(57)【要約】癌待期療法に、ならびに神経性疾患における筋弛緩作用および／または鎮痛作用を有する薬剤として用いるのに好適な薬理学的に活性な組成物。該組成物は、これに存在するカンナビノイド類の全重量に対して少なくとも８０重量％、好ましくは９０重量％のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む。ＴＨＣとＣＢＤの重量比は７５：２５〜２０：８０、好ましくは３：１〜１：２、特に２：１である。上記組成物は、癌待期療法に、および神経性疾患の治療に用いることができる薬理学的に活性な薬剤の製造のために使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌待期療法において用いるのに好適な、ならびに神経性疾患における筋弛緩作用および／または疼痛軽減作用を有する治療薬として用いるのに好適な、薬理学的に活性な組成物であって、
組成物中に存在するカンナビノイド類の総重量から算出して少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含んでなり、ＴＨＣ：ＣＢＤの重量比が７５：２５〜２０：８０、好ましくは３：１〜１：２、特に２：１であるものである、組成物。
【請求項２】
化合物ＴＨＣまたはＣＢＤの少なくとも一方が合成によって製造されたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化合物ＴＨＣおよびＣＢＤが植物抽出物から得られたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
化合物ＴＨＣおよびＣＢＤがアサ植物（乾燥させた花部および葉茎部）からの植物抽出物として得られたものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
化合物ＴＨＣおよびＣＢＤが親油性の溶媒または懸濁担体に溶解しているものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
親油性溶媒または親油性懸濁担体が、中鎖および／または短鎖トリグリセリド、中鎖部分グリセリド、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪酸トリグリセリドまたは部分グリセリド、脂肪酸と低分子量アルコールのエステル、ソルビタンと脂肪酸の部分エステル、ソルビタンと脂肪酸のポリオキシエチレン部分エステル、糖もしくはオリゴ糖と脂肪酸との部分エステル、ポリエチレングリコール、ならびにこれら化合物の混合物、またはこれら化合物の、脂肪、オイルおよび／もしくはワックスもしくはグリコールとの混合物、またはレシチンおよび／もしくはオイルおよび／もしくはワックスの混合物中の懸濁液である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
有効成分を含有する２種の溶液を、有効成分の重量比ＴＨＣ：ＣＢＤが７５：２５〜８０：２０、好ましくは３：１〜１：２の範囲、特に約２：１となるように混合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる、薬理学的に活性な溶液または懸濁液であって、
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）の総含量が全成分の重量に対して１重量％〜２５重量％の範囲、好ましくは１．５重量％〜６重量％の範囲である、溶液または懸濁液。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる経口投与用の一回用量投与剤型であって、
打錠形態、好ましくは錠剤または被覆錠剤としての打錠形態、または硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤の形態、好ましくは軟カプセル剤の形態である、投与剤型。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を、約３．７５ｍｇ〜約３５．５ｍｇ、好ましくは約７．５ｍｇ〜約２５ｍｇ（ＴＨＣおよびＣＢＤの総乾燥重量から算出）の量で含んでなる、請求項９に記載の投与剤型。
【請求項１１】
癌待期療法および神経性疾患の治療に用いるための薬理学的に活性な治療薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の投与剤型の使用。
【請求項１２】
多発性硬化症の症例、特にＭＳ関連痙攣、における治療的処置のための、痙攣軽減作用を有する薬理学的に活性な治療薬の製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の投与剤型の使用。
【請求項１３】
