(57)【要約】本発明は、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩、および該塩を含む医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一部が結晶形であることを特徴とする、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２】
溶媒がトルエンおよび／またはジオキサンを含む、クロピドグレルの溶液から塩を析出させて製造することを特徴とするクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３】
少なくとも一部が結晶形であることを特徴とする請求項２に記載の塩。
【請求項４】
溶媒分子を含むことを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の塩。
【請求項５】
溶媒がトルエンおよびジオキサンから選択されることを特徴とする請求項４に記載の塩。
【請求項６】
結晶形であり、且つトルエンを含む塩であって、その粉末Ｘ線スペクトルの強い方から１０個のピーク強度が以下に示す２θ値を有することを特徴とする請求項５に記載の塩。
2006515338.tif 000016
【請求項７】
図１で示される粉末Ｘ線スペクトルを有することを特徴とする請求項６に記載の塩。
【請求項８】
結晶形であり、且つジオキサンを含む塩であって、その粉末Ｘ線スペクトルの強い方から１０個のピーク強度が以下に示す２θ値を有することを特徴とする請求項５に記載の塩。
2006515338.tif 000017
【請求項９】
図２で示される粉末Ｘ線スペクトルを有することを特徴とする請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
クロピドグレル溶液から塩を析出させ、該溶液の溶媒がトルエンおよび／またはジオキサンを含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の塩の製造方法。
【請求項１１】
不純なクロピドグレルまたはその塩を、適宜、クロピドグレル塩基を遊離させたのち、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に変換し、所望により、次いでクロピドグレル塩基を単離したベンゼンスルホン酸塩から遊離させ、および／または別の塩に変換させることを特徴とするクロピドグレルの精製方法。
【請求項１２】
医薬製剤を製造するための請求項１〜９のいずれかに記載の塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載の塩を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１４】
固体吸着剤および該吸着剤に吸着されたクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を含む活性成分粒子。
【請求項１５】
医薬製剤を製造するための請求項１４に記載の活性成分粒子の使用。
【請求項１６】
請求項１４に記載の活性成分粒子を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１７】
吸着剤が不溶であるかまたは少し可溶であり、且つ該塩が可溶である溶媒から活性成分粒子を得ることを特徴とする、請求項１４に記載の活性成分粒子の製造方法。
【請求項１８】
吸着剤を溶媒に懸濁し、該塩を溶媒に溶解し、活性成分粒子を得ることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
活性成分粒子が溶媒を留去することにより得られることを特徴とする請求項１７または１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
クロピドグレルとベンゼンスルホン酸を吸着剤懸濁溶液と混合することを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸との塩、その製造方法、および医薬製剤に関する。本発明はまた、クロピドグレルベシレートを含む活性成分粒子にも関する。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレル（５−メチル  α―（４，５，６，７−テトラヒドロ[２，３−ｃ]チエノピリジル）（２−クロロフェニル）アセテート）は、活性成分としてＥＰ−Ａ−００９９８０２に記載されている。クロピドグレルは、血小板凝集阻害剤として作用し、そのため、例えば血栓性塞栓を防止し、例えば、心臓発作あるいは心筋梗塞の防止に使用することができる。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−０２８１４５９では、（Ｓ）−（＋）−クロピドグレルの無機塩、特に（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル硫酸水素塩の医薬製剤の使用を提案している。この特許文献は、また、クロピドグレルの有機酸塩をも開示しているが、これらの塩は無定形および／または吸湿性として記載されており、精製が困難である。
【０００４】
