(57)【要約】哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法にて有用な、式（Ｉ）で示される、キノリン類似部分を含有する、ピペラジン誘導体ならびにその医薬上許容される誘導体。
2004518660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518660.tif 000025
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＣＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から独立して選択される：ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちのどれもＮでない場合は、Ｒ１は水素以外の基とし；
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は、２−または３−位にあって、カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルでさらに置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０で置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イルであるか；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいはＲ３について上記した基、および／または、ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルで一または二置換されていてもよいアミノ（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）から独立して選択される０ないし２個のＲ１２基のいずれかで置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合、これらは一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（そのうちのいずれも前記したＲ１２により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４は、−Ｖ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４基であり、ここにおいて：
ＶはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ１はＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｘ２はＮＲ１３、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｘ３はＮＲ１３、Ｏ、またはＣＲ１４Ｒ１５である（ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して：水素；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基のように置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から独立して選択される）：ただし、同じ炭素原子上のＲ１４およびＲ１５は両方とも置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノで置換されているわけではなく；または
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表す；
Ｒ１３は水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；アミノカルボニルであり（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の２つのＲ１４基またはＲ１３およびＲ１４基は、これらが結合している原子、および適当ならば介在するＸ２基と一緒になって５または６員炭素環または複素環を形成し、残りのＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は前記の通りであるか；または
隣接する原子上の２つのＲ１４基またはＲ１３およびＲ１４基は一緒になって結合を表し、残りのＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は前記の通りであり；
Ｘ４はフェニルあるいは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基のように置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく、かつトリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）でＮ−置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される４個までの複素原子を含むＣまたはＮ結合単環式芳香族５−または６−員複素環であり；
ｎは０であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である：ただし、Ｒ８およびＲ９は置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく、Ｒ６およびＲ８は結合ではなく；
あるいはｎは１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９であり；
また、ここで、
Ｒ６およびＲ７Ｒ８およびＲ９の各々は独立して：Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基のように置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニルであるか（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；
あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定義の通りであり；
Ｒ１１は、各々、独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、アミノカルボニルであり（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルでさらに置換されていてもよい）；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成し；
Ｒ１１は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニルであり（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であり；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がそれぞれＣＨであるか、またはＺ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５がそれぞれＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ１ａがＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよい、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルまたは２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０であり、ＡがＣＨＯＨであり、ＢがＣＨ２であるか、またはＡがＮＨであり、ＢがＣＯであるかのいずれかである、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
ＶがＣＨ２であり、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−である、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ４が２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたは１，３−チアゾール−２−イルである、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｒ／Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（２−｛４−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル）−アミド；
フラン−２−カルボン酸（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｅ）−１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−ブト−３−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール；
（Ｓ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオンアミド；
１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェノキシ−プロパン−２−オール；
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−オキサゾリジン−２−オンおよび
（Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルアミノ−プロパン−２−オール
またはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
哺乳動物における細菌感染症の治療において使用するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の製法であって、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化２】
2004518660.tif 000026
（ＩＶ）
【化３】
2004518660.tif 000027
（Ｖ）
［式中、ｎは式（Ｉ）において定義したとおりであり；Ｚ１'、Ｚ２'、Ｚ３'、Ｚ４'、Ｚ５'、Ｒ１'、Ｒ３'およびＲ４'は式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４であるかまたはこれに変換可能な基であり；ＸおよびＹは次の組み合わせとすることができる：
（ｉ）ＸはＡ'−ＣＯＷであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８である；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１である；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１である；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷであり、ＸはＮＨＲ１１'、ＮＣＯまたはＮＲ１１'ＣＯＷであり、ｎ＝０または１であり、ｎ＝１である場合、ＸはＣＯＷであり、ＹはＮＨＲ１１'、ＮＣＯまたはＮＲ１１'ＣＯＷである；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１'であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ｎ＝１である；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１'であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１である；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１'ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１'ＳＯ２ＣＨ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり；ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり、ｎは１である；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１'であり、ＹはＳＯ２Ｗであり、ＸはＮＲ１１'ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ここにおいて、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ'およびＮＲ１１'は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１であるか、またはこれに変換可能な基であり；オキシランは：
【化４】
2004518660.tif 000028
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおりである）
と反応させ、その後、または必要に応じて、Ａ'、Ｚ１'、Ｚ２'、Ｚ３'、Ｚ４'、Ｚ５'、Ｒ１'、Ｒ３'、Ｒ４'およびＮＲ１１'をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換し；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む請求項１記載の化合物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、これを含む組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８およびＷＯ００／２１９５２は抗菌活性を有するピペリジン誘導体を開示している。
ＥＰ０５７９２６３、ＥＰ０７４２２０７、ＪＰ２１６９５６９およびＥＰ０２９６５６０は一般にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびシグマ受容体拮抗物質としてのピペラジン化合物を開示している。
ＷＯ９２／１７４７５、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／０３０６９およびＷＯ９６／３９１４５はコリンエステラーゼ阻害剤、蛋白チロシンキナーゼ阻害剤、細胞増殖阻害剤およびヒト上皮成長因子受容体２型阻害剤活性を有する特定の二環式複素芳香族化合物を開示している。
ＪＰ７１７９４０７はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤活性を有する二環式複素芳香族化合物を開示している。
ＷＯ９７／１７９７３は血液調節活性を有するピペラジン誘導体を開示している。
ＷＯ９９／０５０９６はウロキナーゼ阻害活性を有するナフタミジン化合物を開示している。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004518660.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＣＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；所望により（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも所望により１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から独立して選択される；ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちのどれもＮでない場合は、Ｒ１は水素以外の基であり；
【０００５】
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は２−または３−位にあり：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
【０００６】
所望によりＲ３についてすでに列挙した基、および／または、
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルで所望により一または二置換されていてもよいアミノ（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより所望により置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）から独立して選択される０ないし２個のＲ１２基で置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置換基で二置換されている場合、これらは所望により一緒になってそれぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
【０００７】
Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（そのうちのいずれも所望により前記定義のＲ１２により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４は、−Ｖ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４基であり；ここにおいて：
ＶはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ１はＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｘ２はＮＲ１３、Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ１４Ｒ１５であり；
【０００８】
Ｘ３はＮＲ１３、Ｏ、またはＣＲ１４Ｒ１５であり（ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは独立して：水素；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；シアノ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基について所望により置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより所望により置換されていてもよい）から独立して選択される（ただし、同じ炭素原子上のＲ１４およびＲ１５は両方とも所望により置換されていてもよいヒドロキシおよび所望により置換されていてもよいアミノで置換されているわけではない）；または
【０００９】
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表す；
Ｒ１３は水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；アミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の２つのＲ１４基またはＲ１３およびＲ１４基は、これらが結合している原子、および適当ならば介在するＸ２基と一緒になって５または６員炭素環または複素環を形成し、残りのＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は前記定義の通りである；または
【００１０】
隣接する原子上の２つのＲ１４基またはＲ１３およびＲ１４基は一緒になって結合を表し、残りのＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は前記定義の通りである；
Ｘ４はフェニルあるいは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで所望により置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基により所望によりＣ−置換されていてもよく、かつ
トリフルオロメチル；所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニルで所望によりＮ−置換されていてもよく（ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで所望により置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）、Ｏ、ＳおよびＮから選択される４個までの複素原子を含むＣまたはＮ結合単環式芳香族５−または６−員複素環である；
【００１１】
ｎは０であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である（ただし、Ｒ８およびＲ９は所望により置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく、Ｒ６およびＲ８は結合を表さないとする）；
あるいはｎは１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９である；
【００１２】
また、ここにおいて、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立して：Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；所望によりＲ３における対応する置換基について置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定義の通りであり；
【００１３】
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、アミノカルボニル（ここにおいてアミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで所望により置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで所望によりさらに置換されていてもよい）であり；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する；
【００１４】
Ｒ１１のそれぞれは独立してＨ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここにおいてアミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで所望により置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する）
の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１５】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、哺乳動物の細菌感染症の治療において使用するための医薬の製造における使用も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む哺乳動物における細菌感染症の治療において用いられる医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
一の態様において、Ｘ４が所望により置換されていてもよいフェニルである場合、−Ｖ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は−（ＣＨ３）３Ｏ−、−ＣＨ２−（Ｃ３−アルケニル）−または−（ＣＨ３）３ＣＯ−ではない。
もう一つの態様において、Ｚ５がＮであり、ＡＢ（ＣＨ２）ｎが（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＮＲ１１（ＣＨ２）２またはＯ（ＣＨ２）２であり、−Ｖ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が（ＣＨ２）４である場合、Ｘ４は所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよい単環式芳香族５員複素環でない。
好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれＣＨであり、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はそれぞれＣＨである。
【００１７】
Ｒ１またはＲ１ａが置換されたアルコキシである場合、これは好ましくは所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノで置換された（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換された（Ｃ２−６）アルコキシである。Ｒ１の適当な例は、メトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシを包含する。
好ましくは、Ｒ１はメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；より好ましくはメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。好ましくは、Ｒ１ａはＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ１ａはＨであるか、あるいはＺ３がＣＲ１ａである場合、これはＣ−Ｆである。
【００１８】
Ｚ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは好ましくは水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
好ましくは、ｎは０である。
Ｒ３の好ましい例は、水素；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；所望により置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび所望により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）を包含する。より好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である。最も好ましくはＲ３は水素である。
【００１９】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、結果として得られる環が５〜７員環であるのが好ましい。エステルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基がＣＨ２であるのがさらに好ましい。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体配置が好ましい。
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくはＢはＣＨ２またはＣＯである。
好ましくはｎは０である。
最も好ましくは：
ｎは０であり、ＡはＣＨＯＨでありＢはＣＨ２であるか、またはＡはＮＨであり、ＢはＣＯであるかのいずれかである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは水素である。
Ｖは好ましくはＣＨ２である。
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は好ましくはＨまたは（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは水素である。
Ｘ１は好ましくはＣＨ２である。
Ｘ２は好ましくはＣＨ２であるか、またはＸ３と一緒になってＣＨ＝ＣＨ基を形成する。
Ｘ３は好ましくはＣＨ２、ＯまたはＮＨであるか、またはＸ２と一緒になってＣＨ＝ＣＨ基を形成する。
好ましいリンカー基−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を包含する。リンカー基が環化された基である場合、２つのＲ１４基またはＲ１３およびＲ１４は炭素環または複素環、例えば、オキサゾリジン−２−オンを形成する。環化されたリンカー基−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は好ましくはオキサゾリジン−２−オン−３，５−ジイルである（式中、Ｘ３はＮである）。
【００２１】
Ｘ４の単環式芳香族複素環基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリルを包含し、全ては好ましくはＣ−結合、Ｎ−結合した２Ｈ−ピリダゾンおよび１Ｈ−ピリド−２−オンである。好ましい芳香族複素環基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル及びフル−２−イルを包含する。
複素環Ｘ４は、好ましくは、置換されていないか、またはハロ、特にフルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択された基により置換され、最も好ましくはフルオロにより置換されている。
フェニルＸ４上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノを包含する。
好ましくは、Ｘ４は２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたは１，３−チアゾール−２−イルである。
【００２２】
本発明において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語は、それに応じて解釈される。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル部分は、１〜３個のハロゲン原子を含む。
特記しない限り、本明細書において用いられる「複素環式」なる語は、適当には４個までの、酸素、窒素および硫黄から選択される複素原子を各環において含む芳香族及び非芳香族単環及び縮合環を包含し、該環は、置換されていないか、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；所望により置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。各複素環は、適当には４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含み、１個だけ複素環を含む必要がある。複素環基を含む本発明に含まれる化合物は、複素環基の性質によって２またはそれ以上の互変異性形態において存在してもよく；かかる互変異性形態のすべては本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
アミノ基が前記定義の単または縮合非芳香族複素環の一部を形成する場合、このような置換されたアミノ基における適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここにおいて、アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）を包含する。
【００２４】
本発明において用いられる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含し、それぞれは５個まで、好ましくは３個までの、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここにおいて、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより所望により置換されていてもよい）；フェニル；フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基で所望により置換されていてもよい。
「アシル」なる語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を包含する。
【００２５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−オキサゾリン−２−オン
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオンアミド
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−オキサゾリジン−２−オン
およびその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００２６】
本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されるかもしれない。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程により生じ得る様々な量の水を含む化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されるので、これらはそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば、すくなくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準）で提供されることは容易に理解されるであろう。該化合物の純粋でない製剤は、医薬組成物において用いられるさらに純粋な形態を調製するために用いることができ；該化合物のこれらのあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む。
式（Ｉ）の前記化合物の適当な医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば、酢酸、フマル酸で、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドとしても調製することができる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとしても調製することができる。本発明はかかる誘導体すべてに及ぶ。
【００２７】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩が残るエステルを形成する基を包含する。このタイプの適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のものを包含する：
