(57)【要約】本発明はピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン及びそれらの生理的に許容される塩並びに生理的に機能的誘導体に関する。従って本発明は残基が既述したように定義される式（Ｉ）の化合物、それらの生理的な塩及び同じものの製造方法に関する。本発明の化合物は、例えば、抗糖尿病剤としての使用に適当である。  【化１】2006515611.tif 000026
2006515611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006515611.tif 000025
〔式中、
R1、R3 及び R4 は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C10)−アルケニル、O−(C2−C10)−アルキニル、S−(C1−C6)−アルキル、S−(C2−C6)−アルケニル、S−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは Ｆ、Cl、Br、SO−フェニル、SO2−フェニル又はフェニルにより１回より多く置換されることができ、ここでフェニル環は Ｆ、Cl、Br 若しくは R13 により又は OR13、COOR13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15) 又は CO−ヘテロアルキル、O−SO−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C6−C10)−アリール、O−(C6−C10)−アリールにより置換されることができ、ここでアリールは Ｆ、Cl、CN、OR13、R13、CF3 又は OCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C6−C10)−アリールにより２回まで置換されることができ、ここでフェニル環は Ｆ、Cl、Br、CN、OR13、R13、CF3、OCF3、COOR13 もしくは CON(R14)(R15)、SO2−N(R14)(R15)、COOR13、CO−ヘテロアルキル、N(R14)(R15)又はヘテロアルキルにより２回まで置換されることができ、
R13、R14 及び R15 は、互いに独立して、H、(C1−C6)−アルキル又はフェニルである〕
の化合物、及びそれらの生理的に許容される塩。
【請求項２】
R1 は Ｈ 又は (C1−C6)−アルキルであり、
R3 及び R4 は、互いに独立して、Ｈ、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C10)−アルケニル、O−(C2−C10)−アルキニル、S−(C1−C6)−アルキル、S−(C2−C6)−アルケニル、S−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは Ｆ、Cl、Br、SO−フェニル、SO2−フェニル又はフェニルにより１回より多く置換されることができ、ここでフェニル環は Ｆ、Cl、Br 若しくは R13、又は OR13、COOR13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15) 又は CO−ヘテロアルキル、O−SO−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C6−C10)−アリール、O−(C6−C10)−アリールにより置換されることができ、ここでアリールは F、Cl、CN、OR13、R13、CF3 又は OCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C6−C10)−アリールにより２回まで置換されることができ、ここでフェニル環は Ｆ、Cl、Br、CN、OR13、R13、CF3、OCF3、COOR13 もしくは CON(R14)(R15)、SO2−N(R14)(R15)、COOR13、CO−ヘテロアルキル、N(R14)(R15)又はヘテロアルキルにより２回まで置換されることができ、
R13、R14 及び R15 は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル又はフェニルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びそれらの生理的に許容される塩。
【請求項３】
R1 は (C1−C6)−アルキルであり、
R3 は (C1−C6)−アルキル−フェニル又は (C2−C6)−アルケニル−フェニルであり、
ここで、フェニル環は Ｆ、Cl、Br、OR13 又は R13 により置換されることができ、
R4 は (C1−C6)−アルキル又は (C1−C6)−アルキレン−Ｄであり、
R13 は (C1−C6)−アルキル又はフェニルである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、及びそれらの生理的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれより多くの化合物を含む医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれより多くの化合物及び少なくとも１つの追加の活性化合物を含む医薬。
【請求項６】
追加の活性化合物として、１つまたはそれより多くの抗糖尿病薬、低血糖活性化合物、HMGCoA 還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPAR ガンマ作動薬、PPAR アルファ作動薬、PPAR アルファ／ガンマ作動薬、フィブレート、MTP 阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP 阻害剤、ポリマー胆汁酸吸収剤、LDL 受容体誘発物質、ACAT 阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATP シトレートリアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞における ATP 依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、CART 作動薬、NPY 作動薬、MC4 作動薬、オレキシン作動薬、H3 作動薬、TNF 作動薬、CRF 作動薬、CRF BP 拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3 作動薬、MSH（メラノサイト刺激性ホルモン）作動薬、CCK 作動薬、セロトニン再摂取阻害剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物の混合物、5HT 作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH 作動薬、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作動薬、DA 作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR モジュレーター、RXR モジュレーター又は TR−β作動薬又はアンフェタミンを含む請求項５に記載の医薬。  
【請求項７】
血糖を低下させるための医薬を製造するため請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
２型糖尿病を治療するための医薬を製造するため請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
脂質及び炭水化物代謝の障害を治療するための医薬を製造するため請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
動脈硬化症状を治療するための医薬を製造するため請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
インスリン耐性を治療するための医薬を製造するため請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
活性化合物を医薬的に適切な賦形剤と混合しそしてこの混合物を投与に適する形態に成形することから成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン及びそれらの生理的に許容される塩及び生理的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
JP 96−67814 は抗新生物剤である同様の構造の化合物を記述している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は１型及び２型糖尿病を予防しそして治療するために使用することができる利用可能な化合物を作る目的に基づいていた。更に、本化合物は血糖濃度におけるはっきりとした減少をもたらすものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は式Ｉ
