(57)【要約】新規9-アミノ-14員マクロライド、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせた薬学的有効量の本発明の化合物を含有する薬学的に許容される組成物、治療的に有効な量の本発明の化合物を含有する薬学的組成物を哺乳動物に投与することにより細菌感染を治療するための方法、ならびにそのような化合物の調製のためのプロセスが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式
【化１】
2004529921.tif 000021
または
【化２】
2004529921.tif 000022
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグであって、
式中Aは、
(1)-CHO、または保護されたアルデヒド
(2)-CH2X、式中Xは以下からなる群より選択される：
a．ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ；
b．ハロゲン；
c．-NR7R8、式中R7およびR8は各々独立して、ハロゲン、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、C1-C6アルキル(アリール、置換アリール、複素環、もしくは置換複素環で選択的に置換される)、C2-C6アルケニル(アリール、置換アリール、複素環、もしくは置換複素環で選択的に置換される)、およびC2-C6アルキニル(アリール、置換アリール、複素環、もしくは置換複素環で選択的に置換される)から選択されるか；またはR7およびR8は、それらが連結する窒素原子を介して統合されて3〜7員環を形成し、この環は、-O-、-NH-、-N(Cl-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(ヘテロアリール)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-からなる群より選択されるヘテロ官能基を選択的に含み得る；
d．-NR7C(O)-R9、式中R7は上記に定義した通りであり、そしてR9は、
i．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換されたC1-C6-アルキル；
ii．アリール；
iii．置換アリール；
iv．複素環；および
v．置換複素環；
からなる群より選択され；
e．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換された-S(O)n-(C1-C6-アルキル)(n = 0、1、または2)；
f．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換された-S(O)n-(C2-C6-アルケニル)(nは上記に定義した通りである)；
g．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換された-S(O)n-(C2-C6-アルキニル)(nは上記に定義した通りである)；
h．-S(O)n-(アリールまたは複素環)(nは上記に定義した通りである)；および
i．-O-(アリールまたは複素環)
(3)置換基を有するかまたは非置換の、イミダゾール、アリールイミダゾール、またはヘテロアリールイミダゾール；
(4)置換基を有するかまたは非置換の、オキサゾール、アリールオキサゾール、またはヘテロアリールオキサゾール；
(5)置換基を有するかまたは非置換の、チオキサゾール、アリールチオキサゾール、またはヘテロアリールチオキサゾール；
(6)置換基を有するかまたは非置換の、イミダゾリン、アリールイミダゾリン、またはヘテロアリールイミダゾリン；
(7)置換基を有するかまたは非置換の、オキサゾリン、アリールオキサゾリン、またはヘテロアリールオキサゾリン；ならびに
(8)置換基を有するかまたは非置換の、チオキサゾリン、アリールチオキサゾリン、またはヘテロアリールチオキサゾリン；
からなる群より選択され、
R1およびR2のいずれか一方は水素であり、そして他方は-NR7R8であり、式中R7およびR8は上記に定義した通りであり、
R3、R4、およびR5は各々独立して、
(1)水素；
(2)ヒドロキシ保護基；ならびに
(3)アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、-O-R7、またはNR7R8-で選択的に置換されたC(O)-C1-C12アルキル、式中R7およびR8は上記に定義した通りである、
からなる群より選択され、そして
Rpは水素またはヒドロキシ保護基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２】
化学式IIによって表される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
化学式IIIによって表される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIIの化合物；
A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIIの化合物；
A = CH(OMe)2、R1 = NH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)Ch2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NHMe、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2C≡CH、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-チエニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-フラニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(4-クロロフェニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-ピリジル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(3-キノリル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH(フェニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH(2-ピリジル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2C≡C(3-キノリル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2OH、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH2CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH=CH2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡CH、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH=CH(3-キノリル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(5-ピリミジン)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(2-チエニル-(2-ピリジル))、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(3,5-ジクロロフェニル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；および
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(4-フルオロフェニル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物。
【請求項９】
細菌感染を治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせた、治療的に有効な量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項１０】
細菌感染を治療するための方法であって、薬学的に有効な量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を、細菌感染の治療が必要な哺乳動物に投与する段階を包含する、方法。
【請求項１１】
化学式
【化３】
2004529921.tif 000023
式中A、R3、R4、およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を調製するためのプロセスであって、
該プロセスは、
(a)化学式
【化４】
2004529921.tif 000024
式中A、R3、R4、およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を、有機溶媒中でメシチルクロライドまたはトシルクロライドと反応させて、化学式
【化５】
2004529921.tif 000025
式中A、R3、R4、およびRpは請求項1において定義した通りであり、そしてLはメシルまたはトシルである
によって表される化合物を生じる工程；
(b)工程(a)の生成物を、有機溶媒中でアジド求核試薬と反応させて、化学式
【化６】
2004529921.tif 000026
式中A、R3、R4、およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を生じる工程；ならびに
(c)工程(b)の生成物を、有機溶媒中で還元剤と反応させることによって該生成物を還元する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１２】
請求項1に定義した通りの化学式IIまたはIIIによって表される化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)化学式
【化７】
2004529921.tif 000027
式中A、R3、R4、およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を、還元アミノ化法に従ってアルデヒドと反応させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１３】
請求項1に定義した通りの化学式IIまたはIIIによって表される化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)化学式
【化８】
2004529921.tif 000028
式中A、R3、R4、およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を、有機溶媒中、室温〜約100℃でアルキルハライドと反応させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１４】
請求項1に定義した通りの化学式IIまたはIII
式中Aは-CH2NR7R8であり、そしてR1、R2、R3、R4、R5およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)請求項1に定義した通りの化学式IIまたはIII
式中AはCHOであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5およびRpは請求項1において定義した通りである
によって表される化合物を、還元アミノ化法に従って、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、HNR7R8と反応させる工程、
