(57)【要約】本発明は、移植部位などの手術後、または外傷後の体内通路の完全性を維持または改善するための組成物、装置、および方法を提供する。一つまたは複数の治療薬およびメッシュを含む送達装置を記載する。治療薬の代表例には、微小管安定化剤、抗血管形成因子、平滑筋細胞の成長または増殖の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、ならびに通路または腔の最適な機能を遮断または妨害する可能性のある増殖性生体反応を防止および/または低減するのに有用な他の因子が含まれる。
2006515186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む送達装置。
【請求項２】
メッシュが織物、編物、または不織メッシュである、請求項1記載の装置。
【請求項３】
生体分解性ポリマーが、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキオセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される、一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項1記載の装置。
【請求項４】
ポリマーがラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項1記載の装置。
【請求項５】
ポリマーがポリ(カプロラクトン)を含む、請求項1記載の装置。
【請求項６】
ポリマーがポリ(乳酸)を含む、請求項1記載の装置。
【請求項７】
ポリマーがラクチドおよびε-カプロラクトンのコポリマーを含む、請求項1記載の装置。
【請求項８】
ポリマーがポリエステルを含む、請求項1記載の装置。
【請求項９】
ポリマーがポリ(ラクチド-co-グリコリド)を含む、請求項1記載の装置。
【請求項１０】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約20：80から約2：98の範囲のラクチド：グリコリド比を有する、請求項9記載の装置。
【請求項１１】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約10：90のラクチド：グリコリド比を有する、請求項10記載の装置。
【請求項１２】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約5：95のラクチド：グリコリド比を有する、請求項10記載の装置。
【請求項１３】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)がポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)である、請求項9〜12のいずれか一項記載の装置。
【請求項１４】
治療薬がメッシュの繊維内にある、請求項1記載の装置。
【請求項１５】
メッシュが治療薬を含むコーティングをさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項１６】
治療薬が担体をさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項１７】
担体がポリマー担体である、請求項16記載の装置。
【請求項１８】
装置がフィルムをさらに含む、請求項1記載の装置。
【請求項１９】
フィルムがポリマー担体および治療薬を含む、請求項18記載の装置。
【請求項２０】
ポリマー担体および治療薬がフィルムに形成される、請求項17記載の装置。
【請求項２１】
ポリマー担体および治療薬がラップに形成される、請求項17記載の装置。
【請求項２２】
ポリマー担体および治療薬がゲルに形成される、請求項17記載の装置。
【請求項２３】
ポリマー担体および治療薬がフォームに形成される、請求項17記載の装置。
【請求項２４】
ポリマー担体および治療薬がモールドに形成される、請求項17記載の装置。
【請求項２５】
ポリマー担体および治療薬がコーティングに形成される、請求項17記載の装置。
【請求項２６】
ポリマー担体が生体分解性である、請求項17記載の装置。
【請求項２７】
生体分解性ポリマー担体が、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキオセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される、一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項26記載の装置。
【請求項２８】
生体分解性ポリマー担体が乳酸およびグリコール酸のコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項２９】
生体分解性ポリマー担体がラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項３０】
生体分解性ポリマー担体がD,L-ラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項３１】
生体分解性ポリマー担体がポリ(カプロラクトン)を含む、請求項26記載の装置。
【請求項３２】
生体分解性ポリマー担体がポリ(乳酸)を含む、請求項26記載の装置。
【請求項３３】
生体分解性ポリマー担体がラクチドおよびε-カプロラクトンのコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項３４】
生体分解性ポリマー担体が、第一のブロックがメトキシポリエチレングリコールを含み、第二のブロックがポリエステルを含む、第一のブロックおよび第二のブロックを有するブロックコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項３５】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されるポリマーを含む、請求項34記載の装置。
【請求項３６】
ポリエステルがラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項34記載の装置。
【請求項３７】
ポリ(ラクチド)がポリ(D,L-ラクチド)である、請求項35記載の装置。
【請求項３８】
ブロックコポリマーが約10：90から約30：70の範囲のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する、請求項34記載の装置。
【請求項３９】
ブロックコポリマーが約20：80のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する、請求項34記載の装置。
【請求項４０】
メトキシポリ(エチレングリコール)が約200g/molから約5000g/molの範囲の分子量を有する、請求項34記載の装置。
【請求項４１】
分子量が約750である、請求項40記載の装置。
【請求項４２】
生体分解性ポリマー担体が、Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む、A-B-A構造を含むブロックコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項４３】
ポリオキシアルカンがポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項42記載の装置。
【請求項４４】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されポリマーを含む、請求項42記載の装置。
【請求項４５】
ポリエステルがラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項42記載の装置。
【請求項４６】
生体分解性ポリマー担体が、Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む、B-A-B構造を含むブロックコポリマーを含む、請求項26記載の装置。
【請求項４７】
ポリオキシアルカンがポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項46記載の装置。
【請求項４８】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されポリマーを含む、請求項46記載の装置。
【請求項４９】
ポリエステルがラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項46記載の装置。
【請求項５０】
生体分解性ポリマー担体がヒアルロン酸を含む、請求項26記載の装置。
【請求項５１】
生体分解性ポリマー担体がキトサンを含む、請求項26記載の装置。
【請求項５２】
生体分解性ポリマー担体がアルギン酸ナトリウムを含む、請求項26記載の装置。
【請求項５３】
ポリマー担体がポリ(ウレタン)を含む、請求項17記載の装置。
【請求項５４】
ポリマー担体がポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)を含む、請求項17記載の装置。
【請求項５５】
担体が非ポリマー担体である、請求項16記載の装置。
【請求項５６】
非ポリマー担体が約100から約3×106センチポイズの間の粘度を有する、請求項55記載の装置。
【請求項５７】
非ポリマー担体がショ糖酢酸イソブチレートを含む、請求項55記載の装置。
【請求項５８】
非ポリマー担体が10℃よりも高い融点を有する、請求項55記載の装置。
【請求項５９】
非ポリマー担体がステアリン酸カルシウムを含む、請求項55記載の装置。
【請求項６０】
非ポリマー担体がショ糖エステルである、請求項58記載の装置。
【請求項６１】
ショ糖エステルがショ糖オレイン酸エステルである、請求項60記載の装置。
【請求項６２】
非ポリマー担体がろうである、請求項58記載の装置。
【請求項６３】
ろうが精製パラフィンろうである、請求項62記載の装置。
【請求項６４】
ろうが微結晶性ろうである、請求項62記載の装置。
【請求項６５】
織物メッシュが第一のポリマーを含む横糸および第二のポリマーを含む縦糸を有し、横糸ポリマーの分解特性は縦糸ポリマーの分解特性と異なっている、請求項2記載の装置。
【請求項６６】
織物メッシュが第一のポリマーを含む横糸および第二のポリマーを含む縦糸を有し、横糸ポリマーの分解特性は縦糸ポリマーの分解特性と同じである、請求項2記載の装置。
【請求項６７】
治療薬が抗血管形成剤である、請求項1記載の装置。
【請求項６８】
抗血管形成剤がパクリタキセル、フコイダン、ドキソルビシン、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項67記載の装置。
【請求項６９】
抗血管形成剤がパクリタキセルである、請求項67記載の装置。
【請求項７０】
抗血管形成剤がドキソルビシンである、請求項67記載の装置。
【請求項７１】
抗血管形成剤がフコイダンである、請求項67記載の装置。
【請求項７２】
治療薬が平滑筋細胞の遊走、増殖、マトリックス産生、炎症、またはその組み合わせを阻害することができる、請求項1記載の装置。
【請求項７３】
治療薬が抗炎症剤を含む、請求項1記載の装置。
【請求項７４】
抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項73記載の装置。
【請求項７５】
治療薬がスタチンを含む、請求項1記載の装置。
【請求項７６】
スタチンがセルビスタチンまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項75記載の装置。
【請求項７７】
スタチンがセルビスタチンである、請求項75記載の装置。
【請求項７８】
治療薬が抗新生物抗生物質を含む、請求項1記載の装置。
【請求項７９】
抗新生物抗生物質がアクチノマイシンまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項78記載の装置。
【請求項８０】
抗新生物抗生物質がアクチノマイシンである、請求項78記載の装置。
【請求項８１】
治療薬がエストロゲンを含む、請求項1記載の装置。
【請求項８２】
エストロゲンが17-β-エストラジオールまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項81記載の装置。
【請求項８３】
エストロゲンが17-β-エストラジオールである、請求項81記載の装置。
【請求項８４】
治療薬が抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤である、請求項1記載の装置。
【請求項８５】
治療薬が免疫抑制抗生物質である、請求項1記載の装置。
【請求項８６】
免疫抑制抗生物質がシロリムス、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項85記載の装置。
【請求項８７】
免疫抑制抗生物質がシロリムスである、請求項85記載の装置。
【請求項８８】
免疫抑制抗生物質がエベロリムスである、請求項85記載の装置。
【請求項８９】
免疫抑制抗生物質がタクロリムスである、請求項85記載の装置。
【請求項９０】
装置が少なくとも二つのメッシュ層を含む、請求項1記載の装置。
【請求項９１】
少なくとも二つのメッシュ層の少なくとも二つが融合されている、請求項90記載の装置。
【請求項９２】
装置がフィルム層をさらに含む、請求項90記載の装置。
【請求項９３】
フィルム層が少なくとも二つのメッシュ層の二つの間にある、請求項92記載の装置。
【請求項９４】
生体分解性ポリマーおよび第一の治療薬を含むメッシュを含む送達装置。
【請求項９５】
装置が第二の治療薬を含むフィルムをさらに含む、請求項94記載の装置。
【請求項９６】
第一の治療薬および第二の治療薬が異なる組成を有する、請求項95記載の装置。
【請求項９７】
第一の治療薬および第二の治療薬が同じ組成を有する、請求項95記載の装置。
【請求項９８】
体内通路の管腔または腔の完全性を改善または維持する方法であって、体内通路または腔の外部に送達装置を送達する段階を含み、装置は治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む方法。
【請求項９９】
メッシュが織物、編物、または不織メッシュである、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
生体分解性ポリマーが、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキオセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される、一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項98記載の方法。
【請求項１０１】
ポリマーがラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項98記載の方法。
【請求項１０２】
ポリマーがL-ラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項98記載の方法。
【請求項１０３】
ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)が約20：80から約2：98の範囲のL-ラクチド：グリコリド比を有する、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)が約10：90のL-ラクチド：グリコリド比を有する、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)が約5：95のL-ラクチド：グリコリド比を有する、請求項103記載の方法。
【請求項１０６】
ポリマーがポリ(カプロラクトン)を含む、請求項98記載の方法。
【請求項１０７】
ポリマーがポリ(乳酸)を含む、請求項98記載の方法。
【請求項１０８】
ポリマーがラクチドおよびε-カプロラクトンのコポリマーを含む、請求項98記載の方法。
【請求項１０９】
ポリマーがポリエステルを含む、請求項98記載の装置。
【請求項１１０】
ポリマーがポリ(ラクチド-co-グリコリド)を含む、請求項98記載の装置。
【請求項１１１】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約20：80から約2：98の範囲のラクチド：グリコリド比を有する、請求項110記載の方法。
【請求項１１２】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約10：90のラクチド：グリコリド比を有する、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が約5：95のラクチド：グリコリド比を有する、請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
治療薬がメッシュの繊維内にある、請求項98記載の方法。
【請求項１１５】
メッシュが治療薬を含むコーティングを含む、請求項98記載の方法。
【請求項１１６】
治療薬が担体をさらに含む、請求項98記載の方法。
【請求項１１７】
担体がポリマー担体である、請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
ポリマー担体および治療薬がフィルムに形成される、請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
ポリマー担体および治療薬がラップに形成される、請求項117記載の方法。
【請求項１２０】
ポリマー担体および治療薬がゲルに形成される、請求項117記載の方法。
【請求項１２１】
ポリマー担体および治療薬がフォームに形成される、請求項117記載の方法。
【請求項１２２】
ポリマー担体および治療薬がモールドに形成される、請求項117記載の方法。
【請求項１２３】
ポリマー担体および治療薬がメッシュ上にコーティングされる、請求項117から122のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
ポリマー担体が生体分解性である、請求項117記載の方法。
【請求項１２５】
生体分解性ポリマー担体がポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されるポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２６】
生体分解性ポリマー担体がラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２７】
生体分解性ポリマー担体がポリ(カプロラクトン)を含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２８】
生体分解性ポリマー担体がポリ(乳酸)を含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２９】
生体分解性ポリマー担体がラクチドおよびε-カプロラクトンのコポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１３０】
生体分解性ポリマー担体が、第一のブロックがメトキシポリエチレングリコールを含み、第二のブロックがポリエステルを含む、第一のブロックおよび第二のブロックを有するブロックコポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１３１】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されるポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１３２】
ポリ(ラクチド)がポリ(D,L-ラクチド)である、請求項131記載の方法。
【請求項１３３】
ブロックコポリマーが約10：90から約30：70のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する、請求項130記載の方法。
【請求項１３４】
ブロックコポリマーが約20：80のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する、請求項130記載の方法。
【請求項１３５】
メトキシポリ(エチレングリコール)が約200g/molから約5000g/molの分子量を有する、請求項130記載の方法。
【請求項１３６】
分子量が約750である、請求項135記載の方法。
【請求項１３７】
生体分解性ポリマー担体が、Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む、A-B-Aブロックコポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１３８】
ポリオキシアルカンがポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項137記載の方法。
【請求項１３９】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されポリマーを含む、請求項137記載の方法。
【請求項１４０】
生体分解性ポリマー担体が、Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む、B-A-Bブロックコポリマーを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１４１】
ポリオキシアルカンがポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項140記載の方法。
【請求項１４２】
ポリエステルがポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されポリマーを含む、請求項140記載の方法。
【請求項１４３】
生体分解性ポリマー担体がヒアルロン酸を含む、請求項124記載の方法。
【請求項１４４】
生体分解性ポリマー担体がキトサンを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１４５】
生体分解性ポリマー担体がアルギン酸ナトリウムを含む、請求項124記載の方法。
【請求項１４６】
ポリマー担体がポリ(ウレタン)を含む、請求項117記載の方法。
【請求項１４７】
ポリマー担体がポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)を含む、請求項117記載の方法。
【請求項１４８】
担体が非ポリマー担体である、請求項117記載の方法。
【請求項１４９】
非ポリマー担体が約100から約3×106センチポイズの間の粘度を有する、請求項148記載の方法。
【請求項１５０】
非ポリマー担体がショ糖酢酸イソブチレートである、請求項149記載の方法。
【請求項１５１】
非ポリマー担体が10℃よりも高い融点を有する、請求項148記載の方法。
【請求項１５２】
非ポリマー担体がステアリン酸カルシウムである、請求項151記載の方法。
【請求項１５３】
非ポリマー担体がショ糖エステルである、請求項151記載の方法。
【請求項１５４】
ショ糖エステルがショ糖オレイン酸エステルである、請求項153記載の方法。
【請求項１５５】
非ポリマー担体がろうである、請求項151記載の方法。
【請求項１５６】
ろうが精製パラフィンろうである、請求項155記載の方法。
【請求項１５７】
ろうが微結晶性ろうである、請求項155記載の方法。
【請求項１５８】
織物メッシュが第一の分解特性を有する第一のポリマーを含む横糸および第二の分解特性を有する第二のポリマーを含む縦糸を有し、第一および第二の分解特性が異なっている、請求項99記載の方法。
【請求項１５９】
治療薬が抗血管形成剤である、請求項98記載の方法。
【請求項１６０】
抗血管形成剤がパクリタキセル、フコイダンもしくはドキソルビシン、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項159記載の方法。
【請求項１６１】
抗血管形成剤がパクリタキセルである、請求項159記載の方法。
【請求項１６２】
抗血管形成剤がドキソルビシンである、請求項159記載の方法。
【請求項１６３】
抗血管形成剤がフコイダンである、請求項159記載の方法。
【請求項１６４】
治療薬が平滑筋細胞の遊走、増殖、マトリックス産生、炎症、またはその組み合わせを阻害することができる、請求項98記載の方法。
【請求項１６５】
治療薬が抗炎症剤を含む、請求項98記載の方法。
【請求項１６６】
抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項165記載の方法。
【請求項１６７】
治療薬がスタチンを含む、請求項98記載の方法。
【請求項１６８】
スタチンがセルビスタチンまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
スタチンがセルビスタチンである、請求項167記載の方法。
【請求項１７０】
治療薬が抗新生物抗生物質を含む、請求項98記載の方法。
【請求項１７１】
抗新生物抗生物質がアクチノマイシンまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項170記載の方法。
【請求項１７２】
抗新生物抗生物質がアクチノマイシンである、請求項170記載の方法。
【請求項１７３】
治療薬がエストロゲンを含む、請求項98記載の方法。
【請求項１７４】
エストロゲンが17-β-エストラジオールまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項173記載の方法。
【請求項１７５】
エストロゲンが17-β-エストラジオールである、請求項173記載の方法。
【請求項１７６】
治療薬が抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤である、請求項98記載の方法。
【請求項１７７】
治療薬が免疫抑制抗生物質である、請求項98記載の方法。
【請求項１７８】
免疫抑制抗生物質がシロリムス、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項177記載の方法。
【請求項１７９】
免疫抑制抗生物質がシロリムスである、請求項177記載の方法。
【請求項１８０】
免疫抑制抗生物質がエベロリムスである、請求項177記載の方法。
【請求項１８１】
免疫抑制抗生物質がタクロリムスである、請求項177記載の方法。
【請求項１８２】
体内通路が、動脈、静脈、心臓、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、胆道、尿管、膀胱、尿道、涙管、気管、気管支、細気管支、鼻気道、耳管、外耳道、精管、および卵管からなる群より選択される、請求項98記載の方法。
【請求項１８３】
腔が、腹腔、頬側口腔、腹膜腔、囲心腔、骨盤腔、囲臓腔、胸膜腔、および子宮腔からなる群より選択される、請求項98記載の方法。
【請求項１８４】
体内通路が動脈または静脈である、請求項182記載の方法。
【請求項１８５】
動脈および静脈カテーテル法の医原性合併症を治療または予防するための、請求項98記載の方法。
【請求項１８６】
血管切開の合併症を治療または予防するための、請求項98記載の方法。
【請求項１８７】
胃腸通路破裂および切開の合併症を治療または予防するための、請求項98記載の方法。
【請求項１８８】
血管手術に関連する再狭窄性合併症を治療または予防するための、請求項98記載の方法。
【請求項１８９】
内膜過形成を治療または予防する方法であって、吻合部位に送達装置を送達する段階を含み、装置は治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む方法。
【請求項１９０】
吻合部位が静脈吻合、動脈吻合、動静脈フィステル、および動静脈移植片からなる群より選択される、請求項189記載の方法。
【請求項１９１】
吻合部位が動脈吻合であり、動脈吻合が動脈バイパスである、請求項189記載の方法。
【請求項１９２】
装置を吻合部位の外部に送達する、請求項189記載の方法。
【請求項１９３】
送達装置の製造法であって、
（a）治療薬および生体分解性ポリマーを含む成分を、成分が固体を形成するのに十分な条件下、十分な時間接触させる段階と、
（b）固体を送達装置に形成する段階とを含む方法。
【請求項１９４】
固体を織る、または編むことにより送達装置に形成する、請求項193記載の方法。
【請求項１９５】
段階（a）の生体分解性ポリマーが粘稠または液体の形である、請求項193記載の方法。
【請求項１９６】
固体が繊維の形である、請求項193記載の方法。
【請求項１９７】
送達装置をラップに形成する、請求項193記載の方法。
【請求項１９８】
送達装置の製造法であって、生体分解性ポリマーを含むメッシュを治療薬でコーティングする段階を含む方法。
【請求項１９９】
メッシュを、塗布、浸漬、または噴霧によりコーティングする、請求項198記載の方法。
【請求項２００】
コーティングがフィルムの形である、請求項198記載の方法。
【請求項２０１】
コーティングがゲルを含む、請求項198記載の方法。
【請求項２０２】
コーティングがフォームを含む、請求項198記載の方法。
【請求項２０３】
送達装置をラップに形成する、請求項198記載の方法。
【請求項２０４】
固体を押出しにより繊維に形成する、請求項193記載の方法。
【請求項２０５】
メッシュを一つまたは複数の治療薬でコーティングする段階をさらに含む、請求項193記載の方法。
【請求項２０６】
治療薬がポリマー担体をさらに含む、請求項205記載の方法。
【請求項２０７】
治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む組成物。
【請求項２０８】
治療薬がパクリタキセルまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項207記載の組成物。
【請求項２０９】
治療薬がラパマイシン、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項207記載の組成物。
【請求項２１０】
治療薬がアクチノマイシン、またはその類縁体もしくは誘導体である、請求項207記載の組成物。
【請求項２１１】
治療薬が17-β-エストラジオールまたはその類縁体もしくは誘導体である、請求項207記載の組成物。
【請求項２１２】
治療薬がロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セルバスタチン、ならびにその誘導体および類縁体からなる群より選択されるスタチンである、請求項207記載の組成物。
【請求項２１３】
治療薬がドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、カルビシン、ならびにその誘導体、類縁体、および組み合わせからなる群より選択されるアントラサイクリンである、請求項207記載の組成物。
【請求項２１４】
治療薬がコルチコステロイド、NTHE、抗炎症サイトカイン、ならびにその誘導体、類縁体、および組み合わせからなる群より選択される抗炎症剤である、請求項207記載の組成物。
【請求項２１５】
生体分解性ポリマーが、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキオセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される、一つまたは複数のモノマーから形成される、請求項207記載の組成物。
【請求項２１６】
ポリマーがラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む、請求項207記載の組成物。
【請求項２１７】
ポリマーがポリ(カプロラクトン)を含む、請求項207記載の組成物。
【請求項２１８】
ポリマーがポリ(乳酸)を含む、請求項207記載の装置。
【請求項２１９】
ポリマーがラクチドおよびε-カプロラクトンのコポリマーを含む、請求項207記載の装置。
【請求項２２０】
ポリマーがポリエステルを含む、請求項207記載の装置。
【請求項２２１】
ポリマーがポリ(ラクチド-co-グリコリド)を含む、請求項207記載の装置。
【請求項２２２】
ラクチドおよびグリコリドのコポリマーならびに、パクリタキセルとその誘導体および類縁体からなる群より選択される治療薬とを含むメッシュを含む送達装置であって、メトキシポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(D,L-ラクチド)を含むポリマー担体をさらに含む送達装置。
【請求項２２３】
血管周囲ラップである、請求項222記載の送達装置。
【請求項２２４】
0.001mg/cm2から5mg/cm2のパクリタキセルまたはその誘導体もしくは類縁体を含む、請求項222記載の装置。
【請求項２２５】
0.001mg/cm2から5mg/cm2の治療薬を含む、請求項1記載の装置。
【請求項２２６】
薬物送達法であって、体内通路または腔の外部に、治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む送達装置を接触させる段階を含む方法。
【請求項２２７】
動脈および静脈カテーテル法の医原性合併症を治療または予防するための、請求項226記載の方法。
【請求項２２８】
血管切開の合併症を治療または予防するための、請求項227記載の方法。
【請求項２２９】
胃腸通路破裂および切開の合併症を治療または予防するための、請求項227記載の方法。
【請求項２３０】
血管手術に関連する再狭窄性合併症を治療または予防するための、請求項227記載の方法。
【請求項２３１】
内膜過形成を治療または予防するための、請求項227記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、一般には手術または外傷後の体内通路または腔の完全性を改善または維持するための組成物および方法、より具体的には通路または腔の最適な機能を遮断または妨害する可能性のある増殖性生体反応を防止および/または低減するための、体内通路または腔に送達しうる治療薬を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
毎年、何千人もの人々が体の四肢に十分な血液を送達する能力を失っている。血管が機能しなくなった場合、血管機能を回復するために天然または人工移植片を用いることができる。例えば、血管に慢性的に注射または穿刺を受けなければならない患者では、最終的には傷害を受けた血管が死んでしまうこともある（例えば、末期腎不全の患者は血液透析が必要で、複数回の注射または穿刺が必要である）。延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）または登録商標Dacron（ポリエチレンテトラフタレート）などの多くの人口移植片が、置換血液導管として働くよう設計され、用いられている。したがって、血管の死を引き起こすことなく、移植片を穿刺するために針または他の医療装置を連続的に繰り返し使用することができる。
【０００３】
これらの移植片は長年うまく用いられてきたが、様々な理由により多くが機能しなくなっている。例えば、静脈吻合部（すなわち、血管移植片連結部位）で起こる内膜過形成による血流量低下から血栓形成が生じることもある。内膜過形成による血栓は、移植片閉塞および移植片機能不全を引き起こしうる。内膜過形成の発生に寄与すると考えられる因子には、例えば、血管内皮への損傷に伴う血流血行動態の変化、移植片と血管との間のコンプライアンスの差、および血管ストレスの変化が含まれる。動静脈バイパス移植片設置による内膜過形成の発生は、装置設置後に内膜過形成が起こりうる原因の多くの例の一つにすぎない。
【０００４】
これらの装置の開存性を高めるために、内膜過形成の程度を低下させる方法が必要とされている。これに関して、いくつかの合成薬物療法が試みられている。例えば、アスピリンおよびヘパリンなどの薬物療法には全身抗血小板療法が含まれている。これらの治療は動物モデルでは内膜過形成の低減においてある程度の効果を示しているが、臨床試験では効果は示されていない。血管内部への局所薬物送達法も、臨床で効果を発揮できていない。
【０００５】
当技術分野において、体内通路または腔の完全性を改善または維持するための改善された組成物および方法が必要とされている。本発明は、既存の方法に関連する問題に取り組み、既存の方法を上回る有意な利点を提供し、他の関連する利点を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、一般には手術または外傷後の体内通路または腔の完全性を改善または維持するための組成物および方法、より具体的には通路または腔の最適な機能を遮断または妨害する可能性のある増殖性生体反応を防止および/または低減するための、体内通路または腔の外壁に送達しうる治療薬（担体と共に、または担体なしのいずれかで）を含むポリマー装置または組成物のいずれかに関する。
【０００７】
一つの局面において、本発明は、一つまたは複数の治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む送達装置を提供する。治療薬は、例えば、動脈および静脈カテーテル法、ePTFE移植片設置、大動脈切開、心破裂、動脈瘤、心弁膜披裂、通路破裂および外科的創傷修復の医原性合併症を含む様々な状態を治療または予防するために用いることができる。もう一つの状態は、様々な移植部位で生じうる内膜過形成を含む。例えば、内膜過形成は、静脈吻合、動脈吻合、動静脈フィステル、動脈バイパス、または動静脈バイパスなどの吻合部位で生じることがある。治療することができる代表的な体内通路および腔には、例えば、動脈、静脈、心臓、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、胆管、尿管、膀胱、尿道、涙管、気管、気管支、細気管支、鼻道（鼻洞を含む）および他の気道、耳管、外耳道、精管および男性生殖路の他の通路、子宮および卵管ならびに脳の脳室系（脳脊髄液）および脊髄が含まれる。腔の代表例には、例えば、腹腔、頬側口腔、腹膜腔、囲心腔、骨盤腔、囲臓腔、胸膜腔、鼠径管および子宮腔が含まれる。
【０００８】
もう一つの局面において、体内通路の管腔または腔の完全性を改善または維持する方法を記載する。この方法は、体内通路または腔の外部に送達装置を送達する段階を含む。装置は治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む。この方法は、例えば、動脈および静脈カテーテル法の医原性合併症、血管切開の合併症、胃腸通路破裂および切開の合併症、ならびに血管手術に関連する再狭窄性合併症を治療または予防するために用いることができる。
【０００９】
さらにもう一つの局面において、内膜過形成を治療または予防する方法を記載する。この方法は、吻合部位に送達装置を送達する段階を含む。装置は治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む。吻合部位の例には静脈吻合、動脈バイパスなどの動脈吻合、動静脈フィステル、および動静脈移植片が含まれる。一つの局面において、装置は吻合部位の外部に送達する。
【００１０】
さらにもう一つの局面において、薬物送達法を記載する。この方法は、体内通路または腔の外部に送達装置を接触させる段階を含む。装置は治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む。前述の方法で治療または予防することができる状態の例には、動脈および静脈カテーテル法の医原性合併症、血管切開の合併症、胃腸通路破裂および切開の合併症、血管手術に関連する再狭窄性合併症、ならびに内膜過形成が含まれる。
【００１１】
一つの局面において、治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む送達装置、組成物、および方法を提供する。メッシュは織物、編物、または不織メッシュの形でありうる。治療薬は生体分解性ポリマーメッシュの一体化している部分であってもよく（すなわち、メッシュ繊維の内部にあってもよく）、または塗布、噴霧、もしくは浸漬によりメッシュ上にコーティングされていてもよい。コーティングした治療薬は表面付着コーティング、マスク、フィルム、ゲル、フォーム、またはモールドの形でありうる。一つの態様において、メッシュは第一のポリマーを含む横糸および第二のポリマーを含む縦糸を有する織物メッシュである。横糸ポリマーの分解特性は、縦糸ポリマーの分解特性と異なっていても、同じでもよい。もう一つの態様において、装置は少なくとも二つのメッシュ層を含む。一つの局面において、少なくとも二つのメッシュ層の少なくとも二つは融合されている。多層装置はフィルム層をさらに含んでいてもよい。フィルム層は少なくとも二つのメッシュ層の二つの間にあってもよい。さらにもう一つの態様において、生体分解性ポリマーおよび第一の治療薬を含むメッシュを含む送達装置を記載する。装置は、第一の治療薬と同じ組成、または異なる組成のいずれを有していてもよい、第二の治療薬を含むフィルムをさらに含んでいてもよい。
【００１２】
