(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｘ、及びＹは明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである〕で示される新規マンデル酸誘導体、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩に関する。これらの化合物は、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成を阻害し、医薬として使用することができる。
2006515284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515284.tif 000029
〔式中、
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ＮＨ2、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、低級−アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されている低級−アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−低級−アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級−アルキル−ＮＨ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ及び低級−アルコキシからなる群より選択され、ここで低級−アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−低級−アルキル−カルバモイル、又はＮ（低級−アルキル）2−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5は、低級−アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6は、水素、低級−アルキル又はフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級−アルキル−アミノ、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルキニル、ヒドロキシ−低級−アルキニル、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ−低級−アルキル、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ、ＨＣＯ、フルオロ−低級−アルキル−ＳＯ2−Ｏ、（低級−アルコキシ）2-4、ＣＨ（低級−アルコキシ）2、ヒドロキシ−クロロ−低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ−低級−アルコキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−低級−アルキル、アリール−低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、ヘテロシクリル−低級−アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルバモイル、フルオロ−低級−アルキル−カルバモイル、シクロアルキル−カルバモイル、シクロアルキル−低級−アルキル−カルバモイル、ジ−低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ジ−低級−アルキル−カルバモイル−低級−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルコキシ、アミノ−低級−アルキル、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、シクロアルキル、及び場合により低級−アルキルで置換されているシクロアルキル−低級−アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9は一緒になって、又はＲ8とＲ7は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ上記と同義であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12は、水素、低級−アルキル又は低級−アルキル−カルボニルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、ＯＨ、ＮＨ2、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、低級−アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されている低級−アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より選択され、ここで低級アルコキシは、場合によりヒドロキシ、カルボキシ又はカルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5が、低級−アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6が、水素、低級−アルキル又はフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｙが、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級−アルキル−アミノ、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルキニル、ヒドロキシ−低級−アルキニル、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9が一緒になって、又はＲ8とＲ7が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ上記と同義であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12が、水素、低級−アルキル又は低級−アルキル−カルボニルである、請求項１記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素、ＯＨ、ＮＨ2又は低級−アルコキシ−カルボニルである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素、ＯＨ又は低級−アルコキシ−カルボニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、ＯＨ又はエトキシカルボニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物
【請求項８】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ4が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級−アルキル−ＮＨ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ又は低級−アルコキシであり、ここで低級−アルコキシが、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−低級−アルキル−カルバモイル、又はＮ（低級−アルキル）2−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、カルボキシ−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ又は低級−アルコキシであり、ここで低級−アルコキシが、場合によりカルバモイル、ヘテロアリール又は低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、水素、フッ素、カルバモイルメトキシ、（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ、ピリジン−２−イル−メトキシ、ベンジルアミノ、カルボキシメチル−アミノ又はピリジン−２−イルメチル−アミノである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が低級−アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5がメチル又はエチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が水素、メチル又はＣＦ3である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級−アルコキシ及びピリジルからなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びピリジルからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9が一緒になって、又はＲ8とＲ7が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9がそれぞれ水素である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級−アルコキシ及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ＹがＣ−Ｒ11であり、Ｒ7がハロゲンであり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9が低級−アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級−アルコキシであり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ11が水素又はハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＹがＣ−Ｒ11であり、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9がメトキシ、ピリジン−３−イル、５−アミノ−ピリジン−２−イル、６−アミノ−ピリジ−３−イル、ピリジン−２−イルメトキシ又は２−アミノ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ11が水素又はフッ素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、及び
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項２６】
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸アセテート、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、及び
（ＲＳ）−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンジル｝−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される、請求項１〜２４いずれかに記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2006515284.tif 000030
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ及びＹは、請求項１〜２６のいずれか１項で提示された意味を有する）で示される化合物のニトリル基を、カルバムイミドイル基に、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に、又はＮ−アミノ−カルバムイミドイル基に変換し、所望であれば、得られる式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006515284.tif 000031
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ及びＹは、請求項１〜２６のいずれか１項で提示された意味を有する）で示される化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置の方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３４】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３５】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３６】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３７】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
2006515284.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ＮＨ2、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、低級−アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されている低級−アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−低級−アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級−アルキル−ＮＨ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ及び低級−アルコキシからなる群より選択され、ここで低級−アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−低級−アルキル−カルバモイル、又はＮ（低級−アルキル）2−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5は、低級−アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6は、水素、低級−アルキル又はフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級−アルキル−アミノ、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルキニル、ヒドロキシ−低級−アルキニル、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ−低級−アルキル、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ、ＨＣＯ、フルオロ−低級−アルキル−ＳＯ2−Ｏ、（低級−アルコキシ）2-4、ＣＨ（低級−アルコキシ）2、ヒドロキシ−クロロ−低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ−低級−アルコキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−低級−アルキル、アリール−低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、ヘテロシクリル−低級−アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルバモイル、フルオロ−低級−アルキル−カルバモイル、シクロアルキル−カルバモイル、シクロアルキル−低級−アルキル−カルバモイル、ジ−低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ジ−低級−アルキル−カルバモイル−低級−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルコキシ、アミノ−低級−アルキル、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、シクロアルキル、及び場合により低級−アルキルで置換されているシクロアルキル−低級−アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9は一緒になって、又はＲ8とＲ7は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ上記と同義であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12は、水素、低級−アルキル又は低級−アルキル−カルボニルである〕で示される新規マンデル酸誘導体、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩に関する。
【０００４】
更に本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、並びに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成を阻害するか、又は生理学的条件下でそのような活性化合物に変換される誘導体である。そのためこれらの化合物は、これらの因子により誘発される血小板凝集と血漿血液凝固との両方に影響を与える。したがってそれらは、血栓の形成を阻害し、例えば動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、及び動脈硬化症などの疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。更に、これらの化合物は腫瘍細胞に影響を及ぼし、転移を防止する。したがってそれらは、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０００６】
因子ＶＩＩａの阻害剤は、血栓の形成を阻害し、関連する疾患を処置するものとして以前から提案されていた（ＷＯ００／３５８５８）。しかし、改善された薬理学的特性を示す因子ＶＩＩａの新規阻害剤の必要性が依然として存在する。
【０００７】
本発明は、因子ＶＩＩａ阻害剤である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。本発明の化合物は、既知の化合物と比べて改善された薬理学的特性を示す。
【０００８】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
【０００９】
本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子をからなる基を意味するために使用される。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１１】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記記載の低級−アルキル基も好ましいアルキル基である。
【００１２】
用語「低級−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により更に例示される。低級−アルキル基は、例えばヒドロキシで場合により置換されていることができる。そのような置換低級−アルキル基は、「ヒドロキシ−低級−アルキル」と呼ばれる。他の可能な任意の置換基は、例えばハロゲンである。
【００１３】
用語「フルオロ−低級−アルキル」は、フッ素で単置換又は多置換されている低級−アルキル基を意味する。フルオロ−低級−アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ2、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3（ＣＨ2）2、（ＣＦ3）2ＣＨ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2である。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、例えばヒドロキシ又は低級−アルキルで場合により置換されていることができる。
【００１５】
用語「シクロアルキルオキシ」は、基シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級−アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は低級−アルキルである。
【００１７】
用語「チオ−アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｓ−を意味し、ここでＲ′はアルキルである。用語「チオ−低級−アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｓ−を意味し、ここでＲ′は低級−アルキルである。
【００１８】
用語「フルオロ−低級−アルコキシ」は、基Ｒ″−Ｏ−を意味し、ここでＲ″は、フルオロ−低級−アルキルである。フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ2−Ｏ、ＣＦ2Ｈ−Ｏ、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ、ＣＦ3（ＣＨ2）2−Ｏ、（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−Ｏである。
【００１９】
用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１６個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。下記記載の低級−アルケニル基も好ましいアルケニル基である。用語「低級−アルケニル」は、オレフィン結合及び２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味し、例えば２−プロペニルである。
【００２０】
用語「アルキニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、三重結合及び炭素原子を２０個まで、好ましくは１６個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級−アルキニル」は、三重結合及び２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味し、例えば２−プロピニルである。低級−アルキニル基は、例えばヒドロキシで置換されていることができる。
【００２１】
用語「アルキレン」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１０個までの直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記記載の低級−アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級−アルキレン」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜６個又は３〜６個の直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖状アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
【００２２】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、これは、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級−アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ−、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又はＮ（低級−アルキル）2で置換されていることができる低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルバモイル−ＮＨ、ＣＮ、フルオロ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルキル、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、Ｎ（低級−アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、クロロ−低級−アルキル、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ−、アミノ−低級−アルキル、アミノ及びＮＯ2である。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６個の環員を有する非芳香族単環式複素環を意味する。適切な複素環の例は、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。好ましい複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は、用語「アリール」に関連して前述した置換パターンを有していてもよい。好ましい置換基は、低級−アルキル、低級−アルキル−スルホニル、ベンゼンスルホニル、低級−アルキル−カルボニル及びベンゾイルである。
【００２５】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、基ヘテロシクリル−Ｏ−を意味する。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員〜６員の単環式環又は９員〜１０員の二環式環を意味し、例えば、フリル、ピリジル、オキソ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリルである。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、オキソ−ピリジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換パターンを有していてもよい。好ましい置換基は、ＮＯ2、ＮＨ2、低級−アルコキシである。
【００２７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容されうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの生理的に適合する鉱酸と、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸などの有機酸と、式（Ｉ）の化合物との塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」はそのような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、そのような塩も意味する。上記で記載された酸付加塩が好ましい。
【００２９】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００３０】
【化５】
2006515284.tif 000004
【００３１】
〔式中、
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ＮＨ2、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、低級−アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されている低級−アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−低級−アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級−アルキル−ＮＨ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ及び低級−アルコキシからなる群より選択され、ここで低級−アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−低級−アルキル−カルバモイル、又はＮ（低級−アルキル）2−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5は、低級−アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6は、水素、低級−アルキル又はフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級−アルキル−アミノ、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルキニル、ヒドロキシ−低級−アルキニル、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ−低級−アルキル、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ、ＨＣＯ、フルオロ−低級−アルキル−ＳＯ2−Ｏ、（低級−アルコキシ）2-4、ＣＨ（低級−アルコキシ）2、ヒドロキシ−クロロ−低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ−低級−アルコキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−低級−アルキル、アリール−低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、ヘテロシクリル−低級−アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−低級−アルコキシ、低級−アルキル−カルバモイル、フルオロ−低級−アルキル−カルバモイル、シクロアルキル−カルバモイル、シクロアルキル−低級−アルキル−カルバモイル、ジ−低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ジ−低級−アルキル−カルバモイル−低級−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルコキシ、アミノ−低級−アルキル、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、シクロアルキル、及び場合により低級−アルキルで置換されているシクロアルキル−低級−アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9は一緒になって、又はＲ8とＲ7は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ上記と同義であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12は、水素、低級−アルキル又は低級−アルキル−カルボニルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩に関する。
【００３２】
本発明の１つの好ましい実施態様は、
Ｒ1が、水素、ＯＨ、ＮＨ2、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、低級−アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されている低級−アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より選択され、ここで低級アルコキシは、場合によりヒドロキシ、カルボキシ又はカルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5が、低級−アルキル若しくはシクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6が、水素、低級−アルキル又はフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｙが、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級−アルキル−アミノ、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルキニル、ヒドロキシ−低級−アルキニル、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−低級−アルコキシ、低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシ及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9は一緒になって、又はＲ8とＲ7は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9がそれぞれ上記と同義であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12が、水素、低級−アルキル又は低級−アルキル−カルボニルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩に関する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉Ｃ原子を有し、したがって鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物は、互変異性形態で存在することができ、本発明は全てのそのような互変異性形態を包含する。特に置換基Ｒ1は、アミジノ（カルバムイミドイル）基の他の窒素原子と結合している水素原子と交換されうる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、一つ一つ好ましく、そしてそれらの生理学的に許容されうる塩は、一つ一つ好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が、水素、ＯＨ、ＮＨ2又は低級−アルコキシ−カルボニルであるものであり、好ましくはＲ1が、水素、ＯＨ又は低級−アルコキシ−カルボニルであるものであり、さらに好ましくはＲ1が、水素、ＯＨ又はエトキシカルボニルであるものであり、最も好ましくは、Ｒ1が水素であるものである。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素又はハロゲンである上記記載の化合物に関し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素である化合物が最も好ましい。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ2及びＲ4は水素である。また、Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級−アルキル−ＮＨ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級−アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ又は低級−アルコキシであり、ここで低級−アルコキシが、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、低級−アルキル−カルバモイル、低級−アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−低級−アルキル−カルバモイル、又はＮ（低級−アルキル）2−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができる、上記で定義された化合物も好ましい。より好ましくは、Ｒ3は、水素、ハロゲン、カルボキシ−低級−アルキル−ＮＨ、アリール−低級−アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−低級−アルキル−ＮＨ又は低級−アルコキシであり、ここで低級−アルコキシは、場合によりカルバモイル、ヘテロアリール又は低級−アルコキシ−低級−アルキル−カルバモイルで置換されていることができる。さらにより好ましくは、Ｒ3は、水素、フッ素、カルバモイルメトキシ、（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ、ピリジン−２−イル−メトキシ、ベンジルアミノ、カルボキシメチル−アミノ又はピリジン−２−イルメチル−アミノである。
【００３７】
更に好ましい実施態様において、本発明は、ＸがＯである上記記載の化合物に関する。Ｒ5が、低級−アルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5が水素であることもできる化合物が好ましい。Ｒ5が低級−アルキルである化合物も好ましく、Ｒ5がメチル又はエチルである化合物が特に好ましい。
【００３８】
本発明は、特に、Ｒ6が水素、メチル又はＣＦ3であり、好ましくは水素である、上記定義の化合物を包含する。
【００３９】
１つの好ましい実施態様において、Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7は、互いに結合しないで、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する。更に、本発明は、特に、ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ジ−低級−アルキル−アミノ、低級−アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、アリール、アリール−低級−アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール及びジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルコキシからなる群より選択される、上記で定義された化合物に関する。より好ましくは、ＹはＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級−アルコキシ及びピリジルからなる群より選択される。さらにより好ましくは、ＹはＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びピリジルからなる群より選択される。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施態様において、ＹはＣ−Ｒ11であり、そしてＲ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9は一緒になって、又はＲ8とＲ7は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合により低級−アルキル又は低級−アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ水素である。
【００４１】
また、ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級−アルコキシ及びヘテロアリールからなる群より選択される、上記で定義された化合物も好ましい。さらにより好ましいものは、ＹがＣ−Ｒ11であり、Ｒ7がハロゲンであり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9が、低級−アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級−アルコキシであり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ11が、水素又はハロゲンである、上記で定義された化合物である。最も好ましいものは、ＹがＣ−Ｒ11であり、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9が、メトキシ、ピリジン−３−イル、５−アミノ−ピリジン−２−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルメトキシ又は２−アミノ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ11が、水素又はフッ素である、上記で定義された化合物である。
【００４２】
特に好ましい化合物は、実施例に個別の化合物として記載されている式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
【００４３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−カルバモイルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−カルバモイルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−〔４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−プロポキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−６−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４′−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−４−〔３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メトキシ−２−オキソ−プロピルアミノ〕−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−プロポキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソブトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−｛２−フルオロ−４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メタンスルホニル−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、及び
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−カルバモイルメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
【００４４】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、下記：
（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−プロピオンアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔３−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔３−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェノキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ｏ−トリルオキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（５−カルバムイミドイル−ビフェニル−２−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルヒドロクロリド  １：１、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド  １：１、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−イソプロポキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸、
（ＲＳ）−（Ｓ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリド、
（（ＲＳ）−Ｓ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオンアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（Ｒ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（Ｒ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオンアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェノキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバムイミドイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）と（ＳＲ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドとの混合物、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル、
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−Ｎ−エチル−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−Ｎ−シクロペンチル−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−｛３−〔２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−〔３−（２−エトキシ−エトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソブトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−メチル−シクロプロピルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３−（２−シクロプロピル−エトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−プロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−シクロブチルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ−Ｎ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ピリジン−３−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−ジエチルカルバモイルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−シクロヘキシルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−〔３−（３−エトキシ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−〔３−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−３′−メチル−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−４′−メチル−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（２，４，４′−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−４′−メチルスルファニル−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−３′−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−Ｎ−エチル−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドアセテート、
（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドアセテート、
（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドアセテート、
（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミドアセテート、
（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド酢酸、
（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド酢酸、
（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３，５−ジフルオロ−３′−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３′−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔２′−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２′−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３，５−ジフルオロ−２′−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ｝−酢酸、
（ＲＳ）−２−（２′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド−ヒドロクロリド、
（ＲＳ）−４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
（ＲＳ）｛アミノ−〔４−（｛２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル、
（ＲＳ）２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２′−クロロメチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−〔３，５−ジフルオロ−２′−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−（２′−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−エチニル−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（３′−アミノ−３−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルアセテート、
（ＲＳ）−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド  １：１、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−｛アミノ−〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−カルバモイルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド，
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロピルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−２−（３−アセチルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔３−（アセチルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド酢酸  １：４，
