(57)【要約】ＮＭＲ測定装置の測定サイトに適切に配列されて配置された多数の試料の分析用ＮＭＲスペクトルを同時に決定するために、空間的に且つ時間的に変動する磁場を、使用する。得られた諸信号は、適切な処理（例えばフーリエ変換）によって、空間的に分解される。意外にも、これら信号から、各々の試料のための、高分解能の分析用ＮＭＲを得ることができる。この方法は、諸試料の２次元配列（例えば、従来のＮＭＲ試料管をまねた複数のキャピラリーの束（１、１０）、若しくは１つのウェルプレート１８）、又は３次元配列（例えば、多数のウェルプレート１８）に適用することができる。この方法によると、それら試料を個々に測定するのに必要な時間のほんの一部分で、長期間に渡る挙動の研究及び品質評価を行うための、分析用ＮＭＲスペクトル又は前のスペクトルと比較するためのＮＭＲスペクトルを決定することができる。
2004501350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
諸化合物の構造決定及び／又は構造制御に適した分析用高分解能ＮＭＲスペクトルを決定する方法において、
（ａ）検査すべき少なくとも２個の試料を、ＮＭＲ測定装置の共通検出コイルの中の検出容積の中に設置し；
（ｂ）前記諸試料の少なくとも２個を貫通する、少なくとも１つの空間的に不均質な磁場であって、その特性、とりわけ空間的不均一性の程度が該測定シーケンス内の少なくとも２つの数値によって決定される該磁場を加えながら、ＮＭＲ測定シーケンスを実施し；
（ｃ）前記測定シーケンスの間、前記検出コイルにより捕えたＮＭＲ信号を、該ＮＭＲ信号を空間的に分解するための空間分解計算方法によって処理し、前記諸試料の個々のＮＭＲスペクトルを決定することができるようにすること；
を特徴とする、上記方法。
【請求項２】
空間分解計算方法は、磁場の不均一性の変動に関する少なくとも１種のフーリエ変換法、好ましくは空間座標による１種のフーリエ変換法を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１つの検出コイルは、少なくとも、磁場によって貫通された全ての試料を取り囲みながら、好ましくはＮＭＲ測定装置の検出容積中の全ての試料を取り囲みながら使用する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも２つの空間的に不均一な磁場を加え、且つ、空間分解計算方法が、少なくとも２つの空間座標についてＮＭＲ信号を生じて、諸試料の個々のＮＭＲ信号を２次元配列で決定する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも３つの空間的に不均一な磁場を加え、且つ、空間分解計算方法が、３つの空間座標についてＮＭＲ信号を生じて、諸試料の個々のＮＭＲ信号を３次元配列で決定する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
諸試料はそれぞれキャピラリーチューブに入っており、それらキャピラリーチューブは、単一の試料管であるかのように、ほぼ円形断面の束として配列されており、しかも、それらキャピラリーチューブは、好ましくは約３０μｌ以下の容積、及び／又は広くても１ｍｍ２の横断面積を有し、好ましくはほぼ円筒形の形状をしている；請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
多数の試料を保持している少なくとも１つの保管容器、とりわけウェルプレートが、試料の配列としてＮＭＲ測定装置中に配置されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
諸試料の操作、とりわけ、試料溶液を試料容器の中に充填すること、それら試料をＮＭＲ測定装置に配置すること、及び、測定した後、ＮＭＲ測定装置からそれら試料を取り除くことは、制御ユニットによって制御された操作用装置によって自動的に行い、しかも、前記操作用装置の働きとＮＭＲ測定とを前記制御ユニットによって同期させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法に使用するためのＮＭＲ測定装置の試料サイトに配置するのに適合した試料容器（１；１０；１８）において、前記試料容器は少なくとも２個の区画室（３，４；１２，１３，１５；１９〜２１）、好ましくは少なくとも７個の区画室、より好ましくは少なくとも９個の区画室、より好ましくは少なくとも１９個の区画室を備えており、しかも、それら区画室は、入っている諸試料によって発せられるＮＭＲ信号が空間分解計算方法を測定結果に適用することによって識別され得るような材料から成っており、また、そのように識別され得るような形状をしており且つ配列されていることを特徴とする、上記試料容器（１；１０；１８）。
【請求項１０】
諸区画室が実質的に、ＮＭＲに適した複数のキャピラリーであり、それらキャピラリーは開放入口端と開放出口端とを有し、それらが試料供給装置及び試料廃棄装置に連結することができるようになっており、該試料供給装置により諸試料をそれら入口まで供給することによって、諸チューブまでそれら試料を供給することができ、それにより、先に測定された試料は前記キャピラリーの出口を通って押出されることを特徴とする、請求項９に記載の試料容器。
【請求項１１】
諸区画室が、一方の端部が閉じている、ＮＭＲに適した複数のキャピラリーチューブであり；該キャピラリーチューブ（３，４；１２，１３，１５）が、単一の試料管であるかのように、ほぼ円形断面の束（１；１０）として配列されており、しかも、該キャピラリーチューブは、好ましくは約３０μｌ以下の容積、及び／又は広くても１ｍｍ２の横断面積を有し、好ましくはほぼ円筒形の形状をしていることを特徴とする、請求項９に記載の試料容器（１；１０）。
【請求項１２】
試料容器が、アダプター（６；１７）であって、従来のＮＭＲチューブに代えて、分析用ＮＭＲ測定装置の検出容積の中で試料容器を操作し、該検出容積の中に試料容器を保持することができるような形状をしている上記アダプターを備えていることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の試料容器（１；１０）。
【請求項１３】
