(57)【要約】本発明は、ラウリマリド化合物、そのための中間体、およびこれらの調製のための方法、ならびに細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患の処置におけるこれらの使用を提供する。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを、本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転換可能な化合物の、機能的誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、用語「投与（する）」とは、具体的に開示される化合物、または具体的には開示されないかもしれないが患者への投与の後に詳述した化合物にインビボで転換する化合物と共に記載される種々の障害の処置を包含するべきである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2004518728.tif 000048
であって、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、または結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、置換された３−シクロヘキセニル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、置換されたピリジル、チアゾリル、置換されたチアゾリル、または以下の式の基：
【化２】
2004518728.tif 000049
であり、但し、ＺがＯである場合、Ｒ２はＯＨではない、
化合物。
【請求項２】
Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、以下の式の基：
【化３】
2004518728.tif 000050
である、化合物。
【請求項４】
以下の式：
【化４】
2004518728.tif 000051
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式：
【化５】
2004518728.tif 000052
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式：
【化６】
2004518728.tif 000053
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、置換された３−シクロヘキセニル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、置換されたピリジル、チアゾリル、置換されたチアゾリル、または以下の式の基：
【化７】
2004518728.tif 000054
である、化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化８】
2004518728.tif 000055
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式：
【化９】
2004518728.tif 000056
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、置換された３−シクロヘキセニル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、置換されたピリジル、チアゾリル、置換されたチアゾリル、または以下の式の基：
【化１０】
2004518728.tif 000057
である、化合物。
【請求項１３】
以下の式：
【化１１】
2004518728.tif 000058
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式：
【化１２】
2004518728.tif 000059
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
細胞過剰増殖の疾患を患った被験体において細胞過剰増殖の疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１５に記載の組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記細胞過剰増殖の疾患が癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記細胞過剰増殖の疾患が炎症性障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記炎症性障害が、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、および慢性関節リウマチからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
ラウリマリド（ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）（１）およびイソラウリマリド（ｉｓｏｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）（２）（フィジアノリド（ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）としてもまた公知）は、もともと、細胞傷害性因子として、インドネシアの海綿Ｈｙａｔｅｌｌａ  ｓｐ．から単離され（Ｅ．Ｑｕｉｎｏａら、「Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅｓ，ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍａｒｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｅ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，３６４２；Ｄ．Ｇ．Ｃｏｒｌｅｙら、「Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅｓ．Ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍａｒｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｅ  ａｎｄ  ａ  ｎｕｄｉｂｒａｎｃｈ  ｐｒｅｄａｔｏｒ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，３６４４−３６４６）、そして後に、沖縄の海綿Ｆａｓｃｉｏｓｐｏｎｇｉａ  ｒｉｍｏｓａにおいて、ネオラウリマリド（ｎｅｏｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）（３）とともに見出された（Ｊｅｆｆｏｒｄら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｒｉｎｅ  ｔｏｘｉｎｓ，ｌａｔｒｕｎｃｕｌｉｎ  Ａ  ａｎｄ  ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」１９９６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．３７：１５９−１６２；Ｈｉｇａら、「Ｔｈｒｅｅ  ｎｅｗ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍａｒｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｅ」ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９７／１０２４２）。天然の（−）−ラウリマリドの絶対構造は、Ｘ染結晶学によって決定された。
【０００２】
【化１３】
2004518728.tif 000002
ラウリマリドの多数の全合成が、報告されている。Ｇｈｏｓｈら、２００１、「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ（−）−ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６：８９７３−８９８２；Ｐａｔｅｒｓｏｎら、２００１、「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ（−）−ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｓ．：３１４９−３１５２；Ｅｎｅｖら、２００１、「Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｌｌｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ；ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：１０７６４−１０７６５；Ｇｈｏｓｈら、２０００、「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（−）−ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２：１１０２７−１１０２８を参照のこと。
【０００３】
新規な微小管特異的抗癌剤を単離することを目的とした、機構に基づくスクリーニングプログラムは、ラウリマリドとイソラウリマリドとの両方が、パクリタキセルと同様に、微小管の強力な安定化剤であることを明らかにした。Ｓ．Ｍｏｏｂｅｒｒｙら、１９９９、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５９、６５３−６６０；ＭｏｏｂｅｒｒｙおよびＤａｖｉｄｓｏｎ「Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ」ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ０１／５４６８９（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０００４】
パクリタキセルの使用に伴う問題（例えば、低い溶解度および耐性）に起因して、代替の抗癌化合物に対する必要性が高まっている。本発明は、このような化合物を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ラウリマリド化合物、そのための中間体、およびこれらの調製のための方法、ならびに細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患の処置におけるこれらの使用を提供する。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを、本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転換可能な化合物の、機能的誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、用語「投与（する）」とは、具体的に開示される化合物、または具体的には開示されないかもしれないが患者への投与の後に詳述した化合物にインビボで転換する化合物と共に記載される種々の障害の処置を包含するべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための、従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０００７】
以下に列挙されるものは、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にかまたはより大きな群の一部としてかのいずれかで、特定の例において他に限定されない限り、本明細書全体にわたって使用されるような用語に対して適用される。
【０００８】
用語「アルキル」とは、必要に応じて置換された、直鎖、分枝鎖、または環式の、不飽和を含まない炭化水素をいう。「アルケニル」とは、必要に応じて置換された、直鎖、分枝鎖、または環式鎖の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素をいう。「アルキニル」とは、必要に応じて置換された、直鎖、分枝鎖、または環式の、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素をいう。置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルとは、１つ以上の置換基で置換された、それぞれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。置換基の代表的な例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクロオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アルカノイル（−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）；アリールオキシ；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アラルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；二置換アミン（ここで、これら２つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルからされる）；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ；アラルカノイルアミノ；置換アルカノイルアミノ；置換アリールアミノ；置換アラルカノイルアミノ；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アラルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリールチオノ；アラルキルチオノ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アラルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）；置換スルホンアミド；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル（例えば、ＣＯＮＨ２）；置換カルバミル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルなどである）；アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。適用可能である場合、この置換基は、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルなどで、さらに置換され得る。
【０００９】
