(57)【要約】ＰＤＦ阻害物質およびそれらの新規使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004527530.tif 000009
［式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-3アルキル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ６、および−Ｃ(Ｏ)Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、非置換であるかまたはアルコール、エーテル、アミン、アミドおよびカルボン酸基からなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されているＣ1-6アルキル、Ａｒ、−Ｃ1-2アルキルＡｒ、窒素上にてＲ７で置換されているＣ0-2アルキルピペリジン−４−イル、および窒素上にてＲ７で置換されているＣ0-2アルキルピロリジン−３−イルからなる群から選択され；
Ａｒは、フェニル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、およびピリミジル（これらは全て、非置換であっても、または１個またはそれ以上のＲ４またはＲ５基によって置換されていてもよい）からなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ６が一緒になって、Ｏまたは置換されていてもよいＮを含有していてもよい５または６員環系を構成してもよく；
Ｒ２は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、イソプロピルおよびtert−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、イソプロピル、tert−ブチルおよびＺ−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、−ＮＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ、−ＳＯ2Ｎ、−ＣＯＮＨＳＯ2および−ＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−ＯＲ６、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＨ2、および非置換であってもまたはアルコール、アミン、アミドおよびカルボン酸からなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されていてもよい−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、または−ＣＨ3であり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ1-4アシルおよび−Ｃ1-4アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換であるかまたはアルコール、アミン、アミドおよびカルボン酸からなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されている−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
２−(３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミド；
２−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジヨードフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジヨード−４−フェノキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジヨード−４−メトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド；
２−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３−ヨード−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；および
２−(４−エチルアミノ−３,５−ジヨードフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項３】
以下の化合物からなる群から選択される請求項２記載の化合物：
Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アセトアミド；
２−{４−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェノキシ]−３,５−ジヨードフェニル}−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３−ヨードフェニル]アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アミノ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド；および
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル)アセトアミド。
【請求項４】
治療を必要とする対象体に請求項１記載の化合物を投与することによる細菌感染の治療方法。
【請求項５】
化合物が
２−(３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミド；
２−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジヨードフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジヨード−４−フェノキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジヨード−４−メトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド；
２−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３−ヨード−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；および
２−(４−エチルアミノ−３,５−ジヨードフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
からなる群から選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
細菌感染が気道感染およびグラム陽性ＴＰＰからなる群から選択される請求項５記載の細菌感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規抗菌化合物の使用およびペプチドデホルミラーゼ阻害物質としてこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
細菌のイニシエーターであるメチオニルｔＲＮＡはメチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）によって修飾されてホルミル−メチオニルｔＲＮＡを生じる。次いで、該ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）は新たに合成されたポリペプチドのＮ末端で取り込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）が一次翻訳産物を脱ホルミルしてＮ−メチオニルポリペプチドを生じる。ほとんどの細胞内タンパク質がメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。ＰＤＦおよびＭＡＰはいずれも細菌増殖に必須であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要である。この一連の反応はメチオニン回路と称される（図１）。
【０００３】
【化１】
2004527530.tif 000002
【０００４】
これまでのところ、細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいてポリペプチドデホルミラーゼ相同遺伝子群が見出されている。植物タンパク質は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体ＲＮＡおよびタンパク質の合成が真正細菌のそれと非常に類似しているという観察結果と矛盾しない。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログのタンパク質発現についての情報は限られており（Bayer Aktiengesellschaft, Pat. WO2001/42431）、かかるタンパク質の機能的役割はこれまでのところ示されていない（Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000）。
【０００５】
ポリペプチドデホルミラーゼは、高カバー率（high coverage）ゲノム配列情報が入手可能な全ての真正細菌において見出される。ＰＤＦホモログ間の配列多様性は高く、遠縁の配列間の同一性は２０％程度しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は非常に高く、活性部位金属への配位に必要な１個のシステインおよび２個のヒスチジンを包含する数個の残基が完全に保存されている（Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol. 267, 749-761, 1997）。
