(57)【要約】Ａ−環のＣ−２においてエチリデン又はエチル基で置換された生物学的に活性な１９−ノルビタミンＤ類似体。これらの化合物は、骨からのカルシウムの移動及び高い又は正常のいずれかの腸内カルシウム輸送活性に対して優先的活性を有し、これは、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾病の治療に対するこれらのｉｎ  ｖｉｖｏ投与を可能にする。これらの化合物は、更に高い細胞分化活性によって特徴付けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項２】
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項３】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項４】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項５】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項６】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項７】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項８】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項９】
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項１０】
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与に適した、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
局所投与に適した、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非経口投与に適した、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項１６】
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与に適した、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
局所投与に適した、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
非経口投与に適した、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項２２】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
経口投与に適した、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
局所投与に適した、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
非経口投与に適した、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項２８】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
経口投与に適した、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
局所投与に適した、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
非経口投与に適した、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項３４】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
経口投与に適した、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
局所投与に適した、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
非経口投与に適した、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項４０】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
経口投与に適した、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
局所投与に適した、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
非経口投与に適した、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項４６】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
経口投与に適した、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
局所投与に適した、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
非経口投与に適した、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項５２】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、前記組成物のグラム当たり約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
経口投与に適した、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
局所投与に適した、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
非経口投与に適した、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
骨量を維持又は増加することが所望される代謝性骨疾病を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項５８】
前記疾病が老人性骨粗鬆症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾病が閉経後骨粗鬆症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾病がステロイド誘導骨粗鬆症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾病が低骨代謝回転骨粗鬆症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾病が骨軟化症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾病が腎性骨異栄養症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記前記化合物が経口的に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が非経口的に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が経皮的に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物が一日当たり約０．０１μｇないし約５０μｇの投与量で投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物が、１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が、１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物が、１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７６】
乾癬を持つ患者に有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、乾癬を治療する方法。
【請求項７７】
