(57)【要約】【課題】中耳炎の治療又は予防のための送達システム及び方法を提供すること。【解決手段】中耳炎を治療又は予防するための送達システムであって、該送達システムは中耳炎に治療効果のある揮発性物質を含む蒸気不透過性材料のケーシングを含み、該ケーシングは蒸気透過性の開口部を有する送達システム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外耳管に挿入するように適合させた送達システムであって、該送達システムは中耳炎に治療効果のある揮発性物質を含む蒸気不透過性材料のケーシングを含み、該ケーシングは蒸気透過性の開口部を有する送達システム。
【請求項２】
揮発性物質を含む担体をさらに含む、請求項１に記載の送達システム。
【請求項３】
担体が木綿製である、請求項２に記載の送達システム。
【請求項４】
蒸気透過性の開口部を液体不透過性でかつ蒸気透過性のフィルムで密閉する、請求項１ないし３のいずれかに記載の送達システム。
【請求項５】
蒸気透過性の開口部を除去可能な蒸気不透過性フィルムで密封する、請求項１ないし４のいずれかに記載の送達システム。
【請求項６】
外耳道に挿入した後送達システムをその場に保持するのを援助するように適合させた一又は複数の突出部をケーシングが有する、先の請求項１ないし５のいずれかに記載の送達システム。
【請求項７】
突出部が環状の突出部である、請求項６に記載の送達システム。
【請求項８】
ケーシングが蒸気透過性開口部を含む末端に先細の頭部を有する、先の請求項１ないし７のいずれかに記載の送達システム。
【請求項９】
ケーシングがゴム材料製である、先の請求項１ないし８のいずれかに記載の送達システム。
【請求項１０】
ケーシングがシリコーン材料製である、先の請求項１ないし９のいずれかに記載の送達システム。
【請求項１１】
揮発性物質が精油である、先の請求項１ないし１０のいずれかに記載の送達システム。
【請求項１２】
精油がバジル（Ｏｃｉｍｕｍ Ｂａｓｉｌｉｃｕｍ）油である、請求項１１に記載の送達システム。
【請求項１３】
ケーシングが長円形である、先の請求項１ないし１２のいずれかに記載の送達システム。
【請求項１４】
蒸気透過性開口部をケーシングの一末端に設ける、請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１５】
ケーシングが円形の断面を有する、先の請求項１ないし１４のいずれかに記載の送達システム。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれかに記載の送達システムによって中耳炎に治療効果のある揮発性物質を外耳道に導入することを含む、中耳炎の治療又は予防方法。
【請求項１７】
中耳炎の治療又は予防のためのバジル油。
【請求項１８】
中耳炎の治療又は予防のための医薬を製造するためのバジル油の使用。
【請求項１９】
バジル油を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項２０】
バジル油を活性成分として含む中耳炎の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２１】
バジル油を活性成分として含む医薬組成物の、中耳炎を治療又は予防する医薬を製造するための使用。
【請求項２２】
活性成分としてバジル油の有効投与量を含む医薬組成物。
【請求項２３】
第１の活性成分としてバジル油を含む医薬組成物。
【請求項２４】
唯一の活性成分としてバジル油を含む医薬組成物。
【請求項２５】
バジル油を活性成分として含む医薬組成物、ただし、ＥＰ−Ａ２−７３４ ７２７に開示された組成物：約８５容量％のマカダミアナッツ油、１０容量％のチャノキ油、３容量％のバジル油及び２％の賦香剤、を除く。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、中耳炎の治療又は予防のための送達システム及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
中耳炎は小児の最も一般的な感染症の一つであり、小児に苦痛と不快感を生じる原因となり、両親に悩みを生じる原因となる。主な病原菌は肺炎双球菌及びインフルエンザ菌である。中耳炎の治療に使用する主な抗菌剤は、アモキシリン、クラブラン酸を有するアモキシリン及びトリメトプリムスルファメトキサゾールである。中耳炎は先進諸国における小児の抗菌剤処方に関する単一の主な指標である。最近の２０年間の間に、中耳炎を起こす最も一般的な細菌の間に抗菌耐性が広がり、ある地域では高度に流行している。このことが、病気の医学的治療において失敗する場合が多いという問題を生じている。中耳炎の約３／４が自然に消散することが推計されるものの、その管理には抗菌剤による治療が依然として必要であり、それはどの小児が抗菌剤を必要とするかを予測することは困難又は不可能である場合が多いからである。従って、抗菌剤の全身的な投与を必要としない別の治療が高度に望ましい。
【０００３】
精油は別の治療で一般的に使用されており、このような治療をアロマセラピーと呼ぶ場合が多い。一般的な適用手段はスキンオイル及びローション（例えばマッサージで使用するもの）、温湿布及び冷湿布、ヘアケア製品（例えばシャンプー）及びフラワーウオーター（ｆｌｏｗｅｒ ｗａｔｅｒ）であり、一般的な適用方法は入浴、気化（例えば香気室における又は吸入によるもの）、蒸気吸入、灌注、適切な適用及び経口投与（内部使用）である。
精油は種々の病気について別の治療で使用されている。精油百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｏｉｌｓ （Ｊｕｌｉａ Ｌａｗｌｅｓｓ， Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｂｏｏｋｓ， Ｓｈａｆｔｅｓｂｕｒｙ， １９９２））では、バジル（Ｂａｓｉｌ）油は以下の病気の治療に適していると記載している：昆虫の咬傷、痛風、筋肉の疼痛及び痛み、リウマチ、気管支炎、せき、耳痛、副鼻腔炎、消化不良、膨満、悪心、痙攣、不足期間（ｓｃａｎｔｙ ｐｅｒｉｏｄｓ）、感冒、熱病、インフルエンザ、感染症、不安、うつ病、疲労、不眠症、片頭痛及び神経緊張症。
薬用植物ハンドブックによると、バジル油は抗菌作用を有しかつ耳感染症の場合に耳用点滴剤として使用できることが知られている。
医薬品要覧によると、耳感染症の局所治療を一般に、医薬品の点滴剤又は医薬品を含む軟膏をタンポン若しくはスポンジに適用して行うことができることが知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、医薬を投与する先行技術の方法には、医薬、例えば精油を直接耳の皮膚に接触させると、皮膚に刺激と炎症を生じる欠点があるという問題がある。さらに、従来技術の抗菌剤を含む常用の医薬品は、無傷の鼓膜を通過して浸透又は拡散することができない。従って、医師は中耳炎に外部局所治療を処方することはない。