を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
2000年12月22日に出願された、同一出願人による先行の同時係属中特許出願(第09/747,578号)に対して参照がなされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、抗菌活性を有しかつ細菌感染の治療および予防において有用な新規マクロライドに関する。より詳細には、本発明は、新規な9-アミノ-14員環類似体、このような化合物を含有する組成物、このような化合物を使用するための方法、ならびにこのような化合物を製造するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
マクロライド系抗生物質は、特に新たな病原体の発生に関して、治療的に重要な役割を果たしている。構造的な違いは、ラクトン環の大きさならびに糖の数および性質(中性であるかまたは塩基性であるか)に関する。天然のマクロライドは、ラクトン環の大きさ(12原子、14原子、15原子、または16原子)に従って分類される。マクロライド抗生物質ファミリー(14員環、15員環、および16員環の誘導体)は、広範な特性(抗菌スペクトル、副作用、およびバイオアベイラビリティー)を示す。最も一般的に使用されるマクロライドは、エリスロマイシンおよびジョサマイシンである。
【０００４】
化学式(Ia)
【化１】
2004529921.tif 000002
によって表されるエリスロマイシンAは、周知でありかつ強力な抗菌剤であり、細菌感染を治療および予防するために広範に使用されている。しかし、他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対して耐性を有するかまたは感受性が十分でない細菌株が同定されてきた。また、エリスロマイシンAは、グラム陰性菌に対しては弱い活性しか有しない。従って、1つまたはそれ以上の特性(例えば、改善された抗菌活性、耐性の発生の可能性がより少ないこと、所望されるグラム陰性菌に対する活性、および標的の微生物に対する予期せぬ選択性)を有する新規マクロライド化合物を同定する必要が引き続き存在する。結果的に、抗生物質活性の性質の修飾または改善を有する類似体を得るための試みにおいて、多数の研究者がエリスロマイシンの化学的誘導体を調製してきた。
【０００５】
同様に、ジョサマイシン、キタサマイシン、またはチロシンのような16員環マクロライドが広範に修飾された。ジョサマイシンとキタサマイシンの両方は、ロイコマイシン系列のメンバーである。ロイコマイシン系列の1つのグループは化学式(Ib)によって表され、そして種々の化合物がC3およびC4の位置における置換によって区別される。
【化２】
2004529921.tif 000003
2004529921.tif 000004
1：9-OAc；3"-OAc    2：3"-OC(O)CH2CH3；4"-OC(O)CH2CH2CH3
【０００６】
典型的には、16員環マクロライドの1つの欠点は、14員環マクロライドと比較して抗菌活性が弱いことである。しかし、典型的には、16員環マクロライドは、胃腸の耐性および誘導性の耐性細菌株に対する活性に関して、エリスロマイシン由来の14員環化合物よりもいくつかの利点を示す。マクロライド分野における研究は、主として、エリスロマイシンの14員環の構造的な修飾または天然の16員環マクロライドの修飾に焦点を当ててきた。
【０００７】
例えば、米国特許第4,048,306号は、アルデヒド-エリスロマイシクラミン縮合産物を開示しており；米国特許第4,526,889号は、エピマー性のアザホモエリスロマイシンA誘導体を開示しており；米国特許第5,075,289号は、エリスロマイシンの9-R-アザ環状誘導体を開示しており；米国特許第5,110,800号は、エリスロマイシクラミンの9-N-置換誘導体を開示しており；そして米国特許第5,140,014号は、特定の9-アミノ-16員環チロシン誘導体を開示している。
【０００８】
細菌の耐性を克服する、新規14員環マクロライド構造についての必要性が引き続き存在している。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌、ならびにマクロライド耐性グラム陽性菌に対して抗菌活性を有する9-アミノ-14員環マクロライド化合物の新規クラスを提供する。
【００１０】
1つの態様において、本発明は、化学式IIもしくはIIIによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
【化３】
2004529921.tif 000005
【化４】
2004529921.tif 000006
【００１１】
化学式IIおよびIIIにおいて、
Aは、
(1)-CHOまたは保護されたアルデヒド
(2)-CH2X、式中Xは以下からなる群より選択される：
a．ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ；
b．ハロゲン；
c．-NR7R8、式中R7およびR8は各々独立して、ハロゲン、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、C1-C6アルキル(アリール、置換アリール、複素環、もしくは置換複素環で選択的に置換される)、C2-C6アルケニル(アリール、置換アリール、複素環、もしくは置換複素環で選択的に置換される)、およびC2-C6アルキニル(アリール、置換アリール、複素環、もしくは置換複素環で選択的に置換される)から選択されるか；またはR7およびR8は、それらが連結する窒素原子を介して統合されて3〜7員環を形成し、この環は、-O-、-NH-、-N(Cl-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(ヘテロアリール)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-からなる群より選択されるヘテロ官能基を選択的に含み得る；
d．-NR7C(O)-R9、式中R7は上記に定義した通りであり、そしてR9は、
i．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換されたC1-C6-アルキル；
ii．アリール；
iii．置換アリール；
iv．複素環；および
v．置換複素環；
からなる群より選択され；
e．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換された-S(O)n-(C1-C6-アルキル)(n = 0、1、または2)；
f．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換された-S(O)n-(C2-C6-アルケニル)(nは上記に定義した通りである)；
g．アリール、置換アリール、複素環、または置換複素環で選択的に置換された-S(O)n-(C2-C6-アルキニル)(nは上記に定義した通りである)；
h．-S(O)n-(アリールまたは複素環)(nは上記に定義した通りである)；および
i．-O-(アリールまたは複素環)
(3)置換基を有するかまたは非置換の、イミダゾール、アリールイミダゾール、またはヘテロアリールイミダゾール；
(4)置換基を有するかまたは非置換の、オキサゾール、アリールオキサゾール、またはヘテロアリールオキサゾール；
(5)置換基を有するかまたは非置換の、チオキサゾール、アリールチオキサゾール、またはヘテロアリールチオキサゾール；
(6)置換基を有するかまたは非置換の、イミダゾリン、アリールイミダゾリン、またはヘテロアリールイミダゾリン；
(7)置換基を有するかまたは非置換の、オキサゾリン、アリールオキサゾリン、またはヘテロアリールオキサゾリン；ならびに
(8)置換基を有するかまたは非置換の、チオキサゾリン、アリールチオキサゾリン、またはヘテロアリールチオキサゾリン；
からなる群より選択され、
R1およびR2のいずれか一方は水素であり、そして他方は-NR7R8であり、式中R7およびR8は上記に定義した通りであり、
R3、R4、およびR5は各々独立して、
(1)水素；
(2)ヒドロキシ保護基；ならびに
(3)アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、-O-R7、またはNR7R8-で選択的に置換された-C(O)-(C1-C12アルキル)、式中R7およびR8は上記に定義した通りである、
からなる群より選択され；そして
Rpは水素またはヒドロキシ保護基である。
【００１２】
本発明の化合物は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌、ならびにマクロライド耐性グラム陽性菌に対して抗菌活性を有する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の第1の態様は、上記に定義したような化学式IIによって表される化合物である。
【００１４】
本発明の第2の態様は、上記に定義したような化学式IIIによって表される化合物である。
【００１５】
本発明の代表的な化合物は、以下からなる群を含むがそれらに限定されない：
A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIIの化合物；
A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIIの化合物；
A = CH(OMe)2、R1 = NH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NHMe、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2C≡CH、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-チエニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-フラニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-クロロフェニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(2-ピリジル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2(3-キノリル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH(フェニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH(2-ピリジル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CHO、R1 = NMeCH2C≡C(3-キノリル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2OH、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH2CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH=CH2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡CH、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2CH=CH(3-キノリル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(5-ピリミジン)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(2-チエニル-(2-ピリジル))、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(3,5-ジクロロフェニル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物；および
