(57)【要約】本発明は、高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物を含む組成物、並びに該組成物の調製法及び使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2004531552.tif 000005
の化学式を有する化合物、あるいは製薬的に許容可能なその塩を含む組成物であって、個々が０．１重量％以下である単糖を含む組成物。
【請求項２】
前記単糖が、右側の単糖である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記単糖が、左側の単糖である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、総計０．１重量％以下の単糖を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
【化２】
2004531552.tif 000006
の化学式を有する化合物、あるいは製薬的に許容可能なその塩を含む組成物であって、個々が０．１重量％以下であるジブチルフタレートを含む組成物。
【請求項６】
前記組成物が、総計０．１重量％以下のジブチルフタレートを含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
【化３】
2004531552.tif 000007
の化学式を有する化合物、あるいは製薬的に許容可能なその塩を含む組成物であって、個々が０．１重量％以下である二糖コンタミナントを含む組成物。
【請求項８】
前記組成物が、総計０．１重量％以下の二糖コンタミナントを含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１つ以上の前記二糖コンタミナントが変性β−ケトアミド側鎖を含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
１つ以上の前記二糖コンタミナントがβ−ケトアミド側鎖を含まない請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
【化４】
2004531552.tif 000008
の化学式を有する化合物、あるいは製薬的に許容可能なその塩を含む組成物であって、０．１重量％以下の特定の不純物を含む組成物。
【請求項１２】
０．１重量％以下の特定の不純物を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
製薬的に許容可能な担体あるいは希釈剤をさらに含む請求項１、５、７、あるいは１１に記載の組成物。
【請求項１４】
【化５】
2004531552.tif 000009
の化学式を有する化合物、あるいは製薬的に許容可能なその塩と、０．１重量％以下のコンタミナントとを含む組成物を得る方法であって、前記化合物の調合物を得ること、及び前記調合物に（i）アニオン交換クロマトグラフィ、（ii）分取液体クロマトグラフィ、（iii）固相抽出を施すことを包含する方法。
【請求項１５】
前記コンタミナントが、単糖コンタミナント、二糖コンタミナント、及びジブチルフタレートコンタミナントからなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者のエンドトキシンを予防又は治療する方法であって、前記患者に請求項１３に記載の組成物を投与することを包含する方法。
【請求項１７】
エンドトキシンの予防又は治療における、請求項１３に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高度に精製されたアンチエンドキシン化合物を含む組成物、及び該組成物の調製法、使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９３０年代から、細菌の抗生物質抵抗性発現が増加したことに加え、免疫抑制療法及び侵襲術の使用が増加したために、敗血症及び敗血性ショックの発生が次第に高まってきている。現在、米国における敗血症及び敗血性ショックの概算発生件数は、それぞれ年間４０万人及び２０万人である。年間の死者数は１０万人であり、敗血性ショックは、集中治療室（ＩＣＵ）における心臓に起因しない死因の中では最も多いものとなっている。現在、敗血性ショックに対するＩＣＵ療法は、抗生物質療法、心臓血管蘇生術、昇圧剤／イオノトロープ（ｉｏｎｏｔｒｏｐｅ）療法、及び人工呼吸に制限されている。当該ＩＣＵ看護は、１日当たり１５００ドル、平均総額は患者１人当たり１３０００〜３００００ドルも必要となる。明らかに、敗血症／敗血性ショックに関して死亡率を下げ、看護のための費用を低下させる療法が、非常に価値あるものとなるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
