(57)【要約】本発明は患者の脳卒中の処置方法を提供するものであって、該患者に有効な量の式：【化１３６】2004511507.tif 000147の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脳卒中の処置方法であって、該患者に有効な量の式：
【化１】
2004511507.tif 000143
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
［式中、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。
Ｒａは（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であって、ＲｂはＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であるか；あるいは、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜８）飽和炭素環、（Ｃ３〜８）飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有する）、または（Ｃ５〜８）炭素環（これは、二重結合を１つ含有する）を形成する。
Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、または無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である。
Ｒ２は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜６）クロロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）であるか；あるいは、ＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。ここで、Ｒ３およびＲ４は各々独立して（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する］
【請求項２】
ＡはＳＯ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡはＣＯ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＡはＣＯＮＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
［該方法において、
Ｒ１はナフチル基であるか、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基であって、該置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、オキソ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９から独立して選ばれる。ここで、
ｙは０または１〜４の整数である。
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３である。
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、
Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍを形成する。ここで、
Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨである。
ＬａおよびＬｂは各々（Ｃ１〜４）アルキレンである。
ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。
Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基であって、該置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル、フェニルおよび（ＣＨ２）ｚ（Ｘ３Ｒ１５）である。ここで、
ｚは、０または１〜４の整数である。
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｎ−（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、カンフォリル、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基（該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜４）アルコキシである）で置換されている芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する］
【請求項６】
Ｒ２は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜６）アルキル、クロロ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、あるいは無置換であるかまたはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されているヘテロ芳香族基またはフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２はイソプロピルである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒａは（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ２〜６）アルケニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒａはメチルであって、Ｒｂは水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１は置換された芳香族基である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
置換された芳香族基は置換されたフェニルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法。
［該方法において、
置換フェニルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、オキソ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９で置換されている。ここで、
ｙは０または１〜４の整数である。
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３である。
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、
Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍを形成する。ここで、
Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨである。
ＬａおよびＬｂは各々、（Ｃ１〜４）アルキレンである。
ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。
Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基であって、該置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、 （Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル、フェニルおよび（ＣＨ２）ｚ（Ｘ３Ｒ１５）である。ここで、
ｚは、０または１〜４の整数である。
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、カンフォリル、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基（該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜４）アルコキシである）で置換されている芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する］
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法。
［該方法において、
置換フェニルは、式：Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍで置換されている。ここで、
Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨである。
ＬａおよびＬｂは各々、（Ｃ１〜４）アルキレンである。
ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。
Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基であって、該置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、 （Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル、フェニルおよび（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５である。ここで、
ｚは、０または１〜４の整数である。
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、カンフォリル、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基（該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜４）アルコキシである）で置換されている芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する］
【請求項１４】
（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍは、結合、ＣＯＮＨまたはＣＨ２Ｏである、請求項２０に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法。
［該方法において、
Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルであって、該置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、 （Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル、フェニルおよび（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５である。ここで、
ｚは、０または１〜４の整数である。
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、カンフォリル、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基（該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜４）アルコキシである）で置換されている芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する］
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法。
［該方法において、
フェニルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキルおよび（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５の１つまたは２つで置換されている。ここで、
ｚは、０、１または２である。
Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ３〜１０）アルケニルである。
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルである］
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法。
［該方法において、
フェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、 （Ｃ１〜４）アルキル、トリフルオロメチルおよび（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５の１つまたは２つで置換されている。ここで、
ｚは、０または２である。
Ｘ３は、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨである。
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルである。
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜４）アルキルである］
【請求項１８】
請求項２１に記載の方法。
［該方法において、
フェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、 （Ｃ１〜４）アルキルおよび（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５の１つで置換されている。ここで、
ｚは、０または２である。
Ｘ３は、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨである。
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである。
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜４）アルキルである］
【請求項１９】
外傷性脳損傷、外傷性脊椎損傷、大脳低循環が原因の脳障害、または他の神経変性疾患の処置方法であって、該患者に有効な量の式：
【化２】
2004511507.tif 000144
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む処置方法。
［式中、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。
Ｒａは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であって、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であるか；あるいは、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜８）飽和炭素環、（Ｃ３〜８）飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有する）、または（Ｃ５〜８）炭素環（これは、二重結合を１つ含有する）を形成する。
Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、または無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である。
Ｒ２は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜６）クロロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）であるか；あるいは、ＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。ここで、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して（Ｃ１〜４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する］
【請求項２０】
外傷性脊椎損傷を処置するための請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
脳卒中を処置するための薬物の製造における、以下の式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【化３】
2004511507.tif 000145
［式中、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。
Ｒａは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であって、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であるか；あるいは、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜８）飽和炭素環、（Ｃ３〜８）飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有する）、または（Ｃ５〜８）炭素環（これは、二重結合を１つ含有する）を形成する。
Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、または無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である。
Ｒ２は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜６）クロロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）であるか；あるいは、ＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。ここで、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して（Ｃ１〜４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する］
【請求項２２】
外傷性脳損傷、外傷性脊椎損傷、大脳低循環が原因の脳障害、または他の神経変性疾患を処置するための薬物の製造における、以下の式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【化４】
2004511507.tif 000146
［式中、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。
Ｒａは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であって、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であるか；あるいは、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜８）飽和炭素環、（Ｃ３〜８）飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有する）、または（Ｃ５〜８）炭素環（これは、二重結合を１つ含有する）を形成する。
Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、または無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である。
Ｒ２は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜６）クロロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）であるか；あるいは、ＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。ここで、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して（Ｃ１〜４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
米国における約６００，０００の人々が、毎年、脳卒中を患っている。現在、脳卒中は米国の人々の３番目のキラー因子であって、毎年約１６０，０００の人々が犠牲になって死亡している。脳卒中はまた「脳の発作」とも呼ばれ、これは脳血管性疾患の１形態であり、このものは脳への血液の供給が破壊されたり、脳細胞が酸素欠乏であるために直接の領域で細胞死が生じている場合に起こる。この死亡した細胞の領域は、梗塞と呼ばれる。脳細胞が死亡すると、それらは二次損傷と呼ばれる連鎖反応を誘発する化学メッセンジャーを放出する。これは、該梗塞の周囲にある領域の別の脳細胞を害したりまたは殺し得ることもある。脳細胞が殺されたりまたは損傷を受けると、これらの細胞によって制御される機能および身体の一部が様々な程度で影響を受け、その程度は脳卒中の激しさに依存する。このことにより、例えば発生の困難、様々な程度の麻痺、不動状態または記憶の喪失を生じ得る。
【０００２】
２つの主な脳卒中の分類、虚血性および出血性の脳卒中が存在する。ほとんどの脳卒中は虚血性であり、これは脳の部分への血液の供給の不足によって生じる（これは、アテローム硬化症を生じ得る）ことを意味する。加えて、血塊が形成したり、脳への血流が遮断されて、血栓性脳卒中を生じる。
【０００３】
出血性脳卒中は、脳の動脈が漏出したりまたは破裂する際に起こる。血液は周囲にある脳組織を圧迫し、そのことにより損傷を生じる。加えて、該破裂部位の下にある脳細胞はそれらの血液の供給に由来し、このものもまた損傷を受ける。
【０００４】
グルタミン酸受容体（例えば、ＡＭＰＡ受容体）の機能を増強するあるスルホンアミド誘導体が、国際特許公開番号：ＷＯ ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）；ＷＯ ９９／４３２８５（１９９９年９月２日公開）；ＷＯ ００／０６５３９、ＷＯ ００／０６５３７、ＷＯ ００／０６１７６、ＷＯ ００／０６１５９、ＷＯ ００／０６１５８、ＷＯ ００／０６１５７、ＷＯ ００／０６１５６、ＷＯ ００／０６１４９、ＷＯ ００／０６１４８およびＷＯ ００／０６０８３（全て２０００年２月１０日公開）；ＷＯ ００／６６５４６（２０００年１１月９日公開）；並びにＷＯ ０１／４２２０３（２００１年６月１４日公開）に開示されている。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は更に、患者の脳卒中の処置方法を提供し、該方法は該患者に有効量の適当なＡＭＰＡ受容体増強剤を投与することを含む。
【０００６】
本発明は更に、脳卒中を処置するための薬物の製造における適当なＡＭＰＡ受容体増強剤の使用を提供する。
【０００７】
加えて、本発明は患者の脳卒中の処置方法を提供し、該方法は該患者に有効な量の式：
【化５】
2004511507.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。
［上記式中、
Ａは、ＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。
Ｒａは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であって、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基であるか；あるいは、
ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜８）飽和炭素環、（Ｃ３〜８）飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有する）、または（Ｃ５〜８）炭素環（これは、二重結合を１つ含有する）を形成する。
Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、または無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である。
Ｒ２は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜６）クロロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）であるか；あるいは、ＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。ここで、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して（Ｃ１〜４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する］
【０００８】
別の態様によれば、本発明は脳卒中を処置するための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０００９】
本発明は更に、患者の脳卒中後の回復を増大する方法を提供し、該方法は該患者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１０】
加えて、本発明は外傷性脳損傷、外傷性脊椎損傷、大脳低循環が原因の脳障害、または他の神経変性疾患の処置方法を提供し、該方法は該患者ヘ有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１１】
本発明は、外傷性脳損傷、外傷性脊椎損傷、大脳低循環が原因の脳障害、または他の神経変性疾患を処置するための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１２】
（詳細な記載）
本明細書において、用語「グルタミン酸受容体の機能を増強する」とは、グルタミン酸または作動薬に対するグルタミン酸受容体（例えば、ＡＭＰＡ受容体）のいずれかの反応性の増大を意味するものであって、例えばグルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の急激な脱感作または失活の抑制を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で使用する用語「大脳低循環」とは、大脳血管のアテローム硬化症を意味する。
【００１４】
式Ｉａ’、Ｉｂ’、Ｉｃ’およびＩｎ’：
【化６】
2004511507.tif 000003
［式中、Ｒ１は無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、または無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である］
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、式Ｉの範囲内に含まれると理解される。
【００１５】
本発明は、式Ｉによって定義される化合物の医薬的に許容し得る塩を含む。本発明の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基またはその両方の官能基を有することができ、従って有機塩基および無機塩基、並びに有機酸および無機酸の多数のいずれかと反応して、医薬的に許容し得る塩を形成する。本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、生体にとって実質的に無毒である上記の式の化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容し得る塩は、本発明の化合物と、医薬的に許容し得る鉱酸もしくは有機酸、または有機塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を含む。それらの塩は、酸付加塩または塩基付加塩として知られている。それら塩は、当業者にとって知られている、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６， ２−１９（１９７７）に記載されているものを含む。酸付加塩を得るのに通常使用する酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等）である。それら医薬的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩（ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ブチン−１，４−二酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などを挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）と形成する塩、および有機酸（例えば、マレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸）と形成する塩である。
【００１６】
塩基付加塩は、例えば無機塩基（例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）含む。従って、本発明の塩を製造するのに有用なそれら塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウム塩およびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００１７】
塩全体が薬理学的に許容され、且つ対イオンが塩全体に望ましくない性質を与えない限り、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは通常、重要な問題ではないと認識すべきである。上記の塩が水酸化物を形成することができたり、または実質的に無水形態で存在することができることは、更に理解される。
【００１８】
本明細書で使用する用語「立体異性体」とは、同一の結合によって結合した同一の原子から構成されているが、相互に交換することができない異なる三次元の構造を有する化合物を意味する。それら三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で使用する用語「エナンチオマー」とは、分子が互いに重ね合わすことができない鏡像である、２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書で使用する用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。加えて、１つだけのキラル中心で異なる立体配置を有する２つの立体異性体は、本明細書において「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」とは、等成分のエナンチオマー混合物を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する用語「エナンチオ的な優位さ」とは、一方のエナンチオマーの量と比較して他方の量が多いことを意味する。得られたエナンチオ的な優位さを表わす便利な方法は、以下の式：
【数１】
2004511507.tif 000004
を用いて示されるエナンチオ過剰率、または「ｅｅ」の概念である。式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。従って、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０（例えば、ラセミ混合物として存在する）であって、最終的な比率が５０：３０となるのに十分なエナンチオ的な優位さが得られる場合には、第１のエナンチオマーについてのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比率が９０：１０である場合には、第１のエナンチマーについてのｅｅは８０％である。９０％より大きいｅｅが好ましく、９５％より大きいｅｅが最も好ましく、９９％より大きいｅｅが特に最も好ましい。エナンチオ的な優位さは、標準的な技術および方法（例えば、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー法または高速液体クロマトグラフィー法）を用いて当該分野の当業者によって容易に決定される。エナンチオマー対の分離を有効とするに必要なキラルカラム、溶出液および条件の選択は、当該分野の当業者の知識の範囲内である。加えて、式Ｉの化合物の特定の立体異性体またはエナンチオマーを、よく知られている技術および方法を用いて当該分野の当業者によって製造することができる。これらの方法については、例えばｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらによる「Ｅｎａｎｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」 ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１、並びにＥ．Ｌ．ＥｉｌｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）および欧州特許第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号（１９９８年８月２９日公開）に開示されている。分割法としては例えば、再結晶法またはキラルクロマトグラフィー法を含む。
【００２０】
本発明の化合物のいくつかは１つ以上のキラル中心を有しており、多数の立体異性配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、エナンチマー混合物として、個々のエナンチーとして、並びにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生成する。それら全てのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。
【００２１】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学において通常使用する通りに本明細書で使用して、キラル中心の特定の立体配置を示す。用語「Ｒ」（右旋性）とは、優先順位の最も低い基への方を向いた結合に沿ってみた場合に、基の優先順位（最も高いものから、２番目に低いものまで）が時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（左旋性）とは、優先順位の最も低い基への方を向いた結合の反対側から見た場合に、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）が反時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、原子番号（原子番号が減少する順番で）による。優先順位に関する部分的な表および立体化学に関する議論については、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒらによる編、１９７４， １０３−１２０頁）に含まれている。
【００２２】
本明細書で使用する用語「芳香族基」とは、アリールと同じものを意味し、例えばフェニルおよび多環の芳香族炭素環（例えば、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど）を意味する。
【００２３】
用語「ヘテロ芳香族基」は、芳香族の５〜６員環（これは、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）、５〜６員環から成る二環性基（これは、ベンゼン環と縮合した酸素、硫黄および窒素から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含有する）、または、別の５〜６員環（これは、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）を含む。ヘテロ芳香族基の例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびキノリルを含む。
【００２４】
本明細書における用語「置換の芳香族基またはヘテロ芳香族基」において使用する用語「置換の」とは、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の置換基が存在し得ることを意味する。ここで、該置換基は原子または基から選ばれて、式Ｉの化合物中に存在する場合には、式Ｉの化合物がグルタミン酸受容体機能の増強剤として機能するのを妨げない基である。
【００２５】
