(57)【要約】本発明は、インドールを製造するための方法であって、液体状態または溶解状態の少なくとも一つのアリールヒドラゾンを、液体状態または溶解状態の少なくとも一つの触媒と任意に加熱可能な微小反応器内で混合し、滞留時間にわたって反応せしめ、生成されたインドール化合物を、所望に応じて反応混合物から単離することを特徴とする、前記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドールを製造するための方法であって、液体状態または溶解状態の少なくとも一つのアリールヒドラゾンを、液体状態または溶解状態の少なくとも一つの触媒と少なくとも一つの、任意に加熱可能な微小反応器内で混合せしめ、該混合物を滞留時間にわたって反応せしめ、このようにして得られたインドール化合物を、所望に応じて反応混合物から単離することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
−１００〜＋２５０℃の範囲、好ましくは−７８〜＋１５０℃の範囲、特に好ましくは０〜＋４０℃の範囲で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
用いられる触媒が、無機酸、有機酸、ルイス酸、またはこれらの触媒の少なくとも２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
用いられる無機酸が、硫酸、塩酸、過塩素酸、（ポリ）リン酸、トリフルオロ酢酸、硝酸またはこれらの無機酸の少なくとも２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
用いられる有機酸が、クロロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの有機酸の少なくとも２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
用いられるルイス酸が、ホウ素／ハロゲン化合物、好ましくはＢＦ３、金属ハロゲン化物、好ましくはＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４またはＭｇＣｌ２、特に好ましくはＺｎＣｌ２、またはこれらのルイス酸の少なくとも２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
１種または２種以上のアリールヒドラゾンに対して、０．１および１１０モル％の範囲、好ましくは１および１００モル％の範囲、特に好ましくは１０および５０モル％の範囲の１種または２種以上の触媒が用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
インドールを製造するための方法であって、液体状態または溶解状態の少なくとも一つのアリールヒドラゾンを、少なくとも一つの加熱可能な微小反応器内で加熱および混合し、そして該混合物を滞留時間にわたって反応せしめ、ならびに生成したインドール化合物を、所望に応じて反応混合物から単離することを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
８０〜＋２００℃の範囲、好ましくは９０〜＋１５０℃の範囲、特に好ましくは１００〜１２０℃の範囲で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
微小反応器が、小型流動リアクターであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
微小反応器が、スタティックマイクロミキサーであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
微小反応器が、出口を介して、毛細管、好ましくは加熱可能な毛細管に連結されていることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
微小反応器の体積が、≦１００μｌ、好ましくは、≦５０μｌであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
微小反応器が、１０〜１０００μｍ、好ましくは２０〜８００μｍ、特に好ましくは３０〜４００μｍの直径のチャネルを有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
反応混合物が、微小反応器中を０．０１μｌ／分〜１００ｍｌ／分、好ましくは、１μｌ／分〜１ｍｌ／分の流速で流れることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
化合物の滞留時間が、微小反応器、適切な場合には微小反応器および毛細管中において、≦１５時間、好ましくは≦３時間、特に好ましくは≦１時間であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
反応の経過が、クロマトグラフィー、好ましくは高圧液体クロマトグラフィーによって監視され、必要に応じて調節されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
生成されたインドールが、抽出によって反応混合物から単離されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
用いられるアリールヒドラゾンが、有機ケトン、好ましくは脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンのアリールヒドラゾンであることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
