(57)【要約】以前うっ血性心不全の治療に提案されていたレボシメンダン、すなわち（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、敗血症性ショックの治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
敗血症性ショックの治療用医薬の製造における（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２】
医薬が溶液の形態である請求項１記載の使用。
【請求項３】
医薬が静脈投与用溶液の形態である請求項２記載の使用。
【請求項４】
患者における敗血症性ショックの治療方法であって、有効量の（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩を治療を必要とする患者に投与することからなる方法。
【請求項５】
レボシメンダン１０〜２００μｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与に続きレボシメンダンを０．２〜３μｇ／ｋｇ／分で注入投与する請求項４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、レボシメンダン（Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）、すなわち（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を、治療を必要とする患者に投与することによって敗血症性ショックを治療する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
レボシメンダン、すなわち（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル、およびその製造方法は欧州特許第５６５５４６号特許明細書に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に効果があり、またトロポニンへの有意なカルシウム依存的な結合性を有する。レボシメンダンは式：
【０００３】
【化１】
2004501194.tif 000002
【０００４】
で示される。
【０００５】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行動態効果がＳｕｎｄｂｅｒｇ Ｓ．ら、Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ．， １９９５； ７５： １０６１−１０６６およびＬｉｌｌｅｂｅｒｇ Ｊら、Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２６（Ｓｕｐｐｌ．１）， Ｓ６３−Ｓ６９， １９９５に記載されている。静脈投与および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、Ｓａｎｄｅｌｌ Ｅ．−Ｐ．ら、Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２６（Ｓｕｐｐｌ．１）， Ｓ５７−Ｓ６２， １９９５に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの使用が国際公開第９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。肺高血圧症におけるレボシメンダンの使用が国際公開第９９／６６９１２号パンフレットに記載されている。臨床試験で心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確かめられている。
【０００６】
敗血症性ショック（敗血症としても知られている）は集中治療室での罹患と死亡の主たる原因である。その臨床的症状の根底にある病態生理学の知識は増大しているにもかかわらず、死亡率は高く留まっており、ここ数十年にわたって実質的に低下していない。
【０００７】
敗血症性ショックの原因には、細菌感染、真菌感染およびウィルス感染や多重外傷、重度熱傷、臓器移植および膵炎のような非侵襲性刺激を含む多くの原因がある。敗血症性ショックの致命的結果は、最近、体内での実質的な量の種々サイトカインの全身性放出と関連しているとされた。
【０００８】
敗血症性ショックは、患者の状態がしばしば急激に悪化するので、すばやい治療が必要である。敗血症性ショックの症状としては、発熱、低体温、血圧低下、速い呼吸、頻拍、皮膚病変（ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎ）、血漿タンパク質の組織への漏出、代謝性アシドーシスおよび血漿酪酸上昇などがある。敗血症性ショックは、特に、身体の各種器官での血流の分配不良と組織酸素障害とが特徴的である。血流分配は、その後に起きる各種組織の過少灌流や過剰灌流により不均一となり得る。これらの障害は微小循環レベルとマクロ循環レベルの両方で認められた。敗血症患者は通常、組織灌流不良と多重器官不全を伴う損傷の結果として死亡する。
【０００９】
栄養的な流れの障害が特に重要な器官の１つは腸である。敗血症性ショックを含む各種ショック症状における保存された内臓血流の重要性が文献で大いに強調されている。内臓血流の減少は、多重器官不全の発症および過透過性の腸管壁を超えた腸管由来細菌の転置による敗血症維持の一因であると提案されている。
【００１０】
敗血症における現在の治療的戦略としては、抗生物質、ある場合には、外科的介入、血液交換ならびに循環不全に対する変力的援助などがある。しかしながら、現在の治療法が成功したものとはなっていない。心拍出量の点からみて、強心薬物に対する応答不足はめずらしいことではない。また、各種器官への血流分布はマイナスに影響されることになるかもしれない。たとえば、心拍出量が増加しても、内臓の血流は増加しない。したがって、敗血症性ショックを治療するための改良法は大きな価値があるであろう。
【００１１】
［発明の要旨］
エンドトキシンショックのブタモデルにおいて、レボシメンダンが、驚くべきことに、エンドトキシン誘発の内臓性過剰灌流とエンドトキシン誘発の心拍出量減少を中和することが見出された。これらの好ましい効果はレボシメンダンが敗血症性ショックの治療に特に有利であることを示唆している。
【００１２】
したがって、本発明は、敗血症性ショックの治療用医薬の製造における（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１３】
また、本発明は、患者における敗血症性ショックの治療方法であって、有効量の（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩を治療を必要とする患者に投与することからなる方法を提供する。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
