(57)【要約】直接結合した、または酸素原子または−ＮＨ−結合により架橋された場合によっては、置換されたアリール基またはヘテロアリール基によりフェニル環のメタ位が置換された３−フェニルイミダゾ（１，２−α）ピリミジン誘導体類（Ｙは、化学結合、酸素原子、または−ＮＨ−結合であり；Ｚは、場合によっては置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり；Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ；およびＲａおよびＲｂは、独立に水素、炭化水素またはヘテロ環式基である式１の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ：Ｉ）は、ＧＡＢＡＡ受容体の、特にそのα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに良好な親和力を有する選択的リガンドであり、したがって、不安、痙攣障害および認識障害などの中枢神経系の障害状態の治療および／または予防に有益である。【化１】2004501109.tif 000034
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004501109.tif 000021
の化合物、あるいはその塩またはそのプロドラッグ（式中、Ｙは、化学結合、酸素原子、または−ＮＨ−結合を表し；
Ｚは、場合によっては置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；および
ＲａおよびＲｂは、独立に水素、炭化水素またはヘテロ環式基を表す）。
【請求項２】
式ＩＩＡ：
【化２】
2004501109.tif 000022
により表される請求項１に記載の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｚは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す）。
【請求項３】
式ＩＩＢ：
【化３】
2004501109.tif 000023
により表される請求項２に記載の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｚは、請求項１に定義されたとおりである）。
【請求項４】
式ＩＩＣ：
【化４】
2004501109.tif 000024
により表される請求項２に記載の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリルまたは−ＣＲ２＝ＮＯＲ３を表し；
Ｒ７は、水素またはフルオロを表し；
Ｒ２は、水素またはメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表し；
Ｒ１１は、請求項２に定義されたとおりである）。
【請求項５】
式ＩＩＤ：
【化５】
2004501109.tif 000025
により表される請求項２に記載の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｗは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１１は、請求項２に定義されたとおりである）。
【請求項６】
３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルから選ばれた化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ。
【請求項７】
３’−（イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ホルミルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ヒドロキシイミノメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボニトリル；
３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル；
３’−（７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［３’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［２’−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［３−（チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボアルデヒドオキシム；
３−［３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル；
７−メチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［３−（チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
４−フルオロ−３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−［２’−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３’−［７−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルから選ばれた化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ。
【請求項８】
４−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−［７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンから選ばれた化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１に定義された式Ｉの化合物または製剤的に許容できるその塩またはそのプロドラッグを含み、製剤的に許容できる担体と組み合わせた製剤組成物。
【請求項１０】
有害な神経状態の治療および／または予防のために薬剤を製造するための請求項１に定義された式Ｉの化合物または製剤的に許容できるその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１１】
（Ａ）遷移金属触媒の存在下、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶ：
【化６】
2004501109.tif 000026
（式中、Ｙ、ＺおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表し、Ｍ１は、ホウ酸部−Ｂ（ＯＨ）２または有機ジオールにより形成されたその環式エステルを表し、またはＭ１は、ＡｌｋがＣ１〜６アルキル基を表す−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表す）の化合物と反応させること；または
（Ｂ）遷移金属触媒の存在下、式Ｖの化合物を式ＶＩ：
【化７】
2004501109.tif 000027
（式中、Ｙ、ＺおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｌ１およびＭ１は、上記に定義されたとおりである）の化合物と反応させること；または
（Ｃ）遷移金属触媒の存在下、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ：
【化８】
2004501109.tif 000028
（式中、ＺおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、およびＬ１およびＭ１は、上記に定義されたとおりである）の化合物と反応させること；または　（Ｄ）遷移金属触媒の存在下、式ＩＸの化合物を式Ｘ：
【化９】
2004501109.tif 000029
（式中、ＺおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、およびＬ１およびＭ１は、上記に定義されたとおりである）の化合物と反応させること；または　（Ｅ）上記に定義された式Ｘの化合物を式ＸＩ：
【化１０】
2004501109.tif 000030
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）の化合物と反応させること；または
（Ｆ）上記に定義された式Ｘの化合物を式ＸＩＩ：
【化１１】
2004501109.tif 000031
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）の化合物と反応させること；または
（Ｇ）式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩ：
【化１２】
2004501109.tif 000032
（式中、Ｙ、ＺおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、およびＬ３は、好適な脱離基である）の化合物と反応させること；または
（Ｈ）遷移金属触媒存在下、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＩＩ：
【化１３】
2004501109.tif 000033
（式中、ＹおよびＺは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリール部分およびＬ４は、好適な脱離基である）の化合物と反応させること；および
（Ｊ）所望ならば、最初に得られた式Ｉの化合物を標準的な方法によりさらに他の式Ｉの化合物に変換させること、を含んで成る請求項１に記載の化合物の調製法。
【請求項１２】
有害な神経状態の治療を要する患者に、請求項１に定義された式Ｉの化合物または製剤的に許容できるその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含んで成る有害な神経状態の治療法および／または予防法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾピリミジン誘導体類および治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、３−位が置換フェニル環で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン類縁体に関する。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、したがって、有害な精神状態の治療に有用である。
【０００２】
主要な抑制性神経伝達物質、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主要クラスに分類される：（１）リガンド作動性イオンチャネルスーパファミリーの一員であるＧＡＢＡＡ受容体；および（２）Ｇ蛋白結合受容体スーパファミリーの一員であるＧＡＢＡＢ受容体。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする第１のｃＤＮＡｓをクローニングして以来、哺乳動物の知られたメンバーのいくつかは、少なくとも６種のαサブユニット、４種のβサブユニット、３種のγサブユニット、１種のδサブユニット、１種のεサブユニットおよび２種のρサブユニットを含むことになった。
【０００３】
多様なＧＡＢＡＡ受容体遺伝子族の知識は、このリガンド作動性イオンチャネルに対する我々の理解の大きな前進を表しているが、サブタイプの多様性における識見は、まだ早期の段階にある。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡｓを一時的に細胞に移入させることにより発現する完全機能性のＧＡＢＡＡ受容体を形成する最小要件を構成することが示された。上記に示したように、δ、εおよびρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡＡ受容体群における存在は少ない範囲に限られる。
【０００４】
受容体サイズの研究および電子顕微鏡による視覚化により、リガンド作動性イオンチャネルの他のメンバーのように、天然のＧＡＢＡＡ受容体はペンタマー体として存在すると断定される。１７のレパートリーから少なくとも１種のαサブユニット、１種のβサブユニットおよび１種のγサブユニットの選択により、１０，０００以上のペンタマーサブユニットの組合せが存在することが可能となる。さらに、この計算では、イオンチャネル付近のサブユニットの配列に、制約が無い場合に可能となる他の順列が欠落している（すなわち、５種の異なったサブユニットから成る受容体には１２０の可能な変異体があり得る）。
【０００５】
現に存在している受容体サブタイプの組合せとしては、多くの他の組合せの中で、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２およびα６βδが挙げられる。α１サブユニットを含有するサブタイプの組合せは、脳の大部分の領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の４０％以上占めると考えられている。α２およびα３サブユニットを含有するサブタイプの組合せは、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体のそれぞれ約２５％および１７％を占めると考えられている。α５サブユニットを含有するサブタイプの組合せは、主として海馬および皮質において発現し、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の約４％に表れると考えられている。
【０００６】
知られている全てのＧＡＢＡＡ受容体は、多くの転形部位が存在するという特性を有するが、その１つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体転形部位の中で最も研究された部位であり、ジアゼパムやテマゼパムなどの抗不安薬が効果を及ぼす部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子族のクローニング以前に、ベンゾジアゼピン結合部位は過去に、放射性リガンド結合に関する研究に基づいて２種のサブタイプ、ＢＺ１とＢＺ２に細分化されている。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットとβサブユニットおよびγ２との組合せを含んで成るＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に等しいことが示された。これは、最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半数を占めると考えられている。
【０００７】
他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプとα３βγ２／３サブタイプである。これらを合わせて、ＧＡＢＡＡ受容体全体のさらに約３５％を構成している。この組合せは、以前に放射性リガンド結合によって定義されたＢＺ２サブタイプと薬理学的に等しいと思われるが、このＢＺ２サブタイプは、あるα５含有サブタイプの組合せも含んでいる可能性がある。これらのサブタイプの生理学的機能は、選択的アゴニストやアンタゴニストが十分解明されていないため今のところ不明確である。
【０００８】
α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブタイプにおいて、ＢＺアゴニストとして作用する薬剤は、望ましい抗不安特性を有すると考えられている。ＢＺアゴニストとして作用することによりＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン結合部位の転形物質である化合物をこれ以降「ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト」という。α１選択的なＧＡＢＡＡ受容体アゴニストであるアルピデムとゾルピデムは、臨床的に睡眠薬として処方されており、ＢＺ１結合部位に作用する知られた抗不安薬に関連した鎮静作用の少なくとも幾らかは、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体により媒介されることが示唆される。したがって、α１サブユニットよりもα２および／またはα３サブユニットとより都合よく相互作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストは、鎮静作用を引き起こす傾向が減少した不安の治療に有効であろう。さらに、α５サブユニットの逆アゴニストである薬剤は、例えばアルツハイマー病などの痴呆性疾病に罹っている患者において、認識力を高める上で恐らく有益であろう。また、α１におけるアンタゴニストまたは逆アゴニストである薬剤は、α１アゴニストにより引き起こされた鎮静または催眠作用を逆転させるために使用できると考えられる。
【０００９】
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドである本発明の化合物は、したがって、中枢神経系の種々の障害の治療および／または予防に使用される。このような障害として、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖症等の不安障害、動物恐怖症および社会恐怖症を含む他の恐怖症、強迫障害、外傷後および急性ストレス障害などのストレス障害および広汎性または物質誘導性不安障害；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；例えば単一エピソードまたは頻発性大うつ病障害、気分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ大気分障害および循環気質性障害などのうつ病または双極性障害；精神分裂病などの精神病性障害；脳虚血から生じた神経変性；注意欠陥移動性障害；どもりなどの発語障害；例えば時差ぼけまたは交替作業の影響を受けている患者における概日リズム障害が挙げられる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドが有益であると思われるさらに他の障害として、疼痛および侵害受容；急性、遅発性および先行性嘔吐、特に化学療法または放射線療法により誘導された嘔吐などの嘔吐、ならびに乗物酔いおよび術後の吐き気や嘔吐；神経性食欲欠如症および神経性食欲異常亢進などの摂食障害；月経前症候群；例えば患者における筋痙攣または筋痙縮および耳鳴りや加齢に関連した聴覚欠陥などの聴覚障害が挙げられる。ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドは、例えばアルツハイマー病などの痴呆性疾病に罹っている患者において、認識力を高める上で有益であり得、また、麻酔前または胃の内視鏡検査などの内視鏡検査を含む手順前の薬物前処理として有効であり得る。
【００１１】
さらに、本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合することのできる化合物を検出するアッセイにおいて放射性リガンドとして有用であり得る。
【００１２】
本発明は、種々のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに結合する望ましい特性を有するイミダゾ−ピリミジン誘導体群を提供する。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対するリガンドとして良好な親和力を有している。本発明の化合物は、α１サブユニットよりもα２および／またはα３サブユニットとより都合よく相互作用し、および／またはα１サブユニットとよりもα５サブユニットとより都合よく相互作用し得ると思われる。
【００１３】
本発明の化合物は、以下に述べる２００ｎＭ以下、典型的には１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下のアッセイで測定したとおりα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対して結合親和力（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対してα１サブユニットの少なくとも２倍、好適には５倍、好都合には少なくとも１０倍の選択的親和力を有する。しかし、α１サブユニットと比較し、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和力の点で選択的でない化合物もまた、本発明の範囲に包含される。すなわち、このような化合物は、α１サブユニットにおけるゼロの効果、または弱い（正または負の）効果、および（ｉ）α２および／またはα３サブユニットにおける完全または部分的アゴニストの性格、および／または（ｉｉ）α５サブユニットにおける逆アゴニストの性格という点で機能的選択性を示すことが望ましいであろう。
【００１４】
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１４】
2004501109.tif 000002
の化合物、あるいはその塩またはそのプロドラッグ（式中、Ｙは、化学結合、酸素原子、または−ＮＨ−結合を表し；
Ｚは、場合によっては置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；および
ＲａおよびＲｂは、独立に水素、炭化水素またはヘテロ環式基を表す）を提供する。
【００１６】
上記式Ｉの化合物におけるアリール基またはヘテロアリール基Ｚは無置換、または１個以上の置換基により置換されていてもよい。典型的には、Ｚ基は、無置換または１個または２個の置換基により置換される。好適には、Ｚ基は無置換またはモノ置換される。Ｚ基の例証となる置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂであり、式中ＲａおよびＲｂは、上記に定義されたとおりである。Ｚ基の典型的な置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂが挙げられる。
