(57)【要約】【課題】  改善された生体利用率を有するビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）の経口用マイクロエマルション組成物を提供。【解決手段】  ビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、界面活性剤及びオイルを含む、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物。
2006509785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、界面活性剤及びオイルを含む、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物。
【請求項２】
前記ビフェニルジメチルジカルボン酸：共界面活性剤：界面活性剤：オイルが１：５〜３００：１〜３００：１〜３００範囲の重量比である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記共界面活性剤がトランスキュトール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤がポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化植物性オイル類；ポリオキシエチレン-ソルビタン−脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；モノ−、ジ−又はモノ／ジ−グリセリド類；ソルビタン脂肪酸エステル類；天然植物性オイルトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応産物；及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記オイルが脂肪酸トリグリセリド類；モノ−、ジ−又はモノ／ジ−グリセリド類；脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類；プロピレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸エステル類；スクアレン及びスクアラン；トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールサクシネート及びポリエチレングリコール−１０００−トコフェロールサクシネート；及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
水性溶液と接触させると３００ｎｍ未満の平均粒径を有する微細粒子を形成する請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）の改善した経口用マイクロエマルション組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
五味子（Schizandra chinensis）から単離された有効成分のうち一つであるシザンドリンＣ（Schizandrin C）の合成誘導体であるビフェニルジメチルジカルボン酸は、血清グルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）を低下させることによってウイルスによって引き起こされる急性／慢性肝炎、慢性の肝疾患及び薬物毒性による肝の損傷を含む肝疾患の治療に有用であると知られている。
【０００３】
しかし、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口投与の際に生体利用率は水に対する低い水溶性（２５℃の水で約３．６μｇ／ｍｌ）のため非常に低く、従ってこの溶解度を改善させる種々の方法が報告されている。
【０００４】
例えば、韓国特許第１０−１５４６１２号はポロキサマーを用いたビフェニルジメチルジカルボン酸固体分散体の製造方法を開示している。しかし、前記分散体の製造工程は非常に複雑であって、ビフェニルジメチルジカルボン酸の生体内の生体利用率は依然として限界があった。
【０００５】
また、韓国特許第１０−２０１９０７号は溶媒としてポリエチレングリコールを含むビフェニルジメチルジカルボン酸の軟質カプセル剤を開示している。しかし、この製剤は水性の体液と接触する際ビフェニルジメチルジカルボン酸が沈殿するので好ましい吸着速度を提供することが困難である。
【０００６】
一方、韓国特許第１０−３０６７３６号は前述した問題を解消するために溶媒としてトリアセチンを含むマイクロエマルションを開示している。しかし、トリアセチンは急性経口毒性ＬＤ５０が１．１ｇ／ｋｇ（Handbook of pharmaceutical excipients, p570〜571, 3rd Ed., American pharmaceutical association, Washington D.C.）であるため毒性がある。
【０００７】
【特許文献１】韓国特許第１０−１５４６１２号
【特許文献２】韓国特許第１０−２０１９０７号
【特許文献３】韓国特許第１０−３０６７３６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は改善された生体利用率を有するビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一様態によれば、ビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、界面活性剤及びオイルを含む、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のマイクロエマルション組成物の製造に用いる各構成成分は下記で詳しく説明する。
（１）活性成分
本発明では、水−難溶性のビフェニルジメチルジカルボン酸を活性成分として用いる。
【００１１】
（２）共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）
本発明で、共界面活性剤は水−難溶性のビフェニルジメチルジカルボン酸（活性成分）を溶化させて、製剤を乳化させる役割をする。この代表的な例は無毒性のトランスキュトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ポリエチレングリコール（分子量２００〜６００であることが好ましい）又はこれらの混合物である。