A = CH2N(CH3)CH2C≡C(4-フルオロフェニル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Hである、化学式IIの化合物。
【００１６】
定義
本明細書中で使用されるように、「C1-C3アルキル」または「C1-C6アルキル」という用語は、それぞれ、1〜3個または1〜6個の炭素原子を含む、飽和炭化水素ラジカル、直鎖炭化水素ラジカル、または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。C1-C3アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれ、C1-C6アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
【００１７】
本明細書中で使用されるように、「C1-C6アルコキシ」という用語は、先に定義したようなC1-C6アルキル基が、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているものを指す。C1-C6アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシ、およびn-ヘキソキシであるがこれらに限定されない。
【００１８】
本明細書中で使用されるように、「C1-C3アルキル-アミノ」という用語は、先に定義したようなC1-C3アルキル基の1つまたは2つが、窒素原子を介して親分子の部分に結合しているものを指す。C1-C3アルキル-アミノの例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれるがこれらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用されるように、「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性について比較的不活性である(すなわち、プロトン供与体として作用しない)溶媒を指す。例としては、炭化水素(例えば、ヘキサンおよびトルエンなど)、ハロゲン化炭化水素(例えば、メチレンクロライド、エチレンクロライド、クロロホルムなど)、複素環式化合物(例えば、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノンなど)、およびエーテル(例えば、ジエチルエーテル、ビス-メトキシメチルエーテルなど)が挙げられるがこれらに限定されない。これらの化合物は当業者に周知であり、これらの個々の溶媒または混合物が、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性、および好ましい温度範囲といった要因に依存して、特定の化合物および反応条件のために好ましくあり得ることは当業者に明らかである。非プロトン性溶媒についてのさらなる議論は、有機化学の教科書または専門的な研究論文(例えば、Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification、第4版、John A. Riddickら編、第II巻、the Techniques of Chemistry Series、John Wiley & Sons, NY, 1986)において見出され得る。
【００２０】
本明細書中で使用されるように、「アリール」という用語は、置換基を有さない炭素環式の芳香族基を指し、フェニル、1-もしくは2-ナフチルなどを含むがこれらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用されるように、「C3-C5シクロアルキル」および「C3-C7シクロアルキル」という用語は、それぞれ、3〜5個または3〜7個の炭素原子の炭素環基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル)を指す。
【００２２】
本明細書中で使用されるように、「C1-C3アルキル-C3-C5シクロアルキル」という用語は、上記に定義したようなC3-C5シクロアルキルラジカルが、C1-C3アルキルラジカルの水素原子の置換によってC1-C3アルキルラジカルに結合しているものを指す。
【００２３】
本明細書中で使用されるように、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００２４】
本明細書中で使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、5〜10個の環の原子を有する環状芳香族基を指し、そのうち1個の環の原子がS、O、およびNから選択され；0、1、または2個の環の原子が、S、O、およびNから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環の原子が炭素であり、このラジカルは、環の原子のいずれかを介して(例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどを介して)分子の残りの部分に結合している。
【００２５】
本明細書中で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族性の5員環、6員環、もしくは7員環、または酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される1〜3個の間のヘテロ原子を有する縮合6員環を含む二環式もしくは三環式の基を指し、ここで(i)各5員環は0〜1個の二重結合を有し、各6員環は0〜2個の二重結合を有し、(ii)窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されていてもよく、(iii)窒素ヘテロ原子は選択的に四級化されていてもよく、そして(iv)上記のヘテロ環は、ベンゼン環に選択的に縮合されていてもよい。代表的なヘテロ環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で使用されるように、「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指す。本明細書中で使用されるように、「置換複素環」という用語は、置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロアリールを指す。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順の間の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護するためおよび選択的に除去可能であるための、当技術分野において公知である、容易に取り除くことができる基を指す。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対する保護基として周知であり、そして多くのそのような保護基が公知である。例えば、T. H. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons, New York (1991) を参照されたい。ヒドロキシ保護基の例には、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換したアシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
「保護されたヒドロキシ」という用語は、ヒドロキシ基が上記に定義したようなヒドロキシ保護基(例えば、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基を含む)で保護されたものを指す。
【００２９】
本明細書中で使用されるように、「プロトン性有機溶媒」という用語は、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノールなど)のようなプロトンを供給する傾向のある溶媒を指す。このような溶媒は当業者に周知であり、これらの個々の溶媒または混合物が、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性、および好ましい温度範囲といった要因に依存して、特定の化合物および反応条件のために好ましくあり得ることは当業者に明らかである。プロトン性溶媒についてのさらなる議論は、有機化学の教科書または専門的な研究論文(例えば、Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification、第4版、John A. Riddickら編、第II巻、the Techniques of Chemistry Series、John Wiley & Sons, NY, 1986)において見出され得る。
【００３０】
本明細書中で使用されるように、「置換アリール」という用語は、本明細書中で定義したようなアリール基が、そのアリール基上の1個、2個、または3個の水素原子において独立して以下の原子または置換基：F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、CO2-アルキル、CO2-アリール、CO2-ヘテロアリール、CONH2、CONH-C1-C6-アルキル、CONH-アリール、CONH-ヘテロアリール、OC(O)-C1-C6-アルキル、OC(O)-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、OCO2-アルキル、OCO2-アリール、OCO2-ヘテロアリール、OCONH2、OCONH-C1-C6-アルキル、OCONH-アリール、OCONH-ヘテロアリール、NHC(O)-C1-C6-アルキル、NHC(O)-アリール、NHC(O)-ヘテロアリール、NHCO2-アルキル、NHCO2-アリール、NHCO2-ヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH-C1-C6-アルキル、NHCONH-アリール、NHCONH-ヘテロアリール、SO2-C1-C6-アルキル、SO2-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2NH2、SO2NH-C1-C6-アルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、CF3、CH2CF3、CH2Cl2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2SO2CH3、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1-C3-アルキル-アミノ、チオ、アリール-チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル-チオ、C1-C6-アルキル-チオ、またはメチルチオメチル、により置換されたものを指す。
【００３１】
