(57)【要約】【化１】2006503815.tif 000021  本発明は、変異体ＨＩＶプロテアーゼに感染した哺乳動物における該変異体ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）を有する２−アミノ−ベンゾチアゾールの使用に関し：式中、Ｒ１はヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されたフェニルであり；Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｌは、直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり；Ｒ３は、フェニルＣ１−４アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルである。本発明はまた式（Ｉ）の新規化合物に関する。
2006503815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変異体ＨＩＶプロテアーゼに感染した哺乳動物の該変異体ＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な薬剤の製造における、式
【化１】
2006503815.tif 000019
［式中、
Ｒ１はヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ３はフェニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである］
を有する２−アミノ−ベンゾチアゾール、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝物の使用。
【請求項２】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がフェニルメチルであり；
Ｒ４がＣ１−４アルキル、好ましくはイソブチルであり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
Ｒ６が水素またはメチルである
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ５がメチルまたは水素であり、そしてＲ６が水素である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６の両方が水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
−Ｌ−Ｒ１が−Ｏ−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、−Ｏ−メチル（場合により置換されていてもよいフェニル）、−Ｏ−メチル−ピリジニル、−Ｏ−メチル−チアゾリル、−Ｏ−メチル−チアゾリル、メチル−Ｏ−（場合により置換されていてもよいフェニル）または場合により置換されていてもよいフェニルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
化合物が
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸テトラヒドル−フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イル  エステル；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−ヨード−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
２−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−４−ブロモ−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸オキサゾール−５−イルメチルエステル；
４−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
またはそれらの塩、または立体異性体である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
変異体ＨＩＶプロテアーゼが１０、７１および８４から選択される位置に少なくとも１つの突然変異を有する請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物に関する変異体ＨＩＶプロテアーゼのホールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が０．０１から１００の間の範囲である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
式
【化２】
2006503815.tif 000020
［式中、
Ｒ１はヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ３はフェニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである］
を有し、ただし：
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
３−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
４−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；および
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
以外である化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝物。  
【請求項１０】
Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニルまたはオキサゾリルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリルであり、そしてＬが直接結合である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そしてＬが−Ｏ−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトヘヒドロフラニル、オキサゾリル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そしてＬがＣ１−６アルカンジイル−Ｏ−であり、これにより−Ｏ−がアミドの窒素に結合している請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトヘヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてたフェニルであり；そしてＬが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり、これにより−Ｏ−がＲ１基に結合している請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＣ１−６アルキルである請求項９ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素であり；Ｒ３がフェニルメチルであり；Ｒ４がＣ１−４アルキルである請求項９ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
式
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−ヨード−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
２−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−４−ブロモ−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸オキサゾール−５−イルメチルエステル；
４−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド
を有する請求項９ないし１６のいずれか１項に記載の化合物、それらの塩、または立体異性体。
【請求項１８】
式
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル；
｛１−ベンジル−３−［（２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル
を有する請求項９または１０に記載の化合物、それらの塩、または立体異性体。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年８月２日に出願された欧州特許出願第０２０７８２３１．４号および２００２年１１月２０日に出願された米国仮出願第６０／４２７，８６２号の優先権を主張し、それらの内容は引用を以て明らかに本明細書に編入される。
【０００２】
本発明は２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミド、それらの広スペクトル（ｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての使用、それらの製造法ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断用キットに関する。また、本発明はこの２−アミノベンゾキサゾールスルホンアミドと別の抗レトロウイルス剤との組み合わせ物に関する。さらに、アッセイにおける参照化合物としてまたは試薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）またはリンパ節症随伴ウイルス（ＬＡＶ）またはＡＩＤＳ−関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む様々な名前で知られている。今まで、２つの明確なファミリー、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定された。今後、ＨＩＶはこれらのウイルスを包括的に表すために使用する。
【０００４】
レトロウイルスの生活環において重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセッシングである。例えばＨＩＶウイルスではｇａｇ−ｐｏｌタンパク質はＨＩＶプロテアーゼによりプロセッシングされる。アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正確なプロセッシングには感染性ビリオンの集成が必要であり、かくしてアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス療法の魅力的な標的とする。特にＨＩＶ処置に関して、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。
