(57)【要約】哺乳動物における呼吸系疾患を処置するための化合物としてカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用を開示する。呼吸系および非呼吸系白血球活性化関連疾患を処置するためのカンナビノイドレセプターモジュレーターとして有用な化合物は、式（Ｉ）：【化１】2004502642.tif 000216［式中、ＡおよびＢは窒素または炭素（但しＡおよびＢの一方のみが窒素である）であり、Ｒ１−Ｒ６は明細書中の定義に従い、Ｒ２はＲ５と環を形成していてもよく、および／または２個のＲ４基は場合により、Ｒ３といっしょになってヘテロシクロを形成するＲ６を置換基として有する６員アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい。］で示される化合物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に治療的に有効な量で、カンナビノイドレセプターモジュレーターである少なくとも１つの化合物、またはその塩または水和物を投与することを含む、哺乳動物における呼吸系疾患を処置する方法。
【請求項２】
該少なくとも１つの化合物またはその塩もしくは水和物が、呼吸系疾患を処置するために肺上皮細胞の活性化をブロックするまたは実質的にブロックするためのＣＢ２レセプターモジュレーターである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該呼吸系疾患が、慢性肺閉塞性障害、肺気腫、喘息および気管支炎から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物における呼吸系または非呼吸系白血球活性化関連疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2004502642.tif 000184
［式中、ＡおよびＢは炭素および窒素から選択され、その結果として環Ｘはピロール、ピラゾールまたはイミダゾール環を規定し（ここでＡが窒素である場合、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２はＣ−３原子に結合し、Ｒ５は非存在である。そしてＡが炭素である場合、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＲ５のうちの一方はＡに結合し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＲ５のうちの他方はＣ−３原子に結合している。そして、Ｂが炭素である場合、２個のＲ４基がＢおよびＣ−５原子のそれぞれに結合し、場合により縮合６員アリールもしくは窒素である１つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールを形成し、このアリールもしくはヘテロアリールは３もしくは４個の基Ｒ６を有する。）、
ｆは０または１であり、
ｇは１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはアルコキシアルキルから選択されるか、またはＲ２はＲ１もしくはＲ５と共に５または６員へテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロもしくはアルコキシであるか、またはＲ６のうちの１つと共にヘテロシクロを形成し、
Ｒ４はＣ−５原子、および場合によりＢに結合し、各Ｒ４は互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９およびＳ（Ｏ）ｕＲ１０から選択され、あるいはＢが炭素である場合、場合により２個のＲ４基がいっしょになって、３個もしくは４個のＲ６を有する６員アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒ５はＡもしくはＣ−３原子に結合し、そしてＲ５は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アリールもしくはへテロシクロであるか、またはＲ５はＲ２といっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ６は互いに独立して存在し、Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、および／またはＲ６基はＲ３といっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して存在し、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択され、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成し、またはＲ８はＲ１０といっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成し、そして
Ｒ１０は互いに独立して存在し、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択されるか、またはＲ８とともにヘテロシクロを形成し、そして
ｕは０、１、２または３である。］
で表される、少なくとも１つのカンナビノイドレセプターモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩または水和物を有効量で該動物に投与することを含む方法。
【請求項５】
該カンナビノイドレセプターモジュレーターが式：
【化２】
2004502642.tif 000185
［式中、
Ａは窒素またはＣＲ５であり、
Ｑは窒素またはＣＲ６ａであり、Ｍは炭素または窒素であり（ただし、ＭおよびＱのうち１つのみが窒素である）、
ｉは２または３であり、
Ｒ１は、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、または硫黄ヘテロ原子もしくは酸素および窒素へテロ原子の少なくとも１つを有するヘテロシクロであるか、または（ｉｉ）Ｒ２といっしょになって不飽和であるか、もしくは場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ２は（ｉ）水素もしくは低級アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１といっしょになって不飽和であるか、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるヘテロシクロを形成し
Ｒ３は水素、メチルまたは−ＣＨＲ１４−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（ここで、ＺはＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、アルコキシ、ヘテロシクロ、アリールまたはシクロアルキルから選択される）であり、
Ｒ５は水素、メチルもしくはエチルであるか、またはＲ２といっしょになって５もしくは６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ６は環Ｙの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、各々、他のＲ６から独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノおよびハロゲンから選択され（ただし、Ｒ６のうちのただ１つのみがアミノおよびアミノアルキルから選択される）、
Ｒ６ａは水素、アルキル、アルコキシまたはＯＲ１３であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルもしくはＲ１４と結合して６員ヘテロシクロ環を形成する基−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は水素であるか、もしくはＲ１３が−ＣＨ２−である場合はＲ１４は結合であり、
ｎは０、１、２または３である、］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該カンナビノイドレセプターモジュレーターが式：
【化３】
2004502642.tif 000186
［式中、
Ａは窒素またはＣＲ５であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素もしくは低級アルキルであり、
Ｒ５は水素、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルもしくはＲ１４へと結合して６員ヘテロシクロ環を形成する基−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は水素であるか、もしくはＲ１３が−ＣＨ２−である場合はＲ１４は結合であり、
ｎは１または２である］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式：
【化４】
2004502642.tif 000187
［式中、
Ａは炭素または窒素であり、Ａが窒素である場合には基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２はＣ−３原子に結合し、Ｒ５は非存在であり、Ａが炭素である場合には基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＲ５のうちの一方はＡに結合し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＲ５のうちの他方はＣ−３原子に結合しており、
Ｑは窒素またはＣＲ６ａであり、Ｊ、ＬおよびＭは炭素または窒素であり（ただしＪ、Ｌ、ＭおよびＱのうちのただ１つが窒素である）、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから独立して選択され、該ヘテロシクロがヘテロ原子として硫黄または少なくとも１つの窒素および酸素を有するか、またはＲ２はＲ１といっしょになって不飽和であるヘテロシクロを形成するか、または必要に応じて置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるか、またはＲ２はＲ５といっしょになって５もしくは６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロもしくはアルコキシであるか、またはＲ６ａとともにヘテロシクロを形成し、
Ｒ５はＡもしくはＣ−３原子に結合している、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルコキシもしくはヘテロシクロであるか、またはＲ５はＲ２とともに５〜６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ６は互いに独立して存在し、Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択され（ただし、Ｒ６基のうちのただ１つのみがアミノおよびアミノアルキルから選択される）、
Ｒ６ａは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択されるか、Ｒ３といっしょに６員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して存在し、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成するか、またはＲ８はＲ１０といっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１０は互いに独立して存在し、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択されるか、またはＲ８とともにヘテロシクロを形成し、
ｕは０、１、２または３である。］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項８】
式：
【化５】
2004502642.tif 000188
［式中、
ＡはＣＲ５または窒素であり、
Ｒ１はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ原子として硫黄または少なくとも１つの酸素または窒素を有するヘテロシクロであるか、またはＲ１はＲ２といっしょになって不飽和であるヘテロシクロを形成するか、または場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択され、
　Ｒ２は水素、低級アルキル、またはフェニル、またはＲ１といっしょになって不飽和であるヘテロシクロを形成するか、または場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるか、またはＲ２はＲ５といっしょになって５もしくは６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、−ＣＨＲ１４−（ＣＨ２）ｎ−Ｚまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、
Ｒ５は水素、メチルもしくはエチルであるか、またはＲ２といっしょになって５もしくは６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ６は環Ｙの任意の利用可能な炭素原子に結合し、そして各々他のＲ６から独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロおよびハロゲンから選択され
Ｒ６ａは水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシ、またはＲ１４といっしょに６員ヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ１４は水素またはＲ６ａといっしょに６員ヘテロシクロ環を形成し、
Ｚは水素、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、アルコキシ、ヘテロシクロ、アリールまたはシクロアルキルであり、
ｉは３、そして
ｎは０、１、２、３または４である。］
で表される請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項９】
式：
【化６】
2004502642.tif 000189
［式中、
Ｒ２は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニル、またはＲ１といっしょになって６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ６は各々他のＲ６から独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ、ニトロおよびハロゲンから選択され、
Ｒ６ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲ１４といっしょに６員ヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ｉ）互いに独立して−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ−Ｗか、または（ｉｉ）いっしょになって場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される１〜４個の基で置換されているアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成し、
Ｗはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルキルアミド、アミノアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）Ｏ（Ｒ２０）、−ＮＲ１９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２０、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ原子として硫黄または少なくとも１個の酸素または窒素を有するヘテロシクロから選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、
ｎは１または２であり、
ｓは０、１、２、３または４である。］
で表される請求項８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１４が水素であり、
Ｒ１７がベンジルであってＲ１８がＣＯ２Ｒ１９であるか、または　Ｒ１７とＲ１８がいっしょになって場合により１〜４個のＣ１−４アルキルで置換されている５−８員のシクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成し、
Ｒ１９が水素またはＣ１−４アルキルであり、そして
ｎが１である、請求項９記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１１】
式（ｉ）または（ｉｉ）：
【化７】
2004502642.tif 000190
［式中、
ＡはＣＲ５または窒素であり、
Ｚは水素、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミドまたはヘテロシクロであり、
Ｒ１はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ２は水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は環Ｙの任意の利用可能な炭素原子に結合し、そして各々他のＲ６から独立して水素、アルキル、アルコキシ、ニトロおよびハロゲンから選択され、
Ｒ１５は、各場合に、水素、ハロゲン、アルキルまたはシアノであり、
Ｃ−３ｄおよびＣ−４ｄを連結している結合は単結合または二重結合であり、
ｈは４であり、
ｉは３であり、
ｊは２または４であり、
ｎは１、２または３である。］
で表される請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１２】
式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
【化８】
2004502642.tif 000191
［式中、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ｉ）互いに独立して−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｓ−Ｗか、または（ｉｉ）いっしょになって場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される１〜４個の基で置換されているアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成し、
Ｗはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルキルアミド、アミノアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）Ｏ（Ｒ２０）、−ＮＲ１９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２０、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ原子として硫黄または少なくとも１個の酸素または窒素を有するヘテロシクロから選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、
ｎは１または２であり、
ｓは０、１、２、３または４である。］
で表される請求項１１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１３】
（ｉ）（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチルピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］カルボニル］−Ｌ−チロシンメチルエステル、
（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド、
２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
Ｎ−［［５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
１−［［５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ）−１−［［６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルボニル］−２−（メトキシメチル）ピロリジン、
Ｎ−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−（３−ピリジニル−メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
１−（２−シクロヘキシルエチル）−７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
１−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル］−７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
１−（２−エトキシエチル）−７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
５−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（ペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−［［１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル］ピロリジン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−プロピル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２−シクロペンチル−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［（２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（３，３，５−トリメチルシクロ−ヘキサニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−３−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２−［（２，６−ジメチルフェニル）−メチル］−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
１，５−ジヒドロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１．３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１，５−ジヒドロ−５−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメチル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
５−ブチル−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
４−メチル−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、
２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４，５−ジフェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１，５−ジヒドロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１，５−ジヒドロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２，３−ジフェニル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−フェニルエチル］−７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［［５−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［６−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［７−ヒドロキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［［２，７−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｎ−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ２−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
（１Ｓ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［［２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（αＳ）−α−［［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−２−チオフェンプロパン酸メチルエステル、
Ｎ−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−６−アザ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［［７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル］−Ｒ−アンフェタミド、
（αＳ）−（α−［［［７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−２−チアゾールプロパン酸メチルエステル、
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル）−テトラゾリル）−２−フェニルエチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メチル）−テトラゾリル）−２−フェニルエチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［［７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル］−１−ナフチルアミド、
７−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、Ｎ−［［２，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［［１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、および
Ｎ−［（１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
ならびに（ｉｉ）これらの薬学的に許容される塩または水和物
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化９】
2004502642.tif 000192
［式中、
Ａは窒素またはＣＲ５であり、
Ｂは窒素またはＣＲ４ｂであり（ただし、ＡおよびＢの両方が窒素であることはない）、
Ｒ１は−ＣＨＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ５といっしょになって５もしくは６員ヘテロシクロを形成し、
Ｒ４ａは水素、アルキル、アリール、またはＯＲ１３であり、
Ｒ４ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノまたはアリールであり、
Ｒ５は水素、メチルもしくはエチルであるか、またはＲ２といっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくはＲ１４と結合して６員ヘテロシクロ環を形成する基−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は水素であるか、もしくはＲ１３が−ＣＨ２−である場合、Ｒ１３に連結する結合であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ｉ）独立して水素および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｖ−（ＣＨ２）ｔ−Ｗから選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ１７およびＲ１８はいっしょになってシクロアルキル、アリール、またはへテロ原子として硫黄もしくは少なくとも１個の酸素および窒素を有するヘテロシクロを形成し、
Ｗはそれぞれ独立してＣＨ３、アルキルアミド、アミノアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）Ｏ（Ｒ２０）、−ＮＲ１９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２０、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ原子として硫黄または少なくとも１個の酸素および窒素を有するヘテロシクロから選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、
ｓおよびｔは０、１または２であり、そして
ｖは０または１である。］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１５】
式中、Ｒ１が−ＣＨＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、
Ｒ１７およびＲ１８が、（ｉ）独立して（ＣＨ２）ｓ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｖ−（ＣＨ２）ｔ−Ｗであるか、または（ｉｉ）いっしょになって場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される１〜４個の基で置換されている３−８員のシクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成するか、またはいっしょになって場合により置換されているナフチル、テトラヒドロナフチル、アセナフチル、ジヒドロインデニル、ピラゾリルまたはベンゾジオキサピニルを形成し
Ｗがそれぞれ独立してＣＨ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（フェニル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニル、フェニル、イミダゾール、ビフェニル、ジフェニルＣ１−４アルキル、ピリジン、ピロリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、およびナフチルであり（ここで、基Ｗは、場合によりＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ケト、トリフルオロメチル、アミノ、アセチルアミノ、５−６員のヘテロシクロ、３−８員のシクロアルキル、ベンジル、またはアリールから選択される１〜４個の基で置換されている）、