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−（３−ジエトキシメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド酢酸（１：４）、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−〔４−カルバムイミドイル−２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−〔４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンジル｝−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔４−カルバムイミドイル−２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−フェネチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸アセテート、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−カルバムイミドイル−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド酢酸（１：１：２）、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｒ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドホルメート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドホルメート、
〔１−アミノ−１−（４−｛〔（Ｒ）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、及び
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
【００４５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、及び
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
【００４６】
他の特に好ましい化合物は、下記：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸アセテート、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、及び
（ＲＳ）−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンジル｝−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。
【００４８】
本発明は、更に、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【００４９】
【化６】
2006515284.tif 000005
【００５０】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ及びＹは、上記で提示された意味を有する）で示される化合物のニトリル基を、カルバムイミドイル基に、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に、又はＮ−アミノ−カルバムイミドイル基に変換し、所望であれば、得られる式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法に関する。上記記載の好ましい方法は、ニトリル基をカルバムイミドイル基に、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に、又はＮ−アミノ−カルバムイミドイル基に変換することを含む。
【００５１】
式ＩＩの化合物におけるニトリル基のカルバムイミドイル基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2への、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ2への、又はＮ−アミノ−カルバムイミドイル基−Ｃ（Ｎ−ＮＨ2）ＮＨ2への変換は、それ自体既知の方法に従って実施することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基への変換は、式ＩＩの化合物を、ＤＭＦ、エタノール又はメタノールなどの溶媒中に溶解し、その溶液をヒドロキシルアミン、又はヒドロキシルアミン塩酸塩などのヒドロキシルアミンと無機酸との塩を用いて処理し、その後ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラートなどの塩基を用いて処理することにより、都合よくは８０℃までの温度で実施できる。
【００５２】
ニトリル基のカルバムイミドイル基への変換は、例えば、式ＩＩの化合物を、エタノール若しくはメタノールなどの溶媒中、又はクロロホルムとメタノール若しくはクロロホルムとエタノールなどの溶媒混合物中、塩化水素の乾燥ガス流を用いて、都合よくは１０℃未満の温度で処理することにより実施できる。イミノエーテル含有溶液を蒸発させることができ、残渣を気体アンモニア又はアンモニウム塩により、メタノール又はエタノール中で処理することができる。同様の方法により、イミノエーテルを、ヒドロキシルアミン若しくはその塩により塩基の存在下で式ＩのＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル化合物に変換することができるか、又はヒドラジン若しくはその塩により塩基の存在下で式ＩのＮ−アミノ−カルバムイミドイル化合物に変換することができる。そのようにすることにより、式Ｉの化合物に存在し、そして塩化水素、又は気体アンモニア、又は塩化アンモニウム、又はヒドロキシルアミン、又はヒドラジンによる処理に対して反応性である反応基を修飾することができる。例えば、塩化水素による処理の場合、ベンジルオキシ基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11をヒドロキシ基に変換することができる。メタノール又はエタノール中での気体アンモニアによる処理の場合、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11をカルバモイル−低級−アルコキシ基に変換することができる。
【００５３】
式（Ｉ）のカルバムイミドイル化合物を式（ＩＩ）のニトリルから塩化水素による処理、続く気体アンモニア又は塩化アンモニウムとの反応により得る場合、カルバムイミドイル生成物は塩酸塩として得られる。この塩を、適切に電荷された塩基性のイオン交換樹脂でのクロマトグラフにより、他の任意の薬学的に許容されうる塩に変換することができる。あるいはまた、式（Ｉ）のカルバムイミドイル化合物の塩酸塩を、ナトリウムエタノラートによりエタノール中で処理して対応する遊離塩基に変換し、続いて過剰量の適切な酸で処理して任意の薬学的に許容されうる塩を生成することができる。
【００５４】
式（Ｉ）のカルバムイミドイル化合物の任意の薬学的に許容されうる塩は、更に、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル化合物をエタノール、メタノール、ジオキサン又はＴＨＦなどの溶媒中、水素及びパラジウム、白金又はニッケルなどの触媒により適切な酸の存在下で水素化する場合に得られる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の官能基を修飾することができる。式Ｉの化合物における官能基の修飾としては、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基のカルバムイミドイル基への変換、カルボキシ基のエステル化、エステル基の鹸化、及びアリールアルキルエーテル基、例えばベンジルエーテル基などのエーテル基の開裂が、特に考慮される。これらの反応の全てを、それ自体既知の方法に従って実施することができる。
【００５６】
Ｒ1がヒドロキシ基を表す式（Ｉ）の化合物を、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ若しくは氷酢酸などの溶媒中又はエタノールと氷酢酸などの溶媒混合物中で、水素及びパラジウム、白金又はニッケルなどの触媒により水素化して、Ｒ1が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換できる。そのようにすることにより、式Ｉの化合物に存在し還元剤に対して反応性である他の反応基を修飾することができる。
【００５７】
Ｒ1がベンジルオキシ−カルボニルを表す式（Ｉ）の化合物を、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ若しくは氷酢酸などの溶媒中又はエタノールと氷酢酸などの溶媒混合物中で、水素及びパラジウムなどの触媒により水素化して、Ｒ1が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換できる。反応は、場合により、ＨＣｌなどの酸の存在下、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中で実施することができる。そのようにすることにより、式Ｉの化合物に存在し還元剤に対して反応性である他の反応基を修飾することができる。
【００５８】
Ｒ1が低級−アルコキシ−カルボニル又はアリール−低級−アルコキシ−カルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタン、ジオキサン若しくはＤＭＦなどの溶媒中又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水などの溶媒混合物中、ピリジン若しくはトリエチルアミンなどの有機塩基又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、クロロギ酸低級アルキルエステル又はクロロギ酸アリール−低級−アルキルエステルと反応させることにより得られる。
【００５９】
Ｒ1がベンジルオキシ−カルボニルを表し、そしてＲ2、Ｒ3及びＲ4が水素の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の一般的な方法に従って、例えば、式（ＩＩＩ）の酸を〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルと、カップリング試薬としてＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中でカップリングすることにより調製することができる。
【００６０】
Ｒ1が低級−アルキル−カルボニル又はアリール−カルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタン、ジオキサン若しくはＤＭＦなどの溶媒中又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水などの溶媒混合物中、ピリジン若しくはトリエチルアミンなどの有機塩基又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、塩化アシルと反応させることにより得られる。
【００６１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がヒドロキシ基の意味を有する式（ＩＩ）の化合物、又はＲ1がベンジルオキシ−カルボニルの意味を有しそしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がヒドロキシ基の意味を有する式（Ｉ）の化合物を、
適切に置換されている臭化アルキル、ヨウ化アルキル又はアルキルメシラートなどのアルキル化剤と、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はアセトンなどの溶媒中で反応させることができるか、或いは
アルケンオキシドと、ＥｔＯＨのような溶媒中で反応させることができるか、或いは
適切に置換されているアルコールと、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ又はジ−tert−ブチル−アゾジカルボキラート及びトリフェニルホスフィン又は固体支持体上のトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの溶媒中で、ミツノブ反応により反応させることができるか、或いは
アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸を用いて、Ｃｕ（ＯＡｃ）2のような銅塩、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基、及びジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような溶媒の存在下、酸化カップリングにより反応させることができるか、或いは
トリフルオロスルホン酸無水物及びトリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基と、ＴＨＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で反応させることができる。
【００６２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がアニリン基の意味を有する式（ＩＩ）の化合物、又はＲ1がベンジルオキシ−カルボニルの意味を有しそしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がアニリン基の意味を有する式（Ｉ）の化合物を、
適切に置換されている臭化アルキル、ヨウ化アルキル又はアルキルメシラートなどのアルキル化剤と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で反応させることができるか、或いは
塩化アシル若しくは塩化スルホニル又はクロロギ酸エステルと、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中で反応させることができるか、或いは
イソシアナートと、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で反応させることができるか、或いは
アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸を用いて、Ｃｕ（ＯＡｃ）2のような銅塩、トリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基及びＴＥＭＰＯのような酸化剤と共に、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で、酸化カップリングにより反応させることができる。
【００６３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11が臭化物又はＣＦ3−ＳＯ2−Ｏ−の意味を有する式（ＩＩ）の化合物、又はＲ1がベンジルオキシ−カルボニルの意味を有しそしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11が臭化物又はＣＦ3−ＳＯ2−Ｏ−の意味を有する式（Ｉ）の化合物を、
アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸と、固体若しくは水性の炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィン）フェロセン−パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、トルエン又はＴＨＦなどの溶媒中で反応させることができるか、或いは
ビス（ピナコラト）ジボロンと、酢酸カリウムなどの塩基及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのようなパラジウム触媒及びジオキサンなどの溶媒の存在下で反応させることができる。このようにして得られたボロン酸エステルを、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール及び固体若しくは水性の炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基及びビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒と、１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で反応させて更に変換するか、或いは
一酸化炭素と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2などの触媒、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどのリガンド、ＭｅＯＨ又は２−トリメチルシリルエタノールなどのアルコール及びＤＭＳＯなどの溶媒の存在下で反応させることができるか、或いは
適切に置換されているアルキンと、トリエチルアミン及びヨウ化銅（Ｉ）などの有機塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒で反応させることができる。
【００６４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がＣＯＯＨ基の意味を有する式（ＩＩ）の化合物、又はＲ1がベンジルオキシ−カルボニルの意味を有しそしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がＣＯＯＨ基の意味を有する式（Ｉ）の化合物を、
ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることができる。
【００６５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がＣＨＯ基の意味を有する式（ＩＩ）の化合物、又はＲ1がベンジルオキシ−カルボニルの意味を有しそしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10若しくはＲ11がＣＨＯ基の意味を有する式（Ｉ）の化合物を、
ＮａＢＨ4を用いてＥｔＯＨ中で還元して反応させることができるか、或いは
アミンを用いてＮａＢＨ4又はＮａＢＨ3ＣＮなどの還元剤及びＥｔＯＨなどの溶媒の存在下で還元的アミノ化して反応させることができるか、或いは
ヒドロキシルアミン、塩酸塩と、ＮａＯＡｃなどの塩基及びＥｔＯＨなどの溶媒の存在下で反応させ、続いて中間体オキシムをＺｎによりＨＯＡｃ中で還元して、反応させることができる。このようにして得られたアミノメチル誘導体を、塩化アシル又は塩化スルホニルと、有機塩基及びＴＨＦ、ジクロロメタン又はＤＭＦなどの溶媒の存在下で反応させることができる。
【００６６】
Ｘが酸素の意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、それ自体既知の一般的な方法に従って、例えば、式（ＩＩＩ）の酸及び式（ＶＩ）の適切に置換されている４−アミノメチルベンゾニトリルを、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中でカップリングすることにより調製される。
【００６７】
【化７】
2006515284.tif 000006
【００６８】
Ｘが酸素の意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、或いは例えば下記に記載されている及び／又は実施例に記載されているような、又はそれらの方法に類似した、それ自体既知の一般的な方法に従って調製することができる。
【００６９】
例えば、Ｘが酸素の意味を有しそしてＲ6が水素の意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物は、
式（ＩＶ）のアルデヒドを、ジオキサン／メタノール又はジオキサン／エタノールなどの溶媒混合物中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基の存在下で、ブロモホルム又はクロロホルムと反応させて調製することができるか、或いは
式（ＩＶ）のアルデヒドを、ＺｎＩ2の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリメチルシリルシアニドと反応させて調製することができる。このようにして得られたトリメチルシリルシアノヒドリンを、続いて濃塩酸中で加水分解して対応するα−ヒドロキシカルボン酸にし、次いで適切に置換されているハロゲン化アルキルを、酸化銀の存在下、トルエンなどの溶媒中で使用することによりこれをアルキル化して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７０】
【化８】
2006515284.tif 000007
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物はそれ自体既知であるか、或いは例えば下記に記載されている及び／又は実施例に記載されているような、又はそれらの方法に類似した、それ自体既知の一般的な方法に従って調製することができる。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ7及び／又はＲ11がメタル化反応においてオルト配向性効果（ortho-directing effect）を有する置換基の意味を有する式（Ｖ）の化合物から、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡ又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのような強塩基と、求電子試薬としてエチルグリオキサラート、添加剤としてＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″−ペンタメチルジエチレントリアミン又はＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、溶媒としてＴＨＦを用いて反応させることにより調製できる。このようにして得られたα−ヒドロキシフェニル酢酸エステルを、ヨウ化エチル又はヨウ化メチルなどのアルキル化剤と、酸化銀の存在下、溶媒としてのトルエン中で反応させる。次いでα−アルコキシフェニル酢酸エステルを、水性ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの塩基により、ＴＨＦ又はＥｔＯＨなどの溶媒中で加水分解する。
【００７３】
【化９】
2006515284.tif 000008
【００７４】
Ｘが酸素の意味を有しそしてＲ6がメチルの意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物は、適切に置換されているアセトフェノンを、ジオキサン／メタノール又はジオキサン／エタノールのような溶媒の混合物中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基の存在下でブロモホルム又はクロロホルムと反応させて調製することができる。
【００７５】
【化１０】
2006515284.tif 000009
【００７６】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば下記に記載されている及び／又は実施例に記載されているような、又はそれらの方法に類似したそれ自体既知の一般的な方法に従って調製することができる。
【００７７】
例えば、式（ＶＩ）の置換４−アミノメチルベンゾニトリルは、対応する置換４−シアノ−ベンズアルデヒドから、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてＮａＯＡなどの塩基の存在下、ＥｔＯＨなどの溶媒中で反応させて調製することができる。続いてこのようにして得られたオキシムを亜鉛により酢酸中で還元することができる。
【００７８】
あるいはまた、式（ＶＩ）の置換４−アミノメチルベンゾニトリルは、対応する置換４−ブロモメチルベンゾニトリルから、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）を用いてクロロホルム中で反応させ、続いてＨＭＴＡ付加物を濃塩酸水溶液によりＥｔＯＨ中で加水分解することにより調製できる。
【００７９】
ＸがＮＲ12の意味を有しそしてＲ12が低級−アルキルの意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記に記載されている及び／又は実施例に記載されているような、又はそれらの方法に類似したそれ自体既知の一般的な方法に従って調製される。
【００８０】
例えば、式（ＶＩＩ）：
【００８１】
【化１１】
2006515284.tif 000010
【００８２】
で示される化合物を、トリエチルアミンなどの有機塩基及びテトラブチルアンモニウムヨージドなどの触媒の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、低級−アルキルアミン又はジ−低級−アルキルアミン又は対応するアンモニウム塩酸塩と反応させることができる。
【００８３】
ＸがＮＲ12の意味を有しそしてＲ12が低級−アルキル−カルボニルの意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、適切に置換されているＮ−Ｂｏｃ−フェニルグリシンと適切に置換されている４−アミノメチルベンゾニトリルとを、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング剤及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中でカップリングして得ることができる。Ｂｏｃ基を、トリフルオロ酢酸との反応によりジクロロメタンのような溶媒中で開裂することができる。次にこのようして遊離されたアミノ基を、トリエチルアミンのような有機アミンの存在下、ＴＨＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で、適切に置換されている塩化アシル又はアシル無水物と反応させることができる。
【００８４】
Ｘが硫黄の意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記に記載されている及び／又は実施例に記載されているような、又はそれらの方法に類似したそれ自体既知の一般的な方法に従って調製される。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの触媒の存在下、メタノールなどの溶媒中で低級−アルキルメルカプタンのナトリウム塩と反応させることができる。
【００８５】
ＸがＳＯ2の意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、Ｘが硫黄の意味を有する式（ＩＩ）の化合物から、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いてジクロロメタンのような溶媒中で反応させて得ることができる。
【００８６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、適切に置換されているα−ブロモ−フェニル酢酸と適切に置換されている４−アミノメチルベンゾニトリルとを、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング剤及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中でカップリングして得ることができる。
【００８７】
その調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、同様の方法に従うか、又は上記記載の方法に従って調製することができる。
【００８８】
更に本発明は、上記で定義された方法に従って製造される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、中間体である、式（ＩＩ）：
【００８９】
【化１２】
2006515284.tif 000011
【００９０】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ及びＹは、上記で提示された意味を有する）で示される化合物に関する。
【００９１】
上記で記載したように、式（Ｉ）の化合物は活性化合物であり、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成を阻害するか、又は生理学的条件下でそのような活性化合物に変換される誘導体である。そのためこれらの化合物は、これらの因子により誘発される血小板凝集と、血漿血液凝固の両方に影響を与える。したがってそれらは、血栓の形成を阻害し、例えば動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、及び動脈硬化症などの疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。更に、これらの化合物は腫瘍細胞に影響を及ぼし、転移を防止する。したがってそれらは、抗腫瘍剤としても使用することができる。血栓症、特に動脈若しくは深部静脈の血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
【００９２】
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
【００９３】
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特に、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記記載の化合物を包含する。
【００９４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置の方法、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置の方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明は、また、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための上記で定義された化合物の使用を包含する。
【００９６】
本発明は、また、因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための上記記載の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記記載の化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物による因子ＶＩＩａ／組織因子複合体のアミド分解活性の阻害は、下記に記載される色素生産性ペプチド基質を用いて測定することができる。
【００９８】
この測定は、マイクロタイタープレートを用いる自動化された機械式アッセイにより室温で実施された。このために、組織因子２６nM、可溶性因子ＶＩＩａ  ９nM及び塩化カルシウム８mMの溶液１００μlを、プレートの各ウエルにおける緩衝剤〔ｐＨ７．５、１００mM、ＮａＣｌ  ０．１４M、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）０．１M、脂肪酸無含有ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．５mg／l及びＮａＮ3  ０．０５％を含む〕中の阻害剤の溶液２５μlに加えた。１５分間のインキュベーションの後、色素生産性基質Chromozym-tPA（３．５mM、ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）５０μlを添加することにより反応を開始させ、基質の加水分解の後、動態学的マイクロタイタープレート読み取り機により１０分間分光測光にかけた。阻害曲線のプロットを使用して、Biochem. J. 55, 1953, 170-171で記載された方法に従ってＫｉ値を測定した。
【００９９】
更に低分子量物質の活性を「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験で特徴付けすることができる。物質は、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／ＨＣｌ  ０．１M（ＤＨＣｌ）中の溶液１０mMとして調製され、その後同じ溶媒で所望の希釈にされる。その後、ヒト血漿（クエン酸ナトリウム１０８mMの１／１０容量で凝固が阻止された全血から得た）０．２５mlを器具特定の試料用容器中に置いた。次に、それぞれの場合、１連の物質−希釈列の各希釈溶液５μlを提供された血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。その後、半自動装置（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory))の測定容器に血漿／阻害剤の混合物５０μlをピペットで移した。Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝剤及び合成リン脂質（Dade Bering, Inc.）と組み合わされた組換え型ヒト組織因子）０．１mlを加えることにより、凝固反応を開始させた。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬにより光学的に（photooptically）測定した。ＰＴ凝固時間を２倍にする阻害剤濃度を、グラフを用いて決定した。
【０１００】
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMの量である。ＰＴ値は、好ましくは１〜１００μM、特に約１〜１０μMの量である。
【０１０１】
【表１】
2006515284.tif 000012
【０１０２】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうるそれらの塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で；経腸的に、例としては坐剤の剤形で；非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で；或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１０３】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１０４】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０５】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１０６】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は数１日投与量単位、例えば、１〜３投与量単位で投与することができる。
【０１０７】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１０８】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１０９】
実施例
略語：
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ＝Chemical Abstract Services、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭＳ＝質量分析、ＭｅＯＨ＝メタノール、r.t.＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１１０】
一般手順
一般手順Ａ：  芳香族アルデヒドのアリール−α−アルコキシ酢酸への変換
適切なアルコール（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、１ml／mmolアルデヒド）及びジオキサン（１ml／mmolアルデヒド）中のアルデヒド（１当量）及びブロモホルム（１．２７当量）の撹拌した溶液に、適切なアルコール（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、１ml／mmolアルデヒド）中の水酸化カリウム（５当量）の溶液を、１５分間滴加する。大量に対して、僅かな冷却を適用する。次に撹拌をアルゴン雰囲気下、室温で１８〜４８時間続ける。固体を濾取し、適切なアルコールで洗浄する。濾液を濃縮する（rotavapor）。残渣を水に取る。得られた溶液をＥｔ2Ｏで洗浄し、３．０N  ＨＣｌを滴加してｐＨを１に酸性化する。これをＥｔ2Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する（rotavapor）。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化により精製することが出来る。
【０１１１】
一般手順Ｂ：  ＥＤＣＩをカップリング剤として使用するアリール−α−アルコキシ酢酸と第１級アミンとのカップリング
ＴＨＦ中のアミン（１当量）の撹拌した溶液に、酸（１．２当量）、トリエチルアミン（１．２当量）及びＥＤＣＩ（１．２当量）を加える。またＨＯＢＴ（１．２当量）を加えてもよい。次に混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６〜２４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ4飽和溶液／水（１：１）及び水で洗浄し；乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化により精製することが出来る。
【０１１２】
一般手順Ｃ：  ＢＯＰをカップリング剤として使用するアリール−α−アルコキシ酢酸と第１級アミンとのカップリング
ＴＨＦ中のアミン（１当量）の撹拌した溶液に、酸（１．５当量）、Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５当量）及びＢＯＰ試薬（１．５当量）を加える。次に混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６〜２４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０N  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し；乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化により精製することが出来る。
【０１１３】
一般手順Ｄ：  芳香族ニトリルのアミジンへの変換（ピンナー反応）
無水ＨＣｌガスを、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ（又はＭｅＯＨ）５：１中の出発材料の冷却（−１０℃）し撹拌した溶液に、１５分間通過させる。フラスコに栓をし、４℃で一晩放置する。変換が完了しなければ、反応混合物を室温に温めてもよい。混合物を室温で濃縮する（rotavapor及び高真空）。残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の２．０M  ＮＨ3溶液で処理する。得られた混合物を室温（感受性化合物）で、又は６０℃で２〜１８時間撹拌する。次に混合物を濃縮し（rotavapor）、クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する。
【０１１４】
実施例１
１．１
（Ｓ）−（＋）−メトキシフェニル酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリル（CAS No: 10406-25-4）とカップリングさせて、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドをオフホワイトの固体として得た。MS 281.2 ([M+H]+)
【０１１５】
１．２
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 298 ([M+H]+)
【０１１６】
実施例２
２．１
（Ｒ）−（＋）−メトキシフェニル酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリル（CAS No: 10406-25-4）とカップリングさせて、（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドを、オフホワイトの固体として得た。MS 281.1([M+H]+)
【０１１７】
２．２
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 298.2 ([M+H]+)
【０１１８】
実施例３
３．１
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。オフホワイトの固体。MS 271.1 ([M-H]-)
【０１１９】
３．２
（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 387.3 ([M+H]+)
【０１２０】
３．３
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 404.5 ([M+H]+)
【０１２１】
実施例４
４．１
４−フェノキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−メトキシ−（４−フェノキシ−フェニル）−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 257.0 ([M-H]-)
【０１２２】
４．２
（ＲＳ）−メトキシ−（４−フェノキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 373.3 ([M+H]+)
【０１２３】
４．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 390.3 ([M+H]+)
【０１２４】
実施例５
５．１
３−フェノキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−メトキシ−（３−フェノキシ−フェニル）−酢酸に変換した。明黄色の液体。
【０１２５】
５．２
（ＲＳ）−メトキシ−（３−フェノキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 373.3 ([M+H]+)
【０１２６】
５．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色で無定形の固体。MS 390.3 ([M+H]+)
【０１２７】
実施例６
６．１
ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−エトキシ−フェニル−酢酸に変換した。明黄色の液体。
【０１２８】
６．２
（ＲＳ）−エトキシ−フェニル−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−フェニル−アセトアミドを得た。明黄色の半固体。MS 295.3 ([M+H]+)
【０１２９】
６．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。MS 312.2 ([M+H]+)
【０１３０】
実施例７
７．１
２−フルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 182.9 ([M-H]-)
【０１３１】
７．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 299.2 ([M+H]+)
【０１３２】
７．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 316.2 ([M+H]+)
【０１３３】
実施例８
８．１
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。無色の固体。
【０１３４】
８．２
（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って、４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。
【０１３５】
８．３
（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色で無定形の固体。MS 404.5 ([M+H]+)
【０１３６】
実施例９
９．１
（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（実施例８．３）の合成の副産物として、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを得た。無色で無定形の固体。MS 314.2 ([M+H]+)
【０１３７】
実施例１０
１０．１
ＣＨ2Ｃｌ2１９０ml中の３−ニトロベンズアルデヒド（４．０４３ｇ）の撹拌した溶液に、ZｎI2（０．４２７ｇ）を、室温にて加えた。混合物をＮ2でパージして、０℃に冷却した。次にトリメチルシリルシアニド（２．９２ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2１０ml中の溶液として）を、混合物に１５分間滴加した。次に混合物を室温に温め、撹拌を１６時間続けた。次に水（２５０ml）を混合物に加えた。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１２５ml）で抽出した。合わせた有機物を水（１２５ml）及びブライン（１２５ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し（rotavapor）、粗（ＲＳ）−（３−ニトロ−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（６．５６ｇ）を、橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１３８】
１０．２
（ＲＳ）−（３−ニトロ−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（６．３０ｇ）を、濃ＨＣｌに撹拌しながら溶解した。次に混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、黄色の溶液をクラッシュアイス２００ｇに注いだ。これをＥｔ2Ｏ（１５０ml＋１５０ml＋１５０ml）で抽出した。合わせた有機物を水（２００ml）及びブライン（２００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して（rotavapor)、黄色の固体を得た。この固体を、ｎ−ヘキサン（２０mL）とＥｔ2Ｏ（２mL）との混合物中で粉砕し、濾過により回収し、ｎ−へキサンで洗浄して、（ＲＳ）−ヒドロキシ−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸を、明黄色の固体（４．５６ｇ）として得た。
【０１３９】
１０．３
（ＲＳ）−ヒドロキシ−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸（１．０５４ｇ）、Ａｇ2Ｏ（２．４７８ｇ）及びＭｅＩ（２．３０４ｇ）の混合物を、トルエン（１０ml）中で加熱還流した。次に撹拌を３時間続けた。室温に冷却した後、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して（rotavapor）、粗（ＲＳ）−メトキシ−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．１６１ｇ）を、明黄色の油状物として得た。
【０１４０】
１０．４
水（０．７５ml）及びメタノール（１０ml）中の（ＲＳ）−メトキシ−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０３９ｇ）とＮａＯＨ（０．２３９ｇ）との混合物を、０℃で４．５時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し（rotavapor、高真空）、残渣（明黄色の固体）を水（２５ml）に取った。得られた溶液を、３．０N  ＨＣｌを滴加してｐＨを約１に酸性化した。これをＥｔＯＡｃ（５０ml＋２５ml）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して（rotavapor)、粗（ＲＳ）−メトキシ−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸（０．９４４ｇ）を、明黄色の固体として得た。
【０１４１】
１０．５
（ＲＳ）−メトキシ−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０１４２】
１０．６
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 343.2 ([M+H]+)
【０１４３】
実施例１１
１１．１
４−ビフェニルアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−ビフェニル−４−イル−メトキシ−酢酸に変換した。明褐色の固体。
【０１４４】
１１．２
（ＲＳ）−ビフェニル−４−イル−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の固体。
【０１４５】
１１．３
（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 374.4 ([M+H]+)
【０１４６】
実施例１２
１２．１
ピペロナールを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−メトキシ−酢酸に変換した。橙色の油状物。
【０１４７】
１２．２
（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の固体。
【０１４８】
１２．３
（ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従い(ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した（溶媒としてのＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3中でのピンナー反応）。オフホワイトの固体。MS 342.2 ([M+H]+)
【０１４９】
実施例１３
１３．１
（ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（実施例１２．３）の合成の副産物として、（ＲＳ）−２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを得た。明褐色の固体。MS 356.3 ([M+H]+)
【０１５０】
実施例１４
１４．１
５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−メトキシ−酢酸に変換した。オフホワイトの固体。MS 342.2 ([M+H]+)
【０１５１】
１４．２
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の泡状物。MS 456.5 ([M+H]+)
【０１５２】
１４．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 473.5 ([M+H]+)
【０１５３】
実施例１５
１５．１
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 213.4 ([M-H]-)
【０１５４】
１５．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 329.2 ([M+H]+)
【０１５５】
１５．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 346.4 ([M+H]+)
【０１５６】
１５．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（実施例１５．３、２００mg）を、ＤＭＦ（２．２ml）に溶解した。フラスコを、氷浴に置いた。エチルクロロホルマート（５８mg）及びトリエチルアミン（１６０mg）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（３０ml）及び氷水（４０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸エチルエステル（２１８mg）を、無色で無定形の固体として得た。MS 418.3 ([M+H]+)
【０１５７】
１５．５
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１５．２、２５１mg）をメタノール（７ml）に溶解した。ヒドロキシアミンヒドロクロリド（２１２mg）及びトリエチルアミン（６１８mg）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド（２６９mg）を、オフホワイトの泡状物として得た。MS 362.2 ([M+H]+)
