(57)【要約】メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の処置または予防に有用な、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ４、ＱおよびＨＥＴは先に定義したとおりである］。【化１】2004501917.tif 000094
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物
【化１】
2004501917.tif 000088
またはその立体異性体混合物、ジアステレオマー的に富んだ、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に富んだ、もしくは鏡像異性体的に純粋なその異性体、またはそのような化合物、その混合物もしくは異性体のプロドラッグ、または、該化合物、混合物、異性体、もしくはプロドラッグの医薬的に許容しうる塩［式中：
ｍは、０、１、または２であり；
ＨＥＴは、
【化２】
2004501917.tif 000089
からなる群より選択されるヘテロ環部分であり；
ｄは、０、１、または２であり；
ｅは、１または２であり；
ｆは、０または１であり；
ｎおよびｗは、０、１または２であり、ただし、ｎおよびｗは両方が同時に０であることはできないという条件が付き；
Ｙ２は、酸素または硫黄であり；
Ａは遊離基であり、ここで、該遊離基の左手側は以下に示すようにＣ”に連結し、そして該遊離基の右手側は以下に示すようにＣ’に連結しており、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、および−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−からなる群より選択され；
Ｑは、共有結合またはＣＨ２であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、またはＮＲ２であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｇ１は、水素；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；シアノ；フェニル；カルボキシル；−ＣＯＮＨ２；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ；フェノキシ；−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル；あるいは、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、水素；ハロ；ヒドロキシ；１〜３個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；および、１〜３個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＮＸ６（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ１の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロ基で置換されていてもよく；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１の定義における前記（ＣＨ２）ｑ基および（ＣＨ２）ｔ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２もしくは３個のフルオロ基、または１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１Ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびチエニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、ただし、ヘテロ原子がＣ”に近接しているとき、Ｒ１ＡはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩではないという条件が付き；
各場合のＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１、またはＡ１であり；
ここで、Ｒ２の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、ここにおいて、アリールまたはヘテロアリール基は、１または２個のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、各場合に独立して、Ｒｃ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈであるか；または、隣接する炭素原子に付着している２個のＲｂ基は、一緒になってメチレンジオキシを形成し；
Ｒｃは、各場合に独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは、２個のＲｂは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮＲ３から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｄは、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アミノ−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノピリジル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノイミダゾリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノチアゾリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノピリミジニル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノピペラジニル−Ｒ１５、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルモルホリニルであり、ここにおいて、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ここにおいて、アルキルおよびアリール基は、１または２個のＲｂ基で置換されていてもよく；あるいは、Ｄは、式
【化３】
2004501917.tif 000090
の基｛式中、破線は、所望による二重結合を表す｝であり；
ｕは、０または１であり；
ｘおよびｙは、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒｂ）ｒ、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択され、ここにおいて、ＲｂおよびＲｃは先に定義したとおりであり、そして、ｒは１または２であり；
Ｘ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは、Ｘ４は、Ｒ４と、Ｘ４が付着している窒素原子と、そしてＲ４が付着している炭素原子と一緒になり、５〜７員環を形成し；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは、２個のＲｂは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮＲ３から選択される追加的なヘテロアリールを含有していてもよい５または６員環を形成し；
各場合のＲ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；ヒドロキシ；および、１〜５個のハロゲンで独立して置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；からなる群より選択され；
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ならびに、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；からなる群より選択され；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、および（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル部は、１〜５個のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
各場合のＡ１は、独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；フェニル；酸素、硫黄、および窒素からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和または完全不飽和４〜８員環；ならびに、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和もしくは完全不飽和５または６員環に縮合しており、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全不飽和もしくは完全飽和５または６員環からなる二環式環系；からなる群より選択され；
各場合のＡ１は、独立して、Ａ１が二環式環系である場合は一方または所望により両方の環において、最高３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択され、ただし、Ａ１がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、それは１個のメチレンジオキシでのみ置換されることができるという条件が付き；
ここで、各場合のＸ１１は、独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ１１について定義された置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ基、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよく；
各場合のＸ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルであり、ただし、Ｘ１２が水素ではないとき、Ｘ１２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいという条件が付き；
あるいは、Ｘ１１およびＸ１２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｇ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｇ−を形成し；
Ｌ１は、Ｃ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮ（Ｘ２）であり；
各場合のｇは、独立して１、２、または３であり；
各場合のＸ２は、独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、Ｘ２の定義における置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ３基で置換されていてもよく；
各場合のＸ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各場合のＸ６は、独立して、水素；置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ７）−ハロゲン化シクロアルキル；であり、ここで、Ｘ６の定義における置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾル−５−イルで、一または二置換されていてもよく；あるいは、１個の原子上に２個のＸ６基があり、両方のＸ６が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、所望により接合し、２個のＸ６基が付着している原子と一緒に、酸素、硫黄、またはＮＸ７を環構成員として有していてもよい４〜９員環を形成していてもよく；
Ｘ７は、各場合に独立して、水素であるか、またはヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各場合のｍは、独立して、０、１、または２であり；
ただし、Ｘ６およびＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、またはＳ（Ｏ）２Ｘ１２の形でＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に付着しているとき、水素であることができないという条件が付く］。
【請求項２】
Ｄが、
【化４】
2004501917.tif 000091
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｘが１であり、ｙが１であり、そしてｕが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮＲｂまたはＣ（Ｒｂ）ｒであり、ここで、ｒ＝１または２、Ｒ４が−ＣＨ２−アリール｛式中、アリールはＲｂで置換されていてもよい｝である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴが
【化５】
2004501917.tif 000092
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２が酸素であり、ｆが０であり、ｎが１または２であり、そしてｗが０または１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、ｗが１であり、そして、Ｒ１が、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト：ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、からの１または２個の基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮまたはＣＲｂであり、破線が二重結合を表し、Ｒ１が、ハロで置換されていてもよいベンジル；−Ｒｃ；−ＯＲｃ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＣＦ２Ｈ；Ｒｃ；水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール；−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール；または、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸［２−（（Ｒ）３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［２−（（Ｒ）３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［２−［３ａ−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２−エチル−（Ｓ）３ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２−エチル−（Ｓ）３ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｓ）３ａ−（４−クロロ−ベンジル）−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｓ）３ａ−（４−クロロ−ベンジル）−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［２−（（Ｓ）３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）３ａ−（３−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸［２−［３ａ−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；および
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−アミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮＲｂまたはＣ（Ｒｂ）２であり、破線が単結合を表し、ここにおいて、Ｒｂが、水素、ハロ、Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈであり、Ｒｃが、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＥＴが
【化６】
2004501917.tif 000093
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが共有結合であり；ＸおよびＺが、それぞれＣ＝Ｏであり；そして、ＹがＮＲ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、Ｒ１が、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト：ハロ、ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、Ｎ（Ｒｃ）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、からの１または２個の基で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮまたはＣＲｂであり、破線が二重結合を表し、Ｒ１が、ハロで置換されていてもよいベンジル；−Ｒｃ；−ＯＲｃ；−ＯＣＦ３；−ＯＣＦ２Ｈ；であり、そして、Ｒｃが、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−（Ｓ）８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−（Ｓ）８ａ−ピリジン−３−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；および
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮＲｂまたはＣ（Ｒｂ）２であり、破線が単結合を表し、Ｒｂが、水素、ハロ、Ｒｃ、ＯＲｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈであり、Ｒｃが、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
肥満を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
真性糖尿病を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
男性または女性の性機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
勃起機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
ほ乳類の食欲および代謝率を調節するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
ほ乳類において食欲、食行動および／または体重の低減を引き起こす障害を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
肝リピドーシスと、悪液質と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着／起因するその他の病理とを処置するために、コンパニオンアニマルの食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
ケトーシスと、分娩後無発情期と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着／起因するその他の代謝的および生殖的病理を処置するために、家畜の食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
家畜において新生児の成長および生存性を向上させるであろう方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
請求項１の化合物および医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
