(57)【要約】【化１】2006515286.tif 000068  式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルであって、式中、（Ｉ）において、Ｃは、例えば式（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｈ）であり、ここにおいてＡ及びＢは、式（ｉ）及び（ｉｉ）から独立に選択され、そしてＲ２ｂ及びＲ６ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ６ａ、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、例えばＨ、Ｆ、ＯＭｅ及びＭｅから選択され；Ｒ２ｂ’及びＲ６ｂ’、Ｒ２ａ’及びＲ６ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’は、例えばＨ、ＯＭｅ及びＭｅから選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、例えばヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ−（１−６Ｃ）アルキル）、ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、式（ａ）、式（ｂ）から選択され、ここにおいてＨＥＴ−１は、例えばイソオキサゾリルであり、そしてＨＥＴ−２は、例えばトリアゾリル又はテトラゾリルである。式（Ｉ）の化合物を製造するための方法、これらを含有する組成物、及び抗細菌剤としてのこれらの使用も更に記載される。
2006515286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006515286.tif 000055
［式中、（Ｉ）において、Ｃは、以下の式：
【化２】
2006515286.tif 000056
のビアリール基Ｃ’−Ｃ’’であり、
ここでＣ’及びＣ’’は、独立にＣが、以下の式：
【化３】
2006515286.tif 000057
のＤないしＯ基のいずれか一つによって表されるようなアリール又はヘテロアリール環であり、
ここにおいてＤないしＯ基は、示された方向性［（Ａ−Ｃ’）及び（Ｃ’’−Ｂ）］で環Ａ及びＢに接続し、そして
ここにおいてＡ及びＢは、以下の式：
【化４】
2006515286.tif 000058
から独立に選択され、
ここにおいてｉ）及び／又はｉｉ）は、（Ｉ）に示すように３−位を経由してＣ基に連結し、そして（Ｉ）に示すように５−位において−ＣＨ２−Ｒ１ａ及び−ＣＨ２Ｒ１ｂによって置換され；
Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２ｂ’及びＲ６ｂ’は、Ｈ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２ａ及びＲ６ａは、Ｈ、Ｂｒ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２ａ’及びＲ６ａ’は、Ｈ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ３ａ及びＲ５ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝０、１、又は２である）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
Ｒ３ａ’及びＲ５ａ’は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル基は、Ｆ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝０、１、又は２である）又はシアノで所望により置換され、或いは置換されていないことができ；
ここにおいてＲ２ａ’、Ｒ６ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、及びＲ５ａ’の少なくとも一つはＨではなく；
ここにおいてＣ’環がピリジン環である場合（即ちＣ基がＨ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｎ又はＯである場合）、環の窒素は所望によりＮ−オキシドに酸化され又は酸化されていないことができ；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ−（１−６Ｃ）アルキル）（ここにおいて３（１−６Ｃ）アルキル基は、全ての可能な（１−６Ｃ）アルキル基から独立に選択される）、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、以下の式：
【化５】
2006515286.tif 000059
から独立に選択され、ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２又は−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−及びペル−ハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル或いは−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいてｐは、０、１又は２であり；そしてここにおいて、それぞれの出現において、Ｒ４中の置換基中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル  シクロアルケニルは、一つ、二つ、三つ又はそれより多いＦ、Ｃｌ又はＣＮで所望により置換され或いは置換されていなく；
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルによって所望により置換され或いは置換されていない）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）及び−ＳＯ２Ｒ１１であり、ここにおいてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で以下に定義されるとおりであり；
ＨＥＴ−１は、ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−１Ｂから選択され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される２ないし４個の異種原子を含有するＣ−連結の５−員のヘテロアリール環であり；この環は、一つのＣ原子において一つのオキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、いずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つ又は二つの置換基によって、及び／又は利用可能な窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＨＥＴ−１Ｂは、２又は３個の窒素異種原子を含有するＣ−連結の６−員のヘテロアリール環であり；この環は、一つのＣ原子において一つのオキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、いずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって、及び／又は利用可能な一つの窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＨＥＴ−２は、ＨＥＴ−２Ａ及びＨＥＴ−２Ｂから選択され、ここにおいて
ＨＥＴ−２Ａは、（ｉ）１ないし３個の更なる窒素異種原子或いは（ｉｉ）所望による更なる一つの窒素異種原子といっしょの、Ｏ及びＳから選択される更なる一つの異種原子のいずれかを含有するＮ−連結の５−員の完全に又は部分的に不飽和の複素環式環であり；この環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外の一つのＣ原子において一つのオキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つの置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の利用可能な一つの窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＨＥＴ−２Ｂは、合計３個までの窒素異種原子（連結している異種原子を含む）を含有する一つのＮ−連結の６−員のジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、この環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外の一つの適したＣ原子においてオキソ又はチオキソ基によって置換され；及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つ又は二つの置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の利用可能な一つの窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＲＴは：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴａ２）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
の群からの置換基から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；或いは
（ＲＴｂ２）（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
の群から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｃ）Ｏ、Ｎ及びＳ（所望により酸化された又はされていない）から独立に選択される１又は２個の異種原子を含有し、そして環の窒素又は炭素原子を経由して連結している完全に飽和の４員の単環式環；
の群から選択され；
そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）又は（ＲＴｂ２）、或いは（ＲＴｃ）中の一つのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、一つの利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていなく；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり、ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、本明細書中で以下に定義されるとおりであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２又は−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−及びペル−ハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいてｐは、０、１又は２であり；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３個までのハロゲン原子及び−ＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換された或いは置換されていない）及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で所望により置換された或いは置換されていない）から独立に選択されるか、或いはいずれものＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基において、Ｒ１５及びＲ１６は、更に、これらが接続している窒素原子といっしょに選択されて、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環を形成することができる）から独立に選択される複数の置換基によって所望により置換され或いは置換されていない、であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない）及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で所望により置換された或いは置換されていない）から独立に選択されるか；或いはいずれものＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基において、Ｒ１２及びＲ１３は、更にこれらが接続している窒素原子といっしょに選択されて、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環を形成することができ、この環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アシル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つの基によって所望により置換され又は置換されていないことができる；］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項２】
Ｃ基がＤ、Ｅ、Ｈ及びＩ基のいずれか一つによって表される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項３】
Ｃ基がＤ基によって表される、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項４】
Ｃ基がＨ基によって表される、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項５】
Ｒ３ａがメトキシ、メチル又はフルオロであり、そしてＲ５ａが水素である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項６】
Ｒ３ａがメトキシ、メチル又はフルオロであり、そしてＲ２ａ’及びＲ６ａ’が水素であるか；或いはＲ３ａ及びＲ２ａ’が水素であり、そしてＲ６ａ’がメチル又はメトキシである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２から独立に選択される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項８】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、及びＨＥＴ−２から独立に選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項９】
ＨＥＴ−２Ａが、以下の構造（Ｚａ）ないし（Ｚｆ）：
【化６】
2006515286.tif 000060
から選択され、式中、ｕ及びｖが独立に０又は１である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１０】
ＲＴが：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）（１−４Ｃ）アルキル；
（ｅ）一置換された（１−４Ｃ）アルキル；
（ｆ）二置換された（１−４Ｃ）アルキル；及び
三置換された（１−４Ｃ）アルキル；
から選択される、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１１】
Ａ及びＢの少なくとも一つが、オキサゾリジノンである、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１２】
Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノンである、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の、以下の式（Ｉａ）：
【化７】
2006515286.tif 000061
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１５】
温血動物において、前記動物に有効な量の請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、抗細菌性効果を発現するための方法。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１７】
温血動物における抗細菌性効果の発現において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１８】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの調製のための方法であって、以下の方法（ａ）ないし（ｈ）の一つ；及びその後、必要な場合：
ｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル）を形成し；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成する；
ことを含んでなり；
ここにおいて前記方法（ａ）ないし（ｈ）が：
ａ）標準的な化学反応を使用して、本発明のもう一つの化合物の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入すること；
ｂ）以下の式（ＩＩａ）の化合物の分子の、以下の式（ＩＩｂ）：
【化８】
2006515286.tif 000062
の化合物の分子との反応、式中、Ｘ及びＸ’は、パラジウムカップリングに有用な脱離基であり、そしてアリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を置換するように選択される；
ｃ）カルバミン酸（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の、適当に置換されたオキシラン（ｏｘｉｒａｎｅ）との、未反応のアリール位におけるオキサゾリジノン環の形成のための以下の反応：
【化９】
2006515286.tif 000063
或いはカルバミン酸基がイソシアン酸基或いはアミンによって置換えられた及び／又はオキシランが、Ｘが置換可能な基である同等の試薬、Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−所望により保護された又は保護されていない）ＣＨ２Ｒ１ａ又はＸ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−所望により保護された又は保護されていない）ＣＨ２Ｒ１ｂによって置換えられたこの方法の変法による；
ｄ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の、未反応のアリール位におけるイソオキサゾリン環を形成するための以下：
【化１０】
2006515286.tif 000064
の反応；或いは反応性中間体（ニトリルオキシドＩＶａ’’又はＩＶｂ’’）を、オキシム（ＩＶａ’）又は（ＩＶｂ’）の酸化によらずに得るこの方法の以下の変法：
【化１１】
2006515286.tif 000065
による；
（ｅ）所望により置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アジドを経由するアセチレン、或いは所望により置換された若しくは置換されていないシクロヘキサ−１，４−ジエン、又はアリールスルホニルのような所望により置換された若しくは置換されていないエチレンを保有する除去可能な置換基のようなアセチレン同等物への環付加による；
（ｆ）４−置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンと反応させること：
【化１２】
2006515286.tif 000066
による；
（ｇ）４−置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、更にアジドメチルオキサゾリジノンを末端のアルキンと、Ｃｕ（Ｉ）触媒反応を使用して反応させて、４−置換された１，２，３−トリアゾールを得ることによる；
（ｈ）４−ハロゲン化された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アジドメチルオキサゾリジノンを、塩化ハロビニルスルホニルと、０℃ないし１００℃の温度で、未希釈又は不活性希釈剤中のいずれかで、以下：
【化１３】
2006515286.tif 000067
に示すように反応させることによって製造することもできる；
である、前記方法。
【請求項２０】
