(57)【要約】式Ｉ：【化１】2004531473.tif 000150［式中、Ａ１及びＡ２は各々、独立してＣ又はＮであり、Ａ１−Ａ２は、５員又は６員ヘテロアリールから選択される環Ａの一部を形成し、Ｘは、【化２】2004531473.tif 000151であり、Ｚは酸素又は硫黄である］の選択化合物は、血管新生が仲介する疾患のような、疾患の予防及び治療のために有効である。本発明は、疾患及び癌等に関わる他の疾病又は状態の予防及び治療のための新規化合物、それらの類似体、プロドラッグ及び医薬適合性の誘導体、医薬組成物及び方法を包含する。本発明はまた、そのような化合物を製造するための工程ならびにそのような工程において有用な中間体に関する。
2004531473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
2004531473.tif 000138
［式中、
Ａ１及びＡ２は、独立してＣ又はＮであり、
Ａ１−Ａ２は、５員又は６員ヘテロアリールから選択される環Ａの一部を形成し、
Ｘは、
【化２】
2004531473.tif 000139
であり、
Ｚは酸素又は硫黄であり、
Ｙは、
【化３】
2004531473.tif 000140
から選択され、
ｐは０から２であり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成し、
ＲｚはＣ２−Ｃ６−アルキレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−基で置換されているか、若しくはＣＨ２基の１個がハロ、シアノ、−ＮＨＲ６及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから選択される１又は２個のラジカルで置換されていてもよく、
Ｒｄはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたフェニルアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されたフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル及び低級ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、
ａ）置換又は非置換６〜１０員アリール、
ｂ）置換又は非置換５〜６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換又は非置換９〜１４員二環式又は三環式へテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、及び
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
置換Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキレニルＲ９）、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｒ１で置換された低級アルケニル、及びＲ１で置換された低級アルキニルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｒ１で置換された低級アルケニル、及びＲ１で置換された低級アルキニルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていない又は置換されたアリールより選択され、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２ー４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニル及びＣ２−４−アルキニレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、Ｒ４は場合によってヒドロキシで置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されたフェニル及び低級アラルキルから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されたフェニル及び低級アラルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたへテロシクリル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アルキルアミノアルキル、及び低級ハロアルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル及び場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
但し、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ３が３−（Ｎ−メチルアミノ−カルボニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル又はフェニルであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、
さらに、Ｙが−ＮＨＳＯ２−であるとき、Ｒ２は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７で置換されておらず、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであるとき及びＲ３がフェニルであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであるとき及びＲ３が２−メトキシフェニル又は３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ２はシクロヘキシルではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｒ１は２−ヒドロキシメチルピロール−５−イルではなく、
さらに、Ａがチエニルであるとき、Ｒ１は４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニルではなく、
さらに、Ａがピリミジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、及びＹが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１は２−ピリジルメトキシではなく、
さらに、Ａがピリミジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、及びＲ３が３−クロロ−４−メトキシフェニルであるとき、Ｒ１は４−メチルピペリジルではなく、
さらに、Ａがピリミジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、及びＲ３が３−クロロ−４−メトキシフェニルであるとき、Ｒ１はブロモではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｒ２は２−クロロ−３−ピリジルではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ３がフェニルであるとき、Ｒ２は２−メトキシフェニルではないことを条件とする。］
の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項２】
Ａは、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルから選択され、
Ｘは、
【化４】
2004531473.tif 000141
から選択され、
Ｙは、
【化５】
2004531473.tif 000142
から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、ハロ、及びＲ１で置換されたＣ１−２−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを形成し、
ＲｚはＣ２−Ｃ３−アルキレニルであり、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニルＣ１−４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、
フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルから選択される置換又は非置換アリール、
置換又は非置換５〜６員ヘテロアリール、
置換又は非置換Ｃ３−６−シクロアルキル及び
置換又は非置換９〜１０員二環式又は１３〜１４員三環式飽和又は部分的不飽和へテロシクリル
から選択され、但し置換Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニルＲ９）、−（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル）ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
【化６】
2004531473.tif 000143
場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキレニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレニル、４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４ａはＣ２−４アルキレニルであり、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、Ｒ４ａは場合によってヒドロキシで置換されており、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ２−アルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項３】
Ａは、ピリジル及びピリミジニルから選択され、
Ｘは、
【化７】
2004531473.tif 000144
であり、
Ｙは−ＮＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルから選択される置換又は非置換アリール、置換又は非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び置換又は非置換９〜１０員二環式又は１３〜１４員三環式へテロシクリルであり、
置換Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニレニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルオキシ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルアミノ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルＣ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化８】
2004531473.tif 000145
及びＣ１−４−アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ１−２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ニトロ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルコキシ、シアノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２−アミノアルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ２−３−アルケニル、及び場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ２−３−アルキニルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−ピペリジニルエチル、１−ピペリジニルプロピル、１−ピロリジニルプロピル及びトリフルオロメチルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは独立して−ＣＦ３であり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項４】
Ａはピリジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、及びフルオロから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ナフチル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、シクロヘキシル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３，４、４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、及びベンゾ［１，４］ジオキサニルから選択され、
置換Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、モルホリニルエチル、メチルピペラジニルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルメチル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）（３−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝（２−ピリジル））−カルボキサミド、
（２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（２−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミド、
（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミド、
（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミド、
（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミドヒドロクロリド、
（６−クロロ−２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］ホルムアミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］ホルムアミド、
（２−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）［２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］ホルムアミド、
（２−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−｛［（２−シアノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド、
Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［ベンジルアミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボキサミド、
２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド、
［２−（｛［４−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−アミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、及び
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（４−ペンタフルオロエチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項６】
式ＩＩ’：
【化９】
2004531473.tif 000146
［式中、
Ａ３及びＡ４の少なくとも１つがＮであることを条件として、Ａ３及びＡ４は各々独立してＣＨ又はＮであり、
ｎは１−２であり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、モルホリニルエチルアミノ、トリフルオロメチル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリールより独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキソリル、インデニル、ナフチル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル及びベンズチアゾリルから選択される置換又は非置換環より選択され、
置換Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
但し、Ａ３がＮであるとき、Ａ４がＣＨであるとき、ｎが１であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ８が４−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又はＨであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、
さらにＡ３がＮであるとき、Ａ４がＣＨであるとき、ｎが１であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ８がＨ又は４−メトキシであるとき、Ｒ２は２−クロロ−３−ピリジルではなく、
さらに、Ａ３がＮであるとき、Ａ４がＣＨであるとき、ｎが１であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ２は２−メトキシフェニルではないことを条件とする。］の、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2004531473.tif 000147
［式中、
Ｒ１は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
オキソ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
非置換又は置換フェニル及び
非置換又は置換５〜６員へテロシクリル
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、非置換及び置換フェニル、及び９〜１０員ニ環式及び１３〜１４員三環式不飽和又は部分的不飽和へテロシクリルから選択され、
置換Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルアミノ、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化１１】
2004531473.tif 000148
及びＣ１−４−アルコキシから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によって置換されており、
Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、及び場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、及び場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたへテロシクリル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
但し、Ｒ１がＨであって、Ｒ８が４−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又はＨであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、さらにＲ１がＨであって、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ２は２−メトキシフェニルではないことを条件とする。］の請求項１に記載の化合物及び医薬適合性のその異性体及び誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換又は置換フェニル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリールより選択され、
Ｒ２が、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３，４、４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、及びベンゾ［１，４］ジオキサニルから選択され、Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていないか又は置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基である、
請求項７に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、クロロ又はフルオロから選択され、
Ｒ２が、
メチル及びＢｏｃから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、
メチル、Ｂｏｃ及びオキソから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、
メチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、ジメチルアミノメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、メチルカルボニル、ピロリジン−２−イルメチル及び１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチルから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によって置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び
メチル及びメチルカルボニルから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によって置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル
から選択され、
Ｒ８が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノプロピル及び３−（４−モルホリニル）プロピルアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基である、請求項８に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項１０】
Ｒ２が、ブロモ、クロロ、フルオロ、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−１−イルエトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ及び１−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択される１又はそれ以上の置換基で場合によって置換されたフェニルより選択され、
Ｒ８が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノプロピル、及び３−（４−モルホリニル）プロピルアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基である、請求項８に記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項１１】
医薬適合性の担体及び請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象において癌を治療する方法。
【請求項１３】
抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫学的物質、インターフェロン型物質及びその他の物質から選択される化合物との組合せを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象において血管新生を治療する方法。
【請求項１５】
ヒト又は動物の身体の治療処置の方法において使用するための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類においてＫＤＲに関連する疾患を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類において増殖に関連する疾患を治療する方法。
【請求項１８】
癌の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
血管新生の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
細胞増殖の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
活性治療物質として使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物及び医薬適合性のその誘導体。
【請求項２２】
その抗新形成用途のための、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
血管新生の治療におけるその使用のための、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化１２】
2004531473.tif 000149
［式中、ＬＧはハロであり、Ｘａはハロであり、環Ａ及びＲ１は請求項１で定義した通りである］
の化合物を塩基及び不活性溶媒の存在下に第一アミンで処理し、次いで置換第一又は第二ベンジルアミンと結合させることを含む、請求項１に記載の化合物を製造するための工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に属し、特に癌及び血管新生関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持しながら、様々な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす大きなファミリーのタンパク質である。そのようなキナーゼの一部のリストは、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０を包含する。そのようなキナーゼの阻害は重要な治療標的となってきた。
【０００３】
ある種の疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を包含する）加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症のような眼新生血管形成、リウマチ様又はリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（慢性関節リウマチを包含する）のような炎症性疾患、又は慢性喘息、動脈性又は移植後アテローム硬化症、子宮内膜症のような他の慢性炎症性疾患、及び新生物形成疾患、例えばいわゆる固体腫瘍及び液体腫瘍（白血病のような）は、血管新生の調節不全を伴うことが知られている。
【０００４】
胚発生と正常な成長の間、そして数多くの病的異常と疾病において、血管系及びその成分の成長と分化を調節するネットワークの中心には、「血管内皮細胞増殖因子」（ＶＥＧＦ；最初は「血管透過因子」、ＶＰＦと呼ばれた）として知られる血管新生因子がその細胞受容体と共に存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６、４５４−６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関連する二量体ジスルフィド結合の４６−ｋＤａ糖タンパク質であり、正常細胞系と腫瘍細胞系によって産生され、内皮細胞特異的マイトジェンであって、インビボ試験系（例えばウサギ角膜）において血管新生活性を示し、内皮細胞及び単球に関して走化性であり、毛細血管の形成期に細胞外マトリックスのタンパク質分解に関与する、内皮細胞におけるプラスミノーゲン活性化因子を誘導する。ＶＥＧＦのいくつかのアイソフォームが知られており、それらは同等の生物活性を示すが、それらを分泌する細胞型とヘパリン結合能力が異なる。加えて、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）及びＶＥＧＦ−ＣのようなＶＥＧＦファミリーの他の成員が存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴付けられる。様々な種類のＶＥＧＦ受容体が知られており、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる）、及びＶＥＧＦＲ−３が挙げられる。
【０００７】
多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫と癌は、高いレベルのＶＥＧＦとその受容体を発現する。このことは、腫瘍細胞によって放出されるＶＥＧＦが、パラクリン的に血液供給の改善を通して毛細血管の成長と腫瘍内皮の増殖を刺激して、腫瘍の増殖を促進するという仮説を導いた。ＶＥＧＦ発現の上昇は、神経膠腫を有する患者での脳水腫の発生を説明することができる。インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現又はＶＥＧＦ活性が阻害された試験において示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害したドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２突然変異体、及びアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ手法によって達成された。すべてのアプローチが、腫瘍血管新生阻害の結果としてインビボで神経膠細胞系又は他の腫瘍細胞系の増殖低下を導いた。
【０００８】
血管新生は、約１ｍｍから２ｍｍの直径を超えて増殖する腫瘍にとって絶対的必要条件とみなされている；この境界までは、酸素と養分は拡散によって腫瘍細胞に供給されうる。したがってあらゆる腫瘍が、その由来やその原因に関わりなく、一定の大きさに達した後はその増殖のために血管新生に依存する。
【０００９】
３つの主な機序が腫瘍に対する血管新生阻害因子の活性において重要な役割を果たす：１）細胞死と増殖の間で為される差引きのために正味の腫瘍増殖が存在しないという結果をもたらす、脈管、特に毛細血管の無血管静止腫瘍内への増殖の阻害；２）腫瘍内への血流と腫瘍からの血流が存在しないことによる腫瘍細胞の移動の阻止；及び３）内皮細胞増殖の阻害、従って内皮細胞によって周辺組織に及ぼされるパラクリン増殖刺激作用を回避し、脈管を正常に整列させる。Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌとＪ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１、７７〜１１４（２００１）参照。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管の過剰透過性と水腫の形成に寄与することが知られる唯一の血管新生増殖因子であるという点でユニークである。実際に、他の多くの増殖因子の発現又は投与に関連する血管過透過性と水腫はＶＥＧＦ産生によって仲介されると思われる。
【００１１】
炎症性サイトカインはＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は数多くの組織においてＶＥＧＦの著しい上方調節をもたらし、したがって、梗塞、閉塞、虚血、貧血、又は循環障害に関わる状況は典型的にはＶＥＧＦ／ＶＰＦを介した応答を惹起する。しばしば漏出を伴う、血管過透過性、関連する水腫、経内皮的交換の変化、及び巨大分子の血管外遊出は、過度のマトリックス沈着、間質増殖異常、線維症等をもたらしうる。したがって、ＶＥＧＦを介した過透過性はこれらの病因特徴を有する疾患に有意に寄与しうる。そのため、血管新生の調節因子は重要な治療標的となってきた。
【００１２】
１９６５年１２月２８日発行のＳｃｈｉｐｐｅｒの米国特許第３，２２６，３９４号はＣＮＳ抑制薬としてのアントラニルアミドを記述している。日本特許第ＪＰ２０００２５６３５８号は、カルシウム放出依存性カルシウムチャネルを遮断するピラゾール誘導体を述べている。１９９９年１０月６日公開のＥＰ特許願９４７５０００号はＰＧＥ２アンタゴニストとしての化合物を記述している。１９９６年１２月２７日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ９６／４１７９５号は、バソプレッシンアンタゴニストとしてのベンズアミドを記述している。ＷＯ０１／２９００９号はＫＤＲ阻害因子としてのアミノピリジンを述べている。ＷＯ０１／３０７４５号は、ＣＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害因子としてのアントラニル酸を述べている。２０００年１月２０日公開のＷＯ００／０２８５１号はグアニル酸シクラーゼ活性化因子としてのアリールスルホニルアミノアリールアミドを述べている。ＷＯ９８／４５２６８号は、ＰＤＥ４阻害因子としてのニコチンアミド誘導体を記述している。ＷＯ９８／２４７７１号は、バソプレッシンアンタゴニストとしてのベンズアミドを記述している。
【００１３】
１９９６年７月２日発行の米国特許第５，５３２，３５８号は、ＨＩＶ阻害因子の中間体としての２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの製造を述べている。トリアジン置換アミンは、それらの凝集能力に関して記述されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５、９０５〜１６（１９９３））。置換イミダゾリンは、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２、１２９〜３２（１９９２）においてそれらの抗うつ活性に関して試験されている。Ｎ−（４−ピリジル）アントラニルアミドはＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９７：１０９８３７（１９８１）の中で記述されている。１９９９年７月１日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ９９／３２４７７号は、抗凝固薬としてのアントラニルアミドを記述している。米国特許第６，１４０，３５１号は抗凝固薬としてのアントラニルアミドを記述している。１９９９年１２月９日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ９９／６２８８５号は、抗炎症薬としての１−（４−アミノフェニル）ピラゾールを記述している。２０００年７月６日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ００／３９１１１号は、第Ｘａ因子インヒビターとしてのアミドを記述している。２０００年７月６日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ００／３９１１７号は、第Ｘａ因子インヒビターとしてのヘテロ芳香族アミドを述べている。２０００年５月１８日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ００／２７８１９号は、ＶＥＧＦ阻害因子としてのアントラニル酸アミドを述べている。２０００年５月１８日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ００／２７８２０号は、ＶＥＧＦ阻害因子としてのＮ−アリールアントラニル酸アミドを記述している。７−クロロキノリニルアミンは、ＦＲ２１６８２２７号において抗炎症薬として記述されている。２００１年８月２日公開のＷＯ０１／５５１１４号は、癌の治療のためのニコチンアミドを記述している。２００１年８月２日公開のＷＯ０１／５５１１５号は、アポトーシスの治療のためのニコチンアミドを記述している。２００１年１１月１５日公開のＷＯ０１／８５７１５号は、抗血管新生薬としての置換ピリジン及びピリミジンを記述している。２００１年１１月１５日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ０１／８５６９１号は、ＶＥＧＦ阻害因子としてのアントラニルアミドを述べている。２００１年１１月１日公開のＰＣＴ特許願公開ＷＯ０１／８１３１１号は、ＶＥＧＦ阻害因子としてのアントラニルアミドを述べている。しかし、本発明の化合物は、癌の治療のためのような血管新生の阻害因子としては記述されていなかった。
【発明の開示】
【００１４】
癌及び血管新生を治療する上で有用な化合物の１つのクラスは、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2004531473.tif 000003
［式中、
Ａ１及びＡ２は、独立してＣ又はＮであり、
Ａ１−Ａ２は共に、５員又は６員のヘテロアリール、
より好ましくはチエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリルから選択される５員ヘテロアリール、及び
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択される６員ヘテロアリール、
さらに一層好ましくはピリジル又はピリミジニル、最も好ましくはピリジル
から選択される環Ａの一部を形成し、
Ｘは、好ましくは、
【００１６】
【化２】
2004531473.tif 000004
から選択され、
より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｚは酸素又は硫黄であり、
Ｙは、
【００１７】
【化３】
2004531473.tif 000005
から選択され、好ましくは
【００１８】
【化４】
2004531473.tif 000006
から選択され、
より好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、ハロ、及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを形成し、
好ましくはＨ、ハロ、及びＲ１で置換されたＣ１−２−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを形成し、
より好ましくはＨ、ハロ及びＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから独立して選択され、
さらに一層好ましくはＨであり、
ＲｃはＣ１−Ｃ４−アルキレニルであり、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−基で置換されていてもよく、
好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキレニルであり、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、
より好ましくは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換されたフェニルアルキレニル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロアリールアルキレニル、場合によって置換されたフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル及び低級ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
好ましくは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル及びＣ１−Ｃ２−ハロアルキルであり、
より好ましくはＨ、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−２−ハロアルキルであり、
それらに加えて、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、非置換又は置換フェニル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリールが好ましく、
Ｒ２は、
ａ）置換又は非置換６〜１０員アリール、
ｂ）置換又は非置換５〜６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換又は非置換９−１１員縮合へテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、及び
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
好ましくはフェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルから選択される置換又は非置換アリール、置換又は非置換５〜６員ヘテロアリール、及び置換又は非置換９〜１０員縮合ヘテロアリールから選択される置換又は非置換アリールから選択され、
より好ましくは、フェニル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、及びキナゾリニルから選択され、
さらに一層好ましくはフェニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル及びキノリルから選択され、
置換Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル−Ｒ７）、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｒ１で置換された低級アルキル、シアノ、ニトロ、低級アルケニル及び低級アルキニル、
好ましくは、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル−Ｒ７）、−（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル）ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＣ１−Ｃ２−ハロアルキル、
より好ましくは、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル−Ｒ７）、−（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル）ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＣ１−Ｃ２−ハロアルキル
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
それらに加えてクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシ及びエトキシが好ましく、
Ｒ３はアリールから選択され、好ましくはフェニルであり、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロアリールアルキレニル、場合によって置換されたフェニル、Ｒ１で置換された低級アルキル、シアノ、ニトロ、低級アルケニル及び低級アルキニル、
好ましくはハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル及びニトロ、
より好ましくはハロ、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シアノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、及びニトロ、
さらに一層好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロ、メトキシ及びエトキシ
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ２−４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニル及びＣ２−４−アルキニレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、
好ましくはＣ２−３−アルキレニルであり、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニル及び低級アラルキルから選択され、
好ましくはＨ又はＣ１−２−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され、そして
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、５〜６員へテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、及び低級ハロアルキル、
好ましくはＨ、Ｃ１−２−アルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル及びＣ１−２−ハロアルキル、
より好ましくはＨ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル及びトリフルオロメチル
から選択される。］及び医薬適合性のその塩
によって定義され、
