(57)【要約】ヒトの皮膚の色素過剰症を治療し、予防し、または改善するための局所組成物が提供される。この組成物は、適用される皮膚の領域で色素沈着を減少または消失させるのに有効な量の脱色素剤、および化粧用として、または製薬学的に許容され得る賦形剤を有する。好適な脱色素剤には、３，３’−チオジプロピオン酸、チアゾリジン−２−カルボン酸、ケンペロール−７−グルコシド、ペリラ油、ならびにクロフィブラートおよびクロフィブラート類似体および誘導体が含まれる。ヒトの皮膚の色素過剰症を治療し、予防し、または改善するための方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）
（ｉ）
【化１】
2004516259.tif 000007
（ｉｉ）
【化２】
2004516259.tif 000008
（式中、ｎは１〜４の整数である）
（ｉｉｉ）
【化３】
2004516259.tif 000009
（ｉｖ）ペリラ油
（ｖ）クロフィブラートまたはその類似体／誘導体、および
（ｖｉ）それらのいずれかの組み合わせ
からなる群より選択される脱色素剤、および
ｂ）賦形剤
を含み、
前記脱色素剤は、皮膚の色素過剰症を予防し、改善し、治療するのに有効な量で存在し、
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ７ は、独立に、水素；置換または無置換の、分岐または直鎖のアルキル；置換または無置換の、分岐または直鎖の、５個までの二重結合を有するアルケニル；置換または無置換の、分岐または直鎖の、５個までの三重結合を有するアルキニル；置換または無置換のアリール；シクロアルキル；およびシクロアルケニルからなる置換基の群より選択され、Ｒ３ は、任意にさらに、アシル基から選択される
局所組成物。
【請求項２】
前記脱色素剤が、前記組成物の全重量に基づいて約０．０００１ｗｔ％〜約９８ｗｔ％存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記脱色素剤が、前記組成物の全重量に基づいて約０．００１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％存在する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記脱色素剤が、式（Ｉ）に相当する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記脱色素剤が、３，３’−チオジプロピオン酸である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記脱色素剤が、式（ＩＩ）に相当する請求項１記載の組成物。
【請求項７】
ｎが、１または２である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記脱色素剤が、チアゾリジン−２−カルボン酸である請求項６記載の組成物。
【請求項９】
前記脱色素剤が、式（ＩＩＩ）に相当する請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記脱色素剤が、ケンペロール−７−グルコシドである請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記脱色素剤が、ペリラ油である請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記脱色素剤が、クロフィブラートまたはその類似体／誘導体である請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記脱色素剤が、
（ａ）ペリラ油とケンペロール−７−グルコシド；および
（ｂ）クロフィブラートまたはクロフィブラート類似体／誘導体とケンペロール−７−グルコシド
からなる群より選択される組み合わせである請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
ヒドロキノン、アスコルビン酸、リコリスエキス、レチノイド、ビサボロール、サリチル酸、オキサ酸、オキサ二酸、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、ケト酸、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される成分をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記成分が、乳酸、グリコール酸、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ａ）
（ｉ）
【化４】
2004516259.tif 000010
（ｉｉ）
【化５】
2004516259.tif 000011
（式中、ｎは１〜４の整数である）
（ｉｉｉ）
【化６】
2004516259.tif 000012
（ｉｖ）ペリラ油
（ｖ）クロフィブラートまたはその類似体／誘導体、および