抗生物質そのものは、敗血症に関連する死亡率を悪化させ得る。それらの殺菌作用はグラム陰性細菌からのエンドトキシン放出に帰着し、これは、例えば熱、ショック、多発性血管凝固（ＤＩＣ）、及び低血症などの病理生理学的事象を引き起こすと考えられている。従って、グラム陰性敗血症の治療薬剤、特にエンドトキシンあるいはエンドトキシン媒介細胞刺激により生じるサイトカインを阻害し得る薬剤、がかなり長い間望まれてきている。この目的のために、例えばＴＮＦ−α及びインターレクチン−１などの、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）あるいはサイトカインに対する抗体あるいは他の作用物質の投与を、様々な治療法に含ませてきた。種々の理由によって、これらの方法は失敗に終わっている。
【０００４】
エンドトキシンそれ自体は複数の分子形態にて存在するが、エンドトキシンの多くの有毒性の発現は、十分に保存されている疎水性のリピッドＡ部分が原因であると考えられている。この十分に保存されている構造に対して拮抗剤として作用する効果的な薬剤は、Ｅ５５６４として知られている（化合物Ｂ１２８７及びＳＧＥＡとしても知られている）。この薬剤は、米国特許５、６８１、８２４号において化合物１として記載されており、参照することでその内容を本明細書に全て取り入れることとする。Ｅ５５６４は、化学式 α−Ｄ−グルコピラノース，３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−６−Ｏ−［２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル）６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オキソ−１１−オクタデセニル）アミノ］−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−［（１，３−ジオキソテトラデシル）アミノ］−，１−（リン酸二水素）を有し、四ナトリウム塩として供給され得る。Ｅ５５６４の分子量は１４０１．６である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
【化６】
2004531552.tif 000002
の化学式を有する化合物Ｅ５５６４、あるいは製薬的に許容可能なその塩を含む組成物が、本発明によって与えられる。当該組成物は、個々が０．１重量％以下である、例えば右側あるいは左側の単糖（上記化学式中に示されている）のような任意の単糖、又は総計０．１重量％以下の単糖を含んでいる。
【０００６】
本発明はまた、Ｅ５５６４あるいは製薬的に許容可能なその塩、及び個々が０．１重量％以下である任意のジブチルフタレートあるいは総計０．１重量％以下のジブチルフタレートを含む組成物を包含する。
【０００７】
本発明に包含される別の組成物は、Ｅ５５６４あるいは製薬的に許容可能なその塩、及び個々が０．１重量％以下である任意の二糖コンタミナントあるいは総計０．１重量％以下の二糖コンタミナントを含んでいる。１つ以上の二糖コンタミナントが、例えば変性β−ケトアミド側鎖を含む場合も、含まない場合もある。
【０００８】
本発明はさらに、Ｅ５５６４あるいは製薬的に許容可能なその塩、及び個々が０．１重量％以下である任意の不純物あるいは総計０．１重量％以下の不純物を含む組成物も包含する。本明細に記載する全ての組成物が、製薬的に許容可能な担体あるいは希釈剤を含み得る。
【０００９】
Ｅ５５６４あるいは製薬的に許容可能なその塩、及び０．１重量％以下のコンタミナント（例えば、前述のコンタミナント）を含む組成物を得る方法もまた、本発明に包含される。本方法には、前記組成物の調合物を得ること、及び前記調合物に（i）アニオン交換クロマトグラフィ、（ii）分取液体クロマトグラフィ、（iii）固相抽出を施すことが包含される。
【００１０】