一つの局面において、メッシュはラクチド、グリコリド、e-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキオセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される、一つまたは複数のモノマーから形成される生体分解性ポリマーを含む。一つの局面において、ポリマーはラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む。もう一つの局面において、ポリマーはポリ(カプロラクトン)を含む。さらにもう一つの局面において、ポリマーはポリ(乳酸)を含む。さらにもう一つの局面において、ポリマーはラクチドおよびe-カプロラクトンのコポリマーを含む。さらにもう一つの局面において、ポリマーはポリエステル（例えば、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)を含む。ポリ(ラクチド-co-グリコリド)は、約20：80から約2：98の範囲のラクチド：グリコリド比、約10：90のラクチド：グリコリド比、または約5：95のラクチド：グリコリド比を有していてもよい。一つの局面において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)はポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)である。
【００１３】
本発明の範囲内で、例えば、微小管安定化剤；細胞毒性および細胞分裂抑制剤、抗血管形成剤などを含む抗増殖剤（例えば、パクリタキセル、またはその類縁体もしくは誘導体）；ならびに細胞増殖の速度を低下させうる他の細胞周期阻害剤を含む、様々な治療薬を用いることができる。さらに、治療薬には、内膜過形成の発生におけるような、細胞増殖、細胞遊走、炎症、およびマトリックス沈着に関与する過程の一部または全てを阻害する物質が含まれてもよいが、これらに限定されることはない。加えて、治療薬には、内膜過形成の発生に関与するものなどの炎症に関与する過程の一部または全てを阻害する物質が含まれてもよいが、これらに限定されることはない。一つの局面において、前述の装置は、平滑筋細胞の遊走、増殖、マトリックス産生、炎症、またはその組み合わせを阻害することができる治療薬を含む。これらの範疇の一つまたは複数に含まれる物質は、抗血管形成剤、例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、フコイダン、およびタキサンと、その類縁体または誘導体；シロリムス（ラパマイシン）、およびその類縁体または誘導体などの特定の免疫抑制化合物；デキサメタゾンおよびその類縁体または誘導体などの特定の抗炎症剤；特定の抗生物質、例えば、ダクチノマイシンおよびその類縁体または誘導体；セルビスタチンおよびその類縁体または誘導体などの特定のスタチン；ならびに特定のエストロゲン、例えば、17-β-エストラジオールおよびその類縁体または誘導体である。また、クロピドグレル、糖蛋白質阻害剤（アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンならびにその類縁体および誘導体などの抗血栓および/または抗血小板特性を有する物質も含まれる。これらの各治療薬は個別に用いても、そのいかなる組み合わせで用いてもよく、いくつかの組み合わせでは相乗効果が得られる。本発明の送達装置は、約0.001mg/cm2から5mg/cm2の間の治療薬を添加することができる。
【００１４】
一つの局面において、装置はパクリタキセル、フコイダン、ドキソルビシン、またはその類縁体もしくは誘導体などの抗血管形成剤を含む。送達装置は、約0.001mg/cm2から5mg/cm2の間のパクリタキセル、またはその類縁体もしくは誘導体を添加することができる。もう一つの局面において、治療薬はデキサメタゾンまたはスタチン（例えば、セルビスタチンまたはその類縁体もしくは誘導体）などの抗炎症剤を含む。もう一つの局面において、治療薬はアクチノマイシンまたはその類縁体もしくは誘導体などの抗新生物抗生物質を含む。さらにもう一つの局面において、治療薬は17-エストラジオールまたはその類縁体もしくは誘導体などのエストロゲンを含む。さらにもう一つの局面において、治療薬は抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤である。さらにもう一つの局面において、治療薬はシロリムス（またはその類縁体もしくは誘導体）、エベロリムス、またはタクロリムスなどの免疫抑制抗生物質である。
【００１５】
治療薬は、ポリマーまたは非ポリマー担体をさらに含んでいてもよい。一つの態様において、装置はポリマー担体および治療薬を含むフィルムを含むこともできる。他の態様において、ポリマー担体および治療薬はラップ、ゲル、フォーム、モールド、またはコーティングに形成することができる。担体の例には、例えば、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ポリ(カプロラクトン)、乳酸およびε-カプロラクトンのコポリマー、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ラクチド-グリコリドコポリマー、ラクチド-カプロラクトンコポリマー、アルキルオキシドおよびヒドロキシル酸のブロックコポリマー、アルキレンオキシドおよびラクチドのブロックコポリマー、アルキレンオキシドおよびラクチド/グリコリドのブロックコポリマー、エチレンオキシドおよびヒドロキシ酸のブロックコポリマー、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(ラクチド-co- グリコリド)、ゼラチン、ヒアルロン酸、コラーゲンマトリックスおよびアルブミン、ならびにその混合物および組み合わせが含まれる。他の態様において、担体は約100：0から約2：98の範囲のラクチド：グリコリド比を有するポリ(ラクチド-co-グリコリド)であり、他の態様は約50：50の比を有する。さらにもう一つの態様において、担体は、第一のブロックがメトキシポリエチレングリコールを含み、第二のブロックがポリエステルを含むブロックコポリマー、例えば、メトキシポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(D,L-ラクチド)である。
【００１６】
一つの局面において、ポリマー担体は生体分解性である。一つの局面において、生体分解性ポリマー担体は、ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、またはヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される。もう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体は乳酸およびグリコール酸のコポリマーを含む。さらにもう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体はラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む。さらにもう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体はD,L-ラクチドおよびグリコリドのコポリマーを含む。さらにもう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体はポリ(カプロラクトン)を含む。さらにもう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体はポリ(乳酸)を含む。さらにもう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体はラクチドおよびε-カプロラクトンのコポリマーを含む。さらにもう一つの局面において、生体分解性ポリマー担体は、メトキシポリエチレングリコールを含む第一のブロックおよびポリエステルを含む第二のブロックを有するブロックコポリマーを含む。ポリエステルはポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ならびにその組み合わせおよび混合物からなる群より選択されるポリマーを含んでいてもよい。一つの局面において、ポリ(ラクチド)はポリ(D,L-ラクチド)である。もう一つの局面において、ポリエステルはラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される。ブロックコポリマーは、約10：90から約30：70の範囲のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有していてもよい。もう一つの局面において、ブロックコポリマーは約20：80のメトキシポリ(エチレングリコール)：ポリエステル比を有する。一つの局面において、メトキシポリ(エチレングリコール)は約200g/molから約5000g/molの範囲の分子量を有する。もう一つの局面において、分子量は約750である。
【００１７】
一つの態様において、生体分解性ポリマー担体はA-B-A構造を有するブロックコポリマーを含む。Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む。一つの局面において、ポリオキシアルカンはポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)でありうる。ひとつの局面において、ポリエステルはポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物でありうる。もう一つの局面において、ポリエステルはラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される。
【００１８】
もう一つの態様において、生体分解性ポリマー担体はB-A-B構造を有するブロックコポリマーを含む。Aブロックはポリオキシアルカンを含み、Bブロックはポリエステルを含む。ポリオキシアルカンはポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)でありうる。ひとつの局面において、ポリエステルはポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、またはトリメチレンカーボネートポリマー、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物でありうる。もう一つの局面において、ポリエステルはラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、ヒドロキシバレレート、およびヒドロキシブチレートからなる群より選択される一つまたは複数のモノマーから形成される。
【００１９】
もう一つの態様において、生体分解性ポリマー担体はヒアルロン酸、キトサン、またはアルギン酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００２０】
さらにもう一つの態様において、ポリマー担体はポリ(ウレタン)またはポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)を含んでいてもよい。
【００２１】
もう一つの局面において、担体は非ポリマー担体である。非ポリマー担体は約100センチポイズから約3×106センチポイズの間の粘度または10℃よりも高い融点を有していてもよい。非ポリマー担体の例には、ショ糖酢酸イソブチレート、ステアリン酸カルシウム、ショ糖エステル（例えば、ショ糖オレイン酸エステル）が含まれる。特定の態様において、担体は精製パラフィンろうおよび微結晶性ろうなどのろうでありうる。
【００２２】
さらにもう一つの局面において、送達装置の製造法を記載する。この方法は、一つまたは複数の治療薬を（任意に、ポリマーまたは非ポリマー担体中に）含む成分および生体分解性ポリマーを、成分が固体を形成するために十分な条件下で、それに十分な時間接触させる段階と、固体を送達装置に形成する段階とを含む。一つの局面において、粘性または液体型の生体分解性ポリマーを固体繊維に（例えば、押出しにより）形成してもよい。次いで、繊維を送達装置に織るか、または編んでもよく、これを任意にラップに形成してもよい。
【００２３】
さらにもう一つの態様において、生体分解性ポリマーを含むメッシュを一つまたは複数の治療薬でコーティングする段階を含む、送達装置の製造法を記載する。メッシュは塗布、浸漬、または噴霧によりコーティングしてもよい。コーティングはフィルムの形でもよく、ゲルまたはフォームを含むこともできる。この方法によって製造される送達装置は、ラップの形に形成することもできる。
【００２４】
さらにもう一つの局面において、治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む組成物を記載する。前述の組成物において用いるための治療薬の例には、パクリタキセル、ラパマイシン、アクチノマイシン、17-β-エストラジオール、またはその類縁体もしくは誘導体が含まれる。組成物はスタチン（例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セルバスタチン、ならびにその誘導体および類縁体）を含んでいてもよい。さらにもう一つの局面において、治療薬はアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、カルビシン、ならびにその誘導体、類縁体、および組み合わせ）または例えば、コルチコステロイド、NTHE、抗炎症サイトカイン、ならびにその誘導体、類縁体、および組み合わせなどの抗炎症剤であってもよい。
【００２５】
さらにもう一つの局面において、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、治療薬（パクリタキセルまたはその誘導体もしくは類縁体）、ならびにポリマー担体（メトキシポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(D,L-ラクチド)）を含むメッシュを含む送達装置を記載する。一つの局面において、送達装置は血管周囲ラップであってもよい。装置は約0.001mg/cm2から5mg/cm2の間のパクリタキセルまたはその誘導体もしくは類縁体を含んでいてもよい。
【００２６】
本発明の一つの特に好ましい態様において、治療薬、および生体分解性ポリマーを含むメッシュを含む送達装置を、外部または外膜に直接適用することにより、動脈または静脈に送達する。前述の使用に加えて、本発明の組成物は多くの異なる使用を有しうる。
【００２７】
本発明のこれらおよび他の局面は、下記の詳細な説明および添付の図面を参照することにより明らかになると思われる。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明を説明する前に、以下で用いることになる特定の用語の定義を示すことは、本発明を理解する助けになると思われる。
【００２９】
本明細書において用いられる「体内通路」とは、内腔を有し、物質の体内流動を可能にする、いくつかの通路、管、導管（pipe）、路、管、洞または導管（conduit）のいずれかを意味する。体内通路の代表例には、動脈および静脈、涙管、気管、気管支、細気管支、鼻通路（鼻洞を含む）および他の気道、耳管、外耳道、口腔、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、胆管、尿管、膀胱、尿道、卵管、子宮、膣および女性生殖路の他の通路、精管および男性生殖路の他の通路、ならびに脳の脳室系（脳脊髄液）および脊髄が含まれる。
【００３０】
本明細書において用いられる「体腔」とは、体内のいくつかの中空スペースのいずれかを意味する。腔の代表例には、例えば、腹腔、頬側口腔、腹膜腔、囲心腔、骨盤腔、囲臓腔、胸膜腔、鼠径管および子宮腔が含まれる。
【００３１】
本明細書において用いられる「治療薬」とは、所与の疾患または状態を緩和、治療、治癒または予防（例えば、予防薬として）しうる物質を意味する。治療薬の代表例を以下により詳細に記載し、これには例えば、微小管安定化剤、抗血管形成剤、細胞周期阻害剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗炎症剤、ならびにサイトカインおよび創傷治癒または増殖カスケードに関与する他の因子が含まれる。要するに、本発明の文脈において、抗血管形成剤は、血管の成長を阻害する働きをするいかなる蛋白質、ペプチド、化学物質、または他の分子も含むことが理解されるべきである（例えば、米国特許第5,994,341号、米国特許第5,886,026号、および米国特許第5,716,981号参照）。
【００３２】
本明細書において挙げられるいかなる濃度または他の数値の範囲も、特に記載がない限り、その範囲内のいかなる整数ならびに整数の10分の1および100分の1などの、その分数も含むことが理解されるべきである。上記または本明細書の他所で用いられる「a」および「an」なる用語は、列挙された成分の「一つまたは複数」を意味することが理解されるべきである。本明細書において用いられる「約」なる用語は、示された値の±15％を意味する。
【００３３】
前述のとおり、本発明は一般には手術または外傷後の体内通路の完全性を改善するための送達装置、組成物、および方法であって、体内通路の外部（すなわち、非管腔表面）に治療薬を含む組成物、好ましい態様においては、ポリマー単独または治療薬を含む組成物（ポリマー担体と共に、またはポリマー担体なしで）のいずれかを送達する段階を含む方法に関する。要するに、治療薬の体内通路の外部（例えば、4分円または円周）への送達により、伝統的アプローチの欠点の多くが避けられる。加えて、本明細書に記載の治療薬の送達により、送達する量をあまり制約されずに大量の治療薬の投与が可能になる。例えば、治療薬がメッシュ材料に取り込まれている、またはメッシュ材料にコーティングされている態様において、装置は治療上有効な量の薬物を少ない全量の材料中で送達し、それにより分解されて体内に放出されるポリマーの量を低下させることができる。
【００３４】
一つの局面において、本発明の装置および組成物は無菌である。多くの医薬品は無菌となるよう製造され、この基準はUSP XXII <1211>によって規定されている。本態様における滅菌は、ガス滅菌、電離放射線、熱処理またはろ過を含む、産業界において認められ、USP XXII <1211>に記載のいくつかの手段によって達成することができる。滅菌は、同じくUSP XXII <1211>に規定されている、無菌法と呼ばれる方法により維持することができる。ガス滅菌用の許容されるガスには、エチレンオキシドが含まれる。電離放射線法用の許容される放射線型には、例えば、コバルト60線源からのガンマ線、および電子ビームが含まれる。ガンマ放射線の典型的線量は2.5MRadである。適当な場合には、ろ過を適当な孔径、例えば0.22μm、および適当な材料、例えばテフロンのフィルターを用いて達成することができる。
【００３５】
本明細書において提供する治療薬、治療装置または組成物、および薬学的装置または組成物を、そのような材料の使用に関する説明書を提供する包装材料と共に、一つまたは複数の容器内に入れることができる。これらの容器は乾燥剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。一般に、そのような説明書は試薬濃度、ならびに特定の態様においては、薬学的組成物を再構成するのに必要な賦形剤成分または希釈剤（例えば、水、食塩水またはPBS）の相対量を示す明白な表現を含む。容器およびその内容物も無菌であってもよい。
【００３６】
本発明のさらにもう一つの局面において、（a）容器中の治療薬、および少なくともそのいくつかがメッシュの形である生体分解性ポリマーと、（b）装置または医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関により指示された様式の、容器に関連する注意であって、例えば、炎症性関節炎または眼の血管新生疾患などの非腫瘍原性血管形成依存性疾患を治療するためのヒトまたは獣医学的投与のための、例えば、微小管機能を妨害する、または抗血管形成性である、または抗増殖性である、または免疫抑制性であるなどの装置または化合物の、政府機関による承認を反映する注意とを含む、薬学的装置、生成物、または組成物を提供する。要するに、合衆国法によれば、ヒトの治療における医薬品の使用は合衆国政府の機関により承認を受ける必要がある。実施（米国内）の責任は食品医薬品局（FDA）にあり、この機関が21 U.S.C. §§301-392に詳細が記載されている、そのような承認を保証するための適当な法規を公布する。動物の組織から作成された生成物を含む生体材料に対する法規は、42 U.S.C. §262の下でも提供される。同様の承認は大部分の国でも必要とされているが、法規は国によって異なる。
【００３７】
体内通路または腔に関連する状態を治療または予防するために、様々な治療薬を担体と共に、または担体なしで（例えば、ポリマーまたは非ポリマー）、体内通路または腔の外部に送達することもできる。次の項目について以下により詳細に記載する：I）治療薬、II）装置組成物、およびIII）傷害を受けた体内通路または腔の治療または予防。
【００３８】
I.  治療薬
