(57)【要約】医薬製剤のローラー圧縮及び製造のための方法であって、ナトリウムフェニトインをブレンド機の容器に加えて、その容器に少なくとも１種の賦形剤を加える工程を含んでなる。その混合物はブレンドされてローラー圧縮機に移され、そこで、そのナトリウムフェニトインと賦形剤のブレンド物に圧力がかけられる。次に、得られた圧縮物が粉砕されて顆粒に形成され、それは、第２の時間ブレンドされて、剤形への更なる加工のために適するようにされる。好ましくは、賦形剤には、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース・１水和物、及びタルクが含まれる。別の態様では、顆粒が第２の時間ブレンドされる直前にタルクが加えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤を製造する方法であって：
(a) ナトリウムフェニトインをブレンド機の容器に加え；
(b) 前記容器に少なくとも１種の賦形剤を加え；
(c) 前記賦形剤及び前記ナトリウムフェニトインをブレンドしてブレンド物を形成し；
(d) 前記ブレンド物を圧縮して圧縮物を形成し；そして
(e) 前記圧縮物を粉砕して顆粒を形成する
工程を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記ナトリウムフェニトインが、前記容器に、前記顆粒の全重量の１５〜４５％の量で加えられる方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法であって、前記少なくとも１種の賦形剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ソルビトール、マンニトール、糖菓用糖、圧縮可能糖、グルコース、ラクトース・１水和物、及びタルクからなる群から選択される少なくとも１種である方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、前記ステアリン酸マグネシウム、糖、ラクトース・１水和物、及びタルクが、前記顆粒の全重量の約２５〜７５％まで加えられる方法。
【請求項５】
請求項３記載の方法であって、前記ステアリン酸マグネシウムが、前記顆粒の全重量の０．５〜５％加えられる方法。
【請求項６】
請求項３記載の方法であって、タルクが、前記顆粒の全重量の０．５〜５％の量で加えられる方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法であって、前記ナトリウムフェニトインが、前記顆粒の全重量の３５〜５５％の量で加えられる方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法であって、圧縮工程が、前記ナトリウムフェニトイン及び前記少なくとも１種の賦形剤を少なくとも２のローラーを有するローラー圧縮機で圧縮することを含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、圧縮工程が、前記ナトリウムフェニトイン及び前記少なくとも１種の賦形剤を前記ローラー間で１〜２０ｋＮで圧縮することを含んでなり、前記ローラーが１〜２０ｒｐｍの速度で回転し、そして前記ローラーの外端間が１〜５ｍｍ離れている方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法であって、圧縮工程が、前記ナトリウムフェニトイン及び前記少なくとも１種の賦形剤を前記ローラー間で２〜５ｋＮで圧縮することを含んでなり、前記ローラーが５〜１２ｒｐｍの速度で回転し、そして前記ローラーの外端間が２〜４ｍｍ離れている方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法であって、前記ブレンド物の一部をカプセル封入するにより前記ブレンド物を剤形に形成することを含んでなる方法。
【請求項１２】
乾燥顆粒の医薬製剤を製造する方法であって：
(a) ナトリウムフェニトインをブレンド機の容器に加え；
(b) 前記容器に、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ソルビトール、マンニトール、糖、糖菓用糖、圧縮可能糖、グルコース、及びラクトース・１水和物からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤を加え；
