(57)【要約】血糖代謝異常が、造粒されたデンプンの投与により治療、および／または予防され、そのデンプンは、酵素的に分解されて、血糖代謝異常の患者の代謝に適合させた一定の速度で還元糖を放出する。例えば、糖尿病患者における夜間の低血糖は、造粒されたコーンスターチ、好ましくはまた加熱処置されたコーンスターチと低カロリー甘味料を含む顆粒または錠剤を当該患者に投与することにより、予防される。本発明の造粒は、有効な表面積を最小にし、コーンスターチの酵素分解を抑制し、数時間の間、制御され（例えばグルコースといった還元糖のほぼ線形の放出）そして安定な血糖値を保証する。該顆粒または錠剤は、カロリーが低く、そして遊離型の糖を全く含有していない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける血糖代謝異常の予防法であって、当該方法が、最小のカロリー供給を含み、ヒトに予め決められた量のデンプンを、酵素分解に有効な表面を減らした顆粒の形態で経口で投与し、その造粒がデンプンの還元糖への酵素分解を、患者の代謝に適合させた期間および量まで遅延させる点で特徴付けられる、方法。
【請求項２】
ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭの両方を含む、糖尿病を患っている患者における夜間および／または朝の低血糖の長期にわたる予防法であって、ヒトに予め決められた量のデンプンを、酵素分解に有効な表面を減らした顆粒の形態で経口で投与し、その造粒がデンプンの還元糖への酵素分解を、患者の代謝に適合させた期間および量まで遅延させる点で特徴付けられる、方法。
【請求項３】
糖尿病患者における効果的な血糖制御法であって、当該方法が、最小のカロリー供給を含み、ヒトに予め決められた量のデンプンを、酵素分解に有効な表面を減らした顆粒の形態で経口で投与し、その造粒がデンプンの還元糖への酵素分解を、患者の代謝に適合させた期間および量まで遅延させる点で特徴付けられる、方法。
【請求項４】
該ヒトが、外科的または侵襲的な治療を実施するよう予定されている患者である点で特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該ヒトが、外科的または侵襲的な治療が予定されている糖尿病患者である点で特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該ヒトが、ウィルス感染、肝臓病、肝炎、アルコール中毒、癌、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる疾患のような、慢性疾患を患っている点で特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該ヒトが、術後の治療中であり、外科的または侵襲的な処置が実施されている患者である点で特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該処置が、インシュリン処置と合わせて提供される点で特徴付けられる、請求項４−７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該ヒトが、長距離走、長距離スキー、または長距離スケートといった耐久性のスポーツにおいてトレーニングしたり参加したりしている運動選手である点で特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該デンプンが天然のコーンスターチである点で特徴付けられる、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
該デンプンが、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスの中から選ばれる物質中に内包されている点で特徴付けられる、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
該デンプンが、エチルセルロース中に内包されている点で特徴付けられる、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
酵素分解がある程度遅延される結果、４時間以上、好ましくは６時間以上、最も好ましくは約８時間、還元糖が線形の放出をする点で特徴付けられる、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の消化管におけるデンプンの酵素分解を遅延させる組成物であって、当該組成物が最適で最小の顆粒状デンプンを含有し、その造粒の程度が当該デンプン、低カロリー甘味料、および有機酸の所望の分解速度に適合させる点で特徴付けられる、組成物。
【請求項１５】
該デンプンが、天然のコーンスターチである点で特徴付けられる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
該デンプンが、造粒され、そしてアラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスの中から選ばれた物質中に少なくとも一部分内包されている点で特徴付けられる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
該デンプンが、造粒されて、エチルセルロース中に少なくとも一部分内包されている点で特徴付けられる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
酵素分解がある程度遅延される結果、４時間以上、好ましくは６時間以上、最も好ましくは８時間以上の間、還元糖が制御され、ほぼ線形の放出をする点で特徴付けられる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
デンプンの分解を遅延させるための組成物であって、当該組成物が、
重量で約６０−９０％の造粒した天然のコーンスターチ、
重量で０．０１−２５％の低カロリー甘味料
を含む点で特徴付けられる、組成物。
【請求項２０】
該天然のコーンスターチが、エチルセルロースと一緒に造粒される点で特徴付けられる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
有機酸を更に含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
デンプンの酵素分解を遅延させるための組成物の製造法であって、当該方法が以下に示す段階：
天然のコーンスターチの物質との湿式造粒、
その造粒されたデンプンの湿式篩分けおよび乾燥
低カロリー甘味料、有機酸および所望により不飽和脂質の混合物への添加、そして
混合物の錠剤への圧縮
を含む点で特徴付けられる、方法。
【請求項２３】
デンプンの酵素分解を遅延させるための組成物の製造法であって、当該方法が以下に示す段階：
天然のコーンスターチの物質との湿式造粒、
その造粒されたデンプンの湿式篩分けおよび乾燥
低カロリー甘味料、有機酸および所望により不飽和脂質の混合物への添加、そして
保存および／または運搬のための造粒された製剤の秤量および包装
を含む点で特徴付けられる、方法。
【請求項２４】
該物質が、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスの中から選ばれる点で特徴付けられる、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
