(57)【要約】本発明は、炎症疾患および免疫疾患の処置に有用な新規の複素環含有ジアリールスルフィド化合物、この化合物を含有する医薬組成物、哺乳動物における炎症を阻止または免疫応答を抑制する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
2004502681.tif 000132
［式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、カルボキサルデヒドよりなる群からそれぞれ独立的に選ばれる；ただし、Ｒｌ または Ｒ３ の少なくとも１つが下記構造である：
【化２】
2004502681.tif 000133
式中、Ｄ、Ｂ、Ｙ、Ｚ は、−ＣＲ６＝、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲ９−よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｎ は、０ から ３ の整数である；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アミノよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、結合して ３ から ７ 員の複素環を形成することができ、該環は少なくとも１以上の置換基 Ｒ１３ で選択的に置換されており；Ｒ１３ は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホン酸塩、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、複素環スルホニルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；Ａ は、アリールまたは複素環基であり、該アリールまたは複素環基は少なくとも１つの置換基 Ｒ１２ を有し；Ｒ１２ は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノアルキル、複素環、複素環アルキル、カルボキサルデヒド、カルボキサルデヒドヒドラゾン、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシチオアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、ｔｒａｎｓ−シンナミル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、複素環アルキルアミノ、複素環アルキルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３ は、置換されていないか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、光学異性体、プロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ３ が下記構造：
【化３】
2004502681.tif 000134
［式中、Ｄ、Ｂ、Ｙ、Ｚ は、−ＣＲ６＝、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲ９−よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｎ は、０ から ３ の整数である；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ は、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アミノよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、結合して ３ から ７ 員の複素環を形成することができ、該環は少なくとも１以上の置換基 Ｒ１３ で選択的に置換されており；Ｒ１３ は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホン酸塩、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、複素環スルホニルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１ および Ｒ２ は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロよりなる群から選ばれる；
Ｒ４ および Ｒ５ は、水素およびアルキルよりなる群から選ばれる］
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
下記構造：
【化４】
2004502681.tif 000135
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、カルボキサルデヒドよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｄ、Ｂ、Ｙ、Ｚ は、−ＣＲ６＝、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲ９−よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｎ は、０ から ３ の整数である；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ は、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アミノよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、結合して ３ から ７ 員の複素環を形成することができ、該環は少なくとも１以上の置換基 Ｒ１３ で選択的に置換されており；Ｒ１３ は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホン酸塩、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、複素環スルホニルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒｌ２ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｐ は、０ から ５ の整数；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ は、置換されていないか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されている］
の請求項１の化合物。
【請求項４】
ｐ が１であり；
Ｒ４ および Ｒ５ が水素であり；
Ｒ１２ がハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ１０ および Ｒ１１ が結合して ３ から ７ 員の複素環を形成し、該環がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、アゼチジンよりなる群から選ばれる、請求項３の化合物。
【請求項５】
下記構造：
【化５】
2004502681.tif 000136
［式中、Ｄ および Ｂ は、−Ｎ＝ および −ＣＲ６＝ よりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１ および Ｒ２ は、水素、ハロゲン、ハロアルキルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アミノよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、結合して ３ から ７ 員の複素環を形成することができ、該環は少なくとも１以上の置換基 Ｒ１３ で選択的に置換されており；Ｒ１３ は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホン酸塩、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、複素環スルホニルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１２ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｐ は、０ から ５ の整数である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ は、置換されていないか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されている］
の請求項１の化合物。
【請求項６】
ｐ が１であり；
Ｒ１２ がハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環よりなる群から選ばれ；
Ｒ１０ および Ｒ１１ が結合して ３ から ７ 員の複素環を形成し、該環がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、アゼチジンよりなる群から選ばれる、請求項５の化合物。
【請求項７】
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸、４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６− （３−（２−テトラゾル−５−イル）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン、４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン、（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル）メタノール、２−（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−エタノール、Ｎ−（１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド、１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール、Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−アセタミド、Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド、Ｎ−（１−（４−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）アセタミド、４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸、４’−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ（１，２’）ビピリジニル−３−カルボン酸よりなる群から選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体中に請求項１の化合物を含む組成物。
【請求項９】
哺乳動物において炎症を阻止または免疫応答を抑制する方法であって、該哺乳動物に治療量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、炎症疾患および免疫疾患の処置に有用な化合物、この化合物を含有する医薬組成物、哺乳動物における炎症を阻止または免疫応答を抑制する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
炎症は、血管透過性の増加ならびに体液および血漿のタンパク質滲出の増加を伴う血管拡張を含む一連の事象から生じる。この血管の正常性の崩壊は、炎症性細胞の浸潤とともに進行するかまたはそれに一致する。最初の病変部位に生じた炎症メディエーターが炎症細胞を損傷部位へ動員するように働く。このメディエーター（ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１、ＲＡＮＴＥＳなどのケモカイン類、補体断片および脂質メディエーター）は、白血球の走化性活性を有し、炎症細胞を炎症病巣に引きつける。循環白血球を炎症部位へ送り込むこの走化性メディエーターは、正確な位置で血管内皮を横断する細胞を要する。この白血球動員は細胞接着といわれるプロセスを伴う。
【０００３】
細胞接着は、白血球が血管内皮の特殊な領域に最初に接着し、ついで内皮バリアーを通過して、炎症組織に移行することを可能にする協調的に調整された一連の過程を介して起きる（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ．， １９９４， ”Ｔｒａｆｆｉｃ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｅｍｉｇｒａｔｉｏｎ： Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｓｔｅｐ
Ｐａｒａｄｉｇｍ”， Ｃｅｌｌ． ７６： ３０１−３１４； Ｌａｗｒｅｎｃｅ， Ｍ． Ｂ．， ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ．， １９９１，”Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ’Ｒｏｌｌ ｏｎ ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｔ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅｓ： Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｎｄ Ｐｒｅｒｅｑｕｉｓｉｔｅ ｆｏｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ”， Ｃｅｌｌ， ６５： ８５９−８７３； ｖｏｎ Ａｄｒｉａｎ， Ｕ．， Ｃｈａｍｂｅｒｓ， Ｊ． Ｄ．，ＭｃＥｎｖｏｙ， Ｌ． Ｍ．， Ｂａｒｇａｔｚｅ， Ｒ． Ｆ．， Ａｒｆｏｓ， Ｋ． Ｅ， ａｎｄ Ｂｕｔｃｈｅｒ， Ｅ． Ｃ．， １９９１，”Ｔｗｏ−Ｓｔｅｐ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’１． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８８： ７５３８−７５４２； ａｎｄ Ｌｅｙ， Ｋ．， Ｇａｅｈｔｇｅｎｓ， Ｐ．， Ｆｅｎｎｉｅ， Ｃ．， Ｓｉｎｇｅｒ， Ｍ． Ｓ．， Ｌａｓｋｙ， Ｌ． Ｈ． ａｎｄ Ｒｏｓｅｎ， Ｓ． Ｄ．， １９９１，”Ｌｅｃｔｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｒｏｌｌｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ Ｖｅｎｕｌｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”， Ｂｌｏｏｄ， ７７： ２５５３−２５５５）。
【０００４】
このような過程は、循環白血球の表面および血管内皮細胞で発現される接着分子のファミリー、例えば、インテグリン、Ｉｇ スーパージーンファミリーメンバー、セレクチンなどにより仲介される。第１過程は、炎症領域に並ぶ血管内皮細胞に沿っての白血球の回転である。回転過程は、シアリル化 Ｌｅｗｉｓ−Ｘ 抗原 （ＳＬｅｘ）などの白血球表面オリゴサッカライドと炎症領域の内皮細胞表面で発現されるセレクチンとの相互作用に仲介される。セレクチン分子は内皮細胞の表面で通常は発現されないで、むしろ ＴＮＦ−αやインターロイキン−１ などの炎症メディエーターの作用により誘発される。回転は炎症領域における循環白血球の速度を遅らせ、内皮細胞に白血球がしっかりと接着するようにする。堅い接着は、回転白血球の表面に存在するインテグリン分子と内皮細胞表面の対応受容体（Ｉｇ スーパーファミリー分子）との相互作用を伴う。Ｉｇ スーパーファミリー分子すなわち ＣＡＭ （細胞接着分子）は、正常な血管内皮細胞において発現されないか、低レベルでしか発現されない。セレクチンなどの ＣＡＭ は、ＴＮＦ−αや ＩＬ−１ のような炎症メディエーターの作用により誘発される。接着プロセスの最後の事象は、内皮細胞バリアーを介しての白血球の滲出および炎症部位への走化性傾斜に沿った白血球の移行である。この移行は、低い結合性状態から高い結合性状態への白血球インテグリンの変換により仲介される。接着過程は、血管内皮細胞表面でのセレクチンおよび ＣＡＭ の発現誘発に依存し、白血球の血管内皮への回転および堅い接着を仲介する。
【０００５】
内皮細胞上の細胞間接着分子 ＩＣＡＭ−１ （ｃｄ５４） と白血球上のインテグリン ＬＦＡ−１ との相互作用が、内皮−白血球の接触に重要な役割を果たす。高い親和性 ＬＦＡ−１ を保持する白血球が ＩＣＡＭ−１ との相互作用を介して内皮細胞に接着し、血管から周囲組織への滲出を開始する。このように、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１ 相互作用を遮断する物質が炎症応答におけるこれらの初期課程を抑制する。これらのことから、ＩＣＡＭ−１ ノックアウトマウスがその炎症応答において多くの異常を有する。
【０００６】
本発明は、ＬＦＡ−１ の相互作用ドメイン（Ｉ−ドメイン） に結合し、ＬＦＡ−１ の ＩＣＡＭ−１ および ＩＣＡＭ−３ などの接着分子との相互作用を遮断することにより内皮細胞−白血球接着を妨害する化合物に関する。この化合物は、白血球の行き来が役割を演じるような疾患、とりわけ急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍転移、同種移植拒絶、再灌流損傷の治療および予防に有用である。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、光学異性体、プロドラッグを目的とする。
【化６】
2004502681.tif 000002
【０００８】
式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、カルボキサルデヒドよりなる群からそれぞれ独立的に選ばれる；ただし、Ｒｌ または Ｒ３ の少なくとも１つが下記式ＩＩである：
【化７】
2004502681.tif 000003
【０００９】
式中、Ｄ、Ｂ、Ｙ、Ｚ は、−ＣＲ６＝、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲ９−よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｎ は、０ から ３ の整数である；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
【００１０】
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アミノよりなる群から各々独立的に選ばれる；
【００１１】
式中、Ｒ１０ および Ｒ１１ は、結合して ３ から ７ 員の複素環を形成することができ、該環は少なくとも１以上の置換基 Ｒ１３ で選択的に置換されており；Ｒ１３ は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシカルボニル、カルボキサルデヒド、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノアルカノイル、アミノカルボニル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキサミドアルキル、シアノ、テトラゾリル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルアミノアルキル、スルホン酸塩、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、複素環スルホニルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
【００１２】
式中、Ａ は、アリールまたは複素環基であり、該アリールまたは複素環基は少なくとも１つの置換基 Ｒ１２ を有し；Ｒ１２ は、水素、ハロゲン、 アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノアルキル、複素環、複素環アルキル、カルボキサルデヒド、カルボキサルデヒドヒドラゾン、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシチオアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、チオアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、ｔｒａｎｓ−シンナミル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、複素環アルキルアミノ、複素環アルキルアミノカルボニルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
【００１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３ は、置換されていないか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されている。
【００１４】
式Ｉの現在好ましい化合物は、Ｒ３ が上記に定義された置換基を有する式ＩＩ（上記）であり、Ｒ１ および Ｒ２ が各々独立的に水素、ハロゲン、ハロアルキルまたはニトロであり、Ｒ４ および Ｒ５ が各々独立的に水素またはアルキルである。
【００１５】
本発明はまた、下記式ＩＩＩの化合物を目的とする。
式ＩＩＩ
【化８】
2004502681.tif 000004
【００１６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、カルボキサルデヒドよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｄ、Ｂ、Ｙ、Ｚ は上記に定義のとおり；
Ｒｌ２ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｐ は、０ から ５ の整数；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ は、置換されていないか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されている。
【００１７】
式ＩＩＩの現在最も好ましい化合物は、ｐ が１であり、Ｒ４ および Ｒ５ が水素であり、Ｒ１２ がハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環であり、Ｒ１０ および Ｒ１１ が結合して ３ から ７ 員の複素環を形成し、該環がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンまたはアゼチジンである。
【００１８】
現在最も好ましい化合物は下記構造を有する：
【化９】
2004502681.tif 000005
【００１９】
式中、Ｄ および Ｂ は、−Ｎ＝ および −ＣＲ６＝ よりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１ および Ｒ２ は、水素、ハロゲン、ハロアルキルよりなる群から各々独立的に選ばれる；
Ｒ１０ および Ｒ１１ は、式Ｉについての上記定義のとおり；
Ｒ１２ は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、複素環よりなる群から各々独立的に選ばれる；
ｐ は、０ から ５ の整数である；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ は、置換されていないか、または少なくとも１つの電子供与基または電子求引基で置換されている。
【００２０】
式ＩＶの現在最も好ましい化合物は、ｐ が１であり得； Ｒ１２ がハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルまたは複素環であり得 ； Ｒ１０ および Ｒ１１ が結合して ３ から ７ 員の複素環を形成し得、該環がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンまたはアゼチジンである。