【００１７】
医薬品への使用のため、式Ｉの化合物の塩は製剤的に許容できる塩である。しかし、他の塩は本発明による化合物または製剤的に許容できる塩の調製に用いることができる。本発明の化合物の製剤的に許容できる好適な塩としては、例えば、本発明による化合物溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの製剤的に許容できる酸溶液と混合することにより形成できる酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、酸性部分を担持するが、製剤的に許容できる好適なその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドで形成された塩、例えば四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００１８】
ここで用いられる用語「炭化水素」には、１８個までの炭素原子、好適には１５個までの炭素原子、好都合には１２個までの炭素原子を含有する直鎖基、分枝状基および環式基を含む。好適な炭化水素基としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。
【００１９】
ここで用いられる表現「ヘテロ環式基」には、１８個までの炭素原子および好ましくは、酸素、窒素および硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環式基を含む。好適には、ヘテロ環式基は、１５個までの炭素原子、好都合には１２個までの炭素原子を含有し、好ましくは炭素を介して結合する。好適なヘテロ環式基の例としては、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が挙げられる。
【００２０】
好適なアルキル基には、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝状アルキル基が挙げられる。典型的な例としては、メチル基、エチル基、および直鎖または分枝状プロピル基、ブチル基、ペンチル基が挙げられる。具体的なアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルアミノ」および「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」などの誘導式が考えられる。
【００２１】
好適なアルケニル基には、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝状アルケニル基が挙げられる。典型的な例としては、ビニル基、アリール基およびジメチルアリル基が挙げられる。
【００２２】
好適なアルキニル基には、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝状アルキニル基が挙げられる。典型的な例としては、エチニル基およびプロパルギル基が挙げられる。
【００２３】
好適なシクロアルキル基には、３個から７個の炭素原子を含有する基が挙げられる。具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の典型的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００２５】
具体的なインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルが挙げられる。
【００２６】
具体的なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００２７】
具体的なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００２８】
好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００２９】
典型的なＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基はモルホリニルメチルである。
【００３０】
好適なヘテロアリール基は、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンズチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基が挙げられる。
【００３１】
ここで用いられる表現「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル」は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルを含む。
【００３２】
炭化水素基およびヘテロ環式基は、Ｃ１〜６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アリキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖ−ＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗおよび−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗ（式中、ＲｖおよびＲｗは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルである）から選ばれた１個以上の基により順番に場合によっては置換できる。
【００３３】
ここで用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフルオロまたはクロロを含む。
【００３４】
本発明は、その範囲内に上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式Ｉの必要な化合物に容易に変換できる式Ｉの化合物の機能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する従来の方法は、例えば、１９８５年Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓに記載されている。
【００３５】
本発明による化合物が、少なくとも１つの不斉中心を有する場合、したがって、それらは鏡像異性体として存在できる。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはジアステレオ異性体としてさらに存在できる。このような異性体および任意の割合でのその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されることが解される。
【００３６】
好ましい実施形態において、Ｙは化学結合を表す。
【００３７】
他の実施形態において、Ｙは酸素原子を表す。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｙは−ＮＨ−結合を表す。
【００３９】
置換基Ｚとして代表的な望ましいものには、フェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルがあり、そのうちのいくつかの基は、場合によっては置換されてもよい。Ｚの典型的な望ましいものには、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびチアゾリルがあり、そのうちのいくつかの基は、場合によっては置換されてもよい。好ましい実施形態において、Ｚは、場合によっては置換されたフェニル基、特にモノ置換フェニルを表す。他の実施形態において、Ｚは、場合によっては置換されたピリジニル、特にピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルを表す。
【００４０】
Ｚ基の好適な置換基の例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、アミノ、ホルミル、メトキシカルボニル、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨが挙げられる。Ｚ基の典型的な置換基の例としては、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、メトキシカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨが挙げられる。Ｚ基の具体的な置換基の例としては、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨ；特にフルオロまたはシアノ；およびさらに特にシアノが挙げられる。
【００４１】
Ｚの望ましいものの例として、フルオロフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、メチルオキサジアゾリル−フェニル、トリアゾリル−フェニル、フェニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−ピリジニル、シアノ−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、チアゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが挙げられる。Ｚの具体的に望ましいものには、シアノフェニル、ニトロフェニル、ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨおよびチアゾリルが挙げられる。Ｚの個々の望ましいものには、フルオロフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、メトキシフェニル、メチルオキサジアゾリル−フェニル、トリアゾリル−フェニル、フェニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、ピリジニル、シアノ−ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００４２】
Ｚの特に望ましいものは、シアノフェニル、特に２−シアノフェニルである。
【００４３】
典型的には、Ｒ１は、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。好適には、Ｒ１は、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。
【００４４】
Ｒａの典型的に望ましいものは、水素およびＣ１〜６アルキルが挙げられる。好適なＲａは、水素またはメチルを表す。
【００４５】
Ｒｂの典型的に望ましいものには、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。好適には、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。好適なＲｂは、水素、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、特に水素またはジメチルアミノエチルが挙げられる。
【００４６】
Ｒ１の代表的に望ましいものには、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂが挙げられ、式中ＲａおよびＲｂは、上記に定義されたとおりである。Ｒ１の典型的に望ましいものには、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂが挙げられ、式中ＲａおよびＲｂは、上記に定義されたとおりである。Ｒ１の望ましい例としては、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂが挙げられ、式中ＲａおよびＲｂは、上記に定義されたとおりである。
【００４７】
Ｒ１の個々に望ましいものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニルメチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２は、水素またはメチルを表し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。
【００４８】
Ｒ１の選ばれた望ましいものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジメトキシメチル、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニルメチル、トリアゾリルメチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００４９】
Ｒ１の個々の望ましいものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジメトキシメチル、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニルメチル、トリアゾリルメチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００５０】
Ｒ１の具体的に望ましいものには、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フリル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００５１】
Ｒ１の特に望ましいものは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００５２】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は２−ヒドロキシプロピ−２−イルを表す。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルを表す。
【００５３】
好適には、Ｒ２は水素である。
【００５４】
好適には、Ｒ３は、水素またはジメチルアミノエチル、特に水素を表す。
【００５５】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡ：
【００５６】
【化１５】
2004501109.tif 000003
の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｚは、上記で定義されたとおりであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す）により表される。
【００５７】
本発明はまた、上記に定義された式ＩＩＡの化合物、またはその塩またはそのプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｚ、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義されたとおりである。
【００５８】
好適には、Ｒ４は、水素またはメチル、特に水素を表す。
【００５９】
好適には、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒ５の特に望ましいものには、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルが挙げられる。典型的には、Ｒ５は、水素またはジメチルアミノエチル、特に水素を表す。
【００６０】
Ｒ１１は、Ｃ３〜７アルキルヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表すが、この基は、好適にはモルホリニルメチルである。
【００６１】
Ｒ１１は、ヘテロアリールを表すが、この基は、好適にはピリジニル、フリル、チエニルまたはオキサゾリル、特にフリルである。
【００６２】
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールを表すが、この基は、好適にはメチルチアゾリル（例えば、２−メチルチアゾリル−５−イル）またはメチルオキサジアゾリル（例えば、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）である。
【００６３】
Ｒ１１は、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表すが、この基は、好適にはイミダゾリルメチルまたはトリアゾリルメチルである。
【００６４】
Ｒ１１の典型的な価値あるものとしては、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５が挙げられ、式中、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義されたとおりである。
【００６５】
Ｒ１１の個々の望ましいものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、フルオロプロピル（特に２−フルオロプロピ−２−イル）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニルメチル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００６６】
Ｒ１１の選ばれた望ましいものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジメトキシメチル、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に２−ヒドロキシプロピ−２−イル）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニルメチル、トリアゾリルメチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００６７】
Ｒ１１の個々に望ましいものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジメトキシメチル、ジメトキシエチル（特に１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニルメチル、トリアゾリルメチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００６８】
Ｒ１１の代表的な望ましいものには、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フリル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３が挙げられ、式中Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
【００６９】
Ｒ１１の特に望ましいものは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００７０】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１１は、２−ヒドロキシプロピ−２−イルを表す。他の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、トリフルオロメチルを表す。
【００７１】
上記の式ＩＩＡの化合物の１つの代表的なサブセットは、式ＩＩＢ：
【００７２】
【化１６】
2004501109.tif 000004
の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｚは、上記で定義されたとおりである）により表される。
【００７３】
上記の式ＩＩＡの化合物の別の代表的なサブセットは、式ＩＩＣ：
【００７４】
【化１７】
2004501109.tif 000005
の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルオキサジアゾリル、トリアゾリルまたは−ＣＲ２＝ＮＯＲ３を表し；
Ｒ７は、水素またはフルオロを表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は、上記で定義されたとおりである）により表される。
【００７５】
好ましい実施形態において、Ｘは、ＣＨを表す。他の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎを表す。
【００７６】
具体的な実施形態において、Ｒ６は、シアノを表す。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【００７８】
式ＩＩＣの化合物の具体的実施形態において、Ｘは、ＣＨ、であり、Ｒ６は、シアノであり、Ｒ７は、水素である。
【００７９】
上記の式ＩＩＡの化合物のさらなる代表的なサブセットは、式ＩＩＤ：
【００８０】
【化１８】
2004501109.tif 000006
の化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ（式中、Ｗは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１１は、上記で定義されたとおりである）により表される。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｗは、ＣＨを表す。他の実施形態において、Ｗは、Ｎを表す。
【００８２】
上記式ＩＩＤに関して、置換基Ｒ１１は、好ましくはトリフルオロメチルを表す。
【００８３】
本発明の範囲内にある具体的な化合物には、
３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ホルミルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ヒドロキシイミノメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボニトリル；