さらに、インスリン増感剤、インスリン模倣物質、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、金属イオン封鎖剤、コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶ阻害薬、およびα−２アドレナリン受容体アンタゴニストから選択される第２の活性成分を含んでなる、請求項２７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体ファミリーのＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ’ｓ）に結合し活性化させるプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるペプチドである。これらの化学的メッセンジャーは、飼料摂取および代謝を含む多種多様な生理学的プロセスを調整する。
【０００２】
クローニングされており、さまざまな組織に発現するメラノコルチン受容体には、ＭＣＲ１、ＭＣＲ２、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４、ＭＣＲ５の５種がある。ＭＣＲ１はメラニン形成細胞および黒色腫細胞に特異的に発現し、ＭＣＲ２はＡＣＴＨ受容体であり副腎組織に発現し、ＭＣＲ３は脳および大脳辺縁系に主として発現し、ＭＣＲ４は脳および脊髄に幅広く発現し、そしてＭＣＲ５は脳ならびに多くの末梢組織、例えば皮膚、脂肪組織、骨格筋、およびリンパ組織に発現する。ＭＣＲ３は、飼料摂取および産熱の制御のほか、性機能不全にも関与しうる。ＭＣＲ４の不活性化は、肥満を引き起こすことが示されている。
発明の概要
本発明は、式の化合物
【０００３】
【化７】
2004501917.tif 000002
またはその立体異性体混合物、ジアステレオマー的に富んだ、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に富んだ、もしくは鏡像異性体的に純粋なその異性体、またはそのような化合物、その混合物もしくは異性体のプロドラッグ、または、該化合物、混合物、異性体もしくはプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する［式中：
ｍは、０、１、または２であり；
ＨＥＴは、
【０００４】
【化８】
2004501917.tif 000003
からなる群より選択されるヘテロ環部分であり；
ｄは、０、１、または２であり；
ｅは、１または２であり；
ｆは、０または１であり；
ｎおよびｗは、０、１または２であり、ただし、ｎおよびｗは両方が同時に０であることはできないという条件が付き；
Ｙ２は、酸素または硫黄であり；
Ａは遊離基であり、ここで、該遊離基の左手側は以下に示すようにＣ”に連結し、そして該遊離基の右手側は以下に示すようにＣ’に連結しており、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、および−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−からなる群より選択され；
Ｑは、共有結合またはＣＨ２であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲ９Ｒ１０、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、またはＮＲ２であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｇ１は、水素；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；シアノ；フェニル；カルボキシル；−ＣＯＮＨ２；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ；フェノキシ；−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；１個もしくはそれ以上のフェニル、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；１個もしくはそれ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、１個もしくはそれ以上のハロゲン、または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル；あるいは、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、水素；ハロ；ヒドロキシ；１〜３個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；および、１〜３個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＮＸ６（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ１の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロ基で置換されていてもよく；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１の定義における前記（ＣＨ２）ｑ基および（ＣＨ２）ｔ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２もしくは３個のフルオロ基、または１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ１Ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびチエニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、ただし、ヘテロ原子がＣ”に近接しているとき、Ｒ１ＡはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩではないという条件が付き；
各場合のＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１、またはＡ１であり；
ここで、Ｒ２の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、−ＣＨ（Ｒ８）−ヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、ここにおいて、アリールまたはヘテロアリール基は、１または２個のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、各場合に独立して、Ｒｃ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈであるか；または、隣接する炭素原子に付着している２個のＲｂ基は、一緒になってメチレンジオキシを形成し；
Ｒｃは、各場合に独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは、２個のＲｂは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮＲ３から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｄは、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アミノ−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ１５Ｒ１６、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノピリジル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノイミダゾリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノチアゾリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノピリミジニル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキルアミノピペラジニル−Ｒ１５、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルモルホリニルであり、ここにおいて、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ここにおいて、アルキルおよびアリール基は、１または２個のＲｂ基で置換されていてもよく；あるいは、Ｄは、式
【０００５】
【化９】
2004501917.tif 000004
の基｛式中、破線は、所望による二重結合を表す｝であり；
ｕは、０または１であり；
ｘおよびｙは、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒｂ）ｒ、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択され、ここにおいて、ＲｂおよびＲｃは先に定義したとおりであり、そして、ｒは１または２であり；
Ｘ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは、Ｘ４は、Ｒ４と、Ｘ４が付着している窒素原子と、そしてＲ４が付着している炭素原子と一緒になり、５〜７員環を形成し；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは、２個のＲｂは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮＲ３から選択される追加的なヘテロアリールを含有していてもよい５または６員環を形成し；
各場合のＲ９およびＲ１０は独立して、それぞれ、水素；フルオロ；ヒドロキシ；および、１〜５個のハロゲンで独立して置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ならびに、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；からなる群より選択され；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、および（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル部は、１〜５個のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
各場合のＡ１は、独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；フェニル；酸素、硫黄、および窒素からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和または完全不飽和４〜８員環；ならびに、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和もしくは完全不飽和５または６員環に縮合しており、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全不飽和もしくは完全飽和５または６員環からなる二環式環系；からなる群より選択され；
各場合のＡ１は、独立して、Ａ１が二環式環系である場合は一方または所望により両方の環において、最高３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択され、ただし、Ａ１がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、それは１個のメチレンジオキシでのみ置換されることができるという条件が付き；
ここで、各場合のＸ１１は、独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ１１について定義された置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ基、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよく；
各場合のＸ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルであり、ただし、Ｘ１２が水素ではないとき、Ｘ１２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいという条件が付き；
あるいは、Ｘ１１およびＸ１２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｇ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｇ−を形成し；
Ｌ１は、Ｃ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮ（Ｘ２）であり；
各場合のｇは、独立して１、２、または３であり；
各場合のＸ２は、独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、Ｘ２の定義における置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ３基で置換されていてもよく；
各場合のＸ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各場合のＸ６は、独立して、水素；置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ７）−ハロゲン化シクロアルキル；であり、ここで、Ｘ６の定義における置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾル−５−イルで、一または二置換されていてもよく；あるいは、１個の原子上に２個のＸ６基があり、両方のＸ６が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、所望により接合し、２個のＸ６基が付着している原子と一緒に、酸素、硫黄、またはＮＸ７を環構成員として有していてもよい４〜９員環を形成していてもよく；
Ｘ７は、各場合に独立して、水素であるか、またはヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各場合のｍは、独立して、０、１、または２であり；
ただし、Ｘ６およびＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、またはＳ（Ｏ）２Ｘ１２の形でＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に付着しているとき、水素であることができないという条件が付く］。
【０００６】
本発明はさらに、Ｄが
【０００７】
【化１０】
2004501917.tif 000005
である式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
本発明はさらに、ｘが１であり、ｙが１であり、そしてｕが１である式Ｉの化合物に関する。
本発明はさらに、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮＲｂまたはＣ（Ｒｂ）ｒであり、ここで、ｒ＝１または２、Ｒ４が−ＣＨ２−アリール｛式中、アリールはＲｂで置換されていてもよい｝である、式Ｉの化合物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ＨＥＴが
【００１０】
【化１１】
2004501917.tif 000006
である式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、Ｙ２が酸素であり、ｆが０であり、ｎが１または２であり、そしてｗが０または１である、式Ｉの化合物に関する。
本発明はさらに、Ｒ２が、ハロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、ｗが１であり、そして、Ｒ１が、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト：ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、からの１または２個の基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
本発明はさらに、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮまたはＣＲｂであり、破線が二重結合を表し、Ｒ１が、ハロで置換されていてもよいベンジル；−Ｒｃ；−ＯＲｃ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＯＣＦ２Ｈ；Ｒｃ；水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール；−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール；または、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；である、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
具体的な好ましい式Ｉの化合物には、前記化合物が、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸［２−（（Ｒ）３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［２−（（Ｒ）３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［２−［３ａ−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２−エチル−（Ｓ）３ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２−エチル−（Ｓ）３ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｓ）３ａ−（４−クロロ−ベンジル）−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｓ）３ａ−（４−クロロ−ベンジル）−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［２−（（Ｓ）３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）３ａ−（３−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸［２−［３ａ−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；および
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸［（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−アミド；
からなる群より選択されるものが含まれる。
【００１４】
本発明はさらに、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮＲｂまたはＣ（Ｒｂ）２であり、破線が単結合を表し、ここにおいて、Ｒｂが、水素、ハロ、Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈであり、Ｒｃが、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、ＨＥＴが
【００１６】
【化１２】
2004501917.tif 000007
である式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
本発明はさらに、Ｑが共有結合であり；ＸおよびＺが、それぞれＣ＝Ｏであり；そして、ＹがＮＲ２である、式Ｉの化合物に関する。
本発明はさらに、Ｒ２が、ハロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、Ｒ１が、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト：ハロ、ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、Ｎ（Ｒｃ）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、からの１または２個の基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明はさらに、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮまたはＣＲｂであり、破線が二重結合を表し、Ｒ１が、ハロで置換されていてもよいベンジル；−Ｒｃ；−ＯＲｃ；−ＯＣＦ３；−ＯＣＦ２Ｈ；であり、そして、Ｒｃが、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