【００２１】
構造式Ｉの化合物は、合成法または代謝法によりつくり得る。代謝法により本発明化合物を調製する方法は、ヒトまたは動物の体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で生じる方法またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生じる方法を含む。
【００２２】
本発明はまた、炎症の阻止または免疫応答の抑制が望まれる疾患の治療または予防の方法を目的とし、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の他の実施態様において、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を開示する。
【００２３】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で使用される用語”アルカノイル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルカノイルアミノ”は、アミノ基を介して、親分子基に結合しているアルカノイル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルカノイルアミノアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルカノイルアミノ基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語”アルカノイルオキシ”は、酸素を介して、親分子基に結合しているアルカノイル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルカノイルオキシアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルカノイルオキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルコキシ”は、酸素を介して、親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される用語”アルコキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して、親分子基に結合しているアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルコキシアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルコキシカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される用語”アルコキシカルボニルアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルコキシカルボニル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキル”は、１水素原子の除去によりアルカンから誘導される １−１０ 炭素原子の飽和の直鎖または分枝鎖基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ” は、１アルキル基および１アルコキシカルボニルアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される用語”アルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアルキル（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキレン”は、２水素原子の除去により直鎖または分枝鎖のアルカンから誘導される １−１０ 炭素原子の２価基を意味する。
本明細書で使用される用語”アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−基を介して、親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される用語”アルキルスルホニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して、親分子基に結合しているアルキルスルホニル基を意味する。
本明細書で使用される用語”アミノ”は、−ＮＲａＲｂ 形態の基または −ＮＲａ− 形態の基（Ｒａ および Ｒｂ は水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立的に選ばれる）を意味する。
本明細書で使用される用語”アミノアルカノイル”は、アルカノイル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語”アミノアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アミノカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される用語”アリール”は、１ または ２ の芳香族環を有する単環または二環の炭素環系を意味する。アリール基はまた、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン環に融合し得る。本発明のアリール基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００３１】
本明細書で使用される用語”アリールアルコキシ”は、アルコキシ基を介して、親分子基に結合しているアリール基を意味する。
本明細書で使用される用語”アリールアルコキシカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアリールアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”アリールスルホニル”は、−ＳＯ２−基を介して、親分子基に結合しているアリール基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される用語”アリールスルホニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して、親分子基に結合しているアリールスルホニル基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキサルデヒド”は、−ＣＨＯ 基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキサルデヒドヒドラゾン”は、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲｃＲｄ 基（Ｒｃ および Ｒｄ は水素、アルキルまたはシクロアルキルから独立的に選ばれる）を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される用語”カルボキサミド”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているアミノ基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキサミドアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているカルボキサミド基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシ”は、−ＣＯＯＨ 基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される用語”カルボキシアルキル”は、アルキル基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシアルキルアミノ”は、アミノ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される用語”カルボキシカルボニル”は、カルボニル基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシシクロアルコキシ”は、シクロアルコキシ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”カルボキシチオアルコキシ”は、チオアルコキシ基を介して、親分子基に結合しているカルボキシ基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される用語”シアノ”は、−ＣＮ 基を意味する。
本明細書で使用される用語”シクロアルキル”は、１ 水素原子の除去によりシクロアルカンより誘導される ３−１２ 炭素の１価の飽和環または二環の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００３７】
本明細書で使用される用語”シクロアルコキシ”は、酸素原子を介して親分子基に結合している、１水素原子の除去によりシクロアルカンより誘導される ３−１２ 炭素の１価の飽和環または二環の炭化水素基を意味する。シクロアルコキシ基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００３８】
本明細書で使用される用語”ハロ”または”ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ または Ｉ を意味する。
本明細書で使用される用語”ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００３９】
用語”ヘテロサイクル”または”複素環”は、窒素、酸素、硫黄よりなる群から独立的に選ばれる １、２ または ３ のヘテロ原子を含有する ４−、５−、６−または ７−員環を表す。４− および ５−員環は ０ から ２ の二重結合を有し、６− および ７−員環は ０ から ３ の二重結合を有す。本明細書で使用される用語”ヘテロサイクル”または”複素環”は、下記から選ばれる １ または ２ の環と上記複素環が融合している二環、三環または四環基をさらに意味する：アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、他の単環の複素環。複素環には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル， テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チオモルホリニル、チアゾリルなどがある。
【００４０】
複素環はまた、単環の複素環基が下記式などのアルキレン基により架橋されている架橋二環基を含む。
【化１０】
2004502681.tif 000006
【００４１】
複素環はまた、下記式の化合物を含む。
【化１１】
2004502681.tif 000007
式中、Ｘ＊ および Ｚ＊ は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ− から独立的に選ばれる。但し、少なくとも１つの Ｘ＊ および Ｚ＊ は −ＣＨ２− でない。Ｙ＊ は −Ｃ（Ｏ）− および −（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ− から選ばれる。Ｒ” は水素または １ から ４ 炭素のアルキルであり、ｖ は １−３ である。これらの複素環は、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンツイミダゾル−２−オンなどを含む。本発明の複素環基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で選択的に置換され得る。
【００４２】
本明細書で使用される用語”複素環アルキル”は、アルキル基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
本明細書で使用される用語”複素環アルキルアミノ”は、アミノ基を介して親分子基に結合している複素環アルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語”複素環アルキルアミノカルボニル”は、カルボニル基を介して親分子基に結合している複素環アルキルアミノ基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される用語”複素環アミノ”は、アミノ基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
本明細書で使用される用語”複素環カルボニル”は、カルボニル基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
本明細書で使用される用語”複素環スルホニル”は、−ＳＯ２−基を介して親分子基に結合している複素環基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される用語”複素環スルホニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して親分子基に結合している複素環スルホニル基を意味する。
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルカノイル”は、アルカノイル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して親分子基に結合しているヒドロキシ基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルコキシアルキル”は、アルキル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルキル”は、アルキル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語”ヒドロキシアルキルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基を介して親分子基に結合しているヒドロキシアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される用語”過フルオロアルキル”は、アルキル基のすべての水素がフッ素原子により置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語”フェニル”は、１芳香族環を有する単環状炭素環系を意味する。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と融合していることもある。本発明のフェニル基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基で置換され得る。
【００４７】
本明細書で使用される用語”薬学的に許容されるプロドラッグ”は、正常な医学的判断の範囲内において、不相応な毒性反応、過敏反応、アレルギー応答を持つヒトおよび動物の組織に接触せしめて使用するのに適し、合理的な利益／危険性の比率があり、意図する用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグおよび場合により本発明の化合物の両性イオン形態を表す。
【００４８】
本明細書で使用される用語”プロドラッグ”は、ｉｎ ｖｉｖｏ において上記式の親化合物に、例えば、血中での加水分解により速やかに変形する化合物を表す。完全な説明が Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ および Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （出典明示により本明細書の一部とする）になされている。
【００４９】
本明細書で使用される用語”スルホン酸塩”は、−Ｓ０３Ｈ 基を意味する。
本明細書で使用される用語”テトラゾール”または”テトラゾリル”は、複素環基−ＣＮ４Ｈ 基を意味する。
本明細書で使用される用語”チオアルコキシ”は、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される用語”ｔｒａｎｓ−シンナミル”は、Ｃ−３ のアクリルアミドを介して親分子基に結合しているアクリルアミド基（アミノカルボニルエテニル） を意味し、アミノカルボニル基と親分子化合物がエテニル基についてトランスの関係で存在する。
用語”低級”は、特定の官能基について Ｃｌ−Ｃ６ のユニットを意味する。例えば、”低級アルキル”は Ｃｌ−Ｃ６ のアルキルを意味する。
【００５１】
上記用語の使用は、置換および非置換の部分を包含することを意味する。置換は１以上の下記の基でなされ得る。アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アルキル複素環、複素環アルキル、オキソ、アリールスルホンアミノカルボニルまたは前段に記載の置換基や直接的にまたは適当なリンカーにより結合している置換基。リンカーは、典型的には １−３ 原子の短い鎖であり、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）− のいずれの組合せを含む。環は複数置換され得る。
【００５２】
用語”電子求引性”または”電子供与性”は、電子を求引または供与する置換基の能力を意味する。水素が分子の同じ位置を占めると、水素のこの能力に関する。これらの用語は、当業者によく知られており、次ぎの文献に説明されている。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， １９８５， ｐｐ． １６−１８（出典明示により本明細書の一部とする）。
【００５３】
電子求引基には、ハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキサルデヒド、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチルなどがある。電子供与基には、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィドなどがある。当業者は、上記の置換基が異なる化学的条件で電子供与性または電子求引性を有し得ることを理解するであろう。さらに、本発明は上記で定義した基から選択される置換基のいかなる組合せも包含する。
【００５４】
最も好ましい電子供与または電子求引の置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキサルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキルアミノ）、アミン低級メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルジチオである。
【００５５】
本明細書で使用される用語”組成物”は、特定の成分を特定の量で含有する製造物、および特定の成分の特定の量での組合せから直接的または間接的に得られる製造物を含むことを意味する。
【００５６】
本発明の化合物は、不斉中心すなわちキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に従って記号”Ｒ”または”Ｓ”で表示する。本発明は種々の立体異性体およびその混合物を含む。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含み、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を（±）で表す。本発明化合物の個々の立体異性体は、不斉中心すなわちキラル中心を含有する市販の出発物から合成的に、またはラセミ混合物の調製に続く当業者に既知の光学分割によりつくることができる。これらの分割法は、例えば、（１）エナンチオマー混合物のキメラ補助体への接着、ジアステレオマーの得られた混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、補助体からの光学的純粋物の単離、（２）光学活性分離剤を用いる塩形成、（３）キラル・クロマトグラフィー・カラムでの光学エナンチオマー混合物の直接的分離による。
【００５７】
幾何異性体も本発明の化合物に存在することがある。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる種々の幾何異性体およびその混合物を包含する。二重結合の周りの置換基は、Ｚ または Ｅ 立体配置にあると表示する。用語”Ｚ”は、炭素−炭素二重結合の同じ側にある置換基を表し、用語”Ｅ”は、炭素−炭素二重結合の相対する側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、ｃｉｓ または ｔｒａｎｓ で表示する。用語”ｃｉｓ”は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、用語”ｔｒａｎｓ”は、環の平面の相対する側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と相対する側の両方に位置する混合物は、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ で表示する。
【００５８】
上記の説明から明らかなように、式Ｉの化合物は種々の形態で、すなわち定義された種々の置換基をもって、有用である。特に望ましい化合物は非常に多様であるが、その多くを本明細書に記載する。本発明の化合物は下記を含むが、限定でない。
【００５９】
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸、
４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン、
４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン、
（１−（６−（４−（２イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル）−メタノール、
２−（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−エタノール、
【００６０】
Ｎ−（１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド、
１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール、
Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−アセタミド、
Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド、
Ｎ−（１−（４−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）アセタミド、
【００６１】
４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビスピリジニル−４−カルボン酸、
４’−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ（１， ２’）ビスピリジニル−３−カルボン酸。
【００６２】
略号
反応式および実施例において用いている略号は、下記のとおり： ＤＣＭ は二塩化メチレン； ＥＷＧ は電子求引基； ＮＭＰ は Ｎ−メチルピロリジオン； ｓａｔ．は飽和された； ＴＨＦ はテトラヒドロフラン； ＴＦＡ はトリフルオロ酢酸； ＢＩＮＡＰ は ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ｌ，ｌ’−ビナフチル； ＤＭＳＯ はジメチルスルホキシド； ＭＣＰＢＡ は ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸； ＤＭＦ はジメチルホルムアミド； ＴＬＣ は薄層クロマトグラフィー； ＨＰＬＣ は高速液体クロマトグラフィー； ＡＰＣＩ は大気圧化学的イオン化； ＥＳＩ は電気噴霧イオン化； ＤＣＩ は直接化学的イオン化； ＬＦＡ はリンパ球機能関連抗原； ＩＣＡＭ は細胞間接着分子。
【００６３】
医薬組成物および処置方法
