(57)【要約】本発明は、嘔吐ならびに抑うつおよび不安などの精神障害を含むある種の障害の予防および治療に有用なタキキニン受容体拮抗薬である、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗する方法またはニューロキニン−１受容体を遮断する方法であって、哺乳動物中でサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗するのに有効な量の、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物代謝産物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
抑うつの治療または予防が必要な哺乳動物の抑うつを治療または予防する方法であって、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物代謝産物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３】
不安の治療または予防が必要な哺乳動物の不安を治療または予防する方法であって、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物代謝産物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
嘔吐の治療または予防が必要な哺乳動物の嘔吐を治療または予防する方法であって、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物代謝産物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５】
薬学的に許容される担体および２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物代謝産物を含む薬剤組成物。
【請求項６】
以下の、
【化１】
2004512317.tif 000010
2004512317.tif 000011
2004512317.tif 000012
2004512317.tif 000013
2004512317.tif 000014
からなる群から選択された化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項７】
薬学的に許容される担体および請求項６に記載の化合物の有効量を含む薬剤組成物。
【請求項８】
哺乳動物においてサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗する方法またはニューロキニン−１受容体を遮断する方法であって、哺乳動物中でサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗するのに有効な量の請求項６に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
抑うつの治療または予防が必要な哺乳動物の抑うつを治療または予防する方法であって、請求項６に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
不安の治療または予防が必要な哺乳動物の不安を治療または予防する方法であって、請求項６に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
嘔吐の治療または予防が必要な哺乳動物の嘔吐を治療または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に生ずるウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋組織上での迅速な収縮作用によりこのように呼ばれている。タキキニンは、カルボキシル末端配列が保存されていることにより特徴付けられる。ＳＰ以外に知られている哺乳動物のタキキニンとしては、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢが挙げられる。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、およびニューロキニンＢの受容体をそれぞれ、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）、およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼ぶ。
【０００２】
疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の緩和、心臓血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症およびアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼の外傷および眼の炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、ならびに膀胱炎および膀胱排尿筋過反射を含む膀胱機能の疾患におけるタキキニン受容体拮抗薬の有用性についての証拠が再検討されてきた。
【０００３】
さらに、タキキニン受容体拮抗薬は、不安、抑うつ、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ウルシツタなどの過敏性疾患、アンギナおよびレイノー病などの血管痙攣性疾患、強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化性疾患および膠原病、肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒などの依存症、ストレス関連身体障害、神経疾患、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫強化または免疫抑制関連障害、結膜炎や春季カタルなどの目の疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患に有用性を有することが示唆されてきた。
【０００４】
より効果的に様々な障害および疾患を治療するために、サブスタンスＰや他のタキキニンペプチドの受容体の拮抗薬の提供が試みられてきている。特に、米国特許第５，７１９，１４７号、実施例７５、および米国特許第６，０９６，７４２号は、下記の構造を有する化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを開示している。
【０００５】
【化２】
2004512317.tif 000002
【０００６】
米国特許第５，７１９，１４７号、実施例７５、および米国特許第６，０９６，７４２号はこの化合物の調製方法を開示している。
【０００７】
発明の概要
本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物およびこれらの化合物の調製方法を対象とする。
【０００８】
本発明はまた、これらの哺乳動物の代謝産物を活性成分として含む薬剤製剤、ならびにこれらの化合物およびその製剤をある種の障害および疾患の治療に使用することに関する。
【０００９】
本発明の哺乳動物の代謝産物は、炎症性疾患、嘔吐、抑うつ、不安、および双極性障害および統合失調症（精神分裂病）を含む他の神経精神疾患の治療または予防に有用なタキキニン受容体拮抗薬である。
【００１０】
発明の説明
本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物およびこれらの化合物の調製方法を対象とする。
【００１１】
化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、以下の構造を有しており、
【００１２】
【化３】
2004512317.tif 000003
炎症性疾患、嘔吐、抑うつ、不安、ならびに双極性障害および統合失調症を含む他の神経精神疾患の治療に有用なタキキニン受容体拮抗薬である。
【００１３】
本発明の化合物は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物である。
【００１４】
本発明は、以下の群から選択された化合物ならびにその薬学的に許容されるその塩およびその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１５】
【化４】
2004512317.tif 000004
2004512317.tif 000005
2004512317.tif 000006
2004512317.tif 000007
2004512317.tif 000008
【００１６】
これらの化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物に含まれる。
【００１７】
これらの哺乳動物の代謝産物の親化合物および一部は、代わりに以下のように呼ぶこともできる。
【００１８】
親化合物：５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン、
Ｍ−１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン、
Ｍ−２：（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン、
Ｍ−３：（５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−５−（４−フルオロフェニル）−３−モルホリノン、
Ｍ−４：（６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−モルホリノン、
Ｍ−５：［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］酢酸、
Ｍ−６：［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］酢酸。
【００１９】
本発明はまた、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物の調製方法にも関し、
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをヒトなどの哺乳動物に投与することを含む。場合により、哺乳動物の代謝産物は、尿または糞から分離してもよい。
【００２０】
好ましくは、親化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを哺乳動物に経口投与する。
【００２１】
本発明は、親化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをヒトなどの哺乳動物種に投与してｉｎ　ｖｉｖｏで形成した哺乳動物の代謝産物、ならびにこの種の哺乳動物の代謝産物の純粋な化合物または部分的に精製した化合物を対象とする。
【００２２】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物代謝産物の、対象の代謝産物のいくつかへの（変換の）具体的な経路は、以下のように要約することができる。
【００２３】
【化５】
2004512317.tif 000009
【００２４】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの第１の代謝産物（Ｍ−１）は、Ｎ−脱アルキル化誘導体である。Ｎ−脱アルキル化代謝産物（Ｍ−１）は、ラット、イヌ、およびヒトからの肝臓ミクロソームを含む培養標本中に存在する。（Ｍ−１）を一次ラット肝細胞培養物中でインキュベートすると、モルホリンのイミン誘導体（Ｍ−２）、モルホリンのラクタム誘導体（Ｍ−３）、ヒドロキシラクタム（Ｍ−４）、モルホリン開環ケトカルボン酸（Ｍ−５）、および対応するヒドロキシカルボン酸（Ｍ−６）を含む数種の代謝産物が得られる。これらの代謝産物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンに関する少なくとも６種の代謝事象の結果である。すなわち、Ｎ−脱アルキル化してデス−トリアゾロン誘導体（Ｍ−１）とする、モルホリン環のベンジル炭素を酸化してイミン誘導体（Ｍ−２）を形成する、モルホリン窒素のアルファ位を酸化してラクタム（Ｍ−３）を形成する、ラクタムを酸化してヒドロキシル化ラクタム（Ｍ−４）を形成する、モルホリンの開環とその後の加水分解により対応するケトカルボン酸（Ｍ−５）とする、そしてケトカルボン酸を還元してヒドロキシカルボン酸（Ｍ−６）とする。ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの研究結果と一致して、これらの代謝産物（Ｍ−１からＭ−６）は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを投与したラット、イヌ、およびヒトの血漿中にも見つかった。
【００２５】
組換えヒトＣＹＰアイソザイムを含むミクロソームを使用するとき、ＣＹＰ３Ａ４は、親化合物をＮ−脱アルキル化してＭ−１とし、次いでＭ−１を酸化してＭ−２とし、Ｍ−３をヒドロキシル化してＭ−４を形成し、Ｍ−２をＭ−５に変換することを主に担っている。
【００２６】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの一次代謝産物（Ｍ−１）は、Ｎ−脱アルキル化誘導体であり、ヒトＮＫ１受容体結合活性のＩＣ５０値は１ｎＭであった。（Ｍ−１）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝をヒトの肝臓ミクロソームを使用して試験し、主要代謝産物（Ｍ−２）は（Ｍ−１）のイミン誘導体であると同定した。（Ｍ−２）のヒトＮＫ１受容体結合活性のＩＣ５０値は、約１０ｎＭであった。
【００２７】
脳ホモジネートに存在する２種の代謝産物は、異性体の関係にあるヒドロキシル化されたラクタム誘導体（Ｍ−４）である。この混合物のヒトＮＫ１受容体に対するＩＣ５０値は、２８ｎＭであった。これらの代謝産物のうちの１つは、親化合物を投与したラットの血漿中および肝組織中にも存在する。
【００２８】
一次ラット肝細胞培養物を使用して、ラクタム誘導体（Ｍ−３）およびイミン代謝産物（Ｍ−２）は、親化合物を３７℃で６時間インキュベートした後の主な代謝産物である。（Ｍ−３）のヒトＮＫ１受容体に対するＩＣ５０値は、４ｎＭであった。モルホリンの開環から誘導した数種の代謝産物を同定すると、（Ｍ−５）と（Ｍ−６）とを含んでいた。これらの酸代謝産物中、（Ｍ−６）のＩＣ５０値は、ヒトＮＫ１受容体結合アッセイで１８ｎＭであった。
【００２９】
さらに、本発明は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物の別の調製方法にも関し、これは、
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと哺乳動物の肝臓ミクロソームとの混合物をインキュベートすることを含む。
【００３０】
好ましくは、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをＭｇＣｌ２およびＮＡＤＰＨの存在下で約中性のｐＨのバッファー中、約３０〜４０℃の温度でインキュベートする。
【００３１】
所望の代謝産物は、選択固体層または溶媒抽出、および異なる固定相や移動相条件を使用する液体クロマトグラフィー（ＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）での精製など当技術分野でよく知られた方法によって生物学的マトリックスから分離することができる。これらの手順および実験結果を、実施例に示す。
【００３２】
この代謝産物はまた、親化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをヒトなどの哺乳動物種に投与した時にもｉｎ　ｖｉｖｏで形成され得る。
【００３３】
親化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、米国特許第５，７１９，１４７号の実施例７５および米国特許第６，０９６，７４２号の記載の通りに調製することができる。
【００３４】
不斉中心は、分子の種々の置換基の性質に応じて、本発明の化合物中に存在することができる。この種の各不斉中心は、２種の光学異性体を独立に生成し、混合物中の全ての可能性のある光学異性体およびジアステレオマーならびに純粋な化合物または部分的に精製した化合物を本発明の範囲に含むことを意図する。
【００３５】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、本発明に含まれる化合物の全ての異性体形態を含んでＺ体およびＥ体で生じ得る。
