(57)【要約】式Ｉの化合物【化１】2004511559.tif 000066（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲａないしＲｈが、明細書中で与えられる意味を有する）が提供され、これは、不整脈、特に心房性不整脈及び心室性不整脈の予防において、そして治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2004511559.tif 000056
［式中
Ｒ１及びＲ２の一つはＲ１ａであり、そして他方は以下の式Ｉａ：
【化２】
2004511559.tif 000057
の断片であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−１２アルキル（ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＲ７ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換及び／又は終結されている）、Ｈｅｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ７ａないしＲ７ｄは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール又はＨｅｔ４であるか、或いはＲ７ｄは、Ｒ１０といっしょにＣ３−６アルキレン（このアルキレン基はＯ原子によって所望により中断され、及び／又は一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基によって所望により置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロ、シアノ、アリール及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又はアリールであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又はアリールであるか、或いはＲ１４ａは、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ９は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、アリール又はＣ１−１２アルキル（このアルキル基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ１５及びＨｅｔ５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル又はアリールであり；
Ｒ１０は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この後者の二つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ６、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｃ）Ｒ１６ｄであるか、或いはＲ１０は、Ｒ７ｄといっしょにＣ３−６アルキレン（このアルキレン基はＯ原子によって所望により中断され、及び／又は一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基によって所望により置換されている）であり；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｄは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリールであるか、或いはＲ１６ｃ及びＲ１６ｄは、いっしょにＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立にＣ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又はアリールであり；
Ｄは、直接結合又はＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１１は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール又はＨｅｔ７であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−ＯＲ１８、−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であるか、或いはＲ４といっしょに＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、或いはＲ３といっしょに＝Ｏであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）（Ｒ２２ｂ）であり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｄであり；
Ｒ２１ａないしＲ２１ｄは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール、Ｈｅｔ１０であるか、或いはＲ２１ａ及びＲ２１ｄは、独立にＨであり；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール、Ｈｅｔ１２であるか、或いはいっしょに所望によりＯ原子によって中断されているＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１又は２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の二つの基の場合、Ｎ（Ｒ２４）−又はＯ−は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の二つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｇは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、アリール又はＨｅｔ１３であり、これらの基の両方は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６ａによって所望により終結されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）Ｒ２７ｆ、−Ｎ（Ｒ２７ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｊ）Ｒ２７ｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７ｎ）Ｒ２７ｐ及び（Ｈｅｔ１３の場合のみ）オキソから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｈｅｔ１３は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する４−ないし１２−員の複素環基であり；
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１２は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立に、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する４−ないし１２−員の複素環基であり、この複素環基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６ａによって所望により終結されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）Ｒ２７ｆ、−Ｎ（Ｒ２７ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ、−Ｎ（Ｒ２７ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｊ）Ｒ２７ｋ、−Ｎ（Ｒ２７ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７ｎ）Ｒ２７ｐを含む一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ２６ａないしＲ２６ｄは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２７ａないしＲ２７ｐは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、それぞれの場合、０、１又は２であり；そして
ＲａないしＲｈは、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に規定されない限り所望により置換されており；
但し：
（ａ）Ｒ４がＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）又は−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではなく；
（ｂ）Ｒ３が−Ｅ−ＯＲ１８又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であり、ここにおいてＥが直接結合である場合；
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではない；
ことを条件とする；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその誘導体の、心不整脈の治療又は予防のための製剤の製造のための使用。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物において、前記アリール及びアリールオキシ基の所望による置換基が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６ａによって所望により終結されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール（このアリール基は、いかなる更なるアリール基によっても置換されていることはできない）、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）Ｒ２７ｆ、−Ｎ（Ｒ２７ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ、−Ｎ（Ｒ２７ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｊ）Ｒ２７ｋ、−Ｎ（Ｒ２７ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７ｎ）Ｒ２７ｐから選択される一つ又はそれより多い基である（ここにおいて、Ｈｅｔ１、Ｒ２６ａないしＲ２６ｄ、Ｒ２７ａないしＲ２７ｐ及びｎは、請求項１において定義された通りである）、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物において、前記Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル（このアルキル基は、所望により部分的環／非環式であり又は酸素によって中断され、及び／又はこのアルキル基は、ハロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ＯＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたＨｅｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたＨｅｔ４である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１２が、Ｃ１−３アルキル（ハロ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１３が、Ｃ１−３アルキルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ９が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、所望により置換されたフェニル又はＣ１−９アルキル（このアルキル基は、所望により不飽和であるか又は環式であり、及び／又はこのアルキル基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び所望により置換されたＨｅｔ５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１０が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−９アルキル（このアルキル基は、所望により環式、部分環／非環式、不飽和であり又は酸素によって中断され、及び／又はこのアルキル基は、ハロ及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、−Ｄ−（所望により置換されたフェニル）、−Ｄ−（所望により置換されたＨｅｔ６）又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１７ａが、Ｃ１−４アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又は所望により置換されたフェニルである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物において、Ｄが、直接結合又はＣ１−４アルキレンである、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１１が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−５アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたＨｅｔ７である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｒ１９）Ｈである、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−３アルキルである、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１８が、Ｈ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１９が、Ｈ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−４アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）である、請求項１４又は１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂが、独立にＨ又はＣ１−４アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物において、ｐが１又は２である、請求項１５又は１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物において、ＡがＣ１−５アルキレンである、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物において、Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物において、Ｚが、直接結合又はＣ１−３アルキレンである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ２５が、Ｈ又はＣ１−４アルキルである、請求項２０又は２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ５が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２７ｋから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルである、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物において、Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ８が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立に、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１ないし４個の異種原子を含有する５−ないし１０−員の複素環基であり、これらの複素環基は、＝Ｏ、シアノ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６ｃから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されている、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記式Ｉの化合物において、ＲａないしＲｈが、全てＨである、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物において、フェニル基の所望による置換基が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、所望により置換されたＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ及び−ＳＲ２６ｃから選択される一つ又はそれより多い基である、請求項３ないし２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ２６ｂ及びＲ２６ｃが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立に、ハロによって所望により置換されたＣ１−３アルキルである、請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ２７ａないしＲ２７ｋが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、又は所望によりハロによって置換されたＣ１−３アルキルである、請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
前記不整脈が、心房性又は心室性不整脈である、請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
不整脈の予防又は治療の方法であって、このような症状を病む又は感受性なヒトに、療法的に有効な量の請求項１ないし２８のいずれか１項において定義した通りの式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３１】
請求項１ないし２８のいずれか１項において定義した通りの式Ｉの化合物を含んでなる、不整脈の予防又は治療において使用するための医薬製剤。
【請求項３２】
不整脈の予防又は治療において使用するための請求項１ないし２８のいずれか１項において定義した通りの式Ｉの化合物。
【請求項３３】
更に：
（Ａ）ＲａないしＲｈが全てＨである場合、Ｈｅｔ２は、所望により置換された４−キナゾリンではなく；
（Ｂ）ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４といっしょに＝Ｏであり；
Ａが−Ｇ−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の基において、Ｏ−はＲ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；そして
Ｂが−Ｚ−である場合；
Ｒ５は、所望により置換されたフェニルではなく；
（Ｃ）Ｂが−Ｚ−であり；そして
Ｒ５が５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、ベンゾジオキソリル又は所望により置換されたフェニルである場合；
Ｒ１ａは、２−ピリミジニル、３−クロロ−６−ピリダジニル、所望により置換されたキノリニル又は所望により置換されたナフチリジルではなく；
（Ｄ）ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であり；
Ａが−Ｇ−であるか、又はＢが−Ｚ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）である場合；そして
Ｂが−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−であるか、又はＡが−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｚ−である場合；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＳＲ２６から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルではなく；
（Ｅ）ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ１ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；
Ｒ７ａが１，３−ベンゾジオキソリル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルによって置換されたＣ１−４アルキル（カルボニル基に対してβ−位において）又は所望により置換されたフェニル基であり；
Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏであり；そして
Ｒ５がＨｅｔ１３である場合；
Ｈｅｔ１３は、ピロリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル又は２−ピロリジノニルではなく；
そして
（Ｆ）前記化合物は：
３−（３−メチル−３−フェノキシブチル）−８−プロピオニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン；
３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニルオキシブチル）−８−プロピオニル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニルオキシブチル）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン；
８−プロピオニル−３−（２−ピリジルエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−（３−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；又は
８−メチル−３−（２−［Ｎ−フェニルカルバミルオキシ］エチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン；
ではない；
ことを条件とする、請求項１ないし２８のいずれか１項において定義した通りの式Ｉの化合物。
【請求項３４】
請求項３３において定義した通りの式Ｉの化合物を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に含む医薬製剤。
【請求項３５】
医薬として使用するための請求項３３において定義した通りの式Ｉの化合物。
【請求項３６】
（ａ）以下の式ＩＩＡ又はＩＩＢ：
【化３】
2004511559.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲａないしＲｈは、請求項１において定義した通りである；］
の化合物の、以下の式ＩＩＩ：
Ｒ２８−Ｌ１　　　　　　ＩＩＩ
［式中、Ｒ２８は、Ｒ１又はＲ２（適宜に）のいずれかであり、Ｌ１は脱離基であり、そしてＲ１及びＲ２は、請求項１において定義した通りである；］
の化合物との反応；
（ｂ）Ｒ１又はＲ２（適宜に）が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄである式Ｉの化合物のための、以下の式ＩＶＡ又はＩＶＢ：
【化４】
2004511559.tif 000059
［式中、ＲａないしＲｈは、請求項１において定義した通りであり、Ｌ１は上記で定義した通りであり、そしてＲ１又はＲ２（適宜に）は、請求項１において定義した通りである式Ｉａの断片である］
の化合物の、以下の式Ｖ：
Ｒ３０−Ｈ　　　　Ｖ
［式中、Ｒ３０は、−ＸＲ９又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄであり、そしてＲ７ｄ、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｃ）Ｒ１又はＲ２（適宜に）が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０である式Ｉの化合物のための、Ｒ１又はＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片である式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物（適宜に）の、以下の式ＶＩ：
Ｒ１０−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　　ＶＩ
［式中、Ｒ１０は、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｄ）Ｒ１又はＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片であり、ここにおいてＡがＣＨ２であり、そしてＲ３が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ１９である式Ｉの化合物のための、上記で定義した通り（Ｒ１又はＲ２（適宜に）が、式Ｉａの断片ではないことを除き）の式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の、以下の式ＶＩＩ：
【化５】
2004511559.tif 000060
［式中、Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｒ１９）であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ１９及びＢは、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｅ）式Ｉａの断片において、Ｂが−Ｚ−Ｏ−である式Ｉの化合物のための、以下の式ＶＩＩＩＡ又はＶＩＩＩＢ：
【化６】
2004511559.tif 000061
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲａないしＲｈ、Ａ及びＺは、請求項１において定義した通りであり、そしてＲ１及びＲ２（適宜に）は、請求項１において定義した通り（それぞれの場合、これらが式Ｉａの断片ではないことを除き）である］
の化合物の、以下の式ＩＸ：
Ｒ５−ＯＨ　　　　　ＩＸ
［式中、Ｒ５は、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｆ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−である式Ｉの化合物のための、上記で定義した通りの式ＶＩＩＩＡ又はＶＩＩＩＢの化合物の、以下の式Ｘ：
Ｒ５−Ｌ２　　　　　Ｘ
［式中、Ｌ２は脱離基であり、そしてＲ５は、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｇ）Ｒ３が−Ｅ−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８である式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ１８ａＯＨ　　　　ＸＩ
［式中、Ｒ１８ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８であり、そしてＥ及びＨｅｔ８は、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｈ）Ｒ３が−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８である式Ｉの化合物のための、以下の式ＸＩＩＡ又はＸＩＩＢ：
【化７】
2004511559.tif 000062
［式中、Ｒ１又はＲ２（適宜に）は、Ｒ１ａであり、そしてＲ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＲａないしＲｈ、Ａ及びＢは請求項１において定義した通りであり、そしてＬ２は上記で定義した通りである］
の化合物の反応；
（ｉ）Ｒ３が−Ｅ−ＮＨ２である式Ｉの化合物のための、以下の式ＸＩＩＩＡ又はＸＩＩＩＢ：
【化８】
2004511559.tif 000063
［式中、Ｒ１又はＲ２（適宜に）は、Ｒ１ａであり、そしてＲ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＲａないしＲｈ、Ａ、Ｂ及びＥは、請求項１において定義した通りである］
の化合物の還元；
（ｊ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であり、ここにおいてＲ１９はＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２０である式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＩＶ：
Ｒ１９ａ−Ｌ１　　　　ＸＩＶ
［式中、Ｒ１９ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂであり、そしてＲ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｈｅｔ８及びＥは、請求項１において定義した通りであり、そしてＬ１は上記で定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｋ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２２ａである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２０である式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＶ：
Ｒ２２ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　ＸＶ
［式中、Ｒ２２ａは、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｌ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２である式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＮＨ２である式Ｉの対応する化合物の、シュウ酸ジアミドとの反応；
（ｍ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＮＨ２である式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＶＩ：
Ｒ２９Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２　　　ＸＶＩ
［式中、Ｒ２９は、Ｃ１−１０アルキル又はアリールであり、この基は一つ又はそれより多いハロ又はニトロ基によって所望により置換されている］
の化合物又はそのＮ−保護誘導体との反応；
（ｎ）Ｒ３が−Ｅ−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＶＩＩ：
Ｒ１８ｂ−Ｌ３　　　ＸＶＩＩ
［式中、Ｒ１８ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂであり、Ｌ３は脱離基であり、そしてＲ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｏ）ＡがＣ１−６アルキレンであり、ＢがＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ３及びＲ４の両方がＨである式Ｉの化合物のための、Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの対応する化合物の還元；
（ｐ）Ｒ３及びＲ４の両方がＨであり、そして（１）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）であり、そしてＢがＣ１−４アルキレンであるか、又は（２）ＡがＣ１−６アルキレンであり、そしてＢがＮ（Ｒ２５）又は−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）である式Ｉの化合物のための、Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの対応する化合物の還元；
（ｑ）ＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続しているＣ１−４アルキレンである）であり、Ｒ３がＯＨであり、そしてＲ４がＨである式Ｉの化合物のための、Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの対応する化合物の還元；
（ｒ）Ｒ３がハロである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの対応する化合物のハロゲン化剤を使用した置換；
（ｓ）Ｒ３及びＲ４がＨ又はＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルキレンであり、そしてＢが−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（ここにおいて−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）である式Ｉの化合物のための、以下の式ＸＶＩＩＩＡ又はＸＶＩＩＩＢ：
【化９】
2004511559.tif 000064
［式中、Ｒ１又はＲ２（適宜に）は、Ｒ１ａであり、Ｒ３ａ及びＲ４ａはＨ又はＣ１−６アルキルであり、ＡａはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２５及びＲａないしＲｈは、請求項１において定義した通りである］