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体とともに製剤された本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特に固体または液体の形態での経口投与のために、非経口注射のために、直腸投与のために製剤できる。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、ヒトなどの動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、滴下剤で）、口腔内に、経口または経鼻噴霧で投与できる。本明細書で使用される用語”非経口的”投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈内への注射および注入を含む投与の様態を意味する。
【００６５】
本発明の非経口注射用医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、乳濁液、および使用直前に無菌の注射用溶液または分散液に再製するための無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、稀釈剤、溶媒、運搬体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。適切な液性を、例えば、レシチンなどの被膜材の使用、分散の場合に要する粒子の大きさの保持、界面活性剤の使用により保つことができる。
【００６６】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物作用の防止のために、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの種々の抗菌および抗真菌物質を含有せしめ得る。砂糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含むのが望ましいことがある。注射用医薬組成物の長期吸収を、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅らす物質の含有により行い得る。
【００６７】
ある場合において、薬剤の作用を長くするために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らすのが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または無定形の物質の懸濁液を用いて達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解速度に依存し、結晶の大きさおよび形態により異なる。あるいは、非経口投与された薬剤の吸収は、薬剤を油性運搬体中に溶解または懸濁することで遅らし得る。
【００６８】
注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどのバイオ分解性ポリマー中に薬剤のミクロ封入マトリクスを形成せしめてつくる。薬剤のポリマーに対する比率および用いた特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度を調節できる。バイオ分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル） およびポリ（無水物）がある。デポ注射用製剤は、薬剤を体組織に和合性のリポソームまたは微小混濁液中に封入することでも調製できる。
【００６９】
注射用製剤は、細菌保留フィルターによるろ過により、または使用の前に無菌水などの注射用媒体中に溶解または分散できる無菌の固体組成物形態に無菌の薬剤を入れることにより無菌化できる。
【００７０】
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒がある。このような固体用量形態において、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムと混合する。および／または （ａ） 充填剤または展開剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、（ｂ） 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、（ｃ） 湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ） 崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、（ｅ） 溶解遅延剤、例えばパラフィン、 （ｆ） 吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、 （ｇ） 湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ） 吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、丸剤の場合、用量形態は緩衝物質も含む。
【００７１】
同類の固体組成物も充填剤として、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤および高分子ポリエチレングリコールなどを用いる硬および軟ゼラチンカプセルに使用できる。
【００７２】
錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、顆粒の固体用量形態は、医薬製剤技術でよく知られている腸溶被膜および他の被膜や殻で調製できる。このものは乳白剤を選択的に含有することがある。また、このものは、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、腸管のある部分で、場合により遅延的に放出するような組成物でもあり得る。使用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスがある。
活性化合物を微小封入形態に、適宜、上記の賦形剤とともに、することもできる。
【００７３】
経口投与のための液体用量形態には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エレキシールがある。活性化合物に加えて、液体用量形態は、当技術分野で通常使用される不活性の稀釈剤、例えば、水などの溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類 （特に、綿実油、アメリカホドイモなどの油、トウモロコシ油、胚芽油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含有し得る。
【００７４】
不活性稀釈剤の他に、経口用組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、展開剤、甘味剤、芳香剤、香料も含み得る。
【００７５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有し得る。
【００７６】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合することで調製できる座剤である。この担体は、室温で固体であり、体温で液体となる、すなわち直腸または膣中で溶解し活性化合物を放出するようなカカオバター、ポリエチレングリコール、座剤用ワックスなどである。
【００７７】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与できる。当技術分野で既知のように、リポソームは、一般的にホスホリピドなどの脂質物質から誘導する。リポソームは、水性媒体に分散するモノまたは多−成層水化液晶により形成せしめる。リポソームを形成し得るすべての非毒性の生理的に許容され代謝可能の脂質を使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、ホスホリピドおよびホスファチジルコリン（レシチン）であり、天然および合成のいずれでもよい。
リポソーム形成の技術は当業者に公知である。例えば、参照、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ． Ｙ． （１９７６）， ｐ． ３３ ｅｔ ｓｅｑ．。
【００７８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で使用できる。”薬学的に許容される塩”は、正常な医学的判断の範囲内において、不相応な毒性反応、過敏反応、アレルギー応答を持つヒトおよび動物の組織に接触せしめて使用するのに適し、合理的な利益／危険性の比率を有する、これらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． が Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７，６６： １ ｅｔ ｓｅｑ． に薬学的に許容される塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離または精製の際に、あるいは別個に遊離塩基の官能基を適当な酸と反応せしめて、調製できる。
【００７９】
代表的な酸付加塩には、限定でないが、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩 （イセチオン酸塩）、乳酸塩、 マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩がある。また、塩基性の窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル塩化物、臭化物、ヨウ化物； ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸塩； 長鎖のハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル塩化物、臭化物、ヨウ化物； アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル、フェネチル臭化物などで４級化できる。これにより、水溶性、油溶性、拡散性の物質を得る。薬学的に許容される付加塩を形成せしめるのに使用できる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸がある。
【００８０】
塩基性の付加塩は、本発明化合物の最終的な単離または精製の際にカルボン酸含有部分を、適当な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カルボン酸塩、ビカルボン酸塩と、またはアンモニアまたは１級、２級、３級アミンと反応せしめて、調製できる。薬学的に許容される塩基性付加塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン類、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど、および非毒性の四級アンモニア、アミン・カチオン類、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどがある。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【００８１】
本発明化合物の局所的投与のための用量形態には、粉末、噴霧剤、軟膏、吸入剤がある。活性化合物を、無菌状態で薬学的に許容される担体や、必要に応じて、要する保存剤、緩衝剤、プロペラントと混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液も本発明の範囲内にある。
【００８２】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、投与経路で所望の治療的応答に効果的な活性化合物の量を得るように、変更し得る。用量の選択レベルは、特定の化合物の活性度、投与経路、処置する状態の重篤度、処置する患者の状態および病歴に依存する。また、所望の治療効果を達成するのに要するよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の治療効果を達成するまで用量を徐々に増加することは、当技術分野の範囲内である。
【００８３】
一般的に、用量レベルは体重 ｋｇ につき１日活性化合物が約 ０．１ から約 ５０ ｍｇ、より好ましくは、約 ５ から約 ２０ ｍｇ であって、患者である哺乳動物に経口または静脈投与する。所望により、有効１日量を投与目的に応じて複数回、例えば２ないし４回に分割できる。
【００８４】
本発明化合物の調製
本発明の化合物および製法は、本発明化合物を調製し得る方法を表している下記の合成反応式でもってよく理解し得る。
【００８５】
反応式１は、オキサゾール（ｎ＝０、Ｙ＝Ｎ、Ｂ＝Ｏ、Ｄ＝Ｃ）を含有する式Ｉの化合物を記述する。適当な置換基と離脱基 Ｘ とをもつアリールメチルケトンがアリールチオールと反応して、ビアリールスルフィド ２ となる。ビアリールスルフィドをα−ブロモメチルケトン ３ に、Ｂｕ４ＮＢｒ３ を含む種々の試薬により変換できる。３ と尿素との縮合により所望の化合物 ４ を得る。
【化１２】
2004502681.tif 000008
【００８６】
オキサゾール（ｎ＝０、Ｙ＝Ｎ、Ｂ＝Ｏ、Ｄ＝Ｃ）を含有する式Ｉの化合物をつくる別法を反応式２に示す。アリールメチルケトン １ をα−ヒドロキシメチルケトン ５ に変換し、ついでアリールチオールと反応せしめると、ビアリールスルフィド ６ を得る。６ の ＫＯＣＮ との酸触媒縮合により ２−ヒドロキシオキサゾール ７ を得て、これを ２−クロロオキサゾール ８ に、ＰＯＣｌ３ を用いて変換できる。８ の塩素のアミンによる置換で所望の ２−アミノオキサゾール ９ を得る。
【化１３】
2004502681.tif 000009
【００８７】
反応式３は、チオアゾール環 （ｎ＝０、Ｙ＝Ｎ、Ｂ＝Ｓ、Ｄ＝Ｃ） を含有する式Ｉの化合物類の合成を記述する。ビアリールスルフィドα−ブロモメチルケトン ３ を、反応式に概記した方法に従い調製できる。３ と適当に置換されたチオ尿素との縮合により所望の ２−アミノチオアゾール １０ を得る。
【化１４】
2004502681.tif 000010
【００８８】
式Ｉの別類の化合物は、ピリミジン環、例えば、４，６−ジ置換ピリミジン（ｎ＝１、Ｙ＝Ｃ、Ｂ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ、Ｄ＝Ｎ）を含有する化合物である。反応式 ４ は、この類の化合物の調製についての１つの方法を記述する。ビアリールスルフィドメチルケトン ２ と炭酸ジエチルとの塩基触媒下での反応によりβ−ケトエステル １１ を得る。１１ とホルムアミジンとの縮合で ４−ヒドロキシピリミジン １２ を得て、４−クロロピリミジン １３ に変換できる。ついでアミンによる １３ の塩素の置換により所望の ４−アミノ−ピリミジン １４ を得る。
【化１５】
2004502681.tif 000011
【００８９】
４，６−ジ置換ピリミジンの別の合成法を反応式５に示す。フッ化アリール １５ のアリールチオールによる塩基触媒下での求核置換で、ビアリールスルフィド １６ を得る。１６ の ｎ−ＢｕＬｉ／ＺｎＣｌ２ での金属変換、つづく ４，６−ジヨードピリミジンとの Ｐｔ−触媒交差カップリングでヨードピリミジン １７ となる。１７ の選択したアミンとの反応により所望の ４−アミノピリミジン １４ を得る。
【化１６】
2004502681.tif 000012
【００９０】
さらに、式Ｉの別類の化合物は、ピリミジン環、例えば、４，６−ジ置換ピリミジン（ｎ＝１、Ｙ＝Ｃ、Ｂ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ、Ｄ＝Ｎ）を含有する化合物である。反応式 ６ は、この類の化合物の調製についての１つの方法を記述する。このように、適当に置換された １−ブロモ−４−フルオロベンゼン １５ と ４−ピリジンボロン酸塩の Ｐｔ−触媒交差カップリングで化合物 １８ を得る。１８ の ＭＣＰＢＡ による酸化で、酸化ピリジニウム １９ となる。１９ のフッ素のアリールチオールによる置換でビアリールスルフィド ２０ を得る。２０ を ＰＯＣｌ３ で処理すると、２−クロロピリジン ２１ となる。最後に ２１ と選択したアミンとの反応で、所望の ２−アミノピリジン ２２ を得る。
【化１７】
2004502681.tif 000013
【００９１】
本発明の化合物および方法は、下記の実施例と関連してよりよく理解できるであろう。これらの実施例は、説明のためのものであって、発明の範囲を制限するものでない。
【００９２】
実施例１
１−｛４−［４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−オキサゾル−２−イル｝−ピペリジン ２３ を下記のように合成した。
【００９３】
【化１８】
2004502681.tif 000014
【化１９】
2004502681.tif 000015
ｌＡ． 最初に、１−（４−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン ２４ を下記のように調製した。ｏ−イソプロピルチオフェノール （２．４６ ｍｌ、１５ ｍｍｏｌｅ）と ４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアセトフェノン （３．０ ｇ、１４．６ ｍｍｏｌｅ）の ＤＭＦ 溶液 １００ ｍｌ に Ｃｓ２Ｃ０３ （７．１５ ｇ、２２ ｍｍｏｌｅ） を加えた。３ 時間攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発で除去した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、５％ ＥｔＯＡｃ のヘキサン溶液で溶出して、白色固体 ２４ を ４．７０ ｇ 得た。収率： ９６．６％。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ３３９ （Ｍ＋Ｈ）＋ ； ３５６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００９５】
【化２０】
2004502681.tif 000016
１Ｂ． ついで、２−ブロモ−１−（４−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン ２５ を下記のように調製した。化合物 ２４ （４．７２ ｇ、１４．０ ｍｍｏｌｅ）と三臭化テトラブチルアンモニウム （７．６ ｇ、１５．４ ｍｍｏｌｅ） を、ＭｅＯＨ ２０ ｍｌ と ＤＣＭ ５０ ｍｌ の混合物に溶解した。溶液を室温で一夜攪拌した。ついで溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、１０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン液で溶出した。淡白色固体 ２５ を ５．９ ｇ、１００％ 得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｈｅｐｔａｔｅ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ．ｄ， Ｊ＝２．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄ．ｄ， Ｊ＝２．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）＋ ； ４３４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００９７】
１Ｃ． 化合物 ２５ （２２ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌｅ） と １−カルバミルピペリジン （３２ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌｅ） を １０ ℃で ２ 時間攪拌した。ＤＭＦ を蒸発し、残渣を Ｃｇ 逆相カラムの分取 ＨＰＬＣ 系で、移動相として １０ ｍＭ Ｈ４ＮＯＡｃ （ａｑ．） および ＣＨ３ＣＮ を使用して精製した。溶媒を高速真空で蒸発して、ＨＰＬＣ フラクションから 産物 ２３ を黄色固体 （１６ ｍｇ）として得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５−１．７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５−３．７ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例２
１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル）ピペリジン ２６ を下記のように合成した。
【０１００】
【化２１】
2004502681.tif 000017
【化２２】
2004502681.tif 000018
２Ａ． 最初に、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エタノン ２７ を下記のように調製した。１−フルオロ−３−トリフルオロアセトフェノン（１．０ ｇ、５．０ ｍｍｏｌｅ）のアセトニトリル溶液（１５ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．７７ ｍｌ， １０ ｍｍｏｌｅ）およびビス−（トリフルオロアセトキシル）ヨードベンゼン（４．３ ｇ， １０ ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を ３ 時間攪拌した。溶液を濃縮し、ついで ＥｔＯＡｃ （３ ｘ ３０ ｍｌ）で抽出した。有機溶媒溶液を合わせ、５％ ａｑ．ＮａＨＣ０３ で洗浄し、乾燥した。ろ過および溶媒蒸発の後に、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、３０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン液で溶出して、白色固体 ２７ を ０．４７ ｇ 得た。収率：３７．８ ％。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ３．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２２３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
【化２３】
2004502681.tif 000019
２Ｂ． ついで２−ヒドロキシ−１−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル）−エタノン ２８ を下記のように調製した。化合物 ２７ （０．４ ｇ、１．８ ｍｍｏｌｅ） および ｏ−イソプロピルチオフェノール （０．３１ ｍｌ、１．８ ｍｏｌｅ）の ＤＭＦ 溶液 （１０ ｍｌ）に Ｃｓ２Ｃ０３ （０．５９ ｇ， １．８ ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を １０ 分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ （３０ ｍｌ）を加えた。混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、３０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン液で溶出した。所望の産物 ２８ を油状物として ０．２２ ｇ、収率 ３４．８％ で得た。
【０１０３】
ｌＨ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ） δ１．１７ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．４０−３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ３５５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ３７２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１０４】
【化２４】
2004502681.tif 000020