【化２】
2004518660.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｒａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって所望により１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成する；Ｒｃは所望によりメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは独立して（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは水素または所望により３個までのハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシから選択される基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、所望によりハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；Ｒｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す）。
【００２９】
適当なインビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。
【００３０】
さらに好適な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化３】
2004518660.tif 000005
（式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである）のものである。
Ｒは好ましくは水素である。
式（Ｉ）の前記化合物は光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびラセミ混合物などのあらゆる比の異性体の混合物の形態において存在し得る。本発明はこのような形態のすべて、特に純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明はＡ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体配置（Ｒ−異性体が好ましい）である化合物を包含する。異なる異性体形態は、慣例の方法により互いに分離または分割できるか、または任意の所定の異性体は慣例の合成法または立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。
【００３１】
本発明のさらにもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体の調製法が提供され、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化４】
2004518660.tif 000006
（ＩＶ）
【化５】
2004518660.tif 000007
（Ｖ）
【００３２】
（式中、ｎは式（Ｉ）において定義したとおりであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’は式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４であるかまたはこれに変換可能な基であり；ＸおよびＹは次の組み合わせである：
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９であり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８である；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ｎ＝１である；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり、ｎ＝１である；
【００３３】
（ｉｘ）ＹはＣＯＷであり、ＸはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり、ｎ＝０または１であり、ｎ＝１である場合、ＸはＣＯＷであり、ＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷである；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、ｎ＝１である；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり、ｎ＝１である；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗであり；ＹはＨであり、ｎ＝０である；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり、ｎは１である；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗであり、ＸはＮＲ１１’ＳＯ２Ｗであり、ＹはＨであり、ｎは０である；
【００３４】
（ここにおいて、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１であるか、またはこれに変換可能な基である；オキシランは：
【化６】
2004518660.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおりである）である）
と反応させ、その後所望により、または必要に応じて、Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換し；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４’を相互変換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む。
【００３５】
工程（ｉ）は最初にＡ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＲ６（ＯＨ）−ＣＨ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｖ）は最初にＡ−ＢがＮＨ−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｖ）は最初にＡ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｖｉ）は最初にＡ−ＢがＣＨＲ６Ｒ７−ＣＨ８ＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＲ６＝ＣＲ８である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｉｘ）は最初にＡ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘ）は最初にＡ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉ）は最初にＡ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉｉ）は最初にＡ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯまたはＮＲ１１’ＳＯ２であり、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉｉｉ）は最初にＡ−ＢがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｉｖ）は最初にＡ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
工程（ｘｖ）は最初にＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００３６】
工程（ｉ）および（ｉｘ）において、反応は、例えば：
１．カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種にする）、およびアミンでの処理（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．ｉｎＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｃｉｄＤｅｒｉａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２―８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．ｉｎＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９７０），ｐ７３ｆｆ）。酸およびアミンは好ましくは活性剤、例えば１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で反応させる；または
２．ａ．修飾クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応により酸をアミン成分にするインサイチュ変換（Ｓｈｉｏｒｉ，Ｔ．，Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．，Ｈａｍａｄａ，Ｙ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５，２６９８）
ｂ．中性条件下で酸成分を酸塩化物にするインサイチュ変換（Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，Ｇ．Ｂ．；Ｃｈａｎ，ＴＨ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，６４８９）
の特別な方法を含む、標準的アミドまたは尿素形成反応である。
【００３７】
Ａ’は、例えば、保護されたヒドロキシメチレンであってもよい。
工程（ｉｉ）は当業者に一般的な方法を用いた標準的付加反応である。この工程は、好ましくは極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
工程（ｉｉｉ）において、カップリングはアセトニトリル中室温で、触媒として１当量の過塩素酸リチウム（Ｊ．Ｅ．Ｃｈａｔｅａｕｎｅｕｆら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，５９３９―５９４２，１９９１の一般法）、またはより好ましくはジクロロメタン中イッテルビウムトリフレートの存在下で行うことができる。いくつかの場合において、高温、例えば、４０〜７０℃が有効である。別法として、ピペラジンを塩基、例えば、１当量のブチルリチウムで処理し、結果として得られる塩を不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは高温、例えば８０℃で処理することができる。キラルエポキシドの使用により一つのジアステレオマーが得られる。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣまたはキラル酸から形成される塩の結晶化による慣用の分割法により分離することができる。
【００３８】
工程（ｉｖ）はイソシアネートのアミンとの反応からの標準的尿素形成反応であり、当業者に一般的な方法により行われる（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｉｏｎ３（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ８０２―３参照）。この工程は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
工程（ｖ）において、この工程は２段階であり：最初に塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中で縮合し；次に無機酸、好ましくはＨＣｌを用いて、水性有機溶媒中、０〜１００℃で加水分解する。類似の経路がＤＥ３３０９４５，ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびＨ．Ｓａｒｇｅｎｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８，２６８８―２６９２（１９４６）に記載されている。同様のクライゼン法はＳｏｓｚｋｏｅｔ．ａｌ．，Ｐｒ．Ｋｏｍ．Ｍａｔ．Ｐｒｚｙｒ．Ｐｏｚｎａｎ．Ｔｏｗ．Ｐｒｚｙｊ．Ｎａｕｋ．，（１９６２），１０，１５に記載されている。
【００３９】
工程（ｖｉ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下で、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８ないし２５℃で行われる（Ｇｕｔｓｗｉｌｌｅｒら、（１９７８）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００，５７６における類似の方法）。
工程（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いるならば、好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。類似の方法は、米国特許第３９８９６９１号およびＭ．Ｇａｔｅｓｅｔ．ａｌ．（１９７０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２０５、ならびにＴａｙｌｏｒら、（１９７２）ＪＡＣＳ９４，６２１８に記載されている。
ＹがＣＨＯである工程（ｘ）において、反応は、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた標準的還元的アルキル化である（Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．Ｗ．ｉｎＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｅｄ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９５），ｐ４６４９）。
【００４０】
工程（ｘｉ）は当業者に一般的な標準的アルキル化反応であり、例えばアルコールまたはアミンを塩基の存在下でアルキルハライドで処理する（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｄｉｏｎ３（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ３６４―３６６ａｎｄｐ３４２―３４３）。この工程は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
工程（ｘｉｉ）において、反応はアルキル化であり、その例はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）２２（１０）１１７１―６に記載されている。式（ＩＶ）の化合物は、ＸがＮＨＲ１１’である対応する化合物から、酸塩化物などの酸の適当な誘導体ＷＣＨ２ＣＯＯＨでのアシル化または塩化スルホニルなどのスルホン酸の適当な誘導体ＷＣＨ２ＳＯ３Ｈでのスルホン化により調製することができる。
工程（ｘｉｉｉ）において、反応は当業者に一般的な標準的スルホンアミド形成反応である。これは、例えばスルホニルハライドのアミンとの反応である。
【００４１】
Ｘがハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのＷである工程（ｘｉｖ）において、Ｙにおけるヒドロキシ基は、好ましくはアルコールを塩基で処理することによりＯＭ基（Ｍはアルカリ金属である）に変換される。塩基は好ましくは無機塩基、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で活性化される（Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、ＪＣｈｅｍＳｏｃ．（１９９５），６２３）。別法として、Ｘ＝Ｏであり、Ｙ＝ＣＨ２ＯＨ基をジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することにより直接反応させることができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ１９６２，９５，２９９７またはＡｎｇｅｗａｎｔｅＣｈｅｍｉｅ１９６３７５，３７７）。
工程（ｘｖ）において、反応は、Ｆｕｈｒｍａｎｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；６７，１２４５，１９４５に記載されているようにして有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、例えば、同著者Ｆｕｈｒｍａｎｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；６７，１２４５，１９４５により記載されている方法と同様にしてＳＯ２Ｃｌ２との反応により必要なアミンから形成できる。
