(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、明細書中にて定義した意味のいずれかを有する）のキナゾリン誘導体、前記誘導体の製造法、前記誘導体を含む医薬用組成物、および充実性腫瘍の封じ込めおよび／または処置における抗浸潤薬として使用するための医薬の製造においてこれらの医薬用組成物を使用すること、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004511480.tif 000070
〔式中、
ｍは０、１、２、または３であり；
各Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、あるいは式
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択されるか、あるいは（Ｒ１）ｍは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃ（式中、Ｒ５は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、あるいは挿入基がＮ（Ｒ５）であるとき、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、
このときＲ１置換基中のＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基が、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、およびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルからか、または式
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＣＯとＮ（Ｒ６）ＣＯ（式中、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される置換基を、ＣＨ２＝もしくはＨＣ≡の末端位置に有していてもよく
このときＲ１置換基中のＣＨ２基またはＣＨ３基が、ハロゲノ置換基もしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、あるいはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ、およびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２（式中、Ｒ７は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される１つ以上の置換基を、それぞれの前記ＣＨ２基または前記ＣＨ３基上に有していてもよく、
このときＲ１上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ，−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式
−Ｘ４−Ｒ８
［式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯとＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｒ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基、または式
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）（式中、Ｒ１０は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）、およびＣＯから選択され、Ｑ４は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有していてもよく、
このときＲ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基もしくはチオキソ置換基を有していてもよく；
Ｒ２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり； そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、またはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノであるか、または式
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であるか、またはＯとＮ（Ｒ１２）（式中、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、またはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基、または式
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、およびＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ５は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基もしくはチオキソ置換基を有していてもよい］で示される基から選択される〕で示されるキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２】
ｍが１または２であり、同一であっても異なっていてもよい各Ｒ１基が６−位および／または７−位に位置していて、この各Ｒ１基がヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、
Ｒ１置換基中のＣＨ２基またはＣＨ３基が、前記ＣＨ２基またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、およびアセトキシから選択される置換基を有していてもよく；
ここで、Ｒ１上の置換基中のヘテロアリール基またはヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよく、およびＲ１置換基中のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、またはホモピペラジン−１−イル基が、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、または３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換されていてもよく、あとから８つの置換基のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよく；
ここで、Ｒ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく；
Ｒ２は水素であり； そして
ｎは０または１であって、Ｒ３基が存在する場合、Ｒ３基は、ベンゾフラン環の５−位または６−位に位置していて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択される；
請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
ｍが２であり、第１のＲ１基が６−位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシから選択され、第２のＲ１基が７−位に位置していて、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、および３−メチルスルホニルプロポキシから選択され、
ここで第２のＲ１基中の、２つの炭素原子に結合しているＣＨ２基が、前記ＣＨ２基上にヒドロキシ基もしくはアセトキシ基を有していてもよく、
ここで第２のＲ１基中のヘテロサイクリル基が１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく；
Ｒ２が水素であり； そして
ｎが０であるか、あるいはｎが１であって、Ｒ３基がベンゾフラン環の５−位または６−位に位置していて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択される；
請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩。
【請求項４】
ｍが２であり、第１のＲ１基が６−位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシから選択され、第２のＲ１基が７−位に位置していて、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、
このとき第２のＲ１基中の、２つの炭素原子に結合しているＣＨ２基が、前記ＣＨ２基上にヒドロキシ基もしくはアセトキシ基を有していてもよく；
Ｒ２が水素であり； そして
ｎが０であるか、あるいはｎが１または２であって、Ｒ３基が存在する場合、Ｒ３基がベンゾフラン環の５−位または６−位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択される；
請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩。
【請求項５】
ｍが２であり、第１のＲ１基が６−メトキシ基であり、第２のＲ１基が７−位に位置していて、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、および３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、
このとき第２のＲ１基中の、２つの炭素原子に結合しているＣＨ２基が、前記ＣＨ２基上にヒドロキシ基もしくはアセトキシ基を有していてもよく；
Ｒ２が水素であり； そして
ｎが０であるか、あるいはｎが１であって、Ｒ３基がベンゾフラン環の５−位に位置していて、フルオロとクロロから選択される；
請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩。
【請求項６】
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンから選択される請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩。
【請求項７】
（ａ）　式ＩＩ
【化２】
2004511480.tif 000071
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｍとＲ１は、必要に応じて官能基が保護されている点を除けば、請求項１において定義されている意味のいずれかを有する）のキナゾリンと、式ＩＩＩ
【化３】
2004511480.tif 000072
（式中、Ｒ２、ｎ、およびＲ３は、必要に応じて官能基が保護されている点を除けば、請求項１において定義されている意味のいずれかを有する）のアニリンとを反応させ、次いで存在している保護基を従来の方法によって除去すること；
（ｂ）　少なくとも１つのＲ１基が式
Ｑ１−Ｘ１−
〔式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であり、Ｘ１は酸素原子である〕の基である場合の式Ｉの化合物を製造するためには、式Ｖ
【化４】
2004511480.tif 000073
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびＲ３は、必要に応じて官能基が保護されている点を除けば、請求項１において定義されている意味のいずれかを有する）のキナゾリンと、必要に応じて官能基が保護されている適切なアルコールとをカップリングさせ、次いで存在している保護基を従来の方法によって除去すること；
（ｃ）　Ｒ１基が第一アミノ基もしくは第二アミノ基を含有している場合の式Ｉの化合物を製造するためには、保護された第一アミノ基もしくは第二アミノ基をＲ１基が含有している場合の式Ｉの対応する化合物を開裂させること；
（ｄ）　Ｒ１基が、（１−６Ｃ）アルコキシ基もしくは置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基、または（１−６Ｃ）アルキルアミノ基もしくは置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する場合の式Ｉの化合物を製造するためには、Ｒ１基が、必要に応じてヒドロキシ基、第一アミノ基、または第二アミノ基を含有する場合の式Ｉのキナゾリン誘導体をアルキル化すること；
（ｅ）　Ｒ１基がアミノ−ヒドロキシ−ジ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である場合の式Ｉの化合物を製造するためには、Ｒ１基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する場合の式Ｉの化合物と、ヘテロサイクリル化合物もしくは適切なアミンとを反応させること； あるいは
（ｆ）　Ｒ１基がヒドロキシ基を含有する場合の式Ｉの化合物を製造するためには、保護されたヒドロキシ基をＲ１基が含有する場合の式Ｉの対応する化合物を開裂させること；
を含み、式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬用として許容しうる塩が必要とされるときは、従来の手順を使用して得ることができる、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩の製造法。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を、医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に含む医薬用組成物。
【請求項９】
療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法において使用するための、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１０】
充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に対する抗浸潤薬として使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有していて、従ってヒトまたは動物の体を処置する方法において有用な、特定の新規キナゾリン誘導体、もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩に関する。本発明はさらに、前記キナゾリン誘導体の製造法、前記物質を含有する医薬用組成物、および療法において前記物質を使用すること（例えば、ヒト等の温血動物の充実性腫瘍疾患を予防もしくは処置するのに使用するための医薬の製造における使用）に関する。
【０００２】
細胞増殖性疾患（例えば、乾癬や癌）に対する最新の処置計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用している。このような化合物は、一般には細胞に対して有毒であるが、急速に分裂する細胞（例えば腫瘍細胞）に対してはそれらの毒性効果が有益となることがある。ＤＮＡ合成の阻害以外のメカニズムによって作用する抗腫瘍薬へのアプローチは、作用選択性の向上が得られる可能性を有している。
【０００３】
近年、細胞のＤＮＡの一部が腫瘍遺伝子（すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）に形質転換することで細胞が癌性になることがある、ということが発見されている（Ｂｒａｄｓｈａｗ， Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ， １９８６， １， ９１）。このような腫瘍遺伝子の幾つかは、増殖因子に対する受容体であるペプチドの生成を誘発する。増殖因子−受容体複合体が活性化すると、細胞増殖の増大を引き起こす。例えば、幾つかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコード化すること、および特定の成長因子受容体もチロシンキナーゼ酵素である、ということが明らかになっている（Ｙａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９８８， ５７， ４４３； Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， Ｃｈｐｔ．１３）。識別すべきチロシンキナーゼの第１の群は、このようなウイルス性癌遺伝子〔例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（ｖ−Ｓｒｃとしても知られている）〕、および正常な細胞中の対応するチロシンキナーゼ〔例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（ｃ−Ｓｒｃとしても知られている）〕から生じた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的シグナルを伝達する上で重要である。受容体チロシンキナーゼは大きな酵素であり、細胞膜を貫通し、増殖因子〔例えば上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）〕のための細胞外結合領域と、蛋白質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、従って細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして作用する細胞内部分とを有する。異なった受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて、種々の種類の受容体チロシンキナーゼが知られている（Ｗｉｌｋｓ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９３， ６０， ４３−７３）。受容体チロシンキナーゼの種類としては、ＥＧＦファミリーの受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体、ＴＧＦα受容体、Ｎｅｕ受容体、およびｅｒｂＢ受容体）を含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリンファミリーの受容体チロシンキナーゼ（例えば、インスリン受容体、ＩＧＦＩ受容体、およびインスリン関連受容体（ＩＲＲ））を含むクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＰＤＧＦα受容体、ＰＤＧＦβ受容体、およびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体）を含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼがある。
【０００５】
さらに、特定のチロシンキナーゼが、細胞内に存在していて、生化学的シグナル（例えば、腫瘍細胞の運動性、播種、および浸潤性に影響を及ぼすシグナル、ならびに引き続き起こる転移性腫瘍の増殖に影響を及ぼすシグナルなど）の伝達に関与している非受容体チロシンキナーゼのクラスに属する、ということが知られている（Ｕｌｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９０， ６１， ２０３−２１２； Ｂｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ．， １９９２， ６， ３４０３−３４０９； Ｂｒｉｃｋｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ， １９９２， ３， ４０１−４０６； Ｂｏｈｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９３， ８， ２０２５−２０３１； Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｏｉｌ．， １９９４， ５， ２３９−２４６； Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９６， ８４， ３５９−３６９； Ｈａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．， ＢｉｏＥｓｓａｙｓ， １９９６， １９， １３７−１４５； Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９７， ９， １８７−１９２； Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １９９６， １２８７， １２１−１４９； Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９９， ７１， ４３５−４７８）。Ｓｒｃファミリー（例えば、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、Ｌｙｎチロシンキナーゼ、およびＹｅｓチロシンキナーゼ）、Ａｂｌファミリー（例えば、ＡｂｌチロシンキナーゼやＡｒｇチロシンキナーゼ）、およびＪａｋファミリー（例えば、Ｊａｋ１チロシンキナーゼやＴｙｋ２チロシンキナーゼ）を含めて、種々のクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【０００６】
Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼは、正常な細胞中では高度に制御され、細胞外刺激がない場合は不活性なコンコメーションにて保持される。しかしながら、Ｓｒｃファミリーのあるメンバー（例えば、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ）は、胃腸系の癌（例えば、結腸癌、直腸癌、および胃癌）（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９０， ８７， ５５８−５６２； Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １５， ３０８３−３０９０）および乳癌（Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９５， １１， １８０１−１８１０）等の一般的なヒト癌においてしばしば大幅に活性化（通常の細胞レベルと比較して）される。Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼはさらに、肺の腺癌や扁平上皮細胞癌を含めた非小細胞肺癌（Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， １９９２， ２８， ３７２−７）、膀胱癌（Ｆａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９２， ５２， １４５７−６２）、咽頭癌（Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｇｕｔ， １９９２， ３３， １０３３−９）、前立腺癌、卵巣癌（Ｗｉｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ５， ２１６４−７０）、および膵臓癌（Ｌｕｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， １９９８， ２４３， ５０３−８）等の他の一般的なヒト癌においても存在している。さらなるヒト腫瘍組織が、Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼに関して調べられているので、Ｓｒｃファミリーによる罹患の広がり状況が明確になるものと期待される。
【０００７】
