(57)【要約】組織の表面上の形態的に類似し、実質的にオーバーラップせず、かつ好ましくは隣接する２つの領域で光学データを収集するための方法であり、その間、各々の領域の温度が温度プログラムに従って維持もしくは変更される。得られた光学データは、（糖尿病の疾病状態のような）疾病状態または物理的状況を示す（血中グルコースレベルのような）分析物の濃度を予測するのに使用されることが可能な数学関係式、例えばアルゴリズムに挿入される。本発明は、例えば糖尿病と非糖尿病といった疾病状態の間の区別に使用されることが可能である。この方法は、異なる温度刺激の下で皮膚から発する光学信号と臨床的に確立された疾病状態、例えば糖尿病の状態の間の関係を利用する校正用（トレーニング用）のセットを作成するステップを含む。この校正用セットは、他の被検者の疾病状態を予測するのに使用されることが可能である。疾病状態に起因する構造的変化ならびに循環系の変化が、ヒト組織、例えば前腕の皮膚の表面上の形態的に類似しているが実質的にオーバーラップしない２つの領域で判定され、各々の領域は異なる温度変更プログラムにかけられる。疾病の判定に加えて、本発明は組織中の分析物の濃度を判定するために使用されることもやはり可能である。本発明はまた、糖尿病のような疾病状態、あるいは血中グルコースレベルのような分析物の濃度を本発明の方法によって判定するための装置も提供する。
2004531311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの組織内の疾病状態を判定するための方法であって、
（ａ）前記組織上の第１の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第１のセットを得るステップを含み、前記第１の領域が第１の温度プログラムにかけられ、前記方法がさらに、
（ｂ）前記組織上の第２の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第２のセットを得るステップを含み、前記第２の領域が第２の温度プログラムにかけられ、前記第２の温度プログラムが前記第１の温度プログラムと異なっており、前記第２の領域が、前記第１の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、前記方法がさらに、
（ｃ）前記データの第１のセットおよび前記データの第２のセットを数学関係式に挿入し、数学出力を計算するステップと、
（ｄ）前記数学出力を部類セレクタと比較し、前記ヒトの前記疾病状態を判定するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記光学特性が、約４００ｎｍから約２０００ｎｍの範囲の波長を有する光で測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光学特性が拡散反射率技術によって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
測定ステップ（ａ）と（ｂ）が同時に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
測定ステップ（ａ）と（ｂ）が順次に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記温度プログラムが約１０℃から約４５℃の範囲の温度を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記疾病状態が、糖尿病の状態、皮膚病の状態、腫瘍性疾病状態、および血管の疾病状態で構成されるグループから選択される、請求項１の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ）の前記数学関係式が、
（ａ）部類セレクタを確立するために充分に多数の被検者を有する母集団を提供するステップと、
（ｂ）前記母集団の中の前記多数の被検者数の各々について、
（１）第１の温度プログラムにかけられる前記組織上の第１の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第１のセットを得るステップと、
（２）前記組織上の第２の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第２のセットを得るステップとを含み、前記第２の領域が第２の温度プログラムにかけられ、前記第２の温度プログラムが前記第１の温度プログラムと異なり、前記第２の領域が、前記第１の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、さらに、
（ｃ）（ｉ）前記データの第１のセットおよび前記データの第２のセットの光学特性と（ｉｉ）前記疾病状態との間の数学関係式を確立するステップを含む、方法によって導き出される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ヒトの組織中の分析物の濃度を判定するための方法であって、
（ａ）第１の温度プログラムにかけられる前記組織上の第１の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第１のセットを得るステップと、
（ｂ）前記組織上の第２の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第２のセットを得るステップとを含み、前記第２の領域が第２の温度プログラムにかけられ、前記第２の温度プログラムが前記第１の温度プログラムと異なっており、前記第２の領域が、前記第１の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、さらに、
（ｃ）前記データの第１のセットおよび前記データの第２のセットを数学関係式に挿入し、前記分析物の前記濃度を算出するするステップを含む方法。
【請求項１０】
前記光学特性が、約４００ｎｍから約２０００ｎｍの範囲の波長を有する光で測定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記光学特性が拡散反射率技術によって測定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
測定ステップ（ａ）と（ｂ）が同時に実行される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
測定ステップ（ａ）と（ｂ）が順次に実行される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度プログラムが約１０℃から約４５℃の範囲の温度を使用する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｃ）の前記数学関係式が、
（ａ）統計学的に意味のある数学関係式を確立するために充分に多数の被検者を有する母集団を提供するステップと、
（ｂ）前記母集団の中の前記多数の被検者数の各々について、
（１）第１の温度プログラムにかけられる前記組織上の第１の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第１のセットを得るステップと、
（２）前記組織上の第２の領域で少なくとも１つの光学特性を測定し、データの第２のセットを得るステップとを含み、前記第２の領域が第２の温度プログラムにかけられ、前記第２の温度プログラムが前記第１の温度プログラムと異なり、前記第２の領域が、前記第１の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、さらに、
（ｃ）（ｉ）前記データの第１のセットおよび前記データの第２のセットの光学特性と（ｉｉ）前記分析物の濃度の間との数学関係式を確立するステップとを含む、方法によって導き出される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記分析物が、グルコース、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、組織の水分含有量、尿素、およびビリルビンで構成されるグループから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
被検者の疾病状態、またはヒトの組織中の分析物の濃度を判定するための装置であって、
（ａ）組織の少なくとも２つの領域を光で照明するための手段と、
（ｂ）前記組織の少なくとも２つの領域から再放射される光を収集するための手段と、
（ｃ）前記組織の２つの領域で収集された前記再放射光の強度を測定するための手段と、
（ｄ）温度プログラムによって前記組織の前記少なくとも２つの領域の温度を同時に制御するための手段とを含む装置。
【請求項１８】
前記少なくとも２つの領域が、形態的に類似していてかつ実質的にオーバーラップしないという条件で、さらに（ｅ）前記組織の前記少なくとも２つの領域で収集された前記再放射光の前記強度を、前記分析物濃度または前記疾病状態と相関付ける手段を含む、請求項１７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾病状態の非侵襲性診断または生体内分析物の濃度の非侵襲性判定のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、グルコースの代謝を調節するインスリンホルモンを生体が生成しなくなる、またはインスリンホルモンに反応しなくなる慢性の器官系疾病である。米国では１６００万人の糖尿病患者がおり、全世界では１億人の糖尿病患者がいると見積もられる。糖尿病患者数の増加率は、毎年１１．５％であると見積もられる。糖尿病患者数は、２０００年に全世界で１億５４００万人（Ｈ．Ｋｉｎｇ、Ｒ．Ｅ．ＡｕｂｅｒｔおよびＷ．Ｈ．Ｈｅｒｍａｎ、「Ｇｌｏｂａｌ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９５−２０２５  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９８年、第２１巻、１４１４頁）ほどに上り、２０１０年に全世界で２億人を超えると見積もられる。多数の糖尿病患者が未診断のままである。糖尿病をスクリーニングするための方法は、早期診断および合併症が発症するかなり前に治療と管理を開始することにとって有益であろう。
【０００３】