前記組成物がビタミンを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ビタミンが、ビタミンＢである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物及びグラム陽性細菌に対して活性な抗細菌剤の組合せを含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物及びグラム陰性細菌に対して活性な抗細菌剤の組合せを含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質化合物、そして特に置換されたオキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環を含有する抗生物質化合物に関する。本発明は、更にその調製のための方法、その調製において有用な中間体、治療剤としてのその使用、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学会は、抗生物質耐性の発展が、現時点において利用可能な抗細菌性薬剤がそれに対して無効となるものである菌株となることができることに重大な関心を表明し続けている。一般的に、細菌性病原体は、グラム陽性又はグラム陰性病原体のいずれかに分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対する有効な活性を持つ抗生物質化合物は、一般的に活性の広いスペクトルを有するものと考えられている。本発明の化合物は、グラム陽性及びある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ及びミコバクテリアは、治療することが困難であり、そして一旦定着した場合、病院の環境から根絶することが困難であるの両方である耐性菌株の発現のために特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び多剤耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の治療のために主要な臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、グリコペプチドであり、そして腎毒性を含む各種の毒性を伴う。更に、そして最も重要なことには、バンコマイシン及び他のグリコペプチドに対する抗細菌剤耐性も、更に出現している。この耐性は、着実な早さで増加しつつあり、これらの薬剤をグラム陽性病原体の治療において徐々に有効でなくしている。更にＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ及びＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含むある種のグラム陰性菌株によって起こされる、上部呼吸器管の感染の治療のために使用されるβ−ラクタム、キノロン及びマクロライドのような薬剤に対する耐性の増加も、いまや更に出現しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有するある種の抗細菌性化合物は、当技術において記載されている（例えば、Ｗａｌｔｅｒ  Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２５６９−２５７８及び１９８９，３２（８），１６７３−８１；Ｃｈｕｎｇ−Ｈｏ  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１５６−１１６５）。既知の抗細菌性薬剤に対する細菌の耐性は、例えば、（ｉ）以前の活性なファルマコホアの有効性をより少なくする又は不要とする細菌中の活性な結合部位の発生、及び／又は（ｉｉ）一定のファーマコフォアを化学的に失活する手段の発生、及び／又は（ｉｉｉ）排出経路の発生によって発現する。従って、好ましい薬理学的特性を持つ新しい抗細菌性薬剤、特に新しい更に強力なファーマコフォアを含有する化合物を見出すことに対する継続する要求が残っている。
【発明の開示】
【０００６】
本出願人等は、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原体に対して、そして特にバンコマイシン及び／又はリネゾリドに対する耐性を示す各種の菌株に対して、そしてアミノグリコシド及び臨床的に使用されるβ−ラクタムの両方に対して耐性なＥ．ｆａｅｃｉｕｍ株、しかし更にＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍ．Ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、マイコプラズマ種及びクラミジア株のような選好性のグラム陰性菌株に対して有用な活性を有する二つの置換されたオキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環を含有する一群のビ−アリール抗生物質化合物を発見した。本発明の化合物は、ファルマコフォアとして作用することが可能な二つの基を含有する。二つの基は、ファルマコフォア結合部位で独立に結合することができ、ここで部位は、同一又は別個であることができ、ここで同一又は別個の部位は、単一の有機体内で同時に又は同時にではなく占拠されることができ、或いはここで同一又は別個の部位に対する異なった結合の様式の相対的重要度は、異なった属の二つの有機体間で変化することができる。別の方法として、基の一つはファルマコフォア結合部位で結合し、一方他の基は、作用の機構において異なった役割を満たすことができる。
【０００７】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2006515286.tif 000003
【０００９】
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを提供し、
式中、（Ｉ）において、Ｃは、以下の式：
【００１０】
【化２】
2006515286.tif 000004
【００１１】
のビアリール基Ｃ’−Ｃ’’であり、
ここでＣ’及びＣ’’は、独立にＣが、以下の式：
【００１２】
【化３】
2006515286.tif 000005
【００１３】
のＤないしＯ基のいずれか一つによって表されるようなアリール又はヘテロアリール環であり、
ここにおいてＤないしＯ基は、示された方向性［（Ａ−Ｃ’）及び（Ｃ’’−Ｂ）］で環Ａ及びＢに接続し、そして
ここにおいてＡ及びＢは、以下の式：
【００１４】
【化４】
2006515286.tif 000006
【００１５】
から独立に選択され、
ここにおいてｉ）及び／又はｉｉ）は、（Ｉ）に示すように３−位を経由してＣ基に連結し、そして（Ｉ）に示すように５−位において−ＣＨ２−Ｒ１ａ及び−ＣＨ２Ｒ１ｂによって置換され；
Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２ｂ’及びＲ６ｂ’は、Ｈ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２ａ及びＲ６ａは、Ｈ、Ｂｒ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２ａ’及びＲ６ａ’は、Ｈ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、Ｅｔ及びＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ３ａ及びＲ５ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝０、１、又は２である）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
Ｒ３ａ’及びＲ５ａ’は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ここにおいていずれもの（１−４Ｃ）アルキル基は、Ｆ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝０、１、又は２である）又はシアノで所望により置換され或いは置換されていないことができ；
ここにおいてＲ２ａ’、Ｒ６ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、及びＲ５ａ’の少なくとも一つはＨではなく；
ここにおいてＣ’環がピリジン環である場合（即ちＣ基がＨ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｎ又はＯである場合）、環の窒素は所望によりＮ−オキシドに酸化され又は酸化されていないことができ；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ−（１−６Ｃ）アルキル）（ここにおいて３つの（１−６Ｃ）アルキル基は、全ての可能な（１−６Ｃ）アルキル基から独立に選択される）、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、以下の式：
【００１６】
【化５】
2006515286.tif 000007
【００１７】
から独立に選択され、ここにおいてＷは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２又は−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−及びペル−ハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル或いは−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいてｐは、０、１又は２であり；そしてここにおいて、それぞれの出現において、Ｒ４中の置換基中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル  シクロアルケニルは、一つ、二つ、三つ又はそれより多いＦ、Ｃｌ又はＣＮで所望により置換され或いは置換されていなく；
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルによって所望により置換され或いは置換されていない）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）及び−ＳＯ２Ｒ１１であり、ここにおいてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で以下に定義されるとおりであり；
ＨＥＴ−１は、ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−１Ｂから選択され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される２ないし４個の異種原子を含有するＣ−連結の５−員のヘテロアリール環であり；この環は、一つのＣ原子においてオキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、いずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つ又は二つの置換基によって、及び／又は利用可能な窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＨＥＴ−１Ｂは、２又は３個の窒素異種原子を含有する一つのＣ−連結の６−員のヘテロアリール環であり；この環は、一つのＣ原子において一つのオキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、いずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つ、二つ又は三つの置換基によって、及び／又は一つの利用可能な窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＨＥＴ−２は、ＨＥＴ−２Ａ及びＨＥＴ−２Ｂから選択され、ここにおいて
ＨＥＴ−２Ａは、（ｉ）１ないし３個の更なる窒素異種原子或いは（ｉｉ）所望による一つの更なる窒素異種原子といっしょの、Ｏ及びＳから選択される一つの更なる異種原子のいずれかを含有するＮ−連結の５−員の完全に又は部分的に不飽和の複素環式環であり；この環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外の一つＣ原子において一つのオキソ又はチオキソ基によって所望により置換され或いは置換されていなく；及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つの置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の一つの利用可能な窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＨＥＴ−２Ｂは、合計３個までの窒素異種原子（連結している異種原子を含む）を含有する一つのＮ−連結の６−員のジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、この環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外の一つの適したＣ原子においてオキソ又はチオキソ基によって置換され；及び／又はこの環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれもの利用可能なＣ原子において、本明細書中で以下に定義されるとおりのＲＴから選択される一つ又は二つの置換基によって、及び／又は連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の一つの利用可能な窒素原子において（但し、これによって環が第四化合物化されないことを条件とする）（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され或いは置換されていなく；
ＲＴは：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴａ２）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
の群からの置換基から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；或いは
（ＲＴｂ２）（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
の群から選択され；
或いはＲＴは：
（ＲＴｃ）Ｏ、Ｎ及びＳ（所望により酸化された又はされていない）から独立に選択される１又は２個の異種原子を含有し、そして一つの環の窒素又は炭素原子を経由して連結している完全に飽和の４員の単環式環；
の群から選択され；
そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）又は（ＲＴｂ２）、或いは（ＲＴｃ）中の一つのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、一つの利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていなく；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２であり、ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、本明細書中で以下に定義されるとおりであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２又は−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−及びペル−ハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいてｐは、０、１又は２であり；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３個までのハロゲン原子及び−ＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換された或いは置換されていない）及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で所望により置換された或いは置換されていない）から独立に選択されるか、或いはいずれものＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基において、Ｒ１５及びＲ１６は、更に、これらが接続している窒素原子といっしょに選択されて、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環を形成することができる）から独立に選択される複数の置換基によって所望により置換され或いは置換されていない、であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル及び一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない）及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つ又はそれより多いハロゲン原子で所望により置換された或いは置換されていない）から独立に選択されるか、或いはいずれものＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基において、Ｒ１２及びＲ１３は、更にこれらが接続している窒素原子といっしょに選択されて、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環を形成することができ、この環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｎ＝１又は２である）、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つの基によって所望により置換され又は置換されていないことができる。
【００１８】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したような式（１）の化合物又は医薬的に受容可能な塩に関する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したような式（１）の化合物又はそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの適した例は、式（１）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。従ってもう一つの側面において、本発明は、本明細書中で先に定義したような式（１）の化合物又はｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルに関する。
【００１９】
語句“ここにおいてＲ２ａ’、Ｒ６ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、及びＲ５ａ’の少なくとも一つはＨではない”が、前記の置換基のいずれもがＤないしＯ基中に存在し、存在するこれらの置換基の一つが水素であってはならないことを意味することは理解されるものである。例えば、Ｄ基中に、Ｒ３ａ及びＲ５ａが上記の置換基の列挙から存在し、従って少なくともＲ３ａ又はＲ５ａが水素であってはならない。更なる例として、Ｅ基中にＲ３ａのみが存在し、そして従ってこれが水素であってはならない。更なる例として、Ｈ基中に、Ｒ２ａ’、Ｒ６ａ’及びＲ３ａが存在し、従ってこれらの少なくとも一つが水素であってはならない。
【００２０】
所望による置換基が、“０、１、２又は３”基から選択される場合、この定義が、規定された群の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された群の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されるべきである。類似の規則は、“０、１又は２”基及び“１又は２”基から選択される置換基に適用される。
【００２１】
本明細書内において、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルのような一つより多い官能基を含んでなる基を記載するために、複合用語が使用される。このような用語は、それぞれの成分の部分に対して当業者によって理解される意味によって解釈されるべきである。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルは、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル及びプロポキシエトキシメチルを含む。
【００２２】
一つの基が、これが一つより多い置換基によって所望により置換されているように定義された場合、置換が、化学的に安定な化合物を形成するようなものであることは理解されるものである。例えば、トリフルオロメチル基は許すことができるが、しかしトリヒドロキシメチル基はそうではない。この規則は、所望による置換基が定義されたいずれもの場合に適用される。
【００２３】
本明細書において、ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−１Ｂは、完全に不飽和の環系である。
本明細書において、ＨＥＴ−２Ａは、完全に又は部分的に不飽和の複素環式環であることができ、但し、ある程度の不飽和が環中に存在することを条件とする。
【００２４】
Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含まない）から独立に選択される２ないし４個の異種原子を含有する５−員のヘテロアリール環の特別な例は、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール及び１，２，３−チアジアゾールである。
【００２５】
３個までの窒素異種原子を含有する６−員のヘテロアリール環系の特別な例は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンである。
【００２６】
（ｉ）１ないし３個の更なる窒素異種原子又は（ｉｉ）一つの所望による更なる窒素異種原子といっしょのＯ及びＳから選択される一つの更なる異種原子のいずれかを含有する、Ｎ−連結の５−員の完全に又は部分的に不飽和の複素環式環の特別な例は、例えば、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール（好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（好ましくは１，２，４−トリアゾール−１−イル）及びテトラゾール（好ましくはテトラゾール−２−イル）並びにフラザンを含む。
