(57)【要約】本願発明は、ひとつには、新規用量、投与製剤、及びそのような用量及び用量製剤の投与経路に向けられ、上記用量及び製剤は、銅が役割を果たす適応症に含まれる病気、疾患及び症状の治療に有用である１以上銅キレート化剤、例えばトリエンチンの相似体、トリエンチンの塩、トリエンチンのプロドラッグ及びトリエンチンの誘導体を含む１以上のトリエンチン活性物質を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルソン病ではない患者の組織損傷の予防又は改善のための治療方法であって、約５ｍｇ〜約１１００ｍｇの範囲にわたる量の治療的に有効な量の銅キレート化剤を上記患者に非経口投与するステップを含む前記方法。
【請求項２】
前記銅キレート化剤が、糖尿病性心筋症、糖尿病性急性冠状症候群、糖尿病性高血圧性心筋症、耐糖能障害を伴う急性冠状症候群、空腹時血糖異常を伴う急性冠状症候群、耐糖能障害を伴う高血圧性心筋症、空腹時血糖異常を伴う高血圧性心筋症、耐糖能障害を伴う虚血性心筋症、及び空腹時血糖異常を伴う虚血性心筋症から成る群から選ばれる病気、症状、又は疾患の治療のために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記銅キレート化剤が、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病を伴う虚血性心筋症、心筋症、心筋炎、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物によって誘発された心筋症、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、グルコース代謝のあらゆる異常を伴わない急性冠状症候群、グルコース代謝のあらゆる異常を伴わない高血圧性心筋症、及びグルコース代謝のあらゆる異常を伴わない虚血性心筋症から成る群から選ばれる病気、症状、又は疾患の治療のために患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記銅キレート化剤が、大動脈、頚動脈、及び脳血管、冠状動脈、腎動脈、網膜動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、神経脈管、細動脈樹及び毛細血管床を含む動脈の病態、そして大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈を含む主要な血管のアテローム性疾患を含む血管樹の１以上の疾患から成る群から選ばれる病気、症状、又は疾患の治療ために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記銅キレート化剤が、心臓の構造損傷から成る群から選ばれる病気、症状、又は疾患の治療のために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記心臓の構造損傷が、萎縮、筋細胞の損失、細胞外空間の拡大、及び細胞外マトリックスの蓄積増加から成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記銅キレート化剤が、冠状動脈の構造損傷から成る群から選ばれる病気、症状、又は疾患の治療のために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記冠状動脈の構造損傷が、中膜層損傷及び血管内膜層損傷から成る群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記銅キレート化剤が、１以上の主要な血管のアテローム性病変のプラーク破裂を含む、病気、症状、又は疾患の治療のために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記主要な血管が、大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈から成る群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記銅キレート化剤が、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、異常な収縮力、異常な反動特性、及び異常な駆出分画から成る群から選ばれる病気、症状、又は疾患の治療のために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記銅キレート化剤が、微小血管疾患を含む病気、症状、又は疾患の治療のために前記患者に非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記微小血管疾患が、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心臓細動脈、並びに眼、腎臓、心臓、中枢神経系及び末梢神経系の連合毛細血管床から成る群から選ばれる血管の１以上の障害を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記銅キレート化剤が、単回用量で又は分割された用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記５ｍｇ〜約１１００ｍｇの銅キレート化剤が、１日あたり単回用量又は分割された用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記銅キレート化剤がトリエンチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記銅キレート化剤がトリエンチンの塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記銅キレート化剤がトリエンチンの誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記銅キレート化剤がトリエンチンの相似体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記銅キレート化剤がトリエンチンのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与が、経皮的デリバリー、局所適用、坐剤デリバリー、経粘膜デリバリー、吸入、吹送、頬側デリバリー、舌下デリバリー、及び点眼デリバリーから成る群から選ばれる経路によってである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が注射によってである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記注射が、皮下注射、真皮下注射、筋注、デポー投与、及び静脈内注射によってである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記静脈内注射が、ボーラス注射であるか、又は静脈内持続点滴注射によってである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が注入デバイスによってである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記注入デバイスが、受動的又は能動的移植可能な注入デバイスである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
治療的に有効な量の銅キレート化剤、及び医薬物として許容されるデリバリー担体を含むデリバリー投与単位又は投与製剤であって、それをヒトに投与することによって１０％ｗ／ｗ超の上記銅キレート化剤をヒト患者にデリバリーできる前記デリバリー投与単位。
【請求項２８】
前記投与単位が経口であり、かつ、前記１０％ｗ／ｗ超のデリバリーが、腸から体循環に移行する、経口的に摂取される量である、請求項２７に記載の単位。
【請求項２９】
前記銅キレート化剤がトリエンチン活性物質である、請求項２８に記載の投与単位。
【請求項３０】
前記銅キレート化剤がトリエンチンである、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の銅キレート化剤が、医薬物として許容されるトリエンチンの塩である、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項３２】
前記銅キレート化剤がトリエンチンのプロドラッグである、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項３３】
前記銅キレート化剤がトリエンチンの相似体である、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項３４】
前記デリバリー担体が、ヒト患者の腸から体循環への移行を促進するための少なくとも１種類のデリバリー作用物質に関連するか又は含む、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の投与単位。
【請求項３５】
前記少なくとも１種類のデリバリー作用物質が、１種類以上の合成、及び／又は天然ポリマーである、請求項３４に記載の単位。
【請求項３６】
前記少なくとも１種類のデリバリー作用物質が、１種類以上の生体接着性ポリマーである、請求項３５に記載の単位。
【請求項３７】
前記少なくとも１種類のデリバリー作用物質が、１種類以上の受動拡散作用物質である、請求項３５に記載の単位。
【請求項３８】
前記少なくとも１種類のデリバリー作用物質が、１種類以上の能動輸送作用物質である、請求項３５に記載の単位。
【請求項３９】
前記少なくとも１種類のデリバリー作用物質が、１種類以上の促進能動輸送作用物質である、請求項３５に記載の単位。
【請求項４０】
前記銅キレート化剤が前記デリバリー担体と混合される、請求項２８〜３９のいずれか１項に記載の単位。
【請求項４１】
腸溶性コートされるか、腸溶性のものに埋め込まれるか、及び／又は腸溶性のものに含有される、請求項２８〜４０のいずれか１項に記載の単位。
【請求項４２】
緩慢放出形態である、請求項２８〜４１のいずれか１項に記載の単位。
【請求項４３】
腸溶性コートされた緩慢放出コアを有する、請求項４２に記載の単位。
【請求項４４】
マイクロカプセル化を伴う、請求項４２又は４３に記載の単位。
【請求項４５】
１２時間未満で前記治療的に許容されるキレート化剤の５０％超が前記単位から胃腸管内に溶出される、請求項２８〜４４のいずれか１項に記載の単位。
【請求項４６】
段階的放出のための準備を有する復効剤形である、請求項２８〜４５のいずれか１項に記載の単位。
【請求項４７】
前記投与単位中の銅キレート化剤の量が３００ｍｇ未満である、請求項２８〜４６のいずれか１項に記載の単位。
【請求項４８】
前記投与単位中の銅キレート化剤の量が２５０ｍｇ未満である、請求項４７に記載の単位。
【請求項４９】
前記投与単位中の銅キレート化剤の量が２４０ｍｇ未満である、請求項４８に記載の単位。
【請求項５０】
前記投与単位中の銅キレート化剤の量が１２０〜１４０ｍｇである、請求項４９に記載の単位。
【請求項５１】
前記銅キレート化剤の１５％ｗ／ｗ超が腸からデリバリーされうる、請求項２８〜５０のいずれか１項に記載の単位。
【請求項５２】
前記銅キレート化剤の２０％ｗ／ｗ超がデリバリー可能である、請求項５１に記載の単位。
【請求項５３】
前記銅キレート化剤の２５％ｗ／ｗ超がデリバリー可能である、請求項５２に記載の単位。
【請求項５４】
前記銅キレート化剤の３０％ｗ／ｗ超がデリバリー可能である、請求項５３に記載の単位。
【請求項５５】
非経口である、請求項２７に記載の単位又は製剤。
【請求項５６】
前記治療的に許容される銅キレート化剤がトリエンチン活性物質である、請求項５５に記載の投与単位又は製剤。
【請求項５７】
前記治療的に許容される銅キレート化剤がトリエンチンである、請求項５６に記載の投与単位又は製剤。
【請求項５８】
前記治療的に許容される銅キレート化剤がトリエンチンの塩である、請求項５６に記載の投与単位又は製剤。
【請求項５９】
前記治療的に許容される銅キレート化剤がトリエンチンのプロドラッグである、請求項５６に記載の投与単位又は製剤。
【請求項６０】
前記治療的に許容される銅キレート化剤がトリエンチンの相似体である、請求項５６に記載の投与単位又は製剤。
【請求項６１】
前記投与単位が経皮的である、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の単位。
【請求項６２】
粘着しうる経皮パッチ、パッド、ラップ、又は包帯の形態、あるいは患者の皮膚に使われる他の形態である、請求項６１に記載の投与単位。
【請求項６３】
局所投与製剤である、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６４】
前記銅キレート化剤の少なくとも２０％の量を体循環中にデリバリーすることができる、請求項６１、６２又は６３のいずれか１項に記載の投与単位又は製剤。
【請求項６５】
前記投与単位が舌下用である、請求項５５に記載の単位。
【請求項６６】
前記銅キレート化剤の少なくとも２０％の量を体循環中にデリバリーすることができる、請求項６５に記載の投与単位。
【請求項６７】
前記投与単位が坐剤である、請求項２７に記載の単位。
【請求項６８】
前記銅キレート化剤の少なくとも２０％の量を体循環中にデリバリーすることができる、請求項６７に記載の投与単位。
【請求項６９】
注射可能である、請求項５５に記載の投与製剤。
【請求項７０】
少なくとも５０％ｗ／ｗの前記銅キレート化剤を体循環中デリバリーすることができる、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
静脈内製剤である、請求項６９又は７０に記載の製剤。
【請求項７２】
皮下製剤である、請求項６９又は７０に記載の製剤。
【請求項７３】
筋肉内製剤である、請求項６９又は７０に記載の製剤。
【請求項７４】
移植可能なデポー剤又は注射可能なデポー剤である、請求項５１に記載の投与単位又は製剤。
【請求項７５】
存在する前記銅キレート化剤の少なくとも２０％ｗ／ｗを体循環中にデリバリーすることができる、請求項７４に記載の単位又は製剤。
【請求項７６】
吸入デバイスからデリバリーすることができる、請求項２８に記載の単位又は製剤。
【請求項７７】
存在する前記銅キレート化剤の少なくとも２０％ｗ／ｗを体循環中にデリバリーすることができる、請求項７６に記載の単位又は製剤。
【請求項７８】
眼を介してデリバリーすることができる製剤である、請求項５１に記載の製剤。
【請求項７９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法における使用のための請求項２７〜７８のいずれか１項に記載の投与単位又は投与製剤。
【請求項８０】
ラベル、及び請求項１〜２６のいずれか１項に記載の病気、症状、又は疾患の治療におけるその使用のための使用説明書と一緒に包装される、請求項２７〜７９のいずれか１項に記載の投与単位又は投与製剤。
【請求項８１】
１日１回の投与が指示される、請求項８０に記載の投与単位又は投与製剤。
【請求項８２】
請求項２７〜８１のいずれか１項に記載の投与単位又は投与製剤の製造における銅キレート化剤及び他の材料の使用。
【請求項８３】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の治療方法で用いるための請求項８２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
対象発明は、服用量と治療薬の剤形、そして哺乳動物の病気、疾患、及び／または症状の治療、逆転、又は改善、（以降「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とする）の方法におけるそれらの使用に関する。記載の、請求の範囲に記載の服用量及び剤形を使って治療される哺乳動物は、例えば、微小血管及び／又は大血管の損傷、例えば心血管組織の損傷を起こしたか、又はそれを発現する危険性を有するヒト、並びに特にこれだけに制限されることなく、血管損傷を含むを組織損傷を引き起こすか、又は導きうる銅レベルを含む望ましくない銅レベルを有するか、又はそれを発現する危険性を有するヒトを含めた哺乳動物を含む。治療は、これだけに制限されることなく、組織及び／又は血管の銅に関連する又は銅を介した損傷であるか、及び／又は正常組織幹細胞応答の銅に関連するか又は銅を介した損傷を特徴とする病気、疾患、又は症状を原因とする全体の又は部分的な損傷を改善する、及び／又は逆転させる治療法を含む。本発明は、活性な銅キレート化合物、例えば１以上のトリエンチン、トリエンチンの塩、トリエンチンのプロドラッグ、およびそのようなプロドラッグの塩、トリエンチンの相似体、及びそのような相似体の塩とプロドラッグ、及び／又はこれだけに制限されることなく、Ｎ−アセチル・トリエンチン、及びＮ−アセチル・トリエンチンの塩とプロドラッグを含む、トリエンチンの活性な代謝産物、そしてそのような代謝産物の塩とプロドラッグの投与によって、例えば糖尿病関連の及び非糖尿病関連の心不全、大血管の病気又は損傷、微小血管の病気又は損傷、及び／又は中毒性（例えば、高血圧）の組織及び／又は臓器の病気又は損傷（例えば、心不全、心筋症、心筋梗塞、及び関連する動脈及び臓器の病気を特徴とするそのような軽い病気を含む）に、とりわけ適用を有する。
【背景技術】
【０００２】
以下の記載は、本発明を理解することに有用である情報を含んでいる。本明細書中に提供される情報のいずれかが、現在記載の又は請求の範囲に記載の本発明に対する先行技術であるか又は関連性があること、あるいは明確に又は暗に参照されるあらゆる刊行物又は文書が、記載の又は請求の範囲に記載の本発明の特許性を評価するために使用される先行技術又は参考文献であることは認められない。
【０００３】
糖尿病は、空腹時性高血糖の存在と、広範囲にわたる早期のアテローム性動脈硬化症の進行を特徴とする慢性症状である。糖尿病の患者は、心疾患、特に冠状動脈疾患による罹患率と死亡率を高めた。糖尿病における血管合併症は、微小血管、網膜への影響、腎臓と神経、及び大血管、例えば、冠動脈、脳血管、及び末梢動脈の循環に主に影響するものとして分類される。
【０００４】
糖尿病の慢性高血糖は、長期の損傷、機能不全、及び様々な臓器、特に眼、腎臓、神経、心臓、及び血管の障害に関係して、そして糖尿病の長期合併症は、視覚の潜在的損失を伴う網膜症；腎不全をもたらす腎症；足の壊疽、切断、及びシャルコー関節の危険性を有する末梢神経障害；そして胃腸、泌尿生殖器、及び心血管の症状と、性的不全を引き起こす自律神経の神経障害を含む。
【０００５】
組織タンパク質と他の高分子のグリケーション、及びグルコースからのポリオール化合物の過剰産生が、慢性高血糖による組織損傷を引き起こすと考えられる機構の中に含まれる。糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、及び脳血管疾患の高い発生率を有する。同様に、高血圧、リポタンパク質代謝異常、及び歯周病が糖尿病の人々に見られる。
【０００６】
高血糖は、加速されたアテローム性動脈硬化症を場合によっては促進する血管組織の多くの変更を誘発する。現在、タンパク質と脂質の非酵素的グリコシル化に加えて、他の２つの主な機構が、糖尿病の動物とヒトの血管構造で観察された病理的な変化、すなわち酸化のストレス、及びプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化のほとんどを網羅することが分かってきた。これらの機構は独立していない。例えば、高血糖によって誘発された酸化ストレスがＡＧＥｓとＰＫＣ活性の形成を促進するので、１型と２型の両方の糖尿病が冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、脳卒中、及び末梢動脈疾患の独立したリスク因子である。Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｃ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ．  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，“  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５：  １１５６−１１６７  （１９９２）；  Ｓｔａｍｌｅｒ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ｏｔｈｅｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，  ａｎｄ  １２−ｙｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｍｅｎ  ｓｃｒｅｅｎｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ．“  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １６：  ４３４−４４４  （１９９３）。アテローム性動脈硬化症は、北米の住民全体の総死亡者数の３分の１と比べて、北米の糖尿病患者の総死亡者数のほぼ８０％を占め、糖尿病の合併症による全ての入院の７５％超が心疾患に起因する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，“Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １６：  ７２−７８  （１９９３）。
【０００７】
米国の住民全体の心臓病死亡率の低下は、心血管の危険因子の削減と、心疾患の治療の改善に依るものだった。しかし、糖尿病患者は、糖尿病でない人で観察された年齢調整心臓病死亡率の減少が観察されず、そして糖尿病の女性において年齢調整心疾患死亡率の増加が報告された。Ｇｕ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｕ．  Ｓ．  ａｄｕｌｔｓ，“ＪＡＭＡ  ２８１：  １２９１−１２９７  （１９９９）。同様に、糖尿病患者が、年齢及び性別対応非糖尿病対照に比べ、より多く冠動脈と脳血管のアテローム性動脈硬化症になることも報告された。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｗ．  Ｂ．，  ＆  Ｓｔｒｏｎｇ  Ｊ．  Ｐ．，  “Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，“Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １８：  ５３８−５５１  （１９６８）。その上、糖尿病患者がより多数の病変冠状血管及びアテローム性動脈硬化症病変のより広範性の分布を有することが報告された。Ｗａｌｌｅｒ  Ｂ．  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ａｔ  ｎｅｃｒｏｐｓｙ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｗｉｔｈ  ｏｎｓｅｔ  ａｆｔｅｒ  ａｇｅ  ３０  ｙｅａｒｓ．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２２９  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  １８３  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ，“  Ａｍ  ＪＭｅｄ  ６９：  ４９８−５０６  （１９８０）。
【０００８】
糖尿病患者を対応対照と比較した以下の大規模な研究を受けて、急性心筋梗塞の心臓カテーテル法、血管形成術、又は冠状バイパスを受けた確立されたＣＡＤをもつ糖尿病患者が、顕著により重度の近接した、そして末梢のＣＡＤを有することが同様に報告された。Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｃ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  （ＴＡＭＩ）  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，  “  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２１  ：  ９２０−９２５  （１９９３）；  Ｓｔｅｉｎ  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｏｎ  ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ｌａｔｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ａｆｔｅｒ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，“  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９１：  ９７９−９８９  （１９９５）；  Ｂａｒｚｉｌａｙ  Ｊ．  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｇｅｄ  ＞  ｏｒ  ＝  ６５  ｙｅａｒｓ  ［ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｔｕｄｙ  （ＣＡＳＳ）  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ］，“  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ７４  ：  ３３４−３３９  （１９９４））。同様に、解剖及び内視鏡の証拠が糖尿病患者のプラーク潰瘍化と血栓症の顕著な増加を示す。Ｄａｖｉｅｓ  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｒ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｔｈｒｏｍｂｉ  ｉｎ  ｓｕｄｄｅｎ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｄｅａｔｈ，“  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １０；  ２０３−２０８  （１９８９）；  Ｓｉｌｖａ  Ｊ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．“Ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ．  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｓｃｏｐｉｃ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，“Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２：  １７３１−１７３６  （１９９５）。
【０００９】
ＣＡＤは、糖尿病の継続期間にかかわらず２型糖尿病の人々の主な死因である。Ｓｔａｍｌｅｒ  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ｏｔｈｅｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，  ａｎｄ  １２−ｙｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｍｅｎ  ｓｃｒｅｅｎｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ，“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １６：  ４３４−４４４  （１９９３）；  Ｄｏｎａｈｕｅ  Ｒ．  Ｐ．，  ＆  Ｏｒｃｈａｒｄ  Ｔ．  Ｊ．，  “Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５：  １１４１−１１５５  （１９９２）．Ｔｈｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｉｓ  ｓａｉｄ  ｔｏ  ｂｅ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｓｔｒｉｋｉｎｇ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｃｏｎｎｏｒ  Ｅ．  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｗｈｙ  ｉｓ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａ  ｓｔｒｏｎｇｅｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｆａｔａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｔｈａｎ  ｉｎ  ｍｅｎ？  Ｔｈｅ  Ｒａｎｃｈｏ  Ｂｅｍａｒｄｏ  Ｓｔｕｄｙ，“ＪＡＭＡ  ２６５：  ６２７−６３１  （１９９１）。ＣＡＤは、糖尿病の特別な形態に限定されないが、しかし、１型糖尿病と２型糖尿病の両方で一般的である。１型糖尿病において、過度の心血管の死亡率は、一般に３０歳以降に観察される。Ｋｒｏｌｅｗｓｋｉ  Ａ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｇｎｉｔｕｄｅ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ，  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，“  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ５９：  ７５０−７５  ５  （１９８７）。この研究報告においてＣＡＤの危険性が４０歳以降に急速に増加し、そして５５歳までに１型糖尿病の男女の３５％がＣＡＤで死亡することが報告され、ＣＡＤ死亡率が年齢対応非糖尿病集団で観察されるそれをはるかに超える。
【００１０】
同様に、１型糖尿病患者における糖尿病性腎症は、ＣＡＤの患者数を増加させる。腎症は、循環及び組織におけるＡＧＥｓの強化された蓄積をもたらし、そして腎臓の機能上の損傷の重さに匹敵する。Ｍａｋｉｔａ  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，“  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２５：  ８３６−８４２  （１９９１）。末期腎臓病に至った糖尿病患者において、全体的な死亡率は、末期腎臓病で糖尿病ではない患者より高いと報告された。透析１年目の全ての糖尿病の患者中の心筋梗塞からの年齢特異的死亡率の相対的危険度が、報告によれば、総人口のそれより８９倍高い。Ｇｅｅｒｌｉｎｇｓ  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｒｅｇｕｌａｒ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅ，  ＸＸＩ，“Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ６  ４］：  ５−２９  （１９９１）。腎移植を受けた糖尿病患者において最も一般的な死因がこれらの患者の死の４０％を占めるＣＡＤであることが同様に報告された。Ｌｅｍｍｅｒｓ  Ｍ．  Ｊ．，  ＆  Ｂａｒｒｙ  Ｊ．  Ｍ．，  “Ｍａｊｏｒ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ，“  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １４：  ２９５−３０１  （１９９１）。
【００１１】
高血糖の程度及び継続期間が、２型糖尿病における微小血管合併症の主要な危険因子であることが証明された。糖尿病の管理及び合併症の治験研究グループによる“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，“  Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２９：  ９７７−９８６  （１９９３）。しかし、大血管合併症の範囲又は重さと、糖尿病の継続期間及び重さの間にはっきりした関連がないとも言われ、そしてＣＡＤの高い有病数が、新たに診断された２型糖尿病患者に現れると報告された。Ｕｕｓｉｔｕｐａ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ，  ｎｅｗｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｔｙｐｅ  ２  （ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ，“  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２８：  ２２−２７  （１９８５）。同様に、耐糖能障害でさえ、最小限の高血糖にもかかわらず高い心血管の危険性をもたらすことが報告された。Ｆｕｌｌｅｒ  Ｊ．  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｒｏｎａｒｙ−ｈｅａｒｔ−ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．  Ｔｈｅ  Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ  ｓｔｕｄｙ，“Ｌａｎｃｅｔ  １：  １３７３−１３７６  （１９８０）。
【００１２】
同様に、糖尿病有病数の増加に向かう世界的な傾向がある。２型糖尿病の症例数は、２０００年に１億３５００万から２０２５年に３億人超に増えると予想される。この増加は、母集団の老化、肥満症の増加、そして低い社会経済的な地位と関係がある。ＷＨＯを参照のこと、世界健康報告１９９７年。結果として、糖尿病による死亡率は最近１０年間にわたり増加し、ここで、心疾患、脳卒中及び悪性疾患の死亡率は、静的に維持されるか又は減少する。米国健康研究センターを参照のこと。２型糖尿病における早期死亡率の原因は、心血管疾患、５８％；脳血管疾患、１２％；腎症、３％；糖尿病性昏睡、１％；そして悪性腫瘍、１１％を含む。
【００１３】
糖尿病性心疾患は、若年期のより重いＣＡＤ、急性心筋梗塞後の心不全の頻度の４倍の増加、及び左室肥大による不均衡の増加をさらに特徴とする。Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ  Ａ．  Ｄ．  ，  ＆  Ｍｏｒｒｉｓ  Ａ．  Ｄ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ３５９：  １４３０−２  （２００２）を参照のこと。同様に、２型糖尿病の患者は、急性心筋梗塞後の最初の２４時間以内の死亡率の不釣り合いな増加を証明する。急速な介入は、この危険性を改善することができる。Ｍａｌｍｂｅｒｇ  Ｋ．，  Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  ３１４：  １５１２−５  （１９９７）を参照のこと。
【００１４】
ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＮＺ９９／００１６１（２０００年４月６日にＷＯ００／１８３９２として公開された）は、血糖レベルをコントロールするためのいずれかの治療に加えて、例えば患者において、少なくとも定期的に銅を制御することを含む患者への大血管損傷と微小血管損傷の結果を最小限にすることを目的とする糖尿病にかかり易い、及び／又はかかった哺乳動物患者の治療方法に関する。アッセイ方法は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＮＺ９９／００１６０（２０００年４月６日にＷＯ００／１８８９１として公開された）に開示された。種々の治療剤の範囲は、ＰＣＴ／ＮＺ９９／００１６１に公表される。これらは、銅キレート剤を含む。
【００１５】
金属は、天然に体内に存在し、多くのものが細胞に不可欠である（例えば、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｚｎ）。しかし、全ての金属が高濃度で有毒である。金属が有毒になるひとつの理由は、酸化ストレスを引き起こすそれら、特に、損傷を引き起こす遊離基を生み出すことができる電子（例えば、Ｆｅ２＋／３＋、Ｃｕ＋／２±）を吸収するか又は放出することができる、酸化還元活性な遷移金属の能力に関係する（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃｈｒｏｍｉｕｍ  （Ｖ）  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，“  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  ２８６：  ６５２−６５５  （１９９１）；  Ｌｉ，  Ｙ．  ＆  Ｔｒｕｓｈ，  Ｍ．  Ａ．，  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ  ｂｙ  ｃｏｐｐｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｃｕ  （ＩＩ）／Ｃｕ  （Ｉ）  ｒｅｄｏｘ  ｃｙｃｌｅ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，“  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  ７：  １３０３−１３１１  （１９９３））。金属は、これらの分子の機能を分裂させて、他の必須金属又は酵素に置き換えることができ、同様にこの理由のために有毒であるかもしれない。いくつかの金属イオン（例えば、Ｈｇ＋とＣｕ＋）は、チオール基に対して非常に反応的であり、タンパク質構造と機能を妨害するかもしれない。
【００１６】
本明細書中に注釈されるように、２型糖尿病又はグルコース機構異常の患者は、心不全の前兆、心不全それ自体、及び動脈血管系の他の病気に特に危険性を持つ。西洋諸国の２型糖尿病の患者の５０％超が心血管疾患で死亡すると報告された。Ｓｔａｍｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １６：  ４３４−４４  （１９９３）を参照のこと。ブドウ糖負荷試験（耐糖能障害又は「ＩＧＴ」）によって規定されたグルコース不耐性のより低い程度でさえ突然死の高い危険性を有することが同様に報告された。Ｂａｌｋａｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ３５４：  １９６８−９  （１９９９）を参照のこと。長い間、これが糖尿病患者の冠状アテローム性動脈硬化症と心筋梗塞の高い発生率を反映したと考えられた。しかし、糖尿病が特定の心不全、又はアテローム硬化性冠状動脈疾患を欠く心筋症を引き起こす可能性があるという証拠が上がっている。
【００１７】
駆出分画を計測することによって通常心機能が評価される。正常な左心室は、各拍動あたりその拡張末期量の少なくとも５０％を駆出する。収縮性心不全を有する患者は、拡張末期量の補償的増加を伴う３０％未満の左心室駆出分画を一般に有する。明白なうっ血性心不全をもたない糖尿病患者で行われた血行力学の研究で、正常な左心室の心臓収縮機能（ＬＶ駆出分画）が観察されたが、しかし異常な心臓拡張機能が左心室の弛緩又は充満の障害を示唆する。Ｒｅｇａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｕｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ６０：  ８８５−９９  （１９７７）を参照のこと。最近の研究において、臨床的に検出可能な心疾患を持たない２型糖尿病の雄の６０％が、心エコー検査によって評価されるように拡張期充満の異常を有すると報告された。Ｐｏｉｒｉｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２４：  ５−１０  （２００１）を参照のこと。おそらく診断は、例えば非侵襲性計測によって行われるであろう。僧帽弁狭窄の欠如において、ドップラー心エコー法によって計測される僧帽弁拡張期血流は左心室充満の直接的な尺度である。最も一般に使用される測定法はＡ／Ｅ比である。正常な初期拡張期充満は迅速で、約１ｍ／秒のＥ波速度を特徴とする。心房収縮による末期拡張期充満はわずかな要素のみで、Ａ波速度は多分約０．５ｍ／秒である。これは約０．５の正常なＡ／Ｅ比を与える。心臓拡張機能不全において、初期拡張期充満は損なわれて、心房収縮が補償のために増加し、そしてＡ／Ｅ比が２．０以上に増える。
