(57)【要約】本発明は、レボサルブタモール又はその薬理学的に許容しうる塩を、鍵となる工程としての不斉水素化と任意により続いての工程の特別な順序を用い、触媒としてロジウムを用い、触媒系としてキラル二座ホスフィンリガンド、例えば、(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニルピロリジンを用いた工業規模で製造するための改良方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抽出物としてのプロキラルサルブタモンから開始してレボサルブタモール又はその薬理学的に許容しうる塩を調製するための方法であって、サルブタモンを触媒系としてロジウムとキラル二座ホスフィンリガンドの存在下に不斉水素化に供し、必要により得られたレボサルブタモールを酸で塩に変換してもよいことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
リガンドが(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニルピロリジンであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項３】
リガンドがポリマー結合(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニルピロリジンであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項４】
不斉水素化が2O℃〜100℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
不斉水素化が40℃〜60℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項4記載の方法。
【請求項６】
不斉水素化が45℃〜55℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項７】
不斉水素化が1 barを超える圧力から100 barまでの圧力下で、好ましくは10 bar〜50 barの圧力下で行われることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
不斉水素化が約20 barの圧力下で行われることを特徴とする、請求項7記載の方法。
【請求項９】
不斉水素化がプロトン性溶媒中で行われることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
不斉水素化が溶媒として分枝又は非分枝C1-C8アルカノール中で行われることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
不斉水素化が溶媒としてメタノール、エタノール、n-プロパノール及び/又はイソプロパノール中で行われることを特徴とする、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
不斉水素化のための溶媒が水を含有することを特徴とする、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
不斉水素化の間、サルブタモンとロジウム触媒とのモル比が、500:1〜100000:1、好ましくは750:1〜20000:1で用いられることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
不斉水素化の間、サルブタモンとロジウム触媒とのモル比が約1000:1であることを特徴とする、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
不斉水素化のためのロジウム触媒が予め調製された溶液として用いられることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
不斉水素化のためのロジウム触媒がその場で製造されることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
不斉水素化が2〜48時間、好ましくは4〜36時間の反応時間の範囲で行われることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
不斉水素化のための反応時間が約23時間であることを特徴とする、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
サルブタモンがN-ベンジルサルブタモンからパラジウム触媒の存在下に水素化によって開始して調製されることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
レボサルブタモール又はその薬理学的に許容しうる塩を調製する方法であって、
(a) 4-アセチルオキシ-3-アセチルオキシメチルベンゾフェノンを臭素化する工程、
(b) 得られた生成物とN-tert-ブチル-N-ベンジルアミンとを反応させる工程、
(c) 得られたN-ベンジルサルブタモンをパラジウム触媒の存在下に水素化する工程、及び
(d) 得られたサルブタモンをロジウムとキラル二座ホスフィンリガンドの存在下に水素化する工程を含み、
(e) 必要によりそれを酸で処理する工程
を含んでもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロジウム触媒不斉水素化によって工業規模で(R)-サルブタモールを調製するための改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明に対する技術的な背景
(R)-サルブタモール、レボサルブタモール又は(R)-アルブテロールは、α-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゼンジメタノールであり、気管支拡張剤として医薬的に用いられるβ-2-アゴニストに属し、かなり商業的に興味深いものである。キラルα-アミノアルコール(R)-サルブタモールの化学構造は、下記式Iで示される。