用語「アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された芳香族環をいい、そしてＮ、ＳおよびＯのような、１つ以上のヘテロ原子を含み得る。代表的なアリールの例としては、ビフェニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、キノリル、キノキサリル、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｙｌ）、チエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換アリールとは、例えば、以下のような１〜４個の置換基によって置換されたアリール基をいう：置換および非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール；ハロ；トリフルオロメトキシ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロオキシ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アラルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；ジアルキルアミノ；ジアルカノイルアミノ；チオ；アルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；ウレイド；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルボキシアルキル；カルバミル；アルコキシカルボニル；アルキルチオノ；アリールチオノ；アルキルスルホニル；スルホンアミド；アリールオキシなど。この置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ；アルキル、アルコキシ；アリール、置換アリール、置換アルキル、置換アラルキルなどで、さらに置換され得る。
【００１０】
用語「ハロゲン」、「ハロ」、または「ハライド」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００１１】
用語「被験体」とは、本明細書中において使用される場合、処置、観察または実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、または最も好ましくは、ヒトをいう。
【００１２】
用語「治療有効量」とは、本明細書中において使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、処置されている疾患または障害の症状の緩和を誘導する、組織系、動物またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を生じる、活性化合物または薬学的因子の量を意味する。
【００１３】
本明細書中において使用される場合、用語「組成物」は、詳述される成分を詳述される量で含む製品、ならびに詳述される成分の詳述される量での組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
１局面において、本発明は、以下の式の化合物：
【００１５】
【化１４】
2004518728.tif 000003
を提供し、ここで：
Ｘは、ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリール；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、または結合であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００１６】
【化１５】
2004518728.tif 000004
である。
【００１７】
本発明の１つの実施形態において、以下の式（Ｉ）のラウリマリド化合物：
【００１８】
【化１６】
2004518728.tif 000005
が提供され、ここで：
Ｘは、ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００１９】
【化１７】
2004518728.tif 000006
である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘ＝ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００２１】
【化１８】
2004518728.tif 000007
である。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、以下の式の基：
【００２３】
【化１９】
2004518728.tif 000008
である。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、以下の式を有する式（Ｉ）の化合物：
【００２５】
【化２０】
2004518728.tif 000009
が提供される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、以下の式（ＩＩ）の化合物：
【００２７】
【化２１】
2004518728.tif 000010
が提供され、ここで：
Ｘは、ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００２８】
【化２２】
2004518728.tif 000011
である。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００３０】
【化２３】
2004518728.tif 000012
である。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、以下の式の基：
【００３２】
【化２４】
2004518728.tif 000013
である。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、以下の式を有する式（ＩＩ）の化合物：
【００３４】
【化２５】
2004518728.tif 000014
が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３６】
【化２６】
2004518728.tif 000015
が提供され、ここで、
Ｘは、ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００３７】
【化２７】
2004518728.tif 000016
である。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、ＯまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル、フェニル、または以下の式の基：
【００３９】
【化２８】
2004518728.tif 000017
である。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；そして
Ｒ３は、以下の式の群：
【００４１】
【化２９】
2004518728.tif 000018
である。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【００４３】
【化３０】
2004518728.tif 000019
を有する。
【００４４】
本発明の化合物は、パクリタキセル様の微小管安定化活性を有し、そして細胞増殖の強力なインヒビターである。パクリタキセル耐性細胞株ＳＫＶＬＢ−１についての初期の研究に基づいて、これらの化合物は、パクリタキセル耐性腫瘍に対して活性であると予測される。なぜなら、これらは、Ｐ−糖タンパク質媒介性移送のための乏しい基質であるようであるからである。抗癌剤であることに加えて、本発明の化合物は、細胞の過剰増殖によって特徴付けられる他の疾患（例えば、多くの炎症性障害（例えば、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、および慢性関節リウマチ）ならびに再狭窄）を処置するために使用され得る。本発明の化合物は、細胞を殺傷するため、細胞増殖の有害な影響を緩和するため、および一般に、任意の他の細胞傷害性因子をその任意の適用において置換するために、さらなる有用性を有する。
【００４５】
本発明の化合物は、分解に対して、ラウリマリドより耐性であると予測される。イソラウリマリド（これは、ラウリマリドより効力の低い、微小管の重合の安定化剤である）は、ラウリマリドの分解生成物であり、反応性１６，１７−エポキシドの２０−ＯＨの攻撃によって形成する。ネオラウリマリドはまた、Ｏ１９からＯ２０へのラクトン交換反応から生じる分解生成物であり得る。このような分解プロセスを遮断するラウリマリド構造への変化は、ラウリマリドの、抗有糸分裂剤としての有効性を増加させると予測される。
【００４６】
従って、本発明の１つの実施形態において、１６，１７−エポキシドが、アルケンで置換されて、１６，１７−デスオキシラウリマリドを形成する。エポチロンＢ（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ）およびそのデスオキシアナログであるエポチロンＤにおける類似の知見に基づいて、この変化は、治療指数を増加させ、そしてラウリマリドの安定性を増加させるようである。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、１６，１７−エポキシドは、イソラウリマリドへの転移に対してラウリマリドを安定化させるために、シクロプロパンで置換される。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、反応性の２０−ＯＨ基は、除去されるか、または２０−Ｏ−アルキルエーテル誘導体としてブロックされるかのいずれかである。求核性２０−ＯＨ基の除去は、ラウリマリドのイソラウリマリドへの転移を防止する。
【００４９】
本発明の別の局面において、ラクトン基が、ラクタムで置換されて、ラウリマリドラクタムを与える。ラウリマリドラクタムは、ネオラウリマリドの形成に対して耐性であると予測される。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、上記改変が組み合わせられて、高度に安定化されたラウリマリド化合物を生成する。従って、例えば、１６，１７−デスオキシラウリマリドのラクタムアナログ、シクロプロピルラウリマリド、２０−デオキシラウリマリド、および２０−Ｏ−アルキルエーテルラウリマリドは、イソラウリマリドおよびネオラウリマリドの両方への分解に対して、安定化される。
【００５１】
本発明の別の局面において、ラウリマリドをより安定な誘導体に転換するための方法が提供される。ラウリマリド自体は、上記のように全合成を介してか、または天然の供給源からの単離（Ｑｕｉｎｏａら、「Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅｓ，ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍａｒｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｅ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３：３６４２−３；Ｃｏｒｌｅｙら、「Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅｓ．Ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍａｒｉｎｅ  ｓｐｏｎｇｅ  ａｎｄ  ａ  ｎｕｄｉｂｒａｎｃｈ  ｐｒｅｄａｔｏｒ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３：３６４４−６；およびＭｏｏｂｅｒｒｙおよびＤａｖｉｄｓｏｎ，「Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ」ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／５４６８９；俺らの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるに記載されるように）を介して、入手可能である。
【００５２】
１つの実施形態において、ラウリマリドは、チタノセンジクロリド（ＴｉＣｐ２Ｃｌ２）およびマグネシウムを使用して脱酸素されて、１６，１７−デスオキシラウリマリドを提供する。この転換のために有用な類似の試薬としては、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓの試薬（六塩化タングステン（ＷＣｌ６）およびｎ−ブチルリチウム）ならびにＹａｄａｖらの試薬（亜鉛および塩化亜鉛を伴うチタノセンジクロリド）が挙げられる。この実施形態の１つの形態において、ラウリマリドは、脱酸素試薬で直接処理されて、１６，１７−デスオキシラウリマリドを提供する。この実施形態の好ましい形態において、ラウリマリド（１）は、スキーム１に示されるように、最初に、マイルドな塩基（例えば、イミダゾールまたは２，６−ルチジン）の存在下でシリル化剤（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドまたはトリフレート）と反応されて、１５−ヒドロキシル基および２０−ヒドロキシル基をそのシリルエーテル（４）として保護する。次いで、化合物（４）は、脱酸素試薬と反応されて、保護された化合物（５）を生成する。ＨＦでの引き続く脱シリル化によって、１６，１７−デスオキシラウリマリド（６）が生成する。
【００５３】
【化３１】
2004518728.tif 000020
別の実施形態において、１６，１７−デスオキシラウリマリドの、そのシクロプロパン誘導体である１６，１７−デスオキシ−１６，１７−メチレンラウリマリド（７）への転換のための方法が提供される。シクロプロパン化は、スキーム２に示されるように、Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ手順を使用してなされる。この試薬（Ｚｎ／Ｃｕ対を伴うＣＨ２Ｉ２）およびその後の緩和（例えば、Ｅｔ２ＺｎおよびＣＨ２Ｉ２）は、隣接するアルコールの指向性効果に依存して、アリルアルコールのオレフィンと等価なＣＨ２を誘導する。２つのこのようなアリルアルコールが、１６，１７−デオキシラウリマリドに存在し（１５位および２０位）、２つのモノシクロプロパンおよびビス（シクロプロパン）の可能な形成を導き、なお、１６，１７−アルケンは、より反応性であることが公知である。
【００５４】
【化３２】
2004518728.tif 000021
本発明の他の実施形態において、２０位で改変されたラウリマリド（ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）の調製方法が提供される。一般的に、これらの方法は、スキーム３に図示するようにラウリマリド化合物の１５，２０−ジエステル誘導体（８）への最初の転換に関連する。
【００５５】
【化３３】
2004518728.tif 000022
１つの実施形態において、脱酸素化は、スキーム４に図示されるように、金属触媒および水素化物供給源を用いる２０−Ｏ−エステルの処理によって実行される。その後、１５−ＯＨの脱保護は、２０−デオキシラウリマリド（１０）を提供する。２０−ＯＨを脱酸素化する方法には、２０−Ｏ−桂皮酸エステル（８、Ｒ４＝ＰｈＣＨ＝ＣＨ−）とトリエチルシランおよび（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌとの反応ならびに蟻酸およびパラジウム触媒を用いる２０−Ｏ−酢酸エステル（８、Ｒ４はＭｅである）の処理が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、２０−デオキシラウリマリドのエポキシドは、上記の方法に従って脱酸素化され、脱保護後、２０−デオキシ−１６，１７−デスオキシラウリマリド（１２）を提供する。
【００５６】
【化３４】
2004518728.tif 000023
本発明の別の実施形態において、ラウリマリドの２０−Ｏ−アルキルエーテル（１３）の調製方法が提供される。ラウリマリド１５，２０−ジカーボネート（８、Ｒ４はＯＲ５である）は、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理し、スキーム５に図示されるように、アルコキシ基ＯＲ５による２０−酸素の求核置換をもたらす。このエーテルのアルキル基Ｒ５はカーボネートの変化によって変更され得る。好ましい実施形態において、Ｒ５はメチルである。本発明の別の実施形態において、１６，１７−エポキシドは脱酸素化され、そして得られる１５−カーボネートは、（１４）を得るために切断されるか、または、１５，２０−ビスエーテル（１５）を得るためにパラジウム反応に再び供されるかのいずれかである。別の実施形態において、化合物（１４）は、新規の１５−Ｏ−カーボネートに変換され、次いで１５，２０−ビスエーテル（１５）を提供するためにパラジウム反応に供され、ここで、Ｒ５基は１５位および２０位で異なる。