の化合物の、以下の式ＸＩＸ：
Ｒ５−Ｚ−Ｌ２　　　　　ＸＩＸ
［式中、Ｒ５及びＺは、請求項１において定義した通りであり、そしてＬ２は、上記で定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｔ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの化合物のための、上記で定義した通り（Ｒ１及びＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片ではないことを除き）の式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の、以下の式ＸＸ：
【化１０】
2004511559.tif 000065
［式中、Ｂ及びＲ５は、請求項１において定義した通りである］
の化合物との反応；
（ｕ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、そしてＲａ及び／又はＲｂがＣ１−４アルキルである式Ｉの化合物のための、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、そしてＲａ及びＲｂがＨである式Ｉの対応する化合物の、１当量又はそれより多い以下の式ＸＸＩ：
Ｒ３２−Ｌ４　　　　ＸＸＩ
［式中、Ｒ３２はＣ１−４アルキルであり、そしてＬ４は脱離基である］
の化合物との強塩基の存在中の反応；
（ｖ）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素のＮ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物のための、式Ｉの対応する化合物の対応する３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素の酸化；
（ｗ）アルキル基が３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素に接続しているＣ１−４アルキル第四アンモニウム塩誘導体である式Ｉの化合物のための、式Ｉの対応する化合物の３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素における、上記で定義した通りの式ＸＸＩの化合物との反応；
（ｘ）Ｒ５の一つの置換基のもう一つの置換基への転換；或いは
（ｙ）請求項１において定義した通りの式Ｉの化合物の保護された誘導体の脱保護；
を含んでなる請求項３３において定義した通りの式Ｉの化合物の調製のための方法。
【請求項３７】
請求項３６において定義した通りの式ＩＶＡ及びＩＶＢの化合物、又はその保護された誘導体。
【請求項３８】
請求項３６において定義した通りの式ＸＩＩＩＡ及びＸＩＩＩＢの化合物、又はその保護された誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、そのあるものが新規である医薬的に有用な化合物の心不整脈の治療における使用に関する。
【０００２】
背景及び従来の技術
心不整脈は、心拍数、規則性、又は心衝動の起始点部位の異常、或いは活性化の異常な配列を起こす伝導の障害として定義することができる。不整脈は、仮定された起始点部位（即ち心房及び房室を含む上室性不整脈並びに心室性不整脈）及び／又は心拍数（徐脈性不整脈（遅い）及び頻拍性不整脈（速い））によって臨床的に分類することができる。
【０００３】
心不整脈の治療において、主として伝導速度を遅くすることによって作用する“伝統的”抗不整脈剤（クラスＩ抗不整脈剤）による臨床的試行における否定的結果（例えば、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２１，４０６（１９８９）に報告されているＣａｒｄｉａｃ　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｔｒｉａｌ（ＣＡＳＴ）の結果を参照）は、選択的に心臓の再分極を遅延し、従ってＱＴ時間を延長する化合物に対する薬物の開発を促した。クラスＩＩＩ抗不整脈剤は、経膜的作用の潜在時間（これは外向きのＫ＋電流の遮断によって、又は内向きのイオン電流の増加から起こることができる）及び不応性を心伝導に影響することなく延長する薬物として定義することができる。
【０００４】
再分極を遅延することによって作用する従来の既知の薬物（クラスＩＩＩ又は他の）の重要な不利益の一つは、これらが全て時折致命的であることができるトルサードドポアン（点の回転）として知られる前不整脈の独特の形態を示すことが知られていることである。安全の観点から、この現象（フェノチアジン、三環式抗鬱剤、抗ヒスタミン剤及び抗生物質のような非心臓薬物の投与の結果としても示されることが明らかにされている）の最小化が、有効な抗不整脈剤の提供において解決されるべき重要な問題である。
【０００５】
ビスピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）に基づく抗不整脈剤は、特に国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５、ＷＯ９９／３１１００、欧州特許出願３０６　８７１、３０８　８４３及び６５５　２２８並びに米国特許第３，９６２，４４９、４，５５６，６６２、４，５５０，１１２、４，４５９，３０１及び５，４６８，８５８号、並びに特にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２５５９，（１９９６）；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｒｅｓ．２４，１４９（１９９１）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０，２０３２（１９９４）；及びＡｎａｌ．Ｓｃｉ．９，４２９，（１９９３）を含む定期刊行誌の論文から知られている。３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物は、これらの文献のいずれにおいても開示又は示唆されていない。
【０００６】
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに基づく鎮痛性化合物は、特に国際特許出願ＷＯ９４／１６６９８及びＷＯ９５／２３１５２、ドイツ特許出願１４　４５　９９３、英国特許出願９４９，０８８、米国特許第３，２８１，４２１号、並びに特に：Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ．Ｓｃｉ．２７（９），７５５（１９７２）；同書３０（９），７４２（１９７５）；同書３３（６），４０１（１９７８）；同書３３（１１），８７５（１９７８）；同書４０（２），８６（１９８５）；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０（５），３８３（１９８８）；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，６７４（１９９８）を含む定期刊行誌の論文から知られている。
【０００７】
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに基づく抗細菌性化合物は、特に国際特許出願ＷＯ８８／０２６２７、欧州特許出願１５９　１７４、２３０　２７４、２５１　３０８、２６６　５７６、３０４　０８７、３９３　４００、４７０　５７８、５９６　１２６及び７００　９１２、ドイツ特許出願３７　０２　３９３及び３７　２１　７４５並びに米国特許第４，５７１，３９６号、４，７８０，４６８号及び５，１４０，０３３号から知られている。
【０００８】
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに基づく化合物は、特に：細胞接着の阻害（ＥＰ６１４　６６４に記載されているような）；良性前立腺過形成の治療（ＧＢ２，２９５，３８７に記載されているような）；頭部損傷、クモ膜下出血及び肺の粘液形成の減少の治療（ＷＯ９３／２００７８に記載されているような）；免疫系の活性化（ＥＰ８２５　１８６に記載されているような）；マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害（ＷＯ９６／３３１７２に記載されているような）；並びに大脳活性の刺激（ＥＰ１３６　９４５に記載されているような）を含む各種の他の医療的適用における使用が知られている。
【０００９】
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに基づく化合物の更なる医療的適用は、特に：コレシストキニンアンタゴニスト（ＷＯ９６／０４２５４に記載されているような）；デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＷＯ００／５９５１０に記載されているような）；μ−オピオイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ　５３，５５７　ａｎｄ　６６７（１９９８）に記載されているような）；鎮静剤（ＦＲ２，５３１，７０９に記載されているような）；抗炎症剤（ＧＢ１，１８０，０６０に記載されているような）；鎮痙剤又は局所麻酔剤（ＵＳ３，３２８，３９６に記載されているような）；抗フィラリア剤（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（５），４８１（１９７４）に記載されているような）；並びに抗パーキンソン病剤（Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ．Ｓｃｉ．３２（４），２３７（１９７７）に記載されているような）；としてのその使用を含むことが知られている。
【００１０】
更に３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物は、特にフランス特許出願２，０９９，６８３、並びに特にＧａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．９８（７），８４８（１９６８）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２４，４９２３（１９６８）；及びＩｌ　Ｆａｒｍａｃｏ　４８（３），３８７（１９９３）を含む定期刊行誌の文献から化学的に珍奇なものとして知られている。
【００１１】
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに関する先に言及した従来の技術の文書は、これらの中で開示されている化合物が、心不整脈の治療において有用であることを開示も又はいかなる示唆をも提供していない。
【００１２】
本出願人等は、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンに基づく化合物の新規な群が、電気生理学的活性を、好ましくはクラスＩＩＩ電気生理学的活性を示し、そして従って心不整脈の治療において有用であることが期待されることを驚くべきことに見出した。
【００１３】
発明の開示
本発明によれば、以下の式Ｉ：
【００１４】
【化１１】
2004511559.tif 000002
【００１５】
［式中
Ｒ１及びＲ２の一つはＲ１ａであり、そして他方は以下の式Ｉａ：
【００１６】
【化１２】
2004511559.tif 000003
【００１７】
の断片であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−１２アルキル（ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＲ７ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換及び／又は終結されている）、Ｈｅｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ７ａないしＲ７ｄは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール又はＨｅｔ４であるか、或いはＲ７ｄは、Ｒ１０といっしょにＣ３−６アルキレン（このアルキレン基はＯ原子によって所望により中断され、及び／又は一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基によって所望により置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロ、シアノ、アリール及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又はアリールであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又はアリールであるか、或いはＲ１４ａは、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ９は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、アリール又はＣ１−１２アルキル（このアルキル基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ１５及びＨｅｔ５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル又はアリールであり；
Ｒ１０は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この後者の二つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ６、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｃ）Ｒ１６ｄであるか、或いはＲ１０は、Ｒ７ｄといっしょにＣ３−６アルキレン（このアルキレン基はＯ原子によって所望により中断され、及び／又は一つ又はそれより多いＣ１−３アルキル基によって所望により置換されている）であり；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｄは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリールであるか、或いはＲ１６ｃ及びＲ１６ｄは、いっしょにＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立にＣ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又はアリールであり；
Ｄは、直接結合又はＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１１は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール又はＨｅｔ７であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−ＯＲ１８、−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であるか、或いはＲ４といっしょに＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、或いはＲ３といっしょに＝Ｏであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）（Ｒ２２ｂ）であり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｄであり；
Ｒ２１ａないしＲ２１ｄは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール、Ｈｅｔ１０であるか、或いはＲ２１ａ及びＲ２１ｄは、独立にＨであり；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ１１から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、アリール、Ｈｅｔ１２であるか、或いはいっしょに所望によりＯ原子によって中断されているＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１又は２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の二つの基の場合、Ｎ（Ｒ２４）−又はＯ−は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の二つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｇは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、アリール又はＨｅｔ１３であり、これらの基の両方は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６ａによって所望により終結されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）Ｒ２７ｆ、−Ｎ（Ｒ２７ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｊ）Ｒ２７ｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７ｎ）Ｒ２７ｐ及び（Ｈｅｔ１３の場合のみ）オキソから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｈｅｔ１３は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する４−ないし１２−員の複素環基であり；
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１２は、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立に、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する４−ないし１２−員の複素環基であり、この複素環基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６ａによって所望により終結されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）Ｒ２７ｆ、−Ｎ（Ｒ２７ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ、−Ｎ（Ｒ２７ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｊ）Ｒ２７ｋ、−Ｎ（Ｒ２７ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７ｎ）Ｒ２７ｐを含む一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ２６ａないしＲ２６ｄは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２７ａないしＲ２７ｐは、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、それぞれの場合、０、１又は２であり；そして
ＲａないしＲｈは、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に規定されない限り所望により置換されており；
但し：
（ａ）Ｒ４がＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）又は−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではなく；
（ｂ）Ｒ３が−Ｅ−ＯＲ１８又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であり、ここにおいてＥが直接結合である場合；
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）ではない；
ことを条件とする；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその誘導体の、心不整脈の治療又は予防のための製剤の製造のための使用が提供される。
【００１８】
他に規定されない限り、本明細書中で定義されるようなアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖であることができ、或いは充分な数（即ち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分枝鎖及び／又は環式であることができる。更に、充分な数（即ち最低４個）の炭素原子が存在する場合、このようなアルキル及びアルコキシ基は、更に部分環／非環式であることができる。このようなアルキル及びアルコキシ基は、更に飽和であることができ、或いは充分な数（即ち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であることができ及び／又は一つ又はそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断されていることができる。他に規定されない限り、アルキル及びアルコキシ基は、更に一つ又はそれより多いハロ、そして特にフッ素原子によって置換されていることができる。
【００１９】
他に規定されない限り、本明細書中で定義されるアルキレン基は、直鎖であることができ、或いは充分な数（即ち最低２個）の炭素原子が存在する場合、分枝鎖であることができる。このようなアルキレン鎖は、更に飽和であることができ、或いは充分な数（即ち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であることができ及び／又は一つ又はそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断されていることができる。他に規定されない限り、アルキレン基は、更に一つ又はそれより多いハロ原子によって置換されていることができる。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、“アリール”の用語は、フェニル、ナフチル等のようなＣ６−１０アリール基を含む。本明細書中で使用される場合、“アリールオキシ”の用語は、フェノキシ、ナフトキシ等のようなＣ６−１０アリールオキシ基を含む。疑義を回避するために、本明細書中で言及されるアリールオキシ基は、オキシ基のＯ原子を経由して分子の残部に接続されている。他に規定されない限り、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６ａによって所望により終結されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ１、アリール（このアリール基は、いかなる更なるアリール基によっても置換されていることはできない）、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）Ｒ２７ｆ、−Ｎ（Ｒ２７ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ、−Ｎ（Ｒ２７ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｊ）Ｒ２７ｋ、−Ｎ（Ｒ２７ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６ｄ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２７ｎ）Ｒ２７ｐ（ここにおいて、Ｈｅｔ１、Ｒ２６ａないしＲ２６ｄ、Ｒ２７ａないしＲ２７ｐ及びｎは、本明細書中で先に定義された通りである）を含む一つ又はそれより多い置換基によって置換されていることができる。置換されている場合、アリール及びアリールオキシ基は、好ましくは１ないし３個の間の置換基によって置換されている。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、“ハロ”の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２２】
言及することができるＨｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基は、１ないし４個の異種原子（酸素、窒素及び／又は硫黄原子基から選択される）を含有し、そして環系中の原子の総数が５ないし１２個の間であるものを含む。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基は、特質として、完全に飽和、完全に芳香族、部分的に芳香族及び／又は二環式であることができる。言及することができる複素環基は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル等を含む。言及することができるＨｅｔ１の意義は、マレイミド、ピペラジニル及びチアゾリルを含む。言及することができるＨｅｔ２の意義は、チアゾリルを含む。言及することができるＨｅｔ３の意義は、ヒダントイニルを含む。言及することができるＨｅｔ４の意義（ｖａｌｕｅ）は、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ピラゾリル及びピロリルを含む。言及することができるＨｅｔ５の意義は、モルホリニル、ピペラジニル及びピリジニルを含む。言及することができるＨｅｔ６の意義は、イソオキサゾリル、ピリジル及びテトラヒドロピラニルを含む。言及することができるＨｅｔ７の意義は、イミダゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルを含む。
【００２３】
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基が一つ又はそれより多いアリール及び／又はＨｅｔ１基によって置換されている場合、この前記のアリール及び／又はＨｅｔ１置換基は、それ自体いかなるアリール及び／又はＨｅｔ１基によっても置換されていることはできない。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基の置換基は、適当な場合、異種原子を含む環系中のいかなる原子にも位置することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基の接続点は、（適当な場合）異種原子を含む環系中のいかなる原子をも、或いは環系の一部として存在することができるいかなる縮合炭素環式環の原子をも経由することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基は、更にＮ−又はＳ−オキシドの形態であることができる。
【００２４】
医薬的に受容可能な誘導体は、塩及び溶媒和物を含む。言及することができる塩は、酸付加塩を含む。医薬的に受容可能な誘導体は、更に３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン又は（Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基が第三窒素原子を含有する場合）複素環の第三窒素におけるＣ１−４アルキル第四アンモニウム塩及びＮ−オキシドを含み、但し、Ｎ−オキシドが存在する場合：
（ａ）Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１３）基が、酸化されていないＳ−原子を含有せず；及び／又は
（ｂ）Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−である場合、ｎは０ではない；
ことを条件とする。
【００２５】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。全ての互変異性型及びこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
式Ｉの化合物は、更に一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができ、そして従って光学及び／又はジアステレオ異性を示すことができる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶法を使用して分離することができる。各種の立体異性体は、慣用的な技術、例えば分別結晶法又はＨＰＬＣを使用して、化合物のラセミ体又は他の混合物の分離によって単離することができる。別の方法として、所望する光学異性体は、適当な光学的に活性な出発物質のラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下の反応によって、又は例えばホモキラル酸との誘導、それに続くジアステレオ異性体のエステルの慣用的手段（例えばＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）による分離によって製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
略語は、本明細書の最後に列挙されている。
式Ｉの化合物のあるものは新規である。本発明の更なる側面によれば：
（Ａ）ＲａないしＲｈが全てＨである場合、Ｈｅｔ２は、所望により置換された４−キナゾリンではなく；
（Ｂ）ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４といっしょに＝Ｏであり；
Ａが−Ｇ−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の基において、Ｏ−はＲ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；そして
Ｂが−Ｚ−である場合；
Ｒ５は、所望により置換されたフェニルではなく；
（Ｃ）Ｂが−Ｚ−であり；そして
Ｒ５が５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、ベンゾジオキソリル又は所望により置換されたフェニルである場合；
Ｒ１ａは、２−ピリミジニル、３−クロロ−６−ピリダジニル、所望により置換されたキノリニル又は所望により置換されたナフチリジルではなく；
（Ｄ）ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であり；
Ａが−Ｇ−であるか、又はＢが−Ｚ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）である場合；そして
Ｂが−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−であるか、又はＡが−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｚ−である場合；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＳＲ２６から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルではなく；
（Ｅ）ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ１ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａであり；
Ｒ７ａが、１，３−ベンゾジオキソリル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルによって置換されたＣ１−４アルキル（カルボニル基に対してβ−位において）又は所望により置換されたフェニル基であり；
Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏであり；そして
Ｒ５がＨｅｔ１３である場合；
Ｈｅｔ１３は、ピロリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル又は２−ピロリジノニルではなく；
そして
（Ｆ）前記化合物は：
３−（３−メチル−３−フェノキシブチル）−８−プロピオニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン；
３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニルオキシブチル）−８−プロピオニル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニルオキシブチル）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン；
８−プロピオニル−３−（２−ピリジルエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−（３−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；又は
８−メチル−３−（２−［Ｎ−フェニルカルバミルオキシ］エチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン；
ではない；
ことを更に条件とする、本明細書中で先に定義した通りの式Ｉの化合物が提供される。
【００２８】
本発明の更なる側面によれば：
ＲａないしＲｈが全てＨであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４といっしょに＝Ｏであり；そして
Ａが、−Ｇ−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の基において、Ｏ−はＲ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）である場合、
Ｂは、−Ｚ−ではない；
ことを更に条件とする、本明細書中で先に定義した通りの式Ｉの化合物が提供される。
【００２９】
言及することができる式Ｉの化合物は：
Ｈｅｔ２が、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する５−員の複素環基であり、この複素環基は、Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ１２基に対して上記で定義した通りに所望により置換され；
Ｒ３及びＲ４が、いっしょの＝Ｏではなく；
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の二つの基において、ＺはＲ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であるか、或いはＲ３が−Ｅ−ＯＲ１８−又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０である場合、Ｂは、別の方法として−Ｚ−であり；
