(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。詳しくは、式（Ｉ）中の：Ｗは水素、ＣＯＲ６ 、ＣＳＲ６ 、ＳＯ２Ｒ６ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ６ 、（ＣＨ２）ｎＲ７ を表し；ＸはＣＨ又はＮを表し；Ｙは（ＣＨ２）ｎ 、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯを表し；Ｚは複素環を表す。但し、Ｚがピリジンである場合は、ＹはＣＯ以外の基である。Ｒ１ は水素、Ｃ１〜Ｃ６ のアルキル、ハロゲン、ＯＣＨ３ 、ＣＦ３ を表し；Ｒ２ 及びＲ３ は同一でも異なっていても良く、水素、Ｃ１〜Ｃ６ のアルキルを表し；Ｒ４ は ａ） 水素、ｂ） Ｃ１ 〜Ｃ６ のアルキル基、ｃ） アリール基、ｄ） 複素環基を表し；Ｒ５ は水素、ＣＯＲ７ 、ＳＯ２Ｒ７ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＳＲ７ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ７ 、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 、ＣＳＮＲ７Ｒ８ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７ を表し；Ｒ６ は ａ） フェニル基もしくはナフチル基、ｂ） Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル基、又はシクロアルキル基、ｃ） 複素環基、ｄ） ＮＲ７Ｒ８ を表し；Ｒ７ 及びＲ８ は同一でも異なっていても良く、ａ） 水素、Ｃ１ 〜Ｃ１５ のアルキル、ｂ） 複素環、ｃ） アリール基を表し；ｎは０〜１０；ｍは２〜１０である。但し、Ｚがキノザリン又はベンズイミダゾール残基を表す場合は、Ｒ５ はＣＨ２Ｐｈ又はメチル基以外のものであり、ｎは０以外の数である。
2004511481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に相当する化合物：
【化１】
2004511481.tif 000132
　式中、
Ｗは：水素、ＣＯＲ６、ＣＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ６、（ＣＨ２）ｎＲ７を表し、
Ｘは：ＣＨ又はＮを表し、
Ｙは：（ＣＨ２）ｎ、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯを表す。
但し、ＹがＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＯである場合には、Ｗは水素のみを表すものとする。
Ｚは：イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソキサゾール、テトラゾール、オキサダイアゾール、チアゾール、チアダイアゾール、ピリジン、キナゾリン、キノキサリンを表す。これらの複素環は置換基を持たなくても良く、又は、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３ 、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２から選ばれる１個以上の基で置換されていても良い。また、Ｚがピリジンである場合は、ＹはＣＯ以外の基である。
Ｒ１ は：水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＦ３を表す。
Ｒ２ 及びＲ３ は：同一でも異なっていても良く、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルを表す。
Ｒ４ は：下記ａ）〜ｄ）の何れかを表す。
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基であって、置換基を持たないか、アリール、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、複素環、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ２から選ばれる１個の置換基を持つもの、
ｃ）アリール基、
ｄ）複素環基、
Ｒ５ は：水素、ＣＯＲ７ 、ＳＯ２Ｒ７ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＳＲ７ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ７ 、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 、ＣＳＮＲ７Ｒ８ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７ を表す。
Ｒ６ は：下記ａ）〜ｄ）の何れかを表す。
ａ）フェニル基もしくはナフチル基であって、置換基を持たないか、Ｃ１ 〜Ｃ６ のアルキル、ハロゲン、フェニル、ナフチル、ＮＯ２ 、ＣＮ、ＣＦ３ 、ＯＲ７ 、ＳＲ７ 、ＮＲ７Ｒ８ 、ＣＯＯＲ７ 、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７から選ばれる１個以上の残基で置換されているもの、
ｂ）Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル基、又はシクロアルキル基、
ｃ）複素環基、
ｄ）ＮＲ７Ｒ８、
Ｒ７ 及びＲ８ は：同一でも異なっていても良く、下記ａ）〜ｃ）の何れかを表す。
ａ）水素；置換基を持たないか、又は、１個のハロゲン、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＳＭｅで置換されているＣ１ 〜Ｃ１５のアルキル；置換基を持たないか、又は、１個のハロゲン、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＳＭｅで置換されているシクロアルキル；置換基を持たないか、又は、１個のハロゲン、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＳＭｅで置換されているアルキルシクロアルキル；或いは、Ｒ７とＲ８が隣接している場合は、両者が合体し、それらが結合している窒素原子と共に４員ないし６員の環を形成することもできる、
ｂ）複素環、アルキル化複素環、
ｃ）アルキル、アルキルアリール、
ｎは：０〜１０、
ｍは：２〜１０
但し、Ｚがキナゾリン基又はベンズイミダゾール基である場合には、Ｒ５ はＣＨ２Ｐｈ以外又はメチル以外の基であり、かつｎは０以外の数であるものとする。また、上記の化合物の、治療に使用可能な塩、及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。また、上記の化合物は、純粋の光学異性体であっても良いし、ラセミ体を含む任意の比率の光学異性体混合物であっても良い。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物において、
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ がそれぞれ水素原子であり、Ｙがメチレン基（ＣＨ２）であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載された化合物において、Ｚがイミダゾリル残基又はピリジル残基であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項３に記載された化合物において、
Ｚがイミダゾリル残基であり、かつＲ４ が、４−位置がニトリル基、ニトロ基又はメトキシ基で置換されているベンジル基であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物において、
Ｘが窒素原子であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物において、
Ｘが炭素原子を含むことを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載された化合物において、
Ｒ５ が２−チオフェンカルボニル基又は５−クロロ−２−チオフェンカルボニル基であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の何れか１項に記載された化合物において、
Ｒ５ がＣＳＮＲ７Ｒ８であることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載された化合物において、
ＷがＣＯＲ６であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか１項に記載された化合物において、
Ｗが（ＣＨ２）ｎＲ７であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載された化合物において、
下記のものから選ばれる化合物：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸プロピルアミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルアミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルメチル−アミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸ベンジルアミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸（２−メトキシエチル）アミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−フルオロ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド
４−［５−（｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ｝メチル）−イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−シアノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド
チオフェン−２−カルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−ニトロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−ニトロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−ニトロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−アミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
１−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−プロピルウレア
１−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（２−メチルスルファニルフェニル）ウレア
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−ニトロ−Ｎ−［４−（４−プロピルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−ニトロベンズアミド
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−ニトロベンズアミド
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボチオ酸イソブチルアミド
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（１−イソブチルチオカルバモイルピペリジン−４−イル）フェニル］−４−ニトロベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−［４−（１−イソブチルチオカルバモイルピペリジン−４−イル）フェニル］アミド
４−｛４−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−カルボチオ酸シクロヘキシルアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリルアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオンアミド
４−（５−｛［｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝（３−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
４−（５−｛［｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
４−（５−｛［｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
４−（５−｛［｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
４−（５−｛［｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
４−（５−［（｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝チオフェン−３−イルメチルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル）｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（ブチル−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−（５−｛［｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
４−｛５−［（（３−フルオロベンジル）−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（（４−フルオロベンジル）−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（（４−フルオロベンジル）−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（（３−メトキシベンジル）−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（（３，４−ジクロロベンジル）−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝チオフェン−３−イルメチルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
４−｛５−［（ブチル−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル−アミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル
４−｛５−［（（３−フェニルプロピル）−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−チアゾル−２−イルメチル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（２−チオフェン−２−イルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（フラン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（イソキサゾール−５−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−（４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキザゾール−４−カルボニル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（チオフェン−３−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（２−チオフェン−３−イルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（４−チオフェン−２−イルブチリル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−（４−｛４−［２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イルブチリル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（５−オキソ−５−チオフェン−２−イルペンタノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−（４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−フラン−２−カルボニル］−１−ピペラジニル｝−フェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］チアゾール−４−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド
４−（４−｛ベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
４−（４−｛ベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸プロピルアミド
４−（４−｛ベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルアミド
４−（４−｛ベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸ベンジルアミド
４−（４−｛（４−シアノベンゼンスルホニル）−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
４−（４−｛（４−シアノベンゼンスルホニル）−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸プロピルアミド
４−（４−｛（４−シアノベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ）フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルアミド
４−（４−｛（４−シアノベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ）フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルメチルアミド
４−（４−｛（４−シアノベンゼンスルホニル−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ）フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸ベンジルアミド
４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［４−（４−イソブチルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［４−（４−プロピルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−｛４−［４−（シクロヘキシルメチルチオカルバモイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［４−（４−ベンジルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）−フェニル］−４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソブチルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−プロピルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（４−ベンジルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−フルオロベンズアミド
４−｛４−［１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸プロピルアミド
４−（４−｛１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−プロピルウレイド｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
