(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、該化合物の製造方法、ならびに、該化合物の薬剤としての使用に関する。
2004529898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2004529898.tif 000027
[式中、Ｒ１は、ハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ３は、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよい]
で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブチルオキシ、ｉ-ブチルオキシ、ｔ-ブチルオキシ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよい；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ｔ-ブチル、ＯＭｅ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよい；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物。
【請求項４】
一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2004529898.tif 000028
[式中、Ｌはメチルを表す]
で示される化合物を、４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、適切であれば加熱しながら、そして同時にまたは後に還元剤を添加して反応させて、式(III)：
【化３】
2004529898.tif 000029
[式中、Ｌは上記定義の通りであり、ＱはＣ１-６アルキル基を表す]
で示される化合物を得、次いで、エーテルを予め切断して遊離のヒドロキシル基を得た上で、ω-ハロ吉草酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させて、式(IV)：
【化４】
2004529898.tif 000030
[式中、Ｑは上記定義の通りであり、Ｑ'はＣ１-６アルキル基を表す]
で示される化合物を得、次いで、式(IV-Ａ)：
【化５】
2004529898.tif 000031
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｘはハロゲンを表す]
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させて、式(Ｖ)：
【化６】
2004529898.tif 000032
で示される化合物を得、次いで、式(Ｖ)の化合物を、アルカリ性条件下で加水分解して、式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項５】
疾患を治療するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の少なくとも１つを含んでなる薬剤。
【請求項７】
心血管疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項８】
狭心症、虚血および心不全を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
高血圧、血栓塞栓疾患、アテローム性動脈硬化症および静脈疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１０】
線維疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
線維疾患が肝臓線維症である請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素のヘム基が関与しない新規な作用機構をも介して可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規な側鎖ハロゲン化したアミノカルボン酸誘導体、その製造方法、および薬剤(特に、心血管疾患の治療のための薬剤)としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する酸化窒素(ＮＯ)と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(ＧＴＰ)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにＮＯによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、調節中心の一部であるヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激されえない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および上記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【０００４】
ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰ信号経路に影響を与えることを目的とする、上記疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。
【０００５】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物(その作用はＮＯに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に(即ち、ＮＯの前放出なしに)刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、３-(５'-ヒドロキシメチル-２'-フリル)-１-ベンジルインダゾール[ＹＣ-１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ ８４ (１９９４)、４２２６；Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０ (１９９７)、６８１]、脂肪酸[Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２ (１９７７)、１２７９]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６(１９８５)、３０７]、イソリキリチゲニン[Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４ (１９９５)、１５８７]および種々の置換ピラゾール誘導体(国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９)である。
【０００７】
上記した可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質は、ヘム基の中心鉄との相互作用およびその結果としてのコンホーメーション変化(これが酵素活性の増加を導く)によってヘム基を介して(一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウム ヘキサフルオロホスフェート)[Ｇｅｒｚｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１３２ (１９８１)、７１]、あるいは、ヘム依存性機構(これはＮＯに依存しないが、ＮＯまたはＣＯの刺激作用の増強を導く)を介して [例えばＹＣ-１、Ｈｏｅｎｉｃｋａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．(１９９９)、１４；または国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載されているピラゾール誘導体]、直接的に酵素を阻害する。