糖尿病はしばしば細小血管障害を伴う。細小血管障害は、毛細管、小静脈、小動脈、およびシャントといった小血管を含む、細小循環系に及ぼす糖尿病の作用に起因する。細小血管障害は、神経障害（神経の損傷）、網膜障害（眼の損傷）、および腎障害（腎不全）といった細小血管の合併症につながる可能性がある。「糖尿病性細小血管障害」という表現は、動脈ならびに小静脈、静脈、およびリンパの部分系といった血管系のその他の要素に及ぼす糖尿病の影響を扱う。糖尿病と障害を生じた循環系との間の関係は、過去２０年間、医療技術の中で知られてきた。糖尿病患者の抹消血管疾病および血管の合併症を診断するために、レーザドップラーフローメトリが使用されてきた。障害を生じた循環系は、皮下血流量の減少、および温度変化すなわち皮膚の冷却または加温に対する反応の低下によって明らかになる。
【０００４】
細小循環系の欠陥を絶食時高血糖症、すなわち絶食時の被検者の高い血中グルコースレベルの検出よりもかなり前に検出可能であることが証明されつつある（Ｎ．Ｗｉｅｒｎｓｐｅｒｇｅｒ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００３年、第４３巻、１４３９〜１４４９頁）。レーザドップラーフローメトリおよび毛細管顕微鏡法の研究は、糖尿病に起因する細小循環系の阻害を示し、かつ糖尿病検体と非糖尿病検体の間の皮下血流量の差異を示した（Ｓ．Ｂ．Ｗｉｌｓｏｎ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｆｌｏｗｍｅｔｒｙ」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９２年、第１２巻、１９５頁）。糖尿病被検者では、レーザドップラーフローメトリによって測定すると、身体の一部の加温、または身体の一部の反対側冷却が、血流障害を引き起こした（Ｍ．Ｒｅｎｄｅｌｌら、「Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ，ｖｏｌｕｍｅ  ａｎｄ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ＩＤＤＭ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９８９年、８１９〜８２４頁）。しかしながら、毛細管血流量とレーザドップラーフローメトリのこれらの研究は、進行した段階の糖尿病について報告された（Ｍ  Ｒｅｎｄｅｌｌら、「Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９２年、第９３巻、６１１頁）。さらに、Ｘ線結晶学の研究が、グリケーション（ｇｌｙｃａｔｉｏｎ）の結果から生じるコラーゲン繊維の架橋に起因する、糖尿病被検者の組織構造の違いを示した（Ｖ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら、「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４０巻（１９９１年）、３９１〜３９４頁）。
【０００５】
糖尿病およびある種の他の疾病は、皮膚に構造的変化を引き起こし、その光学的特性、グルコースもしくは他の分析物の濃度変化に対するこれら光学的特性の応答、および皮膚温度変化に対するこれら光学的特性の応答に影響を与える可能性がある。Ｒ．Ｇ．Ｓｉｂｂａｌｄら、「Ｓｋｉｎ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、第２５巻、Ｎｏ．２（１９９６年）、４６３〜４７２頁は、糖尿病に伴う皮膚の一連の構造的作用を要約している。これらの作用の中に含まれるものは、厚くなった皮膚であり、それはコラーゲン繊維のグリコシル化から結果的に生じる弾力性繊維の摩滅および架橋の増加を伴う、コラーゲン老化の加速と病態生理学的に関係する可能性がある。糖尿病のまた別の影響は、「黄色皮膚」であり、それもやはり皮膚コラーゲンのグリコシル化から結果的に生じる。糖尿病患者の皮膚コラーゲン構造の変化は、Ｖ．Ｍ．Ｍｏｎｎｉｅｒら、「Ｓｋｉｎ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ，Ｇｌｙｃｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｒｅ  Ｌｏｗｅｒ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４８巻（１９９９年）、８７０〜８８０頁によってもやはり報告された。さらに、Ｖ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら、「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４０巻（１９９１年）、３９１〜３９４頁は、糖尿病の結果として、コラーゲン皮膚繊維が構造的変化を受けることを示している。これらの知見の最終的な影響は、非糖尿病被検者の皮膚に比較すると、糖尿病被検者の皮膚で構造的な違い、すなわち架橋のサイズ、程度、およびコラーゲン繊維の分布の違いが存在することである。これらの違いは、糖尿病患者の皮膚の散乱特性の違いを生じる。
【０００６】
測定された光学信号での糖尿病の皮膚と非糖尿病の皮膚との間の構造的差異の作用を理解するために、ヒトの組織の光散乱を試験することが有用である。
【０００７】
ヒトの組織による光散乱は、組織もしくは濁った媒質について散乱係数μｓ’の減少を表わす式、
【数１】
2004531311.tif 000003
によって近似することが可能であり、ここで「ａ」は平均の細胞直径を表わし、ρは細胞の数濃度を表わし、「ｎｍｅｄｉｕｍ」は間質液の屈折率を表わし、λは波長を表わし、ｍは間質液の屈折率に対する細胞の屈折率の比（ｍ＝ｎｃｅｌｌｓ／ｎｍｅｄｉｕｍ）を表わす。細胞のサイズ「ａ」または屈折率「ｎｍｅｄｉｕｍ」が変化すると、散乱係数が変化する。温度は、細胞直径「ａ」を変えること、細胞の数密度ρを変えること、または屈折率の不整合「ｍ」を変えることによって、散乱係数に影響を与える。糖尿病の状態は、グルコース濃度と無関係、すなわち糖尿病患者は、血中グルコースレベルが高いかまたは低いので、糖尿病の状態が「ｍ」と無関係であると想定することが可能である。しかしながら、糖尿病に関するコラーゲンの架橋の違いは、糖尿病と非糖尿病グループの間の寸法パラメータ「ａ」の範囲の違いにつながる可能性がある。散乱係数が、式（１）の項「ａ」に影響を与えるので、変数「ａ」の違いは、糖尿病被験者の皮膚の散乱特性の違いにつながるであろう。こうして、グルコース濃度もしくは他の分析物の濃度の変化に対する散乱係数の応答、および皮膚温度変化に対する散乱係数の応答は、非糖尿病被検者について判定した同じパラメータのそれらの応答に比べると、糖尿病被検者で異なると予期される。
【０００８】
組織の散乱特性は、以下の変化のうちの１つまたは複数の結果として温度に伴って変わるであろう。すなわち、
（ａ）温度の上昇が、間質液の屈折率を下げ、かつ組織の散乱係数を上げる可能性があり、
（ｂ）温度の上昇が、細胞膜の屈折率を変える可能性があり、
（ｃ）温度の上昇が、細胞サイズを大きくする可能性があり、それにより、散乱係数を上げる可能性があり、
（ａ）または（ｂ）のケースでは、温度に伴って上昇する式（１）の屈折率不整合「ｍ」の上昇がやはり散乱係数を上げる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
糖尿病を診断する方法は、通常、例えば患者が絶食状態である間の連続的な血中グルコースレベルの測定、血清のグリケート化したヘモグロビンＨｂＡ１ｃの判定、および経口グルコース負荷（または食事負荷）試験といった多数の実験室試験を必要とする。これらの試験は、普通では、糖尿病の臨床的兆候の観察後に実施される。これらの兆候は、喉の渇き、倦怠感、および頻尿を含む（Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、１９９７年、第２０巻、１１７〜１３５頁）。時間を消費してかつ血液の引き抜きを必要とするにもかかわらず、グリケート化したヘモグロビンの試験を使用することは、糖尿病の診断に不正確であった。Ｃ．Ｌ．Ｒｏｈｌｆｉｎｇらの「Ｕｓｅ  ｏｆ  ＨｂＡ１ｃ  ｉｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｕｎｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ＵＳ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２０００年、第２３巻、１８７〜１９１頁を参照されたい。
【００１０】
糖尿病をスクリーニングするための非侵襲性の試験は、膨大な数の実験室試験を節約し、かつたとえ糖尿病の臨床的兆候が明確でなくても、さらに多くの人口をスクリーニングすることを可能にするであろう。非侵襲性の試験はまた、糖尿病の早期診断とそれに続く制御を可能にし、それが今度は逆に糖尿病の合併症の始まりを遅らせるであろう。もしも制御されない場合、糖尿病は、網膜障害、アテローム性動脈硬化、細小血管障害、腎障害、および神経障害を含む、様々な有害な臨床的徴候に結果的につながる可能性がある。進行した局面では、糖尿病は、失明、昏睡、および最終的に死亡の原因となる可能性がある。
【００１１】
グルコースの非侵襲性の判定は、いくつかの特許の主題であった。米国特許第５，０８２，７８７号、第５，０６８，５３６号、第５，０７７，４７６号、第５，０８６，２２９号、第５，２０４，５３２号、第５，２３７，１７８号、第５，３６２，９６６号は、指を通り抜ける透過の測定を述べている。米国特許第５，３２１，２６５号、および第５，４３４，４１２号は、グルコースの判定のためのＫｒｏｍｏｓｃｏｐｉｃ法を述べている。米国特許第５，４９２，１１８号および第５，５５１，４２２号は、光散乱に基づいた測定を述べている。米国特許第４，６５５，２２５号、第４，８８２，４９２号、第５，４６０，１７７号、第４，９７５，５８１号は、おそらくグルコースが一層強い吸収帯を有する長波長（＞１１００ｎｍ）の光で、グルコースを検出するための方法を述べている。米国特許第５，００９，２３０号、第４，９７５，５８１号、第５，３７９，７６４号、第４，６５５，２２５号、第５，８９３，３６４号、第５，４９７，７６９号、第５，２０９，２３１号、および第５，３４８，００３号は、ヒトの身体で血中グルコースレベルを非侵襲で判定するための様々な光学的方法を述べている。
【００１２】