試料容器が、諸試料区画室の３次元配列を包含することを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の試料容器。
【請求項１４】
諸試料区画室の間の全ての隙間、及び諸試料区画室と外殻の間の全ての隙間が液体で充填され得るように、該外殻が該試料区画室を取り囲んでいることを特徴とする、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の試料容器。
【請求項１５】
諸試料区画室の壁、及び外殻を通過する際に磁場が乱れるのを最小限に抑えるために、隙間は閉鎖され、適切な磁化率の液体で充填されていることを特徴とする、請求項１４に記載の試料容器配置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文による分光学的測定方法に関する。本発明の更なる面は、請求項９の前文による試料容器に関する。
【０００２】
ＮＭＲスペクトロスコピー技術は、化学構造及び生体構造の研究の全ての分野において分子構造を決定し検証する大抵のプロセスの一部である。コンビナトリアル・ケミストリーという先端分野は、バイオアッセイのスクリーニングのために使用される膨大な化合物ライブラリーを特徴付けることが必要であり、また、薬品工業における複合保管所の品質管理を行うために必要とされているが、このコンビナトリアル・ケミストリーによって、最近のＮＭＲ試験室で使用される典型的な一連の装置を用いて達成し得る、試料のスループットは非常に小さいことが実証されている。スループットがこのように小さいために、現在、上記背景におけるこれらの技術の適用性が制限されている。下記に、現在、分析用ＮＭＲ試験室で使用されている２つの一連の処理手順を要約する。
【０００３】
自動試料交換装置を用いた場合の処理手順：
（Ｉ） 調査分析すべき物質を、ＮＭＲに適した（重水素化した）溶媒の６００μｌで溶媒和して、典型的には１０ｍＭの濃度にすること。
（ＩＩ） 各々の試料をＮＭＲ試料管に移すこと。
（ＩＩＩ） 自動化試料交換器の回転ラックの中に１２０個以下の調製済み試料を配置すること。
（ＩＶ） 試料を高磁場磁石まで次々と移動し、次いで、諸試験パラメータ（ロッキング、シミング）を設定すること。
（Ｖ） ＮＭＲデータの取得（及び記憶）をすること。
（ＶＩ） それら試料を前記試料交換器に戻すこと。
（ＶＩＩ） 前記試料交換器を空にすること。
（ＶＩＩＩ） 諸試料を廃棄処理し、（高価な）試料管を洗浄すること。
【０００４】
作業（Ｉ）〜（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）については、手動バージョンと自動化バージョンとがＮＭＲ試験室で用意されている。作業（ＩＶ）〜（Ｖ）だけは常に完全に自動化されている。全処理手順を行うには典型的には、１試料当り約１０分間かかる。これらの作業の内、約６分間の［作業（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）］には、多大の費用を要する「ＮＭＲ時間」が含まれており、それによって、実際の信号検出には僅か１分間しか掛からない。試料の調製及び廃棄は、「オフライン」で行うことができ、また、ＮＭＲ時間には含まれない。
【０００５】
スループットを増大させるために、フロー−スルー・プローブ−ヘッドが開発され、取り付けられてきた。この装置において、試料調製用ロボットは、トランスファーキャピラリーを経由して、ＮＭＲ検出セルに直接連結される。フロー−インジェクションＮＭＲと呼ばれるこの処理方法は、次のように要約することができる。
フロースルー装置［スプロール（Ｓｐｒａｕｌ），Ｍ．等：Ａｎａｌ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，３４，第３３９頁〜３４１頁（１９９７）］：
（Ｉ） 調査分析すべき物質を、ＮＭＲに適した（重水素化した）溶媒３００μｌで溶媒和して、９６個ウェルプレート中で典型的には１０ｍＭの濃度になるようにすること。
（ＩＩ） 各々の試料を、ウェルからキャピラリーラインまで吸引し、次いで、ＮＭＲ検出セルに移すこと。
（ＩＩＩ） 諸実験パラメータ（ロッキング、シミング）を設定すること。
（ＩＶ） ＮＭＲデータの取得（及び記憶）をすること。
（Ｖ） 不要となった試料を廃棄し、注入器及びキャピラリー装置を洗浄し、物質が次のＮＭＲ測定に持ち越されるのを防ぐこと。
【０００６】
また、作業（Ｉ）は、手動及び自動で行うことができる。残りの作業は、完全にロボット化されている。この処理手順を行うためには典型的には、１試料当り約８分かかる。これらの８分の内、約５分の［作業（ＩＩ）〜（Ｖ）］には、多大の費用を要する「ＮＭＲ時間」が含まれている。試料を調製する工程のみが「オフライン」で行うことができる。また、信号検出には僅か１分しか掛からない。
【０００７】
上記の要約から、スループット量は、ＮＭＲ試験それ自体によっては制限されず、検出体積中にＮＭＲ試料配置し、検出体積からＮＭＲ試料を取り除くために必要な時間によって制限される。
この点に関する改善は、文献に記述されており、そこでは、４つの検出体積が搭載されて手作りのフロー−スルー・プローブヘッドになっている。４個の試料を並列に測定するために、仮編成済みデータ（ｔａｉｌｏｒｅｄ ｄａｔａ）のデコンボリューション方法と共に、ｚ軸に沿った不均一磁場が加えられる［マクナマラ（ＭａｃＮａｍａｒａ），Ｅ．等：Ａｎａｌ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，３９７，第９頁〜１６頁（１９９９）］。
【０００８】
しかし、この方法は、各々の試料管の周りにコイルを必要としつつ、並列に僅かに２、３個の試料を測定することに限定されている。同じ理由から、特別に改造されたＮＭＲプローブヘッドが必要である。
【０００９】
利用できる物質のほんの一部分は、ＮＭＲ専用試料を調製することによって消費されなければならないという事実から、現行のＮＭＲ方法論のもう１つの問題が生じる。標準的な化学分析において、このことは典型的にはあまり重要でない。なぜなら、各々の構造を検証するために、ただ１個の試料しか調製しなくてよいからである。しかし、膨大な化合物ライブラリーにおける諸物質の安定特性を得るためには、その問題は非常に重大である。構造の完全性を得るために、ライブラリーの各々化合物をＮＭＲによって年１回モニタリングし、各々の検出のために試料の約５％が必要であるとすれば、でき上がったライブラリーは２０年以内で使い果たされ、実際、多くの場合、ライブラリーの創作に責任を負う科学者には評価されないであろう。
