(57)【要約】コレステロール低下糖置換２−アゼチジノン、ならびに、前記化合物、これを含む薬学的組成物を投与することによって、コレステロールを低下する方法、および糖置換２−アゼチジノンコレステロール低下剤とアテローム性動脈硬化症を処置および予防するためのコレステロール生合成インヒビターとの組み合わせを投与することによって、コレステロールを低下する方法が開示される。本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、または血漿コレステロールレベルの減少のために、糖置換２−アゼチジノンを用いる方法に関し、本方法は、このような処置、予防または減少を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
2004516299.tif 000021
ここで
Ｒ２６は、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素
からなる群から選択され；
Ｒ１は、以下：
【化２】
2004516299.tif 000022
−ＳＯ３Ｈ；天然および非天然のアミノ酸からなる群から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換Ｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択されるか；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、これが結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換のピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは、２〜６であるか、またはＱは、アゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、スピロ基：
【化３】
2004516299.tif 000023
を形成し；
Ｒ１２は、
【化４】
2004516299.tif 000024
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になるか、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、両方が０ではないという条件で、独立して、０、１、２、または３であり；ただし、Ｒ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；ただし、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ただし、ａが２または３である場合、Ｒ１３は同じであるかまたは異なり得；そしてただし、ｂが２または３である場合、Ｒ１４は同じであるかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１−、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３（個）の置換基からなる群から独立して選択され；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、
化合物。
【請求項２】
Ａｒ１がフェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、そしてＡｒ２がフェニルまたはＲ１１フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０がハロゲノであり、そしてＲ１１が低級アルコキシまたはハロゲノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物であって：
【化５】
2004516299.tif 000025
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物であって：
【化６】
2004516299.tif 000026
ここで、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂが、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、ここでＷは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＴもしくはＴ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでＴは、１つもしくは２つのハロゲノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、化合物。
【請求項６】
Ｒ３０が、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−メトキシカルボニルブチルもしくはフェニルであるか、またはＷが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ３０が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｔ、または１もしくは２つのハロゲノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたＴである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり；
Ｒ１０は、ハロゲノであり；
Ｒ１１は、低級アルコキシまたはハロゲノであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは、２〜６であるか、またはＱは、アゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、基：
【化７】
2004516299.tif 000027
を形成し；
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれエチレンであり、ａおよびｂは、それぞれ１であり、そしてここでＲ１２は
【化８】
2004516299.tif 000028
であり；
Ｒ１が、以下からなる群から選択され：
【化９】
2004516299.tif 000029
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ１が以下であり：
【化１０】