前記有効な量が、前記化合物の約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日を含んでなる請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物が、１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物が、１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８６】
癌性疾病を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項８７】
前記疾病が白血病である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾病が大腸癌である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾病が乳癌である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記疾病が前立腺癌である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
前記化合物が経口的に投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物が非経口的に投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物が経皮的に投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物が一日当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの投与量で投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が、１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物が、１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物が、１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項１０２】
前記化合物が、１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項１０３】
免疫系の不均衡によって特徴付けられる疾病を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０４】
前記疾病が多発性硬化症である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾病が真性糖尿病である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記疾病が移植拒絶反応である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾病が狼瘡である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記疾病がアテローム性動脈硬化症である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
慢性関節リウマチを持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、慢性関節リウマチを治療する方法。
【請求項１１０】
脱毛症を持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる脱毛症を治療する方法。
【請求項１１１】
前記脱毛症が、化学的に誘発された脱毛症である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を、局所的、経口的又は非経口的手段で投与することを含んでなる、皮膚炎、湿疹、角化症、皮膚の堅固さの欠如、皺、皮膚の水和の欠如及び不充分な皮脂の分泌からなる群から選択される皮膚の症状を治療する方法。
【請求項１１３】
高血圧を持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、高血圧を治療する方法。
【請求項１１４】
低カルシウム血症を持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、低カルシウム血症を治療する方法。
【請求項１１５】
上皮小体機能低下症を持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、上皮小体機能低下症を治療する方法。
【請求項１１６】
炎症性腸疾病を持つ患者に、有効な量の
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、炎症性腸疾病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物、そして更に詳細には２位の炭素において置換されたビタミンＤ誘導体に関する。
【０００２】
天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びそのエルゴステロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の高度に強力な制御因子として知られ、そして更に最近、細胞分化におけるその活性（Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））が確かめられている。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種の側鎖ホモログ化ビタミン類及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物の幾つかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、各種の疾病の治療において有用であることができる。
【０００３】
最近、ビタミンＤ類似体の新しい種類、即ちいわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見され、これはビタミンＤ系の典型におけるＡ−環の環外メチレン基（炭素１９）の二つの水素原子による置き換えによって特徴付けられる。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高い効力を伴なう選択的活性の特性、及び非常に低いカルシウム移動活性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚疾患の治療に対する治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が、骨粗鬆症に対する潜在的薬物として、そして抗腫瘍剤としてＣｈｕｇａｉグループによって記載され、そして試験されている。更にＯｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）を参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシアルキルで、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）Ａ−環類似体も更に調製され、そして試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、ａｎｄ　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体、即ち２位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物が更に合成され（ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）、これは興味ある、そして選択的活性の特性を示している。全てのこれらの研究は、ビタミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異なった置換基を受け入れることができることを示す。
【０００６】
発明の概要
ビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３、カルシトリオール、１；図１）のホルモン的に活性な形態の発見は、その生理学的及び化学的探求を大きく刺激した。先に言及したように、１が、動物及びヒトにおける無機物の代謝を制御するだけでなく、更に細胞増殖及び細胞の分化に強力な影響を発揮することが確立されている。従って、ビタミンＤの化学は、最近は選択的生物学的作用を発揮することができる類似体の設計及び合成に集中されている。
【０００７】
ビタミンＤ分子の構造−活性の相関関係の以前の調査において、天然のホルモン１の類似体、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（２）が調製され、この中で環外のメチレン基は、１との比較において、Ｃ−１０からＣ−２へ転移されていた。更に、２α−メチル類似体３が、２の選択的水素化によって得られた。両方の類似体は、その２０Ｓ系列の異性体において特に増強された、有意な生物学的効力によって特徴付けられた。
【０００８】
生物学的に活性なビタミンＤ化合物の継続する探索において、Ｃ−２においてエチリデン（４ａ、ｂ及び５ａ、ｂ）及びエチル（６ａ、ｂ及び７ａ、ｂ）基で置換された１の新規な１９−ノル類似体が、いまや合成され、そして試験されている。構造的には新規な２−エチリデン類似体は、以下に示す一般式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2004501114.tif 000002
【００１０】
によって特徴付けられる１９−ノルビタミンＤ化合物の一つの種類に属し、
ここで、同一であっても又は異なっていてもよいＹ１及びＹ２は、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ基は、ビタミンＤ型の化合物に対して既知のいずれもの典型的な側鎖を表す。
【００１１】
構造的には新規な２−エチル類似体は、以下に示す一般式ＩＩ：
【００１２】
【化２】
2004501114.tif 000003
【００１３】
によって特徴付けられる１９−ノルビタミンＤ化合物の一つの種類に属し、
ここで、同一であっても又は異なっていてもよいＹ１及びＹ２は、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ基は、ビタミンＤ型の化合物に対して既知のいずれもの典型的な側鎖を表す。
【００１４】
更に詳細は、Ｒは、１ないし３５個の炭素の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルを表し、これは、直鎖、分枝鎖又は環式であることができ、そしてこれは、ヒドロキシ−若しくは保護されたヒドロキシ基、フッ素、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ又は他の異種原子基のような１個又はそれより多い付加的な置換基を含有することができる。この種類の好ましい側鎖は、以下の構造式：
【００１５】
【化３】
2004501114.tif 000004
【００１６】
によって表され、ここで、立体化学の中心（ステロイド番号付けのＣ−２０に対応）は、Ｒ又はＳ配置（即ち炭素２０について天然の配置又は２０エピ配置のいずれか）を有することができ、そしてここで、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、−ＣＨ＝ＣＨＹ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４から選択され、ここで二重結合はシス又はトランス結合構造を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の構造式：
【００１７】
【化４】
2004501114.tif 000005
【００１８】
のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フッ素、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フッ素、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されてオキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル又は−ＯＲ７を表し、ここでＲ７は、Ｃ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖の２０、２２又は２３位のＣＨ−基のいずれも、窒素原子によって置き換えることができ、或いは２０、２２、及び２３位の−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｒ３）−、又は−ＣＨ（Ｒ２）−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置き換えられることができる。
【００１９】
例えばＣ−２及びＣ−２０における置換基に対する波線は、これらの置換基がＲ又はＳ配置のいずれかを有することができることを指す。
天然の２０Ｒ配置に伴なう側鎖の特異的な重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
【００２０】
【化５】
2004501114.tif 000006
【００２１】
によって表される構造；即ち２５−ヒドロキシビタミンＤ３（ａ）；ビタミンＤ３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２（ｃ）；ビタミンＤ２（ｄ）；及び２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマー（ｅ）において現れるような側鎖である。
【００２２】
非天然の２０Ｓ（２０エピとしても参照される）配置に伴なう側鎖の特定的な重要な例は、以下の式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）及び（ｊ）：
【００２３】
【化６】
2004501114.tif 000007
【００２４】
によって与えられる構造である。
上記の新規な化合物は、所望する、そして高度に好都合な生物学的活性のパターンを示す。合成されたビタミンは、ブタの腸内ビタミンＤ受容体に結合するその能力に対して試験された。与えられた結果（図５）は、Ｃ−３を指向する、即ちＣ（６）−Ｃ（７）結合に関してトランスな、エチリデン部分のメチル基を保有する２−エチリデン−１９−ノルビタミン類（Ｅ異性体）が、ＶＤＲに結合することにおいて１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より更に活性であることを示し、一方エチリデンのメチル置換基及びＣ（７）−Ｈ基の間がシス関係を持つその対照物（Ｚ異性体）は、受容体に対して有意に減少した親和性を示す。競合結合アッセイは、更に２α−エチル−１９−ノルビタミンが、受容体に対して、２β−エチル置換基を持つその異性体より更に良好に結合することを示した（図６）。次のアッセイにおいて、合成された化合物の細胞の活性は、ヒトの前骨髄球ＨＬ−６０細胞の単球への分化を誘導するその能力を研究することによって確立された。（２０Ｓ）−２−エチリデン−１９−ノルビタミンＤ３のＥ異性体（図７）及び両方の２α−エチル−１９−ノルビタミン類（図８）は、このアッセイにおいて１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より更に強力であり、一方、残りの試験された化合物は、ホルモン１と殆んど均等である。２−エチリデン−１９−ノルビタミンの両方のＥ異性体は、ラットでｉｎ  ｖｉｖｏで試験された場合（表１）、非常に高いカルシウム血症的（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性を示し、（２０Ｓ）−化合物は特に強力であった。対照的に、異性体であるＺ化合物は、有意により低い活性である。２−エチル−１９−ノルビタミンは、骨からカルシウムを移動するある程度の能力を有するが、しかしホルモン１の程度ではなく、一方腸内では不活性である。唯一の例外は、２０Ｓ−系列の２α−エチル異性体であり、これは強力なカルシウム移動反応及び顕著な腸内活性を示す。
【００２５】
