(57)【要約】本発明は、式(I)の新規な化合物、及びc-Junアミノ末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法を提供する。本発明は、さらに、それら化合物の医療での使用法、特に、アポトーシス及び／又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び／又は治療における使用法を提供する。
2004531519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又は製薬的に許容可能なそれらの塩。
【化１】
2004531519.tif 000172
ここで、
Yは、CH2あるいはNHである。
R25及びR26は、どちらも水素であるか、又はR25及びR26は、総合してカルボニルである。
nは、1あるいは2である。
結合C-Xは単結合あるいは二重結合である。
R1は、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に不飽和な、あるいは完全に飽和した5〜7員環と任意に融合している、アリール、置換アリール、ヘテロ環あるいは置換ヘテロ環であり、任意の前記融合環を含む前記R1中の置換可能な各炭素原子が、任意に、且つそれぞれ別個に1つあるいはより多くのハロゲン、C1-4アルキル、ハロアルキル、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、S(O)2R、SONH2、S(O)R、SO2NHR、あるいはNHS(O)2Rで置換されている。また、任意の前記融合環中の各飽和炭素が、任意に、且つそれぞれ別個に、=O、=S、=NNHR、NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNSO2R、あるいは=NRでさらに置換されている。また、前記R1中の置換可能な各窒素原子が、R、COR、SO2R、あるいはCO2Rで任意に置換されている。ここでRは、H、C1-4アルキルあるいはハロアルキルである。
R2は、任意に置換されているヘテロ環基である。
Xは、CHR16、CR16、NR16、C=O、NR16CO、OあるいはS、S(O)あるいはS(O)2であり、ここでR16は、水素、1つあるいはより多くのOR20、NR20R21、あるいはアリールで任意に置換されているC1-4アルキルであり、R20及びR21は、それぞれ別個に、H、アリールあるいはC1-4アルキルである。
R3は、H、任意に置換されているC1-10アルキル、任意に置換されているアルキルアリール、アリール、置換アリール、任意に置換されているアルキルヘテロ環、ヘテロ環、あるいは置換ヘテロ環であり、任意に置換されているアリール基あるいはヘテロ環基が、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に不飽和な、あるいは完全に飽和した5〜7員環と任意に融合しており、任意の前記融合環を含む置換可能な各炭素原子が、任意に、且つそれぞれ別個に、1つあるいはより多くのH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロ環、アルキルアリール、ハロゲン、ハロアルキル、OR15、SR15、OH、NO2、CN、NH2、NHR15、NR152、NHCOR15、NHCONHR15、NHCONR152、NRCOR15、NHCO2R15、CO2R15、CO2H、COR15、CONHR15、CONR152、S(O)2R15、SONH2、S(O)R15、SO2NHR15、あるいはNHS(O)2R15で置換されており、前記融合環における各飽和炭素が、任意に、且つそれぞれ別個に、=O、=S、=NNHR15、NNR152、＝N-OR15、=NNHCOR15、=NNHCO2R15、=NNSO2R15、あるいは=NR15でさらに置換されており、置換可能な各窒素原子が、H、C1-4アルキル、COR15、SO2R15、あるいはCO2R15で任意に置換されており、ここでR15は、H、C1-4アルキル、ハロアルキル、あるいは任意に置換されているアルキルアリールである。
【請求項２】
前記XがNR16である場合、R16及びR3が一緒になって、完全に飽和した、部分的に不飽和の、及び不飽和の、4〜7員環、アリール、置換アリール、3個までのヘテロ原子を有するヘテロ環あるいは置換ヘテロ環を形成しており、該環構造が、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に不飽和の、あるいは完全に飽和した5〜7員環と任意に融合しており、任意の該融合環を含む前記環中の置換可能な各炭素原子が、C1-4アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、OR22、SR22、OH、CO、NO2、CN、NH2、NHR22、NR222、NHCOR22、NHCONHR22、NHCONR222、NRCOR22、NHCO2R22、CO2R22、CO2H、COR22、CONHR22、CONR222、S(O)2R22、SONH2、S(O)R22、SO2NHR22、あるいはNHS(O)2R22 で任意に、且つそれぞれ別個に置換されており、前記融合環中の各飽和炭素が、=O、=S、=NNHR22、NNR222、=N-OR22、=NNHCOR22、=NNHCO2R22、=NNSO2R22、あるいは=NR22で任意に、且つそれぞれ別個にさらに置換されており、前記環構造中の置換可能な各窒素原子が、R22、COR22、SO2R22、あるいはCO2R22で任意に置換されており、ここでR22が、H、あるいはC1-4アルキルである請求項1に請求の化合物。
【請求項３】
前記XがCHR16あるいはCR16である場合、R16及びR3が一緒になって、完全に飽和した、部分的に不飽和の、及び不飽和の、4〜7員環、アリール、3個までのヘテロ原子を含有しているヘテロ環あるいは置換ヘテロ環を形成することができ、該環構造が、部分的に不飽和の、あるいは完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員環と任意に融合しており、任意の前記融合環を含む前記環中の置換可能な各炭素原子が、C1-4アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、OR22、SR22、OH、NO2、CN、NH2、NHR22、NR222、NHCOR22、NHCONHR22、NHCONR222、NRCOR22、NHCO2R22、CO2R22、CO2H、COR22、CONHR22、CONR222、S(O)2R22、SONH2、S(O)R22、SO2NHR22、あるいはNHS(O)2R22で任意に、且つそれぞれ別個に置換されており、前記融合環中の各飽和炭素が、=O、=S、=NNHR22、NNR222、=N-OR22、=NNHCOR22、=NNHCO2R22、=NNSO2R22、あるいは=NR22でさらに任意に置換されており、前記環構造中の置換可能な各窒素原子が、R22、COR22、SO2R22、あるいはCO2R22で任意に置換されており、ここでR22が、H、あるいはC1-4アルキルである請求項1に請求の化合物。
【請求項４】
前記R2の前記ヘテロ環基が、4-ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン-4-イル、1-イミダゾリル、イソアミル、あるいはベンズイミダゾリルであり、該ヘテロ環が、1つあるいはより多くのNHR4、NR4R5、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、あるいはOR4で任意に置換されており、ここでR4及びR5が、それぞれ別個に、H、任意に置換されているC1-10アルキル、任意に置換されているアルキルアリール、あるいは任意に置換されているアルキルへテロ環基であり、置換基が、OR6あるいはNR6R7であり、R6及びR7が、それぞれ別個に、HあるいはC1-4アルキルであり、前記アルキル基が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、例えばCH2-シクロプロピルなどの置換シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、置換シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、置換シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、置換シクロオクチルであり、ここで任意に置換されている前記シクロアルキル基が、部分的に不飽和の、あるいは完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員環と任意に融合している請求項1から3のいずれかに請求の化合物。
【請求項５】
式II又はIIIを含む請求項1から4のいずれかに請求の化合物。
【化２】
2004531519.tif 000173
【化３】
2004531519.tif 000174
ここで、nは1あるいは2であり、R1、R2、R3及びXは式Iと同じである。
【請求項６】
前記R1が、1つあるいはより多くのアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OR、SR、SOR、NR2で任意に置換されているアリールあるいはヘテロ環であり、ここで前記Rがそれぞれ別個に、H、C1-4アルキル、あるいはハロアルキルから選択されている請求項5に請求の化合物。
【請求項７】
前記アリール基がフェニルあるいはナフチルであり、前記ヘテロ環基がフラニル、チオフェニル、ピリジル、あるいはキノリニルであり、前記ハロゲンがF、Cl、あるいはBrであり、前記ハロアルキル基が好ましくはCF3であり、前記アルキル基がメチル、エチル、あるいはプロピルである請求項6に請求の化合物。
【請求項８】
前記R1が、4-フルオロフェニルである請求項7に請求の化合物。
【請求項９】
前記R2が、4-ピリジル、4-ピリミジニル、4-キノリル、6-イソキノリル、4-キナゾリニル、1-イミダゾリル、1-ベンズイミダゾリル、及び6-ベンズイミダゾリルであり、それら各々が、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OR4、NHR4、NR4R5で任意に置換されており、ここでR4及びR5はそれぞれ別個に、H、任意に置換されているC1-8アルキル、任意に置換されているC1-6アルキルアリール、任意に置換されているC1-6アルキルへテロ環基であって、任意の置換基は1つあるいはより多くのOR6あるいはNR6R7であり、R6及びR7はそれぞれ別個に、H、あるいはC1-4アルキルである請求項1から8のいずれかに請求の化合物。
【請求項１０】
R2が、任意に置換されている4-ピリミジニルである請求項9に請求の化合物。
【請求項１１】
R2の前記アルキル基が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、例えばCH2-シクロプロピルなどの置換シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチルあるいは置換シクロブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルであり、前記アリールが、好ましくはフェニルであり、前記ヘテロ環が、好ましくはピリジニルあるいはモルホリニルである請求項1から10のいずれかに請求の化合物。
【請求項１２】
前記Xが、CHR16、CR16、O、S、あるいはNR16である請求項1から11のいずれかに請求の化合物。
【請求項１３】
前記XがOのとき、R3が、1つあるいはより多くのC1-4アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、NO2、NH2、あるいはOR15で任意に置換されているC1-8アルキル、アルキルアリール、アルキルへテロ環基、アリール、ヘテロ環、あるいはシクロアルキルであり、前記アリールがフェニルあるいはナフチルであり、前記アルキルアリールが、1つあるいはより多くのフェニル基を有しているメチルあるいはエチルであり、前記アリール基が、請求項5で定義される置換基のいずれかで置換されていてもよく、前記ヘテロ環が、好ましくは2-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリニル、2-ピリミジニル、ピラジニル、2-キノキサリニル、ピリダジニル、1-イソキノリニル、4-キノリニル、より好ましくは、2-ピリジルあるいは4-ピリジルであり、前記シクロアルキル基が、3、4、5、6あるいは7員環であって、且つ1つあるいはより多くのアリール、ヘテロ環、あるいはシクロアルキル基と融合することができる請求項12に請求の化合物。
【請求項１４】
前記1つあるいはより多くのフェニル基が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、NO2、NH2、あるいはORで置換されており、前記ナフチル基が、アルキル、より好ましくはメチルで任意に置換されており、前記ヘテロ環基が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アリール、NO2、CN、あるいはOR15で任意に置換されている請求項13に請求の化合物。
【請求項１５】
前記ハロゲンがF、Cl、あるいはBrであり、前記アルキルがメチル、エチル、プロピル、あるいはブチルであり、前記ハロアルキルがCF3であり、前記R15がメチルである請求項14に請求の化合物。
【請求項１６】
前記XがNR16あるいはヘテロ環のとき、R16が、OR20あるいはNR20R21で任意に置換されているHあるいはC1-4アルキルであり、ここで該アルキルが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、あるいはブチルであり、前記R20及びR21が、それぞれ別個に、H、アリール、好ましくはフェニルあるいはC1-4アルキル、好ましくはメチルであり、前記ヘテロ環が、ピリジニル、キノリニル、あるいはイソキノリニルである請求項12に請求の化合物。
【請求項１７】
前記R3が、OR15、アルキル、あるいはハロゲンで任意に置換されているアルキルアリールであり、前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、あるいはブチル、より好ましくはメチルあるいはエチルであり、前記ハロゲンが、F、Cl、あるいはBrであり、R15が、アルキル、好ましくはメチルあるいはエチルであり、アリールがフェニルである請求項1から16のいずれかに請求の化合物。
【請求項１８】
前記XがNR16であり、R16及びR3が一緒になって、完全に飽和した、部分的に飽和した、あるいは不飽和の、5〜7員環を形成するとき、R16及びR3が、1つあるいはより多くのアリール、アルキルアリール、ハロゲン、あるいはOR22で任意に置換されているモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、あるいはインドリルを形成しており、ここで前記R22がC1-4アルキル、好ましくはメチルあるいはエチルであり、前記アリールがフェニルであり、前記ハロゲンがF、Cl、あるいはBrである請求項12に請求の化合物。
【請求項１９】
前記XがCR16あるいはCHR16であり、R16及びR3が一緒になって、完全に飽和した、部分的に飽和した、あるいは不飽和の、4〜7員環を形成するとき、好ましくはR16及びR3が、好ましくは1つあるいはより多くのアリール、アルキルアリール、ハロゲン、あるいはOR22で任意に置換されているシクロペンチル、フェニル、シクロヘキシルを形成しており、ここで前記R22がC1-4アルキル、好ましくはメチルあるいはエチルであり、前記アリールが好ましくはフェニルであり、前記ハロゲンが好ましくはF、Cl、あるいはBrである請求項12に請求の化合物。
【請求項２０】
以下の式のいずれかの化合物。
【化４−１】
2004531519.tif 000175
【化４−２】
2004531519.tif 000176
【化４−３】
2004531519.tif 000177
【化４−４】
2004531519.tif 000178
【化４−５】
2004531519.tif 000179
【化４−６】
2004531519.tif 000180
【化４−７】
2004531519.tif 000181
【化４−８】
2004531519.tif 000182
【化４−９】
2004531519.tif 000183
【化４−１０】
2004531519.tif 000184
【化４−１１】
2004531519.tif 000185
【化４−１２】
2004531519.tif 000186
【化４−１３】
2004531519.tif 000187
【化４−１４】
2004531519.tif 000188
【化４−１５】
2004531519.tif 000189
【化４−１６】
2004531519.tif 000190
【化４−１７】
2004531519.tif 000191
【化４−１８】
2004531519.tif 000192
【化４−１９】
2004531519.tif 000193
【化４−２０】
2004531519.tif 000194
【化４−２１】
2004531519.tif 000195
【化４−２２】
2004531519.tif 000196
【請求項２１】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物のプロドラッグ。
【請求項２２】
中間体アルコールを式I、II、あるいはIIIの化合物へ転化させることを含む請求項1から20のいずれかに定義される化合物の製造方法。
【請求項２３】
前記中間体アルコールが、
【化５】
2004531519.tif 000197
（ここで、R1、R2、Y、n、R25及びR26は、請求項1から20のいずれかに定義される通りである）である請求項22に記載の製造方法。
【請求項２４】
請求項23において定義される中間体アルコールのアルキル化あるいはアリール化を含む請求項22に記載の製造方法。
【請求項２５】
基R3を、請求項1から20のいずれかに定義される化合物へ保護された形態にて導入し、且つ任意に前記化合物を非保護化することを含む請求項22から24のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２６】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物を、請求項1から20のいずれかに定義される他の化合物へ転化する請求項1から20のいずれかに定義される化合物の製造方法。
【請求項２７】
請求項22から25のいずれかに定義される方法を含み、続いて請求項26に定義される方法が行われる、請求項1から20のいずれかに定義される化合物の製造方法。
【請求項２８】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物の中間体化合物。
【請求項２９】
以下の構造を有する式IVの化合物。
【化６】
2004531519.tif 000198
ここで、R1、R2、R25及びR26は、請求項1から18のいずれかに定義される通りであり、Zは、基OH、=O、N3、NH2,OSO2R30、SCOR30、CN、あるいはIであり、ここでR30はC1-4アルキルである。
【請求項３０】
以下のいずれかである請求項29に請求の化合物。
【化７】
2004531519.tif 000199
【請求項３１】
ZがOHのとき、対応する保護アルコールを非保護化するステップを含む請求項28、29又は30において定義される化合物の調製方法。
【請求項３２】
請求項28、29又は30に定義される化合物を調製し、次いで該化合物を請求項28、29又は30に定義される他の化合物に転化することを含む請求項28、29又は30に定義される化合物の調製方法。
【請求項３３】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物を、製薬的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤と組合わせてなる組成物。
【請求項３４】
1つあるいはより多くの他の作用剤をさらに含む請求項33に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、抗炎症剤、例えばp38阻害剤、をさらに含む請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物を、製薬的に許容可能な担体あるいは希釈剤と、任意に補助的な作用剤と、組合わせることを含む請求項33から35のいずれかに定義される組成物の製造方法。
【請求項３７】
医薬品用途の、請求項1から20のいずれかに定義される化合物、又は請求項33から35のいずれかに定義される組成物。
【請求項３８】
JNKを阻害するための、請求項1から20のいずれかに定義される化合物、又は請求項33から35のいずれかに定義される組成物。
【請求項３９】
JNK3を選択的に阻害するための、請求項1から20のいずれかに定義される化合物、又は請求項33から35のいずれかに定義される組成物。
【請求項４０】
JNK媒介疾患の予防あるいは治療に使用するための、請求項1から20のいずれかに定義される化合物、又は請求項33から35のいずれかに定義される組成物。
【請求項４１】
前記疾患が、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である請求項40に請求の化合物又は組成物。
【請求項４２】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する請求項41に請求の化合物又は組成物。
【請求項４３】
前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である請求項41又は42に請求の化合物又は組成物。
【請求項４４】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症続発性の多発性単神経炎である請求項41又は42に請求の化合物又は組成物。
【請求項４５】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、限局性回腸炎(クローン病)、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である請求項41又は42に請求の化合物又は組成物。
【請求項４６】
請求項1から20のいずれかに請求の化合物又は請求項33から35のいずれかに請求の組成物を個体に投与することを含む、前記個体においてJNK媒介疾患を治療あるいは予防するための方法。
【請求項４７】
前記個体が、前記疾患の治療あるいは予防を必要としている請求項46に請求の方法。
【請求項４８】
前記疾患が、神経変性疾患、炎症性疾患、アポトーシス関連疾患、特に神経性アポトーシス、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である請求項46又は47に請求の方法。
【請求項４９】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する請求項48に請求の方法。
【請求項５０】
前記神経変性性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である請求項48又は49に請求の方法。
【請求項５１】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症続発性の多発性単神経炎である請求項48又は49に請求の方法。
【請求項５２】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、限局性回腸炎(クローン病)、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である請求項46、47又は48に請求の方法。
【請求項５３】
