(57)【要約】本発明は、複数の薬剤を送達するための、改善された徐放薬剤送達装置に関し、この装置は、薬剤コア、ユニタリーカップおよび透過性プラグを備える。本発明は、哺乳動物の身体（例えば、目）の内部に薬剤を直接送達する改善された装置および方法に関する。この方法は、哺乳動物の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入することにより、薬剤（これは、局所的または全身的な生理学的または薬理学的に所望の診断効果を得る際に有効である）を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放薬剤送達装置であって、該装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の第一薬剤を含み、該第一薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）少なくとも１個のユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている；
ｃ）透過性プラグであって、該透過性プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする；および
ｄ）少なくとも１種の第二薬剤であって、該第二薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、
装置。
【請求項２】
前記第二薬剤の前記被覆が、前記徐放薬剤送達装置の少なくとも一部の周りにある、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３】
前記第二薬剤が、前記徐放薬剤送達装置の外側の周りで被覆されている、請求項２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項４】
前記第二薬剤の前記被覆が、前記徐放薬剤送達装置の以下の構成要素：ｉ）前記薬剤コア、ｉｉ）前記透過性プラグ、またはｉｉｉ）前記ユニタリーカップのうちの１個の周りにある、請求項２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項５】
前記透過性プラグが、前記第二薬剤を含有する、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項６】
前記ユニタリーカップが、前記第二薬剤を含有する、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項７】
前記ユニタリーカップが、ポリマー、セラミック、ガラスまたは金属から作製される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項８】
前記ユニタリーカップが、さらに、一体化縫合タブを含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項９】
前記一体化縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、該装置を構造体に固着するように、縫合糸が設置できる、請求項８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記第二薬剤が、前記一体化縫合タブの周りで被覆されている、請求項８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記透過性プラグが、ＰＶＡから作製され、そして前記ユニタリーカップが、シリコーンから作製される、請求項８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１２】
前記ユニタリーカップが、さらに、複数の陥凹溝部を含み、該陥凹溝部が、該ユニタリーカップの前記開放上端の少なくとも一部の周りにある、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１３】
前記第一薬剤が、低溶解性薬剤である、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１４】
前記第二薬剤が、抗生物質である、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１５】
前記第一薬剤が、免疫応答調節薬、神経保護薬、コルチコステロイド、アンジオスタティックステロイド、抗寄生虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、アンチセンス化合物、抗血管形成化合物、分化モジュレーター、抗菌薬、抗癌薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１６】
前記薬剤コアが、複数の第一薬剤を含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１７】
さらに、不透過性プラグを含み、該不透過性プラグが、少なくとも１個の通路を備え、該通路が、前記薬剤コアと前記透過性プラグとの間に位置付けられている、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１８】
前記第二薬剤が、前記不透過性プラグの周りで被覆されている、請求項１７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１９】
前記第二薬剤が、前記通路内にある、請求項１７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２０】
徐放薬剤送達装置であって、該装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）少なくとも１個のユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている；
ｃ）透過性プラグであって、該透過性プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする；および
ｄ）少なくとも１種の第二薬剤であって、該第二薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、
装置。
【請求項２１】
前記第二薬剤が、前記徐放薬剤送達装置の少なくとも一部の周りで被覆されている、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２２】
前記第二薬剤の前記被覆が、前記徐放薬剤送達装置の外側の周りにある、請求項２１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２３】
前記第二薬剤の前記被覆が、前記徐放薬剤送達装置の以下の構成要素：ｉ）前記薬剤コア、ｉｉ）前記透過性プラグ、またはｉｉｉ）前記ユニタリーカップのうちの１個の周りにある、請求項２１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２４】
前記透過性プラグが、前記第二薬剤を含有する、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２５】
前記ユニタリーカップが、前記第二薬剤を含有する、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２６】
前記ユニタリーカップが、ポリマー、セラミック、ガラスまたは金属から作製される、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２７】
