(57)【要約】本発明は、組成物を使用して対象の体重を管理する前記組成物、及び方法に関する。体重管理、特に体重増加、及び体重減少は前記対象に満腹の知覚を生じさせることによって達成される。体重管理方法は、食物の摂取前、食物摂取と同時に、食物摂取の代替として、及びこれらの組み合わせでの組成物投与を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖脂肪酸、その非グリセリルエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される満腹剤を含み、ここで前記満腹剤が胃の中で放出される、ヒト及び動物に満腹感を誘導する、経口組成物。
【請求項２】
前記長鎖脂肪酸及びその非グリセリルエステルが、０〜６の炭素−炭素原子の二重結合を持つ１２〜２４の炭素原子、あるいは０〜３の炭素−炭素原子の二重結合を持つ１６〜１８の炭素原子を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸が、ラウリン酸、ラウロレイン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ジヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リシノール酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エレオステアリン酸、リカン酸、アラキドン酸、アラキジン酸、エイコセン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、リグノセリン酸、及びこれらの混合物からなる群、あるいはオレイン酸、リノール酸、及びこれらの混合物からなる群、より選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記非グリセリル脂肪酸エステルがアルコールエステル含み、ここで前記エステルのアルコール部分が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、及びこれらの混合物からなるアルコール群より選択される、あるいはエチルオレエート、エチルリノレエート、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記満腹剤のレベルが、前記組成物の１回の供与につき体重１ｋｇ当たり０．０１ｇ〜体重１ｋｇ当たり１０．０ｇ、あるいは、前記組成物の１回の供与につき体重１ｋｇ当たり０．０４ｇ〜体重１ｋｇ当たり１．０ｇである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
対象のヒト及びその他の動物の体重を管理する組成物の製造方法であって、胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖脂肪酸、その非グリセリルエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される満腹剤を含み、ここで前記満腹剤が胃の中で放出される経口組成物を前記対象に投与する工程を含み；前記満腹剤の前記対象への送達可能な合計用量が、体重１ｋｇ当たり０．０４ｇ〜体重１ｋｇ当たり１．０ｇである、組成物の製造方法。
【請求項７】
前記組成物の前記対象への投与が、１回以上の前記対象の主たる毎日の１回の食事又は複数回の食事の代替となり、ここで前記組成物が体重管理計画の過程の間中、毎日、１回又は複数回の用量又は供与において前記対象へ投与されることができ、食物の摂取に付随したものである、請求項６に記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
前記組成物が、前記対象による食物の摂取の３０分〜６時間前に投与され、ここで前記組成物が、食物を摂取する前に投与され、前記食物が５ｇの最高トリアシルグリセロールレベルを有する、請求項６又は７に記載の組成物の製造方法。
【請求項９】
前記対象がコンパニオン動物である、請求項６〜８のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１０】
対象の食欲を制御するための組成物の製造方法であって、胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖脂肪酸、その非グリセリルエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される満腹剤を含み、ここで前記満腹剤が胃の中で放出される組成物の投与を含み；前記組成物の前記対象への前記投与が、１回以上の前記対象の主たる１回の食事又は複数回の食事の代替となる、組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
米国の人口の大多数における肥満の発生は、過去１０年にわたって体重超過又は肥満症と思われる人口が５０％を越えるという劇的な増加を見せている。同様の傾向が、いわゆる西洋風の食事を摂っているようなその他の国々においても認められる。肥満症は、糖尿病、高血圧症及びアテローム性動脈硬化症等の多様な共存症との関連があるため、この増加は重大な健康上の関心事である。
対象者の食糧摂取量、あるいはエネルギー摂取と呼ばれるものを減少して、それによって体重を管理することを助けるのに、多くの研究が提案、又は使用されて来ている。これらの研究は、中枢神経系に作用してセロトニンレベルを増加させる薬剤の使用、及び胃腸管内での栄養物の消化及び／又は吸収を減少するそれらの作用を包含する。これらの研究は、対象者の長期的な体重管理の効用を減少させるという潜在的な副作用を持つ。
【０００２】
異なる研究は、附随的な食糧摂取量を減少する試みにおいて小腸末端部へ直接の栄養物導入を伴う。この研究は自然の材料を使用し、小腸全体を通して、特に食物の終結を誘導する自然機構に関与すると考えられている遠位小腸（空腸、回腸）において、栄養物と推定のレセプタとの相互作用を介して作用すると考えられている。これは、自然の材料及び機構を使用しているので、副作用の減少という潜在的な利益を示す。
【０００３】
