(57)【要約】本発明は、構造式Ｉで表される化合物そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合は、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物に関し、この化合物は、肥満および摂食亢進症のような代謝障害および摂食障害の処置、ならびに糖尿病および関連障害の処置に有用である。本発明は、摂食障害の処置において有用なヘテロアリール尿素神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物を使用する処置方法に関する。
2004516267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2004516267.tif 000163
の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合は、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、
式中、
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｎ−もしくは−Ｓ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｎ＝であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、＝Ｎ−Ｓ−、もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｚは、
【化２】
2004516267.tif 000164
であり；
Ｒ１は、Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化３】
2004516267.tif 000165
2004516267.tif 000166
であり；
Ｑは、−ＯＲ１３、もしくは−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
ｊは、１もしくは２であり；
ｋは、０、１もしくは２であり；
ｌは、０、１もしくは２であり；
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり得、そしてＨ、−ＯＨ、ハロゲン、ポリハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、１〜３個の置換基であり、同じかもしくは異なり得、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ポリハロアルキル、ポリハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２［ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２［アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４−、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＣＮ）アルキルチオ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールもしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｒ１５は、１つもしくは２つの置換基であり、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、もしくは−ＣＯＯＲ１３基により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され、但し、Ｒ１５による置換からは化学的に安定な化合物が生じる、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚに結合した複素環式基が、
【化４】
2004516267.tif 000167
であり、そしてＲ３が、
【化５】
2004516267.tif 000168
である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ８が、１〜３個の置換基であり、同じかまたは異なり得、そしてＨ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ポリハロアルキルおよびポリハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ９が、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１が、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｑが、−ＯＲ１３または−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なり得、そしてＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
ｊおよびｋの合計は、２または３であり；そして
ｌおよびｍの合計が、２または３である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで
Ｒ３は、
【化６】
2004516267.tif 000169
であり；
Ｒ９は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり、そして
ｊおよびｋの合計は、２または３である、化合物。
【請求項５】
下式：
【化７】
2004516267.tif 000170
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合は、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化８】
2004516267.tif 000171
2004516267.tif 000172
2004516267.tif 000173
2004516267.tif 000174
。
【請求項６】
下式：
【化９】
2004516267.tif 000175
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは、適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、
ここでＲ９が、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化１０】
2004516267.tif 000176
2004516267.tif 000177
。
【請求項７】
下式：
【化１１】
2004516267.tif 000178
の、請求項１に記載される化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化１２】
2004516267.tif 000179
。
【請求項８】
下式：
【化１３】
2004516267.tif 000180
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化１４】
2004516267.tif 000181
2004516267.tif 000182
。
【請求項９】
下式：
【化１５】
2004516267.tif 000183
の、請求項３に記載される化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化１６】
2004516267.tif 000184
。
【請求項１０】
下式：
【化１７】
2004516267.tif 000185
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化１８】
2004516267.tif 000186
。
【請求項１１】
下式：
【化１９】
2004516267.tif 000187
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、ＺおよびＲ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化２０】
2004516267.tif 000188
2004516267.tif 000189
。
【請求項１２】
下式：
【化２１】
2004516267.tif 000190
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化２２】
2004516267.tif 000191
2004516267.tif 000192
2004516267.tif 000193
。
【請求項１３】
下式：
【化２３】
2004516267.tif 000194
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化２４】
2004516267.tif 000195
。
【請求項１４】
下式：
【化２５】
2004516267.tif 000196
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、ＺおよびＲ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化２６】
2004516267.tif 000197
2004516267.tif 000198
2004516267.tif 000199
2004516267.tif 000200
2004516267.tif 000201
。
【請求項１５】
下式：
【化２７】
2004516267.tif 000202
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化２８】
2004516267.tif 000203
2004516267.tif 000204
2004516267.tif 000205
。
【請求項１６】
下式：
【化２９】
2004516267.tif 000206
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化３０】
2004516267.tif 000207
2004516267.tif 000208
。
【請求項１７】
下式：
【化３１】
2004516267.tif 000209
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、Ｒ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化３２】
2004516267.tif 000210
。
【請求項１８】
下式：
【化３３】
2004516267.tif 000211
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、ＺおよびＲ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化３４】
2004516267.tif 000212
2004516267.tif 000213
2004516267.tif 000214
。
【請求項１９】
下式：
【化３５】
2004516267.tif 000215
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、ＺおよびＲ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化３６】
2004516267.tif 000216
。
【請求項２０】
下式：
【化３７】
2004516267.tif 000217
の、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合、その幾何異性体または光学異性体もしくはそのラセミ混合物であって、
ここで、ＺおよびＲ９は、以下の表に示されるとおりである、化合物：
【化３８】
2004516267.tif 000218
2004516267.tif 000219
。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の化合物および該化合物のための薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
摂食障害および代謝障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記摂食障害が、摂食亢進症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記代謝障害が、肥満である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症および高血圧である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
以下：
第１の化合物であって、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；
第２の化合物であって、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、摂食行動改変因子またはＮＰＹアンタゴニストである、第２の化合物；および
これらのための薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
摂食障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、以下：
ある量の第１の化合物であって、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；および
第２の化合物であって、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、摂食行動改変因子またはＮＰＹアンタゴニストである、第２の化合物；
を投与する工程を包含し、
ここで該第１の化合物および第２の化合物の量が、治療効果を生じる量である、方法。
【請求項２９】
以下：
第１の化合物であって、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；
第２の化合物であって、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、インスリン、メトホルミン、アカルボース、（トログリタゾンまたはレズリンのような）チアゾリジンジオン；（ロサグリタゾンまたはピオグリタゾンのような）グリタゾン；スルホニルウレア、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド；および
これらのための薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物およびこのための薬学的に受容可能なキャリアを混合することにより作製された、薬学的組成物。
【請求項３１】
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、摂食障害の処置において有用なヘテロアリール尿素神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物を使用する処置方法に関する。
【０００２】
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、３６個のアミノ酸の神経ペプチドであり、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する。ＮＰＹは、膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーであり、このファミリーには、ペプチドＹＹおよび膵臓ポリペプチドもまた含まれる（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．およびＲｅｉｓ，Ｄ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２、３０９、１９９３）。ＮＰＹは、少なくとも６種のレセプターサブタイプ（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６と表される）の活性化によりその生理学的効果を惹起する（Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２１８、７、１９９８；Ｍｉｃｈｅｌ、Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、５０、１４３、１９９８）。ＮＰＹの動物への集中投与は、劇的な食物摂取の増加およびエネルギー消費の減少を引き起こす（Ｓｔａｎｌｅｙ、Ｂ．およびＬｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３９４０、１９８５；Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６０、Ｒ３２１、１９９１）。これらの効果は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプの活性化により少なくとも一部媒介されると考えられる。ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプの単離および特徴付けが報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８２、１６８；Ｇｅｒａｌｄ、Ｃ．らＷＯ９６／１６５４２）。さらに、ラットへのＹ５選択的アゴニスト［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹの投与によるＮＰＹ  Ｙ５レセプターの活性化が、摂食を刺激し、そしてエネルギー消費を減少させると報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８２、１６８；Ｈｗａ，Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７７（４６）、Ｒ１４２８、１９９９）。それゆえ、ＮＰＹのＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプへの結合を遮断する化合物は、摂食障害（例えば、肥満、神経性大食症、神経性食欲不振）および肥満に関連する障害（例えば、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、および高血圧）の処置において有用性を有するはずである。