（ｖｉ）それらのいずれかの組み合わせ
からなる群より選択される脱色素剤、および
ｂ）賦形剤
を含む組成物を皮膚に局所的に適用することを含む皮膚の色素過剰症を予防し、改善し、または治療する方法であって、
前記脱色素剤は、皮膚の色素過剰症を予防し、改善し、治療するのに有効な量で存在し、
前記式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ７ は、独立に、水素；置換または無置換の、分岐または直鎖のアルキル；置換または無置換の、分岐または直鎖の、５個までの二重結合を有するアルケニル；置換または無置換の、分岐または直鎖の、５個までの三重結合を有するアルキニル；置換または無置換のアリール；シクロアルキル；およびシクロアルケニルからなる置換基の群より選択され、Ｒ３ は、任意にさらに、アシル基から選択される
方法。
【請求項１７】
前記脱色素剤が、前記組成物の全重量に基づいて約０．０００１ｗｔ％〜約９８ｗｔ％存在する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記脱色素剤が、前記組成物の全重量に基づいて約０．００１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％存在する請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記脱色素剤が、
（ａ）３，３’−チオジプロピオン酸、
（ｂ）チアゾリジン−２−カルボン酸、
（ｃ）ケンペロール−７−グルコシド、
（ｄ）ペリラ油、
（ｅ）クロフィブラートまたはその類似体もしくは誘導体、および
（ｆ）それらのいずれかの組み合わせ
からなる群より選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記脱色素剤が、
（ａ）ペリラ油とケンペロール−７−グルコシド、および
（ｂ）クロフィブラートまたはクロフィブラート類似体／誘導体とケンペロール−７−グルコシド
からなる群より選択される組み合わせである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記脱色素剤が、ペリラ油、クロフィブラートまたはクロフィブラート類似体／誘導体およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、ヒトの皮膚の色素過剰症を治療するのに有用な組成物に関する。さらに、本発明は、治療を行うために皮膚に該組成物を適用する方法に関する。
【０００２】
２．先行技術の記述
ヒトの皮膚の色は、主に、基底表皮層中の色素メラニンの含有量により決定される。メラニンは、メラノサイト（色素生成細胞）内のメラニン産生プロセスにより合成される。メラニンは、メラノソーム上に蓄積し、メラノソームは、基底表皮層中のケラチノサイトに移行する。それらの基底ケラチノサイト中に存在するメラノソームは、皮膚の色の主たる決定要因である。ケラチノサイトは基底層を離れ、皮膚の角質化された頂部層を形成する分化を受ける。一旦ケラチノサイトが基底層を離れると、メラノソームはその特徴的な電子濃密構造（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を失い、メラニンの負荷は、分化するケラチノサイトにより皮膚の表面に運ばれる。
【０００３】
あまりに多くのメラニンが基底層におけるメラノソームの保持時間のために皮膚の１つの領域または１つの部分で濃縮すると、皮膚は、色素過剰症となり得る。色素過剰症は、また、日光または他の炎症性の刺激への過剰暴露の結果としても起こり得る。色素過剰症は、日光ほくろ（老いのしみ）、そばかす（雀斑）、黒皮症、褐色斑および色素性角化症の形態を取り得る。
【０００４】
先行技術は、皮膚光沢剤（ｓｋｉｎ ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の適用により色素過剰症を治療する方法を開示する。典型的な皮膚光沢剤には、ヒドロキノンおよびビタミンＣが含まれる。そのような薬剤は、典型的には、メラニン産生に関わるチロシナーゼ酵素の発現を阻害することにより皮膚を輝かせる。
【０００５】
表皮細胞がメラニンを保持する能力を減少させる薬剤の適用により色素過剰症を治療する方法を持つことが望ましいであろう。メラニンを保持する能力の減少は、メラソノームのケラチノサイトへの移行を加速し、皮膚に存在する色素過剰症部分が従来の皮膚光沢剤より速く光沢化されるか脱色素化されることを可能とし、このことは、主として新たなメラニンの形成を阻害するように作用するであろう。
【０００６】
発明の概要
本発明の目的は、ヒトの皮膚の色素過剰症を治療し、予防し、および／または改善するための組成物および方法を提供することである。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は、基底層でのメラノソームの保持時間を減少させる１以上の薬剤を有するそのような組成物および方法を提供することである。このことは、メラニン／メラノソームを保持もしくは取り込み、および／または基底ケラチノサイトの皮膚の表面への移動の速度を増加させる表皮細胞の能力を阻害することにより達成される。
