(57)【要約】この発明は窒素酸化物（NO）合成の調節および/または糖尿病の患者の内皮でのEDHF（内皮由来過分極因子(Endothlium-Derived-Hyperpolarizing-Factor)）の調節のための薬剤の製造のための２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の使用に関し、薬剤は一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の一日当りの投薬量として＜５００ミリグラムで投与される使用に関する。
2006509778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2006509778.tif 000004
［ここで、ＲがＨまたはＳＯ３-を表す、
Ｂが少なくとも１つのカチオンを表す、
ｎは１または２を表す、
ｍが１または２を表す］
の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物にして、場合によっては薬学的に受容できる溶媒和物の形で存在してもよいもの少なくとも１種の、窒素酸化物（NO）合成の調節のため及び/又は糖尿病の患者の内皮でのEDHF（内皮由来過分極因子(Endothelium-Derived-Hyperpolarizing-Factor)）の調節のための薬剤の使用であって、式Ｉの前記化合物の一日当りの投薬量で＜５００ミリグラムで投与される薬剤の製造への使用。
【請求項２】
請求項１に係る使用であって、カチオンＢはＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋および［ＮＨ４−ＸＲＸ］＋（ここでｘは０、１、２、３または４である、そしてＲは分岐したもしくは非分岐のＣ１-４−アルキル−基を表し、ｘ＞１のときは同一又は異なっていることができる。）からなる群から選択されることを特徴とする上記使用。
【請求項３】
請求項１または２に係る使用であって、一般式Ｉの化合物はカルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）であることを特徴とする上記使用。
【請求項４】
請求項１または２に係る使用であって、一般式Ｉの化合物はジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（エタンシレート）であることを特徴とする上記使用。
【請求項５】
請求項１または２に係る使用であって、一般式Ｉの化合物はビス（ジエチルアミン）−２,５-ジヒドロキシベンゼン-１,４−ジスルホネート(パーシレート(persilate）)である上記使用。
【請求項６】
請求項１-５のいずれか１項の使用であって、薬剤が、一般式Ｉの化合物の一日当りの投薬量で、１００から＜５００ミリグラム、好ましくは１５０から４５０ミリグラム、特に好ましくは２００から４００ミリグラム投与されることを特徴とする上記使用。
【請求項７】
請求項１-６のいずれか１項の使用であって、窒素酸化物（NO）製造の損傷および/またはEDHF機能の調節の損傷に基づいた障害の治療および/または予防のための使用。
【請求項８】
請求項１-７のいずれか１項の使用であって、微小循環障害の予防および/または治療のための使用。
【請求項９】
請求項１-８のいずれか１項の使用であって、網膜障害の治療および/または予防のための使用。
【請求項１０】
請求項１-８のいずれか１項の使用であって、性的な機能不全、好ましくは勃起不全の予防および/または治療のための使用。
【請求項１１】
請求項１-８のいずれか１項の使用であって、腎臓の障害の予防および/または治療のための使用。
【請求項１２】
請求項１-８のいずれか１項の使用であって、冠状動脈微小循環の障害の予防および/または治療のための使用。
【請求項１３】
末梢動脈内微小循環の障害の予防および/または治療のための請求項１-８のいずれか１項の使用。
【請求項１４】
請求項１-１３のいずれか１項の使用であって、薬剤は経口投与に適していることを特徴とする上記使用。
【請求項１５】
請求項１４に係る使用であって、薬剤は錠剤、カプセルまたは懸濁剤のかたちであることを特徴とする上記使用。
【請求項１６】
請求項１４に係る使用であって、薬剤は多粒子、好ましくはペレットまたは顆粒のかたちであって、場合によっては錠剤に圧縮され、カプセルの中を充填された、あるいは適切な液体に懸濁されていることを特徴とする上記使用。
【請求項１７】
請求項１-１６のいずれか１項の使用であって、薬剤は少なくとも部分的に徐放性形態の一般式Ｉの化合物の少なくとも１種を含むことを特徴とする上記使用。
【請求項１８】
請求項１７による使用であって、薬剤は少なくとも１つのコーティングまたは少なくとも１つの徐放性材料を含むマトリックスを有することを特徴とする上記使用。
【請求項１９】
請求項１８による使用であって、徐放性材料は場合によっては改質された、水不溶性の、天然の、半合成または合成の重合体系であり、または天然の、半合成または合成のワックス系であり、または脂肪もしくは脂肪アルコールもしくは脂肪酸系であり、またはこれらの前述の構成材料の少なくとも２種の混合物系であることを特徴とする上記使用。
【請求項２０】
請求項１９による使用であって、水不溶性の重合体はアクリル樹脂系であって、好ましくはポリ（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ１-４）ジアルキルアミノ（Ｃ１-４）アルキル（メタ）アクリレートおよび/またはそれらの共重合体または前述の重合体の少なくとも２種の混合物の群から選ばれるものであることを特徴とする上記使用。
【請求項２１】