急性経口毒性ＬＤ５０はトランスキュトールが７．９５ｍｌ（比重、０．９８９）／ｋｇ（ガットフォセ社のプロダクトプロファイル）であり、ポリエチレングリコールが２８．９ｇ／ｋｇ（Handbook of pharmaceutical excipients, p570〜571, 3rd Ed., American pharmaceutical association, Washington D.C.）である。従って、前記共界面活性剤はトリアセチン（急性経口毒性ＬＤ５０１．１ｇ／ｋｇ）に比べて患者により安全である。
【００１２】
（３）界面活性剤
本発明で用いる界面活性剤としてはオイル及び共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）のような親水性成分と水中で安定したエマルションを形成させ得る任意の薬剤学的に許容可能な界面活性剤である。この代表的な例は次の通りである：
<1> ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油のようなポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性オイル類（クレモフォール（登録商標）、バスフ社製；及びエッチシーオ（登録商標）、ニッコール社製）、
<2> 脂肪酸がモノ−またはトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルまたはオレイン酸である、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類（ツーイン（登録商標）、アイシーアイ社製）、
<3> ポリオキシエチレンステアリン酸エステルのようなポリオキシエチレン脂肪酸エステル類（ミルズ（登録商標）、アイシーアイ社製）、
<4> ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ポロキサマー（登録商標）、プルロニック（登録商標）またはルトロール（登録商標）、バスフ社製）、
<5> カプリル／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリドのようなモノ−、ジ−またはモノ−／ジ−グリセリド類（イミトル（登録商標）、ハルス社製）、
<6> ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミチル及びソルビタンモノステアリルエステルのようなソルビタン脂肪酸エステル類（スパン（登録商標）、アイシーアイ社製）、および
<7> 天然植物性オイルトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応産物（ラブラフィル（登録商標）及びラブラソール（登録商標）、ガットフォセ社製）等。
前述した界面活性剤は単独で又は混合物として用いることができ、ポリオキシエチレングリコール化された水素化植物性オイル類が好ましい。
【００１３】
（４）オイル
オイルは界面活性剤と混和性であって、水中で安定的に乳化されて安定なマイクロエマルションを形成させ得る任意の薬剤学的に許容可能なオイルである。前記オイルの代表的な例は次の通りである：
<1> 脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは分別化されたココナツオイルのような中級鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール（登録商標）８１２Ｎ、ハルス社製；カプテックス（登録商標）、アビテック社製）、
<2> モノ−、ジ−またはモノ−／ジ−グリセリド類、好ましくはオレイン酸のモノ−またはジ−グリセリド類、
<3> 脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類、好ましくはイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート及びエチルオレートのようなＣ８−２０脂肪酸及びＣ２−３一価アルカノールのエステル類、
<4> プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノラウレート及びプロピレングリコールリシノレートなどのようなプロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類。
<5> スクアレン及びスクアランのような炭化水素類、および
<6> トコフェロールまたは、トコフェロールアセテート、トコフェロールサクシネート及びポリエチレングリコール−１０００−トコフェロールサクシネート（ＴＰＧＳ）のようなトコフェロール類。
前述のオイルは単独で又は混合物として用いることができ、中級鎖脂肪酸トリグリセリド類及びプロピレングリコールモノカプリレートがより好ましい。
【００１４】
本発明のマイクロエマルション組成物の製造において、活性成分（ビフェニルジメチルジカルボン酸）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、界面活性剤及びオイルは１：５〜３００：１〜３００：１〜３００、好ましくは、１：３０〜２００：４０〜２００：３５〜２００の範囲の重量比に対応する含量で用いる。
【００１５】
また、本発明の組成物は経口投与用として薬剤的に許容可能な添加剤、例えば、粘度調節剤、芳香剤、抗−酸化剤又は防腐剤などを含有し得る。
本発明の組成物は前記構成成分を混合して均質に溶化させて製造し、これは水性媒質と接触すると３００ｎｍ以下の平均直径を有する乳化された微細粒子を形成する。
【００１６】
本発明のマイクロエマルション組成物は任意の通常の工程によって硬質又は軟質カプセル剤に製剤化され得る。
ビフェニルジメチルジカルボン酸の通常の一日投与量は約７５〜１５０ｍｇの範囲であり、これを１回又は分割して投与し得る。
【実施例】
【００１７】
下記実施例は本発明をより詳しく説明するためのものであって、本発明の範囲はこれによって限定されない。
実施例１：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １６０
ポリエチレングリコール４００                                    ４０
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                １３６