４−（４−｛１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−プロピルウレイド｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸プロピルアミド
４−（４−｛１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−プロピルウレイド｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルアミド
４−（４−｛１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−プロピルウレイド｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルメチルアミド
４−（４−｛１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−プロピルウレイド｝フェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸ベンジルアミド
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド
３−フルオロ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルチオカルバモイル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
シクロブタンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
シクロペンタンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−シクロペンチルプロピオンアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−シクロペンチルアセトアミド
ナフタレン−１−カルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−ジメトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−メチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−エトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−エチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−ヘキシルベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−４−メチルベンズアミド
４−ブチル−Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アセトアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−フェノキシアセトアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ブチラミド
フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−アミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−チオフェン−２−イルアセトアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３，４−ジメチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−５−メチルスルファニルベンズアミド
３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
４−メチルシクロヘキサンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
１−メチルシクロヘキサンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−２−ナフタレン−１−イルアセトアミド
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド
４−｛５−［（ベンジル−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
及び、上記化合物の塩及び溶媒和物で、治療目的に使用され得るもの。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスにおいて、
一般式（Ｖ）の中間体を
【化２】
2004511481.tif 000133
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上に定義した通りであり、Ｒ’４ はＲ４ の前駆体であり、Ｐ１は縮合の直前に除去されて遊離のアミンを生ぜしめる保護基である）、
式Ｒ５−Ｌ３の中間体（式中、Ｒ５は上に定義した通りであり、Ｌ３ は例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３ 、ＯＳＯ２ＣＦ３　もしくはＯ−トシル基のような離脱基、又はフッ素原子を表すか、又はＲ５−Ｌ３ がイソシアネート基もしくはイソチオシアネート基を表しても良い）と縮合せしめることを特徴とするプロセス。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスにおいて、
一般式（ＶＩＩＩ）の中間体を
【化３】
2004511481.tif 000134
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｘ及びＲ５ は、上に定義した通りである）、
一般式Ｒ’４−Ｚ−Ｙ−Ｌ１の中間体（式中、Ｚ及びＹは上に定義した通りであり、Ｒ’４はＲ４の前駆体であり、Ｌ１ は例えば Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３ 、ＯＳＯ２ＣＦ３ もしくはＯ−トシル基のような離脱基を表すか、又はフッ素原子を表すか、水酸基を表す。後者の場合、一般式（ＶＩＩＩ）のアミンとの反応は、このアミンとカルボン酸誘導体の縮合によるアミドの生成になる）と縮合せしめることを特徴とするプロセス。
【請求項１４】
活性物質として請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物を、医薬用として許容される賦形薬剤と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
活性物質として請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物を、医薬用として許容される賦形薬剤と組み合わせて含有しており、蛋白質のファルネシル化及び／又はゲラニルゲラニル化に関連した疾患の治療処置又は予防処置に使用されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
活性物質として請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物を、医薬用として許容される賦形薬剤と組み合わせて含有しており、例えば肺ガン、すい臓ガン、皮膚ガン、頭部のガン、頚部のガン、子宮ガン、卵巣ガン，肛門ガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、食道ガン、小腸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、急性又は慢性の白血病、又はこれらの２種以上が合併した多発性のガン等の各種のガンの治療する又は予防するために使用されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物において、
特に、ガンの治療又は予防のために、例えば、ナヴァルビン、ヴィンフルナイン、タキソール、タキソテール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、カンプトセシン、ゲムシタビン、エトポシド、シスプラチン又はＢＣＮＵなどの細胞毒型抗ガン剤、又は、例えばタモキシフェン又はメドロキシプロゲステロンなどのホルモン型抗ガン剤といった抗ガン剤との組み合わせて、同時に、個別に或いは逐次的に使用されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１４〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物において、
例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチンといったファルネシル二リン酸及びゲラニルゲラニル二リン酸の生合成を阻害する、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のような薬剤と組み合わせて、同時に、個別に或いは逐次的に使用されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１４〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物において、
ガンの治療又は予防のために、放射線（Ｘ線又はガンマ線）による治療と組み合わせて、同時に、個別に或いは逐次的に使用されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１４〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物において、
再狭窄又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防用であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１４〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物において、
例えばデルタ型ウィルス性肝炎といったＰＦＴａｓｅに関連を持つ感染症の治療又は予防用であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１４〜１６の何れか１項に記載された医薬組成物において、
良性の増殖性疾患の治療又は予防用であることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なアミノフェニル・ピペラジン又はアミノフェニル・ピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬品組成物、及び医薬製品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は、多くの人のガン、例えば結腸ガンやすい臓ガンの組織中に存在し、またある種の白血病の場合にも見られる（Ｂａｒｂａｃｉｄ Ｍ． Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９８７， ５６ ： ７７９−８２７ ； Ｂｏｓ Ｊ．−Ｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９８９， ４９ ： ４６８２−４６８９）。そのＲａｓ蛋白質は、細胞表面の増殖因子を細胞の増殖に結びつける、シグナル伝達プロセスに関与している。
【０００３】
正常な細胞では、不活性型の Ｒａｓ蛋白質はＧＤＰに結合していることが、生化学的研究によって示されている。増殖因子受容体の活性化後、 Ｒａｓ蛋白質のＧＤＰがＧＴＰと交換され、蛋白質のコンフォメーションが変化する。この活性化された形態のＲａｓ蛋白質は、ＧＴＰが加水分解されてＧＤＰとなり、Ｒａｓ蛋白質が不活性型に戻るまで、成長シグナルを伝播する。ところが ｒａｓ遺伝子に由来する突然変異した Ｒａｓ蛋白質は、活性化された形のままであり、その結果、永続的に成長シグナルを発信し続ける （Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ． ａｎｄ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ２６８ ： １３， ９１５７−９１６０；　Ｇｌｏｍｓｅｔ Ｊ． Ａ． ａｎｄ Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈ ＣＣ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９４， １０ ： １８１−２０５）。
【０００４】
あらゆる場合に、 Ｒａｓ蛋白質が活性を持つためには、細胞膜と結合していなければならない。このプロセスには、特に、 Ｒａｓ蛋白質の「ＣＡＡＸボックス」（Ｃはシステイン、Ａは脂肪族アミノ酸、Ｘは任意のアミノ酸を示す）として知られる末端テトラペプチドのシステインへのイソプレノイド単位（Ｃ１５又はＣ２０）の付加が関与している。
【０００５】
このアルキル化は、アミノ酸配列の性質により、蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ（ＰＦＴａｓｅＩ）、又は蛋白質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ （ＰＧＧＴａｓｅ） によって触媒される。これらの酵素は、それぞれファルネシル基 （Ｃ１５） 及びゲラニルゲラニル基 （Ｃ２０） を転移させる。
【０００６】
Ｒａｓ蛋白質の機能を遮断すれば、 Ｒａｓの活性化に依存する腫瘍細胞、又は突然変異した Ｒａｓ蛋白質を発現する腫瘍細胞の増殖阻害が起こる筈である （Ｐｅｒｒｉｎ Ｄ．， Ｈａｌａｚｙ Ｓ． ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｂ． Ｔ． Ｊ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉ．， １９９６ ， １１ ： ７７　 ９５；　Ｌｅｖｙ Ｒ． Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄ．， １９９５， ２４ ： ７２５　 ７２９；　Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ Ｊ． Ｓ． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ， １９９６， １ ： ２１９　 ２３９；　Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａ． Ｄ． ａｎｄ Ｓｅｂｔｉ Ｓ． Ｍ． Ｄｒｕｇｓ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ， １９９５， ８ ： １３８　 １４５；　Ｄｅｒ Ｃ． Ｊ．， Ｃｏｘ Ａ． Ｄ．， Ｓｅｂｔｉ Ｓ． Ｍ． ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａ． Ｄ． Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ， １９９６， ７ ： １６５　 １７２；　Ｈａｌａｚｙ Ｓ．， Ｇｏｔｔｅｌａｎｄ Ｊ．−Ｐ．， Ｌａｍｏｔｈｅ Ｍ．， Ｐｅｒｒｉｎ Ｄ． ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｂ． Ｔ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， １９９７， ２２ ： １１３３　 １１４６；　Ｒｏｗ− ｉｎｓｋｙ Ｅ． Ｋ．， Ｗｉｎｄｌｅ Ｊ． Ｊ．， Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ Ｄ． Ｄ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， １９９９， １７ ： ３６３１−３６５２）。
【０００７】
ＰＥＴａｓｅ及び／又はＰＧＧＴａｓｅＩの阻害、即ち Ｒａｓ蛋白質のプレニル化を阻害することにより、ｒａｓ−突然変異型ガン細胞の増殖を防ぐことが可能になる。これは、細胞の増殖に対するＢＺＡ−５Ｂ （Ｊａｍｅｓ Ｇ． Ｌ．， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｊ．−Ｌ．， Ｂｒｏｗｎ Ｍ． Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９３， ２６０ ： １９３７−１９４２） 又はＬ−７３１，７３４ （Ｋｏｈｌ Ｎ． Ｅ．， Ｍｏｓｓｅｒ Ｓ． Ｄ．， Ｄｅ Ｓｏｌｍｓ Ｓ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９３， ２６０ ： １９３４−１９３７） のようなＰＦＴａｓｅ阻害剤を用いて、証明されているし、またマウスに移植されたｒａｓ−依存腫瘍によっても示されている （Ｋｏｈｌ Ｎ． Ｅ．， Ｗｉｌｓｏｎ Ｆ． Ｒ．， Ｍｏｓｓｅｒ Ｓ． Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９４， ９１ ： ９１４１−９１４５；　Ｋｏｈｌ Ｎ． Ｅ．， Ｏｍｅｒ Ｃ． Ａ．， Ｃｏｎｎｅｒ Ｍ． Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， １９９５， １ ： ７９２−７９７）。また、これは細胞の分化及び増殖に関するＰＧＧＴａｓｅＩ阻害剤を用いても示されている （Ｌｅｒｎｅｒ Ｅ． Ｃ．， Ｈａｍｉｌ− ｔｏｎ Ａ． Ｄ． ａｎｄ Ｓｅｂｔｉ Ｓ． Ｍ． Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， １９９７， １２ ： ２２９−２３８；　Ｓｕｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９９， ５９ ： ４９１９−４９２６）。それ故、ＰＦＴａｓｅ及び／又はＰＧＧＴａｓｅＩの阻害剤は、制ガン剤として有用たり得る。何故なら、それらは蛋白質のファルネシル化がある決定されている役割を果たしている腫瘍中における細胞の増殖抑止に役立つ可能性があるからである。これらの阻害剤は、平滑筋細胞の増殖抑制にも有用である可能性があり （Ｉｎｄｏｌｆｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ， １９９５， １ ： ５４１−５４５）、それ故にアテローム性動脈硬化症及び再狭窄症の治療又は予防にも潜在的有用性を持つ （日本国特許公開平成７−１１２９３０）。
【０００８】
本発明の一主題は、新規な種類の蛋白質プレニル化阻害剤であり、より詳しくは、化学構造が異なることと、注目に値する生物学的性質によって先行技術から区別される、ＰＦＴａｓｅ及びＰＧＧＴａｓｅの阻害剤である。
【０００９】
本発明の一主題は、アニリンから誘導されるピペラジン化合物もしくはピペリジン化合物であって、酵素レベルのみならず、細胞レベルにおいてもＰＦＴａｓｅ又はＰＧＧＴａｓｅを阻害する能力を有するものである。
【００１０】
この分野における先行技術は、特に下記の特許によって例示される：
・１個のピペラジン又はピペリジンを含み、ＰＦＴａｓｅ阻害剤として記述されている三環化合物（ＷＯ ９６／３１４７７， ＷＯ ９５／１０５１４， ＷＯ ９５／１０５１５， ＷＯ ９５／１０５１６， ＷＯ ９７／２３４７８）
・ＰＦＴａｓｅ及びスクアレンシンターゼ阻害剤として記述されているカルボニル・ピペラジニル化合物又はカルボニル・ピペリジニル化合物（ＷＯ ９６／３１５０１）。
【００１１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される：
【００１２】
【化４】
2004511481.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｗは：水素、ＣＯＲ６、ＣＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ６、（ＣＨ２）ｎＲ７を表し、
Ｘは：ＣＨ又はＮを表し、
Ｙは：（ＣＨ２）ｎ、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯを表す。
但し、ＹがＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＯである場合には、Ｗは水素のみを表すものとする。
Ｚは：イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソキサゾール、テトラゾール、オキサダイアゾール、チアゾール、チアダイアゾール、ピリジン、キナゾリン、キノキサリンを表す。これらの複素環は置換基を持たなくても良く、又は、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２ 、ＣＯＮＨ２から選ばれる１個以上の基で置換されていても良い。また、Ｚがピリジンである場合は、ＹはＣＯ以外の基である。
Ｒ１ は：水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＦ３を表す。
