(57)【要約】本発明は、新規チアゾリジンジオン類およびそれらの抗菌剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004516279.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯＨ、ＳＨまたは＝Ｏであり；
Ｚは、ＳまたはＮＨである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩［ただし、式Ｉで示される化合物は、
５−｛４−［（Ｒ）−３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−｛（Ｒ）−３−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；または
５−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ｐ−トリルオキシ−プロポキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
ではない］。
【請求項２】
Ｒ１がエチル、プロピルまたはプロペニルであり；
Ｒ２がＣｌまたはＨであり；
Ｒ３がＣｌまたはＨであり；
ＸがＯであり；
ＹがＯＨであり；
ＺがＳまたはＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５−｛４−［３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｒ）−３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロポキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルオキシ−プロポキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（２−エチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリクロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３−クロロ−４−｛２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−安息香酸；または
３−クロロ−４−｛２−［４−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−安息香酸
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
５−｛４−［３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−プロピルフェノキシ）−プロポキシル］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；または
５−｛３−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
グラム陽性細菌感染およびグラム陰性細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項７】
グラム陽性細菌感染およびグラム陰性細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に有効量の請求項４記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項８】
グラム陽性細菌感染またはグラム陰性細菌感染が気道感染、尿路感染、全身および軟組織感染、骨および関節感染、髄膜炎、心内膜炎ならびに性的感染症から選択される請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規チアゾリジンジオン類およびそれらの抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
新規抗生物質が医学的に必要とされており、市場的には新しい抗菌剤が好機にある。かくして、本発明の目的は、抗生活性を有する新規化合物を同定することである。
【０００３】
多くのメカニズムにより、現存の抗生物質に対して抵抗性を有するようになる病原細菌の割合の増加が引き起こされている。現在、利用可能な有効な薬物療法のないグラム陽性およびグラム陰性の両方の感染の例があり、未開発のターゲットの阻害を介して新規の作用様式を示す薬剤の供給が非常に重要なものとなっている。有効な阻害剤は、（気道感染、尿路感染、全身および軟組織感染、骨および関節感染、髄膜炎、心内膜炎、ならびにＳＴＤを包含する）グラム陽性生物およびグラム陰性生物により引き起こされる院内感染および／または市中感染に対して治療（細菌根絶および感染の治癒）をもたらすであろうし、現在同定されている特異的抵抗性メカニズムにさらされないであろう。
【０００４】
重要なことに、この度、本発明の化合物が抗菌活性を有しており、したがって、哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染の治療に有用であり得るという知見が得られた。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、新規チアゾリジンジオン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに気道感染、尿路感染、全身および軟組織感染、骨および関節感染、髄膜炎、心内膜炎、および性的感染症のようなグラム陽性細菌感染およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗菌剤としてのそれらの使用を含む。
【０００６】
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるグラム陰性細菌感染またはグラム陽性細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明においてさらに記載される。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2004516279.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯＨ、ＳＨまたは＝Ｏであり；
Ｚは、ＳまたはＮＨである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である［ただし、式Ｉで示される化合物は
５−｛４−［（Ｒ）−３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−｛（Ｒ）−３−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；または
５−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ｐ−トリルオキシ−プロポキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
ではない］。
【０００９】
医薬上許容される塩複合体もまた本発明に包含される。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、全ての直鎖および分枝異性体を包含する。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルが挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得、ラセミ体および光学活性形態で存在し得る。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内であると考えられる。
【００１３】
本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００１４】
本発明の抗生化合物は、医薬組成物における使用が意図されるものであるので、それらが、各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることが容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するのに使用され得る；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜４９％含むべきである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、エチル、プロピルまたはプロペニルである。
好ましくは、Ｒ２は、ＣｌまたはＨである。
好ましくは、Ｒ３は、ＣｌまたはＨである。
好ましくは、Ｘは、Ｏである。
好ましくは、Ｙは、ＯＨである。
好ましくは、Ｚは、ＮＨまたはＳである。
【００１６】
好ましい化合物は、以下の化合物である：
５−｛４−［３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［３−（４，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−プロピルフェノキシ）−プロポキシル］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；または
５−｛３−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン。
【００１７】
式Ｉで示される化合物は、スキーム１に記載する方法と類似の方法により製造される。
【００１８】
【化３】
スキーム１
2004516279.tif 000003
