(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004511473.tif 000137で表される化合物は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化の治療に用いられる。
2004511473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004511473.tif 000134
で表される化合物。
［式中、
Ｒ１はアリール基であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており：
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノまたはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシ、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって縮合５員または６員炭素環式環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ（１−６）アルキル（無置換でもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、モノまたはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、Ｈｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｎおよび場合によりＯまたはＳを含む５員〜７員の複素環であり、Ｎは、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣ（１−６）アルキル（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）により置換されていてもよく（例えばピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル）；
Ｒ５は、アリール環またはヘテロアリール環であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、アリール環またはヘテロアリール環であり、さらに、場合により、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり；
Ｒ８は、水素、ＯＣ（１−６）アルキルまたはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって５員〜７員の環を形成し、該環は場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の別のヘテロ原子を含み、また場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール（例えばフェニル）またはアラルキル（例えばベンジル）から選択される１個または２個の置換基により置換されており（例えばモルホリンまたはピペラジン）；
Ｘは、Ｃ（２−４）アルキレンであり、場合により、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されているか、またはＣＨ＝ＣＨである］
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであり、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルコキシにより置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素である場合にＲ２がエチルであるか、またはＲ２およびＲ３がそれらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、フェニルまたはチエニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルであるか、または５位でトリフルオロメチルにより置換されているチエニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成し、離れたフェニル環は、場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルにより、好ましくは４位で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
ＸがＣ（２−４）アルキレンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１〜３フルオロにより置換されているフェニルであり；Ｒ３が水素である場合にＲ２がエチルであり；Ｒ４が２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；Ｒ５がフェニル、チエニルまたはピリジルであり；Ｒ６が４位でトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであるか、または５位でトリフルオロメチルにより置換されたチエン−２−イルであり；Ｘが（ＣＨ２）２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が２，３ジフルオロにより置換されているフェニルであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式（シクロペンチル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成し；Ｒ４が、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；Ｒ５がフェニル、チエニルまたはピリジルであり；Ｒ６が４位でトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであるか、または５位でトリフルオロメチルにより置換されたチエン−２−イルであり；Ｘが（ＣＨ２）２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が２，３ジフルオロにより置換されているフェニルであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合ピリド環を形成し；Ｒ４が１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；Ｒ５およびＲ６が一緒になって４−フェニル（フェニル）を形成し、離れたフェニル環が好ましくは４位でトリフルオロメチルにより置換され；Ｘが（ＣＨ２）２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
実施例１〜１４６のいずれか１に記載した請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド；Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド；またはその製薬上許容される塩、特に重酒石酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療に用いるための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１７】
治療の必要な患者を、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物により治療することを含む、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患状態の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2004511473.tif 000135
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである］
で表される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004511473.tif 000136
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義した通りである］
で表されるアミン化合物と、アミド形成条件下において反応させることを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は特定の新規なピリミジノン化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用、特にアテローム性動脈硬化の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ ９５／００６４９ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、ホスホリパーゼＡ２酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、酵素をコードする単離された核酸、並びに酵素をコードするＤＮＡにより形質転換された組換宿主細胞について説明している。酵素の阻害のために提案された治療用途として、アテローム性動脈硬化、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再潅流障害、急性炎症および慢性炎症があった。同じグループによる続きの文献はさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と呼ばれるこの酵素について説明している（Ｔｅｗ Ｄ ｅｔ ａｌ， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓ Ｂｉｏｌ １９９６：１６；５９１−９）。後の特許出願（ＷＯ ９５／０９９２１， Ｉｃｏｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＮａｔｕｒｅでの関連する発表（Ｔｊｏｅｌｋｅｒ ｅｔ， ａｌ， ｖｏｌ ３７４， １９９５年４月６日， ５４９）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２とほぼ同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨについて説明し、この酵素が病理学的炎症状態を制御する治療的タンパク質としての可能性を有し得ることを示唆している。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）がその酸化形態に変化する間のホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因となることが知られている。この酵素は、酸化されたホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解してリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸とすることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２の作用による両方の生成物は、特に単球走化性および内皮機能障害誘発（いずれも動脈壁内での単球誘導マクロファージ蓄積を促進する）などの複数の前粥腫発生活性を有するリゾホスファチジルコリンと共に生物学的に活性である。Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、したがって（リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成阻害によって）これらのマクロファージエンリッチ障害の形成を停止し、このためアテローム性動脈硬化の治療に有用であることが予想される。
【０００４】
近年発表された研究（ＷＯＳＣＯＰＳ−Ｐａｃｋａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３ （２０００） １１４８−１１５５）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２のレベルが冠動脈疾患における独立危険因子であることを示している。
【０００５】
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリンの含量が高いことも、アテローム性動脈硬化に罹った患者に見られる内皮機能障害の原因であると考えられている。Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、したがって、この症状の治療に役立つことが明らかである。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、糖尿病、高血圧、狭心症並びに虚血後または再潅流後などの内皮機能障害を示す他の疾患状態にも有用であり得る。
【０００６】
その他に、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球に関連するいずれの疾患においても一般的に適用することができる。これは、これらの細胞タイプの全てがＬｐ−ＰＬＡ２を発現するためである。このような疾患の例として、乾癬がある。
【０００７】
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、二つの有害な生成物であるリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成するＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化に関連するいずれの疾患においても一般的に適用することができる。このような状態として、先述の状態、アテローム性動脈硬化、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害、急性炎症および慢性炎症がある。
【０００８】
特許出願ＷＯ ９６／１２９６３、ＷＯ ９６／１３４８４、ＷＯ ９６／１９４５１、ＷＯ ９７／０２２４２、ＷＯ ９７／２１７６７５、ＷＯ ９７／２１７６７６、ＷＯ ９６／４１０９８およびＷＯ ９７／４１０９９ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）はとりわけ、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であるさまざまな種類の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示している。これらは不可逆的なアシル化阻害剤である（Ｔｅｗ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３７， １００８７， １９９８）。
【０００９】
別の種類の化合物が、現在、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の非アシル化阻害剤として同定されている。したがって、ＷＯ ９９／２４４２０、ＷＯ ００／１０９８０、ＷＯ ００／６６５６６、ＷＯ ００／６６５６７およびＷＯ ００／６８２０８ （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、場合により置換された２−ベンジルチオまたは２−ベンジルオキシ置換基により例示されるピリミドン化合物の一群を開示する。本発明者らは、ここで、これを炭素リンカーにより置換し、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを発見した。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2004511473.tif 000003
で表される化合物を提供する。
【００１１】
［式中、
Ｒ１はアリール基であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており：
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノまたはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシ、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって縮合５員または６員炭素環式環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ（１−６）アルキル（無置換でもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、モノまたはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、Ｈｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｎおよび場合によりＯまたはＳを含む５員〜７員の複素環であり、Ｎは、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣ（１−６）アルキル（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ７、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）により置換されていてもよく（例えばピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル）；
Ｒ５は、アリール環またはヘテロアリール環であり、場合により、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、アリール環またはヘテロアリール環であり、さらに、場合により、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり；
Ｒ８は、水素、ＯＣ（１−６）アルキルまたはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって５員〜７員の環を形成し、該環は場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の別のヘテロ原子を含み、また場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール（例えばフェニル）またはアラルキル（例えばベンジル）から選択される１個または２個の置換基により置換されており（例えばモルホリンまたはピペラジン）；
Ｘは、Ｃ（２−４）アルキレンであり、場合により、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されているか、またはＣＨ＝ＣＨである］
【００１２】
アリール基である場合のＲ１の代表的な例として、フェニルおよびナフチルがある。好ましくはＲ１はフェニルであり、場合により、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルコキシ、好ましくは１〜３フルオロ、より好ましくは２，３−ジフルオロにより置換されている。
【００１３】
Ｒ１の別の代表的な例として、トリフルオロメトキシまたはシアノにより置換されているフェニルがある。
【００１４】
Ｒ３が水素の場合、Ｒ２の代表的な例として、メチル、エチルおよびトリフルオロエチルがある。
【００１５】
Ｒ２がメチルの場合、Ｒ３の代表的な例としてメチルがある。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３が水素の場合、Ｒ２はエチルである。
【００１７】
Ｒ２およびＲ３の別の代表的な例として、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、ピラゾロ環もしくはチエノ環を形成するものがある。
【００１８】
Ｒ２およびＲ３の別の代表的な例として、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって、Ｃ（１−４）アルキル、トリフルオロメチル、または１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されている縮合ベンゾ環を形成するもの；およびＲ２およびＲ３が、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されている縮合チエノ環を形成するものがある。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成する。
【００２０】
Ｒ４の代表的な例として、水素、メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、１−エチル−ピペリジン−４−イルおよび１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルがある。好ましくは、Ｒ４は、２−（ジエチルアミノ）エチルまたは１−エチル−ピペリジン−４−イルである。
【００２１】
