(57)【要約】本発明は、（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−アミノピペリジンを製造する方法であって、（ａ）アミノ酸オルニチンまたはその塩であって、式（Ｉ）を有し、α−炭素およびδ−炭素上のアミノ基に保護基を有するものと、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノまたはその塩とを、アミド形成条件下で反応させて、Ｓ立体配置で式（II）を有するアミドを生じ、（ｂ）該アミドを、式ＰｈＭｇＸを有する有効量のグリニャール試薬に加えて、Ｓ立体配置で式（III）を有するケトンをで形成し、（ｃ）該ケトンを環化するのに充分な条件下においてδ−炭素上のアミノ基を選択的に脱保護して、環状イミンを形成し、そして得られたイミンを還元して、（Ｓ，Ｓ）立体配置で式（IV）を有する生成物を形成し、そして（ｄ）α−炭素上のアミノ保護基を除去して、該（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−アミノピペリジンを形成することを含み、ここにおいて、Ｐ１およびＰ２は、異なった反応条件下で除去される異なったアミノ保護基であり、そしてＸはハライドである方法に関する。Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニルである場合、上の方法は、（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンを製造するのにも用いる。    【化１】2006503892.tif 000017
2006503892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−アミノピペリジンを製造する方法であって、
（ａ）アミノ酸Ｌ−オルニチンまたはその塩であって、式
【化１】
2006503892.tif 000008
を有し、α−炭素上のアミノ基およびδ−炭素上のアミノ基に保護基を有するものと、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノまたはその塩とを、アミド形成条件下で反応させて、Ｓ立体配置で式
【化２】
2006503892.tif 000009
を有するアミドを生じ、
（ｂ）該アミドを、式ＰｈＭｇＸを有する有効量のグリニャール試薬に加えて、Ｓ立体配置で式
【化３】
2006503892.tif 000010
を有するケトンを形成し、
（ｃ）該ケトンを環化するのに充分な条件下においてδ−炭素上のアミノ基を選択的に脱保護して、環状イミンを形成し、そして得られたイミンを還元して、（Ｓ，Ｓ）立体配置で式
【化４】
2006503892.tif 000011
を有する生成物を形成し、そして
（ｄ）α−炭素上の保護基を除去して、該（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−アミノピペリジンを形成することを含み、ここにおいて、
Ｐ１およびＰ２は、異なった反応条件下で除去される異なったアミノ保護基であり、そして
Ｘはハライドである方法。
【請求項２】
工程（ａ）の前に、Ｌ−オルニチンまたはその塩のα−炭素原子およびδ−炭素原子上のアミノ基を示差的に保護することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
δ−炭素上のアミノ基を、水素化分解によって除去することができる基で保護する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
δ−炭素上のアミノ基への保護基が、ベンジルオキシカルボニルまたはジチアスクシノイルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
α−アミノ基およびδ−アミノ基を示差的に保護することが、
（ａ）Ｌ−オルニチンと銅塩とを反応させて、α−炭素上のアミノ基との銅錯体を形成し、
（ｂ）δ−炭素上のアミノ基に保護基を加え、
（ｃ）該銅を脱錯体形成させ、そして
（ｄ）α−炭素上のアミノ基を保護することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
銅塩が、硫酸銅五水和物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
δ−炭素上のアミノ基を、ＣＢＺで保護する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）において、塩基が更に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはＮ−メチルモルホリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
グリニャール試薬が、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウムまたはヨウ化フェニルマグネシウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
３〜６当量／アミドのグリニャール試薬を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
アミドに相対して約４．０〜約４．５当量のグリニャール試薬を用いる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
環状イミンの還元を、接触水素添加によって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
触媒が炭素上パラジウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
環状イミンの還元を溶媒中で行い、該溶媒がメタノールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
δ−炭素上のアミノ基の脱保護を、イミンの形成および還元と同時に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンを製造する方法であって、
（ａ）アミノ酸Ｌ−オルニチンまたはその塩であって、式
【化５】
2006503892.tif 000012