【００１８】
糖尿病性心筋症の逆転又は改善は言うまでもなく、治療は、難しく、そして選択肢は限定されている。血糖レベルの厳格な制御が心筋の障害を防ぐか又は逆転させるかもしれず、心室障害の初期だけであるかもしれないがこれは真実である。アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリルは、心不全、特に重度の収縮性心不全と最低の駆出分画を有する患者の生存を改善する。
【００１９】
しかし、糖尿病性心筋症に推薦されない様々な治療法がある。例えば、筋収縮性薬剤は、心臓の収縮不全を改善するように設計される。しかし、純粋な心臓拡張機能不全を持つ心臓は、すでに通常収縮しているので、筋収縮剤が不整脈の危険性を増やすと思われる。その上、駆出分画と拡張末期量がすでに正常であるので、後負荷を軽減し、心室の内容排出を改善する血管拡張剤の使用の根拠がないように思われる。後負荷軽減は、一定の流出路閉塞を生み出すことによって心機能を悪化させさえするかもしれない。
【００２０】
利尿薬は、塩と水分保持を制御し、そして充満圧を下げることによる心不全治療の柱である。しかし、それらは、障害の起きた心臓のポンプ機能が心拍出を維持するために高い充満圧に依存している心臓拡張機能不全において禁忌である。前負荷及び充満圧を下げることで収縮性心不全の管理に非常に有効である静脈拡張剤、例えば硝酸塩が拡張性心不全の患者による症状を悪化させると理解されている。駆出分画と収縮末期容積がしばしば正常であり、前負荷のあらゆる削減も心拍出の著しい低下の原因となる。最後に、ポンプ機能を悪化させるそれらの能力のために、心不全におけるβ遮断薬の使用についての心配がある。スルホニル尿素剤と、低血糖症の高い危険性に起因してインシュリンにより治療される糖尿病患者への厳格なβ遮断薬投与に関する心配もある。
【００２１】
このように、心臓、大血管系、微小血管系、関連した心臓病、症状及び長期合併症を含む糖尿病の長期合併症の様々な障害の根底にある機構は、複雑であり、明確な、安全で、効果的な治療的介入の発見なしに長期間研究されてきたことが知られる。本明細書中に記載されて、主張されるような治療法への必要性が存在する。
【００２２】
例えば高いか又は望ましくない銅レベル、例えば高い細胞外遊離銅レベルに関連するか又は関係する心血管系（心臓を含む）及び依存性臓器（例えば、網膜、腎臓、神経など）の疾患状態、障害又は症状から生じる損傷に対処することができる医薬組成物への継続的な必要性が存在することも知られている。同様に、記載又は主張される治療法は、例えば、心臓、大血管系、微小血管系、及び／又は心臓の構造損傷を含む糖尿病の長期合併症を治療するための減少を可能にすることができる銅レベルを有する糖尿病又はそうでない患者の構造的損傷の逆転及び／又は改善に有用な低服用量制御放出及び／又は低服用量持続放出をも提供する。
【００２３】
心構造損傷は、これだけに制限されることなく、例えば萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの増加した堆積（及び、その影響）及び／又は少なくとも中膜損傷（筋肉層）及び血管内膜損傷（内皮層）（及び、その影響）、心臓収縮機能、心臓拡張機能、収縮力、反動特性、並びに駆出分画から選ばれる冠状動脈構造体損傷を含む。
【００２４】
本発明の方法及び組成物によって治療されうる心血管系及び／又は依存性臓器に関連する病気、疾患、及び症状は、例えば（１）心筋（心筋症又は心筋炎）の疾患、例えば特発性心筋症、糖尿病性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症、及び高血圧性心筋症を含む代謝性心筋症；（２）主な血管（大血管疾患）、例えば大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈のアテローム性疾患；（３）毒性、薬物誘発性、代謝性（微小血管の高血圧性及び／又は糖尿病性を含む）障害（微小血管疾患）、例えばレチナール細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心臓細動脈、並びに眼、腎臓、心臓、及び中枢及び末梢神経系の関連したた毛細管床の疾患；そして（４）主な血管、例えば大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈のアテローム性病変のプラーク破裂、のいずれか１以上を含む。
【発明の開示】
【００２５】
本発明の概要  
本発明は、ひとつには、例えば大血管、微小血管及び／又は本明細書中に参照された種類の毒性／代謝性疾患を治療するか又は予防するのに有用な、そして組織修復プロセスにおいて有用な利用可能な遊離の銅の削減を目的とした治療のための新規服用量と剤形に基づく。これは、患者のグルコース代謝に関係なく、かつ、フルクトサミン・オキシダーゼがそのような病気に関係しているかどうかに関係しない。同様に、本発明は、糖尿病における酸化還元活性な遷移金属イオンの心血管蓄積に関する治療のための服用量と剤形に関する。
【００２６】
生理学的条件下で、標的臓器への傷害が損傷部位に移行する、及び構造的又は機能的修復を援助するための代わりの幹細胞の分化を受けた離れた幹細胞によって察知される。同様に、本明細書中に記載の治療のための服用量及び剤形は、糖尿病患者の心臓又は血管組織に酸化還元活性遷移金属、特に銅の蓄積を軽減するであろう。ここで、前記服用量及び剤形は、特定の見解又は機構に制約されることを望まず、幹細胞の移行によって成される正常な組織再生の抑制に付随して起こると考えられる。前記症状は、糖尿病である、ヒトを含む哺乳動物においてより一般的なものではあるが、そのような未分化細胞の正常な生物学的な挙動を抑制する銅の高い組織レベルが糖尿病の状態に関係なく存在する。
【００２７】
それが本明細書中に記載の治療の服用量及び剤形を使用して銅量を引き下げる治療によって改善されるであろう、正常な幹細胞応答の抑制が正常組織応答の障害を引き起こす可能性がある糖尿病及び／又は耐糖能障害の状況で生じる症状は、以下の：
１．心不全。心臓組織の顕著な再生が心臓移植の数日以内に生じうる。起こり得る機構は、心外部位から心臓への幹細胞の移行であって、引き続いて心筋細胞、内皮細胞、冠状血管細胞を含む様々な特定の細胞へのそのような細胞の分化を伴う。我々は、心臓組織への銅の蓄積が大幅にこれらの再生応答を損なう可能性があり、かつ、例えばこれだけに制限されることなく、糖尿病性心不全を含む心不全の治療において、銅キレート化剤による急性的な静中療法が果たす役割があると判断した。
【００２８】
２．急性心筋梗塞（ＡＭＩ）。例えば、ＡＭＩが糖尿病の状況で生じる場合、ＡＭＩは心室心筋の細胞増殖に付随して起こる。酸化還元活性遷移金属の高い組織レベルの存在は、傷ついた組織の損なわれた構造的及び機能的修復をもたらす正常な幹細胞応答を抑制する。例えば、糖尿病における心機能障害の機構は、外部から傷ついた組織への移行によって生理学的な組織再生を仲介する正常な幹細胞応答の抑制によって引き起こされる組織再生傷害をもたらす組織動力学によって蓄積された遷移金属の毒性作用であると思われる。例えば、糖尿病の状況において、ＡＭＩの治療は、本明細書中に記載の銅キレート化剤の急性的な（必要であれば、腸管外）投与、並びにそれに続く慢性的な投与によって、改善される。
【００２９】
３．創傷治癒と潰瘍化。正常組織修復過程は、例えば血管の様々な層の修復をもたらす幹細胞の動員の介入を要求とする。血管組織における遷移金属（特に銅）の蓄積は、手術又は外傷後の創傷修復障害、並びに潰瘍化の肥大傾向及び確立された潰瘍の劣悪な治癒を含む糖尿病の組織の挙動特徴に障害を引き起こす。同様に、彼らが手術を受ける前、又は外傷による組織損傷の状況における、銅キレート化剤による糖尿病患者の治療は、本明細書中に記載の治療のための服用量及び剤形を使って有益に実行されうる。過剰な遷移金属が手術前に血管から除去された場合、糖尿病患者の手術はより良好な成果を持つ。これは、手術より前に急性ベース（腸管外療法により）で、又は慢性ベース（経口療法により）のいずれかで、あるいはその両方で達成されうる。
【００３０】
４．感染から起こる組織損傷。感染後の正常組織の修復過程は、組織再生をもたらす組織損傷部位に移行し、そして、例えば血管の様々な層を修復する動員された幹細胞の介入を必要とする。そのような組織損傷修復は、組織、例えば血管壁における酸化還元活性遷移金属（特に銅）の増加によって引き起こされる抑制された幹細胞応答によって損なわれる。感染後の修復を含む組織損傷修復は、例えば糖尿病の人々では本明細書中に記載の治療のための服用量と剤形の使用によって改善される。
【００３１】
５．糖尿病性腎臓損傷。本明細書中に記載の治療のための服用量及び剤形による銅キレート化剤の投与による糖尿病患者及び腎不全の他の患者の治療は、幹細胞が移行し、普通に分化することを可能にすることによって正常組織治癒を回復させることによって臓器再生を改善する。
【００３２】
しかし、糖尿病でない哺乳動物、及びグルコース機構異常のない哺乳動物においてでさえ、そのような低レベルが、銅の介在する組織損傷の減少、及び／又は正常組織幹細胞応答の復旧によって創傷治癒の改善をもたらす点で、細胞外銅値の減少は有利である。
【００３３】
ストレプトゾシン−糖尿病（ＳＴＺ）ラット・モデルを使った本明細書中に記載の研究において、重い糖尿病の動物において心臓と冠状動脈組織の両方で高頻度の組織損傷が見られ、ヒトで何が見つかるかを反映する。１つの位置において、本願発明は、いずれかの危険性を持つ患者における使用可能な遊離の銅容量の縮小方法を特徴とし、ここで、上記患者は、糖尿病又はそうでない患者、並びに特にウイルソン病にかかっていない患者、そして患者の銅レベルを下げることができる薬剤の有効量の投与によって縮小できる銅レベルを有する患者である。
【００３４】
好ましい銅キレート化剤は、トリエンチン酸付加塩を含むトリエンチン、例えばＮ−アセチル・トリエンチンを含む活性な代謝産物、並びにその相似体、誘導体、及びプロドラッグである。トリエンチンの代替名は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジ−アミン；トリエチレンテトラアミン（「ＴＥＴＡ」）；１，８−ジアミノ−３，６−ジアザオクタン；３，６−ジアザオクタン−１，８−ジアミン；１，４，７，１０−テトラアザデカン；トリエン（ｔｒｉｅｎ）；ＴＥＣＺＡ；及びトリエンを含む。１つの態様において、トリエンチンがより小さい基本にされる（例えば、酸付加塩として）。
【００３５】
他の態様において、トリエンチンは、修飾される、すなわち、それはトリエンチンの相似体又は誘導体（あるいはトリエンチンの銅のキレート代謝産物、例えばＮ−アセチル・トリエンチンの相似体又は誘導体）として存在する。トリエンチンかトリエンチン塩か相似体の誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で修飾されたものを含む。ＰＥＧの構造は、ＨＯ−（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）n−Ｈである。それは、直鎖又は分枝鎖であり、種々の分子量で利用可能な中性のポリエーテルである。トリエンチンの相似体は、例えば１以上の硫黄分子がトリエンチンのＮＨ基の１以上と置換された化合物を含む。他の相似体は、例えば１以上の追加の−ＣＨ2基を含むようにトリエンチンが修飾された化合物を含む。トリエンチンの化学式は、ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2である。実験式はＣ6Ｎ4Ｈ18である。
【００３６】
トリエンチンの相似体は、例えば以下の：
１．ＳＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
２．ＳＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
３．ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨ、
４．ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨ、
５．ＳＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨ、
６．ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
７．ＳＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
８．ＳＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
９．ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨ、
１０．ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨ、
１１．ＳＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨ、
１２．その他、
を含む。
【００３７】
同様に、トリエンチンの相似体を作るために、１以上のヒドロキシル基が（１以上の窒素が１以上の硫黄で置換されたかどうかにかかわらず）１以上のアミン基で置換される。非環式、環式相似体を含むさらなる相似体を、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に関して以下に提供する。
【００３８】
他の態様において、トリエンチンは、トリエンチンのプロドラッグ、又はトリエンチンの銅キレート代謝産物としてもたらされる。
【００３９】
トリエンチンの塩（場合によりトリエンチンのプロドラッグ又はトリエンチンの銅キレート代謝産物の塩であるかもしれない）は、１の態様において、酸付加塩、例えば、好適な無機酸、又は有機酸の酸付加塩を含む。トリエンチンの塩（例えば、酸付加塩、例えば塩酸トリエンチン）は、腎臓によって容易に排出される安定した可溶性複合体を形成することによって身体からの銅の除去を助ける銅キレート剤として作用する。
【００４０】
他の側面において、本発明は、以下の（１）患者の少なくとも１以上の心臓の構造損傷（例えば、萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大、及び／又は細胞外マトリックスの増加した堆積（及び、その影響））の全部若しくは一部の改善又は逆転、及び／又は（２）（例えば、超音波、ＭＲＩ又は他の画像化によって測定される）収縮力、心臓拡張機能、心臓収縮機能、反動特性、及び駆出分画の１以上の全部若しくは一部の改善、及び／又は（３）心筋、大血管疾患、微小血管疾患、及び／又は主要な血管のアテローム性病変のプラーク破裂（及びその影響）の疾患からのあらゆる損傷の全部若しくは一部の改善又は逆転、及び／又は（４）糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、腎臓における銅の蓄積、及び／又は腎動脈への損傷に起因する損傷の全部若しくは一部の改善又は逆転、の方法にある。この方法は、以下の：
（ｉ）改善され、及び／又は逆転されうるいくつかの損傷を受ける危険性がある、及び少なくとも可能性が高い哺乳動物を診断し、そして
（ｉｉ）上記哺乳動物に、例えば本明細書中に記載のトリエンチン活性剤組成物を提供する、
を含む。
【００４１】
１つの態様において、組成物は、より低い有効量を提供することができる剤形で、そして「ＱＩＤ」ウイルソン病の投薬計画によるケースがこれまでそうだったより少ないトリエンチンへの拍動性の暴露が患者に提供される。
【００４２】
他の側面において、本発明は、（Ｉ）糖尿病のヒト又は糖尿病の他の哺乳動物、あるいは（ＩＩ）萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大、及び／又は細胞外マトリックス蓄積増加（及び、その影響）及び／又は中膜損傷（筋肉層）と血管内膜損傷（内皮層）を含む冠状動脈の構造損傷（及び、その影響）（「患者」）の１つ以上の縮小ができる銅レベルを有するヒト又は他の哺乳動物において全部若しくは一部の改善又逆転のための方法にある。
【００４３】
前記方法は、患者において全体的なその縮小のために銅の効果的なキレート化を提供するのに十分な持続放出又は徐放剤形を患者に投与及び／又は自己投与するステップを含むか又はそれから成り、上記剤形は、活性物質トリエンチンとして少なくとも１のトリエンチンの塩、少なくとも１のトリエンチンのプロドラッグ又はそのようなプロドラッグの塩、少なくとも１のトリエンチン相似体又はそのような相似体の塩若しくはプロドラッグ、及び／又はこれだけに制限されることなく、Ｎ−アセチル・トリエンチン及びＮ−アセチル・トリエンチンの塩とプロドラッグ（「トリエンチン活性物質」）を含む、トリエンチンの少なくとも１の活性な代謝産物又はそのような代謝産物の塩若しくはプロドラッグを有する。
【００４４】
１つの態様において、患者は治療前に危険にさらされていると確認された。
【００４５】
他の側面において、本発明は、危険にさらされた患者における、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、収縮力、（例えば、超音波、ＭＲＩ又は他の画像化によって測定される）所望の反動特性及び／又は所望の駆出分画機能の不足、心筋の疾患、大血管疾患、微小血管疾患、及び主要な血管のアテローム性病変のプラーク破裂（及び、その影響）、の１以上の全部若しくは一部の改善又は逆転のための方法であって、上記患者が、（Ｉ）糖尿病の患者か、（ＩＩ）縮小できる銅レベルを有する患者のいずれかであり、上記方法が、患者において全体的なその縮小のために、例えば銅キレート化によって効果的な治療を提供するのに十分な低い、持続放出、及び／又は徐放剤形の投与及び／又は自己投与ステップを含み、ここで上記剤形は１以上の銅キレート化剤、例えば１以上のトリエンチン活性物質を有する。
【００４６】
本発明の組成物及び手法によって効果的に狙われる疾患、障害、及び症状は、これだけに制限されることなく、以下の：糖尿病性心筋症、糖尿病性急性冠状症候群（例えば；心筋梗塞（ＭＩ）、糖尿病性高血圧心筋症、耐糖能障害（ＩＧＴ）を伴う急性冠状症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を伴う急性冠状症候群、ＩＧＴを伴う高血圧性心筋症、ＩＦＧを伴う高血圧性心筋症、ＩＧＴを伴う虚血性心筋症、ＩＦＧを伴う虚血性心筋症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）を伴う虚血性心筋症、いずれのグルコース代謝異常にも関係しない急性冠状症候群、いずれのグルコース代謝異常にも関係しない高血圧性心筋症、（そのような虚血性心筋症が冠状動脈性心臓病を伴うかどうかにかかわらず）いずれのグルコース代謝異常にも関係しない虚血性心筋症、そして例として、大動脈、頚動脈、脳血管、冠状動脈、腎臓部、網膜、神経脈管、腸骨、大腿骨、膝窩、細動脈系及び毛細管床の疾患状態を含むいずれか１つ以上の血管系の病気のいずれか１以上を含む。
【００４７】
さらなる側面において、本発明は、（Ｉ）糖尿病患者か、（ＩＩ）心臓収縮機能、心臓拡張機能、収縮力、反動特性、及び（例えば、超音波、ＭＲＩ、又は他の画像化によって臨床的に測定される）駆出分画のいずれか１以上、及び／又は糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、及び／又は腎臓への銅の蓄積から生じる少なくともいくつかの障害及び／又は腎動脈へのいずれかの障害の少なくともいくつかのいずれか１以上、及び／又は萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの蓄積増加（及び、その影響）の１つ以上から選ばれる心臓構造損傷、及び／又は少なくとも中膜損傷（筋肉層）と血管内膜損傷（内皮層）から選ばれる冠状動脈構造損傷（及び、その影響）に関係する損傷あるいはその不順の縮小ができる銅レベルを有する患者のいずれかである患者の全部若しくは一部の改善又は逆転のために有用である徐放剤形の製造において剤形に適切な他の材料と一緒に少なくとも１のトリエンチン活性物質の使用にある。
【００４８】
他の位置において、本発明は、治療的に有効な量の銅キレート化剤を含む組成物の非経口投与を含む、例えば本明細書中に規定されたいずれか１以上の適応症にかかった患者の治療方法を提供し、ここで、上記投与された治療的に有効な量は、１服及び／又は１日あたり約５ｍｇ〜約１１００ｍｇである。
【００４９】
１つの態様において、銅キレート化剤はトリエンチン活性物質である。トリエンチン活性物質は、例えば、トリエンチンの塩、トリエンチンのプロドラッグ又はそのようなプロドラッグの塩、トリエンチン相似体又はそのような相似体の塩若しくはプロドラッグ、及び／又はこれだけに制限されることなく、Ｎ−アセチル・トリエンチン、及びＮ−アセチル・トリエンチンの塩とプロドラッグを含む、トリエンチンの少なくとも１つの活性な代謝産物又はそのような代謝産物の塩若しくはプロドラッグを含む。同様に、トリエンチン活性物質は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表される相似体を含む。
【００５０】
１つの態様において、これだけに制限されることなく、トリエンチン、トリエンチンの塩、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表されるトリエンチン相似体などを含む、トリエンチン活性物質の他の治療的に有効な服用量の範囲は、例えば、１０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜９００ｍｇ、２０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜７００ｍｇ、４０ｍｇ〜６００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約４００ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約３００ｍｇ、１１０〜２９０ｍｇ、１２０〜２８０ｍｇ、１３０〜２７０ｍｇ、１４０〜２６０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１６０〜２４０ｍｇ、１７０〜２３０ｍｇ、１８０〜２２０ｍｇ、１９０〜２１０ｍｇ、及び／又は記載される範囲内のその他の量を含む。
【００５１】
前記組成は、非経口投与の速度によって、例えば皮下、静中、筋中、皮内、イントラステマル（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射、又は注入技術によって投与されうる溶液、懸濁液、乳液を含む。
【００５２】
前記製剤は、例えば以下の緩衝物質、例えば約５．０〜９．５の最終の製剤のｐＨを得るための酢酸緩衝物質、リン酸緩衝物質、クエン酸緩衝物質、又はグルタミン酸緩衝物質のいずれか１つ、炭水化物又は多価アルコール・トニシファイヤ（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチル・パラベン、並びにフェノールの群から選ばれる抗菌性保存薬と安定化剤をさらに含むことができる。
【００５３】
注射に十分な量の水が、溶液の所望の濃度を得るために使用される。もし望まれれば、同様に、塩化ナトリウムが他の賦形剤と共に存在する。しかし、そのような賦形剤は、トリエンチン活性型の全体的な安定性を維持しなければならない。
【００５４】
本発明の製剤は、実質的に等張であるべきである。等張溶液は、この場合それが導入される哺乳動物の組織と同等の浸透圧を示す電解質、非電解質の濃度、又はその２つの組み合わせを有する溶液と規定される。「実質的に等張である」は、±２０％以内の、好ましくは±１０％以内の等張性を意味する。処方された製品は、一般に容器内に、例えばバイアル、カートリッジ、充填済みシリンジ、又は使い捨てペンの中に含まれる。
【００５５】
他の側面において、本発明は、本明細書中に規定されるいずれか１以上の適応症にかかった患者に投与されるべき銅キレート化剤の治療的に有効な量を含む非経口組成物を提供する。
【００５６】
前記適応症は、例えば糖尿病性心筋症、糖尿病性急性冠状症候群（例えば、心筋梗塞（ＭＩ））、糖尿病性高血圧性心筋症、耐糖能障害（ＩＧＴ）を伴う急性冠状症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を伴う急性冠状症候群、ＩＧＴを伴う高血圧性心筋症、ＩＦＧを伴う高血圧性心筋症、ＩＧＴを伴う虚血性心筋症、ＩＦＧを伴う虚血性心筋症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）を伴う虚血性心筋症、例えば特発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬によって誘発された心筋症、虚血性心筋症、及び高血圧性心筋症を含む心筋疾患（心筋症か心筋炎）、いずれのグルコース代謝異常も伴わない急性冠状症候群、いずれのグルコース代謝異常も伴わない高血圧性心筋症、（そのような虚血性心筋症が冠状動脈性心臓病を伴うかどうかにかかわらず）いずれのグルコース代謝異常も伴わない虚血性心筋症、そして例として大動脈、頚動脈、並びに脳血管、冠状動脈、腎臓、網膜、腸骨、大腿骨、膝窩、神経脈管、細動脈系、及び毛細管床を含む動脈の疾患状態、大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈のような主要な血管のアテローム性疾患（大血管疾患）、これだけに制限されることなく、例えば萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの蓄積増加（及び、その影響）含む心臓構造損傷、及び／又は少なくとも中膜（筋肉層）及び／又は血管内膜（内皮層）損傷（及び、その影響）から選ばれる冠状動脈構造損傷、主要な血管、例えば大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈のアテローム性病変のプラーク破裂、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、異常な収縮力、反動特性、及び駆出分画、毒性のもの、薬によって誘発されたもの、及び代謝性のもの（網膜細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心臓細動脈、及び眼、腎臓、心臓、及び中枢神経系と末梢神経系の関連する毛細管床のような微小血管の高血圧性、及び／又は糖尿病性疾患（微小血管疾患））を含むいずれか１以上の血管系の病気を含む。
【００５７】
１つの態様において、銅キレート化剤はトリエンチン活性物質である。トリエンチン活性物質は、例えばトリエンチンの塩、トリエンチンのプロドラッグ又はそのようなプロドラッグの塩、トリエンチン相似体又はそのような相似体の塩若しくはプロドラッグ、及び／又はこれだけに制限されることなく、Ｎ−アセチル・トリエンチン及びＮ−アセチル・トリエンチンの塩とプロドラッグを含む、トリエンチンの少なくとも１つの活性な代謝産物又はそのような代謝産物の塩若しくはプロドラッグを含む。
【００５８】
銅キレート化剤の治療的に有効な量は、例えばこれだけに制限されることなく、トリエンチン、トリエンチンの塩、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表されるトリエンチン相似体などを含む、トリエンチンの１以上の活性物質が１日あたり５ｍｇ〜１２００ｍｇである。他の治療的に有効な服用量の範囲は、例えば１０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜９００ｍｇ、２０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜７００ｍｇ、４０ｍｇ〜６００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約４００ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約３００ｍｇ、１１０〜２９０ｍｇ、１２０〜２８０ｍｇ、１３０〜２７０ｍｇ、１４０〜２６０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１６０〜２４０ｍｇ、１７０〜２３０ｍｇ、１８０〜２２０ｍｇ、１９０〜２１０ｍｇ及び／又は記載される範囲内のその他の量を含む。
【００５９】
前記組成は、非経口投与の速度によって、例えば皮下、静中、筋中、皮内、イントラステマル注射、又は注入技術によって投与されうる溶液、懸濁液、乳液を含む。
【００６０】
前記製剤は、例えば以下の緩衝物質、例えば約５．０〜９．５の最終の製剤のｐＨを得るための酢酸緩衝物質、リン酸緩衝物質、クエン酸緩衝物質、又はグルタミン酸緩衝物質のいずれか１つ、炭水化物又は多価アルコール・トニシファイヤ、例えば、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチル・パラベン、並びにフェノールの群から選ばれる抗菌性保存薬と安定化剤をさらに含むことができる。
【００６１】
注射に十分な量の水が、溶液の所望の濃度を得るために使用される。もし望まれれば、同様に、塩化ナトリウムが他の賦形剤と共に存在する。しかし、そのような賦形剤は、トリエンチン活性型の全体的な安定性を維持しなければならない。
【００６２】
本発明の製剤は、実質的に等張であるべきである。等張溶液は、この場合それが導入される哺乳動物の組織と同等の浸透圧を示す電解質、非電解質の濃度、又はその２つの組み合わせを有する溶液と規定される。「実質的に等張である」は、±２０％以内の、好ましくは±１０％以内の等張性を意味する。処方された製品は、一般に容器内に、例えばバイアル、カートリッジ、充填済みシリンジ、又は使い捨てペンの中に含まれる。
【００６３】
さらなる側面において、本発明は、以下の適応症：糖尿病性心筋症、糖尿病性急性冠状症候群（例えば、心筋梗塞（ＭＩ））、糖尿病性高血圧性心筋症、耐糖能障害（ＩＧＴ）を伴う急性冠状症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を伴う急性冠状症候群、ＩＧＴを伴う高血圧性心筋症、ＩＦＧを伴う高血圧性心筋症、ＩＧＴを伴う虚血性心筋症、ＩＦＧを伴う虚血性心筋症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）を伴う虚血性心筋症、例えば特発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬によって誘発された心筋症、虚血性心筋症、及び高血圧性心筋症を含む心筋疾患（心筋症か心筋炎）、いずれのグルコース代謝異常も伴わない急性冠状症候群、いずれのグルコース代謝異常も伴わない高血圧性心筋症、（そのような虚血性心筋症が冠状動脈性心臓病を伴うかどうかにかかわらず）いずれのグルコース代謝異常も伴わない虚血性心筋症、そして例として大動脈、頚動脈、並びに脳血管、冠状動脈、腎臓、網膜、腸骨、大腿骨、膝窩、神経脈管、細動脈系、及び毛細管床を含む動脈の疾患状態、大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈のような主要な血管のアテローム性疾患（大血管疾患）、これだけに制限されることなく、例えば萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの蓄積増加（及び、その影響）含む心臓構造損傷、及び／又は少なくとも中膜（筋肉層）及び／又は血管内膜（内皮層）損傷（及び、その影響）から選ばれる冠状動脈構造損傷、主要な血管、例えば大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈のアテローム性病変のプラーク破裂、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、異常な収縮力、反動特性、及び駆出分画、毒性のもの、薬によって誘発されたもの、及び代謝性のもの（網膜細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心臓細動脈、及び眼、腎臓、心臓、及び中枢神経系と末梢神経系の関連する毛細管床のような微小血管の高血圧性、及び／又は糖尿病性疾患（微小血管疾患））を含むいずれか１以上の血管系の病気、のいずれか１以上を有する患者の治療用薬剤の製造における治療的に有効な量の銅キレート化剤の使用を提供する。
【００６４】
１つの態様において、銅キレート化剤はトリエンチン活性物質である。トリエンチン活性物質は、例えばトリエンチンの塩、トリエンチンのプロドラッグ又はそのようなプロドラッグの塩、トリエンチン相似体又はそのような相似体の塩若しくはプロドラッグ、及び／又はこれだけに制限されることなく、Ｎ−アセチル・トリエンチン及びＮ−アセチル・トリエンチンの塩とプロドラッグを含む、トリエンチンの少なくとも１つの活性な代謝産物又はそのような代謝産物の塩若しくはプロドラッグを含む。
【００６５】
銅キレート化剤の治療的に有効な量は、例えばこれだけに制限されることなく、トリエンチン、トリエンチンの塩、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表されるトリエンチン相似体などを含む、トリエンチンの活性物質が１日あたり５ｍｇ〜１２００ｍｇである。他の治療的に有効な服用量の範囲は、例えば１０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜９００ｍｇ、２０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜７００ｍｇ、４０ｍｇ〜６００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約４００ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約３００ｍｇ、１１０〜２９０ｍｇ、１２０〜２８０ｍｇ、１３０〜２７０ｍｇ、１４０〜２６０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１６０〜２４０ｍｇ、１７０〜２３０ｍｇ、１８０〜２２０ｍｇ、１９０〜２１０ｍｇ及び／又は記載される範囲内のその他の量を含む。
【００６６】
前記組成は、非経口投与の速度によって、例えば皮下、静中、筋中、皮内、イントラステマル注射、又は注入技術によって投与されうる溶液、懸濁液、乳液を含む。
【００６７】
前記製剤は、例えば以下の緩衝物質、例えば約５．０〜９．５の最終の製剤のｐＨを得るための酢酸緩衝物質、リン酸緩衝物質、クエン酸緩衝物質、又はグルタミン酸緩衝物質のいずれか１つ、炭水化物又は多価アルコール・トニシファイヤ、例えば、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチル・パラベン、並びにフェノールの群から選ばれる抗菌性保存薬と安定化剤をさらに含むことができる。
【００６８】
注射に十分な量の水が、溶液の所望の濃度を得るために使用される。もし望まれれば、同様に、塩化ナトリウムが他の賦形剤と共に存在する。しかし、そのような賦形剤は、トリエンチン活性型の全体的な安定性を維持しなければならない。
【００６９】
本発明の製剤は、実質的に等張であるべきである。等張溶液は、この場合それが導入される哺乳動物の組織と同等の浸透圧を示す電解質、非電解質の濃度、又はその２つの組み合わせを有する溶液と規定される。「実質的に等張である」は、±２０％以内の、好ましくは±１０％以内の等張性を意味する。処方された製品は、一般に容器内に、例えばバイアル、カートリッジ、充填済みシリンジ、又は使い捨てペンの中に含まれる。
【００７０】
本明細書中に使用される場合、非経口投与は、以下の１以上の投与経路に制限されることなく：皮下、静中、筋中、腹膜内、胸骨内、関節内、又はイントラステマル注射又は注入技術（例えば、無菌の注射可能な水溶液又は非水溶液、あるいは懸濁液として）；例えば吸入スプレーによる経鼻；例えば、クリーム又は軟膏の形態で局所；あるいは、経膣を含む。
【００７１】
治療は、２４時間の尿中銅分析で定期的に観察されうる。尿は、銅を含まないガラス製品に採取されなくてはならない。０．５〜１．０ミリグラムの銅が２４時間採取尿中に存在すれば、患者は、おそらく負の銅バランスの所望の状態にあると思われる。
【００７２】
１つの側面において、本発明は、治療的に有効な量の銅キレート化剤を含む組成物の非経口投与を含む、例えば本明細書中に規定されるいずれか１以上の適応症にかかった患者を治療するための方法を提供し、ここで、上記の服用量率あたり非経口投与される治療的に有効な量は、患者の体重に基づいて、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００７３】
他の態様において、銅キレート化剤の治療的に有効な量は、例えばこれだけに制限されることなく、トリエンチン、トリエンチンの塩、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表されるトリエンチン相似体などを含む、トリエンチンの１以上の活性物質が１日あたり５ｍｇ〜１２００ｍｇである。他の治療的に有効な服用量の範囲は、例えば１０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜９００ｍｇ、２０ｍｇ〜８００ｍｇ、３０ｍｇ〜７００ｍｇ、４０ｍｇ〜６００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約４００ｍｇ、（５０〜１００ｍｇ）〜約３００ｍｇ、１１０〜２９０ｍｇ、１２０〜２８０ｍｇ、１３０〜２７０ｍｇ、１４０〜２６０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１６０〜２４０ｍｇ、１７０〜２３０ｍｇ、１８０〜２２０ｍｇ、１９０〜２１０ｍｇ及び／又は記載される範囲内のその他の量を含む。
【００７４】
前記組成は、非経口投与の速度によって、例えば皮下、静中、筋中、皮内、イントラステマル注射、又は注入技術によって投与されうる溶液、懸濁液、乳液を含む。
【００７５】
前記製剤は、例えば以下の緩衝物質、例えば約５．０〜９．５の最終の製剤のｐＨを得るための酢酸緩衝物質、リン酸緩衝物質、クエン酸緩衝物質、又はグルタミン酸緩衝物質のいずれか１つ、炭水化物又は多価アルコール・トニシファイヤ、例えば、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチル・パラベン、並びにフェノールの群から選ばれる抗菌性保存薬と安定化剤をさらに含むことができる。
【００７６】
注射に十分な量の水が、溶液の所望の濃度を得るために使用される。もし望まれれば、同様に、塩化ナトリウムが他の賦形剤と共に存在する。しかし、そのような賦形剤は、トリエンチン活性型の全体的な安定性を維持しなければならない。
【００７７】
本発明の製剤は、実質的に等張であるべきである。等張溶液は、この場合それが導入される哺乳動物の組織と同等の浸透圧を示す電解質、非電解質の濃度、又はその２つの組み合わせを有する溶液と規定される。「実質的に等張である」は、±２０％以内の、好ましくは±１０％以内の等張性を意味する。処方された製品は、一般に容器内に、例えばバイアル、カートリッジ、充填済みシリンジ、又は使い捨てペンの中に含まれる。
【００７８】
さらなる側面において、本発明は、患者の皮膚に粘着するか又は別の方法で結合することができる経皮的なパッチ、パッド、ラップ、又は包帯（「パッチ」）にあり、上記パッチは、（Ｉ）糖尿病患者か、（ＩＩ）心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、収縮力機能不全、反動機能不全、及び（超音波、ＭＲＩ、又は他の画像化によって測定される）駆出分画機能不全のいずれか１以上、及び／又は糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、及び／又は腎臓への銅の蓄積から生じる少なくともいくつかの障害及び／又は腎動脈へのいずれかの障害の少なくともいくつかのいずれか１以上、及び／又は萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの蓄積増加（及び、その影響）の１つ以上から選ばれる心臓構造損傷、及び／又は少なくとも中膜損傷（筋肉層）と血管内膜損傷（内皮層）から選ばれる冠状動脈構造損傷（及び、その影響）の全部若しくは一部を改善又は逆転するように縮小ができる銅レベルを有する患者、のいずれかの患者にそのように適用されたとき、有効な量の１以上のトリエンチン活性物質をデリバリーすることができる。
【００７９】