前記ユニタリーカップが、さらに、一体化縫合タブを含む、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２８】
前記一体化縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、該装置を構造体に固着するように、縫合糸が設置できる、請求項２７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２９】
前記第二薬剤の前記被覆が、前記一体化縫合タブの周りにある、請求項２７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３０】
前記透過性プラグが、ＰＶＡから作製され、そして前記ユニタリーカップが、シリコーンから作製される、請求項２７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３１】
前記第一薬剤が、低溶解性薬剤である、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３２】
前記第二薬剤が、抗生物質である、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３３】
前記第一薬剤が、免疫応答調節薬、神経保護薬、コルチコステロイド、アンジオスタティックステロイド、抗寄生虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、アンチセンス化合物、抗血管形成化合物、分化モジュレーター、抗菌薬、抗癌薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３４】
前記薬剤コアが、複数の第一薬剤を含む、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３５】
さらに、不透過性プラグを含み、該不透過性プラグが、少なくとも１個の通路を備え、該通路が、前記薬剤コアと前記透過性プラグとの間に位置付けられている、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３６】
前記第二薬剤が、前記不透過性プラグの周りで被覆されている、請求項３５に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３７】
前記第二薬剤が、前記通路内にある、請求項３５に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３８】
前記リップが、前記ユニタリーカップの前記開放上端の全体の周りに伸長している、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３９】
前記ユニタリーカップが、該ユニタリーカップの前記開放上端で、複数のリップを含む、請求項２０に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項４０】
制御し持続させた薬剤投与を提供する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物生体の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の第一薬剤を含み、該第一薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）少なくとも１個のユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている；
ｃ）透過性プラグであって、該透過性プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする；および
ｄ）少なくとも１種の第二薬剤であって、該第二薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、
方法。
【請求項４１】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤コアが、複数の第一薬剤を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記挿入工程が、所望位置で前記徐放薬剤送達装置を注入する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
制御し持続させた薬剤投与を提供する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物生体の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）少なくとも１個のユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている；
ｃ）透過性プラグであって、該透過性プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする；および
ｄ）少なくとも１種の第二薬剤であって、該第二薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、
方法。
【請求項４５】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記薬剤コアが、複数の第一薬剤を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記挿入工程が、所望位置で前記徐放薬剤送達装置を注入する工程を包含する、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の身体（例えば、目）の内部に薬剤を直接送達する改善された装置および方法に関する。この方法は、哺乳動物の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入することにより、薬剤（これは、局所的または全身的な生理学的または薬理学的に所望の診断効果を得る際に有効である）を投与する工程を包含する。
【０００２】
（背景）
何年にもわたって、広範囲の病気および疾患の治療を助ける際に、種々の薬剤が開発されている。しかしながら、多くの場合、このような薬剤は、様々な副作用の危険性なしで経口投与または静脈内投与できない。
【０００３】
ＣＭＶ網膜炎は、サイトメガロウイルスの感染により引き起こされる網膜の炎症に特徴がある疾患である。ＣＭＶ網膜炎は、ＨＩＶを保有する人の間で、失明のおそれがある感染の最も一般的な原因の１つである。その症状には、視力の喪失、盲点、および周縁視覚の喪失が挙げられる。ＣＭＶ網膜炎は、治療しないでほっておくと、失明を引き起こし得る。
【０００４】
ＡＩＤＳ患者のＣＭＶ網膜炎を治療する際には、ガンシクロビル（ＧＣＶ）の静脈内投与が有効であるが、骨髄に対する毒性があるために、その有用性が制限されている。この疾患の進行または再発を阻止するためには、継続的なＧＣＶ維持療法が必要であるが、相当数の患者は、維持療法を行ったにもかかわらず、治療中に再発を経験している。さらに、ＧＣＶの全身投与に付随した他のリスクおよび問題がある。
【０００５】
毎週１回または２回、ＧＣＶを硝子体内に注射で投与すると、ＡＩＤＳ患者において、ＣＭＶ網膜炎の一時的な緩解が起こった。ＧＣＶを静脈内注射すると、全身療法よりも高い眼内薬剤濃度が得られ、好中球減少の発生率を減らし得る。しかしながら、ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ網膜炎の現在の治療は、明らかに、最適以下である。ガンシクロビルは、ウイルス抑止性であり、それゆえ、疾患の阻止には、薬剤の維持投与が必要である。