本発明はまた、製薬的に許容可能な担体あるいは希釈剤を含む本明細書に記載される任意の組成物を患者に投与することによって、患者内のエンドトキシンを予防あるいは治療する方法を包含する。本発明の方法及び組成物を用いて治療され得る患者には、例えば、適合すれば外科患者（例えば、心臓外科患者）、エンドトキシンを有していたり、敗血症、あるいは敗血性ショック進行の危険性のある患者、ＨＩＶに冒されている患者、及び免疫疾患を患っており免疫不全である患者が含まれる。本発明にはさらに、これら疾患を予防あるいは治療するための薬剤調製のために本明細書に記載される組成物を使用することのみならず、これら疾患を予防あるいは治療するために本明細書に記載される組成物を使用することも包含される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によって、種々の利点がもたらされる。例えば、本発明の組成物及び方法によって、治療法に関する相当な恩恵がもたらされ、特にＩＣＵ処置の一部として静脈点滴ラインを挿入されている本発明に従って治療される多くの患者に本方法は容易に実施される。また、本発明の組成物は純度が高いため、より低い純度の調合物を用いる場合と比較して、より少量の薬剤調合物を患者に投与することで、同じ効果を得ることが可能となる。
【００１２】
本発明の他の利点は、以下の詳細な発明、図面、及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施する最良の形態】
【００１３】
本発明は、精製されたアンチエンドトキシン化合物を含む組成物、並びに該組成物の調製法及び使用法を提供する。詳細には、本発明の組成物には、
【化７】
2004531552.tif 000003
の化学式を有するＥ５５６４あるいは製薬的に許容可能なその塩、及び０．１重量％以下の特定の種類のコンタミナント、例えば単糖（例えば、右側あるいは左側の単糖）、ジブチルフタレート、あるいは二糖（例えば、変性β−ケトアミド側鎖を含む二糖、β−ケトアミド側鎖を含まない二糖）が含まれている。あるいはまた、本発明の組成物には、個々が０．１重量％以下である任意のコンタミナントが含まれる。
【００１４】
本発明の組成物は、以下にさらに詳細に記載する精製法を用いて調製することができる。簡潔にいうと、米国特許第５、６８１、８２４号に記載されている合成法を用いて得た化合物Ｅ５５６４に、アニオン交換クロマトグラフィ、分取液体クロマトグラフィ、固相抽出を含む精製ステップをさらに施す。これら３つ全てのステップを、上記順番の通りに実施することが好ましい。しかしながら、当分野において理解されているように、これらのステップ及びその順序は、本明細書に記載されるような組成物が得られる範囲内で変更し得る。加えて、以下に記載するように、これらステップの何れもが、当業者が決定し得るように、合成後ではなく、薬剤合成の間の適切な時点において実施することができる。
【００１５】
ポリスチレン系固定相を用いるイオン交換クロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、固相抽出によるＥ５５６４の精製
上述したように、化合物Ｅ５５６４は、米国特許第５、６８１、８２４号に記載の方法を用いて得ることができる。この方法を用いて得られた薬剤を構成分子に分けると、調合物は薬剤以外にも物質を含むことが明らかとなった（図１及び２）。詳細には、以下の特性を有するカラムを用いて薬剤のＨＰＬＣ分析を実施した：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＰ３０３、４．６×２５０ｍｍ，粒子径５μｍ、細孔径３００Å。注入容積は２５μＬであり、カラムは０．８ｍＬ／ｍｉｎ、常温で作動し、２５４ｎｍのＵＶ吸光度を測定した。移動相には、Ａ：２０／９００／１００ Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｂ：２０／９８０ Ｈ３ＰＯ４／ＭｅＯＨを用いた。用いた勾配は、１０％Ｂ：０−１０ｍｉｎ、１０−１００％Ｂ：１０−７０ｍｉｎ、及び１００％Ｂ：７０−１００ｍｉｎであった。薬剤調合物中に存在する可能性のある化合物の構造を、図３に示している。
【００１６】
最後の化学反応の集合体からさらに薬剤を精製するために、粗反応生成物を少なくとも５％の水を含むメタノール中に溶解させる。典型的に、２．９ｋｇの粗反応生成物を溶解させるのに、４．５ｋｇのメタノール／水が必要とされる。この溶液を、例えばファーマシアバイオテック社のＳｏｕｒｃｅ  ３０Ｑなどの、ポリスチレン系のテトラアルキルアンモニウム官能化イオン交換樹脂を充填している予め準備したカラムに導入する。理想的な導入容積は経験的に決定し得るか、又は樹脂の導入量キャパシティと粗生成物溶液中のイオン交換可能な官能基のモル数から計算することができる。初期精製は、移動相にメタノール／水を用いて、荷電していない反応物、不純物、及び反応副生物を溶離させることによって始まる。典型的に、少なくとも５％の水を含むメタノールが有効な移動相である。非生成物化合物の溶離は、典型的にＵＶ／ｖｉｓ測定器を用いてモニタされる。荷電していない化学種の除去後、増大する塩勾配を有する移動相を用いて、Ｅ５５６４を溶離させ、他の荷電している不純物から分離する。塩勾配のカチオン成分を変えることで、生成塩形態の特性を変化させることができる。典型的に、９５：５（Ｖ／Ｖ）のメタノール：水から９５：５（Ｖ／Ｖ）のメタノール：４．６Ｍ ＮａＯＨへの緩やかな勾配が、四ナトリウム塩としてのＥ５５６４の初期精製には効果的である。塩勾配に塩化アンモニウムを使用することで、テトラアンモニウム塩としてＥ５５６４を精製することができる。この段階における分離及び精製は、インラインでのＵＶ／ｖｉｓ測定及び／又はインラインでの伝導率測定によって容易にモニタされる。Ｅ５５６４あるいは種々の副生物を含む個々の部分は分離して収集され、単離のために保持され、及び／又はさらに処理される。