具体的な好ましい式Ｉの化合物には、前記化合物が、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−（Ｓ）８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−（Ｓ）８ａ−ピリジン−３−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；および
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）３−カルボン酸｛（Ｒ）１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［８ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
からなる群より選択されるものが含まれる。
【００２０】
本発明はさらに、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭが、それぞれＮＲｂまたはＣ（Ｒｂ）２であり、破線が単結合を表し、Ｒｂが、水素、ハロ、Ｒｃ、ＯＲｃ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈであり、Ｒｃが、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルヘテロアリール、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明は、メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２２】
本発明は、肥満を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明は、真性糖尿病を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Ｉを投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明は、男性または女性の性機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明は、勃起機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明は、ほ乳類の食欲および代謝率を調節するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式１の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明は、ほ乳類において食欲、食行動および／または体重の低減を引き起こす障害を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式１の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
本発明は、肝リピドーシスと、悪液質と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着／起因するその他の病理とを処置するために、コンパニオンアニマルの食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式１の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２９】
本発明は、ケトーシスと、分娩後無発情期と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着／起因するその他の代謝的および生殖的病理を処置するために、家畜の食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式１の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００３０】
本発明は、家畜において新生児の成長および生存性を向上させるであろう方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式１の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物、医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、インスリン増感剤、インスリン模倣物質（ｉｎｓｕｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ）、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、金属イオン封鎖剤、コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶ阻害薬、およびα−２アドレナリン受容体アンタゴニストから選択される第２の活性成分をさらに含んでなる、式Ｉの化合物の医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
スキーム１
【００３２】
【化１３】
2004501917.tif 000008
スキーム１に例示するように、化合物１−３は、−２０℃〜室温において、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＡ）のようなカップリング剤を用いて、請求項１に定義するとおりの式１−１の保護アミノ酸を式１−２のヘテロ環式アミンとカップリングさせ、続いて当分野で周知（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１９９１，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）の適切な保護基（Ｐ）を脱保護することにより、調製することができる。適切な保護基の例は、ｔ−ブチルカルバメート基（ＢＯＣ）である。ＢＯＣ基は、０℃〜室温において、溶媒中、例えばジオキサン、エチルエーテルおよび／または酢酸エチル中で、保護された中間体を、酸、例えば塩酸で処理することにより、除去することができる。化合物１−５は、−２０℃〜室温において、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはＰＰＡＡのようなカップリング剤を用いて、式１−４の酸（ＷＯ９９／６４００２に記載されているように調製し、これの全体を参考として援用する）を式１−３のアミンとカップリングさせることにより、調製することができる。
スキーム２
【００３３】
【化１４】
2004501917.tif 000009
あるいは、スキーム２に例示するように化合物１−５を調製することができる。−２０℃〜室温において、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、ＰＰＡＡのようなカップリング剤を用いて、酸２−１を、請求項１に定義するとおりの式１−２のヘテロ環式アミンとカップリングさせることにより、化合物１−５を調製することができる。その後、Ｑ上の任意の適切な保護基を、当分野で周知（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１９９１，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）の条件下で除去することができる。適切な保護基の例は、ＢＯＣ基である。ＢＯＣ基は、０℃〜室温において、溶媒、例えばジオキサン、エチルエーテルおよび／または酢酸エチル中で、保護された中間体を、酸、例えば塩酸と処理することにより、除去することができる。
スキーム３
【００３４】
【化１５】
2004501917.tif 000010
スキーム３に例示するように、塩化メチレンのような不活性溶媒中、ＥＤＣのようなカップリング剤存在下、式３−１の酸をヒドロキシスクシンイミドで処理することにより、式３−２の中間体を調製することができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で、式３−２の化合物を式３−３のアミノ酸で処理すると、式２−１の化合物が生じる。
スキーム４
【００３５】
【化１６】
2004501917.tif 000011
スキーム４に例示するように、式４−１の安息香酸エステルを、例えば、アンモニア存在下、エタノール中でラネーニッケルを用いて還元すると、対応するベンジルアミン誘導体４−２が生じる。当分野の技術者に周知の方法に従って、アミノ基を例えばＢＯＣまたはＣＢＺ誘導体として保護し、そのエステル基を加水分解すると、式４−３の保護アミノ酸が得られる。
スキーム５
【００３６】
【化１７】
2004501917.tif 000012
スキーム５に例示するように、式５−３の化合物は、式５−１の対応するベンジル化合物（例えば、ベンジルハライド、ベンジルメシレート）から調製することができる。脱離基（例えば、ハライド、メシレート）を、通常はＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で、アジ化ナトリウムで置換すると、対応するアジ化物が生じ、これを例えばＴＨＦ−水中のトリフェニルホスフィンで還元すると、アミン誘導体が生じる。これを、式５−３の酸に転化する。
スキーム６
【００３７】
【化１８】
2004501917.tif 000013
式６−２の中間体エステル（式中、ＰｒｔおよびＰｒｔ’は保護基であり、好ましくはＰｒｔ’はＣＢＺのようなカルバメート保護基である）は、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、式６−１の酸を、炭酸カリウムのような塩基と、続いてヨードメタンのようなアルキルハライドと処理することにより、調製することができる。あるいは、式６−２のエステルは、式６−１の酸をジアゾメタンと反応させることにより調製することができる。化合物６−２の調製については、Ｂｉｇｇｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，１９８９，３０，５１９３−５１９６参照。約−７８℃の温度において、ＤＭＦ／ＴＨＦのような適切な溶媒系中で、ＮａＨＭＤＳのような塩基を用いて、エステル６−２を、アルキルハライド、トシレートまたはメシレートのような試薬でアルキル化すると、中間体６−４が生じる。
【００３８】
式６−５の中間体カルバメートは、式６−４の中間体を、ホウ水素化ナトリウムまたはスーパーヒドリド（ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ）のようなヒドリドと反応させることにより調製することができる。中間体６−５から６−６への転換は、上記のように保護基Ｐｒｔを除去することにより達成することができる。
スキーム７
【００３９】
【化１９】
2004501917.tif 000014
中間体６−４から７−１への転換は、上記のように保護基Ｐｒｔ’を除去することにより達成することができる。式７−５の中間体尿素は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、式７−１の中間体を、式７−２のアシルイミジゾリド（ａｃｙｌ ｉｍｉｄｉｚｏｌｉｄｅ）、式７−３のイソシアネート、またはホスゲン（もしくは他のホスゲン等価物）のいずれかと、続いて式７−４のアミンと反応させることにより、調製することができる。Ｒ１が−ＣＨ２−であるときは、イソシアネートまたはアシルイミジゾリドの使用が好ましい。化合物７−５から７−６への転換は、上記のように保護基Ｐｒｔを除去することにより達成することができる。
スキーム８
【００４０】
【化２０】
2004501917.tif 000015
式８−１の中間体ベンジルアミンは、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、式７−１のアミンを、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と、続いて臭化ベンジルのようなベンジルハライドと処理することにより、調製することができる。あるいは、メタノールまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、式７−１のアミンを、ベンズアルデヒドおよび適切な還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨと処理することにより、化合物８−１を調製することができる。式８−２のアルコールは、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、式８−１の中間体を、スーパーヒドリドのような還元剤で還元することにより、調製することができる。式８−２のアルコールは、約−７８℃の温度においてジクロロメタンのような適切な溶媒中で塩化オキサリル／ＤＭＳＯのような酸化剤を用いて式８−３のアルデヒドに酸化することができ、その後トリエチルアミンのような塩基を加えて反応混合物を中和する（Ｓｗｅｍタイプ酸化、Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．，Ｓｗｅｒｍ，Ｄ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，ｐｐ．１６５−１８５参照）。式８−５の化合物は、アルカリ金属のホウ水素化物およびシアノホウ水素化物を含む適切な還元剤の存在下で、式８−３のアルデヒドを式８−４のアミンで処理することにより、調製することができる。好ましい還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムである。ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムも用いることができる。還元的アミノ化の一般的概説については、Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，８，３−１０（１９７５）参照。化合物８−６を得るためのベンジル基の除去は、多くの還元的方法、例えば、メタノールのようなプロトン性溶媒中、白金またはパラジウム触媒存在下での水素化により、達成することができる。式８−６のジアミンをＣＤＩまたは他のホスゲン等価物で環化すると、式８−７の化合物を生じる。上記のように保護基を除去すると、化合物８−７は８−８に転換される。
スキーム９
【００４１】
【化２１】
2004501917.tif 000016
スキーム９に例示するように、式９−４の中間体ヒダントインは、３工程で調製することができる。化合物６−２からのＰｒｔ’切断により調製される式９−１のエステルは、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、式７−２のアシルイミジゾリド、式７−３のイソシアネート、またはホスゲン（もしくは他のホスゲン等価物）と、続いて式７−４のアミンを用いて、アシル化することができる。化合物９−３から９−４への転換は、上記のように保護基Ｐｒｔを除去することにより達成することができる。
スキーム１０
【００４２】
【化２２】
2004501917.tif 000017
式１０−１の中間体は、式７−１の化合物を、塩化アシルまたは他の活性化カルボン酸誘導体および適切な塩基、例えばＴＥＡまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより、調製することができる。式１０−１の化合物の環化は、約−７８℃〜４０℃の適切な温度において、ＬＨＭＤＳのような強塩基と化合物１０−１を処理することにより起こり、式１０−２の中間体が生じる。Ｒ９および／またはＲ１０がＨであるとき、化合物１０−２を、ＮａＨのような塩基の存在下でヨウ化メチルのような試薬でアルキル化して、Ｒ９およびＲ１０がＨではない化合物１０−２を得ることができる。上記のように保護基を除去すると、化合物１０−２は１０−３に転換される。
スキーム１１
【００４３】
【化２３】
2004501917.tif 000018
式１１−３の中間体α，β−不飽和エステル（Ｒはアルキル基である）は、ＴＨＦのような適切な溶媒中でトリメチルホスホノアセテートをカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基と処理することにより生じるアニオンのような試薬を用いて、化合物１１−１をオレフィン化することにより調製することができる。酢酸エチルまたはメタノールのような適切な溶媒中、水素存在下、好ましくは１〜４気圧で、炭素上のＰｄを用いるような接触水素化により、化合物１１−３の二重結合は還元されて、化合物１１−４が生じる。化合物１１−４中のより束縛されていない（ｌｅｓｓ ｈｉｎｄｅｒｅｄ）エステル基の選択的加水分解は、水、メタノールおよび／またはジオキサンの混合物のような適切な溶媒中でアルカリ金属水酸化物のような塩基を用いて実施することができる。このようにして生じた式１１−５のカルボン酸は、化合物１１−５を例えばベンゼン中のＤＰＰＡおよびＴＥＡを用いてアシルアジドに転化し、続いてベンゼンのような溶媒中で加熱還流することによりイソシアネートに転位させ、その後これをベンジルアルコールと反応させて化合物１１−６を形成させることより、化合物１１−６に転換させることができる。式１１−７のラクタムは、化合物１１−６中のアミンからＣＢＺ保護基を除去し、続いてそのアミンを隣接するエステル基と環化することにより、調製することができる。この材料を脱保護すると、Ｒ２＝Ｈである化合物１１−９が生じる。あるいは、アミド１１−７は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳのような強塩基を用いて脱保護し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。その後、上記のように生成物１１−８を脱保護して、化合物１１−９を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル１１−４のアルキル化によるか、または化合物１１−１をオレフィン化して化合物１１−３に類似する四置換オレフィンを得ることにより、ラクタム窒素の隣の置換を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム１２
【００４４】
【化２４】
2004501917.tif 000019
式１２−１の中間体エノールエーテルは、ＴＨＦのような適切な溶媒中、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドのような試薬およびカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基で、化合物１１−１（Ｒはアルキル基である）を処理することにより、調製することができる。式１２−１のエノールエーテルを酸性条件下で加水分解すると、アルデヒド１２−２が生じる。そのアルデヒド基を、例えばメタノール中のホウ水素化ナトリウムを用いてアルコールに還元し、続いて環化すると、化合物１２−２が式１２−３のラクトンに転化する。上記のように窒素を脱保護すると、化合物１２−４が得られる。当分野の技術者なら、アルデヒド１２−２のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。これに加えて、化合物１１−１をオレフィン化して四置換オレフィンを得、後者のケトンまたはアルデヒド（１２−２）をグリニャール試薬のようなアルキル金属で処理することにより、ラクトン酸素の隣の置換（Ｒ９／Ｒ１０）を導入してもよい。
スキーム１３
【００４５】
【化２５】
2004501917.tif 000020
化合物１１−１（Ｒはアルキル基である）のケトンを、適切な還元試薬、例えばメタノール中のホウ水素化ナトリウムでアルコールに還元すると、化合物１１−１が１３−１に転化する。スキーム１１で検討した方法に従って化合物１３−１中のエステル基を加水分解すると、酸１３−２が生じる。化合物１３−２から１３−３への転換は、例えば、ベンゼンのような溶媒中でＤＰＰＡおよびＴＥＡを用いて、化合物１３−２をアシルアジドに転化し、続いてイソシアネートに転位させ、その後これを隣接するアルコールと分子内で反応させてカルバメート１３−３を形成させることにより、達成することができる。上記のように化合物１３−３を脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物１３−５が生じる。あるいは、カルバメート１３−３は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳのような強塩基を用いて脱プロトン化し、続いてアルキルハライド（Ｒ２−ハライド）、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。上記のように保護基を除去すると、化合物１３−４は１３−５に転換される。当分野の技術者なら、グリニャール反応に適した温度において臭化メチルマグネシウムのようなアルキル金属試薬でケトン１１−１を処理することにより、Ｒ１Ａ置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。