医薬製剤で使用される（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル硫酸水素塩は、これを製造するためには濃硫酸が必要であり、そして生成物はその酸性プロトンによる非常に強い酸性反応を示すという不都合を有している。こうした酸性の性質は、多くの製剤賦形剤との配合性において、そして相当する製剤形態の安定性において望ましくない影響を与える。従って、精製が容易であり、医薬用担体および添加剤等の種々の医薬賦形剤で容易に処理できる、クロピドグレルの安定な形態が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、容易に精製しうる、安定な、工業的規模でも容易に処理しうる形態のクロピドグレルを提供することにある。さらに、本発明は、通常の医薬担体、添加剤及び処理助剤との相互作用をできるだけ回避するように意図されている。
【０００６】
驚くべきことに、ＥＰ−Ａ−０２８１４５９の開示とは異なり、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸との塩が、医薬製剤を製造するための各種条件に適していることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、少なくとも一部は結晶形である、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に関する。さらに、本発明は、トルエンおよび／またはジオキサンから成る溶媒のクロピドグレル溶液から塩を析出させて製造されるクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に関する。
【０００８】
本発明で使用されるクロピドグレルは、二つのクロピドグレル異性体のラセミ体混合物である。他の可能性としては、純粋な異性体を使用することであり、その場合、（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル異性体が好ましい。
【０００９】
本発明によれば、ＥＰ−Ａ−０２８１４５９の教示とは異なり、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を医薬製剤、特に、経口的投与用の医薬製剤に配合することが可能である。本発明は、医薬製剤を製造するためのクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩の使用及びそのような塩を含む医薬製剤にも関する。
【００１０】
本発明の塩は、少なくとも一部が、好ましくは完全な結晶形である。このような形態の塩はＥＰ−Ａ−０２８１４５９に開示されている無定形のものに比べてより容易に精製することができる。また、結晶形の塩はさらに処理してより容易に医薬製剤とすることができる。
【００１１】
また、本発明によれば、所望の、特に結晶性の、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、簡単にそして医薬製剤にさらに処理するのに適した形態で、クロピドグレルのトルエンおよび／またはジオキサン溶液から析出させることにより製造することができる。トルエンとアセトン、またはジオキサンと酢酸エチルとの混合物を好ましく使用することができる。
【００１２】
例えば、クロピドグレル塩基は、トルエンに溶解することができ、所望の塩はアセトン中、ベンゼンスルホン酸溶液を添加することにより沈殿させることができる。別の態様としては、クロピドグレル塩基とベンゼンスルホン酸をジオキサンに溶解、混合し、酢酸エチルを添加して所望の塩を析出させることができる。
【００１３】
クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、上記した製法により高収率、高純度で得ることができ、この塩は特に結晶形の場合には医薬製剤の製造に非常に適している。
【００１４】
さらに、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、例えば、その結晶性に関して特に有利な性質を有し、それが溶媒分子を含むときがそうである。該塩に溶媒和として包含される溶媒分子は、該塩を析出させた溶液に由来する。該塩は好ましくは、トルエンまたはジオキサンを含む。
【００１５】
トルエンから析出した、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、トルエン分子を含む。この塩の粉末Ｘ線スペクトルの強い方から１０個のピーク強度は、以下に示す２θ値を示す。
2006515338.tif 000002
銅のＫα線を使用するＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ  Ｐ透過型回折装置で記録された粉末Ｘ線スペクトルを添付の図１に示す。
【００１６】
ジオキサンから析出した塩は、ジオキサン分子を含んでいる。この塩の粉末Ｘ線スペクトルにおける強い方から１０個のピーク強度は、以下の２θ値を有する。
2006515338.tif 000003
【００１７】
上記のように測定されたこの塩の粉末Ｘ線スペクトルは、添付の図２に示されている。クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、クロピドグレルの他の塩に比べて、非常に高純度で得られる。例えば、ジオキサンから結晶化した場合には、塩はわずかに０．０８５％の不純物（ＨＰＬＣで測定）を含むだけである。従って、本発明の塩は、純粋のクロピドグレルを製造するために適している。そのため、本発明は不純なクロピドグレルまたはその塩を、適宜、クロピドグレル塩基を遊離させたのち、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に変換し、所望ならば、次いでクロピドグレル塩基を単離したベンゼンスルホン酸塩から遊離させ、および／または別の塩に変換させるクロピドグレルの精製方法にも関する。
【００１８】
