(57)【要約】粒子のメジアンが８μｍから３５μｍであるクラブラン酸、および薬剤組成物中でのその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子のメジアンが８μｍ〜３５μｍである、クラブラン酸またはその塩。
【請求項２】
クラブラン酸粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍである、請求項１に記載のクラブラン酸またはその塩。
【請求項３】
クラブラン酸粒子の８０％が粒径２μｍ〜７０μｍの範囲であり、かつ
粒子のメジアンが１０μｍと３０μｍの間である、
クラブラン酸またはその塩。
【請求項４】
クラブラン酸がカリウム塩の形である、請求項１から３のいずれか一項に記載のクラブラン酸。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項で定義したクラブラン酸またはその塩を含む薬剤組成物。
【請求項６】
錠剤、フィルムコート錠、チュアブル錠、経口懸濁剤用の散剤、または分散性錠剤である、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
ａ）有機溶媒からクラブラン酸を単離するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た粒子を、粒子のメジアンが８μｍと３５μｍの間になるまで、乾燥／混合兼用機中で処理するステップ、
とを含む、請求項１から４のいずれか一項で定義したクラブラン酸の製造方法。
【請求項８】
ステップａ）の有機溶媒がｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ａ）適切な微生物で発酵させて、不純なクラブラン酸含有水性発酵ブロスを得るステップ、
ｂ）場合によって、ステップａ）で得た発酵ブロスの一部を採取するステップ、
ｃ）場合によって、ステップａ）またはｂ）の発酵ブロスを予備精製して、予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を得るステップ、
ｄ）場合によって、ステップａ）、ｂ）、またはｃ）の不純もしくは予備精製発酵ブロスまたは水溶液を濃縮するステップ、
ｅ）ステップａ）、ｂ）、ｃ）、またはｄ）の発酵ブロスを酸性化して、酸性化された、場合によって濃縮される不純もしくは予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を得るステップ、
ｆ）ステップｅ）の酸性化された発酵ブロスまたは溶液を、抽出条件下でクラブラン酸を溶解し、かつ水との接触時に２つの相を形成し得る有機溶媒で抽出して、クラブラン酸の有機溶媒溶液を得るステップ、
ｇ）ステップｆ）で得た溶液をアミンで処理して、アミンとの塩の形のクラブラン酸を得るステップ、
ｈ）ステップｇ）の塩を薬剤として許容されるクラブラン酸塩に変換するステップ、および
ｉ）ステップｈ）で得た粒子を、粒子のメジアンが８μｍと３５μｍの間になるまで、乾燥／混合兼用機中で処理するステップ
を含む、請求項１から４のいずれか一項で定義した、クラブラン酸またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、クラブラン酸とアモキシシリンの併用型薬剤組成物など、薬剤組成物に関する。
【０００２】
オーグメンチン（登録商標）（たとえば「Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ」第１２版、第２４０２項を参照）は、β−ラクタマーゼ阻害薬クラブラン酸（カリウム塩の形）と広スペクトル抗生物質のアモキシシリン（三水和物の形）を併せた薬剤組成物の市販形態である。経口投与された場合、このような組成物の活性成分アモキシシリンおよびβ−ラクタマーゼ阻害薬は、妥当な量および濃度で吸収部位では溶解形で利用されるべきである。
【０００３】
