(57)【要約】溶媒中で、（ｉ）求核剤、（ｉｉ）電子欠乏の炭素結合を含む化合物、及び（ｉｉｉ）可溶性ポリマー及びポリアミノ酸からなる触媒を接触させることからなる、電子欠乏の炭素−炭素二重結合への求核剤の付加（マイケル付加）方法を提供するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中で、
（ｉ）求核剤、
（ｉｉ）電子欠乏の炭素−炭素二重結合を含む化合物、
及び（ｉｉｉ）可溶性ポリマー（ＳＳＬ）及びポリアミノ酸（ＰＡＡ）を含む触媒を接触させることを含む、電子欠乏の炭素−炭素二重結合への求核剤の付加（マイケル付加）方法。
【請求項２】
求核剤が、酸素及び硫黄から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
求核剤が、酸素であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
酸素求核剤が、ペルオキシ基によって提供されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
硫黄求核剤が、−ＳＰｈ基によって提供されることを特徴とする請求項２、３又は４記載の方法。
【請求項６】
二重結合が、炭素−炭素二重結合であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の方法。
【請求項７】
電子求引基が、カルボニル、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
電子求引基及び炭素−炭素二重結合がエノン基を含むことを特徴とする請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
電子欠乏の二重結合を含む化合物が、
【化１】
2004501123.tif 000033
であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
触媒が、式ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡであるもの又は式ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡの基を含むものであって、式中のリンカーがリンカー結合又は任意の連結基であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
触媒が、式Ｘ−ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡ−Ｙであるものであって、式中のＸ及びＹが互いに独立してＯＭｅ及びＮＨ２から選択されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
触媒が、式Ｘ−ＰＡＡ−リンカー−ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡ−Ｙであるものであって、式中のＸ及びＹが互いに独立してＯＭｅ及びＮＨ２から選択されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
ＹがＮＨ２であることを特徴とする請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
リンカー結合がアミド結合であることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか記載の方法。
【請求項１５】
ポリアミノ酸が、システイン、グリシン、ネオペンチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、シスチン、トレオニン、メチオニン、ジヨードチロシン、チロキシン、ジブロモチロシン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、オルニチン、アルギニン、リジン及びヒスチジンから選択される、一つのアミノ酸のホモポリマー又は二つ以上のアミノ酸からなるコポリマーであることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
ポリアミノ酸が、ロイシン、アラニン及びネオペンチルグリシンから選択される、一つのアミノ酸のホモポリマー又は二つ以上のアミノ酸からなるコポリマーであることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
可溶性ポリマーが、スチレン、ビニルアルコール、エチレンイミン、アクリル酸、メチレンオキシド、エチレングリコール、プロピレンオキシド及びアクリルアミドから選択される、ホモポリマー、又はモノマーのコポリマーであることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか記載の方法。
【請求項１８】
可溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
可溶性ポリマーとポリアミノ酸からなる触媒であって、ポリアミノ酸が、ロイシン、アラニン及びネオペンチルグリシンから選択される、一つのアミノ酸のホモポリマー又は二つ以上のアミノ酸からなるコポリマーであることを特徴とする触媒。
【請求項２０】
実施例のいずれか１つに実質的に記載された方法。
【請求項２１】
実施例のいずれか１つに実質的に記載された触媒。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、触媒に関する。より詳しくは、本発明は、マイケル付加反応に利用するこよができるポリアミノ酸からなる触媒に関する。
【０００２】
不斉エポキシ化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ． ８， ３１６３， １９９７； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ． ９， １４５７， １９９８； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ７， ２１４５， １９９９）などのマイケル付加に対するポリアミノ酸の触媒能は、Ｊｕｌｉａ ａｎｄ Ｃｏｌｏｎｎａにより１９８０年に発見されている（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９， ９２９， １９８０）。その発見は、Ｒｏｂｅｒｔｓ（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ７３９， １９９７； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ４０， ５４１７， １９９７）によって化学へと発展して基質の範囲を拡大し、その方法論は、さまざまな合成対象に応用されてきた（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， ３５０１， １９９７； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １１５９， １９９８）。