Ｒ２ 及びＲ３ は：同一でも異なっていても良く、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルを表す。
Ｒ４ は：下記ａ）〜ｄ）の何れかを表す。
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基であって、置換基を持たないか、アリール、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、複素環、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ２から選ばれる１個の置換基を持つもの、
ｃ）アリール基、
ｄ）複素環基。
Ｒ５ は：水素、ＣＯＲ７ 、ＳＯ２Ｒ７ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＳＲ７ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ７ 、ＣＯＮＲ７Ｒ８ 、ＣＳＮＲ７Ｒ８ 、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７ を表す。
Ｒ６ は：下記ａ）〜ｄ）の何れかを表す。
ａ）フェニル基もしくはナフチル基であって、置換基を持たないか、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、ハロゲン、フェニル、ナフチル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ７ 、ＳＲ７ 、ＮＲ７Ｒ８ 、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７から選ばれる１個以上の残基で置換されているもの、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はシクロアルキル基、
ｃ）複素環基、
ｄ）ＮＲ７Ｒ８
Ｒ７ 及びＲ８ は：同一でも異なっていても良く、下記ａ）〜ｃ）の何れかを表す。
ａ）水素；置換基を持たないか、又は、１個のハロゲン、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＳＭｅで置換されているＣ１ 〜Ｃ１５のアルキル；置換基を持たないか、又は、１個のハロゲン、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＳＭｅで置換されているシクロアルキル；置換基を持たないか、又は、１個のハロゲン、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＦ３ 、ＣＮ、ＳＭｅで置換されているアルキルシクロアルキル；或いは、Ｒ７とＲ８が隣接している場合は、両者が合体し、それらが結合している窒素原子と共に４員ないし６員の環を形成することもできる、
ｂ）複素環、アルキル化複素環、
ｃ）アルキル、アルキルアリル、
ｎは：０〜１０、
ｍは：２〜１０
また、上記の化合物の、治療に使用可能な塩、及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
上に述べた定義において：置換基及び変数、安定な化合物を与えるものであれば、いかなる組み合わせも可能である。
【００１４】
「アルキル」なる用語は、直鎖又は分岐鎖で、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であって、置換基を持たなくても、あるいは１個のＮＨ２、ＯＨ又はフェニルで置換されていても良く、かつ指定された数の炭素原子を含むものを表す。
【００１５】
「シクロアルキル」なる用語は、３個〜１０個の炭素原子を含む、環状の炭化水素鎖を表す。
【００１６】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
【００１７】
「アリール」なる用語は、単環もしくは二環の炭素に基づく環であって、環１個当たり７個までの炭素原子を含むことが可能であり、少なくとも１個の環は芳香族である基を表す。例として挙げ得るものには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、あるいはインダニル等の基が含まれる。これらの芳香族核は、置換基を持たなくても良いし、またＣ１〜Ｃ１５のアルキル、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨから選ばれる１個以上の基で置換されていても良い。
【００１８】
「複素環」なる用語は、５個から７個の原子を含む安定な単環か、８個から１１個の原子を含む安定な二環であって、環は飽和でも不飽和でも良く、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個から４個のヘテロ原子とから構成され得る基を表す。ベンゼン核に融合した単環式複素環基も、二環式複素環基の定義に含まれる。例として挙げ得るものには、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチエニル、ベンゾピラン、ベンゾキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエニル、イソキノリン、モルホリン、ピペラジン及びピペリジンから選ばれる残基が含まれる。これらの複素環基は、置換基を持たなくても良いし、またＣ１〜Ｃ１５のアルキル、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨから選ばれる１個以上の基で置換されていても良い。
【００１９】
「アルキルシクロアルキル」、「アルキルアリール」及び「アルキル複素環」なる用語における接頭語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖で、飽和又は不飽和の、表示された数の炭素原子を含み、既に定義が記載されたグループに属する脂肪族の炭化水素に基づく基である。
【００２０】
本発明の化合物の、治療に使用されうる塩には、本発明の化合物の従来の非毒性の塩、例えば有機酸や鉱酸から誘導される塩類が含まれる。例として挙げ得るものには、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸等の鉱酸から誘導される塩類、及び例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸又は乳酸等の有機酸から誘導される塩類が含まれる。
【００２１】
これらの塩類は、塩基性部分を含む本発明の化合物と相当する酸とから、従来の化学的な方法によって合成することができる。
【００２２】
本発明の化合物の、治療に使用されうる溶媒和物には、本発明の化合物を調製する最終工程の間に溶媒が存在するために生成するものが含まれる。例として挙げ得るものには、水又はエタノールの存在に起因する溶媒和物が含まれる。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物の、すべての光学異性体を含むすべての立体異性体も、それらのラセミ混合物と同様に、本発明の一部を構成する。
【００２４】
本発明の部分を構成する一般式（Ｉ）の化合物の内で、特に適切なカテゴリーの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々水素であり、かつＹがメチレン基（ＣＨ２）基である化合物に相当する。
【００２５】
特に満足すべき本発明の部分を構成するもう一つのカテゴリーの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｚがイミダゾリル残基又はピリジル残基である化合物に相当する。
【００２６】
特に満足すべき本発明の部分を構成する第３カテゴリーの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｚがイミダゾリル残基であり、かつＲ４が４−位置にニトリル基、ニトロ基、又はメトキシ基で置換されているベンジル基である化合物に相当する。
【００２７】
特に満足すべき本発明の部分を構成する第４カテゴリーの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘが窒素原子である化合物に相当する。
【００２８】
また本発明は、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５が２−チオフェンカルボニル、５−クロロ−２−チオフェンカルボニルもしくはＣＳＮＲ７Ｒ８基である化合物のカテゴリーをも指向している。
【００２９】
また本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の、下の合成スキームに記述されている一般的なプロセスによる調製にも関する。このスキームは、それが適切な場合には、文献に記載されていたり、当該技術に精通する者には周知である任意の標準的な操作により、あるいは本明細書の実験の部に例として記載されている操作によって補完される。
【００３０】
【化５】
2004511481.tif 000004
【００３１】
スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物の調製に使用することができる、第１の一般的プロセスを示したものである。上記の各一般式において、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ及びＲ５は、これに先立つ一般式（Ｉ）の説明におけると同様に定義される。Ｒ’４は、Ｒ４（上に定義されている）又はＲ４の前駆体、あるいはＺの保護基、また固体担体上で合成が行われる場合には、樹脂に相当する。この原子団Ｒ’４は、合成の終わりには、Ｒ４を導入することができるように、除去もしくは変換することができる。Ｐ１は保護基に相当する。Ｌ１は、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、又はＯ−トシル基のような離脱基である。この場合には、一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応は、有機もしくは無機の塩基、例えばＥＴ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性無水溶媒中で、−２０℃ないし１００℃の温度で行われるであろう。ＹがＣＨ２ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＯである場合は、Ｌ１は水酸基であっても良い。この場合には、一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応は、このアミンとカルボン酸誘導体との縮合によるアミドの生成ということになる。この反応は、当該技術の熟練者には周知の方法と技術によって実施され得る。特に満足すべき方法は、一般式（ＩＩ）のカルボン酸を一般式（ＩＩＩ）のアミンと、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、又はジイソプロピルエチルアミンのような第３級アミンの存在下、二塩化メタンのような極性非プロトン性溶媒中で、−１５℃ないし４０℃の温度で縮合せしめることである。式（ＩＶ）の中間生成物においてＹが（ＣＨ２）ｎである特別な場合には、この中間体の一調製法は、式 Ｒ’４−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＨＯ（式中、Ｒ’４及びＺは、上に定義された通り）のアルデヒド、一般式（ＩＩＩ）のアミン、及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤を用いて、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＭｅＯＨのような極性溶媒中で、酸（例えば酢酸）の添加によって制御できるｐＨ、温度−２０℃ないし１００℃で還元的アミノ化を行う方法である。
【００３２】
一般式（ＩＶ）の中間生成物は、Ｗ−Ｌ２（式中、Ｌ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３ 、ＯＳＯ２ＣＦ３、又はＯ−トシルのような離脱基を表す）との反応によって一般式（Ｖ）の中間体に転化せしめられる。この場合、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応は、有機又は無機の塩基、例えばＥＴ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性無水溶媒中で、−２０℃ないし１００℃の温度で実施されるであろう。また、化学種Ｗ−Ｌ２は、イソシアネート又はイソチオシアネートであっても良い。この場合には、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応は、トルエン又はベンゼンのような非極性溶媒中で、４０℃ないし１００℃の温度で行われるであろう。式（Ｖ）の中間体においてＷが（ＣＨ２）ｎＲ７である特別な場合には、この中間体の一調製法は、式Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＨＯ（式中、Ｒ７ は上に定義された通り）のアルデヒド、一般式（ＩＶ）のアミン、及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤を用いて、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＭｅＯＨのような極性溶媒中で、例えば酢酸のような酸の添加によって制御できるｐＨ、温度−２０℃ないし１００℃で還元的アミノ化を行う方法である。中間生成物（Ｖ）の保護基を、当該技術に精通した者には周知の方法及び技術（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１ ａｎｄ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”， Ｐ． Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， １９４４） によって除去した後、得られた中間体をＲ５−Ｌ３と反応せしめることができる。Ｌ３は、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、又はＯ−トシルのような離脱基を表す。この場合、中間体である第２級アミンとの反応は、有機又は無機の塩基、例えばＥＴ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３ 又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性無水溶媒中で、−２０℃ないし１００の温度で実施されるであろう。また、Ｒ５がフェニルのような芳香族基である場合には、Ｌ３はフッ素であっても良い。この場合、該第２級アミンとの反応は、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性無水溶媒中で、６０℃ないし１００℃の温度で実施されるであろう。また、Ｌ３は水酸基であっても良い。この場合には、第２級アミンとの反応は、このアミンとカルボン酸誘導体の縮合によるアミド生成ということになるであろう。この反応は、当該技術に精通している者には周知の方法と技術で実施され得る。特に満足すべき一つの方法は、一般式Ｒ５−Ｌ３のカルボン酸と一般式（Ｖ）のアミンとを、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、もしくは３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの存在下、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、−１５℃ないし４０℃の温度で縮合せしめることである。あるいは、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム��キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、第３級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下、−１０℃ないし３５℃の温度で反応させる方法もある。また、化学種Ｒ５−Ｌ３は、イソシアネート又はイソチオシアネートであっても良い。この場合には、第２級アミンとの反応はトルエン又はベンゼンのような非極性溶媒中で、４０℃ないし１００℃の温度で実施されるであろう。さらにまた、化学種Ｒ５−Ｌ３は酸無水物であっても良い。この場合には、第２級アミンとの反応は、トリエチルアミンのような第３級アミンの存在下、極性溶媒（ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で、２５℃ないし１００℃の温度で実施されるであろう。中間生成物（ＶＩ）におけるＲ’４の、一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ４ への変換方法は、Ｒ’４の性質如何によって決まるであろう。Ｒ’４が保護基である場合には、当該技術に精通している者には周知の方法と技術が使用されるであろう（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１ ａｎｄ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”， Ｐ． Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， １９４４） 。Ｒ’４が例えばトリチル樹脂のような固体の担体である場合には、この固体担体からの切り離しを行って最終生成物を回収することができる。特に適切な切り離し方法は、中間体（ＶＩ）をジクロロメタンのような極性溶媒中で、トリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で、０℃ないし４０℃の温度で処理することである。
【００３３】
スキーム２は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するために使用され得る第２の一般的なプロセスを示したものである。以下の各一般式において、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｒ５、Ｌ１及びＬ３は、先の記述におけるごとく定義される。一般式（ＶＩＩ）の中間生成物とＲ５−Ｌ３の反応は、上記の第１プロセスで記述したと同一の手順で実施すれば良い。ニトロ官能基のアミンへの還元は、当該技術に精通している者には周知の方法と技術によって実施することができる。特に満足し得る一つの方法は、この化合物を、担持型の金属触媒（例えば活性炭に担持されたパラジウム）の存在下、メタノール又は酢酸エチルのような極性溶媒中で、２０℃ないし３５℃の温度で水素化することである。式（ＶＩＩＩ）の中間生成物の式（ＶＩ）の中間生成物、次いで一般式（Ｉ）の化合物への転化は、上記の第１プロセスで記述された手順に従って実施することができる。
【００３４】
【化６】
2004511481.tif 000005
【００３５】
一般式（Ｉ）において少なくとも１個の置換基が異なる他の誘導体から出発して一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法も、すべて本発明の部分を形成するものと考えられるべきである。従って、例えばＺがイミダゾール残基でありＲ４が水素である一般式（Ｉ）の化合物を、イミダゾール基を塩化トリチルと反応せしめて選択的に保護し、次いで当該技術に精通する者には周知の方法に従ってハロゲン化ベンジルと反応せしめることにより、Ｚがイミダゾール残基でありＲ４がベンジル基である一般式（Ｉ）の化合物に転化せしめることができる。
【００３６】
ある種の化学反応、あるいは逐次行われる化学反応の連続によって一般式（Ｉ）の化合物が調製される際に、望ましくない副反応を避けるために合成中間体の敏感な原子団を保護することが必要とされるか、あるいは望ましいことが理解されるであろう。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１及び “Ｐｒｏｔｅｃｔ− ｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”， Ｐ． Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， １９４４ に記述されているような在来の保護基を使用すること（保護基の導入と除去）によって実施することができる。従って、適当な保護基が、それを使用するに最も適切な反応段階中に、先に挙げた参考文献に記述されている方法と技術を駆使して導入され、除去されるであろう。
【００３７】
１個以上の塩基性官能基を含む一般式（Ｉ）の化合物に酸を加えて塩の形で分離させたい場合には、一般式（Ｉ）の遊離塩基［分子中に１個以上の塩基性官能基が存在するもの］を適当な、好ましくは当量の酸で処理することによって、これを達成し得る。
【００３８】
本発明の化合物の上に記述した調製方法によってジアステレオ異性体の混合物が得られる場合には、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の方法で分離することができる。
【００３９】