Ｒ１が無置換または置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基である場合には、シスおよびトランス異性体の混合物が生成し、それらは標準的な技術および方法（例えば、適当な固定相および適当な溶出液を用いた逆相または順相の高速液体クロマトグラフィーまたはフラシュクロマトグラフィー）を用いて当該分野の当業者によって個々のシスおよびトランス異性体に分離することができる。適当な固定相の例としては、シリカゲル、アルミナなどを含む。適当な溶出液の例としては、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、メタノール／ジクロロメタンなどが挙げられる。それら個々のシス異性体およびトランス異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
置換された芳香族基、ヘテロ芳香族基または（Ｃ５〜８）シクロアルキル基に存在し得る置換基としては例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、オキソ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９を含む。ここで、ｙは０または１〜４の整数である。Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３である。Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モリホリノまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式：Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍ基を形成する。ここで、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨである。ＬａおよびＬｂは各々、（Ｃ１〜４）アルキレンである。ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、 （Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル、フェニルおよび（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５である。ｚは、０または１〜４の整数である。Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル��（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、カンフォリル、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基（該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜４）アルコキシである）を有する芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する。
【００２７】
用語「（Ｃ１〜１０）アルキル」は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ１〜４）アルキルを含む。好ましい基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルである。
【００２８】
用語「（Ｃ２〜１０）アルケニル」とは、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜４）アルケニルを含む。好ましい基は、ビニルおよびプロパ−２−エニルである。
【００２９】
用語「（Ｃ２〜１０）アルキニル」とは、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ２〜８）アルキニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよび（Ｃ３〜４）アルキニルを含む。好ましい基はプロパ−２−イニルである。
【００３０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に結合した炭素数が１〜６である、直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどを含む。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、その定義中に用語Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを含む。
【００３１】
用語「（Ｃ３〜８）シクロアルキルそのもの、または（Ｃ３〜８）シクロアルキルオキシにおける（Ｃ３〜８）シクロアルキル」は、単環基および多環基を含む。好ましい基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンである。該用語は、「（Ｃ３〜６）シクロアルキル」：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３２】
本明細書で使用する用語「１〜４の整数」または「１〜３の整数」は、それぞれ、１、２、３および４の整数、または１、２および３の整数を含む。
【００３３】
用語：「（Ｃ５〜８）シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００３４】
用語：「ヒドロキシ（Ｃ３〜８）シクロアルキル」は、ヒドロキシシクロペンチル（例えば、３−ヒドロキシペンチル）を含む。
【００３５】
用語：「オキソ（Ｃ３〜８）シクロアルキル」は、オキソシクロペンチル（例えば、３−オキソシクロペンチル）を含む。
【００３６】
用語「ハロゲン」、「Ｈａｌ」または「ハライド」は、特に指示しなければ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３７】
用語「ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル」は、フルオロ（Ｃ１〜１０）アルキル（例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）およびクロロ（Ｃ１〜１０）アルキル（例えば、クロロメチル）を含む。
【００３８】
用語「シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル」は、２−シアノエテニルを含む。
【００３９】
用語「（Ｃ２〜４）アルキレン」は、エチレン、プロピレンおよびブチレンを含む。好ましい基はエチレンである。
【００４０】
用語「チエニル」は、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。
【００４１】
用語「フリル」は、フラ−２−イルおよびフラ−３−イルを含む。
【００４２】
用語「オキサゾリル」は、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イルを含む。
【００４３】
用語「イソオキサゾリル」は、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルを含む。
【００４４】
用語「オキサジアゾリル」は、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルを含む。
【００４５】
用語「ピラゾリル」は、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルおよびピラゾール−５−イルを含む。
【００４６】
用語「チアゾリル」は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イルを含む。
【００４７】
用語「チアジアゾリル」は、［１，２，４］−チアジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］−チアジアゾール−５−イルを含む。
【００４８】
用語「イソチアゾリル」は、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イルを含む。
【００４９】
用語「イミダゾリル」は、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イルを含む。
【００５０】
用語「トリアゾリル」は、［１，２，４］−トリアゾール−３−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−５−イルを含む。
【００５１】
用語「テトラゾリル」は、テトラゾール−５−イルを含む。
【００５２】
用語「プリジル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含む。
【００５３】
用語「ピリダジニル」は、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イルおよびピリダジン−６−イルを含む。
【００５４】
用語「ピリミジル」は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよびピリミジン−６−イルを含む。
【００５５】
用語「ベンゾフリル」は、ベンゾフラ−２−イルおよびベンゾフラ−３−イルを含む。
【００５６】
用語「ベンゾチエニル」は、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチエン−３−イルを含む。
【００５７】
用語「ベンゾイミダゾリル」は、ベンゾイミダゾール−２−イルを含む。
【００５８】
用語：ベンゾオキゾリルは、ベンゾオキサゾール−２−イルを含む。
【００５９】
用語「ベンゾチアゾリル」は、ベンゾチアゾール−２−イルを含む。
【００６０】
用語「インドリル」は、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルを含む。
【００６１】
用語「キノリル」は、キノール−２−イルを含む。
【００６２】
用語「ジヒドロチアゾリル」は、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルを含む。そして、用語「（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル」は、４−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルを含む。
【００６３】
用語「−（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜８）シクロアルキル」は、
【化７】
2004511507.tif 000005
を含む。
【００６４】
用語「−（Ｃ１〜４）アルキル芳香族基」は、
【化８】
2004511507.tif 000006
を含む。
【００６５】
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが好ましく、メチルが最も好ましい。
【００６６】
Ｒｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが好ましいが、水素が最も好ましい。
【００６７】
Ｒ３およびＲ４は各々メチルが好ましい。
【００６８】
Ｒ２基は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノである。Ｒ２はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノが好ましい。
【００６９】
Ｒ９基は、例えば水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルである。
【００７０】
Ｒ９は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルが好ましい。
【００７１】
Ｒ１５基は、例えば水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンフォリル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−（５−ジメチルアミノ）ナフチルおよび２−チエニルである。
【００７２】
Ｘ１は、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯが好ましい。
【００７３】
ｚは０が好ましい。
【００７４】
基：（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９および（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５の好ましい基は、（Ｃ１〜６）アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルコキシを含む（Ｃ１〜１０）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ）；（Ｃ３〜６）アルケニルオキシを含む（Ｃ３〜１０）アルケニルオキシ（例えば、プロパ−２−エニルオキシ）；（Ｃ３〜６）アルキニルオキシを含む（Ｃ３〜１０）アルキニルオキシ（例えば、プロパ−２−イニルオキシ）；および（Ｃ１〜６）アルカノイル（例えば、ホルミルおよびエタノイル）を含む。
【００７５】
ｙの基は、例えば０および１である。
【００７６】
ｚの基は、例えば０、１、２および３である。
【００７７】
ＬａおよびＬｂは各々独立して、ＣＨ２であることが好ましい。
【００７８】
Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたはＯＣＨ２ＣＯＮＨであることが好ましく、結合、ＯおよびＣＯＮＨが特に好ましい。
【００７９】
基：（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９は、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＲ９（ここで、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニルまたはモルホリノである）、ＣＯＮＨＲ９（ここで、Ｒ９はシクロプロピルまたはシクロペンチルである）、ＮＨＣＯＣＯＣＨ３または２−テトラヒドロフリルメトキシが好ましい。
【００８０】
（ＣＨ２）ｚＸ３Ｒ１５は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＯ（ＣＨ３）３、（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、式：（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ３）３ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＣＦ３、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１−カンフォリル、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−（２−ジメチルアミノ）ナフチル、２−チエニル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（ＯＣＯＣ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＲ１５（ここで、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニルである）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【００８１】
（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍ基は、例えば結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２であるが、結合、ＣＯＮＨおよびＣＨ２Ｏが特に好ましい。
【００８２】
Ｒ１４は、無置換または置換の、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基が好ましい。
【００８３】
Ｒ１４基は、例えばフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシイミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−プロパ−２−エニルフェニル、４−（４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−シアノエテニル）フェニル、４−フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−プロパノイルフェニル、２−（２−メチルプロパノイル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル、４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル、２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４−（３−アミノプロピル）フェニル、４−カルボキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルアミノメチルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、４−（２−イソプロポキカルボキサミド）エチルフェニル、４−（２−ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチルフェニル、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−（２−メタンスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−エチルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（３−イソプロピルスルホニルアミノ）プロピルフェニル、４−（１−（２−（２−プロパン）スルホニルアミノ）プロピル）フェニル、４−（２−プロピルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−イソプロピルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−ブチルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（１−イソプロピルスルホニルアミノメチル）エチルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−シクロヘキシルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（１−（５−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−（２−チエニル）スルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−ベンズアミドエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（３−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（１−（２−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（１０−カンフォスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−ベンジルスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−フェニルアセトアミド）エチル）フェニル、４−メタンスルホニルアミノエタノイルフェニル、４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル、４−（２−（２−チエニルカルボキサミド）エチル）フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、５−ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、フラ−２−イル、５−ニトロフラ−２−イル、フラ−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−トリメチルシリルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル、５−アセチルイソオキサゾール−３−イル、５−カルボキシイソオキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソオキサゾール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル、３−ブロモ［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、２−スルフヒドリルイミダゾール−１−イル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピルテトラゾール−５−イル、２−（２−プロペニル）テトラゾール−５−イル、２−ベンジルテトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびキノール（ｑｕｉｎｏｌ）−２−イルである。
【００８４】
Ｒ１によって示される、無置換または置換の芳香族基またはヘテロ芳香族基とは、例えば無置換または置換のフェニル、フリル、チエニル（例えば、３−チエニル）およびピリジル（例えば、３−ピリジル）である。
【００８５】
Ｒ１によって示される、無置換または置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル基とは、例えば無置換または置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであるが、シクロヘキシルが好ましい。
【００８６】
Ｒ１は２−ナフチルまたは式：
【化９】
2004511507.tif 000007
の基であることが好ましい。該式中、Ｒ２０はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、オキソ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（ＣＨ２）ｙＸ１Ｒ９である。ここで、ｙは０または１〜４の整数である。Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３である。Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、プロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル（Ｃ１〜４）アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよび式：Ｒ１４−（Ｌａ）ｎ−Ｘ２−（Ｌｂ）ｍを形成する。ここで、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＨＣＯである。ＬａおよびＬｂは各々、（Ｃ１〜４）アルキレンである。ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基であって、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、シアノ（Ｃ２〜１０）アルケニル、フェニルおよび（ＣＨ２）ｚ（Ｘ３Ｒ１５）である。ここで、ｚは、０または１〜４の整数である。Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。Ｒ１５は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１０）アルケニル、（Ｃ３〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、カンファリル、あるいは無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基（該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜４）アルコキシである）によって置換されている芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または（Ｃ１〜１０）アルキルであるか；あるいは、Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する。
【００８７】
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル基または（Ｃ１〜４）アルコキシ基である。
【００８８】
Ｒ２０基とは、例えばフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロプロピルカルボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチルカルボキサミド、シクロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、プリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−５，５−ジメチルチアゾール−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−（４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル）フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−シアノエテニル）フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−（１−ヒドロキエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４−（３−アミノプロピル）フェニル、４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル、４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル、ベンジルスルホニルアミノ、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−エチルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−プロピルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−ブチルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−イソプロピルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−ジメチルアミノスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（１−（２−（２−プロピル）スルホニルアミノプロピル）フェニル、４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−シクロヘキシルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（１−（５−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−（２−チエニル）スルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−ベンズアミドエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（３−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（２−チエニルカルボキサミド）エチル）フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メチルカルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイルフェニル、４−（２−（２−メチルプロパンアミド）エチル）フェニル、４−（２−（３−メチルブタンアミド）エチル）フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド、２−フルオロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、２，４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４−シアノベンズアミド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４−エチルベンズアミド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミド、４−ビニルベンズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリフルオロメチルベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−メトキシベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド、４−フェニルフェニルカルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フェノキシメチルカルボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フルオロフェニルカルバモイル、４−（１−（２−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（１０−カンフォスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（ベンジルスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−フェニルアセトアミド）エチル）フェニル、４−（メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル、２−チエニルカルボキサミド、２−フリルカルボキサミド、３−（５−メチルイソオキサゾリル）カルボキサミド、５−イソオキサゾリルカルボキサミド、２−ベンゾチエニルカルボキサミド、４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾリル）カルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−（５−ニトロフリル）カルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、６−クロロ−２−ピリジルカルボキサミド、２−チエニルスルホンアミド、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、３−アセチルウレイドおよび２−（２−チエニル）エチルウレイドである。
【００８９】
Ｒ２１基とは、例えば水素および塩素である。Ｒ２１はＲ２０に対してオルト位であることが好ましい。
【００９０】
Ｒ１基とは、例えば２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル、４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル、４−（２−フリル）フェニル、４−（３−フリル）フェニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェイル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−フルオロフェニル）フェニル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（２−ホルミルフェニル）フェニル、４−（３−ホルミルフェニル）フェニル、４−（４−ホルミルフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニルおよび４−（２−メトキシフェニル）フェニルである。
【００９１】
式Ｉの化合物は、以下に記載の様々な方法に従って製造することができる。試および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手可能である。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義する通りである。
【００９２】
【化１０】
2004511507.tif 000008
反応式Ｉ、工程Ａにおいて、構造（Ｉ）の化合物を、当該分野でよく知られている条件下で構造（２）の化合物と混合して、構造（３）の化合物を得る。より具体的には、例えば化合物（１）を適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを含む。その溶液をわずかに過剰な量の適当な塩基を用いて処理し、次いで約−７８℃〜約０℃まで冷却する。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などを含む。その撹拌溶液に、１当量の化合物（２）を加える。本明細書で使用する用語「Ｌｇ」とは、適当な脱離基を意味する。適当な脱離基としては、例えばＣｌ、Ｂｒ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどを含む。Ｃｌは好ましい脱離基である。反応混合物を約０℃〜約５０℃で約０．５時間〜約１６時間撹拌する。次いで、化合物（３）を、当該分野でよく知られている技術（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。例えば該混合物を、１０％硫酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、相分離し、水溶液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて数回抽出する。その有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用する）によって精製して（３）を得る。
【００９３】
反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、構造（３）の化合物を当該分野でよく知られている条件下でフルオロ化して、式Ｉａの化合物を得る。例えば、化合物（３）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、溶液を不活性雰囲気下（例えば、窒素下）、約−７８℃まで冷却する。この溶液に、撹拌しながら、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解した約１当量のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）をゆっくりと加える。次いで、反応液を室温（約２２℃）まで昇温させ、次いで式Ｉａの化合物を、当該分野でよく知られた技術および方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する。例えば、反応液を水およびジクロロメタンを用いて希釈する。相分離し、有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、式Ｉａの粗化合物を得る。次いで、この粗物質を標準的な方法（例えば、適当な溶出液からの再結晶、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー法もしくはシリカゲル円形クロマトグラフィー法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）（円形クロマトグラフィーについては、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ． ８４０、Ｍｏａｎａ Ｃｏｕｒｔ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ ＣＡ ９４３０６を使用）によって精製して、精製した式Ｉａの化合物を得る。
【００９４】
別法として、反応式Ｉ、工程Ｂ’において、上記工程Ｂに記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いて化合物（１）をフルオロ化して、構造（４）の化合物を得る。反応式Ｉ、工程Ａ’において、化合物（４）を上記の工程Ａに記載する方法と同じ方法で式Ｉａの化合物に変換する。
【００９５】
【化１１】