但し、Ｒ３は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シアノ又は低級ヒドロキシアルキルから選択される１又はそれ以上のラジカルで置換されている。
【００１９】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２０】
【化５】
2004531473.tif 000007
［式中、
Ａ３及びＡ４の少なくとも１つがＮであることを条件として、Ａ３及びＡ４は各々独立してＣ又はＮであり、
ｎは１−２であり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、シクロプロピル、非置換又は置換フェニル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される置換又は非置換ヘテロアリールより独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、フェニル、イソキノリル及びキノリルより選択され、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていないか又は置換されており、
Ｒ８は、クロロ、フルオロ、メチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ニトロ、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基である。］
の化合物及び医薬適合性のその塩に関し、
但し、Ｒ８は、アミノ、シアノ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択される１又はそれ以上のラジカルである。
【００２１】
癌及び血管新生を治療する上で有用な化合物の１つのクラスは、式Ｉ’：
【００２２】
【化６】
2004531473.tif 000008
［式中、
Ａ１及びＡ２は、独立してＣ又はＮであり、
Ａ１−Ａ２は、５員又は６員のヘテロアリールから選択される環Ａの一部を形成し、
好ましくは、
Ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル及びイソチアゾリルから選択される５員ヘテロアリール、
さらに一層好ましくは、
【００２３】
【化７】
2004531473.tif 000009
2004531473.tif 000010
から選択される５員ヘテロアリール、
ＩＩ）好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルから選択される６員ヘテロアリール、
さらに一層好ましくは、
【００２４】
【化８】
2004531473.tif 000011
特に、ピリジル又はピリミジニル、
さらに特定すると、
【００２５】
【化９】
2004531473.tif 000012
から選択される環Ａの一部を形成し、
Ｘは、
【００２６】
【化１０】
2004531473.tif 000013
であり、好ましくはＸは、
【００２７】
【化１１】
2004531473.tif 000014
であり、より好ましくはＸは、
【００２８】
【化１２】
2004531473.tif 000015
であり、
Ｚは酸素又は硫黄であり、
Ｙは、
【００２９】
【化１３】
2004531473.tif 000016
から選択され、好ましくは
【００３０】
【化１４】
2004531473.tif 000017
から選択され、
より好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−であり、
ｐは０から２であり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成し、
好ましくはＨ、ハロ、及びＲ１で置換されたＣ１−２−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを形成し、
より好ましくはＨ、クロロ、フルオロ及びＣ１−Ｃ２−アルキルから独立して選択され、
さらに一層好ましくはＨであり、
ＲＺはＣ２−Ｃ６−アルキレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−基で置換されていてもよく、ＣＨ２基の１個は、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから選択される１又はそれ以上のラジカルで置換されていてもよく、
好ましくはＣ２−Ｃ３−アルキレニルであり、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、
より好ましくは−（ＣＨ２）２−であり、
Ｒｄは、場合によって置換されたシクロアルキルであり、
好ましくはＣ３−６−シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたフェニルアルキレニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されたフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル及び低級ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
好ましくは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−４−ハロアルキル、
より好ましくは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニル及びＣ１−２−ハロアルキル、そして
さらに一層好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリール
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、
ａ）置換又は非置換６〜１０員アリール、
好ましくはフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル、
より好ましくはフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル及びナフチル。
【００３１】
ｂ）置換又は非置換５〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは５〜６員ヘテロアリール、
より好ましくはイソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリル及びピロリル、
ｃ）置換又は非置換９〜１４員ニ環式又は三環式へテロシクリル、
好ましくは９〜１０員ニ環式又は１３〜１４員三環式へテロシクリル、
より好ましくはインダゾリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキサニル及びキナゾリニル、
さらに一層好ましくは９〜１０員ニ環式又は１３〜１４員三環式飽和又は部分的不飽和へテロシクリル、
特に１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、及び［１，４］ジオキサニル、
ｄ）シクロアルキル、
好ましくはＣ３−６シクロアルキル、
より好ましくはシクロヘキシル、及び
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
置換Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキレニルＲ９）、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたへテロシクリル、場合によって置換されたフェニルハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｒ１で置換された低級アルケニル、及びＲ１で置換された低級アルキニル、
好ましくは、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニルＲ９）、−（Ｃ１−Ｃ２−アルキレニル）ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−カルボニルアルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
【００３２】
【化１５】
2004531473.tif 000018
【００３３】
場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキレニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレニル、４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＣ１−４−ハロアルキル、
より好ましくは、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニレニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００３４】
【化１６】
2004531473.tif 000019
及びＣ１−４−アルコキシ、
さらに一層好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、モルホニルエチル、メチルピペラジニルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルメチル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシ
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、非置換又は置換アリールから選択され、
好ましくは置換フェニルであり、
置換Ｒ３は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｒ１で置換された低級アルケニル、及びＲ１で置換された低級アルキニル、
好ましくはハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＣ１−４−ハロアルキル、
より好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ニトロ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルコキシ、シアノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキニル、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２−アミノアルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−３−アルケニル、及び場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−３−アルキニル、
さらに一層好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロ及びトリフルオロメチル
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２−４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニル及びＣ２−４−アルキニレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、Ｒ４は場合によってヒドロキシで置換されており、
好ましくは直接結合又はＲ４ａであり、
Ｒ４ａは、Ｃ２−４−アルキレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、Ｒ４ａは場合によってヒドロキシで置換されており、
好ましくはエチル、ブチル、及び
【００３５】
【化１７】
2004531473.tif 000020
から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニル及び低級アラルキルから選択され、
好ましくはＨ、メチル又はエチルであり、
より好ましくはＨであり、
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、フェニル及び低級アラルキルから選択され、
好ましくはＨ、メチル又はエチルであり、
より好ましくはＨであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され、
好ましくはＨ又はＣ１−２−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたへテロシクリル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、低級アルキルアミノアルキル、及び低級ハロアルキルから選択され、
好ましくはＨ、Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−２−ハロアルキル、
より好ましくはＨ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−ピペリジニルエチル、１−ピペリジニルプロピル、１−ピロリジニルプロピル及びトリフルオロメチルから選択され、
Ｒｃは、Ｈ及びメチル、場合によって置換されたフェニルから選択され、そして
Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され、好ましくは−ＣＦ３であり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルから選択され、
好ましくはＨ、Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され、そして
Ｒ９は、Ｈ、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル及び場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
但し、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ３が３−（Ｎ−メチルアミノ−カルボニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル又はフェニルであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、
さらに、Ｙが−ＮＨＳＯ２−であるとき、Ｒ２は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７で置換されておらず、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであるとき及びＲ３がフェニルであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであるとき及びＲ３が２−メトキシフェニル又は３−メトキシフェニルであるとき、Ｒ２はシクロヘキシルではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｒ１は２−ヒドロキシメチルピロール−５−イルではなく、
さらに、Ａがチエニルであるとき、Ｒ１は４−（メトキシアミノカルボニルアミノ）フェニルではなく、
さらに、Ａがピリミジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、及びＹが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１は２−ピリジルメトキシではなく、
さらに、Ａがピリミジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、及びＲ３が３−クロロ−４−メトキシフェニルであるとき、Ｒ１は４−メチルピペリジルではなく、
さらに、Ａがピリミジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、及びＲ３が３−クロロ−４−メトキシフェニルであるとき、Ｒ１はブロモではなく、
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｒ２は２−クロロ−３−ピリジルではなく、そして
さらに、Ａがピリジルであるとき、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるとき、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ３がフェニルであるとき、Ｒ２は２−メトキシフェニルではないことを条件とする。］
によって定義される。
【００３６】
本発明はまた、式ＩＩ’：
【００３７】
【化１８】
2004531473.tif 000021
［式中、
Ａ３及びＡ４の少なくとも１つがＮであることを条件として、Ａ３及びＡ４は各々独立してＣＨ又はＮであり、
ｎは１−２であり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、モルホリニルエチルアミノ、トリフルオロメチル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリールより独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキソリル、インデニル、ナフチル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル及びベンズチアゾリルから選択される置換又は非置換環であり、
置換Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、そして
Ｒ８は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
但し、Ａ３がＮであるとき、Ａ４がＣＨであるとき、ｎが１であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ８が４−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又はＨであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、
さらにＡ３がＮであるとき、Ａ４がＣＨであるとき、ｎが１であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ８がＨ又は４−メトキシであるとき、Ｒ２は２−クロロ−３−ピリジルではなく、そして
さらに、Ａ３がＮであるとき、Ａ４がＣＨであるとき、ｎが１であるとき、Ｒ１がＨであって、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ２は２−メトキシフェニルではないことを条件とする。］
の化合物に関する。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００３９】
【化１９】
2004531473.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
オキソ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
非置換又は置換フェニル及び
非置換又は置換４〜６員へテロシクリル、
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換又は置換フェニル、及びチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される非置換又は置換ヘテロアリール、
より好ましくはＨ、クロロ又はフルオロ
から独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、非置換及び置換フェニル、及び９〜１０員ニ環式及び１３〜１４員三環式不飽和又は部分的不飽和へテロシクリルから選択され、
好ましくはフェニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、及び［１，４］ジオキサニル、
より好ましくはフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル
から選択され、
置換Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によって置換された５〜６員へテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００４０】
【化２０】
2004531473.tif 000023
及びＣ１−４−アルコキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシ及びエトキシ、
より好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、１−メチルピペリジン−４−イル、ジメチルアミノメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、メチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロル−１−イルエトキシ、１−メチル−ピロル−２−イルメトキシ、ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロル−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、及び１−メチルピペリジン−４−イルオキシ
から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
特にＲ２がフェニルであるときには、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルから選択される１個の置換基を有し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、及び場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは−ＣＦ３であり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、及び場合によって置換された４〜６員へテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され、そして
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたへテロシクリル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び場合によって置換されたへテロシクリル−Ｃ２−４−アルキニルから選択される１又はそれ以上の置換基であり、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、場合によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル及びトリフルオロメチル、
より好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノプロピル、及び３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、
特に４−フルオロ
から選択される１又はそれ以上の置換基であり、
但し、Ｒ１がＨであって、Ｒ８が４−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又はＨであるとき、Ｒ２は３−トリフルオロメチルフェニルではなく、さらにＲ１がＨであって、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ２は２−メトキシフェニルではないことを条件とする］
の化合物に関する。
【００４１】
式Ｉの中で特に興味深い特定化合物のファミリーは、下記のような化合物及びそれらの医薬適合性の誘導体から成る：
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−｛［（２−シアノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド、
Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド、
（２−｛［（３−アミノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［ベンジルアミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボキサミド、
２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド、及び
［２−（｛［４−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド。
【００４２】
適応症
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防又は治療のために有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性のようなキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗新形成薬として又はＶＥＧＦの有害作用を最小限に抑えるために治療において有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、次のものを含むがこれらに限定されない、癌及び転移を含めた新形成の治療のために有用であろう：膀胱、乳房、結腸、腎蔵、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌のような癌；リンパ系の造血組織腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血組織腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、及び他の肉腫、例えば軟組織及び骨の肉腫を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；及びその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含む）。
【００４４】
好ましくは、前記化合物は、肺癌、結腸癌及び乳癌から選択される新形成の治療のために有用である。
【００４５】
前記化合物はまた、角膜移植拒絶反応、眼新生血管形成、損傷又は感染後の新生血管形成を含めた網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；小児血管腫を含めた血管腫、鼻咽頭の血管芽細胞腫及び骨の虚血壊死のような病的であるが非悪性の状態；及び子宮内膜症のような女性生殖系の疾患の治療のために有用である。前記化合物はまた、浮腫、及び血管過透過性状態の治療のためにも有用である。
【００４６】
本発明の化合物は増殖性疾患の治療において有用である。これらの化合物は、炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患、特に、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に慢性関節リウマチ、若年性関節炎又は乾癬性関節症を含めた慢性多発性関節炎；新生物随伴症候群または腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁滲出液、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症又は混合結合組織病のような膠原病；感染後関節炎（身体の患部に生存病原菌が認められない場合）、強直性脊椎炎のようなセロネガティブ脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス、又は関節症；あるいはさらにそれらの何らかの組合せのような、運動装置における症状発現の治療のために有用でありうる。炎症関連疾病の一例は、（ａ）滑膜炎症、例えば、結晶誘発性でない限り、あらゆる特定形態の滑膜炎を含めた滑膜炎、特に滑液嚢滑膜炎及び化膿性滑膜炎である。そのような滑膜炎症は、例えば、疾患、例えば関節炎、例えば変形性関節症又は慢性関節リウマチに続発する又は関連すると考えられる。本発明はさらに、腱付着及び腱鞘の領域における関節又は運動装置の炎症、例えば炎症性疾患又は状態の全身的治療に適用しうる。そのような炎症は、例えば、付着エンドパシー、筋筋膜症候群及び腱筋炎のような状態を含む疾患に続発する又は関連する、さらには（本発明の広義において）外科手術に関連しうる。本発明はさらに、例えば皮膚筋炎及び筋炎を含めた結合組織の炎症、例えば炎症性疾患又は状態の治療に特に適用しうる。
【００４７】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈及び脳側副枝、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、及び糖尿病性網膜症又は黄斑変性に関連するもののような網膜症などの疾患状態に対する活性物質として使用できる。それに加えて、これらの化合物の一部は、固体腫瘍、悪性腹水、造血組織癌、及び甲状腺過形成（特にグレーヴズ病）のような過増殖性疾患、及び嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−リ−ヴェンサール症候群）の特徴である、卵巣支質の血管分布過多のような）についても、そのような疾患は増殖及び／又は転移のための血管細胞の増殖を必要とするので、それらに対する活性物質として使用することができる。
【００４８】
さらに、これらの化合物の一部は、熱傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳水腫、高地、外傷又は低酸素症誘発の脳又は肺水腫、眼及び黄斑水腫、腹水、及び血管過透過性、滲出液、滲出物、タンパク質血管外遊出、又は水腫が疾患の症状発現である他の疾患に対する活性物質として使用できる。前記化合物はまた、タンパク質血管外遊出がフィブリンと細胞外マトリックスの沈着を導き、間質増殖を促進する疾患（例えば線維症、肝硬変及び手根管症候群）を治療する上でも有用である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、網膜症及び黄斑変性に加えて、眼及び黄斑浮腫、緑内障、眼血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視神経乳頭の先天的な構造上の欠損、慢性網膜剥離、レーザー処置後の合併症、結膜炎、シュタルガルト病及びイールズ病のような眼状態の治療においても有用である。
【００５０】
本発明の化合物はまた、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍及び潰瘍性大腸炎を含めた潰瘍の治療においても有用である。
【００５１】
本発明の化合物はまた、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原生動物感染症及びトキソプラスマ症のようなウイルス感染において、外傷、放射線、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患後に、望ましくない血管新生、水腫又は間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。前記化合物はまた、皮下脂肪の低減において及び肥満の治療のためにも有用である。
【００５２】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞及び頚動脈閉塞性疾患のような心臓血管状態の治療においても有用である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、固体腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫、骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含めた造血組織癌、腫瘍誘発の胸水、及び悪性腹水のような癌に関連する適応症の治療においても有用である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症及び細小血管症のような糖尿病状態の治療においても有用である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えばｐ３８、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３の阻害因子としても働くことができ、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療において有効でありうる。
【００５６】
ヒトの治療のために有用であるのみならず、これらの化合物はまた、哺乳類、げっ歯類等を含めて、ペット動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療のためにも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。
【００５７】
ここで使用するとき、本発明の化合物は、医薬適合性のその誘導体を包含する。
【００５８】
定義
「医薬適合性の誘導体」は、本発明の化合物の何らかの塩、エステル、又は患者に投与したとき本発明の化合物を提供することができる（直接又は間接的に）他の何らかの化合物、又は血管新生を阻害する能力によって特徴付けられるその代謝産物又は残留物を意味する。
【００５９】
「治療」の語は、治療的処置ならびに予防的処置（全体として疾患の発症を予防する又は個体において疾患の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させる）を包含する。
【００６０】
「治療上有効な」の語句は、代替治療に典型的に結びつく有害副作用を回避しながら、疾患の重症度の改善という目標を達成する各々の薬剤の量、及び各々の薬剤自体の治療に比べて偶発事象の発生率を制限することを意味する。例えば、有効な新形成治療薬は患者の生存能力を延長し、新生物に結びつく急速増殖性細胞の成長を阻害し、あるいは新生物の後退を生じさせる。
【００６１】
「予防」の語は、全体として疾患の発症を予防すること又は個体において疾患の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させることを包含する。これは、例えば癌のような疾患を発現する危険性のある個体の予防的治療を包含する。「ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ（予防）」はｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎのもう１つの語彙である。
【００６２】
「Ｈ」の語は、単一水素原子を表わす。このラジカルは、例えば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成していてもよい。
【００６３】
「アルキル」の語は、単独で又は「ハロアルキル」や「アルキルアミノ」のような他の語の中で使用される場合、１個から約１２個の炭素原子を有する線状又は分枝ラジカルを包含する。より好ましいアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そのようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を含む。さらに一層好ましいのは、１個又は２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」の語は、メチレニル及びエチレニルのような架橋ニ価アルキル基を包含する。「Ｒ１で置換された低級アルキル」の語はアセタール部分を含まない。
【００６４】
「アルケニル」の語は、２個から約１２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状又は分枝ラジカルを包含する。より好ましいアルケニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有するラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。「アルケニル」及び「低級アルケニル」の語は、「シス」及び「トランス」配位、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配位を有するラジカルを包含する。
【００６５】
「アルキニル」の語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合及び２個から約１２個の炭素原子を有する線状又は分枝ラジカルを表わす。より好ましいアルキニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２個から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのようなラジカルの例は、プロパルギルブチニル等を含む。
【００６６】
「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。
【００６７】
「ハロアルキル」の語は、アルキル炭素原子の１個又はそれ以上が上記で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びペルハロアルキルを含めたポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えば、ラジカル内に１個のヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有しうる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２個又はそれ以上の同じハロゲン原子あるいは異なるハロラジカルの組合せを有しうる。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基である。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。その例は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを含む。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」の語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、それらの内のいずれかが１個又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、線状又は分枝アルキルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１個又はそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００６９】
「アルコキシ」の語は、各々が１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する線状又は分枝オキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フルオロ、クロロ又はブロモのような１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されて「ハロアルコキシ」を形成していてもよい。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。そのようなラジカルの例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
【００７０】
単独又は組合せでの「アリール」の語は、１個又は２個の環を含有し、そのような環が共に縮合して結合していてもよい、炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」の語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルのような芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノのような１〜３個の置換基を有していてもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルはアリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００７１】
「ヘテロシクリル」の語は、飽和、部分的飽和及び不飽和へテロ原子含有環ラジカルを包含し、へテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択されうる。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は包含しない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノのような１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００７２】
飽和ヘテロ環式基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えばモルホリニル］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えばチアゾリジニル］を含む。部分的飽和へテロシクリル基の例は、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルを含む。
【００７３】
「ヘテロアリール」基とも称される、不飽和へテロ環式基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員へテロ単環式基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含有する不飽和５〜６員へテロ単環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル、等；１個の硫黄原子を含有する不飽和５〜６員へテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル、等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員へテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員へテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］を含む。
【００７４】
かかる語はまた、ヘテロ環式基がアリール基と縮合しているラジカル：１−５個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロ環式基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロ環式基［例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロ環式基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；及び１〜２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和、部分的不飽和及び不飽和縮合へテロ環式基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］を包含する。好ましいヘテロ環式基は、５−１０員縮合又は非縮合ラジカルを含む。ヘテロアリール基のより好ましい例は、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、及びピラジニルを含む。他の好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される５又は６員ヘテロアリールである。
【００７５】
非窒素含有ヘテロアリールの特定例は、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、等を含む。
【００７６】
部分的飽和及び飽和へテロシクリルの特定例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４、４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリル、等を含む。
【００７７】
単独で又はアルキルスルホニルのように他の語に連結して使用される「スルホニル」の語は、それぞれニ価ラジカル−ＳＯ２−を表わす。
【００７８】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」の語は、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する、アミン基で置換されたスルホニル基を表わす。
【００７９】
「アルキルアミノスルホニル」の語は、スルファミル基が１又は２個のアルキル基で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を包含する。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例は、Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ−エチルアミノスルホニルを含む。
【００８０】
単独で又は「カルボキシアルキル」のように他の語と共に使用される「カルボキシ」又は「カルボキシル」の語は、−ＣＯ２Ｈを表わす。
【００８１】
単独で又は「アミノカルボニル」のように他の語と共に使用される「カルボニル」の語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。