【化１】
2006515611.tif 000003
の化合物、及びそれらの生理的に許容される塩に関し、式中、
R1、R3 及び R4 は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C10)−アルケニル、O−(C2−C10)−アルキニル、S−(C1−C6)−アルキル、S−(C2−C6)−アルケニル、S−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで
アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは Ｆ、Cl、Br、SO−フェニル、SO2−フェニル又はフェニルにより１回より多く置換されることができ、ここで
前記フェニル環は Ｆ、Cl、Br 若しくは R13、又は OR13、COOR13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15) 又は CO−ヘテロアルキル、O−SO−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C6−C10)−アリール、O−(C6−C10)−アリールにより置換されることができ、ここで
アリールは Ｆ、Cl、CN、OR13、R13、CF3 又は OCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C6−C10)−アリールにより２回まで置換されることができ、ここで
前記フェニル環は Ｆ、Cl、Br、CN、OR13、R13、CF3、OCF3、COOR13 もしくは CON(R14)(R15)、SO2−N(R14)(R15)、COOR13、CO−ヘテロアルキル、N(R14)(R15)又はヘテロアルキルにより２回まで置換されることができ、
R13、R14 及び R15 は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル又はフェニルである。
【０００５】
特に好ましいのは１つ又はより多くの基が次の意味を有する式Ｉの化合物、及びそれらの生理的に許容される塩であり、すなわち
R1 は Ｈ 又は (C1−C6)−アルキルであり、
R3 及び R4 は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C10)−アルケニル、O−(C2−C10)−アルキニル、S−(C1−C6)−アルキル、S−(C2−C6)−アルケニル、S−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで
アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは Ｆ、Cl、Br、SO−フェニル、SO2−フェニル又はフェニルにより１回より多く置換されることができ、ここで
前記フェニル環は F、Cl、Br 若しくは R13、又は OR13、COOR13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15) 又は CO−ヘテロアルキル、O−SO−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C1−C6)−アルキル、O−SO2−(C6−C10)−アリール、O−(C6−C10)−アリールにより置換されることができ、ここで
アリールは Ｆ、Cl、CN、OR13、R13、CF3 又は OCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C6−C10)−アリールにより２回まで置換されることができ、ここで
前記フェニル環は Ｆ、Cl、Br、CN、OR13、R13、CF3、OCF3、COOR13 もしくは CON(R14)(R15)、SO2−N(R14)(R15)、COOR13、CO−ヘテロアルキル、N(R14)(R15)又はヘテロアルキルにより２回まで置換されることができ、
R13、R14 及び R15 は、互いに独立して、Ｈ、(C1−C6)−アルキル又はフェニルである。
【０００６】
極めて特に好ましいのは１つ又はより多くの基が次の意味を有する式Ｉの化合物、及びそれらの生理的に許容される塩であり、すなわち
R1 は (C1−C6)−アルキルであり、
R3 は (C1−C6)−アルキル−フェニル又は (C2−C6)−アルケニル−フェニルであり、ここで
前記フェニル環は Ｆ、Cl、Br、OR13 又は R13 により置換されることができ、
R4 は (C1−C6)−アルキル又は (C1−C6)−アルキレン−Ｄ であり、
R13 は (C1−C6)−アルキル又はフェニルである。
【０００７】
置換基 R1、R3 及び R4 中のアルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれかであることができる。
【０００８】
若し COOR13 のような基又は置換基が１回より多く式Ｉの化合物に現れ得る場合、その時はそれらすべてが、互いに独立して、既述の意味を有しそして同じか又は異なることができる。
【０００９】
医薬的に許容される塩は、それらが出発化合物又は基準化合物より一層水溶性である理由から、医療への適用に特に適している。これらの塩は医薬的に許容されるアニオン又はカチオンを持たなければならない。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、そして又酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸のそれである。好適な医薬的に許容される塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンである。
【００１０】
トリフルオロアセテートのような医薬的に許容されないアニオンを含む塩も又、医薬的に許容される塩の製造又は精製のための有用な中間体として及び／又は、例えば生体外適用のような非治療適用における使用のため本発明の範囲内に属する。
【００１１】
本明細書で使用される用語「生理的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えば、人のような哺乳動物に投与した場合、式Ｉの化合物又はその活性代謝物質を形成する（直接又は間接的に）ことが可能なエステルを表す。
【００１２】
生理的に機能的な誘導体は又、例えば、H.Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 に記述されているような本発明の化合物のプロドラッグも含む。そのようなプロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生ずることができる。これらのプロドラッグはそれ自身活性であること又はないことがあり得る。  本発明の化合物は又、異なる多形態、例えば無定形及び結晶多形態で存在することもできる。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲内に属しそして本発明の別の態様である。
【００１３】
以下に続く記述の中で、「式Ｉの化合物（１つ又は複数）」についてのすべての言及は上に記述した式Ｉの化合物（１つ又は複数）及びその（それらの）塩、溶媒和物並びに本明細書に記述した生理的に機能的な誘導体に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物（１つ又は複数）は又、他の活性化合物（１つ又は複数）と組み合わせて投与することもできる。
【００１５】
所望の生物学的効果を達成するために必要とする式Ｉの化合物の量は多くの要因、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与の形式及び患者の臨床的状態に依る。一般に、１日当たり用量は体重のキログラム当たり１日当たり０.３ ｍｇないし１００ ｍｇ（代表的には３ ｍｇないし５０ ｍｇ）の範囲内にあり、例えば３〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０.３ ｍｇないし１.０ ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができ、この用量に関しては１分当たりキログラム当たり１０ ｎｇないし１００ ｎｇ注入で都合よく投与することが可能である。これらの目的に適当である注入溶液は、例えば、ミリリットル当たり０.１ ｎｇないし１０ ｍｇ、代表的には１ ｎｇないし１０ ｍｇを含ませることができる。１回分用量は、例えば、活性化合物の１ ｍｇないし１０ ｇを含ませることができる。結果として、注射用アンプルは、例えば、１ ｍｇないし１００ ｍｇを含ませることができ、一方錠剤又はカプセルのような経口的に投与することができる１回分用量処方物は、例えば、１.０ないし１０００ ｍｇ、代表的には１０ないし６００ ｍｇを含ませることができる。式Ｉの化合物はそれ自身を上述の病気を治療するための化合物として使用することができるが、それらは許容される賦形剤と共に医薬組成物の形体であるのが好ましい。賦形剤は本来、それが組成物の他の成分と相溶性でありそして患者の健康に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。賦形剤は固体もしくは液体又は両方であることができそして好ましくは化合物と共に１回分用量として、例えば活性化合物の重量で０.０５％ないし９５％を含ませることができる錠剤として処方される。式Ｉの他の化合物を含む他の医薬的に活性の物質とすることもできる。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法の１つを使用することにより製造することができ、この方法は本質的に成分を医薬的に許容される担体物質及び／又は補助物質と混合することから成る。