【００２７】
合計３個までの窒素異種原子（連結している異種原子を含む）を含有するＮ−連結の６−員のジ−ヒドロ−ヘテロアリール環の特別な例は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン及びピリジンのジ−ヒドロ変種を含む。
【００２８】
ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２中のハロゲンで置換されたアルキル置換基の特別な例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
ハロゲンで置換されたアルキル基としてのＲ８の特別な例は、トリフルオロメチルである。
【００２９】
本明細書において、用語‘アルキル’は、直鎖及び分枝構造を含む。例えば、（１−４Ｃ）アルキルは、プロピル及びイソプロピルを含む。然しながら、“プロピル”のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、そして“イソプロピル”のような個別の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の変種のみに対して特定的である。同様な規則は他のラジカルに適用され、例えばハロ（１−４Ｃ）アルキルは、１−ブロモエチル及び２−ブロモエチルを含む。
【００３０】
本明細書において、用語‘アルケニル’及び‘シクロアルケニル’は、全ての位置及び幾何異性体を含む。
本明細書において、用語‘アリール’は、不飽和の炭素環式芳香族基、特にフェニル、１−及び２−ナフチルである。
【００３１】
疑義を回避するために、一つのオキソ又はチオキソ基によって置換されているＨＥＴ１又はＨＥＴ２中の炭素原子に対する言及は、それぞれＣ＝Ｏ又はＣ＝ＳによるＣＨ２の置換えを意味する。
【００３２】
本明細書中で言及されるある種の置換基及び基に対する特別の、そして適した意義が以下に記載される。これらの意義は、本明細書中で先に又は以下に開示される定義及び態様のいずれにおいても適宜に使用することができる。疑義を回避するために、それぞれの記述された種は、本発明の特別の、そして独立の側面を表す。
【００３３】
（１−４Ｃ）アルキル及び（１−５Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む；（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む；（１−８Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む；（１−１０Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルを含む；−ＯＳｉ（トリ（１−６Ｃ）アルキル）の例は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ及びトリメチルシリルオキシである；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例は、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチルを含む；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを含む；（１−５Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びブトキシカルボニルを含む；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例は、２−（メトキシカルボニル）エテニル及び２−（エトキシカルボニル）エテニルを含む；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例は、２−シアノ−２−メチルエテニル及び２−シアノ−２−エチルエテニルを含む；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例は、２−ニトロ−２−メチルエテニル及び２−ニトロ−２−エチルエテニルを含む；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例は、２−（メチルアミノカルボニル）エテニル及び２−（エチルアミノカルボニル）エテニルを含む；（２−４Ｃ）アルケニルの例は、アリル及びビニルを含む；（２−４Ｃ）アルケニルオキシの例は、アリルオキシ及びビニルオキシを含む；（２−４Ｃ）アルケニルアミノの例は、アリルアミノ及びビニルアミノを含む；（２−４Ｃ）アルキニルの例は、エチニル及び２−プロピニルを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル及びプロピオニルを含む；（１−５Ｃ）アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブタノイルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む；（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−１０Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシを含む；（１−４Ｃ）アルキルチオの例は、メチルチオ及びエチルチオを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノを含む；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジプロピルアミノを含む；ハロ基の例は、フルオロ、クロロ及びブロモを含む；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び３−メトキシプロポキシを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例は、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ及び２−（２−エトキシエトキシ）エトキシを含む；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む；（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ及び（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノの例は、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノを含む；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミドを含む；ｐが１又は２である（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−の例は、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを含む；ｐが１又は２である（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−の例は、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノ及び２−（エチルスルホニル）エチルアミノを含む；ｐが１又は２であるフルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−の例は、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノを含む；ｐが１又は２であるフルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−の例は、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノを含む  （１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例は、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル及びエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルを含む；ジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例は、ジ−メトキシホスホリル、ジ−エトキシホスホリル及びエトキシ（メトキシ）ホスホリルを含む；ｑが０、１又は２である（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、及びｎが０、１又は２である−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む；ｑが０、１又は２であるフェニルＳ（Ｏ）ｑ及びナフチルＳ（Ｏ）ｑ−の例は、それぞれフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル並びにナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニルである；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例は、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルを含む；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレン又はテトラメチレンである；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル及び２−メトキシエチルを含む；ヒ���ロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例は、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロピルを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例は、２−メチルアミノエトキシ及び２−エチルアミノエトキシを含む；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例は、２−ジメチルアミノエトキシ及び２−ジエチルアミノエトキシを含む；フェニル（１−４Ｃ）アルキルの例は、ベンジル及びフェネチルを含む；−（１−８Ｃ）アルキルアリールの例は、フェニル（１−４Ｃ）アルキルを含む；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルを含む；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例は、ジ（メチル）カルバモイル及びジ（エチル）カルバモイルを含む；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチル及び１−（ヒドロキシイミノ）エチルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチル及び２−（メトキシイミノ）エチルを含む；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルを含む；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル及び３−ニトロプロピルを含む；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピルを含む；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルを含む；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルを含む；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例は、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシを含む；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例は、アセトキシを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルを含む；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルを含む；（３−８Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む；（３−８Ｃ）シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む；ｐが０、１又は２である−（ＣＨ２）ｐ（３−８Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル及びエチルシクロヘキシルを含む；ｐが０、１又は２である−（ＣＨ２）ｐ（３−８Ｃ）シクロアルケニルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル及びエチルシクロ���キセニルを含む；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例は、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノを含む。
【００３４】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸により形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電された官能基の数及びカチオン又はアニオンの原子価によって一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。好ましい医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００３５】
然しながら、調製中に塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中により少なく溶解する塩が、医薬的に受容可能であるか否かにかかわらず好ましいものであることができる。
【００３６】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて、本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、母体化合物の物理的及び／又は薬物動態学的特性を変更又は改良するために使用することができ、そして母体化合物が、プロドラッグを形成するために誘導することができる適した基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。
【００３７】
各種の形態のプロドラッグが当技術において既知であり、例えば：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００３８】
ピリジン又はトリアゾール誘導体に対する適したプロドラッグは、アシルオキシメチルピリジニウム又はトリアゾリウム塩、例えばハロゲン化物；例えば以下の式：
【００３９】
【化６】
2006515286.tif 000008
【００４０】
のようなプロドラッグを含む（参考文献：Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．４２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，２００２；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｆ８２０）。
【００４１】
ヒドロキシル基の適したプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−のアセタール−炭酸エステルのアシルエステルであり、ここでＲは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ’は（１−４Ｃ）アルキル又はＨである。更なる適したプロドラッグは、炭酸及びカルバミン酸エステルＲＣＯＯ−及びＲＮＨＣＯＯ−である。
【００４２】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、母体アルコールを生じる、医薬的に受容可能なエステルである。
【００４３】
カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００４４】
ヒドロキシ基又は複数のヒドロキシ基を含有する、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにｉｎ−ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基／複数のヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニル並びにカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環の置換基の例は、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、並びに環の窒素原子からメチレン連結基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結したモルホリノ或いはピペラジノを含む。他の興味あるｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここにおいてＲＡは、例えば所望により置換された又は置換されていないベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、或いはは所望により置換された又は置換されていないフェニルを含み；このようなエステル中のフェニル基上の適した置換基は、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルを含む、である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の適したｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、以下に記載されるとおりである。例えば、１，２−ジオールは、環化されて、以下の式（ＰＤ１）の環式エステル又は以下の式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成することができ、そして１，３−ジオールは環化されて、以下の式（ＰＤ３）：
【００４６】
【化７】
2006515286.tif 000009
【００４７】
の環式エステルを形成することができる。
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基／複数のＨＯ−官能基が、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はベンジルによって保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、このようなプロドラッグの調製のための有用な中間体である。
【００４８】
更なるｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、ホスホルアミド酸エステル、及び更にいずれもの遊離のヒドロキシ基が、以下の式（ＰＤ４）：
【００４９】
【化８】
2006515286.tif 000010
【００５０】
のホスホリル（ｎｐｄが１である）又はホスフィリル（ｎｐｄが０である）エステルを独立に形成する本発明の化合物を含む。
疑義を回避するために、ホスホノは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そしてジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００５１】
このようなエステルの調製のために有用な中間体は、（ＰＤ４）中の−ＯＨ基のいずれか又は両方が（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物は、更にそれ自体も興味ある化合物である）、フェニル又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１又は２個の基によって所望により置換され或いは置換されていない）によって独立に保護された、式（ＰＤ４）の基／複数の式（ＰＤ４）の基を含有する化合物を含む。
【００５２】
従って、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、適したヒドロキシ基／複数のヒドロキシル基を含有する本発明の化合物の、適当に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応、それに続く酸化（必要な場合）及び脱保護によって調製することができる。
【００５３】
他の適したプロドラッグは、ホスホノオキシメチルエーテル及びその塩、例えば以下の式：
【００５４】
【化９】
2006515286.tif 000011
【００５５】
のようなＲ−ＯＨのプロドラッグを含む。
