(57)【要約】本発明はインドリノンの製剤を特徴とする。製剤は非経口または経口投与に好適であり、インドリノンおよび医薬的に許容されるそのキャリアーを含有する。製剤および化合物そのものはプロテインキナーゼ関連障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
15-40%（w/w）の式Ｉのインドリノン：
【化１】
2006503032.tif 000060
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩；および
10-86%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される結合剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および1-10%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含有する、医薬的に許容されるそのキャリアー
を含む固形製剤。
【請求項２】
該希釈剤がマンニトールであり、該結合剤がポリビニルピロリドンであり、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
式Iの化合物が、
【化２】
2006503032.tif 000061
またはそのリンゴ酸塩である、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
40%（w/w）の式Iのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
該製剤が界面活性剤および／または流動性向上剤を含有しない、請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
式Ｉのインドリノン化合物：
【化３】
2006503032.tif 000062
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；
または式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含む固形製剤であって、
ここで、該製剤のかさ密度は少なくとも約0.50kg/L、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69、または0.7kg/Lであることを特徴とする固形製剤。
【請求項７】
製剤のタップ密度とかさ密度の割合が、約1.10から約1.30、約1.10から約1.25、または約1.10から約1.20、または約1.10から約1.15である、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
該化合物が：
【化４】
2006503032.tif 000063
またはそのリンゴ酸塩である、請求項６記載の製剤。
【請求項９】
5-40%のインドリノン化合物を含有する、請求項６記載の製剤。
【請求項１０】
40%（w/w）の式Iのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項６記載の製剤。
【請求項１１】
式Ｉのインドリノン化合物：
【化５】
2006503032.tif 000064
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；
または式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含む固形製剤であって、
ここで、該製剤は粒子の形態であり、粒子の55%未満は250ミクロン未満のサイズであるか、または平均粒子サイズが106から250ミクロンであることを特徴とする製剤。
【請求項１２】
該化合物が、
【化６】
2006503032.tif 000065
またはそのリンゴ酸塩である、請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
該製剤が15-40%のインドリノン化合物を含有する、請求項１１記載の製剤。
【請求項１４】
該製剤が、40%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１１記載の製剤。
【請求項１５】
該化合物が、
【化７】
2006503032.tif 000066
またはそれらの混合物である、請求項１１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関係する出願のクロスリファレンス
本出願は35 U.S.C. 119(e)に基づき、米国仮出願第60/421,133号（2002年9月10日出願）に基づく優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明はインドリノン、例えばピロール置換型2-インドリノンの製剤を提供する。更に本発明はインドリノンの医薬的に活性な塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体も企図する。また、本発明の製剤の生成法および使用法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明を理解するために本発明の背景に関して以下に説明するが、これは本発明の従前の技術を記述または構成すると認めるものではない。
【０００４】
種々の方法を使用して治療薬を患者に投与できる。それらの方法には非経口、経口、眼、経鼻、局所、および経粘膜投与がある。
【０００５】
当該分野では、インドリノンの安定かつ均質な製剤で、容易に投与形態に成型することができ、既に開示されている製剤の不利益な点を実質的に有さないものが必要とされている。本発明の目的は、容易に成型して経口用カプセルまたは錠剤にすることができる安定なインドリノン製剤を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
ある観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
5-60%（w/w）の式Ｉのインドリノン：
【化８】
2006503032.tif 000002
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（alicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩；および
10-86%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される結合剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および1-10%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含有する医薬的に許容されるキャリアー、
を含有する。
【０００７】
第２の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
5-60%（w/w）の式Ｉのインドリノン：
【化９】
2006503032.tif 000003
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩；および
10-86%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される結合剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および1-10%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含有する医薬的に許容されるキャリアー、
を含有するが、ただし、該製剤は界面活性剤および／または流動性向上剤を含有しない。
【０００８】
第３の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は本質的に、
5-60%（w/w）の式Ｉのインドリノン：
【化１０】
2006503032.tif 000004
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩；および
10-86%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される結合剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および1-10%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含有する医薬的に許容されるキャリアー、
からなる。
【０００９】
第４の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
5-60%（w/w）の式Ｉのインドリノンのリンゴ酸塩：
【化１１】
2006503032.tif 000005
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩；および
10-86%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される結合剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および1-10%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含有する医薬的に許容されるキャリアー、
を含有する。
【００１０】
第５の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
式Ｉのインドリノン化合物：
【化１２】
2006503032.tif 000006
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含有し、ここで該製剤のかさ密度は少なくとも約0.50kg/Lである。
【００１１】
第６の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
式Ｉのインドリノン化合物：
【化１３】
2006503032.tif 000007
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含有し、ここで該製剤は粒子の形態であり、粒子の55%未満は250ミクロン未満のサイズである。
【００１２】
第７の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
式Ｉのインドリノン化合物：
【化１４】
2006503032.tif 000008
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含有し、ここで該製剤は粒子の形態であり、平均粒子サイズは106から250ミクロンである。
【００１３】
第８の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
式Ｉのインドリノン化合物のリンゴ酸塩：
【化１５】
2006503032.tif 000009
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；
を含有し、ここで該固形製剤のかさ密度はインドリノン化合物のリンゴ酸塩そのもののかさ密度より約2から約8倍高い。
【００１４】
第９の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
15-40%（w/w）の式Ｉのインドリノン：
【化１６】
2006503032.tif 000010
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩；および
10-86%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される結合剤、2-20%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および1-10%（w/w）の１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含有する医薬的に許容されるキャリアー、
を含有する。
【００１５】
好ましい態様では、本発明の第９の観点の製剤は希釈剤としてマンニトール、結合剤としてポリビニルピロリドン、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、そして潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００１６】
好ましい態様では、本発明の第９の観点の式Iの化合物は以下：
【化１７】
2006503032.tif 000011
またはそのリンゴ酸塩である。
【００１７】
好ましい態様では、本発明の第９の観点の製剤は40%（w/w）の式Iのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００１８】
好ましい態様では、本発明の第９の観点の製剤は界面活性剤および／または流動性向上剤を含有しない。
【００１９】
第１０の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
式Ｉのインドリノン化合物：
【化１８】
2006503032.tif 000012
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含有し、ここで、該製剤のかさ密度は少なくとも約0.50kg/L、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69、または0.7kg/Lである。
【００２０】
好ましい態様では、本発明の第１０の観点の製剤のタップ密度とかさ密度の割合は約1.10から約1.30、約1.10から約1.25、または約1.10から約1.20、または約1.10から約1.15である。
【００２１】
好ましい態様では、本発明の第１０の観点における式Iの化合物は以下：
【化１９】
2006503032.tif 000013
またはそのリンゴ酸塩である。
【００２２】
好ましい態様では、本発明の第１０の観点の製剤は15-40%のインドリノン化合物を含有する。
【００２３】
好ましい態様では、本発明の第１０の観点の製剤は40%（w/w）の式Iのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００２４】
第１１の観点では、本発明は固形製剤に関し、同製剤は、
式Ｉのインドリノン化合物：
【化２０】
2006503032.tif 000014
式中：
R1は水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16、および-C(O)NR8R9からなる群から選択され；
R2は水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群から選択され；
R3は水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、および-SO2R20（式中R20はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである）からなる群から選択され；
