(57)【要約】【課題】なし【解決手段】  本発明は、式(II)のスルフィド化合物から、式(I)のスルフィニル化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物への、改良された製造方法に関するものである：【化１３】2006515353.tif 000015【化１４】2006515353.tif 000016（式(I)、及び（II)において、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）。
2006515353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のスルフィニル化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物の製造方法であって、
【化１】
2006515353.tif 000010
式(II）のスルフィド化合物の酸化を含み；
【化２】
2006515353.tif 000011
（式(I)、及び（II)において、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）；
式(II）の化合物を、溶媒、又は混合溶媒に加え、反応混合液を形成し、酸化剤を、前記反応混合液に加え、かつ前記酸化を、式(I）の化合物が製造されるような、制御された温度、及びpHで行い、かつ任意に、式(I）のスルフィニル化合物を、その医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物に変換し；
少なくとも前記酸化の間に、アルカリを、該反応混合液中に存在させ、それによって、少なくとも前記酸化の間に、該反応混合液のpHを、9〜12の範囲にすることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
前記酸化剤が、次亜ハロゲン酸塩水溶液である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式(I)のスルフィニル化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物の製造方法であって、
【化３】
2006515353.tif 000012
式(II)のスルフィド化合物の酸化を含み；
【化４】
2006515353.tif 000013
（式(I)、及び（II)において、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）；
式(II)の前記化合物を、次亜ハロゲン酸塩水溶液を含む酸化剤と反応させ、かつ任意に、式(I)のスルフィニル化合物を、その医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物に変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
式(II)の化合物を、任意に、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、及びN,N-ジメチルアミノピリジンからなる群から選択された触媒の存在下で、次亜ハロゲン酸塩水溶液と反応させる、請求項２、又は３記載の方法。
【請求項５】
水、低級アルキルアルコール、エステル、エーテル、及び塩素系溶媒からなる群、又はこれらの溶媒の2種以上の混合液から選択された溶媒中に、式(II)の化合物を溶解、又は懸濁することを含む、又はさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群、又はこれらの溶媒の二種以上の混合液から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
-30〜50℃の範囲の温度で行う、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
0〜30℃の範囲の温度で行う、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記次亜ハロゲン酸塩水溶液が、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属の次亜ハロゲン酸塩の水溶液である、請求項２〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカリ金属、又はアルカリ土類金属の次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、及び次亜塩素酸カルシウムからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記次亜ハロゲン酸塩水溶液が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記次亜ハロゲン酸塩水溶液が、2％〜30％の範囲の濃度を有する、請求項２〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記次亜ハロゲン酸塩水溶液が、2％〜5％の範囲の濃度を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記次亜ハロゲン酸塩水溶液が、約0.5％〜5％の遊離の対応する水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ土類金属を含み、それによって、少なくとも前記酸化の間に、式(II)の化合物、及び溶媒、又は溶媒の混合液を含む反応混合液を、9〜12の範囲のpHにする、請求項２〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