(c) 前記ナトリウムフェニトイン及び前記賦形剤をブレンドして第１ブレンド物を形成し；
(d) 前記第１ブレンド物を圧縮して圧縮物を形成し；
(e) 前記圧縮物を粉砕して顆粒を形成し；
(f) 前記顆粒にタルクを加え：そして
(g) 前記顆粒をブレンドして第２ブレンド物を形成する
工程を含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法であって、前記ナトリウムフェニトインが、前記容器に、前記ブレンド物の全重量の２５〜７５％の量で加えられる方法。
【請求項１４】
乾燥顆粒の医薬製剤を製造する方法であって：
(a) ナトリウムフェニトインをブレンド機の容器に加え；
(b) 前記容器に、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ソルビトール、マンニトール、糖菓用糖、圧縮可能糖、グルコース、ラクトース・１水和物、及びタルクからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤を加え；
(c) 前記ナトリウムフェニトイン及び前記賦形剤をブレンドして第１ブレンド物を形成し；
(d) 前記第１ブレンド物を、少なくとも２のローラー間で、前記ナトリウムフェニトインの一部に破砕を起こさせそして圧縮物を形成させるのに十分な力で圧縮し、その際、前記ローラーが前記第１ブレンド物に１〜２０ｋＮの力をかけ、前記ローラーが１〜２０ｒｐｍの速度で回転し、そして前記ローラーの外端間がそれらの最も接近した点で１〜５ｍｍ離れており；
(e) 前記圧縮物を粉砕して顆粒を形成し；そして
(f) 前記顆粒をブレンドして第２ブレンド物を形成する
工程を含んでなる方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、圧縮工程が、前記ナトリウムフェニトイン及び前記少なくとも１種の賦形剤を前記ローラー間で約２．５ｋＮの力で圧縮することを含んでなり、前記ローラーが１０ｒｐｍの速度で回転し、そして前記ローラーの外端間が３ｍｍ離れている方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムフェニトインの剤形を製造する方法に関する。特に、本発明は、経口投与される長期間放出性ナトリウムフェニトインカプセルを製造する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
医薬品開発分野では、持続放出性剤形は、薬剤を等用量の慣用的な（非持続放出性の）剤形からの場合よりもかなりゆっくりした速度で in vivo放出する製剤として定義される。持続放出性製品を用いる目的は、満足な薬剤応答を得ると同時に、投与回数を減じかつ現行のナトリウムフェニトイン製剤との生体同等性を維持することである。持続放出性形態に広く使用される薬剤の例は、マレイン酸クロルフェニラミンである。慣用的な形態では、この薬剤は４時間毎に４ｍｇとして、持続放出性形態では、１２時間毎に１回分１２ｍｇとして投与されることができる。
【０００３】
医薬品の逐次的又は定期的放出のための持続放出性組成物は、当該技術分野で周知である。一般に、そのような組成物は、普通は毎日分割用量で２又は３回投与される医薬品粒子であって、胃内及び／又は腸内での分解又は崩壊に選択された期間だけ抵抗性である材料と混合され又はそれによって覆われた医薬品粒子を含有する。医薬品の放出は、その材料の適用に依存して、吸い取り、侵食、破裂、拡散又は類似の作用によって起こることができる。一定の場合には、親水性材料の製剤からの放出は、疎水性材料の適用によって遅らせることができる。
【０００４】
同じ活性成分の異なる医薬製剤が、その活性成分の異なるバイオアベイラビリティを哺乳動物にもたらすことは知られている。バイオアベイラビリティ又は生物学的利用能は、投与された剤形から放出される薬剤の生物学的作用のために体内で利用可能となるパーセンテージとして定義されることができる。同じ薬剤の異なる製剤は、臨床的に関連のある程度でバイオアベイラビリティを変動させ得るので、製造操作の微妙な変動に起因して同じ製品のバッチ間ですら変動が起こり得る。
【０００５】