用いられるアリールヒドラゾンが、有機アルデヒド、好ましくは脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
用いられるアリールヒドラゾンが、フェニルヒドラゾンであることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
アリールヒドラゾンが、原位置で生成されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
アリールヒドラゾンが、好ましくは、対応するアリールヒドラジンおよび対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンおよび／または対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから、少なくとも一つの微小反応器内において生成され、そして対応するインドールへの変換の前に、単離されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インドールを製造するための方法に関する。
インドールの製造は、化学工業において極めて重要であり、そのことは、これを主題にする多数の出版物にも反映されている。
【０００２】
しかしながら、インドールの製造を工業的規模で行うことは、安全性の問題および危険を伴う。第一に、比較的多量の高度の有害化学物質を頻繁に用い、ヒトおよび環境に対し、それ自体かなりの危険を既に示しており、そして第二に、インドールの製造はしばしば極めて発熱的に進行するため、その結果、これらの反応を工業的規模で行う場合には、爆発の危険が増大する。したがって、工業的規模でインドールの製造プラントを運転するための正式な承認を、放出保護法（ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｌｅｇｉｓｌａｔｉｏｎ）に基づいて得ることには、相当な努力を伴う。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、上記の欠点を回避するインドールを製造するための方法を提供することにある。この方法は、特に、簡便で再現可能な様式で実行可能であり、ヒトおよび環境に対するより高い安全性を有し、良好な収量をもたらすべきであり、そして反応条件も極めて容易に制御可能であるべきものである。
【０００４】
驚くべきことに、この目的は、インドールを製造するための本発明の方法によって達成され、本発明の方法においては、液体状態または溶解状態の少なくとも一つのアリールヒドラゾンを液体状態または溶解状態の少なくとも一つの触媒と少なくとも一つの、任意に加熱可能な微小反応器（ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒ）内で混合し、混合物を滞留時間にわたって反応させ、そしてこのようにして得られたインドールは、所望に応じて反応混合物から単離される。
本発明の方法の有利な態様は、従属項に記載されている。
【０００５】
本発明の方法のさらなる好ましい態様は、液体状態または溶解状態の少なくとも一つのアリールヒドラゾンを、少なくとも一つの加熱可能な微小反応器内で加熱および混合し、そして該混合物を滞留時間にわたって反応せしめ、ならびに生成したインドール化合物を、所望に応じて反応混合物から単離することを特徴とする。
本発明の方法においては、個別のアリールヒドラゾンまたは少なくとも２つのアリールヒドラゾンの混合物を、クレームの方法によって反応させることができる。好ましくは、単一のアリールヒドラゾンを本発明の方法によって反応せしめる。
本発明の目的において、微小反応器は、１種または２種以上の液体および／または溶液が少なくとも一度十分に混合された、≦１０００μｌの体積を有する反応器である。微小反応器の体積は、好ましくは≦１００μｌであり、特に好ましくは≦５０μｌである。
微小反応器は、好ましくは相互に連結された薄いシリコン構造によって形成されている。
【０００６】
微小反応器は、好ましくは、小型流動リアクターであり、特に好ましくは、スタティックマイクロミキサーである。非常に特に好ましくは、微小反応器が、国際公報番号ＷＯ  ９６／３０１１３の特許出願に記載されているようなスタティックマイクロミキサーであり、これは本明細書において、参照として本明細書に組み込まれ、開示の一部とみなされる。このタイプの微小反応器は、流動する液体および／または溶液の運動エネルギーによって、液体および／または溶液として存在する化学化合物が相互に混合する小さいチャネルを有する。
微小反応器のチャネルは、好ましくは１０〜１０００μｍの直径を有し、特に好ましくは２０〜８００μｍ、非常に特に好ましくは、３０〜４００μｍである。
【０００７】
前記液体および／または溶液は、好ましくは、微小反応器に圧送されて、微小反応器内を、０．０１μｌ／分〜１００ｍｌ／分、特に好ましくは、１μｌ／分〜１ｍｌ／分の流速で流れる。
本発明において、微小反応器は、好ましくは出口を介して、少なくとも一つの滞留部に、好ましくは毛細管に、特に好ましくは加熱されることができる毛細管に連結される。微小反応器中で完全に混合した後、液体および／または溶液は、この滞留部または毛細管内に供給され、滞留時間が増大される。
【０００８】
本発明の目的において、滞留時間は、出発物質の完全な混合と、所望の１種または２種以上の生成物の分析または単離のための、生成反応溶液の精製操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の間の時間である。