該反応混合液に前記酸化剤を加える前に、式(II)の化合物及び溶媒、又は溶媒の混合液を含む反応混合液に、アルカリを加え、それによって、少なくとも前記酸化の間に、前記反応混合液を、9〜12の範囲のpHにする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
式(I)のR1が、メチル基であり、R2が、トリフルオロエトキシ基であり、R3が、水素原子であり、かつR4が、水素原子である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
式(I)のR1が、メチル基であり、R2が、メトキシ基であり、R3が、メチル基であり、かつR4が、メトキシ基である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式(I)のR1が、メトキシ基であり、R2が、メトキシ基であり、R3が、水素原子であり、かつR4が、ジフルオロメトキシ基である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
式(I)のR1が、メチル基であり、R2が、OCH2CH2CH2OMeであり、R3が、水素原子であり、かつR4が、水素原子である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない、請求項１６に従って製造されたランソプラゾール。
【請求項２１】
酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない、請求項１７に従って製造されたオメプラゾール。
【請求項２２】
酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない、請求項１８に従って製造されたパントプラゾール。
【請求項２３】
酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない、請求項１９に従って製造されたラベプラゾール。
【請求項２４】
医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、請求項１〜１９のいずれか１項に従って製造された、式(I)のスルフィニル化合物を含む、医薬組成物：
【化５】
2006515353.tif 000014
（式中、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）。
【請求項２５】
医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、請求項２０記載のランソプラゾールを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、請求項２１記載のオメプラゾールを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、請求項２２記載のパントプラゾールを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、請求項２３記載のラベプラゾールを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
治療用の、請求項２０記載のランソプラゾール。
【請求項３０】
治療用の、請求項２１記載のオメプラゾール。
【請求項３１】
治療用の、請求項２２記載のパントプラゾール。
【請求項３２】
治療用の、請求項２３記載のラベプラゾール。
【請求項３３】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、請求項２０記載のランソプラゾール。
【請求項３４】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、請求項２１記載のオメプラゾール。
【請求項３５】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、請求項２２記載のパントプラゾール。
【請求項３６】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、請求項２３記載のラベプラゾール。
【請求項３７】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法であって、その治療が必要な患者に、請求項２０記載のランソプラゾールを投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法であって、その治療が必要な患者に、請求項２１記載のオメプラゾールを投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法であって、その治療が必要な患者に、請求項２２記載のパントプラゾールを投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法であって、その治療が必要な患者に、請求項２３記載のラベプラゾールを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の改良された製造方法、及び該方法により製造されたプロトンポンプ阻害剤、該阻害剤を含む組成物、及びその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