【００１０】
米国特許第５，２２１，５１８号明細書（言及することにより、その内容は本明細書に組み入れる）によると、多様なＤＮＡ試料の空間分解（ｓｐａｃｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）ＮＭＲスペクトルは、ヌクレオチドを標識化することによって得ることができる。しかし、このことは、記述されている発明の副次的面に過ぎない。得られるＮＭＲ信号は、各々の標識が存在するのか又は存在しないのかを検出するのに使用することができるものの、その構造を決定することはできない（即ち、分析用ＮＭＲ信号を得ることはできない）。その方法によって同時に測定することのできる８００００個の試料の数値は、実際、実用的というよりも一層理論的なものである。米国特許第４，５２０，３１６号明細書（言及することにより、その内容は本明細書に組み入れる）は、例えば７個の試料のＮＭＲスペクトルを、同時に測定する方法を開示する。その方法は、種々のフィールド傾斜（ｆｉｅｌｄ ｇｒａｄｉｅｎｔｓ）を与えて多数のＮＭＲスペクトルを測定する段階を含む。あるサイトにおけるＮＭＲスペクトルを計算するために、それらスペクトルは、そのサイトにおける各々の磁場に応じて頻繁にシフトされる。比較したり追加したりすることによって、予め決定された相関基準が満たされれば、そのサイトのＮＭＲスペクトルを決定することができる。従って、この方法は、フーリエ変換のような方法を回避している。
【００１１】
この方法の主な不利な点は、それら試料を個々に測定する場合、この方法によってスループットが増大しないことである。実例では、７個の試料の必要な測定を行うのに７３分間掛かった。更に、この資料に開示される方法は、断層スキャナーと共に使用されるように（即ち、かなりの体積の物体を調べるように、また、分析用ＮＭＲには適用しないように）意図されている。従って、得られたＮＭＲスペクトルは高分解能スペクトルではないものの、明瞭に分離された信号が分解されている。
【００１２】
米国特許第４，７０３，２７０号明細書（言及することにより、その内容は本明細書に組み入れる）によると、複数の試料セットでゼロ量子スペクトルを同時に測定することができる。この種のＮＭＲスペクトルを測定することは、磁場の不均一性に影響され難いことを意味する。しかし、このスペクトルは間接的に決定されて、非常に小さい信号を生じ、重要な類の信号［即ち、一重項状態のもの（例えば、メチル−Ｈ）］は全く観測することができない。信号の振幅が低下すると、測定回数を増やす必要があり、一重項信号が欠如することによって、測定された物質の構造を得ることが不可能となる。実例において、それら試料は、直径６ｍｍの（即ち、通常のＮＭＲキャピラリー寸法の）キャピラリーの中に入っていて、互いにかなりの距離を置いて配置されている。それによって、信号の振幅が増大し、空間分解能が助長された。
【００１３】
従って、構造制御又は構造決定を行うための分析用スペクトルから、諸試料の多様性を迅速且つ同時に決定する方法が必要である。同様に、必要な試料体積を減少させるＮＭＲ技術が長年必要とされてきた。
【００１４】
本発明の第１の面によると、少なくとも第１の目的は、請求項１の方法によって達成される。後続の諸請求項は、該方法の好ましい態様と、該方法と共に使用するための試料容器装置とを規定する。
換言すれば、本発明によって、各々の試料の中に含有される少なくとも２種の化合物の各々のための分析用高分解能ＮＭＲスペクトルを決定する方法が与えられる。これらのＮＭＲスペクトルは、前記少なくとも２種の化合物の各々の構造決定又は構造制御を行うのに適している。この決定方法は、（ａ）少なくとも２個の試料であって、各々の試料が前記少なくとも２種の化合物の１種を含有する該少なくとも２個の試料を、ＮＭＲ測定装置内の検出コイルの検出体積の内部に設置すること、（ｂ）ＮＭＲ測定装置内の検出コイルの検出体積の内部に、前記少なくとも２個の試料を貫通し、予め決められた特性を有する、少なくとも１つの空間的に不均一な磁場を加えること、（ｃ）少なくとも１つの空間的に不均一な磁場を加えた後にＮＭＲを測定し、但し前記の空間的不均一性を包含する、不均一な磁場の特性が、測定されるべき少なくとも２つの数値によって決定されるものであり、（ｄ）前記ＮＭＲを測定している間、前記検出コイルにより捕えたＮＭＲ信号を、空間分解計算方法を使用しながら分解し、それによって、少なくとも２種の化合物の各々のための分析用高分解能ＮＭＲスペクトルを決定することを含む。
【００１５】
好ましい諸態様及びそこで使用される容器は、以下のように規定される。
−  空間分解計算方法は典型的には、磁場の不均一性の変動に関する少なくとも１種のフーリエ変換法を包含する。この磁場の不均一性の変動に関するフーリエ変換法は一般に、空間座標による１種のフーリエ変換法である。本発明において、１つの検出コイルは、磁場によって貫通された全ての試料を取り囲むことができ、また、試料の全てはＮＭＲ測定装置の検出体積の中に取り囲まれることができる。
【００１６】
−  好ましくは、少なくとも２つの空間的に不均一な磁場を加え、且つ、空間分解計算方法が、少なくとも２つの空間的に不均一な磁場の座標についてＮＭＲ信号を生じて、諸試料の個々のＮＭＲ信号を２次元配列で決定する。より好ましくは、少なくとも３つの空間的に不均一な磁場を加え、且つ、空間分解計算方法が、少なくとも３つの空間的に不均一な磁場の座標についてＮＭＲ信号を生じて、諸試料の個々のＮＭＲ信号を３次元配列で決定する。
【００１７】
−  本発明によって更に、ＮＭＲ測定装置の検出体積内に配置するのに適合した試料容器が与えられる。この試料容器は、少なくとも２個の区画室であって、それぞれに１個の試料が入るように構成され特定の寸法に造られている該区画室を備えている。該少なくとも２個の区画室の中に入っている諸試料によって発せられる諸ＮＭＲ信号が、前記試料容器が導入されたＮＭＲ測定装置により測定された諸ＮＭＲ信号に空間分解計算方法を適用することによって分解され得るように、前記少なくとも２個の区画室は構成され、特定の寸法に造られ、且つ配置されている。