1つあるいはより多くのその他の作用剤が、前記個体に対して、前記化合物の投与と同時に、連続的に、あるいは逐次的に投与される請求項46から52のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記その他の作用剤が、抗炎症剤である請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
JNK媒介疾患の予防あるいは治療用の薬剤の製造における請求項1から20に定義される化合物の使用法。
【請求項５６】
前記疾患が、神経変性疾患、炎症性疾患、アポトーシス関連疾患、特に神経性アポトーシス、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である請求項55に請求の使用法。
【請求項５７】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する請求項56に記載の使用法。
【請求項５８】
前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいはHIV感染患者の痴呆である請求項56又は57に記載の使用法。
【請求項５９】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症続発性の多発性単神経炎である請求項56又は57に請求の使用法。
【請求項６０】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、限局性回腸炎(クローン病)、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である請求項56に請求の使用法。
【請求項６１】
前記化合物が、1つあるいはより多くのその他の作用剤と同時に、連続的に、あるいは順次的に投与される請求項55から60いずれかに請求の使用法。
【請求項６２】
前記その他の作用剤が、例えばp38阻害剤のような抗炎症剤である請求項61に請求の使用法。
【請求項６３】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物の活性を測定するためのアッセイであって、前記活性をアッセイするためのシステムを設けること、及び請求項1から20のいずれかに定義される化合物の活性をアッセイすることを含むアッセイ。
【請求項６４】
前記アッセイが、前記化合物のJNK阻害活性、好ましくは前記化合物のJNK3特異的阻害活性のためのものである請求項63に請求のアッセイ。
【請求項６５】
前記アッセイが、標識化されたATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)、あるいはELISAである請求項63又は64に請求のアッセイ。
【請求項６６】
請求項1から20のいずれかに定義される化合物、又は請求項33から45のいずれかに定義される組成物に、JNKをさらすことを含む、JNK、特にJNK3の活性あるいは機能を阻害する方法。
【請求項６７】
研究モデルにおいて実施される請求項66に請求の方法。
【請求項６８】
前記研究モデルが動物モデルである請求項67に請求の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、c-Junアミノ末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法、医療における、特にアポトーシス及び／又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び／又は治療におけるそれらの使用法に関する。本発明は又、前記化合物の製造方法、それらを含有する組成物、及びそのような組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
c-Junアミノ末端キナーゼ(以下、「JNK」と呼ぶ)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ファミリーの一員である。JNKは、前炎症性サイトカイン及び環境ストレスを含む様々な刺激に対する反応に関与する。JNK、特にJNK3は、細胞のアポトーシス死において重要な役割を果たし、そのため、発作、外傷性脳損傷、及び、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病のような他の神経変性疾患を含む様々な病気に関与している。JNK活性が、AP-1転写活性の生理的レギュレータであるため、JNK阻害剤は炎症反応を低減させるものと期待される。
【０００３】
アポトーシスは細胞死の一形態であり、そこでは、特定の殺細胞遺伝子によって管理されている特徴的な一連の生化学的及び形態学的変化を伴う過程において、細胞が自己の破壊に積極的に関与する。アポトーシス細胞死は、発達中のほ乳類の神経系において見られるプロセスである。マウスの場合では、カスパーゼ3やBaxタンパク質のようなアポトーシスを促進するタンパク質をエンコードする遺伝子の相同組替えによる不活性化によって、発生段階の神経細胞死が阻害される。Bcl-xのような細胞死抑制遺伝子をエンコードする遺伝子の破壊は神経細胞死を促進する。アポトーシスが、急性及び慢性の神経変性疾患において重要な役割を果たしているという証明が次々となされている。例えば、神経系に抗アポトーシスBc1-2タンパク質が過剰発現している遺伝子導入マウスでは、脳虚血後の梗塞容積に減少が見られる。同様に、新生子ラットでは、カスパーゼ阻害剤BAFを注射することで、低酸素症／虚血後の神経細胞死が低減する。その他の例としては、脊髄性筋萎縮症(運動ニューロン疾患)があり、SMN遺伝子における機能損失突然変異が該疾患と関連している。最近のデータでは、野生型SMNタンパク質がBc1-2と結合し、それと協働してアポトーシスを阻害することが示されている。これらの結果は、神経アポトーシス阻害剤が、ヒトの神経変性疾患の治療に貢献し得ることを示唆している。神経アポトーシスが、発作、外傷性脳損傷及びその他の神経変性疾患の重要な病理学的特徴であるという証明が次々となされている。そのため、神経アポトーシス阻害剤を用いた薬物治療によって、神経変性状態において治療効果がもたらされるであろう。
【０００４】
数多くのグループが、インビトロでの細胞培養系を用いた神経細胞死のメカニズムについて研究を行っており、それらの結果によって、ある種の系において転写因子c-Junが、生存シグナルの除去によって活性化され、細胞死を促進することが示唆されている。
【０００５】
c-Jun特異性抗体は、NGF欠如ラットの交換神経細胞をアポトーシスから保護した。野生型c-Junタンパク質の過剰発現が、NGF存在下で十分にアポトーシスを誘発したのに対し、c-Junのドミナントネガティブ突然変異体の発現に起因する類似の神経保護が証明されている。近年、Estusとその共同研究者らは、βアミロイドペプチドでの処置後、アポトーシスを経る皮質神経細胞においてc-JunのRNAレベルが増大することを示した。これは、生存シグナルが欠如した小脳の顆粒神経細胞において、アポトーシスにはc-Junが必要であることを示している。
【０００６】
c-Junは、その転写活性部位をリン酸化するJNKによって活性化される。ヒトにおいては、3種のJNK遺伝子、即ち、JNK1、JNK2及びJNK3がある。JNK1とJNK2をエンコードするRNAは、脳を含む多くの組織で発現するが、JNK3は神経系と、より狭い範囲の心臓及び睾丸に制限される。
【０００７】
JNKは、UV照射、熱ショック、浸透圧性ショック、DNA損傷因子、及び、例えばTNFα、IL-1βのような前炎症性サイトカインなどの様々なストレスへの細胞の反応において激しく活性化される。JNK経路の上流レギュレータには、SEK1、MKK7及びMEKK1のようなキナーゼが含まれる。Junキナーゼ活性が、神経アポトーシスに必要であることがインビトロで証明されている。交感神経細胞でのMEKK1の過剰発現は、c-Junタンパク質レベル及びリン酸化を高め、NGFの存在下でアポトーシスを誘発し、これはJunキナーゼ経路の活性化が神経細胞死の引き金となり得ることを示す。Junキナーゼ経路が、NGF欠如の分化PC12細胞の死に必要であることが分かっている。さらに、c-Jun経路(Junキナーゼの上流)を阻害する化合物CEP-1347が、生存因子の停止によって誘発される細胞死から運動神経細胞を保護する。
【０００８】
JNK3ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスの場合では、キナ酸の注射によって誘発されるてんかん発作と海馬CA3神経の死が阻害される。このことは、JNK3が、インビトロでの神経細胞死のある形態に関与していることを示している。それは又、GluR6が媒介する興奮毒性の重要な成分でもある。さらに、JNK3(-/-)マウスは、普通に発育するようであり、生存できることから、JNK3は発育又は生存能力に必須ではないことが示唆される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性低酸素症患者の脳CA1神経細胞における強力な核のJNK3免疫反応性は、JNK3が、低酸素症に関連する神経変性に関与していることを示唆している。一過性の低酸素症は又、発達中の脳神経細胞におけるJNKシグナル経路を介して、アポトーシスの引き金となる。
【００１０】
さらに、JNK3免疫反応性は、アルツハイマー病の影響を受けた神経細胞に集中する。その上、JNK3は、アルツハイマー病の神経原繊維病変に関与している。詳細には、JNK3は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の活発なリン酸化を誘発し、そのため、病気状態でのその機能に影響を及ぼす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、c-Junアミノ末端キナーゼの阻害剤である化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
従って、本発明の第一の態様では、以下に示す式Iの化合物、又は製薬的に許容可能なそれらの塩を説明する。
【００１３】
【化８】
2004531519.tif 000003
ここで、
Yは、CH2あるいはNHである。
R25及びR26は、どちらも水素であるか、又はR25及びR26は、総合してカルボニルである。
nは、1あるいは2である。
結合C-Xは単結合あるいは二重結合である。
R1は、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に不飽和な、あるいは完全に飽和した5〜7員環と任意に融合している、アリール、置換アリール、ヘテロ環あるいは置換ヘテロ環であり、任意の融合環を含む前記R1中の置換可能な各炭素原子は、任意に、且つそれぞれ別個に1つあるいはより多くのハロゲン、C1-4アルキル、ハロアルキル、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、S(O)2R、SONH2、S(O)R、SO2NHR、あるいはNHS(O)2Rで置換されており、任意の前記融合環中の各飽和炭素は、任意に、且つそれぞれ別個に、=O、=S、=NNHR、NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNSO2R、あるいは=NRでさらに置換されており、前記R1中の置換可能な各窒素原子は、R、COR、SO2R、あるいはCO2Rで任意に置換されている。ここでRは、H、C1-4アルキルあるいはハロアルキルである。
R2は、任意に置換されているヘテロ環基である。
Xは、CHR16、CR16、NR16、C=O、NR16CO、OあるいはS、S(O)あるいはS(O)2であり、ここでR16は、H、1つあるいはより多くのOR20、NR20R21、あるいはアリールで任意に置換されているC1-4アルキルであり、R20及びR21は、それぞれ別個に、H、アリールあるいはC1-4アルキルである。
R3は、H、任意に置換されているC1-10アルキル、任意に置換されているアルキルアリール、アリール、置換アリール、任意に置換されているアルキルヘテロ環、ヘテロ環、あるいは置換ヘテロ環であり、任意に置換されているアリール基あるいはヘテロ環基は、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に不飽和な、あるいは完全に飽和した5〜7員環と任意に融合しており、任意の融合環を含む置換可能な各炭素原子は、任意に、且つそれぞれ別個に、1つあるいはより多くのH、C1-4アルキル、アリール、ヘテロ環、アルキルアリール、ハロゲン、ハロアルキル、OR15、SR15、OH、NO2、CN、NH2、NHR15、NR152、NHCOR15、NHCONHR15、NHCONR152、NRCOR15、NHCO2R15、CO2R15、CO2H、COR15、CONHR15、CONR152、S(O)2R15、SONH2、S(O)R15、SO2NHR15、あるいはNHS(O)2R15で置換されており、前記融合環における各飽和炭素は、任意に、且つそれぞれ別個に、=O、=S、=NNHR15、NNR152、＝N-OR15、=NNHCOR15、=NNHCO2R15、=NNSO2R15、あるいは=NR15でさらに置換されており、置換可能な各窒素原子は、H、C1-4アルキル、COR15、SO2R15、あるいはCO2R15で任意に置換されており、ここでR15は、H、C1-4アルキル、ハロアルキル、あるいは任意に置換されているアルキルアリールである。
【００１４】
基が2つあるいはより多くのR15部分を含む場合、R15部分の各々はそれぞれ別個に、H、C1-4アルキル、ハロアルキル、あるいは任意に置換されているアルキルアリールである。
【００１５】
好ましくは、R3のヘテロ環基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、イミダゾリル、イソアミル、ベンズイミダゾリル、フリル、チオフェニル、ピリジル、フェナントロリニルである。好ましくは、R3のアリール基はフェニルあるいはナフチルである。
【００１６】
前記XがNR16である場合、R16及びR3は一緒になって、完全に飽和した、部分的に不飽和の、及び不飽和の、4〜7員環、アリール、置換アリール、3個までのヘテロ原子を有するヘテロ環あるいは置換ヘテロ環を形成しており、該環構造は、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に不飽和の、あるいは完全に飽和した5〜7員環と任意に融合している。任意の前記融合環を含む前記環中の置換可能な各炭素原子は、C1-4アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、OR22、SR22、OH、CO、NO2、CN、NH2、NHR22、NR222、NHCOR22、NHCONHR22、NHCONR222、NRCOR22、NHCO2R22、CO2R22、CO2H、COR22、CONHR22、CONR222、S(O)2R22、SONH2、S(O)R22、SO2NHR22、あるいはNHS(O)2R22 で任意に、且つそれぞれ別個に置換されており、前記融合環中の各飽和炭素は、=O、=S、=NNHR22、NNR222、=N-OR22、=NNHCOR22、=NNHCO2R22、=NNSO2R22、あるいは=NR22で任意に、且つそれぞれ別個にさらに置換されており、前記環構造中の置換可能な各窒素原子は、R22、COR22、SO2R22、あるいはCO2R22で任意に置換されている。ここでR22は、H、あるいはC1-4アルキルである。
【００１７】
前記XがCHR16あるいはCR16である場合、R16及びR3は一緒になって、完全に飽和した、部分的に不飽和の、及び不飽和の、4〜7員環、アリール、3個までのヘテロ原子を含有しているヘテロ環あるいは置換ヘテロ環を形成することができ、該環構造が、部分的に不飽和の、あるいは完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員環と任意に融合している。任意の前記融合環を含む前記環中の置換可能な各炭素原子は、C1-4アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、OR22、SR22、OH、NO2、CN、NH2、NHR22、NR222、NHCOR22、NHCONHR22、NHCONR222、NRCOR22、NHCO2R22、CO2R22、CO2H、COR22、CONHR22、CONR222、S(O)2R22、SONH2、S(O)R22、SO2NHR22、あるいはNHS(O)2R22で任意に、且つそれぞれ別個に置換されており、前記融合環中の各飽和炭素は、=O、=S、=NNHR22、NNR222、=N-OR22、=NNHCOR22、=NNHCO2R22、=NNSO2R22、あるいは=NR22でさらに任意に置換されており、前記環構造中の置換可能な各窒素原子は、R22、COR22、SO2R22、あるいはCO2R22で任意に置換されている。ここでR22は、H、あるいはC1-4アルキルである。
【００１８】
好ましくは、R2の前記ヘテロ環基は、4-ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン-4-イル、1-イミダゾリル、イソアミル、あるいはベンズイミダゾリルであり、該ヘテロ環は、1つあるいはより多くのNHR4、NR4R5、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、あるいはOR4で任意に置換されている。ここでR4及びR5は、それぞれ別個に、H、任意に置換されているC1-10アルキル、任意に置換されているアルキルアリール、あるいは任意に置換されているアルキルへテロ環基であり、置換基は、OR6あるいはNR6R7であり、R6及びR7は、それぞれ別個に、HあるいはC1-4アルキルである。前記アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、例えばCH2-シクロプロピルなどの置換シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、置換シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、置換シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、置換シクロオクチルであり、任意に置換されている前記シクロアルキル基は、部分的に不飽和の、あるいは完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員環と任意に融合している。
【００１９】
本発明の目的のためには、アルキルは1〜10個、好ましくは1〜8個、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルキル基であり、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルが含まれる。アルキルという語は又、シクロアルキル基も包含し、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、CH2-シクロプロピル、あるいはCH2-シクロブチルが含まれる。シクロアルキル基は、1つあるいはより多くのアリール基、ヘテロ環基、あるいはシクロアルキル基に任意に置換するか、あるいは融合することができる。ハロアルキルとは、好ましくは1〜4個の炭素原子を有し、1つあるいはより多くのハロゲン原子で置換されているアルキル基、例えば、CH2CH2Br、CF3、あるいはCCl3を意味する。
【００２０】
アリールは、芳香族炭化水素を意味し、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、あるいはフェナントラセニルが含まれる。ヘテロ環は、N、O、あるいはSから選択される1つあるいはより多くのヘテロ原子を含有する5〜10員環の系を意味する。ヘテロ環系は、完全に飽和させることも、部分的に飽和させることも、あるいは不飽和にすることもでき、限定はしないが、ピリジン、フラン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、チオフェン、オキサゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、イミダゾール、キナゾリン、モルホリン、あるいはベンズイミダゾールが含まれる。ハロゲンはF、Cl、Br、あるいはIを意味する。
【００２１】
好ましくは、本発明の第一の態様による化合物は式II又は式IIIの化合物である。
【００２２】
【化９】
2004531519.tif 000004
ここで、nは1あるいは2であり、R1、R2、R3及びXは上記式Iで説明した通りである。
【００２３】
好ましくは、R1は、アリールあるいはヘテロ環であり、1つあるいはより多くのアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OR、SR、SOR、NR2で任意に置換されており、ここでRはH、C1-4アルキル、あるいはハロアルキルからそれぞれ別個に選択される。
【００２４】
より好ましくは、アリール基はフェニルあるいはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである。ヘテロ環基は、好ましくはフラニル、チオフェニル、ピリジル、あるいはキノリニルである。
【００２５】
ハロゲンは、好ましくはF、Cl、あるいはBrであり、より好ましくはFである。ハロアルキル基は、好ましくはCF3であり、アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、あるいはプロピルである。
【００２６】
最も好ましくは、R1は4-フルオロフェニルである。
【００２７】
好ましくは、R2は、4-ピリジル、4-ピリミジニル、4-キノリル、6-イソキノリル、4-キナゾリニル、1-イミダゾリル、1-ベンズイミダゾリル、及び6-ベンズイミダゾリルから選択され、これらの各々が、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OR4、NHR4、NR4R5で任意に置換されており、ここでR4及びR5は、それぞれ別個に、H、任意に置換されているC1-8アルキル、任意に置換されているC1-6アルキルアリール、あるいは任意に置換されているC1-6アルキルヘテロ環であり、任意の置換基は、1つあるいはより多くのOR6あるいはNR6R7であり、R6及びR7は、それぞれ別個にHあるいはC1-4アルキルである。
【００２８】
より好ましくは、R2は任意に置換されている4-ピリジルあるいは4-ピリミジニルであり、最も好ましくは任意に置換されている4-ピリミジニルである。
【００２９】
好ましくは、R2のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、例えばCH2-シクロプロピルなどの置換シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、置換シクロブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルであり、アリール基は好ましくはフェニルであり、ヘテロ環は好ましくはピリジニルあるいはモルホリニルである。
【００３０】
好ましくは、XはCHR16、CR16、O、S、あるいはNR16である。
【００３１】
XがOのとき、R3は好ましくは、1つあるいはより多くのC1-4アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、NO2、NH2、OR15で任意に置換されているC1-8アルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロ環、アリール、ヘテロ環、あるいはシクロアルキルである。
【００３２】
