(57)【要約】本発明は、アドレナリンβ受容体およびホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）を含むホスホジエステラーゼＰＤＥに対する阻害活性を有する化合物を提供する。本発明は、こうした化合物を含む薬剤組成物、心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療するためにこうした化合物を用いる方法、ならびにアドレナリンβ受容体およびＰＤＥに対する阻害活性を有する薬剤組成物および化合物を調製する方法を更に提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
β−（Ａｒ）ｎ−（Ｌ）ｍ−Ｘ                            （Ｉ）
（式中、
ｍは０および１から選択され、
ｎは０および１から選択され、
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択され、
Ａｒは、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、それらのアリール基およびヘテロアリール基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択された１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、−ＮＲ５Ｒ６基、アシルアミノアルキル基、−ＮＨＳＯ２Ｒ１基および−ＮＨＣＯＮＨＲ１基から独立して選択され、ここで、前記アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、前記アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、オキソ基およびヒドロキシル基から選択された１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から独立して選択され、ここで、前記アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、フェニル基および置換フェニル基から選択された置換基で任意に置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキニル基から選択され、
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニレン基から選択され、ここで、前記アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、前記アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基は、オキソ基およびヒドロキシル基から独立して選択された１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｘは式Ａ〜Ｑ
【化１】
2006509790.tif 000033
（式中、部分Ａ〜Ｑの１個のＲ基は、ｍが１である時にＸとＬとの間で、またはｎが１であるとともにｍが０である時にＸとＡｒとの間で、あるいはｎが０であるとともにｍが０である時にＸとβとの間で共有結合を形成し、部分Ａ〜Ｑの残りの各Ｒ基は、水素基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ＮＲ５Ｒ６基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、ＣＯＯＲ１基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基から独立して選択され、ここで、前記アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、前記アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、オキソ基およびヒドロキシル基から選択された１個以上の置換基で任意に置換されている）
の部分から選択されるが、
但し、
（ａ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βが２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基およびＮ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基から選択される時、そして
（ｉ）βがＡの位置３または４にある時、
【化２】
2006509790.tif 000034
前記Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でも置換されておらず、前記Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基の１個の置換基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でもない、
（ｉｉ）βがＡの位置５にある時、Ａの位置８がアルコキシ基でもヒドロキシル基でも置換されておらず、
（ｉｉｉ）βがＡの位置６にある時、Ａの位置８がアルコキシ基でもアシルオキシ基でもヒドロキシル基でも置換されておらず、
（ｉｖ）βがＡの位置８にあるとともにＡの位置５がアルコキシ基またはヒドロキシ基で置換されている時、前記Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基がアルキル基でもシクロアルキル基でも置換されておらず、前記Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基の１個の置換基がアルキル基でもシクロアルキル基でもなく、
（ｂ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βが３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択される時、そして
（ｉ）βがＡの位置４にある時、環窒素に結合されるＲ基はいずれもＣ１〜Ｃ３アルキル基でもＣ１〜Ｃ３アルケニル基でもなく、
（ｉｉ）βがＡの位置５〜８のいずれかにある時、前記Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でも置換されておらず、前記Ｎ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基の１個の置換基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でもなく、
（ｃ）ｍが１である時、ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βが３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択される時およびβがＡの位置５にある時、Ａの位置８が水素基、アルコキシ基またはアリールオキシ基で置換され、環窒素に結合されたＲが水素基またはアルキル基であり、ＬがＣ３アルケニル基ではなく、そして
（ｄ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＪ部分から選択される時、βが３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択される時、そしてβがＪのフェニル環に結合される時、前記Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基および前記Ｎ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基がＣ３〜Ｃ４アルキル基でもフェネチル基でも置換されていないことを条件とする）
の化合物あるいは薬学的に許容できる等価物、異性体またはその異性体の混合物。
【請求項２】
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニレン基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、前記アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基は、１個以上のオキソ基で任意に置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）３Ｏ−から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは式Ｂ、ＥおよびＯの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは１であり、Ｘは式Ａの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍ＋ｎは１または２であり、Ｘは式Ｊの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
部分Ａ〜Ｑの前記Ｒ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
部分Ａ〜Ｑの前記Ｒ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、孤立電子対、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は、孤立電子対、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキサゾイル基、ピリジル基、キノリル基およびイソキノリル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒはフェニル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒは基Ａｒ１〜Ａｒ７
【化３】
2006509790.tif 000035
（（α）は、Ａｒがβ、ＬおよびＸに結合してもよい位置を表す）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基およびＮ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基から選択され、各基の位置１の炭素は、その鏡像体より富んでいる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
βは、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択され、各基の位置２の炭素は、その鏡像体より富んでいる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍ＋ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍ＋ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍ＋ｎは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
６−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２−オン、
５−［（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）−アミノプロポキシ｝フェニル）カルボニル−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン、
６−［３−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）−アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロポキシ］−４，３ａ−ジヒドロ−イミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、
５−（｛４−［３−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル−アミノプロポキシ｝フェノキシ）プロポキシ］−フェニル｝カルボニル）−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン、
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）−アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミド、
６−｛４−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）−アミノ］プロポキシ｝−フェノキシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−２，４，５−トリヒドロピリダジン−３−オン、
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）−アミノ］プロポキシ｝−フェノキシ）プロピル］−２−［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ（３−ヒドロピリジル］フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）−アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロピル］−４−（２−オキソ（６−ヒドロキノリル−オキシ））ブタンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−３−ブロモフェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−３−シアノフェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−シアノフェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミド、
６−｛４−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−３−ブロモフェノキシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−２，４，５−トリヒドロピリダジン−３−オン、
２−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−５−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンカルボニトリル、
６−｛４−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−ブロモフェノキシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−２，４，５−トリヒドロピリダジン−３−オンおよび
５−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンカルボニトリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
（ｉ）請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の有効量および
（ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア
を含む薬剤組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容できるキャリアは、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、芳香剤、甘味剤および請求項１に記載の化合物以外の他の治療薬から選択される、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容できるキャリアは、充填剤、希釈剤、添加剤および溶媒カプセル化材料から選択される、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記薬学的に許容できるキャリアは活性である、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記薬学的に許容できるキャリアは、（１）糖、（２）澱粉、（３）セルロースおよびセルロース誘導体（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、（９）油、（１０）グリコール、（１１）ポリオール、（１２）エステル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液ならびに（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよびポリ無水物から選択される、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記薬学的に許容できるキャリアは、ラクトース、グルコース、スクロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、カカオ脂、座薬ワックス、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、大豆油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、エチルオレエート、エチルラウレート、水酸化マグネシウム溶液および水酸化アルミニウム溶液から選択される、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容できるキャリアは液体である、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記薬学的に許容できるキャリアは固体である、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記薬剤組成物は固体および液体から選択された形態を有する、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記薬剤組成物は、ドレンチ、タブレット、ボーラス、パウダー、グラニュール、舌に塗るためのペースト、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、マウススプレー、エマルジョン、ミクロエマルジョン、無菌液、無菌サスペンション、持続放出性製剤、クリーム、軟膏剤、徐放性パッチ、徐放性局所スプレー、ペッサリーおよび発泡体から選択された形態を有する、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記薬剤組成物は、水溶液、非水溶液、水性サスペンション、非水性サスペンション、頬吸着のためのタブレット、舌下吸着のためのタブレットおよび全身吸着のためのタブレットから選択された形態を有する、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
カルシウムホメオスタシスを調節することを必要とする哺乳類においてカルシウムホメオスタシスを調節する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３７】
心血管疾患、卒中および／またはてんかんの治療を必要とする哺乳類において心血管疾患、卒中および／またはてんかんを治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記心血管疾患は、心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節疾患、不整脈、肥厚性大動脈下狭窄およびアンギナから選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記心不全は慢性心不全または鬱血性心不全である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アドレナリンβ受容体の阻害および／またはホスホジエステラーゼＰＤＥの阻害を必要とする哺乳類においてアドレナリンβ受容体を阻害する、および／またはホスホジエステラーゼＰＤＥを阻害する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項４１】
アドレナリンβ受容体とＰＤＥの両方を阻害する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＰＤＥ３を阻害する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
投与は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植リザーバによる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、心室内注射、胸骨内注射、頭蓋内注射または骨内注射による、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
投与は注入法による、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
同時使用、別使用または逐次使用のための１種以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記１種以上の追加の薬は治療薬から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療薬は、（ｉ）請求項１に記載の化合物を有する単一製剤中で合わせて、または（ｉｉ）それぞれの活性剤の最適放出速度に設計された個々の製剤中で別個に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳類はヒトである、請求項３６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年１１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／４２９，３４４号の利益を主張する。その全体内容は本明細書に引用して援用する。