Ｒ２１およびＲ２２が低級アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルである、請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１６】
式：
【化１０】
2004502642.tif 000193
［式中、ＢはＮまたはＣＨであり、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ１９は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。］
で表される請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物。
【請求項１７】
式：
【化１１】
2004502642.tif 000194
で表される請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項７に記載のカンナビノイドレセプターモジュレーターまたはその塩または水和物の少なくとも１つと、製薬的に許容される担体または希釈剤とを含有し、哺乳動物における呼吸系疾患または非呼吸系白血球活性化関連障害の処置用に適応された、医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）１またはそれ以上の請求項７に記載の化合物、（ｉｉ）哺乳動物における白血球活性化関連障害の処置に有効な１またはそれ以上の他の第２の化合物、および（ｉｉｉ）製薬的に許容される担体または希釈剤を含有する、哺乳動物における呼吸系疾患または非呼吸系白血球活性化関連障害を処置するための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項７に記載の式（Ｉｊ）：
【化１２】
2004502642.tif 000195
（式中、Ｒ２およびＲ５は相互に独立して選択され、ＱがＣＲ６ａであるとき、Ｒ３およびＲ６ａは互いに独立して選択される）
で示される化合物を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）式：
【化１３】
2004502642.tif 000196
で示される化合物（７）をハライド塩およびクラウンエーテルの存在下でニトロアルキルと反応させて式：
【化１４】
2004502642.tif 000197
で示される化合物（７ａ）を形成する工程、
ｂ）化合物（７ａ）を１８−クラウン−６の存在下、無水酢酸およびフッ素含有化合物と反応させて式：
【化１５】
2004502642.tif 000198
で示される化合物（７ｂ）を得る工程、
ｃ）化合物（７ｂ）を、溶媒中で水素化条件で還元して式：
【化１６】
2004502642.tif 000199
で示される化合物（９）を得る工程、
ｄ）化合物（９）を塩基および溶媒の存在下、Ｒ３−ハライドで処理して式：
【化１７】
2004502642.tif 000200
で示される化合物（２９）を得る工程、
ｅ）化合物（２９）を、場合により塩基と溶媒の存在下、トリハロアセチルハライドで処理して、式：
【化１８】
2004502642.tif 000201
（式中、Ｘはハライドである）
で示される化合物（３０）を得る工程、および
ｆ）化合物（３０）を、塩基の存在下、アミンで処理して式（Ｉｊ）の化合物を形成する工程。
【請求項２１】
請求項７に記載の式（Ｉｋ）：
【化１９】
2004502642.tif 000202
（式中、Ｒ２はＲ５から独立して選択され、ｉは３，Ｘ１−Ｒ１１はＺを規定するように選択された求核分子を表す）
で示される化合物を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）式：
【化２０】
2004502642.tif 000203
で示される化合物（３１）をミツノブ条件下で（Ｒ）−（＋）−グリシドールと反応させて式：
【化２１】
2004502642.tif 000204
で示される化合物（３２）を得る工程、
ｂ）化合物（３２）を求核分子Ｒ１１−Ｘ１（またはＲ１１−Ｘ１−Ｈ（Ｈは水素である））と反応させて式：
【化２２】
2004502642.tif 000205
で示される化合物（３３）を得る工程、
ｃ）化合物（３３）をミツノブ条件下で反応させて式：
【化２３】
2004502642.tif 000206
で示される化合物（３４）を得る工程、
ｄ）化合物（３４）を４０℃以上の温度でトリハロアセチルハライドと反応させて式：
【化２４】
2004502642.tif 000207
で示される化合物（３５）を得る工程、
ｅ）化合物（３５）を塩基性条件下で加水分解して式：
【化２５】
2004502642.tif 000208
で示される化合物（３６）を得る工程、および
ｆ）化合物（３６）をアミド結合カップリング条件下でアミンと反応させて式（Ｉｋ）の化合物を得る工程。
【請求項２２】
請求項７に記載の式（Ｉｎ）：
【化２６】
2004502642.tif 000209
で示される化合物を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）式：
【化２７】
2004502642.tif 000210
で示される化合物（３７）をアルキルリチウムおよび二酸化炭素と反応させて式：
【化２８】
2004502642.tif 000211
で示される化合物（３８）を形成する工程：
ｂ）　化合物（３８）をアミド結合条件下でジアルキルアミンと反応させて式：
【化２９】
2004502642.tif 000212
で示される化合物（３９）を形成する工程：
ｃ）化合物（３９）を水性酸中、亜硝酸塩で約５０℃以上の温度で処理して式（ＩＩ）：
【化３０】
2004502642.tif 000213
で示される化合物を得る工程：
ｄ）式（ＩＩ）の化合物を塩基の存在下、Ｒ３−Ｘで処理して式（Ｉｍ）：
【化３１】
2004502642.tif 000214
で示される化合物を得る工程：
ｅ）式（Ｉｍ）の化合物を水性塩基性条件下で加水分解して式：
【化３２】
2004502642.tif 000215
で示される化合物（４０）を製造する工程：および
ｆ）化合物（４０）をアミド結合カップリング条件下でアミンと反応させて式（Ｉｎ）の化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドレセプターモジュレーターを含む化合物および組成物、そのような化合物および組成物の製造方法、ならびに呼吸系および非呼吸系疾患を処置する際のカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用に関する。
【０００２】
デルタ−９　ＴＨＣ（大麻の主な活性成分）は、免疫抑制、痛覚脱失、炎症、嘔吐、および眼内圧を含む生理学的および抗精神性の効果を媒介する脂肪親和性化合物の大きなファミリー（すなわち、カンナビノイド）のうちの１メンバーである。カンナビノイドはＧプロテイン結合型カンナビノイドレセプターへの選択的結合を介して作動する。ＣＢ１（Ｌ．Ａ．Ｍａｔｓｕｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３４６巻［１９９０］、５６１−５６４頁）およびＣＢ２（Ｓ．Ｍｕｎｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３６５巻［１９９３］、６１−６５頁）を含む２つのタイプのカンナビノイドレセプターがクローニングされている。ＣＢ１レセプターは主に中枢神経系の細胞上で見出されており、他方ＣＢ２レセプターは主にリンパ球様細胞のような免疫系を包含する細胞を含む末梢神経系の細胞上で見出されている。
【０００３】
報告されたところでは、カンナビノイドＧ−プロテインレセプターに結合する化合物は、欧州特許公開番号ＥＰ０５７０９２０およびＥＰ０４４４４５１、国際公開番号ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ９８／４１５１９およびＷＯ９４１２４６６、米国特許番号Ｕ．Ｓ．４，３７１，７２０、Ｕ．Ｓ．５，０８１，１２２、Ｕ．Ｓ．５，２９２，７３６およびＵ．Ｓ．５，０１３，３８７ならびに仏国特許番号ＦＲ２７３５７７４に開示されている（これらは、各々を本明細書中に参照することにより組込む）。
【０００４】
本出願人らは、カンナビノイドレセプターアゴニストを含むカンナビノイドレセプターモジュレーターが慢性肺閉塞性障害、肺気腫、喘息および気管支炎のような呼吸系疾患の処置に有用であることを見出した。本発明の１つの局面において、哺乳動物における呼吸系疾患の処置におけるカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用を提供し、これはこの哺乳動物に少なくとも１つのカンナビノイドレセプターモジュレーターを有効な量で投与することを含む。本発明のこの局面のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターは、ＣＢ２レセプターモジュレーターであることが都合がよい。
【０００５】
また、本発明は、少なくとも１つのカンナビノイドレセプターモジュレーターを含有する化合物および医薬組成物、ならびにそのような化合物の少なくとも１つを呼吸系および非呼吸系白血球活性化関連障害の処置に使用することに関し、ここで、化合物は式（Ｉ）：
【化３３】
2004502642.tif 000002
［式中、ＡおよびＢは炭素および窒素から選択され、その結果として環Ｘはピロール、ピラゾールまたはイミダゾール環を定義し（ここでＡが窒素である場合には基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２はＣ−３原子に結合し、Ｒ５は存在しない。そしてＡが炭素である場合には基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＲ５のうちの一方はＡに結合し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＲ５のうちの他方はＣ−３原子に結合している。そして、Ｂが炭素である場合には２個のＲ４基がＢおよびＣ−５原子のそれぞれに結合し、場合により縮合６員環アリールもしくは窒素である１つのヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリールを形成し、このアリールもしくはヘテロアリールは３もしくは４個の基Ｒ６を有する。）、
ｆは０または１であり、ｇは１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはＲ２はＲ１もしくはＲ５と共に５または６員へテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロもしくはアルコキシであるか、またはＲ６のうちの１つと共にヘテロシクロを形成し、
Ｒ４はＣ−５原子、および場合によりＢに結合し、各Ｒ４は互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９およびＳ（Ｏ）ｕＲ１０から選択され、あるいはＢが炭素である場合、場合により２個のＲ４基がいっしょになって、３個もしくは４個のＲ６を有する６員環アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒ５はＡもしくはＣ−３原子に結合し、そしてＲ５は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アリールもしくはへテロシクロであるか、またはＲ５はＲ２といっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ６は互いに独立して存在し、Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、および／またはＲ６基はＲ３といっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して存在し、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択され、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成し、またはＲ８はＲ１０といっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成し、そして
Ｒ１０は互いに独立して存在し、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択されるか、またはＲ８とともにヘテロシクロを形成し、そして
ｕは０、１、２または３である。］
で表される化合物あるいはその薬学的に許容される塩または水和物である。
【０００６】
本発明の別の局面に従って、式（Ｉ）に記載の少なくとも１つのカンナビノイドレセプターモジュレーターを有効な量で、製薬上許容されるキャリアまたはモジュレーター中に含有する呼吸系疾患の処置に有用な医薬組成物を提供する。本発明のさらなる局面において、カンナビノイドレセプターモジュレーターのような有用な化合物およびこのようなカンナビノイドレセプターモジュレーターを含有する医薬組成物が提供され、ここでこの化合物は、以下に定義する、式（Ｉ）に記載の選択された化合物を含む。本発明のなおさらなる局面において、１つ以上の中間体を式（Ｉ）の化合物へと調製するプロセス、および式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスが提供される。
【０００７】
以下は、本明細書中で使用される用語の定義である。本明細書中の基または用語に関して提供される最初の定義は、特記しない限り、本明細書を通じて基または用語に、個別にまたは別の基の一部として、適用される。
【０００８】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子のアルキル基を意味する。
【０００９】
用語「置換アルキル」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、ＯＲａ、−ＳＨ、ケト（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯ２（Ｒａ）、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒａ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、シクロアルキルまたはアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基を有する、上記のアルキル基を意味し、ここで各Ｒａ、Ｒｂ基は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはＲａおよびＲｂがいっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成する。
【００１０】
「アリールアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」のように用語「アルキル」が別の語の接尾辞として使用される場合、この用語は置換アルキルが含む基の内の少なくとも１つをより具体的に定義する。言換えると、これらの例では、具体的に命名された基は上に定義した置換または非置換アルキル鎖を介して直接結合している。例えば、アリールアルキルはベンジルを含み、ヘテロシクロアルキルはエチルモルホリノまたは置換基のうちの１つとして置換もしくは非置換へテロシクロを有する、１〜１２個の炭素原子の任意の他の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を含む。
【００１１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルケニル基が窒素原子に結合している場合、そのような基は二重結合を有する炭素を介して直接結合していないことが好ましい。置換アルケニルに言及すると、このアルケニル基はアルキル基に関して上に記載したように１〜３個の置換基を有する。
【００１２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する、２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニル基が窒素原子に結合している場合、このような基が三重結合を有する炭素に直接結合していないことが好ましい。「置換アルキニル」はアルキル基に関して上に記載したように１〜３個の置換基で置換されている。
【００１３】
用語「アルキレン」は、単結合で連結されている１〜５個の炭素原子の架橋鎖（ｃｈａｉｎ ｂｒｉｄｇｅ）を意味し｛例えば、−（ＣＨ２）ｘ、ここでｘは１〜５である−｝、これは１〜３個の低級アルキル基で分枝していてもよい。
【００１４】
用語「アルケニレン」は、単結合で連結されている１または２個の２重結合を有する２〜５個の炭素原子の架橋鎖を意味し、これは１〜３個の低級アルキル基で分枝していてもよい。代表的なアルケニレン基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキニレン」は、そのなかに三重結合を有し、単結合により連結され、そして１〜３個の低級アルキル基で分枝していてもよい２〜５個の炭素原子の架橋鎖を意味する。例示的なアルキニレン基としては、
【化３４】
2004502642.tif 000003
が挙げられる。置換アルキレン、置換アルケニレンまたは置換アルキニレンに言及すると、これらの基は上でアルキル基について定義したように１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基ＯＲｏを意味し、ここで基Ｒｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルから選択される。
【００１７】
用語「アミノ」は−ＮＨ２を意味し、用語「アミノアルキル」は−ＮＲｃＲｄを意味し、ここでＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄはいっしょになって３〜８員環の飽和または不飽和のヘテロシクロ環を形成し、これはヘテロシクロ基について以下に定義するように１〜３個の置換基を有していてもよい。Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択される。
【００１８】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＨまたは−ＳＲｓ（ここで、Ｒｓはアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択される）の内の１つでさらに置換されている、上に定義したアルキルまたは置換アルキル基を意味する。
【００１９】
用語「アルキルアミド」は基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇを意味し、ここでＲｆおよびＲｇは独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはＲｆおよびＲｇはいっしょになって３〜８員環のヘテロシクロを形成する。
【００２０】
用語「ａｒ」または「アリール」は芳香族環式基、例えば、６員単環、１０員二環または１２員三環式環形を意味し、これは６から１４個の炭素原子を含む。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基に言及がなされるとき（これらの定義および特許請求の範囲を含むが、これらに限定されない）は、特記されない限りは、アリールはＲａ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、ＯＲａ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯ２（Ｒａ）、−ＳＯ３Ｈ，−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒａ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ（Ｒｂ），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ（ここで、基Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはいっしょになって置換もしくは非置換ヘテロシクロを形成する）からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、完全に飽和および部分的に不飽和である、３〜１２個の炭素原子の環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、例えば、ビシクロヘプタンおよびビシクロオクタンにおけるような二環式であり得る。シクロアルキル（これらの定義および請求の範囲を通じて制限されることなく）に言及すると、特記しない限り、シクロアルキルは、Ｒａ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、ＯＲａ、−ＳＨ、ケト（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯ２（Ｒａ）、−ＳＯ３Ｈ，−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒａ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ（Ｒｂ），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ（ここで、基Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはいっしょになって置換もしくは非置換ヘテロシクロを形成する）からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２２】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２３】
用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロ」は、完全に飽和または不飽和である（芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環式基を含む）、例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式または１０〜１５員三環式環系を意味し、これは、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロの各環は場合により以下に定義するように置換されている。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基のうちの各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し得、ここで窒素および硫黄へテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロ環式基の各環は１つまたはそれ以上（好ましくは１または２）の、Ｒａ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、ＯＲａ、−ＳＨ、ケト（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯ２（Ｒａ）、−ＳＯ３Ｈ，−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｒａ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ（ここで、基Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、単環式ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロから選択されるか、またはいっしょになってヘテロシクロを形成する）からなる群から選択される置換基を有し得る。
【００２４】
例示的な単環式ヘテロ環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペラリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニルなどが挙げられる。用語「ジアザピン」とは、少なくとも１個の７個の原子環がその７原子環中に２個の窒素原子を有するヘテロシクロを意味する。
【００２５】
例示的な二環式ヘテロ環式基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００２６】
例示的な三環系ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族ヘテロ環式基を意味する。
【００２８】
例示的なヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００２９】
具体的に命名されているヘテロシクロ（例えば、１，２，３，４，−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、チエニル、オキサゾールおよびジアザピンなど）に言及すると、これらの環はヘテロシクロ基に関して上に定義したように１つ以上の置換基を有し得る。
【００３０】
用語「不飽和環」としては、部分的または完全に不飽和な環、および芳香族環が挙げられる。不飽和ヘテロシクロに対して言及すると、これはヘテロシクロのうちの少なくとも１つの環で（部分的または完全に）不飽和であることを意味し、すなわち、本明細書中で規定される不飽和ヘテロシクロを構成するには、二環式または三環式ヘテロシクロの場合、ヘテロシクロのうちただ１つの環が少なくとも部分的に不飽和である必要がある。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物内に含まれるものとしては、ＡおよびＢが炭素を含有してピロールベースの化合物を規定する化合物、Ａが窒素およびＢが炭素であってピラゾールベースの化合物を規定する化合物、ならびにＡが炭素およびＢが窒素でありイミダゾールベースの化合物を規定する化合物、さらに以下に規定するものが挙げられる。当業者であれば、適切な選択を行って安定な化合物を得ることができる。
【００３２】
ピロールベースの化合物
式（Ｉ）の化合物としては、式（ＩＩ）：
【化３５】
2004502642.tif 000004
［式中、
Ｒ５および基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２のうちの１つはピロール環のＣ−２原子に結合しており、そしてＲ５および基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２のうちの他方はピロール環のＣ−３原子に結合しており、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから独立して選択されるか、またはＲ２はＲ１といっしょになってヘテロシクロを形成するか、またはＲ２およびＲ５がヘテロシクロを形成し、Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロもしくはアルコキシであるかＲ４ａとともにヘテロシクロを形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９およびＳ（Ｏ）ｕＲ１０から選択されるか、または（ｉｉ）いっしょになって３個もしくは４個のＲ６を有する縮合６員アリールもしくはへテロアリールを形成し、
Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクロであるか、またはＲ５はＲ２といっしょになってヘテロシクロを形成し、
各Ｒ６は互いのＲ６からそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択されるか、１個の基Ｒ６がＲ３とともにヘテロシクロを形成し、他の各Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、
Ｒ８およびＲ９は各々、他のＲ８およびＲ９から独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって３〜８員ヘテロシクロを形成するか、またはＲ８はＲ１０とともに３〜８員ヘテロシクロを形成し、そして
Ｒ１０は、各々他のＲ１０から独立してアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択されるか、またはＲ８とともにヘテロシクロを形成し、ｕは０、１、２または３である。］
で示される、カンナビノイドレセプターモジュレーターとして有用なピロールベースの化合物および薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３３】
従って、式（ＩＩ）の化合物には、２−カルボキサミドおよび３−カルボキサミドピロール、例えば、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化３６】
2004502642.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから独立して選択されるか、または（ｉｉ）いっしょになって不飽和であるか、もしくは場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、またはヘテロシクロであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９およびＳ（Ｏ）ｕＲ１０から選択され
Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロシクロであり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、ｕは０、１、２または３である。］
で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むカンナビノイドレセプターモジュレーターが含まれる。
【００３４】
カンナビノイドレセプターモジュレーターとして有用な式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物に関しては、３−カルボキサミドピロールが好ましい。さらに、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキルであることが好都合である。好ましくは、Ｒ３はヘテロシクロアルキル（特にモルホリニルエチル）であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアルコキシ（より好ましくはＣ１〜５アルコキシ、ＯＰｈまたはＯＢｎ）である。Ｒ１が−ＣＨＲ１７Ｒ１８であり、Ｒ１７およびＲ１８が置換アルキル、−ＣＯ２（アルキル）およびアルキルアミドから選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８がいっしょになってシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロを形成する（このヘテロシクロは硫黄もしくは少なくとも１つの窒素および酸素をヘテロ原子として有する）、カルボキサミドピロールもまた好ましい。
【００３５】
さらに、式（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）：
【化３７】
2004502642.tif 000006
［式中、