好ましくは、アリールはフェニルあるいはナフチルであり、アルキルアリールは、好ましくは1つあるいはより多くのフェニル基を有するメチルあるいはエチル(例えば、-CH2Ph、CH2Ph、CHPh2又はC(Ph)3)であり、この場合、アリール基は、上述の置換基のいずれか、例えばメトキシ、で置換されていてもよい。ヘテロ環は、好ましくは2-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリニル、2-ピリミジニル、ピラジニル、2-キノキサリニル、1-イソキノリニル、あるいは4-キノリニル、ピリダジニルであり、より好ましくは、2-ピリジルあるいは4-ピリジルであり、シクロアルキル基は、3、4、5、6、あるいは7員環であり、1つあるいはより多くのアリール基、ヘテロ環基、あるいはシクロアルキル基と融合していてもよい。
【００３３】
好ましくは、フェニル基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、NO2、NH2、あるいはORで置換されている。好ましくは、ナフチル基は、アルキル、より好ましくはメチルで任意に置換されている。好ましくはヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、NO2、アルキル、CN、あるいはOR15で任意に置換されている。
【００３４】
好ましくは、ハロゲンはF、Cl、あるいはBrであり、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、あるいはオクチルであり、ハロアルキルは、好ましくはCF3であり、R15は、好ましくはメチルである。
【００３５】
XがNR16であるとき、R16は好ましくはH、又はOR20あるいはNR20R21で任意に置換されているC1-4アルキル、又はヘテロ環であり、ここでアルキルは、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、あるいはブチルであり、R20及びR21は、それぞれ別個に、H、アリール、好ましくはフェニル、あるいはC1-4アルキル、好ましくはメチルである。ヘテロ環は好ましくはピリジニル、キノリニル、あるいはイソキノリニルである。
【００３６】
R3は、好ましくはOR15、アルキル、あるいはハロゲンで任意に置換されているアルキルアリールであり、ここでアルキル基はメチル、エチル、プロピル、あるいはブチルであり、より好ましくはメチルあるいはエチルである。ハロゲンはF、Cl、あるいはBrであり、R15はアルキル、好ましくはメチルあるいはエチルである。アリールは好ましくはフェニルである。
【００３７】
XがNR16であり、且つR16及びR3が一緒になって、完全に飽和した、部分的に飽和した、あるいは不飽和の、4〜7員環を形成できるとき、R16及びR3は、好ましくは、1つあるいはより多くのアリール、アルキルアリール、ハロゲン、あるいはOR22で任意に置換されているモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリジニル、ピロイル、ピラゾイル、スクシンイミジル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、あるいはインドリルを形成しており、ここでR22はC1-4アルキル、好ましくはメチルあるいはエチルであり、アリールは、好ましくはフェニルであり、ハロゲンはF、Cl、あるいはBrである。
【００３８】
XがCR16のとき、R3は好ましくはピリジニル、チオフェニル、あるいはフラニルのようなヘテロ環である。
【００３９】
XがCHR16のとき、R3は、好ましくはシクロアルキル、ヘテロ環、あるいはアリールである。
【００４０】
XがCR16あるいはCHR16のとき、R16及びR3が一緒になって、完全に飽和した、部分的に飽和した、あるいは不飽和の、4〜7員環を形成することができ、好ましくはR16及びR3が、好ましくは1つあるいはより多くのアリール、アルキルアリール、ハロゲン、あるいはOR22で任意に置換されているシクロペンチル、フェニル、シクロヘキシルを形成しており、ここでR22はC1-4アルキル、好ましくはメチルあるいはエチルであり、アリールは好ましくはフェニルであり、ハロゲンは好ましくはF、Cl、あるいはBrである。
【００４１】
XがSO2あるいはSのとき、R3は、好ましくはOR22あるいはハロゲンで任意に置換されているフェニルあるいはベンジルのようなアリールあるいはアルキルアリールである。
【００４２】
本発明の目的のためには、R1、R2、R3及びXのいずれもが、それ以外のR1、R2、R3、あるいはX基のいずれとも組み合わせて存在することができる。
【００４３】
本発明の第一の態様による代表的な化合物を以下に例示する。
【００４４】
【化１０−１】
2004531519.tif 000005
【化１０−２】
2004531519.tif 000006
【化１０−３】
2004531519.tif 000007
【化１０−４】
2004531519.tif 000008
【化１０−５】
2004531519.tif 000009
【化１０−６】
2004531519.tif 000010
【化１０−７】
2004531519.tif 000011
【化１０−８】
2004531519.tif 000012
【化１０−９】
2004531519.tif 000013
【化１０−１０】
2004531519.tif 000014
【化１０−１１】
2004531519.tif 000015
【化１０−１２】
2004531519.tif 000016
【化１０−１３】
2004531519.tif 000017
【化１０−１４】
2004531519.tif 000018
【化１０−１５】
2004531519.tif 000019
【化１０−１６】
2004531519.tif 000020
【化１０−１７】
2004531519.tif 000021
【化１０−１８】
2004531519.tif 000022
【化１０−１９】
2004531519.tif 000023
【化１０−２０】
2004531519.tif 000024
【化１０−２１】
2004531519.tif 000025
【化１０−２２】
2004531519.tif 000026
【００４５】
第一態様の化合物は、塩、好ましくは式I、式II又は式IIIの化合物の製薬的に許容可能な塩としてもたらされる。これら化合物の製薬的に許容可能な塩の例として、例えば酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸、例えば塩酸、硫酸のような鉱酸から誘導されるものであり、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、及び硫酸塩などをそれぞれもたらすもの、又は、有機塩基及び無機塩基のような塩基から誘導されるものが挙げられる。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の例として、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マンガン、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。塩は又、適切な有機塩で形成することもできる。本発明の化合物と、製薬的に許容可能な塩基付加塩を形成するのに適したそのような塩基には、無毒且つ塩を形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。そのような有機塩基は、この技術分野で既に周知であり、例えばアルギニン及びリシンのようなアミノ酸、例えばモノ−、ジ−、及びトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−、あるいはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミンのようなモノ−、ジ−あるいはトリアルキルアミン、グアニジン、N-メチルグルコサミン、N-メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどが含まれる。
【００４６】
塩は、当技術分野で周知の方法を用いる在来の方法で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第一又は第二の態様による遊離塩基化合物を、必要とされる酸を含有している水溶液あるいは水性アルコール溶液、又はその他の適切な溶媒に溶解させることによって調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含む場合、該化合物の塩基塩は、該化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸性塩あるいは塩基塩は直接分離し得るか、又は溶液を、例えば蒸発により、濃縮することによって得ることができる。本発明の化合物は又、溶媒和された形態あるいは水和された形態で存在することができる。
【００４７】
本発明は又、例えばそれらのエステルあるいはアミドのような、前述の化合物のプロドラッグにも適用範囲が拡張される。プロドラッグとは、生理学的な条件下で、又はソルボリシスによって本発明のいずれかの化合物あるいは製薬的に許容可能な本発明の化合物の塩のいずれかに転化することができる任意の化合物である。プロドラッグは、患者に投与された際には不活性だが、インビボで本発明の活性な化合物に転化する。
【００４８】
本発明の化合物は、１つあるいはより多くの不斉炭素原子を含み、ラセミ体及び光学活性体の形態で存在し得る。さらには、本発明の化合物においてXがCR16の場合、化合物はトランス体又はシス体の形態で存在し得る。本発明の第一の態様は、これら全ての化合物を網羅する。
【００４９】
本発明の第二の態様では、本発明の第一態様による任意の一つあるいはより多くの化合物を製造する方法が提供される。即ち、本発明は、中間体アルコールを式I、式II又は式IIIの化合物に転化することによって、式I、式II又は式IIIの新規な化合物を調製するための方法を提供する。
【００５０】
中間体アルコール
【化１１】
2004531519.tif 000027
【００５１】
当分野において既知の手順を用いて、該中間体アルコールを本発明の化合物に転化することができる。本発明の化合物への中間体アルコールの転化の例を以下に示す。
【００５２】
【化１２】
2004531519.tif 000028
【００５３】
「Swern酸化」とは、スルホキシド及び作用剤を使用する任意の酸化のことである。その例としては、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン及びピリジン−SO3錯体が挙げられれる。その他の例には、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン及び塩化オキサリルが含まれるであろう。
【００５４】
「アミン」とは、アンモニア、第一級アミン、あるいは第二級アミン、及び例えば塩酸塩、臭化水素酸塩などのような、それらの塩である。
【００５５】
「還元剤」とは、効果的な還元アミノ化に適する任意の試薬を意味し、例えば、NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3などである。
【００５６】
基R3は保護された形態で第一態様の化合物内に導入し得る。詳細には、基R3が、１つあるいはより多くの反応性官能基、例えばアミン、アルコール、カルボン酸、NO2、CN、アルデヒド、ケトン、SO2R15、SR15、SOR15、を含む場合、基R3を保護された形態で本発明の化合物に導入し、後続の工程で任意に非保護化することができる。例えば、基R3がアミン官能基を含む場合、該基をBoc保護誘導体として導入し、次いで非保護化することができる。
【００５７】
【化１３】
2004531519.tif 000029
【００５８】
中間体アルコールは又、例えば塩化p-メトキシベンジル、塩化ベンジルなどのアルキルハロゲン化物、又は、例えば2-クロロキノリン、2-クロロピリジン、4-クロロキノリン、4-クロロピリジン、2-クロロピリミジン、あるいはクロロピラジンなどのアリールハロゲン化物やヘテロ環ハロゲン化物などのような、適切なアルキル化剤又はアリール化剤を用いて、アルキル化され、本発明の化合物を与え得る。
【００５９】
中間体アルコールは、例えばスルホン酸塩の形成によって活性化することができ、これは次に、以下に示すように、塩基の補助によって様々な求核剤(Nu-H)、例えば、チオール、シアニド、第二級アミン、ヘテロ環から生じる陰イオンなどと反応させることができる。
【００６０】
【化１４】
2004531519.tif 000030
【００６１】
以下に、ホスフィン−二硫化物系を用いたその他の活性化の例を示す。
【００６２】
【化１５】
2004531519.tif 000031
【００６３】
中間体アルコールは、酸化反応(例えば、上記で例示したようなSwern酸化)により、対応するアルデヒドに転化することができる。次いで、アルデヒド中間体を、式I、式II及び式IIIの化合物に転化することができる。例えば、得られたアルデヒドを、還元アミン化条件を用いてアミンと反応させるか、又は、インドリンの場合では、以下に示すように、対応するインドール誘導体へとさらに転化することができる。
【００６４】
【化１６】
2004531519.tif 000032
【００６５】
「還元剤」は、効果的な還元アミン化に適する任意の試薬を意味し、例えば、NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3などである。
「X」は、第一態様の化合物で前に定義されたようなヘテロ環基上の置換基である。
【００６６】
その他の例としては、アルデヒドとイリド間のウィッティヒ反応が含まれる。形成されたアルケンは以下に示すように還元することができる。
【００６７】
【化１７】
2004531519.tif 000033
【００６８】
アルコールを、対応するアミノメチル誘導体に転化することができ、これは以下に示すようにさらなる転化を経ることができる。
【００６９】
【化１８】
2004531519.tif 000034
【００７０】
「PTC」は、相間移動触媒条件を意味し、これは、多くの方法で、種々の触媒を用いて実施することができる。水酸化ナトリウム水溶液と、触媒としてのアンモニウム塩、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどを用いる例がある。Ar-Br/触媒は、パラジウム触媒作用による臭化アリール(ヘテロアリール)のアミノ化を意味する。
【００７１】
式I、式II又は式IIIの化合物は、１つあるいはより多くのさらなる反応を経て、式I、式II又は式IIIの別の化合物をもたらし得る。例えば、化合物は、還元反応、酸化反応、解離反応、置換反応及び／又は付加反応を経る場合がある。
【００７２】
例えば、チオ基を含む化合物は、以下に示すようにさらに処理することができる。
【００７３】
【化１９】
2004531519.tif 000035
「酸化」とは、スルフィドを酸化してスルホキシド及び／又はスルホンとする既知の任意の試薬、例えば過酸化水素あるいはオキソン、を用いる酸化を意味する。
「R23H」は、R4R5NH、R4NH2、R4OH、R4SHを意味し、一方、「R23M」は、それら各々の金属塩を意味する。
【００７４】
中間体アルコールは、多数の異なる方法で調製することができる。そのような方法の一例として、ラクタムからの中間体アルコールの調製を以下に示す。
【００７５】
【化２０】
2004531519.tif 000036
ここで、「n」は1あるいは2を意味する。
「P」は、塩基性条件下で使用するのに適する任意のアルコール保護基であり、例えば、トリチル、ベンジル、シリルなどである。
「PTC」は、相間移動触媒条件を意味し、それは、多くの方法で、種々の触媒を用いて実施することができる。水酸化ナトリウムの水溶液と、触媒としてのアンモニウム塩、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどを用いる例がある。
「酸」は、鉱酸、好ましくは塩酸である。
【００７６】
ラクタムから中間体アルコールを合成する代替方法を、以下のスキームに示す。
【００７７】
【化２１】
2004531519.tif 000037
P-X'は、ヒドロキシ基の保護に適する任意のシリルあるいはベンジル型の誘導体(X'＝Cl、Br、I、スルホン酸塩)である。例えば、tert-ブチルジフェニルクロロシラン及びtert-ブチルジメチルクロロシランを挙げることができる。
P'-X'は、ヒドロキシ基の保護に適する任意の他のシリルあるいはベンジル型の誘導体(X'＝Cl、Br、I、スルホン酸塩)である。例えば、塩化p-メトキシベンジルがある。
【００７８】
開始ラクタムは、市場の製造業者から入手可能であるか、又は、当分野で既知の手順に類似の手順で合成される(YoshifujiらのChem. Pharm. Bull.1987, 35, 2994, Hermitage and Maloney Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1463)。
【００７９】
代表的な例を以下に示す。
【００８０】
【化２２】
2004531519.tif 000038
【００８１】
あるいは又、本発明の化合物は、以下に示すような中間体ラクタムから合成することができる。
【００８２】
【化２３】
2004531519.tif 000039
ここで、X-Qは基X-R3であり、中間体ラクタムとニトリル誘導体R1-CNとの塩基性条件下での反応により、以下に示す本発明の化合物が導かれる。
【化２４】
2004531519.tif 000040
ここで、X-Qは保護された、あるいは非保護化されたアルコール(即ち、Qは保護基あるいは水素である)であり、R1-CNとの反応により、中間体アルコールがもたらされ、これは、第一態様の化合物を生成するのに前述したような反応(例えば、基R3-Clとのアルキル化)をさらに経る。
【００８３】
以下のスキームは、一般式IIIで示される化合物の調製を示す。
【００８４】
【化２５】
2004531519.tif 000041
【００８５】
本例の開始原料はセリンの誘導体であり、これは純粋な鏡像異性体(lあるいはd)、又は鏡像異性体の混合物として供給し得る。
【００８６】
本発明の第三の態様は、本発明の第一態様の化合物の中間体を提供するものである。好ましくは、中間体は式IVのものである。
【００８７】
【化２６】
2004531519.tif 000042
ここで、R1及びR2は、本発明の第一態様で定義された通りであり、Zは基OH、=O、N3、NH2、OSO2R30、SCOR30、CN、あるいはIであり、ここでR30は、アルキル基、好ましくはメチルあるいはエチルである。
【００８８】
第三態様の中間体の例を以下に例示する。
【００８９】
【化２７】
2004531519.tif 000043
【００９０】
本発明の第三態様の中間体を、該第三態様の他の中間体に転化することができる。例えば、中間体化合物は、還元反応、酸化反応、解離反応、置換反応及び／又は付加反応へることができる。そのような転化の例のいくつかは、すでに前述している。さらなるスキームの例を以下に示す。
【００９１】
【化２８】
2004531519.tif 000044
「MCN」は、例えばNaCN、KCNなどのような金属シアン化物である。
「MN3」は、例えばNaN3あるいはKN3などのような金属アジ化物である。
【００９２】
本発明は又、第一態様の化合物の製造方法を包含し、該方法は、
市販されているか、あるいは当分野で既知の方法で生成し得る開始原料を供給すること、
上述の方法あるいは当分野で既知の方法を用いて開始原料を転化し、第三態様の中間体化合物を形成する(及び、任意にこの中間体化合物を転化して別の中間体化合物を形成する)こと、及び、
上述の方法あるいは当分野で既知の方法を用いて、この中間体化合物を、第一態様の化合物へ転化する(及び、任意に第一態様の化合物を転化して第一態様の別の化合物を形成する)こと、
を含む。
【００９３】
本発明の第四の態様は、本発明の第一態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤とを組み合わせた化合物からなる組成物を提供するものである。
【００９４】
この組成物は又、例えば抗炎症剤(例えばp38阻害剤、グルタミンレセプタ拮抗薬、あるいはカルシウムチャネル拮抗薬)、化学療法剤及び／又は抗増殖剤のような、１つあるいはより多くの付加的な作用剤などを含み得る。
【００９５】
適切な担体及び／又は希釈剤は、当分野において周知であり、製薬品質のデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖(もしくはその他の糖)、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗剤、乳化剤、あるいは水(好ましくは、無菌のもの)が含まれる。前記組成物は、同時使用、個別使用、あるいは逐次使用(投与を含む)のため、組成物の混合調製物あるいは組み合わせの調製物とし得る。
【００９６】
前述した兆候において使用するための、本発明による組成物は、任意の便宜的な方法、例えば、経口投与(吸入を含む)、非経口投与、粘膜投与(例えば口腔、舌下、鼻)、肛門投与、あるいは経皮投与によって投与することができ、該組成物は適切に適合される。
【００９７】
経口投与の場合、組成物は、液体又は固体、例えば、溶液、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル及びドロップ、として調合することができる。
【００９８】
液体調合物は概して、化合物又は製薬的に許容可能な塩が、適切な水性液あるいは非水性液の担体（単数及び複数）、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、あるいは油、の中にある懸濁液あるいは溶液からなる。調合物は又、懸濁剤、防腐剤、香料又は着色剤を含み得る。
【００９９】
錠剤形態の組成物は、固形調合物の調製にごく普通に用いられる適切な製薬担体を使用して調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖及び微晶質セルロースが挙げられる。
【０１００】
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル充填法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含む粉末、顆粒、あるいはペレットを、標準的な担体を用いて調製し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填する。あるいは又、分散液あるいは懸濁液を、任意の適切な製薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケート、あるいは油、を使用して調製し、次いで分散液あるいは懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１０１】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤やカプセルの外側に調合物のコーティングをすることにより、それが消化管を通る際の活性成分の劣化を防ぐように設計し得る。
【０１０２】
典型的な非経口組成物は、化合物又は生理学的に許容可能な塩が、無菌の水性あるいは非水性担体、又は生理学的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、あるいはゴマ油、の中に溶解あるいは懸濁している溶液もしくは懸濁液からなる。あるいは又、この溶液を凍結乾燥し、適切な溶媒で投与直前に元に戻すことができる。
【０１０３】
鼻からの投与あるいは経口投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として都合に合わせて調合し得る。エアロゾル調合物は、典型的に、活性物質が、生理学的に許容可能な水性あるいは非水性溶媒に含有されている溶液あるいは粒子の細かい懸濁液からなり、通常、一回分又は複数回服用分が無菌状態で密閉容器に入れられて提供される。これは、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジや詰め替え品の形態をとり得る。あるいは又、密閉容器は、該容器の内容物が使い果たされたら廃棄されるように意図された、絞り弁を備えた単一回服用の鼻吸入器やエアロゾルディスペンサのような、ユニタリディスペンサとし得る。投与形態がエアロゾルディスペンサからなる場合、製薬的に許容可能な噴霧剤を含有する。エアロゾル投与形態は又、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１０４】