【００１６】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口周囲（例えば舌下）又は非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に好適な組成物であるが、しかしながら最も適切な投与方式は、それぞれの個別の場合において、治療する病気の性質及び程度及びそれぞれの場合に使用される式Ｉの化合物の性質に依る。糖被覆処方物及び糖被覆徐放性処方物も本発明の範囲内に属する。耐酸性且つ耐胃液性である処方物が好ましい。好適な耐胃液性被覆はセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸及びメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーである。
【００１７】
経口投与に好適な医薬組成物はそれぞれの場合；粉末又は粒状物として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油型もしくは油中水型乳液として式Ｉの化合物の特定の量を含むカプセル、カシェー、サッキング錠剤又は錠剤のような別々の単位であることができる。既に述べたように、これらの組成物は活性化合物及び賦形剤（１つ又はより多くの追加の成分で構成させることができる）を接触状態にする段階を含む任意の適当な製薬方法を使用して製造することができる。一般に、組成物は活性化合物を液体及び／又は微粉砕した固体賦形剤と均一且つ均質に混合し、その後、必要により、生産物を成型することにより製造される。従って、錠剤は、例えば、化合物の粉末又は粒状物を、適切には１つ又はより多くの追加の成分と共に圧縮又は成型する方法により製造することができる。圧縮錠剤は、適切には、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性／分散剤（１種又は複数種）と混合した粉末又は粒状物のような易流動性形態の化合物を適当な機械で打錠することにより製造することができる。成型錠剤は不活性の液体希釈剤で加湿した微粉末化合物を適当な機械で成型することにより製造することができる。
【００１８】
口周囲（舌下）投与に適当である医薬組成物は式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に含むサッキング錠剤、並びに化合物をゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基材中に含むトローチ剤を含む。
【００１９】
非経口投与に適当な医薬組成物は好ましくは予定する受容者の血液と等張であるのが好ましい式Ｉの化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、しかしながら皮下、筋肉内又は皮内に注射により投与することもできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌且つ血液と等張にすることにより製造することができる。一般に、本発明の注射用組成物は活性化合物の重量で０.１ないし５％を含む。
【００２０】
直腸投与に好適な医薬組成物は好ましくは１回分用量の坐薬とされる。これらは式Ｉの化合物を１つ又はより多くの通常の固体賦形剤、例えばココアバターと一緒に混合し、そして得られる混合物を成型することにより製造することができる。
【００２１】
皮膚への局所投与に好適な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エーロゾル又はオイルとされる。ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれらの物質の２つ又はより多くの組合わせを賦形剤として使用することができる。一般に、活性化合物は組成物の重量の０.１ないし１５％、例えば０.５ないし２％の濃度とされる。
【００２２】
経皮投与も可能である。経皮適用に好適な医薬組成物は患者の表皮との長期間の密着に適した個別の膏剤とすることができる。そのような膏剤は活性化合物を場合により緩衝化した水溶液に溶解するか及び／又は接着剤中に分散させるか又はポリマーに分散させて含ませるのが好都合である。好適な活性化合物濃度は約１％ないし３５％、好ましくは約３％ないし１５％である。特別な選択として、活性化合物を、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記述されているように電子伝達又はイオン導入により放出させることができる。
【００２３】
下記は組合わせ製剤のための追加の活性化合物としての使用に適当である：Roten Liste [Red List] 2001 の 12 章において命名されているすべての抗糖尿病薬である。それらは本発明の式Ｉの化合物と、効果を相乗的に改良する目的で組み合わせることができる。活性化合物組合わせは患者に活性化合物を別々に投与するか又は数種の活性化合物が１つの医薬製剤中に存在する配合製剤の形でそれらを投与するのいずれかにより投与することができる。下記に挙げた活性化合物の大部分は USP Dictionary of USAN 及び International Drug Names, US Pharmacopoeia, Rockville 2001 に開示されている。
【００２４】
抗糖尿病薬は、Lantus(R)（www.lantus.com を参照せよ）又は HMR 1964 のようなインスリン及びインスリン誘導体、迅速に作用するインスリン（US 6,221,633を参照せよ）、Novo Nordisk A/S が WO 98/08871 に開示したような GLP−1 誘導体、並びに経口的に活性の低血糖活性化合物も含む。  
【００２５】
経口的に活性の低血糖活性化合物は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、GLP−1−作動薬、Novo Nordisk A/S が WO 97/26265 及び WO 99/03861 に開示したようなカリウムチャンネル開放剤、インスリン増感剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、抗超高脂血活性化合物及び抗高脂血活性化合物のような脂肪代謝を変える化合物、食物摂取を減少させる化合物、PPAR作動薬及びPXR作動薬、並びにベータ細胞中の ATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を含む。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はシンバスタチン（simbastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）又はロスバスタチン（rosuvastatin）のような HMG−CoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はエゼチミベ（Ezetimibe）、チクエシド（Tiqueside）又はパマクエシド（Pamaqueside）のようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、JTT−501 又は GI 262570 のようなPPAR ガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は GW 9578 又は GW 7647 のようなPPAR アルファ作動薬と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は GW 1536、AVE 8042、AVE 8134 若しくは AVE 0847、又は PCT/US00/11833、PCT/US00/11490 若しくは DE10142734.4 に記述されたもののような混合PPARアルファ／ガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はフェノフィブレート（Fenofibrate）、クロフィブレート（Clofibrate）又はベザフィブレート（Bezafibrate）のようなフィブレートと組み合わせて投与される。 
