(57)【要約】ヒトにおける痴呆の有無、種類、または程度を診断する方法について記載する。この方法は、コンピュータに基づくシステムを使用して、アルツハイマー病および他の形態の痴呆の診断に用いる、特定の認識および運動機能の障害について評価する段階を伴う。本システムは、モニター(1)、試験対象者用入力装置(2)、コンピュータ(3)、動作分析装置(8)、および反射マーカー(9)を備えている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者の痴呆の有無、種類、または程度を診断する方法であって、
（a）被験者のそばに、（i）コンピュータに接続されたモニター、および（ii）該被験者が操作可能で、同じくコンピュータに接続された装置を配置する段階、
（b）被験者に対して、モニター上の視覚イメージに応答して該装置を作動させることについて指示を与える段階、
（c）被験者に対して、モニター上で視覚イメージを1つまたは複数提示する段階、
（d）被験者による装置の作動事例を、コンピュータに保存する段階、ならびに
（e）装置の作動の正確さもしくは応答時間、またはその両方に得点をつけ、所定レベルより低い得点により痴呆と診断する段階
を含む、診断方法。
【請求項２】
（f）コンピュータに接続された動作分析装置を使用して、視覚イメージ提示中の被験者の動作を記録する段階、
（g）該動作の記録を、該コンピュータに保存する段階、
（h）記録された動作を、所定の規準からの偏差に関して分析する段階、および
（i）段階（h）での分析を段階（e）での得点とともに痴呆の診断に使用する段階
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
痴呆が、アルツハイマー病、前頭側頭型変性性痴呆、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、パーキンソン病、脳血管疾患、頭部外傷、または物質乱用に関連する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
痴呆がアルツハイマー病に関連する痴呆である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
動作分析装置がビデオカメラである、請求項2記載の方法。
【請求項６】
カメラが赤外線反射マーカーを検知できる赤外線カメラである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
少なくとも1個の赤外線反射マーカーを被験者に設置する、請求項6記載の方法。
【請求項８】
マーカーを被験者の頭部に配置する、請求項7記載の方法。
【請求項９】
少なくとも3個のマーカーを、被験者に設置する、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
マーカーを被験者の頭部、肘、および肩に配置する、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
コンピュータが、インターネットまたは他のコンピュータネットワークによって第二のコンピュータに接続されており、指示またはイメージが、インターネットを介して被験者に伝達される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
被験者が連続遂行課題を遂行している間に動作を記録する、請求項2記載の方法。
【請求項１３】
視覚イメージが、記号、数字、文字、および形からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
モニターに特定のイメージが表示されたら、装置を作動させるよう被験者に指示する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
視覚イメージが星である、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
視覚イメージが、頂点が5つの星および頂点が8つの星である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
特定数の頂点を有する星がモニターに表示されたら装置を作動させるよう、被験者に指示する、請求項15記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、痴呆の有無、種類、または程度を診断する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病（「AD」）は、世界中で何百万もの人々を苦しめている変性性の脳疾患である。アルツハイマー病は、最も一般的な痴呆であり、記憶、気分、人格、および認識能力に影響を及ぼす。アルツハイマー病に罹患する危険性は、年齢とともに増加する。ヒトの寿命が延び続けるのにしたがって、生涯のどこかの時点でアルツハイマー病を発病する人の数が急激に増大している。現在、65歳を超える人々の20人に1人が、何らかのかたちで痴呆を発症している。80歳を超える人々では、この値が5人に1人にまで増える。