一般式（Ｉ）の新規化合物が１個以上の不斉中心を含む場合には、それらはラセミ混合物の形で調製することも、また鏡像異性選択的な合成（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）又はラセミ分割によって鏡像異性体の形で調製することも可能である。
【００４０】
以下の実施例は本発明を例示説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４１】
実施例１
（４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）チオフェン−２−イルメタノン
【００４２】
【化７】
2004511481.tif 000006
【００４３】
実施例１Ａ　［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］チオフェン−２−イルメタノン
２−チオフェンカルボン酸（６．１５ｇ；４８．０ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ）（８．６ｇ；５２．８ｍｌ）の存在下に二塩化メタン（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液を、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１０ｇ；４８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８．６ｍｌ；４８ｍｍｏｌ）を二塩化メタン（１２０ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、その後に２Ｎ水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、濾過し、蒸発乾固して黄色の固体（１６ｇ）を得た。これを、更に精製することなく、次の合成段階に使用した。
【００４４】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．６１ ｔ， ４Ｈ；３．８２ ｓ， ４Ｈ；７．００ ｄｄ， ２Ｈ；７．１６ ｄｄ， １Ｈ；７．５０ ｄｄ， １Ｈ；７．８０ ｄｄ， １Ｈ；８．０９ ｄ， ２Ｈ
【００４５】
実施例１Ｂ　［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジニル］チオフェン−２−イルメタノン
化合物１Ａ（１１．５ｇ；３６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３０ｍｌ）に溶解し、触媒量の活性炭に担持させたパラジウム（５％担持）（５０５ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の存在下、風船を使用して、常圧の水素で還元した。室温で１２時間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発して揮発成分を除き、ベージュ色のシラップを得た。これを、更に精製することなく、次の合成段階に使用した。
【００４６】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．９４ ｔ， ４Ｈ；３．７５ｔ， ４Ｈ；４．６４ｓ， ２Ｈ；６．５０ｄ， ２Ｈ；６．７２ｄ， ２Ｈ；７．１３ ｄｄ， １Ｈ；７．４４ ｄｄ， １Ｈ；７．７７ｄｄ， １Ｈ。
【００４７】
実施例１Ｃ　１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド樹脂　塩化トリチル樹脂（２．１ｍｍｏｌ／ｇ）（３０ｇ；６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍｌ）で膨潤させ、次いで ４（５）−イミダゾールカルボキサルデヒド（１８．２ ｇ；１８９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３４ｍｌ）溶液とＤＩＥＡ（１３４ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３６時間撹拌し、次いで樹脂を濾過して取り出し、ＤＭＦ（２×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、Ｈ２Ｏ（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で、順次洗浄した。
【００４８】
この樹脂の試料（８０ｍｇ）を、１／４のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍｌ）で１０分間処理して担体樹脂を切り離した。溶媒を蒸発させた後に得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｃ１８、λ ２３０ ｎＭ、１００％ Ｈ２Ｏ 対１００ ％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１ ％ ＴＦＡ）、２５分間）で検査したところ、純度９９ ％であった。
【００４９】
実施例１Ｄ　チオフェン−　２−イル−（４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−フェニル｝−１−ピペラジニル）メタノン樹脂
二塩化メタン（１．５ ｍｌ）中の樹脂１Ｃ（７５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２９μｌ；０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１９ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の存在下に、化合物１Ｂ（６８ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌後、樹脂を濾別し、ＭｅＯＨ（２×）、Ｈ２Ｏ（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、ＭｅＯＨ（１×）及びＤＣＭ（１×）で順次洗浄した。
【００５０】
実施例１の化合物　（４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）チオフェン−２−イルメタノン
樹脂１Ｄを５０／５０／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ溶液（３ｍｌ）で処理して担体樹脂を切り離した。濾過によって樹脂を除去し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（２×）し、濾液を蒸発し、揮発成分を除去して、無色のシラップ（１２０ｍｇ）を得た。
【００５１】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８、λ２２０ ｎｍ、１００％ Ｈ２Ｏ 対１００％ ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ ＴＦＡ）、２５分間）で精製し、純度９４ ％ の精製品を得た。
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．２０ｓ， ４Ｈ；３．８５ ｓ， ４Ｈ；４．３１ｓ， ２Ｈ；６．６６ｄ， ２Ｈ；６．９９ｄ， ２Ｈ；７．１５ｔ， １Ｈ；７．４８ｄ， １Ｈ；７．５４ｓ， １Ｈ；７．７９ｄ， １Ｈ；９．００ｓ， １Ｈ；１４．２ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ
【００５２】
質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８ （ＭＨ＋）．
【００５３】
実施例２
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−｛４−［４−（２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
【００５４】
【化８】
2004511481.tif 000007
【００５５】
合成法Ａ：
樹脂１Ｄ（１５０ｍｇ；０．２６６ｍｍｏｌ）を、１／１のピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（６ｍｌ）中で、塩化フェニルスルホニル（２７２μｌ；２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。次いで、得られた樹脂を５０／５０／１０のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ混合物（３ｍｌ）で２．５時間処理し、担体樹脂の切り離しを行った。樹脂を濾過によって除去し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（２×）し、次いで濾液を蒸発して揮発成分を除去して、所望の生成物（１４８ ｍｇ）がベージュ色のシラップの形で得られた。
【００５６】
合成法Ｂ：
実施例２Ａ
４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル
９ ％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１ｇ；４．８２ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）サクシニミド（１．７９ｇ；５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液で処理した。２０分間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水洗（２×）した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して揮発成分を除去した。得られたシラップを、シリカのカラムで、３／１の石油エーテル（ＰＥ）／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） で溶出させて精製した。純粋の生成物が、黄色の粉末（２．０４ｇ；９８％）の形で得られた。
【００５７】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ３ （ｐｐｍ））：３．３５ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．６０ ｂｒｏａｄ ｄ， ４Ｈ；４．２６ｔ， １Ｈ；４．５３ｄ， ２Ｈ；６．８０ｄ， ２Ｈ；７．３２ｔ， ２Ｈ；７．４１ｔ， ２Ｈ；７．５７ｄ， ２Ｈ；７．７７ｄ， ２Ｈ；８．１２ｄ， ２Ｈ。
【００５８】
2004511481.tif 000008
【００５９】
実施例２Ｂ
４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
化合物２Ａ（２．０４ｇ；４．７５ｍｍｏｌ）を４／１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（８０ｍｌ）に溶解し、活性炭に担持させた触媒量のパラジウム（５％担持）（２５ｍｇ；０．０３ ｍｍｏｌ）の存在下、風船を使用して、常圧の水素で還元した。室温で１２時間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発し、揮発成分を除去してベージュ色のシラップ （１．８９ｇ；１００％） を得た。これを、更に精製することなく、次の合成段階に使用した。
【００６０】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ３ （ｐｐｍ））：２．９６ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．６１ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；４．２６ｔ， １Ｈ；４．４６ｄ， ２Ｈ；６．６５ｄ， ２Ｈ；６．８０ｄ， ２Ｈ；７．３０ｔ， ２Ｈ；７．３８ｔ， ２Ｈ；７．５８ｄ， ２Ｈ；７．７６ｄ， ２Ｈ。
【００６１】
実施例２Ｃ
４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル樹脂
化合物２Ｃを、樹脂１Ｃ（６００ｍｇ；１．８７ｍｍｐｌ／ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）及び化合物２Ｂ（１．３４ｇ；３．３６ｍｍｏｌ）から、実施例１Ｄの調製に使用した条件に従って調製する。得られた樹脂（９７４ｍｇ）を、１／４のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物で切り離し処理した後、ＨＰＬＣ分析によって検査したところ、純度は９６％であった。
【００６２】
実施例２Ｄ
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−　４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル樹脂
樹脂２Ｃ（１１．１６ｇ；１．０９ｍｍｏｌ／ｇ；１２．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で膨潤させた後、ピリジン（２００ｍｌ）に懸濁させ、塩化フェニルスルホニル（１７．３ｍｌ；９７．３ｍｍｏｌ）と、室温で６時間処理した。樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）；ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。 得られた樹脂を切り離し処理（１／４のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物）した後、ＨＰＬＣ分析によって検査したところ、純度は９４％であった。
【００６３】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．０４ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．４０ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；４．２８ｔ， １Ｈ；４．４１ｄ， ２Ｈ；４．８２ｓ， ２Ｈ；６．７８ｑ， ４Ｈ；７．３５ｔ， ２Ｈ；７．４１ｍ， ３Ｈ；７．６３ｍ， ５Ｈ；７．７４ｍ， １Ｈ；７．８９ｄ， ２Ｈ；８．９７ｓ， １Ｈ。
【００６４】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６２０ （ＭＨ＋）
【００６５】
実施例２Ｅ　Ｎ−（４−１−ピペラジニル−フェニル）−Ｎ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド樹脂
樹脂２Ｄ（４．４ｇ；０．９５ｍｍｏｌ／ｇ；４．１８ｍｍｏｌ）を１／４のピペリジン／ＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）で２時間処理することによって、保護基を除去した。次いで樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＤＭＦ（１×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。
【００６６】
実施例２の化合物　Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−｛４−［４−（２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
樹脂２Ｅ（７５ ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６４μｌ；０．３２ｍｍｏｌ）の存在下にＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁せしめ、室温において２−チオフェンカルボニル塩化物（３４μｌ；０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌した後、樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。次いで、この樹脂を５／５／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ溶液（３ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離した。濾液を蒸発して、予想された生成物を得た。
【００６７】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．２１ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．７４ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；４．８２ｓ， ２Ｈ；６．８２ｍ， ４Ｈ；７．１４ｔ， １Ｈ；７．４１ｓ， １Ｈ；７．４４ｄ， １Ｈ；７．６２ｍ， ４Ｈ；７．７４ｍ， ２Ｈ；８．９７ｓ， １Ｈ
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５０８ （ＭＨ＋）
【００６８】
実施例３
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−１−ピペラジニルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【００６９】
【化９】
2004511481.tif 000009
【００７０】
樹脂２Ｅ（５０ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を５／５／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ混合物（３ ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離し、化合物３（３７ｍｇ；９１％）を得た。
【００７１】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．１９ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．３１ｍ， ４Ｈ；４．８３ｓ， ２Ｈ；６．８５ｍ， ４Ｈ；７．４０ｓ， １Ｈ；７．６５ｍ， ４Ｈ；７．７４ｍ， １Ｈ；８．８８ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ； ８．９４ｓ， １Ｈ
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９８ （ＭＨ＋）
【００７２】
実施例４−実施例１１
樹脂２Ｅ（合成法Ｂで調製）から出発し、実施例２の調製において記述したと同一の条件で、化合物４−化合物１１を合成した。
【００７３】
【化１０】
2004511481.tif 000010
【００７４】
【表１】
2004511481.tif 000011
【００７５】
【表２】
2004511481.tif 000012
【００７６】
実施例１２−実施例２５
化合物１２−化合物２５を、下記の一般手順に従って合成した：
【００７７】
樹脂２Ｅ（７５ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をカルボン酸（０．３２ｍｍｏｌ）の存在下にＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１７７ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５４ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６９μｌ；０．４ｍｍｏｌ）と、室温で７時間処理した。樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。次いで、この樹脂を５／５／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ混合物（３ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離し、濾液を蒸発させて、予想された生成物を得た。
【００７８】
【化１１】
2004511481.tif 000013
【００７９】
【表３】
2004511481.tif 000014
【００８０】
【表４】
2004511481.tif 000015
【００８１】
【表５】
2004511481.tif 000016
【００８２】
実施例２６−実施例３９
化合物２６−化合物３９を、下記の一般手順に従って合成した：
【００８３】
樹脂２Ｅ（７５ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０８ ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）中に懸濁させ、イソシアネート（０．３２ｍｍｏｌ）と、５０℃で４時間処理した。樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。次いで、この樹脂を５／５／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ混合物（３ ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離し、濾液を蒸発させて、予想された生成物を得た。
