(57)【要約】本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法に関するものであって、さらに詳細には、反応後処理工程として反応生成混合物に流動化溶媒を加えて反応生成混合物の流動性を高める工程と、スプレーノズルを通じて水に噴射する工程を有し、簡単な粉砕工程によって高純度のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを調製する方法に関する。結果として、微細な顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子を形成して反応後処理工程での粒子間凝集現象を防止し、反応物であるフタル酸無水物、遊離フタル酸及び残留する酢酸溶媒を効果的に除去することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルカリ酢酸塩、フタル酸無水物及びアルカリ塩素酸塩を酢酸溶媒下で攪拌反応させて得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート反応生成混合物からヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを精製する方法において、
前記反応が完了した後、反応に使用したヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量％に対し水または炭素水１〜５の低級アルコールの中から選択された流動化溶媒２〜４重量％を添加して攪拌し、その生成物を空気または窒素の加圧速度が３〜８リットル／分であるスプレーノズルを通じて１０〜２０重量％の水に噴射させ、その後攪拌、濾過及び乾燥させるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２％水溶液の粘度が３〜２０ｃｐｓであり、塩化物の含有量が０．４％未満である請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項３】
前記アルカリ酢酸塩は酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項４】
前記アルカリ塩素酸塩は塩素酸ナトリウムまたは塩素酸カリウムである請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項５】
前記流動化溶媒は水である請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項６】
前記炭素水１〜５の低級アルコールはメタノールまたはエタノールである請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項７】
前記スプレーノズルは０．５〜１．５ｍｍの内径を有する請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【請求項８】
精製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの粒子サイズが３００〜５０μｍに相当する５０〜３００メッシュである請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法に関するものであって、さらに詳細には、反応後処理工程として反応生成混合物に流動化溶媒を加えて反応生成混合物の流動性を高める工程と、スプレーノズルを通じて水に噴射する工程を有し、簡単な粉砕工程によって高純度のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを調製する方法に関する。結果として、微細な顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子を形成して反応後処理工程での粒子間凝集現象を防止し、反応物であるフタル酸無水物、遊離（ｆｒｅｅ）フタル酸及び残留する酢酸溶媒を効果的に除去することができる。
【０００２】
一般に、セルロース及びこれの誘導体は、医薬用、食品用、化粧品用または建築用の添加物として使用される。その中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、酸性条件において相対的に安定であることから腸用コーティング剤などの賦形剤として使用される。
【０００３】
このヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、酢酸溶媒中の酢酸ナトリウムの存在下でのヒドロキシプロピルメチルセルロースとフタル酸無水物とのエステル化により、セルロース分子の一方の端部にフタル酸を結合して、調製される。このような調製方法の一例が米国特許第３，６２９，２３７号であり、粘度１５〜１００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースとフタル酸無水物、酢酸ナトリウムを酢酸溶媒中で混合し、８０℃の温度で５時間反応させた後、反応生成混合物を水中の懸濁液として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを調製する方法を開示している。
【０００４】
この方法では、顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得るためには、合成それ自体よりも適当な後処理を通じて遊離フタル酸と残留した酢酸溶媒を除去することがより重要である。その理由は、反応生成混合物中に酢酸と遊離フタル酸が存在する場合、乾燥工程時に非常に固くなってしまうからである。その結果、最終製品の粉砕が非常に困難となり、黄色く変色したり、酢酸の臭いがしたりする。また、賦形剤としてタブレット（ｔａｂｌｅｔ）あるいはペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をコーティングする場合、溶解度が低いためにコーティング溶液は容易に製造されず、酢酸と遊離フタル酸による分解のために製品安定性は低くなってしまう。このため、酢酸を完全に除去し、遊離フタル酸の含有量を減らすことが重要である。遊離フタル酸は、ＨＰＭＣＰにおけるフタリル基の分解から生成可能であるので、初期に遊離フタル酸の含有量を減らすことが最も重要である。各国の薬局方で規定している遊離フタル酸の基準量は１．０％未満であり、ほとんどの製薬会社はそれよりずっと低い基準値を要求している。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、腸用コーティング剤のような賦形剤として使用される添加剤であるので、不純物レベルが低く高純度の製品が大いに求められている。
