(57)【要約】【課題】【解決手段】多重ラメラ小胞を有する混合リポソーム薬学的調製物は、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、及び少なくとも１種のリン脂質を含んでいる。膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質は、各々が、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であり、膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である。調製物は定量エアロゾルディスペンサーを用いて口腔内に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物であって、該調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である、エアロゾル薬剤調製物。
【請求項２】
アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリウムである請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
膜ミメティック両親媒性物質は２種以上存在する請求項１に記載の調製物。
【請求項４】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、これら吸収促進化合物の濃度は約１〜約５ｗｔ．／ｗｔ．％である請求項１に記載の調製物。
【請求項５】
ラウリル硫酸ナトリウムと、（ｉ）セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド；並びに（ｉｉ）ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる請求項１に記載の調整物。
【請求項６】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン（ｈｉｒｕｇｅｎ）、ヒルロス（ｈｉｒｕｌｏｓ）、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２）、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、遺伝子治療剤、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）からなる群から選択される請求項１に記載の調製物。
【請求項７】
薬剤はインスリンである請求項６に記載の調製物。
【請求項８】
薬剤組成物を作る方法であって、高速剪断ミキサーの中で、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質及び少なくとも１種のリン脂質を混合することを含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、ガンマリノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、及び、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールＸ−ラウリルエーテル（但し、Ｘは９〜２０）、ポリデカノールＸ−オレイルエーテル（但し、Ｘは９〜２０）からなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満であり、
混合は、組成物が多重ラメラ小胞の形態になるまで続けられ、
フェノール、メチルフェノール及びその混合物からなる群から選択されるフェノールを添加し、
生じた調製物をエアロゾル容器に分配し、該容器に噴射剤を充填することを含んでいる薬剤組成物の調製方法。
【請求項９】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、このような吸収促進化合物の濃度は約１〜約５ｗｔ．／ｗｔ．％である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルカリ金属ラウリルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
噴射剤は、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルからなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
蛋白質性薬剤は、インスリン、ヘパリン、いわゆる低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２）、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）からなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
蛋白質性薬剤はインスリンである請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
混合方法は、高速乱流混合又は高速剪断混合方法である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）液状のリン脂質を、膜ミメティック両親媒性物質の水相の中へ、少なくとも１つのノズルを通じて高速で注入すること、（ｉｉ）液状の膜ミメティック両親媒性物質を、リン脂質の水相の中へ、少なくとも１つのノズルを通じて高速で注入すること、（ｉｉｉ）液状のリン脂質と液状の両親媒性物質を、夫々、少なくとも１つのノズルを通じて、混合チャンバーへ高速で注入すること、からなる群から選択され、
アルカリ金属ラウリルサルフェートは、リン脂質又は膜ミメティック両親媒性物質のどちらか一方と共に存在する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
リン脂質及び両親媒性物質の液体は、直径０．５〜１．０ｍｍのノズル孔を、０〜１５ｍ／ｓの速度で通過する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は、約５対１乃至約２０対１である請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は、約５対１乃至約２０対１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物が容れられた定量エアロゾルディスペンサーであって、前記調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である、定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２０】
アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリウムである請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２１】
