(57)【要約】子宮頸に生物学的に活性な薬剤を送達する方法であって、当該方法は針のない注射器を使用する。典型的に、生物学的に活性な物質は子宮頸成熟化剤である。針のない注射器は粉末注射器または液体注射器であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性な薬剤を子宮頸に送達する方法であって、この方法は針のない注射器を使用する工程を有する方法。
【請求項２】
針のない注射器が液体注射器である請求項１記載の方法。
【請求項３】
針のない注射器が粉末注射器である請求項１記載の方法。
【請求項４】
生物学的に活性な薬剤が子宮頸成熟化剤である請求項１乃至請求項３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
子宮頸成熟化剤がプロスタグランジン、ＭＣＰ−１、およびＩＬ−８のうちのいずれか１つ以上を有する請求項４記載の方法。
【請求項６】
生物学的に活性な薬剤が、血管拡張剤もしくはその前駆体、単球もしくは顆粒球が子宮頸組織に入ることを刺激するケモカイン、またはサイトカインである請求項１乃至請求項３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
雌性子宮頸を成熟する方法であって、この方法は針のない注射器を使用して子宮頸に子宮頸成熟化剤を投与する工程を有する方法。
【請求項８】
生物学的に活性な薬剤を子宮頸に送達するためのシステムであって、子宮頸において生物学的に活性である薬剤および針のない注射器を備えるシステム。
【請求項９】
生物学的に活性な薬剤が子宮頸成熟化剤である請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
針のない注射器が液体注射器である請求項８または請求項９記載のシステム。
【請求項１１】
針のない注射器が粉末注射器である請求項８または請求項９記載のシステム。
【請求項１２】
注射のために、子宮頸において生物学的に活性な薬剤で装填される針のない注射器。
【請求項１３】
生物学的に活性な薬剤が子宮頸成熟化剤である請求項１２に記載の針のない注射器。
【請求項１４】
液体注射器である請求項１２または請求項１３に記載の針のない注射器。
【請求項１５】
粉末注射器である請求項１２または請求項１３に記載の針のない注射器。
【請求項１６】
針のない注射器への挿入のための、針のない注射器による送達のための薬剤を含有するバイアルであって、ここで薬剤が子宮頸において生物学的に活性である薬剤であるバイアル。
【請求項１７】
薬剤が子宮頸成熟化剤である請求項１６に記載のバイアル。
【請求項１８】
生物学的に活性な薬剤を子宮頸に送達する使用のための針のない注射器を調製する方法であって、この方法は注射器を生物学的に活性な薬剤で装填する工程を有する方法。
【請求項１９】
薬剤は請求項１６または請求項１７に記載のバイアル中に装填される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
子宮頸への送達のための薬剤および針のない注射器における使用に適切なキャリアを有する薬学的処方物。
【請求項２１】
薬学的処方物は約０．１ｇ／ｃｍ３〜２５ｇ／ｃｍ３の密度で、０．１μｍ〜２５０μｍとの間の大きさの粒子を含み、該粒子は子宮頸への送達のための薬剤を含有する請求項２０記載の薬学的処方物。
【請求項２２】
ジメチルスルホキシドのような粘膜表面を透過可能である薬剤を含有する請求項２０記載の薬学的処方物。
【請求項２３】
子宮頸成熟化剤を必要とする女性を処置するための製剤の製造における子宮成熟化剤の使用であって、ここで子宮頸成熟化剤は針のない注射器を送達用として使用する使用。
【請求項２４】
ここにおいて記載されるような、生物学的に活性な薬剤を子宮頸に送達する全ての新規な方法。
【請求項２５】
ここにおいて記載されるような、子宮頸への送達のための薬剤で装填される全ての新規な針のない注射器。
【請求項２６】
針のない注射器における使用のための、ここにおいて記載されるような、子宮頸への送達のための薬剤を含有する、全ての新規なバイアル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、雌性子宮頸への生物学的に活性な薬剤の送達に関し、特に本発明は子宮頸成熟化剤の送達に関する。
【０００２】
子宮頸は感染の侵入に対する障壁および子宮の頸部での強固な障壁として作用する。この器官は、比較的小さな筋肉を有し、器官の強度の大部分はコラーゲンに由来する。通常の、容易な出産（分娩）において、子宮頸は、赤ん坊の頭部が通過することを許容するように軟化および伸張（ｅｆａｃｅ）しなくてはならず、これが小さな子宮伸縮性を伴なって達成され得る場合、その後の収縮は、母親および子供についての極微の外傷を伴なって、赤ん坊を分娩し得る。
【０００３】
