(57)【要約】０．０００１〜１０重量％の、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群から選択される防腐剤増強剤、ならびに少なくとも０．０００１重量％のカチオン性ポリマー防腐剤を含むコンタクトレンズ用溶液であって、前記溶液の塩化物濃度が０．２重量％未満であるコンタクトレンズ用溶液。【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．００１〜１０重量％の、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群から選択される防腐剤増強剤、ならびに少なくとも０．０００１重量％のカチオン性ポリマー防腐剤を含むコンタクトレンズ用溶液であって、前記溶液の塩化物濃度が０．２重量％未満であるコンタクトレンズ用溶液。
【請求項２】
前記カチオン性ポリマー防腐剤の濃度が１〜１００ｐｐｍである、請求項１に記載のコンタクトレンズ用溶液。
【請求項３】
ホスフェート、ビカルボネート、シトレート、ボレート、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、 ＢＩＣＩＮＥ、 ＢＩＳ−Ｔｒｉｓ， ＢＩＳ−Ｔｒｉｓ プロパン、 ＨＥＰＥＳ、 ＨＥＰＰＳ、 イミダゾール、ＭＥＳ、 ＭＯＰＳ、 ＰＩＰＥＳ、 ＴＡＰＳ、 ＴＥＳ、およびトリシンからなる群から選択される生理学的適合性バッファーをさらに含む請求項１に記載のコンタクトレンズ用溶液。
【請求項４】
０．０１％〜５．０％のグリセリンをさらに含む請求項１に記載のコンタクトレンズ用溶液。
【請求項５】
０．０１％〜２．０％のデカン二酸をさらに含む請求項１に記載のコンタクトレンズ用溶液。
【請求項６】
ポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレン界面活性剤、ホスホネート、サポニンおよびポリエトキシル化ひまし油からなる群から選択される湿潤剤をさらに含む請求項１に記載のコンタクトレンズ用溶液。
【請求項７】
エチレンジアミン四酢酸、ホスホネート、シトレート、グルコネートおよびタートレートからなる群から選択される金属イオン封鎖剤をさらに含む請求項１に記載のコンタクトレンズ用溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０００年１１月８日に出願された米国仮特許出願出願番号６０／２４６，８７０号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は眼科用溶液およびその用途の分野に関する。特に、本発明は、コンタクトレンズ洗浄用溶液、コンタクトレンズすすぎおよび保存溶液、眼に対して活性医薬剤を送達するための溶液、眼科用具を殺菌するための溶液等に関する。
【０００３】
背景
本発明は眼科用溶液の分野に関し、特に長期間使用後の防腐効力および心地よさの態様に関する。これらの眼科用溶液は一定の期間にわたって使用され、一般薬（ＯＴＣ製品）として入手できる。溶液は、例えば、眼に活性医薬剤を送達するような角膜組織に直接接触するのに使用されるか、コンタクトレンズのような角膜組織と接触しうる器具の洗浄、コンディショニングまたは保存のような間接的に使用され、これらの溶液が細菌またはその他の微生物感染源を導入しないことを保証する必要性がある。したがって、多くの溶液が購入され、開放され、使用され、封をされ、そして次に再使用されるので、溶液中の微生物の生存性を減少させ、使用者による溶液の汚染の機会を少なくするために防腐剤を含有させる。
【０００４】
従来技術の防腐剤には、ポリヘキサメチレンビグアニド（ｐｏｌｙｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ： ｐｈｍｂ）、ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）、クロルヘキシジン、および塩化ベンザルコニウム等があるが、これらのすべてが一定の濃度で角膜組織を刺激し、使用者に不快感をもたらす。したがって、一定量の防腐剤を使用するが、しかし防腐剤でない薬剤の添加によりより効果的になる溶液が望まれる。
【０００５】
発明の概要
本発明はイノシトールを使用する改良された眼科用溶液に関し、溶液をより効果的に防腐処理をし、コンタクトレンズ上にカチオン性防腐剤が沈着するのを一定程度減少させることを目的とする。ここで、眼科用溶液は、クリーナーのようなコンタクトレンズ処理溶液、浸漬溶液、コンディショニング溶液ならびにレンズ保存液、さらに湿潤溶液および眼のコンディションの処置のための眼内溶液等を含むと理解される。
【０００６】
本明細書中で具体的に記載される溶液は、０．００１〜約１％のイノシトールと、バッファー、防腐剤、界面活性剤、および抗微生物剤のような眼科用溶液に有用なその他の活性成分とを組合せて含有し、さらに低塩化物濃度（約０．２重量％未満）で含有する。驚いたことに、イノシトールと、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコールを含むその他の糖とが、低濃度の塩（低濃度の塩化物）条件中で防腐剤の抗微生物作用を有効に増加させることが見出された。
【０００７】
