(57)【要約】本発明は、式１の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｗ’およびＷ２は明細書で定義したとおりである）、それらを含む医薬組成物、および有数神経系およびあの障害の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2006503106.tif 000062
の化合物またはこのような化合物の製薬上許容される塩。
式中：
Ｘは、硫黄、酸素、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、又はＮＲ10であり；
Ｙは、窒素又はＣＨであり；
Ｚは、窒素又はＣＨであり；
Ａは、−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮＲ11−、又は−（ＣＨ2）mＣ（Ｒ12Ｒ13）−であり、ここで、Ｒ12およびＲ13は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ、およびアミノアルキルから独立して選択されるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4およびＲ9は、水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立して選択されるか；
または、ＸがＮＲ10であるときは、Ｒ4およびＲ9の一方は、それが結合している炭素と一緒になって、そしてＲ10およびそれが結合している窒素と一緒になって、４〜７個の環員を含むヘテロ環式環を形成することができ、その１〜３個の環員は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、その残余の環員は炭素であり、ただし、Ｒ11がＲ4およびＲ9の一方と環を形成するときは、他方のＲ4およびＲ9は存在しないものとし；
Ｒ10およびＲ11は、水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ1は、水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14であり、ここで、Ｒ14は、アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、またはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基およびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基のアルキル部分は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されることができ、そしてこれらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されることができ；
Ｒ2およびＲ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基のアルキル部分は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されることができ、そしてまた場合によりアミノまたはヒドロキシ置換基で独立して置換されることができ、そしてアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基のアルキル部分は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されることができ、そしてこれらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されることができ；
または、Ｒ2およびＲ3の一方は、それが結合している炭素と一緒になって、そしてＷ1のキノリノン環炭素と一緒になって、４〜７個の環員を含む飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成することができ、その１〜３個の環員は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができ、その残余の環員は炭素であり、ただし、Ｗ1がＲ2およびＲ3の一方と環を形成するときは、他方のＲ2およびＲ3は存在しないものとし；
Ｗ1はＣＲ5Ｒ6であり、Ｗ2はＣＲ7Ｒ8であり、そしてＷ1からＷ2に伸びる破線は、場合により二重結合を示し、ただし、Ｗ1とＷ2の間に二重結合が存在するときは、Ｒ5およびＲ7は存在しないものとし；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択されるか；
または、炭素原子に結合しているＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の（Ｃ3−Ｃ7）炭素環式環を形成し、ただし、Ｗ1のキノリノン環炭素は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の２個と環を形成できないものとし、そしてまたＲ2またはＲ3と環を形成できないものとする。
【請求項２】
Ａが−（ＣＨ2）mＣＨ2−である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘが硫黄であり、そしてＹが窒素である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
下記の化合物：
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）
−エチル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メシレート塩；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メタンスルホン酸塩；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩；
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−クロロ−６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−クロロ−６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
およびそれらの製薬上許容される塩から選択される化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ4が水素であり、Ｒ2およびＲ3の一方または両方が水素である請求項１に記載の化合
物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、水素および（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の障害または状態の処置に有効である量の請求項１〜６の何れかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動障害；注意欠陥性多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
以下の障害または状態の処置に有効である量の請求項１〜６の何れかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を、該障害または状態の処置が必要な哺乳類に投与するこ
とを含む、ヒトを含む哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動；注意欠陥性多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置する方法。
【請求項９】
処置される疾患が、統合失調症、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、物質誘導精神障害、短時間の精神障害、共有精神障害、一般的医学的状態による精神障害、および統合失調型障害から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の障害および状態から選択される任意の２種またはそれ以上の複合した障害または状態を処置するために、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩をヒトに投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
処置される障害または状態が、うつ病が付随する統合失調症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
処置される障害または状態が、不安症が付随する統合失調症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜６の何れかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩；および
（ｂ）抗うつ剤または抗不安剤である別の医薬活性化合物、またはその製薬上許容される塩（ここで活性剤（ａ）および（ｂ）はこの組み合わせを以下の障害または状態の処置において有効にする量で存在するものとする）を、
ヒトを含む哺乳類に投与することを含み、
該哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性
、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動；注意欠陥性多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置する方法。
【請求項１４】
（ａ）請求項１〜６の何れかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩；
（ｂ）抗うつ剤または抗不安剤である別の医薬活性化合物；および
（ｃ）製薬上許容される担体
を含む、哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動；注意欠陥性多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
処置される障害または状態が統合失調症である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式置換ピペラジン、それらを含む医薬組成物、ならびに統合失調症および他の中枢神経系（ＣＮＳ）を処置するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明のヘテロ環式置換ピペラジンは、ドパミンＤ２受容体およびセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）受容体の拮抗剤として活性を示す。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症を処置するために有用である他のヘテロ環式ピペラジン誘導体は、１９９４年９月２７日発行の米国特許第５，３５０，７４７号、および２０００年１０月３日発行の米国特許第６，１２７，３５７号に記載されている。これらの特許は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００４】
抗精神剤として有用であること言われれている他のピペラジンおよびピペリジン誘導体は、１９９３年３月１８日公開のＰＣＴ特許公開ＷＯ  ９３／０４６８４５、および１９９０年１２月１９日公開の欧州特許出願ＥＰ  ４０２６４４Ａに記載されている。これらの特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１の化合物：
【化１】
2006503106.tif 000002
（式中：
Ｘは、硫黄、酸素、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、又はＮＲ10であり；
Ｙは、窒素又はＣＨであり；
Ｚは、窒素又はＣＨであり；
Ａは、−（ＣＨ2）mＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮＲ11−、又は−（ＣＨ2）mＣ（Ｒ12Ｒ13）−であり、ここで、Ｒ12およびＲ13は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ、およびアミノアルキルから独立して選択されるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
【０００６】
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4およびＲ9は、水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立して選択されるか；
または、ＸがＮＲ10であるときは、Ｒ4およびＲ9の一方は、それが結合している炭素と一緒になって、そしてＲ10およびそれが結合している窒素と一緒になって、４〜７個の環員を含むヘテロ環式環を形成してもよく、その１〜３個の環員は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、その残余の環員は炭素であり、ただし、Ｒ11がＲ4およびＲ9の一方と環を形成するときは、Ｒ4およびＲ9の他方は存在しないものとし；
Ｒ10およびＲ11は、水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ1は、水素、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14であり、ここで、Ｒ14は、アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、またはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基およびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基のアルキル部分は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そしてこれらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基のアルキル部分は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そしてまた場合によりアミノまたはヒドロキシ置換基で独立して置換されていてもよく、そしてアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基のアルキル部分は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そしてこれらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよいか；
または、Ｒ2およびＲ3の一方は、それが結合している炭素と一緒になって、そしてＷ1のキノリノン環炭素と一緒になって、４〜７個の環員を含む飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成してもよく、その１〜３個の環員は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、その残余の環員は炭素であり、ただし、Ｗ1がＲ2およびＲ3の一方と環を形成するときは、Ｒ2およびＲ3の他方は存在しないものとし；
【０００８】
Ｗ1はＣＲ5Ｒ6であり、Ｗ2はＣＲ7Ｒ8であり、そしてＷ1からＷ2に伸びる破線は、場合により二重結合を示し、ただし、Ｗ1とＷ2の間に二重結合が存在するときは、Ｒ5およびＲ7は存在しないものとし；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および場合により１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択されるか；
または、炭素原子に結合しているＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の任意の２個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の（Ｃ3−Ｃ7）炭素環式環または
飽和または不飽和の（Ｃ3−Ｃ7）へテロ環式環を形成し、ここで、１個または２個の環員は窒素、酸素および硫黄から選択され、ただし、Ｗ1のキノリノン環炭素は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の２個と環を形成できないものとし、そしてまたＲ2またはＲ3と環を形成できないものとする）；
またはこのような化合物の製薬上許容される塩に関する。
【０００９】
本発明の別のより特定の実施形態は、Ａが−（ＣＨ2）mＯ−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ａが−（ＣＨ2）mＮＲ11−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ａが−（ＣＨ2）mＣ（Ｒ12Ｒ13）−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ａが−（ＣＨ2）mＣＨ2−である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ｘが硫黄である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、ＸがＳＯまたはＳＯ2である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、ＸがＣＨ2またはＮＲ10である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ｘが酸素である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ｚが窒素である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明の別のより特定の実施形態は、Ｙが窒素である式１の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態の例は、下記の化合物、およびそれらの製薬上許容される塩である：
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）
−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００１１】
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メシレート塩；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メタンスルホン酸塩；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩；
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００１２】
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−クロロ−６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−クロロ−６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［３−（４−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００１３】
上記に列記した化合物は、以下で、集合的に「Ａ群化合物」と呼ばれる。
【００１４】
本明細書で用いられるように、「アルキル」という用語は、別に指示しない限り、直鎖状、分枝状または環状の部分またはその組み合わせを有する飽和の１価炭化水素基を包含する。「アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で用いられるように、「アリール」という用語は、別に指示しない限り、環ヘテロ原子を有しない芳香族環系（例えば、フェニルまたはナフチル環を包含する。
【００１６】
本明細書で用いられるように、「アルコキシ」という用語は、別に指示しない限り、「アルキル−Ｏ」を意味し、ここで、「アルキル」は上記で定義したとおりである。「アルコキシ」基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「アルケニル」という用語は、２個の炭素原子を結合する１個またはそれ以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基であって、該炭化水素基は直鎖状、分枝状または環状の部分またはその組み合わせを有してもよいものを包含するが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニルまたはペンテニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「ヘテロアリール」は、５個または６個の環員を含む単環式芳香族へテロ環であって、その１〜４個がＮ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子であるもの、および８〜１２個の環員を含む二環式芳香族へテロ環であって、その１〜４個がＮ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子であるものを包含する。
【００１９】
本明細書で用いられるように、「１個またはそれ以上の置換基」という用語は、別に指示しない限り、１個ないし利用可能な結合部位に基づいて可能な置換基の最大数に等しい置換基の数を指す。
【００２０】
本明細書で用いられるように、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別に指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００２１】
本明細書で用いられるように、「処置する」という用語は、別に指示しない限り、このような用語が当てはまる障害または状態の進行を逆転、緩和、抑制するか、または該障害または状態を予防するか、またはこのような状態または障害の１種またはそれ以上の症状を予防することを指す。
【００２２】
本明細書で用いられるように、「処置」という用語は、別に指示しない限り、処置する行為を指し、「処置する」が直前で定義したとおりである。
【００２３】
式１の化合物およびＡ群化合物、ならびにこれらの化合物の製薬上許容される塩は、本明細書において集合的に「本発明の新規化合物」および「本発明の活性化合物」と呼ばれる。
【００２４】
本発明はまた、治療有効量の式１の化合物またはＡ群化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
式１の化合物およびＡ群化合物は、キラル中心を含むことができ、従って異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、それぞれ、式１の化合物およびＡ群化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体（このような化合物のラセミ混合物、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにその混合物の両者として）に、また、それらを含有または採用する上記定義の全ての医薬組成物および処置方法に関する。個々の異性体は公知方法、例えば最終生成物またはその中間体の製造における光学分割、分別結晶化、光学選択的反応、またはクロマトグラフィー分離により得ることができる。式１の化合物およびＡ群化合物の個々のエナンチオマーは、これらの化合物のラセミ混合物と比較して、種々の障害または状態の処置において利点を有することがある。
【００２６】
式１の化合物およびＡ群化合物が塩基性化合物である限り、それらは全て、無機酸および有機酸と広範囲の異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬上許容されなければならないが、実際には、初めに反応混合物から塩基化合物を製薬上許容されない塩として単離し、次いでアルカリ性試薬で処理して簡単に遊離塩基化合物に変換した後、該遊離塩基を製薬上許容される酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を好適な有機溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で、実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより容易に製造される。溶剤を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。本発明の上記塩基化合物の製薬上許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、製薬上許容されるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または亜硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または二酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）を形成するものである。
【００２７】
本発明はまた、同位体標識化合物を包含する。これらは、式１の化合物およびＡ群化合物のものと同一であるが、１個またはそれ以上の原子が自然界に普通に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているのが事実である。本発明に係る化合物に導入できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌである。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明に係る化合物、そのプロドラッグ、および該化合物または該プロドラッグの製薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。
【００２８】
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が導入されるものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチ
ウム化された同位体、すなわち3Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち14Ｃは、それらの製造および検出可能性が容易なので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Ｈは、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の減少に起因する一定の治療上の利点を与えることができる。同位体標識された式１の化合物、Ａ群化合物およびそのプロドラッグは、下記のスキームおよび実施例に記載された手順を行うことにより、同位体非標識試薬の代わりに入手容易な同位体標識された試薬を用いることにより、一般的に製造することができる。
【００２９】
式１の化合物およびＡ群化合物は、有用な製薬上および医療上の特性を有する。
【００３０】
本発明はまた、以下の障害または状態の処置に有効である量の式１の化合物またはＡ群化合物、またはその製薬上許容される塩を、該障害または状態の処置が必要なヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性障害；精神障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症からなる群から選択される障害または状態を処置する方法に関する。
【００３１】
式１の化合物およびＡ群化合物、ならびにその製薬上許容される塩は、本明細書において集合的に「本発明の新規化合物」および「本発明の活性化合物」とも呼ばれる。
【００３２】
本発明はまた、治療有効量の式１の化合物もしくはＡ群化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明はまた、以下の障害または状態の処置に有効である量の式１の化合物またはＡ群化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、該障害または状態の処置が必要なヒトを含む哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、
不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性、精神障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、大うつ病、単一エピソード性うつ病、反復性うつ病、小児虐待誘導うつ病、産後うつ病、気分変調症、循環気質および双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００３５】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、統合失調症、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、物質誘導精神障害、短時間の精神障害、共有精神障害、一般的な医学的状態による精神障害、および統合失調型障害から選択される上記方法に関する。
【００３６】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠陥多動性障害から選択される上記方法に関する。