【０００３】
公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２７８４５は、化合物中のスピロ−インドリンで特徴付けられ、選択的神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストであり、そして肥満およびそれに関連する合併症の処置に有用である、化合物のクラスを記載する。治療的活性を有するとして示される公知の尿素誘導体は、米国特許第４，６２３，６６２号（抗アテローム性硬化症剤）および同第４，４０５，６４４号（脂質代謝の処置）に記載される。
【０００４】
米国仮出願番号第６０／２３２，２５５号は、置換尿素神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストのクラスを記載する。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００６】
【化３９】
2004516267.tif 000003
の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合は、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物に関し、
式中、
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｎ−もしくは−Ｓ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｎ＝であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、＝Ｎ−Ｓ−、もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｚは、
【０００７】
【化４０】
2004516267.tif 000004
であり；
Ｒ１は、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【０００８】
【化４１】
2004516267.tif 000005
2004516267.tif 000006
であり；
Ｑは、−ＯＲ１３、もしくは−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
ｊは、１もしくは２であり；
ｋは、０、１もしくは２であり；
ｌは、０、１もしくは２であり；
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり得、そしてＨ、−ＯＨ、ハロゲン、ポリハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、１〜３個の置換基であり、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、ハロゲン、−ＯＨ、ポリハロアルキル、ポリハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２［ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２［アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＣＮ）アルキルチオ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールもしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｒ１５は、１つもしくは２つの置換基であり、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、もしくは−ＣＯＯＲ１３基により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され、但し、Ｒ１５による置換からは化学的に安定な化合物が生じる。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、およびこの化合物を単独または他の治療剤と組み合わせて使用する方法に関する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式Ｉ：
【００１１】
【化４２】
2004516267.tif 000007
の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合は、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物に関し、
式中、
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｎ−もしくは−Ｓ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｎ＝であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、＝Ｎ−Ｓ−、もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
Ｚは、
【００１２】
【化４３】
2004516267.tif 000008
であり；
Ｒ１は、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【００１３】
【化４４】
2004516267.tif 000009
2004516267.tif 000010
であり；
Ｑは、−ＯＲ１３、もしくは−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
ｊは、１もしくは２であり；
ｋは、０、１もしくは２であり；
ｌは、０、１もしくは２であり；
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり得、そしてＨ、−ＯＨ、ハロゲン、ポリハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、１〜３個の置換基であり、同じかもしくは異なり得、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ポリハロアルキル、ポリハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２［ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２［アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＣＮ）アルキルチオ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールもしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｒ１５は、１つもしくは２つの置換基であり、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、もしくは−ＣＯＯＲ１３基により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され、但し、Ｒ１５による置換からは化学的に安定な化合物が生じる。
【００１４】
他に明記されない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。さらに、本明細書中で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。用語が単独で用いられるかまたは他の用語と組み合わせて用いられるかに関わらず、これらの定義が適用される。従って、「アルキル」は、「アルキル」および「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１５】
アルキルとは、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を表す。炭素の数が特定されていない場合、１〜６個の炭素が意図される。
【００１６】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００１７】
アリールとは、１または２個の芳香族環を有する単環式系または二環式系をいい、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリール基は、非置換であり得るか、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される、１、２または３個の置換基によって置換され得る。
【００１８】
ヘテロアリールとは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族単環またはベンゾ縮合した芳香族環をいう。ただし、この環は、隣接する酸素原子および硫黄原子を有さない。このヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換され得る。
【００１９】
構造式中に変数が１回より多く現れる場合、１回より多く現れる変数の各々の性質は、この変数についての定義から独立して選択され得る。
【００２０】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在する３級窒素上で形成され得るか、またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−上で形成され得、そして式Ｉの化合物中に含まれる。
【００２１】
「プロドラッグ」との表現は、投与後に、ある化学的プロセスまたは生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物をいう（例えば、生理学的ｐＨまたは酵素作用に供されたプロドラッグは、所望の薬物形態に変換される）。
【００２２】
用語「化学的に安定な化合物」は、単離され、特徴付けられ、そして生物学的活性について試験され得る化合物として定義される。
【００２３】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む全ての異性体が、本発明の一部であることが意図される。本発明は、純粋な形態および混合物の形態（ラセミ混合物を含む）の両方のｄ異性体およびｌ異性体を包含する。異性体は、従来の技術を使用して、必要に応じて濃縮された出発物質もしくは必要に応じて純粋な出発物質を反応させることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによってのいずれかで、調製され得る。
【００２４】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。
【００２５】
式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で、遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを接触させることによって、調製される。この遊離塩基形態は、塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭酸ナトリウムの希釈水溶液）で処理することによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解度）において、幾分かそれらのそれぞれの塩形態とは異なるが、本発明の目的のために、これらの塩は、その他の場合では、それらのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００２６】
式Ｉの化合物の好ましい群において、Ｚに結合した複素環式基は、以下であり：
【００２７】
【化４５】
2004516267.tif 000011
そしてＲ３は、以下である：
【００２８】
【化４６】
2004516267.tif 000012
特に、好ましい群は、上記の化合物（ここで、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ポリハロアルキルおよびポリハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、Ｒ９は、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１１は、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｑは、−ＯＲ１３または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ｊとｋとの和は、２または３であり、そしてｌとｍとの和は、２または３である）を含む。
【００２９】
本発明の別の局面は、治療的有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を、哺乳動物に投与することによって、ＮＰＹにより媒介される疾患または状態を有する患者を処置する方法である。レセプターがＮＰＹ−５レセプターであることが好ましい。
【００３０】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を、患者に投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を、患者に投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明の別の局面は、脂肪性浮腫および脂肪蓄積を処置する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を、患者に投与する工程を包含する。
【００３４】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、この方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を、患者に投与する工程を包含する。
【００３５】
ＮＰＹ５サブタイプに対する本発明の化合物の「直接的な」効果に加えて、体重の減少が有効である疾患および状態（例えば、インシュリン耐性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌および睡眠時無呼吸）がある。
【００３６】
本発明の化合物はまた、以下の処置において有用性を有し得る：中枢神経系障害（例えば、発作、鬱病、不安、アルコール中毒症、疼痛）；代謝障害（例えば、ホルモン異常）；骨疾患（例えば、骨粗鬆症、骨減少症、およびパジェット病）；心臓血管障害および腎臓障害（例えば、高血圧、心臓肥大、血管痙攣および腎症）；性障害および生殖障害；胃腸障害（例えば、クローン病）；ならびに呼吸疾患（例えば、喘息）。
【００３７】
本発明はまた、ある量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、およびそれらに対する薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【００３８】
本発明はまた、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満処置量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、およびそれらに対する薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００３９】
式Ｉの化合物は、当業者に公知のプロセスによって生成され得、そして以下の反応スキームおよび以下の調製および実施例において示されるようにして生成され得る。
【００４０】
（スキーム１）
【００４１】
【化４７】
2004516267.tif 000013
スキーム１において、ニトロヘテロアリールハライドを、アリールホウ酸に結合して、ニトロ置換ビアリール誘導体を得る。ニトロ基を還元して、ビアリールアミン誘導体を得る。あるいは、アミノヘテロアリールハライド誘導体を、アリールホウ酸誘導体に結合して、アミノビアリール誘導体を直接得る。このビアリールアミンを、フェニルクロロホルメート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネートのような試薬、および有機塩基で処理し、次いで、環窒素を保護したアミノ置換環状アミン誘導体で処理して、ウレア誘導体を得る（経路Ａ）。保護基を切断して、アミンを得、このアミンを、例えば、アシルクロリド、スルホニルクロリドおよびイソシアネートで処理することによって、誘導体化し得る。あるいは、ウレア形成工程において、アミノ置換環状アミン誘導体（ここで、環窒素は、Ｒ９置換基で誘導体化される）を使用し得る（経路Ｂ）。経路Ｂは、Ｒ９が、アリールまたはヘテロアリールである場合に、好ましい方法である。式Ｉの化合物（ここで、
【００４２】
【化４８】
2004516267.tif 000014
は、
【００４３】
【化４９】
2004516267.tif 000015
である）は、スキーム１に示される方法によって調製され得る。
【００４４】
（スキーム２）
【００４５】
【化５０】
2004516267.tif 000016
スキーム２において、ビアリールアミン誘導体を、トリホスゲンおよび塩基で処理し、次いで、４−（メチルアミノ）シクロヘキサノンエチレンケタールで処理して、ウレア誘導体を得る。ケタールを、例えば、強酸で処理することによって、脱保護して、ケトン誘導体を得る。次いで、このケトンを、ＱＮＨ２で処理することによって、誘導体化する。
【００４６】
（スキーム３）
【００４７】
【化５１】
2004516267.tif 000017
スキーム３において、酸クロリドを、チオセミカルバジドと縮合して、Ｎ−アシルチオセミカルバジド誘導体を得る。このＮ−アシルチオセミカルバジドを強酸で処理すると、アミノチアジアゾール誘導体が形成する。このアミノチアジアゾールを、上記のようにして、置換ウレア誘導体に変換する。
【００４８】
（スキーム４）
【００４９】
【化５２】
2004516267.tif 000018