動物及びヒトにおける報告資料は、カテ−テル、及び鼻腔栄養チューブを使用して、それぞれ直接小腸へと栄養物を導入することに基づく。多くの調査報告で脂質を用いる。例えば、コーン油エマルションの小腸（空腸、又は回腸）への注入が附随的な食事での食糧摂取量を減少し、その結果、全体的なカロリー摂取（食事プラス注入）が著しく、又は管理通りに減少する；胃腸病学（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）８９号「ヒトボランティアにおける食餌及び満腹への脂肪エマルションの回腸及び静脈注入の影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｌｅａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｆａｔ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｏｎ Ｆｅｅｄｉｎｇ ａｎｄ Ｓａｔｉｅｔｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」１２９３〜１２９７、Ｉ．ヴェルチ（Ｉ．Ｗｅｌｃｈ）、Ｋ．ソーンダース（Ｋ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ）及びＮ．Ｗ．リード（Ｎ．Ｗ．Ｒｅａｄ）、１９８５年；消化管（Ｇｕｔ）２９号「小腸の異なる領域への脂質注入の満腹及び食行動への影響比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｓａｔｉｅｔｙ ａｎｄ Ｅａｔｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｍａｌｌ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）」３０６〜３１１、Ｉ．ヴェルチ、Ｃ．Ｐ．セップル（Ｃ．Ｐ．Ｓｅｐｐｌｅ）及びＮ．Ｗ．リード、１９８８年を参照のこと；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。トリアシルグリセロールエマルション（脂質内）の静脈投与は、いくつかの調査において全体のカロリー摂取の減少に失敗した；生理学と行動（Ｐｈｙｓｉｉｏｌｏｇｙ ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ）４５号「ラットでの栄養物の静脈注入の食糧摂取量への影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｎ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ ｉｎ Ｒａｔｓ）」１２２３−１２２６、Ｉ．ヴェルチ（Ｉ．Ｗｅｌｃｈ）、Ｋ．ソーンダース（Ｋ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ）及びＮ．Ｗ．リード（Ｎ．Ｗ．Ｒｅａｄ）（上と同著者）；Ｅ．Ｋ．ウォールズ（Ｅ．Ｋ．Ｗａｌｌｓ）及びＨ．Ｓ．クープマンズ（Ｈ．Ｓ．Ｋｏｏｐｍａｎｓ）、１９８９年を参照のこと；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。食事前のヨーグルトに入れたトリアシルグリセロールもまた、その後の食事において全体的カロリー摂取（食事プラス食事前）を減少するのに失敗した；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊｏｕｒｎｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２６０号「ヒトの食糧摂取量及び空腹等級への高脂肪又は炭水化物前摂取の影響の時間経過（Ｔｉｍｅ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｒｅｌｏａｄｓ Ｈｉｇｈ ｉｎ Ｆａｔ ｏｒ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ Ｈｕｎｇｅｒ Ｒａｔｉｎｇｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ）」Ｒ７５６〜Ｒ７６３、Ｂ．Ｊ．ロールズ（Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｓ）、Ｓ．キム（Ｓ．Ｋｉｍ）、Ａ．Ｌ．マクネリス（Ａ．Ｌ．ＭｃＮｅｌｉｓ）、Ｍ．Ｗ．フィッシマン（Ｍ．Ｗ．Ｆｉｓｃｈｍａｎ）、Ｒ．Ｗ．フォルティン（Ｒ．Ｗ．Ｆｏｌｔｉｎ）及びＴ．Ｈ．モーラン（Ｔ．Ｈ．Ｍｏｒａｎ）、１９９１年；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊｏｕｒｎｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２７５号「ラットの食前の油脂へのカロリー代償における小腸の役割（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｉｎ Ｃａｌｏｒｉｃ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｏｉｌ Ｐｒｅｍｅａｌｓ ｉｎ Ｒａｔｓ）」Ｒ１３２０〜Ｒ１３３３、Ｊ．Ｈ．メイヤー（Ｊ．Ｈ．Ｍｅｙｅｒ）、Ｍ．フリンカ（Ｍ．Ｈｌｉｎｋａ）、Ａ．カティビ（Ａ．Ｋｈａｔｉｂｉ）及びＨ．Ｅ．レイボールド（Ｈ．Ｅ．Ｒａｙｂｏｕｌｄ）、１９９８年；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。
【０００４】