クラブラン酸を調製する従来からの方法によれば、たとえば針状、棒形結晶状、またはロゼッタ状のクラブラン酸およびその塩が、粒子、たとえば結晶粒子の８０％が粒径４０μｍ以上、たとえば最高で２５０μｍ以上、かつ粒子のメジアンが７０μｍ以上、たとえば最高で１１０μｍ以上という粒径および粒径分布で得られる。粒径および粒径分布は、公知の方法、たとえばパターン分析またはレーザー回折プロセスによって測定しうる。メジアンは、平均値に代わる中央値である。粒径の場合では、メジアンは、粒子の５０％がそれより大きく、粒子の５０％がそれより小さい実粒径を意味する。メジアンは、従来の方法、たとえば実粒径の分布に基づく数計算によって決定しうる。
【０００４】
今回我々は、驚くべきことに、クラブラン酸粒子のメジアンおよび／または粒径がある大きさであると、クラブラン酸の経口投与後の消化管吸収が特に向上することを発見した。
【０００５】
一態様としては、本発明は、たとえばナトリウム塩のクラブラン酸であって、−粒子のメジアンが、８μｍ、好ましくは１０μｍと、３５μｍ、好ましくは３０μｍの間であり、かつ／または
−クラブラン酸粒子の８０％が粒径２μｍ〜７０μｍなど、１μｍ〜７０μｍであるものを提供する。
【０００６】
メジアンは、１０μｍ〜３０μｍであることが好ましく、より好ましくは１２μｍ〜３０μｍである。クラブラン酸粒子の８０％が粒径２μｍ〜７０μｍであることが好ましい。クラブラン酸には、遊離のクラブラン酸、および塩の形のクラブラン酸、たとえばアルカリ塩やアルカリ金属塩などの薬剤として許容される塩、好ましくはカリウム塩が含まれる。発明によるクラブラン酸塩は、たとえば粉末または結晶状の固体粒子である。
【０００７】
また驚くべきことに、発明によるクラブラン酸粒子を、薬剤組成物、たとえばオーグメンチン（登録商標）組成物の形で投与しても、その有利な吸収特性が保持されることを発見した。
【０００８】
別の態様として、本発明は、
−クラブラン酸粒子のメジアンが８μｍ、好ましくは１０μｍ〜３５μｍ、好ましくは１０μｍ〜３０μｍであり、かつ／または
−クラブラン酸のクラブラン酸粒子、たとえば結晶粒子または粉末粒子の８０％が粒径２μｍ〜７０μｍなど、１μｍ〜７０μｍであるクラブラン酸含有薬剤組成物を提供する。
【０００９】
薬剤組成物には、フィルムコート錠、チュアブル錠、経口懸濁剤用の散剤、分散性錠剤など、経口薬剤組成物が含まれる。
【００１０】
本発明によるクラブラン酸は、たとえば以下のように、すなわち、溶媒、好ましくはｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールから、好ましくはカリウム塩のクラブラン酸を、たとえば結晶化して単離し、さらに、たとえばまだ溶媒で湿っているような得られた結晶を、粒子のメジアンが８μｍ〜３５μｍになり、かつ／またはクラブラン酸粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍになるまで乾燥／混合兼用機中で処理することによって得られる。
【００１１】
驚くべきことに、我々は、クラブラン酸（カリウム塩）の調製においてｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールを溶媒として使用すると、ｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノール以外の溶媒よりも、後に続く乾燥および混合兼用機での処理によって、本発明によるクラブラン酸を得るのに特に有用な大きさのクラブラン酸粒子が製造できることを発見した。
【００１２】
別の態様として、本発明は、
ａ）有機溶媒、たとえばｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールから、たとえばカリウム塩のクラブラン酸を単離するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）で得られた粒子を、粒子のメジアンが８μｍと３５μｍの間になり、かつ／またはクラブラン酸粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍになるまで乾燥／混合兼用機中で処理するステップとを含む、粒子のメジアンが８μｍと３５μｍの間であり、かつ／またはクラブラン酸粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍであるクラブラン酸の製造