従ってこれらの化合物は、そのカルシウム血症的活性において高度に特異的である。骨からのカルシウムの移動に対するその優先的活性及び高い又は正常のいずれかの腸のカルシウム輸送活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾病の治療に対する、これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与を可能にする。骨に対するその優先的カルシウム血症的活性のために、これらの化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘導骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症及び腎性骨異栄養症のような骨の形成が所望される疾病の治療に対する好ましい治療剤であるものである。治療は経皮的、経口的又は非経口的であることができる。化合物は、約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／ｇｍの組成物の量で組成物中に存在することができ、そして約０．０１μｇ／日ないし約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、更に免疫系の不均衡によって特徴付けられるヒトの疾患、例えば多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片反応、狼瘡、アテローム性動脈硬化症、及び移植の拒絶反応を含む自己免疫性疾病の治療及び予防；そして付加的に炎症性腸疾病、慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症性疾病の治療、並びに骨折の治癒の改良及び改良された骨移植に対して特に適している。にきび、脱毛症、特に化学的に誘導された脱毛症（例えば化学療法の結果）、皮膚炎、湿疹、角化症、乾燥皮膚（皮膚の水和の欠如）、過度の皮膚の弛緩（不充分な皮膚の堅固さ）、不充分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状、並びに低カルシウム血症、上皮小体機能低下症及び高血圧は、本発明の化合物で治療することができる他の症状である。
【００２７】
上記の化合物は、更に高い細胞分化活性によって特徴付けられる。従って、これらの化合物は、更に乾癬の治療に対する、又は抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する治療剤を提供する。化合物は、乾癬、癌、及び／又は上記のリストの疾病を治療するための組成物中に、約０．０１μｇ／ｇｍないし約１００μｇ／ｇｍの組成物の量で存在することができ、そして約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で、局所的、経皮的、経口的又は非経口的に投与することができる。
【００２８】
本発明は、更に最終産物の合成中に形成される、新規な中間体化合物を提供する。
本発明は、更に構造式Ｉ及びＩＩの最終産物の製造に対する新規な合成法を提供する。二つの異なった合成経路が考案され、両方ともＡ−環断片、キナ酸から調製された対応するホスフィンオキシド、保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトンとのＬｙｔｈｇｏｅ型のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングに基づく。第１の方法において、アリル的ホスフィンオキシドは、Ｃ−４’位でエチリデン基で置換され、一方別の方法においては、エチリデン部分の導入は、合成の最終工程で、中間体２−オキソ−ビタミンＤ類似体のＷｉｔｔｉｇ反応によって行われた。１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−エチリデン類似体の選択的接触水素化により、対応する２α−及び２β−エチル化合物を得た。
【００２９】
発明の詳細な説明
本説明及び特許請求の範囲において使用される“ヒドロキシ保護基”の用語は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル（本明細書中では以後簡単に“シリル”基と呼ぶ）、及びアルコキシアルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護に対して通常使用されるいかなる基をも意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−集団である。“アシル”の用語は、その全ての異性体の形態の１ないし６個の炭素のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような１ないし６個の炭素のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイル、又はハロ、ニトロ若しくはアルキル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基を意味する。本説明又は特許請求の範囲において使用される“アルキル”の語は、全てのその異性体の形態の、１ないし１０個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような集団である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似的なアルキル化シリルラジカルである。“アリール”の用語は、フェニル−、又はアルキル−、ニトロ−若しくはハロ−置換フェニル基を規定する。
【００３０】
“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護に対して通常使用される上記の基、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基のいずれかによって誘導又は保護されたヒドロキシ基である。“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル”及び“フルオロアルキル”の用語は、それぞれ一つ又はそれより多いヒドロキシ、ジウテリウム又はフッ素基によって置換されたアルキルラジカルを示す。
【００３１】
本説明において“２４−ホモ”の用語は、側鎖の２４位炭素における１個のメチレン基の付加を示し、そして“２４−ジホモ”の用語は２個のメチレン基の付加を示すことは注意すべきである。同様に、“トリホモ”の用語は、３個のメチレン基の付加を示す。更に、“２６，２７−ジメチル”の用語は、２６及び２７位の炭素におけるメチル基の付加を示し、従って例えばＲ３及びＲ４は、エチル基である。同様に、“２６，２７−ジエチル”の用語は、２６及び２７位におけるエチル基の付加を示し、従ってＲ３及びＲ４は、プロピル基である。
【００３２】
以下の化合物のリストにおいて、２位の炭素に接続したエチリデン置換基の特定の異性体の形態は、名称に加えられなければならない。例えば、エチリデン置換基のメチル基が、その（Ｅ）配置である場合、“２（Ｅ）”の用語が命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。エチリデン置換基のメチル基がその（Ｚ）配置である場合、“２（Ｚ）”の用語が命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。加えて、２０位の炭素に接続されたメチル基が、そのエピ又は非天然の配置である場合、“２０（Ｓ）”又は“２０−エピ”の用語が以下の命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。更に、側鎖が２０、２２又は２３位のいずれかにおいて置換された酸素原子を含有する場合、“２０−オキサ”、“２２−オキサ”又は“２３−オキサ”の用語が、それぞれ命名された化合物に加えられなければならない。命名された化合物は、更に所望する場合、ビタミンＤ２又はＤ４型のものであることができる。
【００３３】
構造式Ｉの２−エチリデン−化合物の側鎖が不飽和である場合の特定の、そして好ましい例は：
２−エチリデン−１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；及び
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
である。
【００３４】