通常錠剤又はカプセル形態で投与される多くの薬剤は、生物学的流体内で低い溶解性しか持たない。低い溶解性の多くの薬剤について、その溶解速度が吸収速度を部分的又は完全に制御するという考慮すべき証拠がある。バイオアベイラビリティは、使用されるアジュバントの量及びタイプ、顆粒化プロセス、圧縮力（錠剤製造において）、溶解に利用され得る表面積、及び胃腸管内での攪拌や食物の存在のような環境的要因のような多くの要因によっても影響される。これら多くの要因に起因して、具体的な配合が、長期間作用性固体剤形の製剤において重要な役割を果たす。長期間作用性固体剤形は、てんかんのような疾患を治療するのに価値がある。
【０００６】
てんかんは、総人口の約１％を害する古代からの疾患である。抗てんかん薬剤療法が発展しているにもかかわらず、依然として、制御不能な発作や薬害を起こし続ける多くの患者がいる。現在使用されている主要な抗てんかん薬の例は、ジバルプロイックナトリウム、エトスクシミド、ナトリウムフェニトイン、カルバマゼピン、及びバルプロイック酸である。
【０００７】
一般に、薬理活性、特に、抗てんかん活性は、投与された用量よりも血中（又は幾つかの他の生体相）での薬剤の濃度とより良好に関連する。この現象は、部分的には、薬剤吸収と個体間及び個体内での素質のバラツキに、特に薬剤が経口投与されたときのバラツキに起因している。薬剤療法の最適化は、患者の血漿中における治療性で安全な濃度を達成して維持することを目指すものである。
【０００８】
フェニトイン、つまり、５，５−ジフェニル−２，４−イミダゾリジンジオンは、抗痙攣及び抗てんかん活性を有する周知の医薬品である。フェニトインの水中での乏しい溶解性に起因して、ずっと大きな溶解性のナトリウムフェニトインが注射用溶液剤の製剤及び固体剤形に用いられている。
【０００９】
ナトリウムフェニトインは次の式を有する。
【００１０】
【化１】
2004531548.tif 000002
【００１１】
フェニトインは、多くのタイプのてんかん発作のための選り抜きの抗てんかん薬剤であるが、１０〜２０μｇ／ｍｌの効果的治療血漿レベルを維持する難しさの故に、治療薬の追跡を要する。この狭い治療血漿レベルの問題に加えて、フェニトインは、その乏しい水溶性の故に、患者への経口投与後のバイオアベイラビリティに大きなバラツキを示す。
【００１２】
フェニトイン送逹への新たなアプローチ（即ち、Parke-Davis'DilantinR KapsealsR ，それらは１００ｍｇの長期間フェニトインカプセルである）でさえ、依然として、副作用なしに効果的な治療血漿レベルを維持するために患者が１日に数回その薬剤を服用する必要がある。KapsealsR では、製品の in vivo  性能は、４〜１２時間に延長されたピーク血中濃度を有する、ゆっくりしているが延長された吸収速度によって特徴付けられる。
【００１３】
DilantinR KapsealsR に匹敵するフェニトインの信頼できる剤形を提供するために、多くの技術及び方法が試みられてきたが、完全に満足のゆくものは見出されていない。“Sustained Release of Phenytoin Following the Oral Administration of Sodium Phenytoin/Ethylcellulose Microcapsules in Human Subjects and Rabbits" と題された文献において、Karakasaら, Biol. Pharni. Bull., 1994;17(3):432-436 は、エチルセルロースと組み合わせたナトリウム塩としてのフェニトインの放出パターンを検討した。ナトリウムフェニトインのマイクロカプセルが、８０（重量）％のナトリウムフェニトインを酢酸エチル中の１０（重量）％のエチルセルロース溶液と混合することによって調製された。この懸濁液が攪拌され、相分離が起こるまでｎ−ペンタンが加えられ、そしてマイクロカプセルが得られた。それらマイクロカプセルは、濾紙上に集められ、乾燥され、そして保存された。Karakasaらは、ナトリウムフェニトインの経口投与後に、その塩は、胃内の酸性液中でフリーのフェニトインに簡単に変換されるであろうことを指摘している。フリーのフェニトインは、水中で特に不溶性であるので、その吸収は胃腸管内で不完全となろう。一方、胃を通る間、エチルセルロースのマイクロカプセル内を透過する水の容量はごく少量であろう。かくして、マイクロカプセル中の殆どのナトリウムフェニトインは、フリーのフェニトインに変換されないであろう。