【０００６】
ＧＣＶの静脈内用途およびＧＣＶの硝子体内注射のさらに詳細な説明は、米国特許第５，９０２，５９８号で見られ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。ブドウ膜炎の治療におけるサイクロスポリンＡの全身療法に付随した問題の論述は、米国特許第５，７７３，０１９号および第６，００１，３８６号で見られ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００７】
従って、ＣＭＶ網膜炎のＧＣＶ治療の有利な性質を維持しつつ、その治療に付随した望ましくない生理学的問題をなくすことが強く求められている。薬剤を注射で局所的に送達すると、ＧＣＶの全身毒性をできるだけ少なくし得るものの、繰り返し注射することは、実用的な投与様式ではない。
【０００８】
特定の薬剤から生じるリスクに起因して、研究者は、これらの病気および疾患の治療を助けるためにこのような薬剤を投与するシステムを開発している。薬剤送達制御システムの一般的な論述は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｐａｒｔ  Ｉ），Ｘｕｅ  Ｓｈｅｎ  Ｗｕ，Ｐｈ．Ｄ．３２、３３、４４〜４６、６３、６６および６７ページ（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．，１９９６）で提供されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。このシステムは、大部分は、取り込んだ薬剤の放出速度を遅くして制御するように設計されている。しかしながら、これらのシステムは、本発明が要求している利点を達成できない。
【０００９】
例えば、Ａｒｎｏｌｄの米国特許第４，０１４，３３５号は、種々の眼内挿入物に関し、これらは、長時間にわたって涙液膜に薬剤をゆっくりと放出する堆積物または薬剤レザバとして作用する。これらの挿入物は、可撓性高分子材料（これらは、生体不活性で、非アレルギー性で、涙液に不溶である）の３層積層体として、製作される。これらの装置の治療プログラムを開始するために、これらの眼内挿入物は、目に薬剤を投与するために、眼球の強膜と眼瞼との間の袋小路部に設置される。複数層の積層体システムは、再現可能に製造することが難しく、大規模製造手順で生産することがより困難である。
【００１０】
米国特許第３，４１６，５３０号の装置は、複数の毛細管開口部と共に製造され、これらの開口部は、その装置の外部と内部チャンバ（これは、一般に、高分子膜から規定される）との間を連絡する。この構成の毛細管開口部は、目に特定の薬剤を放出するのに有効ではあるものの、種々のポリマーを使用する営業模製造において、これらの開口部の大きさを制御するのが困難であるので、その装置の製造が相当に複雑となる。
【００１１】
米国特許第３，６１８，６０４号は、このような毛細管開口部を含むデバイスを記述するのではなく、その代わりに高分子膜を通る拡散による薬剤の放出を提供している。この装置は、好ましい実施形態で開示されているように、薬剤を内部チャンバに含有させた密封容器を含む。それにもかかわらず、米国特許第４，０１４，３３５号で記述されているように、このような装置には、ある種の問題（例えば、この容器を形成するために膜の縁部を密封するという困難な作業）が確認されている。それに加えて、これらの装置を製造している間の変形から生じる膜壁に加わる応力および歪みにより、そのレザバが破裂して漏れるおそれがある。
【００１２】
上記システムおよび装置は、特定の生理学的または薬理学的効果を得るために所望の局所または全身レベルで患者を治療する際に有効な薬剤の徐放を提供することを目的にしている。しかしながら、それらの使用には、所望の薬剤放出速度を得るのがしばしば困難であるという事実を含めて、多くの欠点が付随している。
【００１３】
ＣＭＶ網膜炎の治療においては、良好な放出システムに対する必要性が特に重要である。それゆえ、依然として、当該技術分野では、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、患者に薬剤を徐放する改善された装置が必要となっている。
【００１４】
本発明を開発する前に、徐放薬剤送達に付随した問題の多くを改善した薬剤送達装置が開発された。この装置は、米国特許第５，３７８，４７５号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているが、第一被覆（これは、その有効薬剤の通過に事実上不透過性である）および第二被覆（これは、この有効薬剤の通過に透過性である）を含んでいた。この装置では、第一被覆は、その内部コアの少なくとも一部を覆っていた；しかしながら、この内部コアの少なくとも小部分は、第一被覆層では被覆されていない。第二被覆層は、事実上、第一被覆層と内部コアの未被覆部分とを完全に覆う。この内部コアのうち第一被覆層で被覆されていない部分により、薬剤が第二被覆層を通過でき、それにより、制御放出を可能にする。
【００１５】
米国特許第５，３７８，４７５号で記述された装置は、薬剤送達に関連した前述の問題の多くを解決するものの、これらの装置を製造する方法は、一部、問題がある。特に、この内部コアの被覆に適切なポリマーは、しばしば、比較的に柔軟であり、均一なフィルムを製造する際に、技術的な困難が生じ得る。このことは、特に、非球形の本体を縁部（例えば、円筒形状）を被覆しようとするときに当てはまる。このような場合、破裂しない均一な被覆物を得るために、比較的に厚いフィルムを塗布しなければならず、これにより、装置が著しく嵩張る。それゆえ、これらの装置は、その内部コアの末端を密封するのに必要な厚みの結果として、必要以上に大きくなる傾向がある。嵩張ることに加えて、多層の装置は、再現可能に製造することがより困難であり、また、大規模製造手順で生産することが難しい。また、これらの種々の層は、比較的に互いに不適合性の材料から作製され得、被覆がより困難となる。しばしば、このような装置は、手作業で組み立てる必要があり、時間がかかり、入手できる供給品が限られ、また、変動し易くなる。
【００１６】
米国特許第５，９０２，５９８号はまた、小さい装置を製造することに付随した問題の一部の解決法を提示している。米国特許第５，９０２，５９８号の装置は、第三透過性被覆層を含み、これは、事実上、この装置を完全に覆う。第三被覆層は、その装置の構造上の統合性を向上させ、潜在的な漏れを防止するのを助けるのに対して、製造が困難であるので、製造拡大に限界があり得る。例えば、製造時における最外被覆層の一貫した塗布および再現性は、設計上の問題であり得、これには、手作業での組み立て、相当数の組み立て工程、または外部浸漬被覆が必要である。
【００１７】
それに加えて、米国特許第５，９０２，５９８号および第５，３７８，４７５号の装置の最外被覆層用に選択される材料に依存して、薬剤を含む全装置を硬化する必要があり得る。必要な硬化量および使用する薬剤に依存して、一部の用途では、これにより、その活性が低下し得、望ましくない。
【００１８】
米国特許第６，００４，５８２号は、１種またはそれ以上の薬剤を制御して送達する多層浸透圧装置を提供している。この装置は、圧縮コア（これは、第一活性を有する）、半透過性膜（これは、このコアを取り囲む通路を備えている）および腐食性ポリマー被膜（これは、第二活性を有する）を含む。
【００１９】
装置の大きさの問題は、限られた身体構造の空間（例えば、目のような小器官）に移植する装置の設計上、非常に重要である。大きな装置には、移植および取り外しの両方を行うのに、複雑な手術が必要となる。複雑性が増すと、合併症、長期にわたる治癒または回復期間、および潜在的な副作用（例えば、乱視になる可能性の増大）が起こり得る。さらに、均一な被覆を得るのに余分なポリマーが必要となって、その移植片の利用可能な内部容量が減り、それゆえ、送達できる薬剤の量が限定されて、潜在的に、有効性および持続時間の両方が限られる。