Ｒ５が、アリール又はＨｅｔ１３であり、この基の両方が、Ｒ５に対して上記で定義した通りの一つ又はそれより多い置換基によって置換されている；
であるものを含む。
【００３０】
更に言及することができる式Ｉの化合物は：
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の二つの基において、ＺはＲ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であるか、或いはＲ３が−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は所望により置換されたアリールである）である場合、Ｂは、別の方法として−Ｚ−であり；
Ｒ５が、アリール又はＨｅｔ１３であり、この基の両方は、シアノによって、そして所望により一つ又はそれより多いＲ５に対して上記で定義した通りの更なる置換基によって置換されている；
であるものを含む。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒ１ａが、
Ｃ１−６アルキル（このアルキル基は、所望により部分環／非環式であるか、又は酸素によって中断され、及び／又はこのアルキル基は、ハロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換及び／又は終結されている）、
所望により置換されたＨｅｔ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈ又は
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたＨｅｔ４であり；
Ｒ１２が、Ｃ１−３アルキル（ハロ及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ１３が、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ９が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、所望により置換されたフェニル又はＣ１−９アルキル（このアルキル基は所望により不飽和又は環式であり、及び／又はこのアルキル基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル及び所望により置換されたＨｅｔ５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ１０が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−９アルキル（このアルキル基は、所望により環式、部分環／非環式、不飽和であり又は酸素によって中断され、及び／又はこのアルキル基は、ハロ及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、−Ｄ−（所望により置換されたフェニル）、−Ｄ−（所望により置換されたＨｅｔ６）又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａであり；
Ｒ１７ａが、Ｃ１−４アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）又は所望により置換されたフェニルであり；
Ｄが、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１１が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−５アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたＨｅｔ７であり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｒ１９）Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂであり；
Ｒ１９が、Ｈ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂであり；
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−４アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ又はＣ１−４アルキル（ハロ及びフェニルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
ｐが１又は２であり；
ＡがＣ１−５アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｚが、直接結合又はＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ２５が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２７ｋから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ８が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立に、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１ないし４個の異種原子を含有する５−ないし１０−員の複素環基であり、これらの複素環基は、＝Ｏ、シアノ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６ｃから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され；
ＲａないしＲｈが、全てＨであり；
フェニル基の所望による置換基が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、所望により置換されたＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ２７ａ）Ｒ２７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ｈ及び−ＳＲ２６ｃから選択される一つ又はそれより多い基であり；
Ｒ２６ｂ及びＲ２６ｃが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立に、ハロによって所望により置換されたＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２７ａないしＲ２７ｋが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、又は所望によりハロによって置換されたＣ１−３アルキルである；
であるものを含む。
【００３２】
式Ｉの更に好ましい化合物は：
Ｒ１ａが、
Ｃ１−５アルキル（このアルキル基は、所望により部分環／非環式であるか、又は酸素によって中断され、及び／又はこのアルキル基は、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＯＲ７ｂ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換及び／又は終結されている）、
所望により置換されたＨｅｔ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈ又は
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＨ、Ｃ１−５アルキル（Ｃ１−４アルコキシ、所望により置換されたＨｅｔ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたＨｅｔ４であり；
Ｒ１２が、Ｃ１−２アルキル（−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキルによって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ９が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、所望により置換されたフェニル又はＣ１−７アルキル（このアルキル基は所望により不飽和又は環式であり、及び／又はこのアルキル基は、−ＯＨ、シアノ、フェニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び所望により置換されたＨｅｔ５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換及び／又は終結されている）であり；
Ｒ１０が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−７アルキル（このアルキル基は、所望により環式、部分環／非環式、不飽和であり又は酸素によって中断され、及び／又はこのアルキル基は、Ｃ１−３アルコキシによって所望により置換及び／又は終結されている）、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたＨｅｔ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａであり；
Ｒ１７ａが、所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ１１が、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、Ｃ１−５アルキル、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたＨｅｔ７であり；
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｒ１９）Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１８が、Ｈ、所望により置換されたフェニル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａであり；
Ｒ１９が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂであり；
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂが、本明細書中で使用されるそれぞれの場合、独立にＣ１−３アルキルであり；
ＡがＣ１−４アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｚが、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ５が、−ＯＨ、シアノ、ハロ及びＣ１−３アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されたフェニルである；
であるものを含む。
【００３３】
更に好ましい式Ｉの化合物は：
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｒ１９）Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１８が、Ｈ又はフェニル（この後者の基は、一つのヒドロキシ基又は二つのメトキシ基のいずれかによって置換されている）であり；
Ｒ１９が、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
ＡがＣ１−３アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり、或いはＲ３が−ＯＲ１８である場合、Ｂは、別の方法として直接結合であり；
Ｚが、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ５が、４−位（Ｂ基に対して）でシアノによって置換され、そして２−位（Ｂ基に対して）で更なるシアノ基によって所望により置換されたフェニルである；
であるものをなお含む。
【００３４】
Ｒ１ａが、Ｃ１−１２アルキル（Ｒ１ａに関して上記で定義した通りに所望により置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄである場合、式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｒ１９）Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１８が、Ｈ又はフェニル（この後者の基は、一つのヒドロキシ基又は一つないし三つのＣ１−２アルコキシ基のいずれかによって置換されている）であり；
Ｒ１９が、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）であり；
ＡがＣ１−３アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり、或いはＲ３が−ＯＲ１８である場合、Ｂは、別の方法として直接結合であり；
Ｚが、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ５が、一つ又は二つのシアノ基によって置換されたフェニルである；
であるものを含む。
【００３５】
Ｒ１ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａである場合、式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２アルキル）であり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１８が、Ｈ又はフェニル（この後者の基は、一つのヒドロキシ基又は一つないし三つのＣ１−２アルコキシ基のいずれかによって置換されている）であり；
ＡがＣ１−３アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり、或いはＲ３が−ＯＲ１８である場合、Ｂは、別の方法として直接結合であり；
Ｚが、直接結合又はＣＨ２であり；
Ｒ５が、一つ又は二つのシアノ基によって置換されたフェニルである；
であるものを含む。
【００３６】
Ｒ１ａが、−ＳＯ２Ｒ１１である場合、式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２アルキル）であり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１８が、Ｈ又はフェニル（この後者の基は、一つないし三つのＣ１−２アルコキシ基のいずれかによって置換されている）であり；
ＡがＣ１−３アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり、或いはＲ３が−ＯＲ１８である場合、Ｂは、別の方法として直接結合であり；
Ｚが、直接結合又はＣＨ２であり；
Ｒ５が、一つ又は二つのシアノ基によって置換されたフェニルである；
であるものを含む。
【００３７】
Ｒ１ａが、置換されていないＣ１−１２アルキルである場合、式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１８又は−Ｎ（Ｒ１９）Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１８が、フェニル（この後者の基は、一つのヒドロキシ基又は一つないし三つのＣ１−２アルコキシ基のいずれかによって置換されている）であり；
Ｒ１９が、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２アルキル）であり；
ＡがＣ１−３アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり、或いはＲ３が−ＯＲ１８である場合、Ｂは、別の方法として直接結合であり；
Ｚが、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ５が、一つ又は二つのシアノ基によって置換されたフェニルである；
であるものを含む。
【００３８】
Ｒ１ａがＨｅｔ２である場合、式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒ３が、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
ＡがＣＨ２であり；
Ｂが、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−又は−ＣＨ２−Ｏ−（この二つの基において、ＣＨ２は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）であり；
Ｒ５が、シアノによって置換されたフェニルである；
であるものを含む。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物は、本明細書中で以下で開示される実施例の化合物を含む。
【００４０】
調製
本発明によれば：
（ａ）以下の式ＩＩＡ又はＩＩＢ：
【００４１】
【化１３】
2004511559.tif 000004
【００４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲａないしＲｈは、本明細書中で先に定義した通りである；］
の化合物の、以下の式ＩＩＩ：
Ｒ２８−Ｌ１　　　　　　ＩＩＩ
［式中、Ｒ２８は、Ｒ１又はＲ２（適宜に）のいずれかであり、Ｌ１は、ハロ、アルカンスルホン酸、ペルフルオロアルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸、−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ９、イミダゾール又はＲ２９Ｏ−（ここにおいてＲ２９は、例えばＣ１−１０アルキル又はアリールであり、この基は一つ又はそれより多いハロ又はニトロ基によって所望により置換されている）のような脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ９は、本明細書中で先に定義した通りである；］
の化合物との、例えば−１０℃ないし還流温度間の、適した塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物）の存在中の反応；
（ｂ）Ｒ１又はＲ２（適宜に）が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄである式Ｉの化合物のための、以下の式ＩＶＡ又はＩＶＢ：
【００４３】
【化１４】
2004511559.tif 000005
【００４４】
［式中、ＲａないしＲｈ及びＬ１は、本明細書中で先に定義した通りであり、そしてＲ１又はＲ２（適宜に）は、本明細書中で先に定義した通りである式Ｉａの断片である］
の化合物の、以下の式Ｖ：
Ｒ３０−Ｈ　　　　Ｖ
［式中、Ｒ３０は、−ＸＲ９又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ７ｄであり、そしてＲ７ｄ、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した条件下（方法工程（ａ））の反応；
（ｃ）Ｒ１又はＲ２（適宜に）が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０である式Ｉの化合物のための、Ｒ１又はＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片である式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物（適宜に）の、以下の式ＶＩ：
Ｒ１０−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　　ＶＩ
［式中、Ｒ１０は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば０℃ないし還流温度間の、適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在中の、又は当業者にとって既知の固相合成を経由する反応；
（ｄ）Ｒ１又はＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片であり、ここにおいてＡがＣＨ２であり、そしてＲ３が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ１９である式Ｉの化合物のための、本明細書中で先に定義した通り（Ｒ１又はＲ２（適宜に）が、式Ｉａの断片ではないことを除き）の式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の、以下の式ＶＩＩ：
【００４５】
【化１５】
2004511559.tif 000006
【００４６】
［式中、Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｒ１９）であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ１９及びＢは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば上昇した（例えば６０℃ないし還流）温度における、適した溶媒（例えば低級アルキルアルコール（例えばＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコール及び水の混合物）の存在中の反応；
（ｅ）式Ｉａの断片において、Ｂが−Ｚ−Ｏ−である式Ｉの化合物のための、以下の式ＶＩＩＩＡ又はＶＩＩＩＢ：
【００４７】
【化１６】
2004511559.tif 000007
【００４８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲａないしＲｈ、Ａ及びＺは、本明細書中で先に定義した通りであり、そしてＲ１及びＲ２（適宜に）は、本明細書中で先に定義した通り（それぞれの場合、これらが式Ｉａの断片ではないことを除き）である］
の化合物の、以下の式ＩＸ：
Ｒ５−ＯＨ　　　　　ＩＸ
［式中、Ｒ５は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件下、例えば周囲温度（例えば２５℃）ないし還流温度間の、第三ホスフィン（例えばトリブチルホスフィン又はトリフェニル−ホスフィン）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばアゾジカルボン酸ジエチル又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）及び適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン又はトルエン）の存在中の反応；
（ｆ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−である式Ｉの化合物のための、本明細書中で先に定義した通りの式ＶＩＩＩＡ又はＶＩＩＩＢの化合物の、以下の式Ｘ：
Ｒ５−Ｌ２　　　　　Ｘ
［式中、Ｌ２は、ハロ、アルカンスルホン酸、ペルフルオロアルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸のような脱離基であり、そしてＲ５は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば当業者にとって既知の条件下の反応（例えばＲ５が２−又は４−ピリジルである場合、１０℃ないし還流温度間の、適した塩基（水素化ナトリウムのような）及び適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような）の存在中の反応）；
（ｇ）Ｒ３が−Ｅ−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８である式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ１８ａＯＨ　　　　ＸＩ
［式中、Ｒ１８ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８であり、そしてＥ及びＨｅｔ８は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件下（例えば方法工程（ｅ）において本明細書中で先に記載したような）の反応；
（ｈ）Ｒ３が−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８である式Ｉの化合物のための、以下の式ＸＩＩＡ又はＸＩＩＢ：
【００４９】
【化１７】
2004511559.tif 000008
【００５０】
［式中、Ｒ１又はＲ２（適宜に）は、Ｒ１ａであり、そしてＲ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＲａないしＲｈ、Ａ、Ｂ及びＬ２は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物の、本明細書中で先に定義した通りの式ＸＩの化合物との、例えば周囲温度（例えば２５℃）ないし還流温度間の、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ型の条件下の（即ち適当な塩基（例えばＫＯＨ又はＮａＨ）及び適した有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在中の）反応（式ＸＩＩＡ及びＸＩＩＢのある種の化合物（例えばＬ２がハロであるもの）が、本明細書中で先に定義した通りの式Ｉの化合物とみなすことができることを当業者は認識するものである）；
（ｉ）Ｒ３が−Ｅ−ＮＨ２である式Ｉの化合物のための、以下の式ＸＩＩＩＡ又はＸＩＩＩＢ：
【００５１】
【化１８】
2004511559.tif 000009
【００５２】
［式中、Ｒ１又はＲ２（適宜に）は、Ｒ１ａであり、そしてＲ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＲａないしＲｈ、Ａ、Ｂ及びＥは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物の、例えば適した圧力における、適した触媒（例えば炭素上のパラジウム）及び適当な溶媒（例えば水−エタノール混合物）の存在中の水素化による還元；
（ｊ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０であり、ここにおいてＲ１９はＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２０である式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＩＶ：
Ｒ１９ａ−Ｌ１　　　　ＸＩＶ
［式中、Ｒ１９ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂであり、そしてＲ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｈｅｔ８、Ｅ及びＬ１は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した（方法工程（ａ））条件下の反応；
（ｋ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２２ａである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２０である式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＶ：
Ｒ２２ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　ＸＶ
［式中、Ｒ２２ａは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した（方法工程（ｃ））条件下の反応；
（ｌ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２である式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＮＨ２である式Ｉの対応する化合物の、シュウ酸ジアミドとの、例えば−１０ないし２５℃間の、適したカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適当な活性化剤（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適した塩基（例えばトリエチルアミン）及び反応に不活性な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在中の反応；（ｍ）Ｒ３が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＮＨ２である式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＶＩ：
Ｒ２９Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２　　　ＸＶＩ
［式中、Ｒ２９は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物又はそのＮ−保護誘導体との、例えば室温ないし還流温度間の、所望により適した溶媒（例えばトルエン）及び／又は適当な酸性触媒（例えば酢酸、例えば１０モル％で）の存在中の反応；
（ｎ）Ｒ３が−Ｅ−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−Ｅ−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＶＩＩ：
Ｒ１８ｂ−Ｌ３　　　　ＸＶＩＩ
［式中、Ｒ１８ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂであり、Ｌ３はハロ、ｐ−ニトロフェノキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ、−ＯＨ又はイミダゾールのような脱離基であり、そしてＲ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば−１０℃ないし還流温度間の、適した塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウム）、適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジクロロメタン又はアセトニトリル）及び（適当な場合）適したカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在中の反応；
（ｏ）ＡがＣ１−６アルキレンであり、ＢがＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ３及びＲ４の両方がＨである式Ｉの化合物のための、Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの対応する化合物の、適した還元剤の存在中の、そして適当な反応条件下の、例えば関係するＣ＝Ｏ基の適当な薬剤（トシルヒドラジンのような）を使用した活性化による、適した還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム）及び適当な有機溶媒（例えば低級（例えばＣ１−６）アルキルアルコール）の存在中の還元；
（ｐ）Ｒ３及びＲ４の両方がＨであり、そして（１）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ２４）であり、そしてＢがＣ１−４アルキレンであるか、又は（２）ＡがＣ１−６アルキレンであり、そしてＢがＮ（Ｒ２５）又は−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）である式Ｉの化合物のための、Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの対応する化合物の、適した還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）及び適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在中の還元；
（ｑ）ＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｚ−Ｏ−（この後者の三つの基において、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続しているＣ１−４アルキレンである）であり、Ｒ３がＯＨであり、そしてＲ４がＨである式Ｉの化合物のための、Ｒ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの対応する化合物の、適した還元剤（例えばＮａＢＨ４）及び適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在中の還元；
（ｒ）Ｒ３がハロである式Ｉの化合物のための、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の適当なハロゲン化剤を使用した置換（例えばＲ３がフッ素である化合物のための、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄との反応）；
（ｓ）Ｒ３及びＲ４がＨ又はＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルキレンであり、そしてＢが−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−（ここにおいて−Ｎ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）である式Ｉの化合物のための、以下の式ＸＶＩＩＩＡ又はＸＶＩＩＩＢ：
【００５３】
【化１９】
2004511559.tif 000010
【００５４】
［式中、Ｒ１又はＲ２（適宜に）は、Ｒ１ａであり、Ｒ３ａ及びＲ４ａはＨ又はＣ１−６アルキルであり、ＡａはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２５及びＲａないしＲｈは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物の、以下の式ＸＩＸ：
Ｒ５−Ｚ−Ｌ２　　　　　ＸＩＸ