【０００３】
先行技術の系は、ポリアミノ酸が遊離している不均一系、又は固体支持体に結合している不均一系に依存している。
【０００４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ３９， ９２９７−９３００， １９９８には、ＰＥＧスペーサーを介した、ポリスチレンビーズへのポリアミノ酸の付着に関与する、不溶性の不均一触媒についての記載がある。同様に、Ｐｕによる文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： ＡｓｙｍｍｅｔｒｙＶｏｌ． ９， １４５７−１４７７， １９９８）には、不溶性不均一ポリアミノ酸触媒により触媒作用を受けた不斉エポキシ化についての詳細がある。文献（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． Ｖｏｌ． ９７， ４８９−５０９， １９９７）記載のＧｒａｖｅｔ ａｎｄ Ｊａｎｄａのレビューには、多様な可溶性ポリマー支持体に関する記載があり、グリシン−ＰＥＧに結合したオリゴアラニン及びオリゴバリン単位について詳述している（４９５頁）。かかるポリアミノ酸とＰＥＧとの間の結合は、エステル結合である。エステル結合は、塩基性過酸化水素を伴うマイケル付加反応には不適切と思われる。さらに、上記のＧｒａｖｅｔ ａｎｄ Ｊａｎｄａのレビュー及びＢｏｎｏｒａ ｅｔ ａｌ．の初期の論文（Ｇａｚｚ． Ｃｈｉｍ． Ｉｔａｌ．， ５０３， １９８０； Ｍａｋｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０９５， １９７９）は、不斉エポキシ化反応などのマイケル付加反応を遂行する方法を読者に教示していない。ＰＥＧ−ｏ−Ｇｌｙ−ポリアミノ酸の触媒機能については、全く記載されていない。
【０００５】
不均一系に依存する先行技術の系には、多数の短所がある。これらの系、特に短鎖（＜１０）アミノ酸からなる系では、エナンチオマー過剰率が低い。また、そうした系が有する不均一性は、取り扱いが容易で反応速度が遅く、基質が限定されるとの理由から、その産業上の利用可能性を制限する場合がある。さらに、不均一系は、ＩＲ法及びＮＭＲ法による性質決定にも時間を要する。
【０００６】
本発明は、先行技術が有するこうした問題点を軽減するものである。すなわち本発明のひとつの態様は、溶媒中で、（ｉ）求核剤；（ｉｉ）電子欠乏の二重結合を含む化合物；及び（ｉｉｉ）可溶性ポリマー（ＳＳＬ）及びポリアミノ酸（ＰＡＡ）からなる触媒を接触させることを含む、電子欠乏の炭素−炭素二重結合への求核剤の付加（マイケル付加）方法を提供するものである。当業者であれば、「マイケル付加」という語が、電子求引基と共役した二重結合に求核剤を付加することを意味すると理解するであろう。典型的なマイケル付加であるエノンのエポキシ化を、下記に例示する。
【０００７】
【化２】
2004501123.tif 000003
【０００８】
本明細書における「電子欠乏」とは、二重結合の少なくとも１つの末端原子上に電子求引基を有する基を意味する。
【０００９】
本明細書における「ポリアミノ酸」とは、２以上の結合したアミノ酸単位からなる化合物を意味する。比較的少数のアミノ酸単位からなるそうした化合物については、オリゴアミノ酸と称する場合もある。
【００１０】
本明細書中では、以下の略語を使用している。
アミノ−ＰＥＧ：　　 ポリオキシエチレン（ビス）アミン［Ｓｉｇｍａ社より
購入、分子量３３５０のＰＧより作製］
ＡＲ：               分析試薬
Ｂｏｃ：             ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：             １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン
ＤＣＭ：             ジクロロメタン［水素化カルシウムより蒸留］
ＤＩＣ：             １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ：             ジメチルホルムアミド［Ａｖｏｃａｄｏ社より乾燥状態で
購入し、Ｎ２下で保管］
ｅｅ：               エナンチオマー過剰率
Ｆｍｏｃ：           ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＢＴＵ：           ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロリン酸
ＨＰＬＣ：           高速液体クロマトグラフィー
Ｌｅｕ−ＮＣＡ：     Ｌ−ロイシン  Ｎ−カルボキシ無水物
Ｍ−ＰＥＧ：         ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
［Ｆｌｕｋａ社より購入した、各種分子量の製品］
ＰＥＧ：             ポリエチレングリコール［ポリオキシエチレン］
ＰＬＬ：             ポリ−ｌ−ロイシン
ＵＨＰ：             尿素−過酸化水素複合体
【００１１】
本発明の触媒には多数の優位点があることがわかっている。本発明の実施形態についての優位点は、以下のとおりである。
・ＰＡＡの所定の鎖長に対して、触媒作用の増進が観察される場合がある。そのため、所定の作用に対する触媒の必要量が少なくてすみ、触媒費用が削減される。
・可溶化触媒を供給することで、均一系での触媒反応が可能になる。均一系によってもたらされるものは、以下のとおりである。
・反応速度の増加
・候補基質の増加
・選択性の程度の増加
【００１２】
選択性の程度の高さについては、先行技術におけるエナンチオマー過剰率をはるかに越えるエナンチオマー過剰率が、本発明の方法により達成されうることが確認されている。エナンチオマー過剰率は、下記の式を用いて計算される。
【００１３】
【数１】
2004501123.tif 000004
【００１４】
式中、Ａは目的とするエナンチオマーの量であり、Ｂは目的としないエナンチオマーの量である。
【００１５】
本発明の均一性により、本方法を連続して行うことが可能となる。かかる均一触媒系は、基質及び触媒には非透過性であり、反応生成物には透過性である半透過性の膜からなる膜反応器に導入してもよい。触媒は、反応器内に保存される。基質を反応器に投入してもよく、転換時に（ｏｎ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）膜を通過させて反応器の外へ出してもよい。そうした連続作業は、不均一系触媒が膜をブロックするため、先行技術の不均一系では不可能であった。
【００１６】
［求核剤］
本方法の求核剤は、酸素及び硫黄から選択することが好ましく、酸素であることがより好ましい。求核剤が酸素の場合、ペルオキシ基によりかかる酸素求核剤を提供することが好ましい。求核剤が硫黄の場合、−ＳＰｈ基によりかかる硫黄求核剤を提供してもよい。
【００１７】
［電子欠乏の二重結合を有する化合物］