３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル；
３’−（７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［３’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［２’−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［３−（チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボアルデヒドオキシム；
３−［３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル；
７−メチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−［３−（チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
７−メチル−３−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
４−フルオロ−３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−［２’−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３’−［７−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−［７−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン；
３−［３−（［１，２，４］トリアゾル−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンから選ばれた化合物、およびその塩およびそのプロドラッグが含まれる。
【００８４】
また、本発明は、不安の治療法および／または防止法を提供し、不安の治療を必要とする患者に、上記に定義された式Ｉの化合物、または製剤的に許容できるその塩またはそのプロドラッグの有効量の投与を含んで成る。
【００８５】
さらに本発明は、痙攣（例えば、てんかんまたは関連する障害に罹っている患者）の治療法および／または防止法を提供し、痙攣の治療を必要とする患者に、上記に定義された式Ｉの化合物、製剤的に許容できるその塩またはそのプロドラッグの有効量の投与を含んで成る。
【００８６】
ヒトのＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する、本発明による化合物の結合親和力（Ｋｉ）は、以下に記載されたアッセイにおいて、便利よく測定されたとおりである。本発明の抗不安薬化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋｉ）は、理想的には５０ｎＭ以下であり、好ましくは１０ｎＭ以下、より好ましくは５ｎＭ以下である。
【００８７】
本発明による抗不安薬化合物は、ヒトのＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する安定に移入された組換え細胞系において、理想的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％のＧＡＢＡ
ＥＣ２０応答増強作用を引き出す。さらに本発明の化合物は、ヒトのＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する安定に移入された組換え細胞系において、理想的には多くて３０％、好ましくは多くて２０％、より好ましくは多くて１０％のＧＡＢＡ　ＥＣ２０応答増強作用を引き出す。
【００８８】
ヒトのＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットおよびα１サブユニットを発現する安定に移入された組換え細胞系において、ＧＡＢＡ　ＥＣ２０応答増強作用は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、５０、６７０−６７８に記載されたプロトコルと類似の方法により便利よく測定できる。この方法は、安定に移入された真核細胞、典型的には安定に移入されたマウスＬｔｋ−線維芽細胞の培養を利用して好適に実施される。
【００８９】
高架式十字迷路試験および条件抑制飲用試験における陽性応答により実証できるように（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５、１２１、１０９−１１７を参照）、本発明による化合物は抗不安活性を示すことができる。さらに、応答感受性（チェーン−プリング）試験（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、１０、２０６−２１３を参照）から得られた適切な結果により確認できるように、本発明の化合物は、実質的に非鎮静的である可能性がある。
【００９０】
本発明による化合物はまた、抗痙攣活性を示し得る。これは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７９、４９２−５０１のＢｒｉｓｔｏｗらにより記載されたものと類似のプロトコルに従って、ラットおよびマウスにおけるペンチレンテトラゾールにより誘導された脳卒中を阻害する能力により実証できる。
【００９１】
他の態様において、本発明は、アルツハイマー病などの痴呆状態を含む認識障害の治療法および／また予防法を提供し、このような治療を必要とする患者に、上記に定義された式Ｉの化合物、製剤的許容できるその塩の有効量の投与を含んで成る。
【００９２】
認識力増強は、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３、２１、１０１−１０８のＭｃＮａｍａｒａおよびＳｋｅｌｔｏｎにより報告されたモーリス水迷路において化合物を試験することにより示すことができる。さらに関連した方法論の詳細は、ＷＯ９６／２５９４８に記載されている。
【００９３】
本発明の化合物が有益であり得る認識障害としては、外傷、脳卒中、パーキンソン病およびダウン症候群による、加齢に関連した記憶欠損を含む譫妄、痴呆、健忘症、および認識欠損が挙げられる。これらの状態のいずれかは、物質乱用または物質離脱に帰せられる。痴呆の例としては、非合併または譫妄、妄想または抑うつ性気分を伴わないか、または伴う早期または後期発病のアルツハイマータイプの痴呆および血管性痴呆；およびＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆が挙げられる。
【００９４】
それらの挙動効果を引き出すために、本発明の化合物は、理想的には脳浸透剤であり；言いかえれば、これらの化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過できる。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路により投与後、有益な治療作用を及ぼすことができる。
【００９５】
本発明はまた、製剤的に許容できる担体に関連して本発明の１種以上の化合物を含んで成る製剤組成物を提供する。好ましくは、これらの化合物は、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、滅菌注射液または懸濁液、自動計量エアゾール剤または液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置剤または座剤などの剤形単位であり；経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与用、または吸入またはガス注入用である。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要有効成分を、製剤用担体、例えば澱粉、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類、および他の製剤用希釈剤、例えば水などの従来の錠剤成分と混合し、本発明の化合物または製剤的に許容できるその塩の均一混合物を含有する固形製剤前の組成物を形成する。これら製剤前の組成物を均一にすることは、有効成分が組成物全体に均一に分散されているので、この組成物を、容易に錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な剤形単位に細分化できることを意味する。次に、この固形製剤前の組成物は、本発明の有効成分を０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する上記タイプの剤形単位に細分化される。典型的な剤形単位は、有効成分の１ｍｇから１００ｍｇまで、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングでき、さもなければ、持続作用の利点を与える剤形を提供するために配合できる。例えば、錠剤または丸剤は、剤形の内部成分と外部成分から構成でき、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２種類の成分は、胃内の崩壊抵抗に役立ち、内部成分を変化させずに十二指腸内へと通過させる、または遅延放出させる腸溶層により分離できる。種々の物質を、このような腸溶層またはコーティングに使用できるが、このような物質としては、多くの重合酸およびシェラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質を有する重合酸の混合物が挙げられる。
【００９６】
本発明の新規組成物を、経口投与または注射投与により取り込むことができる液体形態としては、水溶液、好適な風味づけシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナツ油などの食用油の風味づけ乳濁液やエリキシルおよび同様の製剤用媒体が挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成ガムおよび天然ガムが挙げられる。
【００９７】
神経障害の治療において、好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇである。これらの化合物は、１日に１回から４回の投与回数で投与できる。
【００９８】
本発明による化合物は、遷移金属触媒の存在下、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶ：
【００９９】
【化１９】
2004501109.tif 000007
（式中、Ｙ、ＺおよびＲ１は、上記で定義されたとおりであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表し、Ｍ１は、ホウ酸部−Ｂ（ＯＨ）２または有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオールまたはネオペンチルグリコールにより形成されたその環式エステルを表し、またはＭ１は、ＡｌｋがＣ１〜６アルキル基、通常はｎ−ブチルを表す−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表す）の化合物と反応させることを含む方法により調製できる。
【０１００】
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１０１】
化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）である。反応は、リン酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）または炭酸ナトリウム存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、上昇温度で都合よく実施される。あるいは、使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であってもよく、その場合反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中上昇温度で都合よく有効である。
【０１０２】
別途の方法において、本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に上記のものと類似の条件で遷移金属触媒存在下、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることから成る方法により調製してもよい：
【０１０３】
【化２０】
2004501109.tif 000008
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１０４】
他の方法において、Ｙが化学結合を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に上記のものと類似の条件で遷移金属触媒存在下、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることから成る方法により調製できる：
【０１０５】
【化２１】
2004501109.tif 000009
式中、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１０６】
上記式ＶＩＩの化合物において、脱離基Ｌ１は、典型的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）；またはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１０７】
別途に、Ｙが化学結合を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に上記のものと類似の条件で遷移金属触媒存在下、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることから成る方法により調製できる：
【０１０８】
【化２２】
2004501109.tif 000010
式中、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１０９】
さらなる方法において、Ｙが酸素原子を表す本発明による化合物は、上記に定義された式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と反応させることから成る方法により調製できる：
【０１１０】
【化２３】
2004501109.tif 000011
式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１１１】
この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基性条件下、例えば水素化ナトリウムを用いて、典型的には１２０℃の領域が可能な上昇温度で都合よく実施される。
【０１１２】
さらなる方法において、Ｙが−ＮＨ−結合を表す本発明による化合物は、上記に定義された式Ｘの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させることから成る方法により調製できる：
【０１１３】
【化２４】
2004501109.tif 000012
式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１１４】
化合物ＸとＸＩＩとの間の反応に関して、式Ｘの化合物中の脱離基Ｌ１は、好適にはフルオロを表すことができる。
【０１１５】
化合物ＸとＸＩＩとの間の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、典型的には１２０℃の領域の温度で反応物を加熱することにより都合よく実施される。
【０１１６】
式ＩＶと上記ＩＸの中間体におけるＭ１は、ピナコールまたはネオペンチルグリコールにより形成されたホウ酸部−Ｂ（ＯＨ）２の環式エステルを表すが、関連化合物ＩＶまたはＩＸは、遷移金属触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラート）ジボランを式ＶＩＡまたはＶＩＩＡの化合物とそれぞれ反応させることにより調製できる：
【０１１７】
【化２５】
2004501109.tif 000013
式中、Ｙ、ＺおよびＲ１は、上記に定義されたとおりであり、Ｌ２は、ヒドロキシまたは好適な脱離基を表す。
【０１１８】
Ｌ２は、脱離基を表すが、典型的にはこれは、トリフリルオキシ；またはブロモなどのハロゲン原子である。
【０１１９】
ビス（ピナコラート）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラート）ジボランと化合物ＶＩＡまたはＶＩＩＡとの間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適にはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、場合によってはジメチルスルホキシドとの混合液中、典型的には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび／または酢酸カリウムの存在下、高い温度で都合よく実施される。
【０１２０】
上記式ＶＩＩ／ＶＩＩＡの中間体におけるＬ１／Ｌ２は、トリフリルオキシを表すが、関連化合物ＶＩＩ／ＶＩＩＡは、典型的にはピリジン存在下、上記に定義された式ＸＩの適切な化合物を無水トリフル酸と反応させることにより調製できる。類似の条件を、Ｌ２がヒドロキシを表す上記式ＶＩＡの中間体を、Ｌ１／Ｌ２がトリフリルオキシを表す式ＶＩ／ＶＩＡの対応する化合物に変換するのに利用できる。
【０１２１】
上記式ＸＩの中間体は、典型的には酢酸中還流して臭化水素と処理することにより、式ＸＩＩＩの適切なメトキシ置換前駆体から都合よく調製できる：
【０１２２】
【化２６】
2004501109.tif 000014
式中Ｒ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１２３】
上記式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に上記のものと類似の条件で遷移金属触媒存在下、上記に定義された式ＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの適切な化合物と反応させることにより調製できる：
【０１２４】
【化２７】
2004501109.tif 000015
式中Ｍ１は、上記に定義されたとおりであり、Ｙ１は、アミノまたはメトキシを表す。特に、化合物ＩＩＩとＸＩＶとの間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり、この場合反応は、有利には炭酸ナトリウム存在下、水性１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、上昇温度で都合よく実施される。
【０１２５】
上記式Ｖの中間体におけるＭ１は、上記に定義された−Ｓｎ（Ａｌｋ）３およびＡｌｋを表すが、この化合物は、上記に定義された式ＩＩＩの化合物を、Ｈａｌがハロゲン原子、典型的にはクロロを表す式（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌの試薬と反応させることにより調製できる。この反応は、典型的にはテトラヒドロフランなどの溶媒中、化合物ＩＩＩを塩化イソプロピルマグネシウムで処理し、次いでスズ試薬（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌの添加により都合よく実施される。
【０１２６】
上記式ＩＩＩの中間体におけるＬ１はブロモを表すが、この化合物は、酢酸ナトリウムおよび場合によってはまた臭化カリウムの存在下、典型的にはメタノール中臭素との処理によって式ＸＶの対応する化合物の臭素化により調製できる：
【０１２７】
【化２８】
2004501109.tif 000016
式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１２８】
式ＸＶの中間体は、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドまたはそのアセタール誘導体、例えばそのジメチルアセタールまたはジエチルアセタールを、式ＸＶＩの必要な化合物と反応させることにより調製できる：
【０１２９】
【化２９】
2004501109.tif 000017
式中Ｒ１は、上記に定義されたとおりである。
【０１３０】
クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドは、反応物の１つとして利用されるが、この反応は、好適な溶媒中、塩基性条件下で、例えばメタノールおよび／またはエタノールなどの低級アルカノール中、ナトリウムメトキシドまたは重炭酸ナトリウム下で、反応物を溶媒の還流温度で加熱することにより都合よく実施される。クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドのアセタール誘導体、例えばそのジメチルアセタールまたはジエチルアセタールは反応物の１つとして利用されるが、この反応は、好適な溶媒中、酸性条件下で、例えばメタノールおよび／またはエタノールなどの低級アルカノール中、水性臭化水素酸下で、反応物を溶媒の還流温度で加熱することにより都合よく実施される。
【０１３１】
なおさらなる方法において、本発明による化合物は、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドまたはそのアセタール誘導体と化合物ＸＶＩとの間の反応のために、上記のものと類似の条件下で、上記に定義された式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させることを含んで成る方法により調製できる：
【０１３２】
【化３０】
2004501109.tif 000018