請求項１９による使用であって、水不溶性の重合体はセルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、またはセルロースエステルであることを特徴とする上記使用。
【請求項２２】
請求項１９による使用であって、ワックスはカルナバワックス、みつろう、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノベヘネート、グリセリンジトリパルミトステアレート、ミクロクリスタリンワックスまたはこれらの構成材料の少なくとも２種の混合物であることを特徴とする上記使用。
【請求項２３】
請求項１９−２２に係る使用であって、重合体が１種以上の可塑剤と組み合わされていることを特徴とする上記使用。
【請求項２４】
請求項１４−２３の１項の使用であって、薬剤は腸溶コーティングを有することを特徴とする上記使用。
【請求項２５】
請求項１−２４による使用であって、薬剤は一般式Ｉの化合物の少なくとも１種を含む少なくとも１つの即時放出性コーティングを有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は窒素酸化物（NO）合成の調節および/または糖尿病の患者の内皮でのEDHF（内皮由来過分極因子(Endothlium-Derived-Hyperpolarizing-Factor)）の調節のための薬剤の製造のための２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の使用にして、
薬剤は一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の一日当りの投薬量として＜５００ミリグラムで投与される使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化窒素（NO）は心臓血管の系で重要な、そして多様な機能を及ぼす。ＮＯの産生および/または機能の損傷は多くの心臓血管の障害および糖尿病または性的不能の障害において重要な役割を果たす（“Nitric Oxide: A New Paradigm for Second Messengers“, James F. Kerwin Jr. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Volume 38, Number 22, 4343-4362;“Consequences of reduced production of NO on vascular reactivity of porcine coronary arteries after angioplasty: importance of EDHF“, Thollon et al., British Journal of Pharmacology, 2002, 136, 1153-1161）。
【０００３】
WO97/３７６４７には、内皮機能の正常化のために意図された薬剤の、性的な機能不全、糖尿病の血管の合併症の治療のため、そして内皮由来の血管の障害の治療のための意図された薬剤の製造に、２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物を使用することが開示されている。しかしながら、従来の技術によれば、望ましい有益な結果を得るためには、これらの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の１種又は２種以上を一日当りの用量として比較的多く、すなわち１日に２０００ミリグラムまでの用量を、このような治療を必要としている患者に投与されなければならない。
【０００４】
２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物を含んでいる薬剤の大用量の投与は多くの理由で重大である。発生はまれであるけれども、これらの化合物の望ましくない副作用が胃腸の痛み、皮膚反応、熱、関節痛または血液像の変化のように、知られている。
【０００５】
さらに、大量の薬剤を取る必要に直面すると、多くの患者はひどい心理上の問題を持つにいたる。すなわち、通常、このような薬剤の一日当りの全用量はいくつかのより小さい用量に分けられ、一日に数回患者に投与される。しかしながら、これにより患者は薬物摂取のために厳密なスキームに従うことを要求されることになるが、患者はしばしば十分に遵守できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、この発明の目的は、従来技術で知られる薬剤のこの不利を避けられる、糖尿病の患者の内皮での窒素酸化物（NO）合成の調節のための薬剤を提供することであった。好ましくは、該薬剤は、EDHF（Endothelium-Derived-Hyperpolarizing-Factor（内皮由来過分極因子））、例えば“Human coronary arteriolar dilation to arachidonic acid depends on cytochrome P-450 monooxygenase and Ca2+- activated K+ channels“, H. Miura, DD. Guterman, Circ Res., 83, 501-507, 1998; “Endothelium-derived hyperpolarizing factor. Identification and mechanisms of action in human subcutaneous resistance arteries“, Coats et al., Circulation, 103, 1702-1708, 2001; “Characterization of endothelium-derived hyperpolarizing factor in the human forearm microcirculation“, Halcox et al., Am J. Physiol Heart Circ Physiol., 280, H2470-H2477, 2001; “Endothelium-dependent hyperpolarization as a remote anti-atherogenic mechanism“, S. Selemidis, Thomas M. Cocks, TRENDS in Pharmacological Science Vol. 23 No. 5, 213, 2002)、に記載され内皮依存の血管弛緩の主要因子の調節にも有効である。