(57)【要約】本発明は、薬品及び生影響性の性質を有する化合物、その医薬組成物，及び使用方法を提供する。特に、本発明は、インドールオキソアセチル誘導体に関する。これらの化合物は単独で使用しようと、他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、ＨＩＶ侵入禁止剤と組み合わせて使用しようと独特の抗ウイルス活性を有する。特に本発明はＨＩＶ及びＡＩＤＳの処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および医薬的に許容できるその塩：
【化１】
2004502768.tif 000581
（式中、
ＡはＣ１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは１または２の同一または異なるアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，ハロゲン、またはトリフルオロメチルで場合によりにより置換される；
Ｗは、
【化２】
2004502768.tif 000582
である；
−−は炭素−炭素結合を表わしうる；
Ｒ１は水素である；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は群（ａ）−（ｒ）よりそれぞれ独立に選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルアミノ、
（ｇ）ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）１〜３個の同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、またはニトロで場合により置換されたＣ１−６アルキル、
（ｊ）１〜３個の同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、またはニトロで場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１１　、
（ｐ）アリール（該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該アリールは１〜２個の同一又は異なるアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、またはハロゲンで場合により置換される）
（ｑ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、べンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは、（ａａ）ハロゲン、（ｂｂ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは１〜３の同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合により置換される）、（ｃｃ）Ｃ３−６アルケニル、（ｄｄ）Ｃ３−６アルコキシ、（ｅｅ）１または２の同一または異なるハロゲンで場合により置換されるフェニル，（ｆｆ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルよりなるよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは１または２の同一または異なるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン，アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合により置換される）、（ｇｇ）ヘテロアリールＣ１−６アルキル−（該ヘテロアリールＣ１−６アルキル−のヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、チエニル、およびピラゾリルよりなる群から選択され、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−のヘテロアリールは、１または２の同一または異なるＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはアミノで場合により置換され、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−のＣ１−６アルキルの炭素原子は１の硫黄、またはスルホニルで場合により置換される）。（ｈｈ）アミノ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキルアミノ（該Ｃ１−４アルキルアミノのＣ１−４アルキルはアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル，またはピリジニルで場合により置換される）、（ｊｊ）ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ｋｋ）Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（ｌｌ）−（ＣＨ２）ｑａＣ（Ｏ）Ｒ２３、（ｍｍ）−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ｎｎ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑｂＣ（Ｏ）Ｒ２４、（ｏｏ）−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、（ｐｐ）フェニルメチル（該フェニルメチルのフェニルは場合により−（ＣＨ２）ｑｃＣ（Ｏ）Ｒ２６　で場合により置換される）
よりなる（ａａ）−（ｐｐ）よりなる群から選択される１−２の同一または異なる基で場合により置換される）、そして
（ｒ）ヘテロアリサイクリック（該ヘテロアリサイクリックはピペラリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルおよび４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され、該ヘテロアリサイクリックは１または２の同一または異なるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはアミノで場合により置換される）；
Ｒ６およびＲ７は各独立に水素またはＣ１−６アルキルより独立に選択される；
Ｒ８はＣ１−４アルキル、フェニル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、該ヘテロアリールはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは１−２の同一または異なるＣ１−４アルキル、アミノ、ＣＯ２Ｈ，またはＣＯ２Ｃ１−６アルキルで場合により置換される；
Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１−２の同一または異なる、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ１−６アルコキシで場合により置換される）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールはピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは１−２の同一または異なるＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換される）、
（ｅ）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（該ヘテロアリールは、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、およびチエニルよりなる群から選択される）、
（ｆ）ヘテロアリサイクリック（該ヘテロアリサイクリックはモルホリニル、ピペラジニル、またはジヒドロチアゾリルであり、該ヘテロアリサイクリックはＣ１−６アルコキシカルボニルで場合により置換されている、
（ｇ）モルホリン−４−イルエチル、
（ｈ）フェニルスルホニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｊ）アミノ、
（ｋ）（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および
（ｌ）（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
よりなる群（ａ）−（ｌ）からそれぞれ独立に選択されるか、Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって４−ベンジルピペラジン−１−イルまたは４−ベンゾイルピペラジン−１−イルである；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ２１Ｒ２２よりなる群から選択される；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、ＮＨＣＯ２、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシよりなる群から選択され、該Ｃ１−６アルコキシはＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルで場合により置換される；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は各独立に水素またはＣ１−６アルキルより選択される；
Ｒ２１およびＲ２２は、各独立に水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７　シクロアルキルおよびＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、各独立にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、モオルホリン−４−イルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合により置換されたＣ１−４アルコキシ、アミノ、ピロリジン−１−イル、（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択される；
ｑａ、ｑｂ、およびｑｃは各独立に０または１である。
但し、−−が炭素−炭素結合を示す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１），アリール、ヘテロアリール，およびヘテロアリサイクリックよりなる群から選択される。）
【請求項２】
ＡがＣ１−６アルコキシ、フェニル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、ヘテロアリールがピリジニル、フラニル、およびチエニルから選択され、該フェニルおよびヘテロフェニルが１−２の同一または異なるアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、またはトリフルオロメチルで場合により置換されており；
−−が炭素−炭素結合であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が各水素であり；
Ｒ１５、Ｒ１９、およびＲ２０が各独立に水素またはＣ１−６アルキルである；
、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリサイクリックよりなる群から選択される；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５がフェニルであり、該フェニルが、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシまたはハロゲンで場合により置換され；
Ｒ１５およびＲ１９が各水素であり；
Ｒ２０が水素またはメチルであり；そして
Ａがフェニルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロまたはメトキシであり；
Ｒ５がフェニルであり、該フェニルが、メトキシ、チオメトキシ、またはフルオロで場合により置換され；
Ｒ２０が水素である、
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１）、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、該ヘテロアリールがテトラゾリルまたはオキサジアゾリルであり、該ヘテロアリールが１−２個のＣ１−６アルキル、ジハロメチル、トリハロメチルまたはハロゲンで場合により置換され；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ａはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジニル、フラニルおよびチエニルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールはハロゲンで場合により置換されている；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ５が２Ｈ−テトラゾリル、２−ジハロメチル−２Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、５−アミノ−［１，２，４］−オキサジアゾリル、５−トリハロメチル−［１，２，４］−オキサジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，および−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２　よりなる群から選択され；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；そして
Ａはピリジニルである、
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ５は２Ｈ−テトラゾリルまたは２−メチル−２Ｈ−テトラゾリルであり、
Ｒ２０は水素であり；そして
Ａはフラニルまたはチエニル（該フラニルはクロロまたはブロモで場合により置換されている）である；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は水素、フルオロまたはメトキシよりなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；そして
Ａはフェニルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ９およびＲ１０は各独立に水素、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニルで場合により置換されたＣ１−６アルキルおよびテトラジルよりなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって４−ベンジルピペラジン−１−イルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ２０が水素であり、そして
Ｒ９およびＲ１０は各独立に水素またはメチルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ２０がメチルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０は各独立に水素、Ｃ１−６アルキルおよびモルホリン−４−イルエチルよりなる群から選択される；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ２０が水素である；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素、メトキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０が水素またはメチルであり；そして
Ａはフェニルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がメトキシ、またはフルオロであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ８がメチルであり；そして
Ｒ２０が水素である；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、メトキシ、およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ５がヘテロアリールであり；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；そして
Ａはフェニルであり、該フェニルは１−２の同一または異なるシアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ及びＣ（Ｏ）ＮＨ２で場合により置換されている、
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルよりなる群から選択される；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素、メトキシおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ５がヘテロアリサイクリックであり、該ヘテロアリサイクリックは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、および４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；
Ａはフェニルである；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は水素、メトキシおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１）であり；
ＡはフェニルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３およびＯＣＨ２ＣＯ２Ｈよりなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、エトキシおよびＮＲ２１Ｒ２２よりなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は各独立に水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルおよびＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３よりなる群から選択される；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；および
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
１−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［２−（Ｒ）−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［７−（２−ジフルオロメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛２−オキソ−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミジン；
４−フルオロ−３−｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（Ｒ）−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−１Ｈ−インドール７−カルボキシアミジン；
４−フルオロ−３−｛２−［２−（Ｒ）−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
１−［４−フルオロ−７−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［２−（Ｒ）−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−フルオロ−７−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［７−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［７−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［２−（Ｒ）−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；および
１−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（Ｒ）−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項７に記載の化合物。
【請求項２３】
１−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−（５−クロロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−（５−クロロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［４−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；および
１−［４−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ジメチルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチル−アミド；および
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルアミド；または
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１１に記載の化合物。
【請求項２６】
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミド；および
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１２に記載の化合物。
【請求項２７】
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ピリジン−４−イル−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンジルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メトキシ−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール）−４−イル−エチル］−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
１−［７−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２，２−ジメトキシエチル）−アミド；
Ｎ’− ｛３− ［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ヒドラジド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
［２−（｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル｝−アミノ）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−アミド；および
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１３に記載の化合物。
【請求項２８】
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イル）酢酸メチルエステル；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イル）酢酸；
（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−シクロプロピルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［７−（３−ベンゾイル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド；
１−［７−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）ーエタン−１，２−ジオン；
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−酢酸メチルエステル；
２−（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−酢酸；
３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イル−アセトアミド；
３−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル；
３−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）安息香酸；
３−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）ベンズアミド；
２−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル；
２−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）安息香酸；
２−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル；
４−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）安息香酸；
４−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチル）ベンズアミド；
酢酸５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチルエステル；
２，２−ジメチルプロピオン酸５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イルメチルエステル；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
２−［２−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛７−［２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−エタン｝−１，２−ジオン；
４−（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−テトラゾール−２−イル）−ブチロニトリル；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
（５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アセトニトリル；
５−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−４Ｈ［１，２，４，５］テトラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
１−［７−（５−アミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−メチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−ヒドロキシメチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）酢酸メチルエステル；
（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−酢酸；
２−（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−アセトアミド；
２−（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）酢酸メチルエステル；
２−（３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−１Ｈ−イミダゾール４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルアミド；
１−［７−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−メチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−イソプロピルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−ｓｅｃ−ブチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−シクロブチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−シクロペンチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル−２−［４−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
３−｛３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−トリクロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−クロロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［３−（フラン−２−イルメタンスルホニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［３−（チオフェン−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［３−（ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−フルオロ−７−［３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１，２−ジオン；
および
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−｛３−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−フラン−２−イル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル−エタン）−１，２−ジオン；
１−（７−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−メトキシ−７−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；および
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；および
１−（４−べンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル−２−［４−フルオロ−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミジン；
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドオキシム；
｛３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチレンアミノオキシ｝−酢酸；
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシミヂック酸エチルエステル；
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミジン；
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミジン；
Ｎ’−（アミノ−｛３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−メチレン）−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ’− ［｛３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−メチル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−｛２−［４−フルオロ−７−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
３−［２−（４−べンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデハイドオキシム；および
３−［２−（４−べンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミジン；
よりなる群から選択される、医薬的に許容し得るその塩を含む請求項２０に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１−３１のいずれかに記載の式Ｉの化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）の抗ウイルス有効量、および医薬的に許容し得る担体、アジュバント、または希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項３３】
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤
（ｂ）抗感染剤
（ｃ）免疫調節物質；および
（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤
よりなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤の抗ウイルス有効量を更に含むＨＩＶによる感染を処置するのに有用な請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
ウイルスに感染した哺乳動物を処置する方法であって、請求項１−３１のいずれかに記載する式１の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）の抗ウイルス有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３５】
ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節物質；およびＨＩＶ侵入阻害剤よりなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤の抗ウイルス有効量と組み合わせて式１の化合物の抗ウイルス有効量を該哺乳動物に投与することを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ウイルスがＨＩＶである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ウイルスがＨＩＶである請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は薬剤および生的影響を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供する。特に、本発明はインドールオキソアセチルピペラジン誘導体に関する。これらの化合物は独特の抗ウイルス活性を有する。さらに、特に、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＨＩＶ−１（ヒト免疫欠損ウイルス−１）感染は、世界中で３３．４百万人の患者と見積もまれ大きな医学問題として残っている。現在入手可能なＨＩＶ薬剤は６つのヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤（ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカヴィール）、３つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ネヴィラピン、デラビルジン、およびエファヴィレンツ）そしてまた５つのペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤（サキナビール、インデナヴィール、リトナビィール、ネルフィナビィール，およびアムプレナビィール）を含む。これらの薬剤のそれぞれは単独で用いられた場合、ウイルス複製を一時的に制限できるのみである。しかしながら、組み合わせて用いた場合、これらの薬剤は病気の進行に広範な効果を有する。事実、ＡＩＤＳ患者の死亡割合の顕著な減少が最近報告されている。これらの結果にもかかわらず患者の３０−５０％は組み合わせ薬剤治療に究極的には失敗する。不十分な薬剤効力、コンプライアンスがないこと、制限された組織貫通，およびある細胞内部での薬剤に特異的な制限（例えば、たいていのヌクレオシド静止細胞においてリン酸化することができない）が感受性ウイルスの不完全な抑制を説明し得る。さらに突然変異のしばしばの導入と組み合わさった早い複製速度および速いターンオーバーは、最適以下の薬剤濃度が存在する場合薬剤耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす（Ｌａｒｄｅｒ ａｎｄ Ｋｅｍｐ， Ｇｕｌｉｃｋ， Ｍｏｒｒｉｓ−Ｊｏｎｅｓ， ｅｔ ａｌ， Ｋｕｒｉｔｚｋｅｓ， Ｖａｃｃａ ａｎｄ Ｃｏｎｄｒａ， Ｓｃｈｉｎａｚｉ，ｅｔ ａｌ ａｎｄ Ｆｌｅｘｅｒ，　文献６−１２）。それ故、明瞭な耐性パターンおよび好ましい薬物動態そしてまた安全プロフィールを示す新規な抗ＨＩＶ剤がより多くの治療オプションを提供するため必要とされる。
【０００３】
現在市販されているＨＩＶ−１薬剤はヌクレオシド逆転写酵素阻害剤かペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤がおもである。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が最近ＨＩＶ感染の治療に重要な役割の増加を最近獲得した。少なくとも３０の異なる種類のＮＮＲＴＩが文献に発表されている（ＤｅＣｌｅｒｃｑ， 文献１３）。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾオキサジノン（エファヴィレンツ）、およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（デラビルジン）がすでに治療用に承認されている。更に、インドール−３−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドールおよび５Ｈ−インドール［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含むいくつかのインドール誘導体がＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤として報告されている（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ ｅｔ ａｌ，　文献１，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，文献２、Ｒｏｍｅｒｏ ｅｔ ａｌ， 文献３，　Ｆｏｎｔ ｅｔ ａｌ， 文献１４， Ｒｏｍｅｒｏ ｅｔ ａｌ， 文献１５， Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ， 文献１６， Ｇｅｎｉｎ ｅｔ ａｌ， 文献１７， Ｓｉｌｖｅｓｒｉ ｅｔ ａｌ， 文献１８）。ＨＩＶを治療するのに有用な抗ウイルス活性を示す他のインドール誘導体がＰＣＴＷＯ　００／７６５２１、文献１０２）に開示されている。インドール誘導体がＰＣＴＷＯ　００／７１５３５、文献１０３にも開示されている。インドール２−カルボキシアミドも細胞接着およびＨＩＶ感染阻害剤として記載されている（ＵＳ５４２４３２９中のＢｏｓｃｈｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ、文献４）。最後に３−置換インドール天然産物（セミコチリオヂノールＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノンおよびイソコキリオジノール）がＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤として開示されている（Ｆｒｅｄｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ， 文献１９）。しかしこれらの文献のいずれも本発明の新規な化合物およびＨＩＶ感染を含むウイルス感染を防止するそれらの使用を開示または示唆していると解釈できない。
【０００４】
構造的に関連する化合物が以前に開示されている（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ， 文献２０， Ａｒｃｈｉｂａｌｄ ｅｔ ａｌ， 文献２１，ＧＢ１１２６２４５中のＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｏｍｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　文献５）。しかしながら、その構造は、非対称的なアロイルインドールオキソアセチルピペラジン誘導体ではなく対称的なビス（３−インドリルグリオキサミド）である点で本明細書で特許請求されるものと異なっており、ウイルス感染の治療のための使用について述べられていない。興味深いことに本明細書で開示された化合物中に存在するインドール部分はＵｐｊｏｈｎのデラビルデンを含む多くの非ヌクレオシドＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤の共通の特徴である（Ｄｕｅｗｅｋｅ ｅｔ ａｌ， １９９２，１９９３，文献２２および２３）。
【０００５】
最近のＰＣＴ出願、ＷＯ　９９／５５６９６はホスホジエステル４阻害剤として置換インドールを記載する。
【化３】
2004502768.tif 000002
【０００６】
引用文献
【表１】
2004502768.tif 000003
【表２】
2004502768.tif 000004
【表３】
2004502768.tif 000005
【表４】
2004502768.tif 000006
【表５】
2004502768.tif 000007
【表６】
2004502768.tif 000008
【表７】
2004502768.tif 000009
【表８】
2004502768.tif 000010
【表９】
2004502768.tif 000011
【表１０】
2004502768.tif 000012
【０００７】
（発明の開示）
本発明は式Ｉの化合物、その医薬製剤、ＨＩＶ等のウイルスを患っているまたは患いやすい患者におけるその使用を含む。非毒性の医薬的に許容し得る塩および／または水和物を含む式Ｉの化合物は以下に記載する式および意味を有する。
【０００８】
本発明の第一の側面の第一の態様は医薬的に許容できる塩を含む式Ｉの化合物である。
