(57)【要約】本発明は、治療を要する哺乳動物の肺における急性および慢性炎症から生じる煙により誘導される病状の、予防を含む治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の新規使用に指向される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を要するヒトにおける煙により誘導される気道炎症の、予防を含む治療方法であって、有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を該ヒトに投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
炎症がタバコの煙を吸入することによるものである請求項１記載の方法。
【請求項３】
煙により誘導される気道炎症が燃焼している植物から生じる煙の吸入により引き起こされるものである請求項１記載の方法。
【請求項４】
植物が天然成分および化学処理された成分から構成されているものである請求項３記載の方法。
【請求項５】
煙により誘導される気道炎症が非天然の人が作った材料から生じる煙の吸入により引き起こされるものである請求項１記載の方法。
【請求項６】
煙により誘導される気道炎症が化学的に変化した材料あるいは合成された人が作った材料から生じる煙の吸入により引き起こされるものである請求項１記載の方法。
【請求項７】
煙により誘導される気道炎症がすでに存在している喘息症状を悪化させるものである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
煙により誘導される気道炎症がすでにヒトにおいて存在している慢性気管支炎を悪化させるものである請求項１記載の方法。
【請求項９】
煙により誘導される気道炎症がヒトにおける慢性の閉塞性疾患を悪化させるものである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
煙により誘導される気道炎症が、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎から選択される二次細菌感染に関連した症状を悪化させるものである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が第２の治療薬とともに投与される請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
第２の治療薬が抗ヒスタミン剤、ステロイド、ＰＤＥ４剤、抗生物質、あるいはＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳＡ、またはインドメタシンから選択される抗炎症剤である請求項８記載の方法。
【請求項１３】
治療薬が経口投与、局所投与（鼻腔内投与）、または吸入（エアロゾル）により、あるいは局所投与および吸入の両方により投与される請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が第２の治療薬とともに投与される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
第２の治療薬がＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤とは異なる経路により投与されてもよい請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が米国特許 ＵＳ ５，７１６，９７２， ＵＳ ５，６８６，４５５， ＵＳ ５，６５６，６４４， ＵＳ ５，５９３，９９２， ＵＳ ５，５９３，９９１， ＵＳ ５，６６３，３３４， ＵＳ ５，６７０，５２７， ＵＳ ５，５５９，１３７， ５，６５８，９０３， ＵＳ ５，７３９，１４３， ＵＳ ５，７５６，４９９， および ＵＳ ５，７１６，９５５； 国際公開 ＷＯ ９８／２５６１９， ＷＯ ９７／２５０４８， ＷＯ ９９／０１４５２， ＷＯ ９７／２５０４７， ＷＯ ９９／０１１３１， ＷＯ ９９／０１１３０， ＷＯ ９７／３３８８３， ＷＯ ９７／３５８５６， ＷＯ ９７／３５８５５， ＷＯ ９８／０６７１５， ＷＯ ９８／０７４２５， ＷＯ ９８／２８２９２， ＷＯ ９８／５６３７７， ＷＯ ９８／０７９６６， ＷＯ ９９／０１１３６， ＷＯ ９９／１７７７６， ＷＯ ９９／０１１３１， ＷＯ ９９／０１１３０， ＷＯ ９９／３２１２１， ＷＯ ００／２６２０９， ＷＯ ９９／５８５０２， ＷＯ ９９／５８５２３， ＷＯ ９９／５７１０１， ＷＯ ９９／６１４２６， ＷＯ ９９／５９９６０， ＷＯ ９９／５９９５９， ＷＯ ００／１８７３８， ＷＯ ００／１７１７５， ＷＯ ９９／１７２０４， ＷＯ ００／２０４０２， ＷＯ ９９／６４４００， ＷＯ ００／０１６８８， ＷＯ ００／０７９８０， ＷＯ ００／０７９９１， ＷＯ ００／０６５６３， ＷＯ ００／１２０７４， ＷＯ ００／１２４９７， ＷＯ ００／３１０７２， ＷＯ ００／３１０６３， ＷＯ ００／２３０７２， ＷＯ ００／３１０６５， ＷＯ ００／３５９１１， ＷＯ ００／３９１１６， ＷＯ ００／４３３８４， ＷＯ ００／４１６９８， ＷＯ ９７／３６５８７， ＷＯ ９７／４７６１８， ＷＯ ９７／１６４４２， ＷＯ ９７／１６４４１， ＷＯ ９７／１２８７６， ＷＯ ９８／７９６６， ＷＯ ９８／５６３７７， ＷＯ ９８／２２１０９， ＷＯ ９８／２４７８２， ＷＯ ９８／２４７８０， ＷＯ ９８／２２４５７， ＷＯ ９８／５２５５８， ＷＯ ９８／５２９４１， ＷＯ ９８／５２９３７， ＷＯ ９８／５２９４０， ＷＯ ９８／５６７８８， ＷＯ ９８／２７０９８， ＷＯ ９９／００３５７， ＷＯ ９８／４７８９２， ＷＯ ９８／４７８９９， ＷＯ ９９／０３８３７， ＷＯ ９９／０１４４１， ＷＯ ９９／０１４４９， ＷＯ ９９／０３４８４， ＷＯ ９５／０９８５３， ＷＯ ９９／１５１６４， ＷＯ ９８／５０３５６， ＷＯ ９５／０９８５１， ＷＯ ９５／０９８４７， ＷＯ ９５／０９８５２， ＷＯ ９２／１２１５４， ＷＯ ９４／１９３５０， ＤＥ １９８４２８３３， または ＪＰ ２０００ ８６６５７に開示された化合物から選択されるものである請求項１ないし６のいすれか１項記載の方法。