本明細書中で使用されるように、「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で定義したようなヘテロアリール基が、そのヘテロアリール基上の1個、2個、または3個の水素原子において独立して以下の原子または置換基：F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、CO2-アルキル、CO2-アリール、CO2-ヘテロアリール、CONH2、CONH-C1-C6-アルキル、CONH-アリール、CONH-ヘテロアリール、OC(O)-C1-C6-アルキル、OC(O)-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、OCO2-アルキル、OCO2-アリール、OCO2-ヘテロアリール、OCONH2、OCONH-C1-C6-アルキル、OCONH-アリール、OCONH-ヘテロアリール、NHC(O)-C1-C6-アルキル、NHC(O)-アリール、NHC(O)-ヘテロアリール、NHCO2-アルキル、NHCO2-アリール、NHCO2-ヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH-C1-C6-アルキル、NHCONH-アリール、NHCONH-ヘテロアリール、SO2-C1-C6-アルキル、SO2-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2NH2、SO2NH-C1-C6-アルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、CF3、CH2CF3、CH2Cl2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2SO2CH3、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1-C3-アルキル-アミノ、チオ、アリール-チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル-チオ、C1-C6-アルキル-チオ、またはメチルチオメチル、により置換されたものを指す。
【００３２】
本明細書中で使用されるように、「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記に定義したようなヘテロシクロアルキル基が、そのヘテロシクロアルキル基上の1個、2個、または3個の水素原子において独立して以下の原子または置換基：F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、CO2-アルキル、CO2-アリール、CO2-ヘテロアリール、CONH2、CONH-C1-C6-アルキル、CONH-アリール、CONH-ヘテロアリール、OC(O)-C1-C6-アルキル、OC(O)-アリール、OC(O)-ヘテロアリール、OCO2-アルキル、OCO2-アリール、OCO2-ヘテロアリール、OCONH2、OCONH-C1-C6-アルキル、OCONH-アリール、OCONH-ヘテロアリール、NHC(O)-C1-C6-アルキル、NHC(O)-アリール、NHC(O)-ヘテロアリール、NHCO2-アルキル、NHCO2-アリール、NHCO2-ヘテロアリール、NHCONH2、NHCONH-C1-C6-アルキル、NHCONH-アリール、NHCONH-ヘテロアリール、SO2-C1-C6-アルキル、SO2-アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2NH2、SO2NH-C1-C6-アルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、CF3、CH2CF3、CH2Cl2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2SO2CH3、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1-C3-アルキル-アミノ、チオ、アリール-チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル-チオ、C1-C6-アルキル-チオ、またはメチルチオメチル、により置換されたものを指す。
【００３３】
本発明の化合物には多数の不斉中心が存在し得る。他に注記されている箇所以外では、本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図する。従って、結合が波線で表されている場合は常に、立体配向の混合物または特定されたかもしくは特定されていない配向の個々の異性体が存在し得ることが意図される。さらに、マクロライドの炭素原子間の結合が二重結合である場合、シス型およびトランス型の両方が、本願に記載される発明の範囲内である。
【００３４】
本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、正常な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適切であり、そして妥当な利益/リスク比率に見合っている、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書中に参考として組み入れられるJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。この塩は本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製でき、または遊離の塩基性の官能基を適切な有機酸と反応させることによって別個に調製できる。薬学的に受容可能であり、酸を付加した毒性のない塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸)を用いて形成したアミノ基の塩であるか、あるいはイオン交換のような当技術分野で使用される他の方法を用いることによる塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ビバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、毒性のないアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、これにはヒトの体内で容易に分解し、親化合物またはその塩を遊離するものが含まれる。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸(特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸、ここで各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利に6を超えない炭素原子を有する)由来のものが含まれる。特定のエステルの例には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、およびエチルコハク酸塩が含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、正常な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適切であり、妥当な利益/リスク比率に見合っており、そして意図した用途のために有効であり、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中における加水分解によってインビボで迅速に変換されて、上記の化学式の親化合物を生じる化合物を指す。徹底的な議論は、T. HiguchiおよびV. Stella、Prodrugs as Novel delivery Systems、第14巻、A. C. S. Symposium Series、ならびにEdward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987(これらの両方は本明細書中に参考として組み入れられる)において提供されている。
【００３７】
抗菌活性
感受性試験は、所定の細菌単離物に対する抗微生物剤のインビトロ活性を定量的に測定するために使用できる。化合物を、微量希釈法によってインビトロ抗菌活性について試験した。最低阻害濃度(MIC)を、観察された細菌単離物について適切なミューラーヒントンブロス培地(CAMHB) を使用して96ウェルマイクロタイタープレート中で決定した。抗微生物剤を、DMSO中で段階的に希釈(2倍)し、32μg/ml〜0.0625μg/mlの濃度範囲を作製した。次いで、希釈した化合物(2μl/ウェル)は、96連の固定式チップピペッティングステーションを使用して、滅菌済みの未接種CAMHB(0.2mL)に移した。各細菌株の接種菌液は、0.5マクファーランド(McFarland)濁度標準に対する光学的な比較によって5×105CFU/mLに標準化した。プレートへは、調整した細菌接種液を10μl/ウェルで接種した。96ウェルプレートに蓋をし、35+/-2℃で24時間、周囲空気中でインキュベートした。インキュベーション後、プレートは、増殖の存在(濁度)について光学濃度測定で視覚的に検査した。視覚的に増殖が起こっていない、抗微生物剤の最も低い濃度を、MICとして定義した。
【００３８】
抗生物質コントロール標準を、試験のための目的の抗微生物剤と同じ96ウェルプレートの別のウェルに含めた。選択したコントロール剤は、試験化合物と同じ抗生物質のクラスに属し、試験される細菌生物体に関して感受性パターンが公知の化合物として選んだ。
【００３９】
すべてのインビトロ試験は、米国臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards、NCCLS)によって発行されたApproved Standards M7-A4 protocolにおいて記載されているガイドラインに従った。
【００４０】
薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、1種以上の薬学的に許容されるキャリアと共に製剤した治療的に有効な量の本発明の化合物を含む。本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、毒性がなく、不活性な固体、半固体、または液体の、任意の形態の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、または製剤助剤を意味する。薬学的に許容されるキャリアとして機能し得る材料の例は、糖類(例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース)；デンプン(例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン)；セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース)；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤(例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス)；油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油)；グリコール(例えば、プロピレングリコール)；エステル(例えば、エチルオレエートおよびエチルラウレート)；寒天；緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム)；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ならびにリン酸緩衝溶液、同様に、他の適合性のある非毒性の潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム))、同様に、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って組成物中に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏、またはドロップによって)、頬側に、または経口もしくは鼻内噴霧として投与され得る。
【００４１】
経口投与のための液体の剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性な化合物に加えて、液体の剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤(例えば、水または他の溶媒)、溶解剤および乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド)、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル)、ならびにその混合物を含み得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、補助剤(例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤)を含み得る。