米国特許第５，３６２，９６６号は、光学的測定領域から離れた指温度の測定を述べている。ＷＯ９５／０４９２４号は、近赤外の非侵襲性測定装置を述べており、そこでは指先のような先端部に光が導入されて測定され、その間に同じ先端部の温度が、光学測定領域の場所から離れた別の場所で測定される。測定された温度値が、光学的データと共に計算アルゴリズムに使用されることで、分析物の濃度が判定される。測定部位の温度が、プリセットプログラムによって制御もしくは変更されることはない。米国特許第５，５５１，４２２号は、特定の温度、好ましくは身体の定常温度よりもある程度高い温度に供される、サーモスタット制御の加熱システムを備えたグルコースセンサを述べている。米国特許第５，６６６，９５６号は、鼓膜の赤外放射からグルコースを判定するための方法を述べている。米国特許第５，９７８，６９１号は、血中の生理学的パラメータの測定を容易にするために、熱エネルギーの変化によって導入される分子挙動の変化を測定する方法を述べている。
【００１３】
米国特許第５，８４４，２３９号は、組織の浅い深度で光学特性を判定するための光ファイバに基づいた光学装置を述べている。センサは、いくつかのユニットのファイバ束を有する。各々のファイバ束ユニットは、光導入用ファイバおよび同軸の環に配列されたいくつかの光収集用ファイバを有する。信号対ノイズ比を強めるために、同じ距離でファイバの各グループから出る信号が検出される。さらに、複数の束ユニットから出る信号は、信号対ノイズ比をさらに向上させるために合算または平均化される。束ユニットが皮膚に接触する位置で、温度が制御されることはない。プリセットプログラムに従って温度が変えられることはない。
【００１４】
１９９８年５月１８日に出願され、本出願の譲受人に与えられる米国特許出願番号第０９／０８０，４７０号は、血中グルコースレベルの非侵襲の判定のための温度制御を使用するセンサを述べている。１９９８年１１月２３日に出願され、本出願の譲受人に与えられる米国特許出願番号第０９／０９８，０４９号は、複数の層を有する組織の光学特性を非侵襲で判定するための方法を述べている。両方の出願が、皮膚に接触する温度制御可能な光学素子の使用を開示している。
【００１５】
皮膚の細小循環は、皮膚の上皮表面の１〜２ｍｍ下の深さで生じる（Ｉ．Ｍ．Ｂｒａｖｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ」、Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７年）、第４巻、Ｎｏ．３、３２９〜３４０頁）。こうして、皮膚表面近くの皮膚の光学特性の測定は、皮膚表面近くの組織内の代謝物質の濃度に与える血液循環の影響に関する有用な情報を提供することができる。また、レーザドップラーフローメトリ（これ以降ＬＤＦと称する）による皮膚表面近くの血液循環の研究は、末梢循環系疾病の診断にとって、レーザドップラーフローメトリが優れた道具であることを示した。レーザドップラーフローメトリ（ＬＤＦ）測定は、皮膚の最上層（約２００ミクロン）に制限されるが、その理由は、散乱のせいでビームがそのコヒーレンスを失うからである。レーザドップラーフローメトリ研究の温度依存性は、糖尿病に起因する皮膚の構造的変化を取り入れていない。その結果、先行技術のＬＤＦの欠陥は、糖尿病の合併症の分類と診断において、散乱の温度依存性を含めることを欠いていることである。
【００１６】
当該技術の中で様々な検出技術が開示されてきたけれども、血中グルコースレベルの信頼性のある非侵襲性測定を提供する市販入手可能な装置は未だ存在しない。結果として、グルコースのモニタといった非侵襲の代謝物質試験に対する現在の方法は、広く受容されるまでに至っていない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ヒト組織の表面上で形態的に類似し、実質的にオーバーラップせず、かつ好ましくは隣接する２つの領域で、光学データを収集し、その間に各々の領域の温度が、温度プログラムによって維持もしくは変更される方法を提供する。得られた光学データは、（糖尿病の疾病状態のような）疾病状態、または物理的条件を示すための（血中グルコースレベルのような）分析物の濃度を予測するのに使用することのできる、数学関係式、例えばアルゴリズムに挿入される。
【００１８】
本発明は、例えば糖尿病のような疾病状態と非糖尿病の間で区別を行うのに使用することができる。本発明の方法の基礎を成す知見は、ヒト組織のある光学特性が、組織の温度変化に応答して変化することである。この方法は、異なる温度刺激の下で皮膚から発する光学信号と、臨床的に確定された疾病状態、例えば糖尿病の状態との間の関係を利用する、校正用（またはトレーニング用）セットの作成を含む。この校正用セットは、他の被検者の疾病状態を予測するのに使用することができる。熱的刺激は、毛細管ループ内の細小循環系の作用に影響を与えるので、この方法は、最大で２ミリメートルの深さまで組織の表面の異なる領域で組織の光学特性を、熱的刺激の関数として測定することに応ずる。疾病状態に起因する構造的変化、ならびに循環系変化は、ヒト組織の表面の、例えば前腕の皮膚上の形態的に類似して実質的にオーバーラップしない２つの領域で判定され、各々の領域は異なる温度変更プログラムに支配される。疾病状態の判定に加えて、本発明はまた、ヒト組織中の分析物の濃度判定に使用されることができる。本発明はまた、本発明の方法による、糖尿病のような疾病状態の判定、あるいは血中グルコースレベルのようなヒト組織中の分析物の濃度を判定するための装置も提供する。
【００１９】
一態様では、本発明は、被検者の疾病状態を判定するための方法を提供する。この方法は、
（ａ）ヒト組織上の第１の領域で少なくとも１つの光学特性を測定することで、データの第１のセットを得るステップを含み、第１の領域が第１の温度プログラムにかけられ、この方法がさらに、
（ｂ）ヒト組織上の第２の領域で少なくとも１つの光学特性を測定することで、データの第２のセットを得るステップを含み、第２の領域が第２の温度プログラムにかけられ、第２の温度プログラムが第１の温度プログラムと異なっており、第２の領域が、第１の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップせず、この方法がさらに、
（ｃ）データの第１のセットおよびデータの第２のセットを数学関係式に挿入することで、数学出力を計算するステップ、および
（ｄ）数学出力を部類セレクタと比較することで、ヒトの疾病状態を判定するステップを含む。
【００２０】
数学関係式は、通常、パラメータを非侵襲性の方法によって判定される疾病状態と相関付けることによって確立される。本明細書で使用する「疾病状態」という表現は、異常な心臓血管状態、腫瘍状態、または組織に影響を与える他の疾病を有する被検者の状態を意味する。疾病状態の代表的な範例が糖尿病である。こうして確立された数学関係式は、被検者の疾病状態を判定するのに使用することができる。
【００２１】
また別の態様では、本発明は、被検者の組織中の分析物の濃度を判定するための方法を提供する。この方法は、
（ａ）組織上の第１の領域で少なくとも１つの光学特性を測定することで、データの第１のセットを得るステップを含み、第１の領域が第１の温度プログラムにかけられ、この方法はさらに、
（ｂ）組織上の第２の領域で少なくとも１つの光学特性を測定することで、データの第２のセットを得るステップを含み、第２の領域が第２の温度プログラムにかけられ、第２の温度プログラムが第１の温度プログラムと異なっており、第２の領域が、第１の領域と形態的に類似しているが実質的にオーバーラップしておらず、この方法はさらに、
（ｃ）データの第１のセットおよびデータの第２のセットを数学関係式に挿入することで、分析物の濃度を計算するステップを含む。
【００２２】
数学関係式は、通常、パラメータを非侵襲性の方法によって判定される分析物の濃度と相関付けることによって確立される。こうして得られた数学関係式は、被検者の組織中の分析物の濃度を判定するのに使用することができる。
【００２３】
また別の態様では、本発明は、本発明の方法を実行するための装置を提供する。この装置は、
（ａ）組織の少なくとも２つの領域を光で照明するための手段、
（ｂ）組織の少なくとも２つの領域から再放射される光を収集するための手段、
（ｃ）組織の２つの領域で収集された再放射光の強度を測定するための手段、および
（ｄ）温度プログラムによって組織の少なくとも２つの領域の温度を同時に制御するための手段を含む。
【００２４】
本発明の一実施形態は、例えば糖尿病のような疾病状態、あるいは、例えば血中グルコースレベルのような分析物の濃度の非侵襲の診断のための方法を含む。
【００２５】
第１の領域と第２の領域の測定は、同時になされることが可能である。場合によっては、第１の領域と第２の領域の測定は、順次なされることも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書で使用する「光学特性」という表現は、生物学的組織の吸収、散乱、放射、反射、および偏光解消特性を称する。「光学パラメータ」という表現は、媒質とその成分の光学特性を説明および定義するパラメータを称する。光学パラメータの範例には、限定はされないが、分析物の吸収係数、散乱係数、および吸光係数が含まれる。「散乱媒質」という表現は、光の散乱と光の吸収の両方を行う媒質を称する。「吸収係数」（すなわちμａ）という表現は、単位経路長当たりに光を吸収する確率を称し、２．３０３εＣ／ｃｍに等しく、ここでεはモル吸光係数であり、Ｃはモル濃度である。「減衰散乱係数」（すなわちμｓ’）という表現は、単位経路長当たりの同等に等方性（全方位で均一）の散乱の確率を称し、σρ／ｃｍに等しく、ここでσは散乱断面であり、ρは散乱中心の数密度である。「光浸透深さ」（すなわちδ）という表現は、入射光と同じ方向で光がたどる経路に関する散乱媒質中の光強度の減衰率を称する。光浸透深さは、組織中で光強度がその元の値の１／ｅまで減衰される深さを表わし、δ＝１／√（３μａ（μａ＋μ’ｓ））として吸収係数および散乱係数と関係する。
【００２７】
「拡散反射率」（特に規定しない限り反射率）という表現は、入射光の方向と異なるすべての角度で、かつ入射光がサンプルに導入される面積よりも広い面積にわたって、サンプルから再放射される光の測定に関する。「空間分解散乱」もしくは「空間分解拡散反射率」および「局部的反射」という表現は、サンプルから再放射され、光導入部位から特定の距離にあるいくつかの光収集部位で収集される光の測定に関する。場合によっては、これらの表現は、光収集部位から規定の距離のセットで、サンプル境界部上に位置する個別の光導入部位に光を導入する結果として、サンプル境界部上の所定の光収集部位で収集される光に関することがある。両方の例で、μａとμ’ｓは、距離に関する再放射光の強度分布、すなわち多様なサンプリング距離における再放射光の強度から算出される。「再放射光」および「反射光」という表現は、本明細書では、他に示さない限り「反射率」および「再放射光の強度」の表現と同義的に使用される。
【００２８】