【０００８】
文献に記載されている可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、例えばアラキドン酸、プロスタグランジン エンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドなどの脂肪酸およびイソリキリチゲニンの刺激作用は、確認することができなかった[例えば、Ｈｏｅｎｉｃｋａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７７ (１９９９)、１４を参照]。
【０００９】
ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼから除去されたときに、この酵素は検出可能な触媒基本活性をなお有している(即ち、ｃＧＭＰがなお生成する)。ヘム不含の酵素の残留触媒基本活性は、上記した既知の刺激物質のいずれによっても刺激することができない。
【００１０】
プロトポルフィリンIXによるヘム不含の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載されている[Ｉｇｎａｒｒｏら、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６ (１９９４)、３５]。しかし、プロトポルフィリンIXは、ＮＯ-ヘム付加体の模倣体と考えることができ、従って、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンIXの付加は、ＮＯによって刺激されたヘム含有の可溶性グアニル酸シクラーゼに対応する酵素の構造の形成につながるものと予想される。このことは、プロトポルフィリンIXの刺激作用が、上記のＮＯ非依存性であってヘム依存性である刺激物質ＹＣ-１によって増大することによっても確認される[Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５５、Ｒ４７]。
【００１１】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として従来技術から既知である上記の化合物とは対照的に、本発明の化合物は、ヘム含有形態およびヘム不含形態の可溶性グアニル酸シクラーゼの両方を刺激することができる。即ち、これら新規な刺激物質の場合、酵素の刺激は、ヘムに依存しない経路によって行われる。このことは、第１に、これら新規な刺激物質がヘム含有酵素においてＮＯとどのような相乗作用をも持たないこと、ならびに第２に、これら新規な刺激物質が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害物質、即ち１Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-(４,３ａ)-キノキサリン-１-オン(ＯＤＱ)によってブロックされえないことによっても確認される。
【００１２】
これは、生物におけるｃＧＭＰシグナル経路に影響を及ぼすことによって治療を行いうる心血管疾患および他の疾患を治療するための新規な治療アプローチである。
【００１３】
欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０３４５０６８は、特に、ＧＡＢＡアンタゴニストの合成における中間体として、下記のアミノアルカンカルボン酸(１)を記載している：
【化１】
2004529898.tif 000003
【００１４】
国際特許出願公開ＷＯ９３／００３５９は、ペプチド合成における中間体として、下記のアミノアルカンカルボン酸(２)ならびに中枢神経系の疾患を治療するための活性化合物としての該アミノアルカンカルボン酸の使用を記載している：
【化２】
2004529898.tif 000004
【００１５】
しかし、これら２つの刊行物のいずれも、このようなアミノアルカンカルボン酸が、可溶性グアニル酸シクラーゼに対して、酵素中に存在するヘム基に依存せずに、刺激作用を有しうることを記載していない。
【００１６】
本発明の化合物に類似した構造を有する物質が、さらに、国際特許出願公開ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７８０およびＷＯ０１／１９７７８から既知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、心血管疾患および他の疾患を治療するための新規な治療アプローチを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化３】
2004529898.tif 000005
[式中、Ｒ１は、ハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ３は、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよい]
で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルケニルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブチルオキシ、ｉ-ブチルオキシ、ｔ-ブチルオキシ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよい；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２０】
特に好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌを表し；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニルまたはフェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ｔ-ブチル、ＯＭｅ、ＣＦ３からなる群からの置換基をさらに有していてもよい；
化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物に関する。
【００２１】
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、その塩の形態にあることもできる。ここで、一般的に、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【００２２】
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００２３】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００２４】
本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびこれらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えば光学分割またはクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に均一な成分に分離することができる。本発明の化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ＺまたはＥ形)であることができる。
【００２５】
本発明の目的のために、置換基は、他に記すことがなければ、一般に下記の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している１〜１４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
【００２６】