【０１５８】
１５．６
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１５．２、２８５mg）を、メタノール（０．７ml）及びクロロホルム（３．３ml）に溶解した。混合物を、氷ＮａＣｌ浴に置いた。無水ＨＣｌガスを、反応混合物に１５分間通過させた。フラスコに栓をして、４℃で一晩放置した。混合物を、室温で濃縮した（rotavapor及び高真空）。残渣をメタノール（１．９mL）に溶解した。ヒドラジンヒドロクロリド（６６mg）及びトリエチルアミン（２６４mg）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2⇒ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド（２０５mg）を、オフホワイトの泡状物として得た。MS 361.2 ([M+H]+)
【０１５９】
実施例１６
１６．１
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。橙色の固体。
【０１６０】
１６．２
エタノール中の（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（０．９２３ｇ）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを、室温にて加えた。次に混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。触媒を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して（rotavapor)、（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（０．６４２ｇ）を、橙色のガム状物として得た。
【０１６１】
１６．３
（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。白色の泡状物。
【０１６２】
１６．４
ＤＭＦ（３ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（０．３０３ｇ）の撹拌した溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１４ｇ）及びブロモ酢酸エチル（０．１６９ｇ）を室温にて加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で５時間４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ml）で希釈し、水（２５ml）及びブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して（rotavapor）、粗生成物を明黄色のガム状物として得た。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル（２０ｇ）、勾配プロフィールを使用：シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３５：６５へ）により精製して、（ＲＳ）−｛５−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（０．３４２ｇ）を、白色の固体として得た。
【０１６３】
１６．５
（ＲＳ）−｛５−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 416.3 ([M+H]+)
【０１６４】
実施例１７
１７．１
（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルヒドロクロリド（実施例１６．５）の合成の副産物として、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−カルバモイルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを得た。オフホワイトの固体。MS 401.5 ([M+H]+)
【０１６５】
実施例１８
１８．１
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸に変換した。明黄色の固体。
【０１６６】
１８．２
エタノール中の（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（０．８０１ｇ）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を室温にて加えた。次に混合物を水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。触媒を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した（rotavapor）。残渣を、クロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−エトキシ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（０．２５０ｇ）を、明黄色のガム状物として得た。
【０１６７】
１８．３
（ＲＳ）−エトキシ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０１６８】
１８．４
ＤＭＦ（１．５ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（０．１５８ｇ）の撹拌した溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０６７ｇ）及びブロモ酢酸エチル（０．０８１ｇ）を、室温にて加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ml）で希釈し、水（１０ml＋１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した（rotavapor）。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル（２０ｇ）、勾配プロフィールを使用：シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４５：５５へ）により精製して、（ＲＳ）−｛５−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（０．１６０ｇ）を、無色のガム状物として得た。
【０１６９】
１８．５
（ＲＳ）−｛５−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 444.4 ([M+H]+)
【０１７０】
実施例１９
１９．１
（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（実施例１８．５）の合成の副産物として、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−カルバモイルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを得た。オフホワイトの固体。MS 415.4 ([M+H]+)
【０１７１】
実施例２０
２０．１
ＴＨＦ（１ml）及び水（０．５ml）中の（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（実施例１８．５、０．０４５ｇ）の撹拌した溶液に、１．０N  ＮａＯＨ（０．２ml）を室温にて加えた。次に混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。混合物を、１．０N  ＨＣｌを加えてｐＨを５〜６に酸性化した。ＴＨＦを除去し（rotavapor）、生成物を残留水から沈殿させた。それを濾過により回収し、水及びシクロヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、（ＲＳ）−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸（０．０２７ｇ）を、白色の粉末として得た。MS 416.3 ([M+H]+)
【０１７２】
実施例２１
２１．１
（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例３．１）を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを、溶媒としてＥｔＯＨを使用し、常圧で室温にて水素化して、（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を明灰色の固体として得た。MS 181.4 ([M-H]-)
【０１７３】
２１．２
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の泡状物。MS 295.2 ([M-H]-)
【０１７４】
２１．３
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、ＤＭＦ中のヨウ化エチル／炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、無色の固体として得た。MS 325.3 ([M+H]+)
【０１７５】
２１．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従い溶媒としてＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 365.3 ([M+H]+)
【０１７６】
実施例２２
２２．１
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例２１．２、０．４０６ｇ）を、ＴＨＦ（１２ml）に溶解した。トリフェニルホスフィン（０．５３９ｇ）及び４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（０．２３７ｇ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ゆっくりとＤＥＡＤ（０．３８４ｇ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間、室温で５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１への勾配）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−〔４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−アセトアミドを、無色の泡状物（０．２４１ｇ）として得た。MS 394.4 ([M+H]+)
【０１７７】
２２．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−〔４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−〔４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 411.4 ([M+H]+)
【０１７８】
実施例２３
２３．１
（＋／−）−α−メトキシ−アルファ−トリフルオロメチルフェニル酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドを得た。オフホワイトの固体。
【０１７９】
２３．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 366.2 ([M+H]+)
【０１８０】
実施例２４
２４．１
６−フルオルベラトルムアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 243.1 ([M-H]-)
【０１８１】
２４．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。赤色の泡状物。MS 359.2 ([M+H]+)
【０１８２】
２４．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。橙色の固体。MS 376.4 ([M+H]+)
【０１８３】
実施例２５
２５．１
（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例８．１）を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを、溶媒としてＥｔＯＨを使用し、常圧で室温にて水素化し、（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、無色の泡状物として得た。
【０１８４】
２５．２
（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。
【０１８５】
２５．３
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、ＤＭＦ中の２−ヨードプロパン／炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、無色の油状物として得た。MS 339.2 ([M+H]+)
【０１８６】
２５．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色で無定形の固体。MS 356.3 ([M+H]+)
【０１８７】
実施例２６
２６．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例２１．２）を、ＴＨＦ中のシクロペンタノール、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤと反応させた。一般手順Ｄに従い更なる変換を行って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを、明黄色の固体として得た。MS 282.3 ([M+H]+)
【０１８８】
実施例２７
２７．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例２１．２）を、ＤＭＦ中の２−ヨードプロパン／炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、無色の固体として得た。MS 339.2 ([M+H]+)
【０１８９】
２７．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 356.3 ([M+H]+)
【０１９０】
実施例２８
２８．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例２１．２）を、ＤＭＦ中のエチルブロモ酢酸／炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−｛４−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを、無色の固体として得た。MS 383.3 ([M+H]+)
【０１９１】
２８．２
（ＲＳ）−｛４−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｄに従い溶媒としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を使用して、（ＲＳ）−｛４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 386.3 ([M+H]+)
【０１９２】
実施例２９
２９．１
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−｛４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルヒドロクロリド（実施例２８．２）を、加水分解して（ＲＳ）−｛４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−フェノキシ｝−酢酸とした。無色の固体。MS 370.2 ([M-H]-)
【０１９３】
実施例３０
３０．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例２５．２）を、一般手順Ｄに従って、ＴＨＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、ＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィンと反応させ、続いて（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色で無定形の固体。MS 398.4 ([M+H]+)
【０１９４】
実施例３１
３１．１
３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（CAS 277324-21-7）を、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 271.1 ([M-H]-)
【０１９５】
３１．２
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 387.3 ([M+H]+)
【０１９６】
３１．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明褐色の泡状物。MS 404.5 ([M+H]+)
【０１９７】
実施例３２
３２．１
５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（CAS 376600-66-7）を、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 287.0 ([M-H]-)
【０１９８】
３２．２
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 403.4 ([M+H]+)
【０１９９】
３２．３
(ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの泡状物。MS 420.3 ([M+H]+)
【０２００】
実施例３３
３３．１
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 271.1 ([M-H]-)
【０２０１】
３３．２
（ＲＳ）−（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 387.3 ([M+H]+)
【０２０２】
３３．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 404.5 ([M+H]+)
【０２０３】
実施例３４
３４．１
４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（CAS 105942-09-4、２１ｇ）を、ＤＭＦ（９０ml）に溶解した。フタルイミドカリウム塩（１９．６４ｇ）を加え、混合物を１３０℃で９時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷に注いだ。固体を濾取した。酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明褐色の固体（１４．１ｇ、ＮＭＲによる判定にて純度４２％）を得た。この固体をエタノール（５０ml）中で懸濁した。水中のヒドラジン溶液（２４％、１５ml）を加え、混合物を合計で１４時間還流した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2⇒ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（０．６３ｇ）を、褐色の油状物として得た。
【０２０４】
３４．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例１５．１）を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 347.3 ([M+H]+)
【０２０５】
３４．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 364.2 ([M+H]+)
【０２０６】
実施例３５
３５．１
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例１５．１）を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−２−フルオロベンゾニトリル（CAS 368426-73-7）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の固体。MS 347.3 ([M+H]+)
【０２０７】
３５．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 364.2 ([M+H]+)
【０２０８】
実施例３６
３６．１
２，４−ビス−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。白色の固体。
【０２０９】
３６．２
（ＲＳ）−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色のガム状物。
【０２１０】
３６．３
（ＲＳ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 434.4 ([M+H]+)
【０２１１】
実施例３７
３７．１
２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（CAS 32884-23-4)を、一般手順Ａに従って、（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 301.1 ([M-H]-)
【０２１２】
３７．２
実施例１６．２と同様にして、（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を水素化して、（ＲＳ）−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を得た。紫色の固体。MS 211.0 ([M-H]-)
【０２１３】
３７．３
（ＲＳ）−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。橙色で無定形の固体。MS 327.3 ([M+H]+)
【０２１４】
３７．４
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドに変換した。白色の固体。MS 358.1 ([M-H]-)
【０２１５】
３７．５
エタノール（９ml）及び酢酸（０．３８ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（２４０mg）の懸濁液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを使用し７．５時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2⇒ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート（１２mg）をオフホワイトで無定形の固体として得た。MS 344.2 ([M+H]+)
【０２１６】
実施例３８
３８．１
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。
【０２１７】
３８．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色のガム状物。
【０２１８】
３８．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 346.2 ([M+H]+)
【０２１９】
実施例３９
３９．１
２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。オフホワイトの固体。
【０２２０】
３９．２
（ＲＳ）−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。
【０２２１】
３９．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 334.3 ([M+H]+)
【０２２２】
実施例４０
４０．１
２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の固体。
【０２２３】
４０．２
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。
【０２２４】
４０．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 334.2 ([M+H]+)
【０２２５】
実施例４１
４１．１
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して、（ＲＳ）−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。
【０２２６】
４１．２
（ＲＳ）−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０２２７】
４１．３
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 394.1 ([M+H]+)
【０２２８】
実施例４２
４２．１
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてエタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 391.1 ([M+H]+)
【０２２９】
４２．２
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイト泡状物。MS 408.2 ([M+H]+)
【０２３０】
実施例４３
４３．１
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてｎ−プロパノール／ジオキサンを使用して、（ＲＳ）−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロポキシ−酢酸に変換した。無色の半固体。
【０２３１】
４３．２
（ＲＳ）−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロポキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−プロポキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 405.3 ([M+H]+)
【０２３２】
４３．３
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−プロポキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−プロポキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 423.3 ([M+H]+)
【０２３３】
実施例４４
４４．１
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色のガム状物。
【０２３４】
４４．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０２３５】
４４．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 384.2 ([M+H]+)
【０２３６】
実施例４５
４５．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例２１．２）を、ＤＭＦ中のブロモエタノール／炭酸セシウムでアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、無色の油状物として得た。MS 363.1 ([M+Na]+)
【０２３７】
４５．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 358.2 ([M+H]+)
【０２３８】
実施例４６
４６．１
４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明褐色の泡状物。MS 208.2 ([M-H]-)
【０２３９】
４６．２
（ＲＳ）−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般Ｂ手順に従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 324.2 ([M+H]+)
【０２４０】
４６．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 341.2 ([M+H]+)
【０２４１】
実施例４７
４７．１
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−６−カルボアルデヒド（CAS 200195-15-9）を、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−６−イル）−アセトアミドを得た。明黄色の固体。
【０２４２】
４７．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−６−イル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−６−イル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 369.2 ([M+H]+)
【０２４３】
実施例４８
４８．１
４−（１−ピロリジノ）ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 350.4 ([M+H]+)
【０２４４】
４８．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明赤の泡状物。MS 367.2 ([M+H]+)
【０２４５】
実施例４９
４９．１
２−クロロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−クロロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 198.9 ([M-H]-)
【０２４６】
４９．２
（ＲＳ）−（２−クロロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 315.1 ([M+H]+)
【０２４７】
４９．３
（ＲＳ）−２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 332.2 ([M+H]+)
【０２４８】
実施例５０
５０．１
４−アセトアミドベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色で無定形の固体。MS 222.0 ([M-H]-)
【０２４９】
５０．２
（ＲＳ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトで無定形の固体。MS 338.3 ([M+H]+)
【０２５０】
５０．３
（ＲＳ）−９−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。橙色で無定形の固体。MS 355.2 ([M+H]+)
【０２５１】
実施例５１
５１．１
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−メトキシ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 249.3 ([M-H]-)
【０２５２】
５１．２
（ＲＳ）−メトキシ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。明青色の半固体。MS 365.2 ([M+H]+)
【０２５３】
５１．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 382.3 ([M+H]+)
【０２５４】
実施例５２
５２．１
１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の泡状物。MS 347.2 ([M+H]+)
【０２５５】
５２．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明黄色の固体。MS 364.3 ([M+H]+)
【０２５６】
実施例５３
５３．１
６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−メトキシ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸に変換した。明黄色の固体。MS 245.2 ([M-H]-)
【０２５７】
５３．２
（ＲＳ）−メトキシ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを得た。オフホワイトの泡状物。MS 361.2 ([M+H]+)
【０２５８】
５３．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 378.3 ([M+H]+)
【０２５９】
実施例５４
５４．１
４−モルホリノベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドを得た。橙色の油状物。MS 366.2 ([M+H]+)
【０２６０】
５４．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。橙色の泡状物。MS 383.3 ([M+H]+)
【０２６１】
実施例５５
５５．１
２−モルホリンベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル  ベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドを得た。橙色の油状物。
【０２６２】
５５．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明褐色の泡状物。MS 383.3 ([M+H]+)
【０２６３】
実施例５６
５６．１
４−〔３−（ジメチルアミノ）プロポキシ〕ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応を生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを得た。
無色の固体。MS 382.3 ([M+H]+)
【０２６４】
５６．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 399.2 ([M+H]+)
【０２６５】
実施例５７
５７．１
１，２−ジメトキシエタン（８ml）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例４１．２、１７３mg）の撹拌した溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３４mg）、Ｎａ2ＣＯ3（２ml）の１０％水溶液及び４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（３７８mg）を加えた。次に混合物を、アルゴン雰囲気下、８５℃にて１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１５ml）で希釈し、水（１０ml）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：３）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４′−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（１６７mg）を、明黄色の固体として得た。
【０２６６】
５７．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４′−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４′−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 435.4 ([M+H]+)
【０２６７】
実施例５８
５８．１
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例４１．２）を、４-メトキシフェニルボロン酸と反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。
【０２６８】
５８．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 422.3 ([M+H]+)
【０２６９】
実施例５９
５９．１
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例４１．２）を、２−メトキシフェニルボロン酸と反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０２７０】
５９．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 422.3 ([M+H]+)
【０２７１】
実施例６０
６０．１
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例４１．２）を、フェニルボロン酸と反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０２７２】
６０．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 392.3 ([M+H]+)
【０２７３】
実施例６１
６１．１
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例４１．２）を、３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色のガム状物。
【０２７４】
６１．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 422.3 ([M+H]+)
【０２７５】
実施例６２
６２．１
２，２−ジメチルクロマン−６−カルボアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 249.1 ([M-H]-)
【０２７６】
６２．２
（ＲＳ）−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃ従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの半固体。MS 365.2 ([M+H]+)
【０２７７】
６２．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明黄色の固体。MS 382.4 ([M+H]+)
【０２７８】
実施例６３
６３．１
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてエタノール／ジオキサンを使用して（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を得た。黄色の油状物。MS 227.2 ([M-H]-)
【０２７９】
６３．２
（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルをカップリングさせて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 343.2 ([M+H]+)
【０２８０】
６３．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 360.3 ([M+H]+)
【０２８１】
６３．４
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例６３．２）を、（ＲＳ）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドに変換した。無色の泡状物。MS 376.3 ([M+H]+)
【０２８２】
実施例６４
６４．１
３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 279.2 ([M-H]-)
【０２８３】
６４．２
(ＲＳ）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。
【０２８４】
６４．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−４−〔３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メトキシ−２−オキソ−プロピルアミノ〕−ベンズアミジンヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの泡状物。MS 412.4 ([M+H]+)
【０２８５】
実施例６５
６５．１
２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（CAS No: 54439-75-7）を、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 228.9 ([M-H]-)
【０２８６】
６５．２
（ＲＳ）−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 345.2 ([M+H]+)
【０２８７】
６５．３
（ＲＳ）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 362.2 ([M+H]+)
【０２８８】
実施例６６
６６．１
２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（CAS No: 256417-10-4）を、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 230.9 ([M-H]-)
【０２８９】
６６．２
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色で無定形の固体。MS 347.1 ([M+H]+)
【０２９０】
６６．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 364.2 ([M+H]+)
【０２９１】
実施例６７
６７．１
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてｎ−プロパノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−プロポキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 357.2 ([M+H]+)
【０２９２】
６７．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−プロポキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−プロポキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 374.2 ([M+H]+)
【０２９３】
実施例６８
６８．１
２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミドを得た。無色の泡状物。MS 345.2 ([M+H]+)
【０２９４】
６８．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 362.2 ([M+H]+)
【０２９５】
実施例６９
６９．１
ＴＨＦ（１８０ml）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１６．８ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７５℃に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（４３．１ml）中のリチウムジイソプロピルアミドの２M溶液を、−７０℃未満でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１２．６ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。冷浴を取り外し、混合物をゆっくりと室温に温めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、０．５M  ＨＣｌで洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去して、粗４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ）を得た。
【０２９６】
粗アルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 395.0 ([M+H]+)
【０２９７】
６９．２
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 412.2 ([M+H]+)
【０２９８】
実施例７０
７０．１
実施例１６．４と同様にして、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（CAS-No: 348-27-6）を、ＤＭＦ中のベンジルブロミド／炭酸カリウムとアルキル化して、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを得た。オフホワイトの固体。MS 230.1 ([M+H]+)
【０２９９】
７０．２
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。白色の固体。MS 289.1 ([M-H]-)
【０３００】
７０．３
（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを、溶媒としてＥｔＯＨを使用し、常圧で室温にて水素化して、（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、明黄色の油状物として得た。MS 199.2 ([M-H]-)
【０３０１】
７０．４
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。白色の固体。MS 315.1 ([M+H]+)
【０３０２】
７０．５
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、ＤＭＦ中の２−ヨードプロパン及び炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 357.2 ([M+H]+)
【０３０３】
７０．６
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 374.2 ([M+H]+)
【０３０４】
実施例７１
７１．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例７０．４）を、ＤＭＦ中の１−ヨード−２−メチルプロパン及び炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソブトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトで無定形の固体。MS 371.3 ([M+H]+)
【０３０５】
７１．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソブトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−イソブトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 388.3 ([M+H]+)
【０３０６】
実施例７２
７２．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例７０．４）を、ＴＨＦ中の４−フルオロフェネチルアルコール、ジエチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニル−ホスフィンと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−｛２−フルオロ−４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 437.3 ([M+H]+)
【０３０７】
７２．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−｛２−フルオロ−４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−｛２−フルオロ−４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 454.5 ([M+H]+)
【０３０８】
実施例７３
７３．１
ジオキサン中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例４１．２、１．１６ｇ）の撹拌した溶液に、ビス（ビナコラート）ジボロン（１．１７ｇ）及び酢酸カリウム（０．９１ｇ）を室温にて加えた。混合物を、アルゴンでパージして、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（０．１３ｇ）を加えた。次に混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を暗褐色油状物として得た。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により単離して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、褐色の油状物（０．６４ｇ）として得た。褐色の油状物。MS 425.4 ([M+H]+)
【０３０９】
７３．２
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、３−ブロモピリジンと反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明褐色で無定形の固体。MS 376.3 ([M+H]+)
【０３１０】
７３．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 393.2 ([M+H]+)
【０３１１】
実施例７４
７４．１
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミド（実施例７３．１）を、４−ブロモピリジン、ヒドロクロリドと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明褐色で無定形の固体。MS 376.3 ([M+H]+)
【０３１２】
７４．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 393.2 ([M+H]+)
【０３１３】
実施例７５
７５．１
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。明黄色の液体。MS 262.0 [M-H]-)
【０３１４】
７５．２
（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 377.2 ([M+H]+)
【０３１５】
７５．３
（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 394.0 ([M+H]+)
【０３１６】
実施例７６
７６．１
実施例５７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例７５．２）を、フェニルボロン酸と反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 374.1 (M).