【００５７】
【化３５】
2004518728.tif 000024
本発明の別の局面において、ラウリマリドアナログは、デノボ合成により作製される。スキーム６は、ラウリマリドの、２つのフラグメント（ＡおよびＢ）への切断を図示する。これらフラグメントは、Ｐａｔｅｒｓｏｎら「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ（−）−ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｓ／２００１，３：３１４９−３１５２に記載される方法に従う全合成により、ラウリマリドアナログを調製するために使用される。
【００５８】
【化３６】
2004518728.tif 000025
本発明の１つの実施形態において、２０−デオキシラウリマリドは、Ａフラグメントの使用によって調製され、ここで、Ｒ２はＨである。スキーム７は、このＡフラグメントの調製のための方法を図示する。
【００５９】
【化３７】
2004518728.tif 000026
Ｐａｔｅｒｓｏｎらに記載されたように調製された化合物（１６）と、アルデヒドＲ３ＣＨＯのアルドール縮合、引き続く塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いるアルドール付加体の脱水は、Ｒ３基を導入する。例えば、ベンズアルデヒドを用いる縮合は、Ｒ３がフェニル基であるフラグメントを生じ、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）を用いる縮合は、Ｒ３が３−シクロヘキシル基であるフラグメントを生じ、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いる縮合は、Ｒ３が３−ピリジル基であるフラグメントを生じ、そしてチアゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いる縮合は、Ｒ３が４−チアゾリル基であるフラグメントを生じる。置換されたアルデヒドは、同様に使用され得、Ｒ３が、例えば、置換されたフェニル基、シクロへキシル基、シクロヘキセニル基、ピリジル基、またはチアゾリル基であるフラグメントを提供する。得られるケトンは、ホウ化水素亜鉛を用いて選択的に還元され、そしてそのように生成されたアルコールは無水酢酸およびピリジンを用いてアセチル化され、化合物（１７）を提供する。酢酸アリルは、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および水素化供与体（例えば、トリエチルシラン、蟻酸など）を用いて還元される。最後に、末端アルデヒドは、ｔ−ブチルジフェニルシリル保護基の除去および得られるアルコールの酸化（例えば、Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、Ｓｗｅｒｎ酸化（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン）など）により導入され、フラグメントＡ（ここで、Ｒ２はＨである）を生成する。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、２０−Ｏ−アルキルエーテルラウリマリドは、Ａフラグメント（ここで、Ｒ２はＯＲ５である）の使用により、調製される。スキーム８は、このＡフラグメントの調製方法を図示する。
【００６１】
【化３８】
2004518728.tif 000027
上記のように、Ｒ３基は導入され、そしてケトンは還元される。このアルコールはクロロ蟻酸アルキルおよびピリジンと反応され、カーボネート（１７）を生成し、これは、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）で処理され、エーテルを生成する。上に考察されるような末端アルデヒドの作製は、Ａフラグメント（ここで、Ｒ２はＯＲ５である）を与える。
【００６２】
スキーム９は、本発明の化合物の調製における上記のフラグメントの使用を図示する。
【００６３】
【化３９】
2004518728.tif 000028
エノレートホウ素を用いるＡフラグメントおよびＢフラグメントのアルドール縮合に続いて、アルコール（−７８℃で水酸化ジイソブチルアルミニウム）への還元、アルコールのアルデヒドへの酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）およびアルデヒドのカルボン酸への酸化（リン酸二ナトリウム、２−メチル−２ブテンおよびｔ−ブタノールの存在下、ＮａＣｌＯ２）の連続する３工程を介する、メチルエステルの酸への変換が実行される。ＰＭＢ保護基は、緩衝化ジクロロメタン中のジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）で処理することによって除去される。このラクトンは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤＣＡＴ）およびトリフェニルホスフィンを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ転位によって形成される。次いで、１３−ケトンは、Ｔａｋａｉ試薬（ＴＨＦ中、亜鉛、ヨウ化鉛、ジヨードメタンおよび四塩化チタン）を用いて１３−メチリデン基に変換される。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、ラウリマリドラクタムは、スキーム１０に示される逆合成に従う全合成によって調製される。
【００６５】
【化４０】
2004518728.tif 000029
ラウリマリドラクタムは、アジド含有「フラグメントＣ］およびケトン含有「フラグメントＤ」である分子の２つの主なフラグメントから調製される。本発明の１つの実施形態において、フラグメントＣ（ここで、Ｒ２はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＯＴＢＳ）である）は、スキーム１１に図示されるように、上記の化合物（１６）から出発して調製される。
【００６６】
【化４１】
2004518728.tif 000030
（１６）とボロンエノラートを経由するアルデヒドとのアルドール縮合は、上記のように、Ｒ３基を付加する。例えば、ベンズアルデヒドとの縮合により、Ｒ３がフェニル基であるフラグメントが得られ、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）との縮合により、Ｒ３がシクロヘキシル基であるフラグメントが得られ、３−ピリジンカルボキシアルデヒドとの縮合により、Ｒ３が３−ピリジル基であるフラグメントが得られ、そしてチアゾール−４−カルボキシアルデヒドとの縮合により、Ｒ３が４−チアゾリル基であるフラグメントが得られる。例えば、Ｒ３が、置換されたフェニル基、シクロへキシル基、シクロヘキセニル基、ピリジル基、またはチアゾリル基であるフラグメントを提供するために、置換アルデヒドが同様に用いられる。中間体のアルドール付加体は、塩化メタンスルホニルおよびアミン塩基を用いて脱水される。ケトン基は、−４０℃にてホウ化水素亜鉛を用いてジアステレオ選択的に還元され、そして得られるアルコールは、そのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護される。ＰＭＢエーテルは、水の存在下でジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）で処理することにより選択的に除去され、得られるアルコールは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤＣＡＴ）およびトリフェニルホスフィンの存在下でのＮＨ３処理による立体化学的反転によりアジドで置換される。最後に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基は、緩衝化されたフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて選択的に除去され、そして得られるアルコールは、例えば、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペリオジナンまたはＳｗｅｒｎ条件（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン）を用いてアルデヒドに酸化されて、（１９）、Ｒ２がＯＴＢＳであるフラグメントＣが得られる。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ２＝アルコキシであるフラグメントＣは、スキーム１２に示されるようにして調製される。
【００６８】
【化４２】
2004518728.tif 000031
スキーム８からのカルボネート中間体（１７）は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）で処理されて、エーテルが形成される。ＰＭＢ保護基は、ＤＤＱを用いて除去され、そしてこのアルコールが、ＤＥＡＤＣＡＴ、トリフェニルホスフィン、およびＨＮ３を用いた配置の反転によりアジドに変換される。末端アルデヒドが、上記のように導入され、（２０）、Ｒ２＝アルコキシであるフラグメントＣが得られる。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２＝ＨであるフラグメントＣが調製され、ラウリマリドラクタムの２０−デオキシアナログを調製するために使用される。スキーム１３に示されるように、これらのフラグメントは、スキーム１１の方法のバリエーションを用いて調製される。この方法において、アルコールは、例えば、無水酢酸および塩基を用いて最初にアシル化され、次いで、パラジウム触媒および水素化物供給源（例えば、トリエチルシランまたは蟻酸）を用いて還元される。
【００７０】
【化４３】
2004518728.tif 000032
アジドが上記のようにして導入され、次いで、末端アルデヒドが導入されて、（２１）、Ｒ２＝ＨであるフラグメントＣが生成される。
【００７１】
Ｄフラグメントは、スキーム１４に示されるように調製される。
【００７２】
【化４４】
2004518728.tif 000033
トリエチルアミンの存在下での９−（ベンゾイルオキシ）−３，７−エポキシ−ノン−４−エナル（Ｐａｔｅｒｓｏｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｒｅ  ｏｆ  ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｓ．２００１、３：２１３−２１６）と四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、二臭化ビニルが得られ、二臭化ビニルは、ｎ−ブチルリチウムおよびクロロ蟻酸メチルで連続的に処理されて、アセチレンエステルが生成される。ベンゾイル基は、メタノール分解（ｍｅｔｈａｎｏｌｙｓｉｓ）により除去され、そして得られるアルコールは、例えば、Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎペリオジナンを用いてアルデヒドに酸化される。このアルデヒドは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］エンデク−７−エン（ＤＢＵ）および塩化リチウムの存在下での、ジメチルホスホノアセトンとの反応によりエノンに変換されて、フラグメントＤが生成される。
【００７３】
上記のフラグメントＣおよびＤは、スキーム１５に示されるようなラウリマリドラクタムの調製において使用される。
【００７４】
【化４５】
2004518728.tif 000034
フラグメントＣは、臭素により媒介されるアルドール縮合を用いてフラグメントＤに連結され、そしてアルドール付加体のＯＨ基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートおよび穏やかな塩基（例えば、２，６−ルチジン）を用いて、そのシリルエーテルとして保護される。このエステルは、水／テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを用いてけん化され、酸が生成される。アジドは、水の存在下でホスフィン（例えば、トリメチルホスフィン）を用いて還元され、次いで、ラクタムが、カルボジイミド試薬（例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ））との縮合により形成される。アルキンは、Ｌｉｎｄｌａｒの触媒を用いて、１−ヘキセンの存在下で部分的に水素化されて、ｃｉｓ−アルケンを形成する。１１−メチル基は、エノンへのジメチル銅酸リチウム付加により導入され、そして１３−ケトンは、亜鉛金属、ヨウ化鉛、および四塩化チタンの存在下でＴａｋａｉ試薬、ジヨードメタンを用いて１３−メチリデン基に変換される。ＨＦ・ピリジンを用いたシリルエーテル保護基の除去により、１６，１７−デスオキシラウリマリドラクタムが得られる。本発明の別の実施形態において、１６，１７−デスオキシラウリマリドラクタムは、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ条件（ジイソプロピルタートレート、チタンテトライソプロポキシド、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を用いた選択的なエポキシド化によりラウリマリドラクタムに変換される。ジイソプロピルタートレートの（＋）−異性体を用いることにより、このエポキシドの天然に存在するジアステレオマーが提供される。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、ラウリマリドラクタムは、スキーム１６に示されるように、Ｇｈｏｓｈら、２００１、「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ（−）−ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｏ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６：８９７３−８９８２に記載される方法の改良版を用いて調製される。
【００７６】
【化４６】
2004518728.tif 000035
ＥおよびＦフラグメントは、Ｊｕｌｉａのオレフィン化手順を用いて連結される。Ｅフラグメントのスルホンは、ブチルリチウムを用いて脱保護され、そしてＦフラグメントのアルデヒドに付加される。得られるアルコールはアセチル化され、そしてこの化合物は、アマルガンナトリウムで処理されて、アルケンを導入する。ＴＢＳ保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）による処理により除去され、そしてこのアルコールは、四臭化炭素、トリフェニルホスフィン、および塩基（例えば、トリエチルアミン）による処理によりアセチレンエステルに変換されて、二臭化ビニルが生成され、次いで、ブチルリチウムおよびクロロ蟻酸メチルとの反応により、アセチレンエステルが生成される。このエステルは、水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨによりけん化され、そしてＢＯＣおよびＭＯＭ保護基は、トリフルオロ酢酸による処理により除去される。ラクタムは、アミノ酸とカルボジイミド（例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ））との反応により形成される。１−ヘキセンの存在下でのＬｉｎｄｌａｒの触媒を用いたアルキンの選択的還元により、１６，１７−デスオキシラウリマリドラクタムが生成される。本発明の別の実施形態において、このようにして生成された１６，１７−デスオキシラウリマリドラクタムは、上記のようなＳｈａｒｐｌｅｓｓ条件を用いて選択的にエポキシ化することによりラウリマリドラクタムに変換される。