さらに別の本発明の態様は、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を、さらに容易に処理できる形態で提供することにある。これは、本発明に従って、塩を固体の吸着剤に適用することにより達成できる。こうすることにより、容易に注入したり、計量したりできる活性成分粒子が得られる。
【００１９】
適当な吸着剤は、生理学的及び薬学的に許容されるいかなるものでもよく、特に好ましくはクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を吸着することができる固体である。該固体は、好ましくは、さらに経口投与用医薬製剤に容易に加工することのできる自由に流動しうる粉末である。
【００２０】
生理学的および薬学的に許容しうる吸着剤としては、例えば、以下のものが挙げられる。
１．アルミナ(粘土物質)および他の土類および鉱物類からの天然または合成の吸着剤、例えば、アタパルジャイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｃａｒｒｉｓｏｒｂ (登録商標)、Ｇｅｌｓｏｒｂ（登録商標））、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｐｈａｒｍａｓｏｒｂ(登録商標)）、Ｖｅｅｇｕｍ(登録商標)、ケイ酸マグネシウム（タルク）、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、モンモリロナイト、チャイナクレー（ボーレ:ｂｏｌｅ）、セピオライト（海泡石）
２．  シリカゲル、珪藻土、シリカ
３．コロイダル（無水）シリカ  （疎水性または親水性Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌｓ（登録商標））
４．セルロース、修飾セルロース、微細結晶性および結晶セルロース、およびセルロース誘導体、セルロースアセテート、セルロース脂肪酸エステル類、セルロース硝酸エステル類、セルロースエーテル類（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース）
５．糖類および糖誘導体（モノおよびポリサッカライド）、ラクトース類、デキストラン類、デキストロース類、シクロデキストリン類
６．天然トウモロコシ、米、キャッサバ、小麦、馬鈴薯澱粉類およびこれらの誘導体、デキストリン類、一部または完全アルファー化澱粉類
７．固体ポリオール類、特にマニトールまたはソルビトール
８．ポリアクリレート類、アクリル酸ポリマー類、および共重合体
９．アルカリ金属、アルカリ土類金属、生理学的に許容される重金属および遷移金属のリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、グルコン酸塩、酸化物
１０．グアー粉、グアーガム
１１．ローカストビーンガム（カロブ粉、カロブガム）
１２．アルギン酸、アルギン酸塩、および海草粉
１３．トラガカント
１４．植物性炭素（木炭）
１５．ペクチン類およびアミロペクチン類
１６．例えばポピドンまたはクロスポピドン等のＮ−ビニルピロリドンポリマー
【００２１】
吸着剤は単独であるいは二種以上の混合物として使用することができる。さらに別の可能な態様は、本発明の活性成分粒子は吸着剤の他に、例えば直接打錠混合物を製造するための、あるいは医薬への加工用顆粒を製造するための通常の製薬賦形剤を含むことができることである。また、別の可能な態様としては、本発明の活性成分粒子を製造後、適当な賦形剤と混合し、次いで医薬製剤に加工することである。
【００２２】
特に好ましい吸着剤としては、ラクトース（例えばＬａｃｔｏｐｒｅｓｓ（登録商標）、マニトール（例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍ（登録商標））、セルロース（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））であり、中でもラクトースが好ましい。発熱性シリカに基づく顆粒は、使用できないことはないが、吸着剤として使用しないのが好ましい。
【００２３】
脱着は、適当な湿潤剤を使用することにより調整することができる。安定性は、例えば、アスコルビン酸あるいはそれらの塩等の抗酸化剤を添加することにより改善することができる。さらに、適当な助剤は、乳化剤、溶媒および可溶化剤である。
【００２４】
本発明の活性成分粒子は、例えば、吸着剤は溶けないかまたは少ししか溶けない溶媒であって、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を溶解する溶媒から得ることができる。吸着剤は、こうした目的のために溶媒に懸濁させることができる。懸濁工程の前あるいは後に、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、溶媒に溶解させることができる。この場合、活性成分は、直接にあるいは同じあるいは異なる溶媒の溶液として加えることができる。その後、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩が吸着剤に担持されてなる活性成分粒子は、例えば溶媒を留去して、溶媒から得ることができる。
【００２５】
適当な溶媒としては、選ばれた吸着剤が該溶媒に溶けないかあるいは少量しか溶けず、そしてクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩が溶解することのできる通常の溶媒、全てが挙げられる。例えば、該塩の製造で上記した溶媒を使用することができる。例えば、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが、一つの可能な具体例として挙げることができる。
【００２６】