さらに、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割は、例えば焦点接着キナーゼやパキシリンを含めた多くの細胞質蛋白質との相互作用によって焦点接着複合体（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）の集成を規定することである。ｃ−Ｓｒｃはさらに、細胞の運動性を容易にするアクチン細胞骨格を規定するシグナル経路と結合する。同様に、インデグリン媒介によるシグナル伝達において、そしてカドヘリン依存性の細胞−細胞結合を開裂させる際において、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、およびｃ−Ｆｙｎの非受容体チロシンキナーゼが重要な役割を果たす（Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ， ２０００， １１， ５１−６４； およびＫｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ， １９９９， １８， ２４５９−２４７１）。局在化した腫瘍が、血流への伝播、他の組織の浸潤、および転移性腫瘍の増殖の開始という段階を通して進行していくためには、細胞の運動性が必要とされる。例えば、局在化状態から播種された浸潤性転移性疾患への直腸腫瘍の進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの活性と相関付けられている（Ｂｒｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １４， ２８３−２９３； Ｆｉｎｃｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ， １９９８， １７， ８１−９２； およびＶｅｒｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ２４８， ５３１−５３７）。
【０００８】
従って、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、腫瘍細胞の運動性に対する選択的な阻害薬として、また哺乳類の癌細胞の播種と浸潤に対する選択的な阻害薬として有用のはずであり、これにより転移性腫瘍の増殖に対する阻害がもたらされる、ということが認識されている。特に、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、充実性腫瘍疾患の封じ込め（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）および／または処置に使用するための抗浸潤薬（ａｎｔｉ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）として有用のはずである。
【０００９】
驚くべきことに、特定のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有する、ということを本発明者らは見出した。本発明に開示の化合物が、単一の生物学的プロセスに及ぼす影響によってのみ薬理学的活性を有する、ということを示そうとしているわけではないが、本発明の化合物は、シグナル伝達工程に関与している、非受容体チロシンキナーゼに特異的な蛋白質キナーゼの１種以上を阻害することによって抗腫瘍効果をもたらす、と考えられる。本発明の化合物は特に、Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼを阻害することによって（例えば、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、およびｃ−Ｆｙｎの１種以上を阻害することによって）抗腫瘍効果をもたらす、と考えられる。
【００１０】
さらに、破骨細胞推進性骨吸収の制御に対してはｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素が関与している、ということがわかっている（Ｓｏｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９１， ６４， ６９３−７０２； Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９２， ９０， １６２２−１６２７； Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３， ９１， ２７９１−２７９５； およびＭｉｓｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｏｎｅ， １９９９， ２４， ４３７−４９）。従ってｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、骨の疾患（例えば、骨粗鬆症、骨における転移性疾患、および腫瘍により誘発される高カルシウム血症）の予防と処置に対して有用である。
【００１１】
本発明の化合物はさらに、悪性ではない種々の疾患〔例えば、炎症性疾患（例えば、関節リウマチや炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば、肝硬変や肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、血管の疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症や再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、および糖尿病性ネフロパシー〕から生じる制御されていない細胞増殖を阻害する上で有用である。
【００１２】
本発明の化合物は一般に、Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓ）に対して強い阻害活性を有するが、これに比べると、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）等の他のチロシンキナーゼ酵素に対しては阻害活性の程度が低い。さらに、本発明の特定の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより、Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓ）に対してのほうが実質的に良好な効力を有する。このような化合物は、Ｓｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓ）に対して充分な効力を有しているので、例えばｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓを阻害するのに充分な量にて、しかしながらＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示さないような量にて使用することができる。
【００１３】
本発明のある１つの態様によれば、式Ｉ
【００１４】
【化５】
2004511480.tif 000002
【００１５】
〔式中、
ｍは０、１、２、または３であり；
各Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、あるいは式
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択されるか、あるいは（Ｒ１）ｍは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃ（式中、Ｒ５は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、あるいは挿入基がＮ（Ｒ５）であるとき、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、
このときＲ１置換基中のＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基が、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、およびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルからか、または式
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＣＯとＮ（Ｒ６）ＣＯ（式中、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される置換基を、ＣＨ２＝もしくはＨＣ≡の末端位置に有していてもよく
このときＲ１置換基中のＣＨ２基またはＣＨ３基が、ハロゲノ置換基もしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、あるいはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ、およびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２（式中、Ｒ７は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される１つ以上の置換基を、それぞれの前記ＣＨ２基または前記ＣＨ３基上に有していてもよく、
このときＲ１上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ，−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式
−Ｘ４−Ｒ８
［式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯとＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｒ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基、または式
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）（式中、Ｒ１０は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）、およびＣＯから選択され、Ｑ４は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有していてもよく、
このときＲ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基もしくはチオキソ置換基を有していてもよく；
Ｒ２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり； そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、またはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノであるか、または式
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であるか、またはＯとＮ（Ｒ１２）（式中、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、またはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基、または式
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、およびＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ５は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基もしくはチオキソ置換基を有していてもよい］で示される基から選択される〕で示されるキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩、
が提供される。
【００１６】
本明細書において、“アルキル”という総称は、直鎖および枝分かれ鎖のアルキル基（例えば、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル）、ならびに（３−７Ｃ）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル）を含む。しかしながら、“プロピル”等の個別のアルキル基に関して言及しているときは直鎖のアルキル基のみに特定しており、“イソプロピル”等の個別の枝分かれ鎖アルキル基に関して言及しているときは枝分かれ鎖のアルキル基のみに特定しており、また“シクロペンチル”等の個別のシクロアルキル基に関して言及しているときは５員環のアルキル基のみに特定している。類似の取り決めは他の総称にも適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロペンチルオキシを含み、（１−６Ｃ）アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノを含み、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【００１７】
ここで理解しておかなければならないのは、前記式Ｉの化合物における特定の化合物が、１つ以上の不斉炭素が存在することから光学活性形またはラセミ形にて存在することがある場合、本発明は、その定義において、上記の活性を有するこうした全ての光学活性形またはラセミ形を含む、という点である。光学活性形の合成は、当業界によく知られている有機化学の標準的な方法によって（例えば、光学活性の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ形を分割することによって）行うことができる。同様に、上記の活性は、後述の標準的な実験室的方法を使用して評価することができる。
【００１８】
上記の総称基に対する適切な意義としては、以下に記載のものがある。
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれかがアリールである場合の、そのいずれかに対する適切な意義、あるいは‘Ｑ’基中のアリール基に対する適切な意義は、例えばフェニルまたはナフチルであり、好ましいのはフェニルである。
【００１９】
‘Ｑ’基（Ｑ１またはＱ３）のいずれかが（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合の、そのいずれかに対する適切な意義、あるいは‘Ｑ’基中の（３−７Ｃ）シクロアルキル基に対する適切な意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、‘Ｑ’基（Ｑ１またはＱ３）のいずれか（これが（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合）に対する適切な意義、あるいは‘Ｑ’基中の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基に対する適切な意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
【００２０】
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれかがヘテロアリールである場合の、そのいずれかに対する適切な意義、あるいは‘Ｑ’基中のヘテロアリール基に対する適切な意義は、例えば、酸素、窒素、およびイオウから選択される最大５つまでの環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族単環式の環、または９員もしくは１０員の二環式の環である（例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、またはナフチリジニル）。
【００２１】
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれかがヘテロサイクリルである場合の、そのいずれかに対する適切な意義、あるいは‘Ｑ’基中のヘテロアリール基に対する適切な意義は、例えば、酸素、窒素、およびイオウから選択される最大５つまでのヘテロ原子を有する、非芳香族で飽和もしくは部分飽和の、３〜１０員の単環式または二環式の環である（例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、またはテトラヒドロピリミジニルなどがあり、好ましいのは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである）。１つもしくは２つのオキソ置換基またはチオキソ置換基を有する基に対する適切な意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、または２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００２２】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の‘Ｑ’基に対する適切な意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、および３−ヘテロアリールプロピルである。例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなくて、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合は、本発明は、‘Ｑ’基に対する対応した適切な意義を含む。
【００２３】
構造式Ｉにおいては、キナゾリン環上の２−位と５−位のそれぞれに水素原子が存在している。これによって理解しておかなければならないことは、Ｒ１置換基がキナゾリン環上の６−位、７−位、または８−位にのみ位置できること、すなわち２−位と５−位は未置換のままである、という点である。さらに理解しておかなければならないことは、構造式Ｉ中のベンゾフラン環上に存在するＲ３基は、フェニル環上に位置していても、あるいはフリル環中の炭素原子上に位置していてもよい、という点である。
【００２４】
‘Ｒ’基（Ｒ１〜Ｒ１３）のいずれかに対する適切な意義、あるいはＲ１置換基もしくはＲ３置換基中の種々の基に対する適切な意義としては、下記のようなものがある：
ハロゲノに対しては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルに対しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに対しては、ビニル、イソプロペニル、アリル、およびブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに対しては、エチニル、２−プロピニル、およびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに対しては、ビニルオキシとアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに対しては、エチニルオキシと２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに対しては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに対しては、メチルスルフィニルとエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに対しては、メチルスルホニルとエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに対しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに対しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、およびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに対しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに対しては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、およびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに対しては、アセチルとプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに対しては、アセトキシとプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対しては、アセトアミドとプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対しては、Ｎ−メチルアセトアミドとＮ−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに対しては、Ｎ−メチルスルファモイルとＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ−Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対しては、メタンスルホニルアミノとエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対しては、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノとＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに対しては、アクリルアミド、メタクリルアミド、およびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに対しては、Ｎ−メチルアクリルアミドとＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに対しては、プロピオルアミド（ｐｒｏｐｉｏｌａｍｉｄｏ）；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに対して、Ｎ−メチルプロピオルアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｍｉｄｏ）；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、および３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、および３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、および３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、および３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、および３−シアノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、および２−アセトアミドエチル； そして
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、および２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００２５】
（１−３Ｃ）アルキレンジオキシキである場合の（Ｒ１）ｍに対する適切な意義は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子が環の隣接位置を占めている。
【００２６】
前述したように、Ｒ１基が式Ｑ１−Ｘ１−の基を形成し、Ｘ１が例えばＯＣ（Ｒ４）２連結基であるとき、キナゾリン環に結合しているのは、ＯＣ（Ｒ４）２連結基の炭素原子であって酸素原子ではなく、酸素原子はＱ１基に結合している。同様に、例えば、Ｒ１置換基中のＣＨ３基が式−Ｘ３−Ｑ３の基を担っていて、Ｘ３が例えばＣ（Ｒ７）２Ｏ連結基であるとき、ＣＨ３基に結合しているのはＣ（Ｒ７）２Ｏ連結基の炭素原子であって酸素原子ではなく、酸素原子はＱ３基に結合している。式Ｑ２−Ｘ２−と−Ｘ７−Ｑ５の基の結合に対しても、類似の取り決めが適用される。
【００２７】
前述したように、Ｒ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ５）、またはＣ≡Ｃ等の基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されてもよい。例えば、２−モルホリノエトキシ基におけるエチレン鎖中へＣ≡Ｃ基が挿入されると、４−モルホリノブト−２−イニルオキシ基が生成し、例えば、３−メトキシプロポキシ基におけるエチレン鎖中にＣＯＮＨ基が挿入されると、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基が生成する。
【００２８】
前述したように、Ｒ１置換基中のＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基が、式Ｑ２−Ｘ２−（式中、Ｘ２は例えばＮＨＣＯであり、Ｑ２はヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である）で示される基のような置換基を、末端のＣＨ２＝位置またはＨＣ≡位置に有していてもよいとき、このようにして形成される適切なＲ１置換基としては、例えばＮ−［ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基〔例えばＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニル〕やＮ−［ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基〔例えばＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニル〕がある。