Ｒ４の別の代表的な例として、１位でメチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、１−エトキシカルボニルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルにより置換されているピペリジン−４−イル；２位でエチルアミノ、ｔ−ブチルアミノまたはモルホリン−４−イルにより置換されているエチル；２位でジメチルアミノ、エチルアミノ、（モルホリン−４−イル）、（ピペリジン−１−イル）、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン−１−イルメチルまたはピロリジン−１−イルにより置換されている２−メチルプロピル；３位でピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ジエチルアミノにより置換されているプロピル；４位でピロリジン−１−イルにより置換されているブチル；１−エチルピペリジン−４−イルメチル；２−メトキシエチル；ｔ−ブトキシカルボニルメチル；２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシカルボニルメチル；およびピペリジン−４−イルがある。好ましくは、Ｒ４は１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルである。
【００２２】
Ｒ５の代表的な例として、フェニルおよびピリジルがある。好ましくは、Ｒ５はフェニルである。
【００２３】
Ｒ５の別の代表的な例として、チエニル、ピリミジルおよびフリルがある。好ましくは、Ｒ５はチエニルである。
【００２４】
Ｒ６の代表的な例として、場合により好ましくは４位でハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェニル、およびヘキシルがある。好ましくは、Ｒ６は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルである。
【００２５】
Ｒ６の別の代表的な例として、メチルチオ、Ｃ（１−６）アルキル、シアノ、メチルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニルまたはペンタフルオロエチルにより置換されているフェニル；および場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されているチエニルがある。好ましくは、Ｒ６は５位でトリフルオロメチルにより置換されているチエン−２−イルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成し、遠い方の離れたフェニル環は、場合により、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより好ましくは４位で置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えばメチルまたはエチル）である）で表される化合物が提供される。
【００２８】
Ｘの代表的な例として、（ＣＨ２）３、ビニル、（ＣＨ２）２、および１個以上のメチルにより置換されている（ＣＨ２）２がある。
【００２９】
好ましくは、ＸはＣ（２−４）アルキレンであり、より好ましくはＣ（２−３）アルキレンであり、最も好ましくは（ＣＨ２）２である。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物中、化合物のサブグループ（グループＡ）が存在することは明らかであろう：
［グループＡ中、
Ｒ１は１〜３フルオロにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｒ３が水素である場合にエチルであり；
Ｒ４は、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ５は、フェニル、チエニルまたはピリジルであり；
Ｒ６は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルまたは５位でトリフルオロメチルにより置換されているチエン−２−イルであり；
Ｘは（ＣＨ２）２である］
式（Ｉ）で表される化合物中、別の化合物のサブグループ（グループＢ）が存在することは明らかであろう：
［グループＢ中、
Ｒ１は２，３ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合５員炭素環式（シクロペンテニル）環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成し；
Ｒ４は、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ５は、フェニル、チエニルまたはピリジルであり；
Ｒ６は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルまたは５位でトリフルオロメチルにより置換されているチエン−２−イルであり；
Ｘは（ＣＨ２）２である］
式（Ｉ）で表される化合物中で、別の化合物のサブグループ（グループＣ）が存在することは明らかであろう：
［グループＣ中、
Ｒ１は２，３ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合ピリド環を形成し；
Ｒ４は、１−メチルピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって４−（フェニル）フェニルを形成し、この離れたフェニル環は好ましくは４位でトリフルオロメチルにより置換され；
Ｘは（ＣＨ２）２である］
【００３１】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含むことがあり、このため立体異性体を形成できることは明らかであろう。本発明は、個々のジアステレオ異性体および光学異性体並びにこれらの混合物を含むこのようなすべての立体異性体を包含する。
【００３２】
場合によっては、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を含むことができることは明らかであろう。このような塩基性官能基を、酸付加塩類、特に製薬上許容される塩類を形成するために使用することができる。製薬上許容される塩類として、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されているものがある。このような塩は、無機または有機酸から形成することができる。その代表例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、パラアミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸がある。
【００３３】
場合によっては、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を含むことができることは明らかであろう。このようなカルボキシ基は、塩類、特に製薬上許容される塩類を形成するために使用することができる。製薬上許容される塩類として、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されているものがある。好ましい塩類として、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩類がある。
【００３４】
ここで用いる「アルキル」という用語および「アルコキシ」などのような類似の用語は、全ての直鎖および分枝した異性体を含む。その代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。
【００３５】
ここで用いる「アリール」という用語は、特に定義しない限り、環系において１０個までの炭素原子を含む単環式または二環式芳香族環系（例えばフェニルまたはナフチル）を定義して呼ぶ。
【００３６】
ここで用いる「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式複素芳香族環系を定義して呼ぶ。各環は４〜７個、好ましくは５〜６個の環原子を有することができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を含むことができる。
【００３７】
ここで用いる「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素並びにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３８】
式（Ｉ）で表される最も好ましい化合物は：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド；Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド；またはその製薬上許容される塩であり、特に、重酒石酸塩である。
【００３９】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも５０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％は重量／重量基準である）で提供されることは明らかであろう。式（Ｉ）で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式（Ｉ）で表される化合物のように、実質的な純粋な形態が好ましいことは明らかであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００４０】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶された場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明のその範囲にこのような溶媒和物を含んでいる。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成される。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を含んでいる。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式（Ｉ）で表される化合物の全ての多形を含んでいる。
【００４１】
本発明の化合物は、酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、それ自体、治療において、特にアテローム性動脈硬化の治療において使用されることが期待される。したがって別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療における使用を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生成の阻害剤であり、したがって内皮機能障害に関連するいずれの疾患（例えばアテローム性動脈硬化、糖尿病、高血圧、狭心症並びに虚血後または再潅流後）においても一般的に適用することができる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、酵素活性に関連した脂質酸化に関連するいずれの疾患、例えば、アテローム性動脈硬化および糖尿病などの状態に加えて、例えば関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、心筋梗塞、再潅流障害、敗血症、および急性炎症および慢性炎症などのその他の状態においても一般的に適用することができる。
【００４３】
別の用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球に関連するいずれかの疾患がある。これらの細胞タイプはいずれも、Ｌｐ−ＰＬＡ２を発現するためである。このような疾患の例として、乾癬がある。
【００４４】
したがって、別の態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患状態の治療方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の酵素の阻害剤により、治療の必要がある患者を治療することを含む。この疾患状態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の関与の増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸類の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；虚血および再潅流；または内皮機能障害と関連し得る。
【００４５】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗アンギナ剤、抗炎症剤または抗高血圧剤もしくはＬｐ（ａ）低下剤と組み合わせて、上記の疾患状態の治療に用いることもできる。上記の例として、スタティンのようなコレステロール合成阻害剤、プロブコールのような抗酸化剤、インシュリンセンシタイザー、カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＮＳＡＩＤのような抗炎症薬がある。Ｌｐ（ａ）低下剤の例として、ＷＯ ９７／０２０３７、ＷＯ ９８／２８３１０、ＷＯ ９８／２８３１１およびＷＯ ９８／２８３１２ （Ｓｙｍｐｈａｒ ＳＡおよびＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されているアミノホスホネートがある。
【００４６】
好ましい併用療法は、本発明の化合物とスタティンの使用である。スタティンは、コレステロール降下剤の１種として周知であり、例えばアトルバスタティン、シムバスタティン、プラバスタティン、セリバスタティン、フルバスタティン、ロバスタティンおよびロスバスタティン （Ａｓｔｒａ ＺｅｎｅｃａのＳ−４５２２またはＺＤ ４５２２とも呼ばれる）がある。医者の判断にしたがい、２つの薬剤を実質的に同時に、または異なる時に投与することができる。
【００４７】
別の好ましい併用療法は、糖尿病の主な死因が冠状動脈性心臓病であるため、本発明の化合物並びに抗糖尿病剤またはインシュリンセンシタイザーの使用である。この群の中で、本発明の化合物と併用するのが好ましい化合物として、ＰＰＡＲガンマ活性化剤（例えばＧＩ２６２５７０ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））およびグリタゾン類の化合物（例えばロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ， ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）がある。
【００４８】
治療での使用において、本発明の化合物は通常標準的な医薬組成物として投与される。本発明はしたがって、別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
適当な医薬組成物として、経口投与もしくは非経口投与または坐剤に適したものがある。
【００５０】
適当な医薬組成物として、経口投与もしくは非経口投与または坐剤に適したものがある。経口的に投与した場合に活性がある式（Ｉ）で表される化合物は、液体（例えばシロップ、懸濁液または乳濁液）、タブレット、カプセルおよびロゼンジとして製剤することができる。液体製剤は一般に、化合物または製薬上許容される塩を、適当な液体担体（例えば懸濁剤、保存剤、香料または着色剤を含むエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水）中に含む懸濁液または溶液から成る。タブレット形態の組成物は、固体製剤を調製するのに通常用いられるいずれかの適当な製薬担体を用いて調製することができる。このような担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースがある。カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化工程を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製し、次いでハードゼラチンカプセル中に充填することができる。この代わりに、いずれかの適当な製薬担体（例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、その分散液または懸濁液を次いでソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）で表される化合物を、滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油）中に含む溶液または懸濁液から成る。この代わりに、溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適当な溶媒で再構成することができる。典型的な座薬製剤は、この方法で投与した場合に活性がある式（Ｉ）で表される化合物を、結合剤および／または潤滑剤（例えば高分子グリコール、ゼラチンもしくはココアバターなど）またはその他の低融点植物もしくは合成の蝋もしくは油脂と共に含む。
【００５１】
好ましくは、組成物は、タブレットまたはカプセルのような単位投与形態である。経口投与の各投与単位は、好ましくは１〜５００ ｍｇ（非経口投与については好ましくは０．１〜２５ ｍｇ）の式（Ｉ）で表される化合物を含む。式（Ｉ）で表される化合物の成人患者への１日のな投与処方は、例えば、経口投与では１ｍｇ〜１０００ ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ ｍｇであり、静脈注射、皮下投与または筋肉内投与では、０．１ ｍｇ〜１００ ｍｇ、好ましくは０．１ ｍｇ〜２５ ｍｇであり、化合物を１日に１〜４回投与する。化合物は、連続的な治療、例えば１週間以上の治療期間に投与することが適している。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2004511473.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである］
で表される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004511473.tif 000005
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義した通りである］
で表されるアミン化合物と、アミド形成条件下において反応させることにより調製することができる。
【００５３】
適当なアミド形成条件は、当技術分野において周知であり、結合剤（例えば１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））の存在下で、好ましくはジ−イソプロピルエチルアミンの存在下で、式（ＩＩ）で表される酸を、式（ＩＩＩ）で表されるアミンにより処理することを含む。
【００５４】
式（ＩＩ）で表される化合物は、第三アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
【化７】
2004511473.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである］
で表される対応する非置換ピリミドン化合物より、式（Ｖ）：
【化８】
2004511473.tif 000007
［式中、Ｌはハロなどの脱離基（例えばヨード）であり、Ｒ１１はＣ（１−６）アルキル（例えばｔ−ブチル）である］
で表される化合物と反応させ；
中間体エステル（ＶＩ）：
【化９】
2004511473.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は上記で定義した通りである］
を形成し、その後、脱エステル化剤（例えばｔ−ブチル、トリフルオロ酢酸）で処理することによりＲ１１を除去して、容易に調製することができる。
【００５５】
Ｒ１１の除去を、別の工程として行って、式（ＩＩ）で表される酸を分離してもよいし、または、式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させる前に予備的な第一工程として中間体エステル（ＶＩ）から式（ＩＩ）で表される酸を形成してもよいことは明らかであろう。
【００５６】
式（ＩＶ）で表されるピリミドンは、アミジンおよび１，３−ジカルボニル化合物が関与する標準的なピリミドン合成を適合させ、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2004511473.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＸは上記で定義した通りである］
で表されるアミジンを、好ましくはその塩、例えば塩酸塩として、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2004511473.tif 000010
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである］
で表される化合物と反応させることにより、容易に調製することができる。
【００５７】
式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ３が水素の場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は１，３−アルデヒドエステルであり、さらに式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ３が水素以外のものである場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は１，３−ケトエステルであることが明らかであろう。
【００５８】