【００４２】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者に一般的な還元剤、例えば、水性エタノール中ホウ水素化ナトリウムまたはエーテル性溶液中水素化リチウムアルミニウムを使用して容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、ＵＳ３８４５５６およびＪ．Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７８，１００，５７６に記載されている方法と類似している。
カルボニル基ＡまたはＢは、例えばエチレングリコール中ヒドラジンンなどの還元剤で、例えば、１３０〜１６０℃で、水酸化カリウムの存在下でＣＨ２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢの有機金属試薬との反応により、Ｒ６またはＲ８がＯＨであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基が得られる。
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基を、当業者に一般的な酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウムにより酸化してカルボニル基にすることができる。
【００４３】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ６ＣＲ８ＯＨまたはＣＲ６（ＯＨ）ＣＨＲ８は、酸無水物、例えば無水酢酸での処理により脱水してＣＲ６＝ＣＲ８にすることができる。
還元によりＣＲ６＝ＣＲ８をＣＨＲ６ＣＨＲ８に変換する方法は当業者によく知られており、例えば、触媒として炭素上パラジウム上で水素化することを用いる。ＣＲ６＝ＣＲ８を変換して、Ａ−Ｂ基ＣＲ６（ＯＨ）ＣＨＲ８またはＣＨＲ６ＣＲ８ＯＨにする方法は、当業者にはよく知られており、例えば、エポキシ化、続いて金属水素化物による還元、水和、ホウ水素またはオキシ水銀化による。
アミドカルボニル基は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば、活性化し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、アジ化水素酸を用いて置換するか、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によりアジドに変換することができ、このアジド基を次に水素化により還元してアミノにすることができる。
【００４４】
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’基の例はＲ１ａ’がＲ１ａに変換可能な基であるＣＲ１ａ’である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は好ましくはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
Ｒ１ａ’およびＲ１’は好ましくはＲ１ａおよびＲ１である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ３’はＲ３であるか、またはより好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４であるか、またはより好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’の変換およびＲ１ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の相互変換は慣例どおりである。所望により置換されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の残りを破壊することなく除去できる好適な慣例のヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルコキシシリル基を包含する。
【００４５】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄｅｔ．ａｌ．（１９７３）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒでの処理によりＲ１’ヒドロキシに変換できる。脱離基、例えばハライドおよび保護されたアミノ基、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはこれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でのヒドロキシ基のアルキル化により、変換／脱保護後、所望によりＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ１アルコキシが得られる。
Ｒ３アルケニルは、適当な試薬、例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いたヒドロホウ素化、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロキシアルキルに変換可能である。
【００４６】
Ｒ３１，２−ジヒドロキシは、四酸化オスミウムまたは当業者に周知の他の試薬を用いてＲ３アルケニルから（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ７３２―７３７およびその引用文献参照）またはエポキシ化とそれに続く加水分解により調製することができる（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８５），ｐ３３２，３３３およびその引用文献参照）。
Ｒ３ビニルは、標準的ホモロゲーションにより、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、その後酸化してアルデヒドにし、これを次にウィッティヒ反応に供することにより鎖を延長することができる。
シアニドアニオンでのエポキシドＲ３基の開環により、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ８基が得られる。
エポキシド含有Ｒ３’基のアジドアニオンでの開環により、アジド誘導体を得、これを還元してアミンにすることができる。アミンをカルバメートへ変換し、続いて塩基で閉環し、２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基を得る。
【００４７】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、通常の方法により相互変換することができる。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により誘導化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基への変換および必要な基による置換、適当ならば加水分解または酸化または活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。第一および第二のヒドロキシ基は、それぞれアルデヒドまたはケトンに酸化することができ、適当な試薬、例えば、有機金属試薬でアルキル化して、適宜第二または第三アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することによりヒドロキシメチル基に変換することができる。
【００４８】
置換された２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基は、グリシンアニオン等価物との通常の反応と、それに続いて結果として得られるアミノアルコールの結晶化により対応するアルデヒドから調製することができる（ＭＧｒａｕｅｒｔら、ＡｎｎＣｈｅｍ（１９８５）１８１７，Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇら、ＡｎｇｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ（１９９４）３３（１）９１）。結果として得られる２−オキソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、これは標準的方法により他のＲ１０基に変換することができる。
【００４９】
Ｒ３内のカルボキシ基は、水／メタノール中クロム酸および硫酸を用いた対応するアルコールＣＨ２ＯＨのジョーンズ酸化により調製することができる（Ｅ．Ｒ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｃ．Ｓ．１９４６，３９）。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｇ．Ｆ．Ｔｕｔｗｉｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０（６），１０９４）、三酸化クロム−ピリジン（Ｇ．Ｊｕｓｔら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，９（７），６１３）、過マンガン酸カリウム（Ｄ．Ｅ．Ｒｅｅｄｉｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０（１９），３５３５、およびクロロクロム酸ピリジニウム（Ｄ，Ａｓｋｉｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（３），２７７）をこの変換に用いることができる。
【００５０】
カルボキシ基は別法として二段工程において形成することができ、まず、例えば塩化オキサリルで活性化されたジメチルスルホキシド（Ｎ．Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，３６６１）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｒ．Ｍ．Ｗｅｎｇｌｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｉｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８５，２４（２），７７）を用いてアルコールを対応するアルデヒドに酸化するか、またはテトラプロピルアンモニウムパールテネートで酸化する（Ｌｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１６２５）。アルデヒドを次に、酸化銀（ＩＩ）（Ｒ．Ｇｒｉｇｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ１，１９８３，１９２９）、過マンガン酸カリウム（Ａ．Ｚｕｒｃｈｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８７，７０（７），１９３７）、三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナトリウム（Ｔ．Ｓａｋａｔａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，１９８８，６１（６），２０２５）、クロロクロム酸ピリジニウム（Ｒ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，１８（５１），５４５）または三酸化クロム（Ｒ．Ｍ．Ｃｏａｔｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，２１９８）などの酸化剤を用いて別々に酸化して、対応する酸にすることができる。
【００５１】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナトリウムとアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系を用いて、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂から調製することもできる（Ｖ．Ｓ．Ｍａｒｔｉｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（２２），２７０１）。
シアノまたはカルボキシ基を含むＲ３基はまた、パラ−トルエンスルホニルクロリド（Ｍ．Ｒ．Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，１３，３８９）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびイミダゾールを用いたヨージドとの反応（Ｇ．Ｌａｎｇｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２０，１４７３）により調製することができる。第二段階は、脱離基のシアニドアニオンでの置換である（ＬＡ．Ｐａｑｕｅｔｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４（２５），４６０３；Ｐ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３（１６），３６５８）。最後に、ニトリル基の酸加水分解により、所望の酸を得る（Ｈ．Ｒｏｓｅｍｅｙｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３（１０），２６６９）。加水分解は、塩基、例えば、水酸化カリウムを用いて行うこともできるし（Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，２４８）あるいは酵素により行うこともできる（Ｔ．Ｂｅａｒｄら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３，４（６），１０８５）。
【００５２】
Ｒ３における他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基の通常の変換により得ることができる。
テトラゾールは、ナトリウムアジドのシアノ基との反応により（例えば、Ｆ．Ｔｈｏｍａｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６（６），６３１；Ｋ．Ｋｕｂｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２１８２）またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、続いて酸加水分解することにより都合よく調製される（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，７６８２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９６，３９（１１），２２１９）。
【００５３】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、Ｒ．Ｍ．Ｓｏｌｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３（４），７５７およびＷ．Ａ．Ｋｉｎｎｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（２５），４７２０）は次のシーケンスにより調製することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素トリフェニルホスフィンで処理して、まず（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体を脱ヒドロブロム化して、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この２段シーケンスについては、Ｄ．Ｇｒａｎｄｊｅａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５（２１），３５２９参照）；（３）ブロムエチンの４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム触媒されたカップリング（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，５３５９）；（４）水素および木炭上パラジウム触媒の標準的条件下でのエチン部分の−ＣＨ２ＣＨ２−への還元（Ｈｏｗａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６，１７１）；および最後に（４）メチルエトキシエステルの酸加水分解により対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る（Ｒ．Ｍ．Ｓｏｌｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３（４），７５７）。
【００５４】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、標準的ペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水により調製することができる（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ，１９９６，３９，（１１），２２３２）。
