(57)【要約】本発明は、マクロライド抗生物質とポリカルボフィルを含む経口投与に好適な組成物を記載するものである。このマクロライド抗生物質は好ましくはクラリスロマイシンである。ポリカルボフィルはこの抗生物質と組み合わせると驚くべき味遮蔽性を有することが報告されており、それは口腔または胃内での該抗生物質成分の望ましくない放出を阻害することにより作用する。マクロライド抗生物質とポリカルボフィルの顆粒を製造する幾つかの方法もまた記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライドおよびポリカルボフィルを含む経口投与に好適な組成物。
【請求項２】
マクロライドがエリスロマイシンA、エリスロマイシンB、エリスロマイシンC、エリスロマイシンD、クラリスロマイシン、ディリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、キタサマイシン、ティロシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン、ロサルミシン、スピラマイシンおよびアジスロマイシンを含む群から選ばれる、請求項1に記載の経口組成物。
【請求項３】
マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
マクロライド対ポリカルボフィルの重量比が約1:10および約5:1の間である、請求項1または請求項2に記載の経口組成物。
【請求項５】
マクロライド対ポリカルボフィルの重量比が約1:2および約5:2の間である、請求項1または請求項2に記載の経口組成物。
【請求項６】
マクロライド対ポリカルボフィルの重量比が約5:3である、請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項７】
マクロライドとポリカルボフィルのイオン結合型錯体を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８】
液体懸濁液もしくは分散液の製造またはチュワブル錠への製剤化に好適な顆粒形態の、請求項1から7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
(i) マクロライドとポリカルボフィルを、マクロライド対ポリカルボフィルの重量比が約1:10および約5:1の間となるように混合し、
(ii) この混合物を顆粒化溶液で湿し、
(iii) この湿潤混合物を、ヘッドスペース温度を60℃未満に維持させた混合器中で顆粒の形成に充分な時間混合し、そして、
(iv) 乾燥し、得られた乾燥錬剤をふるい分けし、所望のマクロライド-ポリカルボフィル顆粒を形成させる、
工程を含む、マクロライドとポリカルボフィルの顆粒を製造するための方法。
【請求項１０】
以下の工程を含む第二顆粒化操作：
(v) 適当な結合剤溶液、例えば10%水性ポリビニルピロリドン（PVP）K90を用いて、工程（iv）で製造した乾燥顆粒をサイズ揃えし、そして、
(vi) 乾燥し、次いで得られた乾燥錬剤を粉砕または篩過し、180μおよび710μの間の粒子径を持つ顆粒を回収し、そして所望により、
(vii) この顆粒を適当な腸溶被覆でコーティングする、
をさらに含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
マクロライドがエリスロマイシンA、エリスロマイシンB、エリスロマイシンC、エリスロマイシンD、クラリスロマイシン、ディリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、キタサマイシン、ティロシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン、ロサルミシンおよびアジスロマイシンを含む群から選ばれる、請求項9または請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項11に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリカルボフィルと医薬物質を含む、経口投与に適した医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、医薬物質の味を遮蔽する目的のため、その医薬物質を制御放出させる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの処方箋および一般用医薬物質は、極めて不快な味を持つことが知られている。とりわけマクロライド抗生物質、特にエリスロマイシンおよびクラリスロマイシンは、これらの活性物質の経口投与を困難にする、極めて苦い味を持つ。マクロライド抗生物質の投与は子供の病気の治療にしばしば望ましい。子供は錠剤やカプセル剤を容易に飲み込むことができないため、薬物を懸濁液や液体の形態で与えることが好ましい。上記のマクロライド抗生物質の極めて苦い味は、子供およびその他の患者がこの薬物の極めて不快な味を寛容できないという点において、この経口投与形態を提供することを困難にしている。故に、医薬物質、特にマクロライド抗生物質について口当たりの良い液体形態に対する必要性が存在する。
