(57)【要約】本発明は、活性物質を含有するポリマーマトリックスおよび基材層からなる構造の経皮治療システムに関する。本発明のシステムは、少なくとも１種の感光性活性物質を含有し、当該ＴＴＳが少なくとも一つの無色物質を含有することを特徴とする。無色物質は、ＵＶ領域の光を吸収し、固有の薬理学的作用を全く有さず、ＴＴＳのポリマーマトリックス中に分散または溶解され、および／またはＴＴＳの基材層に均一に分配されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質を含有するポリマーマトリックス、および基材層を含む構造を有し、ならびに少なくとも１種の感光性活性物質を含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、ＵＶ領域の光を吸収し、固有の薬理学的作用を有さず、ＴＴＳのポリマーマトリックス中に分散または溶解され、および／または均一にＴＴＳの基材層に分配される無色物質を該ＴＴＳが少なくとも１種含むことを特徴とする、前記経皮治療システム。
【請求項２】
基材層として好ましくは、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、酢酸エチレンビニル、またはかかるポリマーの混合物が、用いられる透明基材層を備えていることを特徴とする、請求項１に記載の前記ＴＴＳ。
【請求項３】
基材層が無色透明であることを特徴とする、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
【請求項４】
活性物質を含有するリザーバが透明、好ましくは無色透明であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項５】
全体が透明、好ましくは無色透明であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項６】
ポリマーマトリックスが合成または部分的合成ポリマーを有するまたは有しない、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、ポリジメチルシロキサン、スチレン−イソプレンブロック共重合体、イソプレンポリマーからなる群から選択されるポリマーで、本質的につくられていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項７】
ＴＴＳが、１〜２０ｗｔ． ％、好ましくは５〜１０ｗｔ． ％の量のＵＶ−吸収剤を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項８】
ＵＶ領域の光を吸収する物質が、ＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ領域、好ましくは２５０〜４００ｎｍの波長領域の光を吸収することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項９】
ＵＶ領域の光を吸収する物質が、ｐ−アミノ安息香酸およびアミノ安息香酸誘導体、好ましくは、４−ジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシルエステル、４−ビス（ポリエトキシル）アミノ安息香酸−ポリエトキシエチルエステル、ならびに桂皮酸およびその誘導体、好ましくは、４−メトキシ桂皮酸イソアミルエステル、４−メトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシルエステル、ならびに３−ベンジリデンボルナン−２−オンおよびベンジリデンボルナン−２−オン誘導体、好ましくは、３−（４’）メチルベンジリデン−ボルナン−２−オン、３−（４−スルホ）ベンジリデンボルナン−２−オン、３−（４’−トリメチルアンモニウム）ベンジリデンボルナン−２−オン−メチルサルフェート、ならびにサリチル酸誘導体、好ましくは、サリチル酸４−イソプロピルベンジル、サリチル酸−２−エチルヘキシルエステル、サリチル酸３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル、ならびに２，４，６−トリアニリン−ｐ−（カルボ−２’−エチル−ヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン、３−イミダゾール−４−イル−アクリル酸およびそのエステル、２−フェニレンベンゾイミダゾール−５−スルホン酸およびそれらのＫ、Ｎａおよびトリエタノールアミン（＝ＴＥＡ）塩、２−シアノ−３，３−ジフェニル−アクリル酸、テレフタロイリデン−ジカンフルスルホン酸、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ならびにベンゾフェノンまたはベンゾフェノン誘導体、好ましくは、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１０】