食糧摂取量を減少するために小腸へ栄養物が注入される動物での調査は多い。例えば、ウォルトマン（Ｗｏｌｔｍａｎ）らは、ラットでオレエートのミセル溶液の十二指腸への注入がミセルトリオレイン溶液よりも大きい範囲である４時間食糧摂取量を減少させたこと、及び食糧摂取量の減少について、十二指腸注入が回腸注入よりも効力が大きいことを示している；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊｏｕｒｎｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２６９号「ラットのグルコース及びオレイン酸の十二指腸及び遠位回腸注入の食餌パターンへの影響（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｄｕｏｄｅｎａｌ ａｎｄ Ｄｉｓｔａｌ Ｉｌｅａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｏｌｅｉｃ Ａｃｉｄ ｏｎ Ｍｅａｌ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ Ｒａｔｓ）」Ｒ７〜Ｒ１４、Ｔ．ウォルトマン及びＲ．リーダーバーガー（Ｒ．Ｒｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ）、１９９５年；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー２６９号「ラットのオレイン酸の十二指腸運搬によって生産される食欲不振におけるコレシストキニンの役割（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎｏｒｅｘｉａ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｄｕｏｄｅｎａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｏｌｅｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｒａｔｓ）」Ｒ１４２０−Ｒ１４３３Ｔ．ウォルトマン、Ｄ．キャステラノス（Ｄ．Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ）及びＲ．リーダーバーガー、１９９５年を参照のこと；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。グリーンバーグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）らは、擬餌ラットモデルで十二指腸注入されたトリアシルグリセロール及びリノール酸のエマルションが、回腸注入では見られなかった全体的なカロリー摂取量を減少することを示した；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー２５９号「擬餌ラットの脂肪の十二指腸内注入での満腹の誘引（Ｉｎｔｒａｄｕｏｄｅｎａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｆａｔｓ Ｅｌｉｃｉｔ Ｓａｔｉｅｔｙ ｉｎ Ｓｈａｍ Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｒａｔｓ）」Ｒ１１０〜Ｒ１１８、Ｄ．グリーンバーグ、Ｇ．Ｐ．スミス（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ）及びＪ．ギブス（Ｊ．Ｇｉｂｂｓ）、１９９０年；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー２６４号「擬餌ラットの静脈内トリグリセリドの満腹誘引の失敗（Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｄｉｅｓ Ｆａｉｌ ｔｏ Ｅｌｉｃｉｔ Ｓａｔｉｅｔｙ ｉｎ Ｓｈａｍ−Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｒａｔｓ）」Ｒ４０９〜Ｒ４１３、Ｄ．グリーンバーグ、１９９３年；食欲（Ａｐｐｅｔｉｔｅ）３１号「脂肪と満腹：小腸の役割（Ｆａｔｓ ａｎｄ Ｓａｔｉｅｔｙ：ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｍａｌｌ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）」２２９、Ｄ．グリーンバーグ、１９９８年；「腸の満腹、消化管から脳への満腹（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓａｔｉｅｔｙ，ｉｎ Ｓａｔｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｇｕｔ ｔｏ Ｂｒａｉｎ）」４０〜７０頁、Ｇ．Ｐ．スミス（編集）オックスフォード大学出版、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９８年；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。その他の長鎖脂肪酸（オレイン酸、リノレン酸）はいくらか影響が少なかった。
【０００５】
メイヤー（Ｍｅｙｅｒ）らは、３時間餌を制限したラットでの栄養物の注入の全体的なカロリー摂取への影響を調べる一連の調査を実施している。長さが１０炭素より大きい脂肪酸のエマルション、グルコース輸送体にのみ親和力を持つモノマーの炭水化物水溶液、及びアミノ酸トリプトファンの溶液及びフェニルアラニンが十二指腸もしくは腸管中間部（空腸）内に、又は結腸へと注入される時に、全体的なカロリー摂取を抑制することを見つけた。これらの調査は又、７時間餌を制限したラットでの食事前のトリアシルグリセロールが全体的なカロリー摂取の抑制に失敗したことを実証した；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー２７５号「栄養物による満腹の科学的特異性及び腸での分配（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ−Ｄｒｉｖｅｎ Ｓａｔｉｅｔｙ）」Ｒ１２９３〜Ｒ１３０７、Ｊ．Ｈ．メイヤー、Ｍ．フリンカ（Ｍ．Ｈｌｉｎｋａ）、Ｙ．タブリツィ（Ｙ．Ｔａｂｒｉｚｉ）、Ｎ．ディマソ（Ｎ．ＤｉＭａｓｏ）及びＨ．Ｅ．レイボールド（Ｈ．Ｅ．Ｒａｙｂｏｕｌｄ）、１９９８年；ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊｏｕｒｎｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２７５号「栄養物による満腹での腸での接触の長さ（Ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｃｏｎｔａｃｔ ｏｎ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ−Ｄｒｉｖｅｎ Ｓａｔｉｅｔｙ）」Ｒ１３０８〜Ｒ１３１９、Ｊ．Ｈ．メイヤー、Ｙ．タブリツィ、Ｎ．ディマソ、Ｍ．フリンカ及びＨ．Ｅ．レイボールド、１９９８年を参照のこと；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。