本発明の方法において必要な滞留時間は、種々のパラメータ、例えば、温度または出発物質の反応性に依存する。当業者は、滞留時間をこれらのパラメータに適合せしめ、それによって、最適な反応条件を達成することができる。
少なくとも一つの微小反応器および所望に応じて滞留部を含む、用いられる本システムにおける反応溶液の滞留時間は、用いられる液体および／または溶液の流速の選択によって設定することができる。
【０００９】
同様に好ましいのは、反応混合物が連続して連結された２または３以上の微小反応器内を通過するものである。これによって、増大した流速においても滞留時間が延長され、そしてその結果、インドールの製造反応に用いられる成分が、所望のインドール化合物の最適な生成物収量を達成するように反応せしめられる。
さらなる好ましい態様では、反応混合物は２または３以上の並列に連結された微小反応器内を通過せしめられ、処理能力（ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ）が増大する。
本発明の方法の他の好ましい態様では、１または２以上の微小反応器におけるチャネルの数および配置が改変されて滞留時間が増大され、この場合においても、所望のインドール化合物の最適な生成物収量が増大された流速において達成される。
【００１０】
微小反応器内、または適切な場合には微小反応器内および滞留部内の反応溶液の滞留時間は、好ましくは≦１５時間であり、好ましくは≦３時間であり、特に好ましくは≦１時間である。
本発明の方法は、非常に広い温度範囲で行うことが可能であり、該温度範囲は、微小反応器、あらゆる滞留部ならびに、例えば連結およびシールのようなさらなる構成要素に用いられた材料の温度耐性および用いられる溶液および／または液体の物性によって本質的に制限される。
本発明の方法を触媒の存在下において行う場合、好ましくは−１００〜＋２５０℃の範囲、特に好ましくは−７８〜＋１５０℃の範囲、極めて特に好ましくは０〜＋４０℃の範囲の温度で行われる。
本発明による方法を触媒を用いずに行う場合には、好ましくは８０〜２００℃の範囲、特に好ましくは９０〜１５０℃の範囲、そして極めて特に好ましくは１００〜１２０℃の範囲の温度で行われる。
本発明の方法は、連続的にまたはバッチ式で行うことができる。好ましくは連続的に行われる。
【００１１】
インドールの製造のための本発明の方法を実行するためには、可能な限り、固体粒子を全く含まないか、または極めて小さい固体粒子のみを含む均一な液体相中で反応を行う必要があり、その理由は、そうでない場合には微小反応器に存在するチャネルが遮断されるからである。
インドールの製造のための本発明の方法における反応の経過は、当業者に知られている種々の分析方法によって監視することができ、必要に応じて調節することができる。反応の経過は、好ましくはクロマトグラフィーによって、特に好ましくは、高圧液体クロマトグラフィーによって監視され、必要に応じて調節することができる。この場合、反応の制御は、公知の方法と比較して顕著に改善される。
【００１２】
反応後に、１種または２種以上のインドールは、所望に応じて単離される。１種または２種以上のインドールは、好ましくは反応混合物から抽出によって単離される。
本発明の方法において用いることができるアリールヒドラゾンは、当業者にインドールの製造の基質として知られている全てのアリールヒドラゾンである。
本発明の方法の好ましい態様においては、アリールヒドラゾンは、少なくとも一つの有機ケトンまたは有機アルデヒドのアリールヒドラゾン、特に好ましくは脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンまたは脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンが用いられる。
【００１３】
適切な脂肪族ケトンまたは脂肪族アルデヒドのアリールヒドラゾンは、当業者に知られ、インドールの製造のため基質として適切な全ての脂肪族ケトンまたは脂肪族アルデヒドのアリールヒドラゾンである。これは、直鎖、分枝および環状の、飽和および不飽和ケトンのアリールヒドラゾンおよび／または直鎖、分枝および環状の、飽和および不飽和アルデヒドのアリールヒドラゾンを包含する。
適切な芳香族ケトンまたは芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンは、当業者に知られ、インドールの製造のため基質として適切な全ての芳香族ケトンまたは芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンである。本発明の目的のために、これは芳香族アルデヒドおよびケトンであって、単環および／または多環のホモ芳香族基本構造または対応する部分を、例えば置換基の形で有するものを包含する。
【００１４】
適切なヘテロ芳香族ケトンまたはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンは、当業者に知られ、インドールの製造のため基質として適切であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する全てのヘテロ芳香族ケトンまたはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンである。本発明の目的のために、ヘテロ芳香族ケトンまたはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンは、ヘテロ芳香族ケトンまたはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンであって、単環および／または多環の少なくとも１つのヘテロ芳香族基本構造または対応する部分を、例えば置換基の形で有するものを包含する。これらのヘテロ芳香族基本構造または部分は、好ましくは少なくとも１つの酸素、窒素および／または硫黄原子を有する。