【０００８】
本発明のそれらのおよび他の目的は、（ａ）適用される皮膚の領域の色素沈着を予防し、治療し、および／または改善するのに有効な量の脱色素剤（ｄｅ−ｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および（ｂ）化粧品用としてまたは薬理学的に許容し得る賦形剤を含む方法および組成物により達成される。好適な脱色素剤には、３，３’−チオジプロピオン酸、チアゾリジン−２−カルボン酸、ケンペロール−７−グルコシド、ペリラ油、クロフィブラートおよびクロフィブラート類似体および／または誘導体並びに以下に記載されるものが含まれる。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒトの皮膚に適用されるとき、適用された皮膚の領域または部分での色素沈着を予防し、治療し、および／または改善する有効量の１以上の脱色素剤を含む脱色素組成物を提供する。それらの組成物は、老いのしみ、そばかす、黒皮症、褐色斑および色素性角化症のような皮膚の色素沈着領域もしくは部分を減少させ、または消失させるのに有効である。それら組成物は、皮膚に局所的に適用される。
【００１０】
本発明の組成物の第１の態様は、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2004516259.tif 000002
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は、独立に、水素；置換または無置換の、分岐または直鎖のアルキル；置換または無置換の、分岐または直鎖の、５個までの二重結合を有するアルケニル；置換または無置換の、分岐または直鎖の、５個までの三重結合を有するアルキニル；置換または無置換のアリール；置換または無置換のシクロアルキル；および置換または無置換のシクロアルケニルからなる置換基の群より選択される）に対応する脱色素剤を有する。
【００１１】
好ましくは、式Ｉの脱色素剤は、Ｒ１ およびＲ２ が水素である３，３’−チオジプロピオン酸である。
【００１２】
本発明の組成物の第２の態様は、以下の式（ＩＩ）：
【化８】
2004516259.tif 000003
（式中、Ｒ３ およびＲ４ は、上記式（Ｉ）のＲ１ およびＲ２ と同じく定義され；加えて、Ｒ３ はアシル基でもあり得；「ｎ」は１〜４、好ましくは１〜３、および最も好ましくは１〜２の整数である）に対応する脱色素剤を有する。
【００１３】
好ましくは、式ＩＩの脱色素組成物は、Ｒ３ およびＲ４ が水素であり、ｎ＝１であるところのチアゾリジン−２−カルボン酸である。
【００１４】
本発明の組成物の第３の態様において、脱色素剤は、ペリラ油である。ペリラ油は、ペリラ属のミントの種子に由来する。
【００１５】
本発明の組成物の第４の態様において、脱色素剤は、クロフィブラートまたはクロフィブラート類似体もしくは誘導体である。クロフィブラートは、２−（ｐ−クロロフェノキシ）イソ酪酸エチルであり、それは、以下の式（ＩＶ）：
【化９】
2004516259.tif 000004
に対応する。
【００１６】
本発明の組成物の第５の態様は、以下の式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2004516259.tif 000005
（式中、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ７ は、上記式（Ｉ）のＲ１ およびＲ２ についての通りに定義される）に対応する脱色素剤を有する。
【００１７】
好ましくは、式ＩＩＩの脱色素剤は、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ７ が水素であるところのケンペロール−７−グリコシドである。ケンペロール−７−グリコシドは、チロシナーゼを阻害することにより色素沈着を減少させると信じられるが、しかしまた代替経路（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐａｔｈｗａｙ）により色素沈着を減少させ得る。
【００１８】
本発明の第６の態様において、脱色素剤は、上記脱色素剤の１以上の組み合わせである。好ましくは、その組み合わせは、異なる作用機構を利用する脱色素剤を含む。好ましい組み合わせには、ケンペロール−７−グルコシドとペリラ油またはクロフィブラート（もしくはクロフィブラート類似体もしくは誘導体）が含まれる。
【００１９】
脱色素剤は、適用される皮膚の領域または部分で色素沈着を予防し、治療し、または改善するために有効量で組成物中に存在する。脱色素剤は、好ましくは、組成物の全重量に基づいて、約０．０００１重量パーセンテージ（ｗｔ％）〜約９８ｗｔ％、より好ましくは約０．００１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、および最も好ましくは、約０．０５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％で存在する。