【０３１７】
７６．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 392.2 ([M+H]+)
【０３１８】
実施例７７
７７．１
２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して（ＲＳ）−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。オフホワイトの液体。MS 197.1 ([M-H]-)
【０３１９】
７７．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色で無定形の固体。MS 313.2 ([M+H]+)
【０３２０】
７７．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 330.2 ([M+H]+)
【０３２１】
実施例７８
７８．１
５−（トリフルオロメチル）−２−フルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して（ＲＳ）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。無色で無定形の固体。MS 251.1 ([M-H]-)
【０３２２】
７８．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドとした。無色で無定形の固体。MS 367.1 ([M+H]+)
【０３２３】
７８．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。
【０３２４】
実施例７９
７９．１
２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して、（ＲＳ）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。オフホワイトの液体。MS 213.1 ([M-H]-)
【０３２５】
７９．２
（ＲＳ）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 329.2 ([M+H]+)
【０３２６】
７９．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。
【０３２７】
実施例８０
８０．１
ＴＨＦ（５０ml）中のＯ−ベンジル−３−フルオロベンゼン（４．６６ｇ）の溶液を−６５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５M、１５．８ml）を１５分以内に加えた。反応混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１．９５ml）を滴加した。反応混合物を一晩室温に温め、次に氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、（ＲＳ）−２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（４．６６ｇ）を得た。黄色の液体。MS 230.1 ([M])。
【０３２８】
８０．２
（ＲＳ）−２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して、（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の液体。MS 289.1 ([M-H]-)
【０３２９】
８０．３
実施例１６．２と同様にして、（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、（ＲＳ）−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。無色で無定形の固体。MS 199.1 ([M-H]-)
【０３３０】
８０．４
（ＲＳ）−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 315.1 ([M+H]+)
【０３３１】
８０．５
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。
【０３３２】
実施例８１
８１．１
α−ブロモフェニル酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミドを得た。白色の固体。MS 329.1 ([M+H]+)
【０３３３】
８１．２
ＴＨＦ（１０ml）中の（ＲＳ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（２００mg）の撹拌した溶液に、ジメチルアミン、ヒドロクロリド（１４９mg）、トリエチルアミン（０．４２ml）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（３４mg）を、アルゴン雰囲気下、室温にて加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、次に追加のジメチルアミン、ヒドロクロリド（１４９mg）、トリエチルアミン（０．４２ml）で処理した。室温で更に８時間撹拌後、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン⇒ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）により単離して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド（１６５mg）を得た。橙色の固体。MS 294.3 ([M+H]+)
【０３３４】
８１．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 311.2 ([M+H]+)
【０３３５】
実施例８２
８２．１
実施例８１．２と同様にして、（ＲＳ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（実施例８１．１）を、メチルアミン、ヒドロクロリドと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミドを得た。オフホワイトで無定形の固体。MS 280.1 ([M+H]+)
【０３３６】
８２．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。MS 297.3 ([M+H]+)
【０３３７】
実施例８３
８３．１
メタノール（１５ml）中のナトリウムメタンチオラート（０．４３ｇ）の撹拌した溶液に、（ＲＳ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（０．５ｇ、実施例８１．１）及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを、室温にて加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、１．０N及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により単離して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミド（０．３６ｇ）を得た。無色の固体。MS 297.2 ([M+H]+)
【０３３８】
８３．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。MS 314.2 ([M+H]+)
【０３３９】
実施例８４
８４．１
実施例８３．１と同様にして、（ＲＳ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（実施例８１．１）を、ナトリウムメタンチオラートと反応させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 311.2 ([M+H]+)
【０３４０】
８４．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 328.2 ([M+H]+)
【０３４１】
実施例８５
８５．１
ジクロロメタン（１０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−２−フェニル−アセトアミド（０．１１ｇ、実施例８３．１）の溶液を、−１０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．２７ｇ）で処理した。反応混合物を０℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を更に飽和ＫＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  シクロヘキサン⇒ＥＴＯＡｃ）により単離して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−２−フェニル−アセトアミド（０．０８４ｇ）を得た。白色の固体。MS 329.2 ([M+H]+)
【０３４２】
８５．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メタンスルホニル−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 346.1 ([M+H]+)
【０３４３】
実施例８６
８６．１
Ｂｏｃ−ＤＬ−フェニルグリシンを、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。MS 366.2 ([M+H]+)
【０３４４】
８６．２
（ＲＳ）−〔(４−シアノ-ベンジルカルバモイル)-フェニル-メチル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って（ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 283.2 ([M+H]+)
【０３４５】
実施例８７
８７．１
ジクロロメタン（２０ml）中の（ＲＳ）−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７７ｇ、実施例８６．１）の溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５ml）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の滴加によりｐＨを９にした。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（０．５６ｇ）を得た。オフホワイトで無定形の固体。MS 266.2 ([M+H]+)
【０３４６】
８７．２
ジクロロメタン（５ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（０．１ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（５８μl）及び塩化アセチル（２８μl）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、１N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン⇒ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）により単離して、（ＲＳ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（９８mg）を得た。オフホワイトの固体。MS 308.2 ([M+H]+)
【０３４７】
８７．３
（ＲＳ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。
【０３４８】
実施例８８
８８．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例７０．４）を、ＴＨＦ中の２−フェノキシエタノール、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 435.3 ([M+H]+)
【０３４９】
８８．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 452.2 ([M+H]+)
【０３５０】
実施例８９
８９．１
２−ピリジンカルボキシアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して、（ＲＳ）−メトキシ−ピリジン−２−イル−酢酸に変換した。褐色の油状物。MS 166.1 ([M-H]-)
【０３５１】
８９．２
（ＲＳ）−メトキシ−ピリジン−２−イル−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−アセトアミドを得た。褐色の油状物。MS 282.2 ([M+H]+)
【０３５２】
８９．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 299.2 ([M+H]+)
【０３５３】
実施例９０
９０．１
アセトフェノンを、一般手順Ａに従い溶媒としてメタノール／ジオキサンを使用して、（ＲＳ）−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸に変換した。褐色の油状物。MS 179.1 ([M-H]-)
【０３５４】
９０．２
（ＲＳ）−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドを得た。オフホワイトでロウ状の固体。MS 295.0 ([M+H]+)
【０３５５】
９０．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 312.2 ([M+H]+)
【０３５６】
実施例９１
９１．１
実施例６９．１に記載の粗４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてエタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせた。この反応の生成物は、純粋な状態で得られなかったので、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに直接変換した。オフホワイトの固体。MS 426.2 ([M+H]+)
【０３５７】
実施例９２
９２．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例８０．４）を、ＤＭＦ中の炭酸セシウムの存在下、２−ブロモエタノールと反応させて、Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを得た。白色の固体。MS 359.2 ([M+H]+)
【０３５８】
９２．１
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従ってＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 376.3 ([M+H]+)
【０３５９】
実施例９３
９３．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例８０．４）を、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下、ヨードアセトアミドと反応させて、２−（２−カルバモイルメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。固体。MS 372.2 ([M+H]+)
【０３６０】
９３．２
２−（２−カルバモイルメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従ってＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−カルバモイルメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド；ヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 389.2 ([M+H]+)
【０３６１】
実施例９４
９４．１
ＴＨＦ（１０ml）中の０℃で撹拌した２−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（CAS 6244-54-8、９４３mg）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３４２mg）を加えた。５０分後、ヨウ化エチル（０．６９ml）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ml）を加えた。２日後、ＮａＨ４７mg及びヨウ化エチル０．１６mlを順次加えた。３週間かけて、合計でＮａＨ６５３mg及びヨウ化エチル１．３２mlを加えた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ５：９５⇒１：４）により精製して、（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２７６mg）を、明黄色の油状物として得た。MS 298.1 ([M]+)
【０３６２】
９４．２
（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを、実施例２０．１と同様にして加水分解して（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−２−エトキシ−プロピオン酸を得た。無色でロウ状の固体。MS 269. 1 ([M-H]-)
【０３６３】
９４．３
（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−２−エトキシ−プロピオン酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−プロピオンアミドを得た。無色の固体。MS 385.1 ([M+H]+)
【０３６４】
９４．４
（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−プロピオンアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−プロピオンアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 402.3 ([M+H]+)
【０３６５】
実施例９５
９５．１
４−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−４−〔３−（カルボキシ−メトキシ−メチル）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換した。オフホワイトの固体。MS 445.3 ([M+NH4]+)
【０３６６】
９５．２
（ＲＳ）−４−〔３−（カルボキシ−メトキシ−メチル）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。MS 564.4 ([M+Na]+)
【０３６７】
９５．３
（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＢＯＣ保護基を、標準的手順（ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ）に従って除去し、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 442.3 ([M+H]+)
【０３６８】
９５．４
ＴＨＦ（３ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミド（３００mg）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（１２７mg）及びトリエチルアミン（１３８mg）を加えた。混合物を週末にかけて撹拌した。氷−水及びＥｔＯＡｃを加え、水相のｐＨを２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（ＲＳ）−２−〔３−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（３９６mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 582.2 ([M+H]+).
【０３６９】
９５．５
（ＲＳ）−２−〔３−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−〔３−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 599.3 ([M+H]+)
【０３７０】
実施例９５．４及び９５．５に記載の条件と同様の条件を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドを下記の化合物に変換した。
【０３７１】
実施例９６：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 537.3 ([M+H]+)
【０３７２】
実施例９７：
（ＲＳ）−２−〔３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 501.3 ([M+H]+)
【０３７３】
実施例９８：
(ＲＳ）−２−〔３−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 563.5 ([M+H]+)
【０３７４】
実施例９９
９９．１
実施例１５．１に記載の（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−クロロベンゾニトリル（CAS 202521-97-9）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明緑色の固体。MS 361.1 ([M-H]-)
【０３７５】
９９．２
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 378.1 ([M-H]-)
【０３７６】
実施例１００
１００．１
実施例６３．１に記載の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−３−クロロベンゾニトリル(CAS 202521-97-9)とカップリングして、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 377.2 ([M+H]+)
【０３７７】
１００．２
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 394.1 ([M+H]+)
【０３７８】
実施例１０１
１０１．１
ＴＨＦ（２００ml）中の３，５−ジフルオロアニソール（２０ｇ）の溶液に、ペンタメチルジエチレントリアミン（２４．０５ｇ）を加えた。混合物を−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（８５ml、ヘキサン中１．６M）を、温度が−６７℃を超えないような方法で加えた。混合物を２時間撹拌した。エチルグリオキシラート（５５．５ｇ、トルエン中５０％）を加え、混合物を更に２時間撹拌した。その後、混合物を室温に温めさせた。水を加え、混合物を２５％ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を０．５N  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）により精製して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１３．０９ｇ）を得た。無色の油状物。MS 246.1 ([M]+)
【０３７９】
１０１．２
トルエン（１００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１３．０６ｇ）及びＡｇ2Ｏ（２４．５８ｇ）の懸濁液に、ヨウ化エチル（２４．８１ｇ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。ヨウ化エチル（２４．８１ｇ）及びＡｇ2Ｏ（１２．２９ｇ）を加え、混合物を更に７時間還流した。固体を濾取し、濾液を濃縮して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（１４．６ｇ）を得た。明黄色の油状物。MS 274.1 ([M]+)
【０３８０】
１０１．３
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステルを、実施例２０．１と同様にして加水分解して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸を得た。明黄色の油状物。MS 245.2 ([M-H]-)
【０３８１】
１０１．４
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−３−クロロベンゾニトリル（CAS 202521-97-9）とカップリングして、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 395.0 ([M+H]+)
【０３８２】
１０１．５
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 412.3 ([M+H]+)
【０３８３】
実施例１０２
１０２．１
実施例６６．１に記載の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−３−クロロベンゾニトリル（CAS 202521-97-9）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の油状物。MS 379.2 ([M-H]-)
【０３８４】
１０２．２
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 398.2 ([M+H]+)
【０３８５】
実施例１０３
１０３．１
実施例６３．１に記載の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−２−クロロベンゾニトリル（CAS 202522-15-4）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 377.2 ([M+H]+)
【０３８６】
１０３．２
（ＲＳ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−〔３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドに変換した。無色の固体。MS 410.0 ([M+H]+)
【０３８７】
１０３．３
実施例３７．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−〔３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを還元して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテートを得た。無色の固体。MS 394.2 ([M+H]+)
【０３８８】
実施例１０４
実施例６９．１に記載の粗４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてエタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（CAS 182159-14-4）とカップリングさせた。この反応の生成物を、純粋な状態で得ることが出来なかったので、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに直接変換した。オフホワイトの固体。MS 456.1 ([M+H]+)
【０３８９】
実施例１０５
１０５．１
実施例６３．１に記載の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（CAS 182159-14-4）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−メトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 373.2 ([M+H]+)
【０３９０】
１０５．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−メトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 390.3 ([M+H]+)
【０３９１】
実施例１０６
１０６．１
ＤＭＦ（２０ml）中の３−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（CAS 105942-10-7．３g）、フェノール（２．１４ｇ）及び炭酸カリウム（３．１４ｇ）の懸濁液を、１２０℃で９０分間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、０．１M  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗４−ホルミル−３−フェノキシ−ベンゾニトリル（褐色の油状物、３．７５ｇ）を、更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３９２】
１０６．２
無水エタノール（４５ml）中の４−ホルミル−３−フェノキシ-ベンゾニトリル（２．２１ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．８９４ｇ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．７５７ｇ）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２⇒３：７）により精製して、４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−フェノキシ−ベンゾニトリル（１．４２ｇ）を得た。明黄色の固体。MS 238.1 ([M]+)
【０３９３】
１０６．３
酢酸（１．２ml）中の４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−フェノキシ−ベンゾニトリル（２００mg）の溶液を、６５℃で撹拌した。亜鉛粉末（５００mg）を３０分間の間に、少量ずつ加えた。更に１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をほぼ乾燥するまで濃縮した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。有機相を、希釈した酢酸で抽出（１×）した。合わせた水相のｐＨを、２N  ＮａＯＨを使用して１１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−アミノメチル−３−フェノキシ−ベンゾニトリル（１６５mg）を、明黄色の油状物として得た。
【０３９４】
１０６．４
実施例６３．１に記載の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−フェノキシ−ベンゾニトリルとカップリングして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 435.2 ([M+H]+)
【０３９５】
１０６．５
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェノキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 452.4 ([M+H]+)
【０３９６】
実施例１０６に記載の手順と同様の手順を使用して、３−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（CAS 105942-10-7）を下記化合物に変換した。
【０３９７】
実施例１０７：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ｏ−トリルオキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。MS 466.5 ([M+H]+)
【０３９８】
実施例１０８：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。MS 470.3 ([M+H]+)
【０３９９】
実施例１０９：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド酢酸。MS 453.5 ([M+H]+)
【０４００】
実施例１１０
１１０．１
無水エタノール（１６５ml）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（CAS 84102-89-6）（６．９０ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４．２３ｇ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．５８ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２⇒１：１）により精製して、３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（４．７０ｇ）を得た。明黄色の固体。MS 162.0 ([M]+)
【０４０１】
１１０．２
酢酸（１６．６ml）中の３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（１．７９ｇ）の溶液を、６５℃で撹拌した。亜鉛粉末（６．５９ｇ）を３０分間の間に、少しずつ加えた。更に１．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。１N  ＨＣｌ（５５．３ml）を加え、溶媒を蒸発させた。同じ手順を、水（２×）、ＥｔＯＨ（２×）及びトルエン（２×）を用いて繰り返した。得られた無色の固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（無色の固体、２．５ｇ）を得て、それを更に精製しないで次の反応工程に使用した。MS 149.2 ([M+H]+)
【０４０２】
１１０．３
実施例６３．１に記載の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリドとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 457.1 ([M-H]-)
【０４０３】
１１０．４
ＤＭＳＯ（２ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３１０mg）及び２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０５mg）の溶液に、炭酸セシウム（４２３mg）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１⇒４：６）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。明黄色の泡状物。MS 481.4 ([M+H]+)
【０４０４】
１１０．５
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 498.3 ([M+H]+)
【０４０５】
実施例１１１
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドを、触媒としてＰｄ（１０％担持炭）を使用し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中、常圧で室温にて水素化して、（ＲＳ）−Ｎ−〔２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドを得た。明黄色の固体。MS 468.1 ([M+H]+)
【０４０６】
実施例１１２
１１２．１
ジクロロメタン（１４ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例１７．３、６２６mg）、４−ジメチルアミノピリジン（２２mg）及びトリエチルアミン（４０７mg）の溶液を、−２０℃で撹拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（６０４mg）を滴加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2⇒ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、トリフラート７６６mgを、明褐色の油状物として得た。
【０４０７】
トリフラート（３５８mg）を、１，２−ジメトキシエタン（７．４ml）及びイソプロパノール（０．９ml）に溶解した。フェニルボロン酸（１８４mg）及びＮａ2ＣＯ3（水中の溶液として１０％、１．６ml）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下、３０分間撹拌した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン−パラジウム（４２mg）を加え、混合物を４時間加熱還流し、室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１N  ＮａＯＨ（２×）及び水（２×）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン３：７⇒６：４）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（５−シアノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１５７mg）を得た。無色の泡状物。MS 419.3 ([M+H]+)
【０４０８】
１１２．２
（ＲＳ）−Ｎ−（５−シアノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（５−カルバムイミドイル−ビフェニル−２−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 436.2 ([M+H]+)
【０４０９】
実施例１１３
１１３．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例１１０．３）を、ＤＭＦ中のブロモ酢酸エチル／炭酸セシウムでアルキル化して、（ＲＳ）−（５−シアノ−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを、無色の固体として得た。MS 443.4 ([M-H]-)
【０４１０】
１１３．２
（ＲＳ）−（５−シアノ−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 462.2 ([M+H]+)
【０４１１】
実施例１１３に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例１１０．３）を、下記の化合物に変換した。
【０４１２】
実施例１１４：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。MS 433.3 ([M+H]+)
【０４１３】
実施例１１５：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−イソプロポキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。MS 418.3 ([M+H]+)
【０４１４】
実施例１１６：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。MS 420.2 ([M+H]+)
【０４１５】
実施例１１７：
２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド。MS 551.2 ([M+H]+)
【０４１６】
２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−アセトアミドの調製のための出発材料を、α−クロロフェニルアセチルクロリドとＣＨ2Ｃｌ2／ＮａＯＨ水溶液中のイソプロピルアミンから調製した。
【０４１７】
実施例１１８
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（実施例１１３．２）を、加水分解して、（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酢酸を得た。無色の固体。MS 434.2 ([M+H]+)
【０４１８】
実施例１１９
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例１１０．３）を、ミツノブ反応においてメチル−（Ｒ）−（＋）−乳酸塩と反応させた。この反応の生成物を、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−（Ｓ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 476.3 ([M+H]+)
【０４１９】
実施例１２０
（ＲＳ）−（Ｓ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリド（実施例１１９）の合成の副産物として、（（ＲＳ）−Ｓ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオンアミドヒドロクロリドを無色の泡状物として得た。MS 447.3 ([M+H]+)
【０４２０】
実施例１１９及び１２０に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例１１０．３）を、下記化合物に変換した：
【０４２１】
実施例１２１：
（ＲＳ）−（Ｒ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリド。MS 476.1 ([M+H]+)
【０４２２】
実施例１２２：
（ＲＳ）−（Ｒ）−２−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−プロピオンアミドヒドロクロリド。MS 447.3 ([M+H]+)
【０４２３】
実施例１２３
１２３．１
ジクロロメタン（２０ml）中の４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（実施例１１０．２、２．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．１９ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（２．４１ｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を水（３×）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（１５．５ml）に溶解した。炭酸セシウム（４．００ｇ）及びヨードアセトアミド（２．２７ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、次に濃縮して、濃い懸濁液を得た。固体を濾取し、少量のＭｅＯＨで洗浄した。この手順を母液で繰り返して、（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合計１．８８ｇ）を、無色の固体として得た。MS 304.2 ([M-H]-)
【０４２４】
１２３．２
（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＢＯＣ保護基を、ジオキサン中のＨＣｌを使用して除去し、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリドを、オフホワイトの粉末として得た。MS 206.1 ([M+H]+)
【０４２５】
１２３．３
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例１５．１）を、一般手順Ｃに従って２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリドとカップリングさせた。この反応の生成物を、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 419.3 ([M+H]+)
【０４２６】
実施例１２４
１２４．１
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（実施例１０１．３）を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−３−フェノキシ−ベンゾニトリル（実施例１０６．３）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の泡状物。MS 453.1 ([M+H]+)
【０４２７】
１２４．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェノキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 470.2 ([M+H]+)
【０４２８】
実施例１２５
１２５．１
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（実施例１０１．３）を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（CAS 182159-14-4）とカップリングさせて、（ＲＳ）−４−〔３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−エトキシ−２−オキソ−プロピルアミノ〕−３−メトキシ−ベンゾニトリルを得た。無色の油状物。MS 391.1 ([M+H]+)
【０４２９】
１２５．２
（ＲＳ）−４−〔３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−エトキシ−２−オキソ−プロピルアミノ〕−３−メトキシ−ベンゾニトリルを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 408.2 ([M+H]+)
【０４３０】
実施例１２６
１２６．１
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（実施例１０１．３）を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル  ヒドロクロリド（実施例１１０．２）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の泡状物。MS 375.4 ([M-H]-)
【０４３１】
１２６．２
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、ＤＭＦ中のヨードアセトアミド／炭酸セシムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、無色の固体として得た。MS 434.3 ([M+H]+)
【０４３２】
１２６．３
（ＲＳ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 451.3 ([M+H]+)
【０４３３】
実施例１２６に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例１２６．１）を下記の化合物に変換した：
【０４３４】
実施例１２７：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 502.3 ([M+H]+)
【０４３５】
実施例１２８：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 536.3 ([M+H]+)
【０４３６】
実施例１２９：
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、MS 509.5 ([M+H]+)
【０４３７】
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミドの調製のための出発材料を、クロロアセチルクロリドとＣＨ2Ｃｌ2中の２−メトキシエチルアミン及びトリエチルアミンから調製した。
【０４３８】
実施例１３０：
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 564.3 ([M+H]+)
【０４３９】
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミドヒドロクロリドの調製のための出発材料を、クロロアセチルクロリドとＣＨ2Ｃｌ2中のモルホリンから調製した。
【０４４０】
実施例１３１：
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 550.3 ([M+H]+)
【０４４１】
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、２−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アセトアミドヒドロクロリドの調製のための出発材料を、クロロアセチルクロリドとＣＨ2Ｃｌ2中のジエチルアミンから調製した。
【０４４２】
実施例１３２及び１３３
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例１２６．１）を、ＤＭＦ中の３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール／炭酸セシウムでアルキル化して、Ｎ−〔４−シアノ−２−（〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドとＮ−（４−シアノ−２−シアノメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドとの混合物を得た。これらの化合物を、一般手順Ｄに従って変換して下記を得た：
【０４４３】
実施例１３２：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 476.1 ([M+H]+)
【０４４４】
実施例１３３：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバムイミドイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 450.1 ([M+H]+)
【０４４５】
実施例１３４
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例１２６．１）を、ミツノブ反応において１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−メタノールと反応させた。この反応の生成物を純粋な状態で得ることが出来なかったので、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに直接変換した。オフホワイトの泡状物。MS 524.4 ([M+H]+)
【０４４６】
実施例１３５
１３５．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例１２６．１）を、ミツノブ反応において〔３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ〕−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ〔１，３〕ジオキソール−５−オール（CAS 25494-07-9）と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ〔１，３〕ジオキソール−５−イルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 517.3 ([M+H]+)
【０４４７】
１３５．２
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ〔１，３〕ジオキソール−５−イルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 494.4 ([M+H]+)
【０４４８】
実施例１３６
１３６．１
エタノール（２ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例１２６．１、２００mg）及びシクロペンテンオキシド（８９４mg）の溶液に、炭酸カリウム（１８mg）を加えた。混合物を１０５℃で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（１４８mg）の混合物を得た。明黄色の油状物。MS 461 ([M+H]+)
【０４４９】
１３６．２
（ＲＳ）及び（ＳＲ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドの混合物を、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）及び（ＳＲ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドの混合物に変換した。無色の固体。MS 478.1 ([M+H]+)
【０４５０】
実施例１３７
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例６６．１）を、一般手順Ｃに従って２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリド（実施例１２３．２）とカップリングさせた。この反応の生成物を、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 437.4 ([M+H]+)
【０４５１】
実施例１３８
１３８．１
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例６６．１）を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（実施例１１０．２）とカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の泡状物。MS 361.1 ([M-H]-)
【０４５２】
１３８．２
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、ＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／炭酸セシウムとアルキル化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、無色の泡状物として得た。MS 434.2 ([M+H]+)
【０４５３】
１３８．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 451.2 ([M+H]+)
【０４５４】
実施例１３８．２及び１３８．３に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１３８．１）を下記化合物に変換した：
【０４５５】
実施例１３９：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 479.3 ([M+H]+)
【０４５６】
実施例１４０：
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 531.2 ([M+H]+)
【０４５７】
実施例１４１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１３８．１）を、ミツノブ反応において２−ヒドロキシメチルピリジンと反応させた。この反応の生成物を純粋な状態で得ることが出来なかったので、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに直接変換した。無色の泡状物。MS 471.2 ([M+H]+)
【０４５８】
実施例１４２
１４２．１
ＴＨＦ（２５ml）中の３−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（CAS 105942-10-7、１ｇ）の溶液を、アルゴン下、０℃に冷却した。トリフルオロエタノール（３．３６ｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（０．８３ｇ）を、順次加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、４−ホルミル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルを得た。黄色の固体。
【０４５９】
１４２．２
実施例１０６．２と同様にして、４−ホルミル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルを、エタノール中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド及び酢酸ナトリウムと反応させて４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルを、黄色の固体として得た。
【０４６０】
１４２．３
実施例１０６．３と同様にして、４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルを、酢酸中の亜鉛を使用して４−アミノメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルに還元した。
【０４６１】
１４２．４
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸（実施例６６．１）を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 445.0 ([M+H]+)
【０４６２】
１４２．５
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 462.1 ([M+H]+)
【０４６３】
実施例１４３及び１４４
実施例１３８．２及び１３８．３に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１３８．１）を、下記化合物に変換した：
【０４６４】
実施例１４３：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 471.2 ([M+H]+)
【０４６５】
実施例１４４：
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 471.1 ([M+H]+)
【０４６６】
実施例１４５
窒素下、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ml）中の３，５−ジフルオロフェノール（３０．０ｇ）の充分に撹拌した氷冷却溶液に、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（６３．４ｇ）及びイミダゾール（１７．３ｇ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、冷却浴を取り外した。３．５時間後、反応を１N  ＨＣｌ洗液（２×３００ml及び１×２００ml）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００ml）及びブライン（２００ml）により停止させた。水層を更なるＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて、tert−ブチル−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン８４．８ｇ（１００％）を得た。無色の油状物。MS 368.1 (M+).