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを例示することができる。
「シクロアルケニル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基であって、環中に二重結合をさらに有する環式炭化水素基である。シクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。その例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００２７】
さらに、本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化４】
2004529898.tif 000006
[式中、Ｌはメチルを表す]
で示される化合物を、４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、適切であれば加熱しながら、そして同時にまたは後に還元剤を添加して反応させて、式(III)：
【化５】
2004529898.tif 000007
[式中、Ｌは上記定義の通りであり、ＱはＣ１-６アルキル基を表す]
で示される化合物を得、次いで、エーテルを予め切断して遊離のヒドロキシル基を得た上で、ω-ハロ吉草酸Ｃ１-６アルキルと、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させて、式(IV)：
【化６】
2004529898.tif 000008
[式中、Ｑは上記定義の通りであり、Ｑ'はＣ１-６アルキル基を表す]
で示される化合物を得、次いで、式(IV-Ａ)：
【化７】
2004529898.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｘはハロゲンを表す]
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させて、式(Ｖ)：
【化８】
2004529898.tif 000010
で示される化合物を得、次いで、式(Ｖ)の化合物を、アルカリ性条件下で加水分解して、式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする方法に関する。
【００２８】
本発明の方法に好ましい塩基には、塩基性反応に通常使用される塩基性化合物が含まれる。アルカリ金属水素化物(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムｔ-ブトキシド)、炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)、アミド(例えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド)、有機リチウム化合物(例えば、フェニルリチウム、ブチルリチウムまたはメチルリチウム)、またはナトリウム ヘキサメチルジシラザンを使用するのが好ましい。
【００２９】
式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換するのに好ましい溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。本発明の方法のために、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル)、炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたは石油エーテル)、アルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)、またはハロゲン化炭化水素(例えば、四塩化炭素、クロロメタンまたはジクロロメタン)を使用するのが好ましい。勿論、上記溶媒の混合物を使用することもできる。本発明によれば、トルエンおよび／またはメタノールを使用するのが好ましい。
【００３０】
初めに、式(II)の化合物を、４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルと反応させてシッフ塩基を生成させ、次いで、これを通常の還元剤(例えば、ＮａＢＨ４、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃなど)を用いて還元するか、あるいは、還元剤[例えば、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＨ(ＯＡｃ)３など]の存在下に還元的アルキル化の条件下で直接反応させる[Ｐａｔａｉ編、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎ-Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｄｏｕｂｌｅ Ｂｏｎｄ」、第２７６〜２９３頁およびこれに引用されている文献を参照]。出発物質の性質に依存して、反応は、数時間〜数日間にわたり、室温で行うことができるか、または５０〜１１０℃での加熱を必要とする。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。４-ホルミル安息香酸Ｃ１-６アルキルは、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして合成することができる[例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１２７７；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３８、７１、３３５；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９９６、１２３、６７９；ＷＯ９６／１１９０２；ＤＥ-２２０９１２８；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５、１１３５；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８５、５８、２１９２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３、９４２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、８１５８を参照]。
【００３１】
対応する式(III)の化合物とω-ハロ吉草酸アルキルとの反応の前に、存在するメトキシ基を、遊離のヒドロキシル基に変換すべきである。これは、既知の方法で行うことができる[例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ニューヨーク、１９９１を参照]。例えば、−７０〜２０℃において塩化メチレン中で三臭化硼素を用いて、２５〜５０℃においてクロロホルム中で沃化トリメチルシリルを用いて、または、１５０℃においてＤＭＦ中でナトリウムエチルチオラートを用いて、メチル基を除去し、フェノールを生成させることができる。本発明によれば、三臭化硼素との反応が好ましい。
【００３２】
式(III)の化合物から式(IV)の化合物への変換は、好ましくは、アセトニトリルまたはブチロニトリル中、それぞれの場合に塩基(例えば、炭酸ナトリウム、Ｅｔ３Ｎ、ＤＡＢＣＯ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＮａＨ)の存在下に行うことができる。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋７０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。適当な溶媒は、原則的には、式(II)の化合物から式(III)の化合物への変換のために上記した溶媒である。本発明によれば、使用するω-ハロ吉草酸アルキルは、対応するω-ブロモ吉草酸エチルであるのが好ましい。ω-ハロ吉草酸アルキルは、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法によって合成することができる[例えば、Ｂ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８、３０６５を参照]。
