(57)【要約】複数の細長い中空微孔性フィルタ繊維を利用したｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスのための装置および方法であって、患者からの血漿の拡散を周期的に中断し、選択した時間、繊維孔を洗浄するのに十分な圧力および間隔で、液体を繊維へバックフラッシュし、その後、血漿の拡散を再開する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部管腔を有する複数の細長い中空微孔性繊維、および血漿を拡散させることが可能な孔径を有する繊維壁を含む、患者の血管に挿入するためのフィルタ、
バックフラッシュ液を前記繊維管腔へ誘導するための第１の管腔、および前記繊維管腔から血漿を誘導するための第２の管腔を含む、前記内部管腔と流体連通している多重管腔を有するカテーテル、および
バックフラッシュにより前記繊維壁の孔を洗浄するのに十分な圧力および時間で、バックフラッシュ液を前記繊維管腔へ注入するための１つまたは複数のポンプ
を具備するｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスを実施するための装置。
【請求項２】
前記ポンプの１つは、該ポンプを通してバックフラッシュ液を注入するための前記第１の管腔に流体連通している、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ポンプおよび前記第１の管腔に流体連通しているバックフラッシュ液供給源を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
１つまたは複数のポンプに作動可能なように接続されたマイクロプロセッサ／コントローラを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記マイクロプロセッサ／コントローラ、および前記１つまたは複数のポンプは、バックフラッシュにより膜孔を実質的に洗浄するのに十分な時間および流速で、前記バックフラッシュ液を前記微孔性膜繊維へ誘導するように協働する、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記マイクロプロセッサ／コントローラ、および前記１つまたは複数のポンプは、膜孔を実質的に洗浄するのに十分な圧力で、前記バックフラッシュ液を前記微孔性膜繊維へ誘導するように協働する、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記第１の管腔と流体連通している第１のポンプ、および血漿を前記フィルタから血漿処理装置に注入するための第２の管腔と流体連通している第２のポンプを具備する、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
血漿を血漿処理装置から前記血管に注入するための管腔と流体連通している第３のポンプを含む、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記第１のポンプ、第２のポンプ、および第３のポンプに作動可能なように接続されたマイクロプロセッサ／コントローラを含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記マイクロプロセッサ／コントローラ、および前記ポンプは、バックフラッシュにより膜孔を実質的に洗浄するのに十分な時間および流速で、前記バックフラッシュ液を前記微孔性膜繊維へ誘導するように協働する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記マイクロプロセッサ／コントローラ、および前記ポンプは、膜孔を実質的に洗浄するのに十分な圧力で、前記バックフラッシュ液を前記微孔性膜繊維へ誘導するように協働する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
分離された血漿構成成分を、血漿処理装置から容器に注入するための、ポンプおよび該ポンプと協働する導管を含む、請求項７、８、９、または１０に記載の装置。
【請求項１３】