【０４６７】
実施例１４６
窒素下、無水ＴＨＦ（６００ml）中のtert−ブチル−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン（２０．０ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ペンタメチルジエチレントリアミン（９．９ｇ）の充分に撹拌した溶液を、−７５℃に冷却した。Ｈｅｘ（３５．６ml）中のＢｕＬｉの１．６M溶液を、シリンジを介して加えた。反応混合物を冷却下（−７８℃）、１時間撹拌した。白色の沈殿物が形成された。グリオキサル酸エチルエステル（トルエン中５０％、２２．２ｇ）を加え、それを−７８℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、澄明な溶液を−１０℃（１時間）に温めた。ＴＢＭＥ（５００ml）で希釈した後、混合物を１N  ＨＣｌ（２×５００ml）及びブライン（２５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ、次にＨｅｐｔ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：４）により精製した。（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル２７．９ｇ（６０％）を、回収された出発材料７．３ｇ（３６％）に続いて得た。無色の粘性油状物。MS 488.4 ([M+NH4]+)。
【０４６８】
実施例１４７
トルエン（１００ml）中の（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１４．９ｇ）の充分に撹拌した溶液に、窒素下、Ａｇ2Ｏ（１４．７ｇ）を加えた。混合物を油浴中で１１５〜１２０℃にて加熱し、トルエン（５０ml）中のヨードエタン（１２．８ml）を滴下漏斗からゆっくりと加えた。総時間２時間及び４時間後、更なるヨードエタン（各７．７ml）を加えた。総時間５．５時間後、加熱を停止し、混合物を室温にて一晩撹拌した。固体を１cmのdicaliteを通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗生成物１６．３ｇを黄色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＣＨ2Ｃｌ2  ９：１〜純粋ＣＨ2Ｃｌ2）により、（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル１０．５（６６％）を、回収された出発材料２．６ｇ（１７％）に続いて得た。無色の油状物。MS 453.2 (4, [M-OEt]+), 441.1 (24, [M-tBu]+), 425.2 (100, [M-COOEt]+).
【０４６９】
実施例１４８
ＴＨＦ（５０ml）、ＭｅＯＨ（５０ml）及びＨ2Ｏ（２０ml）との混合物中の（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（１０．４ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１．７５ｇ）を加え、それを６０℃で２時間撹拌した。冷却水（２４０ml）を加えた後、溶液をＴＢＭＥ（２４０ml）で洗浄した。水層を回収し、ＴＢＭＥを加え（２４０ml）、混合物を１N  ＨＣｌ溶液で酸性化した。水層をＴＢＭＥのもう一つの部分で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、油状物を得た。固体（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（４．６ｇ、９５％）を、ＡｃＯＥｔを加えた後に得て、それを蒸発させ、高真空で一晩乾燥させた。オフホワイトの固体。MS 231.1 ([M-H]-).
【０４７０】
実施例１４９
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（２．３ｇ）を、ＤＭＦ（７５ml)に溶解し、〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド〔Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した〕（３．１８ｇ）及びＨＯＢｔ（２．１５ｇ）を順次加えた。スラリーを氷浴で冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．０５ｇ）を加えた。Ｅｔ3Ｎ（８．０ml）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。溶媒を除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１からの沈殿物より生成物を得た。高真空で一晩乾燥させて、純粋な（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル３．０ｇ（６０ｇ）を得た。白色の固体。MS 498.3 ([M+H]+).
【０４７１】
実施例１５０
（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（６．８５ｇ）を、ＴＨＦ（１３５ml）に溶解し、ＴＨＦ（１５．１ml）中の１M  ＴＢＡＦ溶液を加えた。３時間後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３００ml）及びＨ2Ｏ（３００ml）に注いだ。水層をＡｃＯＥｔ（１００ml）の更なる２つの部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。氷冷ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル３．０８ｇ（８６％）を得た。白色の結晶。MS 258.9 ([M-H]-).
【０４７２】
実施例１５１
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル（１００mg)を、ＥｔＯＨ（２ml）に溶解した。ＥｔＯＨ（０．１ml）中の１．２５M  ＨＣｌを加え、混合物を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素１atmで1．５時間水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を除去して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド７１mg（８８％）を得た。白色の粉末。MS 364.3 ([M+H]+).
【０４７３】
実施例１５２
１５２．１
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル（１００mg）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２９mg）とポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３mmol／ｇ、１６７mg）との混合物に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（９３mg）を加えた後、室温で２２時間振とうした。ポリマーを濾過した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル２８mg（２３％）を得た。
【０４７４】
１５２．２
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（２５mg）を、ＥｔＯＨ（２ml）に溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素１atmで室温にて２時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させ、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリドを、ＡｃＯＥｔ中の４．６N  ＨＣｌ溶液を用いＡｃＯＥｔからの沈殿により定量収率で得た。白色の固体。MS 477.2 ([M+H]+).
【０４７５】
実施例１５３，１５４
実施例１５３及び１５４を、実施例１５２と同様にして得た。
【０４７６】
１５３
フェネチルアルコールから（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の固体。MS 468.2 ([M+H]+).
【０４７７】
１５４
ヒドロキシメチルシクロプロパンから（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の固体。MS 418.3 ([M+H]+).
【０４７８】
実施例１５５
ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）及びＤＭＦ（１．５ml）中の（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル（３００mg）、エタノール（６１mg）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３mmol／ｇ、５０１mg）との混合物に、ジ−tert-ブチルアゾジカルボキシレート（５５５mg）を加えた後、室温で６０時間振とうした。ポリマーを濾過した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製した。得られた物質をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、溶液をＭｅＯＨ中の１．２５M  ＨＣｌ  ２mlで酸性化し、触媒量の１０％ＰｄＣの存在下、水素１atmで室温にて２時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣによる精製及びヒドロクロリドの形成の後、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド２７mg（１０％）を得た。明黄色の固体。MS 392.1 ([M+H]+).
【０４７９】
実施例１５６
１５６．１
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（５００mg）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解した。ピリジン（７６０mg）に続き、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（３４９mg）、４−メトキシフェニルボロン酸（８７６mg）及びＭＳ4Åを加えた。混合物を一晩撹拌した後、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：４）により、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル４５５mg（６５％）を得た。黄色の油状物。
【０４８０】
１５６．２
（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（４５５mg）を、ＴＨＦ（２．４ml）、ＭｅＯＨ（２．４ml）及びＨ2Ｏ（１．０ml）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１０４mg）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶液を冷Ｈ2Ｏ（１５ml）及びＴＢＭＥ（１５ml）で希釈し、１N  ＨＣｌで酸性化した。水層をＴＢＭＥ（１５ml）の更なる２つの部分で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸３９８mg（９５％）を得た。白色でロウ状の固体。MS 336.9 ([M-H]-).
【０４８１】
１５６．３
（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸（３９８mg)を、ＤＭＦ（１５ml）に溶解した。〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド〔Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した〕（３６７mg）及び１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５４mg）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２５４mg）及びトリエチルアミン（１．３８ml）を加え、それを０℃で1時間、室温で５．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（４０ml）及びＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）に取った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2の更なる２つの部分で抽出した。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８：２）により、（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル２２８mg（３２％）を得た。白色の泡状物。MS 602.0 ([M-H]-).
【０４８２】
１５６．４
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１８１mg）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６mg）及びＭｅＯＨ（７５μｌ）中の２M  ＮＨ3溶液の存在下、水素１atmで室温にて、ＭｅＯＨ（３ml）中で３時間水素化した。遊離ベンズアミジンを、濾過により単離し、溶媒を蒸発させ、ＡｃＯＥｔ（３ml）に溶解し、１N  ＨＣｌで処理して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド１０９mg（７２％）を得た。白色の固体。MS 470.1 ([M+H]+).
【０４８３】
実施例１５７〜１６１
実施例１５７〜１６１を、実施例１５６と同様にして調製した。
【０４８４】
１５７．１
（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル。黄色の油状物。
【０４８５】
１５７．２
（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸。黄色の油状物。MS 366.9 ([M-H]-).
【０４８６】
１５７．３
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル。白色の泡状物。MS 632.2 ([M-H]-).
【０４８７】
１５７．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の固体。MS 500.5 ([M+H]+).
【０４８８】
１５８．１
（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル。無色の油状物。MS 384.4 ([M+NH4]+).
【０４８９】
１５８．２
（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸。オフホワイトの半固体。MS 356.4 ([M+NH4]+).
【０４９０】
１５８．３
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル。黄色の泡状物。MS 604.3 ([M+H]+).
【０４９１】
１５８．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の粉末。MS 470.4 ([M+H]+).
【０４９２】
１５９．１
（ＲＳ）−〔４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル。無色の油状物。MS 392.1 ([M-H]-).
【０４９３】
１５９．２
（ＲＳ）−〔４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸。明黄色の泡状物。MS 364.1 ([M-H]-).
【０４９４】
１５９．３
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル。無色の油状物。MS 631.2 ([M+H]+).
【０４９５】
１５９．４
（ＲＳ）−２−〔４−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。オフホワイトの固体。MS 495.4 ([M-H]-).
【０４９６】
１６０．１
（ＲＳ）−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル。白色の固体。
【０４９７】
１６０．２
（ＲＳ）−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸。黄色を帯びたガム状物。MS 332.4 ([M-H]-).
【０４９８】
１６０．３
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル。橙色の粉末。MS 599.5 ([M+H]+).
【０４９９】
１６０．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。黄色を帯びた泡状物。MS 465.5 ([M+H]+).
【０５００】
１６１．１
（ＲＳ−）〔２，６−ジフルオロ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル。無色の油状物。MS 438.3 ([M+NH4]+).
【０５０１】
１６１．２
（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸。黄色を帯びた油状物。MS 391.3 ([M-H]-).
【０５０２】
１６１．３
（ＲＳ）−｛〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−イミノ−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル。オフホワイトの粉末。MS 658.3 ([M+H]+).
【０５０３】
１６１．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の泡状物。MS 524.5 ([M+H]+).
【０５０４】
実施例１６２
ピリジン（５ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（５００mg）の溶液を、窒素下に置き、０℃に冷却した。Ｔｆ2Ｏ（８１３mg）を加え、得られた溶液を氷浴中で撹拌した。１８時間後、反応混合物を１N  ＨＣｌ  ５０mlと氷の混合物に注いだ。生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を更なる１N  ＨＣｌ（５０ml）、水（５０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。水層を更なるＡｃＯＥｔで抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル７３８mg（９８％）を得た。黄色の油状物。MS 393.4 ([M+H]+).
【０５０５】
実施例１６３
ＤＭＳＯ（２．５ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（２００mg）及び２−（トリメチルシリル）エタノール（６０３mg）の溶液に、トリエチルアミン（１．８ml）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2（６mg）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１mg）を加えた。フラスコを一酸化炭素の下に置き、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（３０ml）を加え、それを１N  ＨＣｌ（２×４０ml）、水（２×４０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ９８：２）により、（ＲＳ）−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル１５１mg（７６％）を得た。無色の油状物。MS 406.6 ([M+NH4]+).
【０５０６】
実施例１６４
（ＲＳ−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（４１４mg）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解し、ＴＨＦ（１．１２ml）中の１M  ＴＢＡＦ溶液を加えた。３．５時間後、更なるＴＢＡＦ溶液（０．５ml）を加えた。ＡｃＯＥｔ（１５ml）を加え、溶液を１N  ＨＣｌ（１５ml）、水（１５ml）及びブライン（１５ml）で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸３２mg（１００％）を得た。無色の油状物。MS 287.0 ([M-H]-).
【０５０７】
実施例１６５
１６５．１
１，１′−カルボニルジイミダゾール（８８mg）を、ＴＨＦ（１ml）に溶解し、ＴＨＦ（１ml）中の（ＲＳ）−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸（１５６mg）の溶液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、イソブチルアミン（４１mg）を加え、混合物を３時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（２０ml）を加え、溶液を１N  ＨＣｌ（２０ml）で洗浄した。水層をＡｃＯＥｔ（２０ml）の更なる２つの部分で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ３：１）により、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルカルバモイル−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル１２５mg（６７％）を得た。白色の固体。
【０５０８】
１６５．２
ＴＨＦ（１ml）、ＭｅＯＨ（１ml）及びＨ2Ｏ（０．５ml）との混合物中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルカルバモイル−フェニル)−エトキシ−酢酸エチルエステル（１２５mg）の溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（３１mg）を加えた。６０℃で１．５時間撹拌した後、ＡｃＯＥｔ（１０ml）を加え、生成物をＨ2Ｏ（１０ml）で抽出した。水層を回収し、１N  ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルカルバモイル−フェニル）−エトキシ−酢酸７６mg（６６％）を得た。オフホワイトの固体。MS 333.4 ([M+H]+).
【０５０９】
１６５．３
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルカルバモイル−フェニル）−エトキシ−酢酸（７１mg）を、ＤＭＦ（３．５ml）に溶解し、〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド〔Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した〕（８８mg）、ジイソプロピルアミン（１１４mg）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（８０mg）を順次加えた。室温にて３０分間撹拌した後、ＡｃＯＥｔ（１０ml）を加え、有機層を１N  ＨＣｌ（２×１０ml）、Ｈ2Ｏ（１０ml）及びブラインで洗浄した。水層を、更なるＡｃＯＥｔ（１０ml）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルカルバモイル−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル３０mg（２３％）を得た。白色の固体。MS 581.4 ([M+H]+).
【０５１０】
１６５．４
ＭｅＯＨ（１ml）中の〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルカルバモイル−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル（２７mg）及びＭｅＯＨ（０．３ml）中の２M  ＮＨ3の溶液に、スパーテル量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を水素１atm下に置き、室温で４時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（ＲＳ）−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３，５−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンズアミドヒドロクロリド１４mg（６４％）を得た。白色の固体。MS 447.5 ([M+H]+).
【０５１１】
実施例１６６〜１７０
実施例１６６〜１７０を、実施例１６５と同様にして調製した。第１のカップリング工程のＣＤＩを使用する代わりに、生成物を、実施例１６５．３に記載のＴＢＴＵ仲介カップリング手順に従って調製した。
【０５１２】
１６６
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−Ｎ−エチル−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドヒドロクロリド。黄色を帯びた固体。MS 419.4 ([M+H]+).
【０５１３】
１６７
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドヒドロクロリド。黄色の泡状物。MS 449.5 ([M+H]+).
【０５１４】
１６８
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−Ｎ−シクロペンチル−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドヒドロクロリド。黄色の粉末。MS 459.6 ([M+H]+).
【０５１５】
１６９
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミドヒドロクロリド。黄色を帯びた粉末。MS 473.3 ([M+H]+).
【０５１６】
１７０
（ＲＳ）−４−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドヒドロクロリド。MS 445.5 ([M+H]+).
【０５１７】
実施例１７１
tert−ブチジフェニルクロロシラン（７６．８ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ml）中の２，４−ジフルオロフェノール（３４．６ｇ）及びイミダゾール（１９．９ｇ）の冷却した（０℃）溶液に３０分かけて加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（４００ml）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ml）及びブラインで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）の更なる２つの部分で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、tert−ブチル−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン１０２ｇ（９９％）を得た。無色の液体。
【０５１８】
実施例１７２
ＤＭＥ（８００ml）中のtert−ブチル−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン（１０２ｇ）及び１，１，４，７，７−ペンタメチルジエチレントリアミン（５０．６ｇ）の溶液を、アルゴン下、−７０℃に冷却した後、ヘキサン（１８２ml）中の１．６N  n−ＢｕＬｉを１時間かけて加えた。黄色の溶液を−７０℃で１時間撹拌した。トルエン（１１３ｇ）中の５０％グリオキサル酸エチルエステルを、１時間かけて加えた。反応混合物を−７０℃で更に２時間撹拌した後、０℃に１時間かけて加熱した。飽和ＮＨ4溶液（３００ml）を加え、ｐＨを２N  ＨＣｌでｐＨ＝６に下げた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×４００ml）で抽出した。有機層をブライン（５００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ〜Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）により、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル７０．８ｇ（５４％）を得た。黄色を帯びた油状物。MS 488.5 ([M+H]+).
【０５１９】
実施例１７３
トルエン（７００ml）中の（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（７０．８ｇ）、Ａｇ2Ｏ（６９．７ｇ）及びヨードエタン（１１７ｇ）との混合物を、９０℃で６８時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、生成物を残留出発材料からＭＰＬＣ（Ｈｅｐｔ〜Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  １：９）により分離した。手順を、回収した出発材料で繰り返した。（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル６２．５ｇ（８３％）を得た。明黄色の油状物。MS 498.3 (1, M+)；441.1 (73, [M-tBu]+)；425.2 (33, [M-COOEt]+).
【０５２０】
実施例１７４
ＴＨＦ（２５０ml）及びＭｅＯＨ（２５０ml）中の（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（６２．５ｇ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（２００ml）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１０．５ｇ）を加え、それを６５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを蒸発させ、水性残渣をＨｅｐｔ／Ｅｔ2Ｏ  ９：１（２×１５０ml）で洗浄した。有機層をＨ2Ｏ（２００ml）の２つの部分で抽出した。合わせた水層を氷浴で冷却し、２５％ＨＣｌ水溶液３５mlで酸性化した。ＡｃＯＥｔ（３×２００ml）で抽出した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸２８．７ｇ（９９％）を得た。黄色の粘性油状物。MS 231.2 ([M-H]-).
【０５２１】
実施例１７４ａ
ＥｔＯＨ（２００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（１４．８ｇ）及びＥｔＯＨ（６０ml)中の１．２５N  ＨＣｌの溶液を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  １：１）により精製して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル１５．５ｇ（９３％）を得た。オフホワイトの固体。MS 258.9 ([M-H]-).
【０５２２】
実施例１７５
ＤＭＦ（６００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（１２．０ｇ）の溶液に、〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド〔Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T.J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した〕（１８．２ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＤＣ（１５．８ｇ）及びトリエチルアミン（６２ml）を加えた。混合物を０〜５℃で１時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏ（６００ml）及びブライン（３００ml）で洗浄した。水層を更なるＣＨ2Ｃｌ2（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  ９７：３〜１９：１）により、（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１０．２ｇ（４０％）を得た。白色の泡状物。MS 498.2 ([M+H]+).
【０５２３】
実施例１７６
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル（２５０mg）を、ＥｔＯＨ（２０ml）に溶解し、ＥｔＯＨ（５ml）中の０．９N  ＨＣｌを加えた。１０分間撹拌した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１mg）を加え、混合物を水素１atm下で室温にて２時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させ、ＭｅＣＮ（４ml）で粉砕して固体の生成物を得、それをＥｔ2Ｏ（５ml）の２つの部分で洗浄した。真空中５０℃で乾燥させた後、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド１７５mg（８７％）を得た。白色の固体。MS 364.0 ([M+H]+).
【０５２４】
実施例１７７〜２０７、２０７ａ、２０７ｂ
実施例１７７〜２０７ｂを、（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル及び適切なアルコールから、２工程（Ｅ１／Ｅ２及びＦ１／Ｆ２）で下記の手順により調製した：
【０５２５】
手順Ｅ１：
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１．０当量、アルコール１．１当量、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３mM／ｇ）約２当量及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート２．０当量との混合物を、室温にて２日間振とうした。反応混合物をシリカゲルサンプレット２０ｇに吸収させ、生成物を、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨシステム中２N  ＮＨ3）により精製した。
【０５２６】
手順Ｅ２：
Ｅ１と同様にして、しかしアルコール１．２５当量を用い、撹拌を４０時間行う。
【０５２７】
手順Ｆ１：
手順Ｅからの生成物を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＨ中の１．２５N  ＨＣｌ  ５：１において水素１atmで室温にて水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、最終化合物を得た。
【０５２８】
手順Ｆ２：
Ｆ１と同様の手順で、しかしＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。必要であれば、最終化合物をＨＰＬＣで精製した。
【０５２９】
【表２】
2006515284.tif 000013
2006515284.tif 000014
2006515284.tif 000015
2006515284.tif 000016
2006515284.tif 000017
【０５３０】
実施例２０８
２０８．１：
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（３２０mg）の溶液に、酢酸銅（II)（２３０mg）、４−フルオロベンセンボロン酸（５１６mg）及び粉末ＭＳ４Å（２ｇ）を、アルゴン下、加えた。トリエチルアミン（６２２mg）を加えた後、混合物を室温にて４０時間撹拌した。固体を濾取し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ:Ｈｅｐｔ  １：９〜１：１）により、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル１５４mgを、褐色を帯びた油状物として得た。
【０５３１】
２０８．２
（Ｒ，Ｓ）−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（１４５mg）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１（２ml）に溶解し、Ｈ2Ｏ（０．５ml）及びＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（３６mg）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈し、１N  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝２）。生成物をＡｃＯＥｔ（２×３０ml）で抽出した。有機層をブライン（２０ml）で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル−エトキシ−酢酸１４０mgを、黄色を帯びた油状物として得た。
【０５３２】
２０８．３：
ＤＭＦ（５ml）中の（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸（１４０mg）の溶液に、〔(４−アミノメチル−フェニル)−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド（１４９mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２mg）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＤＣ（１３０mg）およびトリエチルアミン（０．５ml）を加えた。０〜５℃で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（２５ml）とＡｃＯＥｔ（２５ml）に分配した。水層を更なるＡｃＯＥｔ（２５ml）で抽出した。有機層をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  ３：１〜４：１）により、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボンイミドイルイミノ−メチル）−ベンジル〕−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド１２０mgを、白色の結晶として得た。
【０５３３】
２０８．４：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボンイミドイルイミノ−メチル）−ベンジル〕−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（１２０mg）を、ＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、ＭｅＯＨ（２ml）中の１．２５N  ＨＣｌを加えた。混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２mg）の存在下、水素１atmで室温にて１時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを、ＭｅＣＮ／Ｅｔ2Ｏから結晶化させて得た。白色の固体。MS 458.5 ([M+H]+).