ＥＰ−Ａ２−７３４ ７２７は細菌性の中耳炎を治療する医薬配合剤を開示しており、該配合剤は約８５容量％のマカダミアナッツ油及び１０容量％のチャノキ油を含み、これに３容量％のバジル油が賦香剤として添加されている。
ＷＯ９７／０１３４８はハナハッカ属の葉を水蒸気蒸留して得た精油を含む、例えば耳の感染症を治療する医薬組成物を開示している。
ＷＯ９６／３７２１０は多数の草本から選択したエーテル系油を含む医薬組成物を開示している。この組成物を、例えば耳を治療する抗炎症剤として使用する。
イノウエ他（２７）（本発明の優先日後に発行されたもの）は、１４種の精油が抗菌活性を有していることを開示している。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１の目的は、耳に対して揮発性の物質を投与する改良された送達システムを提供することである。
第１の目的は外耳管に挿入するように適合させた送達システムによって達成することができ、該送達システムは中耳炎に治療効果のある揮発性物質を含む蒸気不透過性材料のケーシングを含み、該ケーシングは蒸気透過性の開口部を有する。
本発明の基礎は、外耳管に配置した揮発性の化合物が蒸発し、鼓膜を通して中耳に浸透し又は拡散してそこにある感染症に対抗できること、及び中耳炎を有効に治療するのに十分な量で治療物質をこの経路で投与できることを見出したことにある。
本発明は、医薬を保持するのに蒸気不透過性のケーシングを使用すると、医薬と耳の皮膚とが直接接触するのが回避される可能性がある、という第１の理論的根拠に基づいている。第２に、本発明は、外部末端で閉鎖し内部末端で開放した蒸気不透過性ケーシングを使用すると以下のことが可能であるという理論的根拠に基づいている：１）蒸気を鼓膜の方向に向けることができること、２）耳の外での蒸気の蒸発が防げられること、及び３）外耳管における蒸気の濃度を増加させて鼓膜を通過して中耳に蒸気が輸送されるのを非常に容易にするのに作用することができること。
従って、本発明は有効な方法で局所的に中耳炎を治療する可能性を提供した。
【０００６】
本発明の第２の目的は、中耳炎を治療又は予防する改良方法を提供することである。
この第２の目的は、本発明に従う送達システムの手段により、中耳炎に対して治療効果のある揮発性物質を外耳管へ導入することを含む、本発明の方法によって達成される。
本発明はさらに以下にも関する：
・中耳炎の治療又は予防のためのバジル油。
・中耳炎の治療又は予防のための医薬品の製造へのバジル油の使用。
・活性成分としてバジル油を含む医薬組成物。
・活性成分としてバジル油を含む中耳炎の治療又は予防のための医薬組成物。
・活性成分としてバジルを含む医薬組成物の、中耳炎を治療し又は予防するための医薬の製造への使用。
・活性成分としてバジル油の有効投与量を含む医薬組成物。
・第一義的に活性な成分としてバジル油を含む医薬組成物。
・唯一の活性成分としてバジル油を含む医薬組成物。
・活性成分としてバジル油を含む医薬組成物、ただしＥＰ−Ａ２−７３４７２７に開示された以下を含む組成物を除く：約８５容量％のマカダミアナッツ油、１０容量％のチャノキ油、３容量％のバジル油及び２％の賦香剤。
【０００７】
バジル油が抗菌作用を有していること、及びバジル油はそれを外耳管に導入した場合に中耳炎の治療に有効であることを見出したことは驚くべきことである。バジル油の作用形態は以下のとおりであると考えられている：バジル油の揮発成分はそれを適用した表面から蒸発し、鼓膜を通って中耳に浸透してそこに存在する細菌を殺滅する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
送達システム
本発明の送達システムの好ましい態様は、さらに揮発性物質を含む担体を含む。
本発明の送達システムにおける担体として適切なものは、ケーシング中に取り込みかつそこに保持することができるすべての物質又は器具であり、これらは揮発性物質が担体から蒸発することができるような形態で該揮発性物質を担持することができる。
好ましい担体は、例えば包帯剤、硬膏、真綿、パッド、ゴム、スポンジ、ストリップであることができる。担体を木綿等で製造することができる。
本発明の送達システムを製造する場合、揮発性物質の適切な配合物をケーシングの内部に導入する。揮発性物質の配合物として、以下に挙げるいかなる配合物も使用することができる。
揮発性物質の配合物が固形又は半固形、例えばペースト又はゲルの形態である場合、担体又はケーシングの壁にそれを層の形態で適用することが好ましく、ここから揮発性物質の蒸発が生じる。
【０００９】
揮発性物質の液状配合物を使用する場合、適切な担体、例えば真綿又はスポンジに配合物を吸収させることができる。次いで湿らせた担体をケーシングの内部に置く。別法として、担体に吸収させずにケーシングの内部に液状配合物を置く。
ケーシングから液状配合物が流出するのを避けるために、液体不透過性でかつ蒸気透過性のフィルムで蒸気透過性開口部を密閉することができる。
揮発性物質の配合剤の活性成分は、蒸気不透過性の、除去可能なフィルム又はふたで蒸気透過性開口部を密閉することによって保存中に送達システムから蒸発することが好ましくは阻止される。除去可能なフィルムをいずれかの適切な気密材料、例えばフォイル、例えばアルミニウムフォイル、及びプラスチックから製造することができる。
本発明の送達システムを外耳道の開口部を密閉するように適合させて、揮発性物質が外耳道から周辺へ蒸発するのを阻止し又は減少させ、これによって揮発性物質が鼓膜を通って中耳に拡散するのを最適化する。このような封はケーシングの壁の形態であることができ、又は外耳道の開口部に置かれるケーシングの末端に配置される気密層の形態を有することができる。封をいずれかの気密材料、例えばフォイル、例えばアルミニウムフォイル、及びプラスチックから製造することができる。
ケーシングを好ましくはゴム、プラスチック、シリコーン、又は関連する化合物から製造する。
【００１０】
本発明の送達システムの好ましい態様において、外耳道に挿入した後送達システムをその場に保持するのを援助するように適合させた一又は複数の突出部をケーシングは有する。
本発明の送達システムの他の好ましい態様において、蒸気透過性開口部を含む末端に先細の頭部をケーシングは有する。このような先細の頭部は、送達システムを耳に挿入するのを容易にすること、及び挿入後にその場に保持することの両者のために役立つ。
好ましくはケーシングは、その一方の端部に蒸気透過性の開口部が好ましくは設けてある細長いものである。ケーシングの断面は円形であることが好ましい。
処置方法
【００１１】
治療に必要な量の揮発性物質を外耳道に導入することを、揮発性物質を含む担体を任意に含む本発明の送達システムを使用して行い、ここで該送達システムを外耳道に配置する。
送達システムを２分〜２４時間、好ましくは５分〜２時間、より好ましくは１０分〜６０分、最も好ましくは２０〜４０分、例えば３０分外耳道に置いておくことができる。
処置の期間が２０〜４０分である場合、日中、４〜８時間ごとに処置を繰り返すこと、すなわち１日に２〜４回繰り返すのが好ましい。処置を耳の痛みが消失するまで、通常１〜４日継続する。痛みが消失した後最後の１回の処置を行うことが好ましい。