【００３６】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中では、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症を引き起こさずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比に相当する前記化合物、材料、組成物、および／または剤形を言及するのに用いる。
【００３７】
本明細書中では、「薬学的に許容される塩」は、親化合物をその酸塩または塩基塩を形成して修飾した誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限るわけではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性無機酸または無毒性有機酸から形成した親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、この種の通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【００３８】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で調製することができる。一般に、この種の塩は、これらの化合物の遊離酸形または塩基形を化学量論量の適当な塩基または酸と、水、有機溶媒、またはこの２種の混合物中で反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、１４１８頁に記載されている。
【００３９】
実施例および本明細書中で開示した化合物を使用することにより、本発明を例示する。
【００４０】
本発明の具体的化合物には、本明細書で開示した化合物、薬学的に許容されるその塩、およびそれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択された化合物が含まれる。
【００４１】
本明細書中、下記の略語は下記の意味で使用する。
試薬：
Ｃｂｚ−Ｃｌ　　クロロギ酸ベンジル
ＢＯＰ　　　　　ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ　　　　　１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＡＣＥ−Ｃｌ　　クロロギ酸アルファ−クロロエチル
ＭＣＰＢＡ　　　ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ　　　　　１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＣＣ　　　　　Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ　　　　　Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
ＤＩＢＡＬ　　　水素化ジイソブチルアルミニウム
ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＤＩＰＥＡ　　　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ　　　　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ　　　　４−ジメチルアミノピリジン
Ｍｅ２ＳＯ４　　　硫酸ジメチル
ＥＤＡＣ　　　　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＨＳ　　　　　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＬＡＨ　　　　　水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ　　　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＭ　　　　　Ｎ−メチルモルホリン
ＫＨＭＤＳ　　　カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＥｔ　　　ナトリウムエトキシド
Ｅｔ３Ｎ　　　　 トリエチルアミン
Ｐｈ３Ｐ　　　　 トリフェニルホスフィン
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
溶媒：
ＡｃＯＨ　　　　酢酸
ＭｅＣＮ　　　　アセトニトリル
ＡｍＯＨ　　　　ｎ−アミルアルコール
ＤＭＳＯ　　　　ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ　　　　エタノール
ＭｅＯＨ　　　　メタノール
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
他：
Ａｍ　　　　　　ｎ−アミル
Ａｒ　　　　　　アリール
ＢＯＣ　　　　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ　　　　　　ベンジル
Ｂｕ　　　　　　ブチル
Ｃｂｚ　　　　　カルボベンジルオキシ（ベンジルオキシカルボニル）
ｃａｌｃ．　　　計算した
ｃａｔ．　　　　触媒の
ＥＩ−ＭＳ　　　電子イオン質量分析法
Ｅｔ　　　　　　エチル
ｅｑ．　　　　　当量
ＦＡＢ−ＭＳ　　高速原子衝撃質量分析法
Ｈまたはｈｒ　　時間
ＨＰＬＣ　　　　高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ　　　　　イソプロピル
ＭＰＬＣ　　　　中圧液体クロマトグラフィー
Ｍｅ　　　　　　メチル
ＭＨｚ　　　　　メガヘルツ
Ｍｉｎ　　　　　分
ＭＦ　　　　　　分子式
ＮＭＲ　　　　　核磁気共鳴
Ｐｈ　　　　　　フェニル
ＰＴＣ　　　　　相間移動触媒
ｐｒｅｐ．　　　調製した、または調製用
Ｐｒ　　　　　　プロピル
ｒｔ　　　　　　室温
ＴＬＣ　　　　　薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ　　　　　テトラメチルシラン
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、代謝プロセス、または逐次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）もしくは収束的（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成経路で実施することができる。本発明の化合物の逐次的方法における調製を詳説する代謝プロセスおよび化学合成を以下の実施例に示す。反応生成物を得るための反応および精製を実施するのに必要な技術は、当業者に公知のものである。精製方法には、結晶化、順相クロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーが含まれる。
【００４３】
本発明の化合物の調製方法を、以下の実施例でいくつか例示する。
【００４４】
ただし、上記の反応ステップを実施する順序は、反応を促進するためにまたは望ましくない反応生成物をさけるために変化させてよい場合もある。
【００４５】
タキキニン拮抗アッセイ
本発明の化合物は、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、および喘息の治療が必要な哺乳動物の治療において、タキキニン、特にサブスタンスＰおよびニューロキニンＡに拮抗するのに有用である。この活性は、以下のアッセイにより証明することができる。
【００４６】
Ａ．　ＣＯＳでの受容体発現
クローニングしたヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を一時的にＣＯＳで発現するために、ヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡを、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）からアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ　ＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３から２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することにより導出した発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０ｕｇのＣＯＳ細胞１０００万個へのトランスフェクションを、トランスフェクションバッファー（１３５ｍＭのＮａＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．４ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）８００ｕｌ中、２６０Ｖおよび９５０ｕＦで、ＩＢＩ　ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ、Ｎｅｗ　Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）を使用するエレクトロポレーションにより実施した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン、および９０％ＤＭＥＭの培地（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）で５％ＣＯ２中、３７℃で３日間インキュベートした後、結合アッセイした。
【００４７】
Ｂ．　ＣＨＯでの安定な発現
クローニングしたヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡ２０ｕｇのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションを０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシン精子ＤＮＡを補ったトランスフェクションバッファー８００ｕｌ中、３００Ｖ、９５０ｕＦで、ＩＢＩ　ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用するエレクトロポレーションにより実施した。トランスフェクトした細胞を、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１／５００のヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ　ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ）］で５％ＣＯ２中、３７℃でコロニーが可視化するまでインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖した。ヒトＮＫ１Ｒを一番多く含んでいる細胞クローンを、薬物スクリーニングなどの次の使用のために選択した。
【００４８】
Ｃ．　ＣＯＳまたはＣＨＯを使用するアッセイプロトコル
ＣＯＳ細胞またはＣＨＯ細胞のいずれかで発現したヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰまたはヒトＮＫ１Ｒに結合する任意の他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、ＤＵ　ＰＯＮＴ製、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用することを基礎とする。２００ｕｌの細胞懸濁液が約１０，０００ｃｐｍの特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００から２００，０００個の細胞）を生じるように、ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ　ＭＥＤＩＡ、Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ、ＮＪ）で解離し、適当な容量の結合バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ　ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．０１ｍＭのホスホラミドン）に再懸濁した。結合アッセイでは、２００ｕｌの細胞を２０ｕｌの１．５から２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰおよび２０ｕｌの非標識サブスタンスＰまたは任意の他の試験化合物を含む試験管に加えた。この試験管を４℃または室温で１時間穏やかに振りながらインキュベートした。結合した放射能を結合していない放射能から、０．１％ポリエチレンイミンで予め湿らせたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で分離した。フィルターを洗浄バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ　ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ）３ｍｌで３回洗浄し、その放射能をガンマカウンタで判定した。
【００４９】
ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化もまた、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中、ＩＰ３の分解生成物であるイノシトール一リン酸の蓄積を判定することにより測定することができる。ＣＨＯ細胞を１２ウェルのプレートに１ウェルあたり２５０，０００個接種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベートした後、一夜インキュベートすることにより、細胞に０．０２５ｕＣｉ／ｍｌの３Ｈ−ミオイノシトールを装荷する。細胞外放射能をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄することによって除去する。ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭ、試験化合物と共に、または試験化合物なしでウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰをウェルに最終濃度０．３ｎＭで加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１ＮのＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水性相をＤｏｗｅｘ　ＡＧ　１Ｘ８イオン交換カラム１ｍｌに適用する。カラムを０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、ベータカウンタで計量する。
【００５０】
特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性は、このアッセイで示すことができる。本発明の化合物の多くは、上記のアッセイで約１０μＭ未満のレベルの活性を有する。本発明の化合物の活性はまた、Ｌｅｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１〜２６２（１９９２）が開示するアッセイで示すこともできる。
【００５１】
米国特許第５，７１９，１４７号の実施例７５および米国特許第６，０９６，７４２号で開示した親化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの使用に関し、本発明の哺乳動物の代謝産物は、副作用のプロファイルの改善、ＣＮＳ−浸透率、水溶解度、作用期間、および／または経口バイオアベイラビリティまたは吸収の改善などの代謝に関してなど、予期しない特性を示す。
【００５２】