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは炭素または窒素（ただしＪ、Ｌ、ＭおよびＱのうちのただ１つが窒素である）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物に関して上に定義した通りであるが、ただし、Ｒ３がＲ６のうちの１つと環を形成する場合、Ｑは炭素であり、Ｒ２はＲ５から独立して選択され、ｈは３または４である。］
を有する二環式または三環式環系を有する化合物およびその薬学的に許容される塩がさらに含まれる。
【００３６】
式（ＩＩ）、特に（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２がともにヘテロシクロ環を形成する場合、この環は不飽和または必要に応じて置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されることが有利である。Ｒ１およびＲ２が独立してヘテロシクロを含有する場合、このヘテロシクロはそのへテロ原子として、（ｉ）硫黄または（ｉｉ）少なくとも１つの窒素および酸素、のいずれかを有することが有利である。例えば、Ｒ１およびＲ２は独立してピリジン、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、モルホリンなどを含有し得る。Ｒ５がＣ−３原子に結合している場合にＲ５はフェニルではなく、少なくとも１つのＲ６がアルコキシ（好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、ＯＰｈまたはＯＢｎ）であり、２個のＲ６基は同時にはアミノおよびアミノアルキルから選択されないことが有利である。
【００３７】
さらに、式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の化合物には、それぞれ、式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）：
【化３８】
2004502642.tif 000007
［式中、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは炭素または窒素であるが、ただしＪ、Ｌ、ＭおよびＱのうちのただ１つのみが窒素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物に関して上に定義した通りであり、互いに独立して選択されているＲ１２およびＲ１５は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、ケト（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ｉは２または３であり、ｊは２または４である。］
を有する三環式環系を含む化合物ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を含む式（ＩＩ）の化合物において、基Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは好ましくは炭素であり、Ｒ１は好ましくは置換アルキルであり、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３およびＲ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（ここでＺはＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、またはシクロアルキルであり、ｎは１または２である）であり、Ｒ５およびＲ１５は水素、ハロゲン、メトキシまたは低級アルキルであり、各Ｒ６は水素、アルコキシ、低級アルキル、またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ３およびＲ１２はモルホリニルＣ１〜３アルキルである。
【００３８】
ピラゾールベースの化合物
式（ＩＩＩ）：
【化３９】
2004502642.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから独立して選択されるか、または（ｉｉ）いっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロもしくはアルコキシであるか、またはＲ４ａと共にヘテロシクロを形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９およびＳ（Ｏ）ｕＲ１０から選択されるか、または（ｉｉ）いっしょになって３個もしくは４個のＲ６を有する縮合６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は各Ｒ６から互いにそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択されるか、１個の基Ｒ６がＲ３とともにヘテロシクロを形成し、他の各Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、
Ｒ８およびＲ９は各々、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はいっしょになって３〜８員環ヘテロシクロを形成するか、またはＲ８はＲ１０とともに３〜８員環ヘテロシクロを形成し、そして
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され、ｕは０、１、２または３である。］
で示されるカンナビノイドレセプターモジュレーターとして有用なピロールベースの化合物および薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物内に含まれる。
【００３９】
式（ＩＩＩａ）：
【化４０】
2004502642.tif 000009
［式中、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは炭素または窒素であるが、ただしＪ、Ｌ、ＭおよびＱのうちのただ１つのみが窒素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（ＩＩＩ）の化合物に関して上に定義した通りであり、Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロもしくはアルコキシであり、Ｒ６は互いのＲ６からそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、ｈは３または４である。］
を有する二環式環系を含む化合物は式（ＩＩＩ）の化合物に含まれる。
式（ＩＩＩａ）の化合物において、Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱが炭素であることが有利である。式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が共にヘテロシクロ環を形成する場合、この環が不飽和であるか、または場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されることが好都合であり、ここでＲ１およびＲ２は独立してヘテロシクロを含有し、このヘテロシクロはヘテロ原子として（ｉ）硫黄または（ｉｉ）少なくとも１つの窒素および酸素、のいずれかを含有し、そして２個のＲ６基はアミノおよびアミノアルキルから同時に選択されることはない。好ましくは、Ｒ１は置換アルキルであり、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はモルホリニルＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５およびＲ１５は水素、ハロゲン、メトキシまたは低級アルキルであり、各Ｒ６は水素、アルコキシ、低級アルキルまたはハロゲンから選択される。
【００４０】
また、式（ＩＩＩ）の化合物には、式（ＩＩＩｂ）：
【化４１】
2004502642.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（ＩＩＩ）の化合物に関して上に定義した通りであり、Ｒ１２は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｏ（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される。好ましくは、Ｒ１２は（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここでＺはＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、アルコキシ、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ（好ましくはモルホリニル）であり、ｎは１または２である。］
を有する二環式環系を含有する化合物が含まれる。
【００４１】
イミダゾールベースの化合物
式（ＩＶ）：
【化４２】
2004502642.tif 000011
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから独立して選択されるか、またはいっしょになってヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロであり、
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、アルキルアミド、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９およびＳ（Ｏ）ｕＲ１０から選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニルであり、ｕは０、１、２もしくは３である。］
で示されるイミダゾールベースの化合物および薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００４２】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は置換アルキル（より好ましくは本明細書中に定義するＣＨＲ１７Ｒ１８）であり、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（ここで、ＺはＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、アルコキシ、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ（好ましくはモルホリニル）であり、ｎは１または２である）であり、Ｒ４およびＲ５は水素、ハロゲン、メトキシまたは低級アルキルであることが好都合である。
【００４３】
本明細書中における式（Ｉ）の化合物に言及する場合、このような言及には式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が含まれる。式（Ｉ）の化合物には、塩、プロドラッグおよび溶媒和物が含まれる。本明細書中で用いられる用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基を用いて形成された酸性および／または塩基性の塩をいう。双性イオン（内部塩または分子内塩）は、本明細書中で用いる用語「塩」に含まれる（そして、例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸性部分を含む場合に形成され得る）。また、アルキルアンモニウム塩のような第４級アンモニウム塩も本明細書中に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩は、例えば、それらが製造の間に用いられる単離または精製工程において有用であり得る場合に本発明の範囲内と意図される。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中で反応させることにより、または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することにより形成され得る。
【００４４】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸を用いて形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸を用いて形成されたもの）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載のもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００４５】
例示的な塩基性塩（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸性部分を含む場合に形成されるもの）としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等のような薬剤を用いて四級化され得る。
【００４６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中において意図される。本明細書中で意図する用語「プロドラッグ」とは、被検体への投与の際に代謝的または化学的プロセスにより化学的変換を受けて式（Ｉ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる化合物をいう。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は水和物である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のＲ置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るような本発明の化合物の全ての立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲内であると意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含んでいなくともよいし、あるいは、例えば、ラセミ体として混合されている、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ配置を有しうる。
【００４８】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を含むカンナビノイドレセプターモジュレーターは、代表的には、呼吸系および／または非呼吸系疾患を処置するための製薬上許容されるキャリアを含有する医薬組成物の一部として利用される。呼吸系疾患を処置するための少なくとも１つのカンナビノイドレセプターモジュレーターを含有する、および／または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、医薬製剤の分野において周知であるような技術に従って、所望の投与方法に適したタイプの従来的な固体または液体ビヒクル、もしくは希釈剤ならびに医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤など）を利用することにより処方され得る。
【００４９】
呼吸系疾患を処置するためのカンナビノイドレセプターモジュレーターおよび／または式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な方法、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤のような経口的な方法、舌下、経頬粘膜、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射もしくは注入技術のような非経口的な方法（例えば、滅菌注射用水溶液もしくは非水性液剤もしくは懸濁剤）、吸入スプレーによるような経鼻的方法、クリームまたは軟膏剤の形態でのような局所的な方法、または坐剤の形態のような経直腸的方法、ならびに非毒性の製薬上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投薬製剤で、投与され得る。例えば、カンナビノイドレセプターモジュレーターは、即時放出または遅延放出に適切な形態で投与され得る。即時放出または遅延放出は、カンナビノイドレセプターモジュレーターを含有する適切な医薬組成物の使用により達成され、特に遅延放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透ポンプのようなデバイスを使用することにより達成され得る。また、カンナビノイドレセプターモジュレーターは、リポソームの形態で投与され得る。
【００５０】
経口投与のための例示的な組成物としては、例えば、嵩高さを付与するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および当業者に公知の甘味料または香料を含有し得る懸濁剤、ならびに、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または他の当業者に公知の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有し得る即時放出錠剤が挙げられる。カンナビノイドレセプターモジュレーター（呼吸系疾患を処置するためのものを含む）および／または式（Ｉ）の化合物はまた、舌下および／または経頬粘膜投与により口腔を介して送達され得る。鋳型成形された錠剤、圧縮型錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用され得る代表的な形態である。例示的な組成物としては、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンのような急速溶解希釈剤（ｆａｓｔ　ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ　ｄｉｌｕｅｎｔ）を用いてカンナビノイドレセプターモジュレーターを処方している組成物が挙げられる。このような処方物に含まれるものは、セルロース（アビセル（ａｖｉｃｅｌ））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤であり得る。また、このような処方物は、粘膜への接着を補助する賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ））およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４）のような放出を制御するための薬剤を含み得る。滑沢剤、流動化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤もまた、製造および使用を簡便にするために添加され得る。
【００５１】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的な組成物としては、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを上昇させるための吸着促進剤、および／または当該分野に公知の他の可溶化剤もしくは分散剤などを含みうる生理食塩水溶液が挙げられる。
【００５２】
非経口投与のための例示的な組成物としては、例えば、適切な非毒性の非経口用の許容され得る希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液または他の適切な分散剤もしくは湿潤化剤および懸濁剤（合成性モノ−またはジグリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む））を含有しうる注射用液剤または懸濁剤が挙げられる。
【００５３】
経直腸投与のための例示的な組成物としては、例えば、適切な非刺激性の賦形剤、例えば、通常の温度では固体であるが、直腸内では液状化するおよび／または溶解して薬剤を放出するココア油脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含有し得る坐剤が挙げられる。
【００５４】
局所投与のための例示的な組成物としては、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局所用キャリアが挙げられる。
【００５５】
本発明で使用される化合物の有効量は当業者により決定され得、成人の例示的な投薬量は１日あたり活性化合物を約０．１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ含み、これは単一用量で、または個々に分割された用量の形態で、例えば、１日あたり１〜４回で投与され得る。任意の特定の被検体のために、特定の用量レベルおよび投薬頻度が変更され得、そして用いる特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、被検体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食餌、投与方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および特定の病状の重篤度を含む種々の因子に依存して変化し得ることが理解され得る。処置に好ましい被検体としては、炎症性、免疫性または呼吸細胞関連疾患および障害にかかりやすい動物、最も好ましくは哺乳動物種（例えば、ヒト）および家畜（例えば、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
【００５６】
好ましい化合物
本発明の特に好ましい化合物は、以下の構造式により表される式（Ｉ）の化合物である。
【化４３】
2004502642.tif 000012
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロ原子として硫黄もしくは少なくとも１個の窒素および酸素のいずれかを有するヘテロシクロから独立して選択されるか、またはいっしょになって不飽和であるか、もしくは場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ３およびＲ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびフェニルから選択され、
Ｒ５は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６ａは水素、またはＯＲ８であり、ここでＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＺはＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、またはシクロアルキルであり、
ｈは４であり、
ｉは３であり、
ｎは１または２である。］
【００５７】
より好ましい化合物は、上記の構造式において、
［式中、
Ｒ１は置換アルキルであるか、またはＲ２とともに不飽和であるか、もしくは場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ２は水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ１とともに不飽和であるか、もしくは場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、トリアザスピロデカン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびジアザピンから選択されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ３およびＲ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６ａは水素、またはＯＲ８（ここでＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）あり、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｚはヘテロシクロであり、
ｎは１または２であり、
ｈは４であり、
ｉは３である。］
により表される化合物である。
【００５８】
さらに好ましい化合物は、上記の好ましい構造式において、
［式中、
Ｒ１は−ＣＨＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ２は水素またはメチルであり、
Ｒ３およびＲ１２は−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニルであり、
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６ａは水素、またはＯＲ８（ここでＲ８は水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニルまたはベンジルである）であり、
Ｒ１５は水素、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ｉ）独立して水素および−（ＣＨ２）ｓ−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｖ−（ＣＨ２）ｔ−Ｗから選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ１７およびＲ１８はいっしょになってシクロアルキル、アリール、またはへテロ原子として硫黄もしくは少なくとも１個の酸素および窒素を有するヘテロシクロを形成し、
Ｗはそれぞれ独立してＣＨ３、アルキルアミド、アミノアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）Ｏ（Ｒ２０）、−ＮＲ１９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２０、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ原子として硫黄または少なくとも１個の酸素および窒素を有するヘテロシクロから選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、
ｈは４であり、
ｉは３であり、
ｎは１または２であり、
ｓおよびｔは０、１または２であり、そして
ｖは０または１である。］
で表される化合物である。
【００５９】
また、好ましい化合物は、直前に定義した化合物であって、式中、Ｒ１７およびＲ１８は、（ｉ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｗであって、Ｗが独立して−ＣＨ３、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（アリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アリール、フェニル、イミダゾール、ビフェニル、ピリジン、ピロリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、およびナフチル（ここで、基Ｗは、場合によりＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アセチルアミノ、ヘテロシクロ、ベンジル、またはアリールから選択される１〜４個の基で置換されている）であるか、あるいは（ｉｉ）いっしょになって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選択される１〜４個の基で場合により置換されている３〜８員シクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成している。
【００６０】
製造方法
式（Ｉ）の化合物、以下の実施例に例示するカンナビノイドレセプターモジュレーターおよび式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する中間体は、以下の反応式Ａ〜Ｎに記載の方法を用いて製造することができる。反応式ＡおよびＢおよびＧ〜Ｊは、式（Ｉ）の化合物を製造するための反応式を示し、反応式Ｃ〜Ｆは、カンナビノイドレセプターモジュレーターとして、および式（Ｉ）の化合物を製造する際の中間体として有用な化合物の製造方法を示し、反応式Ｋ〜Ｍは、式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書中で特許請求する本発明のプロセスをより詳細に記載し、反応式Ｎは式（Ｉ）の化合物の製造に有用なＰｄ触媒型インドール環化のための一般的な手順を例示する。反応式および化合物の全てについて、基Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１５およびＲ１６は、特記しない限り、式Ｉの化合物について上に定義した通りである。これらの反応式中に一般的に参照される基Ｘ、Ｒ＊、Ｒ’、Ｒ”、Ｒａ、Ｒｂまたは他の基の各々に関しては、適切な基が当業者により適切に選択される。溶媒、、温度、圧力、および他の反応条件もまた、当業者により容易に選択され得る。引用した全ての文献は本明細書中に参照することによりその全体を組込み、そして以下で見出される略語を参照を簡便にするためのこれらの反応式中で使用する。開始物質は市販のものであるか、または当業者により簡単に製造することができる。
【００６１】
本明細書中に記載の方法は、溶液中の開始物質および／または試薬、あるいは適切な場合には固体支持体に結合させた、１つ以上の開始物質または試薬を用いて行われ得る｛（１）Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．およびＥｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，９６，５５５−６００頁（１９９６）；（２）Ｔｅｒｒｅｔｔ，Ｎ．Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，８１３５−８１７３頁（１９９５）；（３）Ｇａｌｌｏｐ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１２３３−１２５１頁（１９９４）；（４）Ｇｏｒｄｏｎ，Ｅ．Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１３８５−１４０１頁（１９９４）；（５）Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｌ，Ｆ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｎｇｌｉｓｈ，３５，２２８８−２３３７頁（１９９６）；（６）Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｌ，Ｆ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ，１０８，２４３６−２４８７頁（１９９６）；および（７）Ｓｏｆｉａ，Ｍ．Ｊ．，Ｄｒｕｇｓ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　Ｔｏｄａｙ，１，２７−３４頁（１９９６）を参照のこと｝。
【００６２】
【化４４】
2004502642.tif 000013
【００６３】
開始化合物（１）（式中ＡおよびＢは窒素または炭素であり、Ｒ＊はアルキルまたはアリールアルキルのようなカルボキシル保護基である）を塩基およびアルキル化剤を用いて処理し得る。例示的な塩基としては、ＬＤＡ、Ｋ２ＣＯ３、水素化ナトリウム、およびナトリウム／カリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられ、そして例示的なアルキル化剤としては、Ｘがハロゲンまたははトリフレートのような脱離基であり、Ｒ３が好ましくは、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはへテロシクロアルキルであるＲ３Ｘが挙げられる。次いで、ＬｉＯＨのような水性塩基でのけん化により化合物（２）を得る。