特定的に有用な防腐剤は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ｐｏｌｙｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ： ｐｈｍｂ）、ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）、クロルヘキシジン、および塩化ベンザルコニウムのようなカチオン性ポリマー防腐剤、ならびに同様に本発明に有用であることが証明され得るその他のカチオン性防腐剤である。カチオン性防腐剤は防腐剤として有効量で使用されるが、ＰＨＭＢの例では０．０００１重量％から約０．０１重量％のより高いレベルまでである。具体的には、カチオン性ポリマー防腐剤には、ポリマーヘキサメチレンビグアニド（ｐｏｌｙｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ： ＰＨＭＢ）のようなポリマービグアニドと、その組合せ等がある。このようなカチオン性ポリマービグアニドおよびその水溶性塩は下記の一般式を有する。
【０００８】
【化１】
2004512904.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｚはポリマー中同一または異なることができる有機二価橋架け基であり、ｎは平均で少なくとも３、好ましくは平均５〜２０であり、Ｘ１およびＸ２は
【００１０】
【化２】
2004512904.tif 000003
【００１１】
である。
【００１２】
水溶性ポリマービグアナイドの一好適基は、数平均分子量が少なくとも１，０００、そして、より好ましくは、数平均分子量が１，０００〜５０，０００である。遊離塩基の適当な水溶性塩は塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩等があるが、これらに限定されない。
【００１３】
上記開示したビグアニドおよび製造方法は文献に記載されている。例えば、米国特許第３，４２８，５７６号明細書は、ジアミンおよびその塩ならびにジシアンイミドのジアミン塩からポリマービグアニドの製造を記載する。
【００１４】
最も好適なものはポリマーヘキサメチレンビグアニドであり、例えば、塩酸塩としてＺｅｎｅｃａ （Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌ．）から商標ＣｏｓｍｏｃｉｌＴＭ ＣＱの下で商業的に入手できる。このようなポリマーおよび水溶性塩はポリヘキサメチレン（ｐｏｌｙｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ： ＰＨＭＢ）またはポリアミノプロピルビグアニド（ｐｏｌｙａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ： ＰＡＰＢ）として呼ばれる。本明細書中で使用されるポリヘキサメチレンビグアニドという用語は、下記の式を有する一種以上のビグアニドを包含することを意味する。
【００１５】
【化３】
2004512904.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｚ、Ｘ１およびＸ２は上記定義の通りであり、ｎは１〜５００である。）
ビグアニドを製造する方法に依存して、上記式の中に入る主化合物は異なるＸ１およびＸ２基または同じ基であることができ、式内にはいる少量の他の化合物を伴う。このような化合物は公知であり、米国特許第４，７５８，５９５号明細書や英国特許第１，４３２，３４５号明細書に開示されている（これらの特許を本明細書に含める）。好ましくは、水溶性塩は、ｎが２〜１５の平均値、最も好ましくは３〜１２である化合物である。
【００１７】
イノシトールをカチオン性防腐剤と一緒に使用すると、予期せぬ防腐効果を示すことが見出された。レンズの装着性を改良するためそして眼内で直接使用されるときに感染に対する抵抗性を増加させるために、当業者に公知のレベルで溶液のその他の成分が使用される。眼科用溶液に使用されるイノシトールは一定の製剤中で防腐効果を向上させ、一定の製剤中で角膜組織の感染に対する抵抗性を増加させ、そして一定の製剤中で涙の質を改善させる。
【００１８】
製剤は、ホスフェート、ビカルボネート、シトレート、ボレート、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、 ＢＩＣＩＮＥ、 ＢＩＳ−Ｔｒｉｓ， ＢＩＳ−Ｔｒｉｓ プロパン、 ＨＥＰＥＳ、 ＨＥＰＰＳ、 イミダゾール、ＭＥＳ、 ＭＯＰＳ、 ＰＩＰＥＳ、 ＴＡＰＳ、 ＴＥＳ、およびトリシン（Ｔｒｉｃｉｎｅ）のようなバッファーを含有することもできる。
【００１９】
使用され得る界面活性剤はポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレン界面活性剤、ホスホネート、サポニンおよびポリエトキシル化ひまし油等があるが、好ましくはポリエトキシル化ひまし油である。これらの界面活性剤は商業的に入手できる。ポリエトキシル化ひまし油はＢＡＳＦより商標Ｃｒｅｍａｐｈｏｒの下で販売されている。
【００２０】
本発明で使用されるイノシトール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールおよびその他の薬剤はすべて商業的に入手でき、当業者により本発明の範囲内で製品中に製剤化されることが十分によく理解される。
【００２１】
本発明の溶液は、バッファー、張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）、鎮痛剤、湿潤剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤（キレート化剤）、界面活性剤、および酵素（これらに限定されない）を含む他の添加剤をさらに含有できる。