【０００３】
【化１】
2006503884.tif 000002
【０００４】
従来の技術
従来の技術から既知の(R)-サルブタモールを調製する方法には、例えば、米国特許第5,399,765号による、ジトルイル酒石酸を用いたラセミサルブタモールのラセミ体切断が含まれる。更に、国際特許出願第95/29146号には、対応するα-イミノケトンからキラルオキサボラゾール触媒の存在下にボランによるエナンチオ選択的還元によって開始する(R)-サルブタモールの調製が提唱されている。
しかしながら、有益な出発生成物の半分がラセミ体切断の間に失われ、得にくい多量のオキサボラゾール触媒をエナンチオ選択的還元の間に用いなければならないので、従来の技術に記載されている方法は工業規模で(R)-サルブタモールを調製するのに適しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主要な目的の1つは、(R)-サルブタモールが高度な光学的且つ化学的純度で調製され得る方法を開発することである。これは、例えば、不必要なD-エナンチオマーを混入している活性物質として(R)-サルブタモールを含有する薬剤の危険性を最少にすることである。
他の本発明の目的は、(R)-サルブタモールが容易に得られる出発物質から実質的にエナンチオマー的に純粋な形で容易に調製することができる方法を開発することである。
他の本発明の目的は、キラル中間化合物又はキラル最終生成物(R)-サルブタモールが対応する対掌体と同様の量のラセミ体として得られる反応工程を避けるために立体選択的な方法によって(R)-サルブタモールを調製することである。
驚くべきことに、ここでサルブタモンが触媒系としてロジウムとキラル二座ホスフィンリガンドの存在下に不斉水素化に供される場合には、(R)-サルブタモールが非常に良好な収量と良好な光学純度で工業規模で得ることができることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の説明
本発明は、抽出物としてのプロキラルサルブタモンから開始するレボサルブタモール又は(R)-サルブタモール又はその薬理学的に許容しうる塩を調製するための方法であって、サルブタモンを触媒系としてロジウムとキラル二座ホスフィンリガンド(PP*)、特に(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニルピロリジンの存在下に不斉水素化に供し、必要により得られたレボサルブタモールを酸で塩に変換してもよい、前記方法に関する。
好ましい方法においては、不斉水素化は、20℃〜100℃、好ましくは40℃〜60℃、特に45℃〜55℃の温度範囲で行われる。
また、不斉水素化が1barを超える圧力から100barまでの圧力下で、好ましくは10 bar〜50 barの圧力下で、特に約20barで行われる方法が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
反応媒体は、プロトン性溶媒、例えば、アルコール及び/又は水又は非プロトン性極性溶媒、例えば、エーテル及び/又はアミド又はラクタム及び/又はその混合物双方を用いることができる。水は、全ての溶媒に任意により添加されてもよい。プロトン性溶媒は、好ましくは分枝又は非分枝C1-C8アルカノールが用いられる。特に好ましくは、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はその混合物が用いられる。反応媒体としてメタノールが特に好ましく用いられ、メタノール又は他のアルコール又は溶媒は水を任意により含有してもよい。適切な非プロトン性溶媒は、極性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジメトキシエチルエーテル又はアミド、例えば、ジメチルホルムアミド、又はラクタム、例えば、N-メチルピロリドンである。好ましくは、燃焼性の傾向がわずかな溶媒が用いられる。
反応は、塩基の存在下に行われることが好ましい。塩基は、有機塩基又は無機塩基を固体の形で、また、溶液の形、例えば、水溶液で用いることができる。適切な無機塩基は、基本的には反応アルカリ金属塩又はアルカリ金属水酸化物である。好ましくは、アルカリ金属水酸化物のほかにアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属炭酸塩が用いられる。最も好ましくは、Na2CO3、K2CO3、LiOH、NaOH、KOH又はNaHCO3が用いられる。
【０００８】
適切な有機塩基は、第三級アミン、特に第三級アルキルアミン、第三級アルキルアリールアミン又はピリジンである。好ましくは、分枝又は非分枝C1-C5アルキル基を有するトリアルキルアミンが用いられる。例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが特に好ましいことがわかった。所望される場合、反応は、例えば、第三級アミノ官能基を有する塩基性ポリマーの存在下に行うことができる。
好ましい方法は、不斉水素化の間、サルブタモンとロジウム触媒とのモル比が500:1〜100000:1、好ましくは750:1〜20000:1で用いられるものである。
約1:1000の触媒と基質のモル比においては、サルブタモンから開始する本発明の方法によって70 % eeの光学純度で(R)-サルブタモールが得られる(反応図式1)。サルブタモール(I)を酸付加塩に変換し、続いてアンモニア-メタノール-水混合物からそれを沈殿させることによって、光学純度を簡単で注目すべき方法で更に上げることができる。