【００１２】
中耳炎の治療作用を有する揮発性物質
中耳炎の治療作用を有する揮発性物質は、揮発性である公知の抗菌性物質のいずれでもあることができる。これらの揮発性抗菌性物質は、精油、アルコール、ケトン、例えばアセトン、及びエーテルを含む。
中耳炎の治療作用を有する揮発性物質は抗菌特性のあるいずれの精油であることもできる。以下の起源からの精油は抗菌特性があることが示されている：アキレ　フラグランティシマ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｆｒａｇｒａｎｔｉｓｓｉｍａ）（１）、アラスカ イエロー シーダー（Ａｌａｓｋａ ｙｅｌｌｏｗ ｃｅｄａｒ）（１３）、アニス（７）、アンゼリカ（７、１８）、バジル（７、１８）、モクレン（１８）、ベルガモット（１８）、カユプテ（１８）、カラミンサ ネペタ（Ｃａｌａｍｉｎｔｈａ ｎｅｐｅｔａ）（９）、カンファー（２４、１８）、ショウズク（２、７、１８）、カシア（１８）、セロリ（７、１８）、ローマカミツレ（１８）、シナモン（２、８、１２、１８）、ムラサキゴジアオイ（５）、チョウジ（２、８、１７、１８）、コリアンダー（７、１７）、クミン（１８）、イノンド（１８）、イノンドソウ（７）、ウイキョウ（７）、ニュウコウジュ（１８）、ユーカリ（１８）、ゼラニウム（１５、１６、１７、１８）、ホー ウッド（Ｈｏ ｗｏｏｄ）（１８）、ホスルンディア オポシタ（Ｈｏｓｌｕｎｄｉａ ｏｐｐｏｓｉｔａ）（１０）、ジュニパー ハートウッド（Ｊｕｎｉｐｅｒ ｈｅａｒｔｗｏｏｄ）（１３）、ラダノ（Ｌａｄａｎｏ）（６）、ラベンダー（１５、１８）、レモン（１６、１８）、リステリン（２０、２２）、リトシー（Ｌｉｔｓｅａ）（１８）、メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ）（１８）、マヨラナ（１８）、モツヤク（１８）、ギンバイカ（１８）、ニゲラ サティバ（Ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ）（７）、ネロリ（Ｎｅｒｏｌｉ）（１８）、ニアオウリ（Ｎｉａｏｕｌｉ）（１８）、オレガノ（Ｏｒｅｇａｎｏ）（７）、オレンジ（１８、２５）、パルモロサ（Ｐａｌｍｏｒｏｓａ）（１８）、パセリ（７）、パチョリ（１８）、ペパーミント（１５、１８、２３）、プチグレン（１８）、ピュマス ボルダス レベス（Ｐｅｕｍｕｓ ｂｏｌｄｕｓ ｌｅａｖｅｓ）（２６）、ピメント（１８）、松葉（１８）、パイパー アングスチフォリウム（Ｐｉｐｅｒ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）（２４）、ラベンセラ（１８）、ロマリン油（Ｒｏｍａｒｉｎ ｏｉｌ）（８）、ローズマリー（２、７、１８）、ローズウッド（１８）、セージ（１８、２３）、コショウボク（１１）、セネシオ グラベオレンス（Ｓｅｎｅｃｉｏ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）（キク科）（２１）、タナセタム パルセニウム（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）（１４）、チャノキ油（３、４、８、１８、２３）、タイム（１７、１８）、クマツヅラ（１８）、アメリカネズコ（１３）等。
【００１３】
さらに、精油百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｏｉｌｓ （Ｊｕｌｉａ Ｌａｗｌｅｓｓ， Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｂｏｏｋｓ， Ｓｈａｆｔｅｓｂｕｒｙ， １９９２））では、以下の起源からの精油には抗菌作用があると述べている：アジョワン（Ａｊｏｗａｎ）、オールスパイス（Ａｌｌｓｐｉｃｅ）、アミリス（Ａｍｙｒｉｓ）、アンゼリカ（Ａｎｇｅｌｉｃａ）、トウシキミ（Ａｎｉｓｅ ｓｔａｒ）、アニシード（Ａｎｉｓｅｅｄ）、セイヨウヤマハッカ（Ｂａｌｍ ｌｅｍｏｎ）、カナダ バルサム（Ｂａｌｓａｍ ｃａｎａｄｉａｎ）、コパイア バルサム（Ｂａｌｓａｍ ｃｏｐａｉａ）、ペルー バルサム（Ｂａｌｓａｍ ｐｅｒｕ）、トルー バルサム（Ｂａｌｓａｍ ｔｏｌｕ）、ゲッケイジュ ベンゾイン（Ｂａｙ ｌａｕｒｅｌ Ｂｅｎｚｏｉｎ）、ベルガモット、ビルチ スイート（Ｂｉｒｃｈ ｓｗｅｅｔ）、ビルチ ホワイト（Ｂｉｒｃｈ ｗｈｉｔｅ）、ボルド リーフ（Ｂｏｌｄ ｌｅａｆ）、ボルネオール、ブロム スパニッシュ（Ｂｒｏｍｍ ｓｐａｎｉｓｈ）、ブチュ（Ｂｕｃｈｕ）、カブレウバ（Ｃａｂｒｅｕｖａ）、カデ（Ｃａｄｅ）、カユプテ（Ｃａｊｅｐｕｔ）、カラミンサ（Ｃａｌａｍｉｎｔｈａ）、ショウブ（Ｃａｌａｍｕｓ）、カンファー、カナンガ（Ｃａｎａｎｇａ）、ニンジン種（Ｃａｒｒｏｔ ｓｅｅｄ）、カシア（Ｃａｓｓｉａ）、キンゴウカン（Ｃａｓｓｉｅ）、アトラス シーダー（Ｃｅｄａｒｗｏｏｄ ａｔｌａｓ）、バージニア シーダー（Ｃｅｄａｒｗｏｏｄ ｖｉｒｇｉｎｉａｎ）、セロリ種（Ｃｅｌｅｒｙ ｓｅｅｄ）、カミツレ（Ｃｈａｍｏｍｉｌｅ ｇｅｒｍａｎ）、ローマ カミツレ（Ｃｈａｍｏｍｉｌｅ ｒｏｍａｎ）、シャク（Ｃｈｅｒｖｉｌ）、シナモン、シトロネラ、クローブ、コリアンダー、モッコウ、クベバ（Ｃｕｂｅｂｓ）、クミン、ヒノキ、ディアタン（Ｄｅｅｒｔｏｎｇｕｅ）、イノンド、オオグルマ（Ｅｌｅｃａｍｐａｎｅ）、エレミ（Ｅｌｅｍｉ）、レモン賦香ユーカリ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｌｅｍｏｎ−ｓｃｅｎｔｅｄ）、ウイキョウ、ヨーロッパモミ（Ｆｉｒ ｎｅｅｄｌｅ ｓｉｌｖｅｒ）、ニュウコウ（Ｆｒａｎｋｉｎｃｅｎｓｅ）、バンウコン（Ｇａｌａｎｇａｌ）、ガルバヌム（Ｇａｌｂａｎｕｍ）、クチナシ（Ｇａｒｄｅｎｉａ）、ニンニク、ゼラニウム、ショウガ、グレープフルーツ、ムギワラギク（Ｈｅｌｉｃｈｒｙｓｕｍ）、セイヨウワサビ、ヒアシンス、ヒソップ（Ｈｙｓｓｏｐ）、ヤボランジ（Ｊａｂｏｒａｎｄｉ）、ジャスミン、ビャクシン（Ｊｕｎｉｐｅｒ）、ラブダナム（Ｌａｂｄａｎｕｍ）、ラバンディン（Ｌａｖａｎｄｉｎ）、ヒロハラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｅｒ ｓｐｉｋｅ）、レモングラス（Ｌｅｍｏｎｇｒａｓｓ）、ライム、リナロウエ（Ｌｉｎａｌｏｅ）、リトシー クベバ（Ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）、ロバージ（Ｌｏｖａｇｅ）、マンダリン、マンジュギク（Ｍａｒｉｇｏｌｄ）、マヨラナ（Ｍａｒｊｏｒａｍ ｓｗｅｅｔ）、マスチック（Ｍａｓｔｉｃ）、ミモザ、ミント、ミント ペパーミント（Ｍｉｎｔ ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ）、ミント スペアミント（Ｍｉｎｔ ｓｐｅａｒｍｉｎｔ）、マスタード、モツヤク、ギンバイカ（Ｍｙｒｔｌｅ）、ニアオウリ（Ｎｉａｏｕｌｉ）、ナツメ���、ツノマタゴケ（Ｏａｋｍｏｓｓ）、オニオン、オポパナックス（Ｏｐｏｐａｎａｘ）、ダイダイ（Ｏｒａｎｇｅ ｂｉｔｔｅｒ）、オレンジ花（Ｏｒａｎｇｅ ｂｌｏｓｓｏｍ）、ハナハッカ（Ｏｒｅｇａｎｏ ｃｏｍｍｏｎ）、オレガノ スパニッシュ（Ｏｒｅｇａｎｏ Ｓｐａｎｉｓｈ）、パルマロサ（Ｐａｌｍａｒｏｓａ）、パセリ、パチョリ（Ｐａｔｃｈｏｕｌｉ）、バラ、ローズマリー、ローズウッド、ヘンルーダ（Ｒｕｅ）、オニサルビア（Ｓａｇｅ ｃｌａｒｙ）、シタン（Ｓａｎｄａｌｗｏｏｄ）、チャノキ、タイム、テレピン、カノコソウ（Ｖａｌｅｒｉａｎ）、ボウシュウボク（Ｖｅｒｂｅｎａ ｌｅｍｏｎ）、ベチベル（Ｖｅｔｉｖｅｒ）、スミレ、ノコギリソウ（Ｙａｒｒｏｗ）、及びイランイランノキ（Ｙｌａｎｇ ｙｌａｎｇ）。