頬あるいは舌下投与に適する組成物には、錠剤、ドロップ及びトローチが含まれ、その場合、活性成分は、例えば糖及びアカシア、トラガカントゴム、あるいはゼラチン及びグリセリンのような、担体と共に調合される。
【０１０５】
肛門もしくは膣投与のための組成物は、便宜上、座薬(ココアバターなどの在来の座薬基剤を含む)、ペッサリー、膣錠剤、泡沫、あるいは浣腸といった形態である。
【０１０６】
皮下投与に適する組成物には、軟膏、ジェル、絆創膏、及び粉末注射剤を含む注射剤が含まれる。
【０１０７】
便宜上、組成物は錠剤、カプセル、あるいはアンプルなどの一回分用量の形態である。
【０１０８】
本発明の第五の態様は、本発明の第四態様による組成物の製造方法を提供するものである。該製造は、当分野で周知の標準的な技術によって実施することができ、本発明の第一態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体もしくは希釈剤とを組み合わせることを包含する。組成物は、錠剤、液体、カプセル及び粉末を含む任意の形態、又は機能食品などの食品形態とすることができる。後者の場合、食品自体が、製薬的に許容可能な担体として機能することができる。
【０１０９】
本発明の第六の態様は、医療用途の、第一態様の化合物あるいは第四態様の組成物に関する。
【０１１０】
本発明の化合物は、例えばJNK1、JNK2、あるいはJNK3のようなJNKを阻害する薬剤である。詳細には、本発明の化合物は、JNK3阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、JNK3を選択的に阻害する(即ち、好ましくは、本発明の化合物は、JNK1及びJNK2に比べて、JNK3に対してより大きな作用を示す)。本発明の目的に関して、阻害剤は、JNK酵素の活性を低減もしくは妨害するような任意の化合物である。
【０１１１】
従って、当該化合物は、JNK活性を阻害することが利益となる疾患に対して有効である。即ち、好ましくは、本態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するために、本発明の第一態様の化合物、あるいは第四態様の組成物を提供するものである。従って、本発明の第一態様の化合物は、JNKの阻害、より好ましくはJNK3の阻害に使用することができる。
【０１１２】
「JNK媒介疾患」とは、JNKが作用している任意の病気もしくは体に有害な状態である。例として、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流傷害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集、及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連する任意の疾患、が含まれる。本発明の組成物は、これらのJNK媒介疾患のいずれにも用いることができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、神経変性疾患の予防もしくは治療に特に有用である。詳細には、神経変性疾患とは、アポトーシス及び／又は炎症に起因するものである。神経変性疾患の例には、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆がある。
【０１１４】
神経変性疾患は、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む、末梢神経炎である場合がある。末梢神経炎の例には、真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、結節性多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病やアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病やHIV感染)続発性の多発性単神経炎において見られ得る。
【０１１５】
本発明の化合物は又、炎症に起因する疾患を予防もしくは治療するのに使用することができる。これらには、例えば、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、及び場合によってはアルツハイマー病が含まれる。本発明の化合物により治療もしくは予防し得る自己免疫疾患には、リューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、限局性回腸炎(クローン病)、乾痒、あるいは移植片対宿主病が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は、例えばp38阻害剤などの抗炎症剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤のような、１つあるいはより多くの作用剤と同時に、あるいは逐次的に、あるいは連続的に投与することができる。例えば、急性療法の場合、本発明の化合物を投与する前に、患者にp38阻害剤を投与することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、通常、式(I)の化合物、もしくは遊離塩基として計算した際のそれら化合物の製薬的に許容可能な塩について、例えば、経口投与量は、1mg〜2000mg、好ましくは30mg〜1000gm、例えば10 mg〜250mgとし、静脈投与、皮下投与、あるいは筋内投与量は、0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜50mg、例えば1mg〜25mgとする、一日当たりの処方計画(成人に対して)にて投与され、該化合物は一日に1〜4回投与される。好適には、該化合物を、一定期間、例えば一週間以上にわたって持続して投与する。
【０１１８】
本発明の第七の態様は、個体におけるJNK媒介疾患の治療もしくは予防の方法に関しており、該方法は、第一態様の化合物、あるいは第四態様の組成物を、個体に投与することを含む。該活性化合物は、好ましくは、累積効果のある量で投与される。該個体は、治療もしくは予防が必要な状態である。第六態様に関連して先に列挙したJNK媒介疾患のいずれもが、第七態様による治療もしくは予防の対象となり得る。１つあるいはより多くのその他の作用剤を、化合物と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。前記その他の作用剤には、p38阻害剤のような抗炎症剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤を用いることができるが、急性療法に関しては、好ましくはp38阻害剤を用いる。
【０１１９】
本発明の第八の態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するための医薬の製造における第一態様の化合物の使用法を提供するものである。該医薬は、第六態様に関連して前に列挙した任意のJNK媒介疾患の治療もしくは予防に使用し得る。重ねて、本発明の化合物は、１つあるいはより多くのその他の作用剤、急性療法の場合には、好ましくはp38阻害剤、と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。
【０１２０】
本発明の第九の態様においては、本発明の化合物の活性を測定するための分析法を提供しており、これは、活性を分析するためのシステムを設けることと、化合物の活性を分析することを包含する。好ましくは、該分析法は、化合物のJNK阻害活性のためのもの、より好ましくは、化合物のJNK3特異阻害活性のためのものである。本発明の化合物は、インビトロ、インビボ、インシリコ、又は一次細胞培養あるいは細胞株中で分析することができる。インビトロ分析には、キナーゼ活性あるいは活性化JNKのATPアーゼ活性のいずれかの阻害を測定する分析が含まれる。あるいは又、インビトロ分析により、化合物のJNKとの結合能力を定量化することができ、結合前の化合物を標識化し、次いで阻害剤／JNK複合体を分離して、結合している放射性標識の量を測定するか、あるいは、新たな阻害剤を、既知の放射性配位子と結合しているJNKと共に培養する競合実験を行うかのいずれかによって測定することができる。利用できる分析の一例は、好ましくは、標識化したATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)である。その他の例としてはELISAがある。JNKの任意の型あるいは異性体を、これら分析に使用することができる。
【０１２１】
第十の態様では、JNK、特にJNK3、の活性あるいは作用を阻害する方法を提供しており、該方法は、JNKを、本発明の第一態様の化合物あるいは第四態様の組成物にさらすことを包含する。当該方法は、例えば動物モデルのような、研究モデル、インビトロ、インシリコ、あるいはインビボにおいて実施し得る。適切な動物モデルは、ラットあるいはマウスのカイニン酸モデル、ラットの外傷性脳傷害モデル、あるいはマウスのMPTPである。
【０１２２】
各態様の全ての特徴は、必要に応じて変更を加えて、その他全ての態様に適用される。
【０１２３】
以下に、非限定例を用いて本発明を例示する。
【０１２４】
アルコール(S)-13の合成  (スキーム1)
【化２９】
2004531519.tif 000045
【０１２５】
スキーム1で示した調製に関する参考文献
転化1→5：  Leutenegger, U.らによるTetrahedron 1992, 48(11), 2143-2156
転化6→9：  Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33(10)
転化9→10： Synth. Commun. 1992, 22(18), 2659
【０１２６】
(S)-5-[(tert-ブチル)ジメチルシリルオキシ]メチル-2-ピロリジノン；(S)-2
【化３０】
2004531519.tif 000046
(S)-1(100g、0.869モル)、TBS-Cl(262g、1.74モル)、及びイミダゾール(237g、3.47モル)をDMF(686mL)に添加した混合物を、72時間、室温で撹拌した。水を加え、生成物をベンゼン/AcOEt(1:1、v/v)で3回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥し、濃縮した。残留物をp-キシレン(250mL)で4回蒸留した。生成物を、勾配溶離(AcOEtに対してヘキサン)を用いてシリカゲルクロマトグラフィー(SGC、メルク社 silicagel 60、230-400メッシュ、1.2kg)により分離し、無色油である(S)-2(186g、93%)を生成した。
クロマトグラフィーによる精製の代わりに、粗生成物(p-キシレンによる蒸留後)のCH2Cl2溶液を、5% MeOH含有CH2Cl2を用いる最終溶離を伴うシリカゲルプラグ(1L)によるろ過を利用することにも成功した。
【０１２７】
(S)-5-[(tert-ブチル)ジメチルシリルオキシ]メチル-2-チオピロリジノン；(S)-3
【化３１】
2004531519.tif 000047
(S)-2 (194.25g、0.85モル)(p-キシレンを用いた3回の乾燥によって反応前に乾燥)及びLawesson試薬(181.53g、0.53モル)をTHF(1.8L)に添加した混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を濃縮し、CH2Cl2中に溶解させて、シリカゲルプラグ(250mL)を通して、ろ過した。最終溶離は、ヘキサン：AcOEt＝1：1で行った。ろ過物を濃縮することで、油として(S)-3が130.93g（63%）生成した。これを次の工程で使用した。
【０１２８】
(S)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール；(S)-4
【化３２】
2004531519.tif 000048
(S)-3(86g、0.35モル)のCH2Cl2(368mL)溶液に、室温でCH3I(308mL)を添加した。N2中、室温で2時間撹拌した後、CH3I 15mLをさらに添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。溶液の色は若干茶色に変わり、次いで不溶物質が生じた。反応混合物を減圧下で、次いで真空中で、濃縮した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を綿毛を通してろ過し、濃縮し、無色油である(S)-4(91g、100%)を得た。それは、放置すると部分的に凝固した。
【０１２９】
(S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イルアミンヒドロクロリド;(S)-5
【化３３】
2004531519.tif 000049
(S)-4(57g、0.22モル)及びNH4Cl(20.3g、0.23ミリモル)を無水MeOH(406mL)に添加した混合物を、N2中で3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解させた。その溶液を綿毛を通してろ過し、ろ過物を真空中で濃縮し、白色固形物を得た。これを冷ヘキサンで洗浄した。固形物残留物を乾燥し、白色粉末である(S)-5(37g、66%)を得た。
【０１３０】
(S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イルアミン;(S)-6
【化３４】
2004531519.tif 000050
手順１
(S)-5(5.0g、18.9ミリモル) をCH2Cl2(29mL)に添加した懸濁液に、6.0M NaOH水溶液(3.15mL、18.9ミリモル)を、室温で激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を、該混合物が透明な溶液になるまで5分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2中に注ぎ入れ、少量の水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4によって乾燥し、濃縮し、半固体である(S)-6(4.03g、93%)を得た。
手順２
塩(S)-5(8g、30.5ミリモル)を、AcOEtとNaHCO3飽和水溶液(1:1、合計で240mL)の撹拌混合物に室温で分割して添加した。次いで混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水相を1% MeOH含有AcOEt(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4によって乾燥し、次いで濃縮し、ワックス状の油である(S)-6(6.3g、90%)を得た。
【０１３１】
(S)-2-[2-アミノ-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)ピロリジン-1-イル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノンヒドロブロミド；(S)-8
【化３５】
2004531519.tif 000051
(S)-6(4.02g、17.6ミリモル)のクロロホルム(37mL)撹拌溶液に、ブロモメチルケトン7(4.0g、18.4ミリモル)のクロロホルム(29mL）溶液を、室温で1時間かけて滴下して添加した。室温でさらに1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して粘性油を得、これを超音波処理の助けによってヘキサンで洗浄した(2×)。ヘキサン抽出物を廃棄し、残留物を真空中で乾燥して(S)-8を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１３２】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール；(S)-9
【化３６】
2004531519.tif 000052
30% HBr含有AcOH(4滴)溶液を、塩(S)-8の30% EtOH含有水溶液に添加し(合計200mL)、混合物を5.5時間還流した。冷却後、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、AcOEtで抽出した(2x)。有機抽出物を組合せて、水とブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥後、濃縮した。残留物を、非極性成分であるCH2Cl2と、極性成分である10% NH4OH含有MeOHを用いた勾配溶離を使用するSGCによって精製した。生成物は、5%MeOH/NH4OH含有CH2Cl2で溶離した。薄茶色の固形物である(S)-9を1.31g(32%)得た。
【０１３３】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール;(S)-10
【化３７】
2004531519.tif 000053
ベンゼン(500mL)にアルコール(S)-9(50.0g、0.215モル)、p-メトキシベンジルクロリド(35.1mL、40.5g、0.259モル)、n-Bu4NHSO4(7.25g、21.4ミリモル)及び50%NaOH水溶液(37.8mL、0.72モル)を添加した混合物を、室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、残留物をベンゼンで抽出した(3×100mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残余の油を、SGCを用いて分離して、薄黄色の油であるMPM誘導体(S)-10(72.18g、95%)を得た。これを冷蔵庫中に置いておくと結晶化した。
【０１３４】
スズ誘導体(S)-11
【化３８】
2004531519.tif 000054
イミダゾール誘導体(S)-10(70.85g、0.201モル)をTHF(580mL)に添加し撹拌した冷却(-78℃)溶液に、ヘキサン(100mL、0.25モル)中のn-BuLi 2.5M溶液を4分間かけて添加した。添加完了後、混合物を-78℃で35分間撹拌した。次いで、90% Bu3SnI(77.7mL、0.245モル)を急速に添加した。混合物の暗赤色が消えて、温度が-50℃まで上昇した。冷却浴中(-78℃)で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液(300mL)を添加して反応を停止した。混合物を室温まで温めた。有機層を分離し、水相をAcOEt(3×700mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥し、真空中で濃縮して、焦げ茶色の油(178g)である(S)-11 を得た。粗生成物(S)-11をトルエンで乾燥させ(3×500mL)、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３５】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール;(S)-12
【化３９】
2004531519.tif 000055
前工程で調製された粗生成物(S)-11を、4-ヨード-2-メチルチオピリミジン(75.4g、0.299モル)、(Ph3P)4Pd(76.6g、66.3ミリモル)と、DMF(1.5 L)中で78-83℃において4日かけて反応させた。混合物を室温まで冷却し、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を水-AcOEt間で分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン-AcOEt(勾配状態)を用いてSGCによって分離して、(S)-12(77g、(S)-10から80%)を得た。
【０１３６】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール;(S)-13
【化４０】
2004531519.tif 000056
MPMエーテル(S)-12(55g、0.115モル)のMeOH(200mL):6N HCl(1L)溶液を1時間還流し、室温まで冷却して、NaOH(240g、6.0モル)、水(1.5L)及びジクロロメタン(1L)の冷却(外部氷浴)混合物中に注いだ。白色固形物をろ過して分離した。ろ過物を、10% MeOH含有CH2Cl2で抽出した(4×)。抽出物を濃縮し、さらなる固形物分を得た。合わせた固形物を、SGCを用いて精製し、白色固形物である(S)-13(14.5g、35%)を得た。
【０１３７】
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノン(7)
【化４１】
2004531519.tif 000057
1-(4-フルオロフェニル)-エタノン(20.0g、144.7ミリモル)のCHCl3 (320mL)溶液を、CuBr2 (64.8g、290.11ミリモル)のAcOEt(640mL)還流混合物に添加した。混合物を次いで5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残った固形物をEtOH 350mL中で沸騰させて、熱いうちにシーライトを通してろ過した。そのエタノール溶液を濃縮して、CH2Cl2に溶解させ、シリカゲルの短カラムを通して、最初にヘキサン、最後の溶離にはヘキサン：酢酸エチル＝1：1でろ過した。残留物を、-20℃でヘキサンから結晶化させ、白色結晶 7(22.98g、73%)を得た。
【０１３８】
アルコール(S)-15の合成(スキーム2、方法1)
【化４２】
2004531519.tif 000058
【０１３９】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール;(S)-14
【化４３】
2004531519.tif 000059
氷酢酸(4.5mL)と30%H2O2(318μL、2.808ミリモル)を、アルコール(S)-13に添加した。混合物を一晩かけて室温で撹拌し、乾燥するまでトルエンで蒸発させて、白色固形物である粗スルホキシド(S)-14を得た。これを次の反応で直接使用した。
【０１４０】
(S)-[3-(2-シクロブチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール;(S)-15
【化４４】
2004531519.tif 000060
シクロブチルアミン(1.20mL、14.04ミリモル)を、スルホキシド(S)-14(522mg、1.40ミリモル)の無水THF(0.8mL)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。過剰なアミンとTHFを蒸発によって除去した。勾配状態のCH2Cl2:MeOHを溶離剤として用いるSGCによる精製によって、黄色の油であるアルコール(S)-15(208.8mg、39%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.82 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.33-2.47 (m, 3H), 2.68-2.90 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 1H), 3.77 (dd, J=11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.90 (bs, 1H), 5.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 380 (M+H).