「光導入部位」という表現は、例えば光ファイバによって光がサンプルに注入もしくは導入される、サンプル、例えば身体部分、組織などの表面上の場所を意味する。光源は、光導入部位に配置されることも可能であり、あるいは光導入部位から離れた場所に配置されることも可能である。もしも光源が光導入部位から離れた場所に配置されるならば、例えば光ファイバのような光伝送手段によって、光が光導入部位に伝送されなければならない。「光収集部位」という表現は、サンプルから再放射される光が測定のために収集される、サンプル、例えば身体部分、組織などの表面上の場所を意味する。再放射光の強度を判定する検出器は、光収集部位に配置されることも可能であり、あるいは光収集部位から離れた場所に配置されることも可能である。もしも検出器が光収集部位から離れた場所に配置されるならば、例えば光ファイバのような光伝送手段によって、光が光収集部位に伝送されなければならない。サンプルの表面に沿って測定したときの光導入部位と光収集部位の間の距離が、「サンプリング距離」として定義される。所定のサンプルについて、サンプリング距離は、サンプルの表面から、散乱と吸収の事象が測定される再放射光に寄与するサンプルの内部までの平均距離を決定する。そのような平均距離は、これ以降「サンプリング深さ」と称され、サンプリング距離の関数である。本発明では、「組織の表面上の領域」は、少なくとも１つのサンプリング距離と少なくとも１つのサンプリング深さで、多数の光導入部位、多数の光収集部位を有する可能性があり、その光学特性は、独立して動作する温度プログラムによって影響される。「温度プログラム」という表現は、時間に応じる温度レベルのシーケンスに関する。限定はされないが、温度プログラムの範例には、（１）ある時間の期間にわたって一定の温度を維持すること、（２）ある時間の期間にわたって温度を下げること、（３）ある時間の期間にわたって温度を上げること、および（４）（１）と（２）と（３）との組み合わせが含まれる。「実質的にオーバーラップしない」という表現は、温度プログラムを受ける領域が、それらの領域が受ける温度プログラムが区別可能である限り、わずかにオーバーラップする可能性があることを意味する。しかしながら、温度プログラムにかけられる領域がオーバーラップしないことが好ましい。
【００２９】
「血流量」という表現は、血管内の赤血球の速度を意味する。普通では、血流量はレーザドップラーフローメトリによって測定される。「血管拡張」という用語は、神経の作用による血管またはリンパ管の直径の増大を称する。インスリンのような化学的作用物質または組織温度の上昇は、血管拡張を誘発することが可能である。「細小循環」という用語は、血管壁の収縮と弛緩の結果による、毛細管、小動脈、および小静脈内の血液の移動を称する。「動脈」という用語は、心臓から組織および器官へと血液を導く血管を意味する。動脈は、平滑で平坦な細胞（内皮細胞）で整列されており、繊維組織を含む厚い筋肉の弾力性の壁で取り巻かれる。動脈は、直径が３００ミクロンよりも細くなるまで繰り返して枝分かれする。これらの細く枝分かれした動脈は「小動脈」と呼ばれる。小動脈の壁は平滑筋から形成される。小動脈の機能は、毛細管への血液供給を制御することである。「毛細管」という用語は、平坦な細胞（内皮細胞）の単層から成る壁を有する微小な毛状の管（直径で５〜２０ミクロン）を称する。毛細管壁は、水、酸素、グルコース、アミノ酸、二酸化炭素、および無機イオンに対して透過性である。毛細管は、すべての組織内でネットワークを形成する。それらは、酸素付加された血液を小動脈によって供給され、脱酸素血液を小静脈へと送る。
【００３０】
「静脈」は、組織および器官から心臓へと戻して血液を導く血管である。静脈は、平滑で平坦な細胞（内皮細胞）で整列され、筋肉状で繊維状の組織によって取り巻かれる。静脈の壁は薄く、かつ静脈の直径は、動脈の直径と比較して大きい。静脈は、心臓に向かう血液の一方向の流れを可能にする弁を有する。「小静脈」は、毛細管から血液を集め、他の小静脈と結合して静脈を形成する細い静脈である。小静脈は、毛細管以上の結合組織であるが、しかし毛細管と同様の小分子透過性を有する。小動脈と小静脈は、毛細管ループまたはシャントを通じて接続される。「シャント」という用語は、２本の血管の間の通路もしくは接続（吻合）を称する。動静脈シャントは、毛細管ループを経由しない動脈（もしくは小動脈）から静脈（もしくは小静脈）への血液通路である。「叢」という用語は、血管の編み紐を称する。皮膚では、「上部叢」または「浅叢」は、真皮の上層で見受けられる小動脈と小静脈の編み紐を称する。「下部叢」または「深叢」は、真皮の下層で見受けられる小動脈と小静脈の編み紐を称する。編み紐の各々は、「脈管脈叢」と称され、双方は相互接続される。小動脈、小静脈、毛細管ループ、上部叢、および下部叢は、微小血管系を有し、皮膚温度の制御、および皮膚への血液と栄養の流入、および皮膚からの代謝産物の廃棄を担っている。
【００３１】
図１は、ヒトの前腕「Ｆ」を示しており、形態的に類似し、実質的にオーバーラップしない２つの領域「Ａ１」と「Ａ２」の印が、組織の表面上に付けられている。２つの領域は、（毛、骨の存在、静脈の外観といった）類似した形態を有するように選択される。必要条件ではないが、これらの領域は隣接することが好ましい。各々の領域は、温度プログラムにかけられることで光学的変化を誘発し、光学的変化は、組織の吸収と散乱の特性の変化から結果的に生じる。温度プログラムは同一ではない。組織の吸収特性の変化は、細小循環の変化によって誘発されることが可能であり、それに対して組織の散乱特性の変化は、組織中の散乱中心とこれら散乱中心を取り巻く流体媒質の間の屈折率不整合の変化によって誘発されることが可能である。この不整合は、温度の変化によって引き起こされる。
【００３２】
図２は、本発明で使用するのに適した装置の一実施形態を例示している。この装置は、ヒトの皮膚表面上の形態的に類似し、オーバーラップしない２つの領域を、異なる温度プログラムにかけ、その間にヒトの皮膚表面上の形態的に類似し、オーバーラップしないこれら２つの領域で、光学的測定を行うように使用されることが可能である。本装置は、本明細書に参照によって組み込まれるＷＯ９９／５９４６４に記述されている装置に類似している。図２に図式的に示したように、装置１０は、光源モジュール１２、ヒトとのインターフェースモジュール１４、および信号検出モジュール１６を含む。ヒトとのインターフェースモジュール１４は、単一の光学ヘッドを有する。後述するように、異なる実施形態が複数の光学ヘッドを有することも可能である。これら３つのモジュールは、枝分かれした光ファイバ束１８を通じて相互接続される。光源モジュール１２は、４個の発光ダイオード（ＬＥＤ）２０、２２、２４、および２６を含み、それによって光の出力を変更することができる。ＬＥＤは、円形のホルダ２８内に装着され、ＬＥＤから出る光は集められ、その後、レンズアセンブリ３４、例えば焦点距離２８ｍｍのＲＫＥ精密接眼レンズ（Ｅｄｍｕｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、部品番号３０７８７）によって、照明素子３２の端部３０に伝送される。各ＬＥＤは、異なる周波数で変調される。光の一部が、ビームスプリッタ３６によって分けられ、シリコンフォトダイオード３８（型名Ｓ−２３８６−４４Ｋ  ６Ｃ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ、浜松市、日本）とプリアンプ４０上に焦点集束されることで、基準信号を発生し、基準信号が光源の強度の変動を補正するのに使用される。残りの光ビームは、ファイバ束４４の光源先端４２に収納された照明素子３２の端部３０に進み続ける。
【００３３】
照明素子３２の端部４５と光収集素子４６、４８、５０、および５２の端部は、温度制御されたディスク５６（直径２ｃｍ）の中央に位置する共通の先端５４に装着される。共通の先端５４および温度制御されたディスク５６は、ヒトとのインターフェース１４の部品である。素子３２、４６、４８、５０、および５２のすべてが、低ＯＨシリカで作製されたファイバであり、各々が４００μｍの直径を有する（Ｆｉｂｅｒｇｕｉｄｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、ＮＪ）。皮膚から再放射された光は、光収集素子４６、４８、５０、および５２によって収集され、信号検出モジュール１６へと伝送される。信号検出モジュール１６内に配置された検出器６０、例えばクォッドラントシリコンフォトダイオード検出器（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｐ／Ｎ  ＳＤ２２５−２３２１−０４０）は、４個の光収集素子４６、４８、５０、および５２から伝送された光の強度を測定する。各光収集素子の遠位端は、検出先端６２内に配置される。
【００３４】
装置１０の身体とのインターフェースモジュール１４は、クレードル（図示せず）に装着されることが可能であり、クレードルが、今度は標準的な臨床用リクライニングチェア（図示せず）のアームに装着される。被検者は、被検者の前腕がクレードルの上に乗るようにチェアに腰掛ける。身体とのインターフェースモジュール１４に配置される装置の光学ヘッドが、被検者の前腕の背面に向けて一定の力、例えば１６０グラム（約４５グラム／ｃｍ２）で押し付けられる。被検者の前腕を、装置の光学ヘッドと接触させて配置する他の手段もやはり使用可能である。熱電冷却／加熱素子６４（Ｍｏｄｅｌ  ＳＰ１５０７−０１ＡＣ、Ｍａｒｌｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）、および制御器／電源ユニット６６（Ｍａｒｌｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＳＥ−５０００−０２）が、ディスク５６の温度の制御を行い、ディスク５６が前腕の皮膚と接触して配置される。熱電対（またはサーミスタ）６８は、アルミニウムのディスク５６の温度を感知し、温度制御器６６にフィードバックを供給する機能を有する。ＬａｂＶｉｅｗ（商標）（バージョン５．１、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）ソフトウェアプログラムを使用するパーソナルコンピュータが、制御器６６によってディスク５６の温度を設定する。パーソナルコンピュータとそれに付随するソフトウェアはまた、データの取得も管理する。
【００３５】