本発明の化合物は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在により特徴付けられる広範な臨床状態の予防および治療に有用である。したがって、例えば、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、様々な中枢神経系の障害に影響を与えている。この種の障害には、抑うつ、またはより具体的には抑うつ障害、例えば単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、および気分変調障害、または双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および循環気質障害などの気分障害；広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害などの不安障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全身性不安障害；統合失調症（精神分裂病）および他の精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および妄想または幻覚を伴う精神病性障害；アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、および例えばヒト免疫不全ウイルス疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、または多数の病因による他の痴呆などのせん妄、痴呆、ならびに健忘性および他の認知性または神経変性障害；パーキンソン病および投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニー、神経弛緩薬誘発性急性静座不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび投薬誘発性姿勢振戦などの他の錐体外路運動障害；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現薬、吸入薬、および噴霧噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠薬、および抗不安薬の使用から生じる物質関連障害であって、これらの物質関連障害には、依存症および乱用、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、精神病性疾患、気分障害、不安障害、性機能障害、および睡眠障害が含まれ；てんかん；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳなどの脱髄疾患、ならびに末梢神経疾患、例えば糖尿病および化学療法誘発性神経障害などの他の精神病理学的障害、ならびに帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛および他の神経痛；ならびに脳梗塞、クモ膜下出血、または脳浮腫などの急性もしくは慢性の脳血管性傷害による脳血管性障害が含まれる。
【００５３】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性はまた、痛覚および疼痛にも関係する。したがって、本発明の化合物は、疼痛が激しい疾患および状態を予防または治療するために使用する。この種の疾患および状態には、急性の外傷、変形性関節症、関節リウマチ、筋骨格痛、特に外傷後、脊椎痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛、および熱傷などの軟組織および末梢損傷；心臓痛、筋肉痛、眼痛、顔痛、例えば歯痛、腹痛、女性痛、例えば月経困難、および陣痛などの深部および内臓痛；末梢神経障害、例えば神経絞扼および腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根障害、およびクモ膜炎に関連する疼痛などの神経および根損傷に関連する疼痛；癌痛と呼ばれることが多い、癌腫に関連する疼痛；脊髄または脳幹の損傷による疼痛などの中枢神経系の疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；および瘢痕痛が含まれる。
【００５４】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬はまた、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群、および気管支痙攣などの過剰粘液分泌に関連するもの；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、心因性掻痒症、および日焼けなどの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；ウルシツタなどの過敏性疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関連する眼の状態；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも使用することができる。
【００５５】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬はまた、乳腺腫瘍、神経節芽腫、および小細胞肺癌などの小細胞癌腫を含む新生物の治療にも使用することができる。
【００５６】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬はまた、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経制御に関連した障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および化学療法、放射線、毒素、ウイルスもしくは細菌感染症に誘発された嘔吐などの急性、遅延性、または予期的嘔吐を含む嘔吐、妊娠、前庭障害、例えば動揺病、眩暈、眩暈感、およびメニエール病、手術、偏頭痛、頭蓋内圧異常、胃食道逆流疾患、酸性消化不良、飲食過多、酸性胃、胸焼けまたは逆流、胸焼け、例えば挿間的な、夜間の、もしくは食事誘発性の胸焼け、および消化不良などの胃腸（ＧＩ）管の炎症性の障害および疾患を含むＧＩ障害の治療にも使用することができる。
【００５７】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬はまた、ストレス関連の身体的障害を含む他の様々な状態；肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶などの免疫副反応および全身性エリテマトーデスなどの免疫強化または免疫抑制に関連した障害；サイトカイン化学療法の結果としての血漿の血管外漏出、膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、および失禁などの膀胱機能障害；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化性疾患および膠原病；アンギナ、血管性頭痛、偏頭痛、およびレイノー病などの血管拡張疾患および血管痙攣性疾患により引き起こされる血流障害；ならびに任意の前記の状態、特に偏頭痛での疼痛の伝達の原因となる、または関連する疼痛もしくは痛覚の治療に使用することもできる。
【００５８】
本発明の化合物は、上記の状態の組み合わせ、特に術後疼痛と術後悪心嘔吐とが組み合わさった状態の治療にも有用である。
【００５９】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛、および頭蓋内圧異常によって引き起こされた嘔吐など、急性、遅延性、または予期的嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。より詳細には、本発明の化合物は、癌化学療法でごく普通に使用されているものを含む抗腫瘍（細胞傷害性）薬により引き起こされた嘔吐、および他の薬物、例えばロリプラムにより引き起こされた嘔吐の治療に使用する。
【００６０】
この種の化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばエチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、ならびにニトロソウレア、シスプラチン、およびダカルバジンなどのアルキル化作用のある他の化合物；代謝拮抗薬、例えば、葉酸拮抗薬、プリン拮抗薬、またはピリミジン拮抗薬；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；ならびに細胞傷害性の抗生物質が挙げられる。
【００６１】
化学療法剤の具体的な例は、例えば、Ｄ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔのＮａｕｓｅａ　ａｎｄ　Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｄｖａｎｃｅｓ、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編、ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、米国、１９９１年、１７７〜２０３頁、特に１８８頁に記載されている。一般的に使用されている化学療法剤としては、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、およびクロラムブシルが挙げられる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、１９８４、６８（１）、１６３〜１７２頁］。
【００６２】
本発明の化合物はまた、癌の治療、および術後悪心嘔吐の治療などでの放射線療法を含む放射線により引き起こされた嘔吐の治療にも使用することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、嘔吐を軽減するために同時に、別個に、または逐次に使用する組み合わせ製剤としての別の治療薬と共に存在してもよいことは理解されよう。この種の組み合わせ製剤は、例えばツインパックの形態であってもよい。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を、オンダンセトロン、グラニセトロン、もしくはトロピセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、または他の抗嘔吐薬、例えばメトクロプラミドもしくはドンペリドンなどのドーパミン拮抗薬またはバクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬と組み合わせて含む。さらに、単独の、または１種もしくは複数の他の抗嘔吐治療薬と組み合わせた本発明の化合物は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニドなどの抗炎症性コルチコステロイド、または米国特許第２，７８９，１１８号、同２，９９０，４０１号、同３，０４８，５８１号、同３，１２６，３７５号、同３，９２９，７６８号、同３，９９６，３５９号、同３，９２８，３２６号、および同３，７４９，７１２号に開示されたものなどと組み合わせて投与してもよい。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））が特に好ましい。さらに、本発明の化合物は、上記のアルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、または細胞傷害性の抗生物質などの化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。一般に、この種の組み合わせで使用することが知られている治療薬の現在入手可能な剤形が適している。
【００６５】
本発明の化合物の抗嘔吐効果を判定する適切な方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｆ．Ｄ．ＴａｔｔｅｒｓａｌｌらのＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３、２５０、Ｒ５〜Ｒ６に記載のシスプラチン誘導嘔吐のフェレットモデルを使用する。
【００６６】
本発明の化合物はまた、疼痛もしくは痛覚ならびに／または炎症およびそれに関連した障害、例えば糖尿病および化学療法誘発性神経障害などの神経障害、帯状疱疹後神経痛および他の神経痛、喘息、変形性関節症、関節リウマチ、ならびに偏頭痛、急性もしくは慢性の緊張頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛を含む頭痛などの治療にも特に有用である。
【００６７】
本発明の化合物はまた、抑うつ障害、例えば単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、および気分変調障害、抑うつ性神経症、神経症性うつ病；食思不振、減量、不眠症および早朝の覚醒、ならびに精神運動性遅滞を含むうつ病；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性興奮または被刺激性、不安、および恐怖症を含む異型うつ病（もしくは反応性抑うつ）；季節的な感情の障害；または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および循環気質障害を含む抑うつの治療にも特に有用である。
【００６８】
本発明は、治療に使用する本発明の化合物をさらに提供する。
【００６９】
さらなる、または別の態様によれば、本発明は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰに関連する生理学的な障害を治療するための医薬の製造に使用する本発明の化合物を提供する。
【００７０】
本発明はまた、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰに関連する生理学的障害の治療または予防方法も提供する。この方法は、その必要がある患者にタキキニン低減量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００７１】
上記の臨床状態の治療では、本発明の化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口または筋肉内投与用の滅菌溶液または懸濁液などの組成物中で使用することができる。
【００７２】
本発明の薬剤組成物は、医薬製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体形態であって、１種または複数の本発明の化合物を活性成分として、外用、腸溶、または非経口適用に適した有機もしくは無機担体または賦形剤と混合して含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液、および使用に適した他の形態のための、通常の非毒性で薬学的に許容される担体と共に調合することができる。使用することができる担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スターチペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、馬鈴薯デンプン、尿素、ならびに固体、半固体、または液体形態の製剤の製造に使用するのに適した他の担体であり、さらに助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤、および着香料を使用することができる。薬剤組成物中には、疾患の経過または状態に所望の影響を及ぼすのに十分な量の活性な対象化合物が含まれる。
【００７３】
さらに、本発明は、サブスタンスＰまたは別のタキキニンのその受容体部位での効果に拮抗する医薬、または哺乳動物のニューロキニン−１受容体もしくは他のタキキニン受容体を遮断する医薬の製造方法を対象とし、この方法は、本発明の化合物を薬剤担体または希釈剤と組み合わせることを含む。
【００７４】
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要活性成分を、薬剤担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウムまたはゴム、および他の薬剤希釈液、例えば水などの通常の打錠成分と混合して、本発明の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含む固体の製剤前の組成物を形成する。これらの製剤前の組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は組成物全体に均質に分散しているため、この組成物を容易にさらに分割して、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの効果が等しい単位剤形にすることができる。次いで、この固体の製剤前の組成物をさらに分割して、本発明の活性成分を０．１から約５００ｍｇ含む上記のタイプの単位剤形にする。新規な組成物の錠剤または丸剤は、コーティングし、さもなければ調合して作用を引き延ばす効果を与える剤形にすることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部薬剤成分と外部薬剤成分を含むことができ、この外部薬剤成分は内部薬剤成分を覆う形態になっている。この２種の成分は、腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は、胃内での分解を阻止して、内部成分をそのまま十二指腸に送るか、放出を遅らせるように働く。様々な材料をこの種の腸溶層またはコーティングとして使用することができ、この種の材料には、多数のポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料を含むポリマー酸の混合物が含まれる。