【０００５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、通常、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）または他のプロテアーゼ阻害剤のような他の抗−ＨＩＶ化合物と組み合わせてＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウイルス剤は大変有用であるという事実にもかかわらず、それらは共通する限界、すなわちＨＩＶウイルス中の標的とする酵素は既知の薬剤の効果が低くなるように、さらにはこれら突然変異したＨＩＶウイルスに対しては効果が無くなるように突然変異することができるという限界を有する。すなわち換言すると、ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して永遠に増加する耐性を生じる。
【０００６】
レトロウイルスそして特にＨＩＶウイルスの阻害剤に対する耐性は、治療の失敗の主要な理由である。例えば抗−ＨＩＶ併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）を受けた患者の半分は、主に使用した１以上の薬剤に対するウイルスの耐性により処置に完全には応答しない。さらに耐性ウイルスは新たに感染した個体に伝搬することが示され、これらの薬剤を受けていない（ｄｒｕｇ−ｎａｔｉｖｅ）患者の治療の選択は極めて限られる。２００３年７月にパリで開かれた国際ＡＩＤＳ会議で研究者は、ＡＩＤＳ薬剤に対する耐性のこれまでに最大の実験では、ヨーロッパにおいてすべての新たに感染した人の約１０パーセントが薬剤耐性株を有することが見いだされたと発表した。耐性の広がりを決定する、より小規模の試験が高い危険にあるサンフランシスコ市の中心で行われた。この試験では２７パーセントの最高レベルの耐性が示された。それゆえに当該技術分野ではレトロウイルス療法、より詳細にはＡＩＤＳ療法のための新規化合物が必要である。当該技術分野における必要性は、野生型ＨＩＶウイルスに活性であるだけでなく益々増えるより多くの耐性ＨＩＶウイルスにも活性である化合物について特に急がれる。
【０００７】
併用療法で投与されることが多い既知の抗レトロウイルス剤は、最終的には上記の耐性を生じるだろう。このことはしばしば、突然変異したＨＩＶウイルスに対して該抗レトロウイルス剤を効果的に処方するために、活性薬剤の血漿レベルを追加刺激（ｂｏｏｓｔ）することを医師に強いるかもしれない。この結果、薬剤負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は望ましくない程高く上昇する。血漿レベルを追加刺激することも、処方された治療に従わない危険性の上昇を導くかもしれない。すなわち広範囲のＨＩＶ変異体に関する活性を表す化合物を有することが重要であるだけではなく、広い範囲の変異体ＨＩＶ株について変異体ＨＩＶウイルスに対する活性と野生型ＨＩＶウイルスに対する活性との間の比（ホールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）またはＦＲとも定義される）に変動がほとんど無いか、または無いことも重要である。このように変異体ＨＩＶウイルスは有効成分に対して感受性となる機会が上昇するので、患者は同じ併用療法を長期間受けることができる。
【０００８】
野生型および広い多様な変異体に対して高い効力を有する化合物を見いだすことも、治療的レベルが最少に維持されるならば、薬剤負荷量を下げることができるので重要である。この薬剤負荷量を下げる１つの方法は、毎日の用量を最少にすることができ、そして結果として摂取する薬剤の数も最少にすることができるように、良好な生物学的利用性、すなわち好ましい薬物動態学的および代謝的プロフィールをもつ抗−ＨＩＶ化合物を見いだすことである。
【０００９】
抗−ＨＩＶ化合物の別の好ましい特徴は、阻害剤の血漿タンパク質への結合が最少であるか、または阻害剤の効力に影響を及ぼさないことである。
【００１０】
このようにホールドレジスタンスにおける変動がほとんど無く、広スペクトルのＨＩＶウイルスの変異体を防除することができるプロテアーゼ阻害剤について高度な医学的必要性が存在する。良好な生物学的利用性、および血漿タンパク質の結合により阻害剤の効力に影響を及ぼすことがほとんど無いか、または無いそれら阻害剤は、さらなる利点を有する。
【００１１】
今まで幾つかのプロテアーゼ阻害剤が市場に出ているか、または開発中である。１つの特定の中心構造（以下に示す）が特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７のような多数の参考文献に開示された。それらに開示されている化合物は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として記載されている。
【００１２】
【化１】
2006503815.tif 000003
【００１３】
特許文献８は多剤耐性（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）レトロウイルスプロテアーゼを阻害することができる４−置換−フェニルスルホンアミドを開示する。
【００１４】
【化２】
2006503815.tif 000004
【特許文献１】国際公開第９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／２２２８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／２８４１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／２８４６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／２８４６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９６／２８４６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１８２０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【発明の開示】
【００１５】
驚くべきことに、本発明の２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドは好ましいウイルス学的プロフィールを有することが見いだされた。それらは野生型ＨＩＶウイルスに対して活性であるだけでなく、既知のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を現す種々の変異体ＨＩＶウイルスに対しても広いスペクトル活性を示す。
【００１６】
本発明は、変異体ＨＩＶプロテアーゼに感染した哺乳動物において該変異体ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用な薬剤の製造における、式
【００１７】
【化３】
2006503815.tif 000005
【００１８】
［式中、
Ｒ１はヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ３はフェニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである］
を有する２−アミノ−ベンゾチアゾールプロテアーゼ阻害剤、およびそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物の使用に関する。本発明の化合物は広範囲の変異体ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用な薬剤の製造において特に有用である。
【００１９】
特に興味深いのは、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、塩またはＮ−オキシド形、およびそれらの立体異性体である。
【００２０】
また特に興味深いのは、Ｒ１がテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである本化合物の、該変異体ＨＩＶプロテアーゼに感染した哺乳動物の変異体ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用な薬剤の製造における使用である。
【００２１】
ＨＩＶプロテアーゼ酵素の変異体は、野生型ＨＩＶプロテアーゼのアミノ酸配列に関して、アミノ酸配列中に少なくとも１つの突然変異を有するＨＩＶプロテアーゼ酵素と定義する。本明細書を通して変異体を示す目的で、配列をＮＩＨのＧｅｎｅＢａｎｋに見いだすことができるＨＸＢ２野生型の参照（ＨＩＶ  ＩＩＩＢ  ＬＡＩ野生型）を使用する。
【００２２】
ＨＩＶプロテアーゼ酵素の薬剤に対する「感受性」または「耐性」の標準は、市販されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤により設定される。上で説明したように、既存の市販されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、患者内のＨＩＶウイルス群に対して、時間経過に伴い効力を失う可能性がある。この理由は、特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の存在圧下で、既存のＨＩＶウイルス群（主に野生型ＨＩＶプロテアーゼ酵素であることが多い）は同じＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して感度が低下し得る種々の変異体に突然変異するからである。この現象が起こった場合、耐性変異体について検討する。これらの変異体がその１つの特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に耐性であるだけでなく、他の市販されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の１つ、または多くにも耐性である場合、多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼについて検討する。特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する変異体の耐性を表す方法は、野生型ＨＩＶプロテアーゼに対する該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＥＣ５０と、変異体ＨＩＶプロテアーゼに対する該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＥＣ５０との間の比を作成することである。該比はホールドレジスタンス（ＦＲ）とも呼ばれる。
【００２３】
病院で発生する変異体の多くが、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）およびネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）のような市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して、１００以上のホールドレジスタンスを有する。ＨＩＶプロテアーゼ酵素の臨床的に関連する変異体は、例えばアミノ酸位１０、７１および／または８４での突然変異を特徴とする。そのような臨床的に関連する変異体ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例を、表１に列挙する。
【００２４】