【００２０】
移植片を体内（特に、目のような器官）に設置するとき、感染の危険もまた、重要な課題である。移植後の感染は、失明のような合併症を引き起こすおそれがある。
【００２１】
従って、再現可能に製造できかつ市販の技術で製造できる構造上安定な装置を提供することが望まれている。組み合わせ処置（例えば、外科的危険性の直後の感染を処置すること、および所望される長期の徐放薬剤を提供すること）を提供し得る装置を有することがまた、所望される。上記の全ての結果として、依然として、当該技術分野において、特に、眼に使用するための所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、哺乳動物に薬剤を徐放する改善された装置が長い間にわたって切実に必要とされている。
【００２２】
（発明の要旨）
本発明の第一実施形態による徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の第一薬剤を含み、該第一薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、薬剤コア；
ｂ）少なくとも１個のユニタリーカップ（ｕｎｉｔａｒｙ  ｃｕｐ）であって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に事実上不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている、ユニタリーカップ；
ｃ）透過性プラグ（ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｐｌｕｇ）であって、該透過性プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該透過性プラグと相互作用して、該透過性プラグを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアの該薬剤の通過を可能にする、透過性プラグ；および
ｄ）少なくとも１種の第二薬剤であって、該第二薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、第二薬剤。
【００２３】
本発明の他の実施形態によれば、徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、薬剤コア；
ｂ）少なくとも１個のユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に事実上不透過性であり、該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端および該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の少なくとも１個のリップを備えている、ユニタリーカップ；
ｃ）透過性プラグであって、該透過性プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該透過性プラグと相互作用して、該透過性プラグを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアの該薬剤の通過を可能にする、透過性プラグ；および
ｄ）少なくとも１種の第二薬剤であって、該第二薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、第二薬剤。
【００２４】
本発明はまた、制御し持続させた薬剤投与を提供する方法に関し、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物の身体の所望位置に本発明の第一実施形態および第二実施形態の徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明者は、予想外に、複数の薬剤を送達する併用治療を提供するのに使用できる徐放薬剤送達装置を発見し、これは、そのユニタリーカップおよび透過性プラグの設計のために、構造上安定であり、当該技術分野で公知の現在の設計よりも簡単かつ再現可能に製造できる。
【００２６】
好ましい１実施形態では、この装置は、一体化縫合タブを使ってシリコーンから作製した不透過性ユニタリーカップを含み、このユニタリーカップは、薬剤コア（これは、フルオシノロンアセトニドのような薬剤を含有する）用のレザバとして作用する。この縫合タブの近位末端を通る穴により、この装置を固定するために縫合糸を使用できるようになる。このユニタリーカップの開放端は、リップを有し、これは、該カップの開放上端の一部の周りに内向きに伸長している。この薬剤コアの上の陥凹部には、１０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の透過性ポリマー溶液が充填される。このＰＶＡ溶液は、乾燥させることができる。この装置は、１３５〜１４０℃で、６０分間硬化される。このＰＶＡは、この装置の形状および統合性を維持するのに十分に剛性であり、それにより、そのリップがプラグと相互作用してそれを所定位置で保持し、開放上端を閉じるように、透過性プラグを形成する。このカップはリップおよび透過性プラグと一緒になって、この薬剤コアを取り囲んでそれを所定位置で保持するレザバとして、作用する。この装置全体は、抗生物質であるトブラマイシンで被覆される。
【００２７】
本明細書中で使用する「薬剤」との表現は、広義には、有益かつ有用な結果を生じるために装置から送達できる任意の化合物、組成物またはそれらの混合物を含む。
【００２８】
「不透過性」との用語は、周囲の流体およびこの送達装置内に含まれる成分を十分に透過できない材料を意味し、その結果、このような流体および成分が不透過性材料を通って装置に入ったり装置から出ていく移動は、この装置の機能に実質的に悪影響を与えない程度に低い。
【００２９】
「透過性」との用語は、透過または通過できる材料を意味する。透過には、開口部、穴、細孔または交差部を通る通過が含まれる。
【００３０】
「薬剤コア」との用語は、任意の薬剤供給源、薬剤デポー、懸濁液中の薬剤、レザバまたは薬剤マトリックスを意味する。薬剤コアは、所望の診断効果または局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るのに必要な１種またはそれ以上の薬剤を含有する。薬剤コアは、任意の賦形剤、懸濁剤または結合剤を含有する。任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。この薬剤コアは、液状、固形状、分散体中、または当該技術分野で公知の任意の他の形態であり得る。固形用量には、当該技術分野で公知の任意の通常の固形投薬形態（錠剤およびペレットを含めて）が挙げられる。分散体には、当該技術分野で公知の全ての通常の形態（例えば、液状分散体中の液体、液状分散体中の固体）が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用する「通路」との表現は、薬剤を通過させるのに十分なアパーチャ、オリフィスまたはボアを含む。この通路は、機械的な手順（例えば、浸食、レーザーまたは成形）および化学的な手順により、形成できる。
【００３２】
図面を参照すると、同じ参照番号は、数枚の図面にわたって、同じまたは対応する要素を示す。
【００３３】