【００１４】
“Physiological and Phamacokinetic Factors Affecting Performance of Sustained Release Dosage Forms"と題された Drug Development & Industrial Pharmacy, 1982;8(v):1-25 における Boxenbaumによる総説的文献は、フェニトインのような薬剤のための持続放出性製剤は不要であることを現実に示唆した。Boxenbaum は、１日に１回 vs 毎日３回の服用スケジュールが類似の血漿曲線をもたらすことを指摘している。この結果は、この薬剤のゆっくりした吸収と低い溶解性の両方から生じる。
【００１５】
ゆっくりした放出性、遅延した放出性、長期化された放出性、又は持続放出性のフェニトインは、望まれる目標である。長い半減期を有するフェニトインのような薬剤の制御放出性経口投与剤は、それら薬剤が複数用量投与された後でも血中濃度があまり変化しないので、持続放出性製剤については軽視されてきた。しかしながら、そのような製品の存在は、毒性及び有害反応の発生を最小にするそれらの能力に基づいて、及び患者に大きな便宜を提供することから患者の承諾をより得易いので、正当化され得る。
【００１６】
Epilepsia, 1995;36 (Supp. 5)において “Important Pharmacokinetic Properties of Antiepileptic Drugs"と題された Bourgeoisによる報文は、抗てんかん薬の重要な薬動学的特性を議論している。その著者は、薬剤の吸収速度プロフィールがその吸収定数（ｋabs ）によって説明されると述べている。高い吸収定数は、早くかつ高いピーク血漿濃度をもたらす。高いｋabs 値は、低いｋabs 値から生じるより安定した濃度と比較して、薬剤レベルのより大きな動揺ももたらす。低い吸収レベルは、しばしば、遅放出性製剤中に他のやり方で急速吸収された薬剤を配合することによってもたらされ得る。しかしながら、剤形を製造する過程の一部として腸溶性コートされた製剤を使用すると、薬剤のｋabs 値を変えずに単に吸収を遅らせるだけである。腸溶性コーティングは、胃の酸性環境での吸収を阻止するために設計される。例えば、腸溶性コートされたバルプロエートを１回服用した患者のことを考えてみる。服用後の最初の２，３時間は、血清測定しても血中にいかなる薬剤も検出されないであろう。錠剤が十二指腸のアルカリ性環境に達すると血清濃度は急速に上昇して、最終的には、バルプロエートの未コート製剤のプロフィールに類似するプロフィールを達成する。従って、腸溶性コーティングは、単に、時間−濃度プロフィールを右にシフトさせるに過ぎない。
【００１７】
先行技術の吟味から、ナトリウムフェニトインのようなｐＨ依存性の溶解性を有する薬剤のための持続放出性剤形であって、薬剤の初期治療レベルを提供してから過剰な濃度を約１〜５時間排除するためにその薬剤の他の画分の送逹を遅らせる剤形を、容易にかつ終始一致したものを製造できる方法の必要性が依然として存在するのは明らかである。本発明の方法は、実質的に終始一致した溶解プロフィールを有するナトリウムフェニトインの剤形を製造するのに有用である。
【発明の要旨】
【００１８】
本発明は、所与の割合の必要用量を有する製剤を容易に製造する方法を提供することによって、上記の未だ満たされていない必要性を満たすものである。ナトリウムフェニトインが活性医薬成分であるときは、その製剤は、DilantinR KapsealsR 剤形と生体同等性を示す。具体的には、本発明は、カプセル封入すると予期可能な溶解プロフィールを提供する終始一致した顆粒を形成するためにローラー圧縮方法を使用することを含んでなる。より具体的には、本発明は、同じバルク物質のナトリウムフェニトインを含んでなる種々のロットの投与製剤ブレンド物の間で、カプセル封入すると実質的に終始一致した溶解プロフィールを提供する終始一致した顆粒を形成するローラー圧縮方法を使用することを含んでなる。本法は、ナトリウムフェニトインの信頼できかつ終始一致した製品も製造する。従って、この方法の標準的用途は、ナトリウムフェニトイン剤形の信頼できる製造、並びに終始一致した製品性能を確保する製造を提供することである。