【００２９】
前述したように、Ｒ１置換基中のＣＨ２基またはＣＨ３基が、前記それぞれのＣＨ２基またはＣＨ３基上に、１つ以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい場合、前記それぞれのＣＨ２基上には、１つ又は２つのハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在するのが適切であり、前記それぞれのＣＨ３基上には、１つ、２つ、又は３つのこのような置換基が存在するのが適切である。
【００３０】
前述したように、Ｒ１置換基中のＣＨ２基またはＣＨ３基が、前記それぞれのＣＨ２基またはＣＨ３基上に、前記のような置換基を有していてもよい場合、このようにして形成される適切なＲ１置換基としては、例えば、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシや２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）、ヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（例えば３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ）、ヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノや２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノ）、ヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノ）、ヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（例えば２−ヒドロキシエトキシ）、（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、２−メトキシエトキシや３−エトキシプロポキシ）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（例えば２−メチルスルホニルエトキシ）、およびヘテロサイクリル置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基（例えば、２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン１−イルエチルアミノメチル、および３−モルホリノプロピルアミノメチル）などがある。
【００３１】
式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる適切な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩〔例えば、無機酸もしくは有機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸）との酸付加塩〕； あるいは例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩〔例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または有機塩基（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）との塩〕である。
【００３２】
本発明の特定の新規化合物としては、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩があり、このとき特に明記しない限り、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびＲ３は、前記にて定義した意味のいずれか、あるいは下記のパラグラフ（ａ）〜（ｈ）において定義されている意味のいずれかを有する：
（ａ）　ｍが１または２であり、各Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノから、または式
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、直接結合であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、およびＯＣ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択され、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃ（式中、Ｒ５は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、あるいは挿入基がＮ（Ｒ５）であるとき、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、
このときＲ１置換基中のＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基が、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、およびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、または式
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＣＯもしくはＮ（Ｒ６）ＣＯ（式中、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）であり、Ｑ２は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される置換基を、ＣＨ２＝もしくはＨＣ≡の末端位置に有していてもよく、
このときＲ１置換基中のＣＨ２基またはＣＨ３基が、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、およびＮ−（１−６Ｃ）アルキル（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、または式
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、およびＣ（Ｒ７）２Ｏ（式中、Ｒ７は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｑ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される置換基を、それぞれの前記ＣＨ２基または前記ＣＨ３基上に有していてもよく、
このときＲ１上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、およびＮ，Ｎ，−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有していてもよく、あるいは式
−Ｘ４−Ｒ８
［式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯとＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）から選択され、Ｒ８は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基、および式
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）（式中、Ｒ１０は水素または（１−６Ｃ）アルキルである）、およびＣＯから選択され、Ｑ４は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基を有していてもよいヘテロサイクリルもしくはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］で示される基から選択される１つの置換基を有していてもよく、
このときＲ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく；
（ｂ）　ｍが１または２であり、各Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、およびプロピオルアミドから選択されるか、あるいは式
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、直接結合であるか、またはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、およびＯＣＨ２から選択され、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジル）プロピル、３−（４−ピリジル）プロピル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−ホモピペリジニル、３−ホモピペリジニル、４−ホモピペリジニル、ピペラジン１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−ピロリジニルメチル、２−ピロリジニルメチル、３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−ピペリジニルメチル、４−ピペリジニルメチル、１−ホモピペリジニルメチル、３−ホモピペリジニルメチル、４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルメチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル、または３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］で示される基から選択され、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、場合により、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、又は４−ジメチルアミノブチルからか、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中：Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＣＯ、ＮＨＣＯ、又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、ピリジル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、又は４−ピペラジン−１−イルブチルである］の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドからか、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
［式中：Ｘ３は、直接の結合であるか、又はＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＣＨ２Ｏから選択され、そしてＱ３は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルである］の基から選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、又は３つの置換基を担うか、又は場合により、式：
−Ｘ４−Ｒ８
［式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯとＮＨから選択され、Ｒ８は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノメチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルである］で示される基、および式
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接の結合であるか、又はＯ、ＮＨ、及びＣＯから選択され、Ｑ４は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、このそれぞれは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担う］で示される基から選択される１つの置換基を担っていてもよく、
このときＲ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく；
（ｃ）　ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、６及び／又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ、又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、
ここで、Ｒ１がビニル若しくはエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、場合により、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、及び４−ジメチルアミノブチルからか、又は式
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接の結合であるか、又はＮＨＣＯ、又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、又は４−ピペラジン−１−イルブチルである］の基から選択される置換基を末端のＣＨ２＝若しくはＨＣ≡の位置に担い、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、Ｒ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、又はホモピペラジン−１−イル基は、場合により、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換され、この置換基のうち最後の８つは、それぞれ場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、
Ｒ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく；
（ｄ）　ｍは１であり、Ｒ１基は、６又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、又は３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中にある隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃから選択される基の該鎖への挿入により分離され、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロアリール又はヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、
Ｒ１上の置換基中のヘテロサイクリル基が、１つ又は２つのオキソ置換基を有していてもよく；
（ｅ）　Ｒ２が水素であり；
（ｆ）　ｎは、１又は２であり、Ｒ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ベンゾフラン環の５及び／又は６位に位置し、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｇ）　ｎは、１又は２であり、Ｒ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ベンゾフラン環の５及び／又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
（ｈ）　ｎは０である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉのキナゾリン誘導体［ここで、ｍは、１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、６及び／又は７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
このときＲ１置換基中の（２−６Ｃ）アルキレン鎖における隣接炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから選択される基の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中への挿入によって隔離されていてもよく、
ここで、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２若しくはＣＨ３基は、場合により、それぞれの前記ＣＨ２若しくはＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される基を担い；
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２つの置換基を担い、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、又はホモピペラジン−１−イル基は、場合により、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、又は３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換され、この置換基のうち最後の８つは、それぞれ場合により、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１又は２つの置換基を担い、
ここで、Ｒ１の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により、１又は２つのオキソ置換基を担い；
Ｒ２は水素であり；
ｎは、０又は１であり、Ｒ３基は、存在する場合、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、または前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩である。
【００３４】
本発明の他の好ましい化合物は、式Ｉのキナゾリン誘導体［ここで、ｍは２であり、第一のＲ１基は６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択され、第二のＲ１基は７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、及び３−メチルスルホニルプロポキシから選択され、
ここで、２つの炭素原子に付いた第二のＲ１基内の任意のＣＨ２基は、場合により、前記ＣＨ２基にヒドロキシ基又はアセトキシ基を担い、
ここで、第二のＲ１基内の任意のヘテロシクリル基は、場合により、１又は２つのオキソ置換基を担い；
Ｒ２は水素であり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、ベンゾフラン環の５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、または前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩である。
【００３５】
本発明のさらに他の好ましい化合物は、
ｍが２であり、第１のＲ１基が６−位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシから選択され、第２のＲ１基が７−位に位置していて、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、
このとき第２のＲ１基中の、２つの炭素原子に結合しているＣＨ２基が、前記ＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてもよく；
Ｒ２が水素であり； そして
ｎが０であるか、あるいはｎが１または２であり、Ｒ３基が存在する場合は、Ｒ３基がベンゾフラン環の５−位または６−位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択される；
という場合の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩である。
【００３６】
本発明のさらに他の好ましい化合物は、
ｍが２であり、第１のＲ１基が６−メトキシ基であり、第２のＲ１基が７−位に位置していて、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−ホモピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、および３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され、
このとき第２のＲ１基中の、２つの炭素原子に結合しているＣＨ２基が、前記ＣＨ２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有していてもよく；
Ｒ２が水素であり； そして
ｎが０であるか、あるいはｎが１であり、Ｒ３基がベンゾフラン環の５−位に位置していて、フルオロとクロロから選択される；
という場合の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩である。
【００３７】
本発明のさらに他の好ましい化合物は、
ｍが２であり、第１のＲ１基が６−メトキシ基であり、第２のＲ１基が７−位に位置していて、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、および２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシから選択され、
このとき第２のＲ１基中の、２つの炭素原子に結合しているＣＨ２基が、前記ＣＨ２基上にヒドロキシ基を有していてもよく；
Ｒ２は水素であり； そして
ｎは０である；
という場合の式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩である。
【００３８】
本発明の特に好ましい化合物は、例えば、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる酸付加塩である。
【００３９】
式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用できることが知られているどの方法によっても製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに使用される場合には、本発明のさらなる特徴としてもたらされ、下記の代表的な変法（ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｒｉａｎｔｓ）にて示される（特に明記しない限り、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびＲ３は、前記にて定義した意味のいずれかを有する）。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の製造を、下記の代表的な変法および後述の実施例と関連させつつ説明する。これとは別に、必要な出発物質は、記載の方法と類似の方法によって得ることもでき、これらの方法は、当業界の有機化学者には周知のことである。
【００４０】
（ａ）　式ＩＩ
【００４１】
【化６】
2004511480.tif 000003
【００４２】
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｍとＲ１は、必要に応じて官能基が保護されていること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する）のキナゾリンと、式ＩＩＩ
【００４３】
【化７】
2004511480.tif 000004
【００４４】
（式中、Ｒ２、ｎ、およびＲ３は、必要に応じて官能基が保護されていること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する）のアニリンとを反応させ、次いで保護基が存在している場合は、その保護基を従来の方法によって除去する。
【００４５】