胃のプロトンポンプ阻害剤(PPIs)は、ランソプラゾール(2-[[[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル]メチル]スルフィニル]1H-ベンゾイミダゾール)、オメプラゾール(5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピイルジル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール)、パントプラゾール(5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]1H-ベンゾイミダゾール)、及びラベプラゾール(2-[[[4-(3-メトキシ-プロポキシ)3-メチル-2-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール)のような、置換2-(2-ピリジルメチル)-スルフィニル-1H-ベンゾイミダゾールを含む。これらの化合物は、他の抗分泌性薬剤に見られる応答に比べて非常に速い、PPIs応答とともに、胃酸分泌の深在的、及び持続的阻害を生じ得る。PPIsは、胃酸の製造を阻害することにより、プロトンポンプ（そのフルネームは、水素-カリウムアデノシントリホスフェート酵素系（hydrogen-potassium adenosine triphosphate enzyme system）である。）として知られている、胃のシステムを停止することにより働く。PPIsは、消化不良、及び消化性潰瘍、及びゾリンジャー・エリソン症候群における選択薬である。特に、消化性潰瘍の治療において、PPIsの該応答速度は、他の薬剤の応答速度よりも優れている。
【０００３】
これらの置換2-(2-ピリジルメチル)-スルフィニル-1H-ベンゾイミダゾールの、報告されている先行技術の合成法は、通常、スルフィド化合物から、該対応するスルフィニル化合物への酸化処理を伴う。特に、2-(2-ピリジルメチル)-スルフィニル-1H-ベンゾイミダゾールを製造する、先行技術の方法は、通常、該対応するチオエーテル化合物の合成、及びその次の、バナジウム化合物触媒に過酸化水素原子を用いた反応、又は過酸、ペルエステル（peresters）、又はオゾンを用いた反応のような、様々な方法による、該スルフィニル、又はスルホキシドへの酸化を伴う。このような公知の方法は、主に、酸化される該チオエーテル（又はスルフィド）化合物の性質に関して、幾つかの不都合がある。
【０００４】
Noharaらの米国特許第4,628,098号は、過酸(m-クロロ過安息香酸）を用いたスルフィド前駆化合物の酸化による、ランソプラゾールの製造方法を開示している。
Holtらの米国特許第5,840,552は、ランソプラゾールの製造方法を開示しており、微生物、又は微生物酵素系を用いて、該スルフィド前駆化合物を、選択的に生物酸化し、薬剤的活性の鏡像異性体、又は鏡像異性体的に濃縮された対応するスルホキシド形態を単離する。
【０００５】
Slemonらの米国特許第5,374,730号は、オメプラゾール、及びランソプラゾールの製造方法を開示しており、該チオエーテル化合物のアミド類似体を、該対応するスルフィニル化合物に容易に酸化し、かつ該スルフィニル化合物を、アルカリ媒体中で該対応するカルボン酸塩に加水分解する。次に、該塩を、それぞれ、オメプラゾール、又はランソプラゾールに脱炭酸する方法である。該開示は、該最終生成物の純度、及び精製手順の単純性に関して有利である。該酸化工程で処理されるアミド化合物は、オイルとは対照的な結晶性固体であり、かつそれ自体を、比較的単純な沈殿、結晶化、及び洗浄手順により、容易に、高純度に、精製することができる。酸化後の合成工程で形成される、カルボキシラート、及びカルボン酸塩は、水溶性であり、一方、該最終生成物オメプラゾール、及びランソプラゾールは、非水溶性である。従って、該最終生成物における、すべての未反応物、及び微量な不純物は、水で洗浄する手順により容易に除去される。開示された他の利点は、該生成物の重大な変色が、回避されることである。
【０００６】
Slemonらの米国特許第5,470,983号は、該アミドスルフィニル化合物を形成する酸化処理、続いて、該スルフィニルカルボキシラート、又は塩へのアルカリ加水分解、及び脱炭酸により、アセトアミド-スルフィド化合物から、ランソプラゾールを製造する方法を開示している。
Slemonらの米国特許第5,502,195号は、ランソプラゾールの製造方法を開示しており、該アセトアミドスルフィドを、該対応するアミドスルフィニル化合物に酸化し、次に、アルカリ媒体中で、該カルボン酸塩に加水分解し、かつ次いで脱炭酸して、ランソプラゾールを形成する。
【０００７】
Moonらの米国特許第6,423,846号は、前駆化合物を、ランソプラゾールに変換する、先行技術の酸化手順に関する問題を議論しており、該問題は、多くの副生成物が形成され、かつランソプラゾールの収量が低いことである。欧州特許第134,400号、英国特許第2,134,523号、米国特許第4,628,098号、及び韓国特許第52,837号の各々は、酸化剤として、m-クロロ過安息香酸を開示している。スペイン特許第550,057号；第540,147号；及び第539,793号は、使用する酸化剤として、それぞれ、過ヨウ素酸ナトリウム、ヨードソメチルベンゼン、及びヨードソベンゼンを開示している。これらの先行技術は、そこで使用される高価な酸化剤、多くの不純物の形成、及び約60〜80％の該生成物の低い収率のため、発展性はないものとして挙げられる。
【０００８】
これらの先行技術の方法は、すべて、高価な触媒、又は過酸のような有害な酸化剤を使用しており、これらの化合物の営業生産に向いていない。また、該チオエーテル化合物から該対応するスルホン類似体への過剰酸化は、先行技術の方法において、共有する問題である。