２Ｃ． ついで、４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−オキサゾル−２−オン ２９ を下記のように調製した。化合物 ２８ （０．２２ ｇ、０．６２ ｍｍｏｌｅ）とシアン酸カリウム（０．２５ ｇ、３．０ ｍｍｏｌｅ）の ＤＭＦ 溶液 ５．０ ｍｌ に ４Ｍ ＨＣｌ のジオキサン溶液 ０．５ ｍｌ を加えた。混合物を室温で ３ 時間攪拌し、さらに ４Ｍ ＨＣｌ のジオキサン溶液 ０．２５ ｍｌ を加えた。混合物をさらに １０ 分間攪拌し、ついで水（２０ ｍｌ）で急冷した。層を分離し、有機層を ＥｔＯＡｃ で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで表記化合物 ２９ を黄色固体として １９４ ｍｇ、収率 ８２．６％ で得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ３９７ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１０６】
【化２５】
2004502681.tif 000021
２Ｄ． ついで， ２−クロロ−４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル ３０ を下記のように調製した。化合物 ２９ （１９７ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌｅ）とジエチルフェニルアミン（０．０８５ ｍｌ）のオキシ塩化リン溶液（５．０ ｍｌ）を ２ 時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ で抽出した。ＥｔＯＡｃ 溶液を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を １０−ｇ シリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、３０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン液で溶出した。表記化合物 ３０ を黄色固体として、９７ ｍｇ、収率 ４７．０％ で得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋Ｈ）， ４１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１０８】
２Ｅ． 化合物 ３０ （２０ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌｅ）と １−アセチルピペラジン（１９．２ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌｅ）のトルエン溶液（１．０ ｍｌ）を １００ ℃で ５ 時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を ５−ｇ シリカゲルカートリッジで精製し、ＥｔＯＡｃ 溶出した。表題の化合物 ２６ を白色固体として、１１．２ ｍｇ、収率 ４５．８％ で得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例３
１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エタノン ３１ を下記の方法で合成した。
【０１１１】
【化２６】
2004502681.tif 000022
化合物 ２５ （４０ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌｅ）と １−アセチル−４−チオカルバミルピペラジン（１９ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌｅ）の ＤＭＦ 溶液 １．０ ｍｌ を室温で １６ 時間攪拌した。ついで溶媒を蒸発し、残渣 を分取 ＨＰＬＣ の Ｃ８ 逆相カラムで、順次アセトニトリルおよび １０ ｍＭ ＮＨ４０Ａｃ 緩衝液で溶出した。表題化合物 ３１ を黄色固体として ４５ ｍｇ、収率 ８０．０％ で得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ１．１２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝６． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例４
（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン ３２ を下記の方法で合成した。
【０１１４】
【化２７】
2004502681.tif 000023
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と Ｎ− （１−メトキシ）プロピルチオ尿素（１４．８ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。収率： １１．７ ｍｇ、５０．８％。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９５ （ｐｅｎｔａｐｌｅｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｓ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５、２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４６７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例５
１−（４−（４ （２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ピペリジン ３３ を下記の方法で合成した。
【０１１７】
【化２８】
2004502681.tif 000024
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と １−チオカルバミル−ピペリジン（１４．４ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。収率： ４．９ ｍｇ、１０．６％。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９５ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５、２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例６
（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン ３４ を下記の方法で合成した。
【０１２０】
【化２９】
2004502681.tif 000025
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と Ｎ−［ｌ−（ｌ’−モルホリンイル）］ プロピルチオ尿素 （１９ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。 収率： ２５．４ ｍｇ、９７．７％．。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７−３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１０． ５ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例７
（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン ３５ を下記の方法で合成した。
【０１２３】
【化３０】
2004502681.tif 000026
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と Ｎ−（１−メトキシル）エチルチオ尿素 （１４ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。 収率： １１ ｍｇ、５０％。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４５３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例８
（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン ３６ を下記の方法で合成した。
【０１２６】
【化３１】
2004502681.tif 000027
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と Ｎ−［１−（１’−モルホリニル）］エチルチオ尿素 （１４ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。収率： ２０．３ ｍｇ、８１．２％。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例９
（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−（２− ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン ３７ を下記の方法で合成した。
【０１２９】
【化３２】
2004502681.tif 000028
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と Ｎ− ［１−（１’−ピペリジニル）］エチルチオ尿素 （２０ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。収率： ２１ ｍｇ、８５．０％。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９−３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例１０
フラン−２−イルメチル−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル）−アミン ３８ を下記の方法で合成した。
【０１３２】
【化３３】
2004502681.tif 000029
表題化合物を実施例３の方法に従い、化合物 ２５ （２０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌｅ）と Ｎ−フルフリルチオ尿素 （１６ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌｅ）から調製した。収率： ９．４ ｍｇ、４０．０％。
【０１３３】
ｌＨ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７． ２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例１１
１−（４−（４−（２，３−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エタノン ３９ を下記の方法により合成した。
【０１３５】
【化３４】
2004502681.tif 000030
【化３５】
2004502681.tif 000031
１１Ａ． 最初に １−（２，３−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−フェニル）−エタノン ４０ を下記のように調製した。ｏ−イソプロピルチオフェノール （３．１４ ｇ， ２５ ｍｍｏｌｅ） と ２，３，４−トリクロロ−アセトフェノン （５．９ ｇ， ２５ ｍｍｏｌｅ） の ＤＭＦ （１００ ｍｌ） 溶液を Ｎａ２ＣＯ３ （２．６５ ｇ， ２５ ｍｍｏｌｅ） に加えた。反応液を ５０ 時間攪拌した後、水 （３００ ｍｌ） で急冷した。溶液を ＥｔＯＡｃ （３ｘ １００ ｍｌ）で抽出した。合わせた ＥｔＯＡｃ 溶液を乾燥 （ＭｇＳ０４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーのシリカゲルカラムにかけ、１０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン液で溶出して、表題化合物 ４０ を白色固体として ３．４ ｇ 得た。収率 ４０．５％。
【０１３６】
ｌＨ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ３３９， ３４１ （Ｍ＋Ｈ）＋； ３５６，３５８ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３７】
【化３６】
2004502681.tif 000032
１１Ｂ． ついで、２−ブロモ−１−（２，３−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−フェニル）エタノン ４１ を下記のように調製した。Ｂｒ２ （５０ ｍｇ） のジオキサン （１．０ ｍｌ） 溶液を化合物 ４０ （１００ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌｅ） のジオキサン溶液 ２ ｍｌ に加えた。溶液をさらに １０ 分間攪拌し、濃縮した。残渣を ＥｔＯＡｃ に溶解し、５−ｇ シリカゲルカートリッジで精製して、所望の産物 ４１ を白色固体として １３６ ｍｇ 得た。収率〜１００％。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４３ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４３６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３９】
１１Ｃ． 化合物 ４１ （３０ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌｅ） と １−チオカルバミル−４−アセチルピペラジン （２０．５ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌｅ） の ＤＭＦ （１．０ ｍｌ） 溶液を室温で ２ 時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を ５−ｇ シリカゲルカートリッジで精製して、所望の産物 ３９ を白色固体として ２３ ｍｇ 得た。収率 ６５．７％。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．６０ （ｍ， ７Ｈ），）， ３．７５−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例１２
１−（４−（２，３−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−フェニル）−チアゾール−２−イル）−ピペラジン ４２ を下記の方法により合成した。
【０１４２】
【化３７】
2004502681.tif 000033
表題化合物 ４２ を実施例１１の方法により化合物 ４１ （３０ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌｅ） と１−チオカルバミルピペリジンから調製した。収率 ：２１ ｍｇ、６５． ６％。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４４−３．５２ （ｍ， ５Ｈ），）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ３） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例１３
４−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−モルホリン ４３ を下記の方法により合成した。
【０１４５】
【化３８】
2004502681.tif 000034
【化３９】
2004502681.tif 000035
１３Ａ 最初に、１−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン ４４ を下記のように調製した。４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン （７．００ ｇ， ３４．０ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ （１００ ｍＬ）溶液に ２−イソプロピルチオフェノール （６．３３ ｇ， ３７．４ ｍｍｏｌ）を、ついで炭酸セシウム （１６．６ ｇ， ５１． ０ ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸エチル（２５０ ｍＬ） と水 （２５０ ｍＬ） で分配した。有機層を分離し、かん水 （５ｘ２５０ ｍＬ） で洗浄し、ＭｇＳ０４ で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発した後、粗製物をシリカゲルカラムにかけ、５％ 酢酸エチルのヘキサン液で溶出して、無色油状物 ４４ （１１．５ ｇ、１００％）を得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ） δ１．１７ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｈｅｐｔｅｔｅ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７ ２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， Ｉ Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ３３９ （Ｍ＋Ｈ）＋； ３５６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１４７】
【化４０】
2004502681.tif 000036
１３Ｂ． ついで， ３−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル ４５ を下記のように調製した。化合物 ４４ （１１．５ ｇ， ３４．０ ｍｍｏｌ） の ＴＨＦ （１５０ ｍＬ） 溶液を ６０％ 水酸化ナトリウムの鉱油液 （１．８４ ｇ， ４０．８ ｍｍｏｌ） に加えた。混合物を室温で １０ 分間攪拌した。炭酸ジエチル （４６．５ ｍＬ， ３４０ ｍｍｏｌ） を加え、混合物を ２ 時間還流過熱した。１０％ ＨＣｌ 水（１００ ｍＬ） を加え、溶液を酢酸エチル （２００ ｍＬ） で抽出した。有機層を分離し、かん水（５ｘ２５０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４ で乾燥し、ろ過した。ろ液を回転蒸発器で濃縮して、褐色油状物 ４５ （１０．６ ｇ， ７６％）を得た。ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋ ； ４２８ （Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１４８】
【化４１】
2004502681.tif 000037
１３Ｃ． ついで， ６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−オール ４６ を下記のように調製した。化合物 ４５ （１０．６ ｇ， ２５．８ ｍｍｏｌ） とホルマミジン塩酸塩 （１０．４ ｇ， １２９ ｍｍｏｌ） の混合物の ２０％ ＨＯＡｃ の ＤＭＦ 液（５０ ｍＬ） を １２０ ℃で ３ 日間加熱した。ＭｅＯＨ （５０ ｍＬ） を加え、得た溶液を分取 ＨＰＬＣ カラム、Ｃ８ 逆相 カラムで精製し、ＮＨ４０Ａｃ−Ｈ２０−ＣＨ３ＣＮ で溶出した。 溶媒を蒸発して、白色固体 ４６ （１．４０ ｇ， １４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
【化４２】
2004502681.tif 000038
１３Ｄ． ついで， ４−クロロ−６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン ４７ を下記のように調製した。化合物 ４６ （１．４０ ｇ， ３．５９ ｍｍｏｌ） を ＰＯＣｌ３ （３０ ｍＬ） で ６０ ℃で １ 時間処理した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣を砕いた氷 （１０ ｇ） で処理した。水 （５０ ｍＬ） を加えた。ついで水溶液を酢酸エチル （２ｘ５０ ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層をかん水 （３ｘ５０ ｍＬ） で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製産物をクロマトグラフィーで精製して、褐色油状物 ４７ （０．７４ ｇ， ５１ ％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ４０９，４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
１３Ｅ． 化合物 ４７ （０．０１５ｇ， ０．０３６７ ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ 液（１．０ ｍＬ） にモルホリンを、ついで炭酸カリウム （０．０１５ｇ， ０．１０９ ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を ８０ ℃で １６ 時間加熱した。固体をろ過で除去し、ろ液を分取 ＨＰＬＣ で直接的に精製して、黄色固体 ４３ （０．０１２ ｇ， ７２％）を得た。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例１４
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−オール ４８ を下記のように合成した。
【０１５４】
【化４３】
2004502681.tif 000039
表題化合物 ４８ を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ４−ヒドロキシピペリジンに変えて調製した。黄色固体を得た （０．０１２ ｇ， ７１％）。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ１．１４ （ｄ， Ｊ＝ ７． ２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．７０ （ｍ， ４Ｈ， 溶媒 Ｈ２０ ピークと重複）， ４．３８−４ ４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ８． ２５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８． ５５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１５６】
実施例１５
４−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチル−モルホリン ４９ を下記のように合成した。
【０１５７】
【化４４】
2004502681.tif 000040
表題化合物 ４９ を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ４−ヒドロキシピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ４９ を得た （０．０１３ ｇ， ７３％）。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．１，１０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １１ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７． ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例１６
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド ５０ を下記のように合成した。
【０１６０】
【化４５】
2004502681.tif 000041