【００３７】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、全般性不安障害、恐怖性障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および社会恐怖症、広場恐怖症、および特定の恐怖症を含む恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００３８】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；および錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦から選択される上記方法に関する。
【００３９】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、せん妄、認知症、
および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選択される上記方法に関する。
【００４０】
本発明の別のより特定の実施形態は、上記方法の何れかに記載の障害および状態から選択される２種またはそれ以上の複合した障害または状態を処置するために、ヒトに式１の化合物を投与する上記方法に関する。
【００４１】
うつ病、不安症、統合失調症、または本発明の方法および医薬組成物の記載において上記で言及した他の障害および状態を処置するために、本発明の新規化合物は１種またはそれ以上の他の抗うつ剤または抗不安剤と一緒に使用することができる。本発明の活性化と組み合わせて使用できる抗うつ剤のクラスの例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体拮抗剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤、α−アドレノ受容体拮抗剤、および非定型抗うつ剤を包含する。好適なノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、四級アミン三環系および二級アミン三環系を包含する。好適な四級アミン三環系および二級アミン三環系は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンを包含する。好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンを包含する。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例は、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプロラミンを包含する。好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤は、モクロベミドを包含する。本発明に用いられる好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、ベンラファキシンを包含する。好適なＣＲＦ拮抗剤は、国際特許出願番号ＷＯ  ９４／１３６４３、ＷＯ  ９４／１３６４４、ＷＯ  ９４／１３６６１、ＷＯ  ９４／１３６７６およびＷＯ  ９４／１３６７７に記載された化合物を包含する。好適な非定型抗うつ剤は、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンを包含する。好適なＮＫ−１受容体拮抗剤は、国際特許公開ＷＯ  ０１／７７１００に記載されたものを包含する。
【００４２】
本発明の活性化合物と組み合わせて使用できる抗不安剤の好適なクラスは、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ1A）作用剤または拮抗剤、特に５−ＨＴ1A部分作用剤、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤を包含する。好適なベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムを包含する。好適な５−ＨＴ1A受容体作用剤または拮抗剤は、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンを包含する。
【００４３】
本発明はまた、
（ａ）式１の化合物またはＡ群化合物、またはその製薬上許容される塩；および
（ｂ）抗うつ剤または抗不安剤である別の医薬活性化合物、またはその製薬上許容される塩（ここで活性剤（ａ）および（ｂ）は、この組み合わせを以下の障害または状態の処置において有効にする量で存在するものとする）を、
以下の疾患の処置が必要なヒトを含む哺乳類に投与することを含み、
前記哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神
運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性、精神障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置する方法に関する。
【００４４】
本発明のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、大うつ病、単一エピソード性うつ病、反復性うつ病、小児虐待誘導うつ病、産後うつ病、気分変調症、循環気質および双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００４５】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、統合失調症、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、物質誘導精神障害、短時間の精神障害、共有精神障害、一般的な医学的状態による精神障害、および統合失調型障害から選択される上記方法に関する。
【００４６】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠陥多動性障害から選択される上記方法に関する。
【００４７】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、全般性不安障害、恐怖性障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および社会恐怖症、広場恐怖症、および特定の恐怖症を含む恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００４８】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；および錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦から選択される上記方法に関する。
【００４９】
本発明の別のより特定の実施形態は、処置される障害または状態が、せん妄、認知症、
および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選択される上記方法に関する。
【００５０】
本発明の別のより特定の実施形態は、上記方法の何れかに記載の障害および状態から選択される２種またはそれ以上の複合した障害または状態を処置するために、ヒトに式１の化合物および追加の抗うつ剤または抗不安剤を投与する上記方法に関する。
【００５１】
本発明はまた、
（ａ）式１の化合物またはＡ群の化合物、またはその製薬上許容される塩；
（ｂ）抗うつ剤または抗不安剤である別の医薬活性化合物、またはその製薬上許容される塩；および
（ｃ）製薬上許容される担体（ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）は、以下の障害または疾患の処置において有効にする量で存在するものとする）
を含む、以下の疾患の処置が必要な、ヒトを含む哺乳類における、単一エピソード性または反復性大うつ病性障害、気分変調障害、抑うつ性神経症および神経症性障害、食欲不振、体重減少、不眠、早朝の起床または精神運動の遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増多、過眠症、精神運動の激昂または過敏性、季節性情緒障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質性障害；行動障害；破滅行動障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉症、および行動障害に関連する行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症があるかまたはない恐怖性障害、恐怖性障害暦のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症または他の精神障害、例えば、統合失調型障害、統合失調性情緒的障害、妄想性障害、短時間の精神障害、共有精神障害、妄想または幻覚のある精神障害、不安の精神的エピソード、精神病に関連する不安症、精神的気分障害、例えば重症大うつ病性、精神障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認識または神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー病型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば無動症、家族性発作性運動障害を含む運動障害、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動−硬直症候群；錐体外運動障害、例えば投薬誘導運動障害、例えば、神経遮断剤誘導パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断剤誘導急性ジストニア、神経遮断剤誘導急性アカシジア、神経遮断剤誘導遅発性運動障害および投薬誘導姿勢振戦；化学物質依存および嗜癖（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールの依存または嗜癖）および行為嗜癖、例えばギャンブル嗜癖；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明の上記化合物は、下記の反応スキームに記載するように製造することができる。別に指示しない限り、以下の反応スキームおよび論議におけるＡ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、ＲおよびＲ1〜Ｒ11は、上記で定義したとおりである。
【化２】
2006503106.tif 000003
【００５３】
スキームＡは、式ｉｉの化合物を、式ＸＣＯ（ＣＨ2）mＱの化合物と反応させることによる、式２の化合物の製造方法を示す。式中、ｍは１〜４の整数であり、ＸはハロゲンまたはＯＨであり、Ｑはハロゲン、メシレートまたはトシレートである。Ｘがハロゲンを示す場合には、この反応は典型的には、ルイス酸、例えば臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ3）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、三塩化ガリウム（ＧａＣｌ3）、塩化鉄（ＦｅＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、五塩化アンチモン（ＳｂＣｌ5）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ4）、四塩化錫（ＳｎＣｌ4）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）、三フッ化ホウ素（ＢＦ3）または三塩化アンチモン（ＳｂＣｌ3）の存在下に行われる。この反応は、非極性溶剤、例えばクロロホルム、ジクロロメタンまたは二硫化炭素、または極性溶剤、例えばニトロベンゼン中で行うことができるか、または過剰のルイス酸の存在下にニートで行ってもよい。この反応は典型的には、２５℃〜約１２０℃の温度で約１時間〜６時間行われる。ＸがＯＨを示す場合には、この反応は典型的には、プロトン酸、例えばポリリン酸または硫酸の存在下に行われる。
【００５４】
【化３】
2006503106.tif 000004
【００５５】
スキームＢは、式２の相当する化合物の還元による式３の化合物の製造方法を示す。式２および３の化合物において、Ｑおよびｍは、それらがスキーム１の記載において上記で定義したとおりに定義される。スキームＢに示す反応は、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランを用いて、約室温〜溶剤の還流温度の温度で、約２４時間までの期間行うことができる。別法として、この反応は、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下にボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いるか、または四塩化チタンのようなルイス酸の存在下にボラン−ジメチルアミンを用いて、不活性溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたはニトロベンゼン中で、上記の温度で行ってもよい。
【００５６】
【化４】
2006503106.tif 000005
【００５７】
スキームＣは、スキームＢに記載した式３の化合物を、式４の化合物と反応させることによる、Ａ群化合物を包含する式５の化合物の製造方法を示す。この反応は典型的には、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下に行われる。用いられる溶剤は、水、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、または上記溶剤の２種の組み合わせであってよい。無機塩、例えばハロゲン化ナトリウムまたはカリウム（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）を反応の触媒として用いてもよい。反応温度は、周囲温度ないし使用する溶剤の還流温度、好ましくは約８０℃〜約１２０℃で変化してよく、反応時間は約１時間〜約９６時間、好ましくは約１２時間〜約４８時間であってよい。
【００５８】
【化５】
2006503106.tif 000006
【００５９】
スキームＤは、式５Ａの化合物（式中、Ｅは臭素、塩素、トシレート、メシレートまたはトリフレートである）を、過剰のピペラジン（５に対して好ましくは５〜６当量）と反応させることによる、式４の化合物（スキームＣから）の製造方法を示す。この反応は典型的には、ニートで、密閉容器中で、１００℃〜２５０℃、好ましくは約２００℃の温度範囲で、約１時間〜約３０時間、好ましくは約１２時間〜約２４時間の期間行われる。触媒、例えば銅（青銅）、錫または鉄フィリングを用いてもよい。別法として、この反応は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下に、触媒、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを用い、溶剤、例えばアセトニトリル、ジオキサン、トルエンまたはキシレン中で行うことができる。このような条件下で、反応温度は用いられる溶剤の還流温度に応じて変化することができ、好ましくは約８０℃〜１４０℃である。この反応は典型的には、約１時間〜約９６時間、好ましくは約１２時間〜約４８時間の期間行われる。
【００６０】
【化６】
2006503106.tif 000007
【００６１】
スキームＥは、式６のベンズイソチアゾールから、式７の環式スルフィンアミドおよび式８の環式スルホンアミドを製造する方法を示す。式中、Ｇは塩素、臭素またはピペラジン−１−イルである。この反応は、酸化剤、例えばＨ2Ｏ2、ＣｒＯ3、ＮａＩＯ4、ｔ−ＢｕＯＣｌ、過ホウ素酸ナトリウム、過酸（すなわち、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸）、過硫酸水素ナトリウム、ギ酸、硫酸中のＫＮＯ3またはＨＮＯ3、およびアシルニトリルの存在下に、−１０℃〜１００℃、好ましくは約−１０℃〜４０℃の温度範囲で行われる。この反応は典型的には、約１時間〜約４８時間まで、好ましくは４〜１２時間の期間行われる。十分な酸化剤を用いると、式６または７の化合物から、もっぱら式８の化合物を得ることができる。
【００６２】
【化７】
2006503106.tif 000008
【００６３】
スキームＦは、式９の化合物を、式Ｘ（ＣＨ2）mＸの化合物と反応させることによる、式１０の化合物の製造方法を示す。式中、Ｘは臭素または塩素であり、ｍは１〜４の整数であり、ＹはＯＨまたはＮＨＲ11であり、ＹＹはＯまたはＮＲ11である。ＹがＯＨである式９の化合物は、ＤＥ４１５０９６、ＵＳ３８１９６３７、Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｔａｉｐｅｉ），２０００，４７，１５５およびＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｄ．，１９７０，６，１２８３に記載されたように製造することができる。ＹがＮＨＲ11である式９の化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１９６９，１８３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１１７３、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９０３，３６，１１７５およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１９９７，９，２０６８に記載されたように製造することができる。上記反応は典型的には、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＯＭｅまたはＮａＯＥｔの存在下に、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ブタン−２−オン、メチルイソブチルケトン、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて行われる。この反応は、約周囲温度〜用いられる溶剤の還流温度の温度範囲で行うことができ、典型的には約１〜約２４時間、好ましくは約４〜約１２時間の期間行われる。式１０の化合物と式４の化合物（スキームＤ）とを、スキームＣに記載した方法により反応させると、式５の相当する化合物が得られる。
【００６４】
【化８】
2006503106.tif 000009
【００６５】
スキームＧを参照して、式１１の化合物を、アクリロイルクロリドを用いて、好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、好適な溶剤、例えばピリジン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタンまたはジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン中で約０℃〜約６０℃、好ましくは室温で、約３０分〜約２４時間、好ましくは約２時間処理することにより、式１２の化合物に変換することができる。式１３の化合物は、式１２の化合物から、メチルアミノ酢酸エチルエステルを用いて、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物中で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクレゾールの存在下に、反応混合物のほぼ還流温度で約２４時間処理することにより製造することができる。式１３の化合物を、好適な塩基、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドを用いて、好適な極性またはエーテル性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジグライム、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくは（ＴＨＦ）中で、約５〜１０℃の温度で約４時間処理することにより、式１４の化合物に変換することができる。式１５の化合物は、式１４の化合物から、無機強酸、例えば塩酸、硫酸またはポリリン酸、好ましくはポリリン酸を用いて、約１００℃〜約１５０℃、好ましくは約１３０℃の温度で、約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間の期間処理することにより製造することができる。
【００６６】
式１８の化合物は、式１６の化合物から、下記スキームＨに示すように製造することができる。
【化９】
2006503106.tif 000010
【００６７】
スキームＨを参照して、式１７の化合物は、式１６の化合物を、１，４，７−トリオキサ−スピロ［４，４］ノナン−９−カルボン酸（その製造は実施例１６８に記載されている）、好ましくは、相当する酸をジクロロメタン中でオキサリルクロリドで処理することにより製造できる酸クロリドを用いて、好適な塩基、例えばピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に製造することができる。式１８の化合物は、式１７の化合物を、無機強酸、例えば塩酸、硫酸またはポリリン酸を用いて、約０℃〜約１００℃の温度で処理することにより製造することができる。好ましくは、この反応は、硫酸を用いて約６０℃で約１０分間〜約５時間、好ましくは約４５分間の期間行われる。
【００６８】
上記の実験の部で詳細に記載しなかった式１の化合物およびＡ群化合物の製造は、当業者に明らかである上記反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【００６９】
上記で論議および説明したそれぞれの反応において、圧力は、別に指示しない限り決定的でない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的に好ましく、そして利便性の問題としては周囲気圧、すなわち約１気圧が好ましい。
【００７０】
上記反応スキームに示す式１の化合物およびＡ群化合物、および中間体は、慣用の手順、例えば結晶化またはクロマトグラフィー分離により単離および精製することができる。
【００７１】
式１の化合物およびＡ群化合物、およびそれらの製薬上許容される塩は、哺乳類に、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入技術）、直腸内、口腔内または鼻内の経路で投与することができる。一般的に、これらの化合物は、１日当り約３ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量で、単一または分割用量（すなわち、１日当り１〜４回の用量）として最も望ましく投与されるが、処置される患者の種、体重および状態、および該医薬に対する患者個体の応答、ならびにこのような投与が行われる期間および間隔に応じて、必然的に変化が生じるであろう。しかしながら、１日当たり約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある用量レベルが最も望ましく用いられる。若干の場合には、上記範囲の下限未満の用量レベルが十分で余りあることがある一方で、他の場合には、より高い用量レベルを１日にわたって投与するために最初に数個の少ない用量に分割するならば、有害副作用を生じることなく、このような多量の用量を用いることができる。
【００７２】
本発明の新規化合物は、単独で、または製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて、上記で示した任意の経路により投与することができ、そしてこのような投与は単一または複数用量で行うことができる。より詳細には、本発明の新規治療剤は、広範囲の異なる投与形態で投与することができ、すなわち、それらを錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬キャンディー、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態で、製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。このような担体は、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質および種々の無毒性有機溶剤などを包含する。さらに、経口医薬組成物は、好適に甘味および／または香味を付与することができる。一般的に、本発明の新規化合物と製薬上許容される担体との重量比は、約１：６〜約２：１、好ましくは約１：４〜約１：１の範囲であろう。
【００７３】
経口投与のために、種々の添加剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤を、種々の崩壊剤、例えば澱粉（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩と共に、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと一緒に用いることができる。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、多くの場合に製錠の目的に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填物として使用することもでき；これに関して好ましい材料は、ラクトース、または乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも包含する。経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましい場合には、活性成分を種々の甘味料または香味料、着色物質または染料と、そして望ましいならば乳化剤および／または懸濁剤とも、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンと、ならびに同様のその種々の組み合わせと一緒に組み合わせることができる。
【００７４】
非経口投与のために、ゴマ油またはピーナツ油または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は必要に応じて好適に緩衝されるべきであり（好ましくは８を超えるｐＨ）、そして液体希釈剤は最初に等張性にされるべきである。これらの水溶液は、静脈内注射の目的に適する。油性溶液は、動脈内、筋肉内および皮下注射の目的に適する。このような全ての溶液を無菌条件下で製造することは、当業者に周知の標準的製薬技術により容易に行われる。
【００７５】
本発明は、本発明の新規化合物および１種またはそれ以上の上記で言及した他の活性剤（例えば、ＮＫ１受容体拮抗剤、三環系抗うつ剤、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤、またはセロトニン再取り込み阻害剤）を、同じ医薬組成物の一部として一緒に投与する、不安症、うつ病、統合失調症、および本発明の方法の記載において言及した他の障害および状態を処置する方法、ならびに、このような活性剤を併用療法の利益を得るために計画された適切な投与計画の一部として別個に投与する方法に関する。適切な投与計画、投与される活性剤の各投与量、および各活性剤の投与間の特定の間隔は、処置される被験者、投与される特定の活性剤、および処置される特定の障害または状態の性質および重症度に依存するであろう。一般的に、本発明の新規化合物は、単一の活性剤として、または別の活性剤と組み合わせて用いる場合には、成人ヒトに１日当り約３ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、単一または分割用量として、好ましくは１日当り約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与されるであろう。このような化合物は、１日当り６回まで、好ましくは１日当り１〜４回、特に１日当たり２回、最も特別には毎日１回の投与計画で投与されるであろう。それにもかかわらず、処置される動物および該薬剤に対するその個々の応答、ならびに選択される医薬組成物の種類およびこのような投与が行われる期間および間隔に応じて、変更を行うことが
できる。若干の場合には、上記範囲の下限未満の用量レベルが十分で余りあることがある一方で、他の場合には、より高い用量レベルを１日にわたって投与するために最初に数個の少ない用量に分割するならば、有害副作用を生じることなく、このような多量の用量を用いることができる。
【００７６】
本発明の組み合わせ方法および組成物において、上記で言及した状態の処置のために平均的成人に経口、非経口または口腔内投与するために提案される５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの一日量は、単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの５ＨＴ再取り込み阻害剤であり、これは例えば１日当たり１〜４回投与できるであろう。上記で言及した状態の処置のために平均的成人に経口、非経口、直腸内または口腔内投与するために提案される５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤の一日量は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤であり、これは例えば１日当たり１〜４回投与できるであろう。
【００７７】