さて、これらの図面（それらの例は、限定とは解釈されない）に詳細に目を向けると、装置の１実施形態は、図１で示される。図１で示した装置は、一般に、Ｕ形状であるが、このカップは、任意の形状の任意の開放容器またはボウルであり得る。図１は、本発明による薬剤送達装置の断面図である。図１は、薬剤を含有する薬剤コア１を含む不透過性ユニタリーカップ３を含み、カップ３は、リップ４（これは、カップ３の開放上端５の周りで伸長している）および透過性プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。透過性プラグ２は、リップ４が透過性プラグ２と相互作用してその透過性プラグを所定位置で保持しカップ３の開放上端５を閉じるように、薬剤コア１の上部とリップ４の下との間の陥凹部に位置している。
【００３４】
リップ４は、ユニタリーカップ３と同じ不透過性材料であり、カップ３の開放上端５から内向きに突出している。カップ３およびリップ４は、単一ユニタリー設計で形成され、この装置に構造上の統合性を与え、製造および取り扱いを容易にする。リップ４は、使用中にプラグ２を所定位置で保持するように、設計されている。それらは、大きさおよび形状を変えることができる。本発明のリップ４には、こぶ、タブ、リッジ、および任意の他の浮出または突出部材が挙げられる。
【００３５】
透過性プラグ２は、１工程で装置に透過性材料を充填することにより（例えば、ＰＶＡの溶液を注入することにより）、形成できる。透過性プラグ２は、所望の放出速度を達成するために拡散特性を制御するのに使用できる種々の寸法仕様に形成できる。例えば、このカップに充填される透過性材料の量を変えると、この透過性プラグの厚さを変えることができる。単一の製造ラインまたは設備形式を使用可能にする種々の放出速度の移植片には、同じユニタリーカップおよびリップの設計が使用できる。それゆえ、本発明により、異なる放出速度を有する装置にするさらに標準的な製造技術により、簡単に作成できるようになる。
【００３６】
カップ３をリップ４と一緒にして、透過性プラグ２は、薬剤コア１を取り囲みそれを所定位置で保持するレザバとして、作用する。薬剤は、薬剤コア１から、透過性プラグ２を通って拡散し、開放上端５から出ていく。透過性プラグ２は、カップ３と実質的に同じ放射状の広がりを有し、その結果、薬剤カップ中の薬剤の唯一の拡散経路は、側面６の周りではなく、プラグ２からである。このプラグをカップにさらに結合するために、接着剤または他の接着手段が使用できる。
【００３７】
この装置全体は、初期治療を行うか追加薬剤で治療時間を短くするために、追加薬剤７（例えば、抗生物質）で被覆される。この手法は、装置をまず哺乳動物に移植するとき、特に有用であり得る。この抗生物質は、術後感染の危険と戦うのを助ける。例えば、徐放装置を哺乳動物の目に外科的に移植した後に感染すると、合併症（例えば、失明）が起こるおそれがある。本発明の装置の任意の部分（例えば、その透過性プラグ、縫合タブ、ユニタリーカップまたは薬剤コア）は、上記の追加薬剤で被覆できる。本発明の装置または装置の一部を被覆するには、当該技術分野で公知の任意の被覆方法が使用され得る。
【００３８】
複数の薬剤を使用する併用治療は、種々の病気を治療または診断する際に有用であり得る。その治療期間または治療方法は、各薬剤について同じである必要はない。低溶解性薬剤を非常に溶解性の薬剤で被覆することが望まれ得る。
【００３９】
本発明は、さらに、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために哺乳動物を処置する方法に関する。この方法は、この徐放性薬剤送達装置を哺乳動物に投与する工程、および所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効な薬剤を送達させる工程を包含する。本明細書中で使用する「投与する」との用語は、位置付け、挿入、注入、移植、または装置を哺乳動物に曝す任意の他の手段を意味する。投与経路は、種々の要因（これには、応答または処置の種類、試薬の種類、および好ましい投与部位が挙げられる）に依存している。しかしながら、好ましい方法は、この装置を標的器官に挿入することにある。眼科用途では、外科的処置に続いて装置を所定位置に縫合することがさらに好ましい。
【００４０】
図２は、本発明による徐放性薬剤送達装置の中心から下の拡大断面図を示している。図２は、不透過性ユニタリーカップ１０（これは、薬剤を含有する薬剤コア１を含む）を含み、カップ１０は、陥凹溝部１１（これは、カップ１０の開放上端１２の内側の周りにある）および透過性プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。透過性プラグ２は、処置が必要な生物に追加薬剤も送達されるように、その透過性材料内で、追加薬剤を使って形成される。追加薬剤はまた、これらの徐放性薬剤送達装置の他の部分（例えば、縫合タブ）の材料にも入れることができる。透過性プラグ２は、溝部１１が透過性プラグ２と相互作用してそれを所定位置で保持しカップ１０の開放上端１２を閉じるように、位置している。
【００４１】
カップ１０を溝部１１と一緒にして、透過性プラグ２は、薬剤コア１を取り囲みそれを所定位置で保持するレザバとして、作用する。薬剤は、薬剤コア１から、透過性プラグ２を通って拡散し、開放上端１２から出ていく。追加薬剤は、透過性プラグ２から拡散して、開放上端１２を出ていく。透過性プラグ２は、溝部１１と実質的に同じ放射状の広がりを有し、その結果、その唯一の拡散経路は、側面６の周りではなく、プラグ２からである。このプラグをカップにさらに結合するために、接着剤または他の接着手段が使用できる。
【００４２】
図３は、本発明の徐放性薬剤送達装置の他の代表的な実施形態の拡大上面図である。図３の図は、ユニタリーカップの上部であり、これは、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長している複数のリップ１５を含む。透過性プラグ２は、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長しているリップ１５により、所定位置で保持される。
【００４３】
図４は、本発明による薬剤送達装置の拡大断面図である。図４は、不透過性ユニタリーカップ２３（これは、薬剤を含有する薬剤コア１を含む）を含み、カップ２３は、リップ２４、２５（これらは、カップ２３の開放上端２０の周りで内向きに伸長している）および透過性プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。透過性プラグ２は、リップ２４、２５が透過性プラグ２と相互作用してそれを所定位置で保持しカップ２３の開放上端２０を閉じるように、第一リップ２５と第二リップ２４との間の陥凹部に位置している。
【００４４】
カップ２３は、さらに、一体化縫合タブ２１を含み、これは、その近位末端を通る穴２２を備え、この穴を通って、縫合糸は、この装置を、処置が必要な生物の構造に固着するように設置できる。縫合タブは、薬剤でコーティングされ得る。この縫合タブの近位末端は、装着点（すなわち、この縫合糸を装着する点）にある。好ましい装着点は、この縫合タブのうちカップと反対側の末端である。
【００４５】
この装置を縫合する縫合糸の位置およびその構造は、当該技術分野で公知の現在の外科技術を受ける任意の場所（例えば、目の強膜）であり得る。投与位置に依存して、本発明の装置は、所定位置で縫合しなくても良い。
【００４６】
このカップおよび縫合タブを単一ユニタリー設計にすると、この装置の構造上の統合性が得られ、一体化構造体として製造し取り扱うのを容易にする。それに加えて、この縫合タブをカップ上に装着する組立工程をなくすことにより、この単一ユニタリー設計は、この装置の大きさおよび形状の変動を少なくする。
【００４７】