（ａ）ピペリジン（５ｍｏｌ％）、トルエンスルホン酸（５ｍｏｌ％）、トルエン、還流；（ｂ）ＣｓＦ、ＤＭＦ；（ｃ）３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−グリシジル；（ｄ）３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノール、ＣｓＦ、ＤＭＦ、１１０℃、１８時間。
【００１９】
式Ｉで示される化合物をスキーム１に示すように製造することができる。チアゾリジン−２，４−ジオン（１−スキーム１）を、トルエンのような適当な溶媒中、ピペリジンのような適当な塩基を用いてアルドール反応にて２−スキーム１のような適当なアルデヒドと反応させて３−スキーム１を得る。
【００２０】
１−スキーム１と２−スキーム１との間のアルドール縮合を行うために多くの代替条件が当業者に利用可能である。これらの条件の代表的な一覧は、Ｍａｒｃｈ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５； ｐ ８２９−８３４）および該文献にて引用されている参考文献に記載されている。
【００２１】
３−スキーム１のフェノールを、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中にてフッ化セシウムのような適当な塩基で脱プロトン化し、次いで、３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−グリシジルのような適当な求電子試薬と反応させて４−スキーム１を得る。次いで、４−スキーム１のエポキシドを、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中にて３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノールのセシウム塩（Ｈｅｒｒｏｎ， Ｄ． Ｋ． ＥＰ１３２３６７， １９８５）のような適当な求核試薬で開環させて、式Ｉで示される化合物（５−スキーム１）を得る。
【００２２】
本発明の化合物は、気道感染、尿路感染、全身および軟組織感染、骨および関節感染、髄膜炎、心内膜炎ならびに性的感染症のようなグラム陽性細菌感染およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗菌剤として使用され得る。それらの活性を以下のアッセイにより証明する。
【００２３】
生物学的アッセイ：
ブロス微量希釈によりホールセル抗微生物活性を測定した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で１：１０に希釈して、２５６ｕｇ／ｍＬの貯蔵溶液を生成した。９６ウェルマイクロタイタープレート、Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＡＴ Ｐｌｕｓ ２（ハミルトン・カンパニー（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏ．）、ネバダ州リーノー）を使用して、貯蔵溶液５０ｕＬをカチオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ブロスで連続希釈した。該化合物を希釈した後、マイクロタイタープレートの各ウェルに試験単離体（〜１×１０６ｃｆｕ／ｍＬ）のアリコート５０ｕＬを添加した。最終試験濃度は０．０６〜６４ｕｇ／ｍＬの範囲であった。接種プレートを周囲空気中にて３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。以下の実験株から生物を選択した：スタフィロコッカス・アウレウス・オックスフォード（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ）、スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ＷＣＵＨ２９）、エンテロバクター・フェカーリス１（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ １）、エンテロバクター・フェカーリス７（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ ７）、ヘモフィルス・インフルエンゼＱ１（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｑ１）、ヘモフィルス・インフルエンゼＮＥＭＣ１（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ＮＥＭＣ１）、モラクセラ・カタラーリス１５０２（Ｍ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ １５０２）、ストレプトコッカス・ニューモニエ１６２９（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ １６２９）、ストレプトコッカス・ニューモニエＮ１３８７（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｎ１３８７）、ストレプトコッカス・ニューモニエＥＲＹ２（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＥＲＹ２）、イー・コリ７６２３ ＡｃｒＡＢＥＦＤ＋（Ｅ． ｃｏｌｉ ７６２３ ＡｃｒＡＢＥＦＤ＋）およびイー・コリ１２０ ＡｃｒＡＢ−（Ｅ． ｃｏｌｉ １２０ ＡｃｒＡＢ−）。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、可視増殖を阻止した化合物の最低濃度として測定した。本発明の化合物は、少なくとも１つのＭＩＣ ６４ｕｇ／ｍＬまたはそれ以下を有していた。実施例１５の化合物は、以下のＭＩＣを有していた。
【００２４】
【表１】
2004516279.tif 000004
【００２５】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物としては、経口、局所または非経口使用に適した形態のものが挙げられ、ヒトを包含する哺乳類における細菌感染の治療に使用され得る。
【００２６】
本発明の抗生化合物は、他の抗生物質から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するのに好都合な方法での投与のために処方され得る。
【００２７】
当該組成物は、経口、局所、または非経口のようないずれもの経路による投与、特に、経口による投与のために処方され得る。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤の剤形であり得る。
【００２８】
本発明の局所処方物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤、およびエアゾール剤として提供され得、保存剤、薬物浸透を補助する溶媒、ならびに軟膏剤およびクリーム剤における緩和剤のような適当な慣用の添加剤を含有し得る。
【００２９】
当該処方物は、また、クリームまたは軟膏基剤、およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールのような適合し得る慣用の担体を含有し得る。かかる担体は、処方物の約１％〜約９８％として存在し得る。より通常には、それらは、処方物の約８０％までを形成するであろう。
【００３０】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のごとき慣用の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従って被覆され得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前の水または他の適当なビヒクルでの復元のための乾燥製品として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用油を包含し得る）非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、ならびに、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤のごとき慣用の添加剤を含有し得る。
【００３１】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
【００３２】
非経口投与については、液体単位投与剤形は、当該化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後に適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。該溶液は、好ましくは、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持するために（リン酸塩のような）緩衝液を含有する。式（Ｉ）で示される化合物の溶解性および浸透性を促進するためにＤＭＳＯまたはアルコール溶媒もまた（０．０１〜１０ｍＬ／リットルのような濃度で）存在し得る。有利には、局所麻酔、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、該凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に添付の注射用蒸留水バイアルを供給して液体に復元することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物を溶解するのではなくビヒクルに懸濁させること、および滅菌を濾過により行うことができないこと以外は実質的に同様に調製される。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌され得る。有利には、当該組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を促進することができる。