2004516299.tif 000030
ここで、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択され；そしてＲ、ＲａおよびＲｂが、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、ここでＷは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＴもしくはＴ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでＴが、１つもしくは２つのハロゲノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、化合物。
【請求項８】
Ｒ１が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物であって：
【化１１】
2004516299.tif 000031
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物であって：
【化１２】
2004516299.tif 000032
ここで、Ｒ１が、以下からなる群から選択され；
【化１３】
2004516299.tif 000033
−ＳＯ３Ｈ；天然および非天然のアミノ酸；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂが、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、ここでＷが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１がＨであり、そしてＲ３０が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＴもしくはＴ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでＴが、１つもしくは２つのハロゲノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される、化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物：
【化１４】
2004516299.tif 000034
【請求項１１】
コレステロールレベルを低下させる処置を必要とする哺乳動物においてコレステロールレベルを低下させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、またはコレステロールレベルの減少のための薬学的組成物であって、請求項１に記載の化合物、コレステロール生合成阻害因子および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせの有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、Ｌ−６５９，６９９、スクアレスタチン１、ＮＢ−５９８、ＮＫ−１０４（イタバスタチン）およびＺＤ４５２２からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記コレステロール生合成阻害因子がシンバスタチンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
第１の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子、そして第２の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の請求項１に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する組み合わせにおける使用のための薬学的組成物を単一パッケージ中の別個の容器中に含む、キット。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物へ有効量のコレステロール生合成阻害因子と請求項１に記載の化合物との組み合わせを一度にまたは経時的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、Ｌ−６５９，６９９、スクアレスタチン１、ＮＢ−５９８、ＮＫ−１０４（イタバスタチン）およびＺＤ４５２２からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記コレステロール阻害因子がシンバスタチンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
コレステロールレベルを低下する処置を必要とする哺乳動物においてコレステロールレベルを低下する方法であって、有効量の請求項１０に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１０に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、またはコレステロールレベルの減少のための薬学的組成物であって、請求項１０に記載の化合物、コレステロール生合成阻害因子および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせの有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、Ｌ−６５９，６９９、スクアレスタチン１、ＮＢ−５９８、ＮＫ−１０４（イタバスタチン）およびＺＤ４５２２からなる群から選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記コレステロール阻害因子がシンバスタチンである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
第１の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子、そして第２の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の請求項１０に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する組み合わせにおける使用のための薬学的組成物を単一パッケージ中の別個の容器中に含む、キット。
【請求項２６】
アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物へ有効量のコレステロール生合成阻害因子および請求項１０に記載の化合物の組み合わせを一度にまたは経時的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、Ｌ−６５９，６９９、スクアレスタチン１、ＮＢ−５９８、ＮＫ−１０４（イタバスタチン）およびＺＤ４５２２からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法
【請求項２８】
前記コレステロール生合成阻害因子がシンバスタチンである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において、低コレステロール血症剤として有用な糖置換２−アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明の糖置換２−アゼチジノンとコレステロール生合成阻害因子との組み合わせに関連する。
【０００２】
アテローム性動脈硬化型の冠状動脈性心臓疾患は、西洋世界における死および心臓血管の羅患率について主な原因を示す。アテローム性動脈硬化型の冠状動脈心臓疾患についての危険因子としては、高血圧、糖尿病、家族の病歴、男性、喫煙、および血清コレステロールが挙げられる。２２５〜２５０ｍｇ／ｄｌの過剰の総コレステロールレベルは、危険性の有意な上昇と関連する。
【０００３】
コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化病巣の主な成分かつ動脈壁細胞におけるコレステロールの主な保存形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食事性コレステロールの腸管吸収における重要な工程である。食事性コレステロールの調節に加えて、ヒトおよび動物における体全体のコレステロールのホメオスタシスの調節は、コレステロール生合成の調節、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化作用を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異化作用を担う主な器官であり、そしてこの理由のために、肝臓は、血漿コレステロールレベルの主用な決定因子である。肝臓は、循環において後で低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に代謝される超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の合成および分泌の部位である。ＬＤＬは、血漿における優勢なコレステロール保有リポタンパク質であり、そしてこれらの濃度における増加は、増加するアテローム性動脈硬化症と関連する。
【０００４】
腸におけるコレステロールの吸収が減少される場合、いかなる手段によってでも、より少ないコレステロールが、肝臓に送達される。この作用の結果は、減少した肝臓のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）産生および血漿コレステロールの肝クリアランス（大半はＬＤＬとして）の増加である。従って、腸のコレステロール吸収の阻害の正味の効果は、血漿コレステロールレベルにおける減少である。
【０００５】
いくつかの２−アゼチジノン化合物は、コレステロールの低下および／または哺乳類の動脈壁におけるコレステロール含有病巣の形成の阻害において有用であると報告されており：ＷＯ  ９３／０２０４８は、３位の置換基がアリールアルキレン、アリールアルケニレンまたはアリールアルキレン（ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキレン部分は、ヘテロ原子、フェニレンもしくはシクロアルキレンによって中断される）である２−アゼチジノン化合物を記載し；ＷＯ  ９４／１７０３８は、３位の置換基がアリールアルキルスピロ環式基である２−アゼチジノン化合物を記載し；ＷＯ  ９５／０８５３２は、３位の置換基がアルキレン部分でヒドロキシ基によって置換されたアリールアルキレン基である２−アゼチジノン化合物を記載し；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、３位の置換基が、アルキレン部分でヒドロキシ基によって置換されたアリール（オキソまたはチオ）アルキレン基である化合物を記載し；そして１９９５年６月５日に出願された米国出願番号０８／４６３，６１９号は、３位の置換基が、アルキレン部分でヒドロキシ基によって置換されたアリールアルキレン基である化合物の調製を記載し、ここでアルキレン基は、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環に結合される。
【０００６】
欧州特許第１９９，６３０Ｂ１号および欧州特許出願第３３７，５４９Ａ１号もまた、種々の疾患状態と関連する組織破壊を生じる炎症状態（例えば、アテローム性動脈硬化症）の処置において有用なエラスターゼ阻害置換アゼチジノンを開示する。
【０００７】
他の公知の低コレステロール血症因子としては、植物抽出物（例えば、サポゲニン、特に、チゴゲニンおよびジオスゲニン）が挙げられる。チゴゲニンおよび／またはジオスゲニンの配糖体誘導体は、ＷＯ  ９４／００４８０およびＷＯ  ９５／１８１４３に開示される。
【０００８】
３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＥＣ．１．１．１．３４）阻害因子によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させ（Ｗｉｔｚｕｍ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８０，５（１９８９），ｐ．１１０１〜１１１４）、そしてアテローム性動脈硬化症を減少するための効果的な方法であることが示されている。ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害因子と胆汁酸金属イオン封鎖体との組み合わせ療法は、単独療法におけるいかなる薬剤よりもヒト高脂血症患者においてより効果的であると実証されている（Ｌｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ、Ｄｒｕｇｓ、３６（補遺３）（１９８８）ｐ．６３−７１）。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、糖置換２−アゼチジノンに関し、詳細には、１位に置換基としてアリール基または置換アリール基および４位にヒドロキシ置換フェニル基（特に、４−ヒドロキシフェニル基）を有するコレステロール低下２−アゼチジノンのグルコース誘導結合体に関する。本発明における置換基として有用な糖の例としては、ヘキソース、およびリボースが挙げられるが、これらに限られない。