また、国際出願第95/29146号の教示と対照的に、良好な収率又は高光学純度を得るためにその中に開示されるように不斉還元について触媒と基質のモル比が約1:10である必要がないことがわかった。本発明の方法においては、この比は10〜1000倍だけ大幅に低下させることができる。触媒量のこの著しい減少にもかかわらず不斉水素化から得られた(R)-サルブタモールは、従来の技術から既知の方法より著しく高い光学収率で得られる。触媒量の減少によって、生成物を精製することが非常に容易になる。
触媒量を減少させるとともに抽出物として商業的に有利なサルブタモンを用いることにより、(R)-サルブタモールの製造コストを新規な方法によってかなり下げることができる。
出発生成物として用いられるサルブタモンは、N-ベンジルサルブタモンの水素化によって得られ、これは下記反応図式に従って4-アセチルオキシ-3-アセチルオキシメチルベンゾフェノンを臭素化し、続いてtert-ブチルベンジルアミン(TBBA)と反応させることにより調製することができる。
反応図式
【０００９】
【化２】
2006503884.tif 000003
【００１０】
更に、新規な方法を用いて空時収量が従来の技術の方法より改善され得る。コストと安全性の観点から工業規模で(R)-サルブタモールを調製することが特に有利である。
最後に、本発明の方法を用いてサルブタモンのフェノールのヒドロキシル基の保護を排除するとともに本発明の触媒系の1種による不斉水素化を用いてなおそれを巧く反応させてキラル(R)-サルブタモールを得ることが可能である。
本発明によれば、触媒は[Rh(COD)Cl]2 (ここで、CODはシクロオクタジエニル基である。)と、キラル二座ホスフィンリガンド(PP*)が用いられる。好ましくは(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニルピロリジン(RR-MCCPM)が触媒として用いられる。
この触媒の調製は、従来の技術から既知である[欧州特許出願第O 251 164号、同第0 336 1231号]。触媒は、また、例えば、キラルリガンド(2R, 4R)-4-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニル)ピロリジンが、例えば、フェニル基によってポリマーに結合されることによりポリマーに結合することができる。そのようなポリマー結合リガンドの使用は、非ポリマー結合リガンドの同時使用を全く除外しない。そのようなポリマー結合触媒は、生成物の簡単な精製に特に有利である。
触媒は、[Rh(COD)Cl]2とリガンドの予め製造された酸素を含まない溶液として用いられるか又は保護ガス雰囲気又は水素雰囲気中で酸素を含まずにサルブタモンの存在下に[Rh(COD)Cl]2とリガンドからその場で調製される。
水素化は、通常は、酸素を含まずに、便利には不活性ガス下で、好ましくは水素雰囲気下で行われる。しかしながら、水素化のための水素が反応混合物より上の大気中のガスから取り出さなければなければならないことは反応には重要ではない。水素は、適切な水素源からその場で溶液として製造することもできる。そのような水素源としては、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸又は他のギ酸塩、金属イオン、例えば、Fe2+/Fe3+の存在下のヒドラジン又は従来の技術から既知の他の水素源が含まれる。
完了すべき不斉水素化の反応時間は、一般的には2〜48時間、好ましくは4〜36時間、特に好ましくは約23時間である。
サルブタモンを得るためのN-ベンジルサルブタモンの反応は、パラジウム触媒水素化脱ベンジル化によって行われる。不斉水素化からの反応混合物は、更に処理せずにパラジウム触媒と混ぜることができる。
本方法おいては、ベンジルサルブタモンは、活性炭と塩化パラジウム溶液と混ぜられ、1を超える圧力から5 barまでの圧力下で、好ましくは2 - 3 barの圧力下で水素化される。その他の処理は、文献から既知の方法に従って行われる。
ここで、本発明の方法を次の実施例によって具体的に説明する。当業者は、実施例が単に説明として示され、限定するものとしてみなすべきでないことに気づくであろう。
【実施例】
【００１１】
実施例1 ベンジルサルブタモン
900gの4-アセチルオキシ-3-アセチルオキシメチルベンゾフェノンを6リットルの適切な溶媒に入れた。614gの臭素の添加後、混合液を更に30分間還流し、冷却した。1153gのtert-ブチルベンジルアミンの添加後、混合液を更に20-25時間還流した。沈殿をろ過した後、有機相を塩酸で抽出し、生成物を結晶化した。806gのベンジルサルブタモンが得られた。
【００１２】
実施例2 サルブタモン
36.4 gのベンジルサルブタモンを110mlの水に溶解し、2 barの水素圧と40℃において1gの10% Pd/Cと2.5撹拌した。沈殿をメタノールで溶解した。溶液をセライトでろ過し、結晶化が始まるまで蒸発させた。それを周囲温度まで一晩冷却し、結晶をろ別した。少しの冷水で洗浄し、減圧下50℃一晩乾燥した後、サルブタモンが92%の収量で得られた。
【００１３】
実施例3 (R)-(-)-サルブタモール
10gのサルブタモンを100mlのメタノール(脱ガスした)と0.13mlのトリエチルアミンに溶解した。4.7mgの(RhCODCl)2と10mgの(2R, 4R)-4-ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチルアミノカルボニル)ピロリジン(トルエン溶液として)を添加し、その混合液を50℃、20 barの水素圧で23時間撹拌した。反応溶液を回転蒸発によって濃縮し、残留物をエタノールから再結晶した。サルブタモールが約70％ e.e.の光学純度において90%の収率で得られた。
【国際調査報告】
2006503884.tif 000004
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2006503884.tif 000007
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