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、シアノ、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルにより置換されていてもよい縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成する式（ＩＩ）で表される化合物では、やや異なった方法に適合させることがより簡便であることがわかっており、そのような方法では、標準的なピリミドン環の形成条件下、ピリジンのような塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）で表されるアミジンを、式（ＩＸ）：
【化１２】
2004511473.tif 000011
［式中、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、シアノ、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルにより置換されていてもよい縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１１は上記で定義した通り（例えばエチル）である］
で表される化合物と反応させて中間体エステル（ＶＩ）を得て、次いでこれを例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより式（ＩＩ）で表される化合物に変換することができる。
【００５９】
この代わりに、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、シアノ、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルにより置換されていてもよい縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成する式（ＩＩ）で表される化合物は、標準的なピリミドン環の形成条件下、ベンゼンのような溶媒中で、式（Ｘ）：
【化１３】
2004511473.tif 000012
［式中、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合するピリミドン環炭素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、シアノ、モノ〜ペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルにより置換されていてもよい縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１１は上記で定義した通り（例えばエチル）である］
で表される化合物を、式（ＸＩ）：
【化１４】
2004511473.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＸは上記で定義した通りである］
で表される塩化アシル化合物と反応させること、またはピリジンにより処理した後、適当な塩基（例えばＤＭＦ中ＮａＨ）により処理し、次に、そのようにして形成された中間体を環流トルエン中で酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）により処理することによる２工程手順を通じてピリミドン環を形成して、中間体エステル（ＶＩ）を得、次いでこれを例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより式（ＩＩ）で表される化合物に変換することができる。
【００６０】
全ての他の原料および中間体は、既知の化合物であるか、または文献（例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋの”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” （ＶＣＨ， １９８９）（参照により本明細書に組み入れる））の方法により調製することができることは、当業者には明らかであろう。
【００６１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６２】
【実施例】
中間体および実施例の構造および純度は、以下に明示していない場合であっても、１Ｈ−ＮＭＲおよび（ほとんどすべての場合）質量分析で確認した。
【００６３】
中間体Ａ１―３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
【化１５】
2004511473.tif 000014
１０％パラジウム／炭素触媒を含む、２，３−ジフルオロ桂皮酸（９．１４ ｇ）のエタノール（２５０ ｍｌ）溶液を、５時間室温および大気圧で水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、真空中で濃縮して、標題の化合物を無色の固体（９．０５ ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．７０ （２Ｈ， ｔ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ）， ７．０１ （３Ｈ， ｍ）。
【００６４】
中間体Ａ２―３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパンニトリル
【化１６】
2004511473.tif 000015
数滴のＤＭＦを含む、３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（Ａ１）（６．８３ ｇ、３６ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（６．４ ｍｌ、７３ ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン下で添加した。溶液を周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をスルホラン（３０ ｍｌ）に溶解し、スルファミド（４．２３ ｇ、４４ ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１２０℃で３時間加熱した。茶色の溶液を冷却して２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ ｍｌ）に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を合わせて水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標題の化合物を茶色の油状物（６．０４ ｇ、９８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．６８ （２Ｈ， ｔ）， ３．０４ （２Ｈ， ｔ）， ７．０１−７．１５ （３Ｈ， ｍ）。
【００６５】
中間体Ａ３―３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
【化１７】
2004511473.tif 000016
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロピオニトリル（中間体Ａ２）（６．０４ ｇ）の飽和エタノール塩化水素（３０ ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌し、次いで茶色の固体になるまで濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、エタノール（５０ ｍｌ）に溶解し、この溶液をアンモニアガスで飽和させた。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、標題の化合物を白色の固体（７．０２ ｇ、８８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ２．７２ （２Ｈ， ｔ）， ３．０６ （２Ｈ， ｔ）， ７．１６−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ８．７７ （２Ｈ， ｓ）， ９．１６ （２Ｈ， ｓ）。
【００６６】
中間体Ａ４―４−（４−フルオロフェニル）ブチルアミド
【化１８】
2004511473.tif 000017
４−（４−フルオロフェニル）酪酸（６．７ ｇ）のクロロホルム（１５ ｍｌ）溶液に、０℃で、０．１ ｍｌのＤＭＦを添加し、次いで塩化オキサリル（３．３５ ｍｌ）を２０分かけて添加した。この溶液を２時間攪拌し、次いで濃縮した。粗酸塩化物をクロロホルム（１５０ ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そこで濃縮アンモニア溶液（６ｍｌ）を１５分にわたって添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。反応混合物を水洗し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、エーテルからアセトン／エーテル（２：１）の勾配溶離を用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（２．８６ ｇ、４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．９６ （２Ｈ， ａｐｐ ｑ）， ２．２１ （２Ｈ， ｔ）， ２．６５ （２Ｈ， ｔ）， ５．４１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （２Ｈ， ｍ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） Ｍ＋１＝１８２， Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯとして１８１。
【００６７】
中間体Ａ５―４−（４−フルオロフェニル）ブチロニトリル
【化１９】
2004511473.tif 000018
４−（４−フルオロフェニル）ブチルアミド（中間体Ａ４）（２．６３ ｇ）を、無水トリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）に溶解し、２時間攪拌した。この溶液を濃縮し，次いでジクロロメタンに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、不純物として約５％の出発アミドを含む生成物（２．３ ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．９６ （２Ｈ， ａｐｐ ｑ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ）， ２．７５ （２Ｈ， ｔ）， ６．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （２Ｈ， ｍ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） Ｍ＋１＝１６４， Ｃ１０Ｈ１０ＦＮとして１６３。
【００６８】
中間体Ａ６―ベンジル（Ｅ）−３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アクリレート
【化２０】
2004511473.tif 000019
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．００ ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液に、ベンジルトリフェニルホスホアニリデンアセテート（５．５１ ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮して残留物をシリカ上でヘキサン／ジクロロメタン（１：１）からジクロロメタンの勾配溶離を用いるクロマトグラフィーにかけて、白色の固体として生成物（３．２７ ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ５．２６ （２Ｈ， ｓ）， ６．０８ （１Ｈ， ｄ）， ７．２−７．５ （６Ｈ， ｍ）， ７．６ （１Ｈ， ｄ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ）。
【００６９】
中間体Ａ７―３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−プロピオン酸
【化２１】
2004511473.tif 000020
ベンジル（Ｅ）−３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−アクリレート（中間体Ａ６）（１．７２ ｇ、６．１ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／エタノール（１：１） （５０ ｍｌ）に溶解し、活性炭（０．５ ｇ）に担持された１０％パラジウムを添加した。混合物を大気圧で２時間水素化し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を白色の固体（１．２ ｇ、１００％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．６９ （２Ｈ， ｔ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ （３Ｈ， ｍ）。
【００７０】
中間体Ａ８―３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−プロピオン酸クロライド
【化２２】
2004511473.tif 000021
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−プロピオン酸（中間体Ａ７）を０．１ ｍｌのＤＭＦを含むジクロロメタン（３０ ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（０．７９ ｇ、６．２ ｍｍｏｌ）を５分間にわたって分けて滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、標題の化合物を油状物（１．３ ｇ、１００％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ３．０２ （２Ｈ， ｔ）， ３．２１ （２Ｈ， ｔ）， ７．１３ （１Ｈ， ｔ）， ７．４５ （２Ｈ， ｍ）。
【００７１】
中間体Ａ９―Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリル
【化２３】
2004511473.tif 000022
３−（４−フルオロフェニル）−アクリル酸（２．５ ｇ、１５ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ ｍｌ）懸濁液をＤＭＦ（２滴）、塩化オキサリル（２．６ ｍｌ、３０ ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温でアルゴン下、３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、ジクロロメタン（２５ ｍｌ×２）と共沸させ、蒸発させて乾燥させ、黄色の油状物を得た。酸塩化物をスルホラン（１５ ｍｌ）と混合し、スルファミド（１．７３ ｇ、０．０１８ ｍｏｌ）（Ａ． Ｈｕｌｋｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｊ．Ｊ． Ｔｒｏｏｓｔ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ． ２３， Ｎｏ． １４， １５０５−１５０８， １９８２）で処理して、反応混合物を１２０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）（３×７５ ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水洗し（３×５０ ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリルをクリーム色の固体（２．１２ ｇ、９６％）として得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ５．７７， ５．８３ （１Ｈ， ｄ）， ７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６， ７．４０ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｍ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） Ｍ＋１＝１４８， Ｃ９Ｈ６ＦＮとして１４７。
【００７２】
中間体Ａ１０―Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミジン塩酸塩
【化２４】
2004511473.tif 000023
Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（中間体Ａ９）（１．０ ｇ、６．８ ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３５ ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、ＨＣｌ（気体）を１０分間溶液に吹き込んだ。混合物を室温で１３３時間放置した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物をジエチルエーテル（２０ ｍｌ）に懸濁し、黄色い固体をろ取し、乾燥させてＥ−３−（４−フルオロフェニル）アクリルイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．８６ ｇ、５５％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） １．４５ （３Ｈ， ｔ）， ４．５２ （２Ｈ， ｑ）， ６．９４， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９２， ７．９９ （１Ｈ， ｄ）， １１．５ （１Ｈ， ｂｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） Ｍ＋１＝１９４， Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯとして１９３。
【００７３】
Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）アクリルイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．８６ ｇ、０．００３７４ ｍｏｌ）の無水メタノール（２０ ｍｌ）溶液をアンモニア（０．０６４ ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．５１ ｍｌ）溶液で処理し、得られた溶液を室温で４８時間放置した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、ジエチルエーテルと混合し、蒸発させてＥ−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミジン塩酸塩を固体（０．７５ ｇ、１００％）として得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） ６．７２， ６．７９ （１Ｈ， ｄ） ７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８７， ７．９４ （１Ｈ， ｄ）， ８．８， ９．１５ （２ｘｂｓ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） Ｍ＋１＝１６５， Ｃ９Ｈ９ＦＮ２として１６４。
【００７４】
中間体Ａ１４―（Ｅ／Ｚ）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）アクリロニトリル
【化２５】
2004511473.tif 000024
ジエチルシアノメチルホスホネート（９ｍｌ）をＮａＨ（２．１ ｇ）のＴＨＦ（５０ ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ ｍｌ）懸濁液に０℃で添加し、室温まで２０分間温め、次いで０℃まで冷却した。２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０ ｇ）のＴＨＦ（５０ ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／ヘキサン）にかけ、標題の化合物（Ｅ／Ｚ混合物（１：１））を半固体（８．５ ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＣＤＣｌ３） ５．６７ （０．５Ｈ， ｄｄ）， ５．８６ （０．５Ｈ， ｄ）， ５．８６ （０．５Ｈ， ｄ）， ７．３−７．４ （２．５Ｈ， ｍ）， ７．４， ７．５ （１Ｈ， ｄ）， ８．０−８．１ （０．５Ｈ， ｍ）。
【００７５】
中間体Ａ１５―３−（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）プロピオニトリル
【化２６】
2004511473.tif 000025