【００３３】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有し得る。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分を５０〜５００ｍｇ含有するであろう。成人の治療に使用される投与量は、好ましくは、投与経路および投与回数に依存して、体重１ｋｇにつき１〜１４０ｍｇの範囲であろう。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを上記投与範囲内で投与する場合には許容されない毒物学的効果は全く考えられない。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中で唯一の治療剤であり得るか、または他の抗生物質もしくは式（Ｉ）で示される化合物の抗菌活性を増強する化合物と併用し得る。
【００３６】
本発明の抗生化合物は、現存の抗生物質に対して抵抗性のある分離株を包含する、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）のようなグラム陰性生物ならびにスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびエンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）のようなグラム陽性生物の両方を包含する広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【００３７】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の実施態様を制限するものではない。
【００３８】
実施例１
５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
（ａ） ４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。フッ化セシウム（５．９５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で撹拌した。１時間後、該反応に３−ニトロベンゼン硫酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチルエステル（３．３９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、該反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）に付して所望の物質１．９４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）。
【００３９】
（ｂ）４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−ベンズアルデヒド
３，４−ジクロロ−２−プロピルフェノール（１．０２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（２．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で撹拌した。２時間後、４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ベンズアルデヒド（０．９０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を添加し、該反応を１５０℃に加熱した。１．５時間後、反応を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）に付して所望の物質０．６１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ）、．７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）８．９２Ｈｚ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【００４０】
（ｃ）５−｛４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
４−［（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−２−プロピル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−ベンズアルデヒド（０．６１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．２１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中にて還流させながら加熱した。３時間後、該反応を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３〜３％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３、シリカゲル）に付して白色固体として所望の物質０．１９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４１】
実施例２
５−｛４−［３−（４，５−ジクロロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｃ）の製法と類似の方法で、４−｛３−（４，５−ジクロロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンズアルデヒド（０．４７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．１５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）および安息香酸（２１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から白色固体として所望の物質０．１６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４２】
実施例３
５−｛４−［３−（４−フルオロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−ベンジリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１（ｃ）の製法と類似の方法で、４−［３−（４−フルオロ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンズアルデヒド（１当量）、２，４−チアゾリジンジオン（１当量）、ピペリジン（０．１当量）および安息香酸（０．１当量）から白色固体として所望の物質を得た。
【００４３】
実施例４〜２０
実施例１の製法と類似の方法で、以下の化合物を製造した：
【００４４】
【表２】
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【００４５】
実施例２１
本発明の化合物を配合する医薬用処方物は、種々の剤形で、多くの賦形剤を用いて調製され得る。かかる処方物の例を以下に記載する。
【００４６】
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【００４７】
錠剤のための手順：
工程１：成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中にてブレンドする。
工程２：工程１からのブレンドに十分な水を数回に分けて添加し、各添加後に注意深く混合する：塊が、湿顆粒への転換が可能になるようなコンシステンシーを有するまでこのような水の添加および混合を行う。
工程３：湿塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動式造粒器に通すことにより顆粒に変える。
工程４：次いで、該湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中にて乾燥するまで乾燥させる。
工程５：乾燥顆粒を成分５で滑沢剤処理する。
工程６：滑沢剤処理した顆粒を適当な錠剤プレスにて圧縮する。
【００４８】
吸入処方物
式Ｉで示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器からエアゾール化して、１回の使用につき所望量の薬物を送達させる。
【００４９】
非経口処方物
非経口投与用医薬組成物を以下のように調製する。加熱しながら適当な量の式Ｉで示される化合物をポリエチレングリコールに溶解する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射用蒸留水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０．２２ミクロン膜フィルターで濾過滅菌し、無菌容器中に密封する。
【００５０】
上記明細書および実施例は、本発明の化合物をいかにして製造し使用するのかを十分に開示している。しかしながら、本発明は、上記の特定の実施態様に限定されず、特許請求の範囲の範囲内での全ての変更を包含する。本明細書で引用した雑誌、特許および他の刊行物についての種々の言及は当該分野の技術水準を構成するものであり、あたかも完全に記載されているかのごとく出典明示により本明細書の記載とする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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