前記１つまたは複数のポンプは、ほぼ１５〜ほぼ１００ｍｍＨｇの圧力で、ほぼ５〜ほぼ５０秒間、前記バックフラッシュ液を注入することが可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記１つまたは複数のポンプは、ほぼ５〜ほぼ４５ｍｌ／分の速度で、前記バックフラッシュ液を注入することが可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記繊維は、２×１０４〜４×１０６ダルトンのふるい係数カットオフを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記繊維は、内壁表面と外壁表面との間に複数の帯域を有する繊維壁を具備し、該帯域のそれぞれが、隣接する帯域の質量密度と異なる質量密度を有し、前記繊維壁は、該内壁表面では低質量密度帯域を、かつ該外壁表面では高質量密度帯域を有することを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記繊維壁は２つの質量密度帯域を有する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記繊維壁は３つの質量密度帯域を有する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
前記繊維壁は４つまたはそれ以上の質量密度帯域を有する、請求項１６に記載の装置。
【請求項２０】
前記帯域のそれぞれは、異なる平均公称孔径を有することを特徴とする、請求項１７、１８または１９に記載の装置。
【請求項２１】
ｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスを実施することができる装置であって、前記低質量密度帯域は、ほぼ１μｍ〜ほぼ６０μｍの公称平均孔径を有することを特徴とする、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記高質量密度帯域は、ほぼ０．３μｍ〜ほぼ１μｍの公称平均孔径を有することを特徴とする、請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記高質量密度帯域は、ほぼ０．３μｍ〜ほぼ１μｍの公称平均孔径を有することを特徴とする、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
ほぼ５〜ほぼ２０ｍｍＨｇの膜内外圧差で、少なくとも０．７５（ｍｌ／分）（ｃｍ２×ｍｍＨｇ）の血漿を抽出する能力を有することを特徴とする、請求項１６に記載の装置。
【請求項２５】
前記バックフラッシュ液を注入するための前記第１の管腔と協働している１つまたは複数の第１のポンプ、および前記繊維から血漿を送り出すための前記第２の管腔と協働している１つまたは複数の第２のポンプを具備する、請求項１に記載の装置。
【請求項２６】
血漿を注入するための前記第３の管腔と協働している１つまたは複数の第３のポンプを含む、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記繊維を通して拡散された血漿から毒素を除去するための血漿処理装置を含む、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
分離された血漿構成成分を、血漿処理装置から容器に注入するための、ポンプおよび該ポンプと協働する導管を含む、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
複数の細長い中空微孔性繊維を具備するフィルタデバイスを、患者の血管内に挿入すること、
前記繊維の中空内部と流体連通している多重管腔カテーテルを準備すること、
該患者の血液から、血漿および毒素を前記繊維の壁を通して該繊維の中空内部へ拡散させ、さらに前記カテーテルの第２の管腔へ拡散させること、および
血漿および毒素の前記拡散を中断して、その後、前記カテーテルの第１の管腔を通して、前記繊維へ液体を誘導し、前記フィルタの孔を実質的に洗浄するのに十分な圧力および時間、前記液体で前記繊維をバックフラッシュし、前記時間経過後に、血漿の前記拡散を再開すること
を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスを実施する方法。
【請求項３０】