式中、ＹおよびＺは、上記に定義されたとおりであり、Ｌ３は、好適な脱離基を表す。
脱離基Ｌ３は、好適にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１３３】
式ＸＶの中間体は、式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物を、式ＸＸの化合物と、または後者の化合物の酸付加塩、例えばヘミ硫酸塩と反応させることにより調製できる：
【０１３４】
【化３１】
2004501109.tif 000019
式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりであり、Ａｌｋ１は、Ｃ１〜６アルキルを表す。
【０１３５】
Ａｌｋ１の典型的な価値あるものとしては、メチルおよびエチルが挙げられる。
【０１３６】
この反応は、好適な溶媒中、塩基性条件下で、例えばメタノールおよび／またはエタノールなどの低級アルカノール中、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの低級アルコキシド下で、反応物を典型的には溶媒の還流温度で加熱することにより都合よく実施される。
【０１３７】
なおさらなる方法において、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリール部分を表す本発明による化合物は、遷移金属触媒存在下で、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＩＩの化合物と反応させることを含んで成る方法により調製できる：
【０１３８】
【化３２】
2004501109.tif 000020
式中、Ｙ、ＺおよびＭ１は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリール部分を表し、Ｌ４は、好適な脱離基を表す。
脱離基Ｌ４は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０１３９】
化合物ＸＸＩとＸＸＩＩとの間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり、その場合反応は、典型的にはリン酸カリウムの存在下、または塩化リチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、上昇温度で都合よく実施される。別途に、遷移金属触媒は、好適にはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であってもよく、その場合反応は、典型的にはトリ−ｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウム存在下、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、上昇温度で都合よく実施される。
【０１４０】
上記式ＸＸＩＩの化合物のＬ４はハロゲン原子を表すが、これらの化合物は、上記式Ｉの化合物に対応し、式中Ｒ１は、ハロゲンを表し、したがってそれらは、本発明による化合物の調製のために上記方法のいずれかにより調製できる。
【０１４１】
上記式ＸＸの化合物は、シグマ−アルドリッチ社、英国ドーセットから商品として入手できる。
【０１４２】
商品として入手できないが、式ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸＩの出発物質は、添付する実施例に記載された方法に類似の方法、または当業界によく知られた標準方法により調製できる。
【０１４３】
上記いずれかの方法から最初に得られた式Ｉのいずれかの化合物を、適切ならば引き続き、当業界に知られた方法により式Ｉのさらなる化合物に誘導できることが解される。例えば、Ａｌｋ１が上記に定義されたとおりで、Ｒ１が最初に得られた−Ｃ（Ｏ−Ａｌｋ１）２Ｒａを表す式Ｉの化合物を、Ｒ１が、鉱酸、典型的には水性塩酸の加水分解による−ＣＯＲａを表す式Ｉの対応する化合物に変換できる。Ｒ１がホルミルを表す化合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す対応する化合物に還元できる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物を、二酸化マンガン処理によりＲ１がホルミルを表す式Ｉの対応する化合物に酸化できる。それにより得られたホルミル誘導体を、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合して、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を提供できる。さらに、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＨを表す式Ｉの化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾール存在下、トリエチルアミンで処理すると、Ｒ１がシアノを表す式Ｉの対応する化合物を得ることができる。別途に、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの化合物を、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬により処理すると、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物を得ることができ、この化合物を、二酸化マンガンを用いてＲ１が−ＣＯＲａである式Ｉの対応する化合物に順次酸化できる。次いで後者の化合物を、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合して、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を提供できる。Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物を、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理すると、Ｒ１が−ＣＨＦＲａを表す式Ｉの対応する化合物に変換できる。同様に、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの化合物を、ＤＡＳＴで処理すると、Ｒ１が−ＣＦ２Ｒａを表す式Ｉの対応する化合物に変換できる。Ｒ１がアミノを表す式Ｉの化合物を、亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化に続いて塩化銅（Ｉ）で処理すると、Ｒ１がクロロである式Ｉの対応する化合物に変換できる。Ｒ１が−ＣＯＣＨ３を表す式Ｉの化合物を、ピリジニウムトリブロミドの存在下、チオアセトアミドで処理すると、Ｒ１が２−メチルチアゾール−５−イルである式Ｉの対応する化合物を得ることができる。さらに、Ｒ１がホルミルである式Ｉの化合物を、炭酸カリウム存在下、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）で処理すると、Ｒ１がオキサゾール−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物を得ることができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す化合物を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理すると、Ｒ１がブロモメチルを表す式Ｉの対応する化合物を得ることができ、次いでこれを、イミダゾールまたは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩と反応（典型的にはインシトゥ）させると、Ｒ１が、それぞれイミダゾール−１−イルメチルまたは［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルを表す式Ｉの化合物を提供でき；または１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩と反応させると、Ｒ１が、［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルを表す式Ｉの化合物の混合物を提供でき；またはモルホリンと反応させると、Ｒ１が、モルホリン−４−イルメチルを表す式Ｉの化合物を提供できる。生成混合物は、本発明による化合物の調製のために、上記のいずれの方法からも得られるが、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣ；または、例えば適切な溶媒系と連結してシリカおよび／またはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法により適切な段階でそれらから分離できる。
【０１４４】
本発明による化合物の調製のための上記方法は、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法により分離できる。新規化合物をラセミ体で調製してもよく、または個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的な合成または分割のいずれかにより調製してもよい。例えば、新規化合物を、分取ＨＰＬＣ、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成：次いで分別結晶化および遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの標準的方法により、それらの鏡像異性体成分に分割できる。新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル類またはアミド類の形成に次いで、クロマトグラフィー分離およびキラル補助体の除去により分割できる。
【０１４５】
上記の合成過程のいずれも、関係分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または所望できる。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されたものなど従来の保護基により達成できる。保護基は、当業者に知られている方法を用いて、後の都合のよい段階で除去できる。
【０１４６】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【０１４７】
本発明による化合物は、Ｌｔｋ−細胞内に安定に発現されるα２および／またはα３および／またはα５のサブユニットを含有するヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対し［３Ｈ］−フルマゼニル結合を有効に阻害する。
【０１４８】
試薬
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。
アッセイ緩衝液：１０ｍＭＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ　ＫＣｌ、室温でｐＨ７．４。
アッセイ緩衝液中、［３Ｈ］−フルマゼニル：（α１β３γ２細胞には１８ｎＭ；α２β３γ２細胞には１８ｎＭ；α３β３γ２細胞には１０ｎＭ；α５β３γ２細胞には１０ｎＭ）。
アッセイ緩衝液中、フルニトラゼパム１００μＭ。
アッセイ緩衝液中、再懸濁細胞（１０ｍｌに対し１トレイ）。
【０１４９】
細胞採取
上澄液を細胞から除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞を削り取り、５０ｍｌの遠心分離用チューブに入れる。この方法を、さらに１０ｍｌのＰＢＳにより繰返して、殆どの細胞を除去したことを確かめる。細胞をベンチトップ遠心機中３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離してペレット状にしてから、所望ならば凍結させる。このペレットを細胞の１トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）につき１０ｍｌの緩衝液中に再懸濁させる。
【０１５０】
アッセイ
深い９６ウェルプレートまたはチューブ中で実施できる。各チューブには以下のものを含有する：
３００μｌのアッセイ緩衝液。
【０１５１】
５０μｌの［３Ｈ］−フルマゼニル：（α１β３γ２細胞には１．８ｎＭ；α２β３γ２細胞には１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞には１．０ｎＭ；α５β３γ２細胞には１．０ｎＭの各最終濃度）。
【０１５２】
５０μｌの緩衝液、または化合物が１０％ＤＭＳＯに溶ける場合の溶媒担体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）（全部）；被験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的結合を決定するために）、１０μＭの最終濃度。
【０１５３】
１００μｌの細胞。
【０１５４】
アッセイは、４０℃で１時間培養してから、ＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスタのいずれかを用いてＧＦ／Ｂフィルタ上に濾過し、次いで氷冷アッセイ緩衝液により３×３ｍｌを洗浄する。フィルタを乾燥し、液体シンチレーション計数器により計数する。全結合に関する予想値は、液体シンチレーション計数器を用いる場合、全計数では３０００〜４０００ｄｐｍ、非特異的結合では２００ｄｐｍ未満であり、またはメルチレックス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ　ｓｏｌｉｄ　ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を用いる場合、全計数では１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合では２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータを、非線形最小二乗回帰分析により決定し、これによる阻害定数Ｋｉを、各被験化合物に対し算出できる。
【０１５５】
添付の実施例の化合物を、上記アッセイにおいて試験し、全てが、１００ｎＭ以下のヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットから［３Ｈ］−フルマゼニルの置換に関するＫｉ値を有することが判った。
【０１５６】
実施例１
３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中、２−ブロモベンゾニトリル（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンホウ酸一水和物（１１．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応液を酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。酢酸エチル勾配（０〜２５％）のイソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、３’−アミノビフェニル−２−カルボニトリルを無色オイルとして得、これを放置すると固化して白色固体（９．５ｇ、９８％）を得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７９（２Ｈ，ｂｒ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および３）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）。
【０１５７】
３’−アミノビフェニル−２−カルボニトリル（１０．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液を２５％硫酸水溶液（１５０ｍｌ）で処理した。生じた懸濁液を０℃に冷却してから、亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下により処理した。０℃で３０分間攪拌後、反応液を熱（７０℃）水（５００ｍｌ）に注いだ。周囲温度に冷却後、生成物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（３００ｍｌ）とブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および減圧濃縮により、３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリルを暗色オイル（７．１ｇ、６５％）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．４０（１Ｈ，ｂｒ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および３）、７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）。
【０１５８】
３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル（０．４８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン（０．９８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により加えた。混合液を０℃で１０分、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて褐色オイルを得た。酢酸エチル勾配（０〜３０％）のイソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、トリフルオロメタンスルホン酸２’−シアノビフェニル−３−イルエステルを黄色オイル（５４４ｍｇ、６７％）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，３および１）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および３）、７．５０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）。
【０１５９】
トリフルオロメタンスルホン酸２’−シアノビフェニル−３−イルエステル（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボラン（０．５５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解してから、混合液をＮ２により１５分間脱気した。次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８５℃で１８時間加熱した。混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、フィルタケークをジエチルエステルで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水溶液層をさらにジエチルエーテルで洗浄してから、４Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ６）にした。生じた固体を濾過により採取し、減圧乾燥すると３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルをクリーム色固体（４３０ｍｇ、８５％）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１．５）、７．４８〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１．５）、７．６８〜７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．９４（１Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
ナトリウムメトキシド（１．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−３−ブタノン（２ｍｌ）のエタノール（２５ｍｌ）攪拌溶液に加えた。混合液を還流下、８時間加熱し、室温に冷却してから、シリカ上に予め直接吸着させた。メタノール勾配（１〜４％）のジクロロメタンと１％濃度のアンモニアとで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンおよび５−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンのそれぞれ９５：５混合物を白色結晶固体（１．６８ｇ、６４％）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７−メチル異性体）２．６４（３Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６１】
７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、臭化カリウムで飽和したメタノール（２ｍｌ）に溶解し、この混合液を−１０℃に冷却してから、臭素（１３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加えた。添加終了時に、混合液を１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、溶媒を減圧留去した。この残渣を、水（１５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてから、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて灰白色固体を得た。メタノール勾配（１〜２％）のジクロロメタンと１％濃度のアンモニアとで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１００ｍｇ、６３％）を白色結晶性固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６２】