ＵＶ領域の光を吸収する物質の吸収最大値が、用いられる活性物質の分解を引き起こす波長領域内にあることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１１】
ＵＶ領域の光を吸収し、異なる吸収最大値を有する、少なくとも２種の物質の組み合わせを含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のＴＴＳ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、感光性活性物質を含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。特に、本発明は、透明または無色透明な外見であるＴＴＳに関する。
【０００２】
様々な医薬活性物質、例えばニコチン、またはニフェジピンは、光に対して高い感受性を有する。かかる感光性活性物質を含有する医薬製剤において、適用するまでの製剤保存期間中、または適用の継続時間中に、活性物質が光の入射に対して保護されてない場合、昼光または直射日光の作用で、活性物質の光化学的分解および結果的に活性物質含量の大幅な減少が起こり得る。
【０００３】
例えば経口的に、非経口的にまたは結膜に適用される投与形態などの古典的適用形態では、昼光の作用に対する充分な耐性は、光の活性物質への入射を防止する１次包装または２次包装を適切に選択することにより、すでに大部分は達成されている。一般的に、包装から投与形態を取り出し、投与するまでの間に短い時間しかないので、光の作用の結果としての活性物質の分解は、これらの投与形態ではほとんど無視される。輸液を用いる場合など、より長い適用継続時間が必要な場合は、適用は大部分は固定的であり、感光性活性物質を分解から保護するために、染色されたまたは２次的に包装された輸液ボトルを用いることが可能である。上記した手段は、原則として保存の間および／または適用の短い期間中、適用される活性物質の安定性を確実にするのに充分である。
【０００４】
しかし、これらの古典的適用形態は、経皮治療システム（ＴＴＳ）とは異なる。後者は、活性物質が担持されたシステムであって、該活性物質が異なる化学組成物の粘着または非粘着ポリマーに含有されているシステムを意味する。それらに含有される活性物質は、継続的に患者の皮膚に送達され、すなわち、ＴＴＳは皮膚に適用され、長時間、例えば数時間から数日までの間、そこに留まる。
【０００５】
結果として、活性物質は、適用の継続時間中でさえ、程度の差はあっても昼光に曝露され、それぞれの適用部位に依存して、適用時間中に顕著で無視できない活性物質の損失に直面することがある。極端な場合、例えば、特に感光性活性物質の場合、これは、治療的な所望量に達しない活性物質の送達をもたらし、従って治療的結果を危うくすることがある。
【０００６】
市場で入手可能な感光性活性物質を含有するＴＴＳにおいて、アルミニウムメッキまたはコーティングされたカバーフィルムを用いることにより、問題は一般的に解決される。このフィルムは、システムの基材層を形成し、活性物質を含有するマトリックスへの昼光の入射が最小化され、その結果、活性物質が太陽光により分解されるのを防ぐように、活性物質を含有するマトリックスを表面的に覆う。
【０００７】
例えば、ＤＥ−Ａ１−１９９　１２　６２３において、感光性ＴＴＳの安定性を改善するために、ＴＴＳはカバーフィルムとして染色プラスチックフィルムを備えるべきであると提案されている。
【０００８】
しかし、ある場合においては、アルミニウムメッキ、コーティング、または染色された被膜フィルムにより、光からの保護を達成するこの方法が、望ましくなく、または問題もしくは難点をもたらすこともある。
非常に柔らかいプラスチックフィルムの染色、またはアルミニウムメッキは一般的に難しく、フィルムが引き延ばされる結果、染色膜またはアルミメッキ膜に亀裂が生じ、それが活性物質を含有するポリマーマトリックスへの部分的な光入射を許し、従ってマトリックス中の活性物質の分解をもたらすことになり得るために、確実な光保護を提供しない。
【０００９】
染色またはアルミメッキカバーフィルムの代替物として、ある場合には非常に弾力性のある、柔らかい染色繊維がある。しかしこの場合、それらは、特にシャワーを浴びたり、汗をかいたり、またはサウナに行ったりするときに生じる環境の影響に耐えられないために、一般的に、数日にわたる適用には適さないという欠点がある。
【００１０】