他の側面において、本発明は、１以上の活性物質をＣＲ、ＳＲ、及び／又はＥＲ剤形として含むか、又はこれだけに制限されることなく１以上のトリエンチン活性物質を含む、１以上の医薬として許容される銅キレート化剤をＣＲ、ＳＲ、及び／又はＥＲ剤形中に含む容器；並びに、（Ｉ）糖尿病の患者か、（ＩＩ）先に列挙された適応症のいずれか１以上の縮小ができる銅レベルを有する患者のいずれかである患者の全部若しくは一部を改善、及び／又は逆転させるための使用説明書を含む製品にある。
【００８０】
他の側面において、本発明は、包装材料；並びに上記包装材料内に含まれたＣＲ、ＳＲ、及び／又はＥＲ剤形の状態の１以上の医薬として許容されるトリエンチン活性物質を含む製品にあり、ここで、上記包装材料は、上記剤形が（Ｉ）糖尿病患者か、（ＩＩ）先に列挙されたいずれか１以上の適応症の縮小ができる銅レベルを有する患者のいずれかである患者において改善、逆転、及び／又は好転するために使用されることができることを示すラベルを有する。
【００８１】
１つの態様において、本明細書中に参照される剤形、有効な量、及び／又は投与計画は、（例えば、トリエンチンの塩酸塩として表現されるとき、投与単位がその塩を含むかどうかにかかわらず）１日につき４ｇ以下、あるいは経口で与えられる場合には上記投与量が１日につき１ｍｇ〜４ｇであるトリエンチンの活性物質の有効な毎日の投与量を対象に提供することができる。
【００８２】
他の態様において、経口による服用量のデリバリー（累積又は別の方法）は、経口で与えられるとき、１日につき２００ｍｇ〜４ｇの範囲内である。さらなる態様において、毎日の投与量は、１日につき１．２ｇ以下をデリバリーするために存在する。
【００８３】
他の側面において、投与量のデリバリーは、例えば塩酸トリエンチン又は本明細書中で他の化合物として表現されるとき、（投与量ユニット中に含まれる投与量にかかわらず）１日につき１ｍｇ〜１．２ｇ投与される患者へのデリバリーを提供することである。経口で投与されるとき、投与量は１日につき２００ｍｇ〜１．２ｇである。
【００８４】
さらなる態様において、投与量は、例えば、７．２〜７．６（好ましくは７．４±０．１のｐＨ）のｐＨのトリエンチン活性物質を投与する投与量ユニット中に、例えばトリエンチン活性物質をデリバリーすることである。
【００８５】
他の態様において、例えばトリエンチン活性物質、例えば徐放の塩酸トリエンチンの投与量は、２５０ｍｇを加えたウイルソン病のための経口剤形の影響よりも患者の体内において有効成分を常に少なくする。
【００８６】
他の態様において、例えばトリエンチン活性物質、例えば、塩酸トリエンチンの徐放剤形は、１日１回の投与に好適なものとして提供され、そして徐放又は制御放出、及び長期の生体内持続放出を提供する。前記剤形は、インビボ及びインビトロにおける溶解中、制御された様式で、例えば約＜４．５の酸性ｐＨで約５時間以内に１０％以下の塩酸トリエンチンを、そして約＜６．５のｐＨで１２時間以内に５０％超の塩酸トリエンチンをデリバリーする。
【００８７】
よりさらなる側面において、本発明は、例えば遅延放出製剤（ＤＲ）、緩慢放出製剤（ＳＲ）、持続放出製剤（ＥＲ）、制御放出製剤（ＣＲ）、及び／又は復効製剤（ＲＡ）に処方された、例えば１以上のトリエンチン活性物質の有効量を投与する方法を提供する。１つの態様において、ＤＲ、ＳＲ、ＥＲ、ＲＡ又はＣＲ製剤は、これだけに制限されることなく、心不全、糖尿病性心疾患、急性冠状症候群、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、ウイルソン病、又はあらゆる型の癌を含む本明細書中に列挙された適応症のいずれかの治療における使用に好適である。ＤＲ、ＳＲ、ＥＲ、ＲＡ、又はＣＲ製剤は、単位あたり約１ｍｇ〜約６００ｍｇの少なくとも１つのトリエンチン活性物質を患者にデリバリーするための有効な服用量単位を含むか、あるいは、さらなる態様において、総日用量率が５ｇ〜１ｍｇであって、かつ、所望の期間、好ましくは少なくとも１８〜２４時間、トリエンチン活性物質の所望の血漿濃度を維持するように機能する。
【００８８】
他の側面において、本発明は、長期間、トリエンチン活性物質の一定の血漿濃度を維持し、そしてこれだけに制限されることなく、心不全、糖尿病性心疾患、急性冠状症候群、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、ウイルソン病、又はあらゆる型の癌を含む本明細書中に列挙された適応症のいずれか１以上にかかっている患者の体から銅を取り除くのに有効である、例えば少なくとも１つのトリエンチン活性物質の製剤にある。
【００８９】
他の側面において、本発明は、モノリティック型マトリックス・デバイス中に、例えば１以上のトリエンチン活性物質を含み、かつ、これだけに制限されることなく、心不全、糖尿病性心疾患、急性冠状症候群、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、ウイルソン病、又はあらゆる型の癌を含む本明細書中に列挙された適応症のいずれか１以上の治療のため利用されるデバイスにある。
【００９０】
１の態様において、モノリティック型マトリックス・デバイスは、分散させた可溶性マトリックス中に１以上のトリエンチン活性物質を含み、ここで上記マトリックスが分解又は膨張するときに、その中の上記１以上のトリエンチン活性物質が次第に利用可能になる。前記モノリティック型マトリックス・デバイスは、以下の賦形剤の１以上に制限されることなく：ヒドロキシプロピル・セルロース（ＢＰ）又はヒドロキシプロピル・セルロース（ＵＳＰ）；ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）；メチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）；カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＢＰ、ＵＳＰ）；アクリル酸ポリマー又はカルボキシ・ポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）又はカルボマー（ＢＰ、ＵＳＰ）；又は直鎖グリクロナン（ｇｌｙｃｕｒｏｎａｎ）ポリマー、例えばアルギン酸（ＢＰ、ＵＳＰ）、例えばアルギン酸（アルギン酸塩）−ゼラチン・ハイドロコロイド・コアセルベート系による微粒子に処方されたものか、あるいはリポソームがポリ−Ｌ−リジン膜をもつアルギン酸のコーティングによってカプセル化されたものを含む。あるいは、前記モノリティック型マトリックスは、不溶性マトリックス中に溶解した１以上トリエンチン活性物質を含み、水性溶剤がマイクロチャネルを通って上記マトリックスに入り、そして上記トリエンチン粒子を溶かす時、そこから上記１以上のトリエンチン活性物質が利用可能になる。
【００９１】
さらなる態様において、モノリティック型マトリックスは、これだけに制限されることなく、カルナウバロウ（ＢＰ；ＵＳＰ）；中鎖脂肪、例えば分画ヤシ油（ＢＰ）又はトリグリセリド飽和媒体（ＰｈＥｕｒ）；又はセルロース・エチル・エーテル若しくはエチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）から形成された製剤を含む脂質マトリックス又は不溶性ポリマー・マトリックス中に上記１以上のトリエンチン活性物質粒子を含む。前記脂質は、上記モノリティック型マトリックス中２０〜４０％疎水性固体ｗ／ｗ存在する。前記脂質は、放出過程の間、もとのまま維持される。
【００９２】
他の態様において、前記デバイスは、例えば、上記１以上のトリエンチン活性物質に加え、例えば以下の：上記製剤から染み出し、それを通って溶剤が入り、そしてそれを通って薬物が放出される水のマイクロチャネル（毛細管）を形成する、チャネリング剤、例えば塩化ナトリウム又は１つ以上の糖の１以上を含む。
【００９３】
あるいは、前記デバイスは、いずれかの親水性ポリマー・マトリックスであり、そこに上記１以上の、例えばトリエンチン活性物質がいずれかの水膨張性親水性ポリマーと一緒に混合物として押し込まれる。
例えば前記親水性ポリマー・マトリックス中に含まれるトリエンチン活性物質は、２０〜８０％（ｗ／ｗ）である。
【００９４】
１つの態様において、前記親水性ポリマー・マトリックスは、上記１以上の、例えばトリエンチン活性物質に加えて、以下の例えば：ゲル重合調整剤、例えば１つ以上の糖、対イオン、ｐＨ緩衝物質、界面活性剤、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び／又は流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のいずれか１以上を含む。
【００９５】
他の側面において、本発明は、薬物リザーバを囲む速度制御膜を含むか又はそれから成る、並びに微細結晶性セルロースと混合されたラクツロースを含む有効な量の、例えば上記１以上のトリエンチン活性物質を含むいずれかのデバイスにある。ラクツロース対微細結晶性セルロースの比は、例えば約６０：４０である。
【００９６】
以下に参照される臨床試験は、１．２ｇ／日のトリエンチンの分割された用量が心臓構造損傷及び／又は冠状動脈構造損傷の改善及び／又は好転の目的のために実際上慢性的に必要とされるべき有効な投与量レベル、そしてさらに（瞬間身体レベルが関係する場合）過剰な投与量レベルを明らかにした。１日あたり１．２ｇのそのような用量は、２錠が朝に与えられ、そして２錠が夜に与えられる、食前３０分に与えられる３００ｍｇの塩酸トリエンチンのカプセルの使用によって提供されうる。
【００９７】
遊離の銅［総血漿銅からセルロプラスミン結合銅を引いたものに相当する］の計測は、ＳＹＰＲＩＮＥ（登録商標）（塩酸トリエンチン）カプセルに関するＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．のデータシート（ｗｗｗ．Ｍｅｒｃｋ．ｃｏｍ）中に開示された手順を使って行われうる：上記データシートは、「治療を観察するために最も信頼性が高い指数が量的に測定された総銅とセルロプラスミン銅の間の違いに相当する血清中の遊離の銅の定量である。適切に治療された対象は、通常１０μｇ／ｄＬ血清未満の遊離の銅を有する。治療は、２４時間の尿の銅分析によって定期的に観察されうる。尿は銅を含まないガラス製品に採取されなければならない。低銅食が１日につき１ミリグラム未満に減った銅の吸収を維持すべきであるので、０．５〜１．０ミリグラムの銅が２４時間採取尿中にあれば、患者はおそらく負の銅バランスの所望の状態にあるであろう。」ことを提示する。
【００９８】
本発明の詳細な説明
我々は、例えば心臓構造損傷の、全部若しくは一部の、改善又は好転にで影響する利用可能な遊離の銅の縮小を、糖尿病又は非糖尿病の両方のヒトに関してＳＴＺラット・モデルを用いてここに示した。これは、例えば萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの蓄積増加（及びその影響）、及び冠状動脈構造損傷（及びその影響）のために起こる損傷を含む。さらに本明細書中に記載されるように、ＳＴＺラットにおける損傷の好転を説明することで、尿中への銅スカベンジングに関係する限り、ヒトに関して服用量の関連性が発見された。その上、生理学的な条件下で、心臓構造への傷害は、離れた幹細胞によって察知される。前記幹細胞は、損傷部位に移動して、そして選択的な幹細胞分化を受ける、すなわち、これらの事件が構造的及び機能的修復を促進する。しかし、酸化還元活性のある遷移金属、特に銅の糖尿病患者の心臓組織及び冠状動脈への蓄積が、幹細胞の移行によって成立する正常組織再生の抑制と同時に生じることが測定された。すなわち、銅の高い組織レベルがそのような未分化細胞のこれらの正常な生物学的な挙動を抑制する。非糖尿病哺乳動物でさえ（例えば、２型糖尿病なし）、そしてグルコース機構異常のない哺乳動物でさえ（例えば、ＩＧＴなし又はＩＦＧなし）、細胞外銅値の削減は、例えば全部若しくは一部、銅に関連する損傷の軽減及び／又は好転、並びに正常組織幹細胞応答の復元による改善された創傷治癒、を提供するのに有利である。
【００９９】
フェイズ２研究の原理証明は、肯定的な結果を示した。しかし、その投与計画は、薬物動態学的側面と、最近発見された作用部位での側面とを比較した場合には、次善のものだった。例えば、経口投与後の塩酸トリエンチンの活性種の生物学的利用能は、劣悪な吸収及び最初に通過する著しい代謝作用のために低い（＜１０％）。塩酸トリエンチンと、その変換された代謝産物、Ｎ−アセチル・トリエンチン塩酸塩は、共に銅を結合することができるが、しかし伝えられるところによれば、アナログであるＮ−アセチル・トリエンチン塩酸塩のキレート活性は塩酸トリエンチンより顕著に低い。Ｋｏｄａｍａ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６１：  ８９９−９０７  （１９９７）を参照のこと。その上、食物、ミネラル・サプリメント、及び他の薬物が塩酸トリエンチンの吸収に不利に影響する。心不全及び冠状動脈性心臓病の治療及び好転のために示された様々な銅キレート化剤、例えばトリエンチンの半減期は比較的に短い−約２時間である。理想的に、その薬物動態学的及び作用部位における側面に合致した用法を利用した最大耐量で、トリエンチンが現在の治療法に加えて取り入れられるべきである。患者への経口投与後のトリエンチンの血漿濃度に関して、Ｍｉｙａｚａｋｉ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，“Ｃｈｅｎｚ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ３８：  １０３５−３８  （１９９８）を参照のこと。心不全及び／又は冠状動脈疾患を持つ患者は、しばしば複数の投薬計画を受ける。改善された銅キレート化剤服用量、製剤、及び／又は上記服用量と製剤のための投与経路が同様にこの理由のために必要とされる。
【０１００】
本発明は、銅キレート化剤、例えばトリエンチンの活性物質の新規服用量及び製剤、並びに様々な服用量及び製剤の投与経路に関し、かつ、それを提供する。トリエンチン活性物質は、例えばトリエンチン、トリエンチンの塩、トリエンチンのプロドラッグとそのようなプロドラッグの塩、トリエンチンの相似体及びそのような相似体の塩とプロドラッグ、及び／又はこれだけに制限されることなく、Ｎ−アセチル・トリエンチン及びＮ−アセチル・トリエンチンの塩とプロドラッグを含む、トリエンチンの活性な代謝産物及びそのような代謝産物の塩とプロドラッグを含む。いずれかの特定の機構又は動作理論又は有効性に縛られることを望まずに、服用量及び用量製剤、並びに投与経路が本明細書中に記載されるか又は参照されるか又は示唆され、そしてそこで銅が役割を果たしていると考えられる疾患、病気、及び症状の全部若しくは一部の改善及び好転において意外な利益を提供することが考えられる。
【０１０１】
ウイルソン病は、肝臓による胆汁中への銅排出における遺伝性欠陥による。結果的に生じた銅の蓄積及び銅の毒性が肝疾患と、一部の患者の脳損傷をもたらす。患者は、一般に１０〜４０歳の年齢に、肝疾患、運動性疾患型の神経系疾患、又は行動障害、そしてしばしばその組み合わせの症状を示す。ウイルソン病は、経口投与される銅キレート化剤によって効果的に治療される。ウイルソン病の患者のキレートされた銅は、腸内の銅の有効なキレート化（又は吸収阻害）によるか、又は尿によるか若しくは胆汁中への過剰な銅の排出を可能にする機構の部分的な復元によって、あるいはその２つの組み合わせによって主として糞便を経て排出されることが説明された。Ｓｉｅｇｅｍｕｎｄ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｏｎ  ｃｏｐｐｅｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，“  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ８３  （６）：  ３６４−６  （Ｊｕｎｅ  １９９１）を参照のこと。
【０１０２】
対照的に、本明細書中に記載の実験は、例えば非ウイルソン病患者への銅キレート化剤、塩酸トリエンチンの投与が糞便中への銅の高い排出をもたらさないとを意外にも明らかにした。実施例９及び表１１を参照のこと。むしろ、銅キレート化剤で処置された非ウイルソン病患者の過剰な銅の排出が、実質的には独占的ではないにせよ、糞便よりむしろ尿を通して主に生じる。実施例８及び図１２を参照のこと。これらのデータは、より多くの有効成分が腸の外側でのその意図された目的に利用可能であるように、経口で与えられるものより少ない用量の銅キレート化剤の全身（非経口）投与、又は経口で与えられるものより少ない用量の銅キレート化剤の制御放出投与、あるいは望ましくないクリアランスの最初の通過を回避するより少ない剤形の経口投与が、例えば本明細書中に記載の適応症において顕著な利益であろう、という考えを支持する。これは、腸を通して間接的にというより（筋中、腹膜内、皮下、静中投与を含む）循環系中に直接的に定量放出のために提供される服用量の投与と剤形を含む。よって、同様に化合物は、（例えば、ボーラス注射か、連続的な注入によるものを含む）非経口注射のために処方され、そして添加された保存剤を伴う、アンプル、充填済みシリンジ、小ボーラス注入容器、又は多服用量用容器中に単位剤形で存在する。
【０１０３】
所望の血中及び組織レベルを維持する、例えばトリエンチンを含む本発明による銅キレート化剤の服用量、及び用量製剤は、尿を経て体からの全身的な銅の除去を引き起こすのに高度に有効であり、かつ、経口投与のために必要とされるより低い服用量で、腸の銅が排出される必要をなくし、そして病理的に増加したか又は望ましくない組織銅が病気始まり又は進行に役割を果たしているいずれかの症状の治療により有効であろうように準備される。そのような病気は、これだけに制限されることなく、以下の：心不全、糖尿病性心臓病、急性冠状症候群、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、及び銅キレート化による治療の影響を受けやすい型の癌を含む本明細書中に確認された適応症のいずれをも含む。
【０１０４】
トリエンチンは、例えば不活性な溶剤、例えばエタノール若しくは水中、化学量論的に同量のトリエンチンと、酸との反応、そして剤形が乾燥した塩の形態を最もよく処方される場合、続く留去によって、酸を使った多数の好適な関連する酸付加塩に変換されることができる複数の窒素を有する強塩基部分をもつ。この反応に見込まれる酸は、特に生理学的許容される塩を生むものである。窒素含有銅キレート化剤、例えばトリエンチン活性物質、例えば塩としてデリバリーされることができるトリエンチン（例えば、酸付加塩、例えば塩酸トリエンチン）は、銅キレート剤として作用し、腎臓によって容易に排出される安定した可溶性複合体を形成することによって体からの銅の除去を助ける。よって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、が使用されうる。これは完全なリストではない。他の有機酸、特に脂肪族、脂環式、アルアリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族、又は複素環式のモノ−又は多塩基のカルボン酸、スルホン酸又は硫酸、（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及びジ−スルホン酸、並びにラウリル硫酸）が好適な塩形態の製造に使用されうる。当業者は、他の好適な塩の形態を準備することができる。同様に、窒素含有銅キレート化剤、例えばトリエンチン活性物質、例えばトリエンチンは、上記窒素原子が好適な有機基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分を担持する第４アンモニウム塩の形態であるかもしれない。１つの態様において、そのような窒素含有銅キレート化剤は、トリエンチン自体の溶液のｐＨ１４よりはるかに低い中性のｐＨ付近の化合物の形態であるか、あるいはそのｐＨ付近に溶液及び／又は懸濁液によって緩衝化されている。
【０１０５】
他のトリエンチン活性物質は、誘導体トリエンチン活性物質、例えばピコリン酸との組み合わせたトリエンチン（２−ピリジンカルボン酸）を含む。これらの誘導体は、例えばピコリン酸トリエンチンとピコリン酸トリエンチンの塩、例えばピコリン酸トリエンチンＨＣｌを含む。
【０１０６】
同様に、これらは、例えばジピコリン酸トリエンチン及びジピコリン酸トリエンチンの塩、例えばジピコリン酸トリエンチンＨＣｌを含む。ピコリン酸部分は、当該技術分野で知られる化学的な技術を使って、トリエンチン、例えば１以上のＣＨ2部分に結合される。当業者は、他の好適な誘導体、例えば高い生物学的利用能を有する経口剤形を含む特定の剤形に有用であるトリエンチン−ＰＥＧ誘導体を準備することができる。
他のトリエンチンの活性物質は、トリエンチン相似体活性物質を含む。そのような相似体は、以下の式：
【０１０７】
【化１】
2006503014.tif 000002
【０１０８】
によって表される環式、非環式相似体、例えば、以下のものを含む。
【０１０９】
トリエンチンの非環式相似体は、テトラ−ヘテロ原子について先の式（Ｉ）に基づいて以下の通り提供される｛式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、以下の：
（ａ）４つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮである場合、その時：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１０】
（ｂ）最初の３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ４がＳ又はＯである場合、その時：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１１】
（ｃ）２番目の３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４がＮであり、かつ、Ｘ３がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ４は存在せず；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５又はＲ６の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１２】
（ｄ）最初の２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ２及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ１及びＸ４がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ１及びＲ６は存在せず；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１３】
（ｅ）２番目の２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ２及びＸ４がＯ又はＳである場合、その時：、Ｒ３及びＲ６は存在せず；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４又はＲ５の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１４】
（ｆ）３番目の３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ２がＮであり、かつ、Ｘ３及びＸ４がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ４及びＲ６は存在せず；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ５の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１５】
（ｇ）４番目の３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ４がＮであり、かつ、Ｘ２及びＸ３がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ３及びＲ４は存在せず；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独立に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５又はＲ６の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
となるように、独立に原子、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる。｝。
【０１１６】
一方、環式テトラ・ヘテロ原子の一連の相似体について、｛式中、Ｒ１とＲ６は、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ４の形で架橋基によって結合され、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、以下の：
（ａ）４つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮである場合、その時：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１７】
（ｂ）３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ４がＳ又はＯである場合、その時：Ｒ５は存在せず；そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１８】
（ｃ）最初の２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ２及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ１及びＸ４がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ２及びＲ５は存在せず；そしてＲ３及びＲ４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ３又はＲ４の一方又は両方は、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１１９】
（ｄ）２番目の２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ２及びＸ４がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ３及びＲ５は存在せず；そしてＲ２及びＲ４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２又はＲ４の一方又は両方は、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１２０】
（ｅ）１つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１がＮであり、かつ、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は存在せず；そしてＲ２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２は、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
となるように、独立に原子、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる。｝。
【０１２１】
以下の式（ＩＩ）：
【０１２２】
【化２】
2006503014.tif 000003
【０１２３】
によって表される非環式トリヘテロ原子の相似体が提供される｛式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、以下の：
（ａ）３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＮである場合、その時：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１及びｎ２は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５又はＲ６の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１２４】
（ｂ）最初の２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ３がＮであり、かつ、Ｘ２がＳ又はＯである場合、その時：Ｒ３は存在せず；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１及びｎ２は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５又はＲ６の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１２５】
（ｃ）２番目の２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ２がＮであり、かつ、Ｘ３がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ３は存在せず；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１及びｎ２は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５又はＲ６の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
となるように、原子、Ｎ、Ｓ又はＯから独立に選ばれる。｝。
【０１２６】
先の式（ＩＩ）によって表される一方の一連の非環式テトラ・ヘテロ原子の相似体が提供される｛式中、Ｒ１とＲ６は、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ３の形で架橋基によって結合され、そしてＸ１、Ｘ２及びＸ３は、以下の：
（ａ）３つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＮである場合、その時：Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であるように独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２、Ｒ３又はＲ５の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１２７】
（ｂ）２つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１及びＸ２がＮであり、かつ、Ｘ３がＳ又はＯである場合、その時：Ｒ５は存在せず；そしてＲ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であることが独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２又はＲ３の一方又は両方は、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
【０１２８】
（ｃ）に  ｏｎｅ−ｎｉｔｒｏｇｅｎシリーズのために  Ｘ１がＮで、Ｘ２と、Ｘ３がそして以下の時  
（ａ）１つの窒素の組について、すなわち、Ｘ１がＮであり、かつ、Ｘ２及びＸ３がＯ又はＳである場合、その時：Ｒ３及びＲ５は存在せず；そしてＲ２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリール、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＨ2Ｐ（ＣＨ3）Ｏ（ＯＨ）から独立に選択され；ｎ１、ｎ２及びｎ３は、２又は３であることが独自に選択され；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ２−Ｃ１０直鎖又は分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、ヘテロアリール、融合アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル・モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタ置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル・ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル融合アリールから独立に選択される。その上、Ｒ２は、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の１つ又はいくつかは、全体的な薬物動態学、デリバリー可能性、及び／又は組成物の半減期を修飾するためにペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコール及び他のそのような化学的存在物に結合するように官能化される。そのような官能化の例は、これだけに制限されることなく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−タンパク質、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＰＥＧ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−ペプチド及びＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ−タンパク質を含む。
となるように、原子、Ｎ、Ｓ又はＯから独立に選ばれる。｝。
【０１２９】
本発明の相似体は、当該技術分野で知られている種々の化学合成法、分離法及び精製法を使って作製される。
【０１３０】
本発明の側面は、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩を含む制御されたか、又は他の薬物服用量、並びに薬物服用量デリバリー製剤及びデバイスを含む。本発明は、例えば少なくとも経口投与、経皮的デリバリー、局所適用、坐剤デリバリー、経粘膜デリバリー、（（ボーラス、緩慢な静脈注射及び静脈内持続点滴によるデリバリーを含む）皮下投与、真皮下投与、筋肉内投与、デポー投与及び静脈内投与を含む）注射、（能動的及び受動的の両方の移植可能な異物注入デバイスを含む）注入デバイス、吸入又は吹送による投与、頬側投与、舌下投与、並びに眼投与のための服用量及び剤形を含む。
【０１３１】
服用量、用量製剤、及びその投与経路が有用な適応症は、例えば糖尿病性心筋症、糖尿病性急性冠状症候群（例えば；心筋梗塞−ＭＩ）、糖尿病性高血圧性心筋症、耐糖能障害（ＩＧＴ）を伴う急性冠状症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を伴う急性冠状症候群、ＩＧＴを伴う高血圧性心筋症、ＩＦＧを伴う高血圧性心筋症、ＩＧＴを伴う虚血性心筋症、ＩＦＧを伴う虚血性心筋症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）を伴う虚血性心筋症、例えば特発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬によって誘発された心筋症、虚血性心筋症、及び高血圧性心筋症を含む心筋疾患（心筋症か心筋炎）、いずれのグルコース代謝異常も伴わない急性冠状症候群、いずれのグルコース代謝異常も伴わない高血圧性心筋症、（そのような虚血性心筋症が冠状動脈性心臓病を伴うかどうかにかかわらず）いずれのグルコース代謝異常も伴わない虚血性心筋症、そして例として大動脈、頚動脈、並びに脳血管、冠状動脈、腎臓、網膜、腸骨、大腿骨、膝窩、神経脈管、細動脈系、及び毛細管床を含む動脈の疾患状態、大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈のような主要な血管のアテローム性疾患（大血管疾患）、これだけに制限されることなく、例えば萎縮、筋細胞の損失、細胞外スペースの拡大及び細胞外マトリックスの蓄積増加（及び、その影響）含む心臓構造損傷、及び／又は少なくとも中膜（筋肉層）及び／又は血管内膜（内皮層）損傷（及び、その影響）から選ばれる冠状動脈構造損傷、主要な血管、例えば大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈のアテローム性病変のプラーク破裂、心臓収縮機能不全、心臓拡張機能不全、異常な収縮力、反動特性、及び駆出分画、毒性のもの、薬によって誘発されたもの、及び代謝性のもの（網膜細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心臓細動脈、及び眼、腎臓、心臓、及び中枢神経系と末梢神経系の関連する毛細管床のような微小血管の高血圧性、及び／又は糖尿病性疾患（微小血管疾患））を含むいずれか１以上の血管系の病気を含む。
【０１３２】
よって、同様に本発明は、本明細書中に開示のヒト及び他の哺乳動物の病気の薬学的治療に有用である１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩の新規服用量及び用量製剤に向けられる。例えば、トリエンチンのこれらの服用量、製剤及びデバイスの使用は、ヒト及び他の哺乳動物への投与に好適な、薬物の新規の、改善された製剤を通して、これらの症状の有効な治療を可能にする。
【０１３３】
本発明は、例えば１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩を含むドラッグデリバリー製剤を提供する。よって、本発明は、ひとつには、生物学的利用能を最適化し、そして延長された期間を含めて、治療的な範囲内に血漿濃度を維持し、そして作用部位にて所望の治療的な範囲内を維持する１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩のトリエンチン血漿濃度の上記期間中の増加をもたらための１以上の銅キレート化剤、例えばにトリエンチンの新規デリバリー製剤に向けられる。同様に、例えば、制御デリバリー調製物は、作用部位にて薬物濃度を最適化し、かつ、投薬の期間を最小限にする。
【０１３４】
同様に、本発明は、ひとつには、１以上の銅キレート化剤、例えばこれだけに制限されることなく、トリエンチン、塩酸トリエンチン又は他の医薬として許容されるその塩を含む１以上のトリエンチン活性物質を含むドラッグデリバリー製剤及びデバイスを提供する。前記製剤は、銅のキレート化、並びに尿によるキレート化銅の排出のための銅キレート化剤のインビボにおける低服用量の制御放出及び／又は低服用量の長期持続放出を提供するための、一日一回の投与を含む周期的な投与に好適である。
【０１３５】
同様に、本発明は、ひとつには、１以上の銅キレート化剤、例えばこれだけに制限されることなく、トリエンチン、塩酸トリエンチン又は他の医薬として許容されるその塩を含む１以上のトリエンチン活性物質を含むドラッグデリバリー製剤及びデバイスを提供する。前記製剤は、銅のキレート化、並びに尿によるキレート化銅の排出のための銅キレート化剤の生物学的利用能の促進を提供するための、一日一回の投与を含む周期的な投与に好適である。
【０１３６】