上記の不飽和化合物に関して、側鎖中の炭素原子２２及び２３間に位置する二重結合が、（Ｅ）又は（Ｚ）配置のいずれかであることができることは注意すべきである。従って、配置によって、“２２，２３（Ｅ）”又は“２２，２３（Ｚ）”の用語が上記の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、炭素原子２２及び２３間に位置する二重結合を、“Δ２２”の呼称で指定することが普通である。従って、例えば上記の最初に命名された化合物は、更に２−エチリデン−１９−ノル−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と書くことができ、ここで二重結合は（Ｅ）配置である。同様に、炭素２０に接続したメチル基が非天然の配置である場合、この化合物は、２−エチリデン−１９−ノル−２０（Ｓ）−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と書くことができる。
【００３５】
構造式Ｉの２−エチリデン−化合物の側鎖が飽和である場合の特定の、そして好ましい例は：
２−エチリデン−１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
２−エチリデン−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
である。
【００３６】
先に言及したように、上記の飽和側鎖化合物は、名称に加えて適当な２（Ｅ）又は２（Ｚ）配置及び／又は炭素２０配置を有するべきである。例えば、特定の好ましい化合物は：
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２（Ｅ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
１９−ノル−２（Ｚ）−エチリデン−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
である。
【００３７】
以下の化合物のリストにおいて、２位の炭素に接続したエチル置換基の特定の異性体の形態が名称に加えられなければならない。例えば、エチル基がアルファ配置である場合、“２α−メチル”の用語が命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。エチル基がベータ配置である場合、“２β−エチル”の用語が命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。加えて、２０位の炭素に接続したメチル基が、そのエピ又は非天然の配置である場合、“２０（Ｓ）”又は“２０−エピ”の用語が以下の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、側鎖が２０、２２又は２３位のいずれかにおいて置換された酸素原子を含有する場合、“２０−オキサ”、“２２−オキサ”又は“２３−オキサ”の用語が、それぞれ命名された化合物に加えられなければならない。命名された化合物は、所望する場合、更にビタミンＤ２又はＤ４型であることができる。
【００３８】
構造式ＩＩの２−エチル−化合物の側鎖が不飽和である場合の特定の、そして好ましい例は：
２−エチル−１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；及び
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
である。
【００３９】
上記の不飽和化合物に関して、側鎖中の炭素原子２２及び２３間に位置する二重結合が、（Ｅ）又は（Ｚ）配置のいずれかであることができることは注意すべきである。従って、配置によって、“２２，２３（Ｅ）”又は“２２，２３（Ｚ）”の用語が上記の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、炭素原子２２及び２３間に位置する二重結合を、“Δ２２”の呼称で指定することが普通である。従って、例えば上記の最初に命名された化合物は、２−エチル−１９−ノル−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と書くことができ、ここで二重結合は（Ｅ）配置である。同様に、炭素２０に接続したメチル基が非天然の配置である場合、この化合物は、２−エチル−１９−ノル−２０（Ｓ）−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と書くことができる。
【００４０】
構造式ＩＩの２−エチル−化合物の側鎖が飽和である場合の特定の、そして好ましい例は：
２−エチル−１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
２−エチル−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
である。
【００４１】
先に言及したように、上記の飽和側鎖化合物は、名称に加えて適当な２α又は２β−配置及び／又は炭素２０配置を有するべきである。例えば、特定の好ましい化合物は：
１９−ノル−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２０（Ｓ）−２α−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
１９−ノル−２０（Ｓ）−２β−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
である。
【００４２】
基本的な構造Ｉ及びＩＩを有する、２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、及び２−エチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製は、普通の一般的な方法、即ち二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩＩのアリル的ホスフィンオキシドＩＶａ又はＩＶｂとの、それぞれ対応する２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体Ｖａ又はＶｂへの縮合反応、それに続くＣ−２におけるエチリデン基の、対応する２−エチル化合物への選択的還元によって達成することができる。
【００４３】
【化７】
2004501114.tif 000008
【００４４】
構造式ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶにおいて、Ｙ１及びＹ２並びにＲ基は、上記で定義した基を表し；Ｙ１及びＹ２は、好ましくはヒドロキシ保護基であり、縮合反応に敏感であるか、又はそれを妨害することができる、Ｒ中のいかなる官能基も、当該技術分野において公知であるように適切に保護されることは更に了解されることである。上記に示した方法は、ビタミンＤ化合物の調製に対して有効に適用されている収斂的合成概念の適用を示す［例えばＬｙｔｈｇｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  トランス．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００４５】
一般構造式ＩＩＩのヒドロインダノンは既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。このような既知の二環式ケトンの特定の重要な例は、先に記載した側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を伴なう構造、即ち以下の２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．５４２，２９７（１９３６）］：
【００４６】
【化８】
2004501114.tif 000009
【００４７】
である。