様々な薬剤（本明細書において「治療薬」または「薬物」とも言う）を担体（例えばポリマー；下記のII項参照）と共に、または担体なしで、本発明の文脈内で用いることができる。治療薬には、細胞増殖、細胞遊走およびマトリックス沈着などの、内膜過形成の発生に関与する過程の一部または全てを阻害する物質が含まれてもよいが、これらに限定されることはない。この範疇の物質には、細胞周期阻害剤および/または抗血管形成剤、例えば、アントラサイクリン、フコイダン、およびタキサン；シロリムスと類縁体および誘導体などの特定の免疫抑制化合物；デキサメタゾンと類縁体および誘導体などの特定の非ステロイド系抗炎症剤；ダクチノマイシンと類縁体および誘導体などの特定の抗生物質；セルビスタチンと類縁体および誘導体などの特定のスタチン；ならびに17-β-エストラジオールと類縁体および誘導体などの特定のエストロゲンが含まれる。次の治療薬について以下により詳細に記載する：（A）アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロン）、（B）タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、（C）シロリムス類縁体、（D）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン）、（E）スタチン（例えば、セルビスタチン）、および（F）エストロゲン（例えば、17-β-エストラジオール）。
【００３９】
A.  アントラサイクリン
アントラサイクリンは下記の一般構造（R基は様々な有機基である）を有する。
2006515186.tif 000003
【００４０】
米国特許第5,594,158号によれば、適当なR基は下記のとおりである：R1はCH3またはCH20Hであり；R2はダウノサミンまたはHであり；R3およびR4は独立にOH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、Hまたはこれらから誘導された基であり；R5は水素、ヒドロキシ、またはメトキシであり；かつR6-8はすべて水素である。または、R5およびR6は水素であり、かつR7およびR8はアルキルもしくはハロゲンであるか、または逆も同様である。
【００４１】
米国特許第5,843,903号によれば、R1は複合ペプチドであってもよい。米国特許第4,296,105号によれば、R5はエーテルに結合したアルキル基であってもよい。米国特許第4,215,062号によれば、R5はOHまたはエーテルに結合したアルキル基であってもよい。R1は、-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1（XはHまたはアルキル基である）などの、その末端にC(O)連結部分を有するアルキルまたは分枝アルキル基などの、C(O)以外の基でアントラサイクリン環に連結されていてもよい（例えば、米国特許第4,215,062号参照）。または、R2は=N-NHC(O)-Y（Yはフェニルまたは置換フェニル環などの基である）なる官能基で連結された基であってもよい。または、R3は下記の構造を有していてもよい：
2006515186.tif 000004
（式中、R9は環平面内もしくは平面外のOHであるか、またはR3などの第二の糖部分である）。R10はHであるか、または芳香族基、飽和もしくは部分飽和で、少なくとも一つの環窒素を有する5もしくは6員複素環などの基と二級アミンを形成する（米国特許第5,843,903号参照）。または、R10はアミノ酸から誘導されてもよく、-C(O)CH(NHR11)(R12)（R11はHであるか、またはR12とC3-4員アルキレンを形成する）なる構造を有する。R12はH、アルキル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、ベンジルまたはメチルチオであってもよい（米国特許第4,296,105号参照）。
【００４２】
代表的アントラサイクリンはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびカルビシンである。適当な化合物は下記の構造を有する。
2006515186.tif 000005
【００４３】
他の適当なアントラサイクリンは、下記の構造を有するアントラマイシン、ミトキサントロン、メノガリル、ノガラマイシン、アクラシノマイシンA、オリボマイシンA、クロモマイシンA3、およびプリカマイシンである。
2006515186.tif 000006
【００４４】
他の代表的アントラサイクリンには、FCE 23762ドキソルビシン誘導体（Quaglia et al., J. Liq. Chromatogr. 17(18):3911-3923, 1994）、アナマイシン（Zou et al., J. Pharm. Sci. 82(11):1151-1154, 1993）、ルボキシル（Rapoport et al., J Controlled Release 58(2):153-162, 1999）、アントラサイクリン二糖ドキソルビシン類縁体（Pratesi et al., Clin. Maycer Res. 4(11):2833-2839, 1998)、N-(トリフルオロアセチル)ドキソルビシンおよび4'-O-アセチル-N-(トリフルオロアセチル)ドキソルビシン（Berube & Lepage, Synth. Commun. 28(6):1109-1116, 1998）、2-ピロリノドキソルビシン（Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S A. 95(4):1794-1799, 1998）、二糖ドキソルビシン類縁体（Arcamone et al., J. Nat'l Maycer Inst. 89(16):1217-1223, 1997）、4-デメトキシ-7-O-[2,6-ジデオキシ-4-O-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル]アドリアマイシノンドキソルビシン二糖類縁体（Monteagudo et al., Carbohydr. Res. 300(1):11-16, 1997）、2-ピロリノドキソルビシン（Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U. S. A. 94(2):652-656, 1997）、モルホリニルドキソルビシン類縁体（Duran et al., Maycer Chemother. Pharmacol. 38(3):210-216, 1996）、エナミノマロニル-β-アラニンドキソルビシン誘導体（Seiz et al., Tetrahedron Lett. 36(9):1413-16, 1995）、セファロスポリンドキソルビシン誘導体（Vrudhula et al., J. Med. Chem. 38(8):1380-5, 1995）、ヒドロキシルビシン（Solary et al., Int. J. Maycer 58(1):85-94, 1994）、メトキシモルホリノドキソルビシン誘導体（Kuhl et al., Maycer Chemother. Pharmacol. 33(1):10-16,  1993）、(6-マレイミドカプリル)ヒドラゾンドキソルビシン誘導体（Willner et al., Bioconjugate Chem. 4(6):521-7, 1993）、N-(5,5-ジアセトキシペンタ-1-イル)ドキソルビシン（Cherif & Farquhar, J. Med. Chem. 35(17):3208-14, 1992）、FCE 23762メトキシモルホリニルドキソルビシン誘導体（Ripamonti et al., Br. J. Maycer 65(5):703-7, 1992）、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルドキソルビシン誘導体（Demant et al., Biochim. Biophys. Acta 1118(1):83-90, 1991）、ポリデオキシヌクレオチドドキソルビシン誘導体（Ruggiero et al., Biochim. Biophys. Acta 1129(3):294-302, 1991）、モルホリニルドキソルビシン類縁体（EPA 434960）、ミトキサントロンドキソルビシン類縁体（Krapcho et al., J. Med. Chem. 34(8):2373-80. 1991）、AD198ドキソルビシン類縁体（Traganos et al., Maycer Res. 51(14):3682-9, 1991）、4-デメトキシ-3'-N-トリフルオロアセチルドキソルビシン（Horton et al., Drug Des. Delivery 6(2):123-9, 1990）、4'-エピドキソルビシン（Drzewoski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40(2):159-65, 1988; Weenen et al., Eur. J. Maycer Clin. Oncol. 20(7):919-26, 1984）、アルキル化シアノモルホリノドキソルビシン誘導体（Scudder et al., J. Nat'l Maycer Inst. 80(16):1294-8, 1988）、デオキシジヒドロヨードオキソルビシン（EPA 275966）、アドリブラスチン（Kalishevskaya et al., Vestn. Mosk Univ., 16(Biol. 1):21-7, 1988）、4'-デオキシドキソルビシン（Schoelzel et al., Leuk. Res. 10(12):1455-9, 1986）、4-デメトキシ-4'-o-メチルドキソルビシン（Giuliani et al., Proc. Int. Congr. Chemother. 16:285-70-285-77, 1983）、3'-デアミノ-3'-ヒドロキシドキソルビシン（Horton et al., J. Antibiot. 37(8):853-8, 1984）、4-デメトキシドキソルビシン類縁体（Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. Res. 10(2):85-90, 1984）、N-L-ロイシルドキソルビシン誘導体（Trouet et al., Anthracyclines (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81, 1983）、3'-デアミノ-3'-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)ドキソルビシン誘導体（U.S. 4,314,054）、3'-デアミノ-3'-(4-モルトリニル)ドキソルビシン誘導体（U.S. 4,301,277）、4'-デオキシドキソルビシンおよび4'-o-メチルドキソルビシン（Giuliani et al., Int. J. Maycer 27(1):5-13, 1981）、アグリコンドキソルビシン誘導体（Chan & Watson, J. Pharm. Sci. 67(12):1748-52, 1978）、SM 5887（Pharma Japan 1468:20, 1995）、MX-2（Pharma Japan 1420:19, 1994）、4'-デオキシ-13(S)-ジヒドロ-4'-ヨードドキソルビシン（EP 275966）、モルホリニルドキソルビシン誘導体（EPA 434960）、3'-デアミノ-3'-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)ドキソルビシン誘導体（U.S. 4,314,054）、ドキソルビシン-14-バレレート、モルホリノドキソルビシン（U.S. 5,004,606）、3'-デアミノ-3'-(3''-シアノ-4''-モルホリニルドキソルビシン；3'-デアミノ-3'-(3''-シアノ-4''-モルホリニル)-13-dihyドキソルビシン；(3'-デアミノ-3'-(3''-シアノ-4''-モルホリニル)ダウノルビシン；3'-デアミノ-3'-(3''-シアノ-4''-モルホリニル)-3-ジヒドロダウノルビシン；および3'-デアミノ-3'-(4''-モルホリニル-5-イミノドキソルビシンおよび誘導体（U.S. 4,585,859）、3'-デアミノ-3'-(4-メトキシ-1-ピペリジニル)ドキソルビシン誘導体（U.S. 4,314,054）ならびに3-デアミノ-3-(4-モルホリニル)ドキソルビシン誘導体（U.S. 4,301,277）が含まれる。
【００４５】
B.  タキサン
もう一つの局面において、治療薬はタキサン、またはその誘導体もしくは類縁体である。要するに、例えば、パクリタキセルなどのタキサンは、チューブリンに結合して異常な紡錘体を形成することにより有糸分裂（M期）を妨害する化合物である。
【００４６】
タキサンであるパクリタキセルは高度に誘導体化されたジテルペノイド（Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971）で、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia、Pacific Yew）から採取し、乾燥した樹皮ならびにTaxomyces Andreanaeおよびタイヘイヨウイチイの内生菌から得られている（Stierle et al., Science 60:214-216, 1993）。これは登録商標TAXOLなる製品を含む市販の組成物に製剤されている。パクリタキセルの類縁体および誘導体には、例えば、登録商標TAXOTEREなどの市販の製品、ならびにドセタキセル、パクリタキセルの10-デスアセチル類縁体およびパクリタキセルの3'N-デスベンゾイル-3'N-t-ブトキシカルボニル類縁体などの化合物が含まれる（一般には
2006515186.tif 000007
参照）。タキサンは、本明細書に示す参考文献内に引用される技術を用いて製造することもでき、または、例えば、Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri（T7402-タイヘイヨウイチイ由来）を含む様々な商業的供給元から得ることもできる。
【００４７】
タキサンのさらなる代表例には、7-デオキシ-ドセタキソール、7,8-シクロプロパタキサン、N-置換2-アゼチドン、6,7-エポキシパクリタキセル、6,7-修飾パクリタキセル、10-デスアセトキシタキソール、10-デアセチルタキソール（10-デアセチルバッカチンIIIから）、タキソールのホスホノオキシおよびカーボネート誘導体、タキソール2',7-ジ(1,2-ベンゼンジカルボン酸ナトリウム、10-デスアセトキシ-11,12-ジヒドロタキソール-10,12(18)-ジエン誘導体、10-デスアセトキシタキソール、プロタキソール（2'-および/または7-O-エステル誘導体）、(2'-および/または7-O-カーボネート誘導体）、タキソール側鎖の不斉合成、フルオロタキソール、9-デオキソタキセン、(13-アセチル-9-デオキソバッカチンIII、9-デオキソタキソール、7-デオキシ-9-デオキソタキソール、10-デスアセトキシ-7-デオキシ-9-デオキソタキソール、水素またはアセチル基とヒドロキシおよびtert-ブトキシカルボニルアミノを含む誘導体、スルホン化2'-アクリロイルタキソールおよびスルホン化2'-O-アシル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、2'-γ-アミノブチリルタキソールホルメート、2'-アセチルタキソール、7-アセチルタキソール、7-グリシンカーバメートタキソール、2'-OH-7-PEG(5000)カーバメートタキソール、2'-ベンゾイルおよび2',7-ジベンゾイルタキソール誘導体、他のプロドラッグ（2'-アセチルタキソール；2',7-ジアセチルタキソール；2'スクシニルタキソール；2'-(ベータ-アラニル)-タキソール)；2'ガンマ-アミノブチリルタキソールホルメート；2'-スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体；2'-グルタリルタキソール；2'-(N,N-ジメチルグリシル)タキソール；2'-(2-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオニル)タキソール；2'オルトカルボキシルベンゾイルタキソール；タキソールの2'脂肪族カルボン酸誘導体；プロドラッグ｛2'(N,N-ジエチルアミノプロピオニル)タキソール、2'(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、7(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、2',7-ジ-(N,N-ジメチルグリシル)タキソール、7(N,N-ジエチルアミノプロピオニル)タキソール、2',7-ジ(N,N-ジエチルアミノプロピオニル)タキソール、2'-(L-グリシル)タキソール、7-(L-グリシル)タキソール、2',7-ジ(L-グリシル)タキソール、2'-(L-アラニル)タキソール、7-(L-アラニル)タキソール、2',7-ジ(L-アラニル)タキソール、2'-(L-ロイシル)タキソール、7-(L-ロイシル)タキソール、2',7-ジ(L-ロイシル)タキソール、2'-(L-イソロイシル)タキソール、7-(L-イソロイシル)タキソール、2',7-ジ(L-イソロイシル)タキソール、2'-(L-バリル)タキソール、7-(L-バリル)タキソール、2',7-ジ(L-バリル)タキソール、2'-(L-フェニルアラニル)タキソール、7-(L-フェニルアラニル)タキソール、2',7-ジ(L-フェニルアラニル)タキソール、2'-(L-プロリル)タキソール、7-(L-プロリル)タキソール、2',7-ジ(L-プロリル)タキソール、2'-(L-リシル)タキソール、7-(L-リシル)タキソール、2',7-ジ(L-リシル)タキソール、2'-(L-グルタミル)タキソール、7-(L-グルタミル)タキソール、2',7-ジ(L-グルタミル)タキソール、2'-(L-アルギニル)タキソール、7-(L-アルギニル)タキソール、2',7-ジ(L-アルギニル)タキソール｝、修飾フェニルイソセリン側鎖を有するタキソール類縁体、タキソテール、(N-デベンゾイル-N-tert-(ブトキシカルボニル)-10-デアセチルタキソール、およびタキサン（例えば、バッカチンIII、セファロマニン、10-デアセチルバッカチンIII、ブレビフォリオール、ユナンタクスシンおよびタクスシン）；ならびに14-ベータ-ヒドロキシ-10デアセチルバッカチンIII、でベンゾイル-2-アシルパクリタキセル誘導体、安息香酸エステルパクリタキセル誘導体、ホスホノオキシおよびカルボン酸エステルパクリタキセル誘導体、スルホン化2'-アクリロイルタキソール；スルホン化2'-O-アシル酸パクリタキセル誘導体、18位置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセル類縁体、C4メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルフェンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセル類縁体、ジラールタキサン誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル、10-デアセチル化置換パクリタキセル誘導体、14-β-ヒドロキシ-10デアセチルバッカチンIIIタキサン誘導体、C7タキサン誘導体、C10タキサン誘導体、2-デベンゾイル-2-アシルタキサン誘導体、2-デベンゾイルおよび2-アシルパクリタキセル誘導体、新しいC2およびC4官能基を有するタキサンおよびバッカチンIII類縁体、n-アシルパクリタキセル類縁体、10-デアセチルタキソールA、10-デアセチルタキソールB、および10-デアセチルタキソール由来10-デアセチルバッカチンIIIおよび7-保護-10-デアセチルバッカチンIII誘導体、タキソールの安息香酸エステル誘導体、2-アロイル-4-アシルパクリタキセル類縁体、オルトエステルパクリタキセル類縁体、2-アロイル-4-アシルパクリタキセル類縁体ならびに1-デオキシパクリタキセルおよび1-デオキシパクリタキセル類縁体を含む他のタキサン類縁体および誘導体が含まれる。
【００４８】
一つの局面において、タキサンは式（C1）を有する：
2006515186.tif 000008
（式中、グレイの強調部分は置換されてもよく、非強調部分はタキサン核である）。側鎖（図中「A」で表示）は、化合物が良好な活性を有するために存在することが望ましい。この構造を有する化合物の例には、パクリタキセル（Merck Index entry 7117）、ドセタキセル（タキキソテール、Merck Index entry 3458）、および3'-デスフェニル-3'-(4-ニトロフェニル)-N-デベンゾイル-N-(t-ブトキシカルボニル)-10-デアセチルタキソールが含まれる。
【００４９】