照明素子３２から出る光は、リクライニング臨床チェアのアームに取り付けられた身体とのインターフェースモジュール５８を通じて皮膚に入る。４個の光収集素子４６、４８、５０、および５２からの信号は、検出器６０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｐ／Ｎ  ＳＤ２２５−２３２１−０４０）へと伝送され、検出器６０の各々のクォッドラントに１つの信号が伝送される。検出器６０の各クォッドラントからの信号は、増幅器７０によって別々に増幅され、マルチメータ（Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．３４５８Ａ、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）によって測定される。マルチメータとパーソナルコンピュータとの間のデータ転送速度の制限が理由で、光学信号は、３０秒毎に収集されて積分される。
【００３６】
ＬＥＤの強度とスペクトル、検出器のスペクトル応答、照明素子と各光収集素子の相対的な光スループット、および検出システムの暗電流（すなわち光源がオフであるときの検出システムの電流）の変動を補正するために、校正アルゴリズムが使用される。したがって、こうして得られた反射率信号の大きさは、素子、検出器、およびランプのタイプの各セットで唯一である公倍数因子だけ、その真の値と異なる。
【００３７】
図２の装置は、単一の光学ヘッドを有しており、この装置は、その間で光学測定がなされている規定の温度プログラムを提供することができる。本発明の方法を実行するために、この装置の光学ヘッドは、組織（例えばヒトの皮膚）に、その第１の領域で接触することになる。光学測定がなされている間に、第１の規定の温度プログラムが実行される。装置が組織の第２の領域に接触することが可能となるようにアームが動かされ、そこで、光学測定がなされている間に、第２の規定の温度プログラムが実行される。言い換えると、２つの領域は順々に接触され、２つの光学測定が順々になされる。
【００３８】
図３は、２つの光学ヘッドを有する装置を例示しており、各々の光学ヘッドは、光学測定がなされている間に規定の温度プログラムを提供することができる。この装置の２つの光学ヘッドは、共通のブラケット（図示せず）に装着される。２つの光学ヘッドは、前述した単一光学ヘッドを有する装置と同じ方式で、被検者の前腕の皮膚に当てられる。光学ヘッドを前腕と接触させ続けるために、一定の力のバネが使用される。加えられるバネの力は、通常、２００グラムであるが、力の正確な大きさは本発明の操作に対して重要ではない。
【００３９】
ここで図３を参照すると、装置１００は、身体部分１０２上の２つの検査領域１０４、１０６で、身体部分１０２と接触させられることが可能である。本装置は、２つの光学ヘッドを有し、２つの光学ヘッドが、今度は温度が制御されることが可能なアルミニウムのディスク１０８、１１０、および熱電冷却／加熱素子１１２，１１４を有する。各々のヘッドの各々のディスク１０８、１１０の温度は、熱電冷却／加熱素子１１２，１１４によって制御される。熱電冷却／加熱素子１１２，１１４（Ｍｏｄｅｌ  ＳＰ１５０７−０１ＡＣ、Ｍａｒｌｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）および制御器／電源ユニット１１６、１１８（Ｍａｒｌｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＳＥ−５０００−０２）は、温度制御器１１６、１１８からの電力入力を通じて、皮膚と接触して配置されたディスク１０８、１１０の温度を制御する。熱電対（またはサーミスタ）１２０、１２２は、各アルミニウムディスク１０８、１１０の温度を感知し、特定のディスクに結合された温度制御器にフィードバックを供給する機能を有する。
【００４０】
光学ヘッドはまた、照明用ファイバ１２４、１２６も有する。皮膚から放射された光は、ファイバグループ１２８、１３０によって収集され、第１の領域から集められた信号を増幅するための電子装置をやはり含む検出器１３２、および第２の領域から集められた信号を増幅するための電子装置をやはり含む検出器１３４に供給される。光源電子装置１４０は、第１の領域と接触している光学ヘッドの光源を動作させるための電力を供給する。同じ方式で、光源電子装置１４２が、第２の領域と接触している光学ヘッドの光源を動作させるための電力を供給する。マイクロプロセッサ／コンピュータ１５０は、ケーブル／コネクタ１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、および１６２を通じて、温度制御器１１６、１１８、光源電子装置１４０、１４２、および信号増幅電子装置１３２、１３４を制御する。本装置が組織と接触することになるとき、２つの光学ヘッドが、２つの領域で同時に組織に接触する。２つの温度プログラムおよびそれらに伴う測定は、同時に実行されることが可能である。
【００４１】
こうして、本発明の方法は、形態的に類似しているがオーバーラップせず、好ましくは隣接する２つの領域で、光学信号が収集され、そのときの各領域の温度が、温度プログラムによって維持もしくは変更される方法として特徴付けることが可能である。得られた光学信号から導き出された測定値は、（糖尿病の疾病状態といった）疾病状態を予測するのに使用することが可能なアルゴリズム、または血中グルコースレベルといった体内の物質の濃度を判定するのに使用することが可能なアルゴリズムに挿入される。
【００４２】
光学測定装置が、皮膚もしくは他の組織と接触することになるとき、光学信号に関していくつかの現象が観察される。皮膚のケースで、皮膚と接触した光学測定装置によって光が皮膚に導入され、かつ皮膚から伝送されるまたは反射される光の強度が測定されるとき、測定される光学信号が、経時的に規定の経過をたどることが見出された。最初に、約１秒から約３０秒の時間的期間にわたって、信号に急峻な変化が観察される。この変化は、時間に応じる反射率の減少として明確化される。この減少は信号変化の最大成分である。減少の大きさは、光学測定装置の幾何学形状、皮膚に加えられる圧力、および個々の皮膚の性質で変わる。時間に応じる光学信号の変化は、皮膚、特に角質層の整合性、測定装置の形状に帰する可能性がある。
【００４３】
２番目に、反射光または散乱光の減少が時間に応じて現れる。この減少は、さらに長い時間的期間、数分間以上に延びる時間にわたって生じ、初期の減少よりもなだらかな勾配を示す。皮膚のグルコース濃度の増大は、散乱測定における反射信号の減少につながる。グルコース濃度の増大はまた、皮膚の散乱係数の低下にもつながる。散乱係数の変化は、グルコースのｍＭ当たり１×１０−４と見積もられる。装置の初期相互作用または組織の機械的圧縮に起因する光学信号の変化は、グルコース濃度の増大の影響と同じ方向であるが、グルコース濃度の変化に帰することが可能な増大よりも少なくとも１０倍大きい。
【００４４】
３番目に、測定装置の温度と皮膚の温度の間の差異が、経時的に光学信号のドリフトを引き起こす。もしも測定装置が皮膚の温度よりも高い温度であるならば、装置から皮膚へと熱が流れ、それによって皮膚の温度の上昇につながり、したがって、１９９９年１０月１５日出願の米国特許出願番号第０９／４１９，４６１号に述べられているように、散乱係数と反射光強度の増大につながるであろう。他方で、もしも測定装置が皮膚の温度よりも低い温度であるならば、熱は皮膚から装置へと流れるであろう。この熱の流れは一時的な皮膚の温度の低下、散乱係数の低下、および付随する反射光強度の低下につながるであろう。
【００４５】
最後に、時間に応じる組織の表面と下部表面の構造の変化が、やはり光学信号に影響を与える。その結果、動静脈シャントの開閉、間質液の移動などが、測定光学信号の緩やかな変化につながるであろう。
【００４６】
本発明の方法は、皮膚の血管床の制御された温度変化と一緒になった光学測定を提供し、それにより、微小血管の不具合および皮膚構造の違いの追跡を可能にする。この追跡は、毛細管ビデオ顕微鏡法のように、前腕の反対側の冷却または４４℃への加温される可能性があるといった、被検者に不自由をかけることなく達成される。本発明の方法はまた、測定の間の着座および起立といった、物理的な動作の必要性も除外することが可能である。
【００４７】
温度プログラミングに伴う２領域測定は、測定中のプローブと皮膚の間の相互作用から結果的に生じる光学信号の自然発生的な変化（ドリフト）を補正する。
【００４８】
本発明で必要とされる光学測定は、拡散反射率または空間分解された拡散反射率である可能性がある。光ビームによって調べられる容積にわたって温度が制御され、かつ変えられることが可能な薄い身体部分に対して、光学装置が適用されるとき、透過測定は、本発明の方法で使用されることが可能である。耳たぶまたは指の間の皮膜は、透過測定の可能性のある部位である。
【００４９】
本発明の一態様は、被検者の疾病状態、例えば糖尿病の状態の判定である。数学関数は、組織（例えば皮膚）の２つの領域で光学信号から導き出され、各々の領域で、温度プログラムによって温度が制御される。温度プログラムは、一定の温度値、降下する温度値のセット、上昇する温度値のセット、または所定の時間的期間にわたって上昇と降下をする温度値のセットを指定することが可能である。そのような関数の１つは、次の式（２）によって表わされ、
【数２】
2004531311.tif 000004
ここで、
ＲＡ１Ｔ１は皮膚の第１の領域で温度Ｔ１で測定された光の強度を表わし、
ＲＡ１Ｔ２は皮膚の同じ第１の領域で温度Ｔ２で測定された光の強度を表わし、
ＲＡ２Ｔ３は皮膚の第２の領域で温度Ｔ３で測定された光の強度を表わし、
ＲＡ２Ｔ４は皮膚の同じ第２の領域で温度Ｔ４で測定された光の強度を表わす。
【００５０】
Ｔ１とＴ２は、第１の温度プログラムの限界を表わす。Ｔ３とＴ４は、第２の温度プログラムの限界を表わす。第１の領域の温度プログラムは、第２の領域の温度プログラムと異なるべきである。そうでなければ、これらの測定は単なる繰り返しである。
【００５１】
複数のサンプリング距離および複数の波長と、被検者のセット（すなわち校正用セット）の各々の判っている疾病状態、例えば糖尿病および非糖尿病とで判定されて導き出された関数（群）ｆ（ＲＡ１Ｔ１，ＲＡ１Ｔ２，ＲＡ２Ｔ３，ＲＡ２Ｔ４）は、判別関数Ｄを生じるように処理されることが可能である。判別関数は、パターン識別の技術で使用される。例えばＤｕｄａとＨａｒｔの「Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｅｎｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９７３年）、１７〜２０頁および１３０〜１３８頁を参照されたい。それらの頁は、本明細書に参照によって組み込まれる。判別関数は、対象を分類するための、このケースでは糖尿病の被検者と非糖尿病の被検者をそれらのそれぞれの部類に配置するための決定基準である。被検者は、Ｄ＞０である場合に糖尿病であると類別され、Ｄ＜０の場合に非糖尿病であると類別される。本明細書で使用するとき、対象を分類するための決定基準を、「部類セレクタ」と称する。