疼痛軽減作用を有する薬理学的に活性な治療薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の投与剤型の使用。
【請求項１４】
癌待期療法において、および神経性疾患、特に多発性硬化症における筋弛緩および／または疼痛軽減作用を有する治療薬として、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の投与剤型を患者に投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、アサ（Cannabis sativa）植物（乾燥させた花部および葉茎部（getrocknete Blutenstande und Kraut, herba et flos sicc.））からの、所定のカンナビス化合物を含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明による組成物は、成分テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を以下に記載する所定の重量比で含んでなる。かかる組成物は、癌待期療法において、および痙攣の治療において、および多発性硬化症患者における有痛性の筋硬直に、驚くべき高い薬理活性を示す。さらに、かかる組成物は優れた疼痛軽減作用を示す。
【０００２】
アサ属植物であるアサ（Cannabis sativa）のこれら成分は実質的に公知であり、治療にも用いられている。例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は式（ａ）に相当し、カンナビジオール（ＣＢＤ）は式（ｂ）に相当する。
【０００３】
【化１】
2004529892.tif 000002
【発明の概要】
【０００４】
今般、組成物中に存在するカンナビノイド類の総重量から算出して、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、のＴＨＣおよびＣＢＤを含んでなり、かつ、ＴＨＣ：ＣＢＤの重量比が７５：２５〜２０：８０、好ましくは３：１〜１：２、特に２：１である組成物が、驚くべき高い薬理活性を有するということを見出した。ここで、総重量の値は前記組成物中に存在するカンナビノイドに相当し、ＴＨＣ：ＣＢＤ重量比の値は対応するＨＰＬＣクロマトグラムからピーク面積によって算出される、または得られる値に相当する。
【０００５】
本発明は特許請求の範囲に明記されている。特に、本発明は、癌待期療法において用いるのに好適な、ならびに神経性疾患における筋弛緩作用および／または疼痛軽減作用を有する治療薬として用いるのに好適な、薬理学的に有効な組成物に関し、該組成物は、組成物中に存在するカンナビノイド類の総重量から算出して少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含んでなり、ＴＨＣ：ＣＢＤの重量比が７５：２５〜２０：８０、好ましくは３：１〜１：２、特に２：１であるものである。
【０００６】
本発明はさらに、好適な溶媒または懸濁担体中の有効成分ＴＨＣおよびＣＢＤからなる薬理学的に有効な溶液または懸濁液に関し、該溶液または該懸濁液は、この溶液またはこの懸濁液中のＴＨＣおよびＣＢＤの総重量が溶液または懸濁液の総重量から算出して１重量％〜２５重量％、好ましくは１．５重量％〜６重量％であり、溶液または懸濁液中に存在するカンナビノイド類の総重量から算出されるＴＨＣおよびＣＢＤ含量が少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％であり、かつ、ＴＨＣ：ＣＢＤの重量比が７５：２５〜２０：８０、好ましくは３：１〜１：２、特に約２：１であるものである。
【０００７】
本発明はさらに、本発明による薬理学的に活性な組成物を含んでなる、経口投与用の一回用量投与剤型、例えば、錠剤または被覆錠剤などの打錠形態、および硬カプセル剤または軟カプセル剤、好ましくは軟カプセル剤に関する。
【０００８】
本発明は、植物抽出物の形態である本発明による薬理学的組成物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、本発明による組成物の製造方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、癌待期療法およびＭＳ関連痙攣の治療に用いるための薬理学的に活性な治療薬を製造するための本発明による組成物の使用に関する。
【００１１】