メタノール（３００ ｍｌ）中の（Ｅ／Ｚ）−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（中間体Ａ１４）（７．５ ｇ）をＰｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）で処理し、６時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、標題の化合物を油状物（６ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ２．６４ （２Ｈ， ｔ）， ３．１２ （２Ｈ， ｔ）， ７．２２−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４６ （２Ｈ， ｍ）。
【００７６】
次の中間体を、中間体Ａ１の方法により調製した：
【表１】
2004511473.tif 000026
【００７７】
次の中間体を、中間体Ａ６の方法により調製した：
【表２】
2004511473.tif 000027
【００７８】
次の中間体を、中間体Ａ７の方法により調製した：
【表３】
2004511473.tif 000028
【００７９】
次の中間体を、中間体Ａ１４の方法により調製した：
【表４】
2004511473.tif 000029
【００８０】
次の中間体を、中間体Ａ１５の方法により調製した：
【表５】
2004511473.tif 000030
【００８１】
次の酸塩化物中間体を、対応する酸から中間体Ａ８の方法により調製した：
【表６】
2004511473.tif 000031
【００８２】
次のニトリル中間体を、対応する酸から中間体Ａ２の方法により調製した：
【表７】
2004511473.tif 000032
【００８３】
次の中間体を、中間体Ａ４の方法により調製した：
【表８】
2004511473.tif 000033
【００８４】
次の中間体を、中間体Ａ５の方法により調製した：
【表９】
2004511473.tif 000034
【００８５】
次のアミジン中間体を、対応するニトリルから中間体Ａ３の方法により調製した：
【表１０】
2004511473.tif 000035
【００８６】
中間体Ｂ１―２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタピリミジン−４−オン
【化２７】
2004511473.tif 000036
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロピオンアミジン塩酸塩（中間体Ａ３）（３．９０ ｇ、１７．７ ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．４４ ｇ、２１．２ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られたスラリーを周囲温度で１時間攪拌した。２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（３．０９ ｍｌ、２１．２ ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を２日間環流した。反応混合物を蒸発させた後、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン−アセトン）にかけ、標題の化合物をクリーム色の固体（２．７６ ｇ、５６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ）， ２．８２ （２Ｈ， ｔ）， ３．０５ （２Ｈ， ｔ）， ７．０７−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， １２．２０ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝２７７； Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏとして２７６。
【００８７】
次の中間体を、中間体Ｂ１の方法により調製した：
【表１１】
2004511473.tif 000037
2004511473.tif 000038
【００８８】
中間体Ｂ４０―５−エチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２８】
2004511473.tif 000039
無水エタノール（１０ ｍｌ）中のナトリウム（０．２３ ｇ）を、３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩（中間体Ａ１０８）（１．０２ ｇ）で処理した。エチル２−ホルミルブチレート（０．７２ ｇ）を添加し、混合物を６時間還流させ、次いで室温でさらに２４時間維持した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で処理し、濃塩酸で酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水洗して真空中、４０℃で一晩乾燥させ、標題の化合物（９８２ ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２２ （３Ｈ， ｔ）， ２．５２ （２Ｈ， ｑ）， ２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ） ａｎｄ １３．０６ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）． （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝２４７； Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏとして２４６。
【００８９】
次の中間体を、中間体Ｂ４０の方法により調製した：
【表１２】
2004511473.tif 000040
【００９０】
中間体Ｂ５０―２−（２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ−ピリミジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
【化２９】
2004511473.tif 000041
ジクロロメタン（４０ ｍｌ）中の中間体Ｂ１（２．７６ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）、エチルヨードアセテート（３．５５ ｍｌ、３０．０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ ｍｌ、３０．０ ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で３日間攪拌した。さらにエチルヨードアセテート（３．５５ ｍｌ、３０．０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ ｍｌ、３０．０ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０日間攪拌し、次いで水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／アセトン）にかけて精製し、標題の化合物を茶色の固体（０．６７ ｇ、１９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．２１ （３Ｈ， ｔ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ）， ２．８３−３．０１ （４Ｈ， ｍ）， ３．０４ （２Ｈ， ｔ）， ４．２０ （２Ｈ， ｑ）， ４．９２ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．３０ （３Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝３６３； Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３として３６２。
【００９１】
中間体Ｂ５１―ｔ−ブチル２−（５−エチル−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）−アセテート
【化３０】
2004511473.tif 000042
ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の５−エチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｂ４０）（９５５ ｍｇ）を、室温で３日間、ｔ−ブチルヨードアセテート（２．８２ ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０３ ｍｌ）で処理した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、半固体を得て、これをエーテル：ジクロロメタン（５：１）で粉砕し、標題の化合物を白色の固体（１．１０１ ｇ、７９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．１６ （３Ｈ， ｔ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．４７ （２Ｈ， ｑ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ）， ３．１４ （２Ｈ， ｔ）， ４．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｍ） ａｎｄ ７．１７ （２Ｈ， ｍ）． （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝３６１， Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３として３６０。
【００９２】
中間体Ｂ５２―エチル（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）アセテート
【化３１】
2004511473.tif 000043
３−および６−アザイサトイック（ａｚａｉｓａｔｏｉｃ）無水物の混合物（２：１）（３．５５ ｇ、２１．６ ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２， １１， ９７２）を、水素化ナトリウム（０．９５ ｇ、油中６０％、２３．８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ ｍｌ）懸濁液に少しずつ添加した。１時間攪拌した後、エチルブロモアセテート（２．６４ ｍｌ、２３．８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。氷／水を残留物に添加し、１時間攪拌した。得られたピンク色の固体をろ取し、水洗して真空下、４０℃で乾燥させた。生成物は、［２，３−ｄ］および［３，２−ｄ］異性体の混合物（４：１）であった。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２１ （３Ｈ， ｔ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ）， ４．９２ （２Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．７７ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝２５１； Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ５として２５０。
【００９３】
中間体Ｂ５３―エチル２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート
【化３２】
2004511473.tif 000044
（［２，３−ｄ］および［３，２−ｄ］異性体の混合物（４：１）としての）中間体Ｂ５２（１．０ ｇ、３．９９ ｍｍｏｌ）および３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩（中間体Ａ３）（１．０ ｇ、４．５３ ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ ｍｌ）に添加し、還流下で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。有機相を分離し、水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にかけて精製し、標題の化合物をオレンジ色のガム（０．８８５ ｇ、５９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２９ （３Ｈ， ｔ）， ３．０５ （２Ｈ， ｔ）， ３．３１ （２Ｈ， ｔ），４．２６ （２Ｈ， ｑ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１−７．０９ （３Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄｄ） ８．７０ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝３７４； Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３として３７３。
【００９４】
中間体Ｂ５５―エチル２−（２，４−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）アセテート
【化３３】
2004511473.tif 000045
無水Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８５１ ｍｇ、油中６０％分散）をアルゴン下、氷浴で冷却した。１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３ｇ）のＤＭＦ（１０ ｍｌ）溶液を約２０分間にわたって添加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで氷浴で再冷却した。エチルヨードアセテート（４．５５ ｇ）を添加し、混合物を室温で約２時間攪拌した。溶液を約半分の量に濃縮し、氷浴で冷却した。水（約２００ ｍｌ）を添加した。１０分後、沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、４０℃の真空中で一晩乾燥させた。標題の化合物を白色の固体（３．６２ ｇ、８０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．３０ （３Ｈ， ｔ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ）． （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝２５６， Ｃ１０Ｈ９ＮＯ５Ｓとして２５５。
【００９５】
中間体Ｂ５６―エチル２−（（２−カルバモイルチオフェン−３−イル）−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパノイル）−アミノ）アセテート
【化３４】
2004511473.tif 000046
（ＴＨＦ）（２０ ｍｌ）中のエチル２−（２，４−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）アセテート（Ｂ５５）（１ｇ）を氷浴で冷却し、０．８８０水性アンモニア（２０ ｍｌ）で３０分間処理し、次いで室温でさらに３０分間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水溶液を酢酸エチルで処理し、５Ｍ 塩酸で酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、固体とした。ジクロロメタン（１０ ｍｌ）懸濁液としての粗アミドを、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ ｍｌ）、その後３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロピオノイルクロライド（中間体Ａ５４）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液で処理した。室温で１時間後、ジクロロメタンを除去し、酢酸エチルに置き換えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィカラム上で精製した後、標題の化合物を無色の固体（５１８ ｍｇ、３３％）として得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．３１ （３Ｈ， ｔ）， ２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９５ （２Ｈ， ｔ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄ）， ４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ４．７７ （１Ｈ， ｄ）， ５．６９ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ） ６．７４ （１Ｈ， ｄ）， ６．８６ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ） ａｎｄ ８．６０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）． （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝３９７， Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓとして３９６。
【００９６】
中間体Ｂ５７―エチル２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート
【化３５】
2004511473.tif 000047
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中のエチル２−（（２−カルバモイルチオフェン−３−イル）−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパノイル）−アミノ）アセテート（中間体Ｂ５６）（５００ ｍｇ）を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（５０ ｍｇ、油中６０％分散）で少しずつ処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、オレンジ色の均質な溶液を得た。エーテル中の過剰の１Ｍ塩化水素を添加し、黄白色の溶液および沈殿物を得た。混合物を油浴で１２０℃で３０分間加熱した。溶液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して固体を得た。エーテルで粉砕し、標題の化合物を白色の固体（３７５ ｍｇ、７８％）として得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２９ （３Ｈ， ｔ）， ３．０１ （２Ｈ， ｔ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ）， ４．８４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ）， ７．０３， （３Ｈ， ｍ） ａｎｄ ７．７７ （１Ｈ， ｄ）． （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝３７９， Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓとして３７８。
【００９７】
中間体Ｂ５８―３−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパノイルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【化３６】
2004511473.tif 000048
数滴のＤＭＦを含む３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロピオン酸（中間体Ａ１）（６．８３ ｇ、３６．６９ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（６．４ ｍｌ、７３．３８ ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下で添加した。溶液を次いで周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（３０ ｍｌ）およびピリジン（３０ ｍｌ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−４−カルボン酸アミド（４．４ ｇ、２３．６６ ｍｍｏｌ）（Ｃｉｂａ Ｌｔｄ．の特許。ＧＢ ８８４８５１）のスラリーに、０℃、アルゴン下で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させ、固体残留物を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、真空中で乾燥させ、標題の化合物をクリーム色の固体（４．０ ｇ、５５％）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ２．５６−３．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ），９．９２ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３０９， Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２として３０８。