【００７５】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与するように含んでいる液体形態としては、水溶液、適切に香味付けしたシロップ剤、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ごま油、ヤシ油、もしくは落花生油などの許容される油との乳濁液、または静脈内注射用に適した可溶化剤または乳化剤との乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の薬剤ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液の適切な分散剤または懸濁剤としては、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンなどの合成ゴムおよび天然ゴムが挙げられる。
【００７６】
吸入または吹送用の組成物としては、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記の薬学的に許容される適切な賦形剤を含んでもよい。好ましくは、組成物は、局所効果または全身性効果を得るために口呼吸経路または鼻呼吸経路で投与する。好ましくは滅菌した薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用して霧状にしてもよい。霧状溶液をネブライザーから直接吸い込むか、ネブライザーを顔マスク、テント、または間歇的陽圧呼吸器と繋いでもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻で、製剤を適切な様式で送達する装置から投与することができる。
【００７７】
上記の臨床状態および疾患の治療では、本発明の化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーにより、または直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含む単位投与製剤として投与することができる。本明細書で使用する、非経口的という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。
【００７８】
本発明のさらなる態様によれば、任意の上記の状態を、本発明による化合物と特定の状態の治療に適した１種または複数の他の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせによって治療することが望ましい。本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤は、患者に同時に、逐次的に、または組み合わせて投与してもよい。例えば、本化合物は、他の活性な薬剤と組み合わせて直接使用することができ、または他の活性な薬剤の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与してもよい。一般的に、このように組み合わせて使用することが知られている治療剤の現在入手可能な剤形が適している。
【００７９】
例えば、本発明の化合物は、嘔吐を緩和するために同時に、別個に、または逐次的に使用する組み合わせた製剤として、別の治療薬と一緒に使用してもよい。この種の組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形態でよい。好ましい組み合わせは、本発明の化合物を上記のアルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、または細胞傷害性の抗生物質などの化学療法剤と共に含む。
【００８０】
また、喘息などの呼吸器疾患の治療では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体作動薬またはニューロキニン−２受容体で作用するタキキニン拮抗薬などの気管支拡張薬と組み合わせて使用することができる。適当なβ２−アドレナリン受容体作動薬としては、Ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ（１９８３年１２月６日にＤｒａｃｏに発行された米国特許第４，４１９，３６４号）、Ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌメシラート（１９７９年２月６日にＳｔｅｒｌｉｎｇに発行された米国特許第４，１３８，５８１号）、Ｂｒｏｓａｔｅｒｏｌ（１９８１年６月３０日にＺａｍｂｏｎに発行された米国特許第４，２７６，２９９号および１９８５年５月２８日にＺａｍｂｏｎに発行された米国特許第４，５２０，２００号）、Ｃａｒｂｕｔｅｒｏｌ（１９７３年１０月２日にＳｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅに発行された米国特許第３，７６３，２３２号）、Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ（１９７０年１０月２７日にＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに発行された米国特許第３，５３６，７１２号）、Ｃｉｍａｔｅｒｏｌ（１９８３年１０月４日にＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄに発行された米国特許第４，４０７，８１９号）、Ｄｏｃａｒｐａｍｉｎｅ（１９８０年１０月１４日にＴａｎａｂｅに発行された米国特許第４，２２８，１８３号）、Ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ（１９８７年２月２４日にＦｉｓｏｎｓに発行された米国特許第４，６４５，７６８号）、Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ（１９７６年１１月３０日にＹａｍａｎｏｕｃｈｉに発行された米国特許第３，９９４，９７４号）、Ｍａｂｕｔｅｒｏｌ（１９７８年１０月１０日にＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに発行された米国特許第４，１１９，７１０号）、Ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ塩酸塩（１９７２年１０月２４日にＰｆｉｚｅｒに発行された米国特許第３，７００，６８１号）、Ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ塩酸塩（１９７７年５月３１日にＯｔｓｕｋａに発行された米国特許第４，０２６，８９７号）、Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ塩酸塩（１９６８年１１月１２日にＮｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈｉｌｉｐｓに発行された米国特許第３，４１０，９４４号）、またはＳａｌｍｅｔｅｒｏｌ（１９９１年２月２１日にＧｌａｘｏに発行された米国特許第４，９９２，４７４号および１９９２年２月２５日にＧｌａｘｏに発行された米国特許第５，０９１，４２２号）が挙げられる。
【００８１】
また、喘息、慢性気管支炎、気道疾患、または嚢胞性線維症などの気道での気管支狭窄および／または血漿浸出を伴う疾患；糖尿病または末梢神経障害および化学療法誘発性神経障害などの神経障害；変形性関節症；リウマチ様関節炎；ならびに偏頭痛を含むニューロキニン−１およびニューロキニン−２の両方に対する拮抗作用を必要とする状態の治療では、本発明の化合物は、ニューロキニン−２受容体で作用するタキキニン拮抗薬、またはニューロキニン−１およびニューロキニン−２受容体の両方で作用するタキキニン受容体拮抗薬と一緒に使用することができる。
【００８２】
同様に、本発明の化合物は、ロイコトリエンＤ４拮抗薬などのロイコトリエン拮抗薬と共に使用してもよい。この拮抗薬は、１９９２年４月１５日公開の特許公開ＥＰＯ４８０，７１７、１９９４年６月公開の特許公開ＥＰＯ６０４，１１４、１９９３年１２月１４日発行の米国特許第５，２７０，３２４号、１９８９年８月２２日発行の米国特許第４，８５９，６９２号に開示されているものにより例示する。この組み合わせは、喘息、慢性気管支炎、および咳などの呼吸器疾患の治療に特に有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、デキサメタゾン、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたは米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、および同第３，７４９，７１２号で開示された他のものなどのコルチコステロイドと一緒に使用することができる。
【００８４】
したがって、本発明は、喘息などの呼吸器疾患の治療方法を提供する。この方法は、必要のある患者に有効量の本発明の化合物および有効量の気管支拡張薬を投与することを含む。
【００８５】
本発明はまた、本発明の化合物、気管支拡張薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００８６】
同様に、嘔吐の予防または治療では、本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特にオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、デカドロン、およびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬、またはバクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬と一緒に使用してもよい。同様に、偏頭痛の予防または治療では、本発明の化合物は、エルゴタミンまたは５ＨＴ１作動薬、特にスマトリプタンなどの他の抗偏頭痛薬と一緒に使用してもよい。
【００８７】
偏頭痛の治療または予防では、本発明の化合物は、エルゴタミンまたは５ＨＴ１作動薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン、またはリザトリプタンなどの他の抗偏頭痛薬と一緒に使用してもよいことは理解されよう。
【００８８】
同様に、行動性痛覚過敏の治療では、本発明の化合物は、ジゾシルピンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と一緒に使用することができる。
【００８９】
下部尿路の炎症状態、特に膀胱炎の治療または予防では、本発明の化合物をブラジキニン受容体拮抗薬などの抗炎症薬と一緒に使用してもよい。
【００９０】
本発明はまた、本発明の化合物、気管支拡張薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物も提供する。
【００９１】
疼痛、痛覚、または炎症性疾患の治療または予防では、本発明の化合物は、アヘン作動薬などの抗炎症剤または鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害剤、または一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コジエン（ｃｏｄｉｅｎｅ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメサシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカン、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどの化合物と一緒に使用してもよい。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウム、または水酸化マグネシウムなどの強化剤；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはリボ−デソキシ−エフェドリンなどの消炎剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキシトラメソルファンなどの鎮咳剤；利尿薬；ならびに鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与してもよい。
【００９２】
したがって、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物および鎮痛剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９３】
本発明のさらなるまたは別の態様では、本発明の化合物および鎮痛剤を含む製品を疼痛または痛覚の治療または予防で同時に、別個に、または連続的に使用する組み合わせ製剤として提供する。
【００９４】
同様に、行動性痛覚過敏の治療では、本発明の化合物は、ジゾシルピンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と一緒に使用することができる。下部尿路の炎症状態、特に膀胱炎の予防または治療では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体拮抗薬などの抗炎症剤と一緒に使用してもよい。
【００９５】
抑うつまたは不安の治療では、本発明の化合物は、他の抗うつ薬または抗不安薬と一緒に使用してもよいことは理解されよう。
【００９６】
適切なクラスの抗うつ薬には、ノルエピネフリン再利用阻害剤、選択的セロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再利用阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノレセプター拮抗薬、および非定型的な抗うつ薬が含まれる。
【００９７】
適切なノルエピネフリン再利用阻害剤には、第三級アミン三環式抗うつ薬および第二級アミン三環式抗うつ薬が含まれる。第三級アミン三環式抗うつ薬の適切な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびトリミプラミン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。第二級アミン三環式抗うつ薬の適切な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９８】
適切な選択的セロトニン再利用阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９９】
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、およびセレジリン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１００】
モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害剤としては、モクロベミド、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０１】
本発明で使用する適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再利用阻害剤としては、ベンラファキシン、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０２】
適切なＣＲＦ拮抗薬としては、国際特許ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６、およびＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物が挙げられる。
【０１０３】