R4は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、および-NR13R14からなる群から選択され；
R5は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R6は水素、アルキル、および-C(O)R10からなる群から選択され；
R7は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17、および-C(O)R10からなる群から選択されるか；もしくは
R6およびR7は、一緒になって、-(CH2)4-、-(CH2)5-、および-(CH2)6-からなる群から選択される基を形成してもよく；
ただしR5、R6、またはR7の少なくとも一つは-C(O)R10でなければならず；
R8およびR9は水素、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
R10は-N(R11)(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり；
R11は水素およびアルキルからなる群から選択され；
R12は-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13、および-NHC(O)R13からなる群から選択され；
R13およびR14は水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；もしくは
R13およびR14は、一緒になって、ヘテロ脂環式またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
R16はヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14、および-C(O)NR13R14からなる群から選択され；
R17はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R20はアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり；そして
nおよびrは独立して1、2、3、または4である；または
式Iの化合物の医薬的に活性な塩を含有し、ここで、該製剤は粒子の形態であり、粒子の55%未満は250ミクロン未満のサイズであるか、または平均粒子サイズが106から250ミクロンである。
【００２５】
好ましい態様では、本発明の第１１の観点における式Ｉの化合物は、
【化２１】
2006503032.tif 000015
またはそのリンゴ酸塩である。
【００２６】
好ましい態様では、本発明の第１１の観点の製剤は15-40%のインドリノン化合物を含有する。
【００２７】
好ましい態様では、本発明の第１１の観点の製剤は、40%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００２８】
好ましい態様では、本発明の第９の観点における式Iの化合物は、
【化２２】
2006503032.tif 000016
またはそれらの混合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
好ましい実施例の詳細な説明
本発明はインドリノンを含有する非経口および経口製剤を特徴とする。特に、同製剤によって、治療を必要とする患者へのインドリノンの投与が容易になる。
【００３０】
本発明の好ましい態様のインドリノンは、ここに記載する組成物および製剤のいずれとして調製してもよい。現在好ましい製剤は固形経口組成物中のインドリノン組成物を含有する。
【００３１】
定義
ここで使用する"インドリノン"という用語はピロール置換した2-インドリノンを含み、これは、必要により化合物のピロールおよび2-インドリノン部分の両者が置換されていてもよいことに加え、必要によってピロール部分が-C(O)R10で置換されており、式中、R10は-NR11(CH2)nR12または-NHCH2CH(OH)CH2R12であり、R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。またインドリノンの医薬的に活性な塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体も本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
特に記載しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する用語は以下に記載する意味を有する：
"アルキル"は1から20個の炭素原子の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪酸炭化水素ラジカルをいう（数字の範囲（例えば"1-20"）で記載する場合は常に、その基（この場合はアルキル基）が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個までの（20個を含む）炭素原子を含んでもよいことを意味する）。1から4個の炭素原子を含むアルキル基を低級アルキル基と呼ぶ。該低級アルキル基が置換基を保有しない場合、これを未置換型低級アルキル基と呼ぶ。更に好ましくは、アルキル基は1から10個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチルなどである。最も好ましくは1から4個の炭素原子を有する低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、またはtert-ブチルなどである。アルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合、置換基は好ましくは1個以上、より好ましくは1から3個、更に好ましくは1または2個の以下からなる群から独立して選択される置換基である：ハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルコキシ、アリール（必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、アリールオキシ（必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、６員ヘテロアリール（環に1から3個の窒素原子を有し、環中の炭素は必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、5員ヘテロアリール（窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基中の炭素および窒素原子は必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、5または6員のヘテロ脂環式基（窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基中の炭素および窒素（存在する場合）原子は必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、メルカプト、（未置換型低級アルキル）チオ、アリールチオ（必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、シアノ、アシル、チオアシル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、ニトロ、N-スルホンアミド、S-スルホンアミド、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-、および-NR18R19（式中R18およびR19は以下からなる群から独立して選択される：水素、未置換型低級アルキル、トリハロメチル、未置換型（C3-C6）シクロアルキル、未置換型低級アルケニル、未置換型低級アルキニル、およびアリール（必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である））。
【００３３】
好ましくはアルキル基は以下からなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換される：ヒドロキシ、5または6員のヘテロ脂環式基（窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基中の炭素および窒素（存在する場合）原子は必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、5員ヘテロアリール（窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基中の炭素および窒素原子は必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、6員ヘテロアリール（環中に1から3個の窒素原子を有し、環中の炭素原子は必要により1個以上の基、好ましくは1、2、または3個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、または-NR18R19（式中、R18およびR19は水素、未置換型低級アルキルからなる群から独立して選択される）。更に好ましくは、アルキル基は1または2個の置換基で置換され、それらは互いに独立してヒドロキシ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、4-低級アルキルピペラジノ、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、トリアジニルなどである。
【００３４】
"シクロアルキル"とは3から8員の全てが炭素の単環式炭素環、全てが炭素の5員／6員または6員／6員の2環式縮合環、または多環式縮合環（"縮合"環系とは、系中の各環が隣接する対の炭素原子を系中の他の環と共有することを意味する）基をいい、ここで1個以上の環が1個以上の2重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。
【００３５】
シクロアルキル基の非制限的な例はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換される場合、置換基は好ましくは1個以上、より好ましくは1または2個の以下からなる群から独立して選択される置換基である：未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルコキシ、アリール（必要により1個以上の基、好ましくは1または2個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、アリールオキシ（必要により1個以上の基、好ましくは1または2個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、６員ヘテロアリール（環に1から3個の窒素原子を有し、環中の炭素は必要により1個以上の基、好ましくは1または2個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、5員ヘテロアリール（窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基中の炭素および窒素原子は必要により1個以上の基、好ましくは1または2個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、5または6員のヘテロ脂環式基（窒素、酸素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基中の炭素および窒素（存在する場合）原子は必要により1個以上、好ましくは1または2個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、メルカプト、（未置換型低級アルキル）チオ、アリールチオ（必要により1個以上、好ましくは1または2個の基で置換され、それらの基は互いに独立してハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルキル、または未置換型低級アルコキシ基である）、シアノ、アシル、チオアシル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、ニトロ、N-スルホンアミド、S-スルホンアミド、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-、および-NR18R19（R18およびR19は上に定義する通りである）。
【００３６】
"アルケニル"は、ここで定義する低級アルキル基で少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素2重結合からなるものをいう。代表的な例には、それらに制限されるわけではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-、または3-ブテニルなどがある。
【００３７】
"アルキニル"は、ここで定義する低級アルキル基で少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素3重結合からなるものをいう。代表的な例には、それらに制限されるわけではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-、または3-ブチニルなどがある。
【００３８】
"アリール"は、完全に共役したπ電子系を有する、1から12個の炭素原子の、全てが炭素である単環または縮合多環（すなわち隣接する対の炭素原子を共有する環）基をいう。アリール基の非制限的な例にはフェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルがある。アリール基は置換されていてもされていなくてもよい。置換される場合、置換される基は好ましくは1個以上、より好ましくは1、2、または3個、更に好ましくは1または2個であり、以下からなる群から独立して選択される：未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルコキシ、メルカプト、（未置換型低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、ニトロ、N-スルホンアミド、S-スルホンアミド、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-、および-NR18R19（R18およびR19は上に定義する通りである）。好ましくはアリール基は必要により以下から独立して選択される1または2個の置換基で置換される：ハロ、未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、N-アミド、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、カルボキシ、またはN-スルホンアミド。
【００３９】