【００１０】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１１】
【化１５】
2004516299.tif 000002
または薬学的に受容可能なこれらの塩によって表され、ここで
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素。
【００１２】
Ｒ１は、以下からなる群から選択される
【００１３】
【化１６】
2004516299.tif 000003
−ＳＯ３Ｈ；天然アミノ酸および非天然アミノ酸。
【００１４】
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換Ｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択されるか；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、これが結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換のピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは、２〜６であるか、またはＱは、アゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、スピロ環：
【００１５】
【化１７】
2004516299.tif 000004
を形成し；
Ｒ１２は、
【００１６】
【化１８】
2004516299.tif 000005
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になるか、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、両方が０ではないという条件で、独立して、０、１、２、または３であり；ただし、Ｒ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；ただし、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ただし、ａが２または３である場合、Ｒ１３は同じであるかまたは異なり得；そしてｂが２もしくは３である場合、Ｒ１４は同じであるかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１−、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基からなる群から独立して選択され；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００１７】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１フェニル、特に（４−Ｒ１１）置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ、特に、メトキシ、およびハロゲノ、特に、フルオロである。
【００１８】
Ａｒ１は、好ましくはフェニルまたはＲ１０置換フェニル、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルである。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノ、特に、フルオロである。
【００１９】
好ましくは、Ｑは、低級アルキルまたは上記で定義されたスピロ基であり、ここで好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれエチレンであり、そしてＲ１２は
【００２０】
【化１９】
2004516299.tif 000006
である。
【００２１】
それ故、式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が上記で定義されるようなものであり、そしてここで残りの変数は以下の定義を有する：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここでＲ１０は、ハロゲノであり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１フェニルであり、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｑは、低級アルキル（すなわち、Ｃ−１〜Ｃ−２）であり、Ｑ＝Ｃ−２が好ましく、またはＱは、アゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、基
【００２２】
【化２０】
2004516299.tif 000007
を形成し、ここで好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれエチレンであり、そしてａおよびｂは、それぞれ１であり、そしてここでＲ１２は
【００２３】
【化２１】
2004516299.tif 000008
である。
【００２４】
式
【００２５】
【化２２】
2004516299.tif 000009
のＲ１基の好ましい変数は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。
【００２６】
式
【００２７】
【化２３】
2004516299.tif 000010
の基Ｒ１の好ましい変数は以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、ここでＷは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＴもしくはＴ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでＴは、１つまたは２つのハロゲノもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換される。
【００２８】