スキーム４において、αブロモアセタールを、チオウレアに縮合して、５−置換２−アミノチアゾール誘導体を形成する。この２−アミノチアゾール誘導体を、上記のスキームに記載されるようにして、置換ウレア誘導体に変換する。
【００５０】
（スキーム５）
【００５１】
【化５３】
2004516267.tif 000019
スキーム５において、５−ハロ−２−ニトロチアゾール誘導体を、パラジウム触媒下で、アリール亜鉛ハライドに結合させて、２−アリール−５−ニトロチアゾール誘導体を得る。次いで、この５−ニトロチアゾール誘導体を、上記のスキームに記載されるようにして、置換ウレア誘導体に変換する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、選択的神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプター拮抗活性を示し、これは摂食障害（例えば、肥満および過食症）、および糖尿病の処置のための薬学的活性と相関した。
【００５３】
式Ｉの化合物は、神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプター拮抗活性を示すように設計された試験手順において、薬学的活性を示す。これらの化合物は、薬学的治療用量で非毒性である。以下は、試験手順の説明である。
【００５４】
（ｃＡＭＰアッセイ）
Ｙ５レセプターサブタイプを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ＦＣＳ（ＩＣＮ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１１８１１−０３１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）において、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で維持した。アッセイの２日前に、細胞分離溶液（１×；非酵素的［Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ−５９１４］）を使用して、細胞を、Ｔ−１７５組織培養フラスコから放出し、そして９６ウェルの平底組織培養プレート中に、１５，０００〜２０，０００細胞／ウェルの濃度で播種した。約４８時間後、細胞単層を、Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いてリンスし、次いで、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ＃１−５８７）を含む約１５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ［ＨＨ］を補充したＨＢＳＳ）とともに、目的のアンタゴニスト化合物を含むかまた含まないで、３７℃でプレインキュベートした。２０分後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト化合物）を除去し、そして１．５μＭ（ＣＨＯ細胞）または５μＭ（ＨＥＫ−２９３細胞）フォルスコリン（Ｓｉｇａｍ＃Ｆ−６８８６）および種々の濃度のＮＰＹを含むアッセイ緩衝液と、１つの濃度の目的のアンタゴニスト化合物の存在下または非存在下で置き換えた。１０分の終了後、培地を除去し、そして細胞単層を７５μｌエタノールで処理した。組織培養プレートを１５分間プラットフォームシェーカーで攪拌した。その後、プレートを、エタノールをエバポレートするために、温浴に移した。全てのウェルを乾固させて、細胞残渣を２５０  Ｉ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）アッセイ緩衝液を用いて再溶解させた。それぞれのウェル内のｃＡＭＰの量は、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）キット（ＮＥＮ＃ＳＭＰ−００１）を使用し、そして製造業者によって提供されるプロトコルに従って、定量化した。データを、ｐｍｏｌ  ｃＡＭＰ／ｍｌまたはコントロールの％のいずれかとして表した。全てのデータ点を、３連で決定し、ＥＣ５０（ｎＭ）を、非線形（シグモイド）回帰式（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＴＭ）を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のＫＢを、以下の式を使用して見積もった：
ＫＢ＝［Ｂ］／（１−｛［Ａ’］／［Ａ］｝）
ここで、［Ａ］は、アンタゴニストの非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
［Ａ’］は、アンタゴニストの存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、そして
［Ｂ］は、アンタゴニストの濃度である。
【００５５】
（ＮＰＹレセプター結合アッセイ）
ヒトＮＰＹ  Ｙ５レセプターを、ＣＨＯ細胞において発現させた。結合アッセイを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％  ＢＳＡ（５〜１０μｇの膜タンパク質および０．１ｎＭ  １２５Ｌ−ペプチドＹＹを合計容積で２００μｌ含有する）中で実施した。非特異的結合を１μＭ  ＮＰＹの存在下で決定した。反応混合物を、９０分間室温でインキュベートし、次いで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＦＣガラス繊維フィルタープレート（０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬した）を通して濾過した。フィルターを、リン酸緩衝化生理食塩水を用いて洗浄し、そして放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターにおいて測定した。
【００５６】
本発明の化合物について、約０．３ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲の神経ペプチドＹ５レセプター結合活性を観測した。本発明の化合物は、好ましくは、約０．３ｎＭ〜約５００ｎＭ、より好ましくは約０．３ｎＭ〜約１００ｎＭ、そして最も好ましくは、約０．３ｎＭ〜約１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【００５７】
本発明のなお別の局面は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および以下に記載の他の化合物の組み合わせである。
【００５８】
従って、本発明の他の局面は、肥満を処置するための方法であって、この方法は、患者に以下：
ａ．一定量の第１化合物であって、この第１化合物が、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１化合物；および
ｂ．一定量の第２化合物であって、この第２化合物が、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、摂食行動改変因子またはＮＰＹアンタゴニストである、第２化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、この第１化合物および第２化合物の量が、治療効果を生じる。
【００５９】
本発明はまた、薬学的組み合わせ組成物に関し、これは、治療的有効量の以下：
第１化合物であって、この第１化合物が、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；
第２化合物であって、この第２化合物が、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、摂食行動改変因子またはＮＰＹアンタゴニストである、第２化合物；および／または必要に応じて
薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤、
を含む組成物を含む。
【００６０】
本発明の別の局面は、キットであり、これは、以下：
ａ．第１単位投薬形態の、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２単位投薬形態の、一定量のβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、摂食行動改変因子またはＮＰＹアンタゴニスト、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．この第１投薬形態および第２投薬形態を含むための手段、
を備え、ここで、この量の第１化合物および第２化合物が、治療効果を生じる。
【００６１】
上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて、好ましい抗肥満薬剤（単一でまたはその任意の組み合わせで摂取される）は、以下に記載される。
【００６２】
以下は、食欲抑制薬剤および／または抗肥満薬剤である：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中において以後、ＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神経様作用薬剤、セロトニン作用性薬剤（例えば、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中において以後、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターまたはデクレーサー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グリカゴン（ｇｌｙｃａｇｏｎ）様ペプチド−１レセプターのアゴニストおよび毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【００６３】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、患者に、以下：
ａ．一定量の第１化合物であって、この第１化合物が、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；および
ｂ．一定量の第２化合物であって、この第２化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、インスリン、メトホルミン、アカルボース、（トログリタゾンまたはレズリンのような）チアゾリジンジオン；（ロサグリタゾンまたはピオグリタゾンのような）グリタゾン；スルホニルウレア、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである、第２化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、この量の１化合物および第２化合物が、治療効果を生じる。
【００６４】
本発明はまた、薬学的組み合わせ組成物に関し、この組成物は、治療的有効量の以下：
第１化合物であって、この第１化合物が、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第１化合物；
第２化合物であって、この第２化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、インスリン、メトホルミン、アカルボース、（トログリタゾンまたはレズリンのような）チアゾリジンジオン；（ロサグリタゾンまたはピオグリタゾンのような）グリタゾン；スルホニルウレア、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである、第２化合物、および必要に応じて
薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤、
を含む組成物を含む。
【００６５】
本発明の別の局面は、キットであり、これは、以下：
ａ．第１単位投薬形態の、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２単位投薬形態の、一定量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、インスリン、メトホルミン、アカルボース、（トログリタゾンまたはレズリンのような）チアゾリジンジオン；（ロサグリタゾンまたはピオグリタゾンのような）グリタゾン；スルホニルウレア、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１投薬形態および第２投薬形態を含むための手段、
を備え、ここで、この量の第１化合物および第２化合物が、治療効果を生じる。
【００６６】
活性成分を含む薬学的組成物は、経口使用に適切な形態であり得、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質カプセルまたは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤であり得る。経口使用に意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に上品で口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物で活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても良いか、またはこれらは、胃腸管において崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期の徐放的作用を提供するための公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が使用され得る。これらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされて、制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成する。
【００６７】
経口使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提供され得、ここで、この活性成分は、不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン）、または軟質ゼラチンカプセルと混合され、ここで、活性な成分において、水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される。
【００６８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルキン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアゴム）であり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）である。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【００６９】
油状懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることによって処方され得る。油状懸濁液は、肥厚剤（例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記のもの）、および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
【００７０】
水の添加によって水性懸濁液の調製に適切な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物で、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記のものによって例示されている。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
【００７１】
本発明の薬学的組成物はまた、Ｏ／Ｗエマルジョンの形態であり得る。油層は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびにこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。このエマルジョンはまた、甘味料および矯味矯臭剤を含み得る。
【００７２】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
【００７３】
薬学的組成物は、滅菌注射可能な水性懸濁液または油脂性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野に従って処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の経皮的受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）あり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として便利に使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製における用途を見出す。
【００７４】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。この組成物は、この薬物を適切な非刺激性の賦形剤（これは、通常の温度では固体であるが、直腸温度において液体である）と混合することによって調製され得、従って、直腸において解けてこの薬物を放出する。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００７５】
局所的使用のために、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液など（本発明の化合物を含む）が使用される。（この適用の目的のために、局所的適用は、うがい薬および含そう薬を含む）。
【００７６】
本発明のための化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮パッチの形態を使用する経皮経路によって投与され得る。経皮送達システムの形態で投与するために、投薬量の投与は、もちろん、投薬レジメンの間を通して、断続的であるよりも連続的である。本発明の化合物はまた、ココアバター、グルセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を使用する坐剤として送達され得る。