【００７７】
（Ｌ）−ホモセリンラクトンは、スキーム１７に示されるようにしてアジドフラグメントＥに仕上げられる。
【００７８】
【化４７】
2004518728.tif 000036
（Ｌ）−ホモセリンラクトンは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）として最初にＮ保護され、そしてこのラクトンは、チオフェノールおよび塩基との求核置換により開環される。生成したスルフィドは、例えば、カリウムペルオキシモノスルフェートを用いてスルホンに酸化される。次いで、この酸は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン処理によりクロロ蟻酸メチルおよび塩基を用いて形成された無水混合物を通してＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換される。Ｒ３基が、リチウムアセチリドの付加により導入されて、アセチレンケトンが生成される。例えば、リチウムフェニルアセチリドの使用により、最終的に、Ｒ３がフェニルであるラウリマリドラクタムが生成される。Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅおよびＲｅｄ−Ａ１を用いた連続的な還元により中間体（２２）が得られ、この中間体（２２）は、例えば、ＰＭＢトリクロロアセトイミデートおよび酸触媒（例えば、ピリジウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ））を用いて、ＰＭＢエーテルとしてこのアルコールを保護することにより、フラグメントＥに変換される。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２がＨまたはアルコキシであるフラグメントＥの改変体は、フラグメントＡおよびＣについて上述された方法を用いて、中間体（２２）から出発して調製される。
【００８０】
（処方物）
代表的に、本発明の化合物は、この化合物自体および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部分である。必要に応じて、この組成物は、１つ以上のさらなる微小管安定化剤を含み得る。他の微小管安定化剤の代表的な例として、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、エポチロン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、サルコディクティンス（ｓａｃｒｏｄｉｃｔｙｉｎｓ）、ジスコダーモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、およびそれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。タキサンについての処方物は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／６２５１０に記載されており、これは、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【００８１】
この組成物が乾癬および皮膚炎に使用される場合、この組成物は、必要に応じて、乾癬および皮膚炎を処置するために使用される、治療有効量の１つ以上の化合物（シクロスポリン；メトトレキセート；タモキシフェン；フォルスコリンおよびアナログ；ｔａｒ誘導体；ステロイド；ビタミンＡおよびその誘導体；ビタミンＤおよびその誘導体（１−α−ヒドロキシ−コレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール、２４，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール、１，２４−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール、およびカルシポトリオール（ＭＣ９０３）が挙げられる）；ならびにβアゴニスト（例えば、テルブタリン）を含み得るが、これらに限定されない。
【００８２】
多種多様なキャリアが、生分解性または非生分解性であり得る、重合体起源または非重合体起源のいずれかから選択され得る。生分解性組成物の代表的な例としては、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、デンプン、セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース）、カゼイン、デキストラン、ポリサッカリド、フィブリノーゲン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリコリド）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカルボネート）およびポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ポリヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｈｔｈａｉａｔｅ））、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロニン酸）（ｐｏｌｙ（ｔａｒｔｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリアルデヒド、ポリホスファーゼン、ポリ（アミノ酸）およびそれらのコポリマーが挙げられる（一般に、Ｉｌｌｕｍ，Ｌ．，Ｄａｖｉｄｓ，Ｓ．Ｓ．（編）「Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｗｒｉｇｈｔ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，１９８７；Ａｒｓｈａｄｙ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：１〜２２（１９９１）；Ｐｉｔｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒ．５９：１７３〜１９６（１９９０）；Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４：１５５〜１８０（１９８６）を参照のこと）。非生分解性ポリマーの代表的な例としては、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）（「ＥＶＡ」）コポリマー、シリコーンゴム、アクリル酸ポリマー（ポリアクリル酸、ポリメチルアクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリアルキルシアノアクリレート（ｐｏｌｙａｌｋｙｌｃｙｎｏａｃｒｙｌａｔｅ））、ポリエチレン、ポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｌｅｎｅ）、ポリアミド（６，６ナイロン）、ポリウレタン、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステル−尿素）、ポリエーテル（ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓおよびポリ（テトラメチレングリコール））、シリコーンゴムおよびビニルポリマー（ポリビニルピロリドン．ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸フタル酸ビニル）が挙げられる。アニオン性（例えば、アルギネート、カラゲニン、カルボキシメチルセルロースおよびポリ（アクリル酸））、またはカチオン性（例えば、キトサン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリエチレンイミン、およびポリ（アリルアミン））のいずれかであるポリマーもまた、開発され得る（一般に、Ｄｕｎｎら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．５０：３５３〜３６５（１９９３）；Ｃａｓｃｏｎｅら、Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉ．：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：７７０〜７７４（１９９４）；Ｓｈｉｒａｉｓｈｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１６（１��）：１１６４〜１１６８（１９９３）；Ｔｈａｃｈａｒｏｄｉ  ａｎｄ  Ｒａｏ，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１２０：１１５〜１１８（１９９５）；Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１８：２５７〜２６３（１９９５）を参照のこと）。特に好ましい重合体キャリアとしては、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）オリゴマーおよびポリマー、ポリ（Ｌ−乳酸）オリゴマーおよびポリマー、ポリ（グリコール酸）、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）（ｐｏｌｙ（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、ポリ無水物、ポリ（カプロラクトン）またはポリ（乳酸）とポリエチレングリコールとのコポリマー（例えば、ＭｅＰＥＧ）、ならびにこれらのブレンドが挙げられる。
【００８３】
重合体キャリアは、所望の放出特徴および／または特定の所望の特性を有して、種々の形態で形成され得る。例えば、重合体キャリアは、ｐＨのような特定の刺激事象に曝露される際に、治療薬剤を放出するように形成され得る（例えば、Ｈｅｌｌｅｒら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１７５−１８８頁；Ｋａｎｇら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．４８：３４３−３５４（１９９３）；Ｄｏｎｇら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９：１７１−１７８（１９９２）；ＤｏｎｇおよびＨｏｆｆｍａｎ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １５：１４１−１５２（１９９１）；Ｋｉｍら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２８：１４３−１５２（１９９４）；Ｃｏｒｎｅｊｏ−Ｂｒａｖｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３３：２２３−２２９（１９９５）；ＷｕおよびＬｅｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ  １０（１０）：１５４４−１５４７（１９９３）；Ｓｅｒｒｅｓら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ  １３（２）：１９６−２０１（１９９６）；Ｐｅｐｐａｓ，「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｐＨ−ａｎｄ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｇｕｒｎｙら（編）、Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ＧｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９３，４１−５５頁；Ｄｏｅｌｋｅｒ，「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，１９９３，ＰｅｐｐａｓおよびＬａｎｇｅｒ（編）、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  １，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照のこと）。ｐＨ感受性ポリマーの代表的な例としては、以下が挙げられる：ポリ（アクリル酸）およびその誘導体（例えば、ポリ（アミノカルボン酸）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（メチルアクリル酸）のようなホモポリマー、このようなホモポリマーのコポリマー、ならびに上で議論されるようなポリ（アクリル酸）およびアクリルモノマーのコポリマーを含む）。他のｐＨ感受性ポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース；ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース；ヒドロキシプロピル酢酸コハク酸メチルセルロース；酢酸セルローストリメリレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｌａｔｅ）；およびキトサンのようなポリサッカリドが挙げられる。さらに他のｐＨ感受性ポリマーとしては、ｐＨ感受性ポリマーと水溶性ポリマーとの任意の混合物が挙げられる。
【００８４】
同様に、温度感受性である重合体キャリアが形成され得る。例えば、以下を参照のこと：
【００８５】
【数式１】
2004518728.tif 000037
熱ゲル化（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｌｉｎｇ）ポリマーおよびこれらのゼラチン温度（ＬＣＳＴ  ０℃）の代表的な例としては、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、１９．８；ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、２１．５；ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、２２．３；ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルメタクリルアミド）、２８．０；ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、３０．９；ポリ（Ｎ−ｎ−ジエチルアクリルアミド）、３２．０；ポリ（Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、４４．０；ポリ（Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド）、４５．５；ポリ（Ｎ−エチルメタクリルアミド）（ｐｏｌｙ（Ｎ−ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、５０．０；ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアクリルアミド）、５６．０；ポリ（Ｎ−シクロプロピルメタクリルアミド）、５９．０；ポリ（Ｎ−エチルアクリルアミド）、７２．０のようなホモポリマーが挙げられる。さらに、熱ゲル化ポリマーは、上記のモノマー間のコポリマーを調製することによって、またはこのようなホモポリマーと他の水溶性ポリマー（例えば、アクリルモノマー（例えば、アクリル酸およびその誘導体（例えば、メタクリル酸）、アクリレートおよびその誘導体（例えば、ブチルメタクリレート、アクリルアミドおよびＮ−ｎ−ブチルアクリルアミド）））とを組み合わせることによって、作製され得る。