従って、式(II)のスルフィド化合物から式(I)のスルフィニル化合物への、効率的で、かつ安全な選択的酸化方法が、長い間必要とされている：
【０００９】
【化６】
2006515353.tif 000003
【００１０】
【化７】
2006515353.tif 000004
【００１１】
（式(I)、及び（II)において、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
今回、本発明は、様々な置換2-(2-ピリジルメチル)-スルフィニル-1H-ベンゾイミダゾールの効率的であり、安全であり、かつ工業的に適した製造方法を提供する。
特に、本発明の目的は、(2-[[[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル]メチル]チオ]1H-ベンゾイミダゾールから、該対応する(2-[[[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル]メチル]-スルフィニル]1H-ベンゾイミダゾール(ランソプラゾール)への、改良された酸化方法を提供することである。好ましくは、環境に優しく、安価で、かつ容易に利用できる試薬を用いる。
さらに、本発明の目的は、((5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピイルジル)メチル]-チオ]-1H-ベンゾイミダゾールから、該対応する((5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピイルジル)メチル]-スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール(オメプラゾール)への、改良された酸化方法を提供することである。好ましくは、環境に優しく、安価で、かつ容易に利用できる試薬を用いる。
【００１３】
さらに、本発明の目的は、((5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ2-ピリジニル)メチル]チオ]1H-ベンゾイミダゾールから、該対応する((5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ2-ピリジニル)メチル]-スルフィニル]1H-ベンゾイミダゾール(パントプラゾール)への、改良された酸化方法を提供することである。好ましくは、環境に優しく、安価で、かつ容易に利用できる試薬を用いる。
また、さらに、本発明の目的は、(2-[[[4-(3-メトキシ-プロポキシ)3-メチル-2-ピリジニル]メチル]-チオ]-1H-ベンゾイミダゾールから、該対応する(2-[[[4-(3-メトキシ-プロポキシ)3-メチル-2-ピリジニル]メチル]-スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール (ラベプラゾール)への、改良された酸化方法を提供することである。好ましくは、環境に優しく、安価で、かつ容易に利用できる試薬を用いる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
特に、本発明は、式(I)のスルフィニル化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物の製造方法を提供し、
【００１５】
【化８】
2006515353.tif 000005
【００１６】
該方法は、式(II)のスルフィド化合物の酸化を含み；
【００１７】
【化９】
2006515353.tif 000006
【００１８】
（式(I)、及び（II)において、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）；
式(II）の化合物を、溶媒、又は混合溶媒に加え、反応混合液を形成し、酸化剤を、前記反応混合液に加え、かつ前記酸化を、式(I）の化合物が製造されるような、制御された温度、及びpHで行い、かつ任意に、式(I）のスルフィニル化合物を、その医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物に変換し；
少なくとも前記酸化の間に、アルカリを、該反応混合液中に存在させ、それによって、少なくとも前記酸化の間に、該反応混合液のpHを、9〜12の範囲にすることを特徴とする。好ましくは、該酸化剤は、次亜ハロゲン酸塩水溶液である。
さらに、本発明は、式(I)のスルフィニル化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物の製造方法を提供し、
【００１９】
【化１０】
2006515353.tif 000007
【００２０】
該方法は、式(II)のスルフィド化合物の酸化を含み；
【００２１】
【化１１】
2006515353.tif 000008
【００２２】
（式(I)、及び（II)において、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）；
式(II)の前記化合物を、次亜ハロゲン酸塩水溶液を含む酸化剤と反応させ、かつ任意に、式(I)のスルフィニル化合物を、適切な医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物に変換することを特徴とする。
任意に、式(II)の化合物を、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、及びN,N-ジメチルアミノピリジンからなる群から適切に選択された触媒の存在下で、次亜ハロゲン酸塩水溶液と反応させる。このような触媒の使用により、望ましくない副生成物の形成を、さらに回避することが望ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