本発明の化合物は、臨床的に関連するＨＩＶプロテアーゼの少なくとも１つ、しばしば広い範囲に対して０．０１から１００の間のホールドレジスタンスを示す。式（Ｉ）の化合物の特定群は、少なくとも１つの変異体ＨＩＶプロテアーゼに対して０．１から１００の間、適当には０．１から５０の間の範囲、そしてさらに適当には０．１から３０の間の範囲のホールドレジスタンスを示す式（Ｉ）のそれら化合物である。特に興味深いのは、少なくとも１つの変異体ＨＩＶプロテアーゼに対して０．１から２０の間の範囲のホールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物、そしてさらに一層興味深いのは少なくとも１つの変異体ＨＩＶプロテアーゼに対して０．１から１０の間の範囲のホールドレジスタンスを示す式（Ｉ）のそれら化合物である。
【００２５】
このように本発明は、変異体ＨＩＶプロテアーゼ、特に多剤耐性変異体ＨＩＶプロテアーゼを有するＨＩＶウイルスの複製の阻害するために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。また本発明はＨＩＶウイルスのプロテアーゼが変異体である、特に多剤耐性変異体ＨＩＶプロテアーゼであるＨＩＶウイルス感染に関連する疾患を処置または防御するために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
換言すると、本発明は変異体ＨＩＶプロテアーゼに感染した哺乳動物における該変異体ＨＩＶプロテアーゼ、特に多剤耐性変異体ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法に関し、該方法は哺乳動物中の該変異体ＨＩＶプロテアーゼを、有効量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含んでなる。また本発明は哺乳動物中で、変異体ＨＩＶプロテアーゼ、特に多剤耐性変異体ＨＩＶプロテアーゼを有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法に関し、該方法は哺乳動物中で変異体ＨＩＶプロテアーゼを有する該ＨＩＶウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含んでなる。さらに本発明は、ＨＩＶウイルスのプロテアーゼが変異体である、特に多剤耐性変異体ＨＩＶプロテアーゼであるＨＩＶウイルス感染に伴う哺乳動物の疾患を処置または防御する方法に関し、該方法はＨＩＶウイルスのプロテアーゼが該哺乳動物に感染する変異体であるＨＩＶウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含んでなる。
【００２７】
特に興味深いのは、アミノ酸位１０、７１または８４の少なくとも１つ、または少なくともこれら位置の２つの組み合わせ、または少なくとも３つすべての組み合わせの突然変異を有する変異体ＨＩＶプロテアーゼに感染した個体を処置するための薬剤の製造に使用できる本発明の化合物である。
【００２８】
本発明の化合物中に存在する塩基性窒素は例えば低級アルキルハライド、ジアルキルスルフェート、長鎖ハライドおよびアラルキルハライドを含む当業者に既知の任意の試薬で四級化することができる。
【００２９】
式（I）の化合物の定義に用語「置換された」を使用する時はいつでも、「置換された」を使用した表現で示す原子（１つまたは複数）上の１以上の水素が示した基から選択される基に置き換えられることを示すことを意味するが、ただし示した原子の基準の原子価を越えず、そして置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、そして治療薬への配合で残存する（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分に強固な化合物をもたらす。
【００３０】
本明細書で使用するように、基または基の一部として用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フロオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
【００３１】
基または基の一部として用語「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよび２−メチル−プロピル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義する。
【００３２】
基または基の一部として用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキルについて定めた基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義する。
【００３３】
基または基の一部として用語「Ｃ１−６アルカンジイル」は、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル等のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義する。
【００３４】
本明細書中で使用する用語「１以上」は、すべての利用可能な原子の可能性を網羅し、適当ならば好ましくは１、２または３回置換される。
【００３５】
本明細書を通して使用する用語「プロドラッグ」は、インビボで生じる誘導体の生物変換産物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が式（I）の化合物で定義する活性薬剤となるようなエステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容されうる誘導体を意味する。プロドラッグを記載するグッドマン  アンド  ギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ）による参考文献［治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第８版、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）社編集、１９９２、「薬剤の生物変換（Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ）、第１３〜１５頁］は引用により包括的に本明細書に編入する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が日常的な操作により、またはインビボで元の化合物に開裂するように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基、またはプロドラッグが患者に投与された時にアミノ基が開裂して遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノをそれぞれ形成する任意の基に結合している本発明の化合物を含む。
【００３６】
プロドラッグの典型的な例は例えば国際公開第９９／３３７９５号、同第９９／３３８１５号、同第９９／３３７９３号および同第９９／３３７９２号パンフレットに記載され、すべて引用により本明細書に編入する。
【００３７】
プロドラッグは典型的には優れた水溶性、上昇した生物学的利用性およびインビボで活性な阻害剤に容易に代謝されることが特徴である。
【００３８】
治療的使用には、式（I）の化合物の塩は対イオンが製薬学的または生理学的に許容され得る化合物である。しかし製薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば式（I）の製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製に用途を見いだすことができる。製薬学的に許容されてもされなくてもすべての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容され、または生理学的に耐性の付加塩形態は、例えばハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸；リン酸等のような無機酸；あるいは例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸等の酸の有機酸のような適当な酸を使用して都合よく調製することができる。
【００４０】
逆に該酸の付加塩形態は適当な塩基を用いた処理により遊離塩基形態に転換することができる。
【００４１】
酸性プロトンを含む式（I）の化合物は適当な有機および無機塩基を用いた処理により、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に転換することもできる。適当な塩基の塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４２】
逆に該塩基付加塩形態は、適当な酸を用いた処理により遊離酸形態に転換することができる。
【００４３】
用語「塩」には、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００４４】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１または幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（I）の化合物を含んでなることを意味する。
【００４５】
本化合物はそれらの互変異性体形で存在することもできる。上記式では具体的に示さないが、そのような形態も本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００４６】
これまで使用した本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の配列により結合した同じ原子により作られているが、相互変換することができない異なる三次元的構造を有する本発明の化合物が保有し得るすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学的名称は該化合物が保有し得るすべての可能な立体異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明の化合物のすべての立体化学的異性体は、純粋な形態または互いの混合物の両方で本発明の範囲内に入るものとする。
【００４７】
本明細書で挙げた化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体は、該化合物または中間体と同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義する。特に用語「立体化学的に純粋」とは少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１つの異性体と最大１０％のもう１つの可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１つの異性体ともう１つの異性体無し）を有する化合物または中間体、より詳細には９０％〜１００％の立体異性体過剰率、さらにより特別には９４％〜１００％の立体異性体過剰率、そして最も特別には９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」という用語も同様に理解されるべきであるが、それぞれ問題の混合物中にエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率の関係がある。