【００１８】
−  その試料容器は、少なくとも７個の区画室（例えば、少なくとも９個の区画室、又は少なくとも１９個の区画室）を備えているのが好都合である。それら区画室は、開放入口端と開放出口端とを有するＮＭＲに適した複数のキャピラリーチューブであって、その開放入口端及び開放出口端がそれぞれ、試料供給装置及び試料廃棄装置に連結することができるように構成され且つ特定の寸法に造られている該複数のキャピラリーチューブである場合がある。あるいは、それら区画室は、一方の端部が閉じており他方の端部が開いている、ＮＭＲに適した複数のキャピラリーチューブであって、一般に円形断面の束として配列されて、単一の試料管であるかのようになっている該複数のキャピラリーチューブである場合がある。
−  前記複数のキャピラリーチューブは好ましくは、約３０μｌ以下の容積及び広くても１ｍｍ２の横断面積を持つ。
【００１９】
−  その試料容器はまた、アダプターであって、従来のＮＭＲチューブに代えて、分析用ＮＭＲ測定装置の検出体積の中に試料容器を保持することができるように構成され且つ特定の寸法に造られている該アダプターを備えていることがある。その試料容器は、諸試料区画室の３次元配列を包含するのが好都合である。１つの態様において、それら試料区画室は外殻によって取り囲まれる。そのような外殻は、それら試料区画室の間、及び諸試料区画室と外殻の間に隙間を生じるように構成され且つ特定の寸法に造られていることがあり、また、それら隙間は液体で充填されることがある。諸試料区画室の壁及び外殻を通過する際に磁場が乱れるのを最小限に抑えるために、それら隙間は閉鎖され、適切な磁化率の液体で充填されているのが好ましい。
本発明は、諸添付図面を参照しつつ、好ましい諸態様によって更に説明する。
【００２０】
本発明は次に、その好ましい諸態様によって記述する。これらの態様は、本発明を理解する目的で開示するのであって、請求する本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【００２１】
特許請求の範囲で請求し且つ以下に記述する本発明によると、意外にも、ＭＲＩを医療に適用するために開発されてきた空間分解能（ｓｐａｔｉａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）の原理は、分析用ＮＭＲスペクトロスコピーに使用することができる。医薬において、化学シフトはほとんど軽視されており、ある位置における水素の全濃度のみが決定される。化学シフトが考慮されている、より最近の開発結果においてさえも、化学シフトは、例えば、化学シフトが非常に異なる信号を発する、明らかに異なる２種の水素原子（例えば、水と脂質とを識別するための、水の水素原子及びエチレンの水素原子）を識別するためにのみ使用されている。
【００２２】
以下に記述する本発明の好ましい態様による方法は、化学シフト、並びに他の分光学的及び分析的に重要な諸数値を考慮したＮＭＲ応答に関する評価だけでなく、フーリエ変換法による空間のＮＭＲ応答に関する評価をも包含する。それによって得られるＮＭＲスペクトルは、質及び分解能が意外に高い。
【００２３】
下記では、磁気回転定数 γ＝γＨ＝２．６７５１９８８・１０８ｓ−１Ｔ−１、磁場の強さ及び周波数が、ラーモアの公式（Ｌａｒｍｏｒ ｆｏｒｍｕｌａ）：  ω＝２πｆ＝γＢ  （式中、Ｂ：磁場の強さ［テスラ：１Ｔ＝１０４ガウス］；  ｆ：周波数［ｓ−１又はＨｚ］；  ω：角周波数［ｓ−１］）を用いて互いに変換されるように、１Ｈ−ＮＭＲ試験は行われるものと仮定されている。
【００２４】
ＮＭＲスペクトロメータの検出体積の区画室化
各々の区画室において、分析されるべき１種の化合物を標準濃度で注入する。区画室化は次のようにして行った：
（Ｉ）  ａ）標準ＮＭＲスペクトロメータの利用可能な検出体積を、単一のＮＭＲチューブ（２つのデザイン）の代わりに複数のキャピラリーの束で満たすか、又は
ｂ）医療用ＮＭＲ断層撮影装置に完全３８４ウェルプレートを配置すること；
（ＩＩ）  ＣＳＩ（化学シフトイメージング）を用いて、各々の化合物のためのＮＭＲスペクトルのデータのデコンボリューションを行うこと：データを取得し処理するこの技術は、生物学及び医学で適用されている、ＭＲＩの分野から適合させる。
【００２５】
両方の方法を適用すれば、導入部分で提示された標準的処理手順と比較したとき、次のような諸利点が得られることになる：
複数のキャピラリーによって区画室化すれば、単一チューブ及びフロースルーの方法と比較して、それぞれ１１及び９のファクターによって試料のスループットが増大することになる。
【００２６】
試料容器を小型化することによって、得られるスペクトル当りに必要な物質の量が低減される。
全部揃ったウェルプレートを使用することによって、諸物質のいかなる損失も回避され、また、諸試料のライブラリーは「非侵襲的（ｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ）」であることを特徴とすることができる。測定後、諸試料の入ったウェルプレートは保管所に戻すことができる。
【００２７】
３次元の、更に最適化された幾何学的配列（例えば、多数の２次元配列）は、スループットを更に増大させる。
キャピラリーの自動的充填は、ＮＭＲスペクトロメータに対してオンライン及びオフラインで達成することができる。
【００２８】
以下、この概念の技術的特徴を詳細に記述する。
１）検出体積の区画室化：
標準ＮＭＲスペクトロメータで使用されるキャピラリー束：
本発明の操作性を実証するために、複数のキャピラリーの２つの束をデザインした。使用したそれらキャピラリーはウィルマッド（Ｗｉｌｍａｄ）（ウィルマッド、米国ブエナ（Ｂｕｅｎａ））から購入した。該キャピラリーは、ＮＭＲに適したガラスでできている（壁厚が高精度であると共に、常磁性汚染物質が少ない）。各々のキャピラリーの外径（ｏ．ｄ．）は１．０ｍｍであり、内径（ｉ．ｄ．）は０．８ｍｍである。
【００２９】
９本キャピラリー束　１