本発明の化合物が多くの遊離のヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基に転換されない基は、保護され（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用して）、そしてその後、脱保護されることができる。更に、酵素的方法も、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化するために使用することができる。
【００５６】
Ｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を形成することができる場合、これは、慣用的な技術によって達成される。従って、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含有する化合物をイオン化（部分的に又は完全に）して、適当な数の対イオンを持つ塩を形成することができる。従って、例として、本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルプロドラッグが二つの（ＰＤ４）基を含有する場合、全体の分子中に四つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、これらのそれぞれが適当な塩を形成することができる（即ち、全体の分子は、例えば、一、二、三又は四ナトリウム塩を形成することができる）。
【００５７】
本発明の化合物は、キラル中心をオキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環の両方のＣ−５位において有する。医薬的に活性なジアステレオ異性体は、以下の式（Ｉａ）：
【００５８】
【化１０】
2006515286.tif 000012
【００５９】
のものであり、式中、環Ｂのキラル中心は、示した配向（Ｒ１ｂ、Ｃ及びＢの特質によるが一般的に（５Ｒ）配置）に固定され、そして環Ｂは、ファルマコフォア的基として作用し、そしてここにおいて環Ａのキラル中心の配向は、変化することができ、そして環Ａも更にファルマコフォア結合部位に独立に結合するか否かに影響することができる。
【００６０】
本発明は、純粋なジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物、例えばラセミ混合物を含む。鏡像異性体の混合物が使用される場合、同じ重量の医薬的に活性な鏡像異性体と同一の効果を達成するために、より大きい量（鏡像異性体の比による）が必要となるものである。
【００６１】
更に、本発明のいくつかの化合物は、他のキラル中心を有することができる。本発明が、抗細菌活性を保有する全てのこのような光学及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を包含することは理解されるべきである。光学的に活性な形態を如何に調製し（例えば再結晶化技術によるラセミの形態の分割、キラル合成、酵素的分割、生体内転換又はクロマトグラフィーによる分離によって）、そして抗細菌活性を如何に決定するかということは、本明細書中で以下に記載されるように当技術において公知である。
【００６２】
本発明は、抗細菌活性を保有する本発明の化合物の全ての互換異性の形態に関する。
本発明のある種の化合物が、例えば、水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されるべきである。本発明が、抗細菌活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されるべきである。
【００６３】
本発明のある種の化合物が多形を示すことができ、そして本発明が、抗細菌活性を保有する全てのこのような形態を包含することも更に理解されるべきである。
先に記述したように、本出願人等は、最も普通に使用される抗生物質に耐性であることが知られている生物体を含む広い範囲のグラム陽性病原体に対する良好な活性を有し、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、マイコプラズマ及びクラミジアの株のような培養条件の好選的なグラム陰性病原体に対する活性をいっしょに伴うある範囲の化合物を見出した。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動態学的特性を保有する。
【００６４】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩を提供し、更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供し、そして更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を提供する。
【００６５】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、ホスホリルエステル（１のｎｐｄを持つ式（ＰＤ４）によって定義されるような）である。
【００６６】
Ｃが、ＤないしＯ基のいずれか一つによって表される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルは、本発明の別個の、そして独立の側面を表す。
【００６７】
本発明の特別に好ましい化合物は、置換基Ａ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ６ａ及びＲ６ａ’並びに先に記述した他の置換基が、本明細書中で先に定義した意義、又は以下の意義（本明細書中で先に又は以下に開示される定義及び態様のいずれかと共に適宜に使用することができる）のいずれかを有する、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを含んでなる。
【００６８】
一つの態様において、Ｃ基が、Ｄ基によって表される、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００６９】
もう一つの態様において、Ｃ基が、Ｅ基によって表される、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７０】
もう一つの態様において、Ｃ基が、Ｈ基によって表される、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７１】
もう一つの態様において、Ｃ基が、Ｉ基によって表される、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７２】
もう一つの態様において、Ｃ基が、本明細書中で先に定義されたようなＤ、Ｅ、Ｈ及びＩ基のいずれか一つによって表される基である、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７３】
更なる態様において、Ｃ基が、本明細書中で先に定義されたようなＤ又はＥ基によって表される基である、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７４】
更なる態様において、Ｃ基が、本明細書中で先に定義されたようなＤ又はＨ基によって表される基である、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７５】
一つの側面において、Ａ及びＢの両方はオキサゾリジノン環である。
もう一つの側面において、Ａ又はＢのいずれかがオキサゾリジノン環であり、そして他方はイソオキサゾリン環である。
【００７６】
更なる側面において、Ａ及びＢの両方はイソオキサゾリン環である。
一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立にＨ又はＦである。
一つの側面において、Ｒ２ｂ’及びＲ６ｂ’は、両方ともＨである。
【００７７】
一つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、及び以下の式：
【００７８】
【化１１】
2006515286.tif 000013
【００７９】
から独立に選択され、そして
ここにおいてＷ、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で先に定義したとおりであり、Ｒ４は、水素、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（ジ−（１−４Ｃ）アルキル）、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、ｐが０、１又は２である−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択され；そしてＲ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アミノ、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（１−８Ｃ）アルキルアリール並びにモノ−、ジ−、トリ−及びペル−ハロ（１−８Ｃ）アルキルから選択される。
【００８０】
もう一つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、及び以下の式：
【００８１】
【化１２】
2006515286.tif 000014
【００８２】
から独立に選択され、そして
ここにおいてＷ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で先に定義したとおりであり、特にここにおいてＲ４は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロアルキル（特にシクロプロピル）又はハロアルキル（特にジクロロメチル）である。
【００８３】
もう一つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、及び以下の式：
【００８４】
【化１３】
2006515286.tif 000015
【００８５】
から独立に選択され、そして
ここにおいてＷ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で先に定義したとおりであり、特にここにおいてＲ４は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシである。
【００８６】
Ｒ５に対する特別の意義（本明細書中で先に又は以下に開示される定義及び態様のいずれかと共に適宜に使用することができる）は、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。更に特別には、Ｒ５は水素である。
【００８７】
Ｒ１ａ及び／又はＲ１ｂが−Ｎ（Ｒ５）ＨＥＴ−１である場合、Ｒ５は、好ましくは水素である。
一つの側面において、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、アルキル及びアリールから独立に選択され、或いはいずれものＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）において、Ｒ１２及びＲ１３は、更にこれらが接続している窒素原子といっしょに選択されて、本明細書中で先に記載したように所望により置換された或いは置換されていないピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環を形成する。一つの側面において、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フェニル及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される）。
【００８８】
本明細書中で先に又は以下に定義される態様、側面及びＲ１ａ及びＲ１ｂの好ましい意義の全てにおいて、いずれもの（１−４Ｃ）アルキル基は、本明細書中で先に定義したように所望により置換されていることができる。Ｒ１ａ及びＲ１ｂに対する定義中の（１−４Ｃ）アルキル基に対する特別の置換基は、一つ又は二つのハロゲン基、特にジェミナルな二置換（但し、このような置換が酸素に接続した炭素原子上ではないことを条件とする）及びシアノである。ジ−ハロ置換された基の例は、−ＮＨＣＯＣＦ２Ｈ及び−ＮＨＣＳＣＣｌ２Ｈである。
【００８９】
好ましくはＲ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２から独立に選択される。
【００９０】
更に好ましくはＲ１ａ及びＲ１ｂは、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２から独立に選択される。
【００９１】
一つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される。
更なる態様において、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル（特に−ＮＨＣＯシクロプロピル）、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＳＭｅ）、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯ）Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ）、及び−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＯＣＯＭｅ）から独立に選択され、そしてＲ１ｂはＨＥＴ−２である。
【００９２】
更なる態様において、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル（特に−ＮＨＣＯシクロプロピル）、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＳＭｅ）、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯ）Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ）、及び−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＯＣＯＭｅ）から独立に選択され、そしてＲ１ｂは−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１である。
【００９３】
もう一つの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯＭｅ）又はＨＥＴ−２（特に１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イル）である。
【００９４】
更なる態様において、Ｒ１ａは、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯＭｅ）であり、そしてＲ１ｂは、ＨＥＴ−２（特に１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イル）である。
【００９５】
更なる態様において、Ｒ１ａはヒドロキシであり、そしてＲ１ｂは、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル（特に−ＮＨＣＯシクロプロピル）、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＳＭｅ）、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨＣＯ）Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ）、及び−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル（特に−ＯＣＯＭｅ）、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１（特にＨＥＴ−１がイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルであるもの）並びにＨＥＴ−２（特に１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イル）から選択される。
【００９６】
更なる態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、アセトアミド、１，２，３−トリアゾール−１−イル、メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル及びイソオキサゾリルアミノから独立に選択される。
【００９７】
更なる態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ヒドロキシ、アセトアミド、１，２，３−トリアゾール−１−イル、及びメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルから独立に選択される。
【００９８】
一つの態様において、ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２は、置換されていない。置換される場合、ＨＥＴ１−に対する好ましい置換基は、（１−４Ｃ）アルキルから選択され、特にメチルであり、そしてＨＥＴ−２に対しては、ハロ（特にクロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、特にメチル、モノ−及びジ−ハロメチル（ここにおいてハロは、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモである）、トリフルオロメチル並びにシアノメチルから選択される。
【００９９】
好ましいものは、５−員の環としてのＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２、即ち、ＨＥＴ−１ＡとしてのＨＥＴ−１、そしてＨＥＴ−２ＡとしてのＨＥＴ−２、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａである。
【０１００】
一つの側面において、１，２，３−トリアゾール−１−イルとしてのＨＥＴ−２Ａは、好ましくはハロ（特別にクロロ）、メチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル又はトリフルオロメチルによって置換されている。
【０１０１】
一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、以下の構造（Ｚａ）ないし（Ｚｆ）：
【０１０２】
【化１４】
2006515286.tif 000016
【０１０３】
から選択され、式中、ｕ及びｖは、独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、１，２，３−トリアゾール（特に１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ））、１，２，４−トリアゾール（特に１，２，４−トリアゾール−１−イル（Ｚｃ））及びテトラゾール（好ましくはテトラゾール−２−イル（Ｚｆ））から選択され、そしてここにおいてｕ及びｖは独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０４】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ）及びテトラゾール−２−イル（Ｚｆ）から選択され、そしてここにおいてｕ及びｖは独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０５】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ）であり、そしてここにおいてｕ及びｖは独立に０又は１であり、そしてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０６】
一つの態様において、ＨＥＴ−２Ｂは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン及びピリジンのジ−ヒドロ変種であり、そしてここにおいてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０７】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ｂは、ピリミドン、ピリダジノン、ピラジノン、１，２，３−トリアジノン、１，２，４−トリアジノン、１，３，５−トリアジノン及びピリドンから選択され、そしてここにおいてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０８】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ｂは、チオピリミドン、チオピリダジノン、チオピラジノン、チオ−１，２，３−トリアジノン、チオ−１，２，４−トリアジノン、チオ−１，３，５−トリアジノン及びチオピリドンから選択され、そしてここにおいてＲＴは、本明細書中で先に又は以下に定義される態様或いは側面のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０９】
一つの側面において、ＲＴは、好ましくは
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は、
（ＲＴａ２）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；或いは
（ＲＴｂ２）（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