活性成分粒子を製造するための本発明方法の別の態様として、クロピドグレル合成の最終工程は、吸着剤の存在下で実施することができる。このようにして、所望の活性成分粒子は中間体単離工程を経ることなく製造することができる。また、例えば、クロピドグレルとベンゼンスルホン酸とを吸着剤の懸濁液に混合することができる。クロピドグレルとベンゼンスルホン酸とは、それぞれ別々に溶媒に溶かして、同時にまたは順次、吸着剤懸濁液に添加することができる。別の方法としては、純粋なクロピドグレルとベンゼンスルホン酸とを該懸濁液に添加することである。各成分は、別々に混合し、次いで一緒に該懸濁液に添加することができる。
【００２７】
吸着剤と、該吸着剤に吸着されたクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩との重量割合は、本発明にとっては重要ではなく、使用目的に応じて当業者が自由に選択することができる。しかしながら、経口投与用医薬製剤に加工するためには、充分な量のクロピドグレルを吸着剤に添加して、単一投与製剤において所望投与量となるように注意する必要がある。例えば、吸着剤に対するクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩の重量割合は、遊離のクロピドグレル塩基で換算して２：１〜１：６、すなわち例えば吸着剤６重量部に対してクロピドグレル塩基１重量部、好ましくは１：１〜１：３の範囲である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、以下の実施例により説明されるが、本発明はこれによって制限されるものではない。
【００２９】
実施例において、粉末Ｘ線スペクトルは、銅のＫα線を使用するＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ  Ｐ透過型回折装置により、ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ  ３００機器により、そして、ＣＨＮデータは、Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ  １１０６分析器により記録された。
【実施例１】
【００３０】
アセトン／トルエンからのクロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の製造
クロピドグレル塩基（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、これに無水ベンゼンスルホン酸（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）を添加した。しばらくして、ガラス棒で引っ掻くと生成物が固化し、これを吸引ろ過する。生成物を一夜、真空ポンプに接続したデシケータ中で乾燥した。収率６７％、融点８７−９０℃。
ＮＭＲ（ｐｐｍ）２．３５（トルエン）、３．０−３．５および３．８−４．３（４Ｈ）、３．７９（３Ｈ），４．８−５．２（１Ｈ），５．６９（１Ｈ），６．６−６．８（１Ｈ），７．２−８．０（１２Ｈ）．
【００３１】
この塩の粉末Ｘ線スペクトルを図１に示す。
トルエンが該塩から完全に除去されるまで乾燥すると、結晶構造が壊れ、無定形のクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を得る。
【実施例２】
【００３２】
ジオキサンからのクロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の製造
無水ベンゼンスルホン酸（５３．７ｇ、３３９．7ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）を攪拌しながら、クロピドグレル塩基（１０９．２ｇ、３３９．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３００ｍＬ）に１０℃で加える。酢酸エチル（２５０ｍＬ）をこの溶液に加え、この溶液を急速冷凍庫に一夜、保つ。溶液を室温にまで温め、吸着質を吸引濾取し、酢酸エチルで洗う。生成物を室温で４８時間、減圧乾燥する。収率７１％、融点９３−９５℃。
元素分析
2006515338.tif 000004
ＮＭＲ（ｐｐｍ）３．０−３．５および３．８−４．３（４Ｈ）、３．７９（３Ｈ）、４．８−５．２（１Ｈ）、５．６８−５．７２（１Ｈ）、６．６−６．８（１Ｈ）、７．２−８．０（１２Ｈ）、３．７０（４Ｈ；１／２ジオキサン）
この塩の粉末Ｘ線スペクトルを、図２に示す。
【実施例３】
【００３３】
安定性試験
３．１  種々のクロピドグレル塩の、ストレス安定性試験が複数の条件下で実施された。使用する塩はクロピドグレル硫酸水素塩、クロピドグレル塩酸塩（ＥＰ２８１４５９
に記載された方法で製造される）、無定形クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および結晶性クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩（上記実施例２）のＩＩ型であり、これは今日、最も安定であることが知られている。以下の試験が実施された。
【００３４】
酸性条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加え、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
【００３５】
塩基性条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
【００３６】