を有し、α−炭素上のアミノ基にＢｏｃ保護基およびδ−炭素上のアミノ基に保護基を有するものと、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノまたはその塩とを、アミド形成条件下で反応させて、Ｓ立体配置で式
【化６】
2006503892.tif 000013
を有するアミドを生じ、
（ｂ）該アミドを、式ＰｈＭｇＸを有する有効量のグリニャール試薬に加えて、Ｓ立体配置で式
【化７】
2006503892.tif 000014
を有するケトンを形成し、
（ｃ）該ケトンを環化するのに充分な条件下においてδ−炭素上のアミノ基を選択的に脱保護して、環状イミンを形成し、そして得られたイミンを還元して、（Ｓ，Ｓ）立体配置で式
【化８】
2006503892.tif 000015
を有する生成物を形成することを含み、ここにおいて、
Ｐ２は、Ｂｏｃ以外のアミノ保護基であり、
Ｘはハライドである方法。
【請求項１８】
δ−炭素上のアミノ基を、水素化分解によって除去することができる基で保護する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
δ−炭素上のδ−アミノ基への保護基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式
【化９】
2006503892.tif 000016
を有するＬ−オルニチン化合物またはその塩を、
（ａ）Ｌ−オルニチンと銅塩とを反応させて、α−炭素上のアミノ基との銅錯体を形成し、
（ｂ）δ−炭素上のアミノ基に保護基を加え、
（ｃ）該銅を脱錯体形成させ、そして
（ｄ）（ｃ）の生成物と、Ｂｏｃ無水物とを、無機塩基の存在下で反応させること
によって製造する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
銅塩が、硫酸銅五水和物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
δ−炭素上のアミノ基を、ＣＢＺで保護する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）において、塩基が更に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはＮ−メチルモルホリンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
グリニャール試薬が、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウムまたはヨウ化フェニルマグネシウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
３〜６当量／アミドのグリニャール試薬を用いる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
アミドに相対して約４．０〜約４．５当量のグリニャール試薬を用いる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
環状イミンの還元を、接触水素添加によって行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
触媒が炭素上パラジウムである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
環状イミンの還元を溶媒中で行い、該溶媒がメタノールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
δ−炭素上のアミノ基の脱保護を、イミンの形成および還元と同時に行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
無機塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムまたは水酸化バリウムである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サブスタンスＰアンタゴニストとして有用性のある化合物の製造において有用な誘導体である標題化合物（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−アミノピペリジン（１）および（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（１Ａ）の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2006503892.tif 000003
【０００３】
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に存在するウンデカペプチドであるが、そのファミリーのメンバーは、平滑筋組織に敏速な刺激作用を及ぼす。サブスタンスＰは、哺乳動物において生産される薬学的に活性な神経ペプチドであり、米国特許第４，６８０，２８３号に記載されている特徴的なアミノ酸配列を有する。いろいろなサブスタンスＰアンタゴニストを、標題化合物から製造することができる。例えば、米国特許第５，３２３，９２９号は、式２（式中、Ｒ１は、置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基である）を有するサブスタンスＰアンタゴニストを記載している。
【０００４】
【化２】
2006503892.tif 000004
【０００５】
これらアンタゴニストは、２−フェニル−３−アミノピリジンの還元後、得られた２−フェニル−３−アミノピペリジンの、式Ｒ１ＣＨ２ＣＨＯを有する適当なアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって製造することができる。或いは、これらサブスタンスＰアンタゴニストは、２−フェニル−３−アミノピリジンと、式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）を有する化合物とを反応させて、そのサブスタンスアンタゴニストのピリジン類似体を生じることによって得ることができる。次に、そのピリジン類似体を還元して、最終生成物を得る。
【０００６】