【００１４】
好ましい精油はバジル、ラベンダー、カミツレ、チャノキ及びセージから得られる精油であり、バジル油が最も好ましい。
本発明で使用するのに適する精油を、該精油を含む植物材料から抽出して製造することができる。全ての適切な抽出方法を使用することができ、これには蒸留、好ましくは水蒸気蒸留、採油法、溶剤抽出、冷浸法及び温浸法が含まれる。好ましくは、水蒸気蒸留によって抽出を行う。精油百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｏｉｌｓ （Ｊｕｌｉａ Ｌａｗｌｅｓｓ， Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｂｏｏｋｓ， Ｓｈａｆｔｅｓｂｕｒｙ， １９９２））、３５〜３７頁を参照する。
【００１５】
バジル油
中耳炎に対して治療効果を有する揮発性物質として使用する精油は、好ましくはバジル（Ｏｃｉｍｕｍ Ｂａｓｉｌｉｃｕｍ）油である。
市場から入手可能なバジルの全ての油は本発明で使用するのに適している。
本発明で使用するのに適するバジル油をバジル油を含む植物材料の抽出により製造することができる。好ましくは、抽出を水蒸気蒸留によって行う。
バジル油を未変性の形態で使用することができ、それを製薬組成物として配合することができる。
【００１６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物を、いずれかの製薬上受容可能な賦形剤を使用して先行技術で公知のいずれかの適切な配合物に配合することができる。配合物は以下を含む：クリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ヒドロゲル、溶剤、懸濁剤、スティック、スプレー、ペースト及び膏肓。
製薬上受容可能な賦形剤は以下を含むことができる：乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏基材、芳香剤及び皮膚保護剤。
乳化剤の例は天然産のガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然産のホスファチド、例えば大豆レシチン及びソルビタンモノオレエート誘導体である。
抗酸化剤の例はブチレート化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、ブチレート化ヒドロキシアニソール及びシステインである。
【００１７】
保存剤の例はパラベン、例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びベンザルコニウムクロリドである。
湿潤剤の例はグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール及び尿素である。
キレート化剤の例はナトリウムＥＤＴＡ、クエン酸及びリン酸である。
ゲル形成剤の例はカルボポール、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドンである。
軟膏基材の例は、ミツロウ、パラフィン、セチルパルミテート、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポリエチレングリコール、及び脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ）である。
皮膚保護剤の例はコルチコステロイドを含む。
配合物は、中耳炎に対して治療効果を有する揮発性物質を２又はそれより多く、すなわちこれらの混合物を含むことができる。
【００１８】
定義
本発明において、“バジル”との用語は“Ｏｃｉｍｕｍ Ｂａｓｉｌｉｃｕｍ”の葉を意味する。
本発明において、“精油”という用語は、天然起源の、例えば揮発性及び非揮発性成分、例えばワックス又は樹脂の混合物を含むロウ状物、樹脂状物及びアブソリュート（ａｂｓｏｌｕｔｅｓ）を含む植物から得られる全ての芳香性生成物又は抽出物を意味する。
以下において本発明を図面を参照してさらに詳細に説明する。
【００１９】
図１は耳栓型の送達システムを示しており、これは環状の突出部４を有する先細の頭部３を伴うゴム又はプラスチックから製造したケーシング２を含み、送達システムが一度外耳道に挿入されるとそれをその場に保持するために該突出部が役に立つ。ケーシング２は基部末端５で閉鎖されており、その末梢の末端６で開口している。ケーシング２は、例えば２〜４滴の揮発性の液状治療物質で含浸させた木綿綿７の片を含む。
図２は耳栓型の送達システム１０を示しており、これは環状の突出部１３を有する先細の頭部１２を伴うケーシング１１を含み、送達システムが一度外耳道に挿入されるとそれをその場に保持するのに該突出部が役立つ。ケーシング１１は末梢部分に中空の空間１４を有する。中空の空間１４は液状の揮発性治療物質を含む。中空の空間１４を、液体に不透過性でかつ蒸気の透過に対して開放されている密封フィルム１５によってケーシング１１の末梢の末端において密封する。密封フィルム１５の外側部に除去可能な気密の被覆層１６を設けて使用の前に治療物質が蒸発するのを防止し、この場合被覆層１６を使用の直前に除去する。
【００２０】
図３は送達システム２０をヒトの外耳道２１に配置した状態を示す。図３はさらに、処置すべき細菌感染が存在している中耳２２、及び外耳道２１と中耳２２を分離している鼓膜２３を示す。送達システム２０に存在する液状の揮発性治療物質は、送達システム２０の末梢の末端２４から蒸発し、鼓膜２３を透過して細菌が存在する中耳２２に到達し、そこでその抗菌剤としての機能をはたす。
以下において、本発明を例を参照してより詳細に記載する。
【００２１】
【実施例】
目的
物質Ａと偽薬の効果を比較するために、代表的な病原菌である肺炎双球菌及びインフルエンザ菌によって誘導したラットの実験的な中耳炎を使用して、ラットの実験的中耳炎の管理において両者を外耳道に適用した。物質Ａはロウワー ワーフ（Ｌｏｗｅｒ Ｗｈａｒｆ）， Ｗａｌｌｂｒｉｄｇｅ， Ｓｔｒｏｕｄ， Ｇｌｏｓ．， ＧＬ５ ３ＪＡ製のＡｑｕａ Ｏｌｅｕｍという商品名を有するバジル油である。
材料及び方法
菌株：
