(57)【要約】本発明は、アントラニル酸アミド、その製造方法、医薬としてのその使用およびこれらのアントラニル酸アミドを含有する医薬製剤に関する。アントラニル酸アミドは、Ｒ(１)〜Ｒ(７) が請求項に記載の意味を有する式(Ｉ)の化合物からなり、Ｋｖ１.５カリウムチャンネルに作用し、そしてヒトの心房における「超急速活性化遅延型整流器」と呼ばれるカリウムの流れを阻害する。従って、これらの化合物は、特に心房不整脈、例えば心房細動ＡＦまたは心房粗動の処置および予防のための新規な抗不整脈活性物質として特に適している。
2004527557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004527557.tif 000094
で表される化合物、およびその製薬上許容される塩。
上記式中、
Ｒ(１)は、
【化２】
2004527557.tif 000095
であり；
Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｏは、酸素であり；
Ｄは、結合または酸素であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(８)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(９)は、水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(11)は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(12)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)は、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)は、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)は、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７)は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである。
【請求項２】
Ｒ(１) が、
【化３】
2004527557.tif 000096
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｏが、酸素であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(８)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(11)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(12)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)が、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(２)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ(１)が、
【化４】
2004527557.tif 000097
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｏが、酸素であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０、１、２または３であり；
Ｒ(８)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(11)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(12)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)が、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(２)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ(１)が、
【化５】
2004527557.tif 000098
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｏが、酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ(８)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(11)が、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(２)が、水素であり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ(１)が、
【化６】
2004527557.tif 000099
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ(８)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(11)が、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(12)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ(２)が、水素であり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ(１)が、
【化７】
2004527557.tif 000100
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ(９)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(11)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)が、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ(14)が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(２)が、水素であり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
活性成分としての請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の有効量を、製薬上許容される担体および添加剤、ならびに場合により１種または２種以上の他の薬理学的活性成分と一緒に含む医薬製剤。
【請求項９】
Ｋ+チャンネル遮断効果を有する、Ｋ+チャンネル仲介疾患の治療および予防用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
活動電位の延長により廃止できる心臓不整脈の治療および予防用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学
的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
リエントリー不整脈の治療および予防用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
上室不整脈の治療および予防用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
心房細動または心房粗動の治療および予防用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩およびベータ−遮断剤の有効量を、製薬上許容される担体および添加剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分としての請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩およびＩＫｓチャンネル遮断剤の有効量を、製薬上許容される担体および添加剤と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2004527557.tif 000003
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７) は以下に示す意味を有する）で表される化合物、その製造および特に医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の式Ｉの化合物は、かつて開示されたことがなかった。これらの化合物は、いわゆるＫｖ１.５カリウムチャンネルに作用し、そしてヒト心臓の心房における超急速活性化遅延型整流器と呼ばれるカリウム電流を阻害する。従って、これらの化合物は心房不整脈、例えば心房細動（ＡＦ）もしくは心房粗動の処置または予防のための新規な抗不整脈活性成分として、正に特に適している。
【０００３】