【００１５】
脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンおよびアルデヒドのアリールヒドラゾンは、当業者に自体公知の従来の方法によって製造される。前記アリールヒドラゾンは、好ましくは対応するアリールヒドラジンの対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンまたはアルデヒドとの縮合によって製造される。
本発明の方法のさらなる好ましい態様において、用いられるアリールヒドラゾンは、フェニルヒドラゾンであり、特に好ましくは脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンまたはアルデヒドのフェニルヒドラゾンである。
【００１６】
本発明の方法のさらなる好ましい態様において、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンおよび／または脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドのアリールヒドラゾンは、少なくとも一つの微小反応器内において原位置で生成され、好ましくは対応するアリールヒドラジンおよび対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンおよび／または対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから生成される。本発明の目的のためには、原位置における生成は、アリールヒドラゾンが、対応するインドールへの変換の直前に生成されることを意味する。
前記アリールヒドラゾンは、同様に、好ましく生成することが可能であり、好ましくは対応するアリールヒドラジンおよび対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族ケトンおよび／または対応する脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから、少なくとも一つの微小反応器内において生成され、対応するインドールへの変換の前に単離される。
【００１７】
本発明の方法において用いられる触媒は、当業者に知られ、インドールの製造に適切である全ての触媒、またはこれらの触媒の少なくとも２種以上の混合物である。好ましくは、単一の触媒がそれぞれの場合に用いられる。
本発明の方法のさらなる好ましい態様において、用いられる触媒は無機酸、有機酸、ルイス酸、またはこれらの触媒の少なくとも２種以上の混合物である。
用いられる無機酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、過塩素酸、（ポリ）リン酸、トリフルオロ酢酸、硝酸またはこれらの無機酸の少なくとも２種以上の混合物であることができる。
【００１８】
用いられる有機酸は、好ましくは、クロロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの有機酸の少なくとも２種以上の混合物であることができる。
用いられるルイス酸は、好ましくは、ホウ素／ハロゲン化合物、特に好ましくはＢＦ３、金属ハロゲン化物、特に好ましくはＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４またはＭｇＣｌ２、極めて特に好ましくはＺｎＣｌ２、またはこれらのルイス酸の少なくとも２種以上の混合物であることができる。
本発明の方法のさらなる好ましい態様において、用いられる１種または２種以上のアリールヒドラゾンの量に対して、０．１および１１０モル％の範囲、特に好ましくは１および１００モル％の範囲、極めて特に好ましくは１０および５０モル％の範囲の１種または２種以上の触媒が用いられる。
【００１９】
本発明の方法には、用いられるアリールヒドラゾンおよび、用いられる場合には触媒は、それら自体は液体状態または溶解状態で存在することが必須である。したがって、用いられるアリールヒドラゾンまたは触媒自体が液体である場合において適切な場合には、それらを反応のためのさらなる成分のための溶媒として用いることもできる。それら自体が既に液体状態でない場合には、それらは本発明の方法を行う前に適する溶媒に溶解しなければならない。用いる溶媒は、好ましくは、ハロゲン化溶媒、特に好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたは１，１，２，２−テトラクロロエタン、直鎖状、分枝状または環状パラフィン、特に好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン、または直鎖状、分枝状または環状エーテル、特に好ましくは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、芳香族溶媒、特に好ましくは、トルエン、キシレン、リグロインまたはフェニルエーテル、Ｎ−含有複素環式溶媒、特に好ましくは、ピリジンまたはＮ−メチルピロリドン、または上記溶媒の少なくとも２種の混合物である。
【００２０】