事前の実験でラットに中耳炎を確実に生じた３つの菌株を本研究のために選択した。２つの菌株は肺炎双球菌（型３、ランド（Ｌｕｎｄ）製及び型６Ｂ（ｎｏ．９６０６＋０６００１）、アイスランド（Ｉｃｅｌａｎｄ）製）で、１つの菌株はインフルエンザ菌（非莢膜、ｎｏ．３６５５、ランド（Ｌｕｎｄ）製）。細菌を−７０℃で保存し、保存培地（１０％グリセロールを有するトリプシンダイズブロス（オキソイド））から血液寒天（肺炎双球菌）及び褐色血液寒天（インフルエンザ菌）平板へ継代培養した。１８時間インキュベーション（ＣＯ２を添加して）した後、肺炎双球菌の菌株をトッド ヒューイット ブロス（Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ ｂｒｏｔｈ）（オキソイド）に接種し、６時間（わずかに濁るまで）インキュベートし、３０００ｒｐｍで１５分遠心分離して採取し、１０６−７ｃｆｕ／ｍｌの濃度に相当する光学密度まで新鮮なトッド ヒューイット ブロスに再懸濁させた。インフルエンザ菌を、フィルデの捕捉剤（Ｆｉｌｄｅｓ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（ＢＢＬ）を有するハート インフュージョン ブロス（ディフコ）（Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ））に接種し、３時間インキュベーション（わずかに濁るまで）し、３０００ｒｐｍで１５分遠心分離して採取し、１０８ｃｆｕ／ｍｌの濃度に相当する光学密度まで新鮮なハート インフュージョン ブロス（フィルデの捕捉剤を有する）に再懸濁させた。生菌数の計測を行って細菌の密度を確認し、懸濁物をラットに接種するまで冷蔵（４℃）した。
【００２２】
ラット中耳炎のモデル
体重２５０〜３００ｇの健康な雄のスプレーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅａ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを使用した。全ての操作、耳顕微鏡による検査及び物質Ａの耳道への挿入の前に、動物を抱水クロラールの腹腔内投与により麻酔した。先に記載された（Ｐｒｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｃｒｏｂ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ １９９９）ように、骨胞の骨壁を通して右耳の鼓室に直接に微小針で約０．０５ｍｌの細菌懸濁物を接種した。接種の前に鼓膜を検査して外観が正常であることを確認した。
急性中耳炎の診断には、鼓膜の背後における不透明な液体及び血管の拡張を直接視認することが必要であった。検査でこれらの症状を、中耳における流体の量に従ってＦ（＋）からＦ＋＋＋まで段階付けし、鼓膜上の血管の拡張に従ってＶ（＋）からＶ＋＋までそれぞれ段階付けした（Ｆ＝流体、Ｖ＝血管）。流体自体を膿状、透明又は混合（膿状の流体と透明な流体の両者を視認した）のいずれかに特徴付けた。
【００２３】
処置及び検査スケジュール
実験を二つの異なる場合（Ｉ部及びＩＩ部）に行った。すべてのラットを手術して適切な細菌懸濁物を０日に接種した。２日の朝に検査し、検査の後で物質Ａ又は偽薬のいずれかによって治療を開始した。２日の午後に処置を再度行った。３日は検査及び二つの処置について２日と同様であった。４日にすべての動物を再度検査し、穿刺によって培養されなかったものを再度５日と１０日にも検査した。木綿綿の小片を物質Ａ又は偽薬（オリーブ油）で含浸して処置を行った。偽薬で処置したラットを対照という。右の手術した耳の外耳道に綿を配置した。耳道を次いでプラスチックの粘土の栓で密閉した。ラットが起きあがって耳から栓取れるまで処置は持続した。これには１／２〜１時間を要した。次回の検査まで耳に綿又は粘土を残したラットはいなかった。２日間の処置（２日と３日）の後、物質Ａで処置した動物はすべて外耳炎を生じ、それ以上の処置はしなかった。
【００２４】
Ｉ部：１群２５匹のラットに肺炎双球菌を（型６Ｂを１３匹に、型３を１２匹に）接種し、他の群の２５匹にインフルエンザ菌株を接種した。各群の１７匹は物質Ａの処置を受け、８匹は偽薬の処置を受けた。
ＩＩ部：中耳炎の改善において外耳炎が影響する可能性を排除し、かつ肺炎双球菌の実験を拡大するために、５８匹のラットに肺炎双球菌を接種した（型６Ｂを２８匹に、型３を３０匹に接種した）。各群の１６匹のラットは物質Ａの処置を受け、９匹のラットは偽薬（オリーブ油）の処置を受けた。型６Ｂを接種した３匹と型３を接種した５匹の耳道を刺激して外耳炎を発症させた。
【００２５】
中耳吸引物の培養
プラスチックの穿刺ループで穿刺した後中耳の流体を採取し、ゲンタマイシン（５ｍｇ／ｌ）を有する血液寒天（肺炎双球菌）に、又は褐色血液寒天（インフルエンザ菌）に直接接種した。同時にこれらのラットを殺し、さらなる検査は行わなかった。
Ｉ部：４日において、無差別に選択した、肺炎双球菌を感染させた１１匹のラット（対照３匹、処置８匹）、及びインフルエンザ菌を感染させた１２匹のラット（対照４匹、処置８匹）の右の中耳から得られた流体を培養した。残りのラットを殺し、それらの内耳及び中耳をグルタルアルデヒドで固定した。
ＩＩ部：処置が終了した後の別の機会にすべてのラットの中耳の流体を培養した。
統計
フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の精密試験で治癒率を比較した。
【００２６】
結果
Ｉ部において、４匹のラット（２匹は型６Ｂの肺炎双球菌の群、２匹はインフルエンザ菌の群）が麻酔及び／又は手術の際に心停止を生じて死亡した。このため、Ｉ部の研究群は２３匹のラットに減少した。
肺炎双球菌の感染
耳顕微鏡による直接の検査の結果を表１Ａに見ることができる。すべての動物が２日に右耳に急性中耳炎を発症したことが直接の検査で判断された。Ｉ部におけるすべての動物及びＩＩ部における６匹以外のすべての動物が膿状の流体を有していた。これらの６匹のラットの流体は次第に膿状になったが部分的に透明であった（混合）。第３日目に、耳炎はＩ部のすべてのラットについて依然として膿状であり、２日に混合の外観を呈したラットのうち１匹以外のすべてが膿状の流体を生じた。処置の後、４日目に、処置群の２５匹のラットが改善され、すなわち流体が完全に透明になるか又は透明になり始めたが部分的に依然として膿状であった（混合）。対照群の３匹のラットのみが接種後４日目、すなわち処置の開始後２日に、このような改善の兆しを示した（ｐ＝０．００１７）（図４）。物質Ａによる３回目の処置の後、すべてのラットは外耳炎を発症した。５日における他のいくらかのラットの鼓膜の適切な検査が炎症と滲出によって妨げられた。中耳の培養の結果を表１Ａに見ることができる。処置群と対照群との間の培養割合の差は顕著ではない（Ｐ＝１）。
【００２７】
表１Ａ　肺炎双球菌
感染させた右耳の２、３及び４日における耳顕微鏡検査の結果