【０００６】
ＰＤＦは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが立証されており（Mazel, D. et al., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、真核生物のタンパク質合成に関与しているとは考えられず（Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997）、原核生物において普遍的に保存されている（Kozak, M., Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983）ので、この酵素は魅力的な抗菌標的であると認められる。したがって、ＰＤＦ阻害物質は、広域スペクトル抗菌剤として役立つ可能性がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、下記式（Ｉ）で示される新規抗菌化合物およびそれらのＰＤＦ阻害物質としての使用を包含する。
【０００８】
本発明は、さらに、ヒトを含む動物におけるＰＤＦの阻害方法であって、かかる処置を必要とする対象体に下記式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法を
提供する。
【０００９】
本発明の方法に有用な化合物は、下記式（Ｉ）：
【化２】
2004527530.tif 000003
［式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-3アルキル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ６、および−Ｃ(Ｏ)Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、非置換であるかまたはアルコール、エーテル、アミン、アミドおよびカルボン酸基からなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されているＣ1-6アルキル、Ａｒ、−Ｃ1-2アルキルＡｒ、窒素上にてＲ７で置換されているＣ0-2アルキルピペリジン−４−イル、および窒素上にてＲ７で置換されているＣ0-2アルキルピロリジン−３−イルからなる群から選択され；
Ａｒは、フェニル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、およびピリミジル（これらは全て、非置換であっても、または１個またはそれ以上のＲ４またはＲ５基によって置換されていてもよい）からなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ６が一緒になって、Ｏまたは置換されていてもよいＮを含有していてもよい５または６員環系を構成してもよく；
Ｒ２は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、イソプロピルおよびtert−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、イソプロピル、tert−ブチルおよびＺ−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、−ＮＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ、−ＳＯ2Ｎ、−ＣＯＮＨＳＯ2および−ＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−ＯＲ６、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＨ2、および非置換であるかまたはアルコール、アミン、アミドおよびカルボン酸からなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されている−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、または−ＣＨ3であり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ1-4アシルおよび−Ｃ1-4アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換であるかまたはアルコール、アミン、アミドおよびカルボン酸からなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されている−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物から選択される。
【００１０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、炭素−炭素結合により結合されている、置換されていてもよい炭化水素基を表す。アルキル炭化水素基は、直鎖状、分枝状、または環状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。好ましくは、該基は直鎖状である。好ましくは、該基は飽和している。好ましいアルキル基はＣ1-4アルキルである。
【００１１】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、２個までの共役または縮合環系を含有する、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する置換されていてもよい芳香族基を表す。「アリール」としては、炭素環式アリール基、複素環式アリール基およびビアリール基が挙げられ、これらは全て置換されていてもよい。好ましいアリール基は、非置換、一置換、二置換または三置換されているフェニルである。
【００１２】
本発明に有用な好ましい化合物は、
２−(３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミド；
２−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジヨードフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジヨード−４−フェノキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジヨード−４−メトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド；
２−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−(３−ヨード−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；および
２−(４−エチルアミノ−３,５−ジヨードフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
からなる群から選択される。
【００１３】
本発明に有用な、より好ましい化合物は、
Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アセトアミド；
２−{４−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェノキシ]−３,５−ジヨードフェニル}−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３−ヨードフェニル]アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アミノ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド；および
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル)アセトアミド
からなる群から選択される。
【００１４】
医薬上許容される塩および錯体もまた本発明に包含される。本発明の化合物は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得、ラセミ体および光学活性体として存在し得る。これらの化合物およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内であると考えられる。
【００１５】
本発明の化合物および方法は下記合成スキームと関連づけてよりよく理解されるであろうが、これは単に本発明の化合物を製造し得る方法を例示するものであって、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
Ｒ４がアルコキシまたはヒドロキシルである式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１に記載される方法によって製造される。
【００１７】
【化３】
2004527530.tif 000004
【００１８】
３,５−ジヨードチロ酢酸１−スキーム１のような適当に置換されているフェニル酢酸を触媒量の硫酸のような酸と一緒にメタノールのようなアルコール中にて還流することによりエステル化して、２−スキーム１のようなエステルを得ることができる。２−スキーム１のようなフェノールを、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびジエチルアミノエタノールのようなアルコールなどの試薬を用いてミツノブ条件下にてアルキル化して、３−スキーム１のようなエーテルを得ることができる。ジオキサンのような溶媒中にてヒドロキシルアミン水溶液で処理することによって３−スキーム１のようなエステルから４−スキーム１のようなヒドロキサム酸を製造することができる。
【００１９】
Ｒ２がヨウ素であり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）で示される化合物はスキーム２に記載される方法により製造される。