心房細動（ＡＦ）および心房粗動は、最も普通の持続性心臓不整脈である。その発症は年齢が高くなるにつれて増加し、そして例えば卒中のような致命的続発症を頻繁にもたらす。毎年約百万人の米国人がそれに罹患し、そして米国では毎年８００００人を超える卒中患者が生じる。現在使用されているクラスＩおよびIII抗不整脈剤はＡＦの再発率を低下させるが、それらが潜在的な催不整脈性副作用を有するので、限られた程度までしか使用されない。従って、心房不整脈を処置するために、より良好な医薬の開発に対して大きな医療上の必要がある (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 - 1106;“Newer developments in the management of atrial fibrillation”)。
【０００４】
大部分の上室不整脈は、いわゆるリエントリー波を受けることが示されている。このようなリエントリーは、心臓組織が遅い伝導性と同時に極めて短い不応期を有する場合に生じる。活動電位の延長により心筋不応期を増大することは、不整脈の停止およびその進行の防止に対して一般に認められたメカニズムである (T. J. Colatsky ら, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”)。活動電位の長さは、種々のＫ+チャンネルを通って細胞から流出するＫ+電流の再分極の程度によって本質的に決まる。これに関して特に大きな重要性は、いわゆる遅延型整流器ＩKに帰せられ、これは三つの異なる成分：ＩＫr、ＩＫsおよびＩＫurからなる。
【０００５】
公知のクラスIII不整脈剤の大部分（例えばドフェチリド (dofetilide)、Ｅ４０３１および ｄ−ソタロール）は、急速に活性化するカリウムチャンネルＩＫrを主にまたは専ら遮断し、これはヒトの心室細胞および心房の両方で検出することができる。しかしながら、これらの化合物は、低心拍数または正常心拍数において増大した催不整脈性危険率を有することが明らかになっており、そして特にトルサード・ド・ポアントと呼ばれる不整脈が観察されている (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”)。心拍数が低い場合には、若干の症例で致命的なこの高い危険率のほかに、ＩＫr遮断剤の活性が頻脈の状態において衰えることが見出されており、これは効果が必要とされる正にその場合である（「負の使用依存性」）。
【０００６】
若干の欠点はたぶん、遅い活性化成分（ＩＫs）の遮断によって克服できるが、ＩＫsチャンネル遮断剤を用いた臨床的研究は知られていないので、それらの有効性はまだ証明されていない。
【０００７】
Ｋｖ１.５チャンネルに相当する遅延型整流器ＩＫur（＝超急速活性化遅延型整流器）の「特に急速に」活性化し、かつ極めて遅く不活性化する成分は、ヒト心房での再分極時間において特に大きな役割を果たす。従って、ＩＫurカリウム外方向電流の阻害は、ＩＫrまたはＩＫsの阻害との比較によって、心房活動電位を延長し、従って心房不整脈を停止または防止するための特に有効な方法を表す。ヒト活動電位の数理的モデルは、ＩＫurの遮断の有益な効果が、正確に慢性心房細動の病理学的状態において特に著しいことを示唆している (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 - 489: “Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling : insights from a mathematical model”)。
【０００８】
ヒト心室でも生じるＩＫrおよびＩＫsとは対照的に、ＩＫurはヒト心房において特異的な役割を果たすが、心室ではそうではない。この理由で、ＩＫur電流が阻害されると、ＩＫrまたはＩＫsの遮断とは対照的に、心室に対する催不整脈性効果の危険性は最初から排除される。(Z. Wang ら, Circ. Res. 73, 1993, 1061 -1076: “Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes”; G.-R. Li ら, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696: “Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes”; G. J. Amos ら, J. Physiol. 491, 1996, 31 - 50: “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＩＫur電流またはＫｖ１.５チャンネルの選択的遮断を介して作用する抗不整脈剤は、現在まで市販されていない。多数の活性製薬成分（例えばテディサミル (tedisamil)、ブピバカインまたはセルチンドール (sertindole)）は、Ｋｖ１.５チャンネルに対して遮断効果を有すると記載されてきたが、これらの各場合にＫｖ１.５遮断作用は、これらの物質の他の主要効果に付加した単なる副作用であるにすぎない。
【００１０】
WO 98 04 521 および WO 99 37 609 は、Ｋｖ１.５チャンネルを遮断するカリウムチャンネル遮断剤として、アミノインダンおよびアミノテトラヒドロナフタレンを特許請求している。同様にＫｖ１.５遮断剤として、構造的に関連するアミノクロマンが WO 00 12 077 で特許請求されている。同様にカリウムチャンネルを遮断するチアゾリジノンが出願 WO 99 62 891 で特許請求されている。ＩＫur遮断作用を介して作用するといわれる抗不整脈剤として、種々のピリダジノンおよびホスフィンオキシドの使用が出願 WO 98 18 475 および WO 98 18 476 で特許請求されている。しかしながら、これらと同じ化合物は、そもそも免疫抑制剤としても記載されていた（WO 96 25 936）。上記の出願に記載された全ての化合物は、本願発明の化合物とは全く異なる構造を有する。上記の出願で特許請求された何れの化合物についても、本発明者らは如何なる臨床データも知らない。経験上、前臨床調査からの活性成分の僅かな部分だけしか医薬に導く全ての臨床的ハードルをうまく克服しないことから、有望な物質に対する要求が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは予想外にも、本発明の式Ｉのアントラニル酸アミドが、ヒトＫｖ１.５チャンネルの効力ある遮断剤であることを見出した。従って、これらの化合物は、特に有利な安全性プロフィールを有する新規な抗不整脈剤として使用することができる。これらの化合物は、上室不整脈、例えば心房細動または心房粗動の処置に特に適している。
【００１２】
これらの化合物は、維持された心房細動または粗動を停止させて洞律動を回復する（電気的除細動）ために採用することができる。加えて、これらの物質は、細動事象の再発に対する感受性を減少させる（洞律動の保持、予防）。
【００１３】
本発明の化合物は、かつて開示されたことがなかった。若干の構造関連化合物は、以下に論じる刊行物に記載されている。
【００１４】
すなわち、例えば化合物ＡおよびＢは FEBS Letters 421 (1981) 217 - 220 にセリンプロテアーゼ阻害剤として言及された。化合物ＣおよびＤならびに類似誘導体は J. Med.
Chem. 11 (1968) 777 -787 にテトラヒドロイソキノ[２,１−ｄ][１,４]ベンゾジアゼピンの合成用前駆体として記載されている。
【化２】
2004527557.tif 000004
【００１５】
欧州特許出願 EP-A 0 686 625 は、アントラニル酸誘導体およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用を記載している。そこに例として記載された１４４の化合物の大部分は、式Ｉの化合物とは、特にスルホニル基がカルボニル基で置き換えられていることにより異なっている。同様に実施例のうち三つだけがスルホニルアミノ置換基を有しており、その中で化合物Ｅ（EP-A 0 686 625 の実施例１３５）が本願の化合物と構造が最も近い。特許請求された化合物について挙げられた可能な適応症は、虚血性心疾患、狭心症、高血圧、肺性高血圧、心不全および喘息である。このことは、これらの化合物または類似化合物が抗不整脈剤として使用できることを決して自明にするものではない。
【化３】
2004527557.tif 000005
【００１６】
欧州特許出願 EP-A 0 947 500 は、幾分不均一な大量の化合物を特許請求しており、これらの化合物はプロスタグランジンＥ２拮抗剤または作動剤として作用するといわれている。そこに存在するアントラニル酸誘導体の大部分は、本願発明の化合物とは、特に遊離カルボキシル官能基の存在により異なっている。
【００１７】
欧州特許出願 EP-A 0 491 525 は、例えば化合物Ｆのような、側鎖に種々の５員ヘテロ環を有するアントラニル酸アミド、および糖尿病を処置するためのその使用を記載している。
【化４】
2004527557.tif 000006
カリウムチャンネル遮断作用は、これら上記の刊行物の何れにも述べられていないので、式Ｉの構造的に関連する化合物の効果を予期することはできなかった。
【００１８】
本発明は、式Ｉ
【化５】
2004527557.tif 000007
で表される化合物、およびその製薬上許容される塩に関する。
【００１９】
上記式Ｉ中、
Ｒ(１)は、
【化６】
2004527557.tif 000008
であり；
Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｏは、酸素であり；
Ｄは、結合または酸素であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(８)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００２０】
Ｒ(９)は、水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(11)は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００２１】
Ｒ(12)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)は、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(15)は、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
【００２２】
Ｒ(２)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)は、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである。
【００２３】
好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、
【化７】
2004527557.tif 000009
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｏが、酸素であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０、１、２、３、４または５であり；
【００２４】
Ｒ(８)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００２５】
Ｒ(11)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(12)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、
３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)が、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００２６】
Ｒ(２)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
【００２７】
特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、
【化８】
2004527557.tif 000010
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｏが、酸素であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０、１、２または３であり；
【００２８】
Ｒ(８)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(11)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００２９】
Ｒ(12)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４もしくは５個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)が、ＣpＨ2p−Ｒ(14) であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ(14)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００３０】
Ｒ(２)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７) が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
【００３１】
正に特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、
【化９】
2004527557.tif 000011
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｏが、酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ(８)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(11)が、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００３２】
Ｒ(２)が、水素であり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
【００３３】
正に特に好ましい化合物は、同様に、
Ｒ(１)が、
【化１０】
2004527557.tif 000012
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ(８)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)が、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(11)が、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(12)が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり；
【００３４】
Ｒ(２)が、水素であり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
【００３５】
正に特に好ましい化合物は、さらに、
Ｒ(１)が、
【化１１】
2004527557.tif 000013
であり；
Ａが、−ＣnＨ2n−であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｄが、結合または酸素であり；
Ｅが、−ＣmＨ2m−であり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ(９)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(10)が、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(11)が、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(13)が、ＣpＨ2p−Ｒ(14)であり；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ(14)が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
【００３６】
Ｒ(２)が、水素であり；
Ｒ(３)が、３、４もしくは５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６) およびＲ(７) が、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
【００３７】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖状または分枝鎖状であってよい。これは、式ＣnＨ2n、ＣmＨ2mおよびＣpＨ2pのアルキレン基にも適用される。アルキル基およびアルキレン基はまた、これらが置換されているか、または他の基中に、例えばアルコキシ基もしくはフッ化アルキル基中に存在する場合にも、直鎖状または分枝鎖状であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチルである。これらの基から誘導される２価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,１−ブチレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレン等がアルキレン基の例である。
【００３８】
シクロアルキル基も同様に分枝鎖状であってよい。３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
【００３９】
ヘテロアリール基は、特に２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。これらの化合物の相当するＮ−オキシド、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−または４−ピリジルも包含される。
【００４０】
特に好ましいものは、ヘテロ芳香族系、すなわちチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
【００４１】
ピリジルは２−、３−および４−ピリジルを意味する。チエニルは２−および３−チエニルの両者を意味する。フリルは２−および３−フリルの両者を意味する。
