％〜９０％を占めるという特徴をもつ収縮表現型で存在する。小胞体、ゴルジ及び自由リボソームは数が少なく、核周囲領域に存在している。細胞外マトリックスは、平滑筋細胞を取り囲んでおり、ヘパリン様グリコシルアミノグリカンが豊富であり、このグリコシルアミノグリカンは、平滑筋細胞を収縮表現状態に維持する働きを持つと考えられている（キャンベル・アンド・キャンベル（Campbell and Campbell）１９８５年）。
【０００６】
形成術中に冠動脈内バルーンカテーテルの圧力による拡張時、血管壁内の平滑筋細胞は、損傷状態になり、血栓及び炎症反応を開始させる。細胞から取り出された増殖因子、例えば、血小板から取り出された増殖因子、基本線維芽細胞増殖因子、表皮増殖因子、血小板から放出され、又は平滑筋細胞から直接放出されたトロンビン等、侵入性マクロファージ及び（又は）白血球は、内側平滑筋細胞中に増殖及び移動反応を誘発させる。これら細胞は、収縮表現型から、ほんの僅かな数の収縮フィラメント束、大幅に粗い小胞体、ゴルジ及び自由リボソームを含むという特徴を持つ合成表現型への変化を生じる。増殖／移動は通常、損傷後一両日以内に始まり、その後数日でピークを迎える（キャンベル・アンド・キャンベル１９８７年、クローズ・アンド・シュワルツ（Clowes and Schwarts）１９８５年）。
【０００７】
娘細胞は、動脈平滑筋の内膜層まで移動し、そして増殖しながら相当な量の細胞外マトリックス蛋白質を分泌し続ける。増殖、移動及び細胞外マトリックス合成は、損傷を受けた内皮層が修復されるまで続き、この修復時点において、増殖は内膜内で通常は損傷後７日〜１４日以内でゆっくりと進む。新たに形成された組織は、ネオ（新）内膜と呼ばれる。次の３ヶ月〜６ヶ月にわたって生じる血管のそれ以上の狭窄は、主として、負（negative）又は狭窄性のリモデリングに起因している。
【０００８】
局所狭窄及び移動と同時に、炎症性細胞が、血管損傷部位に付着する。損傷後３日〜７日以内に、炎症性細胞は、血管壁のより深い層まで移動する。バルーンによる損傷又はステント植込みを用いる動物モデルでは、炎症性細胞は、少なくとも３０日間血管損傷部位のところに付着し続ける場合がある（タナカ（Tanaka）他１９９３年、エデルマン（Edelman）他１９９８年）。したがって、炎症性細胞は、存在して、これが原因となって再狭窄の急性段階と慢性段階の両方が生じる場合がある。
【０００９】
多くの作用薬が、再狭窄の際の推測される抗増殖作用があるかどうかについて吟味され、実験動物モデルにおいて或る程度の活性を示した。動物モデルにおいて内膜増殖の程度を首尾良く軽減することが判明した作用薬の幾つかとしては、ヘパリン及びヘパリンフラグメント（クローズ（Clowes）Ａ．Ｗ．及びカーノブスキー（Karnovsky）Ｍ．の論文、「ネーチャー（Nature）２６５」：２５頁〜２６頁、１９７７年、ギュイトン（Guyton）Ｊ．Ｒ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.）４６」：６２５頁〜６３４頁、１９８０年、クローズＡ．Ｗ．及びクローズ（Clowes）Ｍ．Ｍ．の論文、「ラボラトリー・インベスティゲーション（Lab. Invest.）５２」：６１１頁〜６１６頁、１９８５年、クローズＡ．Ｗ．及びクローズＭ．Ｍ．の論文、「サーキュレーション・リサーチ５８」：８３９頁〜８４５頁、１９８６年、マジェスキー（Majesky）他の論文、「サーキュレーション・リサーチ６１」：２９６頁〜３００頁、１９８７年、スノー（Snow）他の論文、「アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am. J. Pathol.）１３７」：３１３頁〜３３０頁、１９９０年、オカダ（Okada）Ｔ．他の論文、「ニューロサージェリー（Neurosurgery）２５」：９２頁〜９８頁、１９８９年）、コルヒチン（クーリエ（Currier）Ｊ．Ｗ．他の論文、「サーキュレーション（Circ.）８０」：１１頁〜６６頁、１９８９年）、タクソール（ソロット（Sollot）Ｓ．Ｊ．他の論文、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）９５」：１８６９頁〜１８７６頁、１９９５年）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（パウエル（Powell）Ｊ．Ｓ．他の論文、「サイエンス（Science）２４５」：１８６頁〜１８８頁、１９８９年）、アンジオペプチン（ランダーガン（Lundergan）Ｃ．Ｆ．他の論文、「アメリカン・ジャーナル・オブ・カーディオロジー（Am. J. Cardiol）１７」（補遺Ｂ）：１３２Ｂ頁〜１３６Ｂ頁、１９９１年）、シクロスポリンＡ（ジョナッソン（Jonasson）Ｌ．他の論文、「プロシーディング・ナショナル（Proc. Natl.）；アカデミカル・サイエンス（Acad. Sci.）８５」：２３０３頁、１９８８年）、ヤギ−アンチ−ラビットＰＤＧＦ抗体（ファーンズ（Ferns）Ｇ．Ａ．Ａ．他の論文、「サイエンス２５３」：１１２９頁〜１１３２頁、１９９１年）、テルビナフィン（ネメセック（Nemecek）Ｇ．Ｍ．他の論文、「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（J. Pharmacol. Exp. Thera.）２４８」：１１６７頁〜１１７４頁、１９８９年）、トラピジル（リュー（Liu）Ｍ．Ｗ．他の論文、「サーキュレーション８１」：１０８９頁〜１０９３頁、１９９０年）、トラニラスト（フクヤマ（Fukuyama）Ｊ．他の論文、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Parmacol.）３１８」：３２７頁〜３３２頁、１９９６年）、インターフェロン−ガンマ（ハンソン（Hansson）Ｇ．Ｋ．及びホルム（Holm）Ｊ．の論文、「サーキュレーション８４」：１２６６頁〜１２７２頁、１９９１年）、ラパマイシン（マークス（Marx）Ｓ．Ｏ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ７６」：４１２頁〜４１７頁、１９９５年）、ステロイド（コルバーン（Colburn）Ｍ．Ｄ．他の論文、「ジャーナル��オブ・バスキュラー・サージェリー（J. Vasc. Surg.）１５」：５１０頁〜５１８頁、１９９２年、これについてはバーク（Berk）Ｂ．Ｃ．他の論文、「ジャーナル・オブ・アメリカン・コル・カーディオロジー（J. Am. Coll. Cardiol.）１７：１１１Ｂ頁〜１１７Ｂ頁、１９９１年をも参照されたい）、電離放射線（ウエインバーガー（Weinberger）Ｊ．他の論文、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラディオロジカル・オンコロジカル・バイオロジカル・フィジオロジー（Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.）