一般構造式ＩＶの必要とするホスフィンオキシドの調製に対して、Ｐｅｒｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号によって記載されているような商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸８から容易に得られる、キナ酸メチル誘導体９から出発する新規な合成経路が開発された。メチルエステル９から出発して、所望するＡ−環合成単位（ｓｙｎｔｈｏｎ）に転換する全体的な方法は、スキームＩに要約されている。エステル９の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）又は他の適した還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）による還元は、ジオール１０を与え、これは、その後、過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノンケトン誘導体１１に酸化された。次いで、１１の第二４−ヒドロキシ基は、ＲｕＯ４によって酸化された（ＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４を補助酸化剤として伴なう接触的方法）。このような強い酸化剤の使用は、この非常に障害的なヒドロキシルの効果的な酸化方法に対して必要であった。然しながら、他の更に普通に使用される酸化剤（例えば二クロム酸ピリジニウム）も、通常反応が完結するためにより長い時間を要するが、更に適用することができる。この方法の次の工程は、エステル１３を形成するためのケトン１２の（トリメチルシリル）酢酸メチルとのＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含んでなる。
【００４８】
次にスキーム２を参照して、合成の次の工程は、立体的に障害された４−ケト化合物１３の、臭化エチルトリフェニルホスホニウム及びｎ−ブチルリチウムから調製されたイリドとの、エチリデン化合物１４及び１５に導くＷｉｔｔｉｇ反応を含んでなる。エチリデン化合物１４及び１５は、今度は水素化ジイソブチルアルミニウムで処理され、そして形成されたアルコール１６及び１７は、今度は所望するＡ−環ホスフィンオキシド１８及び１９に転換される。１６及び１７の１８及び１９への転換は、それぞれ３工程、即ちｎ−ブチルリチウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルによるｉｎ  ｓｉｔｕのトシル化、それに続くジフェニルホスフィンリチウム塩との反応及び過酸化水素による酸化を必要とした。
【００４９】
一般構造式Ｖのいくつかの２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ−環合成単位１８及び１９並びに所望する側鎖構造を有する適当なＷｉｎｄａｕｓ−ＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンＩＩＩを使用して合成することができる。従って、例えばスキーム３は、ホスフィン１８の、公開された方法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］によって調製された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン２０とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングが、期待した保護されたビタミン化合物２１を与えたことを例示する。これは、脱保護後、１α，２５−ジヒドロキシ−２（Ｅ）−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ３（４ａ）を与えた。同様に、スキーム３は、ホスフィンオキシ１９及びＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン２０からの、１α，２５−ジヒドロキシ−２（Ｚ）−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ３（５ａ）の合成を例示する。
【００５０】
次にスキーム６を参照して、方法の最終工程は、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）［Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒、（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ］の存在中で効率よく行われるビタミン４ａ及び５ａの炭素２におけるエチリデン単位の選択的均質接触水素化であった。このような還元条件は、Ｃ（２）の＝ＣＨ２単位のみを還元し、Ｃ（５）−Ｃ（８）のブタジエン部分を影響されないままにすることを可能にした。単離された物質は、Ｃ−２における配置が異なる２−エチル−１９−ノル−ビタミン６ａ及び７ａのエピマーの混合物（約１：１）である。混合物は分離することなく使用することができ、又は所望する場合、個々の２α−及び２β−異性体は、効率のよいＨＰＬＣ系によって分離することができる。
【００５１】
Ｃ−２０のエピマー化は、ホスフィンオキシド１８及び１９の、保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン２６との類似のカップリングによって達成することができ（スキーム５）、これは、ヒドロキシ保護基の加水分解後、２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ３化合物４ｂ及び５ｂを与えた。４ｂ及び５ｂの水素化は、２−エチル−１９−ノル−ビタミンＤ類似体６ｂ及び７ｂの期待された混合物を与えた。
【００５２】
上記で言及したように、他の２−エチリデン及び２−エチル−１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、本明細書中で開示した方法によって合成することができる。例えば、１α−ヒドロキシ−２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンＤ３は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｇ）を用意することによって得ることができる。形成された化合物中のＡ−環メチリデン基のその後の還元は、更に１α−ヒドロキシ−２−エチル−１９−ノル−ビタミンＤ３化合物の対応するエピマーの混合物を与えることができる。
【００５３】
ビタミンＤ３の多くのオキサ−類似体及びこれらの合成方法は更に既知である。例えば、２０−オキサ類似体は、Ｎ．Ｋｕｂｏｄｅｒａ  ａｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４，２２８６（１９８６）、及びＡｂｅ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２２２，５８，１９８７中に記載されている。いくつかの２２−オキサ類似体は、Ｅ．Ｍｕｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４，４４１０（１９８６）、Ａｂｅ  ｅｔ  Ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２２６，５８（１９８７）、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９０／０９９９１及び欧州特許出願公開番号１８４  １１２中に記載され、そして２３−オキサ類似体は、欧州特許出願公開番号７８７０４、並びに米国特許第４，７７２，４３３号中に記載されている。
【００５４】
本発明は、以下の例示的な実施例によって説明される。これらの実施例において、アラビア数字（例えば１、２、３、等）によって識別された特定の産物は、先の説明及びスキーム中でそのように識別された特定の構造を指す。
【００５５】
実施例１
化学反応
２−置換１９−ノルビタミンの合成の戦略は、Ｌｙｔｈｇｏｅ型Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングに基づいた。対応するＣ、Ｄ−環ケトンは、入手可能であるため、注意はホスフィンオキシドＡ−環合成単位の合成に集中した（スキーム１及び２）。異性体化合物１６、１７（図２）及び１７、１８中のＣ’−４におけるエチリデン単位の配置、並びにこれらの好ましい配座は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析、ＮＯＥ測定及びスピンデカップリング実験によって決定された。
【００５６】
２０の共役塩基の、保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン２０とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、１９−ノルビタミンＤ化合物２１を非常に高い収率、即ち９１％で製造（スキーム３）したが、異性体ホスフィンオキシド１９の類似的カップリングの収率は非常に低いもの、即ち１３％であった。得られた縮合産物２１及び２２は、脱保護に続いて、２−エチリデン−１９−ノルビタミン４ａ及び５ａを与えた。エチリデン化合物１４及び１５に導くシクロヘキサノン１３のＷｉｔｔｉｇ反応（スキーム２）の低い収率を考慮して、別の合成方法が探求された。