【００４２】
注射可能な調製物(例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁物)は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤できる。滅菌した注射可能な調製物はまた、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョン(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であり得る。利用してよい許容される媒体および溶媒には、水、リンガー液、U.S.P.および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性の油は、溶媒または懸濁媒質として慣用的に利用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が利用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射液の調製において使用され得る。
【００４３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過するか、、または使用に先立って滅菌剤を滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒質中に、溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって、滅菌できる。
【００４４】
薬物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これを達成させるには、水溶解性が乏しい結晶性またはアモルファス性材料の液体懸濁物を使用する。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、これは、次には、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の吸収を遅延させるには、薬物を油媒体中で溶解または懸濁する。蓄積注射用の注射液の形態は、ポリアクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の薬物の微小カプセル化基質を形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の割合および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。蓄積注射用の注射液製剤はまた、体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を取り込むことによって調製される。
【００４５】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア(例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス)と本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
これらの賦形剤またはキャリアは大気温度では固体であるが、体内温度では液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し、活性な化合物を放出する。
【００４６】
経口投与のための固体の剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体の剤形においては、活性な化合物は、少なくとも1種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくはキャリア(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)、ならびに/またはa)充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム)、c)湿潤剤(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム)、e)溶液保持剤(例えば、パラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ)、およびi)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【００４７】
同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、柔らかいゼラチンおよび硬いゼラチンを充填したカプセル中の充填剤として使用され得る。
【００４８】
錠剤、散剤、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、薬学的製剤の技術分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングのような、コーティングまたはシェルを用いて調製され得る。これらは、不透明化剤を選択的に含有していてもよく、そして組成物の成分であってもよく、それによって活性成分のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分に、選択的に遅延した様式で放出する。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【００４９】
同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、柔らかいゼラチンおよび硬いゼラチンを充填したカプセル中の充填剤として使用され得る。
【００５０】
活性な化合物はまた、1種またはそれ以上の上記のような賦形剤で微小カプセル化された形態であり得る。このような固体の剤形において、活性な化合物は少なくとも1種の不活性な希釈剤(例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン)と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施にあるように、不活性な希釈剤以外の付加的な物質(例えば、錠剤用滑沢剤および他の錠剤用補助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース))を含み得る。カプセル、錠剤、および丸薬の場合には、剤形はまた緩衝剤をも含み得る。
【００５１】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、必要とされ得る場合、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼科的製剤、耳用滴下剤、眼用軟膏、散剤、または溶液もまた、本発明の範囲内にあるものとして意図される。
【００５２】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤(例えば、動物油脂および植物油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、ならびにこれらの混合物)を含み得る。
【００５３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤(例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物)を含み得る。スプレー剤は、慣用的な噴霧剤(例えば、クロロフルオロハイドロカーボン)をさらに含み得る。
【００５４】
経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供する付加的な利点を有する。このような剤形は、適切な媒質中に本発明の化合物を溶解または分散させることによって製造され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る本発明の化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度を制御するメンブレンを提供することにより制御されても、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本発明の化合物を分散させることにより制御されても、いずれであってもよい。
【００５５】
本発明の治療方法に従うと、細菌感染は、治療的に有効な量の本発明の化合物を、望ましい結果を達成するために必要であるような量および時間で、患者(例えば、ヒトまたは下等哺乳動物)に投与することによって、その患者において治療または予防される。本発明の化合物の「治療的に有効な量」とは、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比率で、細菌感染を治療するために十分なその化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計の一日の使用量は、正常な医学的な判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者についての特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患およびその疾患の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の化合物の排泄の速度；治療の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、さまざまな要因に依存する。
【００５６】
本発明の化合物を合計した一日の用量が、哺乳動物または動物に投与され得る。動物または哺乳動物には、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどが含まれる。好ましくは、この哺乳動物はヒトである。単回用量または分割用量での、合計した一日の用量は、例えば、0.01〜50mg/kg体重、またはより通常には、0.1〜25mg/kg体重の量であり得る。単回用量の組成物は、このような量を含んでいてもよく、またはその約数の量を含み、一日の用量にまであわせてもよい。一般的には、本発明に従う治療レジメンは、このような治療が必要な患者に、単回用量または複数回用量で、一日あたり、本発明の化合物の約10mg〜約1000mgの投与を含む。
【００５７】
略語
スキームおよび実施例の記載において使用される略語は以下の通りである：AIBNはアゾビスイソブチロニトリル(azobisisobutyronitrile)；Bu3SnHはトリブチルチンハイドライド(tributyltin hydride)；CDIはカルボニルジイミダゾール(carbonyldiimidazole);DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)；DEADはジエチルアゾジカルボキシレート(diethylazodicarboxylate)；DMFはジメチルホルムアミド(dimethyl formamide)；DPPAはジフェニルホスホリルアジド(diphenylphosphorylazide)；EtOAcは酢酸エチル(ethyl acetate)；MeOHはメタノール(methanol)；NaN(TMS)2はビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(sodium bis(trimethylsilyl) amide)；NMOはN-メチルモルホリン N-オキシド(N-methylmorpholine N-oxide)；TEAはトリエチルアミン(triethylamine)；THFはテトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)；TPPはトリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)；DMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジン(4-N,N-dimethylaminopyridine)；およびTFAはトリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)。