【０００５】
このような不純物を効果的に除去するためには、粒子間に存在するフタル酸と酢酸などの不純物が水に接触でき、洗浄除去可能となるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子間の凝集現象を防止することが必要である。
【０００６】
従来のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを調製する方法では、不純物を除去するために、反応後反応生成物に冷たい水が注がれた。しかしながら、この方法からは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子間の凝集現象がかなり強いために、微粉末状または顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得ることができない。粒子間の凝集現象は水が粒子間に浸透するのを防ぎ、フタル酸と酢酸を効果的に除去することが困難となる。また、顆粒状の製品を得るために、追加の粉砕工程が必要となる。
【０００７】
上述のように、従来のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの調製方法で、効果的な不純物除去のために粉砕工程が必要となるが、このような粉砕工程は現実的に問題である。従って、このような粉砕工程を無理のない方法で後処理方法に導入することが要求されている。
【発明のまとめ】
【０００８】
後処理工程での粒子間凝集現象とこれによる不純物除去の問題点を改善するために、反応生成混合物の流動性を高めるために反応生成混合物に適量の流動化溶媒が加えられる。この後、不純物除去のため、流動性を有する反応生成混合物がスプレーノズルを通じて水に噴射される。
【０００９】
従って、本発明の目的は、粒子間凝集現象を防止するために微細な顆粒状の粒子を形成し、製品中の遊離フタル酸と酢酸溶媒を効果的に除去することによって、高純度なヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルカリ酢酸塩、フタル酸無水物及びアルカリ塩素酸塩を酢酸溶媒下で攪拌反応させて得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート反応生成混合物からヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを精製する方法において、上記反応の完了された反応生成混合物に水または炭素水１〜５の低級アルコールの中から選択された流動化溶媒２〜４重量％を添加して攪拌し、その生成物を空気または窒素の加圧速度が３〜８リットル／分であるスプレーノズルを通じて１０〜２０重量％の水に噴射させ、それから攪拌、濾過及び乾燥を行うヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法をその特徴とする。
【００１１】
このような本発明をさらに詳細に説明すると次のようである。
【００１２】
本発明は、低分子量のセルロースまたはその誘導体からのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの調製に対して、高純度のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを精製する新しい技術であり、反応生成混合物に適量の流動化溶媒を添加して反応生成混合物の流動性を高め、それをスプレーノズルを通じて水に噴射して微細な顆粒状の粒子を得る。
【００１３】
本発明において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは合成工程及び精製工程を経て調製される。これを段階別に詳細に説明すると次のようである。
【００１４】
合成工程において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量％が３〜６重量％の酢酸溶媒に加えられ、溶解される。次に、０．４〜１重量％のアルカリ酢酸塩、０．５〜１．３重量％のフタル酸無水物及び０．０１〜０．０５重量％のアルカリ塩素酸を加えた後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを合成するために、混合物は６０〜８５℃の温度で４〜６時間徐々に攪拌される。
【００１５】
上記のヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、２％水溶液の粘度が３〜２０ｃｐｓであり、塩素濃度が０．４％以下であるものを使用することが望ましい。そして、アルカリ酢酸塩は酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムを使用することが望ましく、アルカリ塩素酸塩は塩素酸ナトリウムまたは塩素酸カリウムを使用することが望ましい。
【００１６】
