(57)【要約】本発明は、新規な放射性ステントおよびそれを製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性同位体により被覆され、少なくとも10 mmの半径の範囲内でβ放射線を2 MeVより大きいエネルギーで放射する放射性ステント。
【請求項２】
91時間より短い半減期を有する放射性同位体により被覆された放射性ステント。
【請求項３】
17時間またはそれより短い半減期を有する放射性同位体により被覆された放射性ステント。
【請求項４】
放射性同位体がRe−188である、請求項1〜3のいずれかに記載の放射性ステント。
【請求項５】
イオン性形態の放射性同位体を含有する溶液の中に非放射性ステントを浸漬し、次いで同位体をステント上に化学的に付着させる、放射性ステントを製造する方法において、放射性ステントを次いで高い真空下に600〜1100 ℃において焼結させることを特徴とする方法。
【請求項６】
高い真空が真空＜10-3 Torrである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
焼結プロセスを950 ℃において実施する、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
放射性同位体が少なくとも10 mmの半径の範囲内でβ放射線を2 MeVより大きいエネルギーで放射する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
放射性同位体が91時間より短い半減期を有する、請求項5に記載の方法。
【請求項１０】
放射性同位体が17時間またはそれより短い半減期を有する、請求項5に記載の方法。
【請求項１１】
放射性同位体がRe−188である、請求項8〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
イオン性形態の放射性同位体を含有する溶液の中に非放射性ステントを浸漬し、次いで同位体をステント上に化学的に付着させる、放射性ステントを製造する方法において、前記溶液が硫酸を含有することを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記溶液が追加の食塩を含有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
ステントをそれ以上のプロセシング工程において乾燥炉または滅菌装置中で180〜220 ℃に加熱する、請求項12または13に記載の方法。
【請求項１５】
放射性同位体が少なくとも10 mmの半径の範囲内でβ放射線を2 MeVより大きいエネルギーで放射する、請求項12〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
放射性同位体が91時間より短い半減期を有する、請求項12〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
放射性同位体が17時間またはそれより短い半減期を有する、請求項12〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
放射性同位体がRe−188である、請求項12〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
請求項5〜18のいずれかに記載の方法により製造された放射性ステント。
【請求項２０】
ステントの末端がステントの中央と異なる放射能を有する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
ステント内およびまたステントの末端上の血管の再狭窄を防止するステントを被覆するためのRe−188の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な放射性被覆ステントならびにそれらを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性被覆ステントならびにそれらを製造する方法は、特許DE 197 24 223、DE 197 24 229、DE 197 24 230ならびに特許出願WO 98/48851に既に記載されている。本明細書に記載するステントは、再狭窄を防止する脈管移植片として使用される。
【０００３】
ステント移植後の望ましくない副作用は、専門家の間で「キャンディー・ラッパー (candy wrapper)」作用と呼ばれている (Albiero et al. Edge Restenosis After Implantation of High Activity P-32 Radioactive beta-Emitting Stents, Circulation 2000, 101: 2454−2457) 再狭窄がある時間後にステント末端にしばしば観測されることである。これは、ステントの内側において、再狭窄は防止されるが、ある時間後、血管の再狭窄がステントの末端において起こることを意味する。今日まで、ステントの内側ばかりでなく、かつまたその外側末端において再狭窄を確実に防止するステントは知られていない。