熱ゲル化ポリマーの他の代表的な例としては、セルロースエーテル誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、４１℃；メチルセルロース、５５℃；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６６℃；およびエチルヒドロキシエチルセルロース）、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（例えば、Ｆ−１２７、１０〜１５℃；Ｌ−１２２、１９℃；Ｌ−９２、２６℃；Ｌ−８１、２０℃；およびＬ−６１、２４℃）が挙げられる。
【００８６】
多種多様な形態が、本発明の重合体キャリアによって形成され得、これらの形態としては、例えば、ロッド状（ｒｏｄ−ｓｈａｐｅｄ）デバイス、ペレット、スラブ、またはカプセルが挙げられる（例えば、Ｇｏｏｄｅｌｌら、Ａｍ．Ｊ  Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４３：１４５４−１４６１（１９８６）；Ｌａｎｇｅｒら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｓｅ：Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｅ．Ｐ．，Ｎａｋａｇｉｍ．Ａ．（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１１３−１３７頁、１９８０；Ｒｈｉｎｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６９：２６５−２７０（１９８０）；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：１１８１−１１８５（１９８３）；およびＢａｗａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １：２５９−２６７（１９８５）を参照のこと）。治療剤は、ポリマーのマトリクスでの吸蔵によって連結されても、共有結合によって結合されても、マイクロカプセル中にカプセル化されてもよい。本発明の特定の好ましい実施形態において、薬学的組成物は、ミクロスフェア（ナノメートル〜マイクロメートルのサイズ範囲）のような非カプセル化処方物、ペースト、種々のサイズのスレッド、フィルムおよびスプレーで提供される。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、目的の用途に適切な様式で形成される。本発明の特定の局面において、この薬学的組成物は、生分解性で、かつ数日から数ヶ月の期間にわたって１種以上の治療剤を放出しなければならない。例えば、７日〜１０日の期間にわたって１０％、２０％、または２５％（ｗ／ｖ）より多い治療剤を放出する、「即効放出（ｑｕｉｃｋ  ｒｅｌｅａｓｅ）」薬学的組成物または「バースト」薬学的組成物が、提供される。特定の実施形態において、このような「即効放出」組成物は、化学療法レベルの所望の薬剤（適用可能な場合）を放出し得るべきである。他の実施形態において、７日〜１０日の期間にわたって１％（ｗ／ｖ）未満の治療剤を放出する、「低放出」薬学的組成物が、提供される。さらに、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、数ヶ月の間安定であり、かつ無菌条件下で製造され、維持され得るべきである。
【００８７】
本発明の特定の局面において、薬学的組成物は、特定の用途に依存して、５０ｎｍ〜５００μｍの範囲の任意のサイズで、形成され得る。あるいは、このような組成物はまた、「スプレー」として容易に適用され得、フィルムまたはコーティング中で凝固する。このようなスプレーは、広範なサイズのアレイのミクロスフェア（例えば、０．１μｍ〜３μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、および３０μｍ〜１００μｍ）から調製され得る。
【００８８】
本発明の薬学的組成物はまた、種々の「ペースト」またはゲル形態で調製され得る。例えば、本発明の１つの実施形態において一定温度（例えば、３７℃より高い温度（例えば、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、または６０℃））で液体であり、別の温度（例えば、大気中での体温、または３７℃よりも低い任意の温度）で固体または半固体である、薬学的組成物が提供される。このような「熱ペースト」は、本明細書中に提供される開示によって、容易に作製され得る。
【００８９】
本発明のなお別の局面において、本発明の薬学的組成物は、フィルム、ラップ、またはバリアとして形成され得る。好ましくは、このようなフィルムは、一般的には５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍまたは１ｍｍよりも薄く、より好ましくは、０．７５ｍｍまたは０，５ｍｍよりも薄く、最も好ましくは５００μｍ〜１００μｍよりも薄い。このようなフィルムは、好ましくは、可撓性であり、良好な伸長強度（例えば、５０Ｎ／ｃｍ２より大きい、好ましくは、１００Ｎ／ｃｍ２より大きい、そしてより好ましくは１５０または２００Ｎ／ｃｍ２よりも大きい）、良好な接着特性（すなわち、湿った表面または濡れた表面に容易に接着する）を有し、かつ制御された透過性を有する。
【００９０】
本発明のさらなる局面において、この薬学的組成物は、局所適用のために処方され得る。代表的な例としては、以下が挙げられる：エタノール；エタノールとグリコール（例えば、エチレングリコールまたはプロピレングリコール）との混合物；エタノールとミリスチン酸イソプロピルとの混合物、またはエタノール、ミリスチン酸イソプロピルと水との混合物（例えば、５５：５：４０）；エタノールとエイネオール（ｅｉｎｅｏｌ）もしくはＤ−リモネンとの混合物（水を伴うかまたは水なしで）；グリコール（例えば、エチレングリコールまたはプロピレングリコール）およびグリコールの混合物（例えば、プロピレングリコールおよび水、ホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、エチルジグリコール（すなわち、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、またはテルピノレン）；ミリスチン酸イソプロピルと１−ヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピペリジノンまたは１−ヘキシル−２−ピロリドンとの混合物。他の賦形剤もまた、上記の組成物に添加され得、それらとしては、例えば、酸（例えば、オレイン酸およびリノレン酸）、および石鹸（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。好ましい実施形態としては、緩衝化生理食塩水または水、抗菌性薬剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、キャリアポリマー（例えば、セルロール（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）および透過エンハンサーまたは浸透エンハンサー（例えば、エトキシジグリコール−Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ミリスチン酸イソプロピル、エチレングリコール、１−ヘキシル−２−ピロリドン、Ｄ−リモネン））が挙げられる。上記のより詳細な記述については、一般に、Ｈｏｅｌｇａａｒｄら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．２：１１１（１９８５）；Ｌｉｕら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：９３８（１９９１）；Ｒｏｙら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８３：１２６（１９９１）；Ｏｇｉｓｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：４８２（１９９５）；Ｓａｓａｋｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８０：５３３（１９９１）；Ｏｋａｂｅら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３２：２４３（１９９４）；Ｙｏｋｏｍｉｚｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３８：２６７（１９９６）；Ｙｏｋｏｍｉｚｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．４２：３７（１９９６）；Ｍｏｎｄら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３３：７２（１９９４）；Ｍｉｃｈｎｉａｋら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３２：１４７（１９９４）；Ｓａｓａｋｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８０：５３３（１９９１）；Ｂａｋｅｒ  ＆  Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ  １２：９９３（１９９５）；Ｊａｓｔｉら、ＡＡＰＳ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，１９９６；Ｌｅｅら、ＡＡＰＳ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，１９９６；Ｒｉｔｓｃｈｅｌら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：２３５（１９９１）；およびＭｃＤａｉｄ  ＆  Ｄｅａｓｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１３３：７１（１９９６）を参照のこと。
【００９１】
本発明の特定の実施形態において、この薬学的組成物はまた、界面活性剤（例えば、Ｆ−１２７、Ｌ−１２２、Ｌ−９２、ＬＳ１およびＬ−６１のような２０Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）などのさらなる成分を含む。
【００９２】
本発明のさらなる局面において、本発明の化合物のような疎水性化合物を含み、そしてそれを放出するために適用され得る重合体キャリアが提供される。代表的には、このキャリアは、炭水化物、タンパク質またはポリペプチドと組み合わせた疎水性化合物を含む。特定の実施形態において、この重合体キャリアは、領域、ポケット、または１つ以上の疎水性化合物の顆粒を含む。例えば、本発明の１つの実施形態において、疎水性化合物は、マトリクス内に組み込まれ、次いで、重合体キャリア内に組み込まれ得る。種々のマトリクスが本発明において利用され得、これらとしては、例えば、炭水化物およびポリサッカリド（例えば、デンプン）、セルロース、デキストラン、メチルセルロース、およびヒアルロン酸、タンパク質またはポリペプチド（例えば、アルブミン）、コラーゲンおよびゼラチンが挙げられる。代替的な実施形態において、疎水性化合物は、疎水性核内に含まれ得、そしてこの核は疎水性シェル内に含まれ得る。
本明細書中に記載される化合物を含み、かつそれらを送達するのに同様に利用され得る他のキャリアとしては、以下が挙げられる：ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＣｓｅｒｈａｔｉおよびＨｏｌｌｏ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０８：６９−７５（１９９４））：リポソーム（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５３：５８７７−５８８１（１９９３）；ＳｈａｒｍａおよびＳｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１（６０）：８８９−８９６（１９９４）；ＷＯ９３／１８７５１；米国特許第５，２４２，０７３号を参照のこと）、リポソーム／ゲル（ＷＯ９４／２６２５４）、ナノカプセル（Ｂａｒｔｏｌｉら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ７（２）：１９１−１９７（１９９０））、ミセル（Ａｌｋａｎ−Ｏｎｙｕｋｓｅｌら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ  １１（２）：２０６−２１２（１９９４））、移植片（Ｊａｍｐｅｌら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１（１１）：３０７６−３０８３（１９９３）；Ｗａｌｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：２２０１７−２２１２（１９９４））、ナノ粒子（ＶｉｏｌａｎｔｅおよびＬａｎｚａｆａｍｅ  ＰＡＡＣＲ）、改変されたナノ粒子（米国特許第５，１４５，６８４号）、ナノ粒子（表面改変）（米国特許第５，３９９，３６３号）、ミセル（界面活性剤）（米国特許第５，４０３，８５８号）、合成リン脂質化合物（米国特許第４，５３４，８９９号）、気体により運ばれる分散（米国特許第５，３０１，４６４号）、液体エマルジョン、発泡体、スプレー、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、散布ビヒクル、粒子および飛沫、固体エアロゾルまたは液体エアロゾル、マイクロエマルジョン（米国特許第５，３３０，７５６号）、重合体シェル（ナノカプセルおよびミクロカプセル）（米国特許第５，４３９，６８６号）、エマルジョン（Ｔａｒｒら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．４：６２−１６５，１９８７）、ナノスフェア（Ｈａｇａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２２，１９９５；Ｋｗｏｎら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １２（２）：１９２−１９５；Ｋｗｏｎら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１０（７）：９７０−９７４；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３２：２６９−２７７（１９９４）；Ｇｒｅｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：１６００−１６０３（１９９４）；Ｂａｚｉｌｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：４９３−４９８（１９９４））、移植片（米国特許第４，８８２，１６８号）、ラップ、フィルムおよび吸入処方物。
【００９３】
（使用方法）