前記液体は、ほぼ１５〜ほぼ１００ｍｍＨｇの圧力で、ほぼ５〜ほぼ５０秒間バックフラッシュされる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記バックフラッシュ液は生理食塩水溶液を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記液体は、前記繊維の中空内部へ注入されることでバックフラッシュされる、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記液体は、ほぼ１５〜ほぼ１００ｍｍＨｇの圧力で、前記繊維中へ注入される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記液体は、ほぼ５〜ほぼ５０秒間、前記繊維中へ注入される、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
血漿処理装置を含む方法であって、前記繊維からの前記毒素含有血漿は、前記カテーテルの前記第２の管腔を通して、前記血漿処理装置に誘導される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記血漿処理装置からの血漿は、前記カテーテルの第３の管腔に誘導され、前記患者に戻される、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
米国特許第４，９５０，２２４号、同第５，１５２，７４３号、同第５，１５１，０８２号、同第５，７３５，８０９号、および同第５，９８９，４８１号では、血漿を患者の身体および血管内の他の血液構成成分と分離するための、ｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスを実施するための方法および装置が開示されている。上記装置では、ポンピングを使用して、膜内外圧差を創出し、ｉｎ  ｖｉｖｏ系内部からの液体流を刺激し、それにより、患者からの血漿が、透析器、または血漿中の有毒な代謝老廃物を除去する他の装置のような処理システムに注入される。血漿が、老廃産物、過剰な液体、毒素、および／または他の有害な血漿タンパク質を除去するために処理された後に、処理された血漿は、患者の血流に戻され、再導入される。上述の特許により教示され、血漿透析、限外濾過、または血液精製と称される、血液から毒素を除去する方法は、急性および慢性の両方の腎不全に関して現在実践されている従来の血液透析とは異なり、それらよりも実質的に優れている。その主な理由は、血漿または血漿の一部を用いた方法においては患者の血管系から全血液を除去する必要がないからである。
【０００２】
米国特許第５，２２４，９２６号、同第５，７３５，８０９号、および同第５，９６８，００４号では、上述の方法および装置で使用されるべき、細長い中空繊維、およびかかる中空繊維を組み込んだ様々なフィルタアセンブリ設計を含む改良されたフィルタアセンブリが開示されている。２０００年４月１３日に出願された米国特許出願第０９／５４９，１３１号（ＴＲＡＮＳＶＩ．００７）では、上述のｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスで使用するための、生体適合性、性能および形態が優れている特殊中空繊維膜が開示されている。
【０００３】
上述のシステムでは、中空繊維膜はフィルタとして機能し、ここで上記膜の主な目的は、特定の血液成分または血漿構成成分を全血液成分から分離することである。かかるシステムでは、血液（透過液）は、繊維の外側を流れ、血漿（滲出液）は、繊維膜を通して、中空繊維の内部管腔に拡散される。しかしながら、連続使用する場合、フィルタとしての繊維の性能は時間とともに低下してくる。例えば、孔空隙が、孔空洞内にたまった透過液からの粒子状物質でふさがれるようになるため、フィルタの表面上でフィルタの目詰まりおよび汚損が生じ、その結果、滲出液の分時容量が、滲出液流が不足して停止する程度にまで次第に低下する。かかるフィルタ膜の目詰まりまたは汚損、ならびに上述の米国特許出願第０９／５４９，１３１号（ＴＲＡＮＳＶＩ．００７）に開示されるような従来技術のフィルタシステムに関して問題となる凝固は、急性および慢性腎不全のための連続腎置換療法（ＣＲＲＴ）を実施するための、一般に知られているｅｘ  ｖｉｖｏシステムに関する重大な操作上の問題および経済的問題を引き起こす。かかるフィルタの５０％以上が１０時間の使用で、７５％以上が３０時間の使用で機能が低下することが、Ｒａｍｅｓｈ， Ｐｒａｓａｄ， ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ５３， ｐ．５５−６０ （Ｊａｎ．００）により報告されている。フィルタ交換を頻繁にすることは、望ましくなく、かつ受け入れられないことから、上述の特許に記載されるｉｎ  ｖｉｖｏシステムで使用されるフィルタが目詰まりを起こしたり、または汚損されたるする不具合は、医療上および経済上の両方の理由で全く受け入れられないであろう。