【００５７】
このようにして、１３のカルボニル基は、Ｏ−トリメチルシリルヘミメチルチオケタールとして保護され、そして対応するホスフィンオキシド２５が、効率よく合成された（スキーム４）。これらのアニオンのヒドロインダノン２６とのカップリング（スキーム５）は、保護された１９−ノルビタミンＤ化合物２７を高い収率で与えた。これは、２−オキソ基の脱保護、Ｗｉｔｔｉｇ反応及びその後の加水分解後、（２０Ｓ）−２−エチリデン−１９−ノルビタミン４ｂ及び５ｂに転換された。２−エチリデン類似体４ａ、ｂ及び５ａ、ｂの選択的接触水素化（スキーム６）は、対応する２−エチル−１９−ノルビタミン６ａ、ｂ及び７ａ、ｂを与え、これらはＨＰＬＣによって容易に分離された。
【００５８】
合成されたビタミンＤ化合物中のＣ−２における立体化学は、暫定的に配座分析、分子モデル化研究、及び５００ＭＨｚの１Ｈ  ＮＭＲ分光分析に基づいて指定された。
【００５９】
実施例２
配座分析
溶液中のビタミンＤ化合物が、α−及びβ−型（図３ａ）として略記される二つの急速に平衡するＡ−環椅子型コンフォーマーの混合物として存在することが確かめられている。大きい配座自由エネルギーＡ値によって特徴付けられる巨大な２−アルキル置換基の存在（図３ｂ）は、合成された２−エチル−１９−ノルビタミンのＡ−環の配座平衡をエクアトリアルなＣ（２）−置換基を持つコンフォーマーに向かって移動させる。得られた２−エチリデン−１９−ノルビタミンＤ化合物において、エチリデン部分のメチル基及びＣ−１又はＣ−３におけるエクアトリアルなヒドロキシル間に存在する、付加的な強い相互作用（Ａ（１，３）−歪みと称される、図３ｃ）が関係する。これは、エチリデン断片のメチルが指向するこのヒドロキシ基のアキシアルな配向を伴なうコンフォーマーに向かう強いバイアスとなる。
【００６０】
２−メチレン−１９−ノルビタミン２（ａ）の環Ａの配座平衡、及び合成された類似体：４ａ、ｂ（ｂ）、５ａ、ｂ（ｃ）、６ａ、ｂ（ｄ）及び７ａ、ｂ（ｅ）の好ましい、エネルギー最小化（ＰＣ  ＭＯＤＥＬ  ６．０、Ｓｅｒｅｎａ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）されたＡ−環配座は図４に示される。好ましいコンフォーマー及び反転した椅子型形態を持つその相手間の立体的エネルギーの差（側鎖を欠くモデル化合物に対して計算）が与えられている。コンフォーマーの対応する集団のパーセント（括弧内）は、室温（２５℃）に対して与えられている。
【００６１】
実施例３
生物学的評価
合成されたビタミンは、ブタの腸内ビタミンＤ受容体を結合するこれらの能力に対して試験した。与えられた結果（図５ａ）は、Ｃ−３を指向する、即ちＣ（６）−Ｃ（７）結合に関してトランスなエチリデン部分のメチル基を保有する２−エチリデン−１９−ノルビタミン（Ｅ異性体）が、ＶＤＲに結合することにおいて１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より更に活性であり、一方エチリデンのメチル置換基及びＣ（７）−Ｈ基間がシス関係を持つこれらの対照物（Ｚ異性体）は、受容体に対して有意に減少された親和性を示すことを示す。競合結合アッセイは、更に２α−エチル−１９−ノルビタミンが、受容体を、２β−エチル置換基を持つこれらの異性体より良好に結合することを示した（図５ｂ）。次のアッセイにおいて、合成した化合物の細胞性の活性が、ヒトの前骨髄球ＨＬ−６０細胞の単球への分化を誘導するこれらの能力を研究することによって確立された。（２０Ｓ）−２−エチリデン−１９−ノルビタミンＤ３のＥ異性体（図６ａ）及び両方の２α−エチル−１９−ノルビタミン（図６ｂ）が、このアッセイにおいて１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より強力であり、一方残りの試験した化合物は、ホルモンと殆んど均等である。
【００６２】
２−エチリデン−１９−ノルビタミンの両方のＥ異性体は、ラットのｉｎ  ｖｉｖｏで試験した場合（表１）、非常に高いカルシウム血症的活性を示し、（２０Ｓ）−化合物が特に強力であった。対照的に、異性体のＺ化合物は、有意により低い活性である。２−エチル−１９−ノルビタミンは、骨からカルシウムを移動するある程度の能力を有するが、しかしホルモン１の程度ではなく、一方腸内では不活性である。唯一の例外は、２０Ｓ−系列の２α−エチル異性体であり、これは強いカルシウム移動反応及び顕著な腸内活性を示す。
【００６３】
表１
低カルシウム飼料ａによるビタミンＤ欠損ラットにおける
１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体
による腸内カルシウム輸送及び骨カルシウム移動の支持
【００６４】
【表１】
2004501114.tif 000010
【００６５】
ａ離乳したての雄のラットを、０．４７％のＣａの飼料で１週間、そして次いで０．０２％のＣａを含有する低カルシウム飼料に切り替えて更に３週間養った。最後の週の間に、ラットに、毎日適当な量のビタミンＤ化合物を７連続日投与した。全ての投与は、０．１ｍＬのプロピレングリコール／エタノール（９５：５）中で、腹膜内に投与した。対照はベヒクルを受けた。測定は、最後の投与の２４時間後に行った。ラットはグループ当たり６匹であった。
【００６６】
治療の目的に対して、式Ｉ及び／又はＩＩによって定義される本発明の新規な化合物は、医薬的適用に対して、無害な溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳剤、懸濁液又は分散液として、或いは固体の担体といっしょの丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的な方法によって処方することができる。いかなるこのような製剤も更に、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤或いは乳化又は味覚改質剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することができる。
【００６７】
化合物は、経口的、局所的、非経口的、舌下的、鼻腔内的、又は経皮的に投与することができる。化合物は、注射若しくは注入によって、又は適した滅菌溶液、或いは消化管を経由する液体又は固体の投与の形態で、又はクリーム、軟膏、貼布、若しくは経皮的適用に適した同様なベヒクルの形態で好都合に投与することができる。一日当たり約０．０１μｇないし約１００μｇ、好ましくは一日当たり０．１μｇないし５０μｇの投与量の化合物が治療の目的には適当であり、このような投与量は、治療される疾病、その重篤度及び患者の反応によって、当技術において充分に了解されているように調節される。新規な化合物が作用の特異性を示すために、異なった程度の骨の無機物の移動及びカルシウム輸送の刺激が好都合であると見出される状況においては、それぞれが単独で、又はもう一つの活性なビタミンＤ化合物−−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２又はＤ３、或いは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−−の段階的な投与量といっしょに、適したように投与することができる。
【００６８】
先に記載した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療に使用される組成物は、有効な量の一つ又はそれより多い、上記の式Ｉ及び／又はＩＩによって定義されるような２−置換−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を活性成分として、そして適した担体を含んでなる。本発明によって使用されるこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇであり、そして局所的、経皮的、経口的、舌下的、鼻腔内的、又は非経口的に、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００６９】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤として、或いは医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、分散液、又は懸濁液のような液体の形態で処方することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害な又は有益な成分を含有することができる。