一つの局面において、パクリタキセルならびにその類縁体および誘導体などの適当なタキサンが、構造（C2）を有するとして特許第5,440,056号に開示されている。
2006515186.tif 000009
（式中、Xは酸素（パクリタキセル）、水素（9-デオキシ誘導体）、チオアシル、またはジヒドロキシル前駆体であってもよく；R1はパクリタキセルもしくはタキソテール側鎖または式（C3）のアルカノイルから選択される：
2006515186.tif 000010
（式中、R7は水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アミノ、フェノキシ（置換または無置換）から選択され；R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、フェニル（置換または無置換）、アルファまたはベータ-ナフチルから選択され；かつR9は水素、アルカノイル、置換アルカノイル、およびアミノアルカノイルから選択され；ただし置換とはヒドロキシル、スルフヒドリル、アラルコキシル、カルボキシル、ハロゲン、チオアルコキシル、N,N-ジメチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および-OSO3Hを意味し、かつ/またはそのような置換を含む基を意味してもよい；R2は水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシなどの水素または酸素含有基から選択され；R3は水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシなどの水素または酸素含有基から選択され、かつさらにシリル含有基または硫黄含有基であってもよく；R4はアシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され；R5はアシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され；R6は水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシなどの水素または酸素含有基から選択される））。
【００５０】
一つの局面において、本発明において有用なパクリタキセル類縁体および誘導体は、PCT国際特許出願WO93/10076に開示されている。この公報に開示されているとおり、類縁体または誘導体は、タキサンに抗腫瘍活性を与えるために、下記の構造（式C4）に示すタキサン核のC13に結合された側鎖を有するべきである。
2006515186.tif 000011
【００５１】
WO93/10076は、タキサン核が既存のメチル基以外のいかなる位置で置換されていてもよいことを開示している。置換には、例えば、水素、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アリーロイルオキシが含まれうる。加えて、オキソ基は2、4、9、10の番号が付けられた炭素に結合することができる。同様に、オキセタン環は炭素4および5で結合することができる。同様に、オキシラン環は4番の炭素で結合することができる。
【００５２】
一つの局面において、本発明において有用なタキサンは米国特許第5,440,056号に開示されており、9-デオキソタキサンについて記載されている。これらは、前述のタキサン構造（式C4）の9番の炭素でオキソ基が欠損している化合物である。タキサン環は1、7および10番の炭素で（独立に）H、OH、O-R、またはO-CO-R（Rはアルキルまたはアミノアルキルである）により置換されていてもよい。同様に、2および4番の炭素で（独立に）アロイル、アルカノイル、アミノアルカノイルまたアルキル基により置換されていてもよい。式（C3）の側鎖はR7およびR8で（独立に）フェニル環、置換フェニル環、直鎖アルカン/アルケン、およびH、OまたはNを含む基により置換されていてもよい。R9はH、または置換もしくは無置換アルカノイル基で置換されていてもよい。
【００５３】
C.  シロリムス
もう一つの局面において、治療薬はシロリムス、またはその誘導体もしくは類縁体である。要するに、シロリムス（「ラパマイシン」とも呼ばれる）はマクロライド抗生物質である。治療上、薬物は免疫抑制剤として分類される。その機作による分類によれば細胞周期阻害剤およびmTORR（ラパマイシンの哺乳類標的）阻害剤である。シロリムス、エベロリムス、およびタクロリムスの構造を以下に示す。
2006515186.tif 000012
2006515186.tif 000013
【００５４】
さらなるシロリムス類縁体および誘導体には、タクロリムスおよびその誘導体（例えば、EP0184162B1および米国特許第6,258,823号）、エベロリムスおよびその誘導体（例えば、米国特許第5,665,772号）が含まれる。シロリムス類縁体および誘導体のさらなる代表例にはABT-578が含まれ、その他はPCT公開公報W09710502、W09641807、W09635423、W09603430、W09600282、W09516691、W09515328、W09507468、W09504738、W09504060、W09425022、W09421644、W09418207、W09410843、W09409010、W09404540、W09402485、W09402137、W09402136、W09325533、W09318043、W09313663、W09311130、W09310122、W09304680、W09214737、およびW09205179において見いだすことができる。代表的米国特許には、米国特許第6,342,507号、第5,985,890号、第5,604,234号、第5,597,715号、第5,583,139号、第5,563,172号、第5,561,228号、第5,561,137号、第5,541,193号、第5,541,189号、第5,534,632号、第5,527,907号、第5,484,799号、第5,457,194号、第5,457,182号、第5,362,735号、第5,324,644号、第5,318,895号、第5,310,903号、第5,310,901号、第5,258,389号、第5,252,732号、第5,247,076号、第5,225,403号、第5,221,625号、第5,210,030号、第5,208,241号、第5,200,411号、第5,198,421号、第5,147,877号、第5,140,018号、第5,116,756号、第5,109,112号、第5,093,338号、第および第5,091,389号が含まれる。
【００５５】
D.  抗炎症剤
本発明において有用なその他の治療薬には抗炎症剤が含まれる。抗炎症剤には、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン）、非ステロイド系抗炎症薬（NTHE）（例えば、ナブメトン、インドメチシン、ナプロキセン、イブプロフェン）、抗炎症サイトカイン（例えば、IL-4、IL-10、IL-13）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、IL-1受容体アンタゴニスト、TNF-αモノクローナル抗体、可溶性TNF受容体、血小板第4因子）などが含まれるが、これらに限定されることはない。例えば、米国特許第6,190,691号；米国特許第5,776,892号；米国特許第4,816,449号；および米国特許第RE37,263号も参照されたい。
【００５６】
E.  アクチノマイシン
もう一つの局面において、治療薬はアクチノマイシン、またはその誘導体もしくは類縁体である。要するに、アクチノマイシンはストレプトミセス属菌から単離された抗生物質である。アクチノマイシンは色素ペプチドで、ほとんどが発色団、平面フェノキサゾンアクチノシンを含む。アクチノマイシン類の間の差はペプチド側鎖に限定されており、その成分であるアミノ酸の構造が異なる。治療上、この薬物は抗新生物抗生物質として分類される。その機作による分類によれば細胞周期阻害剤である。
【００５７】
F.  スタチン
もう一つの局面において、治療薬はスタチン、またはその誘導体もしくは類縁体である。要するに、スタチンは、コレステロール生合成における初期の律速段階を触媒する3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ（HMG-CoA）の競合的阻害剤である。治療上、この薬物は異脂肪血症の治療薬として分類される。機作による分類によればHMG-CoAレダクターゼ阻害剤である。これらの化合物は細胞上で抗増殖および抗遊走効果も有することがある。代表的スタチンには、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセルバスタチンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００５８】
G.  エストロゲン
もう一つの局面において、治療薬は17-β-エストラジオールなどのエストロゲン、またはその誘導体もしくは類縁体である。要するに、17-β-エストラジオールはステロイド系エストロゲンである。治療上、この薬物はエストロゲンアゴニストとして分類される。他の効果には細胞遊走および増殖の阻害が含まれる。
【００５９】
II.  装置組成物
前述の通り、本発明の治療装置および組成物は、少なくともそのいくつかがメッシュの形である、生体分解性ポリマーおよび/または非分解性ポリマーを含む。本発明の治療装置および組成物は、ポリマーまたは非ポリマー担体などの担体をさらに含んでいてもよい。一つまたは複数の前述の治療薬を含み、かつ/または送達するために、例えば、生体分解性および非生体分解性組成物の両方を含む、様々なポリマーおよびポリマー担体を用いることができる。
【００６０】
メッシュ組成物
メッシュを調製するために用いることができる生体分解性組成物の代表例には、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸および誘導体、アルギン酸ナトリウムおよび誘導体、キトサンおよび誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カゼイン、デキストランおよび誘導体、多糖類、ポリ(カプロラクトン)、フィブリノゲン、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)およびポリ(オルトエステル)、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(タルトロン酸)、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリ(アミノ酸)を含むポリマーが含まれる。これらの組成物には、前述のポリマーのコポリマーならびに前述のポリマーの混合物および組み合わせが含まれる。（一般には
2006515186.tif 000014
参照）。
【００６１】
非生体分解性ポリマーの代表例には、エチレン-co-酢酸ビニルコポリマー、アクリル系およびメタクリル系ポリマー［例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリ(アルキルアクリレート)、ポリ(アルキルメタクリレート)］、ポリ(エチレン)、ポリ(プロプレン)、ポリアミド［例えば、ナイロン6,6］、ポリ(ウレタン)［例えば、ポリ(エステルウレタン)、ポリ(エーテルウレタン)、ポリ(カーボネートウレタン)、ポリ(エステル-尿素)］、ポリエーテル［ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド-ポリ(プロピレンオキシド)コポリマー、ジブロックおよびトリブロックコポリマー、ポリ(テトラメチレングリコール)］、シリコン含有ポリマーおよびビニル系ポリマー［ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(酢酸フタル酸ビニル)、ポリ(スチレン-co-イソブチレン-co-スチレン)が含まれる。これらの組成物には、前述のポリマーのコポリマーならびに混合物、架橋組成物および組み合わせが含まれる。
【００６２】
これらの組成物は、前述の生体分解性および非生体分解性ポリマーの組み合わせも含むことができる。同じく用いることができるポリマーは、アニオン系［例えば、アルギン酸、カラギーナン、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、硫酸コンドロイチン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルセルロースおよびポリ(アクリル酸)］、またはカチオン系［例えば、キトサン、ポリ-L-リシン、ポリエチレンイミンおよびポリ(アルキルアミン)］のいずれであってもよい（一般には、
2006515186.tif 000015
参照）。特に好ましいポリマーには、ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)、ポリ(カーボネートウレタン)、ポリ(ヒドロキシル酸)［例えば、ポリ(D,L-乳酸)オリゴマーおよびポリマー、ポリ(L-乳酸)オリゴマーおよびポリマー、ポリ(D-乳酸)オリゴマーおよびポリマー、ポリ(グリコール酸)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、ポリ(カプロラクトン)、ラクチドまたはグリコリドのコポリマー、ならびにε-カプロラクトン）、ポリ(バレロラクトン)、ポリ(酸無水物)、カプロラクトンおよび/またはラクチドおよび/またはグリコリドおよび/またはポリエチレングリコールから調製されたコポリマーが含まれる。これらの好ましい組成物には、好ましいポリマーの組み合わせおよび混合物が含まれる。
【００６３】
担体組成物
ポリマー担体は一つまたは複数の生体分解性ポリマー、一つまたは複数の非分解性ポリマー、または一つまたは複数の生体分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの組み合わせを含んでいてもよい。
【００６４】
担体を調製するために用いることができる生体分解性組成物の代表例には、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸および誘導体、アルギン酸ナトリウムおよび誘導体、キトサンおよび誘導体、ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カゼイン、デキストランおよび誘導体、多糖類、ポリ(カプロラクトン)、フィブリノゲン、ポリ(ヒドロキシル酸)、ポリ(L-ラクチド)ポリ(D,Lラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ε-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびe-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オンまたは1,5-ジオキセパン-2-オンの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)およびポリ(オルトエステル)、ポリエステル、ポリ(ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(タルトロン酸)、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリ(アミノ酸)をが含まれる。これらの組成物には、前述のポリマーのコポリマーならびに前述のポリマーの混合物および組み合わせが含まれる。
【００６５】
非生体分解性ポリマーの代表例には、エチレン-co-酢酸ビニルコポリマー、アクリル系およびメタクリル系ポリマー［例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリ(アルキルアクリレート)、ポリ(アルキルメタクリレート)］、ポリ(エチレン)、ポリ(プロプレン)、ポリアミド［例えば、ナイロン6,6］、ポリ(ウレタン)［例えば、ポリ(エステルウレタン)、ポリ(エーテルウレタン)、ポリ(カーボネートウレタン)、ポリ(エステル-尿素)］、ポリエーテル［ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド-ポリ(プロピレンオキシド)コポリマー、ジブロックおよびトリブロックコポリマー、ポリ(テトラメチレングリコール)］、シリコン含有ポリマーおよびビニル系ポリマー［ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(酢酸フタル酸ビニル)、およびポリ(スチレン-co-イソブチレン-co-スチレン)が含まれる。これらの組成物には、前述のポリマーのコポリマーならびに混合物、架橋組成物および組み合わせが含まれる。
【００６６】
好ましいポリマー担体は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、乳酸およびε-カプロラクトンのコポリマー、メトキシポリエチレングリコールを含むブロックAおよびポリエステルを含むブロックBのジブロックコポリマー（A-B）、例えば、メトキシポリ(エチレングリコール)-co-ポリ(D,L-ラクチド)、ならびにポリオキシアルカンを含むブロックAおよびポリエステルを含むブロックBのトリブロックコポリマー（A-B-A）または（B-A-B）などの、生体分解性である。好ましいポリオキシアルカンブロックには、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド)、およびポリ(エチレンオキシド-co-プロピレンオキシド-co-エチレンオキシド)が含まれる。他の好ましいポリマー担体には、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、e-カプロラクトンおよびラクチドのコポリマー、グリコリドおよびε-カプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび1,4-ジオキサン-2-オンのコポリマー、モノマー：D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、グリコリド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オンまたはトリメチレンカーボネートの残基単位の一つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマーならびにその組み合わせおよび混合物が含まれる。さらに他の態様において、好ましいポリマー担体は、ポリ(ウレタン)およびポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)などの非生体分解性である。
【００６７】
一つの態様において、治療薬を非ポリマー担体中に組み込む。非ポリマー担体は生体分解性であっても非生体分解性でもよく、前述の生体分解性または非生体分解性組成物と混合してもよい。非ポリマー担体は粘稠性（例えば、約100センチポイズから約3×106センチポイズの間の粘度を有する）でもよく、または固体（10℃よりも高い融点を有する）もしくはガラスでもよい。用いることができる非ポリマー担体の代表例には、糖エステル誘導体（例えば、ショ糖酢酸イソブチレート、ショ糖オレイン酸エステルなど）、糖アミド誘導体、脂肪酸、脂肪酸塩（例えば、ステアリン酸カルシウム）脂質、ろう（例えば、精製パラフィンろうおよび微結晶性ろう）、およびビタミン（例えば、ビタミンE）が含まれる。
【００６８】
製剤
ポリマーおよびポリマー担体は、フィルム、ラップ、ゲル、フォーム、シート、モールド、メッシュ、コーティングなどの様々な形に成形することができる。好ましいポリマー担体はフィルム、ラップ、ゲル、フォーム、シート、モールド、コーティングまたはその組み合わせに形成することができる。他の好ましい態様において、本明細書に記載の方法において用いるために、ポリマー担体および治療薬を送達装置（例えば、ポリマーメッシュ）上にコーティングする。好ましい局面において、好ましくは粘稠または固体の形の送達装置を、塗布、浸漬、または噴霧などの様々な方法でコーティングする。
【００６９】
本発明のポリマーおよびポリマー担体は、特に望ましい放出特性および/または特定の性質を有するように成形することもできる。例えば、ポリマーおよびポリマー担体は、pHなどの特定の誘発事象に曝露された場合に治療薬を放出するように成形してもよい（例えば、
2006515186.tif 000016