【００１７】
イオン交換初期精製から生じる生成物溶液を、生成物濃度及び品質に関して分析し、次いで、ファーマシアバイオテック社のＳｏｕｒｃｅ  １５  ＲＰＣなどの、官能化されていないポリスチレンジビニルベンゼン樹脂を固定相として備えるＬＣを用いる最終精製のための供給溶液として直に用いる。Ｅ５５６４遊離酸等価物を６０ｇまで含有している、イオン交換クロマトグラフィから生じる生成物含有溶液の一部を、２０−２５Ｌの固定相を含んでいる予め準備したカラムに導入する。精製は、メタノール及び水、又はメタノール、水、及び水酸化ナトリウムを含む移動相を用いて溶離させることによって実施した。典型的に、移動相には勾配が用いられるが、長いイソクラティック部分を有することができる。正確な組成は、実施されている分離に依存する。例えば、典型的な精製移動相は、イソクラティックな９５：５（Ｖ／Ｖ）のメタノール：０．１Ｍ ＮａＯＨを２０分間、次いで１５分間かけて１００％メタノールにまで勾配させている。副生物及びＥ５５６４の溶離は、インラインでのＵＶ／ｖｉｓ測定器を用いることによってモニタされる。副生物あるいは純粋なＥ５５６４を含む部分は、分離して収集され、続く注入からの対応する部分と組み合わせるか、又はさらなる処理のために保持される。
【００１８】
純粋なＥ５５６４を組み合わせた部分あるいは１５０ｇまでの対応する遊離酸を含む精製された副生物を組み合わせた部分は、典型的に、水を用いて、５０：５０（Ｖ／Ｖ）のメタノール：水からなる最終溶媒組成にまで希釈される。この溶液を、ファーマシアバイオテック社のＳｏｕｒｃｅ  １５  ＲＰＣなどの、ポリスチレンジビニルベンゼン非官能化樹脂２０−２５Ｌを固定相として含む予め準備したカラムに導入する。導入後、５０：５０のメタノール：水から１００％のアセトニトリルまでの勾配を用いて、徐々に移動相を変化させる。このステップの間、カラムから化合物は溶離しないが、水が系から除去される。少なくとも１つのカラム量のアセトニトリルを用いて溶離させた後、１００％のメタノールへの非常に急な勾配を用いて、移動相を変化させる。このステップにおいて、精製された化合物は非常に集中した一群として溶離する。精製された化合物の溶離は、インラインでのＵＶ／ｖｉｓ測定器によってモニタされる。結果として生じる純粋な生成物溶液を１０倍にまで濃縮させ、溶液から水を完全に除去する。これによって、後続の処理が実質的に改善される。上記技術によって、Ｅ５５６４、不純物、及び反応副生物を効果的に精製することができる。
【００１９】
ジブチルフタレートは比較的至るところに存在する可塑剤であるため、例えばジブチルフタレートなどの不純物の存在を低下させるために、限られた量のプラスチックを用いて上記精製法及び／又は独特の合成を実施することができる。
【００２０】
使用法
前述のように、本発明の組成物は、エンドトキシンへの露出に関連する疾病及び疾患を予防及び治療する方法において使用することができる。これらの方法における使用に関しては、本発明の組成物は、製薬的に許容可能な担体あるいは希釈剤を含むように調合される。薬剤を調製及び調合する標準的な方法は当分野において周知であり、本発明において使用することができる。例えば、フリーズドライ調合物として保存することができる薬剤は、生理的食塩水（５％のグルコースを含み得る）に溶解させ得る。あるいはまた、薬剤基剤３５．４ｍｇを０．０１ＮのＮａＯＨ ５２．１ｍｌ中に溶解させ、室温にて１時間撹拌し、ホスフェートで処理されたラクトースに希釈させることによって、当該薬剤を調合し得る。ｐＨを７．３に調節し、薬剤を最終濃度０．１ｍｇ／ｍｌにまで希釈した後、溶液をフィルタ減菌し、減圧化で凍結乾燥し得る。１０ｍｌバイアル中のアンチエンドキシン薬剤生成物の調合の一例を以下に示す。
【００２１】
【表１】
2004531552.tif 000004
【００２２】
他の適切な調合が当業者によって容易に決定され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ参照）。
【００２３】