【０１４１】
アルコール(S)-15の合成(スキーム3、方法2)
【化４５】
2004531519.tif 000061
【０１４２】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール;(S)-16
【化４６】
2004531519.tif 000062
チオエーテル(S)-12(1.20g、2.54ミリモル)の氷AcOH(1.5mL)及び30%H2O2(770SYMBOL 109 \f "Symbol" \s 10L、6.79ミリモル)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまでトルエンで蒸発させて、白色固形物である粗スルフォキシド(S)-16(1.66g)を得た。これを次の反応で直接使用した。
【０１４３】
(S)-シクロロブチル-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン; (S)-17
【化４７】
2004531519.tif 000063
シクロブチルアミン(1.44mL、16.854ミリモル)を、スルフォキシド(S)-16(1.66g、3.370ミリモル)の無水THF(6.0mL)溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、AcOEt:hexaneを溶離剤としてSGCによって分離して、黄色泡沫であるアミン(S)-17(255.12mg、15%)を得た。
【０１４４】
(S)-[3-(2-シクロブチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (S)-15
【化４８】
2004531519.tif 000064
アミン(S)-17(248mg、0.496ミリモル)を、濃HCl(2.0mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。混合物を、NaHCO3及びAcOEtの飽和水溶液に慎重に移した。有機層を分離した。有機層をAcOEtで抽出した。有機溶液を合わせ、MgSO4によって乾燥し、濃縮し、勾配状態のCH2Cl2:MeOHを溶離剤として用いるSGCによって精製し、黄色の油であるアルコール(S)-15(175.6mg、93%)を得た。分析データは方法1参照。
【０１４５】
アルコール(R)-13の合成(スキーム4)
【化４９】
2004531519.tif 000065
【０１４６】
(R)-5-[(tert-ブチル)ジメチルシリルオキシ]メチル-2-ピロリジノン; (R)-18
【化５０】
2004531519.tif 000066
(R)-1(20g、174ミリモル)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(49.7mL、191ミリモル)、及びイミダゾール(14.9g、217ミリモル)をDMF(78mL)に添加した混合物を、室温で2.5時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(140mL)を添加し、生成物をヘキサンで3回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥し、濃縮した。生成物を勾配溶離剤(30% AcOEt含有ヘキサンから100% AcOEt)を用いるSGCによって単離し、無色の油である(R)-18(58.9g、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 6.00 (bs, 1H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.56 (m, 4H)。
【０１４７】
(R)-5-[(tert-ブチル)ジメチルシリルオキシ]メチル-2-チオピロリジノン; (R)-19
【化５１】
2004531519.tif 000067
(R)-18(58.0g、164ミリモル)とLawesson試薬(36.5g、90.2ミリモル)をTHF(188mL)に添加した混合物を、3時間、室温で撹拌した。残留物を濃縮し、生成物を勾配溶離剤(10%AcOEt含有ヘキサンから20%AcOEt含有ヘキサン、サンプルをロードするのにトルエンを使用)を用いるSGCによって単離して、白色固形物である(R)-19 (53.61g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (s, 9H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 6H), 7.78 (m, 4H), 7.95-8.15 (bs, NH); MS (ESP+) m/z 387 (M+H2O)。
【０１４８】
(R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール; (R)-20
【化５２】
2004531519.tif 000068
0℃まで冷却した(R)-19(53.0g、143ミリモル)のDMF(320mL)溶液に、ヨウ化メチル(9.82mL、158ミリモル)を添加した。室温で2時間10分、N2中で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を氷冷したNaHCO3飽和水溶液(265mL)に加え、ヘキサンで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥して、無色の油である(R)-20(53.44g、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.39 (s,  3H), 2.52 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.60 (m, 4H)。
【０１４９】
(R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールヒドロクロリド; (R)-21
【化５３】
2004531519.tif 000069
(R)-20(53.0g、138ミリモル)とNH4Cl(7.45g、138ミリモル)をMeOH(320mL)に添加した混合物を、N2中、50℃で3時間加熱し、次いで、さらなるNH4Cl(150mg)を加えて1時間加熱し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、白色固形物(50.0g、93%)である(R)-21を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 6H), 7.67 (m, 4H)。
【０１５０】
(R)-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イルアミン; (R)-22
【化５４】
2004531519.tif 000070
CH2Cl2(248mL)中の(R)-21(49.5g、127ミリモル)懸濁液に、5M NaOH水溶液(50mL、250ミリモル)を滴下して添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、層を分離して、水層をさらなるCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3 によって乾燥し、濃縮して、透明な油である(R)-22(46.25g、103%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 0.73-1.85 (m, 1H), 0.95-2.10 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.20-4.60 (bs, NH2), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.60 (m, 4H); MS (ESP+) m/z 353.0 (M+H)。
【０１５１】
(R)-2-[2-アミノ-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノンヒドロブロミド; (R)-23
【化５５】
2004531519.tif 000071
(R)-22(44.9g、127ミリモル)をAcOEt(410mL)に添加し撹拌した溶液に、ブロモメチルケトン7(34.6g、159ミリモル)を添加して、反応混合物を18時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過してAcOEtで洗浄し、白色固形物である開始(R)-22の臭化水素塩を得た。母液を蒸発させて、残留物を高真空下におき、橙色の泡沫を得た。泡沫を超音波処理によりヘキサンで洗浄して(5×500mL)、橙色の固形物(64.65g、89%)である(R)-23を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68 (s, 9H), 1.58-1.72 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (11.8, 6.1 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.71 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.22 (m, 6H), 7.30 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H)。
【０１５２】
(R)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (R)-9
【化５６】
2004531519.tif 000072
30%HBr含有AcOH(0.3mL)を、アミジニウム塩(R)-23(64.0g、112ミリモル)の水(522mL)及びエタノール(260mL)溶液に添加し、反応混合物を15時間還流した。冷却後、混合物をNaHCO3(20g)飽和水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥した後、濃縮した。得られた油を高真空下に置き、TBDPSで保護された及び非保護のアルコール混合物として(R)-9(53.3g、101%、赤色泡沫)を得た。この混合物(53.0g)を、THF(200mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却し、TBAFをTHF(69mL、69ミリモル) に添加した1.0M溶液で急速に処理した。室温で1時間撹拌した後においては、開始原料はまだ存在した(TLC)。反応混合物を氷浴中で冷却し、TBAFをTHF(30mL、30ミリモル)に添加した1.0M溶液をさらに加え、40分、室温で撹拌を続けた。NaHCO3飽和水溶液を加え、反応混合物をAcOEtで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4によって乾燥し、濃縮し、残留物を勾配溶離剤(100%AcOEtから10%MeOH含有AcOEt)を用いるSGCによって精製して、薄橙色の固形物である(R)-9(12.0g、46%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35-2.45 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.75-3.00 (m,  2H), 3.69 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20-4.60 (bs, OH), 6.99 (s, 1H), 7.04 (t, 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H); MS (ESP+) m/z 232.9。
【０１５３】
(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (R)-10
【化５７】
2004531519.tif 000073
(R)-9(12.0g、51.7ミリモル)から、(S)-10に使用した方法に従って、化合物(R)-10を調製した。収量17.84g(98%)の薄黄色の油であり、これを冷蔵庫内で置いておき結晶化させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.30 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.80-3.02 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H); MS (ESP+) m/z 353 (M+H)。
【０１５４】
スズ誘導体(R)-11
【化５８】
2004531519.tif 000074
(S)-11の調製に用いた方法に従って、(R)-10(9.0g、25.5ミリモル)から化合物(R)-11を調製した。粗(R)-11は、収量18.5g(113%)の焦げ茶色の油であった。
【０１５５】
(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (R)-12
【化５９】
2004531519.tif 000075
(S)-12の調製に用いた方法に従って、(R)-11(16.38g、25.5ミリモル)から化合物(R)-12を調製した。(R)-12の収量は8.29g(68%)であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.60 (m, 4H), 2.62-2.85 (m, 3H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
【０１５６】
(R)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (R)-13
【化６０】
2004531519.tif 000076
(S)-13の調製方法を用いて、(R)-12(8.10g、17.0ミリモル)から化合物(R)-13を合成した。収量4.85g(80%)の薄橙色の固形物である(R)-13を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.52 (m, 4H), 2.60-2.85 (m, 2H), 2.90-3.10(m, 1H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, OH), 3.73 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H); MS (ESP+) m/z 356.9。
【０１５７】
アルコール(S)-25の調製
【化６１】
2004531519.tif 000077
【０１５８】
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-24
【化６２】
2004531519.tif 000078
4-クロロ-2-チオメチルピリジン(5.03g、31.5ミリモル;  Choppin, S.らによるEur. J. Org. Chem. 2001, 3, 603-606に従って調製)と、スタナン(S)-11(12.62g、19.7ミリモル)のジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、Pd(PPh3)4(9.13g、7.9ミリモル)を１回で添加し、そして該混合物を暗闇中、85℃で加熱した。2.5日後、溶媒を真空中で除去し、残留物をp-キシレンと共沸した(2×)。得られた物質を酢酸エチルに溶解させ、水(1×)とブライン(1×)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン-プロパン-2-オール(9:1)を溶離剤として用いるSGCによって精製し、蒸留生成物(S)-24と副生物(S)-10の1:1(1H NMRで)混合物を得た。総量は3.98gであり、黄色の油であった。
【０１５９】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (S)-25
【化６３】
2004531519.tif 000079
6M HCl(3.2mL)及びMeOH(0.8mL)中の、前工程で調製した(S)-24と(S)-10Aの1:1混合物(200mg)を、45分間還流した。混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。この溶液を、冷却され(0℃)撹拌されている6M NaOH溶液中にゆっくりと移した。混合物を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(2×)。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてAcOEt-MeOH(勾配溶離剤10:1から5:1)を用いてSGCにより精製して、アルコール(S)-9と(S)-25の10:1(LC-MSにおけるUV吸光度による)混合物を得た。総収量107mgの薄黄色の油であった。この物質をアルコール(S)-27(方法1、スキーム6)の調製に直接用いた。
【０１６０】
アルコール(S)-27の調製(方法1)
【化６４】
2004531519.tif 000080
【０１６１】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフォニル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (S)-26
【化６５】
2004531519.tif 000081
前工程で得られたアルコール(S)-9と(S)-25の混合物(総量90mg)を、27.5%H2O2(0.1mL)とAcOH(1mL)に添加し、3日間室温で撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水層をAcOEtで洗浄し(3×)、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、溶離剤にAcOEt(3回溶離)とAcOEt-MeOH (10:1、 3回溶離)を用いて分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)によって精製し、油としてメチルスルホン(S)-26(22mg、(S)-11から開始して7%)を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 2.55 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.47 (tt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 388 (M+H)。
【０１６２】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (S)-27
【化６６】
2004531519.tif 000082
メチルスルホン(S)-26(21mg、0.05ミリモル)のn-PrNH2(1.0mL、12.2ミリモル)溶液を、密閉管の中で130℃で加熱した。2.5日後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、CHCl3:MeOH=40:1を溶離剤(8回溶離)に用いてPTLCにより精製し、固形物として所望の(S)-27(12mg、66%)を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.56 (tq, J = 7.2, 7.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.75-3.13 (m, 6H), 3.53 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 367 (M+H)。
【０１６３】
アルコール(S)-27の調製(方法2)
【化６７】
2004531519.tif 000083
【０１６４】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-28
【化６８】
2004531519.tif 000084
蒸留生成物(S)-24とイミダゾール(S)-10(3.37g)を、27.5%H2O2(2mL)及びAcOH(20mL)に添加した混合物を、7時間、室温で撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3 で停止させ、分離した。水層をAcOEtで抽出し(3×)、合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてAcOEt、次いでAcOEt-MeOH(勾配溶離、5:1から2:1)を用いてSGCによってある程度精製して、6.3:1比(LC-MSでのUV吸光度に基づく)のスルホキシド(S)-28とイミダゾール(S)-10(698mg)の混合物を得た。この物質を、溶離剤にAcOEtを用いてPTLCによってさらに精製し、1%未満のイミダゾール(S)-10を含有する固形物としてスルホキシド(S)-28(327mg、(S)-11から4%)を得た;MS(ESP+)m/e 492.8(M+H)。
【０１６５】
(S)-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロピル-アミン; (S)-29
【化６９】
2004531519.tif 000085
スルホキシド(S)-28(422mg、0.86ミリモル)のn-PrNH2(12mL、145.9ミリモル)溶液を、密閉管の中で、6日間145℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤にAcOEt:MeOH=50:1を用いてSGCによって精製し、油として所望の(S)-29(314mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (tq, J = 7.4, 7.2 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.91 (dt, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.07 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.13 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 487.9 (M+H)。
【０１６６】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (S)-27
【化７０】
2004531519.tif 000086
エーテル(S)-29(297mg、0.61ミリモル)の入っている 6M HCl(5mL)とMeOH(12mL)を、1.5時間、還流した。混合物を室温まで冷却し、AcOEtで希釈した。その溶液に、50% NaOH水溶液を滴下して加えることによって、pH9まで塩基性にした。混合物を分割して、水層をAcOEtで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(1×)、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、AcOEt (2回溶離)を用いてPTLCによって精製し、固形物であるアルコール(S)-27(129mg、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.56 (tq, J = 7.2, 7.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.75-3.13 (m, 6H), 3.53 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 367.0 (M+H)。
【０１６７】
アルコール(R)-27の調製
【化７１】
2004531519.tif 000087
【０１６８】
(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (R)-24
【化７２】
2004531519.tif 000088
(S)-24の調製に使用した変更プロトコルに従って、(R)-11(9.69g、15.1ミリモル)から化合物(R)-24を調製した。
4-クロロ-2-チオメチルピリジン(3.86g、24.2ミリモル)とスタナン(R)-11(9.69g、15.1ミリモル)のDMF(80mL)溶液に、Pd(PPh3)4(6.98g、6.0ミリモル)を１回で添加し、その混合物を、暗闇中で、7日間85℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をp-キシレンと共沸した(2×)。粗残留物を、溶離剤として勾配状態(9:1〜1:1 v/v)のヘキサン:i-PrOHを用いてSGCによって精製し、蒸留生成物(R)-24と副生物(R)-10の1:2(1H NMRによる)混合物を得た。総量1.33gの黄色の油であった。(R)-24に関しては、MS(ESP+) m/e 475.9 (M+H)、(R)-10に関してはm/e 353.9 (M+H)。
【０１６９】
(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (R)-28
【化７３】
2004531519.tif 000089
(S)-28の調製法を用いて、前工程で誘導された蒸留生成物(R)-24と副生物(R)-10の混合物(1.33g)から、化合物(R)-28を合成した。(R)-28の収量は182mgであった((R)-11から2.5%)。