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ７２
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ７２
【００１８】
ビフェニルジメチルジカルボン酸をトランスキュトール及びポリエチレングリコール４００の混合物に溶かし、これに他の成分を加えて溶化させてマイクロエマルション予備濃縮液を得た。その後、生成した予備濃縮液を大韓薬典製剤総則に記載された通常の方法によって軟質カプセル剤に充填して製剤化した。
【００１９】
実施例２：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ７．５
トランスキュトール                                              ４００
ポリエチレングリコール４００                                    １００
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ３４０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          １８０
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                １８０
【００２０】
実施例３：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              ９６
ポリエチレングリコール４００                                    １９２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ６０
ツイーン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                    ２０
エチルリノレート                                                ２４
【００２１】
実施例４：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ８０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ８０
【００２２】
実施例５：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                １２４
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ６０
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ６０
【００２３】
実施例６：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １８０
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                １５２
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ７２
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ７２
【００２４】
実施例７：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １４０
ポリエチレングリコール４００                                    １４０
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ６０
ツイーン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                    ２０
エチルリノレート                                                ２４
イミトル（登録商標）３７５（ハルス社製）                        ４０
【００２５】
実施例８：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ８０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ４０
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ４０
ラブラフィル（登録商標）Ｍ２１２５ ＣＳ（ガットフォセ社製）     ２０
【００２６】
実施例９：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              ２１６
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                １１６
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ７２
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ７２
【００２７】
実施例１０：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                    ８０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ８０
【００２８】
実験例１：溶出試験
実施例１、３及び１０で製造したカプセル剤及び対照製剤として市販のニッセル（登録商標）錠（テリム製薬）を大韓薬典に記載された溶出試験法（パドル法）によって溶出試験を行った。
各溶離物を一定時間間隔で取って０．４５ｕｍのメンブランフィルターを用いて濾過した。各試料に溶出されたビフェニルジメチルジカルボン酸の量を下記の方法を用いて決定した：
【００２９】
−試験装置：エルウェカディ−ティー８０
−試験液：ｐＨ１．２緩衡液、ｐＨ４．０緩衡液、ｐＨ６．８緩衡液及び蒸留水各９００ｍｌ
