(57)【要約】【解決手段】本発明はレバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）で命名されて消化性潰瘍治療に有用な構造式（Ｉ）の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸（２−（４−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を構造式（ＩＩ）の化合物から温和な条件で環境親和的に高収率で製造する方法に関するものである。【構造式Ｉ】2004518737.tif 000020【構造式ＩＩ】2004518737.tif 000021前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（ＩＩ）の化合物を加水分解と同時に脱炭酸反応によって炭酸基を除去するものとして構成される下記構造式（Ｉ）で表示される２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【構造式Ｉ】2004518737.tif 000010
【構造式ＩＩ】2004518737.tif 000011
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【請求項２】
前記した反応がアルコール性溶媒またはアルコールと水の混合溶媒のうちから−１０℃ないし８０℃の温度で遂行されることを特徴とする請求項１に記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【請求項３】
前記したアルコールがメチルアルコール、エチルアルコール、またはこれらの混合物であり、前記した反応が５０℃ないし６０℃で遂行されることを特徴とする請求項２に記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【請求項４】
前記した反応が塩基存在下で遂行されることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか一つに記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【請求項５】
前記した塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請求項４に記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【請求項６】
下記構造式（ＩＩ）の化合物は下記構造式（ＩＩＩ）の化合物と下記構造式（ＩＶ）の化合物を縮合反応させて製造することを特徴とする請求項１に記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【構造式ＩＩ】2004518737.tif 000012
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【構造式ＩＩＩ】2004518737.tif 000013
前記式でＸはハロゲン原子である。
【構造式ＩＶ】2004518737.tif 000014
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【請求項７】
下記構造式（ＩＶ）の化合物は下記構造式（Ｖ）の化合物と下記構造式（ＶＩ）の化合物から製造することを特徴とする請求項６に記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【構造式ＩＶ】2004518737.tif 000015
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【構造式Ｖ】2004518737.tif 000016
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【構造式ＶＩ】2004518737.tif 000017
前記式でＸ´はハロゲン原子またはヒドロキシである。
【請求項８】
下記構造式（ＩＩ）の化合物を下記構造式（ＩＩＩ）の化合物と下記構造式（ＩＶ）の化合物から製造した後分離精製せずに反応液のうちから反応完了を確認した後直ちに加水分解と同時に脱炭酸反応によって炭酸基を除去して下記構造式（Ｉ）で表示される２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸を製造することを特徴とする請求項１に記載の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法。
【反応図式】2004518737.tif 000018
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
Ｘはハロゲン原子である。
【請求項９】
下記構造式（ＩＩ）の化合物。
【構造式ＩＩ】2004518737.tif 000019
前記式で、Ｒ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は消化性潰瘍治療に有用な下記構造式（Ｉ）の化合物、別名レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）である２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸（２−（４−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ−４−ｙｌ］ ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を、下記構造式（ＩＩ）である化合物であるアルキル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−アルコキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン４−イル］プロピオネートから塩基性溶液のうちから反応させて加水分解と同時に脱炭酸反応で炭酸基を除去するものとして構成される新規の製造方法に関するものである。