"ヘテロアリール"は5から12個の環構成原子を有する単環または縮合環（すなわち隣接する対の原子を共有する環）であり、N、O、またはSから選択される1、2、または3個の環構成ヘテロ原子を含み、残りの環構成原子はCであり、更に完全に共役したπ電子系を有する。未置換型ヘテロアリール基の非制限的な例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は置換されていてもされていなくてもよい。置換される場合、置換基は好ましくは1個以上、より好ましくは1、2、または3個、更に好ましくは1または2個であり、以下からなる群から独立して選択される：未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルコキシ、メルカプト、（未置換型低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、ニトロ、N-スルホンアミド、S-スルホンアミド、R18S(O)-、R18O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-、および-NR18R19（R18およびR19は上に定義する通りである）。好ましくは、ヘテロアリール基は必要によりハロ、未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、N-アミド、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、カルボキシ、またはN-スルホンアミドから独立して選択される1または2個の置換基で置換される。
【００４０】
"ヘテロ脂環式"は、環に5から9個の環構成原子を有する単環または縮合環基であって、1または2個の環構成原子はN、O、またはS(O)n（ｎは0から2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環構成原子はCであるものをいう。環は1または2個の2重結合を有してもよい。しかしながら、環は完全に共役したπ電子系を含有しない。未置換型ヘテロ脂環式基の非制限的な例はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノなどである。ヘテロ脂環式環は置換されていてもされていなくてもよい。置換される場合、置換基は好ましくは1個以上、より好ましくは1、2、または3個、更に好ましくは1または2個であり、以下からなる群から独立して選択される：未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、未置換型低級アルコキシ、メルカプト、（未置換型低級アルキル）チオ、シアノ、アシル、チオアシル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、ニトロ、N-スルホンアミド、S-スルホンアミド、R18S(O)-、R18O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-、および-NR18R19（R18およびR19は上に定義する通りである）。好ましくは、ヘテロ脂環式基は必要によりハロ、未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、N-アミド、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、カルボキシ、またはN-スルホンアミドから独立して選択される1または2個の置換基で置換される。
【００４１】
好ましくは、ヘテロ脂環式基は必要によりハロ、未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、N-アミド、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、カルボキシ、またはN-スルホンアミドから独立して選択される1または2個の置換基で置換される。
【００４２】
"ヘテロ環"または"ヘテロ環の"とは3から8個の環構成原子を有する飽和環状ラジカルであって、1または2個の環構成原子がN、O、またはS(O)n（ｎは0から2の整数）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環構成原子がCであるものを意味し、1または2個のC原子は必要によりカルボニル基で置換されてもよい。ヘテロ環は必要により以下から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよい：必要により置換された低級アルキル（カルボキシまたはエステルから独立して選択される1または2個の置換基で置換される）、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、ヘテロアラルキル、-COR（式中Ｒはアルキル）、または-COOR（式中、Rは水素またはアルキルである）。更に特定すれば、ヘテロ環という用語は、それらに限定されるわけではないが、以下を含む：テトラヒドロピラニル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、ピペリジノ、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジノ、N-メチルピロリジン-3-イル、3-ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキサイド、チオモルホリノ-1,1-ジオキサイド、4-エチルオキシカルボニルピペラジノ、3-オキソピペラジノ、2-イミダゾリドン、2-ピロリジノン、2-オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン-2-オン、およびそれらの誘導体。好ましくは、ヘテロ環基は必要によりハロ；未置換型低級アルキル；カルボキシ、エステルヒドロキシ、モノまたはジアルキルアミノで置換された低級アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換される。
【００４３】
"ヒドロキシ"とは-OH基をいう。
【００４４】
"アルコキシ"とは-O-（未置換型アルキル）および-O-（未置換型シクロアルキル）基の両方をいう。代表例には、それらに限定されるわけではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。
【００４５】
"アリールオキシ"とはここで定義する-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方をいう。代表例には、それらに限定されるわけではないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびそれらの誘導体がある。
【００４６】
"メルカプト"とは-SH基をいう。
【００４７】
"アルキルチオ"とは-S-（未置換型アルキル）および-S-（未置換型シクロアルキル）基の両方をいう。代表例には、それらに限定されるわけではないが、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどがある。
【００４８】
"アリールチオ"とは、ここで定義する-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方をいう。代表例には、それらに限定されるわけではないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど、およびそれらの誘導体がある。
【００４９】
"アシル"とは-C(O)-R"基をいい、式中、R"は以下からなる群から選択される：水素、未置換型低級アルキル、トリハロメチル、未置換型シクロアルキル、アリール（必要により未置換型低級アルキル、トリハロメチル、未置換型低級アルコキシ、ハロ、および-NR18R19基からなる群から選択される1個以上、好ましくは1、2、または3個の置換基で置換される）、ヘテロアリール（環構成炭素を介して結合。必要により未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、未置換型低級アルコキシ、ハロ、および-NR18R19基からなる群から選択される1個以上、好ましくは1、2、または3個の置換基で置換される）、およびヘテロ脂環式（環構成炭素を介して結合。必要により未置換型低級アルキル、トリハロアルキル、未置換型低級アルコキシ、ハロ、および-NR18R19基からなる群から選択される1個以上、好ましくは1、2、または3個の置換基で置換される）。代表例には、それらに限定されるわけではないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどがある。
【００５０】
"アルデヒド"とはR"が水素であるアシル基をいう。
【００５１】
"チオアシル"とは-C(S)-R"基をいい、R"はここに定義する通りである。
【００５２】
"エステル"とは-C(O)O-R"基をいい、R"はここに定義する通りであるが、R"は水素であってはならない。
【００５３】
"アセチル"基とは-C(O)CH3基をいう。
【００５４】
"ハロ"基とはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいい、好ましくはフッ素または塩素である。
【００５５】
"トリハロメチル"基とは-CX3基をいい、Xはここに定義するハロ基である。
【００５６】
"トリハロメタンスルホニル"基とはX3CS(=O)2-をいい、Xは上に定義する通りである。
【００５７】
"シアノ"とは-C≡N基をいう。
【００５８】
"メチレンジオキシ"とは-OCH2O-基をいい、式中、2個の酸素原子は隣接する炭素原子に結合する。
【００５９】
"エチレンジオキシ"とは-OCH2CH2O-基をいい、式中、2個の酸素原子は隣接する炭素原子に結合する。
【００６０】
"S-スルホンアミド"とは-S(O)2NR18R19基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６１】
"N-スルホンアミド"とは-NR18S(O)2R19基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６２】
"O-カルバミル"基とは-OC(O)NR18R19基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６３】
"N-カルバミル"とはR18OC(O)NR19-基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６４】
"O-チオカルバミル"とは-OC(S)NR18R19基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６５】
"N-チオカルバミル"とはR18OC(S)NR19-基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６６】
"アミノ"とは-NR18R19基をいい、R18およびR19は共に水素である。
【００６７】
"C-アミド"とは-C(O)NR18R19基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６８】
"N-アミド"とはR18C(O)NR19-基をいい、R18およびR19はここに定義する通りである。
【００６９】
"ニトロ"とは-NO2基である。
【００７０】
"ハロアルキル"とは1個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換された上に定義する未置換型アルキル（好ましくは未置換型低級アルキル）、例えば-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3などである。
【００７１】
"アラルキル"とは上に定義するアリール基で置換された上に定義する未置換型アルキル（好ましくは未置換型低級アルキル）（例えば-CH2フェニル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、CH3CH(CH3)CH2フェニルなど）およびそれらの誘導体である。
【００７２】
"へテロアラルキル"とはヘテロアリール基で置換された上に定義する未置換型アルキル（好ましくは未置換型低級アルキル）（例えば-CH2ピリジニル、-(CH2)2ピリミジニル、-(CH2)3イミダゾリルなど）およびそれらの誘導体である。
【００７３】
"モノアルキルアミノ"とはラジカル-NHRであり、Rは上に定義する未置換型アルキルまたは未置換型シクロアルキル基、例えばメチルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ、シクロヘキシルアミノなどである。
【００７４】
"ジアルキルアミノ"とはラジカル-NRRをいい、Rはそれぞれ独立して上に定義する未置換型アルキルまたは未置換型シクロアルキル基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(1-メチルエチル)-エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどである。
【００７５】
"シアノアルキル"とは1または2個のシアノ基で置換された上に定義する未置換型アルキル（好ましくは未置換型低級アルキル）である。
【００７６】
"必要に応じた"または"必要により"とは、それに続いて記載される事象または事実が起こってもよいが起こる必要はなく、その記載が事象または事実が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、"必要によりアルキル基で置換されたヘテロ環基"とは、アルキル基が存在してもよいが存在する必要はなく、その記載はヘテロ環基がアルキル基で置換される場合、およびヘテロ環基がアルキル基で置換されない場合を含む。
【００７７】
"2-インドリノン"、"インドリン-2-オン"、および"2-オキシインドール"という用語は、ここでは互換性をもって使用され、以下の化学構造を有する分子をいう：
【化２３】
2006503032.tif 000017
【００７８】
"ピロール"という用語は以下の化学構造を有する分子をいう：
【化２４】
2006503032.tif 000018
"ピロール置換された2-インドリノン"および"3-ピロリデニル-2-インドリノン"という用語は、ここでは式（I）に示す一般構造を有する化合物を指して互換性をもって使用される。
【化２５】
2006503032.tif 000019
【００７９】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間的配置が異なる化合物を"異性体"と呼ぶ。原子の空間的配置が異なる異性体を"立体異性体"と呼ぶ。互いに鏡像関係にない立体異性体を"ジアステレオマー"と呼び、互いに重ね合わすことのできない鏡像関係にあるものを"エナンチオマー"という。化合物が不斉中心を有する、例えば４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、カーンおよびプレゴールのR-およびS-順位則によって表示するか、または分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ(+)または(-)異性体）で表示する。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在できる。エナンチオマーを等しい割合で含有する混合物を"ラセミ混合物"という。