−試験液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：１００±２ｒｐｍ
−サンプル採取時間：５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０及び３６０分
−分析法：液体クロマトグラフィー法
−カラム：イネルトシルオ−ディーエス２（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−移動相：５０％アセトニトリル
−注入量：２０μｌ
−流速：１．２ｍｌ／分
−検出器：ＵＶ２７８ｎｍ
【００３０】
溶出されたビフェニルジメチルジカルボン酸の経時含量変化を図１ａ〜４（図１ａ：蒸留水中の実施例１、図１ｂ：蒸留水中の実施例３、図１ｃ：蒸留水中の実施例１０、図２：ｐＨ１．２緩衡液中の実施例１、図３：ｐＨ４．０緩衡液中の実施例１、図４：ｐＨ６．８緩衡液中の実施例１）に示す。
図１ａ〜４に示すように、本発明のマイクロエマルション組成物は多様なｐＨにおいて対照製剤に比べて高い溶出速度を示した。
【００３１】
実験例２：乳化された薬物微細粒子の分析
実施例１の製剤が水性溶液と接触すると自然に微細粒子に乳化されるかどうかを確認するために、粒度分布分析を次のように行った。
試験製剤０．１ｇを蒸留水１０ｍｌに希釈した後、粒子分析器（島津、サルド−２００２モデル、日本）で粒度分布を測定した。その結果を図５に示す。
図５に示すように、本発明のマイクロエマルション組成物は水性溶液と接触すると約３００ｎｍ未満の平均粒径を有する乳化された微細粒子を形成することによって、マイクロエマルションを形成する。
【００３２】
実験例３：沈殿形成試験
実施例１の製剤が水性溶液と接触する際に沈殿を生成するかどうかを確認するために、実施例１の製剤及び対照製剤（Ｇ−セル軟質カプセル剤；グジュ製薬、韓国特許第１０−２０１９０７号）各０．１ｇを蒸留水、人工胃液、人工腸液各１０ｍｌに希釈した後、沈殿が生成するかどうかを観察した。
沈殿形成試験の結果を下記表１に示す。
【００３３】
【表１】
2006509785.tif 000003
【００３４】
表１に示したように、本発明のマイクロエマルション製剤は水性溶液と接触する際に沈殿を形成しないので、所望の吸収速度及び生体利用率の増加を達成できる。
【００３５】
実験例４：吸収試験
本発明の製剤に含有された薬物の生体利用率を調査するために、実施例１の製剤（試験製剤）及び対照製剤として市販の製剤（ニッセル（登録商標）錠；テリム製薬）を用いて生体内吸収試験を行った。
１４〜１５週齢のスプラーグ−ドーリ雄ラット（体重：２５０ｇ）６匹に飼料及び水を自由に摂取させながら、４日以上飼育した。その後、ラットに水のみを自由に摂取させながら、４８時間以上絶食させた。
【００３６】
ラットを各々３匹で構成される２群に分けて、試験または対照製剤をビフェニルジメチルジカルボン酸１２ｍｇ／ｋｇに該当する量で経口投与した。投与の前、及び投与後、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００及び４２０分、及び２４時間が経過した時に、各々採血した。メタノール２００μｌを血漿１００μｌに加えた後、振盪した。この混合物を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してから上澄み液を取った後、０．２２μｍフィルターでろ過してからＬＣ−ＭＳを利用して次のように分析した。
【００３７】
−カラム：ウォータース ＭＳ Ｃ１８（２．１×１５０ｍｍ、ガードカラムと共に使用）
−移動相：５０％メタノール
−注入量：１０μｌ
−流速：０．２ｍｌ／分
−検出器：ＳＩＲモードｍ／ｚ：４４１．２（Ｎａ付加物）
その結果を表２及び図６に示す。
【００３８】
【表２】
2006509785.tif 000004
【００３９】
前記表２及び図６に示したように、実施例１の本発明の製剤の生体利用率はニッセル（登録商標）錠に比べて約９倍以上向上したことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１ａ】実施例１、３及び１０の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）それぞれの蒸留水における溶出速度（図１ａ：実施例１、図１ｂ：実施例３、図１ｃ：実施例１０）。
【図１ｂ】実施例１、３及び１０の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）それぞれの蒸留水における溶出速度（図１ａ：実施例１、図１ｂ：実施例３、図１ｃ：実施例１０）。
【図１ｃ】実施例１、３及び１０の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）それぞれの蒸留水における溶出速度（図１ａ：実施例１、図１ｂ：実施例３、図１ｃ：実施例１０）。
【図２】実施例１の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）の緩衡液における溶出速度（図２：ｐＨ１．２緩衡液、図３：ｐＨ４．０緩衡液、図４：ｐＨ６．８緩衡液）。
【図３】実施例１の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）の緩衡液における溶出速度（図２：ｐＨ１．２緩衡液、図３：ｐＨ４．０緩衡液、図４：ｐＨ６．８緩衡液）。
【図４】実施例１の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）の緩衡液における溶出速度（図２：ｐＨ１．２緩衡液、図３：ｐＨ４．０緩衡液、図４：ｐＨ６．８緩衡液）。
【図５】実施例１の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤が水性溶液と接触する際に形成される乳化された微細粒子の粒度分布。
【図６】実施例１の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）の生体利用率。
【図１ａ】
2006509785.tif 000005
【図１ｂ】
2006509785.tif 000006
【図１ｃ】
2006509785.tif 000007
【図２】
2006509785.tif 000008
【図３】
2006509785.tif 000009
【図４】
2006509785.tif 000010
【図５】
2006509785.tif 000011
【図６】