【００２２】
その他の態様は、０．００１〜１重量％のキレート化剤（好ましくはＥＤＴＡ）および／または追加の殺微生物剤、（好ましくは、０．００００１〜０．１または０．００００１〜０．０１）重量％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢＯ、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、クロルヘキシジン、ポリクォータニウム−１、ヘキセチジン、ブロノポール、アレキシジン、低濃度過酸化水素、および眼科学的に許容できるその塩を溶液に加えることを含む。
【００２３】
本発明に有用な眼科学的に許容できるキレート化剤には、アミノカルボン酸化合物またはその水溶性塩等があり、それはエチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’ 四酢酸中のエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）（ＥＧＴＡ）、アミノ二酢酸およびヒドロキシエチルアミノ二酢酸を含む。これらの酸をそれらの水溶性塩、特にそれらのアルカリ金属塩の形態で使用できる。特に好ましいキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のジ−、トリおよびテトラ−ナトリウム塩、最も好ましくはＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム：Ｄｉｓｏｄｉｕｍ Ｅｄｅｔａｔｅ）である。
【００２４】
シトレート（ｃｉｔｒａｔｅｓ）やポリホスフェートのようなその他のキレート化剤も本発明では使用できる。本発明で使用できるシトレートにはクエン酸ならびにそのモノ−、ジ−およびトリ−アルカリ金属塩等がある。使用できるポリホスフェートにはピロホスフェート、トリホスフェート、テトラホスフェート、トリメタホスフェート、テトラメタホスフェート、ならびにより高度に濃縮された中性もしくは酸性アルカリ金属塩の形態のホスフェート、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩ならびにアンモニウム塩のようなものがある。
【００２５】
溶液のｐＨは眼やコンタクトレンズと適合できるように調整すべきであり、６．０〜８．０、好ましくは、６．８〜７．８または７．０〜７．６のようなｐＨである。中性（ｐＨ７．３）からの有意偏差は、一定のコンタクトレンズに物理的パラメーター（例えば、直径）の変化をもたらす。低ｐＨ（５．５未満）は眼（ｅｙｅｓ）のやけどおよび刺激をもたらす、一方、非常に低いまたは非常に高いｐＨ（３．０未満または１０を超える）は眼（ｏｃｕｌａｒ）の損傷をもたらす可能性がある。
【００２６】
本発明で使用される追加の防腐剤は、ポリヘキサメチレンビグアニド、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アレキシジン、ポリクォータニウム−１、ヘキセチジン、ブロノポールおよび非常に低濃度の過酸化水素（例えば、３０〜２００ｐｐｍ）等のように公知である。
【００２７】
本発明の溶液は、保存、洗浄、湿潤、浸漬、すすぎおよび殺菌中、硬質のガス透過性および親水性コンタクトレンズと相容性がある。
【００２８】
本発明の代表的な水性溶液は、レンズ洗浄または眼に潤滑を与えるのを補助する張性剤、界面活性剤および粘性導入剤のような上述した活性成分の基本的で新規な特性に影響を与えない追加の成分を含有できる。適切な張性剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンまたはその混合物等がある。溶液の張性は典型的には溶液１ｋｇ当たりおおよそ２４０〜３１０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）に調整され、溶液を眼組織とそして親水性コンタクトレンズと相容性にする。一実施態様では、溶液は０．０１〜０．２重量％の塩化ナトリウムを含有する。重要な因子は、約０．２モルパーセント以下の塩化物濃度を供給するよりも大きくない程度にこのような添加剤の濃度を維持することである。
【００２９】
適切な粘性導入剤にはレシチンや、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体等があり、上述界面活性剤の量と同程度の量で使用する。
【００３０】
【実施例】
（実施例１）
イノシトール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を含有する製剤を０．２％ホスフェートバッファー中で調製した。溶液を塩化ナトリウムで等張とし、０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニドで防腐処理をした。１Ｎ水酸化ナトリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨを７．２に調整した。溶液のインビトロ殺微生物活性を、室温で４時間１０ｍｌの各溶液にＣ． ａｌｂｉｃａｎｓを露出することにより決定した。次いで、各溶液のアリコットを寒天プレート上に順次希釈し、上昇させた温度で４８時間インキュベートした。インキュベート時間の結果、コローニーの展開についてプレートを試験した。接種コントロールに対する比較に基づいて対数減少を決定した。下記の表はインビトロ検討の結果を与える。