【００６４】
化合物（２）を、ペプチド結合合成に関して当該分野において周知の反応条件を用いてアミンと反応させて｛例えば、ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８４）；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８４）を参照のこと｝、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。化合物（２）のカルボキシル基を、アミンとの反応のために活性化するための例示的な試薬としては、ＢＯＰクロリド、ＢＯＰ試薬、ＨＡＴＵカルボジイミド、（例えば、ＤＣＣおよびＥＤＣ）単独、またはヒドロキシベンゾトリアゾールとの組みあわせのいずれかが挙げられる。
【００６５】
あるいは、化合物（１）を単離し、次いで、塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵまたはナトリウム／カリウムヘキサメチルジシラジドのような有機塩基または炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、または水素化ナトリウムもしくはカリウムのような無機塩基）の存在下で適切なアミンを用いて非プロトン性溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で処理することができる。
【００６６】
あるいは、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により化合物（２）を製造し、続いてのアミンとの反応により式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６７】
化合物（１）は市販されているか、または当業者により容易に製造することができ、ＡおよびＢが炭素である場合には以下の反応式Ｊに記載のように製造することができる。
【００６８】
【化４５】
2004502642.tif 000014
開始化合物（１）をけん化し、続いて標準的なアミド結合形成条件（上の反応式Ａに記載）下でアミンを用いて処理することにより化合物（４）を得る。化合物（４）を適切な塩基およびアルキル化剤Ｒ３Ｘ（反応式Ａに関して上記）を用いて処理することにより式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６９】
【化４６】
2004502642.tif 000015
反応式ＣおよびＤはピロールベースの縮合ヘテロ環式化合物（１０）の製造方法を記載し、これは反応式ＡおよびＢにおいて開始物質（１）（すなわち、２個のＲ４基が縮合環を形成している）として使用され得る。これらの化合物（１０）は式（Ｉ）の化合物を形成するために使用され得る。あるいは、式（１０）の化合物を以下の反応式Ｈで使用して式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を形成することができる。
【００７０】
あるいは、化合物（９）を以下のようにして化合物（５）、（６）、（７）または（８）から製造することができる。
（ｉ）化合物（５）から、β−ケトクロロスルフィドおよびＴＥＡのような塩基を用いての処理、続いてラネーニッケルを用いての脱硫による（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，９６巻，５５１２−５５１７頁（１９７４）；
（ｉｉ）化合物（６）から、Ｂｏｃのようなアニリン保護基を用いての処理、続いてｓｅｃ−ＢｕＬｉのような有機リチウムおよびｏ−メチルヒドロキサメートを用いての処理による；
（ｉｉｉ）化合物（７）から、ニトロアルカンを用いての処理、続いてアセチル化および水素化による；あるいは、
（ｉｖ）化合物（８）から、アルキルアミドジメチルアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール）での処理、続いての水素化による。
【００７１】
化合物（９）を、臭化メチルマグネシウムのような塩基およびエチルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートでの処理により、化合物（１０）へと変換することができる。
【００７２】
あるいは、化合物（９）を、トリクロロメチル酸塩化物およびコリジンのような塩基を用いて処理し、続いてアルコキシド（例えば、ＫＯＨ）およびアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）を用いてアルキルエステルへと変換することにより、化合物（１０）へと変換することができる。
【００７３】
【化４７】
2004502642.tif 000016
反応式Ｃの代わりとして、（ｉｉ）のようなヴィッティッヒ試薬を用いて処理し、続いて還元／環化することにより、化合物（１０）を化合物（７）から直接製造することができる。
【００７４】
【化４８】
2004502642.tif 000017
反応式ＥおよびＦは、ピラゾールベースの化合物（１７）を製造する方法を記載し、これは反応式ＡおよびＢの方法に従って式（Ｉ）の化合物を作製するために使用され得る。
【００７５】
化合物（１７）は、化合物（１１）または化合物（１２）から、例えば、化合物（１５）または化合物（１６）のいずれかの塩基触媒型加水分解を介して製造することができる。
【００７６】
１炭素伸長シークエンス（ｏｎｅ−ｃａｒｂｏｎ　ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（例えば、塩基および適切な試薬を用いてのカルボキシル化、続いてのアミド結合カップリング）を介して化合物（１１）を化合物（１４）へと変換することができる。亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなニトロソ試薬を用いての処理の際に化合物（１４）を化合物（１５）へと変換することができる。同一の条件下で化合物１２を化合物（１６）へと変換することができる。
【００７７】
化合物（１２）は、化合物（１１）または化合物（１３）から製造され得る、すなわち、化合物（１１）から１炭素伸長シークエンスを介して（塩基および適切な試薬を用いてのカルボキシル化）、または化合物（１３）から２炭素伸長シークエンス（塩基および適切な試薬を用いてのアルキル化）を介して製造することができる。
【００７８】
【化４９】
2004502642.tif 000018
反応式Ｅの代わりに、化合物（１７）を反応式Ｆに示すように化合物（１８）から製造することができる、すなわち、塩基触媒型開環を介する化合物（１８）の化合物（１９）への変換、続いてジアゾ化、化合物（１９）の化合物（２０）への還元、ならびに化合物（２０）の閉環により化合物（１７）を得る。
【００７９】
【化５０】
2004502642.tif 000019
Ａが窒素または炭素である式（Ｉａ）の化合物を、反応式Ｇに示すように化合物（２１）から製造することができる。化合物（２１）をＮ−保護し、脱マスク化（ｕｎｍａｓｋ）（Ｏ−ベンジルまたはＯ−メチルの除去）して化合物（２２）を得る。化合物（２２）のＯ−アルキル化により化合物（２３）を得る。
【００８０】
化合物（２３）を、３工程シークエンスを介して直接化合物（２５）へと変換することができる：ａ）適切なアミンとの反応、ｂ）Ｎ−保護基の除去、およびｃ）ミツノブ条件下での環化。「ミツノブ条件」は当該分野において公知であり、Ｏｙｏ　Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，「Ｔｈｅ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｄｉｅｔｈｙｌ　Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ａｎｄ　Ｔｒｉｐｌｌｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ　ｉｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１），１−２８頁（これを参照して本明細書中に組込む）に定義されている。あるいは、化合物（２３）を、化合物（２４）を介して化合物（２５）へと変換することができる、すなわち、化合物（２３）を適切なアミンを用いて処理し、続いてアルコール部分をメシル化して化合物（２４）を得、そして化合物（２４）のＮ−保護基を除去し、続いて閉環により化合物（２５）を得る。
【００８１】
化合物（２５）の塩基触媒型加水分解、続いて適切なアミンを用いてのアミド結合カップリング反応により式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００８２】
【化５１】
2004502642.tif 000020
反応式Ｈは、式（１０）の化合物から開始する式（Ｉｃ）の化合物の製造（反応式Ｃを参照のこと）ならびに反応式ＡおよびＢの方法を記載する。化合物（１０）をけん化し、続いて標準的なアミド結合形成条件（反応式Ａに規定）下でアミンを用いて処理して化合物（Ｉｂ）、また式（Ｉ）の化合物を得ることができる。化合物（Ｉｃ）は、有機リチウム（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）、続いてアルデヒド誘導体（Ｒ２ＣＨＯ）を用いての処理、続いてＨＣｌのような水性酸での処理により化合物（Ｉｂ）から製造することができる（例えば、Ｃｌａｒｋ，Ｒ．Ｄ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６巻（１９９３）２６４５−２６５７）頁（「Ｃｌａｒｋ」）。
【００８３】
【化５２】
2004502642.tif 000021
反応式Ｉは、化合物（Ｉｄ）から、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物を製造する方法を例示する。化合物（Ｉｅ）は、ＮＣＳまたはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭを用いての処理により化合物（Ｉｄ）から製造することができる。化合物（Ｉｆ）は、ＮＢＳを用いての処理により化合物（Ｉｄ）から製造することができる。化合物（Ｉｇ）は有機リチウム（例えば、ｔ−ＢｕＬｉ）を用いての処理、続いてアルキルハライドＲ１６Ｘまたはトシルシアニド（ＴｓＣＮ）を用いての処理により化合物（Ｉｆ）から製造することができる。
【００８４】
化合物（Ｉｄ）は、Ｒ１５が水素である反応式Ｈから製造することができる。
【００８５】
【化５３】
2004502642.tif 000022
反応式Ｊは式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の化合物の形成を記載する。化合物（２８）は、化合物（２６）および（２７）の混合物を加熱することにより製造することができる。化合物（１）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３のような無機塩基、および臭化メシチレンのようなアリールハライドを用いて処理することにより化合物（２８）から製造することができる（例えば、Ａｏｙａｇｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７，９２０３−９２０６（１９９６）を参照のこと）。化合物（１）をけん化し、続いて標準的なアミド結合形成条件（上の反応式Ａに記載）下でアミンを用いて処理して式（Ｉｈ）の化合物を得る。反応式（Ｉｉ）の化合物は、有機リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）、続いてアルデヒド誘導体Ｒ５ＣＨＯを用いての処理、続いてＨＣｌのような水性酸での処理により化合物（Ｉｈ）から製造することができる（例えば、Ｃｌａｒｋを参照のこと。上の反応式Ｈに記載）。
【００８６】
【化５４】
2004502642.tif 000023
反応式Ｋは式（Ｉｊ）の化合物を製造するための本発明のプロセスを記載する。化合物（７ａ）は、化合物（７）（反応式Ｃを参照のこと）をニトロアルキルと適切な条件下（例えば、ハライド塩（例えばフッ化カリウム）およびクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）の存在下）で反応させることにより製造することができる。
【００８７】
化合物（７ａ）は、例えば、酢酸ナトリウム中の無水酢酸およびフッ化物含有試薬（例えば、ＫＦ）を１８−クラウン−６の存在下で脱離基へと変換され、化合物（７ｂ）を得ることができる。
【００８８】
化合物（７ｂ）を、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃのような適切な溶媒中で標準的な水素化条件（例えば、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ）下で還元して化合物（９）を得ることができる。
【００８９】
化合物（９）を、ＮａＯＨのような塩基およびＤＭＳＯのような適切な溶媒の存在下でＲ３−ハロゲン化物を用いて処理して式（２９）の化合物を形成することができる。
【００９０】
化合物（２９）をトリハロアセチルハライド（例えば、ハライドはクロリドである場合）を用いて処理して化合物（３０）を得る。Ｒ３が塩基性置換基を含まない場合は、化合物（３０）を得るためにコリジンのような適切な塩基およびＤＣＥのような適切な溶媒が必要である。Ｒ３が塩基性置換基を含む場合は、コリジンのような外部からの塩基の添加は必要ではない。
【００９１】
化合物（３０）を、適切な塩基の存在下で適切なアミンを用いて処理して式（Ｉｊ）のアミドを形成する。あるいは、ＮａＯＨのような塩基を用いて化合物（３０）をカルボキシレートへと加水分解し、続いて当該分野において公知の標準的なアミド結合カップリング方法により式（Ｉｊ）の化合物を形成する。
【００９２】
【化５５】
2004502642.tif 000024
反応式Ｌは、Ａが窒素であるかまたは本明細書中に定義するＣＲ５である式（Ｉｋ）の化合物を製造する本発明のプロセスを示す。
【００９３】
このプロセスは、化合物（３１）をアルキル化（例えば、標準的なミツノブ条件（ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）下で（Ｒ）−（＋）−グリシドールを用いる）に供して化合物（３２）を得ることを含む。あるいは、化合物（３１）を塩基中で（Ｒ）−（−）−エピカロヒドリン（ｅｐｉｃｈａｌｏｈｙｄｒｉｎ）と反応させて化合物（３２）を得る。
【００９４】
化合物（３２）は求核分子Ｒ１１−Ｘ１（またはＲ１１−Ｘ１−Ｈ（Ｈは水素である））（ここで、Ｒ１１はアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、Ｘ１（またはＸ１−Ｈ）はエポキシドを開環し得る任意の求核分子（アルコール、アミン、チオール、アジドおよび炭素求核分子を含むがこれらに限定されない）である）の存在下で開環を受けて化合物（３３）を生じる。
【００９５】
化合物（３３）はミツノブ条件（ＤＥＡＤ、ＰＰｈ３）下で環化を受けて化合物（３４）を形成し得る。あるいは、化合物（３３）をスルホニルハライドを用いて処理して環化して化合物（３４）を形成し得るスルホネートを得ることができる。
【００９６】
化合物（３４）を、高温（好ましくは約４０℃〜１２０℃）でトリハロアセチルハライド（例えば、トリクロロアセチルクロリド）を用いて処理して化合物（３５）を得る。
【００９７】
化合物（３５）を塩基性条件下で加水分解して化合物（３６）を得る。化合物（３６）を標準的なアミド結合カップリング技術（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたは酸塩化物）を用いてアミンへとカップリングさせて式（Ｉｋ）の化合物を得る。
【００９８】
【化５６】
2004502642.tif 000025
反応式Ｍは式（Ｉｌ）および（Ｉｍ）の化合物を作製するための本発明のプロセスを示す。
【００９９】
このプロセスは化合物（３７）をアルキルリチウムおよび二酸化炭素と反応させて化合物（３８）を形成することを含む。
【０１００】
化合物（３８）を、標準的なアミド結合条件（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ）下でジアルキルアミンと反応させて化合物（３９）を形成する。
【０１０１】
化合物（３９）をＮａＮＯ２のような亜硝酸塩と水性酸（例えば、酢酸）中で高温（好ましくは、５０〜１４０℃）で処理して式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物をＲ３−ハロゲン化物を用いて塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で処理して式（Ｉｍ）の化合物を得る（ここで、Ｒ３は水素以外である）。
【０１０３】
式（Ｉｍ）の化合物を水性塩基性条件下で加水分解して化合物（４１）を形成する。
【０１０４】
化合物（４１）を、標準的なアミで結合カップリング条件（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたは酸クロリド）下でアミンへとカップリングさせて式（Ｉｎ）の化合物を得る。
【０１０５】
【化５７】
2004502642.tif 000026
反応式ＮはＰｄ触媒型インドール環化のための一般的な手順を示し、これは式（Ｉｏ）の化合物、またはカンナビノイドレセプターモジュレーターまたは式（Ｉ）の化合物を作製するための中間体（４５）を作製するために使用され得る。
【０１０６】
オルト−ハロアニリン（４２）およびβ−ケトエステル（４３ａ）もしくはアミド（４３ｂ）（１．２当量）の混合物を酸触媒の存在下で２４時間加熱して、水とともに共沸除去してエナミド（ｅｎａｍｉｄｅｓ）（４４ａ）または（４４ｂ）を得る。
【０１０７】
１０〜２０モル％Ｐｄおよび２１〜４２モル％ホスフィンリガンドを用いてエナミド（４４ａ）または（４４ｂ）のＰｄ−触媒型環化を行って化合物（４５）または式（Ｉｏ）の化合物を得る。トリ−オルトトルイルホスフィンは好ましいリガンドである。カラムクロマトグラフィーによりインドールの単離を行うことができる。
【０１０８】
有用性
本出願人らは、カンナビノイドレセプターに対するモジュレーターが呼吸系疾患の処置に有効であることを見出した。カンナビノイドレセプターモジュレーターが有用である呼吸系疾患としては、限定するわけではないが、慢性肺閉塞性障害、肺気腫、喘息および気管支炎が挙げられる。このようなカンナビノイドレセプターモジュレーターとしては、本明細書中に記載の各化合物（式（Ｉ）の化合物を含む）、ならびに本明細書中実施例１〜２、１４〜１６および６７〜７１に記載の化合物が挙げられる。カンナビノイドレセプターモジュレーターが呼吸系疾患の処置に有用であるという本出願人らの発見は、また、これまでに他の用途に有効であると同定されていたカンナビノイドレセプターモジュレーター（例えば、欧州特許公報ＥＰ　０５７０９２０およびＥＰ　０４４４４５１、国際公開番号ＷＯ　９７／２９０７９、ＷＯ　９９／０２４９９、ＷＯ　９８／４１５１９およびＷＯ　９４１２４６６、米国特許番号Ｕ．Ｓ．４，３７１，７２０、Ｕ．Ｓ．５，０８１，１２２、Ｕ．Ｓ．５，２９２，７３６およびＵ．Ｓ．５，０１３，３８７および仏国特許番号ＦＲ　２７３５７７４に記載のカンナビノイドレセプターモジュレーター）にも適する。
【０１０９】
また、本出願人らは任意のカンナビノイドレセプター媒介性疾患（上記の呼吸系疾患および非呼吸系疾患を含む）の処置に有用な式（Ｉ）の新規なカンナビノイドレセプターモジュレーターのグループを見出した。例示的な非呼吸系カンナビノイドレセプター媒介性疾患としては、移植拒絶、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞媒介性過敏性疾患、乾癬、橋本甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および虚血性もしくは再環流傷害が挙げられる。
【０１１０】
呼吸系疾患および非呼吸系疾患の処置のための本発明で使用される化合物は、細胞、特に白血球、肺上皮細胞またはその両方における阻害経路を刺激し、その結果としてこのような疾患の処置に有用である。本明細書中に記載の有用性に関して使用する場合、用語「処置する」または「処置」は、疾患または障害の予防、部分的な緩解または治療を含む。「白血球活性化」は本明細書中において任意の、または全ての細胞増殖、サイトカイン産生、接着タンパク質発現および炎症性メディエーターの産生と定義される。「上皮細胞活性化」とは、ムチン、サイトカイン、ケモカイン、および接着タンパク質発現の任意または全ての産生として、本明細書中において定義される。
【０１１１】
例えば、ＣＢ２レセプターモジュレーターは、ＣＢ２レセプターモジュレーターが単球／マクロファージ活性化および炎症性サイトカインの遊離を阻害するので、上記の多数の疾患の処置（例えば、炎症性疾患の処置）に有用である。白血球媒介生疾患の処置は、式（Ｉ）の化合物の使用のなかでも、本発明の特に好ましい実施態様のうちの１つである。白血球活性化および増殖を選択的に阻害する化合物が好ましい。
【０１１２】
さらに、ＣＢレセプターモジュレーターは呼吸系障害の処置に有用である。このような化合物は、アレルギー性因子、炎症性サイトカインまたは煙のような部分（ｍｏｅｔｉｅｓ）による肺上皮細胞の活性化を遮断し、それによるムチン、サイトカインおよびケモカインの遊離を制限する。本発明の別の好ましい実施態様は、呼吸系疾患を処置するための新規なカンナビノイドレセプターモジュレーター化合物の使用を含み、ここでこの化合物は肺上皮細胞活性化を選択的に阻害する。
【０１１３】
本発明に関して、呼吸系疾患または非呼吸系疾患を処置するためのカンナビノイドレセプターモジュレーターは、例えば、以下に記載するような他の治療用薬剤と共に使用することができる。このような他の治療用薬剤は、本発明のカンナビノイドレセプターモジュレーターの投与の前、同時またはその後に投与され得る。
【０１１４】
カンナビノイドレセプターモジュレーターと組合わせて使用され得るこのような他の治療用薬剤の例としては、以下のものが挙げられる。シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２レセプター（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３のような抗体、ＣＤ４０およびｇｐ３９の間の相互作用をブロックする因子（例えば、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特異的な抗体（すなわち、ＣＤ１５４）、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築した融合タンパク質（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９））、ＮＦ−カッパーＢ融合物のインヒビター（例えば、核移動インヒビター）（例えば、デオキシスペルグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）（ＤＳＧ））、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン）、ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）、金化合物、抗増殖性薬剤（例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェニル酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ　ｍｏｆｅｔｉｌ））、細胞傷害性薬剤（例えば、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）およびシクロホスファミド）、ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦレセプター（例えば、エタナセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ）、ラパマイシン（シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）またはＲａｐａｍｕｎｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）（Ａｒａｖａ））およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ））またはそれらの誘導体、抗サイトカイン（例えば、抗ＩＬ−４またはＩＬ−４レセプター融合タンパク質）およびＰＤＥ４インヒビター（例えばＡｒｉｆｌｏ）および以下の米国特許出願（これらは参照によりその全体を本明細書中に組込む）に開示されるＰＴＫインヒビター：出願番号０９／０９７，３３８（６／１５／９８出願）、出願番号０９／０９４，７９７（６／１５／９８出願）、出願番号０９／１７３，４１３（１０／１５／９８出願）；および出願番号０９／２６２，５２５（３／４／９９出願）。また、以下の文献およびその中の参考文献を参照のこと。これらの参考文献は参照することにより本明細書中に組込む：Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ，Ｄ．ら、「Ｃｌｅａｖａｂｌｅ　ＣＤ４０Ｉｇ　Ｆｕｓｉｏｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　Ｓｇｐ３９」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、１８８（１）１−７頁（１２月１５日１９９５年）；Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ，Ｄ．ら、「Ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｔ　Ｃｅｌｌ　Ａｎｔｉｇｅｎ　Ｇｐ３９，　Ａ　Ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＴＮＦ　Ｇｅｎｅ　Ｆａｍｉｌｙ，　Ｉｓ　ａ　Ｌｉｇａｎｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＣＤ４０　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｆｏｒｍ　ｏｆ　Ｇｐ３９　ｗｉｔｈ　Ｂ　Ｃｅｌｌ　Ｃｏ−���ｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ」ＥＭＢＯ　Ｊ（Ｅｎｇｌａｎｄ），１１（１２）４３１３〜４３２１頁（１９９２年１２月）、ならびにＭｏｒｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｗ．ら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈｕｍａｎ　Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｐ７５）−Ｆｃ　Ｆｕｓｉｏｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ．ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３７（３），１４１−１４７（１９９７）。
【０１１５】
上記の他の治療用薬剤が本発明の化合物と組合わせて使用される場合、例えば、医師用机上便覧（ＰＤＲ）に記載されている量で、あるいは当業者により決定される量で使用され得る。
【０１１６】
白血球活性化関連障害の処置の際における式（Ｉ）に包含される本発明の化合物の使用は、以下のような一定範囲の障害の処置により例示されるが、これらに限定されるわけではない：移植（例えば、臓器移植、急性移植（ａｃｕｔｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）、異種移植（ｘｅｎｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）または異種移植片（ｈｅｔｅｒｏｇｒａｆｔ）または同種移植片（例えば、火傷治療の際に使用される）拒絶；臓器移植、心筋梗塞、発作または他の原因の間にうける、虚血または再環流傷害のような虚血または再環流傷害からの保護；移植寛容誘導；関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節症）；多発性硬化症；呼吸系および肺性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管支炎および急性呼吸窮迫性症候群（ＡＲＤＳ）を含むが、これらに限定されるわけではない）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）；狼瘡（全身性ループスエリトマトーデス）；移植片対宿主病；Ｔ細胞媒介性過敏性疾患（接触性過敏症、遅延型過敏症およびグルテン感受性腸疾患（セリアック病）を含む）；乾癬；接触性皮膚炎（ウルシに起因するものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫甲状腺亢進病（例えば、グレーブス病）；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても公知）；自己免疫脱毛；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹性膨疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）；アレルギー性疾患（例えば、呼吸器系アレルギー）（喘息、古草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー；強膜症（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）；真菌症菌状腫（ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）；急性炎症性および呼吸系反応（例えば、急性呼吸窮迫性症候群および虚血性／再環流性傷害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌せき膿胞症（Ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ　ｐａｌｍｏｐｌａｎｔｅｒｉｓ）；壊疽性膿皮症（Ｐｙｏｄｅｒｍａ　ｇａｎｇｒｅｎｕｍ）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および限局性強皮症。本明細書中で使用する用語「白血球活性化（に）関連（する）」または「白血球活性化媒介（性）」疾患としては、上に参照した疾患または障害の各々が含まれる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、それらの病因とは関わりなく上記の例示的な障害の処置に有用である。本発明の化合物の単球、マクロファージ、Ｔ細胞などに対する複合的な活性が、上記の障害の処置に有用であるかもしれない。
【０１１７】
カンナビノイドレセプターは単球およびマクロファージのＦｃγレセプター反応の調節に重要である。本発明の化合物は、ヒト単球／マクロファージ中のＦｃγ依存的なＴＮＦαの産生を阻害する。Ｆｃγレセプター依存的な単球およびマクロファージの反応を阻害する能力により、本発明の化合物に関してさらなる抗炎症活性を生じる。この活性は、例えば、関節炎または炎症性腸疾患のような炎症性疾患の処置に特に有益である。特に、本発明の化合物は自己免疫性糸球体腎炎および腎臓中への免疫複合体の沈着により誘発される他の糸球体腎炎の例（これは腎損傷を導くＦｃγレセプター反応の引きがねとなる）の処置に有用である。