参照）。pH感受性ポリマーの代表例には、ポリ(アクリル酸)およびその誘導体（例えば、ポリ(アミノカルボン酸)；ポリ(アクリル酸)；ポリ(メチルアクリル酸)などのホモポリマーを含む）、そのようなホモポリマーのコポリマー、ならびにポリ(アクリル酸)および前述のものなどのアクリルモノマーのコポリマーが含まれる。他のpH感受性ポリマーには、酢酸フタル酸セルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸セルローストリメリテート；およびキトサンなどの多糖類が含まれる。さらに他のpH感受性ポリマーには、pH感受性ポリマーおよび水溶性ポリマーのいかなる混合物も含まれる。好ましい態様において、装置は第一のポリマーを含む横糸および第二のポリマーを含む縦糸を有する織物メッシュで、縦糸ポリマーは横糸ポリマーと類似の分解または放出特性を有する。もう一つの態様において、縦糸を含むポリマーおよびポリマー担体は横糸を含むポリマーよりも短時間の分解または放出特性を有する。もう一つの態様において、縦糸を含むポリマーは横糸を含むポリマーよりも長時間の分解または放出特性を有する。
【００７０】
同様に、ポリマーおよびポリマー担体は温度感受性であるように成形することもできる（例えば、
2006515186.tif 000017
参照）。
【００７１】
熱ゲル化ポリマーの代表例には、ポリ(N-メチル-N-n-プロピルアクリルアミド)、LCST=19.8℃；ポリ(N-n-プロピルアクリルアミド)、21.5；ポリ(N-メチル-N-イソプロピルアクリルアミド)、22.3；ポリ(N-n-プロピルメタクリルアミド)、28.0；ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、30.9；ポリ(N,n-ジエチルアクリルアミド)、32.0；ポリ(N-イソプロピルメタクリルアミド)、44.0；ポリ(N-シクロプロピルアクリルアミド)、45.5；ポリ(N-エチルメチアクリルアミド)、50.0；ポリ(N-メチル-N-エチルアクリルアミド)、56.0；ポリ(N-シクロプロピルメタクリルアミド)、59.0；ポリ(N-エチルアクリルアミド)、72.0などのホモポリマーが含まれる。さらに、熱ゲル化ポリマーは、前述のモノマーの間のコポリマーを調製することにより、またはそのようなホモポリマーを他の水溶性ポリマー（例えば、ポリ(アクリル酸アクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(アクリルアミド)およびポリ(N-n-ブチルアクリルアミド)ならびにその誘導体と混合することにより作成することもできる。
【００７２】
熱ゲル化ポリマーの他の代表例には、ヒドロキシプロピルセルロース、41℃；メチルセルロース、55℃；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、66℃；およびエチルヒドロキシエチルセルロース、α-ヒドロキシ酸およびポリ(エチレングリコール)のコポリマーならびにF-127；L-122；L-92；L-81；およびL-61などの登録商標Pluronicsが含まれる。
【００７３】
本発明のポリマーおよび担体によって、例えば、コーティング、糸、組みひも、編物または織物シート、チューブおよび棒型装置を含む、様々な形を成形することができる。（例えば、
2006515186.tif 000018
参照）。治療薬は、例えば、ポリマーまたはメッシュ材料の空隙容量中への吸蔵、ポリマー材料中への溶解、コーティング、および薬剤を共有結合または非共有結合で装置に結合することにより、装置中に組み込むことができる。治療薬は二次担体（例えば、微小粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、ミセル、リポソームおよび/またはエマルジョン）に組み込み、これを次いで前述の一次担体に組み込むこともできる。本発明の特定の好ましい態様において、治療組成物は編物または織物メッシュ、ペースト、シート、フィルム、微粒子、チューブ、ゲル、フォーム、組みひも、および噴霧などの製剤で提供される。
【００７４】
好ましくは、本発明の治療薬または組成物は意図される使用に適した様式で成形する。例えば、治療薬および生体分解性ポリマーを静脈または動脈吻合、好ましくは吻合の外部への適用のためのメッシュまたはラップに形成する。本発明の特定の局面において、治療装置または組成物は生体適合性であり、治療中の特定の適用に適した特定の放出特性を有する一つまたは複数の治療薬を数日から数ヶ月にわたって放出すべきである。さらに、本発明の治療組成物は、好ましくは数ヶ月間安定で、無菌条件下で製造し、維持することが可能であるべきである。
【００７５】
一つの好ましい態様において、治療薬、および少なくともそのいくつかがメッシュの形である生体分解性ポリマーを含む送達装置を提供する。本明細書において用いられるメッシュとは、複数の繊維またはフィラメント（すなわち、繊維状材料）からなる材料で、繊維またはフィラメントは多孔性構造を形成するような様式で配列されている（例えば、織り合わせた、結んだ、組んだ、重ねた、輪でくくった、編んだ、組み合わせた、絡み合わせた、クモの巣状、フェルト状など）。典型的には、メッシュは、体内通路もしくは腔、またはその一部の外部表面に巻き付けるのに十分な柔軟性を有するような、しなやかな材料である。メッシュは構造（例えば、血管または腔の壁）を支持することができ、治療薬の一定量を放出するよう適合させてもよい。
【００７６】
メッシュは、互いに対して無作為に配向された、または規則正しい配列もしくは形状に配置された繊維またはフィラメントを含んでいてもよい。一つの態様において、例えば、メッシュは例えば編んだ、組み合わせた、クローシェ編み、織った、不織（例えば、メルトブローンまたは湿式）またはクモの巣状生地などの生地の形であってもよい。一つの態様において、メッシュは編物メッシュ、織物メッシュ、噴霧メッシュ、クモの巣メッシュ、組みひもメッシュ、輪状メッシュなどに形成することができる天然または合成生体分解性ポリマーを含んでいてもよい。好ましくは、メッシュまたはラップは多孔性構造を形成する絡み合った糸を有し、これらは例えば編物、織物またはクモの巣状であってもよい。メッシュの代表例には、Ethicon, Inc.（Somerville、NJ）から商品名VICRYL編物メッシュ、VICRYL織物メッシュ、Proleneメッシュ、Mersilene Meshで市販されているもの、およびCR Bard（Murray Hill、NJ）から商品名登録商標Bard登録商標Visilex Mesh、登録商標Bard商標Dulex Mesh、および登録商標Bard Mesh Flat Sheetsで市販されているものなどの、外科用メッシュが含まれる。
【００７７】
装置において用いるメッシュの構造および特性は、適用および所望の力学的（すなわち、柔軟性、引張り強さ、および弾性）、分解特性、ならびに選択した治療薬の所望の添加および放出特性に依存する。メッシュは、周囲の組織が治癒するまで装置が十分に強いままであるような、力学的特性を有するべきである。メッシュの柔軟性および力学的強さに影響をおよぼす因子には、例えば、多孔度、生地の厚さ、繊維の直径、ポリマー組成（例えば、モノマーおよびイニシエーターの種類）、工程の条件、および材料を調製するために用いる添加物が含まれる。
【００７８】
典型的には、送達装置は繊維網の細孔を通しての液体の流動を可能にし、組織の内殖を促進するのに十分な多孔度を有するメッシュを含む。一般に、メッシュまたはラップの間隙は、光が目で見える、または液体が細孔を通過できるよう、十分広く離れているべきである。しかし、より目の詰んだ構造を有する材料も用いることができる。メッシュの間隙を通しての液体の流動は、例えば、ステッチカウントまたは糸密度を含む様々な因子に依存する。メッシュの多孔度は、例えば、メッシュの間隙を別の材料（例えば、粒子またはポリマー）で充填するか、または細孔径を小さくし、非繊維性領域を作るためにメッシュを加工する（例えば、加熱する）ことにより、さらに調整することもできる。本発明のメッシュまたはラップを通しての液体流動は、粘性、親水性/疎水性、イオン濃度、温度、弾性、擬似塑性、微粒子含有率などの液体の性質に応じて変動することになる。好ましくは、間隙は含浸またはコーティングした治療薬のメッシュからの放出を妨げず、また、間隙は好ましくは適用部位での組織液の交換を妨げない。
【００７９】
メッシュ材料は、体内通路または腔の外部表面の全てまたは一部に巻き付けることができるよう、十分に柔軟であるべきである。柔軟なメッシュ材料は、典型的には、厚さ約25ミクロンから約3000ミクロンの範囲の柔軟な織物または編物シートの形である。動脈および静脈に巻き付けるのに適したメッシュ材料は、典型的には、厚さ約100ミクロンから400ミクロンの範囲である。
【００８０】
繊維またはフィラメントの直径および長さは、材料の形状（例えば、編物、織物、または不織）、ならびに所望の弾性、多孔度、表面積、柔軟性、および引張り強さに応じてサイズ変動がありうる。繊維はいかなる長さでもよく、短フィラメントから長フィラメント（すなわち、長さ数ミクロンから数百メートル）の範囲で変動する。適用に応じて、繊維はモノフィラメントまたはマルチフィラメント構造を有していてもよい。
【００８１】
メッシュは同じ寸法または異なる寸法の繊維を含んでいてもよく、同じまたは異なる種類の生体分解性ポリマーから形成されていてもよい。例えば、織物材料は規則的または不規則な配列の縦糸および横糸鎖を含んでいてもよく、縦糸方向には一種類のポリマーを含み、横糸方向には別の種類のポリマー（第一のポリマーと同じまたは異なる分解特性を有する）を含んでいてもよい。同様に、編物材料は、一つまたは複数の種類（例えば、モノフィラメント、マルチフィラメント）およびサイズの繊維を含んでいてもよく、同じまたは異なる種類の生体分解性ポリマーから形成された繊維を含んでいてもよい。
【００８２】
メッシュの構造（例えば、繊維密度および多孔度）は、装置に添加することができる治療薬の量に影響しうる。例えば、低い繊維密度および高い多孔度で特徴付けられる緩い織り方の生地は低い糸番手を有することになり、全繊維の量および表面積が減ることになる。その結果、固定された担体：治療薬比で繊維中または繊維上に添加することができる治療薬の量は、高い繊維密度および高い多孔度を有する生地よりも低くなる。メッシュは生物学的に有害な炎症または中毒反応を引き起こすべきではなく、体内で完全に代謝されうるべきであり、許容される半減期を有し、かつ容易に滅菌されることが好ましい。
【００８３】
送達装置は、複数のメッシュ材料をいかなる組み合わせまたは配列で含むこともできる。例えば、装置の一部は編物材料で、別の部分は織物材料であってもよい。もう一つの態様において、装置は複数の層（例えば、織物材料の層が編物材料の層または織物材料の同じ種類もしくは異なる種類の別の層に融合されている）であってもよい。いくつかの態様において、例えば、装置の性能特性を増強するため（例えば、装置の硬さを増強する、または多孔度、弾性、もしくは引張り強さを帰るため）、または薬物添加量を増やすために、多層構造（例えば、複数の材料層を有する装置）を用いることもできる。
【００８４】
多層構造は、例えば、複数の種類の治療薬を含む装置において有用でありうる。例えば、メッシュ材料の第一の層に一つの種類の薬剤を添加し、第二の層に別の種類の薬剤を添加してもよい。二層は連結されていなくても、連結されていてもよく（例えば、熱溶接または超音波溶接などにより互いに融合されている）、同じ種類の生地で形成されても、異なるポリマー組成および/または構造を有する異なる種類の生地から形成されてもよい。
【００８５】
好ましくは、装置の一体化している部分として、または装置上にコーティングされている治療薬を含む装置は、体内通路または腔の完全性低下につながる状態を治療または予防するための、体内通路または腔の外部または内部への適用にとって有用な形状を有する。
【００８６】
特定の局面において、メッシュはメッシュの形ではない部分を含んでいてもよい。例えば、装置はフィルム、シート、ペーストなどの形、およびその組み合わせを含んでいてもよい。本発明のさらに他の局面において、本発明の治療組成物をフィルムとして形成することもできる。好ましくは、そのようなフィルムは一般に厚さ5mm未満、4mm未満、3mm未満、2mm未満、または1mm未満であり、より好ましくは厚さ0.75mm未満または0.5mm未満であり、最も好ましくは厚さ500μmから20μm未満である。そのようなフィルムは、好ましくは適当な引張り強さを有し、柔軟である。本発明の特定の態様において、治療組成物は界面活性剤（例えば、F-127、L-122、L-92、L-81、およびL-61などの登録商標Pluronics）、抗酸化剤［例えば、ビタミンE］、および水和剤［例えば、マルトースtrehelose、ポリ(エチレングリコール)］などの追加の成分を含むこともできる。
【００８７】
一つの態様において、装置は、治療薬を含むフィルム層およびメッシュ材料の一つまたは複数の層を有する多層構造を含む。例えば、フィルム層を二つのメッシュ層の間にはさんでもよく、またはメッシュ材料の一方の側だけに配置してもよい。フィルム層は第一の治療薬を含むことができる一方で、メッシュの一つまたは複数の層は同じまたは異なる薬剤を含むことができる。例えば、一つの態様において、静脈または動脈に巻き付けるのに適した装置は、メッシュ層および治療薬を添加したフィルム層を含む。装置は、フィルム層が体内通路または腔の外部表面に接触するように、通路または腔に巻き付けることができる。したがって、装置は薬剤の適当な用量を送達することができ、体内通路または腔の構造上の完全性を改善し、維持するのに十分な力学的強度を提供することができる。
【００８８】
特定の局面において、メッシュは他の生物学的薬剤または非生体分解性薬剤もしくはポリマーなどの他の成分を含んでいてもよい。追加の成分の例には、抗生物質および抗菌剤、ろう、超音波、蛍光透視法および/またはMRIにおける装置の可視化を可能にするための放射線不透過性またはエコー原性材料および磁気共鳴画像法（MRI）反応性材料（すなわち、MRI造影剤）が含まれる。例えば、送達装置は、エコー原性または放射線不透過性である（例えば、粉末タンタル、タングステン、炭酸バリウム、酸化ビスマス、硫酸バリウムなどの材料で、または音響インターフェースを提供するミクロスフェアもしくは泡を加えることにより、エコー原性または放射線不透過性とした）組成物で作る、またはコーティングすることもできる。MRIにおける可視化のために、造影剤（例えば、ガドリニウム(III)キレートまたは酸化鉄化合物）を、例えば、コーティング中または装置の空隙容量内（例えば、管腔、貯留器内、または装置を形成するために用いる構造材料内）などの成分として、装置中に組み込むこともできる。
【００８９】
前述のとおり、本発明のポリマーおよび担体組成物は、体内通路または腔の外側表面への適用に適した送達装置を製造するために、様々な形に調合することができる。さらに、本発明の組成物は、一つまたは複数の治療薬を含み、様々な追加化合物を含み、かつ/または特定の物理的性質（例えば、弾性、特定の融点、もしくは特定の放出速度）を有するように、調合することもできる。本発明の特定の態様において、組成物を所望の効果を得るために組み合わせてもよい（例えば、一つまたは複数の因子の急速および低速または遅延放出の両方を達成するために、ミクロスフェアのいくつかの調製物を組み合わせてもよい）。
【００９０】
本発明の組成物は、他の治療薬、薬学的または生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤との組み合わせで投与することもできる。
【００９１】
一つの態様において、本発明の組成物は編物または織物メッシュの形である。一つまたは複数の治療薬を、いくつかの異なる方法を用いてメッシュに組み込むことができる。一つの態様において、治療薬を、メッシュを製造するために用いるポリマー材料に直接組み込むこともできる。例えば、治療薬を、生体分解性ポリマーを含む溶融加工可能な組成物中に混合してもよい。標準の溶融加工技術を用いて、治療薬を含む繊維を調製することもできる。これらの繊維を用いて、所望のメッシュを調製することもできる。もう一つの態様において、治療薬を、メッシュを調製するために用いるポリマー縫い糸/編み糸に直接コーティングまたは吸収させることもできる。もう一つの態様において、治療薬を担体組成物中に組み込み、これを次いでメッシュを製造するために用いるポリマー縫い糸/編み糸にコーティングすることもできる。もう一つの態様において、治療薬を、メッシュの形にすでに編んだ、または織ったポリマーに直接コーティングまたは吸収させることもできる。もう一つの態様において、治療薬を担体組成物中に組み込み、これを次いでメッシュの形にすでに編んだ、または織ったポリマーにコーティングすることもできる。治療薬または治療薬/担体組成物を、当技術分野において公知の様々なコーティング法（例えば、浸漬コーティング、噴霧コーティング、溶媒鋳造、押出し、ロールコーティングなど）を用いて適用することもできる。いくつかの態様において、治療薬を繊維に直接結合する（例えば、物理吸着、化学吸着、リガンド/受容体相互作用、共有結合、水素結合、イオン結合などにより）こともできる。吸着を促進するため、および/または薬物もしくは中間体（例えば、リンカー）を材料に結合するための反応部位を導入するために、繊維（メッシュ中への組み込み前または後のいずれか）を、任意に、治療薬の適用前に前処理することもできる。表面処理技術は当技術分野において公知で、例えば、準備（priming）溶液の適用、血漿処理、コロナ処理、放射線処理および表面の加水分解、酸化または還元が含まれる。
【００９２】
本発明は、治療薬、および生体分解性ポリマーを含む装置および組成物の製造法であって、少なくともいくつかの生体分解性ポリマーがメッシュの形である方法も提供する。一つの態様において、送達装置の製造法であって、（a）治療薬および生体分解性ポリマーを、治療薬および生体分解性ポリマーが固体を形成するのに十分な条件下、十分な時間接触させる段階と、（b）固体を送達装置へと織る、または編む段階とを含む方法を提供する。段階（a）の生体分解性ポリマーは、粘稠の形であっても、液体の形であってもよい。もう一つの態様において、送達装置の好ましい製造法は、（a）少なくともそのいくつかが生体分解性ポリマーである生体分解性ポリマーおよび治療薬を接触させる段階と、（b）生体分解性ポリマーメッシュおよび治療薬を、メッシュが固体送達装置を形成するのに十分な条件下に、十分な時間置く段階とを含む。さらにもう一つの好ましい態様において、送達装置を、少なくともそのいくつかがメッシュの形である生体分解性ポリマーを治療薬でコーティングすることにより製造することができる。好ましくは、ポリマーメッシュを、塗布、浸漬、または噴霧によりコーティングし、コートは表面吸着性コーティング、フィルム、ラップ、ゲル、フォームなどの形である。
【００９３】
一つの態様において、編物または織物メッシュを調製するために用いるポリマーには、本明細書に記載の生体分解性ポリマーが含まれる。好ましい生体分解性ポリマーは、紡糸することができるもので、これを次いで当技術分野において公知の様々な技術を用いてメッシュへと編む、または織ることができる。編物および織物生地を調製するのに適した直径を有する繊維を、射出成形、圧縮成型、押出し、電界紡糸、溶融紡糸、溶液紡糸およびゲル状紡糸などの標準の溶融加工技術を用いて製造することができる。他の態様において、メッシュは繊維またはフィラメントの無作為な不織網目である。不織材料は、例えば、生体分解性ポリマーを溶融吹込み、湿式集積、または電界紡糸して生地の形に調製することができる。生体分解性溶融吹込み生地を調製するための技術は、当技術分野において公知で、例えば、Wadsworth L., et al.,「Melt Processingof PLA Resin into Nonwovens」, 3rd Annual TANDEC Conference, Knoxville, 1993および米国特許第5,702,826号に記載されている。
【００９４】
送達装置は、治療薬の制御された持続的放出を提供する。移植後、治療薬は、生体分解性ポリマーが体内で分解されるのに合わせて、ポリマーから放出される。分解の速度は、ポリマーの化学的組成、結晶化度、多孔度、および湿潤性などの様々な因子に依存する。生体分解性ポリマーの例には、生体分解性ポリエステルならびにラクチド（例えば、L-ラクチド）およびグリコリドから形成されるコポリマーが含まれる。好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド) ポリマーは約100/0から約2/98の間；好ましくは約15/85から約3/97の間；および最も好ましくは約10/90から約3/97の間のラクチド/グリコリドのモル比を有する。
【００９５】
一つの態様において、治療薬はポリマーである担体に組み込むことができる。好ましいポリマー担体は、ポリ(エステル)またはポリ(エステル)-ポリ(エーテル)コポリマーなどの生体分解性ポリマーである。好ましいポリ(エステル)ポリマーは、一つまたは複数のヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸など）またはヒドロキシル酸誘導体（例えば、ラクチド、グリコリド、カプロラクトンなど）から調製する。好ましいヒドロキシル酸誘導体はラクチドおよびグリコリドである。好ましい担体ポリマーは、約85：15から約15：85のラクチド：グリコリドのモル比を有する。より好ましい担体ポリマーは、約85：15から約40：60のラクチド：グリコリドのモル比を有する。