前記の文献の説明を引用し本開示の一部とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、５００ミリグラム以下の一日当りの全投薬量で、下記一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物１種以上が、糖尿病の患者の内皮で窒素酸化物（NO）合成を調節するのに十分であることが今や見いだされた。
【０００８】
さらに、５００ミリグラム未満の一日当りの全投薬量で投与されるときに、下記の一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物がEDHF（内皮由来過分極因子(Endothlium-Derived-Hyperpolarizing-Factor)）の調節にも有用であることが見出された。
【０００９】
すなわち、この発明の１つの様相が、次の一般式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2006509778.tif 000003
［ここで、ＲがＨまたはＳＯ３-を表す、
Ｂが少なくとも１つのカチオンを表す、
ｎは１または２を表す、
ｍが１または２を表す］
の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物にして、場合によっては薬学的に受容できる溶媒和物の形で存在してもよいもの少なくとも１種の、窒素酸化物（NO）合成の調節のため及び/又は糖尿病の患者の内皮でのEDHF（内皮由来過分極因子(Endothelium-Derived-Hyperpolarizing-Factor)）の調節のための薬剤の使用であって、一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の一日当りの投薬量で＜５００ミリグラムで投与される薬剤の製造への使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物中のカチオンＢは、例えばP. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editiors), “Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selections and Use“, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zuerich, Switzerland, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002により当業者に知られているいずれの生理的に受容できるカチオンでもよい。該文献はここに引用して含め、本開示の一部とする。カチオンＢが一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の全体的な電荷が中性であるように選択されなければならないことは当業者は理解する。
【００１２】
この発明は一般式Ｉの前述の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の少なくとも２種の混合物と同様に、これらの化合物の混合塩、すなわち異なったカチオンＢおよび/または異なった２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸残基を有する複数種の化合物の使用を含む。
【００１３】
好ましくは、一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物のカチオンＢはＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋および［ＮＨ４-ｘＲｘ］＋からなる群から選択される。ここで、ｘは０、１、２、３または４であり、そしてＲが分岐したもしくは非分岐のＣ１-４−アルキル−基を表す。ｘが１より大きい場合は、すなわち２かそれ以上のアルキル-基が［ＮＨ４-ｘＲｘ］＋-カチオンに存在している場合は、それらは同一であるか、あるいは異なっていることができるが、同一のアルキル-基が好ましい。
【００１４】
好ましくは、薬剤は、カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）、ジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（エタンシレート）およびビス（ジエチルアミン）−２,５-ジヒドロキシベンゼン-１,４−ジスルホネート（パーシレート（persilate））からなる群から選んだ１つ以上の化合物を含むことができる。特に好ましくはカルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）が本発明による薬剤の製造のために使われる。
【００１５】
独創的に使われた一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート化合物は溶媒和物のかたち、特に水和物のかたちであることもできる。一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート化合物ならびにそれらの溶媒和物の製造は当業者に知られている試薬の使用および方法によって達成できる。