通常、本発明の方法は、式(II)のスルフィド前駆化合物を、適切な溶媒、又は溶媒混合液中に溶解、又は懸濁することを含む。適切な該溶媒は、水、低級アルキルアルコール、エステル、エーテル、塩素系溶媒、又はその混合液である。好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群、又はこれらの溶媒の二種以上の混合液から選択される。次に、次亜ハロゲン酸塩水溶液、好ましくは、次亜塩素酸ナトリウムを、適切な温度条件下、制御された方法でゆっくりと加え、単純なワークアップ手順後に、高収量、及び高純度で、式(I)のスルフィニル化合物を得る。
【００２４】
通常、本発明の方法を、-30〜50℃の範囲の温度で行う。好ましくは、作業温度は、0〜30℃の範囲である。
通常、本発明の方法に用いる、適切な次亜ハロゲン酸塩水溶液は、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属の次亜ハロゲン酸塩の水溶液であり、かつ好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、及び次亜塩素酸カルシウムからなる群から選択される。次亜臭素酸ナトリウムが、最も好ましい。通常、本発明の方法に用いる、適切な次亜ハロゲン酸塩水溶液は、2％〜30％の範囲の濃度を有する。しかし、好ましくは、各操作に対して、2％〜5％の範囲の濃度を有する次亜ハロゲン酸塩水溶液を使用する。
【００２５】
通常、該次亜ハロゲン酸塩水溶液を、適切な溶媒、又は混合溶媒に溶解、又は懸濁した、式(II)のスルフィド前駆化合物を含む反応混合液に、数分から数時間かけて加える。該時間は、該次亜ハロゲン酸塩溶液の強度、及び該反応の発熱に依存する。好ましくは、2〜10時間の反応終了時間と合わせて、30分〜4時間かけて、ゆっくりと添加する。
商業的に利用可能な次亜ハロゲン酸塩溶液を、使用することができる。しかし、通常、0.5％〜5％の遊離の対応する水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ土類金属を含む、新たに調製した溶液を使用した方が有利である。遊離の水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ土類金属の存在は、該次亜ハロゲン酸塩の安定化だけでなく、酸性条件下において不安定であることが知られている該ベンゾイミダゾールスルフィニル生成物への影響を、安定化させる利点がある。また、該酸化剤を加える前に、水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ土類金属、又は他の適切なアルカリの溶液を、該溶媒、又は混合溶媒中の式(II)の前駆スルフィド化合物の懸濁液、又は溶液に加えることができる。
【００２６】
水溶性の有機、又は無機酸を用いて、pHを調節することにより、式(I)のスルフィニル化合物を、反応内部から適切に単離することができる。通常、酢酸水溶液を用いて、該pHを6.0〜9.5の範囲に、さらに好ましくは、7〜7.5に調節し、続いて、濾過により、式(I)のスルフィニル化合物を単離する。
さらに、式(I)のスルフィニル化合物を、C1-4アルカノール（通常、メタノール）と水酸化アルカリ金属（水溶液通常、水酸化ナトリウム溶液）の混合液に溶解することにより、精製することができる。通常、酢酸アンモニウム溶液を用いて、該得られた透明溶液のpHを9.0〜9.5に調節し、かつ濾過により、式(I)のスルフィニル化合物を単離する。
【００２７】
さらに、実質的に上述した本発明の方法は、式(I)のスルフィニル化合物を、適切な医薬として許容し得る塩、水和物、又は溶媒和物に、特に、医薬として許容し得る塩形態に変換することを含み得る。適切な塩は、例えば、Mg2+、Ca2+、Na+、K+、又はLi+塩のような、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属であり、特にMg2+、又はNa+塩である。
R2が、上述したように、実施的に、置換アルコキシ基である場合、適切な置換基には、一以上のフルオロ置換基のような、一以上のハロ置換基、又はC1-3アルコキシ基、特にメトキシ基のような、一以上のアルコキシ置換基がある。
R4が、上述したように、実施的に、置換アルコキシ基である場合、適切な置換基には、一以上のフルオロ置換基のような、一以上のハロ置換基がある。
好ましくは、本発明の方法に従って製造された化合物は、ランソプラゾールであり、式(I)のR1が、メチル基であり、R2が、トリフルオロエトキシ基であり、R3が、水素原子であり、かつR4が、水素原子である。
【００２８】
さらに好ましくは、本発明の方法に従って製造された化合物は、オメプラゾールであり、式(I)のR1が、メチル基であり、R2が、メトキシ基であり、R3が、メチル基であり、かつR4が、メトキシ基である。
さらに好ましくは、本発明の方法に従って製造された化合物は、パントプラゾールであり、式(I)のR1が、メトキシ基であり、R2が、メトキシ基であり、R3が、水素原子であり、かつR4が、ジフルオロメトキシ基である。
さらに好ましくは、本発明の方法に従って製造された化合物は、ラベプラゾールであり、式(I)のR1が、メチル基であり、R2が、OCH2CH2CH2OMeであり、R3が、水素原子であり、かつR4が、水素原子である。