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは同様に対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニルスルホンアミドから標準的ペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた脱水により調製することができる（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９（１１），２２３２）。
ヒドロキサム酸基は、標準的アミドカップリング反応、例えば、Ｎ．Ｒ．Ｐａｔｅｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３（２２），５３７５により対応する酸から調製される。
【００５５】
２，４−チアアゾリジンジオン基は、２，４−チアゾリジンジオンと縮合し、続いてオレフィン系二重結合を水素化により除去することによりアルデヒドから調製することができる。
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの調製は、Ｙ．Ｋｏｈａｒａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５（１７），１９０３により記載されている。
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、酸条件下でアルコールと反応させ、続いてヒドラジンと反応させ、次いでＲ１０−置換活性化カルボン酸と反応させることにより、対応するニトリルから調製することができる（ＪＢＰｏｌｙａｉｎＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ´Ｅｄｉｔｉｏｎ１ｐ７６２，ＥｄＡＲＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＣＷＲｅｅｓ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ１９８４ａｎｄＪ．Ｊ．Ａｒｅｓら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９９１，２８（５），１１９７参照）。
【００５６】
ＮＨは、通常の手段、例えば、ＶがＣＯまたはＳＯ２である化合物については当業者に周知の方法によりアミドまたはスルホンアミド形成、あるいはＶがＣＨ２である化合物については塩基の存在下でアルキルハライドを用いたアルキル化、例えば、酢酸などの酸を含むエタノールなどのアルコールを加熱することによるビニル誘導体Ｘ４−Ｘ３−ＣＨ＝ＣＨ２との反応、アシル化／還元またはアルデヒドを用いた還元的アルキル化によりＮＲ４に変換される。
Ｒ４に変換可能なＲ４’の例は、Ｎ−保護基および−Ｖ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈを包含し、これを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカップリング剤の存在下でアミンＸ４−ＮＨ２と反応させて、Ｒ４＝Ｖ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ４を得る。この反応は式（Ｖ）の化合物について、または（ＩＶ）および（Ｖ）をカップリングした後に行うことができる。
【００５７】
ピペラジンＮＨを所望のＲ４基で置換するために、通常の方法が用いられる。例えば、オキシラニルメチル基をエピクロロヒドリンとの反応により導入することができ、結果として得られるオキシランを適当なアミンＸ４−ＮＨ２−で開環して、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｘ４の形態のＲ４基を得る。ヒドロキシおよびアミノ（Ｒ１４およびＲ１３）基の環化は、塩基中ホスゲンを用いて行うことができる。−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｘ３−Ｘ４の形態のＲ４基は、ピペラジンＮＨのアルキル化により導入することができる。柔軟な合成は、２−ハロエチルカルバミン酸エステルでの処理と、続いて還元することにより、中間基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を導入することを含む。中間基を次に所望によりアシル化またはアルキル化して、−Ｘ３−Ｘ４基を導入することができる。Ｘ３がＯであるＲ４基は、過塩素酸リチウムの存在下でＲ４’ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基と反応させたＸ４−オキシランから調製することができる。
【００５８】
芳香族基Ｘ４基上の置換基の相互変換は、合成における任意の適当な時点で通常通り行うことができる。例えば、ピリジンを任意の他の窒素原子を保護した後メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素またはｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤で酸化して、Ｎ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドをトリフルオロ酢酸中転位させてヒドロキシピリジンを得ることができる。
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一つがカルボキシ基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成することができる。この結合は、式（ＩＶ）の化合物とピペラジン部分または標準的ペプチドカップリング剤の存在下でのカップリング中に自発的に形成することができる。
ある状況下において、相互変換は、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を干渉し、ピペラジンＮＨは、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ３’またはＲ４’の変換中、あるいは式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリング中に、例えばヒドロキシについてはカルボキシ−またはシリル−エステル基、ピペリジン窒素についてはアシル誘導体として保護する必要がある。
【００５９】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか（例えば、Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１３０１）または同様にして調製される。例えば、反応（ａ）について前記の文献参照。
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）の化合物は、ＡｈｍｅｄＥｌＨａｄｒｉら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９９３，３０（３），６３１と類似の経路により調製することができる。従って、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）の化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、続いて亜硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｘは通常の方法によりもう一つの脱離基Ｗ、例えばハロゲン基に変換することができる。
式（ＩＶ）のイソシアネートは、４−アミノ誘導体、例えば、４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から通常通り調製することができるか、またはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワンポット」クルチウス反応により４−カルボン酸からさらに都合よく調製することができる［Ｔ．Ｓｈｉｏｒｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５，２６９８―２７０４（１９８７）参照］。
【００６０】
４−アミノ誘導体は商業的に入手可能であるか、または対応するクロロ誘導体からアンモニア（Ｏ．Ｇ．Ｂａｃｋｅｂｅｒｇｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３８１，１９４２）またはプロピルアミン塩酸塩（Ｒ．Ｒａｄｉｎｏｖｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８８６，１９８６）での処理により慣例の方法により調製することができる。
式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から、例えばＨｅｃｋ合成により、例えば、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５において記載されているようにして調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により調製することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン（ＰＣｌ５）との反応により調製される。４−クロロキナゾリンはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン（ＰＣｌ５）との反応により、対応するキナゾリン−４−オンから調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンはＴ．Ａ．ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，６，３２４（１９５７）Ｅｄ．Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄにより記載されている標準的経路により調製することができる。
【００６１】
式（ＩＶ）の化合物の４−カルボキシ誘導体は商業的に入手可能であるか、または当業者に周知のカルボキシへテロ芳香族を調製するための通常の方法により調製することができる。例えば、キナゾリンはＴ．Ａ．ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，６，３２４（１９５７）Ｅｄ．Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄにより記載されている標準的経路により調製することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は通常の手段、例えば、アシルハライドまたは無水物に変換することにより活性化することができる。
ピリダジンは、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ３，ＥｄＡ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎａｎｄＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐにおいて記載されているのと類似の経路により調製することができ、ナフチリジンはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ２，ＥｄＡ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎａｎｄＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐにおいて記載されているのと類似の経路により調製することができる。
式（ＩＶ）の４−オキシラン誘導体は、まず塩化オキサリルで酸塩化物に変換し、次いでトリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより４−カルボン酸から都合よく調製される。水性メタノール中ホウ水素化ナトリウムでの還元によりクロロヒドリンを得、これは閉環を受けて、例えばエタノール−テトラヒドロフラン中水酸化カリウムなどの塩基での処理によりエポキシドを得る。
【００６２】
別法として、また好ましくは、４−オキシラン誘導体はブロモメチルケトンから調製することができ、これは当業者に周知の他の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、標準的条件下でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる（Ｋ．Ｒｉｔｔｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，７３５参照）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、Ｗ．Ｃａｂｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９２，５７（５），１４８１の方法に従って、パラジウム触媒作用下でブチルビニルエーテルを用いたＨｅｃｋ反応により達成することができる。（別法として、同じ中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体の（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより達成することができる。（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４６２３）。アルキルオキシビニルエーテルを次いでＪ．Ｆ．Ｗ．Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，３６２１およびＴ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４６２３の方法と同様にして、水性テトラヒドロフラン中Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理により対応するブロモメチルケトンに変換することができる。
４−ヒドロキシ誘導体は、メチルプロピオレートとの反応と、Ｎ．Ｅ．Ｈｅｉｎｄｅｌら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，６，７７に記載されている方法と類似のそれに続く環化により、アミノ芳香族化合物から調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変換することができる。
【００６３】
キラルな還元剤、例えば、（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［‘ＤＩＰ−クロリド’］をホウ水素化ナトリウムについて置換する場合、プロキラルクロロメチルケトンはｅｅ値が一般に８５〜９５％であるキラルクロロヒドリンに変換される［Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２５，１１６９―１１９０，（１９９２）参照］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に光学純度が向上した（典型的にはｅｅ９５％）物質が得られる。
（Ｒ）−エポキシドは、ピペラジン誘導体と反応すると、ベンジル位で（Ｒ）−立体配置を有する一つのジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物を生じる。
【００６４】
別法として、エポキシドは、トリメチルスルホニウムヨージドを用いてウィッティヒ法により［Ｇ．Ａ．ＥｐｌｉｎｇａｎｄＫ―ＹＬｉｎ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２４，８５３―８５７参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により４−カルボキシアルデヒドから調製することができる。
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネートとの反応により、４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を得、その後加水分解して酸にし、続いてキノリン中、熱的脱カルボキシル化することにより３−アミノピリジンから調製することができる（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されているとおり、Ｊ．Ｔ．Ａｄａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１３１７）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中加熱することにより４−クロロ誘導体に変換するか、あるいは有機塩基の存在下でそれぞれメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体からピリジン中ｎ−プロピルアミンとの反応により得ることができる。