【００８２】
「アミノカルボニル」の語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わす。
【００８３】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」の語は、それぞれ１又は２個のアルキル基で独立して置換されたアミノカルボニル基を表わす。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合した上述しような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００８４】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」の語は、それぞれ、１個のアリール基で、又は１個のアルキル基と１個のアリール基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。
【００８５】
「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」の語は、ヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルキル基を表わす。より好ましいのは、４−メチルピペラジニルカルボニルエチルのような、４〜６員ヘテロシクリル基とＣ１−Ｃ６−アルキル基を含有するものである。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」の語は、ヘテロシクリルアルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、ピペリジニルメチルカルボニルのような、４〜６員ヘテロシクリル基とＣ１−Ｃ６−アルキル基を含有するものである。
【００８７】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」の語は、１個のアルコキシカルボニル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。より好ましいのは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有する「低級アルコキシカルボニルアミノアルキルである。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルキレニル」の語は、ヘテロ環で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキレニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員ヘテロアリール基を有する「５又は６員ヘテロアリールアルキレニル」基である。さらに一層好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。その例は、ピリジルメチル及びチエニルメチルのようなラジカルを含む。
【００８９】
「アラルキル」の語は、アリール置換されたアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルの例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【００９０】
「アルキルチオ」の語は、ニ価硫黄原子に結合した、１〜１０個の炭素原子の、線状又は分枝アルキル基を含有するラジカルを包含する。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００９１】
「ハロアルキルチオ」の語は、ニ価硫黄原子に結合した、１〜１０個の炭素原子の、ハロアルキル基を含有するラジカルを包含する。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【００９２】
「アルキルアミノ」の語は、アミノ基が、それぞれ、１個のアルキル基及び２個のアルキル基で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１〜６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノ又はジアルキルアミノでありうる。
【００９３】
「アリールアミノ」の語は、Ｎ−フェニルアミノのような、１又は２個のアリール基で置換されたアミノ基を表わす。アリールアミノ基は、ラジカルのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９４】
「ヘテロアリールアミノ」の語は、Ｎ−チエニルアミノのような、１又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表わす。「ヘテロアリールアミノ」基は、ラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９５】
「アラルキルアミノ」の語は、１又は２個のアラルキル基で独立して置換されたアミノ基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノのような、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９６】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」の語は、それぞれ、１個のアラルキル基と１個のアルキル基で、又は１個のアリール基と１個のアルキル基で独立して置換されているアミノ基を表わす。
【００９７】
「アミノアルキル」の語は、１〜１０個の炭素原子を有し、その内のいずれかが１個又はそれ以上のアミノ基で置換されていてもよい、線状又は分枝アルキルを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１個又はそれ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００９８】
「アルキルアミノアルキル」の語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル等のように、モノ又はジアルキル置換されていてもよい。
【００９９】
「アルキルアミノアルコキシ」の語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ等のように、モノ又はジアルキル置換されていてもよい。
【０１００】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」の語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシあるコキシ」基である。さらに一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシ等のように、モノ又はジアルキル置換されていてもよい。
【０１０１】
「カルボキシアルキル」の語は、１個から約１０個の炭素原子を有し、その内のいずれかが１個又はそれ以上のカルボキシ基で置換されていてもよい、線状又は分枝アルキルを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、カルボキシメチル、カルボキシプロピル等を含む。さらに一層好ましいのは、１〜３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１０２】
「ハロスルホニル」の語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例は、クロロスルホニル及びフルオロスルホニルを含む。
【０１０３】
「アリールチオ」の語は、ニ価硫黄原子に結合した、６−１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【０１０４】
「アラルキルチオ」の語は、ニ価硫黄原子に結合した、上述したようなアラルキル基を包含する。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【０１０５】
「アリールオキシ」の語は、酸素原子に結合した、上述したような場合によって置換されたアリール基を包含する。そのようなラジカルの例は、フェノキシを含む。
【０１０６】
「アラルコキシ」の語は、酸素原子を通して他のラジカルに結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上述したような低級アルコキシ基に結合した、場合によって置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１０７】
「ヘテロアリールオキシ」の語は、酸素原子に結合した、上述したような場合によって置換されたへテロアリール基を包含する。
【０１０８】
「ヘテロアリールアルコキシ」の語は、酸素原子を通して他のラジカルに結合したオキシ含有へテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上述したような低級アルコキシ基に結合した、場合によって置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１０９】
「シクロアルキル」の語は飽和炭素環式基を包含する。好ましいシクロアルキル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物は、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルを含む。
【０１１０】
「シクロアルキルアルキル」の語は、シクロアルキル置換されたアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したＣ３−６シクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」である。
【０１１１】
「シクロアルケニル」の語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含めて、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を包含する。好ましいシクロアルケニル基は、Ｃ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物は、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルを含む。
【０１１２】
「含む」の語は、指示されている成分を包含するが他の要素を排除しない、オープンエンドであることを意味する。
【０１１３】
「式ＩからＩＩＩ」の語は、式ＩＩ’を包含する。
【０１１４】
本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害活性のようなキナーゼ阻害活性を備える。
【０１１５】
本発明はまた、先に述べたものを含めて、血管新生を介した疾患状態の急性又は慢性的治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の使用を含む。本発明の化合物は抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物はまた、ＫＤＲの阻害を通して疾患を軽減する又は予防するための薬剤の製造においても有用である。
【０１１６】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の治療上有効な量を、少なくとも１つの医薬適合性の担体、アジュバント又は希釈剤と共に含有する医薬組成物を含む。
【０１１７】
本発明はまた、血管新生関連疾患を有する又はそのような疾患に対して感受性のある被験者において血管新生を治療する方法を含み、前記方法は、式Ｉ：
【０１１８】
【化２１】
2004531473.tif 000024
［式中、
Ａ１及びＡ２は、独立してＣ又はＮであり、
Ａ１−Ａ２は、５又は６員ヘテロアリールから選択される環Ａの一部を形成し、
Ｘは、
【０１１９】
【化２２】
2004531473.tif 000025
であり、
Ｚは酸素又は硫黄であり、
Ｙは、
【０１２０】
【化２３】
2004531473.tif 000026
から選択され、
ｐは０から２であり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから独立して選択されるか、若しくはＲａとＲｂは共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成し、
ＲｚはＣ２−Ｃ６−アルキレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されているか、若しくはＣＨ２基の１個がハロ、シアノ、−ＮＨＲ６及びＲ１で置換されたＣ１−４−アルキルから選択される１又は２個のラジカルで置換されていてもよく、
Ｒｄはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換されたフェニルアルキレニル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロアリールアルキレニル、場合によって置換されたフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル及び低級ハロアルキルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり、
Ｒ２は、
ａ）置換又は非置換６〜１０員アリール、
ｂ）置換又は非置換５〜６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換又は非置換９〜１４員二環式又は三環式へテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、及び
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
置換Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキレニルＲ９）、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｒ１で置換された低級アルケニル、及びＲ１で置換された低級アルキニルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ１で置換された低級アルキル、Ｒ１で置換された低級アルケニル、及びＲ１で置換された低級アルキニルから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたアリールより選択され、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２ー４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニル及びＣ２−４−アルキニレニルから選択され、ＣＨ２基の１個が酸素原子又は−ＮＨ−で置換されていてもよく、Ｒ４は場合によってヒドロキシで置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されたフェニル及び低級アラルキルから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、フェニル及び低級アラルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され、そして
Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、５〜６員へテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニルアルキル、５〜６員へテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、及び低級ハロアルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、フェニル、５〜６員へテロシクリル及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。］
の化合物の治療上有効な量で被験者を治療することを含む。
【０１２１】
組合せ
本発明の化合物は単独活性薬剤として投与することができるが、それらはまた、本発明の１又はそれ以上の化合物あるいは他の物質と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与するとき、治療薬は、同時に又は異なる時点で連続的に投与される別個の組成物として製剤するか、又は単一組成物として投与することができる。
【０１２２】
本発明の化合物ともう１つ別の薬剤の使用を定義する際の「併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ」）の語句は、薬剤の組合せの有益な作用を提供するレジメンにおける各々の薬剤の連続的な投与を包含することを意図し、またこれらの有効成分の定められた比率を含有する単一カプセル、又は各々の薬剤について複数の別々のカプセルにおけるように、これらの薬剤の実質的に同時の併用投与を包含することを意図とする。
【０１２３】
特に、本発明の化合物の投与は、放射線療法又は細胞増殖抑制性又は細胞傷害性薬剤のような、新生物の予防又は治療において当業者に既知の付加的治療と同時であってもよい。
【０１２４】
定められた用量として製剤される場合には、そのような組合せ製品は、容認される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。式ＩからＩＩＩの化合物はまた、組合せ製剤が不適切であるときには、既知の抗癌薬又は細胞傷害薬と連続的に投与してもよい。本発明は投与の順序においては限定されない。本発明の化合物は、既知の抗癌薬又は細胞傷害薬の前に、同時に、又は後に投与してもよい。
【０１２５】
現在、原発腫瘍の標準治療は、外科的切除及びそれに続く放射線又はＩＶ投与による化学療法から成る。典型的な化学療法レジームは、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤、ＣＤＫインヒビター、又は微小管毒から成る。使用される化学療法用量は最大耐容量のすぐ下であり、したがって用量を制限する毒性は、典型的には吐気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症等を含む。
【０１２６】
併用薬剤化学療法による新形成の治療のために選択される、市販されているか、臨床評価中及び前臨床開発段階にあって入手可能な数多くの抗腫瘍薬が存在する。そのような抗腫瘍薬はいくつかの主要なカテゴリー、すなわち抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫学的物質、インターフェロン型物質及びその他の物質のカテゴリーに分類される。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用しうる抗腫瘍薬の最初のファミリーは、代謝拮抗物質型／チミジル酸シンターゼインヒビター抗腫瘍薬から成る。適切な代謝拮抗物質型抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトトレキサート、チロシンキナーゼインヒビター、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチンから成る群より選択されうるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用しうる抗腫瘍薬の第二のファミリーは、アルキル化剤型抗腫瘍薬から成る。適切なアルキル化型剤抗腫瘍薬は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ニ白金サイトスタティック、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモールから成る群より選択されうるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用しうる抗腫瘍薬の３番目のファミリーは、抗生物質型抗腫瘍薬から成る。適切な抗生物質型抗腫瘍薬は、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈ���ｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４及びゾルビシンから成る群より選択されうるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用しうる抗腫瘍薬の４番目のファミリーは、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アンサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡ２、抗ネオプラストンＡ３、抗ネオプラストンＡ５、抗ネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモフォスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮ  化合物１２５９、ＩＣＮ  化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕｋａ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアンルン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌ  ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４から成る群より選択されるがこれらに限定されない、チューブリン相互作用物質、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター及びホルモン剤を含めた、その他のファミリーの抗腫瘍薬から成る。
【０１３１】
代替的に、本発明の化合物はまた、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレンツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アンルビシン、アンサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスフェート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキン、ジフチトックス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴ  ジクロフェナック、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲンツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフル併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンα、天然インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコル、メラルソプロル、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球形成刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペギンテルフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム  Ｒｅ１８６  エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、��ムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、テガフル、テモポリフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解産物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、又はゾレドロン酸；アバレリクス、ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  Ｍａｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ  ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解産物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、又はバルスポダールのような他の抗腫瘍薬との併用療法においても使用しうる。
【０１３２】
代替的に、本発明はまた、ｐ３８インヒビター及びＣＤＫインヒビター、ＴＮＦインヒビター、メタロマトリックスプロテアーゼインヒビター（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブを含めたＣＯＸ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤミミック又はαｖβ３インヒビターを含めた他のキナーゼ阻害因子のような、他の抗腫瘍薬との併用療法においても使用しうる。
【０１３３】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の製造のための方法を含む。
【０１３４】
また、それらの医薬適合性の塩も、式ＩからＩＩＩの化合物のファミリーに包含される。「医薬適合性の塩」の語は、アルカリ金属塩を生成するため及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、医薬適合性を条件として、決定的に重要ではない。式ＩからＩＩＩの化合物の適切な医薬適合性の酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製しうる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、炭素環式及びスルホンクラスの有機酸であり、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニリル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ、パモイン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式ＩからＩＩＩの化合物の適切な医薬適合性の塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる塩のような金属塩、あるいはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンのような、第一、第二及び第三アミン、環状アミンを含めた置換アミンを含む有機塩基から作られる塩を包含する。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸又は塩基を式ＩからＩＩＩの化合物と反応させることによって本発明の対応する化合物から従来の手段で調製しうる。
【０１３５】
また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物、その他のような物質で第四級化することができる。それによって水溶性又は油溶性又は分散性産物が得られる。
【０１３６】
医薬適合性の酸付加塩を生成するために使用しうる酸の例は、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸を包含する。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、又は有機塩基との塩を包含する。好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩及びエディシラートを包含する。
【０１３７】
そのような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６、１（１９７７）に認められる。
【０１３８】
一般合成手順
本発明の化合物は、さらなる記載がある場合を除いて、式中の置換基が上記の式ＩからＩＩＩについて定義した通りである、下記のスキーム１から４３の手順に従って合成することができる。
【０１３９】
【化２４】
2004531473.tif 000027
【０１４０】
環状アミドは、スキーム１に示す方法に従って製造することができる。化合物１のアミノ基（式中、Ｒ０はアルキル、アリール等である）をＢｏｃ無水物などで保護し、次に塩基などでエステルを除去するために処理して、保護アミン／遊離酸、２を生成する。代替的には、この分野において既知の他のアミノ保護基が使用できる。置換アミンを、ＥＤＣなどにより遊離酸とカップリングして、保護アミン／アミド３を生成する。保護アミン部分を酸などで除去し、１段階還元的アルキル化を通してカルボニル含有化合物と反応させて、１−アミド−２−置換アミノ化合物４を生成する。好ましくは、アミノ化は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はプロパノールのようなアルコール中、室温のような約０℃から５０℃の温度で実施する。アルデヒド又はケトンが好ましいカルボニル含有化合物である。代替的なカルボニル含有化合物は、例えば、亜硫酸水素塩付加物あるいはアルコールを有する化合物のヘミアセタール、アセタール、ヘミケタール又はケタール、例えば低級ヒドロキシアルキル化合物；あるいはメルカプタンを有する化合物チオアセタール又はチオケタール、例えば低級アルキルチオ化合物である。還元的アルキル化合物は、好ましくは、白金又は特に、炭素のような担体物質に結合したパラジウムのような触媒、あるいはラネーニッケルのような重金属触媒の存在下に、通常圧又は０．１メガパスカルから１０メガパスカル（ＭＰａ）の圧での水素化によって、あるいは適切な酸、好ましくは低級アルキルカルボン酸、特に酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸のような比較的弱い酸の存在下に、常用溶媒中、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール、あるいはエーテル、例えば水の存在又は不在下でのテトラヒドロフランのような環状エーテルにおいて、ボロヒドリド、特にアルカリ金属シアノボロヒドリドのようなヒドリド錯体を用いる還元によって実施する。
【０１４１】
【化２５】
2004531473.tif 000028
【０１４２】
代替的に、化合物４は、スキーム２に示すように混合酸／アミン５から製造することができる。置換アミンをカップリング試薬、例えばＥＤＣなどで混合酸／アミン５とカップリングし、混合アミン／アミド６を生成する。酸ハロゲン化物、無水物、カルボン酸、エステル、ケトン、アルデヒド等のような置換カルボニル化合物を混合アミン／アミド６に加え、その後還元して、置換アミド／置換アミン化合物４を得る。
【０１４３】
【化２６】
2004531473.tif 000029
【０１４４】
イミノ化合物７は、混合アミン／アミド６から、置換カルボニル化合物と反応させることなどによって生成できる。
【０１４５】
【化２７】
2004531473.tif 000030
【０１４６】
置換環状カルボキサミドは、スキーム４で概略を示す工程によって対応するイミノ類似体から製造することができる。イミノ化合物７を還元剤で処理して化合物４を得る。イミン二重結合に水素を付加するために使用できる試薬は、とりわけ特に、ＴＨＦ中ボラン、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ中ナトリウム及び触媒の存在下での水素を包含する。
【０１４７】
【化２８】
2004531473.tif 000031
【０１４８】
置換カルボキサミド４は、スキーム５で概略を示す工程によって対応するハロ類似体８から製造することができる。置換アミノ酸９は、約８０℃のような適切な温度でアミンと反応させることなどによって、対応するクロロ化合物８から製造する。前記の酸９を、好ましくはＥＤＣのようなカップリング剤の存在下に、アミンとカップリングして対応するアミド４を生成する。
【０１４９】
アミノ化の工程は、適切な塩基（金属カルボネート、例えばＫ２ＣＯ３のような）の存在下に、銅［０］あるいは酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］またはヨウ化銅［Ｉ］のような銅［Ｉ］化合物のような銅触媒を用いるウルマン型反応として実施することができる。この反応は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｂａｎｄ  １１／１，ｐ．３２−３３、１９５８、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４、ｐ．１９−２４、１９６５及びＪ．Ｌｉｎｄｌｅｙ（１９８４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０、ｐ．１４３３−１４５６において総説されている。触媒の量は、典型的には１モルパーセントから２０モルパーセントの範囲内である。反応は、不活性ガス体下に６０℃から１８０℃の温度範囲内で、エーテル（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又はアミド（例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）のような不活性非プロトン性溶媒中で実施する。
【０１５０】
代替的なアミノ化工程は、触媒の金属コアが、アリール−ハロゲン結合への酸化的付加を受ける能力を有する、パラジウム又はニッケルのようなゼロ原子価遷移金属であるはずである、ＶＩＩＩ族元素を使用することを含む。金属のゼロ原子価状態はＭ［ＩＩ］状態からインサイチュで作製しうる。触媒錯体は、ホスフィン又はジホスフィンのアルキル、アリール又はヘテロアリール誘導体、イミン又はアルシンのようなキレート化配位子を含みうる。好ましい触媒は、パラジウム又はニッケルを含む。そのような触媒の例は、塩化パラジウム［ＩＩ］、酢酸パラジウム［ＩＩ］、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］及びアセチルアセトナートニッケル［ＩＩ］を包含する。金属触媒は、典型的には０．１モルパーセントから１０モルパーセントの範囲内である。キレート化配位子は、例えばトリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、トリ−（オルト−トリル）ホスフィンようなトリアリールホスフィン、及びトリ−２−フリルホスフィンのようなトリヘテロアリールホスフィンの場合のように、単座であるか、若しくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合のようにニ座であってもよい。支持配位子は、反応混合物に加える前に金属錯体の形態で金属中心に錯化するか、又は別個の化合物として反応混合物に加えてもよい。支持配位子は、典型的には０．０１モルパーセントから２０モルパーセントの範囲内で存在する。しばしば、トリアルキルアミン（例えばＤＩＥＡ又は１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、Ｉ族アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）又はカルボネート（例えば炭酸セシウム）又はリン酸カリウムのような適切な塩基を反応混合物に加える必要がある。反応は、典型的には不活性ガス体下に６０−１８０℃の温度範囲内で、エーテル（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又はアミド（例えばＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドン）のような不活性非プロトン性溶媒中で実施する。
【０１５１】
アミノ化は、好ましくは、不活性非プロトン性溶媒、好ましくは無水溶媒又は溶媒混合物中、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、環状エーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサン、あるいはニトリル、例えばＣＨ３ＣＮ、あるいはそれらの混合物中、適切な温度、例えば約４０℃から約１８０℃の温度範囲内で、必要に応じて不活性ガス体、例えば窒素又はアルゴンガス体下に実施する。
【０１５２】
【化２９】
2004531473.tif 000032
【０１５３】
置換カルボキサミド４は、スキーム６で概略を示す工程によって対応するハロ類似体８から製造することができる。クロロ酸８を、好ましくはＥＤＣのようなカップリング剤の存在下に、アミンとカップリングして対応するクロロアミド１０を生成する。置換アミノ−アミド４は、約８０℃のような適切な温度でアミンと反応させることなどによって、前記の対応するクロロ化合物１０から製造する。アミノ化反応は、ナトリウムｔ−ブトキシド又は炭酸セシウムのような非プロトン性塩基の存在下でのパラジウム触媒、又はニッケル触媒、又は銅触媒のような適切な触媒の存在下で実施することができる。
【０１５４】
【化３０】
2004531473.tif 000033
【０１５５】
置換カルボキサミド４は、スキーム７で概略を示す工程によって対応するブロモ／クロロ類似体１１から製造することができる。ブロモ／クロロ酸１１を、好ましくはＥＤＣのようなカップリング剤の存在下に、アミンとカップリングして対応する置換アミド１２を生成する。ブロモアミド１２及び適切なホウ素酸とのスズキカップリングにより、置換アミド１０を得る。置換アミノ−アミド４を、スキーム６で述べるような前記の対応するクロロ化合物１０から製造する。
【０１５６】
【化３１】
2004531473.tif 000034
【０１５７】
置換ピリジンは、スキーム８に示す方法などによって製造することができる。２−アミノニコチン酸１３を、ＣＨ２Ｃｌ２のような非プロトン性溶媒中、適切な温度で、ＥＤＣ及びＨＯＢｔなどにより置換アミンとカップリングして、ニコチンアミド１４を生成する。前記ニコチンアミド１４を置換４−ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などで還元的にアルキル化し、２−置換アミノ−ピリジカルボキサミド１５を得る。
【０１５８】
【化３２】
2004531473.tif 000035
【０１５９】
置換ピリジンは、スキーム９に示す方法によって製造しうる。２−クロロ−ニコチン酸１６（式中、ＬＧはＯＨである）を、約１００℃を超えるような適切な温度で置換アミンとカップリングして、アミノ−ニコチン酸１７を生成する。前記の２−置換アミノ−ニコチン酸１７を、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＴＥＡなどの塩基のようなカップリング試薬の存在下に置換アミンと反応させて、２−置換アミノ−ニコチンアミド１５を生成する。
【０１６０】
代替的には、２−クロロ−ニコチノイルクロリド（ＬＧはＣｌである）を、まずＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒中、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下などでＲ２−ＮＨ２とカップリングしてアミド１６Ａを生成し、次にベンジルアミンとカップリングして２−置換アミノ−ニコチンアミド１５を得る。
【０１６１】
【化３３】
2004531473.tif 000036
【０１６２】
イミノ置換ピリジンは、スキーム１０に示す方法によって製造しうる。（２−アミノ−（４−ピリジル））−カルボキサミド１８を、一水和ｐ−トルエンスルホン酸の存在下などで置換４−ベンズアルデヒドと反応させ、イミノ化合物１９を得る。
【０１６３】
【化３４】
2004531473.tif 000037
【０１６４】
置換ピリジンは代替的に、スキーム１１に示す方法によって製造しうる。前記イミノ化合物１９をＮａＢＨ４などで還元して、置換アミン２０を生成する。
【０１６５】
【化３５】
2004531473.tif 000038
【０１６６】
置換ピリジンは、スキーム１２に概略を示す方法によって製造することができる。次亜臭素酸ナトリウムの溶液を新鮮調製し、２−ヒドロキシニコチン酸２１に加えて、好ましくは約５０℃の温度で加熱する。ブロモ化合物２２を生成するためにさらなる次亜臭素酸溶液が必要なことがある。５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸２２を、好ましくは室温より高い温度で、より好ましくは約８０℃で、塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−ニコチン酸類似体２３を生成する。前記の酸を、好ましくはＥＤＣ、ＨＯＢＴ及びＤＩＥＡの存在下に、アミンとカップリングして、対応する置換アミド２４を生成する。ブロモアミド及び適切なホウ素酸とのスズキカップリングにより、置換ニコチンアミド２５を得る。２−アミノ−ニコチンアミド２６を、約８０℃のような適切な温度で置換アミンと反応させることなどによって前記の対応するクロロ化合物２５から製造する。
【０１６７】
【化３６】
2004531473.tif 000039
【０１６８】
代替的に、スルホンアミド２７は、スキーム１３に示すようにアミン６から製造することができる。ハロゲン化スルホニル、好ましくはクロロ、ブロモ、スルホン酸、活性エステル又は反応性無水物、又は環状アミド等の形態の置換スルホニル化合物を前記アミン６に加えて、スルホンアミド化合物２７を得る。
【０１６９】
反応は、ＣＨＣｌのような適切な溶媒中、ほぼ室温からほぼ溶媒の還流温度までの温度度で、ＤＩＥＡ又はＤＭＡＰのような適切な塩基の存在下で実施する。
【０１７０】
化合物６のアミノ基は、特にそれと反応するスルホニル基が反応形態で存在するときには、好ましくは遊離形態である。前記アミノ基は、しかしながら、例えばジエチルクロロホスファイト、１，２−フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイト、エチレンクロロホスファイト又はテトラエチルピロホスファイトのような亜リン酸塩との反応により、それ自体誘導体であってもよい。そのようなアミノ基を有する化合物の誘導体は、カルバミン酸ハロゲン化物又はイソシアネートでありうる。
【０１７１】
活性スルホン酸エステル、反応性無水物又は反応性環状アミドと対応するアミンの縮合は、常套的に、炭酸塩のアルカリ金属炭酸水素のような無機塩基、又は特に有機塩基、例えば単純低級（アルキル）３−アミン、例えばＴＥＡ又はトリブチルアミン、又は上記で言及した有機塩基のいずれかの存在下で実施する。所望する場合には、例えば遊離カルボン酸について述べたように、縮合剤を付加的に使用する。
【０１７２】
縮合は、好ましくは、不活性で非プロトン性の、好ましくは無水の溶媒又は溶媒混合物中で、好ましくはカルボン酸アミド、例えばホルムアミド又はＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４又はクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサン、エステル、例えばＥｔＯＡｃ、又はニトリル、例えばＣＨ３ＣＮ、又はそれらの混合物中で、適宜に低い又は高い温度で、例えば約−４０℃から約１００℃、好ましくは約−１０℃から約７０℃の温度範囲内で、またアリールスルホニルエステルを使用するときには約１０℃から３０℃の温度で、必要に応じて不活性ガス体下に、例えば窒素又はアルゴンガス体下に実施する。
【０１７３】
アルコール溶媒、例えばＥｔＯＨ、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン又はトルエンも使用しうる。アルカリ金属水酸化物が塩基として存在するときには、適宜にアセトンを加えてもよい。
【０１７４】
【化３７】
2004531473.tif 000040
【０１７５】
置換ピリジンは、スキーム１４に概略を示す方法によって製造することができる。２−クロロニコチン酸２８と置換アミンを先のスキームで述べたのと同様の条件下でカップリングして、アミド２９を生成する。６−クロロ−２−アミノピリジン３０は、約８０℃以上、好ましくは約１００℃以上、より好ましくは約１３０℃、ニート（ｎｅａｔ）のような適切な温度で置換アミンと反応させることなどによって、前記アミド２９から製造する。６−クロロ−２−アミノピリジン３０を水素化などによって、例えばＰｄ／Ｃの存在下にＨ２で処理することによって脱塩素化して、本発明の他の化合物３１を得る。
【０１７６】
【化３８】
2004531473.tif 000041
【０１７７】
１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジル置換アニリン（式中、Ｒｘは、置換Ｒ２について使用可能なものから選択される置換基である）を、スキーム１５に示す手順などによって製造する。ニトロベンゼン３２を、酸、例えばＨ２ＳＯ４の存在下に臭素などで、又はＮＢＳで臭素化して、３−ブロモ誘導体３３を生成する。室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃以上でのブロモ誘導体３３と置換ピリジルホウ素酸のスズキカップリングにより、ピリジル誘導体３４を生成する。好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃以上でのヨードメタンによる処理などによってニトロフェニル−ピリジン３４をアルキル化して、ピリジニウム化合物３５を生成し、それをＮａＢＨ４などによって還元して、テトラヒドロピリジン３６を得る。
【０１７８】
【化３９】
2004531473.tif 000042
【０１７９】
６−アミノ置換ピリジンは、スキーム１６に示す手順などによって製造する。スキーム１３の方法と同様にして、好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃以上でクロロピリジン３７をアミンと反応させて、６−アミノピリジン３８を得る。