【００９８】
中間体Ｂ５９―２−（（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパノイル）−アミノ）−酢酸エチルエステル
【化３７】
2004511473.tif 000049
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２６０ ｍｇ、６．５ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、アルゴン下、０℃で、３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパノイルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（中間体Ｂ５８）（２．０ ｇ、６．４９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで３０分間にわたって温め、次いでエチルヨードアセテート（０．１５ ｍｌ、１．２７ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（微細シリカ、ジクロロメタン−メタノール）にかけて精製し、標題の化合物をクリーム色の固体（１．４ ｇ、５５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．１８ （３Ｈ， ｔ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ）， ４．２６ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９−７．２４ （４Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３９５， Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４として３９４。
【００９９】
中間体Ｂ６０―２−（４−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパノイルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
【化３８】
2004511473.tif 000050
２−（（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパノイル］−アミノ）−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ５９）（１．３ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ ｍｌ）溶液に、アルゴン下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１３２ ｍｇ、３．３ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題の化合物をクリーム色の固体（１．２ ｇ、９２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．１８ （３Ｈ， ｔ）， ２．９５ （２Ｈ， ｔ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （２Ｈ， ｄ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ）， ６．３３ （１Ｈ， ｔ）， ７．０３−７．２７ （３Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， １０．４５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３９５， Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４として３９４。
【０１００】
中間体Ｂ６１―２−（６−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−２−メチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸エチルエステル
【化３９】
2004511473.tif 000051
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ ｍｇ）および２−（４−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロパノイルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（中間体Ｂ６０）（１．２ ｇ、３．０４ ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ ｍｌ）懸濁液を３時間還流させた。混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ ｍｌ）を添加した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて精製し、標題の化合物をクリーム色の固体（６５０ ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．２０ （３Ｈ， ｔ）， ２．９４−３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１１−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測Ｍ＋１＝３７７， Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３として３７６。
【０１０１】
中間体Ｂ６５―エチル２−（２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）アセテート
【化４０】
2004511473.tif 000052
数滴のＤＭＦを含む３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（中間体Ａ１）（５ｇ、２６．９ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（４．７ ｍｌ、５３．８ ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下で添加した。溶液を次いで周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。酸塩化物（Ａ５４の中間体）を含む残留物をトルエン（５０ ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ ｍｇ）を含む（２−カルバモイルフェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（５．０ ｇ、２２．５ ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ ｍｌ）スラリーに添加した。９０℃で１６時間後、溶媒を蒸発させ、固体残留物を水、アンモニア水およびエーテルで洗浄し、標題の化合物をクリーム色の固体（６９ ｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．２４ （３Ｈ， ｔ）， ３．１３ （２Ｈ， ｔ）， ３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ）， ５．４８ （２Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｔ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３７３， Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３として３７２。
【０１０２】
中間体Ｂ６６―５−メチル−１−Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
【化４１】
2004511473.tif 000053
メタノール（２５ ｍｌ）中のエチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（５ｇ、０．０３ ｍｏｌ）および２Ｍ 水酸化ナトリウム（２０．２４ ｍｌ、０．０４ ｍｏｌ）の混合物を、還流下で４時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ ｍｌ）に溶解し、ホスゲンの２０％トルエン（２４ ｍｌ、０．０５ ｍｏｌ）溶液を氷冷しながら滴下した。さらに３０分後、沈殿した固体をろ過し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物２．９３ ｇ（５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， １２．５０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）。
【０１０３】
中間体Ｂ６７―２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチルエステル
【化４２】
2004511473.tif 000054
水素化ナトリウム（０．７ ｇ、１７．６ ｍｍｏｌ、油中６０％分散）の無水ＤＭＦ（３０ ｍ）攪拌懸濁液に、５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（中間体Ｂ６６）（２．９３ ｇ、１６ ｍｍｏｌ）をアルゴン下で少しずつ添加した。１時間後、エチルブロモアセテート（１．９５ ｍｌ、１７．６ ｍｍｏｌ）を氷冷しながら滴下した。添加が完了したら、反応物を周囲温度まで温めた。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理した。沈殿した固体をろ過し、水洗して乾燥させ、標題の化合物（４．１８ ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２２ （３Ｈ， ｔ）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｓ）。
【０１０４】
中間体Ｂ６８―エチル２−（２−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−アセテート
【化４３】
2004511473.tif 000055
３−（４−フルオロフェニル）−プロピオンアミジン塩酸塩（中間体Ａ１０８）（０．４２ ｇ、２．０５ ｍｍｏｌ）およびエチル２−（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）アセテート（０．５１ ｇ、２．０５ ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ ｍｌ）溶液を還流温度で１６時間加熱し、冷却して次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカ上で酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色の固体（０．２６ ｇ、３６％）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２４ （３Ｈ， ｔ）， ３．０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ）， ５．２９ （２Ｈ， ｓ）， ６．９５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３５５， Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３として３５４。
【０１０５】
中間体Ｃ１―２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ−ピリミジン−１−イル）酢酸
【化４４】
2004511473.tif 000056
２−（２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ−ピリミジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（Ｂ５０）（０．６６ ｇ、１．８３ ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１５ ｇ、３．６７ ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（２ｍｌ）に溶解した。２Ｍ塩酸によりｐＨ １に酸性化し、固体を得て、これをろ過して水洗し、真空中で乾燥させて所望の生成物をクリーム色の固体（０．５０ ｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ）， ２．８５−３．０３ （６Ｈ， ｍ）， ４．９１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．３４ （３Ｈ， ｍ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３５５， Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３として３３４。
【０１０６】
中間体Ｃ２―２−（５−エチル−２−（２−（４−フルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸
【化４５】
2004511473.tif 000057
ｔ−ブチル２−（５−エチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）−アセテート（中間体Ｂ５１）（１ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）に溶解し、３時間室温で攪拌した。溶液を真空下で濃縮して泡状とした。エーテルで粉砕し、標題の化合物を無色の固体（０．７８３ ｇ、９３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９３ （２Ｈ， ｍ）， ４．７９ （２Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｓ）および１３．４８ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）． （ＡＰＣＩ−）実測（Ｍ−１）＝３０３， Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３として３０４。
【０１０７】
次の４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル酢酸を、対応する１Ｈ−ピリミジン−４−オンから、エチルヨードアセテートによりアルキル化し（中間体Ｂ５０の場合と同じ）、次いで中間体Ｃ１の場合と同じように加水分解するか、またはｔ−ブチルヨードアセテートによりアルキル化し（中間体Ｂ５１の場合と同じ）、次いで中間体Ｃ２の場合と同じように加水分解することにより調製した。
【０１０８】
【表１３】
2004511473.tif 000058
2004511473.tif 000059
2004511473.tif 000060
【０１０９】
中間体Ｃ３５―２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸
【化４６】
2004511473.tif 000061
実施例Ｂ５３（０．８６ ｇ、２．３ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ ｍｌ）に溶解した。水（３ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１．３８ ｍｌ、２．７６ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水とＥｔＯＡｃを添加した。２Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを３．０に調整した。得られた固体をろ取し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．４６４ ｇの標題の化合物と（３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）酢酸との混合物（１．８：１）を得た。標題の化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ３．１６ （４Ｈ， ｓ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１３−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．８４ （１Ｈ， ｄｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−）実測（Ｍ−Ｈ３Ｏ）−＝３２６； Ｃ１７Ｈ１３ＮＦ２Ｎ３Ｏ５として３４５。
【０１１０】
次の中間体を、中間体Ｂ５３の方法で述べた中間体Ｂ５２およびアミジンから調製し、中間体Ｃ３５またはＣ１の場合と同じように、加水分解の後、酢酸誘導体を得た。
【０１１１】
【表１４】
2004511473.tif 000062
【０１１２】
中間体Ｃ３９―｛２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル｝酢酸
【化４７】
2004511473.tif 000063
ジオキサン（２〜３ｍｌ）中の懸濁液としてのエチル２−（２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（中間体Ｂ５７）（３７５ ｍｇ）を、０．５ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．９８ ｍｌ）により室温で処理した。１時間後、溶液を濃縮して少量とし、２Ｍ塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水洗し、真空中、４０℃で一晩乾燥させた。標題の化合物が白色の固体（３０８ ｍｇ、８９％）として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ７．０５−７．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ５．２Ｈｚ） ａｎｄ ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ５．２Ｈｚ）． （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３５１， Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓとして３５０。
【０１１３】
中間体Ｃ４０―２−（２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸
【化４８】
2004511473.tif 000064
上記の酢酸誘導体を、中間体Ｂ５５およびＡ１０８より、中間体Ｂ５６、Ｂ５７およびＣ３９の手順により調製した。
【０１１４】
中間体Ｃ４１―（６−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−２−メチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝酢酸
【化４９】
2004511473.tif 000065
２−（６−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−２−メチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸エチルエステル（中間体Ｂ６１）（６００ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．０ ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（３ｍｌ）に溶解した。２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、固体を得て、この固体をろ過し、水洗して真空中で乾燥させ、標題の化合物をクリーム色の固体（０．５４ ｇ、９７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ２．８３ （２Ｈ， ｔ）， ３．３１ （２Ｈ， ｔ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）．
中間体Ｃ４３―２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸
【化５０】
2004511473.tif 000066