【化４】
2004502768.tif 000013
式中、
ＡはＣ１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは１または２の同一または異なるアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，ハロゲン、またはトリフルオロメチルで場合によりにより置換される。
Ｗは、
【化５】
2004502768.tif 000014
である。
−−は炭素−炭素結合を表わしうる。
Ｒ１は水素である。
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は群（ａ）−（ｒ）よりそれぞれ独立に選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルアミノ、
（ｇ）ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）１〜３個の同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、またはニトロで場合により置換されたＣ１−６アルキル、
（ｊ）１〜３個の同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、またはニトロで場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１１、
（ｐ）アリール（該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該アリールは１〜２個の同一又は異なるアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、またはハロゲンで場合により置換される）
（ｑ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、べンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは、（ａａ）ハロゲン、（ｂｂ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは１〜３の同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合により置換される）、（ｃｃ）Ｃ３−６アルケニル、（ｄｄ）Ｃ３−６アルコキシ、（ｅｅ）１または２の同一または異なるハロゲンで場合により置換されるフェニル，（ｆｆ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルよりなるよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは１または２の同一または異なるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン，アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合により置換される）、（ｇｇ）ヘテロアリールＣ１−６アルキル−（該ヘテロアリールＣ１−６アルキル−のヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、チエニル、およびピラゾリルよりなる群から選択され、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−のヘテロアリールは、１または２の同一または異なるＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはアミノで場合により置換され、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−のＣ１−６アルキルの炭素原子は１の硫黄、またはスルホニルで場合により置換される）。（ｈｈ）アミノ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキルアミノ（該Ｃ１−４アルキルアミノのＣ１−４アルキルはアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル，またはピリジニルで場合により置換される）、（ｊｊ）ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ｋｋ）Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（ｌｌ）−（ＣＨ２）ｑａＣ（Ｏ）Ｒ２３、（ｍｍ）−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ｎｎ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑｂＣ（Ｏ）Ｒ２４、（ｏｏ）−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、（ｐｐ）フェニルメチル（該フェニルメチルのフェニルは場合により−（ＣＨ２）ｑｃＣ（Ｏ）Ｒ２６で場合により置換される）、
よりなる（ａａ）−（ｐｐ）よりなる群から選択される同一または異なる基で場合により置換される）、そして
（ｒ）ヘテロアリサイクリック（該ヘテロアリサイクリックはピペラリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルおよび４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され、該ヘテロアリサイクリックは１または２の同一または異なるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノまたはアミノで場合により置換される）。
Ｒ６およびＲ７は各独立に水素またはＣ１−６アルキルより独立に選択される。
Ｒ８はＣ１−４アルキル、フェニル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、該ヘテロアリールはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは１−２の同一または異なるＣ１−４アルキル、アミノ、ＣＯ２Ｈ，またはＣＯ２Ｃ１−６アルキルで場合により置換される。
Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１−２の同一または異なる、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ１−６アルコキシで場合により置換される）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールはピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、およびイソキノリニルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールは１−２の同一または異なるＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換される）、
（ｅ）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（該ヘテロアリールは、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、およびチエニルよりなる群から選択される）、
（ｆ）ヘテロアリサイクリック（該ヘテロアリサイクリックはモルホリニル、ピペラジニル、またはジヒドロチアゾリルであり、該ヘテロアリサイクリックはＣ１−６アルコキシカルボニルで場合により置換されている、
（ｇ）モルホリン−４−イルエチル、
（ｈ）フェニルスルホニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｊ）アミノ、
（ｋ）（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および
（ｌ）（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
よりなる群（ａ）−（ｌ）からそれぞれ独立に選択されるか、Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって４−ベンジルピペラジン−１−イルまたは４−ベンゾイルピペラジ−１−イルである。
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ２１Ｒ２２よりなる群から選択される。
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、ＮＨＣＯ２、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシよりなる群から選択され、該Ｃ１−６アルコキシはＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルで場合により置換される。
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は各独立に水素またはＣ１−６アルキルより選択される。
Ｒ２１およびＲ２２は、各独立に水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される。
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、各独立にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、モオルホリン−４−イルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合により置換されたＣ１−４アルコキシ、アミノ、ピロリジン−１−イル、（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択される；
ｑａ、ｑｂ、およびｑｃは各独立に０または１である。
但し、−−が炭素−炭素結合を示す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１），アリール、ヘテロアリール，およびヘテロアリサイクリックよりなる群から選択される。
【０００９】
本発明の第一の側面の第二の態様は、第一の側面の第一の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、ＡがＣ１−６　アルコキシ、フェニル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、ヘテロアリールがピリジニル、フラニル、およびチエニルから選択され、該フェニルおよびヘテロフェニルが１−２の同一または異なるアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、またはトリフルオロメチルで場合により置換されており；−−が炭素−炭素結合であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が各水素であり；
Ｒ１５、Ｒ１９、およびＲ２０が各独立に水素またはＣ１−６アルキルである；
化合物である。
【００１０】
本発明の第一の側面の第三の態様は、第一の側面の第二の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２が水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリサイクリックよりなる群から選択される化合物である。
【００１１】
本発明の第一の側面の第四の態様は、第一の側面の第三の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２が水素、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５がフェニルであり、該フェニルが、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシまたはハロゲンで場合により置換され；
Ｒ１５およびＲ１９が各水素であり；
Ｒ２０が水素またはメチルであり；そして
Ａがフェニルである；
化合物である。
【００１２】
本発明の第一の側面の第五の態様は、第一の側面の第四の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がフルオロまたはメトキシであり；Ｒ５がフェニルであり、該フェニルが、メトキシ、チオメトキシ、またはフルオロで場合により置換され；
Ｒ２０が水素である、
化合物である。
【００１３】
本発明の第一の側面の第六の態様は、第一の側面の第三の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２が水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１）、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、該ヘテロアリールがテトラゾリルまたはオキサジアゾリルであり、該ヘテロアリールが１−２個のＣ１−６アルキル、ジハロメチル、トリハロメチルまたはハロゲンで場合により置換され；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ａはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジニル、フラニルおよびチエニルよりなる群から選択され、該ヘテロアリールはハロゲンで場合により置換されている；
化合物である。
【００１４】
本発明の第一の側面の第七の態様は、第一の側面の第六の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ５が２Ｈ−テトラゾリル、２−ジハロメチル−２Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、５−アミノ−［１，２，４］−オキサジアゾリル、５−トリハロメチル−［１，２，４］−オキサジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，および−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；そして
Ａはピリジニルである、
化合物である。
【００１５】
本発明の第一の側面の第８の態様は、第一の側面の第６の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ５は２Ｈ−テトラゾリルまたは２−メチル−２Ｈ−テトラゾリルであり、
Ｒ２０は水素であり；そして
Ａはフラニルまたはチエニル（該フラニルはクロロまたはブロモで場合により置換されている）である；
化合物である。
【００１６】
本発明の第一の側面の第９の態様は、第一の側面の第３の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２は水素、フルオロまたはメトキシよりなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；そして
Ａはフェニルである；
化合物である。
【００１７】
本発明の第一の側面の第１０の態様は、第一の側面の第９の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２は水素であり；
Ｒ９およびＲ１０は各独立に水素、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニルで場合により置換されたＣ１−６アルキルおよびテトラジルよりなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になって４−ベンジルピペラジン−１−イルである；
化合物である。
【００１８】
本発明の第一の側面の第１１の態様は、第一の側面の第９の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ２０が水素であり、そして
Ｒ９およびＲ１０は各独立に水素またはメチルである；
化合物である。
【００１９】
本発明の第一の側面の第１２の態様は、第一の側面の第９の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ２０がメチルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０は各独立に水素、Ｃ１−６アルキルおよびモルホリン−４−イルエチルよりなる群から選択される；
化合物である。
【００２０】
本発明の第一の側面の第１３の態様は、第一の側面の第９の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ２０が水素である；
化合物である。
【００２１】
本発明の第一の側面の第１４の態様は、第一の側面の第３の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２が水素、メトキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０が水素またはメチルであり；そして
Ａはフェニルである；
化合物である。
【００２２】
本発明の第一の側面の第１５の態様は、第一の側面の第１４の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がメトキシ、またはフルオロであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルである；
化合物である。
【００２３】
本発明の第一の側面の第１６の態様は、第一の側面の第１５の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ８がメチルであり；そして
Ｒ２０が水素である；
化合物である。
【００２４】
本発明の第一の側面の第１７の態様は、第一の側面の第３の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２が水素、メトキシ、およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ５がヘテロアリールであり；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；そして
Ａはフェニルであり、該フェニルは１−２の同一または異なるシアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ及びＣ（Ｏ）ＮＨ２で場合により置換されている、
化合物である。
【００２５】
本発明の第一の側面の第１８の態様は、第一の側面の第１７の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ５がヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルよりなる群から選択される；
医薬的に許容し得るその塩を含む請求項２に記載の化合物。
【００２６】
本発明の第一の側面の第１９の態様は、第一の側面の第３の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２が水素、メトキシおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ５がヘテロアリサイクリックであり、該ヘテロアリサイクリックは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾールおよび４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；
Ａはフェニルである；
化合物である。
【００２７】
本発明の第一の側面の第２０の態様は、第一の側面の第３の態様の化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）であって、Ｒ２は水素、メトキシおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｃ（＝ＮＲ１２）（Ｒ１１）であり；
ＡはフェニルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３およびＯＣＨ２ＣＯ２Ｈよりなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、エトキシおよびＮＲ２１Ｒ２２よりなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１９は各水素であり；
Ｒ２０は水素またはメチルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は各独立に水素、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルおよびＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３よりなる群から選択される；
化合物である。
【００２８】
本発明の第一の側面の２１番目の態様は、
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）メチル−ピペラジン−１−イル）−２―［４−フルオロ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−（１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−（１Ｈ−インドール−７−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルアミド；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ジメチルアミド；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン）−１−イル−２−［４−フルオロ−７−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−シクロプロピルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−［７−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−フルオロ−７−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−メトキシ−７−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（７−アセチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン；
３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）―２−オキソ−アセチル］−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
１−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル−２−［４−（３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−［４−（３−アミノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−（５−シクロブチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン；
１−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン；
３−［２−（４−ベンゾイル−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド；
１−［７−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−イル−エタン−１，２−ジオン；および
１−（４−フルオロ−７−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
よりなる群から選択される化合物である。
【００２９】
本発明の第二の側面の第１の態様は、式Ｉの化合物（医薬的に許容し得るその塩を含む）の抗ウイルス有効量、および医薬的に許容し得る担体、アジュバント、または希釈剤を含む医薬製剤である。
【００３０】
本発明の第二の側面の第２の態様は、
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；
（ｂ）抗感染剤；
（ｃ）免疫調節物質；および
（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤；
よりなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤の抗ウイルス有効量を更に含むＨＩＶ等のウイルス感染を処置するのに有用な式Ｉの化合物の医薬製剤である。
【００３１】
本発明の第三の側面の第１の態様は、ウイルスに感染したまたは感染しやすい哺乳動物を処置する方法であって、第一の側面の第１−２１の態様について上に記載した式Ｉの化合物、または非毒性の医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、水和物の抗ウイルス有効量を従来のアジュバンド、担体または希釈剤と共に該哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３２】
本発明の第三の側面の第２の態様は、ウイルスに感染した哺乳動物を処置する方法であって、該ウイルスがＨＩＶであり、式１の化合物の抗ウイルス有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３３】
本発明の第三の側面の第３の態様は　ＨＩＶ等のウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節物質；およびＨＩＶ侵入阻害剤よりなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤の抗ウイルス有効量と組み合わせて式１の化合物の抗ウイルス有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３４】
発明の詳細な記述
本発明の記述は化学結合の法則およびの原理と一致して解釈すべきである。
【００３５】
定義
「ハロゲン」とは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素をいう。
【００３６】
「アリ−ル」基とは、完全に共役したπ電子系を有するすべてが炭素の単環または縮合環多環（即ち、炭素原子の隣接した対を共有する環）基を言う。アリール基の例は（限定すりものではない）フェニル、ナフチル、およびアントラニルである。アリール基は置換されていても非置換でもよい。置換される場合、置換基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリサイクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリサイクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンカルボニル、および結合した５または６員のヘテロサイクリック環よりなる群から独立に選択される）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００３７】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基は、窒素、酸素，および硫黄よりなる群から選択される１以上の原子を環内に有し、更に完全に共役したπ電子系を有する単環または縮合した環（すなわち原子の隣接する対を共有する環）をいう。ヘテロアリール環の限定ではない例はフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアリル、ベンズチアゾりる、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミニル、キノリル、イソキノリル、、プリニル、カルバゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニルである。置換される場合、置換基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリサイクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリサイクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ＲｘよびＲｙは、上に定義した通りである。）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００３８】
本明細書で用いる「ヘテロアリサイクリック」基とは窒素、酸素，および硫黄よりなる群から選択される１以上の原子を環内に有する単環または縮合した環基をいう。その環は１以上の２重結合を有してもよい。しかしがら、その環は完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロアリサイクリックの限定でない例は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、置換基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリサイクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリサイクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ＲｘよびＲｙは、上に定義した通りである。）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００３９】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は直鎖および分岐の鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基１−２０の炭素原子を有する（数値範囲、例えば「１−２０」を述べる場合はいつも、その基この場合アルキル基１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、など、２０を含みそれまでの炭素原子を有し得る）。例えば、本明細書および特許請求の範囲で用いる「Ｃ１−６アルキル」という用語は（とくに述べない限り）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル，ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等を意味する。より好ましくは１−１０炭素原子を有する中間の大きさのアルキルである。アルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換される場合、置換基はトリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリサイクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリサイクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ＲｘよびＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンカルボニル、および結合した５または６員のヘテロサイクリック環よりなる群から独立に選択される）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００４０】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は１以上の環が完全に共役するπ電子系を有しない、すべてが炭素の単環または縮合環をいう。シクロアルキル基の限定ではない例はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換される場合、置換基はトリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリサイクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリサイクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ＲｘよびＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンカルボニル、および結合した５または６員のヘテロサイクリック環よりなる群から独立に選択される）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００４１】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有するアルキル基を言う。
【００４２】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有するアルキル基を言う
【００４３】
「ヒドロキシ」基とは−ＯＨ基をいう。
【００４４】
「アルコキシ」基とは−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方をいう。
【００４５】
「アリールオキシ」基とは、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００４７】
「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、ヘテロアリシクロを有するヘテロアリシクロ−Ｏ−基をいう。
【００４８】
チオヒドロキシ基とは−ＳＨ基をいう。
【００４９】
「チオアルコキシ」基とはＳ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキルの両方をいう。
【００５０】
「チオアリールオキシ」基とは−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。
【００５１】
「チオヘテロアリールオキシ」基とはヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｓ−基をいう。
【００５２】
「チオヘテロアリシクロオキシ」とはヘテロアリシクロを有するヘテロアリシクロ−Ｓ−基をいう・
【００５３】
「カルボニル」基とは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基をいい、Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、およびヘテロアリサイクリック（環炭素を介して結合）よりなる群から選択される。それぞれは本明細書で定義した通りである。
【００５４】
「アルデハイド」基とはＲ”が水素であるカルボニル基をいう。
【００５５】
「チオカルボニル」基とは−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”基（Ｒ”は上に定義した通りである）をいう。
【００５６】
「ケト」基とは−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基をいい、Ｃ＝Ｏの一方または両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール若しくはヘテロアリアサイクリック基の炭素であり得る。
【００５７】
トリハロメタンカルボニル基とはＺ３ＣＣ（＝Ｏ）−（Ｚはハロゲンである。）をいう。
【００５８】
「Ｃ−カルボキシ」基とは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は上に定義したとおりである）をいう。
【００５９】
「Ｏ−カルボキシ」基とはＲ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基（Ｒ”は上に定義したとおりである）をいう。
【００６０】
「カルボン酸」基とはＲ”が水素であるＣ−カルボキシ基をいう。
【００６１】
「トリハロメチル」基とは−ＣＺ３基（Ｚはハロゲン基である）をいう。
【００６２】
「トリハロメタンカルボニル」基とはＺ３ＣＣ（＝Ｏ）基（Ｚは上に定義したとおりである）をいう。
【００６３】
「トリハロメタンスルホニル」基とはＺ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基（Ｚは上に定義したとおりである）をいう。
【００６４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とはＺ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲｘ−基（ＺおよびＲｘは上に定義したとおりである）をいう。
【００６５】
「スルフィニル」基とは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”は上に定義したとおりであり、そして更に結合としてのみ、即ち−Ｓ（Ｏ）−）をいう。
【００６６】
「スルホニル」基とは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基（Ｒ”は上に定義したとおりであり、そして更に結合としてのみ、即ち−Ｓ（Ｏ）２−である）をいう。
【００６７】
「Ｓ−スルホンアミド」とは−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００６８】
「Ｎ−スルホンアミド」とはＲ”Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘ−（Ｒｘは上に定義したとおりである）基をいう。
【００６９】
「Ｏ−カルバミル」基とは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基をいう。
【００７０】
「Ｎ−カルバミル」基とはＲｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００７１】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００７２】
「Ｎ−チオカルバミル」基とはＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００７３】
「アミノ」基とは−ＮＨ２基をいう。
【００７４】
「Ｃ−アミド」基とは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００７５】
「Ｃ−チオアミド」基とは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００７６】
「Ｎ−アミド」基とはＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００７７】
「ウレイド」基とは−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ２−基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりであり、Ｒｙ２はＲｘおよびＲｙと同じく定義される）をいう。
【００７８】
「グアニジノ」基とはＲｘ　ＮＣ（＝Ｎ）ＲｙＲｙ２基（Ｒｘ　、Ｒｙ　およびはＲｙ２　は上に定義したとおりである）をいう。
【００７９】
「グアニル」基とはＲｘＲｙ　ＮＣ（＝Ｎ）−基（ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである）をいう。
【００８０】
「シアノ」基とは−ＣＮ基をいう。
【００８１】
「シリル」基とは−Ｓｉ（Ｒ”）３基（Ｒ”は上に定義したとおりである）をいう。
【００８２】
「ホスホニル」基とはＰ（＝Ｏ）（ＯＲｘ）２（Ｒｘ　は上に定義したとおりである）をいう。
【００８３】
「ヒドラジノ」基とは−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基（Ｒｘ　、Ｒｙ、Ｒｙ２は上に定義したとおりである）をいう。
【００８４】
本明細書で用いる「スピロ」という用語は、２つの環に共通な１個の炭素原子が存在する環系をいう。スピロ環系の例は限定するものでないが下に示すスピロペンタンおよびスピロヘキサンである・
【化６】
2004502768.tif 000015
【００８５】
本明細書で用いる「縮合」という用語は２つの隣接する原子が２つの環に共通である環系である。「縮合」環系の例は限定されるものではないが下に示すデカリン、およびインドールを含む。
【化７】
2004502768.tif 000016
【００８６】
本明細書で用いる「架橋」という用語は、２つの隣接しない原子が２以上の環に共通である環系である。「架橋」環系の例は限定されるものではないが下に示すキヌクリジンおよびノルボルナンを含む。
【化８】
2004502768.tif 000017
【００８７】
いずれかの２つの隣接するＲ基が結合して、これらのＲ基を最初に有する環に縮合した更なるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック環を形成してもよい。
【００８８】
ヘテロアリール系の窒素原子が「ヘテロアリール２重結合に関与する」ことができることが知られており、これは５員環ヘテロアリール基を含む２つの互変構造における２重結合の形成をいう。これは、当業界の化学者によりよく理解されているように窒素が置換できるかいなかを決定する。本発明の開示および特許請求の範囲は化学結合についての公知の一般的な原理に基いている。特許請求の範囲は、不安定であることまたは文献に基いて存在できないことが知られている構造を含まないことが理解される。
【００８９】
本明細書に開示した化合物の生理学的に許容できる塩およびプロドラッグは本発明の範囲である。本明細書および特許請求の範囲で用いる「医薬的に許容できる塩」という用語は非毒性の塩基付加塩を含む。適当な塩は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィニック酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、ソルビン酸、アコチニン酸、サリチル酸、フタール酸等の有機および無機から由来するものを含む。本明細書で用いる「医薬的に許容できる塩」という用語は、アンモニウム、アルカリ金属塩、特にナトリウム又はカルシウム、アルカリ土類金属塩特にカルシウム又はマグネシウム等のカウンターイオンを有するカルボキシレート等の酸基の塩、及び低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）適当な有機塩基、又は置換低級アルキルアミン（例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン等のヒドロキシ置換アルキルアミン）との塩、ピペリジン又はモルホリン等の塩基との塩をも含むことを意図する。
【００９０】
本発明のの方法において「抗ウイルス有効量」とは、意味のある患者の利益、即ちＨＩＶ感染の抑制により特徴づけられる急性の状態の治療を示すに十分なその方法の各活性成分の合計量を意味する。単独で投与する個々の活性成分を用いた場合、その用語はその成分単独を意味する。組み合わせて用いる場合、その用語は、混合して、連続して、又は同時に投与するとに関係なく治療的効果をもたらす活性成分の合計量を言う。本明細書で用いる「治療」という用語はＨＩＶ感染に関連する病気を予防すること、軽減することをいう。
【００９１】
本発明は、ＡＩＤＳの治療に有用な１以上の薬剤との該化合物の組み合わせにも関する。例えば、本発明の化合物は、次表のようなＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤の有効量と組み合わせて、曝露前の期間および／または曝露後に期間にかかわらず有効に投与される