【００７７】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、型、種、重さ、性別、および患者の医学的状態；処置される状態の重篤度；投与の経路；患者の腎臓機能および肝臓機能；および使用されるその特定の化合物を含む種々の因子に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、状態の進行を予防、対向、停止または逆転するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方し得る。毒性がなく効力を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適な精度は、標的部位に対する薬物のアベイラビリティーの速度論に基づくレジメンを必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排除の考察を含む。好ましくは、本発明の方法において有用な本発明の構造の化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／１日の範囲である。最も好ましくは、０．１〜５００ｍｇ／日の投薬量範囲である。経口投与のために、組成物は、好ましくは、処置される患者への投薬量の対症的調節のために、０．０１〜１０００ｍｇの活性成分、特に０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は、通常、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量レベルで供給される。この範囲は、より詳細には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００７８】
好都合なことに、本発明の活性剤は、１日に１回の用量で投与され得るか、または１日の全投薬量は、１日に２回、３回または４回の用量に分けて投与され得る。
【００７９】
単回の投薬形態を形成するためにキャリア材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主、および投与の特定の形態に依存して変化する。
【００８０】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出度合、薬物の組み合わせ、および治療を受けた特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。
【００８１】
本明細書中で開示される発明は、以下の調製および実施例によって例示され、これらは、開示の範囲を限定するように解釈されるべきではない。あるいは、機構経路および類似構造は、当業者に明らかであり得る。
【００８２】
調製および実施例において、以下の略語を使用する：室温（Ｒ．Ｔ．）、フェニル（Ｐｈ）、−ｔ−ブトキシカルボニル（−Ｂｏｃ）、メチルアミン（ＭｅＮＨ２）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ），１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）および分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、ｂ（ブロード）、ｂｓ（ブロードシングレット）。
【００８３】
（調製物１）
【００８４】
【化５４】
2004516267.tif 000020
１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および水性メチルアミン（４０％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩攪拌し、次いで、１ＭのＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、そしてその全体を、エーテル（７００ｍｌ）で抽出した。この有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物（１０．５ｇ、９７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０９（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。
【００８５】
（調製物２）
【００８６】
【化５５】
2004516267.tif 000021
調製物１（２１．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（１８ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を添加し、そして有機層を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣（３２ｇ）に、４Ｎ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中）を添加し、そして混合物を４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトンを添加し、そして反応混合物をさらに濃縮した。この固体残渣を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、そしてＥｔ２Ｏを添加した。得られた沈殿物を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、固体として生成物を得た（２０．２ｇ、８５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ＋、フリーベース）。
【００８７】
（調製物３）
【００８８】
【化５６】
2004516267.tif 000022
トルエン（１０ｍｌ）中の、調製物２（１．０３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（１．６０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＮ２でパージした混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を、冷却し、そしてセライトを介して濾過した。この濾過パッドを、ＣＨ２Ｃｌ２／水で洗浄し、そして有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２〜１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（１．１５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
（工程２）
工程１の生成物（１．０８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物（ＥｔＯＨ中）を、Ｈ２雰囲気下で、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）と共に攪拌した。１日後、この結晶を、セライトを介した濾過により除去し、そして揮発物をエバポレートし、生成物（０．６７ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
以下の化合物を、本質的に同一の手順および適切な出発物質を使用して作製した。
【００９１】
（調製物４）
【００９２】
【化５７】
2004516267.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２４（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．７（１Ｈ，ｄ），４．３（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），２．７（１Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．６（１Ｈ，ｂ），１．４（２Ｈ，ｍ）。
【００９３】
（調製物５）
【００９４】
【化５８】
2004516267.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１６（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｂ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
（調製物６）
【００９６】
【化５９】
2004516267.tif 000025
ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
（調製物７）
【００９８】
【化６０】
2004516267.tif 000026
調製物２（０．９４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．９４ｇ、７．２ｍｍｏｌ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，９０５−９０８）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１６ｍｍｏｌ，４９ｍｇ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（２２．２ｍｍｏｌ、２．１３ｇ）およびトルエン（４０ｍｌ）の、Ｎ２でパージした混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を、冷却し、次いでセライトを介して濾過し、そして濾過パッドを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５：９９．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（０．６９ｇ、２８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
（工程２）
工程１の生成物（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）（ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中）の混合物を、Ｈ２下、３日間攪拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、そして揮発物をエバポレートして、固体として生成物（０．４９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０（１Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．４（２Ｈ，ｍ）。
【０１００】
以下の化合物を、適切な出発物質および本質的に同一の手順を使用して調製した。
【０１０１】
（調製物８）
【０１０２】
【化６１】
2004516267.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｂ），１．４（２Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
（調製物９）
【０１０４】
【化６２】
2004516267.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｂ），７．１７（２Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｂ），３．７４（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），１．７０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（調製物１０）
【０１０６】
【化６３】
2004516267.tif 000029
（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（３．０４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６６ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）とＨ２Ｏとの間ので分配した。この有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物（５．１７ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．１０−５．９０（ｄ，ｂ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，ｂ，１Ｈ），３．３８（ｍ，ｂ．，２Ｈ），３．１８（ｍ，ｂ．，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，ｂ．，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】
（工程２）
【０１０８】
【化６４】
2004516267.tif 000030
工程１の生成物（５．０１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（９５％、０．６６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（４．１ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｒ．Ｔ．で１６時間攪拌した。さらなるＮａＨ（鉱油中６０％、０．２６３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（４．１ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、さらに８時間攪拌し、ＣＨ３ＯＨ（約５ｍｌ）でクエンチし、そしてＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１次いで２：１のＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで２：９８のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物（５．１５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物）δ５．１０（ｓ，ｂ．，Ｃ−３Ｈ），４．４０（ｓ，ｂ．，Ｃ−３Ｈ），３．６０−３．００（ｍ，ｂ．，４Ｈ），２．８９（ｓ）および２．８３（ｓ）（ＣＨ３ＣＯ，３Ｈ），２．１４（ｓ）およ２．０９（ｓ）（ＣＨ３Ｎ，３Ｈ），２．１０−２．８０（ｍ，ｂ．，２Ｈ），１．４２（ｄ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
（工程３）
工程２の生成物（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）および水性５ＮのＮａＯＨ（６．７ｍｌ）の混合物を、２．５日間還流した。この反応混合物を冷却し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートし、生成物（１．４０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０−３．００（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
（調製物１１）
【０１１１】
【化６５】
2004516267.tif 000031
４−ピペリドン水和物ヒドロクロリド（４０．００ｇ、０．２６０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３２０ｍｌ）攪拌溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（３１．０ｍｌ、０．４０２ｍｏｌ）および１５％水性ＮａＯＨ（１５６ｍｌ）を添加し、この反応温度を、２６〜３２℃の間に維持した。この添加が完了した後に、この反応物を、Ｒ．Ｔ．で２時間攪拌し、そして分液ロートに移した。この有機層を集め、そして水層をＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、この濃縮した残渣を、ヘキサンで洗浄し、固体として生成物（４６．００ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１１２】
（工程２）
工程１の生成物（４０．００ｇ、０．２６６ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２４０ｍｌ）、および４０％のＣＨ３ＮＨ２（２０．４ｍｌ、０．２６３ｍｏｌ）の混合物を、Ｒ．Ｔ．で１時間攪拌した。この混合物を、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（６０．００ｇ、０．２８３ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）溶液（−１０℃）に徐々に添加した。この添加を完了した後に、この反応物を、Ｒ．Ｔ．にさせた。１６時間後、この反応混合物を、少しの体積になるまでエバポレートし、そして１Ｎの水性ＮａＯＨ（２８２ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）、次いでトルエンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、固体として生成物（２９．００ｇ、６３％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（調製物１２）
【０１１４】
【化６６】
2004516267.tif 000032