３６」：７６７頁〜７７５頁、１９９６年）、融合トキシン（ファーブ（Farb）Ａ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ８０」：５４２頁〜５５０頁、１９９７年）、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（シモンズ（Simons）Ｍ．他の論文、「ネーチャー３５９」：６７頁〜７０頁、１９９２年）及び遺伝子ベクター（チャン（Chang）Ｍ．Ｗ．他の論文、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション９６」：２２６０頁〜２２６８頁、１９９５年）が挙げられる。実験管内における平滑筋細胞に対する抗増殖作用は、これら作用薬の多くについて示されており、かかる作用薬としては、ヘパリン、ヘパリン共役物質、タクソール、トラニラスト、コルヒチン、ＡＣＥ阻害剤、融合トキシン、アンチセンスオリゴオヌクレオチド、ラパマイシン、電離放射線が挙げられる。かくして、平滑筋細胞阻害の種々のメカニズムを呈する作用薬は、内膜増殖を軽減させるうえで治療上有用な場合がある。
【００１０】
しかしながら、動物モデルとは対照的に、全身性の薬理学的手段により再狭窄を防止する血管形成術対象の人間としての患者における試みはこれまで成功していない。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン、抗血液凝固剤治療、急性ヘパリン、慢性ワルファリン、ヒルジン、ヒルログ、トロンボキサン受容体拮抗、ステロイド、再狭窄、血小板抑制剤は何れも、血管形成術後における急性再狭窄を防止するのに効果が無かった（マック・アンド・トポル（Mak and Topol）１９９７年、ラング（Lang）他１９９１年、ポップマ（Popma）他１９９１年）。血小板ＧＰＩＩb ／ＩＩＩa 受容体、拮抗薬、Reopro（登録商標）は、依然として研究中であり、Reopro（登録商標）は、血管形成術及びステント留置術の実施後における再狭窄の軽減に関して明白な結果を示さなかった。これ又再狭窄の防止に成功しなかった他の作用薬としては、カルシウムチャネル拮抗薬、プロスタサイクリンミメティック、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン受容体拮抗薬、抗増殖剤が挙げられる。しかしながら、これら作用薬は全身性として与えられなければならないので、治療上有効な用量を達成することが可能でない場合があり、抗増殖（又は、抗再狭窄性）濃度は、これら作用薬の既知の毒性濃度を越えて平滑筋阻害を生じさせるのに十分なレベルには達しないようになる場合がある（マック・アンド・トポル１９９７年、ラング他１９９１年、ポップマ他１９９１年）。
【００１１】
食用魚油サプルメント又はコレステロール低下剤を利用して再狭窄を防止する有効性を吟味する臨床上の試行が別途行われたが、血管形成術後の再狭窄を防止するのに臨床上役に立つ薬理学的作用薬が無いという競合する又は負の結果が得られた（マック・アンド・トポル１９９７年、フランクリン・アンド・ファクソン（Franklin and Faxon）１９９３年、セリュイズ（Serruys）Ｐ．Ｗ．他１９９３年）。最近の観察結果の示唆するところによれば、抗脂質剤／酸化防止剤、プロブコールが再狭窄の防止に有効であるが、この作用は確認の必要がある（タリディフ（Tardif）他１９９７年、ヨコイ（Yokoi）他１９９７年）。プロブコールは、米国では現在のところ使用が認可されておらず、緊急血管形成術の際、３０日間の治療前期間これを使用することができない。さらに、電離放射線の印加は、ステントを利用した場合の患者では血管形成術後の再狭窄を軽減し又は防止するうえでかなり期待できることを示した（テアステイン（Teirstein）他１９９７年）。しかしながら、現在においては、再狭窄の最も有効な治療は、血管形成術、アテレクトミー又は冠動脈バイパス移植術を繰り返すことである。というのは、血管形成術後再狭窄の防止に使用できるものとして食品医薬品局によって認可されている治療薬が現在存在しないからである。
全身性の薬理学的療法とは異なり、ステントは、再狭窄を相当軽減するのに有用であることが判明している。典型的には、ステントは、バルーンにより拡張可能なスロット付きの金属管（通常は、ステンレス鋼には限定されない）であり、これらは、血管形成術が施された冠動脈の管腔内で拡張されると、動脈壁に対するしっかりとした支承構造により構造的な支持体となる。この支持体は、血管管腔を開存状態に維持するのに役に立つ。２回の無作為に行われた臨床上の試行において、ステントは、最小管腔直径を増大させて再狭窄の６ヶ月発生率をゼロにしたわけではないが、減少させることにより、経皮経管的冠動脈形成術後における血管造影的成功を高くした（セリュイズ（Serruys）他１９９４年、フィッシュマン（Fixchman）他１９９４年）。
【００１２】
加うるに、ステントのヘパリン被膜は、ステント植込み後における亜急性の血栓症を減少させるという追加の利点を有するように思われる（セリュイズ他１９９６年）。かくして、ステントによる狭窄冠動脈の機械的な拡張の持続は、再狭窄の防止の多少なりとも尺度となることが判明しており、ヘパリンによるステントの被覆は、薬剤を損傷した組織の部位のところに局所的に送るうえでの実行可能性と臨床上の有用性の両方を立証した。
【００１３】
上述のように、ヘパリンを被覆したステントを用いることは、局所薬剤投与の実行可能性及び臨床上の有用性を立証するが、特定の薬剤又は組合せ薬剤を局所投与器具に取り付ける方法は、この種の治療の効能に一役果たすことになる。例えば、薬剤／組合せ薬剤を局所投与器具に取り付けるのに用いられる方法及び材料は、薬剤／組合せ薬剤の作用を妨害してはならない。加うるに、利用される方法及び材料は、生体適合性があって、投与中及び所与の期間にわたって、薬剤／組合せ薬剤を局所投与器具に付着状態に維持するものでなければならない。例えば、局所投与器具の投与中に薬剤／組合せ薬剤の脱落は、潜在的に局所投与器具の破損を生じさせる恐れがある。
【００１４】
したがって、生物学的に誘発される内膜肥厚化、例えば、大動脈硬化、或いは、例えば経皮経管的冠動脈形成術により機械的に誘発される内膜肥厚化を生じさせる血管損傷部の防止及び治療のための薬剤／組合せ薬剤及び関連の局所投与器具が要望されている。加うるに、薬剤／組合せ薬剤を投与及び位置決め中、局所投与器具に付着状態に維持すると共に薬剤／組合せ薬剤が所与の期間にわたって治療に適した用量を放出されるようにすることが要望されている。
【００１５】
発明の概要
本発明の薬剤／組合せ薬剤による治療、薬剤／組合せ薬剤のキャリヤ及び関連の局所投与器具は、大まかに上述したように、現在利用されている方法及び器具と関連した課題を解決する手段となる。加うるに、薬剤／組合せ薬剤及び薬剤／組合せ薬剤キャリヤを局所投与器具に取り付けた状態に維持する方法により、薬剤／組合せ薬剤が標的部位に到達するようになる。