該物質が、エチルセルロースである点で特徴付けられる、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２６】
該有機酸が、アスコルビン酸、マレイン酸、およびクエン酸のうちの１つである点で特徴付けられる、請求項２１または２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血糖代謝異常の長期にわたる予防および／または治療、および／または改善された血糖制御、例えば、糖尿病患者における夜間および朝の低血糖の長期にわたる予防のための方法、この目的のための組成物およびその製造法に関する。
【０００２】
本発明の背景
血糖代謝異常は、総括的な定義であり、本発明の明細書および請求の範囲においては、ヒト（健常人と糖尿病患者の双方とも）における血糖値の異常であって、これらの異常が慢性的または一時的に関係なく、代謝異常、疾患、あるいは運動、悪い食習慣、手術といった医療的処置、および薬物治療または薬物乱用といった所望のまたは所望でない薬学的または化学的影響により引き起こされる異常の全てを含むことを意味する。
【０００３】
糖尿病とは、主として膵臓のβ細胞による相対的なまたは完全なインシュリン分泌の欠乏、あるいはインシュリンレセプターの欠損の結果である炭水化物、脂質、およびタンパク質の代謝の複合異常である。様々な形態の糖尿病はいくつかのカテゴリーに分類され、最も頻度の高い２種は、若年型糖尿病またはＩ型インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、および成人型糖尿病またはＩＩ型インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。両方の糖尿病とも、正確に診断され、薬物治療されたときでさえも、起こり得る重大な合併症を防ぐために生涯を通じた薬物治療、良好な患者のコンプライアンス、注意深い食事療法、および頻繁な医師の診察が必要となる。
【０００４】
１つの問題は、糖尿病患者にしばしば起こることであるが、夜間の血糖値の低下、すなわち低血糖症で、その結果軽症の場合には、朝、めまいおよび／または悪心が起こる。場合によっては、夜間または早朝に血糖値が非常に低くなってしまうために、低血糖状態が重症になって、意識喪失または痙攣が起こる。重要なのは、患者が低血糖の徴候を感じて、糖分、例えば角砂糖を１つまたは糖尿病患者向けに市販された特別なグルコース錠、エネルギーゲルまたはバーを食して回避できる日中よりもむしろ、患者が眠っている夜間に重度の低血糖が起こりやすいことである。
【０００５】
更に、軽度（血糖値が約２．４−４．０ｍｍｏｌ／ｌ）および重度（２．４ｍｍｏｌ／ｌ未満）の低血糖は両方とも、患者を無自覚性低血糖として知られる症状にかかりやすくする素因であり、言い換えると例えば空腹、発汗等の血糖値を低下させる典型的な前兆となる徴候が減弱するために、低血糖はより頻繁に、そして１日のうちいつでも起こり得ることを意味する。
【０００６】
特に、低血糖の発症は、糖尿病患者が高血糖を避けるために、血糖値のさらに良い制御を求めるにつれて急激に増大する。患者が炭水化物の摂取、インシュリン投与量を注意深く制御し、規則的に血糖値をモニターしなければ、糖尿病向けに指定された運動を含む活動的な生活はまた低血糖の危険性に拍車をかける。
【０００７】
夜間および朝の低血糖を予防するのに満足のいく療法は、現在のところない。糖尿病患者は、就寝前に、例えばポテトチップスまたはシリアルといった軽食を摂ることを勧められることがしばしばである。この結果、血糖がほぼ瞬間的にピークとなり、その後、夜間に幾分迅速に減少する。夜間を通じて十分な血糖値を保証するためには、その初期値を健康に良くない限界まで、かなり高くしなければならない。このような粗雑な自己療法を行う場合、患者が最適な炭水化物の用量および混合を見つけるのは困難であり、過食となってしまう傾向がある。夜間の中間作用型のインシュリンの効果を妨げる適当なキネティックプロファイルを利用できる薬物は現在のところない。
【０００８】
従来技術
非加熱のコーンスターチの投与による糖尿病性低血糖の処置法が、国際特許ＷＯ９５／２４９０６に示されている。１９９５年９月に公開されたこの出願によると、患者に、体重ｋｇあたり０．１〜１．０ｇのデンプン、好ましくは体重ｋｇあたり０．２５〜０．５ｇのデンプンを与える。総量で３０ｇの炭水化物を含有するが、その炭水化物の約１／２〜１／４が非加熱型のコーンスターチの形態である、ミルクに懸濁させたデンプン、徐放性錠、およびスナックバーを含み、様々な用量の製剤が提言されている。コーンスターチの形態で「緩徐型」の炭水化物を含有するけれども、この製品は非常に多量の遊離型の糖および脂質を含有している結果、両方とも初期に非常に高い血糖のピークに達し、脂質および余剰の炭水化物の形態で不必要なカロリーを摂取することになる。錠剤製剤の周知の技術を参照すること以外に、徐放性錠に関する更なる情報は提供されていない。
【０００９】
米国特許第５，６０５，８９３号（Ｋａｕｆｍａｎ， Ｆ）は、糖尿病患者を処置し、低血糖症状を予防する特定の方法を開示し、当該方法は、食事または単位あたり、
約５−１５ｇのゆっくり吸収される複合炭水化物、好ましくはコーンスターチ；
約７−１９ｇの速く吸収される複合炭水化物；
約５−２０ｇのタンパク質；および
約３−７ｇの脂質、
を含む、約２０−５０グラムの栄養分を含む医療用食品組成物の患者への投与からなり、当該組成物には実質的に単糖が含まれない。
【００１０】
米国特許第５，８４３，９２１号（Ｋａｕｆｍａｎ， Ｆ）は、糖尿病患者を処置し、低血糖症状を予防するための医療用食品組成物であって、食事または単位あたり、
約５−１５ｇのゆっくり吸収される複合炭水化物、好ましくはコーンスターチ；
約７−１９ｇの速く吸収される複合炭水化物；
約５−２０ｇのタンパク質；および
約３−７ｇの脂質、
を含む、約２０−５０グラムの栄養分を含む組成物を開示し、当該組成物中の果糖以外の単糖の量は、単位あたり約３ｇ未満である。
【００１１】
米国特許第５，８６６，５５５号（Ｂｅｌｌ， Ｓ． Ｊ． 他）は、単一炭水化物、タンパク質、脂質、複合炭水化物、および任意の補助的な添加物を混合し、その混合物を食品バーに均質化することにより作られる、糖尿病患者における夜間の低血糖の治療または予防用の糖尿病用サプリメントバーを開示する。スクロースは、好ましい単一炭水化物源として示されている一方、非加熱性コーンスターチは、好ましい複合炭水化物源である。該製品の最終的な脂質濃度は、重量で２〜４０％と高い。残りの成分は：
重量で約１０−６０％のスクロース；
重量で約１−２５％のタンパク質；
重量で約１−６０％の複合炭水化物である。
【００１２】
上記製品の高い脂質含有量は、（当然非加熱性コーンスターチの遅い分解とあわせて）脂質が胃内容排出を遅らせるのと同様、糖放出の遅延の原因となり、それにより栄養分が腸に流入して消化し始める速度が遅くなる。
商品名ＮｉｔｅＢｉｔｅ（登録商標）（Ｏｐｔｉｍ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）として市場で入手可能な別の製品は、３種のグルコース源：スクロース、タンパク質および非加熱性コーンスターチを含有する。これらの成分は、ある程度連続的に消化され、６時間以上の間、血中にグルコースを送達すると言われている。
【００１３】