かかる二重結合は、炭素−炭素二重結合であることが好ましい。上記に開示したように、電子求引基は、（ｉｉ）の二重結合の末端原子に付着している。かかる電子求引基は、カルボニル、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択してもよい。好ましい態様においては、二重結合は炭素−炭素二重結合であり、電子求引基はカルボニル基である。特に好ましい態様においては、電子求引基及び炭素−炭素二重結合は、エノン基を含んでいる。さらに好ましい態様においては、電子欠乏の二重結合を含む化合物は、以下の構造を有する化合物である。
【００１８】
【化３】
2004501123.tif 000005
【００１９】
［触媒］
本発明の好ましい態様における触媒は、式ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡであるもの、又は式ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡの基を含むものであって、式中の「リンカー」がリンカー結合又は任意の連結基であるものである。さらに好ましい触媒には、式Ｘ−ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡ−Ｙ又はＸ−ＰＡＡ−リンカー−ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡ−Ｙであるものであって、式中のＸ及びＹがＯＭｅ及びＮＨ２から別個に選択され、「リンカー」がリンカー結合又は任意の連結基であるものが含まれる。上記の各態様においては、ＹはＮＨ２であることが好ましい。
【００２０】
［リンカー］
リンカーは、本方法の反応条件下で開裂不可能であることが好ましい。開裂不可能なリンカー結合として好ましいのはアミド結合であることが確認されている。ＳＳＬ−リンカー−ＰＡＡ触媒は、ＳＳＬ−（連結基）及びＰＡＡから典型的に調製される。この態様においては、連結基は求核基であるか、求核基を含むものである。かかる求核連結基は、ＰＡＡを攻撃して、対応する連結基を供給する。連結基は、−ＮＨ２基であるか、−ＮＨ２基を含むものであることが好ましく、−Ｏ−ヒドロカルビル−ＮＨ２、−ヒドロカルビル−ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ２ＮＨ２）２（ＮＨ２）から選択されるものであることがさらに好ましい。−Ｃ（ＣＨ２ＮＨ２）２（ＮＨ２）などの連結基については、ＰＡＡへの付着用に、２以上の連結部位が設けられている。これらの態様における触媒は、式ＳＳＬ−リンカー−（ＰＡＡ）ｎであるもの、又は式ＳＳＬ−リンカー−（ＰＡＡ）ｎの基を含むものであって、式中のｎが２以上の整数であるものであってもよい。
【００２１】
ここで使用している「ヒドロカルビル基」という語は、少なくともＣおよびＨを含み、他の適切な置換基を任意に１以上含んでいてもよい基を意味している。そのような置換基の例としては、ハロゲン、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環式基などが挙げられる。置換基がそのまま環式基となっている場合の他に、置換基が組み合わさって環式基を形成している場合がある。ヒドロカルビル基が２以上のＣを含む場合、そのような炭素は、必ずしもお互いを連結させる必要がない。例えば、少なくとも２個の炭素が適切な元素又は基を介して連結されていてもよい。したがって、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含んでいてもよい。適切なヘテロ原子は当業者には識別可能なものであり、その例としては、硫黄、窒素及び酸素が挙げられる。ヒドロカルビル基の非限定的な例として、アシル基がある。
【００２２】
典型的なヒドロカルビル基に、炭化水素基がある。ここで「炭化水素」という語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基という線状、分枝状又は環状でもよい基、又はアリール基のいずれか１つを意味する。炭化水素という語は、そうした基のうちで、置換されていてもよい基をも含む。炭化水素が、置換基を有する分枝状の構造のものの場合は、炭化水素の基幹部又は分枝のいずれかに置換が生じていてもよい。あるいは、炭化水素の基幹部及び分枝に置換が生じていてもよい。連結基の炭化水素としては、Ｃ１−６アルキルが好ましく、（ＣＨ２）１−６がより好ましい。
【００２３】
ＰＡＡは、ＰＡＡを形成した後で連結基に結合させることによって連結基に付着させてもよく、又はアミノ酸単位を連結基に段階的に添加することにより合成してもよい。
【００２４】
［ＰＡＡ］
ポリアミノ酸は、システイン、グリシン、ネオペンチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、シスチン、トレオニン、メチオニン、ジヨードチロシン、チロキシン、ジブロモチロシン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、オルニチン、アルギニン、リジン及びヒスチジンから選択される、一つのアミノ酸のホモポリマーでも、二つ以上のアミノ酸からなるコポリマーでもよい。
【００２５】
ポリアミノ酸は、ロイシン、アラニン及びネオペンチルグリシンから選択される、一つのアミノ酸のホモポリマー又は二つ以上のアミノ酸からなるコポリマーであることが好ましい。さらに好ましい態様におけるポリアミノ酸は、ロイシンのホモポリマーである。
【００２６】
すなわち、本発明のさらなる態様においては、ポリアミノ酸が、ロイシン、アラニン及びネオペンチルグリシンから選択される、一つのアミノ酸のホモポリマー又は二つ以上のアミノ酸からなるコポリマーであることを特徴とする、可溶性ポリマー及びポリアミノ酸からなる触媒が提供される。
【００２７】
ＰＡＡに含まれるアミノ酸残基としては、２−５０個が好適であって、５−２５個が好ましく、５−１５個、例えば、５個、１０個、１５個がより好ましい。
【００２８】
［ＳＳＬ］
本方法を実施する溶媒中で触媒が可溶性となるように、可溶性ポリマーが選択される。可溶性ポリマーは、スチレン、ビニルアルコール、エチレンイミン、アクリル酸、メチレンオキシド、エチレングリコール、プロピレンオキシド及びアクリルアミドから選択される、ホモポリマー、又はモノマーのコポリマーでもよい。好ましい態様における可溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はその誘導体である。誘導体には、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍ−ＰＥＧ）及びポリエチレングリコール（ビス）アミン［アミノ−ＰＥＧ］が含まれる。
【００２９】
ＳＳＬ又は本方法の溶媒系としては、触媒を本方法で使用した後で容易に回収できるようなものを選択してもよい。ひとつの溶媒には可溶性だが、二番目の溶媒には不溶性であるＳＳＬを選択してもよい。反応後、かかる触媒を抽出して二番目の溶媒に添加してもよい。この溶媒におけるＳＳＬの不溶性は、結果として触媒を溶媒から遊離させることになる。その後、例えば濾過などにより、触媒を直ちに回収してもよい。
【００３０】