【発明の開示】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、移植後に「キャンディー・ラッパー」作用がもはや起こらず、ステント内およびその末端の両方において再狭窄を確実に防止する、新規な、改良された放射性ステントを提供することである。本発明の他の目的は、放射性ステントの製造を実行するために簡単である、改良された方法を提供することである。
これらの目的は、特許請求の範囲において規定するような，新規な放射性ステントおよびそれらを製造する方法により達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
十分に驚くべきことには、放射性同位体により被覆され、少なくとも10 mmの半径の範囲内でβ放射線を2 MeVより大きいエネルギーで放射するステントは、動物実験において「キャンディー・ラッパー」作用を示さず、そしてステント内およびその末端の両方において再狭窄を確実に防止することが発見された。適当な同位体は、11 mmの半径および2.11 MeVのエネルギーを有するRe−188である。また、91時間以下の短い半減期、Re−188の場合において約17時間の半減期は、再狭窄がステントの末端において誘導されないという事実に寄与する。
【０００６】
放射性ステントの製造は、新規な、改良された方法に従い実施される。
放射性ステントを製造する既知の方法において、イオン性形態の放射性同位体を含有する溶液の中に非放射性ステントを浸漬し、次いで同位体をステント上に化学的に付着させる。
【０００７】
十分に驚くべきことには、放射性金属が付着された後、放射性ステントを高い真空下に600〜1100 ℃において焼結させる場合、放射性ステントは改良された性質を有することが発見された。最初に準安定的方法で適用される放射能はこの焼結プロセスにより固定され、こうしてステントはよりよく管理することができ、そして移植後に活性は損失されない。こうして付着された層は、放射能がもはや水またはエタノール中で洗浄によりちょうど除去不可能であるように、機械的に安定な方法で固定される。さらに、ステントの表面はマットブラックからマット金属的光沢に改良され、これはより平滑な表面を示す。
【０００８】
新規な、改良された方法において、放射性同位体、好ましくはRe−188を含有する溶液の中に、非放射性ステントをまず浸漬する。過レニウム酸塩は好ましくは生理的食塩溶液の中に提供される。次いで、結果として、標識化溶液が1 M HClを含有するように、この溶液に塩酸 (HCl) を添加する。次いで反応器を堅固に密閉し、約100 ℃に数分間加熱する。冷却後、ステントを取出し、他のプロセシング工程において高い真空 (＜10-3 Torr) 下に600〜1100 ℃、好ましくは約950 ℃に加熱する。
【０００９】
高い真空 (＜10-3 Torr) 下に約950 ℃において焼付けると、ステントの表面状態はかなり改良される。焼付け工程を常圧 (760 Torr) において実施する場合、活性の大きい部分 (60〜80％) は焼付けの間に既に喪失される。ステントの表面は視的に損傷される。加熱を不活性ガス (アルゴン、窒素、ヘリウム) 雰囲気中で実施する場合、こうして処置されたステントは、生理的食塩溶液中でインキュベーション後、赤みがかった褐色コーティングを示し、インキュベーション溶液は赤みがかった褐色の沈殿を示す。
【００１０】
改良された方法に従い標識化するステント表面の電子顕微鏡結像 (倍率500×) は、明瞭な粒子境界をなお示し、これらは、例えば、未処理ステントのそれらに匹敵する。肉眼に対して、表面は幾分鈍いように見える。
【００１１】
別の製造法では、まず放射性同位体、好ましくはRe−188を含有する溶液の中に非放射性ステントを浸漬する。過レニウム酸塩は好ましくは生理的食塩溶液の中に提供される。塩酸の代わりに、他の酸、例えば、硫酸をこの別法において使用する。この場合において、引き続く真空中の加熱工程を排除することができる。次いで、例えば、希釈または非希釈エタノール中の洗浄工程、ならびに、例えば、乾燥炉または滅菌装置中の滅菌プロセスを実施することができる。滅菌プロセスは180〜220 ℃、好ましくは約200 ℃において実施する。この別の製造法において、高い真空下の焼付け工程は不必要である。
【００１２】
硫酸溶液中で標識化されるステントにおいて、付着コーティングは顕微鏡 (倍率16×) 下に検出することができない；表面は銀の光沢を有し、そして粒子境界のみが未処理ステントに比較して異なるように現れる。表面の有意な変化は滅菌プロセスよって起こらない。
【００１３】
非放射性ステントとして、商業的に入手可能なステント、例えば、ウォール (Wall) ステント、パルマズ (Palmaz) ステントまたはパルマズ-シャッツ (Palmaz-Schatz) ステント、ウィクトル (Wiktor) ステント、AVEステント、GFXステント、マルチリンクステント、半径ステント、NIRステント、ジョームド (Jomed) ステント、アンギオームド (Angiomed) ステント、ニチノール (Nitinol) ステントおよび他のステントを使用する。金属ステントは好ましい。
【００１４】