【構造式Ｉ】
2004518737.tif 000002
【構造式ＩＩ】
2004518737.tif 000003
前記式でＲ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である。
【０００２】
【従来技術】
前記構造式（Ｉ）の化合物を製造する従来の方法によれば、下記構造式（ＶＩＩ）の４−ブロモメチルカルボスチリルと下記構造式（ＶＩＩＩ）のディエチルアセトアミドマロン酸からナトリウムエチラートを塩基とした反応を通じて下記構造式（ＩＸ）のエチル２−アセトアミド−２−カーボエトキシ−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートを製造した後に、２０％塩酸下で加水分解して下記構造式（Ｘ）の２−アミノ−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩を製造した後、下記構造式（ＸＩ）の４−クロロベンゾイルクロリドを炭酸カリウムを塩基とした縮合反応を通じて下記構造式（Ｉ）の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸（２−（４−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を製造する方法が記述されており、これを下記の反応図式１で示すと次のようである。
【反応図式１】
2004518737.tif 000004
【０００３】
前記した従来の方法における短所は、最初に前記構造式（ＩＸ）を加水分解して前記構造式（Ｘ）を得る時２０％塩酸またはブローム化水素酸のようなハロゲン化水素酸を利用して９時間以上環流撹拌することである。したがって、塩酸またはブローム化水素酸のような非常に危険な強酸を使用するので作業安全性に問題があって、また反応温度と時間においても長時間高温で環流撹拌するためにエネルギーがたくさん消耗されるので非経済的であり、また環境親和的ではない。
【０００４】
２番目に前記構造式（ＩＸ）を加水分解して得た前記構造式（Ｘ）の化合物は中間体に過ぎないために最終目的の化合物（Ｉ）を製造するためには前記構造式（ＸＩ）の化合物と縮合反応させなければならない。したがって、工程が長くなるようになり、これに伴い全体的な収率も低くなる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは従来の方法における前記した諸般問題点を解決するために多くの研究と努力をした結果、より経済的で安全でありながらも簡潔な工程で収率が高い新規の製造方法を発見するようになり本発明を完成した。
【０００６】
したがって、本発明の目的はレバミピドと命名され消化性潰瘍治療剤として有用な２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸｛２−（４−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ｝の新規の製造方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の製造方法によれば、消化性潰瘍治療に有用な下記構造式（Ｉ）の化合物、別名レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸（２−（４−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−［２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ−４− ｙｌ］ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）が高収率で製造される。
【構造式Ｉ】
2004518737.tif 000005
【０００８】
より具体的には、下記の反応図式２に示したように、本発明の方法は下記構造式（ＩＩ）を塩基下に−１０℃ないし８０℃の温度範囲、望ましくは、５０℃ないし６０℃でアルコール性溶媒または少なくとも１種のアルコールと水の混合物のうちから約２時間反応させ、加水分解と同時に脱炭酸して下記構造式（Ｉ）のレバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）を高い収率（９２％）と高純度で製造する方法を提供することである。
【反応図式２】
2004518737.tif 000006
ここでＲ１とＲ２は低級アルキル基またはアリール基である（以下同一）。
【０００９】
本発明の製造方法で構造式（ＩＩ）の化合物を加水分解する時、使われる塩基性溶液としては、制限的なことではないが、代表的には水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液を使用することができる。そして、反応温度は、望ましくは例えば、約５０℃ないし６０℃の温和な条件で約２時間程度反応させて選択的にエステル基のみを加水分解すると同時に脱炭酸反応（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ）を通じて最終目的の化合物（Ｉ）を製造することである。
【００１０】
また、本発明において中間体になる下記構造式（ＩＩ）は下記構造式（ＩＶ）と下記構造式（ＩＩＩ）の４−ハロメチルキノールリノンナトリウムエチラート存在下で約２時間の間環流撹拌する縮合反応により簡単に製造することができ、これを反応図式３で示すと次のようである。
【反応図式３】
2004518737.tif 000007
前記式でＸはハライドである。
【００１１】
上記の通りに反応図式３により製造された構造式（ＩＩ）を分離精製せずに反応溶液から薄層クロマトグラフィーで反応終結を確認した後、直ちに前記反応図式２により構造式（Ｉ）の化合物を収得することがさらに望ましい。このような製造段階を全体的に示すと次の反応図式４のようである。
【反応図式４】
2004518737.tif 000008
【００１２】