米国特許第５，５４５，４１０号は、ステアリン酸、水素化または一部水素化の油、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、ワックス等といった食品または医薬品グレードコーティングにおける炭水化物のコアのコーティングを開示する。米国特許第５，５４５，４１０号の請求の範囲には、スクロース、グルコース、ラクトース、デキストリン、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、およびポリサッカライド、ならびにゲル化前のデンプン、生デンプン、改質したデンプンが示されている。しかしながら、コートされたコアが３０−１０００μｍの粒子サイズを有すると限定されている。その結果生成される製品は、個々にコートされた粒子またはその顆粒からなり、そのコーティングの特性により、コア化合物の放出が調節される。
【００１４】
その関連特許である米国特許第５，３６０，６１４号は、上記のコートされた炭水化物のコアを、更にそのサイズが７５−５００μｍの範囲であって、摂取後１．５〜４時間で、ほぼすべての当該代謝可能な炭水化物の消化系への放出を提供するようなコーティングに特定して開示する。
【００１５】
従来技術の組成では、すべての影響および結果を考慮にいれた場合に、長期間の処置に対して完全に満足のいく解決法を提供することができない。いくつかの製剤に含まれるスクロースは、初期の高血糖をもたらすことがあり得、更には虫歯の原因ともなり得る。上記の製剤の幾つかに含まれるタンパク質、特に脂質は、患者、多くの場合すでに体重の問題と闘っている患者に不必要で余分なカロリーを提供する。
【００１６】
従って本発明の目的は、ヒトにおいて血糖値を正確かつ確実に調節し、血糖代謝異常を予防すること、特に長期にわたる血糖代謝異常の予防である。この目的は、糖尿病患者における血糖代謝異常の予防特に糖尿病患者における夜間の血糖代謝異常の予防に分類可能である。別の関連する目的は、糖尿病患者、特にインシュリン治療中の１型および２型の糖尿病における夜間の低血糖を予防することである。
更なる問題は、スポーツ選手のような健常人、および医療的処置を受けている糖尿病患者を初めとする手術、化学療法等を受けている患者のような病人の両方において、いかに血糖代謝異常を予防および／または治療するかである。
【００１７】
更に、血糖制御を改良し、または糖尿病患者に典型的な変動する血糖値を安定させ、そして疾病から健常までの両方の状態で、特に繰り返しまたは長期間起こり得るような、高いおよび低い血糖値の両方を回避する、簡単かつ確実な方法が利用可能となるのが望ましい。
デンプンの制御され遅延された酵素消化、および好ましくはほぼ線形のグルコース放出曲線を提供し、それでもって、少なくとも５時間、好ましくは約８時間の間、予め決められた安定で十分な血糖値を保証する方法および組成物が利用可能となるのが特に望ましい。
【００１８】
上述の目的を追求する際に直面する実際的な問題は、毎日の消費および生涯にわたる処置に適した好ましい味および質感を有するコーンスターチ組成物がいかに利用可能となるかである。美味しい製品は良好なコンプライアンスを促進するので、このことは非常に重要である。
【００１９】
本発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、デンプンの糖への変換、および特にデンプンのグルコースへの酵素変換が、脂質の遅延効果に頼ることなく、制御された様式で調節または遅延され、そして患者の代謝に適合され得ることを見出した。従って血糖値を、高血糖の危険性を伴なうピーク、および低水準で低血糖の危険性に相当するピークの双方を回避して、所望の水準、例えば患者の代謝要求に正確に適合された水準で保つことが可能である。重要なことに、このことは今や、不必要で余分なカロリーを投与することなく達成可能である。更に、本発明により、実質的に天然のコーンスターチからなる美味しくて口当たりの良い製品が利用可能となる。
【００２０】
従来の製品に伴なう問題が解決されて、新規な組成物および患者に、造粒されたおよび／または一部分内包されたデンプン、好ましくは天然のコーンスターチといった、有効な表面積を最小にした当該コーンスターチ製品を投与することを含む方法により、上記本発明の目的は達成される。処置法、医薬組成物そのもの、およびその製品の製造法は、添付の請求の範囲に開示される通りである。
【００２１】
図面の簡単な説明
本発明は、以下に続く記載、実施例、および添付の図面において更に詳細に記載され、
図１は、本発明に記載の様々な組成物のインビトロでの分解プロファイルを未処置のコーンスターチについてのプロファイルと比較して示しており；
図２は、健常で空腹状態の有志願者における本発明に記載の４種の組成物の摂取後の空腹時と食後の平均の血糖値を示しており；
図３は、インビボおよびインビトロでの方法により測定された消化／分解速度間の相関性を示しており；
図４は、軽食摂取後の糖尿病患者におけるインビボでの血中グルコースの寄与を、天然のコーンスターチと比較して示しており；そして
図５は、グルコースクランプ法によってインシュリン注入を実施している間、本発明の組成物を摂取した糖尿病患者のインビボでの血中グルコース曲線を、賦形剤のみのコントロールと比較して示している。それゆえ、上方の曲線は、本発明の組成物の寄与を示している。
【００２２】
詳細な説明
デンプンは、植物においては主要な貯蔵ポリサッカライドであり、食物においては重要な炭水化物源となる成分である。ヒトにより摂取される炭水化物の半分以上がデンプンである。デンプンはまた多くの工業的用途を有し、製造されたデンプンが大部分を占める。例えば、紙産業における糊剤、プラスチック、線維等の製造における原料および／または補助剤として、および医薬品産業における担体およびバルク剤としての使用が挙げられる。デンプンはまた、手術用手袋の非粘着剤としても使用される。これらの純粋な技術的用途とは別に、本発明者らが知る限りでは、天然のデンプン自体が純粋に治療上のために、内服されることも、あるいは本発明の詳細な説明および請求の範囲で開示されるような錠剤といった、医薬組成物において活性成分を構成していることはない。
【００２３】
純粋なデンプンは、理論的には良好なグルコース源で余分なカロリーはないけれども、実際には摂取するのが不可能である。デンプン粉自体は、味がなくて、口の中では非常にパサパサし、粉っぽくて、あるいはザラザラした感触である。一方、懸濁液、例えば水の懸濁液は、すぐに沈殿する傾向があり、不愉快な味と質感を有する。
【００２４】
コーンスターチは、主に２つの成分、アミロースおよびアミロペクチンを含む、２−３２μｍのサイズの顆粒からなる。アミロースは線形構造を有する一方、アミロペクチンは分岐している。アミロースおよびアミロペクチンの双方とも、α−（１，４）結合型グルコース残基からなり、一方アミロペクチンは、α−（１，６）結合型グルコース残基も有する。デンプン顆粒は、冷水には不溶性であり、暖かくなると膨張する。この膨張は、温度が約５５〜６５℃に到達するまで可逆的である。この温度で、デンプン顆粒はゼラチン化して、デンプンの結晶構造が失われる。
【００２５】