［式中、Ｒ５、Ｚ及びＬ２は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば上昇した温度（例えば４０℃ないし還流）における、適した有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在中の反応；
（ｔ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏである式Ｉの化合物のための、本明細書中で先に定義した通り（Ｒ１及びＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片ではないことを除き）の式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の、以下の式ＸＸ：
【００５５】
【化２０】
2004511559.tif 000011
【００５６】
［式中、Ｂ及びＲ５は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば室温ないし還流温度間の、適した塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又は水酸化テトラブチルアンモニウム）及び適当な有機溶媒（例えば低級アルキル（例えばＣ１−６）アルコール）の存在中の反応；
（ｕ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、そしてＲａ及び／又はＲｂがＣ１−４アルキルである式Ｉの化合物のための、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、そしてＲａ及びＲｂがＨである式Ｉの対応する化合物の、１当量又はそれより多い以下の式ＸＸＩ：
Ｒ３２−Ｌ４　　　　ＸＸＩ
［式中、Ｒ３２はＣ１−４アルキルであり、そしてＬ４は、ハロ、アルキル硫酸、アルカンスルホン酸又はアレーンスルホン酸のような脱離基である］
の化合物との、適当な強塩基（例えばブチルリチウム）の存在中の、例えば−８０℃ないし室温間の、適した溶媒（例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ又はこれらの混合物）の存在中の反応。
（ｖ）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素のＮ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物のための、式Ｉの対応する化合物の対応する３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素の、適した酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）の存在中の、例えば０℃における、適した有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在中の酸化；
（ｗ）アルキル基が３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素に接続している、Ｃ１−４アルキル第四アンモニウム塩誘導体である式Ｉの化合物のための、式Ｉの対応する化合物の３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの窒素における、本明細書中で先に定義した通りの式ＸＸＩの化合物との、例えば室温における、適当な有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド）の存在中の反応、それに続く適した対イオン供与体（例えばＮＨ４ＯＡｃ）の存在中の精製（例えばＨＰＬＣを使用した）；或いは
（ｘ）Ｒ５の一つの置換基のもう一つの置換基への当業者にとって既知の技術を使用した転換；
を含んでなる式Ｉの化合物の調製のための方法が更に提供される。
【００５７】
式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物は、ＲａないしＲｈが本明細書中で先に定義した通りである以下の式ＸＸＩＩ：
【００５８】
【化２１】
2004511559.tif 000012
【００５９】
の化合物又はＮ−保護されたその誘導体の、本明細書中で先に定義した通りである式ＩＩＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成のために本明細書中で先に記載した反応（方法工程（ａ））によって、又はＲ１又はＲ２（適宜に）が、式Ｉａの断片であり、ここにおいてＡがＣＨ２であり、そしてＲ３が−ＯＨ又はＮ（Ｈ）Ｒ１９であり、ここにおいてＲ１９が本明細書中で先に定義した通りである式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の場合、本明細書中で先に定義した通りである式ＶＩＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成のために本明細書中で先に記載した通りに（方法工程（ｄ））調製することができる。
【００６０】
式ＩＩＩの化合物は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、Ｒ２８が式Ｉａの断片である式ＩＩＩの化合物において：
（１）Ｂが−Ｚ−Ｏ−であるものは、本明細書中で先に定義した通りである式ＩＸの化合物を、以下の式ＸＸＩＩＩ：
Ｌ１−Ｚ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ａ−Ｌ１　　　　ＸＸＩＩＩ
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ及びＬ１は、本明細書中で先に定義した通りであり、そして二つのＬ１基は、同一又は異なっていることができる］
の化合物にカップリングすることによって調製することができ；或いは
（２）Ｂが、−Ｎ（Ｒ２５）−Ｚ−であり（ここにおいてＮ（Ｒ２５）は、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）、そしてＲ３及びＲ４がいっしょに＝Ｏであるものは、以下の式ＸＸＩＶ：
Ｒ５−Ｚ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２５　　　　　　　　　　ＸＸＩＶ
［式中、Ｒ５、Ｒ２５及びＺは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物を、以下の式ＸＸＶ：
Ｌ５−Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｌ１　　　　　　　　　　ＸＸＶ
［式中、Ｌ５は、適した脱離基（例えば−ＯＨ又はハロ）であり、そしてＡ及びＬ１は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物にカップリングすることによって調製することができ；
両方の場合とも、当業者にとって公知の条件下である。
【００６１】
Ｒ２８が式Ｉａの断片であり、ここにおいてＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ３が−ＯＲ１８であり、ここにおいてＲ１８がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として本明細書中で先に定義した通りである式ＸＩの化合物の、以下の式ＸＸＶＩ：
【００６２】
【化２２】
2004511559.tif 000013
【００６３】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３２及びＢは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば周囲温度（例えば２５℃）ないし還流温度間の、適した塩基（例えば炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在中の反応、それに続くエステル官能基のＬ１基（ここにおいてＬ１は、本明細書中で先に定義した通りである）への、当業者にとって公知である条件下の転換によって調製することができる。
【００６４】
ＡがＣ２−６アルキレンである式ＩＩＩの化合物は、以下の式ＸＸＶＩＩ：
【００６５】
【化２３】
2004511559.tif 000014
【００６６】
［式中、Ａｂは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＢは、本明細書中で先に定義した通りである］
の対応する化合物の、適したボラン又はボラン−Ｌｅｗｉｓ塩基錯体（例えばボラン−硫化ジメチル）との、適当な溶媒（例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はこれらの混合物）の存在中の還元、それに続く得られたボラン付加体の、適した酸化剤（例えば過ホウ化ナトリウム）による酸化、そして次いで得られたＯＨ基のＬ１基への、当業者にとって既知の条件下の転換によって調製することができる。
【００６７】
ＡがＣ１−６アルキレンであり、そしてＢが−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−である（この後者の場合、Ｚは、Ｒ３及びＲ４を保有する炭素原子に接続している）式ＩＩＩの化合物は、式Ｘの化合物を、以下の式ＸＸＶＩＩＩ：
ＨＮ（Ｒ２５）−Ｚ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ａａ−ＯＨ　　　ＸＸＶＩＩＩ
［式中、Ａａ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ２５は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物と、例えば室温ないし還流温度間における、所望により適した溶媒及び／又は適当な塩基の存在中のカップリング、それ続くＯＨ基のＬ１基への、当業者にとって既知の条件下における転換によって調製することができる。
【００６８】
Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−である式ＩＩＩの化合物は、Ｂが−Ｚ−Ｓ−であり、ここにおいてＺは本明細書中で先に定義した通りである式ＩＩＩの対応する化合物の、適当な量の適した酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）及び適当な有機溶媒の存在中の酸化によって調製することができる。
【００６９】
式ＩＶＡ及びＩＶＢの化合物は、それぞれ本明細書中で先に定義した通りである式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の、以下の式ＸＸＩＸ：
Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１　　　　　ＸＸＩＸ
［式中、Ｌ１は本明細書中で先に定義した通りであり、そしてここにおいて二つのＬ１基は、同一又は異なっていることができる］
の化合物との、例えば０℃ないし還流温度間の、適した塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばトルエン又はジクロロメタン）の存在中の反応によって調製することができる。
【００７０】
式ＶＩＩの化合物は、当業者にとって既知である方法によって調製することができる。例えば、式ＶＩＩの化合物において：
（１）Ｂが−ＣＨ２Ｏ−であり、そしてＹがＯであるものは、本明細書中で先に定義した通りである式ＩＸの化合物の、以下の式ＸＸＸ：
【００７１】
【化２４】
2004511559.tif 000015
【００７２】
［式中、Ｒ４及びＬ２は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば上昇した温度（例えば６０℃ないし還流温度間）における、適した塩基（例えば炭酸カリウム又はＮａＯＨ）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル又はトルエン／水）の存在中の反応によって、或いは従来の技術に記載された別の方法のように調製することができ；
（２）Ｒ４がＨであり、Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−Ｚ−Ｏ−であり（ここにおいて、それぞれの場合、Ｚ基は、Ｒ４を保有する炭素原子に接続したＣ１−４アルキレンである）、そしてＹがＯであるものは、以下の式ＸＸＸＩＡ又はＸＸＸＩＢ：
【００７３】
【化２５】
2004511559.tif 000016
【００７４】
［式中、Ｂａは、−Ｚｂ−Ｎ（Ｒ２５）、−Ｚｂ−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−Ｚｂ−Ｏ−であり（ここにおいて、それぞれの場合、Ｚｂ基は、直接結合又はＲ４を保有する炭素原子に接続（メチレン基を経由して）したＣ１−３アルキレンである）、Ｂｂは、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ５、Ｒ２５及びｎは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物の、例えば−１５℃ないし室温間における、適した還元剤（例えばＮａＢＨ４）及び適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在中の還元、それに続く得られた中間体中の、例えば室温における、適した塩基（例えば炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在中の内部置換反応によって調製することができ；
（３）Ｂが直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり（ここにおいて、それぞれの場合、Ｚ基は、Ｒ４を保有する炭素原子に接続したＣ１−４アルキレンである）、そしてＹがＯであるものは、以下の式ＸＸＸＩＩＡ又はＸＸＸＩＩＢ：
【００７５】
【化２６】
2004511559.tif 000017
【００７６】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｂａ及びＢｂは、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物の、適した酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）の存在中の、例えば適した有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在中で還流することによる酸化によって調製することができ；或いは
（４）Ｂが−Ｚ−Ｏ−であり、ここにおいてＺ基がＲ４を保有する炭素原子に接続したＣ１−４アルキレンであり、そしてＹが−Ｎ（Ｒ１９）であり、ここにおいてＲ１９が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃであるものは、以下の式ＸＸＸＩＩＩ：
【００７７】
【化２７】
2004511559.tif 000018
【００７８】
［式中、Ｒ１９ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｂ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃであり、Ｚａは、Ｃ１−４アルキレンであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ及びＬ２は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物の、例えば０℃ないし還流温度間における、適した塩基（例えば水酸化ナトリウム）、適当な溶媒（例えばジクロロメタン、水又はこれらの混合物）及び、必要な場合、相転移触媒（硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような）の存在中の環化によって調製することができる。
【００７９】
式ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＩＢ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩＢ、ＸＩＩＩＡ、ＸＩＩＩＢ、ＸＶＩＩＩＡ及びＸＶＩＩＩＢの化合物は、式Ｉの化合物と同様な様式（例えば方法工程（ａ）ないし（ｄ）を参照）で調製することができる。
【００８０】
式ＸＩＩＡ及びＸＩＩＢの化合物は、別の方法として、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の−ＯＨ基の、当業者にとって既知である条件下のＬ２基との置き換えによって調製することができる。
【００８１】
式ＸＩＩＩＡ及びＸＩＩＩＢの化合物は、別の方法として、Ｒ３が−Ｅ−ＯＨである式Ｉの対応する化合物の、以下の式ＸＸＸＩＶ：
Ｒ３３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ　　　　　ＸＸＸＩＶ
［式中、Ｒ３３は、Ｃ１−４アルキル又はアリール（この二つの基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ及びニトロから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている）である］
の化合物との、例えば−１０ないし２５℃間における、適した溶媒（例えばジクロロメタン）の存在中の反応、それに続くアジドイオンの適した供給源（例えばアジ化ナトリウム）との、例えば周囲温度ないし還流温度間における、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適した塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在中の反応によって調製することができる。
【００８２】
式ＸＩＩＩＡ及びＸＩＩＩＢの化合物は、更に本明細書中で先に定義した通り（Ｒ１又はＲ２（適宜に）が式Ｉａの断片ではないことを除き）である式ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物の、以下の式ＸＸＸＶ：
【００８３】
【化２８】
2004511559.tif 000019
【００８４】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＬ２は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成のために本明細書中で先に記載したもの（方法工程（ａ））と類似の条件下の反応によって調製することができる。
【００８５】
式ＸＸＩＩの化合物は、以下の式ＸＸＸＶＩ：
【００８６】
【化２９】
2004511559.tif 000020
【００８７】
［式中、ＲａないしＲｈ及びＬ２は、本明細書中で先に定義した通りである］
の対応する化合物又はそのＮ−保護された（例えばＮ−ベンジル）誘導体の、アンモニア又はその保護された誘導体（例えばアリルアミン）との、例えば室温ないし還流温度間の、適した塩基（例えば重炭酸ナトリウム）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在中の反応によって調製することができる。
【００８８】
別の方法として、Ｒａ及びＲｂの両方がＨである式ＸＸＩＩの化合物は、以下の式ＸＸＸＶＩＩ：
【００８９】
【化３０】
2004511559.tif 000021
【００９０】
［式中、ＲｃないしＲｈは、本明細書中で先に定義した通りである］
の対応する化合物の、例えば室温ないし還流温度間の、適した還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）及び適当な溶媒（例えばジエチルエーテル又はＴＨＦ）の存在中の還元によって調製することができる。
【００９１】
ＢがＣ１−４アルキレンである式ＸＸＶＩＩの化合物は、以下の式ＸＸＸＶＩＩＩ：
【００９２】
【化３１】
2004511559.tif 000022
【００９３】
［式中、ＢｃはＣ１−４アルキレンであり、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＡｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で先に定義した通りである］
の化合物を、本明細書中で先に定義した通りである式Ｘの化合物と、例えば−２５℃ないし室温間において、適した亜鉛（ＩＩ）塩（例えば無水のＺｎＢｒ２）、適当な触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＮｉ（ＰＰｈ３）４）及び反応に不活性な有機溶媒（例えばＴＨＦ、トルエン又はジエチルエーテル）の存在中でカップリングすることによって調製することができる。
【００９４】
式ＸＸＸＶの化合物は、式ＸＩＩＩＡ及びＸＩＩＩＢの化合物と類似の様式で（即ち対応するアルコールから）調製することができる。
【００９５】
ＲａないしＲｈが全てＨである式ＸＸＸＶＩの化合物は、以下の式ＸＸＸＩＸ：
【００９６】
【化３２】
2004511559.tif 000023
【００９７】
［式中、Ｒ３４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである］
の対応する化合物又はそのＮ−保護された誘導体の、例えば当業者にとって既知の条件下の還元（例えばＲ３４がＨである場合、還元は０℃ないし室温間における、ボラン又は適したその付加体（例えばＢＨ３・ＴＨＦ）との、適した溶媒（例えばＴＨＦ）の存在中の反応によって行うことができる）、それに続く得られたヒドロキシ基の、当業者にとって既知の条件下におけるＬ２基への転換によって（例えばＬ２が塩素である式ＸＸＸＶＩの化合物のための、塩化チオニルとの反応によって）調製することができる。
【００９８】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、以下の式ＸＬ：
【００９９】
【化３３】
2004511559.tif 000024
【０１００】
［式中、ＲｃないしＲｈは、本明細書中で先に定義した通りである］
の対応する化合物の、アンモニア又はその保護された誘導体（例えばベンジルアミン）との、例えば−１０℃ないし室温間における、所望により適した溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２又はベンゼン）の存在中の反応、それに続く得られた酸−アミド中間体の、当業者にとって既知の条件下の環化によって（例えば適した脱水剤（例えば無水酢酸又は塩化オキサリル）との反応によって）調製することができる。
【０１０１】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、以下の式ＸＬＩ：
【０１０２】
【化３４】
2004511559.tif 000025
【０１０３】
［式中、Ｒ３４ａは、Ｃ１−４アルキルであり、そしてＬ６は、脱離基（ハロのような）である］
の対応する化合物の、アンモニア又はその保護された誘導体（例えばベンジルアミン）との、例えば室温ないし還流温度間における、適した溶媒（例えばベンゼン）の存在中の反応によって、必要な場合、それに続くＲ３４ａ基の、当業者にとって公知の条件下におけるＲ３４基への転換によって調製することができる。
【０１０４】
式ＸＬの化合物は、Ｒ３４がＨである式ＸＸＸＩＸの対応する化合物の、当業者にとって既知の条件下における脱水によって（例えば無水酢酸又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような適した脱水剤との反応によって）調製することができる。
【０１０５】
式Ｖ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩＡ、ＸＸＸＩＢ、ＸＸＸＩＩＡ、ＸＸＸＩＩＢ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＬＩの化合物並びにこれらの誘導体は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるかのいずれかであり、或いは本明細書中に記載される方法の類推によるか、又は容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬及び反応条件を使用する標準的な技術による慣用的な合成手順によるかのいずれかで得ることができる。
【０１０６】
本明細書中で定義された化合物中のアリール（例えばフェニル）、及び（適当な場合）複素環基の置換体は、当業者にとって公知の技術を使用して他の特許請求された置換基に転換することができる。例えば、ヒドロキシはアルコキシに転換することができ、フェニルはハロゲン化されて、ハロフェニルを与え、ニトロは還元されて、アミノを与え、アミノはアセチル化されて、アセチルアミノを与え、等である。
【０１０７】
ある種の式Ｉの化合物中の各種の標準的な置換基又は官能基の内部転換及び転換が、式Ｉの他の化合物を与えるものであることを当業者は更に認識するものである。例えば、カルボニルは、ヒドロキシ又はアルキレンに還元することができ、ヒドロキシは、ハロに転換することができ、ある種の非環式基は、当業者にとって既知の条件下で、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ，Ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　ＡＲ　Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，ＣＷ　Ｒｅｅｓ　ａｎｄ　ＥＦＶ　Ｓｃｒｉｖｅｎ，１ｓｔ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｔｄ．，Ｖｏｌｕｍｅｓ　１−１１（１９９６）に記載されているように、ある種の複素環基に転換することができる。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、その反応混合物から慣用的な技術を使用して単離することができる。
【０１０９】
先に記載した方法において、中間体化合物の官能基が、保護基によって保護することができ、又は保護する必要があることができることを当業者は認識するものである。
【０１１０】
保護することが好ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシのために適した保護基は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例えばメチル−及びエチルカルボニル基）を含む。アミノのために適した保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル又はベンジルオキシ−カルボニルを含む。アミジノ及びグアニジノのために適した保護基は、ベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸のために適した保護基は、Ｃ１−６アルキル又はベンジルエステルを含む。
【０１１１】
官能基の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの前又は後に行うことができる。
【０１１２】
保護基は、当業者にとって公知である技術によって、そして本明細書中で以下に記載されるように除去することができる。
【０１１３】
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）中に充分に記載されている。
【０１１４】
式Ｉの化合物を、別の方法で、そしてある場合には更に好都合な様式で得るために、本明細書中で言及した個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができる（即ち本明細書中の先の特定の反応に伴なったものとは異なった中間体に、置換基を加え、及び／又はそれの化学的転換を行うことができる）ことを当業者は認識するものである。これは、特に特定の基質中に存在する他の官能基の特質、重要な中間体の入手の可能性及び適応される保護基の戦略（もしあれば）のような要素に依存するものである。明らかなことに、関係する化学反応の種類は、前記の合成工程で使用される試薬の精選、使用される保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序に影響を与えるものである。
【０１１５】
最後の脱保護段階に先立って製造することができる式Ｉの化合物のある種の保護された誘導体が、そのままでは薬理学的活性を保有することができないが、これらは、非経口的に又は経口的に投与され、そしてその後、身体中で代謝されて、薬理学的に活性である式Ｉの化合物を形成することができることは当業者によって更に認識されるものである。従ってこのような誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。更に、式Ｉのある種の化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。
本明細書中で先に言及した中間体のいくつかは新規である。従って本発明の更なる側面によれば：（ａ）本明細書中で先に定義した通りである式ＩＶＡ及びＩＶＢの化合物、又は保護されたその誘導体；（ｂ）本明細書中で先に定義した通りである式ＸＩＩＩＡ及びＸＩＩＩＢの化合物、又は保護されたその誘導体が提供される。
【０１１７】
医学的及び医薬的使用
式Ｉの化合物は、これらが、薬理学的活性を保有するために有用である。従ってこれらは、医薬として指示される。
【０１１８】
従って、本発明の更なる側面によれば、医薬として使用するための式Ｉの化合物が提供される。
【０１１９】
特に、式Ｉの化合物は、例えば以下に記載される試験において証明されるような心筋の電気生理学的活性を示す。
【０１２０】
従って式Ｉの化合物は、不整脈、そして特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療の両方において有用であることが期待される。
【０１２１】
従って式Ｉの化合物は、心臓疾病、或いは虚血性心臓疾病、急性心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び血栓塞栓性的事象を含む不整脈が主要な役割を演じると信じられる心臓疾病に関係する徴候の治療又は予防において指示される。
【０１２２】
不整脈の治療において、式Ｉの化合物は、選択的に心臓の再分極化を遅延し、従ってＱＴ時間を延長し、そして特にクラスＩＩＩ活性を示すことが見出されている。式Ｉの化合物が、特に不整脈の治療においてクラスＩＩＩ活性を示すことが見出されているが、その活性の様式は、必ずしもこのクラスに限定されない。
【０１２３】
本発明の更なる側面によれば、不整脈の治療の方法が提供され、この方法は、このような症状を病む又は感受性なヒトに対して療法的に有効な量の式Ｉの化合物の投与を含んでなる。
【０１２４】
医薬的製剤
式Ｉの化合物は、通常経口的に、皮下的に、静脈内的に、動脈内的に、経皮的に、吸入によって鼻腔的に、又はいかなる他の非経口的経路によっても、活性成分を、遊離塩基、医薬的に受容可能なイオン交換剤或いは非毒性の有機又は無機の酸付加塩のいずれかとして、医薬的に受容可能な投与剤形で含んでなる医薬製剤の形態で投与されるものである。
【０１２５】
疾患及び治療される患者、並びに投与の経路によって、組成物は、変化する投与量で投与することができる。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、更に不整脈及び／又は他の心臓血管の疾患の治療において有用であるいかなる他の薬物とも組み合わせることができる。
【０１２７】
従って本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物を医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に含む医薬製剤が提供される。
【０１２８】
ヒトの療法的治療における式Ｉの化合物の適した毎日の投与量は、経口投与において約０．００５ないし１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与において０．００５ないし５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、これらが心臓の不整脈に対して有効であるという利益を有する。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、更にこれらが、従来の技術において既知の化合物より、より有効であり、より毒性が低く、より広い活性の範囲（クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性のいずれもの組み合わせ（特にクラスＩＩＩの活性に加えて、クラスＩ及び／又はクラスＩＶ活性）を示すことを含む）を有し、より強力であり、より長く作用し、より少ない副作用（より低いトルサードドポワンのような前不整脈の発生を含む）を生じ、より容易に吸収され、又はこれが他の有用な薬理学的特性を有することができるという利益を有する。
【０１３１】
生物学的試験
試験Ａ
麻酔されたモルモットにおける一次電気生理学的効果
体重６６０ないし１１００ｇのモルモットを使用した。モルモットを実験の前少なくとも１週間飼育し、そしてこの期間食餌及び水道水に自由に接近させた。
【０１３２】
麻酔を、ペントバルビタール（４０ないし５０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内注射により誘導し、そしてカテーテルを片方の頚動脈（血圧の記録及び血液試料採取のため）、及び片方の頚静脈に（薬物注入のため）導入した。針状電極をＥＣＧ（誘導ＩＩ）の記録のために四肢に置いた。サーミスタを直腸に入れ、そしてモルモットを、３７．５ないし３８．５℃間の直腸温度に設定された加熱パッド上に置いた。
【０１３３】
気管切開を行い、そしてモルモットを、血中ガスをこの種の正常な範囲に保つように設定された小動物ベンチレーターの使用によって室内空気で人工的に換気した。自律的影響を減少するために両方の迷走神経を頸部で切断し、そして０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノロールを実験開始の１５分前に静脈内的に与えた。
【０１３４】
左の心室心外膜を左側開胸術によって露出し、そして単相活動電位（ＭＡＰ）の記録のために特別に設計された吸入電極を左心室自由壁に適用した。電極を受容可能なシグナルが記録される限りはその位置に保ち、さもなければこれを新しい位置に移動した。ペーシングのための双極電極を左心房にクリップ留めした。ペーシング（２ミリ秒の時間、心拡張期閾値の二倍）を、特別製の定電流シミュレーターで行った。心臓を、正常な洞拍数よりわずか上の周波数で、研究中を通して５分毎に１分間歩調取りした。
【０１３５】