本反応は、適切な酸の存在下にて、あるいは適切な塩基の存在下にて簡便に行うことができる。適切な酸は、例えば、塩化水素や臭化水素等の無機酸である。適切な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機アミン塩基； 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物； 水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物； あるいはナトリウムアミドや１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジド水素化ナトリウム等のアルカリ金属アミド； である。
【００４６】
適切な置換可能基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、またはスルホニルオキシ基であり、具体的にはクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。本反応は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくは酢酸エチル等のアルコールまたはエステル； 塩化メチレン、クロロホルム、もしくは四塩化炭素等のハロゲン化溶媒； テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル； トルエン等の芳香族溶媒； あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、もしくはジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン性溶媒； 等の適切な不活性溶媒もしくは希釈剤の存在下にて簡便に行うことができる。本反応は、例えば１０〜２５０℃の範囲の温度で、好ましくは４０〜１２０℃の範囲の温度で簡便に行うことができる。
【００４７】
一般には、プロトン性溶媒（例えばイソプロパノール）の存在下にて、そして好ましくは酸（例えば、ジエチルエーテル中塩化水素ガス）の存在下にて、例えば２５〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは反応溶媒の還流温度もしくはその付近の温度で、式ＩＩのキナゾリンと式ＩＩＩのアニリンとを反応させることができる。
【００４８】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形態で得ることもできるし、あるいはこれとは別に、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは、前記にて定義した意味を有する）の酸との塩の形態で得ることもできる。塩から遊離塩基を得る必要がある場合は、塩を適切な塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機アミン塩基； あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物）で処理することができる。
【００４９】
当該基を保護しようとする場合、保護基は通常、文献に記載の基または当業者に公知の基のいずれからでも必要に応じて選択することができ、従来の方法によって導入することができる。当該保護基を除去しようとする場合、保護基は、文献に記載の簡便な方法または当業者に公知の簡便な方法のいずれによっても必要に応じて除去することができ、このような方法は、分子中における他の位置の基ができるだけ影響を受けずに保護基の除去が果たされるように選定される。
【００５０】
便宜上、保護基の特定の例を下記に示すが、例えば低級アルキルのような“低級（ｌｏｗｅｒ）”とは、その用語が適用されている基が好ましくは１〜４個の炭素原子を有している、ということを示している。言うまでもないことであるが、これらの例で全てが網羅されているわけではない。保護基を除去する方法の特定の例を下記に示すが、この場合もこれらの方法で全てが網羅されているわけではない。当然のことながら、具体的に挙げていない保護基の使用及び脱保護の方法も本発明の範囲内である。
【００５１】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族もしくはアリール脂肪族アルコールの残基であってもよいし、あるいはエステルを形成するシラノールの残基であってもよい（前記のアルコールまたはシラノールは、１〜２０個の炭素原子を含有するのが好ましい）。カルボキシ保護基の例としては、直鎖もしくは枝分かれ鎖の（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルやｔｅｒｔ−ブチル）； 低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、およびイソブトキシメチル）； 低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、およびピバロイルオキシメチル）； 低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルや１−エトキシカルボニルオキシエチル）； アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、およびフタリジル）； トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）； トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）； および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）； などがある。カルボキシル保護基の除去に対して特に適した方法としては、例えば、酸触媒による開裂、塩基触媒による開裂、金属触媒による開裂、または酵素触媒による開裂などがある。
【００５２】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）； 低級アルケニル基（例えばアリル基）； 低級アルカノイル基（例えばアセチル基）； 低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）； 低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）； アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル）； トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）； およびアリール−低級アルキル基（例えばベンジル）； などがある。
【００５３】
アミノ保護基の例としては、ホルミル基； アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルと置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）； ジ−４−アニシルメチル基とフリルメチル基； 低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）； 低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）； アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル）； トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）； アルキリデン基（例えばメチリデン）； およびベンジリデン基と置換ベンジリデン基； などがある。
【００５４】
ヒドロキシ保護基やアミノ保護基を除去するのに適した方法としては、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニル等の基に対しては、酸触媒、塩基触媒、金属触媒、または酵素触媒による加水分解； ベンジル等の基に対しては水素化； および２−ニトロベンジルオキシカルボニル等の基に対しては光分解； などがある。
【００５５】
反応条件や試剤に関する一般的なガイダンスに対しては「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第４版， Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９２」を、そして保護基に関する一般的なガイダンスに対しては「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｔ． Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ」を参照のこと。
【００５６】
式ＩＩのキナゾリン出発物質は、従来の方法によって得ることができる。例えば、式ＩＶ
【００５７】
【化８】
2004511480.tif 000005
【００５８】
（式中、ｍとＲ１は、必要に応じて官能基が保護されていること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する）の３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンとハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物）とを反応させることができ、次いで保護基が存在している場合は、その保護基を従来の方法によって除去する。
【００５９】
このようにして得られる４−クロロキナゾリンは、必要であれば、適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、そして適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下にてペンタフルオロフェノールと反応させることによって４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに転化させることができる。
【００６０】
式ＩＩＩの４−アミノベンゾフラン出発物質は、実施例に記載の従来の方法によって得ることができる。
【００６１】
（ｂ）　少なくとも１つのＲ１基が式
Ｑ１−Ｘ１−
〔式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、またはヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｘ１は酸素原子である〕で示される基であるときの式Ｉの化合物を製造するためには、好ましくは適切な脱水剤の存在下にて、式Ｖ
【００６２】
【化９】
2004511480.tif 000006
【００６３】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびＲ３は、必要に応じて官能基が保護されていること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する）のキナゾリンと適切なアルコールとをカップリングさせ（このとき必要に応じて官能基を保護する）、次いで保護基が存在する場合は、その保護基を従来の方法によって除去する。
【００６４】
適切な脱水剤は、例えば、カルボジイミド試剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）や、アゾ化合物（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）とホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）との混合物等である。本反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン化溶媒）の存在下にて、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度もしくは周囲温度付近の温度で行うのが適切である。
【００６５】
（ｃ）　Ｒ１基が一級第一もしくは第二アミノ基を含有する場合の式Ｉの化合物を製造するためには、Ｒ１基が保護された第一もしくは第二アミノ基を含有する場合の式Ｉの対応する化合物を開裂させる。
【００６６】
アミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アミノ基に関して前記した保護基のいずれかである。このようなアミノ保護基を開裂するための適切な方法も、前記にて説明してある。特に適切な保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基であり、従来の反応条件（例えば、トリフルオロ酢酸の存在下での酸触媒による加水分解）にて開裂することができる。
【００６７】
（ｄ）　Ｒ１基が、（１−６Ｃ）アルコキシ基もしくは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、または（１−６Ｃ）アルキルアミノ基もしくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する場合の式Ｉの化合物を製造するためには、好ましくは前記にて定義した適切な塩基の存在下にて、Ｒ１基が必要に応じてヒドロキシ基または第一もしくは第二アミノ基を含有する場合の式Ｉのキナゾリン誘導体をアルキル化する。
【００６８】
適切なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化に対して、あるいはアミノのアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノへのアルキル化に対して当業界に公知の試剤であって、例えばハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化置換アルキル〔例えば、塩化（１−６Ｃ）アルキル、臭化（１−６Ｃ）アルキル、もしくはヨウ化（１−６Ｃ）アルキル、または塩化置換（１−６Ｃ）アルキル、臭化置換（１−６Ｃ）アルキル、もしくはヨウ化置換（１−６Ｃ）アルキル〕があり、アルキル化は、好ましくは前記にて定義した適切な塩基の存在下において、前記にて定義した適切な不活性溶媒もしくは希釈剤中にて、例えば１０〜１４０℃の範囲の温度で（好ましくは、周囲温度もしくは周囲温度付近の温度で）行う。
【００６９】
簡便には、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する、式Ｉの化合物の生成では、還元アミノ化反応が利用され得る。例えば、Ｒ１がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化合物の生成では、Ｎ−Ｈ基を含有する対応化合物を、好適な還元剤の存在下でホルムアルデヒドと反応し得る。好適な還元剤は、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属であるか、又は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒若しくは希釈液、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤ではテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、及び、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのようなあまり強力でない還元剤では塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン溶媒において実施される。この反応は、例えば１０〜８０℃の範囲の温度、簡便には周囲温度か又はその付近で実施される。
【００７０】
（ｅ）　Ｒ１がアミノ−ヒドロキシ−ジ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシまたは３−［Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ）である場合の式Ｉの化合物を製造するためには、Ｒ１基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する場合の式Ｉの化合物と、ヘテクサイクリル化合物または適切なアミンとを反応させる。
【００７１】
本反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくはキャリヤーの存在下にて、１０〜１５０℃の範囲の温度で（好ましくは、周囲温度もしくは周囲温度付近の温度で）行うのが適切である。
【００７２】
（ｆ）　Ｒ１基がヒドロキシ基を含有している場合の式Ｉの化合物を製造するためには、Ｒ１基が保護されたヒドロキシ基を含有している場合の式Ｉの対応する化合物を開裂する。
【００７３】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、前記にて開示した保護基のいずれかである。このようなヒドロキシ保護基を開裂するための適切な方法も、前記にて開示してある。具体的には、適切な保護基は、アセチル基等の低級アルカノイル基であり、このような低級アルカノイル基は、従来の反応条件下（例えば、アンモニアの存在下での塩基触媒条件下）にて開裂することができる。
【００７４】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬用として許容しうる塩（例えば酸付加）が必要とされるときは、従来の方法を使用して、前記キナゾリン誘導体と適切な酸とを反応させることによって得ることができる。
【００７５】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤として、ｃ−Ｓｒｃでトランスフェクトされた線維芽細胞の増殖の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 阻害剤として、Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞の遊走の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 阻害剤として、及び、Ａ５４９組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖の ｉｎ ｖｉｖｏ 阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために使用され得る。
【００７６】
（ａ）　インビトロの酵素アッセイ
酵素ｃ−Ｓｒｃキナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化反応を試験化合物が阻害する能力を、従来のＥｌｉｓａアッセイを使用して評価した。
【００７７】
基質溶液〔０．２ｍｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に２０μｇ／ｍｌ溶液のポリアミノ酸ポリ（Ｇｌｕ， Ｔｙｒ）４：１（シグマ・カタログ番号Ｐ０２７５）を溶解して得た溶液１００μｌ〕を多数のＮｕｎｃ９６−ウェル・イムノプレート（カタログ番号４３９４５４）の各ウェルに加え、プレートを密閉し、４℃で１６時間保存した。過剰の基質溶液を廃棄し、基質で被覆されたそれぞれのアッセイウェルに、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ； ＰＢＳ中５％溶液１５０μｌ）のアリコートを移し、周囲温度で１時間インキュベートして、非特異的な結合を阻止した。次いでアッセイプレートウェルを、０．０５％ｖ／ｖのツイーン２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で、そしてｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭ， ３００μｌ／ウェル）で洗浄してから吸い取り乾燥した。
【００７８】
各試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、蒸留水で希釈して一連の希釈液（１００μＭ〜０．００１μＭ）を得た。洗浄されたアッセイプレート中のウェルに、試験化合物の各希釈液の一部（２５μｌ）を移した。“トータル”の対照標準ウェルは、化合物の代わりに希釈したＤＭＳＯを含有した。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ； ４０μＭ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（８０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、“ブランク”対照標準ウェル（ＡＴＰを含有していない塩化マグネシウム水溶液を含有）以外の全ての試験ウェルに加えた。
【００７９】
活性ヒトｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞中で発現される組み換え酵素； アップステートバイオテクノロジー社から入手、プロダクト１４−１１７）を、使用する直前に、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、２ｍＭのジチオスレイトール、および０．０２％のＢＳＡを含んだ酵素希釈剤で１：１０，０００の倍率で希釈した。反応を開始させるために、新たに希釈した酵素のアリコート（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを周囲温度で２０分インキュベートした。各ウェル中の上澄み液を廃棄し、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（アップステートバイオテクノロジー社、プロダクト０５−３２１； １００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖのＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：６０００の倍率で希釈し、各ウェルに加えた。プレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を廃棄し、各ウェルをＰＢＳＴ（×４）で洗浄した。ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合させたヒツジ抗マウスＩｇ抗体（アマーシャム社カタログ番号ＮＸＡ９３１； １００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖのＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５００の倍率で希釈し、各ウェルに加えた。プレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を廃棄し、ウェルをＰＢＳＴ（×４）で洗浄した。
【００８０】
ＰＣＳＢカプセル（シグマ社カタログ番号Ｐ４９２２）を蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解して、０．０３％の過ホウ酸ナトリウムを含有するｐＨ５のリン酸塩−クエン酸塩緩衝液（５０ｍＭ）を得た。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を５０ｍｇ錠剤の２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ； ベーリンガー社カタログ番号１２０４５２１）と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。“トータル”対照標準ウェルの光学濃度値（プレート読み取り用分光光度計を使用して４０５ｎｍにて測定）が約１．０になるまで、プレートを周囲温度で２０〜６０分インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰなし）と“トータル”（化合物なし）の対照標準値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【００８１】
（ｂ）　インビトロのｃ−ＳｒｃトランスフェクトＮＩＨ３Ｔ３（ｃ−Ｓｒｃ３Ｔ３）線維芽細胞増殖アッセイ
本アッセイでは、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化変異体（Ｙ５３０Ｆ）で安定的にトランスフェクした国立保健研究所（ＮＩＨ）のマウス３Ｔ３線維芽細胞の増殖を試験化合物が阻害する能力を決定した。
【００８２】
“Ｓｈａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９８７， ４９， ６５−７３”に記載の方法と類似の方法を使用して、ＮＩＨ３Ｔ３細胞をヒトｃ−Ｓｒｃの活性化変異体（Ｙ５３０Ｆ）で感染させた。このようにして得られたｃ−Ｓｒｃ３Ｔ３細胞を、典型的にはウェル１つ当たり１．５×１０４細胞にて、組織培養処理された透明な９６−ウェルアッセイプレート（コスター社）中にまいた〔これらのアッセイプレートはそれぞれ、ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ； シグマ社）＋０．５％のウシ胎子血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのグルタミン、１００ユニット／ｍｌのペニシリン、および０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを０．９％塩化ナトリウム水溶液中に含んだアッセイ培地を含有する〕。これらのプレートを、加湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）したインキュベーター中にて３７℃で一晩インキュベートした。
【００８３】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭの原液を作製した。この原液のアリコートを上記のＤＭＥＭ培地で希釈し、適当なウェルに加えた。一連の希釈を行って、ある範囲の試験濃度を得た。試験化合物が加えられていない対照標準ウェルを各プレートに含めた。これらのプレートを、加湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）したインキュベーター中にて３７℃で一晩インキュベートした。
【００８４】
ＢｒｄＵ標識用試剤（ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号６４７２２９）を、０．５％のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中に１：１００の倍率で希釈し、アリコート（２０μｌ）を各ウェルに加えて１０μＭの最終濃度とした。これらのプレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液（ＦｉｘＤｅｎａｔ液、ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号６４７２２９； ５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを周囲温度にて４５分間プレートシェーカー上に置いた。上澄み液をデカントし、ウェルをＰＢＳ（ウェル１つ当たり２００μｌ）で洗浄した。抗ＢｒｄＵペルオキシダーゼ溶液（ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号６４７２２９）を、１％のＢＳＡと０．０２５％の乾燥スキムミルク〔マーベル（Ｍａｒｖｅｌ）（登録商標）、プレミア・ビバレッジズ（Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ）、スタッフォード（Ｓｔａｆｆｏｒｄ）、ＧＢ〕を含有するＰＢＳ中に１：１００の倍率で希釈し、得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。プレートを周囲温度にて９０分間プレートシェーカー上に置いた。ウェルをＰＢＳ（×５）で洗浄して、結合していない抗体複合体を確実に除去した。プレートをふき取って乾燥し、テトラメチルベンジジン基質溶液（ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号６４７２２９； １００μｌ）を各ウェルに加えた。プレートをプレートシェーカー上で穏やかに揺り動かすと、１０〜２０分後に発色した。ウェルの吸光度を６９０ｎｍにて測定した。各試験化合物のある濃度範囲における細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗増殖性ＩＣ５０値を求めた。
【００８５】
（ｃ）　インビトロの微小液滴マイグレーション・アッセイ
本アッセイでは、試験化合物が付着性哺乳類細胞株（例えば、ヒト腫瘍細胞株Ａ５４９）のマイグレーションを阻害する能力を決定する。
【００８６】
１０％のＦＣＳ、１％のＬ−グルタミン、および０．３％のアガロース（ディフコ社、カタログ番号０１４２−０１）を含有するＲＰＭＩ培地（シグマ社）を水浴中にて３７℃に加温した。原液２％寒天水溶液をオートクレーブ処理し、４２℃で保存した。寒天溶液のアリコート（１．５ｍｌ）を、使用する直前にＲＰＭＩ培地（１０ｍｌ）に加えた。Ａ５４９細胞（受入番号ＡＴＣＣ ＣＣＬ１８５）を２×１０７細胞／ｍｌの濃度にて培地中に懸濁し、３７℃の温度で保持した。
【００８７】
９６ウェル平底で組織培養処理していない多数のマイクロタイタープレート（ビビー・ステリリン社、カタログ番号６４２０００）の各ウェルの中心に、細胞／アガロース混合物の液滴（２μｌ）をピペットで移した。プレートを氷の上に短時間置いて、アガロースを含有している液滴のゲル化を速めた。４℃に冷却しておいた培地のアリコート（９０μｌ）を、微小液滴を乱さないよう注意しながら各ウェルに移した。試験化合物は、上記のように、ＲＰＭＩ培地を使用して１０ｍＭ原液／ＤＭＳＯから希釈した。希釈した試験化合物のアリコート（１０μｌ）を、この場合も微小液滴を乱さないよう注意しながらウェルに移した。プレートを、加湿した（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中にて約４８時間インキュベートした。
【００８８】
マイグレーションを視覚的に評価し、寒天液滴の縁に対するマイグレーションの距離を測定した。マイグレーション測定値の平均を試験化合物の濃度に対してプロットすることによって移動阻害（ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）ＩＣ５０を求めた。
【００８９】
（ｄ）　インビボのＡ５４９異種移植片増殖アッセイ
この試験では、胸腺欠損ヌードマウス（オールダリー・パーク ｎｕ／ｎｕ種族）における腫瘍として増殖するＡ５４９ヒト癌腫の増殖を化合物が阻害する能力を測定する。マトリゲル（ベクトン・ディッキンソン社、カタログ番号４０２３４）中に全部で約５×１０６のＡ５４９細胞を各試験マウスの左わき腹に皮下注射し、生じた腫瘍を約１４日間増殖させた。キャリパーを使用して腫瘍の大きさを毎週２回測定し、理論体積を算出した。ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照標準グループと処置グループが得られるよう動物を選定した。試験化合物を１％ポリソルベートビヒクル中ボールミル粉砕懸濁液として調製し、約２８日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍の増殖に及ぼす影響を調べた。
【００９０】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように構造上の変化に従って変わるけれども、式Ｉの化合物がもつ活性は一般に、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の１つ以上において下記の濃度または用量にて示すことができる：
試験（ａ）：　例えば０．００１〜１０μＭの範囲におけるＩＣ５０；
試験（ｂ）：　例えば０．０１〜２０μＭの範囲におけるＩＣ５０；
試験（ｃ）：　例えば０．１〜２５μＭの範囲における活性；
試験（ｄ）：　例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における活性。
【００９１】
試験（ｄ）においては、本発明の試験化合物の有効用量で、生理学的に許容しえないような毒性は認められなかった。従って、前記にて定義した式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩を、前記にて定義した用量範囲で投与した場合に、不都合な毒物学的影響は全く考えられない。
【００９２】
本発明の他の態様によれば、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を、医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に含む医薬用組成物が提供される。
【００９３】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態（例えば錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質のカプセル、水性もしくは油性の懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシルとして）であっても、局所使用に適した形態（例えばクリーム、軟膏、ゲル、水性もしくは油性の溶液または懸濁液として）であっても、吸入法による投与に適した形態（例えば、微粉末または液体エーロゾルとして）であっても、吹送法による投与に適した形態（例えば微粉末として）であっても、あるいは非経口投与に適した形態（例えば、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋内投与のための、水性または油性の無菌溶液として、あるいは直腸投与のための座剤として）であってもよい。
【００９４】
本発明の組成物は、当業界によく知られている従来の医薬用賦形剤を使用して、従来の方法によって得ることができる。従って、経口使用が意図されている組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および／または保存剤を含有してよい。
【００９５】
単一剤形を得るために１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置を受ける患者の状況および投与経路の種類に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は一般に、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（さらに適切には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を適切且つ好都合な量の賦形剤と配合した状態で含有し、このとき前記賦形剤は、組成物総重量の約５重量％から約９８重量％まで変わってよい。
【００９６】
式Ｉの化合物を治療もしくは予防の目的で使用する場合の用量は、当然のことながら、よく知られている医学の原則に従って、疾病の特質や程度、動物もしくは患者の年齢や性別、および投与経路に応じて変わる。
【００９７】
治療もしくは予防の目的で式Ｉの化合物を使用する場合、一般には、例えば体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の日用量が受け取られるように投与する（必要であれば分割用量にて投与する）。一般に、非経口経路が利用される場合は、より少ない用量が投与される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば体重１ｋｇ当たり通常０．１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量が使用される。同様に、吸入法による投与の場合、例えば体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が使用される。しかしながら好ましいのは経口投与であり、錠剤形態での経口投与が特に好ましい。単位剤形は通常、本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含有する。
【００９８】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒトまたは動物の体を療法によって処置するのに使用するための、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩が提供される。
【００９９】
前述したように、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割は、局在化した腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤、および転移性腫瘍の増殖という段階を通して進行していくのに必ず必要とされる細胞の運動性を制御することにある、ということが知られている。本発明のキナゾリン誘導体は強力な抗腫瘍活性を有しており、こうした活性は、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動活性を引き出すシグナル伝達工程に関与する非受容体型チロシン特異的な蛋白質キナーゼ（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼ）の１種以上を阻害することによって得られる（と考えられる）、ということを本発明者らは見出した。
【０１００】
従って本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍薬として、特に、哺乳類癌細胞の細胞運動、播種、および浸潤に対する選択的阻害薬（これにより転移性腫瘍の増殖が防げる）として有用である。本発明のキナゾリン誘導体は特に、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／処置における抗浸潤薬として有用である。本発明の化合物は特に、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動活性を引き出すシグナル伝達工程に関与している多くの非受容体チロシンキナーゼ（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼ）の１種以上が阻害されることに対して感受性がある腫瘍を予防または処置するのに有用であると考えられる。本発明の化合物はさらに、ｃ−Ｓｒｃ酵素単独で、またはある程度はｃ−Ｓｒｃ酵素の阻害によって媒介される腫瘍の予防と処置に対して有用であると考えられる。すなわち本発明の化合物は、このような処置を必要とする温血動物においてｃ−Ｓｒｃ酵素阻害効果を生じさせるのに使用することができる。具体的には、本発明の化合物は、充実性腫瘍疾患を予防もしくは処置するのに有用であると考えられる。
【０１０１】
従って、本発明のこの態様によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗浸潤薬として使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１０２】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置を必要とする温血動物（例えばヒト）に、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含む、前記温血動物において充実性腫瘍疾患を封じ込めおよび／または処置することによって抗浸潤効果を生成させる方法が提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる態様によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍疾患を予防もしくは処置するのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１０４】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置を必要とする温血動物（例えばヒト）に、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を有効量にて投与することを含む、前記温血動物における充実性腫瘍疾患を封じ込めおよび／または処置するための方法が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる態様によれば、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動活性をもたらすシグナル伝達工程に関与する非受容体チロシンキナーゼ（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼ）の阻害に対して感受性のある腫瘍を予防もしくは処置するのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１０６】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動活性をもたらすシグナル伝達工程に関与する非受容体チロシンキナーゼ（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼ）の阻害に対して感受性のある腫瘍を予防もしくは処置するための方法が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる態様によれば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害効果を得るのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１０８】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体もしくは前記誘導体の医薬用として許容しうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害効果を得るための方法が提供される。
【０１０９】
前記の抗浸潤処置は、単独療法として施してもよいし、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほかに、従来の手術、放射線療法、または化学療法を組み込んでもよい。このような化学療法は、下記カテゴリーの抗腫瘍薬の１種以上を含んでもよい：
（ｉ）　他の抗浸潤薬（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能をもつ阻害薬）；
（ｉｉ）　内科腫瘍学において使用されるような抗増殖性薬物／抗癌薬およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化薬（例えば、シスプラチン、カーボプラチン、シクロフォスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）； 代謝拮抗薬〔例えば、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンとテガフル等の抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、サイトシン・アラビノシド、およびヒドロキシウレア、あるいは例えばヨーロッパ特許出願第５６２７３４号に開示の好ましい代謝拮抗薬の１つ（例えば（２Ｓ）−２−［ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−［２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド］−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸〕； 抗腫瘍抗生物質（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン等のビンカアルカロイド、ならびにタキソールやタキソテレ等のタキソイド）； およびトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドやテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）；
（ｉｉｉ）　抗エストロゲン剤等の抗悪性腫瘍薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、ロイプロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエクセメスタン）、および５α−レダクターゼの阻害薬（例えばフィナステリド）；
（ｉｖ）　増殖因子機能の阻害薬； このような阻害薬としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬などがある； 例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害薬（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬であるＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬； ならびに
（ｖ）　血管内皮細胞増殖因子を阻害する薬剤（例えば、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物）、および他のメカニズムによって作用する薬剤（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、およびアンギオスタチン）等の抗血管形成薬。
【０１１０】
このような併用治療は、個々の治療成分の同時、連続、または別個の投与によって達成することができる。このような組み合わせ物は、本発明の化合物を前記した用量範囲内で、そして他の医薬用活性剤をその認可用量範囲内で使用する。
【０１１１】
本発明のこの態様によれば、前記にて定義した式Ｉのキナゾリン誘導体と、癌の共同治療に関して前記した追加の抗腫瘍薬とを含む医薬品が提供される。
【０１１２】
式Ｉの化合物は主として、温血動物（ヒトを含む）に使用するための治療薬として有用であるが、ｃ−Ｓｒｃの作用を阻害することが要求される場合にも有用である。従って式Ｉの化合物は、新たな生物学的試験の開発に使用するための、そして新規薬物の研究において使用するための薬理学的標準として有用である。
【０１１３】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、一般には：
（ｉ）　特に明記しない限り、操作は、不活性ガス（例えばアルゴン）の雰囲気下にて周囲温度（すなわち、１７〜２５℃の範囲の温度）で行った；
（ｉｉ）　蒸発は、減圧でのロータリー・エバポレーションによって行い、最終処理は、残留固体を濾過によって除去した後に行った；
（ｉｉｉ）　カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、ドイツ、ダルムシュタットのＥ． Ｍｅｒｃｋ社から入手したメルク・キーゼルゲル・シリカ（Ａｒｔ．９３８５）またはメルク・リヒロプレプ（Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカにより行い、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカにより（例えば、ダイナマックスＣ−１８ ６０Å分取逆相カラムにより）行った；
（ｉｖ）　収率（記載されている場合）は、必ずしも得られる最大値ではない；
（ｖ）　一般には、式Ｉの最終化合物は満足できる微量分析値を有しており、それらの構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法および／または質量スペクトル法によって確認した； 高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルのデータは、プラットフォーム分光計を使用して取得し、必要に応じて、陽性イオンデータまたは陰性イオンデータを採集した； ＮＭＲの化学シフト値はデルタスケールにて測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁界強度にて作動するジェオール（Ｊｅｏｌ） ＪＮＭ ＥＸ４００分光計、３００ＭＨｚの磁界強度にて作動するバリアン・ジェミニ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁界強度にて作動するブルカーＡＭ３００分光計を使用して測定した］； 次のような略語が使用されている： ｓ， 一重項； ｄ， 二重項； ｔ， 三重項； ｑ， 四重項； ｍ， 多重項； ｂ， ブロード；
（ｖｉ）　一般には、中間体は、完全には特性決定されておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー分析、ＨＰＬＣ分析、赤外線（ＩＲ）分析、および／またはＮＭＲによって評価した；
（ｖｉｉ）　融点は補正されておらず、メトラーＳＰ６２自動融点測定器または油浴装置を使用して測定した； 式Ｉの最終化合物に対する融点は、従来の有機溶媒（例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテル、またはヘキサンを単独あるいは混合物として）から再結晶した後に測定した；
（ｖｉｉｉ）　下記の略語が使用されている：
ＤＭＦ　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
【０１１４】
実施例１