デンプンの分解は、α−アミラーゼにより触媒され、これは、ヒトにおいて唾液および小腸に存在する。デンプンの消化性は、インビボおよびインビトロの両方において、デンプン源ならびにそれを前処置したもの（例えば、天然で、細かい／粗い、ゼラチン化されたまたは化学修飾された）に依存する。本発明の詳細な説明、請求の範囲、および実施例において、「天然のデンプン」なる用語は、加熱処理または化学的処置を受けていないデンプンを定義するために使用される。従って「天然のデンプン」なる用語は、野菜および／または植物の種、穀粒、または穀物、ならびに製粉されて篩にかけられた製品である、顆粒や粉末といった機械的に処置された画分の両方を含む。
【００２６】
本発明者らは、今や驚くべきことに、インビボでのデンプンの酵素的分解が、酵素作用に有効な表面積を最小にすることにより、好ましくはデンプン顆粒を物質と一緒に造粒して、少なくとも一部分がその物質内に内包された凝集顆粒とすることにより、正確かつ反復可能に調節可能であることを見出した。
【００２７】
好適な物質は、一般に安全と認識される物質（ＧＲＡＳ）、および医薬品用途においておよび／または食品においての利用に認可された物質といった、摂取に好適な無毒性の物質である。好適な物質の包括的なリストには、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状のおよび固い脂肪、およびワックスが含まれる。
【００２８】
還元される糖の量を、時間に対してプロットした場合に、制御された酵素消化およびほぼ線形の放出プロファイルが達成されることが、インビトロで実施された試験で示されている。インビボで健常な有志願者を用いて実施された試験では、変調した放出プロファイルが達成されることが示された。これにより、レベルおよび期間を患者の代謝的なニーズに適合させて、還元される糖の長期にわたる送達が達成可能となる。更なるインビボ試験が、糖尿病患者で実施され、本発明の組成物の性能および本発明の方法の実現可能性が確認された。この試験は、優先権主張日の後であるが、国際出願日の前に実施された。
【００２９】
本発明により、血糖代謝異常の長期にわたる予防および／または処置、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭの両方を含む糖尿病患者における夜間および／または朝の低血糖の予防のための方法および組成物が利用可能となり、予め決められた量のデンプンが、造粒されて少なくとも一部分が内包された形態、最も好ましくは錠剤の形態で患者に投与され、造粒により、デンプンの還元糖、例えばグルコースへの酵素分解が遅延される。デンプンは、天然のコーンスターチが好ましい。
【００３０】
本発明によりまた、血糖値が、運動、薬物または外科的治療により、多発性疾患または代謝阻害を含む疾患または症候群により支障をきたしたり変化した状況において、血糖代謝異常の予防のための方法および組成物が利用可能となる。例えば、運動選手、化学療法により衰弱した患者、絶食している患者、および糖代謝に支障をきたしたり変化させる疾病または疾患患者、あるいはそういったおよび他の疾病または疾患の処置を行っている患者が挙げられる。その方法は、予め決められた量のデンプンが、造粒されて少なくとも一部分が内包された形態、最も好ましくは錠剤の形態で患者に投与される点で特徴付けられ、造粒により、デンプンの還元糖、例えばグルコースへの酵素分解が遅延される。デンプンは天然のコーンスターチが好ましい。
【００３１】
本発明によりまた、改善された血糖制御のための、すなわち血糖値を安定させて健常でない高いおよび低い血糖値の変動を防止するための方法および組成物が利用可能となる。血糖制御の欠如は、糖尿病性網膜症、および糖尿病性ケトアシド−シスまたはいわゆる糖尿病性昏睡といった微小血管の損傷と特に関係する。
【００３２】
本発明はまた、還元糖、例えばグルコースの制御放出のための方法および組成物を利用可能にし、当該組成物は、造粒され、少なくとも一部分が内包されたデンプン、低カロリー甘味料、所望によりまた不飽和の脂質を含有する。デンプンは天然のコーンスターチが好ましい。
【００３３】
本発明の１つの実施態様に従って、天然のデンプンを一般に安全と認識される物質（ＧＲＡＳ）、および医薬品用途においておよび／または食品においての利用に認可された物質といった、摂取に好適な無毒性の物質と一緒に造粒し、少なくとも一部分をその物質内に内包する。好適な物質の包括的なリストには、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスが含まれる。
好ましくは該物質が、グアールガムおよびエチルセルロースの中から選ばれ、最も好ましいのは、エチルセルロースである。
【００３４】
本発明に従って、酵素分解がある程度まで遅延され、その結果、還元糖、例えばグルコースが制御されほぼ線形の放出となり患者の代謝を４時間以上、好ましくは６時間以上、最も好ましくは約８時間またはそれ以上に正確に調節される。
【００３５】
１つの実施態様に従って、該組成物は２つの形態のデンプン；第１に天然のデンプン量、第２に加熱処理されたデンプン量を含む。好ましくは第２の加熱処理されたデンプン量がデンプン総量の重量の約０．１〜１５％であり、重量の約５％が好ましい。
このましい実施態様に従って、加熱処理され内包されていないデンプンは、約０．５〜１．０ｍｍの間のサイズを有するフレーク状の加熱デンプンである。
【００３６】
１つの実施態様に従って、グルコースの制御放出のための本発明の組成物は、以下に示す成分：
重量で約６０−９０％の物質内に内包された天然のコーンスターチ、
所望により重量で約０．１−１５％のフレーク状の加熱処理されたコーンスターチ；
重量で約５−２５％の低カロリー甘味料、例えばイソマルト、ソルビトール、キシリトール等であって好ましくはイソマルト；
を含む。
【００３７】
別の実施態様に従って、グルコースの制御放出のための本発明の組成物は、以下に示す成分：
重量で約６０−９０％の物質内に内包された天然のコーンスターチ、
所望により重量で約０．１−１５％のフレーク状の加熱処理されたコーンスターチ；
重量で約０．１−１０％、好ましくは０．１−５％の不飽和脂質；
重量で０．０１−２５％の低カロリー甘味料、例えばイソマルト、ソルビトール、キシリトール等であって好ましくはイソマルト
を含む。
【００３８】
加熱処理されたフレークが０．５〜１．０ｍｍの間のサイズを有し、不飽和脂肪がオリーブ油であるのが好ましい。組成物は、最終的な製品に色および味を提供する添加物といった所望の添加物を更に含んでいてもよい。
加熱処理されたデンプンは、加熱されたフレークの形態で添加されてもよく、当該フレークは、製品にサクサクした質感および満足のいく味を提供する。この目的に好適なフレークは、コーンスターチ、水、塩化ナトリウム、および甘味料の混合物から作られる。該フレークは、上記のゼラチン化温度以上で加熱され、続いて約９０℃で乾燥させる。乾燥したフレークを、製粉して篩にかける。次いで、約０．５−１．０ｍｍの間のフレークを、造粒されて少なくとも一部分内包したコーンスターチと混合する。
【００３９】
デンプンを内包する物質を、一般に安全と認識される物質（ＧＲＡＳ）、および医薬品用途においておよび／または食品においての利用に認可された物質といった、摂取に好適な無毒性の物質の中から選ぶのが好ましい。好適な物質の包括的なリストは、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスが含まれる。
好ましくは該物質が、グアールガムおよびエチルセルロースの中から選ばれ、最も好ましいのは、エチルセルロースである。
【００４０】
好ましい実施態様に従って、有機酸を本発明の組成物に加える。その有機酸は、アスコルビン酸、酒石酸またはクエン酸のうちの１つであるのが好ましい。