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンをニペコタミドに変えて調製した。黄色固体 ５０ を得た （０．０１４ ｇ， ７４ ％）。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４−１．６６ （ｍ １Ｈ）， １．７６−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ＝ ６ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−４．０１ （ｂｒ， ｌＨ）， ４．２０−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５． ４４ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６ ９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例１７
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド ５１ を下記の方法により合成した。
【０１６３】
【化４６】
2004502681.tif 000042
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンをイソニペコタミドに変えて調製した。黄色固体 ５１ を得た （０．０１３ ｇ， ６９ ％）。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７１−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例１８
Ｎ−エチル−Ｎ−１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド ５２ を下記の方法により合成した。
【０１６６】
【化４７】
2004502681.tif 000043
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ５２ を得た （０．０１４ ｇ， ７２ ％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５２９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例１９
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル ５３ を下記の方法により合成した。
【０１６８】
【化４８】
2004502681.tif 000044
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンをニペコチン酸エチルに変えて調製した。黄色固体 ５３ を得た （０．０１１ ｇ， ５６ ％）。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６． ７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ＝ ７．２，２Ｈ）， ４．３８−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ＩＨ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例２０
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル ５４ を下記の方法により合成した。
【０１７１】
【化４９】
2004502681.tif 000045
表題化合物を、モルホリンをイソニペコチン酸エチルで置換して、実施例 １３Ｅ に従い調製した。黄色固体 ５４ を得た （０．０１２ ｇ， ６１ ％）。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２−４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例２１
４−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ５５ を下記の方法により合成した。
【０１７４】
【化５０】
2004502681.tif 000046
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを−ピペラジン−１−カルボン酸エチルに変えて調製した。黄色固体 ５５ を得た （０．０１９ ｇ， ９６ ％）。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１−３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例２２
４−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル ５６ を下記の方法により合成した。
【０１７７】
【化５１】
2004502681.tif 000047
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを １−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジンに変えて調製した。黄色固体 ５６ を得た （０．００７ ｇ， ３７ ％）。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例２３
（３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−アミン ５７ を下記の方法により合成した。
【０１８０】
【化５２】
2004502681.tif 000048
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを １−（３−アミノプロピル）イミダゾールに変えて調製した。黄色固体 ５７を得た （０．０１０ ｇ， ５４ ％）。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７，２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， ｌＨ）， ７．４３７．４６ （ｍ ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
実施例２４
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸 ５８ を下記の方法により合成した。
【０１８３】
【化５３】
2004502681.tif 000049
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンをイソニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 ５８ を得た （０．００４ ｇ， ２４ ％）。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ１．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．７０ （ｍ， ４Ｈ， 溶媒 Ｈ２０ ピークと重複）， ４．３８−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８． ５５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
実施例２５
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ５９ を下記の方法により合成した。
【０１８６】
【化５４】
2004502681.tif 000050
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンをニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 ５９ を得た （０．０１１ ｇ， ５７ ％）。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ１．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４３−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．７０ （ｍ， ２Ｈ， 溶媒 Ｈ２０ ピークと重複）， ４．２４−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７． ３０−７． ３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
実施例２６
４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸 ６０ を下記の方法により合成した。
【０１８９】
【化５５】
2004502681.tif 000051
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを １−（２−ピリジル）ピペラジンに変えて調製した。黄色固体 ６０ を得た （０．０１３ ｇ， ６５ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．６６−６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
実施例２７
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド ６１ を下記の方法により合成した。
【０１９１】
【化５６】
2004502681.tif 000052
表題化合物を、モルホリンを Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタミドで置換して、実施例 １３Ｅ に従い調製した。黄色固体 ６１ を得た （０．０１４ ｇ， ６９ ％）。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５４．４１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５８−４．６５ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
実施例２８
４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン ６２ を下記の方法により合成した。
【０１９４】
【化５７】
2004502681.tif 000053
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ３−（５’−テトラゾリル）−ピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ６２ を得た （０．００４ ｇ， ２１ ％）。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４５−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４ ５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例２９
４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン ６３ を下記の方法により合成した。
【０１９７】
【化５８】
2004502681.tif 000054
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ４−（５’−テトラゾリル）−ピペリジンで置換して調製した。黄色固体 ６３ を得た （０．００８ ｇ， ４０ ％）。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） ８ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７８−１８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３−４． ４９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
実施例３０
（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル）−メタノール ６４ を下記の方法により合成した。
【０２００】
【化５９】
2004502681.tif 000055
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ３−ヒドロキシメチルピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ６４ を得た （０．０１２ ｇ， ６７ ％）。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７８−１８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ ＝ ６． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３−４．４９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７． ２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例３１
２−（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−エタノール ６５ を下記の方法により合成した。
【０２０３】
【化６０】
2004502681.tif 000056
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ４−（２’−ヒドロキシエチル）−ピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ６５ を得た （０．０１３ ｇ， ６８ ％）。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ１．０６−１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３７−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５−４． ３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
実施例３２
Ｎ−（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド ６６ を下記の方法により合成した。
【０２０６】
【化６１】
2004502681.tif 000057
表題化合物を実施例 １３Ｅ に従い、モルホリンを ３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ６６ を得た （０．０１２ ｇ， ６７ ％）。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０−３．７０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７８−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
実施例３３
４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−ピリミジン ６７ を下記の方法で合成した。
【０２０９】
【化６２】
2004502681.tif 000058
表題化合物を実施例 １３Ｅ の方法に従い、モルホリンを（Ｒ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ６７ を得た （０．０１１ ｇ， ６３％）。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０１−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
実施例３４
１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール ６８ を下記の方法で合成した。
【０２１２】
【化６３】
2004502681.tif 000059
表題化合物を実施例 １３Ｅ の方法に従い、モルホリンを（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノールに変えて調製した。黄色固体 ６８ を得た （０．０１２ ｇ， ７３％）。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４６０ ＭＨｚ） δ１．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｈｅｐｔｅｔ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７． ３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
実施例３５
（１−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル ６９ を下記の方法で合成した。
【０２１５】
【化６４】
2004502681.tif 000060
表題化合物を実施例 １３Ｅ の方法に従い、モルホリンを ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ６９ を得た （０．０１５ ｇ， ７２％）。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ１．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｈｅｐｔｅｔ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８． ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
実施例３６
イソプロピル−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン ７０ を下記の方法で合成した。
【０２１８】
【化６５】
2004502681.tif 000061
表題化合物を実施例 １３Ｅ の方法に従い、モルホリンを Ｎ−メチルイソプロピルアミンに変えて調製した。黄色固体 ７０ を得た （０．００９ ｇ， ５７％）。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４６． （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例３７
エチル−（６−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン ７１ を下記の方法で合成した。
【０２２１】
【化６６】
2004502681.tif 000062
表題化合物を実施例 １３Ｅ の方法に従い、モルホリンを Ｎ−エチルメチルアミンに変えて調製した。黄色固体 ７１ を得た （０．００９ ｇ， ５６ ％）。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４３２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
実施例３８
１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール ７２ を下記の方法で合成した。
【０２２４】
【化６７】
2004502681.tif 000063
【化６８】
2004502681.tif 000064
３８Ａ． 最初に、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン ７３ を下記のように調製した。ピリジン−４−ボロン酸 （２．５９ ｇ， ２１．１ ｍｍｏｌ） の １−プロパノール懸濁液 （６０ ｍＬ） に ５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフッ化物 （５．１２ ｇ， ２１．１ ｍｍｏｌ） およびトリフェニルホスフィン （０．１６０ ｇ， ０．６１０ ｍｍｏｌ）を、ついで炭酸ナトリウム水 （２．０ Ｍ， １２ ｍＬ） を加えた。混合物に窒素ガスを １０ 分間通した。それに酢酸パラジウム（ＩＩ） （０．０４４ ｇ， ０．１９６ ｍｍｏｌ）を加え、ついで ４ 時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル （２００ ｍＬ） と水 （２００ ｍＬ） とに分配した。有機層を分離し、かん水 （３ｘ２００ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥し、ついでろ過した。溶媒を蒸発した後、粗製物をシリカゲルカラムにかけ、６０％ 酢酸エチルのヘキサン液で溶出して、白色固体 ７３ （２．７３ ｇ， ５４ ％）を得た。
【０２２５】
ｌＨ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ７．３４−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０−７． ９３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７３−８．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ２４２，２４３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
【化６９】
2004502681.tif 000065
３８Ｂ． ついで， ４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−１−酸化物 ７４ を下記のように調製した。化合物 ７３ （２．４９ ｇ， １０．３ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン溶液 （１０ ｍＬ）にメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．１２８ｇ， ０．５１５ ｍｍｏｌ）を、ついで過酸化水素水 （３０％， ５．１５ ｍＬ） を加えた。反応混合物を室温で １６ 時間攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ） （０．０５０ｇ） を加えた。混合物をさらに ３０ 分間攪拌した。有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタン （２ｘ１０ ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層をかん水（３ｘ３０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発した後、粗製物をシリカゲルカラムにかけ、１０％ メタノールの酢酸エチル液で溶出して、白色固体 ７４ （２．５１ｇ， ９４％）を得た。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７． １ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ２５８，２５９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
【化７０】
2004502681.tif 000066
３８Ｃ． ついで、４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−１−酸化物 ７５ を下記のように調製した。化合物 ７４ （２．５１ｇ， ９．７６ ｍｍｏｌ） のジメチルアセタミド溶液 （１００ ｍＬ） に窒素を １０ 分間通した。それに炭酸セシウム （３．８０ ｇ， １１．７ ｍｍｏｌ）を、ついで ２−イソプロピルチオフェノール （４．９０ ｍＬ， ２９．３ ｍｍｏｌ） を加えた。反応液を １００ ℃で １６ 時間加熱した。混合物を酢酸エチル （２００ ｍＬ） と水 （２００ ｍＬ） に分配した。有機層を分離し、かん水 （３ｘ３０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４ で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発した後、粗製物をシリカゲルカラムにかけ、１０％ メタノールの酢酸エチル液で溶出して、白色固体 ７５ （３．１９ ｇ ８４％） を得た。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔａｐｌｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７． ２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