の群からの置換基から選択され、そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）、或いは（ＲＴｂ１）又は（ＲＴｂ２）中にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、一つの利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない。
【０１１０】
もう一つの側面において、ＲＴは、好ましくは：
（ＲＴａ１）水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴｂ１）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基によって所望により置換された又は置換されていない（１−４Ｃ）アルキル基；
の群からの置換基から選択され、そしてここにおいて、（ＲＴａ１）又は（ＲＴｂ１）中に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基のそれぞれの出現において、それぞれのこのような部分は、一つの利用可能な炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つ又はそれより多い置換基で所望により置換され或いは置換されていない。
【０１１１】
更なる側面において、ＲＴは、最も好ましくは、
（ａ）水素；又は
（ｂ）ハロゲン、特にフッ素、塩素、又は臭素；又は
（ｃ）シアノ；又は
（ｄ）（１−４Ｃ）アルキル；又は
（ｅ）一置換された（１−４Ｃ）アルキル、特にフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；又は
（ｆ）二置換された（１−４Ｃ）アルキル、例えばジフルオロメチル；又は
三置換された（１−４Ｃ）アルキル、例えばトリフルオロメチル；
である。
【０１１２】
一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１３】
一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１４】
一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１５】
一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１６】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１７】
もう一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢが両方ともオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１８】
一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１１９】
一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２０】
一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２１】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２２】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２３】
もう一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２４】
一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２５】
一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２６】
一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２７】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２８】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１２９】
もう一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３０】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３１】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３２】
もう一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａ及びＢの両方がオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３３】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３４】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３５】
もう一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ｂがイソオキサゾリンであり、そしてＡがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３６】
もう一つの態様において、Ｃ基がＤ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３７】
もう一つの態様において、Ｃ基がＥ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３８】
もう一つの態様において、Ｃ基がＨ基によって表され、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂが独立にＨ又はＦであり；Ａがイソオキサゾリンであり、そしてＢがオキサゾリジノンであり；Ｒ１ａが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅ及び−ＮＨＣＯＯＭｅから独立に選択され、そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−２Ａ、特にイソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ及び１，２，３−トリアゾール−１−イル（所望により置換された又は置換されていない）又はテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１３９】
Ｃ基が、Ｄ、Ｌ又はＭ基によって表される場合、好ましくはＲ３ａはメトキシ、メチル又はフルオロであり、そしてＲ５ａは水素である。
Ｃ基が、Ｅ、Ｆ又はＧによって表される基である場合、好ましくはＲ３ａはメトキシ、メチル又はフルオロである。
【０１４０】
Ｃ基が、Ｈ、Ｊ又はＮによって表される基である場合、好ましくはＲ３ａはメトキシ、メチル又はフルオロであり、そしてＲ２ａ’及びＲ６ａ’は水素であるか；或いはＲ３ａ及びＲ２ａ’が水素であり、そしてＲ６ａ’がメチル又はメトキシ、特にメチルである。
【０１４１】
Ｃ基が、Ｉ、Ｋ、又はＯによって表される基である場合、好ましくはＲ３ａはメトキシ又はメチルフルオロであり、そしてＲ５ａ’は水素である。
上記の定義、側面及び態様の全てにおいて、好ましい化合物は、式（Ｉａ）に示したとおり、即ち、医薬的に活性な鏡像異性体である。
【０１４２】
本発明の特別な化合物は、実施例、特に実施例２及び４中に記載するそれぞれの別個の化合物を含む。
方法の部
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法を提供する。以下の方法のあるもの中で、ある種の置換基は、その所望しない反応を防止するために保護を必要とすることができることは認識されるものである。当業者は、このような保護を必要とする時点、及び如何にこのような保護基を入れ、そしてその後除去することができるかを認識するものである。
【０１４３】
保護基の例に対して、主題に関する多くの一般的な教本の一つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（発行者：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、当該保護基の除去のために適当として、文献に記載されているような、或いは当業者にとって既知であるいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、分子の他の部分の基の最小の妨害を伴って保護基の除去を行うように選択される。
【０１４４】
従って、反応物が、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述される反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましい。
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基或いはアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１４５】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によって除去することができる。
【０１４６】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、或いは酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基であり、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒による水素化によって除去することができるベンジル基である。樹脂も更に保護基として使用することができる。
【０１４７】
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能な既知のいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な実施例によって例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅを参照されたい）。このような出発物質の調製は、付属する非制約的実施例内に記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術である例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。必要な出発物質又は関連する化合物（これは、必要な出発物質を形成するために適合することができる）の調製に関する情報は、更にある程度の特許出願公開；例えばＷＯ９４−１３６４９；ＷＯ９８−５４１６１；ＷＯ９９−６４４１６；ＷＯ９９−６４４１７；ＷＯ００−２１９６０；ＷＯ０１−４０２２２中に見出すことができ、これらの関連する方法の部の内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１４８】
当業者は、上記の参考文献内に含まれ、そして言及されている情報、及びその中の付属する実施例並びに更に本明細書中の実施例を使用し、そして適合させて、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。例えば、当業者は、二つの中心となるフェニル基が存在する（即ちＣ基がＤ基である場合）式（Ｉ）の化合物のための本明細書中の教示を、本明細書中で先に定義したようなＣ基がＥないしＯ基のいずれかである化合物を調製するために適用することが可能であるものである。同様に、以下に例示される方法において、当業者は、例えば環Ａ及びＢの両方がイソオキサゾリンである化合物、並びに環Ａ及びＢの一つがイソオキサゾリンであり、そして他方がオキサゾリジノンである化合物を調製するために、必要に応じて教示を適用することが可能であるものである。
【０１４９】
従って、本発明は、更に本発明の化合物及び医薬的に受容可能な塩並びにｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、以下の方法（ａ）ないし（ｈ）；及びその後、必要な場合：
ｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル）を形成し；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
によって調製することができることを提供し；
ここにおいて前記の方法（ａ）ないし（ｈ）は、以下のとおりである（ここにおいて可変基は、他に記述しない限り上記で定義したとおりである）：
ａ）標準的な化学反応を使用することによって、本発明のもう一つの化合物の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入することによる；（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ＆  Ｒｅｅｓ又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅを参照されたい）；例えば：
アシルアミノ基は、チオアシルアミノ基に転換することができる；
アシルアミノ基又はチオアシルアミノ基は、もう一つのアシルアミノ又はチオアシルアミノ；ヘテロシクリル、例えばテトラゾリル又はチアゾリル、或いはヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素において所望により置換又は保護された、或いは置換又は保護されていない）、窒素を経由して連結されたヘテロシクリル基（連結している窒素原子に隣接する炭素以外の炭素において、所望により置換され又は置換されていない）、例えば所望により４−置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾール−１−イル基；或いはアミジノ基に転換することができ；アシルアミノ基のこのような転換は、直接に、或いは一つ又はそれより多いアミノ基のような誘導体の媒介物を経由するかのいずれかにより行われる；
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基又はヒドロキシ基から得ることができる基（直接に又はヒドロキシ基の媒介物を経由するかのいずれかで）に転換することができる；
アルキル臭化物又はアルキルヨウ化物のようなアルキルハロゲン化物は、アルキルフッ化物又はニトリルに転換することができる；
メタンスルホン酸アルキルのようなスルホン酸アルキルは、アルキルフッ化物又はニトリルに転換することができる；
メチルチオのようなアルキルチオ基は、メタンスルフィニル又はメタンスルホニル基に転換することができる；
フェニルチオのようなアリールチオ基は、ベンゼンスルフィニル又はベンゼンスルホニル基に転換することができる；
アミジノ又はグアニジノ基は、ある範囲の２−置換された１，３−ジアゾール及び１，３−ジアジンに転換することができる
アミノ基は、例えばアシルアミノ又はチオアシルアミノ、例えばアセトアミド（所望により置換された又は置換されていない）、アルキル−又はジアルキル−アミノに、そしてそれから更なる範囲のＮ−アルキル−アミン誘導体、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−連結された複素環、例えば所望により４−置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾール−１−イル基に転換することができる；
アリール−又はヘテロアリール塩化物又は臭化物或いはヨウ化物のような、アリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物基は、遷移金属仲介のカップリング、特にＰｄ（０）仲介のカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、或いはアルキル−若しくはジアルキル−アミノで置換されたアリール又はヘテロアリール基に転換することができる；
トリフルオロメタンスルホン酸アリール又はヘテロアリールのような、アリール−又はヘテロアリール−スルホン酸基は、遷移金属仲介のカップリング、特にＰｄ（０）仲介のカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、或いはアルキル−若しくはジアルキル−アミノで置換されたアリール又はヘテロアリール基に転換することができる；
アリール又はヘテロアリール塩化物又は臭化物或いはヨウ化物のような、アリール−又はヘテロアリールハロゲン化物基は、遷移金属仲介のカップリング、特にＰｄ（０）仲介のカップリングによって、ある範囲のトリアルキルスズ、ボロン酸ジアルキル、トリアルコキシシリル、本発明の化合物の合成のための中間体として有用な置換されたアリール又はヘテロアリール基に転換することができる；
アジド基は、例えば１，２，３−トリアゾリル又はアミンに、そしてそれから当技術において公知の方法によって、アシルアミノ、例えばアセトアミド基のようなある範囲の通常のアミン誘導体のいずれかに転換することができる；
カルボン酸基は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシカルボニル、窒素において所望により置換された又は置換されていないアミノカルボニル、ホルミル、又はアシル基に転換することができる；
シアノ基は、テトラゾール、またはイミデート、アミジン、アミドラゾン、Ｎ−ヒドロキシアミドラゾン、アミド、チオアミド、エステル、或いは酸に、そしてそれから当技術において公知である方法によって、このようなニトリル誘導体から誘導されるある範囲の複素環のいずれかに転換することができる；
ヒドロキシ基は、例えばアルコキシ、シアノ、アジド、アルキルチオ、ケト及びオキシイミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキル−又はアリール−スルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホン酸基、メタンスルホン酸基、又はトシルスルホン酸基、シリルオキシ；アシルアミノ又はチオアシルアミノ、例えばアセトアミド（アミドの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）；アシルオキシ、例えばアセトキシ；ホスホノ−オキシ、ヘテロシクリルアミノ（アミノの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）、例えばイソオキサゾール−３−イルアミノ又は１，２，５−チアジアゾール−３−イルアミノ；窒素を経由して連結されたヘテロシクリル（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素において所望により置換され又は置換されていない）、例えば所望により４−置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾール−１−イル；或いはアミジノ、例えば１−（Ｎ−シアノイミノ）エチルアミノ基に転換することができ；このようなヒドロキシ基の転換は、直接に（例えばアシル化又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって）、或いは一つ又はそれより多い誘導体の媒介物（例えばメシラート又はアジド）を経由して行われる；
ケト基は、ヒドロキシ、チオカルボニル、オキシイミノ、又はジフルオロ基に転換することができる；
ニトロ基は、アミノ基に、そしてそれから当技術において公知である方法によって、アシルアミノ例えばアセトアミド基のような、ある範囲の普通のアミン誘導体に転換することができる；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基又はヒドロキシ基から得ることができる基（直接又はヒドロキシ基の媒介物を経由するかのいずれか）に転換することができる；
所望により置換された又は置換されていない芳香族又はヘテロ芳香族環Ｃ’は、もう一つの芳香族又はヘテロ芳香族環Ｃ’に、新しい置換基（Ｒ２ａないしＲ６ａ或いはＲ２ａ’又はＲ６ａ’）の導入、或いは存在する置換基（Ｒ２ａないしＲ６ａ或いはＲ２ａ’又はＲ６ａ’）の再官能化によって転換することができる
ヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）は、もう一つのヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素原子において所望により置換又は保護された或いは置換又は保護されていない）に、再官能化、例えばアミノの窒素原子の保護又は脱保護、新しい環の置換基の導入、或いは存在する環の置換基の再官能化によって転換することができる；或いは
窒素を経由して連結されたヘテロシクリル基（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素において所望により置換され又は置換されていない）は、もう一つの窒素を経由して連結されたヘテロシクリル基（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素において所望により置換され又は置換されていない）に、新しい環の置換基の導入、又は存在する環の置換基の再官能化によって、例えば４−置換された１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４−置換基の変更によって転換することができる。
【０１５０】
例えば、ヒドロキシ基の所望により置換されたトリアゾール基への転換のための方法から描かれた例は、以下のスキーム：