【０００３】
アルツハイマー病の影響は、破壊的である。初期症状としては、物忘れ、学習障害、および集中力の欠如がある。この疾患の後期は、失見当識、極端な記憶の欠如、発話と読解の障害、人格の変化を特徴とする。気分の激しい揺れが起こり、怒りを爆発させたり、ひとしきり恐怖感を抱いたり、かつ極度な無関心や鬱の時期が訪れる。患者は次第に混乱状態となり、特に不慣れな状況で混乱し、徘徊して所在不明となることもある。身体的な問題、たとえば、奇妙な歩行、協調能力の喪失、咀嚼・嚥下能の喪失、および腸や膀胱の機能の調節不能などの状態も徐々に出てくる。患者は最終的に、完全にコミュニケーション不能となり、身体的に不自由となり、失禁状態となることもある。アルツハイマー病は例外なく致死的である。
【０００４】
アルツハイマー病は、この病気に罹患した患者の近親者にも多大な影響を及ぼす。アルツハイマー病患者の約70％は、家族が自宅で看護している。アルツハイマー病の初期および中期には、患者は、財政・実務上の管理の手助けを必要とすることがある。病気の進行につれて、日常的な課題を遂行する際にも、患者が介護者に手助けを依存する度合いが増してくる。ついには、患者の精神機能は崩壊し、患者を放置するのは安全ではない状態となる。最終的には、患者は病気のせいで寝たきり状態となり、身の回りのことを自分ではできなくなる。こうした状況下において、アルツハイマー病患者の介護者は、身体的、財政的、精神的に、多大な犠牲を負うことになる。
【０００５】
現時点ではアルツハイマー病には治療法がないものの、早期に診断を行うことは、いくつかの理由から重要である。たとえば、症状はアルツハイマー病と類似しているものの、治療が可能であるような他の状態を除外することは非常に重要である。また、患者や家族は、病気に対処していくうえで、医者や他の専門家から、多くの助けやアドバイスを受けることができる。さらに、アルツハイマー病に共通にみられる鬱、不安、および睡眠障害といった症状の一部を緩和する薬剤も入手が可能である。さらに将来的には、病気の進行を遅らせたり停止させたりするような治療法が開発され、早期の検出や介入がさらに重要となることも期待される。
【０００６】
アルツハイマー病の診断は、特に早期の場合、病気の症状が自然の老化の兆候とそっくりであることから、困難なことが多い。状況によっては、患者が死亡して解剖を行うことができるようになるまで、確定的な診断がつかないこともある。また、表面的にはアルツハイマー病と似ているものの、根底をなす病理過程が異なる痴呆の形態もいくつかある。こうした痴呆は、従来の試験方法を用いたのでは、アルツハイマー病と区別できないことも多い。
【０００７】
現在、臨床でアルツハイマー病に使用されている心理試験は、記憶の低下、特に短期、すなわち「作動」記憶の低下に焦点をあてたものである。一般に、有意な記憶障害が観察される前に、障害はかなり進行する。したがって、こうした試験では、アルツハイマー病を早期に確実に診断することはできない。このように、病状の進行がまだ早期のうちに、アルツハイマー病を検出するための、簡便かつ非侵襲性で信頼できる試験が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
脳の作動記憶を媒介している領域は、注意力（すなわち覚醒）の維持、衝動の制御、運動性についての能力も調節する。本発明者らは、アルツハイマー病や他の痴呆患者では、記憶に検出可能な変化が生じる前に、こうした機能の障害を生じることが多いと考えている。患者の注意力、衝動、および／または運動機能の低下を調べることで、アルツハイマー病や他の痴呆の早期診断が可能となると、本発明者らは仮定する。早期に診断がつけば、根底にある障害の進行を停止させたり遅らせたりするために、早期のうちに治療を開始することが可能とななる。
【０００９】
したがって本発明は、コンピュータ化された試験を用いてヒト被験者の痴呆の有無、種類、または程度を診断する方法であって、（a）被験者のそばに、コンピュータに接続されたモニター、および被験者が操作可能で、同じくコンピュータに接続された装置を配置する段階、（b）被験者に対して、モニター上の視覚イメージに応答して上記装置を作動させるための指示を与える段階、（c）被験者に対して、モニター上で視覚イメージを1つないし複数提示する段階、（d）被験者による装置の作動事例を、コンピュータに保存する段階、ならびに（e）装置の作動の正確さもしくは応答時間、またはその両方に得点をつけ、所定レベルより低い得点により痴呆と診断する段階を含む、診断方法を提供する。