【００３３】
次いで、式(IV)の化合物を、式(IV-Ａ)の化合物と反応させる。この反応は、式(IV)の化合物のヒドロキシル官能基による、式(IV-Ａ)の化合物中の脱離基Ｘの求核置換である。適する脱離基Ｘは、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、または、アゾジカルボン酸ジイソプロピル／ＰＰｈ３などの試薬によって活性化されたヒドロキシル官能基(Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応)である。Ｘは、好ましくはハロゲン、特に好ましくはＣｌである。この反応は、上記した有機溶媒のいずれかにおいて、好ましくはアセトニトリル中にて、化合物(IV)および(IV-Ａ)を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＡＢＣＯ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、または好ましくは炭酸カリウム)の存在下に反応させることによって行うことができる。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋９０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
【００３４】
次いで、式(Ｖ)の化合物を、エステル官能基の遊離カルボキシル基への加水分解によって、例えば、強酸(例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４)または強塩基(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ)の水溶液の添加によって、式(Ｉ)の化合物に変換する。反応を、上記した有機溶媒のいずれかにおいて、水中で、有機溶媒の混合物中で、または有機溶媒と水との混合物中で行うことができる。本発明によれば、例えば、水とメタノールまたはジオキサンの混合物中で反応を行うのが好ましい。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋９０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
【００３５】
式(II)の化合物は、市販されているか、または文献から既知である。
式(IV-Ａ)の化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または、例えば下記のようにして得ることができる。２,４-ハロ安息香酸(これは、市販されているかまたは文献から既知である)から出発して、初めに、通常の条件下でのエステル化によって(例えば、メタノール中でクロロトリメチルシランを用いて)、対応する２,４-ハロ安息香酸アルキルを調製し、これを、塩基性媒体中、パラジウム化合物ならびに適切であれば還元剤およびさらなる添加剤の存在下でのベンゼンボロン酸誘導体との反応によって、対応するビフェニル化合物に変換する。形式的には、後者の反応は、例えば、文献[Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ編、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９４]に記載のような還元的カップリングである。使用されるパラジウム化合物は、パラジウム(II)化合物[例えば、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰＰｈ３)２またはＰｄ(ＯＡｃ)２]、または、パラジウム(０)化合物[例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ２(ｄｂａ)３]であってよい。所望により、還元剤(例えばトリフェニルホスフィン)または他の添加剤[例えば、Ｃｕ(Ｉ)Ｂｒ、ＮＢｕ４ＮＣｌ、ＬｉＣｌまたはＡｇ３ＰＯ４]を、反応混合物に追加で添加してもよい[Ｔ．Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．１９８５、２６、２６６７-２６７０；Ｔ．Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１２８７-１２８９；Ｓ．Ｂｒａｅｓｅ、Ａ．ｄｅＭｅｊｉｅｒｅ ｉｎ "Ｍｅｔａｌ-ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ-ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ"、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ編、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９８、９９-１６６を参照]。この反応は、通常の塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはトリエチルアミン)の存在下に行う。適する溶媒は、上記の有機溶媒であり、エーテル(例えば、１,２-ジメトキシエタン)が特に好ましい。一般に、反応を、−２０〜＋９０℃、好ましくは０〜＋９０℃の温度範囲で行うことができる。反応を、大気圧、高圧または減圧(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
【００３６】
ベンゼンボロン酸は、市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして合成することができる[例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ １９６６、５６６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８、１９７３、４０１６を参照]。
次いで、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて還元によりカルボン酸エステル官能基を対応するアルコール官能基に変換し、このアルコール官能基を通常のハロゲン化剤(例えば塩化チオニル)を用いて対応するハロゲン化物(例えば対応する塩化物)に変換することによって、式(IV-Ａ)の化合物を調製することができる。
【００３７】
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、予想外の有用な薬理学的作用範囲を示す。
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。
【００３８】
従って、これら化合物は、心血管疾患の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈の治療；血栓塞栓疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療；血栓溶解療法、経皮経管動脈形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠状動脈形成術(ＰＴＣＡ)、バイパス後の再狭窄の予防；および、アテローム性動脈硬化症、線維疾患、例えば肝臓線維症または肺線維症、喘息疾患および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害および失禁の治療；および緑内障の治療；のための薬剤において使用することができる。
【００３９】