このように構造式（ＩＩ）を分離精製の段階を省略して直ちに構造式（Ｉ）のレバミピドを製造する場合は次のような工程によって遂行することができるが、すなわち前記構造式（ＩＩ）は前記構造式（ＩＶ）と前記構造式（ＩＩＩ）をナトリウムエチラート存在下に室温で１６時間の間撹拌する縮合反応で製造することができ、このように収得された構造式（ＩＩ）の化合物を分離精製せずにその反応液を、前記したように、塩基下に−１０℃ないし８０℃の温度範囲、望ましくは５０℃ないし６０℃でアルコール性溶媒または少なくとも１種のアルコールと水の混合物のうちから約２時間反応させ、加水分解と同時に脱炭酸して下記構造式（Ｉ）のレバミピドを高い収率と高純度で製造する方法を提供することである。
【００１３】
このように本発明の製造方法によって構造式（ＩＩ）の分離精製の段階を省略して直ちに構造式（Ｉ）のレバミピドを生産する場合、構造式（ＩＩ）の化合物を合成過程で環流撹拌せずに室温で温和な条件で反応を進行することにより収率をさらに高めることができ、また分離精製をせずに次の反応に直ちに進行するので、これによって工程が短縮される利点がある。
【００１４】
また、前記構造式（ＩＶ）は、下記の反応図式５に示したように、下記構造式（Ｖ）と下記構造式（ＶＩ）の化合物、典型的には４−クロロベンゾイルクロリドから容易に製造することができる。
【反応図式５】
2004518737.tif 000009
前記式で、Ｘ’はハロゲンまたはヒドロキシである。
【００１５】
本発明による製造方法は、従来の複雑で難しい条件の反応段階を経由することがなく、前記した構造式（ＩＩＩ）から最終目的の化合物（Ｉ）までわずか一段階または二段階の反応のみを経由するので全体的な反応段階数を減らすことができ、脱炭酸反応も塩酸またはブローム化水素酸のような強酸を使用することがないし、反応温度も高熱が必要ない温和な条件で進行するので環境親和的であり高い収率（約９２％）で最終目的の化合物（Ｉ）であるレバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）を製造することができて経済的である。
【００１６】
本発明の最終目的の化合物（Ｉ）は、必要ならば公知の方法で生理学的または薬剤学的に許容可能なその水化物及／または酸付加塩に転換されることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
次の実施例は本発明を例証するためのものであり、本発明の範囲を制限することがないことを理解しなければならない。
【００１８】
実施例１
ディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸の製造：
５．００ｇのディエチルアミノマロン酸塩酸塩と４．７８ｇのトリエチルアミンを１００ｍＬのクロロホルムに入れて３０分間常温で撹拌した。反応液を１０℃で冷却した後、４．１３ｇの４−クロロベンゾイルクロリドをゆっくり加えて、常温で２時間の間撹拌した。反応完結後、２０ｍＬの水と２０ｍＬの５％炭酸水素化ナトリウム溶液で各々洗滌した後、有機層を乾燥ろ過してディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸６．７０ｇ（９０．４％）を得た。
融点：８９．５℃〜９０．３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
１．３１−１．３４（ｍ、６Ｈ）、４．２８−４．３５（ｍ、４Ｈ）、５．３１−５．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０９−７．１０（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、２Ｈ）
【００１９】
実施例２
ディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸の製造：
１．００ｇの４−クロロベンゾ酸と１．４５ｇのＤＣＣ（ジシクロヘキシルカーボジイミド）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた後室温で２時間撹拌した。続いて、１．３５ｇのディエチルアミノマロン酸塩酸塩と０．６５ｇのトリエチルアミンを２０ｍＬのテトラヒドロフランに入れて約２０分間撹拌した後、上で製造した反応液を滴加して室温で２時間撹拌して反応を完結させた。反応液をろ過して余液を濃縮した後、クロロホルム５０ｍＬで希薄した後に、水２０ｍＬで２回洗滌した後、乾燥ろ過してディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸１．７２ｇ（８６％）を得た。
融点、１ＨＮＭＲデータは実施例１と同一であった。
【００２０】
実施例３
エチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートの製造：
ナトリウムエチラートを０．４８ｇの金属ナトリウム及び１００ｍＬの無水エチルアルコールから製造し、６．５９ｇのディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸を加えた後、混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物に５．００ｇの４−ブロモメチルカルボスチリルを加えて、２時間の間環流撹拌させた。反応完結後、エチルアルコールを減圧蒸留して除去し、得られた残留物に水を加えて結晶を得た後、ろ過乾燥してエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネート８．０２ｇ（８１．１％）を得た。
融点：２１３．３℃〜２１４．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
１．２９−１．３２（ｍ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．３６（ｍ、４Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７１（ｄ、２Ｈ）、１２．１９（ｂｒ、１Ｈ）
【００２１】
実施例４
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造：