【背景技術】
【０００２】
鬱血性心不全は、毎年診断される４０万件を超える新症例と合わせて推定４８０万名のアメリカ人を脅かしている。薬物治療の益々の進歩にもかかわらず、心不全が進行した患者に関する予後は、４０％を超える年間死亡率により不十分なままである。心臓移植は心不全が進行した患者のために有効な治療であるけれども、ドナー臓器の限られた供給のゆえに毎年２，２００件未満の心臓移植しか行われない。最近の分析によると、進行した心不全の発生率および罹患率の更なる増加が見込まれることが示され、新規且つ有効な治療戦略の切迫した必要を強調している。
【０００３】
心不全中に、欠陥的筋小胞体カルシウム再取り込み、基底（弛緩期）カルシウムレベル増加、ピーク（収縮期）カルシウム減少およびカルシウムトランジエントの減少した速度を含むカルシウムホメオスタシスの変化があり、減少した収縮力および弛緩の減速がもたらされる。カルシウムホメオスタシスのこれらの異常の最終結果は、抑圧された収縮機能（収縮減少および心拍出量減少）、欠陥的心室弛緩ならびに虚血および／またはアポトシス−関連メカニズムを介した筋細胞損失である。カルシウムホメオスタシスの不調節も、卒中、てんかん、眼疾患および偏頭痛を含む多くの他の疾病状態に関連してきた。
【０００４】
ベータアドレナリン遮断薬は慢性心不全（ＣＨＦ）が軽度から中等度の患者のための一般的な療法である。しかし、β遮断薬を使っている一部の患者は後で代償不全になる場合があり、ポジティブ変力薬による急性処置を必要とするであろう。ミルリノンまたはエノキシモンなどのホスホジエステラーゼ阻害薬（ＰＤＥＩ）は、ＰＤＥＩ作用のサイト（ｃＡＭＰ）がアドレナリンβ受容体の下流であるとともに、β−アンタゴニズムが、ホスホジエステラーゼ阻害薬応答に有害である受容体経路除感作変化を逆にするので、ベータ遮断にもかかわらず阻害薬の完全血行力学作用を保持する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アドレナリンβ受容体およびホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）を含むホスホジエステラーゼＰＤＥに対する阻害活性を有する化合物を提供する。本発明は、こうした化合物を含む薬剤組成物、心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療するためにこうした化合物を用いる方法、ならびにアドレナリンβ受容体およびＰＤＥに対する阻害活性を有する薬剤組成物および化合物を調製する方法を更に提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（定義）
「アルキル基」は、指定数の炭素原子を含む分岐および非分岐の飽和炭化水素鎖の基を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ９アルキル基は、１〜９個の炭素原子を含む直鎖および分岐の炭化水素鎖の基を意味し、すべての異性体を含む。本発明の幾つかの実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ１２基であり、他の実施形態において、アルキル基はＣ１〜Ｃ６基である。さらに他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される。
【０００７】
「アルケニル基」は、指定数の炭素原子を含む分岐および非分岐の不飽和炭化水素鎖の基を意味する。例えば、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル基は、少なくとも１個の二重結合を有する２〜９個の炭素原子を含む直鎖および分岐の炭化水素鎖の基を意味し、すべての異性体を含む。本発明の幾つかの実施形態において、アルケニル基はＣ２〜Ｃ６であり、他において、アルケニル基はＣ３〜Ｃ９である。さらに他の実施形態において、アルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｎ−ヘキセニルから選択される。
【０００８】
「アルキニル基」は、少なくとも２個の炭素原子の間の三重結合を含む指定数の炭素原子を含む分岐および非分岐の不飽和炭化水素鎖の基を意味し、すべての異性体を含む。例えば、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合を有する２〜９個の炭素原子を含む直鎖および分岐の炭化水素鎖を意味し、すべての異性体を含む。本発明の幾つかの実施形態において、アルキニル基はＣ２〜Ｃ６であり、他において、アルキニル基はＣ３〜Ｃ９である。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｔ−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルから選択される。
【０００９】
「アルキレン基」はアルカンの二価基を意味し、すべての異性体を含む。
【００１０】
「アルケニレン基」は、少なくとも１個の二重結合を有するアルケンの二価基を意味し、すべての異性体を含む。
【００１１】
「アルキニレン基」は、少なくとも２個の炭素原子の間の三重結合を有するアルキンの二価基を意味し、すべての異性体を含む。
【００１２】
「シクロアルキル基」は、指定数の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖および分岐の炭化水素鎖の基を意味し、すべての異性体を含む。本発明の幾つかの実施形態において、シクロアルキル基はＣ１〜Ｃ６であり、他の実施形態において、シクロアルキル基はＣ１〜Ｃ４基である。さらに他の実施形態において、アルキル基は、メチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、プロピルシクロプロパン、ブチルシクロプロパン、ペンチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、エチルシクロブタン、プロピルシクロブタン、ブチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、プロピルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、シクロペンチル、シクロブチル、シコペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される。
【００１３】
「シクロアルケニル基」は、指定数の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する環式アルキル基を意味する。例えば、Ｃ２〜Ｃ８シクロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子を含むとともに少なくとも１個の二重結合を有する直鎖および分岐の炭化水素鎖の基を意味し、すべての異性体を含む。本発明の幾つかの実施形態において、シクロアルケニル基はＣ２〜Ｃ６基である。さらに他の実施形態において、アルキル基は、メチルシクロペンテン、エチルシクロペンテン、プロピルシクロペンテン、メチルシクロヘキセン、エチルシクロヘキセン、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルから選択される。
【００１４】
「シクロアルキニル基」は、指定数の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する環式アルキル基を意味する。例えば、Ｃ２〜Ｃ８シクロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子を含むとともに少なくとも１個の三重結合を有する直鎖および分岐の炭化水素鎖の基を意味し、すべての異性体を含む。本発明の幾つかの実施形態において、シクロアルキニル基はＣ２〜Ｃ６基である。さらに他の実施形態において、アルキル基は、メチルシクロヘキシン、エチルシクロヘキシン、シクロヘキシニル、シクロヘプテニニルおよびシクロオクテニニルから選択される。
【００１５】
「アルキルチオ」は硫黄置換アルキル基を意味する。
【００１６】
「アルコキシ」は基−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは上で定義されたアルキル基である。本発明の幾つかの実施形態において、Ｒは１〜９個の炭素原子を含む分岐および非分岐の飽和炭化水素鎖から選択される。幾つかの実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ６およびＣ３〜Ｃ９のようなアルキル基から選択される。さらに他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される。
【００１７】
「アリール」は１個以上の閉環を有する芳香族炭化水素環式部分を意味する。例えば、アリールは、Ｃ６〜Ｃ２４およびＣ１０〜Ｃ１８芳香族炭化水素環式部分から選択してもよい。幾つかの実施形態において、アリールは、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニルおよびビフェニルから選択される。さらに他の実施形態において、アリールは、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニルおよびビフェニルから選択される。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、１個以上の閉環の少なくとも１個の中に１個以上のヘテロ原子（例えば、硫黄、窒素または酸素）を有して、１個以上の閉環を有する芳香族環式部分を意味する。例えば、ヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子および炭素原子を含む５員〜７員の一環式および二環式、または７員〜１４員二環式環系から選択してもよい。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、ピロール、フラニル、チオフェン、ピリジンおよびイソキサゾールから選択される。さらに他の実施形態において、ヘテロアリールは、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾピランの基から選択される。
【００１９】
「ハロ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を意味する。
【００２０】
「置換フェニル」は１個以上の置換基で置換されているフェニルを意味する。例えば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ基、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロペルオキシ、カルバミド、カルバモイル、カルバミル、カルボニル、カルボゾイル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナト、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、トリアザノ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロソアミノ、イミノ、ニトロソイミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルファミノ、スルファモイル、スルフェノ、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオカルボキシ、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレン、炭素環式部分およびヘテロ環式部分から選択してもよい。
【００２１】
「有効量」は所望の効果をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、心不全を治療するための有効量は心不全を治療するのに十分な量であり、慢性心不全を治療するための有効量は慢性心不全を治療するのに十分な量であり、ＰＤＥを阻害するための有効量はＰＤＥを阻害するのに十分な量であり、ＰＤＥ３を阻害するための有効量はＰＤＥ３を阻害するのに十分な量であり、アドレナリンβ受容体を阻害するための有効量はアドレナリンβ受容体を阻害するのに十分な量である。
【００２２】
「代謝産物」は代謝または代謝プロセスによって生成する物質を意味する。
【００２３】
「薬学的に許容できるキャリア」は、対象化合物を身体の１器官または部分から身体のもう一つの器官または部分に運搬するか、移送することに関与する液体および固体の充填剤、希釈剤、添加剤および溶媒カプセル化材料などの薬学的に許容できる材料、組成物およびビヒクルを意味する。各キャリアは、他の製剤成分と適合性であるとともに患者による使用のために適するという意味で「許容できる」。薬学的に許容できるキャリアは、患者に対して活性または不活性であってもよい。幾つかの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアは、（１）糖例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）澱粉例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ、（３）セルロースおよびセルロース誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤例えば、カカオ脂および座薬ワックス、（９）油例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油および大豆油、（１０）グリコール例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル例えば、エチルオレエートおよびエチルラウレート、（１３）寒天、（１４）緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液ならびに（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物(polyanhydride)、ならびに（２２）薬剤製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質から選択される。
【００２４】
「薬学的に許容できる等価物」には、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグおよび同配体(isostere)が制限なく挙げられる。多くの薬学的に許容できる等価物は、本発明の化合物と同じかまたは類似の試験管内活性または生体内活性を有することが予想される。
【００２５】
「薬学的に許容できる塩」は、本発明化合物の酸および塩基の塩を意味し、こうした塩は生物学的にも他の点でも望ましくないことはない。幾つかの実施形態において、塩は酸により形成することが可能であり、幾つかの実施形態において、塩は、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリドヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタン−スルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートから形成することが可能である。幾つかの実施形態において、塩は塩基塩から形成することが可能であり、他の実施形態において、塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩、ならびにアミノ酸例えば、アルギニンおよびリシンによる塩から形成することが可能である。幾つかの実施形態において、塩基性窒素含有基は、より低級のハロゲン化アルキル例えば、塩化、臭化および沃化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、ジアルキルスルフェート例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物例えば、塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アラルキル例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドを含む薬剤で第四級化することが可能である。
【００２６】
「プロドラッグ」は、その薬理効果を示す前に生体内変換例えば代謝を受ける本発明化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、改善された化学的安定性、改善された患者受容および服薬遵守、改善されたバイオアベイラビリティ、延長された作用期間、改善された臓器選択性、改善された製剤（例えば、増加したヒドロソルビリティ）、および／または低減された副作用（例えば毒性）の目的で処方される。プロドラッグは、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry(5版),第1巻,頁172-178,949-982(1995)（この文献の開示は本明細書に引用して援用する）に記載された従来の方法を用いて本発明化合物から容易に調製することが可能である。
【００２７】
「同配体」は、異なる分子式を有するが、類似または同じ物理的特性を示す元素、官能基、置換基、分子またはイオンを意味する。例えば、テトラゾールは、たとえ異なる分子式を有しても、カルボン酸の特性によく似ているのでカルボン酸の同配体である。典型的には、２種の同配体分子は、類似または同じ体積および形状を有する。理想的には、同配体化合物は同形であるとともに共結晶化できるべきである。同配体化合物が共有することが多い他の物理的特性には、沸点、密度、粘度および熱伝導率が挙げられる。しかし、特定の特性、例えば、ダイポールモーメント、極性、偏光、サイズおよび形状は異なってもよい。外部軌道が異なって混成されてもよいからである。「同配体」という用語は、物理的類似性に加えて、幾つかの生物学的特性を共有する「生物学的同配体」を包含する。典型的には、生物学的同配体は同じ認識部位と相互作用するか、または広く似た生物学的作用をもたらす。
【００２８】
「立体異性体」は空間内の原子の配列のみが異なる異性体である。
【００２９】
「鏡像異性体」は互いに重ね合わせできない鏡像である立体異性体である。
【００３０】
「鏡像異性体に富んでいる」は１鏡像異性体が主体である混合物を表す言葉である。
【００３１】
「動物」は感覚および随意運動の力を有するとともに酸素および有機食品をその存在のために必要とする生物を意味する。例には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌおよびネコの種のメンバーが制限なく挙げられる。ヒトの場合、「動物」は「患者」と呼んでもよい。「哺乳類」は温血脊椎動物を意味する。
【００３２】
「治療」は、（ｉ）疾病、疾患および／または状態にかかりやすいが、疾病、疾患および／または状態を有するとまだ診断されていない動物において疾病、疾患または状態が起きるのを防ぐ、（ｉｉ）疾病、疾患または状態を抑制する、すなわち、その進行を阻止する、および／または（ｉｉｉ）疾病、疾患または状態を軽減する、すなわち、疾病、疾患および／または状態の退行を引き起こすことを意味する。
【００３３】
「心不全」は、心機能の異常が代謝組織の要求に相応する速度で血液を送り出す心臓の不全を原因とする病態生理学的状態を意味する。
【００３４】
「鬱血性心不全」は代謝組織内で鬱血および浮腫の進行をもたらす心不全を意味する。
【００３５】
「高血圧症」は全身血圧の上昇を意味する。
【００３６】
「ＳＡ／ＡＶ結節疾患」は洞房（ＳＡ）結節および／または房室（ＡＶ）結節に関連した異常または不規則な伝導および／または律動を意味する。
【００３７】
「不整脈」は異常な心臓律動を意味する。不整脈において、心拍動は遅すぎる、速すぎる、不規則すぎる、または早すぎる場合がある。不整脈の例には、徐脈、細動（心房または心室）および早期収縮が制限なしに挙げられる。
【００３８】
「肥厚性大動脈下狭窄」は、大動脈の部分遮断から生じる左心室内の圧力過負荷による心筋の腫脹を意味する。
【００３９】
「アンギナ」は、心臓内の１つ以上の冠状動脈の部分的または完全な閉塞に関連した胸痛を意味する。
【００４０】
特に文脈において明確に指示がない限り、本願において単数用語の定義が現れる時、単数用語の定義は複数用語に適用するように推測してもよい。同様に、本願において複数用語の定義が現れる時、複数用語の定義は単数用語に適用するように推測してもよい。
【００４１】
（化合物）
本発明は、式（Ｉ）
β−（Ａｒ）ｎ−（Ｌ）ｍ−Ｘ                            （Ｉ）
（式中、
ｍは０および１から選択され、
ｎは０および１から選択され、
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択され、
Ａｒは、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、それらのアリール基およびヘテロアリール基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択された１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、−ＮＲ５Ｒ６基、アシルアミノアルキル基、−ＮＨＳＯ２Ｒ１基および−ＮＨＣＯＮＨＲ１基から独立して選択され、ここで、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、オキソ基およびヒドロキシル基から選択された１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から独立して選択され、ここで、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、フェニル基および置換フェニル基から選択された置換基で任意に置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキニル基から選択され、