また、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するのに適する活性化合物である。これら化合物は、特に、認知障害の除去、学習および記憶の改善、およびアルツハイマー病の治療に適する。また、これら化合物は、中枢神経系疾患、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも適する。
【００４０】
さらに、本活性化合物は、脳の血流を調節するのにも適しており、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
また、本化合物は、脳梗塞の後遺症、例えば脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷の予防および抑制にも適する。本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、疼痛状態の制御にも同様に使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有しており、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
特記すべき驚くべき特徴として、本発明の化合物は、予想外に長い作用期間を有している。
【００４１】
インビトロにおける血管弛緩作用
チオペンタールナトリウム(約５０ｍｇ／ｋｇ)の静脈内注射によって、ウサギを麻酔するかまたは犠牲にし、放血させる。大動脈を取り出し、３ｍｍ幅のリングに分割する。個々のリングを、それぞれの場合に、０.３ｍｍの直径を有する特別のワイヤー(ＲｅｍａｎｉｕｍＲ)から作製され、末端が開いている、１対の三角形フック上に装着する。前張力下に、各リングを、以下の組成(ｍＭ)：ＮａＣｌ(１１９)；ＫＣｌ(４.８)；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ(１)；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ(１.４)；ＫＨ２ＰＯ４(１.２)；ＮａＨＣＯ３(２５)；グルコース(１０)；ウシ血清アルブミン(０.００１％)を有する、３７℃のカルボゲン(ｃａｒｂｏｇｅｎ)ガス処理したＫｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有する器官浴(５ｍｌ)中に導入する。収縮力を、Ｓｔａｔｈａｍ ＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器(ＤＡＳ-１８０２ ＨＣ、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｕｎｉｃｈ)で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを添加することによって、収縮を発生させる。
【００４２】
数回(通常は４回)の対照サイクルの後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、増加する用量で添加し、被験物質の影響下に到達した収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度(ＩＣ５０)をこれから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。
結果を下記の表１に示す。
【表１】
2004529898.tif 000011
【００４３】
インビトロにおける組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)の刺激
ニトロプルシドナトリウムを用いるか用いない、また、ヘム依存性ｓＧＣ阻害物質１Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-(４,３ａ)-キノキサリン-１-オン(ＯＤＱ)を用いるか用いない、本発明の化合物および組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)の刺激の研究を、下記の参考文献に詳しく記載された方法に従って行った：Ｍ．Ｈｏｅｎｉｃｋａ、Ｅ．Ｍ．Ｂｅｃｋｅｒ、Ｈ．Ａｐｅｌｅｒ、Ｔ．Ｓｉｒｉｃｈｏｋｅ、Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｒ．ＧｅｒｚｅｒおよびＪ.-Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ、「Ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ａ ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ／Ｓｆ９ ｓｙｓｔｅｍ：ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＹＣ-１，ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ａｎｄ ｃａｒｂｏｎ ｏｘｉｄｅ.」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７７ (１９９９)、１４-２３。
ヘム不含のグアニル酸シクラーゼは、Ｔｗｅｅｎ ２０を試料緩衝液に添加することによって得た(最終濃度０.５％)。
被験物質によるｓＧＣの活性化を、基本活性のｎ倍刺激として表した。
【００４４】
結果を下記の表２に示す。
【表２】
2004529898.tif 000012
表２は、ヘム含有およびヘム不含の両酵素の刺激が達成されることを示す。さらに、ｓＧＣ刺激物質および２-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)ジアゼノレート ２-オキシド(ＤＥＡ／ＮＯ)、ＮＯ供与体の組合せは、相乗作用を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの作用は、ヘム依存性機構によって作用するｓＧＣ刺激物質に対して予測されるようには増強されない。さらに、本発明のｓＧＣ刺激物質の作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害物質ＯＤＱによってブロックされない。即ち、表２の結果は、本発明の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の新規な作用機構を確認するものである。
【００４５】
インビボにおける物質の抗線維作用の研究
方法：
物質の抗線維作用を、ブタ血清誘導したラット肝臓線維症のモデルを用いて調べた。異種血清による処理(例えば、ラット中のブタ血清)は、肝臓の線維症(後に肝硬変を伴う；これは、他のモデルとは対照的に、肝臓の実質細胞の最少の損傷および炎症のみを引き起こす)を誘導するために文献においてよく使用される方法である[Ｂｈｕｎｃｈｅｔ,Ｅ.およびＷａｋｅ,Ｋ．(１９９２)、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｓｅｒｕｍ-ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ.」、１４５２-１４７３]。雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、１週間あたり２回、０.５ｍｌ／動物の滅菌ブタ血清(Ｓｉｇｍａ)でｉ.ｐ.処理し、対照動物を滅菌生理食塩水で処理した(１週間あたり２回、０.５ｍｌ／動物、ｉ.ｐ.)。被験物質による処理(１日１回、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、１０％Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌおよび７０％Ｈ２Ｏを含むｐ.ｏ.溶媒を５ｍｌ／ｋｇ)を、ブタ血清による処理と平行して行った。処理の７週間後に、動物を犠牲にし、肝臓を取り出してコラーゲン含量を定量した。