【００１６】
カルシウム２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（カルシウムドベシレート）及びジエチルアミン２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート（エタンシレート）の製造は、例えば、“The Merck Index“-13th edtion, Merck & Co., R. Rahway, N.J., USA, 2001により知られている。文献の説明をここに引用し本開示の一部とする。
【００１７】
ビス（ジエチルアミン）２,５−ジヒドロキシベンゼン-１,４−ジスルホネート（パーシレート（persilate））の製造は、例えばフランス特許ＦＲ７３/１７７０９（特許公報No.２,２０１,８８８）により知られる。前記の文献の説明をここに引用し本開示の一部とする。
【００１８】
一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物は糖尿病の患者の内皮において一日当りの全投薬量として＜５００ミリグラムで窒素酸化物（NO）合成だけでなくEDHF（内皮由来過分極因子(Endothlium-Derived-Hyperpolarizing-Factor)）の機能をも調節することが判明した。
【００１９】
一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物は一日当りの全投薬量としてより少量の用量、例えば１００から＜５００ミリグラム、好ましくは１５０から４５０ミリグラム、特に好ましくは２００から４００ミリグラムでも患者に投与することができる。
【００２０】
一日当りの全投薬量として＜５００ミリグラムの用量で一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物を投与することによって、望ましくない副作用の頻度ならびに程度をさらに減らすことができる。薬剤の投与の頻度は一日に２度、一日に好ましくは１度に減らすことができ、そのため患者の遵守が改善される。
【００２１】
一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物は糖尿病患者の内皮でのEDHF機能だけでなく窒素酸化物（NO）合成を調節するから、それらは窒素酸化物（NO）産生および/またはEDHF機能の損傷に基づく障害の予防および/または治療のための薬剤の調製に適している（“Calcium Dobesilate: Pharmacology and Future Approaches“, T. Tejerina, E. Ruiz, Gen. Pharmac. Vol. 31, No. 3, 357- 360, 1998）。
【００２２】
好ましくは一般式Ｉの前述の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物は微小循環障害、好ましくは糖尿病の網膜障害、性的な機能不全、特に勃起不全（“Pharmacological Aspects of Erectile Dysfunction“, John A. Thomas, Jpn. J. Pharmacol. 89, 101-112, 2002）、腎臓の障害、冠状動脈微小循環障害および/または末梢動脈の微小循環障害の予防および/または治療のための薬剤の製造のために使われることができる。
【００２３】
具体的な実施形態に応じて、この発明の薬剤は追加の成分として当業者に知られている通常の助剤物質を含むことができる。
【００２４】
この発明による薬剤は当業者に知られている標準的手順、例えば、“Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms“, Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology“, Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); “Modern Pharmaceutics“, Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 and “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy“, Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986)の目次により知られている標準手順に従って製造することができる。それぞれの説明を引用して含め、本開示の一部とする。
【００２５】
この発明の好ましい一実施形態では、薬剤は経口投与に適している。
【００２６】
薬剤が経口投与に適している場合は、それは錠剤、カプセルまたは懸濁剤のかたちであることが好ましい。
【００２７】
この発明の薬剤は多粒子、好ましくはペレットまたは顆粒、のかたちであってもよく、場合によっては錠剤に圧縮され、カプセル中に充填され、または適切な液体に懸濁されていてもよい。適切な液体は当業者に知られている。
【００２８】
この発明の好ましい一実施形態では、該薬剤は少なくとも部分的に徐放性形態で、場合によっては溶媒和物のかたちで、一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の少なくとも１種を含む。
【００２９】
一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の１つ以上を少なくとも部分的にまたは完全に徐放性形態に、場合によっては溶媒和物の状態で含ませることによって、有効期間を延長させ、このような徐放性形態の有益な効果、例えば最適な治療用血漿の維持管理または組織濃度を可能にする。