【請求項１７】
化合物が１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である請求項１ないし６、または１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
化合物がｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール； または （４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールである請求項１ないし６、または１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
化合物がＶＸ−７４５、ＲＷＪ−６７６５７、ＲＷＪ−６８３５４、ＺＭ ３３６３７２、ＳＵ ４９８４またはＲＰＲ−２００７６５Ａである請求項１ないし１４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＣＳＢＰ／ｐ３８が媒介する、煙に曝露されたことに関連する疾患の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
肺または気道の炎症応答は、血管接着分子（ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン）の発現および好中球化学走性を促進するＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのごときマクロファージ、上皮−および肺血管内皮由来のサイトカイン、あるいはＩＬ−８のごときケモカインにより協奏されて、破壊的なオキシダントおよびプロテアーゼを生じると考えられている（Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １６０：Ｓ１−Ｓ７９ （１９９９））。
【０００３】
炎症サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−６）およびケモカイン（ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン）は慢性気道炎症を調節あるいは支持しうる（Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ５０：５１５−５９６ （１９９８））。気道炎症の多くの潜在的なメディエイタの産生および作用は、ストレスにより誘導されるＭＡＰキナーゼまたはｐ３８キナーゼカスケードに依存することが示されている。種々の炎症メディエイタがｐ３８ ＭＡＰＫを活性化し、ついで、それが、他のキナーゼまたは転写因子を包含するＭＡＰＫシステムの下流標識を活性化し、かくして、肺における増幅された炎症プロセスのためのポテンシャルを作り出す。
【０００４】
このカスケードにより作り出される生化学的プロセスを妨害することにより、ＣＳＰＢ／ｐ３８の阻害剤を用いた介在のための有効かつ新規な用途が示される。本発明は、肺における急性および慢性の炎症から生じる煙により誘導される病状の、予防を含む治療に関する新たな知見に指向される。
【０００５】
発明の概要
本発明は、タバコの煙、あるいは他の天然抽出物の他の煙のごとき煙の吸入により引き起こされる気道炎症の、予防を包含する治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
ＩＬ−１、ＴＮＦ、および他のサイトカインは広範な細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾病状態および症状の重要かつクリティカルな炎症メディエイタである。かくして、これらのサイトカインの阻害は多くのこれらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。
【０００７】
詳細には、本発明は、吸入された煙により誘導される気道炎症、肺ケモカイン産生およびサイトカイン産生の治療に指向される。また本発明は、喘息（感染により誘導される）を悪化させるウイルス感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎のごとき他の呼吸器疾患に対して二次的である気道において誘導される炎症の治療に指向される。煙に関連した気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎のごとき二次的細菌感染に関連するものであってもよい。
炎症は好中球活性化により、および他の白血球から放出されるサイトカインおよびケモカイン、ならびに血管および気道の内皮細胞の活性化によるものでありうることに留意する。
【０００８】
本明細書の用語、治療は、かかる気道炎症に感受性のありうる治療群における使用のための予防を包含しうる。それは、患者の徴候を軽減し、徴候を改善し、重篤度を低下させ、罹病率を低下させ、あるいは症状の他の変化を誘導しうるものであり、治療効果を改善するものである。
このことが予防的に有益でありうる適切な患者集団は消防士であり、彼らは仕事中に常に煙を吸入している。さらに軍隊および戦時下の一般人における使用も有益でありうる。
【０００９】
サイトカイン抑制的抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）によるサイトカインの阻害に関する作用機構は当該分野においてよく知られている。
【００１０】