こうして製造されたステントを使用して、ヒト血液または生理的食塩溶液中でインキュベーション試験を実施した。最適化条件下に標識化されたステントは、37 ℃においてヒト全血または生理的食塩溶液中で66時間インキュベートした後、適用した放射能の90％より多くをなお含有する。
ステント表面の化学組成を分析すると、標識化工程において、高い等級の鋼から成るステントの必須構成成分であるステント表面に、ある濃度の元素モリブデン、ケイ素およびレニウム (186Re標識化ステントにおいて測定した) が結合することが示された。
【００１５】
放射性同位体を含有する溶液中の浸漬前に、非放射性ステントの一部分を塗料で被覆することができる。焼結プロセス後、こうして被覆されたスポット上で放射能はほとんど、あるいはまったく測定されないことを示すことができる。焼結プロセス後、塗料の痕跡はステント上にもはや存在しない。こうして、ステントの活性を領域的に異なるようにかつ個々に構成することが可能である。こうして、末端における残留ステント表面に比較して、より多いまたはより少ない活性を有するステントを製造することができる (「コールド末端」または「ホット末端」のステント)。
【００１６】
16頭のブタを使用するブタの研究において、a) 左冠状動脈の前室間枝 (RIVA) および回旋枝 (RCX)において2つのRe−186被覆冠状動脈、16 mmのステント、およびb) 2つのRe−186被覆末梢、58 mmのステントを移植した。
追跡試験 (血管造影および超音波) において、対照と対照的に冠状動脈ステント (グループa) において、ステントの両端がRe−186で被覆されたステントは新しい狭窄病変 (「へりまたはキャンディー・ラッパー」作用) を発生したが、ステントそれ自体中で処置すべき一次血管セグメント (ターゲット病変) は再狭窄を含まないことが発見された。
【００１７】
十分に驚くべきことには、他のブタの実験において、Re−186の代わりにRe−188を被覆した同一寸法のステントを使用したが、追跡試験において、Re−188を被覆したステントは冠状動脈血管および末梢血管 (グループa) およびb)) の両方においてステント末端およびステントそれ自体における両方の再狭窄を確実に防止することが発見された。こうして、本発明は達成された。
下記の実施例において、放射性ステントの製造ならびにそれらのin vivo活性を詳細に説明する。
【実施例】
【００１８】
実施例１．
パルマズ (Palmaz) ステント (20 mm、Johnson & Johnson) または冠状動脈ウェイブ (Wave) ステント (16 mm、JoMed) を、x mlの「186Re」または「188Re」過レニウム酸ナトリウム溶液、x mlの2 M HClおよびy mlの1 M HCl (2x＋y＝1.5 ml) から成る1.5 mlの標識化溶液で被覆する。反応器を緊密に密閉し、100 ℃に10〜15分間加熱する。次いで、反応器を氷浴中で温室に冷却し、ステントを取出し、エタノール中でリンスして付着する標識化溶液および容易に除去可能な放射能を除去する。
【００１９】
最初に付着した活性の約20％、それにより後者は、標識化期間に依存して、標識化溶液の中に導入された「186Re」／「188Re」過レニウム酸ナトリウムの約40〜60％であり、この場合において溶解する。準安定的方法で適用されるこの活性を固定するために、次いでステントを石英アンプルの中に入れ、高い真空 (＜10-3 Torr) 下に950 ℃に15分間加熱しなくてはならない。加熱の間、放射能の約2〜5％はステントから除去される。全体の標識化収率は標識化期間に依存して約30〜45％である。
【００２０】
実施例２．
パルマズ (Palmaz) ステント (58 mm、Johnson & Johnson) または末梢ウェイブ (Wave) ステント (58 mm、JoMed) を、x mlの「186Re」または「188Re」過レニウム酸ナトリウム溶液、x mlの2 M HClおよびy mlの1 M HCl (2x＋y＝4.5 ml) から成る4.5 mlの標識化溶液で被覆する。反応器を緊密に密閉し、100 ℃に10〜15分間加熱する。次いで、反応器を氷浴中で温室に冷却し、ステントを取出し、エタノール中でリンスして付着する標識化溶液および容易に除去可能な放射能を除去する。
【００２１】
最初に付着した活性の約20％、それにより後者は、標識化期間に依存して、標識化溶液の中に導入された「186Re」／「188Re」過レニウム酸ナトリウムの約40〜60％であり、この場合において溶解する。準安定的方法で適用されるこの活性を固定するために、次いでステントを石英アンプルの中に入れ、高い真空 (＜10-3 Torr) 下に950 ℃に15分間加熱しなくてはならない。加熱の間、放射能の約2〜5％はステントから除去される。全体の標識化収率は標識化期間に依存して約30〜45％である。
【００２２】
実施例３．
パルマズ (Palmaz) ステント (20 mm、Johnson & Johnson) または冠状動脈ウェイブ (Wave) ステント (16 mm、JoMed) の両端を塗料 (Zapon塗料) の中に浸漬し、各場合において2〜4 mmである塗料層を形成する。塗料を空気中でまたは熱空気流中で乾燥する。