４−ピペリドンエチレンケタール（０．６４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（０．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物（ＤＭＥ（２０ｍｌ）中）を、１６時間還流した。この混合物を、約３ｍｌまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１７５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、生成物（０．５８ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
（工程２）
【０１１６】
【化６７】
2004516267.tif 000033
工程１の生成物（５６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびピリジニウム４−トルエンスルホネート（１９０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の混合物（アセトン（２５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中）を、６４時間還流した。この混合物を、エバポレートして乾固させ、そしてこの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）と水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）との間で分配した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃを用いて連続して抽出した。このＥｔＯＡｃ層をエバポレートして、生成物（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
（工程３）
工程２の生成物（１３５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、４０％水性メチルアミン（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物（１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ））を、Ｒ．Ｔ．で１９時間攪拌した。この混合物を、３Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を濃縮し、粗生成物（４０ｍｇ）を得た。水層をエバポレートして乾固させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ中で懸濁させた。この懸濁物を濾過し、そして濾液を濃縮して、別のバッチの生成物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（調製物１３）
【０１１９】
【化６８】
2004516267.tif 000034
１，４−ジクロロヘキサンジオンモノエチレンケタール（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４０％水性メチルアミン（６．０ｍｌ）の攪拌混合物（１，２−ジクロロエタン（７５ｍｌ）中）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、分けて添加した。この反応混合物を、１６時間激しく攪拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（７５ｍｌ）を添加した。この有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、油状物（４．６０ｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９７（４Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
（実施例１）
【０１２１】
【化６９】
2004516267.tif 000035
３，５−ジフルオロフェニルホウ酸（７．７６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．０６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）の、Ｎ２でパージした混合物を、密閉されたチューブ中で８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を、冷却させ、セライトを介して濾過し、そしてこの濾液を濃縮した。この残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、そして有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１：９９のＥｔＡＯｃ／へキサン）にかけ、生成物（２．１６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（工程２）
【０１２３】
【化７０】
2004516267.tif 000036
工程１の生成物（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（２５ｍｌ）を、Ｈ２雰囲気下で３日間攪拌した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、そして揮発物をエバポレートして、生成物（１７１ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（工程３）
工程２の生成物（１４５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６１ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物（トルエン（５ｍｌ）中）を、１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして調製物５（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）との間で分配した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、ＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（１４８ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７３（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ  （ｍ／ｅ）  ４２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（実施例２）
【０１２６】
【化７１】
2004516267.tif 000037
本質的に、実施例１、工程１の手順によって、５−クロロチオフェン−２−ホウ酸と２−クロロ−５−ニトロピリジンとを反応させることによって、生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（工程２）
【０１２８】
【化７２】
2004516267.tif 000038
工程１の生成物（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中）の氷冷懸濁液に、ＮａＢＨ４（２５２ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を分けて添加した。２０分後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を添加し、そしてこの全体を、セライトを介して濾過した。この有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、固体（２８６ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．４Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂ）。
【０１２９】
（工程３）
工程２の生成物（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５ｍｌ）中）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、Ｒ．Ｔ．まで温めた。１時間後、調製物５（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、２時間攪拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、ＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（８４ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．６６（４Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
（実施例３）
【０１３１】
【化７３】
2004516267.tif 000039
実施例１、工程２からの生成物（１−２）（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ｔＮＥｔ（２．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）（トルエン（１５ｍｌ）中）の混合物を、２時間加熱還流した。この反応混合物を、Ｒ．Ｔ．まで冷却し、そして調製物１（８８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ２Ｃｌ２〜１．５：９８．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、生成物（６５０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（工程２）
【０１３３】
【化７４】
2004516267.tif 000040
工程１の生成物（３−１）（５１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。６時間後、揮発物をエバポレートし、そして残渣をエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄し、生成物（４８０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（工程３）
工程２からの生成物（０．１９ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）（ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中）に、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍｍｏｌ、０．１ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４４ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を添加した。この反応物を、Ｒ．Ｔ．で１時間攪拌し、濃縮し、そして残渣をＰＴＬＣ（５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（７０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５０（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．５（２Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｂ），４．５（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，ｓ），２．８（５Ｈ，ｍ），１．８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
（実施例４）
【０１３６】
【化７５】
2004516267.tif 000041
アミン３−２（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてシクロプロピルカルボニルクロリド（０．０２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＲ．Ｔ．で４０分間攪拌し、次いで、ＰＴＬＣ（５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に直接供し、生成物（４９ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５０（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｂ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｍ），１．８０（５Ｈ，ｍ），０．９９（２Ｈ，ｍ），０．７７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
適切な試薬および調製物を使用して、以下の実施例を、本質的に同一の手順によって調製した。
【０１３８】
【表１】
2004516267.tif 000042
2004516267.tif 000043
2004516267.tif 000044
2004516267.tif 000045
2004516267.tif 000046
2004516267.tif 000047
2004516267.tif 000048
2004516267.tif 000049
（実施例５）
【０１３９】
【化７６】
2004516267.tif 000050
（工程１）
【０１４０】
【化７７】
2004516267.tif 000051
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１１．２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５７ｍｌ）溶液を、５０℃まで温め、そしてＫＣｌＯ３（３．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を含有する水（５０ｍｌ）を、温度が６０℃より低く維持されるような速度で滴下した。この添加の間に、生成物が分離し始めた。ＴＬＣモニタリングにより出発材料の完全な消費が示された後、この混合物を、０℃まで冷却し、そして生成物を、真空濾過によって単離した。この固形物を、水で洗浄し、そして減圧下で５０℃にて乾燥して、固形物として生成物を得た（１２．３ｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（工程２）
【０１４２】
【化７８】
2004516267.tif 000052
塩化ホスホリル（１０．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）に、５℃にて冷却した、キノリン（４．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）および工程１の生成物（１２．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を首尾良く加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で、１２０℃にて２時間加熱した。この反応が、ＴＬＣモニタリングによって示されるように完了した後、この反応混合物を、１００℃まで冷却し、そして水（２６ｍｌ）を加えた。次いで、この溶液を、氷浴中で放冷させ、そして生成物を、真空濾過によって単離した。この固形物を水で洗浄し、減圧下で４０℃にて乾燥して、生成物を得た（１２．５ｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
（工程３）
【０１４４】
【化７９】
2004516267.tif 000053
３−フルオロフェニルボロン酸（１．６３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、工程２の生成物（１．５０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１８ｍｌ）およびリン酸カリウム（４．９５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えたフラスコを、Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ２下で２時間８０℃にて加熱し、放冷させ、そしてセライトを通して濾過した。この濾液を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、次いで、飽和炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に供して、生成物を得た（１．９６ｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（工程４）
【０１４６】
【化８０】
2004516267.tif 000054
工程３の生成物（２．２５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル六水和物（４．２３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を分けて加えた。得られた混合物を、０〜５℃にて３０分間攪拌し、水（５ｍｌ）を加え、そして全体を濾過した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で処理し、そしてセライトを通して濃縮した。この濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮して、生成物を得た（２．３ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，ｂ，２Ｈ）。
【０１４７】
（工程５）
【０１４８】
【化８１】
2004516267.tif 000055