【００３０】
適切な徐放性形態ならびにその調製のための材料及び方法は、例えば、“Modified-Release Drug Delivery Technology“, Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002).
“Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology“, Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc New York, (2000);“Controlled Drug Delivery“, Vol  I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983)の目次により、また、Takada, K. and Yoshikawa, H., “Oral Drug delivery“, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., “Oral drug delivery, small intestine and colon“, Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728により、当業者には知られている。それぞれの記述を引用して含め、本開示の一部とする。
【００３１】
この発明による薬剤が少なくとも部分的に徐放性形態である一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の少なくとも１種を含む場合は、前記の徐放性は好ましくは少なくとも１つのコーティングの適用または少なくとも１つの徐放性材料を含むマトリックスを備えることによって達成できる。
【００３２】
徐放性材料は、場合によっては改質された、水不溶性の、天然の、半合成または合成の重合体、または天然の、半合成または合成のワックスまたは脂肪もしくは脂肪アルコールもしくは脂肪酸をベースとして、またはこれらの前述の構成材料の少なくとも２種の混合物をベースとすることが好ましい。
【００３３】
徐放性材料を製造するために使われる水不溶性の重合体は好ましくはアクリル樹脂系であり、アクリル樹脂はポリ（メタ）アクリレートのグループから選択されることが好ましく、特に好ましくはポリ（Ｃ１４）アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ１４）ジアルキルアミノ（Ｃ１４）アルキル（メタ）アクリレートおよび/またはそれらの共重合体または混合物であり、さらにより特に好ましくはエチルアクリレートとメチルメタクリレートの、２：１の単量体モル比である共重合体（EudragitNE30D（登録商標））、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウム・エチルメタクリレート-クロリドの単量体モル比１：２：０.１の共重合体(Eudragit RS （登録商標））、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート-クロリドの単量体モル比１：２：０.２の共重合体（EudragitRL（登録商標））、または上述の共重合体の少なくとも２種の混合物である。これらのコーティング材料は、すなわちEudragitRS30D（登録商標）、EudragitNE30D（登録商標）またはEudragitRL30D（登録商標）として、３０重量％水性ラテックス分散液として商業的に入手可能であって、そのままコーティング目的に使用することができる。
【００３４】
別の実施形態では、徐放性材料が水不溶性セルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、またはセルロースエステル、例えばセルロースアセテートに基づいている。水性エチルセルロース分散液は、例えば、商標Aquacoat（登録商標）またはSurelease（登録商標）で商業的に入手可能である。
【００３５】
天然の、半合成または合成のワックス、脂肪または脂肪アルコールとして、徐放性材料はカルナバワックス、みつろう、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノベヘネート(monobehenate)、グリセリンジトリパルミトステアレート(ditripalmitostearate)、ミクロクリスタンワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールまたはこれらの構成材料の少なくとも２種のミックスに基づくことができる。
【００３６】
徐放性材料の前述の重合体は通常の生理的に受容できる可塑剤も当業者に知られている量で含むことができる。
【００３７】
適切な可塑剤の例は、Ｃ６−Ｃ４０脂肪族あるいは芳香族のジカルボン酸とＣ１−Ｃ８脂肪族アルコールとの親油性ジエステル、例えばフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバチン酸ジブチルまたはジエチルセバシン酸塩、または親水性もしくは親油性のクエン酸エステル、例えばトリエチルシトレート、クエン酸ブチル、アセチルトリブチルシトレートまたはアセチルトリエチルシトレートであり、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンエステル、例えばトリアセチン、Myvacet（登録商標）（アセチル化モノ−およびジグリセリド、Ｃ２３Ｈ４４Ｏ５〜Ｃ２５Ｈ４７Ｏ７、中鎖トリグリセリド（Miglyol（登録商標））、オレイン酸または前記の可塑剤の少なくとも２種の混合物である。Eudragit RS)（登録商標）及び場合によってはEudragit RL（登録商標）の水性分散液はトリエチルシトレートを含むことが好ましい。徐放性材料は使用されるポリマー量に対して、例えば、５から５０重量％量で１種以上の可塑剤を含んでもよい。