プロスタグランジンおよびケモカインのような生物学的に活性な薬剤が、種々の目的のために子宮頸または膣円蓋に送達される。特に、薬剤は、（ａ）分娩の誘導、（ｂ）分娩の間に不都合な子宮頸を軟化するため、（ｃ）妊娠の医学的な終結を補助するため、（ｄ）子宮外科手術を補助するため、および（ｅ）正常な分娩を加速し、付随する危険性および苦痛を軽減するためを含む、多くの理由のために子宮頸を成熟することを補助するために送達される。Ｋｅｌｌｙらの米国特許第５，６２４，６７０号は、子宮頸成熟化を誘導するためのインターロイキン−８（ＩＬ−８）の使用を記載し、およびＫｅｌｌｙらの米国特許第５，９０８，８２９号は、子宮頸の成熟化を誘導するための単球化学走性ペプチド−１（ＭＣＰ−１）の使用を記載する。
【０００４】
血管拡張剤またはそれらの前駆体（例えば、一酸化窒素供給体のニトログリセリン）はまた、子宮頸に送達される。
【０００５】
現在、生物学的薬剤は、ゲル、クリーム、ペッサリーを使用して子宮頸または膣円蓋に送達される。子宮頸の上皮層を介する分散が比較的遅いので、比較的大量の薬物が現在、必要とされている。ゲルはまた置き換えられ得る。子宮頸を成熟する最も共通の現在の方法はプロスタグランジンＥ２を使用することである。これは膣ゲルもしくは錠剤として、または子宮頸中に配置されるゲルとして使用される。典型的に、ゲルは膣円蓋に配置される。プロスタグランジンは、子宮頸の上皮を介して分散しなくてはならず、そして透過性を増すように血管において作用しなくてはならない。さらにプロスタグランジンはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を子宮頸内に放出するように線維芽細胞において作用し得る。ＩＬ−８とＰＧＥとの組合わせは、好中球を誘引するにおいて非常に強力であり（Ｃｏｌｄｉｔｚ（１９９０）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．６８、３９７〜４０３）、好中球はコラゲナーゼの供給源である。
【０００６】
現在のアプローチに対していくつかの不都合な点がある。第１に、生物学的に活性な薬剤の十分な量が作用の部位に送達されるために、投与される処方物中に、比較的高濃度の薬剤が含まれることが必要である。第２に、膣円蓋への投与により子宮頸を成熟するために使用されるプロスタグランジンゲルは、子宮筋を過剰に収縮するように刺激し得、そして極度な情況において、子宮破裂が生じ得る（Ｍａｙｍｏｎら（１９９１）Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ、Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６５、３６８〜３７０）。第３に、プロスタグランジンゲルを用いての、子宮頸への分散の速度は制限されおよび多様である。第４に、子宮頸または膣円蓋に送達されるいくつかの生物学的に活性な薬剤について、化合物の増加された分子の大きさおよび親水性の性質に起因して、分散は比較的遅い。これは特にペプチド薬剤に当てはまる。
【０００７】
子宮頸の成熟化の間、子宮頸は内部口から軟化すると考えられる。これは、誕生の時機への潜在的な胎児の寄与のためであるようである。従って、最初の軟化は、胎児膜（羊膜および漿膜）から子宮頸、内部口との接触点まで、外側に分散する薬剤（例えば、ＰＧＥ２およびまたはケモカイン）を含み得る。ケモカインを送達するための試みは、活性な薬剤の分散を伴なった問題、特に薬剤がペプチドであり、親油性でないかもしれない場合の薬剤の分散を伴なった問題を同定した。
【０００８】
さらに、本発明者らは、子宮頸への任意の成熟化剤の送達は、点状ではなく分散であるべきであり、従って針を備えた注射器を使用する従来の注射は理想的ではないと考える。
【０００９】
子宮頸への送達法に対して改善する必要性があり、以下により詳細に記載されるように、本発明者らは針のない注射器を使用する代替法が既存の方法を上回る利益を導き得ると考える。
【００１０】
針のない注射器は当該分野において周知であり、および主に個体の皮膚に薬剤を送達するために、例えば、ワクチン接種において使用されてきた。本発明者らが知る限り、針のない注射器が非常に多年にわたって利用可能であったのにもかかわらず、「それらが子宮頸へ薬剤を送達するのに有用であると誰も示唆しなかったし、」より低量の生物学的に活性な薬剤、特にプロスタグランジンのような子宮頸成熟化剤を使用する可能性に関する潜在的な利点、および送達のための活性な薬剤の処方物を潜在的に単純化することに関する利点を誰も実現しなかった。特に、他の送達法に比較して、ゲルマトリクス（例えば、メチルセルロースまたは修飾されたデンプンゲル）はなんら必要とされない。
【００１１】
市販の針のない注射器は２つの主要な種類に分類される：生物学的に活性な薬剤の粉末処方物を使用する注射器、および液体処方物中の薬剤を使用する注射器である。これらは「粉末」注射器および「液体」注射器といわれる。一般に、両方のタイプの注射器は、圧縮された空気、または気体、または患者に活性な薬剤を「注入する」ためのいくつかのタイプの機械的配置を使用する。
【００１２】
Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）は、市販の粉末注射器を製造する。典型的に、粉末注射器は乾燥粉末処方物を利用し、送達される薬物の微細な粒子は、典型的にヘリウム気体の短い爆発によって高速度で投射される。経皮適用が記載され、および典型的に、用量は２ｃｍ２までの皮膚面積を通して送達される。