膜ミメティック両親媒性物質は２種以上存在する請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２２】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、この吸収促進化合物の濃度は約１〜約５ｗｔ．／ｗｔ．％である請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２３】
ラウリル硫酸ナトリウムと、（ｉ）セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド；並びに（ｉｉ）ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２４】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２）、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、遺伝子治療剤、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）からなる群から選択される請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２５】
薬剤はインスリンである請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２６】
多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物を投与する方法であって、前記調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満であり、
投与は、定量スプレー器具を用いて、所定量の薬剤調製物を口の中にスプレーすることにより行なう、薬剤調製物の投与方法。
【請求項２７】
薬剤調製物は吸入することなく、人間の口腔内にスプレーされる請求項２６に記載の薬剤調製物の投与方法。
【請求項２８】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、多くの注入可能なオピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、催眠剤、ステロイド、鎮痛剤（ｐａｉｎｋｉｌｌｅｒｓ）及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求項２６に記載の薬剤調製物の投与方法。
【請求項２９】
薬剤はインスリンである請求項２６に記載の薬剤調製物の投与方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、１９９８年１２月２１日に出願された特許出願第６０／１１３２４２号の継続出願である。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン及びホルモンなどの大分子（高分子）の薬剤を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口又は鼻の膜を経て、又は肺を通じて投与される薬剤に関する。
【０００３】
【発明の背景】
巨大分子（蛋白質及びペプチド）を送達する新規な方法が、依然として求められている。研究された方法の１つに、膜ミメティック両親媒性物質（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ）の使用に関するものがある。膜ミメティック両親媒性物質の研究は、２０世紀の最初の１０年代に遡る。物理的及び化学的な方法を用いた実験では、この様な分子は水の存在下で望ましい配列をとることが示されている。これら配列の形成は、ミセル、単一層及び二分子層を含んでおり、その駆動には、水と結合させるために、イオノゲン性又はイオノゲン性でない極性の頭部（ｈｅａｄ ｇｒｏｕｐｓ）を必要とし、また、水から排除されるべき極性の疎水性尾部（ｔａｉｌｓ）を必要とする［Ｓｍａｌｌ， Ｄ； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖｏｌ． ４， １９８６； Ｔａｎｆｏｒｄ， Ｊ： Ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８０； Ｆｅｎｄｌｅｒ， Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８２］。どの構造型がとられるかは、正確には、両親媒性物質の性質、その濃度、他の両親媒性物質の存在、温度、及び水相中の塩及びその他溶質の存在に依存する。
【０００４】
膜ミメティック両親媒性物質は、水中で不溶解性であるが水を吸収できる分子と、限界条件下の水中でかなりの溶解性を有する分子とを含んでいる。前者の両親媒性物質は、分子が分散された水溶液を生成するものではないが、水と共にかなり膨張し、ラメラ相（ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅｓ）を生成する。後者の両親媒性物質は、所定温度で、モノマーの分散水溶液を生成し、水中濃度が増すにつれて、モノマー溶液からミセル溶液に変化する。非リン脂質両親媒性物質によってリポソーム構造が生成されるようにすること、つまり非リン脂質リポソームの製造は、適当な時間シーケンスでの環境変数（例えば、温度、水和性及び組成）の操作に依存する。
【０００５】
ゲビッキら（Ｇｅｂｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．）は、オレイン酸によって囲まれた水含有小胞の生成を開示した［Ｎａｔｕｒｅ， ２４３， ２３２， １９７３： Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ． Ｌｉｐｉｄｓ， １６， １４２， １９７６； Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ８０， ７０４， １９７８； Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １７， ３７５９， １９７８］。このほかに、例えば、米国特許第４７７２４７１号及び第４８３０８５７号、及び Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． ４， ３２１， １９８７ においても、ポリグリセロールの単一尾部（ｓｉｎｇｌｅ ｔａｉｌｅｄ）のエーテル又はエステル誘導体から脂質小胞が生成されることが開示されている。