３−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に溶解し、混合物をＮ２により１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６５℃で２４時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とで希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黒色オイルを得た。このオイルをメタノール勾配（１〜２％）のジクロロメタンと１％濃度のアンモニアとで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕して３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ、８２％）を白色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５５〜７．７５（６Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６３】
実施例２
３’−（イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−アミノピリミジン（０．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．０７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水（０．５ｍｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を１８時間加熱還流した。反応液を冷却して、シリカゲル上に予め直接吸着させた。メタノール勾配（１〜３％）の（１％濃度のアンモニアを含む）ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により固体を得、これをイソヘキサン中５％ジエチルエーテルで粉砕してイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．５１ｇ、８２％）を黄褐色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および４）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）。
【０１６４】
イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を実施例１に記載されたようにブロム化して、３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２９ｇ、８７％）を白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および４）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）。
【０１６５】
３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２６０ｍｇ、６０％）を灰白色粉末として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および４）、７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１および８）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および１）、７．６２〜７．７３（４Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７および２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例３
３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．、１９９７、３４（２）、５０９−５１３のＺａｎａｔｔａらに従って調製した）（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．３８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、臭化水素酸（４８％水溶液の０．５ｍｌ）で処理してから、７０℃で１２時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却して、シリカ上に予め吸着させた。メタノール勾配（１〜５％）の（１％濃度のアンモニアを含む）ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーによる精製により、トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（５００ｍｇ、８７％）をクリーム色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６７】
７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２８ｇ、９８％）を白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１６８】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載された３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１６５ｍｇ、４４％）を黄色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５９〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例４
３’−［７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
三フッ化ホウ素エーテラート（１７．０３ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（１４．８２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃）ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に１５分かけて滴下により加えた。攪拌を１０分間続けてから、氷水浴に移し、０℃で２０分間攪拌した。混合液を−７８℃に冷却し、３，３−ジメトキシ−２−ブタノン（６．６１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．３９ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下により加えた。攪拌を１時間続けてから、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の激しく攪拌された混合液に注いだ。有機相を分離し、氷冷の１Ｍ硫酸溶液（２×５００ｍｌ）と氷冷水（２×５００ｍｌ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて１，１−ジエトキシ−４，４−ジメトキシペンタン−３−オン（１１．７２ｇ、１００％）を橙色オイルとして得た。
【０１７０】
１，１−ジエトキシ−４，４−ジメトキシペンタン−３−オンを、実施例１に記載されたように２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合して、７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（６．６１ｇ、６４％）を白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（３Ｈ，ｓ）、３．２８（６Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７１】
７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（２０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたようにブロム化して、３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１９７ｍｇ、６９％）を白色固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（３Ｈ，ｓ）、３．２８（６Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７２】
３−ブロモ−７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−［７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７２（３Ｈ，ｓ）、３．３０（６Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４９〜７．７３（６Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７３】
実施例５
３’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
３’−［（７−（１，１−ジメトキシエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の２．５Ｎ塩酸（４ｍｌ）溶液を、５０℃で１５時間加熱した。この混合液を冷却し、酢酸エチル（５ｍｌ）の層にし、固体重炭酸ナトリウムを１５分かけて少しずつ加えて塩基性（ｐＨ８）にした。混合液を水（５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（５×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ジエチルエーテルで粉砕して３’−（７−アセチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（６２ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．８４（３Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５８〜７．７２（５Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例６
３’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
３−メチルブタン−２−オンを、実施例４に記載されたように１，１−ジエトキシ−４−メチルペンタン−３−オンに変換し、実施例１に記載されたように２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合し、７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを橙色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ７）、３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ７）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７５】
７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモ−７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンをクリーム色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ７）、３．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ７）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７６】
３−ブロモ−７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−イソプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを白色粉末として得た：実測値　Ｃ，７６．７１；Ｈ，５．１７；Ｎ　１６．２４．　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４．０．３（Ｈ２Ｏ）の計算値　Ｃ，７６．５９；Ｈ，５．４３；Ｎ，１６．２４；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ７）、３．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ７）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４８〜７．７６（７Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例７
３’−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
シクロプロピルメチルケトンを、実施例４に記載されたように１−シクロプロピル−３，３−ジエトキシプロパン−１−オンに変換し、実施例１に記載されたように２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合し、７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを橙色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０６〜１．１１（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７８】
７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモ−７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを黄褐色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１０〜１．１５（２Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．３２（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１７９】
３−ブロモ−７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。塩酸塩、白色粉末（アセトニトリルから）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２１〜１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．３１〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７および１）、７．７７〜７．８８（５Ｈ，ｍ）、７．９３〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および１）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例８
３’−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
３，３−ジメチルブタン−２−オンを、実施例４に記載されたように１，１−ジエトキシ−４，４−ジメチルペンタン−３−オンに変換し、実施例１に記載されたように２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合し、７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを橙色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２（９Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８１】
７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモ−７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを灰白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４３（９Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８２】
３−ブロモ−７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを灰白色粉末として得た：実測値　Ｃ，７７．１７；Ｈ，５．７９；Ｎ，１５．７８．　Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４．０．３（Ｈ２Ｏ）の計算値　Ｃ，７７．２１；Ｈ，５．８０；Ｎ，１５．６６；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４４（９Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４８〜７．７６（７Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例９
３’−（７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
シクロブチルメチルケトンを、実施例４に記載されたように１−シクロブチル−３，３−ジエトキシプロパン−１−オンに変換し、実施例１に記載されたように２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合し、７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを橙色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９０〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ８）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および３）。
【０１８４】
７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモ−７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンをクリーム色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９０〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ８）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８５】
３−ブロモ−７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−シクロブチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを白色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９０〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ８）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４８〜７．７５（７Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例１０
３’−（７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−アミノ−４−クロロピリミジン（１．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１．２５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、２時間還流下加熱してから、周囲温度まで冷却した。クロロアセトアルデヒド（水中４５％ｗ／ｗ溶液の２．４ｍｌ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を２２時間還流下加熱し、周囲温度まで冷却してから、シリカ上に予め吸着させた。メタノール勾配（１〜４％）の（１％濃度のアンモニアを含む）ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．７７ｇ、６７％）を白色結晶性固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０４（３Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８７】
７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．６６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．４８ｇ、４８％）を灰白色固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０６（３Ｈ，ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１８８】