血圧、ＭＡＰシグナル及び誘導ＩＩ　ＥＣＧをＭｉｎｇｏｇｒａｐｈインクジェット記録器（Ｓｉｅｍｅｎｓ−Ｅｌｅｍａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で記録した。全てのシグナルを、それぞれのペーシングシーケンスの最後の１０秒間、及び洞リズムに続く１分の最後の１０秒間、ＰＣに収集（試料採取周波数１０００Ｈｚ）した。シグナルを、実験動物で測定された生理学的シグナルの取得及び分析のために開発された特別製のプログラム（Ａｘｅｎｂｏｒｇ　ａｎｄ　Ｈｉｒｓｃｈ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｐｒｏｇｒａｍｓ　Ｂｉｏｍｅｄ．４１，５５（１９９３）を参照）を使用して加工した。
【０１３６】
試験の手順は、ペーシング及び洞リズムの両方の期間の５分離れた二つの基底対照記録を得ることからなっていた。第２の対照の記録後、試験物質の第１の投与量を、０．２ｍＬの体積で頚静脈のカテーテルに３０秒間で注入した。３分後にペーシングを開始し、そして新しい記録を取った。先の投与の５分後、試験物質の次の投与量を投与した。６ないし１０回の連続した投与量をそれぞれの実験中に与えた。
【０１３７】
データ分析
この分析において測定された多くの変数のうち、活性な化合物の比較及び選択のために最も重要なものとして、三つが選択された。選択された三つの変数は、ペーシング中の７５パーセント再分極におけるＭＡＰ期間、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房歩調取りパルス及び心室ＭＡＰの開始間の間隔として定義される）、及び心拍数（洞リズム中のＲＲ間隔として定義される）であった。心収縮期及び心拡張期血圧を、麻酔されたモルモットの血行力学的状態を判定するために測定した。更に、ＥＧＣを不整脈及び／又は形態学的変化に対して確認した。
【０１３８】
二つの対照記録の平均をゼロに設定し、そして試験物質の連続した投与後に記録された影響を、この値からの変化のパーセントとして表示した。これらのパーセント値を、それぞれの記録の前に投与された累積投与量に対してプロットすることによって、容量−反応曲線を構築することが可能であった。この方法において、それぞれの実験により、一つはＭＡＰ期間に対する、一つはＡＶ−伝導時間に対する、そして一つは洞周波数（ＲＲ間隔）に対する三つの容量−反応曲線を得た。試験物質によって行われた全ての実験の平均曲線を計算し、そして平均曲線から力価を誘導した。これらの実験の全ての容量−反応曲線は、得られたデータ点の線形接続によって構築された。ＭＡＰ期間を基線から１０％延長した累積投与量を、調査中の薬剤のクラスＩＩＩ電気生理学的効力を評価する指針として使用した（Ｄ１０）。
【０１３９】
試験Ｂ
遅延整流体Ｋ電流の遮断剤を検出するためのモデルとしてのグルココルチコイド処理されたマウスの線維芽細胞
Ｋチャンネル遮断に対するＩＣ５０を、グルココルチコイド処理されたマウスの線維芽細胞の膜電位差の変化に基づいたマイクロタイタープレートに基づくスクリーニング法を使用して決定した。グルココルチコイド処理されたマウスの線維芽細胞の膜電位差を、ビスオキソノール染料ＤｉＢａｃ４（３）の蛍光を使用して測定し、これは、蛍光レーザー映像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して信頼性を持って検出することができた。遅延整流体カリウムチャンネル（ｄｅｌａｙｅｄ　ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ）の発現を、グルココルチコイドデキサメハゾン（ｄｅｘａｍｅｈａｓｏｎｅ）（５μＭ）に２４時間暴露することによってマウスの線維芽細胞中に誘導した。これらのカリウムチャンネルの遮断は、線維芽細胞を脱分極し、ＤｉＢａｃ４（３）の蛍光の増加となる。
【０１４０】
マウスの１ｔｋ線維芽細胞（Ｌ−細胞）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａ，ＶＡ）から購入し、そして胎児ウシ血清（５体積／体積％）、ペニシリン（５００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５００μｇ／ｍＬ）及びＬ−アラニン−Ｌ−グルタミン（０．８６２ｍｇ／ｍＬ）で補充した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓの改質イーグル培地中で培養した。細胞を、３−４日毎にトリプシン（カルシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｇｉｂｃｏ　ＢＲＬ）を使用して継代した。実験の３日前に、細胞懸濁液を、透明な底の黒のプラスチックの９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に、２５　０００細胞／ウェルでピペットで移した。
【０１４１】
蛍光プローブＤｉＢａｃ４（３）（ＤｉＢａｃ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒプローブ）を膜電位差を測定するために使用した。ＤｉＢａｃ４（３）は、４８８ｎＭで最大に吸収し、そして５１３ｎＭで放射する。ＤｉＢａｃ４（３）は、ビスオキソノールであり、そして従ってｐＨ７において負に荷電している。その負の電荷のために、膜を通してのＤｉＢａｃ４（３）の分布は、経膜的電位差に依存し；細胞が脱分極している（即ち細胞内部が、細胞外部に対してより少なく負になる）場合、細胞の内側のＤｉＢａｃ４（３）濃度は、静電力のために増加する。細胞の内側に入った時点で、ＤｉＢａｃ４（３）分子は、脂質及びタンパク質と結合することができ、これは蛍光放出の増加を起こす。従って、脱分極は、ＤｉＢａｃ４（３）蛍光の増加によって反映される。ＤｉＢａｃ４（３）蛍光の変化は、ＦＬＩＰＲによって検出される。
【０１４２】
それぞれの実験に先立って、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で４回洗浄して、全ての培養培地を除去した。次いで細胞を、５μＭのＤｉＢａｃ４（３）（１８０μＬのＰＢＳ中）で３５℃で処理した。安定な蛍光に達した時点で（通常１０分後）、２０μＬの試験物質を、ＦＬＩＰＲの内部９６ウェルピペット装置を使用して加えた。次いで蛍光の測定を２０秒毎に更に１０分間採取した。遅延整流体カリウムチャンネルの伝導性及びＤｉＢａｃ４（３）蛍光の両方が高温感受性であるために、全ての実験は３５℃で行った。試験物質を、第２の９６ウェルプレート中で、５μＭのＤｉＢａｃ４（３）を含有するＰＢＳ中で調製した。実験中の物質の添加中に更なる１：１０の希釈が起こるために、調製された物質の濃度は、実験中の所望の濃度の１０倍であった。Ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ（１０μＭ）を正の対照として、即ち蛍光の最大の増加を決定するために使用した。
【０１４３】
ＩＣ５０値を決定するために使用された曲線当てはめは、Ｇｒａｐｈｐａｄ　Ｐｒｉｓｍプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で行った。
【０１４４】
試験Ｃ
試験化合物の代謝安定性
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏのスクリーニングを、式Ｉの化合物の代謝安定性を決定するために設定した。
【０１４５】
イヌ、ヒト、ウサギ及びラットのＮＡＤＰＨを補因子として伴なう肝臓のＳ−９画分を使用した。アッセイの条件は、次の通り：Ｓ−９（３ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ（０．８３ｍＭ）、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）及び１０μＭの試験化合物であった。
【０１４６】
反応は、試験化合物の添加によって開始され、そして試料のｐＨを１０より高く上昇する（ＮａＯＨ；１ｍＭ）ことによって、０、１、５、１５及び３０分後に終結した。溶媒抽出後、試験化合物の濃度をＬＣ（蛍光／ＵＶ検出）によって内部標準に対して測定した。
【０１４７】
３０分後に残存した試験化合物の濃度のパーセント（そして従ってｔ１／２）を計算し、そして代謝安定性に対する測定値として使用した。
【０１４８】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【０１４９】
実施例
一般的実験手順
質量スペクトルは、次の計器の一つによって記録された：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　ＳｃｉＸ　ＡＰＩ　１５０ｅｘ分光計；ＶＧ　Ｑｕａｔｔｒｏ　ＩＩ三重四重極型；ＶＧ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＩＩ単一四重極型；又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣＺ単一四重極型質量分光計（最後の三つの計器は、空気圧的に補助されたエレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えていた）。１Ｈ　ＮＭＲ及び１３Ｃ　ＮＭＲの測定は、ＢＲＵＫＥＲ　ＡＣＰ　３００並びにそれぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で、そしてそれぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７ＭＨｚの１３Ｃ周波数で操作される、Ｖａｒｉａｎ　３００、４００及び５００分光計で行った。別の方法として、１３Ｃ　ＮＭＲ測定は、５０．３ＭＨｚの周波数で、ＢＲＵＫＥＲ　ＡＣＥ　２００分光計で行った。
【０１５０】
ロータマーは、スペクトルの解釈の容易さによって、スペクトル中に表示することができ又はできない。他に記載されない限り、化学シフトは、内部標準としての溶媒とのｐｐｍで与えられている。
【０１５１】
ＴＬＣ分析及びクロマトグラフィーに対する“ＣＭＡ”は：８８％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＣＨ３ＯＨ及び２％濃水酸化アンモニウムとして定義される。
【０１５２】
中間体の合成
以下の中間体は、商業的に入手可能ではなく、そして従って以下に記載する方法によって調製した。
【０１５３】
調製例Ａ
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
（ａ）（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジブロモへキサン二酸ジメチル
臭素（５８．５ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）を、塩化アジポイル（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）に７５−８０℃で、２５０Ｗの電球で照射しながら滴下により加えた。添加が完了した後、反応物を更に２時間加熱及び照射した。次いで反応物を２５℃に冷却し、そして１０−１４ｍｍＨｇに減圧して、いかなる過剰の臭素をも除去した。得られたコハク色の油状物を急速に撹拌された−７０℃のメタノール（５００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液を１６時間撹拌し、そして次いで濾過した。オフホワイト色の結晶のフィルターケークを一定重量まで真空中で乾燥して、７０．７ｇの副表題化合物を得た。２回の更なる結晶の収穫により、更に８０．０ｇを得た。副標題化合物の３回の収穫の合計収量は、１５０．７ｇ（８１％）であった。（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２９５０−２９５２）。
【０１５４】
【化３５】
2004511559.tif 000026
【０１５５】
（ｂ）ｃｉｓ−ジメチル−１−ベンジル−２，５−ピロリジンジカルボキシラート
ベンジルアミン（１７７ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を、ｍｅｓｏ−ジメチル−２，５−ジブロモアジパート（１８３．９ｇ、０．５４ｍｏｌ、上記工程（ａ）から）のベンゼン（２Ｌ）中の還流中の溶液に滴下により加えた。添加後、還流を１０時間継続した。反応物を２５℃に冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。これを濾過して、塩を除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、１９０ｇの油状物（定量的収率より多い）を得た。油状物を更に精製せずに以下の工程ｃで使用した。
【０１５６】
（ｃ）ｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−ピロリジンジカルボン酸
ＮａＯＨ（４７．５ｇ、１．１８ｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中の溶液を、ｃｉｓ−ジメチル−１−ベンジル−２，５−ピロリジンジカルボキシラート（１９０ｇ、上記工程（ｂ）から）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液に加えた。２時間急速に撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌ（約２００ｍＬ）で４のｐＨに酸性化した。沈殿物を収集し、そして真空中で乾燥して、６０．０ｇの副標題化合物を得た。第２の結晶の収穫を、水性の濾液を真空中で４００ｍＬまで濃縮することによって得た。沈殿物を収集し、そして乾燥して、３２ｇの副標題化合物を得た。２回の収穫の合計は、９２ｇ（工程（ｂ）及び（ｃ）を組み合わせて６８％）であった。
【０１５７】
【化３６】
2004511559.tif 000027
【０１５８】
（ｄ）ｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−（ジヒドロキシメチル）ピロリジン塩酸塩
ＢＨ３のＴＨＦ中の溶液（５６０ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を、ｃｉｓ−ベンジル−２，５−ピロリジンジカルボン酸（３３ｇ、０．１３ｍｏｌ；上記工程（ｃ）から）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の０℃の撹拌された懸濁液に加えた。添加が完了した後で、反応物を２５℃で１８時間撹拌し、１時間還流し、そして次いで０℃に冷却してから、ＨＣｌのメタノール中の溶液（５６０ｍＬ）を滴下により加えた。反応物を２５℃に温まらせ、そして次いで１時間還流した。反応物を真空中で濃縮して、３１．７ｇ（９８％）の副標題化合物を、無色の油状物として得て、これは静置により固化した。
【０１５９】
【化３７】
2004511559.tif 000028
【０１６０】
（ｅ）ｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン塩酸塩
塩化チオニル（５００ｍＬ）を、ｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−（ジヒドロキシメチル）ピロリジン塩酸塩（３１．７ｇ、０．１３ｍｏｌ、上記工程（ｅ）から）に加え、そして２４時間２５℃で撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、３７．５ｇ（９８％）の副標題化合物を、オフホワイト色の結晶質の固体として得た。
【０１６１】
【化３８】
2004511559.tif 000029
【０１６２】
（ｆ）８−ベンジル−３−（２−プロペニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
アリルアミン（９．５ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を、ｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン塩酸塩（３７．５ｇ、０．１３ｍｏｌ、上記工程（ｅ）から）、ＮａＩ（４７．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０６．７ｇ、１．２７ｍｏｌ）の、アセトニトリル（１．８Ｌ）中の懸濁液に加えた。反応物を還流で８時間加熱し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び氷冷の１ＮのＮａＯＨ間に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３１．１ｇの油状物を得た。油状物をクロロホルム、メタノール及び濃ＮＨ４ＯＨ（２４０：９：１）の混合物で溶出するシリカのカラム（７５ｍｍ×２２０ｍｍ）のクロマトグラフィーにかけた。画分（それぞれ１００ｍＬ）５−１０を混合し、そして真空中で濃縮して、２２．２ｇ（７２％）の副標題化合物を得た。
【０１６３】
【化３９】
2004511559.tif 000030
【０１６４】
（ｇ）８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
８−ベンジル−３−（２−プロペニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２２．２ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメツルバルビツル酸（２１．５ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＰ（Ｃ６Ｈ５）３（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（５００ｍＬ）中の混合物を、還流で１６時間加熱した。反応物を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）中に０℃で注いだ。水性の酸性層を分離し、そして６ＮのＮａＯＨで塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１３．９ｇ（７５％）の副標題化合物を得た。
【０１６５】
【化４０】
2004511559.tif 000031
【０１６６】
（ｈ）８−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３．９ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、上記工程（ｇ）から）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の溶液を１８時間２５℃で撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、無色の油状物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル溶液を０℃に冷却し、そしてＥｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌの溶液（６９ｍＬ）を撹拌しながら滴下により加えた。これを、添加が完了した後、更に３０分間撹拌した。オフホワイト色の沈殿物を収集し、そして真空中で乾燥して、１３．１ｇの副標題化合物を得た。濾液を乾燥状態まで濃縮し、そして残留物をＥｔ２Ｏでスラリー化して、更に３．４ｇの副標題化合物を得た。合計１６．５ｇ（７２％）の副標題化合物を得た。
【０１６７】
【化４１】
2004511559.tif 000032
【０１６８】
（ｉ）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
炭素上のパラジウム（１０重量／重量％、５００ｍｇ）を、８−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１６．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、上記工程（ｈ）参照）の、メタノール（２５０ｍＬ）中の窒素雰囲気下の２５℃の溶液に加えた。窒素雰囲気を水素雰囲気（１気圧の圧力）に交換し、そして反応物を急速に撹拌した。４時間後、撹拌を停止し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体（１１．６ｇ）を得た。固体をアセトニトリル中でスラリー化し、収集し、そして真空中で乾燥して、１０．５ｇ（８６％）の表題化合物を得た。
【０１６９】
【化４２】
2004511559.tif 000033
【０１７０】
調製例Ｂ
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）８−ベンジル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン
ｃｉｓ−ベンジル−２，５−ピロリジンジカルボン酸（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ；上記調製例Ａ、工程（ｃ）から）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４９．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中の溶液を、還流で１８時間加熱した。反応物を冷却し、そして濾過して、尿素副産物を除去した。濾液を真空中で濃縮して、暗褐色の粘性の油状物を得て、これを更なる精製なしで次の工程で使用した。
【０１７１】
【化４３】
2004511559.tif 000034
【０１７２】
（ｂ）ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルアミン（２５．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、８−ベンジル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（０．２４ｍｏｌ；上記工程（ａ）から）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の氷冷溶液に加えた。溶液を一晩室温で撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、そして２ＮのＮａＯＨ溶液で抽出した。水性の塩基層を分離し、そしてｐＨ４に酸性化した。沈殿した生成物を収集し、そして乾燥して、４９．５ｇ（２工程に対して６１％）の副表題化合物を、黄褐色の固体として得た。
【０１７３】
【化４４】
2004511559.tif 000035
【０１７４】
（ｃ）３，８−ジベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン塩酸塩
塩化オキサリル（１８．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を、ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４９．５ｇ、０．１４ｍｏｌ；上記工程（ｂ）から）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の氷冷懸濁液に滴下により、反応温度が８℃を超えないような速さで加えた。反応物を一晩撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を２−プロパノールでスラリー化し、そして濾過して、３９．５ｇ（８４％）の副標題化合物を、淡黄褐色の固体として得た。
【０１７５】
【化４５】
2004511559.tif 000036
【０１７６】
（ｄ）３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン塩酸塩
３，８−ジベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン塩酸塩（３９ｇ、０．１１ｍｏｌ；上記工程（ｃ）から）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中のＮ２のブランケット下の懸濁液に加えた。Ｎ２雰囲気をＨ２（１気圧の圧力）に交換した。反応物を一晩激しく撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、２８．３ｇ（９６％）の副標題化合物を、淡黄褐色の固体として得た。
【０１７７】
【化４６】
2004511559.tif 000037
【０１７８】
（ｅ）３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（２８ｇ、０．１０ｍｏｌ；上記工程（ｄ）から）を、ＬｉＡｌＨ４（１９ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の懸濁液に分割して加えた。固体の添加後、反応物を還流までゆっくりと温め、そして次いで一晩還流した。反応物を氷浴中で冷却した。冷却した反応混合物にＨ２Ｏ（１９ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ溶液（１９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５７ｍＬ）を連続して加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２０．５ｇ（８６％）の副標題化合物を、金色の油状物として得た。塩酸塩はＣＨ３ＣＮ及びＥｔＯＡｃ中の塩化水素の溶液から得ることができる。
【０１７９】
【化４７】
2004511559.tif 000038
【０１８０】
（ｆ）３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１２．４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ；上記工程（ｅ）から）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．４ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を油状物として得た。塩化メチレン及びメタノール（９８：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１３．７ｇ（７４％）の副標題化合物を得た。
【０１８１】
【化４８】
2004511559.tif 000039
【０１８２】
（ｇ）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ベンジル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３．７ｇ、４５．３ｍｍｏｌ；上記工程（ｆ）から）及び酢酸（２．７ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１．０Ｌ）中の溶液を窒素で置換した。溶液に炭素上の１０％パラジウム（１．４ｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を濃縮して、８．３ｇの白色の固体を得た。この物質を先のロットと混合して、合計１１．９ｇの粗製生成物を得た。混合した物質の、塩化メチレン、メタノール及び濃水酸化アンモニウム（９３：６：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、８．７ｇの表題化合物を得た。
【０１８３】
【化４９】
2004511559.tif 000040
【０１８４】
調製例Ｃ
４−［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
（ａ）４−［３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−ベンゾニトリル
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．４６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂ、工程（ｅ）から）及び４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（３．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ９９／３１１００に記載されているように調製）の、２−プロパノール（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、そして水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＭＡ（８：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、５．７４ｇ（８９％）の副標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０１８５】
【化５０】
2004511559.tif 000041
【０１８６】
（ｂ）４−［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
４−［３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（５．７４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）の、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の冷却した溶液に、１２ＭのＨＣｌ（３．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、真空中で濃縮し、そして高真空下で一晩乾燥した。得られた塩酸塩を１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中の懸濁液に加えた。次いで反応物を水素（１気圧の圧力）下で９０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製産物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＭＡ（４：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５８ｇ（３８％）の副標題化合物を得た。
【０１８７】
【化５１】
2004511559.tif 000042
【０１８８】
調製例Ｄ
４−｛［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
（ａ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−プロパノール（５９．６ｇ、７９３ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下の８０℃で３時間撹拌してから、水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１７ｇ（９７％）の表題化合物を油状物として得て、これは静置により結晶化した。
【０１８９】
（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記工程（ａ）から；１７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）中の冷却された（０℃）の溶液を、トリエチルアミン（９．８ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）、そして次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で９０分間撹拌してから、真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を残留物に加え、そして水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をイソ−プロパノールからの結晶化によって精製して、２４．６ｇ（７７％）の副標題化合物を得た。
【０１９０】
（ｃ）４−｛［３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝−ベンゾニトリル
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．６３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂ、工程（ｅ）から）、４−メチル−ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（５．９３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ；上記工程（ｂ）から）及び炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＭＡ（４：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、６．２６ｇ（９７％）の副標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０１９１】
【化５２】
2004511559.tif 000043
【０１９２】
（ｄ）４−｛［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
４−｛［３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（６．２６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ；上記工程（ｃ）から）の、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の冷却した溶液に、１２ＭのＨＣｌ（５．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、真空中で濃縮し、そして高真空中で一晩乾燥した。得られた塩酸塩を１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。次いで反応物を水素（１気圧の圧力）下で５０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＭＡの勾配（４：１から２：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、２．０２ｇ（４３％）の表題化合物を得た。
【０１９３】
【化５３】
2004511559.tif 000044
【０１９４】
調製例Ｅ