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はインプリタピド(implitapide）、BMS−201038 又は R−103757 のような MTP 阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は HMR 1741 のような胆汁酸吸収阻害剤（例えば US 6,245,744 又は US 6,221,897 を参照せよ）と組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は JTT−705 のような CETP 阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はコレスチラミン（Cholestyramine）又はコレセベラム（Colesevelam）のような重合体胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は HMR1171 又は HMR 1586 のようなLDL 受容体誘発物質（US 6,342,512 を参照せよ）と組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はアバシミベ（Avasimibe）のようなACAT 阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は OPC−14117 のような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は NO−1886 のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は SB−204990 のような ATP シトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は BMS−188494 のようなスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は CI−1027 又はニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はオルリスタット（Orlistat）のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【００４５】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はトルブタミド（Tolbutamide）、グリベンクラミド（Glibenclamide）、グリピジド（Glipizide）又はグリメピリド（Glimepiride）のようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はメトホルミン（Metformin）のようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００４７】
更に別の実施態様においては、式Ｉの化合物はレパグリニド（Repaglinide）のようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００４８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はトログリタゾン（Troglitazone）、シグリタゾン（Ciglitazone）、ピオグリタゾン（Pioglitazone）、ロシグリタゾン（Rosiglitazone）又は Dr. Reddy's Research Foundation により WO 97/41097 に開示された化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００４９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はミグリトール（Miglitol）又はアカルボース（Acarbose）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５０】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はトルブタミド（Tolbutamide）、グリベンクラミド（Glibenclamide）、グリピジド（Glipizide）、グリメピリド（Glimepiride）又はレパグリニド（Repaglinide）のようなベータ細胞において ATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
【００５１】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は上述の化合物の１つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【００５２】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物は CART モジュレーター（“cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice"（コカイン−アンフェタミン制御転写遺伝情報はマウスにおけるエネルギー代謝、不安及び胃空腹感に影響を与える）, Asakawa, A, et al., M.; Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照せよ）、NPY 拮抗薬、例えばナフタレン−１−スルホン酸−｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド 塩酸塩（CGP 71683A）、MC4 作動薬（例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸 ［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（WO 01/91752））、オレキシン拮抗薬（例えば１−（２−メチルベンズオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル 尿素 塩酸塩（SB-334867-A））、H3 作動薬（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン シュウ酸塩（WO 00/63208））；TNF 作動薬、CRF 拮抗薬（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（WO 00/66585））、CRF BP 拮抗薬（例えばウロコルチン（Urocortin））、ウロコルチン作動薬、β3−作動薬（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール 塩酸塩（WO 01/83451））、MSH（メラニン細胞刺激性ホルモン）作動薬、CCK−A 作動薬（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩（WO 99/15525））、セロトニン再摂取阻害剤（例えばデキスフェンフルラミン（Dexfenfluramine））、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば WO 00/71549）、5HT 作動薬、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン シュウ酸塩（WO 01/09111）、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン（例えば人成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル ６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンー２−カルボキシレート（WO 01/85695））、TRH作動薬（例えば EP 0 462 884 を参照せよ）、脱共役タンパク質２若しくはタンパク質３モジュレーター、レプチン作動薬（例えば Lee,Daniel W.; Leinung, Mathew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity（肥満の治療の有力手段としてのレプチン作動薬）．Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 を参照せよ）、DA 作動薬（ブロモクリプチン（Bromocriptin）、ドプレキシン（Doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばWO 00/40569）、PPAR モジュレーター（例えば WO 00/78312）、RXR モジュレーター又はTR−β− 作動薬と組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の１つの実施態様において、他の活性化合物はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”（レプチンの治療用途における展望）、 Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 を参照せよ。