【００４８】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術的に知られている手順を応用することにより得ることができる。例えばエナンチオマーはそれらのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸または塩基を用いて選択的に晶出することにより互いに分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはエナンチオマーはキラルな固定相を使用したクロマトグラフィー技法により分離することができる。このような純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を望む場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【００４９】
式（I）のジアステレオマーラセミ体は、常法により分離して得ることができる。有利に採用できる適当な物理的分離法は、例えば選択的晶出法およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００５０】
当業者には式（I）の化合物が少なくとも２つの不斉中心を含み、そしてこれにより異なる立体異性体として存在できることが明白である。これら２つの不斉中心は以下の図で星印（＊）を用いて示す。
【００５１】
【化４】
2006503815.tif 000006
【００５２】
式（I）の化合物に存在し得る各不斉中心の絶対配置は、立体異性体の表示ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ表記はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載された法則に対応する。ヒドロキシ基を持ち、そして星印（＊）を用いて示した炭素原子は好ましくはＲの立体配置を有する。Ｒ３基を持ち、そして星印（＊）を用いて示した炭素原子は、好ましくはＳの立体配置を有する。
【００５３】
また本発明は本発明の化合物について存在する原子のすべての同位体を含むことも意図する。同位体には同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例として限定するわけではないが水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムを含む。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００５４】
今後使用する時はいつでも、用語「式（I）の化合物」または「本発明の化合物」または類似の用語は一般式（I）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物ならびにそれらの四級化窒素類似体を含むことを意味する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の幾つか、すなわち
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
３−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
４−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；および
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
はすでに国際公開第９５／０６０３０号パンフレットに開示されている。
【００５６】
かくして、に本発明は式（Ｉ）
【００５７】
【化５】
2006503815.tif 000007
【００５８】
［式中、
Ｒ１はヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ３はフェニルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝物にも関し、ただし該化合物は：
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
３−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
４−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
５−アミノ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；および
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
以外である。
【００５９】
興味深い化合物は、Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニルまたはオキサゾリルである式（Ｉ）のそれら化合物である。
【００６０】
他の興味深い化合物は、Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリルであり、そしてＬが直接結合である式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。
【００６１】
さらに別の興味深い化合物は、Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そしてＬが−Ｏ−である式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。
【００６２】
さらに別の興味深い化合物は、Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そしてＬがＣ１−６アルカンジイル−Ｏ−であり、これにより−Ｏ−がアミドの窒素に結合している式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。
【００６３】
また興味深い化合物は、Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そしてＬが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイルであり、これにより−Ｏ−がＲ１基に結合している式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。
【００６４】
化合物の適切なグループは、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＣ１−６アルキルであり、特にＲ５がメチルであり、そしてＲ６が水素またはメチルであり、さらに特別にはＲ５がメチルであを、そしてＲ６が水素である式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。
【００６５】
特定の興味深い化合物は、−Ｌ−Ｒ１が−Ｏ−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、−Ｏ−メチル（場合により置換されていてもよいフェニル）、−Ｏ−メチル−ピリジニル、−Ｏ−メチル−チアゾリル、−Ｏ−メチル−オキサゾリル、−メチル−Ｏ−（場合により置換されていてもよいフェニル）または場合により置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。好ましくは、フェニル基上の場合による置換基はメチル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノメチルである。
【００６６】
特別に興味深い化合物は、Ｒ１がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、ブロモ、アミノＣ１−４アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物である。
【００６７】
適切には、１つ以上の以下の制限が式（Ｉ）の化合物の上に挙げた興味深いサブグループまたは特定のもしくは特別に興味深いサブグループに適用される。
【００６８】
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がフェニルメチルであり；
Ｒ４がＣ１−４アルキル、好ましくはイソブチルであり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
Ｒ６が水素またはメチルである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループの化合物に関する興味深い組み合わせは、水素であるＲ２；フェニルメチルであるＲ３およびＣ１−４アルキル、好ましくはイソブチルであるＲ４により形成される。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の具体的なサブグループは、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物を包含すると定義される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の別の具体的サブグループまたはその任意のサブグループに属する化合物は、−Ｌ−Ｒ１が−Ｏ−（ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、−Ｏ−メチル−チアゾリル、−Ｏ−メチル−オキサゾリル、−メチル−Ｏ−（２，６−ジメチルフェニル）、−メチル−Ｏ−（４−アミノメチル）−２，６−ジメチルフェニル）、−メチル−Ｏ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）、３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルまたは３−アミノ−２−メチル−フェニル−であり；そしてＲ５がメチルまたは水素であり、そしてＲ６が水素である化合物である。
【００７２】
好適な化合物は、
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−ヨード−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
２−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−４−ブロモ−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸オキサゾール−５−イルメチル  エステル；
４−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
それらのＮ−オキシドおよび塩、およびそれらの立体異性体である。
【００７３】
興味深い別のグループには、
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛３［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５−イルメチルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−ヨード−２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
２−（４−アミノメチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
２−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−４−ブロモ−２−メチル−ベンズアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸オキサゾール−５−イルメチルエステル；