アリールはフェニルおよび２−または３−ナフチルである。
【００４２】
一置換フェニル基は２、３または４位で、二置換フェニル基は２,３、２,４、２,５、２,６、３,４または３,５位で、三置換フェニル基は２,３,４、２,３,５、２,３,６、２,４,５、２,４,６または３,４,５位で置換されていてよい。相当する記述は、Ｎ−含有ヘテロ芳香族系、ナフチル、チオフェンまたはフリル基にも同様に適用される。
基が二置換または三置換されている場合には、置換基は同一でも異なってもよい。
【００４３】
式Ｉの化合物が１個もしくはそれ以上の酸性基または塩基性基、または１個もしくはそれ以上の塩基性ヘテロ環を含有するならば、本発明は、相当する生理学的または毒物学に許容される塩、特に製薬上利用可能な塩をも包含する。従って、酸性基、例えば１個もしくはそれ以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩もしくはカリウム塩として、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアもしくは有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。Ｒ２が水素である式Ｉの化合物については、例えばスルホンアミド官能基を脱プロトンしてナトリウム塩を形成することが可能である。１個もしくはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を有するか、または１個もしくはそれ以上の塩基性ヘテロ環式環を含有する式Ｉの化合物は、無機酸もしくは有機酸とのそれらの生理学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等の形態で使用することもできる。式Ｉの化合物が分子内に酸性基および塩基性基の両者を含有するならば、本発明は、上記の塩形態だけでなく、ベタインと呼ばれる内部塩をも包含する。塩は、式Ｉの化合物から、従来法により、例えば溶剤もしくは分散剤中で酸もしくは塩基と結合させることにより、またはそのほかに、他の塩からアニオン交換することにより得ることができる。
【００４４】
式Ｉの化合物は、適切に置換されている場合には、立体異性体形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個もしくはそれ以上の不斉中心を含有するならば、これらは互いに独立して、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有することができる。本発明は、全ての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマー、および２種もしくはそれ以上の立体異性体形態の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意比率の混合物を包含する。従って本発明は、左旋性および右旋性の対掌体の両者として鏡像体純粋な形態、および種々の比率の二つのエナンチオマーの混合物の形態またはラセミ体の形態にあるエナンチオマーを包含する。個々の立体異性体は、必要に応じて、従来法による混合物の分画、または例えば立体選択的合成によって製造することができる。移動性水素原子が存在するならば、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態も本発明に包含される。
【００４５】
式Ｉの化合物は種々の化学的方法により製造することができ、その若干の例を以下のスキーム１または２に概説する。ここで用いられる基Ｒ(１)〜Ｒ(７) は、それぞれの場合に上記で定義したとおりである。
【００４６】
スキーム１に示すように、本発明の化合物は、例えば最初に式IIのアミノカルボン酸を、水、ピリジンもしくはエーテルのような溶剤中で塩基の存在下に、式Ｒ(３)−ＳＯ2−Ｃｌのスルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。塩基として適するものは、例えば炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩基、または例えばピリジンもしくはトリエチルアミンのような有機塩基である。
【００４７】
次いで、生成した式IIIのスルホニルアミノカルボン酸を、例えば、不活性溶剤中で例えば五塩化リン、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルのような塩素化剤と反応させることにより活性化させて酸クロリドを与え、そして次いで式Ｈ-Ｒ１のアミンと反応させて式Ｉの表題の化合物を与えることができる。しかしながら、式IIIの化合物中のカルボキシル基の活性化は、異なる方法で、例えば当業者によく知られており、かつアミド結合を形成するためにペプチド化学に使用される多数の方法の一つにより、例えば混合無水物もしくは活性化エステルへの変換によるか、またはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて行うこともできる。
【００４８】
活性化スルホニルアミノカルボン酸と式Ｈ−Ｒ１のアミンとの反応は、有利には、例えばピリジン、テトラヒドロフランもしくはトルエンのような不活性溶剤中で、例えば三級アミンもしくはピリジンのような不活性塩基を添加せずに、または添加して行われる。
【化１２】
2004527557.tif 000014
【００４９】
別法として、スキーム２に示すように、最初に式IVの無水物を式Ｈ−Ｒ１のアミンと反応させて式VIIのｏ−アミノベンズアミドを与え、次いでこれから、式Ｒ(３)ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロリドとの反応により式Ｉの化合物を得ることができる。Ｒ(２) が水素である式VIIの中間体を製造するための別の可能性は、式Ｖの ｏ−ニトロ安息香酸を式ＨＮＲ(１)Ｒ(２) のアミンでアミド化し、次いでニトロ基をアミンに還元することからなる。
【化１３】
2004527557.tif 000015
【００５０】
全ての手順において、分子中の官能基をある反応段階の間、一次的に保護することが適
切な場合がある。このような保護基の技術は当業者によく知られている。考慮している基に対する保護基の選択、ならびにその導入および脱離方法は文献に記載されており、そして適切ならば、それぞれの各場合に困難なく適応させることができる。
【００５１】
このように、本発明の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩は、それら自体で、または相互の混合物もしくは医薬製剤の形態で、動物に、好ましくは哺乳類に、そして特にヒトに、医薬として使用することができる。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩、上記の病理学的状態の治療および予防におけるその使用、ならびにそのための医薬およびＫ+チャンネル遮断効果を有する医薬を製造するためのその使用に関する。本発明はさらに、製薬上許容される従来の担体および添加剤に加えて、活性成分として、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の有効量を含む医薬製剤に関する。医薬製剤は通常、０.１〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含有する。医薬製剤は本来公知の方法で製造することができる。この目的で、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を、１種もしくはそれ以上の固体または液体の製薬用担体および／または添加剤と共に、ならびに所望により他の活性製薬成分と一緒に、適切な投与形態または用量形態に変換する。次いで、これらの形態をヒトの医学または獣医学において医薬として使用することができる。
【００５２】
式Ｉの本発明の化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含む医薬は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内、直腸内、吸入により、または局所的に投与することができ、好ましい投与法は個々の症例、例えば処置すべき疾患の特定の症状に依存する。
【００５３】
所望の医薬処方物に適する添加剤は、当業者の専門知識に基づいて彼らによく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤用基剤、錠剤用添加剤および他の活性成分用担体のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果達成剤、緩衝物質または着色剤を使用することができる。
【００５４】
式Ｉの化合物はまた、有利な治療効果を達成するために他の活性製薬成分と組み合わせることもできる。従って、心臓血管障害の処置において、心臓血管系に作用する物質との組み合わせが可能であり、かつ有利である。心臓血管障害にとって有利なこのような組み合わせパートナーは、例えば他の抗不整脈剤、すなわち、例えばＩＫs−またはＩＫrチャンネル遮断剤のようなクラスＩ、クラスIIもしくはクラスIII抗不整脈剤、例えばドフェチリド、またはさらに、ＡＣＥ阻害剤のような血圧低下性物質（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性化剤、ならびにアルファ−およびベータ−受容体遮断剤、ならびに交感神経作用剤およびアドレナリン作用性化合物、およびＮａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および例えばジギタリス配糖体もしくは利尿剤のような正変力効果を有するの他の物質である。