流体の量を−／（＋）／＋／＋＋／＋＋＋で、血管の拡張を−／（＋）／＋／＋＋（Ｖ＝血管）で、及び培養の結果をＮＧ／（＋）／＋／＋＋／＋＋＋（ＮＧ＝肺炎双球菌の成長なし；−＝実施せず）で段階付けている。
2004511509.tif 000002
2004511509.tif 000003
2004511509.tif 000004
＊　鼓膜に穴があいた
【００２８】
インフルエンザ菌の感染
耳顕微鏡による直接検査の結果を表１Ｂに見ることができる。直接観察によって、２日に、すべての動物の右耳に急性膿状中耳炎が発症したと判断した。処置群では３日に既に耳炎がよくなり始めていたが、対照群では５日まで何らの改善もなかった。物質Ａで処置したラットは３、４日において、中耳に透明な膿状流体を有していたが、対照群では１匹のラットもそうではなかった（ｐ＝０．２７）。この相違は統計的には顕著ではない。改善を目視することによって（すなわち、膿が透明化したこと又は透明化し始めたこと）、処置した１５匹のラットは改善され、対照のラットは１匹も改善されなかった（ｐ＜０．０００１）。接種後４日（処置の開始後２日）において、処置したラットのうち３匹を除くすべては全く耳炎の膿を有さなかったが、全ての対象のラットは有していた（ｐ＝０．０００５）。４日に１１匹のラットに穿刺を行ったので、４日以降はそれ以上の評価は有用ではなかった。肺炎双球菌の感染への処置の場合と全く同様に、物質Ａで第３回目の処置をした後ですべてのラットが外耳炎を発症した。しかしながら、炎症及び滲出物はこれらの動物における鼓膜の適切な検査を妨げなかった。４日における１１匹のラットの中耳流体を培養して、対照群全体のうち３匹のラットからインフルエンザ菌が生育し、処置群のラットからは全く生育しなかった（表１Ｂ参照）（ｐ＝０．０２）。
【００２９】
表１Ｂ　インフルエンザ菌
感染させた右耳の２、３及び４日における耳顕微鏡検査の結果
流体の量を−／（＋）／＋／＋＋／＋＋＋で、血管の拡張を−／（＋）／＋／＋＋（Ｖ＝血管）で、及び培養の結果をＮＧ／（＋）／＋／＋＋／＋＋＋（ＮＧ＝インフルエンザ菌の成長なし；−＝実施せず）で段階付けている。
2004511509.tif 000005
【００３０】
検討
耳道に外部から投与した場合、物質Ａによる処置によって、インフルエンザ菌による実験的中耳炎に偽薬に比較して顕著に良好な治癒及び改善が生じる。さらに、この処置によって、肺炎双球菌を感染させた顕著に多い中耳炎の症例において改善が生じ、かつ偽薬に比較して顕著な治癒の明白な傾向が示された。肺炎双球菌を感染させた治療群と対照群との間に細菌学的な治癒率に差異はなかったが、インフルエンザ菌を感染させたラットでは、物質Ａによる処置によって偽薬より顕著に大きな細菌学的治癒率が得られた。これは、中耳炎の局所的な外部からの処置により偽薬より顕著に良好な結果を生じる最初である。
【００３１】
物質Ａによる処置が、その第３回目の処置の後で外耳炎の発症を伴ったのは残念なことである。従って、本処置を処置の第２日目を超えて継続することはなかった。物質Ａによる処置をさらに継続すれば、さらなる治癒を得ることができたであろう。中耳炎の外部からの治療の可能性が排除されることはない。このようなことは起こりそうもないと考えられていたにもかかわらず、肺炎双球菌を感染させた８匹のラットに外耳炎が生じた。外耳炎は中耳の感染に何らの作用も示さなかった。
本研究の結果は、物質Ａによる外部からの処置がインフルエンザ菌によって生じた中耳炎を改善及び治癒するのに偽薬より顕著に有効であり、かつ肺炎双球菌によって生じた中耳炎を改善するのに偽薬より顕著に有効であることを示す。本処置方法は、抗生物質を全身投与する必要がないので、急性中耳炎の治療にとって重要な代替処置となる可能性がある。
【００３２】
参考文献
（１） Ｂａｒｅｌ Ｓ， Ｓｅｇａｌ Ｒ， Ｙａｓｈｐｈｅ Ｊ． Ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｆｒｏｍ Ａｃｈｉｌｌｅａ ｆｒａｇｒａｎｔｉｓｓｉｍａ． Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１； ３３： １８７−９１．
（２） Ｃａｌｃｕｔｔａｗａｌｌａ Ａ， Ｂｈａｔｔ ＲＭ， Ｐａｎｄｉｔａ Ｎ， Ｖａｉｄｙａ ＡＤＢ． Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｖｏｌａｔｉｌｅ ｏｉｌｓ ｆｒｏｍ ｓｏｍｅ ｓｐｉｃｅｓ． Ａｂｓｔｒａｃｔ， ９９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｍａｙ １９９９． ＡＳＭ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９９．
（３） Ｃａｒｓｏｎ ＣＦ， Ｒｉｌｅｙ ＴＶ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ． Ｊ Ａｐｐｌ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ １９９５； ７８： ２６４−９．
（４） Ｃｏｘ ＳＤ， Ｍａｎｎ ＣＭ， Ｍａｒｋｈａｍ ＪＬ， Ｂｅｌｌ ＨＣ， Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ ＪＥ， Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ ＪＲ， Ｗｙｌｌｉｅ ＳＧ． Ｔｈｅ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ （ｔｅａ ｔｒｅｅ ｏｉｌ）． Ｊ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０００； ８８： １７０−５．
（５） Ｄｅｍｅｔｚｏｓ Ｃ， Ｋａｔｅｒｉｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｈ， Ｋｏｕｖａｒａｋｉｓ Ａ， Ｓｔｒａｔｉｇａｋｉｓ Ｎ， Ｌｏｕｋｉｓ Ａ， Ｅｋｏｎｏｍａｋｉｓ Ｃ， Ｓｐｉｌｉｏｔｉｓ Ｖ， Ｔｓａｋｎｉｓ Ｊ． Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｔ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｃｉｓｔｕｓ ｃｒｅｔｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｅｒｉｏｃｅｐｈａｌｕｓ ［ｌｅｔｔｅｒ］． Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ １９９７； ６３： ４７７−９．
（６） Ｄｅｍｅｔｚｏｓ Ｃ， Ｓｔａｈｌ Ｂ， Ａｎａｓｔａｓｓａｋｉ Ｔ， Ｇａｚｏｕｌｉ Ｍ， Ｔｚｏｕｖｅｌｅｋｉｓ ＬＳ， Ｒａｌｌｉｓ Ｍ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｉｎ Ｌａｄａｎｏ， ｏｆ ｉｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ［ｌｅｔｔｅｒ］． Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ １９９９； ６５： ７６−８．