本発明はまた、癌待期療法において、および神経性疾患、例えば多発性硬化症など、における筋弛緩作用および／または疼痛軽減作用を有する治療薬として、本発明による組成物を患者に投与することに関する。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明による組成物には、合成によって製造された化合物と植物抽出物から得られた化合物の双方が包含される。例えば、化合物テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は合成経路によって製造してもよい。しかしながら、ＴＨＣの合成および副生成物の制御は困難であり、得られる生成物の純度は最適なものではない。本発明に用いられる化合物ＴＨＣおよびＣＢＤは、アサ植物（乾燥させた花部および葉茎部（getrocknete Blutenstande und Kraut, herba et flos sicc.））から抽出することが好ましい。それぞれの場合において、操作は常に酸素を排除して実施する。さらに、カンナビス化合物は、本質的に公知の方法で、例えば、メタノール、エタノール、ブタノールもしくはプロパノールなどの低分子アルコール；メチルエステルもしくはエチルエステルなどの酢酸エステル；ケトン、例えばアセトン；メチルエーテルもしくはエチルエーテルなどのエーテルを用いて；または低沸点の脂肪族もしくは芳香族もしくは塩素化された炭化水素を用いて、植物から抽出する。通常、例えば、洗浄し、乾燥させて切断した植物（花部、葉、茎など）を、還流温度で、重量にして約３〜１０倍量の前記溶媒またはかかる溶媒の混合物とともに、好ましくは少なくとも約１時間処理し、その後残渣を濾去する。残渣に残留する液体を注意深く排出して濾液に加える。次に、溶媒を、好ましくは減圧下で、例えば、約８０ｍｂａｒの圧力下で、約４０〜６０℃の温度で除去する。次に、得られた抽出物（通常このプロセスで蜂蜜様樹脂として得られる）を約１１０℃〜約１３５℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、好ましくはオートクレーブ中で約４０分間加熱する。この温度で、抽出物中にカルボン酸として存在する化合物が脱カルボキシル化され、化合物ＴＨＣおよびＣＢＤが実質的に定量可能な収量で形成される。次に、冷生成物を、好ましくは石油エーテルに取り、好適な移動相、例えば石油エーテル／酢酸エチル混合物、を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供する。次に、得られたカンナビノイド画分（薄層クロマトグラフィーを用いて検出できる）を、好ましくはメタノール／水および酢酸またはエタノール／水および酢酸からなる移動相混合物を用いる、疎水性シリカゲル、例えばオクタデシルシリル化シリカゲルでのクロマトグラフィー分離に供する。この精製により、第一の画分として精製されるＣＢＤおよび第二の画分として精製されるＴＨＣが得られる。得られた化合物または有効成分の純度はＨＰＬＣを用いて決定するが、通常、この画分に存在する成分の総重量に対して少なくとも９０重量％の純度が得られる。
【００１３】
しかしながら、考えられる別の手順として、洗浄し、乾燥させて切断した植物の部分から、本質的に公知の方法で、重量にして約３〜１０倍量の、水に不溶、すなわち水と二相系を形成する有機溶媒を用いてカンナビス化合物を抽出してもよい。ここでも、それぞれの場合において、操作は酸素を排除して実施する。好適な溶媒としては、例えば、水不溶性酢酸エステル、好ましくは酢酸のメチルもしくはエチルエステル；水不溶性エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはエチルプロピルエーテルなど；または脂肪族もしくは芳香族もしくは塩素化された炭化水素がある。次に、抽出されたカンナビス化合物を含む有機溶媒を濾過した後、好ましくは約２０重量％のエタノールを含む２％濃度の水酸化ナトリウム水溶液で少なくとも２回抽出する。この間に、特にカルボキシル基を含むカンナビス化合物が水／アルコール相に移動する。次に、合わせた水／エタノール相を５％濃度の硫酸溶液と混合して約２〜４の酸性値（ｐＨ）とし、その後、沸点の極めて低い親油性溶媒、例えば、低沸点の脂肪族または芳香族または塩素化された炭化水素、酢酸のメチルもしくはエチルエステルなどの酢酸エステル、もしくはエーテル、またはこれら化合物の混合物、を用いて少なくとも２回抽出する。次に、溶媒を低温で減圧除去する。その後、残渣を、好ましくはメタノール／水および酢酸またはエタノール／水および酢酸からなる移動相混合物を用いる疎水性シリカゲル、例えば、オクタデシルシリル化シリカゲルでのクロマトグラフィー分離に供する。ＵＶ検出器を用いて２８０ｎｍで検出する。天然物質ＣＢＤ酸およびＴＨＣ酸を含む有効成分含有画分が得られる。画分の同定および純度測定はＨＰＬＣを用いて行う。次に、画分中に存在する抽出液（溶媒）を減圧除去する。有効成分または天然の出発物質（すなわち、ＣＢＤ酸およびＴＨＣ酸）を、好ましくは親油性溶媒または懸濁担体に取る。次に、有効成分または有効成分溶液を約１１０℃〜約１３５℃、好ましくは約１２０℃で、好ましくはオートクレーブにて約４０分間、酸素を排除しながら加熱する。この温度で、抽出物中にカルボン酸として存在する化合物が脱カルボキシル化され、化合物ＴＨＣおよびＣＢＤが実質的に定量可能な収量で形成される。これらの成分は、本質的に公知の方法を用いて、例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて同定すればよい。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて純度および含量を測定するのが有利である。