【０１５１】
【化１５】
2006515286.tif 000017
【０１５２】
によって例示される。
非常に温和な条件下で行われる位置選択的方法の範囲から描かれた例は、方法（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）によって更に例示される。
【０１５３】
ｂ）以下の式（ＩＩａ）の化合物の分子（式中、Ｘは、パラジウムカップリングにおいて有用な脱離基、例えばボロン酸基、トリメチルスズ、ヨード及びブロモである）の、以下の式（ＩＩｂ）：
【０１５４】
【化１６】
2006515286.tif 000018
【０１５５】
の化合物の分子（式中、Ｘ’は、パラジウムカップリングにおいて有用な脱離基、例えばボロン酸基、トリメチルスズ、ヨード及びブロモである）との反応による、ここにおいてＸ及びＸ’は、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を置換えるように選択される。このような方法は、いまや公知であり、例えば、Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４  １９９８，２６３−３０３を参照されたい。
【０１５６】
脱離基Ｘ及びＸ’は、同一であるように選択し、そして式（Ｉ）の対称な分子に導くことができ、或いは異なって、そして対称な又は非対称な式（Ｉ）の分子に導くように選択することができる。
【０１５７】
例えば：
【０１５８】
【化１７】
2006515286.tif 000019
【０１５９】
【化１８】
2006515286.tif 000020
【０１６０】
である。
同様に、この化学反応は、式（ＩＩ）の二つの同一ではない分子、例えば環Ａが環Ｂと同一ではないものに適用することができ、ここにおいてＸは、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を置換えるような非対称カップリングを可能にするために適して選択される。
【０１６１】
例えば：
【０１６２】
【化１９】
2006515286.tif 000021
【０１６３】
である。
更に、この化学反応は、式（ＩＩ）の同一ではない二つの分子、例えば環Ｃ’が環Ｃ’’と同一ではないものにも更に適用することができ、ここにおいてＸ及びＸ’は、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、二つの異なったアリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を置換えるような、非対称なカップリングを可能にするために適して選択される。
【０１６４】
例えば：
【０１６５】
【化２０】
2006515286.tif 000022
【０１６６】
【化２１】
2006515286.tif 000023
【０１６７】
【化２２】
2006515286.tif 000024
【０１６８】
である。
方法ｂ）のための試薬として、又は方法ｂ）のための試薬の調製のための中間体として必要なアリールイソオキサゾリン及びアリールオキサゾリジノンは、標準的な有機化学の方法、例えば方法の部の（ｃ）ないし（ｈ）に記載したものに類似した方法によって調製することができる。Ｘ及びＸ’基の導入及び内部転換のための方法は、当技術において公知である。
【０１６９】
ｃ）カルバミン酸（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の、オキサゾリジノン環を未反応のアリール位において形成するための適当に置換されたオキシランとの以下の：
【０１７０】
【化２３】
2006515286.tif 000025
【０１７１】
反応による。
カルバミン酸がイソシアン酸基又はアミンによって置換えられた、及び／又はオキシランが、Ｘが置換可能な基である、同等な試薬Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−所望により保護された又は保護されていない）ＣＨ２Ｒ１ａ又はＸ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−所望により保護された又は保護されていない）ＣＨ２Ｒ１ｂによって置換えられたこの方法の変法も、更に当技術において公知である。
例えば：
【０１７２】
【化２４】
2006515286.tif 000026
【０１７３】
【化２５】
2006515286.tif 000027
【０１７４】
である。
ｄ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の、イソオキサゾリン環を、未反応のアリール位において形成するための以下の反応：
【０１７５】
【化２６】
2006515286.tif 000028
【０１７６】
による。
反応性の中間体：
【０１７７】
【化２７】
2006515286.tif 000029
【０１７８】
の（ニトリルオキシド、ＩＶａ’’又はＩＶｂ’’）が、オキシム（ＩＶａ’）又は（ＩＶｂ’）の酸化以外によって得られるこの方法の変法は、当技術において公知である。
例えば、適当に置換されたビフェニルカルボキシアルデヒドオキシムの、適当に置換されたアリル誘導体の存在中の酸化：
【０１７９】
【化２８】
2006515286.tif 000030
【０１８０】
【化２９】
2006515286.tif 000031
【０１８１】
は、必要な構造のイソオキサゾリンを与える。
２−イソオキサゾリンの、ニトリルオキシドのオレフィンへの不斉環付加を経由するエナンチオ選択的合成は、キラル補助基の使用によって達成される。例えば、アルコールがアリルアルコールである場合、環Ｂにおける所望する立体構造は、キラル補助基としての酒石酸（Ｒ，Ｒ）−ジイソプロピル（又は所望する立体構造により酒石酸（Ｓ，Ｓ）−ジイソプロピル）の存在中で行われる以下の反応：
【０１８２】
【化３０】
2006515286.tif 000032
【０１８３】
において得ることができる（Ｙｕｔａｋａ  Ｕｋａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，１８４７−１８５０）。他のキラル補助基も、更に他のオレフィンと共に使用することができる（例えば、Ｔａｋａｈｉｋｏ  Ａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３，５７６３−５７６６；並びにＪｅｆｆｒｅｙ  Ｓｔａｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，９９５−１００８及びその中の参考文献を参照されたい）。
【０１８４】
（ｅ）所望により置換された又は置換されていない１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アセチレン、或いは所望により置換された又は置換されていないシクロヘキサ−１，４−ジエン又はアリールスルホニルのような除去可能な置換基を保有する所望により置換された又は置換されていないエチレンのようなアセチレン同等物への、アジド（ここにおいて例えば（ＩＩ）中のＹがアジドである）を経由する環付加によって製造することができ；或いは
（ｆ）４−置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾン
と反応させることによって製造することができる（Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｈａｚｕ；Ｈｉｄａ，Ｎｏｂｕｋｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｉ；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５９，１９８６，１７９−１８３；Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｋａｚｕ；Ｔｓｕｎｅｍｏｔｏ，Ｄａｉｅｉ；Ｋｏｂｏｒｉ，Ｔａｋｅｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｈｉ；Ｈｉｄｏ，Ｎｏｂｏｋｏ；ＥＰ  １０３８４０  Ａ２  １９８４０３２８）；例えば：
【０１８５】
【化３１】
2006515286.tif 000033
【０１８６】
である
（ｇ）４−置換された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、更にアジドメチルオキサゾリジノンを、末端のアルキンとＣｕ（Ｉ）を使用して、例えばアルコール水溶液中で周囲温度で反応させて、４−置換された１，２，３−トリアゾールを得ることによって製造することができる（Ｖ．Ｖ．Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｌ．Ｇ．Ｇｒｅｅｎ，Ｖ．Ｖ．Ｆｏｋｉｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００２，４１，２５９６−２５９９）；例えば：
【０１８７】
【化３２】
2006515286.tif 000034
【０１８８】
である
（ｈ）４−ハロゲン化された１，２，３−トリアゾールのようなＨＥＴに対して、式（Ｉ）の化合物は、更にアジドメチルオキサゾリジノンを、塩化ハロビニルスルホニルと、０℃ないし１００℃間の温度で、未希釈或いはクロロベンゼン、クロロホルム又はジオキサンのような不活性希釈剤中のいずれかで反応させることによって製造することができる；例えば：
【０１８９】
【化３３】
2006515286.tif 000035
【０１９０】
である。
そしてその後、必要な場合：
ｉ）いずれもの保護基を除去し；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル）を形成し；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成する。
【０１９１】
いずれもの保護基の除去、医薬的に受容可能な塩の形成及び／又はｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲である。更に、これらの工程の詳細、例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルのプロドラッグの調製は、例えば上記の部中でこのようなエステルについて提供されている。
【０１９２】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、これは、上記の手順の一つを光学的に活性な出発物質を使用して行うことによって（例えば、適した反応工程の不斉の導入によって形成される）、或いは化合物又は中間体のラセミの形態の標準的手順を使用する分割によって、或いはジアステレオ異性体（形成される場合）のクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用である。
【０１９３】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、上記の手順の一つを純粋な位置異性体を出発物質として使用して行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物の標準的な手順を使用する分割によって得ることができる。
【０１９４】
本発明の更なる特徴によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１９５】
本発明の更なる特徴によれば、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、抗細菌性効果の発現のための方法が提供される。
【０１９６】
本発明は、更に製剤として使用するための本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル；及びヒトのような温血動物における抗細菌性効果を発現において使用するための医薬の製造における、本発明の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用を提供する。
【０１９７】
本発明の化合物、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を含む医薬的に受容可能なこれらの塩（医薬的組成物に関するこの部における本明細書中で以下、“本発明の化合物”）を、ヒトを含む哺乳動物の治療的（予防を含む）処置のために、特に感染の治療において使用するために、これは、通常標準的医薬の慣例に従って医薬組成物として処方される。
【０１９８】
従って、本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物、ｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を含む医薬的に受容可能なこれらの塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９９】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液或いは懸濁液として）、点眼剤としての投与、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末）、或いは非経口投与（例えば静脈内、皮下、舌下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０２００】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に他の臨床的に有用な抗細菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン又はアミノグルコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌性トリアゾール又はアムホテリシン）から選択される一つ又はそれより多い既知の薬物を含有し（即ち同時処方によって）又はそれと同時投与（同時に、連続して又は別個に）することもできる。これらは、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムを、治療的な有効性を広げるために含むことができる。本発明の化合物は、更にグラム陰性細菌及び抗細菌剤に耐性な細菌に対する活性を改良するために、殺菌性／透過性増加性タンパク質（ＢＰＩ）産物又は排出ポンプ阻害剤と共に同時処方又は同時投与することもできる。本発明の化合物は、更にビタミン、例えばビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸のようなビタミンＢと共に同時処方又は同時投与することもできる。本発明の化合物は、更にシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と共に処方又は同時投与することもできる。
【０２０１】
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時処方される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時処方される。
【０２０２】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時投与される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗細菌剤と共に同時投与される。
【０２０３】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な手順によって慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。静脈内的に投与される医薬組成物は、適した殺細菌剤、抗酸化剤又は還元剤、或いは金属イオン封鎖剤を、好都合には（例えば安定性を向上するために）含有することができる。
【０２０４】
錠剤の製剤のための適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性の希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、又はその崩壊及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を変更するため、或いはその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び手順を使用して被覆することができる。
【０２０５】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が、水又は落花生油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０２０６】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に粉末化された形態で、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散又は湿潤剤といっしょに含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
【０２０７】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記述したもののような甘味剤及び芳香剤を、口に合った経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保護することができる。
【０２０８】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散可能な粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤といっしょに含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０２０９】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相はオリーブ油又は落花生油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳剤は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０２１０】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含むこともできる。
【０２１１】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、一つ又はそれより多い先に記述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の手順によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンを使用することができる。
【０２１２】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体又は液滴のいずれかで含有するエアゾールとして投与されるように手配された、慣用的な加圧されたエアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化された炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、計量された量の活性成分が投与されるように都合よく手配される。
【０２１３】
処方の更なる情報に関しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻中の２５．２章を参照されたい。
【０２１４】
一つ又はそれより多い賦形剤と組合されて単一剤形を製造するための活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトに対する経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば５０ｍｇないし５ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与量単位の形態は、一般的に約２００ｍｇないし約２ｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与量管理についての更なる情報に関しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻中の２５．３章を参照されたい。
【０２１５】
本発明の適した医薬組成物は、単位剤形、例えば１ｍｇないし１ｇ間の本発明の化合物、好ましくは１００ｍｇないし１ｇ間の化合物を含有する錠剤又はカプセルの経口投与のために適したものである。特に好ましいものは、５０ｍｇないし８００ｍｇ間、特別に１００ｍｇないし５００ｍｇの範囲の本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセルである。
【０２１６】
もう一つの側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉内注射のために適したもの、例えば０．１重量／容量％ないし５０重量／容量％間（１ｍｇ／ｍｌないし５００ｍｇ／ｍｌ間）の本発明の化合物を含有する注射である。
【０２１７】
それぞれの患者は、例えば毎日０．５ｍｇｋｇ−１ないし２０ｍｇｋｇ−１の投与量の本発明の化合物を、静脈内、皮下又は筋肉内投与され、組成物は、一日当り１ないし４回投与することができる。もう一つの態様において、５ｍｇｋｇ−１ないし２０ｍｇｋｇ−１の日量の本発明の化合物が投与される。静脈内、皮下及び筋肉内投与は、ボーラス注射によって与えることができる。別の方法として、静脈内投与は、一定時間にわたる連続注入によって与えることができる。別の方法として、それぞれの患者は、一日の非経口投与量と概略同等であることができる一日の経口投与量を投与され、組成物は、一日当り１ないし４回投与されることができる。