【００９６】
好ましいポリ(エステル)-ポリ(エーテル)コポリマーには、ブロックがポリ(エステル)またはポリ(エーテル)のいずれかを含むジブロック（A-B）またはトリブロック（A-B-A、B-A-B）コポリマーが含まれる。米国特許第5,612,052号；第5,714,159号；および第6,413,539号にポリ(エステル)-ポリ(エーテル)ポリマーの調製が記載されている。好ましいポリ(エーテル)ブロックには、ポリアルキレンオキシドが含まれる。好ましいポリアルキレンオキシドには、ポリ(エチレングリコール)またはポリ(エチレンオキシド)が含まれる。好ましいポリ(エステル)ブロックは、一つまたは複数のヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸など）またはヒドロキシ酸誘導体（例えば、ラクチド、グリコリド、カプロラクトンなど）から調製する。好ましいヒドロキシル酸誘導体はラクチドおよびグリコリドである。好ましい担体ポリマーは、約100：0から約15：85のラクチド：グリコリドのモル比を有する。より好ましい担体ポリマーは、約100：0から約40：60のラクチド：グリコリドのモル比を有する。最も好ましいラクチド：グリコリドのモル比は約100：0である。好ましいラクチド異性体はD,L-ラクチドである。
【００９７】
好ましい担体ジブロックは、Aブロックがメトキシポリ(エチレングリコール)［MePEG］を含み、Bブロックがポリ(ラクチド)を含む、A-Bジブロックコポリマーである。メトキシポリ(エチレングリコール)［MePEG］は、約200g/molから約20,000g/molの範囲の分子量（Mn）を有していてもよい。より好ましいメトキシポリ(エチレングリコール)は、約500g/molから約2000g/molの範囲の分子量（Mn）を有していてもよい。最も好ましいメトキシポリ(エチレングリコール)は、約750g/molの分子量（Mn）を有していてもよい。ポリ(ラクチド)は、200g/molから約10,000g/molの範囲の分子量を有していてもよい。ポリ(ラクチド)ブロックのより好ましい分子量範囲は、約500g/molから約5000g/molである。
【００９８】
好ましい担体A-Bジブロックコポリマーは、約5：95から約40：60の範囲のMePEG：ラクチド比（重量/重量）を有する。より好ましい担体A-Bジブロックコポリマーは、約10：90から約30：70の範囲のMePEG：ラクチド比（重量/重量）を有する。最も好ましい担体A-Bジブロックコポリマーは、約20：80のMePEG：ラクチド比（重量/重量）を有する。
【００９９】
治療薬は、溶媒の添加、およびその後の溶媒除去、治療薬の担体への直接溶解、ならびに治療薬と担体との混合などの、当技術分野において公知の方法を用いて、担体中に組み込むことができる。治療薬の非ポリマー担体への組み込みに用いる方法は、前述の治療薬をポリマー担体中に組み込むために用いる方法と同様である。
【０１００】
組成物は、それらを無菌環境下で調製することにより無菌とすることもでき、かつ/または当技術分野において利用可能な方法を用いて加熱滅菌することもできる。これら両方の方法の組み合わせを用いて、組成物を無菌の形で調製することもできる。最も好ましい滅菌法は、ガンマ放射線または電子ビーム滅菌法を用いて最後に滅菌する方法である。
【０１０１】
一つの態様において、組成物を容器内に包装してもよい。この容器はポリマーもしくは金属ホイルもしくは紙製品またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。用いるポリマーが加水分解により分解するポリマーである場合、組成物を、そのような容器に包装されていない組成物に比べて、製品による水分吸収量を減らす容器内に包装してもよい。もう一つの態様において、組成物を包装する容器は乾燥剤を含んでいてもよい。もう一つの態様において、容器に包装した組成物を、組成物の第一または一次容器よりも水分浸透に抵抗性のある二次容器内に包装することもできる。もう一つの態様において、乾燥剤は一次容器と二次容器の間に入れてもよい。重要と考えられる容器の特性は、光エネルギーが容器内の組成物を損傷するのを防ぐための許容される光透過特性（USP XXII <661>参照）、容器材料中の抽出物の許容される限度（USP XXII参照）、水分に対して許容されるバリヤ能力（USP XXII <671>参照）または酸素に対して許容されるバリヤ能力。酸素透過の場合、これは容器に入れること、高純度窒素などの不活性ガス、またはアルゴンなどの希ガスの陽圧によって制御することができる。「USP］なる用語は、米国薬局方を意味する（www.usp.org, Rockville, MD参照）。
【０１０２】
以下により詳細に記載するとおり、本発明の治療薬は、治療組成物を形成するために本明細書に記載の担体の一つに組み込まれてもよく、様々な状態を治療または予防するために調製および使用することができる。
【０１０３】
III.  傷害を受けた体内通路または腔の治療または予防
前述のとおり、本発明は一般には手術または外傷後の体内通路または腔の完全性を改善するための組成物および方法、より具体的には、例えば、動脈および静脈カテーテル法、大動脈切開、心破裂、動脈瘤、心弁膜披裂、移植片設置（例えば、A-V-バイパス、末梢バイパス、CAGB）、フィステル形成、通路破裂および外科的創傷修復の医原性合併症を含む、通路または腔の最適な機能を遮断または妨害する可能性のある増殖性生体反応を防止および/または低減するための、体内通路または腔の外壁に送達しうる治療薬を含む組成物に関する。
【０１０４】
特定の態様において、体内通路の管腔または腔を改善または維持するための好ましい方法は、動脈および静脈カテーテル法の医原性合併症、血管切開の合併症、胃腸通路破裂および切開の合併症、血管手術に関連する合併症などを治療または予防するために、体内通路または腔の外部に本明細書に記載の送達装置を送達する段階を含む。本発明を用いるための代表的体内通路には、動脈、静脈、心臓、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、胆道、尿管、膀胱、尿道、涙管、気管、気管支、細気管支、鼻気道、耳管、外耳道、精管および卵管が含まれる。本発明を用いるための代表的腔には、腹腔、頬側口腔、腹膜腔、囲心腔、骨盤腔、囲臓腔、胸膜腔および子宮腔が含まれる。
【０１０５】
そのような状態をさらに理解するために、体内通路または腔の完全性を損なうことになる代表的合併症を、以下により詳細に記載する。
【０１０６】
心バイパス手術
冠動脈バイパス移植（「CABG」）手術は1950年代に導入され、依然として高度に侵襲性の切開外科処置であったが、侵襲性の低い外科的技術が開発されつつある。CABG手術は多くの型の冠動脈閉塞を克服するために実施する外科処置である。バイパス手術の目的は、動脈閉塞により低下した心筋への循環および栄養供給を高めることである。この処置は、外科医が通常は胸部中央の切開部から心臓および患部動脈に接近する。しばしば、健常動脈および静脈を患者から「採取」し、冠動脈の閉塞部分を迂回して必要な血流の道をつける「バイパス移植片」を作成する。動脈または静脈を大動脈から閉塞を越えて心臓表面に接続し、それにより自家移植片を形成する。これにより、血液がこれらの移植片を通って流れ、狭窄または閉塞血管を「迂回」することが可能となる。「バイパス」を作るための合成移植片材料の使用は、これらの合成移植片に適当な生体適合性がないため、限られていた。CABGは、それぞれ死亡原因となりうる、卒中、多発性臓器不全、炎症反応、呼吸不全、および術後出血を含む、有意なt短期の制限を有する。CABGに関連するもう一つの問題は、再狭窄である。再狭窄は典型的にはCABG法の6ヶ月以内に起こる動脈血管の再狭窄と定義される。これは、典型的には、患者の約25％から45％で発生し、血管再生法後の動脈損傷に対する過度の修復反応の結果である。再狭窄は処置後短期間で起こることもあれば、数ヶ月または数年経ってから発生することもある。長期または「遅発性」再狭窄は、処置部位の瘢痕組織の過剰増殖によって起こることがあり、その原因は不明である。したがって、CABG手術後の再狭窄過程の発生率または程度を下げうるいかなる製品も、患者の健康を大いに増強すると考えられる。
【０１０７】
前述のものなどのCABG手術に関連する再狭窄合併症を予防するために、様々な治療薬（担体と共に、または担体なしで）/ポリマー組成物を血管の外部に送達することができる。再狭窄合併症を予防するために、介入または外科処置後の血管の外部に、ポリマーまたは治療薬/ポリマー組成物を適用する。
【０１０８】
単独または組み合わせでの特に好ましい治療薬には、微小管安定化剤および他の細胞周期阻害剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤、ならびに再狭窄過程の予防または低減に関与する他の因子が含まれる。
【０１０９】
末梢バイパス手術
末梢動脈疾患（PAD）とは、心臓外の任意の血管の疾患を意味する。PADは手、腕、脚、または足の血管に影響をおよぼしうる一連の障害である。PADの最も一般的な形はアテローム性動脈硬化症である。アテローム性動脈硬化症は、コレステロールおよび瘢痕組織が動脈内で増加して斑と呼ばれるものを形成する、漸進的過程である。この増加は動脈が徐々に狭窄する原因となり、その動脈を通る血流量の減少につながる。血流量が減少すると、体組織への酸素および栄養供給の減少が起こり、これは次いで疼痛感覚を引き起こすこともある。脚への動脈が冒された場合、最も一般的な症状は歩行時のふくらはぎの疼痛である。これは、間欠性跛行として知られている。
【０１１０】
末梢バイパス手術は、アテローム性動脈硬化症の結果である狭窄（狭小化）または遮断動脈の領域を迂回する処置である。この外科処置では、合成移植片（人工血管）または自家移植片、静脈、を移植して、患部周囲に血流を提供する。第一に、外科医は脚、腿、ふくらはぎまたは足首に切開を施す。切開の位置は、どの血管を迂回する必要があるか、および血流を維持するために接続する健康な動脈がどこにあるかによって変動しうる。バイパス移植片は狭窄または閉塞の上部と、狭窄または閉塞の下部に縫合する。このバイパスは、十分な血液および酸素供給を受けていなかった組織に血液が到達する手段を提供する。脚に用いる合成バイパス移植片は、通常はePTFE製である。
【０１１１】
バイパス移植片の再狭窄および閉塞は、末梢バイパス手術の最も重要な問題の一つである。この再狭窄は、新内膜増殖（過形成）によって起こり、人工移植片材料内で特に顕著である。この再狭窄は通常は、移植片と動脈とが外科処置によって接続されている吻合部位である。内膜組織は典型的には本来の血管から移植片内へと増殖する。前述したような、末梢バイパス手術に関連する再狭窄合併症を予防するために、様々な治療薬（担体と共に、または担体なしで）/ポリマー組成物を血管の外部に送達してもよい。ポリマーまたは治療薬/ポリマー組成物は、再狭窄合併症を予防するために、介入または外科処置の後に血管/吻合部位の外部に適用することになる。
【０１１２】
特に好ましい治療薬には、微小管安定化剤および他の細胞周期阻害剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤、ならびに再狭窄過程の予防または低減を助けうる他の因子が含まれる。
【０１１３】
動静脈（AV）フィステル
動静脈（AV）フィステルは、動脈から静脈への直接の血流を可能にする、外科的に作られた血管接続である。AVフィステルはまず腎臓透析を受けなければならない腎不全患者のために研究者によって作られた。
【０１１４】
血液透析には、血液をそこから抜き取り、また体内に戻すための、生存可能な動脈および静脈が必要である。穿刺を繰り返すことにより、静脈または動脈の機能不全を引き起こすか、または患者の他の合併症を発生することが多い。AVフィステルは血液透析のための穿刺可能な部位を増やし、患者の本来の血管への損傷を最小限にする。静脈と動脈との間に作られた接続は、血液透析を実施するために多量の血流を継続的に供給する大きい血管を形成する。
【０１１５】
再狭窄および最終的な閉塞は、AVフィステルの長期開存性における最も重要な問題の一つである。AVフィステルの外科的形成に関連する再狭窄合併症を予防するために、様々な治療薬（担体と共に、または担体なしで）/ポリマー組成物を血管の外部に送達してもよい。ポリマーまたは治療薬/ポリマー組成物は、再狭窄合併症を予防するために、介入または外科処置の後に血管/吻合部位の外部に適用することになる。
【０１１６】
特に好ましい治療薬には、単独または組み合わせで、微小管安定化剤および他の細胞周期阻害剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤、ならびに再狭窄過程の予防または低減に関与する他の因子が含まれる。好ましい組成物は、ポリマーメッシュ内に含まれる治療薬である。
【０１１７】
動静脈（AV）移植手術
AV移植手術法は、AVフィステルと同様の適用（例えば、血液透析患者）において用いる。AV移植手術では、AVフィステルの場合のような動脈から静脈への直接の接続とは異なり、合成移植片材料を用いて動脈を静脈に接続する。移植片の閉塞につながる内膜過形成の発生率は、これらのう蝕片の長期開存性に影響をおよぼす主因子の一つである。この内膜過形成は静脈吻合および静脈床で発生する可能性がある。この内膜過形成の発生を低減または予防しうる製品は、これらの移植片の開存期間を延長することになる。AV移植片の静脈吻合での内膜過形成の発生を低減するために、様々な治療薬（担体と共に、または担体なしで）/ポリマー組成物を血管の外部に送達してもよい。ポリマーまたは治療薬/ポリマー組成物は、再狭窄合併症を予防するために、介入的または外科処置の後に血管/吻合部位の外部に適用することになる。
【０１１８】
特に好ましい治療薬には、単独または組み合わせで、微小管安定化剤および他の細胞周期阻害剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤、ならびに再狭窄過程の予防または低減に関与する他の因子が含まれる。好ましい組成物は、ポリマーメッシュ内に含まれる治療薬である。
【０１１９】
吻合閉鎖装置
吻合閉鎖装置は、吻合を迅速に修復するための手段を提供する。これらの装置のいくつかは、使用するために侵襲性の外科処置を必要とする。本発明の一つの態様において、吻合閉鎖装置の使用後、治療薬を含むメッシュを吻合および吻合閉鎖装置が手術部位に残されている場合にはこれに巻き付けることもできる。
一つの態様において、本発明は、内膜過形成の治療または予防法であって、吻合部位に送達装置を送達する段階を含む方法を提供する。装置は治療薬、および少なくともそのいくつかがメッシュの形である生体分解性ポリマーを含む。代表的吻合部位には、静脈吻合、動脈吻合、動静脈フィステル、動脈バイパス、および動静脈移植片が含まれる。好ましくは、装置は、治療薬とともにポリマーメッシュを含み、吻合部位の外部に送達する。
【０１２０】
移植片適用
ヒト体内の様々な臓器が、患者の健康を持続する様式で機能することができなくなる、多くの適用がある。適当な供与臓器が得られる場合、損傷臓器を供与臓器（例えば、肺、心臓、腎臓など）で置き換えることができる。これらの移植手術後に起こる可能性がある合併症の一つは、供与血管と受容血管との間の吻合部位またはその近辺の血管で狭窄が起こる可能性である。例えば、移植腎動脈狭窄は、腎臓移植後に起こりうる合併症である。腹部大動脈から腎臓への動脈が狭窄すると、移植腎動脈狭窄が腎臓への血流を制限する。これによっても、血圧を制御下に置くことが困難になる。治療は典型的には小さいバルーンを用いての狭窄部分の拡張を含む。
【０１２１】
この狭窄を治療する一つの方法は、本発明の組成物を吻合部位（供与血管と受容血管との接合部）の周りに、血管周囲様式で適用することである。同様に、本発明の組成物は、肺移植法の後に気管およびまたは気管支の外部表面に、気管周囲様式で適用することもできる。特に好ましい治療薬には、単独または組み合わせで、微小管安定化剤および他の細胞周期阻害剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤、ならびに再狭窄過程の予防または低減に関与する他の因子が含まれる。
【０１２２】
投与
前述のとおり、本明細書において提供される治療薬、治療組成物、または薬学的組成物は、例えば、直視下での体内通路もしくは腔への直接投与（例えば、手術時または内視鏡法による）または体内通路の外部（外膜）表面への経皮薬物送達（例えば、気管周囲送達）を含む、様々な異なる経路による投与のために調製することができる。他の代表的と経路には、完全手術法および入院を必要としないが、医療従事者の存在を必要としうる、胃鏡検査、ECRPおよび結腸鏡検査が含まれる。
【０１２３】
要するに、気管周囲薬物送達は、超音波、CT、蛍光透視、MRIまたは内視鏡誘導により患部へ向けられた針またはカテーテルを用いての、局所（しばしば持続放出）治療製剤の経皮投与を含む。または、この処置は、直視下または他の画像誘導により、手術中に実施することもできる。そのような処置は、血管形成術、粥腫切除またはステント術などの血管内手技と共に、あるいは動脈内膜切除術、血管もしくは移植片修復または移植片挿入などの手術による動脈処置に関連して実施することもできる。
【０１２４】
例えば、一つの態様において、メッシュ（パクリタキセルなどの治療薬と共に）を、傷害を受けた血管（例えば、移植片挿入などの外科処置後）、体内の管（例えば、気管）の周囲に完全または部分的に巻き付けて、体内通路または腔の外膜表面に適用することもでき、これにより生物活性が最も必要とされる領域において、薬物濃度を長期間高いままで維持することが可能となる。例えば、パクリタキセルを、選択した期間（例えば、1日から120日間）、0.001mg/cm2から5mg/cm2まで（好ましくは0.03mg/cm2から0.3mg/cm2）を含む徐放製剤（例えば、メッシュを介して）で送達することができる。経皮投与のために、薬剤を1日から90日の間の期間、0.001mg/mlから30mg/mlの用量で投与することもできる。もう一つの態様において、前述の特定の分類からの化合物例として、シロリムスと類縁体および誘導体、ダクチノマイシンと類縁体および誘導体、セルビスタチンと類縁体および誘導体、17-β-エストラジオールと類縁体および誘導体、デキサメタゾンと類縁体および誘導体、ならびにドキソルビシンと類縁体および誘導体について、同様の用量範囲を用いることができる。さらにもう一つの態様において、メッシュ（パクリタキセルなどの治療薬と共に）を、体腔または腫瘍切除部位の適当な位置に設置することもできる。必要があれば、メッシュを移植片または隣接組織に外科的シーラント、縫合糸、または外科的クリップを用いて固定してもよい。腫瘍切除部位に適用するために、パクリタキセルもしくは他の細胞周期阻害剤または微小管安定化剤を、選択した期間（例えば、1日から150日間）、0.01mg/cm2から20mg/cm2mg/m2（好ましくは0.01日から10.0mg/cm2）を送達する徐放製剤（例えば、メッシュを介して）で送達することもできる。 
【０１２５】
もう一つの態様において、治療薬を、傷害を受けた血管（例えば、移植片挿入などの外科処置後）、体内の管（例えば、気管）の周囲などの、体内通路または腔の外部に送達することができる。例えば、治療薬を体内通路または腔の外膜表面に適用することもでき、これにより生物活性が最も必要とされる領域において、薬物濃度を長期間高いままで維持することが可能となる。例えば、パクリタキセルを、選択した期間（例えば、1日から120日間）、0.001mg/cm2から5mg/cm2まで（好ましくは0.01mg/cm2から1.0mg/cm2）を含む徐放製剤で送達することができる。経皮投与のために、薬剤を1日から90日の間の期間、0.001mg/mlから30mg/mlの用量で投与することもできる。もう一つの態様において、前述の特定の分類からの化合物例として、シロリムスと類縁体および誘導体、ダクチノマイシンと類縁体および誘導体、セルビスタチンと類縁体および誘導体、17-β-エストラジオールと類縁体および誘導体、デキサメタゾンと類縁体および誘導体、ならびにドキソルビシンと類縁体および誘導体について、同様の用量範囲を用いることができる。さらにもう一つの態様において、パクリタキセルなどの治療薬を、体腔または腫瘍切除部位の適当な位置に設置することもできる。腫瘍切除部位に適用するために、パクリタキセルもしくは他の細胞周期阻害剤または微小管安定化剤を、選択した期間（例えば、1日から150日間）、0.01mg/cm2から20mg/cm2mg/m2（好ましくは0.01mg/cm2から10.0mg/cm2）を送達する徐放製剤で送達することもできる。
【０１２６】