これらリポソームは、化粧品に適することがわかった。ムラカミら（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．）は、単一区画の小胞に、アミノ酸残基を含むカチオン両親媒性物質から構成される１又は２以上の二重層の壁を形成した［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ， １０１， １０３０， １９７９； Ｊ． Ａｍ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． ６６， ５９９， １９８９］。ケイラーら（Ｋａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）は、単一尾部のカチオン及びアニオン界面活性剤の適当な水性混合物は、おそらく塩の生成を通じて、単一壁の小胞を自発的に生成することを明らかにした［Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４５， １３７１， １９８９］。これらのほかにも、ポウシラメラ（ｐａｕｃｉｌａｍｅｌｌａｒ）で非リン脂質のリポソームの製造方法が開発されており、該リポソームは、リン脂質と同じ様に、様々な両親媒性物質から生成される。リポソームは、無定形のコアを取り囲む２以上の膜を有しており、各膜は、二重層配列（ｂｉｌａｙｅｒ ａｒｒａｙ）の両親媒性分子から構成されている。コアは、小胞の大部分を占め、物質を被包している。
【０００６】
前記の非リン脂質系リポソームは、主として、モイスチャライザーの送達用、及びクリーム又はモイスチャライザーとして局所的又は外部で使用される化粧品成分の送達用として使用される。そのようなリポソームは、数種類の薬品を送達するために、軟膏として使用されることもある。前記薬品に利用される多くの成分は、体内での使用は許されないことがわかっている。このため、これらは、経口投与用や、救命治療剤として巨大分子（蛋白質及びペプチド）を送達するための賦形剤としては、世界的に規制され、認可されていない。例えば、水性油ペイント、表面クレンザー、重工業用クレンザー、皮膚洗浄剤などのような非薬学的用途においても、その他の非リン脂質系リポソームが開発されてきた。
【０００７】
本発明の目的は、安定性に優れ、消化（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ； ＧＩ）管のポア（ｐｏｒｅｓ）より小さい多重ラメラリポソームを生成するために、非リン脂質系両親媒性物質（人間の薬剤用経口調製物として適当であり、所定機関により認可されたもの）と特定のリン脂質との混合物からなる経口組成物を開発することである。
【０００８】
ペプチドや蛋白質について、安全で効果的な経口調製物を得るという目標に関しては、ほとんど発展がないといってよい。蛋白質やペプチドの経口調製物を開発する上で大きな障害となっているものに、固有透過性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）の不足、内腔及び細胞の酵素分解、クリアランスが速いこと、及び消化管での化学的安定性などがある。これらの障壁に取り組むための薬学的アプローチは、従来の小さな有機薬物分子に対しては成功しているが、ペプチドや蛋白質調製物に対しては容易に適用できなかった。課題は有意味であるが、特にインスリンを用いる糖尿病治療の分野において、治療の潜在的利益は依然として大きいものがある。
【０００９】
研究者らは、蛋白質及びペプチドに関して、注射以外の様々な投与ルートを研究してきた。大分子を効果的に送達するための投与ルートとして、口、鼻、直腸、膣腔などがある。これまでは、これら４つのルートの中でも、口腔と鼻腔について最も大きな関心がもたれていた。口膜と鼻膜は両方とも、その他のルートと比べて利点があるからである。例えば、これらの膜を通じて投与された薬物は、作用の発現が速く、治療的血漿レベルをもたらし、肝代謝の初回通過効果を回避し、敵対的ＧＩ環境に対する薬物の曝露を回避する。さらなる利点として、膜部位へのアクセスが容易であるので、薬物の服用、局所適用、取出しを容易に行なえることがあげられる。さらに、これらの膜を経由すると、大分子の送達時間が長くなる利点もある。
【００１０】
経口ルートは、その他のルートよりも注目されてきた。舌下粘膜は、舌下面の膜と口腔底部を含んでおり、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ ｍｕｃｏｓａ）は頬のライニングを構成している。舌下粘膜は、かなりの浸透性を有しているので、多くの薬物に関して吸収が速く、生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）についても許容される。さらに、薬物を舌下粘膜の所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。この経口ルートは、大量の薬剤を送達するために、臨床的に研究されてきた。
促進剤を用いて大分子を吸収させるための様々なメカニズムが提案されている。少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤に対するこれらの作用メカニズムとして、（１）粘膜層の粘性及び／又は弾性を低下させること、（２）膜の脂質二重層の流動性を増すことにより、経細胞輸送を容易にすること、（３）上皮細胞層の密着結合（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）を変えることにより、細胞間隙輸送を容易にすること、（４）酵素バリヤーをなくすこと、（５）薬物の熱力学的活性を高めること、などが挙げられる［Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ． １１７−１２５， １９９２］。
【００１１】
これまでにも、多くの浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）が試験されてきた。その中には、大分子の薬物の粘膜投与を容易にする上で効果的なものもあった。しかしながら、浸透促進剤として市場要求レベルに達したものは殆どなかった。この理由として、刺激に関する十分な安全プロフィルの欠如、バリヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス（ｍｕｃｏｃｉｌｌｉａｒｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の保護メカニズムの悪化などが挙げられる。一般的な吸収促進剤の中でも特に胆汁酸塩に関するものや蛋白質溶解剤は、極端に苦く、不快な味をもたらすことが知られている。このため、人間が毎日それらを摂取することは殆ど不可能である。胆汁酸塩の送達システムの味を改良する幾つかの提案がなされているが、人間が毎日摂取する上で商業的に満足し得るものはなかった。これまで提案されたものとして、口腔粘膜用パッチ、二層層タブレット、放出制御されたタブレット、リポソーム調製物、プロテアーゼ阻害剤の使用、口腔に適用される（ｂｕｃｃａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）フィルムパッチデバイス、種々のポリマーマトリクスなどがある。また、パッチは、局部的副作用により、口の中でひどい組織損傷を惹起する問題がある。
【００１２】
蛋白質とペプチドの吸収は、混合ミセル形態で取り込まれた大分子が、水性ポアの中を拡散することにより、また、強固なパラ細胞結合の細胞構造の攪乱により、促進されると考えられている。
【００１３】