【００２３】
こうして処理されたステントをx mlの「186Re」または「188Re」過レニウム酸ナトリウム溶液、x mlの2 M HClおよびy mlの1 M HCl (2x＋y＝1.5 ml) から成る1.5 mlの標識化溶液で被覆する。反応器を緊密に密閉し、100 ℃に10〜15分間加熱する。次いで、反応器を氷浴中で温室に冷却し、ステントを取出し、アセトン中でリンスしてステント末端における塗料、付着する標識化溶液および容易に除去可能な放射能を除去する。
【００２４】
最初に付着した活性の約20％、それにより後者は、標識化期間に依存して、標識化溶液の中に導入された「186Re」／「188Re」過レニウム酸ナトリウムの約40〜60％であり、この場合において溶解する。準安定的方法で適用されるこの活性を固定するために、次いでステントを石英アンプルの中に入れ、高い真空 (＜10-3 Torr) 下に950 ℃に15分間加熱する。加熱の間、放射能の約2〜5％はステントから除去される。全体の標識化収率は標識化期間に依存して約30〜45％である。
【００２５】
実施例４．
パルマズ (Palmaz) ステント (58 mm、Johnson & Johnson) または末梢ウェイブ (Wave) ステント (58 mm、JoMed) の両端を塗料 (Zapon塗料) の中に浸漬し、各場合において2〜6 mmの塗料層を形成する。塗料を空気中でまたは熱空気流中で乾燥し、x mlの「186Re」または「188Re」過レニウム酸ナトリウム溶液、x mlの2 M HClおよびy mlの1 M HCl (2x＋y＝4.5 ml) から成る4.5 mlの標識化溶液で被覆する。反応器を緊密に密閉し、100 ℃に10〜15分間加熱する。
【００２６】
次いで、反応器を氷浴中で温室に冷却し、ステントを取出し、アセトン中でリンスしてステント末端における塗料、付着する標識化溶液および容易に除去可能な放射能を除去する。最初に付着した活性の約20％、それにより後者は、標識化期間に依存して、標識化溶液の中に導入された「186Re」／「188Re」過レニウム酸ナトリウムの約40〜60％であり、この場合において溶解する。準安定的方法で適用されるこの活性を固定するために、次いでステントを石英アンプルの中に入れ、高い真空 (＜10-3 Torr) 下に950 ℃に15分間加熱しなくてはならない。加熱の間、放射能の約2〜5％はステントから除去される。全体の標識化収率は標識化期間に依存して約30〜45％である。
【００２７】
実施例５．
パルマズ (Palmaz) ステント (20 mm、Johnson & Johnson) または冠状動脈ウェイブ (Wave) ステント (16 mm、JoMed) を1.5 mlの標識化溶液 (生理的食塩溶液中の無菌のRe発生装置の溶出液、x mlの「186Re」または「188Re」過レニウム酸ナトリウム溶液、x mlの2 M H2SO4およびy mlの1 M H2SO4 (2x＋y＝1.5 ml) から成る) で被覆する。反応器を緊密に密閉し、100 ℃に10〜15分間加熱する。次いで、反応器を氷浴中で温室に冷却する。ステントを取出し、2 mlの水性エタノール (例えば、50％) を含有する反応器の中に入れる。
【００２８】
必要に応じて、超音波処理浴中で、ステントをリンスして容易に除去可能な放射能を除去する。最初に付着した活性の約30〜50％がこの場合において溶解する。標識化期間に依存して、標識化収率は標識化溶液の中に導入された「186Re」／「188Re」過レニウム酸ナトリウムの約10％である。次いでステントを乾燥炉／滅菌装置中で約200 ℃に加熱し、次いでステントは滅菌された形態で存在する。
【００２９】
実施例６．
パルマズ (Palmaz) ステント (58 mm、Johnson & Johnson) または末梢ウェイブ (Wave) ステント (58 mm、JoMed) をx mlの「186Re」または「188Re」過レニウム酸ナトリウム溶液、x mlの2 M H2SO4およびy mlの1 M H2SO4 (2x＋y＝1.5 ml) から成る、4.5 mlの標識化溶液で被覆する。反応器を緊密に密閉し、100 ℃に10〜15分間加熱する。次いで、反応器を氷浴中で温室に冷却する。
【００３０】
ステントを取出し、2 mlの水性エタノール (約50％) を含有する反応器の中に入れる。超音波処理浴中で、ステントをリンスして容易に除去可能な放射能を除去する。最初に付着した活性の約30〜50％がこの場合において溶解する。標識化期間に依存して、標識化収率は標識化溶液の中に導入された「186Re」／「188Re」過レニウム酸ナトリウムの約10％である。次いでステントを乾燥炉／滅菌装置中で約200 ℃に加熱し、次いで滅菌された形態で存在する。
【００３１】
実施例７．
ブタの動物モデルにおけるRe−186標識化ステント
動物：ゲッティゲン (Goettingen) 小型ブタ、雄30 kg、n＝17
麻酔：麻酔の導入：ケタミン10 mg／kg、ストレンシル4 mg／kg、ケタミン10 mg／kg i.m. およびケタミン、200 mg、ヴァリウム (valium) 5 mg i.v.