２−フェニル−３−アミノピペリジンから製造することができる更に別のサブスタンスＰアンタゴニストは、米国特許第５，７７３，４５０号、およびＰＣＴ出願ＷＯ９７／０８１４４号およびＷＯ０１／７７１００号に記載されている。２−フェニル−３−アミノピペリジンを用いてサブスタンスＰを製造する方法は、米国特許第５，２３２，９２９号にも記載されている。２−フェニル−３−アミノピペリジンを製造するのに用いられる慣用的な方法は、Miller and Farrell（Tetrahedron Letters, 1998,39,6441-6444）によって記載されているが、空気に感受性であり、比較的低い収率を生じる。多くの場合、最終的な解決には、例えば、欧州特許出願第１０９５９３９号を参照するように、活性異性体を得ることを試みるべきである。アミノ置換基およびフェニル置換基のシス立体配置は、ＷＯ９２／１７４４９号、ＷＯ９３／０１１７０号および米国特許第５，６８６，６１５号に記載のように、適当に置換されたピリジン化合物の接触水素添加によって接近可能である。しかしながら、この方法はラセミ物質を与えるので、次に、それを、ＷＯ９４／２７９６６号に記載のように分割しなければならない。
【０００７】
所望のアミンのラセミ類似体は、ニトロアルドール反応後、トランスニトロ化合物をシスアミノ化合物へと、ネフ反応後のオキシムの還元によって変換することによって製造されてきた（ＷＯ９３／０１１７０号および Tetrahedron Letters, 1993,34,5831 を参照されたい；関連反応は、Synthesis 1976,615 および Journal of Prak Chemistry 1975,317,919 に与えられている）。
【０００８】
２の合成は、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−tert−ブチルジメチルセリノール（Tetrahedron Letters, 1999,40,5071）から記載されたが、その配列順序は、９工程を含む。不可欠な環化は、置換反応を含む。フェニルグリシンメチルエステルは、４−イソプロピル置換基を含む２の類似体（Synthesis 1997,475）を製造するための出発物質としても用いられてきた。この場合、そのカルボン酸はアルコールを与えるが、次に、それを３−アミノ基に置換する。４−置換基は、不可欠な環化工程がエン（ene）反応なので、必要である。
【０００９】
（４Ｒ）−４−フェニル−２−アゼチジノンを１−ブロモ−３−クロロプロパンでアルキル化後、ラクタムの加水分解および環化は、シスピペリジン誘導体の形成をもたらしたが、その後、カルボメトキシ基をアミノへと立体選択的に変換するのに、４工程配列順序を必要とした（ＷＯ９３／０１１７０号および Journal of Medicinal Chemistry 1992,35,4911 を参照されたい）。
【００１０】
オルニチンは、ピペリジノンを製造するのに用いられてきたが、その場合、相同化（homologation）は、酢酸エチルのリチウムエノレートで行った。水素化分解によるＣｂｚ保護基の除去およびイミンの in situ 還元は、スキーム１に要約されるように、トランス生成物をもたらした（Tetrahedron Letters, 1993,34,3593 および 1992,32,1089; Journal of Medicinal Chemistry, 1997,40,3402）。
【００１１】
【化３】
2006503892.tif 000005
【００１２】
（Ｓ）−５−アジド−２−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ペンタノン中のアジド基の還元は、シス／トランス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンの４：１混合物の形成を引き起こした（Heterocycles 1999,51,1067）。
【００１３】
本発明は、（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（１）および（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（１Ａ）の一層簡単な製造方法であって、本明細書中の下のスキームIIに概説される方法に関する。本発明は、キラル物質Ｌ−オルニチン（３）またはその塩から出発する方法に関する。このアミノ酸は、好ましくは塩として、具体的には、その塩酸塩（４）として用いられるが、δ−炭素上およびα−炭素上の側鎖アミンに選択的に保護されるが、それら二つの保護基は、異なっているし且つ異なった条件下で除去することができる。好ましくは、δ−炭素上のアミンは、ベンジルオキシカルボニルまたはジチアスクシノイル等のような、水素化分解によって除去することができるアミン保護基で保護される。δ−炭素上のアミンの保護基は、硫酸銅の存在下においてベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基で保護されて、２−アミノカルボキシラート官能基を錯体形成するのが好適である。その銅錯体を加水分解して５を生じた後、α−炭素のアミンを、当該技術分野において知られている第二保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などで保護して、示差的に二重保護されたアミノ化合物６を与える。次に、６のカルボン酸を変換して、Weinreb アミドと一般的に称されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド７とする。ハロゲン化フェニルマグネシウム、例えば、塩化フェニルマグネシウムでの中間体７の処理は、８を与える。Ｃｂｚ基を除去する水素化は、内部環化を可能にしてイミンを形成し、その中間体環状イミンの還元は、Ｌ−オルニチンがキラルであることから、必要な分割を伴うことなく、優れた全収率で所望の化合物１を与える。必要なシス立体化学についての優れたジアステレオ選択性も認められる。
【００１４】
【化４】
2006503892.tif 000006
【００１５】
当業者にとって、工程配列順序および保護基選択肢には多数の可能な変更が存在する。本明細書中の以下の実施例は、本発明の若干の好ましい態様を例示するものであり、発明の制限を意味するものではない。
【００１６】
本発明は、容易に入手可能な天然アミノ酸Ｌ−オルニチン（２）からの単一光学異性体としての（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−アミノピペリジン（１）の合成法である。好ましい方法を、本明細書中に記載する。
【００１７】
上記の方法の一つの側面において、本発明は、以下の工程を含む。