【００８０】
本発明の化合物は1または2個の不斉中心を有してもよい；従ってそれらの化合物は個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体、またはそれらの混合物として生成することができる。例えば式（I）の化合物のＲ置換基が2-ヒドロキシエチルの場合、水酸基が結合する炭素は不斉中心であり、従って式（I）の化合物は(R)-または(S)-立体異性体として存在できる。特に記載しない限り、本明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびそれらの（ラセミまたは他の）混合物の両方を含むことを意図する。立体化学に関する測定および立体異性体の分離の方法は当業界で十分知られている（"Advanced Organic Chemistry" 第4版 J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992参照）。
【００８１】
式（I）の化合物は互変異性および構造異性の現象を示しうる。例えばここに記載する化合物は2-インドリノン部分がピロール部分に結合する２重結合に関してEもしくはZ配置をとってもよく、またはEおよびZの混合物であってもよい。本発明はRTK、CTK、および／またはSTK活性を調節する能力を有する互変異性体もしくは構造異性体およびそれらの混合物を包含し、一つの互変異性体もしくは構造異性体に限定されるものではない。
【００８２】
本発明の化合物、並びに前駆体である2-オキシインドールおよびアルデヒドは化学分野で周知の技術を使用して容易に合成することができる。本発明の好ましい態様の化合物の合成は米国特許出願第10/076,140号（2002年2月15日出願）、PCT出願第PCT/US02/04407号、および発行されたPCT出願WO01/60814号；および米国特許出願第10/281,985号（2002年8月13日出願）（米国特許出願第60/312,353号（2001年8月15日出願）に対する優先権を主張）に開示されている（全ての文献は参照により本明細書に組み込まれる）。更に、当業者に認識されるように、本発明の化合物を生成するための他の合成経路が可能であり、以下は例証として提供するものであるが、それらに制限されるものではない。
【００８３】
好ましいインドリノンには以下がある：
【表１】
2006503032.tif 000020
【００８４】
【表２】
2006503032.tif 000021
【００８５】
【表３】
2006503032.tif 000022
【００８６】
【表４】
2006503032.tif 000023
【００８７】
【表５】
2006503032.tif 000024
【００８８】
【表６】
2006503032.tif 000025
【００８９】
【表７】
2006503032.tif 000026
【００９０】
【表８】
2006503032.tif 000027
【００９１】
【表９】
2006503032.tif 000028
【００９２】
【表１０】
2006503032.tif 000029
【００９３】
【表１１】
2006503032.tif 000030
【００９４】
【表１２】
2006503032.tif 000031
【００９５】
【表１３】
2006503032.tif 000032
【００９６】
【表１４】
2006503032.tif 000033
【００９７】
【表１５】
2006503032.tif 000034
【００９８】
【表１６】
2006503032.tif 000035
【００９９】
【表１７】
2006503032.tif 000036
【０１００】
【表１８】
2006503032.tif 000037
【０１０１】
【表１９】
2006503032.tif 000038
【０１０２】
【表２０】
2006503032.tif 000039
【０１０３】
【表２１】
2006503032.tif 000040
【０１０４】
【表２２】
2006503032.tif 000041
【０１０５】
【表２３】
2006503032.tif 000042
【０１０６】
【表２４】
2006503032.tif 000043
【０１０７】
【表２５】
2006503032.tif 000044
【０１０８】
【表２６】
2006503032.tif 000045
【０１０９】
【表２７】
2006503032.tif 000046
【０１１０】
【表２８】
2006503032.tif 000047
【０１１１】
【表２９】
2006503032.tif 000048
【０１１２】
【表３０】
2006503032.tif 000049
【０１１３】
【表３１】
2006503032.tif 000050
【０１１４】
ここで使用する"医薬的に許容される塩"という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩をいう。それらの塩には以下がある：
（i）親化合物の遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、(D)-もしくは(L)-リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）、好ましくは塩酸または(L)-リンゴ酸と反応させて得られる酸添加塩、例えば5-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-3-イリデンメチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノエチル)アミド；または
（ii）親化合物中に酸性部分が存在する場合、金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）での置換；または有機塩基（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなど）の配位によって生成される塩。
【０１１５】
ここで使用する"プロドラッグ"という用語は、生体系に投与すると自発的化学反応、酵素によって触媒される反応、代謝反応などのいずれかの結果として、本発明における使用が企図される活性インドリノンに変化するいずれの化合物も含む。"プロドラッグ"はインビボで親物質に変化する物質をいう。プロドラッグは、場合によっては親物質より投与が容易でありうるため、しばしば有用である。例えばそれらは、親物質がそうでなくても、経口投与によって生物学的に利用可能でありうる。プロドラッグは医薬組成物中で親物質より向上された溶解性を有しうる。プロドラッグの非制限的な例は、細胞膜（水溶性が移動度に有害である）における透過性を促進するためにエステル（"プロドラッグ"）として投与し、これが細胞内（水溶性が有益である）に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸（活性物質）となるような本発明の化合物である。プロドラッグの更なる例はカルボキシ基に結合した短鎖ポリペプチドであり、ポリペプチド基が代謝的に除去されて活性化合物が放出される。
【０１１６】
製剤
本発明の製剤のある観点では、治療的有効量のインドリノンを本発明の製剤に使用する。
【０１１７】
ここで使用する"医薬的に許容されるキャリアー"とは、投与された化合物の生体活性および／または特性を損なうことなく、（例えば化合物の安定化または可溶化によって）投与を容易にするキャリアーまたは希釈剤をいう。好適な医薬的に許容されるキャリアーには、それらに限定されるわけではないが、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、１つ以上の医薬的に許容される結合剤、１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤がある。
【０１１８】
ここで使用する"医薬的に許容される"または"医薬的に"という用語は、治療化合物が治療効果を発揮するのを阻害することがなく、許容されない不利な副作用を誘引することがない、製剤の溶液または成分をいう。医薬的に許容される試薬の例は以下に提供されている：The United States Pharmacopeia The National Formulary（United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 1990）およびFDA Inactive Ingredient Guide 1990, 1996（the Division of Drug Information Resources発行）（両文献ともいずれの図面も含めて、参照により本明細書に組み込まれる）。許容されない副作用は種々の疾病によって様々である。一般に、疾病が重篤なほど高い毒性が許容される。種々の疾病に関する許容されない副作用は当該分野で知られている。
【０１１９】
本発明の製剤中の特定の成分の全ての順列が本発明の範囲内にあることが企図されるが、１つ以上の特定の医薬的に許容されるキャリアーおよび特定のインドリノンの以下の組み合わせが本発明のある観点において好ましい。
【０１２０】
本発明のある観点は経口投与に好適な製剤であり、製剤は固体であり、医薬的に許容されるキャリアーは１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、１つ以上の医薬的に許容される結合剤、１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤を含む。
【０１２１】
本発明の製剤のある観点では、製剤は経口または非経口投与に好適である。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノンおよび医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。
【０１２２】
好適な医薬的に許容される希釈剤には、それらに限定されるわけではないが、α化デンプン、ラクトース一水和物または無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロースなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。
【０１２３】
好適な医薬的に許容される結合剤には、それらに限定されるわけではないが、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デンプンなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。
【０１２４】
好適な医薬的に許容される崩壊剤には、それらに限定されるわけではないが、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプンなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。
【０１２５】
好適な医薬的に許容される潤滑剤には、それらに限定されるわけではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、PEG（3,000-10,000）、ベヘン酸グリセリンなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。
【０１２６】
別の観点では、キャリアーは医薬的に許容される流動性向上剤を更に含む。これらには、限定されるわけではないが、コロイド状二酸化シリコン、タルクなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。
【０１２７】
本発明の別の観点では、製剤は透過性および浸透性向上剤を更に含む。これらにはイオン性化合物（例えば3,5-ジイドサリチル酸ナトリウム（3,5-diidosalicylate sodium））、ジメチルスルホキシドおよび関連化合物（例えばデシルメチルスルホキシド）、アゾン(azone）および関連化合物（例えばN-アルキル-ジヒドロ-1,4-オキサゼピン-5,7-ジオン）、溶媒および関連化合物（例えばエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、脂肪族アルコール、脂肪酸、および酵素（例えば酸性ホスファターゼおよびパピン（papin））がある。他の透過性および浸透性向上剤の例はPharmaceutical Skin Penetration Enhancement（K.A. WaltersおよびJ. Hadgraft編, Dekker, New York, 1993）に見られる。
【０１２８】
経口投与に好適な本発明の製剤の別の観点では、インドリノンを等モル量の酸溶液と混合して可溶化する。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノン、および医薬的に活性なその塩、誘導体、および類似体がある。
【０１２９】
ここで使用する"可溶化"という用語は、物質を液体に溶解すること、および／またはそのような溶解を促進するために物質の表面上に液体分子を吸収させることをいう。別の観点では、"可溶化"は水中での物質の水和をいう。
【０１３０】
ここで使用する"等モル量"という用語は、試験物質が参照物質と比較して等しい、または同様のモル量であることをいう。
【０１３１】
ここで使用する"酸溶液"という用語は酸性溶液をいい、一般的にはpHが7より低く、塩基性溶液と反応する能力のあるものである。好ましくは酸溶液中の酸は塩酸、硫酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、マロン酸など、およびそれらの2つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。
【０１３２】
経口投与に好適な本発明の製剤の別の観点では、医薬的に許容されるキャリアーは1つ以上のバッファーを更に含む。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノンおよび医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。
【０１３３】
ここで使用される"バッファー"という用語は、性質の変化に耐えるような（好ましくは溶液中の）物質をいう。好ましくはバッファーはpH変化に耐える溶液、例えば酸および塩基の両方を中和し、それによって元来の溶液の酸性度または塩基性度を保持する能力のある溶液中の物質である。好適なバッファーには酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩バッファー、アスコルビン酸塩、塩酸バッファー、Tris-HClバッファー、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、グルタミン酸塩、グリシン、Tris塩基バッファーなど、およびそれらの2つ以上を好適に組み合わせたものがある。最も好ましくは、バッファーはリン酸ナトリウムバッファーである。
【０１３４】