本発明の組成物は、従来の打錠剤、滑沢剤、および流動促進剤といった、少量の工業用添加物を更に含んでいてもよい。
【００４１】
本発明は、デンプンの制御された遅延型分解のための組成物の製造法を開示し、当該方法は、以下に示す段階、
分解を遅延させる物質内における天然のコーンスターチの造粒および少なくとも一部の内包、
その内包された顆粒の湿式篩分けおよび乾燥、
低カロリー甘味料および有機酸の添加、そして
その混合物の錠剤への圧縮
を含む。
【００４２】
１つの実施態様において、本発明は、デンプンの制御された遅延型分解のための組成物の製造法を開示し、当該方法は、以下に示す段階、
分解を遅延させる物質内における天然のコーンスターチの造粒および少なくとも一部の内包、
その内包された顆粒の湿式篩分けおよび乾燥、
その顆粒を加熱処理されたフレーク状のコーンスターチと混合、
低カロリー甘味料、有機酸の添加、および不飽和脂質をその混合物に添加、そして
その混合物の錠剤への圧縮
を含む。
【００４３】
その後、その錠剤を従来法に従って、保存、運搬、および販売に好適な包装で包装する。所望により、その顆粒を錠剤中に圧縮しないで、秤量し、そして従来法に従って、保存、運搬、および販売に好適な包装で包装する。
【００４４】
分解を遅延させる物質は、一般に安全と認識される物質（ＧＲＡＳ）、および医薬品用途においておよび／または食品においての利用に認可された物質といった、摂取に好適な無毒性の物質の中から選ばれる。好適な物質の包括的なリストは、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスが含まれる。好ましくは該物質が、グアールガムおよびエチルセルロースの中から選ばれ、最も好ましいのは、エチルセルロースである。
【００４５】
加熱処理されたデンプンは、加熱フレークの形態で添加されてもよく、当該フレークは、製品にサクサクした質感および満足のいく味を提供する。この目的に好適なフレークは、コーンスターチ、水、塩化ナトリウム、および甘味料の混合物から作られる。該フレークは、上記のゼラチン化する温度以上で加熱され、続いて約９０℃で乾燥させる。乾燥したフレークを、製粉して篩にかける。次いで、約０．５−１．０ｍｍの間のフレークを造粒および少なくとも一部分内包したコーンスターチと、打錠圧縮前に混合する。
【００４６】
好ましい実施態様に従って、打錠圧縮前に混合物に有機酸を添加し、その有機酸は、アスコルビン酸、酒石酸、およびクエン酸の中から選ばれ、酒石酸であるのが好ましい。有機酸は、唾液の分泌を刺激するという更なる利点を有する。このことは、純粋なデンプンおよびデンプンの含量の高い製品がパサパサし、粉っぽくて、あるいはザラザラした口当たりおよび味気ないまたは不愉快でさえある味を有するので、特に有利である。
【００４７】
本発明に記載の製品は、造粒された形態で、または好ましくは圧縮した固まりまたは錠剤の形態で運搬される。圧縮した固まりまたは錠剤には、簡単に等しい大きさのフラクションに分割するために溝またはノッチが提供されるのが好ましい。
本発明の１つの実施態様に従って、飽和または好ましくは不飽和の脂肪を、打錠圧縮前にその顆粒に添加する。好ましくは不飽和の脂質を、最も好ましくはオリーブ油を、打錠製品については重量で約０．１−５％、顆粒に対しては重量で０．１−１０％添加して使用する。
【００４８】
本発明の１つの実施態様に従って、低カロリー甘味料が添加され、好ましくはサッカリン、イソマルト、またはキシリトールが当該甘味料として使用される。キシリトールは、吸熱反応性の溶解のために冷却感を与える。
本発明の方法および組成物の特別の利点は、実際的にはすべてのデンプンが、摂取用量中に含有されているが、還元糖、主にグルコースに変換されることである。従って、例えば様々なサイズの錠剤を製造したり、患者に指定された数の錠剤を摂取するよう調整したりすることにより、グルコース量が正確に計算されて、各患者に対して用量を最適化することが可能である。更に、最低限の余分なカロリーが患者に投与される。
【００４９】
特に本発明の組成物および方法の利点は、還元糖の放出速度および含量が特定の患者群、特定の用途または医療状況のニーズに対して正確に制御および適応させ、そして患者の代謝に適応させることが可能である。本発明に記載の方法および製品は、正確で信頼できる用量および使い勝手の良さを可能にする。
【００５０】
本発明に記載の組成物の別の利点は、未消化のデンプンが大腸に到達するのを防止することであり、それは細菌により消化され、その結果特に大腸でガスを形成する。
別の利点は、発明者らが初めて知ったことであるが、ほぼ純粋なデンプン成分が快適な味と口当たりを有する製品として製剤化されることである。上記で触れたように、医薬品の感覚的な特性は、コンプライアンスにとっては重要である。
【００５１】
実施例
インビトロでの分解試験
試験用製剤を高速せん断混合機（Ｄｏｎｓｍａｒｋ ＱＭＭ−ＩＩ）を用いて調製し、錠剤を油圧式シングルプレス（Ｃｏｍｐａｃ ＤＰ６−Ｂ２）またはロータリー式タブレットプレス（Ｋｏｒｓｃｈ Ｐｈａｒｍａｐｒｅｓｓ ＰＨ−１０６）を用いて圧縮した。製剤はすべて、天然のコーンスターチ（Ｍａｉｚｅｎａ， Ｂｅｓｔｆｏｏｄｓ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ）をベースにした。コーンスターチおよび様々な賦形剤を造粒機で乾式混合し、用いた造粒物質の溶解度次第で水またはエタノールを造粒液として用いて凝集させる。その乾燥した顆粒を圧縮して錠剤にする。
【００５２】
インビトロでのデンプンの酵素分解を試験するために、新規な分析法が開発されて、それは同時係属出願ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２２９８の対象である。この方法に従って、α−アミラーゼの作用によるデンプンの分解抵抗を、酵素の添加後、３７℃でインキュベートしたデンプン懸濁液中の遊離型の糖の濃度として測定する。サンプルを規則正しい間隔で採取し、還元糖、例えばグルコースおよびマルトースを、濾過した３，５−ジニトロサリチル酸のＮａＯＨ水溶液からなる反応液と反応させる。４５０−５００ｎｍの波長間隔でスキャンすることにより、形成する色を分光光度計で測定し、吸収の最大を検出する。その後、酵素分解をインキュベーション時間の関数とした還元糖の濃度としてプロットする。
【００５３】
実施例１：フリーのコーンスターチと比較した、アルギン酸カリウム（１０％）で造粒したコーンスターチ
製造法：天然のコーンスターチ（Ｍａｉｚｅｎａ， Ｂｅｓｔｆｏｏｄｓ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ）を高速せん断混合機中、アルギン酸カリウム（重量で１０％、Ｆｏｏｄ ｇｒａｄｅ， Ｄａｎｉｓｃｏ）と混合して、水を造粒液として添加する。その顆粒を１ｍｍの篩を通して湿式篩にかけて、強制熱風式オーブン（Ｆｅｒｍａｒｋｓ）中、３５−４０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を１ｍｍの篩にかけ、０．５ｍｍの篩上で回収する。少量の脂質を添加した〔５、８、および１０％のオリーブ油（ｆｏｏｄ ｇｒａｄｅ， Ｚｅｔａ）または５、１０、および２０％のＡｋｏｓｕｐｐ １０（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ ＡＢ）〕。顆粒および／または錠剤を、下記で示す方法に従ってインビトロで、および更に下記に示す方法に従ってインビボで、該インビボ試験と組み合わせて試験した。