【００４６】
肝臓組織の組織学的検査のために、標準化された横断組織円柱(約１０×２ｍｍ)を、肝臓の右前葉から打ち抜いた。
肝臓線維症によって引き起こされる瘢痕コラーゲンを検出するために、凍結切片を０.１％濃度のＰｉｋｒｏｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ溶液で染色した。
コントラストを高めるために、対染色としてＦａｓｔ Ｇｒｅｅｎを使用した。それぞれの切片において、肝臓線維症の程度を、測定した全面積のうちＰｉｋｒｏｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄで染色された面積の割合(％)として決定した。ビデオ顕微鏡染色検出のパラメーターを標準化し、全実験に対して一定に維持した。３１ｍｍ２の標準化した格子の６４のフィールドを、１００の最終増幅を用いて測定した。半自動の生体測定のために、Ｌｅｉｃａ Ｑｕａｎｔｉｍｅｄ ５００ＭＣ(Ｌｅｉｃａ Ｇｅｒｍａｎｙ)を使用した。
【００４７】
ＰｒｏｃｋｏｐおよびＵｄｅｎｆｒｉｅｄ[Ｐｒｏｃｋｏｐ,Ｄ.Ｊ.およびＵｄｅｎｆｒｉｅｄ,Ｓ.Ａ．(１９６０)、「Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｕｒｉｎｅ.」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１、２２８-２３９]に従ってＯＨ-プロリンを測定するために、それぞれの場合に、５０〜１００ｍｇの肝臓組織を乾燥し、６Ｎ ＨＣｌとともに約１７時間煮沸した。酸を真空乾燥キャビネット中で蒸発させ、次いで、残留物を蒸留水(５ｍｌ)に溶解し、濾過した。濾過した溶液(２００μｌ)を、エタノール(２００μｌ)および酸化溶液[７％濃度のクロラミンＴ水和物の水溶液；酢酸／クエン酸緩衝液ｐＨ６.０で１：４希釈した](２００μｌ)とともに、室温で２５分間インキュベートした。次いで、Ｅｈｒｌｉｃｈ試薬[エタノール２０ｍｌ中の４-ジメチルアミノベンズアルデヒド１２ｇ＋エタノール２０ｍｌ中の濃硫酸２.７４ｍｌ](４００μｌ)を添加した。３５℃で３時間のインキュベートの後、５７３ｎｍにおける吸収を測定した。ＯＨ-プロリン水溶液(Ｓｉｇｍａ)を検量曲線のために使用した。肝臓試料のＯＨ-プロリン含量を、肝臓乾燥重量１ｇあたりのｍｇで算出した。
【００４８】
結果：
ＯＨ-プロリン値は、生体線維症測定の結果と極めてよく一致した(物質の同時投与がないと、ブタ血清処理は、肝臓におけるコラーゲンの顕著な蓄積につながった)。これらコラーゲン蓄積物の形成は、物質による処理によって減少した。即ち、実施例６において、０.０３ｍｇ／ｋｇおよび０.１ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.ｏ.ｄ.の用量は、約半分の有意の減少を与えた。
【００４９】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に許容しうる担体に加えて、本発明の化合物、特に一般式(Ｉ)で示される化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性化合物は、適切であれば１またはそれ以上の上記担体中、マイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
【００５０】
治療に有効な化合物、特に一般式(Ｉ)で示される化合物は、全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９５重量％の濃度で、上記の医薬調製物中に存在しているべきである。
上記の医薬調製物は、本発明の化合物、特に一般式(Ｉ)で示される化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
【００５１】
ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性化合物を、２４時間につき約０.５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。
【実施例】
【００５２】
以下において、限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に示すことがなければ、全ての量は重量％を意味する。
略語
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
ＢＡＢＡ：酢酸ｎ-ブチル／ｎ-ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６(５０：９：２５.１５；有機相)
【００５３】
薄層クロマトグラフィーのための移動相
Ｔ１Ｅ１：トルエン-酢酸エチル(１：１)
Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン-メタノール(１：１)
Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン-酢酸エチル(１：１)
Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン-酢酸エチル(１：２)
【００５４】
出発物質
実施例Ｉ：４-({[２-(２-メトキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル
【化９】
2004529898.tif 000013
エタノール(２Ｌ)中の２-メトキシフェネチルアミン(９２.０８ｇ、０.５９７モル)および４-ホルミル安息香酸メチル(９８.０ｇ、０.５９７モル)の溶液を、２時間にわたって還流させながら加熱した。次に、溶媒を減圧除去し、得られた残留物をメタノール(１Ｌ)に溶解した。固体ＮａＢＨ４(合計４６.１４ｇ)を少しずつ添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧除去した。これによって、無色油状物１６７.７ｇ(０.５５９モル、収率７７％)が得られ、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.９０(２Ｈ、ｄ)、７.４５(２Ｈ、ｄ)、７.１７(１Ｈ、ｔ)、７.１２(１Ｈ、ｄ)、６.９２(１Ｈ、ｄ)、６.８３(１Ｈ、ｔ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.７８(２Ｈ、ｓ)、３.７３(３Ｈ、ｍ)、２.７５-２.６３(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)： ３００(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００５５】
実施例II：４-({[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル・臭化水素酸塩
【化１０】
2004529898.tif 000014
ジクロロメタン(２００ｍｌ)中の実施例Ｉの４-({[２-(２-メトキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(６０.０ｇ、０.２モル)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化硼素の１モル溶液(６６１.４ｍｌ、０.６６モル)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、メタノール(３００ｍｌ)を添加し、混合物を１８時間にわたって還流させながら加熱した。冷却したときに、生成物が沈殿し、該生成物を濾過よって採取した。母液を濃縮することによって、さらに生成物を得た。収集した生成物分画をエーテルで洗浄した。これによって、白色結晶固体４５.０４ｇ(０.１６モル、収率５６％)を得た。