鼻内投与または吸入による投与のために、本発明の新規化合物は、患者が搾り出すかまたはポンプ注入するポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または加圧容器または噴霧器から好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素また他の好適なガスを用いたエアゾール調製物として、好都合に送出される。加圧エアゾールの場合には、計測量を送出するバルブを備えることにより単位用量を定めることができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または空気吸入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）を、本発明の化合物および好適な粉末基剤、例えばラクトース、または澱粉の粉末混合物を入れて製剤することができる。平均的成人における上記で言及した状態を処置するための本発明の活性化合物の製剤は、エアゾールの各計測用量または「ひと吹き（puff）」が２０μｇ〜１０００μｇの活性化合物を含むように調整することが好ましい。エアゾールによる全体的な一日量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は毎日数回、例えば２回、３回、４回または８回であってよく、例えば毎回１、２または３用量を与える。
【００７８】
実施例の全ての表題の化合物を試験した。そしてこのような化合物それぞれの少なくとも１種の立体異性体は、０．１μｍの濃度でパーセント阻害として測定して、１４％以上１００％までのＤ２受容体に対する結合親和性示した。このような化合物それぞれの少なくとも１種の立体異性体は、０．１μｍの濃度でパーセント阻害として測定して、８０％以上１００％までの５ＨＴ２受容体に対する結合親和性示した。
【００７９】
本発明の新規化合物がドパミンＤ２およびセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）受容体に結合する能力は、慣用的な放射性リガンド受容体結合アッセイを用いて測定することができる。全ての受容体を、細胞系において異種的に発現させることができ、そして該細胞系からの膜調製物で行った実験を以下に概説する。ＩＣ50濃度を、特異的結合の濃度依存性減少の非線形回帰により測定することができる。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆの式を用いて、ＩＣ50をＫi濃度に変換することができる。
【００８０】
ドパミンＤ２受容体結合：
ＣＨＯ−ｈＤ２Ｌ細胞からの膜調製物への［3Ｈ］スピペロン結合は、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．４の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の２５０μｌ中で行う。（添加の順に）試験化合物、０．４ｎＭ［3Ｈ］スピペロンおよび約１２μｇのタンパク質を含む重複サンプルを、室温で１２０分間インキュベートする。結合した放射性リガンドを、予め０．３％ポリエチレンイミンで処理したワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通して減圧で急速濾過することにより分離
する。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション分光分析法により測定する。
実施例１〜３６の表題の化合物を、上記アッセイを用いて試験したところ、１ｍＭハロペリドールの存在下に測定された特異的結合は９５％であった。実施例１〜３６の表題の化合物の全ては、１ｕＭ未満またはそれと等しいＫi値を示した。実施例８の表題の化合物は、７ｎＭのＫi値を示した。実施例３１の表題の化合物は、１ｎＭのＫi値を示した。実施例２３の表題の化合物は、０．９ｎＭのＫi値を示した。
【００８１】
セロトニン２Ａ結合：
スイス−ｈ５ＨＴ２Ａ細胞膜への［3Ｈ］ケタンセリンの結合は、ｐＨ７．４の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の２５０μｌ中で行うことができる。（添加の順に）試験化合物、１．０ｎＭ［3Ｈ］ケタンセリン、および約７５μｇのタンパク質を含む重複サンプルを、室温で１２０分間インキュベートする。結合した放射性リガンドを、予め０．３％ポリエチレンイミンで処理したワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通して減圧で急速濾過することにより分離する。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション分光分析法により測定する。
実施例１〜３６の表題の化合物を、上記アッセイを用いて試験したところ、１ｍＭケタンセリンの存在下に測定された特異的結合は９０％であった。実施例１〜３６の表題の化合物の全ては、１ｕＭ未満またはそれと等しいＫi値を示した。実施例８の表題の化合物は、５ｎＭのＫiを示した。実施例３１の表題の化合物は、２ｎＭのＫiを示した。実施例２３の表題の化合物は、１ｎＭのＫiを示した。
【００８２】
以下の実施例により本発明の化合物の製造を説明する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは百万分の一単位で報告され、そしてサンプル溶剤からのジュウテリウムロックシグナルに関する。
【実施例】
【００８３】
実施例１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（２−クロロアセチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１０】
2006503106.tif 000011
４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．３８ｇ、０．０２７ｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，１３３０の手順により製造）を、二硫化炭素（１９０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（１６．６８グラム（ｇ）、０．１２５ｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（３．５８ｍｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を２時間還流し、室温に冷却した。溶剤をデカントし、残留物を激しく攪拌しながら冷水で処理した。沈殿を集め、水洗して、６．２９ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３８。
【００８４】
Ｂ．  ６−（２−クロロエチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１１】
2006503106.tif 000012
窒素中で０℃に冷却した、段階Ａからの生成物（６．２９ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）の混合物に、トリエチルシラン（９．５７ｍｌ、０．０５９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を４０〜４５℃で２０分間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶液を、ヘキサンを積層した氷水に注ぎ、数時間激しく攪拌した。生成した沈殿を集め、水およびヘキサンで洗浄して、４．５１ｇ（７８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２２４。
【００８５】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１２】
2006503106.tif 000013
１：１（ｖ／ｖ）の水：１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）中の、段階Ｂからの生成物（１．６１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．１５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，３５９により製造）、炭酸ナトリウム（１．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ）の混合物を、激しく攪拌しながら４４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に通して溶出することにより精製して、白色結晶質固体を得た。これをアセトンで洗浄して集めたときの収量＝７４４ｍｇ（４０％）。MS (APCI): (M+1)+ = 391, (M-1)+ = 389.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H) 6.98 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.6, 5.1 Hz), 2.98 (q, 1H, J = 7.1, 6.4, 6.8 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 3.4, 5.1 Hz), 2.60 (t, 4H, J = 4.9, 4.9 Hz), 2.51 (m, 3H), 2.17 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.21 エチルアセテート (EtOAc). CHN:  C23H26N4O2における計算値, C: 70.75％, H: 6.71％, N: 14.35％; 実測値, C: 70.80％, H: 6.67％, N: 14.15％. 
ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、ヘキサン中１０％エタノール（ＥｔＯＨ）；流速、０．５０ｍｌ／分；ピーク１：ＲＴ＝３５．１９分（５２％）、ピーク２：ＲＴ＝３８．７２分（４８％）。
【００８６】
実施例１の段階Ｃの製造について記載した手順を用いて、実施例２および３の表題の化合物を製造した。
【００８７】
実施例２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．０
ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および６−（２−クロロエチル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、ＵＳ  ５，３５０，７４７、１９９４年９月２７日により製造）から製造し、精製後に５１７ｍｇ（３２％）を得た。MS (APCI): (M+1)+ = 391; (M-1)+ = 389.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H) 6.98 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.6, 5.1 Hz), 2.98 (q, 1H, J = 7.1, 6.4, 6.8 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 3.4, 5.1 Hz), 2.60 (t, 4H, J = 4.9, 4.9 Hz), 2.51 (m, 3H), 2.17 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.22 (EtOAc).  CHN: C23H26N4O2における計算値, C: 70.75％, H: 6.71％, N: 14.35％; 実測値, C: 70.54％, H: 6.74％, N: 14.25％.
ＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、ヘキサン中２０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）；流速、０．３０ｍｌ／分；ピークＲＴ＝６３．０７分（９８．６６％）。旋光度：［α］D25＝＋４°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１１．４ｍｇ／ｍｌ）。
【００８８】
実施例３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および６−（２−クロロエチル）−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、ＵＳ  ５，３５０，７４７、１９９４年９月２７日により製造）から製造し、精製後に４４３ｍｇ（２７％）を得た。MS (APCI): (M+1)+ = 391; (M-1)+ = 389.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H) 6.98 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.6, 5.1 Hz), 2.98 (q, 1H, J = 7.1, 6.4, 6.8 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 3.4, 5.1 Hz), 2.60 (t, 4H, J = 4.9, 4.9 Hz), 2.51 (m, 3H), 2.17 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.20 (EtOAc).  CHN: C23H26N4O2における計算値, C: 70.75％, H: 6.71％, N: 14.35％; 実測値, C: 70.35％, H: 6.83％, N: 14.20％. 
ＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、ヘキサン中２０％ＩＰＡ；流速、０．３０ｍｌ／分；ピークＲＴ＝７３．８１分（９８．５３％）。旋光度：［α］D25＝−６°（ＭｅＯＨ、ｃ＝７．１ｍｇ／ｍｌ）。
【００８９】
実施例４
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  １，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１３】
2006503106.tif 000014
窒素中で０℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中の４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，１３３０の手順により製造）の溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱油中６０％分散液、１．１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を１０分間攪拌し、ヨードメタン（３．０８ｍｌ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチした。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。収量＝４．３８ｇ（１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝１７６。
【００９０】
Ｂ．  ６−（２−クロロアセチル）−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１４】
2006503106.tif 000015
表題の化合物は、段階Ａで製造した化合物（４．３８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびクロルアセチルクロリド（３．５８ｍｌ、０．０５４ｍｏｌ）から、実施例１の段階Ａに記載した方法に基づいて製造し、６．２９ｇ（１００％）の帯褐灰色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５２；（Ｍ−１）+＝２５０。
【００９１】
Ｃ．  ６−（２−クロロエチル）−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１５】
2006503106.tif 000016
表題の化合物は、上記段階Ｂの化合物（６．２９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）から、実施例１の段階Ｂに記載した方法に基づいて製造し、４．５１ｇ（７６％）を橙色油状物として得た。これは放置すると結晶化した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３８；（Ｍ＋３）+＝２４０。
【００９２】
Ｄ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
【化１６】
2006503106.tif 000017
表題の化合物は、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および実施例４の段階Ｃで製造した化合物（５９２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階Ｃに記載した手順に基づいて製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）に通して溶出して油状物を得た。これを無水ジエチルエーテルに吸収させ、この溶液をジオキサン中の４．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で処理して塩酸塩を沈殿させた。収量２８１ｍｇ（３８％）。MS (APCI): (M+1)+ = 405.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.10 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58 (t, 2H, J = 1.9, 3.2 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.11 (br d, 2H, J = 13.7 Hz), 3.62 (br d, 2H, J = 12 Hz), 3.50 (dd, 2H, J = 6.1, 11.7 Hz), 3.32 (br s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (m, 3H), 2.59 (dd, 1H, J = 5.4, 5.6 Hz), 2.29 (dd, 1H, J = 7.3, 7.1 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.20 (free base, EtOAc).  CHN: C24H28N4O2 1.1 HCl における計算値, C: 64.83％, H: 6.60％, N: 12.60％; 実測値, C: 64.62％, H: 6.52％, N: 12.05％.
【００９３】
実施例５
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ３−メチルブタ−２−エン酸フェニルアミド
【化１７】
2006503106.tif 000018
３Ｌの無水クロロホルム中のアニリン（２１９．７８ｇ、２．３６ｍｏｌ）の室温の溶液に、５００ミリリットル（ｍｌ）のクロロホルム（ＣＨＣｌ3）中の３−メチルブタ−２−エノイルクロリド（３０１．１４ｇ、２．５４ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を濾過し、濾液を１．０Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物に濃縮した。これは放置すると固化した。収量＝２３５．８９ｇ（５３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝１７６。
【００９４】
Ｂ．  ４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１８】
2006503106.tif 000019
上記段階Ａで製造した化合物（２３４．８０ｇ、１．３４ｍｏｌ）を油浴中で１２０℃に加熱し、塩化アルミニウムを少量ずつ加えた（過剰）。反応をＴＬＣにより監視し、出発材料が全て反応したとき加熱を止めた。室温に冷却したとき、３リットル（Ｌ）の塩化メチレンを加えて溶液にした。この有機混合物を、全体的なクエンチが達成されるまで、激しく攪拌しながら水を用いて徐々に処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけて、９８ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝１７６。
【００９５】
Ｃ．  ６−（２−クロロアセチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１９】
2006503106.tif 000020
上記段階Ｂで製造した化合物（７３．６ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、実施例２に記載した
手順によりフリーデル−クラフツのアシル化に付して、９６．２ｇ（９１％）の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５２。
【００９６】
Ｄ．  ６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２０】
2006503106.tif 000021
上記段階Ｃで製造した化合物（３．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、実施例１の段階Ｂに記載した手順によりケトンの還元に付して、２．０９ｇ（７３％）の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３８；（Ｍ＋３）+＝２４０；（Ｍ−１）+＝２３６。
【００９７】
Ｅ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２１】
2006503106.tif 000022
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｄで製造した材料（１．４９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃで用いた手順により反応させて、精製後に３０４ｍｇ（１８％）の油状物を得た。これは放置すると結晶化した。収量＝２８１ｍｇ（３８％）。MS (APCI): (M+1)+ = 405; (M-1)+ = 403.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 10.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (br s, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.61 (br s, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.18 (s, 6H).  TLC: Rf = 0.27 (EtOAc).  CHN: C24H28N4O2における計算値, C: 71.26％, H: 6.98％, N: 13.85％; 実測値, C: 70.86％, H: 7.10％, N: 13.65％.
【００９８】
実施例６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  １，４，４−トリメチル３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２２】
2006503106.tif 000023
実施例５の段階Ｂで製造した化合物（２．０ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）を、実施例６に記載した手順により反応させて、精製後に１．６３ｇ（７６％）の油状物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝１９０。
【００９９】
Ｂ．  ６−（２−クロロアセチル）−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２３】
2006503106.tif 000024
上記段階Ａで製造した化合物（１．６３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載したフリーデル−クラフツのアシル化に付して、２．２９ｇ（１００％）の油状物を得た。これは徐々に固化した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２６６；（Ｍ−１）+＝２６４。
【０１００】
Ｃ．  ６−（２−クロロエチル）−１，４，４−トリメチル３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２４】
2006503106.tif 000025
上記段階Ｂのケトン（２．２９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載した手順により還元して、フラッシュカラム精製後に１．８８ｇ（８７％）の油状物を得た。これは放置すると結晶化した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５２；（Ｍ＋３）+＝２５４。
【０１０１】
Ｄ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
【化２５】
2006503106.tif 000026
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｃで製造した化合物と、実施例３に記載した製造により反応させて、フラッシュカラム精製後に透明油状物を得た。この油状物を無水ジエチルエーテルに吸収させ、この溶液をジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、２５５ｍｇ（３４％）の塩酸塩を沈殿させた。MS (APCI): (M+1)+ = 419.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.0 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.13 (br d, 2H, J = 13.7 Hz), 3.64 (br d, 2H, J = 12 Hz), 3.51 (m, 2H), 3,33 (br s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.05 (br s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).  TLC: Rf = 0.35 (遊離塩基, EtOAc).  CHN: C25H30N4O2 HClにおける計算値, C: 65.99％, H: 6.87％, N: 12.31％; 実測値, C: 65.62％, H: 6.89％, N: 12.23％.
【０１０２】
実施例７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（２−クロロアセチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２６】
2006503106.tif 000027
３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１８３２に記載された手順により製造し、実施例１の段階Ａに記載した方法によりクロロアセチルクロリドを用いたフリーデル−クラフツのアシル化に付して、所望の生成物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３８。
【０１０３】
Ｂ．  ６−（２−クロロエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２７】
2006503106.tif 000028
上記段階Ａからの生成物を、実施例１の段階Ｂに記載した手順によりトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理して、所望の生成物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２２４。
【０１０４】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２８】
2006503106.tif 000029
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｂに記載した化合物（６９９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と、実施例３の手順を用いて反応させて、表題の化合物を得た。これは溶液から白色結晶質固体として沈殿した。収量＝３７１ｍｇ（４６％）。MS (APCI): (M+1)+ = 391; (M-1)+ = 389.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.95 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (t, 5H, J = 4.6, 4.9 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 6.6, 8.8 Hz), 2.60 (t, 4H, J = 4.2, 5.1 Hz), 2.53 (m, 3H), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.44 (1 : 9 MeOH : EtOAc).  CHN: C23H26N4O2 0.8 H2における計算値, C: 68.23％, H: 6.87％, N: 13.84％; 実測値, C: 67.63％, H: 6.43％, N: 13.71％.