OP間の麻酔：フェンタニル／ドロペリドールおよび亜酸化窒素／酸素3：1 (0.8／2.4 ml) ＋エンフルレーン (enfluranes) 1.5〜2％
前投薬：OP前1日、500 mgのアスピリンp.o. および300 mgのクロピドロゲルp.o.
投薬：OPの日：5 mlのアスピゾル (500 mg) i.v.、1 ml (5000 IE) のリクエミンi.a.、3 ml (150 μg) のニトログリセリンi.a.、1.7 mlのタルドミオセルi.m.
引き続いて、犠牲の時間まで：1×毎日75 mgのクロピドロゲルおよび100 mgのASS p.o.
【００３２】
ステント： a) 16 mmの冠状動脈ジョームド (Jomed) ステント、3.5 mmに拡張、焼結プロセスを使用する前述のプロセスに従いRe−186で被覆した：
RIVAについて：10.9±1.58 MBq (n＝9)
RCXについて：18.1±1.6 MBq (n＝8)
b) 58 mmの末梢JoMeステント、7 mmに拡張、焼結プロセスを使用する前述のプロセスに従いRe−186で被覆した：
左の頸動脈について：77.5±10.4 MBq (n＝9)
右の頸動脈について：136.8±4.7 MBq (n＝8)
c) 対照として未処置冠状動脈RIVA (n＝8) ／RCX (n＝8) および末梢 (n＝12) ステント
【００３３】
試験の実行：
動物をi.m. 麻酔で麻酔する。次いで、静脈のアクセスを耳静脈において行い、麻酔をこのアクセスを介して静脈内的に導入する。
管 (Gr. 10、Rusch Company) に潤滑剤 (MeaverinTMゲル) を塗り、この管を舌圧子 (喉頭鏡) の助けにより気管の中に挿入し、管の球で固定する。後脚の内側大腿の毛をそり、動物を無菌のOPクロスでカバーし、毛をそったスポットをヨウ素を含有するチンキ (Braunol 2000) で消毒する。
【００３４】
穿刺針の助けにより、超音波監視下に、大腿動脈を穿刺する。
誘導針金を介して、ロック (Cordis F8−Avanti Einfuhrbesteck Company) を挿入し、固定する。血液凝固の形成を防止するために、100 IE/kgのリクエミンを動脈内に投与する。
ロックを介して、誘導カテーテルを進行させて、バルーンカテーテルを損傷せずに進行させることができるようにする。
【００３５】
X線監視下に、右および左の頸動脈を8バールで3回プレスすることによってバルーンカテーテルで損傷する。次いで、バルーンカテーテルGr. 7の助けによりステントを配置し、カテーテルを30秒間8バールにプレスする。次いで、対照血管造影を実施する。
各場合において、回旋枝 (RCX) および前室間枝 (RIVA) における血管を予備的に拡張しないで、X線監視下にバルーンカテーテルGr. 3および30秒間の10バールへの拡張により、冠状動脈ステントを配置する。次いで、対照血管造影を実施する。冠状動脈についての研究において、痙攣が起こるとき、必要に応じてニトログリセリンを投与する。試験終了後、ロックを抜出し、粘着包帯を適用する。500 mgのアスピゾルおよび1.7 mlのタルドミオセルを筋肉内の投与する。
【００３６】
動物がそれ自身自発的に呼吸するまで、周囲空気を使用する人工呼吸を動物に投与する。次いで、管を抜き出す。
OP終了後およびステント投与後2時間にガンマカメラ (Elscint SP−4 HR、エネルギー：63 keV／136 keV) により、Re−186のコーティングの安定性を検査する。必要に応じて、動物をこの時間の間ケタミンi.v. で麻酔下に保持する。