【０１７０】
(R)-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロピル-アミン; (R)-29
【化７４】
2004531519.tif 000090
スルホキシド(R)-28(127mg、0.259ミリモル)のn-PrNH2(3mL)溶液を、密閉管の中で、8日間130℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤にAcOEt(6回溶離)を用いてPTLCによって精製し、油として所望の(R)-29と(R)-10(58mg)の5:1混合物を得た。この混合物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１７１】
(R)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (R)-27
【化７５】
2004531519.tif 000091
前述のエーテル(R)-29と(R)-10(58mg)の混合物を、6M HCl(2mL)含有メタノール(4mL)によって、100℃で処理した。1.5時間後、混合物を室温まで冷却し、AcOEtで希釈し、50% NaOH水溶液で塩基性にした。その混合物を分割し、水層をAcOEtで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤にAcOEt:MeOH=10:1(2回溶離)を用いてPTLCによって精製し、油として(R)-27(13mg、(R)-28から14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.56 (tq, J = 7.2, 7.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.13-2.75 (m, 6H), 3.53 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 366.9 (M+H)。
【０１７２】
アルコール(S)-34の調製
【化７６】
2004531519.tif 000092
【０１７３】
(S)-5-トリチルオキシメチル-ピロリジン-2-オン; (S)-30
【化７７】
2004531519.tif 000093
i-Pr2NEt(160.46g、1.24モル)を、撹拌され、冷却されている(0℃)(S)-1(110.0g、0.955モル)、DMAP(11.67g、95.5ミリモル)及びトリチルクロリド(320g、1.24モル)のDMF(200mL)溶液に添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中での蒸発によって除去し、残留物をAcOEt-水の間で分離した。水層をAcOEtで抽出した(8×1L)。合わせた有機溶液をブライン(3L)で洗浄し、濃縮し、CH2Cl2-AcOEt(5%AcOEtまでの勾配状態)を用いてSGCによって精製し、(S)-30 (300.0g、88%)を得た。
【０１７４】
(S)-1-ピリジン-4-イルメチル-5-トリチルオキシメチル-ピロリジン-2-オン; (S)-31
【化７８】
2004531519.tif 000094
50% 水酸化ナトリウム水溶液(198mL、3.8モル)を、撹拌し冷却した(8℃、氷浴)(S)-30(270.0g、755ミリモル)、塩化ピコリル塩酸塩(136.28g、831ミリモル)、n-Bu4NHSO4(25.65g、75.53ミリモル)及びベンゼン(1.5L)の混合物にゆっくりと添加した。発熱反応が起こり、混合物の温度は15℃に達した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を取り出した。水層をベンゼンで抽出した(3×0.5L)。有機溶液を合わせて、真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤に勾配ヘキサン:CH2Cl2 (100% CH2Cl2まで)を用いて、次に、勾配CH2Cl2:AcOEt(100%AcOEtまで)を用いてSGCにより精製し、(S)-31(312g、92%)を得た。
【０１７５】
(S)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン; (S)-32
【化７９】
2004531519.tif 000095
4.0MのHClのMeOH(450mL、1.8モル)溶液を、(S)-31(311.0g、693ミリモル)に添加し、その混合物を室温で一晩撹拌して懸濁液を作った。混合物をMeOHで希釈し、ヘキサンで洗浄した(3×1L)。ヘキサン層を廃棄した。ベンゼンをメタノール層に添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、トルエンを用いた(2×1L)、続いて真空中での、乾燥を繰り返すことで乾燥させ、黄色の粘性油として223gの粗アルコール塩酸塩を得た。塩(全量)とn-Bu4NHSO4(23.54g、69.33ミリモル)を、ベンゼン(320mL)に溶解させた。溶液を0℃まで冷却し、50%のNaOH水溶液(277mL、5.26モル)を、次いで、p-メトキシベンジルクロリド(MPM-Cl、130.29g、832ミリモル)のベンゼン(1.6L)溶液をゆっくりと加えた。発熱反応が生じた。混合物を室温で一晩撹拌した。別のMPM-Cl(12.7g、81.1ミリモル)と50%のNaOH水溶液(30mL、570ミリモル)を加え、7時間撹拌し続けた。有機層を取り出した。水層をベンゼンで抽出した(3×0.5L)。有機溶液を合わせて、真空中で濃縮した。残留物を、CH2Cl2:MeOH(勾配状態)を用いてSGCにより精製し、(S)-32(213g、94%)を得た。
【０１７６】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-33
【化８０】
2004531519.tif 000096
1.6Mのn-BuLi含有ヘキサン(426mL、682ミリモル)を、撹拌し冷却した(-48℃)(S)-32(198.0g、606ミリモル)のTHF(2.0L)溶液に滴下して加え、その黄色の溶液を、-48℃で5分間撹拌した。次に、1.0Mのt-BuOKのTHF(620mL、620ミリモル)溶液を添加し、混合物を-48℃で10分間撹拌し、4-フルオロベンゾニトリル(225g、1.86モル)のTHF(300mL)溶液で処理した。撹拌を-48℃で1時間継続し、次いで、室温で一晩続けた。反応を水(200mL)によって停止させ、混合物をAcOEtと水との間で分離した。水層をAcOEtで抽出した(6×2L)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、AcOEtを用いてSGCによって精製し、黄色の油である(S)-33(52.0g、20%)を得た。
【０１７７】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (S)-34
【化８１】
2004531519.tif 000097
TFA(350mL)を(S)-33(33.13g、77.14ミリモル)に添加し、その溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解させた。NaHCO3飽和水溶液をゆっくり加えて、混合物のpHを8.0まで上げた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(6×200mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、溶離剤にCH2Cl2:MeOH(勾配状態、10%MeOHまで)を用いてSGCによって精製し、(S)-34(17.93g、76%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.93 (bs, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.88-3.08 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 8.47-8.50 (m, 2H); MS (APCI+) m/e 310 (M+H)。
【０１７８】
アルコール(S)-34の調製
【化８２】
2004531519.tif 000098
【０１７９】
(R)-5-トリチルオキシメチル-ピロリジン-2-オン; (R)-30
【化８３】
2004531519.tif 000099
(S)-30の調製法を用いて、(R)-1(10.0g)から化合物(R)-30を合成した。 (R)-30の収量は22.26g(72%)であった。
【０１８０】
(S)-1-ピリジン-4-イルメチル-5-トリチルオキシメチル-ピロリジン-2-オン; (R)-31
【化８４】
2004531519.tif 000100
(S)-31の調製法を用いて、(R)-30(22.26g)から化合物(R)-31を合成した。(R)-31の収量は19.79g(70%)であった。
【０１８１】
(R)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン; (R)-32
【化８５】
2004531519.tif 000101
(S)-32の調製法を用いて、(R)-31(23.28g)から化合物(R)-32を合成した。(R)-32の収量は13.08g(77%)であった。
【０１８２】
(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (R)-33
【化８６】
2004531519.tif 000102
(S)-33の調製法を用いて、(R)-32(13.08g)から、化合物(R)-33を合成した。(R)-33の収量は2.15g(25%)であった。
【０１８３】
(R)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メタノール; (R)-34
【化８７】
2004531519.tif 000103
0.5M 硝酸セリウム(IV)アンモニウム水溶液(CAN;8.6mL、4.3ミリモル)を、(R)-33(1.00g、2.33ミリモル)のCH2Cl2(16mL)溶液に添加し、その混合物を室温で撹拌した。追加分の0.5M CAN水溶液(2.9mLと2.5mL、合計で2.7ミリモル)を、それぞれ、0.5時間後と1.5時間後に加えた。混合物を室温で4.5時間撹拌し、NaHCO3水溶液を添加して反応を停止させた。混合物をAcOEtで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、勾配状態(0〜5% MeOH)のCH2Cl2:MeOHを溶離剤に用いて分離し、黄褐色の固形物である(R)-34(300mg、42%)を得た。
【０１８４】
例イミダゾール[1,2-a]ピリジン(S)-44の合成(スキーム11)
【化８８】
2004531519.tif 000104
【０１８５】
(S)-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸; (S)-35
【化８９】
2004531519.tif 000105
l-リジン(2.012g、13.76ミリモル)と、ジ-tert-ブチルジカルボネート(BOC2O；7.21g、33.0ミリモル)及びKHCO3(7.008g、70.0ミリモル)をメタノール(50mL)に添加した混合物を、3日間、室温で撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、10%のクエン酸水溶液によってpH4にまで酸性にし、AcOEtで抽出した(3×30mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、濃縮し、白色の泡沫である(S)-35(5.05g、106%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.63 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 12.4 (bs, 1H)。
【０１８６】
(S)-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸メチルエステル; (S)-36
【化９０】
2004531519.tif 000106
MeOH(3.4mL、84ミリモル)を、(S)-35(26.23g、75.86ミリモル)、DCC(17.2g、83.4ミリモル)及びDMAP(8.35ミリモル)を無水CH2Cl2(220mL)に添加した撹拌混合物に、室温で、添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物をろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン-AcOEtを溶離剤に用いてSGCによって精製し、無色のガラス質の物質である(S)-36(27.28g、定量)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.88 (m, 6H), 1.43 (s, 18H), 3.10 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 5.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。
【０１８７】
(S)-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-ヘキサン酸メチルエステル; (S)-37
【化９１】
2004531519.tif 000107
(S)-36(26.42g、73.3ミリモル)のAcOEt(210mL)溶液を、NaIO4(36.6g、171.1ミリモル)及びRuO2水和物(496mg、3.73ミリモル)の水(300mL)溶液に添加した。該混合物を密閉したフラスコ中で、室温で7時間、暗闇の中で撹拌した。有機相を分離し、水層をAcOEtで抽出した(3×70mL)。合わせた黄色の有機溶液を、プロパン-2-オール(25mL、326ミリモル)で処理した。黒色の沈殿物が生じた。黒色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、濃縮して、茶色の泡沫である(S)-37(27.20g、99%)を得た。これを、(S)-38の調製に直接使用した。(S)-37の分析試料を、ヘキサン:AcOEt=2:1を溶離剤に用いてPTLCによって分離した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 4H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (bs, 1H)。
【０１８８】
(S)-6-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル; (S)-38
【化９２】
2004531519.tif 000108
(S)-37(27.20g、72.6ミリモル)のTFA(160mL)溶液を、85℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、溶離剤としてヘキサン:CH2Cl2(勾配状態)、続いてCH2Cl2とCH2Cl2:MeOHを用いて、SGCによって精製し、(S)-38(12.885g、113%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.00 (m, 3H), 2.12-2.32 (m, 1H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 7.32 (bs, 1H)。
【０１８９】
(S)-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-2-オン; (S)-39
【化９３】
2004531519.tif 000109
冷却した(氷浴)(S)-38(12,885g、82.03ミリモル)のMeOH(65mL)溶液に、反応混合物の温度を10℃以下に維持するような速度で、NaBH4(総量11g、0.29モル)を少量ずつ添加した。生成した濃い懸濁液を一晩冷蔵庫内に放置した。次いで、MeOH(100mL)を加え、続いてシリカゲル(Kieselgel 60、230-400メッシュ、100g)とベンゼン(250mL)を加えた。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、生成物をCH2Cl2:MeOH(勾配状態)で溶離して、無色の油である(S)-39(7.20g、68%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.43 (m, 1H), 1.57-1.94 (m, 3H), 2.12-2.42 (m, 2H), 3.33-3.56 (m, 2H), 3.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H). 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3) )  δ 19.48, 24.31, 31.21, 54.84, 66.00, 173.28。
【０１９０】
(S)-6-トリチルオキシメチル-ピペリジン-2-オン; (S)-40
【化９４】
2004531519.tif 000110
(S)-39(5.85g、45.3ミリモル)、トリチルクロリド(16.04g、57.5ミリモル)、i-Pr2NEt(11.6mL、66.6ミリモル)及びDMAP(0.527g、4.31ミリモル)をDMF(21mL)に添加した混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物をブライン(80mL)と水(80mL)の間で分離した。水層をAcOEtで抽出した(4×80mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、ヘキサン:AcOEt(勾配、40%AcOEtまで)を用いてSGCによって分離して、泡沫として(S)-40を得た。収量は12.20g(73%)であった。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.34 (m, 1H), 1.58-1.90 (m, 3H), 2.17-2.31 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 1H), 2.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.21-7.45 (m, 15H)。
【０１９１】
(S)-1-ピリジン-4-イルメチル-6-トリチルオキシメチル-ピペリジン-2-オン; (S)-41
【化９５】
2004531519.tif 000111
(S)-40(14.57g、39.22ミリモル)、塩化ピコリル塩酸塩(6.42g、39.1ミリモル)、n-Bu4NHSO4(1.45g、4.27ミリモル)、50% NaOH水溶液(10.2mL、約195ミリモル)をベンゼン(78 mL)に添加した混合物を、3日間、室温で撹拌した。有機層を分離し、残留物をベンゼンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機溶液を濃縮し、溶離剤にCH2Cl2:MeOH (5%MeOHまでの勾配)を用いてSGCによって分離し、白色の泡沫である(S)-41(12.20g、67%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.93 (m, 3H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H),  3.21 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H),  3.40-3.50 (m, 1H), 3.97 (d, J = 15.9 Hz, 1H),  5.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H),  7.20-7.40 (m, 15H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０１９２】
(S)-6-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-2-オン; (S)-43
【化９６】
2004531519.tif 000112
(S)-41(1.20g、2.60ミリモル)、4.2M HClをMeOH(1.5mL、6.3ミリモル)に添加した混合物を、一晩、室温で撹拌した。次いで、該2相系をヘキサンで洗浄した(3×5mL)。残留したメタノール溶液を、真空中で乾燥するまで濃縮し、ベンゼンと共沸して(3×2mL)、泡沫として(S)-42を得た。この泡沫に、4-メトキシベンジルクロリド(0.51mL、3.76ミリモル)、n-Bu4NHSO4(168mg、0.49ミリモル)及び50% NaOH水溶液(1.6mL、約30ミリモル)をベンゼン(7mL)に添加したものを加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、残留物をベンゼンで抽出した(3×5mL)。合わせた有機溶液を濃縮し、溶離剤にCH2Cl2:MeOH (5%MeOHまでの勾配)を用いてSGCによって分離し、黄色がかった油である(S)-43(879.5mg、99%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.00 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 5.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H),  7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H),  8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０１９３】
(S)-5-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン; (S)-44
【化９７】
2004531519.tif 000113
1.6M n-BuLi含有ヘキサン(1.9mL、3.0ミリモル)を、撹拌され冷却されている(-45℃) (S)-43(934.4mg、2.745ミリモル)の THF(14mL)溶液に滴下して添加し、その黄色の溶液を-45℃で5分間撹拌した。次いで、1.0Mのt-BuOKのTHF(2.8mL、2.8ミリモル)溶液を加え、混合物を-45℃で10分間撹拌し、4-(メチルチオ)ベンゾニトリル(1.02g、6.84ミリモル)のTHF(2.8mL)溶液で処理した。-45℃で1時間、その後室温で一晩、撹拌を続けた。反応を水(2mL)を用いて停止させ、混合物をAcOEtとNaHCO3飽和水溶液との間で分離した。水層をAcOEtで抽出した(4×15mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、濃縮し、ヘキサン:AcOEt (勾配、100%AcOEtまで)を用いてSGCによって分離して、無色の泡沫である(S)-44(731.8mg、56%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) ・ 1.88-2.10 (m, 3H), 2.20-2.37 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.07  (dd, J = 9.5, 3.9 Hz,  1H), 3.22  (dd, J = 9.5, 8.6 Hz,  1H), 3.78 (s, 3H), 4.11  (d, J = 11.8 Hz,  1H), 4.18  (d, J = 11.8 Hz,  1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H),  7.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H),  8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H); MS (APCI+) m/e 472 (M+H)。
【０１９４】
例イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2-オン(R)-49の合成(スキーム12)
【化９８】
2004531519.tif 000114
【０１９５】
(R)-2-アミノ-5-tert-ブトキシメチル-1,5-ジヒドロ-イミダゾール-4-オン; (R)-47
【化９９】
2004531519.tif 000115
無水K2CO3(6.66g、48.3ミリモル)を、(R)-H-Ser(tBu)-OMe.HCl[(R)-45](10.21g、48.3ミリモル)の水 (30mL)溶液に添加した。次いで、スルホン酸46(5.99g、48.3ミリモル(Miller Synthesis 1986, 777に従って調製)を20分間かけて少量ずつ加えた。30分後に生成した懸濁液を、室温で3日間撹拌した。その固形物をろ過して取り出し、少量の水で洗浄し、真空中で乾燥して、白色粉末である(R)-47(5.05g、56%)を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 9H), 3.24 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 7.0 (bs, 2H), 7.63 (bs, 1H)。