【００５４】
分析法：３，５−ジニトロサリチレート（２．００ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ、１Ｍ）に溶解することによって、反応液を作成した。所望により、透明な溶液の形成を促進するために、その混合物を加熱する。冷却しながら、水を１００ｍｌまで添加する。その反応溶液を、暗所で保存し、できるだけ沈殿物を除去するために使用前に０．４５μｍのフィルターを通じて濾過する。
「コントロール」、「０」、「５分」、「１０分」、「２０分」、「３０分」、「４５分」、「１時間」、「１．５時間」、「２時間」、「２．５時間」、「３時間」、「３．５時間」、および「４時間」とマークした試験管中に、反応溶液を等量（２ｍｌ）添加した。その試験管を氷浴中に置いて、分析に備えた。
【００５５】
ＫＨ２ＰＯ４（２５０．０ｍｌ、０．２０Ｍ、Ｓｉｇｍａ）およびＮａＯＨ（８９．０ｍｌ、０．２０Ｍ）を混合し、水を添加して１０００ｍｌの最終容量とすることにより、緩衝溶液（ｐＨ６．６）を作成した。次にＮａＣｌ（０．５８ｇ、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｕｎ）を添加して、塩素濃度を０．０１Ｍとした。
検定される規定量のデンプンを、上記の緩衝液に懸濁して、分解槽中に置く。分解槽を３７℃±０．５℃の温度で維持し、５０ｒｐｍの速度で攪拌する。
【００５６】
１５０００ＩＵに相当する量のα−アミラーゼ（ブタ膵臓由来のＶＩ−Ｂ型、Ｓｉｇｍａ）を秤量して、緩衝液中に懸濁する。酵素溶液の添加前に、「時間０」での糖の濃度を決定するために、分解槽のサンプルを採取する。サンプルを０．８μｍのフィルターを通じて濾過し、アリコート（２ｍｌ）を「ゼロ」とマークした試験管にピペッティングする。一連の試験を通じて同じフィルターを使用することができる。サンプルを瞬間的（５分）沸騰させ、氷浴中で置いた。この後、酵素溶液を分解槽に添加して、時間を記録した。試験管に記された時間通りの、予め決められた間隔でサンプルを採取した。反応液（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を５分間沸騰させて、氷浴中にそのサンプルを置くことにより、コントロールを調製する。
【００５７】
各サンプルに対して、４５０−５００ｎｍの間隔で吸収をスキャンし、各吸収の最大に対するピーク高さを記録する。天然のデンプン中の遊離型の糖（ＦＳ０）の濃度を決定するために、サンプル「０」の吸収を、水および反応液、すなわちコントロールサンプルのバッググラウンドに対して定量する。サンプルおよびコントロールの双方とも、１１．６ｍｌの水を４００μｌのサンプルに添加することにより希釈する。反応および希釈したサンプル溶液は安定でないため（３時間の間に、読み取りが、０．１〜０．２の吸光度の単位で下がる）、すべてのサンプルはＵＶ−分光学的分析の直前に希釈する。
【００５８】
実施例２：フリーのコーンスターチと比較した、アルギン酸カリウム（２０％）で造粒したコーンスターチ
天然のコーンスターチを、重量で２０％のアルギン酸カリウムを用いて造粒し、実施例１に記載と同様に分析した。
【００５９】
実施例３：フリーのコーンスターチと比較した、グアールガム（２０％）で造粒したコーンスターチ
天然のコーンスターチを、重量で２０％のグアールガム（Ｓｃａｎｐｈａｒｍ Ａ／Ｓ）を用いて造粒し、実施例１に記載と同様に分析した。
【００６０】
実施例４：フリーのコーンスターチと比較した、エチルセルロースで造粒したコーンスターチ
天然のコーンスターチを、重量で１８％のエチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を用いて造粒し、実施例１に記載と同様に分析した。
インビトロでの分解試験の結果が図１に示され、図中、エチルセルロース（１０％）中に内包されたコーンスターチに対する値をシンボル（○）で、エチルセルロース（２０％）中に内包されたコーンスターチを（△）で、グアールガム（２０％）中に内包されたコーンスターチを（＋）で、そして未処置のコーンスターチに対する値を（×）で示している。
【００６１】
インビボ試験
血中グルコース応答を４人の正常な耐糖能を有する、健常で脂肪のない有志願者（３５〜４５歳）において、常法により定量した。この方法の「重要な基準（Ｇｏｌｄｅｎ ｓｔａｎｄａｒｄ）」に従って、各有志願者において各物質を２回検定し、その平均を計算した。物質は、少なくとも１日あけて無作為な順番で試験した。更に、極めて標準的な条件下で試験を実施した。被験者は朝、研究所にやって来て、１０時間絶食した。試験前および試験中は、身体活動を避けた。試験被験者は、試験中に２回；０および３時間時に、炭水化物の入っていない約２ｄｌの液体（水、紅茶またはコーヒー）を飲むことを許容された。
【００６２】
毛細管血糖値を毛細血サンプル（指に刺して得る）において、グルコース定量の常法に続いてＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ ＤＥＸ（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ ＡＢ）を用いて決定した。ベースラインでは、０時間での安定したベースラインを確実するために、３回連続して血中グルコース測定を実施した。その後、５分以内に試験物質（２０．０ｇ）を標準量の水と一緒に摂取した。すべての液体を注意深く秤量し、消化管を通じる移動時間における変動を避けるために各時に同量を摂取した。血中グルコース測定を、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０時間で繰り返した。試験被検者の平均の結果が図２に示されている。インビボ（４時間の血中グルコース反応（（ｍｍｏｌ／ｌ分）＊１００））とインビトロ（実施例１に記載と同様）での方法により測定される分解速度の間の対応関係が、図３に示されている。
【００６３】
実施例５：エチルセルロース（１０％）で造粒したコーンスターチのインビボでの効果
試験被験者は、１０時間絶食後の初期血中グルコースを測定し、その後すぐに上記の実施例１で示された方法に従って製造された、エチルセルロース（１０％）で造粒されて一部分がその中に内包された正確な一定量のコーンスターチ製剤を摂取した。その後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０時間で血中グルコースを測定した。すべての試験被験者についての平均の結果が図２に示されており、エチルセルロース（１０％）中に内包されたコーンスターチに対する値が（○）で示されている。
【００６４】
実施例６：エチルセルロース（２０％）で造粒したコーンスターチのインビボでの効果
試験被験者は、１０時間絶食後の初期血中グルコースを測定し、その後すぐに上記の実施例１で示された方法に従って製造された、エチルセルロース（２０％）で内包された正確な一定量のコーンスターチ製剤を摂取した。その後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０時間で血中グルコースを測定した。すべての試験被験者についての平均の結果が図２に示されており、エチルセルロース（２０％）中に内包されたコーンスターチに対する値が（△）で示されている。