精製工程において、残留する未反応のフタル酸無水物、フタル酸及び酢酸溶媒が除去される。この工程は本発明で最も重要である。合成工程で得られた反応生成混合物に（ヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量％に対して）２〜４重量％の流動化溶媒が添加され、攪拌されて、反応生成混合物の流動性が高められる。次に、それはスプレーノズルを通じて１０〜２０重量％の水に噴射され、２〜１０分間攪拌され、高純度のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得るため、６０〜７５℃で４〜６時間乾燥される。この精製工程において、酢酸に溶解されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、水と接触したときに固体となり、微細な顆粒状の粒子を形成し、これはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの粒子間の凝集現象を防止する。この結果、遊離フタル酸と酢酸溶媒を効果的に除去することができる。上記の流動化溶媒としては、水または炭素数１〜５の低級アルコールの中から選ばれたものを使用することができる。上記の水としては、精製水を用いることができる。上記の炭素数１〜５の低級アルコールとしては、メタノールまたはエタノールを用いることができる。流動化溶媒の量が２重量％未満であると、酢酸及び遊離フタル酸のような不純物がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子中に残留しうる。４重量％を越えると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの固化に起因して噴射が不可能となる。また、反応生成混合物が噴射される水の量が１０重量％未満であると、反応生成混合物中の高い酢酸濃度が固体のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの表面粒子を溶解させ、それは粒子の再凝集を引き起こす。そうでなく、２０重量％を超えると、廃水が多量に発生する。上記のスプレーノズルとしては、０．５〜１．５ｍｍの内径を有し、空気または窒素の加圧速度が３〜８リットル／分であるものが望ましい。スプレーノズルの内径が０．５ｍｍ未満であると、単位時間当たり処理できる反応生成混合物の量が少なすぎて生産性が劣る。そうでなく、１．５ｍｍを超過すると、空気または窒素の加圧速度を高めなければならない。また、空気または窒素の加圧速度が３リットル／分未満であると、粒子サイズが大きくなり、不純物が粒子間に保持されてしまう。そうでなく、８リットル／分を超過すると、過量の窒素を使用しなければならず、反応器内壁にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが付着して、大量の生成物が失われる。
【００１７】
この方法から得られるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、３０〜３４％のフタリルを含有し、たった０．０５〜０．２％の遊離フタル酸を含有する。また、精製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの粒子サイズは５０〜３００メッシュ（３００〜５０μｍ）である。
【００１８】
上述のように、本発明によるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの精製方法の調製方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの粒子間の凝集を防止して、最終生成物に残留する遊離フタル酸と反応溶媒を効果的に除去する。
【００１９】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されるものではない。
【００２０】
（実施例１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２％水溶液粘度：４．２５ｃｐｓ）２５ｇを１００ｇの酢酸溶媒に加えてゆっくりと溶かした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが酢酸に均一に広がると２５ｇの酢酸ナトリウム、３２．５ｇのフタル酸無水物、０．２５ｇの塩素酸カリウムを加えた。温度を８０〜８５℃に上げた後、混合物を５時間ゆっくりと攪拌した。反応が完了した後、８０〜８５℃の温度を維持しながら１００ｇの水を加えて３０分間攪拌した。反応生成混合物を流動化した後、それをスプレーノズルを通じて５００ｇの水に噴射させた。噴射が完了した後で反応生成混合物をさらに５分間攪拌し、純水で濾過した。生成物を６０〜７５℃の温度で４〜６時間乾燥させて、純粋な乾燥顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得た。
【００２１】
上記調製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを韓国薬局方（ＫＰ７）、米国薬局方（ＵＳＰ２４）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ３４８）に告示された方法により分析した結果、フタリル含有量は３３．４％であって、遊離フタル酸は０．０７％として微量含有されていることが確認された。
【００２２】
（実施例２）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２％水溶液粘度：１６ｃｐｓ）２５ｇを７５ｇの酢酸溶媒に加えてゆっくりと溶かした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが酢酸に均一に広がると２５ｇの酢酸ナトリウム、３２．５ｇのフタル酸無水物、０．５ｇの塩素酸カリウムを加えた。温度を８０〜８５℃に上げた後、混合物を５時間ゆっくりと攪拌した。反応が完了した後、８０〜８５℃の温度を維持しながら７５ｇの水を加えて３０分間攪拌した。反応生成混合物を流動化した後、それをスプレーノズルを通じて５００ｇの水に噴射させた。噴射が完了した後で反応生成混合物をさらに５分間攪拌し、純水で濾過した。生成物を６０〜７５℃の温度で４〜６時間乾燥させて、純粋な乾燥顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得た。
【００２３】
上記調製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを韓国薬局方（ＫＰ７）、米国薬局方（ＵＳＰ２４）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ３４８）に告示された方法により分析した結果、フタリル含有量は３２．７％であって、遊離フタル酸は０．１０％として微量含有されていることが確認された。