本発明の組成物及び方法は、敗血性ショックあるいはエンドトキシンに関連する任意の多数の疾病及び疾患を予防するために、あるいは治療するために使用することができる。例えば、本発明の組成物及び方法は、エンドトキシンの発生に導き得る、あるいは合併症（例えば、敗血症あるいは敗血性ショック症候群）に関連する任意の種類の手術法あるいは医学的処置と共に、適切なときに、使用することができる。一詳細例として、本発明は、心臓手術（例えば、心動脈バイパス移植、心肺バイパス、及び／又は弁取り替え）、移植（例えば、肝臓、心臓、腎臓、あるいは骨髄の）、癌手術（例えば、腫瘍の切除）、あるいは任意の腹腔手術（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０１／０１２７３参照）と共に用いることができる。
【００２４】
本発明の組成物及び方法が使用され得る手術法の他の例は、適合すれば、急性膵炎、炎症性腸疾患、経頚静脈肝内門脈静脈短絡、肝臓切除、火傷外傷補修、及び火傷外傷瘢痕切除を処置するための手術がある。本発明はまた、胃腸官を傷つけない非手術法と共に使用することができる。例えば、本発明は、癌治療における化学療法あるいは放射線療法と共に使用することができる。本発明の組成物及び方法はまた、例えば移植片対宿主疾患あるいは同種移植片拒絶反応などの、免疫不全に関する疾患に加えて、ＨＩＶ感染、外傷、あるいは呼吸困難症候群に関する疾患を治療する際にも使用することができる。肺の細菌感染及びエンドトキシンへの露出の兆候を表す肺疾患もまた、本発明の組成物及び方法を用いて治療され得る（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ００／０２１７３参照）。
【００２５】
本発明の組成物の投与は、例えば、連続注入、薬物適用量１回分の注射注入、断続的注入、吸入、あるいはこれら方法の組合せを含む任意の種々の標準的な方法を用いて実施し得る。例えば、投与の一形態は連続的な静脈注射による。そのような方法においては、薬剤の注入量は、例えば０．００１−０．５ｍｇ／（ｋｇ−体重）／時間、より好ましくは０．０１−０．２ｍｇ／（ｋｇ−体重）／時間、最も好ましくは０．０３−０．１ｍｇ／（ｋｇ−体重）／時間にて、例えば１２−１００、６０−８０、あるいは約９６時間かけて注入することができる。薬剤の注入は、必要であれば、薬物適用量１回分の注射注入を優先することができる。そのような薬物適用量１回分の注射注入は、投与量０．００１−０．５ｍｇ／ｋｇにて行われる。患者１人に対して投与される薬剤の総量は、薬剤２５−６００ｍｇ、より好ましくは３５−１２５ｍｇを、６０−１００時間かけて注入する。病院、とりわけＩＣＵの活動状態はしばしば非常に忙しいため、薬剤の注入期間に関する些細な変更が起こり得るが、それもまた、本発明に包含される。
【００２６】
本発明の方法によるＥ５５６４投与の別の形態として、薬物適用量１回分の注射あるいは断続的な注入が挙げられる。シリンジを用いて、例えば中枢静脈管あるいは周辺静脈官を介する静脈内注入によって、又は直接注射によって、薬物適用量１回分の注射を１回行うことで、薬剤を投与できる。そのような投与は、患者が短い期間のみエンドトキシンへの露出の危険にさらされている場合に望ましいことがあり、こうして薬物の長期間にわたる持続を必要としない。例えば、本形態の投与は、適合すれば、例えば心動脈バイパス移植及び／又は弁取り替え手術などの心臓手術を受ける患者のような外科的患者に望ましい場合がある。これらの患者に関しては、手術前及び／又は手術中に４時間かけて、例えば０．１０−１５ｍｇ／時間（例えば、１−７ｍｇ／時間あるいは３ｍｇ／時間）にて一回注入することによって投与することができる（投与される薬物の総量は、患者の平均体重を７０ｋｇとして見積もられたものであることを注意されたい）。当業者によって適切であると決定される際には、それより短いあるいは長い投与時間が用いられ得る。
【００２７】
例えば感染症あるいは敗血症中などの、エンドトキシンへの長時間の露出に関連する疾患の治療においてのように、活性薬剤の長期持続が好ましい場合においては、又は長期治療が好ましいと決定される適切な外科的様態においては、断続的な投与を実施することができる。これらの方法では、負荷投与を行い、次いで、（i）第２の負荷投与及び維持投与（単数又は複数）、又は（ii）当業者が適切と認める際には、第２の負荷投与無しに維持投与（単数又は複数）、を行う。
【００２８】
前述の薬物適用量１回分の単一回注射注入に関して記載した方法と同様の方法にて、第１の（あるいは唯一の）負荷投与を実施することができる。即ち、Ｅ５５６４投与に関しては、手術前に４時間かけて、０．１０−１５ｍｇ／時間（例えば、３−７ｍｇ／時間あるいは３ｍｇ／時間）にて、薬剤を患者に投与し得る。第２の負荷投与が用いられる場合には、最初の負荷投与から約１２時間後にそれを投与することができ、例えば約２時間かけて、例えば０．１０−１５ｍｇ／時間（例えば、１−７ｍｇ／時間あるいは３ｍｇ／時間）にて、薬剤を注入することが包含され得る。