2006509785.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月17日(2005.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）；トランスキュトール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）；界面活性剤及びオイルを含み、ビフェニルジメチルジカルボン酸：共界面活性剤：界面活性剤：オイルが１：７２〜９６：１〜３００：１〜３００範囲の重量比である、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物。
【請求項２】
前記共界面活性剤がトランスキュトール、又はトランスキュトール及びポリエチレングリコールの混合物である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記界面活性剤がポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化植物性オイル類；ポリオキシエチレン-ソルビタン−脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；モノ−、ジ−又はモノ／ジ−グリセリド類；ソルビタン脂肪酸エステル類；天然植物性オイルトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応産物；及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記オイルが脂肪酸トリグリセリド類；モノ−、ジ−又はモノ／ジ−グリセリド類；脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類；プロピレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸エステル類；スクアレン及びスクアラン；トコフェロール、トコフェロールアセテート、トコフェロールサクシネート及びポリエチレングリコール−１０００−トコフェロールサクシネート；及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
水性溶液と接触させると３００ｎｍ未満の平均粒径を有する微細粒子を形成する請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）の改善した経口用マイクロエマルション組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
五味子（Schizandra chinensis）から単離された有効成分のうち一つであるシザンドリンＣ（Schizandrin C）の合成誘導体であるビフェニルジメチルジカルボン酸は、血清グルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）を低下させることによってウイルスによって引き起こされる急性／慢性肝炎、慢性の肝疾患及び薬物毒性による肝の損傷を含む肝疾患の治療に有用であると知られている。
【０００３】
しかし、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口投与の際に生体利用率は水に対する低い水溶性（２５℃の水で約３．６μｇ／ｍｌ）のため非常に低く、従ってこの溶解度を改善させる種々の方法が報告されている。
【０００４】
例えば、韓国特許第１０−１５４６１２号はポロキサマーを用いたビフェニルジメチルジカルボン酸固体分散体の製造方法を開示している。しかし、前記分散体の製造工程は非常に複雑であって、ビフェニルジメチルジカルボン酸の生体内の生体利用率は依然として限界があった。
【０００５】
また、韓国特許第１０−２０１９０７号は溶媒としてポリエチレングリコールを含むビフェニルジメチルジカルボン酸の軟質カプセル剤を開示している。しかし、この製剤は水性の体液と接触する際ビフェニルジメチルジカルボン酸が沈殿するので好ましい吸着速度を提供することが困難である。
【０００６】
一方、韓国特許第１０−３０６７３６号は前述した問題を解消するために溶媒としてトリアセチンを含むマイクロエマルションを開示している。しかし、トリアセチンは急性経口毒性ＬＤ５０が１．１ｇ／ｋｇ（Handbook of pharmaceutical excipients, p570〜571, 3rd Ed., American pharmaceutical association, Washington D.C.）であるため毒性がある。
【０００７】
【特許文献１】韓国特許第１０−１５４６１２号
【特許文献２】韓国特許第１０−２０１９０７号
【特許文献３】韓国特許第１０−３０６７３６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は改善された生体利用率を有するビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一様態によれば、ビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、界面活性剤及びオイルを含む、ビフェニルジメチルジカルボン酸の経口用マイクロエマルション組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のマイクロエマルション組成物の製造に用いる各構成成分は下記で詳しく説明する。
（１）活性成分
本発明では、水−難溶性のビフェニルジメチルジカルボン酸を活性成分として用いる。
【００１１】
（２）共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）
本発明で、共界面活性剤は水−難溶性のビフェニルジメチルジカルボン酸（活性成分）を溶化させて、製剤を乳化させる役割をする。この代表的な例は無毒性のトランスキュトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ポリエチレングリコール（分子量２００〜６００であることが好ましい）又はこれらの混合物である。