【０１１８】
カンナビノイドレセプターは肺上皮細胞上に発現される。これらの細胞は肺の中のムチンおよび炎症性サイトカイン／ケモカインの分泌を担っており、それゆえ、呼吸性疾患の発生および進行と複雑に関連してる。カンナビノイドレセプターモジュレーターは、ムチンおよびサイトカインの両方の、自発的および刺激されてからの産生の両方を調節している。それゆえ、このような化合物は、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳおよび気管支炎を含む呼吸系疾患および肺疾患の処置に有用である。
【０１１９】
カンナビノイドレセプターは消化管の上皮細胞上で発現され、それゆえサイトカインおよびムチンの産生を調節することができ、消化管に関連する炎症性疾患の処置において臨床的に使用できるものであるかもしれない。また、カンナビノイドレセプターは白血球の一部であるリンパ球上で発現される。それゆえ、カンナビノイドレセプターモジュレーターはＴ細胞活性化、増殖および分化を阻害する。それゆえ、このような化合物は、抗体または細胞媒介性応答のいずれかに関連する自己免疫疾患（多発性硬化症および狼瘡）の処置に有用である。
【０１２０】
さらに、カンナビノイドレセプターは、Ｆｃεレセプターおよびケモカイン誘発性の肥満細胞および好塩基球の脱顆粒を調節する。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー性疾患において重要な役割を果たす。Ｆｃεレセプターは、ＩｇＥ−抗原複合体により刺激される。本発明の化合物はＦｃε誘発性脱顆粒反応（好塩基球細胞株ＲＢＬを含む）を阻害する。Ｆｃεレセプター依存性肥満細胞および好塩基球反応を阻害する能力は、本発明の化合物に対してさらなる抗炎症性および抗アレルギー活性を生じる。特に、本発明の化合物は喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー性疾患の例の処置に有用である。
【０１２１】
ヒトＣＢ１またはＣＢ２を用いての膜結合アッセイ
以下のアッセイは、ＣＨＯ細胞中で発現されたヒトカンナビノイドレセプターを用いて行った。
【０１２２】
放射活性トレーサー標識（ＣＢ２に関してはＷＩＮ　５５，２１２−２メシレート［５，７−３Ｈ］、ＣＢ１に関してはＣＰ５５，９４０）および試験化合物を、共に９６ウェル組織培養プレート中でインキュベートする。全ての試薬を結合緩衝液（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．３％ＢＳＡ）中に溶解または再懸濁する。ＣＢ１またはＣＢ２のいずれかを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜（５０μｇ）の添加により反応を開始させる。室温で振盪しながらプレートを２時間インキュベートし、反応物をＷａｌｌａｃ　Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ　Ｂ上で、洗浄緩衝液（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１％　ＢＳＡ）を用いて７回の洗浄サイクルで回収する。ろ過物を、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター中でカウントして試験化合物のカンナビノイド阻害活性を確かめた（活性は取りこまれた標識ＷＩＮ−５５２１２−２の量に対して反比例する）。日常的に、放射標識を１０ｎＭの濃度で用いたが、試薬の正確な濃度および標識の量は必要に応じて変えることができる。
【０１２３】
有益なことに、このアッセイは、簡単に自動化することができる９６ウェルフォーマットで行うことができる。異なって標識したカンナビノイドリガンドを、このアッセイ中に置きかえることができる。組換えカンナビノイドレセプターは、市販の供給源から入手することができ、ＣＨＯまたは昆虫細胞培養物（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ　ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞）中で発現させることができる。
【０１２４】
細胞アッセイ
（１）単球／マクロファージサイトカイン産生
新しく単離したヒト単球、またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に１×１０６細胞／ｍｌで、試験化合物ともに３０分間インキュベートし、次いでリポ多糖類（ＬＰＳ）または免疫複合体（ＩＣ）のいずれかを添加することにより刺激する。細胞を３７℃で６時間インキュベートし、この時点で細胞懸濁物を取り除いてサイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８）について、市販のＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイする。カンナビノイドアゴニストは、炎症性サイトカインの産生を阻害する。
【０１２５】
（２）肺上皮細胞の活性化
カンナビノイドが、肺上皮細胞からのムチン、ケモカイン／サイトカイン産生を阻害する能力を、ヒト肺上皮細胞株Ｈ２９２およびＡ５４９を用いて評価する。上皮細胞を、一晩、４８ウェルマイクロタイタープレート中で、完全ＲＭＰＩ１６５０（２００μｌ、／ウェル）中で、２×１０５細胞／ｍｌの密度で培養する。培地を取り除き、新しい培地とおきかえる。５０μｌの等張緩衝液中の試験化合物を添加し、そして３７℃で１時間インキュベートする。ＥＧＦ、煙順化培地、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βのいずれか１つを含む刺激因子の添加により、細胞活性化の引き金を引く。このアッセイにおいては、Ｗｉｎ−５５２１２−２に関してのＩＣ５０は２０ｍｃＭ未満である。所望の時間（例えば、２４時間）の後、細胞上清をとりのぞき、ムチンサイトカインおよびケモカインについてＥＬＩＳＡによりアッセイする。カンナビノイドアゴニストは、肺上皮細胞からのムチンおよびＩＬ−８産生を阻害する。
【０１２６】
Ｗｉｎ−５５２１２−２（仏国特許公報ＦＲ２，７３５７７４Ａ１、本明細書中に組込む）に加えて、式（Ｉ）の化合物、特に本明細書中に記載のインドールおよびインダゾールベースのアミノ酸エステルは上記の肺上皮細胞アッセイにおいて活性を示した。
【０１２７】
（３）Ｔ細胞増殖アッセイ
抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８抗体で増殖するように刺激されている正常ヒト末梢血Ｔ細胞の増殖をカンナビノイドが阻害する能力を評価する。９６ウェルプレートをＣＤ３に対するモノクローナル抗体（例えば、Ｇ１９−４）でコーティングし、この抗体を結合させ次いでプレートを洗浄する。プレートに結合した抗体は細胞を刺激するように働く。正常なヒト末梢血Ｔ細胞を、同時刺激を提供する試験化合物および抗ＣＤ２８抗体と共にウェルに添加する。所望の時間（例えば、３日後）の後、［３Ｈ］−チミジンを細胞に添加し、標識を新しく合成したＤＮＡ中に組込ませるようにさらにインキュベーションした後、細胞を回収し、細胞増殖を測定するためにシンチレーションカウンター中でカウントする。
【０１２８】
（４）ＲＢＬ細胞の脱顆粒
ＲＢＬ　２Ｈ３細胞を、完全ＭＥＭ中で１×１０６細胞／ｍｌの密度で、１００μｌの培地中で一晩、３７℃で培養する。５０μｌの等張緩衝液中の試験化合物を添加し、３７℃で２時間インキュベートする。２５μｌのＤＮＰ−ＢＳＡ　ＩｇＥ複合体（３００ｎｇ／ｍｌ　ＤＮＰ−ＢＳＡ）を添加することにより細胞脱顆粒の引き金を引き、そしてさらに３７℃で３０分インキュベートする。各ウェルから５０μｌの細胞懸濁物を取りだし、第２の９６ウェルプレート（これは５０μｌの基質溶液［９０ｍｌ　ＮＡＧＡ（ｈｅｘ）緩衝液（７０ｍｌ　０．２Ｍ　ＮａＰＯ４、２０ｍｌ　０．４Ｍクエン酸一水和物、ｐＨ４．５）＋１３５ｍｌ　ｄＨ２Ｏ、６１５ｍｇ　ｐ−ニトロフェニルＮ−アセチルＤ−グルコサミド］を含有する）中に配置する。ＮＡＧＡ停止溶液１００μｌ（０．２Ｍグリシン、０．２Ｍ　ＮａＣｌ、０．２Ｍ　ＮａＯＨ）を添加することにより反応を停止させ、プレートを４０５ｎｍでマイクロタイタープレートリーダーで読み取る。本明細書中に記載の実施例の化合物は、記載のアッセイにおいて所望の活性を示す。
【０１２９】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の具体例を説明するものであり、請求の範囲を制限することを意図するものではない。
略語
上述および実施例において、以下の略語を用いる。
Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｐｅｎ＝ペンチル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、塩化ＢＯＰ＝塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸、Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル、Ｃｂｚ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル、ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸、ｈｅｘ＝ヘキサン、Ｍｏｒｐｈ＝モルホリンまたはモルホリニル、ＢＯＰ試薬＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ＥＤＣまたはＥＤＣｌ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣ塩酸塩、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ．ＨＣｌ＝ジメチルアミン塩酸塩、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝１，２ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］、ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸、ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾロリアゾール、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＨＣｌ＝塩酸または塩酸塩、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウムアルミニウム、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ＢｕＬｉ＝ｔ−ブチルリチウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素、Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、Ａｒ＝アルゴン、Ｎ２＝窒素、ＤＩ＝脱イオン化、ｍｉｎ＝分、ｈまたはｈｒ＝時間、Ｌ＝リットル、ｍＬ＝ミリリットル、μＬ＝マイクロリットル、ｇ＝グラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍｏｌ＝モル、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍｅｑ＝ミリ当量、ＲＴ＝室温、ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）、ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和、ａｑ．＝水性、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／質量分析、ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｍｐ＝融点。
【０１３０】
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ保持時間に続くカッコ内にアルファベットがある場合、これは、ＨＰＬＣ条件を意味する。ＨＰＬＣ保持時間は、溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０．１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０．１％ＴＦＡ）の直線溶離勾配（ここで、条件として指定された全溶離時間にわたって、勾配は溶媒Ａ１００％から開始し、溶媒Ｂ１００％まで直線速度で増加する）を用いて決定した。すべての生成物を２２０ｎｍの波長においてＵＶ検出器を用いて検出した。
条件Ａ：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ弾道的クロマトグラフィーカラム、全勾配溶離時間４分および流速４ｍＬ／分。
条件Ｂ：ＹＭＣ Ｓ５ Ｐｒｏ ４．６ｍｍ×３３ｍｍ弾道的クロマトグラフィーカラム、全勾配溶離時間２分および流速５ｍＬ／分。
条件Ｃ：ＹＭＣ Ｓ５ Ｔｕｒｂｏｐａｋ Ｐｒｏ ４．６ｍｍ×３３ｍｍ弾道的クロマトグラフィーカラム、全勾配溶離時間２分および流速５ｍＬ／分。
条件Ｄ：ＹＭＣ ＯＤＳＡ ５ｕ Ｃ１８ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ弾道的クロマトグラフィーカラム、全勾配溶離時間４分および流速４ｍＬ／分。
条件Ｅ：ＹＭＣ Ｓ５ Ｔｕｒｂｏｐａｋ Ｐｒｏ ４．６ｍｍ×３３ｍｍ弾道的クロマトグラフィーカラム、全勾配溶離時間２分および流速４ｍＬ／分。
【０１３１】
表
表において、実施例の化合物の構造を提供する。窒素原子が２つの基に結合している場合もある；窒素は３価なので、そのような場合には、窒素基が水素原子にも結合していると理解すべきである。化合物名に表されるように、環または鎖から伸びている結合は、メチル基を意味する。
【０１３２】
実施例１
５−ペンチルオキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸塩
【化５８】
2004502642.tif 000027
Ａ．Ｎ−フェニルスルホニル ５−ベンゾイルオキシ−６−メトキシインドール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ベンゾイルオキシ−６−メトキシインドール（９９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（２３４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、６０％オイル分散液）に０℃にて加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて３０分攪拌する。反応フラスコを０℃に冷却し、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）をシリンジにて加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて２４時間攪拌する。水（２５ｍＬ）を加え、水性層をＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。カラムクロマトグラフィー（２５％、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、Ｎ−フェニルスルホニル ５−ベンゾイルオキシ−６−メトキシインドール（１．３８ｇ、収率９０％）を結晶固体で得る。
【０１３３】
Ｂ．Ｎ−フェニルスルホニル ５−ベンゾイルオキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ中の化合物Ａ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１４０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２．５７Ｍヘキサン溶液）を−７８にて滴下し、反応混合物を０℃にて２０分間攪拌する。反応混合物を−７８℃に再冷却し、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（３７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を４５分間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと温める。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、次いで、減圧濃縮して油状物を得る。カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、上記化合物Ｂを黄色ガラス状物で得、次工程にそのまま用いる。
【０１３４】
Ｃ．Ｎ−フェニルスルホニル ５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル
水素バルーン中、１０％Ｐｄ−Ｃを含む１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃＳ中の化合物Ｂを水素化分解し、次いで、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標記化合物Ｃ（７７ｍｇ、収率５８％）を得る。
【０１３５】
Ｄ．Ｎ−フェニルスルホニル ５−ペンチルオキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモペンタン（２７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で１８時間加熱する。さらにあ３０μＬの１−ブロモペンタンを加え、反応物を８５℃でさらに１８時間加熱する。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、標記化合物Ｄ（３６ｍｇ、収率７３％）を白色結晶固体で得る。
【０１３６】
Ｅ．５−ペンチルオキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸塩
Ｎ−フェニルスルホニル ５−ペンチルオキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル（化合物Ｄ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、３ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）とともに２４時間還流処理し、次いで、通常のワークアップ（先に概略したように）を行い、５−ペンチルオキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸を得る。
【０１３７】
実施例２
１−［２−（モルホリノ）エチル］−５−メトキシ−２−インドールカルボン酸塩
【化５９】
2004502642.tif 000028
Ａ．１−［２−（モルホリノ）エチル］−５−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［２−（モルホリノ）エチル］−５−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチル（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＮＡＨ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏ、６０％オイル分散液）に０℃にて一度に加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて１時間、次いで６５℃にて１６時間攪拌する。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標記化合物Ａを白色固体（３２ｍｇ、収率５８％）で得る。
【０１３８】
Ｂ．１−［２−（モルホリノ）エチル］−５−メトキシ−２−カルボン酸塩
ステップＡのメチルエステル（３１．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を３ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）との混合物にて２０時間攪拌し、濃ＨＣｌ／ｐＨ７．０緩衝液で酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出する。抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、次いで、減圧濃縮して実施例２の化合物を得る。
【０１３９】
実施例３−１２
【化６０】
2004502642.tif 000029
以下の手順を用いて、式（ＩＩｏ）で示される化合物３−１２を調製する［Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ３は下記表１に示すとおりである］。
一般的手順
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルボン酸（０．５４ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７時間攪拌する。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー（２５％、次いで４０％、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、適当なアミドを得る。
【０１４０】
【表１】
2004502642.tif 000030
【表２】
2004502642.tif 000031
【０１４１】
実施例１３ａ
１−（４−エチルモルホリニル）−２−メチル−７−メトキシインドール−３−カルボン酸
【化６１】
2004502642.tif 000032
Ａ．１−（２−ニトロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロパノール
マグネチックスターラーとＮ２バブラーを備えた２リットルの丸底フラスコに、２−ニトロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１２５．７ｇ、０．６９３９ｍｏｌ）、ニトロエタン（７３ｇ、０．９７ｍｏｌ）、１８−Ｃ−６（１８ｇ）、イソプロパノール（４２０ｍＬ）およびＫＦ（２０ｇ）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧除去して油状物を得る。イソプロパノール（１００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加える。混合物を減圧下に置き、スラリーを得る。スラリーを１時間攪拌し、濾過する。ケーキを水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１−（２−ニトロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロパノールを、比率３：２のジアステレオマー混合物で得る（１７０．３ｇ、収率９６％）。
【数１】
2004502642.tif 000033
【０１４２】
Ｂ．１−（２−ニトロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロペン
メカニカルスターラーとＮ２バブラーを備えた５リットルの三つ首丸底フラスコに、１−（２−ニトロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロパノール（１７０ｇ、０．６６ｍｏｌ）、酢酸無水物（４５０ｍＬ）、１８−Ｃｒｏｗｎ−６（１７ｇ）およびＫＦ（３８．２５ｇ）を加える。反応混合物を室温で６４時間攪拌し、次いで、氷水浴で冷却する。水（２２５０ｍＬ）をゆっくりと加える。得られるスラリーを０℃で２時間攪拌し、次いで、濾過する。ケーキを脱イオン水で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、２０時間吸引乾燥して、１−（２−ニトロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロペン（１５０．７ｇ、収率９６％）を得る。
【数２】
2004502642.tif 000034
【０１４３】
Ｃ．２−メチル−７−メトキシインドール
２リットルの水素添加フラスコに、１−（２−ニトロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロペン（４４ｇ、０．１８５０ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．４ｇ、〜５０％水分）、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、酢酸（９０ｍＬ）および無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）を加える。＜６０ｐｓｉにて３時間反応混合物を水素添加し、次いで、濾過する。ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮してＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨを除去する。次いで、脱イオン水（２００ｍＬ）をゆっくりと加える。得られるスラリーを室温にて０．５時間攪拌し、濾過する。ケーキを１：２のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、１：４のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、１８時間吸引乾燥して、２−メチル−７−メトキシインドール（８．３ｇ、収率６２％）を得る。
【数３】
2004502642.tif 000035
【０１４４】
Ｄ．１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２−メチル−３−メトキシメチル−７−メトキシインドール
Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１３ｇ、０．０７ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、８５％粉末ＫＯＨのＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の（１３．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を加える。１０分間攪拌後、反応混合物を１００℃に加熱し、次いで、この温度で３〜５時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水１００ｍＬおよびエーテル２００ｍＬで希釈する。有機層を分離し、水性層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過する。溶媒を減圧除去し、標記化合物Ｄ（１３．５９ｇ、収率９９％）を明黄色油状物で得る。
【数４】
2004502642.tif 000036
【０１４５】
Ｅ．１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２−メチル−３−トリクロロアセチル−７−メトキシインドール塩酸塩
ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のステップＤのメトキシインドール（１３ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に、塩化トリクロロアセチル（２６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加える。溶液を６〜８時間還流し、次いで、室温まで冷却する。得られるスラリーを濾過し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標記メトキシインドール塩酸塩（２１ｇ、収率９４％）を得る。
【数５】
2004502642.tif 000037
【０１４６】
Ｆ．１−［（４−モルホリノ）エチル］−２−メチル−７−メトキシインドール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のステップＥの化合物（１９ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、１Ｎ、０．１ｍｏｌ）を加える。反応混合物を約１〜２時間攪拌する。得られるスラリーを濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を分液ロートに移し、相を分離する。水性層をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄する。ケーキと水性層を合わせ、ｐＨを６Ｎ塩酸で４に調節する。スラリーを濾過し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、固体を乾燥して、標記カルボン酸（１５ｇ、収率９５％）を得る。
【数６】
2004502642.tif 000038
【０１４７】
実施例１３ｂ
２−メチル−３−メトキシカルボニル−７−メトキシインドール
【化６２】
2004502642.tif 000039
　Ａ．２−メチル−３−トリクロロアセチル−７−メトキシインドール
マグネチックスターラーとＮ２バブラーを備えた２リットルの丸底フラスコに、２−メチル−７−メトキシインドール（１２ｇ、７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２５ｍＬ）およびコリジン（１５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を攪拌して溶液を得、氷水浴で冷却する。塩化トリクロロアセチル（１４ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、１Ｎの塩酸（５００ｍＬ）を１０分かけて加える。得られるスラリーを室温で３０分攪拌し、濾過する。ケーキを脱イオン水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、１７時間吸引乾燥して、２−メチル−３−トリクロロアセチル−７−メトキシインドール（２２．８ｇ、収率９６％）を得る。
【数７】
2004502642.tif 000040
【０１４８】
Ｂ．２−メチル−３−メトキシカルボニル−７−メトキシインドール
マグネチックスターラーとＮ２バブラーを備えた１リットルの丸底フラスコに、２−メチル−３−トリクロロアセチル−７−メトキシインドール（２２．８ｇ、７４．３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加える。混合物を室温で攪拌してスラリーを得る。ＫＯＨ（４２．５重量％、２ｍＬ）を加え、反応物を５分間攪拌する。塩酸（０．１Ｎ、５００ｍＬ）を滴下する。スラリーを室温で１時間攪拌し、濾過する。ケーキを脱イオン水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、１８時間吸引乾燥して、２−メチル−３−メトキシカルボニル−７−メトキシインドール（１５．５７ｇ、収率９６％）を得る。
【数８】
2004502642.tif 000041
【０１４９】
実施例１４
２−メチル−７−メトキシ−６−アザインドール
【化６３】
2004502642.tif 000042