第１の試作品は、外径は５．０ｍｍ（それぞれ内径は４．２ｍｍ）の標準ＮＭＲ試料管にぴったり入るように造った、複数のキャピラリーの束として具体化した。それらキャピラリー間の空間は、それらキャピラリーに入っている、溶質を溶解するのに使用した溶媒と同一の溶媒で充填した。このデザインは、（ＮＭＲ検出プロセスのための必須条件である）磁場の均一性を確保するように選定した。その結果、図１に示すような立案１を造り上げた。とは言っても、最も密集した配列は、６本のキャピラリーチューブに囲まれた１本の中心部キャピラリーチューブを有する。１本の中心部キャピラリー４に加えて８本の外部リング３を、当社工場のプレキシグラス（商標：透明の熱可塑性ポリメタクリレート）で造ったキャリヤ（６、７）の底部及び頂部に固定する。この束をＮＭＲ試料管の中に適切に配置することができるように、上部キャリヤ７は、同一材料で造った円筒形モジュール８の中に組み込まれている（図２；例示の目的のために、２本のキャピラリーチューブのみを示す）。試験中、キャピラリー間の液体を除去することによって生じる、磁場のゆがみは、スペクトルの質に関して、意外にも無視し得ることが分かった（図９を参照）。このデザインには、５．０ｍｍの直径を有するスペクトロメータの有効検出体積が十分には充填されなかったという不都合がある。このことは、標準ＮＭＲ試料管の０．４ｍｍガラス壁に起因する。この不都合を改善するために、我々は第２の段階において、以下に記述する１９本キャピラリー束のデザインを使用することを決定した。
【００３０】
１９本キャピラリー束　１０
このデザインの図面を、図３に示す。中心部の第１９番目のキャピラリー１５の周りに、１８本のキャピラリーを２つのリング（１２個＋６個）（１２、１３）でそれぞれ配列する。それらキャピラリーが密集配備されることによって、９本キャピラリーのデザインで使用されるようなキャリヤの構造が回避されるので、我々は、標準の２成分系接着剤によってそれらキャピラリーを固定し、この幾何学的配列を得ることを決定した。引き伸ばした第１９番目の中心部キャピラリー１５は、５．０ｍｍの標準ＮＭＲチューブの上部部分をまねているプレキシグラス・モジュール１７の中に束１０全体を固定するのに使用して、個々のキャピラリーが約１ｍｍ２の横断面積を持つようにする。このことは、該スペクトロメータの検出セル中にユニット全体を適切に配置するのに必要である。この束を用いることによって、１９種の化合物のＮＭＲスペクトルの取得が、１０分（移動させるのに５分 ＋ 信号を検出するのに５分）の「ＮＭＲ時間」（試料を配置する時間 ＋ 全データを取得する時間）で達成された。導入部分として記述した従来の試料交換装置を使用すれば、「ＮＭＲ時間」は、１９・（６分）＝１１４分となる。大ざっぱに言えば、我々は最終的にスループットを１１のファクターによって増大させる。フロースルー装置に関する、スループット［１９・（５分）＝９５分］のゲイン（増大）は９を超える。
【００３１】
両方の束のために必要とする物質は、かなり減少する。それらキャピラリーを４ｃｍまで充填するのに、キャピラリー１本当り（標準ＮＭＲチューブのための約６００μｌに比べて）約２０μｌの物質溶液しか必要でない。
本明細書で提案するキャピラリー束の幾何学的配列及び材質は、実施可能な非常に多くの種類の配列の事例のみであることを強調したい。原理的には、他の諸キャピラリー（例えば、直径が一層小さいもの）を使用することができる。厳密に円筒形の装置及び５ｍｍの外径は、使用するＮＭＲスペクトロメータの幾何学的配列によって与えられる。直径が１０ｍｍ以下の高感度検出体積を備えたＮＭＲスペクトロメータ（このＮＭＲスペクトロメータは、４のファクターによってキャピラリーの数を増大させる）は市販されている。
【００３２】
３８４個ウェルプレート
非侵襲的な（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）構造分析のための該方法の適用性を実証するために、我々は、標準３８４個ウェルプレート１８を２種の異なる物質で充填し（図４を参照）、全部揃った該プレートを医療用ＮＭＲ断層撮影装置Ｂｉｏｓｐｅｃ  ４０／４７（ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）、スイス、フェランデン）の中に配置し、データのデコンボリューションを行い、化学シフト選択画像を得た。複数のウェル１９には水を充填し、複数のウェル２０にはＤＭＳＯを充填し、また、複数のウェル２１にはこれらの液体の混合物を充填した。
【００３３】
２）単一スペクトルに対するＮＭＲデータのデコンボリューション
区画室化した検出体積に通常ＮＭＲデータセットを取り入れると、単一体積検出セルに入れた全ての化合物の混合物について取ったスペクトルと同一のスペクトルが得られる。有用な情報を得るためには、データのデコンボリューションを行って単一スペクトルを得ることが必須条件である。このタスクを実施するために、我々は、ＭＲＩの医療体系において知られているＮＭＲ技術を採用した。この分野で解決すべき１つの典型的な問題は、人体（動物体）内の特定の器官に入っている諸物質の空間分布である。このことは、空間的情報（器官、例えば肝臓）が化学的情報（例えば、グルコースに対応するライン（ｌｉｎｅｓ）の位置）と組み合わされることを意味する。ＭＲＩに適用される技術は、頭字語「ＣＳＩ」（化学シフトイメージング）において知られている［ブレイトマン（Ｂｒａｔｅｍａｎ）．Ｌ．：ＡＪＲ，１４６，第９７１頁〜９８０頁（１９８６）］。この方法の原理は、制御された不均一磁場パルス（傾斜パルス）を発生させて、試料体積内部におけるプロトンの位置に関する情報を得ることを基礎としている。
【００３４】
傾斜コイル（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｉｌｓ）は最近になって、コヒーレンス経路を選定し溶媒を抑制することを目的として、分析化学のために造られたＮＭＲスペクトロメータの中に組み入れられた［パレラ（Ｐａｒｅｌｌａ）．Ｔ．：Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．，３６，第４６７頁〜４９５頁（１９９８）］。１つの単一区画室に入っているたった１つの化合物を分析する場合、化学分析のためには通常、空間的情報を得る必要は全くない。