方法を提供する。
【００１３】
ｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールから薬剤として許容される塩の形のクラブラン酸を単離することは知られており、たとえばＷＯ９７／１８２１６に記載されている。９７／１８２１６の内容およびそこで引用されている文献の内容を本出願の一部として参照により本出願に組み込む。
【００１４】
ＷＯ９７／１８２１６に記載の方法によると、溶媒としてのｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノール中のクラブラン酸が、薬剤として許容されるクラブラン酸塩、たとえばアルカリ塩またはアルカリ金属塩、好ましくはカリウム塩に変換される。出発材料として、クラブラン酸は、それ自体を使用しても、塩の形、たとえばリチウム塩またはアミン塩、好ましくはアミン塩を使用してもよい。アミン塩には、ＷＯ９７／１８２１６で開示されているアミン、たとえばｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン（２−アミノ−２，４，４−トリメチルペンタン）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ジアミノエタン、および１，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノール、好ましくはｔ−オクチルアミンまたはｔ−ブチルアミンとクラブラン酸の塩が含まれる。アミンとの塩の形のクラブラン酸は、たとえば、そこで引用した文献を含むＷＯ９７／１８２１６で開示された方法の１つ、好ましくは以下の方法、すなわち、
ａ）相当する微生物、たとえば、発酵中にクラブラン酸を産生できる微生物で発酵させて、不純なクラブラン酸含有水性発酵ブロスを得、
ｂ）場合によって、ステップａ）で得た発酵ブロスの一部を採取し、
ｃ）場合によって、たとえば、
−発酵ブロスから少なくとも固体の一部を除去し、かつ／または
−クラブラン酸を含有する不純もしくは予備精製水性発酵ブロスを、水との接触時に２つの相を形成し得る有機溶媒での抽出にかけることによって、ステップａ）またはｂ）の発酵ブロスを予め精製して、予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を得、
ｄ）場合によって、ステップａ）、ｂ）、またはｃ）の不純もしくは予備精製発酵ブロスもしくは水溶液を濃縮し、
ｅ）ステップａ）、ｂ）、ｃ）、またはｄ）の発酵ブロスを酸性化して、酸性化された、場合によって濃縮される不純もしくは予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を得、
ｆ）ステップｅ）の酸性化された発酵ブロスまたは溶液を、抽出条件下でクラブラン酸を溶解し、かつ水との接触時に２つの相を形成し得る有機溶媒での抽出して、クラブラン酸の有機溶媒溶液を得、
ｇ）ステップｆ）で得た溶液を、アミン、好ましくはｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ジアミノエタン、または１，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノール、より好ましくはｔ−オクチルアミンまたはｔ−ブチルアミンで処理して、アミン塩、および／またはアセトン溶媒など、溶媒和化合物の形のクラブラン酸を得、得られた塩を場合によって単離し、さらに
ｈ）ステップｇ）の塩を、薬剤として許容されるクラブラン酸塩、たとえばカリウム塩に変換する方法に従って製造してよい。
【００１５】