（７） Ｅｌｇａｙｙａｒ Ｍ， Ｄｒａｕｇｈｏｎ ＦＡ， Ｇｏｌｄｅｎ ＤＡ， Ｍｏｕｎｔ ＪＲ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ｆｒｏｍ ｐｌａｎｔｓｗ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ． Ａｂｓｔｒａｃｔ， ９９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｍａｙ １９９９． ＡＳＭ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９９．
（８） Ｆａｖｒｅ−Ｂｏｎｔｅ Ｓ， Ｋａｍｅｌ Ｃ， Ｊｏｌｙ Ｂ， Ｆｏｒｅｓｔｉｅｒ Ｃ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｎｄ ｓｐｉｃｅｓ ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｇｅｉｎｓｔ ｆｏｏｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ． Ａｂｓｔｒａｃｔ， ９９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｍａｙ １９９９． ＡＳＭ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９９．
（９） Ｆｌａｍｉｎｉ Ｇ， Ｃｉｏｎｉ ＰＬ， Ｐｕｌｅｉｏ Ｒ， Ｍｏｒｅｌｌｉ Ｉ， Ｐａｎｉｚｚｉ Ｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｃａｌａｍｉｎｔｈａ ｎｅｐｅｔａ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｐｕｌｅｇｏｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｆｕｎｇｉ． Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ Ｒｅｓ １９９９； １３： ３４９−５１．
（１０） Ｇｕｎｄｉｄｚａ ＧＭ， Ｄｅａｎｓ ＳＧ， Ｓｖｏｂｏｄａ ＫＰ， Ｍａｖｉ Ｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｆｒｏｍ Ｈｏｓｌｕｎｄｉａ ｏｐｐｏｓｉｔａ． Ｃｅｎｔｒ Ａｆｒ Ｊ Ｍｅｄ １９９２； ３８： ２９０−３．
（１１） Ｇｕｎｉｄｚａ Ｍ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｆｒｏｍ Ｓｃｈｉｎｕｓ ｍｏｌｌｅ Ｌｉｎｎ． Ｃｅｎｔｒ Ａｆｒ Ｊ Ｍｅｄ １９９３； ３９： ２３１−４．
（１２） Ｈｉｌｉ Ｐ， Ｅｖａｎｓ ＣＳ， Ｖｅｎｅｓｓ ＲＧ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ； ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｉｎｎａｍｏｎ ｏｉｌ． Ｌｅｔｔ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９７； ２４： ２６９−７５．
（１３） Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＷＨ， Ｋａｒｃｈｅｓｙ Ｊ， Ｃｒａｉｇ ＡＭ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅａｒｔｗｏｏｄ ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｎｄ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｒｅｅ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｙｅａｓｔ． Ａｂｓｔｒａｃｔ， ９９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｍａｙ １９９９． ＡＳＭ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９９．
（１４） Ｋａｌｏｄｅｒａ Ｚ， Ｐｅｐｅｌｊｎｊａｋ Ｓ， Ｂｌａｚｅｖｉｃ Ｎ， Ｐｅｔｒａｋ Ｔ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ． Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９７； ５２： ８８５−６．
（１５） Ｌｉｓ−Ｂａｌｃｈｉｎ Ｍ， Ｈａｒｔ Ｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ ｌａｖｅｎｄｅｒ （Ｌａｖｕｎｄｕｌａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ， Ｐ． Ｍｉｌｌｅｒ）． Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ Ｒｅｓ １９９９； １３： ５４０−２．
（１６） Ｌｉｓ−Ｂａｌｃｈｉｎ Ｍ； Ｂｕｃｈｂａｕｅｒ Ｇ； Ｒｉｂｉｓｃｈ Ｋ； Ｗｅｎｇｅｒ ＭＴ． Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｐｅｌａｒｇｏｎｉｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｎｄ ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｓ． Ｌｅｔｔ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９８； ２７（３）： １３５−４１．
（１７） Ｌｉｓ−Ｂａｌｃｈｉｎ Ｍ， Ｂｕｃｈｂａｕｅｒ Ｇ， Ｈｉｒｔｅｎｌｅｈｎｅｒ Ｔ， Ｒｅｓｃｈ Ｍ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｌａｒｇｏｉｎｉｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｄｄｅｄ ｔｏ ａ ｑｕｉｃｈｅ ｆｉｌｌｉｎｇ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｏｄ ｓｙｓｔｅｍ． Ｌｅｔｔ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９８； ２７： ２０７−１０．