【００２０】
本組成物は、嵩および物理的形態を提供するために、薬理学的におよび／または化粧品用として許容され得る賦形剤を含む。アレルゲンおよび他の刺激性の薬剤は色素沈着を悪化させるので、好ましくは、賦形剤は、非アレルギー性である。適切な賦形剤には、限定されないが、セチルアルコール、エタノール、グリセリン、パルミチン酸ミリスチル、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、プロパノールおよび水、並びにそれらの混合物が含まれる。脱色素剤は、局所組成物を形成するために、いずれか他のアジュバントまたは成分とともに賦形剤と混合される。脱色素剤は、また、リポソームにも組み込まれ得る。
【００２１】
本発明の組成物は、溶液、クリーム、しょう液（ｓｅｒｕｍ）、スティック、パッチ、マスク、タオレット、ローション、エマルジョン、軟膏またはゲルのようないずれもの好適な形態を取り得る。
【００２２】
本発明の組成物は、任意に、１以上の以下の成分：麻酔剤、抗アレルギー剤、抗微生物剤、防腐剤、キレート剤、着色料、粘滑剤、エモリエント剤、乳化剤、剥脱剤（ｅｘｆｏｌｉｅｎｔ）、香料、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、潤滑剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）、保存剤、皮膚貫通促進剤、安定剤、界面活性剤、増粘剤、粘度改変剤、ビタミンおよびそれらの混合物を有し得る。
【００２３】
本発明は、また、ヒドロキノン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）および／またはリコリスエキスのような通常の色素沈着抑制剤（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；レチノールまたはレチノイン酸のようなレチノイド；ビサボロールのような抗炎症剤、サリチル酸のような抗アクネ剤；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、ケト酸、オキサ酸またはオキサ二酸のような剥脱剤（米国特許第５，８４７，００３号および第５，８３４，５１３号に開示されている）；アスコルビル−ホスフォリル−コレステロール（米国特許第５，８６６，１４７号に開示されている）；オキシベンゾン、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オクトクリレン、二酸化チタン、酸化亜鉛、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、メチレンビス−ベンゾトリアゾイルテトラメチルブチルフェノール（ＭＢＢＴ）、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェノールトリアジン（ＢＥＭＴ）のような日焼け止め；またはそれらのいずれかの組み合わせも含み得る。通常の色素沈着抑制剤が本発明の組成物に含まれるとき、その色素沈着抑制剤は、本発明の脱色素剤の作用機構を補完する作用機構を有することが好ましい。好ましいアルファ−ヒドロキシ酸には、乳酸、グリコール酸またはそれらの混合物が含まれる。好ましいオキサ二酸は、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸である。
【００２４】
例
【表１】
2004516259.tif 000006
本発明は、その好ましい形態を特別に参照して記載されてきたが、特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、ここでは、様々の変更および修正がなされ得ることが明らかである。本明細書で用いられる単数形は、複数形も意味し得る。
【国際公開パンフレット】
2004516259.tif 000013
2004516259.tif 000014
2004516259.tif 000015
2004516259.tif 000016
2004516259.tif 000017
2004516259.tif 000018
2004516259.tif 000019
2004516259.tif 000020
2004516259.tif 000021
2004516259.tif 000022
2004516259.tif 000023
2004516259.tif 000024
2004516259.tif 000025
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2004516259.tif 000027
2004516259.tif 000028
【国際調査報告】
2004516259.tif 000029