【０１９６】
(R)-3-tert-ブトキシメチル-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2-オン; (R)-49
【化１００】
2004531519.tif 000116
i-Pr2NEt(785μl、4.51ミリモル)を、48(1.691g、4.51ミリモル)のDMF(12.5mL)撹拌懸濁液に滴下して加えた。黄色の溶液が生成した。次に、グアニジン(R)-47(835.1mg、4.51ミリモル)を一回で加えた。混合物を、室温で5分間、超音波処理し、生成した暗赤褐色の溶液を、室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をp-キシレンで乾燥させた(4×20mL)。AcOEt:MeOHを勾配溶離剤(7%MeOHまで)として用いたSGCによる精製によって、604.5mgの前精製物質を得た。溶離剤としてCHCl3:MeOH=9:1、次いでAcOEtを用いてPTLCによってさらに精製し、無色の油として(R)-49(42.8mg、3%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 9H), 3.66 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.40 (bs, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。
【０１９７】
例イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2-オン(S)-49の合成(スキーム13)
【化１０１】
2004531519.tif 000117
【０１９８】
(S)-2-アミノ-5-tert-ブトキシメチル-1,5-ジヒドロ-イミダゾール-4-オン; (S)-47
【化１０２】
2004531519.tif 000118
無水K2CO3(1.38g、10.0ミリモル)を、(S)-H-Ser(tBu)-OMe.HCl[(S)-45](2.117g、10.0ミリモル)の水 (10mL) 溶液に添加した。次に、スルホン酸46(1.241g、10.0ミリモル)を10分間かけて少量ずつ添加した。1時間後に生成した懸濁液を、室温で一晩撹拌した。固形物をろ過して取り出し、少量の水で洗浄し、真空中で乾燥して、白色粉末である(S)-47(652.4mg、35%)を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 9H), 3.24 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.0 (bs, 2H), 7.67 (bs, 1H)。
【０１９９】
(S)-3-tert-ブトキシメチル-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2-オン; (S)-49
【化１０３】
2004531519.tif 000119
i-Pr2NEt(94μl、0.54ミリモル)を、48(202.5mg、0.54ミリモル) のDMF(1.5mL)撹拌懸濁液に滴下して添加した。黄色の溶液が生成した。次に、グアニジン(S)-47(100.0mg、0.54ミリモル)を一回で加えた。生成した暗赤褐色の溶液を、一晩室温で撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をp-キシレンで乾燥させ(2×5mL)、CH2Cl2(20mL)中に溶解させ、水で洗浄した。該有機溶液を濃縮し、AcOEtを溶離剤に用いてPTLCによって、次いで再度、CH2Cl2:MeOH=19:1を溶離剤に用いてPTLCによって分離して、無色の油である(S)-49(8.2mg、4%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 9H), 3.67 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.49 (m, 4H), ), 8.43 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H) ; MS (APCI+) m/e 381 (M+H)。
【０２００】
例インドール誘導体(S)-54の合成(スキーム14)
【化１０４】
2004531519.tif 000120
【０２０１】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-カルバルデヒド; (S)-50
【化１０５】
2004531519.tif 000121
SO3ピリジン錯体(2.59g、16.3ミリモル)をDMSOに添加した混合物を、透明な溶液が生成するまで、室温で10分間撹拌した。この溶液を、アルコール(S)-13(1.874g、5.26ミリモル)とEt3N(2.16mL、15.5ミリモル)をCH2Cl2(90mL)に添加した混合物に一回で加えた。次に、反応混合物を、(S)-13から(S)-50への転化が完了する(TLC照合)まで、3.5時間室温で撹拌した。反応をNaHCO3飽和溶液を加えて停止させた。混合物をAcOEtで希釈した。水層をAcOEtで抽出した(3×200mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留した油(S)-50(1.87g、量で見積もられたもの)をp-キシレンで乾燥させ(2×100mL)、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２０２】
(S)-1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール; (S)-51
【化１０６】
2004531519.tif 000122
トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(1.70g、8.02ミリモル)を、(S)-50(1.87g、5.26ミリモル)とインドリン(1.5mL、13.4ミリモル)の1,2-ジクロロエタン(8.7mL)溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をAcOEt-NaHCO3飽和水溶液の間で分離した。水層をAcOEtで抽出した(3×)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。SGCによる精製によって、黄色がかった泡沫である(S)-51(0.66g、27%)を得た。
【０２０３】
(S)-1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]-1H-インドール； (S)-52
【化１０７】
2004531519.tif 000123
DDQ(335mg、1.48ミリモル)を10分間かけて少量ずつ、(S)-51(0.66g、1.4ミリモル)のCH2Cl2(80mL)と水性ホスフェート緩衝液pH7.0(0.87mL)との撹拌溶液に添加した。次いで、暗色の混合物を30分間室温で撹拌し、NaHCO3(20mL)飽和水溶液を加えた。30分間撹拌し続けた。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×20mL)。合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、CH2Cl2:AcOEtを溶離剤(勾配状態)に用いてSGCによって精製して、白色の泡沫である(S)-52(629mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37-2.47 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H),  7.05-7.13 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H),  7.16-7.20 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
【０２０４】
(S)-1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]-1H-インドール; (S)-53
【化１０８】
2004531519.tif 000124
(S)-52(650mg、1.43ミリモル)の氷酢酸(40mL)溶液に、30% H2O2水溶液(800・L、about 7.7ミリモル)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、高真空下室温で濃縮した。残留物をAcOEt(100 mL)とNaHCO3飽和水溶液(100mL)との間で分離した。水層をAcOEtで抽出した(3×100mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、p-キシレンで乾燥させて(2×10mL)、粗(S)-53(0.62g、92%)を得た。これを、さらに精製することなく、(S)-54の調製に用いた。
【０２０５】
(S)-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-インドール-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロピル-アミン; (S)-54
【化１０９】
2004531519.tif 000125
純n-PrNH2(2.16mL、26.3ミリモル)を、(S)-53(0.62g、1.32ミリモル)に加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のn-PrNH2を真空中で蒸発させ、残留物を、ヘキサン-AcOEtを溶離剤(勾配状態)に用いてSGCによって分離して、白色の泡沫である阻害剤(S)-54(418.8mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69 (qt, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 2.17 (bs, 1H), 2.43 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.43 (td, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 4.46 (bs, 2H), 5.13 (bs, 1H), 5.44 (dt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.41-6.45 (m, 2H), 6.63 (bs, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H); MS (FAB+) m/e 467 (M+H)。
【０２０６】
例キノリン誘導体(S)-57の合成(スキーム15)
【化１１０】
2004531519.tif 000126
【０２０７】
(S)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメトキシ]-キノリン; (S)-55
【化１１１】
2004531519.tif 000127
アルコール(S)-13(1.769g、4.97ミリモル)と、2-クロロキノリン(1.134g、6.93ミリモル)、n-Bu4NHSO4(0.585g、1.72ミリモル)及び50% NaOH水溶液(3.6mL、約68ミリモル)をベンゼン(52mL)に添加した混合物を、一晩、室温で撹拌した。該混合物を、水-ベンゼン(50:50mL)の間で分離した。水相をベンゼンで抽出した(4×10mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、濃縮し、ヘキサン-AcOEtを溶離剤(勾配状態)に用いてSGCによって分離し、白色の泡沫である(S)-55(1.22g、51%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 7.8, 4.3 Hz),  6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H),  7.34-7.39 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
【０２０８】
(S)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメトキシ]-キノリン; (S)-56
【化１１２】
2004531519.tif 000128
(S)-53の合成に用いた方法に従って、(S)-55とH2O2/AcOHから、本化合物を収率86%で調製した。
【０２０９】
(S)-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(キノリン-2-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロピル-アミン; (S)-57
【化１１３】
2004531519.tif 000129
阻害剤(S)-54用として開示されている一般的な方法を用いて、(S)-56とn-PrNH2とから本化合物を合成した。(S)-57の収率は59%であり、白色の泡沫であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.51 (qt, J = 7.4, 6.5 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 4.99 (bs, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8, 2H), 7.37 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.59 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H); MS (ESP+) m/e 495 (M+H)。
【０２１０】
アミン(S)-61の合成
【化１１４】
2004531519.tif 000130
【０２１１】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヨードメチル-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-58
【化１１５】
2004531519.tif 000131
アルコール(S)-13(1.00g、2.81ミリモル)を無水ジエチルエーテル(110mL)と無水アセトニトリル(36mL)に添加したものに、イミダゾール(0.76g、11.2ミリモル)、トリフェニルホスフィン(2.95g、11.2ミリモル)、次いでヨウ素(2.14g、8.42ミリモル)を加え、混合物を6時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加えた後、AcOEtで抽出し(3×70mL)、合わせた有機抽出物をブライン(70mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、20%AcOEt:ヘキサン(勾配)を溶離剤として用いてSGCにより精製し、橙色の泡沫であるヨウ化物(S)-58(1.29g、98%)を得た。
【０２１２】
(S)-5-アジドメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-59
【化１１６】
2004531519.tif 000132
ヨウ化物(S)-58(1.29g、2.77ミリモル)の無水DMF(11.0mL)溶液に、NaN3(0.90g、13.8ミリモル)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、40%AcOEt:ヘキサン(勾配)を溶離剤として用いてSGCにより精製し、白色の泡沫であるアジ化物(S)-59(961mg、91%)を得た。
【０２１３】
(S)-C-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-メチルアミン; (S)-61
【化１１７】
2004531519.tif 000133
アジ化物(S)-59(0.90g、2.36ミリモル)を含有する無水THF(18mL)に、Ph3P(1.24g、4.72ミリモル)を加え、反応混合物を5時間室温で撹拌し、次いで、2時間還流下で加熱した。水(1.8mL)を加えて、反応混合物を室温で20時間撹拌し、その後、45分間還流した。混合物を濃縮し、残留物をトルエン(150 mL)で乾燥させた。得られた粗油を、AcOEt、続いてCH2Cl2:MeOHを勾配溶離剤(10% MeOHまで)を用いてSGCにより精製し、無色の油である(S)-61を得た。これは、高真空中での乾燥により白色の泡沫(775mg、92%)を形成した。
【０２１４】
アミド(S)-63の合成
【化１１８】
2004531519.tif 000134
【０２１５】
(S)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]-ベンズアミド; (S)-62
【化１１９】
2004531519.tif 000135
アミン(S)-62(135mg、0.38ミリモル)のTHF(2.0mL)溶液に、Et3N(79μL、0.57ミリモル)を加え、続いて、塩化ベンゾイル(66μL、0.57ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、飽和NaHCO3 (50mL)に注ぎ、AcOEtで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物を、AcOEt:ヘキサン=1:1を溶離剤に用いてSGCにより精製し、白色固形物(133mg、76%)であるアミド(S)-62を得た。
【０２１６】
(S)-N-[3-(2-シクロブチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]-ベンズアミド; (S)-63
【化１２０】
2004531519.tif 000136
(S)-53と(S)-54の合成に用いた方法に従って、硫化物(S)-62を(S)-63(24%総収率)に転化した。薄橙色の油であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-2.00 (m, 4H), 2.20-2.55 (m, 3H), 2.65-3.05 (m,  3H), 4.33 (sextet, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.50-7.65 (bs, 2H), (m, 5H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H); MS (ESP+) m/z 483.4。
【０２１７】
2-アミノピリジン誘導体(S)-65の合成
【化１２１】
2004531519.tif 000137
【０２１８】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]-ピリジン-2-イル-アミン; (S)-64
【化１２２】
2004531519.tif 000138
アミン(S)-61(579mg、1.63ミリモル)の無水トルエン(5.8 mL)溶液に、2-ブロモピリジン(51.7μL、0.54ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.4mg、14.6マイクロモル)、(+)-BINAP(13.5mg、21.7マイクロモル)及びt-BuONa(78.4mg、0.82ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で13時間撹拌し、70℃で1.5時間、次いで80℃で2時間加熱した。混合物を冷却後、AcOEt:MeOHを勾配溶離剤(10%MeOHまで)に用いてSGCにより分離し、白色の泡沫である(S)-64(192mg、27%)を得た。さらに5% MeOH含有CH2Cl2を用いて溶離して、回収未反応アミン(S)-61(403mg、70%)を得た。
【０２１９】
(S)-シクロプロピルメチル-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(ピリジン-2-イルアミノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン; (S)-65
【化１２３】
2004531519.tif 000139
(S)-53及び(S)-54の合成で用いた方法に従って、硫化物(S)-64を(S)-65(20%総収率)に転化した。薄橙色の泡沫であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.35 (m, 2H), 0.45-0.65 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 1.70-2.00 (bs, NH), 2.51 (m, 1H), 2.70-3.40 (m, 5H), 3.45-3.65 (bs, NH), 3.78 (m, 1H), 5.15 (bs, 1H), 6.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 8.05 (m, 1H+NH); MS (ESP+) m/z 456.3 (M+H)。
【０２２０】
ピロール誘導体(S)-67の合成
【化１２４】
2004531519.tif 000140
【０２２１】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-5-ピロール-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-66
【化１２５】
2004531519.tif 000141
五酸化リン(20.0mg、0.14ミリモル)の無水トルエン(2.0mL)懸濁液に、アミン(S)-61(50mg、0.14ミリモル)を、続いて、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(27.4μL、0.21ミリモル)を加え、反応混合物を110℃で3時間加熱した。さらなる2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(1.00mL、7.66ミリモル)を加え、さらに、2時間加熱し続けた。AcOEtを溶離剤に用いたPTLCによる精製及びトルエンを用いた乾燥(2×50mL)によって、白色の泡沫である(S)-66(35mg、61%)を得た。
【０２２２】
(S)-シクロブチル-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-ピロール-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン; (S)-67
【化１２６】
2004531519.tif 000142
(S)-53及び(S)-54の合成に用いた方法に従って、硫化物(S)-66を(S)-67に転化した(総収率23%)。薄橙色の泡沫であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.5-2.2 (m, 5H), 2.25-2.48 (m, 3H), 2.50-2.80 (m,  2H), 4.06 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.41 (sextet, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H+NH), 6.03 (m, 2H), 6.23 (bs, 2H), 6.44 (m, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.99 (m, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESP+) m/z 429.3 (M+H)。
【０２２３】
シクロペンタン誘導体(S)-71の合成
【化１２７】
2004531519.tif 000143
【０２２４】
(S)-5-シクロペンチリデンメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-68
【化１２８】
2004531519.tif 000144
シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド(639mg、1.55ミリモル)のTHF(20mL)溶液を-78℃まで冷却し、1.6Mのn-BuLi のTHF(0.97mL、1.55ミリモル)溶液を滴下して処理した。添加が完了したら、溶液を室温で2時間撹拌し、黒ずんだ溶液を得た。これを、-78℃まで冷却し、(S)-50(500mg、1.41ミリモル)のTHF(10mL)溶液を滴下して処理した。添加が完了したら、溶液を室温で48時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(20mL)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(3ラ20mL)。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、橙色の油を得て、これをAcOEt:ヘキサンを勾配溶離剤 (40%AcOEtまで)に用いてSGCにより精製し、薄橙色の油であるアルケン(S)-68(401mg、70%)を得た。
【０２２５】