最近、分析化学ＮＭＲスペクトロメータに使用可能なハードウェアは好都合にも、空間的に分解された化学的情報を得るための必要条件を満たしている。図５に、時間（ｔ軸）に依存する適切な典型的パルスのシーケンス２５を概略的に示す。取ったデータセットは、３Ｄデータセット（即ち、２つの空間座標ｘ及びｙと、１つの分光学的次元に対する信号の振幅）である。（全ての区画室を直交して交差する平面のｘ及びｙの方向に相当する）２つの次元は、それぞれｘ傾斜２７パルス及びｙ傾斜２８パルスの系統的増分によって得られる。これらの傾斜をそれぞれ設定するためには、分析において通常使用される通常１Ｄ−ＮＭＲスペクトルであって、そのパラメータが、必要な化学的情報が引き出せるように調整されている該ＮＭＲスペクトルを使用する。
【００３５】
１つの実例として示す１Ｄ−１Ｈ  ＮＭＲ試験において、第１の９０°ＨＦパルス２９によって、トランスバーサル磁化（横磁性）が生じる。化学シフトの漸進的変化（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）は、それらＮＭＲ信号の検出が開始されるまで、後続の１８０°パルス３０を加えることによって重点が変わる。ｘ傾斜２７及びｙ傾斜２８のパルスであって、それらの強度が等距離ステップ（ｅｑｕｉｄｉｓｔａｎｔ ｓｔｅｐｓ）で独立的に増大する該パルスは、検出体積の磁化の空間分布をエンコードするのに役立つ。両方の傾斜強度をそれぞれ設定するために、ＮＭＲ信号３３を検出し、記憶させる。化学シフトに関する情報は、これらの信号を取得時間に関してフーリエ変換することによって得られる。空間分布の情報は、両方の傾斜強度に関する全信号の初期位相に依存した状態で含まれる。試料の画像は、両方の傾斜強度に関して記憶された全信号をフーリエ変換することによって得られる。
【００３６】
各々のＮＭＲ測定の間、ｘ−及びｙ−傾斜パルス強度は一定であることを理解すべきである。
我々の諸実例では、ｚ傾斜パルス（３１及び３２）を使用して１８０°パルスの不完全性を取り除く。諸試料の３Ｄ−配列（例えば、諸試料の２Ｄ−配列を積層したもの）を得るためには、このパルスの強度を他の諸方向から独立的に増大させて、ｚ方向におけるＮＭＲ信号をも空間分解しなければならない。
空間分解用パルス（２７、２８）の典型的なパラメータセットを、下記に一層詳細に開示する。
【００３７】
2004501350.tif 000003
【００３８】
表１は、不均一磁場（Ｇｘ及びＧｙ）（それぞれ、ｘ−及びｙ−傾斜パルス（２７、２８）のためのｘ軸及びｙ軸に沿っている）の傾斜強度を設定している典型的な２次元配列を示す。それら傾斜の任意の継続時間ｔｉ（ｉ∈｛ｘ，ｙ｝）におけるそれらの強度Ｇｉは、Ｇｉ［Ｈｚ／ｃｍ］＝２π／（ｔｉ［ｓ］ Δｉ［ｃｍ］）に起因する対応する次元に沿った試料のサイズΔｉによって定義される。強度の増分は、必要な空間分解能［即ち、ΔＧｉ＝Ｇｉ／（ｎｉ＋１）］によって与えられる。従って、増分の数（ｎｉ＋１）によって、画像の空間分解能が定義される。
【００３９】
ｘ−及びｙ−傾斜増分について、（最新のいかなるＮＭＲスペクトロメータでも実行される）フーリエ変換を適用するとき、この処理によって、全区画室の２Ｄ「画像」が得られる結果となる（図６〜図８を参照）。これらの図において、個々の区画室は容易に識別することができる。空間平面に直交するデータの第３フーリエ変換の後、構造決定に必要なスペクトルが得られる。従って、使用される典型的なフーリエ変換は、
2004501350.tif 000004
2004501350.tif 000005
2004501350.tif 000006
（式中、ｉ＝√−１）である。
【００４０】
これらのフーリエ変換は周知であり、これらの変換を容易に実行するためのアルゴリズムは、最新のＮＭＲ装置に組み込まれている。
記述されたデコンボリューション法は、化学的情報を引き出すために本明細書で使用される、単純１Ｄ同一核パルス・シーケンスに何ら限定されない。最新のＮＭＲスペクトロスコピーにおいて、多次元（２Ｄ、３Ｄ等）同一核及び異核のパルス・シーケンスは、重要な役割を果たす。大抵のパルス・シーケンスを変形して、図５に示すような空間エンコード部分を包含するようにすることは、複雑ではない。
【００４１】
任意に区画室化された配列の３Ｄ空間的情報を得るためには、ｚ傾斜パルスの強度を補足的に増加させることによって、（ｘ，ｙ）−エンコードのスキームを容易に適合化させて、区画室の配列のｚ次元に沿った空間的情報を得ることができる。このことによって、本方法を、一層広範囲に亙る（例えば、一層密にパッキングした）、例えば、多数のウェルプレート又は多数のキャピラリー束のような配列の類に適用することが可能となる。
【００４２】
測定例１：　キャピラリーチューブの束
注射器を用いて、我々のＮＭＲ日常実験室から任意に取り出した９種（１９種）の物質を、複数のキャピラリーチューブに充填した。ｄ６−ＤＭＳＯ中に溶解した各々の化合物の濃度は、約１０ｍＭになるように調整した。溶媒は、内部ロック基準として役立った。
このセクションで示す全データは、全ての傾斜コイルを内蔵する、標準３軸傾斜ＴＸＩプローブヘッド（ＢＲＵＫＥＲ）を備えた６００ＭＨｚの基本周波数で作動するＤＭＸスペクトロメータ（ＢＲＵＫＥＲ）で取った。
【００４３】
温度は、３００Ｋに設定した。プロトンのパルス幅は、８マイクロ秒に決定した。インタースキャン・ディレイは、１秒に設定した。傾斜パルスの最大有効強度は、５ガウス／ｃｍに決定した。
【００４４】
各々のＦＩＤのサイズは、ＤＭＸスペクトロメータ中に導入されている、デジタル・フィルタリング及び直角位相検出取得モード（ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｍｏｄｅ）で取得される、８Ｋ（＝８１９２）複合時間（ｃｏｍｐｌｅｘ ｔｉｍｅ）のデータポイントに設定した。それら傾斜は、最大有効強度の−１０％から＋１０％まで１６段階で傾斜させた。これによって、凡そ
2004501350.tif 000007
ポイントの空間分解が得られることとなった。この処理手順によって、１６・１６（空間）・８Ｋ（化学シフト）のデータポイントの最終データ行列が得られた。１つの傾斜設定当り１つの単一スキャンを検討することによる合計取得時間は、５分であった。データを取得する前に、スピン装置（ｓｐｉｎ−ｓｙｓｔｅｍ）の熱平衡を得るために、８回のダミー・スキャンを行った。
【００４５】