本発明の方法においては、逃散する化学物質により生じるヒトおよび環境に対する危険は顕著に減少され、したがって、危険物質を扱う際の安全性が向上する。さらに、本発明の方法によるインドールの製造は、反応条件、例えば反応時間および反応温度等を、従来の方法で可能であるものより良好に制御することを可能にする。さらにまた、極めて高発熱性であるインドールの製造における爆発の危険が、本発明の方法においては著しく低減される。温度は、システムのすべての容積単位において個々に選択され、そして一定に保持されることができる。本発明の方法においては、インドールの製造反応は極めて迅速に、かつ正確に調節することができる。したがって、インドール化合物を極めて良好で再現可能な収量で得ることができる。
【００２１】
さらに特に有利なのは、本発明の方法は、連続的に行うことができることである。このことは、本発明の方法を従来の方法に比較してより迅速かつより安価にし、そしてあらゆる所望の量のインドールを、測定および調節のための多大な努力をしなくても製造することが可能である。
本発明を、例を参照して以下に説明する。この例は、本発明を単に説明するためのものであって、その発明思想全体を制限するものではない。
【００２２】
例
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−オンの、フェニルヒドラジンおよび１，３−シクロヘキサンジオンからの製造
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−オンの、フェニルヒドラジンおよび１，３−シクロヘキサンジオンからの製造を、４０ｍｍ×２５ｍｍ×１ｍｍの大きさおよびそれぞれ０．１２５μｌの体積で合計１１個の混合段階を有するスタティックマイクロミキサー（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｍｅｎａｕ， Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ， Ｄｒ．−Ｉｎｇ． Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ， ＰＯ Ｂｏｘ １００５６５， Ｄ−９８６８４， Ｉｌｍｅｎａｕ）内にて行った。全体の圧力の損失は約１０００Ｐａであった。
前記スタティックマイクロミキサーは、出口およびオムニフィット（Ｏｍｎｉｆｉｔ）製中圧ＨＰＬＣコネクタ（Ｏｍｎｉｆｉｔ， Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）を、０．４９ｍｍの内径および１．０ｍの長さを有するテフロン（登録商標）製毛細管を介して連結した。反応は１００℃で行った。この目的のために、スタティックマイクロミキサーおよびテフロン（登録商標）毛細管の温度は、恒温二壁容器（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｊａｃｋｅｔ ｖｅｓｓｅｌ）によって調節した。
【００２３】
２ｍｌ使い捨てシリンジを、５０％硫酸４０．５ｍｌ中のフェニルヒドラジン溶液１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の一部によって充填し、そしてさらなる２ｍｌ使い捨てシリンジを、５０％硫酸４０．５ｍｌ中の１，３−シクロヘキサンジオン溶液１．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の一部によって充填した。続いて、両方のシリンジの内容物を、計量ポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ｐｕｍｐ）（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉｎｃ．， Ｐｕｍｐ ２２， Ｓｏｕｔｈ Ｎａｔｉｃｋ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｓ， ＵＳＡ）を用いてスタティックマイクロミキサーに移した。
反応を行う前に、滞留時間のポンプの流速に対する依存性に関して、実験装置をキャリブレートした。滞留時間は、１；２．５；５；１０；１５；２０；２５；３０；および６０分に設定した。反応は、Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ ＬａＣｈｒｏｍ ＨＰＬＣ 装置を用いて監視した。出発物質の生成物に対する比を、それぞれの反応条件および滞留時間に関して、上記装置を用いたＨＰＬＣによって決定した。
【国際公開パンフレット】
2004501115.tif 000002
2004501115.tif 000003
2004501115.tif 000004
2004501115.tif 000005
2004501115.tif 000006
2004501115.tif 000007
2004501115.tif 000008
2004501115.tif 000009
2004501115.tif 000010
2004501115.tif 000011
2004501115.tif 000012
2004501115.tif 000013
2004501115.tif 000014
2004501115.tif 000015
2004501115.tif 000016
2004501115.tif 000017
2004501115.tif 000018
【国際調査報告】
2004501115.tif 000019
2004501115.tif 000020
2004501115.tif 000021
2004501115.tif 000022
2004501115.tif 000023
2004501115.tif 000024