【００７０】
化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために充分な量で好都合に投与される。先に記載した投与量は適しているが、与えられた量は、疾病の重篤度、並びに患者の状態及び反応によって、当該技術分野において充分に了解されているように調節されることは了解されることである。
【００７１】
本発明の製剤は、活性成分を、医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてその受容者にとって有害ではないと言う意味において“受容可能”でなければならない。
【００７２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような個別の単位の形態；散剤又は粒剤の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；或いは水中油乳剤又は油中水乳剤の形態であることができる。
【００７３】
直腸投与の製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組み込んだ座薬の形態、又は浣腸の形態であることができる。
非経口投与に適した製剤は、都合よくは、好ましくは受容者の血液と等張である活性成分の滅菌の油性又は水性の製剤を含んでなる。
【００７４】
局所投与に適した製剤は、塗布剤、ローション、膏薬（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳剤のような液体又は半液体；点滴薬のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧薬のような製剤を含む。
【００７５】
喘息の治療に対しては、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーで投薬される散剤の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。投薬される場合、製剤は好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。
【００７６】
製剤は、都合よくは投与量単位形態で与えることができ、そして製薬技術において公知の方法のいずれによっても調製することができる。“投与量単位”の用語は、患者に活性成分そのまま、或いはその固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体との混合物のいずれかとして含んでなる、物理的及び化学的に安定な単位投与量として投与されることが可能な単位の、即ち単一の投与量を意味する。
【００７７】
その幅広い適用において、本発明は、ビタミンＤ核を有するいかなるビタミンＤの１９−ノル−類似体にも関する。ビタミンＤ核によって、これは、ビタミンＤの８、１４、１３、１７及び２０位に対応する５個の炭素原子の置換された鎖からなる中心部分を意味し、そしてその末端において、これはビタミンＤ型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも表す構造的部分に２０位において接続し（本明細書中で先に定義した通りのＲのように）、そして８位において、５，７−ジエン部分は、活性な１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ−環に接続する（本明細書中で式Ｉによって示すように）。従って、一つ又は他の一つ或いは両方の欠損のような、典型的にビタミンＤに存在する６員のＣ−環及び５員のＤ−環に対する各種の既知の修飾は、更に本発明によって包含される。
【００７８】
【化９】
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【００７９】
【化１０】
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【００８０】
【化１１】
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【００８１】
【化１２】
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【００８２】
【化１３】
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【００８３】
【化１４】
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【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、及び１α，２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノルビタミンＤ３に対する一般構造式を例示し、そして更に本明細書中で合成され、そして試験した本発明の４種の２−エチリデン−１９−ノルビタミン類及び４種の２−エチル−１９−ノルビタミン類に対する一般構造式を例示する。
【図２】
図２は、本明細書中で開示された合成において使用された４’−エチリデン中間体１６及び１７の配置及び好ましい配座を例示する。
【図３】
図３ａは、溶液中のビタミンＤ化合物に対するＡ−環の椅子型コンフォーマーのα−及びβ−形態を例示し；
図３ｂは、大きな配座自由エネルギーＡ値によって特徴付けられる巨大な２−アルキル置換体の存在が、合成した２−エチル−１９−ノル−ビタミンのＡ−環の配座平衡をエクアトリアルなＣ（２）−置換基を持つコンフォーマーに向かって移動させることを例示し；
図３ｃは、強い相互作用（Ａ（１，３）−歪みと称される）が、エチリデン部分のメチル基及びＣ−１又はＣ−３におけるエクアトリアルなヒドロキシル間に存在し、そしてエチリデン断片のメチルが指向するこのヒドロキシ基のアキシアルな配向を伴なうコンフォーマーに向かう強いバイアスとなることを例示する。
【図４】
図４は、２−メチレン−１９−ノルビタミン２（ａ）の環Ａの配座平衡、及び好ましいエネルギー最小化（ＰＣ  ＭＯＤＥＬ  ６．０，Ｓｅｒｅｎａ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）された合成した類似体：４ａ、ｂ（ｂ）、５ａ、ｂ（ｃ）、６ａ、ｂ（ｄ）及び７ａ、ｂ（ｅ）のＡ−環配座を例示する。
【図５】
図５ａは、２−エチリデン−１９−ノル−ビタミン（Ｅ及びＺ異性体）及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、ブタの腸内核ビタミンＤ受容体に対する［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合に競合する相体的活性を例示するグラフであり；
図５ｂは、個々の化合物、２α及び２β−エチル−１９−ノル−ビタミン並びに１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、ブタの腸内核ビタミンＤ受容体に対する［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合に競合する相対的活性を例示する以外は、図５ａと同様なグラフである。
【図６】
図６ａは、２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンの濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞分化のパーセントを、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示したグラフであり；そして
図６ｂは、２α及び２β−エチル−１９−ノル−ビタミンの濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞分化のパーセントを、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して例示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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