【０１８０】
【化４０】
2004531473.tif 000043
【０１８１】
一連の置換アニリンは、スキーム１７に示す手順などによって製造する。臭化ニトロベンジル３９をほぼ室温のような温度でモルホリンとカップリングして、ヘテロシクリルメチルニトロベンゼン誘導体を生成する。好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃で、鉄粉などでニトロ化合物を還元して、ヘテロシクロメチル置換アニリン４０を得る。
【０１８２】
保護されたアルキルアミン置換アニリンは、標準保護剤とこの分野において既知の化学などによってニトロ遊離アミン４１から製造することができる。好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃で、鉄粉などで保護ニトロ化合物を還元して、アニリン４２を得る。
【０１８３】
スルホンアミド置換アニリンは、塩化ニトロベンゼンスルホニル４３から製造することができる。ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中、ほぼ室温で、塩化ニトロベンゼンスルホニル４３を置換ピペラジン、ピペリジン等のような反応性へテロ環式化合物とカップリングして、ニトロベンゼンスルホンアミド４３を得る。好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃で、鉄粉などでニトロベンゼンスルホンアミドを還元して、アニリン４４を得る。
【０１８４】
【化４１】
2004531473.tif 000044
【０１８５】
式中、Ｒｙがペルハロアルキル基を表わす、一連のペルハロアルキル置換アニリン４７は、スキーム１８に示す手順などによって製造する。１−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼンは、参考文献［Ｊｏｈｎ  Ｎ．Ｆｒｅｓｋｏｓ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８（９）、９６５−９７２（１９８８）］に記述されている方法によって合成することができる。代替的には、１−ニトロ−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼンは、Ｗ．Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０、３３、２５６９−２５７８］が述べた方法により、ＬＧがヨードのような脱離基であるニトロ化合物から合成することができる。
【０１８６】
約５０℃以上の温度、好ましくは約８０℃で、鉄粉などでニトロベンゼン４６を還元して、アニリン４７を得る。１０％Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下に、Ｈ２ガス体などで水素化することも可能である。
【０１８７】
【化４２】
2004531473.tif 000045
【０１８８】
さらなるシリーズの置換アニリン（式中、Ｒｘは、置換Ｒ２について使用可能なものから選択される置換基である）は、スキーム１９に示す手順などによって製造する。２−アルコキシ置換アニリン５０は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン及びＰＰｈ３及びＤＥＡＤで処理して対応するニトロ化合物４９を生成し、次にＨ２などで水素化してアニリン５０を得ることを含む、ミツノブ反応などによって対応するフェノール化合物４８から製造する。
【０１８９】
代替的に、ピペラジニル置換アニリン５３は、約５０℃以上、好ましくは約１００℃以上の温度、より好ましくは約１７０℃で、Ｎ−置換−ビス（２−クロロエチル）アミン、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＩのような塩基でアニリン５１を処理して、ピペラジニルベンゼン化合物５２を得ることによって製造できる。０℃以上の温度、好ましくはほぼ室温で、Ｈ２ＳＯ４及びＫＮＯ３などでニトロ化し、次にＨ２ガス体などで水素化して、置換アニリン５３を得る。
【０１９０】
代替的に、ピペラジニル置換アニリン５６は、フルオロ−ニトロ置換アリール化合物５４の処理によって製造することができる。フルオロ−ニトロ置換アリール化合物５４と１−置換ピペラジンを、約５０℃以上の温度、好ましくは約９０℃で、好ましくはニートで加熱して、ピペラジニル−ニトロアリール化合物５５を得る。１０％Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２ガス体などで水素化して、置換アニリン５６を得る。
【０１９１】
【化４３】
2004531473.tif 000046
【０１９２】
置換インドリンは、スキーム２０に示す手順などによって製造する。置換アミノ−インドリン５９を、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下にニトロインドリン５７及びケトンから１−置換インドリン５８を生成して製造する。前記ニトロインドリン５８をＰｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２などで水素化して、アミノ−インドリン５９を得る。
【０１９３】
代替的には、置換アミノ−インドリン６２を前記ニトロインドリン５７から製造する。ニトロインドリン５７を酸塩化物と反応させてアミドを生成する。約５０℃以上の温度、好ましくは約７０℃で、ＮａＩの存在下などで、第一又は第二アミン、好ましくは第二アミンで処理して、ニトロインドリン６０を得る。ニトロ化合物６０をＰｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２などで水素化して、アミノ−インドリン６１を得る。ＢＨ３−ＴＨＦなどでカルボニルを還元して、１−アミノアルキル−インドリン６２を得る。
【０１９４】
【化４４】
2004531473.tif 000047
【０１９５】
置換インドリンは、スキーム２１に示す手順などによって製造する。置換アセトアミド６４を、ほぼ室温の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ及び／又はＤＭＡＣのような適切な溶媒中で、ＤＩＥＡ及びＤＭＡＰなどによる標準カップリング化学の下に、ハロ−５−ニトロアニリン６３（式中、ＬＧはブロモ又はクロロ、好ましくはクロロである）と塩化アセチル又は無水酢酸のようなアシル化剤のカップリングから製造する。Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド６５を、約０℃から室温までの温度、好ましくはほぼ室温で、ＮＭＰ又は無水ＤＭＦのような適切な溶媒中のＮａＨ及び３−ブロモ−２−メチルプロペン又は３−クロロ−２−メチルプロペンのような３−ハロ−２−メチルプロペンのような塩基の処理、若しくは室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約６０℃以上の温度でのＣｓＣＯ３による処理などによって、前記アセトアミド６４から製造する。Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド６５を、約５０℃以上の温度、好ましくは約８０℃で、ヘック型反応（塩基、例えば塩化テトラエチル−アンモニウム、ギ酸ナトリウム及びＮａＯＡｃの存在下でのＰｄ（ＯＡｃ）２による処理）などによって、Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド６５を環化することにより、保護された（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン６６を得る。約５０℃以上の温度、好ましくは約７０℃から８０℃で、ＡｃＯＨ又はＨＣｌのような強酸などで脱保護して、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル６７を生成する。代替的には、前記の保護されたジヒドロ−６−ニトロインドリン６６を、Ｆｅで、又は過剰のＮＨ４ＣＯ２Ｈの存在下に１０％Ｐｄ／Ｃで、又は触媒の存在下にＨ２などで還元して、保護されたジヒドロ−６−アミノインドリン６６ａを生成することができる。
【０１９６】
【化４５】
2004531473.tif 000048
【０１９７】
置換アニリンは、スキーム２２に示す手順などによって製造する。ニトロフェニルエステル６９を、ＭｅＯＨと酸による処理などによって酸６８から生成する。前記のエステル６９を、ＮａＨのような塩基で処理し、次にハロゲン化アルキルで処理することなどによってアルキル化して、分枝アルキル化合物７０を得る。前記エステル７０をＢＨ３などで還元して、アルコール７１を得る。アルデヒド７２を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下にＴＰＡＰでの処理などによって前記アルコール７１から製造する。その後塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムとＫＨＭＤＳで処理して７２を生成する。前記アルデヒド７２をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などでモルホリンとカップリングして、第三アミン７３を生成する。前記ニトロ化合物を酸、例えばＡｃＯＨ及び亜鉛などで還元して、アニリン７４を得る。
【０１９８】
【化４６】
2004531473.tif 000049
【０１９９】
置換アニリン化合物（式中、Ｒｘは、置換Ｒ２について使用可能なもの、好ましくはハロアルキル及びアルキルから選択される置換基である）を、スキーム２３に示す手順などによって製造する。スキーム２３で述べたのと同様にして調製したアルキニル−アニリン８１を、Ｐｄ（ＯＨ）２のような触媒の存在下にＨ２などで水素化して、置換アルキル８２を生成する。
【０２００】
【化４７】
2004531473.tif 000050
【０２０１】
置換ブロモフェニル化合物をスキーム２４に示す手順などによって製造する。場合によって置換されたニトロベンゼン８３、ＡｇＳＯ４及びＨ２ＳＯ４のような酸に臭素を加えて、ブロモ誘導体８４を生成する。
【０２０２】
【化４８】
2004531473.tif 000051
【０２０３】
置換アニリンを、スキーム２５に示す手順などによって製造する（式中、Ｒｔ及びＲｖはアルキルであるか、又は窒素原子と共に４〜６員へテロ環を形成する）。アクリロイルクロリド８５を、約０℃からほぼ室温までの温度などで、アミン、好ましくは第二アミンと反応させて、アミド８６を生成する。ブロモ−ニトロベンゼン８４を、密封容器などにおいて、約５０℃以上の温度、好ましくは約１２０℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ（ＰＰｈ３）４と共に、塩基、例えばＴＥＡの存在下に、アミド８８と反応させて、置換アルケン８７を生成する。アルケン８７を、触媒、例えばＰｄ／Ｃ触媒の存在下にＨ２などで水素化して、置換アニリン８８を得る。前記アミド８８を、約５０℃以上の温度、好ましくは約８０℃で、ＬｉＡＬＨ４などで還元して、アニリン８９を得る。
【０２０４】
【化４９】
2004531473.tif 000052
【０２０５】
置換インドールを、スキーム２６に示す手順などによって製造する。ニトロインドール９０を塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下にハロ化合物とカップリングする。約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱して、置換ニトロ−１Ｈ−インドール９１を生成する。上記で述べた条件と同様の水素化により、アミノ誘導体９２を得る。
【０２０６】
【化５０】
2004531473.tif 000053
【０２０７】
置換ピリミジンを、スキーム２７に示す手順などによって製造する。２−メチルチオ−５−ピリミジル酸９５を、上述した手順と同様にして対応するエステル９３から製造する。アミド９６を、ＨＡＴＵ及び塩基、例えばＴＥＡの存在下などで、前記アミンとカップリングすることによって酸９５から生成する。メチルチオ基を、ラネーニッケル及び熱などで、好ましくはほぼ還流温度で除去して、ピリミジン９７を生成することができる。
【０２０８】
【化５１】
2004531473.tif 000054
【０２０９】
置換アニリンを、スキーム２８に示す手順などによって製造する。ＤＥＡＤ及びＰＰｈ３の存在下などで、ハロアルキルアルコール１０１をアルコールで処理して、エーテル１０２又は１０３を得る。
【０２１０】
【化５２】
2004531473.tif 000055
【０２１１】
官能基化ピリジンを、スキーム２９に示す手順などによって製造する。２−フルオロピリジン１０４を、約０℃以下の温度、好ましくは約−７８℃で、ＬＤＡのような塩基で処理し、無水ＣＯ２の流れでクエンチングして、ニコチン酸１０５を生成する。代替的に、好ましくは使用前にＮ２で乾燥した、固体ＣＯ２（ドライアイス）が使用できる。前記の酸１０５を、塩化チオニルで処理し、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱することなどによって、酸ハロゲン化物１０６に転換する。
【０２１２】
【化５３】
2004531473.tif 000056
【０２１３】
クロロ置換ピリジン１０７を、スキーム３０に示す手順などによって製造する。２−クロロニコチン酸を、ほぼ室温で、ＴＥＡのような塩基の存在下に、クロロギ酸エチルで活性化する。アミンとの反応によりアミド１０７を生成する。代替的には、前記アミンをポリマー支持ＤＩＰＥＡのような酸塩化物１０８とカップリングすることができる。ポリマー支持トリスアミン樹脂で反応混合物を処理することによって過剰の酸塩化物を除去して、アミド１０７を生成する。
【０２１４】
【化５４】
2004531473.tif 000057
【０２１５】
アミノ置換インドール１１１を、スキーム３１に示す手順などによって製造する。ニトロインドリン１０９を、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で、ＮａＯＭｅの存在下にＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させて、３−置換インドール１１０を生成する。先に述べたように水素化して、アミノインドール１１１を得る。
【０２１６】
【化５５】
2004531473.tif 000058
【０２１７】
アルキル化インダゾールは、スキーム３２に概略を示す工程によって製造することができる。ＴＨＦのような溶媒中の６−ニトロインダゾール１１２の溶液に、室温より低い温度、好ましくは約０℃で、ＮａＨのような強塩基を加える。式中、Ｒ’’がメチルであるようなアルキルハロゲン化物をほぼ室温で加えて反応させ、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１１３を得る。前記ニトロインダゾール１１３を、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２ガス体などで水素化して、１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール１１４を得る。
【０２１８】
【化５６】
2004531473.tif 000059
【０２１９】
臭素化インダゾールは、スキーム３３に概略を示す工程によって製造することができる。ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）の混合物及びｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン１１５のような酸性溶液に、ＮＢＳをほぼ室温で緩やかに加えて、臭素化化合物１１６を得る。
【０２２０】
【化５７】
2004531473.tif 000060
【０２２１】
置換アニリン（式中、Ｒｘは、置換Ｒ２について使用可能なものから選択される置換基である）は、スキーム３４に概略を示す工程によって製造することができる。１−（置換）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン１１７とＮ−メチルピペラジンの混合物を、溶媒と共に又は溶媒なしで、好ましくは溶媒なしで、室温より高い温度、好ましくは約１００℃以上の温度、より好ましくは約１３０℃の温度で加熱して、１−［５−（置換）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン１１８を得る。前記ニトロ化合物１１８をＰｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２ガス体などで水素化して、４−（置換）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン１１９を得る。
【０２２２】
【化５８】
2004531473.tif 000061
【０２２３】
三環式へテロ環は、スキーム３５に概略を示す工程によって製造することができる。７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン１２０を、ＰＯＣｌ３中、室温より高い温度、好ましくは還流に十分な温度で加熱して、１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン１２１を生成する。１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン１２１をＴＨＦのような溶媒に溶解して、Ｈ２ＮＮＨ２を加える。反応物を室温より高い温度、好ましくは約７５℃以上の温度、より好ましくは約１１５℃の温度でＨＣ（ＯＥｔ）３と共に加熱して、ニトロ置換三環式化合物を得る。Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２ガス体などで水素化して、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン１２２を得る。
【０２２４】
【化５９】
2004531473.tif 000062
【０２２５】
インドリニル置換カルボキサミドは、スキーム３６に概略を示す工程によって対応するニトロインドリン１２３から製造することができる。例えば、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン１２３を、ほぼ室温で、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３及び氷ＡｃＯＨのような酸、及びジクロロメタンのような溶媒の存在下に、Ｎ−保護−４−ホルミルピペリジンなどでアルキル化して、アルキル化インダン１２４を得る。アルコール、好ましくはＭｅＯＨのような溶媒の存在下で、触媒の存在下にＨ２ガス体などで前記アルキル化インダン１２４を水素化して、アミノ中間体１２５を得る。代替的には、ＮＨ４Ｃｌと鉄粉のような他の水素化法が使用できる。ほぼ室温で、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、２−クロロニコチン酸及びＤＩＥＡ、ＨＯＢｔ及びＥＤＣなどと前記アミン１２５をカップリングして、保護されたカルボキサミド１２６を生成し、それを脱保護及びアルキル化して、それぞれ本発明の他の化合物、１２７及び１２８を得る。代替的に、アミン１２５を２−フルオロニコチノイルクロリドと反応させて、２−フルオロニコチンアミドを生成し、それをスキーム１０におけるようにアルキル化することができる。
【０２２６】
【化６０】
2004531473.tif 000063
【０２２７】
置換アニリンは、スキーム３７に概略を示す工程によって製造することができる（式中、Ｒｘは、置換Ｒ２について使用可能なもの、好ましくはハロアルキル及びアルキルから選択される置換基である）。１−メチル−４−ピペリジノン１２９を、室温より低い温度、好ましくは約−５０℃以下、より好ましくは約−７８℃で、ＴＨＦのような溶媒中、ＬｉＨＭＤＳのような強塩基の溶液に加える。Ｔｆ２ＮＰｈをほぼ室温で前記エノラートと反応させて、１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）スルホネートを得る。ジオキサンのような溶媒中のトリフラート中間体、ビス（ピナコラート）ニホウ素、酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ及びｄｐｐｆの混合物を、ほぼ室温、好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃の温度で加熱して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン１３０を得る。置換アニリン１３１を、ほぼ室温、好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃の温度で、ＤＭＦのような溶媒中、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ及びＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下でのアミンによる処理などによって前記１，３，２−ジオキサボロラン１３０から生成する。
【０２２８】
【化６１】
2004531473.tif 000064
【０２２９】
置換アニリンは、スキーム３８で概略を示す工程によって製造することができる。４−シアノ−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド１３２を、室温より高い温度、好ましくは約１００℃以上の温度、より好ましくは約１６０℃の温度で、ＫＯＨのような塩基で処理して、フェニルピペリジン１３３を生成する。前記フェニルピペリジン１３３を、７に近い反応ｐＨを維持するのに十分な酸と共に、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中のホルムアルデヒド及びＮａＣＮＢＨ３などでアルキル化して、アルキル化ピペリジン１３４を得る。前記フェニルピペリジン１３４を、室温より低い温度、好ましくは約０℃で、Ｈ２ＳＯ４及び発煙ＨＮＯ３などでニトロ化して、ニトロ中間体１３５を得る。アルコール、好ましくはＭｅＯＨのような溶媒の存在下で、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２ガス体などで前記ニトロ中間体１３５を水素化して、アミノ中間体１３６を得る。
【０２３０】
【化６２】
2004531473.tif 000065
【０２３１】
置換アミドは、スキーム３９に概略を示す工程によって製造することができる。３−ニトロ桂皮酸１３７を、ほぼ室温で、ＥＤＣ及びＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒の存在下に１−メチルピペラジンと連結して、カルボキサミド１３８を得る。
【０２３２】
【化６３】
2004531473.tif 000066
【０２３３】
置換ベンジルアミンは、スキーム４０に概略を示す工程によって製造することができる。式中、Ｒ２ａがＲ２について述べた置換基である、置換ブロモベンジルアミン１３９を、ＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒中、ＴＥＡのような塩基の存在下に、Ｂｏｃ２Ｏなどで保護する。保護されたブロモベンジルアミン１４０を、封管などにおいて、室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上の温度、より好ましくは約１００℃で、ＴＥＡのような塩基の存在下に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ビス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウムクロリド及びＣｕＩのような触媒の存在下で１−ジメチルアミノ−２−プロピンなどによりアルキル化して、プロピニルベンジルアミン１４１を生成する。前記プロピニルベンジルアミンをＰｄ（ＯＨ）２及びＭｅＯＨの存在下にＨ２などで水素化して、プロピルベンジルアミン１４２を生成する。ＴＦＡのような強酸などで脱保護してＢｏｃ保護基を除去し、プロピルベンジルアミン１４３を得る。
【０２３４】
【化６４】
2004531473.tif 000067
【０２３５】
置換ベンジルアミンは、スキーム４１に概略を示す工程によって製造することができる。保護されたブロモベンジルアミン１４０を、封管などにおいて、室温より高い温度、好ましくは約５０℃以上の温度、より好ましくは約１００℃で、ＴＥＡのような塩基の存在下に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及びＣｕＩのような触媒の存在下でプロパルギルアルコールなどによりアルキル化して、ヒドロキシプロピニルベンジルアミン１４４を生成する。保護されたヒドロキシプロピニルベンジルアミンを、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムのような触媒の存在下にＮ−メチルモルホリンオキシドで処理して、アルデヒド中間体を生成する。モルホリン及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の添加などによる還元的アミノ化によって、モルホリニル誘導体を生成する。ＴＦＡのような強酸などで脱保護してＢｏｃ保護基を除去し、プロピルベンジルアミン１４５を得る。
【０２３６】
【化６５】
2004531473.tif 000068
【０２３７】
置換へテロ環は、スキーム４２に示す方法によって製造しうる。クロロ−ヘテロ環１４６（式中、ＬＧはＯＨである）を、約１００℃を超えるような適切な温度でアミン１４７とカップリングして、２−置換アミノニコチン酸１４８を得る。２−置換アミノニコチン酸１４８を、ＢＯＰ−Ｃｌのようなカップリング剤とＴＥＡのような塩基の存在下で置換アミンと反応させて、２−置換アミノニコチンアミド１４９を生成する。
【０２３８】
代替的に、２−クロロ−ニコチノイルクロリド１４６（式中、ＬＧはＣｌである）を、まず、ＩｐＯＨ又はＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒中、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下などで、Ｒ２−ＮＨ２とカップリングしてアミド１５０を生成し、次にベンジルアミン１４７とカップリングして、２−置換アミノ−ニコチンアミド１４９を得る。Ａがπ電子に富むヘテロ環である場合には、１５０から１４９を生成する際に、約１００℃を超える温度、好ましくは約１６０℃で、ＩｐＯＨ中アルミナ上４０％ＫＦのようなＫＦの添加を使用することができる。
【０２３９】
【化６６】
2004531473.tif 000069
【０２４０】
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミンは、スキーム４３に示す方法によって製造しうる。ニトロベンジルピリジン１５１を、ＴＢＡＩ及び塩基の存在下に、ＭｅＩなどでアルキル化して、ピリジニウム化合物１５２を生成する。ピリジニウム化合物１５２を、ＮＢＳによる臭素化などでハロゲン化して、臭素化ピリジニウム化合物１５３を精製し、それをＮａＢＨ４などで還元して、テトラヒドロ−ピリジン１５４を生成する。パラジウム触媒を用いた分子内ヘックカップリングとそれに続く水素化により、ヘキサヒドロ−フルオレン１５６を生成する。
【０２４１】
スキーム１から４３の中で定義されている出発化合物はまた、必要に応じて保護された形態及び／又は、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であることを条件として、塩の形態で官能基を有していてもよい。所望する場合には、式ＩからＩＩＩの１つの化合物を式ＩからＩＩＩのもう１つ別の化合物又はそのＮ−オキシドに転換することができる；式ＩからＩＩＩの化合物を塩に転換することができる；式ＩからＩＩＩの化合物の塩を遊離化合物又はもう１つ別の塩に転換することができる；及び／又は、式ＩからＩＩＩの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０２４２】
Ｎ−オキシドは、式ＩからＩＩＩの化合物を、約０℃から室温のような、約−１０℃から３５℃までの温度で、不活性溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中、過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより、既知のように入手することができる。
【０２４３】
式ＩからＩＩＩの化合物において又は式ＩからＩＩＩの化合物の合成において、１個又はそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトが、反応に関与してはならないので、保護されているか又は保護される必要がある場合、これらは、ペプチド化合物、セファロスポリン及びペニシリン、ならびに核酸誘導体及び糖の合成において通常使用されるような基である。
【０２４４】
保護基は前駆物質中に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、及び同様の反応のような望ましくない二次反応から当該官能基を保護しなければならない。典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって又は例えば生理的条件下に類似した条件下での酵素活性によって、容易に、すなわち望ましくない二次反応を伴わずに、除去されうること、及び最終産物中には存在しないことが保護基の特徴である。専門家は、上記及び下記で述べる反応においていずれの保護基が適切であるかを知っている、若しくは容易に確立することができる。
【０２４５】
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基そのもの、及びそれらの除去反応は、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第３巻（編集者：Ｅ．ＧｒｏｓｓとＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，第４版、第１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅとＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４のような標準参考文献に述べられている。
【０２４６】
所望に応じて実施するさらなる工程段階では、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基が保護されていない形態で存在するか、又は例えば「保護基」として上記に列挙した保護基の１個又はそれ以上で保護されていてもよい。保護基は、その後、上記で述べた方法の１つに従って完全に又は部分的に除去する。
【０２４７】
塩形成基を有する式ＩからＩＩＩの化合物の塩は既知の方法で調製しうる。式ＩからＩＩＩの化合物の酸付加塩は、したがって、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理することによって入手しうる。２個の酸分子を有する塩（例えば式Ｉの化合物のジハロゲン化物）はまた、化合物につき１個の酸分子を有する塩（例えばモノハロゲン化物）に転換しうる；これは、加熱して溶融することによって、例えば高真空下に高温で、例えば約１３０℃から約１７０℃で固体として加熱することによって実施でき、式ＩからＩＩＩの化合物の１個の分子について該酸の１個の分子が除去される。
【０２４８】
塩は通常、適切な塩基性物質で、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、又はアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転換することができる。
【０２４９】
式中、Ｚが酸素である、式Ｉの化合物は、例えば、適切な硫黄化合物を使用して、例えば約３０℃から還流までの温度で、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素中、又はトルエン又はキシレンのような非プロトン性溶媒中で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）との反応を用いて、式中、Ｚが硫黄である、それぞれの化合物に転換することができる。
【０２５０】
ここで述べるすべての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくは特定して記述したような反応条件下で、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができるような溶媒又は希釈剤の不在下又は通常は存在下で、触媒、縮合剤又は中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の不在下又は存在下で、反応の種類及び／又は反応物に依存して低温、通常温度又は高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の範囲内、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃、又は使用する溶媒の沸点の温度で、常圧下で又は適宜に加圧した密閉容器中で、及び／又は不活性ガス体中、例えばアルゴン又は窒素下で、実施することができる。
【０２５１】
塩は、すべての出発化合物及び中間体において、それらが塩形成基を含有する場合には、存在してもよい。塩はまた、そのような化合物の反応の間、反応がそれによって妨げられないことを条件として、存在してもよい。
【０２５２】
ある種の場合、典型的には水素化工程では、例えば個々の異性体の回収を容易にする、立体選択的反応を実施することが可能である。
【０２５３】
当該反応に適したものを選択することができる溶媒は、工程の説明において異なる記載がない限り、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は環状エーテル、例えばＴＨＦ、液化芳香族炭化水素、典型的にはベンゼン又はトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は１−プロパノール、ＩｐＯＨ、ニトリル、典型的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的にはヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、線状又は分枝炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、又はイソペンタン、又はこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を包含する。そのような溶媒混合物はまた、プロセシング、例えばクロマトグラフィーにおいても使用しうる。
【０２５４】
本発明はまた、何らかの段階で中間体として入手しうる化合物から出発して、抜けている段階を実施する、又は何らかの段階で工程を中断する、又は反応条件下で出発物質を生成する、又は前記出発物質を反応性誘導体又は塩の形態で使用する、又は本発明に従った工程によって入手しうる化合物を生成して、前記化合物をインサイチュで処理する形態の工程に関する。好ましい実施態様では、上記で好ましいと述べた化合物を導く出発物質から出発する。
【０２５５】
式ＩからＩＩＩの化合物は、それらの塩を含めて、水和物の形態でも入手可能であり、あるいはそれらの結晶は、例えば結晶化のために使用される溶媒（溶媒和物として存在する）を含みうる。
【０２５６】
新しい出発物質及び／又は中間体、ならびにそれら及び／又は製造のための工程も、同様に本発明の対象である。好ましい実施態様では、好ましい化合物が得られるように選択したそのような出発物質及び反応条件を使用する。
【０２５７】
本発明の出発物質は、既知である、市販されている、又はこの分野において既知の方法に従って又はそれらから類推して合成することができる。
【０２５８】
例えば、アミン１は、対応するニトロの還元によって製造することができる。還元は、好ましくは、適切な溶媒中、例えばＭｅＯＨのようなアルコール中、ラネーニッケル（好ましくは、加圧下で、例えば２バールから２０バールで水素を使用する）又はＰｔＯ２のような適切な触媒の存在下に塩化スズ（ＩＩ）又は水素のような適切な還元剤の存在下で実施する。反応温度は、好ましくは約０℃から約８０℃の間、特に約１５℃から約３０℃の間である。
【０２５９】
上述したニトロ化合物の還元に関するものと同様の反応条件下でアミド化合物を生成した後、ニトロ化合物を還元することも可能である。これは、スキーム１で述べたように遊離アミノ基を保護する必要性を排除する。
【０２６０】
出発物質の製造においては、反応に関与しない既存の官能基は、必要に応じて、保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入及び除去は、上記及び実施例の中で説明されている。
【０２６１】
残りの出発物質はすべて既知であり、既知の工程に従って製造することができるか又は市販のものが入手可能である；特に、それらは実施例で述べるような工程を用いて製造することができる。
【０２６２】
本発明の化合物は、一般に、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の工程に従って、例えばジアステレオ異性体塩の生成によって、光学活性の酸又は塩基での処理によって、ラセミ混合物の分割から入手することができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びショウノウスルホン酸であり、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、次いでこれらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための別の工程は、鏡像異性体の分離を最大化するように至適に選択したキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの使用可能な方法は、本発明の化合物を活性形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段によって分離し、その後加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を使用することによっても同様に入手できる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であってもよい。
【０２６３】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物のそのような異性形態はすべて、本発明に明白に包含される。
【０２６４】
本発明の化合物はまた、例えば下記に例示するような、多数の互変異性形態をとりうる：
【０２６５】
【化６７】
2004531473.tif 000070
【０２６６】
本発明は明白に、ここで述べる化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【０２６７】
該化合物はまた、シス又はトランス又はＥ−又はＺ−二重結合異性形態としても生じうる。そのような化合物のそのような異性形態はすべて、本発明に明白に包含される。ここで述べる化合物の結晶形態はすべて、本発明に明白に包含される。
【０２６８】
環部分上の置換基（例えばフェニル、チエニル等）は、それらがその原子に固定されていることを意図する、特定原子に結合していてもよく、若しくはそれらがＨ（水素）以外の原子によって既に置換されていない使用可能な原子で結合していることを意図する、特定原子に結合せずに表示されていてもよい。
【０２６９】
本発明の化合物は、もう１つ別の環系に結合したヘテロ環系を含んでいてもよい。そのようなヘテロ環系は、環系の中の炭素原子又はヘテロ原子を通して結合していてもよい。
【０２７０】
代替的に、ここで記述する式のいずれかの化合物は、ここで記述する工程のいずれかに従って合成しうる。ここで記述する工程では、段階は順序を交換して実施してもよく、必要に応じてさらなる保護／脱保護の段階を該段階に先行させるか又は該段階の後に実施してもよい。前記工程はさらに、不活性溶媒、塩基（例えばＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３等）、触媒、及び上記の塩形態のような付加的な試薬を含めて、適切な反応条件の使用を含みうる。中間体は、精製するか又は精製せずに、単離するか又はインサイチュで実施してもよい。精製方法はこの分野において既知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液体及び気相、シミュレーション移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣ等を包含する。温度、期間、圧、及びガス体（不活性ガス、外界大気）のような反応条件はこの分野において既知であり、反応に適切であるように調整しうる。
【０２７１】
当業者には認識されうるように、上記の合成スキームは、本明細書において記述し、特許請求する化合物を合成しうるすべての手段の包括的なリストを含むことを意図しない。さらなる方法が当業者には明白である。加えて、上述した様々な合成段階は、所望化合物を得るために代替的な前後関係又は順序で実施しうる。ここで所望する阻害因子化合物を合成する上で有用な合成化学返還及び保護基の方法学（保護及び脱保護）はこの分野において既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒとＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙとＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｉｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ；Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９８４；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に述べられているものを包含する．
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために適切な官能基を付加することによって修飾しうる。そのような修飾はこの分野において既知であり、所与の生物学的画分（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高める、経口アベイラビリティーを高める、注射による投与を可能にするように溶解度を高める、代謝を変化させる、及び排泄速度を変化させる修飾を包含する。
【０２７２】
下記の例は式ＩからＩＩＩの化合物の製造方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の一部を形成する、上述した「一般合成手順」の範囲内であり、それらを例示するのに役立つ。これらの詳細な説明は例示のためにのみ提供するものであり、本発明の範囲に対する限定を意図しない。
【０２７３】
特に異なる記載がない限り、すべての材料は市販の供給業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びトルエンのような無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手した。空気又は水分感受性化合物を含むすべての反応は窒素ガス体下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙのシリカゲル（２００−４００メッシュ、６０Ａ）又はＢｏｉｔａｇｅの予備充填カラムを用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈゲルＴＬＣプレート（２５０μ）で実施した。分取ＴＬＣはＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレート（１０００−２０００μ）で実施した。分取ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを移動相として、Ｂｅｃｋｍａｎ又はＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムで実施した。流速は２０ｍｌ／分で、勾配法を使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するスーパーコンダクティングＦＴ  ＮＭＲスペクトロメータ又はＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置で測定した。化学シフトは、内標準テトラメチルシランからｐｐｍダウンフィールドで表わしている。すべての化合物が、割り当てられている構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法及び四重極検出を伴うＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５エレクトロスプレー質量分析計（正及び、又は負）又はＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳで測定した。特に異なる記載がない限り、すべての割合は重量ベースであり、温度はセ氏温度である。
【０２７４】
下記の略語を使用する：
ＡＩＢＮ−    ２，２’−アゾビズイソブチロニトリル
Ａｒ−    アルゴン
ＡｇＳＯ４−    硫酸銀
ＡＴＰ−    アデノシン三リン酸
ＢＨ３−    ボラン
Ｂｏｃ−    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ−    Ｂｏｃ無水物
ＢＯＰ−Ｃｌ−    ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド
Ｂｒ２−    臭素
ＢＳＡ−    ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ−    ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＡＮ−    硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ−    アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２−    ジクロロメタン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ−    ヨードメタン、ヨウ化メチル
ＣＣｌ４−    四塩化炭素
ＣＣｌ３−    クロロホルム
ＣＯ２−    二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３−    炭酸セシウム
ＤＩＥＡ−    ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ−    ヨウ化銅
ＤＣＥ−    １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ−    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ−    ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ−    １，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ−    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ−    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ−    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−    ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ−    ジチオトレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ−    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＧＴＡ−    エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ−    酢酸エチル
ＥｔＯＨ−    エタノール
Ｅｔ２Ｏ−    ジエチルエーテル
Ｆｅ−    鉄
ｇ−    グラム
ｈ−    時
ＨＡＴＵ−    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２−    水素
Ｈ２Ｏ−    水
ＨＣｌ−    塩酸
Ｈ２ＳＯ４−    硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２−    ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３−    トリエチルオルトホルメート
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ−    ホルムアルデヒド
ＨＣＯ２Ｎａ−    ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ−    酢酸
ＨＯＡｔ−    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ−    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ−    イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３−    炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ−    ヘキサメチルシラザンカリウム
ＫＮＯ３−    硝酸カリウム
ＫＯＡｃ−    酢酸カリウム
ＫＯＨ−    水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４−    水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ−    ジイソプロピルアミドリチウム
ＬｉＣｌ−    塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ−  ヘキサメチルジシラジドリチウム
ＭｅＯＨ−    メタノール
ＭｇＣｌ２−    塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４−    硫酸マグネシウム
ｍｇ−    ミリグラム
ｍｌ−    ミリリットル
ＭｎＣｌ２−    塩化マンガン
ＮＢＳ−    Ｎ−ブロモスクシニミド
ＮＭＯ−  ４−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド
ＮＭＰ−    Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４−    硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５−    メタ亜硫酸水素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−    炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ−    塩化ナトリウム
ＮａＨ−    水素化ナトリウム
ＮａＩ−    ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ−    水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ−    メトキシドナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３−    シアノホウ水素化ナトリウム
ＮａＢＨ４−    ホウ水素化ナトリウム
ＮａＮＯ２−    硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−    トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−    塩化アンモニウム
Ｎ２−    窒素
Ｐｄ／Ｃ−    炭素上パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−    塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−    １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−    パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＨ）２−    水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−    酢酸パラジウム
ＰＭＢ−    パラメトキシベンジル
ＰＯＣｌ３−    オキシ塩化リン
ＰＰｈ３−    トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２−    酸化白金
ＲＴ−    室温
ＳｉＯ２−    シリカ
ＳＯＣｌ２−    塩化チオニル
ＴＢＡＩ−    ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ−    トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ−    Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ−    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−    テトラヒドロフラン
ＴＲＡＰ−    テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンヒドロクロリド塩
Ｚｎ−    亜鉛
調整Ｉ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、開放フラスコ中２１０℃でニート加熱した。２時間半後、前記混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ分画を１Ｎ  ＨＣｌ（４ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過して真空中で濃縮し、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイト色の固体として得た。
【０２７５】
調整ＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍｌ）に溶解した。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を加え、溶液を−２０℃に冷却した。温度を−２０℃から−１０℃に維持しながら、ＴＨＦ（３６ｍｌ）中のＤＥＡＤ（６．８ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、ヘキサンで粉砕した。黄色固体をろ過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ）及びヘキサンで洗った。白色ろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗い、ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。前記粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
【０２７６】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル）］−ピロリジン。
【０２７７】
ｂ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル）］−ピロリジン。
【０２７８】
ｃ）（Ｒ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２７９】
ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピぺリジン。
【０２８０】
ｅ）（Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２８１】
ｆ）１−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン。
【０２８２】
ｇ）Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］アミン。
【０２８３】
ｈ）（Ｒ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
【０２８４】
ｉ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン。
【０２８５】
ｊ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルフェノキシメチル）］−ピロリジン。
【０２８６】
ｋ）（Ｓ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
【０２８７】
ｌ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルフェノキシメチル）］−ピロリジン。
【０２８８】
調整ＩＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。Ｈ２で手早くスパージングした後、混合物をＨ２下で６時間攪拌した。ろ過して触媒を除去し、ＭｅＯｈ溶液を真空中で濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイト色の泡として得た。
【０２８９】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２９０】
ｂ）２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン。
【０２９１】
ｃ）［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ  （Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２９２】
ｄ）［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２９３】
ｅ）［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２９４】
ｆ）［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２９５】
ｇ）（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−プロピル）−アミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５１。
【０２９６】
ｈ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン。
【０２９７】
ｉ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン。
【０２９８】
ｊ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２９９】
ｋ）３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３００】
ｌ）（Ｓ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３０１】
ｍ）３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０２】
ｎ）３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０３】
ｏ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３０４】
ｐ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３０５】
ｑ）（Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０６】
ｒ）（Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０７】
ｓ）（Ｒ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３０８】
ｔ）（Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール。
【０３０９】
ｕ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３１０】
ｖ）３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３１１】
ｗ）６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。Ｍ＋Ｈ  １９３．２。算定１９２．１。
【０３１２】
ｘ）２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン。
【０３１３】
ｙ）１−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２２１．４。算定２２０．３。
【０３１４】
ｚ）［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。
【０３１５】
ａａ）［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２３６．３。算定２３５．２。
【０３１６】
ａｂ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３６０．３。
【０３１７】
ａｃ）２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン。
【０３１８】
ａｄ）３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０３１９】
ａｅ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ４１０．３。算定４０９．４。
【０３２０】
ａｆ）７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。Ｍ＋Ｈ  ３１１．１。
【０３２１】
ａｇ）７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０３２２】
ａｈ）（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン。Ｍ＋Ｈ  ３７４．３；算定３７３。
【０３２３】
ａｉ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３２４】
ａｊ）１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２１９．２。
【０３２５】
ａｋ）｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０３２６】
ａｌ）｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０３２７】
ａｍ）｛２−［２−（１−メチルピロリン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０３２８】
ａｎ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０３２９】
ａｏ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３３０】
ａｐ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３８５。
【０３３１】
ａｑ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３５７。
【０３３２】
ａｒ）（Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３７１。
【０３３３】
ａｓ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン。
【０３３４】
ａｔ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３３５】
ａｕ）３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン。
【０３３６】
ａｖ）３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン。
【０３３７】
ａｗ）４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミンは、ＥｔＯＨを溶媒として用いて製造した。
【０３３８】
ａｘ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニルアミン。
【０３３９】
ａｙ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３４０】
ａｚ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３４１】
調整ＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４．３７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、Ｂａｋｅｒ）を加えた。２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド（２．１２ｇ）を加え、反応物を室温で２時間半攪拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮して、黄色の泡を得た。（３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加え、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンをオフホワイト色の固体として沈殿させた。
【０３４２】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４３】
ｂ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３４４】
ｃ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３４５】
ｄ）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３４６】
ｅ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３４７】
ｆ）Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３４４．５。算定３４３．４。
【０３４８】
ｇ）２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．２。算定３１５．１。
【０３４９】
ｈ）Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．１。算定３１５．１０。
【０３５０】
ｉ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８１。算定４８０。
【０３５１】
ｊ）２−フルオロ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４００。
【０３５２】
ｋ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４４７．０。算定４４６。
【０３５３】
ｌ）２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０３５４】
ｍ）２−フルオロ−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−ニコチンアミド。
【０３５５】
ｎ）２−フルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１４．０；算定３１１。
【０３５６】
ｏ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４９５。
【０３５７】
ｐ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８３．３；算定４８２。
【０３５８】
ｑ）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４３０．０。
【０３５９】
ｒ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３８３．２；算定３８２．５。
【０３６０】
ｓ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
【０３６１】
ｔ）Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
【０３６２】
ｕ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ−Ｈ  ４６８．２；算定４６９．１６。
【０３６３】
ｖ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６４】
ｗ）（Ｓ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ４９４。
【０３６５】
ｘ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミドは、ＮａＨＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３で調製した。
【０３６６】
ｙ）Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３６７】
ｚ）２−フルオロ−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）−ニコチンアミド。
【０３６８】
ａａ）２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド。
【０３６９】
ａｂ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３７０】
調整Ｖ−１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンを、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調整において述べたのと同様に手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン及び２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドから製造した。
【０３７１】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３７２】
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７３】
ｃ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７４】
ｄ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７５】
ｅ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７６】
ｆ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７７】
ｇ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７８】
ｈ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３７９】
ｉ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８０】
ｊ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８１】
ｋ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８２】
ｌ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８３】
ｍ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８４】
ｎ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８５】
ｏ）（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。
【０３８６】
ｐ）２−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３８７】
ｑ）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４５０．２；算定４４９。
【０３８８】
ｒ）２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３３０．１；算定３２９。
【０３８９】
ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３９０】
ｔ）２−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。Ｍ＋Ｈ  ４０５。
【０３９１】
ｕ）Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−クロロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ５２４。算定５０１．１。
【０３９２】
ｖ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３９３】
ｗ）Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３９４】
ｘ）２−クロロ−Ｎ−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３９５】
ｙ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３９６】
ｚ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３９７】
ａａ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３９８】
ａｂ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３９９】
ａｃ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０４００】
ａｄ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０４０１】
調整ＶＩ−１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジンを、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調整において述べたのと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンから製造した。
【０４０２】
調整ＶＩＩ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油として生成し、放置して固化させた。さらなる精製を行わずにこの物質をそのまま使用した。
【０４０３】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。
【０４０４】
ｂ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。
【０４０５】
調整ＶＩＩＩ−１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、ホルムアミド（２．４ｍｌ、３７％水溶液）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を加えて、発熱を認めた。４５分後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、６Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨ、及び２Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ）で洗った。この酸性洗液を一緒に混合して、固体Ｎａ２ＣＯ３で〜ｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ分画を一緒に混合して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを得た。
【０４０６】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール。
【０４０７】
ｂ）２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
【０４０８】
調整ＩＸ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン
Ｈ２Ｏ（５６ｍｌ）中の１，３−ジニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）の混合物を加熱して還流した。Ｈ２Ｏ（３４ｍｌ）中のＮａ２Ｓ（２１．４２ｇ）と硫黄（２．８５ｇ）の混合物を、添加漏斗を通して１時間かけて加えた。反応物を１時間半還流状態に保持し、その後室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗って、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを生成し、さらなる精製を行わずにそれをそのまま使用した。
【０４０９】
調整Ｘ−Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）をＡｃＯＨ（１４０ｍｌ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（５．９ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（〜７００ｍｌ）にゆっくりと加えて、白色沈殿物を形成した。固体をろ過して分離し、Ｈ２Ｏで洗って、真空下で乾燥し、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０４１０】
調整ＸＩ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
アリルピペリジン（１．９６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を真空下で脱気し、ＴＨＦ（３１．２ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中０．５Ｍ  ９−ＢＢＮに溶解して、１時間加熱して還流し、その後室温に冷却した。ＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を、ＤＭＦ（３２．１ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）中のＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）の脱気した混合物に加えた。アリルピペリジン溶液を加えて、３時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、再び６０℃で６時間加熱したあと、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、このＥｔＯＡｃ部分を２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）とブラインで洗った。水相を一緒にし、ｐＨをＮａＯＨ（１５％）で〜１１に調整して、混濁した懸濁液を生成した。混濁懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色の油として生成して、それを真空下で固化させた。
【０４１１】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）４−アリル−モルホリンからＮ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０４１２】
ｂ）１−メチル−４−メチレン−ピペリジンからＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０４１３】
調整ＸＩＩ−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加えた。７０℃及び室温で一晩攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色の油として得た。
【０４１４】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。Ｍ＋Ｈ  １９３．１；算定１９２．２。
【０４１５】
ｂ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０４１６】
ｃ）３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０４１７】
調整ＸＩＩＩ−３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶解して、２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、１，２−ジクロロエタンと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。有機相を取り出し、ブラインで洗って乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。この物質をさらなる精製を行わずに使用した。
【０４１８】
調整ＸＩＶ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調整において述べたのと同様にしてアリルモルホリン及びＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから製造した。
【０４１９】
調整ＸＶ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調整において述べたのと同様にしてＮ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから製造した。
【０４２０】
調整ＸＶＩ−１−メチル−４−メチレン−ピペリジン
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、ブチルリチウム（７７．３ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後１−メチルピペリドン（１２．３ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を緩やかに加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過によって除去し、容積を〜４００ｍｌに減じて、さらなる固体をろ過によって除去した。Ｅｔ２Ｏ部分をＨ２Ｏ（２ｘ）と２Ｎ  ＨＣｌ（４ｘ）で洗った。酸性洗液のｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨで〜１１に調整し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２洗液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で低温濃縮して、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを生成し、それをそのまま使用した。
【０４２１】
調整ＸＶＩＩ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調整において述べたのと同様にして１−メチル−４−メチレン−ピペリジン及びＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから製造した。
【０４２２】
調整ＸＶＩＩＩ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調整において述べた手順と同様にしてＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから製造した。
【０４２３】
調整ＸＩＸ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２５．４ｇ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ／鉱物油混合物（９．５８ｇ）をフラスコに緩やかに加え、２０分間攪拌した。２−クロロ−４−シアノピリジンをこの混合物に加えて、完全に溶解するまで室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを加えて混合物をクエンチングし、その後内容物を分離漏斗に移した。有機相を採集し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗った。一緒にして混合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、その後真空中で濃縮した。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１０％ＨＣｌ（３００ｍｌ）を加えて、この混合物を分離漏斗に移した。有機物を抽出し、ＥｔＯＡｃは３００ｍＬ  ５Ｎ  ＮａＯＨと共に分離漏斗に加えた。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを褐色固体として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０４２４】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ２３２．１；算定２３１．１。
【０４２５】
ｂ）２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ３４２．２；算定３４１．２。
【０４２６】
ｃ）２−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０４２７】
ｄ）２−（１−ピロリジニルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０４２８】
ｅ）２−（１−メトキシピロリン−２−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０４２９】
ｆ）２−［２−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０４３０】
調整ＸＸ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンビスヒドロクロリド
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンをＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４７ｍｌ）を加えた。沈殿物が形成されるまで容器を渦状に回転させた。
【０４３１】
調整ＸＸＩ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調整において述べたのと同様の手順によって２−クロロ−４−シアノピリジン及び２−モルホリン−４−イル−エタノールか製造した。その塩酸塩を、［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンビスヒドロクロリドについて述べたのと同様にして製造した。
【０４３２】
調整ＸＸＩＩ−２−モルホリン−４−イル−プロパノール
ＬＡＨ粉末（１．６ｇ）をＮ２ガス体下でフラスコに加え、続いて直ちにＴＨＦ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、反応混合物にメチル２−モルホリン−４−イル−プロピオネート（５ｇ）を滴下して加え、０℃で攪拌した。１時間後、混合物にＨ２Ｏ（４４ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（４４ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（４４ｍＬ、３ｘ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、有機部分を真空中で濃縮して、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色の油として得た。
【０４３３】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２；算定１２９．１。
【０４３４】
調整ＸＸＩＩＩ−２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調整において述べたのと同様の手順によって２−クロロ−４−シアノピリジン及び２−モルホリン−４−イル−プロパノールから製造した。
【０４３５】
調整ＸＸＩＶ−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを、
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調整において述べたのと同様の手順によって２−クロロ−４−シアノピリジン及び１−メチル−ピロリジン−２−イルメタノールから製造した。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０４３６】
調整ＸＸＶ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ）を入れたフラスコにアミノプロピルモルホリン（２．１１ｍｌ）を加えた。混合物を７９℃に５時間加熱し、攪拌した。５時間後、反応は不完全であった。その後混合物を６０℃で一晩加熱した。この粗化合物をシリカゲル（１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製した。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２４７、（Ｍ−Ｈ）＝２４５。