【０００６】
更に最近、コックス（Ｃｏｘ）らは、ラットでの牛のリノール酸又はオレイン酸の空腸注入（０．２ｍｌ／時で７時間）が、長鎖トリアシルグリセロール（コーン油）では減少しないのに反して、著しく全体的な毎日のカロリー摂取を減少するであろうことを示している。これらの著者は又、処置された動物と対照動物との間に体重での有意差が結果として生じる、２０日間の投与の間中の減少が持続したことを実証した；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー、調節統合比較生理学（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２７８号「十二指腸脂肪酸注入による食糧摂取量、体重、及び体脂肪の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ，Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ Ｂｏｄｙ Ｆａｔ ｂｙ Ｊｅｊｕｎａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ）」Ｒ６０４〜Ｒ６１０、Ｊ．Ｅ．コックス（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｘ）、Ｗ．Ｊ．タイラー（Ｗ．Ｊ．Ｔｙｌｅｒ）Ａ．ランディチ（Ａ．Ｒａｎｄｉｃｈ）、Ｇ．Ｒ．ケルム（Ｇ．Ｒ．Ｋｅｌｍ）Ｓ．Ｓ．バーラージ（Ｓ．Ｓ．Ｂｈａｒａｊ）、Ｒ．Ｊ．ジャンダセク（Ｒ．Ｊ．Ｊａｎｄａｃｅｋ）及びＳ．Ｔ．メラー（Ｓ．Ｔ．Ｍｅｌｌｅｒ）、２０００年を参照のこと；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。
【０００７】
発明者らには小腸内に栄養物を放出するように設計された薬剤剤形での栄養物の摂取又は胃への投与が食糧摂取量の減少に使用される調査の報告は知られていない。ＰＣＴ公開特許ＷＯ８７／０３１９８、米国特許第５３２２６９７号及び第５７５３２５３号は、食糧摂取量の減少のためのこのような薬剤の調合の使用を開示する；これらは全て本明細書に参考として引用し、組み入れられている。注入の資料がこれら開示を確証するのに提供される。しかし、食物の摂取、及び全体的なカロリー摂取を減少するため小腸内に放出するよう設計された腸の栄養物の剤形の使用から引き出された資料は提供されていない。
自然の栄養物を用いて自然の機構を通じて食糧摂取量を減少する体重管理方法は、非常に需要がある。食物の摂取を減少して、対象の全体的日常カロリー摂取量を低下させるための、対象のヒト及び動物が摂取できる栄養材料を含む製品の必要性は更に存在する。
【０００８】
（本発明の簡単な説明）
本発明は、組成物を使用する対象のヒト及び動物の体重管理のための前記組成物及び方法のためのものである。本発明の組成物は、胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖脂肪酸、その非グリセリルエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される満腹剤を含み、前記満腹剤は胃の中に放出される。組成物は、食物の摂取の前に、食物の摂取と共に、食物の摂取の代替として、及びこれらの組み合わせで投与される。本発明の組成物の飲食は、十分な時間対象者に満腹の知覚を生じさせ、ここで続いて飲食される食物の量は対象者の食欲の制御によって調整される。
本発明の一つの目的は、本発明の組成物を飲食する対象の体重管理を促進する、安全で効果的な組成物の提供である。前記体重管理は、ヒト、動物の双方について、現在使用される食餌療法及び運動の療法と組み合わせることができる。もう一つの目的は、満腹剤を含む組成物の投与を含む食欲制御方法の提供である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の基本的原理は、長鎖非エステル化脂肪酸、又はこれらの非グリセリルエステルを含む組成物の摂取が長鎖非エステル化脂肪酸等の門脈吸収のために肝臓のミトコンドリアの酸化を増加する可能性を有することの認識である。これはトリアシルグリセロールの内腔加水分解から誘導される２−モノアシルグリセロールの内腔レベルの減少のためであってもよい。理論によって拘束されることを望まないが、食餌療法中の脂肪酸の主な源であるトリアシルグリセロールから誘導される長鎖非エステル化脂肪酸の酸化に関して本発明の組成物によって提供される長鎖非エステル化脂肪酸の肝臓でのミトコンドリアの酸化率が迅速に開始され増加する時、食欲制御は達成されると発明者は考えている。食欲制御は、対象の体重管理における主要な要因である。
【００１０】