一般的に、本発明の化合物の使用方法は、本発明の化合物の治療有効量をこれを必要とする被験体に投与する工程を包含する。本発明の化合物を用いて処置され得る疾患は、細胞過剰増殖（例えば、癌、腫瘍）、および炎症性障害によって特徴付けられる疾患である。炎症性障害の例示的な例としては、例えば、萎縮性胃炎、炎症性溶血性貧血、移植拒絶、炎症性好中球減少症、水疱性類天疱瘡、腹腔疾患、脱髄性神経障害、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（潰瘍性結腸炎およびクローン病）、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、鼻のポリープ、慢性静脈洞炎、尋常性天疱瘡、原発性糸球体腎炎、乾癬、外科的接着、狭窄または再狭窄、強膜炎、強皮症、湿疹（アトピー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎を含む）、歯周病（すなわち、歯周炎）、多嚢胞性腎疾患、およびＩ型糖尿病が挙げられる。
【００９４】
炎症性疾患の他の例としては、脈管炎（例えば、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎、高安動脈炎）、結節性多発性動脈炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ−ストラウス疾患）、脈管周囲炎重複症候群（ｐｏｌｙａｎｇｉｔｉｓ  ｏｖｅｒｌａｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、過敏性血管炎（ヘーノホ−シェーンライン紫斑病）、血清病、薬物誘導脈管炎、感染性脈管炎、腫瘍性脈管炎、結合組織障害と関連する脈管炎、補体系の先天性欠損と関連する脈管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、川崎病、中枢神経系の脈管炎、バーガー病、および全身性硬化症）；胃腸管疾患（例えば、膵炎、クローン病、潰瘍性結腸炎、潰瘍性包皮炎、原発性硬化性胆管炎、任意の原因の良性狭窄（特発性の良性狭窄を含む）（例えば、胆管、食道、十二指腸、小腸または結腸の狭窄））；気道疾患（例えば、喘息、過敏性肺炎、石綿症、珪肺症および他の形態のじん肺症、慢性気管支炎および慢性閉塞性気道疾患）；鼻涙管疾患（例えば、特発性を含む全ての原因の狭窄）；ならびにエウスターキオ管（ｅｕｓｔａｃｈｅａｎ  ｔｕｂｅ）疾患（例えば、特発性を含む全ての原因の狭窄）が挙げられる。
【００９５】
炎症性障害を処置するためのラウリマリド（ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅｓ）、タキサン、エポチロン、ディスコダーモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エレウスロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）などのような微小管安定剤の使用は、癌および腫瘍を処置するための微小管安定剤の使用ほど十分に文書化されていないので、炎症性障害の３つの代表的な例を、以下により詳細に考察する。
【００９６】
（乾癬および湿疹）
本明細書中に提供される薬剤、組成物および方法を利用することによって、広範な種々の炎症性皮膚疾患が、容易に処置または予防され得る。例えば、本発明の１つの実施形態において、乾癬または湿疹のような炎症性皮膚疾患は、炎症部位（または炎症の可能性のある部位）に微小管機能を阻害する薬剤を送達することによって、処置または予防され得る。簡単に言うと、皮膚細胞を、２つの可能なプログラム（正常な増殖または創傷治癒）に従うように遺伝子的にプログラムする。正常な増殖パターンにおいて、皮膚細胞を、基底細胞層に作製し、次いで、表皮を通して皮膚表面に移動させる。死細胞は、新規細胞が作製される同じ速度で健康な皮膚から流れる。正常な皮膚細胞に対するターンオーバー時間（すなわち、細胞の誕生から死までの時間）は、約２８日である。創傷治癒の間、加速された増殖および修復が誘発され、皮膚細胞の急速なターンオーバー（創傷を置換および修復するため）、増大した血液供給（増殖と関連する増大した代謝性の必要性に適合するために）、および局在化した炎症を生じる。
【００９７】
多くの観点において、乾癬は、皮膚細胞（「ケラチノサイト」と呼ばれる）が２〜４日という短さで作製され、そして皮膚の表面に押出される、悪化した創傷治癒プロセスに類似する。乾癬は、皮膚細胞が過剰に増殖し、そして表面の皮膚が死細胞を十分に速く流し出し得ない場合に生じる。過剰なケラチノサイトが層を重ね、そして隆起した鱗状病変を形成する。この増殖は、過剰に増殖しているケラチノサイトを支持するために必要な栄養素を提供するために確立された真皮（表皮の下の支持組織）中の新規な血管によって支持されている。これと同時に、リンパ球、好中球、およびマクロファージが組織に浸潤し、炎症、腫脹および痛みを生じさせ、そして潜在的に、ケラチノサイトの急速な増殖を増大する増殖因子を酸死する。これらの細胞全て（ケラチノサイト、血管内皮細胞および白血球）は、疾患の進行および周囲組織の破壊を補助する組織分解酵素またはプロテイナーゼを生成する。
【００９８】
本発明の組成物を用いて、炎症性皮膚病変は容易に処置され得る。特に、微小管安定化薬剤が炎症部位（または炎症の可能性がある部位）に直接投与されて、その疾患を処置または予防する。１つ以上の微小管安定化薬剤が、以前に議論されたように、ポリマー性キャリアと共に組成物としてか、またはリポソーム、クリーム、もしくは軟膏処方物中で、送達され得る。本発明の好ましい実施形態において、薬剤または組成物は、局所的に、または皮下投与によってかのいずれかで送達される。乾癬に有効な治療は、以下のうちの少なくとも１つを達成する：皮膚病変の数および重篤度を低減する、活性な疾患の悪化の頻度または期間を低減する、寛解に費やす時間量（すなわち、患者が症状を有さない期間）を増大する、および／あるいは関連する症状（例えば、関節の疼痛および腫脹、軸骨格の疼痛、腸の症状）の重篤度または期間を低減する。臨床的に、処置は、皮膚病変のサイズもしくは数の低下、皮膚症状（罹患した皮膚の疼痛、灼熱痛および出血）の減少、および／または関連する症状（例えば、関節の発赤、熱、腫脹、下痢、腹部の疼痛）の減少を生じる。病理学的に、微小管安定化剤は、以下のうちの少なくとも１つを生じる：ケラチノサイト増殖の阻害、皮膚炎症の減少（例えば、誘引および増殖因子、抗原提示、相対的な酸素種の産生およびマトリックスメタロプロテイナーゼに影響を与える）、および皮膚新脈管形成の阻害。
【００９９】
微小管安定化剤は、上記のことを終点で達成するのに十分な任意の様式で投与され得るが、好ましい方法としては、局所投与および全身投与が挙げられる。局在化した疾患を有する患者は、乾癬病変に直接塗布される、局所クリーム、局所軟膏または局所皮膚軟化薬を投与され得る。例えば、本発明の化合物の０．００１重量％〜１０重量％を含む局所クリームが、疾患の重篤度および処置に対する患者の応答に依存して施される。好ましい実施形態において、０．０１重量％〜１重量％で本発明の化合物を含む局所調製物が、乾癬病変に投与される。あるいは、適切な薬学的ビヒクル中の本発明の化合物の直接的な皮内注射が、個体の病変の制御のために使用され得る。広範囲の疾患または真皮外症状（例えば、乾癬性関節炎、ライター症候群、関連脊椎炎、関連炎症性腸疾患）を有する患者において、全身性処置が施され得る。例えば、静脈内処方物を用いた間欠性処置が、治療応答および患者の寛容に依存して、１０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量の本発明の化合物にて施され得る。等価な経口調製物もまた、この徴候に適切である。
【０１００】
局所的な微小管安定化剤から同様に利益を受け得る他の皮膚科学的な状態としては、湿疹性疾患（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹）、免疫水疱状疾患、前悪性上皮腫瘍、基底細胞癌腫、扁平上皮癌、ケラトカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃａｎｔｈｏｍａ）、悪性黒色腫、およびウイルス性いぼが挙げられる。本発明の化合物の０．００１重量％〜１０重量％を含む代表的なクリーム、軟膏および皮膚軟化薬が、これらの状態の処理に適切であり得る。
【０１０１】
（多発性硬化症）
微小管安定化剤を使用して、慢性炎症性神経学的障害（例えば、多発性硬化症）を処置または予防し得る。簡単に言うと、多発性硬化症（「ＭＳ」）は、ヒト中枢神経系の破壊的な脱髄疾患である。その病因および病原は知られていないが、遺伝要因、免疫学的要因および環境要因が機能していると考えられている。疾患の間、運動機能に欠損を生じるＭＳ患者の脳の中に進行性の脱髄が存在する。ミエリンの損失に関与する正確な機構は理解されていないが、ミエリン破壊領域における神経膠星状細胞の増殖および蓄積の増加が存在する。これらの部位において、ミエリン鞘の分解の少なくとも一部の原因であるマクロファージ様活性および増大したプロテアーゼ活性が存在する。
【０１０２】
本発明の微小管安定化剤は、炎症部位（または炎症可能性がある部位）に投与され得、疾患を処置または予防し得る。このような薬剤は、特定の実施形態において、ポリマー性キャリアと共に組成物としてか、またはこれまでのようにリポソーム処方物中で送達され得る。本発明の特定の実施形態において、薬剤または組成物は、経口投与され得るか、静脈内投与され得るか、または疾患部位に直接投与され得る（好ましくは、超音波、ＣＴ、Ｘ線透視装置、ＭＲＩ、または内視鏡の案内を用いて）。多発性硬化症のための有効な治療は、以下のうちの１つ以上を達成する：症状の重篤度を低減する；疾患の悪化期間を低減する；疾患の寛解の頻度および期間／症状が無い期間の増大；固定した障害および無能の予防；ならびに／または疾患の慢性進行の予防／減弱。臨床的に、これは、視覚の症状（失明、複視）、歩行障害（弱さ、軸の不安定性、感覚の損失、痙性、反射亢進、機敏さの損失）、上肢の機能不全（弱さ、痙性、感覚の損失）、膀胱の機能不全（尿意促迫、失禁、躊躇、不完全な排尿（ｉｍｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、うつ病、情動不安定性、および認識障害における改善を生じる。病理学的に、処置は、以下のうちの１つ以上を低下させる：例えば、ミエリンの減少、血液−脳関門の破壊、単核細胞の血管周囲浸潤、免疫学的異常、グリアの瘢痕形成（ｇｌｉｏｔｉｃ  ｓｃａｒ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）および神経膠星状細胞増殖、メタロプロテイナーゼ産生、および伝達速度の減損。
【０１０３】
微小管安定化剤は、上記の目的を達成するのに十分な任意の様式で投与され得る。しかし、好ましい投与方法としては、静脈内注射、経口注射、または皮下注射、筋内注射、または髄腔内注射が挙げられる。微小管安定化剤は、疾患の進行を妨害するために、疾患の寛解を延長するために、または活性な疾患における症状を減少させるために、長期の低用量治療として投与され得る。あるいは、治療剤は、「パルス」治療としてより高い用量で投与されて、急性の活性な疾患における寛解を誘導し得る。これらの目的を達成し得る最小用量は、患者、疾患の重篤度、投与される薬剤の処方、および投与経路に従って使用され得、そして変化し得る。例えば、好ましい実施形態としては、１〜４週間毎に１０〜７５ｍｇ／ｍ２の本発明の化合物、許容される場合毎日１０〜７５ｍｇ／ｍ２の本発明の化合物、許容される場合または症状が鎮静するまで１週間に１回１０〜１７５ｍｇ／ｍ２の本発明の化合物が挙げられる。
【０１０４】
（関節炎）
炎症性関節炎は、先進国、特に高齢者の数が増大している場合、重要な健康問題である。例えば、炎症性関節炎の１つの型である慢性関節リウマチ（「ＲＡ」）は、原因不明の、複数の系の慢性的な再発性の炎症性疾患である。多くの器官が罹患し得るが、ＲＡは、基本的に、罹患した関節の破壊および強直（ａｎｋｙｉｏｓｉｓ）をときどき導く慢性滑膜炎のいくつかの形態である（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｒ．Ｓ．Ｃｏｔｒａｎ，Ｖ．Ｋｕｍａｒ，およびＳ．Ｌ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，１９８９）。病理学的に、この疾患は、関節空間に伸びる絨毛突出を形成する滑膜の顕著な厚皮、滑膜細胞（ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅ）内層の多層化（滑膜細胞増殖）、白血球細胞（マクロファージ、リンパ球、形質細胞、およびリンパ性小胞；「炎症性滑膜炎」と呼ばれる）での滑膜の浸潤、ならびに滑膜内の細胞性壊死を伴なうフィブリンの沈着によって特徴付けられる。このプロセスの結果として形成される組織は、パンヌスと呼ばれ、そして最終的にこのパンヌスは、関節空間を充填するように増殖する。このパンヌスは、滑膜炎の進化に必須の新脈管形成プロセスを介して新規の血管の広範囲のネットワークを発生する。パンヌス組織の細胞由来の消化酵素（コラゲナーゼ、ストロメライシンなどのマトリックスメタロプロテイナーゼ）および炎症性プロセスの他の媒介因子（例えば、過酸化水素、超酸化物、リソソーム酵素、およびアラキドン酸の代謝産物）の放出は、軟骨組織の進行性の破壊を導く。このパンヌスは、関節軟骨を浸潤して、軟骨組織の侵食および断片化を導く。最終的に、繊維性の強直を伴なう肋軟骨下骨の侵食が存在し、そして最終的に関連する関節の骨性強直が存在する。ＲＡが自己免疫疾患であり、そして多くの異なる関節形成刺激が免疫学的に影響を受け易い宿主において免疫応答を活性化すると、一般的に考えられているが、決定的に証明されているわけではない。外因性の感染因子（エブスタイン−バーウイルス、風疹ウイルス、サイトメガロウイルス、疱疹ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ栄養性ウイルス、マイコプラスマなど）および内因性タンパク質（コラーゲン、プロテオグリカン、改変された免疫グロブリン）は、不適切な宿主免疫応答を誘発する原因因子として関与している。刺激因子にかかわらず、自己免疫は疾患の進行に機能している。特に、関連する抗原が、抗原提示細胞（滑膜におけるマクロファージまたは樹状細胞）によって摂食され、処理され、そしてＴリンパ球に対して提示される。Ｔ細胞は、細胞免疫応答を開始し、そしてＢリンパ球の増殖を刺激し、Ｂリンパ球の形質細胞へ分化を刺激する。最終的な結果は、宿主組織に対する過剰な不適切な免疫応答の産生である（例えば、ＩＩ型コラーゲンに対する抗体、自己由来ＩｇＧのＦｃ部分に対する抗体（「リウマチ因子」と呼ばれる）。これはさらに、免疫応答を拡大し、軟骨組織の破壊を促進する。このカスケードが一旦開始されると、軟骨破壊の多数の媒介因子が、慢性関節リウマチの進行の原因となる。
【０１０５】
従って、本発明の１つの局面において、炎症性関節炎（例えば、慢性関節リウマチ）を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、微小管安定化剤の治療有効量を患者に投与する工程を包含する。炎症性関節炎としては、種々の状態が挙げられ、これらとしては、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、混合結合組織疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、および顕著な症状として炎症で痛みのある関節を特徴とする全ての変形性関節症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施形態において、微小管安定化剤は、関節内注射によって関節に直接投与され得るか、外科的ペーストとして投与され得るか、または別の経路（例えば、全身性または経口）で投与される。特定の実施形態において、このような因子は、ポリマー性キャリアと共に組成物としてか、または以前に考察されたようにリポソーム処方物中にて送達され得る。
【０１０６】