【００３８】
徐放性材料は当業者に知られている他の通常の助剤物質、例えば潤滑油、有色顔料または界面活性剤を含むこともできる。
【００３９】
この発明の薬剤はｐＨに応じて溶ける少なくとも１つの腸溶コーティングを有することもできる。このコーティングのために、薬剤は不溶性で胃を通過することができ、一般式Ｉの化合物は腸管内でだけ放出される。腸溶コーティングはｐＨ５と７.５の間で溶けることが好ましい。
【００４０】
腸溶コーティングは当業者に知られているいずれの腸溶性材料にでも基づいていることができ、例えば、１：１の単量体モル比のメタクリル酸/メチルメタクリレート共重合体
（EudragitＬ（登録商標））、１：２の単量体モル比のメタクリル酸/メチルメタクリレート共重合体（EudragitＳ（登録商標））、１：１の単量体モル比のメタクリル酸/エチルアクリレート共重合体（EudragitL30D-55（登録商標））、７：３：１の単量体モル比のメタクリル酸/アクリル酸メチル/メチルメタクリレート共重合体（EudragitFS（登録商標））、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート-スクシナート、酢酸フタル酸セルロースまたはこれらの構成材料の少なくとも２種の混合物であり、これらは
場合によっては前述の水不溶性のポリ（メタ）アクリレートと、好ましくはEudragitNE30D（登録商標）および/またはEudragitRL（登録商標）および/またはEudragit RS（登録商標）と組み合わせて使用することもできる。
【００４１】
この発明の薬剤のコーティングは、例えば、Johnson, J.L., “Pharmaceutical tablet coating“, Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), 863-866; Carstensen, T., “Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids“, Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468; Leopold, C.S., “Coated dosage forms for colon-specific drug delivery“, Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. and Porter, S.C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 1, 299-311、により当業者に知られている通常の方法によって塗布されることができる。それぞれの記述を引用して含め、本開示の一部とする。
【００４２】
別の実施形態では、この発明の薬剤は徐放性形態でだけではなく、非遅延性の形態でも一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の１種以上を含む。即時放出型との組み合わせによって、初期段階で高投薬量を実現でき有益な効果の迅速な開始が達成され、そして次に、徐放性形態からのゆっくりした放出により有益な効果が衰えるのが防止される。
【００４３】
これが、例えば、投与後に患者に有益な効果の迅速な開始を提供するべき、一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の少なくとも１種を含む少なくとも１つの即時放出性コーティングを有している薬剤によって達成されることができる。
【００４４】
‐薬理学的方法：‐
２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物によるNO-合成の調節は、例えば、“Effects of calcium dobesilate on the synthesis of endothelium-dependent relaxing factors in rabbit isolated aorta“, T. Tejerina et al., British Journal of Pharmacology (1997), 121, 711-716, “In Vitro Effects of Calcium Dobesilate on the Responsiveness of Spontaneously Diabetic Rat Aorta“, T. Tejerina et al., Jpn. J. Pharmacol., 78, 391-394 (1998) and “Dobesilate enhances endothelial nitric oxide synthase-activity in macro- and microvascular endothelial cells“, Christoph Suschek et al., British Journal of Pharmacology (1997), 122, 1502-1508により当業者に知られている方法によって評価されることができる。それぞれの文献の記述を引用して含め本開示の一部とする。
【００４５】