【００５８】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物がそれによって調製され得る方法を図示する以下の合成スキームと関連させるとより良好に理解される。置換基A、R1、R2、R3、R4、およびRpは、以下に特に指定していない限りは上記に定義した通りである。
【００５９】
スキーム1
【化５】
2004529921.tif 000007
【００６０】
スキーム2
【化６】
2004529921.tif 000008
【００６１】
プロセスI
化学式IIまたは化学式IIIの化合物の調製のための本発明のプロセスは、化学式IVの化合物(スキーム1)(式中、A、R3、およびR4は上記に定義したとおりである)を、有機溶媒(メチレンクロライド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMFなど)中で、酸化剤(例えば、MnO2、DDQ、CrO3/ピリジン、PCC、DCC、TPAPなど)と、室温から約60℃までの温度で反応させ、対応する9-ケトン(化学式V)を生じる段階を包含する。好ましい反応条件は、酸化剤としてCrO3/ピリジンを使用し、溶媒としてメチレンクロライドを使用する。水素化物還元剤(例えば、NaBH4、LiBH4など)を用いるジエノン2の還元は、選択的に添加剤(例えば、CeCl3)の存在下で行い、9-β-アルコール(化学式VI)を生じる。化学式VIの化合物は、環の短縮プロセスを受ける。このプロセスは、この化合物を、Grubbのルテニウムアルキリデン触媒もしくはベンジリデン触媒((a)米国特許第6,111,121号、(b)総説：Synlett. 1999, 2, 267、(c)総説：Ivin, K. J.；Mol, J. C. Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization、第2版；Academic Press: New York, 1997、(d)J. Org. Chem. 1999, 64, 4798-4816、(e)Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2036-2056、(f)Tetrahedron 1998, 54, 4413-4450を参照)またはNolanのルテニウム触媒((a)国際特許出願第PCT/US99/20629号；国際公開公報第00/15339号、(b)Org. Lett. 2000, 2, 1517-1519、(c)J. Org. Chem. 2000, 65, 2204-2207を参照)またはモリブデン触媒((a)J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3875、(b)J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10926-10927を参照)を用いて、選択的に添加剤(例えば、エチレン、1-ヘキセン、イソブチレン、チタニウム(IV)イソプロポキシド、またはアルミニウム(III)イソプロポキシド)の存在下で、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、THF、DMFなど)中で、室温から約100℃の温度で、1〜7日間反応させて、14員環縮合生成物(化学式VIIの化合物)を生じる段階を包含する。好ましいルテニウム触媒は、Nolan触媒(トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-イミダゾール-2-イリデン]ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロライド)またはトリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン]ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロライドであり、好ましい溶媒はジクロロメタンまたはトルエンである。
【００６２】
化学式VIIの化合物は、1〜4気圧の水素ガスの存在下で、有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、DMFなど)中で、室温から約60℃の温度で、1時間〜2日間、パラジウム触媒(パラジウムブラック、炭素上のパラジウム)、RhCl(PPh3)3などで処理することによって、水素化分解法を通して、C10-C11がジヒドロである飽和生成物(化学式VIII)に還元され得る。化学式IXによって表される化学式VIIとVIIIの両方の化合物は、化学式IXの化合物を、有機溶媒(例えば、メチレンクロライド、THFなど)中で、約-78℃から室温までの温度で、メシルクロライドまたはトシルクロライドと反応させることによって9-アミノ誘導体に転換でき、Lがメシルまたはトシルである化学式Xの化合物を生じる。次に対応するメシレートまたはトシレートを、有機溶媒(上記に記載したようなもの)中でアジド求核試薬(例えば、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジド、アジ化リチウムなど)で処理することによって、化学式XIの化合物が生じる。化学式XIの化合物は、有機溶媒(THF、DMFなど)もしくは水、またはこれらの組み合わせ中での、室温から約100℃の温度での、トリフェニルホスフィンとの反応によってアミノ化合物に還元でき、化学式XIIの化合物を生じる。あるいは、化学式XIIの化合物は、化学式VIIIの化合物について先に記載したような水素化分解法を介して、化学式XIの化合物から得てもよい。化学式XIIIの化合物は、化学式XIIの化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの存在下、アルコール性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール)中、pH2〜6でアルデヒド化合物により処理する還元アミノ化法を介して、または化学式XIIの化合物を、上記に記載したような有機溶媒中、室温から約100℃の温度でアルキルハライドにより処理するアルキル化法を介して調製してもよい。
【００６３】
プロセスII
化学式IIまたはIIIの化合物(ここでAはCHOである)は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの存在下、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール溶媒中、pH2〜6でアミン化合物により処理する還元アミノ化法を経て、アミノ誘導体へとさらに誘導体化され得る。化学式IIまたはIIIの化合物(例えば、スキーム2の化学式XIIIの化合物)(ここでAはCHOである)は、種々の水素化物である還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなど)を用いて、対応するアルコール(ここでAは-CH2OHである)にさらに還元され得る。
【００６４】
実施例
本発明の化合物を調製するための上記の手順は、以下の実施例と関連付けてより良好に理解される。以下の実施例は、例示のみを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するのではない。開示された態様に対する変更および改変は当業者には明らかである。このような変更および改変には、非限定的に、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、および/または方法に関するものが含まれ、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範疇から逸脱することなくなされ得るものである。
【００６５】
実施例1
化学式IIIの化合物：A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
工程1a．化学式Vの化合物：A = CHO、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2
水(7mL)中のCrO3溶液(7.0g、70mmol)を、0℃で10分間にわたってピリジン(30mL)に滴下した。CrO3混合物に、ピリジン(15mL)中のジョサマイシン溶液(6.6g、7.98mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1：5で溶出)で精製し、所望の化合物(2.87g、44%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 826 (M+H)+。
2004529921.tif 000009
【００６６】
工程1b．化学式Vの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、Rp= Bz
工程1aからの化合物(1.37g、1.66mmol)の溶液およびピリジン(20mL)中のBz2O(1.0g、4.42mmol)を、室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(80mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(60mL)に溶解した。メタノール溶液のpHを、0℃で酢酸クロライドを加えることによって調整した。この溶液を一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(トルエン：アセトン/5：1で溶出)により、淡黄色固体の標題の化合物(1.52g、94%)を得た。
MS (ESI) m/z 976 (M+H)+。
2004529921.tif 000010
【００６７】
工程1c．化学式VIの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、Rp= Bz
工程1bからの化合物(1.39g、1.43mmol)およびメタノール(4mL)中のCeCl37H2O(531mg、1.43mmol)の混合物に、-60℃で、NaBH4(107.8mg、2.85mmol)を加えた。この混合物を5分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、ジクロロメタンで抽出した。有機相溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(トルエン：アセトン/5：1で溶出)を用いて精製し、所望の化合物(1.13g、82%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 978 (M+H)+。
2004529921.tif 000011
【００６８】
工程1d．化学式VIIの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、Rp= Bz