急性経口毒性ＬＤ５０はトランスキュトールが７．９５ｍｌ（比重、０．９８９）／ｋｇ（ガットフォセ社のプロダクトプロファイル）であり、ポリエチレングリコールが２８．９ｇ／ｋｇ（Handbook of pharmaceutical excipients, p570〜571, 3rd Ed., American pharmaceutical association, Washington D.C.）である。従って、前記共界面活性剤はトリアセチン（急性経口毒性ＬＤ５０１．１ｇ／ｋｇ）に比べて患者により安全である。
【００１２】
（３）界面活性剤
本発明で用いる界面活性剤としてはオイル及び共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）のような親水性成分と水中で安定したエマルションを形成させ得る任意の薬剤学的に許容可能な界面活性剤である。この代表的な例は次の通りである：
<1> ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油のようなポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性オイル類（クレモフォール（登録商標）、バスフ社製；及びエッチシーオ（登録商標）、ニッコール社製）、
<2> 脂肪酸がモノ−またはトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルまたはオレイン酸である、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類（ツーイン（登録商標）、アイシーアイ社製）、
<3> ポリオキシエチレンステアリン酸エステルのようなポリオキシエチレン脂肪酸エステル類（ミルズ（登録商標）、アイシーアイ社製）、
<4> ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ポロキサマー（登録商標）、プルロニック（登録商標）またはルトロール（登録商標）、バスフ社製）、
<5> カプリル／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリドのようなモノ−、ジ−またはモノ−／ジ−グリセリド類（イミトル（登録商標）、ハルス社製）、
<6> ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミチル及びソルビタンモノステアリルエステルのようなソルビタン脂肪酸エステル類（スパン（登録商標）、アイシーアイ社製）、および
<7> 天然植物性オイルトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応産物（ラブラフィル（登録商標）及びラブラソール（登録商標）、ガットフォセ社製）等。
前述した界面活性剤は単独で又は混合物として用いることができ、ポリオキシエチレングリコール化された水素化植物性オイル類が好ましい。
【００１３】
（４）オイル
オイルは界面活性剤と混和性であって、水中で安定的に乳化されて安定なマイクロエマルションを形成させ得る任意の薬剤学的に許容可能なオイルである。前記オイルの代表的な例は次の通りである：
<1> 脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは分別化されたココナツオイルのような中級鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール（登録商標）８１２Ｎ、ハルス社製；カプテックス（登録商標）、アビテック社製）、
<2> モノ−、ジ−またはモノ−／ジ−グリセリド類、好ましくはオレイン酸のモノ−またはジ−グリセリド類、
<3> 脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類、好ましくはイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート及びエチルオレートのようなＣ８−２０脂肪酸及びＣ２−３一価アルカノールのエステル類、
<4> プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノラウレート及びプロピレングリコールリシノレートなどのようなプロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類。
<5> スクアレン及びスクアランのような炭化水素類、および
<6> トコフェロールまたは、トコフェロールアセテート、トコフェロールサクシネート及びポリエチレングリコール−１０００−トコフェロールサクシネート（ＴＰＧＳ）のようなトコフェロール類。
前述のオイルは単独で又は混合物として用いることができ、中級鎖脂肪酸トリグリセリド類及びプロピレングリコールモノカプリレートがより好ましい。
【００１４】
本発明のマイクロエマルション組成物の製造において、活性成分（ビフェニルジメチルジカルボン酸）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、界面活性剤及びオイルは１：５〜３００：１〜３００：１〜３００、好ましくは、１：３０〜２００：４０〜２００：３５〜２００の範囲の重量比に対応する含量で用いる。
【００１５】
また、本発明の組成物は経口投与用として薬剤的に許容可能な添加剤、例えば、粘度調節剤、芳香剤、抗−酸化剤又は防腐剤などを含有し得る。
本発明の組成物は前記構成成分を混合して均質に溶化させて製造し、これは水性媒質と接触すると３００ｎｍ以下の平均直径を有する乳化された微細粒子を形成する。
【００１６】
本発明のマイクロエマルション組成物は任意の通常の工程によって硬質又は軟質カプセル剤に製剤化され得る。
ビフェニルジメチルジカルボン酸の通常の一日投与量は約７５〜１５０ｍｇの範囲であり、これを１回又は分割して投与し得る。
【実施例】
【００１７】
下記実施例は本発明をより詳しく説明するためのものであって、本発明の範囲はこれによって限定されない。
実施例１：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              ９６
ポリエチレングリコール４００                                    １９２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ６０
ツイーン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                    ２０