酸化的条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、３％過酸化水素（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
【００３７】
中性条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、水（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
【００３８】
加熱条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、８０℃で２０時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣで決められる。
【００３９】
ＨＰＬＣの測定は、全ての場合以下の条件下、ＵＶ検出により行った。
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  ５μｍ、２５０  ×  ４．６ｍｍ
移動相：メタノール（６５０ｍＬ）
０．０５Ｍ  １−オクタンスルホン酸ナトリウム（３５０ｍＬ）（トリエチルアミンとリン酸でｐＨ２．５に調整する。）
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：室温
波長：２１５ｎｍ
注入量：２０μＬ
保持時間：約１５分
これらの試験結果を、下記の表１〜４に要約する。
【００４０】
クロピドグレル硫酸水素塩
【表１】
2006515338.tif 000005
【００４１】
クロピドグレル塩酸塩
【表２】
2006515338.tif 000006
【００４２】
クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩（無定形）
【表３】
2006515338.tif 000007
【００４３】
クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩（結晶形）
【表４】
2006515338.tif 000008
【００４４】
ＥＰ２８１４５９が教示しているのとは異なり、無定形のクロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の安定性は、クロピドグレル硫酸水素塩あるいは塩酸塩と同等、もしくは特に塩基性条件下では可なりより安定であることが明らかである。さらに、クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の結晶形の安定性は、この塩の無定形に比べて、増大しており、特に医薬品を保存するのに重要な室温における安定性が増大している。実際、結晶性クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩は、現在では最も安定であることが知られており、医薬製剤として用いられている硫酸水素塩よりも安定である。
【００４５】
３．２  さらに、クロピドグレル硫酸水素塩、塩酸塩およびベシレート（結晶性）の
含量の減少について、４０℃及び６０℃、相対湿度７５％、１５日間、試験した。その結果を添付の図３に示す。
【００４６】
ベシレート塩（クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩）が、４０℃および６０℃で最も安定であることが明らかである。
【実施例４】
【００４７】
担体物質グルコン酸カルシウム上に吸着された（Ｓ）−（＋）−クロピドグレルベシレート吸着質
無水ベンゼンスルホン酸（１１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の冷却した無水のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）を、ゆっくり（約３０分）と、激しく攪拌しながら（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（１９．７ｇ，  ６１．４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（３００ｍＬ）に３℃で滴下する。グルコン酸カルシウム（２８ｇ）の冷却した、無水の調整ジエチルエーテル懸濁液をゆっくりと添加する。添加が終了したのち、生成する吸着質を吸引濾取し、氷水した無水ジエチルエーテルで洗い、次いで乾燥して白色の流動性の粉末得る。
【実施例５】
【００４８】
担体物質シリカゲル／マニトール上に吸着された（Ｓ）−（＋）−クロピドグレルベシレート吸着質
（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（２０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）および無水ベンゼンスルホン酸（１１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中、２〜３℃で反応させる。無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）のシリカ（２ｇ）およびマニトール（２０ｇ）の懸濁液をゆっくりと添加する。生成する吸着質を冷却下、吸引濾取し、無水のジエチルエーテルで洗い、次いで乾燥して、白色の、自由に流動する粉末（３９ｇ）を得る。
【実施例６】
【００４９】
クロピドグレル塩の吸着質を製造するために、二つの異なる方法を使用した。最初の
方法は、塩を適当な溶媒に溶解し、吸着剤をこの溶液に懸濁する。
二番目の方法は、クロピドグレル塩基を適当な溶媒に溶解し、吸着剤を添加し、塩を該吸着剤上に析出させた。