【００５５】
経口的使用のための形態の場合、活性化合物を、担体、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適する添加剤と混合し、そして従来法によって錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液のような適切な投与形態に変換する。使用できる不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖または澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。これに関して、乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方としての製剤が可能である。油性担体または溶剤として適するものは、例えばヒマワリ油もしくは魚肝油のような植物油または動物油である。水性またはアルコール性溶液に適する溶剤の例は、水、エタノールもしくは糖溶液またはそれらの混合物である。同様に他の投与形態のための添加剤のさらなる例は、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００５６】
皮下または静脈内投与の場合、活性化合物を、所望により、可溶化剤、乳化剤または他の添加剤のようなこの目的に慣用される物質を用いて、溶液、懸濁液またはエマルジョンに変換する。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を凍結乾燥することもでき、そして生成した凍結乾燥物を用いて、例えば注射用または注入用生成物を製造することができる。好適な溶剤の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、ならびにブドウ糖もしくはマンニトール溶液のような糖溶液、またはそのほかに上記の種々の溶剤の混合物である。
【００５７】
エアゾールまたはスプレーの形態で投与するための医薬処方物として適するものは、例えば、特にエタノールもしくは水のような生理学的に許容される溶剤またはこのような溶剤の混合物中の、式Ｉの活性成分またはその生理学的に許容される塩の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。処方物は必要に応じて、界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の製薬用添加剤、および噴射剤ガスを含有することもきる。このような製剤は通常、活性成分を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００５８】
投与すべき式Ｉの活性成分またはその生理学的に許容される塩の用量は、個々の症例に依存し、そして最適効果のために従来法により個々の症例に適合させるべきである。従って、それは、投与の頻度、および治療または予防のために各症例に採用される化合物の作用の効能および作用持続時間に依存するだけでなく、処置すべき疾患の性質および重さ、ならびに処置すべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答、ならびに治療が急性または予防の何れであるかにも依存する。式Ｉの化合物の日量は通常、体重が約７５kgの患者に投与する場合、０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。用量は、単回投与の形態で、またはそのほかに、例えば２、３もしくは４個の複数の単回投与に分割して投与することができる。特に心臓不整脈の急性症例の治療において、例えば集中治療室では、注射または注入、例えば連続的静脈内注入による非経口的投与も、有利なことがある。
【実施例】
【００５９】
実験の部
略語のリスト
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ    Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ＥＡ        酢酸エチル
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＲＴ        室温
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＢｕＬｉ    ブチルリチウム
【００６０】
一般的方法１：ｏ−スルホニルアミノ安息香酸を得るためのアントラニル酸とスルホニルクロリドとの反応（Organic Syntheses 1952, 32, 8 と類似する）
１.２molの適切なスルホニルクロリドを少量ずつ、１.５ｌの水中の２６０ｇ (２.４mol) の炭酸ナトリウムおよび１molの適切なアントラニル酸の溶液に６０℃で加える。反応混合物を反応が終了するまで６０〜８０℃で加熱し（約１〜６時間）、必要に応じてスルホニルクロリドをさらに加える。冷却したのち、反応混合物を５００mlの６モル塩酸に注ぎ、沈殿を吸引濾別し、４５℃で真空オーブン乾燥する。生成物が結晶として生成しないならば、酢酸エチルでの抽出により単離する。
【００６１】
前駆体１ａ：２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)安息香酸
【化１４】
2004527557.tif 000016
６.８５ｇのアントラニル酸および１０.５ｇのパラ−トルエンスルホニルクロリドから、一般的方法１により、９.６ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３（Ｍ＋１）。
【００６２】
前駆体１ｂ：２−ブチルスルホニルアミノ−５−メチル安息香酸
【化１５】
2004527557.tif 000017
５ｇの５−メチルアントラニル酸および６.２ｇのブタンスルホニルクロリドから、一般的方法１により、４.２ｇの２−ブチルスルホニルアミノ−５−メチル安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２７２（Ｍ＋１）。
【００６３】
前駆体１ｃ：２−(４−メトキシベンゼンルスルホニルアミノ)−６−メチル安息香酸
【化１６】
2004527557.tif 000018
１.５ｇの６−メチルアントラニル酸および２.３ｇの４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１により、粘性油状物として１.６ｇの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３２３（Ｍ＋１）。
【００６４】
下記のさらなる前駆体を、特に一般的方法１により合成した：
【００６５】
【表１】
2004527557.tif 000019
【００６６】
【表２】
2004527557.tif 000020
【００６７】
【表３】
2004527557.tif 000021
【００６８】
【表４】
2004527557.tif 000022
【００６９】
一般的方法２：スルホニルアミノ安息香酸の相当する酸クロリドへの変換
Ａ）五塩化リンを用いて
８mmolのスルホニルアミノ安息香酸を１５mlの乾燥トルエンに懸濁させ、室温で９.６mmolの五塩化リンを徐々に導入する。この混合物を５０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、酸クロリドを吸引濾別し、少量のトルエンで洗浄し、４５℃のオーブンで真空乾燥する。
【００７０】
前駆体２ａ：２−(４−トルエンルスルホニルアミノ)ベンゾイルクロリド
【化１７】
2004527557.tif 000023
９.６ｇの２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)ベンゾイル（前駆体１ａ）および８.３ｇの五塩化リンから、７.５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，メタノールを加えたのちメチルエステルとして検出）：３０６（Ｍ＋１）。
【００７１】
Ｂ）塩化チオニルを用いて
８mmolのスルホニルアミノ安息香酸を６mlの塩化チオニル中で６０℃において３時間加熱し、濃縮し、残留物をトルエンとともに２回共沸蒸発させる。
【００７２】
前駆体２ｂ：２−(４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)ベンゾイルクロリド
【化１８】
2004527557.tif 000024
２.４ｇの２−(４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)安息香酸および５mlの塩化チオニルから、２.２ｇの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ，メタノールを加えたのちメチルエステルとして検出）：３２２（Ｍ＋１）。
【００７３】
下記のさらなる前駆体を、特に一般的方法２（変法ＡまたはＢ）により製造した：