【０１０５】
実施例８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２９】
2006503106.tif 000030
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１８３２の手順により製造し、実施例１の段階Ａに記載した手順によりクロロアセチルクロリドを用いるフリーデル−クラフツのアシル化に付して、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５２。
【０１０６】
Ｂ．  ６−（２−クロロエセチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３０】
2006503106.tif 000031
上記段階Ａで製造した化合物を、実施例１の段階Ｂに記載した手順によりトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理して、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３８。
【０１０７】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
2006503106.tif 000032
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｂで製造した化合物（７４３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順により反応させて、表題の化合物を得た。これは溶液からオフホワイト色結晶質固体として沈殿した。収量＝４０７ｍｇ（４８％）。MS (APCI): (M+1)+ = 405; (M-1)+ = 403.  1H-NMR (DMSO-d6, δ: 9.91 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.4, 5.1 Hz), 2.67 (m, 4H), 2.60 (t, 4H, J = 4.6, 4.9 Hz), 2.52 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).  TLC: Rf = 0.59 (1 : 9 MeOH : EtOAc).  CHN: C24H28N4O2 0.5 H2Oにおける計算値, C: 69.71％, H: 7.07％, N: 13.55％; 実測値, C: 69.09％, H: 6.72％, N: 13.36％.
【０１０８】
実施例９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
Ａ．  ６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３２】
2006503106.tif 000033
３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８３，３１，２９８６）を、実施例１の段階Ａに記載した手順によりクロロアセチルクロリドを用いるフリーデル−クラフツのアシル化に付して、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５０。
【０１０９】
Ｂ．  ６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３３】
2006503106.tif 000034
上記段階Ａに記載した化合物を、実施例１の段階Ｂに記載した手順によりトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランを用いる処理に付して、表題の化合物を結晶質固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３６。
【０１１０】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４】
2006503106.tif 000035
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｂで製造した化合物（１．４８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順に基づいて反応させて、表題の化合物を得た。これは溶液から非晶質固体として沈殿した。この固体を沸騰しているＭｅＯＨに懸濁し、さらに溶解が生じなくなるまでジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。残った不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をアセトンで洗浄して、塩酸塩を淡ベージュ色粉末として得た。収量＝７０７ｍｇ（３９％）。MS (APCI): (M+1)+ = 403; (M-1)+ = 401.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.64 (s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.13 (br d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.64 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.50 (br t, 2H, J = 11, 12 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
【０１１１】
実施例１０
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−
エチル］−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（２−クロロエチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３５】
2006503106.tif 000036
３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９８１，２９１２）を、実施例１の段階Ａに記載した手順に基づいてクロロアセチルクロリドを用いるフリーデル−クラフツのアシル化に付して、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５２。
【０１１２】
Ｂ．  ６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３６】
2006503106.tif 000037
上記段階Ａで製造した化合物を、実施例１の段階Ｂに記載した手順によりトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランを用いる還元に付して、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２３８。
【０１１３】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３７】
2006503106.tif 000038
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｂで製造した化合物（２．２３ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順により反応させて、フラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に通して溶出した後、表題の化合物をオフホワイト色非晶質固体として得た。収量＝１．３５ｇ（５３％）。MS (APCI): (M+1)+ = 405; (M-1)+ = 403.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.95 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.6, 4.9 Hz), 2.67 (m, 3H), 2.60 (t, 4H, J = 4.9, 4.9 Hz) 2.48 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.10 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.99 (q, 3H, J = 6.8, 7.1, 8.8 Hz).  TLC: Rf = 0.28 (EtOAc).  CHN: C24H28N4O2における計算値, C: 71.26％, H: 6.98％, N: 13.85％; 実測値, C: 71.11％, H: 7.04％, N: 13.75％.
【０１１４】
実施例１１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（２−クロロアセチル）−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．２１ｇ、０．０１９３ｍｏｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｃ），１９７１，３７６９）を、実施例１の段階Ａに記載した手順によりクロロアセチルクロリド（２．７８ｍｌ、０．０３４８ｍｏｌ）を用いるフリーデル−クラフツのアシル化に付して、表題の化合物を油状物として得た。これは水溶液中で攪拌すると次第に固化した。収量＝５．６７５ｇ（９９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２９４；（Ｍ−１）+＝２９２；（Ｍ＋３）+＝２９６。
【０１１５】
Ｂ．  ６−（２−クロロエチル）−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
上記段階Ａのケトン（５．６５ｇ、０．０１９２ｍｏｌ）を、実施例１の手順Ｂに記載した手順により還元して、フラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に通して溶出した後、油状物を得た。これは放置すると結晶化した。収量＝４．７１ｇ（８８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２８０；（Ｍ＋３）+＝２８２。
【０１１６】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｂで製造した化合物（１．１５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順に基づいて反応させて、７７３ｍｇ（４２％）の表題の化合物を得た。これは溶液から白色非晶質固体として沈殿した。MS (APCI): (M+1)+ = 447.  1H-NMR (DMSO-d6, δ: 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (br s, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.55 (t, 2H, J = 8.3, 6.3 Hz), 1.05 (m, 12H).  TLC: Rf = 0.53 (EtOAc).  CHN: C27H34N4O2 0.5 H2Oにおける計算値, C: 71.18％, H: 7.74％, N: 12.30％; 実測値, C: 70.74％, H: 7.46％, N: 12.16％.
【０１１７】
実施例１２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（２−クロロアセチル）−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．０ｇ、０．０２６４ｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，７８，２２４２）を、実施例１の段階Ａに記載した手順によりクロロアセチルクロリド（３．７９ｍｌ、０．０４７５ｍｏｌ）を用いるフリーデル−クラフツのアシル化に付して、表題の化合物を非晶質黄色固体として得た。収量＝７．０２ｇ（１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２６６；（Ｍ−１）+＝２６４；（Ｍ＋３）+＝２６８。
【０１１８】
Ｂ．  ６−（２−クロロエチル）−３，３，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
上記段階Ａのケトン（７．０２ｇ、０．０２６４ｍｏｌ）を、実施例２に記載した手順
により還元して、表題の化合物を黄色非晶質固体として得た。収量＝５．１２ｇ（７７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２５２；（Ｍ−１）+＝２５０；（Ｍ＋３）+＝２５４。
【０１１９】
Ｃ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、上記段階Ｂで製造した化合物（１．５７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順に基づいて反応させて、表題の化合物を得た。これをフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、４：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に通して溶出し、さらにアセトンで洗浄して、白色結晶質固体を得た。収量＝８０３ｍｇ（４６％）。MS (APCI): (M+1)+ = 419; (M-1)+ = 417.  1H-NMR (DMSO-d6, δ)：9.91 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.6, 5.1 Hz), 2.67 (m, 3H), 2.60 (t, 4H, J = 4.4, 4.9 Hz), 2.52 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.98 (d, 6H, J = 8.5 Hz).  TLC: Rf = 0.41 (EtOAc).  CHN: C25H30N4O2における計算値, C: 71.74％, H: 7.22％, N: 13.39％; 実測値, C: 71.71％, H: 7.28％, N: 13.24％.
【０１２０】
実施例１３
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
３−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１５．７２ｇ、０．１０３ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピペラジン（４６ｇ、０．５３４ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、密閉ステンレススチール容器中で２５０℃で１４時間加熱した。この粘稠な残留物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液と塩化メチレンとの間に分配し、有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液をジオキサン中の４．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で処理すると、帯緑色ゴム状物が沈殿した。溶剤をデカントし、ゴム状残留物を水に吸収させると、少量の二置換インダゾリルピペラジンが沈殿した（１．４５ｇ、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝３１９）。この沈殿を濾別し、濾液を濃縮して、緑色非晶質固体を得た。収量＝１９．０３ｇ（７７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２０３；（Ｍ−１）+＝２０１。
【０１２１】
Ｂ．  ６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階Ｂで製造した化合物（２．２２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順に基づいて反応させて、表題の化合物を得た。これをフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中５％メタノール（ＭｅＯＨ）〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）に通して溶出し、さらにＭｅＯＨで洗浄して、オフホワイト色非晶質固体を得た。収量＝６８５ｍｇ（１８％）。MS (APCI):
(M+1)+ = 390; (M-1)+ = 388.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.94 (s, 1H), 9.98 (s, 1H),
7.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.29 (br s, 4H), 2.98 (q, 1H, J = 6.6, 6.6, 6.6 Hz), 2.68 (br t, 2H, J = 6.6, 8.5 Hz), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.17 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.16 (1 : 9 MeOH : EtOAc, fluorescent).  CHN: C23H27N5O 0.25 C4H8O2 における計算値, C: 70.05％, H: 7.10％, N: 17.02％; 実測値, C: 69.54％, H: 6.90％, N: 17.32％.
【０１２２】
実施例１の段階Ｃに記載したアルキル化手順を、以下のインダゾール類似体を合成するための一般的手順として適用した。
【０１２３】
実施例１４
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（３８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および実施例５の段階Ｄで製造した化合物（５７１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から製造した。得られた生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中８％ＭｅＯＨ）に通して溶出することにより精製して、オフホワイト色泡状固体を得た。収量＝２２１ｍｇ（３４％）。MS (APCI): (M+1)+ = 404; (M-1)+ = 402.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.94 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 6.8, 8.3 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.8, 7.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.28 (br s, 4H), 2.68 (br t, 2H, J = 6.3, 8.5 Hz), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (br t, 2H, J = 8.5, 7.1 Hz), 2.28 (s, 2H), 1.18 (s, 6H).  TLC: Rf = 0.25 (1:9 MeOH:EtOAc, fluorescent).  CHN: C24H29N5O 0.2 C4H8O2における計算値, C: 70.73％, H: 7.32％, N: 16.63％; 実測値, C: 70.22％, H: 7.19％, N: 16.45％.
【０１２４】
実施例１５
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、実施例１３の段階Ａで製造した化合物（７００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および実施例６の段階Ｃで製造した化合物（１．１１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中３％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）に通して溶出して油状物を得た。これは放置すると結晶化した。収量＝４３０ｍｇ（３５％）。MS (APCI): (M+1)+ = 418; (M-1)+ = 416.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 6.8, 8.3 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 3.30 (br s, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 7.3, 8.1 Hz), 2.62 (br s, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 8.1, 6.8 Hz), 2.38 (s, 2H), 1.18 (s, 6H).  TLC: Rf = 0.26 (1:9 MeOH : EtOAc, fluorescent).  CHN: C25H31N5Oにおける計算値, C: 71.91％, H: 7.48％, N: 16.77％; 実測値, C: 71.49％, H: 7.57％, N: 16.47％.
【０１２５】
実施例１６
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、実施例１３の段階Ａで製造した化合物（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および実施例７の段階Ｂで製造した化合物（２．２１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から製造した。生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）に通して溶出した後、アセトンで洗浄することにより精製して、白色非晶質固体を得た。収量＝６７０ｍｇ（１７％）。MS (APCI): (M+1)+ = 390; (M-1)+ = 388.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.94 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.8, 7.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.30 (br s, 4H), 2.85 (dd, 1H, J = 5.9, 5.6 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.3, 8.5 Hz), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (m, 4H), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  TLC: Rf = 0.24 (1 : 9 MeOH : EtOAc, fluorescent).  CHN: C23H27N5Oにおける計算値, C: 70.93％, H: 6.99％, N: 17.98％; 実測値, C: 70.58％, H: 6.74％, N: 17.81％.
【０１２６】
実施例１７
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、実施例１３の段階Ａで製造した化合物（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および実施例８の段階Ｂで製造した化合物（２．３５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から製造した。生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）に通して溶出した後、アセトンで洗浄することにより精製して、白色非晶質固体を得た。収量＝６７５ｍｇ（１７％）。MS (APCI): (M+1)+ = 404; (M-1)+ = 402.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.94 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.1, 8.1 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.8, 7.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.28 (br s, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (br t, 2H, J = 8.5, 6.8 Hz), 1.00 (s, 6H).  TLC: Rf = 0.22 (1:9 MeOH : EtOAc, fluorescent).  CHN: C24H29N5Oにおける計算値, C: 71.44％, H: 7.24％, N: 17.36％; 実測値, C: 71.24％, H: 7.16％, N: 17.12％.
【０１２７】
実施例１８
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、実施例１３の段階Ａで製造した化合物（１．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および実施例１０の段階Ｂで製造した化合物（１．５０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中３％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）に通して溶出して、表題の化合物を白色泡状固体として得た。収量＝７８１ｍｇ（４６％）。MS (APCI): (M+1)+ = 404; (M-1)+ = 402.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.94 (s, 1H), 9.96 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 6.8, 8.3 Hz), 7.01 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 7.8, 7.1 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 7.8, 7.1 Hz), 3.28 (br s, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.61 (br s, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.10 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 0.98 (q, 4H, J = 6.3, 7.1, 8.8 Hz).  TLC: Rf = 0.24 (1:9 MeOH:EtOAc, fluorescent).  CHN: C24H29N5O 0.6 H2O における計算値, C: 69.57％, H: 7.35％, N: 16.90％; 実測値, C: 69.22％, H: 6.92％, N: 16.58％.
【０１２８】
実施例１９および２０の１，２−ベンズイソチアゾール類似体を、実施例１の段階Ｃに記載した手順を用いて製造した。
【０１２９】
実施例１９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，３，４，４−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，３５９）および実施例１１の段階Ｂで製造した化合物（１．６４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３：７のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に通して溶出して、透明油状物を得た。この油状物を塩化メチレンに溶解し、この溶液をジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、塩酸塩を白色非晶質固体として沈殿させた。収量＝１．０５ｇ（５４％）。MS (APCI): (M+1)+ = 463.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.20 (br s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.3, 7.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (br d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.50 (br t, 2H, J = 12.2, 11.9 Hz), 3.37 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.07 (br s, 12H).  TLC: Rf = 0.49 (EtOAc).  CHN: C27H34N4OS 1.1 HCl における計算値, C: 64.50％, H: 7.04％, N: 11.14％; 実測値, C: 64.05％, H: 7.07％, N: 11.00％. 
【０１３０】
実施例２０
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および実施例１２の段階Ｂで製造した化合物（１．４８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）から製造した。表題の化合物は溶液から白色非晶質固体として沈殿した。収量＝１．２２ｇ（７２％）。MS(APCI): (M+1)+ = 435; (M-1)+ = 433.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.91 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.3, 7.1 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.1, 7.3 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.41 (br s, 4H), 2.60 (m, 9H), 1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.98 (d, 6H, J = 8.3 Hz).  CHN: C25H30N4OS 0.8 H2Oにおける計算値, C: 66.87％, H: 7.09％, N: 12.48％; 実測値, C: 66.34％, H: 6.75％, N: 12.28％.
【０１３１】
実施例２１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ３−メチルブタ−２−エン酸ｏ−トリルアミド
乾燥ＴＨＦおよびピリジン（２当量）中のｏ−トルイジン（５．０ｍｌ、４６．８５ｍｏｌ、１当量）の冷たい０．２５Ｍ溶液に、ニートの３，３−ジメチルアクリロイルクロリドを滴下し、激しく攪拌した。反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（同量）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、固体に濃縮した。表題の生成物およびその末端オレフィン異性体の混合物を、１：１混合物として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１９０．１［Ｍ＋１］+。
【０１３２】
Ｂ．  ４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍｌ）中の３−メチルブタ−２−エン酸ｏ−トリルアミド（７．２７ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）（３０．７３ｇ、２３０．４９ｍｍｏｌ、６当量）を加え、全体を５０〜７０℃に加熱した。反応物が約５０℃に達すると、激しくＨＣｌ（ｇ）を放出した。ＨＣｌの発生が止んだように見えた後、さらに１０分間反応を続け、冷却した。反応物を冷却し、冷Ｈ2Ｏに注いだ。この不均質混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、橙色油状物に濃縮した。これをＭＰＬＣ（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、表題の化合物を得た（５．３５７ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ、収率７４％）。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ8.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
【０１３３】
Ｃ．  ６−（２−クロロ−アセチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＣＳ2（２００ｍｌ）中の４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．５４５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（２．２３ｍｌ、２８．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで塩化アルミニウム（９．９８ｇ、７４．８４ｍｍｏｌ、４当量）を一度に加えた。反応物を１時間還流加熱した。その後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＭＳは完全な反応を示した。冷
却した後、溶剤をデカントし、残った残留物を冷Ｈ2Ｏで注意深く加水分解した。得られた沈殿を濾過し、５０℃で高真空下に乾燥して、表題の化合物を黄褐色固体として得た（４．７９ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、収率９６％）。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 266.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
【０１３４】
Ｄ．  ６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）中の６−（クロロメチルカルボニル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．７９ｇ、１８．０３ｍｏ、１．０当量）の溶液に、トリエチルシラン（７．２０ｍｌ、４５．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、全体を６０℃に加熱した。２時間後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｈｅｘ））およびＭＳは完全な反応を示した。反応物を冷却し、水に注いだ。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、油状物に濃縮した後、粗生成物をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た（３．２３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、収率７１％）。２５４ｎｍで純度１００％。LCMS (APCI) 252.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.67 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). 