【００１９】
概して、本発明は、医薬製品の製造方法を提供する。この方法は、ナトリウムフェニトインをブレンド機の容器又はボールに加え、そしてその容器に少なくとも１種の賦形剤を加えることを含んでなる。次に、その混合物はブレンドされてブレンド物に形成される。得られたブレンド物は、ローラー圧縮機に移されて、少なくとも２のローラーの間で圧縮されて、賦形剤との圧縮物に形成される。ブレンド物に与えられる圧力が、ナトリウムフェニトインと賦形剤との物理的接着性を高める。その圧縮物は、続いて粉砕されて顆粒に形成される。次いで、得られた顆粒は、カプセルのような望まれる剤形に形成される。
【００２０】
本発明の１つの態様では、本法は、ナトリウムフェニトインをブレンド機の容器に加え；その容器に賦形剤を加え；ナトリウムフェニトインとその賦形剤をブレンドして第１ブレンド物を形成し；その第１ブレンド物を、少なくとも２のローラー間で、そのナトリウムフェニトインの一部に破砕を起こさせそして圧縮物を形成させるのに十分な力で圧縮し、その際、それらローラーが第１ブレンド物に１〜２０キロニュートン（ｋＮ）の力をかけ、それらローラーが１〜２０ｒｐｍの速度で回転し、そしてそれらローラーの外端間がそれらの最も接近した点で０．５〜５ｍｍ離れており；その圧縮物を粉砕して顆粒を形成し；そして、その顆粒をブレンドして第２ブレンド物を形成する工程を含んでなる。
【００２１】
本発明の別の態様では、それらローラーは２．５ｋＮの力をかけ、１０ｒｐｍの速度で回転し、そしてそれらローラーの外端間がそれらの最も接近した点で３ｍｍ離れている。  本発明の別の態様では、賦形剤には、ステアリン酸マグネシウム、糖、及びラクトース・１水和物が含まれ、そして、本法は、タルクをナトリウムフェニトイン顆粒とブレンドする工程を含んでなる。また、そのタルクは、容器内でナトリウムフェニトインと最初に混合される賦形剤の１つとして含まれてもよい。
【００２２】
更に、患者は、そのような製剤から恩恵を受けるであろう。というのは、ナトリウムフェニトインのような多くの薬剤は、毎日複数回（３回又はそれを越える回数）の服用を必要とする狭い治療ウィンドウしか有さないからである。
【００２３】
前述の一般的記載及び後述の詳細な説明の両方は、例示であって、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
本発明は、添付図面と関連付けて読まれるときに、後述の詳細な説明から最もよく理解される。
【００２４】
本発明は、活性医薬成分と１又はそれを超える賦形剤との混合物に適用される、終始一致した特性を有する顆粒を形成するためのローラー圧縮を含んでなる。特に、本発明は、活性医薬成分であるナトリウムフェニトインの顆粒の製造方法である。
【００２５】
本発明の方法は、回転速度、力、及び間隙幅を変動させる能力を有するローラー圧縮装置の使用を包含する。ドイツのGerteis から商業的に入手可能な１００ｍｍこぶ付きローラーを有する Gerteis Polygran 乾式ローラー圧縮機システムは、そのローラー圧縮機のプログラム可能な論理コントロールシステムが比較的操作し易いので、好ましいローラー圧縮装置である。
【００２６】
ローラー圧縮機は、２つの対向した回転ローラーの間にブレンド物を通すことによって、混合された粉末ブレンド物に圧力を均一にかけることにより、機能する。ローラーによってブレンド物にかけられた圧力は、粉末をシート状又はリボン状などの圧縮物に圧縮する。それら圧縮物は、典型的には顆粒を製造するために粉砕される。
【００２７】
本発明の方法は、ナトリウムフェニトインのような幾つかの治療剤が製剤及び加工されて、持続された血漿濃度の活性医薬成分を提供する剤形をもたらすことができるという発見に関連している。有効量が意図された送逹時間にわたって及び望まれる血漿濃度のために放出されることが、当業者には理解されるであろう。
【００２８】