【００７４】
【表５】
2004527557.tif 000025
【００７５】
【表６】
2004527557.tif 000026
【００７６】
【表７】
2004527557.tif 000027
【００７７】
【表８】
2004527557.tif 000028
【００７８】
一般的方法３Ａ：  還元アミノ化による二級アミンの製造
０.１８mmolの一級アミンを２００mlのメタノールに溶解し、０.０９molのアルデヒドを加えたのち、０.１８mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび０.１８mmolの氷酢酸を加え、室温で６時間撹拌する。この溶液を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄する。有機相を濃縮し、残留物を高真空蒸留する。不揮発性の二級アミンの場合、揮発性成分を留去し、残留物をエーテル／ＴＨＦに溶解し、エーテル性ＨＣｌ溶液を加えたのち、沈殿した塩酸塩を吸引濾別し、エーテルで洗浄して乾燥する。製造した二級アミンをさらに精製することなく、スルホニルアミノベンゾイルクロリドまたはスルホニルアミノ安息香酸との反応に用いる。
【００７９】
前駆体３ａ：ベンジル(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミン
【化１９】
2004527557.tif 000029
１９.４ｇのベンジルアミンおよび１０ｇの２−ホルミル−１−メチルイミダゾールから、一般的手順により、塩酸塩（２０.５ｇ）を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【００８０】
前駆体３ｂ：ベンジルピリジン−３−イルメチルアミン
【化２０】
2004527557.tif 000030
一般的手順により、４.３２ｇの ３−ピリジルメチルアミンおよび２.１２ｇのベンズアルデヒドから、０.１ｍｂａｒにおいて１３０℃でKugelrohr蒸留したのち、二級アミン（２.８ｇ）を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋１）。
【００８１】
前駆体３ｃ：ベンジル(３−イミダゾール−１−イル-プロピル)アミン
【化２１】
2004527557.tif 000031
一般的手順により、１２.５ｇの３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンおよび５.３ｇのベンズアルデヒドから、０.１ｍｂａｒにおいて１３０℃でKugelrohr蒸留したのち、二級アミン（３.５ｇ）を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋１）
【００８２】
下記のさらなる前駆体を、特に一般的手順３Ａにより製造した：
【００８３】
【表９】
2004527557.tif 000032
【００８４】
一般的方法３Ｂ：ケトンからのα−分枝状アミンの製造
１２０mlのエタノール中の６７mmolの適切なケトンの溶液を、１２０mlの水中の２００mmolのヒドロキシルアンモニウムクロリドおよび２００mlの酢酸ナトリウムの溶液に３０℃で滴下し、この混合物を反応が終了するまで６０℃で加熱する（１〜３時間）。冷却したのち、反応混合物を水で希釈し、沈殿した酸化物を吸引濾別するか、または必要に応じて抽出により単離する。生成した生成物を１００mlのメタノール、１００mlのＴＨＦおよび１０mlの濃アンモニア溶液に溶解し、ラネーニッケルの存在下にＲＴにおいて大気圧で、水素の吸収が止むまで水素化する。触媒を濾過して除去し、反応混合物を濃縮して相当するアミンを生成し、これを必要に応じてクロマトグラフィーにより精製する。
【００８５】
前駆体３ｌ：１−ベンジルプロピルアミン
【化２２】
2004527557.tif 000033
１０ｇの１−フェニル−２−ブタノンから、一般的方法３により、４.５ｇの表題の化合物を得た。
【００８６】
前駆体３ｍ：１−ピリジン−４−イルプロピルアミン
【化２３】
2004527557.tif 000034
１０ｇの４−プロピオニルピリジンから、一般的方法３Ｂにより、１０.２ｇの表題の化合物を得た。
【００８７】
前駆体３ｎ：１−ピリジン−３−イル−プロピルアミン
【化２４】
2004527557.tif 000035
１ｇの４−プロピオニルピリジンから、一般的方法３Ｂにより、０.９ｇの表題の化合物を得た。
【００８８】
前駆体３ｓ：１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩
【化２５】
2004527557.tif 000036
ａ）Ｎ−(シクロプロピルフェニルメチル)ホルムアミド
１４.８ｇ(０.１mol)のシクロプロピルフェニルケトン、１１.４ml(０.３mol)のギ酸および２０ml(０.５mol)のホルムアミドを１６０℃で１８時間加熱した。冷却したのち、１００mlの水を加え、この混合物を毎回５０mlのエーテルで２回抽出した。エーテル相を５０mlの１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。１３.６ｇ(７７.４mmol)の黄色油状物を得た。
【００８９】
ｂ）１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩
１３.６ｇ(７７.４mmol)のＮ−(シクロプロピルフェニルメチル)ホルムアミド（ａ参照）を１００mlの２Ｎ ＨＣｌ中で１８時間還流加熱した。冷却したのち、この混合物を毎回５０mlのジクロロメタンで２回抽出し、水相を濃縮した。残留物を３０mlの２−プロパノールに吸収させ、加熱して沸騰させ、冷蔵庫内で一夜冷却した。分離した１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩の結晶(３.８５ｇ、２１mmol)を吸引濾過し、真空オーブン乾燥した。
【００９０】
前駆体３ｔ：シクロプロピルピリジン−２−イル−メチルアミン塩酸塩
【化２６】
2004527557.tif 000037
ａ）シクロプロピルピリジン−２−イルメチレンアミン
１００mlのジエチルエーテル中の２５ｇ (１５７.５mmol) の２−ブロモピリジンを、３００mlのジエチルエーテル中の１００ml (１６０mmol) のｎ−ＢｕＬｉ溶液に−７０℃で２０分間かけて滴下した。この暗赤色溶液を５時間撹拌し、次いで１００mlのエーテル中の８.８ｇ(１３１mmol)のシクロプロパンカルボニトリルを加えた。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次いで１５ｇのＮａ2ＳＯ4×１０Ｈ2Ｏを加え、撹拌を１時間続けた。この赤色溶液をＮａ2ＳＯ4と混合し、濾過して濃縮した。生成物をKugelrohr装置により７５℃〜１２０℃／０.３ｍｂａｒで蒸留し、淡黄色油状物 (１８.６ｇ、１２７mmol) として得た。これを−１８℃で貯蔵した。
【００９１】
ｂ）シクロプロピルピリジン−２−イルメチルアミン塩酸塩
２.７２ｇ(１８.６mmol)のシクロプロピルピリジン−２−イルメチレンアミン（ａ参照）を３５mlの乾燥メタノールに溶解した。０℃で０.６９ｇ (１８.６mmol) のＮａＢＨ4を少量ずつ加えた。０℃で３０分ののち、この混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調節したのち、メタノールを回転蒸発器でストリッピングし、残留物を凍結乾燥した。無機塩およびホウ酸と混合した８.８ｇのシクロプロピルピリジン−２−イルメチルアミン塩酸塩を得た。
【００９２】
前駆体３ｕ：シクロプロピルピリジン−３−イルメチルアミン塩酸塩
【化２７】
2004527557.tif 000038
ａ）シクロプロピルピリジン−３−イルメチレンアミン
前駆体３ｐの方法に従って、８.８ｇ (１３１mmol) のシクロプロパンカルボニトリル、２５ｇ (１５７.５mmol) の３−ブロモピリジンおよび１７３mmolのｎ−ＢｕＬｉ溶液から出発し、Kugelrohr蒸留（１３０℃／０.２ｍｂａｒ）ののち、７.５ｇ (５１mmol) のイミンを黄色油状物として単離した。
【００９３】
ｂ）シクロプロピルピリジン−３−イルメチルアミン塩酸塩
前駆体３ｐの方法に従って、７.５ｇ (５１.５mmol) のイミン（ａ参照）および１.９ｇ (５１.４mmol) のＮａＢＨ4から出発し、無機塩およびホウ酸と混合した１６.６ｇのシクロプロピルピリジン−３−イルメチルアミン塩酸塩を得た。
【００９４】
前駆体３ｖ：１−(５−メチルフラン−２−イル)プロピルアミン
【化２８】
2004527557.tif 000039
１１.３５ｇ (１８０mmol) のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、３００mlのメタノール中の５ｇ (３６mmol) の２−メチル−５−プロピオニルフランおよび２８.２ｇ (３６６mmol) の酢酸アンモニウムに撹拌しながら分割して導入し、ＲＴで１８時間反応させた。続いてこの混合物を十分に濃縮し、２００mlのジクロロメタンを加えたのち、有機相を毎回５０mlのＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して濃縮した。３.９ｇ (２８mmol) のアミンを淡黄色油状物の形態で得た。
【００９５】