４−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド；
それらのＮ−オキシドおよび塩およびそれらの立体異性体を含む。
【００７４】
最も好適な化合物は、（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピルの立体配置を有する式（Ｉ）の化合物のそれらエナンチオマー形またはその任意のサブグループに属する化合物である。
【００７５】
カルバミン酸誘導体のヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル形である式（Ｉ）のそれら化合物またはそれらの任意のサブグループに属するそれら化合物は、好ましくは、例えば｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸のような（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）形で存在する
【００７６】
【化６】
2006503815.tif 000008
【００７７】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
式（Ｉ）の化合物は、一般に、国際公開第９５／０６０３０号、同第９６／２２２８７号、同第９６／２８４１８号、同第９６／２８４６３号、同第９６／２８４６４号、同第９６／２８４６５号および同第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている手順に準じた手順を使用して調製することができる。
【００７８】
本発明の化合物を作成するための特定の反応手順を以下に記載する。以下に記載する製造では、反応生成物は媒質から単離することができ、必要ならば例えば抽出、結晶化、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られている方法論に従いさらに精製することができる。
【００７９】
【化７】
2006503815.tif 000009
【００８０】
２−アミノ−６−クロロスルホニルベンゾチアゾール誘導体（中間体ａ−２）は、欧州特許出願公開第０，４４５，９２６号明細書に記載されている手順に従い調製した。中間体ａ−４は国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され、そしてスキームＢにも表されている手順に従い調製した中間体ａ−３を、中間体ａ−２とジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在下で、そして低温、例えば０℃で反応させることにより調製した。中間体ａ−３のＢｏｃ基は保護的なｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。これをフタルイミドまたはベンジルオキシカルボニルのような別の適当な保護基に都合よく置き換えることができる。中間体ａ−４は、塩酸のような酸を用いてイソプロパノール中で、またはベンゾキサゾールの２位のアミノ基の性質に依存してトリフルオロ酢酸を用いてエタノールおよびジオキサンの混合物のような適当な溶媒中で脱保護することができ、このようにして中間体ａ−５を製造する。該中間体ａ−５はさらに式Ｒ１−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの中間体と、トリエチルアミン（カルバメートを生成するためのアルコールに関して）のような塩基の存在下、および場合により１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（アミドを生成するためのカルボン酸に関して）またはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下、およびジクロロメタンのような適切な溶媒中で反応させることができ：これにより中間体ａ−６を生成する。
【００８１】
Ｒ５およびＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物の好都合な製造法は、スキームＡに記載した手順に準じて調製することができ、この方法によりＲ５またはＲ６の１つが例えばアセチルまたはアルキルオキシカルボニル基のような適切な保護基により置き換えられる。そのような場合、脱保護は分子の左側の窒素原子の脱保護と同時に起こり得る。
【００８２】
前述の調製で使用した多くの中間体および出発材料は既知の化合物であり、一方その他は該および類似化合物の技術的に知られている調製法に従い調製することができる。
【００８３】
【化８】
2006503815.tif 000010
【００８４】
スキームＡの中間体ａ−３に対応する中間体ｂ−２は、式Ｈ２Ｎ−Ｒ４のアミンをイソプロパノールのような適当な溶媒中で中間体ｂ−１に加えることにより調製することができる。
【００８５】
スキームＢにおいて、式ｂ−２の鏡像異性体的に純粋な化合物は、ｂ−１が鏡像異性体的に純粋である場合にのみ得られる。ｂ−１が立体異性体の混合物である場合、ｂ−２も立体異性体の混合物からなるだろう。
【００８６】
式（I）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドに転換するための技術的に知られている手順に従い対応するＮ−オキシド形に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に式（I）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機ペルオキシドは例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸のようなペルオキシ酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００８７】
本化合物は、このように動物、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトにそれ自体薬として、別の薬との混合物として、または製薬学的調製物の形態で使用することができる。
【００８８】
さらに本発明は通例の製薬学的に無害な補形剤および補助剤に加えて、活性成分として少なくとも１つの式（I）の化合物の有効な用量を含む製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常、０．１〜９０重量％の式（I）の化合物を含む。製薬学的調製物は、それ自体は当業者に既知の様式で調製することができる。この目的のために、少なくとも１つの式（I）の化合物を１以上の固体または液体の製薬学的補形剤および／または補助剤と一緒に、そして所望するならば他の製薬学的に活性な化合物と組み合わせて、ヒトの薬剤または獣医学用薬剤に薬として使用することができる適当な投与形または剤形にする。
【００８９】
本発明の化合物を含む薬は、経口で、非経口で、例えば静脈内に、直腸に、吸息により、または局所に投与することができ、好適な投与は個々の症例、例えば処置する障害の特定の経過に依存する。経口投与が好ましい。
【００９０】
当業者は専門的知識に基づき、所望する製薬学的製剤に適する補助剤に熟知している。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、沈積効果を達成する作用剤、緩衝物質または着色剤も有用である。
【００９１】
本発明の化合物の好ましい薬理学的特性、特に多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの活性により、本発明の化合物はＨＩＶに感染した個体の処置に、およびこれらの個体の予防に有用である。一般に本発明の化合物は存在がプロテアーゼ酵素に媒介されるか、または依存するウイルスに感染した温血動物の処置に有用となり得る。本発明の化合物で防止または処置され得る状態、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ腫（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶが媒介する痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患を含む。
【００９２】
該処置法は、ＨＩＶ−感染した個体に多剤耐性プロテアーゼ酵素を持つＨＩＶに関連する状態を防除するために有効な量を全身投与することを含んでなる。
【００９３】
本発明の化合物は多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼを含むか、または多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼに暴露されたと予測されるサンプルをエクスビボで阻害するための用途も見いだすことができる。したがって本化合物は多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼを含むか、またはそれを含むか、もしくは暴露されたと疑われる体液サンプル中に存在する多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために使用することができる。
【００９４】
また抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物との組み合わせ物も薬剤として使用することができる。すなわち本発明は、レトロウイルス感染の処置、特に多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼの感染の処置に同時に、別個にまたは順次に使用する組み合わせ調製物として、（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含む製品に関する。