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（０．１ｇ）、４−アミノベンゾフラン（０．０５７ｇ）、イソプロパノール（４ｍｌ）、および塩化水素をイソプロパノール中に溶解して得た溶液（６Ｍ， ０．０６ｍｌ）の混合物を撹拌し、８５℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルとイソプロパノールの１：１混合物で、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして、タイトル化合物（０．１４ｇ）が二塩酸塩として得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１１５】
【化１０】
2004511480.tif 000007
【０１１６】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４４８
出発物質として使用した４−アミノベンゾフランは下記のように製造した：
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ）と炭酸カリウム（２２ｇ）とアセトン（２００ｍｌ）の混合物に、臭化アリル（１２．５ｍｌ）とヨウ化ナトリウム（１ｇ）を順次加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発除去した。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発除去し、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）と酢酸エチルとの、徐々に極性を増大させた混合物を溶離液として使用して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより３−アリルオキシ安息香酸メチルが油状物（２１．８ｇ）として得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１１７】
【化１１】
2004511480.tif 000008
【０１１８】
このようにして得られた３−アリルオキシ安息香酸メチルを２００℃で０．７時間加熱し、次いで２３０℃で１時間加熱した。反応生成物（２−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルと４−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルとの混合物を含む）を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと１Ｎ水酸化カリウム水溶液とに分配した。水相を３０分放置すると、４−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルが４−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸に加水分解された。６Ｎ塩酸を加えることによって水相をｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。これにより２−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０．７ｇ）が油状物として得られた。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ １９２。
【０１１９】
“Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ３１０２−３１０３”の方法と類似の方法を使用して、２−アリル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸メチルとベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを経て、３工程にてベンゾフラン−４−カルボン酸に転化させた。
【０１２０】
ベンゾフラン−４−カルボン酸（０．５ｇ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１８時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンを溶離液として使用して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによりベンゾフラン−４−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ）が油状物として得られた。質量スペクトル： Ｍ＋Ｎａ＋ ２５６。
【０１２１】
ベンゾフラン−４−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ）と塩化メチレン（２０ｍｌ）との溶液を０℃に冷却しておき、これにトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を周囲温度に自然加温し、撹拌を１．５時間続けた。混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンと石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）との４：１混合物を溶離液として使用して、残留油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより４−アミノベンゾフラン（０．３５ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１２２】
【化１２】
2004511480.tif 000009
【０１２３】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ １３３。
出発物質として使用した４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンは下記のように製造した：
４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルは下記のように製造した：
３−ブロモプロパノール（２０ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２９ｍｌ）、炭酸カリウム（８３ｇ）、およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、２０時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物をジエチルエーテル中ですりつぶした。混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を、約０．２ｍｍＨｇの圧力および約６０〜７０℃の温度で蒸留することにより精製して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１２４】
【化１３】
2004511480.tif 000010
【０１２５】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（２．４ｇ）とトリエチルアミン（４．６ｍｌ）と塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合物に、撹拌しながら塩化４−トルエンスルホニル（３．２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。本溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と水で順次洗浄し、相分離用ペーパー（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｐａｐｅｒ）を通して濾過した。有機濾液から溶媒を蒸発除去して、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを油状物として得た。油状物は放置後に結晶化した（３．７ｇ）。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３１３。
【０１２６】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩は下記のように製造した：
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７， ２０， １４６−１４９； １０ｇ）と塩化（３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウム（ゴールド試薬， ７．４ｇ）とジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、２４時間加熱還流した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ）と酢酸（１．６５ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物に水を加えた。得られた固体を濾過によって採集し、水で洗浄し、乾燥した。本物質を酢酸から再結晶して７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ）を得た。
【０１２７】
上記の反応を繰り返した後、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．３ｇ）と塩化チオニル（４４０ｍｌ）とＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧にて蒸発除去し、残留物をトルエンと３回共沸蒸留して７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０１２８】
このようにして得た７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン、炭酸カリウム（５０ｇ）、４−クロロ−２−フルオロフェノール（８．８ｍｌ）、およびＤＭＦ（５００ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で５時間加熱した。混合物を周囲温度に自然冷却し、水（２リットル）中に注ぎ込み、周囲温度で数分撹拌した。生成した固体を単離し、水で洗浄した。固体を塩化メチレン中に溶解し、溶液を濾過して脱色用活性炭で処理した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発除去して固体を得た。この固体をジエチルエーテル中ですりつぶした。これにより７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３．２ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１２９】
【化１４】
2004511480.tif 000011
【０１３０】
このようにして得た物質とトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）との混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を自然冷却し、トルエンを加え、混合物から溶媒を蒸発除去した。残留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、次いでアセトン中ですりつぶした。得られた沈殿物を単離し、乾燥して４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン・トリフルオロ酢酸塩（２１．８ｇ）を得た。本物質をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１３１】
次いで、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩（３．２ｇ）、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３．０ｇ）、炭酸カリウム（６．１ｇ）、およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（７００ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（５回）。抽出物を合わせて、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、およびブラインで順次洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールと高濃度の水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の１００：８：１混合物を溶離液として使用して、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして得た物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。これにより４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．６４ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１３２】
【化１５】
2004511480.tif 000012
【０１３３】
上記の反応を繰り返した後、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（２．６ｇ）と２Ｎ塩酸水溶液（４５ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体の重炭酸ナトリウムを加えることによって塩基性にした。混合物から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールと高濃度の水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の５０：８：１混合物を溶離液として使用して、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．８ｇ）が得られた。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３３３
上記の反応を繰り返した後、６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１５ｇ）と塩化チオニル（２５ｍｌ）とＤＭＦ（０．１８ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧にて蒸発除去し、残留物をトルエンで２回共沸蒸留した。残留物を水中に混合し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって塩基性にし、塩化メチレンで抽出した（４回）。抽出物を合わせて水とブラインで順次洗浄し、相分離用ペーパーを通して濾過した。濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールと高濃度の水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の１００：８：１混合物を溶離液として使用して、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして得られた固体をアセトン中ですりつぶし、濾過し、乾燥して４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．２ｇ）を得た。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３５１
【０１３４】
実施例２
実施例１に記載の方法と類似の方法を使用して、適切な４−クロロキナゾリンと適切な４−アミノベンゾフランとを反応させて表Ｉに記載の化合物を得た。特に明記しない限り、表Ｉに記載の各化合物は二塩酸塩として得た。
【０１３５】
【表１】
2004511480.tif 000013
【０１３６】
注記
［１］　本生成物は下記のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０１３７】
【化１６】
2004511480.tif 000014
【０１３８】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４１９
出発物質として使用した４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンは下記のように製造した：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（８．４ｇ）、塩化３−（ピロリジン−１−イル）プロピル（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５５， ７７， ２２７２； １４．７５ｇ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６６ｇ）、およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度に自然冷却し、濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をエタノール（７５ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発にて濃縮し、濃塩酸を加えることによって酸性にした。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、ダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）（三菱化学の商標）ＨＰ２０ＳＳレジンカラムを使用して、水で溶離し、次いで希塩酸（ｐＨ２．２）中メタノール（０〜２５％）の勾配にて溶離することでカラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノールを蒸発除去し、水性残留物を凍結乾燥して３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（１２．２ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１３９】
【化１７】
2004511480.tif 000015
【０１４０】
このようにして得た物質をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）中に溶解し、本溶液を０℃に冷却した。発煙硝酸（２．４ｍｌ）を徐々に加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物に氷と水との混合物を加えた。混合物から溶媒を蒸発除去した。固体残留物を希塩酸（ｐＨ２．２）中に溶解し、水中メタノール（０〜５０％）の勾配にて溶離するダイアイオンＨＰ２０ＳＳレジンカラムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発でフラクションを濃縮することにより沈殿物を得、これに採集し、五酸化リン上で減圧乾燥した。これにより５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（１２．１ｇ， ９０％）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１４１】
【化１８】
2004511480.tif 000016
【０１４２】
このようにして得た物質の一部（９．６３ｇ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）、およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）の混合物を４５℃で１．５時間加熱した。トルエン（×２）を加えて蒸発させることで、過剰の塩化チオニルを完全に除去した。得られた固体を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）と塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物中に懸濁し、これにアンモニアを３０分吹き込んだ。本混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発除去し、残留物を水中に溶解し、水中メタノール（０〜５０％）の勾配にて溶離するダイアイオンＨＰ２０ＳＳレジンカラムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションから溶媒を蒸発除去した。残留物をできるだけ少量のメタノール中に溶解し、本溶液をジエチルエーテルで希釈した。生成した沈殿物を濾過によって採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（７．２３ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１４３】
【化１９】
2004511480.tif 000017
【０１４４】
このようにして得た物質の一部（１．５ｇ）、濃塩酸（５ｍｌ）、およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を５０℃に加温して溶液とした。鉄粉（１．３ｇ）を少量ずつ加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に自然冷却した。珪藻土を介して濾過することによって不溶性物質を除去し、濾液から溶媒を蒸発除去した。ダイアイオンＨＰ２０ＳＳレジンカラムを使用し、水で、次いで希塩酸（ｐＨ２）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発により濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって採集し、五酸化リン上で減圧にて乾燥した。これにより２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（１．４４ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１４５】
【化２０】
2004511480.tif 000018
【０１４６】
上記の反応を繰り返した後、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩（５．９２ｇ）、ゴールド試薬（３．５ｇ）、およびジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。酢酸（０．７ｍｌ）と酢酸ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、反応混合物をさらに５時間加熱還流した。混合物を周囲温度に自然冷却し、溶媒を蒸発除去した。残留物を水中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、水中メタノール（０〜５０％の勾配）で溶離するダイアイオンＨＰ２０ＳＳレジンカラムにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発によって濃縮し、次いで凍結乾燥して６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．５５ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１４７】
【化２１】
2004511480.tif 000019
【０１４８】
このようにして得た物質の一部（１．７ｇ）、塩化チオニル（２５ｍｌ）、およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを、蒸発によって、そしてトルエンとの共沸蒸留（×２）によって除去した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１．９４ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１４９】
【化２２】
2004511480.tif 000020
【０１５０】
［２］　本生成物は下記のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０１５１】
【化２３】
2004511480.tif 000021
【０１５２】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８３