それらデータは、信号雑音（ＳＮ）比を改善するために、全ての次元で必要とされる１次オーダ位相補正と共に、化学シフト次元に沿ったマッチド・指数フィルタリング（ｍａｔｃｈｅｄ ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）及び、両方の空間次元に沿った時間調整済み（ｔｉｍｅ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ）正弦関数を使用して処理した。
ゼロ充填（ｚｅｒｏ−ｆｉｌｌｉｎｇ）の後、我々は最終的に、６４・６４（空間）・８Ｋ（化学シフト）のデータポイントの最終データ行列を得た。図６及び図７に示す、キャピラリー束の２Ｄ画像は、空間次元のみに沿ってフーリエ変換を行った後、データセットから取り出した。それらはそれぞれ、３Ｄ描写３４と、一定振幅の線として表示される信号振幅を持つ２次元の等高線プロット３５とを示す。それら軸の単位は、各々の空間次元でのデータセットのポイントである。
【００４６】
図９及び図１０に示すスペクトルはそれぞれ、２Ｄ画像（図６及び図７を参照）の試験により、個々のキャピラリーのｘ、ｙ座標を視覚的に決定し、これらｘ、ｙ座標における、データセットからの関連ＮＭＲスペクトルを取り出すことによって、取り出した。この作業は、既知のピーク・ピッキングアルゴリズムを用いて、自動化することができる。
図９は、（Ａ）キャピラリー間の隙間に溶媒を充填して、また、（Ｂ）溶媒を充填しないで得られた１Ｄ−ＮＭＲスペクトルを示す。右側の枠で囲んだ領域３６を、左側に拡大スケールで示す。
【００４７】
参照試験（図９Ａ））として、キャピラリー間の体積をｄ６−ＤＭＳＯで充填した。データを取得する前に、９０％Ｈ２Ｏ／Ｄ２Ｏの混合物で充填したキャピラリー束を、標準の２段階傾斜シミング・プロトコル（ｓｈｉｍｍｉｎｇ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）のために使用した。低オーダー・オフ−アクシス・シム（ｌｏｗ ｏｒｄｅｒ ｏｆｆ−ａｘｉｓ ｓｈｉｍｓ）は、手動で調整した。
図９Ｂ）は、キャピラリー間の隙間を溶媒で充填しないときの、１Ｄ−ＮＭＲスペクトルを示す。意外にも、このＮＭＲスペクトルの質は、ほとんど影響されなかった。従って、磁場の質を改善するために隙間を充填することは通常、必要でないものと期待される。
【００４８】
図１０は、１９個の試料の束を用いて、１９個の試料のために同時に得られた１Ｄスペクトルを示す。品質評価のために、０ｐｐｍの化学シフトの周りの領域は、各々のスペクトルの左側に拡大して示す（３８）。スペクトル３９は、参照物質の信号の形状から導くことができるように、気泡によってかなりかき乱されている。この問題は、脱気溶媒を使用して解決することができる。
【００４９】
測定例２：　３８４個ウェルプレート
２種類の試験物質を、水で三角形及び楕円形をまねた（ウェル１９及び２１）、また、ＤＭＳＯで矩形をまねた（ウェル２０及び２１）、標準の３８４個ウェルプレートのウェルの中にピペットで移した。残りのウェルは、空のままにした。図４は、そのウェルプレートの概略図を示す。我々は、クリスタルバイオレットを用いて、それら幾何学的形状を示すそれら物質を着色した（アルドリッチ・ケミカルズ）。
【００５０】
データは、２００ＭＨｚの基本周波数で作動するバイオスペック（Ｂｉｏｓｐｅｃ）４７／４０断層撮影装置（ブルカー（ＢＲＵＫＥＲ））によって、室温で取った。プレートは、該断層撮影装置のｘ−ｚ−平面に合わせて配置した。ロッキングもシミングも行わなかった。プロトン９０°パルスは、２００マイクロ秒に設定した。インタスキャン・ディレイは、２秒であった。傾斜強度を調整して、ウェルプレートの全部揃った画像を得た。これら傾斜の線形ランピング（ｌｉｎｅａｒ ｒａｍｐｉｎｇ）は、ｚ−及びｘ−空間エンコード次元（ｓｐａｔｉａｌ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）においてそれぞれ６４段階及び３２段階で行った。得られた６４（ｚ）・３２（ｘ）（空間）・５１２（化学シフト）のデータポイントのデータ行列は、上述の窓関数（ｗｉｎｄｏｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）と同一の窓関数を用いて処理した。データ行列の得られたサイズは、２５６・１２８（空間）・５１２（化学シフト）のデータポイントであった。
【００５１】
図８に、水（４２）及びＤＭＳＯ（４３）の化学シフトで処理したデータセットから取り出したｘ−ｚ平面を示す。異なる化学種に対応する幾何学的形状が容易に分解され得ることは、明白である。しかし、医療用断層撮影装置は、諸ウェルの明確に識別し得る画像を得るのに必要なスペクトル分解を提供しないので、混合物の入っているウェルのスペクトルは、明確に検出することができる訳ではない。それによって、各々のウェルの内容物の分析用ＮＭＲスペクトルを測定することは、使用している市販のハードウェア（ＭＲＩスペクトロメータ及びウェルプレート）の能力を遥かに超えていることも実証される。
【００５２】
それら実例から、従来技術に比べて次のような改善が立証される。
１）  少なくとも１０のファクターによって諸試料のスループットが増大する。これは、当該技術の市販のＮＭＲスペクトロメータのいかなる状態でも容易に達成される。唯一の補足的必要条件は、一組の物質のためのＮＭＲデータを並行して取得することのできる、小型化され区画室化された試料容器が利用できることである。
２）  加えて、同一概念を使用して、データを取得するのに物質のいかなる損失をも防ぐ利点を有する、全部揃った３８４個ウェルプレートによって「非侵襲的（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）」構造検定が実施し得ることが分かった。
【００５３】
好ましいそれら実例の記述から、当業者は、請求項に規定される本発明の範囲を逸脱することなく、本発明を更に部分修正した諸態様を導くことができる。例えば、次の変形が考えられる。
我々のキャピラリー束のデザインは、ＮＭＲスペクトロメータに対して現在、入手可能な幾何学的配列に基づいている。スループットを最適化するためには、他の幾何学的配列を持つ検出体積が好都合であることもある。
【００５４】