2004511507.tif 000009
反応式ＩＩ、工程Ａにおいて、化合物（１）を、当該分野の当業者にとってよく知られている標準的なカルバメートを生成する条件下で、カルバメート（６）に変換する。標準的なカルバメートを生成する条件については、例えばＪ． Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」２版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｉｎｃ．（１９７７）３８２〜３２８３頁およびＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１） ２２３−２４８頁を参照。
【００９６】
より具体的には、例えば化合物（１）を適当な有機相媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）に溶解し、１当量の化合物（５）（ここで、「Ｌｇ」は適当な脱離基を意味する）を用いて処理する。適当な脱離基としては、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどを挙げられる。該反応を温度が約−１０℃〜約５０℃で行なうことができるが、約０℃〜約２５℃で行なうことが好ましい。約２〜約１２時間後、カルバメート（６）を、当該分野でよく知られている方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。例えば、その反応液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いてすすぎ、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮する。次いで、その粗生成物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）によって精製して、精製したカルバメート（６）を得る。
【００９７】
反応式ＩＩ、工程Ｂにおいて、カルバメート（６）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法と同じ方法で式Ｉｂの化合物に変換する。
【００９８】
あるいは、反応式ＩＩ、工程Ｂ’において、化合物（１）を、上記工程Ｂに記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（７）の化合物を得る。反応式ＩＩ、工程Ａ’において、化合物（７）を、上記の工程Ａに記載する方法と同様な方法で式Ｉｂの化合物に変換する。
【００９９】
【化１２】
2004511507.tif 000010
反応式ＩＩＩ、工程Ａにおいて、ウレア（９）を、当該分野の当業者にとってよく知られている標準的なウレアを生成する条件下で、式Ｉの化合物から製造する。該ウレアを生成する標準的な条件については、Ｊ． Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」２版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｉｎｃ．（１９７７）３８２〜３２８３頁およびＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１）， ２２３−２４８頁を参照。
【０１００】
より具体的には、例えば化合物（１）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、該溶液を約１．１当量のイソシネート（８）を用いて処理する。該反応は、温度が約−１０℃〜約５０℃の温度で、約２〜１２時間行なうことができて、ウレア（９）を得る。該ウレア（９）を、当該分野でよく知られている技術（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製することができる。例えば、該反応液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、水およびブラインですすぎ、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）によって精製して、精製されたウレア（９）を得ることができる。
【０１０１】
反応式ＩＩＩ、工程Ｂにおいて、ウレア（９）を、反応式Ｉの工程Ｂに記載の方法と同じ方法で式Ｉｃの化合物に変換する。
【０１０２】
あるいは、反応式ＩＩＩ、工程Ｂ’において、化合物（１）を、上記の工程Ｂに記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（１０）の化合物を得る。反応式ＩＩＩ、工程Ａ’において、化合物（１０）を上記Ａに記載の方法と同じ方法で式Ｉｃの化合物に変換する。
【０１０３】
Ｒ１が４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基または４−（トリフレート）フェニル基である式Ｉの化合物を通常、当該分野でよく知られている条件下で、例えば適当なボロン酸誘導体（例えば、ベンゼンボロン酸誘導体）との反応によって、Ｒが別の４−置換されたフェニル基である式Ｉの他の化合物に変換することができる。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年８月６日公開）（これは本明細書の一部を構成する）を参照。より具体的には、該反応は通常、テトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で行なわれる。該反応にとっての通常の溶媒としては、例えば芳香族炭化水素（例えば、トルエン）を含む。該反応を行なう温度は、通常０℃〜１５０℃の範囲であり、７５℃〜１２０℃が好ましい。式Ｉの化合物の製造に有用なビス芳香族中間体は、同様な方法でブロモ芳香族またはブロモへテロ芳香族の化合物と、芳香族またはヘテロ芳香族のボロン酸とを反応させることによって製造することができる。
【０１０４】
あるいは、該カップリング反応を適当な有機溶媒（例えば、ｎ−プロパノールまたはアセトン）と一緒に、パラジウムジアセテートを用いて行なうことができる。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， ７５， ６１；Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｆ， Ｅ．；Ｗａｌｌｏｗ，Ｔ． Ｉ． ；Ｎｏｖａｋ， Ｂ ．Ｍ．およびＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｒｈｅｓｉｓ １９８８， ７５， ５３；Ｈｕｆｆ， Ｂ， Ｅ．；Ｋｏｅｎｉｇ， Ｔ． Ｍ．； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｄ．；Ｓｔａｓｚａｋ， Ｍ． Ａ．（これら類似のカップリング反応を使用することができる）を参照。
【０１０５】
出発物質として使用するボロン酸誘導体を、トリアルキルボレート（例えば、トリイソプロピルボレート）を、適当な有機リチウム化合物と低温で反応させることによって製造することができる。例えば、２−フルオロベンゼンボロン酸は、テトラヒドロフラン中、約−７８℃で２−フルオロブロモベンゼンとブチルリチウムとを反応させることによって２−フルオロフェニルリチウムを得て、次いでこの有機リチウム化合物をトリイソプロピルボレートと反応させることによって、製造することができる。続いて、このものを塩酸を用いて加水分解させる。
【０１０６】
あるいは、Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物は、対応する臭化物をパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒およびヘキサアルキルジスズ（ここで、アルキル基はメチルまたはｎ−ブチルである）を用いて非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基）の存在下、温度が８０℃〜１４０℃（９０℃〜１１０℃が好ましい）で処理することによって、４−（トリメチルスタニル）フェニルまたは４−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フェニル基に変換することができる。
【０１０７】
次いで、Ｒ１が４−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フェニル基である式Ｉの化合物を、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウムＩＩ触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＩＩ））の存在下、温度が８０℃〜１４０℃（９０℃〜１１０℃が好ましい）で、アリールもしくはヘテロアリールブロミド（例えば、２−ブロモチオフェン−５−カルボキサアルデヒド）またはアリールもしくはヘテロアリールヨード、またはアリールもしくはヘテロアリールトリフレートを用いて処理することによって、対応する４−（アリール）フェニルまたは４−（ヘテロアリール）フェニルで置換された化合物を得ることができる。
【０１０８】
Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物は、その相当する臭化物をパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、温度が−７８℃〜２５℃で適当なアルキル−またはシクロアルキル−グリニャール試薬（例えば、シクロペンチルマグネシウムブロミド）を用いて処理することによって、Ｒ１が４−置換のアルキルフェニル基またはシクロアルキルフェニル基（例えば４−シクロペンチルフェニル）である式Ｉの他の化合物に変換することができる。
【０１０９】
Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物を、その相当する臭化物を、大気庄下、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）およびギ酸ナトリウムの存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、温度が７０℃〜１１０℃（９０℃が好ましい）で反応液中に吹き込んだ二酸化炭素を用いて処理することによって、４−置換のカルボキシアルデヒドフェニル（ホルミルフェニル）基に変換することができる。
【０１１０】
Ｒ１が４−ヒドロキシフェニル基である式Ｉの化合物を、その対応するヒドロキシフェニル基を、水素化ナトリウムの存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、温度が２５〜１００℃（５０℃〜９０℃が好ましい）で、適当なアルキルハライド（例えば、ベンジルブロミド）を用いて処理することによって、Ｒ１がアルコキシ基である式Ｉの他の化合物に変換することができる。
【０１１１】
構造（１ａ）の化合物は、反応式ＩＶに記載の方法に従って製造することができる。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手することができる。特に指示がなければ、すべての置換基は上で定義する通りである。
【化１３】
2004511507.tif 000011
【０１１２】
反応式ＩＶ、工程Ａにおいて、構造（１１）の化合物を標準的な条件下で構造（１２）の化合物に変換する。例えば、ＧｒｅｅｎｌｅｅおよびＨａｎｇａｕｅｒによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４ （４２）， ４５５９ （１９８３）を参照。例えば、化合物（１１）を適当な有機溶媒（例えば、乾燥テトラヒドロフラン）（これは、１８−クラウン−６および過剰量のシアン化カリウムを含有する）中に溶解する。この混合物に室温で、約１．２当量のシアノトリメチルシランを滴下する。その反応混合物を約１〜４時間撹拌させて、化合物（１２）を得る。次いで、化合物（１２）を、更に精製することなく工程Ｂに直接的に使用する。
【０１１３】
あるいは、反応式ＩＶ、工程Ａにおいて、例えば化合物（１１）を触媒量のヨウ化亜鉛と混合し、続いて発熱を伴ないながら、過剰量のトリメチルシリルシアニドをゆっくりと加える。得られた溶液を窒素下、室温で８〜１６時間撹拌する。次いで、該混合物を適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して化合物（１２）を得る。
【０１１４】
反応式ＩＶ、工程Ｂにおいて、化合物（１２）を構造（１ａ）の化合物に変換する。例えば、なお溶液中に存在する上で製造した化合物（１１）を、約１．４当量のボランのジメチルスルフィド溶液を用いて処理する。次いで、反応混合物を約１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却する。次いで、その反応混合物を、無水のＨＣｌ／メタノールを用いて注意深く処理し、約１時間撹拌する。次いで、生成物（１ａ）を、標準的な技術および方法を用いて単離し、精製する。例えば、溶媒を真空下で除去し、残渣を適当な有機溶媒（例えば、メチルｔ−ブチルエーテル）を用いてトリチュレートし、その固体をろ過することによって集める。次いで、その固体をジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：２．４）混合物に懸濁し、１Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨが１２．３に達するまで処理する。相分離し、有機相をブラインですすぐ。次いで、有機相を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして精製された化合物（１ａ）を得る。次いで、化合物（１ａ）を化合物（１）に記載の方法と同じ方法で反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて使用する。
【０１１５】
より具体的には、構造（１ａ’）の化合物を反応式Ｖに開示した通りに製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に指示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化１４】
2004511507.tif 000012
【０１１６】
反応式Ｖ、工程Ａにおいて、構造（１１ａ）の化合物を、反応式ＩＶ、工程Ａに記載の方法と同じ方法で構造（１２ａ）の化合物に変換する。
【０１１７】
反応式Ｖ、工程Ｂにおいて、構造（１２ａ）の化合物を反応式ＩＶ、工程Ｂに記載の方法と同じ方法で構造（１ａ’）の化合物に変換する。次いで、その化合物（１ａ’）を、上記の反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の方法と同じ方法でスルホンアミド、カルバメートまたはウレアに変換することができる。次いで、その得られたスルホンアミド、カルバメートまたはウレアを、反応式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上記する方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化することができる。次いで、フェニル基上にニトロ基を有する得られたフルオロ化生成物を、当該分野の当業にとってよく知られている標準的な条件で水素添加し、対応するアミノ置換化合物を得ることができる。例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」２版、１９７７， １９６８， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．， １１２５−１１２６頁を参照。
【０１１８】
加えて、構造（１ａ’’）の化合物を、反応式Ｖａに開示する通りに製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手される。特に指示しなければ、全ての置換基は、上で定義する通りである。
【化１５】
2004511507.tif 000013
【０１１９】
反応式Ｖａ、工程Ａにおいて、構造（１１ａ’）の化合物を、反応式ＩＶ、工程Ａに記載の方法と同じ方法で構造（１２ａ’）の化合物に変換する。
【０１２０】
反応式Ｖａ、工程Ｂにおいて、構造（１２ａ’）の化合物を、反応式ＩＶ、工程Ｂの記載の方法と同じ方法で構造（１ａ’’）の化合物に変換される。次いで、化合物（１ａ’’）を、上記の反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の方法と同じ方法でスルホンアミド、カルバメートまたはウレアに変換することができる。次いで、その得られたスルホンアミド、カルバメートまたはウレアを、反応式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで上記した方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化することができる。
【０１２１】
式Ｉｄおよび式Ｉｅの化合物を、反応式ＶＩに記載の方法に従って製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手される。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義するとおりである。
【化１６】
2004511507.tif 000014
【０１２２】
反応式ＶＩ、工程Ａにおいて、構造（１３）の化合物を、標準的な条件下で構造（１４）の化合物とカップリング反応させて、構造（１５）の化合物を得る。例えば、化合物（１３）を約１．５当量の化合物（１４）、約１．５当量の炭酸カリウムおよび約０．０６当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、適当な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水（３：１））中で混合する。次いで、該混合物を約１００℃で約１８時間加熱する。次いで、反応液を冷却し、化合物（１５）を標準的な技術および方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する。例えば、反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、その有機抽出液を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルなどの適当な溶出液を使用する）によって精製して、精製された化合物（１５）を得る。
【０１２３】
反応式ＶＩ、工程Ｂにおいて、化合物（１５）を標準的な条件下でフルオロ化して、式Ｉｅの化合物を得る。例えば、化合物（１５）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、約１当量のＤＡＳＴを窒素雰囲気下、撹拌しながら、約−７８℃で加える。該反応液を室温まで昇温させ、式１ｅの化合物を、標準的な方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する。例えば、反応混合物を水および適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に希釈する。相分離し、有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、ヘキサン／酢酸エチルなどの適当な溶出液を使用）によって精製して、精製された式１ｅの化合物を得る。
【０１２４】
あるいは、反応式ＶＩ、工程Ｂ’において、式Ｉｄの化合物を上の工程Ｂに記載の方法と同じ方法でフルオロ化して式Ｉｄの化合物を得る。
【０１２５】
加えて、反応式ＶＩ、工程Ａ’において、式Ｉｄの化合物を上の工程Ａに記載の方法と同じ方法で式Ｉｅの化合物に変換することができる。
【０１２６】
より具体的には、式Ｉｇおよび式Ｉｈの化合物を、反応式ＶＩＩに示すとおりに製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／０３４４９（これは、１９９９年９月２日に公開）を参照。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化１７】
2004511507.tif 000015
【０１２７】
反応式ＶＩＩ、工程Ａにおいて、式Ｉｆの化合物を当該分野でよく知られている条件下で式Ｉｇのアミンに変換する。該式Ｉｆ中、Ｑは（Ｃ３〜８）シクロアルキル、芳香族基、無置換または置換のフェニルまたはヘテロ芳香族基である。Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであるか、またはＲｐと一緒になって結合である。Ｒｐは、水素、ヒドロキシまたはＲｃと一緒になって結合である。ｑは、１、２、３または４の整数である。Ｒ３０は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜６）アルキル、クロロ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（該フェニルは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシで置換されている）、または（Ｃ１〜４）アルキルフェニル（該フェニルは、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシで置換されている）である。残りの置換基は本明細書の上で定義する通りである。例えば、化合物Ｉｆを適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、加熱還流する。残りの溶液に、約１．１当量のボラン試薬（例えば、ボランジメチルスルフィド錯体）を加える。次いで、反応混合物を約１〜２時間加熱還流し、室温まで冷却し、次いで６Ｎ　ＨＣｌを用いて処理する。該反応液を、約１時間再び加熱還流し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを約１０に調節する。次いで、生成物である化合物Ｉｇを標準的な方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。
【０１２８】
例えば、反応混合物を水に希釈し、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて抽出する。その有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して式Ｉｇを得る。
【０１２９】
反応式ＶＩＩ、工程Ｂにおいて、式Ｉｇの化合物を当該分野でよく知られている条件でスルホニル化して、式Ｉｈの化合物を得る。例えば、化合物Ｉｇを適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に溶解して、続いて約１．０５当量のトリエチルアミンを加える。溶液を約０℃まで冷却し、約１．０５当量の式Ｒ３０ＳＯ２Ｃｌの適当な塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル）を用いて処理する。次いで、その反応液を撹拌しながら、２時間かけて室温まで昇温する。次いで、生成物である化合物Ｉｈを、当該分野の当業者によく知られている方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する。
【０１３０】
次いで、例えば反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンおよび１０％の硫酸水素ナトリウム水溶液）を用いて希釈する。有機相を分離し、その水相をジクロロメタンを用いて抽出する。次いで、その有機相および抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物Ｉｈを得る。次いで、化合物Ｉｈをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製して、精製した化合物Ｉｈを得る。
【０１３１】
より具体的には、式Ｉｊおよび式Ｉｋの化合物を反応式ＶＩＩＩに示すとおり製造することができる。試薬および出発物質を当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に指示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化１８】
2004511507.tif 000016
【０１３２】
反応式ＶＩＩＩ、工程Ａにおいて、式Ｉｆの化合物を標準的な条件下で加水分解して、式Ｉｊの化合物を得ることができる。例えば、化合物Ｉｆを適当な有機溶媒（例えば、ジオキサン）に溶解し、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて処理する。次いで、その反応混合物を約１００℃で約２４時間加熱する。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、１０％硫酸水素ナトリウムを用いて酸性とする。次いで、化合物Ｉｊを当該分野でよく知られている方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。
【０１３３】
例えば、反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、その有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物Ｉｊを得る。化合物Ｉｊをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、メタノール／クロロホルムなどの適当な溶出液）によって精製することができる。
【０１３４】
反応式ＶＩＩＩ、工程Ｂにおいて、式Ｉｊの化合物を当該分野でよく知られている条件下でエステル化して、式Ｉｋの化合物を得ることができる。例えば、化合物Ｉｊを、式Ｒ４０ＯＨ（ここで、Ｒ４０は（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜６）アルキル、クロロ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（ここで、該フェニルは無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）、または（Ｃ１〜４）アルキルフェニル（ここで、該フェニルは無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルもしくは（Ｃ１〜４）アルコキシによって置換されている）の適当な有機溶媒（例えば、エタノール）に溶解し、混合物が飽和となるまでＨＣｌガスをその溶液に吹き込む。次いで、反応混合物を６０℃で約２４時間加熱し、次いで室温まで冷却して真空下で濃縮する。残渣に更にエタノールを加え、その混合物を再び真空下で濃縮して、化合物Ｉｋのエチルエステルを得る。次いで、化合物Ｉｋをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製する。
【０１３５】
より具体的には、式Ｉｍの化合物を反応式ＩＸに示す通り、製造することができる。試薬および出発物質は当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化１９】
2004511507.tif 000017
【０１３６】
反応式ＩＸ、工程Ａにおいて、化合物Ｉｊを当該分野でよく知られている条件下で、式Ｉｍのアミドに容易に変換する。例えば、化合物Ｉｊを適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、過剰量の塩化チオニルを用いて処理する。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。次いで、残渣を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解する。その溶液を１当量の式Ｒ３１Ｒ３２ＮＨ（ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して（Ｃ１〜４）アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）の適当なアミン（例えば、ジメチルアミン）のジクロロメタン溶液中に撹拌しながら加える。その混合物を約０℃で約２時間撹拌し、次いで約１０％の硫酸水素ナトリウム水溶液を加える。次いで、化合物Ｉｍを、当該分野でよく知られている方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。
【０１３７】
例えば、次いで反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて抽出し、その抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物Ｉｍを得る。次いで、このものをシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製して、精製した化合物Ｉｍを得る。
【０１３８】
式Ｉｎの化合物を反応式Ｘに示すとおり、製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化２０】
2004511507.tif 000018
【０１３９】
反応式Ｘ、工程Ａにおいて、構造（１）の化合物を標準的な条件下で、式：ＣｌＳＯ２ＮＲ３Ｒ４の化合物と混合して、構造（１６）の化合物を得る。例えば、化合物（１）を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、約１当量の適当な塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて約０℃で処理する。次いで、その溶液を約１当量の式：ＣｌＳＯ２ＮＲ３Ｒ４の化合物を用いて処理する。次いで、その反応液を室温まで昇温させ、約４〜１６時間撹拌する。次いで、その反応液を真空下で濃縮して粗生成物（１６）を得て、次いでこのものをシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製することができる。
【０１４０】
反応式Ｘ、工程Ｂにおいて、化合物（１６）を、反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法と同じ方法で式Ｉｎの化合物に変換する。
【０１４１】
あるいは、反応式Ｘ、工程Ｂ’において、化合物（１）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（１７）の化合物を得る。反応式Ｘ、工程Ａ’において、化合物（１７）を上の工程Ａに記載の方法と同じ方法で式Ｉｎの化合物に変換する。
【０１４２】
式Ｉｐの化合物を反応式ＸＩに示すとおりに製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化２１】
2004511507.tif 000019
【０１４３】
反応式ＸＩ、工程Ａにおいて、構造（１８）のフェノールを、標準的な条件下で、構造Ｒａｌｋ−Ｈａｌ（ここで、ＨａｌはＢｒまたはＣｌであり、Ｒａｌｋは無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基、無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニルまたは（Ｃ２〜１０）アルキニルである）の適当なアルキル剤を用いてアルキル化して、構造（１９）の化合物を得る。例えば、化合物（１８）を、適当な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で約１当量の適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）に加える。その反応混合物を室温で約３０分間撹拌して、約１当量の適当なアルキル化剤であるＲａｌｋ−Ｈａｌを用いて処理し、続いてヨウ化ナトリウムを加える。その反応液を約１００℃で約２時間加熱し、次いで冷却する。反応液を水で希釈し、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、その有機抽出液をあわせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物（１９）を得る。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製することができる。
【０１４４】
反応式Ｘ、工程Ｂにおいて、化合物（１９）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、式ｌｐの化合物を得る。
【０１４５】
式Ｉｑの化合物を反応式ＸＩＩに示すとおり製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に断わらない限り、全ての置換基は上で定義する通りである。
【化２２】
2004511507.tif 000020
【０１４６】
反応式ＸＩＩ、工程Ａにおいて、構造（２０）の化合物は、当該分野でよく知られている標準的なアミドカップリング反応の条件下で、構造（２１）のアミドに変換される。例えば、化合物（２０）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、約１．６当量の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドおよび約１当量の式：ＲａｌｋＣＯ２Ｈの適当な酸を用いて処理する。Ｒａｌｋは、無置換もしくは置換の芳香族基；無置換もしくは置換のヘテロ芳香族基；または、無置換もしくは置換の（Ｃ５〜８）シクロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニルもしくは（Ｃ２〜１０）アルキニルである。反応混合物を室温で約４〜６４時間撹拌し、水に注ぐ。次いで、そのクエンチした反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出して、その有機抽出液をあわせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗（２１）を得る。その粗（２１）物質をシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製することができる。
【０１４７】
あるいは、工程Ａにおいて、化合物２０を約１．２当量のトリエチルアミンを加えた適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解する。次いで、その溶液を、約１当量の式：ＲａｌｋＣＯＣｌの酸クロリドを用いて滴下処理する。Ｒａｌｋは、無置換であるかもしくは置換された芳香族基；無置換であるかもしくは置換された芳香族基；または、無置換であるかもしくは置換された（Ｃ５〜８）シクロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニルもしくは（Ｃ２〜１０）アルキニル基である。反応混合物を室温で約２〜２４時間撹拌し、水に注ぐ。次いで、そのクエンチした反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、その有機抽出液をあわせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗（２１）を得る。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製することができる。
【０１４８】
反応式ＸＩＩ、工程Ｂにおいて、化合物（２１）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して式Ｉｑの化合物を得る。
【０１４９】
グルタミン酸受容体により媒介される応答を増強する式Ｉの化合物の能力を、蛍光カルシウムインジケーターダイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｅｇｏｎ，Ｆｌｕｏ−３）を用いて、且つＧｌｕＲ４をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞へのグルタミン酸によって誘発されるカルシウムの流出を測定することによって決定することができ、このことを以下により詳細に記載する。
【０１５０】