【００１３】
ＷＯ９４／２４２６３（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、粒子送達について超音波気体流動を使用する針のない注射器が記載されている。針のない注射器は、治療学的薬剤を含有する粒子が注射される超音波気体流動を生成するために、気体圧によって破裂する膜を有する。ＷＯ  ９６／１２５１３（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、軟質壁で囲まれたカプセル、例えばゼラチン壁が、注射器中に治療剤を保持するために使用される以外は類似のシステムを記載する。ＷＯ  ９６／２００２２（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）はまた、これが粒子を外側に射出するために逆位の位置から裏返された位置にスナップする隔壁を有する以外は、類似の装置を記載する。
【００１４】
ＷＯ  ９６／２５１９０（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は屈曲を備える針のない粉末注射器を記載する。
【００１５】
ＷＯ  ９７／３４６５２（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には注射器のノズルを囲み、ノイズを減少する覆いに関する記載がある。
【００１６】
ＷＯ  ９８／１３４７０（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ）は装置を介して気体流動を加減する回転式流動エレメントに関する。
【００１７】
ＷＯ  ９９／０１１６８およびＷＯ  ９９／０１１６９（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、それぞれ、粉末注射器および改変された気体放出機構を使用するための予め充填されたカプセルに関する。
【００１８】
ＷＯ  ００／５４８２７（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、針のない注射器を伴なう使用のための隔壁に関し、ここでは隔壁は増強された粒子保持を備える。
【００１９】
ＷＯ  ００／６２８４６（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、粒子が破裂可能な膜間にあることを必要としない針のない粉末注射器装置に関する。
【００２０】
ある他の特許出願は粒子組成物の製造（ＷＯ  ９７／４８４８５およびＷＯ  ００／５３１６０；Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）；ならびに針のない粉末注射器における使用のためのカートリッジ（ＷＯ  ９８／２１３６４；Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ、ＩｎｃおよびＭｃＣａｂｅおよびＨｅｉｎｚｅｎに対する米国特許第５，７８０，１００号）に関する。
【００２１】
Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ）は、市販の液体注射器を製造する。
【００２２】
ＷＯ  ９３／０３７９９（Ｗｅｓｔｏｎ）およびＷＯ  ９５／０３８４４（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、皮内送達について表皮の透過によってワクチンを送達するために使用される液体注射器システムを記載する。ＷＯ  ９６／２８２０２（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）およびＷＯ  ９７／３７７０５（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、針のない注射器の形態にあり得るバネ−粉末化希釈装置を記載する。ＥＰ  ０  ５２０  ５７１  Ａ（Ｇｌａｘｏ）は、液体注射器での使用のための細分化ノズルを記載する。ＷＯ  ９６／１５８２１（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、針のない注射器における使用のためのガラス容器を記載し、ならびにＷＯ  ９７／２２３７５（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）およびＷＯ  ９７／３６７８５（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、
針のない注射器薬物カプセルおよび充填法を記載する。
【００２３】
ＷＯ  ９６／１９２５２（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、針のない注射器についての充填装置を記載する。ＷＯ  ００／１０６３０（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、針のない気体粉末化注射器についてのアクチュエータを記載する。ＷＯ  ００／１５２８１（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ）は、針のない注射器カートリッジを記載する。