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニレン基から選択され、ここで、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基は、オキソ基およびヒドロキシル基から独立して選択された１個以上の置換基で任意に置換されており、
Ｘは式Ａ〜Ｑ
【化１】
2006509790.tif 000002
【化２】
2006509790.tif 000003
（式中、部分Ａ〜Ｑの１個のＲ基は、ｍが１である時にＸとＬとの間で、またはｎが１であるとともにｍが０である時にＸとＡｒとの間で、あるいはｎが０であるとともにｍが０である時にＸとβとの間で共有結合を形成し、部分Ａ〜Ｑの残りの各Ｒ基は、水素基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ＮＲ５Ｒ６基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、ＣＯＯＲ１基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基から独立して選択され、ここで、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、オキソ基およびヒドロキシル基から選択された１個以上の置換基で任意に置換されている）
の部分から選択される。
但し、
（ａ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βが２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基およびＮ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基から選択される時、そして
（ｉ）βがＡの位置３または４にある時、
【化３】
2006509790.tif 000004
Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でも置換されておらず、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基の１個の置換基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でもない、
（ｉｉ）βがＡの位置５にある時、Ａの位置８がアルコキシ基でもヒドロキシル基でも置換されておらず、
（ｉｉｉ）βがＡの位置６にある時、Ａの位置８がアルコキシ基でもアシルオキシ基でもヒドロキシル基でも置換されておらず、
（ｉｖ）βがＡの位置８にあるとともにＡの位置５がアルコキシ基またはヒドロキシ基で置換されている時、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基がアルキル基でもシクロアルキル基でも置換されておらず、
Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基の１個の置換基がアルキル基でもシクロアルキル基でもない、
（ｂ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βが３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択される時、そして
（ｉ）βがＡの位置４にある時、環窒素に結合されたＲ基はいずれもＣ１〜Ｃ３アルキル基でもＣ１〜Ｃ３アルケニル基でもない、
（ｉｉ）βがＡの位置５〜８のいずれかにある時、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でも置換されておらず、
Ｎ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基の１個の置換基がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でもない、
（ｃ）ｍが１である時、ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βが３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択される時およびβがＡの位置５にある時、Ａの位置８が水素基、アルコキシ基またはアリールオキシ基で置換され、環窒素に結合されたＲが水素基またはアルキル基であり、ＬがＣ３アルケニル基ではない、そして
（ｄ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＪ部分から選択される時、βが３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択される時、そしてβがＪのフェニル環に結合される時、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基がＣ３〜Ｃ４アルキル基でもフェネチル基でも置換されていないことを条件とする）
の化合物あるいは薬学的に許容できる等価物、異性体またはその異性体の混合物を提供する。
【００４２】
変えることができるあらゆる置換基は各出現時に独立して定義される。従って、式の一部の変えることができる置換基の定義は、他の場所にある当該式における定義および他の式における定義から独立している。
【００４３】
式（Ｉ）において、部分Ａ、Ｇ、Ｊ−ＬおよびＯ〜Ｑは、それぞれの構造中に破線を含む。これらの破線は飽和が任意であることを表す。
【００４４】
式（Ｉ）のβにおいて、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ，Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基およびＮ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ，Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基は、こうした基に結合できるいかなる基でも置換してよい。
【００４５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニレン基から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ８アルキニレン基から選択される。幾つかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、アルキレン基は、１個以上のオキソ基で任意に置換される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬはＣ１〜Ｃ８アルキレン基から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬは−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）３Ｏ−から選択される。
【００４６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＸは式Ｂ、ＥおよびＯの部分から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＸは、ｎが１である時に式Ａの部分から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＸは、ｍ＋ｎが１または２である時に式Ｊの部分から選択される。
【００４７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の部分Ａ〜ＱのＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基、ハロ基およびシアノ基から独立して選択される。幾つかの実施形態において、部分Ａ〜Ｑの式（Ｉ）のＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基、ハロ基およびシアノ基から独立して選択される。
【００４８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から選択される。
【００４９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００５０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００５１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ４は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００５２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ５は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【００５３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ６は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【００５４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキサゾイル基、ピリジル基、キノリル基およびイソキノリル基から選択される。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾピランの基から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは基Ａｒ１〜Ａｒ７
【化４】
2006509790.tif 000005
（（α）は、Ａｒがβ、ＬおよびＸに結合してもよい位置を表す）
から選択される。
【００５５】
本発明の化合物が１つ以上の非対称炭素中心を有してもよいので、本発明の化合物は光学異性体の形で、および光学異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の形で存在できてもよい。光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割によって得ることが可能である。こうした１プロセスは、光学的に活性の酸または塩基で処理することによるジアステレオ異性体塩の形成を伴い、次に、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、その後、これらの塩から光学的に活性の塩基を遊離する。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホールスルホン酸である。
【００５６】
光学異性体を分離する異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィカラムの使用を含む。さらにもう一つの利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に活性の酸、光学的に活性のジオールまたは光学的に活性のイソシアネートと反応させることによる共有ジアステレオ異性体分子、例えば、エステル、アミド、アセタールおよびケタールの合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段例えば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化または昇華によって分離することが可能であり、その後、加水分解して鏡像異性体として純粋な化合物をもたらすことが可能である。場合によって、光学的に活性の「親」薬物への加水分解は、化合物がプロドラッグとして挙動できるので患者に投薬する前に必須ではない。本発明の光学的に活性の化合物は、同様に、光学的に活性の出発材料を用いることにより得ることが可能である。
【００５７】
本発明の化合物が個々の光学異性体ならびにラセミ混合物および非ラセミ混合物を包含することは言うまでもない。
【００５８】
従って、幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のβは、２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基およびＮ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基から選択され、ここで、各基の位置１の炭素は、その鏡像体（mirror image counterpart）より富んでいる。幾つかの実施形態において、Ｒ配置は富んでいる。
【００５９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のβは、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択され、ここで、各基の位置２の炭素は、その鏡像体（mirror image counterpart）より富んでいる。幾つかの実施形態において、Ｓ配置は富んでいる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、ｍ＋ｎは０である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは１である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは２である。
【００６１】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に許容できる等価物および立体異性体から選択され、式中、
ｍは０および１から選択され、
ｎは０および１から選択され、
βは、式（β１）−ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２の基および式（β２）−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２の基から選択され、
ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素基、Ｒ１基および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１基から独立して選択され、
ここで、Ｒ１は上で定義された通りであり、
Ｙは、−ＮＨＣＯ−基、−ＮＨＣＯＮＨ−基および−ＮＨＳＯ２−基から選択され、
Ａｒは上で定義された通りであり、
Ｌは上で定義された通りであり、
Ｘは上で定義された通りである。
但し、
（ａ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択される時、βがβ１基から選択される時、そして
（ｉ）β１がＡの位置３または４にある時、
【化５】
2006509790.tif 000006
β１のＺ１またはＺ２の一方がＲ１基でない、
（ｉｉ）β１がＡの位置５にある時、Ａの位置８がアルコキシ基でもヒドロキシル基でも置換されておらず、
（ｉｉｉ）β１がＡの位置６にある時、Ａの位置８がアルコキシ基でもアシルオキシ基でもヒドロキシル基でも置換されておらず、
（ｉｖ）β１がＡの位置８にあるとともに位置５がアルコキシ基またはヒドロキシ基で置換されている時、β１のＺ１またはＺ２の一方がアルキル基でもシクロアルキル基でもない、
（ｂ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＡ部分から選択され時、βがβ２から選択される時、そして
（ｉ）β２がＡの位置４にある時、環窒素に結合されたＲ基はいずれもＣ１〜Ｃ３アルキル基でもＣ１〜Ｃ３アルケニル基でもない、
（ｉｉ）β２がＡの位置５〜８のいずれかにある時、β２のＺ１またはＺ２の一方がアルキル基でもシクロアルキル基でもアルケニル基でもシクロアルケニル基でもアルキニル基でもない、
（ｃ）ｍが１である時、ｎが０である時、Ｘが式Ａの部分から選択される時、ＬがＡの位置５に結合される時、Ａの位置８が水素基、アルコキシ基またはアリールオキシ基で置換される時、そして環窒素に結合されたＲが水素基またはアルキル基である時、ＬがＣ３アルケニル基ではない、および
（ｄ）ｍ＋ｎが０である時、ＸがＪ部分から選択される時、βがβ２から選択される時、β２がＪのフェニル環に結合される時、β２のＺ１およびＺ２がＣ３〜Ｃ４アルキル基でもフェネチル基でもない
ことを条件とする。
【００６２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニレン基から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン基およびＣ２〜Ｃ８アルキニレン基から選択される。幾つかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の１個以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−および／または−ＮＲ５−で任意に置換され、アルキレン基は１個以上のオキソ基で任意に置換される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬはＣ１〜Ｃ８アルキレン基から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＬは、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）３Ｏ−から選択される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＸは、式Ｂ、ＥおよびＯの部分から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＸは、ｎが１である時に式Ａの部分から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＸは、ｍ＋ｎが１または２である時に式Ｊの部分から選択される。
【００６４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の部分Ａ〜ＱのＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基から独立して選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の部分Ａ〜ＱのＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から独立して選択される。
【００６５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から選択される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００６７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００６８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ４は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００６９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ５は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【００７０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ６は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【００７１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキサゾイル基、ピリジル基、キノリル基およびイソキノリル基から選択される。他の実施形態において、Ａｒは、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾピランの基から選択されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは上で定義された基Ａｒ１〜Ａｒ７から選択される。
【００７２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩から選択される。
【００７３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の水和物から選択される。
【００７４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物から選択される。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の代謝産物から選択される。
【００７６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグから選択される。
【００７７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の同配体から選択される。
【００７８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は同じである。他の実施形態において、式（ＩＩ）のＺ１およびＺ２は異なる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２はＲ１基から選択され、他の実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１基から選択される。
【００７９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のβは式（β１＊）の基−Ｃ＊ＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２および式（β２＊）の基−ＯＣＨ２Ｃ＊ＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２から選択される。ここで、β１＊およびβ２＊のＣ上の＊は、それぞれの鏡像体（mirror image counterpart）より富んでいるキラル中心を表す。幾つかの実施形態において、β１＊のＣ上の式（Ｉ）の＊は、Ｒ配置において富んでいるキラル炭素中心を表す。幾つかの実施形態において、β２＊のＣ上の式（Ｉ）の＊は、Ｓ配置において富んでいるキラル炭素中心を表す。