【００５２】
もちろん、校正用セットについて光学測定を利用するために、真の疾病状態が知られるべきである。通常では、Ｄは、ｆ（ＲＡ１Ｔ１，ＲＡ１Ｔ２，ＲＡ２Ｔ３，ＲＡ２Ｔ４）のタイプの複数の関数を含むクォッドラントの表現である。
【００５３】
判別関数の範例は、次の形式のクォッドラント表現であり、
【数３】
2004531311.tif 000005
ここで、
【数４】
2004531311.tif 000006
ａｉｊ、ａｉ、およびａ０は、校正用セットから決定される定数であり、下付き文字ｉまたはｊは、波長とサンプリング距離の特定の組み合わせに対する指数である。数Ｋは、判別関数に使用される個々の波長とサンプリング距離との組み合わせの合計数を制限する。同様の分類を達成するために、当業者は、他の形式の判別関数を導き出すことおよび使用すること、あるいはニューラルネットワークを使用することが可能である。当業者は、上述した２種類分類が、多種類分類のうちの単なる特定のケースであること、および多種類の状況のための判別関数を生じることが可能であることを認識するであろう。
【００５４】
被検者の糖尿病の状態はＳｉで表わされ、ここで
糖尿病の被検者については、Ｓｉ＝＋１
非糖尿病の被検者については、Ｓｉ＝−１
である。
【００５５】
関数Ｄの値が、各々の被検者ｉについて算出され、Ｄｉとして表わされることは可能である。ＤｉとＳｉが同じ符号を有する場合、被検者は合致していると類別される（すなわち被検者は正しく分類されている）。ＤｉとＳｉが異なる符号を有する場合、被検者は合致していないと類別される（すなわち被検者は正しく分類されていない）。各々の部類で被検者の数（合致または非合致）が判定される。
【００５６】
校正用（トレーニング用）セットの二次関数Ｄの係数は、予測セットのための関数Ｄｉの値を算出するのに使用される。予測セットの所定の被検者に関して算出されたＤｉの値が、正（Ｄｉ＞０）であるならば、被検者は糖尿病であると類別される。予測セットの所定の被検者に関して算出されたＤｉの値が、負（Ｄｉ＜０）であるならば、被検者は非糖尿病であると類別される。その後、表１に示したタイプの２×２予測マトリックスが、各々の領域で試験された各々の実験条件（例えば初期温度、最終温度、および冷却速度）について確立される。糖尿病であると識別された真の糖尿病被検者の数は、「ａ」で示され、非糖尿病であると識別された真の非糖尿病被検者の数は、「ｄ」で示され、非糖尿病であると識別された糖尿病被検者（誤りの陰性）の数は、「ｃ」で示され、糖尿病であると識別された非糖尿病被検者（誤りの陽性の分類）の数は、「ｂ」で示される。合致した被検者（ａとｄ）の数は、糖尿病および非糖尿病の合致を表わす対角線に沿って配置される。合致しなかったの被検者（ｂとｃ）の数は、表１に示したように、他方の対角線に沿って配置される。上述した分類法は、被検者で糖尿病をスクリーニングするのに使用されることが可能である。
【表１】
2004531311.tif 000007
【００５７】
糖尿病と非糖尿病の被検者の区別の質は、感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）によって判定される。「感度」という用語は、真に陽性の個体を識別する検査の性能を称する。感度の指標は、試験対象の方法によって陽性と識別された被検者の数を、基準方法によって判定された（すなわち真の状態）真の陽性のサンプルの合計数で除した比率である。「特異度」という用語は、真に陰性の個体を識別する検査の性能を称する。特異度の指標は、試験対象の方法によって陰性と識別された被検者の数を、基準方法によって判定された真の陰性の被検者の合計数で除した比率である。「陽性予測値」すなわち「ＰＰＶ」という表現は、与えられた陽性の試験結果が真に陽性である確率である。それは、試験対象の方法によって陽性と識別された真に陽性の被検者の数を、試験対象の方法（本発明の光学的方法）によって判定された陽性の被検者の合計数で除した比率である。「陰性予測値」すなわち「ＮＰＶ」という表現は、与えられた陰性の試験結果が真に陰性である確率である。それは、試験対象の方法によって識別された真に陰性の被検者の数を、試験対象の方法によって判定された陰性の被検者の合計数で除した比率である。「ｐ値」という表現は、χ２テストを使用して、２つの部分的にオーバーラップする母集団を分離する性能に関するパラメータである。ｐの値が小さくなるほど、２つの母集団間の分離が優れたものになる。
【００５８】
方法の性能パラメータ、すなわち感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）は、母集団の数ａ、ｂ、ｃ、およびｄから算出され、ここで
感度＝ａ／（ａ＋ｃ）、
特異度＝ｄ／（ｄ＋ｂ）、
陽性予測値（ＰＰＶ）＝ａ／（ａ＋ｂ）、および
陰性予測値（ＮＰＶ）＝ｄ／（ｃ＋ｄ）
である。
【００５９】
本発明の方法の別の適切な用途は、ヒト組織中の分析物、例えばグルコースの濃度の非侵襲の判定のための方法である。この方法は、２つの領域で皮膚を光学ヘッドと接触させるステップを含み、これらの領域は、形態的に類似しているがオーバーラップせず、これらの領域は、異なる温度プログラムにかけられる。
【００６０】
例えば２つの領域の光学測定値の差異を使用する直線回帰の関係式が、各被検者について導き出されることで、組織中のグルコース濃度を、第１と第２の領域でこれらの領域が異なる温度プログラムにかけられている間に観察された光学信号と関係付ける校正用関係式が発生する。分析物、例えばグルコースの濃度は、以下のような式から決定することが可能であり、
【数５】
2004531311.tif 000008
ここで［Ｇ］は、分析物（例えばグルコース）の濃度を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，ｔ１，Ａ１）は、λｉ、ｒｊ、ｔ１、Ａ１における反射光の量を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，ｔ１，Ａ２）は、λｉ、ｒｊ、ｔ１、Ａ２における反射光の量を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，ｔ２，Ａ１）は、λｉ、ｒｊ、ｔ２、Ａ１における反射光の量を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，ｔ２，Ａ２）は、λｉ、ｒｊ、ｔ２、Ａ２における反射光の量を表わし、λｉは光の波長を表わし、ｒｊはサンプリング距離を表わし、ｔ１は、光学装置と組織、例えば皮膚の接触時点から経過した第１の時間点を表わし、ｔ２は、光学装置と組織、例えば皮膚の接触時点から経過した第２の時間点を表わし、Ａ１は第１の領域に関し、Ａ２は第２の領域に関する。量ｂ０、ｃｉｊ、ｄｉｊは、校正によって決定される一定の係数である。
【００６１】
温度プログラムおよび光学ヘッドを組織に当てている間の時間経過が、皮膚の温度を決定するので、式（５）は実際には、式（６）によって示されるように、各々の測定領域の温度の関数として分析物の濃度値を表わしており、
【数６】
2004531311.tif 000009
ここで［Ｇ］は、分析物（例えばグルコース）の濃度を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，Ｔ１，Ａ１）は、λｉ、ｒｊ、Ｔ１、Ａ１における反射光の量を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，Ｔ２，Ａ２）は、λｉ、ｒｊ、Ｔ２、Ａ２における反射光の量を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，Ｔ３，Ａ１）は、λｉ、ｒｊ、Ｔ３、Ａ１における反射光の量を表わし、Ｒ（λｉ，ｒｊ，Ｔ４，Ａ２）は、λｉ、ｒｊ、Ｔ４、Ａ２における反射光の量を表わし、λｉは光の波長を表わし、ｒｊはサンプリング距離を表わし、Ｔ１は時間ｔ１の第１の領域の温度を表わし、Ｔ２は時間ｔ２の第１の領域の温度を表わし、Ｔ３は時間ｔ１の第２の領域の温度を表わし、Ｔ４は時間ｔ２の第２の領域の温度を表わす。温度プログラムの他の範例が、当業者によって開発され、本発明の範囲と精神から逸脱することなく、分析物の濃度を表わすために式（５）と（６）に類似した式が展開されることは可能である。第１の領域に適用される温度プログラムは、第２の領域に適用される温度プログラムと異なるべきである。量ｂ０、ｃｉｊ、ｄｉｊは、校正によって決定される一定の係数である。
【００６２】
本発明の方法は、約０℃から約４５℃の温度範囲にわたって使用されることが可能である。好ましい温度範囲は、約１０℃から約４２℃であり、さらに好ましい温度範囲は、約２０℃から約４０℃である。概して、この温度範囲は、組織に対して温度に関係したいかなる傷害も生じないで、あるいは被検者に対するいかなる不快感も与えずに、組織中の光浸透深さの検出可能な変化を供給するのに充分である。
【００６３】
本発明の実施形態の１つは、糖尿病および糖尿病の合併症の診断時に、皮膚の循環系の温度依存性と皮膚の構造パラメータの温度依存性との両方を含む。皮膚の境界を横切るヒト皮膚の光学特性の測定は、皮膚の様々な層の不均一性によって悪影響を受ける。毛細管内の血液中のホルモン、薬剤、および代謝物質は、測定される光学信号の変化に寄与する。光学測定装置と皮膚の相互作用は、皮膚の灌流の状態に応じて様々な光学的影響を有する可能性がある。したがって、毛細管中に高い血液含有量を有して高度に灌流された皮膚は、毛細管中に低い血液含有量を有する軽度に還流された皮膚と異なる方式で、装置と皮膚の相互作用および装置と皮膚との間の温度平衡によって影響されるであろう。これらの影響は先行技術で記述されなかった。本発明の様々な実施形態は、これらの影響に対処し、光学信号に対するそれらの寄与を補償する。そのような補償は、さらに優れた糖尿病状態の評価、および例えばヒト皮膚といったヒト組織中のグルコースのような分析物の濃度の判定につながるであろう。
【００６４】