【００９２】
2004502768.tif 000018
2004502768.tif 000019
2004502768.tif 000020
2004502768.tif 000021
【００９３】
2004502768.tif 000022
2004502768.tif 000023
【００９４】
2004502768.tif 000024
2004502768.tif 000025
【００９５】
更に、本発明の化合物はＨＩＶ侵入阻害剤と呼ばれるＡＩＤＳを処置する他の種類の薬剤と組み合わせて用い得る。そのようなＨＩＶ侵入阻害剤の例は、ＤＲＵＧＳ ＯＦ ＦＵＴＵＲＥ １９９９，２４（１２）， ｐｐ． １３５５−１３６２； ＣＥＬＬ， Ｖｏｌ． ９９， ｐｐ．２４３−２４６， Ｏｃｔ． ２９， １９９９； ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＯＤＡＹ， Ｖｏ． ５， Ｎｏ．． ５， Ｍａｙ ２０００， ｐｐ． １８３−１９４ で議論されている。
【００９６】
本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、ＨＩＶ侵入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲は上の表に限定されるものではなく、原理的にはＡＩＤＳ治療のために有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組み合わせを含む。
【００９７】
好ましい組み合わせは本発明の化合物およびＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤の同時または交互治療である。組み合わせにおける任意的な４番目の成分は、ＡＺＴ，３ＴＣ，ｄｄＣ，ｄｄｌ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤は、Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ７−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル）ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であるＩｎｄｉｎａｖｉｒであり、米国特許第５４１３９９９号に従って合成される。Ｉｎｄｉｎａｖｉｒは１日３回８００ｍｇの用量で一般に投与される。ＨＩＶプロテアーゼの他の好ましい阻害剤は、１日３回６００または１２００ｍｇの用量で投与されるｓａｑｕｉｎａｖｉｒである。好ましいＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤はｅｆａｖｉｅｒｅｎｚを含む。ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造はＥＰＯ０４８４０７１にも記載されている。これらの組み合わせＨＩＶ感染の広がりおよび程度の限定に予期しない効果を有しうる。好ましい組み合わせは次の（１）ｅｆａｖｉｒｅｎｚとｉｎｄｉｎａｖｉｒ、および、場合により、ＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄｃ；（２）ｉｎｄｉｎａｖｉｒおよびＡＺＴ および／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特にｉｎｄｉｎａｖｉｒおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）ｓｔａｖｕｄｉｅｎｅおよび３ＴＣおよび／またはｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ；（４）ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅおよびｒａｍｉｂｕｚｉｎおよび１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅおよびｒａｍｉｂｕｚｉｎとの組み合わせである。
【００９８】
そのような組み合わせにおいて本発明の化合物および他の活性薬剤は別々に、または結合して投与され得る。更に、１要素の投与は他の薬剤の投与の前に、同時に、又は後であり得る。
【００９９】
略語
次の略語（その多くは当業者に周知である従来の略語である）を本発明および実施例の記述を通して用いた。使用した略語の幾つかは以下のようである。
ｈ：時間
ｒｔ：室温
ｍｏｌ：モル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬまたはｍｌ：ミリリッター
μｌ：マイクロリッター
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＣＨ２ＣＬ２： ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ：３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
Ｐ−ＥＤＣ：ポリマー支持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＯＳＭＩＣ：トシルメチルイソシアネート
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
ＴＰＡＰ：テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム
ＮＭＯ：４−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＭＥＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＴＯＡｃ：酢酸エチル
【０１００】
化学
インドールオキソアセチックピペラジン類似化合物の合成方法および抗ＨＩＶ−Ｉ活性を以下に要約する。化学式１の中間体および化合物を作る方法をスキーム１−４１に示す。
【０１０１】
多くの場合、反応は中間体の例えばＲ５の位置のような一つの位置のみに対し記述されると言うことに注意しなければならない。そのような反応は色々な中間体の、例えばＲ２−Ｒ４のような他の位置において用いられることが理解されなければならない。この具体的な実施例に示されている反応条件および方法は本出願における他の置換基および他の変換基を有する化合物に広く用いられるものである。スキーム１および２は適切に置換されたインドールを用い、それらを化学式１の化合物に変換するための一般的な反応スキームを記載しているものである。これらのスキームは非常に一般的なものである一方、この反応スキームを通してＲ５からＲ２の置換基に対して、一つのプレカーサーまたはいくつかのプレカーサーを伴いおよびその後にそれを前の工程で化学式１の化合物に変換する他の置換は、また本発明が意図する方法である。そのような方法についての多くの例は以下のスキームに示す。
【化９】
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【０１０２】
化学式４（スキーム１）の出発インドール中間体は、既知のものであるかＧｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．（参考文献４および９９）、Ｂａｒｔｏｌｉら（参考文献３６）、参考文献３７または参考文献４０中のＲｉｃｈａｒｄＡ．による本に記載されている方法のような文献の方法に従ってすでに製造される。インドール中間体の製造についての別の方法は；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏインドール合成（参考文献９３）；Ｆｉｓｈｅｒインドール合成（参考文献９４および９５）；Ｇａｓｓｍａｎにより開発された２，３−転位プロトコール（参考文献９６）；ピロールのアンニレーション（参考文献９７）；スズ媒介による環化（参考文献９８）；およびＬａｒｏｃｋパラジウム媒介による２−アルキルビニルアニリンの環化を含む。インドール合成の多くの他の方法が知られており、また当業界における典型的な技術を有する化学者ならば、化学式１の化合物を製造するために用い得るインドールを製造するための条件を容易に探す出すことが出来る。
【０１０３】
化学式３の中間体はスキーム１の工程ａ１に記載したように化学式４の中間体の３−位置にオキサリルエステルの部分を結合させて製造する。この変換は化学式４をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用い、続いてハロゲン化亜鉛により、その後中性溶媒中で蓚酸モノエステルで順次処理することによって実施することが出来る。用いられる典型的なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬はメチル臭化マグネシウムおよびエチル臭化マグネシウムを含む。ハロゲン化亜鉛は臭化亜鉛または塩化亜鉛から選ばれる。蓚化メチルまたはメチルオキサレートまたはエチルオキサレートのような蓚酸エステルが用いられ、ＣＨ２Ｃｌ２Ｅｔ２Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥ若しくはそれらの類似物のような中性溶媒が単独でまたはこれらの一連のものの組み合わせで用いることが出来る。一連の中で好ましいものは中間体４を１）メチル臭化マグネシウム、２）臭化亜鉛、３）蓚酸メチルを用いて処理し中間体３を提供することである。
【０１０４】
工程１ａを実行する別法は、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中で塩化アルミニウムの存在下にてエチルオキサリルクロリドで化学式４中間体をアシル化１化学式３中間体を提供することである。蓚酸の他のアルキルモノエステルであってもまた上に示したいずれの方法に対して十分なものとなる。参考文献１０４に示されるよう塩化アルミニウムよりもルイス酸およびジクロロメタン以外の溶媒の方がまた工程ａ１における変換に用いられる。
【０１０５】
化学式３のエステル中間体を加水分解し化学式２のオキソ酢酸３−インドールを形成することをスキーム１の工程ａ２に示す。その通常の条件はメタノールまたはエタノール性の水酸化ナトリウムを用い、続いてモル濃度が異なる塩酸水溶液で酸性化するが、１Ｍ　ＨＣｌが好まれる。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムもまた用いられ様々な量の水をそのアルコールに加えることも出来た。プロパノールまたはブタノールもまた溶媒として用いることが出来た。もし雰囲気の温度が十分でない場合、沸点まで溶媒の温度を上昇させることを用いてもよい。別法として、トリトンＢの存在下でＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦのような非極性の溶媒中における加水分解を実施することも出来る。−７０℃から溶媒の沸点までの温度を用いることが出来るが−１０℃が好ましい、エステルの加水分解に対する他の条件を参考文献５８で表にしているが、この参考文献およびエステル加水分解に対する多くの条件は当業界における平均的な技術を有する化学者には周知のものである。スキーム２に記載したように、塩化オキサリルは化学式５の中間体を提供するために中間体４のインドール３の位置に塩化オキサリル基を結合させるのに用いることが出来る。典型的には、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＥのような不活性溶媒が溶媒して用いられ、ＴＨＦおよびジエチルエーテルもまた用いられる。工程ａ４はまた触媒の存在下でも行なわれる。触媒は塩化アルミニウムが最も好まれる。四塩化亜鉛またはチタニウムＩＶの塩化物もまたいくつかも応用に用いられている。化学式５の塩化物の中間体は四級アミン（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）またはピリジンの存在下で不活性溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中のアミンＨ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ａと結合させて化学式１の化合物を与えることが出来る（工程ａ５）。その塩化物はまた、ＭｅＯＨのような低分子量のアルコールと直接に反応させ一つのエステル（スキーム１に示すような化学式３の中間体）を提供する。塩化オキサリルとの反応を含み、アルコールまたはＨ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ａへ結合させるスキーム２に示す一連の全反応は、化学式４のいくつかのインドール中間体の場合にはピリジンのような溶媒中で実施することが出来た。アミンＨ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ａとのアミン結合をスキーム１、工程ａ３に示す。本明細書に言う基Ｗはエイトである。
【化１０】
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【０１０６】
この反応を実施する一つの好ましい方法は、ペプチドカップリング剤、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような四級アミンを含むＤＭＦ溶媒中で３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）およびアミンＨ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ａの使用である。通常利用されているアミド結合の結合条件、例えばＨＯＢＴまたはＤＭＡＰとのＥＤＣがまたいくつかの例で用いられている。典型的な化学量論が特定の例の中で与えられているが、これらの比率は変えられることが出来る。
【０１０７】
スキーム１および２の工程ａ３および工程ａ５に表わしたアミン結合の生成反応は、本明細書に記載した特定の条件を用いるか、または本出願の工程ａ１６−ａ１８に記載したアミン結合の生成のための条件もしくは結合剤を用いる別法により実施することが出来た。これに限定されないがいくつかの特定の実施例を本出願で提供する。
【０１０８】
基：（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＷＣ（Ｏ）−Ａを合成し、修飾および結合する別法はＰＣＴ　ＷＯ００／７６５２１に含まれている。
【化１１】
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【化１２】
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スキーム３は中間体６のような臭化物が鍵となる臭素を含む中間体１０を与えるためにいかにしてスキーム１および２に表される連鎖を通して進められていくかの一般的な例を与えるものである。中間体７は参考文献３６ｃ中に含まれるＢａｒｔｏｌｉらのインドール合成を用いる６（工程ａ６）から製造された。中間体７は他の方法および他の出発物質から製造することが出来るが、Ｂａｒｔｏｌｉらのインドール合成が有用な方法であることを証明してきた。中間体８（スキーム３、工程ａ１）を与えるため、好ましい一つの方法として塩化アルミニウムの存在下でエチルオキサリルクロリドを用い、上に述べたように蓚酸塩の部分の導入を行う。その後エステル化が続くスキーム２、工程ａ４に表すような塩化オキサリルの使用は、またこの変換のために用いることが出来たのであるが、その好ましい方法を示す。工程ａ３におけると同様その後にアミド結合が続く工程ａ２においてもエステル加水分解は鍵となる臭素を含む中間体の例を提供する。この場合、ＥＤＣを用いるカルボジイミド−媒介アミドの結合は工程ａ３を行うための好ましい方法である。スキーム４および５はスキーム３のより特別な例を与えるものであり説明をする目的のためにも提示する。
【化１３】
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【０１０９】
スキーム４はインドール中間体７ａの製造、中間体８ａを与えるための７ａのエチルオキサリルクロリドによるアシル化、その後に続く中間体９ａを与えるためのエステル加水分解および中間体１０ａを与えるアミド形成を示す。
【０１１０】
別法として７ａ’のようなインドール中間体のアシル化は塩化オキサリルを用いて行われ、その後スキーム５中に示されるように化学式１０ａ’の中間体を提供するために塩基性の媒介ピペラジン結合がなされる。
【化１４】
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【０１１１】
スキーム６は、Ｇｉｌｍｏｒｅらの方法である参考文献９０から適応された方法を用い、鍵となるアルデヒド中間体１４の製造を表わす。アルデヒド置換基は明解にするためＲ５の位置においてのみ示すが、アルデヒドの官能性がＲ１−Ｒ５のいかなる位置においても導入され得る如く、アルデヒドの置換基は方法論を限定するものと考えるべきではない。スキーム６、工程ａ７において臭素を含む中間体７は、金属−ハロゲン交換およびそれに続く適切な中性溶媒中のジメチルホルムアミドとの反応によりアルデヒド中間体１１に変換される。用いられる塩基はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはリチウム金属のような金属を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい中性溶媒はＴＨＦである。典型的にはｎ−ブチルリチウムを用いてのトランスメタレーションは−７８℃で開始する。その反応を暖め臭素を含む中間体７の反応性に応じ完了するトランスメタレーションを行う。その後、その反応を−７８℃に再冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させ（反応を暖めることは反応を完成させるために必要である）中間体１１を提供する。その後、さらに中間体１１は、スキーム１に記載した方法に従って、スキーム６（工程ａ１，ａ２，ａ３）に示されたように中間体１２、１３および１４へと作られていく。そのアミド結合の工程では好ましい方法として３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）を用いた。
【０１１２】
化学式１１の中間体を形成するためのアルデヒド基を導入するもう一つの方法は、適切なブロモ、トリフルオロメタンスルホネート（イル）、またはスタナネス（イル）インドールの遷移元素触媒のカルボニル化反応を含む。別の方法としてアルデヒドは、インドリルアニオンまたはインドリルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬をホルムアルデヒドと反応させ、その後、中間体１１を得るためにＭｎＯ２若しくはＴＰＡＰ／ＮＭＯ若しくは適切な酸化剤で酸化させることによって導入することが出来る。
【０１１３】
参考文献３８および３９は７−位置（即ちＲ５が結合している位置）における置換基でインドールを製造するための方法を提供している。これらの参考文献は、２，２−ジエチルプロパノイル基でインドールの窒素を保護する１）のどちらかによりインドールのＣ−７の位置を官能化し、その後アニオンを与えるためＴＭＥＤＡ中のＳｅｃ／ＢｕＬｉで７−位置を脱プロトン化するための方法を提供している。このアニオンをＤＭＦ、ホルムアルデヒドまたは二酸化炭素でクエンチし、各々アルデヒド、ベンジルアルコールまたはカルボン酸を得ることが出来る。同様な変換はインドールをインドリンに変換し、Ｃ−７でリチウム化をした後、インドールに再酸化することにより達成することが出来る。これらの生成物のいずれのものもその酸化の程度は、アルコール、アルデヒドおよび酸の基の相互変換がよく研究されているように当業界の周知の方法によって調整することが出来る。保護されたアルコール、アルデヒドまたはアルコールの基は、出発インドール中に与えられ、それらがＲ１からＲ５の位置において望ましい置換基に変換されるまでは保護された形のままに合成の工程を通じて化学式１の化合物まで運ばれることがまたよく知られている。例えばヒドロキシメチル基はベンジルエーテルまたはシリルエーテルまたは他のアルコール保護基として保護することが出来；アルデヒドはアセタールとして行うことが出来、酸は脱保護が望まれるまでエステルまたはオルソエステルとして保護することが出来るし、文献の方法によっても行うことが出来る。
【化１５】
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【０１１４】
スキーム７は重要なアルデヒドの中間体１４ａの製造に対するＧｉｌｍｏｒｅの方法についてより明確な例を与えている。臭化インドール中間体７ａをｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで−７８℃にてＴＨＦ中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理をしアルデヒド中間体１１ａを得る。その後中間体１１ａを塩化エチルオキサリルでアシル化し、中間体１２ａを得て、それを加水分解し、中間体１３ａを得る。中間体１３ａを図示したようにアミド形成を行い中間体１４ａを得る。
【化１６】
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【化１７】
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【０１１５】
スキーム８は置換基Ａを修飾するための一般的な方法を示す。スキーム１におけるＷに対しすでに記載した条件を用いＨ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕの結合はＢｏｃ保護の中間体１５を与える。その後中間体１５は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンのような標準的な溶媒を用い−７８℃および１００℃の温度でＴＦＡ、塩酸または蟻酸のような酸で処理することによって脱保護化を行う。塩化水素または過塩素の水溶液のような他の酸もまた脱保護化に用いることが出来る。別法として、以上のＣｂｚまたはＴＲｏｃのような他の窒素保護基も利用することが出来、各々脱水素化または亜鉛での処理によって除去することが出来た。フェニルジメチルシリルのような安定なシリル保護基もまたＷ上の窒素保護基として用いられ、テトラブチルアンモニウムフルオリッドのようなフッ化物の原料により除去することが出来る。基Ａ（Ｃ＝Ｏ）−はその後対応するカルボン酸、Ａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、酸クロライド、Ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌまたは他の活性化された酸誘導体を用いて結合される。蓚酸（上の）に対するピペラジンの結合に対し、一置換のピペラジン（下の）の形成に対し、またはＲ１−Ｒ５におけるアミドの製造に対して記載したような結合方法が利用され得る。
【０１１６】
スキーム９は、中間体２０のようなカルボン酸基を有するインドール中間体の製造に対する方法を提供する。スキーム９、工程ａ１０に示すようにニトリル中間体１６を形成する一つの方法は、必要なインドール中間体７のＣ−７の位置（Ｒ５の位置）で臭化物のシアン化物置換によるものである。用いられるシアン化物試薬はシアン化ナトリウムまたはより好ましくはシアン化銅若しくはシアン化亜鉛である。その反応は当業界で周知な多くの溶媒中で行われる。例えばＤＭＦはシアン化銅の場合に用いられる。シアノ中間体１６のカルボン酸中間体１７への転換は工程１１に示した。ニトリルの酸への転換に対する多くの方法は当業界で周知であり多く行われている。中間体１６の中間体１７への転換に対する適切な条件は水酸化カリウム、水およびエタノールのようなアルコール水溶液を用いる。典型的には反応は還流温度で１−１００時間加熱しなければならない。その後、酸中間体１７は中間体１８を与えるためにエステル化を行う。中間体１６はまた中間体１６を含む溶液を塩化水素で飽和したアルコール（典型的にはメタノール）中で処理することにより直接中間体１８に変換することが出来る。典型的にはその変換のためには還流温度が必要である。その後中間体１８はスキーム２に記載した方法に従って中間体１９に変換することが出来る。中間体１９はその後加水分解し、中間体２０を得る。
【化１８】
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【０１１７】
スキーム１０、工程ａ１３に示されているように、インドールオキソアセチルピペラジン７−カルボン酸２０の別の製造は相当する７−カルボキシアルデヒド１４の酸化によって行う。アルデヒド中間体１４の製造はすでにこの出願書中に記載した。多くの酸化剤がアルデヒドの酸への転換に適し、これらの多くはＬａｒｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ａ　ｑｕｉｄｅ　ｔｏ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｇｒｏｕｐ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　２ｎｄ　ｅｄ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９のような標準的な有機化学の教科書に記載されている。一つの好ましい方法は、〜２５℃または還流と同様な温度で水または無水ＭｅＯＨのような溶媒中にて硝酸銀または酸化銀を使用することである。その反応は典型的には１−４８時間に行われ、出発物質に対し生成物の完全な変換が起きるまで典型的にはＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳにより追跡される。別報としてＫＭｎＯ４またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４も用いられる（参照、参考文献９１）。
【化１９】
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【０１１８】
スキーム１１は、カルボン酸中間体２０ａを与えるためのアルデヒド中間体１４ａの酸化について明確な例を与える。
【化２０】
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【０１１９】
別法として、中間体２０はスキーム１２に示されるように別種の方法で行われる合成のニトリル法によって製造することが出来る。ニトリル加水分解工程を遅らして、そのニトリルはニトリル２２を与えるためにその合成を通して作り、それは上述のように遊離酸を与えるために加水分解され得る。中間体１６を中間体１８への変換に対して記述したように、ニトリル２２はまた同様な条件下で酸２０のエステル変換することが出来た。
【化２１】
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【０１２０】
複素環はアルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物もしくはシアノ部分から合成されあるいは臭化物もしくはトリフレート、メシレート、塩化物、ヨウ化物もしくはホスホネートのような他の脱離基に結合させることが当業界では周知である。カルボン酸中間体２０、臭素の中間体１０または上述されたアルデヒド中間体１４によって代表される中間体からの中間体のように製造する方法は代表的な化学従業者によって公知である。構成することが出来る複素環の方法またはタイプは化学文献に記載されている。そのような複素環およびそれらの構成を見出すためのいくつかの代表的な参考文献は参考文献７７から８９に含まれているが、決してこれに限定されると解釈すべきではない。しかしながら、これら参考文献の実施例は、多くの色々な方法が種々の置換された複素環の合成に役立つことを示しており、これらが化学式１の化合物を製造するために用いられ得ることは当業者にとって明らかなことである。当業界に十分精通している化学者は、Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ），Ｃｒｏｓｓｆｉｒｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ），Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ，またはＲｅａｃｃｓ（ＭＤＳ）のような通常の電子データベースを用い、反応もしくは製造に関する検索をすることにより、上述の出発物質から複素環、アミド、オキシムもしくは他の置換基を製造するための多くの反応を今や容易に、素早くおよび日常的に見出すことが出来る。そのような検索によって特定された反応条件は、その後本発明により目論まれカバーされるすべての化合物を製造するため、本出願中に記載された基質を用いて採用することが出来る。アミドの場合は、商業的に入手し得るアミンを合成に用いることが出来る。別法として上述の検索プログラムは既知のアミン製造または新規なアミンの合成方法の文献を探し出すために用いることが出来る。これらの方法は、その後抗ウイル剤としての用途に対する化合物１の化合物を提供するために当業界において典型的な技術を有する者により実施される。
【０１２１】
スキーム１３、工程ａ１３において以下に示すようにブロモインドール中間体のような適当な置換されたインドールは、アリール基、複素環またはビニルスタンネーネスと金属媒介の結合を受け、例えばＲ５がアリール、複素環またはヘテロアリサイクリックである化学式１内の化合物を与える。ブロモインドール中間体１０（またはインドールトリフレートスまたはイオダイデス）はスキーム１３、工程ａ１４に示すようなヘテロアリールスタンネーネスとＳｔｉｌｌｅ型の結合を行う。この反応条件は当業界内では周知であり、参考文献９１と同様に参考文献７２−７４によってスキーム１４および明確な具体例に示される明確な実施例に加え、数多くの条件化んが与えられる。インドールスタンネーネはまた複素環式のもしくはアリールのハロゲン化物またはトリフレートと結合し、化学式１の化合物を形成することがよく知られている。臭素中間体１０と適切なボロネート間における鈴木結合（参考文献７１）はまた採用することが出来て、いくつかの明確な例を本出願中に含めている。他の鈴木条件、組合および脱離基は有用である。塩素中間体間の鈴木結合もまた可能性がある。もし標準的な条件が出来ないならば新しい特殊な触媒および条件を採用することが出来る。ボロネートとアリールおよびヘテロアリール塩化物とを結合するための有用な触媒を記述している方法は当業界において既知である（参考文献１００ａ−ｇ）。ボロネートはまたインドールの上に形成され、その後鈴木結合条件をとる。
【化２２】
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【化２３】
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【０１２２】
スキーム１５、工程ａ１５に示したように、アルデヒド中間体１４は化学式１内の多くの化合物を生ぜしめることに用いられる。そのアルデヒド基は置換基Ｒ１からＲ５のいずれに対してもプレカーサーになり得るが、Ｒ５の変換は単純化のために以下に示す。
【化２４】
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【０１２３】
アルデヒド中間体１４は反応されて本請求範囲に記載するように環の中に組込まれるようになるかまたはアシル基の中に変換される。アルデヒド１４はＴｏｓｍｉｃ塩基試薬と反応しオキサゾールを発生させる（例えば参考文献４２および４３）。アルデヒド１４はＴｏｓｍｉｃ試薬と反応した後、参考文献５５中のようなイミダゾールまたはアルデヒド中間体１４を与えるアミンはヒドロキシルアミンと反応し、以下に記載するように化学式１の化合物であるオキシムが生成する。イミダゾール合成の例は実施例の所に含められている。オキシムをＮＢＳ、ｔ−ブチルハイポクロライトまたは他の既知なる薬剤での酸化はアルキネスまたは３アルコキシビニルエステルと反応するＮ−オキシドを与えて異なった置換をするイソオキサゾールを得る。以下に示すように、塩基性の条件下でアルデヒド中間体１４に対する既知なる薬剤２３の反応（参考文献７０）は４−アミノトリチルオキサゾールを与えるものであった。
【化２５】
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【０１２４】
標準的な酸性条件下でのトリチル基（例としてＴＦＡ、アニソール）を除去するならアシル化、還元性のアルキル化もしくはアルキル化反応により置換され得る４−アミノオキサゾールまたは反応を形成する複素環を提供するであろう。もし望むならばトリチルはモノメトキシトリチル、Ｃｂｚ、ベンジルまたは適当なシリル基のような別の保護と置き換えることも出来る。参考文献７６はトリフルオロメチル部を含むオキサゾールの製造を示しており、そこに記述されている条件はそれらに付しているフッ素を含むメチル基をもったオキサゾールの合成を示している。
【０１２５】
そのアルデヒドはまた金属またはＧｒｉｇｎａｒｄ（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）との反応で二級アルコールを発生させ得る。これらは有効であるか、または処置に用いることが出来る化学式１を得るために、例えばＴＰＡＰもしくはＭｎＯ２もしくはＰＣＣでケトンに酸化されるか、または金属試薬と反応し３級アルコールを与えるか、または別法としてエタノール性の溶媒中でヒドロキシアミン塩化水素化物との反応によってオキシムに変えることが可能である。別法としてそのアルデヒドは還元性のアミノ化によりベンジルアミンに変換することも出来る。Ｔｏｓｍｉｃ試薬によるオキサゾール生成の例をスキーム１６により下に示す。
【化２６】
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【０１２６】
工程ａ１６中のスキーム１７から見られる如く、２２のようなシアノ中間体は複素環の形成かまたは有機金属試薬を用いる反応によって化学式１内の化合物に直接変換することが出来る。
【化２７】
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【０１２７】
スキーム１８は化学式１６のシアノインドール中間体を塩化オキサリルでアシル化し酸クロライドを与え、それを塩基の存在下において適当なベンゾイルピペラジンまたはピリジニルカルボニルピペラジン誘導体と結合させ２５を与えることを示している。
【化２８】
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【０１２８】
ニトリル中間体２５は化学式２６のテトラゾール変換し、トリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化され化学式２７の化合物が得られる（スキーム１９）。
【化２９】
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【０１２９】
スキーム２０に示されるインドールのアシル化しかしアルキル化に先立つインドールのアシル化、それに先立つアルキル化が必要とされるハロゲン化アルキルを用いてのテトラゾールのアルキル化（Ｒ−Ｘ、スキーム２０）はある種の他の環境においては有用である。中間体１６はテトラゾール２８に変化し、アルキル化により２９を与えた。その後中間体２９はアシルおよび加水分解により３０を得て、アミド形成によって３１を得た。テトラゾールについている基は大きさおよび構造共に全く異なったものであり、この置換は化学式１の化合物の性質を変えるものであることが発見された。
【化３０】
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【０１３０】
スキーム２１、反応式１は、オキサジアゾロン３４ａがニトリル３２に対するヒドロキシルアミンの付加と、続く中間体３３をホスゲンによる環形成によって製造されたことを示す。オキサジアゾリン３４ａをトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化すると化学式３５ａの化合物が得られる。
【化３１】
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【０１３１】
オルソ蟻酸エステル（例えばトリメチルオルソ蟻酸エステルまたはトリエチルオルソ蟻酸エステル）を用いての中間体３３の環化はオキサジアゾールを与える。そのような化学作用の例は実施例の章の実施例７９に提供する。中間体３３の化学式３４ｂの５−サブアスチチュートのオキサジアゾールへの環化は酸クロライドまたは無水物を用いることによって（反応式２）実行することが出来る。これらの環化反応は、高い温度を用いることを必要とし、塩基（３級のアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）を用いるかまたは用いないで行う。化学式３４ｂにおいてＲ＝ＣＣｌ３なる場合トリクロロメチルオキサジアゾール中間体は極性のある溶媒（例えばＤＭＦ）中で求核性の置換を受け得る（参考文献１０９）。一および二級アミンの求核試薬（Ｒ’およびＲ”が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル他を示すことが出来る）は化学式３５ｂ（反応式３）アミノオキサジアゾールを得るためのこれらの反応に好まれる。
【０１３２】
７−シアノインドール３２はまた１，４−ジオキサンを溶媒として用いる通常のＰｉｎｎｅｒ条件下で有効的にイミデートエステルに変換することが出来る。イミデートエステルは窒素、酸素および硫黄の求核試薬と反応させることによりＣ７−置換のインドール、例えば：イミダゾリン、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、トリアゾール、ピリミジンおよびアミジン他を得ることが出来る（参考文献１０１）。チアゾールを製造するために用いられるそのような化学作用の例は実施例の章の実施例７８、実施例１１１および実施例１２７から１３１に示す。
【０１３３】
スキーム２２は、アルデヒド中間体３６に対するヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酢酸のいずれの付加も化学式３７のオキシムを与えたと言うことを示すものである。
【化３２】
2004502768.tif 000049
【０１３４】
酸はスキーム２３に示されるようなＲ５と同様な相当する位置を占める時、置換基Ｒ１からＲ５までに対するプレカーサーとなり得る。
【化３３】
2004502768.tif 000050
【０１３５】
２０のような酸中間体は多くの置換された化合物を発生するための多目的なプレカーサーとして用いることが出来る。その酸はヒドラゾニルブロマイドおよびその後参考文献５３によってピラゾールに変化することが出来た。ピラゾール合成のための方法は実施例の章に含む一般的な複素環合成の一方法は、標準的な方法、ジアゾメタンとの反応及びＨＢｒとの最終的な反応を用い酸クロライドへの変換により酸をアルファブロモケトンへ変換（参考文献７５）することであろう。そのアルファブロモケトンは、それが多くの複素環または化学式１の他の化合物に変換され得るように化学式１の多くの異なった化合物を製造するために用いることが出来た。アルファアミノケトンはアミンにより臭素を置換することで製造することが出来る。別に、アルファブロモケトンはアルデヒドまたは酸から直接に入手できない複素環を製造するために用いることが出来た。例えば、アルファブロモケトンと反応するため参考文献４１にあるＨｕｌｔｏｎの条件を用いるとオキサゾールが得られる。参考文献４４の方法により尿素とのアルファブロモケトンの反応は２−アミノオキサゾールを与えた。アルファブロモケトンはまたベーターケトエステル（参考文献４５−４７）または他の方法、参考文献４８内にあるようにベータージカルボニルからのピロールまたはＨａｎｔｓｃｈ方法（参考文献４５）によるチアゾール、文献方法を用いるイソオキサゾールおよびイミダゾール（参考文献５６）を用いフランを生成するために用いることが出来た。上述の酸クロライドとＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミンとの結合により「Ｗｅｉｎｒｅｂ　Ａｍｉｄｅ」が得られるが、これはケトンを生成するためにアルキルリチウムまたはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させるために用いることができる。Ｗｅｉｎｒｅｂアミドとヒドロキシアミンのジアニオンの反応はイソオキサゾールを生成せる（参考文献５１）。アセチル化リチウムまたは他のカルボンアニオンとの反応はアルキニルインドールケトンを生成させる。このアルキニル中間体とジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物の反応はピラゾールを与える（参考文献５４）。アジドまたはヒドロキシアミンとの反応は水を除去した後複素環を与える。ニトリル酸化物はアルキニルケトンとの反応でイソオキサゾールを与える（参考文献５２）。例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用い酸クロライドを与えるための最初の酸の反応は、上述のような有用な中間体を与える。酸クロライドとイソシアン化合物および塩基で置換されたアルファエステルの反応は２−置換されたオキサゾールを与える（参考文献５０）。これらは標準の還元またＨｏｔｔｍａｎ／Ｃｕｒｔｉｕｓ型の転位を用いてアミン、アルコールまたはハロゲン化物に変換させることが出来る。
【化３４】
2004502768.tif 000051
【０１３６】
工程ａ１７、ａ１８およびａ１８は、スキーム２３および２４中に示した如く１°、２°および３°アミド結合形成のための反応並びに条件を含み、化学式３８のそれらのような化合物を与える。
【０１３７】
アミド結合を生成させるための反応条件は、カルボジイミド、アシルイミニウム塩、対称的な無水物、混合した無水物（ホスホン／ホスフィンの混合無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステルおよびチオエステルを含む）、アシルカルボネート、アシルアジド、アシルスルフォネートおよびアシルオキシＮ−ホスホニウム塩からのアミド形成に関するカルボン酸の活性化のための反応的な中間体、例えば（これに限定されないが）ハロゲン化アシルを生成させるいかなる薬剤をも含む。アミドを形成するためのインドールカルボン酸とアミンの反応は当業界で記述されている標準的なアミド結合を形成する条件を媒介とする。アミド結合の形成に関する若干例を参考文献５９−６９並びに９１および９２に表示されているがこれに限定されるものではない。用い得る薬剤を結合するアミンに対するあるカルボン酸はＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）である。アミド結合形成に関するいくつかの参考文献は参考文献５９−６９の中に与えられている。アミド反応に対するインドール７−カルボン酸に関する特に有用な方法は、参考文献９２に記述されていると同様結合剤カルボニルイミダゾールの使用である。この反応の温度は引用文献におけるよりも低く８０℃（または可能な限りより低く）から１５０℃もしくはそれ以上である。より明確な応用はスキーム２５中に記す。
【化３５】
2004502768.tif 000052
【０１３８】
次の４つの一般的な方法はインドールカルボアミドの製造に関しより詳細な記述を与えるものであり、これらの方法は化学式１の化合物の合成に用いられた。
【０１３９】
方法１
２０のような酸中間体（１当量、０．４８ｍｍｏｌ）、適当なアミン（４当量）およびＤＭＰ（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解した混合物に対しＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その得られた混合物を室温で１２時間振盪した後、真空中で蒸発した。その残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１４０】
方法２