従って、肝臓ミトコンドリア長鎖非エステル脂肪酸酸化率は、食糧摂取量管理の重要な要因であると考慮される。例えば、ラット及びヒトへの長鎖非エステル化脂肪酸酸化阻害物質の投与は、食糧摂取量の増加を生ずる。この効果は、肝臓がこの管理において重要な構成要素であることを実証して肝臓の迷走神経切断術によって改良される；行動及び神経生態学（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）４７号、食餌形態の管理における脂肪酸酸化の役割（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍｅａｌ Ｐａｔｔｅｒｎ）、７〜１６、Ｗ．ランガンズ（Ｗ．Ｌａｎｇｈａｎｓ）及びＥ．シェイラー（Ｅ．Ｓｃｈａｒｒｅｒ）、１９８７年；アメリカンジャーナル・オブ・フィジオロジー２７６号、肝臓のエネルギー状態変化による脂肪酸酸化の食糧摂取量への影響（Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ ｂｙ Ａｌｔｅｒｉｎｇ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ｓｔａｔｕｓ）、Ｒ１０４６〜Ｒ１０５３、Ｍ．Ｉ．フリードマン（Ｍ．Ｉ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ）、Ｒ．Ｂ．ハリス（Ｒ．Ｂ．Ｈａｒｒｉｓ）、Ｈ．ジー（Ｈ．Ｊｉ）、Ｉ．ラミーレズ（Ｉ Ｒａｍｉｅｒｅｚ）及びＭ．Ｇ．トードール（Ｍ．Ｇ．Ｔｏｒｄｏｒｒ）、１９９９年；栄養学（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）１５号、ヒトの肝臓の脂肪酸酸化及び食糧摂取量の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ ｉｎ Ｍｅｎ）、８１９〜８２８、Ａ．カーラー（Ａ．Ｋａｈｌｅｒ）、Ｍ．ジンマーマン（Ｍ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ）及びＷ．ランガンズ、１９９９年；自律神経系ジャーナル（Ｊ．Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ）１８号、肝臓の脂肪酸酸化から誘導された満腹信号が迷走神経に伝達されることの証明（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ Ｖａｇａｌｌｙ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓａｔｉｅｔｙ Ｓｉｇｎａｌ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）、１３〜１８、Ｗ．ランガンズ及びＥ．シェイラー、１９８７年；これらは全て参考として引用し、本明細書に組み入れられている。このように、身体は血中の長鎖非エステル化脂肪酸レベルを比較的一定に維持しようと試みること、及びこれらレベルが迷走神経の求心性によって脳へ伝達される肝臓のミトコンドリア長鎖非エステル化脂肪酸酸化率によって監視されていることが明らかになる。肝臓のミトコンドリア長鎖非エステル化脂肪酸酸化の減少は、増加が食糧摂取量の減少を導くのに反して、食糧摂取量の増加を導く。従って、比率を増加して肝臓のミトコンドリア長鎖非エステル化脂肪酸酸化を拡大する組成物は、食糧摂取量の減少を導いて、そして対象の体重管理を容易にするであろう。
【００１１】
本質的に食餌中の全ての長鎖脂肪酸はトリアシルグリセロールの形態で摂取される。トリアシルグリセロールは、小腸の管腔内で長鎖非エステル化脂肪酸、及び２−モノアシルグリセロールへと加水分解される。しかし、得られる長鎖非エステル化脂肪酸、及び２−モノアシルグリセロールは、腸細胞内でトリアシルグリセロールへと再エステル化され、乳び球と呼ばれるリポタンパク質によって安定化された小さいエマルション小滴へと形成される。腸細胞からのエキソサイトーシスにおいて、乳び球は門静脈の代わりにリンパ管へと分かれる。大部分のその他の栄養物及び生体異物が、身体の残りの部分へ分配される前に門静脈を通って吸収されて、定量的に肝臓を通過する。しかし、リンパ管は肝臓へ続く血液循環へと流れこむため、トリアシルグリセロールから摂取された脂肪酸は、最初トリアシルグリセロールの形態で身体中に分配される。これらのうちわずかが、食事の間に長鎖非エステル化脂肪酸の形態で肝臓へ到達し、そしてこのように食糧摂取量に影響を及ぼす。
【００１２】
本発明の組成物によって提供される長鎖非エステル化脂肪酸の一部が、小腸の腔内で２−モノアシルグリセロールの減少のために長鎖非エステル化脂肪酸として門静脈を通して吸収される。２−モノアシルグリセロールレベル中の減少は、腸細胞内の長鎖非エステル化脂肪酸の再エステル化を減少し、そしてトリアシルグリセロールへの再エステル化及び乳び球への形成の前に、吸収された腸鎖非エステル化脂肪酸の腸細胞の基底外側からの退出を可能にする。腸細胞等から基底外側を通って抜け出る長鎖非エステル化脂肪酸は門静脈へと分かれることができ、そして酸化可能な状態で定量的に肝臓へ到達する。これは、同様の量のトリアシルグリセロールの形態で摂取された脂肪酸に対して肝臓のミトコンドリア長鎖非エステル化脂肪酸酸化の比率を大幅に増加する可能性がある。
【００１３】
長鎖非エステル化脂肪酸の遠位放出が本発明においては必要とされないので、遠位小腸での長鎖非エステル化脂肪酸を放出するように設計された精巧な腸への剤形を準備する必要がない。従って、本発明は従来技術を超える顕著な改善を表わし、それは実際にこのような推定される腸への剤形からの食糧摂取量の減少を実証する資料を含まない。
それ故、本発明は、組成物、前記組成物を使用した方法、及び前記組成物を使用する対象の体重を管理するための方法についてのものである。体重管理、特に体重増加及び減少は、本発明の組成物を飲食する前記対象に満腹の知覚を生じさせることによって達成される。
本発明の経口組成物は、胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖脂肪酸、その非グリセリルエステル、、及びこれらの混合物からなる群より選択される満腹剤を含み、ここで前記満腹剤は胃の中で放出される。本発明の組成物の飲食は、対象に十分な時間満腹の知覚を誘導し、ここで続いて飲食される食物の量は対象の食欲を制御することによって調整される。
【００１４】
満腹剤
驚くことに、胃の中で満腹剤を放出する組成物中の胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖（１０炭素より大）非エステル化脂肪酸、その非グリセリルエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される前記満腹剤の投与が全体的カロリー摂取を減少することが発見されている。この満腹剤は、圧縮及び鋳造錠剤、硬ゼラチンカプセル、軟弾性ゼラチンカプセル、及びマイクロカプセル等の胃の中で溶解するもの、並びにエマルション、及び懸濁液、又は飲料もしくは固形食物製品の一部として等、腸以外での薬剤剤形を包含する、多種多様な製品形態において投与されてもよい。後者は食事の補助食品又は代替として使用されてもよい。組成物は、十分な時間対象に満腹の知覚を誘導するように、続く食物の摂取の前に投与され、ここでひき続き摂取される食物の量が減少し、そして対象の食欲を制御することによって全体的カロリー摂取を減少する。これは、効果的な体重管理手段であると考えられる。