混合ミセル調製物の浸透及び吸収は、混合ミセル調製物を噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）と混合することによって改善され、特に、定量インヘラー（定量噴霧式吸入器；Ｍｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ； ＭＤＩ）等のエアロゾル器具を介して送達（例えば、頬粘膜に加えられる）されるときに顕著であることがわかった。この噴射剤として、例えば、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、その他非ＣＦＣ噴射剤及びＣＦＣ噴射剤が挙げられる。定量インヘラーの技術は、多くの種類の薬剤を送達する一般的な形態として立証されている。この新規な調製物及び添加剤を用いることにより、ＭＤＩ調製物の品質（吸収に関するもの）、安定性及び性能を改善することができる。調製物は、ポアを通る浸透が高められ、薬物の吸収が促進されて、血漿が治療レベルに達するように、成分が選択される。適当な調製物及び投与技術を変更することにより、調製物は、鼻腔及び口腔を通じ深肺部まで送達されることができる。
【００１４】
加圧式インヘラー（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｉｎｈａｌｅｒｓ）は、広い範囲に投与され、所定の投薬効率がもたらされる。この局所送達では、服用量の９５％以上が目的領域に達する。加圧式インヘラーの粒子サイズが小さいほど（４〜１５ミクロン）、より広範囲に口腔内へいきわたるため、投薬効果は高められる。このように広くいきわたると、インスリンのような薬物をより多く吸収するように作用する。さらに、これらの器具は自己収納式であるので、汚染の可能性は回避される。
【００１５】
【発明の要旨】
本発明は、多重ラメラ小胞（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）を有するエアロゾル薬剤調製物を提供するもので、該調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール、並びに、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である。
【００１６】
混合リポソーム薬学的調整物のｐＨは、６．０〜８．０が望ましい。
膜ミメティック両親媒性物質の数は、２〜５が望ましい。
リン脂質の数は、１〜４が望ましい。
【００１７】
一実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートは、Ｃ８−Ｃ２２アルキル硫酸ナトリウムであって、ラウリル硫酸ナトリウムが望ましい。
インスリンなどの蛋白質性（ｐｒｏｔｅｉｎｉｃ）薬剤と噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５であることが望ましい。
さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
【００１８】
他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
さらに別の実施例において、混合ミセル薬剤調製物は、エアロゾルディスペンサーに収容されることが望ましい。
【００１９】
望ましい実施例では、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を阻害するために、少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。既知のプロテアーゼ阻害剤の大部分は、濃度が調製物の１〜３ｗｔ．／ｗｔ．％のときに効果がある。
【００２０】
有効なプロテアーゼ阻害剤として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン、及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートのようなバシトラシン誘導体があるが、これらに限定されるものではない。これらの中で、バシトラシンが、１．５〜２ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で使用される場合に最も効果的である。大豆トリプシンとアプロチニンは、調製物の約１〜２ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で使用することができる。
レシチンは、飽和レシチンが望ましい。
【００２１】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的調製物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えることが一般的であることは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及び治療に影響を及ぼさない量のその他化合物が、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。
【００２２】
一実施例において、抗酸化剤は、トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗防止剤は、トコフェロールである。
【００２３】
薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択される。選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０００〜２００００００である。本発明に有用な薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン（ｈｉｒｕｇｅｎ）、ヒルロス（ｈｉｒｕｌｏｓ）、ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ； ＰＴＨ）、黄体形成ホルモン、エストロゲン、アンドロゲン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルガゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２）、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、遺伝子治療剤、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び小分子薬剤が挙げられる。
【００２４】
本発明はまた、内部に本発明のエアロゾル薬剤調製物が入れられた定量供給式エアロゾルディスペンサーを提供する。
本発明はさらにまた、定量供給式スプレー器具を用いて、所定量の薬剤調製物を口の中にスプレーすることにより、本発明のエアロゾル薬剤調製物を投与する方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、蛋白質性薬剤を人間の口腔内に投与する方法を提供するものであって、多重ラメラ小胞を有する所定量のエアロゾル薬剤調製物を、吸入することなく、定量供給式スプレーディスペンサーから人間の口腔の中へスプレーすることにより行なうものであり、前記エアロゾル薬剤調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である。
【００２６】
【望ましい実施例の詳細な説明】