この装置の縫合タブの近位末端に縫合穴２２を設けることにより、外科医は、追加工程なしで、この装置を装着できるようになる。この縫合穴を設けることにより、手術中に針を通しつつ、このタブが摩滅する可能性が少なくなる。ある種の材料（例えば、硬化ポリビニルアルコール）はまた、一旦、この装置を組み立てると、この縫合タブの割れまたは破損を引き起こすことなく、縫合穴を作成することが非常に困難である。
【００４８】
本発明の装置は、複数のリップを含み得る。これらのリップは、図３で図示しているように、同じ垂直面上にあり得るか、または図４で図示しているように、異なる垂直面上にあり得る。この装置はまた、この透過性プラグを所定位置で保持するのに適切な異なる垂直面で、リップの任意の組合せを使って、形成され得る。例えば、単一のリップは、図３のように、このプラグにおけるスナップ留めを容易にするために、上部垂直面（図４の位置２４）で設置され得、複数のリップは、その薬剤コアの上に位置しているカップの周りで、下部垂直面（図４の位置２５）に設置され得る。これらのリップの機能は、この透過性プラグを所定位置で保持して、この装置の構造上の統合性が損なわれるのを防止することにある。
【００４９】
その透過性プラグを所定位置で固定するために陥凹溝部を使用する本発明の装置はまた、上記のように、同じまたは異なる垂直面で、複数の溝部を有し得る。
【００５０】
図５は、本発明の徐放性薬剤送達装置の他の代表的な実施形態の拡大上面図である。図５の図は、ユニタリーカップの上部であり、これは、単一のリップ３０を含む。透過性プラグ２は、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長しているリップ３０により、所定位置で保持される。この単一のリップは、このカップの開放上端の全直径の周りで伸長できるか、または図５で図示しているように、一部分の周りで伸長できる。
【００５１】
図６は、本発明による徐放性薬剤送達装置の中心から下の拡大断面図を示している。図６は、不透過性ユニタリーカップ３５（これは、少なくとも１種の薬剤を含有する薬剤コア１を含む）を含み、カップ３５は、複数の溝部３８、３９（これらは、カップ３５の開放上端４０の内側の周りにある）、不透過性プラグ３６（これは、通路３７を備えている）および透過性プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。通路３７はまた、追加薬剤で充填できる。不透過性プラグ３６は、溝部３９が透過性プラグ３６と相互作用するように位置している。不透過性プラグ２は、溝部３８が透過性プラグ２と相互作用してそれを所定位置で保持しカップ３５の開放上端４０を閉じるように、位置している。これらのプラグを互いにまたはカップとさらに結合するために、接着剤または他の接着手段が使用できる。
【００５２】
図６の実施形態の不透過性プラグは、図示しているように、溝部と相互作用できるか、またはカップと同じ放射状の広がりであり得る。拡大した陥凹溝部は、この不透過性プラグを保持でき、依然として、この透過性プラグのアンカー溝部を提供できる。この不透過性プラグはまた、このようにして、リップを含むユニタリーカップ設計で利用できる。ある種のポリマー（例えば、シリコーン）が弾性であることから、この不透過性プラグを事実上ユニタリーカップの一部として成形することにより、そして錠剤を挿入するのに十分に広く通路を伸展するか通路を通って液状または粉末薬剤コアを充填することにより、達成できる。
【００５３】
本発明の徐放性薬剤送達装置を使用して、種々の方法で、複数の薬剤が送達できる。複数の薬剤は、同じ薬剤コアと組み合わせることができるか、この装置は、複数のレザバを有し得る。例えば、このコアは、薬剤を有する２種の錠剤を単一のレザバに入れることにより、レザバに１種の錠剤を入れて液体を追加薬剤で充填することにより、２種の薬剤を共に錠剤化することにより、レザバに２種の液状薬剤を入れることにより、または薬剤を含有する錠剤を追加薬剤で被覆することにより、得ることができる。これらの例は、限定する意味ではなく、このコアで２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせることは、当該技術分野で現在公知の任意の方法により、達成できる。
【００５４】
本発明の徐放性薬剤送達装置はまた、複数の薬剤を送達するために、本明細書中で記述したように、２種のレザバと共に形成できる。これらのレザバは、並んで、または背中合わせに、設置できる。この装置は、構造上の安定性があり製造が簡単なユニタリー装置として、形成できる。
【００５５】
上記例と組み合わせて、この徐放性薬剤放出装置のユニタリーカップ部分に透過性プラグを接着させるために（例えば、装置の油に多ＲＩ−カップ部分に透過性プラグを接着するために）、種々の方法もまた、使用され得る。これらの方法には、接着剤、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）、または透過性プラグとユニタリーカップとの間の接点で接着性を与える当該技術分野で公知の任意の他の手段を使用することを含む。この封止剤は、塗布方法および塗布位置に依存して、この装置内の薬剤に透過性または不透過性であり得る。この接着剤が有益な薬剤に透過性である場合（例えば、透過性ポリマーの場合）、その薬剤コアの上部に塗布できるか、または透過性プラグに直接塗布できる。接着性を向上させる方法は、その部品が製造される材料に依存して、変わる。
【００５６】
上記接着方法はまた、このユニタリーカップまたは透過性プラグに不透過性プラグを接着するのに利用され得る。例えば、この不透過性プラグの縁部だけに、不透過性接着剤が塗布でき、この接着剤は、縁部だけに存在しているので、上記通路および透過性プラグを通る拡散を妨害することなく、不透過性プラグと装置との間の結合を改善する。この接着剤が有益な薬剤に透過性である場合（例えば、透過性ポリマーの場合）、この不透過性プラグを所定位置に置く前に、その薬剤コアの上部に塗布できるか、または不透過性プラグに直接塗布できる。
【００５７】
本発明の装置には、以下の種類の薬剤を取り込むことができる：麻酔薬および鎮痛薬（例えば、リドカインおよび関連化合物、およびベンゾジアゼパンおよび関連化合物）；抗癌薬（例えば、５−フルオロウラシル、アドリアマイシンおよび関連化合物）；抗真菌薬（例えば、フルコナゾールおよび関連化合物）；抗ウイルス薬（例えば、トリナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩおよびＡＺＴ）；細胞輸送／移動インペンディング剤（例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；抗緑内障薬（例えば、β遮断薬：チモロール、ベタキソロール、アテノロールなど）；降圧薬；消炎剤（例えば、フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン）；免疫応答調節剤（例えば、ムラミルジペプチドおよび関連化合物）；ペプチドおよび（例えば、サイクロスポリン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン関連成長因子、熱ショックタンパク質および関連化合物）；ステロイド化合物（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連化合物）；低溶解性ステロイド（例えば、フルオシノロンアセトニドおよび関連化合物）；無水炭酸阻害剤；診断薬；抗アポトーシス薬；遺伝子治療薬；金属イオン封鎖剤；還元剤（例えば、グルタチオン）；抗浸透薬；アンチセンス化合物；抗増殖薬；抗体抱合体；抗鬱薬；血流賦活薬；抗喘息薬；抗寄生虫薬；非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）；栄養分およびビタミン；酵素阻害剤；酸化防止剤；抗触媒薬；アルドースレダクターゼ阻害剤；細胞保護薬；サイトカイン、サイトカイン阻害剤、およびサイトカイン保護剤；紫外線遮断剤；マスト細胞安定化剤；および抗新生血管薬（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤のような抗血管形成薬）。