このように多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼの感染、または後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）もしくはＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）のようなそのような感染に関係する感染および疾患を防除または処置するために、本発明の化合物は例えば硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６のような結合阻害剤と；例えばＴ２０、Ｔ１２４９、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−１１のような融合阻害剤と；例えばＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（ビシクラムズ：Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ７７９のようなコ−レセプター（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）結合阻害剤と；例えばホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）およびプロドラッグのようなＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤と；例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、ＤＰＣ８１７のようなヌクレオシドＲＴＩと；例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノホビル：ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）のようなヌクレオチドＲＴＩと；例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン：ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ７８２、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノライド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８のようなＮＮＲＴＩと；例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８のようなＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤と；例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７のようなＴＡＴ阻害剤と；例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０のようなインテグラーゼ阻害剤と；例えばアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）およびプロドラッグＧＷ９０８、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＢＭ  １８６３１６、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ  ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ１１４、マズリン酸のようなプロテアー���阻害剤と；例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）のようなグリコシル化阻害剤と組み合わせて同時投与することができる。
【００９５】
組み合わせは場合により相乗的効果を提供し、これによりウイルス感染性およびそれに関連する症状が防止され、実質的に減り、または完全に排除され得る。
【００９６】
本発明の化合物はＨＩＶ感染およびその症状を改善、防除または排除するために、免疫調節物質（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２，メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファ、ＨＥ−２０００およびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））と、抗生物質（例えばペンタミジン  イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインまたはそれらの受容体（例えばＣＣＲ５）またはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。種々の製剤におけるそのような併用療法は、同時に、別個に、または順次に投与され得る。あるいはそのような組み合わせは１つの製剤として投与されてもよく、これにより有効成分が製剤から同時に、または別個に放出される。
【００９７】
本発明の化合物は個体に薬剤を適用した後に、代謝のモジュレーターと組み合わせて投与してもよい。これらのモジュレーターにはシトクロームＰ４５０のようなシトクロームでの代謝を妨害する化合物を含む。幾つかのモジュレーターはシトクロームＰ４５０を阻害する。シトクロームＰ４５０には幾つかのアイソエンザイムが存在することが知れらており、その１つはシトクロームＰ４５０  ３Ａ４である。リトナビルはシトクロームＰ４５０を介する代謝のモジュレーターの１例である。種々の製剤におけるそのような併用療法は、同時に、別個に、または順次に投与され得る。あるいはそのような組み合わせは１つの製剤として投与されてもよく、これにより有効成分が製剤から同時に、または別個に放出される。そのようなモジュレーターは本発明の化合物と同じか、または異なる比率で投与することができる。好ましくはそのようなモジュレーター対本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は、１：１以下、より好ましくはこの比率は１：３以下、適当にはこの比率は１：１０以下、より適切にはこの比率は１：３０以下である。
【００９８】
経口投与形態には、本発明の化合物を補形剤、安定化剤または不活性な希釈剤のような適当な添加剤と混合し、そして常法の手段により錠剤、コート錠剤、硬質カプセル、水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態にする。適当な不活性担体の例は、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンコターチである。この場合、調製は乾燥および浸潤顆粒の両方で行うことができる。適当な油性補形剤または溶媒は、ヒマワリ油またはタラの肝油のような植物または動物油である。水性またはアルコール性溶液の適当な溶媒は水、エタノール、糖溶液またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態のためのさらなる補助剤として有用である。
【００９９】
皮下または静脈内投与には、活性化合物を所望により可溶化剤、乳化剤またはさらなる補助剤のようなそれらのための通例の物質を用いて溶液、懸濁液または乳液とする。式（I）の化合物は凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥物は例えば注射または注入用の調製物の製造に使用される。適当な溶媒は例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、加えてまたグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいは挙げた種々の溶媒の混合物である。
【０１００】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するために適当な製薬学的製剤は、エタノールまたは水、またはそのような溶媒の混合物のような製薬学的に許容される溶媒中の式（I）の化合物またはそれらの生理学的に耐容される塩の、例えば溶液、懸濁液または乳液である。必要ならば製剤は表面活性剤、乳化剤および安定化剤ならびに噴射剤のような他の製薬学的補助剤をさらに含むこともできる。そのような調製物は通例、約０．１〜５０％、特に約０．３〜３重量％の濃度の活性化合物を含む。
【０１０１】
製薬学的組成物中の式（I）の化合物の溶解性および／または安定性を強化するために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を使用することが有利となり得る。アルコールのような補助溶剤も、製薬学的組成物中の式（I）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させることができる。水性組成物の調製では、主題の化合物の付加塩がそれらの上昇した水溶性により明らかにより適当である。
【０１０２】
適当なシクロデキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンの無水グルコース単位の１以上のヒドロキシ基が、Ｃ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピル（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換される。コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／または可溶化剤として特に注目すべきはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１０３】
混合エーテルという用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【０１０４】
本発明の化合物をシクロデキストリンまたはそれらの誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許出願公開第７２１，３３１号明細書に記載された。そこに記載された製剤は抗真菌性の有効成分であるが、それらは本発明の化合物を配合するために等しく興味深い。そこに記載されている製剤は特に経口投与に適し、そして有効成分として抗真菌剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンまたはそれらの誘導体、嵩のある（ｂｕｌｋ）液体担体として水性の酸性媒質および組成物の調製を大いに容易にするアルコール性補助溶媒を含んでなる。該製剤は製薬学的に許容される甘味剤および／または風味剤を加えることによりさらに味を良くすることもできる。
【０１０５】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性を強化するために他の都合が良い方法は、国際公開第９４／０５２６３号、同第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願公開第４９９，２９９号明細書および国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載され、これらはすべて引用により本明細書に編入する。
【０１０６】
より詳細には本化合物は、（ａ）式（I）の化合物、および（ｂ）１以上の製薬学的に許容される水溶性ポリマーを含んでなる固体分散物からなる治療に有効量の粒子を含んでなる製薬学的組成物に配合することができる。
【０１０７】
「固体分散物（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」という用語は、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状（液体またはガス状とは異なって）の系と定義し、ここで１つの成分がもう１つの成分（１つまたは複数）全体にわたり事実上均一に分散している。成分の該分散物は系が全体的に化学的および物理的に単一または均質であるか、または熱力学的に定める１相からなるような時、そのような固体分散物を「固体溶液（ｓｏｌｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と称する。固体溶液は、中の成分が通常、それらが投与される生物に対して容易に生物利用可能となることから好適な物理的系である。
【０１０８】
「固体分散物」という用語は、固体溶液よりも全体的に均一性が低い分散物も含んでなる。そのような分散物は全体的に化学的および物理的に単一ではないか、または１相より多い相を含んでなる。
【０１０９】
粒子中の水溶性ポリマーは２０℃溶液で２％の水溶液に溶解した時、都合良く１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。
【０１１０】