本発明の化合物及び製剤のデリバリーに有用な制御製剤の例は、例えばＳｗｅｅｔｍａｎ，  Ｓ．  Ｃ．（Ｅｄ．）．Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ．  Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ３３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ２００２，  ２４８３  ｐｐ．；  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｍ．  Ｅ．  （Ｅｄ．）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ．  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，  ２０００，７３４  ｐｐ．；  ａｎｄ，  Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．，  Ａｌｌｅｎ，  Ｌ．  Ｖ．  ａｎｄ  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９９９，  ６７６ｐｐ．に見られる。ドラッグデリバリー装置の製造に利用される賦形剤は、例えば、Ｋｉｂｂｅ，  Ｅ．  Ｈ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ２０００，  ６６５ｐｐ．を含む当業者に知られた様々な刊行物に記載されている。同様に、ＵＳＰは、錠剤又はカプセルとして処方されたものを含めた修飾放出経口剤形の例を提供する。例えば、同様に、長期放出及び遅延放出の錠剤及びカプセルの薬物放出能力を測定するための特定の試験をも説明するＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２３／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  １８，  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ，  １９９５（以降「ＵＳＰ」）を参照のこと。長期放出及び遅延放出の薬物放出のＵＳＰ試験に関する記事は、投与単位からの薬物溶解、対、経過試験時間に基づいている。様々な試験器具と手順の記載は、ＵＳＰ中に見られる。使用される試験及び器具、そして試験方法との適合のために、個々のモノグラフは特定の基準を含む。例えばアスピリン長期放出錠剤からのアスピリンの放出について例が挙げられた（例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．，  Ａｌｌｅｎ，  Ｌ．  Ｖ．  ａｎｄ  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９９９，  ｐ．２３７を参照のこと）。修飾放出錠剤及びカプセルは、伝統的な投与単位について記載されるように、統一のためのＵＳＰ標準を満たさなければならない。投与単位の統一は、ＵＳＰ中に記載される２つの方法、重量偏差又は含量均一性のいずれかによって説明される。長期放出剤形の分析に関するさらなる手引きは、Ｆ．Ｄ．Ａ．によって提供された（業界のための手引、長期放出経口剤形：開発、評価、及びインビトロ／インビボ適用における相関関係、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ：  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｆｏｏｄ  ���ｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  １９９７を参照のこと）。投与計画の整合性は、治療計画から最良の利益を得るために常に必要不可欠である。本発明は、当業者がそれらをウイルソン病のための、例えばトリエンチン製剤と一緒にこれまで使用されたＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）、ＱＩＤ（１日４回）などの複数回投与経口投与計画と比較した場合に、トリエンチン製剤のより低い全体的な服用量デリバリーの可能性から現在考えられる利点を引き出すのに必要とされる程度の、患者へのデリバリーのレベルを提供することができる剤形からのさらなる利益を認識する。
【０１３７】
同様に、本発明の側面は、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩のデリバリーのための様々なドラッグデリバリー装置を含む。よって、同様に、本発明は新型のドラッグデリバリー装置に向けられる。これらは、例えば遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＤＲ）形態、持続性作用（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ａｃｔｉｏｎ）（ＰＡ）形態；制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）形態；長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＥＲ）形態；持続放出（ｔｉｍｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＴＲ）形態；及び長時間作用（ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ）（ＬＡ）形態を含む本発明の修飾放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＭＲ）剤形を含む。通例、これらの用語は、経口投与剤形について説明するために使用されるが、一方で、用語、速度制御デリバリーは生理学的又は環境条件、例えば胃腸のｐＨ又は胃腸管を通る薬物通過時間よりむしろデバイスの特徴によってドラッグデリバリー速度が制御される特定の型のドラッグデリバリー装置に適用される。これらの製剤の効果（１）薬物投与後ある程度経ってから遅延全部の薬物放出形態、（２）投与後に断続的に小さなアリコートによる薬物放出、（３）前記デリバリー装置によって統治された制御された速度でのゆっくりとした薬物放出、（４）変化しない一定速度での薬物放出、及び／又は（５）通常の製剤よりも著しく長期間の薬物放出。本明細書中に使用される場合、用語「修飾」、「遅延」、「緩慢」、「持続性」「持続（ｔｉｍｅｄ）」、「長時間作用」、「制御」、及び／又は「長期」放出投与単位の範囲内にはあらゆる適切なデリバリー形態が存在する。
【０１３８】
１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、の投与のためのこれらの製剤の利点は、患者への利便性；１日２回（又はより少ない）投与による高いコンプライアンスと薬物レベルの安定した状態の達成；長時間の一定レベルへの血漿薬物特徴の平坦化；薬物の中毒性の防止；並びに特に夜の、治療上の不具合の急進展の排除を含む。本発明の修飾放出剤形は、伝統的な又は即効型の形態によって提供されない治療上の又は利便性の目的を達成するために設計される、時間、経路、及び／又は特徴に基づく薬物放出特性を有する剤形を含む。例えば、ｏｇｎｅｒ，  Ｒ．  Ｈ．  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ｕ．  Ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  ２２  （ｓｕｐｐｌ．）：  ３−１２  （１９９７）；  Ｓｃａｌｅ−ｕｐ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：  ｐａｒｔ  Ｉ，  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ２：  ２３−２７  （１９８５）を参照のこと。本発明の長期放出剤形は、米国食品医薬品局（Ｆ．Ｄ．Ａ．）によって規定されるように、例えば伝統的な剤形、例えば溶液又は即効型剤形に対して投薬頻度を減らすことができる剤形を含む。例えば、Ｂｏｇｎｅｒ，  Ｒ．  Ｈ．  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  ２２  （ｓｕｐｐｌ．）：  ３−１２  （１９９７）；  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙを参照のこと。長期放出経口剤形：開発、評価、及びインビトロで、／インビボにおける適用の相関関係。Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ：  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  （１９９７）。本発明の反復作用剤形は、例えば、即座の放出のための１つ目と、遅延放出のための２つ目の、２つの薬物の単回服用量を含む形態を含む。２層錠剤は、例えば即座の放出のための薬物の１層目と、２番目の服用量又は長期放出の様式に属するより遅く薬物が放出されるように設計された２層目によって準備される。本発明の標的放出剤形は、例えば薬物放出を容易にし、そして吸収のため又は薬物作用のための体内領域、組織又は部位に薬物を分離又は濃縮させることに向けられる製剤を含む。
【０１３９】
１つの例は、投与の間の期間にわたって有効なレベルの活性成分、例えば１以上の本発明の化合物及び製剤、の継続的な放出を提供することができる、錠剤、カプセル、ロゼンジ、又は同様の形態の経口デリバリー形態であるか、いずれかの液状形態、例えばシロップ、水性溶液、乳濁液などである。
【０１４０】
本発明の化合物と製剤の経皮デリバリーのための投与単位の例は、経皮パッチ、経皮包帯などを含む。
【０１４１】
本発明の化合物と製剤の局所デリバリーのための投与単位の例は、直接的に皮膚に又は媒介物、例えばパッド、パッチ、又は同様のさらに患者の体内への活性物質のデリバリーにおいて持続作用を有するもの、を介する、あらゆるローション、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルなどである。
【０１４２】
本発明の化合物と製剤の坐剤デリバリーのための投与単位の例は、身体の開口部に挿入されたもの、特に経直腸的に、経膣的に、及び経尿道的に挿入されたあらゆる固体剤形を含む。
【０１４３】
本発明の化合物と製剤の経粘膜デリバリーのための投与単位の例は、浣腸器のための溶液、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、ネブライザーで投与される溶液、粉末、及び有効成分に加えて適切であることが当該技術分野で知られている担体を含む類似の製剤の貯蔵庫（ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ）を含む。
【０１４４】
本発明の化合物と製剤の注射のための投与単位の例は、静脈内注射、皮下、真皮下及び筋肉内投与、又は経口投与によるボーラス、例えば単回又は複数回投与、を介したデリバリーを含む。
【０１４５】
本発明の化合物と製剤のデポー剤投与のための投与単位の例は、活性物質のペレット剤か小さい円柱、又は固体形態を含み、ここで、上記活性物質は生物分解性ポリマー、マイクロエマルジョン、リポソームの基剤中に取り込まれているか、又はマイクロカプセルに封入されている。
【０１４６】
本発明の化合物と製剤の注入デバイスのための例は、所望の数の服用量又は定常状態の投与のための所望の量で、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチンまたはその塩、を含む注入ポンプを含むか、あるいは移植可能な薬物ポンプを含む。移植可能な注入デバイスの例は、その中に活性物質が生物分解性ポリマー又は合成ポリマー、例えばシリコーン、シリコーンゴム、シラスティック又は類似のポリマー内に封入されたか又はその全体に分散されたいずれかの固形形態を含む。
【０１４７】
本発明の化合物と製剤の吸入又は吹送のための投与単位の例は、医薬として許容される水若しくは有機溶剤、又はその混合物による溶液及び／又は懸濁液、及び／又は粉末を含む組成物を含む。
【０１４８】
本発明の化合物と製剤の頬側デリバリーのための投与単位の例は、医薬として許容される水若しくは有機溶剤、又はその混合物による溶液及び／又は懸濁液、及び／又は粉末を含むロゼンジ、錠剤などの組成物を含む。
【０１４９】
本発明の化合物と製剤の舌下デリバリーのための投与単位の例は、医薬として許容される水若しくは有機溶剤、又はその混合物による溶液及び／又は懸濁液、及び／又は粉末を含むロゼンジ、錠剤などの組成物を含む。
【０１５０】
本発明の化合物と製剤の眼デリバリーのための投与単位の例は、医薬として許容される水又は有機溶剤による溶液及び／又は懸濁液、挿入物を含む組成物を含む。
【０１５１】
本発明は、ひとつには、体液中にゆっくりとしか溶けない錯体を生じるのに１以上のより好適なアニオンと錯体を形成した、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、を組み込んだ服用量デリバリーデバイス及び製剤を提供する。１以上の銅キレート化剤、例えば例えばトリエンチン又はその塩、の修飾された放出形態のそのような一例は、ある錯体、例えば様々な形態のタンニン酸のアニオンにより形成されたもの、の中に活性物質を組み込むことによって準備される（例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  １２ｔｈ  Ｅｄ．，  ９２２１：を参照のこと）。そのような錯体の溶解は、例えば環境のｐＨに依存する。この緩慢な溶解速度は、薬物の長期放出を提供する。例えば、タンニン酸のトリエンチン塩、タンニン酸トリエンチンは、この性質に備えて、そして高い銅が役割を果たす症状の治療への有用性を有することが見込まれる。同等の産物の例は、商標名Ｒｙｎａｔａｎを有するものによって提供される（Ｗａｌｌａｃｅ：例えば、Ｍａｄａｎ，  Ｐ．  Ｌ．，  “Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ，“  Ｕ．  Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  １５：  ３９−５０  （１９９０）；  Ｒｙｎａ−１２  Ｓ，  ｗｈｉｃｈ  ｃｏｎｔａｉｎｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ  ｔａｎｎａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｔａｎｎａｔｅ，  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ２０８０．４を参照のこと）。
【０１５２】
１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、を含むコート・ビーズ、顆粒、又はマイクロスフェアが、同様に本発明に含まれる。よって、同様に本発明は、薬物をコート・ビーズ、顆粒、又はマイクロスフェア中に組み込むことによって、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、の修飾放出を達成する方法を提供する。１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、のそのような製剤は、銅キレート化剤、例えばトリエンチン、を必要とするヒト及び他の哺乳動物における病気の治療のために有用性である。そのような装置で、薬物はビーズ、ペレット、顆粒、又は他の微粒子の装置上に分配される。伝統的なパン−コーティング又はエアサスペンション・コーティング技術を使って、医薬品成分の溶液が小さく不活性な最高のシード上に、又は砂糖及びスターチで作られたビーズ上へ、又は微細結晶性セルロース球状体上に置かれる。最高のシードは、ほとんどの場合、４２５〜８５０μｍの範囲内にある一方、微細結晶性セルロース球状体は、１７０〜６００μｍの範囲で利用可能である（Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．，  Ａｌｌｅｎ，  Ｌ．  Ｖ．  ａｎｄ  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９９９，  ｐ．２３２を参照のこと）。微細結晶性球状体は、糖ベースのコートより生産中の耐久性があるとみなされる（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｐｈｅｒｅｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  １９９６を参照のこと）。ドラッグデリバリーに好適なマイクロスフェアの製造方法が記載された（例えば、Ａｒｓｈａｄｙ，  Ｒ．  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ：  ａ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  １：  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇ  Ｓｃｉ  ３０：  １７４６−１７５８  （１９８９）を参照のこと；同様に、Ａｒｓｈａｄｙ，  Ｒ．  Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ：  ａ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２：  ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇ  Ｓｃｉ  ３０：  ９０５−９１４  （１９９０）を参照のこと；同様に：Ａｒｓｈａｄｙ  Ｒ．  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏ−ｃａｐｓｕｌｅｓ：  ａ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ３：  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇ  Ｓｃｉ  ３０：  ９１５−９２４  （１９９０）を参照のこと）。薬物用量が大きな例において、材料の開始顆粒剤は、薬物自体から構成される。これらの顆粒剤のいくつかは、即座の薬物放出を提供する未コーティングのままであるかもしれない。他の顆粒剤（約３分の２〜４分の３）が、脂質材料、例えば蜜ロウ、カルナウバロウ、グリセリルモノステアリン酸、セチルアルコール、又はセルロース材料、例えばエチルセルロース（��ｎｆｒａ）の異なったコートを受ける。その後、異なるコーティング厚の顆粒剤は、所望の薬物放出特性を有する混合物を得るように混合される。（色の濃さによって）異なるコーティング厚の顆粒又はビーズを見分け、そして産物に識別性を提供するために、コーティング材は１以上の染料によって着色される。正確に混ぜ合わせられたならば、前記顆粒はカプセル中に入れられるか又は打錠される。
【０１５３】
水性ベースであり、そしてコーティング材としてエチルセルロースと可塑剤を使用する、様々なコーティング装置が、商業的に利用可能である（例えば、ＡｑｕａｃｏａｔＴＭ  ［ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］及びＳｕｒｅｒｅｌｅａｓｅＴＭ  ［Ｃｏｌｏｒｃｏｎ］；  Ａｑｕａｃｏａｔ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  １９９１；  Ｓｕｒｅｒｅｌｅａｓｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  ＰＡ：  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  １９９０；  Ｂｕｔｌｅｒ，  Ｊ．，  Ｃｕｍｍｉｎｇ，  Ｉ，  Ｂｒｏｗｎ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｕｎｉｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  ２２：  １２２−１３８  （１９９８）；  Ｙａｚｉｃｉ，  Ｅ．，  Ｏｎｅｒ，  Ｌ．，  Ｋａｓ，  Ｈ．  Ｓ．  ＆  Ｈｉｎｃａｌ，  Ａ．  Ａ．  Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：  ｂｅｎｃｈ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  １：  １７５−１８３  （１９９６））。水性ベースのコーティング装置は、有機溶剤ベースの装置に関連する危険及び環境問題を排除する。水性、及び有機溶剤ベースのコーティング方法が比較された（例えば、Ｈｏｇａｎ，  Ｊ．  Ｅ．  Ａｑｕｅｏｕｓ  ｖｅｒｓｕｓ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｏａｔｉｎｇ．Ｉｎｔ  ＪＰｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ３：  １７−２０  （１９８２））。コート厚、及び使用されたコーティング材の型の変動は、体液が薬物を溶かすためにコーティングを貫通することができる速度に影響する。一般的に、より厚いコート、貫通に対するさらなる抵抗力、及びさらなる遅延が、薬物の放出及び溶解となるであろう。通常、コート・ビーズは、直径が約１ｍｍである。それらは、用量単位中に含まれた１００以上のビーズの中に３又は４の放出グループを有するように通常組み合わされる（Ｍａｄａｎ，  Ｐ．  Ｌ．  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．Ｕ．  Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  １５：  ３９−５０  （１９９０）を参照のこと）。これは、異なる所望の徐放又は長期放出の速度、並びに胃腸管の所望の部分に対するコート・ビーズの標的化を提供する。この種の剤形の一例は、Ｓｐａｎｓｕｌｅ（商標）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｕ．  Ｋ．）である。（ペレット、球状体又は錠剤コアに利用されるべき）水不溶性放出減速中間層に使用されうるフィルム形成ポリマーの例は、エチルセルロース、酢酸ポリビニル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬなど（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬの各々はアンモニオ・メタクリレート・コポリマーである）を含む。放出速度は、その中に好適な水溶性ポア形成物質、例えばラクトー��、マンニトール、ソルビトールなどを組み込むことによってのみならず、適用されるコーティング層の厚みによっても制御されうる。複数の錠剤は、３〜４ｍｍの直径を有する、小さな球状体に成形された圧縮ミニ錠剤（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔｓ）を含み、そして薬物放出の所望のパターンを提供するためにゼラチンカプセル殻の中に入れられる可能性がある。各々のカプセルは、いくつかが即効型のためにコートされず、そしてその他が長期薬物放出のためにコートされた、８〜１０個のミニ錠剤を含む。
【０１５４】
以下の方法は、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、あるいはヒト及び他の哺乳動物への経口投与に好適な他のトリエンチン活性物質の修飾放出デリバリー形態を含むデリバリー装置を生み出すために利用されうる。２つの基本的な機構が、修飾放出ドラッグデリバリーを得るために利用することができる。これらは、薬物及び賦形剤の溶解又は拡散の変化である。この状況の範囲内で、例えば、４つの加工が、同時に又は連続して、使用されうる。これらは以下の通りである：（ｉ）デバイスの水和（例えば、マトリックスの膨張）；（ｉｉ）デバイス中への水の拡散；（ｉｉｉ）薬物の制御された又は遅延された溶解；並びに（ｉｖ）デバイス外の溶解又は可溶性された薬物の制御又は遅延された拡散。連続的放出は、理想的にはゼロ次であり、そして一定速度の拡散又は浸透によって生み出される。修飾放出剤形は、一般に以下の３つの装置のカテゴリー：：モノリティック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）又はマトリックス；リザーバ制御又は膜制御；あるいは浸透性ポンプ装置、の中の１つに適合する。各々が以下の成分：活性な薬物；放出制御剤；マトリックスの重合調整剤；薬物の重合調整剤；追加のコーティング；そして伝統的な製剤の賦形剤、例えば等業者に知られた参考資料に記載のもの（例えば、Ｋｉｂｂｌｅ  Ａ．  Ｈ  （ｅｄ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ２０００，  ６６５  ｐｐ．）を含む。
【０１５５】
本発明の化合物と製剤の経口投与剤形について、薬物が剤形から放出される速度に作用することによって、及び／又は胃腸管を通る剤形の通過時間を減速することによって、長期薬物作用を達成する（Ｂｏｇｎｅｒ，  Ｒ．  Ｈ．  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ  ２２  （Ｓｕｐｐｌ．）：  ３−１２  （１９９７）を参照のこと）。固体剤形からの薬物放出の速度は、一般的に以下の：１）バリア・コーティングの使用によって薬物への生物学的流体の接近を制御することによって薬物溶解を修飾する；２）剤形からの薬物拡散速度を制御する；そして、３）薬物物質又はその医薬バリアと、部位特異的な生物学的流体との間で化学的に反応するか又は相互作用する、に基づく上記技術によって修飾される。同様に、これらの目的が達成される装置が本明細書中に提供される。放出機構として消化を利用した１つのアプローチにおいて、活性物質は、コートされるか、あるいはゆっくり消化されるか又は腸管内に拡散される物質中に取り込まれるかのいずれかである。活性物質の利用可能性の度合いは、分散性材料の消化速度の関数である。従って、放出速度と、それによる作用物質の有効性は、材料を消化する患者の能力に依存して、患者ごとに変動する。例えば米国特許第３２４７０６６号で開示される他のアプローチにおいて、活性物質を水溶性コロイド中に分散され、その後破裂しうるプラスチック、つまり水の拡散に対し透過性である消化不可能な材料によってコートされる。摂取後、そして胃腸管に入ることによって、体液中の水分がコーティングを通って拡散し、そしてコロイドの膨張を引き起こす。コーティングは、膨張コロイドによって破られて、そして活性物質の総量が放出される。患者ごとの放出速度の変化は実質的により少ないが、実質的に、全ての活性物質が一度に放出され、時間と共に急速に減少する、初期には高血中レベルの含有量をもたらす。
【０１５６】
米国特許第３１１５４４１号は、本発明の化合物と製剤のデリバリーに有用である他のカプセル封入法を開示し、ここで、活性物質の粒子は、最初にフィルム形成材料及び無毒の疎水性材料の速くて薄いコーティングを受け、その後有機溶剤抵抗性材料の連続コーティングによってコートされる。コート粒子は、未コート活性物質と混ぜられて、その後混合物は非コート活性物質のマトリックス取り込まれたコート錠を含む錠剤に成形される。この方法に従って作製された錠剤は、摂取によって（最初の投与量を含む）マトリクス材が直ちに溶けるので、本発明の化合物と製剤の早いデリバリーを提供する利点がある。
【０１５７】
米国特許第４０２５６１３による他のアプローチは、本発明の化合物と製剤の改善された血中濃度特徴を提供することである。打錠前に活性物質の個々の粒子上に、又は未処理の活性物質粒子から成形された錠剤の外側に酢酸セルロースの非水性溶液のフィルムを単に適用することでもたらされ、乾燥させることによって酢酸セルロースのコーティングを形成する。フィルム・コーティングに起因する役割に依存して、当業者は以下のカテゴリー：：セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、トリメリト酸セルロース、メタクリル酸のポリマー及びコポリマーとその誘導体、の中からフィルム形成剤を選ぶことができる。フィルム形成剤は、以下の：医薬及び食品産業に使用可能な及び認可されたものから選ばれる、可塑剤（例えば、高分子のポリオキシエチレングリコール、ポリ酸、例えばクエン酸又はフタル酸、のエステル）、増量剤（例えば、滑石、金属酸化物、例えば酸化チタン）、着色剤、を補足される。
【０１５８】
本発明の化合物と製剤の緩慢な放出形態のさらなる形態は、有効成分の放出を制御するための、酢酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースの半透膜である、あらゆる好適な浸透性装置である。これらは、放出速度を変更することなく腸溶性ラッカーの水性分散液を用いてコートされうる。そのような浸透性装置の例は、浸透性ポンプデバイスであり、その例は、Ａｌｚａ社（Ｕ．Ｓ．Ａ．）によって開発されたＯｒｏｓ（商標）デバイスである。この装置は、レーザー光線によって作られた直径０．４ｍｍの穴をもつ半透膜コーティングによって囲まれた核となる錠剤を含む。核となる錠剤は、薬物を含むもの（「活性」層）と、ポリマーの浸透性物質を含むその他のもの（「押し出し」層）の２層を有する。核となる層は、活性な薬物、増量剤、粘性調節剤、及び溶解補助剤から成る。装置は浸透圧の原理で作動する。この装置は、トリエンチン又はその塩を含む、広範囲の薬物のデリバリーに好適である。コーティング技術は簡単であり、放出はゼロ次である。錠剤が飲み込まれると、半透膜は、水性流体が胃からコア錠剤の中に入ることを可能にして、薬物を溶解するか又は懸濁する。浸透層の圧力上昇につれて、それは錠剤の側面のデリバリー口から薬物溶液を押し出すか又は噴出する。（不溶性薬物ではなく）薬物溶液だけが錠剤の穴を通過することができる。前記装置は、１時間に数滴の水しか錠剤の中に引き入れないように設計される。水性流体の流入速度と錠剤の機能は、二重層の内容物と胃腸管流の間の浸透圧格差の存在に依存する。浸透圧格差が変化しないままである限りドラッグデリバリーは本質的に一定である。薬物放出速度は、膜の表面積、厚さ又は組成の変更、及び／又は薬物放出口の直径の変更によって変わる。薬物放出速度は、胃腸の酸性度、アルカリ度、食事条件、又は腸の運動性に影響されない。錠剤の生物学的に不活性な内容物は、腸通過中はもとのままに維持され、そして不溶性の殻として糞便によって排出される。この技術の他の適用の例は、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ長期放出錠剤（ファイザー社）及びＰｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ長期放出錠剤（ファイザー社）によって提供される（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．；  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．２０５１．３を参照のこと）。
【０１５９】
同様に、本発明は、その中に１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩が押し込まれるか又は埋め込まれる、例えばゆっくり侵食されるか、又は親水性ポリマー・マトリックスを含むモノリティック型マトリックスを利用する、本発明の化合物と製剤のためのデリバリーデバイスをも提供する。
【０１６０】
本発明の化合物と製剤のデリバリーのためのモノリティック型マトリックス・デバイスの例は、以下の装置：（Ｉ）、薬物粒子は可溶性マトリックス中に分散され、ここで、マトリックスが溶解又は膨張すると、それらは次第に利用可能になる；例は、親水コロイドマトリックス、例えばヒドロキシプロピル・セルロース（ＢＰ）又はヒドロキシプロピル・セルロース（ＵＳＰ）を含む；ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；メチルセルロース（ＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；カルボキシメチルセルロース・カルシウム（カルシウムＣＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；アクリル酸ポリマー又はカルボキシ・ポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）又はカルボマー（ＢＰ、ＵＳＰ）；あるいは直鎖グリクロナン（ｇｌｙｃｕｒｏｎａｎ）ポリマー、例えばアルギン酸（ＢＰ、ＵＳＰ）、例えばアルギン酸（アルギン酸塩）−ゼラチン・ハイドロコロイド・コアセルベート装置からの微粒子内に処方されたもの、若しくはリポソームがポリ−Ｌ−リジン膜によるアルギン酸のコーティングによってカプセル化されたもの、のいずれかを使って形成されたものを含む。
【０１６１】
核内への水性流体の拡散、それにより装置からの薬物の拡散の速度を制御するマトリックス層を形成する、ポリマーの膨張として薬物放出が生じる。そのような装置において、薬物放出の速度は、異なる放出動力学が、例えばゼロ次若しくはパルス放出と組み合わされた一次を達成できるように、ゲル内のチャネルの蛇行性質、並びに取り込まれた流体の粘性に依存する。そのようなゲルが架橋されていない場合には、二次的な結合に依存する、ポリマー鎖間のより弱くて、非永久的なつながりが存在する。そのようなデバイスにより、活性な薬物の高度な添加が達成され、そして有効な混ぜ合わせが頻繁である。デバイスは、薬物拡散を高めることができるゲル重合調整剤に加えて、２０〜８０％（ｗ／ｗ）の薬物を含む；そのような重合調整剤の例は、水和の速度を高めることができる糖、架橋の含有量に影響を与えることができるイオン、及びポリマーのイオン化レベルに影響するｐＨ緩衝物質を含む。親水性マトリックス・デバイスは、一般に、薬物物質と親水性マトリックスに加えて、ｐＨ緩衝物質、界面活性剤、対イオン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム（ＢＰ、ＵＳＰ）及び流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素（ＵＳＰ；コロイド状無水シリカ、ＢＰ）；（ＩＩ）粒子は、溶剤がマトリックスに入り、しばしばチャネルを通過して、そして薬物粒子を溶解するにつれて、そこから薬物が利用可能になる、不溶性マトリックス中に分散される。例は、カルナウバロウ（ＢＰ；ＵＳＰ）；中鎖脂肪、例えば分画やし油（ＢＰ）又はトリグリセリド飽和媒体（ＰｈＥｕｒ）；あるいはセルロース・エチル・エーテル又はエチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）から形成された製剤を含む脂質マトリックス又は不溶性ポリマー・マトリックスで形成された装置を含む。脂質マトリックスは、製造が単純、かつ、容易であり、以下の粉末成分の混合物：放出過程の間も原型を保つ脂質（２０〜４０％疎水性固体  ｗ／ｗ）；薬物物質；製剤から浸出し、それを通って溶剤が入り、そしてそれを通って薬物が放出される、水のマイクロ・チャネル（毛細管）を形成してする、チャネリング剤、例えば塩化ナトリウム又は糖、を組み込む。
【０１６２】
不溶性ポリマー・マトリックスを利用する代替装置において、薬物は、不活性な不溶性ポリマーに埋め込まれ、そして水性流体が浸出することによって放出され、粒子間に形成された毛細管を通ってデバイスのコアの中に拡散し、そしてそこから薬物がデバイスの外に拡散する。放出速度は、圧縮、粒径、及び賦形剤の絶対的及び相対的な内容量（ｗ／ｗ）の度合いによって制御される。そのようなデバイスの例は、フェロ・グラデュメットのそれである（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  １３６０．３）。好適な不溶性マトリックスのさらなる例は、不活性な可塑性マトリックスである。この方法によって、トリエンチン活性物質は、不活性な可塑性物質、例えばポリエチレン、酢酸ポリビニル又はポリメタクリレートと一緒に顆粒化されて、その後顆粒化された混合物は錠剤に圧縮される。いったん摂取されれば、不活性な可塑性マトリックスからの拡散によって、薬物はゆっくり放出される（例えば、Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，  Ｒ．  ＆  Ｐａｅｒａｔａｋｕｌ，  ０．，  “Ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｌａｍｉｎａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｆｉｌｍｓ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｌａｔｅｘｅｓ，“  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ７９：  ３２−２６  （１９９０）；  Ｌａｇｈｏｕｅｇ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｄｒｕｇ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｒｅ  ａｎｄ  ａｎ  ｅｒｏｄａｂｌｅ  ｓｈｅｌｌ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，“  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ５０：  １３３−１３９  （１９８９）；  Ｂｕｃｋｔｏｎ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｏｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｍａｔｒｉｃｅｓ，“  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ７４：  １５３−１５８  （１９９１）を参照のこと）。錠剤の圧縮は、薬物の浸出中、及びそれが胃腸管を通過する間中、その形状を保つマトリックス又は可塑性の形態を作り出す。薬物の即効型部分は、錠剤の表面上に押し付けられる。薬物を使い果たされた、不活性な錠剤マトリックスは糞便で排出される。この種の成功した剤形の例は、Ｇｒａｄｕｍｅｔ（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｆｅｒｒｏ−Ｇｒａｄｕｍｅｔ，  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．  １８６０．  ４を参照のこと）である。
【０１６３】
さらに有用なアプローチは、ポリマー・マトリックスにぶら下がった付属部品中に組み込まれた本発明の化合物と製剤を有する（例えば、Ｓｃｈｏｌｓｋｙ，  Ｋ．  Ｍ．  ＆  Ｆｉｔｃｈ，  Ｒ．  Ｍ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐｅｎｄａｎｔ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｒｏｍ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｌｌｏｉｄｓ．  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３：  ８７−１０８  （１９８６）を参照のこと）。これらのデバイスにおいて、薬物はエステル結合によって水性乳濁液の重合によって準備されたポリ（アクリル酸塩）エステル・ラテックス粒子に結合される。
【０１６４】
さらなる例は、それにより薬物が不安定な化学結合によって生体適合性ポリマーに結び付けられる、本発明の化合物と製剤の剤形を組み込む、例えば置換された無水物（それ自体は酸塩化物を薬物：塩化メタクリロイル及びメトキシ安息香酸のナトリウム塩と反応させて準備した）から準備されたポリアンハイドライドは、胃液による加水分解によって薬物を放出する第２ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）とマトリックスを形成するのに使用された（Ｃｈａｆｉ，  Ｎ．，  Ｍｏｎｔｈｅａｒｄ，  Ｊ．  Ｐ．  ＆  Ｖｅｒｇｎａｕｄ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ２−ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ｆｒｏｍ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｃａｒｒｉｅｒｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ６７：  ２６５−２７４  （１９９２）：を参照のこと）。
【０１６５】
本発明の化合物及び製剤のための成功した親水性マトリックス装置の処方において、使用のために選ばれたポリマーは、摂取後に早すぎる崩壊から錠剤の内部コアを保護するために十分に早くゼラチン状の層を形成しなければならない。ポリマーの割合が製剤において高まるほど、結果として生じる薬物の拡散と放出の速度の減少を伴う形成されるゲルの粘性はそうなる（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｅｔｈｅｒｓ．  Ｍｉｄｌａｎｄ，  ＭＩ：  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５を参照のこと）。一般に、２０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣが、長期放出錠剤製剤のための満足がいく速度の薬物放出をもたらす。しかし、全ての製剤と同様に、他の処方成分、例えば増量剤、結合剤及び崩壊剤の見込まれる効果に考慮がなされる。長期薬物放出のためのＨＰＭＣの親水性マトリックスベースを使って処方された特許製品の例は、Ｏｒａｍｏｒｐｈ  ＳＲ錠剤のそれである（Ｒｏｘａｎｅ；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．  ２０１４．４を参照のこと）。