適切な非定型的抗うつ薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０４】
適切なクラスの抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬が含まれる。
【０１０５】
適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラン、クロルジアゼポキシド、クロナゼパン、クロラゼペイト、ジアゼパン、ハラゼパン、ローラゼパン、オキサゼパン、およびプラゼパン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０６】
適切な５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０７】
したがって、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物および抗うつ薬または抗不安薬を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬剤組成物が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなるまたは別の態様では、本発明の化合物および抗うつ薬または抗不安薬を、抑うつおよび／または不安を治療または予防するために、同時に、別個に、または連続して使用する組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
【０１０９】
肥満、大食症、および強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療または予防では、本発明の化合物は他の食欲抑制剤と一緒に使用してもよいことを理解されよう。
【０１１０】
したがって、本発明は、摂食障害の治療または予防用医薬の製造のための本発明の化合物および食欲抑制剤の使用を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、摂食障害の治療または予防の方法を提供する。この方法は、この種の治療が必要な患者に、一緒になって効果的な緩和をもたらすようなある量の本発明の化合物およびある量の食欲抑制剤を投与することを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物および食欲抑制剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【０１１３】
本発明の化合物および食欲抑制剤は、摂食障害の治療または予防のために同時に、別個に、または連続的に使用する組み合わせ製剤として存在してもよいことは理解されよう。この種の組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形態でよい。
【０１１４】
したがって、本発明のさらなるまたは別の態様では、本発明の化合物および食欲抑制剤を、摂食障害の治療または予防のために、同時に、別個に、または連続的に使用する組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤としては、これらだけに限るものではないが、アミノレックス、アンフェクロラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレクセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼイト、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドル、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、およびシブトラミン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１６】
特に適切なクラスの食欲抑制剤としては、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、およびシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体としては、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１８】
肥満の治療または予防には、本発明の化合物を選択的セロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて使用してもよいことは理解されよう。
【０１１９】
したがって、本発明は、肥満の治療または予防用医薬の製造のための本発明の化合物およびＳＳＲＩの使用を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、肥満の治療または予防方法を提供する。この方法は、この種の治療が必要な患者に、一緒になって効果的な緩和をもたらすようなある量の本発明の化合物およびある量のＳＳＲＩを投与することを含む。
【０１２１】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物およびＳＳＲＩを、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む、肥満の治療または予防用の薬剤組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の化合物およびＳＳＲＩは、肥満の治療または予防のために、同時に、別個に、または連続的に使用する組み合わせ製剤として存在してもよいことは理解されよう。この種の組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形態でよい。
【０１２３】
したがって、本発明のさらなるまたは別の態様では、本発明の化合物およびＳＳＲＩを、肥満の治療または予防のために、同時に、別個に、または連続的に使用する組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再利用阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２５】
本明細書中で使用する「肥満」とは、身長の二乗あたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算した肥満指数（Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　Ｉｎｄｅｘ：ＢＭＩ）が少なくとも２５．９である哺乳動物の状態を指す。通常、普通の体重のヒトは、ＢＭＩが１９．９から２５．９未満である。
【０１２６】
本明細書の肥満は、遺伝または環境のいずれの理由であってもよい。肥満の結果である障害、または肥満の理由である障害の例としては、過食および大食、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、二型糖尿病、成長ホルモンが欠乏した対象、正常変異短身長、ターナー症候群、代謝活性が低下し、または全除脂肪量の比率としての安静時エネルギー消費量が低下した他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児が挙げられる。
【０１２７】
（肥満の）「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満に低減し、この体重を少なくとも６カ月間維持することを指す。好適には、この治療は、哺乳動物による食物またはカロリーの摂取を減少させる。
【０１２８】
（肥満の）「予防」とは、肥満状態が開始する前に治療したときに、肥満の発生を防止することを意味する。さらに、治療がすでに肥満した対象に開始されるとき、その治療は、例えば動脈硬化、二型糖尿病、多嚢胞卵巣、心臓血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症などの肥満の続発症を予防すること、または進行を予防することが期待される。
【０１２９】
本発明のさらなる態様は、時間生物学的（概日周期移相）効果を達成し、哺乳動物における概日周期障害を軽減するために本発明化合物を使用することを含む。本発明は、さらに哺乳動物における移相効果を遮断するために本発明の化合物を使用することを対象とする。
【０１３０】
本発明は、さらに、特に睡眠の効率を高め、睡眠の継続を増すことによって睡眠の質を強化し、または向上させるために、ならびに哺乳動物における睡眠障害（ｓｌｅｅｐ　ｄｉｓｏｒｄｅｒおよびｓｌｅｅｐ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を予防および治療するために本発明化合物を使用することに関する。
【０１３１】
好ましい実施形態では、本発明は、対象の概日周期の位相進みまたは位相遅れの方法を提供し、この方法は、対象に適切な量の本発明化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１３２】
本発明はさらに、睡眠の質を強化し、または向上させ、ならびに哺乳動物における睡眠障害を予防および治療するために本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することを対象とする。特に、本発明は、睡眠の効率を高め、睡眠の継続を増すことによって睡眠の質を強化し、または向上させる方法を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における睡眠障害を予防および治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。本発明は、睡眠障害の治療に有用であり、睡眠障害には、薬物およびアルコールの使用および乱用（特に禁断期間中）による（特に不安に関連した）精神障害の続発症としての精神生理学的原因、小児期発生ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、ならびに老化でみられるような不穏下肢および非特異的ＲＥＭ障害から発生し得る睡眠の開始および維持障害（不眠症）（Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ｏｆ　Ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｓｌｅｅｐ：ＤＩＭＳ）が含まれる。
【０１３３】
本明細書中で使用する用語「哺乳動物」には、ウシ、ヒツジ、およびブタなどの経済的に重要な動物、特に食肉を生産するもの、ならびに家畜、スポーツ用の動物、動物園の動物、およびヒトが含まれ、ヒトが好ましい。
【０１３４】
本明細書中で記載された任意の組み合わせを使用する場合、本発明の化合物および他の活性剤の両方は、患者に合理的な期間内に投与されることは理解されよう。この化合物は同じ薬学的に許容される担体中に存在してもよく、したがって同時に投与されてよい。これらは、同時に摂取される通常の経口剤形などの別個の薬剤担体中に存在してもよい。用語「組み合わせ」はまた、化合物が別個の剤形で提供され、逐次的に投与される場合も指す。したがって、例として、１種の活性成分が錠剤として投与され、その後合理的な期間内に、第２の活性成分が錠剤または溶解の速い経口剤形などの経口剤形のいずれかで投与されてもよい。「溶解の速い経口薬剤」とは、患者の舌の上に置いた場合、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０１３５】
「合理的な期間」とは、約１時間を上回らない期間を意味する。すなわち、例えば、第１の活性成分が錠剤として提供される場合、次いで１時間以内に、第２の活性成分が同じタイプの剤形または医薬の有効送達を提供する別の剤形のいずれかで投与されなければならない。
【０１３６】
本発明の化合物は、その種の治療が必要な患者（動物およびヒト）に最適な薬剤としての効能を提供する投与量で投与することができる。任意の具体的な適用に使用するために必要な用量は、選択した具体的な化合物または組成物によってのみならず、投与経路、治療する状態の性質、患者の年齢および状態、そのときに患者が従っている併用投薬または特別食、および当業者が理解する他の因子によっても、最終的には担当医の裁量による適切な用量で、患者ごとに変化することは理解されよう。
【０１３７】
過剰なタキキニンを伴う状態の治療では、適切な用量レベルは、１日あたり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、特に１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇなど、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇである。
【０１３８】
例えば、疼痛感覚の神経伝達を伴う状態の治療では、適切な用量レベルは、１日あたり約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日あたり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２回の投与計画で投与することができる。
【０１３９】
嘔吐の治療では、適切な投与レベルは、１日あたり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日あたり０．０１から３ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２回の投与計画で投与することができる。
【０１４０】
精神障害の治療では、適切な投与レベルは、１日あたり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日あたり０．０１から３ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２回の投与計画で投与することができる。
【０１４１】
以下の実施例は、さらに例示する目的のみで提供するものであって、開示の発明を制限する意図はない。
【０１４２】
実施例１
（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）および（２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが低い方のジアステレオマー）
方法Ａ
ステップＡ：（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール５３０ｍｇのＴＨＦ３５ｍＬ溶液を氷／メタノール浴中で−１０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦの１．０Ｍ溶液を、温度を−５℃未満に維持しながら滴加した。次いで、氷浴を除き、反応物を室温で３．５時間攪拌した。この溶液に室温で２０分間かけてＴＨＦ１０ｍＬ中の３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン５．０ｇを加えた。さらに２０分間攪拌した後、１２ＮのＨＣｌ２０ｍＬの氷水１００ｇ混合物に注ぐことによって反応をクエンチした。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで１：１のエーテル：酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、層を分離した。有機層を１．２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣をヘキサン２００ｍＬに溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却すると、濾過および乾燥した後、標題化合物４．２８ｇが白色の固形物として沈殿した。［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝＋２２．９（ｃ＝１．２）（ｌｉｔ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，５７４１，［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝＋２１．０（ｃ＝１．０））。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
ステップＢ：４−フルオロフェニルグリオキサール水和物
標題化合物は、アセトフェノンの代わりに４’−フルオロアセトフェノンを使用した以外は、フェニルグリオキサール水和物を調製するためのＨ．Ａ．ＲｉｌｅｙおよびＡ．Ｒ．ＧｒａｙのＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ第ＩＩ巻、５０９頁に説明されたものと本質的に同じ手順を使用して調製した。