【００２０】
【化４】
2004527530.tif 000005
【００２１】
２−スキーム２のようなモノヨードフェニル酢酸エステルは、３,５−ジヨード−４−メトキシフェニル酢酸メチル１−スキーム２のようなジヨードフェニル酢酸エステルの水添分解により製造され得る。ジオキサンのような溶媒中にてヒドロキシルアミン水溶液で処理することにより２−スキーム２のようなエステルから３−スキーム２のようなヒドロキサム酸を製造することができる。
【００２２】
Ｒ１がメトキシである式（Ｉ）で示される化合物はスキーム３に記載される方法により製造される。
【００２３】
【化５】
2004527530.tif 000006
【００２４】
１−スキーム３のような適当に置換されたフェノールをジクロロメタンのような溶媒中にてトリメチルシリルジアゾメタンで処理することによりメチル化することができる。ジオキサンのような溶媒中にてヒドロキシルアミン水溶液で処理することにより２−スキーム３のようなエステルから３−スキーム３のようなヒドロキサム酸を製造することができる。
【００２５】
Ｒ１がアリールオキシである式（Ｉ）で示される化合物はスキーム４に記載される方法により製造される。
【００２６】
【化６】
2004527530.tif 000007
【００２７】
１−スキーム４のようなフェノールを酢酸銅、ピリジン、トリエチルアミンおよび４Ａシーブと一緒にベンゼンボロン酸のようなアリールボロン酸で処理して２−スキーム４のようなビアリールエーテルが得られる。ジオキサンのような溶媒中にてヒドロキシルアミン水溶液で処理することにより２−スキーム４のようなエステルから３−スキーム４のようなヒドロキサム酸を製造することができる。
【００２８】
Ｒ１がＮＨ2である式（Ｉ）で示される化合物はスキーム５に記載される方法により製造される。
【００２９】
【化７】
2004527530.tif 000008
【００３０】
１−スキーム５のような適当に置換されているニトロフェニル酢酸をエタノールのようなアルコール中にて触媒量の硫酸のような酸と一緒に還流してエステルを得ることができる。このエステルを水素雰囲気下にてパラジウム−炭のような触媒を用いて還元して２−スキーム５のようなアミノエステルを得ることができる。該アミノエステルをジクロロメタンのような溶媒中にて一塩化ヨウ素で処理して３−スキーム５のようなジヨードアミノエステルを得ることができる。ジオキサンのような溶媒中にてヒドロキシルアミン水溶液で処理することにより２−スキーム５のようなエステルから３−スキーム５のようなヒドロキサム酸を製造することができる。
【００３１】
上記のことは、本発明の化合物を製造し得る方法を例示するものであって、特許請求の範囲において定義される発明の範囲を制限するものではない下記実施例を参照してよりよく理解され得る。
【００３２】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アセトアミドの製造
ａ）４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル
３,５−ジヨードチロ酢酸（シグマ（Sigma））（２００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）の硫酸（１０ｕｌ）を含むメタノール（１０ｍｌ）中溶液を３時間還流した。ＨＰＬＣにより反応が完了したことを確認した。ほとんどのメタノールを真空除去し、得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。これを水洗し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して標記化合物を得た（１９０ｍｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７７（ｓ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｄ，ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝５１１。
【００３３】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アセトアミド
１,４−ジオキサン（３ｍｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍｌ）中の４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で１８時間撹拌した。全ての揮発物を真空除去し、次いで、エーテル／ヘキサン中にてトリチュレートして標記化合物を得た（９０ｍｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.６１（ｓ，２Ｈ）、６.５４（ｄ，ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.４１（ｄ，ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝５１２。
【００３４】
実施例２
２−{４−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェノキシ]−３,５−ジヨードフェニル}−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドの製造
ａ）４−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェノキシ]−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル
４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル（１００ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）の２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エタノール（５２ｕｌ、０.３９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）中氷冷溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３９ｕｌ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下にて１８時間撹拌した。全ての揮発物を真空除去し、残留物をシリカ上にてクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た（８０ｍｇ、９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７７（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｔ，ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｔ，ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｑ，ｊ＝７.１６，２Ｈ）、１.１０（ｔ，ｊ＝７.１６，３Ｈ)。
【００３５】
ｂ）２−{４−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェノキシ]−３,５−ジヨード−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
２−(３,５−ジヨード−４−フェノキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドについての上記実施例１ｂにおける方法を用いて標記化合物を製造した（５１ｍｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７１（ｓ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０（ｄ，ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６（ｔ，ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｑ，ｊ＝７.１６，２Ｈ）、１.０１（ｔ，ｊ＝７.１６，３Ｈ）。Ｍ+1＝６１１。
【００３６】
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３−ヨードフェニル]アセトアミドの製造
ａ）４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３−ヨード−フェニル酢酸メチル
４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル（４２０ｍｇ、０.８２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇ）を添加した。該混合物を水素雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して白色のワックス状物として標記化合物を得た（１２０ｍｇ、３８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７４（ｄ，ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，ｊ＝６.４Ｈｚ，ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０(ｄ，ｊ＝８.Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝３８５。
【００３７】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３−ヨードフェニル]アセトアミド