【００６５】
実施例７：グアールガム（２０％）で造粒したコーンスターチのインビボでの効果
試験被験者は、１０時間絶食後の初期血中グルコースを測定し、その後すぐに上記の実施例１で示された方法に従って製造された、グアールガム（２０％）で内包された正確な一定量ののコーンスターチ製剤を摂取した。その後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０時間で血中グルコースを測定した。すべての試験被験者についての平均の結果が図２に示されており、グアールガム（２０％）中に内包されたコーンスターチに対する値が（＋）で示されている。
【００６６】
実施例８：未処置のコーンスターチのインビボでの効果
試験被験者は、１０時間絶食後の初期血中グルコースを測定し、その後すぐに天然で未処置のコーンスターチ（Ｍａｉｚｅｎａ， Ｂｅｓｔｆｏｏｄｓ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ）を摂取した。その後、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０時間で血中グルコースを測定した。すべての試験被験者についての平均の結果が図２に示されており、未処置のコーンスターチに対する値が（×）で示されている。
未処置のコーンスターチと比べて、本発明に記載の製剤により著しい効果が達成されることを、インビボの結果は明白に示している。最も顕著には、未処置のコーンスターチ摂取後０．５、１．０、および１．５時間後に現われる初期のグルコースのピークが、グアールガムで内包されたコーンスターチでは完全に存在しない。
【００６７】
臨床試験
実施例１０：糖尿病患者に実施した比較試験
試験設計：本試験において１６人の患者に、異なる３つのケースで様々な１回投与量、５、１０、および２０ｇで錠剤の形態それぞれ（ＭＭ００５）の本発明の組成物を、そして１つのケースでコントロール（賦形剤のみ）を与える。
ベースラインの設定（コントロールのケース）：被験者が朝、絶食状態で規則正しい朝のインシュリン投与を摂取しないで研究所にやって来る。グルコース注入とあわせて、インシュリンをゆっくりとｉ．ｖ．で注入して、血糖値を５．５〜６．５ｍｍｏｌ／ｌで安定させる。１５〜２０ｍＵ／ｌの血中インシュリン濃度を提供する目的の注入速度で、インシュリンを投与する。グルコース濃度を常法であるクランプ法により固定して、１時間の間、５分毎に血糖を測定し、所望の血中グルコース濃度を提供する必要があれば、グルコース注入速度を調節する。その後、コントロール薬物を投与してグルコースクランプを６時間継続する。各時間の間に投与されたグルコース量は、続く３回の試験ケースで利用される。投与量評価のための基準のベースラインを設定することが目的である。
【００６８】
投与量試験：続く３つ、すなわち３つの異なる投与量の試験薬についての試験ケースの順番は無作為に選ぶ。テストケース間は、少なくとも１週間経過している。すべての試験日は、上記で示した１時間のグルコースおよびインシュリンの注入により開始する。その後、試験薬を１回投与量として経口で投与し、各時間中に投与されるグルコースの量が１日目に投与される量（コントロールケース）に相当するように、グルコース注入が継続される。３回の試験日の間、グルコース測定用に試験の最初の６時間の間１０分毎に、およびまたインシュリン測定用に６０分毎に血液サンプルを採取する。患者には、新しい試験のために、１〜４週間以内に戻るよう要求する。
【００６９】
投与量：投与量は、５ｇ、１０ｇ、および２０ｇのコーンスターチ、すなわち３、６、および１２錠である。この用量が１日１回、朝、１回投与で摂取される。
薬物投与：製剤化したコーンスターチが、本発明に従って製剤化した錠剤を２５０ｍｌの水と一緒に飲み込むようにして経口で投与される。
【００７０】
試験設計の論点：本試験の目的は、３種のコーンスターチ用量（５、１０、２０ｇ）の摂取後のグルコース値の増加、ならびに不活性な薬物（賦形剤のみ）を用いたコントロール期間と比較した動態プロファイルを評価することである。
このことは、当該薬物が低血糖、特に夜間の低血糖を防止するために使用されることから、重要である。夜間の低血糖は通常、朝の２〜４時の間に起こる。
【００７１】
夜間の中間作用型インシュリンの過剰な効果を弱める適当な動態プロファイルで利用可能な薬物療法は現在のところない。従って、糖尿病被験者は、通常就寝時に低いグルコース値が測定された場合には、食物を摂取する。しかしながら、朝の２〜４時での十分な「緩衝」を提供するために、夜間早くの非常に高いグルコース値が必要となる。従って、そういった効果を提供する薬物治療が、糖尿病においてては重要な治療となるはずである。
選ばれる投与量は、夜間の過剰なインシュリン投与量の影響を弱めるのに必要となるよう計算された範囲内である。
【００７２】
コントロール薬物（賦形剤のみ）の使用により、活性薬物のグルコース放出特性を評価することを可能にするバッググラウンドが提供される。試験で組まれる被験者の数は、グルコース放出特性を安全に評価するのに十分なパワーを提供するよう計算されている。
被験者は、いかなる特定の糖尿病性微小血管障害の重大な臨床症状もあるべきではない。
被験者は、血糖値が３．５ｍＭ未満に落ちるとグルコースを投与され、試験はその日で中断される。
【００７３】
臨床試験から入手可能な最初のデータは、本発明の組成物が、少なくとも６時間の期間にわたって血糖を安定させることが可能であり、デンプンの酵素分解／グルコースへの変換が、ほぼ線形の挙動を示すことを示している。
【００７４】
図４においては、軽食（■）のグルコース関与を、天然のコーンスターチ（◆）と比較している。天然のコーンスターチの有益性は、グラフから明確に見ることができる。天然のコーンスターチ製剤は、全体的には、初期のグルコースピークがなく、８時間後までずっと安定した関与を提供し、その曲線の傾向は、軽食について説明されるよりも非常に長い効果を示している。
【００７５】
また図５を参照して、本発明の組成物（△）を食べた糖尿病患者のグルコース曲線を、コントロール、すなわち賦形剤のみ（○）と比較して示している。結果は、６時間後までずっと本発明の組成物の効果が延長することを示しており、その曲線傾向は、その効果がおそらく更に長く続くであろうことを示している。これらの試験は、優先日の後であるが、国際出願日前に実施された。
感覚試験において、試験被験者は、本発明による製剤を「美味しい」、「サクサクしている」および「飲み込み易い」と示した。
【００７６】
本発明は、現在のところ本発明者らに知られている最良の態様で構成されている好ましい実施態様に関して記載されているけれども、当業者には明らかであるような様々な変形や修飾が、本明細書に添付された請求の範囲に示されるように本発明の範囲を逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に記載の様々な組成物のインビトロでの分解プロファイルを未処置のコーンスターチについてのプロファイルと比較したグラフである。
【図２】健常で空腹状態の有志願者における本発明に記載の４種の組成物の摂取後の空腹時と食後の平均の血糖値を示したグラフである。
【図３】インビボおよびインビトロでの方法により測定された消化／分解速度間の相関性を示したグラフである。