新しい薬学的調製物を開発する際、蛋白質性薬剤及びペプチド薬剤を、口、鼻、肺、及び経皮粘膜のルートを通じて人間及び動物へ投与するのに適当な投薬形態を提供し、投与部位へ容易に接近できることが望ましい。巨大分子の薬物の局所吸収は、薬物の吸収を最大のものとするために、長い時間かけて行われることが望ましい。
さらにまた、組織の損傷をできるだけ少なくし、組織に適合できる投薬形態を提供することが望ましい。患者がどの治療についても適合し受け入れることができるように、痛みが無く、大きなフレキシビリティを以て投与されることが容易なシステムを提供することが望ましい。
【００２７】
巨大分子量の薬物は、リポソーム調製物にて投与され、その場合、粒子サイズ（１〜４ｎｍ）は、粘膜表面のどのポアよりも小さくなるようにしている。
【００２８】
本発明は、巨大分子（高分子量）の薬剤の送達を、特に鼻、口、肺、膣又は直腸の皮膚又は膜を通じて行なう方法の改良を提供することである。送達は、口腔及び鼻腔を通じて行うことが望ましい。薬剤は、広範囲に亘り、例えば、蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワクチンなどの薬物が挙げられる。巨大分子の薬剤の分子量は、１０００以上、特に１０００〜２００００００の範囲にあることが望ましい。
【００２９】
本発明で投与されるホルモンの例として、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、卵黄ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、プロストグランジン（ｐｒｏｓｔｏｇｒａｎｄｉｎｓ）、ソマトロピン、ゴナドトロピン、エリスロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド、及びサイトカインが挙げられる。
【００３０】
本発明で投与されるワクチンとして、細菌性ワクチン及びウイルス性ワクチンがあり、これらワクチンの例として、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、ＢＣＧ、ＨＩＶ、ヘリコベクターピロリ及びＡＩＤＳが挙げられる。
【００３１】
本発明を用いて投与することのできる細菌性トキソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナスＡ及び結核菌が含まれる。
特異的な心臓血管又は血栓溶解の薬剤の例として、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス及びヒルジンが挙げられる。
【００３２】
小分子量のものについても、本発明を用いて投与することもできる。例えば、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）は、本発明のエアロゾル調製物を用いて投与されることができる。
【００３３】
インスリンを含有するその他組成物について、組成物は、胃腸管のチャンネルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えてもよいことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、その他の果実香料を挙げることができる。
【００３５】
抗酸化剤は、トコフェロール、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールである。
【００３６】
望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるため、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテアーゼ抑制剤について、最も有効なのは、濃度が調製物の１〜３ｗｔ．／ｗｒ．％のときである。
【００３７】
有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中でバシトラシンが、濃度１．５〜２ｗｔ．／ｗｔ．％で用いられるときに、最も有効である。大豆トリプシンとアプロチニンの２つは、調製物の約１〜２ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で使用される。
【００３８】
フェノール化合物は主として、保存剤及び、インスリンのような薬剤を安定させるための複合剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）として作用する。フェノール化合物は、安定剤や保存剤としての作用の他に防腐剤としても作用し、さらに、吸収を助ける。メチルフェノールは、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール又はｐ−クレゾールであってよいが、ｍ−クレゾールが望ましい。
【００３９】
薬剤の濃度は、疾病の治療又は予防に効果があること、また、動物又はヒトの生理学的状態を調節するのに十分な量であることは、理解されるであろう。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤によって決められるパラメータと、投与の方法、例えば、鼻腔、口腔、肺のどこに投与するかによって異なる。例えば、鼻へ投与される調製物では、鼻孔の刺激又は炎症を回避するため、成分によってはかなり低い濃度を要求される傾向がある。調製物を鼻から投与できるようにするには、調製物を経口投与する場合の１０〜１００倍に希釈することが必要な場合もある。
【００４０】
非リン脂質の膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質の混合物を生成するための望ましい方法は、脂質の両親媒性物質及びリン脂質の相の挙動に基づいている。この方法は、タービンを用いる高速乱流混合法又は高速ノズルを用いる高速剪断混合法を使用する。膜ミメティック両親媒性物質は、例えば、ノズルを通じて、リン脂質の水相へ高速で注入される。或いはまた、膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質は、混合チャンバー内で混合される。該混合チャンバーへは、１又は２本以上のノズルを通じてリン脂質が高速で注入され、膜ミメティック両親媒性物質もまた１又は２本以上のノズルを通じて高速で注入される。その他に、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、フェノール及び／又はｍ−クレゾール、プロテアーゼ阻害剤などの成分を、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質のどちらかと予め混合してもよい。２種類の液体の混合速度は、部分的には、物質の粘性及びノズルの直径に依存する。例えば直径０．５〜１．０ｍｍのノズル孔を通るとき、１０〜１５ｍ／ｓである。一般的に、膜ミメティック両親媒性物質の水溶液対リン脂質溶液の比は、約５対１〜約２０対１であり、混合温度は、一般的に約１０℃〜２０℃である。
【００４１】