食物および水を使用していくつかのケージにおいて観察下に、動物を覚醒させる。
【００３７】
追跡試験：ステント移植後8週
動物をi.m. 麻酔で麻酔する。次いで、静脈のアクセスを耳静脈において行い、麻酔をこのアクセスを介して静脈内的に導入する。
管 (Gr. 10、Rusch Company) に潤滑剤 (MeaverinTMゲル) を塗り、この管を舌圧子 (喉頭鏡) の助けにより気管の中に挿入し、管の球で固定する。
後脚の内側大腿の毛をそり、動物を無菌のOPクロスでカバーし、毛をそったスポットをヨウ素を含有するチンキで消毒する。
穿刺針の助けにより、超音波監視下に、大腿動脈を穿刺する。
誘導針金を介して、ロック (Cordis F8−Avanti Einfuhrbesteck Company) を挿入し、固定する。
【００３８】
血液凝固の形成を防止するために、100 IE/kgのリクエミンを動脈内に投与する。
ステントを配置した血管の中に誘導カテーテルを進行させ、血管造影 (Ultravist−370、Schering Company) およびIVUS超音波研究により血管を可視化する。痙攣が起こるとき、必要に応じてニトログリセリンを投与する。
試験終了後、ロックを抜出し、粘着包帯を適用する。動物がそれ自身自発的に呼吸するまで、周囲空気を使用する人工呼吸を動物に投与する。次いで、管を抜き出す。
食物および水を使用していくつかのケージにおいて観察下に、動物を覚醒させる。
【００３９】
ステントの除去：ステント移植後6ヶ月
動物をi.m. 麻酔で麻酔する。次いで、静脈のアクセスを耳静脈において行い、麻酔をこのアクセスを介して静脈内的に導入する。
さらに、ナルコレン (4 ml) およびフェンタニル／ドロペリドール (0.1／5 mg) をi.v. 投与する。
【００４０】
血液凝固の形成を防止するために、1000 IEのリクエミンをi.v. 投与する。動物を20 mlのKCl (7.45％) i.v. で犠牲にする。
次いで、リンスし、ホルマリンを含有する固定溶液 (カコジル化緩衝液中の2％パラホルムアルデヒド溶液) で固定する、血管片の除去を実施する。
次いで、血管のステント領域における組織学的研究およびそれらの等級試験を実施する。
【００４１】
結果：
ステント中の再狭窄は、左冠状動脈の2つの領域ならびに頸動脈の両方において有意に抑制される。任意の実際の動物の代表として、使用したRe−186の投与量で検査したすべての脈管由来において、境界作用 (キャンディー・ラッパー) を観測することができる。
【００４２】
実施例８．Re−186コールド末端ステントおよび低い投与量のブタでの研究
動物：ゲッティゲン (Goettingen) 小型ブタ、雄30 kg、n＝4 (実施例8および9について有効である)。
麻酔：フェンタニル／ドロペリドールおよび
亜酸化窒素／酸素 3：1 (0.8／2.4 ml) ＋エンフルレーン 1.5〜2％
前投薬：OP前1日、500 mgのアスピリンp.o. および300 mgのクロピドロゲルp.o.
投薬：OPの日：5 mlのアスピゾル (500 mg) i.v.、1 ml (5000 IE) のリクエミンi.a.、3 ml (150 μg) のニトログリセリンi.a.、1.7 mlのタルドミオセルi.m.
引き続いて、犠牲の時間まで：1×毎日75 mgのクロピドロゲルおよび100 mgのASS p.o.