【０１３５】
Ｅ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
アセトニトリル（３５ｍｌ）中の６−（クロロメチルカルボニル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．２００ｇ、８．７３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（１．１５８ｇ、１０．９２４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．１３１ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、触媒量）、および添加した３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（３．３５３ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の不均質混合物を、マイクロ波を用いて１５０℃に３０分間加熱した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ、５０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、濃縮し、残留物をＭＰＬＣ（２５％ＥＡ／ＣＨ2Ｃｌ2----５０％ＥＡ勾配で２０分間および２０分間保持  ----１００％ＥＡ勾配で２０分間）により精製した。表題の化合物を白色結晶質固体として６３％の収率で得た。３０％の出発材料（６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）を回収した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, 1H, J = 7.94Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.94Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.94Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.94Hz), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.69-3.55 (m, 4H), 2.86-2.59 (m, 8H), 2.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
【０１３６】
Ｆ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メシレート塩
上記遊離塩基（３１９．７７ｇ、０．７３５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０リットル）に溶解し、この溶液を６０℃に加熱した。メタンスルホン酸（７４．２５ｇ、０．７７３ｍｏｌ）を５分間かけて加え（注意：発熱性）、反応混合物が室温に冷却するまで激しく攪拌した。沈殿を集め、水（６．０リットル）から再結晶した。収量＝３３３グラム（８５％）、1H-NMR (CDCl3, δ):  11.69 (br s, 1H), 7.84 (cm, 2H), 7.52 (cm, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.41 (cm, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.13-3.28 (cm, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).  CHN: における計算値 C26H34N4O4S2: C, 58.84％; H, 6.46％; N, 10.56％; S, 12.08％; 実測値, C, 58.83％; H, 6.29％; N, 10.44％; S, 12.37％.   
【０１３７】
実施例２２
２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（０．０３Ｍ  １：１）中の６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．２当量）、ヨウ化カリウム（触媒量）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（ｌ．０当量）を加えた。反応混合物を２４〜２７時間還流加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー（４：１のＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、表題の化合物を１５〜４８％の収率で得た。
ＬＣ／ＭＳカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−３
３μ  ５０ｘ４．６ｍｍ、長さ１５０ｘ４．６
【０１３８】
実施例２３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メタンスルホン酸塩
Ａ．  ３−メチルブタ−２−エン酸（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド
３，３−ジエチルアクリロイルクロリド（２１．０ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチルアニリン（２０．０ｍＬ、０．１６７ｍｏｌ）およびピリジン（１７．０ｍＬ、０．２１０ｍｏｌ）の溶液に０℃で徐々に加えた。１．５時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を徐々に加えて反応をクエンチした。この溶液を５００ｍＬ分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧除去した。得られた紫色固体を精製することなく直接に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２２４．１。
【０１３９】
Ｂ．  ７−クロロ−６−（２−クロロ−アセチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
上記段階Ａで製造した化合物をジクロロメタン（１６７ｍＬ）に溶解した。反応混合物に塩化アルミニウム（９１．５ｇ、０．６８６ｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持する速度で徐々に加えた。塩化アルミニウムを完全に加えたとき、還流冷却器を取り付け、反応物を還流加熱した。１．５時間後、ＴＣＬは残留出発材料を示さなかった。クロロアセチルクロリド（２０．０ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を徐々に加え、この混合物をさらに４時間還流加熱した。反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧除去した。得られた固体を精製することなく直接に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝３００．１；（Ｍ＋３）+＝３０２．１。
【０１４０】
Ｃ．  ７−クロロ−６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
上記段階Ｂ製造した化合物をトリフルオロ酢酸（１６８．０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルシラン（５９．０ｍＬ、０．３６９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中で６０℃に加熱した。５．５時間後、反応物を室温に冷却し、反応物を一夜攪拌した。反応混合物を氷水（３５０ｍＬ）に注いだ。反応フラスコをメタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。この混合物を激しく攪拌すると、沈殿の形成が生じた。この固体を濾過し、次いで
ヘキサンと共に磨砕した。この固体を熱メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６００ｍＬ）から再結晶して、表題の化合物（３６．０３４５ｇ、０．１２６ｍｏｌ、４段階にわたる収率７５％）を淡黄褐色固体として得た。MS (APCI): (M-1)+ = 286.1, (M+1)+ = 288.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.30 (s, 6 H).
【０１４１】
Ｄ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
上記段階Ｃからの生成物（５．００１６ｇ、１７．４７６ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（４．４８１１ｇ、１７．５２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８２９９ｇ、３４．９４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２９０３ｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２９．０ｍＬ）中で、ＣＥＭ  ＭＡＲＳ５マイクロ波反応器中で２００℃において１時間反応させた。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、濾過した。この固体をＨ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。得られた固体をＭＰＬＣ［シリカゲル、１００％塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１時間、次いで３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で保持］により精製して、表題の化合物（５．６５９１ｇ、１２．０６５ｍｍｏｌ、６９％）をオフホワイト色結晶質固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ−１）+＝４６９．１；（Ｍ＋１）+＝４７１．０。
【０１４２】
Ｅ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（０．１３９ｍＬ、２．１４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５．０ｍＬ）中の上記段階Ｄからの生成物の熱い溶液に加えた。殆ど直ちに表題の化合物が結晶化し始めた。反応物を徐々に室温に冷却し、２時間後、１．０８１３ｇ（１．９１３ｍｍｏｌ、８９％）の表題の化合物を微細な白色固体として集めた。さらなる精製は必要でなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.17-3.29 (m, 4 H), 3.32-3.40 (m, 2 H), 3.70 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.97 (t, J=12.1 Hz, 2 H), 4.17 (d, J=14.4 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 749-7.55 (m, 2 H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 11.67 (br s, 1 H). 元素分析（C25H29ClN4OS・CH4O3S）: 計算値: C, 55.26; H, 5.89; N, 9.91. 実測値: 54.86; H, 5.83; N, 9.65.
【０１４３】
実施例２４
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
Ａ．  ３−メチルブタ−２−エン酸（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド
表題の化合物は、３−フルオロ−２−メチルアニリン（２．３０ｍＬ、２０．１９７ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（２．５０ｍＬ、２２．４５７ｍｍｏｌ）から、実施例２３の段階Ａに記載した手順を用いて製造した。得られた半固体を精製することなく直接に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝２０８．１。
【０１４４】
Ｂ．  ６−（２−クロロ−アセチル）−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、上記段階Ａの化合物、塩化アルミニウム（１１．０４ｇ、８２．７９６ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（２．４０ｍＬ、３０．００５ｍｍｏｌ）から、実施例２３の段階Ｂに記載した手順を用いて製造した。この生成物を熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させた。母液をＭＰＬＣ（シリカゲル、１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１時間、次いで３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で保持］により精製した。二つのバッチはＬＣ−ＭＳによれば同等だったので一緒にして、４．６６１７ｇ（１６．４３０ｍｍｏｌ、３段階にわたる収率８１％）の表題の化合物を白色固体として得た。MS (APCI): (M+1)+ = 284.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 7.3 Hz 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 4.69 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.34 (s, 6 H).
【０１４５】
Ｃ．  ６−（２−クロロ−エチル）−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、６−（２−クロロ−アセチル）−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４６．５６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）、トリエチルシラン（５５．０ｍＬ、０．３４４ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７８．０ｍＬ）から、実施例２３の段階Ｃに記載した手順を用いて製造した。反応を氷水（４００ｍＬ）で停止し、フラスコをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）ですすいだ。白色固体が生成した。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。この固体を熱いアセトニトリル／ＭＴＢＥから再結晶して、１９．７２８０ｇ（７３．１３７ｍｍｏｌ、収率４５％）の表題の化合物を白色固体として得た。MS (APCI): (M+1)+ = 270.1, (M+3)+ = 272.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (s, 6 H), 2.14 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.04 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H).
【０１４６】
Ｄ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
６−（２−クロロ−エチル）−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．７４９９ｇ、２．７８０ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．７８３４ｇ、３．０６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８４５６ｇ、６．１１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４９５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（７．０ｍＬ）中で、ＣＥＭ  ＭＡＲＳ５マイクロ波反応器中で１５０℃において１時間反応させた。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧除去した。得られた固体をＭＰＬＣにより精製した（固体をＨ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。得られた固体をＭＰＬＣ（シリカゲル、１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１時間、次いで３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で保持）により精製して、表題の化合物および段階Ｃの生成物の混合物を得た。この混合物をジクロロメタンに溶解し、生成物が沈殿するまでジオキサン中の４Ｍ塩酸を徐々に加えた。表題の化合物（０．３１３７ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、２段階にわたる収率５３％）を白色固体として単離した。MS (APCI): (M+1, 遊離塩基)+ = 439.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (s, 6 H), 2.12 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 3.19 (s, 4 H), 3.32 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.17 (m, 4 H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.38-7.45 (m, 2 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.84 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 13.2 (br s, 1 H). 元素分析（C24H27FN4OS・HCl・0.75 H2O・0.10 CH2Cl2）: 計算値：58.24; H, 6.02; N, 11.27; H2O, 2.72. 実測値: 57.84; H, 6.17; N, 10.98; H2O, 2.57.
【０１４７】
実施例２５
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メタンスルホン酸塩
Ａ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２４の段階Ｃからの生成物（２．２８９６ｇ、８．４８８ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（２．４２９５ｇ、８．４８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３４７２ｇ、１６．９８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１４０６ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（１４．０ｍＬ）中で、ＣＥＭ  ＭＡＲＳ５マイクロ波反応器中で１７５℃において２０分間反応させた。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。この固体はＬＣ−ＭＳによる純度が＞９８％であった。この白色固体を５０℃で真空乾燥して、３．２５１８ｇ（７．１８５ｍｍｏｌ、８５％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳによる純度＞９８％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）+＝４５３．２。
【０１４８】
Ｂ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−フルオロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（０．１４４ｍＬ、２．２１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の上記段階Ａからの生成物（１．００５４ｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）の熱い溶液に加えた。直ちに表題の化合物が結晶化し始めた。反応混合物を徐々に室温に冷却した。３時間後、この固体を濾過して、１．１９４５ｇ（２．１７７ｍｍｏｌ、９８％）の表題の化合物を微細な白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１、遊離塩基）+＝４５２．８。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (s, 6 H), 1.79-1.89 (m, 1 H), 2.11 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.15-3.26 (m, 5 H), 3.58-3.78 (m, 8 H), 3.92-4.03 (m, 2 H), 4.09-4.19 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 11.67 (br s, 1 H). 元素分析（C25H29FN4OS・CH4O3S）: 計算値: C, 56.91; H, 6.06; N, 11.66. 実測値: C, 56.60; H, 6.07; N, 9.91.
【０１４９】
実施例２６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ３−メチルブタ−２−エン酸（２−エチル−フェニル）−アミド
２−エチルアニリンおよび３，３−ジメチルアクリロイルクロリドから、実施例５Ａに記載した手順を用いて製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
Ｂ．  ８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２６Ａの表題の化合物から、実施例５Ｂの製造に記載した方法を用いて製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
Ｃ．  ６−（２−クロロ−アセチル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２６Ｂの表題の化合物から、実施例１Ａの製造に記載した方法を用いて製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
Ｄ．  ６−（２−クロロ−エチル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２６Ｃの表題の化合物から、実施例１Ｂの製造に記載した方法を用いて製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
Ｅ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２６Ｄの表題の化合物および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩から、実施２５Ａの製造に記載した手順により製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 273 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.23 (t, J=7.62 Hz, 3 H), 1.31 (s, 6 H), 2.46 (s, 2 H), 2.53 (q, J=7.68 Hz, 2 H), 2.61-2.72 (m, 2 H), 2.72-2.88 (m, 6 H), 3.60 (s, 4 H), 6.93 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.45 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.81 Hz, 1 H). CHN: C26H32N4O1S1における計算値, C: 69.61％, H: 7.19％, N: 12.49％; 実測値, C: 69.51％, H: 7.32％, N: 12.30％.
【０１５４】
実施例２７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
Ａ．  ３−メチルブタ−２−エン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド
２−クロロアニリンおよび３，３−ジメチルアクリロイルクロリドから、実施例５Ａに記載した手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.92 (s, 3 H)
2.22 (s, 3 H) 5.76 (s, 1 H) 6.99 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.43 (d, J=7.82 Hz, 1 H). 
【０１５５】
Ｂ．  ８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２７Ａの表題の化合物から、実施例５Ｂの製造に記載した手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.32 (s, 6 H), 2.49 (s, 2 H), 6.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=9.40, 1.34 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
【０１５６】
Ｃ．  ８−クロロ−６−（２−クロロ−アセチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２７Ｂの表題の化合物から、実施例５Ｃの製造に記載した手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.37 (s, 6 H), 2.54 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H).
【０１５７】
Ｄ．  ８−クロロ−６−（２−クロロ−エチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２７Ｃの表題の化合物から、実施例１Ｂの製造に記載した方法を用いて製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７３［Ｍ＋１］+。
【０１５８】
Ｅ．  ６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
実施例２７Ｄの表題の化合物および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩から、実施２５Ａの製造に記載した手順により製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 (s, 6 H), 2.37 (s, 2 H), 2.99-3.07 (m, 2 H), 3.33-3.50 (m, 5 H), 3.57-3.67 (m, 2
H), 4.02-4.12 (m, 2 H), 7.20 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H), 8.09 (d, J=8.30 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.30 Hz, 1H), 9.55 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H). CHN: C24H27N4O1S1・1.20HClにおける計算値, 
C: 57.79％, H: 5.70％, N: 11.23％; 実測値, C: 58.10％, H: 5.78％, N: 10.84％.
【０１５９】
実施例２８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２６Ｄの表題の化合物および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩から、実施２５Ａの製造に記載した手順により製造した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.23 (t, J=7.62 Hz, 3 H), 1.31 (s, 6 H), 2.45 (s, 2 H), 2.53 (q, J=7.55 Hz, 2 H), 2.61-2.70 (m, 2 H), 2.70-2.83 (m, 6 H), 3.56-3.67 (m, 4 H), 6.92 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.21 (ddd, J=8.06, 6.40, 1.56 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.43-7.50 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.01 Hz, 1 H). CHN: C26H32N4O1S1・0.51CH2Cl2における計算値, C: 66.91％, H: 6.99％, N: 11.77％; 実測値, C: 66.57％, H: 7.20％, N: 11.88％.
【０１６０】
実施例２５Ａの手順を、実施例２１Ｄの表題の化合物および適切なアリールピペラジン類似体と共に用いて、実施例２９〜３８を得た。
【０１６１】
実施例２９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩を使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.30 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 2.69-2.81 (m, 6 H), 3.57-3.65 (m, 4H), 6.90 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 7.21 (ddd, J=8.06, 6.35, 1.71 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.43-7.50 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.06 Hz, 1 H). CHN: C25H30N4O2における計算値, C: 71.74％, H: 7.32％, N: 13.39％; 実測値, C: 71.30％, H: 7.14％, N: 13.11％.
【０１６２】
実施例３０
６−｛２−［４−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３３１６）を使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 465 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.31 (s, 6 H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 6H), 3.51-3.65 (m, 4 H), 3.89 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.79, 2.34 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.54 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.79 Hz, 1H).
【０１６３】
実施例３１
６−｛２−［４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３３１６）を使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 465 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.31 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 2.61-2.70 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 6H), 3.54-3.64 (m, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 6.82 (d, J=7.61 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.29 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H).