さらに、本発明は、実質的に上述した方法により製造されたランソプラゾールを提供する。従って、好ましくは、本発明により提供されるランソプラゾールは、酸化汚染副生成物（oxidation contamination by products）が、実質的に存在しない。
【００２９】
さらに、本発明は、実質的に上述した方法により製造されたオメプラゾールを提供する。従って、好ましくは、本発明により提供されるオメプラゾールは、酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない。
さらに、本発明は、実質的に上述した方法により製造されたパントプラゾールを提供する。従って、好ましくは、本発明により提供されるパントプラゾールは、酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない。
さらに、本発明は、実質的に上述した方法により製造製されたラベプラゾールを提供する。従って、好ましくは、本発明により提供されるラベプラゾールは、酸化汚染副生成物が、実質的に存在しない。
さらに、本発明は、医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、実質的に上述した方法により製造された式(I)のスルフィニル化合物を含む、医薬組成物を提供する：
【００３０】
【化１２】
2006515353.tif 000009
【００３１】
（式中、R1、及びR3は、水素原子、メチル基、又はC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、R2は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択され、かつR4は、水素原子、又は、置換、又は非置換C1-4アルコキシ基からなる群から選択される。）。好ましくは、本発明の組成物は、そのための医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、実質的に上述した方法により製造されたランソプラゾールを含む。さらに好ましくは、本発明の組成物は、そのための医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、実質的に上述した方法により製造されたオメプラゾールを含む。さらに好ましくは、本発明の組成物は、そのための医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、実質的に上述した方法により製造されたパントプラゾールを含む。また、さらに好ましくは、本発明の組成物は、そのための医薬として許容し得るキャリア、又は賦形剤とともに、実質的に上述した方法により製造されたラベプラゾールを含む。
【００３２】
さらに、本発明は、治療用の、実質的に上述した方法により製造されたランソプラゾールを提供する。また、本発明は、治療用の、実質的に上述した方法により製造されたオメプラゾールを提供する。また、本発明は、治療用の、実質的に上述した方法により製造されたパントプラゾールを提供する。また、さらに、本発明は、治療用の、実質的に上述した方法により製造されたラベプラゾールを提供する。
また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、実質的に上述した方法により製造されたランソプラゾールを提供する。また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、実質的に上述した方法により製造されたオメプラゾールを提供する。また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、実質的に上述した方法により製造されたパントプラゾールを提供する。また、さらに、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療するための薬剤の製造に用いる、実質的に上述した方法により製造されたラベプラゾールを提供する。
【００３３】
また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法を提供し、該方法は、その治療が必要な患者に、実質的に上述した方法により製造されたランソプラゾールを投与することを含む。また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法を提供し、該方法は、その治療が必要な患者に、実質的に上述した方法により製造されたオメプラゾールを投与することを含む。また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法を提供し、該方法は、その治療が必要な患者に、実質的に上述した方法により製造されたパントプラゾールを投与することを含む。また、本発明は、胃潰瘍、及びその関連状態を治療する方法を提供し、該方法は、その治療が必要な患者に、実質的に上述した方法により製造されたラベプラゾールを投与することを含む。
これから、本発明を、次の実施例により、さらに説明するが、これは、本発明の範囲を制限するものではない。本発明を、好ましい、又は実例となる実施態様に関して上述したが、これらの実施態様は、本発明を消耗させ、又は制限することを意図するものではない。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲により規定されるように、その範囲内に含まれる、すべての変更、改質、及び等価をカバーすることが意図される。
【実施例】
【００３４】
（実施例１）  （2-[[[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]-スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール ナトリウム (ラベプラゾール ナトリウム)の製造）