本発明は、ＣＳＡＩＤ阻害剤が煙の吸入により誘導される気道好中球増加症の治療に有用であることを示すであろう。記載したように、植物抽出物、天然植物産物のごとき天然の原因による煙、合成物質、化学処理された天然物質、または油およびガスのごとき天然産物による煙は本発明の範囲内で処理されうる。適当には、予防を含む治療は、タバコの煙または燃焼中のビルや家屋に関連した火の中に生じるような合成／混成品の煙に関するものである。
【００１１】
適当なＣＳＡＩＤ化合物は当該分野においてよく知られており、ＣＢＳＰ／ｐ３８阻害を調べるためのアッセイも、下記の特許または特許出願に開示されたアッセイを用いて容易に行なうことができる。例えば、米国特許 ＵＳ ５，７１６，９７２， ＵＳ ５，６８６，４５５， ＵＳ ５，６５６，６４４， ＵＳ ５，５９３，９９２， ＵＳ ５，５９３，９９１， ＵＳ ５，６６３，３３４， ＵＳ ５，６７０，５２７， ＵＳ ５，５５９，１３７， ５，６５８，９０３， ＵＳ ５，７３９，１４３， ＵＳ ５，７５６，４９９， および ＵＳ ５，７１６，９５５； 国際公開 ＷＯ ９８／２５６１９， ＷＯ ９７／２５０４８， ＷＯ ９９／０１４５２， ＷＯ ９７／２５０４７， ＷＯ ９９／０１１３１， ＷＯ ９９／０１１３０， ＷＯ ９７／３３８８３， ＷＯ ９７／３５８５６， ＷＯ ９７／３５８５５， ＷＯ ９８／０６７１５， ＷＯ ９８／０７４２５， ＷＯ ９８／２８２９２， ＷＯ ９８／５６３７７， ＷＯ ９８／０７９６６， ＷＯ ９９／０１１３６， ＷＯ ９９／１７７７６， ＷＯ ９９／０１１３１， ＷＯ ９９／０１１３０， ＷＯ ９９／３２１２１， ＷＯ ００／２６２０９， ＷＯ ９９／５８５０２， ＷＯ ９９／５８５２３， ＷＯ ９９／５７１０１， ＷＯ ９９／６１４２６， ＷＯ ９９／５９９６０， ＷＯ ９９／５９９５９， ＷＯ ００／１８７３８， ＷＯ ００／１７１７５， ＷＯ ９９／１７２０４， ＷＯ ００／２０４０２， ＷＯ ９９／６４４００， ＷＯ ００／０１６８８， ＷＯ ００／０７９８０， ＷＯ ００／０７９９１， ＷＯ ００／０６５６３， ＷＯ ００／１２０７４， ＷＯ ００／１２４９７， ＷＯ ００／３１０７２， ＷＯ ００／３１０６３， ＷＯ ００／２３０７２， ＷＯ ００／３１０６５， ＷＯ ００／３５９１１， ＷＯ ００／３９１１６， ＷＯ ００／４３３８４， ＷＯ ００／４１６９８， ＷＯ ９７／３６５８７， ＷＯ ９７／４７６１８， ＷＯ ９７／１６４４２， ＷＯ ９７／１６４４１， ＷＯ ９７／１２８７６， ＷＯ ９８／７９６６， ＷＯ ９８／５６３７７， ＷＯ ９８／２２１０９， ＷＯ ９８／２４７８２， ＷＯ ９８／２４７８０， ＷＯ ９８／２２４５７， ＷＯ ９８／５２５５８， ＷＯ ９８／５２９４１， ＷＯ ９８／５２９３７， ＷＯ ９８／５２９４０， ＷＯ ９８／５６７８８， ＷＯ ９８／２７０９８， ＷＯ ９９／００３５７， ＷＯ ９８／４７８９２， ＷＯ ９８／４７８９９， ＷＯ ９９／０３８３７， ＷＯ ９９／０１４４１， ＷＯ ９９／０１４４９， ＷＯ ９９／０３４８４， ＷＯ ９５／０９８５３， ＷＯ ９９／１５１６４， ＷＯ ９８／５０３５６， ＷＯ ９５／０９８５１， ＷＯ ９５／０９８４７， ＷＯ ９５／０９８５２， ＷＯ ９２／１２１５４， ＷＯ ９４／１９３５０， ＤＥ １９８４２８３３， ＪＰ ２０００ ８６６５７， ならびに Ｄｅ Ｌａｓｚｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ ８ （１９９８） ２６８９−２６９４を参照し、それらの開示を参照により本明細書に記載されているものとする。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、ＷＯ９９／０１１３１に含まれているものを包含し、典型的な属を以下に説明する。本発明における使用に好ましい化合物はＷＯ９９／６１４２６ Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ．に開示されたものであり、ＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１，７，８ａ−トリアザ−ナフタレン−６−オンとしても知られる）として知られる化合物を含むＷＯ９８／２７０９８に開示された化合物、ＷＯ９８／４７８９９に開示されたＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ の化合物 ＲＷＪ−６８３５４、ＲＰＲ の化合物 ＲＰＲ−２００７６５Ａ、ＷＯ９９／１５１６４に開示されたｔｈｅ Ｚｅｎｅｃａ の化合物 ＺＭ ３３６３７２、ＷＯ９８／５０３５６に開示されたＳｕｇｅｎの化合物ＳＵ ４９８４である。種々のｐ３８キナーゼ阻害剤のレビューはＢｏｅｈｍ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １０（１）：２５−３７ （２０００）に開示されている。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は下式：
【化１】
2004511542.tif 000002
［式中、Ｒ１は４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル、またはキナゾリン−４−イル環であり、該環はＹ−Ｒａで置換されており、さらに、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ−ヘテロサイクリル環（該環は５ないし７員環であり、酸素、イオウまたはＮＲ１５、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＲｂまたはＮＨＲａから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい）から選択されるさらなる独立した置換基で置換されていてもよく；
Ｙは酸素またはイオウであり；