【化７１】
2004502681.tif 000067
３８Ｄ． ついで、２−クロロ−４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン ７６ を下記のように調製した。化合物 ７５ （３．１９ ｇ， ８．１９ ｍｍｏｌ） を ＰＯＣｌ３ （５０ ｍＬ） で １００ ℃で １０ 時間処理した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣を砕いた氷 （２０ ｇ） で処理した。水 （１００ ｍＬ） を加え、水溶液を酢酸エチル （２ｘ１００ ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層をかん水 （３ｘ １００ ｍＬ） で洗い、ＭｇＳ０４ で乾燥し、ろ過し、濃縮した。 粗製産物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物 ７６ を褐色油状物として得た （２．７４ ｇ， ８２％）。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ４０８，４０９，４１０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
３８Ｅ． 化合物 ７６ （０．０２４ ｇ， ０．０５８８ ｍｍｏｌ） の ＤＭＳＯ 溶液（０．５０ ｍＬ） に ３−ヒドロキシルピロリジン （０．０２５６ ｇ， ０．２９４ ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を １４０ ℃で １６ 時間加熱還流した。ついで室温に冷やした。メタノールを反応混合物に加え、分取 ＨＰＬＣ で精製して、黄色固体 ７２ を得た（０．０２５６ ｇ， ９５％）。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１４−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７． ０Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
実施例３９
（１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−イル）−メタノール ７７ を下記の方法で合成した。
【０２３５】
【化７２】
2004502681.tif 000068
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを（Ｒ）−２− （ヒドロキシメチル）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ７７ を得た（０．０２１６ ｇ， ７８％）。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０６−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例４０
４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１， ２’）ビピリジニル−４−オール ７８ を下記の方法で合成した。
【０２３８】
【化７３】
2004502681.tif 000069
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ４−ヒドロキシピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ７８ を得た（０．０２５５ ｇ， ９２ ％）。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７７−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例４１
４−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド ７９ を下記の方法で合成した。
【０２４１】
【化７４】
2004502681.tif 000070
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを １−ホルミルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 ７９ を得た（０．００７３ ｇ， ２６％）。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
実施例４２
１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ８０ を下記の方法で合成した。
【０２４４】
【化７５】
2004502681.tif 000071
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｄ）−プロリンに変えて調製した。黄色固体 ８０ を得た（０．０２３２ ｇ， ８１％）。
【０２４５】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１３−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７−２．５３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
実施例４３
（４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−イル）−メタノール ８１ を下記の方法で合成した。
【０２４７】
【化７６】
2004502681.tif 000072
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ４−ヒドロキシメチルピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ８１ を得た（０．０２５２ ｇ， ８８％）。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４１−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例４４
Ｎ−（１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−アセタミド ８２ を下記の方法で合成した。
【０２５０】
【化７７】
2004502681.tif 000073
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを （３Ｒ）−（＋）−３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ８２ を得た（０．０２４３ ｇ， ８３％）。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例４５
Ｎ−（１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド ８３ を下記の方法で合成した。
【０２５３】
【化７８】
2004502681.tif 000074
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ８３ を得た（０．０１９ ｇ， ６５％）。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
実施例４６
１−（４−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エタノン ８４ を下記の方法で合成した。
【０２５６】
【化７９】
2004502681.tif 000075
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを １−アセチルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 ８４ を得た（０．００３３ ｇ， １１％）。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
実施例４７
４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸アミド ８５ を下記の方法で合成した。
【０２５９】
【化８０】
2004502681.tif 000076
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンをイソニペコタミドに変えて調製した。黄色固体 ８５ を得た（０．０１９４ ｇ， ６６％）。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １１． ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
実施例４８
４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸 ８６ を下記の方法で合成した。
【０２６２】
【化８１】
2004502681.tif 000077
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンをイソニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 ８６ を得た（０．０１１２ ｇ， ３８％）。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例４９
４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−３−カルボン酸 ８７ を下記の方法で合成した。
【０２６５】
【化８２】
2004502681.tif 000078
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンをニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 ８７ を得た（０．０２２９ ｇ， ７８％）。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−２． １０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２． ８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
実施例５０
２−（４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６テトラヒドロ−２Ｈ−（１， ２’）ビピリジニル−４−イル−エタノール ８８ を下記の方法で合成した。
【０２６８】
【化８３】
2004502681.tif 000079
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ４−（１’−ヒドロキシエチル）ピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ８８ を得た（０．０２４５ ｇ， ８３％）。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３４−１．４４ （ｍ， ｌＨ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
実施例５１
４−ヒドロキシ−１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ８９ を下記の方法で合成した。
【０２７１】
【化８４】
2004502681.tif 000080
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンに変えて調製した。黄色固体 ８９ を得た（０．０１８７ ｇ， ６３％）。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３０２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
実施例５２
４−ヒドロキシ−ｌ−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ９０ を下記の方法で合成した。
【０２７４】
【化８５】
2004502681.tif 000081
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンに変えて調製した。黄色固体 ９０ を得た（０．０２８８ ｇ， ９７％）。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４４−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９９ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
実施例５３
Ｎ−１−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド ９１ を下記の方法で合成した。
【０２７７】
【化８６】
2004502681.tif 000082
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ９１ を得た（０．０２６５ ｇ， ８８％）。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
実施例５４
４−ヒドロキシ−４’−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−３−カルボン酸 ９２ を下記の方法で合成した。
【０２８０】
【化８７】
2004502681.tif 000083
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを （＋／−）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 ９２ を得た（０．００８７ ｇ， ２９％）。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７３−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２． ９６−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
実施例５５
（３−（４−（４−（４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−ｌ−イル）−プロピル）−ジメチル−アミン ９３ を下記の方法で合成した。
【０２８３】
【化８８】
2004502681.tif 000084
表題化合物を実施例 ３８Ｅ の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジンを １−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジンに変えて調製した。黄色固体 ９３ を得た（０．０２７ ｇ， ８５％）。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４３−２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
実施例５６
１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール ９４ を下記の方法で合成した。
【０２８６】
【化８９】
2004502681.tif 000085
【化９０】
2004502681.tif 000086
５６Ａ． 最初に、４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン １−酸化物 ９５ を下記のように調製した。表題化合物を実施例 ３８Ｃ の方法に従い、２−イソプロピルチオフェノールを ２−メトキシチオフェノールに変えて調製した。白色固体 ９５ を得た （１．０２ ｇ， ７７％）。
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３７８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
【化９１】
2004502681.tif 000087
５６Ｂ． ついで ２−クロロ−４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリジン ９６ を下記のように調製した。表題化合物を実施例 ３８Ｄ に従い、化合物 ７５ を化合物 ９５ （０．９００ｇ， ２．３８ ｍｍｏｌ） に変えて調製した。黄色油状物 ９６ を得た（０．７０ ｇ， ７４％）。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３９６） （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
５６Ｃ． 表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ９４ を得た （０．０３８５ ｇ， ８７％）。
【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１３−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
実施例５７
１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−イル）−メタノール ９７ を下記のように調製した。
【０２９３】
【化９２】
2004502681.tif 000088
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 ９７ を得た （０．０２３３ ｇ， ５１％）。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０５−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５９−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例５８
４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ（１，２’）ビピリジニル−４−オール ９８ を下記の方法により合成した。
【０２９６】
【化９３】
2004502681.tif 000089
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ４−ヒドロキシピペリジンに変えて調製した。黄色固体 ９８ を得た （０．０２９９ ｇ， ６６％）。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．７６−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
実施例５９
４−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド ９９ を下記の方法により合成した。
【０２９９】
【化９４】
2004502681.tif 000090
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを １−ホルミルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 ９９ を得た （０．０１５９ ｇ， ３４％）。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ３．６２−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
実施例６０
１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １００ を下記の方法により合成した。
【０３０２】
【化９５】
2004502681.tif 000091
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｄ）−プロリンに変えて調製した。黄色固体 １００ を得た （０．０３６６ ｇ， ７８％）。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１４−２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
実施例６１
（４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−イル）−メタノール １０１ を下記の方法により合成した。
【０３０５】
【化９６】
2004502681.tif 000092
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ４−ピペリジンメタノールに変えて調製した。黄色固体 １０１ を得た （０．０２９９ ｇ， ６４％）。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．４１−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
実施例６２
Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド １０２ を下記の方法により合成した。
【０３０８】
【化９７】
2004502681.tif 000093
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを （３Ｒ）−（＋）−３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １０２ を得た （０．０３９１ ｇ， ８１％）。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
実施例６３
Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド １０３ を下記の方法により合成した。
【０３１１】
【化９８】
2004502681.tif 000094
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １０３ を得た （０．０３０６ ｇ， ６４％）。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
実施例６４
１−（４−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エタノン １０４ を下記の方法により合成した。
【０３１４】
【化９９】
2004502681.tif 000095
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを １−アセチルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １０４ を得た （０．０１９７ ｇ， ４１％）。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．００−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
実施例６５
（４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３， ４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸アミド １０５ を下記の方法により合成した。
【０３１７】
【化１００】
2004502681.tif 000096