ステップｈ）による変換は、たとえば次のように、適切に実施すればよい。アミン塩の形のクラブラン酸を、ｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールに溶解させる。たとえば、クラブラン酸が十分に溶解する量のｎ−ブタノールまたはイソブタノールを使用することが好ましい。水は、たとえば０．５〜１０％、１．０〜４％などのたとえば１．０〜５％、たとえば１．５〜３．０％溶液中に存在していてよい。得られた溶液を、場合によって活性炭素で処理し、クラブラン酸と共に薬剤として許容される塩を形成し得るカチオン源と接触させる。この種のカチオン源は、ＷＯ９７／１８２１６、たとえばそこで引用されている文献に記載されており、それには、たとえば（Ｃ２〜８）−カルボン酸、たとえば２−エチルヘキサン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ塩、たとえばそのカリウム塩、ならびに酢酸塩、たとえば酢酸カリウムが含まれる。酢酸塩をカチオン源として使用する場合、反応混合物に酢酸を追加として加えてよい。カチオン源とクラブラン酸アミン塩溶液との接触は、ＷＯ９７／１８２１６、たとえばそこに引用されている文献に記載されている方法の１つに従って行えばよく、次のように行うことが好ましい。カチオン源を溶媒、好ましくはｎ−ブタノールおよび／またはイソブタノールに溶かした溶液を、たとえば少量ずつ、クラブラン酸アミン塩の溶液に加える。クラブラン酸（塩）１モルあたり少なくとも１当量のカチオン源、好ましくは約１．１など、１．０から、好ましくは約２．０など、３．０当量を使用する。薬剤として許容される塩の形のクラブラン酸は、反応混合物から沈殿することがある。たとえば、完全に沈殿させるために、薬剤として許容される塩が溶解しにくい溶媒を混合物にさらに加えても、かつ／または得られた混合物を、たとえば約０℃〜約５℃など、０℃〜約１０℃未満の温度に冷却してもよい。薬剤として許容されるクラブラン酸塩は、たとえば濾過、遠心分離によって単離し、それを固体、たとえば非ロゼット状またはロゼット状結晶の形で得る。
【００１６】
粒子のメジアンが８μｍ〜３５μｍであり、かつ／またはクラブラン酸の粒子、たとえば結晶もしくは粉末粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍであるクラブラン酸が得られるように混合機のせん断力を設定してある混合機兼用の乾燥機中で薬剤として許容されるクラブラン酸塩を、たとえば溶媒で湿っている間に乾燥させる。混合機兼用の乾燥機は、市販されている。混合機のせん断力、およびそれと共にクラブラン酸の粒径は、乾燥中に混合機のスイッチを入れている期間が短いか長いかによって調節される。混合機のスイッチをオンおよびオフにすべき最も適切な時間は、予備試験によって決定される。
【００１７】
粒子のメジアンが８μｍ〜３５μｍであり、かつ／またはクラブラン酸の粒子、たとえば結晶もしくは粉末粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍである、薬剤として許容される形の本発明によるクラブラン酸が得られる。
【００１８】
別の態様として、本発明は、
ａ）クラブラン酸のアミン塩を薬剤として許容されるクラブラン酸塩に変換するステップであって、たとえば、
−クラブラン酸の有機溶媒溶液をアミンで処理することによって前記アミン塩を得、たとえば、
−酸性化された、不純もしくは予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を、抽出条件下でクラブラン酸を溶解し、かつ水との接触時に２つの相を形成し得る有機溶媒での抽出にかけることによって前記のクラブラン酸の有機溶媒溶液を得、たとえば、
−場合によって予備濃縮した不純もしくは予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を酸性化することによって、前記の酸性化された、不純もしくは予備精製クラブラン酸含有発酵ブロスまたは溶液を得、たとえば、
−不純もしくは予備精製クラブラン酸含有発酵ブロスまたは水溶液を場合によって濃縮することによって、前記の場合によって予備濃縮した不純または予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を得、たとえば、
−クラブラン酸含有発酵ブロスから少なくとも固体の一部を除去し、かつ／または不純もしくは予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスを、水との接触時に２つの相を形成し得る有機溶媒での抽出にかけることによって、前記の予備精製クラブラン酸含有水性発酵ブロスまたは水溶液を得、たとえば、