【実施例】
本実施例においては、平均分子量３５００のアミノ−ＰＥＧ（上記）とＬ−ロイシンＮ−カルボキシ無水物との重合を開始させることにより、可溶性触媒を作製する。エポキシ化に用いられる塩基性条件下で触媒が安定するためには、成長中のペプチドへのアミド結合が望ましいため、このアミンは、誘導体ではないＰＥＧであることが好ましい。可溶性触媒を使用すると、優れた不斉触媒に必要とされる平均鎖長が短くてすむことが示されている。平均鎖長が５と短い可溶性触媒を使用すると、被験基質のカルコンは、９７％のｅｅでエポキシ化される（下式）。これは、不溶性樹脂上で支持された５ｍｅｒのオリゴロイシンを使用した場合に比べてはるかに高い数字である。これについてさらに調べるため、液相ペプチド合成法を用いて、正確な数のロイシン残基を支持体に結合させた。
【００３１】
【化４】
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【００３２】
上記触媒作用において、１０ｍｅｒのＬ−ロイシンＮ−カルボキシ無水物をアミノ−ＰＥＧとともに使用し、先行技術にある、類似した１０ｍｅｒの不均一アミノ酸による触媒作用と比較した。反応生成物のＨＰＬＣトレースを、図１及び２に示す。際立っているピークは、以下のとおりである。
【００３３】
【化５】
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【００３４】
【化６】
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【００３５】
【化７】
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【００３６】
先行技術の不均一系と比較して、本発明の触媒が高い転換率及びｅｅを提供することが、これらのトレースからはっきりと見てとれる。
【００３７】
実施例１［ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍ−ＰＥＧ）上での、ポリロイシンの合成］
このタイプの触媒のいくつかについてはそれぞれｅｅが観察されているが、２つの大きな問題点がこのアプローチの妨げとなっていた。その問題点とは、第一に、水分の存在によってｌｅｕ−ＮＣＡの重合が開始したのではないことを保証できるほど充分に乾燥したＭ−ＰＥＧのサンプルを得るのは困難であること、そして、おそらくはポリペプチドと可溶化支持体との間のエステル結合の開裂によると思われるが、エポキシ化の間に触媒が溶液から徐々に沈降することである。
【００３８】
こうした困難を回避するため、開始剤としてアミノ−ＰＥＧ［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］を代わりに使用した。一般的に、アミンはアルコール類や水と比べて求核性が強いため、サンプル中の微量水分は、ｌｅｕ−ＮＣＡの開始剤として対抗できるほどの効果をもたない。さらに、結果として生じた、ポリペプチドへのアミド結合は、塩基性エポキシ化条件下では安定しているため、触媒が反応溶液から沈降することはない。
【００３９】
実施例２［アミノ−ＰＥＧ上のポリロイシンの合成及び実験（初回バッチ）］
ｌｅｕ−ＮＣＡ（１６４．５ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）及びアミノ−ＰＥＧ（１４０ｍｇ、０．４１７９ｍｍｏｌ、１／２５ｅｑ）を９０℃で一晩乾燥させ（アミノ−ＰＥＧはあらかじめ１．１ｍｂａｒで５．５時間乾燥させておいた）、窒素下において乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中でまとめて攪拌した。
【００４０】
３日後のＩＲでは、多量のＰＬＬ（１６５４ｃｍ−１）と少量のＮＣＡが認められた。７日後にジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加えて生成物を沈降させ、かかる生成物を、シンター（ｓｉｎｔｅｒ）中でさらにジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、２６８ｍｇ（定量収量）の白色固体［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）ＸＮＨ］２ＰＥＧ（Ｘ＝１２．５と仮定）を得た。
【００４１】
［（ａ）ＴＨＦ及び（ｂ）ＣＣｌ４における均一エポキシ化用アミノ−ＰＥＧ−ＰＬＬの初回バッチの実験］
生成物の６０．３ｇを別々のバイアルに入れ、（ａ）ＴＨＦ及び（ｂ）ＣＣｌ４中でそれぞれ１時間攪拌した。その後、溶液（ａ）及び懸濁液（ｂ）を濾紙で濾過して（ａ）と（ｂ）の２本のバイアルにそれぞれ分け、そこにさらに１ｍｌの溶媒を添加した。
【００４２】
カルコン（５０ｍｇ）、ＵＨＰ（３５ｍｇ、１．５ｅｑ）及びＤＢＵ（７５μＬ、２ｅｑ）を（ａ）に添加した。
【００４３】
４ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）、カルコン（５０ｍｇ）及び３０％の過酸化水素水溶液（０．２５ｍｌ）を（ｂ）に添加した。８時間後、さらに０．２５ｍｌを（ｂ）に添加した。
【００４４】
【表１】
2004501123.tif 000010
【００４５】
［（ｃ）ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ２及び（ｄ）トルエン／ＮａＯＨにおける均一エポキシ化用アミノ−ＰＥＧ−ＰＬＬの初回バッチの実験］
（ｃ）５９．６ｇ及び（ｄ）５９．５ｇのポリロイシンに、１：１のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）及び１：１のトルエン／ＮａＯＨ（２ｍｌ）をそれぞれ添加した。４時間攪拌した後、（ｃ）及び（ｄ）を濾紙で濾過してバイアルに取り、同じ溶媒混合物をさらに２ｍｌ使用した。
カルコン（５０ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３．１．５．Ｈ２Ｏ２（５６ｍｇ、１．５ｅｑ）を、（ｃ）に添加した。
カルコン（５０ｍｇ）及びＨ２Ｏ２（３０％水溶液、０．５ｍｌ）を（ｄ）に添加した。
【００４６】
【表２】
2004501123.tif 000011
【００４７】
条件（ｅ）、Ｈ２Ｏ２水溶液、ＤＢＵ及びＴＨＦにより急速な反応が生じたが、ｅｅは認められなかった。
【００４８】
実施例３［アミノ−ＰＥＧ上のポリロイシンの合成及び実験（２回目のバッチ）］
調製；ｌｅｕ−ＮＣＡ（１．１９８ｇ、２０ｅｑ）及びアミノ−ＰＥＧ（０．６３８４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中で５日間攪拌した。ＮＣＡが残存していないことがＩＲで認められたため、生成物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で沈降させ、シンター中でさらにエーテルを用いて洗浄し、乾燥させ、１．３５５７ｇ（９０％）の生成物を得た。
【００４９】