Ｒ４はフェニル、ナフチル−１−イルまたはナフチル−２−イル、またはヘテロアリールであり、それらは１個または２個の置換基により置換されていてもよく、それらの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基である場合にはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ１２、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０であり、他の置換位置にある場合にはハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ’’ＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＯＲ３、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ’’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ’’ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｚは酸素またはイオウであり；
ｎは１ないし１０の値を有する整数であり；
ｍは０、または整数１または２であり；
ｍ’は１または２の値を有する整数であり；
ｍ’’は０、または１ないし５の値を有する整数であり；
ｖは０、または１または２の値を有する整数であり；
Ｒ２は−Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）であり；
Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリール環であるか、あるいはＡは置換Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒａはアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく；
Ｒ３はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ７Ｒ１７であるが、ＳＮＲ７Ｒ１７であるＳＲ５およびＳＯＨであるＳＯＲ５は除かれ；
Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ７およびＲ１７はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ１５から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよく；
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり；ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここにこれらの部分は置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素またはＲ１６であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ９から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよく；
Ｒ１５はＲ１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルである］で示される。
【００１４】
Ｒ２は置換アルキル誘導体である。この鎖中の第１のメチレン炭素が第３級炭素であり、それが１個の水素部分を有するであろうことが認識される。このメチレン基は２個のさらなる置換基、Ｒ２２部分およびＡ部分を有し、−Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）となるであろう。ＡおよびＲ２２の両方ともが未置換Ｃ１−１０アルキル部分であってはならない。
【００１５】
好ましい具体例において、Ｒ２は−Ｃ（ＡＡ１）（Ａ）部分であり、ここにＡＡ１はＲ２２部分であるが、特別にはアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）であり、それを本明細書でさらに説明する。
【００１６】
適当には、Ａは置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であるか、あるいはＡは置換Ｃ１−１０アルキル部分である。
【００１７】
Ａがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環である場合、環は、Ｃ１−１０アルキル；ハロゲン；ＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ１１；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ１３Ｒ１４、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ｍが０、１または２である（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ１８；ＳＨ；ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３（ＮＨＣＯ（Ｃ１−１０アルキル）のような）；またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ８（ＮＨＳＯ２（Ｃ１−１０アルキル）のような）により１ないし３回独立して置換されていてもよい。
適当には、ｔは０、または１ないし４の整数である。
【００１８】
Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはＲ２２の置換に関して後で定義するものと同じである。
Ａが置換されていてもよいヘテロサイクリル環である場合、好ましくは環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環である。