【０１４４】
したがって、二酸化セレン１８．５ｇをジオキサン１００ｍＬに、５０℃に加温し、全てが溶液に溶けるまで攪拌することによって溶解した。この溶液に４’−フルオロアセトフェノン２３ｇを加え、反応混合物を４時間還流した。熱溶液を固体のセレンからデカントし、ジオキサンと水とを短カラムを介して大気圧で蒸留することにより除去した。減圧下で残渣を蒸留すると、４−フルオロフェニルグリオキサル２０ｇが粘稠な黄色の油状物として得られ、これには出発物質の４’−フルオロアセトフェノンがいくらか混入していた。これは直接使用でき、またはより好ましくは、純粋な水和物に変換することができる（参考文献の最終段落および注釈５を参照）。一部を水中で０．５時間沸騰させ、水性層を油状の残渣からデカントし、次いで冷却させた。濾過および風乾の後、水和物が白色の固体として得られる。
【０１４５】
ステップＣ：（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）および（２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが低い方のジアステレオマー）
ステップＡからの（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール１．２５ｇ、ステップＢからの４−フルオロフェニルグリオキサル水和物０．６６５ｇ、塩化メチレン１０ｍＬに溶かした新しいグリコール酸メチル１．０５ｇおよび４Ａシーブ２ｇの懸濁液を５０℃に加温し、次いで室温で１６時間攪拌し（水を除去し）た。シーブを濾去し、濾液を窒素下に置き、氷浴中で冷却した。この溶液にトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル０．７０ｍＬを加え、反応物を０℃で４時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびエーテルの攪拌混合物に徐々に添加することにより反応混合物をクエンチした。層を分離し、水性層をエーテルで再抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、蒸発した。残渣（ヘキサン中酢酸エチル０から２５％）の注意深いＦＣにより、いくつかの生成物が以下の順序で得られた。（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチルエーテル、２，２−ジ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン、（２−Ｒおよび２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン、所望の（２−Ｒ）標題化合物（２〜５％）、出発材料の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール、ジアステレオマーの（２−Ｓ）標題化合物（２〜５％）、（２−Ｒおよび２−Ｓ）−２−（メトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノンおよび１，１−ジ−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン。
【０１４６】
（Ｒｆが高い方の（２−Ｒ）標題生成物：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１０および４．２５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
（Ｒｆが低い方の（２−Ｓ）標題生成物：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．１０および４．１５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
方法Ｂ
ステップＡ：２，２−ジ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン
方法ＡＡ
窒素導入アダプターおよび磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに方法Ａ、ステップＢからの４−フルオロフェニルグリオキサル水和物０．６６４ｇ、４Ａモレキュラーシーブ０．５ｍｇ、および乾燥塩化メチレン４０ｍＬを入れ、室温で攪拌した。３時間後、方法Ａ、ステップＡからの（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール２．５２ｇを加え、溶液をさらに３．５時間攪拌した。次いで、得られた溶液をセライトで迅速に濾過し、窒素下に置いた。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．７１０ｍＬを室温で加えた。反応混合物はオレンジ色に変わり、１２時間後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬに注いだ。相を分離し、水性相を塩化メチレン４０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのＦＣにより（５〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）、標題化合物１．２ｇ（５１％）が油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、および１．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
方法ＢＢ
窒素導入アダプターおよび磁気攪拌棒を備えた２０００ｍＬの丸底フラスコに方法Ａ、ステップＢからの４−フルオロフェニルグリオキサル水和物１１．３ｇ、方法Ａ、ステップＡからの（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール４２．８ｇ、トルエン１０００ｍＬを入れた。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸１．２６ｇを室温で加えた。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で加熱還流し、７２時間後、ｐ−トルエンスルホン酸の別のアリコートを加えた。（注：過剰量のｐ−ＴＳＡは生成物を分解する）。反応混合物をさらに合計１３７時間加熱し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬに注いだ。相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル１５００ｇのＦＣにより（２０〜７５％の塩化メチレン／ヘキサンの勾配溶出）、標題化合物２３ｇ（５３％）が白色の固形物として、および回収した出発材料のアルコール１４．２ｇ（３３％）が真空乾燥後に得られた。ＮＭＲスペクトルは、方法ＡＡと同じであった。
【０１５０】
ステップＢ：（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）および（２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが低い方のジアステレオマー）
窒素導入アダプターを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、ステップＡ，方法ＢＢからの２，２−ジ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４’−フルオロアセトフェノンおよび塩化メチレン２．５ｍＬを入れ、０℃に冷却した。この溶液に硫化メチル０．７４ｍＬ、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート０．８５ｍＬを加え、反応混合物を室温に加温させた。１８時間後、グリコール酸メチル１．１ｍＬを加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬに注いだ。相を分離し、水性相を塩化メチレンの２個のポーションで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣで精製すると（１５〜１００％のエーテル／ヘキサンまたは０〜１５％の塩化メチレン／ヘキサンの勾配溶出）、回収した出発材料１．６３（３７％）、高い方の（２−Ｒ）標題ジアステレオマー０．６５４ｍｇ（２０％）、いくらかの混合画分、および（Ｒ）アルコール副生成物をいくらか含む低い方の（２−Ｓ）標題ジアステレオマー１．３２ｇが得られた。それぞれのＮＭＲは方法Ａと同じであった。
【０１５１】
方法Ｃ
方法Ｂ、ステップＡの通りにして得た２，２−ジ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン２５ｍｇおよびグリコール酸メチル２．２ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液を氷浴中で０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸０．０１０ｍＬを加えた。１時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液とエーテルの混合物中に加えてクエンチした。後処理、および方法Ａ、ステップＣの通りのＦＣによって２種の標題化合物の最初のサンプルが得られた。それぞれのＮＭＲは、方法Ａと同じだった。
【０１５２】
実施例２
（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−１−（カルボキシメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）
実施例１からの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）１００ｍｇのメタノール１０ｍＬ溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで殆どのメタノールを真空除去した。残りの混合物を水で希釈し、１８％の水性クエン酸で酸性化してｐＨ＝３とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、蒸発した。残渣のＦＣにより（３０％の酢酸エチル／ヘキサン、次いで５０％の酢酸エチル／ヘキサン中の１％の酸性の酸）、蒸発乾固の後、標題化合物８５ｍｇが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２１および４．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
実施例３
（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（カルボキシメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）および（２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（カルボキシメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが低い方のジアステレオマー）
実施例１、方法Ｂ、ステップＢからの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノンと（２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノンとの混合物を実施例２の通りに処理した。粗生成物を調製用ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン中１％の酸性の酸）で精製すると、きれいなＲｆが高い方の（２−Ｒ）酸（実施例２と同一）およびＲｆが低い方の（２−Ｓ）酸が容易に分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，３Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
実施例４
（１−Ｓ，２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（カルボキシメトキシ）−１−（ヒドロキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンおよび（１Ｒ，２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（カルボキシメトキシ）−１−（ヒドロキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン（実施例２からのＲｆが高い方の（２−Ｒ）−酸ジアステレオマーから誘導）
方法Ａ
実施例２からの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（カルボキシメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のジアステレオマー）７５ｍｇのメタノール４ｍＬ溶液にホウ化水素ナトリウム１２ｍｇを室温で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで水でクエンチし、クエン酸で酸性化してｐＨ＝３とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、蒸発した。残渣を逆相フェニルカラムのＨＰＬＣに付すと（６５％Ａ：３５％Ｂ、Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：Ｂ＝９２．８％アセトニトリル／７．２％メタノール中の７．２ｍＭの酢酸アンモニウム）、９０：１０比の速い方（Ｒｔ＝１４分）のジアステレオマーアルコール生成物：遅い方（Ｒｔ＝１７分）のジアステレオマーアルコール生成物を示した。調製用ＨＰＬＣにより純粋な速い方の主要なジアステレオマーを分離し、これを収集し、真空濃縮し、残りの水を凍結乾燥すると（１−Ｓ）標題生成物がアンモニウム塩として得られた。主要な異性体の立体化学を、誘導した主要なラクトン（実施例６参照）および２種のラクタム（実施例７参照）のＮＭＲ比較に基づいて割り当てた。
【０１５５】
（１−Ｓ，２Ｒ）、Ｒｔが速い方の主要な生成物：
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ／痕跡量ＴＦＡ）：δ１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０６および４．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ、負イオンモード）：４６９（Ｍ−１）
（１−Ｒ，２−Ｒ）、Ｒｔが遅い方の標題生成物：
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ、負イオンモード）：４６９（Ｍ−１）
【０１５６】
方法Ｂ：
実施例１からの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のエステルジアステレオマー）１０ｍｇのメタノール２ｍＬ溶液にホウ化水素ナトリウム１ｍｇを室温で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、２４時間室温で攪拌した。反応混合物を逆相フェニルカラムのＨＰＬＣに付すと（６５％Ａ：３５％Ｂ、Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：Ｂ＝９２．８％アセトニトリル／７．２％メタノール中７．２ｍＭの酢酸アンモニウム）、方法Ａのものと同じ速い方のジアステレオマーアルコール生成物：遅い方のジアステレオマーアルコール生成物の逆の１０：９０比を示した。
【０１５７】
実施例５
（１Ｒおよび／または１Ｓ，２−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（カルボキシメトキシ）−１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）エタン（Ｒｆが低い方の酸ジアステレオマーから）