アルミメッキ、コーティングまたは染色された被膜フィルムは、視覚的に非常に目立つという欠点を付加的に有し、従って患者の名誉を損なう結果となり得る。そのようなカバー層付きのＴＴＳを身につけた場合、患者は、「病気の」人として認識されるようになり、社会的隔離、および患者側としては不十分なコンプライアンスまたは許容に至る可能性がある。
【００１１】
従って、本発明の目的は、上記の難点を生じることなしに光の影響に対する耐性を増大させた、感光性活性物質を含有する経皮適用可能な医薬製剤を提供することである。
【００１２】
本発明により、この目的は、活性物質を含有するポリマーマトリックス、および基材層を含む構造を有し、ならびに少なくとも一つの感光性活性物質を含有し、ＵＶ領域の光を吸収する少なくとも一つの無色物質が、活性物質を含有するマトリックス中に均一に、例えば溶解されたまたは分散された形態で分配され、および／またはかかる物質が、均一にその基材層（カバーフィルム）に分配されている経皮治療システム（ＴＴＳ）によって達成される。ＵＶ領域の光を吸収する物質は、固有の薬理学的作用を有さず、すなわち、それ自体は治療的に活性でない。
【００１３】
感光性活性物質は、例えば、ニコチン、またはジヒドロピリジン誘導体の群からの活性物質、例えば、ニフェジピンもしくはラシジピン、またはゲスターゲン、ビタミンＢ１２、および抗生物質、ならびにかかる感光性活性物質の塩である。
【００１４】
ＵＶ−吸収性無色物質の存在により、透明な基材層および／または透明な活性物質マトリックスを有し、それにも関わらず、光誘起分解に対する感光性活性物質の保護を確実にする、ＴＴＳを製造することが可能となる。完全に透明で、従って皮膚につけた場合に、ほとんど目立たないＴＴＳを、この方法で製造することが可能であることが、特に有利である。これは特に、更なる好ましい態様により、ＴＴＳが透明かつ無色であるように構成される場合、つまり、基材層（カバーフィルム）とポリマーマトリックスの両方、場合によっては更なる層も透明かつ無色である場合である。
【００１５】
本発明のＴＴＳの被覆フィルムのための物質として、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、酢酸エチレンビニル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはかかるポリマーの混合物の透明フィルムを用いるのが好ましい。
【００１６】
本発明によるＴＴＳの活性物質を含有するポリマーマトリックスは、単層または多層であってもよく、好ましくは、感圧粘着性を有する。それは固定的に基材層（カバー層）に結合されるか、またはそれと積層を形成する。ポリマーマトリックスの皮膚に対向する感圧粘着表面は、適用の前に取り外す剥離可能な保護層または保護フィルムで通常覆われている。この保護フィルムも、光に不透性であるように適応させることができる。
【００１７】
本発明によるＴＴＳのポリマーマトリックスのためのベース材料としては、合成または部分的合成ポリマーを有するまたは有しない、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、ポリジメチルシロキサン、スチレン−イソプレンブロック共重合体またはイソプレンポリマーを用いるのが好ましい。
【００１８】
いずれにせよ、ＵＶ−吸収剤またはＵＶ−ブロッカーとも呼ばれる、ＵＶ領域の光を吸収する物質の存在によって、感光性活性物質は光化学的分解に対して保護されている。「ＵＶ領域」の用語は、１００ｎｍから４００ｎｍの間に位置する電磁スペクトルの領域を意味すると理解される。意図した目的のためには、ＵＶ−吸収物質が２５０ｎｍから４００ｎｍの領域の光を吸収するならば、ほとんどの場合十分である。好ましくは、用いられるＵＶ−吸収物質は、ＵＶ−Ａ領域および／またはＵＶ−Ｂ領域の光を吸収する（いわゆるＵＶ−Ａ吸収剤またはＵＶ−Ｂ吸収剤）。
【００１９】
ＵＶ−吸収剤の選択に関して、ＵＶ−吸収剤が、用いられる活性物質の分解を引き起こす波長領域内に位置する吸収最大値を有することが好ましい。
【００２０】
より広いＵＶスペクトル領域にわたる光化学分解からの保護を達成するためには、ＵＶ領域の光を吸収し、異なる吸収最大値を有する、少なくとも２種の物質の組み合わせを本発明ＴＴＳが含有すると有利である。原則的に、化粧品に用いられた場合に安全であるとすでに検証されている、または皮膚へのその適用が毒物学的に安全な、ＵＶ−吸収剤を好ましくは用いる。
【００２１】
添加ＵＶ−吸収剤の全体の組成量は、１つのＴＴＳに対してそれぞれの場合、好ましくは、１〜２０ｗｔ． ％の範囲、特に好ましくは５〜１０ｗｔ． ％の範囲である。
【００２２】