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の適当なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２０のような酸中間体（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を、続いてＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１２時間振盪した。揮発性物を真空中で蒸発させて、その残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１４１】
方法３
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２０のような酸中間体、アミン（４当量）およびＤＥＰＢＴ（Ｌｉ，Ｈ．；Ｊｉａｎｇ，Ｘ，Ｙｅ，Ｙ．；Ｆａｎ，Ｃ．；Ｔｏｄｄ，Ｒ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｏｒａｇｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９９９，１，９１に従って製造された；２１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物に対してＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間振盪した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で稀釈し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１４２】
方法４
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のような酸中間体（０．０４７ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾールの８．５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で加熱還流した。２．５時間後、０．０５２ｍｍｏｌのアミンを加え加熱を続けた。還流点で３〜２０時間の添加が経過させた後、その反応混合物を冷却し真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し化学式１の化合物またはそのような化合物のプレカーサーを得た。
【０１４３】
さらにそのカルボン酸は塩化チオニル（純粋なもしくは不活性な溶媒）またはベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中の塩化オキサリルのような薬剤を用い酸クロライドに変えることが出来る。あるいはアシドはトリエチルアミンのような三級アミンまたはピリジンもしくは２，６−ルチジンのような塩基と共にベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２のような不活性な溶媒中で過剰なアンモニア、一級もしくは二級アミンを用いる酸クロライドの反応によって生成することが出来る。別法として酸クロライドは、水および可能な限りジオキサンもしくはＴＨＦのような混合可能な共溶媒を含む溶媒混合物中の塩基条件下（通常、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物）でアミンと反応させることが出来る。スキーム２５Ｂは酸クロライドの典型的な合成および化学式１のアミドへの誘導体化を示している。さらには、そのカルボン酸はエステルに、好ましくはメチルまたはエチルエステルに変換させた後、アミンと反応させることが出来る。そのエステルは当業界で周知な標準条件を用いジアゾメタンまたは別法としてトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって生成することが出来る。これらまたは他のエステルを形成する反応を用いるための参考文献および方法は参考文献５８または９１の中に見出すことが出来る。
【化３６】
2004502768.tif 000053
【０１４４】
スキーム２５Ａはスルホンアミド誘導体またはアミンのいずれからのアミドの生成を示している。その変換は以下のように行われる：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に含まれる上に示したような酸（参考文献１０２、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびスルホンアミド（メチルスルホンアミドまたはフェニルスルホンアミドのような）またはアミン（３−アミノテトラゾールのような）（０．２９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対しＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間撹拌をした後真空下で蒸発した。その残渣をメタノール中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。
【化３７】
2004502768.tif 000054
【０１４５】
スキーム２５Ｂに示したように化学式１の化合物を作る一般的な方法は次のようなものである：
【０１４６】
粗製の酸クロライドは、示された酸（参考文献１０２）および過剰のＳＯＣｌ２（０．０３ｍｍｏｌの酸につき１０ｍＬ）をベンゼン（１５ｍＬ）中で還流し、その後揮発性のものを蒸発させて得た。ＣＨ３ＣＮ（７．０ｍＬ）中にある酸クロライド（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および過剰のアミン（例えばメチルアミンの２Ｍメタノール溶液の０．１４−０．２２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。過剰のピリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を一晩撹拌した後真空下で蒸発して残渣を得た。その残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４７】
上の反応はまた、溶媒なしでも行うことが出来る。例えば純粋なエチルアミン（０．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）中の酸クロライド（約０．０３ｍｍｏｌ）の混合物も室温で２時間撹拌した。その後過剰のアミンを真空下で蒸発させ残渣を得て、メタノール中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４８】
スキーム２５Ｃは以下に純然たるメチルアミドが如何に作られるかを示す例を提供する。
【化３８】
2004502768.tif 000055
【０１４９】
スキーム２５Ｄは化学式４１のオキサジアゾール（化学式３４ｂの異性体）を製造するために化学式３９の酸を用いる方法を示す。酸３９は、不活性な溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中で活性剤としてＥＤＣを用いヒドロキシアミジン（Ｒは適当なヘテロアリール置換基を表わす）に結合する。その後中間体アミジノエステルを高温でピリジンの存在にて環化し化学式４１のオキサジアゾールを得る。
【化３９】
2004502768.tif 000056
【０１５０】
上述のようなケトンを生成するため化学式３８の「Ｗｅｉｎｒｅｂ　Ａｍｉｄｅ」の使用に加え、化学式１４のアルデヒドもまた使用される。スキーム２６ａに示されるように、化学式１４のアルデヒドは工程ａ２０における有機金属の試薬（例えばＲ８ＭｇＢｒのようなＧｒｉｇｎａｒｄ試薬またはＲ８Ｌｉのような有機リチウム試薬）と反応することが出来て化学式４２のアルコールを生成し、その後工程２１で酸化され化学式４３のケトンが得られた。アルデヒドに対する有機金属の付加および二級アルコールのケトンへの酸に関する多くの反応条件は当業者には周知であり、参考文献９１にもまた提供されている。
【化４０】
2004502768.tif 000057
【０１５１】
化学式４３のケトンを製造するための別の方法をスキーム２６ｂに示す。化学式２２のニトリルは有機金属試薬（例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、リチウム試薬）と反応することが出来て加水分解の働きの後ケトンを与えることが出来た。
【化４１】
2004502768.tif 000058
【０１５２】
別法として化学式１６のニトリルは最初有機金属の付加により、続いて加水分解の作用によりケトンに変換することが出来る。スキーム２６ｃは化学式１６のニトリルから発生する化学式４６の化合物の合成例を提供する。
【化４２】
2004502768.tif 000059
【０１５３】
化学式４３のケトンの製造においては他の方法が当業界では公知であり、当業者により採用されあるいは修飾され得るものである。これらの方法はそれらに限定されるものではないが、（１）ニトリル、酸クロライドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミドとインドリンまたはインドールのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ型反応（参考文献１０５）；（２）適切な求電子試薬、例えばＷｅｉｎｒｅｂアミドでクエンチすることが続くＮ−Ｂｏｃ保護アニリンのオルソ金属化（参考文献１０６）；（３）適切な求電子試薬、例えばＷｅｉｎｒｅｂアミドとインドイル有機金属試薬の反応（参考文献１０７）；（４）インドールプレカーサーとして適切なフェノンの使用（参考文献１０８）を含む。
【化４３】
2004502768.tif 000060
【０１５４】
残りのスキームは本発明を実施するための更なる背景、実施例および条件を提供するものである。Ｗを製造しおよびＡを修飾する明確な方法を提示する。スキーム２７に示すようにインドール４を、文献の方法（Ｌｉｎｇｅｎｓ，Ｆ．ら、参考文献２５）に従ってＴＨＦまたはエーテルのどちらかの中にて塩化オキサリルで処理し、望むグリオキシルクロリドを得る。その後中間体グリオキシルクロリド５は塩基性の条件下でベンゾイルピペラジンと結合し（Ｄｅｓａｉ　Ｍ．ら参考文献２６）と反応し４７を得る。
【化４４】
2004502768.tif 000061
【０１５５】
インドール−３−グリオキシルクロリド５（スキーム２８）をｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートで処理するとピペラジン結合の生成物４８を与える。下に示されるように合成される別のＢｏｃ保護ピペラジンを用いると、化学式Ｗの別の基をもった化学式１の化合物を与えることは当業者にとって明らかなことである。すでに述べたように酸性の脱保護条件を必要としない他のアミノ保護基は、もし望むならば用いることも出来る。Ｂｏｃ基の脱保護は２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて実施され遊離のピペラジン４９を生成する。その後この生成物はポリマーに支えられた１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｐ−ＥＤＣ）の存在下でカルボン酸と結合し化学式１を与える。このシークエンスは化学式１の中で異なった基Ａをもつ化合物を合成するための一般的な方法を与える。
【化４５】
2004502768.tif 000062
【０１５６】
標準的な反応の妨げとなるかもしれないＡ（または分子の他の部分）における置換基を有する化学式１の化合物を製造する例はスキーム２９に示す。ピペラジン４９（スキーム２９）をＥＤＣの存在下にてＢｏｃ−保護アミノ安息香酸で処理し５０を得た。得られた生成物の一部を分離し、Ｂｏｃ基を除去するためＴＦＡにさらし、アミノ誘導体５１をかくの如く得た。
【化４６】
2004502768.tif 000063
【０１５７】
同様に反応性のアルコールを有する置換基は以下のように組込むことが出来る。ピペラジン４９（スキーム３０）はＥＤＣの存在下でアセトオキシ安息香酸で処理をし５２を与えた。得られた生成物の一部を分離し酢酸基を除去するためＬｉＯＨ加水分解を行い、このようにヒドロキシ誘導体５３を得た。
【０１５８】
置換したピペラジンを含む例はスキーム３１−３８に概略を示す一般的な方法を用いて製造される。置換したピペラジンはＡｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．から商業的に入手し得るか、または文献の方法（Ｂｅｈｕｎら、参考文献３１（ａ）、スキーム３１、反応式０１）に従って製造される。置換基がエステルまたはアミドなる時、ピラジン系はテトラヒドロピラジンに部分的に還元され得る（Ｒｏｓｓｎら、参考文献３１（ｂ）、スキーム３１、反応式０２）。カルボニル置換ピペラジンは商業的に入手し得るジベンジルピペラジンを用いることにより上述された同じ条件下で得ることが出来た。
【化４７】
2004502768.tif 000064
【０１５９】
２−トリフルオロメチルピペラジン（Ｊｅｎｎｅｓｋｅｎｓら、参考文献３１ｃ）は４段階の工程により製造する（スキーム３２）。ルイス酸ＴｉＣｌ４を用いＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン５４はトリフルオロピルベートと反応しヘミアセタール５５を与え、これはＣＦ３ＣＯＯＨ中でＥｔ３ＳＣＨにより室温でラクタム５６に還元された。その後ＬｉＡｌＨ４の処理によりラクタム５６を１，４−ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジン５７に還元された。最終的にはＨＯＡｃ中で化合物５７の水素添加により望む生成物２−トリフルオロメチルピペラジン５８が得られた。
【化４８】
2004502768.tif 000065
【０１６０】
対称的に置換されたピペラジンのモノ−ベンゾイル化は次の方法の一つを用いることによって達成することが出来た（スキーム３３）。（ａ）ピペラジンの酢酸溶液を塩化アセチルで処理をすることにより望むべきモノ−ベンゾイル化ピペラジンを得た（Ｄｅｓａｉら、参考文献２６、スキーム３３、反応式０４）。（ｂ）対称的なピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて室温で塩化ベンゾイルを加えた（Ｗａｎｇら、参考文献３２、スキーム３３、反応式０５）。
【化４９】
2004502768.tif 000066
【０１６１】
非対称的に置換されたピペラジンのモノ−ベンゾイル化（スキーム３３におけるＡおよびＢが、化学式１の化合物中に一旦組込まれた例としてＲ１４、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０を示している）は、以下の方法の一つを用いて達成することが出来る（スキーム３３）が、その方法すべてをモノ−アルキル置換のピペラジンを実例として示す。（ａ）非対称のピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて室温で塩化ベンゾイルを加え２つのレジオ異性体の混合物を得てクロマトグラフィにより分離することが出来た。（Ｗａｎｇら、参考文献３２および３３（ｂ）、スキーム３４、反応式０６）；（ｂ）安息香酸をそのペンタフルオロフェニルエステルに変換し、その後２−アルキルピペラジンとの更なる反応により妨げられにくい窒素にベンゾイル基を有するモノベンゾイルピペラジンを得た（Ａｄａｍｃｚｙｋら、参考文献３３（ａ）、スキーム３４、反応式０７）；（ｃ）ピペラジンおよび安息香酸メチルの混合物を２−４日間塩化メチレン中でジアルキルアルミニウム塩化物により処理し、より妨げにくい窒素にベンゾイル基をもったモノ−ベンゾイルピペラジンを得た（スキーム３４、反応式０８）；（ｄ）非対称的なピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理を行い、続いて室温のＴＨＦ中でトリエチルシリル塩化物および塩化ベンゾイルを加えることによってより妨げられた窒素にベンゾイル基をもったモノ−ベンゾイルピペラジンを得た（Ｗａｎｇら、参考文献３３（ｂ）、スキーム３４、反応式０９）。位置２における置換基がエステルまたはアミドである場合、塩化ベンゾイルを用いるモノ−ベンゾイル化は、ＴＨＦ中の塩基としてトリエチルアミンにてピペラジンのより妨げられない窒素の所に生じた（スキーム３４、反応式１０）。
【化５０】
2004502768.tif 000067
【０１６２】
テトラヒドロピラジンの場合（スキーム３５、反応式１１）、モノベンゾイル化は十分先例のある方法でスキーム３４の反応式１０におけるのと同じ条件下でより妨げられた窒素で生じた（Ｒｏｓｓｅｎら、参考文献３１（ｂ））。
【化５１】
2004502768.tif 000068
【０１６３】
それのみならずエステル基は、スキーム３６に示されるベンズアミドの存在下でＮａＢＨ４により選択的に還元され得る（Ｍａｓｕｚａｗａら、参考文献３４）。
【化５２】
2004502768.tif 000069
【０１６４】
ピペラジン連結基およびインドール核のどちらであってもその上にあるエステル基は、ＭｅＯＨおよび水中における塩基と同じＫ２ＣＯ３（スキーム３７、反応式１３）またはＮａＯＭｅのような塩基性の条件下で相当する酸に加水分解される。
【化５３】
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【化５４】
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【０１６５】
塩基としてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを用いるＣＨ２Ｃｌ２中での塩化グリオキシル５と置換されたベンゾイルピペラジンまたはテトラヒドロピラジンの反応により結合した生成物５９を得た。
【０１６６】
３−ヒドロキシメチルベンゾイルピペラジンを用いる結合反応の場合には、そのＴＭＳエーテルと同様にそのヒドロキシ基は、ＢＳＴＦＡ（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル）フルオロアセトアミドを用いて一時的に保護した（Ｆｕｒｂｅｒら、参考文献３５）。保護していない窒素原子はその後塩化グリオキシル５と反応し、望むジアミドを形成した。その工程中でＴＭＳマスキング基は除去され遊離のヒドロキシルメチルピペラジンジアミド６０を得た（スキーム３９）。
【化５５】
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【０１６７】
ピペラジン中間体はスキーム４０および４１に示されるように標準的な化学作用を用いて製造された。
【化５６】
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【化５７】
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【０１６８】
化学的な論議を通して当業者に周知な化学変換を論議して来た。当業界の平均的な実務者はこれらの変換をよく知っており、ほぼすべての変換に対する有用な条件の広範なリストが有機化学者に対し入手することが出来、そのリストはＬａｒｏｃｋによって著された参考文献９１に含まれ、化学式１の化合物合成にとってそっくり組み入れられている。
【０１６９】
具体的態様の記述
実験の章
特記しない限り溶媒および試薬は商業的な入手源から得られたまま直接用い、反応は窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３粒子サイズ；ＥＭ　Ｓｃｉｅｕｃｅ提供）で行った。１Ｈ　ＮＭＲスペクトルはＢｕｋｅｒ　ＤＲＸ−５００の５００ＭＨｚ（またはＢｕｋｅｒ　ＤＰＸ３００／Ｖａｒｉａｎ　Ｇｅｍｉｎｉ３００の３００ＭＨｚで述べた如く）で記録した。化学シフトはδＴＭＳ＝０に対するδスケールをｐｐｍで報告した。次の内部の照合は次の溶媒中の残ったプロトンを照合するために用いた：ＣＤＣｌ３（δＨ７．２６）、ＣＤ３ＯＤ（δＨ３．３０）およびＤＭＳＯ−ｄ６（δＨ２．５０）。標準的なアクロニムスは多数性のパターンを記述するために採用した。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂ（ブロード）、ａｐｐ（見掛け）。カップリング常数（ｊ）はヘルツで示す。ＬＣ／ＭＳは、正電子照射モード（ＥＳ＋）でマイクロマスＬＣプラットホームを用いて決定される質量分光計のデータと共にＳＰＤ−１０ＡＶ　ＵＶ−ＶＩＳ検出器を用い、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで行った。特記しない限り分析逆相ＨＰＬＣ法は次のようなものである：Ｃｏｌｕｍ　ＹＭＣ　ＯＤＳ−Ａ　Ｃ１８　Ｓ７（３．０×５０ｍｍ）、出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速５ｍｌ／分。波長＝２２０ｎｍ、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；およびＲｔは分で。分取逆相ＨＰＬＣは、上述と同じ検出器（ＳＰＤ−１０ＡＶ　ＵＶ−ＶＩＳ）波長および溶媒系（ＡおよびＢ）を用い、島津ＬＣ−８Ａ自動分取ＨＰＬＣ系で実施した。
【０１７０】
１９５から２１４までの実施例に対し次の方法がＬＣ保持時間および質量分析データを得るために用いられた。その方法は、Ｗａｔｅｒｓ　６００Ｅ　ＨＰＬＣポンプおよび調節装置、Ｇｉｌｓｏｎ　Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ液体ハンドラー、Ｇｉｌｓｏ８８９注入のモジュール、マイクロフローセルを取り付けたＷａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ検出器（ｘ８）、およびＭＵＸ　８通りのインターフェースを有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ　ＬＣＴからなるＭＵＸ　ＨＰＬＣ−ＭＳ器（ＭＳ８）で行った。ＨＰＬＣのポンプはｒｈｅモービル相を８ｍｌ／分で８通りの分配器に分配し、その流れは８本の流れのラインに分配される。各ラインの流れの低下は、そのラインのバックプレッシャーに比例し、名目上は１ｍｌ／分である。分配器の後、流れは１つのユニットの中に装備された８個のＲｈｅａｄｙｎｅ注入器に流れ、その後８個の等しいＨＰＬＣカラムおよび８個のＵＶ検出器に流す。各検出器からのＨＰＬＣ溶離液は分配されてライン当たりほぼ３０−８０μＬ／分がＬＣＴ質量分光光度計についたＭＵＸインターフェースハウジングに入る。ＨＰＬＣポンプ、液体ハンドラー、注入モジュールおよび質量分光計はＷｉｎｄｏｗｓ　ＮＴのＭｉｃｒｏ−Ｍａｓｓ　Ｍａｓｓ　Ｌｙｎｘソフトウェア−を用いて制御されている。８個のＵＶ検出器はそのフロンムトパネルから手動で操作されるが、注入モジュールからは自動的にゼロ信号を受ける。ＵＶ検出器からのアナログ信号は質量分光計のコネクターを経てＭａｓｓ　Ｌｙｎｘソフトウェアに並びに標準的なＳＡＴ／ＩＮおよびＬＡＣＥインターフェースによってＭｉｌｌｅｎｉｕｍ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｄａｔａ　Ｓｙｓｔｅｍ内の両方に送られる。試料はアセトニトリル水中で０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。以下のＨＰＬＣ条件を用いた：流動相：水相、水＋０．１＋ＴＦＡ；有機相、アクリルニトリル＋０．１％ＴＦＡ。カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ　ＢＤＳ　Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍｉｄ．，５μパッキング。
【０１７１】
グラジエント：
2004502768.tif 000075
走行時間：２４分。　流速：８．０ｍＬ／分、各カラムへの８通りの分配。
注入量：５μＬループへ３０μＬ、充填ループ法。
【０１７２】
１．中間体の製造例
中間体１（スキーム３の例）
【化５８】
2004502768.tif 000076
Ｎ２下にて水分のないＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロニトロベンゼン（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を−６５℃（アセトン／ＣＯ２）に冷却した。ビニルマグネシウム臭化物（６０ｍＬ、１Ｍ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、反応温度を−４０℃以下に保って出来るだけ急速にニトロベンゼン溶液に加えた。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を加えた後、冷却浴を−４０℃の浴（ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）にスイッチし、その混合物を３０分間−４０℃で撹拌した。その反応混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出し（２×２００ｍＬ）、その後乾燥（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）して真空中で濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、４−フルオロ−７−ブロモインドールをかすかな褐色の油状のものとして得た（２．０３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、５４％）。
【数１】
2004502768.tif 000077
【０１７３】
中間体２
【化５９】
2004502768.tif 000078
０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含まれるエチルエチルクロロオキソアセテート（１．３９７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−７−ブロモインドール（１．１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し塩化アルミニウム（１．３６７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１Ｎ　ＨＣｌでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を真空中で濃縮した。その粗製物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント１０−３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、エステル、中間体２を黄色の固体として得た（８４６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、５２％）。
【数２】
2004502768.tif 000079
【０１７４】
中間体３
【化６０】
2004502768.tif 000080
エステル、中間体２を還流温度で１５分間１Ｎ　ＮａＯＨ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）によりＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で直接加水分解を行った。そのナトリウム塩を１Ｎ　ＨＣｌ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理をしてその溶媒を真空中で除き遊離酸、中間体３を白色固体として得た。
【０１７５】
中間体４
【化６１】
2004502768.tif 000081
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸、中間体３；（２．６９ｍｍｏｌ）］、Ｎ−ベンゾイルピペラジン（５６３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６２２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（３３０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（４０５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を雰囲気温度にて２時間撹拌した後、３０分間９０℃に温めた。その混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４）および真空中で濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント４０−１００％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの精製により中間体４を白色の固体として得た。
【数３】
2004502768.tif 000082
【０１７６】
中間体５
【化６２】
2004502768.tif 000083
４−メトキシ−７−ブロモインドールを４−フルオロ−７−ブロモインドール（中間体１）と同様に製造し、収率３８％であった。
【数４】
2004502768.tif 000084
【０１７７】
中間体６
【化６３】
2004502768.tif 000085
４−メトキシ−７−ブロモインドール、中間体５（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を雰囲気温度で５時間、その後５０℃で３０分間撹拌した。揮発性の溶媒を真空で除去し緑色の固体を残し、それを次の工程で直接用いた。その酸クロライドをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ベンゾイルピペラジン（１０７０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、次いでジイソプロピルエチルアミン（１２２０ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を雰囲気温度で１８時間撹拌し、その後還流温度で３０分間加熱した。その混合物を水中に注ぎ入れＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント５０−８０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、中間体６をやや黄色の固体として得た（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２３％）。
【数５】
2004502768.tif 000086
中間体７
【化６４】
2004502768.tif 000087
４−フルオロ−７−ブロモインドール、中間体１（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に対し−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５．６ｍＬ、２．５Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を１５分間に亘って滴下した。その混合物を５℃に温めて−７８℃に再冷却する前に３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を雰囲気温度に１５分間暖めた。その溶液を水の中に流し込みＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．４）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製し、中間体７をやや黄色の固体として得た（４０３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、５３％）。
【数６】
2004502768.tif 000088
【０１７８】
中間体８
【化６５】
2004502768.tif 000089
中間体７（２．２７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）およびエチルクロロオキサアセテート（３．２ｍＬ、２７．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、塩化アルミニウムを少量づつ（３．７１ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２を付加的に１５ｍＬを加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後雰囲気温度に１時間暖め、１Ｎ　ＨＣｌでクエンチする前に０℃に再冷却した。その溶液を水中に流し入れＥｔＯＡｃ中に抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、中間体８をやや黄色の固体として得た（２．７２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、７４％）。
【０１７９】
中間体９
【化６６】
2004502768.tif 000090
ＮａＯＨ（２．０７ｍＬ、１０Ｎ、２０．７ｍｍｏｌ）の水溶液をエステル、中間体８（２．７２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加え、その混合物を雰囲気温度で２時間撹拌した。６Ｎ　ＨＣｌ水溶液をＰＨがほぼ２になるまで加えた。ＥｔＯＨを真空下で除き残っている固体を濾過し、冷水で、続いて水分のないエーテルで洗浄し、酸、中間体９（２．２７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０１８０】
中間体１０
【化６７】
2004502768.tif 000091
参考文献１０２に記述されたように中間体９から製造した。
【０１８１】
中間体１１
【化６８】
2004502768.tif 000092
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−フルオロ−７−シアノインドール（参考文献１０２、３５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化オキサリル（７．０ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３日間加熱還流し、その後真空下で濃縮し、中間体１１を黄色の固体として得た。
【０１８２】
中間体１２
【化６９】
2004502768.tif 000093
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のインドール、中間体１１の溶液に対し中間体１９（５９６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチした後、その反応混合物を真空下で濃縮し、茶色がかった油状のものを得て、それを（グラジエント溶出（５０％−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかける中間体１２を白色固体として得た（５５０ｍｇ、６２％２工程）。
【数７】
2004502768.tif 000094
【０１８３】
中間体１３
【化７０】
2004502768.tif 000095
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−フルオロ−７−シアノインドール（３００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液に対し塩化アンモニウム（３８６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し注意深く過剰の塩酸（１０ｍＬ、１Ｎ水溶液）でクエンチした。その後、その混合物を水（〜５０ｍＬ）で稀釈し沈殿させた。明るい褐色沈殿物を濾過し、過剰の水で３回洗浄し、高真空下で乾燥しテトラゾールを得た。
【数８】
2004502768.tif 000096
【０１８４】
中間体１４
【化７１】
2004502768.tif 000097
中間体１２と同様の方法で製造した。
【数９】
2004502768.tif 000098
【０１８５】
中間体１５
【化７２】
2004502768.tif 000099
中間体１２と同様の方法で製造した。
【数１０】
2004502768.tif 000100
【０１８６】
中間体１６
【化７３】
2004502768.tif 000101
中間体と同様の方法で製造した。
【数１１】
2004502768.tif 000102
【０１８７】
中間体１７
【化７４】
2004502768.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（６．０１ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に対しＤＭＡＰ（６．５６４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０．２６１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、塩酸で（５×２５０ｍＬ、１Ｎ水溶液）および水（３５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発し、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン、中間体１７を白色固体として得た（９．９ｇ、７０％）。
【数１２】
2004502768.tif 000104
【０１８８】
中間体１８
【化７５】
2004502768.tif 000105
Ｎ−Ｂｏｃピペラジン誘導体、中間体１７（９．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）に対してジオキサン中のＨＣｌ溶液（４０ｍＬ、４Ｍ）を入れ、その混合物を室温で５時間撹拌した。真空中で過剰の試薬を除き塩酸塩、中間体１８を白色の固体として得た（１００％変換）。
【数１３】
2004502768.tif 000106
【０１８９】
中間体１９
【化７６】
2004502768.tif 000107
中間体１８と同様な方法で製造した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１５．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）および安息香酸（８．９４ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＭＡＰ（９．８４ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１５．３９ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、過剰の塩酸（５×２５０ｍＬ、１Ｎ水溶液）および水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発し、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−Ｂｏｃピペラジンを灰色がかった白色固体として得た（２１ｇ、９９％）。
【数１４】
2004502768.tif 000108
【０１９０】
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−Ｂｏｃ−ピペラジンに対してジオキサン（８０ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌ溶液を入れ、その混合物を室温で５時間撹拌した。その反応混合物をその後真空下で濃縮し、塩酸塩、中間体１９を白色固体として得た（１００％変換）。
【数１５】
2004502768.tif 000109
【０１９１】
中間体２０
【化７７】
2004502768.tif 000110
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のピコリン酸（４．０６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（６．０６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に対しＥＤＣ（６．３０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＬＣ／ＭＳ分析が中間体エステルの完全な形成を示すまで室温で４時間撹拌した。（Ｒ）−メチルピペラジン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をその後加えて得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。真空下で溶媒を除いて黄色の油状のものを得て、これをグラジエント溶出（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５％対１５％　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに対し、１／３／１７　ＮＨ３（塩、水溶液）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに対し）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ中間体２０を黄色の油状のものとして得た（１．６７ｇ、２７％）。
【数１６】
2004502768.tif 000111
【０１９２】
中間体２１
【化７８】
2004502768.tif 000112
中間体２０と同様な方法で製造した。
【数１７】
2004502768.tif 000113
【０１９３】
中間体２２
【化７９】
2004502768.tif 000114
水分のないＴＨＦ中のメチル（４−フルオロ）インドール−７−カルボキシレート（１当量）の溶液に対し塩化オキサリル（１．２当量）を０℃で滴下した。５分後、その反応を室温にまで温め完了するまで室温で撹拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、粗製の塩化グリオキシルを得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に含まれるメチル（４−フルオロ）インドール−７−カルボキシレートの３−塩化グリオキシル粗製物の溶液に対し、中間体１９（１．２３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＵ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、その混合真空下で濃縮した。その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、中間体２２を淡い黄色固体として得た（１．２５ｇ、メチル（４−フルオロ）インドール−７−カルボキシレートを基にして５３％）。
【数１８】
2004502768.tif 000115
【０１９４】
中間体２３
【化８０】
2004502768.tif 000116
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２２（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に対しＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ、１Ｎ水溶液）を加えた。その反応混合物を室温で６時間撹拌した。その時間が経過した後、ＮａＯＨ（１０Ｎ、水溶液）のピペットでの１０滴を加え、その混合物を更に４時間ＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで撹拌した。その後、反応混合物をＨＣｌ（〜５．５Ｎ、水溶液）を用いｐＨ１まで酸性にした。その沈殿物を濾過によって集め水で洗浄し、高い真空下で乾燥し、中間体２３を白色の固体として得た（８３７ｍｇ、８６％）。