２−メトキシ−３−ニトロ−４−メチルピリジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ）を１３０℃で１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して深い紫赤色の油状物を得る。ベンゼン（４ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加え、溶液を４５ｐｓｉで１８時間水素添加する（Ｐａｒｒ装置）。赤色が消滅する。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗反応混合物を直接精製し、２−メチル−７−メトキシ−６−アザインドール（１１２ｍｇ、収率５７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ１６３．１、Ｍ＋Ｈ。
【０１５０】
実施例１５
２−メチル−７−ベンジルオキシインドール
【化６４】
2004502642.tif 000043
Ａ．２−メチル−７−ヒドロキシインドール
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−メチル−７−メトキシインドール（８１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１Ｍ塩化メチレン溶液）を０℃にて加え、次いで、氷浴を取り外し、３時間攪拌する。氷を加え、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈する。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。ショートシリカゲルカラム（２０％、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させて残渣を精製し、２−メチル−７−ヒドロキシインドール（収率９９％）を不安定な固体で得る。
【０１５１】
Ｂ．２−メチル−７−ベンジルオキシインドール
ステップＡの化合物に、アセトン（１５ｍＬ）、次いで臭化ベンジル（６７０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＳＯ３（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。ＢｎＢｒ（１４０μＬ）およびＣＳ２ＳＯ３（３８０ｍｇ）の第２アリコートを加え、２４時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に加え、層を分離し、水性層をさらにＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、１ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−メチル−７−ベンジルオキシインドール（８９８ｍｇ、収率８１％）を不安定な固体で得る。１ＨＮＭＲ不純；２３８．１７、Ｍ＋Ｈ。
【０１５２】
実施例１６
７−メトキシ−１−モルホリノエチルインダゾール−３−カルボン酸ナトリウム塩
【化６５】
2004502642.tif 000044
Ａ．３−メトキシ−２［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アミノ］フェニル酢酸ジメチルアセトアミド
３−メトキシ−２［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アミノ］フェニル酢酸（８．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（８．５１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．８０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ．ＨＣｌ（９．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を室温にて加える。ＤＩＰＥＡ（２６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を４８時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、得られる油状物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（３×１２５ｍＬ）、６％水性クエン酸溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、得られる溶液をデカントし、回転蒸発器にて濃縮して、赤味がかったオレンジ色の油状物を粗生成物として得る。この物質をＥｔ２Ｏ（約１００ｍＬ）に溶解し、回転蒸発器にて再濃縮して、得られる黄色固体を次いで、３５ｍＬ部のヘキサンで２回トリチュレートして残留ＤＭＦを除去する。得られる固体を減圧乾燥して、標記化合物Ａ（７．１ｇ、収率７８％）を黄色固体で得る。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋３０９．２）。
【０１５３】
Ｂ．７−メトキシ−３−ジメチルアミドインダゾール
４％水性酢酸中の化合物Ａ（１．３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、９５℃にて、水（１．４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．８５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の水性溶液を２時間かけて加える。添加完了後、ＨＰＬＣ分析により、基質のほとんど完全な消費が示される。反応混合物を室温まで冷却し、回転蒸発器で濃縮し、得られる固体を約３０ｍＬの水に懸濁する。減圧濾過にて生成物を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、上記表記化合物Ｂ（０．７４ｇ、収率８２％）を黄色固体で得る。
【０１５４】
Ｃ．７−メトキシ−１−モルホリノエチル−３−ジメチルアミドインダゾール
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ（２．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の室温溶液に、水素化ナトリウム６０％分散液（０．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を２回にわけて１０分かけて加える。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで、さらに０．７５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロエチル）モルホリンを加え、混合物を４０℃さらに２時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、水（３×７ｍＬ）、食塩水（７ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、デカントし、減圧濃縮して黄色液体を得、静置すると部分的に固化する。この物質を２０ｍＬ部のヘキサンで３回トリチュレートし、残りの白色固体を減圧乾燥（硫酸マグネシウム）して、標記化合物Ｃ（０．６０ｇ、収率７２％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋３３３．３）。
【０１５５】
Ｄ．７−メトキシ−１−モルホリノエチルインダゾール−３−カルボン酸ナトリウム塩
化合物Ｃ（０．１０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に、３Ｎの水性ＫＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、得られる溶液を８０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮する。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌを加えてｐＨ７にシリカゲル、次いで再濃縮する。得られる残渣を水（５ｍＬ）に再溶解し、数滴の１Ｎ水性ＮａＯＨを加えて塩基性（ｐＨ＜１０）にする。水性溶液を濃縮し、残留固体をトルエンで処理し、当業者類縁を蒸発させて、残渣を塩化メチレン（〜１０ｍＬ）に溶解する。得られる溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して標記カルボン酸塩Ｄ（０．０７９ｇ、収率８０％）を白色固体で得る。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋３０６．２）。
【０１５６】
実施例１７−６６
一般的手順
表２に示す実施例１７−６６の化合物を以下の手順で調製する。ＤＣＥ（３ｍＬ）中のカルボン酸（１５．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下、室温にて３時間攪拌する。ＤＣＥ（２ｍＬ）中のアミン（０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌し、酢酸無水物（０．１ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間後、反応物に０．５ＮのＮａＯＨ水水溶液を加えて反応を停止する。有機層を陽イオン交換樹脂に装填し、樹脂をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、塩基性溶液を蒸発させて、以下のアミドを得る。
【０１５７】
【表３】
2004502642.tif 000045
【０１５８】
【表４】
2004502642.tif 000046
【０１５９】
【表５】
2004502642.tif 000047
【０１６０】
【表６】
2004502642.tif 000048
【０１６１】
【表７】
2004502642.tif 000049
【０１６２】
【表８】
2004502642.tif 000050
【０１６３】
【表９】
2004502642.tif 000051
【０１６４】
【表１０】
2004502642.tif 000052
【０１６５】
【表１１】
2004502642.tif 000053
【０１６６】
【表１２】
2004502642.tif 000054
【０１６７】
【表１３】
2004502642.tif 000055
【０１６８】
実施例６７
（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチルアミン
【化６６】
2004502642.tif 000056
Ａ．（Ｒ）−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＤＣＣ（７８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃にてカニューレによって加える。反応混合物を１時間攪拌し、沈殿を濾去し、濾液を濃縮乾固する。アセトアミドキシム（１９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５時間、次いで室温で１６時間加熱還流する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０％クエン酸（３×２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー（２５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（Ｒ）−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（７９０ｍｇ、収率９９％）を得る。３０４．２２、Ｍ＋Ｈ。
【０１６９】
Ｂ．（Ｒ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチルアミン
ステップＡのカルバミン酸エステルに、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを加え、混合物を４時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、１０％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で洗浄する。３Ｎ ＮａＯＨで水性層を塩基性にし、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して、標記実施例６７の化合物（５０６ｍｇ、収率９４％）を得る。２０４．１８、Ｍ＋Ｈ。
【０１７０】
実施例６８
４−メチル−２−［［１−フェニル−２−Ｌ−アミノ］エチル］オキサゾール
【化６７】
2004502642.tif 000057
Ａ．ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニル−１−アミノ−２−プロパノール
ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−プロパノール（１１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合する。混合物を攪拌し、５０℃にて一夜加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ＮａＨＳＯ４（飽和水溶液）および水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、標記化合物Ａ（３３０ｍｇ）を得る。
【０１７１】
Ｂ．ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニル−１−アミノ−２−オキソ−プロパン
塩化メチレン（５ｍＬ）にＣＯＣｌ２の０．２Ｍ塩化メチレン溶液を加え、−７８℃に冷却し、次いで、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌する。ステップＡからの粗生成物（３３０ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、次いで、室温にて１時間攪拌する。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に加え、ＮａＨＣＯ３およびＮａＨＳＯ４および水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発させて標記化合物Ｂ（３４０ｍｇ）を粗生成物として得る。
【０１７２】
Ｃ．４−メチル−２−［［１−フェニル−２−（ＣＢＺ）−Ｌ−アミノ］エチル］オキサゾール
化合物ＢをＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を氷冷した１Ｎ ＮａＯＨ溶液に注意深く注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発させて粗化合物Ｃ（３１２ｍｇ）を得る。
【０１７３】
Ｄ．４−メチル−２−［［１−フェニル−２−Ｌ−アミノ］エチル］オキサゾール
化合物Ｃ（３１２ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／炭素触媒により室温にて一夜水素添加する。混合物を濾過し、蒸発させる。粗生成物を陽イオン交換樹脂にて精製し、化合物Ｄ（実施例６８）（１００ｍｇ）を黄色油状物で得る。
【０１７４】
実施例６９
４−［［１−フェニル−２−Ｌ−アミノ］エチル］オキサゾール
【化６８】
2004502642.tif 000058
トリメチルシリルメチルイソシアニド（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、−７８℃に冷却する。Ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加え、混合物を−７８℃にて１５分攪拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（４９０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって加える。−７８℃にて１０分攪拌を続け、反応物を１５分で０℃に温める。ＡｃＯＨ（０．２６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、濃縮して、４−［［１−フェニル−２−Ｌ−アミノ］エチル］オキサゾール（粗生成物、３００ｍｇ）を得る。この化合物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、次いで、混合物を室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンを添加し、蒸発させて、標記化合物（１００ｍｇ、塩酸塩）を得る。
【０１７５】
実施例７０
１−［２−フェニル−Ｌ−アミノ］エチル］−２−メチルテトラゾールおよび
１−［２−フェニル−Ｌ−アミノ］エチル］−３−メチルテトラゾール（１：１）
【化６９】
2004502642.tif 000059
Ａ．Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニルアミド
クロロギ酸ｉ−ブチル（０．６６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＢｏｃ−フェニルアラニン（１．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて加える。−２０℃で２０分攪拌した後、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加える。５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配する。有機層を飽和ＫＨＳＯ４溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して生成物Ａ（１．３３ｇ、収率９９％）を白色固体で得る。
【０１７６】
Ｂ．［［２−フェニル−１−Ｌ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アミノ］エチル］ニトリル　ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（１．３０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物内部塩（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌する。ＴＨＦを減圧除去した後、残渣を５×５ｃｍのシリカゲルプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で洗浄する。濾液を濃縮して、化合物Ｂ（１．１９ｇ、収率９９％）を白色固体で得る。
【０１７７】
Ｃ．１−［［２−フェニル−１−Ｌ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アミノ］エチル］テトラゾール
トルエン（８．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の１．８Ｍ塩化ジエチルアルミニウムの冷（−７８℃）溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の化合物Ｂ（１．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴下する。室温までゆっくりと温めた後、反応混合物を１８時間攪拌する。５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を注意深く少しずつ加え、反応を停止する。添加完了後、得られる混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に分配する。有機層を水（１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して化合物Ｃ（８８４ｍｇ、収率６４％）を白色粉末で得る。
【０１７８】
Ｄ．３および２−メチル−１−［［２−フェニル−１−Ｌ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）アミノ］エチル］テトラゾール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて３時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配した後、有機層を水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して化合物Ｄ（４０５ｍｇ、収率９６％）（標記化合物の１：１混合物）を明黄色固体で得る。
【０１７９】
Ｅ．１−［２−フェニル−Ｌ−アミノ］エチル］−２および３−メチルテトラゾール
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物Ｄ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１８時間攪拌する。濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートして実施例７０の化合物の１：１混合物（３００ｍｇ、収率９６％）を塩酸塩で得る。
【０１８０】
実施例７１
（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸塩化物
【化７０】
2004502642.tif 000060
Ａ．２−メチル−７−ヒドロキシインドール
氷浴で冷却した塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−メチル−７−メトキシインドール（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）に、希釈しないＢＢｒ３（９．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応混合物を室温まで温め、次いで、さらに１２時間攪拌する。−１０℃に冷却後、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）を加えて反応を停止し、溶媒を減圧除去する。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して化合物Ａ（６．８６ｇ、収率９５％）をＨＢｒ塩として明褐色固体で得る。ＨＰＬＣ保持時間２．７分（Ａ）。
【０１８１】
Ｂ．２−メチル−７−（（Ｒ）−２，３−オキソ）プロピルオキシインドール
０℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に新たに蒸留した（Ｒ）−（＋）−グリシドール（２．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（ｇ、ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＥＡＤ（７．４ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を室温まで温め、さらに１２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去し、粗混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物Ｂ（１．７４ｇ、収率４２．４％）を濃厚な油状物で得る。ＨＰＬＣ保持時間３．３分。化合物Ｂは、４０℃にて塩基としてＫ２ＣＯ３を用いる、ＥｔＯＨ中の化合物Ａと（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンとの反応によっても得ることができ、精製後、７３％の化合物Ｂを得る。
【０１８２】
Ｃ．２−メチル−７−（３−モルホリノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ）プロピルオキシインドール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｂに、モルホリン（８ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１．５時間加熱する。室温まで冷却した後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧除去して体積を小さくし、Ｅｔ２Ｏを加えて生成物を結晶化する。濾過し、化合物Ｃ（１．６５ｇ、収率６７％）を淡い色の固体で得る。ＨＰＬＣ保持時間２．３１分（Ａ）。
【０１８３】
Ｄ．２−メチル−７−［３−モルホリノ−２（Ｓ）−（メチルスルホニル）プロピルオキシインドール
０℃に冷却した塩化メチレン（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ（１．６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニルをゆっくりと加える。反応物を０℃にて０．５時間攪拌し、次いで、氷冷水に加えて、塩化メチレンで抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧除去し、次いで、無水ＴＨＦを加え、２回減圧除去する。粗物質をさらに精製することなく、すぐに次のステップに用いる。ＨＰＬＣ保持時間２．６分（Ａ）。
【０１８４】
Ｅ．（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン
氷浴で冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（４００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗化合物Ｄを加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加える。反応物を室温までゆっくりと温め、次いで、さらに１時間攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＯＡｃで反応を停止し、溶媒を減圧除去する。残渣に水を加え、ＮａＯＨで中和し、次いで濾過して化合物Ｅ（１．３ｇ、収率８６．５％、キラルＨＰＬＣにより９４．９６％ｅｅ）を結晶固体で得る。ＨＰＬＣ保持時間２．２０７分（Ａ）。
【０１８５】
Ｆ．（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−トリクロロメチルケトン
ＤＣＥ（２４ｍＬ）中の化合物Ｅ（１．１８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に、塩化トリクロロアセチル（１．４５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１．５時間加熱還流する。反応物を氷浴で冷却した後、Ｅｔ２Ｏを加え、濾過により集めた沈殿から、化合物Ｆ（１．８３ｇ、収率９３％）を淡い色の固体で塩酸塩として得る。ＨＰＬＣ保持時間３．１分（Ａ）。
【０１８６】
Ｇ．（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｆ（１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（２．７７ｍＬ、５０％水溶液）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧除去した後、水を加え、塩化メチレンで抽出する。水性層をＨＣｌでｐＨ６にし、濾過して固体を集め、化合物Ｇ（０．９７ｇ、収率７６．５％）を淡い色の固体で得る。ＨＰＬＣ保持時間１．９６分。
【０１８７】
Ｈ．（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸塩化物
氷浴で冷却した塩化メチレン（１０ｍＬ）中の化合物Ｇ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．３９ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、ＤＭＦを１適加える。反応物を室温まで温め、さらに０．５時間攪拌する。Ｅｔ２Ｏを加えて生成物を塩酸塩として沈殿させ、濾過して集めて、実施例７１の化合物（４１０ｍｇ、収率９９．８％）を明褐色固体で得る。
【０１８８】
実施例７２−８２
三環式アミド調製のための一般的スキム
−ＮＲ１Ｒ２が表３に挙げる基である実施例７２−８２の化合物を以下の通り調製する。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の実施例７１の化合物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いで、適当なアミン（２５．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出する。ＥｔＯＡｃを乾燥（硫酸ナトリウム）し、次いで溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを加え、次いで、Ｅｔ２Ｏを加える。生成物を濾過により塩酸塩として単離する。
【化７１】
2004502642.tif 000061
【０１８９】
【表１４】
2004502642.tif 000062
【０１９０】
実施例８０−８２
（Ｓ）−（−）−グリシドールを用いる以外は、実施例７２−７９の化合物のための手順にしたがって、下記化合物を調製する。
【化７２】
2004502642.tif 000063
【０１９１】
【表１５】
2004502642.tif 000064
【０１９２】
実施例８３
２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【化７３】
2004502642.tif 000065
Ａ．［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］アミノ］プロピオン酸メチルエステル
【化７４】
2004502642.tif 000066
無水ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−フェンチルアミン塩酸塩（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を再封可能な管内で０℃に冷却する。ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アクリル酸メチル（０．５２７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加える。管を封じ、混合物を室温で５日間攪拌する。粗反応混合物を減圧濃縮し、さらに精製することなく次のステップに用いる。２４０．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．３５分（Ｂ）。
【０１９３】
Ｂ．３−オキソ−３−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］アミノ］プロピオン酸エチルエステル
【化７５】
2004502642.tif 000067