【００８４】
【化１２】
2004511481.tif 000017
【００８５】
【表６】
2004511481.tif 000018
【００８６】
【表７】
2004511481.tif 000019
【００８７】
実施例４０−実施例４７
化合物４０−化合物４７を、下記の一般手順に従って合成した：
【００８８】
樹脂２Ｅ（７５ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ／ｇ；０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）中に懸濁させ、イソシアネート（０．２４ｍｍｏｌ）と、５０℃で４時間処理した。樹脂を濾別し、次いでＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。次いで、この樹脂を５／５／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ混合物（３ ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離し、濾液を蒸発させて、予想された生成物を得た。
【００８９】
【化１３】
2004511481.tif 000020
【００９０】
【表８】
2004511481.tif 000021
【００９１】
【表９】
2004511481.tif 000022
【００９２】
実施例４８−実施例５６
化合物４８−化合物５６を、下記の一般手順に従って合成した：
【００９３】
樹脂１Ｄ（５０ ｍｇ； １．７７ ｍｍｏｌ／ｇ； ０．０８４ ｍｍｏｌ）をピリジン（３ ｍｌ）中に懸濁させ、酸塩化物（０．３３６ ｍｍｏｌ）と、室温で７時間処理する。樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄する。次いで、この樹脂を５／５／１ の ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ 混合物（３ ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離し、濾液を蒸発させれば、予想された生成物が得られる。
【００９４】
【化１４】
2004511481.tif 000023
【００９５】
【表１０】
2004511481.tif 000024
【００９６】
【表１１】
2004511481.tif 000025
【００９７】
実施例５７
（４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）−（５−クロロ−２−チオフェニル）メタノン
【００９８】
【化１５】
2004511481.tif 000026
【００９９】
実施例５７Ａ　［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジニル］（５−クロロ−２−チオフェニル）メタノン
化合物５７Ａを、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（７．８ｇ；４．８ｍｍｏｌ）と１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１０ｇ；４．８ｍｍｏｌ）から、実施例１Ｂの調製に用いられた条件に従って調製した。
【０１００】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．９４ｔ， ４Ｈ；３．７４ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；４．６４ｓ， ２Ｈ；６．４９ｄ， ２Ｈ；６．７１ｄ， ２Ｈ；７．１９ｄ， １Ｈ；７．３５ｄ， １Ｈ
【０１０１】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２２ （ＭＨ＋）
【０１０２】
実施例５７Ｂ　５−クロロ−２−チオフェニル−（４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）メタノン樹脂
樹脂５７Ｂを、化合物５７Ａ（２．１ｇ；６．４５ｍｍｏｌ）及び樹脂１Ｃ（３ｇ；１．０７５ｍｍｏｌ／ｇ；３．２２ｍｍｏｌ）から、実施例１Ｄの調製に用いられた条件に従って調製した。
【０１０３】
実施例５７の化合物　５−クロロ−２−チオフェニル−（４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）メタノン樹脂
樹脂５７Ｂ（１００ｍｇ）を、実施例１の調製において１Ｄの樹脂に適用された条件の下で処理し、担体樹脂の切り離しを行って、無色のシラップ（４６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２２０ ｎｍ、１００ ％ Ｈ２Ｏ 対１００ ％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１ ％ ＴＦＡ）、１０分間）で精製し、９９ ％ の精製品を得た。
【０１０４】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．１６ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．８３ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；４．３１ｓ， ２Ｈ；６．６５ｄ， ２Ｈ；６．９９ｍ， ２Ｈ；７．１８ｄ， １Ｈ；７．３８ｄ， １Ｈ；７．５４ｓ， １Ｈ；９．００ｄ， １Ｈ
【０１０５】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０２ （ＭＨ＋）
【０１０６】
実施例５８−実施例７７
化合物５８−化合物７７を、樹脂５７Ｂ（１００ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ／ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）と、酸塩化物（実施例５８−７３）もしくは塩化スルホニル（実施例７４−７７）（０．２４ｍｍｏｌ）とから、実施例４８−実施例５６の調製に使用された条件に従って合成した。
【０１０７】
【化１６】
2004511481.tif 000027
【０１０８】
【表１２】
2004511481.tif 000028
【０１０９】
【表１３】
2004511481.tif 000029
【０１１０】
【表１４】
2004511481.tif 000030
【０１１１】
【表１５】
2004511481.tif 000031
【０１１２】
実施例７８−実施例８５
化合物７８−化合物８５を、樹脂５７Ｂ（７５ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ／ｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）と、イソシアネート（０．３７ｍｍｏｌ）とから、実施例２６−実施例３９の調製に使用された条件に従って合成した。
【０１１３】
【化１７】
2004511481.tif 000032
【０１１４】
【表１６】
2004511481.tif 000033
【０１１５】
【表１７】
2004511481.tif 000034
【０１１６】
実施例８６−実施例９０
化合物８６−化合物９０を、樹脂５７Ｂ（７５ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ／ｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）と、イソチオシアネート（０．３７ｍｍｏｌ）とから、実施例４０−実施例４７の調製に使用された条件に従って合成した。
【０１１７】
【化１８】
2004511481.tif 000035
【０１１８】
【表１８】
2004511481.tif 000036
【０１１９】
【表１９】
2004511481.tif 000037
【０１２０】
実施例９１−実施例１００
実施例９１Ａ：　４−ニトロ−Ｎ−（４−１−ピペラジニルフェニル）−Ｎ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド樹脂
樹脂９１Ａを樹脂２Ｃ（２．６ｇ；１．０３ｍｍｏｌ／ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）及び塩化４−ニトロベンゾイル（２ｇ；２．７ｍｍｏｌ）から、樹脂２Ｅの調製に用いられた条件に従って調製した。
【０１２１】
実施例９１−実施例１００の化合物
化合物９１−化合物１００を、樹脂９１Ａ（８０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０９６ｍｍｏｌ）とイソシアネート（０．３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４０−実施例４７の調製に用いられた条件に従って合成した。
【０１２２】
【化１９】
2004511481.tif 000038
【０１２３】
【表２０】
2004511481.tif 000039
【０１２４】
【表２１】
2004511481.tif 000040
【０１２５】
実施例１０１−実施例１０５
実施例１０１Ａ：　シクロヘキサンカルボン酸　（４−１−ピペラジニルフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミド樹脂
樹脂１０１Ａを、樹脂２Ｃ（２．６ｇ；１．０３ｍｍｏｌ／ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）とシクロヘキサンカルボン酸塩化物（１．４４ｍｌ；１０．７ｍｍｏｌ）から、樹脂２Ｅの調製に用いられた条件に従って調製した。
【０１２６】
実施例１０１−実施例１０５の化合物
化合物１０１−化合物１０５を、樹脂１０１Ａ（８０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０９６ｍｍｏｌ）及びイソチオシアネート（０．３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４０−実施例４７の調製に用いられた条件にしたがって合成した。
【０１２７】
【化２０】
2004511481.tif 000041
【０１２８】
【表２２】
2004511481.tif 000042
【０１２９】
【表２３】
2004511481.tif 000043
【０１３０】
実施例１０６
４−［５−（｛４−［４−（２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
【０１３１】
【化２１】
2004511481.tif 000044
【０１３２】
実施例１０６Ａ　４−（５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド （Ｄａｎｉｎｏｓ−Ｚｅｇｈａｌ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３（２２）， ７６０５−１４）（２５ｇ；７４．０ｍｍｏｌ）を二塩化メタン（１２５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１６．６ｇ；１１１．０ｍｍｏｌ）の存在下、４−シアノベンジルブロミド（２１．７４ ｍｌ；１１１．０ｍｍｏｌ）により室温で処理した。次に溶媒を窒素気流下で２４時間還流した後、二塩化メタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗い、更に水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発して揮発成分を除去した。得られたシラップを、シリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９／１、次いで１／１のＣＨ２Ｃｌ２／アセトン混合液で溶出することにより、純粋な生成物が黄色の固体（４．８ｇ；２７％）の形で得られた。
【０１３３】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：５．６２ ｓ， ２Ｈ；７．３２ｄ， ２Ｈ；７．８２ｄ， ２Ｈ；８．０１ｓ， １Ｈ；８．３１ｓ， １Ｈ；９．７０ｓ， １Ｈ
【０１３４】
実施例１０６の化合物　４−［５−（｛４−［４−（２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］−フェニルアミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル
化合物１０６Ａ（５０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）と化合物１Ｂ（６８ｍｇ；０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１．２ｍｌ）中で、酢酸（７４μｌ；１．４２ｍｍｏｌ）の存在下、室温において、水素化三アセトキシホウ素（５５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。１夜撹拌した後、溶媒を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾液を蒸発して揮発成分を除去した。得られたシラップをシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９７．７５／２／０．２５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出することにより、純粋な生成物がベージュ色の固体（８６ｍｇ；７５％）の形で得られた。
【０１３５】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．９５ｔ， ４Ｈ；３．７５ｔ， ４Ｈ；３．９９ｄ， ２Ｈ；５．３６ｓ， ２Ｈ；５．４７ｔ， １Ｈ；６．４６ｄ， ２Ｈ；６．７４ｄ， ２Ｈ；６．８９ｓ， １Ｈ；７．１３ｄｄ， １Ｈ；７．２４ｄ， ２Ｈ；７．４３ｄｄ， １Ｈ；７．７２ｄ， １Ｈ；７．７５ｄｄ， １Ｈ；７．８０ｄ， ２Ｈ
【０１３６】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８３ （ＭＨ＋）
【０１３７】
実施例１０７
４−［５−（｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル
【０１３８】
【化２２】
2004511481.tif 000045
【０１３９】
化合物１０７を、化合物１０６Ａ（２ｇ；９．４７ｍｍｏｌ）及び化合物５７Ａ（３．０５ｇ；９．４７ｍｍｏｌ）から、実施例１０６の調製に用いた条件に従って調製した。生成物は、ベージュ色のシラップ（４．３８ｇ；８９％）の形で得られた。
【０１４０】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．９５ｔ， ４Ｈ；３．７４ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；３．９９ｄ， ２５Ｈ；５．３６ｓ， ２Ｈ；５．４７ｔ， １Ｈ；６．４６ｄ， ２Ｈ；６．７３ｄ， ２Ｈ；６．８８ｓ， １Ｈ；７．１８ｄ， １Ｈ；７．２４ｄ， ２Ｈ；７．３４ｄ， １Ｈ；７．７２ｄ， １Ｈ；７．８０ｄ， ２Ｈ
【０１４１】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１７ （ＭＨ＋）
【０１４２】
実施例１０８−実施例１２４
化合物１０８−化合物１２４を、下記の一般的手順に従って合成した：
化合物１０７（５０ ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）を二塩化メタン（１．５ ｍｌ）に溶解し、ポリスチレン・ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）樹脂（８０ｍｇ；３．６７ｍｍｏｌ／ｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）の存在下、室温において、酸塩化物（０．１２６ｍｍｏｌ）で１時間２０分処理した。次いで混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（１０６ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ／ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を加えることによって処理し、室温で５時間撹拌した。溶媒を濾取し、樹脂を二塩化メタンとメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、所望の生成物を得た。
【０１４３】
【化２３】
2004511481.tif 000046
【０１４４】
【表２４】
2004511481.tif 000047
【０１４５】
【表２５】
2004511481.tif 000048
【０１４６】
【表２６】
2004511481.tif 000049
【０１４７】
実施例１２５−実施例１２８
化合物１２５−化合物１２８を、下記の一般的手順に従って合成した：
化合物１０７（５０ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）を二塩化メタンに溶解し、ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（８０ｍｇ；３．６７ｍｍｏｌ／ｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）の存在下、室温において塩化スルホニル（０．１２６ｍｍｏｌ）で１時間２０分処理した。次いで混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（１０６ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ／ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を加えることによって処理し、室温で５時間撹拌する。溶媒を濾取し、樹脂を二塩化メタンとメタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固して、所望の生成物を得た。
【０１４８】
【化２４】
2004511481.tif 000050
【０１４９】
【表２７】
2004511481.tif 000051
【０１５０】
実施例１２９
３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸　｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミド
【０１５１】
【化２５】
2004511481.tif 000052
【０１５２】
実施例１２９Ａ　１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸　｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミド
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｈｕｎｔ， Ｊ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９／２， ３５３−３５８）（３７３ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）と化合物５７Ａ（３０８ｍｇ；０．９５６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．２５ｍｌ；１．４３ｍｍｏｌ）の存在下に二塩化メタンに溶解し、ＨＯＯＢｔ（１７１ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０２ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）と、室温で４時間処理した。混合物を酢酸エチル中に取り、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して揮発成分を除去した。得られたシラップをシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９７．７５／２／０．２５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出することにより、純粋な化合物（４４４ｍｇ；７０％）を得た。
【０１５３】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６５８ （ＭＨ＋）
【０１５４】
実施例１２９の化合物　３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸　｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミド
化合物１２９Ａ（２２２ｍｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．９ｍｌ）に溶解し、４−シアノベンジルブロミド（６９ｍｇ；０．３５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌しながら１６時間還流し、ヨウ化カリウム（５６ｍｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、更に４−シアノベンジルブロミド（６９ｍｇ；０．３５３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を更に１２時間、撹拌しながら還流した。混合物をメタノール（２ｍｌ）中に取り、１時間３０分、撹拌しながら還流した。混合物を蒸発して揮発成分を除去し、得られたシラップをシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９７．７５／２／０．２５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出して精製することにより、純粋な生成物（１８ｍｇ；１１％）を得た。
【０１５５】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．１５ｔ， ４Ｈ；３．７７ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；５．６７ｓ， ２Ｈ；６．９２ｄ， ２Ｈ；７．１８ｄ， １Ｈ；７．３０ｄ， ２Ｈ；７．３７ｄ， １Ｈ；７．４７ｄ， ２Ｈ；７．７９ｄ， ２Ｈ；７．８４ｓ， １Ｈ；８．０７ｓ， １Ｈ；９．９５ｓ， １Ｈ
【０１５６】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５３１ 及び ５３３ （ＭＨ＋）
【０１５７】
実施例１３０
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオンアミド
【０１５８】
【化２６】
2004511481.tif 000053
【０１５９】
化合物１３０を、３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（４０２ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）と化合物５７Ａ（３０８ｍｇ；０．９５６ｍｍｏｌ）から、実施例１２９の調製の場合に記述された条件に従って調製した。生成物は、ベージュ色の固体（１８ ｍｇ； １０ ％）の形の純品として分離された。
【０１６０】
純品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．５３ｔ， ２Ｈ；２．６４ｔ， ２Ｈ；３．１３ｔ， ４Ｈ；３．７７ ｂｒｏａｄ ｓ， ４５Ｈ；５．３３ｓ， ２Ｈ；６．７４ｓ， １Ｈ；６．８９ｄ， ２Ｈ；７．１８ｄ， １Ｈ；７．２４ｄ， ２Ｈ；７．３８ｄ， １Ｈ；７．４２ｄ， ２Ｈ；７．７４ｓ， １Ｈ；７．８４ｄ， ２Ｈ；９．７７ｓ， １Ｈ。
【０１６１】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５９ （ＭＨ＋）
【０１６２】
実施例１３１
Ｎ−　｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリルアミド
【０１６３】
【化２７】
2004511481.tif 000054
【０１６４】
化合物１３０の生成反応中に、化合物１３１の構造に相当する副生物が生成し、これは精製中に、ベージュ色のシラップの形で単離された（３０ｍｇ；１６％）。
【０１６５】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．５６ｔ， ２Ｈ；２．７６ｔ， ２Ｈ；３．１３ｔ， ４Ｈ；３．７７ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；６．１８ｓ， １Ｈ；６．９０ｄ， ２Ｈ；７．１７ｄ， ２Ｈ；７．３７ｄ， ２Ｈ；７．４６ｄ， ２Ｈ；７．５１ｓ， １Ｈ；９．７７ｓ， １Ｈ
【０１６６】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４ （ＭＨ＋）
【０１６７】
実施例１３２
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリルアミド
【０１６８】
【化２８】
2004511481.tif 000055
【０１６９】
化合物１３２は、化合物１３１と同一の条件下で得られるが、この場合には、化合物１３２が反応中に生成する唯一の化合物である点が異なる。この化合物は３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸（４００ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）と化合物５７Ａ（３０８ｍｇ；０．９５６ｍｍｏｌ）から生成され、黄色い固体の純粋な生成物（７０ｍｇ；３３ ％）が得られた。
【０１７０】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：３．１５ｔ， ４Ｈ；３．７８ ｂｒｏａｄ ｓ， ３Ｈ；６．７０ｄ， １Ｈ；６．９２ｄ， ２Ｈ；７．１７ｄ， １Ｈ；７．３７ｄ， １Ｈ；７．３９ｄ， １Ｈ；７．４３ｓ， １Ｈ；７．５７ｄ， ２Ｈ；７．７４ｓ， １Ｈ；９．９２ｓ， １Ｈ；１２．３６ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ
【０１７１】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４２ （ＭＨ＋）
【０１７２】
実施例１３３
２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アセトアミド
【０１７３】
【化２９】
2004511481.tif 000056
【０１７４】
化合物１３３は、［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸（７０ｍｇ；０．２９０ｍｍｏｌ）と化合物１Ｂ（１１０ｍｇ；０．３１９ｍｍｏｌ）から、実施例１２９Ａの調製で記述した条件に従って調整した。
【０１７５】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１１ （ＭＨ＋）
【０１７６】
実施例１３４
（５−クロロ−２−チオフェニル）−｛４−［４−（シクロヘキシルメチルピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル］−１−ピペラジニル｝メタノン
【０１７７】
【化３０】
2004511481.tif 000057
【０１７８】
実施例１３４Ａ　（５−クロロ−２−チオフェニル）−（４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）メタノン
化合物１３４Ａは、３−ピリジンカルボキサルデヒド（８８μｌ；０．９３４ｍｍｏｌ）から、実施例１０６の調製で記述した条件に従って調製した。生成物は黄色いシラップの形で純粋に単離された（３６６ｍｇ；９５％）。
【０１７９】
生成物のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：２．９４ｔ， ４Ｈ；３．７４ ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ；４．２４ｄ， ２Ｈ；５．９０ｔ， １Ｈ；６．５３ｄ， ２Ｈ；６．７５ｄ， ２Ｈ；７．１６ｄ， １Ｈ；７．３３ｍ， ２Ｈ；７．７３ｄ， １Ｈ；８．４１ｄｄ， １Ｈ；８．５５ｄ， １Ｈ
【０１８０】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１３ （ＭＨ＋）
【０１８１】
実施例１３５
｛４−［４−（ベンジル−３−ピリジルメチルアミノ）フェニル］−１−ピペラジニル｝−（５−クロロ−２−チオフェニル）メタノン
【０１８２】
【化３１】
2004511481.tif 000058
【０１８３】
化合物１３４Ａ（４５ｍｇ；０．１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解し、室温において、まず臭化ベンジル（１４μｌ；０．１２０ｍｍｏｌ）で、次いで１５分後に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）（２５μｌ；０．１６３ ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、まず水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、５／１のＣＨ２Ｃｌ２／アセトン混合物＋０．２％Ｅｔ３Ｎで溶出した。純粋の生成物が黄色いシラップの形で単離された（２８ｍｇ；５１％）。
【０１８４】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５０３ （ＭＨ＋）
【０１８５】
実施例１３６−実施例１４０
化合物１３６−化合物１４０を、化合物１３４Ａ（４５ ｍｇ； ０．１０５ ｍｍｏｌ）から、実施例１０８−１２４及び実施例１２５−１２８の調製で記述した条件に従って調製した。
【０１８６】
【化３２】
2004511481.tif 000059
【０１８７】
【表２８】
2004511481.tif 000060
【０１８８】
実施例１４１
４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボチオ酸　イソブチルアミド
【０１８９】
【化３３】
2004511481.tif 000061
【０１９０】
実施例１４１Ａ　４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０．３８ｇ；５３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解し、活性炭に担持（５ ％）させたパラジウム（１．０４ｇ）の存在下、３０ｐｓｉの水素で１時間の水素添加を行った。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固して４−フェニルピペリジン塩酸塩（１０．１７ｇ；９７％）を得た。この中間物（１３ｇ；６５．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで硝酸銅２．５水化物（１５．３ｇ；６５．７ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。次いで、この混合物を４５分間でトリフルオロ酢酸無水物（６５ｍｌ；４６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍｌ）溶液に滴下して加えた。０℃で４８時間攪拌した後に、混合物を氷の上に注ぎ、二塩化メタンで希釈し、水酸化ナトリウムの濃厚溶液（８５ｍｌ）を加えて中和した。混合物を二塩化メタンで数回抽出し、有機相を一緒にして、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して揮発成分を除去した。得られたシラップをシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９６．５／３／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出することにより、純粋な化合物１４１Ａ（８．３５ｇ；６８ ％）が得られた。
【０１９１】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：１．５２ｍ， ２Ｈ；２．５９ｔ， ２Ｈ；２．７５ｄｔ， １Ｈ；３．１９ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ；７．５２ｄ， ２Ｈ；８．１６ｄ， ２Ｈ
【０１９２】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ２０７ （ＭＨ＋）
【０１９３】
実施例１４１Ｂ　４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸　９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
化合物１４１Ａ（５００ｍｇ；２．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍｌ）に溶解し、０℃ において、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したＦｍｏｃ−コハク酸イミド（９８１ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間攪拌後、混合物を二塩化メタンで希釈し、水と、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して揮発成分を除去した。得られたシラップをシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、８５／１５ないし７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル混合液で溶出することによって精製した。純粋の生成物が、淡黄色のシラップの形で得られた（８３４ｍｇ；８０％）。
【０１９４】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：１．３０ｍ， ２Ｈ；１．７０ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ；２．８５ｍ， ３Ｈ；３．８８ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；４．０７ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；４．２９ｔ， １Ｈ；４．４０ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；４．５０ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；７．３５ｔ， ２Ｈ；７．４２ｔ， ２Ｈ；７．５０ｄ， ２Ｈ；７．６５ｄ， ２Ｈ；７．８６ｄ， ２Ｈ；８．１８ｄ， ２Ｈ
【０１９５】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２９ （ＭＨ＋）
【０１９６】
実施例１４１Ｃ　４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸　９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル　エステル
化合物１４１Ｂ（５．０２ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４／１）混合物に溶解し、ＨＣｌ（２Ｎ）（２．９ｍｌ；５８．５ｍｍｏｌ）と活性炭に担持（５％）させた触媒量のパラジウム（２５１ｍｇ）の存在下、常圧の水素で６時間還元する。次いで混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られたシラップをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、まず水酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液、次いで水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して揮発成分を除去した。得られたシラップをシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９／１の石油エーテル／酢酸エチル混合液で溶出した。純粋な生成物（４．２９ｍｇ；８５ ％）が白色固体の形で得られた。
【０１９７】
精製品のＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ， ｄ６−ＤＭＳＯ （ｐｐｍ））：１．２５ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ；１．６０ ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ；２．７８ ｂｒｏａｄ ｓ， ３Ｈ；３．８７ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；４．０２ ｄ， １Ｈ；４．２８ｔ， １Ｈ；４．３６ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；４．４５ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ；４．８５ｓ， ２Ｈ；６．４９ｄ， ２Ｈ；６．８３ｄ， ２Ｈ；７．３４ｔ， ２Ｈ；７．４１ｔ， ２Ｈ；７．６４ｄ， ２Ｈ；７．８９ｄ， ２Ｈ
【０１９８】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９９ （ＭＨ＋）
2004511481.tif 000062
【０１９９】
実施例１４１Ｄ　４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル樹脂
樹脂１４１Ｄを、樹脂１Ｃ（２．０ｇ；１．７ｍｍｏｌ／ｇ；３．４ｍｍｏｌ）及び化合物１４１Ｃ（２．４４ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）から、実施例１Ｄの調製に用いた条件に従って調製した。得られた樹脂（３．２５ｇ）を、担体樹脂の切り離し処理（１／４のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２により）後、ＨＰＬＣ分析による検査を行ったところ、純度は９１％であった（ＨＰＬＣ条件：Ｃ１８、２２０ｎｍ、１００％ Ｈ２Ｏ対１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋ ０．１％ ＴＦＡ） 、１０分間）。
【０２００】
実施例１４１Ｅ　Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド樹脂
樹脂１４１Ｅを、樹脂１４１Ｄ（５０６．９ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ／ｇ；０．５２２ ｍｍｏｌ）から、実施例２Ｃで始まる実施例２Ｅを調整した際に用いられた条件に従って調製した。
【０２０１】
実施例１４１の化合物　４−｛４−［ベンゼンスルホニル−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−ピペリジン−１−カルボチオ酸イソブチルアミド
化合物１４１を、樹脂１４１Ｅから、実施例４０−実施例４７の調製に用いられた方法に従って調製した。
【０２０２】
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例１４２−実施例１５７
化合物１４２−化合物１５７を、樹脂１４１Ｅから、実施例１４１の調製に用いられた方法に従って調製する。
【０２０４】
【化３４】
2004511481.tif 000063
【０２０５】
【表２９】
2004511481.tif 000064
【０２０６】
【表３０】
2004511481.tif 000065
【０２０７】
【表３１】
2004511481.tif 000066
【０２０８】
実施例１５８
４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸−イソブチルアミド
【０２０９】
【化３５】
2004511481.tif 000067
【０２１０】
実施例１５８Ａ　４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１０ｇ；４８．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）中、室温にて、イソブチルイソシアネート（６．５ｍｌ；７２．３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、有機相を水洗（×２）し、次いでＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、蒸発乾固した。生成物は黄色の粉末（１５．５ｇ；１００％）の形で得られ、これをそのまま以後の反応に用いた。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２３ （ＭＨ＋）
【０２１１】
実施例１５８Ｂ　４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