好ましいＲ３０置換基は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。好ましいＲ、ＲａおよびＲｂの組み合わせは以下のとおりである：１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特にここで、Ｒａは−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上記で同定された好ましい置換基から選択されるか、あるいはここでＲおよびＲａは−ＯＨであり、そしてＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここでＲ３０が２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルであり；２）Ｒａは−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり（特に、Ｒａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そしてＲ３０が２−フルオロフェニルである化合物）；３）Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｔ、または１もしくは２のハロゲノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されるＴであり（特に、Ｒが−ＯＨであり、ＲａおよびＲｂが、Ｒ３０が２−フリルである−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０である化合物）；そして４）Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい３つのさらなるクラスは、Ｃ１’アノマーオキシがβであり、Ｃ２’アノマーオキシがβであり、そしてＲ基がαである化合物である。
【００２９】
Ｒ１は、好ましくは以下から選択され：
【００３０】
【化２４】
2004516299.tif 000011
ここでＡｃはアセチルであり、そしてＰｈはフェニルである。
【００３１】
従って、本発明の好ましい化合物は、式ＩＩによって表される化合物であり：
【００３２】
【化２５】
2004516299.tif 000012
ここでＲ１は上記のように定義される。
【００３３】
より好ましい化合物は、式ＩＩＩによって表される化合物である：
【００３４】
【化２６】
2004516299.tif 000013
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、または血漿コレステロールレベルの減少のために、糖置換２−アゼチジノン（特に、式Ｉのアゼチジノン）を用いる方法に関し、この方法は、このような処置、予防または減少を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００３５】
別の局面において、本発明は、糖置換２−アゼチジノン（特に、式Ｉのアゼチジノン）、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、肝臓のコレステロールエステルレベルを減少する方法、血漿コレステロールレベルを減少する方法、およびアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法に関し、これらの方法は、有効量の本発明の糖置換２−アゼチジノン（特に、式Ｉのアゼチジノン）およびコレステロール生合成阻害因子の組み合わせのこのような処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化を処置もしくは予防するか、または血漿コレステロールレベルを減少するための、コレステロール生合成阻害因子との組み合わせの糖置換２−アゼチジノンの使用（および、同様に、糖置換２−アゼチジノンとの組み合わせのコレステロール生合成阻害因子の使用）に関する。
【００３７】
なお別の局面において、本発明は、有効量の糖置換２−アゼチジノンおよびコレステロール生合成阻害因子の組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。最終的な局面において、本発明は、１つの容器において薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の糖置換２−アゼチジノン、および別個の容器において薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子を含むキットに関する。
【００３８】
（詳細な説明）
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味し、そして、「アルコキシ」は、同様に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【００３９】
「アルケニル」は、鎖内に１以上の、共役または非共役の二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、鎖内に１以上の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。ここで、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖が、２つの他の可変体と結合し、そして、そのため２価となっている場合、用語「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が用いられる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味し、一方、「シクロアルキレン」は、対応する２価の環をいう。ここで、他基への結合点は、すべての位置異性体を包含する。
【００４１】
「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素ラジカルをいう。
【００４２】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルを意味する。「フェニレン」は、２価のフェニル基を意味し、オルト、メタ、およびパラ置換を含む。
【００４３】
「アミノ酸」は、天然および非天然のアミノ酸をいい、そして、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、ロイシン、セリン、およびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２４−ベンジルおよびＲ２４−ベンジルオキシは、ベンジルおよびベンジルオキシラジカルをいい、これらはフェニル環上で置換される。