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンをイソニペコタミドに変えて調製した。黄色固体 １０５ を得た （０．０２７２ ｇ， ５７％）。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．９０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．００−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例６６
４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸 １０６ 下記の方法により合成した。
【０３２０】
【化１０１】
2004502681.tif 000097
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンをイソニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 １０６ を得た （０．０２２５ ｇ， ４７％）。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．９０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
実施例６７
４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−３−カルボン酸アミド １０７ を下記の方法により合成した。
【０３２３】
【化１０２】
2004502681.tif 000098
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンをニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 １０７ を得た （０．０２８３ ｇ， ５９％）。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．６４−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
実施例６８
２−（４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−イル）−エタノール １０８ を下記の方法により合成した。
【０３２６】
【化１０３】
2004502681.tif 000099
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ４−（２’−ヒドロキシエチル）ピペリジンに変えて調製した。黄色固体 １０８ を得た （０．０３０８ ｇ， ６４％）。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．３４−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
実施例６９
４−ヒドロキシ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １０９ を下記の方法により合成した。
【０３２９】
【化１０４】
2004502681.tif 000100
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンに変えて調製した。黄色固体 １０９ を得た （０．０３０ ｇ， ６３％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
実施例７０
４−ヒドロキシ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １１０ を下記の方法により合成した。
【０３３１】
【化１０５】
2004502681.tif 000101
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンに変えて調製した。黄色固体 １１０ を得た （０．０３１ ｇ， ６５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例７１
Ｎ−１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド １１１ を下記の方法により合成した。
【０３３３】
【化１０６】
2004502681.tif 000102
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １１１ を得た （０．０２１１ ｇ， ４３％）。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２． ２２−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例７２
１−（４−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）（１， ４）ジアゼパン−１−イル）−エタノン １１２ を下記の方法により合成した。
【０３３６】
【化１０７】
2004502681.tif 000103
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを Ｎ−アセチルホモピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １１２ を得た （０．０２４６ ｇ， ５０％）。
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １／３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２／３Ｈ）， ６．９２−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １／３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２／３Ｈ）， ８．２６−８．３０ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
実施例７３
（３−（４−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ジメチル−アミン １１３ を下記の方法により合成した。
【０３３９】
【化１０８】
2004502681.tif 000104
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを １−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １１３ を得た （０．０４１４ ｇ， ７９％）。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．２０−２．５０ （ｂｒ， ６Ｈ）， ２．４２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２１−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５−４．１０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９−７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
実施例７４
１−（４−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−４−プロピル−ピペラジン １１４ を下記の方法により合成した。
【０３４２】
【化１０９】
2004502681.tif 000105
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを １−プロピルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １１４ を得た （０．０３３ ｇ， ６９％）。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−３．１０ （ｂｒ， ８Ｈ）， ２．９８−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９−７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８． ２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
実施例７５
（４’−（４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−３−イル）−メタノール １１５ を下記の方法により合成した。
【０３４５】
【化１１０】
2004502681.tif 000106
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 ９６ （０．０３９ ｇ， ０．０９８５ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを ３−ヒドロキシメチルピペリジンに変えて調製した。黄色固体 １１５ を得た （０．０２７９ｇ， ６０％）。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．３２−１． ４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ５ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
実施例７６
１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール １１６ を下記の方法により合成した。
【０３４８】
【化１１１】
2004502681.tif 000107
【化１１２】
2004502681.tif 000108
７６Ａ． 最初に、４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン １−酸化物 １１７ を下記の方法により合成した。
【０３４９】
表題化合物を実施例 ３８Ｃ に従い、２−イソプロピルチオフェノールを ３，４−エチレンジオキシチオフェノール （０．６７１ｇ， ３．９９ ｍｍｏｌ）に変えて調製した。白色固体 １１７ を得た （１．３９ ｇ， ９０％）。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ４．２７−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
【化１１３】
2004502681.tif 000109
７６Ｂ． ついで， ２−クロロ−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン １１８ を下記の方法により合成した。
【０３５２】
表題化合物を実施例 ３８Ｄ に従い、化合物 ７５ を化合物 １１７ （１．３７ ｇ， ３．３８ ｍｍｏｌ） に変えて調製した。黄色油状物 １１８ を得た （０．８７ ｇ， ６０％）。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ４．２８−４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １． ４ Ｈｚ， ５．２ Ｈｚ， ＩＨ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５． ２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４２４ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
７６Ｃ． 表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ） に、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １１６ を得た （０．０３５３ ｇ， ７５％）。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１５−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２． １ Ｈｚ， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １． １ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
実施例７７
４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−オール １１９ を下記の方法により合成した。
【０３５７】
【化１１４】
2004502681.tif 000110
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ４−ヒドロキシピペリジンに変えて調製した。黄色固体 １１９ を得た （０．０３１ ｇ， ６３％）。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．７５−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３． ７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４． １６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２−４．７６ （ｍ， ＩＨ）， ６．９３−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
実施例７８
（１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−イル）−メタノール １２０ を下記の方法により合成した。
【０３６０】
【化１１５】
2004502681.tif 000111
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １２０ を得た （０．０２７ ｇ， ５５％）。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０６−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３−３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １． ９ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝１． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
実施例７９
１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １２１ を下記の方法により合成した。
【０３６３】
【化１１６】
2004502681.tif 000112
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを （Ｄ）−プロリンに変えて調製した。黄色固体 １２１ を得た （０．０３５ ｇ， ７０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
実施例８０
（４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−イル）−メタノール １２２ を下記の方法により合成した。
【０３６５】
【化１１７】
2004502681.tif 000113
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ４−ピペリジンメタノールに変えて調製した。黄色固体 １２２ を得た （０．０２８４ ｇ， ５７％）。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．４１−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
実施例８１
Ｎ−（１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１， ４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド １２３ を下記の方法により合成した。
【０３６８】
【化１１８】
2004502681.tif 000114
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを （３Ｒ）−（＋）−３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １２３ を得た （０．０３９７ ｇ， ７８％）。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６３ ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
実施例８２
Ｎ−（１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−アセタミド １２４ を下記の方法により合成した。
【０３７１】
【化１１９】
2004502681.tif 000115
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ３−アセタミドピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １２４ を得た （０．０３６９ ｇ， ７２％）。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
実施例８３
（１−（４−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エタノン １２５ を下記の方法により合成した。
【０３７４】
【化１２０】
2004502681.tif 000116
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを １−アセチルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １２５ を得た （０．０１０ ｇ， １９％）。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ２ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
実施例８４
４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸アミド １２６ を下記の方法により合成した。
【０３７７】
【化１２１】
2004502681.tif 000117
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンをイソニペコタミドに変えて調製した。黄色固体 １２６ を得た （０．０２４ ｇ， ４７％）。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．９０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９３−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２． ０ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
実施例８５
４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４） ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−カルボン酸 １２７ を下記の方法により合成した。
【０３８０】
【化１２２】
2004502681.tif 000118
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンをイソニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 １２７ を得た （０．０１４ ｇ， ２８％）。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．８９−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １． ９ Ｈｚ， ８． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２． ２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， Ｉ Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
実施例８６
４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−３−カルボン酸 １２８ を下記の方法により合成した。
【０３８３】
【化１２３】
2004502681.tif 000119
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンをニペコチン酸に変えて調製した。黄色固体 １２８ を得た （０．０３４ ｇ， ６６％）。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．６４−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８５】
実施例８７
２−（４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−４−イル）−エタノール １２９ を下記の方法により合成した。
【０３８６】
【化１２４】
2004502681.tif 000120
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ４−（２’−ヒドロキシエチル）ピペリジンに変えて調製した。黄色固体 １２９ を得た （０．０３７ ｇ， ７３％）。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．３５−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ＩＨ）， ６．９３−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
実施例８８
１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸 １３０ を下記の方法により合成した。
【０３８９】
【化１２５】
2004502681.tif 000121
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンに変えて調製した。黄色固体 １３０ を得た （０．０３８ ｇ， ７４％）。
【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．３４−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６８−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
実施例８９
１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸 １３１ を下記の方法により合成した。
【０３９２】
【化１２６】
2004502681.tif 000122
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンに変えて調製した。黄色固体 １３１ を得た （０．０１７ ｇ， ３３％）。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．４２−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ＩＨ）， ６．９２−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９６ （ｍ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９４】
実施例９０