【００５８】
このような薬剤の例には、また、以下が挙げられる：神経保護薬（例えば、ニモジピンおよび関連化合物）；抗生物質（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシン）；抗感染薬；抗菌薬（例えば、スルホンアミド、スルホアセトアミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウム）；抗アレルギー薬（例えば、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１ホスフェート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスフェート、プレドニゾロンアセテート、フルオロメタロン、ベタメタゾンおよびトリミノロン）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、エゼリンサリチレート、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨーダインおよびデメカリウムブロマイド）；散瞳薬（例えば、アトロピンサルフェート、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン）；交感神経様作用薬（例えば、エピネフリン）；およびプロドラッグ（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）。上記薬剤に加えて、その内部コアには、哺乳動物における状態を処置、管理、または診断するのに適当な他の薬剤が配置され得、そしてこれらは、本発明の徐放薬剤送達装置を使用して投与され得る。今一度、他の薬剤を確認するために、任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。
【００５９】
本発明を実行する際には、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な形態（すなわち、その遊離塩基、または薬学的に受容可能な塩もしくはエステル）が使用され得る。例えば、薬学的に受容可能な塩には、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
【００６０】
本発明の装置を作製するためには、多数のポリマーが使用できる。唯一の要件は、それらが不活性で非免疫原性であり所望の透過性を有することである。この装置を製作するのに適当であり得る材料には、天然に存在する材料または合成材料であって、体液および体組織に生体適合性でありかつその材料が接触する体液に本質的に不溶性である材料が挙げられる。体液に非常に溶解性で急速に溶解する材料を使用することは、装置の壁が溶解することで薬剤放出の定常性に影響を及ぼすだけでなく装置が長期間にわたって所定位置に留まる性能にも影響を及ぼすので、避けるべきである。
【００６１】
天然に存在する材料または合成材料であって、体液および眼組織に生体適合性でありかつその材料が接触する体液に本質的に不溶性である材料には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ガラス、金属、セラミックス、ポリビニルアセテート、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸ポリエチルヘキシル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−フマル酸ジエチル共重合体、ブタジエン／スチレン共重合体、シリコーンゴム（特に、医用等級ポリジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体および塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体。
【００６２】
さらに、本発明の透過性部材はまた、薬剤コアから開放上端を通って薬剤を拡散できる任意の多孔性または半多孔性材料から形成できる。もし、この組立式プラグが全て透過性材料から全体的に形成されるなら、その材料は、その形状を保持してユニタリーカップの開放上端を密封するために、使用条件下にて、十分に剛性でなければならない。このような材料には、ヒドロキシアパタイト、多孔性ポリエチレン、硫酸カルシウム、ゼオライト、ロック、多孔性セラミックス、焼結物、焼結した金属および多孔性金属が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
この装置は、任意の便利な形状で作られる。例えば、この装置は、目に挿入するのに寸法的に適当な任意の幾何学形状であり得る。それゆえ、この装置は、楕円形、長方形、円形などであり得る。本発明のカップの形状は、挿入のための最小のプロフィールを提供するように最適化され得る。
【００６４】
この装置の寸法は、装置の大きさ、コアまたはレザバの大きさ、およびそのコアまたはレザバを取り囲む膜と共に、変えることができる。標的にする疾患状態、哺乳動物の種類、投与位置、および投与する薬剤は、この徐放薬剤送達装置の所望の大きさに影響を与える要因である。
【００６５】
本発明の装置は、種々の方法で製造され得る。例えば、もし、そのユニタリーカップを、全てポリマーから製造するつもりなら、そのポリマーは、所望の形状および大きさに射出成形またはダイカストできる。その透過性プラグはまた、選択する材料に依存して、任意の従来の手段により形成され得る。例えば、この透過性プラグは、透過性材料を射出、鋳込み、液滴添加、または鋳造することにより形成され得る。選択する材料に依存して、プラグを形成するために乾燥すること、および／または硬化させること要求され得る。薬剤は、任意の従来の手段（例えば、液滴、注射器、またはピペット）により、そのレザバに充填できる。薬剤はまた、固形投薬形状（例えば、錠剤またはペレット）として作製され得、そしてユニタリーカップに配置され得る。例えば、標準的なサイズの錠剤は、様々な薬剤と共に使用され得る。
【００６６】
本発明の装置をいかにして作製するかについての前述の記述は、単に、例示にすぎず、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。特に、この装置を作製する方法は、薬剤の素性に依存している。
【００６７】
これらの装置は、作用部位またはその近くに外科的に移植され得る。これは、本発明の装置を、目の状態、原発性腫瘍、リウマチ状態および関節炎状態、および慢性の痛みの処置で使用する場合である。これらの装置はまた、皮下、筋肉内、動脈内または腹腔内に移植され得る。これは、これらの装置が持続的な全身レベルを与え早すぎる代謝を避ける場合である。それに加えて、このような装置は、経口投与され得る。
【００６８】
この装置は、一旦、所定位置にくると、薬剤を器官（例えば、目およびそれを取り囲む組織）に徐々に放出する薬剤レザバとして機能する。この装置は、目の状態（例えば、緑内障、増殖性硝子体網膜症、糖尿病網膜症、ブドウ膜炎および角膜炎）を処置するのに特に有用である。この装置はまた、サイトメガロウイルス網膜炎を罹っている哺乳動物を処置する眼科装置として、特に有用であり、ここで、この装置は、目の硝子体に外科的に移植される。
【００６９】