それら実例には、本方法の２Ｄバージョンを例示した。複数の試料を空間分離するための２つのエンコード次元（ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）のみを使用した。３Ｄアプローチ（例えば、多数のキャピラリーの束（それぞれ、ウェルプレート又は他の容器）を用いたもの）は通常、使用中のパルス・シーケンスを簡単に変形させることによって達成することができる。これの典型的な選定は、現在入手可能なＮＭＲスペクトロメータの検出体積の幾何学的構造（約１ｃｍ長さの検出体積）によって決定した。
【００５５】
試料容器装置を使用した。即ち、それらキャピラリーは、造った束をＮＭＲスペクトロメータまで移す前に充填した。しかし、そのアプローチは、該スペクトロメータの検出体積の内側に配置した複数のフロースルー・キャピラリーの束を部分修正することなく、適用することができる。この場合、キャピラリーの束全体は、専用のプローブヘッドに連結した移動キャピラリーの束によって充填することができた。これは、導入部分に記述されるようなフロースルー装置を区画室化したものと同等である。単一検出コイルを用いて同時に検出するアプローチは、フロースルー装置によって達成されるスループットの増大と、本発明によるＣＳＩベース区画室化方法によって実現されるスループットの増大とを組み合せるという利点を有する。
【００５６】
それら区画室を充填することは、手動で、又は、市販の独立型ロボット（例えば、Ｐｒｏｂｏｔ（ｂａｉ  ＧｍｂＨ， ローテルタル（Ｌａｕｔｅｒｔａｌ）、ドイツ））を用いて全自動で行うことができる。このことによって、それら区画室の充填は、幾つかのロボットにより並行して、時間を制限しながら実施することができるという利点がもたらされる。
もう１つの方法として、オンライン装置を利用することができる。即ち、区画室化された複数の試料容器に充填するための試料調製ロボットは、試料移動装置の集積化された部分であって、試料を充填すること、ＮＭＲ装置の磁石及び検出体積へ／から試料を移動させること、を含む全ての処理手順を、全自動化されたやり方で実施する。このことは、「ＧＥＮＥＳＩＳ」ロボット（ＴＥＣＡＮ、スイス、Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ）を用いて試み、成功した。両方の試料操作装置のための「インプット」として、標準保管ウェルプレート、又は他のいかなる試料容器を使用してもよい。
【００５７】
磁場の均一性を最適化するために、試料容器は、複数の試料区画室を収容できる外殻を装備することができ、それによって、それら区画室自体と外殻の間の隙間を液体で充填することができる。その液体は、外殻及び区画室の材質にできるだけ類似した磁化率を有する液体から選定し、その結果、区画室の壁と、隙間中の充填物と、外殻とが、ほとんど一定の磁化率の体積が形成されるようにする。それによって、区画室の壁を交差することによる磁場の乱れが最小限に抑えられる。
【００５８】
更に、ユーザーが使える状態の試料容器を得ることができるように、試料容器の隙間は、製造サイトで充填し密閉することができる。
１Ｈ ＮＭＲ測定に代えて、又は該測定に加えて、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、３１Ｐのような、核スピンを与える他の原子核を使用してもよい。
【００５９】
用語の解説
「１Ｄ」　…　ＮＭＲスペクトルに関して「一次元」を意味する。スペクトルは、「振幅」対「１つの独立変数（例えば、化学シフト）」を示す。
「２Ｄ」　…　従来のＮＭＲスペクトルに関して「２次元」を意味する。上記「１Ｄ」のような意味であるが、２つの独立変数を持つ。
「３Ｄ」　…　従来のＮＭＲスペクトルに関して「３次元」を意味する。上記「１Ｄ」のような意味であるが、３つの独立変数を持つ。
「キャピラリーチューブ」　…　別の定義をしないかぎり、片端が閉じた毛細管を意味する。
「ＣＳＩ」　…　化学シフト画像法を意味する。
「ＤＭＳＯ」　…　ジメチルスルホキシド、（ＣＨ３）２ＳＯを意味する。
「ＤＭＳＯ−ｄ６」  …  完全に重水素化したＤＭＳＯ、（ＣＤ３）２ＳＯを意味する。
「ＦＩＤ」  …  自由誘導減衰（＝検出された信号）を意味する。
「ＨＦ」  …  高周波数、又は「ｒｆ」：無線周波数を意味する。
「ｉ．ｄ．」  …  内径を意味する。
「Ｋ」  …  大きさの表示としての２１０＝１０２４の乗数を示す。
「１ｍＭ」  …  １リットル当り１０−３モル、又は１ミリモル／リットルを意味する。
「ＭＲＩ」  …  磁気共鳴画像法を意味する。
「ＮＭＲ」  …  核磁気共鳴を意味する。
「ｏ．ｄ．」  …  外径を意味する。
「シミング（ｓｈｉｍｍｉｎｇ）」  …  検出体積全体に渡る磁場の均一化処理を意味する。
【００６０】
本明細書を読めば、当業者には代わりの種々の態様が明らかになるものと思われる。これらの変形は、本出願の範囲及び思想の範囲内にあると見なされるべきであり、それは、特許請求の範囲及び同等の記載によってのみ制限されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
９個の試料の束の概略断面図である。
【図２】
図１の束の概略図である。
【図３】
１９個試料束の概略図である。
【図４】
デモンストレーション試料で充填された３８４個ウェルプレートの概略図である。
【図５】
パルスシーケンスの実例を示す。
【図６】
９個試料束の２Ｄ−ＮＭＲ画像を示す。
【図７】
１９個試料束の２Ｄ−ＮＭＲ画像を示す。
【図８】
３８４個ウェルプレートの２Ｄ−ＮＭＲ画像を示す。
【図９】
９個試料束を用いて得られた分析用スペクトルであって、隙間をＤＭＳＯで充填した場合（Ａ）と、隙間をＤＭＳＯで充填しなかった場合（Ｂ）とを示す。
【図１０】
１９個試料束の分析用スペクトルを示す。
【国際公開パンフレット】
2004501350.tif 000008
2004501350.tif 000009
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【国際調査報告】
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2004501350.tif 000045
2004501350.tif 000046