Ａが置換されていてもよいアリール部分である場合、好ましくはそれはフェニル環である。
Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、それは定義のセクションにおいて後で定義されるものと同じである。
【００１９】
Ａが置換Ｃ１−１０アルキル部分である場合、アルキル鎖は直鎖または分枝状であってよい。鎖は独立して１回またはそれ以上、好ましくは１回ないし３回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈのごときハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ１１；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０、１または２）；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１；ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；またはＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０により置換されている。
【００２０】
好ましくは、ＡはＣ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはＣ１−２アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン部分であり、より好ましくは上記基の１つにより置換されたメチレン部分である。
好ましくは、ＡがＣ１−１０アルキルである場合、それは、Ｒ１１が水素、アリールまたはアリールアルキルであるＯＲ１１；ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；またはＣ（Ｚ）ＯＲ１１により置換されている。
より好ましくは、ＡはＯＲ１１により置換されており、Ｒ１１は水素である。
【００２１】
適当には、Ｒ２２はＣ１−１０アルキル鎖であり、該鎖は直鎖状または分枝状であってよく、独立して１回またはそれ以上、好ましくは１回ないし３回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈのごときハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ１１；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１；ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０；置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；または置換されていてもよいヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック部分上に存在してもよい置換基は本明細書において後で定義されるものである。
【００２２】
第１番目の結合基としての炭素を含むＲ２２置換基、すなわち、Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１がアルキル鎖中の唯一の炭素であってもよいことに留意する。それゆえ、Ｒ２２基は、例えば、カルボキシ、アルデヒド、またはアミドであってもよく、あるいはメチレン単位の置換基、例えばカルバモイルメチルまたはアセトアミドメチルであってもよい。
【００２３】
好ましくは、Ｒ２２はＣ１−６未置換または置換アルキル基、例えばＣ１−３アルキレン、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、あるいは上記部分の１つにより置換されたメチレンまたはエチレン部分であり、あるいは上記のごとく、炭素を含む置換基はカルボキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４のごときアルキル鎖の第１番目のメチレン単位に関する置換基であってもよく、あるいはＲ２２は置換されていてもよいアリール基、例えば、ベンジルまたはフェネチルであってもよい。換言すると、Ｒ２２は置換されていてもよいアルキル基であり得、あるいはＲ２２はＣ（Ｚ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、またはＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１でありうる。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２２はＣ１−６未置換または置換アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン部分、より好ましくはメチレンである。
好ましくは、該アルキル鎖はＯＲ１１により置換されており、好ましくはＲ１１は水素、アリールまたはアリールアルキル；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８であり、ｍは０であり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであるか、あるいは置換されていてもよいアリール、すなわちベンジルまたはフェネチル部分である。
より好ましくは、Ｒ２２はフェニル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２−Ｏ−アリールである。
好ましくは、Ｒ１１が水素であるＣ１−６アルキルＯＲ１１中のように、ＡおよびＲ２２の一方または両方がヒドロキシ基を含み、すなわちＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２５】