【０００４】
［発明の概要］
本発明によれば、ｉｎ  ｖｉｖｏプラズマフェレーシスは、周期的に中断され、フィルタの孔を実質的に洗浄するのに十分な時間および流速で、バックフラッシュ液がフィルタデバイスの中空繊維の内部へ誘導される。十分な時間バックフラッシュをした後、バックフラッシュを終結させ、プラズマフェレーシス抽出が再開される。本発明を実施するための装置は、バックフラッシュ液を中空繊維へ誘導するための第１の管腔、フィルタアセンブリから血漿を誘導するための第２の管腔、および処理された血漿を患者に戻すための第３の管腔を含む多重管腔カテーテルを具備する。この装置はまた、バックフラッシュ液をフィルタアセンブリへ注入するための１つまたは複数のポンプを具備する。
【０００５】
［好適な実施形態の詳細な説明］
図１に示すように、本発明を実施するための装置は、複数の中空繊維膜１４を有するフィルタアセンブリ１２を具備する。繊維の末端は、抽出ヘッダー１６にはめ込まれ、抽出ヘッダー１６は、それぞれの繊維膜の中空内部１５と三重管腔カテーテル２０の内部管腔の間の流体連通を提供する。カテーテル２０は、バックフラッシュ液を、ヘッダー１６を通して、細長い繊維膜の中空内部へと誘導するための第１の管腔２２を具備する。第２の管腔２４は、フィルタアセンブリからの血漿を限外濾過、透析、置換、カラム吸着、あるいは血漿を処理もしくは利用するバイオリアクタまたは他のかかる装置を提供する血漿処理装置３４に誘導する。第３の管腔２６は、処理された血漿を患者に戻すように誘導する。バックフラッシュに滲出液管腔２４を用いるのではなく、バックフラッシュ液用の別個の管腔２２を設けることにより、管腔２４におけるデッドスペース、ならびにかかるバックフラッシュを供給するために滲出液を除去および再導入する必要性が排除される。上記装置はまた、１つまたは複数の容積式ポンプを含む。第１のポンプ２１は、後にさらに説明するように、既定の間隔で、かつ既定のかつ選択した時間、バックフラッシュ液供給源３２から液体を注入する。第２の容積式ポンプ２３は、血漿滲出液を、フィルタアセンブリから、カテーテル管腔２４を介して、処理装置３４に注入し、第３のカテーテル管腔２６を介して患者に戻す。他の選択されるシステムでは、第３の容積式ポンプ２５を使用して、処理された血漿または血漿成分を、第３のカテーテル管腔２６を介して患者に注入する。カテーテルは、戻されるべき処理された血漿を、患者の血管１１へと誘導する開口部２７を有する。
【０００６】
上記装置はまた、血漿滲出液中の構成成分であって処理装置２４で分離されるべきである、つまり患者に戻されるべきではない毒素、過剰な血漿水等のような血漿構成成分を収集および処分する手段を提供する。かかる手段は、血漿処理装置に接続されており、収集容器３９、および血漿滲出液から除去されるべき流出液を、容器に注入するためのポンプ２８を含む。
【０００７】
ヘッダーおよび細長い中空微孔性膜繊維１４を含むフィルタアセンブリ１２は、患者の血管１１、好ましくは大静脈、または上記特許に記載されるような他の適切な血管に挿入される。フィルタアセンブリで使用される好適な繊維膜は、上記した出願第０９．５４９，１３１号に開示されている。かかる膜は、内壁表面と外壁表面との間に複数の帯域を有しており、各帯域は、隣接する帯域の質量密度と異なる質量密度を有する。膜繊維壁は、内壁表面には低質量密度帯域を、かつ外壁表面上には高質量密度帯域を有し、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の質量密度帯域を有してもよい。各帯域は、異なる平均公称孔径であることを特徴とし、低質量密度帯域は、約１μｍ〜約６０μｍの公称平均孔径を有し、高質量密度帯域は、約０．３μｍ〜約１μｍの公称平均孔径を有する。好適な膜は、約５ｍｍＨｇ〜約２０ｍｍＨｇの内外膜圧差で、少なくとも０．７５（ｍｌ／分）／（ｃｍ２×ｍｍＨｇ）で抽出する能力を有する。好適な繊維は、２×１０４〜４×１０６ダルトンのふるい係数カットオフを有する。挿入された状態の繊維アセンブリが図２に示されており、さらに上記特許に記載されている。