【００１５】
本発明の組成物は胃腸酵素の存在において加水分解可能な、長鎖脂肪酸、その非グリセリルエステル、及びこれらの混合物からなる群より選択される満腹剤を含み、ここで前記満腹剤は胃の中で放出される。長鎖脂肪酸及びその非グリセリルエステルは、約１２〜約２４、好ましくは約１６〜約１８の炭素原子を含有する。炭素鎖は、０〜約６、好ましくは０〜約３の、炭素−炭素原子の二重結合を有する。脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルチミン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ジヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リシノール酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エレオステアリン酸、リカン酸、アラキドン酸、アラキジン酸、エイコセン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、リグノセリン酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される。好ましい脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００１６】
非グリセリル脂肪酸エステルは、アルコールエステルを包含するが、これに限定はされず、ここでエステルの前記アルコール部分はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、及びこれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはエタノールである。好ましい非グリセリル脂肪酸エステルは、エチルオレエート、エチルリノレエート、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００１７】
体重管理方法
本発明に記載の組成物は、前記満腹剤のレベルで対象の動物又はヒトに投与され、前記対象への１回当たりの前記組成物の供与は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｇ〜体重１ｋｇ当たり約１０．０ｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０４ｇ〜体重１ｋｇ当たり約１．０ｇである。対象の動物は、イヌ、ネコ、ウマ、又はその他類似の動物等のコンパニオン動物を包含するが、それらに限定しない。「供与」という用語は、一般的に与えられる時に飲食する組成物の量のことを指すが、ここで組成物は、ミルクシェイク、フルーツジュース等といった液体飲料、バー状といった固形食物製品を包含する多数の食品形態、又は圧縮及び鋳造錠剤、軟及び硬ゼラチンカプセル、マイクロカプセル、エマルション、及び懸濁液を包含する薬剤剤形であってもよい。前記方法が設計又は計画された体重管理計画の全過程にわたって毎日の手順において用いられることが好ましい。
【００１８】
本発明の組成物を用いる対象のヒト及びその他の動物の体重管理の方法は、前記組成物を食物の摂取の前に、食物の摂取中に、食物の摂取の代替として、及びそれらと組み合わせて、対象に投与する工程を含む。食物飲食中に、本発明の組成物は食物と別個に摂ることができるし、又は、前記組成物を含む食品を作る処理をすることもできる。前記発明で飲食される、又は処理されるあらゆる食品は、好ましくはトリアシルグリセロールの最高レベルが約５ｇを有する。食物の摂取の前に投与された時、食物の摂取に先立つ期間は、飲食されている食品のあらゆるトリアシルグリセロール成分との実質的な相互反応を防ぐために十分に早く、前記飲食の間に尚早な満腹の誘導及び飲食中のエネルギー摂取の減少を導く、飲食中の肝臓脂肪酸β−酸化、及び肝臓及び腹腔迷走神経活動を増大する。前記組成物は又、対象の食欲制御のための方法としても効果的であると考えられる。
【００１９】
一般に、本発明の組成物の投与は食物の摂取前約３０分〜６時間に行われる。対象のその日の主な食事の前、通常朝、昼、夕食の前、この時期に組成物が摂られるのが好ましい。
本発明の組成物の投与は又、前記対象の１回又は複数回の主な食事の代替となってもよい。
【００２０】
追加成分
先に述べたように、組成物は複数の便利な製品形状で作ることができる。この点について、多くの追加的な成分が製品処方に使用されて、本明細書で先に言及したような商業的に許容可能な製品が開発される。ヒトにより摂取される便利な一製品形態は、ミルクシェイクの粘度を有する濃い泡状飲料である。このような製品を作る多様な任意成分は、懸濁剤、香料、及び粘度率変性剤を包含する。その他の特別な製品形態は、錠剤等の薬剤剤形を包含する。錠剤の任意成分は、微結晶セルロース等の希釈溶液、コロイド状のシリコーン二酸化物等の吸収剤、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドン等の崩壊剤、ポビドン等の結合剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリル及びマルチグリセリル脂肪酸エステル（これらは２−モノアシルグリセロールを形成しない）等の界面活性剤、及び香料及び甘味料を、全て市販の機械を使用して圧縮され、又は選択される単数又は複数の満腹剤の物質的／化学的特性に基づいて鋳造されてもよい好適な錠剤の処方に適切な水準で包含するが、それらに限定されない。硬ゼラチンカプセルは、列記した錠剤のいずれかの任意成分を包含してもよく、商業用機械を使用して硬ゼラチンへの充填に好適な質量を用意する必要の可能性がある。軟弾性ゼラチンカプセルは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシレチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリル及びマルチグリセリル脂肪酸エステル（２−モノアシルグリセロールを形成しない）といったような界面活性剤を最も典型的に包含するであろう任意成分を含有する。界面活性剤に加えて、エマルション及び懸濁液中の任意成分はメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム及びグアーガム等のヒドロコロイド、及び香料及び甘味料を包含してもよい。