【００１６】
一特徴によれば、本発明は、局所薬剤投与器械に関する。この局所薬剤投与器械は、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の少なくとも１つの作用薬とを有する。上記局所薬剤投与器械は、上記少なくとも１つの作用薬が治療部位への医用器具の植込みに先立って医用器具から分離しないようにする物質を更に有し、上記物質は、医用器具又は医用器具用の投与システムのうち少なくとも一方に付着させてある。
【００１７】
別の特徴によれば、本発明は、局所薬剤投与器械に関する。この局所薬剤投与器械は、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の少なくとも１つの作用薬とを有し、少なくとも１つの作用薬は、ポリマーマトリックス中に組み込まれている。上記局所薬剤投与器械は、上記少なくとも１つの作用薬が治療部位への医用器具の植込みに先立って医用器具から分離しないようにする物質を更に有し、上記物質は、医用器具又は医用器具用の投与システムのうち少なくとも一方に付着させてある。
【００１８】
別の特徴によれば、本発明は、局所薬剤投与器械に関する。この局所薬剤投与器械は、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の少なくとも１つの作用薬とを有し、少なくとも１つの作用薬は、ポリマーマトリックス中に組み込まれている。上記局所薬剤投与器械は、医用器具が部分的に互いに接触したときにポリマーマトリックスがそれ自体にくっつかないようにする物質を更に有する。
【００１９】
別の特徴によれば、本発明は、薬剤投与器具に関する。この薬剤投与器具は、生体の治療部位への植込みのための医用器具と、治療部位での医用器具又はその植込みによって引き起こされる生体による反応の治療のために医用器具に解放自在に付着させた治療用量の１以上の抗増殖剤、１以上の抗炎症剤、１以上の抗凝固剤及び１以上の免疫抑制剤とを有する。
【００２０】
別の特徴によれば、本発明は、生体の治療部位への植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法に関する。この方法は、治療用量の１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階と、医用器具又は投与器具のうち一方を、１以上の作用薬が投与中及び治療部位への医用器具の植込み中、医用器具から分離しないようにする物質で処理する段階と、医用器具を投与器具内に装填する段階とを有する。
【００２１】
別の特徴によれば、本発明は、生体の治療部位への植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法に関する。この方法は、治療用量の１以上の作用薬を少なくとも１つのポリマー中へ組み込むことにより治療用量の１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階と、医用器具を、医用器具が部分的に接触したときにポリマーがそれ自体にくっつかないようにする物質で処理する段階と、医用器具を投与器具内に装填する段階とを有する。
【００２２】
別の特徴によれば、本発明は、生体の治療部位への植込み中、作用薬を医用器具に付着維持させる方法に関する。この方法は、医用器具の少なくとも一部をプライマー層で被覆する段階と、プライマー層を架橋部分を含む第１のポリマー層で被覆する段階と、第１のポリマー層をプライマー層に架橋させる段階と、治療用量の１以上の作用薬を少なくとも１つのポリマー中へ組み込むことにより治療用量の１以上の作用薬を医用器具に解放自在に付着させる段階とを有し、上記少なくとも１つのポリマーは、第１のポリマーと化学組成が類似している。
【００２３】
本発明の医用器具、薬剤被膜及び薬剤被膜又はビークルを医用器具に付着させたままにする方法は、疾患及び医用器具を疾患又は他の症状の治療のために植え込むことに起因して生体により生じる反応を治療する物質の組合せを利用している。薬剤、作用薬又は配合物の局所投与は、一般に、効能を高めながら全身的に投与される手法と比較して、薬剤、作用薬又は配合物の潜在的な毒性を実質的に制限する。
【００２４】
薬剤、作用薬又は配合物を、種々の疾患の治療のために多くの医用器具に付着させることができる。また、薬剤、作用薬又は配合物を別の症状の治療に利用される医用器具の導入に対する生物学的な生体の反応を最小限に抑え又は実質的に無くすよう付着させることができる。例えば、ステントを導入して冠状動脈又は他の体内管腔、例えば胆管を開くことができる。これらステントの導入により、平滑筋細胞の増殖硬化及び炎症が生じる。したがって、これら反応を抑制する薬剤、作用薬又は配合物でステントを被覆するのがよい。
【００２５】
薬剤、作用薬又は配合物は、効果的であるために、好ましくは投与及び植込み中、医用器具に付着したままでなければならない。したがって、薬剤、作用薬又は配合物相互間に強固な結合を生じさせる種々の被覆法を利用するのがよい。加うるに、表面改質手段として種々の物質を利用して薬剤、作用薬又は配合物が時期尚早に離脱するのを阻止するのがよい。
【００２６】
本発明の上記特徴及び利点並びに他の特徴及び利点は、添付の図面に示す本発明の好ましい実施形態についての以下の具体的な説明から明らかになろう。
【００２７】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の薬剤／組合せ薬剤及び投与器具を用いると、血管疾患、特に、損傷により引き起こされる血管疾患を効果的に防止すると共に治療することができる。血管疾患の治療に利用される種々の医用治療器具は最終的に、合併症を更に誘発する場合がある。例えば、バルーン血管形成術は、動脈を通る血液の流れを増加させるのに用いられる手技であり、冠動静脈の狭窄の主な治療法である。しかしながら、上述したように、この手技は、典型的には、血管壁に或る程度の損傷をもたらし、潜在的に、後の時点で問題を悪化させる。他の手技及び疾患はこれと同様な損傷を生じさせる場合があるが、本発明を経皮経管的冠動脈血管形成術に続く再狭窄及び関連の合併症の治療と関連して説明する。
【００２８】