スキーム１４
【００４６】
【化２６】
2004501917.tif 000021
化合物１１−１（Ｒはアルキル基である）からカルバメート保護基Ｐｒｔを除去すると、化合物１４−１が生じる。ベンジル基などで再保護して、化合物１４−２を得る。化合物１４−２をヒドロキシルアミンで処理すると、式１４−３のオキシムが生じる。化合物１４−３中のオキシムおよびエステル基を、ＴＨＦ中のＬＡＨのような適切な還元試薬でそれぞれアミンおよびアルコールに還元して、化合物１４−４を形成させる。化合物１４−４から式１４−５のカルバメートへの転換は、ＴＥＡのような塩基およびＤＭＥのような溶媒の存在下、化合物１４−４をＣＤＩまたはその他のホスゲン等価物と反応させることにより、達成することができる。化合物１４−５を脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物１４−７が生じる。あるいは、上記（スキーム１３）のようにカルバメートをアルキル化すると化合物１４−６が得られ、これを上記のように脱保護すると、化合物１４−７を得ることができる。
スキーム１５
【００４７】
【化２７】
2004501917.tif 000022
化合物１５−１をＤＭＦのような適切な溶媒中で水素化ナトリウムのような強塩基と処理し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理すると、式１５−２のＮ−置換イミドが生じる。エタノール性ＨＣｌ溶液中で炭素上のＰｄを用いるような接触水素化によりピリジン環を還元すると、化合物１５−２が１５−３に転化される。窒素をベンジル基などで保護すると、化合物１５−４が生じる。式１５−５の化合物は、約−７８℃の温度においてＴＨＦのような溶媒中でＬＨＭＤＳのような適切な強塩基を用いて化合物１５−４を脱プロトン化し、続いて臭化ベンジルなどのアルキルハライドのような求電子剤でアルキル化することにより、得ることができる。上記のように保護基を切断すると、化合物１５−６が得られる。
スキーム１６
【００４８】
【化２８】
2004501917.tif 000023
上記のように化合物１６−１を脱保護すると、化合物１６−２が生じる。
スキーム１７
【００４９】
【化２９】
2004501917.tif 000024
高温においてエタノールのような溶媒中、好ましくは溶媒を還流させて、化合物１７−１（Ｒはアルキル基である）をアミジンと縮合させると、式１７−２のヘテロ環式中間体が生じる。上記のように化合物１７−２を脱保護すると、式１７−３の中間体が得られる。
スキーム１８
【００５０】
【化３０】
2004501917.tif 000025
式１８−２の中間体アミンは、上記（スキーム８参照）のような還元的アミノ化により式１１−１（Ｒはアルキル基である）のケトンから調製することができる。化合物１８−２中の第二級アミンを保護すると、化合物１８−３が生じる。式１８−４の中間体カルボン酸は、式１８−３のエステル基の加水分解により調製することができる（スキーム１１参照）。化合物１８−４から１８−５への転換は、上記（スキーム１１参照）のように中間体アシルアジドを経て達成することができる。Ｐｒｔ’除去後に適切な温度で式１８−５の中間体を環化すると、式１８−６の中間体尿素が生じる。化合物１８−６を脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物１８−８が得られる。あるいは、尿素１８−６は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳのような強塩基を用いて脱保護し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。保護基を除去すると、化合物１８−７は、Ｒ２およびＲ２’がそれぞれアルキルである化合物１８−８に転換される。
スキーム１９
【００５１】
【化３１】
2004501917.tif 000026
スキーム１９に例示するように、式１９−１のケトエステルを、例えば、メタノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて、好ましくは０℃で還元すると、式１９−２のアルコールが生じる。式１９−３の中間体は、式１９−２の中間体中のヒドロキシル基を適切な保護基で保護して、例えばテトラヒドロピラニルアセタールまたはシリルエーテルを形成させることにより、調製することができる。式１９−３のエステルからアミド１９−５への転換は、上記（スキーム１１参照）のように達成することができる。化合物１９−５のヒドロキシ基を脱保護すると遊離アルコール中間体が生じ、これを、クロロクロム酸ピリジニウムまたはＳｗｅｍタイプ試薬（スキーム８参照）のような適切な酸化剤を用いて、式１９−６の中間体ケトンに酸化することができる。化合物１９−６から式１９−７の環化カルバメートへの転換は、ＴＨＦのような適切な溶媒中でグリニャール試薬のようなアルキル金属と化合物１９−６を処理し、続いて環化することにより、達成することができる。その後、保護基を除去すると、Ｒ２がＨである化合物１９−９が生じる。あるいは、式１９−７のカルバメートを上記（スキーム１３参照）のようにアルキル化して化合物１９−８を得てもよく、その後これを脱保護すると化合物１９−９を得ることができる。当分野の技術者なら、ケトエステル１９−１のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム２０
【００５２】
【化３２】
2004501917.tif 000027
ラクタム１１−７の別の合成を、スキーム２０に例示する。例えば、アミン塩基存在下、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸を用いて、化合物１３−１（Ｒはアルキル基である）のヒドロキシルを最初に活性化することにより、式１３−１のアルコールを式２０−２の中間体ニトリルに転化することができる。次に、化合物２０−１（ＬＯ−は活性化ヒドロキシルである）とシアン化カリウムのようなシアン化物塩とを続いて反応させると、続いて式２０−２の中間体ニトリルが生じ、これをニトリルからアミンへの接触水素化により化合物１１−７に転換させることができる。その後、これをエステル基と反応させて、ラクタム（１１−７）を形成させる。当分野の技術者なら、ニトリル２０−２のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム２１
【００５３】
【化３３】
2004501917.tif 000028
式２１−１のニトリルは、エステル、酸ハライドおよび式１１−１の酸から、さまざまな公知の方法により調製することができる（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９年の、９７６、９８０および９８８頁、　Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ参照）。
【００５４】
化合物２１−３を得るために式２１−１のケトンを上記（スキーム１２）のようにホモログ化すると、式２１−３のアルデヒドが生じる。化合物２１−３中のアルデヒド基を、例えば次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化すると、酸が得られ、これを多くの上記方法（スキーム６）によりエステル化すると化合物２１−４を得ることができる。式２１−４の化合物中のニトリル基を、例えば炭素上のＰｄでの接触水素化により、還元すると、アミンが得られ、これを環化すると式２１−５のラクタムが生じるであろう。化合物２１−５を脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物２１−７が生じる。あるいは、式２１−５のアミドを上記（スキーム１１）のようにアルキル化すると、式２１−６のＮ−置換アミドが生じ、これを脱保護すると化合物２１−７を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル２１−４のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム２２
【００５５】
【化３４】
2004501917.tif 000029
式２２−１の中間体アルコールは、例えば、ＴＨＦのような適切な溶媒中で金属ホウ水素化物または水素化アルミニウムリチウムを用いて、化合物１１−１（Ｒはアルキル基である）のケトンおよびエステル基を還元することにより、調製することができる。式２２−１の中間体の第一級ヒドロキシル基を、トリアルキルシリルエーテルまたはピバロイルエステルのような適切な保護基で選択的に保護すると、式２２−２の第二級アルコールが得られる。式２２−４の中間体ニトリルは、式２２−２のアルコールから上記方法（スキーム２０参照）により調製することができる。式２２−４の中間体ニトリルは、例えば、エタノール中のＨＣｌまたは水酸化ナトリウムを用いて、ニトリル２２−４をアルコール分解することにより、式２２−５のエステルに転換させることができる。アルコール保護基を除去し、ヒドロキシル基と化合物２２−５中の隣接するエステル基とを反応させると、式２２−６のラクトンが形成する。上記のように脱保護すると、化合物２２−７が生じる。当分野の技術者なら、ケトン１１−１を適切な金属試薬で処理することによりＲ１Ａ置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。その後、エステルを適切なアルキル金属試薬で処理することにより、ラクタム酸素に隣接する置換（Ｒ９、Ｒ１０）を導入してもよい（Ｒ１ＡがＯでない場合、ケトンは還元しておかなければならないであろう）。
スキーム２３
【００５６】
【化３５】
2004501917.tif 000030
式２３−１の中間体α，β−不飽和ニトリルは、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリドおよび強塩基、例えばＫＨＭＤＳのような試薬を用いて、化合物１１−１（Ｒはアルキル基である）をオレフィン化することにより調製することができる。化合物２３−１中の二重結合を、例えばピリジン中のホウ水素化ナトリウムを用いて、還元すると、ニトリル２３−２が生じる。その後、式２３−２のエステル基を、上記方法（スキーム１１）により式２３−４のカルバメートに転換させることができる。酸性条件下、アルコール性溶媒中で化合物２３−４のニトリルをアルコール分解すると、式２３−５のエステルが生じる。式２３−６のラクタムは、ＣＢＺ保護基を除去し、続いてアミンを隣接するエステル基と環化することにより、調製することができる。この段階で脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物２３−８が得られる。あるいは、アミドをアルキル化すると（スキーム１１に従って）、Ｎ−置換ラクタムが生じ、これを上記のように脱保護すると化合物２３−８に転化することができる。当分野の技術者なら、例えばアルキル銅酸化物（ａｌｋｙｌ ｃｕｐｒａｔｅ）を用いて、不飽和ニトリル（２３−１）に共役付加することにより、Ｒ１Ａ置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。これに加えて、ニトリル２３−２のアルキル化により、ラクタムカルボニルの隣にＲ９、Ｒ１０置換基を導入することができる。
スキーム２４
【００５７】
【化３６】
2004501917.tif 000031
スキーム２４に例示するように、式２４−１のアルコールは、ＴＨＦのような溶媒中でホウ水素化リチウムのような還元試薬を用いてエステルを還元することにより、化合物１９−３（Ｒはアルキル基である）から調製することができる。式２４−２のニトリルは、上記方法（スキーム２０参照）により式２４−１のアルコールから調製することができる。式２４−２のアルコールを脱保護し、続いて先に記載したように（スキーム１９参照）ヒドロキシルを酸化すると、ケトン２４−３が生じる。化合物２４−３をＴＨＦのような適切な溶媒中でグリニャール試薬のようなアルキル金属と処理すると、式２４−４の中間体が得られる。その後、化合物２４−４のシアノ基を、上記（スキーム２２）のようなアルコール分解によりエステルに転化することができる。第三級アルコールを隣接エステルと反応させてラクトンを形成させ、次にこれを脱保護すると、化合物２４−５を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル１９−３をアルキル化することによりＲ１Ａ置換基を導入することができることを、理解するであろう。これに加えて、最後の脱保護の前のアルキル化により、ラクトンカルボニルに隣接してＲ９、Ｒ１０置換基を導入してもよい。
スキーム２５
【００５８】
【化３７】
2004501917.tif 000032
式２５−１の中間体（ＬＯ−は活性化ヒドロキシルである）は、第一級ヒドロキシルを、例えば、適切な溶媒中で化合物２０−１のより束縛されていないヒドロキシル基を塩化トシルでトシル化して、選択的に活性化することにより、調製することができる。適切な溶媒中で化合物２５−１をシアン化カリウムのような試薬と処理すると、式２５−２のニトリルが生じる。式２５−２のアルコールを酸化すると（スキーム１９参照）、式２５−３のケトンが得られる。化合物２５−３から２５−４への転換は、先に記載したような（スキーム８参照）還元的アミノ化により達成することができる。式２５−４のシアノアミンは、エタノールのようなプロトン性溶媒中で化合物２５−４を強酸または塩基と処理することにより、式２５−５のラクタムに転化することができる。その後、第二級窒素上の保護基を除去すると、ラクタム２５−６を得ることができる。当分野の技術者なら、ラクタム２５−５をアルキル化することによりＲ９、Ｒ１０置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム２６
【００５９】
【化３８】
2004501917.tif 000033
式２６−１のラクトンは、式２５−２のシアノアルコールを、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中で、ＨＣｌのような強酸またはＮａＯＨのような強塩基と処理することにより、調製することができる。式２６−１の第二級アミンを上記のように脱保護すると、化合物２６−２が得られる。当分野の技術者なら、ラクトン２６−１をアルキル化することによりＲ９、Ｒ１０置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム２７
【００６０】
【化３９】
2004501917.tif 000034
式２７−１の中間体は、ＴＨＦのような適切な溶媒中でボランまたは水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元試薬を用いて式１１−７のラクタムをピロリジンに還元することにより、調製することができる。化合物２７−１を適切な溶媒中で式ＲＣＯＣｌ（Ｒはアルキル基である）の塩化アシルと処理すると、式２７−２の中間体アミドが生じる。先に記載した方法により式２７−２のアミドの保護基を除去すると、式２７−３のアミドが得られる。
【００６１】
式２７−５のスルホンアミドは、ピリジンのような塩基の存在下で塩化トシルのようなハロゲン化スルホニルをと化合物２７−１を処理して化合物２７−４を得て、続いて先に記載したように保護基を除去することにより、調製することができる。
スキーム２８
【００６２】
【化４０】
2004501917.tif 000035
式２８−１の中間体ジオール（Ｒはアルキル基である）は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ホウ水素化リチウムのような適切な還元剤と化合物１２−２を処理することにより、調製することができる。ジオール２８−１をフラン２８−２に転化する方法には、酸性条件下での脱水、Ｐｈ３Ｐ（ＯＥｔ）２のような試薬を用いた脱水、あるいは、塩基存在下でトルエンスルホニルクロリドのような試薬と反応させ、続いて活性化アルコールをヒドロキシル残基で置換すること、が含まれる。化合物２８−２から保護基を除去すると、次に式２８−３の化合物が形成する。当分野の技術者なら、アルデヒド１２−２のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を加えることができることを、理解するであろう。これに加えて、化合物１２−２をアルキル金属試薬で処理することにより、Ｒ９、Ｒ１０置換基を導入することができる。
スキーム２９
【００６３】
【化４１】
2004501917.tif 000036
式２９−１の中間体アルデヒドは、式１３−１の第二級アルコールを例えばシリルエーテルで保護し、続いて、適切な溶媒中、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元試薬を用いてエステルを還元することにより、調製することができる。あるいは、化合物１３−１をホウ水素化リチウムのような試薬で第一級アルコールに還元した後、上記（スキーム８参照）のさまざまな試薬でアルデヒドに酸化することができる。式２９−１のアルデヒドから式２９−３の飽和エステルへのホモログ化は、先に記載したように実施することができる（スキーム１１中の同様のケトンのホモログ化参照）。化合物２９−３の第二級アルコールを脱保護し、続いて環化すると、式２９−４のラクトンが生じる。化合物２９−４を脱保護すると、続いて化合物２９−５が得られるであろう。例えばアルキル銅酸化物を用いて、不飽和エステル２９−２に共役付加することにより、ラクトンカルボニルのβへのＲ９置換基を導入しもよい。これに加えて、ラクトン２９−４のアルキル化により、ラクトンカルボニルの隣にＲ９、Ｒ１０置換基を導入することができる。
スキーム３０
【００６４】
【化４２】
2004501917.tif 000037
式３０−１の中間体ケトンは、化合物２９−３（Ｒはアルキル基である）の第二級ヒドロキシルを脱保護し、続いてアルコールをケトンに酸化することにより（スキーム１９参照）、調製することができる。先に記載したように（スキーム８参照）、第一級アミンを用いた化合物３０−１の還元的アミノ化により、中間体３０−３が生じる。適切な温度で化合物３０−３を環化すると式３０−４のラクタムが生じ、これを脱保護すると化合物３０−５を得ることができる。当分野の技術者なら、ラクタム３０−４のアルキル化によりＲ９、Ｒ１０置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム３１
【００６５】
【化４３】
2004501917.tif 000038
化合物１９−３（Ｒはアルキル基である）の式３１−３のエステルへのホモログ化は、上記経路（スキーム２９参照）と同じように実施することができる。化合物３１−３のＰｒｔ’を除去すると第二級アルコールが生じ、これを先に記載したように（スキーム１９参照）酸化すると式３１−４のケトンを得ることができる。適切な溶媒中、グリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で化合物３１−４を処理すると、中間体３１−５が生じ、これを環化するとラクトン３１−６を形成させることができる。その後、保護基を除去すると、化合物３１−７が生じる。当分野の技術者なら、エステル１９−３のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。例えばアルキル銅酸化物を用いて、不飽和エステル３１−２に共役付加することにより、ラクトンカルボニルのβへの置換基を導入してもよい。また、化合物３１−６をアルキル化することにより、Ｒ９、Ｒ１０置換基をラクトンの隣に導入することができる。
スキーム３２
【００６６】
【化４４】
2004501917.tif 000039
式３２−１の中間体ジオールは、適切な温度において、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて化合物２６−２のラクトンを還元することにより、調製することができる。化合物３２−１のより束縛されていないヒドロキシ基を、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、ＤＭＡＰの存在下でトリエチルアミンを用いて塩化ｔ−ブチルジメチルシリルで選択的に保護すると、アルコール３２−２が生じる。アルコール３２−２から式３２−４のニトリルへの転化は、上記のように達成してもよい（ＬＯ−は活性化ヒドロキシル基である）（スキーム２０参照）。式３２−４の化合物のシアノ基をアルコール分解し（スキーム２２参照）、アルコールを脱保護し、続いてラクトン化すると、式３２−５のラクトンが形成する。式３２−５のアミンを脱保護すると、式３２−６のラクトンが得られる。当分野の技術者なら、ラクトン２６−２のアルキル化により、ラクトン３２−６中の環酸素のβ−にＲ９、Ｒ１０置換基を導入することができることを、理解するであろう。アルキル金属試薬で化合物２６−２を処理することにより、ラクトン環酸素のαへの置換を導入してもよい。