【数１９】
2004502768.tif 000117
【０１９５】
別法として酸、中間体２３は以下のようにカルボキシアルデヒド、中間体１０の酸化によって製造することが出来る。
【０１９６】
ＡｇＮＯ３（１６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＮａＯＨ（７９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、褐色の沈殿を生成させた。アルデヒド、中間体１０（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を上の反応混合物に一度に加え、その反応を９０〜１００℃で約２−３時間加熱した。その後、その反応混合物を室温に冷却し、セライトを通し濾過した。濾過ケークを熱水（３ｘ）で洗浄し、冷却した濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物水溶液を２Ｎ　ＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性にした。得られたかすかに灰色の固体を濾過により集め、酸、中間体２３を得た（１０９ｍｇ）。
【０１９７】
中間体２４
【化８１】
2004502768.tif 000118
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−フオルミルインドール、中間体７（１００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、揮発物を真空下で蒸発させイミン生成物をかすかに褐色の油状のものとして得た。
【数２０】
2004502768.tif 000119
【０１９８】
中間体２５
【化８２】
2004502768.tif 000120
イミン、中間体２４（４８．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合物をＴＯＳＭＩＣ（４７．３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および粉末のＫ２ＣＯ３（５４．７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その混合物をブライン（５０ｍＬ）で稀釈し、得られた白色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ、飽和水溶液）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発した。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２×５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）で精製し、イミダゾール生成物をかすかに黄色の油状のものとして得た（２６．７ｍｇ、４８％２工程）。
【数２１】
2004502768.tif 000121
【０１９９】
中間体２６
【化８３】
2004502768.tif 000122
イミダゾール中間体２５（２６．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に対して塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、その揮発性物質を窒素の流れの下で蒸発させ黄色の固体生成物を得て、それをさらに高度の真空下で乾燥した。
【０２００】
中間体２７
【化８４】
2004502768.tif 000123
乾燥器で乾燥した２５０ｍＬのフラスコに対し、室温のＮ２下でＣＨ３ＭｇＢｒ（１６．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を満たした。その後、ＮａＣｌ／氷の浴中で−１８℃に冷却し、水分のないＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−シアノ−４−フルオロインドール（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を付属の漏斗を用い４５分間に亘って滴下した。１０分後、その反応混合物を室温に温め２時間撹拌した。その反応を徐々に５％硫酸でクエンチし、その混合物を１０分間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。ＮＨ３水溶液（５０ｍＬ）で中性にした後、水（１００ｍＬ）を加え、その２層を分離漏斗を用い分離した。水層をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で再抽出し、一緒にした有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で蒸発した後、得られた粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、７−アセチル−４−フルオロインドール（１．３ｇ、５９％）をかすかに灰色の固体として得た。
【数２２】
2004502768.tif 000124
【０２０１】
中間体２８
【化８５】
2004502768.tif 000125
水分のないＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−アセチル−４−フルオロインドール（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）に対し０℃にて１０分間に亘ってＮａＯＥｔ（２．３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１％Ｗ／Ｗ）を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、水分のないＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチルクロロオキソアセテート（４２４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をその反応物へ５分間に亘って滴下した。０℃で３時間さらに撹拌した後、その反応をｐＨ〜４まで１Ｎ塩酸でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１３０−５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、α，γ−ジケトエステル（４６４ｍｇ、５９％）を黄色ｋ固体として得た。
【数２３】
2004502768.tif 000126
【０２０２】
中間体２９
【化８６】
2004502768.tif 000127
乾燥器で乾燥した１５ｍＬフラスコを、室温にてα，γ−ジケトエステル中間体２８（１８０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５ｍＬ）で、次いで無水ヒドラジン（６１μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）で満たした。その後、その混合物をＮ２下で３時間１４０℃にて還流した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下で蒸発した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をＨ２Ｏで洗浄し（２×３０ｍＬ）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で蒸発した後、黄色のの固体残渣をエーテルで粉末にし、高真空下で乾燥しエチルピラゾール−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
【数２４】
2004502768.tif 000128
【０２０３】
中間体３０
【化８７】
2004502768.tif 000129
乾燥器で乾燥した５０ｍＬフラスコをα，γ−ジケトエステル中間体２８（４３７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２０ｍＬ）で満たし懸濁液を得て、室温にてヒドロキシアミン塩酸塩（３８７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間８５℃で還流した後、室温に冷却し、真空下で蒸発した。残渣のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で蒸発した後、得られた固体を水分のないエーテルで粉末にし（２×１ｍＬ）、エチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートをかすかな黄色の固体を得た（３８４ｍｇ、８９％）。
【数２５】
2004502768.tif 000130
【０２０４】
中間体３１
【化８８】
2004502768.tif 000131
中間体３１は再利用が出来るシールされたチューブ中でＰｈＮＯ２（２．０ｍＬ）に含まれる中間体１（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（６３６ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（１３４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２０時間加熱することによって製造した。粗製の生成物は更なる精製を行わずに用いた。
【数２６】
2004502768.tif 000132
【０２０５】
中間体３２
【化８９】
2004502768.tif 000133
中間体３２は中間体３１と同様な方法で製造した。粗製生成物は更なる精製を行わずに用いた。
【数２７】
2004502768.tif 000134
【０２０６】
中間体３３
【化９０】
2004502768.tif 000135
中間体３３は中間体３１と同様な方法で製造した。粗製生成物は分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）によって精製した。トリアゾールＮ１にあるインドール環の位置はＮｏＥ研究により確認された。
【数２８】
2004502768.tif 000136
【０２０７】
中間体３４ａ，ｂ，ｃ
【化９１】
2004502768.tif 000137
中間体３４ａ，ｂおよびｃは中間体２６と同様な方法で製造した。
【０２０８】
中間体３５
【化９２】
2004502768.tif 000138
乾燥器で乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに対し、室温で４−メトキシ−７−ブロモ−インドール中間体５（１２．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）および乾燥したＤＭＦ（１２０ｍＬ）で、次いでＣｕＣＮ（２５．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）で満たした。その反応混合物１６５℃で１６時間還流した。室温に冷却した後、その混合物に水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、１０分間撹拌し、真空中で〜５０ｍＬに濃縮し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）で稀釈した。その有機混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３で再抽出した（２×２００ｍＬ）。集めた有機抽出液を濾紙を通して濾過し、いくつかの固体を除き、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で再洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中で蒸発した後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５０ｍＬ）、その後２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２５０ｍＬ））で精製し、４−メトキシ−７−シアノインドール中間体３５（８．０ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
【数２９】
2004502768.tif 000139
【０２０９】
中間体３６
【化９３】
2004502768.tif 000140
中間体３６は中間体２７と同様な方法によって製造した。その粗製生成物は更なる精製を行うことなしに使用した。
【数３０】
2004502768.tif 000141
【０２１０】
中間体３７
【化９４】
2004502768.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の中間体３６（１５３．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（８６４．０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌し、メチルクロロオキソアセテート（０．９ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、１５時間凍結した状態で放置した後０℃で再度５時間撹拌した。その後、その混合物を注意深く水（〜１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を真空下で蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（２％−５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、中間体３７を得た。
【数３１】
2004502768.tif 000143
【０２１１】
中間体３８
【化９５】
2004502768.tif 000144
中間体３７（３０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中でＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液）を用いて加水分解した。反応の後、その混合物を濃縮し、その得られた残渣を水に溶解しＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）で酸性にした。混合物の水溶液を濾過し、濾液を蒸発し、中間体３８を得て、それを更なる精製を行うことなしに用いた。
【数３２】
2004502768.tif 000145
【０２１２】
中間体３９
【化９６】
2004502768.tif 000146
中間体３９は１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートに対し中間体１１を結合させることにより中間体１２と同様に製造し、分取ＴＬＣ（６０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製した。
【数３３】
2004502768.tif 000147
【０２１３】
中間体４０
【化９７】
2004502768.tif 000148
乾燥器で乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに対し７−ブロモ−４−メトキシインドール中間体５（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および乾燥したＴＨＦ（１００ｍＬ）を室温で満たした。その混合物を−７８℃に冷却し、３０分に亘りシリンジによりＢｕＬｉ（２６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。１０分後、その混合物を０℃に温め３０分間撹拌した。その後、その混合物を−７８℃に冷却し、５分間に亘り無水ＤＭＦ（８．６ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、その混合物を徐々に室温まで温め、２時間撹拌した。その後、その反応をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、その混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で蒸発した後、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アルデヒド４０（３．７ｇ、９５％）を白色固体として得た。
【数３４】
2004502768.tif 000149
【０２１４】
中間体４１
【化９８】
2004502768.tif 000150
乾燥器で乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに対しアルデヒド４０（１．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で満たし溶液を得て、それを０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（２．７２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物の色は瞬時に紫色に変じ、それを０℃で３時間撹拌した。その後、エチルクロロオキソアセテート（２．７７ｇ、２．２７ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）をシリンジを用いその混合物を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温に温め一晩撹拌した。その後、その反応を塩酸（３０ｍＬ、１Ｎ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（３×１００ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で蒸発の後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、期待する中間体４１を得た（１．３ｇ、４６％）。
【数３５】
2004502768.tif 000151
【０２１５】
中間体４２
【化９９】
2004502768.tif 000152
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチルエステル中間体４１（１．３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）に対し室温でＮａＯＨの水溶液（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、５Ｎ）を加えその混合物を一晩撹拌した。真空下で溶媒を除いた後、その残渣を濃塩酸を用いｐＨ〜２まで酸性にし、白色固体を生成させた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し乾燥し、１．４ｇの酸を得て更なる精製を行わず直接結合反応に用いた。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のその酢に対しベンゾイルピペラジン塩酸塩（１．１８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｇ、４．１ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）および３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアゾ−４（３Ｈ）−オン（１．５６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で酸を除いた後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で蒸発した後、粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して求めている中間体４２を得た（１．６４ｇ、８３％２工程）。
【数３６】
2004502768.tif 000153
【０２１６】
中間体４３
【化１００】
2004502768.tif 000154
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−７−シアノインドール（中間体３５）混合物を室温でＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫＯＨ（２．４５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、その溶媒を真空下で少し除き、残渣を１０％塩酸でｐＨ〜２に酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（４×１０ｍＬ）。集めた有機の洗浄物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発し２．１ｇの粗製の酸を得て、更なる精製を行わずに次工程で使用した。
【数３７】
2004502768.tif 000155
【０２１７】
中間体４４
【化１０１】
2004502768.tif 000156
ＭｅＯＨ／ＰｈＨ（６ｍＬ、５０：５０）中の酸中間体４３（１７９．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に対し室温でＴＭＳＣＨＮ２（４ｍＬ、ヘキサン中〜２Ｍ）を滴下し、その混合物を１時間撹拌した。その溶媒および過剰の試薬を真空中で除去し、その残渣をＭｅＯＨ中に溶解した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製してメチルエステル（１６５．２ｍｇ、８６％）を得た；
’Ｈ ＮＭＲ： （メチルエステル ＣＤＣＩ３） ８ ９．８５ （ｂ ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
そのメチルエステルをＣＨ３ＮＨ２（４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４０％）で処理をし、室温で一晩撹拌した。過剰の試薬を真空下で除いた後、その残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製しメチルアミドを得た（１３４．８ｍｇ、８２％）；
【数３８】
2004502768.tif 000157
【０２１８】
中間体４５
【化１０２】
2004502768.tif 000158
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチルアミド中間体４４（８０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、０℃にてＡｌＣｌ３（１０４．５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で３時間撹拌し、エチルクロロオキソアセテート（８８μｌ、０．７８８ｍｍｏｌ）を加え、その後さらに１時間０℃撹拌し、室温に温め一晩撹拌した。その後その混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＜７になるまで酸性にし、次いで通常の水溶液とした（ＣＨＣｌ３で抽出した）。集めた有機抽出物の色は真空下で溶媒を除去している間に紫色に変色した。得られた紫色の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、期待している中間体４５を灰色固体として得た（１７ｍｇ、１４％）。
【数３９】
2004502768.tif 000159
【０２１９】
中間体４６
【化１０３】
2004502768.tif 000160
乾燥器で乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに対し室温で４−メトキシ−７−シアノインドール（０．９０２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）で満たし溶液を得た。塩化オキサリル（２．３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を３時間〜８５℃で還流した。室温に冷却した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、その混合物にベンゾイルピペラジン塩酸塩（１．４３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加えた後１０分間撹拌した。その後、その懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３９ｇ、４．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で少し除き、得られた混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで粗製して中間体４６を少し黄色の固体として得た（１．２６ｇ、５８％２工程）。
【数４０】
2004502768.tif 000161
【０２２０】
中間体４７
【化１０４】
2004502768.tif 000162
ヒドラジン（３ｍＬ）中のメチルピラジンカルボキシレート（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）溶液を一晩２０時間撹拌した後、６０℃で４時間撹拌した。高真空下で過剰のヒドラジンを除去しピラジンヒドラジッド中間体４７を黄色固体として得た。
【数４１】
2004502768.tif 000163
【０２２１】
中間体４８
【化１０５】
2004502768.tif 000164
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−ピペラジン（３．６７８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に対しＤＭＡＰ（３．２９０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．１４６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で　　　　　有機の混合物を塩酸（２×１００ｍＬ、１Ｎ水溶液）および水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、真空下で蒸発し、アミド中間体を白色固体として得た（５．８０ｇ、９６％）。アミド中間体を続いてジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中の塩酸塩溶液で満たした。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。高真空下で過剰の試薬を除去し、中間体４８を白色固体として得た（４．６７ｇ、９９％）。
【数４２】
2004502768.tif 000165
【０２２２】
中間体４９
【化１０６】
2004502768.tif 000166
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−シアノインドール（参考文献１０２、１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物に対しヒドロキシアミン塩酸塩（６５１ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１６時間還流した。高真空下で揮発性物質を除いた後、その残渣を水（１０ｍＬ）に加えた後、濾過した後、粗製のヒドロキシアミンジン中間体を得た。この中間体に対しトリエチルオルソフォーメート（１０ｍＬ）を加え、その混合体を１１０℃で１６時間加熱した。ほとんどの過剰の試薬を除去した後、その残渣を（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し中間体４９を淡い黄色固体として得た（４１９ｍｇ、３３％）。
【数４３】
2004502768.tif 000167
【０２２３】
中間体５０
【化１０７】
2004502768.tif 000168
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体４９（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に対し塩化オキサリル（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間ゆるく還流しながら撹拌した。真空下での溶媒を除去と高真空下での過剰の試薬の除去により中間体５０を黄色固体として得て、それを更に精製することなく用いた。
【０２２４】
ＩＩ．化学式１化合物の製造例
実施例１
【化１０８】
2004502768.tif 000169
スキーム１および３で記載した臭化物／アリール−またはヘテロアリール−スタンネーン結合に対する一般的な製造の実施例：
【０２２５】
３ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の７−ブロモインドール、中間体４（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に対し１．２当量のトリ−ｎ−ブチルフェニルチン（９６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した後、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた物質を（１：１−４：１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント系を用いるＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２−０．６）により黄色の固体を得た。
【数４４】
2004502768.tif 000170
【０２２６】
実施例２
【化１０９】
2004502768.tif 000171
７−ブロモインドール、中間体４（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（２−メチルチオ）フェニルホウ酸（４４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および粉末の炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（３ｍＬ、２：１）中に溶解し密封したガラスの反応管中に入れた。その混合物を１２０℃で４８時間窒素下で加熱した。反応混合物を１０ｍＬ　ＥｔＯＡｃ中に溶解したのち、１０ｍＬの水で洗浄し（ｘ２）、乾燥して（ブライン、ＭｇＳＯ４）真空下で濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２のブラジアント系（１：１−４：１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２−０．６）により精製し、白色固体を得た。
【数４５】
2004502768.tif 000172
【０２２７】
実施例３
【化１１０】
2004502768.tif 000173
中間体６および４−フルオロフェニルホウ酸を用い実施例６の化合物と同様な方法で製造した。
【数４６】
2004502768.tif 000174
【０２２８】
実施例４
【化１１１】
2004502768.tif 000175
中間体４および４−メトキシフェニルホウ酸から実施例２と同様な方法で製造した。
【数４７】
2004502768.tif 000176
【０２２９】
実施例５
【化１１２】
2004502768.tif 000177
中間体４およびトリ−ｎ−ブチル（２−ピリジニル）チンから実施例１と同様の方法で製造した。
【数４８】
2004502768.tif 000178
【０２３０】
実施例６
【化１１３】
2004502768.tif 000179
中間体４およびトリ−ｎ−ブチル（３−ピリジニル）チンから実施例１と同様な方法で製造した。
【数４９】
2004502768.tif 000180
【０２３１】
実施例７
【化１１４】
2004502768.tif 000181
臭化物の中間体６およびトリ−ｎ−ブチル（２−ピリジニル）チンを用い実施例１と同様な方法で製造した。
【数５０】
2004502768.tif 000182
【０２３２】
実施例８
【化１１５】
2004502768.tif 000183
臭化物の中間体６およびトリ−ｎ−ブチル（３−ピリジニル）チンを用い実施例１と同様な方法で製造した。
【数５１】
2004502768.tif 000184
【０２３３】
実施例９
【化１１６】
2004502768.tif 000185
中間体４およびトリ−ｎ−ブチル（５−ピリジニル）インを用い実施例１と同様な方法により製造した。
【数５２】
2004502768.tif 000186
【０２３４】
実施例１０
【化１１７】
2004502768.tif 000187
臭化物の中間体６およびトリ−ｎ−ブチル（５−ピリジニル）チンを用い実施例１と同様な方法で製造した。
【数５３】
2004502768.tif 000188
【０２３５】
実施例１１
【化１１８】
2004502768.tif 000189
臭化物の中間体６および２−フラニルホウ酸を用い実施例２と同様な方法で製造した。
【数５４】
2004502768.tif 000190
【０２３６】
実施例１２
【化１１９】
2004502768.tif 000191
中間体４およびトリ−ｎ−ブチル（２−チエニル）チンを用い実施例１と同様な方法によって製造した。
【数５５】
2004502768.tif 000192
【０２３７】
実施例１３
【化１２０】
2004502768.tif 000193
中間体４および３−チエニルホウ酸から実施例２と同様な方法で製造した。
【数５６】
2004502768.tif 000194
【０２３８】
実施例１４
【化１２１】
2004502768.tif 000195
中間体４および２−チアゾリルホウ酸から実施例２と同様な方法により製造した。
【数５７】
2004502768.tif 000196
【０２３９】
実施例１５
【化１２２】
2004502768.tif 000197
臭化物の中間体６および２−チアゾイルホウ酸を用い実施例２と同様な方法で製造した。
【数５８】
2004502768.tif 000198
【０２４０】
実施例１６
【化１２３】
2004502768.tif 000199
中間体４および（５−クロロチエン−２−イル）ホウ酸から実施例２と同様な方法で製造した。
【数５９】
2004502768.tif 000200
【０２４１】
実施例１７
【化１２４】
2004502768.tif 000201
インドールカルボキシアルデヒド、中間体１０（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＯＳＭＩＣ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および粉末にしたＫ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解して、その溶液を還流温度で３時間加熱した。ＭｅＯＨを真空中で濃縮し、その粗製物質をＥｔＯＡｃ中に溶解した後、水で洗浄（２×１０ｍＬ）、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５）ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨにより精製し白色固体の生成物を得た（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４０％）。
【数６０】
2004502768.tif 000202
【０２４２】
実施例１８
【化１２５】
2004502768.tif 000203
中間体４およびトリ−ｎ−ブチル（２−ベンズオキサゾリル）チンから実施例１と同様な方法で製造した。
【数６１】
2004502768.tif 000204
【０２４３】
実施例１９
【化１２６】
2004502768.tif 000205
臭化物の中間体６およびトリ−ｎ−ブチル（２−チアナフテニル）チンを用い実施例１と同様な方法で製造した。
【数６２】
2004502768.tif 000206
【０２４４】
実施例２０
【化１２７】
2004502768.tif 000207
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体１２（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含む混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＨＣｌ（１０滴、１Ｎ水溶液）でクエンチし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で稀釈し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、テトラゾール生成物を白色の固体として得た（６１ｍｇ、５９％）。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８　Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：６．１６−６．６８分。
【数６３】
2004502768.tif 000208
【０２４５】
実施例２１
【化１２８】
2004502768.tif 000209
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）／ベンゼン（０．４ｍＬ）の混合物中に実施例２０の化合物（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対し（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した後、過剰の酢酸でクエンチし、真空内で蒸発した。精製は分取逆相ＨＰＬＣにより以下の方法を用いて行った：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝８５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８　Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：９．０５−９．４２分。テトラゾールＮ２におけるメチル基の位置はＨＮ　ＨＭＢＣにより確認した。
【数６４】
2004502768.tif 000210
【０２４６】
実施例２２
【化１２９】
2004502768.tif 000211
スキーム２０の実施例。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中にテトラゾール、中間体１３（２０ｍｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を含む混合物に対しメチルブロモアセテート（１９μＬ、２０μｍｏｌ）を滴下し、次にＫ２ＣＯ３（１６．３ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を加えた。その後、粗製のインドール残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル溶液（２．５ｍＬ、２Ｍ）中で室温にて２１時間撹拌した。蒸発させた後、粗製のインドール−３−グリオキシルクロリドをＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、過剰の塩酸（０．１ｍＬ、１Ｎ水溶液（またはピリジン５０μｌ））を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をその後水（１０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して粗製インドール−３−グリオキシル酸（３６．６ｍｇ）を得た。そのグリオキシル酸をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、それに対し中間体１９（３５．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３７μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、水で稀釈すると沈殿が生じた。その沈殿を濾過し、塩酸で（２×２ｍＬ、１Ｎ水溶液）、次いで水で洗浄し、短時間空気の流れ下にて乾燥した。粗製の生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、２×５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製し、上に示した生成物を無色のガラス状のものとして得た（８．４ｍｇ、１６％（中間体１３から４工程））。
【数６５】
2004502768.tif 000212
【０２４７】
実施例２３
【化１３０】
2004502768.tif 000213
実施例２２の化合物と同様な方法で製造した。
【数６６】
2004502768.tif 000214
【０２４８】
実施例２４
【化１３１】
2004502768.tif 000215
実施例２２の化合物と同様な方法で製造した。
【数６７】
2004502768.tif 000216
【０２４９】
実施例２５
【化１３２】
2004502768.tif 000217
実施例２２の化合物と同様な方法で製造した。
【数６８】
2004502768.tif 000218
【０２５０】
実施例２６
【化１３３】
2004502768.tif 000219
実施例２２の化合物と同様な方法で製造した。テトラゾールＮ２におけるアリル基の位置はＨ−Ｎ　ＨＭＢＣによって確認した。
【数６９】
2004502768.tif 000220
実施例２７
【化１３４】
2004502768.tif 000221
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に含まれる中間体１２（４９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシル塩酸塩（１２８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）からなる混合物に対しトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、過剰のＥｔＯＨで洗滌し、高真空下で乾燥し上に示す生成物を白色固体として得た。その物質はさらに精製を行うことなしにさらなる変換に使用した。
【数７０】
2004502768.tif 000222
【０２５１】
実施例２８
【化１３５】
2004502768.tif 000223
トルエン（３ｍＬ）中の実施例２７の生成化合物（４５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびホスゲン（２ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ、トルエン中１．９２Ｍ）の混合物で１６時間加熱還流した後過剰のＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。精製は、分取逆相ＨＰＬＣにより以下の方法を用いて行なった：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝３５ｍｌ／ｍｉｎ、カラムＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．７８−８．３０分。
【数７１】
2004502768.tif 000224
【０２５２】
実施例２９
【化１３６】
2004502768.tif 000225