【００６５】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミン−６−メトキシピリジンから調製することができる。
１，５−ナフチリジンは、当業者に周知の他の方法により調製することができる（例えば、Ｐ．Ａ．Ｌｏｗｅｉｎ”ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖｏｌｕｍｅ２，ｐ５８１―６２７，ＥｄＡ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４参照）。
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者に周知の方法に従って調製することができる［Ａ．Ｒ．ＯｓｂｏｒｎａｎｄＫ．Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２１００（１９５５）参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して、４−ヒドロキシシンノリンを得、１，５−ナフチリジンについて記載したようにしてクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
式（Ｖ）の置換されたピペラジン誘導体は商業的に入手可能であるか、または対応するピラジンの水素化により［例えば、ｖｏｎＥ．Ｆｅｌｄｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ３３，８８８―８９６（１９６０）］、または適当なラクタムのジボラン還元により合成することができる［例えば、Ｈ．Ｌ．Ｌａｒｋｉｎｓら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２７，２７２１―２７２４（１９８６）］。
【００６６】
キラルなピペラジンは、キラルな２−（Ｓ）−および２−（Ｒ）−ピペラジンカルボン酸から調製することができる。ラセミピペラジン−２−カルボン酸（商業的に入手可能）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ジカンファー−１０−スルホン酸塩の結晶化により分割することができる［Ｋ．Ｓｔｉｎｇｌら、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ８，９７９―９８２（１９９７）（２−（Ｓ）−ピペラジンカルボン酸の調製について記載）の一般法に従う］。
ピペラジン−２−カルボン酸は、まずＮ−４に関して選択的に反応する２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルと反応させ、次いでＮ−１に関して反応するベンジルクロロホルメートと反応させることにより、差別的に保護することができる［Ｃ．Ｆ．Ｂｉｇｇｅら、ＴｅｔＬｅｔｔ．３０，５１９３―５１９６（１９８９）の方法に従う］。２−カルボン酸を次いでメチル化する（好都合には、ＴＭＳ−ジアゾメタンを用いる）。水素化（Ｐｄ／Ｃ上）によりカルボベンジルオキシ基を除去し、これをＲ４’＝ＨのＲ４への変換についてすでに記載した所望のＲ４基でアルキル化またはアシル化することができる。トリフルオロ酢酸（所望によりジクロロメタン中）との反応により、Ｎ−４−ブトキシカルボニルオキシ基が除去され、所望の４−Ｈピペラジンが得られる。
【００６７】
キラルなピペラジン−２−カルボン酸は、様々な誘導体を合成することができる。例えば、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ法（銀塩により媒介されるジアゾケトンの転位）により、キラルな２−酢酸誘導体を得る（まず、メチルエステルを経由する）。中間体エステルの標準的還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムでの還元により、ヒドロキシメチル誘導体が生じる。
ｎ＝１である式（Ｖ）の化合物は、ｎ＝０である化合物から、ホモロゲーションにより、例えば、Ｙ＝ＣＯ２Ｈである式（Ｖ）の化合物から出発して調製することができる。
【００６８】
Ｒ４−ハライド、ビニル誘導体Ｘ４−Ｘ３−ＣＨ＝ＣＨ２、アシル誘導体Ｘ４−Ｘ３−Ｘ２−Ｘ１−ＣＯＷおよびＸ４−Ｘ３−Ｘ２−Ｘ２−ＳＯ２またはアルデヒドＸ４−Ｘ３−Ｘ２−Ｘ１−ＣＨＯは商業的に入手可能であるか、または通常通りに調製される。アルデヒドは対応するエステル（ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＡｌｕｍｉｎｏ―ａｎｄＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９９７；ＪＯＣ，３１９７，１９８４；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，１０２，１９９０；１３６，１９９８；ＪＯＣ，４２６０，１９９０；ＴＬ，９９５，１９８８；ＪＯＣ，１７２１，１９９９；ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．／Ｒｅｃｌ．，２３８５，１９９７；ＪＯＣ，５４８６，１９８７参照）を水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて部分還元することにより、あるいはより好ましくは水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナトリウムで還元してアルコールにし、続いて二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化してアルデヒドにすることにより調製することができる。アルデヒドは、例えばクロロ蟻酸イソブチルと反応させることにより混合無水物へ変換し、続いてホウ水素化ナトリウムで還元して（Ｒ．Ｊ．Ａｌａｂａｓｔｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５９８，１９８９）ベンジルアルコールを得、次いで標準的酸化剤、例えば、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガンで酸化することにより、カルボン酸から調製することができる。アシル誘導体は、対応するエステルの活性化により調製することができる。Ｒ４−ハライド、例えば、ブロマイドは、ＤＣＭ／トリエチルアミン中三臭化リンとの反応によりアルコールＲ４ＯＨから調製することができる。Ｘ２がＣＯであり、Ｘ３がＮＲ１３である場合、Ｒ４−ハライドは、Ｘ４−ＮＨ２アミンとブロモプロピオニルブロミドのカップリングにより調製することができる。ビニル誘導体Ｘ４−Ｘ３−ＣＨ＝ＣＨ２は硫酸ジメチルで四級化し、加熱して、結果として荷電したアミノ基を除去することにより、対応するジエチルアミノエチル誘導体から調製することができる。ジエチルアミノエチル誘導体は、もう一つのエチル誘導体、例えば、ヒドロキシエチルから通常のアミノ形成法により調製することができる。別法として、これはジエチルアミンとホルムアルデヒドを用いた縮合によりメチル誘導体から調製することができる。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、その反応後の変換について前記したのと同様にして式（Ｉ）の化合物を製造するための反応の前に式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の中間体に関して行われる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途に適用される形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に用いることができる。
本発明の抗生化合物は、ヒトにおける用途または獣医学的医薬に都合のよい任意の方法において、他の抗生物質と同様に投与するために処方することができる。
組成物は、任意の経路、例えば経口、局所または非経口により投与するために処方することができる。組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏及び眼または耳用滴剤、薬剤含浸包帯およびエアゾルとすることができ、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒ならびに軟膏およびクリームにおける緩和剤を含んでもよい。
処方はまた、通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。かかる担体は、処方の約１％ないし約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは処方の約８０％を構成する。
【００７０】
経口投与用錠剤及びカプセルは、単位投与形態であり、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；フィラー、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでもよい。錠剤は、一般的調剤法においてよく知られている方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品とすることもできる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロール、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常のフレーバー剤または着色剤を含んでもよい。
【００７１】
坐剤は、通常の坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含む。
非経口投与について、液体単位投与形態は、化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。溶液の調製において、化合物は注射用水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前にフィルター滅菌することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物はバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥された粉末を次にバイアル中に密封し、使用前に復元するために注射用水のバイアルを添付してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解させるのではなく懸濁させ、滅菌が濾過により達成されない以外は実質的に同じ方法で調製される。化合物は滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。
【００７２】
組成物は投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。成人の治療に用いられる用量は、投与経路及び頻度に応じて、好ましくは１日当たり１００ないし３０００ｍｇ、例えば１日当たり１５００ｍｇの範囲である。このような投与量は、１日当たり１．５ないし５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日当たり５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩またはインビボ加水分解可能なエステルが前記投与範囲において投与される場合、毒性効果は示されない。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物において単独の治療剤であってもよいし、あるいは他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ抑制剤との組み合わせを用いることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
次の実施例は、式（Ｉ）のある化合物の調製法および様々な細菌に対する式（Ｉ）のある化合物の活性を説明する。
【００７３】
実施例１
（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オールジオキサレート塩
【化７】
2004518660.tif 000009
【００７４】
（ａ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
Ｗ．Ｅ．ＤａｅｒｉｎｇａｎｄＪ．Ｄ．Ｃｈａｎｌｅｙ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，５８６に記載されている方法の修正法により標記化合物を調製した。キニン（２２５ｇ、０．７０モル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１リットル）及び水（１０ｍｌ）の混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１．５モル）で処理した。空気を吹き込みながら３日間混合物を３０℃で撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合したジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、出発物質を回収した（約１００ｇ）。水性相を５Ｍ塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、乾燥して、黄色固体として６−メトキシキノリン−４−カルボン酸を得た（６４．６ｇ、４６％）。δＨ（ｄ−６  ＤＭＳＯ）６．２３−５．９５（１Ｈ，ｍ）、５．３４−５．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３７−２．９２（５Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．３８−２．１５（３Ｈ，ｍ）、１．９４−１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【００７５】
（ｂ）（Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を還流下で塩化オキサリル（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２滴）と共に１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、残留物をトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロロメチルケトン（４．２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還元し、続いてジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（１３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２．６ｇ）と１．５時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、固体として標記化合物を得た（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣによると８４％ｅｅ）。
エーテル−ペンタンから再結晶化して、母液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）
絶対的立体化学は、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られる生成物から得られるＭｏｓｈｅｒのエステルについてのＮＭＲ分析により（Ｒ）であると確定した。
【００７６】
（ｃ）４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（４．３０ｇ、２１．３７ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１７ｇ、３８．４７ミリモル）および過塩素酸リチウム（２．２７ｇ、１０６．４ミリモル）を添加した。結果として得られるスラリーを室温で１０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水間で分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮して、無色油状物を得、これをジクロロメタン／メタノール勾配を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、無色油状物として所望の化合物を得た（７．６５ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）
【００７７】
（ｄ）（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール
４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られる溶液を室温で５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でメタノールおよびジクロロメタンで溶出して精製した。これにより、所望の化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）