スキーム３３
【００６７】
【化４５】
2004501917.tif 000040
式３３−２の中間体ニトリルは、スキーム２３に記載したケトンのホモログ化のように、化合物１２−２（Ｒはアルキル基である）をホモログ化することにより、調製することができる。エステル３３−２から式３３−４のカルバメートへの転化は、上記（スキーム１１参照）のように達成することができる。上記（スキーム２２参照）のように化合物３３−４のシアノ基をアルコール分解し、ＣＢＺ保護基を除去し、続いてアミンを隣接するエステル基と環化すると、式３３−５のラクタムが生じる。化合物３３−５を脱保護すると、式３３−６のラクタムが得られる。
【００６８】
あるいは、通常の様式（スキーム１１参照）で化合物３３−５をアルキル化すると化合物３３−７が得られ、これを脱保護すると化合物３３−８を得ることができる。当分野の技術者なら、アルデヒド１２−２のアルキル化により、Ｒ１Ａ置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。Ｒ９置換基を、不飽和ニトリル（３３−１）への共役付加により導入してもよい。Ｒ９、Ｒ１０置換基を、化合物３３−７のアルキル化によりラクタムの隣に導入することができる。
スキーム３４
【００６９】
【化４６】
2004501917.tif 000041
式３４−５のラクタムを得るための化合物２５−３のホモログ化は、スキーム２１に記載した手順に従って同様に実施することができる。当分野の技術者なら、化合物３４−４（Ｒはアルキル基である）のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。Ｒ９、Ｒ１０置換基を、ニトリル３４−１のアルキル化により導入してもよい。
スキーム３５
【００７０】
【化４７】
2004501917.tif 000042
スキーム３５に例示するように、式２３−２（Ｒはアルキル基である）のニトリルを接触水素化するとアミンが生じ、続いてそのアミンを隣接するエステル基と環化すると、式３５−１のラクタムが得られる。化合物３５−１を脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物３５−３が生じる。あるいは、上記（スキーム１１参照）のようにラクタム３５−１をアルキル化すると、式３５−２のＮ−置換アミドが生じる。化合物３５−２を脱保護すると、化合物３５−３が得られる。当分野の技術者なら、不飽和ニトリルへの共役付加によりＲ１Ａ置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム３６
【００７１】
【化４８】
2004501917.tif 000043
スキーム３６に例示するように、化合物１１−５のカルボン酸基を、例えば適切な溶媒中で化合物１１−５（Ｒはアルキル基である）をボランで処理することによりアルコールに選択的に還元し、続いてアルコールとエステルを環化すると、式３６−１のラクトンが生じる。化合物３６−１を脱保護すると、続いて化合物３６−２が得られる。
スキーム３７
【００７２】
【化４９】
2004501917.tif 000044
式３７−１の中間体アルコールは、例えば、約０℃の温度においてメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いて、式２１−１のケトンを還元することにより調製することができる。シアノ基を、例えば接触水素化により、アミンに還元すると、アミノアルコール３７−２が得られる。ＴＥＡのような塩基の存在下、化合物３７−２をＣＤＩまたはその他のホスゲン等価物のような試薬で処理すると（スキーム１４参照）、式３７−３の環化カルバメートが得られる。化合物３７−３を脱保護すると、続いてＲ２がＨである化合物３７−５が得られる。あるいは、化合物３７−３を上記（スキーム１３参照）のようにアルキル化して式３７−４のＮ−置換カルバメートを得てもよく、これを脱保護すると化合物３７−５が得られる。当分野の技術者なら、ケトン２１−１の付加によりＲ１Ａ置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム３８
【００７３】
【化５０】
2004501917.tif 000045
式３８−１の中間体アミノアルコールは、式１８−２（Ｒはアルキル基である）のエステルを例えばホウ水素化ナトリウムで還元することにより、調製することができる。スキーム１４に記載したように化合物３８−１をホスゲン等価物で処理すると、式３８−２の環化カルバメートが生じる。続いて脱保護すると、化合物３８−３が得られる。
スキーム３９
【００７４】
【化５１】
2004501917.tif 000046
式３９−１の中間体イミンは、脱水条件下、例えば、ベンゼンのような溶媒を用いて共沸蒸留して、式２１−１のケトンを第一級アミンと縮合させることにより、調製することができる。接触水素化によりニトリルとイミンを還元すると、化合物３９−１が３９−２に転化する。ＴＥＡのような塩基の存在下、ＣＤＩ、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬で化合物３９−２を処理すると、式３９−３の環化したＮ−置換尿素が生じる。この材料を脱保護すると、（２）−窒素に付着しているＲ２がＨである化合物３９−５が得られる。化合物３９−３を、例えば水素化ナトリウムおよびアルキルハライドでアルキル化すると、式３９−４のＮ，Ｎ’−置換尿素が生じ、これを脱保護すると、（２）−窒素に付着しているＲ２がアルキル基である化合物３９−５を得ることができる。
スキーム４０
【００７５】
【化５２】
2004501917.tif 000047
スキーム４０に例示するように、エステル２０−２（Ｒはアルキル基である）は、上記（スキーム１１参照）のようにカルバメート４０−２に転化することができる。化合物４０−２を接触水素化すると、ニトリルが還元されかつＣＢＺ基が切断されて、式４０−３のジアミンが得られるであろう。ＴＥＡのような塩基存在下、化合物４０−３をＣＤＩ、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬でアシル化すると、式４０−４の環化尿素が生じる。この段階で脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物４０−６が得られる。あるいは、化合物４０−４を、例えば、水素化ナトリウムのような強塩基で脱保護し、続いてアルキルハライド、トシレートまたはメシレートのようなアルキル化試薬と反応させることにより、アルキル化すると、式４０−５のＮ，Ｎ’−置換尿素が生じる。その後、脱保護により、各Ｒ２がアルキルである化合物４０−６が得られる。当分野の技術者なら、ニトリル２０−２のアルキル化によりＲ１Ａ置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム４１
【００７６】
【化５３】
2004501917.tif 000048
式４１−１（Ｒはアルキル基である）の中間体エステルは、化合物４０−２中のシアノ基をエタノール性ＨＣｌでアルコール分解することにより、調製することができる。化合物４１−１中のエステル基を例えばＴＨＦ中のホウ水素化リチウムで還元すると、式４１−２のアルコールが得られる。ＣＢＺ基を除去してアミンを得るために上記のように接触水素化すると、化合物４１−２が４１−３に転化する。ＴＥＡのような塩基の存在下、ＣＤＩまたはその他のホスゲン等価物のような試薬で化合物４１−３を処理すると、式４１−４のカルバメートが生じる。この段階で脱保護すると、Ｒ２がＨである化合物４１−６が得られる。あるいは、化合物４１−４から式４１−５のＮ−置換カルバメートへの転換は、ＤＭＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基で化合物４１−４を脱プロトン化し、続いてアルキルハライド、トシレートまたはメシレートのような試薬でアルキル化することにより、達成することができる。その後、脱保護すると、化合物４１−５が、Ｒ２がアルキルである化合物４１−６に転化する。
スキーム４２
【００７７】
【化５４】
2004501917.tif 000049
式４２−１のケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させるか、または、式４２−２のビニルケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させると、二重のマンニッヒ反応により式４２−３の化合物が得られる。化合物４２−３は、ｄとｅが１である式１１−１の化合物に等しく、水素存在下でパラジウムのような適切な触媒で脱保護すると、化合物４２−４を得ることができる。これに加えて、化合物４２−３を単一ジアステレオマーとして単離（ジアステレオマーの選択的環化または分離により）し、化合物４２−４を単一鏡像異性体として得ることができる。
スキーム４３
【００７８】
【化５５】
2004501917.tif 000050
式４３−１の化合物をＤＭＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いて炭酸ジエチルで処理すると、化合物４３−２（Ｒはアルキル基である）のエチルエステルが生じる。アミンを脱保護すると、化合物４３−２が４３−３に転換される。当分野の技術者なら、化合物１９−１が４３−３に等しいことを理解するであろう。
スキーム４４
【００７９】
【化５６】
2004501917.tif 000051
式４４−１（Ｒはアルキル基である）のマロン酸エステルをＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、次にベンジル基を、メタノールのような適切な溶媒中で水素および触媒、例えばパラジウムを用いて水素化分解すると、式４３−２のエステルが生じる。アミンを脱プロトン化すると、式４３−３の化合物が生じる。当分野の技術者なら、化合物１９−１が４３−３に等しいことを理解するであろう。
スキーム４５
【００８０】
【化５７】
2004501917.tif 000052
式４５−１のケトンをベンゼンのような適切な溶媒中でピペリジンのような第二級アミンと処理し、水を除去すると、式４５−２（各Ｒはアルキル基である）のエナミンが得られる。ベンゼンまたはＴＨＦのような適切な溶媒中、ＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２のような適切な塩基を用いて、エチルブロモアセテートのようなα−ハロエステルでエナミンをアルキル化すると、式４５−３のケトエステルが得られる。メタノール中、ホウ水素化ナトリウムのような弱い還元剤で還元し、次に環化すると、続いて化合物２６−１が得られる。
スキーム４６
【００８１】
【化５８】
2004501917.tif 000053
式４３−３（Ｒはアルキル基である）のケトエステルをｔ−ブタノールのような適切な溶媒中でジフェニルヨードニウムトリフルオロアセテートのようなヨードニウム塩と処理すると、Ｒ１がフェニルである式１１−１のケトエステルが生じる。詳細な説明については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（９），１９８４年，ｐ．７０９参照。
スキーム４７
【００８２】
【化５９】
2004501917.tif 000054
式４３−３のケトエステルをアクリロニトリルまたはニトロエチレンのようなオレフィンで処理すると、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＣＮであるか、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２である式１１−１のケトエステルが生じる。
スキーム４８
【００８３】
【化６０】
2004501917.tif 000055
式４３−３（Ｒはアルキル基である）のエステルをＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライド４８−１で処理すると、スキーム４８に例示するように式１１−１の化合物が生じる。
スキーム４９
【００８４】
【化６１】
2004501917.tif 000056
式４３−２のケトエステルをＤＭＦのような適切な溶媒中で臭化アリルおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理すると、式４９−１（１１−１、Ｒ２はアリルである）のケトエステルが得られる。その後、化合物４９−１を、スキーム１３に記載するように化合物１３−４に転化してもよい。塩化メチレンのような適切な溶媒中で化合物１３−４をオゾン分解し、続いてジメチルスルフィドのような還元剤で処理すると、式４９−２のアルデヒドが得られる。化合物４９−２を酸化すると、式４９−３のカルボン酸が生じる。化合物４９−３をクルチウス転位に付し、続いて中間体イソシアネートを加水分解すると、式４９−４の第一級アミンが得られる。式４９−４の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理すると、式４９−５の尿素が生じる。窒素を脱保護すると、式４９−６の化合物（例えば式１３−５で、式中、Ｒ１はＣＨ２ＮＨＣＯＮＸ６Ｘ６である）が得られる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を同様に転換させると、化合物１３−４を４９−６に転化することができることを理解するであろう。
スキーム５０
【００８５】
【化６２】
2004501917.tif 000057
式４９−２の化合物を式ＨＮＸ６の第一級アミンで処理すると、式５０−１のイミンが生じる。式５０−１の化合物を還元すると式５０−２の化合物が生じる。式５０−２の化合物をアシル化剤で処理すると、式５０−３の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式５０−４（式１３−５、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＮＸ６ＣＯＸ６である）の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物４９−２を５０−４に転化することができることを理解するであろう。
スキーム５１
【００８６】
【化６３】
2004501917.tif 000058
式４９−２の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、式５１−１の化合物が生じる。化合物５１−１をイソシアネートまたはカルバメートのようなアシル化剤と反応させると、式５１−２の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式５１−３の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物４９−２を５１−３に転化することができることを理解するであろう。
スキーム５２
【００８７】
【化６４】
2004501917.tif 000059
式５１−１の化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、およびオキシンドールと処理すると、式５２−１の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式５２−３の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物４９−２を５２−３に転化することができることを理解するであろう。
スキーム５３
【００８８】
【化６５】
2004501917.tif 000060
式４３−３のケトエステルをキラルジオールおよび酸触媒で処理し、ベンゼンのような適切な溶媒中で水を除去すると、式５３−１のようなキラルケタールが生じる。化合物５３−１をＬＤＡのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのケタールを酸触媒で加水分解すると、式５３−２のキラルケトエステルが生じる。ケトエステル５３−２は化合物１１−１の単一鏡像異性体であり、同様の様式ｆでホモログ化すると、さまざまなヘテロ環を得ることができる。
スキーム５４
【００８９】
【化６６】
2004501917.tif 000061
式４３−３のケトエステルをバリンｔ−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルで処理すると、式５４−１のキラルエナミンが生じる。化合物５４−１をＬＤＡのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのエナミンを酸触媒で加水分解すると、式５３−２のキラルケトエステルが生じる。
スキーム５５
【００９０】
【化６７】
2004501917.tif 000062
キラル酸を用いて化合物７−６の塩を形成させると、式５５−１のジアステレオマー塩混合物が生じる。そのジアステレオマー塩を結晶化すると、式５５−２のキラル化合物の酸性塩が生じる。塩５５−２を塩基で分解すると、式５５−３のキラル化合物が遊離する。この分割スキームは、他の上記ＨＥＴ−二環式化合物の分割に適用することができる。
スキーム５６
【００９１】
【化６８】
2004501917.tif 000063
スキーム５６に例示するように、化合物６−４（Ｐ１はＣＯ２Ｂｎである）をメチルマグネシウムブロミドのようなアルキル金属試薬で処理すると、化合物５６−１が生じる。その後、通常通りに脱保護すると、化合物５６−２が生じる。
スキーム５７
【００９２】
【化６９】
2004501917.tif 000064
式５７−３の化合物は、Ｗｅｌｃｈ，Ｗｉｌｌａｒｄ　Ｍ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ　４７；５；１９８２；８８６−８８８．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；４７；５；１９８２；８８６−８８８）またはＭａｃｈｉｄａ，Ｍｉｎｏｒｕ　ｅｔ　ａｌ．（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；１４：９；１９８０；１２５５−１２５８）によってかつて記載されている方法により、公知のフタル酸またはホモフタル酸から調製することができる。あるいは、式５７−１に類似のフタルイミドまたはホモフタルイミドを、適切なヒドリド試薬（例えば、ＮａＢＨ４）または有機金属試薬（例えば、メチルグリニャール）で処理し、続いてシアン化ナトリウムまたはカリウムで処理すると、式５７−２の中間体を得ることができる。式５７−２の化合物を、Ｗｅｌｃｈ，Ｗｉｌｌａｒｄ　Ｍ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ　４７；５；１９８２；８８６−８８８）によってかつて記載されたように、式５７−３の化合物に転化することができる。
スキーム５８
【００９３】
【化７０】
2004501917.tif 000065
スキーム５８に例示するように、式５８−４の中間体は、式７−１の化合物から４工程で調製することができる。−２０〜５０℃、好ましくは約２５℃の温度において、適切な溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、式７−１の化合物をＳｕｐｅｒ　Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）のような還元剤と処理しすると、式５８−１の化合物が得られる。その後、式５８−１のアミノアルコールを、−２０〜５０℃、好ましくは約２５℃の温度において、適切な溶媒、好ましくはピリジン中で、少なくとも２当量のメタンスルホニルクロリドおよび少なくとも２当量の適切な塩基、好ましくはピリジンと処理すると、式５８−２の中間体が得られる。約−７８℃の温度において化合物５８−２を強塩基、好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウムで処理し、続いて約２５℃の温度に加温すると、式５８−３の中間体が生じる。上記のように保護基を除去すると、化合物５８−３が５８−４に転換される。
スキーム５９
【００９４】
【化７１】
2004501917.tif 000066