【００１０】
本発明の一態様では、本発明の方法はさらに以下の段階を含む：（f）上記コンピュータに接続された動作分析装置を使用して、上記視覚イメージ提示中における、被験者の動作を記録する段階、（g）上記動作の記録を、上記コンピュータに保存する段階、（h）記録された動作を、所定の基準からの偏差に関して分析する段階、（i）段階（h）での分析を段階（e）の得点とともに痴呆の診断に使用する段階。
【００１１】
本発明の方法は、アルツハイマー病に関連する痴呆、前頭側頭型変性性痴呆（たとえばピック病、大脳皮質基底神経節変成症(corticobasal ganglionic degeneration)、および前頭側頭型痴呆）、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、パーキンソン病、脳血管疾患、頭部外傷、ならびに物質乱用を含む、各種の痴呆を診断・識別する際に使用することができる。
【００１２】
本発明の他の特徴や利点は、以下の詳細な説明ならびに上記の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００１３】
詳細な説明
本発明は、ヒト被験者の痴呆の有無または程度を診断する方法を特徴とする。この方法では、コンピュータに基づくシステムを使用して、アルツハイマー病および他の痴呆の指標となる、特定の認識ならびに運動機能の障害について評価を行う。
【００１４】
図面に、本発明の一態様を示す。このシステムは、モニター1を備えており、このモニター1は、スクリーン5上に視覚イメージを表示することができる。モニター1は、コンピュータ3に接続され、被験者4がモニターのスクリーン5に表示された視覚イメージが見えるように、被験者4の近傍に配置してある。コンピュータ3は、所望の一連の視覚イメージを表示するようプログラムすることができ、被験者4は、コンピュータ3に接続されている、自ら制御が可能な入力装置2を作動することによって、この一連の視覚イメージに対して応答するよう指示されている。この入力装置2は、たとえば、標準的なコンピュータ・キーボード、手持ちタイプのプランジャスイッチ、または長さが数インチ（2〜3インチ）の大型で押しやすいスイッチとすることができる。作動時には、入力装置2は、被験者による入力をコンピュータ3へ送り、コンピュータ3は装置の作動事象を保存し、分析する。
【００１５】
このシステムは、コンピュータ3に接続された、被験者4の動作を記録できるように配置された動作分析装置8を備えていてもよい。被験者4の動作を検出可能な、任意のビデオカメラ、または他の動作検知装置を使用することができる。たとえば、動作分析装置8は、高解像度のCCD赤外線ビデオカメラ、赤外線ストロボ、およびビデオ信号のハードウェア分析を行い、データをコンピュータ3に出力するビデオプロセッサを備えた、赤外線動作分析システム（たとえばクアリシス（Qualisys）、コネチカット州グラストンベリー（Glastonbury、CT））を使用することができる。こうした赤外線動作分析システムは、当技術分野では公知であり、特に小型軽量の赤外線反射マーカー9の垂直および水平方向の詳細な位置を検知し記録できるよう、設計されている。これらのマーカー9は、被験者4の各種の地点、たとえば、頭部、肩、および肘などにとりつける。被験者4が、体のこうした部分を動かすのにしたがって、赤外線動作分析システムが、マーカー9の位置変化を検出し、その情報をコンピュータ3に中継する。マーカーの座標は、逐次コンピュータ3に蓄積し、市販のソフトウェア（たとえばオプタックス（OPTAX）ソフトウェア、オプタクス・システムス社（OptaxSystems, Inc.）、マサチューセッツ州バーリントン（Burlington, MA）を用いて分析することができる。
【００１６】
コンピュータ3は、スタンドアローン型のパソコンであってよく、高い計算能力を有するマイクロプロセッサ搭載のものが好ましい。または、ミニコンピュータもしくはメインフレームのコンピュータを使用することもできる。コンピュータ3は、被験者の入力および／または動きのパターンを分析するソフトウェアがロードされている、ディスクドライブ6を備えることができる。好ましい態様では、コンピュータ3は、コンピュータ・ネットワーク、たとえばインターネットへの接続7を有している。これにより、コンピュータ3は、ネットワークに接続された他のコンピュータとデータを交換することができる。したがって、臨床現場だけでなく、家庭、学校、または職場のような離れた場所でも、被験者を試験することが可能となり、試験のために長距離を移動するという不都合を解消することができる。