【０１６６】
１以上の本発明の化合物及び製剤を含み、即効型のための非結合薬物を含む一方の層と、長期放出のための親水性マトリックス中に埋め込まれた薬物を有する他方の層をもつ、二層錠剤が製造されうる。同様に、両方の外層も即効型のための薬物を含む、三層錠剤が同じように準備される。いくつかの市販の錠剤は、薬物の長期放出部分を含む内部コアと、そのコアを封入し、そして即効型薬物を含む、外殻によって準備される。
【０１６７】
同様に、本発明は、活性物質、例えば１以上の本発明の化合物と製剤と、イオン交換樹脂の間の錯体形成を提供する。それによって、錯体が打錠されるか、カプセル化されるか又は水性担体中に懸濁される。消化管の所定の部位に活性物質を選択的に放出するようにイオン交換樹脂の選択がなされるように、活性物質の放出は局所的なｐＨ及び電解質濃度に依存している。同様に、そのような錯体を組み込んだデリバリーデバイスが提供される。例えば、トリエンチンの修飾放出剤形は、陰イオン交換樹脂との錯体中へのトリエンチンの取り込みによって作製されうる。トリエンチン溶液は、イオン交換樹脂を含むカラムに通されて、Ｈ3０+イオンの置換によって錯体を形成する。その後、樹脂−トリエンチン錯体は、洗浄され、そして打錠、カプセル化、又は水性担体中に懸濁されうる。トリエンチンの放出は、胃液のｐＨと電解質濃度に依存している。放出は、小腸のより少ない酸性環境中よりも胃の酸度において大きい。この種の長期放出製剤の代わりの例は、ヒドロコドン・ポリスチレックス（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ  ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）とクロルフェニラミン・ポリスティレックス（ｃｈｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ  ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）懸濁液（Ｍｅｄｅｖａ；  Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ  Ｐｅｎｎｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，  ：  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．２１４５．２：を参照のこと）、並びにフェンテルミン樹脂カプセル（Ｐｈａｒｍａｎｅｘ；  Ｉｏｎａｍｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ，  ：  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．１９１６．  １を参照のこと）によって提供される。そのような樹脂−トリエンチン活性物質装置は、イオン交換機構に加えて、ポリマー・バリア・コーティング及びビーズ技術をさらに組み込むことができる。最初の用量は非コート部分から生じ、残りはコート・ビーズから生じる。コーティングは溶けずに、放出はイオン交換によって１２時間を越えて延長される。薬物含有粒子は細かくて、同様に、懸濁されて固体剤形と同程度の長期放出特性を有する液体をも製造する。同様に、そのような製剤は、例えば筋注に好適なデポー製剤での、投与に好適でもある。
【０１６８】
同様に、本発明は、マイクロカプセル化による、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、の修飾放出製剤の製造方法を提供する。その中に銅キレート化治療が示される、そのようなマイクロカプセル化製剤がヒト及び他の哺乳動物の治療に有用である。マイクロカプセル化は、例えば米国特許第３，４８８，４１８号；同第３，３９１，４１６号、及び同第３，１５５，５９０号で開示される、それにより、固体、液体、又は気体さえ、カプセル化される物質の周りの「壁」材料の薄いコーティングの形成を通して、顕微鏡サイズ粒子中にカプセル化される方法である。ゼラチン（ＢＰ、ＵＳＰ）がマイクロカプセル化製剤の壁形成材料として一般に利用されるが、しかし合成高分子化合物、例えばポリビニルアルコール（ＵＳＰ）、エチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）、ポリ塩化ビニル、及び他の材料が同様に使用されうる（例えば、Ｚｅｎｔｎｅｒ，  Ｇ．  Ｍ．，  Ｒｏｒｋ，  Ｇ．  Ｓ．  ＆  Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｋ．  Ｊ．  Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｆｌｏｗ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｆｉｌｍｓ：  ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２：  ２１７−２２９  （１９８５）；  Ｆｉｔｅｓ，  Ａ．  Ｌ．，  Ｂａｎｋｅｒ，  Ｇ．  Ｓ．  ＆  Ｓｍｏｌｅｎ，  Ｖ．  Ｆ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｆｉｌｍｓ．  ＪＰｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ５９：  ６１０−６１３  （１９７０）；  Ｓａｍｕｅｌｏｖ，  Ｙ．，  Ｄｏｎｂｒｏｗ，  Ｍ．  ＆  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，  Ｍ．  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｆｉｌｍｓ  ａｎｄ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ６８：  ３２５−３２９  （１９７９）を参照のこと）。
【０１６９】
カプセル化は、水中への見込まれる壁材料、例えばゼラチン、を溶かすことによって始まる。その後、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン若しくは１以上のその塩が加えられ、そしてその二相混合物が徹底的に攪拌される。所望の粒径までカプセル化される材料を分散させて、アラビアゴム（ＢＰ、ＵＳＰ）であるかもしれない、２番目の材料の溶液が加えられる。この添加剤材料は、ゼラチン（ポリマー）を小さな液滴に濃度する能力を有するように選出される。その後、これらの液滴（コアセルベート）は、連続的で、堅固な、フィルム・コーティングが粒子上にとどまるように、壁材料中の残りの水若しくは溶剤の非常に低い表面張力の影響として固体トリエンチン粒子の周りのフィルム又はコートを形成する（Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．，  Ａｌｌｅｎ，  Ｌ．  Ｖ．  ａｎｄ  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９９９，  ｐ．２３３を参照のこと）。最終的な乾燥マイクロカプセルは、コート材料の自由に流れる、別個の粒子である。壁材料は、全粒子重量の通常２〜２０％（ｗ／ｗ）に相当する。その後、コート粒子は打錠増量剤と混ぜ合わされて、投与量サイズの錠剤に成形される。異なる速度のトリエンチン放出速度は、コア対壁の比、コーティングに使用されるポリマー、又はマイクロカプセル化の方法を変えることによって得られる（例えば、Ｙａｚｉｃｉ，  Ｅ．，  Ｏｎｅｒ，  Ｌ．，  Ｋａｓ，  Ｈ．  Ｓ．  ＆  Ｈｉｎｃａｌ，  Ａ．  Ａ．  Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：  ｂｅｎｃｈ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  １９９６；  １：  １７５−１８３を参照のこと）。
【０１７０】
マイクロカプセル化の利点の１つは、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、の投与されている量が、局所的な薬物濃度を減らすことによって吸収を高める、胃腸管の広い区域に渡って広げられる小単位に細分されることである（前記Ｙａｚｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，を参照のこと）。マイクロカプセル化長期放出剤形に、商業的に利用可能である薬物の例は、塩化カリウムである（Ｍｉｃｒｏ−Ｋ  Ｅｘｔｅｎ−ｃａｐｓ，  Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ，  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐｌ９６８．  １）。他の有用なアプローチは、薬物がポリマーコロイド粒子又はマイクロカプセル（微粒子、マイクロスフェア又はナノ粒子）内に、リザーバ及びマトリックス・デバイスの形態で組み入れられるものを含む（：Ｄｏｕｇｌａｓ，  Ｓ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，“  Ｃ．  Ｒ．  Ｃ．  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒａｐ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ  ３：  ２３３−２６１  （１９８７）；  Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，  Ｒ．  Ｃ．，  “Ｓｏｌｉｄ  ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．“  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ８：  ２１７−２３４  （１９８１）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．  “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ：  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｒｕｇｓ  ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｍａｔｒｉｃｅｓ．“  Ｊ  Ｐｈａｒｙｎ  Ｓｃｉ  ５２：  １１４５−１１４９  （１９６３）を参照のこと）。
【０１７１】
同様に、本発明は、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、を含む復効錠を含む。それによりヒト又は他の哺乳動物の治療に好適である、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩の修飾放出形態が製造されうる方法のさらなる例が、トリエンチン復効錠の取り込みによって提供される。これらは、薬物の最初の用量が直ちに放出され、あとに第２用量が後に続くように準備される。その錠剤は、錠剤外殻中の素早い放出服用量、又はゆっくり浸透しうるバリア・コーティングによって分けられた錠剤の内部コアの第２服用量によるコーティングによって準備される。一般に、内部コアからの薬物は、体液にさらされて、そして投与後４〜６時間後に放出される。この種の製品の例は、Ｒｅｐｅｔａｂｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）によって提供される。復効錠は、例えば、これだけに制限されることなく、慢性症状、例えば心不全、糖尿病の心疾患、急性冠状症候群、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、末梢動脈の病気、又はあらゆる型の癌を含む、本明細書中に言及された適応症のための１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン若しくはその塩の投与に好適である。それは迅速な吸収及び排出速度をもつので、このデリバリー形態はトリエンチンのデリバリーに特に好適である。
【０１７２】
同様に、本発明は１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、含む遅延放出経口剤形を含む。経口剤形からの１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン若しくはその塩の放出は、例えば腸溶コーティングを手段として、それが腸に届くまで意図的に遅らせることができる。放出発現後の持続した治療効果を提供又は達成するそのようなコーティング装置の無力のために、それらだけでの腸溶コーティングは、銅キレート化剤、例えば塩酸トリエンチンを含む、トリエンチン若しくはその塩のデリバリーのための能率的な方法ではない。腸溶性コートは、アルカリ性環境で溶解するか又は崩壊するように設計される。食物の存在は、胃のｐＨを高める。従って、食物との腸溶コートした塩酸トリエンチンの同時投与、又は胃内の食物の存在は、服用量の投棄と望ましくない副作用をもたらす。さらに、例えば塩酸トリエンチンが、胃腸の副作用を生じうるという事実が示されると、長期間にわたる塩酸トリエンチン又は医薬物として許容される他のトリエンチンの塩の制御デリバリーを提供することができるドラッグデリバリー装置を有することが望ましい。
【０１７３】
同様に、本明細書中に記載の１つ以上の他の服用量デリバリー製剤又はデバイスと組み合わされるか又は組み込まれる時、腸溶コーティングは本発明での適用がある。デリバリーのこの形態は、ある患者でトリエンチンによって引き起こされる胃炎を最小限にする利点を持つ。腸溶コーティングは、それが腸のより弱い酸性環境において、そして胃腸通過の間にわたる水分による侵食によって崩壊する、時間依存、ｐＨ依存、又は、それが腸の酵素の加水分解触媒作用により分解する、酵素依存である（例えば、Ｍｕｈａｍｍａｄ，  Ｎ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ，“  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．  １７：  ２４９７−２５０９  （１９９１）を参照のこと）。腸溶コート製剤のさらなる例がＵＳＰで見つけることができるが、当業者に知られる腸溶コート錠剤とカプセルに使用される多くの作用物質の中に、トリグリセリド、脂肪酸、ワックス、セラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含む脂質が含まれる。
【０１７４】
同様に、本発明は、膜制御装置に、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩を組み込んだドラッグデリバリー・デバイスを提供する。そのようなデバイスは、薬物リザーバを囲む速度制御膜を含む。経口投与の後に、膜は徐々に水性流体に浸透性になるが、侵食又は膨張しない。薬物リザーバは、水性流体との接触後に膨張しない複数単位を含む、伝統的な錠剤又は微粒子ペレット剤から成る。コアはそれらの内部浸透圧を修飾することなく溶解し、それによって、膜破裂の危険を回避し、そして一般にラクツロース：微細結晶性セルロース（ｗ／ｗ）の６０：４０の混合物を含む。薬物は、マトリックス内への水性流体の拡散、続くマトリックス外への薬物の拡散を含む、二相のプロセスを通して放出される。複数単位の膜制御装置は、一般に２以上の別個の単位を含む。それらは、速度制御膜で個々に覆われた別個の球状体ビーズを含むことができて、硬ゼラチン殻内にカプセル化されうる（そのような製剤の例はＣｏｎｔａｃ４００を含む；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  １７９０．１及びＦｅｏｓｐａｎ；  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．１８５９．４）。あるいは、複数単位の膜制御装置は、錠剤に圧縮される（例えば、Ｓｕｓｃａｒｄ；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐ．２１１５．１）。この技術の選択可能な実施は、薬物実体が不活性な糖の球状体の周りに覆われたデバイス、及び伝統的なマトリックス装置を利用した押出し球状体成形によって準備されたデバイスを含む。そのような装置の利点は、複数単位装置によって達成されたより一定した胃腸通過速度と、そのような装置が壊滅的な服用量の投棄の頻度が低いという事実を含む。同様に、それらは一度に２服用量以上の薬物のデリバリーに理想的でもある。
【０１７５】
経口デリバリーに好ましいものは、本発明の１以上の化合物と製剤の徐放形態であって、それは、活性成分として、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン若しくはその塩、例えば塩酸トリエンチン、並びに非水溶性の球状体成形剤を含むフィルム・コート球状体の形態を取るそのようなマトリックス構成である。用語「球状体（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）」は、医薬の技術分野にしられ、そして通常０．０１ｍｍ〜４ｍｍの直径をもつ球状体の顆粒剤を意味する。球状体成形剤は、球状体を成形するために有効成分と一緒に球状体成形されることができる、あらゆる医薬として許容される材料である。微細結晶性セルロースが好ましい。好適な微細結晶性セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（商標権、ＦＭＣ社）として販売される材料を含む。
【０１７６】
本発明の好ましい側面によると、フィルム・コート球状体は、７０％〜９９％（ｗｔによる）、特に８０％〜９５％（ｗｔによる）、の球状体成形剤、特に微細結晶性セルロースを含む。有効成分及び球状体成形剤に加えて、球状体は結合剤をも含む。好適な結合剤、例えば低粘度の、水溶性のポリマーは、医薬技術分野の当業者に知られるであろう。好適な結合剤は、特に様々な重合度のポリビニルピロリドンである。しかし、水溶性のヒドロキシ低級アルキル・セルロース、例えばヒドロキシプロピル・セルロースが好ましい。その上（又は、あるいは）球状体は、非水溶性ポリマー、特にアクリル系ポリマー、アクリル系コポリマー、例えばメタクリル酸−エチル・アクリレート・コポリマー又はエチルセルロースを含む。他の増粘剤又は結合剤は、以下の：脂質型、植物油（綿実油、ゴマ油及び落花生油）及びその油の誘導体（硬化油、例えば硬化ヒマシ油、グリセロール・ベヘネート、ワックス型、自然のカルナウバロウ若しくは自然の蜜ロウ、合成ワックス、例えばセチル・エステル・ワックス、両親媒性型、例えばエチレンオキサイド（４０００〜１０００００の高分子量のポリオキシエチレングリコール）又はプロピレンのポリマー及びエチレンオキサイド・コポリマー（ポロキサマー）、セルロース型（セルロースの半合成誘導体、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシメチルセルロースの高分子量及び高粘度のゴム）、又は他のいずれかの多糖類、例えばアルギン酸、ポリマー型、例えばアクリル酸ポリマー（例えば、カルボマー）及び無機質型、例えばコロイダル・シリカ、ベントナイト、を含む。
【０１７７】
ペレット、球状体又はコアの有効成分のための好適な希釈物質は、例えば微細結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ショ糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、セルロース、微細結晶性セルロース、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、滑石、リン酸三カルシウム、及びラクトースである。好適な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリル・フマル酸ナトリウムである。好適な接着剤は、例えばヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリビドン（ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、及びメチルセルロースである。
【０１７８】
含まれる好適な結合剤は、以下の：アラビアゴム、トラガントゴム、グアールガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、液状グルコース、マグネシウム、及びアルミニウムである。好適な崩壊剤は、デンプン、グリコール酸ナトリウム・デンプン、クロスポピドン及びクロスカルメロース・ナトリウムである。好適な界面活性剤は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（登録商標）、ポリソルベート８０及びラウリル硫酸ナトリウムである。好適な流動補助剤は、滑石、コロイド状無水シリカである。使用されうる好適な潤滑剤は、流動促進剤（例えば、無水ケイ酸塩、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、セルロース、デンプン、滑石、又はリン酸三カルシウム）、又は選択可能な減摩剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、パラフィン、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸、ステアリン酸、又はステアリン酸亜鉛及び滑石）、である。好適な水溶性ポリマーは、１０００〜６０００の範囲の分子量をもつＰＥＧである。
【０１７９】
さらに増量剤及び結合剤、他の補助的な物質、特に潤滑剤及びくっつき防止剤、そして崩壊剤を有する、錠剤、ペレット、球状体又はコア自体の使用を介した徐放。言及される潤滑剤とくっつき防止剤の例は、高級脂肪酸、並びにそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸カルシウムである。好適な崩壊剤は、特に化学的に不活性な物質である。好ましいと言及される崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、及びグリコール酸ナトリウム・デンプンである。
【０１８０】
経口の場合には、投与単位は、インビボ又はインビトロにおける溶解中、制御されている様式で、約＜６．５のｐＨで１２時間に、約５０％超の銅キレート化剤、例えば塩酸トリエンチンを好ましくはデリバリーする。他の製剤と服用量形態が以下に記載される。
【０１８１】
本発明のよりさらなる態様は、経皮的なドラッグデリバリー装置、例えば、以下の：Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０．  Ｉｎ：  Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．，  Ａｌｌｅｎ，  Ｌ．  Ｖ．  ａｎｄ  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９９９，  ｐｐ．２６３−２７８に記載のもの、に組み込まれた１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩の形態を含む。経皮的なドラッグデリバリー装置は、元来記載のとおり、皮膚を通して、かつ、体循環中への薬物物質の治療のための分量の移行を容易にして、全身的な効果を発揮する（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｒ．  Ｄ．  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７  ：  １−８  （１９６５）を参照のこと）。経皮的な薬物吸収の証拠は、薬物の測定可能な血中レベル、尿中への薬物及び／又はその代謝産物の検出可能な排出、そしてその投与に対する患者の臨床の応答を通して検出される。経皮的なドラッグデリバリーのために、薬物が皮層における薬物の蓄積がなく皮膚を通過して下層にある血液供給に浸透する場合、それは理想的であるとみなされる（Ｂｌａｃｋ，  Ｃ．  Ｄ．，  “Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，“  Ｕ．  Ｓ．  ｃｈａｒｍ  １：  ４９  （１９８２））。経皮的なデリバリーに好適な薬物製剤は、当業者に知られて、そして参考文献、例えば前記Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，に記載される。
【０１８２】
経皮的な経路による薬物のデリバリーを高めることが知られている方法は、薬物拡散に対するその抵抗を減少させるために角質層の物理化学的性質を可逆的に傷つけるか又はそれ以外の方法で変えることによって皮膚の透過性を高める、化学的な皮膚貫入エンハンサーを含む（Ｓｈａｈ，  Ｖ．  Ｐ．，  Ｐｅｃｋ，  Ｃ．  Ｃ．  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．  Ｌ．  Ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．  Ｉｎ：  Ｗａｌｔｅｒｓ，  Ｋ．  Ａ．  ＆  Ｈａｄｇｒａｆｔ，  Ｊ．  （Ｅｄｓ．）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｄｅｋｋｅｒ，  １９９３を参照のこと）。角質層の高い水分含量及び／又は溶媒作用又は変性によって引き起こされた細胞間チャネルの脂質及びリポタンパク質の構造の変化が、有効な変更の中に含まれる（Ｗａｌｔｅｒｓ  Ｋ．  Ａ．，  “Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ，“  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  １０：  ３０−４２  （１９８６）を参照のこと）。経皮的なドラッグデリバリー装置におけるトリエンチンによる製剤に好適な皮膚浸透を高めるものが、以下の一覧：アセトン、ラウロカプラム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウム、から選ばれる。さらなる皮膚浸透エンハンサーは、当業者に知られた刊行物中に見られる（例えば、Ｏｓｂｏｒｎｅ，  Ｄ．  Ｗ．，  ＆  Ｈｅｎｋｅ，  Ｊ．  Ｊ．，  “Ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｃｉｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，“  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  ２１：  ５０−６６  （１９９７）；  Ｒｏｌｆ，  Ｄ．，  “Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，“  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  １２：  １３０−１３９  （１９８８）を参照のこと）。
【０１８３】
化学的な手段に加えて、経皮的なドラッグデリバリー、及び本発明の化合物と製剤の浸透を高める物理的な方法がある。これらは、イオン導入と超音波導入を含む。イオン導入は、適用された電界を使って皮膚膜を越える荷電化合物のデリバリーを含む。そのような方法は、多数の薬物のデリバリーに好適であると証明された。それ故に、本発明の他の態様は、イオン導入又は超音波導入による投与に好適なそのようなやり方で処方された１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩を含む。イオン導入又は超音波導入による投与に好適な１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン、の製剤は、ゲル、クリーム又はローションの形態である。経皮的なデリバリーは、中でも、モノリティック型デリバリー装置、薬物を染み込ませた粘着性デリバリー装置（例えば、３Ｍ製のＬａｔｉｔｕｄｅ（商標）、薬物を含む粘着性の装置）、能動輸送デバイス、並びに膜制御型装置を利用する。モノリティック型装置は、活性物質が裏打ち層と正層の間で分散される高分子材料を含む、活性物質マトリックスを内蔵している。薬物を染み込ませた粘着性デリバリー装置は粘着性ポリマーを含み、１以上の本発明の化合物と製剤、及びいずれかの賦形剤が上記粘着性ポリマー中に組み込まれる。能動輸送デバイスは、しばしば液体又はゲル形態で、活性物質リザーバ、速度を制御する膜、並びに上記膜を横切って上記活性物質を動かすための駆動力、を組み込む。膜制御型の経皮的装置は、しばしば液体又はゲル形態で、活性物質リザーバ、速度を制御する膜、並びに裏打ち層、粘着層及び／又は保護層、を一般に含む。経皮的なデリバリー剤形は、例として米国特許第６，１９３，９９６号、同第６，２６２，１２１号に開示された経皮的なデリバリー装置において参照された、トリエンチン有効成分、好ましくは塩酸トリエンチンに、ジクロフェニック又はその他の医薬として許容されるその塩を置き換えたものを含む。
【０１８４】
１以上の本発明の化合物と製剤の局所投与成分は、これだけに制限されることなく、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏及びペースト、を含む幅広い種類の方法で用いられるべき混合物又は他の医薬製剤として準備されることができる。これらの製品の種類は、これだけに制限されることなく、溶液、乳濁液、ゲル、固体及びリポソーム、を含む数種類含む。局所組成物がエアロゾルとして処方され、そしてスプレー式として皮膚に利用される場合、噴射剤が溶液組成物に加えられる。当該技術分野で使用される好適な噴射剤が利用されうる。活性物質の局所投与の例として、参考文献は米国特許第５，６０２，１２５号、同第６，４２６，３６２号及び同第６，４２０，４１１号にある。
【０１８５】
同様に、坐剤又は他の非経口の使用のために適合させた経口形態のいずれかの変更が、本発明による徐放剤形に含まれる。坐剤の形態で経直腸的に投与される場合、例えば、これらの組成物は、１以上の本発明の化合物と製剤を、好適な刺激性のない賦形剤、例えば常温で固体であるが、直腸腔内で液化及び／又は溶解して、上記薬物を放出する、カカオ脂、合成グリセリド・エステル又はポリエチレングリコール、と混ぜることによって準備される。坐剤は、直腸、膣及び時々尿道を含む身体の開口部の中への挿入を意図する、一般に固体剤形であり、そして長時間作用又は遅延放出でありうる。坐剤は、これだけに制限されることなく、数時間（５−７）にわたり医薬として許容される有効成分の放出を持続する材料、例えばアルギン酸を含みうる、基剤を含む。そのような基剤は、２つの主要なカテゴリーと３番目のその他のものから成る群：１）脂質又は油性基剤、２）水溶性又は水混和性基剤、及び３）その他の基剤、一般に疎水性物質と親水性物質の組み合わせ物、に特徴づけることができる。脂質又は油性基剤は、植物油の水素化脂肪酸、例えばパーム核油と綿実油、より高分子量の脂肪酸を有するグリセリン化合物を含む脂肪酸ベースの化合物、例えばパルチミン酸及びステアリン酸を含む。同様に、カカオ脂が使用され、組み込まれた時にカカオ脂の融点をフェノール及び抱水クロラールが下げ、固体坐剤を維持するためにセチル・エステル・ワックス（約２０％）若しくは蜜ロウ（約４％）のような凝固剤が加えられる。他の基剤は、他の製品、例えばＦａｔｔｉｂａｓｅ（モノステアリン酸グリセロールとステアリン酸ポリオキシルのパーム、パーム核及びヤシ油由来のトリグリセリド）、Ｗｅｃｏｂｅｅ及びＷｉｔｅｐｓｏｌ基剤を含む。水溶性基剤は、一般にグリセリン・ゼラチンであり、そして水混和性基剤は、一般にポリエチレングリコールである。その他の基剤は、油性材料と、水溶性又は水混和性材料の混合物を含む。この群のそのような基剤の例は、ステアリン酸ポリオキシル４０及びポリオキシエチレンジオール、並びに遊離のグリコールである。
【０１８６】
本発明の化合物及び製剤の経粘膜デリバリーは、あらゆる粘膜を利用するが、一般に鼻、頬側、膣、直腸の組織を利用する。
【０１８７】
本発明の化合物と製剤の経鼻投与に好適な製剤は、例えば経鼻スプレー、点鼻剤、又は有効成分の水性又は油性の溶液を含むネブライザーによるエアロゾル投与によって、液体で投与される。担体が固体である、担体が、例えば約１００ミクロン未満、好ましくは約５０ミクロン未満の粒経をもつ粗い粉末を含む固体である、経鼻投与のための製剤は、嗅ぎ煙草を吸うやり方、すなわち、鼻の近くに保持された粉末のコンテナから鼻腔を通す迅速な吸入によって、投与される。溶液の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され、そしてその噴霧された溶液は噴霧デバイスから直接的に吸引されるか、又は上記噴霧デバイスがマスク、テント、又は断続的な陽圧呼吸器に付けられる。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切なやり方で製剤をデリバリーするデバイスから経口又は経鼻的に投与される。製剤は、例えば、生理食塩液、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存料、生物学的利用可能性高める吸収プロモーター、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野で知られる他の可溶化剤若しくは分散剤、を利用した溶液中、水性溶液として準備される。
【０１８８】
本発明は、非経口投与に好適な、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン若しくはその塩、を含む長期放出製剤を提供する。注射後の長期の薬物作用の程度は、以下の方法：持続性溶解特性をもつ結晶型若しくはアモルファス型の薬物形態；薬物実体の化学的な錯体の緩慢溶解；びひくる緩慢吸収担体若しくは（油性の）ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）中、薬物の溶液若しくは懸濁液；懸濁液中の薬物粒径の増加を含む多数の方法；又は薬物の緩慢侵食マイクロスフェアの注射によって達成される（例えば、Ｆｒｉｅｓｓ，  Ｗ．，  Ｌｅｅ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｇｒｏｖｅｓ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  １：  １８５−１９３  （１９９６）を参照のこと）。インシュリンの様々な形態の作用の持続は、例えば、ひとつには、（アモルファス又は水晶性の）その物理的な形態、添加された物質との錯体形成、及びその剤形（懸濁液の溶液）に基づく。
【０１８９】
銅キレート化剤は、患者への投与のための、安定した、安全な医薬組成物に処方されなければならない。銅キレート化剤は、トリエンチン活性物質である。希釈物質中に一定量のトリエンチン活性物質成分を溶解するか又は懸濁することによって、従来の方法に従って準備できる。量は、トリエンチン活性物質の希釈物質１ｍｌにつき０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。最終的な組成物のｐＨを５．０〜９．５にする、酢酸、リン酸、クエン酸又はグルタミン酸緩衝物質が加えられ；場合により、炭水化物又は多価アルコールの張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、そしてｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチル・パラベン、並びにフェノールから成る群から選ばれる保存料が同様に加えられうる。注射のための十分な量の水が、溶液の所望の濃度を得るために使用される。同様に、追加の張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば塩化ナトリウム、並びに他の賦形剤が、所望であれば、存在する。しかし、そのような賦形剤は、トリエンチン活性物質の全体的な張度を維持しなければならない。
【０１９０】
水素イオン濃度又はｐＨに関して使用される場合、用語、緩衝物質、緩衝液及び緩衝化溶液は、酸若しくはアルカリの添加、又は溶剤による希釈によるｐＨの変化に抵抗する、装置、特に水性溶液の能力を表す。酸又は塩基の追加によってｐＨのわずかな変化を受けた、緩衝化溶液の特徴は、弱酸及び弱酸の塩か、弱塩基及び弱塩基の塩のいずれかの存在である。先の装置の例は、酢酸と酢酸ナトリウムである。加えられたヒドロキシ・イオンの量がそれを中和するまでの緩衝系の能力を超えない限り、ｐＨの変化はわずかである。
【０１９１】
本発明の非経口製剤の安定性は、約５．０〜９．５の範囲に製剤のｐＨを維持することによって高められる。他のｐＨの範囲は、例えば５．５〜９．０、又は６．０〜８．５、又は６．５〜８．０、又は７．０〜７．５を含む。
【０１９２】
本発明の実行に使用される緩衝物質は、例えば、以下の酢酸緩衝物質、リン酸緩衝物質、又はグルタミン酸緩衝物質のいずれかから選ばれ、最も好ましい緩衝物質は、リン酸緩衝物質である。
【０１９３】
同様に、担体又は賦形剤が、化合物の投与を容易にするために使用されうる。担体と賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えばラクトース、グルコース若しくはショ糖、又は種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール、及び生理学的に適合する溶剤を含む。
【０１９４】
安定化剤が当該製剤に含まれる、ただし、そして重要なことには、必須ではない。しかし、含まれる場合、本発明の実行に有用である安定化剤は、炭水化物又は多価アルコールである。多価アルコールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）のような化合物を含む。炭水化物は、例えばマンノース、リボース、トレハロース、マルトース、イノシトール、ラクトース、ガラクトース、アラビノース、又はラクトースを含む。
【０１９５】
好適な安定化剤は、例えば多価アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、イノシトール、グリセロール、キシリトール、及びポリプロピレン／エチレン・グリコール・コポリマー、並びに分子量２００、４００、１４５０、３３５０、４０００、６０００及び８０００の様々なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【０１９６】
米国薬物局法（ＵＳＰ）は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を、複数用量の容器内に含まれる製剤に加えなければならないと明確に示している。それらは、皮下注射針及び注射器により内容物の一部を引き離す間、又はペン型注射器のようなデリバリーのための他の侵襲的な手段を使用する間に、製剤に不注意に導入された微生物の増殖を防ぐために使用時に十分な濃度で存在していなくてはならない。抗微生物剤は、処方の他の要素の全てとの適合性を確保するために評価されるべきであり、そしてそれらの活性がある製剤において有効な特定の作用物質が他のものにおいて無効でないことを確保するように処方全体で評価されるべきである。ある製剤において有効である特定の作用物質が、他の製剤において有効ではないと分かるのは珍しくない。
【０１９７】
共通の製薬の意味において、保存料は、微生物の増殖を防ぐか又は抑制する物質であり、そして微生物による製剤の結果的な変質を避けるこの目的のために医薬製剤に加えられる。保存料の量が大きくないにもかかわらず、それはトリエンチン活性物質の全体的な安定性を生み出す。よって、保存料の選択さえ難しいこともある。
【０１９８】
本発明の実行における使用のための保存料が、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲をとりうる一方で、各々の保存料の好ましい範囲は、単独で又は他との組み合わせで：ベンジルアルコール（０．１〜１．０％）、又はｍ−クレゾール（０．１〜０．６％）、又はフェノール（０．１〜０．８％）、あるいはメチル（０．０５〜０．２５％）とエチルかプロピルかブチル（０．００５％〜０．０３％）パラベンの組み合わせ、である。パラベンは、パラヒドロキシ安息香酸の低級アルキル・エステルである。
【０１９９】