スキーム５９に例示するように、式５９−１のエステルをＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライド５９−２と処理すると、式５９−３の化合物が生じる。式５９−３の化合物を還流エタノールのような溶媒中でヒドラジンまたはメチルヒドラジンのような式５９−４のヒドラジンと処理し、続いて還流温度またはそれに近い温度においてトルエン中で残留物を濃縮および加熱すると、式５９−５の化合物が得られる。あるいは、還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下で、化合物５９−３をヒドラジンの塩で処理すると、化合物５９−５を得ることができる。アミンを脱保護すると、式５９−８の化合物が生じる。式５９−６のチオアミドは、還流トルエンまたはベンゼン中で化合物５９−５をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と処理することにより、形成させることができる。保護基を除去すると、化合物５９−６が５９−７に転換される。
スキーム６０
【００９５】
【化７２】
2004501917.tif 000067
スキーム６０に例示するように、式６０−１の化合物を還流エタノールのような溶媒中で式６０−２のヒドラジンと処理し、続いて還流温度またはそれに近い温度においてトルエン中で残留物を濃縮および加熱すると、式６０−３の化合物が得られる。あるいは、還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下で、化合物６０−１をヒドラジンの塩で処理すると、化合物６０−３を得ることができる。式６０−３のアミドを、ＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライドと処理すると、化合物６０−４を得ることができる。アミンを脱保護すると、式６０−５の化合物が生じる。
スキーム６１
【００９６】
【化７３】
2004501917.tif 000068
スキーム６１に例示するように、式６１−１のケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させるか、または式６１−２のビニルケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させると、二重のマンニッヒ反応により式６１−３の化合物が得られる。化合物６１−３をヒドラジンと反応させると、式６１−５のキラル化合物が生じる。水素および適切な触媒、例えばパラジウムで窒素を脱保護すると、式６１−６の化合物が得られる。
スキーム６２
【００９７】
【化７４】
2004501917.tif 000069
スキーム６２に例示するように、式６２−１の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理し、窒素を保護すると、式６２−２の化合物が生じる。アルコールを保護すると化合物６２−３が生じる。エステルをけん化すると、式６２−４の化合物が生じる。化合物６２−４を塩化チオニルと反応させ、続いてジアゾメタンで処理すると、式６２−５のホモログ化酸が生じる。化合物６２−５をエステル化すると式６２−６の化合物が生じ、これのＯを脱保護すると化合物６２−７が得られる。化合物６２−７を酸化すると式６２−８のケトンが生じる。化合物６２−８をヒドラジンと反応させ、窒素を脱保護すると、式６２−９の化合物が得られる。
スキーム６３
【００９８】
【化７５】
2004501917.tif 000070
スキーム６３に例示するように、式６３−１の化合物をＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、続いて炭酸ジエチルと処理すると、化合物６３−２のエチルエステルが生じる。アミンを脱保護すると、化合物６３−２が６３−３に転換される。
スキーム６４
【００９９】
【化７６】
2004501917.tif 000071
スキーム６４に例示するように、式６４−１のマロン酸エステルをＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、次にメタノールのような適切な溶媒中でベンジル基を水素および触媒、例えばパラジウムで水素化分解すると、式６４−２のエステルが生じる。アミンを脱保護すると、式６４−３の化合物が生じる。
スキーム６５
【０１００】
【化７７】
2004501917.tif 000072
スキーム６５に例示するように、式６５−１のケトンをベンゼンのような適切な溶媒中でピペリジンのような第二級アミンと処理し、水を除去すると、式６５−２のエナミンが生じる。ＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２のような適切な塩基を用いて、ベンゼンまたはＴＨＦのような適切な溶媒中、エチルブロモアセテートのようなα−ハロエステルでエナミンをアルキル化すると、式６５−３のケトエステルが生じる。式６５−４のヒドラジンと反応させると、式６５−５の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式６５−６の化合物が得られる。
スキーム６６
【０１０１】
【化７８】
2004501917.tif 000073
スキーム６６に例示するように、式６６−１のケトエステルをｔ−ブタノールのような適切な溶媒中でジフェニルヨードニウムトリフルオロアセテートのようなヨードニウム塩と処理すると、式６６−２のケトエステルが生じる。化合物６６−２をヒドラジンと反応させると、式６６−３の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式６６−４の化合物が得られる。詳細な説明は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（９），１９８４，ｐ．７０９参照。
スキーム６７
【０１０２】
【化７９】
2004501917.tif 000074
スキーム６７に例示するように、式６７−１のケトエステルをアクリロニトリルのようなオレフィンで処理すると、式６７−２のケトエステルが生じる。化合物６７−２をヒドラジンと反応させると、式６７−３の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式６７−４の化合物が得られる。
スキーム６８
【０１０３】
【化８０】
2004501917.tif 000075
スキーム６８に例示するように、式６８−１のケトエステルをＤＭＦのような適切な溶媒中で臭化アリルおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理すると、式６８−２のケトエステルが得られる。化合物６８−２をヒドラジンと反応させると、式６８−３の化合物が生じる。化合物６８−３を塩化メチレンのような適切な溶媒中でオゾン分解し、続いてジメチルスルフィドのような還元剤で処理すると、式６８−４のようなアルデヒドが得られる。化合物６８−４を酸化すると、式６８−５のカルボン酸が得られる。化合物６８−５をクルチウス転位に付し、続いて中間体イソシアネートを加水分解すると、式６８−６の第一級アミンが得られる。式６８−６の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理すると、式６８−７の尿素が生じる。窒素を脱保護すると、式６８−８の化合物が得られる。
スキーム６９
【０１０４】
【化８１】
2004501917.tif 000076
スキーム６９に例示するように、式６９−１の化合物を第一級アミンで処理すると、式６９−２のイミンが生じる。式６９−２の化合物を還元すると式６９−３の化合物が生じる。式６９−３の化合物をアシル化剤で処理すると、式６９−４の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式６９−５の化合物が生じる。
スキーム７０
【０１０５】
【化８２】
2004501917.tif 000077
スキーム７０に例示するように、式７０−１の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、式７０−２の化合物が生じる。化合物７０−２をイソシアネートまたはカルバメートのようなアシル化剤と反応させると、式７０−３の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式７０−４の化合物が得られる。
スキーム７１
【０１０６】
【化８３】
2004501917.tif 000078
スキーム７１に例示するように、式７１−１の化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、およびオキシンドールと処理すると、式７１−２の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式７１−３の化合物が得られる。
スキーム７２
【０１０７】
【化８４】
2004501917.tif 000079
スキーム７２に例示するように、式７２−１のケトエステルをキラルジオールおよび酸触媒で処理し、ベンゼンのような適切な溶媒中で水を除去すると、式７２−２のキラルケタールが生じる。化合物７２−２をＬＤＡのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのケタールを酸触媒で加水分解すると、式７２−３のキラルケトエステルが得られる。化合物７２−３をヒドラジンと反応させると、式７２−４のキラル化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式７２−５の化合物が得られる。
スキーム７３
【０１０８】
【化８５】
2004501917.tif 000080
スキーム７３に例示するように、式７３−１のケトエステルをバリンｔ−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルで処理すると、式７３−２のキラルエナミンが生じる。化合物７３−２をＬＤＡのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのエナミンを酸触媒で加水分解すると、式７３−３のキラルケトエステルが生じる。化合物７３−３をヒドラジンと反応させると、式７３−２の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式７３−５の化合物が得られる。
スキーム７４
【０１０９】
【化８６】
2004501917.tif 000081
スキーム７４に例示するように、化合物７４−１の窒素を脱保護すると、式７４−２の化合物が得られる。キラル酸を用いて化合物７４−２の塩を形成させると、式７４−３のジアステレオマー塩混合物が生じる。そのジアステレオマー塩を結晶化すると、式７４−４のキラル化合物の酸性塩が生じる。塩７４−４を塩基で分解すると、式７４−５のキラル化合物が遊離する。
スキーム７５
【０１１０】
【化８７】
2004501917.tif 000082
スキーム７５に例示するように、式７５−１の化合物をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）のような適切な触媒存在下でアリル型アセテートと処理すると、式７５−２の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式７５−３の化合物が得られる。詳細な説明は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（５０）ｐ．５１５，１９９４参照。
スキーム７６
【０１１１】
【化８８】
2004501917.tif 000083
スキーム７６に例示するように、式７６−１のケトジエステルを水素化ナトリウムのような塩基存在下でアルキルハライドと処理し、続いて加水分解および脱カルボキシル化を行った後、ヨウ化メチルおよび適切な塩基でエステル化すると、式７６−２の化合物が得られる。式７６−２の化合物をホルムアルデヒドおよびベンジルアミンのような適切なアルデヒドと反応させると、式７６−３の化合物が得られる。式７６−３の化合物をヒドラジンと反応させると、式７６−４の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式７６−５の化合物が得られる。
スキーム７７
【０１１２】
【化８９】
2004501917.tif 000084
スキーム７７に例示するように、ＨＯＢＴ存在下、ＥＤＣまたはＤＣＣのようなカップリング剤により、式７７−１のアミンをジクロロメタンまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で式７７−２の酸と処理すると、式７７−３の化合物が得られる。式７７−３の化合物をヒドラジンと反応させると、式７７−４の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式７７−５の化合物が得られる。
スキーム７８
【０１１３】
【化９０】
2004501917.tif 000085
スキーム７８に例示するように、式７８−１のヒドロキシアセトアセテートエステルを水素化ナトリウムのような塩基存在下でアルキルハライドと処理すると、式７８−２の化合物が生じる。化合物７８−２をヒドラジンと反応させると、式７８−３の化合物が生じる。化合物７８−３のカルボニル酸素をＯ−アルキル化すると化合物７８−４が得られ、これをハライド７８−５に転化する。ハライドＸをシアン化物イオンで置換すると、ニトリル７８−６が生じる。化合物７８−６を還元すると第一級アミン７８−７が得られ、これを脱保護し、ホルムアルデヒド存在下で環化すると、化合物７８−８が得られる。
スキーム７９
【０１１４】
【化９１】
2004501917.tif 000086
スキーム７９に例示するように、式７９−１のようなβ−ケトを保護したアミノバレレートを水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でアルキルハライドと処理すると、式７９−２の化合物が得られる。式７９−２の化合物をヒドラジンと反応させると、式７９−３の化合物が生じる。式７９−３の化合物を脱保護すると、式７９−４の第一級アミンが得られる。式７９−４の化合物をホルムアルデヒドの存在下で環化すると、式７９−５の化合物が得られる。
スキーム８０
【０１１５】
【化９２】
2004501917.tif 000087
スキーム８０に例示するように、適切な溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＡＴの存在下で、式８０−１のアミンを式８０−２のような酸と処理すると、式８０−３のケトエステルが得られる。エトエステル８０−３を還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下でヒドラジンの塩と処理すると、式８０−４のヒドラジンを得ることができる。適切な条件下で脱保護すると、式８０−５のアミンが得られる。式８０−５の中間体と式８０−６のアミノ酸とのカップリングは、上記のように達成することができ、式８０−７の中間体が得られる。アミン８０−７を脱保護すると、式８０−８の化合物が得られる。
【０１１６】
上記構造式および本出願の全体をとおして、以下の用語は、特記しない限り指示された意味を有する。
アルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルキル基であって、所望により二重または三重結合を含有していてもよいアルキル基を含むものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニルなどである。
【０１１７】
Ｃ０−アルキルという定義が定義に見いだされるとき、それは単一の共有結合を意味する。
先に明記したアルコキシ基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルコキシ基であって、所望により二重または三重結合を含有していてもよいアルコキシ基を含むものとする。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどである。
【０１１８】
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものとする。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、本明細書中で先に定義したような１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書中で先に定義したようなアルキル基を含むものとする。
【０１１９】
“ハロゲン化シクロアルキル”という用語は、本明細書中で先に定義したような１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているシクロアルキル基を含むものとする。
【０１２０】
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを含むものとする。“ヘテロアリール”という用語は、１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族５および６員環あるいはヘテロ原子である窒素、硫黄または酸素を１〜４個有する縮合５および／または６員二環式環を含むものとする。そのようなヘテロ環式芳香環の例は、ピリジン、チオフェン（チエニルとしても知られる）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、およびチオジアゾールである。
【０１２１】
“プロドラッグ”という表現は、投与に続き、いくつかの化学的または生理学的プロセス（例えば、生理学的ｐＨに至らせたプロドラッグを、所望の薬物形に変換する）によりｉｎ　ｖｉｖｏで薬物を放出するような薬物前駆体である化合物を意味する。代表的プロドラッグは開列時に対応する遊離酸を放出し、そのような本発明の化合物の加水分解型エステル形成性残基には、カルボン酸置換基（例えば、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６であって、Ｘ６が水素であるとき、または、Ｒ２もしくはＡ１がカルボン酸を含有するとき）であって、遊離水素が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルで置換されているカルボン酸置換基が含まれるが、これに限定されない。
【０１２２】
他の代表的プロドラッグは、式Ｉのアルコールを放出し、ここで、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含有するとき）の遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換されており、ここで、前記α−アミノアシル部分は、タンパク中にみられ天然に生じるＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシル基が脱離して生じる基）から独立して選択される。
【０１２３】
式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルで置換されている本発明のプロドラッグは、約０℃〜１００℃の温度において約１〜約２４時間、ＤＭＦのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下で、カルボン酸を適切なアルキルハライドと組み合わせることにより調製してもよい。あるいは、約２０℃〜１２０℃の温度、好ましくは還流温度において約１時間〜約２４時間、触媒的量の酸、例えば濃硫酸の存在下で、カルボン酸を、溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。他の方法は、ＴＨＦのような不活性溶媒中での酸の反応であり、これに付随して、物理的（例えば、Ｄｅａｎ　Ｓｔａｒｋトラップ）または化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段により水を除去する。
【０１２４】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、約０℃〜１００℃の温度において約１〜約２４時間、ＤＭＦのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下で、アルコールを適切な臭化またはヨウ化アルキルと組み合わせることにより調製してもよい。アルカノイルアミノメチルエーテルは、米国特許第４９９７９８４号に記載されている方法に従って、ＴＨＦのような不活性溶媒中、触媒的量の酸の存在下で、アルコールを、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンと反応させることにより得てもよい。あるいは、これらの化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．によってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，ｐ．３５３０に記載された方法で調製してもよい。
【０１２５】