ある態様では、バッファーのpHはイオン化可能な置換型インドリノンのpKbより３pHユニット低い。好ましくはバッファーは0.01Mから0.1Mの間のモル濃度（すなわちリットルあたりのモル数で測定したモル濃度(M)）である。
【０１３５】
ここで使用する"pKb"という用語は、塩基解離定数（basicity constant）の負の対数をいい、塩基解離定数はヒドロキシルイオンの濃度と共役酸の濃度の和を塩基の濃度で割ったものである（塩基解離定数は平衡定数と言われることもある）。
【０１３６】
製剤はここに記載する成分と共に治療的有効性を有することが明らかになっているので、本発明の製剤は"本質的にそれらの成分からなって"または"それらの成分からなって"もよい。
【０１３７】
経口投与に好適な本発明の製剤の別の観点では、医薬的に許容されるキャリアーは医薬的に許容される界面活性剤を含有しない。換言すれば、製剤は界面活性剤の非存在下で調製する。
【０１３８】
ここで製剤に関して使用する"医薬的に許容される界面活性剤"という用語は、疎水性化合物を水溶液に可溶化できる化合物をいう。好適な界面活性剤には非イオン性界面活性剤、アニオン界面活性剤など、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。医薬的に許容される非イオン性界面活性剤の例には、それらに限定されるわけではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばPOLYSORBATE 80（登録商標）など）、グリセリンモノオレアート、ソルビタンモノオレアート、レシチン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドコポリマー（例えばPLURONIC（商標）（ポリエーテル）、TETRONIC（商標）（BASF）など）、ポリオール部分、ソルビタンエステルなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。好ましくはエトキシル化したヒマシ油（例えばCREMOPHOR EL（登録商標））を疎水性医薬品（例えば本発明の使用に企図されるイオン化可能な置換型インドリノン）の製剤に使用する。ここで使用する"エトキシル化したヒマシ油"という用語は少なくとも１つの酸素含有部分で修飾したヒマシ油をいう。特にこの用語は少なくとも１つのエトキシル部分を含むヒマシ油をいう。
【０１３９】
更に、"医薬的に許容される界面活性剤"という用語は以下を含む：医薬的に許容される非イオン性界面活性剤、例えばエチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー（例えばポリオキシエチレンポリプロピレングルコール（例えばPOLOXAMER（登録商標）68（BASF社））、または以下のモノ脂肪酸エステル：ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオリエート（TWEEN（登録商標）80）、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート（TWEEN（登録商標）60）、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテート（TWEEN（登録商標）40）、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート（TWEEN（登録商標）20）など）；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えばポリオキシエチレングリセロール・トリリシノレート、ポリオキシ35ヒマシ油（CREMOPHOR（登録商標）EL、BASF社）など）；ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（例えばCREMOPHOR（登録商標）RH 40（ポリエチレングリコール40水素化ヒマシ油）、CREMOPHOR（登録商標）RH 60（ポリエチレングリコール60水素化ヒマシ油）、BASF社）など）；など）；医薬的に許容されるアニオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（SLS）；など；およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたもの。
【０１４０】
経口投与に好適な本発明の製剤の更なる観点では、医薬的に許容されるキャリアーは１つ以上の医薬的に許容される保存剤を更に含む。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノンおよび医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。
【０１４１】
好ましくは、１つ以上の医薬的に許容される保存剤のそれぞれはベンジルアルコール、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、フェノールなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。
【０１４２】
経口投与に好適な本発明の製剤の更に別の観点では、医薬的に許容されるキャリアーは１つ以上の抗酸化剤を更に含む。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノンおよび医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。
【０１４３】
ここで使用する"抗酸化剤"という用語は、酸化または例えば酸素または過酸化物によって促進される反応を阻害する物質をいう。好適な抗酸化剤にはメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA、アスコルビン酸ナトリウム、アルコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ベンジルアルコール、アルファ・トコフェロールなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。好ましくは抗酸化剤はアルファ・トコフェロールである。
【０１４４】
経口投与に好適な本発明の製剤のある観点では、医薬的に許容されるキャリアーは１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノンおよび医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。
【０１４５】
経口投与に好適な本発明の製剤のこの観点の好ましい態様では、１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は以下からなる群から独立して選択される：水溶性炭化水素、水溶性炭化水素誘導体、ポリペプチド、水溶性ポリマー、水溶性混合オキシアルキレンポリマー、およびポリマー型エチレングリコール。好ましくは１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリ（エチレングリコール）（PEG）またはPEG誘導体である。更に好ましくは、PEGは分子量が約1000ダルトンから約20,000ダルトンまで変化しうる。
【０１４６】
別の態様では、組成物はポリエチレングリコール3350、ポリエチレングルコール1000など、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を更に含有するが、場合によっては前記のポリオキシヒドロカルビル化合物も使用できる。好ましくは１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は1000ダルトンより大きいポリエチレングリコールである。
【０１４７】
経口投与に好適な本発明の製剤の別の観点では、医薬的に許容されるキャリアーは１つ以上のポリグルコール化した脂質を含有する。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノン、および医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。
【０１４８】
ここで使用する"ポリグルコール化した脂質"という用語はモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、およびポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物をいい、それらは200g/molから2000g/molのPEGを使用する植物油の部分的なアルコーリシス、または200g/molから2,000g/molのPEGおよびグリセロールを使用する脂肪酸のエステル化によって生成される。好ましくはこれらはGELUCIRE（登録商標）35/10、GELUCIRE（登録商標）44/14、GELUCIRE（登録商標）46/07、GELUCIRE（登録商標）50/13、GELUCIRE（登録商標）53/10、およびLABRASOL（登録商標）を含む。
【０１４９】
経口投与に好適な本発明の製剤の更なる観点では、医薬的に許容されるキャリアーは１つ以上の医薬的に許容される造粒剤を含有する。この観点の好ましい態様には式Iのインドリノン、および医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体がある。好適な造粒剤には、それらに制限されるわけではないが、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、ポリプラスドンなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものがある。
【０１５０】
更なる観点では、本発明はインドリノンを含有する医薬的に許容される組成物を提供する。好ましい本発明の医薬的に許容される組成物は以下を含む群から選択される：経口投与に好適な本発明の製剤、経口投与に好適な本発明の製剤を充填した硬質ゼラチンカプセル、経口投与に好適な本発明の製剤を造粒剤と混合して乾燥固形組成物とし、カプセルにするか、または圧縮して錠剤としたもの。好ましい態様では、経口投与に好適な本発明の製剤を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５１】
本発明の好ましい態様の実施に使用してもよいカプセルのサイズはサイズ00からサイズ4の範囲である。
【０１５２】
更なる観点では、本発明は経口投与のための製剤を調製する方法を特徴とし、この方法は、インシトゥーで等モル量の酸溶液をイオン化可能な置換型インドリノンと混合して生成した塩溶液および／または１つ以上のバッファーに添加することを含む。好ましい態様では、１つ以上のバッファーを塩溶液に添加する。
【０１５３】
製剤の調製法の好ましい態様では、酸溶液は塩酸、硫酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸など、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。
【０１５４】
製剤の調製法の更なる好ましい態様では、方法は製剤の滅菌を含む。好ましくは滅菌はガンマ線照射、高圧蒸気滅菌、無菌処理によって行う。
【０１５５】
好ましい態様では、本発明の製剤はインドリノン化合物のリンゴ酸塩、好ましくはインドリノン化合物のL-リンゴ酸塩、より好ましくは5-（5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-3-イリデンメチル）-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸（2-ジエチルアミノエチル）アミドのL-リンゴ酸塩を含む。
【０１５６】
好ましい態様では、本発明の製剤のかさ密度は少なくとも約0.5kg/L、好ましくは少なくとも約0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69、または0.7kg/Lである。
【０１５７】
他の好ましい態様では、式Iのインドリノンを含有する固形製剤のかさ密度は約0.6kg/Lから約0.7kg/L、または約0.5kg/Lから約0.7kg/Lである。
【０１５８】
更に別の好ましい態様では、式Iのインドリノンを含有する固形製剤のかさ密度は約0.5kg/Lより大きい。
【０１５９】
好ましい態様では、式Iのインドリノンを含有する固形製剤のタップ密度は約0.6kg/Lから約0.7kg/Lまたは約0.5kg/Lから約0.7kg/Lである。
【０１６０】
他の好ましい態様では、式Iのインドリノンを含有する固形製剤のタップ密度は約0.5kg/Lより大きい。
【０１６１】
一般に、かさ密度は単位容量の物質の重量である。かさ密度は"見かけ密度"としても知られる。かさ密度は一般に重量：容量比で、例えばリットルあたりのキログラム数（Kg/L）または立法センチメートルあたりのグラム数（g/cm2）で表される。物質のかさ密度の測定は当該分野で周知の方法で、物質の重量および容量の測定によって行うことができる。かさ密度の測定の代表的な方法に関しては本明細書の実施例の項を参照されたい。
【０１６２】
"タップ密度"も本発明の製剤の特性を評価するのに使用される。タップ密度は当該分野で周知の方法で測定でき、タップ密度を測定するための装置が市販されている。簡単には、物質を圧縮するか、または容量を減らすような一連の"タップ"を物質に行う。"タップした"物質の密度（重量／容量）がタップ密度である。一般に、タッピングはタップ密度の測定値が安定するまで行う。例えば、本明細書の比較例の項に示すように、物質を500回タップし、容量を測定する（容量測定値＃１）。次いでタップの総数が1250回となるまで更に物質をタップした後、２回目の容量測定を行う（＃２）。測定値＃１と＃２で２ミリリットルを超える差異がある場合、物質を更に1250回タップする。
【０１６３】
他の好ましい態様では、製剤のタップ密度とかさ密度の比は約1.10から約1.30である。更に別の好ましい態様では、タップ密度とかさ密度の比は約1.10から約1.30である。他の好ましい態様では、タップ密度とかさ密度の比は約1.10から約1.33である。他の好ましい態様では、タップ密度とかさ密度の比は約1.10から約1.25である。他の好ましい態様では、タップ密度とかさ密度の比は約1.10から約1.20である。他の好ましい態様では、タップ密度とかさ密度の比は約1.10から約1.15である。
【０１６４】
別の好ましい態様では、製剤は式Ｉのインドリノン化合物を含み、粒子の55%未満は250ミクロン未満のサイズである。更に別の態様では、製剤は式Ｉのインドリノン化合物を含み、製剤中の粒子の平均粒子サイズは約106-250ミクロンの範囲である。更に別の好ましい態様では、製剤は式Ｉのインドリノン化合物を含み、製剤中の粒子の平均粒子サイズは約150-250ミクロンの範囲であるか、または約250-350ミクロンの範囲である。別の態様では、製剤は式Ｉのインドリノン化合物を含み、約55%を超えない製剤の粒子が約106から約250ミクロンのサイズである。他の態様では、製剤は式Ｉのインドリノン化合物を含み、製剤の約50%または約45%または約40%または約35%または約30%が約106から約250ミクロンのサイズである。更に他の好ましい態様では、上記の粒子サイズである製剤は式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含有する。更に別の好ましい態様では、上記の粒子サイズである製剤は15-50%（w/w）の式Ｉの化合物のリンゴ酸塩；好ましくは35-45%（w/w）の式Ｉの化合物のリンゴ酸塩；好ましくは15-40%（w/w）の式Ｉの化合物のリンゴ酸塩を含む。更に別の好ましい態様では、上記の粒子サイズである製剤は式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１６５】