【００２１】
（実施例）
以下は、従来の方法を使用して処理される本組成物の制限無しの実施例である。製品のこのような実施例は、食物の摂取前の時間に、食物の摂取と付随して、食物の摂取の代替として、好ましくは摂取される供与又は服用によって摂取又は送達させるために使用される。以下の実施例は発明を説明するのに提供され、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図しない：
【００２２】
【表１】
2004501170.tif 000002
【００２３】
＊方法補助。必要に応じておよそ指示されるレベルまで使用。
１  シーケム（ＳｅａＫｅｍ）ＣＭ６１１、及びビスカリン（Ｖｉｓｃａｒｉｎ）ＳＤ３８９、共にＦＭＣ社
２  アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＣＬ−６１１、ＦＭＣ社
３  ＦＴ−００１１０６、フォーティテック社（Ｆｏｒｔｉｔｅｃｈ）より入手可能
４  セントロレックス（Ｃｅｎｔｒｏｌｅｘ）−Ｆ、セントラルソーヤ社（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｙａ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）より入手可能
５  ミバテックス（Ｍｙｖａｔｅｘ）８−０６、クエストインターナショナルＵＳＡ社（Ｑｕｅｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）より入手可能
６  ０５−５８４０５、ペンタマニュファクチャリング社（Ｐｅｎｔａ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．）より入手可能、又はクローダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＥＯ、クローダ社（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）より入手可能
７  デザーン（ＤｅＺａａｎ）Ｄ−１１−Ａ、ＡＤＭ社より入手可能
８  ＤＭＶインターナショナル社（ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）より入手可能
９  マルトデキストリン１０  ＤＥ（Ｍ−１００）、グレインプロセッシング社（Ｇｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）より入手可能
１０  フレーバ＃１４８９６、デビッドマイケル社（Ｄａｖｉｄ Ｍｉｃｈａｅｌ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）より入手可能
１１  フレーバ＃１９６７、デビッドマイケル社（Ｄａｖｉｄ Ｍｉｃｈａｅｌ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）より入手可能
１２  フレーバＶＡ０３、ヴァージニアデアエクストラクト社（Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｄａｒｅ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）より入手可能
【００２４】
準備の方法：
必要な水のおよそ９０％をバッチ処理装置に加え、１３０〜１４０°Ｆに加熱する。保管タンクに香料を加える。液化装置を通して液化装置の満量の２分の１〜３分の２の間のレベルを維持しながら最初の水を再循環させる。香料を除く、全ての成分を上記の順番で液化装置へ加える。エチルオレエートを加える前に、モノグリセリド、及びジグリセリドを加える。カゼインナトリウム、及び無脂肪乾燥乳の前にエマルション消泡剤を加える。液化装置の流動を止める。液化装置を空けて、予め測っておいた水２０ガロンで流す。製品を処理機から熱交換器、ホモジナイザーを通し、再び熱交換器を通して処理機へと送る。１７０°Ｆ（＋／−５°Ｆ）に加熱し、全体で４５００ｐｓｉ、第２ステージでは５００ｐｓｉに均質化し、そして４５°Ｆ未満に冷却する。温度と圧力が安定した４分３０秒後、流動を保管タンクへ方向転換する。
【００２５】
製品のレベルが円錐底部の処理機内の１足部に降下する時、４分３０秒間処理機を循環させて完全な均質化を確実にする。ホモジナイザーの圧力を切る。加熱を止めて、予め測っておいた水で全バッチ重量の９５％までシステムを流す。標準化のための試料を引き出す前に２０分間混合する。その後、適量の水で標準化が完了される（全所望の固形）。
飲料は、適切な包装に充填する包装装置へと送られる。これら飲料の包装は、レトルト可能であり、無菌消毒も又可能である。ＤＷＩブリキ板食品用カン（３００ｘ３１５、１８ビーズで１２オンス用１本）等の、所望の金属飲料缶がレトルト方法に使用されるであろう。「ドール（Ｄｏｌｅ）」タイプの金属缶が、無菌処理の実施例として使用できるであろう。
【００２６】
実施例ＩＶ
【００２７】
【表２】
2004501170.tif 000003
【００２８】
１　スプロ（Ｓｕｐｒｏ）６６１、プロテインテクノロジーズインターナショナル社（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）より入手可能
２  低熱量タイプ、アグリマーク社（Ａｇｒｉｍａｒｋ）より入手可能