４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−ベンゾニトリル
（ａ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリル
４−（１−ヒドロキシ−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１４．６ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシフェノール（１９．５ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（５００ｍＬ）中の冷却された（０℃）混合物を、トリブチルホスフィン（９７％純度の３２．１４ｍＬ、２５．６ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３１．８ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、反応混合物を濃厚化し、そして温度を１５℃に上昇した。更なるトルエン（５００ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次いでトリブチルホスフィンオキシドの沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、６５．８ｇの粗製生成物を得た。これをトルエン：メタノール（９８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１７．９ｇの副標題化合物を得た。
【０１９５】
（ｂ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル
ボラン−硫化メチル錯体（エーテル中の２Ｍ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリル（上記工程（ａ）から；１７．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷却された（−５℃）溶液に滴下により、１５分の時間をかけて加えた（この時間の間、反応温度は０℃まで上昇した）。得られた混合物を０ないし１０℃間で１．５時間撹拌してから、室温まで温まらせた。撹拌をこの温度で更に３．５時間継続してから、水（２２ｍＬ）及び過ホウ酸ナトリウム四水塩（１１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。二相の混合物を２時間室温で撹拌してから、水層を分離し、そしてエーテルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＩＰＡ：酢酸エチル：ヘプタン（５：２５：７０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、１４．５ｇ（７７％）の副標題化合物を得た。
【０１９６】
（ｃ）メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル
塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ、５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を、４−［１−（３，４−ジ−メトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル（上記工程（ｂ）から；１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍＬ、５．２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷却された（−５℃）混合物にゆっくりと加え、この添加中温度は約２℃より上に上昇しなかった。撹拌を０ないし５℃間で更に２時間継続してから、水を加えた。得られた有機層を分離し、そして水で洗浄し、再び分離し、そして次いで乾燥して、副標題化合物を１００％の収率で得た。
【０１９７】
（ｄ）４−［４−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂ、工程（ｅ）から）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル（１０．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ；上記工程（ｃ）参照）を加えた。得られた溶液を８０℃に加熱し、１８時間撹拌し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０．２ｇの油状物を得た。油状物をＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（４．２ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空中で濃縮し、そして乾燥して、１１．５ｇ（９０％）の副表題化合物を得た。
【０１９８】
【化５４】
2004511559.tif 000045
【０１９９】
（ｅ）４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−ベンゾニトリル
４−［４−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（９．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ；上記工程（ｄ）から）の、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）をＮ２のブランケット下で加えた。得られた溶液をＨ２で置換し、次いでＨ２雰囲気下で２時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粉砕可能な泡状物を得た。最初のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（１８８：１０：２から１７７：２０：３への勾配）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９０：１０：１から８５：１０：５そして５０：４５：５への勾配）による第２のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物のＡｃＯＨ塩を得た。ＡｃＯＨ塩をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．２ｇ（４８％）の表題化合物を得た。
【０２００】
【化５５】
2004511559.tif 000046
【０２０１】
調製例Ｆ
４−［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
（ａ）３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂから）の、２−プロパノール（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（２．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ９９／３１１００に記載されているように調製）を加えた。得られた溶液を７５℃に温め、１８時間撹拌し、冷却し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（３：１から２：１への勾配）で溶出する残留物のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、３．８６ｇ（６９％）の副標題化合物を得た。
【０２０２】
【化５６】
2004511559.tif 000047
【０２０３】
（ｂ）４−［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）の、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、泡状物を得た。粗製生成物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（１７７：２０：３）で溶出する残留物のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．８２ｇ（６４％）の表題化合物を、固体として得た。
【０２０４】
【化５７】
2004511559.tif 000048
【０２０５】
調製例Ｇ
４−｛［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
（ａ）３−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂから）の、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３及び４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（５．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ；上記調製例Ｄ、工程（ｂ）から）を加えた。得られた溶液を９０℃に温め、５時間撹拌し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、４．７ｇ（７７％）の表題化合物を、固体として得た。
【０２０６】
【化５８】
2004511559.tif 000049
【０２０７】
（ｂ）４−｛［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
３−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）の、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、２．７ｇ（７９％）の表題化合物を、油状物として得た。
【０２０８】
【化５９】
2004511559.tif 000050
【０２０９】
調製例Ｈ
４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−ベンゾニトリル
（ａ）３−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂから）の、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル（１３．９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ；上記調製例Ｅ、工程（ｃ）参照）を加えた。得られた溶液を９０℃に加熱し、４時間撹拌し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１７．３ｇ（９９％）の表題化合物を得た。
【０２１０】
【化６０】
2004511559.tif 000051
【０２１１】
（ｂ）４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］ベンゾニトリル
３−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）の、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（１７７：２０：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、５．０ｇ（３６％）の表題化合物を、油状物として得た。
【０２１２】
【化６１】
2004511559.tif 000052
【０２１３】
調製例Ｉ
４−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）エトキシ］ベンゾニトリル
（ａ）４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（３５．７ｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．４ｇ、０．３ｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（５６１ｇ、３．０ｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濾過し、そして蒸発して、３０．２ｇ（４５％）の副表題化合物を得て、これを更なる精製なしに使用した。
【０２１４】
（ｂ）８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ；調製例Ａ参照）を、Ｈ２Ｏ／ＣＨＣｌ３／飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（４０：４０：５）中に溶解し、そして得られた混合物を震盪した。相を分離し、乾燥し、そして蒸発して、１．１ｇ（１００％）の遊離塩基を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）、４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（１．４９ｇ、６．６ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌し、固体を濾過して除去し、そして残留物を蒸発し、そしてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の副表題化合物を得た。
【０２１５】
（ｃ）４−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）エトキシ］ベンゾニトリル
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、３．８ｍｍｏｌ；上記工程（ｂ）から）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発してから、ＣＨＣｌ３を加えた。混合物をＫ２ＣＯ３溶液で抽出し、分離し、乾燥し、そして蒸発して、０．７ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２５８　ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
調製例Ｊ
４−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）エトキシ］イソフタロニトリル
（ａ）４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル
副標題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ａ）に記載した手順によって、４−ヒドロキシイソフタロニトリルを、４−シアノフェニルの代わりに使用して、６４％の収率で調製した。
【０２１７】
（ｂ）８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ；上記調製例Ａから）を、Ｈ２Ｏ／ＣＨＣｌ３（１：２の３０ｍＬ）中に溶解した。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を震盪した。相を分離し、乾燥し、そして蒸発して、０．９ｇ（１００％）の遊離塩基を得た。
【０２１８】
遊離塩基（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル（１．１７ｇ、４．７ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）及びＫ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で６時間撹拌し、固体を濾過して除去し、そして残留物を蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製して、副標題化合物を８４％の収率で得た。
【０２１９】
（ｃ）４−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）エトキシ］イソフタロニトリル
表題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｃ）に記載した方法によって、８−［２−（２，４−ジ−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｂ）から）を、８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、７３％の収率で調製した。
【０２２０】
【化６２】
2004511559.tif 000053
【０２２１】
調製例Ｋ
４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−ベンゾニトリル
（ａ）４−（１−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ｝−３−ブテニル）ベンゾニトリル
イミダゾール（１１．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、１−（ｐ−シアノフェニル）−３−ブテン−１−オール（１１．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして反応混合物を不活性雰囲気（Ｎ２）下で１０時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残留物を水及びジエチルエーテル間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、副標題化合物を８６％の収率で得た。
【０２２２】
（ｂ）４−（１−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ｝−４−ヒドロキシブチル）−ベンゾニトリル
ボラン−硫化メチル錯体（１３ｍＬ、２Ｍ、２６ｍｍｏｌ）を、４−（１−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］−オキシ｝−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１５．２ｇ、５３ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却され（０℃）撹拌された溶液に加えた。添加を完了した後、反応物を室温まで温まらせ、そして全ての出発物質が消費される（ｔｌｃによって示されるように）まで撹拌を継続した。次いで温度を再び０℃まで下げ、そして過ホウ酸ナトリウム四水塩の水溶液（１９ｇ、５５ｍＬ中の１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を更に１２時間室温で撹拌してから、食塩水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。次いで有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）にかけて、表題化合物を８５％の収率で得た。
【０２２３】
（ｃ）メタンスルホン酸４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ｝−４−（４−シアノフェニル）ブチル
塩化メタンスルホニル（７．９ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、４−（１−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ｝−４−ヒドロキシブチル）−ベンゾニトリル（２０．８ｇ、６９ｍｍｏｌ；上記工程（ｂ）から）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の冷却され、（０℃）撹拌された溶液に加えた。反応物を、全ての出発物質が消費される（ｔｌｃによって示されるように）まで室温に温まらせた。水（２００ｍＬ）を加え、そして有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を９８％の収率で得た。
【０２２４】
（ｄ）４−｛１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ］−３−ブテニル｝ベンゾ−ニトリル
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノール（１９．０ｇ、０．１ｍｏｌ）及び４−（１−ヒドロキシ−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を、トルエン中で混合し、そして０℃に（窒素下）冷却した。ＴＢＰ（２２．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）、続いてＡＤＤＰを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、そして蒸発した。シリカのクロマトグラフィーによる精製により、２４ｇ（６８．７％）の所望の化合物を得た。
【０２２５】
（ｅ）４−｛４−ヒドロキシ−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ］ブチル｝−ベンゾニトリル
４−｛１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ］−３−ブテニル｝ベンゾニトリル（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ；上記工程（ｄ）から）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にアルゴン下で溶解し、そして−５℃に冷却した。ボラン−硫化メチル錯体（ＢＨ３×ＳＭｅ２）（エーテル中の２Ｍ溶液の３．５ｍＬ）を滴下により０ないし５℃で加えた。混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。室温で４時間後、ｔｌｃは反応が完結したことを示した。反応混合物を１４ｍＬのＨ２Ｏ及び５ｇのＮａＢＯ３でクエンチした。混合物を一晩撹拌し、溶媒をデカントして除去し、そして残留物をエーテルで処理し、そしてデカントした。混合した有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発した。粗製生成物をシリカのクロマトグラフィー（イソープロパノール：酢酸エチル：ヘプタン；５：２０：７０）により精製した。収量２．４４ｇ（５８％）。
【０２２６】
（ｆ）メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ］ブチル
副標題化合物を、上記工程（ｃ）に記載した手順によって、４−｛４−ヒドロキシ−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ］ブチル｝−ベンゾニトリル（上記工程（ｅ）から）から、定量的収率で調製した。
【０２２７】
（ｇ）８−｛４−（４−シアノフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノキシ］ブチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副標題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｂ）に記載した手順によって、メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ］ブチル（上記工程（ｆ）参照）を、４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリルの代わりに使用して、５５％の収率で得た。
【０２２８】
（ｈ）４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−ベンゾニトリル
表題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｃ）に記載した手順によって、８−｛４−（４−シアノフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノキシ］ブチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｇ）参照）を、８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、１００％の収率で得た。
【０２２９】
調製例Ｌ
４−｛［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル
（ａ）４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル
４−シアノチオフェノール（２０．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１５５ｇ、０．７７ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。濾過及び溶媒の蒸発により、褐色の油状物を得て、これをＥｔＯＨで処理して結晶化した。結晶を濾過によって単離して、副表題化合物（２４．５ｇ、６２％）を得た。
【０２３０】
（ｂ）４−［（３−ブロモプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル
３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の４４．９ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を、４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル（２３．４ｇ、９１ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の冷却された（０℃）溶液にゆっくりと加えた。次いで混合物を室温で一晩撹拌し、そして得られた沈殿物を濾過して除去した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得て、これは所望の生成物に加えて、２５％のスルホキシドを含有することを示した（ＮＭＲ分析による）。残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、更なる３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（７０％の５．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。ジメチルスルホキシド（２０ｍｍｏｌ）を加えて、過剰のｍＣＰＢＡを破壊してから、ＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、分離し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。これにより、副標題化合物を７６％の収率で得た。
【０２３１】
（ｃ）８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副標題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｂ）に記載した手順によって、４−［（３−ブロモ−プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（上記工程（ｂ）から）を、４−（２−ブロモ−エトキシ）ベンゾニトリルの代わりに使用して、９５％の収率で調製した。
【０２３２】
（ｄ）４−｛［３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル
表題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｃ）に記載した手順によって、８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｃ）参照）を、８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、４８％の収率で調製した。
【０２３３】
調製例Ｍ
３−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸３−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ；上記調製例Ｂから）及びトリエチルアミン（６．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中に溶解したＮ−（ベンジルオキシカルボニル−オキシ）スクシンイミド（９．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと加えた。溶液を室温に到達させ、そして室温で一晩撹拌した。ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を加え、そして溶液を水で洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発した。次いで残留物をエーテルに溶解し、そしていかなる残存する未反応の出発物質をも除去するために２ＭのＨＣｌで洗浄した。乾燥及び蒸発により、１０ｇ（８８％）の副表題化合物を得た。
【０２３４】
（ｂ）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ブチル
副標題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｃ）に記載した手順によって、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸３−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）（上記工程（ａ）参照）を、８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、１００％の収率で調製した。
【０２３５】
（ｃ）４−（３−ブテニルオキシ）ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（３０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（７２．５ｇ、５２５ｍｍｏｌ）と混合し、そして６０分間撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン（５０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して、３７ｇ（５８％）の副標題化合物を得た。
【０２３６】
（ｄ）４−［２−（２−オキシラニル）エトキシ］ベンゾニトリル
４−（３−ブテニルオキシ）ベンゾニトリル（３７ｇ、０．２１ｍｏｌ；上記工程（ｃ）から）を、ｍＣＰＢＡ（６１．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＤＣＭ（７００ｍＬ）と混合し、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして２ｍＬのＤＭＳＯを加えて、過剰のｍＣＰＢＡを破壊した。混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで分離し、乾燥し、そして蒸発して、３８．７ｇ（９７％）の副標題化合物を得た。
【０２３７】
（ｅ）４−（４−アミノ−３−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−［２−（２−オキシラニル）エトキシ］ベンゾニトリル（３８．５ｇ、２０４ｍｍｏｌ；上記工程（ｄ）から）を、ＮＨ３（１２００ｍＬ、濃厚）及びイソプロパノール（４５０ｍＬ）と混合した。混合物を室温で２４時間撹拌した。固体（副産物）を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発して、３９．１ｇ（９３％）の副標題化合物を得た。
【０２３８】
（ｆ）４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−アミノ−３−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル（３４．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ；上記工程（ｅ）から）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８：２の６００ｍＬ）中に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌してから、蒸発して、５０ｇ（１００％）の副標題化合物を得た。生成物を更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２３９】
（ｇ）メタンスルホン酸１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル
４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ；上記工程（ｆ）から）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｏｌ％）を、ピリジン（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１０．７ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物を室温に到達させてから、ピリジンを蒸発した。ＤＣＭを加え、溶液を２ＭのＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥し、そして次いで蒸発した。化合物をＤＣＭ：酢酸エチル（９５：５）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、２７ｇの副標題化合物を得た。
【０２４０】
（ｈ）２−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホン酸１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル（２５．３ｇ、０．０６６ｍｏｌ；上記工程（ｆ）から）を、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１７０ｍＬ）と混合した。混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＯＨ（５０％（水溶液））をゆっくりと加えた。次いで混合物を室温に到達させた。水及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、そして水で洗浄してから、乾燥し、そして蒸発した。収量：１９ｇ（９９％）。生成物を更なる精製なしで次の工程で使用した。