もう一つの例において、バルーン血管形成術を受けている患者は、カテーテル挿入する動脈（例えば、大腿）中に挿入したシースを有し、これを通してガイドワイヤーおよびバルーン血管形成カテーテルを誘導することになる。シースは処置中ずっとその場所にとどまり、しばしば穿刺部位に損傷を引き起こす。バルーン血管形成機器を除去した後、針を皮膚を通してカテーテル挿入部位に挿入し、治療薬（例えば、徐放ポリマーに含浸させたパクリタキセル）またはポリマー単独をカテーテル挿入部位周囲に直接、針またはカテーテルを通して周辺様式で浸透させることができた。これは、動脈、静脈、または移植片周囲で実施することができたが、この介入の理想的候補には動脈および静脈カテーテル挿入を必要とする処置が含まれる。
【０１２７】
以下の実施例は、例示のために示すもので、限定のためのものではない。
【０１２８】
実施例
実施例1
ポリマーMEPEG750-PDLLA-2080ポリマーの合成
MePEG750-PDLLA-2080ポリマーを合成するために、MePEG（40g、分子量＝750；Sigma-Aldrich、St. Louis、MO）を500丸底フラスコに秤量し、D,L-ラクチド（160g、登録商標PURASORB、PURAC、Lincolnshire、IL）を秤量皿に秤量した。両試薬を減圧下、室温で終夜乾燥した。次いで、2-エチルヘキサン酸第一スズ触媒（600mg、Sigma）を、MePEGおよび磁気撹拌子を含む丸底フラスコに加えた。フラスコにN2（無酸素）を5分間パージし、ガラスストッパーで栓をし、油浴（135℃に維持）に入れ、磁気撹拌機を設定6（Corning）まで徐々に上げた。30分後、フラスコを油浴器から取り出し、水浴中で室温まで冷却した。D,L-ラクチドをフラスコに加え、これに次いで無酸素N2を15分間パージし、フラスコに栓をし、再度油浴（135℃）に入れた。磁気撹拌機を設定3に上げ、重合反応を少なくとも5時間続けた。フラスコを油浴から取り出し、溶融ポリマーをガラス容器に注ぎ、室温まで冷却した。
【０１２９】
実施例2
MEPEG750-PDLLA-2080の精製
MePEG750-PDLLA-2080を実施例1に概要を示したとおりに調製し、次いでMePEG750-PDLLA-2080（75g）を250ml三角フラスコ内の酢酸エチル（100ml、Fisher、HPLC等級）に溶解した。溶液を2L三角フラスコ内のイソプロパノール（900ml、Caledon、HPLC等級）に撹拌しながら加えて、ポリマーを沈殿させた。溶液を30分間撹拌し、懸濁液を冷却装置を用いて5℃まで冷却した。懸濁液を分離し、沈殿を400mlビーカーに移した。ポリマーをまず強制空気オーブン内、50℃で24時間予備乾燥して溶媒の体部分を除去した。予備乾燥したポリマーを次いで減圧オーブン（50℃）に移し、残存溶媒が許容レベルを下回るまで24時間さらに乾燥した。精製したポリマーを2〜8℃で保存した。
【０１３０】
実施例3
PLGA（10：90）メッシュへのMEPEG750-PDLLA-2080のコーティング
寸法3×6cm2のPLGA（10/90）メッシュをイソプロパノール（Caledon、HPLC）で洗浄し、強制空気オーブン内、50℃で乾燥した。次いで、MePEG750-PDLLA-2080（3g）を20mLガラスシンチレーションバイアル内の酢酸エチル（15ml、20％溶液；Fisher HPLC等級）に溶解した。パクリタキセル（10.13mg）をポリマー溶液に加え、パクリタキセルをボルテックスミキサーを用いて完全に溶解した。メッシュをポリマー/パクリタキセル溶液に浸漬することにより、この溶液でコーティングした。次いで、過剰の溶液を除去し、コーティングしたメッシュを電気ファンを用いて2〜3分間乾燥した。コーティングしたメッシュをPTFEペトリ皿に入れ、換気フード内で電気ファンを用いて60分間さらに乾燥した。次いで、コーティングしたメッシュを減圧オーブンに移し、減圧下、室温で終夜乾燥した。乾燥したコーティングメッシュを2枚の剥離ライナー（Rexam A10）の間にパックし、小袋に密封する。
【０１３１】
実施例4
パクリタキセルのメッシュからのインビトロ放出特性
メッシュ試料をPLGA（50：50、IV＝0.15dL/g）により、この実施例に記載のものと類似の様式でコーティングした。
【０１３２】
放出試験
パクリタキセルの放出特性を、インビトロ放出法を用いて調べた。試料片を切断してメッシュの一部を採取し、試料を秤量し（約5〜7mg）、ねじ口培養チューブ（16×125mm、Kimax）に入れた。次いで、リン酸/アルブミン緩衝液（15mL）を培養チューブに加えた。試料を37℃に設定したインキュベーター（VWR、Model 1380 Forced Air Oven）内の回転ディスク［30rpm、傾斜20°］（Fisher、Plate）上に置いた。特定のインキュベーション期間後、培養チューブをインキュベーションオーブンから取り出し、緩衝液を第二の培養チューブにピペットを用いて移し、元のメッシュ試料チューブにリン酸/アルブミン緩衝液（15mL）を加えて、培養チューブをインキュベーションオーブン内の回転ディスクに戻した。最初の24時間は緩衝液を3回交換し、次の4日間は1日1回交換子、次いで、放出試験が完了するまで月水金曜日に交換した。
【０１３３】
放出緩衝液からのパクリタキセルの抽出
ジクロロメタン（1mL）をパクリタキセル含有緩衝液（14ml）に加えた。チューブを手で10秒間激しく撹拌し、次いでチューブ回転機（Thermolyne Labquake Shaker）に15分間かけた。試料を150rpmで10分間遠心分離した。上清緩衝液を培養チューブから抜き取り、次いで試料を45℃の加熱ブロック（Pierce、ReactiTherm/ReactiVap）内に置いた。試料を窒素気流を用いて乾燥した。乾燥試料を含む培養チューブに蓋をし、試料のHPLC分析ができるようになるまで-20℃のフリーザーに入れた。
【０１３４】
HPLCによるパクリタキセル含有量の定量
乾燥抽出物を含む培養チューブにアセトニトリル/水溶液［50：50］（1mL）を加えた。試料をvortexer (XXX)で60秒間撹拌した。試料を1500rpmで15分間遠心分離した。約500μLの上清をAgilent HPLCオートサンプラーバイアルに移した。パクリタキセル含有量の定量に用いたクロマトグラフィ条件は次のとおりであった：溶媒：水/ACN 47：53、カラム：Hypersil ODS 125×4mm、5um（Agilent）、流速：1mL/分、UV検出232nm、グラジエント：定濃度、実行時間：5分、注入量：10uL。パクリタキセルおよび7-エピパクリタキセルを用いた外部較正曲線を用いて、抽出物中のパクリタキセルを定量した。試料からのパクリタキセルの放出特性を、時間に対するパクリタキセル放出％としてプロットした。
【０１３５】
実施例5
ラットバルーン傷害頸動脈モデルの内膜過形成発生におけるパクリタキセル含有メッシュの評価
ラットバルーン傷害頸動脈モデルを用いて、内膜過形成の発生に対するパクリタキセル含有メッシュシステムの、設置後14日間の有効性を示した。
【０１３６】
対照群
体重400〜500gのウィスターラットを酸素中1.5％ハロタンで麻酔し、外頸動脈を露出させた。A 2 French Fogartyバルーン塞栓摘出カテーテル（Baxter、Irvine、CA）を外頸動脈の動脈切開にそって左総頸動脈から大動脈まで進めた。バルーンを十分な食塩水でわずかな抵抗を生じるまでふくらませ（約0.02ml）、これをひねりながら頸動脈分岐部まで引き抜いた。次いで、バルーンをしぼませ、この処置をさらに二回繰り返した。この技法により、動脈壁の拡張と、内皮の剥離が起こった。カテーテル除去後、外頸動脈を結紮した。右総頸動脈は傷害を受けておらず、対照として用いた。
【０１３７】
局所血管周囲パクリタキセル治療
左総頸動脈の傷害直後、長さ1cmの動脈遠位部を露出させ、1×1cmのパクリタキセル含有メッシュで治療した。次いで、術創を閉鎖し、ラットを14日間維持した。
【０１３８】
組織学および免疫組織化学
屠殺時、ラットを二酸化炭素で安楽死させ、10％リン酸緩衝化ホルムアルデヒドを用いて100mmHgで15分間加圧灌流した。両頸動脈を採取し、固定液中に終夜放置した。固定した動脈を処理し、パラフィンろうに包埋した。傷害のある左頸動脈の移植領域内および領域外、ならびに対照右頸動脈の対応するレベルで、連続横断切片を2mmごとに3μmの厚さで切断した。横断切片を、細胞計数のためにメイヤーのヘマトキシリン-エオシンで、ならびに形態計測分析および細胞外マトリックス組成評価のためにモバットのペンタクローム染色で染色した。
【０１３９】
結果
図3〜5から、パクリタキセル.メッシュ製剤を用いたパクリタキセルの血管周囲送達により、内膜過形成の劇的な減少が得られたことが明白である。
【０１４０】
実施例6
ヒツジ頸動脈バイパス移植モデルの内膜過形成発生におけるパクリタキセル含有メッシュの評価
延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）は、人工血管移植片に用いられる最も一般的材料であるが、これらの移植片の大多数は、通常は内膜過形成の発生による遠位吻合部位の狭窄が原因で、時間が経つと機能しなくなる。
【０１４１】
本試験の目的は、パクリタキセルを含み、ePTFE遠位吻合部位に設置した、生体分解性、生体吸収性メッシュ使用後の、内膜過形成そ形成程度の評価であった。パクリタキセルは、平滑筋細胞増殖、細胞遊走、およびマトリックス沈着の阻害を含むが、これらに限定されることはない、内膜過形成発生において重要な過程を阻害する薬物である。
【０１４２】
麻酔したヒツジの左右頸動脈を鋭利な切開により露出させた。ePTFE移植片に対応するよう、一方の頸動脈から他方の頸動脈へトンネルを形成した。ePTFE移植片をトンネルに通し、適当な長さおよび形状に切り取った。標準の血管技術を用いて、ePTFE移植片をランニング6-0ポリプロピレン縫合糸で端側吻合した。移植片と本来の血管との間の分岐部の角度は約45°であった。移植片の長さは9.5〜15cmの範囲（平均11cm）であった。移植片移植の形状を図6に示す。
【０１４３】
以下の用量および動物試験群でパクリタキセルを2cm×5cm PLGメッシュに組み込んだ：第1群、0mg；第2群、0.6mg；第3群、1.8mg；および第4群、3.0mg。メッシュを吻合部位で移植片の遠位端に設置した。メッシュを設置するために、長い側を動脈の下から、移植片の遠位端のいずれかの側をまわして上に引っ張った。一方の縁を吻合の末端にできるだけ近く置いた。メッシュの上端を移植片のいずれかの側で一本の縫合糸で縫い合わせ、円周方向に隙間が残らないようにした。一本の縫合糸をメッシュの近位端に、もう一本を遠位端に置き、メッシュが吻合からすべるのを防ぐために、近くの結合組織に縫合した（図6参照）。手術部位を吸収性ランニング縫合糸で多重に閉鎖した。術後、必要に応じて数日間、標準の抗生物質および鎮痛薬を投与した。
【０１４４】
移植片移植の約56日後、動物を麻酔した。造影剤を注射し、遠位移植片および遠位吻合部の動脈の血管造影を実施した。安楽死の直前、動物にヘパリン（150U/kg、IV）を投与し、安楽死直後、ePTFE移植片を乳酸加リンゲル液によりインサイチューで洗浄し、10％中性緩衝化ホルマリン（NBF）によりインサイチューで灌流固定した。標品をひとまとめに摘出し、組織学的処理の前に10％NBF中で少なくとも24時間液浸固定した。
【０１４５】
固定した標品を切り取り、ePTFE移植片の形状に関して、対応する横断切片の位置について正確にマッピングした。切断スキームを図7に示す。移植片の遠位端で合計9切片を切断した：2つは吻合のいずれかの側で動脈に垂直に切断し（A1およびA5）、1つは吻合の「先端」から動脈に垂直に（A2）、1つまたは2つは「先端」に隣接の吻合の床から切断し（A3およびA4）、3つは移植片の遠位端で移植片に垂直に切断し、1つは移植片の中央から切断した。隣接切片を約3mm間隔で切断した。標品をパラフィン包埋し、切断し、4組のスライドを作成し、2組をヘマトキシリン-エオシン（H&E）で染色糸、各1組をマッソンのトリクロームおよびVerhoeff Van Gieson（VVG）で染色した。これらの染色剤は、その組織細胞性（H&E）、コラーゲン、平滑筋およびフィブリン（マッソンのトリクローム）、ならびにエラスチン（VVG）を示す能力により選択した。
【０１４６】
形態計測分析：
形態計測分析システムはOlympus BX40顕微鏡、Optronics Image Sensor DEI-750、Sony HR Trinitronモニター、およびMedia Cybernetics Image-Pro Plusソフトウェアv.3.0 for Windowsを搭載したPCコンピューターで構成される。デジタル画像を適用可能なBioDevelopment Associates SOPsに従って作成し、標識し、保存した。結果に関して、以下の定義を適用する：心臓に向かって近位；心臓から遠位；吻合-移植片の本来の血管への外科的連結；吻合の「先端」-移植片と血管とが鈍角で出会う場所；吻合の「末端」-移植片と血管とが鋭角で出会う場所；吻合の「床」-先端と末端との間の領域；狭窄-移植片または血管腔の狭小化；新内膜-増殖中の平滑筋細胞（SMC）によって特徴付けられる管腔表面の過形成性損傷；偽内膜-SMC増殖による典型的再編成を受けていない、老化血栓からなる管腔表面の損傷。
【０１４７】
組織学的横断切片の形態計測には、新内膜面積（IA）、最大新内膜厚（MIT）、管腔面積（LA）、および移植片内部の面積（GA）が含まれていた。GA＝IA＋LAである。移植片内部の面積は、そこから狭窄を調べる基準測定値であった（狭窄パーセント100*IA/GA）。移植片切断が完了していない、吻合の床からの非対称切片では、MITだけを測定した。
【０１４８】
形態計測分析を、切片A2（本来の血管に垂直に切断した「先端」切片）、ならびに切片A6、A7およびA8（移植片の遠位端で移植片に垂直に切断した最初の3つの完全移植片切片）で実施した（図7参照）。各群の結果を、片側t検定を用いて比較した。各パクリタキセルメッシュ群をゼロ用量メッシュ群と比較した。各群の形態計測データの概要を表1〜3に示す。すべてのパクリタキセル群のすべての切片におけるすべてのパラメーターについての群平均は、ゼロ用量対照群からの対応するデータよりも低かった。
【０１４９】
永久的または半永久的管腔閉塞を示し、したがって機能的に血流量低下に寄与する管腔内損傷を形態計測分析に含めた。新内膜（増殖中のSMCによって特徴付けられる過形成性損傷）および偽内膜（SMC遊走および増殖による典型的再編成を受けていない、老化吸着血栓）はいずれも分析に含めたが、新しい血栓は含めなかった。形態計測データの報告において、新内膜と偽内膜はいずれも狭窄性損傷であるため、二者の間で区別はしなかった。
【０１５０】
第1群（対照）の切片2（「先端」切片）のMITは0.82±0.29mm（群平均±SD）であった。低、中、および高用量パクリタキセル群の値はそれぞれ0.78±0.30mm、0.59±0.14、mmおよび0.54±0.23（対照よりも5％、28％、および34％低い）であったが、これらの差は95％信頼区間で統計学的有意ではなかった（p＞0.05）。対照群の切片6（遠位吻合に隣接する移植片の第一の全横断切片）のMITは1.31±0.82mmであった。低、中、および高用量パクリタキセル群の切片6のMIT値はそれぞれ0.38±0.12mm、0.31±0.29mm、および0.34±0.20mmであった。第1、2および3群のMITの低下は統計学的有意であった（p≦0.05）。切片7および8（切片6の約3mmおよび6mm後方）において、対照群のMITはそれぞれ0.95±0.67mmおよび0.89±0.64mmであった。すべてのパクリタキセル群で切片7および8のMIT値は対照よりも約70％低かったが、第3群の切片7および第4群の切片8の2つの値だけが統計学的有意であった（p≦0.05）。
【０１５１】
対照群のIAは切片6、7および8でそれぞれ7.41±5.12mm、6.28±4.31mm、および5.57±4.62mmであった。パクリタキセル群では、IAは約70〜80％低下していた。第3および4群の切片6、ならびに第2、3および4群の切片7でIAの低下は統計学的有意であった（p≦0.05）。
【０１５２】
対照群の切片6における新内膜による狭窄パーセントは28.4±19.5mm2であった。他のパラメーターと同じく、吻合から移植片内に3および6mmの部位では狭窄は著しく低減されなかった。同様に、パクリタキセルの狭窄低下に対する効果は、IAに対する効果とほぼ同等で、約70〜80％の狭窄低下を示し、9つのうち7つの値が対照群よりも有意に低かった（p≦0.05）。
【０１５３】
狭窄に寄与する管腔損傷（新内膜および/または偽内膜）に対するパクリタキセルの顕著な用量効果はないようであった。図8〜10は、この点を明らかに示している。狭窄はパクリタキセルの低用量よりも中用量でわずかに大きく低下したことが示されているが、明らかに高用量でそれ以上の有効性は得られない。
【０１５４】
本試験の早期移植片閉塞による損耗率は、最初に予想したよりも大きかった。損耗率は用量依存的であるように思われ、これは組織病理学的分析によって支持された。パクリタキセルの最低用量0.6mgで、移植片遠位端の管腔狭小化を引き起こす損傷に顕著で有意な低下が見られた。この効果は用量を上げても顕著に高まることはなく、狭窄を阻害する効果については低用量で最大に近い反応が得られたことを示唆するものである。パクリタキセルの阻害効果は、試験した用量範囲で吻合の力学的完全性（漏出の徴候なし）に影響をおよぼすことはない。管腔内の内皮下はパクリタキセルによって影響されない。最後に、試験した用量のパクリタキセルは本来の動脈壁に対して毒性ではない。したがって、本試験の結果は、低および中用量が有効性および安全性の有用な臨床範囲であることを示唆している。
【０１５５】
内膜過形成に対するパクリタキセルの効果、結果の概要
（表１）最大内膜厚の変化パーセント
2006515186.tif 000019
【０１５６】
（表２）内膜面積の変化パーセント
2006515186.tif 000020
【０１５７】
（表３）狭窄％の変化パーセント
2006515186.tif 000021
1  「動物数」＝試験終点における開存数。試験終点の前に移植片が閉塞した動物は分析から除外した。
2  95％信頼区間で統計学的有意な変化（p≦0.05）。
【０１５８】
本明細書において引用し、かつ/または出願データシートに記載した、前述の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許出版物はすべて、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１５９】
前述の記載より、例示のために本発明の特定の態様を記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を加えうることが理解されると思われる。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲による場合を除き、制限を受けることはない。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】バイパス移植を行った心臓を示す図である。
【図２】延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）血管移植片を示す図である。
【図３】ラットバルーン傷害モデルからの傷害のない頸動脈を示す図である。
【図４】ラットバルーン傷害モデルからの傷害を有する頸動脈を示す図である。
【図５】ラットバルーン傷害モデルにおけるパクリタキセル/メッシュ治療した頸動脈を示す図である（10：90 PLGメッシュ上の50：50 PLGコーティング中345μgのパクリタキセル）。
【図６】動脈-動脈移植片の模式図で、メッシュラップの設置を示す図である（一定の拡大倍率ではない）。
【図７】切断計画の模式図を示す図である。
【図８】最大内膜厚に対する異なる用量のパクリタキセルの効果を示すグラフである。
【図９】内膜面積に対する異なる用量のパクリタキセルの効果を示すグラフである。
【図１０】狭窄パーセントに対する異なる用量のパクリタキセルの効果を示すグラフである。
【図１】
2006515186.tif 000022
【図２】
2006515186.tif 000023
【図３】
2006515186.tif 000024
【図４】
2006515186.tif 000025
【図５】
2006515186.tif 000026
【図６】
2006515186.tif 000027
【図７】
2006515186.tif 000028
【図８】
2006515186.tif 000029
【図９】
2006515186.tif 000030
【図１０】
2006515186.tif 000031
【国際調査報告】
2006515186.tif 000032
2006515186.tif 000033
2006515186.tif 000034
2006515186.tif 000035
2006515186.tif 000036
2006515186.tif 000037
2006515186.tif 000038