【図４】軽食摂取後の糖尿病患者におけるインビボでの血中グルコースの寄与を、天然のコーンスターチと比較して示したグラフである。
【図５】グルコースクランプ法によってインシュリン注入を実施している間、本発明の組成物を摂取した糖尿病患者のインビボでの血中グルコース曲線を、賦形剤のみのコントロールと比較して示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月9日(2002.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける血糖代謝異常の予防法であって、当該方法が、最小のカロリー供給を含み、ヒトに予め決められた量のデンプンを、酵素分解に有効な表面を減らした顆粒の形態で経口で投与し、その造粒がデンプンの還元糖への酵素分解を、患者の代謝に適合させた期間および量まで遅延させる点で特徴付けられる、方法。
【請求項２】
ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭの両方を含む、糖尿病を患っている患者における夜間および／または朝の低血糖の長期にわたる予防法であって、ヒトに予め決められた量のデンプンを、酵素分解に有効な表面を減らした顆粒の形態で経口で投与し、その造粒がデンプンの還元糖への酵素分解を、患者の代謝に適合させた期間および量まで遅延させる点で特徴付けられる、方法。
【請求項３】
糖尿病患者における効果的な血糖制御法であって、当該方法が、最小のカロリー供給を含み、ヒトに予め決められた量のデンプンを、酵素分解に有効な表面を減らした顆粒の形態で経口で投与し、その造粒がデンプンの還元糖への酵素分解を、患者の代謝に適合させた期間および量まで遅延させる点で特徴付けられる、方法。
【請求項４】
該ヒトが、外科的または侵襲的な治療の実施が予定されている患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該ヒトが、外科的または侵襲的な治療が予定されている糖尿病患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該ヒトが、ウィルス感染、肝臓病、肝炎、アルコール中毒、癌、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる疾患のような、慢性疾患を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該ヒトが、術後の治療中であり、外科的または侵襲的な処置が実施されている患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該処置が、インシュリン処置と合わせて提供される、請求項４−７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該ヒトが、長距離走、長距離スキー、または長距離スケートといった耐久性のスポーツにおいてトレーニングしたり参加したりしている運動選手である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該デンプンが天然のコーンスターチである、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
該デンプンが、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスの中から選ばれる物質中に内包されている、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
該デンプンが、エチルセルロース中に内包されている、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
酵素分解がある程度遅延される結果、４時間以上、好ましくは６時間以上、最も好ましくは約８時間、還元糖が線形の放出をする、請求項１−９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の消化管におけるデンプンの酵素分解を遅延させる組成物であって、当該組成物が最適で最小量の顆粒状デンプンを含有し、その造粒の程度が当該デンプン、低カロリー甘味料、および有機酸の所望の分解速度に適合させる点で特徴付けられる、組成物。
【請求項１５】
該デンプンが、天然のコーンスターチである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
該デンプンが、造粒され、そしてアラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスの中から選ばれた物質中に少なくとも一部分内包されている、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
該デンプンが、造粒されて、エチルセルロース中に少なくとも一部分内包されている、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
酵素分解がある程度遅延される結果、４時間以上、好ましくは６時間以上、最も好ましくは８時間以上の間、還元糖が制御され、ほぼ線形の放出をする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
デンプンの分解を遅延させるための組成物であって、当該組成物が、
重量で約６０−９０％の造粒した天然のコーンスターチ、
重量で０．０１−２５％の低カロリー甘味料
を含む点で特徴付けられる、組成物。
【請求項２０】
該天然のコーンスターチが、エチルセルロースと一緒に造粒される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
有機酸を更に含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
デンプンの酵素分解を遅延させるための組成物の製造法であって、当該方法が以下に示す段階：
天然のコーンスターチの物質との湿式造粒、
その造粒されたデンプンの湿式篩分けおよび乾燥、
低カロリー甘味料、有機酸および所望により不飽和脂質の混合物への添加、そして
混合物の錠剤への圧縮
を含む点で特徴付けられる、方法。
【請求項２３】
デンプンの酵素分解を遅延させるための組成物の製造法であって、当該方法が以下に示す段階：
天然のコーンスターチの物質との湿式造粒、
その造粒されたデンプンの湿式篩分けおよび乾燥、
低カロリー甘味料、有機酸および所望により不飽和脂質の混合物への添加、そして
保存および／または運搬のための造粒された製剤の秤量および包装
を含む点で特徴付けられる、方法。
【請求項２４】
該物質が、アラビアゴム、アルギン酸カリウム、グアールガム、メチルセルロース、エチルセルロースといったポリマー；パラフィン、硬化綿実油、蜜蝋、カルバナワックスといった液状油、液状および固い脂質、およびワックスの中から選ばれる、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
該物質が、エチルセルロースである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
該有機酸が、アスコルビン酸、マレイン酸、およびクエン酸のうちの１つである、請求項２２または２３に記載の方法。
【国際調査報告】
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