前駆体３ｗ：１−フェニルプロパ−２−イルアミン塩酸塩
【化２９】
2004527557.tif 000040
Bjorn M. Nilsson ら, J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-75 の方法に従って、１−フェニル−２−プロピニルアルコールから出発し、Ritter 反応に続く塩酸での加水分解により、上記の化合物を製造した。
【００９６】
前駆体３ｘ：Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−(６−メトキシピリジン−２−イル)メチルアミン
【化３０】
2004527557.tif 000041
ａ）シクロプロパンカルボアルデヒド Ｏ−ベンジルオキシム
６.７ｇ (９５.６mmol) のシクロプロパンカルボアルデヒドを、２５０mlのエタノール中の１５.３ｇ (９５.６mmol) のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび１５.７ｇ (１９１.２mmol) の酢酸ナトリウムと一緒に室温で１８時間撹拌し、濃縮したのち、Ｎａ2ＳＯ4を加えた。残留物を毎回５０mlのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。５ｇ (２８.６mmol) の無色液体を得た。
【００９７】
ｂ）Ｏ−ベンジル−Ｎ−[シクロプロピル−(６−メトキシピリジン−２−イル)メチル]ヒドロキシルアミン
８.８ml (２２mmol) のｎ−ＢｕＬｉ (トルエン中２.５Ｍ) を、２０mlのＴＨＦ中の３.７６ｇ (２０mmol) の２−ブロモ−６−メトキシピリジンに−７８℃で加えた。３０分ののち、この暗赤色溶液を、４０mlのトルエン中の１.４ｇ (８mmol) のシクロプロパンカルボアルデヒド Ｏ−ベンジルオキシム（ａ参照）および２.５２ml (２０mmol) のＢＦ3エーテル化物の溶液（これを−７８℃で１５分間撹拌した）に加えた。この混合物を −７８℃で４時間撹拌し、徐々にＲＴに温め、水を加えたのち、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でアルカリ性にした。
有機相を分離し、水相をトルエンで抽出し、併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して濃縮した。粗生成物を１２mlのアセトニトリルに吸収させ、不溶物を除去し、生成物を分取用ＨＰＬＣにより単離した (６５０mg、赤色油状物)。
【００９８】
ｃ）Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−(６−メトキシピリジン−２−イル)メチルアミン
６５０mg (２.３mmol) の Ｏ−ベンジル−Ｎ−[シクロプロピル−(６−メトキシピリジン−２−イル)メチル]ヒドロキシルアミン（ｂ参照）を１８mlの氷酢酸に溶解し、１８mlの水で希釈した。３.３ｇの粉末亜鉛を加え、この懸濁液を超音波浴中で２４時間反応させた。この混合物を珪藻土に通して濾過し、５０％酢酸で洗浄し、濾液を部分的に蒸発させ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ１１に調節した。これを毎回１００mlのジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して濃縮した。０.４ｇ (２.２mmol) の生成物を暗赤色油状物の形態で得た。
【００９９】
一般的方法４Ａ：２−ニトロ安息香酸からの２−アミノベンズアミドの製造
適切な２−ニトロ安息香酸を最初に一般的方法２および５と同様にそれぞれのアミンと反応させて、２−ニトロベンズアミドを得る。次いで４mmolの２−ニトロベンズアミドを、５０mlのＴＨＦおよび５０mlのメタノール中でスパチュラ先端の１０％の炭素上のパラジウムの存在下にＲＴにおいて大気圧で水素化した。触媒を吸引濾別し、反応混合物を濃縮し、相当する２−アミノベンズアミドを得る。
【０１００】
下記の前駆体を、特にこの方法により合成した：
【０１０１】
【表１０】
2004527557.tif 000042
【０１０２】
一般的方法４Ｂ：イサト酸無水物からの２−アミノベンズアミドの製造
７５mlのＤＭＦ中の２０mmolのイサト酸無水物および２２mmolの適切なアミンの溶液を、反応が終了するまで６０℃で加熱する。１００mlの水を反応混合物に加え、生成物を吸引濾別するか、または抽出により単離する。
【０１０３】
前駆体４ｂ：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(１−フェニルプロピル)ベンズアミド
【化３１】
2004527557.tif 000043
３ｇの (Ｓ)−１−フェニルプロピルアミンおよび３.２ｇのイサト酸無水物から、一般的方法４ｂに従って、６０℃で２時間ののち、３.４ｇの表題の化合物を得た。
【０１０４】
一般的方法５：スルホニルアミノベンゾイルクロリドとアミンとの反応
０.６mmolの特定のスルホニルアミノベンゾイルクロリドを、３mlの塩化メチレン中の０.６６mmolの特定のアミンおよび０.９mmolのトリエチルアミンの溶液に加え、この混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を５mlの水および１０mlの塩化メチレンで希釈し、有機相を順次に１Ｍ塩酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、この溶液を真空濃縮し、生成物を必要に応じて分取用ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０５】
実施例１：(Ｓ)−２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)ベンズアミド
【化３２】
2004527557.tif 000044
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよび(Ｓ)−(−)−１−メチルベンジルアミンから、一般的方法５に従って、６１mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例２：(Ｒ)−２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)ベンズアミド
【化３３】
2004527557.tif 000045
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよび(Ｒ)−(＋)−１−メチルベンジルアミンから、一般的方法５に従って、１６０mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０１０７】
実施例３：(Ｓ)−２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−フェニルプロピル)ベンズアミド
【化３４】
2004527557.tif 000046
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよび(Ｓ)−(−)−１−エチルベンジルアミンから、一般的方法５に従って、１４０mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋１）。
【０１０８】
実施例４：(Ｒ)−２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−フェニルプロピル)ベンズアミド
【化３５】
2004527557.tif 000047
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよび(Ｒ)−(＋)−１−エチルベンジルアミンから、一般的方法５に従って、１３０mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例５：(Ｓ)−２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(４−メトキシフェニルエチル]ベンズアミド
【化３６】
2004527557.tif 000048
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよび(Ｓ)−(−)−１−(４−メトキシフェニル)エチルアミンから、一般的方法５に従って、１３６mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。
【０１１０】
実施例６：(Ｒ)−２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(４−メトキシフェニルエチル]ベンズアミド
【化３７】
2004527557.tif 000049
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよび(Ｒ)−(＋)−１−(４−メトキシフェニル)エチルアミンから、一般的方法５に従って、１１２mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例７：２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−(フェニルピリジン−２−イルメチル)ベンズアミド