適当には、ＡＡ１がアミノ酸の（Ｒ）側鎖残基である場合、それはＣ１−６アルキル基であり、直鎖状または分枝状であってよい。これは構造Ｒ−Ｃ（Ｈ）（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）のコアアミノ酸のＲ基を意味する。Ｒ残基は、例えば、アラニンのＣＨ３、バリンの（ＣＨ３）２ＣＨ−、ロイシンの（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２、フェニルアラニンのフェニル−ＣＨ２−、メチオニンのＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−等である。すべての一般的に認識されている第１級アミノ酸はこの群に包含され、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、および蛋白中には見出されない他の天然アミノ酸、例えば、ベータ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジェンコール酸、およびβ−シアノアラニン、あるいは他の天然非−哺乳動物アミノ酸等が挙げられる。
好ましくは、ＡＡ１はフェニルアラニンまたはアラニンの残基である。
好ましくは、Ａはヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキルであり、Ｒ２２はＣ１−１０アルキルまたはヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００２６】
さらなる定義に関しては、ＷＯ９９／０１１３１またはＷＯ９９／０１１３６中の記載参照。
【００２７】
本発明において使用される好ましい化合物は１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である。
本発明における使用に適した他の化合物はｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール； または （４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールを包含するが、これらに限らない。
【００２８】
使用量および用量は上で引用した文献に開示されているのと同じである。例えば、１９９８年５月２６日付与のＡｄａｍｓらの米国特許第５７５６４９９号参照。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、通常、それを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物として処方する。
本明細書に開示されたすべての方法（または式（Ｉ）の化合物および他のＣＳＡＩＤ化合物）に関し、適当には、１日の経口投与規則は体重１ｋあたり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし３０ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は体重１ｋあたり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇであろう。１日の局所投与規則は、好ましくは０．１ｍｇないし１５０ｍｇを１日１ないし４回、好ましくは２または３回投与されるであろう。１日の吸入投与規則は、好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇであろう。
【００２９】
本発明のＣＳＡＩＤの新規使用を、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカインの阻害を要するヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関連して行なってもよい。
【００３０】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤を、一般的に許容されている抗咳剤、例えばコデインおよびデキストロメトロファン；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト；非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、デスカルボエトキシロラタジン（ＤＣＬ）、フェクソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））および塩酸セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標））等；シテロイド剤、例えばデキサメタソン、プレドニソンまたはプレニソロン等；種々の抗生物質、例えばキノロン類、セファロスポリン類、β−ラクタマーゼ阻害剤等；抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳＡまたはインドメタシン等のごとき第２の治療薬とともに投与してもよい。
【００３１】
上記薬剤を即時放出性のものとして、あるいは延長的放出剤形として投与してもよく、いずれの場合にも適当なＣＳＡＩＤ化合物とともに、あるいは別個に投与できることが認識される。組成物をＣＳＡＩＤ剤と逐次投与してもよく、組み合わせて投与してもよく、同時投与してもよい。第２の薬剤の投与経路はＣＳＡＩＤ剤とは異なっていてもよく、それゆえ、投与スケジュールは多様でありうる。
【００３２】
セチリジンＨＣｌの製造および投与は米国特許第 ４，５２５，３５８ 号に記載されており； フェクソフェナジンの製造および投与は米国特許第 ４，５２４，１２９； ５，３７５，６９３； ５，５７８，６１０； ５，８５５，９１２； ５，９３２，２４７； および ６，０３７，３５３ 号に記載されている。ロラタジンおよびＤＣＬの製造および投与は米国特許第 ４，２８２，２３３； ４，３７１，５１６； ４，６５９，７１６； ４，８６３，９３１； ５，３１４，６９７； および ５，５９５，９９７ 号に記載されている。