【０２４１】
（ｉ）８−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジル
２−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ；上記工程（ｈ）から）を、イソプロパノール（３０ｍＬ）中の、３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジル（２．１６ｇ、７．５ｍｍｏｌ；上記工程（ｂ）から）と混合した。混合物を一晩６０℃で撹拌した。蒸発及びクロマトグラフィーによる精製により、１．１ｇ（３７％）の副標題化合物を得た。
【０２４２】
（ｊ）３−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−メチル）−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジル（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）から）の９５％エタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ上で１気圧で１．５時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を蒸発して、０．７ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
【０２４３】
調製例Ｎ
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−メチル）エチルカルバミン酸メチル
（ａ）４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル
４−［（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（１４．６５ｇ、８３．６ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ９９／３１１００に記載されているように調製）を、濃ＮＨ４ＯＨ（６４ｍＬ）及び８７ｍＬのイソプロパノールと混合した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、１４．６ｇ（９１％）の副標題化合物を得た。
【０２４４】
（ｂ）（２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（６．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）を、ＴＨＦ／水（８：１）の混合物中に溶解した。溶液を氷浴で冷却してから、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭを加えた。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、９．２ｇの副標題化合物を得た。
【０２４５】
（ｃ）メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル
副標題化合物を、上記調製例Ｍ、工程（ｇ）に記載した手順によって、（２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｂ）参照）を、４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、１００％の収率で調製した。
【０２４６】
（ｄ）（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副標題化合物を、調製例Ｍ、工程（ｈ）に記載した手順によって、メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル（上記工程（ｃ）参照）を、メタンスルホン酸１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（４−シアノフェノキシ）プロピルの代わりに使用して調製した。
【０２４７】
（ｅ）（１Ｓ）−２−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１１ｍｍｏｌ；上記工程（ｄ）参照）及び３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ；上記調製例Ｂ、工程（ｅ）から）を、イソプロパノール（５０ｍＬ）中で混合し、そして６０℃で４８時間、そして次いで８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、副標題化合物を７７％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７７　ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（ｆ）４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル
副標題化合物を、上記調製例Ｉ、工程（ｃ）に記載した手順によって、（１Ｓ）−２−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｅ）参照）を、８−［２−（４−シアノ−フェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、８５％の収率で調製した。
【０２４９】
（ｇ）（１Ｓ）−２−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［（４−シアノ−フェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸メチル
４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル（３．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ；上記工程（ｆ）から）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を０℃に冷却し、そしてクロロギ酸メチル（０．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応はアルゴン雰囲気下で行った。２時間後、温度を室温に到達させ、次いでこの温度で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発した。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９５：５））による精製により、２．９ｇ（６８％）の副表題化合物を得た。
【０２５０】
（ｈ）（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−メチル）エチルカルバミン酸メチル
（１Ｓ）−２−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［（４−シアノ−フェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸メチル（２．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ；上記工程（ｇ）から）を、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（１３ｍＬ）と混合した。混合物を５％のＰｄ／Ｃ上で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過及び蒸発により、表題化合物を８６％の収率で得た。
【０２５１】
【化６３】
2004511559.tif 000054
【０２５２】
式Ｉの化合物の合成
実施例１
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（０．９５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ；調製例Ｅ参照）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２．５時間撹拌した。この時点で更なる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を更に２時間撹拌してから、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、次いでＥｔＯＡｃ（１００％）で溶出する第２のフラッシュクロマトグラフィーにより、０．６６ｇ（５６％）の表題化合物を得た。
【０２５３】
【化６４】
2004511559.tif 000055
【０２５４】
実施例２
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−ブチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド
３−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；調製例Ｍ参照）を、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３７．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）中に溶解した。イソシアン酸ブチル（２９．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして得られた残留物を酢酸エチル（０．５ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、そして混合物を６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解した。溶液をイオン交換固相抽出充填物に加えた。次いで充填物をＤＣＭ／ＭｅＣＮ（４：１の４×２ｍＬ）で（画分１）、続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（８：１：１の４×２ｍＬ）で（画分２）抽出した。画分２の蒸発により、表題化合物を定量的収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４００　ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例３
以下の化合物を、適当な中間体（本明細書中で先に記載したもののような）から、本明細書中に記載した方法の類推によって、及び／又は標準的な固相又は溶液相組み合わせ化学反応技術によって調製した（化合物の質量スペクトルは、記録された場合、カッコ内である）：
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ベンジル（ｍ／ｚ＝４５４）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジル（ｍ／ｚ＝３９２）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ベンジル（ｍ／ｚ＝４３５）；
４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］オキシ｝−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７７）；
（１Ｓ）−２−（３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［（４−シアノ−フェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４３５）；
８−［（４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝５２２）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［３−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ブチル］ベンゾニトリル；
３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−ヘキシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４１５）；
４−｛３−［８−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０８）；
４−｛３−［８−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８６）；
４−｛３−［８−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５２）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−ヘキシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４１５）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３５９）；
４−［３−（３−ブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３５８）；
４−｛３−［３−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０８）；
４−｛３−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５２）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−ヘキシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３９８）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３４２）；
４−｛［３−（３−ブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４１）；
４−（｛３−［３−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝アミノ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９１）；
４−（｛３−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８６）；
４−（｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３５）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−ヘキシル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５４９）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４９３）；
４−［４−（３−ブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル；
４−［４−［３−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５４２）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２０）；
４−［４−［３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル；
３−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−ヘキシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３９８）；
３−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３４２）；
４−｛［３−（８−ブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４１）；
４−（｛３−［８−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］プロピル｝アミノ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９１）；
４−（｛３−［８−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６９）；
３−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−ヘキシル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５４９）；
３−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４９３）；
４−［４−（８−ブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９２）；
４−［４−［８−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５４２）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［８−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４２６）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４１５）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４４３）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４０９）；
Ｎ−（｛８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４６６（ＥＳ−））；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３２９）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３９６）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３９１）；
Ｎ−［（８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５１５（ＥＳ−））；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３８８）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３７１）；
３−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝５２２）；
４−（｛３−［８−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−［４−［８−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−（｛８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４８３（ＥＳ−））；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４３７）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８５）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３７３）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３９８）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３６８）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３５６）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４２６）；
Ｎ−ブチル−８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３７０）；
Ｎ−（｛８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４５３（ＥＳ−））；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４０７）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４７２）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８５）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３５５）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３４３）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４１３）；
Ｎ−ブチル−８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３５７）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４５８）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４６９）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４４７）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４１７）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４０５）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４７５）；
Ｎ−ブチル−８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４１９）；
Ｎ−［５−（｛８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタ−３−イル｝スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝５０６）；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛３−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７３）；
Ｎ−［４−（｛８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタ−３−イル｝スルホニル）フェニル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝４８５）；
４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（イソプロピルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９４）；
４−（３−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８８）；
Ｎ−［５−（｛８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝４８９）；
４−［（３−｛３−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）−アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５６）；
４−［（３−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７１）；
４−［（３−｛３−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６４）；
４−［（３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１５）；
４−（｛３−［３−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝アミノ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６３）；
Ｎ−［５−（｛８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝４７６）；
４−（２−｛３−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４３）；
Ｎ−［４−（｛８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−スルホニル）フェニル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝４５５）；
４−｛２−［３−（イソプロピルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３６４）；
４−｛２−［３−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７８）；
４−（２−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５８）；
４−（２−｛３−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０）；
４−（２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０２）；
４−｛２−［３−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５０）；
Ｎ−｛５−［（８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）スルホニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（ｍ／ｚ＝５３８）；
４−［（３−｛３−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）−スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０５）；
Ｎ−｛４−［（８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）スルホニル］フェニル｝アセトアミド（ｍ／ｚ＝５１７）；
４−（｛３−［３−（イソプロピルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２６）；
４−（｛３−［３−（ブチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝スルホニル）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４０）；
４−［（３−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２０）；
４−［（３−｛３−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１２）；
４−［（３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６４）；
４−（｛３−［３−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝スルホニル）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１２）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝５３３）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝５８６）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝５１８）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸メチル（ｍ／ｚ＝４８０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝５２４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５６０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５４９）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５６７）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５０７）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロ−メチル）スルファニル］フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝６４１）；
Ｎ−［５−（｛８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝６４０）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［３−（イソプロピルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２９）；
４−［４−｛３−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６１４）；
４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５６６）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［３−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５００）；
４−［４−｛３−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル；
２−｛８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝５２１）；
４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５５６）；
４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２４）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル；
４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５６２）；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−｛８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−オキソエチル）アセトアミド（ｍ／ｚ＝５７８）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［２−（２−メトキシアセチル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９４）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１５）；
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（３−イソブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９２）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３６０）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝４０４）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝３９９）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝３８４）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝３９０）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４５２）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル（ｍ／ｚ＝４４５）；
８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジア−ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４３７）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３４３）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ヒドロキシー１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝３８７）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝３８２）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝３６７）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝３７３）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４３５）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル（ｍ／ｚ＝４２８）；