工程１：Ｌ−オルニチンまたはその塩、例えば、塩酸塩４と保護基との反応。Ｌ−オルニチンまたはその塩を、金属イオンとα−アミノカルボン酸部分との間に錯体を形成するのに有効な条件下において、硫酸銅五水和物と反応させることは好適である。この後、塩基の存在下においてＣｂｚ塩化物との反応を行って、δ−アミノ基を保護する。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム塩を用いて、銅を脱錯体形成させ、そして化合物５を８５〜９７％収率で与える。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが含まれるが、これに制限されるわけではない。炭酸カリウムは、この反応に好適な塩基である。これら反応のための溶媒には、アルコール性溶媒、水、またはアルコール性溶媒および水の混合物が含まれる。この反応に好適な溶媒は水である。生成物５は、固体として単離されるが、それを全く更に精製することなく用いた。
【００１８】
このスキームの工程２は、技術的に認められたアミン保護基を用いた、工程１より単離された中間体５の第二アミノ基の保護を含む。好ましくは、中間体５を、塩基およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物）と反応させて、中間体６を形成させる。この反応に適した塩基には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムおよび水酸化バリウムが含まれるが、これに制限されるわけではない。これら反応のための溶媒には、アルコール性溶媒、水、またはアルコール性溶媒および水の混合物が含まれる。工程２の一つの態様において、その反応は、水酸化ナトリウム水溶液中においてジ炭酸ジ−ｔ−ブチルで行われ、そして酢酸エチルでの抽出によって６を単離する。中間体５に相対して僅かに過剰のＢｏｃ無水物は、高収率に好都合であることが判明したが、好ましくは、それは、１当量の中間体５につき１．２〜３．０当量存在する。Ｂｏｃ無水物の好適な量は、中間体５に相対して２当量である。
【００１９】
このスキームの工程３は、Weinreb アミド７の形成を含む。前の反応より得られた中間体６を、酸を酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物へと変換する基、またはアミドと反応することができるエステルまたは他の基のように、中間体６上のアリール基を一層活性にさせる薬剤（活性化剤）で処理後、適当な塩基を含み且つ適当な溶媒中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を加える。その反応に適当な溶媒は、塩化メチレン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロエタンのようないずれかのホモジネート炭化水素、またはＴＨＦまたはトルエンのような他の不活性溶媒等でありうると考えられる。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびＮ−メチルモルホリンが含まれるが、これに制限されるわけではない。カルボン酸活性化剤は、クロロギ酸メチル若しくはエチルまたはイソブチルなどのクロロギ酸アルキルでありうる。当業者は、酸塩化物またはカルボジイミドのような他の活性化剤を用いることもありうるということを理解するであろう。
【００２０】
例えば、工程３の一つの態様は、溶媒としての塩化メチレンおよび塩基としてのＮ−メチルモルホリンおよび活性化剤としてのクロロギ酸イソブチル中で行う。その反応は、好ましくは、−２０℃で開始するが、典型的には、室温で進行する。生成物７を、適当な溶媒、最も好ましくは、酢酸エチルでの抽出処理によって単離する。
【００２１】
工程４は、この新たに生成された Weinreb アミド７の、ハロゲン化フェニルマグネシウム、例えば、塩化フェニルマグネシウムでの置換である。その反応は、無水条件および不活性雰囲気下において進行する。それは、これらタイプの反応に適した溶媒中で進行するが、それには、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテルおよびトルエンが含まれるが、これに制限されるわけではない。塩化フェニルマグネシウムを用いたが、しかしながら、臭化フェニルマグネシウムまたはヨウ化フェニルマグネシウムを用いることもできる。
【００２２】
Weinreb アミド７にフェニル基を付加するには、その基質が２個の酸性Ｎ−Ｈ基を含有するので、少なくとも３当量のグリニャール試薬が必要とされるのが好適である。３〜６当量のグリニャール試薬が一層好適である。この態様において、一層好適な量は、４．０〜４．５当量である。
【００２３】
アミド７の溶液へのハロゲン化フェニルマグネシウム、例えば、塩化フェニルマグネシウムの溶液の添加は、主反応経路において、δ−カルバメート基を含む環化および該当するラクタムの形成を引き起こす。好適な添加様式は、「逆」添加であるが、この場合、アミド７の溶液を過剰のグリニャール試薬に加える。
【００２４】
塩化フェニルマグネシウムへの Weinreb アミドの添加は、内部温度を−２０℃〜＋５℃に維持するために調節される。その反応を、氷および酸で急冷し、そして生成物８を、通常の方式で抽出し且つ単離する。
【００２５】
７を８に変換する場合、いろいろな不活性溶媒を用いることができるが、それら反応条件は、注意深く調節するべきである。アミド７を、１，２−ジメトキシエタン中の溶液として加えた場合、実質的な量の過剰添加、すなわち、ジフェニルカルビノールの形成が認められた。この態様において、ＴＨＦは、グリニャール添加工程に好適な溶媒である。
【００２６】
工程５は、この中間体８を水素化してＣｂｚ保護基を除去後、中間体の環化および還元を行って生成物１を形成することを含む。この反応は、適当な溶媒中で進行するが、それには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなアルコール溶媒、またはＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、トルエン、塩化メチレンおよびそれらの混合物のような不活性溶媒が含まれるが、これに制限されるわけではない。この変換に好適な触媒は、炭素上パラジウムであり、好適な水素圧は、５０〜２００ｐｓｉ、最も好ましくは、１５０ｐｓｉである。触媒負荷量は、概して、１〜１０モル％であるが、好ましくは、５モル％である。好適な溶媒はメタノールである。
