(57)【要約】本発明は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリン及びそのベンゼンスルホン酸塩を合成するための工程を対象とする。【化１】2004518690.tif 000020
2004518690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に
【化１】
2004518690.tif 000015
を含む反応産物混合物を生成する方法であって、有効量の塩基性開始剤の存在下で
【化２】
2004518690.tif 000016
と
【化３】
2004518690.tif 000017
を反応させることを含む方法。
【請求項２】
１０．０、１９．５、２１．４、２２．４及び３０．５のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる化合物（Ｉ）：
【化４】
2004518690.tif 000018
のベンゼンスルホン酸塩を実質的に含む反応産物混合物を生成する方法であって、
有効量のエステル溶媒中で化合物（Ｉ）の混合物に有効量のベンゼンスルホン酸を加えて反応混合物を生成し、
前記反応混合物に有効量のアルコール性溶媒を加えて反応溶液を生成し、
１０．０、１９．５、２１．４、２２．４及び３０．５のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる結晶を形成するために有効な結晶化を生じさせる
ことを含む方法。
【請求項３】
１４．４、１７．７、２０．０、２０．２、２３．７及び２８．９のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる化合物（Ｉ）：
【化５】
2004518690.tif 000019
のベンゼンスルホン酸塩を実質的に含む反応産物混合物を生成する方法であって、
有効量の溶媒エステルと溶媒アルコールのほぼ等容量の混合物中の化合物（Ｉ）の混合物に有効量のベンゼンスルホン酸を加えて反応混合物を生成し、
前記反応混合物中の固体を溶解して反応溶液を生成し、
１４．４、１７．７、２０．０、２０．２、２３．７及び２８．９のＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる結晶を形成するために有効な結晶化を生じさせる、ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換８−アリールキノリンのベンゼンスルホン酸塩を生成するための工程を対象とする。特に、本発明は、ホスホジエステラーゼ−４阻害因子である６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリニウムベンゼンスルホネートを生成するための工程を対象とする。
【０００２】
（関連背景）
ホルモンは細胞活性に様々な影響を及ぼす化合物である。多くの点で、ホルモンは特異的細胞応答と活性の引き金を引くためのメッセンジャーとして働く。ホルモンによって生じる多くの作用は、しかしながら、ホルモンだけの単一作用によって引き起こされるのではない。そうではなく、ホルモンが最初にレセプタに結合し、それによって第二の化合物の放出が開始され、かかる化合物が今度は細胞活性に影響を及ぼす。このシナリオにおいて、ホルモンは第一メッセンジャーとして知られ、第二の化合物は第二メッセンジャーと呼ばれる。サイクリックアデノシン一リン酸（アデノシン３’，５’−サイクリック一リン酸、「ｃＡＭＰ」又は「サイクリックＡＭＰ」）は、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロフィン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン及びバソプレシンを含めたホルモンの第二メッセンジャーとして知られる。それ故、ＣＡＭＰはホルモンに対する細胞応答を仲介する。サイクリックＡＭＰはまた、様々な神経伝達物質に対する細胞応答を仲介する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）は、３’，５’サイクリックヌクレオチドを５’ヌクレオシド一リン酸へと代謝し、それによってｃＡＭＰの第二メッセンジャー活性を終了させる酵素のファミリーである。特定のホスホジエステラーゼ、すなわち高い親和性を持つ、ｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」も「ＰＤＥ−ＩＶ」として知られる）は、新しい抗喘息及び抗炎症化合物の開発のための潜在的ターゲットとして関心を集めてきた。ＰＤＥ４は少なくとも４つのイソエンザイムとして存在し、その各々が異なる遺伝子によってコードされることが知られている。４つの既知のＰＤＥ４遺伝子産物の各々がアレルギー及び／又は炎症応答において様々な役割を果たすと考えられる。それ故、ＰＤＥ４の阻害、特に、有害な応答を生じさせる特異的ＰＤＥ４アイソフォームの阻害は、アレルギー及び炎症症状に有益な作用を及ぼしうると考えられる。ＰＤＥ４活性を阻害する新規化合物及び組成物を提供することは望ましいであろう。
【０００４】