【０５３４】
実施例２０９〜２１２
実施例２０９〜２１２を、実施例２０８と同様にして調製した：
【０５３５】
【表３】
2006515284.tif 000018
【０５３６】
実施例２１３
ＤＭＦ（１４０ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸、４−アミノメチル−ベンゾニトリル ヒドロクロリド(１０．６ｇ)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．８ｇ）との氷冷却した混合物に、ＥＤＣ（１３．９ｇ）及びトエリエチルアミン（５５ml）を、アルゴン下、加えた。混合物を０℃で２．５時間、室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏ（２５０mL）を加えた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×２００ml）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ml）、ブライン（１００ml）で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  ２：３）により、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド７．６６ｇ（４９％）を得た。白色の固体。MS 364.1 ([M+NH4]+).
【０５３７】
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンの調製のための一般手順Ｇ：
ベンゾニトリル１．０当量を、ＥｔＯＨに溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとトリエチルアミンの５．０当量を加えた。溶液を一晩撹拌した後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとトリエチルアミンの更なる５．０当量を加えた。一晩再び撹拌した後、生成物を、溶媒を蒸発させカラムクロマトグラフィーにより単離した.
【０５３８】
Ｎ−ヒドロキシ-ベンズアミジンの還元のための一般手順Ｈ：
ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ及びＡｃＯＨ１０当量の存在下、水素１atmで室温にて一晩ＥｔＯＨ中で水素化した。生成物を濾過及び溶媒の蒸発により単離した。必要であれば、結晶化又はカラムクロマトグラフィーを実施した。
【０５３９】
実施例２１４
ＤＭＦ（１０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（２００mg）の溶液に、ＣｓＣＯ3（２２６mg）及び３−ブロモペンタン（１０５mg）を、アルゴン下、加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＨ2Ｏ（５０ml）に取った。生成物をＡｃＯＥｔ（２×１００ml）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（２×５０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  ２：３〜ＡｃＯＥｔ）により、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−〔３−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−アセトアミド１９０mg（７９％）を得た。この物質を、手順Ｇ及びＨを順次用いて（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−〔３−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−アセトアミドアセテートに変換した。オフホワイトの固体。MS 434.4 ([M+H]+).
【０５４０】
実施例２１５〜２１６
実施例２１５を実施例２１４と同様にして調製した。実施例２１６を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドから、手順Ｅ２、Ｇ及びＨの順序で調製した。
【０５４１】
【表４】
2006515284.tif 000019
【０５４２】
実施例２１７
ピリジン（５０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（５．０ｇ）の溶液を、アルゴン下、−１０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。更なるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）を３０分間かけて加え、それを０℃で更に３０分間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、Ｈ2Ｏ（２００ml）を加え、生成物をＡｃＯＥｔ（２×１００ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ〜ＡｃＯＥｔ）により、（Ｒ，Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル６．２ｇ（８９％）を得た。黄色の油状物。MS 479.1 ([M+H]+).
【０５４３】
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンの還元のための一般手順Ｉ：
ＥｔＯＨ中のＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンの０．０１５M溶液に、ＡｃＯＨ（１０当量）及びラネーニッケル（２．５当量、Degussa 313 Z type）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏ（ＥｔＯＨの初期容量の３／５）を加え、混合物を２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（ＥｔＯＨの初期容量の１／５）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液）により精製した。生成物を、メタノール溶液を１．２５N  ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した後、ヒドロクロリドとして単離した。
【０５４４】
実施例２１８
２１８．１
ジオキサン（２０ml）中の（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル（５７０mg）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン酸（４５４mg）、無水ＫＯＡｃ（３５１mg）及び〔ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2〕（２５mg）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、５−ブロモピリジン（３７７mg）、２N  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（６ml）及び〔ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2〕（２５mg）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。固体を濾取し、Ｈ2Ｏ（１００ml）及びＡｃＯＥｔ（８０ml）で洗浄した。水層を単離し、更なるＡｃＯＥｔ（１００ml）で抽出した。有機層を、ブライン（２×８０ml）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  ３：７〜３：１）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド３１５mg（６５％）を得た。無色の油状物。MS 408.3 ([M+H]+).
【０５４５】
２１８．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（３１０mg）を、手順Ｇに従って（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド（３２０mg、９５％）に変換した。無色の油状物。MS 441.3 ([M+H]+).
【０５４６】
２１８．３
（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド（３１５mg）を、手順Ｉに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドジヒドロクロリド（２２５mg、６３％）に変換した。オフホワイトの泡状物。MS 425.3 ([M+H]+).
【０５４７】
実施例２１９〜２２２
実施例２１９〜２２２を、実施例２１８と同様にして調製した：
【０５４８】
【表５】
2006515284.tif 000020
【０５４９】
実施例２２３
（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−メトキシ−酢酸エチルエステルを、実施例１７３と同様にして、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル及びヨードメタンから調製した。黄色を帯びた油状物。MS 484.2 (4, [M+]+)；427.1 (29, [M-tBu]+)；411.2 (14, [M-COOEt]+).
【０５５０】
実施例２２４
ＴＨＦ（１００ml）中のＴＢＡＦの１．０M溶液を、ＴＨＦ（５００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル（３８．５ｇ）の溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、６００mlのＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ  １：１に分配し、更なるＡｃＯＥｔ（２００ml）で抽出した。有機層を、ブライン２００mlで洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  ９７：３）により、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル１８．３ｇ（９４％）を得た。黄色を帯びた固体。MS 245.3 ([M-H]-).
【０５５１】
実施例２２５
ＴＨＦ（４０ml）、ＭｅＯＨ（４０ml）及びＨ2Ｏ中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル（１１．６ｇ）及びＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏの溶液を、６５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏを加え（５０ml）、ｐＨを２N  ＨＣｌでｐＨ＝２に下げた。生成物をＡｃＯＥｔ（３×５０ml）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ml）で洗浄し、合わせ、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸９．６ｇ（９４％）を得た。白色の固体。MS 217.1 ([M-H]-).
【０５５２】
実施例２２６
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２１３）と同様にして、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸から調製した。白色の泡状物。MS 330.8 ([M-H]-).
【０５５３】
実施例２２７
（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステルを、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル（実施例２１７）と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドから調製した。黄色の油状物。MS 482.3 ([M+NH4]+).
【０５５４】
スズキカップリング反応のための一般手順Ｋ：
トルエン中の（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル（１．０当量）の０．１M溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．５当量）及びボロン酸（２．０当量）を加えた。溶液をアルゴンで１０分間脱泡した後、〔Ｐｄ（ＰＰｈ）4〕（０．０３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した後、生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔＨｅｐｔ）により単離した。
【０５５５】
実施例２２８〜２３３
実施例２２８〜２３３を、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステルから、手順Ｋ、Ｇ及びＨを順次実施して調製した。手順Ｈは、ＨＣｌをＡｃＯＨ１０当量と置き換えて変更した。
【０５５６】
【表６】
2006515284.tif 000021
【０５５７】
実施例２３４
ＤＭＳＯ（４０ml）中の（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル（５．０ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２１．８ml）、Ｅｔ3Ｎ（４．５ml）、〔Ｐｄ（ＯＡｃ）2〕（７３mg）及び１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパンを加えた。溶液を一酸化炭素で飽和した。暗反応混合物を、一酸化炭素１atmで７０℃にて２時間撹拌した。混合物を、氷冷Ｈ2Ｏ（４００ml）及び２N  ＨＣｌ水溶液（３０ml）に注いだ。生成物をＡｃＯＥｔ（２×２００ml）で抽出した。有機層を、ブライン（２×２００ml）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  １：９〜４：１）により分別して、（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル２．４５ｇ（６１％）を得た。黄色を帯びた固体。
【０５５８】
実施例２３５
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  １：１：０．５（７５ml）中の（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（２．０５ｇ）及びＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（２４１mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、氷冷Ｈ2Ｏ（５０ml）を加え、ｐＨを２N  ＨＣｌ水溶液を加えて下げた（ｐＨ＝２）。生成物をＡｃＯＥｔ（２×１２０ml）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ml）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸１．８０ｇを得た。白色の固体。MS 359.4 ([M-H]-).
【０５５９】
実施例２３６
２３６．１
ＤＭＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸（１５０mg）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（７４mg）を、アルゴン下、加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、モルホリンを加えた。室温で２時間撹拌した後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２８９mg）及びＥｔ3Ｎ（０．３ml）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にそれをＨ2Ｏ（２０ml）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×２０ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９：１）により、（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド１１１mg（５８％）を得た。白色の固体。MS 463.5 ([M+H]+).
【０５６０】
２３６．２
（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド（１２５mg）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３mg）及びＡｃＯＨ（１４３mg）の存在下、水素１atmで室温にて２日間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させて（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテート１１５mgを得た。オフホワイトの固体。MS 447.1 ([M+H]+).
【０５６１】
実施例２３７〜２４１
実施例２３７〜２４１を、実施例２３６と同様にして調製した：
【０５６２】
【表７】
2006515284.tif 000022
【０５６３】
実施例２４２〜２４４
実施例２４２〜２４４を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドから、ミツノブ反応（手順Ｅ２）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンの形成（手順Ｇ）及びベンズアミジンの還元（手順Ｉ）からなる順序により調製した。
【０５６４】
【表８】
2006515284.tif 000023
【０５６５】
実施例２４５
(ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテート
【０５６６】
２４５．１
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（３７０mg）の溶液に、酢酸銅（II)（２２２mg）、４−フルオロ安息香酸（４６７mg）及び粉末ＭＳ4Å（２ｇ）を加えた。Ｅｔ3Ｎ（５６３mg）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔを用いて溶離するシリカゲルを通過させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  １：３〜３：１）により、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミド２０３mg（６１％）を得た。黄色の油状物。MS 427.0 ([M+H]+).
【０５６７】
２４５．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミド（２００ｍｇ）を、手順Ｇにより（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド（１７４mg、８１％）に変換した。
【０５６８】
２４５
（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド（１７３mg）を、手順Ｈにより還元して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテート１７６mg（９３％）を得た。白色の結晶。MS 444.1 ([M+H]+).
【０５６９】
実施例２４６
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドアセテートを、実施例２４５と同様にして調製した。オフホワイトの結晶。MS 427.1 ([M+H]+).
【０５７０】
実施例２４７
２４７．１
１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例６９．１、２４７mg）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３mg）を加えた。ＥｔＯＨ（２．１ml）中のフェニルボロン酸の溶液及び水（３ml）中の炭酸ナトリウム（５６３mg）の溶液を加えた。混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１⇒ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（１７２mg）を得た。オフホワイトの固体。MS 393.1 ([M+H]+)
【０５７１】
２４７．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 410.2 ([M+H]+)
【０５７２】
実施例２４８
２４８．１
実施例６９．１に記載の粗４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従い溶媒としてエタノール／ジオキサンを使用して反応させた。続いて、この反応の生成物を、一般手順Ｂに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。黄色の油状物。
【０５７３】
２４８．２
実施例２４７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、フェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。黄色の固体。MS 407.3 ([M+H]+)
【０５７４】
２４８．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 424.4 ([M+H]+)
【０５７５】
実施例２４９
実施例２４８．２及び２４８．３に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ｌＨ−インドール−５−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド酢酸に変換した。無色の固体。MS 463.0 ([M+H]+)
【０５７６】
実施例２５０
２５０．１
実施例２４７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２４８．１）を、２−フランボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 397.0 ([M+H]+)
【０５７７】
２５０．２
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 430.0 ([M+H]+)
【０５７８】
２５０．３
実施例３７．５と同様にして、（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを、還元して（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フラン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテートを得た。無色の固体。MS 414.0 ([M+H]+)
【０５７９】
実施例２５１
実施例２５０．３の副産物として、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド酢酸を得た。オフホワイトの固体。MS 418.0 ([M+H]+)
【０５８０】
実施例２５２
２５２．１
実施例２４７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２４８．１）を、３−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させた。この反応の生成物を、ＤＭＦ中のエチルブロモアセテート及び炭酸セシウムでアルキル化して（実施例１６．４と同様に）、（ＲＳ）−｛４′−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。無色の油状物。MS 509.1 ([M+H]+)
【０５８１】
２５２．２
（ＲＳ）−｛４′−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 526.2 ([M+H]+)
【０５８２】
２５２．３
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリドを、加水分解して（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸とした。無色の固体。MS 498.3 ([M+H]+)
【０５８３】
実施例２５２．１及び２５２．２に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２４８．１）を、下記化合物に変換した：
【０５８４】
実施例２５３：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 497.2 ([M+H]+)
【０５８５】
実施例２５４：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３，５−ジフルオロ−３′−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 484.3 ([M+H]+)
【０５８６】
実施例２５５：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３′−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 525.3 ([M+H]+)
【０５８７】
実施例２５６
２５６．１
実施例２４７．１と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２４８．１）を、２−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 423.0 ([M+H]+)
【０５８８】
２５６．２
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを、ミツノブ反応において、ＴＨＦ中の２−ベンジルオキシ−エタノール、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンと反応させて、（ＲＳ）−２−〔２′−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。黄色の油状物。MS 557.2 ([M+H]+)
【０５８９】
２５６．３
（ＲＳ）−２−〔２′−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−〔２′−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 574.3 ([M+H]+)
【０５９０】
実施例２５７
２５７．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２５６．１）を、ＤＭＦ中の１−クロロ−２−ジメチルアミノエタンヒドロクロリド及び炭酸セシウムでアルカリ化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２′−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 494.1 ([M+H]+)
【０５９１】
２５７．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２′−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２′−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 511.1 ([M+H]+)
【０５９２】
実施例２５７．１及び２５７．２に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２５６．１）を、下記化合物に変換した：
【０５９３】
実施例２５８：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔３，５−ジフルオロ−２′−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 484.1 ([M+H]+)
【０５９４】
実施例２５９：
（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリド。MS 526.2 ([M+H]+)
【０５９５】
実施例２６０
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルヒドロクロリドを、加水分解して（ＲＳ）−｛４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ｝−酢酸とした。無色の固体。MS 496.4 ([M-H]-)
【０５９６】
実施例２６１
２６１．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２５６．１）を、ＤＭＦ中のヨードアセトアミド及び炭酸セシウムでアルキル化した。この反応の生成物を、実施例１５．５と同様にしてヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、（ＲＳ）−２−（２′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 513.1 ([M+H]+)
【０５９７】
２６１．２
実施例３７．５と同様にして、（ＲＳ）−２−（２′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを、還元して（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２′−カルバモイルメトキシ−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテートを得た。無色の固体。MS 497.2 ([M+H]+)
【０５９８】
実施例２６２
２６２．１
ＤＭＳＯ（９ml）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２４８．１、８００mg）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン酸（５４６mg）、酢酸カリウム（５８１mg）及びジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）（４４mg）を加えた。混合物を８５℃で５時間、５０℃で一晩撹拌した。ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）（４４mg）を加え、混合物を８５℃で８時間、５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、氷水を加えた。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１⇒ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（６２５mg）を得た。オフホワイトの固体。MS 457.3 ([M+H]+)
【０５９９】
２６２．２
１，２−ジメトキシエタン（８ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（３００mg）の撹拌した溶液に、４−ブロモピリジンヒドロクロリド（３８７mg）を加えた。水（２．１ml）中の炭酸ナトリウム（２１０mg）の溶液及びジクロロ（１，１′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)（４８mg）を加えた。混合物を８５℃で４時間、室温で一晩撹拌した。室温に冷却した後、氷水を加えた。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１⇒ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（１８９mg）を得た。オフホワイトの固体。MS 408.2 ([M+H]+)
【０６００】
２６２．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 425.2 ([M+H]+)
【０６０１】
実施例２６２．２及び２６２．３に記載の手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２６２．１）を、下記化合物に変換した：
【０６０２】
実施例２６３：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 426.2 ([M+H]+)
【０６０３】
実施例２６４：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 426.1 ([M+H]+)
【０６０４】
実施例２６５：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 425.1 ([M+H]+)
【０６０５】
実施例２６６：
（ＲＳ）−２−〔４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 441.0 ([M+H]+)
【０６０６】
実施例２６７：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 424.6 ([M]+)
【０６０７】
実施例２６８：
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 440.1 ([M+H]+)
【０６０８】
実施例２６９：
（ＲＳ）−２−〔４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 440.0 ([M+H]+)
【０６０９】
実施例２７０：
（ＲＳ）−４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド。MS 482.1 ([M+H]+)
【０６１０】
実施例２７１：
（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。MS 440.3 ([M+H]+)
【０６１１】
実施例２７２
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（実施例２７０）を、加水分解して（ＲＳ）−４′−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸とした。オフホワイトの固体。MS 468.1 ([M+H]+)
【０６１２】
実施例２７３
実施例１５．４と同様にして、（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（実施例２７１）を、ＤＭＦ中のエチルクロロホルメート及びトリエチルアミンと反応させて、（ＲＳ）−｛アミノ−〔４−（｛２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。MS 512.1 ([M+H]+)
【０６１３】
実施例２７４
ＤＭＦ（１ml）中の（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（実施例２７１、６０mg）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２７mg）及びトリエチルアミン（３８mg）を加えた。混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと氷水に分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド（５７mg）を得た。無色の固体。MS 456.0 ([M+H]+)
【０６１４】
実施例２７５
２７５．１
実施例２６２．２と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２６２．１）を、２−ブロモベンズアルデヒドと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 435.0 ([M+H]+)
【０６１５】
２７５．２
ＥｔＯＨ（１．２ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド（５００mg）の懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９１mg）を加えた。５分後、氷浴を取り外した。氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２⇒ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド（４１３mg）を得た。無色の固体。MS 437.0 ([M+H]+)
【０６１６】
２７５．３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 454.0 ([M+H]+)
【０６１７】
実施例２７６
実施例２７５．３の副産物として、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２′−クロロメチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 472.0 ([M+H]+)
【０６１８】
実施例２７７
２７７．１
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３，５−ジフルオロ−２′−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２７５．１）を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、（ＲＳ）−２−〔３，５−ジフルオロ−２′−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 483.1 ([M+H]+)
【０６１９】
２７７．２
実施例３７．５と同様にして、（ＲＳ）−２−〔３，５−ジフルオロ−２′−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ビフェニル−４−イル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを、還元して（ＲＳ）−２−（２′−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテートを得た。明緑色の固体。MS 453.4 ([M+H]+)
【０６２０】
実施例２７８
２７８．１
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（CAS 79418-73-8）を、実施例１６．４と同様にベンジル化して３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを得た。明黄色の油状物。MS 260.1 ([M]+)
【０６２１】
２７８．２
３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、一般手順Ａに従って（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。無色のガム状物。MS 319.1 [M-H]-)
【０６２２】
２７８．３
（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、実施例１６．２と同様に水素化により脱ベンジル化し、次に一般手順Ｃに従って４−アミノベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの泡状物。MS 345.1 ([M+H]+)
【０６２３】
２７８．４
ＣＨ2Ｃｌ2中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（１５０mg）、フェニルボロン酸（５８mg）、酢酸銅（II）（７９mg）、ピリジン（０．１８ml）及び活性化したモレキュラーシーブ（４Ａ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。更なる酢酸銅（II）（４０mg）、フェニルボロン酸（２９mg）及びピリジン（０．９ml）を混合物に加え、撹拌を１６時間続けた。
【０６２４】
混合物を濾過し、ケーキをＣＨ2Ｃｌ2１５mlで洗浄した。濾液を１．０N  ＨＣｌ（２５ml）、１．０N  ＮａＯＨ（２５ml）及びブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して（rotavapor）、粗生成物を褐色のガム状物として得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：３）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（１０７mg）を、オフホワイトの泡状物として得た。MS 421.2 ([M+H]+)
【０６２５】
２７８．５
(ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 438.3 ([M+H]+)
【０６２６】
実施例２７９
２７９．１
ジクロロメタン（２５ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（１ｇ、実施例８０．４）の溶液に、トリエチルアミン（１．０２ml）及びＤＭＡＰ（３９mg）を加えた。氷浴で冷却することにより温度を０℃に保持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６３ml）をゆっくりと加えた。氷浴を１５分後取り外した。撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ＫＨＣＯ3溶液（１０％）及び再び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェニルエステル（１．１６ｇ）を、明黄色の固体として得た。MS 447.2 ([M+H]+)
【０６２７】
２７９．２
ＴＥＡ（１０ml）中の（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェニルエステル（６００mg）及びＰＰｈ3（４２mg）の溶液を、反応混合物にアルゴン流を通過させて脱酸素化した。エチニルトリメチルシラン（０．２８ml）及び酢酸パラジウム（II)（９mg）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（２７８mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 395.2 ([M+H]+)
【０６２８】
２７９．３
ＥｔＯＨ（１０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（２１４mg）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3（８２mg）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（１５０mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 323.2 ([M+H]+)
【０６２９】
２７９．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−エチニル−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明黄色の固体。MS 340.1 ([M+H]+)
【０６３０】
実施例２８０
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−エチニル−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを、実施例１６．２と同様にして水素化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを得た。オフホワイトの固体。MS 344.2 ([M+H]+)
【０６３１】
実施例２８１
２８１．１
ＤＭＦ（１０ml）中の（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェニルエステル（５２０mg、実施例２７９．１）の懸濁液を、１００℃に加熱し、ＴＥＡ（０．４９ml）、テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（０．３３ml）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（１８mg）で処理した。反応混合物を、アルゴン流を反応混合物に通過させて脱ガスした。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３２mg）を加えた。反応を１００℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏに取った。ガラスマイクロファイバーフィルタで濾過した後、相を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−｛２−フルオロ−６−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパ−１−イニル〕−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドを、オフホワイトの固体として得た。MS 454.3 ([M+NH4]+)
【０６３２】
２８１．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−｛２−フルオロ−６−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパ−１−イニル〕−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明黄色の固体。MS 370.2 ([M+H]+)
【０６３３】
実施例２８２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを、実施例１６．２と同様にして水素化して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを得た。白色の固体。MS 374.2 ([M+H]+)
【０６３４】
実施例２８３
２８３．１
実施例５７．１に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェニルエステル（実施例２７９．１）を、フェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを得た。固体。MS 375.3 ([M+H]+)
【０６３５】
２８３．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 392.3 ([M+H]+)
【０６３６】
実施例２８３に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェニルエステル（実施例２７９．１）を、下記に変換した：
【０６３７】
実施例２８４：
（ＲＳ）−２−（３′−アミノ−３−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の固体。MS 407.4 ([M+H]+)
【０６３８】
実施例２８５：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。オフホワイトの固体。MS 437.2 ([M+H]+)
【０６３９】
実施例２８６：
（ＲＳ）−２−〔２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート。オフホワイトの固体。MS 408.3 ([M+H]+)
【０６４０】
実施例２８７
２８７．１
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例８０．４）を、ブロモ酢酸エチルと反応させて、（ＲＳ）−｛２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得た。黄色の油状物。MS 387.2 ([M+H]+)
【０６４１】
２８７．２
（ＲＳ）−｛２−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルアセテートに変換した。白色の固体。MS 404.3 ([M+H]+)
【０６４２】
実施例２８８
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルアセテートを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 390.2 ([M+H]+)
【０６４３】
実施例２８９
実施例２８７に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例８０．４）を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−６−フルオロ−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 417.2 ([M+H]+)
【０６４４】
実施例２９０
実施例２７８．４及び２７８．５に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例８０．４）を、（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−６−フェノキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 408.2 ([M+H]+)
【０６４５】
実施例２９１
２９１．１