【００５４】
１つの実施態様において、他の活性化合物はデキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【００５５】
１つの実施態様において、他の活性化合物はフェンフルラミン又はデキスフェンフルラミンである。
【００５６】
更に別の実施態様において、他の活性化合物はシブトラミン（Sibutramine）である。
【００５７】
１つの実施態様において、他の活性化合物はオルリスタット（Orlistat）である。
【００５８】
１つの実施態様において、他の活性化合物はマジンドール（Mazindol）又はフェンテルミン（Phentermine）である。
【００５９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はバラスト物質、好ましくは不溶性バラスト物質（例えば carob/Caromax(R) を参照せよ）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia（超高コレステロール血症の治療のためのイナゴマメの莢のパルプ製剤）, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6）．Caromax は Nutrinova, Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main から発売のイナゴマメの莢を含む製品である）と組み合わせて投与される。Caromax(R) との組み合わせは１つの製剤で又は式Ｉの化合物及び Caromax(R) を別々に投与する手段で実行することができる。これと関連して、Caromax(R) は又、食料品の形態で、例えばパン、ケーキ及びペストリー又はムースリバーとして投与することもできる。
【００６０】
本発明の化合物と１つ又はより多くの上述の化合物及び、希望するなら、１つ又はより多くの追加の薬理学的に活性の物質とのそれぞれの好適な組合わせは本発明の保護される範囲内に入ると見なされると理解すべきである。
【００６１】
【化２】
2006515611.tif 000004
【００６２】
下記に示す実施例は本発明を説明する役割を果たすが、しかしながら、それを限定するものではない。
【００６３】
【表１】
2006515611.tif 000005
* “MS is ok”なる記述は質量スペクトル又はHPLC／MSを測定しそしてモルピーク（モル質量＋Ｈ+）をその中で検出したことを意味すると理解する。
【００６４】
式Ｉの化合物、及び／又はそれらの生理的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグは医薬を製造するために使用することができる。
【００６５】
これらの医薬は、特に１型及び２型糖尿病、インスリン耐性及び病理的肥満を治療するために適当である。これに加えて、それらは又、過度に高い血液脂肪値、高血圧、アテローム性動脈硬化症、免疫系の機能不全、自己免疫疾患、喘息のようなアレルギー性疾患、骨粗鬆症に関連する、癌及び乾癬のような増殖障害、成長ホルモン、成長ホルモンの放出を誘発するホルモン又はサイトカインの減少又は増加した生産を伴う病気、感染性疾患又はアルツハイマー病及び統合失調症のような神経系の病気の治療にも適当である。
【００６６】
更に、式Ｉの化合物、及び／又はそれらの生理的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグは医薬、この医薬により PTPase を阻害する医薬を製造するために使用することができる。これに関連して、PTP1B、CD45、LAR、SHP-1、SHP-2、 PTPa 又は HePTP を
、特に、PTPase として想起することができる。
【００６７】
最後に、式Ｉの化合物、及び／又はそれらの生理的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグは医薬の製造のために使用することができ、それによりこの医薬を特に１型及び２型糖尿病、インスリン耐性及び病理的肥満、過度に高い血液脂肪値、高血圧、アテローム性動脈硬化症、免疫系の機能不全、自己免疫疾患、喘息のようなアレルギー性疾患、骨粗鬆症に関連する、癌及び乾癬のような増殖障害、成長ホルモン、成長ホルモンの放出を誘発するホルモン又はサイトカインの減少又は増加した生産を伴う病気、アルツハイマー病及び統合失調症のような神経系の病気及び感染性疾患の治療のために使用することが可能である。
【００６８】
更に、式Ｉの化合物、及び／又はそれらの生理的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグは糖尿病の後期合併症（腎障害、網膜症及び神経障害）、そして又、心臓梗塞、心筋梗塞、抹消動脈閉塞疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、インスリン耐性、炎症、免疫疾患、AIDS のような自己免疫疾患、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症及び感染性疾患も治療するための医薬を製造するために使用することができる。
【００６９】
本発明は本発明の少なくとも１つの化合物を、医薬的に適当な賦形剤と混合した活性化合物と合わせそしてこの混合物を投与に適当な形にすることから成る医薬の製造に関する。
【００７０】
化合物の活性は下記のように試験した：
ホスホチロシンホスファターゼ 1B (PTP1B) の阻害
本発明の化合物のホスファターゼ阻害作用を検出するための試験管内分析の装置設定及び実行を下記に記述する。酵素調製品の単離及び分析の実行が記述されている。
【００７１】
酵素調製品の単離：
Ａ）細胞培養
Sf9（試験管内遺伝子源）細胞を Summers and Smith のプロトコル（A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987）に従ってスピナーフラスコ中で１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Gibco-BRL）を含む Grace の補足培地（Gibco-BRL）中で２８℃で培養する。
組換え体バクロウィルス伝達ベクターの組み立て：人 PTP1B の制御性かつ触媒的領域をコード化するが、しかしカルボキシ末端疎水性領域（1-299 aa に相当）は有しないｃＤＮＡを好ましいクローン化部位及び好適なｃＤＮＡ鋳型を含むプライマーを使用するポリメラーゼ鎖反応の手段により得、そして次にバクロウィルス発現ベクター（Amersham Pharmacia Biotech.）中にクローン化した。組換え体バクロウィルスは Bac-to-Bac バクロウィルス発現系（Gibco-BRL）を使用して調製した。簡単に言うと、その遺伝子をｃＤＮＡの５'末端に FLAG 配列を有する pFASTBAC ドナープラスミド中にクローン化した。得られるプラスミドは受容能のある DH10BAC 大腸菌（Escherichia coli）細胞中に形質転換した。転位及び抗生物質選択に続いて、組換え体プラスミドＤＮＡを選択した E. coli コロニーから単離しそして次に Sf9 昆虫細胞に移入するために使用した。上澄み培地中のウィルス粒子を５００ ｍｌのウィルス貯蔵容量とするまで３回増殖させた。
【００７２】
Ｂ）組換え体タンパク質の調製：
Sf9 細胞の５００ｍｌのスピナー培養のバクロウィルスによる感染を本質的に Summer and Smith により記述された（上を参照せよ）ように実行した。１−３×１０6細胞／ｍｌの濃度の Sf9 細胞を３００ｇで５分間遠心分離してペレット化し、その後上澄みを除きそして細胞を適当な組換え体ウィルス貯蔵液（MOI 10）に１×１０7細胞／ｍｌの濃度に再懸濁した。室温で１.５時間穏やかに振盪した後、新鮮な培地を１×１０6細胞／ｍｌの細胞濃度が達成されるように添加した。その後細胞を感染後適当な期間２８℃で懸濁液中で培養した。
【００７３】
Ｃ）感染 Sf9 細胞から細胞分別及び全細胞抽出物：
感染後適当な時間に、アリコートを SDS-PAGE 及びウェスタンブロットアナリシス（ Western blot analysis）を使用するタンパク質発現の分析に供した。細胞分別は記述された（Cromlish,W. and Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996）ように実行した。全細胞抽出物は感染後特定の時間に感染 Sf9 細胞の１ｍｌのアリコートから得た。ペレット化細胞（３００ｇ，５分）はホスフェート緩衝化塩水（４℃）で１回洗浄し、５０μｌの水に再懸濁しそして凍結及び解凍を繰り返すことにより破壊した。タンパク質濃度は Bradford 法（Pierce）及び標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定した。
【００７４】
分析の実行：
Ａ）ホスホペプチドの脱リン酸化：