【００１４】
好適な親油性溶媒または懸濁担体の例としては、中鎖および／または短鎖トリグリセリド、中鎖部分グリセリド、ポリオキシエチレン(polyoxethylierte)脂肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪酸トリグリセリドまたは部分グリセリド、脂肪酸と低分子量アルコールのエステル、ソルビタンと脂肪酸の部分エステル、ソルビタンと脂肪酸のポリオキシエチレン部分エステル、糖もしくはオリゴ糖と脂肪酸の部分エステル、ポリエチレングリコール、および上記化合物の混合物が挙げられる。また、上記化合物の、脂肪、オイルおよび／もしくはワックスもしくはグリコールとの混合物、またはレシチンおよび／もしくはオイルおよび／もしくはワックスの混合物中の懸濁液も好適である。
【００１５】
通常、それぞれ場合において、上記の抽出プロセスにより、成分テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはカンナビジオール（ＣＢＤ）を、抽出物中に存在するカンナビノイド類の総重量から算出して少なくとも９０重量％の量で含む抽出物または抽出画分が得られる。残りの重量割合は、アサ属植物中に存在するその他の成分からなる。
【００１６】
本発明による混合物を製造する手順は、好ましくは、有効成分を含有する２種の溶液を、７５：２５〜８０：２０、好ましくは３：１〜１：２の範囲、特に約２：１の有効成分比ＴＨＣ：ＣＢＤが得られるような適当な比率でともに混合するものである。
【００１７】
薬理学的に活性な溶液または懸濁液中のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）の総含量が、溶液の、または懸濁液の総ての成分の重量に対して１重量％〜２５重量％の範囲、好ましくは１重量％〜６重量％の範囲、特に１．５重量％〜６重量％の範囲にあることがさらに好ましい。錠剤または被覆錠剤の製造の際には、有効成分比ＴＨＣ：ＣＢＤは上記のままであるが、錠剤または被覆錠剤の総重量に対する濃度はより高くなってもよい。
【００１８】
癌待期療法の適応症における本発明による組成物の治療用途では、５ｍｇのＴＨＣを平均値とし、２．５〜２０ｍｇのＴＨＣの用量範囲（これはＴＨＣおよびＣＢＤの乾重から算出して本発明による組成物３．７５〜１２０ｍｇに相当）において、治療的用量として毎日投与する。ＭＳ関連痙攣の適応症では、１０ｍｇのＴＨＣを平均値とし、５〜３０ｍｇのＴＨＣの用量範囲（これは本発明による組成物７．５〜１２０ｍｇに相当）において、治療的用量として毎日投与する。
【００１９】
本発明による組成物には２つの主要な使用領域、すなわち、（ｉ）癌待期療法（食欲減退／体重減少、吐き気／嘔吐、慢性的な痛みおよび反応性鬱病）および（ｉｉ）神経性疾患、特に多発性硬化症における筋弛緩作用および／または疼痛軽減作用がある。
【００２０】
本発明による組成物の薬理作用は、以下のようなさらなる使用領域に適用してもよい：
食欲刺激作用：本発明による組成物の食欲刺激作用はまた、ＨＩＶ陽性患者の摂食障害／悪液質（ＡＩＤＳ消耗）、および患者（特に長期間人工呼吸を受けている人）の術後変化について、経口栄養摂取に向けて治療的に用いてもよい。
【００２１】
制吐（吐き気を抑制する）作用：本発明による組成物の制吐作用はまた、癌患者における化学療法（治療を意図する）に起因する吐き気／嘔吐を抑制するため（特に５ＨＴ３拮抗剤を用いる治療の際のアジュバント制吐として）、およびＨＩＶ感染／ＡＩＤＳおよびＢ型肝炎の制吐支持療法において用いてもよい。
【００２２】
鎮痛（疼痛軽減）作用：本発明による組成物の鎮痛作用はまた、進行癌または神経性疾患以外の原因による慢性的な痛みのため、例えば、片頭痛、運動系ならびに結合および筋組織の障害（関節症、関節炎、筋障害）のため、有痛性月経のため、胃腸障害（例えば、クローン病）のためにおよび幻肢痛のために治療的に用いてもよい。神経因性疼痛、特に帯状疱疹神経痛に対する本発明による組成物の鎮痛作用は、特に注目すべきである。
【００２３】
抗鬱薬（鬱を軽減する）および抗不安薬（不安を減少させる）作用：本発明による組成物の抗鬱薬および抗不安薬作用はまた、ＡＩＤＳ、対麻痺または慢性関節リウマチなどのその他の慢性または（現在のところ）不治の疾患の支持療法のために用いてもよい。