【０１６４】
実施例３２
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジンを使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.32 (s, 6H), 2.22 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 2.61-2.96 (m, 8H), 3.50-3.80 (m, 4 H), 6.92 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.48-7.57 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8.91, 4.76 Hz, 1 H).
【０１６５】
実施例３３
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジンを使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.31 (s, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.78 (m, 3 H), 3.57 (s, 4 H), 6.90 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=9.03, 2.68 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.30, 2.20 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=9.03, 3.66 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H).
【０１６６】
実施例３４
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン（ＥＰ−４９４８１７  Ａ１）を使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI):
437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.31 (s, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 6 H), 3.54-3.64 (m, 4 H), 6.90 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.54, 1.95 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=8.79, 5.12 Hz, 1 H).
【０１６７】
実施例３５
６−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，３５９）を使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.30 (s, 6
H), 2.21 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 2.68-2.81 (m, 6 H), 3.52-3.62 (m, 4 H), 6.89 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.35-7.48 (m, 3 H), 7.65 (d, J=1.71
Hz, 1 H).
【０１６８】
実施例３６
６−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジンを使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 453 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.31 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 2.61-2.69 (m, 2
H), 2.71-2.81 (m, 6 H), 3.54-3.64 (m, 4 H), 6.91 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 7.29-7.40 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.06 Hz, 1 H).
【０１６９】
実施例３７
６−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジンを使用した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.30 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 2.69-2.73 (m, 4 H), 2.73-2.79 (m, 2 H), 3.56-3.62 (m, 4 H), 6.89 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 6.99-7.03 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.30 Hz, 1 H).
【０１７０】
実施例３８
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジンを使用した（ＦＲ−２７６１０６７Ａ１）。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.30 (s, 6H), 1.99-2.26 (m, 10H), 2.45 (s, 2H), 2.57-2.65 (m, 4 H), 2.74-2.80 (m, 2H), 3.12-3.24(m, 3 H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (s, 1 H), 7.15 (td, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.56 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.91, 4.76 Hz, 1 H).
【０１７１】
実施例３２の表題の化合物を、実施例３９〜４４の製造に記載したＮ−アルキル化に付した：
【０１７２】
実施例３９
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，４，４，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
乾燥ＴＨＦ中の６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量）を加え、全体を４０℃に１０分間加熱した。この攪拌溶液にヨードメタン（１．５当量）を加え、反応物を密閉バイアル中で６０℃に１６時間加熱した。冷却したとき、反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。１Ｎ  ＨＣｌエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）溶液で処理して、表題の化合物を単離した。２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 467[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.23 (s, 6H), 2.31 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.11-3.32 (m, 8 H), 3.52-3.64 (m, 2 H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 2 H), 6.96 (d, J=4.15 Hz, 2 H), 7.30 (td, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=9.04, 4.64 Hz, 1 H), 13.45 (s, 1 H).
【０１７３】
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適切なアルキルハライドから出発し、実施例３９に概説した手順により、実施例４０〜４４の表題の化合物を製造した。
【０１７４】
実施例４０
１−エチル−６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 481[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.09 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 1.24 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.13-3.28 (m, 6 H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.95 (q, J=7.08 Hz, 2 H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2 H), 6.94 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.30 (td, J=8.61, 2.32 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.79, 4.64 Hz, 1 H), 13.40 (s, 1 H).
【０１７５】
実施例４１
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 495[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 0.84 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 1.24 (s, 6 H), 1.48 (hextet, J=7.42 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.13-3.28 (m, 6 H), 3.59 (d, J=11.23 Hz, 2 H), 3.77-3.86 (m, 2 H), 4.04 (d, J=14.41 Hz, 2 H), 4.11-4.12 (m, 2 H), 6.93 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.30 (td, J=8.61, 2.32 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.91, 2.32 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.91, 4.52 Hz, 1 H), 13.39 (s, 1 H).
【０１７６】
実施例４２
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−イソプロピル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４９５［Ｍ＋１］+。
【０１７７】
実施例４３
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メトキシメチル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 497[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.27 (s, 6H), 2.28 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.13-3.28 (m, 8 H), 3.50 (t, J=5.74 Hz, 2 H), 3.59 (d, J=11.23 Hz, 2 H), 4.01-4.20 (m, 6 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.30 (td, J=8.61, 2.32 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.79, 4.64 Hz, 1 H), 13.39 (s, 1 H).
【０１７８】
実施例４４
１−（２−エトキシ−エチル）−６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸塩
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；LCMS (APCI): 525[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 0.94 (t, J=6.96 Hz, 3 H), 1.22 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.32 (s, 2 H), 3.07-3.22 (m, 6 H), 3.26 (q, J=6.92 Hz, 2 H), 3.47 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.54 (d, J=11.23 Hz, 2 H), 3.96-4.16 (m, 6 H), 6.87 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.25 (td, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.91, 2.32 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.79, 4.40 Hz, 1 H), 13.34 (s, 1 H).
【０１７９】
実施例４５
６−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２７１２）および６−（２−クロロエチル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載した手順により製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）に通して溶出して橙色油状物を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、塩酸塩をオフホワイト色非晶質固体として沈殿させた。収量＝２６２ｍｇ（３０％）。MS (APCI): (M+1)+ = 406; (M-1)+ = 404.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 10.51 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (m, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.64 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.06 (m, 5H), 2.55 (dd, 1H, J = 5.9, 6.1 Hz), 2.20 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 7.1 Hz).  CHN: C24H27N3OS 1HClにおける計算値, C: 65.22％, H: 6.38％, N: 9.51％; 実測値, C: 64.76％, H: 6.50％, N: 9.07％.  旋光度: [a]25D = -4.16o (DMSO, c = 4.81 mg/ml).
【０１８０】
実施例４６
６−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン塩酸塩（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２７１２）および６−（２−クロロエチル）−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６９２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）から、実施例３に記載した手順により製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）に通して溶出して、黄色結晶質固体を得た。収量＝３１９ｍｇ（３８％）。MS (APCI): (M + 1)+ = 406; (M -1)+ = 404.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.98 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.33 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.03 (m, 4H), 2.65 (m, 10H), 2.17 (dd, 1H, J = 7.1, 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  CHN: C24H27N3OSにおける計算値, C: 71.08％, H: 6.71％, N: 10.36％; 実測値, C: 70.82％, H: 6.92％, N: 10.13％.
旋光度：［α］25D＝＋４．４０°（ＤＭＳＯ、ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）。キラルＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、ヘキサン中ＩＰＡ；流速、０．３０ｍｌ／分；ピークＲＴ＝４７．６１分（９９．９６％）。
【０１８１】
実施例４７
６−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（５６２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２７１２）および６−（２−クロロエチル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６９２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）から、実施例２に記載した手順により製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨ）に通して溶出して油状物を得た。これは放置すると結晶化した。収量＝２５８ｍｇ（３０％）。MS (APCI): (M+1)+ = 424; (M-1)+ = 422.  1H-NMR (CDCl3, δ):  7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.55 (s, 1H), 3.15 (m, 5H), 2.77 (m, 9H), 2.39 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 7.1 Hz).  CHN: C24H26FN3OSにおける計算値, C: 68.06％, H: 6.19％, N: 9.92％; 実測値, C: 67.80％, H: 6.12％, N: 9.57％. 旋光度：［α］25D＝−０．８°（ＣＨ2Ｃｌ2、ｃ＝５ｍｇ／ｍｌ）。キラルＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、ヘキサン中ＩＰＡ；流速、０．３０ｍｌ／分；ピークＲＴ＝３２．４１分（９９．９７％）。
【０１８２】
実施例４８
６−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（５６２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２７１２）および６−（２−クロロエチル）−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６９２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）から、実施例３に記載した手順により製造した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨ）に通して溶出して油状物を得た。これは放置すると結晶化し、冷アセトンで洗浄した。収量＝１８０ｍｇ（２１％）。MS (APCI): (M+1)+ = 424; (M-1)+ = 422.  1H-NMR (CDCl3, δ):  7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.56 (s, 1H), 3.15 (m, 5H), 2.78 (m, 9H), 2.39 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.29 (d, 3H, J = 7.1 Hz).  CHN: C24H26FN3OSにおける計算値, C: 68.06％, H: 6.19％, N: 9.92％; 実測値, C: 67.86％, H: 6.18％, N: 9.78％. 旋光度：［α］25D＝＋３．２°（ＣＨ2Ｃｌ2、ｃ＝５ｍｇ／ｍｌ）。キラルＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、ヘキサン中ＩＰＡ；流速、０．３０ｍｌ／分；ピークＲＴ＝３４．５１分（９９．９７％）。
【０１８３】
実施例４９
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの二硫化炭素に溶解した。塩化アルミニウム（１５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−プロピオニルクロリド（７．０ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を還流加熱し、３時間攪拌した。二硫化炭素をデカントで除去し、反応フラスコを氷浴中で冷却した。全ての塩化アルミニウムが反応し、沈殿が形成されるまで、氷および水を徐々に加えた。反応混合物を１時間攪拌した。沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄した。６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４．３４ｇ）を真空乾燥した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１３．９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルシラン（１０．８ｍＬ）を徐々に加え、この混合物を室温で３日間攪拌した。この混合物を、ヘキサンを積層した氷水中に注ぎ、激しく３０分間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、水洗し、真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。収率１００％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル
）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水炭酸ナトリウム（０．１６０ｇ）を１０ｍＬの水に希釈した。６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンズイソチアゾール（０．３９０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を４８時間還流で攪拌した。１時間冷却した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機抽出物を硫酸ナトリウム（ＮａＳＯ4）上で乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０３０ｇ）を得た。MS (APCI): 435 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.4 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 1.7, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.58 (t, J = 7.5, 7.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０１８６】
実施例５０
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（２．５０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．２００ｇの６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.4 (s, 4H), 2.6 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０１８７】
実施例５１
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２．５４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−プロピオニルクロリド（０．４７ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０９ｇ）を収率７６％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
Ｂ．  ７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、７−ク
ロロ−６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．８６ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．９３９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２６０ｇ）を収率２６％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．０９７ｇ）、７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２００ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．２２９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．０８４ｇの７−クロロ−６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 469 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.4 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 2.7 (m, 6H, 2.45 (t, J = 7.1, 7.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
【０１９０】
実施例５２
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９で概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．０２２ｇ）、７−クロロ−６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０４６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．０３３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．０１４ｇの７−クロロ−６−［３−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。MS (APCI): 453 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8, 8.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.5 (s, 4H), 2.66 (m, 6H), 2.6 (s, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.25 (s, 6H). 
【０１９１】
実施例５３
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、４−メチル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１５．０ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロリド（７．２ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピオニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７．７９ｇ）を収率５０％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９．０ｍＬ、１１６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９．５２ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを収率１００％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．５０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．６２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。得られた沈殿を十分な量の水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、０．３１５ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 421 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.4 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 7.3, 7.81 Hz, 1H),  7.0 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.5 (t, J = 4.39, 4.88 Hz, 4H), 3.04 (m, 1H), 2.6 (m, 7H), 2.35 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１９４】
実施例５４
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９で概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．４５０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．５７８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．１８５ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 405 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.5 (t, J = 4.8, 5.1 Hz, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.66 (m, 8H), 2.4 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.83 Hz, 3H). 
【０１９５】
実施例５５
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（５．７９ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．７３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．５４７ｇの６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 404 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 6.6 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.04 (m, 2H), 2.6 (t, J = 4.4, 5.6 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.56, 7.81 Hz, 2H), 2.39 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 
【０１９６】
実施例５６
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．０ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（６．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロリド（１．８５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピオニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを収率１００％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０．１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９．０ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを収率１００％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．３５７ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．５６６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。得られた沈殿を十分な量の水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、０．０９９１ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−
プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 435 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.4 (t, J = 7.1, 7.3 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 7, 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.5 (t, J = 4.6, 4.8 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.6 (t, J = 4.6, 4.88 Hz, 3H), 2.5 (t, J = 7.5, 7.8 Hz, 3H), 2.4 (t, J = 7.3, 7.56 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
【０１９９】
実施例５７
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．３５８ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．５２５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．１４４ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 419 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.6 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.5 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.4 (t, J = 7.3, 7.5 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). 
【０２００】
実施例５８
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例２３で概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（６．０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．６９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．３０８ｇの６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 418 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.26 (s, 1H), 7.7 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7-7.2 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.6 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.4 (s, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.16 (s, 6H). 
【０２０１】
実施例５９
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０．０ｇ、６６２ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウ
ム（１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロリド（７．２ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピオニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを収率１００％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．９９ｇ）を収率１００％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（２．３３ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（２．３３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。得られた沈殿を十分な量の水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、０．４５２ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 421 [M+H]+; m.pt. 212℃.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.32, 7.56 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.32, 7.56 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 3.54 (s, 4H), 2.9 (dd, J = 5.13, 4.88 Hz, 1H), 2.56-2.71 (m, 8H), 2.4 (t, J = 7.08, 8 Hz, 2H), 1.8-1.85 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
【０２０４】
実施例６０
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（０．６８ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．３０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）から出発して製造した。残留物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濃縮して、０．２０８ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 405 [M+H]+; m.pt. 185-187℃.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 3.5 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 2.9 (dd, J = 5.13, 5.37 Hz, 1H), 2.5-2.7 (m, 8H), 2.4 (t, J = 7.3, 7.5 Hz, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
【０２０５】
実施例６１
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸ナトリウム（７．０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．７３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２．５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．７４ｇの６−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.9 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 7.6 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.88 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.81, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.80 (dd, J = 5.86, 6.0 Hz, 1H), 2.4-2.58(m, 8H), 2.27 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 7.08, 7.32 Hz), 1.04 (d, J = 6.59 Hz, 3H).
【０２０６】
実施例６２
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．７５４ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４３１８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、ＵＳ  ５，３５０，７４７の４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから製造）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．５９７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から製造した。得られた沈殿を十分な量の水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、０．６００ｇの６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 421.2 [M+H]+.  CHN: C24H28N4O1S1における計算値 C: 68.54％, H: 6.71, N: 13.32％; 実測値, C: 68.07％, H: 6.78％, N: 12.86％.
【０２０７】
実施例６３
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．８７３ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、ＵＳ  ５，３５０，７４７の４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから製造）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．６９２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）から製造した。得られた沈殿を十分な量の水およびアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、０．２５６ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 421.2 [M+H]+.  CHN: C24H28N4O1S1における計算値 C: 68.54％, H: 6.71, N: 13.32％; 実測値, C: 68.24％, H: 6.80％, N: 13.01％.
【０２０８】
実施例６４
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．７６２ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１３０８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．２６４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．０２７ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｒ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
実施例６５
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．５３７ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０９２３ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．１８６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．０４９ｇの６−［３−（４−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４０５．２。 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
【０２１０】
実施例６６
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２．７６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロリド（０．６４４ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピオニル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．２３ｇ）を収率８４％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．２３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．０９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．７３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１５ｇ）を収率９８％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（１．２０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３８４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．６３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．３６５ｇの６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
実施例６７
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６６Ｂ、０．７６８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ中のＮａＨ（油中６０分散液、０．１３７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＮ2下で加え、１時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．６２ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温に温め、一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。固体を真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．７２６６ｇ）を収率９０％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
Ｂ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（１．０６ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．７２６６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．８４２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．１２０ｇの６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。この固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、１当量のメタンスルホン酸を加えることにより、メシレートを製造した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシレートを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
実施例６８
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６６Ｂ、０．７６８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、３８ｍＬ）を滴下漏斗から徐々に加えた。室温に温め、一夜攪拌した。反応混合物を水性Ｎａ2ＣＯ3でクエンチし、４時間攪拌した。沈殿を濾別し、濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた固体を真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．８３１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
Ｂ．  １−［６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（０．３０ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加えた。還流加熱し、一夜攪拌した。反応混合物をクエンチした。酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた固体を真空乾燥して、１−［６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（０．３７６ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
Ｃ．  １−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．６９９ｇ）、１−［６−（３−クロロ−プロピル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（０．３７６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．５５４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．３００ｇの１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；LCMS (APCI) 481.2 [M+H]+.  CHN: C27H33F1N4O1S1における計算値 C: 67.47％, H: 6.92, N: 11.66％; 実測値, C: 67.18％, H: 6.98％, N: 11.48％.