この分析は微量定量プレート形式に適合させたマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム法（Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia, O.A. Anal. Biochem. 100: 95-97, 1979）を使用してナノモル濃度範囲で検出されるコンセンサス基質ペプチドからホスフェートを遊離させることに基づく。ドデカトリスホスホペプチド、TRDIYETDYYRK（Biotrend, Cologne）はインスリン受容体の触媒領域のアミノ酸 1142-1153 により相当しそしてチロシン残基 1146, 1150 及び 1151 において（自動）リン酸化されている。組換え体 hPTP1B を分析緩衝液（４０ｍＭ tris／ＨＣｌ，ｐＨ ７.４，１ｍＭ ＥＤＴＡ, ２０ｍＭ ＤＴＴ）で、タンパク質の１０００−１５００ ｎｍｏｌ／分／ｍｇの活性に従って希釈し、そして次に（２０μｌ部分）を９０μｌ（分析緩衝液）の全液量中で所望濃度（最終濃度ＤＭＳＯ最高２％）の試験物質（５μｌ）の存在下又は欠如の下で予めインキュベートした（１５分、３０℃）。脱リン酸化反応を開始するため、ペプチド基質（１０μｌ、予め３０℃に温めた）を試験物質（最終濃度０.２−２００μＭ）と共に又は伴わないで予めインキュベートした酵素調製品に添加しそしてインキュベーションを１時間継続した。反応を１００μｌのマラカイトグリーン塩酸塩（０.４５％，３部）、モリブデン酸アンモニウム四水和物（４Ｎ ＨＣｌ中４.２％、１部）及び０.５％ Tween 20 を停止溶液として添加することにより終了した。色を発色させるため、２２℃で３０分間インキュベート後、微量定量プレート読取り器（Molecular Devices）を使用して６５０ ｎｍにおける吸収を測定した。試料及びブランクは３回測定した。PTP1B 活性は標準としてリン酸カリウムを使用して１分当たり遊離されるホスフェートのナノモル数及びタンパク質のｍｇ数として計算した。試験物質による組換え体hPTP1B の阻害はホスファターゼ対照の百分率として計算した。４−パラメーター非線形ロジスティック回帰曲線を使用して、ＩＣ50値は著しい一致を示した。
【００７５】
Ｂ）ｐ−ニトロフェニルホスフェートの分解
この分析は非生理的基質ｐ−ニトロフェニルホスフェートの吸収の、それが標準条件下で分解してニトロフェノールを生ずる間における変化に基づく（Tonks, N.K., Diltz, C.D.; Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263; 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistry 35; 15989-15996, 1996）。適当に希釈した阻害剤を０.５−５ ｍＭ ｐ−ニトロフェニルホスフェートを含む反応混合物にピペットで注入した。次の緩衝液を使用する（全量、１００ μｌ）：（ａ）１００ ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５.５）、５０ ｍＭ ＮａＣｌ，０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ ｍＭ グルタチオン、５ ｍＭ ＤＴＴ，０.４ｍＭ ＥＧＴＡ及び１ ｍＭ ＥＤＴＡ；（ｂ）５０ ｍＭ Hepes／ＫＯＨ（ｐＨ ７.４），１００ ｍＭ ＮａＣｌ，０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ ｍＭ グルタチオン、５ ｍＭ ＤＴＴ及び１ ｍＭ ＥＤＴＡ。反応は酵素を添加することにより開始しそして微量定量プレートで２５℃で１時間実行した。反応は０.２ Ｎ ＮａＯＨの１００ μｌを添加することにより終了した。酵素活性はｐ−ニトロフェノールホスフェートの試験物質の吸収について適当な補正を使用して４０５ ｎｍの吸収を測定するすることにより求めた。結果は未処理試料中の量と比較した試験物質処理試料中に形成されたｐ−ニトロフェノールの量（ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）について、対照の百分率として表した。阻害曲線の線形部分の回帰分析により求めたＩＣ50値について、平均値及び標準偏差を計算した。
【００７６】
Ｃ）DIFMUP の分解
分析は非生理的物質６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリル ホスフェート（DFMUP）の、それが分解されて６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリル（internal no. DEAV2002/0001 DE NP）を生ずる間の吸収の変化に基づく。反応は黒色微量定量プレートで３７℃の温度で実行する。１２０μｌの反応緩衝液を、次の成分；すなわち組換え体人タンパク質チロシンホスファターゼ PTP1b／ｍｌ，Hepes ５０ｍＭ, ｐＨ６，９；ＮａＣｌ １５０ｍＭ；ＥＤＴＡ １ｍＭ；ＤＴＴ ２ ｍＭ及び適当に希釈した阻害剤を含むこの緩衝液により調製する。ホスファターゼ反応は最終液量中に所望の最終濃度の１０倍の基質をふくむ DIFMUP 溶液 １５ μｌを添加することにより開始しそして蛍光を蛍光微量定量プレート光度計で３５８−４５５ｎｍで５分間に亙って３０秒間隔で測定する。酵素活性の基準は蛍光における増加であり、これはグラフとして表すことができる。酵素活性は使用する阻害剤濃度に依り減少する；最高値の半分の酵素活性が観察された阻害剤濃度をＩＣ５０として表す。
【００７７】
【表２】
2006515611.tif 000006
【００７８】
上表から式Ｉの化合物はホスホチロシン 1B の活性を阻害することが理解できる。従ってそれらは血糖濃度及びインスリン濃度を下げるため並びに１型及び２型糖尿病を予防しそして治療するために十分に適している。
【００７９】
幾つかの実施例の製造を下記に詳細に記述する：式Ｉの残余の化合物は同様の方法で得られた：
実験の項：
クロロウラシル（１）
【化３】
2006515611.tif 000007
塩化ホスホリル（５５ｍｌ）を注意深くバルビツル酸（１０ｇ，７８.１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。次いで水（１.７ｍｌ）を温度が５℃を越えないように1滴づつ添加した。混合物を還流下で５時間沸騰させそして、その後氷の上に注いで冷却した。製造物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出しそして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。混合物を濾過しそして溶媒を真空下で溜去した。
収得量：１０.７ｇ（９３％）
ＮＭＲ: Ｈ７３０３３５ 
ＭＳ：Ｅ３２９３４
【００８０】
エチルヒドラジン（２）
【化４】
2006515611.tif 000008
エタノール（５０ｍｌ）中臭化エチル（３８ｍｌ）の溶液をヒドラジン水和物（２５０ｍｌ）に温度が３０℃を越えないように、激しく撹拌しながら、滴下した。添加が終った後、混合物を更に２時間撹拌した。酸化バリウムを混合物に添加しそして製造物をヴィグローカラム（Vigreux column）を通して蒸留した。
収量：３７ｍｌ
【００８１】
６−（Ｎ−エチルヒドラジノ）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３）
【化５】
2006515611.tif 000009
エチルヒドラジン（２ｍｌ）を化合物１（１.５ｇ，８ｍｍｏｌ）に添加しそして混合物を６０℃で撹拌した。３.５時間後、出発物質はもはや薄層クロマトグラフィーにより全く検出されなかった。混合物を真空下で濃縮しそして製造物を調製用 HPLC により精製した。
収量：５８２ｍｇ
【００８２】
実施例１及び２
１−エチル−６−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（４）及び１−エチル−６−メチル−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（５）
【化６】
2006515611.tif 000010
ベンズアルデヒド（５５μｌ，０.５４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍｌ）中の化合物３（１１５ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加しそして混合物を１０℃で２０分間撹拌した。亜硝酸ナトリウムの水溶液（水１００μｌ中ＮａＮＯ２ ４０ｍｇ）を次いで添加しそして混合物を１０℃で更に３０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎそして製造物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を真空下で溜去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３、トルエン／酢酸エチル）により精製した。１−エチル−６−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（４４ｍｇ，２８.８％）及び１−エチル−４−オキシ−３−フェニル−６−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（４１ｍｇ，３２％）が得られた。