(S)-5-シクロペンチリデンメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-69
【化１２９】
2004531519.tif 000145
(S)-53に用いた方法に従って、化合物(S)-68(392mg、0.96ミリモル)を、薄橙色の泡沫(S)-69(347mg、85%)に転化した。
【０２２６】
(S)-{4-[5-シクロペンチリデンメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エチル-アミン; (S)-70
【化１３０】
2004531519.tif 000146
生成物(S)-69(87.0mg、206マイクロモル)を、2.0MのエチルアミンのTHF(2.0mL、4.0ミリモル)溶液に溶解させ、該溶液を18時間室温に維持した。揮発性成分を真空中で除去し、残留物を、CH2Cl2:MeOH=19:1を溶離剤に用いてPTLCによって分離し、白色の泡沫(33.0mg、40%)である(S)-70を得た。
【０２２７】
(S)-{4-[5-シクロペンチルメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エチル-アミン; (S)-71
【化１３１】
2004531519.tif 000147
アルケン(S)-70(20mg、49.6マイクロモル)のAcOEt(15mL)溶液に、酸化白金(IV)触媒(1.14mg、5.0マイクロモル)を添加し、反応混合物を真空下に置き、水素でパージ(5×)することによって脱気した。次に、それを一晩、水素下で撹拌し、使用済み触媒をろ過し、新たな触媒(1.14mg、5.0マイクロモル)を添加し、反応混合物を再び一晩撹拌した。この手順を一晩撹拌しながらもう一度繰り返し、触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発させた。残留した橙色の油をPTLC(60%AcOEt含有ヘキサン)によって精製し、透明な油(16mg、80%)である(S)-71を得た。これは、高真空下に置くことで白色の泡沫になった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.7-1.10 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.80 (m,  9H), 2.33 (m, 1H), 2.60-3.00 (m, 3H), 3.30-3.60 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (bs, NH), 6.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESP+) m/z 406.1 (M+H)。
【０２２８】
イミダゾール-1-イル誘導体(S)-75の合成
【化１３２】
2004531519.tif 000148
【０２２９】
(S)-メタンスルホン酸2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチルエステル; (S)-72
【化１３３】
2004531519.tif 000149
アルコール(S)-13(0.50g、1.40ミリモル)とトリエチルアミン(431μL、3.09ミリモル)をTHF(10mL)に添加した混合物に、メタンスルホニルクロリド(431μL、3.09ミリモル)を滴下して添加した。添加が完了したら、反応混合物を40分間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)に注いだ。AcOEtでの抽出(3×30mL)、乾燥(MgSO4)及び濃縮により、白色の泡沫である(S)-72(640mg、105%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３０】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イミダゾール-1-イルメチル-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-73
【化１３４】
2004531519.tif 000150
水素化ナトリウム(176mg、4.60ミリモル、鉱油中60%)のTHF(10mL)懸濁液を、0℃まで冷却し、イミダゾール(352mg、5.18ミリモル)のTHF(5mL)溶液を滴下して処理した。添加が完了したら、反応混合物を室温で1時間撹拌し、 -78℃まで冷却し、メシレート(S)-72(500mg、1.15ミリモル)のTHF(5mL)溶液を滴下して処理した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、24時間還流下で加熱した。TLCが開始原料の存在をまだ示しており、そのため、0℃まで冷却しながらイミダゾール(4モル等量)のナトリウム塩をさらに追加し、反応混合物をさらに5.5時間還流下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)に注ぎ、AcOEtで抽出した(4×50mL)。合わせた有機抽出物をブライン(70mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、濃縮した。残留物を、勾配状態(5%MeOHまで)のAcOEt:MeOH、次に勾配状態(5%MeOHまで)のH2Cl2:MeOHを用いてSGCにより精製し、白色の泡沫である所望の(S)-73(386mg、82%)を得た。
【０２３１】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イミダゾール-1-イルメチル-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-74
【化１３５】
2004531519.tif 000151
(S)-53に用いた方法に従って、化合物(S)-73(380mg、0.93ミリモル)を、薄橙色の泡沫(S)-74(205mg、52%)に転化した。
【０２３２】
(S)-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イミダゾール-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロピル-アミン; (S)-75
【化１３６】
2004531519.tif 000152
(S)-54に用いた方法に従って、化合物(S)-74(51.3mg、121マイクロモル)を、薄橙色の泡沫(S)-75(10.0mg、20%)に転化した。
【０２３３】
スルホン(S)-79の合成
【化１３７】
2004531519.tif 000153
【０２３４】
(S)-チオ酢酸S-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチル]エステル; (S)-76
【化１３８】
2004531519.tif 000154
ヨウ化物(S)-58(362mg、1.21ミリモル)とチオ酢酸カリウム(688mg、6.03ミリモル)の混合物を無水DMF(5.5mL)に添加した混合物を、一晩室温で撹拌した。次いで、それをAcOEtとブラインの間で分離した。有機溶液をMgSO4によって乾燥し、真空中で濃縮した。AcOEt/ヘキサンを溶離剤に用いるSGCによる分離によって、桃色の泡沫である(S)-76(244mg、76%)を得た。
【０２３５】
(S)-5-ベンジルスルファニルメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-77
【化１３９】
2004531519.tif 000155
チオ酢酸(S)-76(25mg、60.3マイクロモル)、塩化ベンジル(17μL、0.15ミリモル)、40% 水酸化テトラ-n-ブチルアンモニウム(20μL、30マイクロモル)水溶液、及び50%の水酸化ナトリウム(10μL、190μモル)のベンゼン(0.1mL)溶液との混合物を、室温で一晩撹拌した。有機層を、AcOEtを溶離剤としてPTLCにより分離し、黄色がかった油である(S)-77(27.0mg、97%)を得た。
【０２３６】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-5-フェニルメタンスルフォニルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-78
【化１４０】
2004531519.tif 000156
硫化物(S)-77(26.95mg、58.27マイクロモル)及び30% 過酸化水素溶液 (13μL、0.1165ミリモル)を氷酢酸(195・L)に添加したものを、一晩室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンで乾燥させた。残留した白色固形物を(S)-78の調製に直接使用した。
【０２３７】
(S)-エチル-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-フェニルメタンスルフォニルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン; (S)-79
【化１４１】
2004531519.tif 000157
(S)-70に使用した方法に従って、化合物(S)-78(9.28mg、19.4マイクロモル)を白色固形物(S)-79(8.8mg、98%)に転化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79-2.97 (m, 3H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.39 (bs, 2H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.47-5.50 (m, 1H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.99 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
【０２３８】
硫化物(S)-80の合成
【化１４２】
2004531519.tif 000158
二硫化フェニル(26mg、0.119ミリモル)とトリ-n-ブチルホスフィン(30μL、0.119ミリモル)を、(S)-15(41.37mg、0.109ミリモル)の無水DMF(0.2mL)溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し続け、AcOEtとNaHCO3飽和水溶液との間で分離させた。有機溶液をMgSO4によって乾燥し、濃縮し、AcOEtを溶離剤としてPTLCにより分離し、白色固形物である硫化物(S)-80(11.02mg、21%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.46 (m, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.19-3.3.18 (m, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 5.22 (bs, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。
【０２３９】
硫化物(S)-82の合成
【化１４３】
2004531519.tif 000159
【０２４０】
(S)-メタンスルホン酸3-(2-シクロブチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメチルエステル; (S)-81
【化１４４】
2004531519.tif 000160
トリエチルアミン(141μL、1.014ミリモル)と塩化メタンスルホニル(71μL、0.922ミリモル)とを、アルコール(S)-15(175mg、0.461ミリモル;ベンゼンを用いた乾燥により乾燥)の無水THF(4.0mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、AcOEtとNaHCO3飽和水溶液との間で分離させた。水層をAcOEtで抽出した(2×10mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮し、AcOEt:ヘキサンを溶離剤として用いてSGCにより分離して、黄色の油であるメシレート(S)-81(120.07mg、60%)を得た。
【０２４１】
(S)-{4-[5-ベンジルスルファニルメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-シクロブチル-アミン; (S)-82
【化１４５】
2004531519.tif 000161
ベンジルメルカプタン(14μL、0.1167ミリモル)を、撹拌され冷却(0℃)されている水素化ナトリウム(60%懸濁物質含有鉱油2.6mg、0.0642ミリモル)の無水DMF(0.2mL)懸濁液に滴下して添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温でさらに10分間撹拌した。(S)-81(26.7mg、58.3マイクロモル)の無水DMF(0.6mL)溶液を、0℃で滴下して添加し、混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、混合物をAcOEtとNaHCO3飽和水溶液との間で分離させた。有機層をMgSO4によって乾燥し、濃縮し、残留物を、AcOEtを溶離剤としてPTLCにより分離し、白色固形物である硫化物(S)-82(27.44mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36-2.49 (m, 4H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 4H), 2.99-3.10 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.51 (d, J = 3.59 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.42-4.4.50 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 6.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。
【０２４２】
キノリン誘導体(S)-85の合成
【化１４６】
2004531519.tif 000162
【０２４３】
(S)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタンスルフィニル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イルメトキシ]-キノリン; (S)-84
【化１４７】
2004531519.tif 000163
アルコール(S)-9と(S)-25(106.6g、UVで約10:1比、スキーム5においてと同様に調製)との混合物を、(S-)-55と(S-)-56の方法に従って、スルホキシド(S-)-84に転化した。収量は45mgであった。MS (ESP+) m/e 499.9 (M+H)。
【０２４４】
(S)-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(キノリン-2-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロピル-アミン; (S)-85
【化１４８】
2004531519.tif 000164
スルホキシド(S)-84(45mg、0.09ミリモル)をn-プルピルアミン(0.4mL)に添加した混合物を、オイルバス中において120℃で加熱した。6日後、混合物を室温まで冷却し、AcOEt、次にヘキサン-i-PrOH=9:1(3回溶離)を用いてPTLCにより精製し、油としてキノリン(S)-85(6mg、13%)を得た。MS (ESP+) m/e 494.0 (M+H)。
【０２４５】
ヨウ化物(S)-86の合成、及びそのさらなる転換(スキーム26)
【化１４９】
2004531519.tif 000165
【０２４６】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヨウ化メチル-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-86
【化１５０】
2004531519.tif 000166
ヨウ素(50.4mg、199・モル)を、アルコール(S)-34(20.0mg、64.7マイクロモル)、 Ph3P(69.3mg、264マイクロモル)及びイミダゾール(17.6mg、259マイクロモル)をEt2O(2.5mL)−ヘキサン(0.84mL)に添加した混合物に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、AcOEt−NaHCO3飽和水溶液の間で分離させた。水層をAcOEtで抽出した(4×2mL)。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮し、AcOEtを溶離剤として用いてPTLCにより分離し、白色固形物である(S)-86(25.7mg、95%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ [ppm] 2.40-2.54 (m, 1H), 2.85-3.20 (m, 5H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.41-7.50 (m,  2H), 8.64 (d, J=6.1 Hz, 2H)。
【０２４７】
(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]-アセトニトリル(S)-87及び(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチレン-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(S)-88
【化１５１】
2004531519.tif 000167
(S)-86(21.1mg、50.3マイクロモル)、KCN(16.6mg、255マイクロモル)、及びDMAP(触媒量)をDMF(0.5mL)に添加した混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留したDMFをp-キシレンによる乾燥(2×10mL)で除去した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH=19:1を溶離剤として用いてPTLCにより分離し、低Rfニトリル(S)-87(2.0mg、12%)及び高Rfアルケン(S)-88(12.3mg、84%)を得た。
(S)-87: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.37 (dd, J = 16.9, 7.0 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 16.9, 3.8 Hz, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 3.00-3.28 (m, 3H), 4.75-4.86 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 9.0,  5.4 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H); MS (APCI+) m/e 319 (M+H)。
(S)-88: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.98-3.10 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H), 4.34 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H); MS (APCI+) m/e 292 (M+H)。
【０２４８】
(S)-5-アジドメチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール; (S)-89
【化１５２】
2004531519.tif 000168
(S)-86(174.5mg、416マイクロモル)、NaN3(135.2mg、2.08ミリモル)をDMF(1.7mL)に添加した混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留したDMFをp-キシレンによる乾燥(3×10mL)によって除去した。粗生成物を、AcOEtを溶離剤として用いてPTLCにより分離し、低Rfアジ化物(S)-89(71.2mg、51%)と、高Rfアルケン(S)-88(23.4mg、19%)を得た。
(S)-89: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.57 (m, 1H), 2.81-3.16 (m, 3H), 3.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.9,  5.4 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H); MS (FAB+) m/e 335 (M+H)。
【０２４９】
化合物の活性を測定するためのアッセイ
【０２５０】
JNK1、JNK2、JNK3-SPA分析
１．  化合物をDMSOに適切な濃度まで溶解させて、これを10% DMSO中で所望する開始濃度(多くの場合1:100)の5倍の濃度にまで希釈する。
２．  500mMのEDTA 10μlを光学プレート列の選び得るウェルに加え、DMSOを添加して、これをキナーゼ反応させる。これにより、ネガティブコントロールが作り出される。
３．  JNK2及びJNK3アッセイに関しては、化合物を、6つの2倍水希釈物中で調製し、各濃度について2回試験を行う。JNK1アッセイに関しては、化合物を、4つの5倍水希釈物中で調製し、3回試験を行う。コントロールは全く同じに取り扱う。
４．  各化合物濃度のウェル毎に20μlを、正副２通に、光学プレートに移す。
５．  30μl(JNK2/3 SPA)あるいは50μl(JNK1 SPA)の基質溶液(25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸マグネシウム、3.33μM ATP(JNK2/3)あるいは2μM ATP(JNK1)、およそ7.5kBq[γ-33P]ATP、GST-c-Jun、を含有する水)を各ウェルに加える。
６．  50μl(JNK2/3 SPA)あるいは30μl(JNK1 SPA)のキナーゼ溶液(JNKを含有する25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸Mg)を各ウェルに加える。
【表Ａ】
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７．  プレートを室温で30分間培養する。
８．  100μlのビーズ/停止溶液を各ウェルに加える(5mg/mlグルタチオン-PVT-SPAビーズ、40mMのATP含有PBS)。
９．  プレートを密閉し、30分間室温で培養し、2500Gで10分間遠心分離し、計数する。
10．   IC50値を、c-Junのリン酸化がコントロール値の50%にまで低減する際の、化合物の濃度として計算する。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す。
【０２５１】
p38 ELISA
活性p38キナーゼ(100ng; アップステート社)を、2μgのGST-ATF2基質(ネブ社)を含有している250mM Hepes pH7.5/ 100mM MgAc/ 50μM ATP(最終)中に、50μlの化合物の存在下、又は非存在下で加えた。該混合物を30℃で1時間培養し、次いで、PBS-Tween(0.05%) 200μlで希釈した。これから、二回分量100μlを、Reacti-Bind（商標）グルタチオン被覆プレート(ピアス社)に加え、1時間培養した。PBS-Tween(0.05%)で3回洗浄した後、ウサギの抗-ホスホ-ATF2(Thr71)抗体(ネブ社)を1:500で加え、さらに1時間室温で培養した。PBS-Tween(0.05%)によるさらに3回の洗浄後、抗ウサギIgGアルカリホスファターゼ-コンジュゲートした二次抗体(シグマ社) 100μlを1:1000で加え、反応混合物をさらに1時間培養し、3回洗浄し、次にホスファターゼ基質(シグマ社)を加えた(ウェルごとに100μl、水5ml中に3錠)。暗闇中37℃で1時間培養後、反応混合物を透明な96ウェルプレートに移し、405nmでの吸光度を読み取った。IC50値は、ATF2のリン酸化が対照値の50%にまで低下する際の、化合物の濃度として計算される。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す(最後の列)。
【０２５２】
表１  JNK1、JNK2、JNK3及びp38 MAPキナーゼに対する選択化合物のIC50値
【表１−１】
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【表１−２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004531519.tif 000372
2004531519.tif 000373
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