本発明を経皮経管的冠動脈血管形成術及びこれに類似した他の動脈／静脈手技に続く再狭窄及び関連の合併症の治療と関連して説明するが、薬剤／組合せ薬剤の局所投与を利用すると、多くの医用器具を利用して多種多様な症状を治療し、又は器具の機能を高め且つ（又は）寿命を延ばすことができるということに注目することは重要である。例えば、白内障手術後の視力の回復のために配置される眼内レンズは、二次白内障の発生により性能が損なわれる場合が多い。後者は、レンズ表面上への細胞の過剰成長の結果としてである場合が多く、これは、一又は複数の薬剤と器具を組み合わせることにより潜在的に最小限に抑えることができる。医用器具内、医用器具上及び医用器具の周りでの組織内方成長又は蛋白質様物質の堆積に起因して故障する場合の多い他の医用器具、例えば、水頭症用のシャント、透析グラフト、結腸瘻バッグ取付け器具、耳ドレナージ管、ペースメーカ及び植込み可能な除細動器用のリード線も又、器具−薬剤の組合せ方式から利益を得る場合がある。組織又は器官の構造及び機能を向上させるのに役立つ器具も又、適当な一又は複数の作用薬と組み合わされると利点を奏する場合がある。例えば、植え込まれた器具の安定性を向上させる整形外科用器具の骨一体化の度合いの向上は、これと作用薬、例えば、骨−形態形成蛋白質と組み合わせることによって潜在的に達成できる。これと同様な他の外科用器具、縫合糸、ステープル、椎骨ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリヤ、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織支承構造体、種々のタイプの包帯、骨代替物、管内器具、及び血管支持体も又、この薬剤−器具の組合せ方式を用いて患者の利益を向上させることができる。本質的に、任意のタイプの医用器具を器具又は薬剤の１回の使用にわたり治療を向上させる薬剤又は組合せ薬剤で或る仕方により被覆することができる。
【００２９】
上述したように、バルーン血管形成術と関連した冠動静脈用ステントの植込みは、急性血管閉塞の治療に非常に有効であり、再狭窄の恐れを減少させることができる。血管内超音波に関する研究（ミンツ（Mintz）他１９９６年）の示唆するところによれば、冠動静脈ステント留置術は、血管の狭窄を効果的に防止し、更に、ステント植込み後における後発管腔喪失の大部分が恐らくはネオ内膜肥厚化と関連した血小板成長に起因している。後発冠動静脈ステント留置後の後発管腔喪失は、従来型バルーン血管形成術後に観察されるレベルよりも約２倍高い。かくして、ステントは再狭窄プロセスの少なくとも一部を防止するので、平滑筋細胞の増殖を阻止し、炎症を軽減させると共に凝固を軽減させ、或いは、多くのメカニズムにより平滑筋細胞の増殖を阻止し、ステントと関連した炎症及び凝固を軽減させる薬剤、作用薬又は配合物の組合せは、血管形成術後の再狭窄の最も効能のある治療法を提供することができる。同種又は異種の薬剤／組合せ薬剤の局所投与と組み合わせて、作用薬又は配合物を全身的に用いることによっても有利な治療上のオプションが得られる。
【００３０】
ステントからの薬剤／組合せ薬剤の局所投与は、以下の利点、即ち、血管反跳及びステントの支承作用によるリモデリングの防止という利点及びネオ内膜肥厚化又は再狭窄の多くの成分の防止並びに炎症及び血栓症の軽減という利点を持っている。ステント留置済みの冠動脈への薬剤、作用薬又は配合物のこの局所投与は又、更に別の治療上の利点を有している。例えば、全身投与ではなく、局所投与を利用して、薬剤、作用薬又は配合物の高い組織内濃度を達成できる。加うるに、全身投与ではなく、局所投与を利用して、高い組織内濃度を維持しながら、全身の毒性の軽減を達成することができる。また、全身投与ではなく、ステントからの局所投与を利用する際、１回の手技で十分であり、患者のコンプライアンスが良好である。薬剤／作用薬／配合物の組合せによる治療のもう１つの利点は、治療用の薬剤、作用薬又は配合物の各々の用量を減少させ、それにより、再狭窄、炎症及び血栓症の軽減を依然として達成しながらこれらの毒性を制限することができるということにある。したがって、ステントを用いる局所治療法は、抗再狭窄、抗炎症、抗血栓薬剤、作用薬又は配合物の治癒比（効能／毒性）を向上させる手段である。
【００３１】
経皮経管的冠動脈形成術後に利用できるステントには多種多様なものがある。多くのステントを本発明に従って利用することができるが、分かりやすくするために、１つの特定のステントを本発明の例示の実施形態において説明する。当業者であれば、多くのステントを本発明と関連して利用できることは理解されよう。加うるに、上述したように、他の医用器具を利用することができる。
【００３２】
ステントは一般に、障害の度合いを緩和するために管路の管腔内に留置される管状構造として用いられる。一般に、ステントを、非拡張形態で管腔内に挿入し、次に、自律的に又は現場で第２の器具の助けを借りて拡張させる。代表的な拡張法は、カテーテルが取り付けられた血管形成術バルーンを狭窄の生じている血管又は体内通路内で膨らませて血管の壁成分と関連した障害部を剪断して分裂させたり拡張状態の管腔を得ることによって行われる。
【００３３】
図１は、本発明の例示の実施形態に利用できる例示のステント１００を示している図である。拡張可能な円筒形ステント１００は、血管、管路又は管腔内に配置されて血管、管路又は管腔を開存状態に保つため、特に、動脈の一部を血管形成術後の再狭窄から保護するための有窓構造から成っている。ステント１００を、円周方向に拡張させて、円周方向又は半径方向に剛性の拡張形態に維持することができる。ステント１００は、軸方向に可撓性であり、バンドのところで撓むと、ステント１００には外部に突き出る部品部分が無い。
【００３４】
ステント１００は一般に、第１の端部及び第２の端部を有し、これらの間には中間部分が設けられている。ステント１００は、長手方向軸線を有し、複数の長手方向に配列されたバンド１０２を有し、各バンド１０２は、長手方向軸線に平行な線分に沿って全体として連続した波形を構成する。複数の円周方向に配列されたリンク１０４が、バンド１０２を実質的に管状構造に維持する。本質的には、長手方向に配置された各バンド１０２は、複数の周期的な位置のところで短い円周方向に配置されたリンク１０４によって隣のバンド１０２に連結されている。バンド１０２の各々と関連した波形部は、中間部分においてほぼ同一の基本空間周波数を有し、バンド１０２は、これらと関連した波形部が互いに全体として位相が合うように全体として整列するように配列されている。図示のように、長手方向に配列された各バンド１０２は、隣のバンド１０２へのリンクがあるまでほぼ２サイクル起伏している。
【００３５】
ステント１００を多くの方法を利用して製作することができる。例えば、ステント１００を、レーザ、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段を用いて機械加工できる中空又は成型ステンレス鋼管から製作することができる。ステント１００を体内に挿入し、非拡張形態で所望の部位に配置する。一実施形態では、拡張は、バルーンカテーテルにより血管内で行うことができ、この場合、ステント１００の最終直径は、用いられるバルーンカテーテルの直径の関数である。
【００３６】
本発明のステント１００を形状記憶材料で具体化することができ、かかる形状記憶材料としては、例えば、ニッケルとチタンの適当な合金又はステンレス鋼が挙げられることは理解されるべきである。この実施形態では、ステント１００を形成した後、このステントを圧縮して挿入手段により、血管又は他の組織内へのその挿入が可能となるのに十分狭い空間を占めるようにするのがよく、この場合、挿入手段は、適当なカテーテル又は可撓性ロッドを含む。カテーテルから出ると、ステント１００を拡張が自動的に起こり又は圧力、温度又は電気的刺激の変化によりトリガされる所望の形態に拡張するよう構成することができる。