３−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．４８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−メトキシイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（４５８ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０８（３Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５１〜７．７１（８Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例１１
３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（８．４３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．５１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を１００℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮して褐色オイルを得、次いで水（５０ｍｌ）中２−アミノイミダゾールヘミ硫酸（９．４３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の加温（６０℃）懸濁液に１０分かけて滴下により加えた。この混合液を５０℃で３６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、シリカ上に予め吸着させた。メタノール勾配（１〜２％）の（１％濃度のアンモニアを含む）ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、それぞれ７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンと５−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンとの３：１混合物を得た。トルエンからの結晶化により、７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（２．２０ｇ、１６％）を褐色結晶性固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５０（６Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１９０】
７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１・００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、３Ｎ塩酸に溶解し、４８℃で１４時間加熱した。この溶液を、酢酸エチル（３０ｍｌ）層にし、固体重炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合液を水（６ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（７４９ｍｇ、９９％）を黄色オイルとして得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１００ｍｌ）溶液に２０分かけて少しずつ加え、この溶液を周囲温度で１８時間攪拌させた。溶媒を蒸発し、残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に再度溶解し、シリカ上に予め吸着させた。メタノール勾配（１〜１０％）の（１％濃度のアンモニアを含む）ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−イルメタノール（５．０６ｇ、９９％）を白色固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）、５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１９２】
イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−イルメタノール（１．７０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたようにブロム化し、３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−イルメタノール（９１２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９５（１Ｈ，ｂｒ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０１９３】
３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−イルメタノール（９１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（０．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合液を周囲温度で１時間攪拌させた。反応液をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、０．０１Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１．３７ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０１９４】
３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１．３７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−［７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。この固体をメタノール（２５ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸（１ｍｌ）で処理し、周囲温度で５分間攪拌させた。溶液を強カチオン−イオン交換樹脂のカートリッジ上に載せて、メタノールに次いでメタノール中１０％濃度のアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製した。メタノール勾配（２〜５％）の（１％濃度のアンモニアを含む）ジクロロメタンの溶出により３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（５８７ｍｇ、４５％）を黄色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９０（１Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５７〜７．７３（５Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１および１）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１２
３’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）ジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで−４０℃で５分間温めてから、予め冷却（−４０℃）したジクロロメタン（５ｍｌ）中酢酸（０．５ｍｌ）溶液で反応をクエンチした。混合液を周囲温度まで温めて飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で塩基性にし、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア（９６：４：０．４）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによるこの物質の精製により固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して３’−（７−フルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（８ｍｇ、１１％）を黄色粉末として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ４７）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８および１）、７．５８〜７．７４（５Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例１３
３’−（７−ホルミルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に懸濁し、５０℃で１８時間加熱した。この混合液はセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア（９６：３：０．３）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーによる残渣の精製により固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して３’−（７−ホルミルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１０ｍｇ、５０％）を黄色粉末として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．７０〜７．９２（５Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、９．９６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例１４
３’−（７−ヒドロキシイミノメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
３’−（７−ホルミルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と５０％水性ヒドロキシルアミン（１２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、４０℃で１時間加熱した。ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア（９６：６：０．４）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーによる反応混合物の精製により固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して３’−（７−ヒドロキシイミノメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６１〜７．８０（５Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１および１）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、１２．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例１５
３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボニトリル
３’−（７−ヒドロキシイミノメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加えた。攪拌を１５分間続けてから、混合液を還流下９０分間加熱した。ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア（９８：２：０．２）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーによる反応混合物の精製により固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボニトリル（５６ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５９〜７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例１６
３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
３−ブロモ−７−メチルメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルホウ酸（４．９４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）混合液を、炭酸ナトリウム（１８．８ｍｌの２Ｍ水溶液）で処理し、次いで８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、１０％炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、シリカ上に予め吸着した。メタノール（１〜３％）勾配のジクロロメタン：濃アンモニア（９９．５：０．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３−（３−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンをクリーム色固体（５．３ｇ、８９％）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、６．９５〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８）、７．８０（１Ｈ，ａ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２００】
臭化水素（２５ｍｌの酢酸中３０重量％溶液）中の３−（３−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（５．０２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、１３０℃で８時間加熱した。さらに、臭化水素溶液（２５ｍｌ）を加え、１６時間加熱を続けた。反応液を周囲温度まで冷却し、氷水（２００ｍｌ）で希釈した。水相を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和してから、ジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をエーテルで粉砕して３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）−フェノールを淡灰色固体（４．４ｇ、９３％）を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０１】
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）−フェノール（４．２８ｇ、１９ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）ジクロロメタン（７５ｍｌ）懸濁液を、ピリジン（２．４６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）で処理してから、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．０５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下により加えた。生じた暗色溶液を−１０℃で３０分間攪拌してから、周囲温度まで温めた。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、次いで０．１Ｎ塩酸（２×２００ｍｌ）、水、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して粗製のトリフルオロメタンスルホン酸３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニルエステルを暗色オイルとして得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋＋Ｈ）。このオイルをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）に溶解し、３０分間窒素により脱気してから、リン酸カリウム（８．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルホウ酸（４．６２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合液を８０℃で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却してから、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから、シリカ上に予め吸着した。メタノール（１〜４％）勾配のジクロロメタン：濃アンモニア（９９．５：０．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを淡黄色固体（４．４ｇ、７３％）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、７．０３〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．３８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例１７
３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル
４−エトキシ−２−オキソブテ−３−エノン酸メチルエステルを、実施例１に記載されたように２−アミノイミダゾールヘミ硫酸と縮合してイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルを橙色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０５（３Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２０３】
イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルを、実施例１に記載されたようにブロム化して、３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルをクリーム色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０７（３Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２０４】
３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルを、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３−（２’−シアノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルを淡黄色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０７（３Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．７６（６Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例１８
３’−（７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたようにブロム化して、３−ブロモ−７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを灰白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５０（６Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７２／２７４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０６】
３−ブロモ−７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−ジメトキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１６５ｍｇ、４４％）を黄色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．５１（６Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５７〜７．７０（５Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例１９
３’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、四臭化炭素（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、周囲温度で６時間攪拌した後、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（８４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を周囲温度でさらに１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を、メタノール（０〜１０％）勾配のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。さらに、高性能液体クロマトグラフィーによる精製により、３’−［７−（［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（１５．３ｍｇ）を得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）５．７６（２Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５２〜７．８４（８Ｈ，ｍ）、８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例２０