ジクロロメタン(50mL)中の工程1cからの化合物(1.0g、1.02mmol)に、Ti(OiPr)4(0.120mL、0.40mmol)を加え、20分間還流した。この溶液を室温まで冷却し、窒素により脱気し、次いでNolan触媒(86mg、0.10mmol)を加えた。この溶液を3日間、50℃、窒素下で攪拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)を用いて精製し、所望の化合物(0.90g、92%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 952 (M+H)+。
2004529921.tif 000012
【００６９】
工程1e．化学式VIIIの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、Rp= Bz
工程1dからの化合物(0.54g、0.568mmol)およびメタノール(30mL)中のPd(OH)2/C(50mg)の混合物を、H2下で(バルーンで装着)一晩攪拌した。触媒を濾過して取り除いた。溶媒を蒸発させ、所望の化合物(0.53g、98%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 954 (M+H)+。
2004529921.tif 000013
【００７０】
工程1f．化学式Xの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、C10C11-ジヒドロ、Rp= Bz
トリエチルアミン(0.24mL、1.72mmol)を含む、ジクロロメタン(30mL)中の工程1eからの化合物(0.41g、0.43mmol)の溶液に、0℃でMsCl(0.050mL、0.65mmol)を加えた。この溶液を一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、所望の化合物(0.44g、100%)を得た。
MS (ESI) m/z 1032 (M+H)+。
【００７１】
工程1g．化学式XIの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、C10C11-ジヒドロ、Rp= Bz
DMF(15mL)中の工程1fからの化合物(0.44g、0.43mmol)の溶液に、NaN3(1.0g、15.4mmol)およびNH4Cl(0.5g、9.35mmol)を加えた。この混合物を3時間、100℃で攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで希釈した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)を用いて精製し、白色固体の所望の化合物(0.24g、50%)を得た。
MS (ESI) m/z 979 (M+H)+。
2004529921.tif 000014
【００７２】
工程1h．化学式XIの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、C10C11-ジヒドロ、Rp= H
メタノール(30mL)中の工程1gからの化合物(0.31g、0.32mmol)の溶液を、3日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z 875 (M+H)+。
【００７３】
工程1i．化学式XIの化合物：A = CHO、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、Rp= H
アセトニトリル(3mL)中の工程1gからの粗化合物の溶液に、水(15mL)およびTFA(0.073mL、0.95mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相の溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)を用いて精製し、所望の化合物(0.128g、収率51%)を得た。
MS (ESI) m/z 829 (M+H)+。
2004529921.tif 000015
【００７４】
工程1j．化学式IIIの化合物：A = CHO、R1 = H、R2 = N(Me)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
工程1iからの化合物(100mg、0.12mmol)、ホルムアルデヒド(2mL、37%水溶液)、およびメタノール(20mL)中のPd(OH)2/C(20mg)の混合物を、水素下で(バルーンで装着)一晩攪拌した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：トリエチルアミン/5：1で溶出)を用いて精製し、標題の化合物(72.2g、74%)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z 931 (M+H)+。
2004529921.tif 000016
【００７５】
実施例2
化学式IIIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
工程2a．化学式IIIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R4 = H、R5 = Bz
実施例1の工程1gからの化合物(300mg、0.307mmol)、ホルムアルデヒド(2mL、37%水溶液)、およびメタノール(30mL)中のPd(OH)2/C(30mg)の混合物を、水素下で(バルーンで装着)一晩攪拌した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：トリエチルアミン/5：1で溶出)を用いて精製し、淡黄色固体の所望の化合物(97mg、33%)を得た。
MS (ESI) m/z 981 (M+H)+。
2004529921.tif 000017
【００７６】
工程2b．化学式IIIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
メタノール(30mL)中の工程2aからの化合物(97mg、0.099mmol)の溶液を2日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題の粗化合物を得た。
MS (ESI) m/z 877 (M+H)+。
【００７７】
実施例3
化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
工程3a．スキーム2の化学式XIの化合物：A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、C10C11-アンヒドロ、Rp= Ac
メチレンクロライド(8mL)中の、スキーム2の化学式IXの化合物(A = CH(OMe)2、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、C10C11-アンヒドロ、Rp= Ac)(500mg、0.56mmol)の溶液(-78℃)に、トリエチルアミン(277μL、2.0mmol)およびメタンスルホニルクロライド(77μL、1.0mmol)を加えた。この混合物を、-78℃で30分間攪拌した。この反応混合物に、粉末のテトラブチルアンモニウムアジド(795mg、2.8mmol)を加えた。次いで、この混合物を、一晩-20℃に置き、水の添加によって反応を停止させ、クロロホルム(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでの精製(EtOAc：ヘキサン/1：1)によって、所望の化合物(420mg、82%)を得た。
MS (ESI) m/z 915 (M+H)+。
2004529921.tif 000018
【００７８】
工程3b．化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Ac
工程3aからの化合物の溶液およびTHF(5mL)中のトリフェニルホスフィン(263mg、1.0mmol)を、10時間、加熱して還流し；次いで水(0.5mL)を加えた。加熱を15時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗アミンを得た。
MS (ESI) m/z 889 (M+H)+。
【００７９】
工程3c．化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
メタノール中の工程3bからの粗アミンの溶液を2日間還流し、標題の化合物を得た。
【００８０】
実施例4
化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
工程4a．化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Ac
工程3bの粗生成物をCH3CN(9.0mL)と混合した。この混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液(0.41mL、5.0mmol)、酢酸(85mg、1.41mmol)、およびNaCNBH3(112mg、1.77mmmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、クロロホルムと混合し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカで精製し(EtOAc)、標題の化合物(220mg、全体の収率51%)を得た。
MS (ESI) m/z 918 (M+H)+。
2004529921.tif 000019
【００８１】
工程4b．化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
メタノール(2mL)中の工程4aからの化合物(220mg、0.24mmol)の溶液を2日間、加熱して還流し、濃縮して標題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 876 (M+H)+。
【００８２】
実施例5
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
実施例4の化合物をCH3CN(10mL)と混合し、TFA(75μL、1mmol)を加えた。得られた溶液を4日間攪拌し、飽和NaHCO3溶液の添加によって反応を停止させ、減圧下で濃縮し、水を加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカで粗残基を精製し(CH2Cl2：MeOH：NH4OH/93：6：1)、標題の化合物(15mg、8%)を得た。
MS (ESI) m/z 829 (M+H)+。
2004529921.tif 000020
【００８３】
実施例6
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NHMe、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
工程6a．化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NHC(O)CF3、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Ac
CH2Cl2中の、実施例3からの化合物の溶液(-78℃)に、トリエチルアミン(2当量)、続いて無水トリフルオロ酢酸(1.2当量)を加える。この混合物を、-78℃で30分間攪拌し、次いで水の添加によって反応を停止させ、CH2Cl2で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させる。溶媒の除去およびシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。
【００８４】
工程6b．化学式IIの化合物：A = CH(OMe)2、R1 = NMeC(O)CF3、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= Ac