【００８０】
幾つかの実施形態において、ｍ＋ｎは０である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは１である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは２である。
【００８１】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に許容できる等価物および立体異性体から選択され、式中、
ｍは０および１から選択され、
ｎは０および１から選択され、
βは、上で定義された式（β１）の基および（β２）の基から選択され、
Ａｒは上で定義された通りであり、
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−基および−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２−基から選択され、
Ｘは上で定義された通りである。
【００８２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の式Ｂ〜ＩおよびＫ〜Ｑの部分のＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基から独立して選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の式Ｂ〜ＩおよびＫ〜Ｑの部分のＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から独立して選択される。
【００８３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から選択される。
【００８４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００８５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００８６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ４は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【００８７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ５は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ６は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキサゾイル基、ピリジル基、キノリル基およびイソキノリル基から選択される。他の実施形態において、Ａｒは、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾピランの基から選択されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは上で定義された基Ａｒ１〜Ａｒ７から選択される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩から選択される。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の水和物から選択される。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物から選択される。
【００９３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の代謝産物から選択される。
【００９４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグから選択される。
【００９５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の同配体から選択される。
【００９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は同じである。他の実施形態において、式（ＩＩ）のＺ１およびＺ２は異なる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２はＲ１基から選択され、他の実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１基から選択される。
【００９７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のβは、上で定義された式（β１＊）の基および式（β２＊）の基から選択される。幾つかの実施形態において、β１＊のＣ上の式（Ｉ）の＊は、Ｒ配置において富んでいるキラル炭素中心を表す。幾つかの実施形態において、β２＊のＣ上の式（Ｉ）の＊は、Ｓ配置において富んでいるキラル炭素中心を表す。
【００９８】
幾つかの実施形態において、ｍ＋ｎは０である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは１である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは２である。
【００９９】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に許容できる等価物および立体異性体から選択され、式中、
βは、上で定義された式（β１）の基および（β２）の基から選択され、
Ａｒは上で定義された通りであり、
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−基および−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２−基から選択され、
Ｘは上で定義された通りである。
【０１００】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の式Ｂ、ＥおよびＯの部分のＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基およびＣ２〜Ｃ１２アルキニル基から独立して選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の式Ｂ、ＥおよびＯの部分のＲ基は、水素基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から独立して選択される。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基から選択される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ２は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ３は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ４は、シアノ基、ニトロ基、ハロ基、水素基、トリフルオロメチル基、アシルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。幾つかの実施形態において、アシルアミノアルキル基はＣ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ５は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ６は、孤立電子対、水素基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基から選択される。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキサゾイル基、ピリジル基、キノリル基およびイソキノリル基から選択される。他の実施形態において、Ａｒは、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾールおよびベンゾピランの基から選択されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＡｒは上で定義された基Ａｒ１〜Ａｒ７から選択される。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の水和物から選択される。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物から選択される。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の代謝産物から選択される。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグから選択される。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の同配体から選択される。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は同じである。他の実施形態において、式（ＩＩ）のＺ１およびＺ２は異なる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２はＲ１基から選択され、他の実施形態において、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１基から選択される。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のβは、上で定義された式（β１＊）の基および式（β２＊）の基から選択される。幾つかの実施形態において、β１＊のＣ上の式（Ｉ）＊はＲ配置において富んでいるキラル炭素中心を表す。幾つかの実施形態において、β２＊のＣ上の式（Ｉ）の＊はＳ配置において富んでいるキラル炭素中心を表す。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、ｍ＋ｎは０である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは１である。他の実施形態において、ｍ＋ｎは２である。
【０１１７】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、基βおよび基Ｘを含む化合物から選択され、式中、
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエト−１−イル基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基およびＮ，Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基から選択され、ここで、Ｎ−Ｎ−二置換−基は同じ置換基で置換される。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、βは、上で定義された式（β１）の基および（β２）の基から選択される。幾つかの実施形態において、βは、上で定義された式（β１＊）の基および（β２＊）の基から選択される。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、Ｘは式Ｂ、ＥおよびＯの部分から選択される。幾つかの実施形態において、Ｘは、ｎが１である時に式Ａの部分から選択される。幾つかの実施形態において、Ｘは、ｍ＋ｎが１または２である時に式Ｊの部分から選択される。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の水和物から選択される。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物から選択される。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の代謝産物から選択される。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグから選択される。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の同配体から選択される。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の例には、
【化６】
2006509790.tif 000007
【化７】
2006509790.tif 000008
【化８】
2006509790.tif 000009
【化９】
2006509790.tif 000010
【化１０】
2006509790.tif 000011
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
（薬剤組成物）
本発明は、
（ｉ）本発明の化合物の有効量
（ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア
を含む薬剤組成物を更に提供する。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアは、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、芳香剤、甘味剤および本発明の化合物以外の他の治療薬から選択される。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアは、充填剤、希釈剤、添加剤および溶媒カプセル化材料から選択される。幾つかの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアは患者に対して活性である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアは、（１）糖例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）澱粉例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ、（３）セルロースおよびセルロース誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤例えば、カカオ脂および座薬ワックス、（９）油例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油および大豆油、（１０）グリコール例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル例えば、エチルオレエートおよびエチルラウレート、（１３）寒天、（１４）緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液ならびに（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよびポリ無水物(polyanhydride)から選択される。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアは液体であり、他において、薬学的に許容できるキャリアは固体である。
【０１３１】
本発明薬剤組成物は、（１）経口投与例えば、ドレンチ（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液）、タブレット（例えば、頬吸収、舌下吸収および全身吸収を狙いとしたタブレット）、ボーラス、パウダー、グラニュール、舌に塗るためのペースト、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、マウススプレー、エマルジョンおよびミクロエマルジョン、（２）非経口投与例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜注射、例えば、無菌液、無菌サスペンション、持続放出性製剤として、（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏剤または徐放性パッチまたは皮膚に被着されるスプレーとして、（４）膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体として、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、あるいは（８）鼻
のために適応された形態を含む固体状または液状での投与のために処方してもよい。
【０１３２】
（使用方法）
本発明は、カルシウムホメオスタシスを調節する方法であって、前記調節を必要とする動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を更に提供する。
【０１３３】
本発明は、カルシウムホメオスタシスの不調節が関係する疾病、疾患または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を更に提供する。
【０１３４】
本発明は、心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療する方法であって、前記治療を必要とする動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、心血管疾患は、心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節疾患、不整脈、肥厚性大動脈下狭窄またはアンギナである。本発明のもう一つの実施形態において、心不全は慢性心不全または鬱血性心不全である。
【０１３６】
本発明は、アドレナリンβ受容体を阻害する、および／またはＰＤＥ３を含むホスホジエステラーゼＰＤＥを阻害する方法であって、前記治療を必要とする動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を更に提供する。
【０１３７】
本発明の化合物は、当業者に知られているいかなる手段によっても投与してよい。例えば、本発明の化合物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所で、直腸で、鼻内で、頬に、膣内でまたは移植リザーバーを経由して投与してもよい。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、皮下注射および注入法、静脈内注射および注入法、筋肉内注射および注入法、腹腔内注射および注入法、髄腔内注射および注入法、心室内注射および注入法、胸骨内注射および注入法、頭蓋内注射および注入法または骨内注射および注入法を含む。厳密な投与プロトコルは、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事を含む種々の要素に応じて異なる。特定の投与手順の決定は日常の仕事であろう。
【０１３８】
本発明の化合物は、単一投薬、多数のばらばらの投薬または連続注入によって投与してもよい。ポンプ手段、特に経皮ポンプ手段は連続注入のために有用である。
【０１３９】
本発明の化合物の約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄの投薬レベルは本発明方法のために有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄ、より好ましいレベルは約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。特定のいかなる患者のための特定の投薬レベルも、用いられる特定の化合物の活性および起きうる毒性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与の時間、排泄の速度、複合製剤（drug combination）、鬱血心不全の過酷性および投与の形態を含む種々の要素に応じて異なる。典型的には、試験管内投薬−効果の結果は、患者投与のために適切な投薬量に関する有用な指針を提供する。動物モデルの試験も有用である。適切な投薬レベルを決定するための考慮事項は技術上周知されており、医師の技量の範囲内である。
【０１４０】
ドラッグデリバリーのタイミングおよびシーケンスを調節するために当業者に周知されているいかなる投与規則も本発明方法の治療を行うために必要に応じて用いるとともに繰り返すことが可能である。更なる規則は、追加の治療薬による前処置および／または追加の治療薬と合わせた共投与を含んでもよい。
【０１４１】
本発明の化合物は、単独で、または同時使用、別々使用または逐次使用のための追加の１種以上の治療薬と組み合わせて投与することが可能である。追加の薬剤は、本発明の１種以上の化合物を制限なく含むいかなる治療薬であることも可能である。本発明の化合物は、（ｉ）単一製剤中で合わせて、または（ｉｉ）個々の製剤のそれぞれの活性剤の最適放出速度のために設計された個々の製剤中で別個に、のいずれかで１種以上の治療薬と合わせて共投与することが可能である。
【０１４２】
本発明の化合物を容易に製造することが可能である。例えば、ｍ＋ｎが０であるとともにβおよびＸが直接結合されている時、本発明の化合物は当業者に知られている標準芳香族化学を用いて調製してもよい。以下の一般機構１で示されたように、部分Ｘの被保護アリールヒドロキシル前駆体（Ｐは、例えば、アセチル、ベンジル、アルキルシリルまたは他の適切な保護基であってもよく、Ｑ〜Ｔは特定の部分Ｘに達するように選択される）は脱保護してもよく、その後、エピクロロヒドリンと反応させて、エポキシド中間体を生成させ、その中間体をアミンと反応させて最終生成物を生成させてもよい。
【０１４３】
更に、こうした機構は、Ａｒをβに連結するか、またはＡｒをＬに連結するか、あるいはＡｒをＸに連結するように容易に適応させることができよう。
（機構１）
【化１１】
2006509790.tif 000012
【０１４４】
ｍが１であり、ＸとβまたはＸとＡｒが１個以上の原子のリンカーによって接続されている場合、リンカーは、β、ＡｒまたはＸに結合してもよく、中間部分β−ＬまたはＸ−ＬあるいはＬ−ＡｒはＸまたはＡｒ／βあるいはβ／Ｘにそれぞれ連結されてＡ−（Ａｒ）ｎ−Ｌ−Ｘを形成してもよい。