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（実施例１０１．３）を、一般手順Ｂに従って４−アミノベンゾニトリルとカップリングさせて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。
【０６４６】
２９１．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 378.3 ([M+H]+)
【０６４７】
実施例２９２
２９２．１
実施例１０１．１、１０１．２及び１０１．３に記載の同様の手順を使用して、１−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（CAS 176175-97-6）を、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ−酢酸に変換した。明黄色の油状物。MS 321.1 ([M-H]-)
【０６４８】
２９２．２
（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ−酢酸を、一般手順Ｂに従って（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換した。無色の油状物。MS 437.2 ([M+H]+)
【０６４９】
２９２．３
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 454.3 ([M+H]+)
【０６５０】
実施例２９３
２９３．１
実施例１６．２と同様にして、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ−酢酸（実施例２９２．１）を、脱ベンジル化して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸を得た。明黄色の固体。MS 255.1 ([M+Na]+)
【０６５１】
２９３．２
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸を、４−アミノベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の固体。MS 345.0 ([M-H]-)
【０６５２】
２９３．３
実施例１６．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、イソプロピルヨージドと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。MS 387.1 ([M-H]-)
【０６５３】
２９３．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 406.2 ([M+H]+)
【０６５４】
実施例２９４
２９４．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２９３．２）を、２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無色の油状物。
【０６５５】
２９４．２
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 455.2 ([M+H]+)
【０６５６】
実施例２９５
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２９４．１）を、（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル〕−アセトアミドに変換した。無色の泡状物。MS 471.2 ([M+H]+)
【０６５７】
実施例２９６
実施例１５．４と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２９４．１）を、クロロギ酸エチルと反応させて、（ＲＳ）−｛アミノ−〔４−（｛２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル〕−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステルを得た。無色の泡状物。MS 527.2 ([M+H]+)
【０６５８】
実施例２９４．１及び２９４．２に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２９３．２）を、下記に変換した：
【０６５９】
実施例２９７：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。無色の泡状物。MS 455.2 ([M+H]+)
【０６６０】
実施例２９８：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。明黄色の泡状物。MS 455.2 ([M+H]+)
【０６６１】
実施例２９９
２９９．１
実施例２７８．４と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２９３．２）を、フェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。明黄色の固体。MS 423.1 ([M+H]+)
【０６６２】
２９９．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 440.2 ([M+H]+)
【０６６３】
実施例３００
実施例２２に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２９３．２）を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の泡状物。MS 441.2 ([M+H]+)
【０６６４】
実施例２９３．３及び２９３．４に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２１３）を、下記に変換した：
【０６６５】
実施例３０１：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。無色の泡状物。MS 406.3 ([M+H]+)
【０６６６】
実施例３０２：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−カルバモイルメトキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。無色の泡状物。MS 421.1 ([M+H]+)
【０６６７】
実施例２９４に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２１３）を、下記に変換した：
【０６６８】
実施例３０３：
（ＲＳ）−２−〔３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。無色の泡状物。MS 498.3 ([M+H]+)
【０６６９】
実施例３０４を、実施例２６の調製における副産物として単離した。（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。無色の泡状物。MS 408.3 ([M+H]+)
【０６７０】
実施例３０５
実施例２９９と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２１３）を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテートに変換した。固体。MS 408.3 ([M+H]+)
【０６７１】
実施例３０６
実施例２８３と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２１３）を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無色の固体。MS 424.2 ([M+H]+)
【０６７２】
実施例３０７
３０７．１
ジオキサン（８０ml）中の２，４−ジフルオロ安息香酸（２０．８ｇ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２６．８ml）の撹拌した溶液を、ジフェニルホスホリアジド（３７．９ml、激しい発熱性）及びtert−ブタノール（８０ml）でアルゴン雰囲気下、室温にて処理した。次に、混合物を９０℃に加熱し、撹拌を１６時間続けた。混合物（褐色色の溶液）を、室温に冷却し、ＥＴＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、同時に脱色炭で処理し、最後にセライトパッドで濾過した。黄色の濾液を濃縮して、粗生成物を橙色の油状物として得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣（白色の固体を含有する黄色の油状物）を、ヘプタン５０mlに取った。固体（クルチウス反応中に副産物として形成された対称的なウレア）を濾取した。濾液を濃縮した。残渣をKugelrohrオーブン（０．７３mbar、１２０℃）で留去して、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４．９ｇ）を、明黄色の油状物として得た。
【０６７３】
３０７．２
ＴＨＦ（５０ml）中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５ｇ）の撹拌し、冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン（２８．６ml）中のＢｕＬｉ  １．６M溶液を、アルゴン雰囲気下、２０分間滴加した（温度は、添加中−６８℃未満）。添加が完了した時、混合物（橙色、次に明赤色に変化）を、−７８℃で１時間３０分間撹拌した。次にＤＭＦ（７．５５ml）を１０分間（温度は−７０℃未満）加え、−７８℃で撹拌を１５分間続けた。混合物が小型の量に変化したので（更に撹拌せず）、それを室温に温めた。水（５０ml）を加え、３N  ＨＣｌの滴加によってｐＨを３にした。ＥｔＯＡｃ（５０ml）を加えた。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７５ｇ）を、オフホワイトの固体として得た。
【０６７４】
３０７．３
一般手順Ａに従って、（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（ＲＳ）−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸に変換した。橙色のガム状物。MS 316.1 ([M-H]-)
【０６７５】
３０７．４
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−酢酸を、４−アミノベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−｛３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。固体。MS 430.3 ([M-H]-)
【０６７６】
３０７．５
ジオキサン（１０ml）中の（ＲＳ）−｛３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５１４mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン（６ml）中の４M  ＨＣｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて加えた。次に撹拌を室温で３時間続けた。明黄色の溶液を濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、１N  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：３）により精製して、（ＲＳ）−２−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（２１５mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 332.3 ([M+H]+)
【０６７７】
３０７．６
ジクロロメタン中の（ＲＳ）−２−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（１３０mg）の撹拌した溶液に、無水４Ａモレキュラーシーブ（５０mg）、フェニルボロン酸（９６mg）、トリエチルアミン（０．１１ml）、酢酸銅（II)（７１mg）及びＴＥＭＰＯ（６７mg）を、室温にて順次加えた。“ＣａＣｌ2トラップ”をフラスコに置き、撹拌を室温にて週末にかけて続けた。次に固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。暗褐色の濾液を濃縮して、暗褐色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（１２３mg）を、明灰色のガム状物として得た。MS 408.3 ([M+H]+)
【０６７８】
３０７．７
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミドに変換した。オフホワイトの固体。MS 441.6 ([M+H]+)
【０６７９】
３０７．８
エタノール（５ml）中の（ＲＳ）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド（１０６mg）の撹拌した溶液に、酢酸５滴及び触媒量のラネーニッケルを、アルゴン雰囲気下、室温にて加えた。次に混合物を、水素雰囲気下、室温にて２３時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／アセトン／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ  ６：２：１：１）を使用し精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート（９２mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 425.5 ([M+H]+)
【０６８０】
実施例３０８
３０８．１
ＴＨＦ（５ml）中の（ＲＳ）−２−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例３０７．５、８１mg）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０１７ml）及び２−ヨードプロパン（０．０１ml）を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を１７時間続けた。更なる２−ヨードプロパン（０．１ml）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７ml）を加え、撹拌を還流下７時間続けた。ＤＭＦ（５ml）を加え、混合物を１２０℃で２１時間撹拌した。混合物は、明褐色に変化した。更なるＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ml）及び２−ヨードプロパン（０．２ml）を加え、撹拌を９０℃で１７時間続けた。
【０６８１】
混合物を室温に冷却し、水２０mlで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロピルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド（２８mg）を、明褐色のガム状物として得た。
【０６８２】
３０８．２
実施例３０７．７及び３０７．８と同様にして、Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロピルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロピルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテートに変換した。明緑色の結晶。MS 391.3 ([M+H]+)
【０６８３】
実施例３０９
３０９．１
実施例８７．２と同様にして、（ＲＳ）−２−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例３０．５）を、塩化アセチルと反応させて、（ＲＳ）−２−（３−アセチルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、白色の泡状物として得た。
【０６８４】
３０９．２
一般手順Ｄを使用して、（ＲＳ）−２−（３−アセチルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−２−（３−アセチルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 391.3 ([M+H]+)
【０６８５】
実施例３１０
実施例３０９と同様にして、（ＲＳ）−２−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例３０．５）を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 467.4 ([M+H]+)
【０６８６】
実施例３１１
３１１．１
トルエン（２００ml）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１５．４ml）の撹拌した溶液を、エチレングリコール（２３．２ml）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．５３ｇ）で処理した。反応混合物を５時間加熱還流し（Dean-Starkトラップ）、次にそれを室温に冷却し、氷に注いだ。有機層を分離し、１０％ＫＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−〔１，３〕ジオキソール及び（２６．８ｇ）を、明黄色の油状物として得た。MS 186.1 ([M]+)
【０６８７】
３１１．２
１０１．１、１０１．２及び１０１．３と同様にして、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−〔１，３〕ジオキソランを、（ＲＳ）−（３−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ−酢酸に変換した。最終のエステル加水分解後、酸性の処理の間に、アセタール保護基が部分的に失われた。保護された化合物と保護されていない化合物との混合物を、３N  ＨＣｌ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ  １：１０：１の水溶液を用いて室温で一晩処理して、完全に開裂した。脱保護完了後、ＴＨＦを留去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出して単離した。更なる精製は実施しなかった。（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−エトキシ−酢酸。黄色の油状物。MS 262.0 ([M+NH4]+)
【０６８８】
３１１．３
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−エトキシ−酢酸を、４−アミノメチルベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無定形でオフホワイトの固体。MS 359.2 ([M+H]+)
【０６８９】
３１１．４
ＥｔＯＨ（１ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（３００ｍｇ）の懸濁液を、ＮａＢＨ4（６６mg）で０℃にて処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2⇒ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により単離して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（１７４mg）を、無定形の白色の固体として得た。MS 361.3 ([M+H]+)
【０６９０】
３１１．５
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換し、無定形で白色の固体として得た。MS 378.3 ([M+H]+)
【０６９１】
実施例３１２
３１２．１
実施例１０６．２と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例３１１．３）を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。MS 374.3 ([M+H]+)
【０６９２】
３１２．２
実施例１０６．３と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−２−（３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド酢酸に変換した。黄色の油状物。MS 360.3 ([M+H]+)
【０６９３】
３１２．３
実施例８７．２と同様にして、（ＲＳ）−２−（３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド酢酸を、アセチルクロリドと反応させて、（ＲＳ）−２−〔３−（アセチルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。白色の泡状物。MS 402.5 ([M+H]+)
【０６９４】
３１２．４
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−２−〔３−（アセチルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−２−〔３−（アセチルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 419.2 ([M+H]+)
【０６９５】
実施例３１３
３１３．１
実施例１５．５と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例３１１．３）を、（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドに変換した。無定形でオフホワイトの固体。MS 407.2 ([M+H]+)
【０６９６】
３１３．２
実施例３０７．８と同様にして、（ＲＳ）−２−〔２，６−ジフルオロ−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミドを水素化して、（ＲＳ）−２−（３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド酢酸１：４を得た。白色の固体。MS 377.3 ([M+H]+)
【０６９７】
実施例３１４
３１４．１
ＥｔＯＨ（５ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（２５０mg、実施例３１１．３）の溶液に、アニリン（６４mg）を加えた。懸濁液を一晩撹拌し、次に０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（３８mg）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、次に氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：４⇒ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（２３０mg）を、オフホワイトで無定形の固体として得た。MS 436.3 ([M+H]+)
【０６９８】
３１４．２
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−フェニルアミノメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。無定形でホワイトの固体。MS 453.5 ([M+H]+)
【０６９９】
実施例３７に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例３１１．３）を、下記に変換した：
【０７００】
実施例３１５：
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。白色の固体。MS 447.2 ([M+H]+)
【０７０１】
実施例３１６：
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド。無定形でオフホワイトの固体。MS 445.2 ([M+H]+)
【０７０２】
実施例３１７
実施例３０７．８と同様にして、（ＲＳ）−２−（３−ジエトキシメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−アセトアミド（実施例３１２．１の合成で得られた副産物）を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド酢酸（１：４）に変換した。白色の固体。MS 376.3 ([M+H]+)
【０７０３】
実施例３１８
３１８．１
手順１０６．２及び１０６．３と同様に、３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（CAS 467442-15-5）を、４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 169.2 ([M+H]+)
【０７０４】
３１８．２
一般手順Ｃに従って、４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルヒドロクロリドを、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（実施例１０１．３）と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 397.1 ([M+H]+)
【０７０５】
３１８．３
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。MS 414.2 ([M+H]+)
【０７０６】
実施例３１８に記載の同様の手順を使用して、４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（実施例３１８．１）を、適切な酸とカップリングさせ、下記アミジン生成物に変換した：
【０７０７】
実施例３１９：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート（酸である（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸、実施例６３．１とのカップリング）。オフホワイトの粉末。MS 396.1 ([M+H]+)
【０７０８】
実施例３２０：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート（酸である（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸、実施例６６．１とのカップリング）。オフホワイトの固体。MS 400.5 ([M+H]+)
【０７０９】
実施例３２１：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドアセテート（酸である（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸、実施例１５．１とのカップリング）。オフホワイトの固体。MS 382.3 ([M+H]+)
【０７１０】
実施例３２２
３２２．１
クロロホルム（２５０ml）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（２１．７ｇ、CAS 223 512-70-7）の機械的に撹拌した溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（７．１ｇ）を、アルゴン雰囲気下、加えた。白い沈殿物が、添加の数分後に現れた。３時間の加熱還流（８０℃での油浴）後、混合物を室温に冷却した。固体を濾過により回収し、クロロホルムで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−トリシクロデカンヒドロブロミド（１３．８ｇ）を得た。オフホワイトの粉末。MS
【０７１１】
３２２．２
エタノール（１５０ml）中の１−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−トリシクロデカンヒドロブロミド（１３．８ｇ）の機械的に撹拌した懸濁液に、濃縮ＨＣｌ水溶液（２０ml）を、アルゴン雰囲気下、加えた。６時間還流下にて撹拌した後、混合物を濃縮し、１N  ＮａＯＨでｐＨ>１２になるまで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで２回洗浄した。次に溶液を乾燥させ（ＭｅＳＯ4）、濾過し、濃縮して、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５．８ｇ）を黄色の固体として得た。MS
【０７１２】
３２２．３
一般手順Ｂに従って、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（実施例６３．１）と反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。黄色の泡状物。MS 388.1 ([M+H]+)
【０７１３】
３２２．４
ＴＨＦ（５ml）及びエタノール（１５ml）中の（ＲＳ）−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドの撹拌した溶液に、パラジウム／Ｃ（２５０mg）を加えた。水素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、明黄色の泡状物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（４．４５ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。MS 358.7 ([M+H]+)
【０７１４】
３２２．５
ＤＭＦ（８ml）中の（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（４７０mg）の撹拌した溶液に、ヨードアセトアミド（３７６mg）及びN-エチルジイソプロピルアミン（０．３４ml）を加えた。アルゴン雰囲気下、１１０℃で５０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2⇒ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、（ＲＳ）−〔２−（カルバモイルメチル−アミノ）−４−シアノ−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１３３mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 415.1 ([M+H]+)
【０７１５】
３２２．６
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−〔２−（カルバモイルメチル−アミノ）−４−シアノ−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、（ＲＳ）−〔４−カルバムイミドイル−２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 432 ([M+H]+)
【０７１６】
実施例３２２．４及び３２２．６に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例３２２．４）を、下記に変換した：
【０７１７】
実施例３２３：
（ＲＳ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート。オフホワイトの固体。MS 465 ([M+H]+)
【０７１８】
実施例３２４：
（ＲＳ）−〔４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。オフホワイトの固体。MS 483.3 ([M+H]+)
【０７１９】
実施例３２５：
（ＲＳ）−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンジル｝−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。オフホワイトの固体。MS 466.4 ([M+H]+)
【０７２０】
実施例３２６：
（ＲＳ）−〔４−カルバムイミドイル−２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。オフホワイトの固体。MS 517.3 ([M+H]+)
【０７２１】
実施例３２７：
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−フェネチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド。オフホワイトの泡状物。MS 479.5 ([M+H]+)
【０７２２】
実施例３２８：
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロリド。オフホワイトの固体。MS 461.1 ([M+H]+)
【０７２３】
実施例３２９
実施例２０．１と同様にして、（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルヒドロクロリド（実施例３２８）を、加水分解して（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸アセテートを得た。オフホワイトの固体。MS 433.4 ([M+H]+)
【０７２４】
実施例３３０
３３０．１
実施例９５．４と同様にして、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例３２２．４）を、ベンジルスルホニルクロリドと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。オフホワイトの泡状物。MS 512.3 ([M+H]+)
【０７２５】
３３０．２
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−（４−シアノ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 529.2 ([M+H]+)
【０７２６】
実施例３３１
実施例３３０に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例３２２．４）を、ベンジルイソシアナートと反応させて、続いて対応するアミジンに変換して、（ＲＳ）−〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−カルバムイミドイル−ベンジル〕−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテートを、白色の固体として得た。MS 508.4 ([M+H]+)
【０７２７】
実施例３３２
実施例５３に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例３２２．４）を、クロロギ酸ベンジルと反応させ、続いて対応するアミジンに変換して、（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリドを得た。白色の固体。MS 509.4 ([M+H]+)
【０７２８】
実施例３３３
３３３．１
実施例３０．６と同様にして、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（実施例３２２．４）を、フェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−２−フェニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。オフホワイトの泡状物。MS 434.1 ([M+H]+)
【０７２９】
３３３．２
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−（４−シアノ−２−フェニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。明緑色の固体。MS 451.1 ([M+H]+)
【０７３０】
実施例３３４
３３４．１
ジオキサン（１１５ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（３．５ｇ、実施例１６２）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン酸（３．４３ｇ）及びＫ2ＣＯ3（２．６５ｇ）で処理した。溶液を、アルゴン流をそれに通過させて脱酸素化した。次にビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（０．６２ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱し、次に室温に冷却し、濾過した。固体をジオキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１⇒ＥｔＯＡｃ）により単離して、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（３．５１ｇ）を、黄色の油状物として得た。MS 388.0 ([M+NH4]+)
【０７３１】
３３４．２
１，２−ジメトキシエタン中の（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステルの溶液を、２−アミノ−５−ブロモピリジン及びＣｓＦで処理した。反応混合物を、アルゴン流をそれに通過させて脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。反応混合物を８０℃に２日間加熱し、次に室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１⇒ＥｔＯＡｃ）により単離して、（ＲＳ）−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステルを、無定形で褐色の固体として得た。
【０７３２】
トリフェニルホスフィノキシドで汚染されているこの物質を、ＴＨＦに溶解し、１N  ＮａＯＨ４．５mlで処理し、室温で１８時間撹拌した。溶液を、１N  ＨＣｌで中和し、次に濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏに取った。固体を濾取し、エーテルで洗浄して、（ＲＳ）−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸（１．３６ｇ、ＮａＣｌ２当量を含む）。
【０７３３】
一般方法Ｂに従って、トリフェニルホスフィノキシドで汚染されているこの物質（３５０mg）を、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリド（実施例１２３．２）と反応させて、（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（１８６mg）を、オフホワイトの固体として得た。MS 496.3 ([M+H]+)
【０７３４】
３３４．３
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド酢酸（１：１：２）に変換した。オフホワイトの固体。MS 513.3 ([M+H]+)
【０７３５】
実施例３３５
３３５．１
実施例２２．１と同様にして、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（実施例Ｌ６）を、２−（ヒドロキシメチル）ピリジンと反応させて、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステルを、黄色の半固体として得た。この物質を、実施例１０１．３と同様に加水分解して、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸を得た。白色の固体。MS 324.1 ([M+H]+)
【０７３６】
３３５．２
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−エトキシ−酢酸を、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリド（実施例１２３．２）と反応させて、（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドを得た。無定形でオフホワイトの固体。MS 511.3 ([M+H]+)
【０７３７】
３３５．３
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。MS 528.2 ([M+H]+)
【０７３８】
実施例３３６
３３６．１
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸（実施例３３４．４からの中間体、ＮａＣｌ２当量を含む）を、４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（実施例３１８．１）と反応させて、（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、オフホワイトの固体として得た。MS 459.6 ([M+H]+)
【０７３９】
３３６．２
実施例３０７．７及び３０７．８と同様にして、（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテートに変換した。白色の粉末。MS476.5 ([M+H]+)
【０７４０】
実施例３３７
３３７．１
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）、Ｈ2Ｏ（７．５ml）及び飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（７．５ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（６００mg、実施例６６．３）の懸濁液を、Ｂｏｃ2Ｏ（３３３mg）で処理し、室温で６時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１⇒ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６３０mg）を得た。無定形でオフホワイトの固体。
【０７４１】
３３７．２
ラセミ体（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６２０mg）を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤのＨＰＬＣ（ヘプタン中１５％ＥｔＯＨ）により分離して、（Ｓ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９３mg）を白色の泡状物として得て、そして（Ｒ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２３mg）を白色の泡状物として得た。
【０７４２】
３３７．３
水中の（Ｓ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルの懸濁液を、ギ酸で処理した。溶液を室温で８時間撹拌し、次に濃縮し、水で２回再溶解し、濃縮し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドギ酸塩（７８mg）を白色の泡状物として得た。MS 364.1 ([M+H]+)
【０７４３】
３３７．４
実施例３４１．３と同様にして、（Ｒ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドギ酸塩に変換した。白色の泡状物。MS 364.1 ([M+H]+)
【０７４４】
実施例３３８
３３８．１
ジクロロメタン（１２０ml）中の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（７．２６ｇ、実施例６３．１）、エタノール（１６．７ml）及びＤＭＡＰ（１．５７ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（６．５９ｇ）で処理した。反応を室温で１８時間撹拌し、次に０．５N  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（４．４２ｇ）を、黄色の油状物として得た。MS 256.2 ([M]+)
【０７４５】
３３８．２
０．１M  ＮａＣｌ中の（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．１１ｇ）、３mM  リン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ  ７．０（２６０ml）のエマルションを、４〜５℃に冷却し、Rhizomucor miehei由来のリパーゼで処理した。反応混合物を、０．１N  ＮａＯＨ（合計で２５．５ml）を徐々に加えてｐＨを７に保持しながら、４〜５℃で４日間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次に濃縮して、（Ｒ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３３０mg、９８．９％  ee）を得た。
【０７４６】
０．１M  ＮａＣｌ中の（Ｒ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（４１６mg）、３mM  リン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ  ７．０（７５ml）のエマルションを、４〜５℃に冷却し、ブタ肝臓エステラーゼ懸濁液（０．１７５ml）で処理した。反応混合物を、０．１N  ＮａＯＨ（合計で１２．８ml）を徐々に加えてｐＨを７に保持しながら、４日間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、次に２N  ＨＣｌを加えてｐＨを２にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（３０４mg、９７．１％  ee）を、黄色の半固体として得た。
【０７４７】
３３８．３
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を、〔アミノ−（４−アミノメチル−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリド  １：２（Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した）と反応させて、〔１−アミノ−１−（４−｛〔（Ｒ）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン〕−カルバミン酸ベンジルエステル（９６．５％  ee）を得た。オフホワイトの固体。
【０７４８】
３３８．４
ＥｔＯＨ（２０ml）中の〔１−アミノ−１−（４−｛〔（Ｒ）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン〕−カルバミン酸ベンジルエステル（１９５mg）の溶液を、ＨＯＡｃ（０．０５ml）及びＰｄ／Ｃ  １０％（２０mg）で処理し、常圧で一晩水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート（１５１mg、９６．３％  ee）を、白色の固体として得た。
【０７４９】
実施例３３９
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（実施例６３．１）を、〔アミノ−（４−アミノメチル−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリド  １：２（Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した）と反応させて、（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。白色の固体。MS 494.3 ([M+H]+)
【０７５０】
実施例３４０
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを、実施例３３９に記載の同様の手順を使用して調製した。MS 498.4 ([M+H]+)
【０７５１】
実施例３４１
３４１．１
実施例Ｌ１〜Ｌ４に記載の同様の手順を使用して、３，５−ジフルオロ−フェノールを、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステルに変換した。白色の固体。MS 245.2 ([M-H]-)
【０７５２】
３４１．２
実施例２７９．１及び３３４．３に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−メトキシ−酢酸エチルエステルに変換した。黄色の油状物。MS 356.2 ([M]+)
【０７５３】
３４１．３
実施例５７．１に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−メトキシ−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステルに変換した。ロウ状でオフホワイトの固体。
【０７５４】
３４１．４
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル（１．８３ｇ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（１．６１ｇ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、追加のｍＣＰＢＡ（０．６ｇ）を加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を、氷及び飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：４⇒ＥｔＯＡｃ；次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１⇒４：１）により単離して、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−メトキシ−酢酸エチルエステル（４７４mg）を、黄色の油状物として得た。MS 324.2 ([M+H]+)