実験：一部可溶性（ＴＨＦで３７％）のこの触媒１００ｍｇをＵＨＰ（１００ｍｇ）と共にＴＨＦ（１．８ｍｌ）及びＤＢＵ（０．２ｍｌ）中で２０分間攪拌した後、濾過して、カルコン（５０ｍｇ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）を入れておいたバイアルに入れた。ＨＰＬＣで進行状況をモニターした（検分のこと）。
【００５０】
【表３】
2004501123.tif 000012
【００５１】
この触媒のサンプルを、微量分析のために送付した。
【００５２】
エーテルで沈降させた後で、シンターから回収できた触媒は６ｍｇだけであることから、５０ｍｇのカルコンを用いて上記と全く同様の実験をしたときのｅｅは２−５％となったが、これはバックグラウンド反応によるものである。基質と酸化剤をより小規模に使用して実験を行った場合には、より高いｅｅが認められると思われる。
【００５３】
［アミノ−ＰＥＧ−ＰＬＬの２回目のバッチを用いたさらなる作業］
その後、触媒のこのバッチを用いてより高いｅｅが得られることがわかり、膜フィルターを利用した改良型回収手順によって、再利用物質のｅｅが増加した。２回目のバッチのアミノ−ＰＥＧ−ＰＬＬ（１．０５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で攪拌し、８０分後に濾過した。シンターから、３４５ｇの不溶性触媒を回収した。これは、保管中にＮＣＡが吸収した微量水分による生成物であり、アミノ−ＰＥＧ開始剤の添加前にいくらかは重合を引き起こしたと思われる。３９１ｇ（３７％）の可溶性触媒を濾過物から回収した。１０４ｍｇの可溶性及び不溶性断片を、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びカルコン（５０ｍｇ）を入れた別々のバイアルに入れた。酸化溶液Ｘ（１．４ｍＬ）をその後添加し、ＨＰＬＣで反応をモニターした。３時間後、酸化溶液Ｙ（１．４ｍｌ）を、両方の反応物に加えた。
【００５４】
【表４】
2004501123.tif 000013
Ｘ：２０分間攪拌してから濾過したＵＨＰ（２００ｍｇ）、ＤＢＵ（０．４ｍｌ）、ＴＨＦ（３．６ｍｌ）。
Ｙ：ＤＢＵをＴＨＦ（０．４ｍｌ）に代えた以外はＸと同じ。
【００５５】
［回収手順］
可溶性断片をジエチルエーテルで沈降させ、ＨＰＬＣ膜フィルターを使って回収した。かかるフィルターを、ジエチルエーテルと水を別個に用いて入念に洗浄してから回収し、ＴＨＦ中で洗浄して、例えばエポキシカルコンなど、いくつかの副産物とともに触媒を回収した。ＴＨＦ溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去し、触媒を含有する固体物質２１３ｍｇを得た（最大４８％）。この生成物１００ｍｇについて、２回目の酸化溶液を添加するタイミング以外は前記と全く同じ条件で実験を行った。
【００５６】
【表５】
2004501123.tif 000014
【００５７】
実施例４［アミノ−ＰＥＧ上の平均鎖長５−２５のポリロイシンの合成及び実験］
［Ｌ−ロイシンＮＣＡの調製］
Ｌ−ロイシン（１５．００ｇ、０．１１４４ｍｏｌ）を、真空下で一晩１００℃に加熱し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に懸濁して、還流冷却器を取りつけた三口フラスコ内で、Ｎ２圧力下にて４５℃で攪拌した。固体添加チューブを介して、トリホスゲン（１３．５７４ｇ、０．４ｅｑ）を添加した。約８０分後、反応物は透明になっており、濾過剤セライト（深さ５ｃｍ）を入れたシンター漏斗（直径８ｃｍ、多孔度３）からＲＢフラスコまで、混合物を乾燥ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗い流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を可能なかぎり最少の量（約８０ｃｍ３）のＴＨＦに再懸濁した。ヘキサン（１Ｌ）を添加してＮＣＡを沈降させた。かかるフラスコを氷浴に３０分間入れた。沈降物を濾過して乾燥させ、白色結晶性固体として８．８８ｇ（４９％）のＬ−Ｌｅｕ−ＮＣＡを得た。
【００５８】
［Ｌｅｕ−ＮＣＡの重合］
［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）ＸＮＨ］２ＰＥＧでＸが５、１０、１５、２０、２５のものを目的の生成物として、５回の反応を設定した。ソックスレー抽出器で洗浄したアミノ−ＰＥＧを開始剤として使用した。
【００５９】
５ｍｅｒ：開始剤０．５１４６ｇ；Ｌ−ＬｅｕＮＣＡ０．３６６７ｇ（１０ｅｑ）；ＴＨＦ５０ｍｌ
１０ｍｅｒ：開始剤０．５１４６ｇ；Ｌ−ＬｅｕＮＣＡ０．７３３３ｇ（２０ｅｑ）；ＴＨＦ５０ｍｌ
１５ｍｅｒ：開始剤０．５１４６ｇ；Ｌ−ＬｅｕＮＣＡ１．１００ｇ（３０ｅｑ）；ＴＨＦ５０ｍｌ
２０ｍｅｒ：開始剤０．５１４６ｇ；Ｌ−ＬｅｕＮＣＡ１．４６６７ｇ（４０ｅｑ）；ＴＨＦ１００ｍｌ
２５ｍｅｒ：開始剤０．５１４６ｇ；Ｌ−ＬｅｕＮＣＡ１．８３３３ｇ（５０ｅｑ）；ＴＨＦ１００ｍｌ
【００６０】
微量分析結果に基づく等量の計算；洗浄したアミノ−ＰＥＧのＮ含有量＝１．２７％（すべてのＮが開始剤として利用可能であると仮定）及びＮＣＡの分子量（１５７．１６７９）。反応物はすべて、フラスコに添加された少量の活性化４Åモレキュラーシーブを有しており、Ｎ２下において室温で攪拌された。
【００６１】
精密検査：８日後、各反応物をエーテル（５００ｍｌ）に添加し、シンター漏斗へ洗い流した。シーブをピンセットで抜き取り、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテル（２×２００ｍｌ）を用いて生成物を洗浄した後、新しいフラスコをシンター漏斗の下に置き、ＴＨＦ（２×１００ｍｌ）で洗浄してから濾過物を減圧下に除去することによって可溶性生成物を回収した。シンター中に残った不溶性ポリロイシンの質量も、各事例について記録した。
【００６２】
【表６】
2004501123.tif 000015
【００６３】
［これらサンプルの微量分析］
微量分析のため、可溶性サンプルを提出した。得られたデータの分析方法は２通りある。
（ｉ）アミノ−ＰＥＧが完全に二官能化されていると仮定すると、Ｎ含有量が１．２７％であれば、分子量は２２０５となる。
（ｉｉ）ＭＡＬＤＩのデータ（セクション１３）から、平均分子量は約３４７０である。窒素の含有量が１．２７％ということは、ＰＥＧの１つのポリマーにおける窒素の分子量は、平均４４．０６９であり、官能化の程度は平均して３．１４６２となる。
【００６４】
方法（ｉ）又は（ｉｉ）を使用するかどうかについては、まず微量分析のデータを使って各サンプル中のＰＬＬの比率を計算する必要があった。Ｎのパーセンテージがロイシンリピート単位では１２．３７％で、アミノ−ＰＥＧでは１．２７％であることはわかっているため、（これら２つの値の間で）サンプルのＮ含有量が低下すると、本発明者らのサンプル中のポリロイシンのパーセンテージは上がることになる。本発明者らの触媒についての微量分析の結果は次のとおりである。
【００６５】
【表７】
2004501123.tif 000016
【００６６】
［計算例］
【数２】
2004501123.tif 000017
【００６７】