【０４３７】
調整ＸＸＶＩ−５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール
２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）と塩酸ピリジンを丸底フラスコ中で一緒にして混合し、２１０℃で１時間加熱し、その後室温に冷却した。すべての残留物が溶解するまで、混合物をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌ（＞５００ｍｌ）で希釈した。有機相を取り、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）で洗って、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンとＥｔ２Ｏに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、高圧下で乾燥して、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを得た。
【０４３８】
調整ＸＸＶＩＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン
５００ｍＬ三つ口フラスコ中のＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４０．６ｍＬ）を加えた。反応物を−１０℃に冷却し、３．８９ｇずつの分割量のＫＮＯ３を６分ごとに合計１０分割量加えた。温度を−５℃から−１０℃に維持するように努めた。ＫＮＯ３の最後の添加後に、反応物を５分間攪拌し、その後氷（５０ｇ）上に注いだ。黒色混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を固体ＮａＯＨで緩やかに塩基性化して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を６Ｎ  ＮａＯＨで洗い、次に６Ｎ  ＮａＯＨとブラインの混合物で洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンの粗化合物を暗赤黒色の油として得て、それを室温で放置して固化させた。この粗物質をヘキサン約１３０ｍＬで粉砕した。ヘキサンを傾瀉した後、前記物質を乾燥して暗赤黒色の固体を得た。
【０４３９】
調整ＸＸＶＩＩＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール
２５０ｍｌ丸底フラスコにおいて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に、濃硫酸２０ｍＬを５ｍＬずつの分割量で加えて、出発物質のアニリンがすべて溶液になるまで、時々加熱しながら音波処理した。Ｈ２Ｏ（８４ｍｌ）を攪拌しながら加え、その後反応物を０℃に冷却して、黄橙色懸濁液を生成した。Ｈ２Ｏ（１１．２ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）の溶液を前記懸濁液に滴下して加え、５分間攪拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和し、その後混濁溶液を５００ｍｌ三つ口丸底フラスコに移して、次に１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液１７ｍＬを加え、還流で加熱した。さらなる５ｍＬ分割量の１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液を２回分、７ｍｌ分割量の１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液、そしてさらに１０ｍＬの１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液を、還流で加熱しながら加えた。この混合物を室温に冷却して、水層の上部に浮遊する黒色層を生成した。黒色層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、分離した。有機相をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗油を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルカラムで精製した。真空下で乾燥した後、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノールを褐色固体として分離した。
【０４４０】
調整ＸＸＩＸ−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解し、次にホルムアルデヒド（３７％、９０ｍｌ）と酢酸（４２ｍｌ）を加えて、２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を加えて、この混合物を０℃で２０分間、その後室温で一晩攪拌した。前記混合物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでクエンチングした。混合物を真空中で水層に濃縮し、それをＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮し、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４４１】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２；算定１２９．１。
【０４４２】
調整ＸＸＸ−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドを、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調整において述べたのと同様の手順によって４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミンから製造した。
【０４４３】
調整ＸＸＸＩ−１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）とＫ２ＣＯ３（１．７３ｇ）にアセトン（３５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を加え、次に１−（２−クロロエチル）ピペリジンＨＣｌ（１．９０９ｇ）及びＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を加えた。混合物を還流で一晩攪拌した。さらなるＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）と１−（２−クロロエチル）−ピペリジンＨＣｌ（９５０ｍｇ）を加えて、混合物を還流で６時間加熱した。前記混合物を真空中で水層に濃縮し、それを２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗った。一緒にした有機層をブライン／１Ｎ  ＮａＯＨで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯａｃ層を１Ｎ  ＮａＯＨ／ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この粗物質を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを明黄褐色固体として得た。（Ｍ＋１）＝３０７．３。
【０４４４】
調整ＸＸＸＩＩ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
０℃のＥｔＯＡｃ（１１８ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏを滴下して加えた。反応物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。液体を真空下で乾燥して、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４４５】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０４４６】
ｂ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン。
【０４４７】
ｃ）１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸。
【０４４８】
ｄ）ＴＥＡを用いて１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン。
【０４４９】
調整ＸＸＸＩＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、２−モルホリン−４−イル−プロパノールの調整において述べたのと同様の手順によって１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから製造した。
【０４５０】
調整ＸＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）及びＴＥＡ（４．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メシル（８４０μｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、その後室温で４５分間攪拌した。混合物をブライン／１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙色の濃厚油として得た。
【０４５１】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
【０４５２】
調整ＸＸＸＶ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
室温のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ懸濁液のスラリーに、ＤＭＦ  ５ｍＬ中の５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）の溶液を加えた。この暗赤色の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後ＤＭＦ  ５ｍＬ中の１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）の溶液を加えた。反応物を６０℃及び９５℃で攪拌した。１時間後、Ｋ２ＣＯ３  ２．９４ｇを加え、１０５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応物をヘキサンと１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを明黄色の濃厚油として得た。
【０４５３】
調整ＸＸＸＶＩ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの調整において述べたのと同様の手順によって１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから製造した。
【０４５４】
調整ＸＸＸＶＩＩ−１−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｇ）をアセトニトリル２．７ｍＬに溶解し、その後３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０μｌ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮの添加時に、反応物がわずかに発熱した。反応物を室温で攪拌し、氷酢酸の小滴の添加によってｐＨを〜７に維持した。約１時間後、混合物を真空中で濃縮して、２Ｎ  ＫＯＨ  ８ｍＬで処理し、Ｅｔ２Ｏ  １０ｍＬで２回抽出した。有機層を０．５Ｎ  ＫＯＨで洗い、一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。水層を固体ＫＯＨで塩基性にして、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。この有機層を次にブライン／１Ｎ  ＮａＯＨで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た。
【０４５５】
調整ＸＸＸＶＩＩＩ−１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６．４ｍｌ）に溶解し、次にアセトン（１３６μｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）を加え、最後に酢酸（１０５μｌ）を加えた。混濁した黄色溶液をＮ２下に室温で一晩攪拌した。さらに酢酸１３０μｌを加えて、室温で週末の３日間攪拌した。ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ  ３０ｍＬで反応をクエンチングし、１０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。高真空下に数時間乾燥して、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙色固体として得た。
【０４５６】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、１−メチル−ピペリジン−４−オンを用いて製造した。Ｍ＋Ｈ  ２９０；算定２８９．４。
【０４５７】
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、１−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを用いて製造した。
【０４５８】
調整ＸＸＸＩＸ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰のホルムアルデヒと及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理して、室温で一晩攪拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチングし、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。有機層を取り、ブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮し、表題化合物を得た。
【０４５９】
調整ＸＬ−（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）オキシラン
５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）及び（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニルメチルエステル（２．２７ｇ）を一緒にして混合し、混合物を９０℃で攪拌した。約４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ）、１Ｎ  ＨＣｌ、そして次にブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。前記粗物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルカラムで精製し、高真空下で乾燥して、（Ｓ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを得た。
【０４６０】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（Ｒ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）オキシラン。
【０４６１】
調整ＸＬＩ−（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル］−ニコチンアミド
（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（１．１１ｇ）を封管に入れ、ピロリジン（２８５μｌ）を加えた。管を密封した後６０℃で攪拌した。１２時間後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（５：９５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ−８：９２：１  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た。
【０４６２】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（Ｒ）１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール。
【０４６３】
調整ＸＬＩＩ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール
大きな密封できる容器中でピリジン１４０ｍＬを−４０℃に冷却した。一晩冷凍室に保存しておいたガスボンベからのヨウ化トリフルオロメチル中で発泡させた。ＩＣＦ３を２０分間加えた後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）と銅粉末（６７．２５ｇ）を加えた。容器を密封し、１４０℃で２２時間強く攪拌した。−５０℃に冷却した後、反応容器の密封を慎重に開き、氷とＥｔ２Ｏに注いだ。Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏで繰り返し洗った。氷−Ｅｔ２Ｏ混合物を放置して室温まで温めた。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ）、次いでブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。シリカゲルプラグ（４．５：１  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）を通して前記物質を溶出して、５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソールを得た。
【０４６４】
調整ＸＬＩＩＩ−１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンを、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンについて述べたのと同様の手順によって５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール及び１−（２−クロロエチル）ピロリジンから製造した。
【０４６５】
調整ＸＬＩＶ−１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンの調整において述べたのと同様の手順によって５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール及び１−（２−クロロエチル）ピペリジンから製造した。
【０４６６】
調整ＸＬＶ−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの調整において述べたのと同様の手順によって１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから製造した。
【０４６７】
調整ＸＬＶＩ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調整において述べたのと同様の手順によって３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン及び２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドから製造した。
【０４６８】
調整ＸＬＶＩＩ−（Ｒ）−酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（２．５５ｍｌ）を加えて、０℃に冷却した。塩化アセチル（７８１．３μｌ）を滴下して加え、懸濁液を生成した。この混合物を室温に温めて、１時間半攪拌した。さらなる塩化アセチル（２００μｌ）を加えて、混合物をさらに１時間攪拌した。前記混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機層を取り、ブラインで洗って、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：９５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステルを黄褐色油として得た。
【０４６９】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（Ｒ）−酢酸２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−メチル−エチルエステル。
【０４７０】
ｂ）１−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ−ＮＯ２  ２０６．４；算定２５０．１。
【０４７１】
調整ＸＬＶＩＩＩ−（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｒ）−酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（６ｍｌ）を加えて、この混合物を室温で６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルカラム（８：９２：０．６  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。精製した分画を真空中で濃縮し、再び乾燥して、（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミドを白色の泡として得た。
【０４７２】
調整ＸＬＩＸ−２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）及びＥＤＣ（３．８９ｇ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。前記混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍｌ）で洗った。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４７３】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン。
【０４７４】
調整Ｌ−１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、鉄粉（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩攪拌した。前記反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ＭｅＯＨを蒸発させて除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を取り、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製した分画を真空中で濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。
【０４７５】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン。
【０４７６】
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０４７７】
ｃ）３−（４−メチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３２４．２；算定３２３。
【０４７８】
ｄ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２５９．６；算定２５９．３。
【０４７９】
ｅ）３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン。
【０４８０】
ｆ）１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルアミン。
【０４８１】
ｇ）３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０４８２】
調整ＬＩ−２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４、−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）、ＤＩＥＡ（１００μｌ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）お呼びＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）に溶解し、この混合物を室温で６時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４８３】
下記の化合物を上記で概説したＡＣ２Ｏを置換する、手順と同様にして製造した：
ａ）１−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２４９．３。
【０４８４】
調整ＬＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中のＰＭＢ−アミン（５．３５ｍｌ）を、２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１０．５５ｇ）及びＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）に緩やかに加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。前記混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、ろ過して、希塩酸で洗い、乾燥して、再びろ過し、濃縮して、真空下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ３６７；算定３６６。
【０４８５】
調整ＬＩＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中のＮａＨ（１．２２ｇ）の懸濁液に、−７８℃のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）を加えた。この混合物を０℃まで加温し、３−ブロモ−２−メチル−プロパン（４．５７ｇ）を加えて、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、ＤＭＦ溶液に濃縮し、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４８６】
調整ＬＩＶ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）及びＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を加えた。この溶液にＮ２を１０分間通気して、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗って、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、表題化合物が白色固体として沈殿するまで濃縮した。
【０４８７】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから製造した。
【０４８８】
ｂ）３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンを４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから製造した。
【０４８９】
調整ＬＶ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌して、その後室温まで温め、６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗って、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で再結晶化させて、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色固体として得た。
【０４９０】
調整ＬＶＩ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００μｌ）を加えて、この反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＮａＯＨ（２００ｍｇ）でクエンチングし、還流で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗って、１０％ＨＣｌ（２０ｍｌ）で抽出した。この酸性溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出して乾燥し、ろ過して蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ２０７．２；算定２０６。
【０４９１】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。
【０４９２】
調整ＬＶＩＩ−２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）及びＮＢＳ（１．９６ｇ）を加えた。反応物を加熱して還流し、２４時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗って、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を油として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４９３】
調整ＬＶＩＩＩ−１−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍｌ）に加え、室温で３時間攪拌した。この混合物をろ過して、ろ液を１−クロロブタンで処理し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で抽出した。この酸性溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）で処理し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り、ＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮し、表題化合物を油として得た。
【０４９４】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリン。
【０４９５】
調整ＬＩＸ−１−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ）及びＮａＨＣＯ３（１ｇ）に加えて、室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗って、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  ２：８）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４９６】
調整ＬＸ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗って、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：２）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４９７】
調整ＬＸＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μｌ）を加えて、この反応物を６０℃で３時間及び室温で２時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）とＮａＯＨ（１００ｍｇ）でクエンチングし、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させ、表題化合物を油として得た。Ｍ＋Ｈ  ３９０．３。
【０４９８】
調整ＬＸＩＩ−２−エチル−４−アミノメチルピリジン
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）の溶液にラネー２８００ニッケル（５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に加えた。この混合物を室温で２日間攪拌し、その後６０℃で１６時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、所望化合物を得た。
【０４９９】
調整ＬＸＩＩＩ−Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６６３ｍｇ）及び４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、真空中で濃縮した。残留物を１００℃で１５分間加熱し、固体を生成して、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、その後再び濃縮して、さらに１５分間加熱した。真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。少量のＩｐＯＨで粉砕し、週末沈降させた。ろ過し、少量のＩｐＯＨで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
【０５００】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）（４−Ｂｏｃアミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。Ｍ＋Ｈ  ３３６．５；算定３３５．４５。
【０５０１】
調整ＬＸＩＶ−２−フルオロニコチン酸
滴下漏斗と温度計を備える、火炎乾燥した三つ口丸底フラスコに、Ｎ２下で、カニューレを通してＴＨＦ（２５０ｍｌ）を加えた。フラスコを−７８℃に冷却して、カニューレを通してＬＤＡ（シクロヘキサン中２Ｍ、５４ｍｌ）を加えた。−７８℃で、２−フルオロピリジン（８．８７ｍｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を３時間攪拌した。縮合によって数個の立方体の固体ＣＯ２が噴出し（Ｎ２により）、それらを前記混合物に加えた。ひとたび溶液が黄色になれば混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ｐＨを５Ｎ  ＨＣｌで〜２．５に調整した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して乾燥した。生じた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中でスラリー化し、ろ過して、低温ＥｔＯＡｃで洗い、５０℃で１時間乾燥して、２−フルオロニコチン酸を得た。Ｍ＋Ｈ  １４２．１；算定１４１．０。
【０５０２】
調整ＬＸＶ−４−シアノ−２−メトキシピリジン
流動Ｎ２の下で冷却しながら、Ｎａ金属（２．７ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍｌ）に加え、これはかなりの発熱を伴った。Ｎａが溶解した後、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）の溶液を１０分間にわたって滴下漏斗を通して加えた。反応物を３時間半加熱して還流し、その後〜１０℃で一晩冷却した。固体をろ取し、その固体をＭｅＯＨで洗った。ろ液を〜６０ｍｌに濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）を加えて沈殿物を再溶解した。さらに濃縮すると、沈殿物が生成し、それをＨ２Ｏで洗った。さらなる濃縮によってさらなる固体が生じた。それらの固体を一緒にし、真空中３５℃で一晩乾燥して、４−シアノ−２−メトキシピリジンを得、それをそのまま使用した。
【０５０３】
調整ＬＸＶＩ−（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（４．９６ｍｌ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、Ｈ２を添加して、一晩放置した。前記の固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、そのケークをＭｅＯＨ（〜２５０ｍｌ）で洗った。真空中で濃縮して油を生成し、それをＭｅＯＨ（〜２０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。生じた沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗って、（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（塩酸塩）をオフホワイト色固体として得た。
【０５０４】
調整ＬＸＶＩＩ−２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）場合によって置換された溶解し、酢酸（５ｍｌ）と亜鉛（１０ｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望化合物を黄色油として得た。Ｍ＋Ｈ  １９４。
【０５０５】
調整ＬＸＶＩＩＩ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンとビス−（２−クロロ−エチル）−メチルアミンを、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）及びジグリム（２５０ｍＬ）と共に混合して、１７０℃で８時間加熱した。冷却して固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗って、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を暗色固体として得た。
【０５０６】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンを臭化メタリルから製造した。
【０５０７】
調整ＬＸＩＸ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に加えて、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）をＮ２に５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。前記混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中（２Ｍ  ＮＨ３））を通過させることによって所望生成物を単離し、黄色油を得た。
【０５０８】
調整ＬＸＸ−３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを、０℃に冷却したＨ２ＳＯ４中のＫＮＯ３に加えて、１５分間攪拌した。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。前記混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、Ｈ２Ｏとブラインで洗って乾燥し、蒸発させて、表題化合物を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５０９】
下記の化合物を上記で概説した手順と同様にして製造した：
ａ）１，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン。
【０５１０】
調整ＬＸＸＩ−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．２ｇ）を、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｍｌ）に加え、５分間Ｎ２で通気した。Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。前記混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中（２Ｍ  ＮＨ３））を通過させることによって所望化合物を単離し、黄色油を得た。Ｍ＋Ｈ２５７．２；算定２５６．１。
【０５１１】
調整ＬＸＸＩＩ−トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル
温度計と添加漏斗を備えた三つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）と２Ｍ  ＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却して、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。反応物を３０分間かけて−１０℃まで温め、再び−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ  ２００ｍＬ中のＴｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）を３０分間にわたって添加漏斗を通して加え、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて漏斗を洗浄した。反応物を室温に温め、反応溶液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏを溶出剤として）で精製した。生成物を橙色の油（２０ｇ）として得た。
【０５１２】
調整ＬＸＸＩＩＩ−３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ２を、無水ジオキサン（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５’、５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］（２．２４ｇ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に通気した。ＰｄＣｌ２、ｄｐｐｆ（２４３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を８０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を３：２  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過して、ろ液を真空中で濃縮し、暗褐色半固体を得た。
【０５１３】
調整ＬＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）及びＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）の溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１．３ｇ）をシリンジを通して緩やかに加え、ほとんど瞬時に白色沈殿物を生じた。反応物を０℃で１時間攪拌し、沈殿物をろ過して取った。ろ液を再び０℃に冷却し、ＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍｌ）をピペットで加え、１時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカゲルパッドを通した。ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物を明黄色の油として得た。
【０５１４】
調整ＬＸＸＶ−１−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
８０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）の混合物を一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＬ及びＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０５１５】
調整ＬＸＸＶＩ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、氷冷しながらＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ）に加えた。この混合物を２時間加熱して還流し、その後ＭｅＯＨ  １２ｍＬで慎重に希釈して、さらに１時間加熱して還流した。濃塩酸（１２ｍＬ）を加え、１時間加熱して還流した。前記混合物を濃縮し、生じた固体をＮａＯＨの希薄水溶液（１Ｍ）に懸濁して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色固体を得た。