【００２７】
【化５】
2006503892.tif 000007
【００２８】
最後に、残っている保護基を、当該技術分野において知られている技法によって除去して、式１の化合物を与える。別の方法を用いてδ−アミノ基を脱保護することもありうるが、水素化分解は、未遮蔽であった場合のフリーのδ−アミノ基とカルボニル部分との環化によって形成されたイミン９を、同じ反応条件下で還元させる。当業者は、脱保護、イミンへの環化およびその後の還元が、別個の不連続工程として行われるかもしれないということ、およびイミン還元のための水素化シアノホウ素ナトリウムなどの別の試薬を用いうると考えられるということを理解する。上記のように、関連方法と比較すると、主生成物としてのシス異性体の形成は、新規な結果である。２−置換基がフェニルでない場合、類似した反応は、それら置換基がエクアトリアル配置であるトランス生成物を与える。２−アリール置換基が存在する場合、そのイミンの共役は、嵩高な３−窒素基によって充分な面選択性が与えられることを可能にするので、還元は、最小のヒンダード面から起こり、シス生成物を生じる。
【００２９】
本発明の上記の方法は、キラルプールの安価で容易に入手可能なメンバーであるＬ−オルニチンの使用によって分割を免れるので、従来のアプローチにまさる有意の利点を達成する。所望の生成物１のジアステレオ異性体および鏡像異性体の形成は、最小限にされる。簡単な方法による１への接近は、光学的に純粋な形の広範囲のサブスタンスＰアンタゴニストへの接近を可能にする。
【００３０】
以下の実施例は、本発明の若干の好ましい態様を例示するものであり、発明の制限を意味するものではない。
実施例
（ａ）δ−Ｎ−Ｃｂｚ  Ｌ−オルニチン５
空気下のフラスコに、Ｌ−オルニチン・ＨＣｌ（４）（１６．９ｇ；１００ｍｍｏｌ）および０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ；１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明無色溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２．５ｇ；５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１９ｍＬ；１２８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、紫色沈殿を集め、ＭｅＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）ですすぎ洗浄した。その紫色沈殿を、０．２５Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ；１００ｍｍｏｌ）中にＥＤＴＡ（１４．６ｇ；５０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。得られたスラリーを、９５℃に激しく撹拌しながら１時間加熱後、室温に冷却した。沈殿を集め、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）ですすぎ洗浄した。一晩自然乾燥後、２２．６ｇ（８５％収率；典型的な収率は８５〜９０％である）の淡青色固体を５として得、更に精製することなく用いた。
【００３１】
（ｂ）α−Ｎ−Ｂｏｃ  δ−Ｎ−Ｃｂｚ  Ｌ−オルニチン６
空気下のフラスコに、５（２２．６ｇ；８５．０ｍｍｏｌ）および０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１７０ｍＬ；８５ｍｍｏｌ）を加えた。約５分間撹拌後、均一溶液を得た。この溶液に、ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（３７．１ｇ；１７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、白色沈殿を濾去し、捨て、そしてその溶液をロータリーエバポレーターで処理して、ＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。その水溶液のｐＨを、濃ＨＣｌで約２に調整後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（１００ｍＬ）を、その有機相に加えた。有機溶媒を真空によって除去して、２１．３ｇの酸６（６８％収率；典型的な収率は６８〜８５％である）を濃厚粘稠油状物として生じ、そしてそれを更に精製することなく用いた。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２Ｒ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，ＮＨＣＯ２Ｒ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），３．８１（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２ＮＨＣｂｚ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）。
【００３３】
（ｃ）Weinreb アミド７
窒素雰囲気下のフラスコに、酸６（２１．３ｇ；５８．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、塩／氷浴を用いて冷却した。冷却された反応混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１３．３ｍＬ；１２１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（８．０ｍＬ；６１．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１０℃未満に維持しながら１５分間にわたって滴下した後、反応混合物を−１０℃で更に３０分間維持した。Ｍｅ（ＯＭｅ）ＮＨ・ＨＣｌ（７．８５ｇ；８０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室温に１時間にわたって暖め、そこで３時間保持した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に注ぎ、そして逐次的に、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターによる溶媒除去を５０℃で行って、Weinreb アミド７（２２．２ｇ；９３％収率；典型的な収率は７９〜９３％である）を粘稠油状物として生じた。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２４−７．５５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２Ｒ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，ＮＨＣＯ２Ｒ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．３２（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２ＮＨＣｂｚ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）。