１試験において、ヒトＧｌｕＲ４Ｂ（このものは、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ１−５８３９１７に記載する通り得ることができる）を安定に発現する、集密した単層のＨＥＫ２９３細胞を含有する９６ウェルプレートを調製する。次いで、そのウェル中の組織培地を廃棄し、そのウェルを各々、２００μＬの緩衝液（これは、１０ｍＭのグルコース、１３８ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］、ｐＨは７．１〜７．３）を用いて１回洗浄する。次いで、そのプレートを、各ウェルの緩衝液中、暗中で２０μＭのＦｌｕｏ３−ＡＭ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ．， Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎから入手）と一緒に６０分間インキュベートする。インキュベートした後、各ウェルを１００μＬの緩衝液を用いて１回洗浄し、２００μＬの緩衝液を加え、該プレートを３０分間インキュベートする。
【０１５１】
その試験に使用する溶液をも、以下の通り調製する。３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭの試験化合物の希釈液は、１０ｍＭの試験化合物のＤＭＳＯ溶液からの緩衝液を用いて調製する。１００μＭのシクロチアジド溶液は、１００ｍＭのシクロチアジド（３μＬ）を緩衝液（３ｍＬ）に加えることによって調製する。コントロール緩衝溶液は、ＤＭＳＯ（１．５μＬ）を緩衝液（４９８．５μＬ）に加えることによって調製する。
【０１５２】
次いで、各試験を以下の通り行なう。各ウェル中のコントロール緩衝液（２００μＬ）を廃棄し、コントロール緩衝液（４５μＬ）で置き換える。ベースライン蛍光測定は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ　ＩＩ蛍光計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｅｄｈａｍ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＭＡ、ＵＳＡ、ａ Ｄｉｖｉｓｏｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃから入手）を用いて行なう。次いで、緩衝液を除き、適当なウェル中の緩衝液（４５μＬ）および緩衝液中の試験化合物（４５μＬ）を用いて置き換える。２回目の蛍光の読み取りは、インキュベーションの５分後に行なう。次いで、４００μＭのグルタミン酸溶液（１５μＬ）を各ウェルに加え（最終的なグルタミン酸濃度は１００μＭである）、３回目の読み取りを行なう。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活性は、３回目の読み取り値から２回目の読み取り値を引くことによって決定し（試験化合物またはシクロチアジドのあるなしでのグルタミン酸の添加による蛍光）、１００μＭのシクロチアジドによって生じる蛍光の増大と比較して表わされる。
【０１５３】
別の試験では、ヒトＧｌｕＲ４を安定に発現するＨＥＫ２３細胞（これは、欧州特許公開ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７に記載する通りである）を、ＡＭＰＡ受容体の増強剤の電気生理学的な確認において使用する。その細胞外記録用溶液は、以下のものを含む（単位はｍＭである）。１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、１ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１。細胞内用記録溶液は、以下のものを含む（単位はｍＭである）。１４０ ＣｓＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−１−［２−エタンスルホン酸］、１０ ＥＧＴＡ（エチレン−ビス（オキソエチレンニトリロ）四酢酸）、ＣｓＯＨを用いてｐＨ＝７．２、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１。これらの溶液を用いた場合には記録用ピペットは２〜３ＭΩの抵抗を有する。ホールセル電圧固定技術（Ｈａｍｉｌｌｉらによる（１９９８）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓｍ， Ａｒｃｈ．， ３９１；８５−１００）を用いて、細胞を−６０ｍＶに電圧固定し、１ｍＭのグルタミン酸に対するコントロール電流応答を誘発させる。次いで、１ｍＭのグルタミン酸に対する応答を試験化合物の存在下で測定する。１０μＭ以下の試験濃度において、化合物が１ｍＭのグルタミン酸によって誘発される電流値を１０％より大きく増加させるならば、該化合物は本試験において活性であるとみなす。
【０１５４】
本明細書で使用する用語「適当なＡＭＰＡ受容体の増強剤」とは、グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の急激な脱感作または失活を抑制する化合物を意味する。加えて、適当なＡＭＰＡ受容体の増強剤は、上記の試験において１ｍＭのグルタミン酸によって誘発される電流値を、１０％より大きく増大させる。
【０１５５】
試験化合物の効能を決定するために、バーシング（ｂａｔｈｉｎｇ）溶液およびグルタミン酸を同時適用した溶液の両溶液中での試験化合物の濃度を、最大の効果が観察されるまで、半ｌｏｇ単位で増加させる。この方法で集めたデータを、Ｈｉｌｌの式に適合させ、試験化合物の効能の指標となるＥＣ５０値を得る。試験化合物の活性の可逆性（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、コントロールグルタミン酸の１ｍＭの応答を評価することによって決定する。グルタミン酸チャレンジに対するコントロール応答を再び確立した後、１００μＭのシクロチアジドによるこれらの応答の増強を、そのバーシング溶液およびグルタミン酸含有溶液の両溶液中にそのものを含有させることによって測定する。この方法において、シクロチアジドの効能に対する試験化合物の効能を測定することができる。
【０１５６】
脳卒中モデル
本研究で使用する脳卒中モデルは、持続性中大脳動脈閉塞のモデルであって、これはタムラらによるＪ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ， １巻， ５３−６０， １９８１によって開発された。このモデルは、脳卒中研究において広範囲に使用されており、神経保護剤を被験するための金本位性（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）として認識されている。タムラおよびその共同研究者は、中大脳動脈閉塞の近位領域に接近可能となるための側頭下の頭蓋骨局部切除法を記載している。曝露後に、中大脳動脈は電気凝固法によって側方レンズ核線状体樹（ｂｒａｎｃｈ）の近位を閉塞する。本明細書で使用する方法はタムラの方法のわずかな改変法であり、これにより頬骨弓を無傷のままとすることが可能であり、そして動物が手術からより良く回復することが可能となる。このモデルの改変法を用いて、脳の皮質領域および線条体領域に関与する再現性の梗塞を産生する。機能の回復研究の全てが、雄性スプレーグ・ドリーラット（チャールズリバー社（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ’ｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製）を用いて行なう。該ラットは、７０％窒素および３０％酸素中の３％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）を用いて麻酔をかけ、麻酔を１〜２％のイソフルランを用いて維持する。ラットを側臥位で置き、顔の前側部分を切歯バーを用いて麻酔用マスク内に保つ。麻酔を該操作の間、維持する。体温を直腸プローブおよび小さなハーバード恒温ブランケットシステムを用いて３７℃に保つ。人工的な涙（ブトラー社（Ｂｕｔｌｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）製）をラットの眼に入れ、右眼瞼を閉じて、小片の弾性（ｅｌａｓｔｉｋｏｎ）多孔性テープで覆って手術の間の眼への損傷を減らす。眼の右側方眼角および右耳の基底部の間の領域を剪毛し、ベタジンの外科用ブラシおよび７０％アルコールを用いて清潔にし、曲線状の垂直方向に２ｃｍの切開を左眼窩および外耳道の間の中間点で行なう。切開は、即頭筋の上縁および下縁の周囲で行ない、該筋肉を頭蓋骨の側方面から解体し、修復させる。外科用の顕微鏡を用いて、近位の中大脳動脈を１．４ｍｍのスチール穿子による手動ドリルを用いた側頭下頭蓋骨局部切除によって曝露させる。次いで、曲線状のフレッドマン−ピースン（Ｆｒｅｄｍａｎ−Ｐｅａｓｏｎ）マイクロロンジュールを用いて、頬骨弓、眼窩内容物を取り出さずに、そして顔面神経を切除せずに、頭蓋骨の小片を取り出す。これは、タムラらによって最初に報告されている方法とはいくらか異なる該方法の部分である。それらの方法は頬骨弓の部分を除去し、一方で本発明の方法はそのものを無傷のままとする。中大脳動脈を曝露後に、該動脈を覆う硬膜を除去し、該動脈を嗅索の丁度近位から下大脳静脈までマイクロ極性（ｍｉｃｒｏｐｏｌａｒ）凝固によって閉塞する。次いで、該動脈を非常に精密なミニ−扇状（ｖａｎｎｕｓ）ハサミによって切除する。双極性ユニットの設定は、凝固期間中１５〜２０の間に及ぶ。外科用３／０ナイロン縫合糸を用いて、切開部分を閉じる。抗菌性の軟膏を該切開部分に局所的に適用する。あらゆるラットに手術の１日前および手術の日に、４０ｍｇ／ｋｇのセファゾリンを与えて、感染を防止する。手術の最初の成功は、麻酔から回復後のラットの異常な体位を調べることによって評価する。異常な体位は、ラットが尾部によって一時停止し（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ）、そして胸部のねじれおよび前肢の伸張を観察することによって評価する。胸部のねじれが存在することおよび反対側の前肢の伸張がないことは、手術が成功したという最初の証拠である。動物が薬物試験のための実験に含まれるのに適合し得るかどうかを測定するために、それらを脳卒中の２４時間後に、試験の神経学的な電池（ｂａｔｔｅｒｙ）に曝露させる。この試験の神経学的な電池を開発した結果、動物をいかなる薬物試験を開始する前に脳卒中の２４時間後に調べることができた。この神経学的な電池を使用する目的は、最小限に神経学的な欠乏を有する動物を除き、薬物試験の実験に含まれるべき有意な神経学的な欠乏を有する動物だけを選別することである。神経学的な電池試験を使用することにより、実験用パラダイムの可変性を有意に減少させる。薬物が急性神経保護よりもむしろ正味の回復を生じることを測定するために、薬物を脳卒中の４８時間後まで投与しない。
【０１５７】
該薬物は、典型的に２回の投与で静脈内投与する。例えば、１群のラットを１００μｇ／ｋｇで静脈内投与して、他の群は３μｇ／ｋｇで投与し、第３の群はビヒクルコントロールとする。静脈内注射は、脳卒中の４８時間後に開始し、１０日間にわたって毎日投与する。
【０１５８】
階段試験
階段試験は、動物が中大脳動脈閉塞後に実行するのが最も困難な試験である。モントーヤ（Ｍｏｎｔｏｙａ）らによるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ， ３６巻， ２１９−２２８， １９９１によって最初に開発された該階段試験は、微細な運動性機能についてのうまく（ｓｋｉｌｌｅｄ）達するか（ｒｅａｃｈｉｎｇ）および掴めるか（ｇｒａｓｐｉｎｇ）を測定する試験である。動物は、この試験について予め訓練する必要がある。該動物は、脳卒中手術前に課題を行なうために訓練し、該試験を脳卒中後に時々繰り返す。該試験は食物の欠乏を必要とし、該動物に１日当たり通常のラットの固形飼料の１２〜１５ｇを与える。該ラットは、食物を自由に摂食させた体重の９５％に体重を保つだけに十分な食物を与えることによって食物欠乏とする。該ラットは、１組みの踏み段を有する装置に入れ、２個の食物ペレットを各踏み段に置く。該ラットは、左側の前肢で左側の踏み段に達し、そして右側の前肢で右側の踏み段に達することができるのみである。食物ペレットは、各踏み段上の小さなウェル中とする。該踏み段の高さが低くなるにつれて、該ラットは該踏み段の上の食物ペレットに達するのがより困難となる。総計１４個のペレットを各踏み段の上に置く。ラットは該報酬の食物ペレットを各１０分間掴むことができ、回収する。１０分後に、該２つの階段を取り出し、各階段の上に残っている食物ペレットの数をカウントする。動物のビヒクル群および動物の薬物処理群の、同側的な前肢および反対側の前肢の両方についてのなくなったり、ずれた（ｄｉｓｐｌａｃｅｄ）食物ペレットをカウントする。なくなった食物ペレットの数は、動物が微細な運動性機能を回復した能力に直接的に関連する。
【０１５９】
粘着テープの試験
粘着テープの試験を用いて感覚無視（ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｇｌｅｃｔ）を測定する。感覚無視は、脳卒中患者の通常の特徴である。感覚無視は、身体の一部の無視を含む。感覚無視のための該粘着テープの試験は、シャレルト（Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ）およびウィシャウ（Ｗｈｉｓｈａｗ）によるＢｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ９８巻， ５１８−５４０，１９８４によって開発された。この試験は、テープ試験または両側性非対称試験と様々に呼ばれ、これは片側性脳損傷を有するヒトの行動の観察に基づいている。２つの刺激が身体の各片側で１つ同時に存在するならば、反対側の刺激が遮蔽されたり、および同側的な刺激が除かれるまで検出されないままであるかまたは自覚的により弱いと感じるようである。ラットの場合に、該試験は、前肢の各手関節の遠位放射性領域において粘着テープ（エーヴリー（Ａｖｅｒｙ）粘着ラベル、１ｃｍの円形）を置くことを含む。各試験の配置は、反対側の前肢と同側的な前肢との間で無作為とする。両方の前肢上でのテープを同時に触れ、その後、プレクシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）ケージ中に動物を入れ、そして触れるまでの潜伏期間、並びに反対側の前肢および同側的な前肢から各刺激が除かれるまでの潜伏期間の両方をストップウォッチを用いて測定する。該テープが未だ除去されていない場合には、該試験は５分で止める。注目すべき最も重要な細部は、最初に接触する側面である。機能の回復を改善するであろう薬物は、動物が反対側の前肢に置かれたテープに触れる潜伏期間を低下させるであろう。
【０１６０】
医薬組成物は、よく知られていて且つ容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法によって製造する。本発明の組成物を製造する場合には、活性成分を通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、または担体中に封入して、カプセル剤、サッシェ、紙剤または他の容器の形態をとることができる。担体が希釈剤として機能する場合には、そのものは活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体の材料であり得る。その組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏（これは、例えば約１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟カプセル剤もしくは硬カプセル剤、坐剤、減菌した注入可能な液剤および減菌したパッケージングされた散剤の形態をとり得る。
【０１６１】
適当な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガントガム、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。該製剤は、更に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含む。本発明の組成物は、患者に投与後に活性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、当該分野でよく知られている方法を用いて製剤化することができる。
【０１６２】
該製剤は単位用量形態で製剤化することが好ましく、各々の用量は活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ（約５ｍｇから約３００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）がより好ましい）を含有する。用語「単位用量形態」とは、ヒトの被験者または他の哺乳動物にとって単位用量として適当な物理学的に別個な単位を意味し、各々の単位は適当な医薬的な担体、希釈剤または賦形剤と併せて所望する治療効果を得るように予め決めた量の活性物質を含有する。以下の製剤の例は単に例示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１６３】
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表１】
2004511507.tif 000021
【０１６４】
上記の成分を混合し、硬カプセル剤中に充填して、４６０ｍｇ量とする。
【０１６５】
製剤例２
活性成分を各々６０ｍｇだけ含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表２】
2004511507.tif 000022
【０１６６】
活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予め６０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、このものを混合し、錠剤機を用いて圧縮して、各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１６７】
本明細書で使用する用語「患者」とは、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒト）を意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
【０１６８】
本明細書で使用する用語「処置する」または「処置するため」とは、症状を緩和すること、一時的なもしくは不変的な原因のいずれかに基づく因果関係を除くこと、患者における脳卒中の出現の防止したりもしくは遅らせること、または患者における脳卒中後の回復を増大させることを意味する。
【０１６９】
本明細書で使用する用語「有効量」とは、脳卒中を患っている患者を処置する場合に、患者への１回の投与もしくは複数回の投与で有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
【０１７０】
有効量は、診断医（例えば、当業者）によって、公知の技術を用いることによって、且つ同じ状況下で得られる結果を観察することによって容易に決めることができる。有効な量または投与量を決定する際には、該診断医によって多数の因子（例えば、哺乳動物の種類、その大きさ、その年齢および通常の健康状態；脳卒中の関与の大きさまたは激しさ；個々の患者の反応；投与する化合物；投与方法；投与する製品のバイオアベイラビリティー；選択する投与レジメ；併用する薬物療法の使用；および他の関連する状況を含むが、これに限定されない）が考慮される。
【０１７１】
該化合物は、様々な経路（例えば、経口、直腸、皮下、静脈内、筋肉内、頬側または鼻腔内経路）によって投与することができる。あるいは、該化合物は連続注入によって投与することができる。典型的な１日用量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含むであろう。１日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであることがより好ましい。
【０１７２】
以下の実施例および製造例は、一般的に上記する通り、式Ｉの化合物の典型的な製造を示す。これらの実施例は単に例示するものであって、いかなる形でも本発明を限定することを意図するものではない。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。本明細書で使用する通り、用語「ｅｑ」は当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモルを意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンドを意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は時間を意味する。「℃」は摂氏度を意味する。「ＴＬＣ］とは薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」とは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒｆ」とは保持因子を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」とは、テトラメチルシランからの低磁場の大きさ（単位はｐｐｍ）を意味する。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを意味する。「ＬＤＡ」とは、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。「ａｑ」とは水溶液を意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」とは、酢酸イソプロピルを意味する。「メチルＤＡＳＴ」とは、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」とは、「１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。「ＤＡＳＴ」とは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。「ＤＢＵ」とは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。そして、「ＲＴ」とは室温を意味する。
【０１７３】
実施例１
［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２３】
2004511507.tif 000023
１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールの製造
【化２４】
2004511507.tif 000024
反応式ＩＶ、工程Ａ：４−ヨードアセトフェノンのトリメチルシリル保護したシアノヒドリン誘導体を、通常はＧｒｅｅｎｌｅｅおよびＨａｎｇａｕｅｒによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２４（４２）、４５５９（１９８３）によって開示された方法に従って、インシチューで製造した。従って、シアノトリメチルシラン（２１．４ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を、４−ヨードアセトフェノン（４４．３ｇ、０．１８０ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．１７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を含有する乾燥した室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５分間かけて滴下した。得られた溶液を２．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７））分析により、出発物質のアセトフェノンの消費を示した。
【０１７４】
反応式ＩＶ、工程Ｂ：ボランのジメチルスルフィド（２５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の溶液（１０Ｍ）を該反応溶液にはやく加え、次いで得られた混合物を１６時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、１０重量％のＨＣｌの水性メタノール溶液を１時間かけてゆっくりと加えた（ガスが発生）。該溶液を更に１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、白色固体で塩酸塩の粗標題化合物を得た。この塩を、メチルｔ−ブチルエーテルを用いてトリチュレートし、ろ過した。そのＨＣｌ塩のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液に、ｐＨが１２．３となるまで１Ｎ　ＮａＯＨを加えることによって、遊離の塩基を製造した。相分離し、有機相をブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。その遊離アミンを含有する有機相を減圧下で濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、真空乾燥後、オフホワイト色粉末の中間体の標題化合物（３５．６ｇ、７１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）δ ７．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８，７）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７５】
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２５】
2004511507.tif 000025
反応式１、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（２．７７ｇｍ、０．０１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）に、窒素下、０℃で撹拌しながら、２−プロパンスルホニルクロリド（１．６０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を滴下した。。次いで、その溶液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、その混合物を水に注ぎ、相分離した。有機相を１回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた半固体をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ．ＬＣ−２０００を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）溶媒を用いて溶出する）を用いて精製して、固体物質の中間体の標題化合物（７４４ｍｇ、１９％）を得た。ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３ＳＩとして計算）理論値：Ｃ，３７．６１、Ｈ，４．７３、Ｎ，３．６５；実測値：Ｃ，３８．０８、Ｈ，４．２６、Ｎ，３．５５。
【０１７６】
標題化合物の別の製造法
反応式Ｉ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの三ツ口フラスコ中で、１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（２．７７ｇ）およびＤＢＵ（２．３０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、プロパンスルホニルクロリド（２．１０ｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝、その反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを使用し、４０００ミクロンのローター（ｒｏｔｏｒ）を使用し、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）の溶媒を用いて溶出する）を用いて精製を行なって、粘性油状物の標題化合物（１．０ｇ、３１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８２（Ｍ＋−１）。
【０１７７】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：１０ｍＬの１口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）の溶液に、窒素下、−７８℃で撹拌しながら、 ［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）の溶液をシリンジでゆっくりと滴下した。次いで、その反応液を室温まで昇温させ、混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈した。相分離し、有機相を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して固体の最終標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８４（Ｍ＋−１）。
【０１７８】
最終標題化合物の別製造
反応式Ｉ、工程Ｂ；撹拌機および温度計を備えた１００ｍＬの三ツ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを使用し、４０００ミクロンローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１〜３：１勾配）の溶媒を用いて溶出する）を用いて精製して、白色固体の最終標題化合物（０．９０６ｇ）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８４（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３ＳＦＩとして計算）理論値：Ｃ，３７．４２、Ｈ，４．４４、Ｎ，３．６４；実測値：Ｃ，３７．２７、Ｈ，４．３３、Ｎ，３．６１。
【０１７９】
実施例１ａ
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、および（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２．０ｇ、実施例１において製造）を３Ａエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、更にヘプタン（２０ｍＬ）を用いて希釈した。［本明細書で使用する「３Ａエタノール」とは、５％メタノールを含有するエタノールである］。この混合物を超音波を用いて撹拌して透明で無色の溶液を得た。このロットを、８×２８ｃｍのプレパラティブキラルパックＡＤクロマトグラフィー用カラム（これは、６０％３Ａエタノール／４０％ヘプタンを用いて予め洗浄する）上にロードした。流速は３００ｍｌ／分で行ない、検出波長は２４０ｎｍとした。最初に溶出する物質は、（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、［α］Ｄ＝＋１８．５°（ｃ＝１．０８、ＭｅＯＨ）であった。続いて溶出する物質は、（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン、［α］Ｄ＝−２３．５°（ｃ＝１．０２、ＭｅＯＨ）であった。［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２回目の操作は３．０ｇを３Ａエタノール／ヘプタン（３：２）（５０ｍＬ）に溶解し、３回目の操作は２．０ｇを３Ａエタノール／ヘプタン（３：２）（４０ｍＬ）に溶解する）についてと同じ方法で、上記の方法を繰り返した。従って、３回の操作を行って、その画分を濃縮（真空下で）後、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（総量は５．８ｇである）を、以下の収率でそのエナンチマー成分に分離した。
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２．３８ｇ、４１．０％）；
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．２ｇ、２０．７％）
【０１８０】
分析条件：０．４６×３５ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ　６０％エタノール（５％メタノール）／４０％ヘプタン；流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２４０ｎｍ。
【０１８１】
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン：Ｒｔ＝５．４分、ＭＳ（ＥＳ＋）　３８４（Ｍ−１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ ７．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１）， ７．０９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ４．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．２）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝２２）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして計算）理論値：Ｃ，３７．４１、Ｈ，４．４５、Ｎ，３．６４；実測値：Ｃ，３７．５４、Ｈ，４．４３、Ｎ，３．６４。
【０１８２】
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン：Ｒｔ＝１０．１分、ＭＳ（ＥＳ＋）　３８４（Ｍ−１）。
１Ｈ　ＮＭＲは（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンのものと同一である。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして計算）理論値：Ｃ，３７．４１、Ｈ，４．４５、Ｎ，３．６４；実測値：Ｃ，３７．５６、Ｈ，４．４３、Ｎ，３．５９。
【０１８３】
実施例２
［２−フルオロ−２−（４−フェニルフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化２６】
2004511507.tif 000026
反応式ＶＩ、工程Ａ’；１０ｍＬの１口フラスコ中に、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１で製造）、フェニルホウ酸（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３：１、７ｍＬ）混合物を入れた。次いで、その混合物を１００℃で撹拌しながら、１８時間加熱した。次いで、その反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、その有機相を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた半固体を円形クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｃ．、８４０Ｍｏａｎａ　Ｃｏｕｒｔ、Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ　ＣＡ９４３０６、２０００ミクロンローター（シリカゲル）を使用し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）溶媒を用いて溶出する）によって精製して、ゆっくりと結晶化する黄褐色の油状物である標題化合物（３３ｍｇ、３４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３３５（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ２Ｓとして計算）理論値：Ｃ，６４．４５、Ｈ，６．６１、Ｎ，４．１８；実測値：Ｃ，６５．５０、Ｈ，６．４６、Ｎ，４．０５。
【０１８４】
実施例３
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンカルボニトリルの製造
【化２７】
2004511507.tif 000027
４−シアノベンゼンボロン酸の製造
【化２８】
2004511507.tif 000028