先行技術で開示された非侵襲性の光学測定は、身体部分の表面上の単一の領域で光を照明および収集することを含む。複数の測定領域にわたる信号の空間的平均化でいくつかの試みが、ＬＤＦに使用され、かつビリルビンの判定に適用される。空間的平均化のケースでは、身体部分の表面上のいくつかの領域で測定が繰り返され、各々の領域で光学パラメータが判定され、光学パラメータの平均値が算出される。場合によっては、身体部分の表面上のいくつかの領域で信号が測定され、平均化され、個々の測定信号の平均から分析物の濃度が算出されることも可能である。複数の領域を使用することは事実上、組織の異質性および組織中の分析物の分布を平均化する。しかしながら、複数の領域の測定では、温度が制御されないか、または温度プログラムに従って温度が変えられないかのいずれかである。信号の空間的平均化を使用する当該技術の装置の範例は、ＢｉｌｉＣｈｅｃｋ（登録商標）の商標を有してＳｐｅｃｔＲＸ  Ｉｎｃ，（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ  Ｇｅｏｒｇｉａ）によって製造されているビリルビン測定装置である。空間的平均化を使用するまた別の市販入手可能な装置は、Ｐｅｒｉｍｉｄ  ＡＢ（Ｊａｒｆａｌｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって製造されている、Ｐｅｒｉ  Ｆｌｕｘ４０４１測定装置である。先行技術の装置はいずれも、複数の検出領域で規定の温度プログラムの条件下で光学信号の測定を使用することを開示していない。
【００６５】
先行技術は、光学測定装置と皮膚の間の相互作用の影響に関して述べていない。先行技術はまた、試験取付け具もしくは身体部分ホルダと身体部分の間の相互作用が、測定される光学信号に与える影響、およびそれによって分析物に関する判定された濃度値に与える影響についても述べていない。
【００６６】
本発明は、例えば身体部分のような生物学的サンプルの少なくとも１つの臨床的診断パラメータを、非侵襲で測定するための方法と装置を提供する。パラメータは、例えば、疾病状態の存在、疾病状態の進行といったものから選択されることが可能である。
【００６７】
本発明は、以下の影響、すなわち
（ａ）光学測定装置と組織の間の相互作用の影響、
（ｂ）身体部分と身体部分のホルダの間の相互作用、すなわち組織の機械的圧縮が測定される光学信号に与える影響、
（ｃ）身体部分と測定装置の間の熱平衡が皮膚内の光の伝播および測定される光学信号に与える影響、および
（ｄ）組織の表面および下部表面の構造的差異が測定される光学信号に与える影響、
を補償もしくは軽減する方法を提供することによって、先行技術の欠陥を解決する。
【００６８】
米国特許第５，０５７，６９５号、第５，５５１，４２２号、第５，６７６，１４３号、第５，４９２，１１８号、第５，４１９，３２１号、第５，６３２，２７３号、第５，５１３，６４２号、および第５，９３５，０６２号は、皮膚上の複数の領域で、各々の領域で温度を独立して変えながら光学信号測定することに関して述べていない。当該技術で知られている他の方法は、頭部、太腿部、または太い腕の筋肉といった大きな身体の塊で動作する。先行技術の方法でサンプリングされる皮膚の容積は、これらの大きな塊にわたって、効果的な温度制御または効果的な温度変更を可能にするには大き過ぎる。
【００６９】
本発明の方法は、レーザドップラー流量測定単独に利点を提供するが、その理由は、レーザドップラー流量測定が、皮膚の上部２００ミクロンの皮膚血流量を扱うからである。レーザドップラー流量測定は、いかなる構造パラメータもしくはスペクトルの影響の原因にもならないが、その理由は、レーザドップラー流量測定が、単一波長でドップラー変移を測定するに過ぎないからである。
【００７０】
本発明の方法を使用して診断することが可能な疾病状態には、限定はされないが、糖尿病の状態、末梢血管の疾病、皮膚疾病状態、および腫瘍性疾病状態が含まれる。
【００７１】
本発明の方法は、光が組織の境界に導入され、かつ再放射された光の強度が、同じかもしくは別の組織境界を横切って測定され、その間で同時に組織中の光の浸透深さの変化に影響を与えるように温度が変更され得る、いかなる組織の表面でも使用されることが可能である。したがって、温度制御された内視鏡プローブが、食道の表面あるいは子宮頸部の表面の障害、潰瘍を診断するのに使用されることが可能である。
【００７２】
例
以下の、限定されない例は、本発明をさらに具体的に示す。
例１
図２に示したタイプの装置を作製した。この装置は、所定の時間に皮膚表面上の単一の領域で、光学測定を実施することができる。したがってこの装置は、形態的に類似して隣接し、実質的にオーバーラップしない皮膚上の２つの領域で皮膚表面に２回適用されることが必要であった。
【００７３】
ＬＥＤの波長および各ＬＥＤを変調した周波数は、表２に示される。
【表２】
2004531311.tif 000010
【００７４】
各光収集素子４６、４８、５０、および５２の中心から照明素子３２の中心までの距離が、この装置のサンプリング距離ｒ１、ｒ３、ｒ４、およびｒ５を規定した。それらは表３に記述されている。
【表３】
2004531311.tif 000011
【００７５】
例２
例１で説明した装置をこの例で使用した。プログラムした温度変更および光学測定が、図１に例示したような前腕の表面上の２つの領域の各々で実行された。装置１０の身体とのインターフェースモジュール１４が、クレードル（図示せず）上に装着され、クレードルが、今度は標準的な臨床用リクライニングチェア（図示せず）の左のアーム上に装着された。被検者の前腕がクレードル上に置かれるように、被検者はチェアに腰掛けた。身体とのインターフェースモジュール１４内に配置された光学装置のヘッドが、被検者の前腕の背面側に向かって押し当てられ、光学装置のヘッドが皮膚に接触した時間からデータが収集された。各々の領域が異なる温度プログラムにかけられている間に、データが２つの領域で順々に収集された。２つの領域からのデータは、校正関係式を作成するために使用された。皮膚の一方の領域で、温度は３０秒間、３４℃に維持された。その後、温度は、毎分４℃の速度で２２℃に下げられた。４分間にわたって５秒毎に光学読み取り値が収集された。前腕の表面上の第２の領域は、４．５分間、３４℃に維持された。４分間にわたって５秒毎に光学読み取り値が収集された。
【００７６】
光学データは、２つの部類、すなわち糖尿病の部類と非糖尿病の部類とに分割された。被検者の疾病状態を光学信号と関係付ける２×２表が作成された。被検者の疾病状態は、被検者が前もって糖尿病または非糖尿病のいずれかに判定された基準の方法によって判定された。４人の糖尿病と４人の非糖尿病が６回試験されて、４８のデータポイントが作成され、それらは校正関係式を作成するために使用された。この校正関係式は、新たなグループである予測グループの一部となる被検者の糖尿病状態を予測するのに使用された。このグループは、６人の糖尿病と６人の非糖尿病を有した。予測グループの各メンバーは２回試験された。糖尿病状態の１２０秒の予測を表４に示す。
【表４】
2004531311.tif 000012
【００７７】
様々な温度の組み合わせで、感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）によって判定したときの糖尿病被検者と非糖尿病被検者の間の区別の質は、表５に示される。
【表５】
2004531311.tif 000013
【００７８】
表５に例示した温度プログラムは、２つの領域の温度差に応じて、８５％から１００％の感度、および７５％から９２％の特異度で、糖尿病を予測するのに使用されることが可能であった。ＰＰＶは８０％よりも高く、ＮＰＶは８５％よりも高かった。
【００７９】
例３
例２で説明した方法がこの例で繰り返された。この例では、前腕の表面上の一方の領域が、３０秒間、３８℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分５．３３℃の速度で２２℃の温度に下げられた。４分間にわたって５秒毎に光学読み取り値が収集された。前腕の表面上の第２の領域、は３０秒間、２２℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分５．３３℃の速度で３８℃の温度に上げられた。４分間にわたって５秒毎に光学読み取り値が収集された。
【００８０】
光学データは、２つの部類、すなわち糖尿病の部類と非糖尿病の部類とに分割された。被検者の疾病状態を光学信号と関係付ける２×２表が作成された。被検者の疾病状態は、被検者が前もって糖尿病または非糖尿病のいずれかに判定された基準の方法によって判定された。４人の糖尿病と４人の非糖尿病が、６回試験されて４８のデータポイントが作成され、それらは校正関係式を作成するために使用された。この校正関係式は、新たなグループである予測グループの一部となる被検者の糖尿病状態を予測するのに使用された。このグループは、６人の糖尿病と６人の非糖尿病を有した。予測グループの各メンバーは２回試験された。糖尿病状態の１２０秒の予測を表６に示す。
【表６】
2004531311.tif 000014
【００８１】
やはり、２つの領域の様々な温度の組み合わせで、感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）によって判定したときの糖尿病被検者と非糖尿病被検者の間の区別の質は表７に示される。
【表７】
2004531311.tif 000015
【００８２】
表７の温度プログラムは、２つの領域の温度差に応じて、７３％から９２％の感度、および９０％から１００％の特異度で糖尿病を予測するのに使用されることが可能であった。ＰＰＶは９０％よりも高く、ＮＰＶは７７％よりも高かった。
【００８３】
例４
例２で説明した方法がこの例で繰り返された。この例では、前腕の表面上の一方の領域が、３０秒間、３０℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分２．６７℃の速度で２２℃の温度に下げられた。最長で４分間にわたって５秒毎に光学読み取り値が収集された。前腕の表面上の第２の領域は、３０秒間、３０℃の温度に維持された。その後、この領域の温度は、毎分２．６７℃の速度で３８℃の温度に上げられた。最長で４分間にわたって５秒毎に光学読み取り値が収集された。
【００８４】
光学データは、２つの部類、すなわち糖尿病の部類と非糖尿病の部類とに分割された。被検者の疾病状態を光学信号と関係付ける２×２表が作成された。被検者の疾病状態は、被検者が前もって糖尿病または非糖尿病のいずれかに判定された基準の方法によって判定された。４人の糖尿病と４人の非糖尿病が、６回試験されて４８のデータポイントが作成され、それらは校正関係式を作成するために使用された。この校正関係式は、新たなグループである予測グループの一部となる被検者の糖尿病状態を予測するのに使用された。このグループは、６人の糖尿病と６人の非糖尿病を有した。予測グループの各メンバーは２回試験された。糖尿病状態の１２０秒の予測を表８に示す。
【表８】
2004531311.tif 000016
【００８５】