【００３５】
（ｄ）５−（ベンゾイルカルボニルアミノ）−２Ｓ−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニルペンタン−１−オン８
追加漏斗を装備した窒素雰囲気下のフラスコに、ＴＨＦ（７５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＰｈＭｇＣｌおよび無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。その溶液を、氷浴で０℃に冷却した。追加漏斗に、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の Weinreb アミド７（１１．１ｇ；２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その７のＴＨＦ溶液を、グリニャール溶液に、内部温度を３〜４℃に維持しながら約３０分間にわたって滴下した。更に３０分後、反応混合物を、氷（１５０ｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）のスラリーに加えた。その混合物を約５分間撹拌後、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６００ｍＬ）中に注いだ。有機相を、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、そして残留物を、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルを介して通過させた。溶媒ストリッピング後、粘稠油状物（８．５２ｇ）を得、それをｉ−ＰｒＯＡｃ（９ｍＬ）およびヘプタン（８１ｍＬ）中でスラリーにし、９０℃に加熱後、一晩撹拌しながら室温に冷却した。白色沈殿を集め、ヘプタン（２ｘ２０ｍＬ）ですすぎ洗浄し、自然乾燥させて、フェニルケトン８（７．７２ｇ；６７％収率；典型的な収率は４８〜６７％である；＞９９％ｅｅ）を生じた。ＤＳＣは、鏡像異性体過剰率により純粋なフェニルケトン８が、８６℃の融点を有するということを示している。
【００３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，Ａｒ−Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，７Ｈ，Ｃ６Ｈ５），５．００（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．９３（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２ＮＨＣｂｚ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）。
【００３７】
（ｅ）（Ｓ，Ｓ）−シス−２−フェニル−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１
３００ｍＬ Parr 反応器に、フェニルケトン８（４．２６ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および５０％湿潤 Englehard Escat １０  ５％Ｐｄ／Ｃ（４２０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１ｍｏｌ％）を加えた。ガラスライナーを反応器中に装填し、１５０ｐｓｉｇのＨ２下、室温において３００ｒｐｍで１６時間撹拌した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）ですすぎ洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターでストリッピングし、粗生成物を、５００ｍＬの５：３５：６０のＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルプラグを介して通過させた。溶媒除去後、２．００ｇ（７２％収率）の分析的に純粋な１を白色固体として得た。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ７．０２−７１．８（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，ＮＨＢｏｃ），４．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨＢｏｃ），３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，ＣＨＰｈ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０，２．０），２．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，１１．０，３．０），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【００３９】
２０ｍｇの試料を、高速液体クロマトグラフィー分析用に、（Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートで誘導体化したが、それは、４６：１（９７．９：２．１）としてのシス／トランス比と、シスジアステレオ異性体が９３％ｅｅの光学純度を有することを示した。
【国際調査報告】
2006503892.tif 000018