【００２４】
本発明の第１の局面は、生物学的に活性な薬剤を子宮頸に送達する方法を提供することであり、この方法は針のない注射器を使用する工程を包含する。
【００２５】
上記薬剤の送達は、子宮頸に直接的であり得るか、または膣円蓋を介してであり得、これは子宮頸が位置される膣中で保持される。従って、針のない注射器の末端は、膣円蓋を占有し得、そして送達は子宮頸にて、または膣円蓋を介して子宮頸に上記薬剤が送達し得る。
【００２６】
典型的に、注射は子宮頸を目標とされるが、異なる角度から目標され得る。
【００２７】
注射の部位は、子宮頸内腔、または子宮頸の外側に存在する面積の任意の部分に「中心からはずれて」とすることが好ましい。
【００２８】
針のない注射器は、任意の適切な人工の針のない注射器であり得、簡便には、上述されるような液体注射器または粉末注射器であり得る。従って、適切な針のない液体注射器は、Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫによって製造される注射器、ならびにＷＯ  ９３／０３７７９、ＷＯ  ９５／０３８４４、ＷＯ  ９６／２８２０２、ＷＯ  ９７／３７７０５、およびＷＯ  ００／１０６３０（これらのそれぞれは本明細書中に参考として援用される）において記載される注射器を包含する。
【００２９】
適切な針のない粉末注射器は、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫによって製造される注射器、ならびにＷＯ  ９４／２４２６３、ＷＯ  ９６／１２５１３、ＷＯ  ９６／２００２２、ＷＯ  ９６／２５１９０、ＷＯ  ９７／３４６５２、ＷＯ  ９８／１３４７０、ＷＯ  ９９／０１１６８、ＷＯ  ９９／０１１６９、ＷＯ  ００／５４８２７、およびＷＯ  ００／６２８４６（これらの全ては本明細書中に参考として援用される）において記載される注射器である。
【００３０】
生物学的に活性な薬剤は、当該分野において公知の手段によって注射器に装填され得る。
【００３１】
生物学的に活性な薬剤の送達が膣の壁または子宮頸の入口ではなく、子宮頸であるように針のない注射器が「屈曲」配置を有する場合が有用であり得る。従って、針のない注射器は、この目的のために適合され得、そして膣を介する容易な通過があるようにであるが、注射器からの出口（すなわち外側の開口部）が生物学的に活性な薬剤が子宮頸における所望の部位に効果的に送達されるように屈曲されるように装置の幾何学的配置が行われる。ＷＯ  ９６／２５１９０において記載される注射器のタイプは特に適切であるが；ＷＯ  ９６／２５１９０の図１〜４において示される約９０°の内角ではなく、柄に対する頭部の内角が２０°と９０°との間の；好ましくは３５°と８５°との間、例えば６５°である場合がより適切であり得る。
【００３２】
ＷＯ  ００／５４８２７の図１６Ｂにおいて示される外側開口部を含む頭部の配置はまた、本発明の使用に特に適切であり得る。同様に、ＷＯ  ００／６２８４６の図５において示される配置は、ここでは出口面がノズルの縦軸に対して垂直でないが、曲げられており、この配置は本発明の使用に特に適切であり得る。
【００３３】
生物学的に活性な薬剤は、有用な効果を有する子宮頸への送達のための任意の薬剤であり得る。例えば、薬剤は治療的もしくは予防的な効果を有する任意の薬剤、または任意の医学的な処置において有用である薬剤である。典型的に、薬剤は婦人科または産科学において有用である薬剤である。
【００３４】
適切な薬剤は、プロスタグランジン（天然および合成の両方）、血管拡張剤またはそれらの前駆体（例えば、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、ニトログリセリン）、およびケモカインまたはＧＭ−ＣＳＦのような子宮頸組織への単球または顆粒球侵入を刺激し得る任意のサイトカインを包含する。
【００３５】
薬剤が、プロスタグランジン（特に、プロスタグランジンＥ２）のような子宮頸成熟化剤、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）、または単球化学走性ペプチド−１（ＭＣＰ−１）、またはそれらの組み合わせである場合は特に好ましい。ＭＣＰ−１、ＩＬ−８、およびそれらの改変体は、当該分野において周知であるような化学合成法によってまたは組換えＤＮＡ手段によって得られ得る。ＰＧＥ２のようなプロスタグランジンは、例えば、ＰｈａｒｍａｃｉａおよびＵｐｊｏｈｎから市販されている。子宮頸成熟化におけるプロスタグランジンの使用は当該分野において周知である。子宮頸成熟化におけるＩＬ−８およびＭＣＰ−１の使用は、それぞれ、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，６２４，６７０号および同第５，９０８，８２９号において記載される。子宮頸成熟化を誘導し得るＭＣＰ−１またＩＬ−８の改変体がまた使用され得る。