【０１４５】
例えば、β−（Ａｒ）ｎ−Ｌを調製する一般方法は、次の通り進行することが可能である。以下で一般機構２において描かれたタイプの被保護フェノールは、適切に保護されたリンカー鎖Ｌと反応させてもよい。機構の「Ｊ」は、ヒドロキシル基と反応できる当業者に知られている種々の化学種のいずれであってもよい。例えば、Ｊは、フェノールのアニオンとの反応によって入れ替わりうる臭素原子であってもよいか、またはＪは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下でフェノールと反応できるアルコール基であってもよい。Ｐ’は、Ｐを開裂する条件とは異なる条件下で除去できる適する保護基であってもよい。部分脱保護化合物は、残りのβ成分を結合する前に一般機構４に記載されたように部分Ｘの前駆体またはＡｒの前駆体と反応してもよい。こうした機構は、当業者によってＬをＡｒに連結するか、またはβ−ＬをＡｒに連結するように容易に適応させることができよう。
（機構２）
【化１２】
2006509790.tif 000013
【０１４６】
更に、Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｌの調製のための一般方法はβ−（Ａｒ）ｎ−Ｌのための方法に似ており、次の通り進行することが可能である。環の１つの上にヒドロキシル基を有する部分Ｘの前駆体は上の機構２に記載されたように被保護リンカー基と反応させてもよく、後で脱保護してもよい。こうした機構は、当業者によってＸをＡｒに連結するか、またはＸをＬ−（Ａｒ）ｎ−βに連結するか、あるいはＸをＡｒ−βに連結するように容易に適応させることができよう。
（機構３）
【化１３】
2006509790.tif 000014
【０１４７】
Ａ−ＬまたはＸ−ＬをＸまたはＡと反応させてＡ−Ｌ−Ｘを製造する一般方法は次の通り進行することが可能である。一般機構２から得られた化合物は、以下で機構４において示したように標準Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ化学を介して部分Ｘのアリールヒドロキシル前駆体と反応することが可能である。残りのヒドロキシル基の脱保護後、エピクロロヒドリンおよび置換アミンとの逐次反応は最終生成物をもたらすことが可能である。
（機構４）
【化１４】
2006509790.tif 000015
【０１４８】
実際、一般機構１〜４は、当業者によってＸ−（Ｌ）ｍ−（Ａｒ）ｎ−βを製造するように容易に適応させることができよう。
【０１４９】
一般機構３からの化合物は、以下で示すように被保護フェノールと反応することが同様に可能であり、カップリング生成物は、前述したのと同じ脱保護／エピクロロヒドリンとの反応／ＲＮＨ２との反応シーケンスによって最終化合物に転化することが可能である。
【化１５】
2006509790.tif 000016
【実施例】
【０１５０】
実施例１：
６−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンを機構Ｉの方法により合成する。
（機構Ｉ）
【化１６】
2006509790.tif 000017
【０１５１】
２−オキソ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルアセテート：
メタノール（８０ｍＬ）中でグリシンエチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、２４ミリモル）および無水酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１０ミリモル）から調製された溶液に３−ホルミル−４−ニトロフェニルアセテート（１０ミリモル）を添加する。１５分にわたり濃混合物を攪拌した後、シアノボロ水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、６ミリモル）を添加し、沈殿物の溶解をもたらす。１時間にわたり攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をエチルアセテート（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水相を追加のエチルアセテートで抽出する。合わせた有機フラクションを飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ベンジルアミン中間体をもたらし、それを２０ｍＬのエタノールに溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ上で６０ｐｓｉで終夜水素添加させる。濾過によって触媒を除去した後、５ｍＬのエタノール中の臭化シアノーゲン（７６０ｍｇ、７．１ミリモル）の溶液を濾液に添加する。終夜攪拌後、混合物をトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ミリモル）で処理し、攪拌を再び終夜続ける。生じた沈殿物を濾過によって集め、水およびエタノール−エーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させて標記化合物をもたらす。
【０１５２】
６−ヒドロキシ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
上の化合物を１０ｍＬのメタノールに懸濁させ、２ｍＬのＮａＯＨの２．５Ｍ溶液で処理する。１時間にわたり攪拌した後、沈殿物を濾過によって集め、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて固形物としてフェノールをもたらす。
【０１５３】
６−（オキシラン−２−イルメトキシ）−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
６−ヒドロキシ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（３．８ミリモル）を５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．８ミリモル）の溶液に添加する。エピクロロヒドリン（２．５ｍＬ、３２ミリモル）およびｐ−ジオキサンを添加し、反応を不活性雰囲気下で２４時間にわたり攪拌する。反応混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相をブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色油として粗生成物をもたらす。粗材料をエチルアセテート中の２５％ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、固形物として純生成物をもたらす。
【０１５４】
６−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
上のエポキシド（２．７ミリモル）およびイソプロピルアミン（３．８ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、３６時間にわたり合わせて攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムにかけて、実施例１の化合物をもたらす。
【０１５５】
実施例２
５−［４−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）カルボニル］−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オンを機構ＩＩの方法により合成する。
（機構ＩＩ）
【化１７】
2006509790.tif 000018
【０１５６】
４−メチル−５−｛［４−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボニル｝−４−イミダゾリン−２−オン：
４−（フェニルメトキシ）安息香酸（５６ミリモル）のカリウム塩を氷浴中で冷却された１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、７．５０ｇ（６０ミリモル）のオキサリルクロライドを滴下して処理する。添加の完了後に、混合物を３０分にわたり還流させ、冷却し、濾過する。５０ｍＬのニトロベンゼン中の４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン（５６ミリモル、DuschinskyおよびDolan,J.Am.Chem.Soc.1945,67,2079の方法により調製されたもの）および無水塩化アルミニウム（１１２ミリモル）の攪拌された混合物に濾液を滴下した。得られた混合物を６５℃で６時間にわたり攪拌し、その後、氷上に注ぐ。生成した沈殿物を濾過によって集め、エーテルおよび水で洗浄し、エタノール／水から再結晶化して生成物をもたらす。
【０１５７】
５−［（４−（ヒドロキシルフェニル）カルボニル｝−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン：
ベンジル被保護化合物（１５ミリモル）をエタノールに溶解させ、炭素上の触媒量の１０％パラジウムで処理し、５０ｐｓｉで終夜水素添加する。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して油として粗生成物をもたらし、それを次工程のために直接使用する。
【０１５８】
４−メチル−５−｛［４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝−４−イミダゾリン−２−オン：
フェノール（３．５ミリモル）を５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．８ミリモル）の溶液に添加する。エピクロロヒドリン（２．５ｍＬ、３２ミリモル）およびｐ−ジオキサンを添加し、反応を不活性雰囲気下で２４時間にわたり攪拌する。反応混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相をブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、油として粗生成物をもたらす。粗材料をエチルアセテート中の２０％ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して純生成物をもたらす。
【０１５９】
５−［（４−｛２−ヒドロキシ−２−［（メチルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）カルボニル］−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン：
上のエポキシド（２ミリモル）およびイソプロピルアミン（４ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、３６時間にわたり合わせて攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶離するシリカゲルカラムにかけて、実施例２の化合物をもたらす。
【０１６０】
実施例３
６−［３−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロポキシ］−４，３ａ−ジヒドロ−イミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンを機構ＩＩＩの方法により調製する。
（機構ＩＩＩ）
【化１８】
2006509790.tif 000019
【０１６１】
１−（３−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシプロポキシ）−２−（フェニルメトキシ）ベンゼン：
水素化ナトリウム（１０ミリモル）を５０ｍＬの乾燥エーテル中の２−（フェニルメトキシ）フェノール（９ミリモル）の溶液に添加し、その後、１０ｍＬのエーテル中の１２ミリモルの３−ブロモ−１−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシプロパンで処理する。混合物を７０℃で５時間にわたり攪拌し、その後、２ｍＬのメタノールの添加によりクエンチし、その後、エチルアセテートと水との間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗残留物をヘキサン中の５％エチルアセテートで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、透明油として生成物を得る。
【０１６２】
３−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］プロパン−１−オール：
テトラヒドロピラニル被保護アルコール（１０ミリモル）をメチレンクロライド（２０ｍＬ）に溶解させ、２ミリモルのパラトルエンスルホン酸で処理する。室温で終夜攪拌した後、反応混合物をメチレンクロライドとブラインとの間で分配し、濃縮し、粗残留物をヘキサン中の２５％エチルアセテートで溶離するシリカゲルカラムで精製して、透明油として生成物を得る。
【０１６３】
６−｛３−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］プロポキシ｝−４，３ａ−ジヒドロ−イミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７９，５２，１１９１−１１９６）によりジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルホスフィンを用いて３−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］プロパン−１−オールと６−ヒドロキシ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（機構Ｉのように調製されたもの）の混合物を結合する。
【０１６４】
６−［３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ］−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
ベンジル被保護化合物（１１ミリモル）をエタノールに溶解させ、炭素上の触媒量の１０％パラジウムで処理し、５０ｐｓｉで終夜水素添加する。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して油として粗生成物をもたらし、それを次工程のために直接使用する。
【０１６５】
６−｛３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］プロポキシ｝−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
フェノール（４ミリモル）を５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（１５０ｍｇ、４．４ミリモル）の溶液に添加する。エピクロロヒドリン（２．８ｍＬ、３５ミリモル）およびｐ−ジオキサンを添加し、反応を不活性雰囲気下で２４時間にわたり攪拌する。反応混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相をブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、油として粗生成物をもたらす。粗材料をエチルアセテート中の２０％ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して純生成物をもたらす。
【０１６６】
６−［３−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロポキシ］−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン：
上のエポキシド（２．２ミリモル）およびイソプロピルアミン（４．４ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、３６時間にわたり合わせて攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶離するシリカゲルカラムにかけて、実施例３の化合物をもたらす。
【０１６７】
実施例４
５−（｛４−［３−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝カルボニル）−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オンを機構ＩＶの方法により調製する。
（機構ＩＶ）
【化１９】
2006509790.tif 000020
【０１６８】
４−メチル−５−［（４−｛３−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］プロポキシ｝フェニル）カルボニル］−４−イミダゾリン−２−オン：
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７９，５２，１１９１−１１９６）によりジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルホスフィンを用いて３−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］プロパン−１−オールと５−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オンを結合する。
【０１６９】
５−（｛４−［３−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝カルボニル）−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン（４）を同じ反応シーケンス（脱保護、エピクロロヒドリンとの反応、その後のエポキシドとイソプロピルアミンの反応、機構ＩＩＩにおいて記載されたような前の機構で記載されたシーケンス）によって前工程の生成物から調製して、実施例４の化合物をもたらす。
【０１７０】
実施例５
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミドを機構Ｖの方法により調製した。
（機構Ｖ）
【化２０】
2006509790.tif 000021
【０１７１】
２−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン：
エタノール／エチルアセテート（２：１）（６０ｍＬ）中の２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．２５ｇ、３．２３ミリモル）の攪拌された溶液に活性炭上のパラジウム（１０重量％Ｐｄ、水５０重量％の湿りＤｅｇｕｓｓａ型、３１５ｍｇ、０．１４８ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間にわたり水素雰囲気（１．５気圧）下で攪拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９９：１）を用いるシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製した。Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をエチルアセテートから再結晶化させて、無色ペーストとして２−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（７３０ｍｇ、収率７６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０１７２】
２−［３−（４−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１０８ｍｇ、２．７ミリモル）の０℃で窒素下で攪拌された溶液に２−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（７３０ｍｇ、２．４５ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で２０分にわたり攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニル−メチルエーテル（７００ｍｇ、２．７０ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１６時間にわたり攪拌し、その後、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、エチルアセテート（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、シリカ上に吸着させ、蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラム（５０ｇ）上に乾式負荷した。溶離液としてジクロロメタン／エチルアセテート（９：１）への原液ジクロロメタンのグラジエントを用いてカラムクロマトグラフィによる精製を行った。Ｒｆ＝０．５４（ＤＣＭ）のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発乾固させて、無色固体として２−［３−（４−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（４６０ｍｇ、収率５３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０１７３】
２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンを経由した１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール：