炎症性関節炎についての有効な微小管安定化療法は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの１つ以上を達成する：（ｉ）症状（罹患した関節の疼痛、腫脹、および圧痛；早朝硬直、脱力感、疲労、食欲不振、体重減少）の重篤度を減少する；（ｉｉ）その疾患の臨床的徴候（関節包の肥厚、滑膜肥厚、関節滲出、軟部組織拘縮、可動範囲の減少、強直症および関節変形の固定）の重篤度の減少；（ｉｉｉ）その疾患（慢性関節リウマチ小結節、脈管炎、肺小結節、間質性繊維症、心膜炎、上強膜炎、虹彩炎、フェルティ症候群、骨粗鬆症）の関節外発現の減少；（ｉｖ）疾患寛解／無症状期間の頻度および持続期間の増加；（ｖ）損傷および障害の固定の防止；ならびに／あるいは（ｖｉ）その疾患の慢性的進行の予防／減弱。病理学的に、炎症性関節炎について有効な微小管安定化療法は、以下の（ｉ）〜（ｖ）のうちの少なくとも１つを生じる：（ｉ）炎症応答の減少；（ｉｉ）炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＴＮＡα、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ）の活性の妨害；（ｉｉｉ）滑膜細胞増殖の阻害；（ｉｖ）マトリックスメタロプロテイナーゼ活性のブロック、ならびに／あるいは（ｖ）新脈管形成の阻害。微小血管安定化剤は、上記の結果を達成するに最小の用量で、全身（経口、静脈内、または筋肉内注射もしくは皮下注射により）投与される。少数の関節のみ罹患している患者または限定数の関節において疾患がより顕著である患者については、その微小管安定化剤は、罹患した関節中に直接注入（関節内注射）され得る。この微小管安定化剤は、上記の目的を達成するに十分な任意の様式で、投与され得る。しかし、好ましい投与方法としては、静脈内投与、経口投与、あるいは皮下注射、筋肉内注射、もしくは関節内注射が挙げられる。この微小管安定化剤は、疾患の進行を予防するため、疾患の寛解を延長するため、または活性な疾患における症状を減少するために、慢性的低用量療法として投与され得る。
【０１０７】
あるいは、この治療剤は、急性活性疾患における寛解を誘導するための「パルス（ｐｕｌｓｅ）」療法として、より高用量で投与され得る。これらの目的を達成することができる最小用量が、使用され得、そしてそれは、患者、疾患の重篤度、投与される薬剤の処方、および投与経路に応じて、変化し得る。例えば、好ましい実施形態は、１〜４週間ごとに１回１０〜７５ｍｇ／ｍ２の本発明の化合物、許容される場合は毎日１０〜７５ｍｇ／ｍ２の本発明の化合物、または許容される場合もしくは症状が鎮静するまで１週間に１回１０〜１７５ｍｇ／ｍ２の本発明の化合物を含む。
【０１０８】
本発明の詳細な説明が上記に提供されており、以下の実施例は、本発明を例示するために提供されており、本発明の範囲または特許請求の範囲に対する限定として解釈してはならない。
【実施例１】
【０１０９】
（実施例１）
（ラウリマリド）
ラウリマリド生成スポンジのサンプル（Ｃａｃｏｓｐｏｎｇｉｓ  ｍｙｃｏｆｉｊｉｅｎｓｉｓまたはＨｙａｔｅｌｌａ  ｓｐ．）を凍結乾燥し、次いで、粉砕して粉末にする。その粉末を、ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノールとともに周囲温度で２４時間攪拌し、その後遠心分離し、その上清をデカントすることによって、３回抽出する。それらの抽出物を合わせ、そして５０℃未満の温度にて減圧下でエバポレートする。その残渣を９：１メタノール／水に溶解し、そして等容量のヘキサンで３回洗浄する。その後、そのメタノール性溶液を水で希釈して、最終水濃度２０％にし、そして等容量のトルエンで３回抽出する。それらのトルエン抽出物を合わせ、１００℃未満の温度にて減圧下でエバポレートして乾燥させる。その残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてエーテルを溶離液として使用してシリカゲル上でクロマトグラフする。それらの画分を、ＬＣ／ＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５１５．６により分析し、そしてラウリマリド含有画分をプールし、そしてエバポレートし、その後、３：１メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン＋１％イソプロパノールを溶離液として使用してシリカゲル上で第２回のクロマトグラフを行う。それらの画分をＬＣ／ＭＳにより分析し、そしてラウリマリド含有画分をプールし、そしてエバポレートして精製ラウリマリドを提供する。
【０１１０】
あるいは、ラウマリドを、Ｐａｔｅｒｓｏｎら「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ（−）−ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ」Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｓ．２００１，３：３１４９−３１５２（本明細書中に参考として援用される）の方法に従って合成する。
【実施例２】
【０１１１】
（実施例２）
（１６，１７−デソキシラウリマリド）
【０１１２】
【化４８】
2004518728.tif 000038
（工程１）１０ｍＬのラウリマリド（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液を、氷上で冷却し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理する。２時間攪拌した後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させる。生成物１５，２０−ビス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）−ラウリマリドを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０１１３】
（工程２）刻んだマグネシウム削りくず片（０．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、真空下にて丸底フラスコ中で炎で乾燥させ、そしてアルゴン雰囲気下で周囲温度まで冷却させる。二塩化チタン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５ｍｌの新たに希釈したテトラヒドロフランを添加する。その懸濁物を攪拌し、そして中程度の真空下に配置し、その後アルゴンで雰囲気を置換することによって、脱気する。マグネシウムの消費および赤色から緑色への色変化（約１．５時間）により、０．２Ｍの脱酸素試薬が提供される。この溶液の６．０ｍＬアリコート（１．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下の新しいフラスコに移し、そして−７８℃まで冷却する。これに、０．５ｍＬの１５，２０−ビス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−ラウリマリド（６０ｍｇ、８１μｍｏｌ）含有ＴＨＦ溶液を添加する。−７８℃にて１５分間の後、その混合物を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。その抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させる。生成物１５，２０−ビス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１６，１７−デソキシラウリマリドを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０１１４】
（工程３）２ｍＬの１５，２０−ビス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１６，１７−デソキシラウリマリド（６０ｍｇ）含有ジクロロメタン溶液を、−１５℃まで冷却し、そして０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。その後、その混合物を０℃まで加温し、そして２時間攪拌する。その混合物を濃縮して乾燥させ、そしてその残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフして、１６，１７−デソキシラウリマリドを提供する。その生成物を、そのＬＣ／ＭＳスペクトル、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４９９．３により同定する。
【実施例３】
【０１１５】
（実施例３）
（１６，１７−デソキシ−１６，１７−メチレンラウリマリド）
【０１１６】
【化４９】
2004518728.tif 000039
ジヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの１６，１７−デソキシラウリマリド（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（１．５ｍＬのヘキサン中１．０Ｍ溶液）含有エーテル溶液に、滴下する。周囲温度で４時間の後、その混合物をエーテルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させる。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例４】
【０１１７】
（実施例４）
（ラウリマリド１５，２０−ジ−（Ｏ−メチルカルボネート）
【０１１８】
【化５０】
2004518728.tif 000040
１０ｍＬのラウリマリド（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液を、氷上で冷却し、そしてメチルクロロホルメート（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で処理する。４時間後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。その抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させる。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例５】
【０１１９】
（実施例５）
（２０−Ｏ−メチル−ラウリマリド）
【０１２０】
【化５１】
2004518728.tif 000041
１０ｍＬのラウリマリド１５，２０−ジ−（Ｏ−メチルカルボネート）（６３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）含有脱気ＴＨＦ溶液を、アルゴン雰囲気下で灌流加熱する。４時間後、その混合物を周囲温度まで冷却し、そしてエバポレートして乾燥させる。その残渣を、１０ｍＬの１％トリエチルアミン含有メタノール中に溶解し、５０℃にて一晩加熱し、その後エバポレートして乾燥させる。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例６】
【０１２１】
（実施例６）
（１６，１７−デソキシ−２０−Ｏ−メチル−ラウリマリド）
【０１２２】
【化５２】
2004518728.tif 000042
（工程１）１０ｍＬのラウリマリド１５，２０−ジ−（Ｏ−メチルカルボネート）（６３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）含有脱気ＴＨＦ溶液を、アルゴン雰囲気下で灌流加熱する。４時間後、その混合物を周囲温度まで冷却し、そしてエバポレートして乾燥させる。生成物２０−Ｏ−メチル−ラウリマリド１５−Ｏ−（メチルカルボネート）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２３】
（工程２）実施例２に従って調製した脱酸素試薬溶液の６．０ｍＬアリコート（１．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のフラスコに移し、そして−７８℃まで冷却する。これに、０．５ｍＬの２０−Ｏ−メチル−ラウリマリド１５−Ｏ−（メチルカルボネート）（４８ｍｇ、８１μｍｏｌ）含有ＴＨＦ溶液を添加する。−７８℃にて１５分後、この混合物を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させる。生成物１６，１７−デソキシ−２０−Ｏ−メチル−ラウリマリド１５−Ｏ−（メチルカルボネート）を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２４】
（工程３）５ｍＬの１６，１７−デソキシ−２０−Ｏ−メチル−ラウリマリド１５−Ｏ−（メチルカルボネート）（４０ｍｇ）含有１％トリエチルアミン含有メタノール溶液を、５０℃にて一晩加熱し、その後、エバポレートして乾燥させる。生成物１６，１７−デソキシ−２０−Ｏ−メチル−ラウリマリドを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【実施例７】
【０１２５】
（実施例７）
（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（フェニルスルホニル）ブチルアミド）
【０１２６】
【化５３】
2004518728.tif 000043
（工程１）１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−ホモセリンラクトン（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンゼンチオール（１．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃にて４時間加熱する。その溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分画し、そしてその有機抽出物を、冷１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させる。その粗スルフィドを、５０ｍＬの４：１メタノール／水中に溶解し、そしてペルオキシ一硫酸カリウム（１８．５ｇ）で１８時間処理する。その混合物を濾過し、そして濾液を、酢酸エチルと水との間に分画する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させて、そのスルホン酸を得る。
【０１２７】
（工程２）２３．６ｍＬのジクロロメタン中のＮ，Ｏ−塩酸ジメチルヒドロキシルアミン（３．９１ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、氷上で冷却し、そしてＮ−メチルピペリジン（４．８８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）で滴下処理して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン溶液を生成する。第２のフラスコに、上記工程１からのスルホン酸（１３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１８０ｍＬのジクロロメタンを充填し、そして−２０℃まで冷却する。Ｎ−メチルピペリジン（４．８８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、その後、クロロギ酸メチル（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、−１２℃未満の温度を維持する。２分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン溶液を添加する。その混合物を、４時間かけて周囲温度まで加温し、その後、氷上で再び冷却し、そして５０ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌを２部、そして５０ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨを２部で洗浄する。その溶液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させて、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを得る。