３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
４−エトキシ−１，１−ジフロロブテ−３−エン−２−オンを、実施例１に記載された方法を用いて、２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩と縮合すると、７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１６．９ｇ、４６％）を淡褐色結晶性固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５５）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２０９】
７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたようにブロム化して、３−ブロモ−７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．９５ｇ、６５％）を白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ５５）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２１０】
３−ブロモ−７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたように３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させて、３’−（７−ジフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２０１ｍｇ、５８％）を黄色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ５５）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９および１）、７．５８〜７．７４（５Ｈ，ｍ）、７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例２１
７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニルエステル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の脱気溶液に、リン酸カリウム（０．１１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ酸１，３−プロパンジオール環状エステル（０．０９２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、１３．８μｍｏｌ）を加えて、混合液を８０℃で２２時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶媒を減圧蒸発した。残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノールで攪拌し、固体物質を濾過した。濾液を２枚の分取用ＴＬＣプレート（シリカゲル）に塗布し、ジクロロメタン中６％メタノールで溶出した。適切なバンドを採取し、処理してオイルを得、ジエチルエーテルから白色固体（２６ｍｇ）として結晶化した：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６５（１Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例２２
７−メチル−３−［３’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
トリフルオロメタンスルホン酸３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニルエステル（２．５３ｇ、７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の脱気溶液に、酢酸カリウム（２．０８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．２５８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を８０℃で２２時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧蒸発により暗色オイルを得て、これをジクロロメタン中１％から１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行った。適切なフラクションを集め、蒸発させて７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジンをクリーム色固体（１．９７ｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１３】
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の脱気溶液に、３−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（０．１４２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（ＷＯ９５／２７６９２に記載されるとおり調製した）、リン酸カリウム（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加えて、混合液を９０℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノールで攪拌した。固体物質を濾過により除去し、濾液を２枚の分取用ＴＬＣプレート（シリカゲル）に塗布し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。適切なバンドを採取し、処理して固体を与え、これをジクロロメタン／酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶して７−メチル−３−［３’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジンをクリーム色固体（３２ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６０〜７．８０（５Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および１）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例２３
７−メチル−３−［２’−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
活性モレキュラーシーブス（２．０ｇ、４Åの粉末）に、エタノール（２０ｍｌ）に次いで、ナトリウム金属（０．４３５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１５分間還流下加熱した。周囲温度まで冷却後、アセトアミドオキシム（１．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を１５分間攪拌した。２−ブロモ安息香酸メチル（１．３２ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間還流下加熱した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して白色固体を得た。粗製物を、酢酸エチル／イソヘキサンから結晶化により精製して５−（２−ブロモフェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを白色固体（０．７６ｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．５２（３Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８および１．２）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８および１．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３９：２４１（１：１）（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１５】
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２２に記載されたように５−（２−ブロモフェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（０．１４２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させ、多量分取用ＨＰＬＣにより精製して７−メチル−３−［２’−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジンをそのトリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４３〜７．６９（７Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８および１．１）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例２４
７−メチル−３−［３−（チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、溶媒として１，４−ジオキサンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いることを除いて、実施例２２に記載されたように４−ブロモチアゾール（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させた。周囲温度まで冷却後、反応液を強カチオン交換カートリッジ上に注ぎ、メタノールで溶出した。次に生成物を、２．０Ｍのメタノール中アンモニアで溶出して減圧蒸発させた。生成物を多量分取用ＨＰＬＣにより精製して、７−メチル−３−［３−（チアゾール−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジンをそのトリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７７（３Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０５〜８．０９（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．９２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例２５
３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボアルデヒドオキシム
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２４に記載されたように２−ブロモベンズアルデヒドオキシム（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させて、３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボアルデヒドオキシムをそのトリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）２．７１（３Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．６８〜７．７９（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）、１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例２６
３−［３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２４に記載されたように３−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させた。粗製物を２枚の分取用プレート（シリカゲル）に塗布して、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。適切なバンドを集めて処理して固体を得、これをジクロロメタン／酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶して３−［３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリルを白色固体（３１ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１）、７．６３〜７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１．６）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例２７
７−メチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２６に記載されたように２−ブロモピリジン（５５μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させて、７−メチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジンを白色固体（３０ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１．６）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例２８
７−メチル−３−［３−（チアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２６に記載されたように２−ブロモチアゾール（５２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させて、７−メチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジンを白色固体（２３ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６８（３Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２）、７．５７〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１．６）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例２９
７−メチル−３−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン
トリフルオロメタンスルホン酸３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニルエステル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例２１に記載されたように２−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸（５２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させて、７−メチル−３−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジンを白色固体（３５ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６５（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７，４８〜７．６２（６Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例３０
３−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
トリフルオロメタンスルホン酸３−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）フェニルエステル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例２１に記載されたように２−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸（５２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）と結合させて、３−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを白色固体（１０４ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．１７〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例３１
４−フルオロ−３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
７−メチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、実施例２６に記載されたように２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１７９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と結合させて、４−フルオロ−３’−（７−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体（８５ｍｇ）として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７（３Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．９および３）、７．５０〜７．７０（６Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例３２
３−［３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０８ｍｌのテトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、塩化トリブチルスズ（１．２ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で１０分間攪拌してから、周囲温度まで温めて、３−トリブチルスズ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンのテトラヒドロフラン溶液（約０．１５Ｍ）を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４、４７６、４７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２５】
３−トリブチルスズ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１．４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６９、１２（５）、１０２４−８の方法により調製した）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１８時間加熱還流した。粗製反応液をシリカ上に吸着させ、ジクロロメタン中１〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーを行って、黄色オイルを得た。酢酸エチル／イソヘキサンからの結晶化により、３−［３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．０９８ｇ）を白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）７．１５（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１および１．６）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８）、７．７８〜７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．４）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６および１．２）、８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例３３
３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン（３．７８ｇ、１７ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３．４４ｇ）を黄褐色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２）、７．６２〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８）。