好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：5-60%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは5-55%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは10-60%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは15-50%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは35-45%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは39-43%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは10-40%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは20-50%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは38-42%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは38-41%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは39-41%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは10-45%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；好ましくは15-40%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩；最も好ましくは40%（w/w）の式Ｉのインドリノン化合物または医薬的に許容されるその塩。
【０１６６】
他の好ましい態様では、本発明の製剤は以下を含む：10-86%（w/w）の希釈剤；好ましくは10-80%（w/w）の希釈剤；好ましくは20-86%（w/w）の希釈剤；好ましくは30-80%（w/w）の希釈剤；好ましくは10-25%（w/w）の希釈剤；好ましくは25-50%（w/w）の希釈剤；好ましくは34-60%（w/w）の希釈剤；好ましくは34-77%（w/w）の希釈剤；好ましくは45-65%（w/w）の希釈剤；好ましくは39-80%（w/w）の希釈剤；好ましくは45-49%（w/w）の希釈剤；好ましくは46-50%（w/w）の希釈剤；好ましくは45-48%（w/w）の希釈剤；好ましくは46-48%（w/w）の希釈剤；最も好ましくは47.5%（w/w）の希釈剤。
【０１６７】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：2-20%（w/w）の結合剤；好ましくは2-10%（w/w）の結合剤；好ましくは5-20%（w/w）の結合剤；好ましくは5-10%（w/w）の結合剤；好ましくは3-6%（w/w）の結合剤；好ましくは3-8%（w/w）の結合剤；好ましくは4-6%（w/w）の結合剤；好ましくは5-10%（w/w）の結合剤；好ましくは4-8%（w/w）の結合剤；好ましくは5-9%（w/w）の結合剤；好ましくは4-7%（w/w）の結合剤；好ましくは5-7%（w/w）の結合剤；最も好ましくは5%（w/w）の結合剤。
【０１６８】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：2-20%（w/w）の崩壊剤；好ましくは2-10%（w/w）の崩壊剤；好ましくは5-20%（w/w）の崩壊剤；好ましくは5-10%（w/w）の崩壊剤；好ましくは4-8%（w/w）の崩壊剤；好ましくは5-8%（w/w）の崩壊剤；好ましくは3-7%（w/w）の崩壊剤；好ましくは3-6%（w/w）の崩壊剤；好ましくは4-6%（w/w）の崩壊剤；最も好ましくは6%（w/w）の崩壊剤。
【０１６９】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：1-10%（w/w）の潤滑剤；好ましくは0.1-2.5%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1-5%（w/w）の潤滑剤；好ましくは0.5-2%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1-2%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1-1.5%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1-2.5%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1.3-1.7%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1.4-1.8%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1.3-1.6%（w/w）の潤滑剤；好ましくは1.4-1.6%（w/w）の潤滑剤；最も好ましくは1.5%（w/w）の潤滑剤。
【０１７０】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：15-60%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、25-75%（w/w）のマンニトール、4-8%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-6%（w/w）のポビドン、および0.5-2%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７１】
更に他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：30-50%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、35-60%（w/w）のマンニトール、5-8%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-6%（w/w）のポビドン、および1-2%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７２】
本発明の最も好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：40%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、47.5%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5%（w/w）のポビドン、および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７３】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：10-16%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、65-80%（w/w）のマンニトール、5-10%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-8%（w/w）のポビドン、および1-2%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７４】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：15.2%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、72.7%（w/w）のマンニトール、6%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、5.1%（w/w）のポビドン、および1%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７５】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：38-42%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、45-49%（w/w）のマンニトール、4-8%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、3-7%（w/w）のポビドン、および1.3-1.7%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７６】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：39-43%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、46-50%（w/w）のマンニトール、5-9%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-8%（w/w）のポビドン、および1.4-1.8%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７７】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：38-41%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、45-48%（w/w）のマンニトール、4-7%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、3-6%（w/w）のポビドン、および1.3-1.6%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７８】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：39-43%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、46-50%（w/w）のマンニトール、5-9%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-8%（w/w）のポビドン、および1.4-1.8%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１７９】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：39-41%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、46-48%（w/w）のマンニトール、5-7%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-6%（w/w）のポビドン、および1.4-1.6%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１８０】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：39-43%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、46-50%（w/w）のマンニトール、5-9%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-8%（w/w）のポビドン、および0.8-1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１８１】
他の好ましい態様では、本発明の好ましい態様の製剤は以下を含む：39-43%（w/w）の式Ｉのインドリノンまたは医薬的に許容されるその塩、46-50%（w/w）のマンニトール、5-9%（w/w）のクロスカルメロースナトリウム、4-8%（w/w）のポビドン、および0.8-1.2%（w/w）のステアリン酸マグネシウム。
【０１８２】
あるいはまた、式Ｉのインドリノンを含む固形製剤のかさ密度は、式Ｉのインドリノンそのもののかさ密度より約２から約８倍高い。他の好ましい態様では、式Ｉのインドリノンのリンゴ酸塩を含む固形製剤のかさ密度は、式Iのインドリノンのリンゴ酸塩そのもののかさ密度より約２から約８倍高い。更に好ましい態様では、製剤のかさ密度は式Iのインドリノン（またはそのリンゴ酸塩）そのもののかさ密度より約３から約８倍、または約４から約８倍、または約５から約８倍、または約６から約８倍高い。
【０１８３】
他の好ましい態様では、式Iのインドリノンのリンゴ酸塩を含む固形製剤のかさ密度は式Iのインドリノンのリンゴ酸塩そのもののかさ密度より少なくとも約２倍高い。より好ましい態様では、製剤のかさ密度は式Iのインドリノン（またはそのリンゴ酸塩）そのもののかさ密度より少なくとも約３倍、または少なくとも約４倍高い。より好ましい態様では、製剤のかさ密度は式Iのインドリノン（またはそのリンゴ酸塩）そのもののかさ密度より少なくとも約５倍高い。最も好ましい態様では、製剤のかさ密度は式Iのインドリノン（またはそのリンゴ酸塩）そのもののかさ密度より少なくとも約６倍、または少なくとも約７倍高い。
【０１８４】
本発明の最も好ましい態様では、製剤は流動性向上剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルクなど）または界面活性剤（例えばPLURONIC（商標） F68のようなエチレンオキサイドコポリマーなど）を含有しない。
【０１８５】
治療法
本発明の好ましい態様では、製剤はそれらの治療を必要とする患者における異常な状態の治療または予防に有効である。患者は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１８６】
ここで使用する"予防"という用語は、患者において異常な状態が明らかになる前に、患者に製剤を投与することをいう。
【０１８７】
ここで使用する"治療"という用語は、治療効果を有し、生体（例えば患者）における異常状態を少なくとも部分的に緩和または除去する本発明の方法をいう。
【０１８８】
ここで使用する"治療効果"という用語は異常状態の阻害をいう。"治療効果"という用語は異常状態の原因となる、またはそれに寄与する因子の阻害もいう。治療効果によって異常状態の症状の１つ異常がある程度まで緩和される。