以下において、ヒトの陰茎の滑らかな筋肉収縮性の調節に対するEDHF（(Endothelium-derived hyperpolarizing factor)内皮由来過分極因子）の寄与を測定するための、陰茎の滑らかな筋肉の内皮依存の弛緩に対する一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の効果を測定するための、および、ラットモデルの生体内での勃起反応に対するこれらの化合物の効果を測定するための方法が示される。
【００４６】
‐レジスタンス陰茎動脈の血管の反応性‐
付着している小柱状組織を慎重に取り除くことによって、深い陰茎の動脈の末端枝管である陰茎の小動脈、らせん動脈（ルーメン直径１５０-４００μｍ）は切開し、次に（２ｍｍ長さの）動脈の環部分を等尺性張力(isometric tension)の記録のために微小血管二重ハルパン-マルヴァニ(Halpern-Mulvany)−ミオグラフ（J.P. Trading, Aarhus, Denmark）上の２本の４０μｍワイヤーに取り付けた。血管の部分は次の組成の生理的食塩水（PSS）（各々ｍＭで示す）中で３０分間平衡化させた：119 NaCl, 4.6 KCl; 1.5 CaCl2, 1.2 MgCl2, 24.9 NaHCO3, 11ブドウ糖, 1.2 KH2PO4, 0.027 EDTAの、３７℃水溶液であって、９５％酸素（Ｏ２）／５％ＣＯ２混合気を連続的に通気して７.４のｐＨを維持した。１００mg Hg (L100)の経壁圧の下でその場で(in situ)弛緩しているときに、血管部分の受動的張力および内側円周(internal circumference)を測定した。そして次に、血管の部分は、L100の９０％に相当する内部円周にセットしたが、ここで力の発現は、Mulvany MJ, Halpern W., “Contractile properties of small resistance arteries in spontaneously hypertensive and normotensive rats“, Circ. Res., 41, 19-26, 1977に記載のように、最大に近かった。前記の文献の説明をここに引用し本開示の一部とする。そして次に、試料は１２５ｍＭＫ＋（KPSS、PSSにおけるNaClを等モルのKClに代えたもの）にさらし、収縮性応答を測定した。動脈を１μｍのノルエピネフリンで収縮させ（KPSS誘発収縮のおよそ８０％）、そして弛緩反応を房への化合物の累積的追加によって評価した。機能的な内皮に欠けていると考えられる動脈部分は１０μＭアセチルコリンで弛緩しなかった。
【００４７】
‐器官房研究‐
海綿体組織（３ｘ３ｘ７ｍｍ）の細片をPSSを含んでいる８ミリリットルの器官房に浸し、３７℃に維持し、そして９５％Ｏ２／５％ＣＯ２混合気を通気してｐＨ７.４に維持した。Saenz de Tejada et al., “A Nitric Oxide-like factor mediates nonadrenergenic-noncholinergic neurogenic relaxation of penile corpus cavernosum smooth muscle“, J. Clin. Invest. 88, 112-118に記載されているとおり、１μＭフェニレフリンに対する最大収縮性応答によって測定されるように、それぞれの組織細片を最適な等尺性の張力までに徐々に広げた。前記の文献の説明をここに引用し本開示の一部とする。組織を0.5-3μｍフェニレフリンで収縮させ（KPSS誘発収縮の８０％）、そして弛緩反応を該房に化合物を累積的に追加することによって評価した。
【００４８】
‐麻酔された糖尿病のラット中の海綿体神経刺激に対する勃起反応‐
雄の遺伝的に糖尿病のラット（BB/worラット、Moelegaard Breeding and Research, Svensved, Denmark)をケタミン（６０ミリグラム/kg）で麻酔した。外科処置は、腹部の正中線切り口を通る右側海綿神経の切開と分離、および横断的会陰切り口を通る陰茎脚部の露出であった。海綿体内の圧力（ICP）の測定を使い捨て圧力変換器（Abbott, Sligo, Ireland）およびデータ収集システム（ADlnstruments, Castle Hill, Australia）に接続された２３−標準規格注射針(23-gauge needle)の右脚中に挿入することによって行った。左側の頚動脈および右側の外頚静脈を、それぞれ、絶え間のない血圧測定および生理食塩水もしくは薬の注入に付した。電気刺激が刺激装置および電流増幅器（Cibertec, Madrid, Spain）に接続された精密な白金二極フック電極によって加えた。電気刺激のパラメータは継続時間１ミリ秒で電流強度１.５ｍＡのパルス１分間からなるものであった。刺激を３分間隔で１、３および１０ヘルツで加えることによって周波数-応答曲線を作成した。
【００４９】
勃起反応に対する一般式Ｉの２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸化合物の急激な効果の評価のために、１、３および１０ヘルツにおいて制御刺激を行なった。そして、安定化時間の後、２０％のヒドロキシ-プロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）に溶解した各化合物（１０ミリグラム/kg）、又は、媒体だけを静脈を通して投与した。刺激は、それぞれの化合物または媒体の投与６０分後において繰り返した。
【実施例】
【００５０】
この発明は以下例により説明する。これらの説明は単に例により示すものであって、この発明の一般概念を制限するものではない。
【００５１】
例１：
‐カルシウムドベシレートを含むハードカプセル：‐
カルシウムドベシレート          ０.４００ｇ
セルロース                      ０.０２３ｇ
マグネシウムステアレート        ０.００７ｇ
コロイド状二酸化ケイ素          ０.００５ｇ