活性医薬成分と少なくとも１種の賦形剤との混合物のローラー圧縮の間に、制御された圧力をかけると、比較的容易に製造できる一方で再現性あるやり方で持続放出性を示す製品をもたらすことが見出された。更に、ナトリウムフェニトインの場合には、その製品は、市販の Dilantin R KapsealsR と生体的同等性である。より具体的には、本発明に従って製造されたブレンド物をローラー圧縮することにより、諸成分は、密に接触し、混ざり、そして接着した状態にされると考えられる。粒子は再配列され、そして、粒子破砕が、活性医薬成分と賦形剤との間に、複数の表面部位、接触点及び結合部位を創り出すと考えられる。活性医薬成分と賦形剤との間の高められた接触は、その活性医薬成分の溶解特性に直接影響する。言い換えれば、１又はそれを超える賦形剤が、ローラー圧縮機によって与えられた圧力への暴露で活性医薬成分の周囲に薬剤溶解阻害性コーティングを形成すると考えられる。このアプローチが、ナトリウムフェニトイン剤形の再現性ある製造方法を開発するための手段を提供する。
【００２９】
より具体的には、本発明は、同じバルク物質のナトリウムフェニトインを含んでなる種々のロットの投与製剤ブレンド物の間で、カプセル封入すると実質的に終始一致した溶解プロフィールを提供する終始一致した顆粒を形成するローラー圧縮方法を使用することを含んでなる。
【００３０】
“実質的に終始一致した”により、溶解プロフィールが、同じバルク物質のナトリウムフェニトインのいかなる２つの製剤バッチの溶解パーセンテージの差も、本明細書で例示された方法を包含する当該技術分野で周知の方法で、同じ条件（例えば、温度及び温度）下で測定されたときに、１５％より大きくならないことを意味するように意図される。より好ましくは、この差は１０〜１５％、更により好ましくは５〜１０％、もっと好ましくは２〜５％、最も好ましくは０〜２％である。
【００３１】
本発明の目的を達成するには、活性医薬成分が、Patterson-KelleyR Ｖ型ブレンド機のようなブレンド機の容器内に入れられる。好ましくは、ナトリウムフェニトインが活性医薬成分である。特に断らない限り、構成成分のパーセンテージは重量パーセンテージを意味する。典型的には、活性医薬成分は、最終剤形の総重量の約２５〜７５％で存在する。好ましくは、３５〜５０％が容器に加えられる。
【００３２】
次に、充填剤や滑剤のような賦形剤が、活性医薬成分を有するブレンド機の容器内に入れられる。とはいえ、添加の順序は重要でないので逆であってもよい。ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような複数種の滑剤がその混合物に加えられてもよく、それらは当該技術分野で周知である。滑剤は、その混合物の総重量の約１〜１０％、好ましくは２〜５％の量で加えられる。
【００３３】
本発明は、賦形剤として少なくとも１種の充填剤も含有することができる。適する充填剤は当該技術分野で周知であり、典型的には、微結晶性セルロース、ソルビトール、マンニトール、糖菓用糖、圧縮可能糖、グルコース、ラクトース・１水和物、及びタルクを含んでなる。好ましくは、糖菓用糖、ラクトース・１水和物、圧縮可能糖、又はそれらの組合せが、その混合物の総重量の約２５〜７５％まで加えられる。タルクは、その混合物の総重量の約０．５〜５％まで加えられてもよい。タルクは、他の充填剤と一緒にブレンド機の容器に加えられてもよいが、以下に記載するように、追加のブレンド工程の直前に混合物に加えられてもよい。好ましくは、１又はそれを超える成分が、容器に加えられる前に、まず篩に通すなどによって粒度を整えられる。本発明の方法で使用されるブレンド機がＶ型ブレンド機である場合には、このブレンド機は場合により増圧棒を含んでなる。“ 増圧棒”により、Ｖ型シェルの方向と反対の方向に回転する刃を含有する棒が意図される。パワーベッド内での混合を向上させるためのそのような棒の使用は、当該技術分野で周知である。
【００３４】
全ての成分を容器に入れた後、そのブレンド機が作動して、混合物がそのブレンド機の容器内でブレンドされる。本発明で使用されることができる上記のようなブレンド機は、Patterson-KelleyR ブレンド機である。粉末混合物がブレンド機に入れられ、約５〜３０ｒｐｍの速度で約１０〜６０分間ブレンドされる。
【００３５】