実施例３からの低い方の酸を置き換えた以外は実施例４と本質的に同じ手順を使用して、標題化合物を調製した。実施例４の通りのＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析は、単一の生成物ピークを示したのみであった（Ｒｔ＝２０分）。調製用ＨＰＬＣにより、標題化合物のサンプルが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ／痕跡量ＴＦＡ）：δ１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７７および３．８７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ、負イオンモード）：４６９（Ｍ−１）
【０１５８】
実施例６
（２−Ｒ，３−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，４−ジオキサン
実施例４からの純粋な速い方の異性体３３ｍｇの水２ｍＬ溶液に、１８％の水性クエン酸をｐＨ３になるまで加えた。これを酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、蒸発して遊離酸２５ｍｇを得た。
【０１５９】
これをエーテル５ｍＬに溶解し、酢酸１滴と４Ａシーブ１００ｍｇを加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、真空で濃縮乾固した。残渣をヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を濃縮すると、粗製のラクトン１５ｍｇが得られた。迅速なＦＣにより（２５から３０％酢酸エチル／ヘキサン）、ラクトンの純粋なサンプルが得られた。ＮＭＲによる（３−Ｓ）立体化学は、知られているラクタムとの比較に基づいた（実施例７参照）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４４および４．５０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例７
（２−Ｒ，３−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン（Ｒｆが高い方の生成物）および（２−Ｒ，３−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン（Ｒｆが低い方の生成物）
イソプロパノール１ｍＬに溶かした実施例１からの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のエステルジアステレオマー）２０ｍｇおよび酢酸アンモニウム９．５ｍｇの溶液に室温でシアノホウ化水素ナトリウム７．８ｍｇを加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却し、水中に入れてクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、蒸発した。調製用ＴＬＣにより（６０％酢酸エチル／ヘキサン中３％メタノール）、純粋なＲｆが高い方のトランス（３−Ｒ）−ラクタム生成物を所望のＲｆが低い方のシス（３−Ｓ）−ラクタム生成物から分離した。低い方の生成物の逆相フェニルカラムのＨＰＬＣ（６５％Ａ：３５％Ｂ、Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：Ｂ＝９２．８％のアセトニトリル／７．２％のメタノール中７．２ｍＭの酢酸アンモニウム）は、いくらかの速く溶出する方の不純物を示した。したがって、調製ＨＰＬＣを使用すると、所望の純粋な（３−Ｓ）−ラクタムジアステレオマーが得られた。
【０１６１】
Ｒｆが速い方、トランス（３−Ｒ）標題生成物：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２４および４．３９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３および４Ｈｚ）、４．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．０７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
Ｒｆが遅い方、シス（３−Ｓ）標題生成物：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２５および４．３１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１および４Ｈｚ）、４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．０４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例８
（１−Ｒおよび１−Ｓ，２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）エタン
実施例１からの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のエステルジアステレオマー）２５ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液にホウ化水素ナトリウム４ｍｇを室温で加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで１８％の水性クエン酸でクエンチした。反応混合物の逆相フェニルカラムのＨＰＬＣは（６５％Ａ：３５％Ｂから１０％Ａ：９０％Ｂの勾配で５０分間、Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：Ｂ＝９２．８％のアセトニトリル／７．２％のメタノール中の７．２ｍＭの酢酸アンモニウム）、４：１比のジアステレオマージオール生成物（Ｒｔ＝２３および２４分）を示した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、蒸発した。調製用ＴＬＣ（６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、標題化合物８ｍｇがジアステレオマーの４：１混合物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８および１．４９（２ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１８および２．９５（２　ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、３．３〜４．０（４ｍ，４Ｈ）、４．２４および４．３７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５および７．５Ｈｚ）、４．６６および４．６９（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５および７．５Ｈｚ）、４．８０および４．９６（２ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８〜７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０および７．６５（２ｓ，２Ｈ）、７．６６および７．７７（２ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例９
（２−Ｒ，３−Ｒおよび３−Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソモルホリン
実施例１からの（２−Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−２−（メトキシカルボニルメトキシ）−４’−フルオロアセトフェノン（Ｒｆが高い方のエステルジアステレオマー）７５ｍｇのイソプロパノール４ｍＬ溶液に、酢酸アンモニウム１２０ｍｇを室温で加えた。反応混合物を５０℃で４０時間加熱し、次いで蒸発した。反応混合物の逆相フェニルカラムのＨＰＬＣは（６５％Ａ：３５％Ｂから１０％Ａ：９０％Ｂの勾配で５０分間、Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：Ｂ＝９２．８％のアセトニトリル／７．２％のメタノール中７．２ｍＭの酢酸アンモニウム）、２１．９分で所望の生成物のＲｔを有する多数の生成物を示した。調製用ＴＬＣ（６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、いくつかのバンドを得た。これらを分離し、ＨＰＬＣで分析した。Ｒｔ＝２１．９の所望の（３−Ｓ）生成物で最も多い画分を使用して精製した標題化合物４ｍｇを収集し、これをＮＭＲで確認した。水またはアセトニトリル中で数日間平衡状態にすると、３〜４：１混合物の（３−Ｓ）（Ｒｔ＝２１．９分）標題化合物：（３−Ｒ）（Ｒｔ＝２１．４）標題化合物が得られた。
【０１６５】
（３−Ｓ）ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１９および４．２５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、）、７．１８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
（３−Ｒ）ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１９および４．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、）、７．１８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
実施例１０
Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンＴＦＡ塩
ステップＡ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンＴＦＡ塩
Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンナトリウム塩１４５ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．１０ｍＬおよび３−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン２５ｍｇを加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＴＦＡをいくらか含む水１０ｍＬに溶解し、標題生成物を調製用ＨＰＬＣで繰返し分離すると（９０％Ａ：１０％Ｂから６５％Ａ：３５％Ｂの勾配で１８分間、Ａ＝水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：Ｂ＝９２．８％のアセトニトリル／７．２％のメタノール中７．２ｍＭの酢酸アンモニウム）、１０６ｍｇが白色の固形物として得られた。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３５７（Ｍ−１）
【０１６８】
ステップＢ：Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンＴＦＡ塩
ステップＡからのＮ−ベンジル−Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン１００ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液をＰａｒｒ攪拌器上で１６時間５０ｐｓｉで２０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２付炭素（５０重量％の水）で水素化した。沈殿した生成物を水およびＴＦＡを加えて溶解した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して３ｍＬとし、凍結乾燥した。残渣を水１ｍＬで磨砕し、再び凍結乾燥すると、標題生成物４７ｍｇが白色の固形物として得られた。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３５７（Ｍ−１）
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ４．１６（Ａｂｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
実施例１１
Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル））−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシノールＴＦＡ塩
ステップＡ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシノール
Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンナトリウム塩２８０ｍｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、ＴＨＦ中の酢酸０．０６ｍＬおよび２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド３．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでメタノールでクエンチした。混合物を水および水性炭酸ナトリウムで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。ＦＣにより（塩化メチレン中１０％のメタノール）、標題化合物１９０ｍｇが得られた。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２４６（Ｍ−１）
【０１７０】
ステップＢ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシノール
Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシノール１８０ｍｇのアセトニトリル５ｍＬ溶液に、ＤＩＰＥＡ０．３９ｍＬおよび３−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾル−５−オン６０ｍｇを加えた。反応混合物を室温で１６時間、次いで５０℃で３０時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を水酸化ナトリウムをいくらか含む水１０ｍＬ中に溶解し、塩化メチレンで抽出した。ＨＰＬＣ／ＭＳにより、生成物が水性層にあることが示された。これをｐＨ８に調整し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、標題生成物９０ｍｇが得られた。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３４３（Ｍ−１）
【０１７１】
ステップＣ：Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンＴＦＡ塩
ステップＢからのＮ−ベンジル−Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン−３−イル）メチル）−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシノール８０ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液をＰａｒｒ攪拌器上で６時間５０ｐｓｉで３０ｍｇの２０％のＰｄ（ＯＨ）２付炭素で水素化した（５０重量％の水）。沈殿した生成物を水およびＴＦＡを加えて溶解した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール２ｍＬに溶解し、５００ｍｇのＶａｒｉａｎＳＣＸ樹脂カートリッジに装荷した。樹脂をメタノール５ｍＬで３回洗浄し（ＨＰＬＣ／ＭＳで生成物なし）、次いでメタノール中２Ｍのアンモニア５ｍＬで３回溶出した。ＨＰＬＣ／ＭＳにより、最初の２回の溶出中にきれいな生成物が示された。これらを濃縮し、塩化メチレンで３回蒸発した。残渣を塩化メチレンに溶解し、ＴＦＡを加え、溶液を蒸発乾固した。
質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２５３（Ｍ−１）
【０１７２】
代謝研究の一般的手順
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの哺乳動物の代謝産物を入手し、親化合物を哺乳動物種に投与し、または親化合物を本質的に本明細書で説明したとおりに肝臓ミクロソームでインキュベートして同定した。
【０１７３】