よって、５ｍｅｒについては、％Ｎ（サンプル）＝４．５３５（平均）
よってＹは、
【００６８】
【数３】
2004501123.tif 000018
【００６９】
［方法（ｉｉ）を利用した鎖長の計算］
５ｍｅｒについては、
【００７０】
【数４】
2004501123.tif 000019
【００７１】
よって、
【００７２】
【数５】
2004501123.tif 000020
【００７３】
【数６】
2004501123.tif 000021
【００７４】
【数７】
2004501123.tif 000022
【００７５】
【数８】
2004501123.tif 000023
【００７６】
【表８】
2004501123.tif 000024
【００７７】
［このシリーズのエポキシ化用触媒の実験］
５つのバイアルに、下記のとおりアミノ−ＰＥＧ−ＰＬＬ及びカルコンを入れた。
【００７８】
【表９】
2004501123.tif 000025
【００７９】
ＵＨＰ（０．５ｇ）をＴＨＦ（４９．５ｍｌ）及びＤＢＵ（０．５ｍｌ）中で溶解し、Ｎ２圧力下で２０分間前攪拌し、その後濾過した。０時間後及び４時間後に０．１ｍｌ／ｍｇのカルコンを各反応物に添加した。４日後、ＵＨＰ（５７０ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で攪拌し、Ｎ２下で２０分間攪拌して、濾過した。この溶液の０．１ｍｌ／ｍｇのカルコンも、各反応物に添加した。
【００８０】
【表１０】
2004501123.tif 000026
【００８１】
［ＴＨＦにおけるＵＨＰの可溶性の滴定］
方程式：
【００８２】
【数９】
2004501123.tif 000027
【００８３】
【数１０】
2004501123.tif 000028
【００８４】
溶液１：ＵＨＰ（０．５００ｇ）をＴＨＦ（４９．５ｍｌ）及びＤＢＵ（０．５ｍｌ）中で溶解し、室温で２０分間攪拌し、濾過した。この溶液３６．３５ｃｍ３が、Ｈ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４中の３３．４ｍｇのＫＭｎＯ４を脱色したことにより、存在するＨ２Ｏ２の濃度＝０．０１４５ｍｏｌ．ｄｍ−３となり、ＵＨＰからのＨ２Ｏ２の溶解が１００％の場合は、０．１０６３ｍｏｌ．ｄｍ−３となるため、溶解％は１３．６７％となる。
【００８５】
溶液２：０．５５０ｇのＵＨＰを使用し、混合物を４０分間攪拌したことを除いては上記のとおりである。この溶液３０．８５ｃｍ３が、５３．１ｍｇの酸性化ＫＭｎＯ４水溶液を中和したことにより、存在するＨ２Ｏ２の濃度＝０．０２１８ｍｏｌ．ｄｍ−３となり、ここでの溶解が１００％の場合は、０．１１６９ｍｏｌ．ｄｍ−３という濃度となるため、今回はＨ２Ｏ２の１８．６６％が溶解したことになる。
【００８６】
実施例５［アミノ−ＰＥＧ上の平均鎖長３のポリロイシンの合成及び実験（二回のバッチ）］
【００８７】
第１回３ｍｅｒ−調整：Ｌｅｕ−ＮＣＡ（０．２１４３、３ｅｑ）及びソックスレー抽出器で洗浄したアミノ−ＰＥＧ（０．５０１４ｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で、Ｎ２圧力下、室温で攪拌した。２日後のＩＲで、ＮＣＡが存在しないことが示されたため、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加して生成物を沈降させ、さらにエーテル（２×１００ｍｌ）を用いてかかる生成物をシンター中で洗浄した。ＴＨＦ（４×５０ｍｌ）を使用して、可溶性ポリマー生成物を抽出し、かかるＴＨＦを減圧下に除去して［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）３ＮＨ］２ＰＥＧ（５６６．５ｍｇ）を得た。微量分析：Ｃ＝５４．５５、５４．５９：Ｈ＝９．３０、９．３２：Ｎ＝２．９７、２．９９：平均鎖長＝１．７７。
【００８８】
第２回３ｍｅｒ−調整：前述の方法と全く同じで、ＮＣＡも同じものを使用した。これは、前回から今回の調製までの数週間、デシケーターで保管していた。これらの触媒の実験については、下記の「５−２５ｍｅｒを用いた実験のその他の結果」を参照のこと。
【００８９】
実施例６［アミノ−ＰＥＧ上の平均鎖長５のポリロイシンの、メタノール中での合成］
Ｌｅｕ−ＮＣＡ（６９．１ｍｇ、５ｅｑ）及びアミノ−ＰＥＧ（９７．０ｍｇ、乾燥させてはいるが、ソックスレー抽出器での洗浄は行っていない）を、無水ＭｇＳＯ４（１．１７ｇ）を含むＡＲメタノール中でＮ２下で攪拌した。２日後のＩＲで、ＮＣＡが存在しないことが示されたため、メタノールを除去し、固体生成物をシンター漏斗中でジエチルエーテルで数回洗浄し、可溶性生成物をＴＨＦ（２８．６ｍｇ）で抽出した。実験結果については、下記の実施例「可溶性触媒のシリカへの吸着」を参照のこと。
【００９０】
実施例７［アミノ−ＰＥＧ上の、鎖長が正確に（１、２、３、４）であるポリロイシンの合成］
可溶性ポリマーに支持されたペプチドの合成の概略反応式を以下に示す。
【００９１】
【化８】
2004501123.tif 000029
【００９２】
［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）１ＮＨ］２ＰＥＧの合成
カップリング：ＦｍｏｃＬｅｕＯＨ（２．８８４ｇ、２ｅｑ）を、乾燥ＤＭＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２下で室温で攪拌した。ＤＩＣ（１．２７８ｍｌ、２ｅｑ）を添加し、続いてＨＢＴＵ（３．０９５ｇ、２ｅｑ）及びアミノ−ＰＥＧ（４．５００ｇ、１ｅｑ）を添加した。Ｋａｉｓｅｒ実験（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３４， ５９５， １９７０）により、カップリングをモニターした。６日後、溶媒を減圧下に除去し、還流ジエチルエーテルを用いて固体生成物をソックスレー抽出器で洗浄し（約１０分／サイクルで３時間）、ＴＨＦで可溶性生成物を抽出した（約３０分／サイクルで一晩）。エーテル可溶性断片（主に過剰なＦｍｏｃＬｅｕＯＨ）のＮＭＲでは、ＰＥＧの存在は全く認められなかった。
【００９３】
脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）：ＴＨＦ可溶性生成物［Ｆｍｏｃ（Ｌ−Ｌｅｕ）１ＮＨ］２ＰＥＧを、乾燥ＤＮＦ（８０ｍｌ）及びピペリジン（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２下で室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体生成物をシンター中でジエチルエーテル（×５）を用いて洗浄し、脱保護による副産物を除去した。その後、ＴＨＦを用いて可溶性生成物をシンター中で洗浄し、ＴＨＦはその後減圧下に除去して［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）１ＮＨ］２ＰＥＧ（５．０９ｇ、定量収量）を残した。
【００９４】
［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）２ＮＨ］２ＰＥＧの合成