２つの領域の様々な温度の組み合わせで、感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）によって判定したときの糖尿病被検者と非糖尿病被検者の間の区別の質が評価された。その結果は表９に示される。
【表９】
2004531311.tif 000017
【００８６】
表９の温度プログラムは、２つの領域の温度差に応じて、７５％から１００％の感度、および８３％から１００％の特異度で糖尿病を予測するのに使用されることが可能であった。ＰＰＶは８５％よりも高く、ＮＰＶは８０％よりも高かった。
【００８７】
例５
例１で説明したものと類似した装置を使用した。この装置は、図４に具体的に示される。図４に示した装置は、以下の変更点を除いて図２に示した装置と同様である。レンズアセンブリ３４（図２参照）が、Ｆｉｂｅｒｇｕｉｄｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによって製造された４本１束のファイバ束２００で置き換えられた。ファイバ束２００には、参照符号２０２、２０４、２０６、２０８で示される４本のファイバが含まれた。４本のファイバ２０２、２０４、２０６、２０８の各々は、４００マイクロメートルの直径を有し、前に述べた照明素子３２および光収集素子４６、４８、５０、および５２と同じ材料で作製された。ＬＥＤ２０、２２、２４、および２６の各々からの光はＬ端部がフェルール（図示せず）内に束ねられた４本のファイバ２０２、２０４、２０６、２０８の各々にそれぞれ供給され、照明素子３２へ導くビームスプリッタ３６でレンズグループ２１０によって集束された。４本のファイバ４６、４８、５０、および５２からの光をそれぞれ検出するために、クォッドラント検出器６０（図２参照）の代わりに４個の個別のフォトダイオード２１２、２１４、２１６、および２１８が使用された。電子装置と光学装置は、アルミニウム製のブリーフケースに詰められ、ファイバ束４４は、身体とのインターフェースモジュール１４へと向けられた。図４に示した装置では、図２の参照符号と一致する参照符号は、同じ参照符号を使用する図２の部品と一致する図２の部品と同じかまたは実質的に同じ部品を表わす。身体とのインターフェースモジュール１４は、テーブル（図示せず）上に設置した。被検者は、身体とのインターフェースモジュール１４の前のチェアに腰掛け、被検者の腕は、テーブル上に設置されたクレードル（図示せず）の上に置かれた。被検者の前腕がクレードルの上に静止するように、被検者はチェアに腰掛けた。身体とのインターフェースモジュール１４内に配置された光学装置のヘッドが、被検者の前腕の背面に向かって押し当てられ、光学装置のヘッドが皮膚に接触した時間からデータが収集された。温度プログラムは、例４で使用したものと同じであった（第１の領域で３０℃から２２℃へ、および第２の領域で３０℃から３８℃へ）。２つの領域で順々に、データが３分間にわたって収集された。
【００８８】
試験は地方病院で実行され、病院の院内審議会で認可されたプロトコルが使用された。被検者は、試験の前夜に病院に入ることを許可され、２日間閉じ込められた。各々の日に、１０回の非侵襲性試験、および非侵襲性測定と同時に行われる１０回のフィンガースティック測定が実施された。被検者は標準食を与えられ、医師によって定められた糖尿病の投薬療法を使用された。２つの領域から得られたデータは、校正関係式を作成するのに使用された。１つ抜き出しの相互検証法を使用して、予測の標準誤差および係数の相関を評価した。
【００８９】
式（５）と（６）によって各々の被検者に関して、光学測定値の微分を使用する直線回帰の関係式を導き出すことができる。この例では、使用した測定値は、光学ヘッドが皮膚の一領域に最初に接触して３０秒後と１８０秒後にとられた。
【００９０】
データの概要は表１０に示されている。この表で、１つ抜き出しの相互検証法を使用して、２乗平均平方根で算出された予測誤差である予測の標準誤差は、「ＳＥＰ」である。１つ抜き出しの相互検証法は、本明細書に参照によって組み込まれる、Ｗｕらの「Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ａｎｄ  Ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第２８７巻、２８４〜２９３頁に述べられている。相互検証予測の相関係数は「ｒ」であり、２日間にわたって非侵襲で判定された２０個のグルコース値の標準偏差は「ＳＤＰ」である。性能指数は、（ＳＥＰ／ＳＤＰ）の値に対する相関係数「ｒ」の比として定義される。性能指数が高いほど相関が良い。
【００９１】
（ＳＥＰ／ＳＤＰ）の値は、校正セットの血中グルコースレベルのある標準偏差に関する予測された血中グルコースレベルの指標である。成功した相互検証は、（ＳＥＰ／ＳＤＰ）比が１．０よりも小さいことを必要とする。この例では、血中グルコースレベルの成功した相互検証に関するカットオフ値は、０．９の（ＳＥＰ／ＳＤＰ）比に設定された。ＳＥＰ、ｒ、およびＳＥＰ／ＳＤＰの値は、表１０にまとめられている。下線付きのＳＥＰ／ＳＤＰは、血中グルコースレベルの成功予測を表わす。
【表１０】
2004531311.tif 000018
【００９２】
「ｒ」の値は、性能指数を算出することによって成功率の判定に含まれることが可能であり、性能指数は、ｒ／（ＳＥＰ／ＳＤＰ）に等しい。成功予測は、０．７０の性能指数のカットオフ値に任意に固定される。この性能指数のカットオフ値は、（ＳＥＰ／ＳＤＰ）が０．９０に等しく、かつｒが０．６３に等しいときの限界と同等である。下線付きの性能指数値は、調査した２０件の糖尿病被検者の血中グルコースレベルのさらに厳密な予測を表わす。このさらに厳密な予測の性能指数のカットオフ値を使用したとき、２０例の被検者のうちの９例が、血中グルコースレベルの成功予測を示した。こうして、この例で述べた単一の光学ヘッドと温度プログラムを使用した順次の方法は、血中グルコースレベルの成功予測につながった。
【００９３】
例６
図３に記載した装置がこの例で使用された。プログラムされた温度変更と光学測定は、図１に例示したように前腕の表面上の２つの領域の各々で実行された。身体とのインターフェースモジュール１４は、テーブル（図示せず）の上に設置された。被検者は、身体とのインターフェースモジュールの前に腰掛け、被検者の腕は、テーブル上に設置されたクレードル（図示せず）の上に置かれた。光学装置の２つのヘッドが、被検者の他方の手によって引き込まれた。その後、光学装置の２つのヘッドが、皮膚に接触した状態に置かれ、ヘッドが皮膚に接触したときからデータが収集された。２つの領域で同時にデータが収集された。各々の領域は、別々の温度プログラムにかけられた。２つの領域から得られたデータは、校正関係式を導き出すために使用された。第１の領域（肘に最も近い領域）の温度プログラムは、３０℃で開始され、その温度に３０秒間保たれた。その後、温度は、毎分２．６７℃の速度で２２℃に下げられた。第２の領域（肘から最も遠い領域）の温度プログラムは、３０℃で開始され、その温度に３０秒間保たれた。その後、温度は、毎分２．６７℃の速度で３８℃に上げられた。データ（４つの波長および４つの距離での反射率）は、２１０秒にわたって収集された。２つの領域における各反射率の自然対数が判定された。ＬｎＲ（λｉ，ｒｊ，ｔ）の値が、フィンガースティック法によって判定された毛細管の血中グルコースレベル値に当てはめられて、各被検者に関する校正関係式を生じた。線形適合に使用される値は、２つの光学ヘッドが皮膚の２つの領域に接触して３０秒後と２１０秒後に測定された。各被検者について４項線形モデルが算出された。データの概要は、表１１に示されている。この例で試験された２０例の被検者のうちの１９例は、表１０にデータが示されている２０例の被検者と異なっていた。表１１の被検者番号４０は、表１０の被検者番号１と同じである。表１１で、１つ抜き出しの相互検証法を使用して、２乗平均平方根で算出された予測誤差である予測の標準誤差は、「ＳＥＰ」である。１つ抜き出しの相互検証法は、本明細書に参照によって組み込まれる、Ｗｕらの「Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ａｎｄ  Ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第２８７巻、２８４〜２９３頁に述べられている。相互検証予測の相関係数は「ｒ」であり、２日間にわたって非侵襲で判定された２０個のグルコース値の標準偏差は「ＳＤＰ」である。例５で定義したように、性能指数は、ｒ／（ＳＥＰ／ＳＤＰ）に等しい。
【表１１】
2004531311.tif 000019
【００９４】
非侵襲性測定の成功率の判定に関して、例５で使用したものと同じ判定基準を使用することが可能である。０．９の（ＳＥＰ／ＳＤＰ）比を使用することで、２０例の被検者から１７例の血中グルコースレベルの成功予測を生じた。成功予測は、下線で表わされている。さらに厳密な性能指数のカットオフ値、すなわち性能指数のカットオフ値０．７を使用することで、２０例の被検者から１３例の血中グルコースレベルの成功予測が達成された。
【００９５】
当業者にとって、本発明の範囲と精神から逸脱することなく、本発明の様々な修正および変形は明白であり、本発明が、本明細書に述べた具体的説明のための実施形態に不当に限定されるものでないことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】ヒトの前腕上で測定領域を例示する図である。
【図２】本発明で使用するのに適した装置を例示する概略図である。この装置は、１つの光学ヘッドを使用し、順次の測定に適している。身体部分に接触する装置部分が断面で示されている。
【図３】本発明で使用するのに適した装置を例示する概略図である。この装置は、２つの光学ヘッドを使用し、同時の測定に適している。身体部分に接触する装置部分が、断面で示されている。
【図４】本発明で使用するのに適した装置を例示する概略図である。この装置は、１つの光学ヘッドを使用し、順次の測定に適している。身体部分に接触する装置部分が、断面で示されている。図４の装置は図２に示した装置の変形例である。
【図１】
2004531311.tif 000020
【図２】
2004531311.tif 000021
【図３】
2004531311.tif 000022
【図４】
2004531311.tif 000023
【国際公開パンフレット】
2004531311.tif 000024
2004531311.tif 000025
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【国際調査報告】
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