保護基Ｐｒｔ、Ｐｒｔ’またはＰｒｔ”が、例えば、ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジル、またはエトキシカルボニル基であるような、多くの保護アミノ酸誘導体が市販されている。その他の保護アミノ酸誘導体は、当分野の技術者に周知の文献の方法により調製することができる。いくつかの置換ピペラジンおよびピペリジンは市販されており、多くの他のピペラジンおよび４−置換ピペリジンは文献で公知である。さまざまなヘテロ環式置換ピペリジンおよびピペラジンは、誘導体化したヘテロ環式中間体を用いて文献の方法に従って調製することができる。あるいは、そのような化合物のヘテロ環式環を、当分野の技術者に周知のように、標準的手段、例えば、ＣＤＩとのカップリング、芳香族ヘテロ環の水素化などにより、誘導体化することができる。
【０１２６】
先に定義した用語のいくつかは、上記式中に１回より多く現れていてもよく、そのように現れたときは、各用語が他の用語とは独立して定義されるものとする。
【０１２７】
本発明の化合物はすべて、構造式Ｉ中に星印で記したように、少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上のさまざまな置換基の性質によっては、分子上に追加的な不斉中心が存在していてもよい。そのような各不斉中心は２種の光学異性体を生じ、そのような光学異性体のすべてが、それらの分離された純粋または部分的に純粋な光学異性体、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１２８】
本化合物は、一般にそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩、例えば、無機および有機酸を用いて誘導される塩の形で単離される。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸などである。これに加えて、カルボキシのような酸性官能基を含有するある種の化合物は、それらの無機塩の形で、ここで、対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから選択することができ、ならびに有機塩基から、単離することができる。
【０１２９】
医薬的に許容しうる塩は、式Ｉの化合物を約１当量とり、それを約１当量の所望の適切な対応する酸の塩と接触させることにより、形成させる。得られる塩の後処理および単離は、当分野の技術者周知である。
【０１３０】
本発明の式Ｉの化合物が、放射性標識形で存在することができる、すなわち、前記化合物が、天然に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含有する１個またはそれ以上の原子を含有していてもよいことは、理解されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、および塩素の放射性同位体には、それぞれ３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。それら放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化した同位体すなわち３Ｈ、および炭素−１４同位体すなわち１４Ｃは、調製の容易さおよび検出能力の点でとりわけ好ましい。本発明の式Ｉの放射性標識化合物は、一般に、当分野の技術者に周知の方法で調製することができる。そのような放射性標識化合物は、上記スキームならびに／または以下の実施例および製造例に開示されている手順を、非放射性標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射性標識試薬を用いて実施することにより、調製することができると好都合である。
バイオアッセイ：
Ａ．　ＭＣＲ−４結合アッセイ：
ＭＣＲ−４結合アッセイ用の膜を調製するために、ヒトＭＣＲ−４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｉｃｈｉｇａｎ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅから入手）を発現させたヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ　２９３）を、１０％ウシ胎仔血清（保証済み、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、ペニシリンＧ（１０単位／ｍｌ）、硫酸ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）、および０．６ｇ／ｌゲネチシン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ，＃１１１９９５−０６５）中に懸濁培養法で増殖させる。その後、細胞を１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離することにより培養基から分離し、リン酸緩衝食塩水中に再懸濁させる。続いて、細胞を１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した後、氷冷した均質化緩衝液（ＨＢ＝１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ　７．５、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、および１：１０００に希釈したタンパク分解酵素阻害薬：Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−８３４０）中に再懸濁させる。次に、細胞を氷上に１０分間放置してインキューベートし、続いて２０ストロークのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて氷上で均質化する。その後、溶解産物を１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離する。上清を新しい遠心管に移し、ペレットを捨てる。その後、上清を２５０００×ｇ、４℃で２５分間遠心分離する。上清を捨て、細胞ペレット（細胞膜を含有する）を氷冷ＨＢ中に再懸濁させ、完全な再懸濁／遠心分離サイクルに２回付す。最終ペレットを１〜５ｍｇ／ｍｌの膜タンパク濃度でＨＢに再懸濁させ、長期保存用に−７０℃で凍結する。
【０１３１】
試験薬剤のヒトＭＣＲ−４における結合親和性を測定するために、９６穴ポリプロピレン製プレート（３００ｕｌ　Ｆａｌｃｏｎ）の各穴に５０μｌの結合緩衝液（ＢＢ＝２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ　７．５、１．５ｍＭ　ＣａＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＳＯ４、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、０．２％　ＢＳＡ、およびタンパク分解酵素阻害薬：Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ−８３４０）を加える。５０μｌの試験薬剤を適切な穴に三重に加える。次に、１００μｌの１２５Ｉ−ＮＤＰ−ＭＳＨ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、カタログＮＥＸ３７２）を、最終濃度の５０ｐＭまで各穴に加え、続いて５０μｌのＭＣＲ−４膜を加える（０．５ｕｇの膜タンパク／穴）。プレートを、３７℃でインキュベーター中のプレート振とう機（Ｌａｂ　ｌｉｎｅ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）上に置く。結合反応を１時間進行させる。その後、プレートを振とう機から取り出し、Ｐａｃｋａｒｄ回収装置中に置き、結合アッセイ物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　９６　Ｗｅｌｌ　ＧＦ／Ｃ　Ｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ（０．５％ポリエチレンイミン／Ｈ２Ｏ溶液に予め浸漬しておく）上へ吸引する。その後、プレートを３００μｌの氷冷洗浄緩衝液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ　７．５、１．５ｍＭ　ＣａＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＳＯ４、１００ｍＭ　ＮａＣｌ）で２回洗浄する。続いて、濾過プレートを４２℃のオーブンで２０分間乾燥する。３０μｌのＷａｌｌａｃ　Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーション液をすべての穴に加える。各プレート上の放射能を、Ｗａｌｌａｃ　Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ　９６穴プレートシンチレーションカウンターを用いて測定する。その後、各化合物のＩＣ５０を、ソフトウェア・パッケージ（ＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍ）を用いて非線形回帰分析により決定する。
機能性アッセイ：機能細胞に基づくアッセイを発展させて、アゴニストとアンタゴニストを識別する。
アゴニズム：試験薬剤のＭＣＲ−４における機能（アゴニスト）活性を、ヒトＭＣＲ−４が発現するように設計してあるＣＨＯ細胞中のｃＡＭＰレベルを測定することにより決定する。ＣＨＯ／ＭＣＲ−４細胞を、９６穴プレート（１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、ペニシリンＧ（１０単位／ｍｌ）、硫酸ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）、および４００μｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中のプレーティング密度＝１４０００細胞／穴）中にプレーティングする。２４時間プレーティング後、培養基を、血清を含まない培地に変える。１８時間後、ＤＭＳＯ保存溶液（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．５％）からの試験薬剤を細胞に加えることにより、機能性アッセイを開始する。プレートを３７℃で５０分間インキュベートする。アッセイは、培地を吸引し、１００ｕｌの０．０１Ｎ　ＨＣｌを加え、続いて回転台上で室温において２０分間インキュベートして終了する。その後、各穴を６ｕｌの０．２Ｎ　ＮａＯＨの添加により中和し、プレートを−２０℃で凍結する。その後、プレートを解凍し、溶解産物中のｃＡＭＰ濃度を、ｃＡＭＰ［１２５Ｉ］Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ　Ａｓｓａｙ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）およびＷａｌｌａｃ　Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ　９６穴プレートシンチレーションカウンターを用いて決定する。試験薬剤に応答したｃＡＭＰのレベルを最初にｐｍｏｌ／ｍｌとして算出し、基礎的ｃＡＭＰで補正した後、最大α−ＭＳＨ（１ｕＭのα−ＭＳＨに応答するｃＡＭＰと定義される）のパーセンテージとして表す。その後、試験薬剤についてのＥＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄによるソフトウェア・パッケージＰｒｉｓｍを用いて非線形回帰分析により決定する。
アンタゴニズム：未知の化合物のアンタゴニズムを測定するために、１〜１０００ｎＭのα−ＭＳＨアゴニストの投与を未知の化合物と共に穴に加える点を除き、上記アッセイに追随する。ｃＡＭＰのレベルは、投与したα−ＭＳＨ（１〜１０００ｎＭ）のパーセンテージとして表す。試験化合物についてのＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄによるソフトウェア・パッケージＰｒｉｓｍを用いて非線形回帰分析により決定する。
ｉｎ　ｖｉｖｏでの飼料摂取モデル：
誘導飼料摂取モデル：Ｗｉｓｔａｒラットを一晩絶食させ、試験化合物を脳室内（５〜１０％　ＤＭＳＯ中２〜６ｕｌ）、腹腔内、皮下または経口強制飼養的に注入する。飼料摂取を、収容ケージ内で、またはコンピューター化された系（コンピューター系が秤系を介して飼料の変化を測定する）を用いて決定する。累積飼料摂取量および飼料摂取間隔を、収容ケージでは１、２、４、および８時間の時点で、コンピューター化された系では５分間隔で２４時間にわたり調べる。肥満に関連する生化学的パラメーター、例えば、レプチン、インスリン、血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルを決定する。
２４時間飼料摂取モデル：飼料を自由に与えたＷｉｓｔａｒラットに、試験化合物を脳室内（５〜１０％　ＤＭＳＯ中２〜６ｕｌ）、腹腔内、皮下または経口強制飼養的に注入した後、コンピューター化された飼料摂取系に入れる。累積飼料摂取量および飼料摂取間隔は、コンピューター化された系において５分間隔で次の２４時間である。肥満に関連する生化学的パラメーター、例えば、レプチン、インスリン、血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルを決定する。
ｉｎ　ｖｉｖｏでの産熱モデル：
Ｓｐｒａｑｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットにおける全身酸素消費量を、間接的熱量計（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｓ，ＯＨからのＯｘｙｍａｘ）を用いて測定する。ラット（体重３００〜３８０ｇ）を熱量計チェンバーに入れ、チェンバーを活動度モニターにおく。基礎的な投与前の酸素消費量および移動活動度を、１０分毎に２．５〜３時間測定する。基礎的な投与前期間の終了時に、チェンバーを開けて、その動物に１回量の化合物（通常の用量範囲は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである）を経口飼養的（または、指定されているような他の投与経路、すなわちｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｃ．ｖ．）に投与する。薬物は、メチルセルロース、水、または指定された賦形剤（例には、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、またはＤＭＳＯが含まれる）中で調製する。酸素消費量および移動活動度を、追加的に投与後１〜６時間、１０分毎に測定する。
【０１３２】
チェンバーを通る空気の流量ならびに入口および出口における酸素含量の差に基づき、Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアで酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を算出する。活動度モニターは各軸上に１インチ間隔で１５本の赤外光線を有し、２本の連続的光線が曲がったときに移動活動度を記録し、結果をカウントとして記録する。
【０１３３】
移動活動度の高い期間（移動活動度カウント＞１００）を除き、そして、投与前期間の最初の値５個および投与後期間から最初の値を除いて、投与中、投与前および投与後の残りの酸素消費量を、１０分間のＯ２消費量値を平均化することにより算出する。酸素消費量の変化をパーセンテージで報告し、投与後の残りの酸素消費量を、投与前の酸素消費量で割り、１００をかけて算出する。実験は、典型的にはｎ＝４のラットで実施し、報告される結果は平均＋／−ＳＥＭである。
Ｂ．ラットでの外への交接（Ｅｘ Ｃｏｐｕｌａ Ａｓｓａｙ）
性的に成熟した雄の帝王切開由来のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（６０日齢を超える）を用い、外への交接評価中に陰茎が陰茎包皮中に退縮するのを防止するために、支持靱帯（ｓｕｓｐｅｎｓｏｒｙ ｌｉｇａｍｅｎｔ）を外科的に取り外しておく。動物には随意に飼料および水を摂取させ、標準的な明／暗サイクルを維持する。調査は明サイクル中に実施する。
ａ）外への交接反射試験で仰臥位で拘束するためのコンディショニング
このコンディショニングには約４日かかる。第１日、動物を遮光した拘束器に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日、動物を拘束器内に仰臥位で１５〜３０分間拘束する。第３日、動物を、陰茎包皮を収縮させた仰臥位で１５〜３０分間拘束する。第４日、動物を、陰茎の応答が観察されるまで、陰茎包皮を収縮させた仰臥位で１５〜３０分間拘束する。動物の一部は、手順に完全に順化する前のコンディショニングに、追加的日数が必要である。非応答動物は、さらなる評価から除外する。あらゆる取扱いまたは評価の後、動物に、陽性強化を確実にするための処置を施す。
ｂ）外への交接反射試験
ラットは一般に、前胴部を適切な大きさの円筒内に入れて、頭部および脚部が正常に毛繕いできるような仰臥位で拘束する。４００〜５００ｇのラットでは、円筒の直径は約８ｃｍである。胴下部および後脚を、非粘着性材料（ベトラップ（ｖｅｔｒａｐ））で拘束する。陰茎亀頭が通過するように穴を開けた追加的なベトラップ片でその動物を固定し、包皮を収縮位置に維持する。陰茎の応答を観察し、これを典型的には外への交接生殖器反射試験とよぶ。典型的には、一連の勃起陰茎は、包皮の収縮後数分以内に自発的に起こる。標準的な反射発生勃起性応答のタイプには、延長、充血、カップ（ｃｕｐ）およびフリップ（ｆｌｉｐ）が含まれる。延長は、陰茎体の伸張として分類される。充血は、陰茎亀頭の拡大である。カップは、陰茎亀頭の遠心縁が瞬間的にカップを形成するように開く、強い勃起と定義される。フリップは、陰茎体の背屈である。
【０１３４】
ベースラインおよびまたは賦形剤の評価を実施して、動物がどのように応答するか、そして応答するか否かを決定する。動物の中には最初の応答までの期間が長いものがある一方、まったくの非応答動物もある。最初の応答までの潜伏期に関するこのベースライン評価中に、応答の数およびタイプを記録する。試験期限は、最初の応答後１５分間である。
【０１３５】
評価間に最低１日おいた後、これらの同一動物に試験化合物を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、陰茎反射について評価する。すべての評価をビデオテープに録画し、後で採点する。個々の動物について、データを収集し、一対にした２テールドｔ−試験（ｐａｉｒｅｄ ２ ｔａｉｌｅｄ ｔ−ｔｅｓｔｓ）を用いて分析して、ベースラインおよび／または賦形剤評価を薬物処置評価と比較する。変動性を低減するために、最低４匹の動物の群を利用する。
【０１３６】
陽性基準対照を各調査に含ませて、調査の妥当性を確実にする。動物には、多くの投与経路で投与することができ、実施する調査の性質に依存する。投与経路には、静脈（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および脳室内（ＩＣＶ）が含まれる。
Ｃ．雌の性機能不全のモデル
雌の性的受容性に関するげっ歯類のアッセイには、脊柱前彎症の行動モデルおよび交接活動度の直接的観察が含まれる。雄および雌の両方のラットのオルガズムを測定するための、麻酔をかけて脊椎離断したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。雌の性機能不全に関するこれらおよび他の定評のある動物モデルは、ＭｃＫｅｎｎａ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ａ　Ｍｏｄｅｌ　Ｆｏｒ　Ｔｈｅ　Ｓｔｕｄｙ　Ｏｆ　Ｓｅｘｕａｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｉｎ　Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ　Ｍａｌｅ　Ａｎｄ　Ｆｅｍａｌｅ　Ｒａｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ　３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　Ｂｙ　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　Ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ　Ｆｏｒ　Ｓｅｘｕａｌ　Ｒｅｆｌｅｘｅｓ　Ｉｎ　Ｆｅｍａｌｅ　Ｒａｔｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６，１９９１；およびＴａｋａｈａｓｈｉ，Ｌ．Ｋ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｄｕａｌ　Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ　Ａｃｔｉｏｎ　Ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ　Ａｎｄ　Ｔｈｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｏｆ　Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　Ｉｎ　Ｆｅｍａｌｅ　Ｇｏｌｄｅｎ　Ｈａｍｓｔｅｒｓ，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，３５９：１９４−２０７，１９８５、に記載されている。