【０７５５】
３４１．５
ＴＨＦ中の（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−メトキシ−酢酸エチルエステル（５０９mg）の溶液を、１N  ＮａＯＨ（３．１５ml）で処理し、室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を、１N  ＨＣｌ（１．５７ml）で中和し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取った。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−メトキシ−酢酸（５９９mg、ＮａＣｌ１当量を含む）を、オフホワイトの固体として得た。MS 296.2 ([M+H]+)
【０７５６】
３４１．６
（ＲＳ）−〔２，６−ジフルオロ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−メトキシ−酢酸を、一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−ベンズアミジンヒドロクロリド（CAS 217313-79-6）とカップリングさせて、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル〕−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドを、無定形で白色の固体として得た。MS 427.4 ([M+H]+)
【０７５７】
実施例３４２
３４２．１
ジオキサン（３ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（３５０mg、実施例２６２．１）の撹拌した溶液に、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル（１９６mg, CAS 188975-30-6、ジオキサン２ml中の溶液）、ＫＯＨ（８６mg）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３１mg）及び１，１′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２１mg）を、アルゴン雰囲気下、室温にて加えた。次に混合物を８０℃に６時間加熱した。混合物を濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５５：４５）により単離して、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（１０７mg）を、明黄色のガム状物として得た。MS 413.1 ([M+H]+)
【０７５８】
３４２．２
実施例３０７．７及び３０７．８と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドアセテートに変換した。オフホワイトの粉末。MS 432.4 ([M+H]+)
【０７５９】
実施例３４３
実施例３４２に記載の同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２６２．１）を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４−シクロヘキシル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテートに変換した。オフホワイトの粉末。MS 430.4 ([M+H]+)
【０７６０】
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
【０７６１】
【表９】
2006515284.tif 000024
【０７６２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核に上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を塗布する。
【０７６３】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【０７６４】
【表１０】
2006515284.tif 000025
【０７６５】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０７６６】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
【０７６７】
【表１１】
2006515284.tif 000026
【０７６８】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解させる。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０７６９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
【０７７０】
【表１２】
2006515284.tif 000027
【０７７１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解させ、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０７７２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
【０７７３】
【表１３】
2006515284.tif 000028
【０７７４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月22日(2005.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006515284.tif 000032
〔式中、
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、Ｃ1-7アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されているＣ1-7アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、カルバモイル−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−Ｃ3-10シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−Ｃ3-10シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ及びＣ1-7アルコキシからなる群より選択され、ここでＣ1-7アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、又はＮ（Ｃ1-7アルキル）2−Ｃ1-7アルキル−カルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル若しくはＣ3-10シクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-7アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ、Ｃ1-7アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-7アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-7アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルコキシ及びジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ、ＨＣＯ、フルオロ−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−Ｏ、（Ｃ1-7アルコキシ）2-4、ＣＨ（Ｃ1-7アルコキシ）2、ヒドロキシ−クロロ−Ｃ1-7アルコキシ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルコキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−Ｃ1-7アルキル、アリール−Ｃ1-7アルキル−カルボニル−ＮＨ、ヘテロシクリル−Ｃ1-7アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルコキシ、アミノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、及び場合によりＣ1-7アルキルで置換されているＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9は一緒になって、又はＲ8とＲ7は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合によりＣ1-7アルキル又はＣ1-7アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ上記と同義であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル又はＣ1-7アルキル−カルボニルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩（ここで、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、これは、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ジオキソ−Ｃ1-7アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、Ｃ1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、Ｃ1-7アルコキシ、チオ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ＮＨ2−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｈ、Ｃ1-7アルキル）−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2−Ｃ1-7アルコキシ、ベンジルオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ−、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、Ｃ1-7アルキル）又はＮ（Ｃ1-7アルキル）2で置換されていることができるＣ1-7アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができ；
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５員〜６員の単環式環又は９員〜１０員の二環式環を意味し、ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して記載した置換基を有してもよく；
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６個の環員を有する非芳香族単環式複素環を意味し、ヘテロシクリル基は、用語「アリール」に関連して記載した置換基を有してもよい）。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、Ｃ1-7アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、又はハロゲンで置換されているＣ1-7アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ1-7アルコキシからなる群より選択され、ここでＣ1-7アルコキシは、場合によりヒドロキシ、カルボキシ又はカルバモイルで置換されていることができ；
Ｒ5が、Ｃ1-7アルキル若しくはＣ3-10シクロアルキルであるか、又はＸがＯ若しくはＮＲ12である場合、Ｒ5は水素であることもでき；
Ｒ6が、水素、Ｃ1-7アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｙが、Ｎ又はＣ−Ｒ11であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-7アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ、Ｃ1-7アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-7アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ2-7アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-7アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルコキシ及びジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルコキシからなる群より選択されるか；
或いは
Ｒ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9が一緒になって、又はＲ8とＲ7が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合によりＣ1-7アルキル又はＣ1-7アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9はそれぞれ上記と同義であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12又はＳＯ2であり；
Ｒ12が、水素、Ｃ1-7アルキル又はＣ1-7アルキル−カルボニルである、請求項１記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素、ＯＨ、ＮＨ2又はＣ1-7アルコキシ−カルボニルである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素、ＯＨ又はＣ1-7アルコキシ−カルボニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、ＯＨ又はエトキシカルボニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物
【請求項８】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ4が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、カルバモイル−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、ヒドロキシ−Ｃ3-10シクロアルキル−オキシ、ジヒドロキシ−Ｃ3-10シクロアルキル−オキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−カルボニル−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ又はＣ1-7アルコキシであり、ここでＣ1-7アルコキシが、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ＣＦ3、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、ヘテロシクリル−Ｃ1-7アルキル−カルバモイル、又はＮ（Ｃ1-7アルキル）2−Ｃ1-7アルキル−カルバモイルで置換されていることができる、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ又はＣ1-7アルコキシであり、ここでＣ1-7アルコキシが、場合によりカルバモイル、ヘテロアリール又はＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル−カルバモイルで置換されていることができる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、水素、フッ素、カルバモイルメトキシ、（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ、ピリジン−２−イル−メトキシ、ベンジルアミノ、カルボキシメチル−アミノ又はピリジン−２−イルメチル−アミノである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がＣ1-7アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5がメチル又はエチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が水素、メチル又はＣＦ3である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ、Ｃ1-7アルキル−カルボニル−アミノ、ＮＯ2、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-7アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール及びジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ及びピリジルからなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びピリジルからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ8及びＲ9、又はＲ8及びＲ7が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ8とＲ9が一緒になって、又はＲ8とＲ7が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは場合によりＣ1-7アルキル又はＣ1-7アルコキシで置換されていることができ、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ7又はＲ9がそれぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＹがＣ−Ｒ11であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ＹがＣ−Ｒ11であり、Ｒ7がハロゲンであり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9がＣ1-7アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-7アルコキシであり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ11が水素又はハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＹがＣ−Ｒ11であり、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9がメトキシ、ピリジン−３−イル、５−アミノ−ピリジン−２−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルメトキシ又は２−アミノ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ11が水素又はフッ素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−〔アミノ−（４−｛〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−メチレン〕−カルバミン酸エチルエステル、
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル〕−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、及び
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項２６】
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンジル｝−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル〕−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−（２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドアセテート、
（ＲＳ）−（５−カルバムイミドイル−２−｛〔２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニルアミノ）−酢酸アセテート、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−〔２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−〔４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセテート、及び
（ＲＳ）−｛４−カルバムイミドイル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ベンジル｝−２−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるそれらの塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2006515284.tif 000033
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ及びＹは、請求項１〜２６のいずれか１項で提示された意味を有する）で示される化合物のニトリル基を、カルバムイミドイル基に、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に、又はＮ−アミノ−カルバムイミドイル基に変換し、所望であれば、得られる式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006515284.tif 000034
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ及びＹは、請求項１で提示された意味を有する）で示される化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置の方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物を動物（ヒトを除く）に投与することを含む方法。
【請求項３４】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３５】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３６】
因子ＶＩＩａ及び組織因子により誘発される凝固因子Ｘａ、ＩＸａ、及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３７】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
用語「低級−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により更に例示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
【表１】
2006515284.tif 000035
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
参考例１４５
窒素下、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ml）中の３，５−ジフルオロフェノール（３０．０ｇ）の充分に撹拌した氷冷却溶液に、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（６３．４ｇ）及びイミダゾール（１７．３ｇ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、冷却浴を取り外した。３．５時間後、反応を１N  ＨＣｌ洗液（２×３００ml及び１×２００ml）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００ml）及びブライン（２００ml）により停止させた。水層を更なるＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて、tert−ブチル−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン８４．８ｇ（１００％）を得た。無色の油状物。MS 368.1 (M+).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６７】
参考例１４６
窒素下、無水ＴＨＦ（６００ml）中のtert−ブチル−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン（２０．０ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ペンタメチルジエチレントリアミン（９．９ｇ）の充分に撹拌した溶液を、−７５℃に冷却した。Ｈｅｘ（３５．６ml）中のＢｕＬｉの１．６M溶液を、シリンジを介して加えた。反応混合物を冷却下（−７８℃）、１時間撹拌した。白色の沈殿物が形成された。グリオキサル酸エチルエステル（トルエン中５０％、２２．２ｇ）を加え、それを−７８℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、澄明な溶液を−１０℃（１時間）に温めた。ＴＢＭＥ（５００ml）で希釈した後、混合物を１N  ＨＣｌ（２×５００ml）及びブライン（２５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ、次にＨｅｐｔ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：４）により精製した。（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル２７．９ｇ（６０％）を、回収された出発材料７．３ｇ（３６％）に続いて得た。無色の粘性油状物。MS 488.4 ([M+NH4]+)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６８】
参考例１４７
トルエン（１００ml）中の（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１４．９ｇ）の充分に撹拌した溶液に、窒素下、Ａｇ2Ｏ（１４．７ｇ）を加えた。混合物を油浴中で１１５〜１２０℃にて加熱し、トルエン（５０ml）中のヨードエタン（１２．８ml）を滴下漏斗からゆっくりと加えた。総時間２時間及び４時間後、更なるヨードエタン（各７．７ml）を加えた。総時間５．５時間後、加熱を停止し、混合物を室温にて一晩撹拌した。固体を１cmのdicaliteを通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗生成物１６．３ｇを黄色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＣＨ2Ｃｌ2  ９：１〜純粋ＣＨ2Ｃｌ2）により、（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル１０．５（６６％）を、回収された出発材料２．６ｇ（１７％）に続いて得た。無色の油状物。MS 453.2 (4, [M-OEt]+), 441.1 (24, [M-tBu]+), 425.2 (100, [M-COOEt]+).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６９】
参考例１４８
ＴＨＦ（５０ml）、ＭｅＯＨ（５０ml）及びＨ2Ｏ（２０ml）との混合物中の（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（１０．４ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１．７５ｇ）を加え、それを６０℃で２時間撹拌した。冷却水（２４０ml）を加えた後、溶液をＴＢＭＥ（２４０ml）で洗浄した。水層を回収し、ＴＢＭＥを加え（２４０ml）、混合物を１N  ＨＣｌ溶液で酸性化した。水層をＴＢＭＥのもう一つの部分で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、油状物を得た。固体（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（４．６ｇ、９５％）を、ＡｃＯＥｔを加えた後に得て、それを蒸発させ、高真空で一晩乾燥させた。オフホワイトの固体。MS 231.1 ([M-H]-).
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７０】
参考例１４９
（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（２．３ｇ）を、ＤＭＦ（７５ml)に溶解し、〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド〔Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した〕（３．１８ｇ）及びＨＯＢｔ（２．１５ｇ）を順次加えた。スラリーを氷浴で冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．０５ｇ）を加えた。Ｅｔ3Ｎ（８．０ml）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。溶媒を除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１からの沈殿物より生成物を得た。高真空で一晩乾燥させて、純粋な（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル３．０ｇ（６０ｇ）を得た。白色の固体。MS 498.3 ([M+H]+).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７１】
参考例１５０
（ＲＳ）−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（６．８５ｇ）を、ＴＨＦ（１３５ml）に溶解し、ＴＨＦ（１５．１ml）中の１M  ＴＢＡＦ溶液を加えた。３時間後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３００ml）及びＨ2Ｏ（３００ml）に注いだ。水層をＡｃＯＥｔ（１００ml）の更なる２つの部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。氷冷ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル３．０８ｇ（８６％）を得た。白色の結晶。MS 258.9 ([M-H]-).
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０４】
参考例１６２
ピリジン（５ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（５００mg）の溶液を、窒素下に置き、０℃に冷却した。Ｔｆ2Ｏ（８１３mg）を加え、得られた溶液を氷浴中で撹拌した。１８時間後、反応混合物を１N  ＨＣｌ  ５０mlと氷の混合物に注いだ。生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を更なる１N  ＨＣｌ（５０ml）、水（５０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。水層を更なるＡｃＯＥｔで抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル７３８mg（９８％）を得た。黄色の油状物。MS 393.4 ([M+H]+).
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０５】
参考例１６３
ＤＭＳＯ（２．５ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（２００mg）及び２−（トリメチルシリル）エタノール（６０３mg）の溶液に、トリエチルアミン（１．８ml）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2（６mg）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１mg）を加えた。フラスコを一酸化炭素の下に置き、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（３０ml）を加え、それを１N  ＨＣｌ（２×４０ml）、水（２×４０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ９８：２）により、（ＲＳ）−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル１５１mg（７６％）を得た。無色の油状物。MS 406.6 ([M+NH4]+).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０６】
参考例１６４
（ＲＳ−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（４１４mg）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解し、ＴＨＦ（１．１２ml）中の１M  ＴＢＡＦ溶液を加えた。３．５時間後、更なるＴＢＡＦ溶液（０．５ml）を加えた。ＡｃＯＥｔ（１５ml）を加え、溶液を１N  ＨＣｌ（１５ml）、水（１５ml）及びブライン（１５ml）で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−４−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３，５−ジフルオロ−安息香酸３２mg（１００％）を得た。無色の油状物。MS 287.0 ([M-H]-).
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１７】
参考例１７１
tert−ブチジフェニルクロロシラン（７６．８ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ml）中の２，４−ジフルオロフェノール（３４．６ｇ）及びイミダゾール（１９．９ｇ）の冷却した（０℃）溶液に３０分かけて加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（４００ml）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ml）及びブラインで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）の更なる２つの部分で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、tert−ブチル−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン１０２ｇ（９９％）を得た。無色の液体。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１８】
参考例１７２
ＤＭＥ（８００ml）中のtert−ブチル−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフェニル−シラン（１０２ｇ）及び１，１，４，７，７−ペンタメチルジエチレントリアミン（５０．６ｇ）の溶液を、アルゴン下、−７０℃に冷却した後、ヘキサン（１８２ml）中の１．６N  n−ＢｕＬｉを１時間かけて加えた。黄色の溶液を−７０℃で１時間撹拌した。トルエン（１１３ｇ）中の５０％グリオキサル酸エチルエステルを、１時間かけて加えた。反応混合物を−７０℃で更に２時間撹拌した後、０℃に１時間かけて加熱した。飽和ＮＨ4溶液（３００ml）を加え、ｐＨを２N  ＨＣｌでｐＨ＝６に下げた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×４００ml）で抽出した。有機層をブライン（５００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ〜Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）により、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル７０．８ｇ（５４％）を得た。黄色を帯びた油状物。MS 488.5 ([M+H]+).
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１９】
参考例１７３
トルエン（７００ml）中の（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（７０．８ｇ）、Ａｇ2Ｏ（６９．７ｇ）及びヨードエタン（１１７ｇ）との混合物を、９０℃で６８時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、生成物を残留出発材料からＭＰＬＣ（Ｈｅｐｔ〜Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  １：９）により分離した。手順を、回収した出発材料で繰り返した。（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル６２．５ｇ（８３％）を得た。明黄色の油状物。MS 498.3 (1, M+)；441.1 (73, [M-tBu]+)；425.2 (33, [M-COOEt]+).
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２０】
参考例１７４
ＴＨＦ（２５０ml）及びＭｅＯＨ（２５０ml）中の（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−エトキシ−酢酸エチルエステル（６２．５ｇ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（２００ml）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１０．５ｇ）を加え、それを６５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを蒸発させ、水性残渣をＨｅｐｔ／Ｅｔ2Ｏ  ９：１（２×１５０ml）で洗浄した。有機層をＨ2Ｏ（２００ml）の２つの部分で抽出した。合わせた水層を氷浴で冷却し、２５％ＨＣｌ水溶液３５mlで酸性化した。ＡｃＯＥｔ（３×２００ml）で抽出した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸２８．７ｇ（９９％）を得た。黄色の粘性油状物。MS 231.2 ([M-H]-).
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２１】
参考例１７４ａ
ＥｔＯＨ（２００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（１４．８ｇ）及びＥｔＯＨ（６０ml)中の１．２５N  ＨＣｌの溶液を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  １：１）により精製して、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸エチルエステル１５．５ｇ（９３％）を得た。オフホワイトの固体。MS 258.9 ([M-H]-).
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２２】
参考例１７５
ＤＭＦ（６００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ−酢酸（１２．０ｇ）の溶液に、〔（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド〔Ch. Lila, Ph. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T.J. Verbeuren, G. De Nanteuil, Synthetic Communications 1998, 28, 23, 4419-4429に従って調製した〕（１８．２ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＤＣ（１５．８ｇ）及びトリエチルアミン（６２ml）を加えた。混合物を０〜５℃で１時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏ（６００ml）及びブライン（３００ml）で洗浄した。水層を更なるＣＨ2Ｃｌ2（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  ９７：３〜１９：１）により、（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１０．２ｇ（４０％）を得た。白色の泡状物。MS 498.2 ([M+H]+).
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４２】
参考例２１７
ピリジン（５０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（５．０ｇ）の溶液を、アルゴン下、−１０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。更なるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）を３０分間かけて加え、それを０℃で更に３０分間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、Ｈ2Ｏ（２００ml）を加え、生成物をＡｃＯＥｔ（２×１００ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ〜ＡｃＯＥｔ）により、（Ｒ，Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル６．２ｇ（８９％）を得た。黄色の油状物。MS 479.1 ([M+H]+).
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４９】
参考例２２３
（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−メトキシ−酢酸エチルエステルを、実施例１７３と同様にして、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル及びヨードメタンから調製した。黄色を帯びた油状物。MS 484.2 (4, [M+]+)；427.1 (29, [M-tBu]+)；411.2 (14, [M-COOEt]+).
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５０】
参考例２２４
ＴＨＦ（１００ml）中のＴＢＡＦの１．０M溶液を、ＴＨＦ（５００ml）中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル（３８．５ｇ）の溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、６００mlのＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ  １：１に分配し、更なるＡｃＯＥｔ（２００ml）で抽出した。有機層を、ブライン２００mlで洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  ９７：３）により、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル１８．３ｇ（９４％）を得た。黄色を帯びた固体。MS 245.3 ([M-H]-).
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５１】
参考例２２５
ＴＨＦ（４０ml）、ＭｅＯＨ（４０ml）及びＨ2Ｏ中の（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸エチルエステル（１１．６ｇ）及びＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏの溶液を、６５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏを加え（５０ml）、ｐＨを２N  ＨＣｌでｐＨ＝２に下げた。生成物をＡｃＯＥｔ（３×５０ml）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ml）で洗浄し、合わせ、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸９．６ｇ（９４％）を得た。白色の固体。MS 217.1 ([M-H]-).
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５２】
参考例２２６
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例２１３）と同様にして、（ＲＳ）−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メトキシ−酢酸から調製した。白色の泡状物。MS 330.8 ([M-H]-).
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５３】
参考例２２７
（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステルを、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル（実施例２１７）と同様にして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミドから調製した。黄色の油状物。MS 482.3 ([M+NH4]+).
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５７】
参考例２３４
ＤＭＳＯ（４０ml）中の（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−フェニルエステル（５．０ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２１．８ml）、Ｅｔ3Ｎ（４．５ml）、〔Ｐｄ（ＯＡｃ）2〕（７３mg）及び１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパンを加えた。溶液を一酸化炭素で飽和した。暗反応混合物を、一酸化炭素１atmで７０℃にて２時間撹拌した。混合物を、氷冷Ｈ2Ｏ（４００ml）及び２N  ＨＣｌ水溶液（３０ml）に注いだ。生成物をＡｃＯＥｔ（２×２００ml）で抽出した。有機層を、ブライン（２×２００ml）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔ  １：９〜４：１）により分別して、（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル２．４５ｇ（６１％）を得た。黄色を帯びた固体。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５８】
参考例２３５
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  １：１：０．５（７５ml）中の（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（２．０５ｇ）及びＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（２４１mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、氷冷Ｈ2Ｏ（５０ml）を加え、ｐＨを２N  ＨＣｌ水溶液を加えて下げた（ｐＨ＝２）。生成物をＡｃＯＥｔ（２×１２０ml）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ml）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ−メチル〕−２，４−ジフルオロ−安息香酸１．８０ｇを得た。白色の固体。MS 359.4 ([M-H]-).
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５０】
参考例３４０
（ＲＳ）−〔（４−｛〔２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−アセチルアミノ〕−メチル｝−フェニル）−イミノ−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを、実施例３３９に記載の同様の手順を使用して調製した。MS 498.4 ([M+H]+)
【国際調査報告】
2006515284.tif 000036
2006515284.tif 000037
2006515284.tif 000038
2006515284.tif 000039
2006515284.tif 000040
2006515284.tif 000041
2006515284.tif 000042
2006515284.tif 000043