ＰＤＥ４活性を阻害する化合物は、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬及び他の良性又は悪性増殖性皮膚疾患、内毒素性ショック（及びウマにおける蹄葉炎及び仙痛のような関連状態）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、炎症性関節炎、骨粗しょう症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸促進症候群、乳児呼吸急迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経原性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応及び対宿主性移植片病、胃酸分泌過多、細菌、真菌又はウイルス誘発の敗血症又は敗血症性ショック、炎症及びサイトカインを介した慢性組織変性、変形性関節症、癌、悪液質、筋消耗、うつ病、記憶障害、単極性うつ病、炎症成分を伴う急性及び慢性神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄損傷、頭部損傷、多発性硬化症、腫瘍増殖及び正常組織の癌性浸潤の哺乳類における治療において有用である。ＰＤＥ４阻害因子の使用に伴う主要な懸念は、Ｃ．Ｂｕｒｎｏｕｆら（「Ｂｕｒｎｏｕｆ」）、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：９１−１０９（１９９８）に述べられているように、いくつかの候補化合物に関して認められた嘔吐の副作用である。Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８：１１８３−１１９１（１９９６）；Ｍ．Ｊ．Ｐｅｒｒｙら、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２９：１１３−１３２（１９９８）；Ｓ．Ｂ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：８２１−８３５（１９９８）；及びＢｕｒｎｏｕｆは、様々な化合物が示した様々な重症度の有害副作用を記述している。Ｍ．Ｄ．Ｈｏｕｓｌａｙら、Ａｄｖ．Ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：２２５−３４２（１９９８）及びＤ．Ｓｐｉｎａら、Ａｄｖ．Ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：３３−８９（１９９８）に述べられているように、治療的ＰＤＥ４阻害因子に対する多大の関心と研究が存在する。
【０００５】
国際特許願公開ＷＯ９４２２８５２号はＰＤＥ４阻害因子としてキノリン類を記述している。
【０００６】
Ａ．Ｈ．Ｃｏｏｋら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４１３−４１７（１９４３）はγ−ピリジルキノリン類を述べている。他のキノリン化合物は、Ｋｅｉ  Ｍａｎａｂｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８（２４）：６６９２−６７００（１９９３）；Ｋｅｉ  Ｍａｎａｂｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５（１２）：５３２４−５３２５（１９９３）；及びＫｅｉ  Ｍａｎａｂｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４（１７）：６９４０−６９４１（１９９２）に述べられている。
【０００７】
環状系を含む化合物は様々な研究者によって多様な治療と用途のために有効であると記述されている。例えば、国際特許願公開ＷＯ９８／２５８８３号はケトベンズアミドをカルパイン阻害因子として、欧州特許願公開ＥＰ８１１６１０号及び米国特許第５，６７９，７１２号、同第５，６９３，６７２号及び同第５，７４７，５４１号は置換ベンゾイルグアニジンをナトリウムチャネルブロッカーとして、米国特許第５，７３６，２９７号は環系を光感受性組成物として有用であると述べている。
【０００８】
米国特許第５，４９１，１４７号、同第５，６０８，０７０号、同第５，６２２，９７７号、同第５，７３９，１４４号、同第５，７７６，９５８号、同第５，７８０，４７７号、同第５，７８６，３５４号、同第５，７９８，３７３号、同第５，８４９，７７０号、同第５，８５９，０３４号、同第５，８６６，５９３号、同第５，８９１，８９６号、及び国際特許願公開ＷＯ９５／３５２８３号は、三置換アリール又はヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害因子を述べている。米国特許第５，５８０，８８８号はスチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害因子を述べている。米国特許第５，５５０，１３７号はフェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害因子を述べている。米国特許第５，３４０，８２７号はフェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害因子を述べている。米国特許第５，７８０，４７８号は四置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害因子を述べている。国際特許願公開ＷＯ９６／００２１５号は、ＰＤＥ４阻害因子として有用な置換オキシム誘導体を述べている。米国特許第５，６３３，２５７号は、シクロ（アルキル及びアルケニル）フェニル−アルケニル（アリール及びヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害因子を述べている。
【０００９】
しかし、最小の副作用で治療的にＰＤＥ４を阻害する新規化合物及び組成物に対する必要性が依然として存在する。さらに、ＰＤＥ４を治療的に阻害する化合物を生成するための効率的な方法も求められている。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリン及びそのベンゼンスルホン酸塩を合成するための工程を対象とする。
【００１１】
（図面の簡単な説明）
図１は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ形態多形のＸ線粉末回折についての°θに対する計数のグラフである。
【００１２】
図２は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ形態多形のＸ線粉末回折についての°θに対する計数のグラフである。
【００１３】
図３は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ形態多形（下部軌跡）とＢ形態多形（上部軌跡）のＸ線粉末回折像の比較である。