【０２１８】
実施例６９
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル
）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンは、実施例６８の段階Ａで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例４９Ｂ、１．５０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、３８ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）から出発して製造した。固体を真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．５２０ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+２３８．１。
【０２１９】
Ｂ．  １−［６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
１−［６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノンは、実施例６８の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３９ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ）から製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、１：１のジクロロメタン／酢酸エチル、２％ＭｅＯＨで溶出し、真空乾燥して、１−［６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（０．３９０ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
Ｃ．  １−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．７７ｇ）、１−［６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（０．３９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．６１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．１０８ｇの１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
実施例７０
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンは、実施例６８の段階Ａで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．７０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、３８ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）から出発して製造した。固体を真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．６０ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+２３８．１。
【０２２２】
Ｂ．  １−［６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
１−［６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノンは、実施例６８の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７９４ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９４ｍＬ）から製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、１−［６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（０．８００２ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
Ｃ．  １−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（１．５２ｇ）、１−［６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（０．８０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．２５０ｇの１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンを得た。この固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、１当量のメタンスルホン酸を加えることにより、メシレートを製造した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄して、１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンのメシレートを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
実施例７１
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−（３−クロロ−プロピル）−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンは、実施例６７の段階Ａに従い、６−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４８２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％分散液、０．１０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５１０ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．１６５ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
Ｂ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．２０９ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．１６５１ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．２３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して、０．０９３ｇの６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。この固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、１当量のメタンスルホン酸を加えることにより、メシレートを製造した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンのメシレートを得た。２５４ｎｍでの純度１００％；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
【０２２６】
実施例７２
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例２７の段階Ｃで概説した一般的手順により、８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）およびクロロプロピオニルクロリド（２．９７ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４３９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例２７の段階Ｄで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４３９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．６７６ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．５８４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空乾燥して、８−クロロ−６−（３−クロロ−プロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．２００ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３７５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．３００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０８０ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
実施例７３
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（１．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、６−（３−クロロ−プロピル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３７５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．６３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
実施例７４
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２．８２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびクロロプロピオニルクロリド（０．５２６ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。得られた沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．２７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．８１ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。得られた沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．６９３ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル
）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（０．３７５ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．２９７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０８９６ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
実施例７５
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、６−（３−クロロ−プロピル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．５４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２５７ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
実施例７６
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ．  ６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ａで概説した一般的手順により、８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（５．２５ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）およびクロロプロピオニルクロリド（０．９８ｍＬ、１１．８１ｍｍｏｌ）から出発して製造した。沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．８６ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
Ｂ．  ６−（３−クロロ−プロピル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（３−クロロ−プロピル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｂで概説した一般的手順により、６−（３−クロロ−プロピオニル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．８６ｇ、９．７４ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．８９ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。沈殿を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空乾燥して、６−（３−クロロ−プロピル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．６６ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
Ｃ．  ６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９の段階Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（１．３０ｇ）、６−（３−クロロ−プロピル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．８２３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２２３ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
実施例７７
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例４９Ｃで概説した一般的手順により、無水炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、６−（３−クロロ−プロピル）−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．７００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．１９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。固体を、ＩＳＣＯ自動カラムを用いて精製し、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、真空乾燥して、６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−エチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４２２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
実施例７８〜８７は、下記の合成経路により製造した：
【化３８】
2006503106.tif 000039
【０２３９】
実施例７８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
攪拌棒を備えた開放チューブ（８ｍｌ）中で、アニリン（ＩＰ  ９０１Ａ、１．０ｍｍ０ｌ、３３８ｍｇ）、ｏ−キシレン（１ｍｌ）およびエチルアセトアセテート（１．１ｍｍｏｌ、１４０ｕｌ）を混合した。次いで、この混合物をアルミニウム加熱ブロック中で１３０℃に２．５時間加熱した。（ＴＬＣおよびＭＳは痕跡量のみの残留アニリンを示した。）反応物を冷却し、乾燥まで濃縮した（淡黄色油状物）。次いで粗製アミドを１ｍｌの硫酸で処理し、反応物を密閉し、８０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、水／氷に注いだ。５０％ＮａＯＨでｐＨを中性にした（〜７）。沈殿を濾過し、重量が不変になるまで乾燥した。次いで、粗生成物を４００：８：１（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）に溶解し、シリカゲルカートリッジに負荷し、ＭＰＬＣ（シリカカートリッジ、４０ｇ）により精製し、塩化メチレンから（１００：８：１）塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウムの勾配で１時間溶出して、純粋な生成物（１９３ｍｇ、収率４７．７％）を得た。結晶をアセトニトリルと共に磨砕し、濾過した。MS (APCI): 405 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 2.39 (d, J=1.22 Hz, 3 H) 2.63 (m, 6 H) 2.81 (m, 2 H) 3.30 (d, J=9.52 Hz, 8 H) 3.42 (m, 4 H) 6.34 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.53 (m, 2 H) 8.02 (d, J=8.30 Hz, 2 H) 11.50 (s, 1 H).
【０２４０】
実施例７９〜８７の表題の化合物は、実施例７８と同様の手順を用いて製造した。
【０２４１】
実施例７９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４２】
実施例８０
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４３】
実施例８１
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
実施例８２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４５】
実施例８３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−プロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
実施例８４
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−イソプロピル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４７】
実施例８５
２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−フェナントリジン−６−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
実施例８６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
実施例８７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
実施例８８
９−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化３９】
2006503106.tif 000040
【０２５１】
Ａ．  ９−（２−クロロアセチル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４０】
2006503106.tif 000041
クロロアセチルクロリド（１．５６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を、二硫化炭素（５０ｍｌ）中の１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（２．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８６，４２，５４０７）および塩化アルミニウム（７．２７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の混合物にはげしく攪拌しながら加えた。反応混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却した。溶剤をデカントし、残留物を激しく攪拌しながら水で徐々に処理した。クエンチした後、金色非晶質固体を集め、水洗し、乾燥した。収量＝２．５１ｇ（８７％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４、（Ｍ−１）+＝２６２。
【０２５２】
Ｂ．  ９−（２−クロロエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４１】
2006503106.tif 000042
実施例８８Ａからの生成物（２．５１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、７．３０ｍｌ（９５．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸に加え、この攪拌混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルシラン（３．５２ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を４５℃で２０分間加熱し、室温で１５時間保った。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に通して溶出することにより、黄色油状物を得た。これは放置すると結晶化した。収量＝１．９０ｇ（８０％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２５０、（Ｍ＋３）+＝２５３。
【０２５３】
Ｃ．  ９−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４２】
2006503106.tif 000043
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．６２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、実施例８８Ｂからの生成物（１．９０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２００ｍｇ）の混合物を、４８時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）に通して溶出して、透明な粘稠油状物を得た。これは放置すると結晶化した。収量＝１．１６ｇ（４２％）；MS(APCI), (M+1)+ = 433. 1H-NMR (DMSO-d6, δ)  8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (t, 1H, J =8.1, 7.8 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.1, 7.3 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 5.9, 5.9 Hz), 3.26-3.43 (m, 6H), 2.46-2.78 (m, 12H), 1.78 (m, 2H).  CHN: C25H28N4OSにおける計算値; C, 69.41％, H, 6.52％, N, 12.95％; 実測値 C, 69.28％, H, 6.60％, N, 12.65％.
【０２５４】
実施例８９
９−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，１−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【０２５５】
【化４３】
2006503106.tif 000044
Ａ．  １−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オン
【化４４】
2006503106.tif 000045
乾燥アセトン（８０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０．８２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（１０ｍｌ、０．０９０ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を７時間還流し、３００ｍｌの希塩酸水溶液にそそいだ。この水性混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を赤色油状物に濃縮した。収量＝１５．０８ｇ（８１）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２１６。
【０２５６】
Ｂ．  １，１−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４５】
2006503106.tif 000046
実施例８９Ａからの生成物（１５．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）を塩化アルミニウム（２２．５４ｇ、０．１６９ｍｏｌ、発熱）と混合し、このニート混合物をＨＣｌの発生が止むまで９０℃で加熱した。冷却したとき、反応混合物を冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に通して溶出して、帯赤橙色油状物を得た。収量＝３．９１ｇ（２６％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２１６。
【０２５７】
Ｃ．  ９−（２−クロロアセチル）−１，１−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４６】
2006503106.tif 000047
実施例８８Ａの製造により、実施例８８Ｂからの生成物（３．９１ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）を、クロロアセチルクロリドを用いるフリーデル−クラフツのアシル化に付して、所望の化合物を褐色非晶質固体として得た。収量＝５．２４ｇ（９９％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２、（Ｍ−１）+＝２９０、（Ｍ＋３）+＝２９４。
【０２５８】
Ｄ．  ９−（２−クロロエチル）−１，１−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４７】
2006503106.tif 000048
実施例８９Ｃからの生成物（５．２４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）は、実施例８８Ｂの手順に基づく還元に付して、表題の化合物を橙色油状物として得た。これは放置すると結晶化した。収量＝４．６３ｇ（９３％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２７８、（Ｍ＋３）+＝２８０。
【０２５９】
Ｅ．  ９−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，１−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４８】
2006503106.tif 000049
実施例８９Ｄからの生成物（８４９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）は、実施例８８Ｃに記載した手順に基づいて、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（６５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と反応させた。表題の化合物を塩化メチレンに吸収させ、この溶液を１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、塩酸塩を沈殿させた。収量＝３４２ｍｇ（２７％）；MS (APCI), (M+1)+ = 461.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.11 (t, 2H, J = 4.4, 8.3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.3, 7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6, 7.1 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.1 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 3.74-3.00 (m, 10H), 2.73-2.47 (m, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.19 (s, 6H).  CHN: C27H32N4OS 1.3 HCl における計算値, C, 63.83％, H, 6.61％, N, 11.03％; 実測値 C, 63.56％, H, 6.64％, N, 10.48％.
【０２６０】
実施例９０
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４９】
2006503106.tif 000050
【０２６１】
Ａ．  ６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５０】
2006503106.tif 000051
１−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オン（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、２，３−ジヒドロインドールおよび３，３−ジメチルアクリロイルクロリドから実施例８９Ａにより製造）は、実施例８９Ｂと同様の方法により、塩化アルミニウムと反応させて、表題の化合物を橙色固体として得た。収量＝４．２８ｇ（８５％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２。
【０２６２】
Ｂ．  ８−（２−クロロアセチル）−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５１】
2006503106.tif 000052
実施例９０Ａ（４．２８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）は、実施例８８Ａに記載した手順に基づくフリーデル−クラフツのアシル化に付して、表題の化合物を淡褐色非晶質固体として得た。収量＝５．８０ｇ（９９％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２７８、（Ｍ−１）+＝２７６、（Ｍ＋３）+＝２８０。
【０２６３】
Ｃ．  ８−（２−クロロエチル）−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５２】
2006503106.tif 000053
実施例９０Ｂ（５．８０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）は、実施例８８Ｂに記載した手順に基づく還元に付して、表題の化合物を橙色油状物として得た。これは放置すると結晶化した。収量＝５．２７ｇ（９５％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４、（Ｍ＋３）+＝２６６。
【０２６４】
Ｄ．  ８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５３】
2006503106.tif 000054
実施例９０Ｃからの生成物（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）は、実施例８８Ｃに記載した手順に基づいて、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（８０８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題の化合物を塩化メチレンに吸収させ、この溶液を１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、塩酸塩を沈殿させた。収量＝４８２ｍｇ（３２％）；MS (APCI), (M+1)+ = 447.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.10 (dd, 2H, J = 8.3, 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.02 (s, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 8.3, 8.5 Hz), 3.66-3.02 (m, 12H), 2.47 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).  CHN: C26H30N4OS 0.6 H2における計算値, C, 63.23％, H, 6.57％, N, 11.34％; 実測値 C, 62.94％, H, 6.61％, N, 10.91％.
【０２６５】
実施例９１
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−塩酸塩（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，７６１）および６−（２−クロロエチル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、実施例２参照）から、実施例１Ｃに記載した手順に基づいて製造して、非晶質固体を得た。収量＝２５８ｍｇ（３２％）。MS (APCI), (M+1)+ = 408, (M-1)+ = 406.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.98 (s, 1H), 7.97 (t, 1H, J = 3.4, 5.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 9.0, 9.0 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.67-2.47 (m, 5H), 2.15 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  CHN: C24H26FN3O2における計算値, C, 70.74％, H, 6.43％, N, 10.31％; 実測値, C, 70.22％, H, 6.54％, N, 9.99％. 旋光度：［α］D25＝−３．６°（ＤＭＳＯ、ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）。
【０２６６】
実施例９２
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，７６１）および６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６９９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、実施例５Ｄ）から、実施例１Ｃに記載した手順に基づいて製造して、白色非晶質固体を得た。収量＝３１９ｍｇ（３９％）。MS (APCI), (M+1)+ = 422, (M-1)+ = 420.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 10.02 (s, 1H), 7.97 (q, 1H, J = 5.1, 3.4, 5.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 9.3, 9.0 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.17-1.76 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).  CHN: C25H28FN3O2における計算値, C, 71.24％, H, 6.70％, N, 9.97％; 実測値 C, 70.83％, H, 6.82％, N, 9.76％.
【０２６７】
実施例９３
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＷＯ  ０１６０７９６  Ａ１）および６−（２−クロロエチル）−４Ｓ−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、実施例２参照）から、実施例１Ｃに記載した手順に基づいて製造し、先に記載した方法により塩酸塩を形成して、橙色ガラス状物を得た。収量＝３３９ｍｇ（４０％）。MS (APCI), (M+1)+ =424, (M-1)+ = 422.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 10.38 (br s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.31 (q, 1H, J = 4.9, 3.9, 4.9 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.8, 9.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.66-3.00 (m, 10H), 2.55 (dd, 1H, J = 5.9, 5.6 Hz), 2.18 (m, 5H), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  CHN: C24H26FN3OS 1.1HClにおける計算値, C, 62.17％, H, 5.89％, N, 9.06％; 実測値, C, 61.79％, H, 6.00％, N, 8.93％. 旋光度：［α］D25＝−５．６°（ＤＭＳＯ、ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）。
【０２６８】
実施例９４
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物は、６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＷＯ  ０１６０７９６  Ａ１）および６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、実施例５Ｄ）から、実施例１Ｃに記載した手順に基づいて製造して、白色ガラス状物を得た。収量＝３３９ｍｇ（４２％）。MS (APCI), (M+1)+ = 438, (M-1)+ = 436.  1H-NMR (DMSO-d6, δ): 10.00 (s, 1H), 8.18 (q, 1H, J = 4.9, 4.1, 4.9 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.26 (m, 1H), 2.99 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.1, 8.3 Hz), 2.49 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (br t, 2H, J = 10.5, 10.7 Hz), 1.86 (m, 4H), 1.16 (s, 6H).  CHN: C25H28FN3OSにおける計算値, C, 68.62％, H, 6.45％, N, 9.60％; 実測値, C, 68.69％, H, 6.48％, N, 9.39％.