【００３７】
図２は、図１に示すステント１００を利用する本発明の例示の実施形態を示している図である。図示のように、ステント１００は、１以上のリザーバ１０６を有するよう改造されたものであるのがよい。リザーバ１０６は各々、所望に応じて開閉できる。これらリザーバ１０６は特に、投与されるべき薬剤／組合せ薬剤を保持するよう設計されたものであるのがよい。ステント１００の設計とは無関係に、薬剤／組合せ薬剤の用量を病変領域中に有効な用量が施されるのに十分な特異性及び十分な濃度で施すことが好ましい。この点に関し、バンド１０２内のリザーバのサイズは好ましくは、薬剤／組合せ薬剤の用量を所望の場所に且つ所望の量で正しく塗布するよう寸法決めされている。
【００３８】
例示の変形実施形態では、ステント１００の内面と外面の全体を治療に適した用量の薬剤／組合せ薬剤で被覆してもよい。再狭窄を治療する薬剤及び例示の被覆法についての詳細な説明を以下に行う。しかしながら、被覆法は、薬剤／組合せ薬剤に応じて様々であってよいことは注目されるべきである。また、被覆法は、ステント又は他の管内医用器具を構成する材料に応じて様々であってよい。
【００３９】
ラパマイシンは、米国特許第３，９２９，９９２号明細書に開示されているようにストレプトミセス属ハイグロスコピカスによって作られた大環状トリエン抗生物質である。ラパマイシンはとりわけ、生体内血管平滑筋細胞の増殖を阻止することが判明している。したがって、ラパマイシンを、特に、生物学的に又は機械的に媒介された血管損傷に続き、或いは、哺乳動物がかかる血管損傷にかかりやすくなる条件下において、哺乳動物の内膜平滑筋細胞を肥厚化、再狭窄及び血管閉塞の治療に利用することができる。ラパマイシンは、平滑筋細胞の増殖を阻止するよう働き、血管壁の再内皮化を妨害しない。
【００４０】
ラパマイシンは、血管形成術により引き起こされる損傷中に放出されるマイトジェン信号に応答して平滑筋増殖に拮抗することにより血管肥厚を軽減する。細胞サイクルの最後のＧ１段階での増殖因子及びサイトカインにより媒介される平滑筋増殖の抑止は、ラパマイシンの作用の主要なメカニズムであると考えられる。しかしながら、ラパマイシンは又、全身的に投与されたとき、Ｔ細胞増殖及び分化を阻止することが知られている。これは、ラパマイシンが免疫抑制性を持っていること及びグラフト拒絶を阻止できる根拠である。
【００４１】
本発明で用いられるラパマイシンとしては、ＦＫＢＰ１２及び他の免疫促進剤を見出すラパマイシン及びその全てのアナログ（類似物）、誘導体及び同種物が挙げられ、これらは、ラパマイシンと同一の薬理学的性質を備えている。
【００４２】
ラパマイシンの抗増殖効果を、全身使用により達成することができるが、優れた結果は、配合物の局所投与により達成できる。本質的には、ラパマイシンは、配合物に近接して位置する組織内で働き、投与器具からの距離が増大するにつれて効果が減少する。この効果を利用するため、ラパマイシンを管腔壁と直接接した状態にすることが所望される。したがって、好ましい実施形態では、ラパマイシンをステント又はその幾つかの部分の表面上に付着させる。本質的には、ラパマイシンは好ましくは、図１に示すステント１００内に組み込まれ、図１では、ステント１００は、管腔壁と接触している。
【００４３】
ラパマイシンを多くの方法でステントに付着させることができる。例示の実施形態では、ラパマイシンは、ポリマーマトリックス中に直接混ぜ込まれてステントの外面上に吹き付けられる。ラパマイシンは、ポリマーマトリックスから時間の経過につれて溶け出て、周囲の組織に入り込む。ラパマイシンは好ましくは、少なくとも３日間、最高約６ヶ月間、より好ましくは７日〜３０日間ステントに付着したままである。
【００４４】
多くの非浸食性ポリマーをラパマイシンと関連して利用することができる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、２つの層から成っている。ベース層は、エチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレートの溶液である。ラパマイシンは、このベース層中に混ぜ込まれる。外側層は、ポリブチルメタクリレートだけから成り、ラパマイシンが早すぎるほど溶け出るのを防止する拡散バリヤとして働く。外側層又はトップコートの厚さは、ラパマイシンがマトリックスから溶け出る速度を定める。本質的には、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスを通る拡散によりマトリックスから溶け出る。ポリマーは、透過性であり、それにより、固体、液体及び気体がこれから逃げ出ることができる。ポリマーマトリックスの全厚は、約１ミクロン〜約２０ミクロン以上の範囲にある。
【００４５】
エチレン−コ−ビニルアセテート、ポリブチルメタクリレート及びラパマイシン溶液を多くの方法でステント内又はステント上に施すことができる。例えば、この溶液をステントに吹き付けてもよく、或いは、ステントを溶液中に浸漬してもよい。他の方法としては、スピンコート法及びＲＦ−プラズマ重合が挙げられる。例示の一実施形態では、溶液をステントに吹き付け、次に、乾燥させる。別の例示の実施形態では、溶液を一方の極に電気的に帯電させ、ステントを逆の極に電気的に帯電させる。このようにして、溶液とステントを互いに引き付け合わせる。この種のスプレー法を用いる際、廃棄物を減少させることができると共に、被膜の厚さに対するより正確な制御が達成できる。
【００４６】
ラパマイシンは、周囲の組織に入ることによって作用するので、一組織と接触しているステントの表面にだけ取り付けられることが好ましい。代表的には、ステントの外面だけが組織と接触する。したがって、好ましい実施形態では、ステントの外面だけをラパマイシンで被覆する。
【００４７】
循環器系は通常の条件下では、自己密封性でなければならず、そうでなければ損傷に起因する血液の損失が続くと、これにより生命が脅かされることになる。代表的には、大抵の破局的な出血を除く全ての出血は、止血と呼ばれているプロセスにより迅速に止められる。止血は、一連のステップを介して行われる。流量が多い場合、止血は、血小板凝集とフィブリン形成を伴う出来事の組合せである。血小板凝集により、細胞による栓の形成に起因して血液の流れが減少し、他方、カスケード状態の生物学的ステップにより、フィブリンの凝塊が生じる。
【００４８】
フィブリン凝塊は上述のように、創傷に応答して生じる。血液の凝固又は特定領域内での凝固が健康上の危害をもたらす場合のある或る特定の環境が存在する。例えば、経皮経管的冠動脈血管形成術の実施中、動脈壁の内皮細胞が典型的には損傷を受け、それにより、小内皮細胞を露出させる。血小板は、これら露出細胞にくっつく。凝集した血小板及び損傷を受けた組織は、次の生化学的プロセスを開始し、その結果、血液の凝固が生じる。血小板及びフィブリン血餅は、重要な領域への血液の通常の流れを阻止する。したがって、血液の凝固を種々の医療手技で制御する必要がある。血液が凝固しないようにする調合物は、抗凝固剤と呼ばれている。本質的には、抗凝固剤は、血栓生成又は機能の阻止剤である。これら調合物としては、薬剤、例えば、ヘパリン及びヒルジンを含む。本明細書で用いるヘパリンとしては、血栓又はファクターＸａの直接的又は間接的な全ての阻止剤を含む。