【００２４】
本発明による組成物のその他の薬理作用には、鎮静／睡眠促進作用（不眠症）、抗癲癇作用（癲癇）、気管支拡張作用（気管支喘息）、運動プロセスの調節（例えば、筋緊張異常、トゥレット症候群などの神経性運動障害）または眼内圧の低下（緑内障）および抗炎症（炎症阻害）作用（クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、神経性皮膚炎）がある。
【００２５】
上記の薬理作用は、大部分の場合では、主として組成物中のＴＨＣ含量に由来するが、ＣＢＤ含量によってその有利な作用が調節、改変され、従って増強される点が重要である。特にＣＢＤの抗不安薬、抗幻覚発現および抗精神病薬作用によって、単離したＴＨＣの投与の際に認められ得る副作用の著しい減少をさらにもたらし、従って、本発明による組成物の耐容性の改善がもたらされる。
【００２６】
本発明による組成物は、麻薬条例における規制薬物リストに掲載されているので、もっぱら臨床研究としてだけ用いてよく、２０００年１１月までは２つの主要な使用領域（癌待期療法および多発性硬化症と関連する筋痙攣）のみに用いることができる。摂食障害／悪液質、吐き気および反応性鬱病に対するその作用における、ならびに待期状態にある癌患者におけるその耐容性における、本発明による組成物と単離されたＴＨＣの比較のためのマルチセンター方式、無作為、二重盲検プラシーボ対照試験は２００１年秋のうちに結論がでると予想されており、特にＴＨＣの作用との比較における本発明による組成物の作用に関し、陽性結果が予想される。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明を説明する。
【００２８】
実施例１（ＴＨＣおよびＣＢＤのそれぞれの画分の製造）
ａ）乾燥し、洗浄した３６０グラムの大麻（Cannabis sativa L.）植物の植物材料（乾燥させた花部および葉茎部（herba et flos sicc., getrocknete Blutenstande und Kraut））を３６００グラムのエタノール（純度９６％）と混合して、還流下、大気圧で１時間抽出した。冷却した後、植物材料から液体を排出させ、濾液を濾過した。
【００２９】
ｂ）１０３Ｐａ（＝１００ｂａｒ）の減圧下、４０℃でａ）項で得た溶液から溶媒を除去し、得られた樹脂性残渣をオートクレーブ中で１２０℃の温度で４０分間加熱した。冷却後、樹脂を石油エーテルに取り、いずれの残渣も濾去した。
【００３０】
シリカゲルでのクロマトグラフィー（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、石油エーテル中の１重量％の酢酸エチルの移動相混合物を用いるクロマトグラフィー）によってカンナビノイド画分が得られ、これをＴＬＣ（シリカゲル６０  Ｆ２５４（ＨＰＴＬＣ前処理プレート）、ヘキサン／ジエチルエーテル８：２；検出：３０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の１２５ｍｇのファストブルーＢ塩に蒸留水３００ｍｌを添加、日光下での評価）によって検出した。ＴＨＣおよびＣＢＤ画分の単離は７０重量％のエタノールおよび水中の１重量％の氷酢酸を溶出剤として用いるオクタデシルシリル化シリカゲルでの分取ＨＰＬＣ（LiChrospher 100 RP18、７μｍ）によって行った。検出は２８０ｎｍで行った。溶出剤を蒸発させることによってＴＨＣ画分およびＣＢＤ画分が得られた。この画分の純度はＨＰＬＣによって決定した。
【００３１】
これらの測定により、両画分について得られた乾燥物の重量（ＴＨＣおよびＣＢＤ）に対して少なくとも９０重量％の純度が示された。
【００３２】
実施例２（投与剤型の製造）
実施例１、ｂ）項により得られた成分を、２．５ｍｇのＴＨＣおよび１．２５ｍｇのＣＢＤの比（それぞれ乾燥物として算出）で混合した。この混合物を中鎖部分グリセリド（Ｈｕｌｓ  ＡＧ製のインウィトール(Imwitor)７４２；化学組成：Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸のモノおよびジグリセリド）に取り、１０ｍｇのＴＨＣ／溶液グラムの濃度を得た。軟カプセル剤は、このようにして得られた溶液を用いて、本質的に公知の軟カプセル剤充填装置を用いて充填し、１カプセルにつき２．５ｍｇのＴＨＣおよび１．２５ｍｇのＣＢＤを含有する軟カプセル剤が得られた。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004529892.tif 000018
【国際調査報告】
2004529892.tif 000019
2004529892.tif 000020
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