【００８３】
１−エチル−６−メチルー３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン
1H-NMR :δ = 7.75 (dd, 2 H, アリール), 7.6 (m, 3 H, アリール), 4,4 (q, 2 H, CH2)
; 3,3 (3H, NCH3), 1,4 (t, 3H, CH3)
MS(M+1）: 284.2
【００８４】
１−エチル−６−メチル−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン
1H-NMR :δ = 8.2 (dd, 2 H, アリール), 7.6 (m, 3 H, アリール), 4.5 (q, 2 H, CH2) ; 3,3 (3 H, NCH3), 1,5 (t, 3 H, CH3) 
MS (M+1) : 300。
【００８５】
実施例３及び４
１−エチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（６）及び１−エチル−３，６−ジメチル−４−オキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（７）
【化７】
2006515611.tif 000011
化合物６及び７は、４及び５について記述されたように、ヒドラジン３（１８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトアルデヒド（５７μｌ，１ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
【００８６】
１−エチル−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（６）
収量：６２ｍｇ（２８％）
1H-NMR :δ = 4.4 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.5(s, 3 H, CH3), 3.4 (s, 3 H, NCH3) ; 1.45
(t, 3H, NCH2CH3)。
MS (221,22) : 222.(M+H)。
【００８７】
１−エチル−３，６−ジメチル−４−オキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（７）
収量：２１ｍｇ（９％）
1H-NMR :δ = 4.57 (q, 2 H, CH2) ; 3.5 (s, 3 H, CH3), 1.5 (t, 3 H, CH3) 
MS (237.22) : 238.3. (M+H)。
【００８８】
実施例５
１−エチル−６−メチル−３−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（８）
【化８】
2006515611.tif 000012
化合物８は、化合物４及び５について記述されたように、ヒドラジン３（１００ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を４−プロピルベンズアルデヒド（８０ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させそしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより得た。
収量：４３ｍｇ（２４.５％）
1H-NMR :δ = 8.15 (d, 2 H, アリール), 7.4 (d, 2 H, アリール), 4.5(q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.35 (s, 3 H, NCH3), 2.65 (t, 2 H, ベンジル, CH2), 1.65 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.45 (t, 3 H, NCH2CH3), 0.95(t, 3H, CH2CH2CH3)。
MS (325.37) :326.16 (M+H)。
【００８９】
実施例６及び７
１−エチル−６−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（９）及び１−エチル−６−メチル−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１０）
【化９】
2006515611.tif 000013
化合物９及び１０は、化合物４及び５について記述されたように、ヒドラジン３（１００ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）をシンナムアルデヒド（７１ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させそしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより得た。
【００９０】
１−エチル−６−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（９）
収量：５２ ｍｇ（３１％）
1H-NMR :δ = 7.9 (m, 3 H, 2 アリール-H, CH=CH), 7.4 (m, 3 H, アリール H) ; 7.3 (d, 1 H CH=CH), 4.4 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.3 (s, 3 H, NCH3) ; 1.4 (t, 3 H, NCH2CH3)。
MS (309.33) : 310(M+H)。
【００９１】
エチル−６−メチル−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１０）
収量：３６ｍｇ（２０.５％）
1H-NMR :δ = 7.75 (m, 3 H, 2 アリール-H, CH=CH), 7.45 (m, 3 H, 2 アリール H, CH=CH), 4.4 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.3 (s, 3 H, NCH3) ; 1.4 (t, 3H, NCH2CH3)。
MS (TOF MS ES+ ; 325.33) : 325。
【００９２】
実施例８
１−エチル−６−メチル−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１１）
【化１０】
2006515611.tif 000014
化合物１１は、化合物４について記述されたように、ヒドラジン３（１００ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を３−フェノキシベンズアルデヒド（９４μｌ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させそしてフラッシュクロマトグラフィー（２：１ トルエン−ＥｔＯＡｃ）により精製することにより得た。
収量：８８ｍｇ（４３％）
1H-NMR :δ= 8.05-7 (m, 9 H, アリール-H) ; 4.5 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.3 (s, 3 H, NCH3) ; 1.45 (t, 3 H, NCH2CH3)。MS (TOF MS ES+ ; 375.39) : 375。
【００９３】
１−プロピルバルビツル酸（１２）
【化１１】
2006515611.tif 000015
金属ナトリウム（２.６ｇ，１１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に添加した。混合物をナトリウムが完全に反応を終了するまで撹拌した。次にマロン酸ジエチル（１１６ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）及びｎ−プロピル尿素（１０ｇ，９８ｍｍｏｌ）を添加しそして混合物を還流下で５時間撹拌した。濃塩酸（５ｍｌ）及び熱水（４５ｍｌ）を添加した後、混合物を濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。エタノールを残留物に添加しそして混合物を撹拌した。固体を吸引しながら濾去しそして乾燥させた。
収量：１０.６８ｇ（６４％）
ＮＭＲ：７２６４３４（３２１６５−９１）
【００９４】
６−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３）
【化１２】
2006515611.tif 000016