【００４９】
有効な抗凝固剤であることに加えて、ヘパリンは又、生体内における平滑筋細胞の成長を阻止することが立証されている。かくして、ヘパリンは、血管疾患の治療の際に、ラパマイシンと関連して効果的に利用される場合がある。本質的に、ラパマイシンとヘパリンの組合せは、ヘパリンが抗凝固剤として働くことに加えて、２つの互いに異なるメカニズムを介して平滑筋細胞の成長を阻止することができる。
【００５０】
ヘパリンは、その化学的性質が多官能価であるために多くの方法でステントに対して固定化でき又はこれに取り付けることができる。例えば、ヘパリンは、種々の方法で種々の表面上に固定化でき、かかる方法としては、ガイア氏等に付与された米国特許第３，９５９，０７８号及び同第４，７２２，９０６号明細書及びカハラン氏等に付与された米国特許第５，２２９，１７２号、同第５，３０８，６４１号、同第５，３５０，８００号及び同第５，４１５，９３８号に記載されたフォトリンク法が挙げられる。ヘパリンを付着した表面は又、ディング氏等に付与された米国特許第５，８３７，３１３号、同第６，０９９，５６２号及び同第６，１２０，５３６号に記載されているようなポリマーマトリックス、例えば、シリコーンゴムからの制御された放出によって達成される。
【００５１】
例示の一実施形態では、ヘパリンをステント上に固定化するのがよく、これについては以下に大まかに説明する。ヘパリンが取り付けられる表面を過酸化硫酸アンモニウムで洗浄する。いったん洗浄されると、ポリエチレンイミンとデキストランスルフェートの層が交互にこの上に被着される。好ましくは、４つの層をなすポリエチレンイミンとデキストランスルフェートが、ポリエチレンイミンの最後の層と共に被着される。次に、アルデヒドを末端基とするヘパリンをこの最終層に固定化し、シアノボロヒドリ化ナトリウムで安定化する。このプロセスは、ラーム氏に付与された米国特許第４，６１３，６６５号及び同第４，８１０，７８４号並びにラーム氏等に付与された米国特許第５，０４９，４０３号に記載されている。
【００５２】
ラパマイシンとは異なり、ヘパリンは、血液中の循環蛋白質に対して作用をし、ヘパリンは、有効であるためには血液と接触しさえすればよい。したがって、医用器具、例えば、ステントと関連して用いられる場合、血液と接触するのは片側だけであることが好ましい。例えば、ヘパリンをステントを介して投与しようとする場合、ヘパリンは、有効であるためにはステントの内面上に存在していることが必要なだけである。
【００５３】
本発明の例示の実施形態では、血管疾患の治療のために、ステントをラパマイシン及びヘパリンと組み合わせて利用するのがよい。この例示の実施形態では、ヘパリンをステントの内面に固定化して、これが血液と接触状態にあると共にヘパリンをステントの外面に固定化してこれが周囲の組織と接触状態にあるようにする。図３は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。図示のように、バンド１０２は、その内面１１０がヘパリン１０８で被覆され、その外面１１４がラパマイシン１１２で被覆されている。
【００５４】
別の例示の実施形態では、ステントは、その内面に固定化されたヘパリン層及びその外面に固定化されたラパマイシン及びヘパリンを有してもよい。現行の被覆法を利用すると、ヘパリンは、ラパマイシンの場合よりも、これが固定化される表面とより強固な結合部を形成する傾向がある。したがって、最初にラパマイシンをステントの外面に固定化し、次に、ヘパリンの層をラパマイシン層に固定化するのがよいことが考えられる。この実施形態では、ラパマイシンをそのポリマーマトリックスからヘパリンを通って周囲の組織中へ依然として有効に溶け出ながらステントにしっかりと取り付けられるのがよい。図４は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。図示のように、バンド１０２は、その内面１１０がヘパリン１０８で被覆され、その外面１１４がラパマイシン１１２で被覆されている。
【００５５】
ヘパリン層をラパマイシン層に固定化する、即ち、取り込み又は腐食可能な結合部との共有結合を行う多くの方法があると考えられる。例えば、ヘパリンをポリマーマトリックスの最上部層に導入することができる。他の実施形態では、ヘパリンの種々の形態を例えば図５に示すようにポリマーマトリックスのトップコート上に直接固定化してもよい。図示のように、疎水性ヘパリン層１１６をラパマイシン層１１２のトップコート層１１８上に固定化することができる。ヘパリンの疎水性の形態が利用される。というのは、ラパマイシンの被膜とヘパリンの被膜は、互いに不適合な被膜被着法だからである。ラパマイシンは、有機系溶剤を主成分とする被膜であり、ヘパリンは、水性被膜である。
【００５６】
上述のように、ラパマイシン被膜を浸漬法、スプレー法又はスピンコート法及び（又は）これら方法の任意の組合せによってステントに被着させることができる。種々のポリマーを利用できる。例えば、上述したように、ポリエチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレートブレンドを利用することができる。他のポリマーも利用でき、かかるポリマーとしては例えば、ポリビニリデンフルオリド−コ−ヘキサフルオロプロピレン及びポリエチルブチルメタクリレート−コ−ヘキシルメタクリレートが挙げられるが、これらには限定されない。また、上述したように、バリヤ又は最上部被膜を、ポリマーマトリックスからのラパマイシンの溶解の調節のために被着させるのがよい。上述した例示の実施形態では、ヘパリンの薄い層がポリマーマトリックスの表面に被着される。これらポリマー系は、疎水性であって親水性ヘパリンと不適合なので、適当な表面の改質が必要な場合がある。
【００５７】
ポリマーマトリックスの表面へのヘパリンの被着は、種々の方法で、種々の生体適合性材料を利用して行うことができる。例えば、一実施形態では、水中又はアルコール水溶液中では、ラパマイシンを劣化させないように注意しながら（例えば、ｐＨ＜７、低温）ポリエチレンイミンをステントに被着し、次に、ヘパリン化ナトリウムを水性又はアルコール溶液で被着させる。この表面改質の拡張例として、共有ヘパリンをアミドタイプの化学的性質（カルボンジイミド活性剤、例えば、ＥＤＣ）又は還元アミノ化学的性質（結合のためのＣＢＡＳ−ヘパリン及びシアノボロヒドリド化ナトリウムを用いて）を用いてポリエチレンイミンに結合することができる。別の変形実施形態では、ヘパリンを、もしこれが光開始剤成分と共に正しく移植された場合、表面に光結合できる。共有ステント表面上へのこの改質ヘパリン調合物の被着時、光の露出により、架橋が生じてヘパリンが被膜表面上に固定化される。更に別の例示の実施形態では、ヘパリンと疎水性第四級アンモニウム塩の錯体を形成し、分子を有機溶剤（例えば、ヘパリン化ベンズアルコニウム、ヘパリン化トロイドレイシルメチルアンモニウム）中で可溶性にする。かかるヘパリンの生成は、疎水性ラパマイシン被膜と適合性があり、これを被膜表面上に直接又はラパマイシン／疎水性ポリマー調合物の状態で被着させることができる。