【００３６】
「改変体」はタンパク質に言及し、ここでは１つ以上の位置にて、アミノ酸の挿入、欠失、または置換があり、保存的であるかまたは非保存的であるが、ただしこのような変化によって、タンパク質の基本的な特性、例えば子宮頸成熟化誘導活性、熱安定性、あるｐＨ範囲における活性（ｐＨ安定性）は有意には変化されていない。つまり、この情況において、有意には、とは、改変体の特性が元来のタンパク質の特性に比較して当業者が不明瞭ではないと述べることを意味する。
【００３７】
「保存的な置換」によって、例えば、Ｇｌｙ、Ａｌａ；Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ；Ａｓｐ、Ｇｌｕ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ｌｙｓ、Ａｒｇ；およびＰｈｅ、Ｔｙｒのような組合わせが意図される。
【００３８】
このような改変体は、以下に記載されるようにタンパク質操作および部位特異的変異誘発の方法を使用してなされ得る。
【００３９】
投与される薬剤の用量は、薬剤の所望される効果を提供する薬剤の任意の適切な用量である。典型的に、薬剤が針のない注射器で投与され得る正確さのために、用量は、他の、従来の手段によって投与さえる用量に比較して有意に減少され得る。用量は、通常に使用される量の５０％または２０％または１０％または５％または２％に減少され得、投与される薬剤に依存する。
【００４０】
例えば、２００μｌの滅菌水中に溶解された２〜１００μｇのＩＬ−８またはＭＣＰ−１が液体注射器において使用され得る。
【００４１】
分散効果は、針のない注射器を使用して達成される。薬剤は、一旦注射されると、迅速におよび注射経路の長さに沿って分散する。このような送達の方法は、どんな他の注射の方法によっても得ることができず、どんな理論によっても束縛されないが、本発明の情況において特に有益であると考えられる。
【００４２】
より低量の薬剤の投与は、副作用の機会を減少し得る。例えば、ＮＯ供与体の副作用は頭痛および過剰な出血である。子宮頸への直接的な低量の注射は効果を加速し、かつ副作用を減少する。
【００４３】
典型的に、針のない注射器は、子宮頸に送達される生物学的に活性な薬剤で装填され、注射器は、注射器からの出口（すなわち外側開口部）が子宮頸の近位にあるように膣に挿入され、そして注射器は、子宮頸に薬剤を送達するように作動される。好ましくは、注射器からの出口（すなわち外側開口部）は子宮頸の縁にではなく子宮頸の側面にある。
【００４４】
針のない注射器（すなわち外側開口部を含む注射器）の「頭部」の位置およびタイプは、特定の使用に依存して調節または適合され得る。従って、頭部の特定の位置または設計は、子宮頸が部分的に拡張される場合（例えば分娩の間）の送達に、より適するように決定されたり、または子宮頸が閉鎖または実質的に閉鎖される場合の送達に、より適するように決定されたりする。
【００４５】
膣、子宮頸、および子宮の解剖学の記載は図１において与えられ、そして子宮頸への考えられ得る送達についての位置が示される。
【００４６】
本発明の方法は、任意の雌性哺乳物に生物学的に活性な薬剤を送達するために使用され得るが、この方法がヒト雌性に薬剤を送達するために使用される場合に特に好ましい。しかし、この方法は、ヒツジについて特に有用であり得、ここではインビトロ妊娠および胚移行手順は、現在、倫理的で動物畜産的な考慮をもたらす腹腔鏡検査を含むものであり、問題は子宮頸が不可入性であることである。子宮頸成熟化薬剤の分散注射は非常に迅速な応答を与え、インビトロ妊娠のより広範な使用を許容することが考えられる。
【００４７】
ある薬剤、特にペプチドおよびポリペプチド剤について、投与のために、哺乳動物のペプチドもしくはポリペプチド、または密接に関連される分子を選択することが正しい認識とされる。従って、ヒト雌性にヒトペプチドまたはポリペプチドを投与することが好ましい。もちろん、ペプチドまたはポリペプチドは、合成的にまたは組換えＤＮＡ手段によって生成され得るが、なお「哺乳動物」または場合により「ヒト」を考慮して行われる。適切なＩＬ−８分子およびそれらの誘導体は、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，６２４，６７０号において記載される。適切なＭＣＰ−１分子およびその誘導体は、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，９０８，８２９号において記載される。
【００４８】
本発明は、雌性子宮頸を成熟する方法を包含することが理解され、この方法は、針のない注射器を使用して子宮頸成熟化剤を子宮頸に投与する工程を包含する。この方法は、分娩日（すなわち通常の誕生の時）での分娩の誘導のために使用され得るが、これはまた分娩日前の分娩の誘導、病理学的な妊娠と関連する、子宮内胎児死亡と関連する分娩の誘導のためにもまた使用され得る。方法は、機能障害性の子宮頸を成熟するために、すなわち完了の前に拡張が停止する場合に使用され得る。方法はまた、流産の誘導の前に（すなわち、第１および第２のトリメスター流産）において、予備的に子宮頸を成熟するために使用され得、また、外科手術またはＤ＆Ｃのような診断手順を補助するための、非妊娠雌性または妊娠雌性の子宮頸成熟の誘導のために使用され得る。子宮頸成熟化はまた、インビトロ妊娠による処置の目的のために雌性において誘導され得る。