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）／ＰｈＨ（０．７ｍＬ）の混合物中に実施例２８の生成化合物（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対し（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、ヘキサン２Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、過剰の酢酸でクエンチし、真空下で蒸発した。精製は分取逆相ＨＰＬＣにより次の方法を用いて行なった：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：１０．４８−１１．０８分。構造は１Ｈ−１３ＣＨＭＢＣ　ＮＭＲ研究によって確認した。
【数７２】
2004502768.tif 000226
【０２５３】
実施例３０
【化１３７】
2004502768.tif 000227
トンドールカルボキシアルデヒド、中間体１０、（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンＨＣｌ（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁化し、ＮａＯＭｅ（０．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を滴下した。その混合物を雰囲気温度で１８時間撹拌し、揮発性の溶媒を真空下で除去した。得られたガム状のものを水で粉砕しＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮しガム状のもの得てエーテルで粉砕した。得られた沈澱を濾過し新鮮なエーテルで洗滌し上に示すような生成物を得た（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４７％）。
【数７３】
2004502768.tif 000228
【０２５４】
実施例３１
【化１３８】
2004502768.tif 000229
インドールカルボキシアルデヒド、中間体１０、（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびカルボキシメトキシルアミンＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＭＷ＝２１８．５９）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で懸濁させた。その混合物を雰囲気温度で２時間撹拌しその時点でＬＣ／ＭＳは反応は９５％以下であることを示していた。その混合物を乾燥エーテルで希釈し、得られた沈澱を濾過しフレッシュエーテルで洗滌し生成物（化学式３７の化合物、Ｒ５＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ１，３，４，６＝Ｈ、スキーム２２）を得た（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６７％）。その固体を、その化合物が完全に溶液（ｐＨほぼ８）になるまでＭｅＯＨ中の０．５ＭＮａＯＭｅで処理をし、その揮発性化合物を真空下で除去し、上に示すような、ナトリウム塩として生成物を得た。
【数７４】
2004502768.tif 000230
【０２５５】
実施例３２
【化１３９】
2004502768.tif 000231
実施例２０の化合物と同様な方法で製造した。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：５．２７−６．７４分。
【数７５】
2004502768.tif 000232
【０２５６】
実施例３３
【化１４０】
2004502768.tif 000233
実施例２０の化合物と同様な方法で製造した。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：８．３７−８．８９分。
【数７６】
2004502768.tif 000234
【０２５７】
実施例３４
【化１４１】
2004502768.tif 000235
実施例２０の化合物と同様な方法で製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．５５−８．１５分。
【数７７】
2004502768.tif 000236
【０２５８】
実施例３５
【化１４２】
2004502768.tif 000237
方法１の実施例：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した酸、中間体２３、（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）］、３−アミノピリジン（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に対しＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間振盪した後真空下で蒸発した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：６．５７−７．０２分。
【数７８】
2004502768.tif 000238
【０２５９】
実施例３６
【化１４３】
2004502768.tif 000239
酸、中間体２３、（５０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）］、および２−アミノ−２−チアゾリン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から方法１（実施例３５におけるように）により製造した。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．９９−７．５９分。
【数７９】
2004502768.tif 000240
【０２６０】
実施例３７
【化１４４】
2004502768.tif 000241
酸中間体２３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）］および５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から方法１（実施例３５におけるように）により製造した。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：９．００−９．９９分。
【数８０】
2004502768.tif 000242
【０２６１】
実施例３８
【化１４５】
2004502768.tif 000243
酸、中間体２３、（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）］および２−アミノピリジン（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から方法１（実施例３５におけるように）により製造した。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：５．７２−６．３３分。
【数８１】
2004502768.tif 000244
【０２６２】
実施例３９
【化１４６】
2004502768.tif 000245
酸、中間体２３、（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）］および４−アミノピリジン（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から方法１（実施例３５におけると同様）により製造した。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：５．６５−６．２２分。
【数８２】
2004502768.tif 000246
【０２６３】
実施例４０
【化１４７】
2004502768.tif 000247
（ＴＦＡ溶媒和物）酸、中間体２３、（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）］およびベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から方法１（実施例３５におけると同様）により製造した。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：５．９５−６．５５分。
【数８３】
2004502768.tif 000248
【０２６４】
実施例４１
【化１４８】
2004502768.tif 000249
方法２の実施例：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−アミノベンズイミダゾール（３２ｍｇ、４当量、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に酸、中間体２３、（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）］およびＮＭＭ（５０μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を、次にＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間振盪した。揮発性物質を真空下で蒸発し：残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製にかけた。分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７０、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：１０．３５−１０．９５分。
【数８４】
2004502768.tif 000250
【０２６５】
実施例４２
【化１４９】
2004502768.tif 000251
アンモニア当量として過剰の塩化アンモニウムを用い実施例４１におけるのと同様に方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．４１−８．００分。
【数８５】
2004502768.tif 000252
【０２６６】
実施例４３
【化１５０】
2004502768.tif 000253
アミン成分としてジメチルアミンを用い実施例４１におけると同様方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．６３−７．９２分。
【数８６】
2004502768.tif 000254
【０２６７】
実施例４４
【化１５１】
2004502768.tif 000255
アミン成分としてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い実施例４１におけると同様に方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．８２−８．０５分。
【数８７】
2004502768.tif 000256
【０２６８】
実施例４５
【化１５２】
2004502768.tif 000257
アミン成分としてベンジルアミンを用い実施例４１におけると同様に方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：１０．９５−１２．１８分。
【数８８】
2004502768.tif 000258
【０２６９】
実施例４６
【化１５３】
2004502768.tif 000259
方法２の実施例。ＤＭＦ（１ｍＬ）中に酸、中間体２３、（３０．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を含む溶液に対しメトキシルアミン塩酸塩（１１．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、次にＮＭＭ（４２μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、その後真空下で蒸発した。その残渣を水（２Ｌ）で処理をし沈澱を得て、濾過しＨＣｌで洗滌した（２×３ｍＬ、〜０．３Ｎ水溶液）。その沈澱をさらに水で洗滌し（２×２ｍＬ）、高真空下で乾燥し、上に示す生成物を軽くピンク色の固体を得た。
【数８９】
2004502768.tif 000260
【０２７０】
実施例４７
【化１５４】
2004502768.tif 000261
アミン成分としてメチルアミンを用い実施例４１におけるように方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．９０−８．５０分。
【数９０】
2004502768.tif 000262
【０２７１】
別法として本実施例の化合物は以下に示し、記載するように製造することが出来る。
【化１５５】
2004502768.tif 000263
【０２７２】
メチルエステル中間体２２（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に対しメチルアミンの水溶液（１．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を加え、得られた混合物を室温で５２時間撹拌した。過剰の試薬を真空下で蒸発させて生成物を白色の固体として得た（５８ｍｇ、９７％）。
【０２７３】
実施例４８
【化１５６】
2004502768.tif 000264
３−（２−アミノエチル）インドールをアミン成分として用い実施例４１におけるように実施例２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：８．８４−９．４４分。
【数９１】
2004502768.tif 000265
実施例４９
【化１５７】
2004502768.tif 000266
４−（２−アミノエチル）イミダゾールをアミン成分として用い実施例４１におけるように方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．４２−７．０２分。
【数９２】
2004502768.tif 000267
【０２７４】
実施例５０
【化１５８】
2004502768.tif 000268
２−（アミノメチル）フランをアミン成分として用い実施例４１におけるように方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１０分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．４２−８．０３分。
【数９３】
2004502768.tif 000269
【０２７５】
実施例５１
【化１５９】
2004502768.tif 000270
２−［アミノメチル］チオフエンをアミン成分として用い実施例４１におけるように方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．２１−８．４３分。
【数９４】
2004502768.tif 000271
【０２７６】
実施例５２
【化１６０】
2004502768.tif 000272
４−（２−アミノエチル）モルフォリンをアミン成分として用い実施例４１におけるように実施例２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．３９−６．９９分。
【数９５】
2004502768.tif 000273
【０２７７】
実施例５３
【化１６１】
2004502768.tif 000274
２−（アミノメチル）ベンズイミダゾールをアミン成分として用い実施例４１におけるように方法２に従って製造した。分離方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．７３−８．３４分。
【数９６】
2004502768.tif 000275
【０２７８】
実施例５４
【化１６２】
2004502768.tif 000276
方法３の実施例：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含まれる酸中間体（実施例２３の化合物）、（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）５−アミノテトラゾール（４当量）およびＤＥＰＢＴ（Ｌｉ，Ｈ．；Ｉｉａｎｇ、Ｘ．Ｙｅ，Ｙ．；Ｆａｎ，Ｃ．；Ｔｏｄｄ，Ｒ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ第１９９９巻、１号９１頁；２１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を含む混合物に対し、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌して、その後ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で稀釈し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：８．２４−１０．０９分。
【数９７】
2004502768.tif 000277
【０２７９】
実施例５５−５９
【化１６３】
2004502768.tif 000278
方法４の実施例。化合物は以下のように製造した：無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の酸中間体（上に示した）（０．０４７ｍｍｏｌ）および８．５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールの混合物を窒素下で加熱還流した。２．５時間後、０．０５２ｍｍｏｌのアミンを加え加熱を続けた。さらに還流点で３〜２０時間経過した後、その反応混合物を冷却し真空下で濃縮した。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、下表中の化学式１の化合物を得た。
【表１１】
2004502768.tif 000279
【０２８０】
実施例６０
【化１６４】
2004502768.tif 000280
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中にＡ（参考文献１０２、５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む混合物に対し、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６４ｍｇ、．０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で稀釈し、塩酸で（３×２０ｍＬ、１Ｎ水溶液）、次に水（３０ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発して中間体Ｂを白色固体として得た（６６ｍｇ、９２％）。
【数９８】
2004502768.tif 000281
【０２８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチルクロロオキソアセテート（０．０４ｍｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液に対しＡｌＣｌ３（５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４℃で２０分間撹拌し、さらに中間体Ｂ（６０ｍｇ０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、その反応混合物を塩酸（１５ｍＬ、〜５Ｎ水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。集めた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発し、中間体Ｃをやや褐色の油状にて得た。その物質をさらなる精製を行うことなしに使用した。
【０２８２】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の中間体Ｃの溶液に対しＮａＯＨ（０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ、１Ｎ水溶液）を加え、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。その後、その混合物をｐＨ３になるまで塩酸（１Ｎ水溶液）で酸性とし、その沈澱を濾過した。高真空下で濾液を蒸発し中間体Ｄを灰色がかった白色の固体として得た。その物質をさらなる精製を行うことなく使用した。
【０２８３】
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体Ｄおよび中間体１９（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対しＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２７．５時間撹拌し、その後真空下で蒸発し黄色の油状のものを得て、それを、出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝８分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：４．５２−４．９８分なる条件を用い分取逆相ＨＰＬＣで精製し、上に示した最終生成物を得た。
【数９９】
2004502768.tif 000282
【０２８４】
実施例６１
【化１６５】
2004502768.tif 000283
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で酸（参考文献１０２、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（０．２９６ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に対し、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後真空下で蒸発した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製にかけ生成物を得た。分離条件：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．８３−９．１５分。
【数１００】
2004502768.tif 000284
【０２８５】
実施例６２
【化１６６】
2004502768.tif 000285
スキーム２５Ａの実施例。スルホンアミド成分としてベンゼンスルホンアミドを用い実施例６１で先に記載したように製造した。精製はグラジエント溶離液（２％−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに対し１００％ＥｔＯＡｃ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって実施し、生成物を白色固体として得た。
【数１０１】
2004502768.tif 000286
【０２８６】
実施例６３
【化１６７】
2004502768.tif 000287
スキーム２５Ａの実施例。アミン成分として３−アミノテトラゾールを用い実施例６１で先に記載したように製造した。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．２２−６．８９分。
【数１０２】
2004502768.tif 000288
【０２８７】
実施例６４
【化１６８】
2004502768.tif 000289
示した酸および過剰のＳＯＣｌ２（０．０３ｍｍｏｌの酸に対し１．０ｍＬ）混合物をベンゼン（１５ｍＬ）中３時間還流し、次いで揮発性物質を蒸発して粗製の酸クロライドを得た。その酸クロライド（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および過剰のアミン（メチルアミンの２ＭＭｅＯＨ溶液１．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。過剰のピリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた後．、その混合物を一晩撹拌し、その後真空下で蒸発し残渣を得た。その残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝８分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ。
【数１０３】
2004502768.tif 000290
【０２８８】
実施例６５
【化１６９】
2004502768.tif 000291
アミン成分としてジメチルアミンを用い実施例６４中で上述したように製造した。分離方法：出発％Ｂ＝４０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝８分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ。
【数１０４】
2004502768.tif 000292
【０２８９】
実施例６６
【化１７０】
2004502768.tif 000293
アミン成分として，Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを用い実施例６４中で上述したように製造した。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝８分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ。
【数１０５】
2004502768.tif 000294
【０２９０】
実施例６７
【化１７１】
2004502768.tif 000295
純粋なエチルアミン（０．５ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）中の酸クロライド（実施例６４中に示したように）（約０．０３ｍｍｏｌ）混合物を室温で２時間撹拌した。過剰なアミンをその後、真空下で蒸発し除去し、残渣を得てそれをＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝９分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ。
【数１０６】
2004502768.tif 000296
【０２９１】
実施例６８
【化１７２】
2004502768.tif 000297
アミン成分としてモノベンジルピペラジンを用い実施例６４中で上述したように製造した。生成物はＭｅＯＨ溶液から沈澱させ、濾過しＭｅＯＨで洗滌し、分析的に純粋な試料を得た；
【数１０７】
2004502768.tif 000298
【０２９２】
実施例６９
【化１７３】
2004502768.tif 000299
上に示す生成物は、上の反応から予期せぬ生成物として単離した。分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：４．８９−５．４２分。
【数１０８】
2004502768.tif 000300
【０２９３】
実施例７０
【化１７４】
2004502768.tif 000301
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチルエステル（実施例２２の化合物）、（１００．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１Ｎ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後窒素気流下で濃縮した。その残渣は過剰のＨ２Ｏ（〜６ｍＬ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ〜１に酸性とし沈澱を生ぜしめた。その沈澱物を濾過しＨ２Ｏ（３×１ｍＬ）して、高真空下で乾燥し、生成物を灰色がかった白色固体として得た（８５．７ｍｇ、８８％）。
【数１０９】
2004502768.tif 000302
【０２９４】
実施例７１
【化１７５】
2004502768.tif 000303
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の酸（実施例７０の化合物）、（１９．８ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）の混合物に対し、メチルアミン塩酸塩（１７．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３５μＭ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質をその後高真空下で蒸発し残渣を得てそれをＨ２Ｏ（〜５ｍＬ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ〜１に酸性とした。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で、その後ＨＣｌ（１ｍＬ，１Ｎ、水溶液）で洗滌した。粗生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）で精製し、生成物を白色固体として得た。
【数１１０】
2004502768.tif 000304
【０２９５】
実施例７２
【化１７６】
2004502768.tif 000305
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の酸、中間体２３、（２５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に対しＤＭＡＰ（１１６ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８０μｌ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３６ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で稀釈し、ＨＣｌ（３×２０ｍＬ、１Ｎ水溶液）で、その後水（４０ｍＬ）で洗滌した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発して生成物を淡い黄色固体として得て（２２６ｍｇ、純度：９０％ＨＰＬＣ）、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いた。
【数１１１】
2004502768.tif 000306
【０２９６】
実施例７３
【化１７７】
2004502768.tif 000307
実施例７２（７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の化合物に対しＥａｔｏｎ試薬（０．５ｍＬ、メタンスルホン酸（１ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）中の五酸化リン（１００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で３時間加熱して製造した）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１０．５時間撹拌した。室温迄冷去した後、その反応混合物を氷水（約１０ｍＬ）に加え激しく撹拌した。その固体残渣を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣで精製するためＤＭＦ／ＭｅＯＨの混合物に溶解したが、用いた方法は次の通り：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１１．０３−１１．５９分。
【数１１２】
2004502768.tif 000308
【０２９７】
実施例７４
【化１７８】
2004502768.tif 000309
再利用が出来る密封管中に入れた中間体１２、（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ溶液（３ｍＬ、４Ｍ）に溶解した。その溶液に対しＥｔＯＨ（０．６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、２００プルーフ、無水物、Ａｌｄｒｉｃｈからの９９．５＋％）を加えた。反応混合物を−５℃に冷却し、乾燥している塩化水素ガスを吹き込み、１時間撹拌した。反応フラスコをその後密封し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させ反応物を黄色の油状のものとして得て、さらなる精製を行わずに使用した。
【数１１３】
2004502768.tif 000310
【０２９８】
実施例７５
【化１７９】
2004502768.tif 000311
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例７４（約０．０６ｍｍｏｌ）の化合物の溶液に対しシクロプロピルアミンを加えた（１４μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）。室温で１６時間撹拌し、その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で稀釈し、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：７．４４−８．１７分を用い分取ＨＰＬＣによる精製にかけた。
【数１１４】
2004502768.tif 000312
【０２９９】
実施例７６
【化１８０】
2004502768.tif 000313
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例７４（約０．０８３ｍｍｏｌ）の化合物溶液に対し１，２−フェニレンジアミン（２６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を室温へ冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で稀釈した後、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１０．３３−１１．０５分を用い分取ＨＰＬＣによる精製にかけた。
【数１１５】
2004502768.tif 000314
【０３００】
実施例７７
【化１８１】
2004502768.tif 000315
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例７４の化合物（約０．１６６ｍｍｏｌ）からなる溶液に対しヒドラジン（２０μｌ、０．６３１ｍｍｏｌ、無水物）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空内で溶媒を除き生成物を褐色の油状のものとして得て、それをさらなる精製を行うことなく次工程に使用した。
【数１１６】
2004502768.tif 000316
【０３０１】
実施例７８
【化１８２】
2004502768.tif 000317
ピリジン（０．５ｍＬ）中の実施例７７の化合物（約０．０８３ｍｍｏｌ）からなる溶液に対し、塩化アセチル（１２μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却しＭｅＯＨ（２ｍＬ）で稀釈した後、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：８．５７−９．１７分を用いる分取逆相ＨＰＬＣによる精製にかけた。
【数１１７】
2004502768.tif 000318
【０３０２】
実施例７９
【化１８３】
2004502768.tif 000319
トリエチルオルソフォメート（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中の実施例２７の化合物（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を１０５℃で１６時間撹拌した。室温へ冷却した後、その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加え、その後分取逆相ＨＰＬＣによる精製にかけたが、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１１．４９−１２．２９分を用いた。
【数１１８】
2004502768.tif 000320
【０３０３】
実施例８０
【化１８４】
2004502768.tif 000321
ピリジン（０．５ｍＬ）中に実施例２７の化合物（２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対し塩化アセチル（９μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加えた後、分取逆相ＨＰＬＣによる精製にかけたが、その方法は：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１０．２８−１１．０８分であった。
【数１１９】
2004502768.tif 000322
【０３０４】
実施例８１
【化１８５】
2004502768.tif 000323
トリクロロ酢酸無水物（１ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）中に実施例２７の化合物（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に流し込み、１時間放置した。沈澱を濾過し、ＭｅＯＨで洗滌し（３×３ｍＬ）、高真空下で乾燥して生成物を白色固体として得た（７４ｍｇ、５７％）。別法として、室温に冷却した後、その反応混合物を注意深く水中に注ぎ入れＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発し黄色残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％対６０％−７０％））により精製した。
【数１２０】
2004502768.tif 000324
【０３０５】
実施例８２
【化１８６】
2004502768.tif 000325
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中実施例８１の化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）からなる混合物に対しシクロプロピルアミン（０．１ｍＬ、１．４２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その後塩酸（１Ｎ水溶液）を沈澱が生成するまで（ｐＨ約６）をゆっくりその反応混合物に加えた。その沈澱を濾過し、水で３回洗滌し高真空下で乾燥し生成物を白色固体として得た（１１ｍｇ、６２％）。
【数１２１】
2004502768.tif 000326
【０３０６】
実施例８３
【化１８７】
2004502768.tif 000327
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中、実施例８１の化合物（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）からなる混合物に対し、アンモニアの飽和ＭｅＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加え、その後分取逆相ＨＰＬＣによる精製にかけたがその方法：スタート％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．６８−８．０８分を用いた。
【数１２２】
2004502768.tif 000328
【０３０７】
実施例８４
【化１８８】
2004502768.tif 000329
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に含まれる酸クロライド中間体２６およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間撹拌した後、中間体２６の酸をほとんど含むその反応混合物にＥＤＣ（２１．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた後、さらに９１時間撹拌した。揮発性物質を窒素気流下で蒸発させその残渣に過剰の水（約１０ｍｌ）を加え沈澱させた。灰色がかった白色固体を濾過し、水で洗滌（３×３ｍｌ）し、気流下で乾燥した。粗製の固体を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１×５００ｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製した。生成物バンドのシリカゲルをプレートから除き、濾過漏斗に入れ１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗滌した（３×５ｍｌ）。一緒にした洗滌液を真空下で蒸発し、灰色がかった白色固体として生成物を得た（２２．７ｍｇ、４６％２工程）。
【数１２３】
2004502768.tif 000330
【０３０８】
実施例８５
【化１８９】
2004502768.tif 000331
ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中に含まれる実施例８４で製造した化合物（１２．０ｍｇ、２２．４μｍｏｌ）の混合物に対し１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、５０％変換した（ＬＣ／ＭＣ分析にもとづく）反応混合物をＷｈａｔｍａｎＰＤＶＦデスク濾過器（０．４５μｍ）を通して濾過した。濾液を蒸発した後に得られた残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２　２×５００ｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製した。生成物バンドのシリカゲルをプレートから除き、濾過漏斗に入れ１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）で洗滌した。集めた洗滌液を真空下で蒸発し生成物を白色固体として得た。
【数１２４】
2004502768.tif 000332
【０３０９】
実施例８６
【化１９０】
2004502768.tif 000333
乾燥器で乾燥した５０ｍｌフラスコをエチルピラゾール−３−カルボキシレート化合物中間体２９（１４９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタンで満たし、室温で純粋な塩化オキサリル（２２８μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。反応混合物を約８５℃で２時間還流し、室温に冷却して揮発性物質を真空下で蒸発させ粗製のインドールグリクソイルクロライドを得た。乾燥したＴＨＦ（１０ｍｌ）中のインドールグリクソイルクロライドの混合物に室温でベンゾイルピペラジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間撹拌した。その後Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４７μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を氷水浴で０℃に冷却したその混合物に滴下し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。その反応混合物を室温に温め更に１時間撹拌した。溶媒のいくらかを除去するため真空中で蒸発した後、粗製の混合物にＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加え、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、１０２ｍｇの白っぽい固体を得た。熱いＭｅＯＨからの固体の再結晶化により乾燥後白色の固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、１９％）。