各々の保存料の詳細な記載は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、並びにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌ．  １，１９９２，  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．中に記載されている。これらの目的のために、結晶性塩酸トリエンチン塩が、（皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内注射又は注入技術を含む）非経口的に、又は伝統的な無毒な医薬物として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤の吸入スプレーによって投与される。
【０２００】
同様に、選ばれた張度調整剤に依存して、医薬製剤の張度を調節するために塩化ナトリウム又は他の塩を加えることが望ましい。しかし、これは任意であり、そして選んだ特定の製剤に依存する。非経口製剤は、等張か又は実質的に等張でなくてはならず、さもなければ顕著な炎症及び苦痛が投与部位に生じる。
【０２０１】
所望の等浸透圧は、塩化ナトリウム又は他の医薬物として許容される物質、例えばデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、ポリオール（例えば、マンニトールとソルビトール）、あるいは他の無機又は有機溶質を使って達成される。一般的に、組成物は患者の血液と等張である。
【０２０２】
所望であれば、非経口製剤は、増粘剤、例えばメチルセルロースにより硬くされる。製剤は、乳化形態、油中水、又は水中油のいずれか、で準備される。例えばアラビアゴム粉末、非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤を含む、幅広い種類の医薬として許容される乳化剤のいずれかが利用される。
【０２０３】
同様に、医薬製剤に好適な分散剤又は懸濁化剤を加えることが望まれ、これらは、例えば水性懸濁液、例えば合成、天然ゴム、つまりトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
【０２０４】
非経口製品のための最も重要なビヒクルは水である。非経口投与に好適な性質の水は、蒸留によるか、又は逆浸透によるかのいずれかで準備されなくてはならない。これらの手段によってのみ、水から様々な液体、気体及び固体夾雑物質を十分に分離することが可能である。注射用水は、本発明の医薬製剤における使用のための好ましい水性ビヒクルである。水は、水から全ての酸素又は酸素の遊離基を取り除くために窒素ガスでパージされる。
【０２０５】
他の成分が本発明の非経口医薬製剤中に存在する可能性がある。そのような追加成分は、加湿剤、油（例えば、植物油、例えばゴマ、ピーナッツ又はオリーブ）、鎮痛剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、張度調整剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン又はタンパク質）、そして両性イオン（例えば、アミノ酸、例えばベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジン、及びヒスチジン）を含む。そのような追加成分は、もちろん、本発明の医薬製剤の全体的な安定性に不利に影響を及ぼすべきではない。
【０２０６】
同様に、コンテナは、注射用製剤の不可欠な部分であって、そして完全に不溶性か又は、特に液体が水性の場合、それが含んでいる液体にいかなる方法でも影響を与えないコンテナはないと考えられる。従って、特定の注射のためのコンテナの選定は、コンテナ、並びに溶液の組成の考慮と、それが受けるであろう治療に基づかなければならない。
【０２０７】
皮下注射器から複数用量バイアルまでの針の導入を可能にするために、及び上記針が引き離されるとすぐの封じなおしを提供するために、各々のバイアルはアルミニウムバンドによって固定されたゴム施栓によって密封される。
【０２０８】
ガラス・バイアルのためのストッパー、例えばＷｅｓｔ４４１６／５０、４４１６／５０（テフロン（登録商標）表面をもつ）、及び４４０６／４０、アボット５１３９、又はあらゆる同等のストッパーが、服用量バイアルの施栓として使用されうる。患者が利用する様式を使って試験される時、これらのストッパーは、ストッパー完全性試験を通過する、例えばそのストッパーは少なくとも約１００回の注射に耐えることができる。
【０２０９】
先に記載の医薬製剤の各々の要素は、当該技術分野に知られていて、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌ．  １，２ｎｄ  ｅｄ．，  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｄ．，  Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．  １９９２に記載されている。前記文献の全体を本明細書中に援用する。
【０２１０】
前述の製剤の製造工程は、混合、ろ過滅菌、及び充填ステップを伴う。例えば、混合手順は、特定の順序、例えば第一に保存料、続いて安定化剤／等張化剤、緩衝物質、その後トリエンチン活性物質、での成分の溶解、あるいは非経口製剤を形成する成分の全てを同時に溶解することを伴う。投与のための非経口製剤の製造方法の例は、水中にトリエンチン活性型、例えば塩酸トリエンチンの溶解、そしてリン酸緩衝食塩液中、得られた混合物を１５４ｍＭに希釈することである。
【０２１１】
あるいは、本発明の非経口製剤は、一般に許容される手順に従って成分を混ぜることによって準備される。例えば、選ばれた成分は、ブレンダー又は他の標準的デバイスによって混合されて濃縮混合物を生じ、その後それは、水、増粘剤、緩衝物質、５％ヒト血清アルブミン、又は張度を制御するための追加の溶質の添加によって最終的な濃度又は粘度に調整される。
【０２１２】
あるいは、再構築時点での使用のための、本発明による非経口製剤を得るための溶剤によって再構築されるように、トリエンチン活性物質は、乾燥固体及び／又は粉末として包装されることができる。
【０２１３】
さらに、製造工程は、本発明の非経口製剤を展開する時、いずれか好適な殺菌プロセスを含む。典型的な殺菌プロセスは、ろ過、蒸気（湿式加熱）、乾式加熱、ガス（例えば、エチレンオキサイド、ホルムアルデヒド、二酸化塩素、酸化プロピレン、β−プロピオラクトン、オゾン、クロロピクリン、過酢酸臭化メチルなど）、放射露光、及び無菌操作を含む。
【０２１４】
好適な非経口投与の経路は、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、関節内、包膜内などを含む。皮下投与経路が好ましい。粘膜デリバリーでも可能である。用量及び投与計画は、患者の体重及び健康に依存する。
【０２１５】
従って、非経口投与のための経路は、静脈内、筋肉内、腹膜内、真皮下及び皮下投与を含む。
【０２１６】
長期薬物作用を達成するための前述の手段に加えて、ドラッグデリバリーの速度及び継続期間は、例えば機械的に制御されている薬物インフュージョンポンプを使うことによって、制御されうる。
【０２１７】
医薬として許容される活性物質、例えば１以上銅キレート化剤、例えば、トリエンチン若しくはその塩、例えば塩酸トリエンチンは、有効成分の徐放を可能にするような様式で処方されるデポー剤注射の形態で投与されうる。有効成分は、ペレット又は小さな円柱状に圧縮されて、皮下に又は筋肉内に移植されることができる。ペレット又は円柱は、所望の放出特性を与えるように選ばれた好適な生物分解性ポリマーによってさらにコートされる。あるいは、有効成分は、微細ペレットにされうる。生体に許容されうるポリマーを使った活性物質微細ペレットは、所望の放出特徴を提供するように放出速度が操作されうるように設計されることができる。あるいは、注射可能なデポー剤形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドにより対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製されうる。薬物、対、ポリマーの比、及び利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度が御されうる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）を含む。同様に、デポー注射製剤は、例えば単層小胞体、大型単層小胞体、及び多層小胞体を含む、リポソーム中への薬物の取り込みによって準備されることもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリル・アミン又はホスファチジルコリン、から形成されることができる。同様に、デポー注射製剤は、体組織と適合するマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによっても準備されうる。例として、参考文献は、米国特許出願第６，４１０，０４１号及び同第６，３６２，１９０に成される。
【０２１８】
本発明は、ひとつには、これだけに制限されることなく、移植可能な注入デバイスを含む、注入用量デリバリー製剤及びデバイスを提供する。移植可能な注入デバイスは、不活性な材料、例えば先に列挙された生物分解性ポリマー、又は合成シリコーン、例えばシラスティック、シリコーンゴム、又はＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ社によって製造された他のポリマーを利用する。ポリマーは、活性物質及びいずれかの賦形剤と一緒に添加される。同様に、移植可能な注入デバイスは、医療装置のコーティング若しくは医療装置の一部を含み、上記コーティングは、活性物質といずれかの賦形剤と一緒に添加されたポリマーを含む。そのような移植可能な注入デバイスは、所望の投与量の有効成分及びいずれかの賦形剤を含む溶液と一緒にポリマーを含む、インビボにおいて生体適合性、及び生物分解性若しくは生体吸収性若しくは生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）液体又はゲル溶液によって上記デバイスの表面をコートすることによって、米国特許第６３０９３８０号に開示されるように準備される。前記溶液は、医療装置に付着したフィルムに変えられ、それによって移植可能な薬物デリバリー医療装置を形成する。
【０２１９】
同様に、移植可能な注入デバイスは、米国特許第６１２０７８９号に開示の通り、固体マトリックスを含む活性物質の現場における形成によって、準備されうる。前記文献の全体を本明細書中に援用する。移植可能な注入デバイスは、受動的又は能動的である。能動的な移植可能な注入デバイスは、活性物質リザーバ、上記活性物質がリザーバを出るようにする手段、例えば浸透性膜、及び上記リザーバから上記活性物質を押し出す駆動力を含む。そのような能動的な移植可能な注入デバイスは、外部シグナル、例えばＷＯ  ０２／４５７７９で開示されるもの、によってさらに活性化され、ここで、上記移植可能な注入デバイスは、ロックアウト間隔の満了前にその要求を却下する制御装置を含む移植可能な注入デバイスの起動を要求するための、ユーザーによって操作可能な外部起動ユニットを含む、活性物質をデリバリーするために構成された装置を含む。能動的な移植可能な注入デバイスの例は、移植可能な薬物ポンプを含む。移植可能な薬物ポンプは、例えば標的臓器系、通常脊髄又は血管、に挿入する付属のカテーテルを伴う、小型の、コンピューター化された、プログラム化可能な、詰め替え可能なドラッグデリバリー装置を含む。メドトロニック社の刊行物を参照のこと：ＵＣ９６０３１２４ＥＮ  ＮＰ−２６８７、１９９７；ＵＣ１９９５０３９４１ｂ  ＥＮ  ＮＰ−２３４７  １８２５７７−１０１、２０００；ＵＣ１９９８０１０１７ａ  ＥＮ  ＮＰ３２７３ａ  １８２６００−１０１、２０００；ＵＣ２００００２５１２  ＥＮ  ＮＰ４０５０、２０００；ＵＣ１９９９００５４６ｂＥＮ  ＮＰ−３６７８ＥＮ、２０００、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ：Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ；１９９７−２０００。
【０２２０】
多くのポンプは、２つの端子がある：一方は薬物を注入することができ、そしてもう一方は、ボーラス投与のための若しくはカテーテルからの流体の分析のためのカテーテルに直接接続される。移植可能な薬物注入ポンプ（ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ  ＥＬ及びＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄプログラム化ポンプ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）は、慢性難治性疼痛の治療のための硫酸モルヒネの長期包膜内注入；原発性又は転移性癌の治療のためのフロクスウリジン血管内注入；重度の痙直のための包膜内注入（バクロフェン注射）；慢性難治性疼痛の治療のための硫酸モルヒネの長期硬膜外注入；転移性癌の治療のためのドキソルビシン、シスプラチン又はメトトレキサートの長期血管内注入；そして骨髄炎の治療のためのクリンダマイシンの長期静脈内注入のために必要とされる。同様に、所望の数の用量又は恒常的投与のための所望の量で、例えば１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩の長期注入のために、そのようなポンプが使用される。典型的な移植可能な薬物注入ポンプ（Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ  ＥＬプログラム化ポンプ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）の１つの形態は、チタンで覆われ、そしてほぼ円板状をした、直径８５．２ｍｍと厚さ２２．８６ｍｍの寸法の、１８５ｇの重さの、１０ｍＬの薬物リザーバを持つ、そして用途により６〜７年の寿命を持つリチウム−塩化チオニル・バッテリーで動く。ダウンロード可能なメモリーは、プログラムされたドラッグデリバリー・パラメーター、及びポンプ機能の正確度に近づくように実際の薬物残量と比較されることができる計算された薬物残量を含むが、しかし長期間にわたる実際のポンプ機能は記録されない。ポンプは、通常、右又は左の腹壁に移植される。本発明に有用である他のポンプは、例えば携帯用の使い捨て注入ポンプ（ＰＤＩＰｓ）を含む。あるいは、移植可能な注入デバイスは、リポソーム・デリバリー装置が利用され、例えば小型単層小胞体、大型単層小胞体、及び多層小胞体が、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリル・アミン、又はホスファチジルコリンから形成されうる。
【０２２１】
同様に、本発明は、１以上の銅キレート化剤、例えばトリエンチン又はその塩、を含む遅延放出眼用製剤をも提供する。血漿の漏出に至り、そして最終的に糖尿病性網膜症になる、網膜動脈の病気は、損なわれた視力と糖尿病に起因する失明の主な原因である。トリエンチン治療は、糖尿病性動脈疾患の治療に有効である。本発明のこの側面は、糖尿病患者の網膜動脈性疾患の治療のためのヒトへの投与に好適なトリエンチン眼用製剤を提供する。そのような投与は、網膜の糖尿病性動脈疾患、及び糖尿病性網膜症の治療に好適な薬物の、高度な、局所的な集積をもたらすことが見込まれる。
【０２２２】
点眼液の使用を伴う問題の１つが、目のまばたき及び涙液の洗浄効果による投与された薬物の急速な損失である。投与された用量の８０％までが、導入の５分以内に涙と鼻涙排水の作用を通して失われる。長期間の治療は、薬物と角膜表面の接触時間を増やす製剤によって達成される。これは、溶液の粘性を高める作用物質の使用を通して；その中に薬物粒子がゆっくり溶ける眼科用懸濁液によって；ゆっくり消散する眼軟膏によって；あるいは、眼科用挿入物の使用によって達成されうる。ヒトへの眼投与に好適な１以上の銅キレート化剤、例えば、トリエンチン若しくはその塩の製剤は、合成高分子架橋ポリマー、例えばアクリル酸のそれ（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０）又はジェランゴム（Ｇｅｌｒｉｔｅ；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  １２ｔｈ  Ｅｄ．，４３８９を参照のこと）、（例えば、Ｍｅｒｃｋ社によるＴｉｍｏｐｔｉｃ−ＸＥに利用されたように）前角膜涙液膜との接触によってゲルを形成する化合物、を使って処方される。
【０２２３】
さらなる態様は、ＯＣＵＳＥＲＴ装置（Ａｌｚａ社）のような眼用挿入物中にトリエンチンを含む遅延放出眼用製剤を含む。一般に、そのような挿入物は、約１３．４ｍｍ×５．４ｍｍ×０．３ｍｍ（厚さ）の大きさをもつ楕円形である。前記挿入物は、柔軟であり、それを通して薬物が一定速度で拡散される疎水性エチレン／ビニル酢酸コポリマー膜の層によって両側が囲まれた薬物含有コアを有する。そのようなデバイスの周りの白色の縁は、白色の二酸化チタン、つまり視認性を与える不活性な化合物を含む。薬物拡散の速度は、ポリマーの組成、膜の厚さ、及び薬物の可溶性によって制御される。挿入の数時間後までの間、薬物放出速度は、当初治療のための薬物レベルを達成するために、それ以降生じる速度より大きい。薬物含有挿入物は、結膜嚢中に配置され、それらはそこから薬剤を糖尿病性網膜疾患の治療における典型的な７−ｄの期間にわたり放出する。眼用挿入物の他の形態は、棒状に成形された、トリエンチンが埋め込まれたヒドロキシプロピル・セルロースから成る水溶性構造物である。挿入物は、糖尿病性網膜疾患の治療において１日１回又は２回、下結膜嚢内に配置される。挿入物は、柔らかくなり、そしてゆっくり溶けて、薬物を放出し、その後上記薬物は涙液によって取り上げられる。そのようなデバイスのさらなる例がＬａｃｒｉｓｅｒｔ（Ｍｅｒｃｋ社）によって供給される。
【０２２４】
同様に、吸収又は作用のために体内領域、組織、又は部位で活性物質が分離又は濃度される標的放出デリバリー装置。
【０２２５】
同様に、本発明は、ひとつには、トリエンチン活性物質の生物学的利用能を高めるために処方された用量デリバリー製剤及びデバイスを提供する。これは、先に述べたいずれかの用量デリバリー製剤又はデバイスに加えてか、又はそれとの組み合わせにより存在する。
【０２２６】
良好な水溶解性にもかかわらず、トリエンチンは、消化管において不完全にしか吸収されず、このためその生物学的利用能は不完全であり、かつ、変則的であるか又は個人ごとに変動する。治療的に有効な量のトリエンチン活性物質は、血流中に適切なレベルのトリエンチン活性物質を提供することができる量である。トリエンチン活性物質の生物学的利用能を高めることによって、治療的に有効なレベルのトリエンチン活性物質は、別の方法で必要とされるより低い投与量を投与することによって達成される。
【０２２７】
トリエンチン活性物質の生物学的利用能の増加は、１以上の生物学的利用能促進剤又は吸収促進剤との、あるいは生物学的利用能促進製剤又は吸収促進製剤中におけるトリエンチン活性物質の錯体形成によって達成される。
【０２２８】
本発明は、ひとつには、生物学的利用能又は吸収を促進するのに有用な他の作用物質を伴ったトリエンチン活性物質製剤を提供する。そのような生物学的利用能促進剤又吸収促進剤は、これだけに制限されることなく、様々な界面活性剤、とりわけ、例えば様々なトリグリセリド、例えばバターオイル由来のもの、モノグリセリド、例えばステアリン酸及び植物油のモノグリセリド、そのエステル、脂肪酸のエステル、プロピレングリコール・エステル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン・エステル、スルホコハク酸ナトリウムを含む。  デリバリー担体の界面活性剤の特徴を変更することによって、例えば活性物質がより長期間より一層の腸への接触をもたらすことを可能にし、それは取り込みを増やして、副作用を減らす。  そのような作用物質のさらなる例は、薬物分子の物理化学属性を変えることができる錯形成剤としてのそれらの能力が当該技術分野で周知の担体分子、例えばシクロデキストリン及びその誘導体を含む。例えば、シクロデキストリンは、それらが錯体形成した活性物質を（熱的にも、酸化的にも）安定化させて、揮発性を減らして、溶解度を変える。シクロデキストリンは、ドーナツ形をした構造体を形成するグルコピラノース環単位から成る環状分子である。シクロデキストリン分子の内部は疎水性であり、そして外側は親水性であり、シクロデキストリン分子を水溶性にする。溶解度の程度は、シクロデキストリンの外側のヒドロキシル基の置換によって変更されうる。同じように、内側の疎水性は、置換を通して変更されることができ、しかし一般的に、内側の疎水性特性は、キャビティ内の比較的に疎水性のゲストの調節をもたらす。他方の中の一方の分子の調節は、錯形成として知られていて、得られた産物は包接錯体と呼ばれる。シクロデキストリン誘導体の例は、スルホブチル・シクロデキストリン、マルトシル・シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル・シクロデキストリン、及びその塩を含む。包接錯体の形成のための担体分子、例えばシクロデキストリンと、トリエンチンの錯形成は、投与されるトリエンチンの生物学的利用能を高めて、それによって治療的効能のために必要とされるトリエンチン用量サイズを減らす。
【０２２９】
本発明は、ひとつには、生物学的利用能を高めるマイクロエマルジョンによるトリエンチン活性物質の製剤を提供する。マイクロエマルジョンは、流体と、それぞれ親水性相、親油性相、少なくとも１種類の界面活性剤（ＳＡ）及び少なくとも１種類の界面活性共力剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（ＣｏＳＡ）の４つの主要な構成要素から成る安定した均一な溶液、である。界面活性剤は、１つ目は水に高い親和性を有する極性又はイオンであり、２つ目は長いか又は短い脂肪族の鎖を含んでいて、疎水性である、２つのグループをもつ化合物である。著しい親水性特徴を有するこれらの化合物は、水性又は油性の溶液中でミセルの形成を引き起こす傾向にある。好適な界面活性剤の例は、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノ−及びジエステルを含む。かつて「ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｅ−ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ」としても知られた界面活性共力剤は、マイクロエマルジョンにおいて水性及び油性の相の相互の可溶化を引き起こす傾向にある疎水性特徴をもつ化合物である。好適な共同界面活性剤の例は、エチルジグリコール、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、ポリグリセロールのオレイン酸エステル、及び関連化合物を含む。
【０２３０】
本発明は、ひとつには、活性物質の加水分解又は酵素的分解による分解の速度を下げることによって、そして粒子サイズに対して活性物質の表面積を増やすことによって、粘膜表面への密着度を高めることによって生物学的利用能を高めるための様々なポリマーを含むトリエンチン活性物質の製剤を提供する。好適なポリマーは、天然のものであるか又は合成のものであり、生物分解性であるか又は生物分解性でない。低分子量の活性物質、例えばトリエンチン活性物質のデリバリーは、拡散又はポリマー装置の分解によって生じる。代表的な天然高分子は、タンパク質、例えばゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン及びコラーゲン、多糖類、例えばセルロース、デキストラン及びポリヒアルロン酸を含む。合成高分子は、一般に分解と放出特徴のより優れた特性のために好まれる。代表的な合成高分子は、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレン・グリコール、ポリアルキレン・オキシド、ポリアルキレン・テレフタレート、ポリビニル・エーテル、ポリビニル・エステル、ポリビニル・ハロゲン化合物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、及びそのコポリマーを含む。好適なポリアクリレートの例は、ポリ（メチル・メタクリレート）、ポリ（エチル・メタクリレート）、ポリ（ブチル・メタクリレート）、ポリ（イソブチル・メタクリレート）、ポリ（ヘキシル・メタクリレート）、ポリ（イソデシル・メタクリレート）、ポリ（ラウリル・メタクリレート）、ポリ（フェニル・メタクリレート）、ポリ（メチル・アクリレート）、ポリ（イソプロピル・アクリレート）、ポリ（イソブチル・アクリレート）及びポリ（オクタデシル・アクリレート）を含む。
【０２３１】
合成的に修飾された天然高分子は、セルロース誘導体、例えばアルキル・セルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース、セルロース・エーテル、セルロース・エステル、及びニトロセルロースを含む。好適なセルロース誘導体の例は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシブチル・メチル・セルロース、セルロース・アセテート、セルロース・プロピオネート、セルロース・アセテート・ブチレート、セルロース・アセテート・フタレート、カルボキシメチルセルロース、セルロース・トリアセテート、及びセルロース・スルフェート・ナトリウム塩を含む。先に記載のポリマーの各々は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．，  Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ，  Ｐａ．，  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．，  Ｆｌｕｋａ，  Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，  Ｎ．  Ｙ．，及びＢｉｏＲａｄ，  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｃａｌｉｆ．のような商業的な供給元から入手することができるか、又は標準的な技術を使ってこれらの供給元から入手したモノマーから合成されうる。先に記載のポリマーは、以下でより詳細に議論されるように、生物分解性ポリマー、非生物分解性ポリマー、及び生体接着性ポリマーとして別々に特徴づけられうる。代表的な合成の分解可能なポリマーは、ポリヒドロキシ酸、例えばポリラクチド、ポリグリコリド及びそのコポリマー、ポリ（エチレン・テレフタレート）、ポリ（ブチック酸（ｂｕｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、及びその混合物とそのコポリマーを含む。代表的な天然の生物分解性ポリマーは、単独で又は合成高分子との組み合わせで、多糖類、例えばアルギン酸、デキストラン、セルロース、コラーゲン及びその化学的な誘導体（置換、化学基、例えばアルキル、アルキレン、の付加、ヒドロキシル化、酸化、及び当業者によって日常的になされる他の修飾）、並びにタンパク質、例えばアルブミン、ゼイン及びそのコポリマーとその混合物を含む。一般的に、これらの材料は、インビボにおける酵素的加水分解又は水に対する暴露によるか、表面又はバルクの侵食のいずれかによって分解する。非生物分解性ポリマーの例は、エチレンビニル・アセテート、ポリ（メト）アクリル酸、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフェノール、及びそのコポリマーとその混合物を含む。
【０２３２】
親水性ポリマーとハイドロゲルは、生体接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）特性を持つ傾向がある。カルボキシル基を含む親水性ポリマー（例えば、ポリ［アクリル酸］）は、最良の生体接着性特性を示す傾向にある。軟組織上での生体接着性が望まれる時、最も高濃度のカルボキシル基を持つポリマーが好まれる。様々なセルロース誘導体、例えばアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びメチルセルロースが、同様に生体接着性特性をもつ。これらの生体接着性材料のいくつかは水溶性であるが、一方他のものはハイドロゲルである。ポリマー、例えばヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・サクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロース・アセテート・トリメリテート（ＣＡＴ）、セルロース・アセテート・フタレート（ＨＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロース・アセテート・フタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・フタレート（ＨＰＭＣＡＰ）及びメチルセルロース・アセテート・フタレート（ＭＣＡＰ）は、それらが錯形成する薬物の生物学的利用能を高めるために利用されうる。それらの速やかな表面侵食時にカルボキシル基が外表面上にさらされる、急速生体侵食性ポリマー、例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリアンハイドライド及びポリオルソエステルは、同様に生体接着性ドラッグデリバリー装置のために使用されることもできる。さらに、ポリアンハイドライドとポリエステルのような不安定な結合を含むポリマーは、それらの加水分解反応性について周知である。それらの加水分解による分解速度は、一般にポリマー骨格の簡単な変更によって変えることができる。分解によって、これらの材料は同様にそれらの外表面上にカルボキシル基をさらして、それによって、これらは同様に生体接着性ドラッグデリバリー装置に使用されることができる。
【０２３３】
生物学的利用能又は吸収を高める他の作用物質は、腸粘膜を横切る輸送を容易にするか又は抑えることによって作用することができる。例えば、血管拡張物質のような血流を増やす作用物質が胃腸管への血流を増やすことによって経口投与薬物の吸収速度を高めるように、胃及び腸の血流が腸の薬物吸収と薬物の生物学的利用能を決定する要因であることが長い間示唆されてきた。
【０２３４】
血管拡張物質は、他の薬物との組み合わせで使用された。例えば、ＥＰＯ公報１０６３３５において、冠拡張剤、ジルチアゼムの使用が、２０％以下の絶対的な生物学的利用能を持つ薬物、例えばアドレナリン作動性βブロック剤（例えば、プロプラノロール）、カテコールアミン（例えば、ドパミン）、ベンゾジアゼピン誘導体（例えば、ジアゼパム）、血管拡張物質（例えば、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン又は亜硝酸アミル）、強心剤か抗糖尿病剤、気管支拡張薬（例えば、テトラヒドロイソキノリン）、止血剤（例えば、スルホン酸カルバゾクロム）、鎮痙薬（例えば、チメピジウム・ハロゲン化合物）、及び鎮咳薬（例えば、チペピジン）、の経口生物学的利用能を高めると報告された。従って、血管拡張物質は、トリエンチンの生物学的利用能を高める他のクラスの作用物質を構成する。
【０２３５】
本発明の化合物と製剤の生物学的利用能を高める他の機構は、逆能動輸送機構の阻害を含む。例えば、腸上皮細胞に存在する能動輸送機構の１つが、上皮細胞内に拡散されるか、輸送され腸内腔内に戻った物質の逆輸送を容易にするｐ−糖タンパク質輸送機構であると現在考えられている。腸上皮細胞に存在するｐ−糖タンパク質は、上皮細胞内に摂取されて、拡散したか又は輸送された有毒物質が、循環器系に吸収され生物学的に利用可能になるのを防ぐ、保護的逆ポンプとして機能すると考えられた。しかし、腸細胞のｐ−糖タンパク質の機能の残念な側面の１つは、たまたまｐ−糖タンパク質逆輸送系の基質である、有益である物質、例えばある物質の生物学的利用能を妨げるためにそれが同様に機能する可能性があることである。このｐ−糖タンパク質介在能動輸送系の阻害は、内腔に輸送し戻される薬物の減少をもたらし、よって腸上皮を横切る正味の薬物輸送を増加させ、かつ、結果的に血中で利用可能な薬物の量を増やす。様々なｐ−糖タンパク質阻害剤が周知であり、当該技術分野で評価されている。これらは、水溶性ビタミンＥ；ポリエチレングリコール；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８を含むポロキサマー；ポリエチレンオキシド；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬとＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０を含むポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体；Ｃｈｒｙｓｉｎ（＋）−Ｔａｘｉｆｏｌｉｎ；Ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ；Ｄｉｏｓｍｉｎ；  Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎなどを含む。
【０２３６】
すると、例えば、トリエンチン活性物質がその基質である逆能動輸送系の阻害は、それによって上記トリエンチン活性物質の生物学的利用能を高める。
【０２３７】
驚いたことに、実施例２、そして特に図３及び４で示されるように、塩酸トリエンチンは、これまで有効であることが示されていたよりかなり低い服用量で糖尿病ラットからＣｕを取り除くことに有効である。図３、そして特に体重に対して標準化されたＣｕ排出を示す図４で見ることができるように、０．１ｍｇ・ｋｇ-1（本明細書中に示された研究で投与されている最少量）の用量でトリエンチンを投与された糖尿病ラットの尿中Ｃｕ排出が、生理食塩液を与えられた糖尿病ラットのそれを上回って大幅に高められた。
【０２３８】
これらのデータは、これだけに制限されることなく、トリエンチン、トリエンチンの塩、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表されるトリエンチン相似体などを含む、トリエンチン活性物質が、ヒト心疾患を治療するのに有効であることが本明細書中に示された、例えば１．２ｇ・ｄ-1より低用量で有効である。それは、我々がすでに利用した１／１０、１／１００、そしてｌ／１０００の桁の用量でさえも（例えば、１２０ｍｇ・ｄ-1、１２ｍｇ・ｄ-1又は１．２ｍｇ・ｄ-1の桁でさえも）有効である。
【０２３９】
それ故に、本発明は、ひとつには、これだけに制限されることなく、トリエンチン、トリエンチンの塩、式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表されるトリエンチン相似体などを含む、１以上のトリエンチン活性物質を、例えば０．０１ｍｇ・ｋｇ-1〜５ｍｇ・ｋｇ-1、０．０１ｍｇ・ｋｇ-1〜４．５ｍｇ・ｋｇ-1、０．０２ｍｇ・ｋｇ-1〜４ｍｇ・ｋｇ-1、０．０２〜３．５ｍｇ・ｋｇ-1、０．０２ｍｇ・ｋｇ-1〜３ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５ｍｇ・ｋｇ-1〜２．５ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５ｍｇ・ｋｇ-1〜２ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５−０．１ｍｇ・ｋｇ-1〜５ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５−０．１ｍｇ・ｋｇ-1〜４ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５−０．１ｍｇ・ｋｇ-1〜３ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５−０．１ｍｇ・ｋｇ-1〜２ｍｇ・ｋｇ-1、０．０５−０．１ｍｇ・ｋｇ-1〜１ｍｇ・ｋｇ-1、及び／又は記載される範囲内のあらゆる他の割合の用量割合を提供するのに十分な量で、含む、低用量の用量デリバリー製剤及びデバイスを提供する。
【０２４０】
あらゆるそのような用量が、あらゆる経路で、又は本明細書中に記載のいずれかの形態で投与されうる。特に経口投与のために本明細書中に述べたあらゆる用量デリバリー製剤又はデバイスが、本明細書中で予期されたか又は一般に利用するいずれかの他の経路による投与のための用量デリバリー製剤又はデバイスに、適用できるか又は望ましい場合、利用されうることが認識される。例えば、それは非経口投与に好適な用量形態を使って非経口的に与えられるか、又は経口剤形、例えば修飾放出、長期放出、遅延放出、緩慢な放出、又は復効経口剤形でデリバリーされうる。
【０２４１】
本発明の他の側面は、それぞれ２５０ｍｇ未満の塩酸トリエンチン（又は塩酸として表される場合、トリエンチン活性物質）を含む剤形の、ＳＴＺラットのそれらに対するヒト銅容量の減少を同等とみなす本明細書中に記載の研究に基づく。カプセル、若しくは錠剤又はいずれか好ましい形態のカプセルにつき、２５０ｍｇ未満の塩酸トリエンチン又はそのトリエンチン活性物質の同等物を含むカプセル形態が想定される。
【０２４２】
本明細書中に使用される時、「危険性がある」は、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｍａｙ  １６，２００１，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２８５  Ｎｏ．  １９，  ２４８６−２４９７、で例示された類の危険性評価を受けた哺乳動物を表し、ここで、年齢、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、収縮期血圧、高血圧の治療と喫煙を考慮するフレーミングハム・リスク・スコアリングが言及され、そしてそこに本明細書中に記載のあらゆる種類のグルコース異常が加えられることができる。
【０２４３】
哺乳動物、例えばヒトの銅の値の存在に関して、本明細書中において「高い」という言及は、望ましくない銅レベル、治療的利益のために取り除かれる銅、及び／又はメルク社によって議論されるように計測した時に、少なくとも約１０ｍｃｇ遊離の銅／ｄＬ血清の銅レベルを含む。
【０２４４】
実験からの組織学的証拠は、トリエンチンによる６ヶ月の治療が組織学的に判断されるように、糖尿病の損傷（心筋症）の進行から糖尿病ウィスター・ラットの心臓を保護することを示した。銅と鉄が尿中に排出されるのに必要とされる量のトリエンチン、並びに、例えば糖尿病動物と非糖尿病動物のこれらの金属の排出の間の見込まれる相違が、同様に調査された。例えば、正常ラットと糖尿病ラットの尿中への銅と鉄の排出特徴が増加する量のトリエンチンの急激な静脈内投与後に比較された。さらに、トリエンチンの急激な静脈内投与は急激な不都合な心血管の副作用があるかどうかが突き止められた。
【０２４５】
本発明のより十分な理解が、以下の実験の節の参照によって得られる。以下の実験は、本発明を説明して、どのような形においても本発明を制限しない。
【０２４６】
実施例１
糖尿病ラット及び非糖尿病ラットからの基準生理学的データに加えて、ラットにおけるストレプトゾトシン（ＳＴＺ）処置の効果に関連する基準生理学的データのその後の比較を目的とした測定のために、この実施例を実行した。
この研究で使用された全ての方法は、オークランドの大学の動物倫理委員会によって承認され、かつ、動物保護法行為及びニュージーランドの規則に従った。
糖尿病を誘発するために、雄のウィスター・ラット（ｎ＝２８、３０３±２．９ｇ）を、糖尿病群と非糖尿病群に無作為に分けた。導入麻酔（５％のハロタンと２ｌ・分-1のＯ2）に続いて、糖尿病群の動物には、尾静脈を介して、０．５ｍｌの生理食塩液中で投与されるストレプトゾトシン（ＳＴＺ、５５ｍｇ・ｋｇ体重-1、ＳＩＧＭＡ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の単回静脈内用量を与えた。
【０２４７】
非糖尿病動物には、同量の生理食塩液を与えた。注射に続いて、糖尿病及び非糖尿病ラットを同種のペアで飼育し、正常なラットの飼料（Ｄｉｅｔ８６ペレット；Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ，Ａｕｃｋｌａｎｄ，ＮＺ）、及び純水を自由摂取させた。血糖と体重をＳＴＺ／生理食塩液注射後、３日目と、その後研究中ずっと毎週に計測した。糖尿病を多飲、多尿、及び高血糖によって確認した（＞１１ｍｍｏｌ・ｌ-1、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＮＺ  Ｌｔｄ）。
【０２４８】