エタノール（２０ｍＬ）中の２−［３−（４−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（４３０ｍｇ、１．３０ミリモル）の攪拌された溶液にイソプロピルアミン（１．１１ｍＬ、１３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、その後、この温度で３時間にわたり攪拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンをもたらした。残留物をメチルアミン（水中の４０重量％、２０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１６時間にわたり攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡黄色油として粗１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール（３５５ｍｇ、収率９６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）をもたらし、それを特に精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ６．６８（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈトータル）。
【０１７４】
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝アセトアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（１２６ｍｇ、０．４４６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、８５．４ｍｇ、０．４４６ミリモル）および７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、６０．７ｍｇ、０．４４６ミリモル）のＮ２下で攪拌された溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の粗１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール（１４０ｍｇ、０．４９６ミリモル）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で３時間にわたり攪拌した。反応混合物を飽和ブライン（４０ｍＬ）に注ぎ込み、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で強アルカリ（ｐＨ１１−１２）にし、エチルアセテート（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を乾式負荷し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いるシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。Ｒｆ＝０．０４のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発乾固させて、くすんだ白色の固形物として２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝アセトアミド（１３６ｍｇ、収率５６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、４Ｈトータル）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄｑ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈトータル）。
【０１７５】
必要なＰＤＥ３阻害剤フラグメント、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸を機構Ｖ−ａに記載されたように合成した。
（機構Ｖ−ａ）
【化２１】
2006509790.tif 000022
【０１７６】
エチル２−クロロフェノキシアセテート：
アセトン（３００ｍＬ）中の２−クロロフェノール（２０．０ｇ、１５６ミリモル）の窒素下で周囲温度で攪拌された溶液に炭酸カリウム（２３．７ｇ、１７１ミリモル）およびエチルブロモアセテート（７、２６．０ｇ、１５６ミリモル）を添加した。その後、反応混合物を加熱して還流させ、窒素下でこの温度で７時間にわたり攪拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過して不溶分を除去した。その後、濾液を減圧下で濃縮して、非常に粘性の淡黄色油として生成物（３２ｇ、収率９５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。
【０１７７】
４−［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−４−オキソ酪酸：
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のエチル２−クロロフェノキシアセテート（３２．０ｇ、１４９ミリモル）の窒素下で周囲温度で攪拌された溶液に無水コハク酸（２２．４ｇ、２２４ミリモル）を添加した。反応混合物を氷水中で冷却し、温度を２０℃未満に維持しつつ、これに三塩化アルミニウム（５９．６ｇ、４４７ミリモル）を分割して添加した。その後、反応混合物を放置して周囲温度で２０分にわたり攪拌し、その後、加熱して還流させ、この温度で３時間にわたり攪拌した。反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、氷、水（２００ｍＬ）およびＨＣｌ（１０Ｎ、１００ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。二相系を分離し、水層をエチルアセテート（５×１００ｍＬ）で抽出した。その後、すべての有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してオレンジ色の油状固形物をもたらした。ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、周囲温度で１時間にわたり静置した後、沈殿物を濾過除去し、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶化させて、淡黄色粉末としてジケト化合物（２１．５ｇ、収率４６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９８％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。
【０１７８】
６−［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン：
エタノール（２００ｍＬ）中の４−［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−４−オキソ酪酸（２１．５ｇ、６９．２ミリモル）の０℃で攪拌された懸濁液にエタノール（２０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（３．４ｍＬ、６９．２ミリモル）の溶液を添加した。その後、反応混合物を放置して周囲温度に暖め、この温度で１５分にわたり攪拌した後、加熱して還流させ、この温度で３時間にわたり攪拌した。エチルアセテート（４０ｍＬ）を高温溶液に添加し、混合物を放置して周囲温度に冷却した。生じた沈殿物を濾過除去し、水（２×１００ｍＬ）および冷エタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、吸引で、次に高真空下で乾燥させて、淡黄色粉末としてピリダジノン（１７．６ｇ、収率８２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｑ、３Ｈ）。
【０１７９】
ピリダジノンカルボン酸（６−｛４−［３−カルボキシメトキシ］−３−クロロフェニル｝−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン）：
エタノール（１５０ｍＬ）中の６−［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１７．６ｇ、５６．６ミリモル）の周囲温度で攪拌された懸濁液に水（１５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（９．１０ｇ、２２７ミリモル）を添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２．５時間にわたり攪拌した。溶液を放置して、沈殿が起きるまで冷却し、その後、懸濁液を攪拌しつつＨＣｌ（２Ｎ、１００ｍＬ）でｐＨ１−２に酸性化した。周囲温度で１時間にわたり静置した後、沈殿物を濾過除去し、水（２×１００ｍＬ）およびエタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を４５℃で真空下で乾燥させて、淡黄色粉末として６−｛４−［３−カルボキシメトキシ］−３−クロロフェニル｝−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１３．４ｇ、収率８４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
機構Ｖ−ａの手順を用いて、鎖長が異なるＰＤＥ阻害剤フラグメントを得るために異なるハロアルカン酸を用いてもよい。
【０１８１】
実施例６
［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（１２７ｍｇ、０．４４６ミリモル）から出発して、実施例５のために用いられたのと同じ手順を用いて、２−［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ］プロピル｝アセトアミドを合成した。２−［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アセトアミド（実施例６）をくすんだ白色の固形物（９５ｍｇ、収率３９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、４Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈトータル）。
【０１８２】
必要なＰＤＥ３阻害剤フラグメント、２−［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−３−ヒドロピリジル）フェノキシ］酢酸を機構Ｖ−ｂにより調製した。
（機構Ｖ−ｂ）
【化２２】
2006509790.tif 000023
【０１８３】
４−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ｂｕｔ−３−エン−２−オン：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（８．３７ｇ、５１．０ミリモル）の攪拌された溶液にジメトキシメチル−ジメチル−アミン（２７ｍＬ、２０３ミリモル）を添加した。その後、反応混合物を８５℃で１８時間にわたり攪拌し、放置して周囲温度に冷却し、過剰の溶媒および試薬を減圧下で除去して、黄色油として粗４−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）−ｂｕｔ−３−エン−２−オンをもたらし、それを特に精製せずに以下の工程で用いた。
【０１８４】
５−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４．５ｇ、１１２ミリモル）の攪拌された溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の前工程の粗４−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）−ｂｕｔ−３−エン−２−オン、２−シアノアセトアミド（４．７５ｇ、５６．５ミリモル）およびメタノール（４．５４ｍＬ、１１２ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で１５分、次に９５℃で１８時間にわたり攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）により加水分解した。沈殿した固形物を吸引濾過によって集め、水およびジエチルエーテルでリンスし、真空下で乾燥させて、茶色がかった固形物として５−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｍｇ、２工程にわたって収率８２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、４１．６ミリモル）の攪拌された溶液にＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の三臭化硼素（１１．８ｍＬ、１２５ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で６時間にわたり攪拌し、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ込み、室温で１時間にわたり攪拌した。生じた沈殿物を濾過除去し、水でリンスし、水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、４００ｍＬ）に再溶解させた。水溶液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄し、水性塩酸（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、エチルアセテート（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、黄色固形物として５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３．２５ｇ、収率４６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９２％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０１８６】
［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）フェノキシ］−酢酸エチルエステル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．１６ｇ、２９．０ミリモル）の攪拌された懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３．２５ｇ、１４．４ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を周囲温度で３０分にわたり攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル２−ブロモアセテート（２．０ｍＬ、１８．０ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分、周囲温度で３０分、次に８０℃で４５分にわたり攪拌した。混合物を放置して室温に冷却し、真空中で濃縮し、エチルアセテート（３００ｍＬ）に再溶解させた。溶液を水（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を水性塩酸（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、エチルアセテート（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを用いるシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して、淡黄色粉末として［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１．３ｇ、収率２９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度８０−９０％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。
【０１８７】
［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸：
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物中の［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１．３ｇ、４．１６ミリモル）の攪拌された溶液に水酸化リチウム一水和物（７００ｍｇ、１６．７ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間にわたり攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却し、水性塩酸（５Ｎ）でｐＨ２に酸性化した。周囲温度で終夜静置した後、生じた沈殿物を吸引により濾過除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色結晶質固形物として［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７５８ｍｇ、収率６４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０１８８】
実施例７
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−酪酸（１１０ｍｇ、０，４４６ミリモル）から出発して、実施例５のために用いられたのと同じ手順を用いて、Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）ブチルアミドを合成した。Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミドをくすんだ白色の固形物（１０３ｍｇ、収率４５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈトータル）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈトータル）。
【０１８９】
必要なＰＤＥ３阻害剤フラグメント、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−酪酸を機構Ｖ−ｃにおいて記載されたように合成した。
（機構Ｖ−ｃ）
【化２３】
2006509790.tif 000024
【０１９０】
メチル４−（２−オキソ−６−ヒドロキノリルオキシ）ブタノエート：
７５ｍＬのイソプロパノール中の５ｇの６−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オンおよび７ｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の溶液にメチル４−ブロモブチレート（６．８ｇ）を攪拌しつつ滴下し、４時間にわたり還流させた。冷却するとともに真空下で溶媒を除去した後、残留物をメチレンクロライドに溶解させ、有機相を０．５ＮＮａＯＨ、希ＨＣｌおよび水で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。水から粗生成物を再結晶化させると、無色針状物として置換キノロンをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
４−（２−オキソ−６−ヒドロキノリル）酪酸：
２０％ＨＣｌ中のメチルエステルの懸濁液を９０℃で２時間にわたり攪拌し、冷却し、結晶を濾過によって集め、冷水で洗浄し、乾燥させて、粒状固形物として酸をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９２】
実施例８
６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェノキシ］プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを機構ＶＩにより合成した。
（機構ＶＩ）
【化２４】
2006509790.tif 000025
【０１９３】
酢酸４−ヒドロキシ−フェニルエステル：
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−フェノール（４．０ｇ、２０．０ミリモル）の攪拌された溶液にピリジン（１．９４ｍＬ、２４．０ミリモル）および無水酢酸（２．２６ｍＬ、２４．０ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、この温度で２時間にわたり攪拌し、周囲温度に冷却し、その後エチルアセテート（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた溶液を水性塩酸（０．５Ｎ、２×５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗酢酸４−ベンジルオキシ−フェニルエステルをもたらした。この生成物を窒素下でエタノール／テトラヒドロフラン（５：１）（３００ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭素上のパラジウム（１０重量％パラジウム、５０重量％湿りＤｅｇｕｓｓａ型、１．８０ｇ、０．８５ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間にわたり水素雰囲気（１．５気圧）下で攪拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色油として酢酸４−ヒドロキシ−フェニルエステル（２．７６ｇ、収率９１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％、マスイオン検出されず）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０１９４】
酢酸４−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝フェニルエステル：
乾燥ジクロロメタン中の酢酸４−ヒドロキシ−フェニルエステル（２１１ｍｇ、１．３９ミリモル）の窒素下で攪拌された懸濁液に６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０２ｍｇ、１０７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン樹脂（ポリスチレン結合、１．２０ミリモル／ｇ負荷、１．８０ｇ、２．１６ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃で１０分にわたり攪拌し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、３１０μＬ、１．５７ミリモル）を添加し、反応混合物を放置して攪拌しつつ周囲温度に暖め、その後、この温度で１６時間にわたり攪拌した。混合物を濾過し、濾過残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）（×３）で交互にリンスした。合わせた濾液を蒸発乾固させ、残留物を乾式負荷し、原液エチルアセテートへのヘキサン／エチルアセテート（１：１）のグラジエントで溶離するシリカゲル（２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、無色油として酢酸４−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニルエステル（３９３ｍｇ、収率８８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、２Ｈ）、３．９４（ブロードｍ、４Ｈトータル）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
６−｛３−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の酢酸４−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝フェニルエステル（３９３ｍＬ、０．９４モル）の攪拌された溶液に水酸化リチウム一水和物（８０．０ｍＬ、１．９１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下で周囲温度で１８時間にわたり攪拌し、氷酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、シリカゲルカラム（１０ｇ）上に乾式負荷した。溶離液としてヘキサン／エチルアセテート（２０：８０）を用いて、カラムクロマトグラフィによる精製を行った。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ）のフラクションを合わせ、蒸発乾固させた。残留物をクロロホルム（１ｍＬ）によりすりつぶし、減圧下で乾燥させて、無色固形物として６−｛３−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２３０ｇ、収率６５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈトータル）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０１９６】
６−｛３−クロロ−４−［３−（４−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２３．０ｍｇ、０．５８ミリモル）の０℃で窒素下で攪拌された懸濁液に６−｛３−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１５ｍｇ、０．５７ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で２０分にわたり攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１６時間にわたり攪拌し、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）の混合物上に注ぎ込み、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色ゴムとして粗６−｛３−クロロ−４−［３−（４−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをもたらし、それを特に精製せずに次工程で用いた。
【０１９７】
６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
エタノール（５ｍＬ）中の粗６−｛３−クロロ−４−［３−（４−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの攪拌された懸濁液にイソプロピルアミン（４９０μＬ、５．７４ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、この温度で２時間にわたり攪拌し、放置して室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を乾式負荷し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（４：１）へのジクロロメタン／メタノール（９：１）のグラジエントを用いるシリカゲル（３ｇ）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。Ｒｆ＝０．０５のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶化して、くすんだ白色の固形物として６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例８）（１２８ｍｇ、２工程にわたって収率４６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９８％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｑ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈトータル）。
【０１９８】
必要なピリダジノングリコールを機構ＶＩ−ａの方法により調製した。
（機構ＶＩ−ａ）
【化２５】
2006509790.tif 000026
【０１９９】
酢酸３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピルエステル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、７．４０ｇ、１８５ミリモル）の窒素下で攪拌された懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−クロロフェノール（１６．０ｍＬ、１５４ミリモル）を０℃で分割して添加した。反応混合物を周囲温度で３０分にわたり攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の酢酸３−クロロ−プロピルエステル（２１．０ｍＬ、１７０ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分、次に５０℃で１６時間にわたり攪拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注ぎ込み、エチルアセテート（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、淡いオレンジ色の油として酢酸３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピルエステル（３１．８ｇ、収率９０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９３％）もたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
４−［４−（３−アセトキシ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の酢酸３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピルエステル（３１．８ｇ、１３９ミリモル）の周囲温度で窒素下で攪拌された溶液に無水コハク酸（２０．８ｇ、２０８ミリモル）を添加した。反応混合物を氷水中で冷却し、温度を２０℃未満で維持しつつ三塩化アルミニウム（５５．６ｇ、４１７ミリモル）を分割して添加した。黄色懸濁液を周囲温度で２０分、次に５０℃で１６時間にわたり攪拌した。得られた暗紫色高粘性油を放置して周囲温度に冷却し、その後、氷水（１００ｍＬ）および氷−水性塩酸（１０Ｎ、１００ｍＬ）で注意深く加水分解した。水層をエチルアセテート（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮してオレンジ色の油をもたらした。残留物を高温エチルアセテート（５０ｍＬ）に再溶解させ、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分にわたり振とうした。周囲温度で１時間にわたり静置した後、上澄み液をデカントした。残留物を１００ｍＬのヘキサンでリンスし、５０℃で減圧下で乾燥させて、黄色ゴムとして４−［４−（３−アセトキシ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸（４２．７ｇ、収率９３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
酢酸３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル：
エタノール（３００ｍＬ）中の４−［４−（３−アセトキシ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸（４２．７ｇ、１３０ミリモル）の０℃で攪拌された懸濁液にエタノール（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（５．４７ｍＬ、１１７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を放置して周囲温度に暖め、この温度で１５分にわたり攪拌した後、加熱して還流させ、この温度で３時間にわたり攪拌した。エチルアセテート（６０ｍＬ）を高温溶液に添加し、混合物を放置して周囲温度に冷却した。生じた沈殿物を濾過除去し、水（２×１００ｍＬ）および冷エタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、吸引で、次に高真空下で乾燥させて、淡黄色粉末として酢酸３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル（２４．５ｇ、収率５８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中の酢酸３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル（２４．７５ｇ、７５．４ミリモル）の周囲温度で攪拌された懸濁液に水（１２５ｍＬ）および水酸化リチウム（１２．７ｇ、３０２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間にわたり攪拌し、その後、攪拌しつつ水性塩酸（５Ｎ、１００ｍＬ）でｐＨ１−２に酸性化した。周囲温度で１時間にわたり静置した後、沈殿物を濾過除去し、水（２×１００ｍＬ）および冷エタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を４５℃で減圧下で乾燥させて、くすんだ白色の粉末として６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１９．２ｇ、収率９０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
実施例９
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−３−ブロモフェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミドを機構ＶＩＩの方法により調製した。
（機構ＶＩＩ）
【化２６】
2006509790.tif 000027
【０２０４】
２−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ、４．０４ミリモル）の攪拌された溶液にジクロロメタン（３０ｍＬ）中の臭素（２１０μＬ、４．０４ミリモル）の溶液を０−５℃で滴下した。反応混合物を５℃で３時間にわたり攪拌した。生じた沈殿物を濾過除去し、冷ジクロロメタン（１０ｍＬ）でリンスし、減圧下で乾燥させて、無色固形物として２−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（８７０ｍｇ、収率５７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９８％）をもたらした。濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液（５重量％、２０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡黄色粉末として２−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（５６０ｍｇ、収率３６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）の第２のバッチをもたらした。
【０２０５】
２−［３−（３−ブロモ−４−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３５ｍｇ、０．８７７ミリモル）の窒素下で０℃で攪拌された懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．７９７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で２０分にわたり攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネート（２０７ｍｇ、０．７９７ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１６時間にわたり攪拌し、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、エチルアセテート（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色ゴムとして粗２−［３−（３−ブロモ−４−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンをもたらし、それを特に精製せずに次工程で用いた。
【０２０６】
１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−２−ブロモ−フェノキシ］−３−イソプロピルアミノ−（Ｓ）−プロパン−２−オール：
エタノール（１０ｍＬ）中の前工程の粗２−［３−（３−ブロモ−４−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンの攪拌された溶液にイソプロピルアミン（７００μＬ、８．２２ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、この温度で３時間にわたり攪拌し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をメチルアミン（水中の４０重量％、１０ｍＬ）に溶解させ、３０℃で１６時間にわたり攪拌し、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色油として粗１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−２−ブロモ−フェノキシ］−３−イソプロピルアミノ−（Ｓ）−プロパン−２−オール（２３０ｍｇ、３工程にわたって収率８０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）をもたらした。それを静置すると固化した。
【０２０７】
Ｎ−｛３−［３−ブロモ−４−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（１６２ｍｇ、０．５７３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１１０ｍｇ、０．５７３ミリモル）および７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、７８ｍｇ、０．５７３ミリモル）のＮ２下で攪拌された溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−２−ブロモ−フェノキシ］−３−イソプロピルアミノ−（Ｓ）−プロパン−２−オール（２３０ｍｇ、０．６３７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間にわたり攪拌し、飽和ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ込み、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で強アルカリ（ｐＨ１１−１２）にし、エチルアセテート（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離するシリカゲル（３ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。Ｒｆ＝０．０９のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、無色粉末としてＮ−｛３−［３−ブロモ−４−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１３０ｍｇ、収率３３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）をもたらした。
【０２０８】
実施例１０
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−３−シアノフェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミドを機構ＶＩＩＩにより調製した。
（機構ＶＩＩＩ）
【化２７】
2006509790.tif 000028
【０２０９】
５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（５５０ｍｇ、１．４６ミリモル）の攪拌された溶液にシアン化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、１．７５ミリモル）を添加した。その後、反応混合物を窒素下で１５５℃に加熱し、この温度で９時間にわたり攪拌した。放置して室温に冷却した後、溶液をエチルアセテート（２０ｍＬ）で希釈した。水（２０ｍＬ）中のエチレンジアミン四酢酸（８５０ｍｇ、２．９１ミリモル）の溶液を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で１時間にわたり攪拌した。２相を分離し、水層をエチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を取り、エチルアセテートで溶離するシリカゲル（２ｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させて、褐色粉末として５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、収率７０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度８５％）をもたらした。
【０２１０】
５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３３ｍｇ、０．８１９ミリモル）の窒素下で０℃で攪拌された懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、０．７４５ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分にわたり攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネート（１９３ｍｇ、０．７４５ミリモル）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で４時間にわたり攪拌し、氷水（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物で、次に飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡黄色固形物として粗５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（２５５ｍｇ）をもたらし、それを特に精製せずに次工程で用いた。
【０２１１】
５−（３−アミノ−プロポキシ）−２−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンゾニトリル：