カップリング：［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）１ＮＨ］２ＰＥＧ（４．５４ｇ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２下で室温で攪拌した。ＦｍｏｃＬｅｕＯＨ（２．５７２ｇ、２ｅｑ）、ＨＢＴＵ（２．７６０ｇ、２ｅｑ）及びＤＩＣ（１．１４０ｍｌ、２ｅｑ）を添加した。４４時間後のＫａｉｓｅｒ実験では、青く変色するのに１分を要した。溶媒をその後減圧下に除去し、ジエチルエーテルを用いて固体生成物をシンター漏斗中で数回洗浄した（エーテル可溶性生成物を３．７９ｇ回収した）。ＴＨＦで数回洗浄することにより、可溶性生成物（５．２５ｇ、９０％収量）を抽出した。
【００９５】
脱保護：ＴＨＦ可溶性生成物［Ｆｍｏｃ（Ｌ−Ｌｅｕ）２ＮＨ］２ＰＥＧを、乾燥ＤＮＦ（８０ｍｌ）及びピペリジン（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２下で室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体生成物をシンター中でジエチルエーテル（×５）を用いて洗浄し、脱保護による副産物（０．９２ｇ）を除去した。その後、ＴＨＦを用いて可溶性生成物をシンター中で洗浄し、その後ＴＨＦを減圧下に除去して［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）２ＮＨ］２ＰＥＧ（４．１１ｇ）を残した。ＮＭＲスペクトルを得た（セクション１３）。
【００９６】
［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）３ＮＨ］２ＰＥＧの合成
カップリング：［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）２ＮＨ］２ＰＥＧ（３．５９ｇ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２下で室温で攪拌した。ＦｍｏｃＬｅｕＯＨ（１．９０８ｇ、２ｅｑ）、ＨＢＴＵ（２．０４８ｇ、２ｅｑ）及びＤＩＣ（０．８４５ｍｌ、２ｅｑ）を添加した。４８時間後のＫａｉｓｅｒ実験では、青く変色するのに３０秒を要した。しかし、今回もやはり溶媒を減圧下に除去し、ジエチルエーテルを用いて固体生成物をシンター漏斗中で数回洗浄した（エーテル可溶性生成物を１．４７ｇ回収した）。ＴＨＦで数回洗浄することにより、ＴＨＦ可溶性生成物（４．７９ｇ）を抽出し、その後この溶媒を減圧下に除去した。
【００９７】
脱保護：ＴＨＦ可溶性生成物［Ｆｍｏｃ（Ｌ−Ｌｅｕ）３ＮＨ］２ＰＥＧを、乾燥ＤＮＦ（８０ｍｌ）及びピペリジン（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２下で室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、シンター中でジエチルエーテル（×５）を用いて固体生成物を洗浄した後、ＴＨＦを用いてシンター中で可溶性部分を洗浄し、その後ＴＨＦを減圧下に除去して［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）３ＮＨ］２ＰＥＧ（４．５３ｇ）を残した。かかる生成物をトルエンで洗浄すると、合成のこの段階で蓄積した黄変がかなり薄くなるが、トルエンの除去後に残った残留物のＮＭＲスペクトル中にＰＥＧが認められることがわかった。
【００９８】
［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）４ＮＨ］２ＰＥＧの合成
カップリング：［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）３ＮＨ］２ＰＥＧ（３．２４ｇ、１ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２下で室温で攪拌した。ＦｍｏｃＬｅｕＯＨ（１．５９ｇ、２ｅｑ）、ＨＢＴＵ（１．７０５ｇ、２ｅｑ）及びＤＩＣ（０．７０４ｍｌ、２ｅｑ）を添加した。４８時間後、溶媒を減圧下に除去し、ジエチルエーテルを用いて固体生成物をシンター漏斗中で数回洗浄した。ＴＨＦで数回洗浄することにより、可溶性生成物（４．２６ｇ）を抽出し、その後この溶媒を減圧下に除去した。
【００９９】
脱保護：ＴＨＦ可溶性生成物［Ｆｍｏｃ（Ｌ−Ｌｅｕ）４ＮＨ］２ＰＥＧを、乾燥ＤＮＦ（６０ｍｌ）及びピペリジン（１５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２下で室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体生成物をシンター中でジエチルエーテル（×５）を用いて洗浄した後、ＴＨＦを用いて可溶性生成物をシンター中で洗浄し、その後ＴＨＦを減圧下に除去して［Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）４ＮＨ］２ＰＥＧ（３．３９ｇ）を残した。かかる生成物を漂白作用のある炭と共に攪拌しても、ある程度の黄色色素を抜き取るだけにとどまることがわかった（このように精製を試みた後、２．２５ｇの生成物を回収した）。
【０１００】
ＵＨＰ条件における正確な鎖長のポリロイシンの実験
触媒（１ｍｅｒ、２ｍｅｒ、３ｍｅｒ又は４ｍｅｒを５０ｍｇ）及びカルコン（２５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れる。ＴＨＦ中でＵＨＰ（１．５ｇ）をＮ２下で４０分間攪拌し、濾過と滴定を行う。この溶液２０ｍｌが、酸性化ＫＭｎＯ４水溶液１１６．８ｍｇを漂白することがわかっている。この溶液１．８ｍｌ（Ｈ２Ｏ２の１．３８ｅｑ）を、ＤＢＵ（２７μＬ、１．５ｅｑ）とともにその後それぞれのバイアルに添加して、反応を開始させる。１７時間後、ＵＨＰ（１００ｍｇ）及びＤＢＵ（１００ｍｌ）を、直接各反応物に添加する。
【０１０１】
【表１１】
2004501123.tif 000030
【０１０２】
実施例８［５、１０、１５、２０、及び２５ｍｅｒを用いた、さらなる実験結果］
［ＴＨＦ／ＴＢＭＥ／Ｈ２Ｏ２条件を使用］
可溶性触媒（Ｘｍｇ：１×１０−５モルのポリロイシン鎖が存在するような量）及びカルコン（５０ｍｇ）をバイアルに入れ、ＴＨＦ（１ｍｌ）及びＤＢＵ（５６μＬ、１．５ｅｑ）中で２５分間前攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ２を含むＴＢＭＥ（０．５ｍｌ、１．６９ｅｑ）を添加して反応を開始させた。
【０１０３】
この溶液を作製するため、ＭｇＳＯ４（２０．０ｇ）を含むＴＢＭＥ（５０ｍｌ）でＨ２Ｏ２の３０％水溶液１２ｍｌを３０分間乾燥させた後、濾過して、ＭｇＳＯ４（２０．０ｇ）を入れた別の三角フラスコに入れ、さらにＴＢＭＥ（２０ｍｌ）を用いて濾過を行った。この懸濁液を５０分間攪拌した。濾過後、この溶液０．５ｍｌが２５．７ｍｇの酸性化ＫＭｎＯ４水溶液を漂白した。この溶液中のＨ２Ｏ２の濃度は時間が経過しても安定していることがわかったが、溶液の乾燥が正しく行われなかったのかもしれない（高比率のバックグラウンド反応）。