塩化メチレン（２５ｍＬ）中のステップＡのメチルエステルの溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（１．１１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−クロロプロピオン酸エチル（０．８４ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応容器を室温までゆっくりと温める。４時間後、１５％Ｋ２ＣＯ３（６ｍＬ）を加え、反応物を急速に１５分攪拌する。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄する。行きそうを乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標記化合物Ｂ（１．１５ｇ、総収率６２％）を透明油状物で得る。３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．９６分（Ａ）。
【０１９４】
Ｃ．１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，４−ピペリジンジオン
【化７６】
2004502642.tif 000068
シクロヘキサン（７ｍＬ）中のＮａＨ（１３０ｍｇ、６０％オイル分散液）の懸濁液を加熱還流する。トルエン（１ｍＬ）中のステップＢのエチルエステル（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで１時間にわたって滴下する。反応混合物をさらに５時間加熱還流し、次いで放冷し、一夜攪拌する。固体を濾去し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄する。次いで、固体を１０％ＡｃＯＨ（１１．３ｍＬ）に加え、４時間加熱還流する。反応混合物を放冷し、希ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和する。水性溶液を塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標記化合物Ｃ（１７７ｍｇ、収率５０％）を得る。２５０．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．４９分（Ａ）。
【０１９５】
Ｄ．５，６−ジヒドロ−４−［（２−ヨード−６−メトキシフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７７】
2004502642.tif 000069
ベンゼン（３ｍＬ）中の２−ヨード−６−メトキシアニリンおよびステップＣのケトンの溶液に、ＴｓＯＨ水和物を加え、水分を除去しながら混合物を６時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標記化合物Ｄ（１０４ｍｇ、収率６１％）を得る。
【０１９６】
Ｅ．２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【化７８】
2004502642.tif 000070
再封可能な管中のステップＤのヨード置換ピリジノン（７５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．８９ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（２０．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびトリ−オルソトリルホスフィン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液（０．３０ｍＬ）を加える。凍結ポンプ解凍サイクルを三回行って混合物を脱ガスし、ＴＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素下で封じる。反応管を１２０℃にて６時間加熱する。反応管を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、混合物を外気中で１時間攪拌する。反応物をカラムクロマトグラフィー（１０５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製し、標記化合物Ｅ（５４ｍｇ、収率９９％）を得る。３５３．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．６５分（Ａ）。
【０１９７】
Ｆ．２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のステップＥのインドール（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（９．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５．２ｍｇ、６０％オイル分散液）を加え、反応物を６０℃で一夜攪拌する。反応物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）を滴下する。固体を集めて、標記化合物（実施例８３）（＞９８％純度、ＨＰＬＣ）（１６．５ｍｇ、収率８３％）を得る。４６６．５（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．４６分（Ａ）。（実施例２のステップＡも参照）。
【０１９８】
実施例８４
Ｎ−エチル−５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ＩＨ−インドール−３−カルボキサミド
【化７９】
2004502642.tif 000071
Ａ．５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化８０】
2004502642.tif 000072
上記実施例８３のステップＤおよびＥに記載した一般的手順にしたがって、２−ボロモ−４−フルオロ−６−メトキシアニリンから標記化合物Ａを調製する。２３８．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．６４分（Ａ）。
【０１９９】
Ｂ．５−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸
【化８１】
2004502642.tif 000073
実施例２のステップＡおよびＢに記載した手順にしたがって、標記化合物Ｂを調製する。３３７．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．７４分（Ａ）。次いで、実施例３−１２に記載した手順にしたがって、化合物Ｂから実施例８４の化合物を調整する。３６４．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．３９分（Ａ）。
【０２００】
実施例８５−１０８
実施例８４に記載した手順と同様にして、表５に示す実施例８５−１０８の化合物を調製する。
【０２０１】
【表１６】
2004502642.tif 000074
【０２０２】
【表１７】
2004502642.tif 000075
【０２０３】
【表１８】
2004502642.tif 000076
【０２０４】
実施例１０９
６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド
【化８２】
2004502642.tif 000077
Ａ．５−（３−ブテニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2004502642.tif 000078
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２−ピラゾリン−５−オン３カルボン酸エチル（５３７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＳＯ３（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×３５ｍＬ）および食塩水（３５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、アルキル化生成物Ａ（３４５ｍｇ、収率４８％）を得る。２１１．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．４９分（Ａ）。
【０２０５】
Ｂ．６，７−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８４】
2004502642.tif 000079
塩化メチレン（１ｍＬ）中のステップＡの化合物（１００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６５ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温める。反応物を２４時間攪拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、希ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）で洗浄する。水性層をさらに塩化メチレン（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標記化合物Ｂ（５６ｍｇ、収率５２％）を得る。２２７．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．４８分（Ａ）。
【０２０６】
Ｃ．６，７−ジヒドロ−７−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８５】
2004502642.tif 000080
塩化メチレン（２ｍＬ）中のステップＢの化合物（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。有機抽出物を濾過し、減圧濃縮して標記粗エチルエステルＣ（９２ｍｇ、収率９９％）を得る。３０５（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．１０分（Ｂ）。
【０２０７】
Ｄ．６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８６】
2004502642.tif 000081
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のステップＣの化合物に、モルホリン（０．１３３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜加熱還流する。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によって直接精製し、標記化合物Ｄ（８３ｍｇ、収率９３％）を得る。２９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
Ｅ．６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸
【化８７】
2004502642.tif 000082
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のステップＤのエステル（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を４０分加熱還流する。反応物を室温まで冷却し、一夜攪拌する。粗酸をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、ＮＨ３で飽和）によって精製する。生成物画分を集め、水で３回濃縮して、標記遊離酸Ｅ（９４ｍｇ、収率９９％）を得る。保持時間０．９３分（Ａ）。
【０２０９】
Ｆ．６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド
上記実施例１７−６６に記載の一般的手順を用いて、ステップＥの酸を標記カルボキサミドに変換する。４０３．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．７３分（Ｂ）。
【０２１０】
実施例１１０
（２Ｓ）−１−［［６，７−ジヒドロ−７−（４−モルホリニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルボニル］−２−（メトキシメチル）ピロリジン
【化８８】
2004502642.tif 000083
実施例１０９に記載の手順を用いて、標記化合物を調製する。３６５．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．４８分（Ｂ）。
【０２１１】
実施例１１１
Ｎ−［［７−メトキシ−２−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【化８９】
2004502642.tif 000084
Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリンを用いて実施例１３（ステップＦ）に記載の手順を行い、次いで、標準的加水分解（ステップＨ）およびアミドカップリング（実施例１７−６６に記載の手順を参照）を行って標記化合物を調製する。４９４．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．２分（Ａ）。
【０２１２】
実施例１１２
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（異性体Ａ）および
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（異性体Ｂ）
【化９０】
2004502642.tif 000085
Ａ．５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９１】
2004502642.tif 000086
５−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（１５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）ならびに塩化メチレン（３ｍＬ）中のフェンチルアミン塩酸塩（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１６時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、滴下ロートから（２５ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分攪拌する。固体を濾去し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、化合物Ａ（２１８ｍｇ、収率７４％）を得る。２９３．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．２分（Ａ）。
【０２１３】
Ｂ．１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（異性体Ａ）および
１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（異性体Ｂ）
【化９２】
2004502642.tif 000087
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のステップＡのピラゾール−３−カルボキサミド（１１１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）抽出後、有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。ラジアルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によって精製し、標記２つの異性体を得る。異性体Ａ：４０６．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．１９分（Ａ）；異性体Ｂ：４０６．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．２５分（Ａ）。
【０２１４】
実施例１１３
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９３】
2004502642.tif 000088
２−メチル−７−メトキシインドール−３−カルボン酸メチルをＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。４Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を６時間還流する。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６．５まで酸性化する。溶媒を減圧除去して黄色固体を得る。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌し、濾過し、次いで、追加の塩化メチレンで洗浄して溶媒を除去した後、黄色の酸（０．３２ｇ）を得る。粗酸にＥＤＣＩ（３３８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｓ−フェンチルアミン塩酸塩（３３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加える。ＤＩＰＥＡ（６７５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一夜加熱する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標記化合物（０．５４ｇ）を黄色固体で得る。３４１．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間４．５２分（Ａ）。
【０２１５】
実施例１１４
７−メトキシ−２−メチル−１−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９４】
2004502642.tif 000089
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１１３の化合物（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分攪拌する。ｎ−ペンチルブロミド（１１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一夜加熱する。標記化合物をプレパラティブＨＰＬＣで直接精製する（７．９ｍｇ）。４１．４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．３２分。
【０２１６】
実施例１１５−１３０
表６に示す実施例１１５−１３０の化合物は、実施例１１３−１１４の手順と同様にして調製する。
【０２１７】
【表１９】
2004502642.tif 000090
【０２１８】
【表２０】
2004502642.tif 000091
【０２１９】
実施例１３１
５−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９５】
2004502642.tif 000092
Ａ．５−ヒドロキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９６】
2004502642.tif 000093
無水エチルエーテル（１００ｍＬ）中のジエチルオキサル酢酸ナトリウム塩（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（濃、０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。添加後、Ｎａ２ＳＯ４を濾去する。ＫＨＣＯ３（飽和）（３０ｍＬ）を加えて過剰の酸を除去し、ジエチルオキシアセテートを得る。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ−モルホリニル）エチルヒドラジン（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分還流する。溶媒を減圧除去して、粗ピラゾールベース化合物Ａ（２．１ｇ）を得る。
【０２２０】
Ｂ．５−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９７】
2004502642.tif 000094
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のステップＡの化合物（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加える。反応物を３０分攪拌し、ヨウ化メチル（２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を一夜攪拌する。溶媒を除去し、食塩水（５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して標記化合物Ｂを黄色油状物で得る。
【０２２１】
Ｃ−Ｅ．５−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例７１Ｇ、７１Ｈおよび実施例７２−８２に記載の手順を用いて、ステップＢのエチルエステルを関す分解して酸を得（ステップＣ）、酸塩化物に変換し（ステップＤ）、次いで、アミンとカップリングして（ステップＥ）、標記実施例１３１の化合物を得る。３９１．４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．１９分（Ａ）。
【０２２２】
実施例１３２−１３５
実施例１３１の手順と同様にして、表７に示す実施例１３２−１３５の化合物を調製する。
【０２２３】
【表２１】
2004502642.tif 000095
【０２２４】
実施例１３６−１８５
以下の手順にしたがって、表８に示す実施例１３２−１３５の化合物を調製する。
実施例１７−６６に記載の手順を用いて、インドールアミドおよびピロールアミド出発物質を調製する。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のインドールアミドまたはピロールアミド基質の−３０℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液の１．５Ｍストック溶液を加える。得られる混合物を４５分かけて０℃に温め、溶液を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を−３０℃にて１５分攪拌し、次いで、室温まで温める。アルゴン雰囲気下、十分攪拌し、脱ガスした１０％水性ＨＣｌ（４ｍＬ）に得られる溶液をカニューレによって移し、５５℃にて１７時間温める。回転蒸発器にてＴＨＦを除去した後、得られる水性部分を水（４ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＫＯＨ水性溶液を加えてｐＨ１０にする。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得る．粗生成物を、一般に、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒混合物を用いるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を総収率５４−８７％で得る。
【０２２５】
【表２２】
2004502642.tif 000096
【０２２６】
【表２３】
2004502642.tif 000097
【０２２７】
【表２４】
2004502642.tif 000098
【０２２８】
【表２５】
2004502642.tif 000099
【０２２９】
【表２６】
2004502642.tif 000100
【０２３０】
【表２７】
2004502642.tif 000101
【０２３１】
【表２８】
2004502642.tif 000102
【０２３２】
実施例１８６
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【化９８】
2004502642.tif 000103
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例１１３）（０．７２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、６０％水素化ナトリウムのオイル分散液（２５４ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温にて加える。混合物を０．５時間攪拌し、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ）を加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２．３ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。添加完了後、反応混合物を室温にて１０分攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物をさらに精製して、実施例１８６の化合物（１．０２ｇ、収率〜１００％）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４４１．３２、保持時間４．２１分（Ａ）。
【０２３３】
実施例１８７
２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【化９９】
2004502642.tif 000104
前記実施例１３６−１８５に記載の一般的手順にしたがって、標記化合物を調製する。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３５１．２９、保持時間３．５７分（Ａ）。
【０２３４】
実施例１８８−１９０
以下のように、実施例１８７の化合物のアルキル化によって、表９に示す実施例１８８−１９０の化合物を調製する。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、適当な臭化アルキル（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止し、有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。プレパラティブＨＰＬＣによって粗生成物をさらに精製して、純粋な生成物を総収率７２−９２％で得る。
【０２３５】
【表２９】
2004502642.tif 000105
【表３０】
2004502642.tif 000106
【０２３６】
実施例１９１
１，２−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−プロピオン酸
【化１００】
2004502642.tif 000107
上記実施例１８８−１９０に記載したように、適当な臭化アルキルを用いて、実施例１８７の化合物から、
【化１０１】
2004502642.tif 000108
のメチルエステルを調製する。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチルエステル基質（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に３．０Ｍ水性ＫＯＨ（０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、混合物を４５℃で一夜温める。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化する。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。プレパラティブＨＰＬＣによって粗生成物をさらに精製して、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体で得る。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４２３．３１、保持時間３．６６分。
【０２３７】
実施例１９２−１９７
４−置換−２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【化１０２】
2004502642.tif 000109
Ｒ１５が表１０に挙げる基である化合物（ＩＩｉ）を以下の通り調製する。
実施低１９２−１９４：クロロホルム（０．５ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−６−メトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（実施例１７９）（３０ｍｇ、５４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、実施例１９２にはＮＢＳ（１１ｍｇ、６４μｍｏｌ）、実施例１９３にはＮＣＳ、および実施例１９４にはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭを加える。得られる混合物を１７時間攪拌し、減圧濃縮し、次いで、粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製する。
実施低１９５−１９７：無水ＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の実施例１９２の化合物（５０ｍｇ、８６μｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１．７Ｍペンタン溶液（１１２μＬ、１９０μｍｏｌ）を加え、得られる溶液を−７８℃で１０分攪拌する。この混合物に、実施例１９５にはヨウ化エチル（８μＬ、９５μｍｏｌ）、実施例１９６にはｐ−トルエンスルホニルシアニド、および実施例１９７にはヨウ化メチルを加える。−７８℃で１０分攪拌した後、室温まで温める。反応混合物にＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を回転蒸発器で濃縮して粗生成物を得、これをプレパラティブＨＰＬＣによって精製する。
【０２３８】
【表３１】
2004502642.tif 000110
【０２３９】
実施例１９８
２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０３】
2004502642.tif 000111
Ａ．
【化１０４】
2004502642.tif 000112
２−フェニルグリシノール（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸エチル（４．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の希釈なしの混合物を８０℃で１６時間加熱し、得られる油状物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）混合物で洗浄しながらシリカゲルパッドで濾過する。得られる炉駅を減圧濃縮し、化合物Ａ（７．４５ｇ、収率９０％）を純粋な生成物で得る。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ２５０．１０、保持時間２．５１分（Ａ）。
【０２４０】
Ｂ．
【化１０５】
2004502642.tif 000113
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステップＡの化合物（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモメシチレン（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに、カニューレによって加え、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。溶離液として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、減圧濃縮した後、化合物Ｂ（０．４３ｇ、収率９４％）を黄褐色の固体で得る。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ２３０．１０、保持時間３．２３分（Ａ）。