中間物１５８Ａ（１４．５ｇ；４５．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、塩化スズ二水和物（５１ｇ；２２５．５ｍｍｏｌ）と７２℃で１９時間処理した。混合物を氷（５００ｍｌ）上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えて中和する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで有機相をまず水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。黄色の粉末の形で得られる生成物を、シリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、まず２／１のジクロロメタン／アセトン混合液で、次いで９７．７５／２／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出することにより、純粋な生成物（９．２ｇ；６９％）が黄色の粉末の形で得られた。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９３ （ＭＨ＋）
【０２１２】
実施例１５８Ｃ　４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル−１−ピペラジンカルボチオ酸−イソブチルアミド樹脂
樹脂１５８Ｃは、樹脂１Ｃ（１ｇ；１．９４ｍｍｏｌ）と中間物１５８Ｂから、実施例１Ｄ調製の場合に記述された手順に従って調製した。
【０２１３】
実施例１５８の化合物　４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸イソブチルアミド
樹脂１５８Ｃの一部（１００ｍｇ）を取り、実施例１の化合物を樹脂１Ｄを用いて調製した場合に記述された手順に従って担体樹脂の切り離し処理を行って、無色シラップ状の化合物１５８（５７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣデータ（Ｃ１８、λ ２２０ ｎｍ、１００ ％ Ｈ２Ｏ対１００ ％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１ ％ ＴＦＡ）、８分間）： 純度９６ ％
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７３ （ＭＨ＋）
【０２１４】
実施例１５９
４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸　シクロヘキシルアミド
【０２１５】
【化３６】
2004511481.tif 000068
【０２１６】
実施例１５９Ａ　４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸シクロヘキシルアミド樹脂
樹脂１５９Ａを、樹脂１Ｃ（１ｇ；１．９４ｍｍｏｌ）から、実施例１５８Ｃ調製の際に記述された手順に従って調製する。
【０２１７】
実施例１５９の化合物　４−｛４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボチオ酸　シクロヘキシルアミド
樹脂１５９Ａの一部（１００ｍｇ）を取り、実施例１の化合物を樹脂１Ｄから出発して調製した場合に記述された手順に従って担体樹脂の切り離し処理を行って、無色シラップ状の化合物１５９（５６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣデータ（Ｃ１８、λ ２２０ ｎｍ、１００ ％ Ｈ２Ｏ対１００ ％ ＣＨ３ＣＮ（＋０．１ ％ ＴＦＡ）、８分間）： 純度８８ ％
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９９ （ＭＨ＋）
【０２１８】
実施例１６０−実施例１７６
実施例１６０−実施例１７６の化合物を、樹脂１５８Ｃ又は樹脂１５９Ａ（５０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ／ｇ；０．０４０ｍｍｏｌ）から、実施例４８−実施例５６を調整した場合に記述された手順に従って調製した。
【０２１９】
【化３７】
2004511481.tif 000069
【０２２０】
【表３２】
2004511481.tif 000070
【０２２１】
【表３３】
2004511481.tif 000071
【０２２２】
【表３４】
2004511481.tif 000072
【０２２３】
【表３５】
2004511481.tif 000073
【０２２４】
実施例１７７−実施例１８１
実施例１７７−実施例１８１の化合物を、樹脂１５８Ｃ又は樹脂１５９Ａ（７５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ／ｇ；０．０８３ｍｍｏｌ）から、実施例４８−実施例５６を調製した場合に記述された手順に従って調製した。
【０２２５】
【化３８】
2004511481.tif 000074
【０２２６】
【表３６】
2004511481.tif 000075
【０２２７】
【表３７】
2004511481.tif 000076
【０２２８】
酸処理による担体樹脂の切り離し後、チオ尿素の一部が尿素に転化することが観察された（実施例１７９、１８０及び１８１）。
【０２２９】
実施例１８２−実施例１８６
実施例１８２−実施例１８６の化合物を、次のようにして調製した：
樹脂１５８Ｃ（１００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ／ｇ；０．１ｍｍｏｌ）又は樹脂１５９Ａ（１３０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ／ｇ；０．１ｍｍｏｌ）を二塩化メタンで膨潤させた後、アルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）と室温で、ＡｃＯＨ（５８μｌ；１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５１ｍｍｏｌ）の存在下に２４時間処理した。次いで樹脂を濾別し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（１×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、ＭｅＯＨ（１×）、Ｈ２Ｏ（２×）及びＭｅＯＨ（２×）で順次洗浄した。次いで、この樹脂を５／５／１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３ＳｉＨ混合物（３ｍｌ）で２．５時間処理して担体樹脂を切り離し、濾液を蒸発させて、予想された生成物を得た。
【０２３０】
【化３９】
2004511481.tif 000077
【０２３１】
【表３８】
2004511481.tif 000078
【０２３２】
【表３９】
2004511481.tif 000079
【０２３３】
実施例１８７−実施例２０２
実施例１８７−実施例２０２の化合物を、化合物１０７（５０ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）から、実施例１０８−実施例１２４を調製した場合に記述された手順に従って調製した。
【０２３４】
【化４０】
2004511481.tif 000080
【０２３５】
【表４０】
2004511481.tif 000081
【０２３６】
【表４１】
2004511481.tif 000082
【０２３７】
【表４２】
2004511481.tif 000083
【０２３８】
実施例２０３−実施例２１４
実施例２０３−実施例２１４の化合物を、化合物１０７（５０ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）から、実施例１０８−実施例１２４を調製した場合に記述された手順に従って調製した。
【０２３９】
【化４１】
2004511481.tif 000084
【０２４０】
【表４３】
2004511481.tif 000085
【０２４１】
【表４４】
2004511481.tif 000086
【０２４２】
実施例２１５−実施例２１８
実施例２１５−実施例２１８の化合物を、化合物１０７（５０ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）から、実施例１２５−実施例１２８を調製した場合に記述された手順に従って調製した。
【０２４３】
【化４２】
2004511481.tif 000087
【０２４４】
【表４５】
2004511481.tif 000088
【０２４５】
実施例２１９−実施例２２６
実施例２１９−実施例２２６の化合物を、次のような一般的な手順に従って調製した：
このライブラリーの化合物の調製に使用するカルボン酸（４００ ｍｇ）は、いずれもまず塩化チオニル（４ｍｌ）と５時間の還流処理を行うことによって酸塩化物に転化させた。生成した中間物を蒸発乾固し、二塩化メタンと共蒸発後、正確な濃度になるように二塩化メタンに溶解した。次に、この酸塩化物を用いて化合物１０７（５０ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）を、実施例１０８−実施例１２４を調製した場合に記述された手順に従って処理した。
【０２４６】
【化４３】
2004511481.tif 000089
【０２４７】
【表４６】
2004511481.tif 000090
【０２４８】
【表４７】
2004511481.tif 000091
【０２４９】
実施例２２７−実施例２３７
実施例２２７−実施例２３７の化合物を、次のような一般的な手順に従って調製した。
化合物１０７（５０ ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）に溶解し、種々のアルデヒド（０．３１２ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（２２μｌ；０．４ｍｍｏｌ）の存在下、室温にて３時間処理した。次いでＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（８６ｍｇ；２．４２ｍｍｏｌ／ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を二塩化メタン（３ ｍｌ）に溶解し、ＰＳ−トリスアミン樹脂（２８３ｍｇ；３．１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１夜攪拌後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、化合物２２７−化合物２３７を得た。
【０２５０】
【化４４】
2004511481.tif 000092
【０２５１】
【表４８】
2004511481.tif 000093
【０２５２】
【表４９】
2004511481.tif 000094
【０２５３】
実施例２３８−実施例２４６
化合物２３８−化合物２４６を、化合物１０６（５０ｍｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）から、実施例２２７−実施例２３７を調整した場合に記述された手順に従って調製した。
【０２５４】
【化４５】
2004511481.tif 000095
【０２５５】
【表５０】
2004511481.tif 000096
【０２５６】
【表５１】
2004511481.tif 000097
【０２５７】
実施例２４７
４−｛５−［（４−１−ピペラジニル−フェニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
【０２５８】
【化４６】
2004511481.tif 000098
【０２５９】
実施例２４７Ａ　４−（４−｛［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミノ｝フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
化合物１０６Ａ（３．７ｇ；１７．５２ｍｍｏｌ）と化合物２Ｂ（７ｇ；１７．５２ｍｍｏｌ）の混合物を二塩化エタン（９０ｍｌ）に溶解し、ＡｃＯＨ（５．５ｍｌ；１０５．１ｍｍｏｌ）の存在下、室温にて５分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１ｇ；１９．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１夜攪拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して揮発成分を除去した。褐色のシラップの形で得られる生成物を、シリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９７．７５／２／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出することにより、純粋な生成物（５．６８ｇ；５５％）がベージュ色の泡状物の形で得られた。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５９５ （ＭＨ＋）
【０２６０】
実施例２４７の化合物　４−｛５−［（４−１−ピペラジニル−フェニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル
化合物２４７Ａ（５０ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ピペリジンのＤＭＦ中５％溶液（５０μｌ）で処理した。混合物を室温にて５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈後、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して揮発成分を除去した。黄色のシラップの形で得られる生成物をシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９０／９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出して精製することにより、純粋な生成物（１４ｍｇ；４５％）が黄色の結晶の形で得られた。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７３ （ＭＨ＋）
【０２６１】
実施例２４８
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−（４−１−ピペラジニルフェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２６２】
【化４７】
2004511481.tif 000099
【０２６３】
化合物２４８を、化合物２４７Ａ（１００ｍｇ；０．１６８ｍｍｏｌ）から実施例１２５−実施例１２８への調製の際に記述された手順に従って調製した。次いで得られた中間物から、実施例２４７Ａから始まる実施例２４７の化合物を調製した際に記述された手順に従って、保護基を除去した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１３ （ＭＨ＋）
【０２６４】
実施例２４９
４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−（４−１−ピペラジニルフェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２６５】
【化４８】
2004511481.tif 000100
【０２６６】
化合物２４９を、化合物２４７Ａ（５８５ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２９８ｍｇ；１．４７６ｍｍｏｌ）から、実施例２４８調製の際に記述された手順に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７６０ （ＭＨ＋）
【０２６７】
実施例２５０
４−シアノ−Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−（４−１−ピペリジニルフェニル）−ベンズアミド
【０２６８】
【化４９】
2004511481.tif 000101
【０２６９】
化合物２５０を、化合物２４７Ａ（５８５ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンゾイルクロリド（２４４ｍｇ；１．４７６ｍｍｏｌ）から実施例２４８調製の際に記述された手順に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７２４ （ＭＨ＋）
【０２７０】
実施例２５１
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−１−ピペラジニルフェニル）−ベンズアミド
【０２７１】
【化５０】
2004511481.tif 000102
【０２７２】
化合物２５１を、化合物２４７Ａ（５８５ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンゾイルクロリド（１８０μｌ；１．４７６ｍｍｏｌ）から実施例２４８調製の際に記述された手順に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７１７ （ＭＨ＋）
【０２７３】
実施例２５２−実施例２７１
化合物２５２〜化合物２７１を次のような一般的な手順に従って調製した：
化合物２４８〜化合物２５１（０．０３５〜０．０８２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解し、種々のイソチオシアネート（１．５ｅｑ）で処理し、次いで６０℃で３．３時間加熱した。次にＰＳ−トリスアミン樹脂（５ｅｑ；４．７１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を室温にて１夜攪拌した。各混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、化合物２５２〜化合物２７１を得た。
【０２７４】
【化５１】
2004511481.tif 000103
【０２７５】
【表５２】
2004511481.tif 000104
【０２７６】
【表５３】
2004511481.tif 000105
【０２７７】
【表５４】
2004511481.tif 000106
【０２７８】
【表５５】
2004511481.tif 000107
【０２７９】
実施例２７２
１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−１−（４−１−ピペラジニルフェニル）ウレア
【０２８０】
【化５２】
2004511481.tif 000108
【０２８１】
中間物２４７Ａ（５８５ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解し、２−（メチルチオ）−フェニルイソシアネート（２４４ｍｇ；１．４７６ｍｍｏｌ）で、６０℃、１時間３０分処理した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いでＰＳ−トリスアミン樹脂（１ｇ；４．７１ｍｍｏｌ／ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。樹脂を濾別し、濾液を蒸発乾固して中間生成物を得、これを２７４Ａから出発して実施例２４７の化合物を調製する際に記述した条件の下で処理し、保護基を除去して所望の生成物を得た。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５３８ （ＭＨ＋）
【０２８２】
実施例２７３
１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１−（４−１−ピペラジニル−フェニル）−３−プロピルウレア
【０２８３】
【化５３】
2004511481.tif 000109
【０２８４】
化合物２７３は、化合物２４７Ａ（５８５ ｍｇ； ０．９８４ ｍｍｏｌ）とプロピルイソシアネート（１３９μｌ； １．４７６ ｍｍｏｌ）から、実施例２７２［の化合物］を調製する際に記述した手順に従って調製する。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５８ （ＭＨ＋）
【０２８５】
実施例２７４−実施例２８３
実施例２７４−実施例２８３の化合物は、化合物２７２（４０ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）又は化合物２７３（４０ｍｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）から、実施例２５２−実施例２７１を調製する際に記述した手順に従って調製する。
【０２８６】
【化５４】
2004511481.tif 000110
【０２８７】
【表５６】
2004511481.tif 000111
【０２８８】
【表５７】
2004511481.tif 000112
【０２８９】
【表５８】
2004511481.tif 000113
【０２９０】
実施例２８４
４−（５−｛［ベンジル−（４−１−ピペラジニルフェニル）アミノ］メチル｝−１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリル
【０２９１】
【化５５】
2004511481.tif 000114
【０２９２】