【発明の目的】
【０００３】
薬物動態学上許容し得る用量の医薬物質をデリバリーできる経口組成物を提供すること、または少なくとも有用な選択肢を公衆に提供することが本発明の目的である。
（発明の開示）
第一の態様では、本発明は医薬物質とポリカルボフィルを含む組成物を提供する。
【０００４】
第二の態様では、本発明は、医薬物質とポリカルボフィルを含む経口投与用液体懸濁液または分散液の製造に好適な顆粒を提供する。
【０００５】
好ましくはこの医薬物質はマクロライド抗生物質であり、最も好ましい組成物においてこの医薬物質はエリスロマイシン、またはクラリスロマイシンを包含するエリスロマイシン誘導体である。
【０００６】
第三の態様では、本発明は、
ポリカルボフィルおよび医薬物質の粉末を必要な比率で混和し；
攪拌した混合物に顆粒化液体を加えて顆粒を製造し；
湿潤錬剤をふるい分けおよび乾燥し；
この顆粒をサイズ揃えし、好ましい画分を集める、
という工程を含む、経口投与用液体懸濁液または分散液の製造に好適な、医薬物質およびポリカルボフィルを含む顆粒の製造方法を提供する。
【０００７】
好ましくは医薬物質とポリカルボフィルの比率は約5:3である。
【０００８】
好ましくは顆粒化液体はエタノールと水の溶液である。
【０００９】
好ましくはこの顆粒をサイズ揃えし、結合剤溶液を用いて再顆粒化する。
【００１０】
好ましくはこの顆粒はポリマー被覆でコーティングする。
【００１１】
マクロライド抗生物質という語は、通常十四員環のマクロラクトン環である巨大環および2個のO結合糖分子を有することを特徴とする、抗生物質活性を有しstreptomyces種により産生される化合物の一群を指す。この特別の環系はエリスロマイシンA、B、CおよびDを包含する。特に有用なマクロライド抗生物質はエリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびロキシスロマイシンである。
【００１２】
エリスロマイシンは式：
【化１】
2004529178.tif 000002
【表１】
2004529178.tif 000003
で示され、クラリスロマイシンは式：
【化２】
2004529178.tif 000004
で示される。
【００１３】
この組成物はさらに、上記医薬物質またはマクロライド抗生物質の製薬的に許容し得る塩およびエステルを含むことができる。
【００１４】
ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールと架橋したアクリル酸のポリマーである。ポリカルボフィルはNoveonポリカルボフィルとしてカルシウム塩および酸型の両方でBF Goodrichから入手できる。ポリカルボフィルは生体に吸収されない合成物質である。これはかつて規則的な腸の活動を促進するために、そして慢性便秘症、憩室症、および過敏性腸症候群の治療に使用されてきた。この能力においてその主たる機能は腸管で水分を吸収し嵩高く柔らかい便を作ることであり、これは緩下剤として機能する訳ではない。これらの目的のため、これはFibercon、EqulactinおよびMitrolanという商品名の下に処方箋無しで販売されている。マクロライド抗生物質のような不快な味または苦味のある医薬物質のための味遮蔽組成物の製造における構成成分としてのこのものの用途はこれまで知られていない。
【００１５】
本発明はいかなる理論にもとらわれるものでないが、ポリカルボフィルポリマーが活性物質の味遮蔽を促進する能力には以下のプロセスが関わっている可能性が考えられる。脱水状態においてポリカルボフィルは緊密に渦を巻いた分子であると考えられる。ところが水和の際、これは僅かにほどけ、その結果膨潤する。医薬物質の塩基性基による部分的中和は、物理的にそしてことによると化学的に、さらにほどけ、膨潤および医薬物質の捕捉を惹起する。医薬物質がエリスロマイシンまたはクラリスロマイシンといったマクロライド抗生物質である場合、この抗生物質のアミン基とポリカルボフィルのカルボキシ基の間のイオン結合が若干存在するかも知れない。文献は、この化学結合がpH4ないし6の範囲で最適の安定性を示し、この範囲以外のpHでは該複合体からの抗生物質の溶解が著明に増大することを指摘している。この理由で、胃内の酸性条件および口腔内の中性条件では抗生物質とポリカルボフィルの組み合わせからの望ましくない活性物質の放出の可能性がある。薬物の早すぎる放出とその結果生ずる当該組成物の味のまずさを防止するため、この顆粒に酸抵抗性被覆を施すことが望ましい。この保護被覆は十二指腸と腸管の高pH環境で薬物の迅速な放出をさせる。したがって、抗生物質とポリカルボフィルの組み合わせをコーティングしたものからの抗生物質の放出は、この組成物が口腔と胃を通過してしまうまで阻害され、故に患者は活性物質の味を感じなくて済む。