８−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４２０）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３３０）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝３７４）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝３６９）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝３５４）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４０７）；
８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４５６）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３９２）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝４２２）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４８４）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル（ｍ／ｚ＝４７７）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４６９）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝５１８）；
８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４６５）；
４−（３−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２８）；
４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８１）；
４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７２）；
４−｛３−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３４）；
４−［３−（３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７２）；
４−（｛３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６４）；
４−｛［３−（３−イソブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾ−ニトリル；
４−（｛３−［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−アミノ）ベンゾニトリル；
４−（｛３−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
４−｛［３−（３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３５）；
４−（２−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９８）；
４−｛２−［３−（２−メトキシアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３３０）；
４−｛２−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５１）；
４−［２−（３−イソブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）エトキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２８）；
４−｛２−［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３４２）；
４−｛２−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４）；
４−［（３−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６０）；
４−（｛３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１３）；
４−｛［３−（３−イソブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３９０．２）；
４−（｛３−［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４）；
４−（｛３−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６６）；
４−｛［３−（３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８４）；
４−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６４）；
４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７１）；
４−（３−｛３−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５６）；
２−｛８−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３８７）；
４−（３−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９０）；
４−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９６）；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）；
４−（｛３−［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２５）；
４−［（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４７）；
４−（｛３−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝アミノ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５４）；
４−［（３−｛３−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３９）；
４−［（３−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）−アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０５）；
４−［（３−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７３）；
４−（｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝アミノ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７９）；
４−［（３−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１９）；
４−｛２−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５６）；
４−（２−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３４）；
４−（２−｛３−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２６）；
２−｛８−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３５７）；
４−（２−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９２）；
４−（２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６０）；
４−｛２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝ベンゾ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３６６）；
４−（２−｛３−［２−（４−メトキシフェノキシ）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６）；
４−（｛３−［３−（３，３−ジメトキシ−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１８）；
４−（｛３−［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝−スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７４）；
４−［（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９６）；
２−（８−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４１９）；
４−［（３−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）−スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５４）；
４−［（３−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
４−（｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロピル｝スルホニル）−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２８）；
４−［（３−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６８）；
４−｛２−［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝イソ−フタロニトリル（ｍ／ｚ＝３３７）；
４−（２−｛３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４０８）；
４−（２−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）−イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４１７）；
４−（２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３８５）；
４−｛２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝イソ−フタロニトリル（ｍ／ｚ＝３９１）；
４−（２−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４３１）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４４３）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝３９９）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５２１）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４７０）；
（１Ｓ）−２−｛３−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５１３）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４７９）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４４７）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４５３）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４９３）；
４−｛３−アミノ−４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９９）；
４−｛３−アミノ−４−［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−ブトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５５）；
２−｛８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４００）；
４−（３−アミノ−４−｛３−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３５）；
４−（３−アミノ−４−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０３）；
４−｛３−アミノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブトキシ｝−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０９）；
４−［４−［３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３２）；
４−（１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−｛３−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル；
４−（２−｛３−［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル；
４−｛２−［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝イソ−フタロニトリル（ｍ／ｚ＝３６７）；
４−｛２−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４２９）；
４−（２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４４０）；
４−｛２−［３−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エトキシ｝イソフタロ−ニトリル（ｍ／ｚ＝３７５）：
Ｎ−［５−（｛８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（ｍ／ｚ＝５０１）；
４−（２−｛３−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）−イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４６８）；
４−（２−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４８３）；
４−（２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４２７）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４２９）；
（１Ｓ）−２−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４９１）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５０２）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（エチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４３７）；
（１Ｓ）−２−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル−カルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５６３）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５３０）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５４５）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４８９）；
４−［１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−（３−イソブチリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４８）；
４−｛１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−［３−（３−メチルブタノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタ−８−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６２）；
４−［４−［３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２４）；
４−（１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３５）；
Ｎ−（｛８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝４８０）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５０２）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８０）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３６８）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４３８）；
Ｎ−ブチル−８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８２）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４１６）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−［（３−｛［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−アミノ］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル］エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４８３）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５４２）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−アニリノ｝カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５６４）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−［（３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］−カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル］エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４４２）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝４３０）；
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（｛３−［（３，４−ジフルオロアニリノ）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）エチルカルバミン酸メチル（ｍ／ｚ＝５００）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３７２）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５２０）；
８−［２−アミノ−４−（シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４２８）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３９８）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８６）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４５６）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４４９）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５１６）；
Ｎ−（｛８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｍ／ｚ＝５７５）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５２７）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルファニル］フェニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５９７）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５０５）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５３３）；
Ｎ−ブチル−８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４７７）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３５５）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝３７９）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝３８５）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４４７）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝３９４）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル（ｍ／ｚ＝４４０）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４３２）；
８−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝３９９）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝４１７）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝４４７）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝５０９）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝４５６）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル（ｍ／ｚ＝５０２）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４９４）；
８−｛（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝５４３）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３７３）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝３９７）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４６５）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝４１２）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４９９）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝４５０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝４７４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝４８０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝５４２）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝４８９）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル（ｍ／ｚ＝５３５）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝５７６）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝４９４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１，１−ジメチル−２−プロピニル（ｍ／ｚ＝５３２）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−メチル−２−プロピニル（ｍ／ｚ＝５１８）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−フェニル−２−プロピニル（ｍ／ｚ＝５８０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸１−イソプロピル−２−プロピニル（ｍ／ｚ＝５４６）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−プロピニル（ｍ／ｚ＝５０４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝４９４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸４−フルオロフェニル（ｍ／ｚ＝５６０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸シクロペンチル（ｍ／ｚ＝５３４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸イソプロピル（ｍ／ｚ＝５０８）；
４−［４−｛３−［（２Ｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０５）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝６１０）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−［４−（ジメチル−アミノ）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５８４）；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド；
８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−シクロヘキシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５４７）；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５６６）；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−８−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝５６６）；
８−［（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝５２２）；
４−（（１Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５６６）；
４−（（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５６６）；
Ｒ又はＳ８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−ブチル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド；
Ｓ又はＲ８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−ブチル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド；
８−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸２−ブチニル（ｍ／ｚ＝３８４）；
８−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４４３）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−シクロヘキシル−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４２６）；
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８６）；
Ｎ−アリル−８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝３８４）；及び
８−［２−アミノ−４−（４−シアノフェノキシ）ブチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，８−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（ｍ／ｚ＝４００）。
【０２５６】
実施例４
上記の実施例の表題化合物を、上記の試験Ａで試験し、そして少なくとも６．０のＤ１０値を有することを見出した。
【０２５７】
実施例５
上記の実施例の表題化合物を、上記の試験Ｂで試験し、そして少なくとも５．５のｐＩＣ５０値を有することを見出した。
略語
Ａｃ　　　　＝アセチル
ＡＤＤＰ　　＝１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＡＰＩ　　　＝常圧イオン化（ＭＳに関係して）
ａｑ．　　　＝水性
ｂｒ　　　　＝ブロード（ＮＭＲに関係して）
Ｂｔ　　　　＝ベンゾトリアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＩ　　　　＝化学イオン化（ＭＳに関係して）
ｍＣＰＢＡ　＝メタ−クロロ過安息香酸
ｄ　　　　　＝二重線（ＮＭＲに関係して）
ＤＢＵ　　　＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ　　　＝ジクロロメタン
ｄｄ　　　　＝二重線の二重線（ＮＭＲに関係して）
ＤＭＡＰ　　＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ　　　＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ　　　＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−
エチルカルボジイミド
Ｅｔ　　　　＝エチル
ＥｔＯＡｃ　＝酢酸エチル
ｅｑ．　　　＝当量
ＥＳ　　　　＝エレクトロスプレー（ＭＳに関係して）
ＦＡＢ　　　＝高速量子衝撃（ＭＳに関係して）
ｈ　　　　　＝時間
ＨＣｌ　　　＝塩酸
ＨＥＰＥＳ　＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ　　＝高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ　　　＝イソ−プロピルアルコール（プロパン−２−オール）
ｍ　　　　　＝多重線（ＭＳに関係して）
Ｍｅ　　　　＝メチル
ＭｅＣＮ　　＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ　　＝メタノール
ｍｉｎ．　　＝分
ｍ．ｐ．　　＝融点
ＭＳ　　　　＝質量スペクトル
ＮＡＤＰＨ　＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＯＡｃ　　　＝酢酸塩
Ｐｄ／Ｃ　　＝炭素上のパラジウム
ｑ　　　　　＝四重線（ＮＭＲに関係して）
ｒｔ　　　　＝室温
ｓ　　　　　＝単一線（ＮＭＲに関係して）
ｔ　　　　　＝三重線（ＮＭＲに関係して）
ＴＢＰ　　　＝トリブチルホスフィン
ＴＥＡ　　　＝トリエチルアミン
ＴＨＦ　　　＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ　　　＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味：ノルマル、第二、イソ、及び第三、を有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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