肝細胞を雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの肝臓またはヒトの肝臓から採取し、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）支持体上で培養し、０．１μＭのデキサメタゾンまたは５０μＭのリファンピシンでそれぞれ４８時間処理し、次いで試験化合物を加えた。ＤＭＳＯに溶かした［１４Ｃ］２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン、［１４Ｃ］Ｍ−１または［１４Ｃ］Ｍ−２の２．５ｍＭの保存溶液をこのプレートに加え、試験化合物の最終濃度を２５μＭとし、ＤＭＳＯを１％（ｖ／ｖ）とした。培養物を、ラットの肝細胞では４、６、または２４時間、ヒトの肝細胞では４８時間インキュベートした。インキュベーション用混合物（５００μＬ）は、１０μＭの試験化合物、１００ｍＭのリン酸バッファーｐＨ７．４、ＮＡＤＰＨ−再生システム、発現したＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、またはＣＹＰ３Ａ４）およびシトクロムＰ４５０還元酵素を含むミクロソームを含んでいた。反応混合物をＮＡＤＰを加えることによって開始し、３７℃で１５〜４５分間続行した。ミクロソームの培養標本および肝細胞の培養標本からのアセトニトリル抽出物を５０％の水性メタノールに溶解し、ＨＰＬＣで分画した。Ｚｏｒｂａｘ　ＲＸ　Ｃ８分析カラム（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で分離した。移動相は、溶媒Ａ（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（９２．７％のアセトニトリルおよび７．３％のメタノール中７．３ｍＭの酢酸アンモニウム）からなった。カラムを直線勾配の３５から８０％のＢで、４０分かけて流速１ｍＬ／分で溶出した。主要な代謝産物の画分をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に付した。イソクラテック条件を使用してさらに精製し、ＮＭＲ分析に供した。
【０１７４】
肝臓ミクロソームの調製
全ての肝臓ミクロソーム画分とサイトゾル画分を以下の手順を使用して調製した。解凍した肝臓を１．１５％のＫＣｌを含む２容量の５０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７．５）で均質化した。ミクロソーム調製物およびサイトゾル調製物では、ホモジネートを２０分間９，０００×ｇで遠心分離し、得られた上澄みを６０分間１０５，０００×ｇで遠心分離した。得られたサイトゾル画分を１０５，０００×ｇで６０分間、再遠心分離した。サイトゾルの画分を複数の小さい試験管に分け、−７０℃で保存した。次いで、ミクロソームのペレットを１．１５％のＫＣｌを含む１０ｍＭのＥＤＴＡで洗浄し、１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離した。洗浄したミクロソームを２５０ｍＭのスクロースを含む１０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）に再懸濁し、複数の小さい試験管に分け、−７０℃で保存した。タンパク質濃度を改変したＬｏｗｒｙアッセイ（Ｓｍｉｔｈら、１９８５）で判定した。各ミクロソーム調製物の具体的なシトクロムＰ４５０の含量をＯｍｕｒａおよびＳａｔｏのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９、２３７０〜２３７８頁、１９６４年に記載のとおりに測定した。
【０１７５】
肝臓ミクロソームまたは発現した組換えＣＹＰ４５０アイソザイムの酸化的代謝
インキュベーション混合物（５００μＬ）は、１０または２５μＭの試験化合物、１００ｍＭのリン酸バッファーｐＨ７．４、ＮＡＤＰＨ−再生システム（５ｍＭのグルコース−６−リン酸、１ｍＭのＮＡＤＰおよび０．７Ｉ．Ｕ／ｍＬのグルコース６−リン酸脱水素酵素）、ラットおよびヒトから調製した０．５から２ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質または２０から２００ｐｍｏｌの発現したＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、またはＣＹＰ３Ａ４）を含むバキュロウイルスに感染したｓｆ２１細胞からのミクロソーム、およびシトクロムＰ４５０還元酵素を含んでいた。基質のメタノール保存溶液を、反応混合物中のメタノールの最終濃度が３％になるようにした。５０μＬの１０ｍＭのＮＡＤＰを加えることによって反応を開始し、３７℃で１５〜４５分間継続した。インキュベーションした後、反応を４容量のアセトニトリルを加えることにより終了した。懸濁液を激しく混合し、３０００×ｇで５分間遠心分離した。上澄みを乾燥し、以下で説明する方法Ａを使用するＨＰＬＣ分析のために５０％のメタノールに再溶解した。
【０１７６】
肝臓ミクロソームでのグルクロン酸抱合
１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２％のグリセロール、０．０２％のルブロル（ｌｕｂｒｏｌ）ＰＸ、３ｍＭのＵＤＰＧＡ、１ｍｇの肝臓ミクロソーム、５０ｍＭのビス−トリスプロパンバッファー（ｐＨ８．５）および約１０または２５ｕＭの化合物（１５ｕｌのメタノール中）を含む代表的な反応混合物を３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。インキュベーションした後、反応を４容量のアセトニトリルを加えることにより終了し、処理して、上記の通りＨＰＬＣで分析した。
【０１７７】
初代培養ラット肝細胞およびヒト肝細胞での代謝
肝細胞を雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから採取し、マトリゲル支持体上で培養し、０．１μＭのデキサメタゾンで処理して、ＣＹＰアイソザイムの活性を４８時間維持し、基質を加えた（Ｐａｎｇら、Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ａｐｐｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４２、８７〜９４頁、１９９７）。ヒトの肝臓から肝細胞培養物を調製し、次いで５０ｕＭのリファンピシンで４８時間処理し、基質を加えた（Ｌｉら、Ｊ　Ｔｉｓｓ　Ｃｕｌｔ　Ｍｅｔｈ、１４、１３９〜１４６頁、１９９２）。培養物（６０ｍｍのペトリ皿で調製）をＷｉｌｌｉａｍｓ培地３ｍＬ、３７℃で維持した。ＤＭＳＯに溶かした［１４Ｃ］２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン、［１４Ｃ］Ｍ−１または［１４Ｃ］Ｍ−２の２．５ｍＭ保存溶液をこのプレートに加え、試験化合物の最終濃度を２５μＭとし、ＤＭＳＯを１％とした。培養物を、ラットの肝細胞では４、６、または２４時間、ヒトの肝細胞では４８時間インキュベートした。インキュベーションした後、プレートから掻き取り、細胞懸濁液を試験管に移した。プレートをメタノール３ｍＬでさらに洗浄し、その洗浄液を細胞懸濁液と混合した。サンプルを１０分間室温で超音波処理し、１０分間、３０００×ｇで遠心分離した。次いで、上澄みをきれいな試験管に移し、乾燥した。サンプルを、方法Ａを使用するＨＰＬＣ分析のために水に再び溶解した。
【０１７８】
代謝物の精製
ミクロソームの培養標本および肝細胞の培養標本からのアセトニトリル抽出物を５０％のメタノールに再溶解し、ＨＰＬＣの方法Ａに従って分画した。主要な代謝産物の画分をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に付した。イソクラテック条件（システムＢまたはＣ）を使用してさらに精製し、ＮＭＲ分析に供した。
【０１７９】
ＨＰＬＣ分析
ＳｈｉｍａｄｚｕのＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）で方法Ａを実施した。親化合物およびそれらの代謝産物を、放射計（ＩＮＵＳ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃ．、Ｔａｍｐａ、ＦＬ）を使用し、Ｕｌｔｉｍａ−Ｆｌｏｗ　Ｍ（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄａｎ、ＣＴ）をシンチラントとして流速３ｍＬ／分で直接モニターした。Ｚｏｒｂａｘ　ＲＸ　Ｃ８分析カラム（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）で分離した。移動相は、溶媒Ａ（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（９２．７％のアセトニトリルおよび７．３％のメタノール中７．３ｍＭの酢酸アンモニウム）からなった。サンプルをオートサンプラーを介して注入し、カラムを直線勾配の３５から８０％のＢで、４０分かけて流速１ｍＬ／分で溶出した。ＭＫ−０８６９の方法Ａを使用したＨＰＬＣ溶出時間は、２８分だった。方法Ｂおよび方法Ｃで、ＮＭＲ分析のために代謝産物を精製した。Ｚｏｒｂａｘ　ＯＤＳ分析カラム（５ｕｍ　４．６×２５０ｍＭ）で、上記の器具を使用して分離した。オートサンプラーを介してサンプルを注入し、カラムを４０％のＢ（方法Ｂ）または５０％のＢ（方法Ｃ）でイソクラテックに溶出した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ画分コレクタを使用して、溶出物を１ｍＬの画分に収集した。各画分からのアリコートを液体シンチレーションカウンタ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）中、ＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ（Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）をシンチラントとして使用して直接計数し、親関連物質の存在をモニターした。
【０１８０】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
代謝産物のフルスキャン質量スペクトルおよび生成物イオン質量スペクトルを、イオンスプレーインターフェースを使用してタンデム質量分析計（ＳＣＩＥＸ　ＡＰＩ　ＩＩＩ）で得た。衝突誘起解離実験（ＭＳ／ＭＳ）での衝突ガスは、アルゴンであった。正負イオン検出を用いた。全てのオンライン分析を、方法Ａで説明したＨＰＬＣ条件を使用して実施した。カラム流出物は分かれて、５％がイオンスプレーインターフェースに入った。ＮＭＲ分析の前に、精製したサンプルをスラグ注入し、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して分子量と純度を確認した。精製した代謝産物を、５００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ装置のプロトンＮＭＲで重水素化したメタノールまたはアセトニトリルを溶媒として使用して分析した。
【０１８１】
ラットおよびヒトの肝臓ミクロソームのｉｎ　Ｖｉｔｒｏ酸化的代謝
代謝産物Ｍ−１
［１４Ｃ］２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、ラットおよびヒトの肝臓からのミクロソーム中、ＮＡＤＰＨ再生システムの存在下で代謝され（両方のミクロソーム調製物中で４５分間の変換率＜２％）、主要な代謝産物（Ｍ−１）をＮ−脱アルキル化誘導体であると同定した。イオンスプレー質量分析により、４３８の分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋が、親化合物のトリアゾロンメチル基の喪失を示していることが観察された（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５）。
【０１８２】
代謝産物Ｍ−２
Ｍ−１は、ラットの肝臓ミクロソームおよびヒトの肝臓ミクロソーム中で容易に代謝され、１５分間のインキュベーション後には、親化合物はわずか約５０％残っているのみだった。Ｍ−２と示し、ＨＰＬＣの方法Ａで３８分で溶出した主要な生成物は、Ｍ−１よりも極性が低く、イミン誘導体であると同定した。ＬＣ−ＭＳ分析に基づき、４３６の分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｍ−１（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８）から２質量単位の喪失を示すことを認めた。ＮＭＲ分析により、Ｍ−２の構造を確認した。
【０１８３】
ラットおよびヒトの肝臓ミクロソームでのＩｎ　Ｖｉｔｒｏグルクロン酸抱合
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをラットおよびヒトの肝臓ミクロソーム中でインキュベートすると、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンのグルクロニドが生成していることがＬＣ−ＭＳ／ＭＳで確認された。同様に、ある生成物が生成し（肝臓ミクロソーム中、３７℃、６０分間で変換率約２０％）、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりＭ−１をラットおよびヒトの肝臓ミクロソーム中ＵＤＰＧＡの存在下でインキュベートした場合の対応するグルクロニドであると確認した。
【０１８４】
初代培養ラット肝細胞の代謝プロフィール
［１４Ｃ］Ｍ−１をラット肝細胞培養物中で十分に代謝し、６時間後、ＨＰＬＣシステム（方法Ａ）で２７、２９、および３９分に溶出する３種の主要な代謝産物（それぞれ、Ｍ−４、Ｍ−３、およびＭ−２と呼ぶ）を得た。Ｍ−２は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、上記のＭ−１のイミン誘導体であると確認した。２４時間インキュベートした後、Ｍ−３の濃度は低下し、それに伴ってＭ−４は上昇した。これらの結果は、Ｍ−３がＭ−４の前駆体であることを示唆する。さらに、４、９、１３、および１５分で溶出した数種の放射性成分の濃度も時間と共に上昇し、１３および１５分で溶出した成分をＭ−６およびＭ−５と呼んだ。Ｍ−３からＭ−６を含む主要な代謝産物を、ＮＭＲ分析用にＨＰＬＣ方法Ａ、Ｂ、およびＣを順次使用して分離した。
【０１８５】
代謝産物Ｍ−３
代謝産物Ｍ−３をＭ−１のラクタム誘導体と特定した。ＬＣ−ＭＳ分析により、抽出したイオンクロマトグラム中で親化合物（ｍ／ｚ＝４３８）に比べて、１４質量単位の増加を認めた（ｍ／ｚ＝４５２）。予想した構造は１Ｈ　ＮＭＲ分析によって肝細胞培養物から分離した代謝産物と一致することを確認した。
【０１８６】
代謝産物Ｍ−４
代謝産物Ｍ−４を２種のヒドロキシラクタムエピマーの９：１混合物と特徴付け、ラットの脳および血漿から２種のものとして分離し、Ｍ−４−ａおよびＭ−４−ｂとした。
【０１８７】
代謝産物Ｍ−５およびＭ−６
代謝産物Ｍ−６を、２４時間の培養標本から連続クロマトグラフィーで方法ＡおよびＢを使用して分離した。ヒドロキシ酸Ｍ−６の前駆体、すなわちケト酸誘導体としてのＭ−５が培養標本中に存在した。
【０１８８】
初代培養ヒト肝細胞の代謝プロフィール
培養したヒト肝細胞では、ラットについて上記したものと同様のＭ−１の生体内変化が観察されたが、Ｍ−４は非常に少ない生成物として現れた。
【０１８９】
本発明を、ある特定の実施形態を参照して説明し例示したが、当業者ならば、様々な適応、変更、修正、交換、削除、または追加が本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順やプロトコルに施せることは理解されよう。例えば、上記で挙げた具体的な用量以外の効果的な用量を、上記で挙げた本発明の化合物によって任意の適応症を治療する哺乳動物の応答性の程度に応じて適用することができる。同様に、観察した特定の薬理学的応答は選択した具体的な活性化合物、または薬剤担体が存在するか否か、ならびに使用した薬剤のタイプおよび投与方法により、ならびにそれらに応じて変化することができ、結果としてのそのような予想される変化または差異は、本発明の目的および実施に従って考慮されている。したがって、本発明は請求の範囲によって定義され、この請求項は正当な限りできるだけ広く解釈されるべきであることを意図する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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