２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸エチルエステル（Ｂ６５）（６．８ ｇ、１８．３ ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１８．０ ｍｌ、３６ ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１０ ｍｌ）に溶解した。２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、固体を得て、これをろ過し、水洗して真空中で乾燥させ、所望の生成物を白色の固体（５．９ ｇ、９４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ３．１１−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ５．３１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１６−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｔ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｔ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３４５； Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３として３４４。
【０１１５】
次の４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル−酢酸（Ｃ４４〜Ｃ６８）を酸塩化物および（２−カルバモイルフェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（またはＭｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ． １９８６， １１７（４）， ４９９−５０９の一般的な方法により調製した、簡単な置換誘導体）から、中間体Ｂ５６およびＣ４３について用いた方法により、２工程で調製した。
【０１１６】
【表１５】
2004511473.tif 000067
2004511473.tif 000068
2004511473.tif 000069
2004511473.tif 000070
【０１１７】
中間体Ｃ６９―２−（２−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル｝酢酸
【化５１】
2004511473.tif 000071
エチル２−（２−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−アセテート（中間体Ｂ６８）を、実施例Ｃ１の方法を用いて加水分解し、標題の化合物を得た。
【０１１８】
次の酢酸中間体を、実施例Ｂ６８およびＣ１の一般的な手順を用いて調製した。
【０１１９】
【表１６】
2004511473.tif 000072
【０１２０】
中間体Ｃ８０―２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸
【化５２】
2004511473.tif 000073
３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（３００ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（０．２４ ｍｌ、２．２ ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１８５ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥させ、水とジクロロメタンとの間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１０ ｇシリカカートリッジ、ジクロロメタン−５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た。この物質を中間体Ｂ６５およびＣ４３の方法により２工程で変換し、標題の化合物とした。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ３．１３ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ５．２０ （２Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄ）， １３．７０ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−）実測（Ｍ−１）＝３４４； Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３として３４５。
【０１２１】
中間体Ｄ１―４−（４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド
【化５３】
2004511473.tif 000074
（ａ）　４−ホルミルベンゼンボロン酸（２．５０ ｇ、２当量）、４−クロロヨードベンゼン（１．９８ ｇ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０ ｇ、０．０５当量）、炭酸ナトリウム水溶液（１８ ｍｌ、２Ｍ溶液、２当量）およびジメトキシエタン（５０ ｍｌ）の混合物を還流温度でアルゴン下、一晩攪拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を必要に応じてろ過して無機残留物を除去し、次いで有機相をクエン酸水溶液および塩水で順次洗浄し、乾燥させて蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し；生成物画分を蒸発させて白色の固体（１．３２ ｇ、７２％）を得た。
【０１２２】
（ｂ）　４−クロロベンゼンボロン酸（１９．４ ｇ、１当量）、４−ブロモベンズアルデヒド（２２．９ ｇ、１当量）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１．４ ｇ、０．０５当量）、炭酸ナトリウム水溶液（１４４ ｍｌ溶液中に３０．３ ｇ、２当量）およびジメトキシエタン（５００ ｍｌ）の混合物を還流温度でアルゴン下、２．５時間攪拌し、次いで蒸発させて低量とし、ジクロロメタンで希釈した。上記（ａ）と同じように後処理を続け、同一の物質（２５．２ ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１０．０５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９６ （２Ｈ， ｄ）， ７．７３ （２Ｈ， ｄ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ）； ＭＳ （ＡＰ＋）実測（Ｍ＋１）＝２１７； Ｃ１３Ｈ９ＣｌＯとして２１６。
【０１２３】
中間体Ｄ２―４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアルデヒド
【化５４】
2004511473.tif 000075
頂部攪拌機、コンデンサーおよびアルゴン吸気口／排気口を備えた３リットルの三口フラスコに４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（９０．０ ｇ、０．４７４ ｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（８３．２９ ｇ、０．４５０ ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１．３リットル）、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４７４ ｍｌ）および酢酸パラジウム（５．３２ ｇ、０．０２３７ ｍｏｌ）を充填した。攪拌混合物を還流するまで４時間アルゴン下で加熱し、次いで１６時間にわたって室温まで冷却した。反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）を通してろ過した。ろ液を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ハイフロを通してろ過し、透明なオレンジ色のろ液を得て、これを蒸発させて固体（約１２０ ｇ、粗）とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０〜５０％ジクロロメタン、１０％工程）により、白色の固体が得られ、これを煮沸しながらヘキサン（５００ ｍｌ）に溶解した。最終的に氷中で結晶化し、標題の化合物を固体として得て、これをろ過して氷冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（８６．３３ ｇ、７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．７７−８．０３ （８Ｈ， ｍ）， １０．０９ （１Ｈ， ｓ）。
【０１２４】
中間体Ｄ３―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（４−クロロフェニルベンジルアミン
【化５５】
2004511473.tif 000076
中間体Ｄ１（５５．０ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（３５．６ ｍｌ）、４Ａ分子篩（３７ ｇ）およびジクロロメタン（１１００ ｍｌ）の混合物を、室温でアルゴン下、１６時間、時々かきまぜながら反応させた。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を合わせて蒸発させ、黄色の泡状物（７２．４ ｇ）を得た。この中間体イミンを、中間体Ｄ４のところで記載したように、エタノール（８５０ ｍｌ）中水素化ホウ素ナトリウム（８．７ ｇ）で還元し、標題の化合物を黄色の油状物（７２．７ ｇ）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．７０ （２Ｈ， ｔ）， ２．２２ （６Ｈ， ｓ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ）， ２．６９ （２Ｈ， ｂｒ． ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．４３ （４Ｈ， ｍ）． ７．５２−７．５６ （４Ｈ， ｍ）。
【０１２５】
中間体Ｄ４―Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン）
【化５６】
2004511473.tif 000077
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド（８５．４３ ｇ、０．３４１４ ｍｏｌ）（中間体Ｄ２）および４Ａ分子篩（４００ ｇ、予め１２０℃で乾燥させたもの）をジクロロメタン（１．４リットル）に懸濁し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（４７．９７ ｍｌ、０．３４１４ ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間、ときどき振とうしながら置き、ついで篩をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせて蒸発させて黄色の固体とし、高真空下で乾燥させた。エタノール（１リットル）中のこの物質（１１４．３ ｇ、０．３２８ ｍｏｌ）を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２．４１ ｇ、０．３２８ ｍｏｌ）をアルゴン下で攪拌しながら添加した。水素の発生が観察された。３０分後、氷浴を除去し、濁った黄色の溶液を室温に１６時間置いたままにした。溶媒を真空中で除去し、水および塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせて炭酸カリウム上で乾燥させ、蒸発させて標題の化合物を黄色の固体（１１２．１ ｇ、９８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６６ （４Ｈ， ｓ）， ７．５３−７．５６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （２Ｈ， ｓ）， ２．７４−２．７５ （９Ｈ， ｍ）， ０．９６−１．１０ （６Ｈ， ｍ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３５１， Ｃ２０Ｈ２５ＣＦ３Ｎ２として３５０。
【０１２６】
中間体Ｄ５―Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン
【化５７】
2004511473.tif 000078
中間体Ｄ２（４．５７ ｇ、１当量）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液９．１５ ｍｌ）および無水硫酸マグネシウム（４．４１ ｇ、２当量）の混合物を室温で１６時間攪拌し、ろ過し、固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液を合わせて蒸発させて固体を得て、この固体をエタノール（９０ ｍｌ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ ｇ、１．５当量）を少しずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させ、標題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６８ （４Ｈ， ｍ）， ７．５６−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２６６， Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎとして２６５。
【０１２７】
中間体Ｄ６―４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾニトリル
【化５８】
2004511473.tif 000079
中間体Ｄ２の方法により、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ７．９９−７．９４ （６Ｈ， ｍ） ７．８６ （２Ｈ， ｄ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝２４８， Ｃ１４Ｈ８ＮＦ３として２４７。
【０１２８】
中間体Ｄ７―４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン、遊離塩基および塩酸塩
【化５９】
2004511473.tif 000080
（ａ）　中間体Ｄ６（７５．５ ｇ、０．３０６ ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ ｍｌ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（４６０ ｍｌ、ＴＨＦ中１．０ Ｍ溶液）に０℃、アルゴン下で滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（１７ ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）を８時間にわたってアルゴン下で注意深く滴下した。混合物を１６時間攪拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５００ ｍｌ）に溶解し、塩水で洗浄して乾燥させ、蒸発させて標題の化合物をクリーム色の固体（６６．３ ｇ、８６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６８ （４Ｈ， ｓ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ）， ３．９４ （２Ｈ， ｓ）， １．５０ （２Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ−ＮＨ２）＝２３５， Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎとして２５１。
【０１２９】
（ｂ）　中間体Ｄ６（９６．７ ｇ、０．３９ ｍｏｌ）の無水エタノール（５リットル）および濃塩酸（２００ ｍｌ）溶液に、活性炭に担持された１０％パラジウム（３０．０ ｇ、５４％Ｈ２Ｏペースト）を添加した。混合物を５０ ｐｓｉ水素下で１６時間攪拌した。さらに活性炭に担持された１０％パラジウム（２５．０ ｇ、５４％Ｈ２Ｏペースト）を添加し、混合物を５０ ｐｓｉ水素下でさらに１６時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、標題の化合物の塩酸塩をクリーム色の固体（１０２．５ ｇ、９１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ８．６１ （３Ｈ， ｓ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ）， ７．８３ （２Ｈ， ｄ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ４．０８ （２Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ−ＮＨ２）＝２３５， Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎとして２５１。
【０１３０】
中間体Ｄ８―Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン
【化６０】
2004511473.tif 000081
中間体Ｄ７の塩酸塩（６．０ ｇ、２０．９ ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペリジン−４−オン（２．５６ ｍｌ、２０．８ ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．２０ ｇ、２９．３ ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３ ｍｌ）のジクロロエタン（５０ ｍｌ）中の混合物を室温でアルゴン下、１６時間攪拌し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（９７：３））にかけ、生成物をクリーム色の固体（６．３ ｇ、８７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６８ （４Ｈ， ｓ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ）， ３．８７ （２Ｈ， ｓ）， ２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， １．９０−２．０２ （４Ｈ， ｍ）， １．４５−１．５１ （２Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝３４９， Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｆ３として３４８。
【０１３１】
中間体Ｄ９―４−（４−ブロモフェニル）ベンジルアルデヒド
【化６１】
2004511473.tif 000082
４，４’−ジブロモビフェニル（１０ ｇ、３２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（２．５ Ｍ、１２．８ ｍｌ、３２ ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）を最初は滴下して添加した。混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、次いで水（２５０ ｍｌ）を添加し、生成物をエーテルに抽出した。抽出物を乾燥および蒸発させた後、クロマトグラフィー（シリカ、トルエン）にかけて、標題の化合物（７．１ ｇ、８５％）が生じた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．４９ （２Ｈ， ｄ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ）， １０．０８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１３２】
中間体Ｄ１０―４−（チエン−２−イル）ベンジルアルコール
【化６２】
2004511473.tif 000083
４−ブロモベンジルアルコール（２．０９ ｇ、１１．２ ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（５．０ ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３９ ｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）およびキシレン（３０ ｍｌ）の混合物を１４０℃で１時間攪拌し、次いで冷却してシリカカラムに直接入れた。酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、所望の生成物（１．４３ ｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ）。
【０１３３】
中間体Ｄ１１―４−（５−トリブチルスタンニル−チエン−２−イル）ベンジルアルコール
【化６３】