【００７８】
（ｅ）（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（４−（Ｓ）−１−オキシラニルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１．８０ｇ、２．５０ミリモル）をテトラヒドロフランおよび水（５ｍＬ）の１：１混合物中に溶解させた。（Ｒ）−エピクロロヒドリン（２８０ｍｇ、３．０１ミリモル）を添加し、溶液を５時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル及び飽和水性重炭酸ナトリウム間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、メタノールおよびジクロロメタンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、無色油状物を得た（２４０ｍｇ、１１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４４（ＭＨ＋）
【００７９】
（ｆ）標記化合物
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（４−（Ｓ）−１−オキシラニルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（１１７ｍｇ、０．３４１ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、次に３，５−ジフルオロアニリン（８８ｍｇ、０．６８２ミリモル）を添加した。結果として得られる溶液を８０℃に１０時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を、メタノール及びジクロロメタンを溶離剤として用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。これにより、無色油状物として所望の化合物を得た（１９ｍｇ、１２％）。
δＨ（ＣＨ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）８．６５−８．２３（１Ｈ，ｄ）、７．９３−７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．６７−７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．４１−７．３７（２Ｈ，ｍ）、６．２１−６．１４（２Ｈ，ｍ）、６．０６−５．９７（１Ｈ，ｍ）、５．６２−５．４６（１Ｈ，ｄｄ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８９−３．８５、３．２２−３．００、２．９０−２．４５（１５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
油状物（１９ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（７ｍｇ）に添加した。標記化合物を、遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空乾燥することにより単離した。
【００８０】
実施例２
（Ｒ／Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール
【化８】
2004518660.tif 000010
【００８１】
ラセミエピクロロヒドリンから出発する以外は（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメトキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オールと同様にして標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
【００８２】
実施例３
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝オキサゾリジン−２−オンジメシレート塩
（Ｒ／Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール（実施例２）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ミリモル）を添加し、続いてホスゲン（トルエン中２０％）（０．０４ｍＬ、０．０８ミリモル）を添加した。溶液を室温で１０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残存する油状物をメタノールおよびジクロロメタンを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。これにより黄色油状物として所望の化合物を得た（６ｍｇ、１５％）。
【００８３】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）８．７９−８．７７（１Ｈ，ｍ）、８．０７−８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．６３−６．５６（１Ｈ，ｍ）、５．４８−５．４４（１Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．０４−３．６５、２．９５−２．５０（１４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９９（ＭＨ＋）。
油状物（６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、メタンスルホン酸のジエチルエーテル（０．２４ｍＬ）中０．１Ｍ溶液にさらに多くのジエチルエーテル（１０ｍＬ）中添加して、ジメシレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空中で乾燥することにより標記化合物を単離した。
【００８４】
実施例４
Ｎ−（２−｛４−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミドジオキサレート塩
【化９】
2004518660.tif 000011
【００８５】
（ａ）（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（実施例１ｄ）（２．６０ｇ、９．０４ミリモル）をベンゼン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中スラリー化した。炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５７ミリモル）を添加し、続いて（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３．５０ｇ、１３．５７ミリモル）を添加した。結果として得られるスラリーを７０℃に１０時間アルゴン雰囲気下で加熱した。真空中で濃縮し、続いて酢酸エチル中に抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空濃縮により、油状物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。これにより、所望の生成物を得た（１．０１ｇ、２４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋）。
【００８６】
（ｂ）（Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール
（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．００ｇ、２．１６ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（２０ｍｇ）で処理し、１気圧の水素ガス下、室温で１０時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄して除去し、濾液を真空中で濃縮した。これにより、所望の生成物（５８３ｍｇ、８２％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋）。
【００８７】
（ｃ）標記化合物
（Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（５５ｍｇ、０．１６６ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に溶解させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２４９ミリモル）、安息香酸（３０ｍｇ、０．２４９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９８ｇミリモル）を次に添加し、結果として得られるスラリーを室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけた。これにより、所望のアミドを得た（２４ｍｇ、３３％）。
【００８８】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）、８．６８−８．６６（１Ｈ，ｄ）、７．９７−７．４１（９Ｈ，ｍ）、５．６８−５．６３（１Ｈ，ｄｄ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．６１−３．５６（２Ｈ，ｍ）、２．８７−２．７１（１２Ｈ，ｍ）。
油状物（２４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（１０ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空乾燥することにより、標記化合物を単離した。
【００８９】
実施例５
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミドジオキサレート塩
【化１０】
2004518660.tif 000012
実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。これにより所望の化合物を得た（３３ｍｇ、４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１（ＭＨ＋）。
対応するジオキサレート塩を実施例１と同様にして調製した。
【００９０】
実施例６
ピリジン−２−カルボン酸（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミドジオキサレート塩
【化１１】
2004518660.tif 000013
実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。これにより所望の化合物を得た（１１ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）。
対応するジオキサレート塩を実施例１と同様にして調製した。
【００９１】
実施例７
チオフェン−２−カルボン酸（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミドジオキサレート塩
【化１２】
2004518660.tif 000014
実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。これにより所望の化合物を得た（１３ｍｇ、１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４１（ＭＨ＋）。
対応するジオキサレート塩を実施例１と同様にして調製した。
【００９２】
実施例８
フラン−２−カルボン酸（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミドジオキサレート塩
【化１３】
2004518660.tif 000015
実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。これにより所望の化合物を得た（２４ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）。
対応するジオキサレート塩を実施例１と同様にして調製した。
【００９３】
実施例９
３−シアノ−Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミドジオキサレート塩
【化１４】
2004518660.tif 000016
実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。これにより所望の化合物を得た（２５ｍｇ、３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ＋）。
対応するジオキサレート塩を実施例１と同様にして調製した。
【００９４】
実施例１０
Ｎ−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−トリフルオロメチル−ベンズアミドジオキサレート塩
【化１５】
2004518660.tif 000017
実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。これにより所望の化合物を得た（２５ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０３（ＭＨ＋）。
対応するジオキサレート塩を実施例１と同様にして調製した。
【００９５】
実施例１１
（Ｅ）−１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−ブト−３−エン−１−オンジオキサレート塩
【化１６】
2004518660.tif 000018
【００９６】
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（実施例１ｄ）（２７５ｍｇ、０．９６ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７６ｍｇ、１．４４ミリモル）、スチリル酢酸（２３３ｍｇ、１．４４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ミリモル）を添加し、結果として得られるスラリーを室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけた。これにより所望のアミドを得た（５６ｍｇ、１４％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）、８．７９−８．７７（１Ｈ，ｄ）、８．０８−８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．６５−７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．４０−７．１３（７Ｈ，ｍ）、６．５６−６．２６（２Ｈ，ｍ）、５．５１−５．４６（１Ｈ，ｄｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９０−３．３０、２．８８−２．４８（１２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
油状物（１８．５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（８ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空乾燥することにより、標記化合物を単離した。
【００９７】
実施例１２
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールジオキサレート
（ａ）４−フェニル−ブタン−１−アール
【化１７】
2004518660.tif 000019
【００９８】
４−フェニル−ブタン−１−オール（１．５０ｇ、９．９９ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、クロロクロム酸ピリジニウム（３．４５ｇ、１５．９８ミリモル）を添加した。スラリーを室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出してシリカゲルを通して濾過した。黄色油状物として標記化合物を単離した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１４７（ＭＨ＋）。
【００９９】
（ｂ）標記化合物
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（実施例１ｄ）（４１０ｍｇ、１．４２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、４−フェニル―ブタン―１−アール（２５３ｍｇ、１．７１ミリモル）を添加した。溶液を室温で４Åのモレキュラシーブ上で１０時間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４５４ｍｇ、２．１４ミリモル）を添加した。結果として得られるスラリーを室温でさらに５時間撹拌した。揮発性物質を次に真空中で除去し、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによる精製に付し、メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出した。これにより、黄色油状物として所望の化合物を得た（２７１ｍｇ、４５％）。