１個のＦｍｏｃ基で保護された化合物２８４は、化合物２４７Ａ（５８５ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（５００μｌ；４．９２ｍｍｏｌ）から化合物２２７−化合物２３７調製の際に記述した手順に従って調製した。次いで、２４７Ａの化合物から出発して実施例２４７の化合物を調製した際に記述した条件の下で処理を行って保護基を除去し、所望の生成物を得た。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６８５ （ＭＨ＋）
【０２９３】
実施例２８５
４−（５−｛［シクロヘキシルメチル−（４−１−ピペラジニルフェニル）アミノ］メチル｝−１−イミダゾリルメチル）ベンゾニトリル
【０２９４】
【化５６】
2004511481.tif 000115
【０２９５】
化合物２８５は、化合物２４７Ａ（５８５ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）とシクロヘキサンカルボキサルデヒド（５００μｌ；４．９２ｍｍｏｌ）から、実施例２８４の化合物調製の際に記述した手順に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６９ （ＭＨ＋）
【０２９６】
実施例２８６−実施例２９５
実施例２８６−実施例２９５の化合物は、化合物２８４（４２．６ｍｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）又は化合物２８５（４０ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）から、実施例２５２−実施例２７１を調製した際に記述した手順に従って調製した。
【０２９７】
【化５７】
2004511481.tif 000116
【０２９８】
【表５９】
2004511481.tif 000117
【０２９９】
【表６０】
2004511481.tif 000118
【０３００】
【表６１】
2004511481.tif 000119
【０３０１】
実施例２９６
Ｎ−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−（４−１−ピペラジニルフェニル）ベンズアミド
【０３０２】
【化５８】
2004511481.tif 000120
【０３０３】
化合物２９６は、化合物２４７Ａ（３．０ｇ；５．０４ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド（１８０μｌ；１．４７６ｍｍｏｌ）から実施例２８４の化合物調製の際に記述した手順に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７７ （ＭＨ＋）
【０３０４】
実施例２９７−実施例３０３
実施例２９７−実施例３０３の化合物は、化合物２９６（５０ｍｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）から、実施例１０８−実施例１２４を調製した際に記述した手順に従って調製した。
【０３０５】
【化５９】
2004511481.tif 000121
【０３０６】
【表６２】
2004511481.tif 000122
【０３０７】
【表６３】
2004511481.tif 000123
【０３０８】
実施例３０４−実施例３１６
実施例３０４−実施例３１６の化合物を、次のような一般的手順に従って調製した。
種々のカルボン酸（０．１５８ｍｍｏｌ）を二塩化メタン（３ｍｌ）に溶解し、ＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ／ｇ；０．２１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２４ｍｇ；０．１７８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分間攪拌後、化合物２９６（５０ｍｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）をそれぞれの混合物に加え、混合物を室温で更に４時間攪拌した。
次いでＭＰ−カルボネート樹脂（２００ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ／ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１夜攪拌する。種々の反応混合物を濾過し、樹脂をまず二塩化メタン、次いで水で洗浄し、濾液を蒸発乾固する。生成物をシリカ・カラムのクロマトグラフィーに掛け、９５／５から９０／１０の濃度勾配を設けたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液で溶出して、化合物３０４−化合物３１６を得た。
【０３０９】
【化６０】
2004511481.tif 000124
【０３１０】
【表６４】
2004511481.tif 000125
【０３１１】
【表６５】
2004511481.tif 000126
【０３１２】
実施例３１７−実施例３２０
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−１ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
【０３１３】
【化６１】
2004511481.tif 000127
【０３１４】
実施例３１７Ａ　（５−クロロチオフェン−２−イル）−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）メタノン
化合物３１７Ａは、１−メチル−２−ホルミルベンズイミダゾール（３７ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）と化合物５７Ａ（７５ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）から、実施例１０６の化合物の調製に用いられた条件に従って調製した。
実施例３１７の化合物　Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
中間物３１７Ａ（３７ｍｇ；０．０７９ｍｍｏｌ）を塩化ベンゾイル（１６μ；０．１３４ｍｍｏｌ）と、実施例１２５−実施例１２８の化合物の調製の際に記述された条件の下で処理して、化合物３１７を得た。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７０ （ＭＨ＋）
【０３１５】
実施例３１８
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド
【０３１６】
【化６２】
2004511481.tif 000128
【０３１７】
化合物３１８を、４−ホルミル−２−メチルイミダゾール（２６ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）及び化合物５７Ａ（７５ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）から実施例３１７の化合物の調製に用いられた条件に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２０ （ＭＨ＋）
【０３１８】
実施例３１９
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−チアゾル−２−イルメチル−ベンズアミド
【０３１９】
【化６３】
2004511481.tif 000129
【０３２０】
化合物３１９を、２−ホルミルチアゾール（２０μｌ；０．２３３ｍｍｏｌ）及び化合物５７Ａ（７５ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）から実施例３１７の化合物の調製に用いられた条件に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２３ （ＭＨ＋）
【０３２１】
実施例３２０
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−Ｎ−（２−　フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド
【０３２２】
【化６４】
2004511481.tif 000130
【０３２３】
化合物３２０を、４−ホルミル−２−フェニルイミダゾール（４０ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）及び化合物５７Ａ（７５ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）から実施例３１７の化合物の調製に用いられた条件に従って調製した。
質量スペクトル （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５８２ （ＭＨ＋）
【０３２４】
本発明の誘導体は、蛋白質のプレニル化の阻害剤であり、より詳しくは、蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ及び蛋白質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼに対する阻害の試験で示されるＲａｓ蛋白質のファルネシル化の阻害剤である。
【０３２５】
Ａ） 蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害の評価：
原　理：
ダンシル化されたペプチドＧＣＶＬＳを酵素（蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ）の触媒作用によってファルネシル化すると、その結果ダンシル基の蛍光スペクトルの変化、特に分子が３４０ｎｍで励起された場合の５０５ｎｍの蛍光の増大が起こる。分光蛍光計を用いて計測する場合、この蛍光の強さは酵素の活性に比例する （Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９２；１１４：７９４５−７９４６）。
【０３２６】
材　料：
反応用の緩衝液：
５５ｍＭトリス／塩酸（ｐＨ ７．５）；５．５ｍＭ ＤＴＴ；５．５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１１０μＭ ＺｎＣｌ２；０．２２％ Ｂ−オクチル−Ｂ Ｄ−グルコピラノシド。
酵素反応の基質：
ファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）（シグマ社）
ダンシル化ペプチド　ダンシル−ＧＣＶＬＳ（ネオシステム社：フランス国ストラスブール市）
酵　素：
蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼは、ウシの脳から抽出し、Ｑ−セファロース（ファルマシア社）を用いたイオン交換クロマトグラフィーで部分的に精製されたものである （Ｍｏｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ２６６：１４６０３−１４６１０， Ｒｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １９９０， ６２：８１−８８）。
【０３２７】
試験方法：
２μＭのＦＰＰ、２μＭのダンシル化ＧＣＶＬＳを含み、これに１０分間、３７℃のインキュベーション後に分光蛍光計で蛍光強度１００を与える量の酵素を含むか、あるいは含まない（ゼロの）反応混合物を、氷の上で調製した。
エッペンドルフ管内で、３６０μｌの反応混合物を、４０μｌの１０×に濃縮した供試物質、又は溶剤と混合し、３７℃で１０分間インキュベートする。氷冷して反応を停止させ、蛍光の強度を測定した（励起光波長３４０ｎｍ、４ｎｍスリット； 蛍光波長５０５ｎｍ、１０ｎｍスリット）。試験は二重測定で行った。結果は、阻害の百分率で示した。これらの条件下で、本発明の各誘導体は、蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼの強力な阻害剤であることが確認された（ＩＣ５０ ＜ １０μＭ）。
【０３２８】
９６ウェル方式による改変試験法：
試験手順は上と同様であるが、測定が “Ｂｌａｃｋ Ｆｋｕｏｒｏｔｒａｃｋ ２００” 型９６ウェル装置（グレイネ社：フランス国ポアティエ）で実施され、読み取りが “Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｔｒｉｘ Ｇｅｍｉｎｉ” 型９６ウェル蛍光計（モレキュラー・デバイス社：米国カリフォルニア州サニーヴェール）を使用して行われたことが異なる。
【０３２９】
Ｂ）ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ蛋白質Ｉ阻害の評価：
材　料：
反応用の緩衝液：
５５ ｍＭ トリス／塩酸（ｐＨ ７．５）； ５．５ ｍＭ ＤＴＴ； ５．５ ｍＭ ＭｇＣｌ２； １１０μＭ ＺｎＣｌ２； ０．２２ ％ Ｎ−オクチル−Ｂ Ｄ−グルコピラノシド。
酵素反応の基質：
３Ｈ−ゲラニルゲラニル二リン酸（ＧＧＰＰ）、６６μＭ、１５ＣＩ／ｍｍｏｌ、（Ｉｓｏｔｏｐｃｈｉｍ社）
Ｒｈｏ−ＧＳＴ組換え蛋白質
酵　素：
ＧＧＰＴ Ｉは、ウシの脳から抽出し、Ｑ−セファロース（ファルマシア社））を用いたイオン交換クロマトグラフィーで部分的に精製されたものである。溶出は、それぞれ０．２３Ｍ及び０．４ＭのＮａＣｌで行った （Ｍｏｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ２６６：１４６０３−１４６１０， Ｒｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １９９０， ６２：８１−８８）。
【０３３０】
試験方法：
試験１回分当り０．２μＭの３Ｈ−ＧＧＰＰ、１μＭのＲｈｏＡ−ＧＳＴを含み、５μｌのＧＧＰＴを含むか、あるいは含まない（ゼロの）反応混合物を氷の上で調製した。
エッペンドルフ管内で、４５μｌの反応混合物を、５μｌの１０×に濃縮された供試物質又は溶剤と混合し、４５分間３７℃でインキュベートした。反応混合物の４５μｌを、番号を記したホスホセルロースＰ８１フィルタ（ワットマン社：英国メイドストーン）上に取り、５０％エタノール、次いでリン酸（５％）で洗浄後、シンチレーションカウンターで測定を行った。
試験は二重測定で行った。結果は、阻害の百分率で示した。
【０３３１】
９６ウェル方式による改変試験法：
試験手順は上と同様であるが、測定が９６ウェル・プレート（Ｎｕｎｃ社：フランス国）で行われ、その後、反応混合物がホスホセルロースＰ８１フィルタを含む９６ウェルの「ユニフィルタ」（ワットマン社：英国メイドストーン）を、「フィルタメイト１９６」システム（パッカード社：フランス国）を使用して通過させる点が異なる。５０％エタノール及びリン酸 （５％） で洗浄後、該フィルタをパッカード「トップカウント」測定器によってシンチレーション測定した。
試験は三重測定で行った。結果は、阻害の百分率で示した。
本発明の誘導体は、蛋白質プレニル化の触媒作用を行う酵素、より詳しくはＰＦＴアーゼの阻害剤である。該誘導体は、最も近縁な先行技術の誘導体からも、新規な化学構造によってのみならず、それらの生物学的活性、より詳しくはそれらのＰＦＴアーゼ阻害効力によっても、画然と区別される。
【０３３２】
Ｃ）結　果：
上の諸例に記述された本発明の化合物を、上掲の方法に従って試験し、それらのＰＦＴアーゼに対する阻害活性を測定した。それらはＰＦＴアーゼを阻害し、ＩＣ５０ 値は ＜ １μＭであることが明らかにされた。
以下に示す例は、本発明の化合物から選ばれたものであり、これら化合物がＰＦＴアーゼに対する強力な阻害能力を有し、場合によってはＰＧＧＴアーゼと比較して選択的な阻害を行うことを示している。
【０３３３】
【表６６】
2004511481.tif 000131
【０３３４】
活性成分として一般式（Ｉ）の化合物、もしくは生理的に容認され得る一般式（Ｉ）の化合物の塩を含む医薬組成物と、１種以上の治療用薬剤、例えば抗ガン剤（例えばナヴァルビン、ヴィンフルナイン、タキソール、タキソテール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、カンプトセシン、ゲムシタビン、エトポシド、シスプラチン又はＢＣＮＵのような細胞毒型抗ガン剤、あるいはタモキシフェン又はメドロキシプロゲステロンのようなホルモン型抗ガン剤との組み合わせも、本発明の部分を構成すると考えるべきである。あるいは、抗ガン剤の代わりにファルネシル二リン酸及びゲラニルゲラニル二リン酸生合成の阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤と組み合わせて使用することも、本発明の部分を構成する。外部の線源を使用したり、微小な体内放射線源を埋め込むことによる放射線（Ｘ線もしくはガンマ線）治療も、本発明に属する蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与と併用することができる。これらの処置は、各種のガン、例えば肺ガン、すい臓ガン、皮膚ガン、頭部のガン、頚部のガン、子宮ガン、卵巣ガン、肛門ガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、食道ガン、小腸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、急性又は慢性の白血病、又はこれらの２種以上が合併した多発性のガンの治療もしくは予防に使用することができる。また、これらの処置は、再狭窄又はアテローム性動脈硬化症、あるいはＰＦＴアーゼに関連のある感染症（例えばデルタ型ウィルス性肝炎）、又は良性の増殖性病変の治療もしくは予防にも使用することができる。
【０３３５】
また、活性成分として一般式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩を含み、適切な添加剤と混合もしくは組み合わされている医薬組成物も、本発明の一主題である。これらの組成物は、例えば、固体もしくは液体の組成物、乳剤、ローション、あるいはクリームのごときものであっても良い。
【０３３６】
経口投与のために使用可能な固体組成物には、錠剤、丸薬、粉剤（ゼラチンカプセル、又はウェーファーカプセル）又は顆粒が含まれる。これらの組成物では、本発明の活性成分は、１種以上の不活性の希釈剤、例えばでんぷん、セルロース、乳糖もしくはシリカ等と、アルゴンの気流下で混合される。また、これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種以上のステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑剤、着色剤、被覆材（糖衣錠のような場合）もしくは透明皮膜等を含んでいても良い。
【０３３７】
経口投与のために使用可能な液状の組成物としては、医薬として許容され得る溶液、懸濁液、エマルション、シロップ及びエリキシル剤で、水、エタノール、グリセリン、植物油あるいは流動パラフィンのような不活性希釈剤を含むものがある。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、香味料あるいは安定剤等を含んでも良い。
【０３３８】
非経口的投与のための滅菌された組成物は、好ましくは水系もしくは無水系の溶液、懸濁液もしくはエマルションとすることができる。
【０３３９】
使用可能な溶剤又は賦形剤には、水、プロピレングリコール、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、植物油（特にオリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）、又はその他の適当な有機溶剤が含まれる。また、これらの組成物は、助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤をも含むことができる。滅菌は種々の方法、例えば無菌濾過により、滅菌剤を組成物中に加えることにより、放射線照射により、あるいは加熱により実施することができる。また、無菌の固体組成物の形で調製し、これを使用時に滅菌水、もしくは他の注射可能な無菌の媒質に溶解することもできる。
【０３４０】
直腸投与のための組成物は、座薬もしくは直腸投与カプセルであって、活性薬品の他にココア脂、半合成グリセリド、もしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含んでいる。
【０３４１】
局所投与のための組成物としては、例えば、クリーム、ローション、目薬、口内洗浄剤、点鼻薬もしくは鼻腔スプレー等があり得る。
【０３４２】
用量は所望の効果、治療の継続期間、及び用いられる投与経路によって変わる。一般的な用量は成人で１日当たり０．００１ ｇないし１ ｇ（好ましくは０．００５ ｇないし０．７５ ｇ）、好ましくは経口投与であり、単位用量は活性成分として０．１ ｍｇないし５００ ｍｇである。
【０３４３】
一般に、医師が、治療を受ける患者の年齢、体重、及びその他すべての個人的要素に応じて適切な投与量を決定するであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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