−適切な微生物で発酵させることによって前記の不純なクラブラン酸含有水性発酵ブロスを得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得た、たとえば溶媒で湿った形の薬剤として許容されるクラブラン酸塩を、粒子のメジアンが８μｍ〜３５μｍになり、かつ／または粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍになるまで、乾燥および混合兼用機中で処理するステップであり、たとえば、たとえば乾燥中に混合機のスイッチを適切にオンおよびオフにすることによって、混合機のせん断力を適切なメジアンおよび／または粒径の調節に利用するステップとを含む、粒子のメジアンが８μｍ〜３５μｍであり、かつ／またはクラブラン酸粒子の８０％が粒径１μｍ〜７０μｍである、カリウム塩など、薬剤として許容される塩の形のクラブラン酸を調製する方法を提供する。
【００１９】
クラブラン酸の溶液は、クラブラン酸を水性溶媒系に溶解させることによって得てもよい。
【００２０】
以下の実施例における温度はすべて、摂氏度であり、補正していない。
【００２１】
以下の略語を使用した。
ＣＳ−Ｋ：カリウム塩の形のクラブラン酸
【００２２】
実施例Ａ
ＣＳ−Ｋは、ＷＯ９７／１８２１６の実施例１〜９の方法に従って作製し、混合物から抽出する。メジアンが３５μｍより大きく、粒径が１μｍと７０μｍの間である粒子が８０％未満である結晶粒子が得られる。そうして得たＣＳ−Ｋを、以下の実施例のいずれかに従って、溶媒で湿っている間に処理する。
【００２３】
実施例１
粒子のメジアンが１０３μｍであり、粒子の８０％が粒径４０μｍ〜２５０μｍである、実施例Ａに従って得た溶媒で湿った形のＣＳ−Ｋ（以下では、「ＣＳ−Ｂ」とする）を、粒子の混合および乾燥を同時にしうる乾燥機中で処理する。乾燥中に混合機のスイッチをオンおよびオフにして、粒子のメジアンが２５μｍであり、かつ粒子の８０％が粒径５μｍ〜６０μｍであるＣＳ−Ｋ粒子（以下では、「ＣＳ−Ａ」とする）を得る。混合機のスイッチをオンおよびオフにする回数とＣＳ−Ａを得るための混合時間は、予備試験によって決定する。
【００２４】
実施例２
粒子のメジアンが８７μｍであり、かつ粒子の８０％が粒径５０μｍ〜２００μｍである実施例Ａに従って得たＣＳ−Ｋ（以下では、「ＣＳ−Ｄ」とする）を、使用する混合時間および混合スイッチは異なるが、実施例１で記載したとおりに処理する。粒子のメジアンが１８μｍであり、かつ粒子の８０％が粒径２μｍ〜５０μｍであるＣＳ−Ｋ（以下では、「ＣＳ−Ｃ」とする）が得られる。
【００２５】
実施例３
フィルムコート錠
三水和物の形のアモキシシリンと架橋デンプンを混合し、水で粒状化し、乾燥させ、一様にする。得られた顆粒をＣＳ−ＡもしくはＣＳ−Ｂ、セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物をプレスして錠剤にする。１錠に三水和物の形のアモキシシリン１．０ｇ（アモキシシリン０．８７５ｇに相当する）、架橋デンプン、セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウム、さらに
−錠剤「Ａ」には（クラブラン酸０．１２５ｇに相当する）０．１４９ｇの「ＣＳ−Ａ」、および
−錠剤「Ｂ」には（クラブラン酸０．１２５ｇに相当する）０．１４９ｇの「ＣＳ−Ｂ」を含有する錠剤「Ａ」または「Ｂ」が得られる。
【００２６】
錠剤「Ａ」および「Ｂ」をフィルム組成物でコーティングする。錠剤「Ａ」または「Ｂ」を含み、フィルム形成成分、顔料、可塑剤を含むフィルムコーティングで錠剤毎にコーティングされたフィルムコート錠「Ａ」またはフィルムコート錠「Ｂ」が得られる。
【００２７】
実施例４
チュアブル錠