均質な水溶液を得るには、リン脂質と混合する前に、膜ミメティック両親媒性物質とその他成分を加熱することが必要になることもある。蛋白質性薬剤の性質によっては、混合が行われる温度範囲に影響を与える場合がある。混合温度は、一般的には、室温以下であるが、調製物によっては室温より高い場合もある。得られた調製物は、多重ラメラのリポソーム小胞を含んでいる。調製物が混合中に加熱される場合、多重ラメラ小胞の生成を補助するために、混合中、混合物を冷却することが望ましい場合もある。
【００４２】
本発明の方法によって生成された混合多重ラメラ小胞は、サイズが非常に小さく（例えば１０ｎｍよりも小さい）、殆どの保存条件下で安定である。
【００４３】
膜ミメティック両親媒性物質溶液は、小さな円筒型混合チャンバー内の接線方向に配置されたノズルを通じて、リン脂質溶液に注入されることが望ましい。膜ミメティック両親媒性物質溶液については、１本又は２本のノズルを使用し、リン脂質溶液については、１本又は互い違いの２本のノズルを使用することが望ましい。２種類の液体のノズルへの送達は、流れ制御された容積ポンプ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｐｕｍｐ）によることが望ましい。
【００４４】
フェノール及び／又はｍ−クレゾールは、調製物を安定させ、細菌増殖から保護するために加えられる。グリセリンのような等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）を加えることもできる。フェノール及び／又はｍ−クレゾール、及びグリセリンは、他の成分と共に添加するよりは、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の混合後に添加するのが望ましい。
【００４５】
薬剤調製物の生成後、該調製物は、加圧可能な容器に充填される。容器は、定量インヘラー又はアプリケータ等の定量ディスペンサーと共に使用するのに適したバイアル（ｖｉａｌ）が望ましい。次に、バイアルに噴射剤が充填される。噴射剤がバイアルに導入されるとき、バイアル内に大きな乱流（ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ）が起こり、噴射剤と薬剤調製物は混合される。グリセリン又はポリグリセリンを含む調製物の中には、保存中に分離しない傾向を有するものがある。他の調製物は分離する。使用者の多くは、バイアルを使用前に習慣的に振るけれども、エアロゾル調製物の場合、実質的に均質であるから使用前にバイアルを振る必要がない。しかしながら、薬剤調製物の「ショット」毎の分配量が、第１回目から最終回まで確実に同じになるようにするには、バイアルを振ることが推奨される。薬剤を肺に送達するには、容器からエアロゾルスプレーが放出されるとき、使用者は深く息を吸う必要がある。息を吸わない場合、薬剤は口腔に送達される。選択された方法は、薬剤調製物の種類、エアロゾル中の濃度、要求される吸収速度などの多くの要因に依存する。
【００４６】
望ましい噴射剤は、水素含有フルオロカーボン、クロロフルオロカーボン、水素含有クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。より望ましい噴射剤は、ＨＦＣ１３４ａ（１，１，１，２ テトラフルオロエタン）である。
【００４７】
本発明の適用範囲は非常に広いけれども、以下では、特に糖尿病治療に使用されるインスリン及びそのアナローグに関して説明する。
【００４８】
鼻腔、口腔又は肺を通じて投与されるインスリンの場合、水緩衝溶液が最初に作られる。これは、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを粉末インスリンに加え、次に、粉末が溶解して、透明の溶液が得られるまで攪拌することによって行なわれる。ラウリル硫酸ナトリウム水溶液の典型的な濃度は、溶液中、約３〜２０ｗｔ．／ｗｔ．％である。溶液中に存在するインスリンの量は、一般的には、最終調製物の約２〜４ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度である。
【００４９】
緩衝溶液は、次に、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質を含む液体に、激しく混合しながら加えられ、これによって、多重ラメラのリポソーム小胞が生成される。
【００５０】
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択される。
【００５１】
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択される。
【００５２】
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在する。
フェノール及び／又はｍ−クレゾールは、膜ミメティック両親媒性物質、リン脂質と共に添加してもよいし、混合中の任意の時間に添加してもよい。
【００５３】
その他の成分を、リポソーム溶液に添加することもできる。添加する成分として、例えば、着香剤、抗酸化剤、塩、プロテアーゼ阻害剤、その他の薬学的に許容される化合物が挙げられる。
【００５４】
一般的に、多重ラメラのリポソーム小胞の粒子サイズは、約１〜１０ｎｍであり、１〜５ｎｍが望ましい。このようなサイズ分布であるので、調製物つまり薬剤は、例えば口腔又は鼻腔内の膜を通じて、効果的な吸収が確実に行われる。
【００５５】
必須成分の具体的な濃度は、比較的簡単な方法によって決定することができる。鼻腔又は口腔を通じて吸収させる場合、消化管を通じて投与するのに通常必要とされる服用量の例えば２倍又は３倍に増やすのが望ましいことがある。
【００５６】
調製物の各成分の量は、薬剤の種類及び適用部位に応じて異なることは理解されるであろう。
経口投与の場合、ラウリル硫酸ナトリウムは、それだけでは不十分であるので、巨大分子の経口吸収を促進して治療効果を得るために、少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質と少なくとも１種のリン脂質と組み合わせる必要がある。フェノール及び／又はｍ−クレゾールを調製物に添加し、特に水素含有フルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤を使用することにより、エアロゾルによる巨大分子の送達効果は高められる。
【００５７】
経口エアロゾル調製物は、適当なアプリケータで送達される。
口又は鼻に適用される調製物として、ラウリル硫酸ナトリウムに加えて、次の（ｉ）（ｉｉ）の組合せを含むものが望ましい：
（ｉ）  セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド；
（ｉｉ）  ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド及びレシチン。
【００５８】
本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存することができる。蛋白質性薬物の場合、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、例えば４℃の低温で保存することが望ましい。
【００５９】