【数１２５】
2004502768.tif 000334
【０３１０】
実施例８７
【化１９１】
2004502768.tif 000335
乾燥器で乾燥した２０ｍｌフラスコをエチルイソキサゾール−３−カルボキシレート化合物中間体３０（５６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）で満たした。その混合物を室温で５分間撹拌し、塩化オキサリル（８９μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その後約８５℃で３時間還流した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下で蒸発し、粗製のインドールグリクソイルクロライドを得た。乾燥したＴＨＦ（４ｍｌ）中のインドールグリクソイルクロライド（４０．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物に室温でベンゾイルピペラジン塩酸塩（２３．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えその後５分間撹拌した。その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を氷水浴中で０℃に冷却したその混合物に滴下し、得られた反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。溶媒のいくらかを除くため真空下で蒸発させた後、粗製の混合物にＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加え、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、２８ｍｇの淡い黄色の固体を得た。熱ＭｅＯＨからの固体の再結晶化により白色固体として生成物（１７ｍｇ、１６％）を得た。
【数１２６】
2004502768.tif 000336
【０３１１】
実施例８８
【化１９２】
2004502768.tif 000337
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例８６で製造した化合物（７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）からなる混合物に対し室温でＮａＯＨ（０．１４５ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ、１０Ｎ水溶液）を加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。その後、反応混合物を１０Ｎ塩酸で中性にし、粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し生成物（３５．３ｍｇ、５０％）を淡い黄色固体として得た。
【数１２７】
2004502768.tif 000338
この加水分解はまた５当量のＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）を用いＭｅＯＨ中で行った。
【０３１２】
実施例８９
【化１９３】
2004502768.tif 000339
２ｍｌのバイアルに対し、実施例８６で製造した化合物（１０ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）および過剰なＭｅＮＨ２（２ｍｌ、Ｈ２Ｏ中４０％）を加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た（５．２ｍｇ、５４％）。
【数１２８】
2004502768.tif 000340
【０３１３】
実施例９０
【化１９４】
2004502768.tif 000341
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の実施例８７で製造した化合物（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）からなる混合物に対し室温にてＮａＯＨ（０．０９ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ、１０Ｎ水溶液）を加え、その反応混合物を７時間撹拌した。その後反応混合物を１０Ｎ塩酸で中性にし、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡い灰色の固体として得た（２８．５ｍｇ、６７％）。
【数１２９】
2004502768.tif 000342
【０３１４】
【化１９５】
2004502768.tif 000343
実施例９１
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のカルボン酸中間体２３（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に対しｔｅｒｔ−ブチルカルバーザート（１４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０３ｍｇ１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で稀釈した後、その有機の混合物を塩酸（６０ｍｌ、１Ｎ）および水（４０ｍｌ）で洗滌した。真空中での蒸発により黄色固体が得られ、それをグラジエント溶出（ヘキサン対５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン対ＥｔＯＡｃ）を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製し望む生成物を黄色の固体として得た（３００ｍｇ、７９％）。
【数１３０】
2004502768.tif 000344
【０３１５】
実施例９２
実施例９１中で製造した化合物（３００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）に対しジオキサン中のＨＣｌ溶液（３ｍｌ、１２．０ｍｏｌ、４Ｍ）を入れ、その混合物を室温で４時間撹拌した。真空内で過剰の試薬を除去し実施例９２の塩酸塩を黄色固体として得た（１００％変換）。
【数１３１】
2004502768.tif 000345
【０３１６】
実施例９３
実施例９２中で製造した化合物（１８ｍｇ）に対しトリエチルオルソフォメート（０．５ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１０５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝２０分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１１．００−１１．６０を用い分取逆相ＨＰＬＣにて精製した。
【数１３２】
2004502768.tif 000346
【０３１７】
実施例９４
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の、実施例９２で製造した化合物（１５ｍｇ）に対しアセトニトリル中のシアノゲン臭化物溶液（０．１ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ、５．０Ｍ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（０．１ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１８分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１１．４２−１２．０３分を用い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数１３３】
2004502768.tif 000347
【０３１８】
実施例９５
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の実施例９２の化合物溶液（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×２５ｍｌ）および水（１×５０ｍｌ）で洗滌した。ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、真空内での蒸発および高真空下でのさらなる乾燥の後、得られた黄色固体にトルエン中のホスゲン溶液（５ｍｌ、１．９２Ｍ）を入れた。その混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その後室温に冷却し、注意深くＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えた。真空下で溶媒を除いた後、その残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、方法：出発％Ｂ＝３５、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：６．６６−７．２３分を用い分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数１３４】
2004502768.tif 000348
【０３１９】
実施例９６
【化１９６】
2004502768.tif 000349
トルエン（１．０ｍｌ）中の、実施例８３で製造した化合物（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、無水酢酸（０．５ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、得られた固体残渣をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗滌し生成物を白色固体として得た（２７ｍｇ、５０％）。
【数１３５】
2004502768.tif 000350
【０３２０】
実施例９７
【化１９７】
2004502768.tif 000351
実施例２７で製造した化合物（１５ｍｇ、８０％純度、０．０２７ｍｍｏｌ）に対し塩化クロロアセチル（０．５ｍｌ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍを用い分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数１３６】
2004502768.tif 000352
【化１９８】
2004502768.tif 000353
【０３２１】
実施例９８
ピリジン（１ｍｌ）中の実施例２７で製造した化合物（１００ｍｇ、約８０％純度、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に対し、メチルマロニル塩化物（０．５ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で１６時間、その後８０℃でさらに１８時間反応を完了させるために撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１８分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１３．６７−１４．１８分を用い分取逆相ＨＰＬＣによろって精製した。
【数１３７】
2004502768.tif 000354
【０３２２】
実施例９９
実施例９８で製造した化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）に対しメチルアミンの水溶液（０．５ｍｌ、４０％）を入れた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で稀釈し、方法：出発％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝２０分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１１．７４−１２．２４分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１３８】
2004502768.tif 000355
【０３２３】
実施例１００
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の実施例９８で製造した化合物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．５ｍｌ，１Ｎ）の水溶液を加えた。生成した混合物を室温で３時間攪拌した。塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨ約２に酸性にした後、反応混合物をにＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、方法：開始％Ｂ＝２０，最終％Ｂ＝８０， 勾配時間＝１５分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１２．４５−１２．９５分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した
【数１３９】
2004502768.tif 000356
【化１９９】
2004502768.tif 000357
【０３２４】
実施例１０１
ピリジン（８ｍｌ）中の実施例２７で製造した化合物（５００ｍｇ、純度約８０％、０．９１ｍｏｌ）にクロロオキソ酢酸メチル（２．０ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）の添加および真空下での蒸発は褐色の油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、傾斜溶出（ヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％、５０％、８０％、ＥｔＯＡｃまで）を用い、白色固体（１８８ｍｇ、４１％）を得た。
【数１４０】
2004502768.tif 000358
【０３２５】
実施例１０２
実施例１０１で製造した化合物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に水中にメチルアミンの溶液（１．０ｍｌ、４０％）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。真空下に濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、傾斜溶出（ヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％、５０％、８０％、ＥｔＯＡｃまで）を用い、黄色固体を得た。その固体をＭｅＯＨ（３ｍｌ）で洗浄し所望の生成物を白色固体（４．１ｍｇ、２７％）として得た。
【数１４１】
2004502768.tif 000359
【０３２６】
実施例１０３
【化２００】
2004502768.tif 000360
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の実施例１０１で製造した化合物（２５．０ｍｇ、４９．５ｍｏｌ）の混合物を再利用可能な管の中で０℃に冷却し、アンモニアガスを約５分間吹き込んだ。密封管をしっかりとじ、その反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後、揮発性物質を窒素気流下で蒸発し水をその残渣に加えた。生成した白色固体を水（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２×０．５ｍｌ）で洗滌し、乾燥して白色固体を得た（２０．４ｍｇ、８４％）。
【数１４２】
2004502768.tif 000361
【０３２７】
実施例１０４
【化２０１】
2004502768.tif 000362
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中にある実施例７０の生成物（１３０．１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）である酸の混合物に対し塩化アンモニウム（５７．２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６９．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４１．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。その後揮発性物質を高真空下で蒸発して残渣を得て、Ｈ２Ｏ（〜５ｍｌ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ〜１に酸性とした。水溶液をデカントし、その残渣をＨＣｌ（３×２ｍｌ、１Ｎ水溶液）で洗滌し、高真空下で乾燥した。乾燥した残渣にその後沈澱が生じるための最少量のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。沈澱を濾過し、連続的にＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２×１ｍｌ）、ＨＣｌ（２×１ｍｌ、１Ｎ水溶液）およびＭｅＯＨ（３×０．５ｍｌ）で洗滌し、生成物を淡いベージュ色の固体として得た（５４．２ｍｇ、４２％）。
【数１４３】
2004502768.tif 000363
【０３２８】
【化２０２】
2004502768.tif 000364
実施例１０５Ａ、１０６Ａおよび１０７Ａの生成物並びにそれらのオルソおよびパラ異性体を夫々実施例２２、７０および１０４のものと同様に製造した。相当するベンジルブロマイドをＮＢＳ／ベンゾイルパーオキシドを用いＣＣｌ４中でメチルトルエートの臭素化によって製造した。
【０３２９】
実施例１０５Ａ
【数１４４】
2004502768.tif 000365
【０３３０】
実施例１０６Ａ
【数１４５】
2004502768.tif 000366
【０３３１】
実施例１０７ａ
【数１４６】
2004502768.tif 000367
【０３３２】
【化２０３】
2004502768.tif 000368
実施例１０５Ｂ
【数１４７】
2004502768.tif 000369
【０３３３】
実施例１０６Ｂ
【数１４８】
2004502768.tif 000370
【０３３４】
実施例１０７Ｂ
【数１４９】
2004502768.tif 000371
【０３３５】
【化２０４】
2004502768.tif 000372
実施例１０５Ｃ
【数１５０】
2004502768.tif 000373
【０３３６】
実施例１０６Ｃ
【数１５１】
2004502768.tif 000374
【０３３７】
実施例１０７Ｃ
【数１５２】
2004502768.tif 000375
【０３３８】
【化２０５】
2004502768.tif 000376
実施例１０８および実施例１０９の生成物は実施例２２の生成物と同様に製造した。
【０３３９】
実施例１０８
【数１５３】
2004502768.tif 000377
【０３４０】
実施例１０９
【数１５４】
2004502768.tif 000378
【０３４１】
【化２０６】
2004502768.tif 000379
実施例１１０Ａ
実施例７４からの化合物（粗製、０．４９５ｍｍｏｌ）に対し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ、２００プルーフ、無水物、Ａｌｄｒｉｃｈからの９９．５＋％）中でｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（１９６ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：６．６１−７．３４分を用い分取逆相ＨＰＬＣで精製した；
【数１５５】
2004502768.tif 000380
画分採集：１１．６２−１２．４３分は実施例１１０Ｂの化合物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５２、ＨＰＬＣ　Ｒｔ＝１．４１７。
【化２０７】
2004502768.tif 000381
【０３４２】
実施例１１１
実施例１１０Ａの化合物（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に対し、トリエチルオルソフォメート（１ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、方法：出発％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１６分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１０．７２−１１．５２分を用い分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【数１５６】
2004502768.tif 000382
【０３４３】
別法として、実施例１１１の化合物は、実施例７４の化合物から直接に以下の方法：ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の実施例７４の化合物（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に対しＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）およびホーミックヒドラジッド（５７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を入れるにより製造した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、上と同様な方法を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３４４】
実施例１１２
【化２０８】
2004502768.tif 000383
実施例１１２の化合物をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：２）中のＮａＢＨ４を用い実施例２２の化合物を室温で還元することによって製造した。
【数１５７】
2004502768.tif 000384
【０３４５】
実施例１１３
【化２０９】
2004502768.tif 000385
実施例１１３の化合物を実施例２２の化合物と同様に製造した。
【数１５８】
2004502768.tif 000386
【０３４６】
実施例１１４
【化２１０】
2004502768.tif 000387
実施例１１４の化合物を実施例２２の化合物と同様に製造した。
【数１５９】
2004502768.tif 000388
【０３４７】
実施例１１５
【化２１１】
2004502768.tif 000389
実施例１１５の化合物を実施例２２の化合物と同様に製造した。
【数１６０】
2004502768.tif 000390
【０３４８】
実施例１１６
【化２１２】
2004502768.tif 000391
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の中間体３４ａ（約０．１４９ｍｍｏｌ）および中間体１９の塩酸塩（５２．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物にＮＭＭ（０．１ｍｌ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２２時間撹拌した。その後、その混合物に中間体１９（４３．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１ｍｌ、０．９１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加え、反応を完成させるためさらに２４時間撹拌した。その後揮発性物質を蒸発し、残渣を得て、それを過剰のＨ２Ｏで稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ〜１まで酸性にした。沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）で洗滌し、乾燥した。粗製の固体を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２枚の５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）によって精製した。
【数１６１】
2004502768.tif 000392
【０３４９】
実施例１１７
【化２１３】
2004502768.tif 000393
実施例１１７の化合物を、ＤＭＦのみを溶媒として用いること以外は実施例１１６の化合物と同様に製造し、精製の物質は分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１６２】
2004502768.tif 000394
【０３５０】
実施例１１８
【化２１４】
2004502768.tif 000395
実施例１１８の化合物を、ＤＭＦのみを溶媒として用いること以外は、実施例１１６の化合物と同様に製造した。
【数１６３】
2004502768.tif 000396
【０３５１】
実施例１１９
【化２１５】
2004502768.tif 000397
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の中間体３８（約０．１０９ｍｍｏｌ）および中間体１９（３８．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の塩酸塩にＤＭＡＰ（２５．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温で２２時間撹拌した。その後、その混合物に別にいくらかのアミン（３８．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。その後、ＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を再びその反応混合物に加え、その後、反応を完了させるためさらに２４時間撹拌した。その後揮発性物質を高真空下で蒸発させ残渣を得て、水（〜１５ｍｌ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ〜１に酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物をＨＣｌ（２５ｍｌ、１Ｎ水溶液）で洗滌し蒸発して粗製生成物を得た。その粗製物質を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製し、生成物を黄色のガラス状のものとして得て、その後ＭｅＯＨ（２×０．５ｍｌ）で処理をし、メタノール性の層をピペットで除き、実施１１９の固体を得た。
【数１６４】
2004502768.tif 000398
【０３５２】
実施例１２０
【化２１６】
2004502768.tif 000399
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の実施例８８で製造した化合物（１３．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に対し、トリエチルアミン（１０μｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。その後ＮａＤ（ピペット先端の一滴）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を連続的にその反応混合物に加えた。室温でさらに２１時間撹拌した後、再び３試薬を同じ順にその反応混合物に加えた。反応を完成させるため得られた混合物をさらに２０時間撹拌した後、高真空下で蒸発し、残渣を得て、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１×５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製し、生成物を白色の固体と得た。
【数１６５】
2004502768.tif 000400
【０３５３】
実施例１２１
【化２１７】
2004502768.tif 000401
実施例１２１の化合物は実施例２７と同様に中間体３９から製造し、、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）によって精製した。
【数１６６】
2004502768.tif 000402
【０３５４】
実施例１２２
【化２１８】
2004502768.tif 000403
実施例１２２の化合物を実施例１２１の化合物から実施例７９と同様に製造し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）によって精製した。
【数１６７】
2004502768.tif 000404
【０３５５】
実施例１２３
【化２１９】
2004502768.tif 000405
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の中間体５０（１００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物に対し２−メチルピペラジン（５４．３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６０μｌ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。その後ＬＣ／ＭＳ分析はモノアミドおよび実施例５０の加水分解された副生成物（ケト酸）の形成を示した。その後反応混合物に２−メチルピペラジン（５４．３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６６．３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１２０μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えモノアミドの形成を完了するため２１時間撹拌した。安息香酸（６６．０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、次にＥＤＣ（１０４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６６．３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１２０μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加えさらに２７時間撹拌した。混合物を水（約１０ｍｌ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で酸性とし沈澱を生ぜしめた。その沈澱を濾過し、ＨＣＬ（３×２ｍｌ、１Ｎ水溶液）で洗滌し、乾燥した。粗製物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）で精製し白色固体としての生成物を得た。ピペラジンメチル基の位置をＨ−Ｈ　ＮＯＥＳＹ研究により確認された。
【数１６８】
2004502768.tif 000406
【０３５６】
実施例１２４
【化２２０】
2004502768.tif 000407
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のアルデヒド中間体４２（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に対し室温でヒドロキシアミン（０．５ｍｌ、Ｈ２Ｏ中５０％）を加え、その混合物を一晩撹拌した。その粗製混合物をその後分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例１２４の化合物を得た（１５．９ｍｇ、７７％）。
【数１６９】
2004502768.tif 000408
【０３５７】
実施例１２５
【化２２１】
2004502768.tif 000409
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のエステル中間体４５（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に対し１０ＮＮａＯＨ（０．０２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で２８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その残渣を高真空下で一晩乾燥した。Ｎ，Ｎ−シイソプロピルエチルアミン（３６．２ｍｇ、０．０４９ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）および３−（ジエトキシホスフォリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアゾ−４（３Ｈ）−オン（１８．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温でＤＭＦ（５ｍｌ）中の粗製ナトリウム塩をベンゾイルピペラジン塩酸塩（１６．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、その反応混合物を室温で４８時間撹拌し、真空下で溶媒を部分的に除去した。粗製の混合物をＭｅＯＨに溶解し分取逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例１２５の化合物を得た（１０ｍｇ、４０％２工程）。
【数１７０】
2004502768.tif 000410
【０３５８】
実施例１２６
【化２２２】
2004502768.tif 000411
中間体４６（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を熱ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中に溶解した。室温に冷却した後、その混合物にＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ、Ｈ２Ｏ中５０％）を滴下し、その後室温で３時間撹拌した。その粗製物質を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、望むヒドロキシアミニジン（１）およびそのオキシム副生成物の４：１混合物（７２ｍｇ）を得て、それをさらなる精製を行うことなく結晶化反応に供した。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０（Ａ）および４６５（Ｂ）、ＨＰＬＣ（ＹＭＣＣ１８Ｓ７　３×５０ｍｍ、流速４ｍｌ／分、勾配時間２分）Ｒｔ＝０．８９０（ＡおよびＢ）。１０ｍｌフラスコ中の上のＡおよびＢの４：１混合物に対し無水のトリエチルオルソフォメート（４ｍｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、粗製の混合物を分取逆相ＨＰＬＣで生成し実施例１２６の化合物を得た（１５ｍｇ）。その混合物をさらに分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍの１つのプレート）で精製し副生成物を除いた。
【数１７１】
2004502768.tif 000412
【０３５９】
【化２２３】
2004502768.tif 000413
実施例１２７
実施例１２７の化合物を実施例１１１の別法と同様な方法で製造した。精製は方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．１６−７．６２分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって予備的に実施した。
【数１７２】
2004502768.tif 000414
【０３６０】
実施例１２８
実施例１２８の化合物を実施例１２７の化合物と同様な方法で製造した。
【数１７３】
2004502768.tif 000415
【０３６１】
実施例１２９
実施例１２９の化合物を実施例１２７の化合物と同様な方法で製造した。精製は方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．５８−８．０３分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【数１７４】
2004502768.tif 000416
【０３６２】
実施例１３０
実施例１３０の化合物は反応温度１００℃を除いて実施例１２７の化合物と同様な方法で製造した。精製は方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．６３−８．０８分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【数１７５】
2004502768.tif 000417
【０３６３】
実施例１３１
実施例１３１の化合物は、反応温度７８℃を除いて実施例１２７の化合物と同様な方法で（ヒドラジッド中間体４７を用い）製造した。
【数１７６】
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【０３６４】
実施例１３２
【化２２４】
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実施例１１０Ｂの化合物（粗製、２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に対し、トリエチルオルソフォメート（１ｍｌ）を入れた。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１６分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１０．５０−１１．０８分を用い分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数１７７】
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【０３６５】
実施例１３３
【化２２５】
2004502768.tif 000421
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の実施例９２の化合物（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（５０μｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過した。濾液を方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．７９−８．２４分を用い分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【数１７８】
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【０３６６】
実施例１３４
【化２２６】
2004502768.tif 000423
実施例１３４の化合物を実施例１３３の化合物と同様な方法で製造した。精製は、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：６．７４−７．０４分を用い分取逆相ＨＰＬＣで行った。
【数１７９】
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【０３６７】
実施例１３５
【化２２７】
2004502768.tif 000425
実施例１３５の化合物を実施例１３３の化合物と同様な方法で製造した。精製は方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝９５、勾配時間＝１６分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：６．５７−７．５０分を用い分取逆相ＨＰＬＣにて実施した。
【数１８０】
2004502768.tif 000426
【０３６８】
【化２２８】
2004502768.tif 000427
実施例１３６
再利用が出来る封入管中のＴＨＦ（２ｍｌ）中に実施例９７の化合物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含む溶液に対し−７８℃で１時間アンモニアを吹入し、その管を密封し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒の大部分を除き得られた残渣にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、分取逆相ＨＰＬＣにより精製したが方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１２．９８−１３．４８分を用いた。
【数１８１】
2004502768.tif 000428
【０３６９】
実施例１３７
実施例９７の化合物（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）にメチルアミンの水溶液（１ｍｌ、４０重量％）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒の大部分を除いた後、得られた残渣にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：９．６７−１０．１８分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１８２】
2004502768.tif 000429
【０３７０】
実施例１３８
化合物実施例９７（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に対しジメチルアミンの水溶液（０．５ｍｌ、４０重量％）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒の大部分を除いた後、得られた残渣にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１０分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．３７−７．８３分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１８３】
2004502768.tif 000430
【０３７１】
実施例１３９
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の化合物実施例９７（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に対しＮａＯＨの水溶液（０．２ｍｌ、１Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒のほとんどを除去した後、得られた残渣にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１０．２６−１０．７６分を用い分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数１８４】
2004502768.tif 000431
【０３７２】
実施例１４０
【化２２９】
2004502768.tif 000432