【０００８】
バックフラッシュ液供給源３２は、バックフラッシュ液（例えば、一般的な生理食塩水溶液）の容器、袋、もしくは他の適切な供給源、または毒素、高分子量タンパク質および／もしくは他の望ましくない夾雑物を除去した新鮮な血漿もしくは処理された血漿の供給源でありうる。上記装置はまた、ポンプの作動を制御し、システムを管理するマイクロプロセッサ／コントローラ３８を含む。マイクロプロセッサ／コントローラは、ポンプの流速を調整し、決定する。上記システムは、すべての管腔内の液体の圧力をモニタリングするための、１つまたは複数の圧力トランスデューサを含んでもよい。かかるトランスデューサは、図示してないが、膜内外圧差を測定するのに使用されてもよく、それによりフィルタの孔が抽出を終結させるべき程度にまで目詰まりするようになった時期を示し、装置のバックフラッシュ操作を開始することができる。マイクロプロセッサ／コントローラにより決定される滲出液流量、およびかかるトランスデューサにより探知される膜内外圧差に応じて、マイクロプロセッサ／コントローラは、繊維膜の孔を実質的に洗浄することができるバックフラッシュ時間、ならびにバックフラッシュ流速を決定し得る。望ましい場合には、同様にマイクロプロセッサ／コントローラにより調節され得る可変圧能力を有するポンプも供給され得る。マイクロプロセッサ／コントローラ３８は、カテーテルの管腔内の流量、特にカテーテル２４を通っての滲出液の流量、およびカテーテル管腔２２を通ってのバックフラッシュ液の注入をモニタリングすることにより、システムを管理するのに使用され得る。所望の量の処理された血漿を患者に戻すためにポンプ２５も、マイクロプロセッサ／コントローラにより操作され得る。
【０００９】
バックフラッシュは、周期的に実施され、好ましくは高内外膜圧差、かつ低容量、すなわちフィルタの中空繊維の膜管腔および抽出ヘッダーの容量に対して低倍率の容量で実施される。バックフラッシュを高圧かつ比較的短い注入時間という組み合わせで行うことにより、膜孔を広げ、付着したタンパク質を除去し、それにより各バックフラッシュサイクル後には、事実上のフィルタ面積の孔完全性および密度は回復し、性能レベルが改良される。したがって、本発明のプロセスは、目詰まりによる劣化を防止するだけでなく、バックフラッシュパラメータを漸次調節し、したがってバックフラッシュパラメータを最適化することにより、（ｍｌ／分）／（ｃｍ２×ｍｍＨｇ）に換算して、膜間滲出液流束の発生量を長期にわたって改良させる。使用されるバックフラッシュ圧は、約１５〜約１００ｍｍＨｇであり、膜の破壊圧は７６０ｍｍＨｇを超えるため、安全であると思われる内外膜圧差よりもさらに十分に低い。
【００１０】
上述のように、本発明の装置で使用されるポンプは、容積式ローラーポンプである。したがって、カテーテル管腔２４を介した滲出液抽出、およびカテーテル内腔２２を介したバックフラッシュ液注入の両方の液体流量は、使用される配管の直径と１秒当たりのポンプ回転の関数である。マイクロプロセッサ／コントローラは、配管直径およびポンプ回転のパラメータに対して較正され、それにより作動時間に対して注入される液体容量を平均化する。例えば、ポンプの制御および調節に関するパラメータの設定は、装置の滲出液抽出のための容量および時間を、ならびにバックフラッシュ注入機能を平均化するために経験的に決定されてもよい。一例として、プラズマフェレーシスに有用であることが経験的に明らかであるかかるパラメータは、約２４０〜約６００秒の滲出液抽出期間、および約５〜約５０秒のバックフラッシュ時間であり、それにより５〜４５ｍｌ／分の好適なバックフラッシュ液体流をもたらした。かかるパラメータの設定は、カテーテル設計によって、およびフィルタおよび血漿抽出膜周辺の血流状態によって決定される。また、中空繊維膜孔を洗浄するためには、最小量の生理食塩水バックフラッシュ液を送達することが望ましく、かつ好適である。さらに、バックフラッシュ注入ボーラスの容量は、カテーテル抽出ヘッダーのデッドスペースの容量、中空繊維の内部管腔のデッドスペースの容量、および膜壁における間隙スペースのデッドスペースの容量よりも大きくなくてはならない。デッドスペースの容量に加え、一定量の生理食塩水が、膜を汚損している物質を洗い流すのに必要である。この洗浄用液体の容量は、膜の表面積に依存し、ｍｌ／ｃｍ２単位でのボーラス流束として表してもよい。一例として、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で使用されるボーラス流束は、０．０３ｍｌ／ｃｍ２である。また、注入ボーラス容量は、カテーテル設計により設定されるデッドスペース容量および膜表面積から決定される。