前述したように、一般的に、口、肺、皮膚及び鼻は、投与に最適な部位であるが、組成物は、直腸又は膣の粘膜に施すこともできる。生理学的に活性なペプチド又は蛋白質が使用される場合、投与形態や投与部位に応じて、具体的な投与方法を選択することができる。
【００６０】
この発明の組成物は、一般的には、超微細な多重ラメラのリポソーム小胞粒子（１〜１０ｎｍ以下）として調製される。それは、用いられ調製方法及び組合せが膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の特性に適しているためである。
【００６１】
アトマイザー又はエアロゾルスプレー装置（定量インヘラー又はネブライザー）を用いれば、粒子サイズをさらに小さくすることができ、鼻腔又は口腔からの吸入効果を高めることができる。これにより、薬物は、特定の部位、特に肺までうまく到達して、吸収される。
【００６２】
定量ディスペンサーを用いることによる具体的な利点は、調製物をかなり正確な投与量で供給できることであり、例えば、１ユニットのインスリン投与範囲内で、注入量を決定できる。調製物の液滴サイズについては、液滴が口腔粘膜にしみ込むことができるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために、１〜５μｍであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のインスリンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
【００６３】
加圧式ディスペンサーは、投与される範囲が広く、所定の投薬効率をもたらす。この送達方式では、投与量の９５％以上が目的領域に達する。加圧式インヘラーを用いると小さな粒子サイズ（１〜５μｍ）が得られるので、肺腔内部に行き渡る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、インスリンのような薬剤が行き渡る範囲が広いと、薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これらの器具自体は自己収納式であるので、潜在汚染は回避される。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成12年12月18日(2000.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】エアロゾル化された膜ミメティック両親媒性物質を用いた蛋白質性薬物の送達システム


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物であって、該調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である、エアロゾル薬剤調製物。
【請求項２】
アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリウムである請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
膜ミメティック両親媒性物質は２種以上存在する請求項１に記載の調製物。
【請求項４】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、これら吸収促進化合物の濃度は約１〜約５ｗｔ．／ｗｔ．％である請求項１に記載の調製物。
【請求項５】
ラウリル硫酸ナトリウムと、（ｉ）セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド；並びに（ｉｉ）ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる請求項１に記載の調整物。
【請求項６】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン（ｈｉｒｕｇｅｎ）、ヒルロス（ｈｉｒｕｌｏｓ）、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２）、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、遺伝子治療剤、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）からなる群から選択される請求項１に記載の調製物。
【請求項７】
薬剤はインスリンである請求項６に記載の調製物。
【請求項８】
薬剤組成物を作る方法であって、高速剪断ミキサーの中で、薬剤、水、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質及び少なくとも１種のリン脂質を混合することを含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、ガンマリノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、及び、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールＸ−ラウリルエーテル（但し、Ｘは９〜２０）、ポリデカノールＸ−オレイルエーテル（但し、Ｘは９〜２０）からなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満であり、
混合は、組成物が多重ラメラ小胞の形態になるまで続けられ、
フェノール、メチルフェノール及びその混合物からなる群から選択されるフェノールを添加し、
生じた調製物をエアロゾル容器に分配し、該容器に噴射剤を充填することを含んでいる薬剤組成物の調製方法。
【請求項９】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、このような吸収促進化合物の濃度は約１〜約５ｗｔ．／ｗｔ．％である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルカリ金属ラウリルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
噴射剤は、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルからなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、いわゆる低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２）、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）からなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
薬剤はインスリンである請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
混合方法は、高速乱流混合又は高速剪断混合方法である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）液状のリン脂質を、膜ミメティック両親媒性物質の水相の中へ、少なくとも１つのノズルを通じて高速で注入すること、（ｉｉ）液状の膜ミメティック両親媒性物質を、リン脂質の水相の中へ、少なくとも１つのノズルを通じて高速で注入すること、（ｉｉｉ）液状のリン脂質と液状の両親媒性物質を、夫々、少なくとも１つのノズルを通じて、混合チャンバーへ高速で注入すること、からなる群から選択され、