各試験で、吸着物質としては乳糖（Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ：登録商標）、マニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ：登録商標）およびセルロース（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ：登録商標）を使用した。
【００５０】
以下に記載する試験を実施した。
塩を単離してのクロピドグレルベシレート吸着質
クロピドグレルベシレート（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（１．５ｇ）を添加する。溶媒を留去し、残渣をそのままＭＴＢエーテルに懸濁し、次いで減圧乾燥する。
【００５１】
塩を予め単離しないクロピドグレルベシレート吸着質
１．溶媒がジエチルエーテル
クロピドグレル塩基（４．０１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（６ｇ）およびベンゼンスルホン酸（１．９７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をエーテル中（２０ｍＬ）で添加する。固体生成物を吸引濾取し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。
【００５２】
２．溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢエーテル）
クロピドグレル塩基（４．０１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭＴＢエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（６ｇ）およびベンゼンスルホン酸（１．９７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭＴＢエーテル中（５０ｍＬ）で添加する。固体生成物を吸引濾取し、ＭＴＢエーテルで洗い、減圧乾燥する。
【実施例７】
【００５３】
実施例６で得た吸着質の安定性を調べた。吸着質は室温で粉末状であり、２ケ月以上、変色しない。
【００５４】
４０℃または６０℃、相対湿度７５％、１５日間、保存した場合の活性成分含量の減少を測定した。試験結果を下記表５に要約する［１５日後の含量（初期の含量を１００％標準とする）］。
【表５】
2006515338.tif 000009
該吸着質は、遊離の塩に比べて高温でより安定であることが明らかである。
【実施例８】
【００５５】
実施例６で得られた吸着質は直接、圧縮打錠することができる。これは、以下に説明する製剤化例によって明瞭である。以下の実施例に示されている賦形剤の使用量は、当業者にはその基礎知識から公知事項であり、錠剤の製剤化に際しての標準的な作業において、例えば、Ｒｉｔｓｃｈｅｌ等の“Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ”、Ｃａｎｔｏｒ−Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ編集、第２版、２００２年に見ることができる。
【００５６】
ａ）クロピドグレルベシレート／微結晶性セルロースの吸着質
全量２７５ｍｇのクロピドグレル錠剤が、以下の組成で直接圧縮打錠により製造された。
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【００５７】
圧縮打錠用混合物と錠剤の性質：
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【００５８】
こうして得られる錠剤に、例えば腸溶性コーティングまたは味のマスキングのためのコーティング等のコーティングを施すことができる。
【００５９】
ｂ）クロピドグレルベシレート／マニトールの吸着質
全量２７５ｍｇのクロピドグレル錠剤が、以下の組成で直接圧縮打錠により製造された。
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【００６０】
圧縮打錠用混合物と錠剤の性質：
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こうして得られる錠剤に、例えば腸溶性コーティングまたは味のマスキングのためのコーティング等のコーティングを施すことができる。
【００６１】
ｃ）クロピドグレルベシレート／乳糖の吸着質
全量２７５ｍｇのクロピドグレル錠剤が、以下の組成で直接圧縮打錠により製造された。
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【００６２】
圧縮打錠用混合物と錠剤の性質：
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こうして得られる錠剤に、例えば腸溶性コーティングまたは味のマスキングのためのコーティング等のコーティングを施すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、実施例１における塩の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図２】図２は、実施例２における塩の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図３】図３は、４０℃、相対湿度７５％におけるクロピドグレル塩含量の減少を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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