化合物１３は、化合物１について記述されたように、バルビツル酸１２（１０ｇ，５８.８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５５ｍｌ）と反応させることにより得た。
収量：２.６ｇ（２３.５％）
【００９５】
６−（Ｎ−エチルヒドラジノ）−３−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１４）
【化１３】
2006515611.tif 000017
化合物１４は、３に記述されたように、化合物１３（１.５ｇ，８ｍｍｏｌ）をエチルヒドラジン（２ｍｌ）と反応させることにより得た。
収量：５２８ｍｇ（３０.４％）
【００９６】
実施例９及び１０
１−エチル−６−プロピルー３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１５）及び１−エチル−６−プロピル−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１６）
【化１４】
2006515611.tif 000018
化合物１５及び１６は、化合物４及び５に記述されたように、化合物１４（１１５ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（５５μｌ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
【００９７】
１−エチル−６−プロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１５）
収量：４４ｍｇ（２６％）
1H-NMR :δ= 8.2 (m, 2 H, アリール-H), 7.6 (m, 3 H, アリール-H) ; 4.5 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.85 (q, 2 H, NCH2CH2CH3) ; 1.6 (dq, 2 H, NCH2CH2CH) ; 1.5 (t, 3 H, NCH2CH3) ; 0.9 (t, 3 H, NCH2CH2CH3)。
【００９８】
１−エチル−６−プロピル−４−オキシー３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１６）
収量：４１ｍｇ（２３.２％）
1H-NMR :δ= 8.0 (m, 2 H, アリール-H), 7.6 (m, 3 H, アリール-H) ; 4.4 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.85 (q, 2 H, NCH2CH2CH3) ; 1.58 (dq, 2 H, NCH2CH2CH3) ; 1.4 (t, 3 H, NCH2CH3) ; 0.9 (t, 3 H, NCH2CH2CH3)。
【００９９】
１−エチル−６−プロピル−３−［３，４−ジメトキシフェニル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１７）
【化１５】
2006515611.tif 000019
化合物１７は、４に記述されたように、ヒドラジン１３（１１５ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（９０ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
収量：３１ｍｇ（１５.４％）
1H-NMR :δ= 7.85 (dd, 1 H, アリール-H) ; 7.7 (d, 1 H, アリール-H) ; 7, (dd, 1 H,
アリール-H) ; 4.5 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.85 (m, 8 H, 2xOCH3, NCH2CH2CH3) ; 1.6 (dt, 2 H, NCH2CH2CH3) ; 1.45 (t, 3 H, NCH2CH3) ; 0.9 (t, 3 H, NCH2CH2CH3)。
【０１００】
１−エチル−６−プロピル−３−［３−フェノキシフェノキシ］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（１８）
【化１６】
2006515611.tif 000020
化合物１８は、４について記述されたように、ヒドラジン３（１１５ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を３−フェノキシベンズアルデヒド（９３μｌ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
収量：７８ｍｇ（３５.８％）
1H-NMR :δ= 7.95 (dd, 1 H, アリール-H) ; 7.8 (d, 1 H, アリール-H) ; 7.63 (dd, 1 H, アリール-H) ; 7.43 (m, 2 H, アリール-H) ; 7.2 (m, 2 H, アリール-H) ; 7.1 (m, 2 H, アリール-H) ; 4.45 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 3.85 (dt, 2 H, NCH2CH2CH3) ; 1.6 (m,
2 H, NCH2CH2CH3) ; 1.45 (t, 3 H, NCH2CH3) ; 0.9 (t, 3 H, NCH2CH2CH3)。
【０１０１】
６−（Ｎ−ブチルヒドラジノ）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１９）
【化１７】
2006515611.tif 000021
化合物１９は、３に記述したように、クロロウラシル １（１ｇ，６.２ｍｍｏｌ）をブチルヒドラジン（５.３ｇ，６０ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
収量：１.１ｇ（８３％）
【０１０２】
１−ブチル−６−メチル−３−［３−フェノキシフェニル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（２０）
【化１８】
2006515611.tif 000022
化合物２０は、４について記述されたように、ヒドラジン１９（１７６ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を３−フェノキシベンズアルデヒド（９４μｌ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
収量：７５ｍｇ（３４.５％）
1H-NMR :δ= 8.05 (m, 1 H, アリール-H) ; 7.8 (d, 1 H,アリール-H) ; 7.75 (dd, 1 H,
アリール-H) ; 7.43 (m, 2 H, アリール-H) ; 7.15 (m, 2 H, アリール-H) ; 7.1 (m, 2
H, アリール-H) ; 3.9 (q, 2 H, NCH2CH2CH2CH3) ; 3.1 (s, 3 H, NCH3) ; 1.6-1.3 (m,
4 H, NCH2CH2CH2CH3) ; 0.9 (q, 2 H, NCH2CH2CH2CH3)；
【０１０３】
１−ブチル−６−メチル−３−［３，４−ジメトキシフェニル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（２１）
【化１９】
2006515611.tif 000023
化合物２１は、４に記述されたように、ヒドラジン２０（１７６ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８８ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
収量：２４ ｍｇ（１２％）
1H-NMR :δ= 7.95 (s, 1 H, アリール-H) ; 7.6 (d, 1 H, アリール-H) ; 7.45 (dd, 1 H, アリール-H) ; 3.9-3.8 (m, 8 H, 2xOCH3, NCH2CH2CH2CH3) ; 3.1 (s, 3 H, NCH3) ; 1.6-1.2 (m, 4 H, NCH2CH2CH2CH3) ; 0.9 (q, 2 H, NCH2CH2CH2CH3)
【０１０４】
１−ブチル−６−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン（２２）
【化２０】
2006515611.tif 000024
化合物２２は、４に記述されたように、ヒドラジン２０（１７６ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（５５μｌ，０.５４ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。
収量：１３ｍｇ（７.８％）
【国際調査報告】
2006515611.tif 000027
2006515611.tif 000028
2006515611.tif 000029
2006515611.tif 000030
2006515611.tif 000031
2006515611.tif 000032