Ｒｆ(ジクロロメタン／メタノール １０：１)：０.５４；
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：９.５８(１Ｈ、幅広)、９.０２(２Ｈ、幅広)、８.０３(２Ｈ、ｄ)、７.６８(２Ｈ、ｄ)、７.０９(１Ｈ、ｄ)、７.０７(１Ｈ、ｔ)、６.８２(１Ｈ、ｄ)、６.７７(１Ｈ、ｔ)、４.２９(２Ｈ、ｓ)、３.８９(３Ｈ、ｓ)、３.１８-３.１０(２Ｈ、ｍ)、２.９４-２.８８(２Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：２８６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００５６】
実施例III：４-{[[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル](５-メトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化１１】
2004529898.tif 000015
アセトニトリル(２０ｍｌ)中の、実施例IIの４-({[２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル・臭化水素酸塩(３.０ｇ、８.１９ｍモル)、５-ブロモ吉草酸エチル(１.３ｍｌ、９.８３ｍモル)および無水炭酸ナトリウム(１.７４ｇ、１６.３８ｍモル)を、３日間にわたって還流させながら加熱した。次に、混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに取り、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、混合物を濾過し、蒸発により濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３)によって精製した。これによって、淡黄色油状物２.２ｇ(５.５１ｍモル、収率６７％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル １：１)：０.２８；
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：９.５７(１Ｈ、ｓ 幅広)、７.８９(２Ｈ、ｄ)、７.４３(２Ｈ、ｄ)、６.９９(１Ｈ、ｄ)、６.９８(１Ｈ、ｔ)、６.７２(１Ｈ、ｄ)、６.６７(１Ｈ、ｔ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)、３.６９(２Ｈ、ｓ)、３.５７(３Ｈ、ｓ)、２.７１-２.６６(２Ｈ、ｍ)、２.６２-２.５５(２Ｈ、ｍ)、２,４５(２Ｈ、ｔ)、２.２３(２Ｈ、ｔ)、１.５１-１.４０(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ３)：４００(Ｍ＋Ｈ＋)、２５２。
【００５７】
実施例IV：４-ブロモ-２-フルオロ安息香酸メチル
【化１２】
2004529898.tif 000016
メタノール(４４ｍｌ)中の４-ブロモ-２-フルオロ安息香酸(８ｇ、３６.５３ｍモル)の溶液に、クロロトリメチルシラン(０.４６ｍｌ、３.６５ｍモル)を添加し、混合物を１２時間にわたって還流させながら加熱した。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、シクロヘキサンに取り、シリカゲルで濾過した。これによって、白色固体４.４８７ｇ(１９.２５ｍモル、収率５２％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.５；
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.８４(１Ｈ、ｔ)、７.７５(１Ｈ、ｄｄ)、７.５８(１Ｈ、ｄｄ)、３.８８(３Ｈ、ｓ)；
ＭＳ(ＥＩ)：２３２(Ｍ＋)。
【００５８】
実施例Ｖ：３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-カルボン酸メチル
【化１３】
2004529898.tif 000017
実施例IVの４-ブロモ-２-フルオロ安息香酸メチル(１.４５ｇ、６.２２ｍモル)を、１,２-ジメトキシエタン(１５ｍｌ)に溶解し、４-メトキシベンゼンボロン酸(１.１３ｇ、７.４７ｍモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(８０ｍｇ、０.１１ｍモル)および２モルのＮａ２ＣＯ３水溶液(７ｍｌ)を、アルゴン下に添加した。次に、反応混合物を１２時間にわたって還流させながら撹拌した。次に、混合物を冷却し、Extrelute(１０ｇ)で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)によって精製した。これによって、白色固体１.３６２ｇ(５.２３ｍモル、収率８４％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.４４；
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.９６(１Ｈ、ｔ)、７.８０-７.６２(２Ｈ、ｍ)、７.４９-７.２８(３Ｈ、ｍ)、７.０２(１Ｈ、ｄｄ)、３.８９(３Ｈ、ｓ)、３.８２(３Ｈ、ｓ)；
ＭＳ(ＥＩ)：２６０(Ｍ＋)。
【００５９】
実施例VI：(３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)メタノール
【化１４】
2004529898.tif 000018
無水ＴＭＦ(１０ｍｌ)中の実施例Ｖの３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-カルボン酸メチル(１.３６ｇ、５.２３ｍモル)の溶液を、無水ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１モル溶液(３.１４ｍｌ、３.１４ｍモル)に０℃で滴下した。混合物を先ず０℃で２時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液(１０ｍｌ)を注意深く添加し、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機相を、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１)によって精製した。これによって、(３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)メタノール９１４ｍｇ(３.９４ｍモル、収率７３％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.２９；
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.５８-７.４５(３Ｈ、ｍ)、７.３９(１Ｈ、ｔ)、７.２９-７.２０(２Ｈ、ｍ)、６.９５(１Ｈ、ｄｄ)、５.３０(１Ｈ、ｔ)、４.５８(２Ｈ、ｄ)、３.８３(３Ｈ、ｓ)；
ＭＳ(ＥＩ)：２３２(Ｍ＋)。
【００６０】
実施例VII：４-(クロロメチル)-３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル
【化１５】
2004529898.tif 000019
クロロホルム(２ｍｌ)に溶解した塩化チオニル(０.５４ｍｌ、７.４５ｍモル)を、クロロホルム(３ｍｌ)中の実施例VIの(３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)メタノール(８６４ｍｇ、３.７２ｍモル)の溶液にゆっくり添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに取り、水およびＮａＨＣＯ３飽和溶液(２回)で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル １００：１)によって精製した。これによって、無色油状物５１１ｍｇ(２.０４ｍモル、収率５５％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.５２；