【００４４】
例えば、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２５が、独立して置換基の群から選択されると言及される上記の記述は、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２５が、独立して選択されるが、ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２５の変数が、分子内で１回より多く起こり、これらの出現は独立して選択される（例えば、Ｒ１０が−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９が水素である場合、Ｒ１１は、−ＯＲ１９であり得、ここでＲ１９は低級アルキルである）ことを意味する。当業者は、置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを理解する。
【００４５】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、それゆえにジアステレオマー回転異性体を含むすべての異性体が、本発明の一部として意図される。本発明は、光学的に純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）における、αおよびβ立体異性体を含む。異性体は、光学的に純粋もしくは光学的に富化された出発物質を反応させることによるか、または式Ｉの化合物の異性体を分離させることによるかのいずれかにより、従来の技術を用いて調製され得る。
【００４６】
アミノ基を有する、本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適切な有機酸および無機酸の例としては、当業者に周知である、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および他の有機ならびに無機カルボン酸がある。この塩は、塩を生成するために、遊離塩基形態と十分量の所望の酸が接触することにより調製される。遊離塩基形態は、希水性炭酸水素ナトリウムのような適切な希水性塩基溶液で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のような、特定の物理特性において幾分これらの個々の塩形態と異なるが、本発明の目的のために、これらの塩はその個々の遊離塩基形態と等価である。
【００４７】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、これらの化合物はカルボキシル基を有する）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような、薬学的に受容可能なアミンで形成される塩もまた、包含される。
【００４８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための、コレステロール生合成インヒビターとしては、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン）、およびＺＤ４５２２）；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター（例えばＬ−６５９，６９９（Ｅ，Ｅ−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエノイック酸））；スクワレン合成インヒビター（例えばスクワレスタチン１）；およびスクワレンエポキシダーゼインヒビター（例えばＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロリド））が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンおよびシンバスタチンである。ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターであるシンバスタチンは、最も好ましい。
【００４９】
式Ｉの化合物のコレステロール低下２−アゼチジノン位は、公知の方法により調製され得る。
【００５０】
上記に定義された置換基Ｒ１により定義される糖およびその誘導体は、当該分野において公知であるか、または公知の方法により容易に調製される。
【００５１】
好ましくは、上記に記載された反応は、糖誘導体を含み、ここで非反応性の水酸基は、水素以外のＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ７について上記に定義されたような適切な保護基（好ましくは、低級アルキル、アセチル、またはベンジルであり、糖複合体を提供するための反応後、これらの基は除去され得る）により保護される。２−アゼチジノンの１−および４−位側鎖が、使用される条件下で反応性である置換基を含む場合、この反応基は、糖またはそれらの誘導体と反応する前に、適切な保護基により保護され、そして次いでこの保護基は、除去される。保護基に性質に依存して、糖部分およびアゼチジノンの１−および４−位側鎖上での保護基は、順次または同時に除去され得る。
【００５２】
上記工程において包含されない反応基は、反応後に標準手順により除去され得る従来の保護基と反応する間、保護され得る。以下の表１にいくつかの代表的な保護基を示す：
【００５３】
【表１】
2004516299.tif 000014
糖置換されていない、２−アゼチジノンコレステロール低下薬剤と比較して、本発明の化合物は、いくつかの薬理学的および物理的な利点を有する。この化合物は、低速で吸収され、低い血漿レベルおよび高い腸レベルを与える。以前の試験では、糖置換のない２−アゼチジノン化合物の活性部位でありそうな部位として、腸が示唆されていた。ｖａｎ  Ｈｅｅｋ，Ｍ．ら、「Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＳＣＨ５８２３５）ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ＳＣＨ  ４８４６１」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８３（１９９７），ｐｐ．１５７−１６３およびｖａｎ  Ｈｅｅｋ，Ｍ．ら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＳＣＨ  ５８２３５，ａｎｄ  ｉｔｓ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９（２００１）ｐｐ．１７４８−１７５４を参照のこと。胆汁に排出される本願化合物は、全身曝露を最小限にしつつ、所望された部位への化合物の効率的な送達を提供し、これにより、潜在的な毒性の問題を減少させる。