ザマニバルの投与は米国特許第 ４，６２７，４３２； ４，７７８，０５４； ４，８１１，７３１； ５，０３５，２３７； ５，３６０，８１７； および ５，６４８，３７９ 号に開示されている。オセルタミビルの投与は米国特許第 ５，７６３，４８３； ５，８６６，６０１； および ５，９５２，３７５号に開示されている。
【００３３】
ＣＳＰＢ／ｐ３８阻害剤を全身的または非全身的に投与してもよく、例えば、経口投与、ブッカル投与、局所的（鼻腔内）投与または吸入（エアロゾル）により、あるいは局所投与および吸入の両方で投与してもよい、
上記のごとく、第２の治療薬をいずれの適当な手段により投与してもよく、非経口投与、坐薬が含まれ、投与手段は同じ経路による必要はなく、同時である必要もない。
【００３４】
本明細書の用語「局所的」は非全身的投与を包含する。この用語は、化合物を外部から皮膚または頬腔に適用すること、および／またはかかる化合物を耳、目および鼻の中に滴下することを包含する。
本明細書の用語「全身的」は経口投与、腹腔内投与および筋肉内投与、皮下、直腸内または膣内投与をいう。
【００３５】
ＣＳＢＰ／ｐ３８の最適な投与量および個々の投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるであろうし、かかる最適値を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されよう。治療の最適コース、すなわち、一定日数における１日のＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の投与回数は慣用的な治療決定試験のコースを用いて当業者により確認されうることも当業者により理解されよう。
【００３６】
生物学的実施例
白血球トラフィッキングおよび肺ケモカインおよびサイトカイン産生に対する相関関係を調べるためにタバコの煙の吸入のネズミモデルを開発した。市販のフィルター無しタバコの煙にＢａｌｂ／ｃマウスを一定時間曝露し、曝露後の異なる時点で試料を得た。当該分野で知られている他の煙抽出モデルと対比してこのモデルを以下において詳細に説明する。
【００３７】
タバコの煙曝露モデル
市販のフィルター無しタバコ（Ｌｕｃｋｙ ＳｔｒｉｋｅＴＭ）用のホルダーに接続されたペリスタルチックポンプ（ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ ｐｕｍｐ）に入口を接続された小型動物用プレキシガラス製ドウジングチャンバ（ｄｏｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）中に６匹のマウスを同時に入れる、マウスにおけるにタバコの煙曝露モデルを確立した。タバコが無くなるまで煙を新鮮空気とともにチャンバー中に送り込んだ（約５分）。種々の本数のタバコ（１日に２〜４本、２〜３時間間隔）を連続した１〜３日間で使用した。最後の曝露から約１８時間後にペントバルビタール過剰投与により動物を麻酔した。リン酸バッファーセイラインで気管支肺胞洗浄を行なって炎症細胞計数を行ない、ＢＡＬ部分子量および肺を凍結してサイトカイン分析用とした。煙への曝露により、時間およびタバコの本数と相関して、気道好中球ならびに肺ケモカイン（ＫＣ）およびサイトカイン（ＩＬ−６）含量が増加した。
この炎症応答におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の役割を評価するために、ｐ３８キナーゼ阻害剤であるｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール（本明細書で化合物Ｉともいう、３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）でマウスを処理したところ、曝露１日後（好中球増加症の前）に肺ＫＣ（ＩＬ−８のネズミホモログ）レベルが低下し、タバコに曝露してから３日後に気道好中球増加症および肺ＩＬ−６レベルが抑制されていた。
これらの知見は、このモデルの有用性およびこのタイプの気道炎症を抑制することにおけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の有効性を支持するものである。
【００３８】
本明細書にて引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照により、それぞれが本明細書に完全に記載されているものとする。
上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に示された具体例の修飾および改良は以下の特許請求の範囲に含まれる。さらなる努力をせずに、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解すべきである。排他的権利または特権が主張されている本発明の具体例を以下のように定義する。
【国際公開パンフレット】
2004511542.tif 000003
2004511542.tif 000004
2004511542.tif 000005
2004511542.tif 000006
2004511542.tif 000007
2004511542.tif 000008
2004511542.tif 000009
2004511542.tif 000010
2004511542.tif 000011
2004511542.tif 000012
2004511542.tif 000013
2004511542.tif 000014
2004511542.tif 000015
2004511542.tif 000016
2004511542.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511542.tif 000018
【国際調査報告】
2004511542.tif 000019