３  クローダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＥＯ、クローダ社（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）より入手可能、又は０５−５８４０５、ペンタマニュファクチャリング社（Ｐｅｎｔａ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．）より入手可能
４  香料５７．４５８／ＡＰ  ＳＤ、ファーメニヒ社（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）より入手可能
５  香料３４８１１８、ファーメニヒ社（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）より入手可能
６  香料５７．３０４／Ｔ、ファーメニヒ社（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）より入手可能
７  香料５９８．５１３／８、ファーメニヒ社（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）より入手可能
８  香料ＨＣ６００−１３７、Ｐ＆Ｇ社より入手可能
９  アスコレック（Ａｌｃｏｌｅｃ）Ｓ、アメリカンレシチン社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能
準備方法：
全ての粉末材料の重さを測り、好適なミキサー／混合器で予め混合する。高フルクトースコーンシロップ剤及びハチミツの重さを測り、好適な寸法の容器で混合する。シロップ剤混合物を約９０°Ｆに加熱する。好適な寸法の容器中のエチルオレートの重さを測る。液体香料、及び大豆レシチンを重さを測ってエチルオレエートに加える：均一になるまで混合する。粉末化した混合物、エチルオレエート混合物、及びシロップ剤を適切な寸法のミキサーへ（例：ホバート（Ｈｏｂａｒｔ）、シグマブレードミキサー（ｓｉｇｍａ ｂｌａｄｅ ｍｉｘｅｒ））一緒に加える。均一な材質にでき上がるまで混合／練り込みする。
【００２９】
バッチを厚板で覆い、重量約５７ｇのバー状の芯に切る（およそ幅１と２分の１、高さ２分の１、長さ３と２分の１）。バー状芯をミルクチョコレート、又はその他の望ましいコーティング用混合物でコーティング、又は衣付けをする。包装する前にコーティングされたバーを室温まで冷却する。各バーは約８ｇのエチルオレエートを含有する。
【００３０】
実施例Ｖ
鋳造錠剤
パルミチン酸、及びポリオキシル４０硬化ヒマシ油を溶解し、それぞれ４：１の比率で混ぜ合わせる。各錠剤が約０．５ｇのパルミチン酸を含有する大体の寸法の錠剤鋳型へ混ぜ合わせたものを注ぐか、又は溶かし入れる。固形化するまで鋳型を冷却し、鋳型から錠剤を取り除く。
【００３１】
実施例ＶＩ
軟ゼラチンカプセル
各カプセルが約１ｇのリノール酸を含有するように標準軟ゼラチンリボン／ダイス型処理を使用の矩形軟カプセル＃２０中にカプセル化された牛リノール酸（工業グレード）。
【００３２】
実施例ＶＩＩ
硬ゼラチンカプセル
オレイン酸（９０％）及び燻蒸シリカを１：１の比率で高剪断力ミキサーを使用して混ぜ合わせる。得られた混合物を、各カプセルが約０．４ｇのオレイン酸を含有するように、標準高速カプセル充填機を使用して寸法００の硬ゼラチンカプセルへとカプセル化する。
【００３３】
実施例ＶＩＩＩ
【００３４】
【表３】
2004501170.tif 000004
【００３５】
準備方法：
トリグリセリルモノオレエートをエチルオレエート中へ分散させる。ポリソルベート８０を精製水中に溶解させる。油、及び水溶液をマイクロ流動機（マイクロフルイディクス社（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＣｏｒｐ．））を使用して乳化する。香料、及びサッカリンナトリウムを追加的に攪拌して加える。エマルション製品は、５００ｍｌのコハク色ガラスビンといったような液体収容容器に包装される。
【００３６】
実施例ＩＸ
【００３７】
【表４】
2004501170.tif 000005
【００３８】
１　タイプＡ、２７５ブルーム、ノックスゼラチン社（Ｋｎｏｘ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃｏ．）より入手可能
準備方法：
ゼラチンを約５５℃の精製水約１５０ｇ中で溶解する。ヘキサメタポリフォスフェートを約５５℃の精製水２０ｇ中で溶解する。エイコサペンタエン酸を約４５０ｒｐｍの窒素ブランケット下で乳化させてゼラチン溶液にする。約４５０ｒｐｍで攪拌をし続けながら、約５５°Ｃの精製水約１２０ｇをエマルションに加える。ポリホスフェート溶液をエマルションに加える。得られた混合物のｐＨを氷酢酸で３．５〜４．５の間に調整する。熱を取り去り、連続的な攪拌をしながら混合物がゆっくり室温に冷却されるようにする。更に、混合物を約１０℃まで冷却する。グルタールアルデヒドを加えて、一晩、架橋反応が発生するようにする。でき上がりのマイクロカプセルを精製水で３回洗浄し、フィルタードライする。前記マイクロカプセルを小容量のプラスチックの薬剤用バイアル瓶等の適切な包装に入れる。
【国際公開パンフレット】
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2004501170.tif 000007
2004501170.tif 000008
2004501170.tif 000009
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2004501170.tif 000013
2004501170.tif 000014
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2004501170.tif 000017
2004501170.tif 000018
2004501170.tif 000019
2004501170.tif 000020
2004501170.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004501170.tif 000024
2004501170.tif 000025
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