【０１８９】
ここで使用する"哺乳動物"という用語は、哺乳類として知られる類の生物、例えばマウス、ラット、ウサギ、モルモット、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、サル、類人猿、ヒトなど；より好ましくはイヌ、ネコ、サル、類人猿、ヒトなど；最も好ましくはヒトをいう。
【０１９０】
"異常状態"という用語は、患者の細胞または組織の機能で、その患者における正常な機能から逸脱したものをいう。異常状態はここに記載するような細胞増殖に関係しうる（例えば細胞増殖性障害）。
【０１９１】
ここで使用する"細胞増殖性障害"という用語は、多細胞生物における１つ以上の細胞サブセットの過剰増殖が起きることによってその多細胞生物に傷害（例えば不快感または余命の短縮）が起こるような障害をいう。細胞の過剰増殖は一般集団を基準として、および／または特定の患者（例えばその患者の生涯の早い時点での）を基準にして測定できる。過剰細胞増殖性障害は種々の型の動物およびヒトで起こりうるものであり、罹患する細胞によって種々の症状が現れる。過剰細胞増殖性障害には、それらに限定されるわけではないが、癌、血管増殖性障害、線維性障害、自己免疫疾患などがある。本発明にかかる治療に好適な細胞増殖性障害には、それらに限定されるわけではないが、癌（例えば赤芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫、筋芽細胞腫、乳癌、胃癌（gastric cancers）、卵巣癌、腎癌（renal cancers）、肝癌（hepatic cancers）、膵臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、充実性腫瘍、大腸癌、脳腫瘍、血腫、骨腫瘍、肝癌（liver cancer）、腎癌（kidney cancer）、胃癌（stomach cancer）、肺癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、皮膚癌など）がある。
【０１９２】
全体的または部分的に細胞増殖性障害を原因として起こる異常状態の治療に関して、治療効果とは以下の一つ以上をいう：（ａ）腫瘍サイズの減少；（ｂ）腫瘍転移の阻害（例えば遅延または停止）；（ｃ）腫瘍増殖の阻害；および（ｄ）異常状態に伴う症状の１つ以上のある程度までの緩和。
【０１９３】
従って、本発明は治療を必要とする患者における異常状態の予防または治療の方法を特徴とし、方法はインドリノン、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、および希釈剤を含有する製剤を該患者に経口投与することを含む。好ましくはインドリノンは式Iのインドリノン、または医薬的に活性なその塩、プロドラッグ、誘導体、および類似体である。好ましい態様では、製剤は界面活性剤を含有しない。
【０１９４】
経口製剤を用いて治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法の好ましい態様では、インドリノンを等モル量の酸溶液と合一して可溶化する。好ましくは酸溶液は塩酸、硫酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸など、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。
【０１９５】
経口製剤を用いて治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法の更に別の好ましい態様では、１つ以上のポリヒドロキシカルビル化合物を製剤に添加する。１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリプロピレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。好ましくは１つ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリエチレングリコール300である。
【０１９６】
経口製剤を用いて治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法の他の好ましい態様では、バッファーを製剤に添加する。バッファーのpHは該イオン化可能な置換型インドリノンのpKbより３pHユニット低い。好ましくはバッファーは0.01Mから0.1Mのモル濃度であり、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸バッファー、アスコルビン酸塩、塩酸バッファー、トリス-HClバッファーなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。あるいはまた、バッファーはリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、グルタミン酸塩、グリシン、トリス塩基バッファーなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。好ましくはバッファーはリン酸ナトリウムバッファーである。
【０１９７】
経口製剤を用いて治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法の他の好ましい態様では、製剤は医薬的に許容される保存剤も含有する。好ましくは保存剤はベンジルアルコール、安息香酸メチル、安息香酸エチル、フェノールなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択される。最も好ましくは保存剤はベンジルアルコールである。
【０１９８】
経口製剤を用いて治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法の他の好ましい態様では、製剤は抗酸化剤も含有する。好ましくは抗酸化剤はメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA、アスコルビン酸、ベンジルアルコールなど、およびそれらの２つ以上を好適に組み合わせたものからなる群から選択され、好ましくはベンジルアルコールである。
【０１９９】
経口製剤を用いて治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法の更に別の好ましい態様では、患者は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０２００】
更に本発明は、治療を必要とする患者における異常状態を予防または治療する方法を特徴とし、方法はイオン化可能な置換型インドリノン、１つ以上の医薬的に許容される界面活性剤、および１つ以上の医薬的に許容されるオイルを含む製剤を患者に経口投与することを含む。
【０２０１】
本発明の他の特徴および利点は以下の好ましい態様に関する記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【０２０２】
投与量
本発明での使用に好適な化合物、組み合わせ物、そして医薬組成物および製剤には、活性成分が意図する目的（すなわちプロテインキナーゼ（PK）活性の調節またはPK関連障害の治療もしくは予防）を達成するのに十分な量で含有される組成物が含まれる。
【０２０３】
上記のプロテインキナーゼ関連障害はEGFR関連障害、PDGFR関連障害、IGFR関連障害、およびflk関連障害からなる群から選択される。
【０２０４】
本発明の更なる観点において、上記のプロテインキナーゼ関連障害は扁平上皮癌、肉腫（例えばカポジ肉腫）、星状細胞腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、胃腸癌、頭部および頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、白血病、および神経膠腫からなる群から選択される癌である。
【０２０５】
本発明の更に別の観点において、上記のプロテインキナーゼ関連障害は糖尿病、過剰増殖性障害、フォンヒッペル-リンダウ病、再狭窄、線維症、乾癬、変形性関節症、リウマチ性関節症、炎症性障害、肥満細胞症、および脈管形成からなる群から選択される。
【０２０６】
本発明の化合物を使用して治療または予防してもよい更なる障害は免疫学的障害、例えば自己免疫疾患（AIDS）および心血管障害、例えばアテローム性硬化症である。
【０２０７】
更に具体的には、治療的有効量は治療すべき被験体の疾病の症状の予防、緩和もしくは改善、または生存の延長に有効な化合物の量を意味する。
【０２０８】
治療的有効量の測定は、特にここに提供する詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力内で行うことができる。
【０２０９】
本発明の方法に使用するいずれの化合物でも、治療的有効量または投与量はまず細胞培養アッセイから概算できる。その後その用量を動物モデルでの使用のために処方し、細胞培養で測定したIC50（すなわちPK活性の阻害が最大時の1/2となる試験化合物の濃度）が循環濃度の範囲に包含されるようにすることができる。次いで、それらの情報を用いてヒトにおける有用な投与量を更に正確に測定できる。
【０２１０】
ここに記載する化合物の毒性および治療的有効性の測定は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法により、例えば被験化合物のIC50およびLD50（共に本明細書の他の箇所に記載する）の測定によって行うことができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータを使用してヒトで使用する投与量の範囲を処方できる。投与量は使用する投与形態および使用する投与経路によって変化しうる。正確な投与量は患者の状態を考慮して、個々の医師が選択できる（例えばFinglら, 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 第1章 p.1参照）。
【０２１１】
治療化合物は細胞傷害性効果を及ぼすことより、レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害効果がより高いべきである。化合物の有効性および細胞傷害性の基準は治療指数、すなわちIC50/LD50の測定によって得られる。IC50（50%阻害に必要な用量）はここに記載するような標準的な技術を使用して測定することができる。LD50（50%毒性を起こす用量）の測定は、同様に標準的な技術（Mossman, 1983, J. Immunol. Methods, 65:55-63）、放出されるLDH量の測定（KorzeniewskiおよびCallewaert, 1983, J. Immunol. Methods, 64:313；DeckerおよびLohmann-Matthes, 1988, J. Immunol. Methods, 115:61）、または動物モデルにおける致死量の測定によって行うこともできる。治療指数が大きい化合物が好ましい。従って本発明のある観点では、本発明への使用を企図する化合物、試薬、組み合わせ物、および医薬組成物の好ましい投与量は、各活性成分の治療指数が２より高く、好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも５０であることを必要とする。
【０２１２】
投与量および間隔は、活性種の血漿レベルがキナーゼ調節効果を保持するのに十分な高さになるように個々に調節してもよい。それらの血漿レベルを最小有効濃度（MEC）と呼ぶ。MECはそれぞれの化合物によって多様であるが、インビトロのデータから概算することができる；例えばキナーゼを50-90%阻害するのに必要な濃度を、ここに記載するアッセイを使用して確認してもよい。MECとするのに必要な投与量は個々の特性および投与経路に依存する。HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿濃度を測定できる。
【０２１３】
投与間隔はMEC値を使用しても測定できる。血漿レベルが所定の時間の10-90%、好ましくは30-90%、最も好ましくは50-90%の間、MECより高く保持されるような治療計画を用いて化合物を投与すべきである。
【０２１４】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度に無関係であってもよく、当該分野で周知の他の方法を使用して正確な投与量および間隔を決定してもよい。
【０２１５】
投与される組成物の量は当然、治療される被験体、苦痛の程度、投与様式、処方する医師の判断などに依存する。
【０２１６】
一般に"治療的有効量"とは、疾病の症状および／または別の薬剤もしくはその代謝物での疾病治療を原因とする望ましくない副作用を予防、緩和、低減、または改善する、あるいは、治療される患者の生存を延長するのに有効な薬剤またはその代謝物の量をいう。更に特定すれば、癌の治療に関連して、治療的有効量とは以下の効果を示す量をいう：(1)腫瘍のサイズを縮小する（または好ましくは除去する）；(2)腫瘍の転移を阻害する（すなわちある程度まで遅延する、好ましくは停止させる）；(3)腫瘍の増殖をある程度まで阻害する（すなわちある程度まで遅延する、好ましくは停止させる）；そして／または(4)癌に伴う１つ以上の症状および／または別の薬剤もしくはその代謝物での癌治療を原因とする望ましくない副作用の１つ以上をある程度まで緩和する（または好ましくは除去する）。本発明での使用が企図される特定の薬剤および化合物の治療的有効量の非制限的な例を、以下に更に記載する。
【０２１７】
上記の一般的な定義に加え、薬剤の"治療的有効量"は、現在医学界で認識されているような、あるいはこれらの薬剤の使用に関係しての将来の開発の結果として起こり得るような、いずれの治療計画においていずれの様式で投与された量も意味する。
【０２１８】
"治療計画"とは、所定の回数、所定の方法で、確定された期間にわたって投与される、本発明での使用を企図されるイオン化可能な置換型インドリノンの特定の量をいう。
【０２１９】
治療計画中の投与の"所定の回数"に関連して、"連日（consective days）"とはカレンダー上で連続する日、すなわち月曜日、火曜日、水曜日などを意味する。"断続的な（staggered）"日とは、その期間中のある日とある日（例えば非制限的例として、月曜日、水曜日、土曜日など）を意味する。
【０２２０】
更にイオン化可能な置換型インドリノンの"治療的有効量"に関して、このフレーズは"回復"期間（すなわち、もうそれ以上化学療法薬を患者に投与しない、治療計画中の期間）中に腫瘍の増殖、サイズ、および血管新生（すなわち血管形成および／または脈管形成）を阻害するのに十分な化合物の量をいう。
【０２２１】
本発明の好ましい態様の化合物は、約1mg/m2から約3000mg/m2の範囲の用量で投与してもよい。現在の好ましい態様では、投与量は約50mg/m2から約2400mg/m2の間である。別の好ましい態様では、治療的有効量のインドリノン組成物は約50から約800mg/m2を含有する。当然、用量は患者の特定因子（例えば体重、投与計画（例えば頻度、投与経路、食物の影響）など）を含む多くの因子に依存する。
【０２２２】