2004511473.tif 000084
中間体Ｄ１０（１．４３ ｇ，、７．５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ ｍｌ）に溶解し、−３０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１６．５ ｍｍｏｌ）を滴下し、−３０℃で１時間攪拌を続け、次いで混合物を−７８℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ（４．４７ ｍｌ、１６．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）溶液を添加した。混合物を室温まで温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ ｍｌ）、次いで水（１０ ｍｌ）を攪拌しながら添加した。生成物をエーテルに抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）にかけ、所望の生成物（３．２９ ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ０．９０ （９Ｈ， ｔ）， ０．１３ （６Ｈ， ｍ）， ０．３７ （６Ｈ， ｍ）， １．６３ （６Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｄ）， ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｍ） ， ７．４２ （１Ｈ， ｍ） ， ７．６２ （２Ｈ， ｍ）。
【０１３４】
中間体Ｄ１２―４−（５−ヨードチエン−２−イル）ベンジルアルコール
【化６４】
2004511473.tif 000085
中間体Ｄ１１（１．６ ｇ，、３．３４ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ヨウ素（０．８０５ ｇ、３．１７ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ ｍｌ）溶液、次いでフッ化カリウム（１．２当量）のメタノール（４ｍｌ）溶液を滴下した。２分間攪拌後、水を添加し、次いで有機相を分離し、シリカカラムに直接入れ、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、標題の化合物（０．８４ ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．６６ （１Ｈ， ｔ）， ４．７０ （２Ｈ， ｄ）， ６．９７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１ （２Ｈ， ｍ）。
【０１３５】
中間体Ｄ１３―４−（５−ヨードチエン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化６５】
2004511473.tif 000086
中間体Ｄ１２（０．４０ ｇ）および二酸化マンガン（１．１ ｇ、１０当量）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）中混合物をアルゴン下、暗所で１６時間攪拌した。セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させて標題の化合物（０．３６ ｇ）を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （２Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）。
【０１３６】
中間体Ｄ１４―４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化６６】
2004511473.tif 000087
中間体Ｄ１３（０．７７２ ｇ，、２．４６ ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（２．３６ ｇ、１２．３ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．５６ ｇ、２．９５ ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１．１８ ｍｌ、１２．３ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）の混合物を７０℃で７時間攪拌し、次いでさらにメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（２．３６ ｇ、１２．３ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２．８ ｇ、１２．３ ｍｍｏｌ）の一部を添加し、さらに６時間加熱を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ ｍｌ）を攪拌しながら添加し、次いで混合物を水（２０ ｍｌ）で希釈し、セライトを通してろ過し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）にかけて精製した；収量０．４４ ｇ（７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４ （２Ｈ， ｍ）， １０．０６ （１Ｈ， ｓ）。
【０１３７】
中間体Ｄ１５―４−（４−ペンタフルオロフェニル）ベンズアルデヒド
【化６７】
2004511473.tif 000088
ヨウ化ペンタフルオロエチル（２ｍｌ、１６．９ ｍｍｏｌ）を銅（２．１２ ｇ、３３．３ ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１３ ｍｌ）にチューブ中０℃で添加し、次いでチューブをシールして１１０℃まで４時間加熱した。得られた有機銅化合物（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）溶液（３．２ ｍｌ）の一部を中間体Ｄ９（０．２０ ｇ）と混合し、７０℃まで３時間加熱した。残りの有機銅化合物を添加し、２０時間加熱を続けた。混合物を２Ｍ塩酸と酢酸エチルとの混合物に注ぎ、次いで有機相を乾燥させ、蒸発させて標題の化合物（０．２２ ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．７４ （６Ｈ， ｍ）， ７．９７ （２Ｈ， ｍ）， １０．１０ （１Ｈ， ｓ）。
【０１３８】
次の中間体を、ＷＯ ００／６６５６７に説明されているようにして調製した。
【０１３９】
【表１７】
2004511473.tif 000089
【０１４０】
５−（４−クロロフェニル）フルフラール（中間体Ｄ１９）は市販されていた。次の中間体を、中間体Ｄ１の方法により調製した：
【表１８】
2004511473.tif 000090
【０１４１】
次の中間体を、中間体Ｄ３の方法により調製した：アミン前駆体は市販されていたか、または市販の材料から文献に記載の方法またはその方法を少々変更することにより容易に調製できた。
【０１４２】
【表１９】
2004511473.tif 000091
2004511473.tif 000092
2004511473.tif 000093
2004511473.tif 000094
2004511473.tif 000095
【０１４３】
次の中間体を、中間体Ｄ８の方法により調製した：ピペリドン前駆体は市販されていたか、または市販の材料から文献に記載の方法またはその方法を少々変更することにより容易に調製できた。
【０１４４】
【表２０】
2004511473.tif 000096
【０１４５】
実施例１―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６８】
2004511473.tif 000097
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン（中間体Ｄ４）（０．２５ ｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）（０．２８ ｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１０ ｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸（中間体Ｃ４３）（０．２５ ｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１０ ｇシリカカートリッジ、酢酸エチル中２０％メタノール）にかけて精製し、標題の化合物を遊離塩基として、黄色の泡状物（０．４３ ｇ、８８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物） δ０．９８−１．０４ （６Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６７ （６Ｈ， ｍ）， ２．８５−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３−３．６６ （４Ｈ， ｍ）， ４．７１／４．８５／５．２８ （４Ｈ， ３ｘ ｓ）， ６．８６−７．５３ （９Ｈ， ｍ）， ７．６３−７．７３ （５Ｈ， ｍ）， ８．３４／８．４０ （１Ｈ， ２ｘ ｄ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７７； Ｃ３８Ｈ３７Ｆ５Ｎ４Ｏ２として６７６。
【０１４６】
ｄ−酒石酸（０．９４ ｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）と遊離塩基としての標題の化合物（０．４２ ｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を蒸発させて黄色の泡状物を得て、これをエーテルで粉砕し、ろ過し、真空中で乾燥させて塩を調製した（０．４９ ｇ、９６ ％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、回転異性体混合物） δ０．８９−１．０２ （６Ｈ， ｍ）， ２．５５−３．５０　（１２Ｈ， ｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｓ）， ４．６４／４．８８ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．２９／５．５３ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１０−７．８６ （１４Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｔ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７７； Ｃ３８Ｈ３７Ｆ５Ｎ４Ｏ２として６７６。
【０１４７】
実施例２―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（５−エチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化６９】
2004511473.tif 000098
２−（５−エチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）酢酸（中間体Ｃ２）（１５０ ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６７ ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン（中間体Ｄ４）（１７３ ｍｇ）をジクロロメタン（２０ ｍｌ）中、室温で合わせて、２４時間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％メタノール／酢酸エチル）にかけて精製した。標題の化合物を黄色の泡状物（２７７ ｍｇ、８９％）として得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物（約２：１） δ０．９４／０．９９ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．７５ （１０Ｈ， ｍ）， ３．０７／３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ３．２５／３．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．３４／４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６／４．８３ （２Ｈ， ｓ） ａｎｄ ６．８６−７．７４ （１３Ｈ， ｍ）． （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６３７； Ｃ３６Ｈ４０Ｆ４Ｎ４Ｏ２として６３６。メタノール（２ｍｌ）中の遊離塩基（２７０ ｍｇ）をｄ−酒石酸（６４ ｍｇ）で処理することにより、重酒石酸塩を調製した。溶液を濃縮して黄色の泡状物とし、これをエーテルで粉砕して標題の化合物を黄色の固体（３１４ ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）回転異性体混合物（約２：１） δ０．９０／０．９７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．０６ （３Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （６Ｈ， ｍ）， ２．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７／３．４５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．２１ （２Ｈ， ｓ） ４．６７／４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ４．９９／５．１５ （２Ｈ， ｓ） ａｎｄ ７．０６−７．８５ （１３Ｈ， ｍ）。
【０１４８】
実施例３―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７０】
2004511473.tif 000099
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン）（中間体Ｄ４）（０．５０ ｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５６ ｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１２ ｇ）および２−（２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−１−イル）−酢酸（中間体Ｃ１）（０．４８ ｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次いでジクロロメタン（３０ ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１０ ｇシリカカートリッジ、酢酸エチル−アセトン）にかけて精製し、標題の化合物を黄色の泡状物（遊離塩基）（０．５０ ｇ、５２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ０．８３−０．８９ （６Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．８２ （１０Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．６４／４．７５ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ４．９６／５．１９ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ７．１１−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （４Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６６７； Ｃ３７Ｈ３９Ｆ５Ｎ４Ｏ２として６６６。
【０１４９】
ｄ−酒石酸（０．０９ ｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を遊離塩基（０．４０ ｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍｌ）溶液に攪拌しながら添加した。得られた溶液を蒸発させ、塩（０．４９ ｇ）を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ０．８５−０．９７ （６Ｈ， ｍ）， １．９１−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．８２ （１０Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０ （２Ｈ， ｓ） ４．６４／４．７５ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ４．９７／５．１８ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ７．１１−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （４Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６６７； Ｃ３７Ｈ３９Ｆ５Ｎ４Ｏ２として６６６。
【０１５０】
実施例４―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７１】
2004511473.tif 000100
２−（２−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル｝酢酸（中間体Ｃ３９）（１５０ ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６４ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５８ ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン（中間体Ｄ４）（１５０ ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中、室温で合わせて２４時間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上４０％メタノール／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。標題の化合物を黄色の泡状物（２６０ ｍｇ、８９％）として得た；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物（約２：１） δ１．００ （６Ｈ， ｔ， Ｊ６．８Ｈｚ）， ２．５７ （４Ｈ， ｑ， Ｊ６．８Ｈｚ）， ２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３／２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ８．４Ｈｚ）， ３．２４／３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ８．４Ｈｚ）， ３．３９／３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ４．６８／４．８２ （２Ｈ， ｓ）， ５．３０ （２Ｈ， ｓ） ６．９５−７．０６ （５Ｈ， ｍ）， ７．３２／７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ８．４Ｈｚ）， ７．５２／７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ８．２Ｈｚ） ａｎｄ ７．６２−７．７２ （６Ｈ， ｍ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６８３； Ｃ３６Ｈ３５Ｆ５Ｎ４Ｏ２Ｓとして６８２。
【０１５１】
メタノール（２ｍｌ）中の遊離塩基（２６０ ｍｇ）をｄ−酒石酸（５７ ｍｇ）で処理した。溶液を濃縮して無色の泡状物とし、これをエーテルで粉砕し、標題の化合物を無色の固体（３０４ ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）回転異性体混合物（約２：１） δ０．９０／０．９８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ７．０Ｈｚ）， ２．７２−３．５１ （１０Ｈ， ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｓ）， ４．６４／４．８３ （２Ｈ， ｓ） ５．３４／５．５５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１４−７．４４ （６Ｈ， ｍ） ７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８３ （４Ｈ， ｍ） ａｎｄ ８．１３／８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ５．４Ｈｚ）。
【０１５２】