【０２２７】
１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、実施例３２の方法により３−トリブチルスズ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（３．８ｍｍｏｌ）と結合させた。メタノール勾配（１〜３％）のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製、次にトルエン／イソヘキサンからの結晶化により３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを灰白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、９．４１（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８，３０（１Ｈ，ｓ）、８．２６〜８．２８（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例３４
３−［２’−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
塩酸２−ブロモフェニルヒドラジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（４．８０ｇ）を黄褐色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４９（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１および８）、７．４４〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）脱気溶液に、ヘキサブチルジスズ（４．７ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）に次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を加え、混合液を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発し、残渣をジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーを行って、１−（２−トリブチルスズフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールをオイルとして得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４、４３５、４３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３０】
１−（２−トリブチルスズフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）脱気溶液に、１，３−ジブロモベンゼン（０．１７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、３５μｍｏｌ）、塩化リチウム（２９３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）に次いでヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、６９μｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で５時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却してから、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。メタノール勾配（０〜１％）のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製、次いで溶出液としてジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（３’−ブロモビフェニル−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを無色ゲルとして得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３００、３０２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３１】
１−（３’−ブロモビフェニル−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３２の方法により３−トリブチルスズ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（０．２５ｍｍｏｌ）と結合させた。生成物を、溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを用いる分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより得、次いで高性能液体クロマトグラフィーにより３−［２’−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを黄色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．９５〜８．１１（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．６６（７Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．２７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例３５
３’−［７−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
窒素下、３’−（７−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に、四臭化炭素（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を６時間攪拌した後、モルフィン（６７μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を、さらに１８時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発し、残渣をメタノール勾配（０〜１０％）のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。さらに、高性能液体クロマトグラフィーよる精製により、３’−［７−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ）を得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）３．５２（４Ｈ，ｂｓ）、４．０２（４Ｈ，ｍ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．８４（９Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｂｓ）、９．１７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例３６
４−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロフェニルホウ酸を実施例１の方法に従って結合させ、４−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを暗色固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．３３〜８．３７（２Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
４−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを、エタノールとテトラヒドロフラン中、塩化スズ（ＩＩ）での処理により還元して３’−アミノ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，２および２）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および２）、６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１および１）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８）、７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および３）、７．４１〜７．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
３’−アミノ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、１，４ジオキサン中、４８％臭化水素酸に次いで、水中、＜５℃で亜硝酸ナトリウム、次に４８％臭化水素酸中、臭化銅（Ｉ）による処理により脱アミノ−ブロモ化して、３’−ブロモ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および１）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および２）。
【０２３６】
３’−ブロモ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１の方法に従って４−フルオロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに変換し、放置すると結晶化する褐色オイルを得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ）、７．３２〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジンを、実施例１に記載されたように４−フルオロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させ、４−フルオロ−３’−（７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２２０ｍｇ、５７％）を黄色粉末として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１および１）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３）、７．５５〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３７
４−フルオロ−３’−［７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載されたように４−フルオロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルと結合させ、４−フルオロ−３’−［７−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２６０ｍｇ、７０％）を黄色粉末として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６１（６Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）、７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１および１）、７．５１〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例３８
３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）とトルエン（６０ｍｌ）中、２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３と共に１，３−ジブロモベンゼン（８．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ホウ酸−１，３−プロパンジオール環状エステル（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間Ｎ２を流して脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１４時間加熱還流した。混合液を、減圧下濃縮して有機溶媒を除去した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍｌ）で抽出してから、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。生じた粗製残渣を、溶出液としてヘキサン中８０％ジエチルエーテルを用いて、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−ブロモフェニル）ピリジン（３．６６ｇ、６４％）を生成した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８および２）、８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８および１．５）、８．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
３−（３−ブロモフェニル）ピリジン（１．６５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボラン（１．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８８ｍｇ、５ｍｏｌ％）の１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）混合液を、１０分間Ｎ２を流して脱気してから、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合液を、減圧下濃縮してジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加えた。これを、４Ｎ　ＮａＯＨ（３×５０ｍｌ）で抽出した。これら合わせた塩基性抽出液を濃ＨＣｌで中和してから、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機濾液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン（１．６３ｍｇ、８７％）を生成した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ）、３．８０（４Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８および４．９）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８）、７．６０〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．８および２．０）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９および１．５）、８．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、前記ホウ酸エステル（６０２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．２４ｍｌ）およびＴＨＦ（４．５ｍｌ）の混合液を、５分間Ｎ２を流して脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、反応液を７０℃で９０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加えて混合液を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４に乾燥充填して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。残渣を、溶出液として１％Ｅｔ３Ｎおよび１％ＭｅＯＨを含有するヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた物質をＭｅＯＨに取り、強カチオン交換カートリッジに注ぎ、メタノールで溶出した。次に、メタノール中２．０Ｍ　ＮＨ３で溶出し、蒸発し、シリカに乾燥充填した。引き続き１％ＮＨ３（水性）を含有するジクロロメタン中２．５％ＭｅＯＨを用いるシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１２０ｍｇ、３１％）を得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．４８〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．１および２．０）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８および１．５）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）、９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１（Ｍ＋）。
【０２４２】
実施例３９
３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン
二塩酸１，２−ビス［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジン（６．２５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）混合液を、１４時間加熱還流した。生成混合液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。この層を分離し、有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。粗製残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−（［１，２，４］トリアゾール（３．３３ｇ、５１％）を生成した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８）、８．４７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２３、２２５（１：１）（Ｍ＋）。
【０２４３】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−（［１，２，４］トリアゾール（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボラン（２．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５６ｍｇ、５ｍｏｌ％）を、実施例３８に記載されたように反応させて、４−［３−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．７８ｇ、２７％）を生成した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０４（６Ｈ，ｓ）、３．８０（４Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，Ｊ７．５）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５）、８．５７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４４】
３−ブロモ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、前記ホウ酸エステル（２６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍｌ）の混合液を、５分間Ｎ２を流して脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、反応液を６５℃で７０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えて、混合液をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮し、シリカに乾燥充填した。残渣を、ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［３−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリミジン（７０ｍｇ、４０％）を生成し、次いでＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶した：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．７０〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、９．２４（２Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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