本発明の方法は、患者における敗血症性ショックの症状を減少、阻害または予防するために有効な量のレボシメンダンを患者に投与する工程からなる。とくに、本方法は、患者の末梢性循環においてエンドトキシンで誘発される有害な影響を中和するために有効な量のレボシメンダンを患者に投与することからなる。 “敗血症性ショックの治療”という用語は治療および／または予防を包含するものと意図される。レボシメンダンの投与は、経腸、たとえば経口もしくは経直腸、または非経口、たとえば経静脈もしくは経皮であり得る。
【００１５】
患者に投与されるべきレボシメンダンの有効量は、治療されるべき症状、投与ルート、患者の年齢、体重および患者の状態に依存する。一般に、レボシメンダンは、患者の年齢、体重および状態に応じて、約０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２〜１５ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇの１日投与量で、１日１回もしくは数回に分けて、人に経口的に投与される。レボシメンダンは、典型的には約０．０１〜１０μｇ／ｋｇ／分、より典型的には約０．０２〜５μｇ／ｋｇ／分の注入速度を用いて静脈注入で投与できる。敗血症性ショックの経静脈治療には、１０〜２００μｇ／ｋｇの静脈内ボーラス（ｂｏｌｕｓ）投与ののち０．２〜３μｇ／ｋｇ／分の注入投与が必要であるかもしれない。
【００１６】
レボシメンダンは、当業者に既知の原理を用いて、敗血症性ショックの治療に適した投与形態に製剤化される。レボシメンダンは、そのまま、あるいは好ましくは適当な薬学的賦形剤との組み合わせで、製剤中の活性化合物含量が約０．５〜１００重量％となっている、錠剤、糖衣錠、カプセル、座剤、乳剤、懸濁剤または溶液剤の形態で患者に投与される。組成物のための適当な成分の選択は当業者にとって決まった手順である。適当な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、湿潤化化合物、放出制御剤、およびこの技術分野で通常使用される他の成分も使用できることは明らかである。
【００１７】
錠剤の形態での経口投与のために、適当な担体および賦形剤としては、たとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクがあげられる。カプセル形態での経口投与のためには、有用な担体および賦形剤としては、たとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクがあげられる。放出制御型経口組成物のためには、放出制御成分が使用され得る。代表的な放出制御成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸もしくはそれらの混合物のような親水性のゲル形成ポリマー；水素化大豆油、硬化ひまし油もしくはひまし油（Ｃｕｔｉｎａ ＨＲの商品名で販売されている）のような植物性固形油、綿実油（ＳｔｅｒｏｔｅｘまたはＬｕｂｒｉｔａｂの商品名で販売されている）またはそれらの混合物を含む植物性油脂；飽和脂肪酸もしくはそれらの混合物のトリグリセライドのような脂肪酸エステル（たとえばグリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌの商品名で販売されている）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステル）を含む。
【００１８】
錠剤は、活性成分を担体および賦形剤と混合し、粉末状の混合物を錠剤に圧縮成形することにより製造できる。カプセルは、活性成分を担体および賦形剤と混合し、粉末状の混合物をカプセル、たとえばゼラチン硬カプセルに入れることにより製造できる。１個の錠剤またはカプセルは、典型的には約０．１〜１０ｍｇ、より典型的には０．２〜５ｍｇのレボシメンダンを含む。
【００１９】
注射製剤または注入製剤などの静脈内投与に適した製剤は、レボシメンタンおよびビヒクルの無菌等張溶液、好ましくは水溶液を含む。通常、静脈内注入溶液は、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌのレボシメンタンを含む。
【００２０】
レボシメンダンの塩は既知の方法で製造できる。薬学的に許容し得る塩は活性な薬物として有用であるが、好ましい塩はアルカリまたはアルカリ土類金属との塩である。
【００２１】
実施例
薬剤例
ゼラチン硬カプセル  サイズ３
レボシメンダン                  ２．０ｍｇ
ラクトース                      １９８ｍｇ
レボシメンダンをラクトースと混合し、粉末状の混合物をゼラチン硬カプセル中に入れることにより、カプセルの形態の製剤を製造した。
【００２２】
実験例
２０ｋｇのランドレースブタを麻酔し、カテーテルを挿入した。ベースライン測定後、ブタ８匹は、１０分間ボーラスとして２００μｇ／ｋｇのレボシメンダンを投与したのち、２００μｇ／ｋｇ／時間の注入投与を受けた。９匹の動物を対照として供した。
【００２３】
実験の第二段階において、動物は、レボシメンダンのボーラス投与の開始３０分後にエンドトキシン（大腸菌由来）の注入を受けた。エンドトキシン注入は３時間継続し、レボシメンダン注入は実験中内毒血症の始まりの５時間後まで継続した。
【００２４】
心係数、腸内（門脈）血流指数、門脈静脈血中酪酸および肺血管抵抗の変化を図１〜４に示す。図において、（−０．５ｈ）はレボシメンダンのボーラスの開始を意味し、（０ｈ）はエンドトキシン注入開始を意味する。結果は、レボシメンダンがエンドトキシン誘発性循環器系不全を有意に中和できたことを示す。レボシメンダン治療を受けた動物はすべて生存し、一方対照群では１匹の動物が死亡した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、エンドトキシンショックのブタモデルにおいて、対照と比較した、心係数に関するレボシメンダンの効果を示す。
【図２】図２は、エンドトキシンショックのブタモデルにおいて、対照と比較した、門脈血流指数に関するレボシメンダンの効果を示す。
【図３】図３は、エンドトキシンショックのブタモデルにおいて、対照と比較した、肺血管抵抗指数に関するレボシメンダンの効果を示す。
【図４】図４は、エンドトキシンショックのブタモデルにおいて、対照と比較した、門脈静脈血中酪酸に関するレボシメンダンの効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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