【０２４１】
Ｃ．
【化１０６】
2004502642.tif 000114
実施例２のステップＡの手順にしたがって、ステップＢの化合物から収率８１％にて化合物Ｃを得る。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３４３．４０、保持時間２．３５分（Ａ）。
【０２４２】
Ｄ．
【化１０７】
2004502642.tif 000115
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中のステップＣの化合物の溶液に、３Ｎ水性ＫＯＨ（６．５ｍＬ）を加え、得られる混合物を９０℃の油浴で２０時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。回転蒸発器にてＭｅＯＨを除去し、残留する水性部分を水で希釈し（総体積５０ｍＬ）、２０％水性ＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨ６または７にする。得られる混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出物し、有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して化合物Ｄ（２．１ｇ、収率９２％）を白色固体で得る。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ３１５．３０、保持時間１．６７分（Ａ）。
【０２４３】
Ｅ．２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（実施例１９８）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｄ（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−フェンチルアミン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）、水（３×１５ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、次いで減圧濃縮して、粗生成物を得る。溶離液として８０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を用いるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例１９８の化合物（０．３０ｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体で得る。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４５０．７４、保持時間３．３２分（Ａ）。
【０２４４】
実施例１９９
２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４，５−ジフェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１０８】
2004502642.tif 000116
上記実施例１９８に記載の手順にしたがって、実施例１９９の化合物を調製する。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５２６．７４、保持時間３．６０分（Ａ）。
【０２４５】
実施例２００および２０１
１，５−ジヒドロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２００）および
１，５−ジヒドロ−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２，３−ジフェニル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２０１）
【化１０９】
2004502642.tif 000117
上記実施例８３に記載の一般的環化手順にしたがって、それぞれ実施例１９８および１９９の化合物から実施例２００および２０１の化合物を調製する。実施例２００の化合物：ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ４１５．４２、保持時間０．９０分（Ｅ）；および実施例２０１の化合物：ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋ ５３６．６０、保持時間３．１８分（Ａ）。
【０２４６】
実施例２０２−５００
以下の一般的手順を用いて、表１１に示す実施例２０２−５００の化合物を調製する。
７−メトキシ−１−（モルホリニルエチル）インダゾール−３−酸塩化物・塩酸塩を以下のように調製する。無水ＤＤＭ（８６ｍＬ）中の７−メトキシ−１−モルホリノエチル・インダゾール−３−カルボン酸・ナトリウム塩（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．０４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（４．３ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を室温にて加える。室温にて２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、得られる淡黄色固体をヘキサン７５ｍｌ３部でトリチュレートする。得られる固体を減圧乾固し、１当量のＮａＣｌを含む粗酸塩化物・塩酸塩（３．１ｇ、収率９１％）を得る。この粗物質をさらに精製することなく以下の手順に直接用いる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２４．７０、保持時間２．１６分（Ａ）。
【０２４７】
一般的手順
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のインダゾール酸塩化物・塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のスラリーに、室温にてＴＥＡ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアミンまたはアニリン基質（０．０５ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を、脂肪族アミンの場合室温にて１６時間、アニリンの場合７０℃にて１６時間攪拌する。反応混合物をクロロホルム（１ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）とともに振とうする。有機層を除去し、減圧濃縮して、十分な純度をもつ所望のアミド生成物を得る。純粋な生成物を得るために、シリカゲルおよび溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製を必要とする場合もある。
【０２４８】
【表３２】
2004502642.tif 000118
【０２４９】
【表３３】
2004502642.tif 000119
【０２５０】
【表３４】
2004502642.tif 000120
【０２５１】
【表３５】
2004502642.tif 000121
【０２５２】
【表３６】
2004502642.tif 000122
【０２５３】
【表３７】
2004502642.tif 000123
【０２５４】
【表３８】
2004502642.tif 000124
【０２５５】
【表３９】
2004502642.tif 000125
【０２５６】
【表４０】
2004502642.tif 000126
【０２５７】
【表４１】
2004502642.tif 000127
【０２５８】
【表４２】
2004502642.tif 000128
【０２５９】
【表４３】
2004502642.tif 000129
【０２６０】
【表４４】
2004502642.tif 000130
【０２６１】
【表４５】
2004502642.tif 000131
【０２６２】
【表４６】
2004502642.tif 000132
【０２６３】
【表４７】
2004502642.tif 000133
【０２６４】
【表４８】
2004502642.tif 000134
【０２６５】
【表４９】
2004502642.tif 000135
【０２６６】
【表５０】
2004502642.tif 000136
【０２６７】
【表５１】
2004502642.tif 000137
【０２６８】
【表５２】
2004502642.tif 000138
【０２６９】
【表５３】
2004502642.tif 000139
【０２７０】
【表５４】
2004502642.tif 000140
【０２７１】
【表５５】
2004502642.tif 000141
【０２７２】
【表５６】
2004502642.tif 000142
【０２７３】
【表５７】
2004502642.tif 000143
【０２７４】
【表５８】
2004502642.tif 000144
【０２７５】
【表５９】
2004502642.tif 000145
【０２７６】
【表６０】
2004502642.tif 000146
【０２７７】
【表６１】
2004502642.tif 000147
【０２７８】
【表６２】
2004502642.tif 000148
【０２７９】
【表６３】
2004502642.tif 000149
【０２８０】
【表６４】
2004502642.tif 000150
【０２８１】
【表６５】
2004502642.tif 000151
【０２８２】
【表６６】
2004502642.tif 000152
【０２８３】
【表６７】
2004502642.tif 000153
【０２８４】
【表６８】
2004502642.tif 000154
【０２８５】
【表６９】
2004502642.tif 000155
【０２８６】
【表７０】
2004502642.tif 000156
【０２８７】
【表７１】
2004502642.tif 000157
【０２８８】
【表７２】
2004502642.tif 000158
【０２８９】
【表７３】
2004502642.tif 000159
【０２９０】
【表７４】
2004502642.tif 000160
【０２９１】
【表７５】
2004502642.tif 000161
【０２９２】
【表７６】
2004502642.tif 000162
【０２９３】
【表７７】
2004502642.tif 000163
【０２９４】
【表７８】
2004502642.tif 000164
【０２９５】
【表７９】
2004502642.tif 000165
【０２９６】
【表８０】
2004502642.tif 000166
【０２９７】
【表８１】
2004502642.tif 000167
【０２９８】
【表８２】
2004502642.tif 000168
【０２９９】
【表８３】
2004502642.tif 000169
【０３００】
実施例５０１
【化１１０】
2004502642.tif 000170
前述の手順にしたがって、上記化合物を調製する。
【０３０１】
実施例５０２
【化１１１】
2004502642.tif 000171
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の実施例５０１の化合物の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９４５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２８５μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流する。室温まで冷却後、塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、混合物を濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化して、実施例５０２の化合物（６１０ｍｇ、収率８６．６％）を純粋な生成物で得る。ＨＰＬＣ保持時間３．２４７分（Ａ）。
【０３０２】
実施例５０３
【化１１２】
2004502642.tif 000172
塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した実施例５０３の化合物（１．４２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（２０ｍＬ、１Ｍ塩化メチレン溶液）を室温にて加える。反応物を３時間攪拌し、次いで、氷水と塩化メチレンの攪拌混合物にゆっくりと加える。１Ｎ ＮａＯＨで混合物のｐＨを３に調節し、層を分離する。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を除去した後、塩化メチレン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、上記化合物（５９２ｍｇ、収率４３．７％）を得る。ＨＰＬＣ保持時間２．８８３分（Ａ）。
【０３０３】
実施例５０４
【化１１３】
2004502642.tif 000173
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した実施例５０３の化合物（７８７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（９．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温にて（Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリン（４．２ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を３時間にわたって少しずつ加える。反応物に塩化メチレンを加え、混合物を濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、モルホリン（４ｍＬ）を添加する。次いで、反応混合物を６０℃に加熱する。加熱後、反応物を飽和食塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。ＥｔＯＡｃを乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで、溶媒を減圧除去する。ＥｔＯＡｃおよび２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、上記化合物（９９０ｍｇ、収率８４．６％）を得る。ＨＰＬＣ保持時間１．９分（Ａ）。
【０３０４】
実施例５０５
【化１１４】
2004502642.tif 000174
実施例５０４の化合物（９９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中で、５０ｐｓｉのＨ２下、湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いて２時間水素添加する。混合物を濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、塩化メチレンで４回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、回転蒸発して上記化合物（６７８ｍｇ、収率８６％）を得る。ＨＰＬＣ保持時間１．３７分（Ａ）。
【０３０５】
実施例５０６
【化１１５】
2004502642.tif 000175
氷浴で冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した実施例５０５の化合物（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に、ＰＰｈ３（９９４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＥＡＤ（６２３μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を取り外し、反応物を１５分攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回抽出する。ＨＣｌ層をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、次いで、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を添加する。塩酸塩を塩化メチレンリンスで濾過して、上記化合物（４３．６ｍｇ、塩酸塩として収率６９％）を得る。ＨＰＬＣ保持時間１．３７６分（Ａ）。
【０３０６】
実施例５０７
【化１１６】
2004502642.tif 000176
Ａ．
【化１１７】
2004502642.tif 000177
ＩＰＡ（２ｍＬ）中の実施例５０６の化合物に、水（１３０μＬ）およびＫＯＨ（１８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで、氷で冷却し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで中和し、濾過する。ＩＰＡを減圧除去し、、残渣を塩化メチレンに溶解し、濾過し、次いで、生成物をヘキサンで沈殿させて、上記化合物Ａ（２２７．５ｍｇ、８３％）を得る。ＨＰＬＣ保持時間１．４８分（Ａ）。
【０３０７】
Ｂ．
【化１１８】
2004502642.tif 000178
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のステップＡの化合物の懸濁液に、塩化オキサリル（２８８μＬ、３．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ一適を加える。反応物を１５分攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、生成物を濾過して、上記化合物Ｂ（２７６ｍｇ、収率９３．５％）を塩酸塩で得る。
【０３０８】
Ｃ．実施例５０７
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｂ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、次いで、フェンチルアミンＨＣｌ（４１．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。添加後、溶媒を減圧除去し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、塩化メチレンで３回抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を除去し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、実施例５０７の化合物（５８．２ｍｇ、収率６０％）を得る。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４３９、保持時間３．２２９分（Ａ）。
【０３０９】
実施例５０８
【化１１９】
2004502642.tif 000179
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例５０７の化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（７８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、次いで、ｃｉｓ−２−フェニルシクロペンタルアミン（２２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。添加後、溶媒を減圧除去し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、塩化メチレンで３回抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を除去し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、実施例５０８の化合物（２３ｍｇ、収率３７％）を得る。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４４７、保持時間２．９１２分（Ａ）。
【０３１０】
実施例５０９−５１３
【化１２０】
2004502642.tif 000180
前記実施例２０２−５００に記載した手順にしたがって、Ｒ８およびＲ１７が、表１２に挙げる基である式（Ｉｑ）で示される実施例５０９−５０３の化合物を調製する。
【表８４】
2004502642.tif 000181
【０３１１】
実施例５１４−５１５
前記実施例２０２−５００に記載した手順にしたがって、実施例５１４−５１５の化合物を調製する。
【表８５】
2004502642.tif 000182
【表８６】
2004502642.tif 000183
【国際公開パンフレット】
2004502642.tif 000217
2004502642.tif 000218
2004502642.tif 000219
2004502642.tif 000220
2004502642.tif 000221
2004502642.tif 000222
2004502642.tif 000223
2004502642.tif 000224
2004502642.tif 000225
2004502642.tif 000226
2004502642.tif 000227
2004502642.tif 000228
2004502642.tif 000229
2004502642.tif 000230
2004502642.tif 000231
2004502642.tif 000232
2004502642.tif 000233
2004502642.tif 000234
2004502642.tif 000235
2004502642.tif 000236
2004502642.tif 000237
2004502642.tif 000238
2004502642.tif 000239
2004502642.tif 000240
2004502642.tif 000241
2004502642.tif 000242
2004502642.tif 000243
2004502642.tif 000244
2004502642.tif 000245
2004502642.tif 000246
2004502642.tif 000247
2004502642.tif 000248
2004502642.tif 000249
2004502642.tif 000250
2004502642.tif 000251
2004502642.tif 000252
2004502642.tif 000253
2004502642.tif 000254
2004502642.tif 000255
2004502642.tif 000256
2004502642.tif 000257
2004502642.tif 000258
2004502642.tif 000259
2004502642.tif 000260
2004502642.tif 000261
2004502642.tif 000262
2004502642.tif 000263
2004502642.tif 000264
2004502642.tif 000265
2004502642.tif 000266
2004502642.tif 000267
2004502642.tif 000268
2004502642.tif 000269
2004502642.tif 000270
2004502642.tif 000271
2004502642.tif 000272
2004502642.tif 000273
2004502642.tif 000274
2004502642.tif 000275
2004502642.tif 000276
2004502642.tif 000277
2004502642.tif 000278
2004502642.tif 000279
2004502642.tif 000280
2004502642.tif 000281
2004502642.tif 000282
2004502642.tif 000283
2004502642.tif 000284
2004502642.tif 000285
2004502642.tif 000286
2004502642.tif 000287
2004502642.tif 000288
2004502642.tif 000289
2004502642.tif 000290
2004502642.tif 000291
2004502642.tif 000292
2004502642.tif 000293
2004502642.tif 000294
2004502642.tif 000295
2004502642.tif 000296
2004502642.tif 000297
2004502642.tif 000298
2004502642.tif 000299
2004502642.tif 000300
2004502642.tif 000301
2004502642.tif 000302
2004502642.tif 000303
2004502642.tif 000304
2004502642.tif 000305
2004502642.tif 000306
2004502642.tif 000307
2004502642.tif 000308
2004502642.tif 000309
2004502642.tif 000310
2004502642.tif 000311
2004502642.tif 000312
2004502642.tif 000313
2004502642.tif 000314
2004502642.tif 000315
2004502642.tif 000316
2004502642.tif 000317
2004502642.tif 000318
2004502642.tif 000319
2004502642.tif 000320
2004502642.tif 000321
2004502642.tif 000322
2004502642.tif 000323
2004502642.tif 000324
2004502642.tif 000325
2004502642.tif 000326
2004502642.tif 000327
2004502642.tif 000328
2004502642.tif 000329
2004502642.tif 000330
2004502642.tif 000331
2004502642.tif 000332
2004502642.tif 000333
2004502642.tif 000334
2004502642.tif 000335
2004502642.tif 000336
2004502642.tif 000337
2004502642.tif 000338
2004502642.tif 000339
2004502642.tif 000340
2004502642.tif 000341
2004502642.tif 000342
2004502642.tif 000343
2004502642.tif 000344
2004502642.tif 000345
2004502642.tif 000346
2004502642.tif 000347
2004502642.tif 000348
2004502642.tif 000349
2004502642.tif 000350
2004502642.tif 000351
2004502642.tif 000352
2004502642.tif 000353
2004502642.tif 000354
2004502642.tif 000355
2004502642.tif 000356
2004502642.tif 000357
2004502642.tif 000358
2004502642.tif 000359
2004502642.tif 000360
2004502642.tif 000361
2004502642.tif 000362
2004502642.tif 000363
2004502642.tif 000364
2004502642.tif 000365
2004502642.tif 000366
2004502642.tif 000367
2004502642.tif 000368
2004502642.tif 000369
2004502642.tif 000370
2004502642.tif 000371
2004502642.tif 000372
2004502642.tif 000373
2004502642.tif 000374
2004502642.tif 000375
2004502642.tif 000376
2004502642.tif 000377
2004502642.tif 000378
2004502642.tif 000379
2004502642.tif 000380
2004502642.tif 000381
2004502642.tif 000382
2004502642.tif 000383
2004502642.tif 000384
2004502642.tif 000385
2004502642.tif 000386
2004502642.tif 000387
2004502642.tif 000388
2004502642.tif 000389
2004502642.tif 000390
2004502642.tif 000391
2004502642.tif 000392
2004502642.tif 000393
2004502642.tif 000394
2004502642.tif 000395
2004502642.tif 000396
2004502642.tif 000397
2004502642.tif 000398
2004502642.tif 000399
2004502642.tif 000400
2004502642.tif 000401
2004502642.tif 000402
2004502642.tif 000403
2004502642.tif 000404
2004502642.tif 000405
2004502642.tif 000406
2004502642.tif 000407
2004502642.tif 000408
2004502642.tif 000409
2004502642.tif 000410
2004502642.tif 000411
2004502642.tif 000412
2004502642.tif 000413
2004502642.tif 000414
2004502642.tif 000415
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502642.tif 000416
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004502642.tif 000417
【国際調査報告】
2004502642.tif 000418
2004502642.tif 000419
2004502642.tif 000420
2004502642.tif 000421
2004502642.tif 000422
2004502642.tif 000423
2004502642.tif 000424
2004502642.tif 000425