【００５８】
ステントを多くの材料から形成することができ、かかる材料としては、種々の金属、ポリマー材料及びセラミック材料が挙げられることに注目することは重要である。したがって、種々の技術を利用すると、種々の薬剤、作用薬、配合物の組合せをステント上に固定化することができる。加うるに、薬剤、作用薬又は配合物を他の経皮的に送られる医用器具、例えば、グラフト（移植片）及び灌流バルーンと関連して利用できる。
【００５９】
抗増殖剤及び抗凝固剤の利用に加えて、抗炎症薬も又、これらと組み合わせて利用できる。かかる組合せの一例は、抗増殖剤、例えば、ラパマイシン、クラドリビン、ビンクリスチン、タクソール又は酸化窒素ドナー及び抗凝固剤、例えば、ヘパリンと共に抗炎症コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンを添加することである。かかる組合せによる治療の結果として、良好な治療効果が得られることになり、即ち、何れか一方の作用薬だけを利用した場合よりも、増殖の度合い及び炎症、即ち、増殖のための刺激の度合いが軽い。抗増殖剤、抗凝固剤及び抗炎症薬を含むステントを損傷した血管に投与すると、局所平滑筋細胞の増殖の度合いが制限され、増殖のための刺激、即ち、炎症が減少し、凝固の作用が減少し、かくして、ステントの再狭窄制限作用が高められるという追加の治療上の利益が得られる。
【００６０】
本発明の他の例示の実施形態では、増殖因子阻止剤又はサイトカイン信号変換阻止剤、例えば、ラス（ｒａｓ）阻止剤、Ｒ１１５７７７又はチロシンキナーゼ阻止剤、例えばチルホシンを抗増殖剤、例えば、タクソール、リンクリセチン又はラパマイシンと組み合わせて平滑筋細胞の増殖を種々のメカニズムで阻止できるようにする。変形例として、抗増殖剤、例えば、タクソール、ビンクリセチン又はラパマイシンを細胞外マトリックス合成物の阻止剤、例えば、ハロフジノンと組み合わせてもよい。上述の場合、種々のメカニズムによって作用する作用薬は、相乗的に作用して平滑筋細胞の増殖及び血管肥厚を減少させることができる。本発明は又、２以上のかかる薬剤又は作用薬の他の組合せを含むものである。上述のように、かかる薬剤、作用薬又は配合物を全身的に投与し、薬剤投与カテーテルを介して局所的に投与し、又は、ステントの表面からの送出しのために調合し、或いは、全身及び局所治療の組合せとして与えることができる。
【００６１】
抗増殖剤、抗炎症薬及び抗凝固剤に加えて、他の薬剤、作用薬又は配合物を医用器具と関連して利用することができる。例えば、免疫抑制剤を単独で、又はこれら他の薬剤、作用薬又は配合物と組み合わせて利用できる。変更遺伝子（組換えＤＮＡを含む核酸）をウイルス性ベクター又は非ウイルス性遺伝子ベクター、例えば、プラスミドに入れた状態で医用器具を介して局所的に導入することもできる。
【００６２】
上述したように、医用器具を介して種々の薬剤、作用薬又は配合物を局所的に投与することができる。例えば、ラパマイシン及びヘパリンをステントによって投与して、再狭窄、炎症及び凝固を軽減させることができる。薬剤、作用薬又は配合物を固定化する種々の方法を上述したが、送達及び位置決めの際、薬剤、作用薬又は配合物を医用器具に付着状態で維持することは、手技又は治療の成功にとって必要不可欠である。例えば、ステントの送達中に、薬剤、作用薬又は配合物の被膜が脱落すると、器具の破損が潜在的に引き起こされる場合がある。自己拡張性ステントの場合、拘束シースの引っ込めにより、薬剤、作用薬又は配合物がステントから擦れ落ちる場合がある。バルーンにより拡張可能なステントの場合、バルーンの拡張により、薬剤、作用薬又は配合物が、バルーンとの接触により又は拡張によりステントから簡単に剥がれ落ちる場合がある。したがって、この潜在的な問題を防止することは、治療が首尾良く行われる医用器具、例えば、ステントを提供するうえで重要である。
【００６３】
上述の問題を実質的に軽減させるのに利用できる多くの方法がある。例示の一実施形態では、潤滑剤又は離型剤を利用できる。潤滑剤又は離型剤は、任意適当な生体適合性の減摩性の又はつるつるした被膜から成るのがよい。例示の減摩性被膜は、シリコーンから成るのがよい。この例示の実施形態では、シリコーンを主成分とする塗料の溶液をバルーン表面上、ポリマーマトリックス上及び（又は）自己拡張性ステント送達器械のシースの内面上に付着させ、空気で硬化させる。変形例として、シリコーンを主成分とする塗料をポリマーマトリックス中に混ぜ込んでもよい。しかしながら、生体適合性であること、薬剤、作用薬又は配合物の作用／有効性を阻害しないこと及び材料が薬剤、作用薬又は配合物を医用器具上に固定化するのに利用される物質の邪魔にならないことを基本的要件として、多くの減摩性材料を利用できることに注目することは重要である。また、上述の方法のうち１以上又は全てを組み合わせて利用できることに注目することも重要である。
【００６４】
次に、図６を参照すると、ステントを現場で拡張させるのに用いることができるバルーンカテーテルのバルーン２００が示されている。図示のように、バルーン２００は、減摩性被膜２０２を有している。減摩性被膜２０２は、バルーン２００と医用器具の被膜との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くすよう働く。上述の例示の実施形態では、減摩性被膜２０２は、バルーン２００とヘパリン又はラパマイシン被膜との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くす。減摩性被膜２０２を多くの方法（溶液又はサスペンションからの被膜材料の浸漬法、吹付け法、はけ塗り法又はスピンコート法）でバルーン２００に付着させてその状態に維持し、次に、必要に応じて硬化又は溶剤除去段階を行うのがよい。
【００６５】
これら被膜を調製するのに例えば、合成蝋、例えば、ジエチレングリコールモノステアレート、水素化ヒマシ油、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、エチレンビス（ステアラミド）、天然物、例えば、パラフィン蝋、鯨蝋、カルナバ蝋、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸及び粉、弗素化化合物、例えば、ペルフロオロアルカン、ペルフロオロ脂肪酸及びアルコール、剛性ポリマー、例えば、シリコーン、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフルオロエーテル、ポリアルキルグリコール、例えば、ポリエチレングリコール蝋、及び無機材料、例えば、タルク、カオリン、マイカ及びシリカのような材料を用いることができる。これら減摩性被膜を調製するために、ペルフルオロアルケンの蒸着重合、例えば、パリレン−Ｃ蒸着、又はＲＦ−プラズマ重合も利用することができる。