ＵＶ領域の光を吸収する物質は、ｐ−アミノ安息香酸およびアミノ安息香酸誘導体、好ましくは、４−ジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシルエステル、４−ビス（ポリエトキシル）アミノ安息香酸−ポリエトキシエチルエステル、ならびに桂皮酸およびその誘導体、好ましくは、４−メトキシ桂皮酸イソアミルエステル、４−メトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシルエステル、ならびに３−ベンジリデンボルナン−２−オンおよびベンジリデンボルナン−２−オン誘導体、好ましくは、３−（４’）メチルベンジリデン−ボルナン−２−オン、３−（４−スルホ）ベンジリデンボルナン−２−オン、３−（４’−トリメチルアンモニウム）ベンジリデンボルナン−２−オン−メチルサルフェート、ならびにサリチル酸誘導体、好ましくは、サリチル酸４−イソプロピルベンジル、サリチル酸−２−エチルヘキシルエステル、サリチル酸３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル、ならびに２，４，６−トリアニリン−ｐ−（カルボ−２’−エチル−ヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン、３−イミダゾール−４−イル−アクリル酸およびそのエステル、２−フェニレンベンゾイミダゾール−５−スルホン酸およびそれらのＫ、Ｎａおよびトリエタノールアミン（＝ＴＥＡ）塩、２−シアノ−３，３−ジフェニル−アクリル酸、テレフタロイリデン−ジカンフルスルホン酸、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ならびにベンゾフェノンまたはベンゾフェノン誘導体、好ましくは、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４を含む群から好ましくは選択される。
【００２３】
本発明およびその有利な性質は、以下の例により更に説明される。
【００２４】
例：
一方の製剤（Ｂ）が、ＵＶ吸収剤を１０ｗｔ． ％含むのに対して、もう一方の製剤（Ａ）は、ＵＶ吸収剤を含まないということ以外は同じ組成である限りにおいて組成が異なる、ゲスターゲンの群からの感光性活性物質の製剤（Ａ、Ｂ）を調製した。感圧粘着剤、活性物質の両方を含有する積層にＰＥＴの透明カバーフィルムを施し、「ＴＴＳ」が調製された。
【００２５】
製剤（Ｂ）の組成は、以下のとおりである：
（すべての表示は、重量パーセント）
２．０％　　ゲスターゲン
８７．６％　アクリレートポリマー
０．４％　　架橋剤
１０．０％　Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６３００
Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標） ６３００（メルク、ダルムシュタット）は、油溶性ＵＶ−Ｂ
吸収剤（３−（４−メチレンベンジリデン）−カンフル）である。
【００２６】
光保護作用をテストするために、ＰＥＴフィルムで覆われた両方のＴＴＳ製剤を、ＩＣＨ指針「新規活性物質および医薬品の光安定性テストに関する指針書」（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２７９／９５）により照射した。照射時間は７時間で、照射源としてキセノンランプを用いた。その構造のため、利用した光源は放射基準Ｄ６５／ＩＤ６５に匹敵する光の放射を発生する。その後、ＴＴＳ中の活性物質含量を決定した。
結果を図１に図示する。
【００２７】
ＵＶ吸収剤を含有するＴＴＳ製剤（Ｂ）の場合、用いられた感光性活性物質の約９５％を、再び検出することができたが、ＵＶ吸収剤を含まないＴＴＳ製剤（Ａ）においては、活性物質の初期存在量の４６％しか、照射後に検出できないことが判明した。
このことは、本発明に提案されているＵＶ吸収剤の添加が、活性物質の光化学的分解を防止し、従って、感光性活性物質を含有するＴＴＳを透明ＴＴＳとして製造し、その結果、許容またはコンプライアンスを改善することを可能とすることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】製剤ＡおよびＢの、光保護作用テストの結果を示した図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004512286.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004512286.tif 000016
【国際調査報告】
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