DMF中の、工程6からの化合物の溶液(0℃)に、NaH(1.1当量)を加える。この混合物を、0℃で15分間攪拌する。ヨードメタン(1.2当量)を加える。この混合物をさらに15分間攪拌し、次いで飽和NH4Cl溶液の添加により反応を停止し、H2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させる。溶媒の除去およびシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。
【００８５】
工程6c．化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeC(O)CF3、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= OAc
標題の化合物は、工程1iに記載されている手順に従って、工程6bの化合物から調製される。
【００８６】
工程6d．化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NHMe、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
MeOH中の、工程6cからの化合物の溶液(0.2M)に、MeOH(2.0当量)中の2M NH3溶液を加える。この混合物を室温で一晩攪拌する。減圧下での溶媒の除去により、標題の化合物を得る。
【００８７】
実施例7
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2C≡CH、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
CH2Cl2中の、実施例9からの化合物の溶液(室温)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いてプロパジル(propargyl)ブロミドを加える。この混合物を、室温で一晩攪拌し、酢酸エチルを添加し、飽和Na2HCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の除去およびシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。
【００８８】
実施例8
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、プロパジル(propargyl)ブロミドをアリルブロミドに置き換えて、実施例7の手順に従って調製する。
【００８９】
実施例9
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2(2-チエニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、プロパジル(propargyl)ブロミドを2-チエニルメチルブロミドに置き換えて、実施例7の手順に従って調製する。
【００９０】
実施例10
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2(2-フラニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、プロパジル(propargyl)ブロミドをフルフリルブロミドに置き換えて、実施例7の手順に従って調製する。
【００９１】
実施例11
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2(4-クロロフェニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
MeOH中の、実施例6からの化合物の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド、過剰のNaCNBH4、およびpH4にするために十分な酢酸を室温で加える。この反応混合物を、室温で4〜8時間攪拌する。この混合物を0℃まで冷却し、飽和Na2HCO3水溶液で中和し、CH2Cl2で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させる。溶媒の除去およびシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。
【００９２】
実施例12
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2(2-ピリジル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、4-クロロベンズアルデヒドを2-ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えて、実施例11の手順に従って調製する。
【００９３】
実施例13
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2(3-キノリル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、4-クロロベンズアルデヒドを3-キノリンカルボキシアルデヒドに置き換えて、実施例11の手順に従って調製する。
【００９４】
実施例14
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH(フェニル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、4-クロロベンズアルデヒドを桂皮アルデヒドに置き換えて、実施例11の手順に従って調製する。
【００９５】
実施例15
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2CH=CH(2-ピリジル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、4-クロロベンズアルデヒドを3-(2-ピリジル)アクロレインに置き換えて、実施例11の手順に従って調製する。
【００９６】
実施例16
化学式IIの化合物：A = CHO、R1 = NMeCH2C≡C(3-キノリル)、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、4-クロロベンズアルデヒドを3-(3-キノリル)プロピンアルデヒドに置き換えて、実施例11の手順に従って調製する。
【００９７】
実施例17
化学式IIの化合物：A = CH2OH、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
メタノール中の、実施例5からの化合物の溶液(0℃)を、NaBH4で処理し、0℃で1時間攪拌する。反応混合物をCH2Cl2に入れ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の除去およびシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。
【００９８】
実施例18
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
メタノール中の、実施例5からの化合物の溶液を、N-メチルベンジルアミン、過剰のNaCNBH3、およびpH4にするために十分な酢酸により室温で処理する。この反応混合物を、室温で4〜8時間攪拌する。この混合物を、0℃まで冷却し、飽和Na2HCO3水溶液で処理してpHを7〜8にし、CH2Cl2で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の除去およびシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得る。
【００９９】
実施例19
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをN-メチルフェネチルアミンに置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１００】
実施例20
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2CH2CH2Ph、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをN-メチルフェンプロピルアミンに置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０１】
実施例21
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2CH=CH2、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2CH=CH2に置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０２】
実施例22
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2C≡CH、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2C≡CHに置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０３】
実施例23
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2CH=CH(3-キノリル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2CH=CH(3-キノリル)に置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０４】
実施例24
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2C≡C(5-ピリミジン)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2C≡C(5-ピリミジン)に置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０５】
実施例25
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2C≡C(2-チエニル-(2-ピリジル))、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2C≡C(2-チエニル-(2-ピリジル)に置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０６】
実施例26
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2C≡C(3,5-ジクロロフェニル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2C≡C(3,5-ジクロロフェニル)に置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０７】
実施例27
化学式IIの化合物：A = CH2N(CH3)CH2C≡C(4-フルオロフェニル)、R1 = NMe2、R2 = H、R3 = Ac、R4 = C(O)CH2CHMe2、R5 = H、Rp= H
標題の化合物は、N-メチルベンジルアミンをHN(CH3)CH2C≡C(4-フルオロフェニル)に置き換えて、実施例18の手順に従って調製する。
【０１０８】
本発明は種々の好ましい態様に関して記載してきたが、これらは限定を意図するものではなく、本発明において種々の変更および改変が本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得ることを当業者は理解すると思われる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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