工程４の生成物（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（６ｍｌ）溶液に、クロロギ酸フェニル（３９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１６時間攪拌し、次いで、減圧下でエバポレートした。この残渣を、クロロホルム（１０ｍｌ）に取り込み、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）および調製物１（７２２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃にて３時間加熱した。この残渣を放冷させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびＮａＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２：９８  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物を得た（５３０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
（工程６）
【０１５０】
【化８２】
2004516267.tif 000056
工程５の生成物（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍｌ）で１６時間処理した。この反応混合物を濃縮し、この残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、そして乾燥して、固形物として生成物を得た（８５ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５１】
（工程７）
工程６の生成物（４２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に無水酢酸（１１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。濃縮した残渣を、ＰＴＬＣ（１：２０  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって分離して、生成物を得た（３１ｍｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
適切な試薬および手順を使用して、以下の化合物を得た：
【０１５３】
【化８３】
2004516267.tif 000057
2004516267.tif 000058
2004516267.tif 000059
（実施例６）
【０１５４】
【化８４】
2004516267.tif 000060
（工程１）
【０１５５】
【化８５】
2004516267.tif 000061
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（６．６０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（６．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（８０ｍｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）を加えた丸底フラスコを、Ｎ２で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１６時間１００℃まで加熱した。冷却した後、この反応混合物を、冷水（１００ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。この濃縮した残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０  アセトン／ヘキサン）に供して、生成物を得た（４．９０ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，ｂ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（工程２）
【０１５７】
【化８６】
2004516267.tif 000062
工程１の生成物（０．３００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン下で、クロロギ酸フェニル（０．２０ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温にて１６時間攪拌し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た（０．３８８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（工程３）
【０１５９】
【化８７】
2004516267.tif 000063
工程２の生成物（０．２００ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、調製物１（ＨＣｌ塩）（０．２３０ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１６時間還流し、次いで、放冷させ、そして濃縮した。この残渣を、ＰＴＬＣ（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、固形物として生成物を得た（０．０６２ｇ、２３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，ｂ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（工程４）
【０１６１】
【化８８】
2004516267.tif 000064
工程３の生成物（０．２０５ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）と４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）との混合物を、室温にて１時間攪拌し、次いで、エバポレートして、固形物として生成物を得た（０．１３７ｇ、１００％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（工程５）
工程４の生成物（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５７ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（７．０μｌ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温にて１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。この残渣を、ＰＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、固形物として生成物を得た（０．０３０ｇ、７８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
【化８９】
2004516267.tif 000065
2004516267.tif 000066
（実施例７）
【０１６４】
【化９０】
2004516267.tif 000067
（工程１）
【０１６５】
【化９１】
2004516267.tif 000068
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン下で、クロロギ酸フェニル（４．０ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、２２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
【０１６６】
この粗生成物の溶液に、調製物１（６．１９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２．０ｍｌ、８６．７ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、２４時間還流し、放冷させ、そして冷Ｈ２Ｏ（約２００ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１：４次いで１：２  ＥｔＯＡｃ／アセトン）に供して、固形物として生成物を得た（７．２０ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，ｂ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
（工程２）
【０１６８】
【化９２】
2004516267.tif 000069
３−フルオロフェニルボロン酸（０．５３７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、工程１の生成物（７−１）（０．８００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）を加えたフラスコを、Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３１７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、１．５時間還流し、放冷させ、次いで、冷水（１００ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この濃縮した残渣を、ＰＴＬＣ（１：２  アセトン／ヘキサン）に供して、フィルムとして生成物を得た（０．３８２ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，ｂ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（工程３）
【０１７０】
【化９３】
2004516267.tif 000070
実施例６の工程４の方法によって工程２の生成物を反応させて、生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（工程４）
実施例４と本質的に同じ手順を使用して、工程３の生成物を、ＣＨ３ＣＯＣｌおよびＥｔ３Ｎと反応させて、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
適切な手順を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１７３】
【化９４】
2004516267.tif 000071
2004516267.tif 000072
（実施例８）
【０１７４】
【化９５】
2004516267.tif 000073
（工程１）
【０１７５】
【化９６】
2004516267.tif 000074
実施例６の工程３の手順を使用して、６−２を調製物１０と反応させて、生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（工程２）
【０１７７】
【化９７】
2004516267.tif 000075
実施例６の工程４の手順によって、工程１の生成物をＨＣｌで処理して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（工程３）
実施例３の工程３の手順を使用して、この生成物を、固形物として５６％収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例９）
【０１８０】
【化９８】
2004516267.tif 000076
実施例６Ｂ（０．０３０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびｍＣＰＢＡ（５７〜８０％、０．０３２ｇ）の混合物を、室温にて１．５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、ＰＴＬＣ（１：２０  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、固形物として生成物を得た（０．０１９４ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，ｂ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，ｂ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例１０）
【０１８２】
【化９９】
2004516267.tif 000077
（工程１）
【０１８３】
【化１００】
2004516267.tif 000078
２−アミノ−５−ブロモピラジン（４．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（５．４４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および炭酸セシウム（８．２４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えたフラスコを、Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、２時間還流し、放冷させ、次いで、冷水（１００ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。この濃縮した残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４次いで１：２  アセトン／ヘキサン）に供して、生成物を得た（４．４２ｇ、９３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（工程２）
【０１８５】
【化１０１】
2004516267.tif 000079
工程１の生成物（２．００ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン下で、クロロギ酸フェニルを滴下した。この反応混合物を、１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。この残渣に、クロロホルム（５０ｍｌ）、続いて調製物１（３．１０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．０ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、４時間還流し、次いで、放冷させ、水に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣（アセトン／ヘキサン）を結晶化して、生成物を得た（２．５２ｇ、５８％）。この母液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：５  アセトン／ヘキサン）に供して、さらなる生成物（０．９４３ｇ、全量８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（工程３）
【０１８７】
【化１０２】
2004516267.tif 000080
実施例６の工程４の手順によって、工程２の生成物（２．５０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）で処理して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１９（ｓ，ｂ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，ｂ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４２−３．４９（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（工程４）
工程３の生成物（２．１５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（３．９ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（０．５８ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１６時間攪拌し、次いで、水（１００ｍｌ）中に注いだ。この全体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配１：１００〜５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、生成物を得た（１．７１ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
適切な手順を使用して、以下の化合物を得た：
【０１９０】
【化１０３】
2004516267.tif 000081
2004516267.tif 000082
2004516267.tif 000083
2004516267.tif 000084
2004516267.tif 000085
2004516267.tif 000086
2004516267.tif 000087
2004516267.tif 000088
（実施例１１）
【０１９１】
【化１０４】
2004516267.tif 000089
（工程１）
【０１９２】
【化１０５】
2004516267.tif 000090
実施例１０の工程２の手順によって、２−アミノ−５−ブロモピラジンおよび調製物１１を反応させて、生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，５Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（工程２）
１１−１（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０４４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）および炭酸セシウム（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えたフラスコをＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を３時間還流し、放冷し、そして濾過した。その濃縮されたろ液をＰＴＬＣ（１：１アセトン／ヘキサン）に供し、生成物（０．０４６ｇ、４７％）を得た。
【０１９４】
【化１０６】
2004516267.tif 000091