４−ブロモベンゾニトリル（９１ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１Ｌ）の溶液を、活性化した３Åモレキュラーシーブの存在下、室温で乾燥した。この溶液をろ過し、−１００℃まで冷却した。１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３５５ｍＬ、０．５６７ｍｏｌ）を、その冷却溶液に１５分間かけて加えた。その間、内部温度は−１０５℃〜−９３℃の間に保った。得られた橙色の反応混合物に、トリメチルボレート（８１ｇ、０．７８ｍｏｌ）を３分間かけて加えると、その反応温度は−７２℃まで簡単に上昇した。その反応混合物を−１００℃まで５分間かけて再冷却し、次いで室温まで２．３時間かけてゆっくりと昇温させた。その反応混合物を４Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨが２．２にまで酸性とし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈した。その水相を分離し、有機相をブライン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して薄黄色固体を得た。この固体を更に、１Ｎ　ＮａＯＨ中に溶解し、ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、２×２００ｍＬ）中に抽出することによって精製した。その水相を４Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨが２．２にまで酸性とし、ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、５００ｍＬ）中に抽出した。その有機抽出液を合わせて濃縮して、粗固体（６４．６ｇ）を得て、このものをジエチルエーテル（１６０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、真空下で乾燥して、白色粉末の中間体の標題化合物（４４．０ｇ、５９．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−アセトン， ３００ＭＨＺ）： δ ８．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４）， ７．５４ （ｓ， ２Ｈ）。
【０１８５】
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンカルボニトリルの製造
【化２９】
2004511507.tif 000029
反応式ＶＩ、工程Ａ；５０ｍＬの１口フラスコ中に、２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１において製造した中間体）、４−シアノベンゼンボロン酸（２０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３：１、２５ｍＬ）を入れ、その混合物を１００℃で撹拌しながら１８時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。その反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、その有機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた半固体を円形クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローター（シリカゲル）を使用し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製を行なって、固体の中間体の標題化合物（２６５ｍｇ、８２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３５７（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算）理論値：Ｃ，６３．６６、Ｈ，６．１８、Ｎ，７．８１；実測値：Ｃ，６３．２６、Ｈ，６．４９、Ｎ，７．６７。
【０１８６】
最終標題化合物の製造
応式Ｉ、工程Ｂ：２５ｍＬの１口フラスコ中で、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（１１４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンカルボニトリル（２５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液をシリンジでゆっくりと滴下した。次いで、その反応液を室温まで昇温させ、混合物を水およびジクロロメタンを用いて希釈した。相分離し、有機相を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、固体の粗標題化合物を得た。次いで、この粗物質を、円形クロマトグラフィー（２０００ミクロン　ローター（シリカゲル）を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（１７４ｍｇ、６９％）を得た。ｍ．ｐ．＝１２３℃〜１２６℃。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３５９（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６３．３１、Ｈ，５．８７、Ｎ，７．７７；実測値：Ｃ，６２．７２、Ｈ，５．７６、Ｎ，７．７２。
【０１８７】
実施例４
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸の製造
【化３０】
2004511507.tif 000030
反応式ＩＶ、工程Ａ’；５０ｍＬの１口フラスコ中で、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（１８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３０ｍＬ、３：１）中で混合した。次いで、その混合物を１００℃で撹拌しながら、１８時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。目的の生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し、２回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して、黄褐色固体の粗物質（３５０ｍｇ）を得た。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（９１ｍｇ、３１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７８（Ｍ＋−１）。
【０１８８】
実施例４ａ
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（エナンチオマー１）の製造
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（６２７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（１１２ｍＬ、３：１）を、２５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で４時間撹拌した。その反応液を室温まで冷却し、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、目的の生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗色油状物（１．４３ｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の標題化合物（３５５ｍｇ、３６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７８．３（Ｍ＋−１）。
【０１８９】
実施例４ｂ
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（エナンチオマー２）の製造
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（４８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム／水（４．４ｍＬ、過剰量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を、５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で４時間撹拌した。その反応液を室温まで冷却し、１Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、発泡体（８７１ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の標題化合物（５００ｍｇ、５１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７８．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ４ＳＦ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５７．４１、Ｈ，６．０９、Ｎ，３．５２；実測値：Ｃ，５７．２０、Ｈ，５．８２、Ｎ，３．５２。
【０１９０】
実施例５
｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３１】
2004511507.tif 000031
反応式ＩＶ、工程Ａ’；５０ｍＬの１口フラスコ中で、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、３−アミノベンゼンボロン酸（１８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２０ｍＬ、３：１）中で混合した。該混合物を撹拌下、１００℃で１８時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。目的物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し、２回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して暗色油状物の粗物質（２７６ｍｇ）を得た。その得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標題化合物（１６４ｍｇ、９０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３５１．４（Ｍ＋＋１）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６１．６９、Ｈ，６．６２、Ｎ，７．９９；実測値：Ｃ，６１．５３、Ｈ，６．５５、Ｎ，８．１３。
【０１９１】
実施例６
［２−フルオロ−２−（４−｛３−｛（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３２】
2004511507.tif 000032
撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬのフラスコを、窒素雰囲気下でＤＢＵ（６７ｍｇ、１．１ｅｑ）、｛２−［４−（３−（アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例５において製造）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で満たし、０℃まで冷却した。この撹拌溶液に、クロロ−メタンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、１．５ｅｑ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌させた。翌朝に、その混合物を水に注ぎ、相分離した。その有機相を１回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色油状物の粗物質（１９２ｍｇ）を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色発泡体の標題化合物（５０ｍｇ、２９％）を得た。イオンスプレー質量分析 ４２７．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆとして計算）理論値：Ｃ，５３．２５、Ｈ，５．８８、Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，５３．２６、Ｈ，６．１１、Ｎ，６．２９。
【０１９２】
実施例６ａ
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー１）の製造
（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル）アミン］（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）、式：
【化３３】
2004511507.tif 000033
のボレート（３４７ｍｇ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（３６ｍＬ、３：１）を、１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で４時間混合した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水で１回洗浄しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物（１９１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（８６ｍｇ、２６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４２７．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５１．０８、Ｈ，６．０９、Ｎ，６．２７；実測値：Ｃ，５１．２９、Ｈ，５．６３、Ｎ，６．２９。
【０１９３】
実施例６ｂ
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（エナンチオマー２）の製造
（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（４９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）、式：
【化３４】
2004511507.tif 000034
のボレート（３８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍの炭酸ナトリウム／水（２．２ｍＬ、過剰量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で終夜撹拌した。翌朝に、その反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を水で１回洗浄し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して発泡体（５７１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、褐色固体の標題化合物（２９４ｍｇ、５６％）を得た。イオンスプレー質量分析 ４２７．３（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５１．０８、Ｈ，６．０９、Ｎ，６．２７；実測値：Ｃ，５１．２９、Ｈ，５．６３、Ｎ，６．２９。
【０１９４】
実施例７
［２−フルオロ−２−（４−（３−チエニル）フェニル）プロピル］（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３５】
2004511507.tif 000035
反応式ＶＩ、工程Ａ’；５０ｍＬの１口フラスコ中で、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、チオフェン−３−ベンゼンボロン酸（７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１５ｍＬ、３：１）中で混合した。その混合物を撹拌しながら、１００℃で１８時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。目的物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し、２回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して、暗色油状物の粗物質（２３６ｍｇ）を得た。その得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（１０７ｍｇ、８１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３４０．０（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ２Ｓ２Ｆとして計算）理論値：Ｃ，５６．２８、Ｈ，５．９０、Ｎ，４．１０；実測値：Ｃ，５６．２４、Ｈ，５．８６、Ｎ，３．７９。
【０１９５】
実施例８
［２−フルオロ−２−（４−（３−ピリジル）フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化３６】
2004511507.tif 000036
反応式ＩＶ、工程Ａ’；［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、ピリジルボロン酸（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（２０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物（２３５ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、半固体の標題化合物（１２６ｍｇ、７２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３３７．２（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６０．６９、Ｈ，６．２９、Ｎ，８．３３；実測値：Ｃ，６０．８６、Ｈ，６．１７、Ｎ，７．９９。
【０１９６】
実施例９
２−｛４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝エタンニトリルの製造
【化３７】
2004511507.tif 000037
反応式ＶＩ、工程Ａ’；［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、４−フェニルアセトニトリルボロン酸（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（３０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を１回水洗しなおして、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の標題化合物（１４３ｍｇ、３０％）を得た。物質を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から再結晶を行なった。Ｍ．Ｐ．１５５℃〜１５７℃。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７３（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６４．１５、Ｈ，６．１９、Ｎ，７．４８；実測値：Ｃ，６３．９１、Ｈ，５．９６、Ｎ，７．３７。
【０１９７】
実施例１０
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンズアルデヒドの製造
【化３８】
2004511507.tif 000038
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンズアルデヒドの製造
【化３９】
2004511507.tif 000039
反応式ＶＩ、工程Ａ：［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例に１において製造した中間体）、４−ホルミルフェニルボロン酸（５６４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（６０ｍＬ、３：１）を２５０ｍＬの１口フラスコ中で、一緒に混合し、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロ　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、薄黄色固体の標題化合物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から再結晶を行なって、固体の中間体の標題化合物（５１９ｍｇ）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６０（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして計算）理論値：Ｃ，６３．１３、Ｈ，６．４１、Ｎ，３．８７；実測値：Ｃ，６２．９４、Ｈ，６．２９、Ｎ，３．８２。
【０１９８】
最終標題化合物の製造
反応式ＶＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンズアルデヒド（５１９ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）を、ＤＡＳＴ（０．１９ｍＬ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）に滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物を得た。この２スポットの物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の最終標題化合物（０．３３７ｇ、６６％、下位のスポット）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６２．７９、Ｈ，６．１０、Ｎ，３．８５；実測値：Ｃ，６５．２２、Ｈ，６．１３、Ｎ，３．２１。
【０１９９】
実施例１１
｛４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサミドの製造
【化４０】
2004511507.tif 000040
５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えると、混合物の発泡が開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４０％メチルアミンの水溶液（５ｍＬ）に室温で滴下し、その混合物を終夜で撹拌した。翌朝には、溶液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して半固体（１５９ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（５１ｍｇ、３２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９３．１（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６１．２１、Ｈ，６．４２、Ｎ，７．１４；実測値：Ｃ，５９．９２、Ｈ，５．８６、Ｎ，６．８４。
【０２００】
実施例１１ａ
｛４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（エナンチオマー１）の製造
５０ｍＬの１口フラスコ中で、（＋）−４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に、窒素下、室温で室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えると、混合物の発泡が開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をジオキサン（２０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４０％メチルアミン（５ｍＬ）の溶液に室温で滴下し、その混合物を終夜撹拌した。翌朝に、溶液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して半固体（２７１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（１００ｍｇ、３２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９１．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５９．８２、Ｈ，６．５２、Ｎ，６．９８；実測値：Ｃ，５９．６９、Ｈ，６．２９、Ｎ，６．８１。
【０２０１】
実施例１１ｂ
｛４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（エナンチオマー２）の製造
５０ｍＬの１口フラスコ中で、（−）−４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）のジクロロメタン（１５ｍＬ）に窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えると、混合物の発泡が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、白色半固体を得た。この物質をジオキサン（２０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４０％メチルアミン（５ｍＬ）の溶液に室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。翌朝には、その反応液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して固体（３９１ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶を行なって精製することによって、白色固体の標題化合物（２３１ｍｇ、４９％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９１．４（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５９．８２、Ｈ，６．５２、Ｎ，６．９８；実測値：Ｃ，５９．７８、Ｈ，６．５３、Ｎ，６．８９。
【０２０２】
実施例１２
｛４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの製造
【化４１】
2004511507.tif 000041
５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットによって加えると、混合物の発泡が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、白色の半固体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４０％ジメチルアミンの水溶液（５ｍＬ）に室温で滴下し、その混合物を終夜撹拌した。翌朝には、その溶液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物（１６７ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標題化合物（９７ｍｇ、６０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０７．４（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６２．０５、Ｈ，６．７０、Ｎ，６．８９；実測値：Ｃ，６１．３２、Ｈ，６．６９、Ｎ，６．８５。
【０２０３】
実施例１３
Ｎ−エチル｛４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝カルボキサミドの製造
【化４２】
2004511507.tif 000042
５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）を添加すると、混合物の発泡が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、２．０ＭのエチルアミンのＴＨＦ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下し、その混合物を終夜で撹拌した。翌朝に、その溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物（１５１ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標題化合物（１２７ｍｇ、８５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０７．４（Ｍ＋＋１）。
【０２０４】
実施例１４
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニルピロリジニルケトンの製造
【化４３】
2004511507.tif 000043
５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］安息香酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットによって加えると、混合物の発泡が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、このものをピロリン（９４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で滴下し、混合物を終夜で撹拌した。翌朝に、溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（２７１ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標題化合物（１４１ｇ、６２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３３．３（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６３．８６、Ｈ，６．７６、Ｎ，６．４８；実測値：Ｃ，６２．９３、Ｈ，６．４０、Ｎ，５．９５。
【０２０５】
実施例１５
Ｎ−｛３−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝アセトアミドの製造
【化４４】
2004511507.tif 000044
１００ｍＬの１口フラスコ中で、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例５において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、アセチルクロリド（４９ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１９３ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色発泡体の標題化合物（１２１ｍｇ、５４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９１．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６１．２０、Ｈ，６．４２、Ｎ，７．１３；実測値：Ｃ，６０．２８、Ｈ，６．４０、Ｎ，６．７６。
【０２０６】
実施例１６
Ｎ−｛３−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝プロパンアミドの製造
【化４５】
2004511507.tif 000045
１００ｍＬの１口フラスコ中で、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−（フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例５において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、プロピニルクロリド（５８ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（２５６ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色発泡体の標題化合物（１３０ｍｇ、５６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０５．５（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，６０．６９、Ｈ，６．７９、Ｎ，６．７４；実測値：Ｃ，６０．９５、Ｈ，６．４９、Ｎ，６．７７。
【０２０７】
実施例１７
Ｎ−｛３−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝ブタンアミドの製造
【化４６】
2004511507.tif 000046
１００ｍＬの１口フラスコ中で、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例５において製造）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ブチリルクロリド（７１ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物（２１１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色発泡体の標題化合物（１３０ｍｇ、５４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４２９．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６２．８３、Ｈ，６．９５、Ｎ，６．６６；実測値：Ｃ，６２．４９、Ｈ，６．８４、Ｎ，６．６０。
【０２０８】
実施例１８
アミノ−Ｎ−｛３−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝アミドの製造
【化４７】
2004511507.tif 000047
１００ｍＬの１口フラスコ中で、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例５において製造）（２００ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（５６ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、４５℃〜５５℃で撹拌しながら、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応液を８０℃まで１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮して固体を得た。このＴＦＡ塩を１Ｎ　ＮａＯＨを用いて遊離させ、目的物をジクロロメタン中に抽出させた。有機相を１回水洗し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１６８ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：９）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色発泡体の標題化合物（７７ｍｇ、３４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９２．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ３ＳＦ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５５．４５、Ｈ，６．３７、Ｎ，１０．２１；実測値：Ｃ，５５．８２、Ｈ，６．０２、Ｎ，９．９１。
【０２０９】
実施例１９
Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンズアミドの製造
【化４８】
2004511507.tif 000048