【０５１６】
調整ＬＸＸＶＩＩ−２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）を、４０℃で４８時間、ＭｅＩ（８５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。前記ＤＭＦを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗った。生じた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を生成し、それをそのまま使用した。
【０５１７】
調整ＬＸＸＶＩＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を氷浴中でＴＨＦ（３０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に攪拌した。２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルブロミド（２．４７ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＥｔＮ（２．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジを通して緩やかに加えた。この混合物を４５分間攪拌し、その後氷に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）によって抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。所望生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させた。（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９９６，４４（１）１０３−１１４）。
【０５１８】
調整ＬＸＸＩＸ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドをＤＭＦ  ２０ｍＬ中のＫ２ＣＯ３と混合し、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗った。この粗化合物をＥｔＯＨから再結晶化させた。
【０５１９】
調整ＬＸＸＸ−４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージド
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷状ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、次にＨ２ＳＯ４（５０ｍｌ）で希釈して、ＮＢＳ（３．８ｇ）を加えた。１時間後にさらなるＮＢＳ（１．２ｇ）を加え、その３０分後にさらなるＮＢＳ  ０．５ｇを加え、その１５分後にさらなるＮＢＳ  ２００ｍｇを加えた。１時間後、混合物を氷浴で冷却しながらＮＨ４ＯＨ（濃厚）で中和した。中和した混合物を濃縮し、そのまま使用した。
【０５２０】
調整ＬＸＸＸＩ−４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージドをＭｅＯＨ（４００ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と混合し、その後数回に分けたＮａＢＨ４（２．５ｇ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ×３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮し、所望生成物を得た。
【０５２１】
調整ＬＸＸＸＩＩ−１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムヨージド
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＩ（６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、その溶液にＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、４５０ｍＬ）を懸濁した。強く攪拌しながら、ＭｅＩ（２１３ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液をＮ２下に置き、青色が消失するまで室温で６０時間強く攪拌した。（ＭＳ：Ｍ＋＝２５７）。この反応混合物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０５２２】
調整ＬＸＸＸＩＩＩ−１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムを、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＤＥＡ（１００ｍＬ）で２時間処理した。ＮａＢＨ４（１９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を少量ずつに分割して加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）に分配した。下層（有機層）を収集し、上層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で洗った。一緒にした有機層をブラインで洗い、その後真空中で濃縮した。残留物を、シリカで洗ったカラム（ＥｔＯＡｃ中７％ＴＥＡ）で精製した。所望分画を一緒にし、真空下で濃縮して、所望化合物を暗灰色固体として得た。（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
【０５２３】
調整ＬＸＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン
４Ａ分子ふるいを１００℃に加熱し、真空を適用した。それらを室温に冷却し、Ｎ２で一掃した。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）、ＮＭＯ（４０ｇ）及び１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を加え、この混合物を５分間攪拌して、その後１５℃に冷却した。ＴＲＡＰ（４．１ｇ）を加えて、発熱を認めた。反応物を、外部から冷却しながら室温に保持した。反応物を室温で３時間攪拌し、ろ過して、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈して、シリカゲルプラグ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶出分画を濃縮して、黄色油を得た。
【０５２４】
調整ＬＸＸＸＶ−２−クロロ−４−シアノピリジン
２−クロロ−４−シアノピリジンを、Ｄａｖｅｓら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１，１３０−３２（１９６４）が述べた方法と同様にして製造した。
【０５２５】
調整ＬＸＸＸＶＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍｌ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）及びトルエン（４０ｍｌ）の混合物を窒素で脱気し、密封容器中、１２０℃で１６時間過熱した。その翌日、反応混合物を室温に冷却し、ろ過して、真空中で濃縮した。前記粗物質を１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配系によるシリカゲルカラムで溶出して、黄褐色油を得た。
【０５２６】
調整ＬＸＸＸＶＩＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナル
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌに溶解し、塩化オキサリル（０．６４５ｍｌ）、ＤＭＳＯ（０．５８３ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌの−７８℃混合物に５分間かけて滴下して加えた。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２  ７ｍｌ中のＴＥＡ（１．５２ｍｌ）の溶液で処理して、さらに２５分間−７８℃で攪拌し、その後３５分間−３０℃に温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌで処理し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色油を得た。
【０５２７】
調整ＬＸＸＸＶＩＩＩ−１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジン
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナル（８９５ｍｇ）をＴＨＦ  ４０ｍｌに溶解し、その溶液にピロリジン（０．３１７ｍｌ）を加えた。この深橙色溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）及び氷状ＡｃＯＨ（０．２０７ｍｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、Ｅｔ２Ｏと多少の１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。酸性水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞１２に塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジンを橙褐色油として得た。
【０５２８】
調整ＬＸＸＸＶＩＸ−Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン
Ｎ２下でＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、Ｄａｖｅｓら（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，１，１３０−１３２）の方法によって製造した］にＢｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を加えた。この混合物を手早く高圧下に置いた後、Ｎ２で洗って、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を加えた。室温で４．２時間攪拌しながら、Ｈ２を前記混合物に通気した（針状の出口を有するバルーン圧を使用した）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、さらなるＢｏｃ２Ｏ  １．０ｇを加えて濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミンを得た。
【０５２９】
調整ＸＣ−メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを通してＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間かけて室温に温め、室温で２時間攪拌した。生じた白色固体をろ過によって除去し、ろ液をＨ２Ｏ  ２５ｍＬで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油を得た。
【０５３０】
調整ＸＣＩ−３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１５ｍＬ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、８０℃に一晩加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。その残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７）。
【０５３１】
調整ＬＣＩＩ−３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン（１５６）
３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン（７００ｍｇ）をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で懸濁した。フラスコをＨ２充填したバルーンによって栓をした。室温で６時間、反応を完了させた。反応混合物を、ＭｅＯＨと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。一緒にしたろ液を濃縮して、所望化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１）。
【実施例１】
【０５３２】
【化６８】
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Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド
【０５３３】
ステップＡ：（３−アミノ（２−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−アミノピコリン酸（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と４−クロロアニリン（１．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（０．５当量）及びＴＥＡ（１．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮＨ４Ｃｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、該アミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３４】
ステップＢ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−フェニルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２中の、ステップＡからのアミド（１．０当量）と４−ベンズアルデヒド（１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加えた。生じた混合物を室温で２日間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に通して精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３６（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについての算定−３３７．８１。
【０５３５】
下記の化合物（実施例２から４）を実施例１で述べた方法によって同様に合成した。
【実施例２】
【０５３６】
【化６９】
2004531473.tif 000072
Ｎ−（４−クロロフェニル）（３−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝（２−ピリジル））−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３−３８２．８１についての算定。
【実施例３】
【０５３７】
【化７０】
2004531473.tif 000073
（２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（２−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミドの製造
ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２−３６５．４１についての算定。
【実施例４】
【０５３８】
【化７１】
2004531473.tif 000074
（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミド
ステップＡ−６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
封管中の２，６−ジクロロニコチン酸（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３時間及び１２０℃で１６時間加熱した。生じた溶液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加えた。生成した沈殿物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で洗った。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解して、ＮａＯＨ（２Ｎ、３×１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、濃縮した。前記化合物をＳｉＯ２カラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１の溶液で抽出）で精製して、黄色っぽい固体を得た。
【０５３９】
ステップＢ：（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の、ステップＡからの６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）の混合物を、Ｎ２ガス体下に室温で１６時間攪拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２中に取り、Ｈ２Ｏ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、生じた油をシリカゲルＧＦ分取プレート上に置いて、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）の溶液で溶出した。Ｍ＋Ｈ  ４００．２、Ｍ−Ｈ  ３９８．１。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２についての算定：３９９．１。
【実施例５】
【０５４０】
【化７２】
2004531473.tif 000075
（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミドヒドロクロリド
（６−クロロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボキサミド（実施例４）をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏの溶液に加えた。沈殿物を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗って、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３９８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２−３９９．８５１についての算定。
【実施例６】
【０５４１】
【化７３】
2004531473.tif 000076
（６−クロロ−２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド
表題化合物を実施例４で述べた方法によって同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２−４０２．２８についての算定。
【実施例７】
【０５４２】
【化７４】
2004531473.tif 000077
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミドの製造
２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（９．１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の４−フェノキシアニリン（１０．００ｇ、０．０５４ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０．００ｍｌ、０．０５７ｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を４８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインでそれぞれ数回洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶化させ、その後ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、所望化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；３２３（Ｍ−１）。
【０５４３】
ステップＢ：２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド（０．０２５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）（ステップＡ）と３−フルオロベンジルアミン（０．０２９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を一緒にして混合し、１２０℃ニートで１８時間加熱した。室温に冷却した後、分取ＨＰＬＣでの精製によって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４１２（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２−４１３．１５についての算定。
【０５４４】
下記の化合物（実施例８から３７）を、実施例７で述べたのと同様の方法によって製造した。
【実施例８】
【０５４５】
【化７５】
2004531473.tif 000078
Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４６４（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４６２（Ｍ−１）−。Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２−４６３．１５についての算定。
【実施例９】
【０５４６】
【化７６】
2004531473.tif 000079
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４１２（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２−４１３．１５についての算定。
【実施例１０】
【０５４７】
【化７７】
2004531473.tif 000080
Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４６４（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４６２（Ｍ−１）−。Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２−４６３．１５についての算定。
【実施例１１】
【０５４８】
【化７８】
2004531473.tif 000081
２−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７５（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４７３（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２−４７３．０７についての算定。
【実施例１２】
【０５４９】
【化７９】
2004531473.tif 000082
Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４８０（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４７８（Ｍ−１）−。Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３−４７９．１５についての算定。
【実施例１３】
【０５５０】
【化８０】
2004531473.tif 000083
２−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４３０（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２−４３１．１４についての算定。
【実施例１４】
【０５５１】
【化８１】
2004531473.tif 000084
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３６１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ−３６２．８１についての算定。
【実施例１５】
【０５５２】
【化８２】
2004531473.tif 000085
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−｛［（２−シアノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３６１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ−３６２．８１についての算定。
【実施例１６】
【０５５３】
【化８３】
2004531473.tif 000086
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３７８．２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３７６．２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ−３７７．４５についての算定。
【実施例１７】
【０５５４】
【化８４】
2004531473.tif 000087
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３７８．２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７６。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ−３７７．４５についての算定。
【実施例１８】
【０５５５】
【化８５】
2004531473.tif 000088
Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２−３７５．４７についての算定。
【実施例１９】
【０５５６】
【化８６】
2004531473.tif 000089
（２−｛［（３−アミノフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３５９（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ−３６０．４６についての算定。
【実施例２０】
【０５５７】
【化８７】
2004531473.tif 000090
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６２。Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ−３６３．４３についての算定。
【実施例２１】
【０５５８】
【化８８】
2004531473.tif 000091
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３８８。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ−３８９．３５についての算定。
【実施例２２】
【０５５９】
【化８９】
2004531473.tif 000092
（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４３０。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３：４３１．４１についての算定。
【実施例２３】
【０５６０】
【化９０】
2004531473.tif 000093
｛２−［ベンジルアミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３７２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３７０。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ：３７１．３６についての算定。
【実施例２４】
【０５６１】
【化９１】
2004531473.tif 000094
（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０４。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ：４０５．８１についての算定。
【実施例２５】
【０５６２】
【化９２】
2004531473.tif 000095
（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４４９。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ：４５０．２６についての算定。
【実施例２６】
【０５６３】
【化９３】
2004531473.tif 000096
（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０４。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ：４０５．８１についての算定。
【実施例２７】
【０５６４】
【化９４】
2004531473.tif 000097
（２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０６。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ３Ｏ：４０７．３４についての算定。
【実施例２８】
【０５６５】
【化９５】
2004531473.tif 000098
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０２。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ：４０３．３７についての算定。
【実施例２９】
【０５６６】
【化９６】
2004531473.tif 000099
（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０６。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ：４０７．３４についての算定。
【実施例３０】
【０５６７】
【化９７】
2004531473.tif 000100
（２−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０６。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ：４０７．３４についての算定。
【実施例３１】
【０５６８】
【化９８】
2004531473.tif 000101
（２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３８８。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ：３８９．３５についての算定。
【実施例３２】
【０５６９】
【化９９】
2004531473.tif 000102
（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４０６。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ：４０７．３４についての算定。
【実施例３３】
【０５７０】
【化１００】
2004531473.tif 000103
（２−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４４９。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ：４５０．２６についての算定。
【実施例３４】
【０５７１】
【化１０１】
2004531473.tif 000104
（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３８８。（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ：３８９．３５についての算定。
【実施例３５】
【０５７２】
【化１０２】
2004531473.tif 000105
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド
ステップＡ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミンの製造
ＴＥＡ  １０ｍＬ中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を封管において１００℃で３時間加熱した。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、アニリンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２−２４２．２４についての算定。
【０５７３】
ステップＢ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミンの製造
ＭｅＯＨ  ２５０ｍＬ中の上記アニリン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で攪拌した。２時間後、生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗い、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ−３８５．８１についての算定。
【０５７４】
ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミドの製造
表題化合物を実施例７で述べた方法によって同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７３（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ−４７４．５０についての算定。
【実施例３６】
【０５７５】
【化１０３】
2004531473.tif 000106
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
ステップＡ：Ｎ−Ｂｏｃ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）アミンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬ中の３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミンヒドロクロリド（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＯＣ２Ｏ（９．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１６時間攪拌した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、Ｎ−Ｂｏｃ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３０３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＦＮＯ２−３０４．１６についての算定。
【０５７６】
ステップＢ：［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フルオロ−ベンジル］−Ｂｏｃ−アミンの製造
［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フルオロ−ベンジル］−Ｂｏｃ−アミンを、実施例３５、ステップＡで述べたのと同様の手順に従ってＮ−Ｂｏｃ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）アミンから製造した。
【０５７７】
ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチルアミンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬ中の［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フルオロ−ベンジル］−Ｂｏｃ−アミン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を緩やかに加えた。生じた溶液を１時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２０９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１９ＦＮ２−２１０．２９についての算定。
【０５７８】
ステップＤ：｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミドの製造
表題化合物を実施例７で述べた方法によって同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４６１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ４Ｏ−４６２．６１についての算定。
【０５７９】
下記の化合物を実施例３６で述べた方法によって同様に合成した。
【実施例３７】
【０５８０】
【化１０４】
2004531473.tif 000107
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ−４７４．５０についての算定。
【実施例３８】
【０５８１】
【化１０５】
2004531473.tif 000108
｛２−［（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−フルオロフェニル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５０２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ−５０３．３９についての算定。
【実施例３９】
【０５８２】
【化１０６】
2004531473.tif 000109
２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド
ステップＡ：２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼンの製造
ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１，７５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ，５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で緩やかに加えた。この溶液を２４時間攪拌し、その後５ｋｇの氷に注いだ。生じた懸濁液をろ過し、１：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗って、真空炉で乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１，２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
ステップＢ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジンの製造
１５０ｍＬ丸底フラスコ中の２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）（ステップＡ）及びトルエン（７０ｍＬ）の溶液に、４−ピリジルホウ素酸（４．５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この溶液を８０℃で２４時間攪拌した。前記溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ヘキサン）によって精製して、所望化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８４】
ステップＣ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウムの製造
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）（ステップＢ）を丸底フラスコに加え、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ３Ｉ（３０ｍＬ）をフラスコに加え、加熱して還流した。６時間後、溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮して、所望化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２：２７１．１４についての算定。
【０５８５】
ステップＤ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの製造
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）（ステップＣ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物に溶解した。鉄粉（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）とＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。フラスコを加熱して還流した。２時間後、この溶液を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。生じた溶液を黄色固体に溶離して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）に再び溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を緩やかに加えた。溶液を室温に冷却して、３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ろ過した。前記溶液を真空中で濃縮して、無定形透明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
ステップＥ：２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミドの製造
表題化合物を実施例７で述べた方法によって同様に合成した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４７３．２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４７１．４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ：４７２．６０についての算定。
【実施例４０】
【０５８７】
【化１０７】
2004531473.tif 000110
［２−（｛［４−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ステップＡ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（９．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１６時間攪拌し、その後１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミドを得た。
【０５８８】
ステップＢ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］メチル｝カルボキサミドの製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミド（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、ステップＡ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（０．３５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。生じた混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。その残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ２Ｏ３−２９７．３４についての算定。
【０５８９】