【００５４】
化合物の局面に加えて、本発明はまた、血漿コレステロールレベルを低下させる方法に関し、この方法は、低コレステロール血症に有効な量の本発明の式Ｉ化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを包含する。この化合物は、好ましくは、経口投与に適切な薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。
【００５５】
本発明はまた、薬学的組成物に関連し、この薬学的組成物は、本発明の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。式Ｉの化合物は、従来の任意の経口投与形態（例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁剤、もしくは溶液）において投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤ならびに従来の技術を用いて調製され得る。このような薬学的に受容可能な賊形剤および添加剤としては、非毒性の適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、肥厚剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【００５６】
式Ｉの化合物の有効量は、単回用量または分割用量において、１日あたり約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇである。従って、平均体重の７０ｋｇに対しての有効量は、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇの薬物であり、これを単回用量、もしくは２〜４回の分割用量で与えられる。しかし、正確な用量は、主治医により決定され、そしてこれは、投与された化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存する。
【００５７】
本発明の組み合わせ（ここで、置換されたアゼチジノンは、コレステロール生合成インヒビターと組み合わせて投与される）について、コレステロール生合成インヒビターの代表的な１日用量は、１日あたり哺乳動物の体重で０．１〜８０ｍｇ／ｋｇで、単回投薬量もしくは分割投薬量（通常、１日に１回もしくは２回）で投与される：例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターについては、１用量あたり約１０〜約４０ｍｇを、１日に１〜２回与えて、１日あたり約１０〜８０ｍｇの総１日用量を与え、そして他のコレステロール生合成インヒビターについては、１用量あたり約１〜１０００ｍｇを、１日に１〜２回与えて、１日あたり約１ｍｇ〜約２ｇの総１日用量を与える。投与される組み合わせの任意の成分の正確な用量は、主治医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存する。
【００５８】
組み合わせの成分が個々に投与される場合、１日につき与えられる各成分の用量数は、必ずしも同じでなくてもよく、例えば、１つの成分は、活性のより長い持続時間を有し得、それゆえに、さほど頻繁に投与される必要はない。
【００５９】
本発明は、活性成分の組み合わせでの処置による血漿コレステロールレベルの低下に関連し、ここで、この活性成分は、別々に投与され得るので、本発明はまた、キット形態において、個々の薬学的組成物をあわせることに関連する。つまり、キットが企図され、ここで、２つの単位があわされる：コレステロール生合成インヒビター薬学的組成物および糖置換された２−アゼチジノン吸収インヒビター薬学的組成物。このキットは、好ましくは、個々の成分の投与についての指示書を備える。このキット形態は、異なる投薬量様式（例えば、経口および非経口）において、個々の成分が投与されなければならない場合もしくは異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。
【００６０】
本発明者らは、本発明の化合物が血漿脂質レベルおよび肝コレステロールエステルレベルを下げることを見いだした。本発明の化合物は、コレステロールの腸吸収を阻害し、そして動物モデルにおいて、肝コレステリルエステルの形成を有意に低下させることが見いだされた。このように、本発明の化合物は、コレステロールのエステル化および／もしくはコレステロールの腸吸収を阻害する、それらの能力により、低コレステロール血症薬剤である；それゆえ、哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム硬化症の処置および予防に有用である。
【００６１】
以下の化合物６Ａおよび例１（それぞれ、米国特許第５，７６７，１１５号および同第５，７５６，４７０号に開示される）は、低コレステロール血症薬剤としての薬理学的活性を例示する。
【００６２】
【化２７】
2004516299.tif 000015
上記化合物６Ａおよび例１のインビボでの活性（下記表１を参照）は、以下の手順により決定され得る。
【００６３】
（高脂血症ハムスターを用いた抗高脂血症薬剤のインビボアッセイ）
ハムスターを６グループに分け、制御されたコレステロール食餌（０．５％コレステロールを含む、Ｐｕｒｉｎａ  Ｃｈｏｗ＃５００１）を７日間与えた。食餌の消費をモニターし、試験化合物の存在下での、食餌のコレステロール曝露量を決定する。これらの動物に、食餌開始から始めて、１日に１回、試験化合物を投与する。とうもろこし油単独（コントロール群）またはとうもろこし油中の試験化合物溶液（もしくは懸濁液）を０．２ｍＬ経口胃管栄養法により投与する。瀕死もしくは低い身体状態のすべての動物を安楽死させた。７日後、この動物にケタミンのＩＭ注射により麻酔をし、断頭により屠殺した。血液をＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブ（血漿総コレステロールおよびトリグリセリド分析のためのＥＤＴＡを含む）で採血し、肝臓を遊離およびエステル化したコレステロールならびにトリグリセリド組織分析のために切り出した。コントロールレベルに対する、血漿コレステロールおよび肝コレステロールエステルの減少パーセントとしてデータを報告する。