当業者が容易に理解するように、好ましい量、材料および寸法は、投与方法、使用する有効薬剤、使用するポリマー、所望の放出速度などに依存している。同様に、実際の放出速度および放出持続時間は、上記のものに加えて種々の要因（例えば、治療する疾患状態、患者の年齢および状態、投与経路、および当業者に容易に明らかとなる他の要因）に依存している。前述の米国特許および他の文献の全ての内容は、それぞれ、本明細書中で参考として援用されている。
【００７０】
それゆえ、本発明の装置は、従来公知の徐放薬剤送達装置よりも多くの重要な利点をもたらす。本発明のユニタリーカップおよびプラグの設計は、長時間にわたって薬剤を制御して連続的に分配している間、使用環境および薬剤の存在下でのその物理的および化学的な統合性を維持する改善された装置を提供する。
【００７１】
このユニタリーカップに透過性プラグを形成すると、ユニタリーカップのリップまたは溝部との優れた相互作用が可能となり、それにより、この透過性プラグは、所定位置でロックされる。得られた装置は、使用条件下にて、優れた構造上の安定性を有する。
【００７２】
本発明の設計が構造上の統合性に起因して、被覆および複数層の必要性をなくすことができる。この装置から標的領域へと薬剤を輸送するには、その透過性層が装置のうちの不透過性層で覆われていない部分を覆うことのみが必要である。
【００７３】
本発明においてユニタリーカップの設計およびプラグを使用することで、当該技術分野で公知の現在の設計よりも簡単かつ再現可能に製造された装置が得られる。この単一ユニタリーカップおよびプラグを使って製造すると、工程数ができるだけ少なくなり、組み立て時の潜在的変動が少なくなる。本発明の設計により、また、機械化した製造が可能となる。手作業での組み立てをなくすことで、仕上げ製品の潜在的変動が非常に少なくなる。
【００７４】
本発明の装置の別の利点は、さらに標準的な製造技術によって、異なる放出速度の装置を簡単に作成できることにある。その不透過性プラグにある通路により、薬剤が放出できるようになる。この不透過性プラグにある通路の大きさまたは数を変えることにより、または不透過性プラグを全く使用しないことにより、複数の投薬構成に対して、単一の標準カップサイズが使用できる。その透過性プラグはまた、種々の寸法仕様に製造でき、これらは、所望の放出速度を得るために、拡散特性を制御するのに使用できる。それゆえ、同じユニタリーカップは、異なる放出速度の移植片に使用でき、単一の製造ラインまたは製造形式の設備が使用可能となる。
【００７５】
さらに、本発明の設計の容器または薬剤レザバを形成するのに単一のユニタリーカップおよび透過性プラグを使用すると、従来技術の装置よりも、より一貫性のある改善された密封性能が得られる。これにより、治療プログラムを正確に制御できるようになり、薬剤の放出を一定にして正確に予測できるようになる。
【００７６】
本発明におけるデバイスの作製の容易さにより、製造中の装置の応力、歪みおよび変形（これらは、そのレザバの破裂および漏れを引き起こし得る）ができるだけ少なくなる。薬剤が漏れると、患者に有害となり得る。このことは、移植可能装置の製造における重大な問題である。
【００７７】
以下の特定の実施例は、本発明の徐放薬剤送達装置の設計を示す。しかしながら、これらの実施例は、例示する目的でのみ提示されており、条件および範囲に関して完全に限定的であるとの意味ではない。
【００７８】
（実施例１）
本発明の装置を調製する。そのユニタリーカップは、シリコーンから作製され、このカップの開放上端の周りに、内向きに延びる８個のリップを有する。このユニタリーカップは、一体化縫合タブを有し、これは、カップとは反対側のタブの末端に穴を備えている。その薬剤コアを、２．５ｍｇのフルオシノロンアセトニドのコアから構成したペレットとして形成し、このカップに挿入する。このユニタリーカップに１０％ＰＶＡ溶液を注入して、この薬剤コアとリップとの間の陥凹部を満たす。このＰＶＡを乾燥させる。この装置を、１３５〜１４０℃で、５０分間硬化させる。これらのリップは、この透過性プラグを所定位置で保持するように作用する。この装置全体を、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙａｃｉｎ）で被覆する。
【００７９】
（実施例２）
上記実施例１の装置を、０．１酢酸ナトリウム（ｐＨ  ４．２）の放出媒体２．０ｍＬと共に、バイアルに入れる。このバイアルを、３７℃浴で、２４時間維持する。２４時間後、このバイアルをひっくり返して確実に均一にし、この装置を、新鮮な媒体が入った新たなバイアルに移動させる。このプロセスを毎日繰り返す。この媒体を試験して、薬剤の量を決定し、そして薬剤がこの装置から放出されることを確認する。集めたデータから、この装置の放出速度を決定できる。
【００８０】
前述の記述から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、また、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に適合させるために、本発明の種々の変更および／または改良を行うことができる。そういうものとして、これらの変更および／または改良は、正しく公正に、上記請求の範囲の全範囲内に入ると解釈される。
【図面の簡単な説明】
図面は、一定の比率では描写されていないが、本発明の種々の実施形態を図示するように示されている。これらの図面は、以下のとおりである：
【図１】
本発明の図１は、その徐放薬剤送達装置の１実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、リップを備えている）、透過性プラグおよび薬剤用外部被覆とを示しており、このリップは、このカップの開放端の一部の周りで内向きに伸長しており、このカップおよびプラグは、薬剤コア用レザバとして作用する。
【図２】
本発明の図２は、その徐放薬剤送達装置の他の実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、陥凹溝部を備えている）および透過性プラグを示しており、この溝部は、このカップの開放端の内側の一部の周りにあり、このカップおよびプラグは、薬剤コア用レザバとして作用する。
【図３】
本発明の図３は、その徐放薬剤送達装置の他の実施形態の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、複数のリップを備えている）および透過性プラグを示しており、このリップは、このカップの開放端の少なくとも一部の周りで内向きに伸長しており、このカップおよびプラグは、薬剤コア用レザバとして作用する。
【図４】
本発明の図４は、この徐放薬剤送達装置の他の実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、複数のリップおよび一体化縫合タブを備えている）および透過性プラグとを示しており、このカップおよびプラグは、薬剤コア用レザバとして作用する。
【図５】
図５は、本発明の徐放薬剤送達装置の実施形態の拡大上面図であり、これは、リップを示しており、このリップは、そのカップの開放上端の一部だけの周りで、外向きに伸長している。
【図６】
本発明の図６は、その徐放薬剤送達装置の他の実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、複数の溝部を備えている）、一体化縫合タブ、不透過性プラグ（これは、通路を備えている）および透過性プラグを示しており、このカップおよびプラグは、薬剤コア用レザバとして作用する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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