【００１７】
本発明のシステムは、アルツハイマー病や他の形態の痴呆の診断に用いる、特定の認識および精神運動機能を試験する際に使用することができる。たとえば、痴呆の患者の場合、注意力を維持する能力、衝動の制御、応答時間、運動性の調節や抑制が損なわれていることがある。したがって、こうした機能を測定することによって、正常な患者を痴呆の患者を区別することが可能であり、患者が罹患している痴呆のタイプを識別することも可能となる。本システムは、疾患の各段階でこれらの機能を監視して、進展や進行を追跡するために使用することもできる。
【００１８】
注意力と応答時間
このシステムを用いて注意力および応答時間を評価する一つの方法は、被験者に連続遂行課題（CPT）を与えて、被験者の遂行度を記録することによる。典型的なCPTでは、被験者に一連の刺激を与え、被験者に特定の標的刺激のみに応答するよう指示をあたえる段階を伴う。この場合、被験者の遂行度は、正しく識別された標的刺激の数、見逃された標的刺激の数、非標的刺激に対する応答数、正しく見逃された非標的刺激の数、および応答時間をもとに得点をつけられる（たとえば米国特許第5,940,801号）。
【００１９】
たとえば、被験者の視覚面での注意力は、コンピュータ・スクリーンに一連の視覚刺激を表示し、それに対して異なった応答を被験者に要求することによって試験することができる。この刺激は、任意の種類の視覚的イメージとすることができ、たとえば、各種の記号、数字、文字、かたち、またはその組み合わせ含むが、これらに限定されない。この試験の一例では、イメージは2種類とし、被験者には、標的刺激がスクリーンに現れた場合に入力装置を作動させることによって1種類のみに応答するよう指示しておく。一般的に試験では、被験者は、2つの類似の視覚イメージ、たとえば頂点が5つの星と頂点が8つの星を区別することを要求される（たとえばGreenberg (1987)、Psychopharmacol. Bull. 23: 279-282、およびRosvold ら (1956)、J. Consulting and Clinical Psychology 20: 343-350を参照)。たとえば、被験者に対して、コンピュータのスクリーン上に8頂点の星が表示された場合には、コンピュータのキーボード上のスペースバーを押し、スクリーン上に5頂点の星が表示された場合には何もしないよう、指示しておく。個々のイメージ提示に関してデータ、たとえば刺激の種類（たとえば5頂点の星、または8頂点の星）、被験者の応答の有無、および応答した場合は被験者が応答に要した時間を集める。この生データから、標的刺激に対する正しい応答の比率、非標的刺激に対する正しい非応答の比率、平均応答時間、応答時間のばらつき、およびその他の統計を得ることができる。さらに後述するように、動作分析装置を使用して、試験の間の被験者の動きのパターンを検知し、記録することもできる。試験の終了時には、記録データ（たとえばキーの押し方についての情報、および動きについての情報）をコンピュータで処理するか、またはインターネット接続を通じて中央処理ステーションに送って、そこで報告が作成され、試験場所に返送することができる（たとえば米国特許出願第60/243,963号）。
【００２０】
被験者の視覚面での注意能力を評価する別のCPTでは、無刺激期間の後に特定の視覚刺激を提示し、被験者がそれを検出して応答できるようになるまでの表示継続時間を測定する段階を伴う（たとえば米国特許第5,801,810号）。たとえば、全応答時間を、特定のかたち、たとえば丸、または無刺激（すなわち無地のスクリーン）をランダムに提示することによって概算する。被験者には、スクリーンに丸が現れたら、なるべく速やかに入力装置を作動させ、丸が現れる前には作動させないようにすることを指示しておく。丸と刺激非提示の双方に関して、正答率、平均応答時間、平均のばらつきを保存することによって、視覚注意力の低下を評価する手段を提供する（米国特許出願第60/204,663号を参照のこと）。
【００２１】
これらのCPTを、単独で、組み合わせて、または他の周知の心理試験と組み合わせて使用することによって、注意力および応答時間を判定することができる。本発明の一態様では、被験者は一連のCPTを遂行することを要請され、まず、上述の丸/無刺激のCPTから始め、その後、被験者に同じ基本形の2つの異なったタイプ（たとえば5頂点の星と8頂点の星）の識別を要求するCPTを実施する。被験者の遂行度を試験する際には、CPTを行う間に、被験者に矯正的なフィードバックを行ってもよいし、行わなくてもよい。
【００２２】
運動性