【化３８】
2004527557.tif 000050
２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロベンゾイルクロリドおよびＣ−フェニル−Ｃ−ピリジン−２−イルメチルアミンから、一般的方法５に従って、２１１mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋１）。
【０１１２】
実施例８：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)ベンズアミド
【化３９】
2004527557.tif 000051
０.９３ｇの２−パラ−トルエンスルホニルアミノベンゾイルクロリドおよび０.６５ｇのベンジルピリジン−３−イルメチルアミン（前駆体３ｂ）から、一般的方法５に従って、１.１ｇの表題の化合物を得た。エーテル性ＨＣｌ溶液を加えたのち、この化合物を白色塩として単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋１）。
【０１１３】
下記のさらなる実施例の化合物を、特に一般的方法５に従って製造した：
【０１１４】
【表１１】
2004527557.tif 000052
【０１１５】
【表１２】
2004527557.tif 000053
【０１１６】
【表１３】
2004527557.tif 000054
【０１１７】
【表１４】
2004527557.tif 000055
【０１１８】
【表１５】
2004527557.tif 000056
【０１１９】
【表１６】
2004527557.tif 000057
【０１２０】
【表１７】
2004527557.tif 000058
【０１２１】
【表１８】
2004527557.tif 000059
【０１２２】
【表１９】
2004527557.tif 000060
【０１２３】
【表２０】
2004527557.tif 000061
【０１２４】
【表２１】
2004527557.tif 000062
【０１２５】
一般的方法６：スルホニルアミノ安息香酸とアミンとの反応
０.４４mmolの特定のアミンを、５mlのＴＨＦ中の０.４２mmolの適切なスルホニルアミノ安息香酸、０.４４mmolのＨＯＢＴおよび０.４４mmolのＥＤＡＣの溶液に０℃で滴下し、この混合物をＲＴで４〜１２時間撹拌する。反応混合物をＥＡで希釈し、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、適切なアミドを生成し、これを必要に応じて分取用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１２６】
実施例５４：２−(ブチルスルホニルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチルベンズアミド
【化４０】
2004527557.tif 000063
２００mgの２−ブチルスルホニルアミノ−５−メチル安息香酸（前駆体１ｂ）およびシクロヘキシルアミンから、一般的方法６に従って、１８４mgの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１２７】
下記のさらなる実施例の化合物を、特に一般的方法６に従って得た：
【０１２８】
【表２２】
2004527557.tif 000064
【０１２９】
一般的方法７：２−アミノベンズアミドとスルホニルクロリドとの反応
２mlの塩化メチレン中の０.３mmolの適切なスルホニルクロリドの溶液を、５mlの塩化メチレン中の０.２mmolの適切な２−アミノベンズアミド（前駆体４）および０.６mmolのピリジンの溶液に０℃で滴下し、この混合物をＲＴで一夜撹拌する。有機相を水、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、生成した粗生成物を必要に応じて分取用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１３０】
下記のさらなる生成物を、特にこの方法により得た：
【０１３１】
【表２３】
2004527557.tif 000065
【０１３２】
【表２４】
2004527557.tif 000066
【０１３３】
【表２５】
2004527557.tif 000067
【０１３４】
【表２６】
2004527557.tif 000068
【０１３５】
【表２７】
2004527557.tif 000069
【０１３６】
実施例７４に必要な３−メチルブチルスルホニルクロリドは、３−メチルブチルブロミドから、還流下に亜硫酸アンモニウムと反応させてスルホン酸を与え、次いで五塩化リンで塩素化してスルホニルクロリドを与えることにより製造した。
【０１３７】
さらに下記の化合物を、上記の実施例と同様にして、かつ一般的方法１〜７の一つまたはそれ以上を用いて得た：
【０１３８】
【表２８】
2004527557.tif 000070
【０１３９】
【表２９】
2004527557.tif 000071
【０１４０】
【表３０】
2004527557.tif 000072
【０１４１】
【表３１】
2004527557.tif 000073
【０１４２】
【表３２】
2004527557.tif 000074
【０１４３】
【表３３】
2004527557.tif 000075
【０１４４】
【表３４】
2004527557.tif 000076
【０１４５】
【表３５】
2004527557.tif 000077
【０１４６】
下記のさらなる実施例を、一般的方法５に従って製造した：
【０１４７】
【表３６】
2004527557.tif 000078
【０１４８】
【表３７】
2004527557.tif 000079
【０１４９】
【表３８】
2004527557.tif 000080
【０１５０】
【表３９】
2004527557.tif 000081
【０１５１】
【表４０】
2004527557.tif 000082
【０１５２】
下記のさらなる実施例を、一般的方法６に従って製造した：
【０１５３】
【表４１】
2004527557.tif 000083
【０１５４】
【表４２】
2004527557.tif 000084
【０１５５】
【表４３】
2004527557.tif 000085
【０１５６】
下記のさらなる実施例を、一般的方法７に従って製造した：
【０１５７】
【表４４】
2004527557.tif 000086
【０１５８】
【表４５】
2004527557.tif 000087
【０１５９】
実施例１５２：５−ヒドロキシ−Ｎ−(１−フェニルプロピル)−２−(トルエン−４−スルホニルアミノ)ベンズアミド
【化４１】
2004527557.tif 000088
この化合物は、実施例９０の化合物から、三臭化ホウ素によるメチルエーテルの開裂によって得た。
【０１６０】
薬理学的研究
ヒトＫｖ１.５チャンネルをツメガエル属卵母細胞中で発現させた。この目的で、最初に卵母細胞をアフリカツメガエル (Xenopus laevis) から単離し、卵胞を除去した。次いで、インビトロで合成したＫｖ１.５−コードＲＮＡをこれらの卵母細胞に注射した。Ｋｖ１.５タンパク質発現の１〜７日後に、Ｋｖ１.５電流を卵母細胞において２−微小電極ボルテージクランプ技術により測定した。この目的で、Ｋｖ１.５チャンネルを通常のように、５００ms持続する０mVおよび４０mVへの電圧ジャンプで活性化した。下記の組成の溶液を浴に貫流させた：ＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2１.８mM、ＭｇＣｌ2１mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでｐＨ７.４に滴定した）。これらの実験を室温で行った。データ収集および分析のために次のものを用いた： geneclamp 増幅装置 (Axon Instruments, Foster City, USA) および MacLab D/A コンバーターおよびソフトウェア(AD Instruments, Castle Hill, Australia)。本発明の物質を種々の濃度で浴の溶液に添加することにより試験した。これらの物質の効果を、物質を溶液に添加しなかった場合に得られたＫｖ１.５コントロール電流の％阻害として計算した。次いで、それぞれの物質の阻害濃度ＩＣ50を決定するために、Hill の式を用いてデータを外挿した。
この方法により、以下に挙げる化合物について下記のＩＣ50値を決定した：
【０１６１】
【表４６】
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【０１６２】
【表４７】
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【０１６３】
【表４８】
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【０１６４】
【表４９】
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【０１６５】
【表５０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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