実施例５―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［６−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド重酒石酸塩
【化７２】
2004511473.tif 000101
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン）（中間体Ｄ４）（０．５４ ｇ、０．７３ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５８ ｇ、３．０４ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３ ｇ）、｛６−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−エチル］−２−メチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−酢酸（中間体Ｃ４１）（０．５４、１．５２ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ ｍｌ、１．５５ ｍｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１０ ｇシリカカートリッジ、ジクロロメタン−２％メタノール性アンモニア／ジクロロメタン）にかけて精製し、標題の化合物を白色の固体（０．１４ ｇ、１３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ０．８３−０．９３ （６Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．５８ （６Ｈ， ｍ）， ２．８６−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４／４．８１ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ５．１９／５．４０ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ７．０９−７．８７ （１１Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ２ｘ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６８１； Ｃ３６Ｈ３７Ｆ５Ｎ６Ｏ２として６８０。
【０１５３】
ｄ−酒石酸（０．０３１ ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を遊離塩基（０．１４ ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に攪拌しながら添加した。得られた溶液を蒸発させ、塩（０．２４ ｇ）を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ０．９４−０．９９ （６Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．９３ （８Ｈ， ｍ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｓ） ４．６４／４．８１ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ５．２２／５．４０ （２Ｈ， ２ｘ， ｓ）， ７．０９−７．８７ （１１Ｈ， ｍ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６８１； Ｃ３６Ｈ３７Ｆ５Ｎ６Ｏ２として６８０。
【０１５４】
実施例６―Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド重酒石酸塩
【化７３】
2004511473.tif 000102
氷浴中アルゴン下、中間体Ｃ３５（０．３３ ｇ）および中間体Ｄ４（０．３７ ｇ）を一緒にジメチルホルムアミド中で攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ ｍｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．４３ ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、セライトを通してろ過し、有機相をさらに水洗してＫ２ＣＯ３上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離し、固体を得た。セライトパッドをメタノールで洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール（９：１）に溶解し、水洗した。上述のように乾燥させて蒸発させ、クロマトグラフィーにかけて物質を得て、この物質を先にクロマトグラフィーにかけた生成物と合わせた（合計収量＝０．２１ ｇ）。この物質をメタノールに溶解し、酒石酸（０．０４６ ｇ）のメタノール溶液を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、標題の化合物（０．２３５ ｇ）を得た。回転異性体が存在していた。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ０．９０−１．１１ （６Ｈ， ｍ）， ２．６７−３．５０ （ｍ）， ４．２０ （２Ｈ， ｓ）， ４．６４ ＆ ４．８７ （２Ｈ， ２ｓ）， ５．５１ ＆ ５．６８ （１Ｈ， ２ｘｂｒｓ）， ７．１２−７．１９ （１Ｈ， ｍ） ７．２４−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６６ （３Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．９３ （５Ｈ， ｍ）， ８．４７−８．５０ （１Ｈ， ｍ）， ８．８５−８．８９ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７８； Ｃ３７Ｈ３６Ｆ５Ｎ５Ｏ２として６７７。
【０１５５】
実施例７―Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド重酒石酸塩
【化７４】
2004511473.tif 000103
氷浴中アルゴン下、中間体Ｃ４３（０．２ ｇ）および中間体Ｄ８（０．２ ｇ）を一緒にジクロロメタン中で攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ ｍｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．２６ ｇ）を添加し、一晩攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、混合物を水洗し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中６〜１３％メタノールで溶離した。このことにより固体（０．２６ ｇ）を得て、これを実施例６のように、酒石酸により重酒石酸塩（標題の化合物）に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２−２．５ （５Ｈ， ｍ）， ２．５−３．９ （６Ｈ， ｍ）， ４．０−４．１＋４．２５−４．４ （１Ｈ， ２ｘｍ）， ４．５６＋４．８５＋５．１＋５．５８ （４Ｈ， ４ｘｂｒ．ｓ）， ７．０５−７．７ （９Ｈ， ２ｘ ｂｒ．ｍ）， ７．７−７．９５ （５Ｈ， ｍ）， ８．１ （１Ｈ， ｔ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７５； Ｃ３８Ｈ３５Ｆ５Ｎ４Ｏ２として６７４。
【０１５６】
実施例８―Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チエン−２−イル）メチルアセトアミド重酒石酸塩
【化７５】
2004511473.tif 000104
標題の化合物を、ジメチルホルムアミド中、中間体Ｃ４３＋Ｄ７７より、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を結合剤として用いて調製し、次いで実施例６および７に記載の方法を用いて重酒石酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．０−１．２ （３Ｈ， ｍ）， １．６−２．２ （４Ｈ， ｍ）， ２．２−２．７５ （４Ｈ， ｍ）， ２．７５−３．９ （６Ｈ， ｍ）， ３．９−４．１＋４．１５−４．３５ （１Ｈ， ２ｘｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｓ）， ４．７＋４．９５ （２Ｈ， ２ｘｂｒ．ｓ）， ５．３＋５．５ （２Ｈ， ２ｘｂｒ．ｍ）， ６．９−７．５５ （８Ｈ， ２ｘ ｂｒ．ｓ）， ７．７−７．９５ （４Ｈ， ｍ）， ８．１ （１Ｈ， ｔ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６９５； Ｃ３７Ｈ３５Ｆ５Ｎ４Ｏ２Ｓとして６９４。
【０１５７】
実施例９―Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）フェニル）メチルアセトアミド重酒石酸塩
【化７６】
2004511473.tif 000105
標題の化合物を、ジメチルホルムアミド中、中間体Ｃ４３＋Ｄ７９より、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を結合剤として用いて調製し、次いで実施例６および７に記載の方法を用いて重酒石酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．０５−１．１４ （３Ｈ， ｍ）， １．７０−２．００ （４Ｈ， ｍ）， ２．４８−３．２１ （１０Ｈ， ｍ）， ４．０９ （２Ｈ， ｓ）， ４．１４／４．４１ （１Ｈ， ２ｘ ｂｒ ｍ）， ４．４１／４．８４ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．１１／５．６０ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．０９−８．１２ （１３Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６９５； Ｃ３７Ｈ３５Ｆ５Ｎ４Ｏ２Ｓとして６９４。
【０１５８】
実施例１０―Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド重酒石酸塩
【化７７】
2004511473.tif 000106
標題の化合物を、ジメチルホルムアミド中、中間体Ｃ３５＋Ｄ８より、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を結合剤として用いて調製し、次いで実施例６および７に記載の方法を用いて重酒石酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．６０−１．９１ （４Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４２ （５Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．１８ （６Ｈ， ｍ）， ４．０９／４．２６ （１Ｈ ２ｘ ｂｒ ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｓ）， ４．６０／４．８３ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．４０／５．６８ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１３−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．６７ （３Ｈ， ｍ）， ７．７８−７．９２ （５Ｈ， ｍ）， ８．４６−８．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．８８−８．９３ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝６７６； Ｃ３７Ｈ３４Ｆ５Ｎ５Ｏ２として６７５。
【０１５９】
実施例１１―Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メチルアセトアミド重酒石酸塩
【化７８】
2004511473.tif 000107
標題の化合物を、ジメチルホルムアミド中、中間体Ｃ３５＋Ｄ８０より、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を結合剤として用いて調製し、次いで実施例６および７に記載の方法により重酒石酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ、回転異性体混合物） δ１．５６−１．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．２３−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１８ （６Ｈ， ｍ）， ３．２０／３．２３ （３Ｈ ２ｘ ｓ）， ３．４０−３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５／４．２６ （１Ｈ， ２ｘ ｂｒ ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｓ）， ４．６１／４．８３ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ５．３９／５．６８ （２Ｈ， ２ｘ ｓ）， ７．１３−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．６６ （３Ｈ， ｍ）， ７．７８−７．９２ （５Ｈ， ｍ）， ８．４５−８．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．８８−８．９３ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）実測（Ｍ＋１）＝７２０； Ｃ３９Ｈ３８Ｆ５Ｎ５Ｏ３として７１９。
【０１６０】
次のアミドの実施例を、対応する酢酸およびアミンより、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を結合剤として用いるか（実施例１〜５のように）または用いないで調製したが、いくつかのものは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を結合剤として用い（実施例６および７のように）、次いで示してある場合はｄ−酒石酸で処理して塩を得た。
【０１６１】
【表２１】
2004511473.tif 000108
2004511473.tif 000109
2004511473.tif 000110
2004511473.tif 000111
2004511473.tif 000112
2004511473.tif 000113
2004511473.tif 000114
2004511473.tif 000115
2004511473.tif 000116
2004511473.tif 000117
2004511473.tif 000118
2004511473.tif 000119
2004511473.tif 000120
2004511473.tif 000121
2004511473.tif 000122
2004511473.tif 000123
2004511473.tif 000124
2004511473.tif 000125
2004511473.tif 000126
2004511473.tif 000127
2004511473.tif 000128
2004511473.tif 000129
2004511473.tif 000130
2004511473.tif 000131
【０１６２】
次の化合物を中間体Ｃ２の方法により調製した。
【０１６３】
【表２２】
2004511473.tif 000132
【０１６４】
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーニング
酵素活性を、３７℃で、１５０ ｍＭ ＮａＣｌを含むｐＨ ７．４の５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液中の人工基質（Ａ）のターンオーバー率を測定することにより決定した。
【０１６５】
【化７９】
2004511473.tif 000133
【０１６６】
アッセイを９６ウェルタイタープレートで行った。
【０１６７】
組換Ｌｐ−ＰＬＡ２を、亜鉛キレートカラム、ブルーセファロースアフィニティクロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、バキュロ・ウイルス感染させたＳｆ９細胞より精製して均質にした。精製および限外ろ過の後、酵素を６ｍｇ／ｍｌで４℃で保存した。化合物またはビヒクル＋緩衝液のアッセイプレートを、自動ロボットを用いて１７０μｌの量に設定した。反応は、２０μｌの１０ ｘ 基質（Ａ）を添加することにより開始し、最終的な基質濃度を２０μＭとし、１０μｌの希釈酵素を最終的に０．２ ｎＭ Ｌｐ−ＰＬＡ２とした。
【０１６８】
反応を４０５ ｎｍおよび３７℃で２０分間、プレートリーダーを用いて自動的に混合しながら続けた。反応速度を吸収の変化率として計測した。
【０１６９】
結果
実施例に記載した化合物を上記のように試験したところ、＜０．１〜２００ ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有していた。
【国際公開パンフレット】
2004511473.tif 000138
2004511473.tif 000139
2004511473.tif 000140
2004511473.tif 000141
2004511473.tif 000142
2004511473.tif 000143
2004511473.tif 000144
2004511473.tif 000145
2004511473.tif 000146
2004511473.tif 000147
2004511473.tif 000148
2004511473.tif 000149
2004511473.tif 000150
2004511473.tif 000151
2004511473.tif 000152
2004511473.tif 000153
2004511473.tif 000154
2004511473.tif 000155
2004511473.tif 000156
2004511473.tif 000157
2004511473.tif 000158
2004511473.tif 000159
2004511473.tif 000160
2004511473.tif 000161
2004511473.tif 000162
2004511473.tif 000163
2004511473.tif 000164
2004511473.tif 000165
2004511473.tif 000166
2004511473.tif 000167
2004511473.tif 000168
2004511473.tif 000169
2004511473.tif 000170
2004511473.tif 000171
2004511473.tif 000172
2004511473.tif 000173
2004511473.tif 000174
2004511473.tif 000175
2004511473.tif 000176
2004511473.tif 000177
2004511473.tif 000178
2004511473.tif 000179
2004511473.tif 000180
2004511473.tif 000181
2004511473.tif 000182
2004511473.tif 000183
2004511473.tif 000184
2004511473.tif 000185
2004511473.tif 000186
2004511473.tif 000187
2004511473.tif 000188
2004511473.tif 000189
2004511473.tif 000190
2004511473.tif 000191
2004511473.tif 000192
2004511473.tif 000193
2004511473.tif 000194
2004511473.tif 000195
2004511473.tif 000196
2004511473.tif 000197
2004511473.tif 000198
2004511473.tif 000199
2004511473.tif 000200
2004511473.tif 000201
2004511473.tif 000202
2004511473.tif 000203
2004511473.tif 000204
2004511473.tif 000205
2004511473.tif 000206
2004511473.tif 000207
2004511473.tif 000208
2004511473.tif 000209
2004511473.tif 000210
2004511473.tif 000211
2004511473.tif 000212
【国際調査報告】
2004511473.tif 000213
2004511473.tif 000214