［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化４９】
2004511507.tif 000049
撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの３口フラスコ中で、２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン（３．９２ｇ）およびＤＢＵ（３．１９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、プロパンスルホニルクロリド（２．９８ｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させて、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ２０００を使用、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の中間体の標題化合物（９４０ｍｇ、１６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３０２．１（Ｍ＋−１）。
【０２１０】
［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５０】
2004511507.tif 000050
［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（９００ｍｇ）および１．２当量の１０％Ｐｄ／Ｃの酢酸エチル（５０ｍＬ）を、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで３時間振り混ぜながら反応させた。溶液をセライト（登録商標）マットを通してろ過し、得られたろ液を真空下で濃縮して油状物（７２０ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の中間体の標題化合物（３４０ｍｇ、４２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２７１．４（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，５２．９２、Ｈ，７．４０、Ｎ，１０．２９；実測値：Ｃ，５３．２６、Ｈ，７．４０、Ｎ，１０．１１。
【０２１１】
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンズアミドの製造
【化５１】
2004511507.tif 000051
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、 ［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１３５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ベンゾイルクロリド（７７ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌させた。次いで、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して、固体（２３３ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、酢酸エチル溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体である中間体の標題化合物（１５１ｍｇ、８０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７５．２（Ｍ＋−１）。
【０２１２】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（６２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンズアミド（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色発泡体（１３６ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（７９ｍｇ、６０％）を得た。収率は６０％である。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７７．４（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，６０．３０、Ｈ，６．１３、Ｎ，７．３１；実測値：Ｃ，６０．２０、Ｈ，６．０５、Ｎ，７．３０。
【０２１３】
実施例２０
（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化５２】
2004511507.tif 000052
（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化５３】
2004511507.tif 000053
反応式ＸＩＩ，工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、 ［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（１３５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、３−シアノベンゾイルクロリド（９１ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（２５４ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物である中間体の標題化合物（１３１ｍｇ、６６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４００．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，５９．８３、Ｈ，５．７７、Ｎ，１０．４７；実測値：Ｃ，６１．３３、Ｈ，５．６４、Ｎ，１０．１９。
【０２１４】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラクコ中で、ＤＡＳＴ（４８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサキド（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄褐色固体（１１０ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の最終標題化合物（６２ｍｇ、６２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０２．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，５９．５４、Ｈ，５．４９、Ｎ，１０．４１；実測値：Ｃ，５８．７４、Ｈ，５．２９、Ｎ，１０．０３。
【０２１５】
実施例２１
Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−プリジルカルボキサミドの製造
【化５４】
2004511507.tif 000054
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−ピリジルカルボキサミドの製造
【化５５】
2004511507.tif 000055
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例１９において製造）、イソニコチン酸（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．２ｍｇ、ＤＭＡＰ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（２９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＤＣＣ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）と一緒に、５０ｍＬの１口フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次いで、その溶液を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（４７１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物の中間体である標題化合物（１３１ｍｇ、２７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７８．５（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，５７．２７、Ｈ，６．１４、Ｎ，１１．１３；実測値：Ｃ，５７．７５、Ｈ，５．９７、Ｎ，１１．０５。
【０２１６】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でＮ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル｝−４−ピリジルカルボキサミド（８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体（６２．２ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン　ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の最終標題化合物（３２ｍｇ、４０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８０．４（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５５．５６、Ｈ，５．９６、Ｎ，１０．８１；実測値：Ｃ，５５．４０、Ｈ，５．７３、Ｎ，１０．４１。
【０２１７】
実施例２２
Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］｛４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル｝カルボキサミドの製造
【化５６】
2004511507.tif 000056
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］メトキシカルボキサミドの製造
【化５７】
2004511507.tif 000057
５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−ブロモフェネチルアミン（５００ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２９１ｍｇ）のアセトン（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、クロロギ酸メチル（２６０ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応液をこの温度で終夜撹拌した。翌朝には、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体の中間体の標題化合物（７１４ｍｇ）を得た。この物質は更に精製することなく、次の反応に使用した。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２５９．２（Ｍ＋＋１）。
【０２１８】
最終標題化合物の製造
１００ｍＬの１口フラスコ中で、［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１において製造）（２８５ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボラン（Ｄｉｂｒｏｎ）（２００ｍｇ）および酢酸カリウム（２１５ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）を撹拌し、１０分間アルゴンを用いて脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ）を数回に分けて加え、反応液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］メトキシカルボキサミド（３．４０ｍｇ）、Ｎａ２ＳＯ３／水（１．８０ｍＬ）および更なるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ）を数回に分けて加え、次いで混合物を８０℃まで加熱し、終夜撹拌した。翌朝に、混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して暗色油状物（６１６ｍｇ）を得た。この２スポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製した。下位のスポットを集めることにより、ゆっくりと結晶化する油状物の最終標題化合物（５５ｍｇ、１７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３５．３（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，６０．５３、Ｈ，６．７０、Ｎ，６．４２；実測値：Ｃ，６０．５２、Ｈ，６．７７、Ｎ，６．０６。
【０２１９】
実施例２３
（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５８】
2004511507.tif 000058
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化５９】
2004511507.tif 000059
撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラスコ中に、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（１．０ｇ）および４８％のＨＢＦ４（４．０６ｇ）の水（２０ｍＬ）を０℃で入れた。次いで、反応液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム（０．２６ｍｇ）をその混合物に数回に分けて加え、この温度で更に３０分間撹拌を続けた。次いで、反応液をゆっくりと７０℃まで加温し、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その溶液を１Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨを１２とし、溶液をろ過した。そのろ液を１Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを３．０とし、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して暗色油状物（１．２０ｇ）を得た。この２スポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製した。下位のスポットのものを集めることにより、ゆっくりと結晶化する油状物の中間体の標題化合物（２００ｍｇ、２０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２７２．４（Ｍ＋−１）。
【０２２０】
（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６０】
2004511507.tif 000060
反応式ＸＩ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた１００ｍＬの３口フラスコ中で、ＮａＨ（３５ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（１５３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下し、続いて更にＮａＩ（９２ｍｇ）を数回に分けて加えた。次いで、反応液を１００℃で２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（４１０ｍｇ）を得た。この２スポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製した。下位のスポットのものを集めることにより、油状物の中間体の標題化合物（７０ｍｇ、２４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９８．１（Ｍ＋−１）。
【０２２１】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロエタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、（２−｛４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）［（メチルエチル）スルホニル］アミン（７０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。その有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（６４ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、橙色油状物の最終標題化合物（４５ｍｇ、６３％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０１．３（Ｍ＋）。
【０２２２】
実施例２４
｛２−フルオロ−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６１】
2004511507.tif 000061
｛２−ヒドロキシ−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化６２】
2004511507.tif 000062
反応式ＶＩ、工程Ａ：［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３８３ｍｇ、１００ｍｍｏｌ、実施例１において製造した中間体）、ＢＯＣ−４−（エチル）メチルフェニルボロン酸（６８８ｍｇ、２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（６０ｍＬ、３：１）を、２５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水で１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して粘性油状物の３スポットの物質を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物の中間体の標題化合物（３８３ｍｇ、７２％、下位のスポット）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４５３（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２）理論値：Ｃ，５５．４８、Ｈ，６．６５、Ｎ，６．１６；実測値：Ｃ，５５．１１、Ｈ，６．４８、Ｎ，６．０４。
【０２２３】
最終標題化合物の製造
反応式ＶＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、｛２−ヒドロキシ−２−［４−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した、反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物の最終標題化合物（２２８ｍｇ、５６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４５５（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ）理論値：Ｃ，５５．２４、Ｈ，６．４１、Ｎ，６．１３；実測値：Ｃ，５５．０５、Ｈ，６．４１、Ｎ，６．１０。
【０２２４】
実施例２５
（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化６３】
2004511507.tif 000063
（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化６４】
2004511507.tif 000064
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、２−［４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、４−クロロベンゾイルクロリド（１４２ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（３１０ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶して、白色固体の中間体の標題化合物（１６５ｍｇ、５４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０９．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ）理論値：Ｃ，５５．５３、Ｈ，５．６４、Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５５．３３、Ｈ，５．４７、Ｎ，６．７５。
【０２２５】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、４−（クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１０８ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いて１／２時間、トリチュレートして、次いでろ過して黄褐色固体の最終標題化合物（９０ｍｇ、８７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４１３．１（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ＳＦＣｌ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５４．０８、Ｈ，５．４９、Ｎ，６．６４；実測値：Ｃ，５３．９１、Ｈ，５．２８、Ｎ，６．７５。
【０２２６】
実施例２６
（６−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化６５】
2004511507.tif 000065
（６−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化６６】
2004511507.tif 000066
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、６−クロロニコチノイルクロリド（１４２ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで，その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（２９４ｍｇ）を得た。この物質を再結晶（酢酸エチルから）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（１６１ｍｇ、５３％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４１２．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ）理論値：Ｃ，５２．４９、Ｈ，５．３８、Ｎ，１０．２０；実測値：Ｃ，５１．９４、Ｈ，５．２０、Ｎ，９．８７。
【０２２７】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、（６−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を１回水洗しなおし、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１１８ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いてトリチュレートし、次いでろ過して白色固体の最終標題化合物（８０ｍｇ、８１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４１４．１（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ＳＦＣｌ）理論値：Ｃ，５２．２３、Ｈ，５．１１、Ｎ，１０．１５；実測値：Ｃ，５２．４９、Ｈ，５．２６、Ｎ，９．７５。
【０２２８】
実施例２７
（４−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化６７】
2004511507.tif 000067
（４−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミドの製造
【化６８】
2004511507.tif 000068
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、４−シアノベンゾイルクロリド（１３５ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（２９４ｍｇ）を得た。この物質を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から）して白色固体の中間体の標題化合物（１３１ｍｇ、５５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４００．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，５９．８３、Ｈ，５．７７、Ｎ，１０．４６；実測値：Ｃ，５９．００、Ｈ，５．５３、Ｎ，１０．２７。
【０２２９】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、（４−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル］フェニル］カルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体（１０７ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）中で１／２時間、トリチュレートし、次いでろ過して黄褐色固体の最終標題化合物（６５ｍｇ、６５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０４．１（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５８．２３、Ｈ，５．６２、Ｎ，１０．１８；実測値：Ｃ，５８．３６、Ｈ，５．３７、Ｎ，１０．１６。
【０２３０】
実施例２８
エトキシ−Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ］エチル｝フェニル］カルボキサミドの製造
【化６９】
2004511507.tif 000069
エトキシ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ］エチル｝フェニル］カルボキサミドの製造
【化７０】
2004511507.tif 000070
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例に１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、クロロギ酸エチル（８９ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（３１７ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）のイソクラチック溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の中間体の標題化合物（２００ｍｇ、７８％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３４３．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）理論値：Ｃ，５２．３０、Ｈ，７．０２、Ｎ，８．１３；実測値：Ｃ，５２．０１、Ｈ，６．９８、Ｎ，７．９５。
【０２３１】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、エトキシ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルボキサミド（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（１８１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の最終標題化合物（１０１ｍｇ、５７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３４５．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，５２．０１、Ｈ，６．６９、Ｎ，８．０９；実測値：Ｃ，５１．８２、Ｈ，６．６４、Ｎ，８．２２。
【０２３２】
実施例２９
Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル｝アミノ｝エチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イルカルボキサミド
【化７１】
2004511507.tif 000071
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル｝アミノ｝エチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イルカルボキサミド
【化７２】
2004511507.tif 000072
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２２ｍｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、イソオキサゾール−５−カルボノニルクロリド（１５９ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（４１６ｍｇ）を得た。この物質を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から）によって精製して、白色固体の中間体である標題化合物（２０７ｍｇ、５１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６６．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ）理論値：Ｃ，５２．３０、Ｈ，５．７６、Ｎ，１１．４３；実測値：Ｃ，５２．２５、Ｈ，５．８０、Ｎ，１１．２５。
【０２３３】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０７ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イルカルボキサミド（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（３２１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、半固体の最終標題化合物（１８７ｍｇ、９４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６８．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，５２．０２、Ｈ，５．４６、Ｎ，１１．３７；実測値：Ｃ，５１．７０、Ｈ，５．５９、Ｎ，１０．８８。
【０２３４】
実施例３０
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ブタンアミドの製造
【化７３】
2004511507.tif 000073
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ブタンアミドの製造
【化７４】
2004511507.tif 000074
５０ｍＬの１口フラスコで、４−（ジメチルアミノ）酪酸・塩酸塩のジクロロメタン（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）を滴下した。次いで、この温度でＤＭＦ（１滴）をピペットで加えることにより、混合物は発泡を開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して黄色固体を得た。この固体を、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例１９において製造）（４６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１８３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）を含有する１００ｍＬの１口フラスコに数回に分けて加えた。この温度で２時間後、その混合物を真空下で濃縮して、得られた固体を酢酸エチルに溶かした。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物（７９４ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、メタノール／１％ＮＨ４ＯＨのイソクラチック溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の中間体の標題化合物（３５０ｍｇ、５１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８５（Ｍ＋）。
【０２３５】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、４−（ジメチルアミノ）―Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ブタンアミド（３３５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（１６０ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、メタノール／１％　ＮＨ４ＯＨの溶媒を用いて溶出）によって精製して、半固体の最終標題化合物（１００ｍｇ、３０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８８．０（Ｍ＋−１）。
【０２３６】
実施例３１
Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−３−チエニルカルボキサミドの製造
【化７５】
2004511507.tif 000075
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−３−チエニルカルボキサミドの製造
【化７６】
2004511507.tif 000076
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例１９において製造）、３−チオフェンカルボン酸（１６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、ＤＭＡＰ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次いで、溶液を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（６３４ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（１５１ｍｇ、３６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８１．１（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２）理論値：Ｃ，５３．３８、Ｈ，５．８０、Ｎ，７．３２；実測値：Ｃ，５３．２９、Ｈ，５．７９、Ｎ，７．３９。