【００４９】
子宮頸成熟化剤がＩＬ−８、ＭＣＰ−１、またはプロスタグランジンのうちのいずれか１つ以上である場合が特に好ましい。プロスタグランジンは典型的に、子宮頸成熟化において現在使用されるＰＧＥ２である。子宮頸における特定の部位に薬剤をより正確に送達するために使用され得る本発明の方法を使用することによって、ゲル、クリーム、ペッサリ−などの使用に比較してより少量の薬剤が、使用され得る。少なくともＰＧＥ２の場合において、これは子宮筋の所望されない収縮の危険性を減少する潜在的な利益を有する。ＰＧＥ２の量は、ゲルにおける場合に通常使用される量の１０％または５％または２％に減少され得る。例えば、２００μｌの滅菌生理食塩水中に溶解される２〜１００μｇのＰＧＥ２が使用され得る。
【００５０】
子宮頸成熟化剤は薬剤の組合わせであり得る。子宮頸成熟化剤が、単球と好中球の少なくとも一方について化学走性であるタンパク質様薬剤およびプロスタグランジンを含む複合体である場合が特に好ましい。
【００５１】
「単球と好中球の少なくとも一方について化学走性であるタンパク質様薬剤」に関して言えば、本発明者らは、単球と好中球の少なくとも一方の薬剤が存在する組織に奨励し得る任意のタンパク質またはポリペプチドまたはオリゴペプチド、またはペプチドを包含する。
【００５２】
典型的に薬剤は、タンパク質様の子宮頸成熟化剤である。
【００５３】
「タンパク質様の子宮頸成熟化剤」に関して言えば、本発明者らは、雌性に適切に投与される場合、子宮頸の成熟を誘導する能力を有する任意のタンパク質またはポリペプチドまたはオリゴペプチド、またはペプチドを包含する。従って、タンパク質様の子宮頸成熟化剤は、ペプチド結合を有し、およびアミノ酸側鎖残基を有する薬剤である。
【００５４】
好ましくは、単球と好中球の少なくとも一方について化学走性であるタンパク質様薬剤は、ｐＩ値が７．５またはそれを上回る値、好ましくは８またはそれを上回る値、さらにより好ましくは８．５またはそれを上回る値を有する薬剤である。典型的に、５％を上回るアミノ酸残基はリジンである。
【００５５】
プロスタグランジンは任意の適切なプロスタグランジンであり得る。プロスタグランジンが雌性に適切に投与される場合に子宮頸の成熟化を誘導し得る薬剤であることが好ましい。プロスタグランジンがＰＧＥ２または遊離酸を有するその合成アナログであることが好ましい。合成アナログは、メチル基の付加によって１５位で修飾されるそれらを包含する。
【００５６】
プロスタグランジンがカルボン酸基のような酸性基を有するプロスタグランジンであることが特に好ましい。好ましくは、酸性基は低いｐＨ条件下で遊離酸を与える酸性基である。
【００５７】
プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）であることが好ましい。
【００５８】
特に好ましいタンパク質様の子宮頸成熟化剤は単球化学走性ペプチド−１（ＭＣＰ−１）またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）または子宮頸成熟を誘導する能力を保持するそれらの改変体を包含する。
【００５９】
これらの複合体は、本発明者らの同時係属中のＰＣＴ特許出願において記載され、これはＵＫ特許出願第０１０３３５４．７号からの優先権を主張する。
【００６０】
本発明の第２の局面は、子宮頸において生物学的に活性である薬剤および針のない注射器を備える、生物学的に活性な薬剤を子宮頸に送達するためのシステムを提供する。
【００６１】
針のない注射器は子宮頸に薬剤を送達するために適切な任意の針のない注射器であり得る。このような針のない注射器は上記され、および本発明の上記の方法における好ましい注射器はまた、本発明のこの局面においてもまた好ましい。
【００６２】
生物学的に活性な薬剤は、子宮頸において活性である薬剤である。適切には、薬剤は、治療的なまたは予防的なまたは他の医学的な使用のために子宮頸に送達される薬剤である。典型的に、これらは、皮膚に投与される薬剤ではない薬剤である。適切なこのような薬剤は、上記のようなＰＧＥ、ＩＬ−８、およびＭＣＰ−１を包含する。
【００６３】
薬剤は好ましくは上記のような子宮頸成熟化剤を包含する。
【００６４】
システムは、種々の成分を含む部材のキットであることが考慮され得る。従って。キットの部材は、針のない注射器、および別個に生物学的に活性な薬剤を包含し得る。この場合において、薬剤は、針のない注射器中の適切な保存器に装填され得る。あるいは、キットの部材は、針のない注射器および薬剤を含有するバイアル（これに関して言えば、本発明者らはカプセルまたはカートリッジなどを含む）を含み得、ここではバイアルは注射器に装填され得るバイアルである。さらに、粉末注射器の場合において、キットは適切な、粉末化された形態において治療学的薬剤を含み得る。同様に、液体注射器の場合において、キットは、適切な容器中に治療学的薬剤を含み得る。
【００６５】