５０ｍｌの水と１５０ｍＬのエチルアルコール混合液に２．３１ｇの水酸化ナトリウムを入れて撹拌して完全に溶解させた。そうしてから、反応液に１０ｇのエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートを加えて、５０℃で２時間の間撹拌した。反応が完結された後に、エチルアルコールを減圧濃縮して除去した後、残留物に１Ｎ−塩酸を加えて結晶を得た。得られた結晶をろ過して、ＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．３０ｇ（９２％）を得た。
融点：２８８．２℃〜２８８．９℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
３．２０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ、３Ｈ）、８．８９−８．９１（ｄ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ、１Ｈ）
【００２２】
実施例５
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造：
５０ｍｌの水と１５０ｍＬのエチルアルコール混合液に３．５０ｇの水酸化カリウムを入れて撹拌して完全に溶解させた。そうしてから、反応液に１０ｇのエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートを加えて５０℃で２時間の間撹拌した。反応完結後、エチルアルコールを減圧濃縮して除去した後残留物に１Ｎ−塩酸を加えて結晶を得た。得られた結晶をろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．２０ｇ（９１．５％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一であった。
【００２３】
実施例６
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造：
２００ｍＬのエチルアルコールに２．３１ｇの水酸化ナトリウムを入れて撹拌して完全に溶解させた。そうしてから、反応液に１０ｇのエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートを加えて５０℃で２時間の間撹拌した。反応完結後、エチルアルコールを減圧濃縮して除去して、残留物に１Ｎ−塩酸を加えて結晶を得た。得られた結晶をろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．１２ｇ（９０．２％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一であった。
【００２４】
実施例７
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造：
２００ｍＬのエチルアルコールに３．５０ｇの水酸化カリウムを入れて撹拌して完全に溶解させた。そうしてから、反応液に１０ｇのエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートを加えて５０℃で２時間の間撹拌した。反応完結後、エチルアルコールを減圧濃縮して除去した後残留物に１Ｎ−塩酸を加えて結晶を得た。得られた結晶をろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．１８ｇ（９１．２％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一であった。
【００２５】
実施例８
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造：
５０ｍｌの水と１５０ｍＬのメチルアルコール混合液に２．３１ｇの水酸化ナトリウムを入れて撹拌して完全に溶解させた。そうしてから、反応液に１０ｇのエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオネートを加えて５０℃で２時間の間撹拌した。反応完結後、メチルアルコールを減圧濃縮して除去して、残留物に１Ｎ−塩酸を加えて結晶を得た。得られた結晶をろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．０２ｇ（８９．２％）を得た。融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一であった。
【００２６】
実施例９
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造
５００ｍＬのフラスコに１００ｍＬの無水エチルアルコールを入れてナトリウムエトキシド（９６％）２．２３ｇを加えて５℃以下で冷却した後７．９１ｇのディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸を加えた後、５℃以下で１時間の間撹拌する。そして、反応混合物に５．００ｇの４−ブロモメチルキノールリノンを加えて、１６時間の間室温で反応撹拌して中間体であるエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４イル］プロピオネートを完結させる。反応完結後３０ｍｌの精製水に２．７１ｇの水酸化ナトリウム（９３％）を溶かした後、この水溶液を反応物に入れて約２時間室温で反応撹拌する。そうしてから約６０℃で加温して２時間の間撹拌して反応を完結させる。そうしてからエチルアルコールを減圧濃縮した後残留物に精製水を入れて１Ｎ−ＨＣｌを加えて結晶を得る。得られた結晶を後ろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．１８ｇ （９２．１７％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一である。
【００２７】
実施例１０
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造