適切なボロン酸および本質的に同じである手順を使用して、以下の化合物を得た：
【０１９５】
【表２】
2004516267.tif 000092
（実施例１２）
【０１９６】
【化１０７】
2004516267.tif 000093
（工程１）
【０１９７】
【化１０８】
2004516267.tif 000094
３−フルオロフェニルボロン酸を、本質的に実施例１、工程１の手順によって２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと反応させ、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
（工程２）
【０１９９】
【化１０９】
2004516267.tif 000095
工程１の生成物を、本質的に実施例２、工程２の手順によってＮｉＣｌ２・６Ｈ２ＯおよびＮａＢＨ４と反応させ、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ｂ）。
【０２００】
（工程３）
【０２０１】
【化１１０】
2004516267.tif 000096
工程２の生成物を実施例２、工程３の手順によってＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよび調製物１と反応させ、生成物を得た。
【０２０２】
【化１１１】
2004516267.tif 000097
（工程４）
【０２０３】
【化１１２】
2004516267.tif 000098
工程３の生成物を、本質的に実施例６、工程４の手順によってＨＣｌと反応させ、生成物を得た。
【０２０４】
【化１１３】
2004516267.tif 000099
（工程５）
工程４の生成物を、本質的に実施例３、工程３の手順によって塩化メタンスルホニルと反応させ、生成物を得た。
【０２０５】
【化１１４】
2004516267.tif 000100
適切な試薬および手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０２０６】
【表３】
2004516267.tif 000101
2004516267.tif 000102
（実施例１３）
【０２０７】
【化１１５】
2004516267.tif 000103
（工程１）
【０２０８】
【化１１６】
2004516267.tif 000104
ピリジン（１００ｍｌ）中の塩化３−フルオロベンゾイル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にチオセミカルバジド（０．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで昇温させた。一晩撹拌した後、そのピリジンをエバポレートし、その残渣を水中に取り出し、そして沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、生成物（０．８５ｇ、３２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（工程２）
【０２１０】
【化１１７】
2004516267.tif 000105
トルエン（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸（０．３４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を４時間還流し、冷却し、そしてその沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。次いでその固体を水中に取り出し、その溶液をアンモニアでｐＨ８まで塩基性化し、そしてその沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして乾燥して生成物（２０６ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（工程３）
【０２１２】
【化１１８】
2004516267.tif 000106
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の工程２の生成物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続けてクロロギ酸４−ニトロフェニル（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで調製物１（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加え、その混合物を１ＮのＮａＯＨ（３×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物を得た（４８ｍｇ、４２％）。
【０２１３】
【化１１９】
2004516267.tif 000107
（工程４）
工程３の生成物を、本質的に実施例３、工程２の手順でＨＣｌと反応させ、生成物を得た。
【０２１４】
【化１２０】
2004516267.tif 000108
（工程５）
工程４の生成物を、本質的に実施例３、工程３の手順によって塩化メタンスルホニルと反応させ、生成物を得た。
【０２１５】
【化１２１】
2004516267.tif 000109
（実施例１４）
【０２１６】
【化１２２】
2004516267.tif 000110
実施例１３、工程４の生成物（１３−４）を、本質的に実施例４の手順によって塩化アセチルと反応させ、生成物を得た。
【０２１７】
【化１２３】
2004516267.tif 000111
（実施例１５）
【０２１８】
【化１２４】
2004516267.tif 000112
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例１３、工程４の生成物（１３−４）（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にメチルイソシアネート（１滴）を加えた。その反応混合物を室温まで昇温させ、３日間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水、１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（１０：９０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（９ｍｇ、３１％）を得た。
【０２１９】
【化１２５】
2004516267.tif 000113
（実施例１６）
【０２２０】
【化１２６】
2004516267.tif 000114
１２−４を、本質的に同じ手順によってメチルイソシアネートと反応させ、生成物を得た。
【０２２１】
【化１２７】
2004516267.tif 000115
（実施例１７）
【０２２２】
【化１２８】
2004516267.tif 000116
（工程１）
【０２２３】
【化１２９】
2004516267.tif 000117
トルエン（８ｍｌ）中の実施例１、工程２の生成物（１−２）（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１．１ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間、１１０℃まで加熱し、冷却し、そして調製物１３（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）との間で分配した。その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、それに５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。３．５時間後、その反応混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨ１２まで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ（３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、生成物（１３０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（工程２）
ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中の工程１の生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＡｃ（０．２７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ（３：９７  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（５２ｍｇ、８３％）を得た。
【０２２５】
【化１３０】
2004516267.tif 000118
（実施例１８）
【０２２６】
【化１３１】
2004516267.tif 000119
アミン１−２、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよび調製物１２を、本質的に実施例２、工程３の手順によって反応させ、生成物を得た。
【０２２７】
【化１３２】
2004516267.tif 000120
（実施例１９）
【０２２８】
【化１３３】
2004516267.tif 000121
（工程１）
【０２２９】
【化１３４】
2004516267.tif 000122
４Ｍ  ＨＣｌ（９５ｍｌ）中の２−アミノ−５−ニトロピリミジン（２．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２０ｇ）の懸濁液に−１０℃でＮａＮＯ２（２．７０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。その懸濁液を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで室温まで昇温させて、１．５時間撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加え、水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えることによってｐＨ９にした。その全体を濾過し、そのろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートして固体（１．０５ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３９（ｓ）。
【０２３０】
（工程２）
【０２３１】
【化１３５】
2004516267.tif 000123
工程１の生成物（２３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（６５５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（５０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．０５ｍｌ）、およびトルエン（３ｍｌ）のＮ２でパージした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１．５時間、１１０℃で加熱し、次いで放冷させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、そしてその有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーして（１：９９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）生成物（１１０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．５４（２Ｈ，ｓ）、８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｍ）。
【０２３２】
（工程３）
【０２３３】
【化１３６】
2004516267.tif 000124
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の工程２の生成物（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２ｍｌ）を加え、その混合物を濃縮した。その残渣にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を加え、そしてその全体を濾過した。ろ液の有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして固体（７２ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（工程４）
工程３の生成物（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を実施例２、工程３の手順によって調製物１１（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物（９０ｍｇ、６２％）を得た。
【０２３５】
【化１３７】
2004516267.tif 000125
適切な手順を使用して、以下の化合物を得た：
【０２３６】
【表４】
2004516267.tif 000126
2004516267.tif 000127
（実施例２０）
【０２３７】
【化１３８】
2004516267.tif 000128
（工程１）
【０２３８】
【化１３９】
2004516267.tif 000129
Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３０．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に１．８Ｍのフェニルリチウム（４９．３ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。その滴下が完了した後、その反応混合物を０．２５時間０℃で撹拌し、次いで０．５時間室温で撹拌した。その反応混合物を−１０℃まで冷却し、そして３−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌを加えた。その水層をＥｔ２Ｏで抽出し（２×）、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）して、異性体の混合物として生成物（８．６７ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、４００ＭＨｚ、主要な異性体）δ７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｍ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
（工程２）
【０２４０】
【化１４０】
2004516267.tif 000130
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の工程１の生成物（８．６７、５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１０．１４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り出し、１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、生成物（１１．８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
（工程３）
【０２４２】
【化１４１】
2004516267.tif 000131
工程２の生成物（１１．５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、チオ尿素（６．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（０．１ｍｌ）の混合物を３時間、１００℃で撹拌した。その反応混合物を室温まで放冷させて、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その水層をＮＨ４ＯＨ水溶液を加えることによってｐＨ９にし、そして得られた沈殿物を回収した。乾燥させた沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（２：９８次いで５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（１．６１ｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、４００ＭＨｚ）δ７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｂ）。
【０２４３】
（工程４）
【０２４４】
【化１４２】
2004516267.tif 000132
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（１０３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、６０％分散）の撹拌された懸濁液にＮ２下で工程３の生成物（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてＴＨＦ（２０ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（０．３２ｍｏｌ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温に達するまで、１６時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（０．３９ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．２０（６Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｂ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（工程５）
【０２４６】
【化１４３】
2004516267.tif 000133