【００１６】
口腔と胃内でこの組成物から活性物質が放出されるのを阻害することにより、本発明に係る組成物は、許容可能な薬物動態学的性質を維持しつつ、口当たりの良い当該抗生物質の経口投与形態を提供できる。ポリカルボフィルは体内に吸収されず、また、便秘治療における過去の適用から長期間の使用に対して安全であることが分かっている。
【００１７】
好ましくは本発明に係る組成物は水性懸濁液または分散液の製造に使用するための顆粒として提供される。しかしながらこの顆粒は、錠剤、カプセル剤およびチュワブル製剤といったその他の既知形態の製造にも使用できることは、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１８】
該顆粒の製造のための好ましい方法を、図1の作業工程図を参考に、例示によって説明する。
【００１９】
選択した比率の医薬物質およびポリカルボフィル粉末を完全に混合する。これら粉末の好ましい比率は、活性成分がマクロライド抗生物質の場合約5:3であるが、治療上有効な製品を産出する任意の比率が本発明の範囲内にあると考えられる。任意の標準的薬用混合器を使用でき、例えば軌道式混合機は特に好適であることが分かっている。粉末を混和したならば、アルコールおよび水の顆粒化溶液を、攪拌した混合物に約1時間かけて添加し、顆粒を形成させる。ヘッドスペース温度は60℃未満に維持する。好ましい顆粒化溶液は水中エタノールを等重量で含む。もし水だけを顆粒化液として使用すると、湿潤錬剤がより速やかに顆粒化し、塊によって顆粒化がより不満足なものとなる傾向がある。顆粒化溶液中へのエタノールの導入はゲル化/顆粒化の経過を減速し、より良い顆粒を与える。得られた湿潤錬剤をふるい分けし、LOD＜4%まで乾燥する。好ましい乾燥温度は50℃である。乾燥錬剤を粉砕し800μm未満の粒子径とする。この段階でこの顆粒は使用できるが、この得られた顆粒はポリマー被覆でコーティングするのが好ましく、そして好ましくはこの工程前にサイズ揃えして結合剤溶液で再顆粒化することが好ましいと分かっている。サイズ揃えした顆粒は好ましくはPovidone K90結合剤10%水溶液で再顆粒化する。得られた湿潤錬剤をふるい分けし、50℃でLOD＜4%まで乾燥する。次にこの乾燥物質を粉砕し篩過して180μmと710μmの間の画分を回収する。集めた画分を適当な水性腸溶被覆剤でコーティングして味遮蔽機能を増強するが、この点での好ましい材料はEudagrit L100-55懸濁液である。顆粒を流動床装置内で流動化し、ここに被覆懸濁液を噴霧することにより該顆粒をコーティングするが、顆粒をコーティングするためのいかなる周知の方法も利用できる。次いでこのコーティングした顆粒を再篩過して180μmと710μmの間の画分を回収する。完成した顆粒を甘味料、香料、保存料またはその他任意の成分と混合し、これを水に分散すると、経口投与に適した治療用組成物が得られる。好ましくは、得られる分散液は小児科用投与に好適である。
【００２０】
幾つかの好ましい組成物を以下の実施例で詳述し、この中で、溶解データは実施例4、5および6に供する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されないことが理解できるであろう。
【実施例１】
【００２１】
クラリスロマイシン（83.3g）およびポリカルボフィル（50g）を軌道式混合機の混合ボウル中で19分間完全に混和した。混合しつつこの粉末にエタノール（212g）を15分間かけて徐々に加えた。混合を10分間継続した。湿潤錬剤を50℃で乾燥した。乾燥した顆粒を800μmふるいを取り付けたComilに通した。先に加工した顆粒およびポリビニルピロリドン（PVP）K90（45g）の10%水溶液を用いて二回目の顆粒化を行った。湿潤錬剤を50℃で18時間乾燥し、次いで粉砕、篩過し、180-500μm画分を集めた。完成した顆粒は強固であり、その味は僅かに苦みがあったが、コーティングした場合には、より大きなバッチは所望の感覚刺激性を持つことができる。
【実施例２】
【００２２】
クラリスロマイシン（75g）およびポリカルボフィル（45g）を混合ボウル中で完全に混和した。混合物を攪拌しつつPVP K90（6.6g）のエタノール（66.6g）溶液を加えて湿潤錬剤を形成させた。この湿潤錬剤を50℃で15時間乾燥し、次いで粉砕、篩過した。得られた顆粒は強固であったが、前記と同様その味は満足できるものではなかった。
【実施例３】
【００２３】