本発明のこの局面のシステムはまた、生物学的に活性な薬剤で予め装填される針のない注射器を含み得る。
【００６６】
針のない注射器との使用のためのバイアル（またはカプセルまたはカートリッジ）は以下により詳細に記載される。
【００６７】
本発明の第３の局面は、子宮頸において生物学的に活性である薬剤で注射のために装填される針のない注射器を提供する。針のない注射器は上記のような任意の適切な針のない注射器であり得、子宮頸において生物学的に活性である薬剤は、上記のような任意の薬剤であり得る。本発明のこの局面に従う薬剤で装填された針のない注射器は、薬剤を含有するバイアルを注射器に導入することによって形成され得る。あるいは、薬剤は針のない注射器内の既存の保存器に導入され得る。
【００６８】
本発明の第４の局面は、針のない注射器への挿入のためのバイアルを提供し、針のない注射器による送達のための薬剤を含み、ここで薬剤は子宮頸において生物学的に活性である薬剤である。
【００６９】
用語「バイアル」は、情況がそうでないと示さない限り、「カートリッジ」、「カプセル」などと互換され得る。特に、これは、ＷＯ  ９４／２４２６３において記載される破壊可能な膜、およびＷＯ  ９６／１２５１３において記載される軟質壁で囲まれたカプセルを包含する。
【００７０】
ある針のない注射器、例えば、ＷＯ  ９３／０３７７９、ＷＯ  ９５／０３８４４、ＷＯ  ００／１０６３０、ＷＯ  ９４／２４２６３、ＷＯ  ９６／２００２２、ＷＯ  ９６／２５１９０において記載される針のない注射器は、「注射される」薬剤を含有する予め充填されたバイアルを受けるように設計される。従って、本発明のこの局面のバイアルは、子宮頸において生物学的に活性である薬剤、例えば上記される薬剤、特に、子宮頸成熟化剤で予め充填されたこのようなバイアルを包含する。従って、バイアルは適切な針のない注射器に適合するために正確な大きさおよび形状である。また、バイアルはそれらの目的のために適切な材料から作製される。適切には、バイアルは生物学的に活性な薬剤の単位投薬量を含む。適切には、液体の針のない注射器において使用される場合、バイアルは約２００μｌ（例えば、５０μｌと５００μｌとの間）を含む。典型的な単位投薬量は、２〜１００μｇの、ＰＧＥ２またはＭＣＰ−１またはＩＬ−８のような薬剤である。
【００７１】
ある針のない液体注射器での使用に適切なバイアル、ならびにこれを製造および充填する方法は、ＷＯ  ００／１５２８１、ＷＯ  ９７／３６７８５、ＷＯ  ９７／２２３７５、ＷＯ  ９６／１９２５２、ＷＯ  ９６／１５８２１、ＷＯ  ９８／１２１２１、およびＷＯ  ９８／１３０８６において記載され、これらの全ては本明細書中に参考として援用される。
【００７２】
ある針のない粉末注射器での使用に適切なバイアル、ならびにこれを製造および充填する方法は、ＷＯ  ００／５４８２７、ＷＯ  ００／６２８４６、米国特許第５，７８０，１００号、ＷＯ  ９８／２１３６４、ＷＯ  ９９／０１１６９、ＷＯ  ９６／２００２２、ＷＯ  ９６／１２５１３、およびＷＯ  ９４／２４２６３において記載される。
【００７３】
本発明の第５の局面は、子宮頸に生物学的に活性な薬剤を送達するにおける使用のための針のない注射器を調製する方法を提供することであり、該方法は生物学的に活性な薬剤を注射器に装填することを含む。生物学的に活性な薬剤は、針のない注射器内の既存の保存器に直接的に装填され得るか、またはこれは予め充填されたバイアル中で注射器に装填され得る。
【００７４】
本発明の第６の局面は、子宮頸への送達のための薬剤および針のない注射器における使用に適切なキャリアを含有する薬学的処方物を提供する。
【００７５】
薬学的処方物は典型的に滅菌であり、発熱物質がない。
【００７６】
液体注射器について、生物学的に活性な薬剤は、典型的に滅菌水または滅菌生理食塩水中に溶解される。なお、分散剤、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような経皮もしくは経粘膜移行もしくは浸透を許容するかまたは増加する薬剤を含むことが有利であり得る。
【００７７】
粉末注射器について、送達される粉末は送達に適切な性質である必要がある。適切な粉末（すなわち粒子組成物）は、本明細書中に参考として援用されるＷＯ  ９７／４８４８５およびＷＯ  ００／５３１６０において記載される方法に従って作製され得る。特に、本発明の使用のための粒子（粉末）は、粒子密度が約０．１〜約２５ｇ／ｃｍ３の範囲の、好ましくは約０．５〜約３．０ｇ／ｃｍ３の範囲の、さらに最も好ましくは約０．８〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲の至適な値を有する。密度を高められた粒子は、約０．１〜２５０μｍの範囲の、好ましくは約０．１〜１５０μｍの範囲の、さらに最も好ましくは約２０〜約６０μｍの範囲の粒径を得るように適切に操作される。
【００７８】