得られたブレンド物は、続いて、公知のやり方でローラー圧縮機に移される。次いで、ローラー速度、ローラー間隙幅及び圧縮力が調節されて、ブレンド物が公知のやり方でそのローラー圧縮機に送られる。具体的には、本発明の方法は、ナトリウムフェニトインと賦形剤とのブレンド物を、圧縮物を形成するのに最適な力をかけることによって圧縮物に圧縮することを含んでなる。好ましい力及び他の条件は、適する溶解プロフィールを可能にするのに十分な接着性を諸構成成分に提供するように選択される。当業者は、それら要因を経験的に特定することができる。Gerteis ローラー圧縮機に関して、最適な力は、典型的には１〜２０ｋＮである。そのような圧縮機では、最適な力は、好ましくは２〜６ｋＮ、より好ましくは２．５ｋＮである。
【００３６】
ローラー圧縮機から定常的な材料の送出を維持するためには、ローラーは１〜２０ｒｐｍの速度で回転する。好ましくは、ローラーは５〜１５ｒｐｍの速度で回転する。更に、ローラーの外端間は０．５〜５ｍｍ離れており、ローラーの外端間は好ましくは最も接近した点で２〜４ｍｍ離れて配置されている。ローラー回転速度及びローラー間隙幅もナトリウムフェニトインの溶解プロフィールに影響するが、上で説明しかつ実施例３で詳述するように、ローラー力が最も有意なパラメーターである。
【００３７】
ローラー圧縮機の対向回転しているローラーとの接触でローラーによりブレンド物に与えられる圧縮力が、そのブレンド物の粉末形態をリボン又は圧縮シートに変換する。この圧縮物は、続いて、篩が装着された粉砕機に、典型的には振動粉砕機に送られる。好ましくは、その篩は、０．２〜２ｍｍ、最も好ましくは約１．０ｍｍの孔径を有する。粉砕機と篩に通した後、圧縮物は顆粒に変換される。
【００３８】
粉砕後、顆粒はブレンド機に移されて、上で説明したのと類似のやり方でブレンドされて第２ブレンド物を形成する。しかしながら、圧縮の前にタルクが他の賦形剤と一緒に加えられないなら、この第２ブレンド工程の前に加えられてもよい。第２時間ブレンドされたら、得られるブレンド物は Hofliger と Karg のカプセル封入機を使用するなどの公知のやり方でカプセル封入されることができる。顆粒は、突き固めや割り盛りによってカプセル剤形の本体中に充填されてもよく、そしてそのカプセルは続いてキャップを使用して封止されてもよい。
【００３９】
図１に示すように、圧縮力がナトリウムフェニトインの溶解に主要な役割を果たす。具体的には、ローラー圧縮機に送られるブレンド物にかけられる力の量が大きければ大きいほど、一定の速度及び間隙では溶解速度が低くなる。従って、ローラー圧縮機に送られる活性成分と賦形剤とのブレンド物にかけられる圧力を調節すれば、剤形中のナトリウムフェニトインの溶解プロフィールを再現性よく制御することができる。更に、図２に示すように、本発明に従うやり方で調製された剤形は、Dilantin R Kapseals R 剤形と比較して類似の放出プロフィールを有する。
【実施例】
【００４０】
実施例１
ナトリウムフェニトインと賦形剤とのブレンド物が表１に記載された量で与えられた。その混合物は Patterson-Kelley R で１０分間ブレンドされた。
【００４１】
【表１】
2004531548.tif 000003
【００４２】
実施例２
本発明の方法により製造された顆粒の溶解に圧縮力が作用する程度を確認するために、ローラー間隙及びローラー速度プロセスパラメーターを以下に詳細を示す通りに一定に保った。表２は、種々のローラー力で圧縮された実施例１に記載のブレンド物の一部の溶解データを示す。溶解した薬剤のパーセントが当該技術分野で周知の標準的プロトコルを使用して測定された。具体的には、ＵＳＰ溶解試験が、各々のナトリウムフェニトイン配合に使用された。具体的には、この試験は、各々のカプセルを、３７℃±０．５℃に維持されて５０ｒｐｍで攪拌された９００ｍＬの水中に入れることを包含する。サンプルは、３０、６０及び１２０分で採取されて、溶解したナトリウムフェニトインの量について試験される。
【００４３】
【表２】
2004531548.tif 000004
【００４４】
表２に示されたデータは、ローラー力が少なくとも１４ｋＮまで増加するにつれて１２０分までに溶解するナトリウムフェニトインの量が減少することを示す。
実施例３
圧縮力が溶解に単独で影響する程度を確認するために、ローラー力を除いて、プロセスパラメーターを上の表２に詳細を示した通りに一定に保った。しかしながら、表３は、変動するローラー力、ローラー間隙幅（ローラーの外端間のそれらが最も接近した点における距離）及びローラー速度での実施例１に記載のブレンド物の種々のサンプルの溶解データを示す。実施例２と同じように、溶解した薬剤のパーセントが当該技術分野で周知の標準的プロトコルを使用して測定された。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