４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３−ヨードフェニル酢酸メチル（７８ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２.０ｍｌ）からなる溶液を室温で１８時間撹拌した。全ての揮発物を真空除去し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物を得た（４９ｍｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.７９（ｄ，ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，ｊ＝６.４Ｈｚ，ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｑ，ｊ＝６.０Ｈｚ，４Ｈ）、６.６７（ｄ，ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝３８６。
【００３８】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アミノ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミドの製造
ａ）４−アミノフェニル酢酸エチル
４−ニトロフェニル酢酸（５.０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍｌ）の混合液中溶液を１２時間還流した。該溶液を冷却し、５％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）を添加し、該混合物を１気圧で２時間水素添加し、その時、ｔｌｃ分析は反応が完了したことを示した。該反応混合物からＨ2を取り除き、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、標記化合物を得た（４.７ｇ、９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.２６（ｔ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，幅広い，２Ｈ）、４.１６（ｑ，２Ｈ）、６.６５（ｄ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，２Ｈ）
【００３９】
ｂ）４−アミノ−３,５−ジヨードフェニル酢酸エチル
４−アミノフェニル酢酸エチル（１.０ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）中溶液を一塩化ヨウ素の溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、１６.７ｍＬ）で処理し、該反応を４時間撹拌した。ＮａＨＳＯ3水溶液を添加し、層を分取し、有機層をＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから再結晶し、標記生成物を得た（７２０ｍｇ、３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.１９（ｔ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｑ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，幅広い，２Ｈ）、７.４９（ｓ，２Ｈ）
【００４０】
ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アミノ−３,５−ジヨードフェニル)アセトアミド
４−アミノ−３,５−ジヨードフェニル酢酸エチル（５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液をＮＨ2ＯＨ（５０％水溶液、１ｍｌ）で処理し、３日間撹拌した。該溶媒を完全に蒸発させ、残留物をＭｅＯＨおよびＥｔ2Ｏの混合液から再結晶して標記化合物を得た（２１ｍｇ、３６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：δ ３.０８（ｓ，２Ｈ）、４.９２（ｓ，幅広い，２Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、８.７９（ｓ，幅広い，１Ｈ）、１０.５６（ｓ，幅広い，１Ｈ）。
【００４１】
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アセテートの製造
ａ）４−(４−メトキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル
４−(４−ヒドロキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチル（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.２ｍｌ）およびメタノール（０.３ｍｌ）中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液０.５ｍｌ、０.９８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、黄色油状物として標記化合物１００ｍｇを得た。Ｍ+1＝５２５。
【００４２】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−[３,５−ジヨード−４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アセテート
１,４−ジオキサン（２.５ｍｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１.５ｍｌ）中の上記粗製４−(４−メトキシフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル酢酸メチルからなる溶液を室温で１８時間撹拌した。全ての揮発物を真空除去し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標記化合物を得た（４０ｍｇ、３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７７（ｓ，２Ｈ）、６.８３（ｄｄ，ｊ＝９.２Ｈｚ，ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｄｄ，ｊ＝９.２Ｈｚ，ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝５２６。
【００４３】
実施例６
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)アセトアミドの製造
ａ）３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル酢酸メチル
３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（０.８４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ溶液０.４２ｍｌ）を滴下した。該反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、黄色油状物として標記化合物１０５ｍｇ（１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、７.２１（ｓ，２Ｈ）。
【００４４】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル)アセトアミド
１,４−ジオキサン（２ｍｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１.５ｍｌ）中の３,５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル酢酸メチル（１０５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で１８時間撹拌した。全ての揮発物を真空除去し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（４８ｍｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３.２９（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，２Ｈ）、８.９１(ｓ，１Ｈ）、１０.６６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ+1＝２５０。
【００４５】
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル)アセトアミドの製造
ａ）３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル酢酸メチル