【００４３】
ステント： a) 16 mmの冠状動脈ジョームド (Jomed) ステント、3.5 mmに拡張、焼結プロセスを使用する前述のプロセスに従いで被覆した：
Re−186の完結：0.8/1.9 MBq (RCX/RIVA)
b) 58 mmの末梢JoMeステント、7 mmに拡張、焼結プロセスを使用する前述のプロセスに従いで被覆した：
Re−186コールド末端：12/12 MBq (re A.c./re A.c.)*
完結：11/28 MBq (li A.c./li A.c.)*
* 右の総頸動脈 (re A.c.)、左の総頸動脈 (li A.c.)
c) 対照 (n＝1、li A.c.) をコールドレニウムで被覆する (焼結プロセスを使用する前述のプロセス) (実施例8および9について有効)。
【００４４】
各側において、コールド末端のステントは活性をもたない4 mmの片を有する (製造については、実施例3および4参照)。
実行：実施例7参照。
追跡試験：ステント移植後4週。実施例7参照
【００４５】
結果：
またこれらの減少したRe−186投与量の場合において、対照と対照的に、末梢動脈ならびに冠状動脈の両方においてステント中の再狭窄を観測することができた。頸動脈において、また副作用を観測することができなかった。しかしながら、左冠状動脈において、境界作用がまたこの減少した投与量において起こった。「コールド末端のステント」の場合において、境界作用がステント末端領域における観測された。前述のプロセスで標識化されたステントは、放射能なしに使用され、対照に比較して再狭窄形成の増加をまったく示さない (実施例7参照)。
【００４６】
実施例９．Re−188のブタでの研究
動物：ゲッティゲン (Goettingen) 小型ブタ、雄30 kg、n＝4 (実施例8および9について有効である)。
麻酔：フェンタニル／ドロペリドールおよび亜酸化窒素／酸素 3：1 (0.8／2.4 ml) ＋エンフルレーン1.5〜2％
前投薬：OP前1日、500 mgのアスピリンp.o. および300 mgのクロピドロゲルp.o.
投薬：OPの日：5 mlのアスピゾル (500 mg) i.v.、1 ml (5000 IE) のリクエミンi.a.、3 ml (150 μg) のニトログリセリン、1.7 mlのタルドミオセル
引き続いて、犠牲の時間まで：1×毎日75 mgのクロピドロゲルおよび100 mgのASS p.o.
【００４７】
ステント： a) 16 mmの冠状動脈ジョームド (Jomed) ステント、3.5 mmに拡張、焼結プロセスを使用する前述のプロセスに従いで被覆した：
Re−188の完結：0.8/1.7 MBq (RIVA/RIVA)
完結：1.5/3 MBq (RCX/RCX)
b) 58 mmの末梢JoMeステント、7 mmに拡張、焼結プロセスを使用する前述のプロセスに従いで被覆した：
Re−188コールド末端：18 MBq (li A.c.)
完結：21 MBq (re A.c.)
c) 対照 (n＝1、li A.c.) をコールドレニウムで被覆する (実施例8および9について有効)。
各側において、コールド末端のステントは活性をもたない4 mmの片を有する。
【００４８】
実行：実施例7参照。
追跡試験：ステント移植後4週
検査したすべてのRe−188標識化ステントにおいて、中の再狭窄および境界作用を観測することができない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月3日(2003.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも10 mmの半径の範囲内でβ放射線を2 MeVより大きいエネルギーで放射する放射性ステントの製造方法において、イオン形態の放射性同位体を含有する溶液に非放射性ステントを浸漬し、当該同位体を前記ステントに化学的に付着せしめ、そして次に放射性ステントを、＜10-3 Torrの高真空下で600〜1100℃において焼結することを特徴こする方法。
【請求項２】
前記焼結を、950℃において行なう、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記放射性同位体が91時間より短い半減期を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記放射性同位体が17時間またはそれより短い半減期を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記放射性同位体がRe−188である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
イオン性形態の放射性同位体を含有する溶液中に非放射性ステントを浸漬し、次いで同位体をステント上に化学的に付着させる、放射性ステントの製造方法において、前記溶液が酸、特に硫酸又は塩酸を含有することを特徴とする方法。
【請求項７】
前記溶液が追加の食塩を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステントを更なる処理工程において乾燥炉または滅菌装置中で180〜220 ℃に加熱する、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記放射性同位体が、少なくとも10 mmの半径の範囲内でβ放射線を2 MeVより大きいエネルギーで放射する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射性同位体が91時間より短い半減期を有する、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記放射性同位体が17時間またはそれより短い半減期を有する、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記放射性同位体がRe−188である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜12のいずれか１項に記載の方法により製造され得る放射性ステント。
【請求項１４】
ステントの末端がステントの中央と異なる放射能を有する、請求項13に記載の放射性ステント。
【請求項１５】
ステント内及び更にはステントの末端上の血管の再狭窄を防止する、ステントを被覆するためのRe−188の使用。
【国際調査報告】
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