【０２３７】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［［メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］−３−チエニルカルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。その反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１１１ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いて１／２時間トリチュレートし、次いでろ過して白色固体の最終標題化合物（８０ｍｇ、７０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８５．１（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｆ）理論値：Ｃ，５３．１１、Ｈ，５．５１、Ｎ，７．２９；実測値：Ｃ，５２．９３、Ｈ，５．４４、Ｎ，７．１５。
【０２３８】
実施例３２
｛２−フルオロ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロピル｝［｛メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７７】
2004511507.tif 000077
１−アミノ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパン−２−オールの製造
【化７８】
2004511507.tif 000078
１００ｍＬの１口フラスコ中で、４’−ベンジルオキシアセトフェノン（２６ｇ）およびヨウ化亜鉛（３．９ｇ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド（５０ｍＬ）を滴下した。反応液をこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３を用いて水洗しなおし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して橙色油状物（２３．２５ｇ）を得た。あり得る安定性の問題のために、この物質を直ちに使用し、１０００ｍＬの１口フラスコ中のＴＨＦ（３００ｍＬ）中に入れた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１００ｍＬ）をシリンジで滴下し、反応液を終夜撹拌した。翌朝に、室温で濃塩酸（１０ｍＬ）を滴下すると、激しい発泡が起こった。次いで、混合物を真空下で濃縮した。得られたＨＣｌ塩を１Ｎ　ＮａＯＨ中で撹拌しながら遊離させ、その遊離のアミンを酢酸エチル中に抽出した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して半固体（２４．３１ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）〜メタノール／１％　ＮＨ４ＯＨの勾配溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（８．６１ｇ、２７％）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ． ２５６．９（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２）理論値：Ｃ，７４．６８、Ｈ，７．４４、Ｎ，５．４４；実測値：Ｃ，７４．２０、Ｈ，７．２９、Ｎ，５．４４。
【０２３９】
｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化７９】
2004511507.tif 000079
反応式Ｉ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコ中で、１−アミノ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール（８．６０ｇ）およびＤＢＵ（６．２１ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、塩化プロパンスルホニル（５．６９ｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（１０．２ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．２０００を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（６．１４ｇ、５０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６２．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ４Ｓ）理論値：Ｃ，６２．７９、Ｈ，６．９３、Ｎ，３．８５；実測値：Ｃ，６２．８５、Ｈ，６．８９、Ｎ，３．８８。
【０２４０】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（４００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（３４０ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、半固体の最終標題化合物（２７１ｍｇ、６８％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６４．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３ＳＦ）理論値：Ｃ，６２．４４、Ｈ，６．６２、Ｎ，３．８３；実測値：Ｃ，６２．３９、Ｈ，６．５８、Ｎ，３．９２。
【０２４１】
実施例３３
２−｛［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルの製造
【化８０】
2004511507.tif 000080
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８１】
2004511507.tif 000081
｛２−ヒドロキシ−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（実施例３２において製造）（３．００ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１０ｇ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）を、振り混ぜながら水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で４時間反応させた。溶液をセライトろ過し、得られたろ液を真空下で濃縮して発泡体の中間体の標題化合物（２．４８ｇ、１００％）を得た。この物質をゆっくりと結晶化させ、更に精製することなく使用した。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２７２．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４Ｓ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５１．０３、Ｈ，７．１４、Ｎ，４．９６；実測値：Ｃ，５１．２０、Ｈ，７．２１、Ｎ，４．７１。
【０２４２】
２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルの製造
【化８２】
2004511507.tif 000082
反応式ＸＩ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＮａＨ（４０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下した。この温度で３０分間撹拌後、α−ブロモ−２−シアノトルエン（２９０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下し、続いてＮａＩ（１８４ｍｇ）を数回に分けて加えた。次いで、反応液を１００℃で２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（６１２ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性の油状物の中間体の標題化合物（１６１ｍｇ、２８％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８７．９（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，６１．８４、Ｈ，６．２３、Ｎ，７．２１；実測値：Ｃ，５９．８３、Ｈ，５．６５、Ｎ，７．３６。
【０２４３】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０６ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（１５７ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、固体の最終標題化合物（９１ｍｇ、６０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８９．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，６１．５２、Ｈ，５．９４、Ｎ，７．１７；実測値：Ｃ，６１．１６、Ｈ，５．９３、Ｎ，７．１４。
【０２４４】
実施例３４
［２−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８３】
2004511507.tif 000083
１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オールの製造
【化８４】
2004511507.tif 000084
１００ｍＬの１口フラスコ中で、４’−メトキシアセトフェノン（１０ｇ）およびヨウ化亜鉛（２．２８ｇ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド（２８．５ｍＬ）を滴下した。その反応液をこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３を用いて１回洗浄しなおし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄褐色油状物（１３ｇ）を得た。あり得る安定性の問題から、この物質を直ちに使用し、５００ｍＬの１口フラスコ中のＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（７０ｍＬ）をシリンジで滴下し、反応液を終夜撹拌した。翌朝に、濃塩酸（１０ｍＬ）を室温で滴下すると、激しく発泡した。次いで、その混合物を真空下で濃縮した。得られたＨＣｌ塩を１Ｎ　ＮａＯＨ中で撹拌して遊離させ、その遊離アミンを酢酸エチル中に抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して２スポットの物質（７．３１ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．２０００を使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、上方のスポットである油状物の中間体の標題化合物（３．０１ｇ、２４％）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ． １８０．３（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２）理論値：Ｃ，６６．２７、Ｈ，８．３４、Ｎ，７．７３；実測値：Ｃ，６４．４６、Ｈ，７．９４、Ｎ，７．５０。
【０２４５】
［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８５】
2004511507.tif 000085
反応式Ｉ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコ中で、１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３．００ｇ）およびＤＢＵ（２．７０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、プロパンスルホニルクロリド（２．５３ｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（３．６１ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．２０００を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（２．７１ｇ、５７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２８６．２（Ｍ＋−１）。
【０２４６】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．４１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（１．００ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（１．０７ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の最終的な標題化合物（８５１ｍｇ、８５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２８８．１（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３ＳＦ）理論値：Ｃ，５３．９６、Ｈ，６．９７、Ｎ，４．８４；実測値：Ｃ，５３．１６、Ｈ，６．７６、Ｎ，４．８１。
【０２４７】
実施例３５
｛２−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化８６】
2004511507.tif 000086
以下の化合物の製造：
【化８７】
2004511507.tif 000087
撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの１口フラスコ中で、４’−ヨードアセトフェノン（１０．０ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０ｇ）およびトリエチルアミン（１７ｍＬ）をジオキサン（１６０ｍＬ）中に入れ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、この溶液を窒素で１５分間脱気し、続いてピナコールボラン（８．８ｍＬ）をシリンジで滴下した。添加すると発熱し、溶液は直ちに暗色に変化した。次いで、その反応液を８５℃で６時間加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物をエーテルを用いて抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ　ｐｒｅｐ．２０００を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いて溶出）によって精製して、白色粉末のアセトフェノン誘導体である中間体の標題化合物（６．４ｇ、６４％）を得た。
【０２４８】
【化８８】
2004511507.tif 000088
の製造：
２５ｍＬの１口フラスコ中で、すぐ上で製造したアセトフェノン誘導体（１．０ｇ）およびヨウ化亜鉛（１３１ｍｇ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド（１．６ｍＬ）を滴下した。次いで、その反応液をこの温度で終夜撹拌させた。翌朝に、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３を用いて１回水洗し直おし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して半固体（９１０ｍｇ）を得た。あり得る安定性の問題から、この物質を１００ｍＬの１口フラスコ中のＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ＢＨ３−ＤＭＳ錯体（４ｍＬ）をシリンジで滴下し、その反応液を４時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、濃塩酸（２ｍＬ）を室温で滴下すると、激しく発泡した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、その反応液を更に１時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過して集め、ＨＣｌ塩である白色粉末の中間体の標題化合物のアミン誘導体（９１０ｍｇ、７２％）を得た。
【０２４９】
【化８９】
2004511507.tif 000089
の製造
撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口スラスコ中で、すぐ上で製造したアミン誘導体（２．１０ｇ）およびＤＢＵ（２．１４ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、プロパンスルホニルクロリド（１．０５ｇ）を滴下した。その反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌させた。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（６００ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物の中間体の標題化合物であるスルホニル誘導体（２５０ｍｇ、１０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８２．２（Ｍ＋−１）。
【０２５０】
｛２−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミンの製造
【化９０】
2004511507.tif 000090
すぐ上で製造したスルホニル誘導体（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ　溶液、１．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７０℃で終夜撹拌させた。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して粘性の油状物（２８６ｍｇ）を得た。この２スポットの物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、透明油状物の中間体の標題化合物（７３ｍｇ、３１％、上方のスポット）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６８．２（Ｍ＋−１）。
【０２５１】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、｛２−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル｝［（メチルエチル）スルホニル］アミン（２２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（１８．４ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して粘性油状物の標題化合物（１２ｍｇ、５２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７０．２（Ｍ＋−１）。
【０２５２】
実施例３６
［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］アミンの製造
【化９１】
2004511507.tif 000091
［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］アミンの製造
【化９２】
2004511507.tif 000092
反応式Ｘ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコ中で、１−アミノ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（実施例１において製造した中間体）（５５４ｍｇ）およびＤＢＵ（３８０ｍｇ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、ジメチルスルファモイルクロリド（３５８ｍｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル中に溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の溶媒を用いて溶出）によって白色固体の中間体の標題化合物（２５７ｍｇ、３３％）を得た。（Ｆｄ）Ｍ．Ｓ． ３８４（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＩ）理論値：Ｃ，３４．３９、Ｈ，４．４６、Ｎ，７．２９；実測値：Ｃ，３３．２５、Ｈ，４．２４、Ｎ，６．８０。
【０２５３】
最終標題化合物の製造
反応式Ｘ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］アミン（２５７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の最終標題化合物（１４７ｍｇ、５７％）を得た。ｍ．ｐ．１１５℃〜１１７℃。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８５（Ｍ＋＋１）。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ＳＩ）理論値：Ｃ，３４．２１、Ｈ，４．１８、Ｎ，７．２５；実測値：Ｃ，３４．０４、Ｈ，４．４１、Ｎ，７．５９。
【０２５４】
実施例３７
４−［４−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ｝−１−フルオロイソプロピル）フェニル］ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９３】
2004511507.tif 000093
４−［４−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−１−ヒドロキシイソプロピル）フェニル｝ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９４】
2004511507.tif 000094
反応式ＶＩ、工程Ａ：［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］アミン（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３６において製造）、４−シアノベンゼンボロン酸（１９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）．テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（６０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７０℃で終夜撹拌した。その翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。この２スポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（２５５ｍｇ、７１％、下方のスポット）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ． ３５９（Ｍ＋）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ−１／４Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５９．３４、Ｈ，５．７７、Ｎ，１１．５４；実測値：Ｃ，５８．８９、Ｈ，５．６３、Ｎ，１１．２６。
【０２５５】
最終標題化合物の製造
反応式ＶＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０７ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、４−［４−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ）−１−ヒドロキシイソプロピル）フェニル］ベンゼンカルボニトリル（２０９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の最終標題化合物（１３２ｍｇ、６３％）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ． ３６１（Ｍ＋）。
【０２５６】
実施例３８
｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝（ジメチルアミノ）スルホニル］アミンの製造
【化９５】
2004511507.tif 000095
［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］アミン（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３６において製造）、３−アミノベンゼンボロン酸（２０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（６０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５７】
実施例３９
［（ジメチルアミノ）スルホニル］［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］アミンの製造
【化９６】
2004511507.tif 000096
撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミン（実施例３８において製造）（３５０ｍｇ）およびＤＢＵ（３８０ｍｇ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド（２８５ｍｇ）を滴下した。その反応液を室温まで昇温させ、次いでこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｏｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して標題化合物を得た。
【０２５８】
実施例４０
［（ジメチルアミノ）スルホニル］｛２−フルオロ−２−［４−（３−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）フェニル］プロピル｝アミンの製造
【化９７】
2004511507.tif 000097
撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、｛２−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−フルオロプロピル｝［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミン（実施例３８において製造）（３５０ｍｇ）およびＤＢＵ（３８０ｍｇ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、２−プロパンスルホニルクロリド（３５６ｍｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、次いでこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｏｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して標題化合物を得た。
【０２５９】
実施例４１
４−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【化９８】
2004511507.tif 000098
４−ブロモベンゼンスルホンアミドの製造
【化９９】
2004511507.tif 000099
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、メタノール／アンモニア溶液（５ｍＬ、過剰量）およびメタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮して、白色固体の中間体の標題化合物（１．１３ｇ、１００％）を得た。この物質を更に精製することなく使用した。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２３５．９（Ｍ＋）。
【０２６０】
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１００】
2004511507.tif 000100
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、構造：
【化１０１】
2004511507.tif 000101
の実施例３５において製造した中間体のスルホニル誘導体（５７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ溶液の１．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７０℃で終夜撹拌させた。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用する）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２６１】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．１４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（４１２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温さえ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２６２】
実施例４１Ａ
４−［４−（（１Ｓ）−１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１０２】
2004511507.tif 000102
撹拌器を備えた５００ｍＬの１口フラスコに、（＋）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（３．４２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、実施例１ａを参照）、ピナコールボラン（２．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５８ｇ、３当量）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）を入れた。この混合物を室温で撹拌し、アルゴンを用いて１０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１８０ｍｇ）を数回に分けて加え、該反応液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。該暗色混合物を室温まで冷却し、４−ブロモフェニルスルホンアミド（３．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および更なる量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１８０ｍｇ）を数回に分けて加えた。これに続いて、２．０Ｍ炭酸ナトリウム／水（２１．６ｍＬ）をシリンジによって滴下した。次いで、該混合物を８０℃まで加熱し、終夜撹拌した。翌朝に、該反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。所望の物質を酢酸エチル中に抽出した。該有機相を１回水洗し、炭酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗物質（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって２スポット）（６．４１ｇ）を得た。この物質を分離し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ Ｐｒｅｐ．２０００を使用、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）のイソクラチック溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（２．４７ｇ、６７％、ＴＬＣによって下位のスポット）を得た。融点＝１１９．５〜１２１℃。イオンスプレーＭ．Ｓ．　４１３．２（Ｍ＋−１）。保持時間＝＋１８．６９（ナトリウムＤの場合の室温でのメタノール中）。元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ）理論値：Ｃ，５２．１６、Ｈ，５．５９、Ｎ，６．７６；実測値：Ｃ，５２．３７、Ｈ，５．９６、Ｎ，６．１９。
【０２６３】
実施例４１Ｂ
４−［４−（（１Ｒ）−１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１０３】
2004511507.tif 000103
該標題化合物を、実施例４１Ａに記載の方法と同じ方法で、（−）−［２−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミノおよび４−ブロモフェニルスルホンミドから製造することができる。
【０２６４】
実施例４２
Ｎ−（２−｛３−フルオロ−４’−［１−フルオロ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル］イソブチルアミドの製造
【化１０４】
2004511507.tif 000104
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルの製造
【化１０５】
2004511507.tif 000105
２−フルオロ−４−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素下、周囲温度でナトリウムシアニド（１．３７ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機相をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して褐色油状物の中間体の標題化合物（３．８５ｇ、９６％）を得た。電子スプレー質量分析：Ｍ＝２１３、Ｍ＋２＝２１５。
【０２６５】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルエタノンの製造
【化１０６】
2004511507.tif 000106
４−ヨードアセトフェノン（１０．００ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（１６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１７．０ｍＬ、１２１．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で数回パージした乾燥したフラスコ中で混合した。ピナコールボラン（８．８０ｍＬ、６０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に注ぎ、水で抽出してブラインで洗浄した。そのジエチルエーテルを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で濃縮した。勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行ない、続いて再結晶（ヘキサンから）を行なって白色粉末の中間体の標題化合物（６．４ｇ、６４％）を得た。
【０２６６】
２−［４−［４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−トリメチルシラニルオキシピロピオニトリルの製造
【化１０７】
2004511507.tif 000107