５００ｍＬのフラスコに１００ｍＬの無水エチルアルコールを入れてナトリウムエトキシド（９６％）２．２３ｇを加えて５℃以下で冷却した後７．９１ｇのディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸を加えた後５℃以下で１時間の間撹拌する。そして、反応混合物に５．００ｇの４−ブロモメチルキノールリノンを加えて、１６時間の間室温で反応撹拌して中間体であるエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４イル］プロピオネートを完結させる。反応完結後３０ｍｌの精製水に２．７１ｇの水酸化ナトリウム（９３％）を溶かした後この水溶液を反応物に入れて約２時間室温で反応撹拌する。そうしてから約６０℃で加温して２時間の間撹拌して反応を完結させる。そうしてからエチルアルコールを減圧濃縮した後残留物に精製水を入れて１Ｎ−ＨＣｌを加えて結晶を得る。得られた結晶を後ろ過してメタノールと水酸化カリウムで精製して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸６．７ｇ（８６．０％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一である。
【００２８】
実施例１１
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造
５００ｍＬのフラスコに１００ｍＬの無水エチルアルコールを入れてナトリウムエトキシド（９６％）２．２３ｇを加えて５℃以下で冷却した後７．９１ｇのディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸を加えた後５℃以下で１時間の間撹拌する。そして、反応混合物に５．００ｇの４−ブロモメチルキノールリノンを加えて、１６時間の間室温で反応撹拌して中間体であるエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４イル］プロピオネートを完結させる。反応完結後３０ｍｌの精製水に３．９３ｇの水酸化カリウム（９０％）を溶かした後この水溶液を反応物に入れて約２時間室温で反応撹拌する。そうしてから約６０℃で加温して２時間の間撹拌して反応を完結させる。そうしてからエチルアルコールを減圧濃縮した後残留物に精製水を入れて１Ｎ−ＨＣｌを加えて結晶を得る。得られた結晶を後ろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．０８ｇ（９０．８８％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一である。
【００２９】
実施例１２
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造
５００ｍＬのフラスコに１００ｍＬの無水エチルアルコールを入れてナトリウムエトキシド（９６％）２．２３ｇを加えて５℃以下で冷却した後７．９１ｇのディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸を加えた後５℃以下で１時間の間撹拌する。そして、反応混合物に５．００ｇの４−ブロモメチルキノールリノンを加えて、１６時間の間室温で反応撹拌して中間体であるエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４イル］プロピオネートを完結させる。反応完結後２．７１ｇの水酸化ナトリウム（９３％）を反応物に入れて約２時間室温で反応撹拌する。そうしてから約６０℃で加温して４時間の間撹拌して反応を完結させる。そうしてから濃い塩酸を加えて結晶を得る。得られた結晶を後ろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．１５ｇ（９１．７８％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一である。
【００３０】
実施例１３
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造
５００ｍＬのフラスコに１００ｍＬの無水エチルアルコールを入れてナトリウムエトキシド（９６％）２．２３ｇを加えて５℃以下で冷却した後７．９１ｇのディエチル４−クロロベンツアミドマロン酸を加えた後５℃以下で１時間の間撹拌する。そして、反応混合物に５．００ｇの４−ブロモメチルキノールリノンを加えて、１６時間の間室温で反応撹拌して中間体であるエチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−３［２（１Ｈ）−キノールリノン−４イル］プロピオネートを完結する。反応完結後３．９３ｇの水酸化カリウム（９０％）を反応物に入れて約２時間室温で反応撹拌する。そうしてから約６０℃で加温して４時間の間撹拌して反応を完結する。そうしてから濃い塩酸を加えて結晶を得る。得られた結晶を後ろ過してＤＭＦと水で再結晶して２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−２ （１Ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸７．１７ｇ（９２．０４％）を得た。
融点、１Ｈ ＮＭＲデータは実施例４と同一である。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、従来の複雑で難しい条件の反応段階を経由することがなく、わずか一段階または二段階の反応により目的の化合物のレバミピドを製造することができるので全体的な反応段階数を減らすことができると同時に、反応条件も強酸を使用することなく、温和な条件下で進行することができるので環境親和的であり、また高収率で製造することができる有用な発明である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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