【００３１】
【表１】
2004512904.tif 000005
【００３２】
イノシトールを含有する溶液はバッファーコントロールと比較してＣ． ａｌｂｉｃａｎｓに対して活性において改良を示した。
【００３３】
（実施例２）
すすぎ、保存、再構成用酵素タブレットのための防腐溶液製剤
トリシン（Ｔｒｉｃｉｎｅ）、アラントイン（Ａｌｌａｎｔｏｉｎ）、イノシトール、エデト酸二ナトリウムおよび８０％の水容積中ポリオキシル４０水素添加ひまし油を溶解することにより製剤を調整した。１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７．３に調整した。溶液の張性を塩化ナトリウムで調整し、ポリヘキサメチレンビグアニドを加えた。溶液を水で一定容積に希釈した。
【００３４】
【表２】
2004512904.tif 000006
【００３５】
これは本発明の特定の製剤の例を与えるが、本発明の境界または限界を十分に例証するものではない。
【００３６】
（実施例３Ａ）特許：（０．１％未満の塩化物を含有する糖およびグリコール）
低濃度の塩、バッファーおよびカチオン性防腐剤を含有する製剤の下表の例
【００３７】
【表３】
2004512904.tif 000007
【００３８】
カラム１は典型的な抗細菌試験を使用した４時間時のｃ． ａｌｂｉｃａｎｓの減少を示す。データは、防腐剤単独を超える向上した活性、糖添加無しのバッファーコントロールを超える向上した活性、そして商業的に入手できる製品を超える向上した活性を示す。
【００３９】
（実施例３Ｂ）塩濃度に対する糖／グリコール防腐効果の関係
【００４０】
【表４】
2004512904.tif 000008
【００４１】
このデータは、防腐剤単独よりも糖またはグリコールを含有するバッファーの抗微生物活性が大きいこと、および０．５％塩化ナトリウムまたは０．５％塩化カリウム溶液の減少した活性も同様に起こる。したがって、糖により誘導された防腐増強剤の驚くべき作用が示され、塩化物濃度に対する作用関係が示される。
【００４２】
（実施例３Ｃ）グリセリンを特に使用する０．１％未満の塩化物を含有する溶液
カチオン性ポリマー防腐剤（ＰＨＭＢ）、塩化ナトリウムおよびグリセリンおよびバッファーを含有する溶液を下表に示されているようにして製造し、防腐効果を測定した。
【００４３】
【表５】
2004512904.tif 000009
【００４４】
上記のデータは、防腐効果における塩化ナトリウムの影響および低濃度塩溶液中の防腐効果を改善するグリセリンの作用を例証する。
【００４５】
（実施例３Ｄ）防腐効果抑制を示す実験はバッファー依存
バッファーとしてリン酸ナトリウムを用いる上述の方法に従って溶液を製造した。
【００４６】
【表６】
2004512904.tif 000010
【００４７】
このデータは、塩化ナトリウムのもつ問題がバッファーの種類に関係がないことを例証する。
【００４８】
（実施例３Ｅ）糖含有製剤のレンズコンデショニング特性
塩化ナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを用いて溶液を製剤化し、次いで得られた溶液にレンズを浸漬してクロルヘキシジングルコネートを加えた。レンズを３時間さらし、レンズに沈着したクロルヘキシジンの量を測定した。
方法：クロルヘキシジンについてＨＰＬＣ分析
１／２レンズにさらした３．０ｍｌ溶液
マトリックス：１ ｐｐｍ ＣＨＧ／０．２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン／０． １ ％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０
レンズ：Ｆｒｅｓｈｌｏｏｋ ＣｏｌｏｒＢｌｅｎｄｓ （４５％ ｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ Ａ， ５５％ ｗａｔｅｒ） Ｗｅｓｌｅｙ Ｊｅｓｓ
【００４９】
【表７】
2004512904.tif 000011
【００５０】
水中１ ｐｐｍ ＣＨＧ Ｓｔｄ　全実験を通して％ ＲＳＤは２．９％
この試験は、試験に使用した糖が、適当に製剤化したとき、カチオン性防腐剤にについての防腐バンディングの程度を減少させる能力を有することを示す。ソルビトールおよびスクロースの双方が防腐剤沈着を減少させるのに有効であることを示した。
【００５１】
（実施例３Ｆ）
下記の実験は、ＰＨＭＢ防腐溶液の抗微生物効果における塩化物の作用を示す。
【００５２】
【表８】
2004512904.tif 000012
【国際公開パンフレット】
2004512904.tif 000013
2004512904.tif 000014
2004512904.tif 000015
2004512904.tif 000016
2004512904.tif 000017
2004512904.tif 000018
2004512904.tif 000019
2004512904.tif 000020
2004512904.tif 000021
2004512904.tif 000022
2004512904.tif 000023
2004512904.tif 000024
2004512904.tif 000025
2004512904.tif 000026
2004512904.tif 000027
2004512904.tif 000028
【国際調査報告】
2004512904.tif 000029