有用性
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体アゴニストであり、それ自体が１種またはそれ以上のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣＲ１、ＭＣＲ２、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４、またはＭＣＲ５であるが、これに限定されない）の活性化に応答する疾患、障害または状態の処置、制御または予防に有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満（食欲を低下させ、代謝率を上昇させ、脂肪摂取を減少させるか、炭水化物に対する欲求を低下させることによる）、真性糖尿病（糖耐性を高め、インスリン抵抗性を低下させることによる）、高血圧、高脂血症、骨関節症、がん、胆のう疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性の性機能不全（インポテンス、性欲喪失、および勃起機能不全を含む）、発熱、炎症、免疫変調、リウマチ様関節炎、皮膚の日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、ならびに神経保護的および認知的および記憶の強化、例えばアルツハイマー病の処置、が含まれるが、これに限定されない。式Ｉの化合物の一部は、メラノコルチン−４受容体に対し極めて特異的な活性を示すため、これらは肥満ならびに男性および女性の性機能不全の予防および処置に特に有用である。
投与および用量範囲
有効用量の本発明の化合物をほ乳類、特にヒトに与えるためには、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、経鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ剤、散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物を経口投与する。
【０１３７】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定化合物、投与形式、処置対象の状態、および処置対象の状態の重症度により、変動させてもよい。当分野の技術者なら、そのような用量を容易に確認することができる。
【０１３８】
肥満を糖尿病および／もしくは高血糖と共にまたは単独で処置する場合、一般に、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日量で投与し、好ましくは１回量もしくは１日２〜６回の分割量でまたは徐放形で与えるときに、十分な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、合計１日量は一般に約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投与計画を調整して、最適な治療的応答をもたらすことができる。
【０１３９】
真性糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用な他の疾患または障害を処置する場合、一般に、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日量で投与し、好ましくは１回量もしくは１日２〜６回の分割量でまたは徐放形で与えるときに、十分な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、合計１日量は一般に約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画を調整して、最適な治療的応答をもたらすことができる。
【０１４０】
性機能障害の処置では、本発明の化合物を、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、好ましくは経口１回量または鼻内噴霧として与える。
医薬組成物
本発明の他の一面は、式Ｉの化合物および医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含んでなり、そして医薬的に許容しうる担体および所望により他の治療成分を含有することもできる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、医薬的に許容しうる非毒性塩基または酸、例えば無機塩基または酸および有機塩基または酸から調製される塩をさす。
【０１４１】
それらの組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋内、および静脈内を含む）、眼内（眼科的）、肺内（経鼻的もしくは頬吸入（ｂｕｃｃａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ））、または経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意のある場合にもっとも適切な経路は、処置対象の状態の性質および重症度と、活性成分の性質に依存するであろう。それらは単位剤形で好都合に提供され、薬学分野で周知のあらゆる方法によって調製することができる。
【０１４２】
実際の使用において、従来の医薬的調剤技術に従って、式Ｉの化合物を、十分な混合材中の活性成分として、医薬的担体と組み合わせることができる。その担体は多種多様な形をとることができ、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤の形に依存する。経口剤形用組成物の調製では、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような経口液状製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などのような、あらゆる通常の医薬媒質を用いることができ；あるいは、例えば、粉剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤のような経口固形製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などのような担体を用いることができ、固形経口製剤が液体製剤より好ましい。
【０１４３】
投与が容易なため、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口単位剤形に相当し、これらの場合では固形医薬担体が明らかに利用されている。所望の場合、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然のことながら変動させてもよく、好都合にはその単位剤形の重量の約２％〜約６０％であることができる。そのように治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、例えば、液滴または噴霧として、鼻腔内投与することもできる。
【０１４４】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような添加剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；および、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤も、含有することができる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの材料に加えて、脂肪油のような液状担体が含有されていてもよい。
【０１４５】
他のさまざまな材料が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形状を変更するために、存在していてもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖、またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベンと、染料、そして香味剤、例えばサクランボまたはオレンジフレーバーを、含有していてもよい。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、非経口的に投与してもよい。これら活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。散剤も、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【０１４７】
注射可能な用途に適した医薬形には、無菌の水溶液または散剤、および無菌の注射可能な溶液または散剤を即時に調製するための無菌粉剤が含まれる。すべての場合において、その医薬形は無菌でなければならず、容易に注入しうる程度に流体でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および菌類のような微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、溶媒または分散媒であることができ、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する。
【０１４８】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の処置／予防／抑制または回復に用いられる他の薬物と、組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬物は、それらについて一般に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して、投与することができる。式Ｉの化合物と１種またはそれ以上の他の薬物を同時に用いるときは、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１種またはそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と組み合わせて、別個にまたは同一医薬組成物中のいずれかで投与することができる他の活性成分の例には、
（ａ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８２１３７および９７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；
（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣物質；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニル尿素；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））のような増殖剤活性化薬受容体αアゴニスト（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α ａｇｏｎｉｓｔ）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害薬、例えばβ−シトステロール、および（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、例えばメリナミド、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、ならびに（ｖｉｉ）チロミメティクス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｇ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｈ）食行動変性剤、例えば、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、およびＷＯ９７／２０８２３に開示されているような神経ペプチドＹアンタゴニスト（例えば神経ペプチドＹ５）；
（ｉ）ＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されているようなＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載されているようなＰＰＡＲγアゴニスト；
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンのようなセロチニン再取込み阻害薬（ｓｅｒｏｔｉｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；
（ｌ）ＭＫ−０６７７のような成長ホルモン分泌促進薬；ならびに、
（ｍ）男性および／または女性の性機能不全の処置に有用な薬剤、例えば、ホスホジエステルＶ阻害薬（シルデナフィルなど）およびα−２アドレナリン受容体アンタゴニスト、
が含まれるが、これに限定されない。
【０１４９】
実施例１：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、ＥＤＣ（７２６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４３７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステルが１．１８ｇ得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（Ｓ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）およびＤ−パラ−クロロ−フェニルアラニン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、３−（Ｓ）−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが１３４ｍｇ得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の３−（Ｓ）−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３０ｕｌ）およびＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製（ＳｉＯ２ゲル／４：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが１０ｍｇ生じた。この生成物（８ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、０．２５ｍｌの濃ＨＣｌで処理し、０℃で０．５時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルで粉砕すると、６ｍｇのＨＣｌ塩が得られた。ＭＳ／＋：６６９．１；ＭＳ／−：６６７．２。
【０１５０】
実施例２：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ（２７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ）、ＥＤＣ（２１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（Ｒ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステルが３１１ｍｇ得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−（Ｒ）−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）およびＤ−パラ−クロロ−フェニルアラニン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、３−（Ｒ）−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが２２９ｍｇ得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の３−（Ｒ）−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３０ｕｌ）およびＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製（ＳｉＯ２ゲル／４：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、３（Ｒ）−｛（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが１１ｍｇ生じた。この生成物（１０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、０．２５ｍｌの濃ＨＣｌで処理し、０℃で０．５時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルで粉砕すると、８ｍｇのＨＣｌ塩が得られた。ＭＳ／＋：６６９．２；ＭＳ／−：６６７．２。
【０１５１】
実施例３：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｓ）−３−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド：
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３０ｕｌ）およびＰＰＡＡ（３５ｕｌ、０．０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）を加えた。０℃で５分間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の３ａ−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の冷却溶液を加え、得られた溶液を４時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製（ＳｉＯ２ゲル／３：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、Ｂｏｃ−保護付加物が１３ｍｇ生じた。この材料をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌ（０．２５ｍｌ）で３０分間処理した。蒸発させ、エーテルで粉砕すると、１０ｍｇのＨＣｌ塩が得られた。ＭＳ／＋：５８４．２；ＭＳ／−：５８２．１。
【０１５２】
実施例４：
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−（Ｒ）−３−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド：
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７０ｕｌ）およびＰＰＡＡ（７０ｕｌ、０．１１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）を加えた。０℃で５分間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の３ａ−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却溶液を加え、得られた溶液を４時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製（ＳｉＯ２ゲル／３：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、Ｂｏｃ−保護付加物が２８ｍｇ生じた。この材料をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌ（０．２５ｍｌ）で３０分間処理した。蒸発させ、エーテルで粉砕すると、２１ｍｇのＨＣｌ塩が得られた。ＭＳ／＋：５８４．２；ＭＳ／−：５８２．１。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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