反応式Ｖａ、工程Ａ：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した１−［４−［４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］フェニルエタノン（ｅｔａｎｏｎｅ）（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＺｎＩ２（０．１３１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加えた。この撹拌混合物に、窒素下でＴＭＳＣＮ（１．６ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム、水を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色油状物の中間体の標題化合物（０．９１ｇ、６５％）を得た。
【０２６７】
１−アミノ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール・塩酸の製造
【化１０８】
2004511507.tif 000108
反応式Ｖａ、工程Ｂ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（０．９１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に周囲温度で、ボランジメチルスルフィド（２．０Ｍ、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱が開始後、反応混合物を加熱し、還流下で４時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濃ＨＣｌをゆっくりと添加することによってクエンチした。その反応液をジエチルエーテルを用いて希釈し、約１時間撹拌した。得られた白色沈殿物をろ過することによって集め、次の反応に使用した。
【０２６８】
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１０９】
2004511507.tif 000109
１−アミノ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール・塩酸（０．６２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に０℃で、イソプロピルスルホンアミド（０．３１３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（０．５０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体の標題化合物を得た。
【０２６９】
Ｎ−［２−（４’−シアノメチル−３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１０】
2004511507.tif 000110
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（０．２５５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（０．３８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、周囲温度で乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で一緒に混合した。この撹拌した混合物に、２Ｍ　炭酸ナトリウム（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱し、８０℃で６時間撹拌した。その混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。そのＥｔＯＡｃを水で数回抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体の標題化合物を得た。
【０２７０】
Ｎ−２−［４−（４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１１】
2004511507.tif 000111
ボランジメチルスルフィド（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−（４’−シアノメチル−３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、得られた溶液を加熱し、４時間還流下で撹拌した。得られた混合物を冷却し、濃ＨＣｌを用いて注意深く酸性とした。沈降した固体をろ過することによって集めて中間体の標題化合物を得た。
【０２７１】
Ｎ−（２−｛３−フルオロ−４’−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）イソブチルアミドの製造
【化１１２】
2004511507.tif 000112
１２ｍＬのバイアル中、Ｎ−２−［４−（４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタンに、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（３４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。その反応バイアルを周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２７２】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、−７８℃でＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）に、Ｎ−（２−｛３−フルオロ−４’−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）イソブチルアミド（０．０９２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）を滴下した。添加後、ドライアイスアセトン冷浴を氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固させて、標題化合物を得た。
【０２７３】
実施例４３
Ｎ−（２−｛３−フルオロ−４’−［１−フルオロ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）アセトアミドの製造
【化１１３】
2004511507.tif 000113
Ｎ−（２−｛３−フルオロ−４’−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）アセトアミドの製造
【化１１４】
2004511507.tif 000114
１２ｍＬのバイアル中、Ｎ−２−［４−（４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例４２において製造した中間体）の乾燥ジクロロメタンに、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（２３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。その反応バイアルを周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２７４】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、−７８℃でＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）に、Ｎ−（２−｛３−フルオロ−４’−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）アセトアミド（０．０８７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）を滴下した。添加後、ドライアイスアセトン冷浴を氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固して、最終標題化合物を得た。
【０２７５】
実施例４４
Ｎ−｛２−（２−フルオロ−２−［３’−フルオロ−４’−（２−メタンスルホニルアミノ）エチル）ビフェニル−４−イル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１５】
2004511507.tif 000115
Ｎ−（２−｛３’−フルオロ−４’−［２−メタンスルホニルアミノ）エチル］ビフェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１６】
2004511507.tif 000116
Ｎ−２−［４−（４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例４２において製造）、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのバイアル中でジクロロメタンと一緒に混合した。その反応バイアルを周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２７６】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、ＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２−｛３’−フルオロ−４’−［２−メタンスルホニルアミノ）エチル］ビフェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−プロパンスルホンアミド（０．０９４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）を−７８℃で加えた。添加後、ドライアイスアセトン冷浴を氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固して、最終標題化合物を得た。
【０２７７】
実施例４５
Ｎ−｛２−（２−フルオロ−２−［３’−フルオロ−４’−（２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル）ビフェニル−４−イル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１７】
2004511507.tif 000117
Ｎ−（２−｛３’−フルオロ−４’−［２−プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル｝−４−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１８】
2004511507.tif 000118
Ｎ−２−［４−（４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例４２において製造）、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（３４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのバイアル中でジクロロメタンと一緒に混合した。その反応バイアルを周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２７８】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、ＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２−｛３’−フルオロ−４’−［２−プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］ビフェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−プロパンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。添加後、ドライアイスアセトン冷浴を氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固して、最終的な標題化合物を得た。
【０２７９】
実施例４６
Ｎ−｛２−フルオロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１１９】
2004511507.tif 000119
５−ブロモオキシインドール（ｏｘｉｎｄｏｌｅ）の製造
【化１２０】
2004511507.tif 000120
オキシインドール（１．３０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を窒素下で、乾燥アセトニトリル（２２．０ｍｌ）中に懸濁し、−１０℃まで冷却した。この撹拌した混合物に、再結晶したＮＢＳ（２．００ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた懸濁液を−１０℃〜１０℃で３時間撹拌した。沈降した固体をろ過して集め、水洗し、オフホワイト色固体の中間体の標題化合物（１．７５ｇ、８２％）を得た。電子スプレー質量分析（Ｍ−１）＝２１０、（Ｍ−１）＝２１１。
【０２８０】
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１２１】
2004511507.tif 000121
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（０．３８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例４２において製造した中間体）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および５−ブロモオキシインドール（０．２７６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素下で２Ｍ　炭酸ナトリウム（１．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、窒素下で６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体の標題化合物を得た。
【０２８１】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：ＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で、Ｎ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（０．０７７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイスアセトン浴を氷水浴で置き換え、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固させて、最終的な標題化合物を得た。
【０２８２】
実施例４７
｛４’−［１−フルオロ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］−３−ニトロビフェニル−４−イル｝酢酸エチルエステルの製造
【化１２２】
2004511507.tif 000122
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチルエステルの製造
【化１２３】
2004511507.tif 000123
マロン酸ジエチル（３．３４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下、−１０℃で注意深く加えた。得られた混合物を−１０℃〜１０℃で１時間撹拌した。この混合物に、０℃で２，４−ジブロモニトロベンゼン（３．３４ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。その混合物を周囲温度まで昇温させ、終夜撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（４：１））による評価は、微量の出発物質だけを示した。その反応混合物を、ジエチルエーテル−１Ｍ　ＨＣｌの２相の混合物に注いだ。その黄色ジエチルエーテル相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いて溶出）によって精製することにより黄色液体を得て、このものはすぐに固化して、中間体の標題化合物（２．５０ｇ、６９％）を得た。ｍｐ　５４〜５５℃。
【０２８３】
（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸エチルエステルの製造
【化１２４】
2004511507.tif 000124
９５％エタノールを用いて７２．００ｍＬにまで希釈した濃ＨＣｌ（１８．００ｍｌ）の撹拌溶液に、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチルエステル（２．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を窒素下で４時間加熱還流した。その反応混合物を周囲温度まで冷却させ、水（２５０ｍＬ）に注いだ。次いで、この水性混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。そのＥｔ２Ｏ相を水および５％炭酸水素ナトリウムを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した。そのろ液を真空下で蒸発させることにより、黄色液体の中間体の標題化合物（１．５２ｇ、７６％）を得た。
【０２８４】
｛４’−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］−３−ニトロビフェニル−４−イル｝酢酸エチルエステルの製造
【化１２５】
2004511507.tif 000125
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（０．３８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例４２において製造した中間体）を窒素下で乾燥したフラスコ中で一緒に混合し、続いて、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＣＳＣＯ３（０．６８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトルエン（６５ｍＬ）をそれぞれ混合した。得られた混合物を加熱し、９６℃で５時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、終夜撹拌した。そのトルエンをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、セライトろ過を行なった。得られたろ液を水（２×２００ｍＬ）を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した。そのろ液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体の標題化合物を得た。
【０２８５】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：ＤＡＳＴ（１１８μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、｛４’−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］−３−ニトロビフェニル−４−イル］酢酸エチルエステル（０．４６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）を加えた。添加後、ドライアイスアセトン浴を氷水浴に置き換え、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。その反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固して、最終標題化合物を得た。
【０２８６】
実施例４８
｛４’−［１−フルオロ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］−３−ニトロビフェニル−４−イル］酢酸の製造
【化１２６】
2004511507.tif 000126
｛４’−［１−フルオロ−１−メチル−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］−３−ニトロビフェニル−４−イル］酢酸エチルエステル（０．３４１ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、実施例４７において製造）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、６．７％　ＮａＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を窒素下、周囲温度で７２時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）を用いて希釈し、３７％ＨＣｌを用いて酸性とした。酢酸エチルを用いて抽出し、続いて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０２８７】
実施例４９
Ｎ−｛２−フルオロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］プロピル）−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１２７】
2004511507.tif 000127
周囲温度でエタノール（４．０ｍＬ）／５０％　Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）に溶解し、次いで９０℃まで加熱した｛４’−［１−フルオロ−１−メチル−２−［プロパン−２−スルホニルアミノ）エチル］−３−ニトロビフェニル−４−イル｝酢酸（０．３１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、実施例４８において製造）の撹拌溶液に、亜鉛（０．１８６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて３０分間かけて加えた。亜鉛を添加した後、加熱および撹拌を２時間続けた。混合物を周囲温度まで冷却した。次いで、酢酸エチルを用いて抽出し、その酢酸エチルを５％炭酸水素ナトリウムを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物を得た。
【０２８８】
実施例５０
６−｛Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１２８】
2004511507.tif 000128
６−｛Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１２９】
2004511507.tif 000129
反応式ＸＩＩ、工程Ａ：５０ｍＬの１口フラスコ中で、５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（２７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。直ちに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えると、混合物の発泡が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れ、このものを、［２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］［（メチルエチル）スルホニル］アミン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例１９において製造した中間体）およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下し、その混合物を終夜撹拌した。翌朝に、溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、その有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して橙色固体（２４４ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン　ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒に用いて溶出）によって精製して、黄色固体の中間体の標題化合物（１６５ｍｇ、２５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３４．２（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ−Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５２．９５、Ｈ，６．００、Ｎ，９．２７；実測値：Ｃ，５３．１４、Ｈ，５．６７、Ｎ，９．０１。
【０２８９】
最終標題化合物の製造
反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（０．０６ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、６−｛Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、ゆっくりと結晶化する黄色油状物（８０％収率）を得た。この物質は更に精製することなく使用した。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３６．３（Ｍ＋−１）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＳＦ）理論値：Ｃ，５４．９１、Ｈ，５．５３、Ｎ，９．６０；実測値：Ｃ，５４．１０、Ｈ，５．６６、Ｎ，９．１２。
【０２９０】
実施例５１
６−｛Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１３０】
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６−｛Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例５０において製造）、水酸化リチウム（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を、２５ｍＬの３つ口フラスコ中で一緒に混合し、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、混合物を真空下で濃縮して白色固体を得た。この物質を１Ｎ　ＨＣｌに溶かし、目的物をジクロロメタン中に抽出した。その酸性の溶液を１Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨを１０とし、得られた沈殿物を再びジクロロメタンを用いて抽出した。両方の有機相を合わせて、１回水洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体の標題化合物（１２５ｍｇ、８４％）を得た。この物質を更に精製することなく使用した。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０３．９（Ｍ＋−１９フッ素）。
【０２９１】
実施例５２
Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］［５−（Ｎ−メチルカルバモイル）（２−ピリジル）］カルボキサミドの製造
【化１３１】
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５０ｍＬの１口フラスコ中で、６−｛Ｎ−［４−（１−フルオロ−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝プリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例５１において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで加えた。直ちに、ＤＭＦ（１滴）をピペットによって加えると、混合物の発泡が開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をジオキサン（１０ｍＬ）中に入れ、このものを４０％メチルアミンの水（３ｍＬ、過剰量）の撹拌溶液に室温で加え、その混合物を終夜撹拌した。翌朝に、溶液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物（７８ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン　ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒を用いて溶出）によって白色固体の標題化合物（２８ｍｇ、２５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３５．２（Ｍ＋１）および４１７．１（Ｍ＋−１９フッ素）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，５５．０３、Ｈ，５．７７、Ｎ，１２．８３；実測値：Ｃ，５５．８５、Ｈ，６．０９、Ｎ，１２．０２。
【０２９２】
実施例５３
プロパン−２−スルホン酸［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］アミドの製造
【化１３２】
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２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシラニルオキシプロピオニトリルの製造
【化１３３】
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反応式ＩＶ、工程Ａ：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（２．０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）をヨウ化亜鉛（０．３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と一緒に混合した。トリメチルシリルシアニド（４．８ｍＬ、３５．６７ｍｍｏｌ）をその固体の混合物にゆっくりと滴下すると、発熱を生じた。得られた暗褐色溶液を窒素下、室温で終夜撹拌した。混合物をクロロホルムを用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮して黄色油状物を得て、このものを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０２９３】
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピルアミン・塩酸の製造
【化１３４】
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反応式ＩＶ、工程Ｂ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシラニルオキシプロピオニトリル（２．８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。２．０Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体（１５．７ｍＬ、３１．４１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応液を３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。気体の発生が止るまで、濃ＨＣｌを注意深く滴下した。反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈し、白色沈降物を得た。その固体を集めて、更にエーテルを用いて洗浄して、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピルアミン・塩酸塩（２．５ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析（Ｍ−１）＝１９９．９９（遊離のアミン）。
【０２９４】
プロパン−２−スルホン酸［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミドの製造
【化１３５】
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反応式Ｉ、工程Ａ：酢酸エチルおよび１Ｍ　ＮａＯＨとの間で分配することによって、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピルアミン・塩酸塩を遊離アミンに変換した。そのアミン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をプロパン−２−スルホン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（１．３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）と一緒に混合し、１２０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、１Ｍ　ＨＣｌを用いて抽出した。有機相を分離し、水および飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物を得て、このものを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０２９５】
最終標題化合物の製造
反応式Ｉ、工程Ｂ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．４１９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、窒素下、撹拌しながら、−７８℃まで冷却した。プロパン−２−スルホン酸［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド（０．７９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をシリンジで滴下し、反応液を直ちに０℃まで冷却した。その反応液を水を用いてクエンチし、ジエチルエーテルを用いて希釈した。その有機相を分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物を得た。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、明黄色油状物の最終標題化合物である、プロパン−２−スルホン酸［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］アミド（０．５２ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２０−１．２２ （６Ｈ， ｄ）， １，２４−１．２６ （６Ｈ， ｄ）， １．６８−１．７３ （１Ｈ， ｄ）， ３．２５ （１Ｈ， ７重線（ｓｅｐｔ））， ３．５８−３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２０ （１Ｈ， ｔ）， ６．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１Ｈ， ｔ）。
【０２９６】
以下の表１は、Ｒ１について別の好ましい置換基を具体的に例示する。
表１
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０２９７】
以下の表ＩＩは、本発明の別の化合物を例示する。以下の化合物は、当該分野の当業者によって、本明細書中の上記の技術および方法に似た方法で製造することができる。その出発物質および試薬は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。
【０２９８】
表２
【表８】
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【表９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004511507.tif 000297