現在好ましい態様では、患者にそれ以上薬剤を投与しない休止期間の間、インドリノン組成物を投与する。
【０２２３】
錠剤
錠剤の生成法は当該分野で周知である。圧縮錠剤またはカプセル剤の３つの基本的な調製法は、湿式造粒法、乾式造粒法、および直接圧縮法（錠剤）である（Anselら, "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" 1995, Williams and Wilkins（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。
【０２２４】
湿式増粒法は圧縮錠剤またはカプセル剤の製造に広く利用される方法である。この方法による錠剤またはカプセル剤の調製に必要とされる段階は以下のように分けられる：(1)成分の計量および混合、(2)湿潤顆粒の調製、(3)湿潤塊をふるいに通し、ペレットまたは細粒とする、(4)乾燥、(5)乾式ふるい、(6)潤滑化および混合、そして(7)圧縮による錠剤化またはカプセル封入。活性成分および充填剤の計量および混合では、製剤に必要とされる崩壊剤を計量し、完全に混合する。必ずしも薬剤・希釈剤混合物に崩壊剤の総量を添加する必要はなく、一部を取り置き、後で潤滑剤と共に、調製した薬剤顆粒に添加してもよい。顆粒化を行うには、液体結合剤または接着剤を粉末混合物に添加し、湿潤した塊を所望のメッシュサイズのふるいに通し、顆粒を乾燥した後、より小さいメッシュサイズの第２のふるいに通し、顆粒のサイズを更に小さくする。一般に湿潤顆粒をふるいを通して圧縮する。全ての物質を顆粒にした後、顆粒を大きな紙片の上に均一に広げて乾燥させる。乾燥後、一般に、乾燥潤滑剤を顆粒に添加し、それぞれの顆粒が潤滑剤で被覆されるようにする。次いで製剤を圧縮して錠剤にするか、またはカプセル封入する。
【０２２５】
乾式造粒法では、顆粒を生成するのに粉末薬剤混合物を湿潤させたり結合剤を添加するのではなく、混合物の大きな塊を圧縮し、次いでそれらの断片を粉砕し、大きさで分類してより小さな顆粒とする。この方法では、大きな塊を生成するために活性成分または希釈剤のいずれかが凝着性を持つべきである。成分の計量および混合後、粉末を"塊化（slugged）"または圧縮して大きな平たい錠剤またはペレットにする。塊（slugs）を手またはミルで粉砕し、所望のメッシュサイズのふるいに通し、一定サイズとする。潤滑剤を添加し、圧縮して錠剤を調製するか、または薬剤混合物をカプセル封入する。
【０２２６】
包装
必要により、組成物は包装またはディスペンサー装置、例えばFDA承認のキットに封入してもよく、これは活性成分を含有する１つ以上の単位投与形態を含んでもよい。例えば包装は、ブリスターパックのような金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。包装またはディスペンサー装置には投与のための説明書が添付されてもよい。包装またはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付された注意書きを伴ってもよく、この注意書きは組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与に関する機関による承認を反映するものである。例えばそれらの注意書きは、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認された表示、または承認された製品添付文書のものであってもよい。適合性のある医薬品キャリアー中で調製された本発明の化合物を含む組成物を調製し、好適な容器に入れ、適応症の治療のための表示を行ってもよい。表示に記される好適な症状には癌の治療、血管新生の阻害、線維形成の治療、糖尿病などがある。
【０２２７】
合成の例
本発明の化合物ならびに前駆体である2-オキシインドールおよびアルデヒドは、化学分野で周知の技術を使用して容易に合成できる。本発明の好ましい態様の化合物の合成は以下に開示されている：米国特許第10/076,140号（2002年2月15日出願）、PCT出願PCT/US02/04407、および国際特許WO01/60814；および、米国特許第10/281,985号（2002年8月13日）、米国特許第60/312,353号（2001年8月15日）に対する優先権を主張；いずれも参照により本明細書に組み込まれる。更に、当業者に認識されるように、本発明の化合物を合成するための他の合成経路が可能であり、以下は例証として提供するものであり、制限するものではない。
【０２２８】
製剤の例
一般に、本発明の好ましい態様の製剤の調製は、活性医薬成分（API）を１つ以上の医薬的に許容される希釈剤、１つ以上の医薬的に許容される結合剤、１つ以上の医薬的に許容される崩壊剤、および１つ以上の医薬的に許容される潤滑剤と混合することによって行う。
【０２２９】
顆粒組成物の生成法
１．高速せん断造粒機（high shear granulator）でステアリン酸マグネシウムおよび50%クロスカルメロースナトリウム以外の全ての成分を混合する。
２．造粒液として純水を使用し、顆粒化する。
３．流動層増粒機（fluid bed granulator）で顆粒を乾燥する。
４．乾燥した顆粒を振動ふるいで粉砕し、好適な顆粒サイズとする。
５．ふるいにかけた顆粒を、好適なサイズの残りのクロスカルメロースナトリウム（50%）と混合する。
６．ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合する。
【実施例】
【０２３０】
実施例１
【表３２】
2006503032.tif 000051
実施例１では、遊離塩基型の化合物を使用した。50mgカプセルを生成するのに使用した製剤の顆粒組成物のかさ密度は0.44kg/L、タップ密度は0.60kg/Lであった。75mgカプセルを生成するのに使用した製剤の顆粒組成物のかさ密度は0.46kg/L、タップ密度は0.63kg/Lであった。両製剤のタップ密度とかさ密度の比率は1.36kg/Lであった。
【０２３１】
実施例２
【表３３】
2006503032.tif 000052
【０２３２】
実施例３
【表３４】
2006503032.tif 000053
5-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミドのL-リンゴ酸塩そのもののかさ密度を測定したところ、約0.11+/-0.1であった。製剤バッチ（以下の比較例で記載するバッチとは異なる）のかさ密度は50mgカプセルで約0.68kg/L、タップ密度は約0.81kg/Lと測定された。25mgカプセルでは、かさ密度は約0.64kg/L、タップ密度は約0.8kg/Lであった。従って製剤のかさ密度とL-リンゴ酸塩の密度の比率は、50mgカプセルでは約0.68/0.11=6.81、25mgカプセルでは0.64/0.11=5.81である。
【０２３３】
実施例４
【表３５】
2006503032.tif 000054
この製剤のかさ密度は約0.67kg/L、タップ密度は0.77kg/Lであった。粒子のサイズ分布は以下の通りである：
【表３６】
2006503032.tif 000055
【０２３４】
実施例５
5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの製剤
5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミドをマレイン酸塩として製剤する。化合物は上記"顆粒組成物の生成法"の項および実施例1-4に記載したのと同じ方法で製剤する。化合物は(R)異性体、(S)異性体、または両異性体の混合物として製剤する。
この化合物のマレイン酸塩のかさ密度は約0.05-0.07kg/Lと測定された。
【０２３５】
比較例
5-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミドのリンゴ酸塩を75%（w/w）含有する製剤を含むカプセルを開発した。以下の表１参照。しかしながら、この量のAPIを使用したカプセル生成に際して、カプセル充填過程において過度の粘着の問題が認められた。この粘着の問題はカプセル充填機のホッパー、充填ヘッド、および他の可動部分で起こった。この粘着の問題により、数回にわたってカプセル充填過程を中断し、機械の部品を洗浄することを余儀なくされた。
【０２３６】
以下の表１に示すように、改善された製剤を開発した。新たな製剤は40%（w/w）の5-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド・L-リンゴ酸塩および1.5%（w/w）のステアリン酸マグネシウムを含有する。改善された製剤は75%（w/w）製剤で観察された粘着の問題を示さなかった。
【０２３７】
【表３７】
2006503032.tif 000056
【０２３８】
顆粒化および混合方法
３つのバッチを生成した：２つは150gのAPIを使用、１つは200gのAPIを使用。
湿式増粒法では、3Lのボウルを装備した高速せん断増粒機（Key international KG 5）を使用した。200gのAPIバッチ（500g乾燥混合物）をボウル容量の約45%充填した。
【０２３９】
APIおよび顆粒内添加剤（添加順：マンニトール、ポビドン、およびクロスカルメロースナトリウム）を高速せん断増粒機で約2分間混合した（押し出し速度：約300rpm、チョッパー速度：約4,000rpm）。代表サンプルについて乾燥混合物の残存水分量（L.O.D.）を測定し、サンプル乾燥時の質量減少パーセントとして表した（試験は熱てんびんを使用し、サンプルの重量が一定となるまで110℃の乾燥温度で行った）。
【０２４０】
混合物に漏斗を通して水を添加した；押し出し速度は約400rpm、チョッパー速度は約5000-6000rpmであった。水を添加し、顆粒が湿潤するが粘着しない程度まで混練した。当業者は顆粒が湿潤しているが粘着しない時点を確認できる。
【０２４１】
添加する水の量および顆粒化の時間の概要を以下の表に示す。
【表３８】
2006503032.tif 000057
【０２４２】
乾燥過程はUni-Glattの流動層乾燥機（注入空気温度60℃）で、排気温度が40℃となるまで行った。L.O.D.評価を行い、最初の乾燥混合物と等しいか、それより低い値が得られたら乾燥過程を停止した。
【０２４３】
第２および第３バッチの乾燥過程は25-30%のフラップ（flap）で行い、それぞれ19および22分間継続した。過程の終了点でのL.O.D.値は必要とされる限界より低かった。
L.O.Dが2.5%未満になった時点で乾燥過程を停止した。
【０２４４】
1mmのふるい（丸穴）を装備した粉砕器（fluidair granulmill junior）を通して乾燥顆粒のサイズを調整した；過程は1500rpmの粉砕スピードで行った。過程の終了点でL.O.Dを測定し、値は意図する範囲内であった。
【０２４５】
それぞれの顆粒化で、かさ密度、タップ密度、および粒子サイズの分布を記録した；粒子サイズ分布の測定には、Sonic Sieve Sifting装置を使用した。タップ密度および粒子サイズ分布の代表的な値は以下参照。
【０２４６】
過度に湿潤していないバッチからの顆粒を合一し、最終混合物746.3gを得た。最終混合物について、L.O.Dおよび密度の測定、そして粒子サイズ分布試験を行った。データは以下参照。
【０２４７】
カプセル封入手順
手動
上記の最終混合物を使用して、25、50、および100mg（遊離塩基に基づいて算出）のカプセルを調製した。
【０２４８】
Zanasi AZ5装置からの容量測定充填ヘッド（volumetric filling head）を使用して、手作業でカプセルを充填した。カプセル封入を開始する前に、20の投与質量を測定して充填ヘッドの精密度を評価した。
【０２４９】
充填の際、投与質量を定期的に確認し、できるだけ均質となるようにした。カプセルおよび器具（tooling）は25mg（遊離塩基で計算）でサイズ3、50mgでサイズ1、100mgでサイズ0であった。
【０２５０】
自動化
自動充填機の投入システムにサイズ3の鋳型、カプセルディスクにサイズ1のホルダーを装着し、50mgのカプセルを調製した。操作スピードは約3000カプセル／時間であった；４つの充填システムのセットアップは20mm（最も低い圧力）とした。
【０２５１】
結果と考察
顆粒化
以下の表に最終混合物を調製するのに使用した２つのバッチの密度および粒子サイズ分布を報告する。
【０２５２】
【表３９】
2006503032.tif 000058
【０２５３】
【表４０】
2006503032.tif 000059
２つの顆粒バッチは非常に良好な密度および流動性を示した。
【０２５４】
タップ密度、かさ密度、および粒子サイズ分布の測定
タップ密度およびかさ密度の測定は以下のように行った：
（a）250mLのメスシリンダーに製剤顆粒を100-200mLの目盛りまで充填する。
（b）シリンダーの質量を測定し、製剤顆粒の質量と製剤顆粒の容量の比を計算してかさ密度を算出する。
（c）次いでシリンダーをタッピング装置に入れ、10回、500回、および1250回のタッピング後の容量を測定する。
（d）1250回タッピング後の製剤顆粒の質量と容量の比がタップ密度である。
（e）500回および1250回タッピング後の容量の差異が2mLより高ければ、更に1250回タッピングを行った後、再び容量を測定し、タップ密度を算出する。
【０２５５】
粒子サイズ分布の測定はふるい（1000、710、500、250、106ミクロン）および特定の時間（例えば3分間）振動する篩過装置を使用して行う。
【０２５６】
カプセル充填
得られた最終混合物を使用し、Zanasi AZ5カプセル充填機の充填ヘッドを用いて（サイズ3の投入装置を装備）、25mg（遊離塩基で計算）のカプセル25個を手作業で充填した。充填量の理論値は83.3mgであった；空のサイズ3シェルの平均重量は48.7mgであり、充填したカプセルの平均重量は131.0mgであった。
【０２５７】
まず、25mgのカプセル550個（顆粒バッチ2204-014）を充填した。これらのカプセルでは、空のシェルの平均重量は48.7mgであった；充填したカプセルの平均重量は130.1mgであった。50mgのカプセル80個（充填重量166.6mg、顆粒バッチ2204-014）を、平均重量74.4mgのサイズ1のシェルを使用して調製した；充填したカプセルの平均重量は241.2mgであった。100mgのカプセル50個（充填重量333.2mg、顆粒バッチ2204-014）を、平均重量95.4mgのサイズ0のシェルを使用して調製した；充填したカプセルの平均重量は428.0mgであった。
【０２５８】
自動カプセル充填（バッチ2204-014の顆粒）試験の結果は、使用した鋳型（入手できる最も小さいもの）が目的の充填重量を超える注入量であった場合でも、良好であった。
【０２５９】
約181.5mgの最小充填量（理論的には50ｍｇの用量で166.6mg）とすることができ、得られた重量の均一性は良好であり（平均重量の相対標準偏差（CV）<0.1%）、混合物が非常に良好な流動性を有することを示していた。他の好ましい態様では、CVは約1から約6%、約6-4%；好ましくは約2から約4%；より好ましくは約1から約3%；最も好ましくは<1%であってもよい。約3500個のカプセルを生成した。
【国際調査報告】
2006503032.tif 000067
2006503032.tif 000068