三水和物の形のアモキシシリン、糖アルコール類、および着色剤を混合し、得られた混合物を水で粒状化し、乾燥させ、一様にする。得られた顆粒を、ＣＳ−ＣもしくはＣＳ−Ｄ、甘味剤、芳香剤、架橋デンプン、タルク、およびステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物をプレスして錠剤にする。１錠に三水和物の形のアモキシシリン０．４６６ｇ（アモキシシリン０．４ｇに相当する）、糖アルコール類、甘味剤、芳香性物質、架橋デンプン、タルク、およびステアリン酸マグネシウム、さらに
−チュアブル錠「Ｃ」には（クラブラン酸０．０５７ｇに相当する）０．０６８ｇのＣＳ−Ｃ、および
−チュアブル錠「Ｄ」には（クラブラン酸０．０５７ｇに相当する）０．０６８ｇのＣＳ−Ｄを含有するチュアブル錠「Ｃ」または「Ｄ」が得られる。
【００２８】
実施例５
経口懸濁剤用の散剤
三水和物の形のアモキシシリン、ＣＳ−ＣもしくはＣＳ−Ｄ、カルボン酸、甘味剤、芳香剤、増粘剤、糖アルコール類、および二酸化ケイ素を混合する。それによって経口懸濁剤用の散剤「Ｃ」または「Ｄ」が得られる。ガラス瓶（複数回投与容器）に、得られた経口懸濁剤用の散剤「Ｃ」または「Ｄ」を２３ｇずつ充填する。投与前に、水８４ｍｌをこの瓶に加える。各５ｍｌを２０回分とした１００ｍｌの調製済みの経口懸濁剤「Ｃ」または「Ｄ」が得られる。１回分毎に、三水和物の形のアモキシシリン０．４６６ｇ（アモキシシリン０．４ｇに相当する）、カルボン酸、甘味剤、芳香剤、増粘剤、糖アルコール類、二酸化ケイ素、さらに
−経口懸濁剤「Ｃ」には（クラブラン酸０．０５７ｇに相当する）０．０６８ｇのＣＳ−Ｃ、
−経口懸濁剤「Ｄ」には（クラブラン酸０．０５７ｇに相当する）０．０６８ｇのＣＳ−Ｄを含有している。
【００２９】
生物学的利用能試験
２４人の健康な発端者（被験者）に、
−フィルムコート錠「Ａ」またはフィルムコート錠「Ｂ」
−チュアブル錠「Ｃ」またはチュアブル錠「Ｄ」
−経口懸濁剤「Ｃ」または経口懸濁剤「Ｄ」を投与する。
【００３０】
医薬剤形のクラブラン酸が投与された場合の生物学的利用能は、関係のあるＥＵおよびＩＣＨの指針および規則を遵守しつつ、１９９８年１２月１７日公布の「Ｎｏｔｅ　ｆｏｒ　ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」（ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８）というタイトルの欧州医薬品庁　（ＥＭＥＡ）、Ｈｕｍａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｕｎｉｔ、Ｄｒａｆｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｆｏｒ　ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　（ＣＰＭＰ）による指針に従って決定する。
【００３１】
Ｃｍａｘは、最大血漿濃度である。
ＡＵＣは、ｔ＝無限に補外を加えた血漿濃度曲線下の面積である。
【００３２】
以下の表１で示すＡＵＣ（μｇ×ｈ／ｍｌ）およびＣｍａｘ（μｇ／ｍｌ）の値は、使用したそれぞれの薬剤組成物毎に得ている。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
表１から、メジアン＝２５μｍ、８０％粒径が５μｍ〜６０μｍ、またはメジアン＝１８μｍ、８０％粒径が２μｍ〜５０μｍであるＣＳ−Ｋ粒子をそれぞれ含有するフィルムコート錠「Ａ」、チュアブル剤「Ｃ」、および経口懸濁剤「Ｃ」は、クラブラン酸の生物学的利用能が、メジアン＝１０３μｍかつ８０％粒径が４０μｍ〜２５０μｍ、またはメジアン＝８７μｍかつ８０％粒径が５０μｍ〜２００μｍであるＣＳ−Ｋ粒子をそれぞれ含有するフィルムコート錠「Ｂ」、チュアブル錠「Ｄ」、および経口懸濁剤「Ｄ」よりも少なくとも１０％向上することがすぐにわかる。
【国際公開パンフレット】
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2004511561.tif 000012
2004511561.tif 000013
2004511561.tif 000014
2004511561.tif 000015
【国際調査報告】
2004511561.tif 000016
2004511561.tif 000017