アルカリ金属ラウリルサルフェートは、リン脂質又は膜ミメティック両親媒性物質のどちらか一方と共に存在する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
リン脂質及び両親媒性物質の液体は、直径０．５〜１．０ｍｍのノズル孔を、０〜１５ｍ／ｓの速度で通過する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は、約５対１乃至約２０対１である請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は、約５対１乃至約２０対１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物が容れられた定量エアロゾルディスペンサーであって、前記調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である、定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２０】
アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリウムである請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２１】
膜ミメティック両親媒性物質は２種以上存在する請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２２】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、この吸収促進化合物の濃度は約１〜約５ｗｔ．／ｗｔ．％である請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２３】
ラウリル硫酸ナトリウムと、（ｉ）セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド；並びに（ｉｉ）ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２４】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２）、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、遺伝子治療剤、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、催眠剤及び鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）からなる群から選択される請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２５】
薬剤はインスリンである請求項１９に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
【請求項２６】
多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物を投与する方法であって、前記調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満であり、
投与は、定量スプレー器具を用いて、所定量の薬剤調製物を口の中にスプレーすることにより行なう、薬剤調製物の投与方法。
【請求項２７】
薬剤調製物は吸入することなく、人間の口腔内にスプレーされる請求項２６に記載の薬剤調製物の投与方法。
【請求項２８】
薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、多くの注入可能なオピオイド、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、催眠剤、ステロイド、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｅｒｓ）及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求項２６に記載の薬剤調製物の投与方法。
【請求項２９】
薬剤はインスリンである請求項２６に記載の薬剤調製物の投与方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【発明の要旨】
本発明は、多重ラメラ小胞（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）を有するエアロゾル薬剤調製物を提供するもので、該調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール、並びに、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートは、Ｃ８−Ｃ２２アルキル硫酸ナトリウムであって、ラウリル硫酸ナトリウムが望ましい。
インスリンなどの薬剤と噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５であることが望ましい。
さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明はまた、薬剤を人間の口腔内に投与する方法を提供するものであって、多重ラメラ小胞を有する所定量のエアロゾル薬剤調製物を、吸入することなく、定量供給式スプレーディスペンサーから人間の口腔の中へスプレーすることにより行なうものであり、前記エアロゾル薬剤調製物は、ｉ） 薬剤、ｉｉ） 水、ｉｉｉ） 濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、ｉｖ） 少なくとも１種の膜ミメティック両親媒性物質、ｖ） 少なくとも１種のリン脂質、ｖｉ） フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％であるフェノール及び、ｖｉｉ） Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドＧＬＡ（グリコール酸、乳酸）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の１〜１０ｗｔ．／ｗｔ．％の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の５０ｗｔ．／ｗｔ．％未満である。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドＤＥＡ、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択される。




【国際調査報告】
2004537493.tif 000035
2004537493.tif 000036
2004537493.tif 000037
2004537493.tif 000038