出発物質として使用した４−クロロ−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ）とトリブチルホスフィン（１１．１ｍｌ）と塩化メチレン（１５０ｍｌ）の混合物に、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロパン−１−オール（４．２ｇ）と１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１．７ｇ）を順次加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物を、塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして得られた物質を酢酸エチル中ですりつぶし、乾燥して４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（５．４ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１５３】
【化２４】
2004511480.tif 000022
【０１５４】
このようにして得た物質の一部（３．５ｇ）と２Ｎ塩酸（５６ｍｌ）との混合物を撹拌し、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体重炭酸ナトリウムで処理して濃厚ペーストを得た。このペーストを水で希釈して濾過した。得られた固体をフラスコに移し、トルエンで２回共沸蒸留して乾燥固体を得た。この固体を、塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ）が白色固体として得られた。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３６８。
【０１５５】
上記の反応を繰り返した後、７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ）と塩化チオニル（４５ｍｌ）とＤＭＦ（０．１ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還流した。混合物をトルエンで希釈し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を水中に混合し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にした（ｐＨ８）。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水とブラインで順次洗浄した。有機溶液を相分離用ペーパーを通して濾過し、溶媒を蒸発除去してオレンジ色の固体を得た。この固体を、塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をジエチルエーテル中ですりつぶし、乾燥して４−クロロ−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（２．２７ｇ）を得た。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３８６。
【０１５６】
中間体として使用した３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロパン−１−オールは下記のように製造した：
３−アミノプロパン−１−オール（０．６５ｍｌ）とジビニルスルホン（１ｇ）の混合物を１１０℃で４５分加熱した。混合物を周囲温度に自然冷却し、塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロパン−１−オール（０．８ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１５７】
【化２５】
2004511480.tif 000023
【０１５８】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ １９４
［３］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０１５９】
【化２６】
2004511480.tif 000024
【０１６０】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４３５。
出発物質として使用した４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは下記のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５ｇ）と塩化チオニル（４４０ｍｌ）とＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧にて蒸発除去し、残留物をトルエンで３回共沸蒸留した。残留物をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２５０ｍｌ）中に溶解して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を得た。
【０１６１】
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２１０ｍｌ）中にフェノール（２９．０５ｇ）を溶解し、冷却しながら水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液； １１．０２５ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた粘稠懸濁液をＮ−ピロリジン−２−オン（１８０ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの上記溶液を加え、得られた懸濁液を撹拌し、１００℃で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に自然冷却し、激しく撹拌しながら水（１．５リットル）中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた物質を塩化メチレン中に溶解し、溶液をブラインで洗浄し、相分離用ペーパーを通して濾過した。溶液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物をジエチルエーテル中ですりつぶした。これにより７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（８７．８ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１６２】
【化２７】
2004511480.tif 000025
【０１６３】
このようにして得た物質の一部（３６．９５ｇ）とトリフルオロ酢酸（４２０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を自然冷却し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物に水を加えて機械的に撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって塩基性にし、一晩撹拌した。水をデカントし、残留固体をアセトン中に懸濁した。撹拌した後、白色固体を濾過によって採集し、アセトンで洗浄し、乾燥して７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１６４】
【化２８】
2004511480.tif 000026
【０１６５】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ）、塩化３−モルホリノプロピル（１８．４８ｇ）、炭酸カリウム（３９．１ｇ）、およびＤＭＦ（７５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、９０℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度に自然冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル中ですりつぶした。これにより６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１６６】
【化２９】
2004511480.tif 000027
【０１６７】
このようにして得た物質と６Ｎ塩酸（８００ｍｌ）との混合物を撹拌し、１．５時間加熱還流した。反応混合物をデカントし、２５０ｍｌの体積に濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって混合物をｐＨ９の塩基性にし、塩化メチレン（４×４００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて、相分離用ペーパーを通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。得られた固体を酢酸エチル中ですりつぶして６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ）を得た。ＮＭＴスペクトル：
【０１６８】
【化３０】
2004511480.tif 000028
【０１６９】
このようにして得た物質、塩化チオニル（２１０ｍｌ）、およびＤＭＦ（１．８ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧にて蒸発除去し、残留物をトルエンで３回共沸蒸留した。残留物を水中に混合し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによってｐＨ８の塩基性にした。得られた水性層を塩化メチレン（４×４００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発除去した。得られた固体を酢酸エチル中ですりつぶして、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７．３９ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１７０】
【化３１】
2004511480.tif 000029
【０１７１】
試剤として使用した塩化３−モルホリノプロピルは下記のようにして得た：
モルホリン（５２．２ｍｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０ｍｌ）、およびトルエン（１８０ｍｌ）の混合物を７０℃で３時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液から溶媒を減圧にて蒸発除去した。得られた油状物を、堆積したさらなる固体からデカントし、真空蒸留によって精製して塩化３−モルホリノプロピル（３７．９１ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１７２】
【化３２】
2004511480.tif 000030
【０１７３】
［４］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０１７４】
【化３３】
2004511480.tif 000031
【０１７５】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４１９
出発物質として使用した４−クロロ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３０ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液を氷浴にて０〜５℃に冷却しておき、この溶液に撹拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．７ｇ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。これによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（４８ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１７６】
【化３４】
2004511480.tif 000032
【０１７７】
このようにして得た物質のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液； １３３ｍｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を順次加え、混合物を１５分撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。これよりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３６．３ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１７８】
【化３５】
2004511480.tif 000033
【０１７９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５２．５ｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１５分撹拌した。混合物を氷浴にて５℃に冷却し、塩化４−トルエンスルホニル（６２．８ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を、反応温度を約０℃に保持しつつ２時間で滴下した。混合物を周囲温度に自然加温し、１時間撹拌した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃， １リットル）を加え、沈殿物を濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発除去して得られた固体残量物をジエチルエーテル中に溶解した。有機溶液を、０．５Ｎ塩酸水溶液、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。これによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（７６．７ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１８０】
【化３６】
2004511480.tif 000034
【０１８１】
このようにして得た物質の一部（４０ｇ）を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１９．６ｇ）と炭酸カリウム（２８ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に懸濁して得た懸濁液に加え、得られた混合物を撹拌し、９５℃で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物と水とに分配した。有機層を水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた油状物を石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）から結晶化させ、懸濁液を５℃で一晩保存した。固体を濾過によって採集し、石油エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。これにより４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（３５ｇ）（ｍ．ｐ．８１−８３℃）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１８２】
【化３７】
2004511480.tif 000035
【０１８３】
このようにして得た物質をギ酸（３５ｍｌ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（１２Ｍ， 水中３７％， ３５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、９５℃で３時間加熱した。混合物から溶媒を蒸発除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル３Ｍ溶液； ４０ｍｌ）を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体が形成されるまで混合物をすりつぶした。固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で一晩減圧乾燥した。これにより３−メトキシ−４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１８４】
【化３８】
2004511480.tif 000036
【０１８５】
このようにして得た物質を塩化メチレン（７５ｍｌ）中に溶解し、溶液を氷浴にて０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３７．５ｍｌ）を加え、次いで発煙硝酸（２４Ｍ； ７．４２ｍｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を１５分で滴下した。得られた溶液を周囲温度に自然加温し、２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発除去した。残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解し、氷浴にて溶液を０〜５℃に冷却した。ジエチルエーテルを加え、生成した沈殿物を採集し、５０℃にて減圧乾燥した。この固体を塩化メチレン（５００ｍｌ）中に溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液； ３０ｍｌ）を加え、次いでジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。得られた固体を採集し、５０℃にて減圧乾燥した。これにより５−メトキシ−４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（２８．４ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１８６】
【化３９】
2004511480.tif 000037
【０１８７】
このようにして得た物質の一部（３．８９ｇ）、活性炭担持１０％白金（５０％湿潤， ０．３８９ｇ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を、水素の取り込みがなくなるまで、１．８気圧の水素の雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を水（３０ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによってｐＨ１０の塩基性にした。本混合物を、酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物で希釈し、有機層を分離した。酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物で水性層をさらに抽出し、有機抽出物を合わせて水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）とジエチルエーテルとの混合物中で残留物をすりつぶした。得られた固体を単離し、石油エーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥した。これにより２−アミノ−５−メトキシ−４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８ｇ； ｍ．ｐ．１１１−１１２℃）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１８８】
【化４０】
2004511480.tif 000038
【０１８９】
２−アミノ−５−メトキシ−４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（１６．１ｇ）、ホルムアミジン酢酸塩（５．２ｇ）、および２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１１５℃で２時間加熱した。３０分ごとに４時間にわたって、さらなるホルムアミジン酢酸塩（１０．４ｇ）を分けて加え、最後の添加が終わってから加熱を３０分継続した。得られた混合物から溶媒を蒸発除去した。固体残留物を、塩化メチレン（５０ｍｌ）とエタノール（１００ｍｌ）の混合物中で撹拌した。沈殿物を濾過によって採集し、濾液を１００ｍｌの最終体積になるよう濃縮した。得られた懸濁液を５℃に冷却した。固体を採集し、冷エタノールとジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥した。これにより６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１９０】
【化４１】
2004511480.tif 000039
【０１９１】
このようにして得た物質の一部（２．８ｇ）、塩化チオニル（２８ｍｌ）、およびＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物から溶媒を蒸発除去し、沈殿物をジエチルエーテル中ですりつぶした。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を塩化メチレン中に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。これにより４−クロロ−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２．９ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０１９２】
【化４２】
2004511480.tif 000040
【０１９３】
［５］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０１９４】
【化４３】
2004511480.tif 000041
【０１９５】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４１７
出発物質として使用した４−クロロ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液， １．４４ｇ）を２０分で滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。ピバリン酸クロロメチル（５．６５ｇ）を滴下し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）を含有する氷と水との混合物（４００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）とジエチルエーテルの混合物中ですりつぶした。得られた固体を単離し、減圧乾燥して７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１９６】
【化４４】
2004511480.tif 000042
【０１９７】
このようにして得た物質の一部（７ｇ）、活性炭担持１０％パラジウム触媒（０．７ｇ）、酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、および酢酸（０．７ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気の大気圧で４０分撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をジエチルエーテル中ですりつぶした。得られた固体を単離し、減圧乾燥して７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０１９８】
【化４５】
2004511480.tif 000043
【０１９９】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２ｇ）、Ｎ１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３−トリアゾール（０．９１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ）、および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物に、撹拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル（１．３４ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。本混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールの混合物を徐々に極性を増大させる形で溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−７−［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．７ｇ）が得られた。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４１６