【００１４】
図４は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ形態多形のＸ線粉末回折の識別特徴ピークのグラフである。
【００１５】
図５は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ形態多形のＸ線粉末回折の識別特徴ピークのグラフである。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、化合物（「遊離塩基」）：
【００１７】
【化６】
2004518690.tif 000003
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリン
を次の工程によって：
【００１８】
【化７】
2004518690.tif 000004
生成する。
【００１９】
ステップ１．スクラウプ反応
【００２０】
【化８】
2004518690.tif 000005
２０℃のメタンスルホン酸（８〜１０当量）に、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．６〜０．８当量）、次いで硫酸鉄七水和物（０．０１〜０．０５当量）を加えた。生じた混合物に２−ブロモ−４−メチルアニリン（１当量）を加えた。
【００２１】
グリセロール（２〜３当量）を加え、生じた溶液を１２０〜１４０℃に加熱して、反応が完了するまで放置した。
【００２２】
混合物を７０〜９０℃に冷却し、水で希釈した。次に溶液を約２０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液と炭酸水素ナトリウムで中和した。ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）を加え、混合物をろ過して相を分離した（生成物はＭＴＢＥ層に存在した）。
【００２３】
ステップ２．臭素化
【００２４】
【化９】
2004518690.tif 000006
ステップ１からのＭＴＢＥ溶液の溶媒をクロロベンゼンに切り換えた。シリカゲルでろ過し、部分濃縮した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、０．６〜０．８当量）と２，２’−アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ、０．０１〜０．１当量）を加えた。脱気した混合物を５５〜８５℃に加熱した。生じた混合物をシクロヘキサンで希釈した。さらなるＮＢＳ（０．３〜０．５当量）とＡＩＢＮ（０．０１〜０．０５当量）を加えた。脱気した混合物を、反応が完了するまで約５５〜８５℃に加熱した。混合物を１０〜４０℃に冷却し、シクロヘキサンで希釈して放置した。ろ過によって固体を分離した。
【００２５】
ステップ３．スルホン形成
【００２６】
【化１０】
2004518690.tif 000007
ＤＭＦ中のブロモメチル−ブロモキノリン（先のステップ１からの生成物、１当量）の溶液に１０〜６０℃の粉末メタンスルフィン酸ナトリウム（１．０〜１．５当量）を加えた。混合物を約５０〜７０℃に３０分間加熱した。混合物を強く攪拌しながら温度を約５０〜７０℃に保持して、水で希釈し、その後約１０〜２０℃に冷却して、放置した。混合物をろ過し、固体を１：４ＤＭＦ／水、次いで水で連続的に洗って乾燥した。
【００２７】
ステップ４．メチル化
【００２８】
【化１１】
2004518690.tif 000008
ＤＭＦ中のスルホン（先のステップからの生成物、１当量）の溶液を約−１０から０℃に冷却した。ナトリウムｔ−ブトキシド（〜１当量）を加えた。温度を約−１０から０℃に保持しながらヨウ化メチル／ＤＭＦの溶液（〜１当量のＭｅＩ）をゆっくり加えた。
【００２９】
２回目の固体ナトリウムｔ−ブトキシド（〜１当量）を加え、次に温度を−５から１０℃に保持しながらヨウ化メチル／ＤＭＦ溶液（〜１当量）を加えた（反応が完了しなければさらなる塩基とＭｅＩを加えてもよい）。水を加えて反応を停止し、生成物を結晶化して、それを分離し、乾燥した。
【００３０】
ステップ５．スズキカップリング
【００３１】
【化１２】
2004518690.tif 000009
先のステップからのスルホンの溶液（１当量）に、Ｐｄ／Ｃ（５又は１０ｗ％、０．００５〜０．１当量）、炭酸カリウム（２〜３当量）及び３−ホルミルフェニルホウ素酸（１〜２当量）を加えた。脱気した反応混合物を、反応が完了するまで６０〜１２０℃に加熱した。混合物をろ過し、ろ液を水で希釈した。生成物を結晶化し、ろ過によって分離して乾燥した。
【００３２】
ステップ６．オキサジアゾール
【００３３】
【化１３】
2004518690.tif 000010
アセトニトリル中のヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）水和物（１〜１．５当量）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（１当量）の混合物に塩酸ＥＤＣ（１〜１．５当量）を加えた。スラリーを３０分間約２０〜３０℃に置いた。
【００３４】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのような他のＮ−ＯＨ化合物もＨＯＢｔの代わりに使用することができる。ジシクロヘキシルカルボジイミド及びジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドを塩酸ＥＤＣ（塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド）の代わりに使用することができる。
【００３５】
スラリーにアセトアミドオキシム（１〜１．５当量）を加えた。次に、生じた混合物を反応が完了するまで還流で加熱した。生じた溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。生じた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。溶液の溶媒を２−プロパノールに切り換え、冷却して生成物を結晶化し、それを分離して乾燥した。