影響は以下の通りだった。血糖と体重に対するＳＴＺの効果に関して、ＳＴＺ注射３日後に血糖が２５±２ｍｍｏｌ・ｌ-1に上がった（表１）。より大量の毎日の食物摂取にもかかわらず、糖尿病動物が重量を失った一方で、非糖尿病動物は、ＳＴＺ／生理食塩液注射後の４４日間、重量が増え続けた。糖尿病動物及び非糖尿病動物について、それぞれ、実験の日の血糖レベルは、２４±１と５±０ｍｍｏｌ・ｌ-1、そして体重は、２６４±７ｇと４３４±９ｇであった。
【０２４９】
【表１】
2006503014.tif 000004
【０２５０】
糖尿病動物ｎ＝１４、非糖尿病動物ｎ＝１４。値は平均±ＳＥＭで示された。アスタリスクは有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
よって、結果は、ＳＴＺ処置が糖尿病の誘導と一致した高い血糖、増加した食物摂取、及び減少した体重を引き起こしたことを示した。
【０２５１】
実施例２
この実施例は、糖尿病及び非糖尿病ラットの尿中への銅と鉄の排出特徴に対する増量トリエンチンの急激な静脈内投与の効果を評価した。
ＳＴＺの投与の６〜７週間（平均＝４４±１日）後に、動物に対照又は薬物の実験的プロトコールを与えた。すべての動物を手術前に一晩絶食させたが、純水の自由摂取は続けた。外科麻酔の誘導と維持を３−５％のハロタン及び２ｌ・分-1のＯ2によって行った。大腿動脈と静脈に、固体の血圧トランスデューサ（ＭｉｋｒｏｔｉｐＴＭ  １．４Ｆ、Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）と生理食塩液で満たしたＰＥ５０カテーテルそれぞれを挿入した。正中線で腹部切開によって、尿管を露出させ、ポリエチレン・カテーテル（外径０．９ｍｍ、内径０．５ｍｍ）を使ってカニューレを挿入し、そして傷を縫合し閉じた。気管にカニューレを挿入し、その動物に、Ｏ２を補った空気で７０−８０呼吸・分-1で酸素を供給した（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ，  Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，  ＵＳＡ）。呼吸数及び呼吸終期圧力（１０−１５ｃｍＨ2Ｏ）を、３５−４０ｍｍＨｇに呼吸終期ＣＯ2を維持するように調節した（ＳＣ−３００  Ｃ０２  Ｍｏｎｉｔｏｒ，  Ｐｒｙｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ）。手術及び実験を通して電気パッドによって体温を３７℃に維持した。推測される体液の損失を、５ｍｌ・ｋｇ-1・時間-1の速度での１５４ｍｍｏｌ・ｌ-1のＮａＣｌ溶液の静脈内投与により置き換えた。
【０２５２】
手術と２０分間の安定化期間に続いて、実験的なプロトコールを開始した。トリエンチンを、静脈内へ６０秒にわたり１時間ごとに濃度を増やして投与した（７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、そして１００ｍｇ、続いて１２５μｌの生理食塩液のフラッシュ）。対照動物には、同量の生理食塩液を与えた。実験全般にわたって、前もって計量したポリエチレン・エッペンドルフ管に尿を１５分のアリコートで採取した。実験の終わりに、末梢血サンプルを心臓穿刺によって採取し、そして分離した血清を今後の分析まで−８０℃で保存した。心臓を迅速な中胸骨開胸によって取り出して、以下に記載されるように処理した。
【０２５３】
平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ，ＭＡＰ波形から導かれる）、酵素飽和度（Ｎｏｎｉｎ  ８６００Ｖ  Ｐｕｌｓｅ  Ｏｘｉｍｅｔｅｒ，  Ｎｏｎｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，  ＵＳＡ）及び中核体温を、ＰｏｗｅｒＬａｂ／１６ｓデータ収集モジュールを使って実験全般を通して全て連続的に観察した（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。計測したシグナルを、スクリーンに表示させ、各々の変数の２ｓの平均としてディスクに保存した。
【０２５４】
尿及び組織の分析を以下の通り実行した。使用器具：尿のＣｕ及びＦｅの定量のためにＰＥ  ＨＧＡ−６００  Ｇｒａｐｈｉｔｅ  Ｆｕｒｎａｃｅ  ａｎｄ  ＰＥ  ＡＳ−６０  Ｆｕｒｎａｃｅ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  （ＰＥ）  Ｍｏｄｅｌ  ３１００  Ａｔｏｍｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを使用した。重水素バックグラウンド補正を利用した。Ｃｕ又はＦｅホロー陰極ランプ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、１０Ｗ（Ｃｕ）か１５Ｗ（鉄）のいずれかで作動させた。３２４．８ｎｍの原子線をＣｕに関して使用し、そして２４８．３ｎｍの原子線をＦｅに関して使用した。ＣｕとＦｅの両方のためのスリット幅は０．７ｎｍだった。ピロリティカリー（Ｐｙｒｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）コート黒鉛管を全ての分析のために使用した。注射量は２０μＬだった。典型的なグラファイト炉温度プログラムを以下に示す：
【０２５５】
【表２】
2006503014.tif 000005
【０２５６】
試薬：使用した全ての試薬が、入手可能な最も高い純度のものであり、そして少なくとも分析用グレードであった。ＣｕとＦｅのＧＦ−ＡＡＳ希釈標準液を、１０００ｍｇ・ｌ-1の段階的希釈によって準備した（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｌ標準液；ＢＤＨ）。水を、１８ＭΩの固有抵抗までＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  ｕｌｔｒａ−ｐｕｒｅ  ｗａｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍによって精製した。
【０２５７】
サンプル前処理を以下の通り実行した。  尿：尿を、前もって計量した１．５ｍｌのマイクロ試験管（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に採取した。再計量後に、尿検体を遠心分離して、上清を２５：１に０．０２Ｍの６９％ＡｒｉｓｔａｒグレードのＨＮＯ3で希釈した。そのサンプルをＧＦ−ＡＡＳ分析前に−４℃で保存した。２週間を超える期間サンプルを保存する必要があれば、それを冷凍して−２０℃に保った。  血清：末梢血サンプルを遠心分離し、血清を尿のとおり処理し、そして分析まで保存した。  末梢血サンプルからの血清、及び実験の最終にわたって採取した尿の微量金属含有量から、以下の方程式を使って腎クリアランスを計算した：
微量金属の腎クリアランス（μｌ・分-1）＝
尿中の金属濃度（μｇ・μｌ-1）×尿の流速（μｌ・分-1）
血清中の金属濃度（μｇ・μｌ-1）
【０２５８】
統計分析を以下の通り実行した。全ての値を平均±ＳＥＭで表し、そしてＰ値＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。Ｓｔｕｄｅｎｔの対応のないｔ検定を、糖尿病及び対照群間の初期重量とグルコースの相違について検査をするために使用した。薬物曝露中の応答の比較のために、分散分析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ｖ．  ６．１，  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，  Ｃａｌｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）を使って、統計分析を実施した。続く統計分析を、混合モデル反復測定ＡＮＯＶＡデザインを使用して実施した（実施例４を参照のこと）。
【０２５９】
結果は以下の通りだった。注入中の心血管の変数に関して、注入前の統制期間中のＭＡＰ基準レベルは、非糖尿病動物と糖尿病動物の間で有意な違いはなかった（９９±４ｍｍＨｇ）。ＨＲは、非糖尿病動物より糖尿病患者が有意に低かった（それぞれ、２８７±１１と３６４±９ｂｐｍ、Ｐ＜０．００１）。トリエンチン又は生理食塩液の注入は、最多用量を除いてこれらの変数に対し効果がはなかった、ここで、ＭＡＰは投与後２分間で最大１９±４ｍｍＨｇまで減少して、１０分以内に服用前のレベルに戻った。体温と酵素飽和度は、実験全般にわたって全ての動物で安定したままだった。
【０２６０】
尿排出に関して、糖尿病動物は、薬物の最多用量（１００ｍｇ・ｋｇ-1）又は同量の生理食塩液を除いて非糖尿病動物よりはるかに多くの尿を常に排出した（図１６）。トリエンチンの１００ｍｇ・ｋｇ-1用量の投与は、同様に、非糖尿病動物の尿排出を同量の生理食塩液を与えた非糖尿病動物のそれよりさらに大きくより増加させた（図１７）。この効果は糖尿病動物では見られなかった。
【０２６１】
ＣｕとＦｅの尿の排出に関して、用量反応曲線の分析は、全ての服用量で、薬物を与えられた糖尿病及び非糖尿病動物が、同量の生理食塩液を与えられた動物より多くのＣｕを排出したことを示した（図１８）。糖尿病動物のより少ない全身体成長の効果に関していくつかの補正を提供し、そしてそれによって糖尿病及び非糖尿病動物間のより適切な比較を可能にするために、同様に、微量元素の排出速度を体重１グラムにつき計算した。図１９は、糖尿病動物が、非糖尿病動物がそうだったより、各々の量の薬物への応答において、有意に大きな体重１グラムあたりの銅排出を有することを示す。同じ傾向が生理食塩液に対する応答にも見られたが、効果が必ずしも有意であったわけでない。
【０２６２】
実験の継続期間全般にわたり排出された銅は、それらのそれぞれの生理食塩液投与と比べて、トリエンチンを与えられた非糖尿病及び糖尿病動物の両方で大幅に増加した（図２０）。同様に、薬物を与えられた糖尿病動物は、薬物を与えられた非糖尿病動物よりも多い体重１グラムあたりの銅総量を排出した。同じ有意な傾向は生理食塩液投与に対する応答にも見られた（図２１）。
【０２６３】
比較で、トリエンチンを与えられた糖尿病及び非糖尿病動物の鉄排出は、同量の生理食塩液を与えられた動物より大きくなかった（図２２）。体重１グラムの分析は、生理食塩液を与えられた糖尿病動物が非糖尿病動物よりはるかに多くの鉄を排出することを示すが、この傾向はトリエンチンを与えられた糖尿病及び非糖尿病動物の間では明確ではない（図２３）。薬物を与えられた糖尿病及び非糖尿病動物の全Ｆｅ排出は、生理食塩液を与えられた動物と異ならなかった（図２４）。用量反応曲線の分析に一致して、体重１グラムあたりの全鉄排出は、生理食塩液を与えられた糖尿病動物において、非糖尿病動物より有意に大きかったが、この相違はトリエンチンに対する応答には見られなかった（図２５）。
【０２６４】
電子常磁性共鳴分光検査法は、薬物処理動物由来の尿中Ｃｕがトリエンチン−ＣｕII（図２８）として主に錯形成したことを示し、糖尿病ラットにおいて増加した組織Ｃｕが主に二価であることを示した。これらのデータは、重度の高血糖を持つラットが増加した全身的なＣｕIIを発現し、それが選択的なキレート化によって取り出されうることを示唆する。
【０２６５】
ＣｕとＦｅの血清含有量と腎クリアランスに関して、血清銅含有量の優位な違いがない一方で、生理食塩液を与えた糖尿病動物と比べて、薬物を与えた糖尿病動物に銅の腎クリアランスの顕著な増加があった（表２）。傾向が統計的に有意ではなかったが（Ｐ＝０．０５６）、同じパターンが非糖尿病動物で見られた。血清含有量又は鉄の腎クリアランスに対する薬物又は状態（糖尿病動物対非糖尿動物）の効果はなかった。
【０２６６】
【表３】
2006503014.tif 000006
【０２６７】
値は、平均±ＳＥＭとして示した。アスタリスクは、トリエンチンを与えられた糖尿病動物と、同量の生理食塩液を与えられた糖尿病動物の間の有意差を示す（Ｐ＜０．０５）。
【０２６８】
まとめると、トリエンチンの急激な静脈内投与は、それらのそれぞれの生理食塩液投与と比べて、非糖尿病及び糖尿病動物の両方の全銅排出を有意に増加させた。さらに、トリエンチンの増量した急激な静脈内投与後に、糖尿病動物は、非糖尿病動物がそうしたより有意に多くの体重１グラムあたりの銅排出を有する。対照的に、薬物を与えられた糖尿病及び非糖尿病動物の全鉄排出は、生理食塩液を与えられた動物と異ならなかった。
【０２６９】
実施例３
この実施例を、正常ラットと糖尿病ラットにおける心臓組織の銅と鉄の含有量に対する、増加用量トリエンチンの急激な静脈内投与の効果を決定するために実行した。
方法を以下の通り実行した。実施例２で記載されるように、分光学的分析を行った。組織切片中のＣｕ、Ｆｅ及びＺｎを、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｅｌａｎ−６０００又はＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｅｌａｎ−６１００  ＤＲＣ  ＩＣＰ−ＭＳのいずれかを使って、ヒル実験室（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）で測定した。
作動パラメータを以下の表にまとめた。
【０２７０】
【表４】
2006503014.tif 000007
【０２７１】
試薬は以下の通りだった。標準物質１５７７ｂウシ肝臓を、国立標準技術研究所から得て、組織消化の効率を評価するために使用した。得られた効果を以下に報告する：
【０２７２】
【表５】
2006503014.tif 000008
【０２７３】
サンプル前処理を以下の通り実行した。  心臓：動物から取り出した後、その心臓を余分な組織を除いて、余分な血液を取り除くために緩衝液ですすぎ、ふき取り乾燥及び湿心室重量を記録した。チタン器具を使って左心室筋肉部分を解剖し、そして前もって計量した５．０ｍｌの重合スチレン管に移した。そのサンプルを恒量まで一晩凍結乾燥し、その後０．４５ｍｌの６９％ＡｒｉｓｔａｒグレードのＨＮＯ3を加えた。そのサンプル管を６５℃で６０分間水浴によって暖めた。サンプルをはＭｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ2Ｏで４．５ｍｌにした。ＩＣＰ−ＭＳ分析で許容される最大限のＨＮＯ3濃度未満に下げるために得られた溶液を２：１に希釈した。
【０２７４】
結果は以下の通りだった。心臓組織の金属含有量に関して、糖尿病動物の心臓湿重量は、非糖尿病動物のそれらより有意に少なかった一方で、心臓／体重比を増加させた（表３を参照のこと）。同様に、何匹かの動物由来の心臓組織を、Ｃｕ及びＦｅ含有量について分析した。生理食塩液又はトリエンチンを与えられた糖尿病及び非糖尿病動物の間に銅の含有量の有意な違いはなかった。生理食塩液を与えられた非糖尿病動物の鉄含有量は、生理食塩液を与えられた糖尿病動物のそれより有意に大きかった（表３を参照のこと）。
【０２７５】
【表６】
2006503014.tif 000009
【０２７６】
まとめると、増加用量トリエンチンの急激な静脈内投与は、正常及び糖尿病ラットの心臓組織における銅含有量に対する有意な効果がなかったことを説明した。
【０２７７】
実施例４
この実施例で、混合線形モデルを実施例１−３において先に得られたデータに適用した。
方法は以下の通りだった。混合線形モデルを使った統計分析に関して、各々の服用量レベルに関するデータを、混合線形モデル（ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ；ＳＡＳ，Ｖｅｒｓｉｏｎ８）を使って分析した。そのモデルは、補正された効果としての糖尿病、薬物及び相互作用、反復測定としての時間、そしてデータセットの対象としてのラットを含んだ。完璧な自立を対象のなかで前提とした。混合線形モデルに合う最尤推定方法（ＲＥＭＬ）（つまり、固定及びランダム効果モデル）を使って、完全なモデルを各々のデータセットに合わせた。混合モデルは、標準線形モデルの一般化であり、その一般化は、たった１つではなく数個の変更起源から生じたデータを当業者が分析できることである。０．０５の有意水準を全ての試験について使用した。結果は以下の通りだった。
【０２７８】
銅に関して、糖尿病ラットは、全ての用量レベルにわたって銅の有意に高いレベルで排出した（図２７を参照のこと）。同様に、基準銅排出は、非糖尿病ラットと比べて糖尿病ラットで有意に高かった。薬物及び生理食塩液群間の基準レベルに相違はなかった。モデルに関する相互作用効果は、１．０ｍｇ・ｋｇ-1以上の用量レベルで有意だった。用語、有意な相互作用の存在は、ある効果の影響が他の効果レベルによって変わることを意味する。従って、糖尿病及び薬物の要因間の有意な相互作用の成果は、これらの２つの要因の予測される相加効果を上回って銅排出を増加させた。
【０２７９】
鉄に関して、生理食塩液だけの群の糖尿病ラットは、全ての用量レベルで、有意に高いレベルの鉄を排出した。これは全ての用量レベルにわたって有意であるモデルの全ての要因をもたらす。
【０２８０】
要するに、心血管系及び銅と鉄の尿中排出に対する静脈内トリエンチン投与の急性効果を、糖尿病（６週間の糖尿病、ストレプトゾトシン誘発した）及び非糖尿病ラットで、麻酔下で検討した。動物を４群：糖尿病＋トリエンチン、糖尿病＋生理食塩液、非糖尿病人＋トリエンチン、非糖尿病＋生理食塩液、のうちの１つに割り当てた。薬物又は同量の生理食塩液を、増加させた強度の用量（０．１、１．０、１０、１００ｍｇ・ｋｇ-1）で１時間ごとに投与し、そして尿を１５分のアリコートで実験全般にわたって採取した。末梢血サンプルを取り、心臓組織を採取した。尿サンプルの分析が以下のことを明らかにした：（１）全ての薬物用量で、同量の生理食塩液を与えられた動物よりも、薬物を与えられた糖尿病及び非糖尿病動物がより多くのＣｕ（μｍｏｌ）を排出した；（２）体重１グラムあたりで分析される時、糖尿病動物は、各々の用量のトリエンチンで、非糖尿病動物がそうしたより有意に多くの銅を排出した（μｍｏｌ・ｇＢＷ-1）。同じパターンは生理食塩液に対する応答でも見られるが、しかし、効果はあらゆる用量で有意なわけではなかった；（３）最も多い用量にて、糖尿病動物において、鉄排出（μｍｏｌ）は、薬物を与えられた動物よりも生理食塩液を与えられた動物でより大きかった。非糖尿病動物において、生理食塩液又はトリエンチン投与に対する応答における鉄排出の相違はなかった；（４）体重１グラムあたりの分析は、トリエンチンを与えられた非糖尿病動物と糖尿病動物の間で鉄排出の相違がないことを示した。生理食塩液を与えられた糖尿病動物は、生理食塩液を与えられた非糖尿病動物よりもより多くの体重１グラムあたりの鉄を排出する；（５）心臓組織の分析は、糖尿病及び非糖尿病動物の間に全銅含有量の有意な違いを示さず、鉄と銅の心臓含有量に対する薬物のいずれの効果も示さなかった；そして（６）腎クリアランスの計算は、生理食塩液を与えられた糖尿病動物それと比べて、トリエンチンを与えられた糖尿病動物の銅のクリアランスの有意な増加を示した。同じ傾向が非糖尿病動物で見られたが、その影響は有意でなかった。トリエンチンの効果は鉄の腎クリアランスにはなかった。
【０２８１】
トリエンチンの急激な投与後に不都合な心血管効果は観察されなかった。トリエンチン処理は、糖尿病及び非糖尿病動物の両方で効果的に銅排出を増加させた。トリエンチン投与後の尿中銅排出は、体重１グラムあたり、非糖尿病動物より糖尿病患者において多かった。鉄排出は、糖尿病又は非糖尿病動物のいずれにおいてもトリエンチン処置で増加しなかった。
【０２８２】
実施例５
ＳＴＺ糖尿病ラットにおける心臓機能を回復させるトリエンチンの効能に関しての実験を実行した。先に言及したように、組織学的証拠は、トリエンチン処置が組織学的に判断されるように、心臓損傷（糖尿病性心筋症）の進行から糖尿病ウィスター・ラットの心臓を保護するように思われることを示した。しかし、この組織学的改善が改善した心機能をもたらすかどうかわからない。
【０２８３】
この実験を、分離操作したげっ歯類の心臓を使ってトリエンチン処置、及び未処置のＳＴＺ糖尿病及び正常なラットにおける心機能を比較するために実行した。
方法は以下の通りだった。これらの実験で使用した動物は、「実験動物の世話の原理」（国立医学研究協会）に従った世話を受け、そしてオークランド大学の動物倫理委員会が研究を承認した。
３３０−４３０ｇの重さがある雄のアルビノ・ウィスター・ラットを表４で示されるように４つの実験群に割り当てた。
【０２８４】
【表７】
2006503014.tif 000010
【０２８５】
糖尿病を、静脈内ストレプトゾトシン（ＳＴＺ；ＳＩＧＭＡ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）によって誘発した。全てのラットに、短期吸入麻酔剤（導入：５％のハロタン及び２Ｌ／分の酸素、２％のハロタン及び２Ｌ／分の酸素で維持した）を与えた。その後、２つの糖尿病群に、０．５ｍｌの０．９％生理食塩液中、ＳＴＺ（５７ｍｇ／ｋｇ体重）の単回静脈内ボーラス用量を、尾静脈を介して与えた。非糖尿病偽処置動物に、０．９％の同量の生理食塩液を与えた。糖尿病及び非糖尿病ラットを同種のペアで飼育し、正常なラットの飼料（Ｄｉｅｔ８６ペレット；Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ，Ａｕｃｋｌａｎｄ，ＮＺ）、及び純水を自由摂取させた。各々の動物について水又は薬物の同等の利用権を確保するために各々の檻は２つの水瓶を有する。動物を、毎日交換されるおがくずの床をもつ標準的なラットの檻の中、２１℃、湿気６０％で飼育した。
血糖を、尾末端毛細管血サンプルで計測した（Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＮＺ  Ｌｔｄ）。試料採取を、その日の同じ時期に全ての群で実施した。
【０２８６】
血糖と体重をＳＴＺ／生理食塩液注射後、３日目と、その後研究中ずっと毎週に計測した。糖尿病を多飲、多尿、及び高血糖によって確認した（＞１１ｍｍｏｌ・Ｌ-1）。
薬物処置した糖尿病群において、トリエンチンを、５０ｍｇ／Ｌの濃度で、各々の檻について飲料水の状態で準備した。トリエンチン含有飲料水を、７週目の開始から動物が屠殺される１３週目の終わりまで絶えず投与した。糖尿病動物より１日につきより少ない水しか飲まなかった偽／Ｄ７非糖尿病群の場合に、それらの飲料水の薬物濃度を、対応するＳＴＺ／Ｄ７群と大体同じ服用量を消費するように調節した。トリエンチン処置動物は、１日につき８〜１１ｍｇの平均薬物用量を摂取した。
【０２８７】
糖尿病群で薬物が始まった時点で、予備的な研究（データ未掲載）によって示され、かつ、文献で確認されるように、糖尿病動物が確立された心筋症を有することが望まれた。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３７  （１０）：  １３５８−６４  （１９８８）を参照のこと。
【０２８８】
実験最後の日に、動物に麻酔をかけ（５％のハロタン及び２Ｌ・分-1のＯ2）、そしてヘパリン（５００ＩＵ・ｋｇ-1）（Ｗｅｄｄｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｌｏｎｄｏｎ）を尾静脈を介して静脈内へ投与した。その後２ｍｌの血液サンプルを下大静脈から採取し、次に心臓を急いで摘出し、そして収縮活性を止めるために氷冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ重炭酸イオン緩衝物質中に浸した。その後心臓を独立して潅流された作動心装置に移した。
【０２８９】
心臓の大動脈根を直ちに潅流装置の大動脈カニューレに結紮した。３７℃、１００ｃｍＨ2Ｏの水圧での逆行（ランゲンドルフ）潅流を確立して、肺静脈を介した左心房のカニューレ挿入が仕上がる間５分間続けた。その後、非作動（ランゲンドルフ）調製品を潅流緩衝物質の供給を１０ｃｍＨ2Ｏの充満圧で大動脈から左心房に変えて、作動心臓モデルに変換した。左心室は、７６ｃｍＨ2Ｏ（５５．９ｍｍＨｇ）の静水圧（後負荷）に対抗して大動脈カニューレに自発的に排出した。潅流溶液は、ｐＨ７．４、１１ｍＭのグルコースを含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ重炭酸イオン緩衝液（ｍＭ：ＫＣｌ  ４．７、ＣａＣｌ2  ２．３、ＫＨ2ＰＯ4  １．２、ＭｇＳＯ4  １．２、ＮａＣｌ  １１８、及びＮａＨＣＯ3  ２５）であり、そしてそれに絶えず９５％のＯ2：５％のＣＯ２によってガスを供給した。同様に、緩衝液を、インライン（最初に８μｍ、続いて４μｍの酢酸セルロース・フィルター、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で絶えずろ過した。潅流装置全部の温度を、水ジャケットによって維持して、緩衝液の温度を絶えず観察し、そして潅流全体を３７℃で心臓を維持するように調節した。
【０２９０】
２４Ｇの修飾した可塑性静脈内カニューレ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｓｏｎ，  Ｕｔａｈ，  ＵＳＡ）を、通常の誘導針針を使って心尖を介して左心室に挿入した。絶えず左心室の圧力を観察するために、その後、このカニューレをＳＰ８４４圧電−圧力変換器（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に付けた。大動脈圧を、圧力変換器（Ｓｔａｔｈａｍ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ２３ＸＬ，  Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｃ．，  ＣＡ，  ＵＳＡ）により大動脈カニューレの側枝を通して絶えず観察した。矩形波ジェネレーターからの５ｍｓ継続期間のパルスの超閾値電圧を使用した大動脈と肺静脈カニューレに付けた電極を用いて、心臓を３００ｂｐｍの速度で調整した（Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｌｔｄ，  Ｈｅｒｅｄｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）。
【０２９１】
大動脈の流量を、インラインの流量メーターで記録し（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｔ２０６，  Ｉｔｈａｃａ，  ＮＹ，  ＵＳＡ）、そして冠状流量を、前記プロトコールのステップの各時点にて冠状静脈流出液の３０秒の採取によって計測した。
使用した作動心臓装置は、元来Ｎｅｅｌｙ，  ＪＲ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  ＪＰｈｙｓｉｏｌ  ２１２：  ８０４−１４  （１９６７）に記載されたそれの変形である。修飾した装置は、異なる前負荷圧力での心臓機能の計測を可能にした（図１４及び図１５）。これは、心臓に達する緩衝液の流入高が再現性のあるやり方によって一連の段階的なステップを通して変更されうるように装置を組み立てることによって達成された。前負荷の場合のように、同様に、大動脈からの流出管類は、一連の規定した後負荷圧力を提供するように、高さを増やされうる。後負荷の高さを、公開された慣習と調和している結果に提示するためにｍｍＨｇに変換した。
【０２９２】
圧力変換器及び流量プローブからの全てのデータを集めた（Ｐｏｗｅｒｌａｂ  １６ｓ  ｄａｔａ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｍａｃｈｉｎｅ；  ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。このデバイスのデータ処理機能は、２つの圧波（心室及び大動脈）の一次導関数を計算することに使用した。利用可能な最終的な心臓機能データ以下のものを含んだ：
心拍出量*；大動脈流量；冠血流；拡張した心室／大動脈圧のピーク；心室圧力拡張の最高速度（＋ｄＰ／ｄｔ）**；心室の圧力緩和の最高速度（−ｄＰ／ｄｔ）**；大動脈圧拡張の最高速度（大動脈＋ｄＰ／ｄｔ）；大動脈緩和の最高速度（大動脈−ｄＰ／ｄｔ）。［*心拍出量（ＣＯ）は、心臓によって単位時間あたり押し出される緩衝液の量であって、大動脈を押し出される緩衝液並びに冠状血管に汲み出される緩衝液を含む。これは心臓機能の全体的な指標である。**＋ｄＰ／ｄｔは、心室の（又は大動脈の圧）の変化速度であり、そして心室の収縮の強み（収縮力）と十分に相互関係がある。それは、同じ前負荷の時に、異なる心臓の収縮能力を比較するために使用されうる（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｇｕｙｔｏｎ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｃｏｍｐａｎｙ  １９８６）。−ｄＰ／ｄｔは、心室の緩和速度の入手可能な計測値である。］
実験を２つの部分に分けた、１つ目は固定した後負荷及び可変前負荷をもち、１つ目の直後の、２つ目は固定した前負荷及び可変の後負荷を有する。
【０２９３】
固定後負荷及び可変前負荷：最初のカニューレ挿入が仕上がった後に、最初に心臓を１０ｃｍＨ2Ｏの心房充満圧と７６ｃｍＨ2Ｏの後負荷で、６分間平衡化した。この期間中に、左心室の圧力変換器カニューレを挿入し、そしてペーシング・ユニットを始動した。いったん心臓が安定すれば、その後心房充満圧を５ｃｍＨ2Ｏに減らし、そして一連の７ステップにわたる２．５ｃｍＨ2Ｏのステップにより最大の２０ｃｍＨ2Ｏまで徐々に増加させた。圧力の痕跡が安定させるために観察され、かつ、冠血流が計測される時間の間、前負荷を、２分間、各々の充満圧に保持した。可変前負荷実験が完了すると、実験の可変後負荷部分を直ちに開始した。
【０２９４】
固定前負荷及び可変後負荷：実験のこの部分の間、充満圧（前負荷）を、１０ｃｍＨ2Ｏにセットして、そして後負荷を、２分の継続期間の；９ステップで、７６ｃｍＨ2Ｏ（５５．９ｍｍＨｇ）から増加させた．同様に、各々の個々の心臓を最終的にさらした最大の高さ（後負荷）を、１４５ｃｍＨ2Ｏ（１０６．６６ｍｍＨｇ）の最大の利用可能な後負荷の高さの到達によってか、又は計測した大動脈流量が０ｍｌ／分になった高さによって決定した。後者の状況で、心臓は「機能不全」であると考えられた。この機能不全が本当に機能的なものであり、他の原因（例えば、永続的な虚血性か弁損傷）のためではなかったこと保証するために、ポンプ機能が回復されうることを確認するために、その後全ての心臓を、４分間初期潅流状態（前負荷、１０ｃｍＨ2Ｏ；後負荷の７５ｃｍＨ2Ｏ）に戻した。この期間の終わりに、４ｍｌの冷ＫＣｌ（２４ｍＭ）の逆行注入により心臓を止めた。その後、心房及び血管残余物を摘出し、そしてその心臓をふき取りで乾かし、計量した。心尖と房室溝の中間で心室に切り込みを入れた。
その後、マイクロ−ノギス（Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ，  Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  Ｃｏｒｐ，  Ｊａｐａｎ）を使って心室壁厚の計測値を得た。
【０２９５】
Ｐｏｗｅｒｌａｂからのデータを、前記プロトコールの各々のステップから生じた電子の痕跡の安定した部分から１分間隔の平均化によって取り出した。そして各々の群からの結果を組み合わせて、様々な心臓機能パラメータ（大動脈流量、心臓流量、ＭＬＶＤＰ、ＬＶ又は大動脈＋／−ｄＰ／ｄｔ）に関する群間の相違について分析した。異なる前負荷条件の反復観測間の相違を検討し、そして反復測定に対する混合モデル・アプローチ（ＳＡＳ  ｖ８．１，  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ，  Ｃａｒｙ  ＮＣ）使って研究群間で対比した。最大尤推定法を使って、欠けた無作為データを帰属させた。
【０２９６】
この後の検定のための１対の５％誤差率を維持するＴｕｋｅｙの方法を使って、有意平均及び相互作用をさらに調べた。全ての検定を両側検定にした。Ｐｒｏｃ  Ｌｉｆｔｅｓｔ（ＳＡＳ  Ｖ８．２）を使って、生存率分析を行った。様々な体重パラメータの群間の相違の検定をするために、一元配置分散分析を使用した。各々の群を互いに比較するために、Ｔｕｋｅｙの試験を使用した。別段の記載のない限り、各々のグラフにおいて、*はｐ＜０．０５＝ＳＴＺ  ｖ  ＳＴＺ／Ｄ７を示し、＃はｐ＜０．０５＝ＳＴＺ／Ｄ７  ｖ  偽／Ｄ７を示す。
【０２９７】
実験期間終了時点の動物の体重を示す結果を表５に示す。糖尿病動物は、それらの年齢対応健常動物より約５０％小さかった。各々の実験群に関する重量変化率のグラフを図５に示し、ここで矢印はトリエンチン処置の開始を示す。
【０２９８】
【表８】
2006503014.tif 000011
【０２９９】
３群のラットの血糖値を図６に示す。一般的に、糖尿病の存在は、ＳＴＺ注射に続いての３−５日以内に確立されて、そして確認された。偽及び偽／Ｄ７対照群は、実験全般にわたって正常血糖のままであった。薬物での処置は、それらのそれぞれの適切な未処理比較群と比べたどちらの処置群においても血糖特性（ｐ＝ｎｓ）に相違を生じなかった。
【０３００】
最終心臓重量と心室壁厚の計測値を表６に示した。糖尿病動物において処置により「心臓：体重」比のわずかであるが、有意な改善があった。未処置に比べて処置糖尿病動物において、改善された「心室壁厚：体重」比に向かう傾向があったが、これは有意に達しなかった。
【０３０１】
固定後負荷及び可変前負荷
以下の図７〜１２のグラフは、７５ｃｍＨ2Ｏの一定後負荷によって高い心房充満圧（５−２０ｃｍＨ2Ｏ、前負荷）を受けているながらの、動物（ＳＴＺ糖尿病動物；ＳＴＺ糖尿病動物＋薬物；及び偽処置対照）の心臓の能力パラメータを表す。全ての結果は平均±ｓｅｍである。別段の記載のない限り、明確性に関する各々のグラフにおいて、他の群のＳＴＺ／Ｄ７に関する有意差のみが示される：＊はＳＴＺ  ｖ  ＳＴＺ／Ｄ７についてｐ＜０．０５を、＃はＳＴＺ／Ｄ７  ｖ  偽／Ｄ７についてｐ＜０．０５を示す。記載されない限り、ＳＴＺ／Ｄ７  ｖ  偽又は偽／Ｄ７は有意でなかった。
【０３０２】
心拍出量（図７）は、図８で表示されるように、大動脈流量（図１０）と冠血流の合計である。対照心臓と実験群が有意に異なる最終重量を有するので、冠血流を、心臓重量に標準化した流量として示した（図９）（冠血流は、一般に心筋質量、従って心臓重量に比例することに留意のこと）。
【０３０３】
【表９】
2006503014.tif 000012
【０３０４】
圧力曲線の一次導関数は、各々の心臓周期による心室の圧力拡張の変化速度を与え、そして最大の正の変化速度（＋ｄＰ／ｄｔ）の値を図１１にプロットした。緩和の対応する最高速度（−ｄＰ／ｄｔ）は図１２中にある。心臓機能の改善を示している類似した結果は大動脈圧カニューレから導かれたデータから見つかった（結果未掲載）。
【０３０５】
固定前負荷及び可変後負荷
一定の前負荷及び増加する後負荷の条件下、追加の後負荷作業に対処する心臓の能力を評価した。機能上の生存のプロット、すなわち、まだ０ｍｌ／分より高い大動脈出力を有する各々の後負荷での心臓の残りの数が図１３で見られる。
【０３０６】
トリエンチン投与は、未処置糖尿病対照と比べてＳＴＺ糖尿病ラットの心臓機能を改善した。例えば、心臓拍出量、心室収縮及び弛緩、そして冠血流が、未処置糖尿病対照に比べてトリエンチン処置糖尿病ラットの全てで改善した。
【０３０７】
実施例６
左心室（ＬＶ）の組織像を評価することによって心臓組織に対する急激なトリエンチン投与の効果をさらに評価するために、この実施例を実行した。
【０３０８】
方法は以下の通りだった。機能分析に続いて、ＬＶ組織像を、レーザー共焦点顕微鏡（ＬＣＭ；図２９ａ−ｄ）、及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ；図２９ｅ−ｈ）を使用して検討した。ＬＣＭのために、ＬＶ切片を、アクチンフィラメントを可視化するためのファロイジンと、細胞外スペースのマーカーとしてのβ1−インテグリンで同時染色した。Ｄｉｎｇ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ａｏｒｔｉｃ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ａｎｏｉｋｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅａｒｌｙ  ｆａｉｌｕｒｅ，“  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０１：  ２８５４−２８６２  （２０００）。
【０３０９】
各処置について、３つの心臓の各々からの５つの切片を、ＴＥＭとＬＣＭの両方で検査した。ＬＣＭのために、ＬＶ切片を、固定し（４％のパラホルムアルデヒド、２４時間）；埋め込み（６％の寒天）；ビブラトームにかけ（１２０ｐｍ、Ｃａｍｐｄｅｎ）；ｆ−アクチンとβ1−インテグリンを、ＣＹ５を結合したヤギ抗ウサギ二次抗体（１：  ２００；  Ｄｉｎｇ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ａｏｒｔｉｃ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ａｎｏｉｋｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅａｒｌｙ  ｆａｉｌｕｒｅ，“  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０１：  ２８５４−２８６２  （２０００））によって染色し；そして可視化した（ＴＣＳ−ＳＰ２，  Ｌｅｉｃａ）。
【０３１０】
ＴＥＭのために、検体を後固定し（１：１  ｖ／ｖ  １％ｗ／ｖ  ＯｓＯ  Ｍ  ＯｓＯ  Ｍ  ＰＢＳ）；染色し（酢酸ウラニル水溶液（２％  ｗ／ｖ、２０ｍｍ、）、そしてクエン酸鉛（３ｍｍ））；薄切し（７０ｎｍ）；そして可視化した（ＣＭ−１２，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）。
【０３１１】
結果は以下の通りだった。銅キレート化は、糖尿病ラットのＬＶ組成物を正常化した。対照（図２９ａ）と比べて、糖尿病は、筋細胞の著しい損失；薄層化と残りの筋原線維の解体；アクチンフィラメントの密度の減少；そして隙間空間の著しい拡大を伴う心筋構造の明らかな変性を引き起こした（図２９ｂ）。これらの所見は、先の報告と一致している。Ｊａｃｋｓｏｎ  ＣＶ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ：  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，“  Ｄｚａｂｅｔｅｓ  ３４：  ８７６−８８３  （１９８５）。著しい差異によって、トリエンチン処置後の心筋の組織像が改善した（図２９ｃ）。重要なことには、心筋細胞の配向性及び量、そしてそれらのアクチンフィラメントは大部分正常化されて、機能上の研究で観察された−ｄＰLV／ｄｔの正常化と一致していた。
【０３１２】
トリエンチン処置は、拡張した心臓ＥＣＭを好転させた。トリエンチン処置非糖尿病患者由来の心筋は、ＬＣＭによって正常であるように思われ（図２９ｄ）、それは、ＬＶ構造に検出可能な副作用がないことを示唆している。よって、Ｃｕキレート化は、高血糖症を抑制することなく、心筋の正常な組織学の外観を本質的に回復させた。これらのデータは、先に示されたこれらの心臓の機能上の回復に関する重要な構造上の相互関係を提供する。
【０３１３】
ＴＥＭは大部分がＬＣＭと一致していた。対照（図２９ｅ）と比べて、糖尿病は、明白な筋細胞溶解による筋細胞の損失を特徴とする間違えようがない心筋損傷；肥大したミトコンドリアが突出した残存心筋細胞の解体；そして細胞外空間のの著しい拡大、を引き起こした（図２９ｆ）。これらの所見は先の報告と一致している。Ｊａｃｋｓｏｎ  ＣＶ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ：  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，“  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３４：  ８７６−８８３  （１９８５）。経口トリエンチンは、筋細胞の増加と配向性の正常を伴う、糖尿病動物のＬＶ構造の実質的な回復；ミトコンドリア構造の正常への復帰；そして細胞外空間の著しい縮小、を引き起こした（図２９ｇ）。これらのデータは、高血糖症によって誘発された全身的なＣｕII蓄積がミトコンドリア機能不全の進行に寄与するかもしれないことを示唆している。Ｂｒｏｗｎｌｅｅ  Ｍ，  “Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，“  Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：  ８１３−８２０  （２００１）。トリエンチン処置非糖尿動物由来の心筋は、ＴＥＭによって正常であるように思われた（図２９ｈ）。よって、トリエンチン処置は、高血糖症によって誘発された心筋損傷の細胞及び間質の性状を正常化した。まとめて考えると、これらの顕微鏡による研究は、選択的なＣｕキレート化が重度の慢性高血糖症の存在下でさえ、ＬＶ構造を実質的に改善することができるという注目すべき証拠を提供する。