このようにして得た３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンのメタノール（３０ｍｌ）溶液にアンモニアのメタノール（７５ｍｌ）中飽和溶液を加え、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、減圧乾燥した。これにより６−メトキシ−７−［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−オン（１．８ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２００】
【化４６】
2004511480.tif 000044
【０２０１】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３０２
このようにして得た物質、塩化チオニル（１５ｍｌ）、およびＤＭＦ（０．１５ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。トルエンを加えて蒸発除去することで、過剰の塩化チオニルを完全に除去した。固体残留物に塩化メチレンと水を加え、固体状の重炭酸ナトリウムを加えることによって混合物を中性にした。この段階で所望の生成物の一部が沈殿し、これを濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧乾燥した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。２つのバッチの固体を合わせた。これにより４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．６ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２０２】
【化４７】
2004511480.tif 000045
【０２０３】
出発物質として使用したＮ１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３−トリアゾールは下記のように製造した：
１，２，３−トリアゾール（５ｇ）とアクリル酸エチル（７．８ｍｌ）とピリジン（５０滴）の混合物を撹拌し、９０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとジエチルエーテルの混合物を徐々に極性を増大させる形で溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより１，２，３−トリアゾール−１−イルプロパン酸エチル（８．９６ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２０４】
【化４８】
2004511480.tif 000046
【０２０５】
水素化リチウムアルミニウム（３ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に混合して得た懸濁液を０℃に冷却しておき、これに上記のようにして得た物質のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。本混合物を５℃で１時間、そして周囲温度でさらに１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を滴下した。混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールの４７：３混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これによりＮ１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３−トリアゾール（６．２ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２０６】
【化４９】
2004511480.tif 000047
【０２０７】
［６］　反応溶媒としてイソプロパノールの代わりにペンタン−２−オールを使用し、反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。本生成物は以下のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０２０８】
【化５０】
2004511480.tif 000048
【０２０９】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４６９
出発物質として使用した４−アミノ−５−クロロベンゾフランは下記のように製造した：
４−クロロ−３−ニトロフェノール（１ｇ）とトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）とヘキサメチレンテトラミン（０．８ｇ）の混合物を１１５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレンと４Ｎ塩酸溶液とに分配した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンを溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（３ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２１０】
【化５１】
2004511480.tif 000049
【０２１１】
このようにして得た物質、ブロモマロン酸ジエチル（２．７８ｍｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．４７７ｇ）、およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、ディーン＆シュタルク装置にて２０時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、溶液を水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンを溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより５−クロロ−４−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（３ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２１２】
【化５２】
2004511480.tif 000050
【０２１３】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ２６９
このようにして得た物質、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１１．１ｍｌ）、およびエタノール（１７ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間加熱還流した。エタノールを蒸発除去し、残留物を水中に溶解した。得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥して５−クロロ−４−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（２．６５ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０２１４】
【化５３】
2004511480.tif 000051
【０２１５】
このようにして得た物質の一部（１．６ｇ）、酸化第二銅（０．０８ｇ）、およびキノリン（１４ｍｌ）の混合物を２１０℃で３０分加熱した。次いで銅粉末（０．０２ｇ）を加え、反応混合物を２３０℃でさらに２０分加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液をジエチルエーテルと２Ｎ塩酸とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）とジエチルエーテルの１７：３混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより５−クロロ−４−ニトロベンゾフラン（０．３６ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２１６】
【化５４】
2004511480.tif 000052
【０２１７】
ヒドラジン水和物（０．０９７ｍｌ）、ラネーニッケル（０．０２ｇ）、およびメタノール（７ｍｌ）の混合物を５５〜６０℃に加温しておき、これに撹拌しながら５−クロロ−４−ニトロベンゾフラン（０．１ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３０分加熱還流した。触媒を濾過によって除去し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０−８０℃）と塩化メチレンの３：２混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより４−アミノ−５−クロロベンゾフラン（０．０３７ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２１８】
【化５５】
2004511480.tif 000053
【０２１９】
［７］　本生成物は次のような特性データをもたらした； 質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４９３
出発物質として使用した４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは下記のように製造した：
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４０ｇ）、臭化２，３−エポキシプロピル（１６．８ｍｌ）、炭酸カリウム（３６ｇ）、およびＤＭＦ（４００ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で１．５時間加熱した。混合物を氷−水混合物（１．５リットル）中に注ぎ込み、生成した沈殿物を単離し、水とジエチルエーテルで順次洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥した。これにより７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４６．７ｇ）が得られた。
【０２２０】
このようにして得た物質の一部（８ｇ）とモルホリン（５．８ｍｌ）とクロロホルム（１２０ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。混合物から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールとの１９：１混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンが泡状物（８．２ｇ）として得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２２１】
【化５６】
2004511480.tif 000054
【０２２２】
このようにして得た物質とメタノール性アンモニア飽和水溶液との混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、得られた固体を、ジエチルエーテルおよびジエチルエーテルと塩化メチレンとの１９：１混合物で洗浄した。これにより７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．３４ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２２３】
【化５７】
2004511480.tif 000055
【０２２４】
このようにして得た物質の一部（５．２ｇ）と無水酢酸（２０ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分撹拌した。本混合物を氷−水混合物中に注ぎ込み、３０分撹拌した。次いで混合物を氷浴にて冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に加えてｐＨ９に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールとの９３：７混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンが固体（５ｇ）として得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２２５】
【化５８】
2004511480.tif 000056
【０２２６】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３７８
このようにして得た物質と塩化チオニル（６０ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物から溶媒を蒸発除去し、トルエンを加え、そして混合物から溶媒を蒸発除去した。氷と水との混合物を残留物に加え、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって混合物をｐＨ８．５の塩基性にした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールの９７：３混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンが泡状物（４．５６ｇ）として得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２２７】
【化５９】
2004511480.tif 000057
【０２２８】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ３９８
［８］　本生成物は次のような特性データをもたらした。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４７９
出発物質として使用した７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
上記の注記［７］に記載の方法と類似の方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロピル）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンで処理して７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得、次いでこれを７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンに転化した。ＮＭＲスペクトル：
【０２２９】
【化６０】
2004511480.tif 000058
【０２３０】
［９］　本生成物は次のような特性データをもたらした。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ５３１
出発物質として使用した７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
上記の注記［７］に記載の方法と類似の方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロピル）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを１−（シアノメチル）ピペラジンで処理して７−［２−ヒドロキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得、次いでこれを７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンに転化した。ＮＭＲスペクトル：
【０２３１】
【化６１】
2004511480.tif 000059
【０２３２】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４３４および４３６
１−（シアノメチル）ピペラジンは下記のよう製造した：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５ｇ）、２−クロロアセトニトリル（１．９ｍｌ）、炭酸カリウム（４ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ジエチルエーテルを溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノメチルピペラジンが固体（５．７ｇ）として得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２３３】
【化６２】
2004511480.tif 000060
【０２３４】
このようにして得た物質、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）、および塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、トルエンを加え、そして再び混合物から溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールの９：１混合物を溶離液として使用するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより１−シアノメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩が得られ、これを、塩化メチレンと酢酸エチルとメタノールとの混合物中にて固体重炭酸ナトリウムで処理して遊離塩基（２．９ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０２３５】
【化６３】
2004511480.tif 000061
【０２３６】
［１０］　本生成物は次のような特性データをもたらした。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４７７
出発物質として使用した７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
上記の注記［７］に記載の方法と類似の方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロピル）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをピロリジンで処理して７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得、次いでこれを７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンに転化した。ＮＭＲスペクトル：
【０２３７】
【化６４】
2004511480.tif 000062
【０２３８】
［１１］　本生成物は次のような特性データをもたらした。質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４９１
出発物質として使用した７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは下記のように製造した：
上記の注記［７］に記載の方法と類似の方法を使用して、７−（２，３−エポキシプロピル）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをピペリジンで処理して７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得、次いでこれを７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンに転化した。ＮＭＲスペクトル：
【０２３９】
【化６５】
2004511480.tif 000063
【０２４０】
実施例３
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン二塩酸塩（０．１４ｇ）とメタノール性アンモニア飽和溶液（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発除去し、混合物を塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解して、５ｇのＮＨ２−シリカ〔インタナショナル・ソーベント・テクノロジー社（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．）から市販のイソリュート（Ｉｓｏｌｕｔｅ）吸着剤， ｒｅｆ９４７０−０１００〕を収容するプレパックド・クロマトグラフィーカラムの頂部に吸着させ、塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物で溶離した。このようにして得た物質を塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解し、イソプロパノール中塩化水素６Ｍ溶液（０．３ｍｌ）を撹拌しながら加えた。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、生成した沈殿物を採集し、ジエチルエーテルですすぎ洗いし、減圧乾燥した。これによりタイトル化合物（０．１２９ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２４１】
【化６６】
2004511480.tif 000064
【０２４２】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４５１
実施例４
実施例３に記載の方法と類似の方法を使用して、適切な７−（２−アセトキシプロポキシ）キナゾリンとメタノール性アンモニア飽和溶液とを反応させて表ＩＩに記載の化合物を得た。特に明記しない限り、表ＩＩに記載の化合物はいずれも二塩酸塩として得られた。
【０２４３】
【表２】
2004511480.tif 000065
【０２４４】
注記
［１］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０２４５】
【化６７】
2004511480.tif 000066
【０２４６】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４３７
［２］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０２４７】
【化６８】
2004511480.tif 000067
【０２４８】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４８９
［３］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０２４９】
【化６９】
2004511480.tif 000068
【０２５０】
［４］　本生成物は次のような特性データをもたらした。ＮＭＲスペクトル：
【０２５１】
【化７０】
2004511480.tif 000069
【０２５２】
質量スペクトル： Ｍ＋Ｈ＋ ４４９
【国際公開パンフレット】
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2004511480.tif 000075
2004511480.tif 000076
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2004511480.tif 000079
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2004511480.tif 000148
2004511480.tif 000149
2004511480.tif 000150
【国際調査報告】
2004511480.tif 000151
2004511480.tif 000152
2004511480.tif 000153
2004511480.tif 000154