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.６８-７.５２(３Ｈ、ｍ)、７.４６-７.２１(３Ｈ、ｍ)、６.９９(１Ｈ、ｄｄ)、４.８６(２Ｈ、ｓ)、３.８６(３Ｈ、ｓ)；
ＭＳ(ＥＩ)：２５０(Ｍ＋)。
【００６１】
実施例VIII：４-{[(２-{２-[(３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)メトキシ]フェニル}エチル)(５-エトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
【化１６】
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実施例IIIの４-{[[(２-(２-ヒドロキシフェニル)エチル](５-エトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(７０２ｍｇ、１.７ｍモル)、および無水炭酸カリウム(３５２ｍｇ、２.５５モル)を、乾燥アセトニトリル(７ｍｌ)中の実施例VIIの４-(クロロメチル)-３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル(５１１ｍｇ、２.０４ｍモル)の溶液に添加し、混合物を１２時間にわたって還流させながら加熱した。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル ６：１)によって精製した。これによって、固体１.０１８ｇ(１.６２ｍモル、収率９４％)を得た。
Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１)：０.３０；
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：７.８０(２Ｈ、ｄ)、７.５６(１Ｈ、ｄ)、７.５１-７.４８(２Ｈ、ｍ)、７.４１-７.０５(８Ｈ、ｍ)、６.９８(１Ｈ、ｄｄ)、６.８９(１Ｈ、ｔ)、５.１２(２Ｈ、ｓ)、３.９９(２Ｈ、ｑ)、３.８６(３Ｈ、ｓ)、３.８１(３Ｈ、ｓ)、３.５９(２Ｈ、ｓ)、２.７８-２.６８(２Ｈ、ｍ)、２.６３-２.５３(２Ｈ、ｍ)、２.３９(２Ｈ、ｔ)、２.１１(２Ｈ、ｔ)、１.４８-１.２７(４Ｈ、ｍ)、１.１０(３Ｈ、ｔ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：６２８(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６２】
合成例
実施例１：４-{[(４-カルボキシブチル)(２-{２-[(３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)メトキシ]フェニル}エチル)アミノ]メチル}安息香酸
【化１７】
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ジオキサン(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)中の実施例VIIIの４-{[(２-{２-[(３-フルオロ-４'-メトキシ-１,１'-ビフェニル-４-イル)メトキシ]フェニル}エチル)(５-エトキシ-５-オキソペンチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(２２２ｍｇ、０.３７ｍモル)の溶液に、４５％濃度のＮａＯＨ水溶液(０.４６ｍｌ)を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した後、ジオキサンを除去し、１モル塩酸を使用して水性相をｐＨ４〜５に調節した。これにより生成物が沈殿し、濾過によって採取し、水で洗浄し、乾燥した。これによって、白色固体７３８ｍｇ(１.２６ｍモル、収率８１％)を得た。
Ｒｆ(ジクロロメタン／メタノール ７：３)：０.２５；
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、δ／ｐｐｍ)：１２.９９-１２.０(２Ｈ、幅広ｓ)、７.８２(２Ｈ、ｄ)、７.６３(２Ｈ、ｄ)、７.５４-７.４１(３Ｈ、ｍ)、７.３１(２Ｈ、ｄ)、７.２４-７.０３(３Ｈ、ｍ)、７.０１(２Ｈ、ｄ)、６.８９(１Ｈ、ｔ)、５.０９(２Ｈ、ｓ)、３.８０(３Ｈ、ｓ)、３.５９(２Ｈ、幅広ｓ)、２.７８-２.６５(２Ｈ、ｍ)、２.６３-２.５３(２Ｈ、ｍ)、２.４５-２.３１(２Ｈ、ｍ)、２.０９(２Ｈ、ｔ)、１.４７-１.３０(４Ｈ、ｍ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：５８６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【００６３】
同様の方法によって下記の化合物を得た。
【表３】
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【００６４】
【表４】
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【００６５】
【表５】
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【００６６】
【表６】
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【００６７】
実施例１３：４-{[(４-カルボキシブチル)(２-{２-[(３-フルオロ-４'-トリフルオロメチル-１,１'-ビフェニル-４-イル)メトキシ]フェニル}エチル)アミノ]メチル}安息香酸・塩酸塩
【化１８】
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ジオキサン(０.２ｍｌ)中の実施例３の４-{[(４-カルボキシブチル)(２-{２-[(３-フルオロ-４'-トリフルオロメチル-１,１'-ビフェニル-４-イル)メトキシ]フェニル}エチル)アミノ]メチル}安息香酸(２２０ｍｇ)の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４モル溶液(０.５ｍｌ、２ｍモル)を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、得られた無色油状物をジエチルエーテルで繰返しトリチュレートした。得られた結晶を濾過し、乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ：δ[ｐｐｍ](ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２.６０(２Ｈ、幅広)、１０.４０(１Ｈ、幅広)、８.０２-７.７８(６Ｈ、ｍ)、７.７６-７.５４(５Ｈ、ｍ)、７.３７-７.０８(３Ｈ、ｍ)、６.９３(１Ｈ、ｔ)、５.１９(２Ｈ、ｓ)、４.４０(２Ｈ、ｓ)、３.２２-２.８９(６Ｈ、ｍ)、２.１４(２Ｈ、ｔ)、１.７９-１.５２(２Ｈ、ｍ)、１.５０-１.２９(２Ｈ、ｍ)。(２００ＭＨｚ)
ＭＳ(ＥＳＩ)：６２４(Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ＋)。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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