クラリスロマイシン（50g）およびポリカルボフィル（30g）を混合ボウル中で完全に混和した。エタノールと精製水を50:50の比率で含有する顆粒化液を1時間かけてこの混合粉末に加え、湿潤錬剤を形成させた。乾燥に適した性質を得るためこの湿潤錬剤を粉砕した。50℃で乾燥した後、顆粒を800μmふるいを用いて粉砕し、PVP K90（50g）の10% w/w水溶液で再顆粒化した。湿潤錬剤を再度LOD＜3%となるまで50℃で乾燥した。乾燥した顆粒を粉砕し、180-500μmの画分を保持しつつ篩過した。完成した顆粒には苦い後味が残っていたものの、エタノール/精製水顆粒化液はより円滑な初回顆粒化プロセスを可能にした。
【実施例４】
【００２４】
クラリスロマイシン（375g）およびポリカルボフィル（225g）を混合ボウル中で完全に混和した。この混合粉末を、エタノール/精製水（50:50)(800g）を用いて1時間かけて顆粒化した。前実施例のように湿潤錬剤を乾燥しサイズ揃えした後、PVP K90の10% w/w水溶液（316g）で2回目の顆粒化を行った。粉砕および篩過後に集めた画分（180-710μm）を、Wursterモードの下部噴霧技術を用いる流動床装置中、Eudragit L 100-55でコーティングした。溶媒中pH6.8で試験したところ、製造した顆粒は満足できる溶解プロフィールを示した。他の賦形剤と混合し水で再構成したこの顆粒の味の特性は満足できるものであり、クラリスロマイシンの苦みが14日間の保存期間の間遮蔽された。
【００２５】
検定  下部  249mg/g
溶解  疑似胃液
【表２】
2004529178.tif 000005
【００２６】
溶解  燐酸緩衝液  pH6.8
【表３】
2004529178.tif 000006
【実施例５】
【００２７】
クラリスロマイシン（750g）およびポリカルボフィル（450g）を混和し、四等分した。各部分をエタノール/精製水（50:50)(350g）の混合物で顆粒化した。この顆粒化液はおよそ10ml/分の速度で絶えず攪拌しながら加えた。次いで合した湿潤錬剤を添付した工程図に従って加工した。顆粒を流動床被覆に付す前に2部に分割した。1部を下部噴霧技術でコーティングし、他方は上部噴霧技術でコーティングした。いずれの技術も、良好な味遮蔽性を有する使用可能な顆粒を生成した。コーティング工程中、いずれの場合にも最適化を要すると思われる或る程度の二次顆粒化が認められた。
【００２８】
検定  下部  247mg/g
上部  289mg/g
溶解  燐酸緩衝液  pH6.8
【表４】
2004529178.tif 000007
【実施例６】
【００２９】
完全に混合したクラリスロマイシン（750g）とポリカルボフィル（450g）の混合物を、添付の作業工程図に従い、エタノール/水（1.3kg）を1時間かけて加え、続いて10% PVP K90（635g）を加えることで顆粒化した。工程中、生成物の温度が60℃を超えないよう監視した。完成した顆粒の水分を試験し、これは平均3.8%（LOD）であった。上部噴霧技術を用いるコーティング工程の一部として、試料を一定時間毎に採取して、異なる被覆レベルが苦みを遮蔽する能力を評価した。味遮蔽は、386gのEudragit L 100-55ポリマーを適用した後に有効であることが判明した。
【００３０】
検定-1  341mg/g
2  290mg/g
3  250mg/g
4  238mg/g
溶解  燐酸緩衝液  pH6.8
【表５】
2004529178.tif 000008
【００３１】
本明細書の記載および請求項の全編にわたり、「含む」という語や「含有」等のこの語の変形は、他の添加物、構成成分、整数または工程の排除を意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
（原文に記載なし）
【図１】
2004529178.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004529178.tif 000010
2004529178.tif 000011
2004529178.tif 000012
2004529178.tif 000013
2004529178.tif 000014
2004529178.tif 000015
2004529178.tif 000016
2004529178.tif 000017
2004529178.tif 000018
2004529178.tif 000019
2004529178.tif 000020
2004529178.tif 000021
2004529178.tif 000022
2004529178.tif 000023
【国際調査報告】
2004529178.tif 000024
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