ジクロロメタン（９.２３ｍｌ）が入っているフラスコに粉末４Ａシーブ（２.２ｇ、５００℃で８時間活性化したもの）、フェニルボロン酸（５６３ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）、３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２１７ｍｇ、０.９２３ｍｍｏｌ）、酢酸銅(II)（１６８ｍｇ、０.９２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.３７ｍｌ、４.６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.６４ｍｌ、４.６２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応フラスコに乾燥管を装着し、一夜撹拌した。セライトで濾過し、揮発物を真空除去し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付し、分取ＨＰＬＣに付して、無色油状物として３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル酢酸メチルを得た（１０５ｍｇ、３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.３３（ｓ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝３１１。
【００４６】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル)アセトアミド
１,４−ジオキサン（３ｍｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）中の３,５−ジクロロ−４−フェノキシフェニル酢酸メチル（１０５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で１８時間撹拌した。全ての揮発物を真空除去し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標記化合物を得た（５４ｍｇ、５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０.７０（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，２Ｈ）。Ｍ+1＝３１２。
【００４７】
式（Ｉ）で示される残りの化合物の合成は、いずれもの化学官能基の適当な操作および保護と共に、上記した方法および実験セクションに記載する方法と類似する方法によって行われる。
【００４８】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方される。
【００４９】
本発明の化合物は、気道感染および／またはグラム陽性感染を包含するがそれらに限定されない細菌感染の治療に有用である。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、抗生物質についての標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与または頬側投与により投与することができる。
【００５１】
経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、クリーム剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ処方物は、一般に、当該化合物または塩の、フレーバーまたは着色剤を含む液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤の剤形である場合、固体処方物の調製にルーチン的に用いられる医薬担体を使用することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えば、硬カプセルシェル中にて上記担体を用いるような、ルーチン的カプセル化が適当である。当該組成物が軟カプセル剤の剤形である場合、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの、分散液または懸濁液の調製にルーチン的に用いられる医薬担体が考えられ、軟カプセルシェルに取り込まれる。
【００５２】
典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい無菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
【００５３】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与され得る液剤、懸濁剤または乳剤の剤形、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのよう慣用的な噴射剤を用いるエアゾール剤の剤形である。
【００５４】
典型的な坐剤処方物は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれらの合成アナログと共に、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００５５】
典型的な皮膚および経皮処方物は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含み、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤であるか、または、薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００５６】
好ましくは、当該組成物は、患者が単回投与を行うことができるような、１回投与型剤形、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。
【００５７】
経口投与用の各投与単位は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩０.１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩０.１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所用処方物は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。
【００５８】
経口投与用の１日投与計画は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与用の１日投与計画は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入用の１日投与計画は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。当該活性成分は、所望の活性を呈するのに十分なように１日１〜６回投与できる。
【００５９】
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的作用は全く予想されない。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性は以下の試験により示される：
生物学的検定法：
Lazennec & Meinnel によって開発された連続酵素結合検定法（Lazennec & Meinnel, (1997)“Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase”Anal. Biochem. 244, pp. 180-182）を軽微な変更を行って用いてスタヒロコッカス・アウレウス（S. Aureus）またはイー・コリ（E. Coli）ＰＤＦ活性を２５℃で測定する。反応混合物は５０ｕＬ中に５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.６）、１５ｍＭ ＮＡＤ、０.２５Ｕギ酸デヒドロゲナーゼを含む。ＫM濃度の基質ペプチドｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが含まれる。１０ｎＭ Ｄｅｆ１酵素の添加によって該反応を引き起こし、３４０ｎｍでの吸光度を２０分間モニターリングする。
【００６１】
抗微生物活性検定法
ナショナル・コミティ・フォー・クリニカル・ラボラトリー・スタンダード（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（NCCLS）推奨法、Document M7-A4、“Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”（出典明示により本明細書の記載とする）を用いて微量希釈ブロス試験によって全細胞抗微生物活性を調べた。当該化合物を０.０６〜６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲の段階倍数希釈法にて試験した。１２株のパネルを当該検定法にて評価した。このパネルは、以下の研究株からなっていた：スタヒロコッカス・アウレウス・オックスフォード（Staphylococcus aureus Oxford）、ストレプトコッカス・ニューモニエＲ６（Streptococcus pneumoniae R6）、ストレプトコッカス・ピオゲネスＣＮ１０（Streptococcus pyogenes CN10）、エンテロコッカス・フェカーリスＩ（Enterococcus faecalis I）、ヘモフィルス・インフルエンゼＱ１（Haemophilus influenzae Q1）、エシェリキア・コリＤＣ０（Escherichia coli DC0）、イー・コリＥＥＳ（E. coli EES）、イー・コリ７６２３（ＡｃｒＡＢ＋）、イー・コリ１２０（ＡｃｒＡＢ−）、クレブシエラ・ニューモニエＥ７０（Klebsiella pneumoniae E70）、シュードモナス・エルジノーサＫ７９９ｗｔ（Pseudomonas aeruginosa K799wt）およびカンジダ・アルビカンスＧＲＩ ６８１（Candida albicans GRI 681）。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、可視増殖を阻害した化合物の最小濃度として測定した。ミラーリーダーを用いてＭＩＣ終末点の決定を助けた。
【００６２】
本明細書に引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004527530.tif 000031