【００６４】
コントロールに対する、パーセント変化（すなわち血漿コレステロールおよび肝コレステロールエステルの減少パーセント）としてデータを報告する。それゆえ、負の数値は、正のコレステロール低下効能を示す。本アッセイ結果を、下記の表１に示す。
【００６５】
【表２】
2004516299.tif 000016
下記に記載された実施例３は、式ＩＩＩおよび例１の化合物の両方が、β−グルクロニダーゼによる加水分解後に、化合物６Ａ（すべて本明細書中の上記に記載）を生ずることを示す。実施例１および２は、化合物６Ａが、胃腸管ミクロソームまたはＵＧＴ２Ｂ７との化合物６Ａのインキュベーション後に、例１および式ＩＩＩの化合物の両方を生ずることを確証する。化合物６Ａおよび例１は、両方ともに薬理学的活性を実証するために示されるので（表１）、本発明の式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物は、類似した薬理学的活性を発揮することが予期される。
【００６６】
（実験）
１．ウリジン５’−二リン酸−グルクロン酸（ＵＤＰＧＡ）を補充した、プールしたヒト肝臓ミクロソーム（ｎ＝１０）との化合物６Ａのインキュベーションは、例１（フェノールグルクロニド）と一致して、１つの化合物６Ａ−グルクロニド（保持時間約７分間）を産生した。しかし、プール（ｎ＝４）およびＵＤＰＧＡ補充した２つの個々のヒト空腸ミクロソームしたとの化合物６Ａのインキュベーションは、それぞれ例１（フェノール）および化合物ＩＩＩ（ベンジル）グルクロニドと一致して、２つの異なる化合物６Ａ−グルクロニド（保持時間約７分間および約９分間）を産生した。ＬＣ／ＭＳ分析は、両方のピークが、ｍ／ｚ５８４を有することを示した。
【００６７】
２．化合物６Ａを、ＵＤＰＧＡの存在下でヒトＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴスーパーソーム（ｓｕｐｅｒｓｏｍｅ））を発現した、市販の９組換えｃＤＮＡと共にインキュベートした（表２）。スーパーソームＵＧＴ１Ａ１およびＵＧＴ１Ａ３は、排他的に例１を産生した。ＵＧＴ２Ｂ７スーパーソームとのインキュベーションは、少量の例１を付随して、化合物ＩＩＩを主として産生した。
【００６８】
【表３】
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３．空腸ミクロソームから得られた、例１および化合物ＩＩＩ（化合物６Ａ−ベンジルグルクロニド）の混合物のβ−グルクロニダーゼ加水分解（５、１０、２０、３０、および１８０分、表３）は、例１が化合物ＩＩＩよりも速い速度で加水分解されたことを示す。１８時間の加水分解後、両方のピークは加水分解され、化合物６Ａ単一のピークを形成した。
【００６９】
【化２８】
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【００７０】
【化２９】
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【００７１】
【表４】
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（化合物ＩＩＩのスケールアップ生産および構造同定）
（化合物ＩＩＩのスケールアップ調製および抽出）
１４Ｃ−ＳＣＨ５８２３５の１．２３ｍｇ（０．０５ｍＭ）およびＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）６０ｍｌ中でＵＤＰＧＡ（２ｍＭ）を補充した組換えヒトＵＧＴ２Ｂ７スーパーソームを発現したｃＤＮＡのタンパク質６０ｍｇを用いて、化合物ＩＩＩのスケールアップ生産をおこなった。３７℃で２時間インキュベーションをおこない、固相抽出（ＳＰＥ）に供した。ＳＰＥからのメタノール溶出物を乾燥し、下記に記載されるように化合物ＩＩＩをさらに精製した。
【００７２】
（ＬＣ／ＮＭＲ分析に関する化合物ＩＩＩの単離）
分取用ＨＰＬＣを用いて、画分回収物により化合物ＩＩＩを単離した。ＳＰＥメタノール溶出物からの乾燥した残渣を約３ｍｌのＣＨ３ＯＨ中に再構成し、遠心分離して（１６，０００ｇ）固体の沈殿物を取り出した。メタノールをエバポレートし、残渣を約２ｍｌのＣＨ３ＯＨ：ＤＭＳＯ（２０：８０、ｖ：ｖ）中に再溶解した。分取用ＨＰＬＣカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８、２５０×２０ｍｍ）は、例１および化合物ＩＩＩについてそれぞれ、約１５．０および２０．６分の保持時間を与えた。化合物ＩＩＩを０．５分の画分を回収した分取用カラムに対する２００μＬ注入物（合計で１０）を用いて単離した。画分中の抽出した化合物ＩＩＩは、各々の注入において３７（１８．５分）〜４４（２２．０分）に番号付けした。化合物ＩＩＩについて観察された保持時間内のこれらの画分は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。画分（１８．５〜２２分）をあわせて、乾燥させた。
【００７３】
（ＬＣ／ＮＭＲによる化合物ＩＩＩの構造決定）
ＬＣ−ＮＭＲを、２０ｍＭ酢酸アンモニウム−ｄ３（ｐＨ７．０）およびアセトニトリルの移動相を用いて実行した。ＨＰＬＣの勾配は、１０分間でアセトニトリル３０％であり、次いで２０分間で４０％に達した。代謝産物を、約１０分で溶出した。ＬＣ／ＮＭＲを代謝産物ピークの頂点上でのストップフローモードで実施した。１Ｄプロトンおよび２Ｄプロトン−プロトン相関スペクトルを２０℃においてＶａｒｉａｎ６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。合成標準の化合物６Ａおよび例１（化合物６Ａ−フェノールグルクロニド）上で、対応するＮＭＲデータを得た。試料のＮＭＲデータおよび標準のＮＭＲデータとの比較に基づき、この代謝産物（ＭＷ５８５）についてのプロトンの割り当てを作成した。この代謝産物の構造を、化合物６Ａ−ベンジルグルクロニド（化合物ＩＩＩ）であると同定した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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