【００２４】
（実施例３）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度：６．２５ｃｐｓ）２５ｇを１２５ｇの酢酸溶媒に加えてゆっくりと溶かした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルが酢酸に均一に広がると２５ｇの酢酸ナトリウム、３２．５ｇのフタル酸無水物、０．３ｇの塩素酸カリウムを加えた。温度を８０〜８５℃に上げた後、混合物を５時間ゆっくりと攪拌した。反応が完了した後、８０〜８５℃の温度を維持しながら５０ｇのメタノールを加えて３０分間攪拌した。反応生成混合物を流動化した後、それをスプレーノズルを通じて５００ｇの水に噴射させた。噴射が完了した後で反応生成混合物をさらに５分間攪拌し、純水で濾過した。生成物を６０〜７５℃の温度で４〜６時間乾燥させて、純粋な乾燥顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得た。
【００２５】
上記調製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを韓国薬局方（ＫＰ７）、米国薬局方（ＵＳＰ２４）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ３４８）に告示された方法により分析した結果、フタリル含有量は３３．１％であって、遊離フタル酸は０．１２％として微量含有されていることが確認された。
【００２６】
（実施例４）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度：１３．７８ｃｐｓ）１００ｇを５００ｇの酢酸溶媒に加えてゆっくりと溶かした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルが酢酸に均一に広がると１００ｇの酢酸ナトリウム、１３０ｇのフタル酸無水物、２．５ｇの塩素酸カリウムを加えた。温度を８０〜８５℃に上げた後、５時間ゆっくりと攪拌した。反応が完了した後、８０〜８５℃の温度を維持しながら２５０ｇの水を加えて３０分間攪拌した。反応生成混合物を流動化した後、それをスプレーノズルを通じて１０００ｇの水に噴射させた。噴射が完了した後で反応生成混合物をさらに５分間攪拌し、純水で濾過した。生成物を６０〜７５℃の温度で４〜６時間乾燥させて、純粋な乾燥顆粒状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを調製した。
【００２７】
上記調製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを韓国薬局方（ＫＰ７）、米国薬局方（ＵＳＰ２４）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ３４８）に告示された方法により分析した結果、フタリル含有量は３３．７％であって、遊離フタル酸は０．０８％として微量含有されていることが確認された。
【００２８】
（比較例）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度：１５〜１００ｃｐｓ）５０ｇを２００ｇの酢酸溶媒に加えてゆっくりと溶かした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが酢酸に均一に広がると５０ｇの酢酸ナトリウム、６０ｇのフタル酸無水物、５ｇの塩素酸カリウムを加えた。温度を８０〜８５℃に上げた後、混合物を５時間ゆっくりと攪拌した。反応が完了した後、反応生成混合物を２００ｇの水に噴射させた。噴射が完了した後で反応生成混合物をさらに５分間攪拌し、純水で濾過した。生成物を６０〜７５℃の温度で４〜６時間乾燥させて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得た。
【００２９】
上記調製されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを分析した結果、フタリル含有量は３３．２％であった。しかし、それはまた、０．８２％の遊離フタル酸、３％の残留酢酸をも含有していた。
【００３０】
これらの実施例から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの合成後、水または低級アルコールで反応生成混合物の流動性を高め、スプレーノズルを通じて水に噴射させることにより、高純度のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを得ることができることが確認された。
【００３１】
上記において詳細に説明したように、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの粒子間凝集を防止し、最終生成物に残留するフタル酸及び酢酸を効果的に除去するという、特定の条件下での特別な噴出方法を通して、粒子サイズを小さくすることにより、高純度のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを調製する方法を提供する。
【国際公開パンフレット】
2004527619.tif 000002
2004527619.tif 000003
2004527619.tif 000004
2004527619.tif 000005
2004527619.tif 000006
2004527619.tif 000007
2004527619.tif 000008
2004527619.tif 000009
2004527619.tif 000010
2004527619.tif 000011
2004527619.tif 000012
2004527619.tif 000013
【国際調査報告】
2004527619.tif 000014
2004527619.tif 000015