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物実施例８１（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に対してグリシンメチルエステル塩酸塩（３３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ’塩基（０．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除いた後、その残渣にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１０．４５−１１．０２分を用い分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【数１８５】
2004502768.tif 000433
【０３７３】
【化２３０】
2004502768.tif 000434
実施例１４１
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の実施例１４０の化合物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に対しＮａＯＨの水溶液（０．１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ、１Ｎ）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）を用いｐＨを約２に調整した後、その反応混合物にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝２０分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１３．００−１３．５２分を用い分取逆相ＨＰＬＣで精製した。
【数１８６】
2004502768.tif 000435
実施例１４２
再利用が出来る封入管中にあるＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例１４０の化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）溶液に対し、−７８℃にて１時間アンモニアを吹入んだ。管を密封し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒のほとんどを除いた後、得られた残渣にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、分取逆相ＨＰＬＣにより精製しＴＦＡ塩としての生成物を得た。ＨＰＬＣの方法：出発％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝２０分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１１．７７−１２．２９分。
【数１８７】
2004502768.tif 000436
【０３７４】
実施例１４３
実施例１４０の化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に対しメチルアミンの水溶液（０．５ｍｌ、４０重量％）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒の大部分を除いた後、得られた残渣にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８５、勾配時間＝１５分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１０．６２−１１．１４分を用い分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数１８８】
2004502768.tif 000437
【０３７５】
実施例１４４
【化２３１】
2004502768.tif 000438
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例１１１の化合物（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物に対しＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート（２５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセテート（０．１ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の付加的な量を加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えその後濾過した。濾液を方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ−１８　５μｍ×１００ｍｍ、画分採集：８．７１−９．１６分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。トリアゾールＮ１における酢酸メチル基の位置はＨ−Ｃ　ＨＭＢＣおよびＨ−Ｈ　ＮＯＳＥＹにより確認された。
【数１８９】
2004502768.tif 000439
【０３７６】
実施例１４５
【化２３２】
2004502768.tif 000440
実施例１４５の化合物を実施例１４３の化合物と同様な方法で製造した。精製は方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ−１８　５μｍ３０×１００ｍｍ、画分採集：８．７０−９．１５分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【数１９０】
2004502768.tif 000441
【０３７７】
【化２３３】
2004502768.tif 000442
実施例１４６
再利用の出来る封入管中のＭｅＯＨ（３ｍｌ）に含まれる実施例２７の化合物（粗製、約０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に対しメチルプロピオレート（０．３ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加えた。その管を密封し反応混合物を７５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、粗製物質を分取ＴＬＣ（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２×５００μｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）によって精製し中間体Ｃを灰色がかった白色固体として得て、さらなる精製を行うことなく次の反応に直接使用した。中間体Ｃ（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびフェニルエーテル（２１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間ゆるやかな還流を維持するために加熱した。得られた黒色の残渣にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え濾過した。その濾液を方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１６分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：８．５０−９．００分を用い逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１９１】
2004502768.tif 000443
【０３７８】
実施例１４７
実施例１４６の化合物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に対しメチルアミン水溶液（０．５ｍｌ、４０重量％）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒のほとんどを除去した後、得られた残渣にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８５、勾配時間＝１０分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．１６−７．６７分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１９２】
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【０３７９】
実施例１４８
【化２３４】
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実施例１４８の化合物を、ヒドロキシアミジンを製造するために以下の反応から少量の生成物として分離した：乾燥器で乾燥した圧力管に対し中間体４６（１３０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（６５．３ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１４２．５ｍｇ、０．１９６ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例１４８のアミド（１０．５ｍｇ、８％）を少量生成物として分離したがそのオキシム誘導体を１５％（１Ｈ−ＮＭＲに基づく）含まれていた。
【数１９３】
2004502768.tif 000446
【０３８０】
実施例１４９
【化２３５】
2004502768.tif 000447
２−メトキシエーテル（５ｍｌ）中に含まれる１８−クラウン−６（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および実施例３２のテトラゾール（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物に対しメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（６．１μｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に対し、８５℃で５時間加熱し、より多量のＫＦ（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（６μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、８時間以上加熱した。その後反応混合物にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、濾過し方法：出発％Ｂ＝４０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：８．０３−８．７５分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１９４】
2004502768.tif 000448
【０３８１】
実施例１５０
【化２３６】
2004502768.tif 000449
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の中間体５０（約０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）および中間体４８（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣をＭｅＯＨ（６ｍｌ）を加え、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：８．４４−８．８９分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１９５】
2004502768.tif 000450
【０３８２】
実施例１５１
【化２３７】
2004502768.tif 000451
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の実施例１５０の化合物（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）に対し活性炭上のパラジウム（３６ｍｇ、１０％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５のバッドを通過させた後、濾液を方法：出発％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝８５、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ−１８　５μｍ３０×１００ｍｍ、画分採集：６．６５−７．１０分を用い逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【数１９６】
2004502768.tif 000452
【０３８３】
実施例１５２
【化２３８】
2004502768.tif 000453
実施例１５２の化合物は、中間体２３の酸クロライドをピリジンが無いところで過剰の２−メトキシエチルアミンに結合させるための溶媒としてＴＨＦを用いることを除き、実施例６４の化合物と同様な方法で製造された。揮発性物質を蒸発させて得られた粗製残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５０ｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）により精製した。
【数１９７】
2004502768.tif 000454
【０３８４】
実施例１５３
【化２３９】
2004502768.tif 000455
実施例１５３の化合物を実施例１５２の化合物と同様な方法で製造した。
【数１９８】
2004502768.tif 000456
【０３８５】
実施例１５４
【化２４０】
2004502768.tif 000457
実施例１５４の塩酸塩は、実施例１５３の化合物をジオキサン中の過剰なＨＣｌ溶液（４Ｍ）で処理することによって製造した。
【数１９９】
2004502768.tif 000458
【０３８６】
実施例１５５
【化２４１】
2004502768.tif 000459
実施例１５５の化合物を実施例８３の化合物と同様の方法で製造した。精製は方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：８．０４−８．４９分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【数２００】
2004502768.tif 000460
【０３８７】
実施例１５６−１６２の化合物を実施例８２の化合物と同様に製造した。
【０３８８】
実施例１５６
【化２４２】
2004502768.tif 000461
精製は方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１０．５２−１１．２４分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【数２０１】
2004502768.tif 000462
【０３８９】
実施例１５７
【化２４３】
2004502768.tif 000463
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：９．４７−９．８２分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０２】
2004502768.tif 000464
【０３９０】
実施例１５８
【化２４４】
2004502768.tif 000465
精製は、実施例１５７の化合物の方法と同様な方法を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０３】
2004502768.tif 000466
【０３９１】
実施例１５９
【化２４５】
2004502768.tif 000467
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍを用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０４】
2004502768.tif 000468
【０３９２】
実施例１６０
【化２４６】
2004502768.tif 000469
精製は、実施例１５９の化合物の方法と同様な方法を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０５】
2004502768.tif 000470
【０３９３】
実施例１６１
【化２４７】
2004502768.tif 000471
精製は、実施例１５９の化合物のものと同様な方法を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０６】
2004502768.tif 000472
【０３９４】
実施例１６２
【化２４８】
2004502768.tif 000473
精製は、実施例１５９の化合物のものと同様な方法を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０７】
2004502768.tif 000474
【０３９５】
実施例１６３−１６５の化合物は実施例７６の化合物と同様に製造した。
【０３９６】
実施例１６３
【化２４９】
2004502768.tif 000475
精製は、方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：８．７９−９．１８分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２０８】
2004502768.tif 000476
【０３９７】
実施例１６４
【化２５０】
2004502768.tif 000477
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：８．７９−９．４２分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって行った。
【数２０９】
2004502768.tif 000478
【０３９８】
実施例１６５
【化２５１】
2004502768.tif 000479
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１４分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１１．８９−１２．３４分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２１０】
2004502768.tif 000480
【０３９９】
実施例１６６
【化２５２】
2004502768.tif 000481
実施例１６６の化合物は実施例１６５の化合物の製造における副生成物として単離された。精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１４分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：７．８８−８．１６分を用い分取逆相ＨＰＬＣによって実施した。
【数２１１】
2004502768.tif 000482
【０４００】
実施例１６７−１９３の化合物の製造方法は上記記載の同様な実施例中に見出すことが出来る。
【化２５３】
2004502768.tif 000483
【０４０１】
実施例１６７
分離方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．９３−８．０６分。
【数２１２】
2004502768.tif 000484
【０４０２】
実施例１６８
分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８５、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：７．０１−７．６２分。
【数２１３】
2004502768.tif 000485
【０４０３】
実施例１６９
分離方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．９０−７．１５分。
【数２１４】
2004502768.tif 000486
【０４０４】
実施例１７０
分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１４分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：６．８５−８．０７分。
【数２１５】
2004502768.tif 000487
【０４０５】
【化２５４】
2004502768.tif 000488
実施例１７１
分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：８．３０−８．８２分。
【数２１６】
2004502768.tif 000489
【０４０６】
実施例１７２
分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．１７−７．３４分。
【数２１７】
2004502768.tif 000490
【０４０７】
実施例１７３
分離方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：９．７６−１０．２４分。
【数２１８】
2004502768.tif 000491
【０４０８】
実施例１７４
分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝３５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．９２−８．４５分。
【数２１９】
2004502768.tif 000492
【０４０９】
実施例１７５
【化２５５】
2004502768.tif 000493
分離方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝８分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×５０ｍｍ、画分採集：４．７１−５．４１分。
【数２２０】
2004502768.tif 000494
【０４１０】
実施例１７６
【化２５６】
2004502768.tif 000495
精製は方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１４分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：６．７３−８．２０分を用い分取ＨＰＬＣにより実施した。
【数２２１】
2004502768.tif 000496
【０４１１】
実施例１７７
【化２５７】
2004502768.tif 000497
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：７．１７−７．９０分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２２２】
2004502768.tif 000498
【０４１２】
実施例１７８
【化２５８】
2004502768.tif 000499
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５　　　ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１１．５５−１２．２７分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２２３】
2004502768.tif 000500
【０４１３】
実施例１７９
【化２５９】
2004502768.tif 000501
精製は、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１４分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１１．０５−１１．７７分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２２４】
2004502768.tif 000502
【０４１４】
実施例１８０
【化２６０】
2004502768.tif 000503
精製は、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１４分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：１２．０５−１２．７７分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２２５】
2004502768.tif 000504
【０４１５】
実施例１８１
【化２６１】
2004502768.tif 000505
精製は、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：６．３２−６．９３分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２２６】
2004502768.tif 000506
【０４１６】
実施例１８２
【化２６２】
2004502768.tif 000507
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１３．６０−１４．０４分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２２７】
2004502768.tif 000508
【０４１７】
実施例１８３
【化２６３】
2004502768.tif 000509
精製は、方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１０分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：４．３４−５．０６分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２２８】
2004502768.tif 000510
【０４１８】
実施例１８４
【化２６４】
2004502768.tif 000511
精製は、方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝７５、勾配時間＝１０分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：６．４３−７．１５分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２２９】
2004502768.tif 000512
【０４１９】
実施例１８５Ａ
【化２６５】
2004502768.tif 000513
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：５．８２−７．２８分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２３０】
2004502768.tif 000514
【０４２０】
実施例１８５Ｂ
【化２６６】
2004502768.tif 000515
精製は、方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：５．８０−５．０６分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２３１】
2004502768.tif 000516
【０４２１】
実施例１８６Ａ
【化２６７】
2004502768.tif 000517
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１２分、流速＝２５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　２０×１００ｍｍ、画分採集：８．１０−８．８３分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２３２】
2004502768.tif 000518
【０４２２】
実施例１８６Ｂ
【化２６８】
2004502768.tif 000519
精製は、方法：出発％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：７．９４−８．３９分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２３３】
2004502768.tif 000520
【０４２３】
実施例１８７
【化２６９】
2004502768.tif 000521
精製は、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１６分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１４．８１−１５．３７分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２３４】
2004502768.tif 000522
【０４２４】
実施例１８８
【化２７０】
2004502768.tif 000523
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１２分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１２．７７−１３．３７分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２３５】
2004502768.tif 000524
【０４２５】
実施例１８９
【化２７１】
2004502768.tif 000525
精製は、実施例１９０の化合物のものと同様な方法を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２３６】
2004502768.tif 000526
【０４２６】
実施例１９０
【化２７２】
2004502768.tif 000527
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１５分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：８．９６−８．９８分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２３７】
2004502768.tif 000528
【０４２７】
実施例１９１
【化２７３】
2004502768.tif 000529
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：９．７９−１０．２５分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２３８】
2004502768.tif 000530
【０４２８】
実施例１９２
【化２７４】
2004502768.tif 000531
精製は、方法：出発％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１０．２６−１０．７１分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２３９】
2004502768.tif 000532
【０４２９】
実施例１９３
【化２７５】
2004502768.tif 000533
精製は、方法：出発％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝８分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１５．５８−１６．１８分を用い分取ＨＰＬＣによって実施した。
【数２４０】
2004502768.tif 000534
【０４３０】
実施例１９４
【化２７６】
2004502768.tif 000535
精製は、方法：出発％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ　Ｃ１８Ｓ５　３０×１００ｍｍ、画分採集：１１．５７−１１．８７分を用い分取ＨＰＬＣによって行った。
【数２４１】
2004502768.tif 000536
【０４３１】
実施例１９５−２１４
実施例１９５−２１４の化合物はスキーム２５Ｄに記載した方法に従って製造したが、それらは以下の一般な化学式を有するものである。
【化２７７】
2004502768.tif 000537
【表１２】
2004502768.tif 000538
【表１３】
2004502768.tif 000539
【０４３２】
実施例２１５
特別の方法
【化２７８】
2004502768.tif 000540
１−ベンゾイル−３−Ｒ−メチル−４−７−ヒドロキシカルボニル−インドリン−３−イル−２−オキソアセチルピペラジンの製造：
１−ベンゾイル−３−Ｒ−メチル−４−７−メトキシカルボニル−インドール−３−イル−２−オキソアセチルピペラジン（５０ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中のトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ、０．５ｍＬ）の溶液に溶解した。反応を１０時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＳｈｉｍａｚｕ自動調製ＨＰＬＣを用いて精製し１−ベンゾイル−３−Ｒ−メチル−４−７−ヒドロキシカルボニル−インドリン−３−イル−２−オキソアセチルピペラジン（５．５ｍｇ）を得た
【０４３３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の方法により製造しうる次の一般式の表Ｐ−１の化合物Ｐ−２１６〜Ｐ−２８０である。
表Ｐ−１
【化２７９】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【０４３４】
実験方法
生物学
表Ｉおよび以後次の定義を適用する。
「μＭ］はマイクロモラーを意味する。
「ｍｌ」はミリリッターを意味する
「μｌ」はマイクロリッターを意味する
「ｍｇ」はミリグラムを意味する
表Ｉに報告した結果を得るのに用いた材料および実験方法を以下に記載する。
【０４３５】
細胞
ウイルス製造
１０ ％ のウシ胎仔血清（ＦＢＳ， Ｓｉｇｍａ， ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）中で増殖させたヒト胚腎細胞系、２９３。
ウイルス感染
ＨＩＶ−１受容体ＣＤ４およびＣＣＲ５を発現するヒト上皮細胞系、ヒーラを１０ ％ のウシ胎仔血清（ＦＢＳ， Ｓｉｇｍａ， ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を含み、０．２ｍｇ／ｍｌジェネチシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）および０．４ｍｇ／ｍｌゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）を補ったＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）中で増殖させた
【０４３６】
ウイルス
シングルラウンド感染リポーターウイルスをＨＩＶエンベロープＤＮＡ発現ベクターおよびエンベロープ削除変異およびＨＩＶ−１ｎｅｆ配列（Ｃｈｅｎ等、文献３０）の代わりに挿入されたルシフェラーゼリポーター遺伝子を含むプロウイルスｃＤＮＡでヒト胚腎細胞系、２９３をコトランスフェクトすることにより製造した。。トランスフェクションは製造者（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）により記載されたようにリポフェクトＡＭＩＮＥ　ＰＬＵＳ試薬を用いて行った。
【０４３７】
実験
１．化合物を＜２０μｍの濃度で１０ ％ のウシ胎仔血清を含む１００μｌのＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地中でウエル当たり５ｘ１０４細胞の細胞密度で９６ウエルプレート中にプレートしたヒーラＣＤ４　ＣＣＲ５細胞に加えた。
【０４３８】
２．Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地中のシングルラウンド感染リポーターウイルス１００μｌを次にプレートした細胞および化合物に約０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）で加え、ウエル当たり２００μｌの最終容積および＜１０μＭの最終化合物濃度とした。
【０４３９】
３．試料は感染７２時間後に収穫した。
【０４４０】
４．ウイルス感染をルシフェラーゼレポーター遺伝子試験キット（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）を用いて感染した細胞中のウイルスＤＮＡからのルシフェラーゼ発現を測定することによりモニターした。感染した細胞の上澄液を除去し、５０μｌのＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地（フェノールなし）および製造者（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）により記載されたように再構成した５０μｌのルシフェラーゼレポーター試験試薬をウエル当たり加えた。ルシフェラーゼ活性をＷａｌｌａｃミクロベータシンチレーションカウンターを用いて蛍光を測定することにより定量した。
【０４４１】
５．各化合物の阻害％を、各化合物の存在下に感染した細胞中のルシフェラーゼ発現レベルを化合物の非存在下で感染した細胞について観察されたそれのパーセントとして定量し、そのように決定した値を１００から引くことにより計算した。
【０４４２】
６．ＥＣ５０は本発明の化合物の抗ウイルス力価を比較する方法を提供する。５０％阻害（ＥＣ５０）についての有効濃度をマイクロソフトエクセルＸＬｆｉｔ曲線フィティングソフトウエアで計算した。各化合物について、４パラメーターロジスチックモデル（モデル２０５）を用いることにより１０の異なった濃度で計算した阻害％から作製した。化合物についてのＥＣ５０　データを表２に示す。表１は表２のデータについての鍵である。
【０４４３】
結果
【表２２】
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＊これらの化合物のいくつかはそれらのＥＣ５０　より低い濃度で試験したが、阻害を起す能力が示されたのでより高い濃度で評価し正確なＥＣ５０　を決定すべきである。
【０４４４】
表２でＸ１，Ｘ２，Ｘ４等は結合点を示す。
表２
【化２８０】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０４４５】
以下の表３の化合物は指標として阻害％を用いて上に記述した試験においてすべて非常に強力であることがわかった。表３でＸ２，Ｘ４等は結合点を示す。化合物の大部分は１０μＭの濃度で９８％以上の阻害を示した。１０μＭでのデータを以下の方法で計算した。
【０４４６】
１０μＭでの阻害％を外挿する方法
表３のデータは上の一般的な方法及び以下の方法により得た。すべての化合物につてのデータは、表２に別の方法により報告されているのですべての化合物についてのデータは報告しない。各化合物の阻害％を、化合物の存在下に感染した細胞中のルシフェラーゼ発現レベルを化合物の非存在下で感染した細胞について観察されたそれのパーセントとして定量し、そのように決定した値を１００から引くことにより計算した。１０μＭより小さい濃度で試験した化合物について、１０μＭでの阻害％をマイクロソフトエクセルスプレッドシートソフトウェアのＸＬｆｉｔ曲線フイッティングフィーチャーを用いて外挿により決定した。曲線は、４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔモデル２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））（式中、Ａ＝最小のｙ、Ｂ＝最大のｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０　、Ｄ＝スロープファクター、そしてｘおよびｙは既知のデータ値である）を用いることによって、１０のデータポイント（化合物の１０の濃度で測定した阻害％）から得られた。外挿は明らかにしたＡおよびＢパラメーターを用いて行った。
従って、本発明の化合物はこの試験に基いてすべて強力な抗ウイルス阻害剤である。
表３
【化２８１】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【０４４７】
本発明の化合物は、経口的に非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含む）に、吸入スプレーにより，または直腸的に、非毒性の医薬的に許容し得る従来の担体、アジュバンド、ビークルを含む用量単位製剤で投与し得る。
【０４４８】
従って、本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ等のウイルス感染を処置する方法および医薬組成物が更に供給される。その処置はそのような処置の必要な患者に医薬的担体および治療的に有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０４４９】
医薬組成物は、経口的に投与しうる懸濁液または錠剤；鼻スプレー；滅菌した注入可能な製品、例えば滅菌した注入可能な水性または油性の懸濁液または座剤の形であり得る。
【０４５０】
乳濁液として経口的に投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤についての当業界で周知の技術に従って製造し、バルクを与えるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業界で知られた甘味剤／芳香剤を含み得る。即時放出錠剤として、これらの組成物は微結晶セルロース、燐酸ニカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースおよび／または他の賦形剤、バインダー、エクステンダー、崩壊剤、希釈剤、公知の潤滑剤を含み得る。
【０４５１】
注入可能な溶液または懸濁剤は適当な非毒性の、マンニトール、１、３−ブタンジオール、水、リンゲル液、または等張性の塩化ナトリウム溶液等の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、および合成モノまたはジグリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸等の滅菌した刺激のない、固定油等の適当な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化しうる。
【０４５２】
本発明の化合物は分割した用量で１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲でヒトに経口的に投与しうる。１つの好ましい用量範囲は、分割した用量で１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の好ましい用量範囲は、分割した用量で１−２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしがら、いずれの患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度も変化し、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性、食事、投与様式と時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個別的状態の重さ、および治療を受けるホストに依存するであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004502768.tif 000859