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の工程４の生成物（３９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、調製物１（２６６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。その反応混合物を放冷させて、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：９８  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（５３７ｍｇ、１００％）を得た。
【０２４７】
【化１４４】
2004516267.tif 000134
（工程６）
【０２４８】
【化１４５】
2004516267.tif 000135
工程５の生成物を、本質的に実施例６、工程４の手順によってＨＣｌと反応させ、生成物を得た。
【０２４９】
【化１４６】
2004516267.tif 000136
（工程７）
工程６の生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、本質的に実施例１５の手順によってメチルイソシアネート（１滴）と反応させ、続いてＰＴＬＣ（１０：９０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供することによって生成物（７ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
（実施例２１）
【０２５１】
【化１４７】
2004516267.tif 000137
２０−６を、本質的に実施例４の手順によって塩化アセチルと反応させ、生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例２２）
【０２５３】
【化１４８】
2004516267.tif 000138
２０−６を実施例３、工程３の手順によって塩化メタンスルホニルと反応させて、生成物を得た。
【０２５４】
【化１４９】
2004516267.tif 000139
（実施例２３）
【０２５５】
【化１５０】
2004516267.tif 000140
（工程１）
【０２５６】
【化１５１】
2004516267.tif 000141
ＴＨＦ（５．０ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロチアゾール（０．７８４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および０．５  Ｍ  ３，５−ジフルオロフェニル亜鉛ブロミドの溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。その反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで水（２５ｍｌ）に注いだ。その全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（１：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、生成物（０．４９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（工程２）
【０２５８】
【化１５２】
2004516267.tif 000142
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．３００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル６水和物（０．５８９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１８７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を１０分間室温で撹拌し、水（１０ｍｌ）でクエンチした。その混合物をセライトを介して濾過した。そのセライトをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で洗浄した。そのろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、生成物（０．０６０ｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｂｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（工程３）
【０２６０】
【化１５３】
2004516267.tif 000143
無水ピリジン（３．０ｍｌ）中の工程２の生成物（０．０８０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸フェニル（０．０７１ｍｌ、０．５６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を一晩室温で撹拌し、エバポレートした。クロロホルム（５ｍｌ）中の残渣の溶液に調製物１（０．１２２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた、その反応混合物を２１時間還流し、放冷させて水（２５ｍｌ）に注いだ。その全体をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして（１：２０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物（０．０８７ｇ、５１％）を固体として得た。
【０２６１】
【化１５４】
2004516267.tif 000144
（工程４）
実施例３、工程２および工程３の手順に工程３の生成物を供して生成物を得た。
【０２６２】
【化１５５】
2004516267.tif 000145
適切な試薬および手順を使用することによって、以下の化合物を得た：
【０２６３】
【表５】
2004516267.tif 000146
（実施例２４）
【０２６４】
【化１５６】
2004516267.tif 000147
（工程１）
【０２６５】
【化１５７】
2004516267.tif 000148
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（４．４０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（４．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、水（７ｍｌ）および炭酸セシウム（８．２０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えたフラスコをＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を２．５時間還流した。その反応混合物を放冷させて、次いで水（１００ｍｌ）に注いだ。その全体をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配１：５〜１：１  アセトン／ヘキサン）に供し、生成物（２．３０ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（工程２）
【０２６７】
【化１５８】
2004516267.tif 000149
無水ピリジン（６ｍｌ）中の工程１の生成物（０．５００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸フェニル（０．３３ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を１６時間撹拌し、そしてエバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（１：３０  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（０．３０ｇ、３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（工程３）
【０２６９】
【化１５９】
2004516267.tif 000150
クロロホルム（５ｍｌ）中の工程２の生成物（０．１４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に調製物１（０．０９５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流し、放冷させて、そして水（１５ｍｌ）に注いだ。その全体をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（１：３０  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（０．２０５ｇ、１００％）を得た。
【０２７０】
【化１６０】
2004516267.tif 000151
（工程４）
実施例１０、工程３および４の手順に工程３の生成物を供することによって生成物を得た。
【０２７１】
【化１６１】
2004516267.tif 000152
適切な試薬および手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０２７２】
【表６】
2004516267.tif 000153
（実施例２５）
【０２７３】
【化１６２】
2004516267.tif 000154
（工程１）
【０２７４】
【化１６３】
2004516267.tif 000155
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の３，６−ジクロロピリダジン（７．５ｇ）およびＮＨ３（９ｇ）の混合物を１６時間、ステンレス鋼ボンベ中で１３０℃に加熱した。その反応後、混合物を室温まで冷却し、それを濃縮し、そしてその残渣をソックスレー抽出（ＥｔＯＡｃ）に供した。ＥｔＯＡｃ抽出物から得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化し、生成物（３．８１ｇ）を得た。
【０２７５】
（工程２）
【０２７６】
【化１６４】
2004516267.tif 000156
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を２４時間、１１０℃で加熱した。その冷却した反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。その残渣をＰＴＬＣ（７：９３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、生成物（１６８ｍｇ、５８％）を得た。
【０２７７】
（工程３）
【０２７８】
【化１６５】
2004516267.tif 000157
工程２の生成物を、本質的に実施例２０、工程４の手順によって反応させ、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、４００ＭＨｚ）δ８．７５（１Ｈ，ｂ）、８．４３（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．１８（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（工程４）
【０２８０】
【化１６６】
2004516267.tif 000158
工程３の生成物を、本質的に実施例２０、工程５の手順によって調製物１と反応させ、生成物を得た。
【０２８１】
【化１６７】
2004516267.tif 000159
（工程５）
工程４の生成物を実施例２０、工程６および７の手順に供し、生成物を得た。
【０２８２】
【化１６８】
2004516267.tif 000160
適切な手順を使用することで以下の化合物を得た：
（実施例２６）
【０２８３】
【化１６９】
2004516267.tif 000161
（実施例２７）
【０２８４】
【化１７０】
2004516267.tif 000162
【国際公開パンフレット】
2004516267.tif 000220
2004516267.tif 000221
2004516267.tif 000222
2004516267.tif 000223
2004516267.tif 000224
2004516267.tif 000225
2004516267.tif 000226
2004516267.tif 000227
2004516267.tif 000228
2004516267.tif 000229
2004516267.tif 000230
2004516267.tif 000231
2004516267.tif 000232
2004516267.tif 000233
2004516267.tif 000234
2004516267.tif 000235
2004516267.tif 000236
2004516267.tif 000237
2004516267.tif 000238
2004516267.tif 000239
2004516267.tif 000240
2004516267.tif 000241
2004516267.tif 000242
2004516267.tif 000243
2004516267.tif 000244
2004516267.tif 000245
2004516267.tif 000246
2004516267.tif 000247
2004516267.tif 000248
2004516267.tif 000249
2004516267.tif 000250
2004516267.tif 000251
2004516267.tif 000252
2004516267.tif 000253
2004516267.tif 000254
2004516267.tif 000255
2004516267.tif 000256
2004516267.tif 000257
2004516267.tif 000258
2004516267.tif 000259
2004516267.tif 000260
2004516267.tif 000261
2004516267.tif 000262
2004516267.tif 000263
2004516267.tif 000264
2004516267.tif 000265
2004516267.tif 000266
2004516267.tif 000267
2004516267.tif 000268
2004516267.tif 000269
2004516267.tif 000270
2004516267.tif 000271
2004516267.tif 000272
2004516267.tif 000273
2004516267.tif 000274
2004516267.tif 000275
2004516267.tif 000276
2004516267.tif 000277
2004516267.tif 000278
2004516267.tif 000279
2004516267.tif 000280
2004516267.tif 000281
2004516267.tif 000282
2004516267.tif 000283
2004516267.tif 000284
2004516267.tif 000285
2004516267.tif 000286
2004516267.tif 000287
2004516267.tif 000288
2004516267.tif 000289
2004516267.tif 000290
2004516267.tif 000291
2004516267.tif 000292
2004516267.tif 000293
2004516267.tif 000294
2004516267.tif 000295
2004516267.tif 000296
2004516267.tif 000297
2004516267.tif 000298
2004516267.tif 000299
2004516267.tif 000300
2004516267.tif 000301
2004516267.tif 000302
2004516267.tif 000303
2004516267.tif 000304
2004516267.tif 000305
2004516267.tif 000306
2004516267.tif 000307
2004516267.tif 000308
2004516267.tif 000309
2004516267.tif 000310
2004516267.tif 000311
2004516267.tif 000312
2004516267.tif 000313
2004516267.tif 000314
2004516267.tif 000315
2004516267.tif 000316
2004516267.tif 000317
2004516267.tif 000318
2004516267.tif 000319
2004516267.tif 000320
2004516267.tif 000321
2004516267.tif 000322
2004516267.tif 000323
2004516267.tif 000324
2004516267.tif 000325
2004516267.tif 000326
2004516267.tif 000327
2004516267.tif 000328
2004516267.tif 000329
2004516267.tif 000330
2004516267.tif 000331
2004516267.tif 000332
2004516267.tif 000333
2004516267.tif 000334
2004516267.tif 000335
2004516267.tif 000336
2004516267.tif 000337
2004516267.tif 000338
2004516267.tif 000339
2004516267.tif 000340
2004516267.tif 000341
2004516267.tif 000342
【国際調査報告】
2004516267.tif 000343
2004516267.tif 000344
2004516267.tif 000345
2004516267.tif 000346