2-[[[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]-チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(10g)を、純水、水酸化ナトリウム（約2g）、及びピリジン(4ml)の200ml中に懸濁した。これに、約3.8％の次亜塩素酸ナトリウム溶液約75gを、2時間かけて、ゆっくりと加えた。該反応内部を、4時間、5〜8℃に維持した。該反応終了後、過剰の次亜塩素酸ナトリウムを、5％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて分解した。10％の酢酸アンモニウム溶液を用いて、そのpHを8.0〜9.0に調節した。
pH調節後、酢酸エチルを加え、続いて抽出することにより、該化合物を、該水層から単離した。減圧下で、該有機層を濃縮し、残留物を得た。そこに酢酸イソプロピルを加え、約1時間撹拌し、該所望の生成物を得た。該生成物を、アセトンとトリエチルアミンとの混合液中に溶解することにより精製した。得られたラベプラゾール基剤を、酢酸エチル、及びメタノールアンモニア混合液に溶解し、そこにメタノール水酸化ナトリウムを加え、かつ低温で蒸留し、粘性のある残留物を得た。これを、酢酸エチルに再溶解し、かつラベプラゾールナトリウム塩を、n-ヘプタン/n-ヘキサン溶液中から単離し、かつ乾燥した。
【００３５】
（実施例２）  （5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル] スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール(パントプラゾール)の製造）
5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル]-チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(10g)を、純水（100ml）とメタノール(10ml)とで溶解した。含有量2.4〜2.8％の水酸化ナトリウムを有する、3.5％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液80gを、該反応内部に加え、1時間、5〜8℃に維持した。過剰の次亜塩素酸塩を、5％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて分解した。酢酸アンモニウム溶液を用いて、該反応のpHを、8.0〜9.5に調節した。該固体を濾過し、冷水で洗浄し、かつオーブンで乾燥して、8.5gの該タイトル化合物を得た。
【００３６】
（実施例３）  (2-[[[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル]メチル]-スルフィニル]1H-ベンゾイミダゾール(ランソプラゾール)の製造）
(2-[[[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル]メチル]-チオ]1H-ベンゾイミダゾール(10g)を、アセトニトリル：水（7:3）の混合液100ml中に懸濁した。この懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液を加えた。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（4.2％）61gを、5〜10℃に維持し、4時間かけて加えた。過剰の次亜塩素酸塩を、3％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて分解した。アセトン(50ml)を加え、かつ該pHを、希釈酢酸を用いて、7.5〜8.5に調節した。該固体を濾過し、冷水で洗浄し、かつオーブンで乾燥して、該タイトル化合物8gを得た。該生成物を、アセトン中に懸濁し、続いて、アセトンと水酸化ナトリウム水溶液の混合液中に溶解することにより精製した。該透明溶液のpHを、希釈酢酸溶液を用いて約7.0〜8.0に調節し、かつ該生成物を、濾過し、水中に懸濁し、かつオーブンで乾燥して単離し、約7gの該所望の生成物を得た。
【００３７】
（実施例４）  (5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピイルジル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール (オメプラゾール)の製造）
((5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピイルジル)メチル]-チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(20g)を、ジクロロメタン200ml中に懸濁した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液140g（塩素含有量：3.6〜4.2％；水酸化ナトリウム含有量：2.8〜3.0％）を、-5〜0℃の温度に維持し、3時間かけて加えた。該有機層を分離し、かつ200mlの5％水酸化ナトリウム溶液で抽出した。希釈酢酸を用いて、該水層のpHを、8〜8.5に調節した。該固体を、濾過し、冷水で洗浄し、かつオーブンで乾燥して、17gの該タイトル化合物を得た。
【国際調査報告】
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