（１８） Ｌｉｓ−Ｂａｌｃｈｉｎ Ｍ， Ｄｅａｎｓ ＳＧ． Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｐｌａｎｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ． Ｊ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９７； ８２（６）： ７５９−６２．
（１９） Ｌｉｓ−Ｂａｌｃｈｉｎ Ｍ， Ｄｅａｎｓ ＳＧ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐｅｌａｒｇｏｎｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ （Ｇｅｒａｎｉａｃｅａｅ）． Ｌｅｔｔ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １９９６； ２３（４）： ２０５−７．
（２０） Ｐａｎ ＰＨ， Ｆｉｎｎｅｇａｎ ＭＢ， Ｓｔｕｒｄｉｖａｎｔ Ｌ， Ｂａｒｎｅｔｔ ＭＬ． Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ａｎｄ ａｎ ａｍｉｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ／ｓｔａｎｎｏｕｓ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ １９９９； ２６： ４７４−６．
（２１） Ｐｅｒｅｚ Ｃ， Ａｇｎｅｓｅ ＡＭ， Ｃａｂｒｅｒａ ＪＬ． Ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｓｅｎｅｃｉｏ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ （Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ）： ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓｔｓ． Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９； ６６： ６１−６．
（２２） Ｒｉｅｐ ＢＧ， Ｂｅｒｎｉｍｏｕｌｉｎ ＪＰ， Ｂａｒｎｅｔｔ ＭＬ． Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎｔｉｐｌａｑｕｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ａｎｄ ａｎ ａｍｉｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ／ｓｔａｎｎｏｕｓ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ １９９９； ２６： １６４−８．
（２３） Ｓｈａｐｉｒｏ Ｓ， Ｍｅｉｅｒ Ａ， Ｇｕｇｇｅｎｈｅｉｍ Ｂ． Ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｎｄ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｏｒａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ． Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４； ９： ２０２−８．
（２４） Ｔｉｒｉｌｌｉｎｉ Ｂ， Ｖｅｌａｓｑｕｅｚ ＥＲ， Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｒ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｐｉｐｅｒ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ ［ｌｅｔｔｅｒ］． Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ １９９６； ６２： ３７２−３．
（２５） Ｖａｒｇａｓ Ｉ， Ｓａｎｚ Ｉ， Ｍｏｙａ Ｐ， Ｐｒｉｍａ−Ｙｕｆｅｒａ Ｅ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｎｖｏｌａｔｉｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｒａｎｇｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ． Ｊ Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｔ １９９９； ６２： ９２９−３２．
（２６） Ｖｉｌａ Ｒ， Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ Ｌ， Ｂｅｌｌｏ Ｈ， Ｃａｎｉｇｕｅｒａｌ Ｓ， Ｍｏｎｔｅｓ Ｍ， Ａｄｚｅｔ Ｔ． Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｏｆ Ｐｅｕｍｕｓ ｂｏｌｄｕｓ ｌｅａｖｅｓ ［ｌｅｔｔｅｒ］． Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ １９９９； ６５： １７８−９．
（２７） Ｉｎｏｕｙｅ Ｓ， Ｔａｋｉｚａｗａ Ｔ．， Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｈ． Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍａｊｏｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ｂｙ ｇａｓｅｏｕｓ ｃｏｎｔａｃｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ （２００１） ４７， ５６５−５７３．
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明に従う送達システムの好ましい態様を示す。
【図２】
図２は、本発明に従う送達システムの他の好ましい態様を示す。
【図３】
図３は、本発明に従う送達システムをヒトの外耳道に配置した状態を示す。
【図４】
図４は、処置の開始後の時間に対する改善率として表した、肺炎双球菌によって生じた中耳炎の治療効果を示すグラフである。
【図５】
図５は、処置の開始後の時間に対する改善率として表した、インフルエンザ菌によって生じた中耳炎の治療効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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