【０１００】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）、８．７６−８．７５（１Ｈ，ｄ）、８．０５−８．０１（１Ｈ，ｄ）、７．６５−７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．３９−７．１６（７Ｈ，ｍ）、５．４７−５．４１（１Ｈ，ｄｄ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２．８７−２．４９（１４Ｈ，ｍ）、１．７１−１．４８（４Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２０（ＭＨ＋）。
油状物（４１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（１８．５ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空乾燥することにより、標記化合物を単離した。
【０１０１】
実施例１３
（Ｓ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミントリオキサレート塩
【化１８】
2004518660.tif 000020
【０１０２】
（ａ）４−｛（Ｓ）−１−アジド−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−メトキシ−キノリン
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（実施例１ｄ）（１４８ｍｇ、０．３５２ミリモル）をトルエン（３．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物中でスラリー化した。ジフェニルホスホリルアジド（０．２３ｍＬ、１．０６ミリモル）を添加し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１６ｍＬ、１．０６ミリモル）を添加した。スラリーを１０時間室温で撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタンとメタノールの勾配で溶出して精製した。これにより、黄色油状物として所望の生成物を得た（３７ｍｇ、２４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４５（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（ｂ）標記化合物
４−｛（Ｓ）−１−アジド−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−メトキシ−キノリンをエタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、１０％炭素上パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。スラリーを１気圧の水素下で、室温で水素化した。１０時間後、触媒をセライトを通して濾過することにより除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いてシリカゲル上残留物を精製した。これにより、無色油状物として所望の化合物を得た（１０ｍｇ、２９％）。
【０１０４】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）、８．６８−８．６６（１Ｈ，ｄ）、７．９６−７．９３（１Ｈ，ｄ）、７．６６−７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．４６−７．０５（７Ｈ，ｍ）、５．０１−４．９６（１Ｈ，ｄｄ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、２．７９−２．３４（１４Ｈ，ｍ）、１．６４−１．５９（４Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）。
油状物（１０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（６．５ｍｇ）に添加して、トリオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空乾燥することにより、標記化合物を単離した。
【０１０５】
実施例１４
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミドジオキサレート塩
【化１９】
2004518660.tif 000021
【０１０６】
３−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｃ）（８００ｍｇ、１．９３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られる溶液を室温で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。結果として得られるＴＦＡ塩（１２１ｍｇ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、３，５−ジフルオロアニリン（４０ｍｇ、０．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加した。これに続いてトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６２ミリモル）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール勾配を用いて中性アルミナ上で残留物を精製した。これにより、無色油状物として所望の化合物を得た（１６ｍｇ、１６％）。
【０１０７】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）、８．４９−８．４７（１Ｈ，ｄ）、７．７７−７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．２５−７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．１０−７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．５０−６．４１（１Ｈ，ｍ）、５．４９−５．４６（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．２０−２．４０（１４Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１（ＭＨ＋）。
油状物（１６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（６ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空乾燥することにより、標記化合物を単離した。
【０１０８】
実施例１５
１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェノキシ−プロパン−２−オールジオキサレート塩
【化２０】
2004518660.tif 000022
【０１０９】
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール（実施例１ｄ）（２５８ｍｇ、０．８９９ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られる溶液に、２−フェノキシメチルオキシラン（１５０ｍｇ、０．９８９ミリモル）および過塩素酸リチウム（１０５ｍｇ、０．９８９ミリモル）を添加した。溶液を５０℃で１０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、所望の生成物が単離された（６３ｍｇ、１６％）。
【０１１０】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）、８．７０−８．６９（１Ｈ，ｄ）、７．９８−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．７５−７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．４５−６．９４（６Ｈ，ｍ）、５．７５−５．７２（１Ｈ，ｍ）、４．６５−４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．５０−２．７５（１４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ＋）。
油状物（４３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（１８ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空乾燥することにより、標記化合物を単離した。
【０１１１】
実施例１６
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝オキサゾリジン−２−オンジメシレート塩
【化２１】
2004518660.tif 000023
【０１１２】
（ａ）（Ｒ／Ｓ）−５−ブロモメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン
臭化リチウム（３２ｍｇ、０．３６２ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１１１ｍｇ、０．５０７ミリモル）をキシレン（５ｍＬ）中１４０℃に１時間加熱した。（Ｒ／Ｓ）−２−ブロモメチル−オキシラン（０．６２ｍＬ、７．２５ミリモル）および３−フルオロフェニルイソシアネート（０．９９３ｇ、７．２５ミリモル）を添加し、混合物を１４０℃に３時間加熱し、酢酸エチルおよび食塩水間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。これにより、無色油状物として所望の化合物を得た（１．７５ｇ、８８％）。
【０１１３】
（ｂ）（Ｒ／Ｓ）−４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ／Ｓ）−５−ブロモメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（０．８９４ｇ、３．２５１ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７１５ｇ、３．２５１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ミリモル）を添加した。溶液を６０℃で４時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。これにより、無色油状物として所望の生成物を得た（０．９３８ｇ、７０％）。
【０１１４】
（ｃ）（Ｒ／Ｓ）−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ／Ｓ）−４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３ｇ、２．２５ミリモル）を１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（０．１ｇ）を含むエタノール（５０ｍＬ）中で水素化した。反応は室温で１２時間行い、その後、触媒をセライトのパッドを通して濾過することにより除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をさらに精製せずに用いた。
【０１１５】
（ｄ）標記化合物
（Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（実施例１ｂ）（１４０ｍｇ、０．６９９ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、（Ｒ／Ｓ）−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（１９５ｍｇ、０．６９９ミリモル）を添加し、続いて過塩素酸リチウム（７４ｍｇ、０．６９９ミリモル）を添加した。スラリーを室温で１２時間撹拌し、その後、揮発性物質を除去し、残留物を食塩水と酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空中で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン溶離剤を用いてシリカゲル上で残留物を精製した。これにより、無色油状物として標記ジアステレオマー化合物の混合物を得た（４７ｍｇ、１４％）。
【０１１６】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）８．８０−８．７２（１Ｈ，ｍ）、８．０６−８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．１７（５Ｈ，ｍ）、６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ）、５．６１−５．５６および５．４８−５．４６（１Ｈ，ｍ）、４．８７−４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９６および３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．１５−３．６５および２．９０−２．４５（１４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）。
油状物（４７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中メタンスルホン酸（０．１Ｍ溶液を１．９６ｍＬ）を添加して、ジメシレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空中で乾燥することにより標記化合物を単離した。
【０１１７】
実施例１７
（Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルアミノ−プロパン−２−オンジオキサレート塩
【化２２】
2004518660.tif 000024
【０１１８】
（ａ）（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（４−（Ｓ）−オキシラニルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（実施例１ｅ）と同様にして、（Ｓ）−エピクロロヒドリンから出発してこの化合物を調製した。
【０１１９】
（ｂ）標記化合物
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）をエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、アニリン（２０ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加した。溶液を６０℃で１２時間撹拌し、この後、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）。
油状物（８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中シュウ酸（３．５ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空中で乾燥することにより標記化合物を単離した。
【０１２０】
生物学的活性
様々な生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：エス・アウレウス・オックスフォード（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ｏｘｆｏｒｄ）、エス・アウレウスＷＣＵＨ２９、エス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９、エス・ニューモニエＮ１３８７、エス・ニューモニエＥＲＹ２。
１またはそれ以上の前記範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、実施例１〜５、７、１２および１４〜１６はＭＩＣが１μｇ／ｍｌ未満であり、実施例６、８〜１１、１２および１７はＭＩＣが８μｇ／ｍｌ未満であった。
【国際公開パンフレット】
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2004518660.tif 000030
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【国際調査報告】
2004518660.tif 000077
2004518660.tif 000078
2004518660.tif 000079