【００２９】
活性薬剤のさらなる持続を達成するために、維持投与（単数又は複数）を実施することができ、それによって患者の血中活性薬剤濃度が維持される。維持投与は負荷投与（単数又は複数）未満の濃度、例えば負荷投与の約１／６の濃度、にて投与することができる。薬剤濃度が少なくとも維持され得る目的のために維持投与にて投与されるべき具体的量は、医学的専門家によって決定され得る。維持投与は、例えば１２時間ごとに約２時間、２４時に開始すれば、例えば３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８及び１２０時に引き続き投与することができる。当然ながら、維持投与は、医学的専門家が適切であると決定する際には、この時間枠内の任意の時点にて中止することができる。
【００３０】
肺の細菌感染あるいはエンドトキシンへの露出の兆候を表す肺疾患の場合には、本発明の組成物の投与は、定期的な薬物適用量１回分の注射による投与によって、連続的メータ吸入によって、あるいはそれら２つの組合せによって、実施され得る。１回分の薬剤は、１μｇ−２４ｍｇの薬剤吸入、例えば５−１５０μｇ、好ましくは１０−１００μｇの薬剤吸入によって投与される。当然ながら、抵抗性疾患では、比較的多量、例えば５ｍｇ、の薬剤投与が必要となることがあり、適切な投与量は当業者によって決定され得る。適切な投与周期は当業者が決定することができ、例えば１日につき１−４、例えば２−３回とすることができる。好ましくは、薬剤は１日につき１回投与される。長期治療は数週間、数ヶ月間、あるいは数年間もかけて実施されるが、緊急投薬の場合には、治療は数時間あるいは数日間かけて実施される。
【００３１】
長期及び緊急の両投薬とも、標準的な呼吸器系投薬調合物を用い得る。この経路での投与は種々の利点、例えば効果の期待される部位へ高い局所濃度にて薬剤を投与することによる迅速な効果の発現、をもたらす。呼吸系医薬調合物は、概して霧状調合物（例えば、Ｆｌａｍｅｎｔらによる、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１（２０）：２２６３−２２８５，１９９５参照）及びエーロゾル状調合物（Ｓｃｉａｒｒａ，“Ａｅｒｏｓｏｌｓ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９２  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄ．Ａ．Ｏｓｏｌ），ｐｐ．１６１４−１６２８、及びＭａｌｃｏｌｍｓｏｎらによる、ＰＳＴＴ  １（９）：３９４−３９８，１９９８、及びＮｅｗｍａｎらによる、“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ｆｏｒ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｅｒｏｓｏｌ，ｐｐ．１−２０参照）に分類される。
【００３２】
本明細書に記載した全ての特許及び刊行物は、参照することでその内容の全てを本明細書に取り入れることとする。他の実施形態は添付の特許請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の方法を用いて精製する前の化合物Ｅ５５６４の調合物のＨＰＬＣクロマトグラム、フルスケール
【図２】本発明の方法を用いて精製する前の化合物Ｅ５５６４の調合物のＨＰＬＣクロマトグラム、拡大図
【図３】本発明の組成物中に存在する可能性のある化合物の概念図
【図２】
2004531552.tif 000010
【図３Ａ】
2004531552.tif 000011
【図３Ｂ】
2004531552.tif 000012
【図３Ｃ】
2004531552.tif 000013
【国際公開パンフレット】
2004531552.tif 000014
2004531552.tif 000015
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2004531552.tif 000020
2004531552.tif 000021
2004531552.tif 000022
2004531552.tif 000023
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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