【００１１】
バックフラッシュ毎の間の時間は、どれだけ迅速に膜が目詰まりするかによって決定され得る。バックフラッシュ毎の間の時間が必要以上に短いと、バックフラッシュ平均流速が高くなり、それにより取り出される血漿の量が減少する。他方で、バックフラッシュ間隔が過度に長い場合、フィルタ汚損により、血漿流速が低下する。例えば、バックフラッシュ間隔が３００秒であると、現存のカテーテル設計で有用であることが経験的にわかっている。
【００１２】
バックフラッシュ液の注入流速は、カテーテルの圧力限界、膜を実質的に洗浄または清浄化するための流速の影響、および必要とされるバックフラッシュまたはボーラス容量の量により決定される。圧力の上昇は、目詰まりした膜による流量に対する抵抗の結果であり、バックフラッシュ流速、膜表面積、および膜目詰まりの程度の関数である。流速はまた、カテーテルおよび繊維の内部管腔が不具合なしで耐えることができる限界圧力によって制限される。上述のように、バックフラッシュ液の速度または圧力は、膜表面すべてにおける目詰まり物質を除去するのに十分でなくてはならない。１６ｍｌ／分、かつ表面積４０ｃｍ２で、バックフラッシュ圧１５ｍｍＨｇとすることにより、膜はすべて、十分にかつ実質的に洗浄されることを見出した。バックフラッシュボーラスの時間はまた、バックフラッシュ流量を調節するために延長または短縮してもよい。バックフラッシュ毎の間の期間、および流速は、膜洗浄のための要件に密接に関連する一方で、時間は、密接には関係せず、それにより時間はボーラス容量との関係で明確に選択される。例えば、デッド容量１．５ｍｌ、かつ表面積４０ｃｍ２を有するカテーテルには、２．７ｍｌのボーラス容量が必要とされる。血漿抽出期間３００秒、かつ流速１６ｍｌ／分であれば、約１０秒のバックフラッシュ時間となる。平均バックフラッシュ流速は、０．５４ｍｌ／分であると算出される。
【００１３】
濾過膜の目詰まりまたは汚損は、抽出フィルタアセンブリを通っての滲出液の流速の関数であり、そのサイズ、すなわち膜表面積（ｃｍ２）は、用いられる臨床用途によって決定される。一般に、臓器不全のより進行した疾患状態の場合には、より速い滲出液流速およびより大きな膜表面積が必要とされ、抽出性能は早期に低下し、また膜をバックフラッシュ洗浄するためのより積極的なプログラムが必要となる。したがって、例えば、進行性急性腎不全（ＡＲＦ）および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療には、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を治療するための液体管理システムと比較した場合に、最適な臨床結果を得るために実質的により速い液体抽出速度が必要である。
【００１４】
本発明のバックフラッシュを用いたシステムおよび方法と、バックフラッシュシステムを有さないシステムとの比較を図３のグラフに示す。この比較は、長期にわたって繰り返した実際の試験結果に基づいている。
【００１５】
上述の本発明を用いたシステムの医療用途としては、代償不全のうっ血性心不全の患者の血液管理、腎前性腎不全および急性呼吸困難症候群の防止、屈折性うっ血性心不全および急性腎不全の治療、免疫系疾患用の治療アフェレーシスシステム、および血管構成成分療法、水腫、腹水、リンパ水腫、および選択的全身水腫用の管理システム、バイオリアクタおよびハイブリッド生体臓器を含む組織工学用途、および末期腎疾患用の透析システムが挙げられる。他の使用および用途は、当業者に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の方法を実施するための装置の概略図である。
【図２】
患者に挿入した本発明の装置を示す図である。
【図３】
本発明の周期的バックフラッシュありの場合およびなしの場合での膜内外流束の低下傾向を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004516893.tif 000020
2004516893.tif 000021