全体の重量                      ０.４３５ｇ
カルシウムドベシレート、セルロース、マグネシウムステアレートおよび前述の量でのコロイド状二酸化ケイ素が通常のミキサーで徹底的に混ぜられて、そして次に通常の硬カプセルの中を充填された。
【００５２】
例２：
‐錠剤を含んでいるカルシウムドベシレート：‐
カルシウムドベシレート          ０.２０００ｇ
トウモロコシスターチ            ０.０６５０ｇ
乳糖                            ０.０５２０ｇ
ポピドンＫ-３０                 ０.０１７５ｇ
クエン酸一水和物                ０.０１２５ｇ
マグネシウムステアレート        ０.００２０ｇ
重亜硫酸ナトリウム              ０.００１０ｇ
全体の重量                      ０.３５００ｇ
【００５３】
カルシウムドベシレート、トウモロコシスターチ、乳糖、ポピドンＫ-３０、クエン酸一水和物、マグネシウムステアレートおよび前述の量の重亜硫酸ナトリウムが通常のミキサーで徹底的に混ぜられて、そして次に通常の錠剤化プレスで錠剤に圧縮した。
【００５４】
‐薬理学的方法：‐
‐薬および材料：‐
フェニレフリン、ノルエピネフリン（アルテレノール）、アセチルコリン、インドメタシン、ＮＧ−ニトロ−Ｌ-アルギニン（Ｌ-NNA）、アパミン、カリブドトキシンおよびヒドロキシ-プロピル−β-シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）をシグマケミカル（Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)) から入手した。ミコナゾールはＲＢＩ（Natick、ＭＡ、ＵＳＡ）から入手した。カルシウムドベシレート（カルシウムジヒドロキシ-２,５−ベンゼンスルホナート、Doxium（登録商標））をドクター・エステーブ・ラボラトリーズ（Dr. Esteve Laboratories (Barcelona, Spain)）から入手した。
【００５５】
‐データ分析：‐
弛緩反応が、実験の終わりに房に０.１ｍＭパパベリンHCIを加えることで誘発された全弛緩のパーセンテージ（トーンの減少）として表現される。すべてのデータは平均±標準誤差として表現される。完全な濃度−応答曲線または周波数−応答曲線が得られ、アップルコンピュータ用のスタットヴィュー(StatView)ソフトウエアを使用する分散の２因子解析(analysis of variance)（ANOVA）統計的検定によって比較した。平均動脈圧値によって標準化されたラット海綿体神経刺激に対する海綿体内の圧力の増加の曲線下面積（AUC）を測ることによって、勃起反応を測定した。完全な周波数−応答曲線を２因子ANOVA検定によって比較した。
【００５６】
‐ヒトの海綿体小柱状細片およびヒトの陰茎のレジスタンス動脈（HPRA）の内皮依存弛緩におけるEDHFの役割：‐
小柱状組織の細片にアセチルコリン（ACh; 1 nM 〜10μM)が濃度依存性弛緩を生成したが、これはＮＯ合成酵素（NOS）阻害剤、ＮＧ−ニトロ−Ｌ-アルギニン（Ｌ-NNA；１００μＭ）およびシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害剤、インドメタシン（５μＭ）による併用処理により消失した。逆に、陰茎の動脈にＬ-NNA（１００μＭ）およびインドメタシン（５μＭ）による処理でアセチルコリン(ACh)誘発弛緩が顕著に減少したけれども、これらの動脈の弛緩の重要な成分が残った。NOSおよびCOX阻害の存在下でアセチルコリン(ACh)誘発弛緩が、高い細胞外カリウムイオン濃度（３５ｍＭ）でHPRAを縮小することによって、またはＣａ２＋依存性Ｋ＋チャンネル遮断薬、アパミン（APA；１００ｎＭ）およびカリブドトキシン（CTX；１００ｎＭ）の組み合わせで動脈を処理することによって消失した。
【００５７】
‐ヒトの陰茎の滑らかな筋肉の内皮依存弛緩に対するカルシウムドベシレートの効果：‐
カルシウムドベシレート（１０μＭ）がHPRAのアセチルコリン(ACh)誘発弛緩を著しく助長した。カルシウムドベシレートによるこの助長作用（１０μＭ）はNOSおよびCOXの併用阻害によって有意には影響されなかった、しかし、動脈を高カリウム濃度（３５ｍＭ）にさらすと消失した。
【００５８】
NOSおよびCOX阻害に抗するアセチルコリン(ACh)誘発弛緩を阻害したAPA（１００ｎＭ）およびCTX（１００ｎＭ）の組み合わせにHPRAをさらしたところ、カルシウムドベシレートの助長効果が消失した。最終的に、ミコナゾール（０.３ｍＭ）が、NOSおよびCOXの阻害に抗するHPRAのアセチルコリン(ACh)誘発弛緩のカルシウムドベシレートの助長効果を有意に減少させた。
【００５９】
‐麻酔された糖尿病のラットでの勃起反応に対するカルシウムドベシレートの効果：‐
麻酔されたラット中の海綿体神経を電気的に刺激したところ、媒体（２０％ＨＰβＣＤ）による処理での改質ではない周波数依存海綿体内圧力（ICP）の増加を生じた。カルシウムドベシレート（１０ミリグラム/kg）の静脈内投与が海綿体神経刺激に対して勃起反応を有意に強めた。
【００６０】
これらの前述の結果はEDHFがヒトの陰茎のレジスタンス動脈の内皮依存弛緩に関与することを示す。カルシウムドベシレートによるEDHFの調節を示す。
【００６１】
上述の生体外実験で使われたカルシウムドベシレートの濃度は＜５００ミリグラムの経口投薬量の後に達成される血漿レベルの範囲にある。かかる少投薬量であってもカルシウムドベシレートは勃起反応を高める。
【国際調査報告】
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