好適な水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度（ｍｅｔｈｏｘｙ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を有し、そして約０．０５〜約３．０のヒドロキシ−プロピルモル置換（ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｒｏｐｙｌ  ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｏｎ）を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度とはセルロース分子中のアンヒドログルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を称する。ヒドロキシ−プロピルのモル置換とは、セルロース分子中の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を称する。
【０１１１】
最初に成分の固体分散物を調製し、そして次いで場合によりその分散物を粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）または挽く（ｍｉｌｌｉｎｇ）ことによる調製で、上記に定める粒子を調製できるようになる。固体分散物を調製するためには、溶融押出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む種々の技術が存在するが、溶融押出しが好適である。
【０１１２】
さらに本化合物を、１０００ｎｍ未満の効果的な平均粒子サイズを維持するために十分な量で、粒子の表面に吸着する表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の状態に製剤することが都合がよいかもしれない。有用な表面改質剤は抗レトロウイルス剤の表面に物理的に吸着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合しないものを含むと考えられる。
【０１１３】
適当な表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機の製薬学的補形剤から選択することができる。そのような補形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および表面活性剤を含む。好適な表面改質剤には非イオン性およびアニオン性表面活性剤を含む。
【０１１４】
本化合物を配合するためのさらに別の興味深い方法には、本化合物が親水性ポリマーに包含され、そしてこの混合物を多数の小さいビーズ上にコートフィルムとして適用する製薬学的組成物を含み、このようにして都合よく製造することができ、しかも経口投与用の製薬学的剤形を調製するために適する良好な生物学的利用性を持つ組成物を生成する。
【０１１５】
該ビーズは（ａ）中央の、丸みがある、または球状の芯、（ｂ）親水性ポリマーのコーティングフィルムおよび抗レトロウイルス剤、および（ｃ）シール−コーティングポリマー層を含んでなる。
【０１１６】
ビーズ中の芯として使用するために適する材料は、該材料が製薬学的に許容され、そして適当な寸法および堅さを有するならばマニホールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質およびサッカライドおよびそれらの誘導体である。
【０１１７】
投与経路は、個体の状態、同時投薬法（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）等に依存し得る。
【０１１８】
本発明の別の観点は、多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ成長またはその両方を阻害するために有力な薬の能力を決定するために、試験またはアッセイに標準または試薬として使用するために有効な量で式（I）の化合物を含んでなるキットまたは容器に関する。本発明のこの観点では、製薬学的研究プログラムにおいて式（I）の化合物の用途を見いだすことができる。
【０１１９】
本発明の化合物はＨＩＶのような耐性発生疾患の臨床的管理において、既知の組換えアッセイのように表現型の耐性を監視するアッセイに使用することができる。特に有用な耐性監視システムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）として知られている組換えアッセイである。Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）は本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる高度に自動化された高処理量の第２世代の組換えアッセイである。（Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ，ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，  １９９８；４２（２）：２６９−２７６、引用により本明細書に編入する）。
【０１２０】
興味深いことには、本発明の化合物は該化合物が上昇した組織滞留（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）および半減期を有するように、局在化した部位への共有結合を形成することができる化学的に反応性の部分を含んでなることができる。本明細書で使用する用語「化学的に反応性の基」とは、共有結合を形成することができる化学基を称する。反応性の基は一般的に水性の環境で安定であり、そして通常はカルボキシ、ホスホリルまたはエステルもしくは混合無水物のいずれかとして都合の良いアシル基、またはイミデートまたはマレイミデートであり、これらにより例えばアルブミンのような血液成分上の標的部位のアミノ基、ヒドロキシまたはチオールのような官能基と共有結合を形成することができる。
【０１２１】
投与が必要な個体に投与すると、本発明の該化合物は上昇した組織滞留および半減期を有するように、該化合物は例えば血液成分を用いて局在化部位と共有結合を形成することができる。通常、形成される共有結合はそれを放出部位としない限り、血液成分の存在期間（ｌｉｆｅ−ｔｉｍｅ）中、維持され得る。このような新規化合物の主な利点は有効な効果を提供するために必要な化合物が少量である点である。この利点の理由は、送達の標的化、反応性物体Ｙと反応性反応基との間の反応の高収率および反応後に形成される結合の不可逆的な性質により説明される。さらにいったん膜または組織に結合すれば、本発明の該化合物は肝臓による代謝、腎臓による濾過および排出を受け難く、そして通常は活性の損失および加速される排除を導くプロテアーゼ（エンドペプチダーゼを含む）活性からも保護され得る。
【０１２２】
投与すべき本発明の化合物またはそれらの生理学的に許容されうる塩（１つまたは複数）の用量は個々の症例に依存し、そして通例は最適な効果のために個々の症例の条件に適合される。このように用量はもちろん治療または予防について各々の症例で投与頻度および使用する化合物の効力および作用期間に依存するが、感染および症状の性質および重篤度、ならびに性別、年齢、体重、同時投薬法および処置されるヒトまたは動物の個別の応答、および治療が緊急であるかまたは予防的であるかどうかにも依存する。通例は体重約７５ｋｇの患者に投与する場合、式（I）の化合物の毎日の用量は１ｍｇ〜３ｇ、適当には１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇ以上、さらに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇである。用量は１単位用量で、または数回、例えば２、３または４回に分割した１単位の用量の状態で投与することができる。
［実施例］
実施例の部
式（I）の化合物の調製
この記載を通して使用する命名法は、ケミカルアブストラクトサービスノーメンクラチャー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に基づく。
【実施例１】
【０１２３】
化合物２
８２５ｍｇの２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチルアミドおよび３７３ｍｇのトリエチルアミンの混合物（ジクロロメタン中）に、４５２ｍｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジン−ジオン（国際公開第０９９６７４１７号パンフレットに記載されている）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、２７０ｍｇ２４．８％の化合物２を得た。
【実施例２】
【０１２４】
化合物４
３５０ｍｇの２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチルアミドおよび２００ｍｇのトリエチルアミンの混合物（ジクロロメタン中）に、２１０ｍｇの１−［［［［ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジン−ジオン（国際公開第０９９６７４１７号パンフレットに記載されている）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、２６０ｍｇ（５５％）の化合物４を得た。
【実施例３】
【０１２５】
化合物６
４２０ｍｇの２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチルアミドおよび９８ｍｇのトリエチルアミンの混合物（ジクロロメタン中）に、２３０ｍｇの１−［［［［ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第０９９６７４１７号パンフレットに記載されている）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、５００ｍｇ（９０％）の化合物６を得た。  
【実施例４】
【０１２６】
化合物１７
８００ｍｇの２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチルアミド、５０ｍｇのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、４２０ｍｇのＥＤＣおよび６６８ｍｇの（３，４，５−トリメチル−ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物と、ヒドロキシ酢酸との混合物（８０ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１ｇ（７５％）の［４−（｛３−［（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル｝−メトキシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この中間体（５００ｍｇ）をさらにメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして１０ｍｌのＨＣｌ溶液（イソプロパノール中、５〜６Ｎ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、そして残渣をシリカで精製して、１９０ｍｇの化合物１７（４３％）を得た。
【実施例５】
【０１２７】
化合物２７