【０２１８】
上記において、本明細書中に記載された本発明の他の、医薬組成物、工程、方法、使用及び医薬製造の特徴、別の方法、並びに化合物の好ましい態様も更に適用される。
【０２１９】
抗細菌性活性：
本発明の医薬的に受容可能な化合物は、標準的なグラム陽性有機体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける活性の良好なスペクトルを有する有用な抗細菌剤であり、これは病原性細菌に対する活性に対するスクリーニングに使用される。注意すべきことは、本発明の医薬的に受容可能な化合物は、ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ及びＳ．ａｕｒｅｕｓのメチシリン耐性菌株、並びにｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ及びｍｏｒａｘｅｌｌａ属といっしょのコアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉに対する活性を示す。特定の化合物の抗細菌性スペクトル及び効力は、標準的試験系で決定することができる。
【０２２０】
本発明の化合物の（抗細菌性）特性は、更にｉｎ−ｖｉｖｏの慣用的な試験、例えば標準的な技術を使用して、温血動物への化合物の経口及び／又は静脈内投与において証明及び評価することもできる。
【０２２１】
以下の結果を、標準的なｉｎ−ｖｉｔｒｏの試験系において得た。活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種サイズによる寒天希釈技術によって決定された最小阻害濃度（ＭＩＣ）の用語で記載されている。典型的には、化合物は、０．０１ないし２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０２２２】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉを、寒天上で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種及び３７℃のインキュベーション温度を使用して２４時間−メチシリン耐性の発現に対する標準的試験条件で試験した。
【０２２３】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ及びｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉを、５％のウマ脱繊維血液で補充された寒天上で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種及び５％の二酸化炭素の雰囲気中の３７℃のインキュベーション温度で４８時間試験した−血液は、試験有機体のあるものの成長のために必要である。選好性のグラム陰性有機体を、ヘミン及びＮＡＤで補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブイヨン中で、好気的に２４時間３７℃で成長させ、そして５×１０４ＣＦＵ／スポットの接種で試験した。
【０２２４】
例えば、以下の結果を実施例４の化合物に対して得た：
【０２２５】
【表１】
2006515286.tif 000036
【０２２６】
本明細書中で以下に記載されるある種の中間体及び／又は参考実施例は、本発明の範囲内であり、そして有用な活性を有することができ、そして本発明の更なる特徴として提供される。
【実施例】
【０２２７】
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるが、しかし制約されるものではなく、これらの中で、他に記述されない限り：−
（ｉ）蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして仕上げ手順は、残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）操作は、周囲温度、即ち典型的には１８−２６℃の範囲で、そして他に記述しない限り、或いは当業者が不活性雰囲気下で行うものでない限り、空気の排除を伴わずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）を、化合物を精製するために使用し、そして他に記述しない限り、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲ及び質量スペクトル技術によって確認した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に記述しない限り、一般的にＤＭＳＯ−ｄ６中で、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、又は２５０ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ２５０分光計を使用して決定し；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのパーツパーミリオンの間隔（δ目盛り）で報告され、そしてピークの多重度は、ｓ、単一線；ｄ、二重線；ＡＢ又はｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重線；ｔ、三重線、ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示され；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、一般的にエレクトロスプレーによって作動するＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓによって供給）を使用して得て、そして適宜に正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集した］；光学回転は、メタノール中の０．１Ｍ溶液に対して５８９ｎｍで２０℃で、Ｐａｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  ３４１を使用して決定した；
（ｖｉ）それぞれの中間体は、以後の段階のために必要な標準まで精製し、そして設定した構造が正しいことを確認するために十分な詳細を特徴付けした；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲによって評価し、そして識別は、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析又はＮＭＲ分光法によって適宜に決定した；
（ｖｉｉ）ここにおいて、以下の略語を使用することができる：−
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は、ジュウテリウム化クロロホルムである；ＭＳは、質量分光法である；ＥＳＰは、エレクロロスプレーである；ＥＩは、電子衝撃である；ＣＩは、化学イオン化である；ＡＰＣＩは、常圧化学イオン化である；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ホスホリルは、（ＯＨ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である；ホスフィリルは、（ＯＨ）２−Ｐ−Ｏ−である；漂白剤は、“Ｃｌｏｒｅｘ”６．１５％の次亜塩素酸ナトリウムである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＥＤＡＣは、である
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用される。
【０２２８】
実施例１．（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２９】
【化３４】
2006515286.tif 000037
【０２３０】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８６ｍｇ、０．４８ミリモル）、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−メトキシ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２５５ｍｇ、０．５３ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２０ミリモル）の、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の撹拌された混合物を、脱ガスし、そして次いでアルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０５ミリモル）で処理した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、そして次いで冷却し、そして水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして生成物を真空中でＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（４ｍＬ）上に濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  ２０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：１０％から５０％へのイソ−プロパノール：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（８９ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓｉに対して５８２．１１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０７（ｓ，３Ｈ）；０．０９（ｓ，３Ｈ）；０．８６（ｓ，９Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４７（ｄｄ，１Ｈ）；３．６９ないし３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｔ，１Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；７．３０ないし７．４２（ｍ，５Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
これらの化合物のための中間体を、以下のように調製した：−
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
【０２３２】
【化３５】
2006515286.tif 000038
【０２３３】
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０３５ｇ、５．１２ミリモル）の無水のアセトン（７５ｍＬ）中の撹拌された溶液を、炭酸カリウム（０．８６５ｇ、６．２６ミリモル）及び硫酸ジメチル（０．４４ｍＬ、４．６ミリモル）で処理し、そして次いで還流下で９０分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして次いで生成物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（１０ｍＬ）上に濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  ５０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から２５％の酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（０．６１６ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：（Ｍ＋アセトニトリル）＋  Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ２に対して２５６及び２５８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドオキシム
【０２３５】
【化３６】
2006515286.tif 000039
【０２３６】
４−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．６１６ｇ、２．８６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の撹拌された溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３４ｇ、３．４４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１８２ｇ、１．７２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでメタノールを真空中で除去した。不揮発性の残留物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして生成物を真空中でＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（５ｍＬ）上に濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ［ＳｉＯ２  ２０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から２５％の酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（３２４ｍｇ、４９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
［３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０２３８】
【化３７】
2006515286.tif 000040
【０２３９】
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドオキシム（３２０ｍｇ、１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の撹拌された溶液を、アリルアルコール（０．１４ｍＬ、２．１ミリモル）で、そして次いで家庭用漂白剤（“Ｃｌｏｒｅｘ”６．１５％次亜塩素酸ナトリウム；１０ｍＬ）で室温で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次いで生成物を真空中でＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（５ｍＬ）上に濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  １０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：５０％から１００％の酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（２３９ｍｇ、６０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．３９ないし３．５５（ｍ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；５．０２（ｔ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ）。
【０２４０】
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０２４１】
【化３８】
2006515286.tif 000041
【０２４２】
［３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（０．２３９ｇ、０．８４ミリモル）の、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中の溶液を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのジクロロメタン中の溶液（１Ｍ、０．９２ｍＬ）で滴下により５分間中に、そして次いで４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８４ミリモル）で処理した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで真空中でＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（３ｍＬ）上に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  ２０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から２５％の酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（０．２７ｇ  ８１％）を、白色の結晶質の固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０５（ｓ，３Ｈ）；０．０７（ｓ，３Ｈ）；０．８４（ｓ，９Ｈ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．６７ないし３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０２４３】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−メトキシ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０２４４】
【化３９】
2006515286.tif 000042
【０２４５】
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．２７ｇ、０．６７ミリモル）の、乾燥１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の撹拌された溶液を、脱ガスし、そしてアルゴンの雰囲気下に維持した。混合物をヘキサメチル二スズ（０．２６５ｇ、０．８１ミリモル）で、そして次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．０３ミリモル）で処理した。反応混合物を９０℃で１８０分間アルゴンの雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製生成物をヘキサン（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして濾過して、不溶性物質を除去した。生成物のヘキサン溶液をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  １０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から２０％の酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（０．２５５ｇ  ７８％）を、油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ３ＳｉＳｎに対して４８１．８９，４８３．９６，４８５．８３，４８７．８３及び４８９．９０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０６（ｓ，３Ｈ）；０．０７（ｓ，３Ｈ）；０．２６（ｔ，９Ｈ）；０．８５（ｓ，９Ｈ）；３．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６ないし３．７９（ｄ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．７７（ｍ，１Ｈ）；７．１４ないし７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）。
【０２４６】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル
【０２４７】
【化４０】
2006515286.tif 000043
【０２４８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４０ｇ、０．１８９モル、ＵｐｊｏｈｎのＷＯ９４−１３６４９を参照）を、撹拌することによって、窒素下の乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（２１ｇ、０．２０８モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、４．９ミリモル）を加え、続いて無水酢酸（２０．３ｇ、０．１９９モル）を３０分かけて滴下により加え、そして撹拌を周囲温度で１８時間継続した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、２％のリン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物（４９．６ｇ）を、油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：（ＭＨ＋）Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４に対して２５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄｄ，１Ｈ）；４．１６（ｔ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；  ６．９５（ｔｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２４９】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル
【０２５０】
【化４１】
2006515286.tif 000044
【０２５１】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル（１５．２ｇ、６０ミリモル）を、クロロホルム（１００ｍＬ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の窒素下の混合物中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ、７７ミリモル）を加えた。ヨウ素（１８．０７ｇ、７１ミリモル）を３０分かけて激しく撹拌された溶液に分割して加え、そして撹拌を周囲温度で１８時間継続した。反応が完全ではなかったので、トリフルオロ酢酸銀の更なる部分（２．６４ｇ、１２ミリモル）を加え、そして撹拌を１８時間継続した。濾過後、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（３％、２００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、そして有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして蒸発した。粗製生成物をイソヘキサン（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして十分なジエチルエーテルを加えて、褐色の不純物を撹拌しながら１時間で溶解した。生成物を濾過によって単離して、表題化合物（２４．３ｇ）を、クリーム色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＩＮＯ４に対して３８０（ＭＨ＋）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；４．９４（ｍ，１Ｈ）；  ７．１９（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．８４（ｔ，１Ｈ）。
【０２５２】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２５３】
【化４２】
2006515286.tif 000045
【０２５４】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル（３０ｇ、７９ミリモル）の、メタノール（８００ｍＬ）及びジクロロメタン（２４０ｍＬ）の混合物中の溶液を、周囲温度で炭酸カリウム（１６．４ｇ、０．１１９ミリモル）で２５分間処理し、次いで酢酸（１０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）の添加によって直ちに中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、そして次いでジクロロメタン（１．２Ｌ）中に溶解して、溶液を得て、これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして次いで乾燥（硫酸マグネシウム）した。生成物の溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、表題化合物（２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＩＮＯ３に対して３３８（ＭＨ＋）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．２０（ｔ，１Ｈ）；  ７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）。
【０２５５】
（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２５６】
【化４３】
2006515286.tif 000046
【０２５７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５５．８ｇ）及びトリエチルアミン（４６．１ｍＬ）の、乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の乾燥窒素の雰囲気下の撹拌された溶液を、氷浴によって室温より低く維持し、そして塩化メタンスルホニル（１７．９ｍＬ）で滴下により処理した。撹拌された反応混合物を３時間中に室温まで温まらせ、そして次いで水及び食塩水で連続して洗浄し、そして次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して、中間体のメシラートを黄色の固体（６８ｇ）として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０２５８】
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の中間体のメシラート（６８ｇ）及びアジ化ナトリウム（３２．３ｇ）の混合物の撹拌された溶液を、７５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した抽出物を水及び食塩水で連続して洗浄し、そして次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出］によって精製して、生成物のアジドをオフホワイト色の固体（４９ｇ）として得た。生成物は、酢酸エチル／ヘキサンによる摩砕によって更に精製することができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５７−３．６４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７０−３．７７（ｄｄ，１Ｈ）；３．８１−３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，１Ｈ）；４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８−７．７４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２５９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６０】
【化４４】
2006515286.tif 000047
【０２６１】
ジオキサン（３００ｍＬ）中の、（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０ｇ）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタジエン（３０ｍＬ）の混合物の撹拌された溶液を、還流下で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで減圧下で乾燥状態まで蒸発して、褐色の固体を得た。褐色の固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［９８：２から９５：５へのメタノール：クロロホルムの勾配で溶出］によって精製して、生成物のトリアゾールを、淡黄色の固体（２０ｇ）として得た。生成物は、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）による摩砕によって更に精製することができて、オフホワイト色の固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６−３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｔ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，２Ｈ）；５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７−７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７９−７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６２】
実施例２．（５Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６３】
【化４５】
2006515286.tif 000048
【０２６４】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８７ｍｇ、０．１５ミリモル）の、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の室温の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中の溶液（１Ｍ；０．１８ｍＬ、０．１８ミリモル）で処理した。反応混合物を１２０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（３０％から５０％へのアセトニトリル：水の溶出勾配）によって精製して、白色の固体を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして次いで乾燥して、表題化合物を３４ｍｇ（４９％）得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５に対して４６８．００
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｄ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，２Ｈ）；５．０５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；７．３２ないし７．４２（ｍ，５Ｈ）；７．４７ないし７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例３．（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６６】
【化４６】
2006515286.tif 000049
【０２６７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５１６ｍｇ、１．３３ミリモル）、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（７５８ｍｇ、１．６ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０４ｍｇ、０．５３ミリモル）の、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてアルゴンの雰囲気下に維持した。混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１３ミリモル）で処理し、そして反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、そしてフッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして生成物を真空中でＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（５ｍＬ）上に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から５％へのメタノール：ジクロロメタンの溶出勾配）によって精製して、表題化合物（４９９ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２８Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対して６１７．１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０６（ｓ，３Ｈ）；０．０８（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ｓ，９Ｈ）；３．２８（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｔ，１Ｈ）；４．８２（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，２Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．４９ないし７．７２（ｍ，４Ｈ）；７．７９ないし７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
これらの化合物のための中間体は、以下のように調製した：−
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム
【０２６９】
【化４７】
2006515286.tif 000050
【０２７０】
表題化合物を、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから、実施例１において４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドオキシムのために記載したものと、本質的に同様な方法によって調製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２９（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０２７２】
【化４８】
2006515286.tif 000051
【０２７３】
表題化合物を、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシムから、実施例１において［３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノールのために記載したものと、本質的に同様な方法によって調製した。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮＯ２に対して２７４及び２７６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，１Ｈ）；３．５０ないし３．６１（ｍ，２Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８ないし７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０２７５】
【化４９】
2006515286.tif 000052
【０２７６】
［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（１．３８８ｇ、４．９ミリモル）の、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ミリモル）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物中の撹拌された溶液を、０℃で滴下により３０分かけて、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのジクロロメタン中の溶液（１Ｍ；５．４ｍＬ）で、そして次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．５ミリモル）で処理した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過し、そして生成物を真空中でＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（１０ｍＬ）上に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  ５０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ；０％から２５％への酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（１．２８６ｇ、６８％）を、固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＦＮＯ２Ｓｉに対して３８７．９０及び３８９．９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０５（ｓ，３Ｈ）；０．０６（ｓ，３Ｈ）；０．８３（ｓ，９Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６ないし３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６６ないし７．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０２７８】
【化５０】
2006515286.tif 000053
【０２７９】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１．２８６ｇ、３．３１ミリモル）の、乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液を、脱ガスし、そしてアルゴンの雰囲気下に維持した。混合物をヘキサメチル二スズ（１．２ｇ、３．６４ミリモル）で、そして次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１６ｇ、０．１７ミリモル）で処理し、そして９０℃で９０分間アルゴンの雰囲気下で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、粗製生成物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に再溶解し、シリカゲル（５ｍＬ）上に吸収し、そして次いでクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  ５０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から１２．５％への酢酸エチル：ヘキサンの溶出勾配］によって精製して、表題化合物（０．７５８ｇ、４８％）を、固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０５（ｓ，３Ｈ）；０．０７（ｓ，３Ｈ）；０．３２（ｔ，９Ｈ）；０．８４（ｓ，９Ｈ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，１Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．７７（ｍ，１Ｈ）；７．３７ないし７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｔ，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例４．（５Ｒ）−３−｛２，３’−ジフルオロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８１】
【化５１】
2006515286.tif 000054
【０２８２】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４９６ｍｇ、０．８７ミリモル）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液を、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中の溶液（１Ｍ；０．９６ｍＬ、０．９６ミリモル）で１８０分間処理した。次いで生成物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２  ２０ｇ  ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ：０％から６％へのメタノール：ジクロロメタンの溶出勾配］によって分画して、粗製生成物の溶液を得て、これを蒸発し、水（１００ｍＬ）で処理し、そして濾過によって単離して、表題化合物（１９０ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対して４５５．９８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｑ，２Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，２Ｈ）；５．０４（ｔ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４９ないし７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｔ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｔ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2006515286.tif 000069
2006515286.tif 000070