本発明のシステムを使用すると、アルツハイマー病罹患者の動きの異常を、からだの動きの頻度、振幅、およびパターンを測定することによって、客観的に識別することができる。上述したように、赤外線カメラ、および被験者に設置された一つまたは複数の赤外線反射マーカーを備えた動作分析システムを用いて、被験者の動作を極めて精細に測定することができる。こうしたシステムは、通常、高度の空間解像度（たとえば40 μm）を有しており、20個ものIR反射マーカーの垂直および水平方向の動きを同時に追うことができる。複数の赤外線カメラを使用すると、必要に応じて、マーカーの三次元の運きを追うことも可能である。
【００２３】
対象者の運動性は、通常、上述したようなCPTの遂行中に監視する。データを集め、コンピュータに送って、動作に要した時間、動きの数、移動の合計距離および面積、動きの複雑さについての特定の空間時間的尺度を判定する。コンピュータは、CPTを実施する際に必要なソフトウェアだけでなく、動きのデータを処理して分析するソフトウェア（たとえばOPTAXソフトウェア）も搭載している。
【００２４】
被験者の動きのパターンは、たとえば、Paulus, M., Geyer, M. (1992)、Neuropsychopharmacology 7: 15-31、およびTeicherら (1996年3月) J. Am. Acad. Child Adolsec. Psychiatry 35(3): 334-342に記載された、マイクロイベントの概念に基づいた方法によって分析することができる。新規なマイクロイベントは、マーカーが、前のマイクロイベントの位置から所定の距離（たとえば1.0 mmまたはそれ以上）移動した時点で開始し、位置と継続時間で規定される。一連のマイクロイベントから、平均移動経路長をスケーリング指数と共に計算することができる。第一の指数である空間スケーリング指数は、動きの複雑さの尺度であり、解像度のレベルを徐々に落としていった場合の情報の劣化の対数レートを確認することによって計算することができる。概念的には、マーカーが静止しているか、または直線的に動き続けているのであれば、マーカーのサンプリング頻度を低くしても失われる情報はない。合計移動距離の計算も可能である。一方、マーカーが回旋状の進路を移動しているのであれば、サンプリング頻度を低下させると移動ルートが平坦化されてしまい、移動距離が過小に評価されることになる。空間的な複雑さは、フラクタル次元の概念に対応し、1.0（直線運動）から2.0（複雑な回旋状の動きのパターン）の範囲をとる。
【００２５】
時間スケーリング指数として知られる他の指数は、マイクロイベントの頻度とその継続時間との間の対数-対数関係から計算することができる。マーカーが動いているか、または静止している2プロセスモデルでは、確率論的理論によれば、動きのない短い期間の数の方が、動きのない長い期間（必ずしも、時間量として長いわけではないではないが)の数より多い。対数-対数関係からは、相対的な動作性対非動作性についての大まかな尺度が得られ、被験者のその環境下での動きの程度が示される。
【００２６】
ヒト痴呆患者には、運動の異常および認識機能の障害が見られるので、被験者の動きのパターンやCPTの遂行度に関して得られたデータを、痴呆患者および非痴呆患者のデータと比較して、被験者が痴呆を有するかどうかについて判断することができる。その場合には、痴呆の程度を確認するだけでなく病因を確認するためにも、データを使用することによって、担当医師が最適な治療方針を判断することが可能となる。
【００２７】
他の態様
好ましい態様を参照しつつ本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の趣旨ならびに範囲から逸脱することなく、本発明に各種の変更や改良を加えて、本発明を各種の用途や条件に適合させることができる。当業者は、日常的な実験手段を使用することによって、本明細書に記載した本発明の具体的な態様と同等な数多くの態様を認識し、確認することができると考えられる。
【００２８】
本明細書で言及した特許ならびに特許出願は、いずれも、これにより本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】痴呆の有無または程度を評価するための診断情報を提供する、コンピュータ化されたシステムを示す模式図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004527295.tif 000019
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【国際調査報告】
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