エタノール（１０ｍＬ）中の粗５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−２−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリルの攪拌された溶液にイソプロピルアミン（５６０μＬ、６．７４ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、この温度で３時間にわたり攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をメチルアミン（水中の４０重量％、１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を３０℃に加熱し、この温度で１６時間にわたり攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶液を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色油として５−（３−アミノ−プロポキシ）−２−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、３工程にわたって収率６７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）をもたらした。それを静置すると固化した。
【０２１２】
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−［３−シアノ−４−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アセトアミド塩酸塩：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］酢酸（１１６ｍｇ、０．４１０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、７８ｍｇ、０．４１０ミリモル）および７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、５６ｍｇ、０．４１０ミリモル）の窒素下で攪拌された溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の５−（３−アミノ−プロポキシ）−２−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４５５ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間にわたり攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、水性塩酸（１Ｎ）でｐＨ６に調節し、エチルアセテート（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を５−１０℃で１６時間にわたり静置した。生じた沈殿物を濾過除去し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下で乾燥させて、無色粉末として２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−［３−シアノ−４−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アセトアミド塩酸塩（８０ｍｇ、収率３４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。
【０２１３】
実施例１１
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−シアノフェノキシ）プロピル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］アセトアミドを機構ＩＸにより調製した。
（機構ＩＸ）
【化２８】
2006509790.tif 000029
【０２１４】
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル：
乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（１２．４ｇ、０．１０モル）の０℃で窒素下で攪拌された溶液に三塩化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、１００ｍＬ、０．１０モル）、次にメチルチオシアネート（８．２ｍＬ、０．１２モル）を添加した。その後、無水塩化アルミニウム（２．０ｇ、１５ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で１６時間にわたり攪拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、冷水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、３５０ｍＬ）を添加した。その後、得られた混合物を加熱して還流させ、ジクロロメタンを蒸留によって集めた。周囲温度に冷却した後、冷水性塩酸（６Ｎ、３００ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固形物として２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（１０．４ｇ、収率７０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度１００％）をもたらした。
【０２１５】
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−メトキシ−ベンゾニトリル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４５０ｍｇ、１１．３ミリモル）の窒素下で０℃で攪拌された懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１．４０ｇ、９．３９ミリモル）の溶液を分割して添加した。反応混合物を周囲温度で１０分にわたり攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモプロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．８２ｇ、１０．５ミリモル）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間にわたり攪拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、周囲温度で１５分にわたり静置した。生じた沈殿物を吸引により濾過除去し、水（２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、淡黄色固形物として２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．５１ｇ、収率７９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。
【０２１６】
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル：
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１．０９、３．２４ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１．２８ｇ、３．４７ミリモル）の−７８℃で攪拌された溶液に三塩化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、１４．６ｍＬ、１４．６ミリモル）を添加し、内部温度を−６０℃未満に維持した。反応混合物を−７８℃で１０分にわたり攪拌し、放置して周囲温度に暖め、その後周囲温度で更に２時間にわたり攪拌した。その後、混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（９９．５：０．５）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、無色固形物として２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（７７３ｍｇ、収率７４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。
【０２１７】
２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４９ｍｇ、１．２３ミリモル）の窒素下で０℃で攪拌された懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３６９ｇ、１．１４ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分にわたり攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネート（７、３２３ｍｇ、１．２５ミリモル）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間にわたり攪拌し、氷水（１５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物上に注ぎ、得られた混合物をエチルアセテート（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／エチルアセテート（９：１）への原液ジクロロメタンのグラジエント溶離液を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、無色固形物として２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（３６２ｍｇ、収率８４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。
【０２１８】
２−（３−アミノ−プロポキシ）−５−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンゾニトリル：
エタノール（７ｍＬ）中の２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−５−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、０．６３４ミリモル）の攪拌された溶液にイソプロピルアミン（５４０μＬ、６．３４ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、この温度で２時間にわたり攪拌した。放置して周囲温度に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をメチルアミン（水中の４０重量％、７ｍＬ）に溶解させ、３０℃に加熱し、この温度で１６時間にわたり攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶液を水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色油として粗２−（３−アミノ−プロポキシ）−５−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンゾニトリル（１７６ｍｇ、収率９０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９０％）をもたらした。それを静置すると固化した。
【０２１９】
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛３−［２−シアノ−４−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アセトアミド塩酸塩：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（１４６ｍｇ、０．５１５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、９９ｍｇ、０．５１５ミリモル）および７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、７０ｍｇ、０．５１５ミリモル）の窒素下で攪拌された溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（３−アミノ−プロポキシ）−５−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンゾニトリル（１７６ｍｇ、０．５７３ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間にわたり攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を５−１０℃で１６時間にわたり静置した。生じた沈殿物を濾過除去し、固形物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧下で乾燥させて、無色粉末として２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛３−［２−シアノ−４−（（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アセトアミド塩酸塩（１９６ｍｇ、収率６６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純度９９％）をもたらした。
【０２２０】
前に記載した合成の変法を用いて実施例１２〜１５の化合物を調製することが可能である。
【０２２１】
実施例１２
（６−｛４−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−３−ブロモフェノキシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−２，４，５−トリヒドロピリダジン−３−オン）を機構Ｘに示したように調製する。シリル被保護フェノール基の開裂後、ヒドロキシルを（２Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネートおよびイソプロピルアミンと逐次反応させて、実施例１２の化合物をもたらす。
（機構Ｘ）
【化２９】
2006509790.tif 000030
【０２２２】
実施例１３
（２−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−５−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンカルボニトリル）を上の機構Ｘからの３−ブロモ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェノールとＤＭＦ中のシアン化銅とを反応させて、５−ヒドロキシ−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ベンゼンカルボニトリルを生成させる（機構ＸＩ）ことにより調製する。この化合物を機構Ｘの実施例１２のために用いられたのと同じ工程シーケンスによって実施例１３に転化する。
（機構ＸＩ）
【化３０】
2006509790.tif 000031
【０２２３】
実施例１４
（６−｛４−［３−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−ブロモフェノキシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−２，４，５−トリヒドロピリダジン−３−オン）を機構ＸＩＩに示したように３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニルアセテートから出発して合成する。実施例８のための機構ＶＩに記載されたようにこの化合物をピリダジノングリコールと結合した後、酸素保護基を穏やかな加水分解によって除去し、フェノールを既に記載された標準反応シーケンスによって実施例８に転化する。
【０２２４】
実施例１５
（５−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（メチルエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ（１，４，５−トリヒドロピリダジン−３−イル））フェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンカルボニトリル）を３−シアノ−４−ヒドロキシフェニルアセテートにより出発して機構ＸＩＩの方法により同様に調製する。
（機構ＸＩＩ）
【化３１】
2006509790.tif 000032
【０２２５】
（ＰＤＥ−３阻害活性）
実施例１６
ｃＡＭＰ  ＰＤＥ−３阻害活性を測定するためのアッセイ
ヒト血小板サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼをＡｌｖａｒｅｚら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：５５４（１９８６）の方法により調製する。ＰＤＥインキュベーション媒体は、合計体積１．０ｍＬの中に１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤ｐＨ７．７、１０ ＭｇＳＯ４および１μＭ［３Ｈ］ＡＭＰ（０．２μＣｉ）を含有する。試験化合物をインキュベーション媒体への添加の直前にＤＭＳＯに溶解させ、得られた混合物を放置して酵素の添加の前に１０分にわたり静置する。ＰＤＥの添加後に、内容物を混合し、３０℃で１０分にわたりインキュベートする。３つのアッセイをそれぞれ５試験化合物濃度の各々について行い、各濃度での測定（ｎ＝３）の平均をプロットし、ＩＣ５０値をグラフで決定する。結果を表Ｉにまとめている。
【０２２６】
（アドレナリンβ受容体結合活性）
アドレナリンβ受容体結合活性および遮断活性を以下の方法の１つ以上によって評価する。結果を表Ｉにまとめている。
【０２２７】
実施例１７
β１受容体親和性を測定するための放射リガンド
Kalariaら、J.Neurochem.53:1772-81(1998)およびMinnemanら、Mol.Pharmacol.16:34-46(1979)に記載されたように放射リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（２０００Ｃｉ／ミリモル）を用いて、アドレナリンβ１受容体結合をＣＨＯ−ＲＥＸ１６細胞において発現されたヒト組換え型ベータ−１受容体中で測定する。
【０２２８】
実施例１８
β２受容体親和性を測定するための放射リガンド
上述したKalariaら(1998)およびMinnemanら(1979)に記載されたように放射リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（２０００Ｃｉ／ミリモル）を用いて、アドレナリンβ２受容体結合をＣＨＯ−ＷＴ２１細胞において発現されたヒト組換え型ベータ−２受容体中で測定する。
【０２２９】
実施例１９
モルモットにおけるｂ２−アドレナリン遮断活性の決定
気管チェーン(tracheal chain)をCastilloおよびDeBeer、J.Pharm.Exp.Ther.90:104(1947)によって記載されたように調製し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２でガス供給されたタイロード液を含む３７℃で維持された組織浴に懸濁させ、アイソメトリックフォース−ディスプレースメントトランスデューサに取り付けた。２時間の平衡期間後、標本をカルバコール（３×１０−７Ｍ）で収縮するように誘導し、最初に試験化合物の存在しない状態および次に試験化合物の存在下でのイソプロテレノールの累積用量反応曲線により弛緩を誘導する。１０分の接触時間をすべての試験化合物について見込んでいる。イソプロテレノール（ＥＣ５０＝２．３×０．２×１０−８Ｍ）の用量反応曲線と試験化合物ごとの用量反応曲線のシフトを比較することにより親和定数を決定する。
【０２３０】
実施例２０
モルモットの乳頭筋における収縮弛緩を測定するためのアッセイ
雄モルモット（４００−５００ｇ）を頚部脱臼によって屠殺し、心臓を迅速に取り出し、氷冷中に漬け、１１３．１ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣＬ、２．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２２．０ｍＭＮａＨ２ＰＯ４および１０．０ｍＭグルコースを含むｐＨ７．４のクレブス液において９５％Ｏ２−５％ＣＯ２で酸素を供給する。心室を開き、乳頭筋を腱索と共に、そして周囲組織の基部は無傷で取り出す。筋の腱末端を絹糸で結さつし、筋を垂直に取り付け、１０ｍＬの酸素供給したクレブス液を含む二重ジャケット付き臓器浴を３７℃にしておく。腱末端をＧｒａｓｓアイソメトリックフォーストランスジューサに取り付ける一方で、金属フックを筋の基部に挿入する。
【０２３１】
１グラムの張力下で４５分の平衡期間後、１．０Ｈｚの周波数、２．０ミリ秒の持続時間でステンレススチールフィールド電極を用いて筋を刺激することにより、対照収縮を誘発する。組織の収縮を誘発するのに十分なしきい値振幅の約１．５倍であるように刺激の振幅を調節する。対照収縮弛緩サイクルを連続的に３０秒にわたり記録する。その後、組織を刺激しつつ累積試験薬物濃度を浴に直接注入する。収縮弛緩記録を試験化合物濃度当たり３０秒にわたり連続的に行う。一連のウォッシュアウト収縮を溶液の変更後に記録する。収縮の振幅が対照条件で測定された振幅に戻ることを条件として、陽性対照の単一濃度を試験化合物と同じ方式で組織上で試験する。
【０２３２】
収縮振幅および収縮と弛緩の時間経過を定量化する。すべての記録を対照値に照らして正規化する。ｔ−検定またはＡＮＯＶＡを用いて結果の統計的分析を行う。
【０２３３】
上で明示されたすべての刊行物、特許および特許出願は本明細書に引用して援用する。
【０２３４】
本発明をこうして記載して、本発明の精神および範囲を逸脱せずに本発明を多くのやり方で変えてもよいことは当業者に対して明らかであろう。こうした変形は特許請求しようとする本発明の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
2006509790.tif 000036
2006509790.tif 000037
2006509790.tif 000038
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