【００６６】
図７は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。この例示の実施形態では、減摩性被膜３００は、ポリマー被膜の外面上に固定化されている。上述のように、薬剤、作用薬又は配合物をポリマーマトリックス中に混ぜ込むのがよい。図７に示すステントバンド１０２は、ポリマー及びラパマイシンから成るベースコート３０２と、これ又ポリマーから成るトップコート３０４又は拡散層３０４とを有している。減摩性被膜３００を任意適当な手段（トップコートを作るために用いられるポリマーを含む又は含まない溶液又はサスペンションからの被膜材料の吹き付け法、はけ塗り法、浸漬法又はスピンコート法を含む）でトップコート３０４に付着させ、次に、必要に応じて硬化又は溶剤除去段階を行う。蒸着重合及びＲＦ−プラズマ重合も又、この蒸着法に向いた減摩性被膜材料をトップコートに付着させるのに利用することができる。別の例示の実施形態では、減摩性被膜を直接ポリマーマトリックス中に混ぜ込んでもよい。
【００６７】
自己拡張性ステントを用いる場合、減摩性被膜を拘束シースの内面に付着させてもよい。図８は、送達器械のシース４０２のルーメン内に設けられた自己拡張性ステント４００を示している図である。図示のように、減摩性被膜４０４は、シース４０２の内面に被着されている。したがって、ステント４００の配備時、減摩性被膜４０４は好ましくは、シース４０２と薬剤、作用薬又は配合物を被覆したステント４００との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くす。
【００６８】
別法では、物理的及び（又は）化学的架橋法を利用して薬剤、作用薬又は配合物を含むポリマー被膜と医用器具の表面との間又は薬剤、作用薬又は配合物を含むポリマー被膜とプライマーとの間の結合強さを向上させることができる。変形例として、従来の被覆法、例えば、浸漬法、スプレー法又はスピンコート法、或いは、ＲＦ−プラズマ重合により被着された他のプライマーを結合強さの向上のために用いることができる。例えば、図９に示すように、最初に、プライマー層５００、例えば、蒸着重合パリレン−Ｃを医用器具表面に被着させ、次に、薬剤含有マトリックス５０４を構成するポリマーのうち１以上と化学成分が類似しているポリマー、例えば、ポリエチレン−コ−ビニルアセテート又はポリブチルメタクリレートであるが、架橋成分を含むよう改質されたポリマーから成る第２の層５０２を設けることによって向上させることができる。次に、この第２の層５０２を紫外光への暴露後、プライマーに架橋させる。注目されるべきこととして、当業者であれば、活性剤を用いて又は用いないで熱により活性化される架橋剤を利用して同様な結果を達成できることは理解されよう。次に、薬剤含有マトリックス５０４を、第２の層５０２を部分的又は全体的に膨潤させる溶剤を用いて第２の層５０２上に積層する。これにより、マトリックスから第２の層５０２中へのポリマー鎖の同伴及びこれとは逆に第２の層５０２から薬剤含有マトリックス５０４へのポリマー鎖の同伴が促進される。被覆後の層からの溶剤の除去の際、ポリマー鎖の相互浸透又は相互に絡み合ったネットワークが、層相互間に形成され、それにより、これらの間の接着強さを増強させる。トップコート５０６は、上述のように用いられる。
【００６９】
医用器具、例えば、ステントでは関連の問題が生じる。薬剤を被覆したステントの圧着状態では、幾つかのストラットが互いに接触し、ステントを拡張させると、その動きにより、薬剤、作用薬又は配合物から成るポリマー被膜がくっついて伸長する。この作用により、被膜が或る領域でステントから分離する恐れが潜在的に存在する。被膜の自己接着性の主要なメカニズムは、機械的な力に起因していると考えられている。ポリマーがそれ自体と接触すると、その鎖が互いに絡み合って、フックとループから成る締結部、例えば、Velcro（登録商標）に類似した機械的な結合を生じさせることができる。或る特定のポリマー、例えば、フルオロポリマーは、互いには結合しない。しかしながら、他のポリマーに関し、粉末を利用することができる。換言すると、粉末を医用器具の表面上の薬剤、作用薬又は他の配合物を含む１以上のポリマーに付着させて機械的な結合を減少させることができる。薬剤、作用薬又は配合物又は薬剤、作用薬又は配合物を医用器具上に固定化するのに利用される材料を妨害しない任意適当な生体適合性材料を利用してもよい。例えば、水溶性の粉末の粉付けにより、被膜表面の粘着性を軽減させることができ、これにより、ポリマーがそれ自体にくっつくのを阻止し、それにより剥れの恐れを少なくする。粉末は、塞栓の恐れを生じさせないよう水溶性であることが必要である。粉末は、酸化防止剤、例えば、ビタミンＣから成るのがよく、或いは、抗凝固剤、例えば、アスピリン又はヘパリンから成っていてもよい。酸化防止剤を利用した場合の利点は、酸化防止剤が長期間にわたって他の薬剤、作用薬又は配合物を保持できるということにある。
【００７０】
最も実用的で好ましい実施形態と考えられるものを開示したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱しないで開示した特定の設計及び方法の変形例を想到できることは明らかである。本発明は、開示した特定の構成には限定されず、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に属する全ての変形例を含むものである。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】ステントの外面及び特徴的なバンディング（banding）パターンを示す拡張前のステント（両端は示されていない）の一部の図である。
【図２】本発明のリザーバを有する図１のステントの一部の図である。
【図３】本発明の第１の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図４】本発明の第２の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図５】本発明の第３の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図６】本発明に従って減摩性被膜が被着されたバルーンの断面図である。
【図７】本発明に従って減摩性被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図８】本発明に従って減摩性被膜が被着された送達器械内の自己拡張性ステントの断面図である。
【図９】本発明に従って改造型ポリマー被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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