【０１０４】
モレキュラーシーブはＴＢＭＥ中のＨ２Ｏ２溶液を乾燥させる。固形ポリロイシン触媒を用いたカルコンのエポキシ化では、９２％というｅｅを得たが、Ｈ２Ｏ２の濃度が（例えば、１０分間で０．８Ｍから０．２Ｍというように）急激に低下したため、この方法は、酸化剤溶液の各種反応物への連続添加には使用できなかった。ＨＰＬＣの結果を下記の表に示す。
【０１０５】
【表１２】
2004501123.tif 000031
【０１０６】
実施例９［可溶性触媒のシリカへの吸着（Ｇｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｇ．： Ｆｉｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔ， ｐ７）］
１０ｍｅｒの可溶性ポリロイシン（２１３ｍｇ）及びシリカ（７２５ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で室温で４８時間ゆっくりと攪拌した。結果として生じたシリカ吸着触媒をシンター漏斗へと濾過し、そこでＴＨＦ（３×１０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍｌ）、そして再びＴＨＦ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。シンターからは６９２ｍｇのシリカ結合１０ｍｅｒを回収し、濾過物からは１４７ｍｇの１０ｍｅｒを回収した。５ｍｅｒ−２５ｍｅｒシリーズの実験で用いた均一性ＵＨＰ／ＴＨＦ条件で、メタノール中で形成した５ｍｅｒの可溶性ポリロイシンと共に、これら２つの触媒を実験した。
【０１０７】
形成した５ｍｅｒ（ＭｅＯＨ）（シリカなし）
触媒（１１．７ｍｇ）及びカルコン（１１．７ｍｇ）に、溶液Ｘ（１．１７ｍｌ）を添加した。２時間後及び２３時間後に、溶液Ｙ（０．２９ｍｌ）を添加した。
【０１０８】
１０ｍｅｒ（シリカ上、又はシリカから遊離した状態）
触媒（４５．７ｍｇ）及びカルコン（４５．７ｍｇ）に、溶液Ｘ（４．５７ｍＬ）を添加した。２時間後及び２３時間後に、溶液Ｙ（１．１４ｍｌ）を添加した。
【０１０９】
溶液Ｘ：ＴＨＦ（４９．５ｍｌ）及びＤＢＵ（０．５ｍｌ）中でＵＨＰ（０．５ｇ）をＮ２下で室温で２０分間攪拌し、濾過した。
溶液Ｙ：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中でＵＨＰ（２．０２ｇ）をＮ２下で室温で２０分間攪拌し、濾過した。
【０１１０】
【表１３】
2004501123.tif 000032
【０１１１】
実施例１０［ロイシン−ＮＣＡの調製及び重合］
［ロイシン−ＮＣＡの調製］
ロイシン（１５ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を高真空下、９０℃で一晩乾燥させ、５０℃まで冷却した後ＴＨＦ（１８０ｍｌ）に懸濁した。あらかじめＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解しておいたトリホスゲン（１３．５１ｇ、０．４ｅｑ）を、３０分以上にわたってゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌した後、透明な溶液を得た。さらに１時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を最少量のトルエン（約１００ｍｌ）中に溶解した。ｎ−ヘキサン（約２００ｍｌ）を添加して、生成物の沈降を開始させた。生成物を濾過し、ｎ−ヘキサン（２×１００ｍｌ）で二度洗浄し、乾燥させて、白色の結晶性固体として、１２．１７ｇ（８５％）のＬ−ロイシン−ＮＣＡを得た。
【０１１２】
［ロイシン−ＮＣＡの重合］
Ｈ（Ｌ−Ｌｅｕ）ＸＮＨＰＥＧ−Ｙにおいて、ＹがＭｅＯでＸが１５のものを目的の生成物として、反応を設定した。開始剤として、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＮＨ２を使用した。
１５ｍｅｒ：開始剤５．００ｇ；Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＣＡ２．４０ｇ（１５ｅｑ）；ＴＨＦ２００ｍｌ
反応をＩＲでモニターした。５日後には、少量のＬ−Ｌｅｕ−ＮＣＡのみが観察され、７日後にはすべてのＬ−Ｌｅｕ−ＮＣＡが完全に消費されていた。
【０１１３】
精密検査：７日後、反応混合物を元の量の約３分の１に濃縮し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を添加して固形物を沈降させた。懸濁液を氷浴中で３０分間攪拌し、結果として生じた固形物を濾過し、エーテル（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で２時間乾燥させ、６．５ｇの粗原料を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、濾紙で濾過して不溶性残留物を除去した。濾過物を減圧下に濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）を添加して生成物を沈降させた。これを濾過し、エーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で６時間乾燥させて、４．５ｇ（約６６％）のＨ（Ｌ−Ｌｅｕ）ＸＮＨＰＥＧ−Ｙを得た。
【０１１４】
本発明の要旨から逸脱することなく、本発明に多様な改良及び変更を加えられることは、当業者であれば明らかである。ここまで本発明を、特定の好ましい形態に関連して記述してきたが、クレーム記載の本発明がそうした特定の形態に不当に制限されるべきではないことは、承知されてしかるべきである。特に、ここに記述した本発明の実施形態に対して種々の改良を施すことは、化学及びその関連分野の当業者にとっては自明であるが、そのような改良を施したものについても、上記に示すクレームの範囲に含まれるものとする。
【図１】
2004501123.tif 000034
【図２】
2004501123.tif 000035
【国際公開パンフレット】
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2004501123.tif 000037
2004501123.tif 000038
2004501123.tif 000039
2004501123.tif 000040
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2004501123.tif 000042
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2004501123.tif 000044
2004501123.tif 000045
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【国際調査報告】
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