【０３１４】
要するに、以下の（１）（予想通り）トリエンチンによる処置は、２つの糖尿病群の血糖濃度に対して明らかな影響を与えなかった；（２）未処理糖尿病群のそれと比べてトリエンチン処置糖尿病群において（心臓重量）／（体重）比のわずかであるが、有意な改善があった；（３）後負荷を一定に保って前負荷を増加させた時、心拍出量は偽処置の値まで回復した。大動脈流量及び冠血流の両方が薬物処置群で改善した；（４）心室収縮と緩和に関する指標のどちらもが、未処理糖尿病群の相当の値と比べて、薬物処置群において大幅に改善した。前記改善は、薬物処置群と偽処置対照群間の有意な違いがないほどに機能を回復させた；（５）同様に、圧力変化の大動脈トランスデューサ計測は、未処理糖尿病群と比べて薬物処置糖尿病群における改善した機能を示した（データ未掲載）；（６）一定の前負荷の存在下で後負荷を増加させた時、より高い後負荷で機能する心臓の能力は、未処理糖尿病群と比べて薬物処置糖尿病群で大いに改善した。未処理糖尿病の心臓の５０％が機能不全であった時、トリエンチン処置糖尿病の心臓の約９０％がまだ機能していた；（７）未処理糖尿病の心臓と比べて、薬物処置糖尿病の心臓の応答は、いくつかの変数：心拍出量、大動脈流量、及び冠血流においてかなりの改善を示し、並びに心室収縮と弛緩インデックスを改善した；（８）正常な動物の薬物療法には心臓の性能に対する副作用がなかった；そして（９）同様に、組織学的観察（ＴＥＭとＬＣＭ）は、トリエンチンによる処置後のラットにおける心臓の構造の改善を示した、ことを証明した。
【０３１５】
トリエンチンによるＳＴＺ糖尿病ラットの処置は、心臓機能のいくつかの計測値を劇的に改善する。同様に、６週間の継続期間の糖尿病を前もって確立したウィスター・ラットにおける７週間の経口トリエンチンの投与が心機能の広範囲の改善をもたらしたと断定される。この改善は、改善した収縮性の機能（＋ｄＰ／ｄＴ）、そして心室の硬直度の減少（−ｄＰ／ｄＴ）によって説明された。同様に、トリエンチン処置糖尿病心臓の、増加した後負荷を許容する全体的な能力は、実質的に改善された。
【０３１６】
実施例７
糖尿病及び非糖尿病のヒトにおける心臓の構造と機能に対する慢性的なトリエンチン投与の効果を評価するために、この実施例を実行した。
【０３１７】
方法は以下の通りだった。ヒトの研究は、施設の倫理及び調整委員会によって認められた。トリエンチン吸収及び排出、並びに代表的な経口投与後のトリエンチン血漿濃度−時間特性が報告された（Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，“  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３８：  １０３５−１０３８  （１９９０）を参照のこと）。
【０３１８】
書面によるインフォームドコンセントを受けた被験者（３０−７０ｙ）が、以下の：ＨｂＡ1C＞７％のＴ２ＤＭ；局所的な壁運動異常なしに心臓拡張機能不全の痕跡を持つ心臓の駆出分画（心臓エコー検査）＞４５％；β−遮断薬用量の変化なしに６ヶ月以上の新しい薬物なし；正常心臓電図（洞調律、正常なＰＲ間隔、正常なＴ波動、及びＱＲＳ立体構造、及び等電性のＳＴ部分）；及び２ｗの導入期間中の単純盲検プラシーボ処置への９０％超の適合、を有する場合、組み入れに適している。女性は、閉経後であるか、外科的に子ができないか、又は乾乳期と非妊娠、そして十分な避妊法の使用が求められた。彼らが組み入れ基準を満たさないか、又は以下の：病的な肥満（Ｂ．Ｍ．Ｉ．≧４５ｋｇ・ｍ-2）Ｔ１  ＤＭ；顕著な心臓弁膜症歴；自律神経障害の痕跡；心室壁運動異常；複数の薬物アレルギーの履歴；悪用物質の使用又は乱用；無作為化での異常な検体検査；又はＭＲＩに対する標準的な禁忌、を持っていれば被験者は不適格だった。
【０３１９】
無作為化の前に、場合により有資格被験者を、毎日２度の２錠のプラシーボ−カプセルの４ｗの単純盲検の導入段階を入れて、スクリーニング心臓エコー検査を受け、局地的な壁運動異常又は損なわれたＬＶ心臓収縮機能（駆出分画＜５０％）を見つけた場合には除外した。さらに、被験者が拡張期充満の異常を有することを保証するために、僧帽弁流入ドップラー（前負荷減少を伴う）を使ってＬＶ拡張期充満を評価した；正常な僧帽弁充満を持つ被験者は無作為化に進まなかった。その後、組み入れ基準を満たし、かつ、排除の根拠がない被験者を、二重盲検法、並列群デザインで、食事の前にトリエンチン（６００ｍｇ毎日２度）（合計用量１．２ｇ・ｄ-1）か、又は食事の前に毎日２度、２個の同じプラシーボ・カプセルを受けるため無作為化した。試験を通して新規募集のバランスを確保するために可変ブロック・サイズを使って、処置割り当てを主として実施して、番号を付けた薬物包装を準備して、連続して無作為化された被験者に分配した。二重盲検処置を、各々の被験者において６ヶ月間続けた。
【０３２０】
ベースライン、続く６ヶ月の処置にて、位相配列表面コイルを使って同じ１．５Ｔスキャナー（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｖｉｓｉｏｎ）による背位で実施された、心臓病ＭＲＩを使って、ＬＶ質量を測定した。予測してゲート心臓映画画像を、視野を共有した（１１−１９個のフレーム・スライス-1）、セグメント化ｋ−スペース・パルス・シーケンス（ＴＲ  ８ｍｓ；ＴＥ  ５ｍｓ；フリップ角１０°；視野  ２８０−３５０ｍｍ）の使用によって、軸スライス６ショットと長軸スライス３ショットで得た。各々のスライスを、１５−１９鼓動の息止め中に得た。短軸スライスは、８ｍｍのスライス厚及び２−６ｍｍのスライス間ギャップをもつ心尖から基部までの左心室にわたる。長軸スライスは、ＬＶの長軸について６０°等間隔で配置された。心臓ＭＲＩは、ＬＶ質量と体積の正確で、再現性のある評価を提供する。質量と体積の正確で、厳密な見積りを生み出す、ガイドポイントモデリングを使ってＬＶ質量と体積を計算した。要するに、ＬＶの３次元数理モデルを、同時に、前記研究の各々のスライスのＬＶ壁の心外膜及び心内膜にインタラクティブに合わせた。そして、体積と質量を数値積分法によってモデルから計算した（質量＝壁体積×１．０５ｇ・ｍｌ-1）。全ての計測値を、６ヶ月のデータ収集の最後に１つの計量器によって実施した。成果分析を、混合モデル内の失われた無作為データを転嫁するための最大尤推定法アプローチを使用した包括解析によって導かれ、そして限界最小二乗調整平均を測定した。ベースラインからの変化を、混合モデルの処置群と、共変量として入れた基準値との間で比較した。主効果の中に２つの群しかなく、相互作用がないので、この後の手順は使用されなかった。追加の分析で、ベースラインでの処置群間の臨床的に有意な相違の影響は、追加のモデルの共変量としてそれらを調整することによって考えられた。全てのＰ値を、統計上の有意性の両側検定から計算し、そして５％の有意水準を終始維持した。
【０３２１】
Ｍａｎｔｅｌ  ａｎｄ  Ｈａｅｎｚｅｌ  （ＳＡＳ  ｖ８．０１，  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の手順を使ってカテゴリー変数に対する処置の効果を検定した。
【０３２２】
表７は、６ヶ月の無作為化、二重盲検、塩酸トリエンチンによる慢性の経口処置のプラシーボ対照研究に参加した、長期間の２型糖尿病の、冠状動脈病気及び異常な心臓拡張機能の臨床的な痕跡のない、３０人の被験者についての基準情報を示す。
【０３２３】
【表１０】
2006503014.tif 000013
【０３２４】
トリエンチン（６００ｍｇを毎日２度、成人ウイルソン病に利用されるものの下端の用量、Ｄａｈｌｍａｎ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｔｒａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  （ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ），“Ｑｕａｒｔ．Ｊ  Ｍｅｄ  ８８：  ６０９−６１６  （１９９５）を参照のこと）又はプラシーボが６ヶ月間経口で糖尿病成人の同等の群に与えられた（ｎ＝１５・群-1；表７）、同様に、以下の：β−遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、コレステロール低下薬、抗血小板作用物質、及び抗糖尿病薬を含む薬物物療法について合致した。ＬＶ質量を、ベースライン及び６ヶ月のトリエンチン処置後の時点で、タグ分子共鳴撮像（ＭＲＩ；  ｓｅｅ  Ｂｏｔｔｉｎｉ  ＰＢ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｍａｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔ，“  Ａｍ．Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ８：  ２２１−２２８  （１９９５））によって決定した。期待されるように、糖尿病被験者は、先の報告と一致する著しいＬＶＨを持っていた。Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ  ＡＤ  ＆  Ｍｏｒｒｉｓ  ＡＤ，  “Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｌｅｆｔ−ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｗａｙ  ｏｆ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｅａｔｈｓ，“  Ｌａｎｃｅｔ  ３５９：  １４３０−１４３２  （２００２）。
【０３２５】
結果は、トリエンチン処置が２型糖尿病のヒトのＬＶＨを好転させることを示した。ベースラインと６ヶ月の心臓ＭＲＩスキャンがＬＶ質量の有意な減少を示した。糖尿病被験者の平均のＬＶ質量は、６ヶ月のトリエンチン処置後に、５％まで有意に減少し、それに対しプラシーボ処置被験者のそれは、３％まで増えた（図３３）；この高度に有意な効果は、ＬＶ質量が体表面積に対して索引を付された後でも残っており、心臓収縮又は弛緩期血圧の変化なしに生じた（表８）。よって、トリエンチンは、血圧又は尿の量を変えることなく、ＬＶ質量の強力な回復を引き起こした（図３２）。有意な薬物関連の有害事象は、６ヶ月のトリエンチン処置中に起きなかった。
【０３２６】
【表１１】
2006503014.tif 000014
【０３２７】
ベースラインと６ヶ月での心臓のＭＲＩスキャンは、ＬＶ質量の有意な減少を示した。
要するに、６ヶ月間のトリエンチン投与が、ヒト心臓の構造と機能の改善をもたらした。
【０３２８】
実施例８
糖尿病及び非糖尿病のヒトの尿中金属排出に対する慢性的なトリエンチン投与の効果を評価するためにこの実施例を実行した。
方法は以下の通りだった。ヒトの研究は、施設内の倫理及び規制委員会によって承認された。我々は、無作為化され、二重盲検で、プラシーボ対照試験によって、表９で示される基準情報を持つ、Ｔ２ＤＭ又は適合非糖尿病のヒト男性の尿中の金属排出を計測した。合併症のないＴ２ＤＭの男性（表９）は、完全に残った代謝単位による１２−ｄの基本的なバランス研究を受けた。全ての食物と飲み物を提供した。微量元素（Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｃｒ及びＳｅ）の毎日の総摂収（二食法）と排出（尿及び糞便）を計測した（ＩＣＰ  ＭＳ）。基準計測値を、最初の６ｄの間、２×２の無作為化した二重盲検プロトコールで経口トリエンチン（毎日１度、２．４ｇ）又は合致したプラシーボを投与した後、さらに６ｄの間金属喪失が計測された後、に計測される。
【０３２９】
【表１２】
2006503014.tif 000015
【０３３０】
結果は、２型糖尿病のヒトにおいて経口トリエンチン処置に続いて尿中Ｃｕ損失が増加することを示した。尿量は薬物−及びプラシーボ−処置群で同じだった。
基準となる２ｈのＣｕ損失を、Ｉ日目の一時期に、糖尿病被験者（ｎ＝２０）及び合致する対照被験者（ｎ＝２０）で１０ｈの間計測し（図３２）；そして毎日の損失を１−６日目をとおして測定した。
基準尿中Ｃｕ排出は、対照より糖尿病被験者で有意に大きかった（平均  糖尿病被験者０．２５７μｍｏｌ・ｄ-1、対照０．１９６；Ｐ＜０．００１）。
【０３３１】
トリエンチン−及びプラシーボ−が引き起こした２ｈの尿中Ｃｕ排出を、経口薬物（毎日１度、２．４ｇ）又は合致したプラシーボ（ｎ＝１０・群-1）に続いて、７日目に同じ被験者で再びに計測した。
両群で、トリエンチンは尿中Ｃｕを増加させたが、しかし、糖尿病における排出速度がより大きかった（図３０；Ｐ＜０．０５）。糖尿病の基準濃度が対照と相対的に増加したが（Ｐ＜０．００１；結果未掲載）、トリエンチンが引き起こした尿中Ｆｅ排出の対応する増加はなかった。
よって、トリエンチンは、Ｔ１ＤＭのラット及びＴ２ＤＭのヒトに類似した尿中Ｃｕ応答を誘発した。
【０３３２】
トリエンチンに引き起こされた尿中Ｃｕ排出は、非糖尿病対照の４．１μｍｏｌ・ｄ-1と比べてＴ２ＤＭで５．８μｍｏｌ・ｄ-1であり、４０％の増加だった。２つの種における糖尿病の２つの主要な形態間のこの対応は、増加した全身的なＣｕIIが、糖尿病に広く存在しやすいことが見込まれることを示唆した。
【０３３３】
要するに、慢性的なトリエンチン投与は、糖尿病及び非糖尿病群の尿中銅を増加させたが、しかし、糖尿病群の排出速度はより大きかった。尿中Ｆｅ排出の対応する増加はトリエンチンで観察されなかった。よって、トリエンチンは、１型真性糖尿病のラット及び２型ヒト糖尿病の類似した尿中銅応答を引き起こした。
【０３３４】
実施例９
糖尿病及び非糖尿病のヒトの金属の糞便中出力に対する経口トリエンチン（塩酸トリエチレン・テトラミン）の投与の効果を測定するためにこの実施例を実行した。方法は以下の通りだった。
【０３３５】
経口トリエンチン（１日１度、２．４ｇ）又は合致したプラシーボを、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）のヒトの合致した群（ｎ＝１０／群）、又は合致した対照に与えた。総金属バランス研究を、レジデンシャル代謝単位において実施した。全糞便排出量を、１２日間毎日採取し、凍結乾燥させ、ＩＣＰ−ＭＳによってＣｕ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃａ、ｍｇ、Ｍｎ、ＣＲ、Ｍｂ及びＳｅの含有量について分析した。基準計測値を、最初の６ｄの間、２×２の無作為化した二重盲検プロトコールで経口トリエンチン（毎日１度、２．４ｇ）又は合致したプラシーボを投与した後、さらに６ｄの間金属喪失が計測された後、に計測される。
【０３３６】
結果は以下の通りだった。毎日のＣｕの糞便損失は、トリエンチン投与前後、又はプラシーボの被験者間の有意な違いはなく、Ｃｕ排出も糖尿病及び対照被験者の間で異ならない。糞便中Ｃｕ排出に対するトリエンチン効果の不足は予想されず（表１１を参照のこと）、報告によればトリエンチンが糞便Ｃｕ排出を増加させた、ウイルソン病からの報告とはっきりと対照的である。
【０３３７】
【表１３】
2006503014.tif 000016
【０３３８】
他の金属の糞便出力の研究の結果は類似していた。糖尿病も薬物もＺｎ、Ｆｅ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｍｂ、又はＳｅの出力に対する計測可能な影響を与えなかった。要するに、正常なヒト及びＴ２ＤＭのヒトにおいて、トリエンチンはＣｕ又は他の金属の糞便への出力を増加させなかった。従って、トリエンチンは、糞便中Ｃｕ排出量を増やすことによってＴ２ＤＭに作用しない。もう一方で、我々は、トリエンチン投与が尿中Ｃｕ排出量を増加させたことを示す結果を提供する。全体として、これらの結果は、トリエンチンが尿中のその損失を増やすことによって全身の区画からＣｕを取り除くように作用することを示す。従って、トリエンチンの全身的に活性な形態はこの発明の好ましい態様である。
【０３３９】
先にラットのそれと一緒に取得された、ヒトのデータは、慢性的なＣｕキレート化が糖尿病により起こった損傷のあるそれらの心臓の有意な再生をもたらしうることを示す。トリエンチンは、重症糖尿病ラットの心不全とＬＶ損傷を主に回復させた。さらに、６ヶ月のトリエンチン投与は、２型糖尿病のヒトの左心室肥大を大幅に改善した。糖尿病のラット及びヒトは、増加した全身的なＣｕIIに陥るが、それはＣｕ選択的キレート化剤、トリエンチンを用いた処置によって取り除かれうる。
【０３４０】
実施例１０
この実施例は、尿中の銅の測定を通して麻酔をかけた糖尿病及び非糖尿病の雄ウィスター・ラットに対する様々な濃度のトリエンチン非経口投与の銅キレート化の有効性の効果を評価した。
塩酸トリエンチン濃度を有する様々な静脈内製剤の原液を、０．９％の生理食塩液で作製し、有効性の目に見えるほどの劣化なしに４℃で４ヶ月間保存した。貯蔵製剤の濃度は：０．６７ｍｇ／ｍｌ、６．７ｍｇ／ｍｌ、６７ｍｇ／ｍｌ、及び６７０ｍｇ／ｍｌであった。そして、前記製剤は、それぞれ動物に対し、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量でラットに与えられた。
【０３４１】
ＳＴＺの投与の６〜７週間（平均＝４４±１日）後に、動物に対照又は薬物の実験的プロトコールを与えた。すべての動物を手術前に一晩絶食させたが、純水の自由摂取は続けた。外科麻酔の誘導と維持を３−５％のハロタン及び２ｌ・分-1のＯ2によって行った。大腿動脈と静脈に、固体の血圧トランスデューサ（ＭｉｋｒｏｔｉｐＴＭ  １．４Ｆ、Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）と生理食塩液で満たしたＰＥ５０カテーテルそれぞれを挿入した。正中線で腹部切開によって、尿管を露出させ、ポリエチレン・カテーテル（外径０．９ｍｍ、内径０．５ｍｍ）を使ってカニューレを挿入し、そして傷を縫合し閉じた。気管にカニューレを挿入し、その動物に、Ｏ２を補った空気で７０−８０呼吸・分-1で酸素を供給した（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ，  Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，  ＵＳＡ）。呼吸数及び呼吸終期圧力（１０−１５ｃｍＨ2Ｏ）を、３５−４０ｍｍＨｇに呼吸終期ＣＯ2を維持するように調節した（ＳＣ−３００  Ｃ０２  Ｍｏｎｉｔｏｒ，  Ｐｒｙｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ）。手術及び実験を通して電気パッドによって体温を３７℃に維持した。推測される体液の損失を、５ｍｌ・ｋｇ-1・時間-1の速度での１５４ｍｍｏｌ・ｌ-1のＮａＣｌ溶液の静脈内投与により置き換えた。
【０３４２】
平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ，ＭＡＰ波形から導かれる）、酵素飽和度（Ｎｏｎｉｎ  ８６００Ｖ  Ｐｕｌｓｅ  Ｏｘｉｍｅｔｅｒ，  Ｎｏｎｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，  ＵＳＡ）及び中核体温を、ＰｏｗｅｒＬａｂ／１６ｓデータ収集モジュールを使って実験全般を通して全て連続的に観察した（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。計測したシグナルを、スクリーンに表示させ、各々の変数の２ｓの平均としてディスクに保存した。
【０３４３】
手術、そして２０分の安定化期間に続いて、実験的プロトコールを開始した。トリエンチン製剤又は同量の生理食塩液を、０．１ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇから強度を増やす用量で１時間ごと静脈内投与した。尿を、１５分のアリコートで実験全般にわたって採取した。
【０３４４】
サンプル前処理を以下の通り実行した。  尿：尿を、前もって計量した１．５ｍｌのマイクロ試験管（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に採取した。再計量後に、尿検体を遠心分離して、上清を２５：１に０．０２Ｍの６９％ＡｒｉｓｔａｒグレードのＨＮＯ3で希釈した。そのサンプルをＧＦ−ＡＡＳ分析前に−４℃で保存した。２週間を超える期間サンプルを保存する必要があれば、それを冷凍して−２０℃に保った。  血清：末梢血サンプルを遠心分離し、血清を尿のとおり処理し、そして分析まで保存した。  末梢血サンプルからの血清、及び実験の最終にわたって採取した尿の微量金属含有量から、以下の方程式を使って腎クリアランスを計算した：
微量金属の腎クリアランス（μｌ・分-1）＝
尿中の金属濃度（μｇ・μｌ-1）×尿の流速（μｌ・分-1）
血清中の金属濃度（μｇ・μｌ-1）
【０３４５】
統計分析を以下の通り実行した。全ての値を平均±ＳＥＭで表し、そしてＰ値＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。Ｓｔｕｄｅｎｔの対応のないｔ検定を、糖尿病及び対照群間の初期重量とグルコースの相違について検査をするために使用した。薬物曝露中の応答の比較のために、分散分析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ｖ．  ６．１，  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，  Ｃａｌｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）を使って、統計分析を実施した。続く統計分析を、混合モデル反復測定ＡＮＯＶＡデザインを使用して実施した（実施例４を参照のこと）。
【０３４６】
結果は以下の通りだった。心臓血管の効果に関して、トリエンチン急激な注射からの有害事象はなかった。図２５を参照のこと、ここで、注射後に不都合な心血管効果を示さないが、１００ｍｇ／ｋｇでこれが血圧の一時的な低下をもたらしたことが示された。この変化は、最高血圧の１９＋／−４ｍｍＨｇの降下だったが、ラットは１０分で回復した（未掲載）。
【０３４７】
まとめると、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの濃度範囲のトリエンチンの急激な静脈内投与は、血圧に対して有意な影響を与えない。さらに、トリエンチン製剤は、静脈内へ与えられた場合、銅キレート化剤として効果的であり、そして生理食塩液中のトリエンチンは４℃で４ヶ月間保存した後も銅キレート化剤として活性なままである。
【０３４８】
実施例１１
この実施例は、銅をキレートするその能力によって、保存された後のトリエンチン製剤の安定性を評価した。
トリエンチンＨＣｌの標準１００ｍＭ溶液を、脱イオン（Ｍｉ１１ｉＱ）水によって作製した。
前記溶液の１つ目のサンプルを４℃の暗所、及び２１℃の暗所で保存し、３つ目のサンプルを２１℃の明所に保存した。
【０３４９】
製剤の紫外線−可視スペクトルを、最初の０日目と、１５日目に計測した。サンプル溶液の２０μｌのアリコートを１５日目に採取した。各々のアリコートについて、９６０μｌの５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液、及び硝酸銅標準液（１００ｍＭ−Ｏｒｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ）の２０μｌアリコートを加えた。そして、トリエンチン製剤の結合安定性を測定するために、これを７００〜２１０ｎｍの波長にわたって計測した。図２６を参照のこと、ここで、保存方法にかかわらずこの１５日間にわたって、銅をキレートするトリエンチン製剤の能力に検出可能な変化がなかったことを示す。さらに、室内用照明器具は、銅のキレート化に対する検出可能な有害な影響を持たず、そしてトリエンチンは溶液中にある間キレート化剤として安定している。
【０３５０】
＊  ＊  ＊  
本明細書中に参照されるか又は言及されたあらゆる特許、出版物、科学記事、ウェブサイト、及び他の文書、そして資料は、本発明が関係する当業者の技能レベルを表わしており、そしてそのような参考文献及び資料の各々を、あたかも個々にその全体を援用したか又はその全体を本明細書中に記載したのと同程度に援用する。出願人は、あらゆる、そして全て資料とあらゆるそのような特許、ウェブサイト、科学記事、出版物、電子的に利用可能な情報、及び他の参照した資料又は書からの情報を、この明細書中に物理的に組み入れる権利を準備する。
【０３５１】
この特許の書面による記載部分は全ての請求項を含む。さらに、全てオリジナルの請求項とあらゆる及び全ての優先権文書からの全ての請求項を含む、全ての請求項が、当該明細書の書面による記載部分にそれらの全体として援用され、かつ、出願人は、上記書面による記載部分に、又は当該出願、あらゆる、及び全ての請求項の他の部分に物理的に援用する権利を準備する。よって、例えば、請求項の正確な言い回しがその特許の書面による記載部分にこういう言葉で記載されない、という主張によって、請求項に関する書面による記載を提供していないと解釈されることは決してない。
【０３５２】
請求項は法律に従って解釈される。しかし、主張されるか又は考えられるあらゆる請求項若しくはその一部を解釈する容易さ又は難しさにもかかわらず、その出願の係属中の請求項又はその一部のいずれかのあらゆる調節又は補正、又はこの特許をもたらしている出願が、先行技術の一部を形成しないあらゆる及び全てのその同等物に対するあらゆる権利を喪失したと解釈されることはいかなる状況でも決してありえない。
【０３５３】
この明細書で開示した特徴の全てが、あらゆる組み合わせでも結合される。よって、はっきりと別段の記載のない限り、開示した各々の特徴は、包括的な一連の同等の又は類似の機能の例でしかない。
【０３５４】
本発明がその詳細な説明に関連して説明される一方で、先の記載は本発明の範囲を説明して、それを制限することはなく、本発明の範囲は添付の請求項の範囲によって規定されることが知られている。よって、先の記載から、本発明の特定の態様が説明の目的によって本明細書中に記載されるが、様々な修飾が本発明の本質及び範囲から逸脱することなく加えられうることが認識される。他の側面、利点、及び修飾は添付の請求項の範囲内にあり、かつ、本発明は添付の請求項によってのみ限定される。
【０３５５】
本明細書中に記載の特定の方法及び組成物は、好ましい態様を代表していて、かつ、模範的であり、本発明の範囲を限定しない。他の目的、側面、及び態様がこの明細書の考慮によって当業者が気づき、そして請求項の範囲によって規定されるように本発明の本質の範囲内に取り囲まれる。本発明の範囲及び本質から逸脱することなく本明細書中に開示した本発明に対して構成の変更、及び修飾が加えられうることは、当業者にとって容易に明白である。本明細書中に説明として記載される本発明は、要点として本明細書中に開示されないいずれかの要素、又は制限の欠如によっても好適に実施される。よって、例えば、本明細書中の本発明の各々の例、態様又は実施例において、用語「含む」、「含有する」「包含する」などは、広くそして制限なしに読まれるべきである。説明のために本明細書中に記載の方法及びプロセスは、異なったステップの順序でも好適に実施され、そしてそれらは本明細書中又は請求項に示される記載のステップの順序に必ずしも制限されない。
【０３５６】
使用した用語及び表現は、記載そして使用され、制限の用語として使用されない、そして、そのような用語と表現の使用において、示された及び記載された特徴又はその一部のいずれかの同等物を除外することを意図しないが、しかし様々な修飾が請求項に記載される本発明の範囲内でありうることが認められる。よって、本発明は様々な態様及び／又は好ましい態様、及び選択可能な特徴によって具体的に開示されていて、そして当業者によって手段として使用される、本明細書中に開示した概念のあらゆる及び全て修飾と変更が添付された請求項によって規定される本願発明の範囲内にあるとみなされることは理解される。
【０３５７】
本発明は本明細書中に広範にそして一般的に記載されている。同様に、より狭い種及び包括的な開示に収まっている亜群の各々は、本発明の一部を形成する。これは、削除した物が本明細書中に具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、属からいずれかの対象を除く条件又は負の限定を含む本発明の包括的な記載を含む。
【０３５８】
本明細書中及び添付の請求項中に使用される時、単数形、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、はっきりとした別段の記載のない限り、複数の参照を含み、用語「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ」又は「Ｙ」と、「Ｘ」及び「Ｙ」の両方を意味して、そして名詞の後に続く「ｓ」は、その名詞の複数と単数の形態の両方を指示することが、同様に知られている。さらに、本発明の機能又は側面がマーカッシュ群で記載される場合、当業者は、本発明がそれによってマーカッシュ群のいずれか個々のメンバー又はメンバーの亜群によっても記載されることを認識する。
【０３５９】
他の態様が請求項の範囲内に入る。特許は、特定の実施例又は態様、あるいは本明細書中に具体的及び／又ははっきりと開示されていない方法に限られると解釈されることはいかなる状況でも決してありえない。特許は、その陳述が具体的出ない限り、そして出願人による応答書面により特別に承認された資格又は限定なしに特許庁及び商標局あらゆる審査官若しくはいずれか他の当局者、又はその従業員によって作製されたあらゆる陳述によって限定されると解釈されことはいかなる状況でも決してありえない。
我々は、ＳＴＺラット・モデル、その上ヒトにおける塩酸トリエンチンに依存する研究を行い、さらに添付図面の参照によって本発明をさらに説明したいと思う。
【図面の簡単な説明】
【０３６０】
【図１】次第に増加する用量のトリエンチン、又は同量の生理食塩液に反応した糖尿病動物及び非糖尿病動物の尿排出であって、ここで、次第に増加する用量のトリエンチン（下部；矢印で示された時間に７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、１００ｍｇ．ｋｇ-1を、その後１２５μｌの生理食塩液フラッシュを注射した）又は同量の生理食塩液（上部）に反応した糖尿病動物及び非糖尿病動物における尿排出、を示し；そして各々の点は１５分の尿採取期間（詳細に関しては実施例２の方法を参照のこと）を表し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図２】次第に増加する用量のトリエンチン、又は同量の生理食塩液を受けた非糖尿病動物及び糖尿病動物の尿排出であって、ここで、次第に増加する用量のトリエンチン（矢印で示された時間に７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、１００ｍｇ．ｋｇ-1を、その後１２５μｌの生理食塩液フラッシュを注射した）又は同量の生理食塩液を受けた糖尿病ラット（上部）及び非糖尿病ラット（下部）における尿排出、を示し；そして各々の点は１５分の尿採取期間（詳細に関しては実施例２の方法を参照のこと）を表し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図３】次第に増加する用量のトリエンチン、又は同量の生理食塩液を受けた糖尿病動物及び非糖尿病動物の尿中への銅排出であって、ここで、次第に増加する用量のトリエンチン（矢印で示された時間に７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、１００ｍｇ．ｋｇ-1を、その後１２５μｌの生理食塩液フラッシュを注射した）又は同量の生理食塩液を受けた糖尿病ラット（上部）及び非糖尿病ラット（下部）の尿中への銅排出、を示し；そして各々の点は１５分の尿採取期間（詳細に関しては実施例２の方法を参照のこと）を表し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図４】体重１グラムあたりの尿中銅排出の提示を伴う図１８と同じ情報であって、ここで、次第に増加する用量のトリエンチン（下部；矢印で示された時間に７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、１００ｍｇ．ｋｇ-1を、その後１２５μｌの生理食塩液フラッシュを注射した）又は同量の生理食塩液（上部）に反応した糖尿病動物及び非糖尿病動物における体重１グラムあたりの尿中銅排出、を示し；そして各々の点は１５分の尿採取期間（詳細に関しては実施例２の方法を参照のこと）を表し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図５】生理食塩液又は薬物を投与された非糖尿病動物と糖尿病動物において排出された銅の総量であって、ここで、生理食塩液（黒色棒、ｎ＝７）若しくはトリエンチン（斜線棒、ｎ＝７）を投与した非糖尿病動物における、並びに生理食塩液（灰色棒、ｎ＝７）若しくはトリエンチン（白色棒、ｎ＝７）を投与した糖尿病動物における全尿中銅排出（μｍｏｌ）を示し、；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図６】トリエンチン又は生理食塩液を受けた動物における体重１グラムあたりの排出された銅の総量であって、ここで、トリエンチン（非糖尿病動物：斜線棒、ｎ＝７；糖尿病動物：白色棒、ｎ＝７）又は生理食塩液（非糖尿病動物：黒色棒、ｎ＝７；糖尿病動物：灰色棒、ｎ＝７）を受けた動物における体重１グラムあたりの全尿中銅排出（μｍｏｌ．ｇＢＷ-1）、を示し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図７】次第に増加する用量のトリエンチン、又は同量の生理食塩液を受けた糖尿病動物及び非糖尿病動物の尿中への鉄分排出であって、ここで、次第に増加する用量のトリエンチン（矢印で示された時間に７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、１００ｍｇ．ｋｇ-1を、その後１２５μｌの生理食塩液フラッシュを注射した）又は同量の生理食塩液を受けた糖尿病ラット（上部）及び非糖尿病ラット（下部）の尿中への鉄分排出、を示し；そして各々の点は１５分の尿採取期間（詳細に関しては実施例２の方法を参照のこと）を表し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図８】トリエンチン又は生理食塩液を受けた糖尿病動物又は非糖尿病動物における体重１グラムあたりの尿中鉄分排出であって、ここで、次第に増加する用量のトリエンチン（下部；矢印で示された時間に７５μｌの生理食塩液中、０．１、１．０、１０、１００ｍｇ．ｋｇ-1を、その後１２５μｌの生理食塩液フラッシュを注射した）又は同量の生理食塩液（上部）に反応した糖尿病動物及び非糖尿病動物における体重１グラムあたりの尿中鉄分排出、を示し；そして各々の点は１５分の尿採取期間（詳細に関しては実施例２の方法を参照のこと）を表し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図９】生理食塩液又は薬物を投与された非糖尿病動物と糖尿病動物における尿中鉄分排出であって、ここで、生理食塩液（黒色棒、ｎ＝７）若しくはトリエンチン（斜線棒、ｎ＝７）を投与した非糖尿病動物における、並びに生理食塩液（灰色棒、ｎ＝７）若しくはトリエンチン（白色棒、ｎ＝７）を投与した糖尿病動物における全尿中鉄分排出（μｍｏｌ）を示し、；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ＜０．０５）。
【図１０】トリエンチン又は生理食塩液を受けた動物における体重１グラムあたりの全尿中鉄分排出であって、ここで、トリエンチン（非糖尿病動物：斜線棒、ｎ＝７；糖尿病動物：白色棒、ｎ＝７）又は生理食塩液（非糖尿病動物：黒色棒、ｎ＝７；糖尿病動物：灰色棒、ｎ＝７）を受けた動物における体重１グラムあたりの全尿中鉄分排出（μｍｏｌ．ｇＢＷ-1）、を示し；エラーバーはＳＥＭを示し、そして顕著な場合にはＰ値が記載される（Ｐ≦０．０５）。
【図１１】図１９の中にあるとおり、連続した１０ｍｇ．ｋｇ-1（Ａ）及び１００（Ｂ）のトリエンチン・ボーラスに続く、ＡＡＳ（△）及びＥＰＲ（黒三角）による尿中［Ｃｕ］を示す；（差し込み図）７５分の尿からのバックグラウンド補正ＥＰＲシグナルはＣｕII−トリエンチンの存在を示す；*、Ｐ＜０．０５、**、Ｐ＜０．０１対、対照。
【図１２】混合線形モデルを使った統計分析である、トリエンチン又は生理食塩液を受けた動物における銅と鉄の排出を比較した表である。
【図１３】実施例５の実験期間の間に変化した動物の体重を示す。
【図１４】実施例５の実験期間の間に変化した動物のグルコース・レベルを示す。
【図１５】実施例５で計測された動物における心拍出を示す図表である。
【図１６】実施例５で計測された動物における冠血流を示す図表である。
【図１７】実施例５で計測された動物における最終心臓重量に正常化した冠血流を示す図表である。
【図１８】実施例５で計測された動物における大動脈血流を示す図表である。
【図１９】実施例５で計測された動物における各々の心臓周期（収縮）による心室内圧発達の正最大変化率を示す図表である。
【図２０】実施例５で計測された動物における各々の心臓周期（緩和）による心室内圧の最大減少率を示す図表である。
【図２１】実施例５で計測された動物における各々の後負荷時に機能的に残存している心臓のパーセンテージを示す。
【図２２】７−ｗの経口トリエンチン処理に続く、ＳＴＺ−糖尿病ラット、及び対応非糖尿病対照ラット由来のＬＶ−心筋構造を示し、ここで、上記心臓切片は機能上の研究に続いて切られた。各々の画像は、１処理あたり３つの心臓で、心臓１つにつき５つの独立した切片を代表している。ａ−ｄ、アクチン（ファロイジン−４８８、オレンジ色）について同時染色、そしてβ1−インテグリン（ＣＹ５−抱合二次抗体、紫色）について免疫染色された１２０−μＭのＬＶ切片のレーザー共焦点画像である（スケール・バー＝３３μｍ）。ａ、未処理−対照；ｂ、未処理−糖尿病動物；ｃ、トリエンチン処理した糖尿病動物；ｄ、トリエンチン処理した非糖尿病対照。ｅ−ｈ、酢酸ウラニル／クエン酸鉛により染色した対応の７０−ｎＭ切片のＴＥＭ画像（スケール・バー＝１５８ｎｍ）；ｅ、未処理−対照；ｆ、未処理−糖尿病動物；ｇ、トリエンチン処理した糖尿病動物；ｈ、トリエンチン処理した非糖尿病対照。
【図２３】Ｔ２ＤＭのヒトのＬＶ重量に対する６ヶ月の経口トリエンチン治療の効果を示し、ここで、二重盲検、並列群において、トリエンチン（１日２度、６００ｍｇ）又は対応プラシーボが糖尿病の患者（ｎ＝１５）、又は対応対照（ｎ＝１５）に投与され、そしてここで、ＬＶ重量の相違は（ｇ；平均及び９５％信頼区間）はタグ付き心臓ＭＲＩによって測定された。
【図２４】合併症のないＴ２ＤＭの雄と、対応の非糖尿病対照からの尿中Ｃｕ排出に対する経口トリエンチン及びプラシーボの効果を比較する無作為化された、二重盲検プラシーボ対照試験であって、ここで、表９に記載の患者への単回２．４ｇ経口用量のトリエンチン又は対応プラシーボに続く、１日目（ベースライン）と７日目の尿中Ｃｕ排出（μｍｏｌ．２ｈ-1）を示す、プラシーボ処置したＴ２ＤＭ、○、プラシーボ処置した対照、●、トリエンチン処置したＴ２ＤＭ、□、トリエンチン処置した対照、黒四角。トリエンチン処置に続くＴ２ＤＭからのＣｕ排出は、トリエンチン処置された非糖尿病対照からのそれより顕著に大きかった（Ｐ＜０．０５）。
【図２５】糖尿病動物、及び非糖尿病動物における、７５μｌの生理食塩液中、１０ｍｇ．ｋｇ-1トリエンチン＋１２５μｌの生理食塩液フラッシュ（又は同量の生理食塩液）に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）の反応を示す。各々の点は、２秒ごとに集めたデータポイントの１分の平均を表す。薬物（又は生理食塩液）投与の時間は、矢印によって示される。エラーバーは、ＳＥＭを示す。
【図２６】１５日間保存され、そして銅の追加によってトリエンチン−銅錯体を形成したあとの製剤を含むトリエンチンの紫外線スペクトルの痕跡を示す。前記痕跡は、０日目（対照製剤）と１５日目に採られた。１つ目が４℃で暗所に、２つ目が室温（２１℃）で暗所に、３つ目が室温で日光中に保存された、トリエンチンを含む３つの製剤があった。スペクトルを採るときに、銅が加えられた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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