１３４ｍｇの２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチルアミド、４ｍｇのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、６６ｍｇのＥＤＣおよび６３ｍｇの４−ブロモ−２−メチル安息香酸の混合物（ジクロロメタン中）を、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇ（１３％）の化合物２７を得た。
【実施例６】
【０１２８】
化合物２８
４．４８ｇの２−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチルアミドおよび２．７３ｇのトリエチルアミンの混合物（ジクロロメタン中）に、３．４５ｇのカルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルオキサゾール−５−イルメチルエステルを加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、１．０２ｇ１９％の化合物２８を得た。
【０１２９】
本発明の範囲を限定することを意図せずに、現在特許請求する本発明を支持する表１の化合物が上記実施例の１つに準じて調製され、そして試験された。
【０１３０】
【表１】
2006503815.tif 000011
【０１３１】
【表２】
2006503815.tif 000012
【０１３２】
【表３】
2006503815.tif 000013
【０１３３】
【表４】
2006503815.tif 000014
【０１３４】
抗ウイルス分析：
本発明の化合物を抗ウイルス活性について細胞アッセイで調査した。このアッセイでは、これらの化合物が野生型の研究用ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して有力な抗ＨＩＶ活性を表すことが示された。細胞アッセイは以下の手順に従い行った。
細胞アッセイの実験法：
ＨＩＶ−またはｍｏｃｋ−感染したＭＴ４細胞を、種々の濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベーションした。インキュベーション期間の終わりに、対照カルチャー中で複製するウイルスは、すべてのＨＩＶ−感染細胞をウイルスを阻害剤の不存在下で殺した。細胞の生存率は、生きている細胞のミトコンドリアでのみ紫色の水不溶性ホルマザンに転換されるＭＴＴ、黄色い水溶性のテトラゾリウム色素の濃度を測ることにより測定する。生成したホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化すると、溶液の吸収が５４０ｎｍで測定される。この値は５日間のインキュベーションの完了時にカルチャー中に残る生きている細胞数と直接相関する。化合物の阻害活性はウイルスが感染した細胞について監視し、そしてＥＣ５０およびＥＣ９０で表す。これらの値はウイルスの細胞病原性効果から細胞をそれぞれ５０％および９０％保護するために必要な化合物の量を表す。化合物の毒性はｍｏｃｋ−感染した細胞について測定し、そしてＣＣ５０として表し、これは細胞の成長を５０％まで阻害するために必要な化合物の濃度を表す。選択指数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｉｙ  ｉｎｄｅｘ：ＳＩ）（ＣＣ５０／ＥＣ５０比）は、阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果が例えばｐＥＣ５０またはｐＣＣ５０値として報告される場合、この結果はＥＣ５０またはＣＣ５０としてそれぞれ表される負の対数として表す。
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の出現の増加から、本化合物はそれらの効力について、幾つかの突然変異を有する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対して試験した（表２および３）。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性に関連し、そして例えばサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビルのような現在市販されている薬剤に対して、様々な程度の表現型の交差耐性を現すウイルスをもたらす。
【０１３５】
【表５】
2006503815.tif 000015
【０１３６】
結果：
本化合物の広いスペクトル活性の測定結果として、表３はｐＥＣ５０（＝ＥＣ５０の−ｌｏｇ）での抗ウイルス試験の結果を表す。ＦＲ＝ＥＣ５０（変異体株）／ＥＣ５０（ＨＩＶ−１株ＬＡI）と定めたホールドレジスタンス（ＦＲ）は、表４に列挙する。ほとんどの化合物についてホールドレジスタンスは０．１から１００の間の範囲である。このように、本化合物は広い範囲の変異体株の有効阻害剤である。
【０１３７】
毒性（Ｔｏｘ）はｍｏｃｋトランスフェクト細胞で定めるｐＣＣ５０として表し、一方、野生型に関するｐＥＣ５０はカラムＷＴに示す。
【０１３８】
【表６】
2006503815.tif 000016
【０１３９】
幾つかの化合物については、さらに広い範囲の変異体ＨＩＶプロテアーゼウイルスに関して試験した。例えば化合物Ｉは２０種以上の変異体プロテアーゼのパネルについて試験し、これにより化合物１は最も感受性の変異体について９．１３のｐＩＣ５０値を、そして最も耐性の変異体について８．１２のｐＩＣ５０値を有した。これは２０種以上の変異体プロテアーゼの組の中のすべての変異体が、狭いウインドのＩＣ５０内、そしてまたホールドレジスタンス値内で感受性であることを示している。
【０１４０】
【表７】
2006503815.tif 000017
【０１４１】
タンパク質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファ−１酸性  糖タンパク質（ＡＡＧ）のようなヒト血清タンパク質は、多くの薬剤に結合し、このような化合物の効力の低下をもたらす可能性があることが知られている。本化合物がこの結合により悪影響を受けかどうかを決定するために、数種の本化合物の抗−ＨＩＶ活性をヒト血清の存在下で測定し、これによりプロテアーゼ阻害剤がこれらタンパク質に結合する効果を評価する。
【０１４２】
ＭＴ４細胞はＨＩＶ−１  ＬＡＩに０．００１〜０．０１  ＣＣＩＤ５０の感染多重度で感染させる（細胞あたり５０％の細胞培養物感染投与量（ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ）、ＣＣＩＤ５０）。１時間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、そして１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌＡＡＧ（α１−酸性糖タンパク質）、１０％ＦＣＳ＋４５ｍｇ／ｍｌＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）または５０％ヒト血清（ＨＳ）の存在下、化合物の連続希釈を含む９６ウェルプレートにまく。５または６日間のインキュベーション後、ＥＣ５０（細胞に基づくアッセイで５０％有効濃度）は、細胞生存能を測定することにより、またはＨＩＶ複製のレベルを定量することにより算出する。細胞生存能は上記のアッセイを使用して測定する。１０％ＦＣＳまたは１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌＡＡＧ、ＨＩＶ（野生型または耐性株）およびＭＴ４細胞の存在下に化合物の連続希釈を含有する９６ウェルプレートに、２００〜２５０ＣＣＩＤ５０／ウェルおよび３０，０００細胞／ウェルの最終濃度となるようにそれぞれ加える。５日間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２）後、細胞の生存能はテトラゾリウム発色性ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８８，２０，３０９３２１）により決定する。
薬物動態学的データ
式（Ｉ）の数種の化合物の薬物動態学的特性をラットおよびイヌで試験した。化合物はウィスター（Ｗｈｉｓｔａｒ）ラット、イファ  クレド（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ）供給、体重約３５０ｇで評価した。投与前に動物は一晩絶食させた（約１２時間の絶食期間）。化合物をＤＭＳＯまたはＰＥＧ４００に溶解した。表に表す結果は化合物の経口または腹腔内投与からの結果に関する。血液は３０分、１時間、２時間、３時間に採取し、投与前のサンプルは採取しなかった。生物学的サンプル中の化合物の量は、ＬＣ−ＭＳを使用して決定した。以下の表において、“ｏｒ”は経口投与を意味し、“ｉｐ”は腹腔内投与を意味し、“ｍｐｋ”はキログラムあたりのｍｇを意味する。結果は表５で具体的に説明する。
【０１４３】
【表８】
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【０１４４】
製剤
式（Ｉ）の化合物の場合、有効成分をエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好ましくはエタノールおよび塩化メチレンの混合物のような有機溶媒に溶解する。ポリビニルピロリドンコポリマーと酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的には５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。適当にはポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして続いて噴霧乾燥する。化合物／ポリマーの比率は、１／１〜１／６から選択することができる。中間の範囲は１／１．５および１／３であった。噴霧乾燥した粉末、固体分散物を続いて投与用のカプセルに充填する。１カプセル中の薬剤負荷量は、使用するカプセルサイズに依存する。
フィルムコート錠剤 
錠剤芯の調製
式（Ｉ）の化合物の場合、１００ｇの有効成分、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、そしてその後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液（２００ｍｌの水中）で浸潤化した。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次いで１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮し、各々が１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を得た。
コーティング
１０ｇのメチルセルロースの溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）に、５ｇのエチルセルロース溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を加えた。次いで７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。この溶液を前の溶液に加え、そして次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色懸濁液を加え、そして全体を均一化した。錠剤の芯はこのようにして得られた混合物を用いてコーティング装置中でコートした。
【国際調査報告】
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