Ｎ−１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド １３２ を下記の方法により合成した。
【０３９５】
【化１２７】
2004502681.tif 000123
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンに変えて調製した。黄色固体 １３２ を得た （０．０２２ ｇ， ４２％）。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．４０ （ｍ， ｌＨ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．７０ （ｍ， ｌＨ）， ３．７１−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１−５． ２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １． ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
実施例９１
１−（４−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−２−イル）−（１，４）ジアゼパン−１−イル）−エタノン １３３ を下記の方法により合成した。
【０３９８】
【化１２８】
2004502681.tif 000124
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを Ｎ−アセチルホモピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １３３ を得た （０．０２１ ｇ， ４０％）。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．０１−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １／３Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ２／３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １／３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ２／３Ｈ）， ８．２６−８．３０ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
実施例９２
（３−（４−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ジメチル−アミン １３４ を下記の方法により合成した。
【０４０１】
【化１２９】
2004502681.tif 000125
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを １−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １３４ を得た （０．０４０１ｇ， ７３％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
実施例９３
１−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）− ピリジン−２−イル）−４−プロピル−ピペラジン １３５ を下記の方法により合成した。
【０４０３】
【化１３０】
2004502681.tif 000126
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを １−プロピルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １３５ を得た （０．０３３ ｇ， ６４％）。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０２．５２ （ｂｒ， ８Ｈ）， ２．９８−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２． ２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２． ２ Ｈｚ， Ｉ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
実施例９４
１−アリル−４−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン １３６ を下記の方法により合成した。
【０４０６】
【化１３１】
2004502681.tif 000127
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを １−アリルピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １３６ を得た （０．０３７ ｇ， ７３％）。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．１０−２．５５ （ｂｒ ｍ， ６Ｈ）， ３．２４−３．４５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６−４．２０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ＩＨ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５． ９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０８】
実施例９５
２−（４−（４−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エタノール １３７ を下記の方法により合成した。
【０４０９】
【化１３２】
2004502681.tif 000128
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを １−（２’−ヒドロキシエチル）ピペラジンに変えて調製した。黄色固体 １３７ を得た （０．０３４ ｇ， ６７％）。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ２．６５−３．２０ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．１８ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２． ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
実施例９６
（４’−（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルスルファニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２’）ビピリジニル−３−イル）−メタノール １３８ を下記の方法により合成した。
【０４１２】
【化１３３】
2004502681.tif 000129
表題化合物を実施例 ３８Ｅ に従い、化合物 ７６ を化合物 １１８ （０．０３３ ｇ， ０．０７７９ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシピロリジンを ３−ヒドロキシメチルピペリジンに変えて調製した。黄色固体 １３８ を得た （０．０３０ ｇ， ６０％）。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ１．３３−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９− （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６． ６ Ｈｚ， １Ｈ） ； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
実施例９７
ＩＣＡＭ−１ と ＬＦＡ−１ との相互作用に拮抗する化合物は、生化学的アッセイおよび細胞接着アッセイの両方で、同定でき、またその活性を定量できる。主要な生化学的アッセイは、アッセイ ９７Ａ として下記するが、インテグリン ＬＦＡ−１ とその接着パートナー ＩＣＡＭ−１ との相互作用を遮断する本発明化合物の活性を測定するのに使用した。
【０４１５】
９７Ａ． ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１ 生化学的相互作用アッセイ
生化学的アッセイにおいて、１００ ｍＬ の抗 ＬＦＡ−１ 抗体 （ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ リン酸緩衝液 （Ｄ−ＰＢＳ） 濃度 ５ ｍｇ／ｍｌ で用い、９６−ウエル・マイクロタイター・プレートのウエルを一夜 ４ ℃で被膜する。ウエルをついで洗浄緩衝液 （Ｄ−ＰＢＳ ｗ／ｏ Ｃａ＋＋ または Ｍｇ＋＋、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で ２ 回洗い、２００ ｍＬ Ｄ−ＰＢＳ、５％ 魚皮ゼラチンを加えて遮断する。Ｄ−ＰＢＳ 中の組換え ＬＦＡ−１ （１００ ｍＬ の ０．７ ｍｇ／ｍｌ， ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ） をついで各ウエルに加える。インキュベーションを １ 時間室温で続け、ウエルをついで洗浄緩衝液で ２ 回洗う。ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１ アンタゴニストとしてアッセイされる化合物を、ジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ）の １０ ｍＭ 保存溶液として調製し、Ｄ−ＰＢＳ で連続的に稀釈し、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ 魚皮ゼラチン、５０ ｍＬ の各稀釈物を２組のウエルに加える。ついで ５０ ｍＬ の ０．８ ｍｇ／ｍｌ ビオチニル化組換え ＩＣＡＭ−１／Ｉｇ （ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ） をウエルに加え、プレートを室温で １ 時間インキュベートする。ウエルを洗浄緩衝液で ２ 回洗い、１００ ｍＬ の Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−標識ストレプタビジン （Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ） （Ｄｅｌｆｉａ アッセイ緩衝液 （Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ） 中 １ ： １００ で稀釈） をウエルに加える。インキュベーションを １ 時間室温で行う。ウエルを洗浄緩衝液で ８ 回洗い、１００μＬ のエンハンスメント液 （Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ， ｃａｔ． Ｎｏ．１２４４−１０５） を各ウエルに加える。インキュベーションを ５ 分間一定に混合しながら行う。時間分解蛍光測定を、 Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ 多標識計数器 （Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ） を用いて行い、各候補化合物の阻止率を、下記式で計算する。
【０４１６】
【表１】
2004502681.tif 000130
式中、バックグラウンドは抗−ＬＦＡ−１ 抗体で被膜されていないウエルを意味する。
化合物は、ＩＣＡＭ−１ の ＬＦＡ−１ との結合を ＩＣ５０ ２０ μモル以下で阻止する。
【０４１７】
本発明化合物の生物関連活性の確認に、細胞接着アッセイ （下記のアッセイ ９７Ｂ に記載）を用いる。このアッセイでは、ＪＹ−８ 細胞 （表面で ＬＦＡ−１ を発現するヒト ＥＢＶ 形質転換 Ｂ 細胞系） の固定 ＩＣＡＭ−１ への接着を遮断する本発明化合物の活性を測定する。
【０４１８】
９７Ｂ． ＩＣＡＭ−１／ＪＹ−８ 細胞接着アッセイ
細胞接着アッセイにおける阻止活性の測定のために、９６−ウエル・マイクロタイター・プレートを ７０μＬ の抗 ＬＦＡ−１ 抗体 （ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ） で、濃度 ５ ｍｇ／ｍｌ の Ｄ−ＰＢＳ ｗ／ｏ Ｃａ＋＋ または Ｍｇ＋＋で一夜 ４ ℃で被膜する。ウエルをついで Ｄ−ＰＢＳ で ２ 回洗い、２００ μＬ の Ｄ−ＰＢＳ、５％ 魚皮ゼラチンを加え阻止し、１ 時間室温でインキュベートする。蛍光タグ化 ＪＹ−８ 細胞 （表面で ＬＦＡ−１ を発現するヒト ＥＢＶ−形質転換 Ｂ 細胞系； ＲＰＭＩ １６４０ （標準細胞培養基）中 ２ ｘ １０６ 細胞／ｍｌ ／ １％ ウシ胎児血清での ５０ μＬ ） をウエルに加える。ＪＹ−８ 細胞の蛍光標識のために、５ ｘ １０６ 細胞を ＲＰＭＩ １６４０ 中で １ 回洗い、２μＭ Ｃａｌｃｅｉｕｍ ＡＭ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する １ ｍＬ の ＲＰＭＩ １６４０に再懸濁し、３７ ℃で ３０ 分間インキュベートし、ＲＰＭＩ１６４０ ／ １％ ウシ胎児血清で １ 回洗う。ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ１ アンタゴニスト活性についてアッセイする化合物の稀釈液を ＤＭＳＯ の １０ｍＭ 保存液から ＲＰＭＩ−１６４０ ／ １％ ウシ胎児血清中に調製し、５０ μＬ を ２ 組のウエルに加える。マイクロ・タイター・プレートを ４５ 分間室温でインキュベートし、ウエルを ＲＰＭＩ−１６４０ ／ １％ ウシ胎児血清で １ 回緩やかに洗う。蛍光強度を蛍光プレート・リーダーにより励起波長 ４８５ ｎＭ および発光波長 ５３０ ｎＭ で測定する。所定の濃度での各候補化合物の阻止率を、下記式で計算する。
【０４１９】
【表２】
2004502681.tif 000131
これらの濃度／阻止のデータを用いて、誘導される ＩＣ５０ 値から応答曲線をつくる。
【０４２０】
本発明化合物の関節炎を治療する活性は、Ｋａｋｉｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４２ ： ３２６−３３７，１９９２ の方法によるネズミのコラーゲン誘導関節炎モデル、Ｋｎｏｅｒｚｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２５ ： １３−１９，１９９７ の方法によるラットのコラーゲン誘導関節炎モデル、Ｈａｌｌｏｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ３９： ８１０−８１９，１９９６ の方法によるネズミのアジュバント関節炎モデル、Ｓｃｈｉｍｍｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６０： １４６６−１４７７，１９９８， の方法によるラット ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ 細胞壁誘導関節炎モデル、Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ−Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０１ ： １２６１−１２７２，１９９８ の方法による ＳＣＩＤ−マウス・ヒト慢性関節リウマチ・モデルで表示できる。
【０４２１】
本発明化合物の Ｌｙｍｅ 関節炎を治療する活性は、Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１， ７０３−７０６，１９９８ の方法により表示できる。
本発明化合物の喘息を治療する活性は、Ｗｅｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７： ４５６−４５９，１９９０ の方法によるネズミのアレルギー性喘息モデルまたは Ｂｌｏｅｍｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５３ ： ５２１−５２９，１９９６ の方法によるネズミの非アレルギー性喘息モデルで表示できる。
【０４２２】
本発明化合物の炎症性肺損傷を治療する活性は、Ｗｅｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｎｇ １７０： ２６７−２７９，１９９２ の方法によるネズミ酸素誘導肺損傷モデル、Ｍｕｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５４： １３５０−１３６３， １９９５ の方法によるネズミ免疫複合体誘導損傷モデル、Ｎａｇａｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５４： ５０４−５１０，１９９６．の方法によるネズミの酸誘導損傷モデルにより表示できる。
【０４２３】
本発明化合物の炎症性腸損傷を治療する活性は、Ｂｅｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２８０ ： ９８８−１０００，１９９７ の方法によるウサギの化学的誘導大腸炎モデルにより表示できる。
【０４２４】
本発明化合物の自己免疫性糖尿病を治療する活性は、 Ｈａｓａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ ６ ： ８３１−８３８，１９９４ の方法による ＮＯＤ マウス・モデルまたは Ｈｅｒｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５７ ： ４８９−５００，１９９４ の方法によるネズミのストレプトゾトシン誘導糖尿病モデルにより表示できる。
【０４２５】
本発明化合物の炎症性肝損傷を治療する活性は、Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５１ ： ５０８８−５０９５，１９９３ の方法によるネズミ肝損傷モデルにより表示できる。
本発明化合物の炎症性糸球体損傷を治療する活性は、Ｋａｗａｓａｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５０ ： １０７４−１０８３，１９９３ の方法によるラットの腎毒性血清腎炎モデルにより表示できる。
【０４２６】
本発明化合物の放射誘導腸炎を治療する活性は、Ｐａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０８： １７６１−１７６９，１９９５ の方法によるラットの腹部刺激モデルにより表示できる。
【０４２７】
本発明化合物の放射誘導肺炎を治療する活性は、Ｈａｌｌａｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９４： ６４３２−６４３７，１９９７ の方法によるネズミの肺刺激モデルにより表示できる。
【０４２８】
本発明化合物の再灌流損傷を治療する活性は、Ｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２９ （１） ： ５３−６３，１９９５ のモデルによる単離ラット心臓または Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ ３０ （１） ： ４７−５４，１９９５ のモデルによる麻酔イヌより表示できる。
【０４２９】
本発明化合物の肺再灌流損傷を治療する活性は、ＤｅＭｅｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６２ （１０） ： １４７７−１４８５， １９９６ の方法によるラット肺同種移植片再灌流損傷モデルまたは Ｈｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６１ ５ ： Ｈ１５７８−Ｈ１５８４， １９９１ の方法によるウサギの肺浮腫モデルより表示できる。
【０４３０】
本発明化合物の脳卒中を治療する活性は、Ｂｏｗｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １１９ （２） ： ２１５−２１９，１９９３ の方法によるウサギの脳塞栓性卒中モデル、Ｃｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ ２５ （４） ： ８６９−８７５，１９９４ の方法によるラットの中脳動脈虚血−灌流モデル、 Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ７５ ４ ： ６２３−６２７， １９９１ の方法によるウサギの可逆性脊髄虚血モデルにより表示できる。
【０４３１】
本発明化合物の末梢動脈閉鎖を治療する活性は、Ｇｕｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １７９： １６９−１８７， １９９８ の方法によるラットの骨格筋虚血／灌流モデルにより表示できる。
【０４３２】
本発明化合物の移植片拒絶を治療する活性は、Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５： １１２５−１１２７，１９９２ の方法によるネズミの心臓同種移植片拒絶モデル、Ｔａｌｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５５： ４１８−４２２，１９９３ の方法によるネズミの甲状腺腎臓カプセルモデル、Ｃｏｓｉｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４ ： ４６０４−４６１２，１９９０ の方法による ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ サル腎同種移植片モデル、 Ｎａｋａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １８： ９３−１０２，１９９５ の方法による ラット神経同種移植片モデル、Ｇｏｒｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｗｏｊｃｉｋ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５２ ： ２０１１−２０１９，１９９４ の方法によるネズミ皮膚同種移植片モデル、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５： ３２１８−３２２５，１９９４ の方法によるネズミ角膜同種移植片モデル、Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５８： ６８１−６８９，１９９４ の方法による異種膵臓小体細胞移植モデルにより表示できる。
【０４３３】
本発明化合物の移植片−対−宿主疾患（ＧＶＨＤ）を治療する活性は、Ｈａｒｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５２： ８４２−８４５，１９９１ の方法によるネズミ致死 ＧＶＨＤ モデルにより表示できる。
【０４３４】
本発明化合物の癌を治療する活性は、Ａｏｕｄｊｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１ ： ２３３３−２３３８， １９９８ の方法によるヒトリンパ腫転移モデル （マウスにおける） により表示できる。
【０４３５】
すべての引用は、出典明示により本明細書の一部とする。
本発明を上記の説明および実施例で明らかにする。上記の説明は、非限定的なものであり、多くの変更が当技術分野の当業者にとって明らかである。これらのすべての変更が添付の請求項の範囲および精神の中に含有されるものとする。
請求項に定義される発明の精神および範囲から逸脱することなしに、本発明の組成物、方法の操作や調節において、変更をなすことができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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