表３から、ローラー力が、この発明で製造された薬剤製品の溶解プロフィールを決定するのに優勢な役割を明確に果たしていることが分かる。例えば、実験１、３及び７からの溶解データを比較すると、ローラー力の増加が溶解速度を減じることが確認できる。一方、統計的に分析すると、ローラー間隙幅及び速度は溶解速度に同じ程度には影響しないことが明らかである。
実施例４
本発明のプロセスパラメーターは、種々のバルク物質のナトリウムフェニトイン製剤を使用して更に試験された。特に断らない限り、全ての操作及びパラメーターは上に記載したものに従う。表１に示した成分及び重量比は、圧縮可能糖を糖菓用糖に置き換えただけで同じに保たれた。このデータは以下に表４〜１０に纏められ、実質的に終始一致した溶解プロフィールが所与のナトリウムフェニトインバルク薬剤物質について達成された。
【００４７】
３種のナトリウムフェニトインバルク薬剤物質（Ｉ、II及び III）が、本発明で評価された。バルク薬剤物質ナトリウムフェニトインＩについて、８０％の粒子が典型的には３〜１２６ミクロンであり、中央値（第５０パーセンタイル）粒子サイズは約１５〜２３ミクロンであった（Coulter 計数法により評価した）。バルク薬剤物質ナトリウムフェニトインＩについての溶解プロフィールは、表２、４、５、６、８及び９に描かれている。
【００４８】
バルク薬剤物質ナトリウムフェニトインIIについて、４５〜７０％の粒子が典型的には１７９ミクロンより大きいか等しく、そして５〜３０％の粒子が４４ミクロンより大きいか等しかった（篩分析により評価した）。バルク薬剤物質ナトリウムフェニトインIIについての溶解プロフィールは、表１０に描かれている。
【００４９】
バルク薬剤物質ナトリウムフェニトインIII は、非常に微細な粒子サイズを優勢に有しており、中央値は１５ミクロン未満であると見積もられた。
【００５０】
【表４】
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【００５１】
【表５】
2004531548.tif 000007
【００５２】
【表６】
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【００５３】
【表７】
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【００５４】
【表８】
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【００５５】
【表９】
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【００５６】
【表１０】
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【００５７】
上に描かれたデータは、本発明に従って製造された種々のバッチの及び同じバルク物質ナトリウムフェニトインからのナトリウムフェニトイン製剤が実質的に終始一致した溶解プロフィールを証明したことを示す。
【００５８】
一定の具体的態様及び実施例と関連して本発明を例示しかつ説明してきたが、本発明はそれら詳細に示した事項に限定されることを意図したものではない。むしろ、請求項は、本発明の精神から逸脱することなく、それら請求項の範囲内及び均等の幅内に種々の変更を包含すると解釈されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明の方法によって同じローラー間隙及び速度を使用して種々の圧縮力で製造された混合物の溶解を示すグラフである。
【図２】本発明の方法によって製造された２つのナトリウムフェニトイン製剤の溶解プロフィールを Dilantin R KapsealsR 剤形の溶解プロフィールと比較して示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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