ステップＣ：［４−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）フェニル］−メチルアミンの製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］メチル｝カルボキサミド（０．２３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（ステップＢ）とＮＭＯ（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に触媒量のＴＲＡＰを加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＳｉＯ２の短いパッドでろ過して、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の、その残留物とモルホリン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。生じた溶液を１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。その残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得、それをＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬに溶解した。有機溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４７。Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ−２４８．３０についての算定。
【０５９０】
ステップＤ：［２−（｛［４−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）フェニル］メチル｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの製造
表題化合物を実施例７で述べた方法によって同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５１１。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２−５１２．５１についての算定。
【実施例４１】
【０５９１】
【化１０８】
2004531473.tif 000111
｛２−［（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド
２−クロロ−（３−ピリジル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イルメチルアミン（０．６８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を一緒に混合して、１１０℃で１８時間ニート加熱した。室温に冷却した後、生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインでそれぞれ洗った。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、蒸発させた。この粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を溶出剤とするカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４３８（Ｍ−１）−。Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４−４３９．１５についての算定。
【実施例４２】
【０５９２】
【化１０９】
2004531473.tif 000112
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド（１９９．１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２５２μｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１９３μｌ）を封管中で一緒にし、１３０℃に２時間加熱した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２−３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望分画を真空中で濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏに溶解して、溶液が混濁するまでヘキサンを加えた。固体をろ過して、乾燥した。さらなる濃縮、Ｅｔ２Ｏへの溶解及びヘキサンでの処理によって、前記ろ液からさらなる物質を得た。Ｍ＋Ｈ  ５０３．４、算定５０２．２。
【実施例４３】
【０５９３】
【化１１０】
2004531473.tif 000113
（Ｒ）２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド（４４２．８ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３５１μｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（３２２μｌ）を封管中で一緒にして、１３０℃に３時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈して、層を分離し、有機層をブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、オフホワイト色固体を得た。
【実施例４４】
【０５９４】
【化１１１】
2004531473.tif 000114
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド（２００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１４５μｌ）、ＩｐＯＨ（３ｍｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１８４μｌ）を封管中で一緒にして、１２５℃に２日間加熱した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、該生成物を得た。Ｍ＋Ｎａ  ６１９；Ｃ３４Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４：５９０．３３についての算定。
【実施例４５】
【０５９５】
【化１１２】
2004531473.tif 000115
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド（５００ｍｇ）、４−フルオロベンジルアミン（２４０μｌ）及びＮａＨＣＯ３（３５９ｍｇ）の溶液をＩｐＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、８５℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、前記混合物をＮ２下で乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。ろ液にシリカを加え、濃縮して残留物を生成した。それをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、綿毛状の黄色固体を得た。Ｍ＋Ｈ  ４８８．４。Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ５Ｏ：４８７．３についての算定。
【０５９６】
下記の化合物（実施例４６から５３）を、実施例４５で述べた方法により、対応するフルオロ化合物から同様に生成した。
【実施例４６】
【０５９７】
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４７６．３；４７５．２４についての算定。
【実施例４７】
【０５９８】
Ｎ−［１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ５７４．５；５７３．３１についての算定。
【実施例４８】
【０５９９】
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ５４８．４。
【実施例４９】
【０６００】
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ５０５．４。
【実施例５０】
【０６０１】
Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミドは、上記のように製造したが、但し、９０℃で一晩加熱し、アミンを２回加えて、その後さらに２４時間加熱した。Ｍ＋Ｎａ  ６１１。５８８．２についての算定。
【実施例５１】
【０６０２】
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ５９９。５７６．３１についての算定。
【実施例５２】
【０６０３】
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミドは、上記のように製造したが、但し、ＩｐＯＨをｔ−ＢｕＯＨに置き換え、８０℃で一晩加熱した。Ｍ＋Ｈ  ４９９．１；４４８．１９についての算定。
【実施例５３】
【０６０４】
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ６０３．４。
【実施例５４】
【０６０５】
【化１１３】
2004531473.tif 000116
（Ｒ）２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（実施例４３）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（８ｍｌ）を加えた。室温で７０分間攪拌した後、この混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、淡桃橙色固体を得た。Ｍ＋Ｈ  ５３９．５。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ６Ｎ４Ｏ２：５３８．２の算定。
【０６０６】
下記の化合物（実施例５５から５９）を、実施例５４で述べた方法により、対応するＢｏｃ保護化合物から同様に生成した。
【実施例５５】
【０６０７】
（Ｒ）２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８９；４８８．２の算定。
【実施例５６】
【０６０８】
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４９１；４９０．３の算定。
【実施例５７】
【０６０９】
（Ｒ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４７７；４７６．３の算定。
【実施例５８】
【０６１０】
Ｎ−［４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４０５．１；４０４．２の算定。
【実施例５９】
【０６１１】
Ｎ−［１−（２−アミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。
【実施例６０】
【０６１２】
【化１１４】
2004531473.tif 000117
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（実施例４７）を濃塩酸とＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、室温で１時間半攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。有機層を取り、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。Ｍ＋Ｈ  ４７４．３。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ：４７３．３についての算定。
【実施例６１】
【０６１３】
【化１１５】
2004531473.tif 000118
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを、実施例６０について述べたのと同様の方法によって製造した。Ｍ＋Ｈ  ５０３．３。Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ２：５０２．２についての算定。
【実施例６２】
【０６１４】
【化１１６】
2004531473.tif 000119
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（２５０ｍｇ、実施例５２）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で１６時間、濃塩酸（０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。前記混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出して、一緒にした有機分画をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｍ＋Ｈ  ４０７．３；Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２：４０６．１８についての算定。
【実施例６３】
【０６１５】
【化１１７】
2004531473.tif 000120
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド（３００ｍｇ）、ＴＥＡ（３１４μｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１７０μｌ）を封管中で一緒にして混合し、９０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、前記混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ）、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）によって精製し、乾燥して、オフホワイト色の泡を得た。Ｍ＋Ｈ  ５０３。Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ２：５０２．２０についての算定。
【実施例６４】
【０６１６】
【化１１８】
2004531473.tif 000121
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
室温でＤＣＥ（２０ｍｌ）に溶解したＮ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（０．９２ｇ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．４２ｍＬ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５９ｇ）を加えた。４時間後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチングした。これを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出して、一緒にした抽出物をブラインで洗い、乾燥して（Ｋ２ＣＯ３）、ＳｉＯ２（あらかじめ１０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）で処理し、その後真空中で濃縮した）上に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ，３５ｇカラム、１−７％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）によって精製した。この黄色粗物質のバルクを逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。単離した分画を部分的に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化して、真空下で乾燥し、かすかに黄色の粉末を得た。Ｍ＋Ｈ＝５０２．３。Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ５Ｏ：５０１．２９についての算定。
【実施例６５】
【０６１７】
【化１１９】
2004531473.tif 000122
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル］−ニコチンアミド
ピリジン（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル］−ニコチンアミド（３５５ｍｇ）及び４−フルオロベンジルアミン（２５０ｍｇ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１ｇ）を懸濁した。この混合物を１０５℃で一晩加熱した。ろ過によって固体を除去し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝１０：１）で精製して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６１（Ｍ＋１）＋，Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ４Ｏ−４６０．５９についての算定。
【実施例６６】
【０６１８】
【化１２０】
2004531473.tif 000123
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４１９．１。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２：４１８．２．８についての算定。
【実施例６７】
【０６１９】
【化１２１】
2004531473.tif 000124
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（４−ペンタフルオロエチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸
表題化合物を、実施例５４で述べた方法と同様の手順によって合成した。Ｍ＋Ｈ  ５２４．１。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ５：５７３．１３についての算定。
【０６２０】
本発明に包含される他の化合物を下記の表１から３に示す。
【０６２１】
【表１】
2004531473.tif 000125
2004531473.tif 000126
2004531473.tif 000127
2004531473.tif 000128
【０６２２】
【表２】
2004531473.tif 000129
2004531473.tif 000130
2004531473.tif 000131
【０６２３】
【表３】
2004531473.tif 000132
2004531473.tif 000133
2004531473.tif 000134
2004531473.tif 000135
2004531473.tif 000136
2004531473.tif 000137
【０６２４】
式ＩからＩＩＩの化合物の薬理特性は構造の変化によって異なるが、一般に、式ＩからＩＩＩの化合物が有する活性はインビボで明らかにされうる。本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的インビトロアッセイによって確認しうる。下記に例示する薬理学的アッセイを、本発明に従った化合物及びそれらの塩に関して実施した。本発明の化合物は、５０μｍ未満の用量でＫＤＲキナーゼの阻害を示した。
【０６２５】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍静脈内皮細胞を、ドナーのプールから取り出した凍結保存細胞としてＣｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．より購入する。これらの初代細胞を解凍し、第二又は第三継代までＥＢＭ−２完全培地で増殖させる。これらの細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中で洗って、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。細胞を遠心分離する前に、細胞数を調べるために少量を採集する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に懸濁して、３×１０５細胞／ｍＬの濃度にする。もう１つ別の細胞計数を行って細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中３×１０４細胞／ｍＬに希釈して、細胞１００μＬを９６穴平板に加える。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【０６２６】
インキュベーション期間が終了する前に、化合物の希釈液を調製する。所望最終濃度よりも４００倍高い濃度で、５段階の５倍連続希釈液をＤＭＳＯ中で調製する。各々の化合物希釈液２．５μｌを合計１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中でさらに希釈する（４００ｘ希釈液）。０μＭ化合物試料用に０．２５％ＤＭＳＯを含む培地も調製する。２２時間目の時点で、培地を細胞から除去し、各化合物希釈液１００μＬを加える。細胞を３７℃で２−３時間インキュベートする。
【０６２７】
化合物の予備インキュベーション期間中、成長因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度のＶＥＧＦ又はｂＦＧＦのいずれかを含有する、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する：５０、１０、２、０．４、０．０８、及び０ｎｇ／ｍＬ。化合物処理細胞については、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬ又は２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度のために５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液又は２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ溶液を調製し、各々１０μＬを細胞に加える（最終容量１１０μＬ）。化合物を加えた後適切な時間をおいて、成長因子を加える。ＶＥＧＦを一組の平板に加え、ｂＦＧＦをもう一組の平板に加える。成長因子対照曲線のために、平板１及び２のＢ４−Ｇ６穴の培地を、種々の濃度（５０ｎｇ／ｍＬから０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦ又はｂＦＧＦを含有する培地と置き換える。細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベートする。
【０６２８】
７２時間のインキュベーション期間終了時に、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗う。ＰＢＳによる２回目の洗浄後、平板を静かにそっとたたいて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を少なくとも３０分間−７０℃に保持する。細胞を解凍し、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を使用して製造者の勧めに従って分析する。平板をＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０ワークステーションにおいて４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）で読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔにおいて４パラメータ適合式を用いて解析する。その後ＩＣ５０値を決定する。
【０６２９】
実施例１６から１７、２０から２１、２５から２７、２９、３４から３５、３９から４２、４５から４６、５２、５４から５７、５８から６５、２１２、２１５及び２４３から２４５の化合物は、５０ｎＭ未満のレベルで、ＶＥＧＦで刺激したＨＵＶＥＣの増殖を阻害した。
【０６３０】
血管新生モデル
インビボでの血管新生への本発明の化合物の作用を決定するため、選択化合物をラット角膜新生血管形成ミクロポケットモデル又はＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７，５１９−２８（１９９２）の血管新生アッセイにおいて試験する。
【０６３１】
ラット角膜申請血管形成ミクロポケットモデル
生存様相：体重約２５０ｇの雌性ＳＤラットを５つの処置群の１つに無作為に割り当てた。手術の２４時間前に、媒質又は化合物を経口投与する前処置を実施し、これを１日１回、さらに７日間継続した。手術当日、ラットをイソフルオランガス室（２．５リットル／分の酸素＋５％イソフルオランを送り込む）において一時的に麻酔した。次に声帯を視覚化するために動物の口内に耳鏡を設置した。先端を平滑にした針金を声帯の間を通して進ませ、気管内テフロンチューブ（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ−ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）の設置のための誘導装置として使用した。酸素と３％イソフルオランの混合物を送達するために従量式呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅｌ  ６８３）を気管内チューブに接続した。深い麻酔が達成されたら、ひげを短く切って、眼領域と眼をＢｅｔａｄｉｎｅ石けんで静かに洗い、滅菌食塩水で洗い流した。角膜を塩酸プロパラカイン眼用局所麻酔液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ  ＦＬ）１から２滴で灌注した。次にラットを解剖顕微鏡下に置いて、角膜表面に焦点を合わせた。ダイアモンド刃ナイフを用いて角膜の正中線で垂直切開を行った。精巧な鋏を使用して支質の結合組織層を分離してポケットを作製し、眼縁に向かって掘り進めた。ポケットの尖端と縁の間の距離は約１．５ｍｍであった。ポケットが作られた後、浸漬ニトロセルロースディスクフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの唇縁下に挿入した。この手術処置を両眼で実施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを右眼に入れ、左眼にはｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを入れた。媒質浸漬ディスクを両眼に入れた。前記ディスクを縁血管から所望する距離の位置まで押し入れた。乾燥と感染を防ぐため、眼用抗生物質軟膏を眼に適用した。７日後、ラットをＣＯ２窒息によって安楽死させ、眼を摘出した。固定を容易にするため眼の網膜半球に窓を設け、眼を一晩ホルマリン中に入れた。
【０６３２】
死後様相：固定液に入れてから２４時間後、精密鉗子と剃刀刃を用いて目的とする角膜領域を眼から切り離した。網膜半球を切り取り、水晶体を抽出して廃棄した。角膜円蓋を二等分して、余分な角膜を切り落とした。次に、虹彩、結膜及び付随する辺縁の腺を慎重に掻き取った。最終的な切断を行ってディスク、縁、及び新生血管形成区域全体を含む３×３ｍｍの正方形を作製した。
【０６３３】
肉眼画像の記録：Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）に取り付けたＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を使用して角膜標本をデジタル撮影した。角膜を蒸留水中に沈めて、約５．０倍の倍率で徹照法によって写真撮影した。
【０６３４】
画像分析：切断後の全載角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を使用して多数のエンドポイントを作製し、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）での画像分析のために使用した。３つの測定を行った：縁からのディスク設置距離、ディスク設置距離の中央地点で２．０ｍｍの垂直線を横切る血管の数、及び閾値測定によって決定した血管拡散面積パーセント。
【０６３５】
一般製剤：
ＰＢＳ媒質中０．１％ＢＳＡ：ＢＳＡ  ０．０２５ｇを滅菌１Ｘリン酸緩衝生理食塩水２５．０ｍｌに加え、完全に溶けるまで静かに振とうして、０．２μｍでろ過した。個々の１．０ｍｌ試料を２５の使い捨てバイアルに分配して、使用時まで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクについては、この０．１％ＢＳＡ溶液の１バイアルを室温で解凍した。ひとたび解凍すれば、ＤＴＴの１００ｍＭ保存溶液１０μｌを１ｍｌ  ＢＳＡバイアルに加えて、０．１％ＢＳＡ中１ｍＭ  ＤＴＴの最終濃度を生成した。
【０６３６】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈液：
ディスク移植手術に先立って、上記の０．１％ＢＳＡ媒質２３．８μｌを１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに加えて、最終濃度１０μＭとした。
【０６３７】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：１８０ｎｇ／μｌの保存溶液濃度：
Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な媒質１３９μｌを２５μｇの凍結乾燥バイアルに加えた。［１８０ｎｇ／μｌ］保存溶液バイアル１３．３μｌを媒質２６．６μｌに加えて、３．７５μＭの最終濃度を生成した。
【０６３８】
ニトロセルロースディスクの調製：２０ゲージの針の先端を平らに切り落とし、金剛砂紙で斜めに切って穿孔鋏を作製した。次にこの先端を使ってニトロセルロースろ紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から直径〜＝０．５ｍｍのディスクを切り出した。作製したディスクを、その後、ＰＢＳ媒質中０．１％ＢＳＡ、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、又は３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかの溶液を含むエッペンドルフマイクロヒュージ管に入れ、使用前に４５から６０分間浸漬した。各々のニトロセルロースフィルターディスクは溶液約０．１μｌを吸収する。
【０６３９】
ラットミクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管新生を阻害する。
【０６４０】
（腫瘍モデル）
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養して増殖させ、採集して、５から８週齢の雌性ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５−１５）に皮下注射する。その後、腫瘍細胞による攻撃誘発後０日目から２９日目までのどこかで、経口栄養（１０ｍｐｋから２００ｍｐｋ／用量）による化合物の投与を開始し、一般に１日１回又は２回のいずれかで実験期間中継続する。腫瘍成長の進行を三次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって初期統計分析を行い、次に多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を実施する。媒質単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）を陰性対照とする。本発明の化合物は１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０６４１】
ラットアジュバント関節炎モデル
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１、９５−１０１（１９５６））を使用して、式ＩからＩＩＩの化合物又はそれらの塩の抗関節炎活性を試験する。アジュバント関節炎は２つの異なる投与スケジュールを用いて試験することができる：（ｉ）アジュバントによる免疫の時点から開始する（予防投与）；又は関節炎応答が既に確立されている１５日目から（治療投与）。好ましくは治療投与スケジュールを使用する。
【０６４２】
ラットのカラゲナン誘発性痛覚脱失試験
ラットカラゲナン痛覚脱失試験を、基本的にＨａｒｇｒｅａｖｅｓら（Ｐａｉｎ、３２、７７（１９８８））が述べた材料、試薬及び手順によって実施した。雄性ＳＤラットをカラゲナン足蹠水腫試験（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ  Ｆｏｏｔ  Ｐａｄ  Ｅｄｅｍａ  ｔｅｓｔ）について先に述べたように処置した。カラゲナンの注射から３時間後、床下に設置できる、放射熱源として高強度ランプを備えた透明な床の特殊プレキシガラスコンテナにラットを収容した。最初の２０分間経過後、注射した足又は反対側の注射していない足への熱刺激を開始した。足を引っ込めることによって光がさえぎられた時に光電池がランプとタイマーを消した。次に、ラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。秒単位での引っ込め潜伏期間を対照と薬剤処置群について測定し、痛覚過敏性足後退の抑制のパーセントを決定した。
【０６４３】
製剤
１又はそれ以上の非毒性で医薬適合性の担体及び／又は希釈剤及び／又は佐剤（ここでは集合的に「担体」物質と称する）及び、所望する場合には、他の有効成分と共に、式ＩからＩＩＩの活性化合物を含有する医薬組成物のクラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、何らかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適合する医薬組成物の形態で、意図する治療のために有効な用量で投与しうる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、局所的に、直腸経路で、吸入スプレーのように肺経路で、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内経路及び注入手法を含めて非経口的に、従来の医薬適合性の担体、佐剤、及び賦形剤を含有する投与単位製剤として投与しうる。
【０６４４】
本発明の製薬活性化合物は、ヒト及び他の哺乳類を含めた患者への投与のための医薬品を製造する薬学の従来の方法に従って加工することができる。
【０６４５】
経口投与のためには、該医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形態をとりうる。該医薬組成物は、好ましくは特定量の該有効成分を含有する投与単位の形態で製造される。そのような投与単位の例は錠剤又はカプセルである。例えば、これらは約１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇの量の有効成分を含有しうる。ヒト又は他の哺乳類についての適切な一日量は、患者の状態及び他の因子に依存して大きく変動しうるが、やはり、常套的な方法を用いて決定することができる。
【０６４６】
投与する化合物の量及び本発明の化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための投与レジメンは、被験者の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路と頻度、及び用いる特定化合物を含めて、様々な因子に依存する。したがって、投与レジメンは大きく異なりうるが、標準方法を用いて常套的に決定することができる。約０．０１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重の一日量が適切と考えられる。前記一日量を１日につき１回から４回に分けて投与することができる。
【０６４７】
治療のためには、本発明の活性化合物を、通常、指示される投与経路に適した１又はそれ以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合には、該化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、簡便な投与のために錠剤化又はカプセル化しうる。そのようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液として提供されるような制御放出製剤を含みうる。
【０６４８】
感染及び他の皮膚状態の場合には、本発明の化合物の局所製剤を１日２回から４回患部に適用することが好ましい。
【０６４９】
局所投与に適する製剤は、皮膚を通しての浸透に適した液体又は半液体製剤（例えば、塗布剤、ローション剤、軟膏、クリーム、又はペースト剤）、及び眼、耳、又は鼻への投与に適した点滴剤を含む。本発明の化合物の有効成分の適切な局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１日１回又は２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与については、該有効成分は、０．００１重量％から１０重量％、例えば製剤の１重量％から２重量％を構成しうるが、１０重量％まで、好ましくは５重量％以下、より好ましくは製剤の０．１％から１％を構成しうる。
【０６５０】
軟膏に製剤するときには、該有効成分をパラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用しうる。代替的には、該有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤しうる。所望する場合には、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０重量％の、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物のような多価アルコールを含みうる。該局所製剤は、望ましくは皮膚又は他の患部を通しての該有効成分の吸収又は浸透を高める化合物を含有しうる。そのような皮膚浸透促進剤の例は、ＤＭＳＯ及び関連類似体を含む。
【０６５１】
本発明の化合物はまた、経皮装置によっても投与することができる。好ましくは経皮投与は、レザバーと多孔膜タイプのパッチ又は固体マトリックス型のパッチを用いて実現される。いずれの場合も、該有効成分がレザバー又はマイクロカプセルから膜を通して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している接着浸透性有効成分内へと送達される。有効成分が皮膚を通して吸収される場合には、制御された、あらかじめ定められた有効成分の流れが受容者へと投与される。マイクロカプセルの場合は、被包剤が膜としても機能しうる。
【０６５２】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構築されうる。該相は単に乳化剤だけを含んでいてもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪又は油あるいは脂肪と油の両方との混合物を含みうる。好ましくは、安定剤として働く親油性乳化剤と共に親水性乳化剤を含む。また、油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む又は含まない乳化剤がいわゆる乳化ろうを作り、このろうが油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、単独又はろうを含むジステアリン酸グリセリル、又はこの分野において周知の他の物質を包含する。
【０６５３】
製薬乳化製剤において使用される可能性の高い大部分の油への該活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤のための適切な油又は脂肪の選択は所望する化粧品特性の実現に基づく。例えばクリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるために適切な稠度を備えた、油っぽくなく、非染色性の、洗い落とせる製品でなければならない。ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコール時エステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分枝エステルの混合物のような直鎖又は分枝、一又は二塩基アルキルエステルが使用しうる。これらは、求められる特性によって単独で又は組合せとして使用しうる。代替的には、白色パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油のような高融点脂質が使用できる。
【０６５４】
眼への局所投与に適した製剤は、有効成分が該有効成分にとって適切な担体、特に水性溶媒に溶解しているか又は懸濁している点眼薬を包含する。有効成分は、好ましくは０．５から２０％、好都合には０．５から１０％、特に約１．５重量％の濃度でそのような製剤中に存在する。
【０６５５】
非経口投与用の製剤は、水性又は非水性等張無菌注射溶液又は懸濁液の形態をとりうる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤における使用に関して言及した１又はそれ以上の担体又は希釈剤を使用して、又は他の適切な分散剤又は湿潤剤と沈殿防止剤を使用することによって、無菌粉末又は顆粒から製造しうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、及び／又は様々な緩衝剤に溶解しうる。他の佐剤及び投与様式は医薬分野において広く且つ詳細に知られている。有効成分はまた、塩類溶液、デキストロース、又は水を含めた適切な担体を伴う、あるいはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわちプロピレングリコール）又はミセル可溶化剤（すなわちＴｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として注射によっても投与しうる。
【０６５６】
無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でありうる。使用しうる許容される賦形剤及び溶媒には、水、リンガー液、及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒質として慣例的に使用される。このためには、合成モノ−又はジグリセリドを含めた、無刺激性の不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤の製造において使用できる。
【０６５７】
肺投与については、医薬組成物はエールゾルの形態で、又は乾燥粉末エーロゾルを含む吸入器によって投与しうる。
【０６５８】
薬剤の直腸投与のための坐薬は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬剤を放出する、ココアバター及びポリエチレングリコールのような
適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製造できる。
【０６５９】
該医薬組成物は、滅菌のような従来の製薬操作に供しうる、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等のような従来の佐剤を含みうる。錠剤及び丸剤は、付加的に腸溶剤皮と共に製造することができる。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味料、香味料、及び香料のような佐剤も含みうる。
【０６６０】
上記は単に本発明の例示であり、本発明を開示された化合物に限定することを意図しない。当業者に明白である変法及び変更は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲及び性質に包含されることが意図されている。
【０６６１】
上記の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認し、その精神と範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途及び条件に適合させるために本発明に様々な変更及び修正を加えることができる。
【０６６２】
言及したすべての参考文献、特許、特許願及び特許願公開は、ここに記載されているかのごとくに、それらの全体が参照してここに組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
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2004531473.tif 000404
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531473.tif 000405
2004531473.tif 000406
【国際調査報告】
2004531473.tif 000407
2004531473.tif 000408
2004531473.tif 000409
2004531473.tif 000410
2004531473.tif 000411
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