エチルリノレート                                                ２４
【００１８】
ビフェニルジメチルジカルボン酸をトランスキュトール及びポリエチレングリコール４００の混合物に溶かし、これに他の成分を加えて溶化させてマイクロエマルション予備濃縮液を得た。その後、生成した予備濃縮液を大韓薬典製剤総則に記載された通常の方法によって軟質カプセル剤に充填して製剤化した。
【００１９】
実施例２：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ８０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ８０
【００２０】
実施例３：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                １２４
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ６０
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ６０
【００２１】
実施例４：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １４０
ポリエチレングリコール４００                                    １４０
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ６０
ツイーン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                    ２０
エチルリノレート                                                ２４
イミトル（登録商標）３７５（ハルス社製）                        ４０
【００２２】
実施例５：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                ８０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ４０
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ４０
ラブラフィル（登録商標）Ｍ２１２５ ＣＳ（ガットフォセ社製）     ２０
【００２３】
実施例６：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              ２１６
クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（バスフ社製）                １１６
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ７２
カプテックス（登録商標）３００（アビテック社製）                ７２
【００２４】
実施例７：マイクロエマルション組成物を含有する軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル剤）
ビフェニルジメチルジカルボン酸                                  ３
トランスキュトール                                              １２０
ポリエチレングリコール４００                                    １１２
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                    ８０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）          ８０
【００２５】
実験例１：溶出試験
実施例１及び７で製造したカプセル剤及び対照製剤として市販のニッセル（登録商標）錠（テリム製薬）を大韓薬典に記載された溶出試験法（パドル法）によって溶出試験を行った。
各溶離物を一定時間間隔で取って０．４５ｕｍのメンブランフィルターを用いて濾過した。各試料に溶出されたビフェニルジメチルジカルボン酸の量を下記の方法を用いて決定した：
【００２６】
−試験装置：エルウェカディ−ティー８０
−試験液：ｐＨ１．２緩衡液、ｐＨ４．０緩衡液、ｐＨ６．８緩衡液及び蒸留水各９００ｍｌ
−試験液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：１００±２ｒｐｍ
−サンプル採取時間：５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０及び３６０分
−分析法：液体クロマトグラフィー法
−カラム：イネルトシルオ−ディーエス２（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−移動相：５０％アセトニトリル
−注入量：２０μｌ
−流速：１．２ｍｌ／分
−検出器：ＵＶ２７８ｎｍ
【００２７】
溶出されたビフェニルジメチルジカルボン酸の経時含量変化を図１ｂ及び１ｃ（図１ｂ：蒸留水中の実施例１、図１ｃ：蒸留水中の実施例７）に示す。
図１ｂ及び１ｃに示すように、本発明のマイクロエマルション組成物は多様なｐＨにおいて対照製剤に比べて高い溶出速度を示した。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１ｂ】実施例１及び７の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）それぞれの蒸留水における溶出速度（図１ｂ：実施例１、図１ｃ：実施例７）。
【図１ｃ】実施例１及び７の本発明のビフェニルジメチルジカルボン酸（ＤＤＢ）製剤、及び市販のビフェニルジメチルジカルボン酸製剤（ニッセル（登録商標）錠）それぞれの蒸留水における溶出速度（図１ｂ：実施例１、図１ｃ：実施例７）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１ｂ】
2006509785.tif 000013
【図１ｃ】
2006509785.tif 000014
【国際調査報告】
2006509785.tif 000015
2006509785.tif 000016