従って、本発明は、インターロイキン−８もしくはＭＣＰ−１もしくはＰＧＥ２のような子宮頸成熟化剤またはこれらの物理的パラメーターを有するそれらの組合わせを含有する粒子を包含する。これらの粒子は、本明細書中に参考として援用される、ＷＯ  ９７／４８４８５において記載される方法を使用して作製され得る。これらの粒子は生物学的に不活性な粒子であり、この上に生物学的に活性な薬剤がコートされる。適切には、生物学的に活性な薬剤は、適切な溶媒中にこれを溶解し、次いで溶媒を蒸発させることによって粒子上に沈着され得る。
【００７９】
本発明のさらなる局面は、子宮頸成熟化剤を必要とする雌性を処置するための製剤の製造における子宮頸成熟化剤の使用を提供し、ここでは子宮頸成熟化剤は、針のない注射器を使用する送達用である。
【００８０】
好ましくは、子宮頸成熟化剤は、ＩＬ‐８、ＭＣＰ−１、またはプロスタグランジンＥ２のうちのいずれか１つ以上である。
【００８１】
本発明は以下の実施例および図面を参照してより詳細に記載される。
図１は、ヒトの膣、子宮頸、および子宮の解剖的構造である。
図２は、Ｗｅｓｔｏｎの針のない注射器で注射された３つの別個の子宮頸についての色素追跡の図である。小さな定規区分はｍｍであることに留意のこと。全ての注射は、通常膣中にある子宮頸の表面から行われた。
【００８２】
実施例１：針のない注射器を使用するヒト雌性へのＭＣＰ−１の投与
患者は子宮頸成熟化を必要とするヒト雌性である。
【００８３】
滅菌水中の単球化学走性ペプチド−１（ＭＣＰ−１）１００μｇ／ｍｌの溶液２００μｇ／ｍｌをヘリウムが装填された注射装置に装填し、そして装置の末端を子宮頸集団に対してまたは曝露された子宮頸管腔に対してのいずれかで膣円蓋中に配置した。注射器を１つまたは２つの位置にて発射する。
【００８４】
実施例２：針のない注射器を使用する注射のための、粉末としてのＩＬ−８の調製
凍結乾燥された組換えヒトインターロイキン−８粉末はＷＯ  ９７／４８４８５において記載される方法を使用して獲得および再プロセスされる。詳細には、約３０ｍｇのＩＬ−８を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ（３６２０型、Ｃａｒｖｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮから入手可能）を使用して、圧力下で圧縮した。圧縮の圧力は１５，０００ｌｂｓ／ｉｎ２であり、これは約４５秒間適用された。ペレットを得、これを可視的に破壊されるまで乳鉢および乳棒を使用してすり砕いた。次いで、得られたペレットを５３μｍふるい（Ｅｎｄｅｃｏｔｔ、Ｌｏｎｄｏｎ）を使用して濾した。５３μｍよりも大きい大きさを有する粒子を選択し、そしてその適切な投薬量を、針のない注射器からの送達のための薬物カセットに計量した。
【００８５】
実施例３：子宮頸の透過を評価するためのＷｅｓｔｏｎの針のない注射器の使用
Ｗｅｓｔｏｎの針のない注射器を０．２ｍｌの色素（リン酸緩衝化生理食塩水中の１ｍｇ／ｍｌのメチレンブルー｛Ｓｉｇｍａ｝）で装填した。全ヒト子宮頸を、生殖年齢の妊娠していない女性からの子宮摘出で得た。子宮頸を患者からの除去の３０分以内に試験した。針のない注射器装置は、子宮膣部の領域に対して保持された。針のない注射器における増加される圧力が装置を活性化した。２つの注射を各標本について行った。
【００８６】
子宮頸を注射の軌跡に沿って切開し（図２）、そして色素の軌跡の長さを測定した。４回の実験において、軌跡の長さは平均６．１ｍｍであった（平均の標準誤差＝１．９ｍｍ）。平均の側方向の広がり（青色素の任意の徴候）は８．８ｍｍであった。
【００８７】
針のない液体注射器（例えばＷｅｓｔｏｎ）は、皮膚を透過するが、これが筋肉を注射する場合、液体流動ははね返る。子宮頸は比較的小さな平滑筋を有し（しかしコラーゲンからその強度を得る）、それゆえ液体流動が透過する程度は、これらの実験まで知られていなかった。本発明者らが知り得る限り、注射の部位にて比較的小さな組織障害があった。注射された色素の側方向の広がりは白／黒写真において見ることが非常に困難であるが、白黒写真から派生するカラー写真において見られ得る。
【００８８】
マーカー色素の透過および広がりを試験するにおける針のない注射器の使用は、子宮頸成熟化剤の分布が子宮頸の迅速な成熟化について理想的であることを示す。注射された材料の比較的広範な広がりは、成熟化剤が子宮頸の脈管への迅速な接近を獲得することを示唆する。迅速な分布は、任意の薬剤が成熟化プロセスを開始するまでの時間を減少させる。従って、効果的な子宮頸軟化剤と共に、このような装置の使用は、子宮頸成熟化プロセスを制御するための有用な道具を産科医に提供する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ヒトの膣、子宮頸、および子宮の解剖的構造である。
【図２】
図２は、Ｗｅｓｔｏｎの針のない注射器で注射された３つの別個の子宮頸についての色素追跡の図である。小さな定規区分はｍｍであることに留意のこと。全ての注射は、通常膣中にある子宮頸の表面から行われた。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004518489.tif 000033
2004518489.tif 000034
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