【００３６】
ステップ７．遊離塩基化合物を形成するための縮合
【００３７】
【化１４】
2004518690.tif 000011
２−プロパノール中の上記ステップ５からのアルデヒドのスラリー（１当量）に、上記ステップ６からのオキサジアゾール（１〜１．５当量）、次いでピペリジン（０．２〜１．５当量）を加えた。
【００３８】
２−プロパノールの代わりに、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、１−プロパノール、トルエン、エステル及び他のアルコールのような他の溶媒。ピペリジンは塩基性開始剤として役立つ。ピペリジンの代わりに、他のアミン塩基、特に第二アミンが使用できる。
【００３９】
生じた混合物を、反応が完了するまで分子ふるいにかけて還流で加熱した。冷却後、生成物をろ過によって分離し、乾燥した。
【００４０】
遊離塩基化合物のベンゼンスルホン酸塩は２つの結晶形態（「Ａ形態」及び「Ｂ形態」）で入手されうる。これらの形態は次の手順によって生成される：
ステップ８．塩の生成
【００４１】
【化１５】
2004518690.tif 000012
【００４２】
Ａ形態
酢酸エチル中の上記ステップ７からの遊離塩基のスラリー（１当量）にベンゼンスルホン酸（１〜１．２当量）を加えた。酢酸エチルの代わりに他のエステルも使用しうる。メタノールを加え、生じた混合物を固体が溶解するまで加熱した。エタノール又はプロパノールのような他のアルコールをメタノールの代わりに使用してもよい。
【００４３】
生じた溶液をろ過して濃縮した。濃縮の間に生成物が結晶化した。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、放置した。黄色固体をろ過によって収集した。
【００４４】
ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンとベンゼンスルホン酸塩の１：１のモル比を示した。
【００４５】
ＤＳＣによる融点：１９３℃
Ａ形態についてのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）スペクトログラムを図１に示す。同定ピークを下記の表にまとめ、図４に示している。
【００４６】
【表１】
2004518690.tif 000013
【００４７】
Ｂ形態
酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）とメタノールの混合物（１：１）中の上記ステップ７からの遊離塩基のスラリー（１当量）にベンゼンスルホン酸（１〜１．２当量）を加えた。ｉ−ＰｒＯＡｃの代わりに他のエステルも使用でき、またメタノールの代わりにエタノール又はプロパノールのような他のアルコールを使用してもよい。混合物を固体が溶解するまで２０〜５０℃に加熱した。生じた溶液をろ過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ／メタノールの９：１（ｖ／ｖ）混合物を加えて容量を維持しながら蒸留した。蒸留の間に生成物が結晶化した。
【００４８】
Ｂ形態の完全な生成を確保するため、生じた混合物を２〜１０時間、２０〜７０℃に保持した。生じた灰白色固体をろ過によって分離し、乾燥した。
【００４９】
ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンとベンゼンスルホン酸塩の１：１のモル比を示した。
【００５０】
ＤＳＣによる融点：２１０℃
Ｂ形態についてのＸＲＰＤスペクトログラムを図２に示す。同定ピークを下記の表にまとめ、図５に示している。図３において、スペクトルを矢印で示した同定ピークと比較している。
【００５１】
【表２】
2004518690.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【図１】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ形態多形のＸ線粉末回折についての°θに対する計数のグラフである。
【図２】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ形態多形のＸ線粉末回折についての°θに対する計数のグラフである。
【図３】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ形態多形（下部軌跡）とＢ形態多形（上部軌跡）のＸ線粉末回折像の比較である。
【図４】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ形態多形のＸ線粉末回折の識別特徴ピークのグラフである。
【図５】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ形態多形のＸ線粉末回折の識別特徴ピークのグラフである。
【図１】
2004518690.tif 000021
【図２】
2004518690.tif 000022
【図３】
2004518690.tif 000023
【図４】
2004518690.tif 000024
【図５】
2004518690.tif 000025
【国際公開パンフレット】
2004518690.tif 000026
2004518690.tif 000027
2004518690.tif 000028
2004518690.tif 000029
2004518690.tif 000030
2004518690.tif 000031
2004518690.tif 000032
2004518690.tif 000033
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004518690.tif 000049
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