【０２６９】
実施例９５〜１５７は、コンビナトリアル化学方法により製造した表題の化合物を示す。
【０２７０】
実施例９５
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−アセトアミド
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、無水テトラヒドロフランで０．５０Ｍに希釈し、次いでピペットから８ｍＬバイアルに送った（０．１０ｍｍｏｌ）。このキノリノン溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を加えた。この溶液を周囲温度で０．５時間攪拌した。２−ブロモ−アセトアミドをテトラヒドロフランで０．５０Ｍに希釈し、上記キノリノン溶液に室温で加えた（０．４０ｍｍｏｌ）。この溶液を４５℃で一夜攪拌し、次いで室温に冷却した。翌日、追加の０．２０ｍｍｏｌの２−ブロモ−アセトアミドを加えた。反応物を４５℃で一夜攪拌した。反応物を２ｍＬの酢酸エチルおよび２ｍＬの水で分配した。有機相を抽出し、ＨＴ−１２  ＧｅｎｅＶａｃにより濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（３０ｘ１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ（１８）５ｕカラム）により精製した。２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−アセトアミドを２５４ｎｍでの純度１００％で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
実施例９６〜１５７は、コンビナトリアルライブラリーホーマットで、実施例９５で概説した段階により０．１０ｍｍｏｌ規模で、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、適切なハロゲン化アルキル出発材料およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと共に用いて合成した。粗生成物をＨＰＬＣ（３０ｘ１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ（１８）５ｕカラム）により精製した。
【０２７２】
実施例９６〜１５７の標題の化合物を、実施例９５と同様の手順を用いて製造した。
【０２７３】
実施例９６
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
実施例９７
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
実施例９８
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
実施例９９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
実施例１００
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
実施例１０１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
実施例１０２
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオニトリル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
実施例１０３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−イソブチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
実施例１０４
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−アセトアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
実施例１０５
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イ
ル｝−酢酸エチルエステル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
実施例１０６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
実施例１０７
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度８８％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
実施例１０８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−メトキシメチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
実施例１０９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
実施例１１０
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオニトリル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
実施例１１１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−エチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
実施例１１２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−イソブチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化５４】
2006503106.tif 000055
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例１１３
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
実施例１１４
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
実施例１１５
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例１１６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
実施例１１７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
実施例１１８
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオニトリル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例１１９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
実施例１２０
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
実施例１２１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エ
チル］−１−イソブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
実施例１２２
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−アセトアミド
２５４ｎｍでの純度８９％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
実施例１２３
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度９７％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
実施例１２４
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
実施例１２５
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
実施例１２６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
実施例１２７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
実施例１２８
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオニトリル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
実施例１２９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
実施例１３０
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−イソブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
実施例１３１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
実施例１３２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
実施例１３３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
実施例１３４
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１２】
実施例１３５
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
実施例１３６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−イソブチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
実施例１３７
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−アセトアミド
２５４ｎｍでの純度９４％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
実施例１３８
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオンアミド
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１６】
実施例１３９
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
実施例１４０
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
実施例１４１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１９】
実施例１４２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
実施例１４３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２１】
実施例１４４
２−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロピオニトリル
２５４ｎｍでの純度９６％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
実施例１４５
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
実施例１４６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
実施例１４７
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−
１−イル｝−酢酸エチルエステル
２５４ｎｍでの純度９６％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
実施例１４８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
実施例１４９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
実施例１５０
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−エチル−ブチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
実施例１５１
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２−エトキシ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度９６％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
実施例１５２
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度９３％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
実施例１５３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−シクロヘキシルメチル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
実施例１５４
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−シクロブチルメチル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
実施例１５５
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−イソブチル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
実施例１５６
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−ブチル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度１００％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
実施例１５７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−シクロブチル−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
２５４ｎｍでの純度９５％で単離；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３５】
実施例１５８
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３）
【化５５】
2006503106.tif 000056
直前のスキームを参照して、１０ｍＬマイクロ波反応バイアル中で、０．２５ｇ（０．００１ｍｏｌ）のＡＡ、０．３５ｇのＫ2ＣＯ3（２．５当量、０．００２５ｍｏｌ）、０．１８ｇのヨウ化カリウム（ＫＩ）（１当量、０．００１ｍｏｌ）、４ｍＬのＣＨ3ＣＮ、および０．３５ｇのＢＢ、５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．５当量、０．００１５ｍｏｌ）を混合した。反応容器をマイクロ波反応器中で１５０℃に５４００秒間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、濾過した。得られた固体を６０℃で２４時間真空乾燥した。これにより０．３１ｇの粗生成物（粗収率７３％）を得た。約８２ｍｇのこの材料を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ３０ｘ１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｕＭ  Ｃ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡで溶出）により精製して、４２ｍｇの固体を得た。これは、ＨＰＬＣによる２５４および２１４ｎＭでの純度が１００％であると測定された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.1 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 3.1 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 3.3 (d, J=7.8 Hz, 6 H), 3.7 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.1 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 7.2 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 8.0 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 11.7 (s, 1 H).  MS [M+H]+ = 421.
【０３３６】
実施例１５９
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩を用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２１。
【０３３７】
実施例１６０
６−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、５−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩を用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７。
【０３３８】
実施例１６１
６−｛２−［４−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、５−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４９。
【０３３９】
実施例１６２
６−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、７−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩を用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７。
【０３４０】
実施例１６３
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７。
【０３４１】
実施例１６４
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７。
【０３４２】
実施例１６５
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペリ
ジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３６。
【０３４３】
実施例１６６
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、実施例１５８のようにして、６−フルオロ−３−ピペリジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを用いて製造した。ＨＰＬＣ：２５４および２１４ｎＭでの純度１００％、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０。
【０３４４】
実施例１６７
６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，４−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（３８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、実施例９の段階Ｂで製造した化合物（２５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階Ｃに記載した手順に基づいて反応させて、表題の化合物を製造した。これは溶液から非晶質固体として沈殿した。得られた生成物をフラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１００：８：１、ＣＨ2Ｃｌ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）に通して溶出することにより精製して、オフホワイト色泡状固体を得た。収量＝１１３ｍｇ（２６％）。融点：２６５．５〜２６８．１。1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.61 (m, 5 H), 2.82 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 6.93 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
【０３４５】
実施例１６８
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−メチル−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５６】
2006503106.tif 000057
【０３４６】
Ａ．  １，４，７−トリオキサ−スピロ［４．４］ノナン−９−カルボン酸
【化５７】
2006503106.tif 000058
【０３４７】
直前のスキームを参照して、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（４２．０ｇ、１．０５ｍｏｌ）の懸濁液に、エチルグリコレート（１００ｇ、０．９６ｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。次いでこの懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、真空蒸発させた。得られた固体にジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加えた。次いでこれを０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のエチルアクリレート（１１５．１０ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液を少量ずつ激しく攪拌しながら加えた。この懸濁液を室温に温まらせ、３時間攪拌した。反応混合物を硫酸の氷冷した水溶液（５％、３００ｍＬ）に注意深く注ぎ、エーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３（７０．０ｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.50 (t, 1H), 1.15 (t, 3H).
【０３４８】
化合物３（１８．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、エチレングリコール（１５．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびベンゼン（３０ｍＬ）を、ディーン−スタークおよび冷却器を備えたフラスコに入れた。この混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却し、溶剤を真空除去した。粘稠残留物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。次いでこれを蒸発させて、化合物５（１４．９ｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.30-4.10 (m, 6H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 1.15 (t, 3H).
【０３４９】
化合物５（１５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１１１．０ｍｍｏｌ、１０ｍＬの水中４．５ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、１時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、メタノールを真空除去した。残留物を希塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、化合物６（９．１ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.4 (br s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.65 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.10 (t, 1H).
【０３５０】
Ｂ．  ８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−メチル−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５８】
2006503106.tif 000059
【０３５１】
ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物中の６（１．１８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、オキサルクロリド（１．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いでこれを室温に温まらせ、１時間攪拌した。この混合物を真空蒸発させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いでこの溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．６ｍｏｌ）の０℃の混合物に加えた。この混合物を室温に温まらせ、２時間攪拌し、水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル、１：１０）にかけて、化合物３（０．７１ｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95-7.75 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H) 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H), 2.85-2.60 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
【０３５２】
化合物３（０．７０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で４５分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、濾過後にゴム状物を得た。このゴム状物をメタノールに、音波浴を用いて懸濁させ、メタノールを減圧除去した。残留物にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、１５分間還流した。反応混合物を真空蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル、１０：１００）にかけて、化合物Ｂ（０．５１８ｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.95 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.90-2.55 (m, 8H), 2.45 (s, 3H).
【０３５３】
実施例１６９
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
表題の化合物は、上記実施例１６８に記載したのと同様の方法により、４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミンから製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.80 (br s, 1H), 8.20-8.00 (m, 2H), 7.60-7.20 (m, 5H), 5.25 (br s, 2H), 4.95 (br s, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.90-2.50 (m, 8H).
【０３５４】
実施例１７０
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
表題の化合物は、上記実施例１６８に記載したのと同様の方法により、４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェ
ニルアミンから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.85 (s, 1H), 8.15 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.55-7.35 (m, 4H), 5.20 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 2.40 (t, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H).
【０３５５】
実施例１７１
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５９】
2006503106.tif 000060
【０３５６】
０℃の１−クロロ−２−フェニルエタン（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）に、発煙硝酸（２０ｍｌ）を滴下した。この混合物を同じ温度でさらに４５分間攪拌した。水（２００ｍＬ）で注意深く反応をクエンチした。これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、クロロホルム／ヘキサンから結晶化させて、２（８．０ｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.20 (t, 2H).
【０３５７】
２（２．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、３（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で８２℃に１時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５０：５０）により精製して、４（１．８ｇ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 6H).
【０３５８】
メタノール（５０．０ｍＬ）中の４（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中）および炭素上のパラジウム（１．６ｇ、１０％）の混合物を、４０ｐｓｉ、室温で１０分間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけて、５（０．８１ｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.60-3.45 (m, 6H), 2.75-2.55 (m, 6H), 2.55-2.45 (m, 2H).
【０３５９】
化合物１，４，７−トリオキサ−スピロ［４．４］ノナン−９−カルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−フェニル｝−アミドについて記載したのと同様の手順を用いて、化合物５（０．６５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および化合物７（０．８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から、化合物７（１．０ｇ、８３％）を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.05 (m, 3H), 7.40-7.15 (m, 4H), 4.40-3.60 (m, 14H), 3.15 (t, 1H), 2.80-2.45 (m, 6H).
【０３６０】
化合物８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−メチル−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンについて記載したのと同様の手順を用いて、化合物７（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から、所望の生成物である化合物（０．２５ｇ、５７％）を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.30 (br s, 2H), 4.95 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.75-2.55 (br s, 6H).
【０３６１】
実施例１７２
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
Ａ．  Ｎ−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−アクリルアミド
トリエチルアミン（０．８４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬのジクロロメタン中の４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニルアミン（２．４３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（０．６９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を窒素中で攪拌しながら０℃で滴下した。反応混合物を室温に温まらせ、攪拌を２時間続け、次いで１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。この混合物を１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、黄色粘着性塊（２．８０ｇ、定量的収率）を得た。これは後続の反応のために十分純粋であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.90 (m, 2H).  MS m/z 407 [C23H26N4OS+1].
【０３６２】
Ｂ．  ［（２−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル
６０ｍＬのメタノール中のＮ−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−アクリルアミド（２．８０ｇ
、６．９ｍｍｏｌ）、サルコシンエチルエステル塩酸塩（５．３０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１００ｍｇ）の混合物を、９０℃で一夜還流した。冷却後、メタノールを真空蒸発させた。酢酸エチル（４００ｍＬ）を残留物に加え、塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（３．１８ｇ、８８．１％）を帯黄色油状物として得た。これを後続の反応のために直接に用いた。ＭＳｍ／ｚ５２４［Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１］。
【０３６３】
Ｃ．  １−メチル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−アミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．８１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷浴で５〜１０℃に冷却した。この混合物に、１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の［（２−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル（３．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら徐々に加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌し、次いで２０ｍＬの水を加え、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７〜８に調節した。生成物を酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体をエーテルと共に音波で磨砕して、所望の生成物（２．０ｇ、７０．０％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.64 (br s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.19 (dd, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.68 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H).  MS m/z 478 [C26H31N5O2S+1].
【０３６４】
Ｄ．  ８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
１−メチル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛４−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−アミド（０．８１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（ＰＰＡ、２０ｇ）の混合物を、窒素下で攪拌しながら１３０℃に３時間加熱した。冷却後、この混合物を氷水に注ぎ、得られた帯褐色ゴム状物を濾過して集め、これを１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液中で１時間音波処理し、次いでジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。ゴム状物からの濾液を、冷却浴を用い固体水酸化カリウムでｐＨ８〜８．５の塩基性にし、次いでジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。全てのジクロロメタン抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４：１）を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、所望の材料（０．３６ｇ、４６．２％）をオフホワイト色固体として得た。融点２０６〜２０８℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.60 (br s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.28 (dd, 2H), 4.08 (dd, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.68 (m, 7H), 2.46 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).  MS m/z 460 [C26H29N5OS+1].  元素分析（C26H29N5OS）: 計算値: C, 67.94; H, 6.36; N, 15.24. 実測値: C,
67.86; H, 6.00; N, 15.10.
【０３６５】
実施例１７３
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−
エチル］−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは、同様の方法（実施例１７２）により、４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニルアミンから製造した。融点２０５〜２０７℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.62 (br s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).  MS m/z 446 [C25H27N5OS+1].  元素分析（C25H27N5OS・1.25 H2O）: 計算値: C, 64.15; H, 6.35; N, 14.96. 実測値: C, 63.91; H, 5.85; N, 14.76.
【０３６６】
実施例１７４
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−エチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（実施例８１、０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；油中６０％懸濁液として）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、ヨードエタン（４０．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。これを室温に冷却し、砕いた氷に注いだ。沈殿を集め、水洗し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール；２５：２５：１）により精製して、固体（３０ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55-7.30 (m, 5H), 4.40 (q, 2H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０３６７】
実施例１７５
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン
８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−エチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（実施例１７４）について記載したのと同様の手順を用いて、所望の材料である化合物（０．２５ｇ、６０％）を、８−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（０．４０ｇ、０,９６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ；６０％油懸濁液として）およびヨードメタン（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.30 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H).
【０３６８】
実施例１７６
８−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン、メタンスルホン酸塩
【化６０】
2006503106.tif 000061
【０３６９】
直前のスキームを参照して、ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の２（５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）および３（２４ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で２時間攪拌し、攪拌を室温で一夜続けた。ＮＭＰを真空蒸留により回収し、残留物を室温に冷却した。この粗製黄色固体を９５％エタノールからの結晶化により精製して、化合物４（６．５ｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.64 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (t, 1H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), MS m/z 233.85 [C13H15NO3 + H] +.
【０３７０】
ポリリン酸（２０ｇ）中の４（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら１２０℃で２．５時間加熱した。この冷却したシロップ状液体を氷に注ぎ、ポリリン酸をＮａＨＣＯ3で中和した。固体を水層から濾過し、数回水洗した。粗製材料を９５％エタノールからの結晶化により精製して、化合物５（１．０ｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.50 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), MS m/z 215.90 [C13H13NO2 + H] +.
【０３７１】
ＨＢｒ（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の５（６００ｍｇ、２．８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、１４０℃に一夜還流加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ3でｐＨを４〜５に調節した。有機材料を、５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過し、溶剤を蒸発させて、６を固体（３００ｍｇ、５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.40 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), MS m/z 202.04 [C12H11NO2 + H] +.
【０３７２】
乾燥ＤＭＦ中の６（３．３０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．０６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、次いで１，３−ジブロモプロパン７（８．３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、攪拌を一夜続けた。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機化合物を、５％ＭｅＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を１Ｎ  ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで残留物をヘキサンに懸濁させ、１分間超音波処理し、濾過した。固体を追加のヘキサンですすぎ、真空乾燥して、化合物８（９００ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11.35 (br s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.20 (t, 2H). MS m/z 324.01 [C15H16BrN4O2 + H] +.
【０３７３】
アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の８（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、９（８１７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６５１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流加熱し、室温に冷却した。この混合物を乾燥するまで真空濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、５分間超音波処理し、次いで焼結ガラスフリットに通して濾過した。固体を追加の水ですすぎ、真空乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中３〜５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、化合物１０（６３０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.75 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), MS m/z 460.97 [C26H28N4O2S + H] +.
【０３７４】
化合物１０（遊離塩基、６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＳＯ3Ｈ（８４μＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、７０℃の真空オーブン中で乾燥して、褐色固体１（６１０ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 6H), 3.10 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.02(4H). MS m/z 460.91 [C26H28N4O2S + H] +, 元素分析（C26H28N4O2S・1.5 CH3SO3H）: 計算値: C 54.61, H 5.68, N 9.26. 実測値: C 54.75, H 5.65, N 8.98.
【国際調査報告】
2006503106.tif 000063
2006503106.tif 000064
2006503106.tif 000065
2006503106.tif 000066