【実施例８】
【０１２８】
（実施例８）
（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−６−（フェニルスルホニル）−１−ヘキセン）
【０１２９】
【化５４】
2004518728.tif 000044
工程１．ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（６．２５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＴＨＦ中のフェニルアセチレン（１０．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に加え、そして混合物を１時間攪拌する。１０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（フェニルスルホニル）−ブチラミド（実施例７、３．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下し、そして混合物を−７８℃にてさらに１時間攪拌した後、０℃まで温め、そして氷冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぐ。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出する。有機相をあわせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のケトンをシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１３０】
工程２．  ３０ｍＬのＴＨＦ中の工程１からのケトン（４．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１５．０ｍＬ））を滴下する。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のアルキニルアルコールを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１３１】
工程３．Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５％溶液（１．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ））を、６ｍＬのＴＨＦ中の工程２からのアルキニルアルコール（１．１６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で滴下する。次いで、混合物を−２０℃まで温め、１時間攪拌し、次いで、１０％ロッシェル塩水溶液で、周囲温度で２時間処理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のアルケニルアルコールを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１３２】
工程４．ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の工程３からのアルケニルアルコール（４．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート（４．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１５ｇ）で、０℃にて３時間処理する。次いで、混合物を周囲温度まで温め、そして４０時間攪拌し、次いで、減圧下でエバポレートする。生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【実施例９】
【０１３３】
（実施例９）
（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−６−（フェニルスルホニル）−１−ヘキセン）
【０１３４】
【化５５】
2004518728.tif 000045
工程１．  ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（６．２５ｍＬ、１０．０ｍｍｌ）を、４０ｍＬのＴＨＦ中のフェニルアセチレン（１０．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に加え、そして混合物を１時間攪拌する。１０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルホニル）−ブチラミド（２．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液（Ｇｈｏｓｈら、２００１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．＊＊＊）を滴下し、そして混合物を−７８℃にてさらに１時間攪拌した後、０℃まで温め、そして氷冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぐ。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のケトンを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０１３５】
工程２．３０ｍＬのＴＨＦ中の工程１からのケトン（３．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１５．０ｍＬ））を滴下する。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のアルキニルアルコールを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１３６】
工程３．Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５％溶液（１．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ））を、６ｍＬのＴＨＦ中の工程２からのアルキニルアルコール（０．９０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で滴下する。次いで、混合物を−２０℃まで温め、１時間攪拌し、次いで、１０％ロッシェル塩水溶液で、周囲温度で２時間処理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のアルケニルアルコールを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１３７】
工程４．ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の工程３からのアルケニルアルコール（３．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート（４．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１５ｇ）で、０℃にて３時間処理する。次いで、混合物を周囲温度まで温め、そして４０時間攪拌し、次いで、減圧下でエバポレートする。生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【実施例１０】
【０１３８】
（実施例１０）
【０１３９】
【化５６】
2004518728.tif 000046
工程１．ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（８．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−６−（フェニルスルホニル）−１−ヘキセン（３．４８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に加える。混合物を１５分間攪拌し、そして（２Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，１２Ｒ）−８，１２−エポキシ−２−（メトキシメトキシ）−６−メチル−４−メチリデン−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラデカ−１０−エナール（Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６：８９７３−８９８２に記載される化合物４）（９００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。得られた混合物を−４０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートする。生成物のヒドロキシスルホンを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１４０】
工程２．３０ｍＬのジクロロメタン中の工程１からのヒドロキシスルホンの溶液を、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノピリジン）（５０ｍｇ）、および無水酢酸（０．５５ｍＬ）で連続して処理し、そして周囲温度で３時間攪拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４、およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートしてアセテートを得る。
【０１４１】
工程３．工程２からのアセテートを、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却し、Ｎａ２ＨＰＯ４（６４０ｍｇ）次いで５％ｗ／ｗナトリウムアマルガム（７．５ｇ）で処理する。得られた懸濁物を、激しく３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてデカントする。液体を、水および酢酸エチルで希釈し、そして相を分離する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートする。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、カップリング生成物を得る。
【実施例１１】
【０１４２】
（実施例１１）
（１６，１７−デソキシラウリマリド（ｄｅｓｏｘｙｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）ラクタム）
【０１４３】
【化５７】
2004518728.tif 000047
工程１．１０ｍＬのＴＨＦ中の実施例９の生成物（８３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１．０Ｍ溶液で、周囲温度にて３時間処理し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートする。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、脱シリル化アルコールを得る。
【０１４４】
工程２．２５ｍＬの含水ジクロロメタン中の工程１からのアルコール（７２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間攪拌し、次いで、シリカゲルのカラムにロードし、そしてクロマトグラフして、アルデヒドを得る。分離フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）を、２５ｍＬのジクロロメタン中の四臭化炭素（０．７５ｇ）の溶液に、０℃にて、連続して加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌する。２５ｍＬのジクロロメタン中のアルデヒドの溶液を滴下し、そして混合物を、さらに３０分攪拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４、およびブラインで、連続して洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートする。シリカゲルクロマトグラフィーによりジブロミドを得る。３０ｍＬのＴＨＦ中のジブロミド（８７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液で処理し、そして１０分間攪拌する。クロロギ酸メチル（０．２０ｍＬ）を添加し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加の前に、攪拌を３０分間続ける。混合物を、酢酸エチルで抽出し、そしてこの抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートする。シリカゲルクロマトグラフィーにより、アルキニルエステルを得る。
【０１４５】
工程３．工程２のアルキニルエステル（７７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１：１のジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートする。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして１５ｍＬの水に溶解した水酸化リチウム（２５０ｍｇ）の溶液で、２時間処理する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートする。残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４００ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３００ｍｇ）を用いて、周囲温度で２４時間処理する。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートする。生成物のアルキニルラクタムをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４６】
工程４．工程３由来のアルキニルラクタム（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヘキセン（８０ｍＬ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）、およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（ＣａＣＯ３上の５％パラジウム、鉛で阻害される、１５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、２時間激しく攪拌する。混合物をセライトのパッドを通じてろ過し、このパッドを酢酸エチルで洗浄する。合わせたろ液をエバポレートし、そして生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１４７】
本明細書中で援用される全ての科学文献および特許文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。ここに本発明を記載してきたが、当業者は、本発明が種々の実施形態で実施され得、本明細書中の記載が例示の目的のためのものであり、そして添付の特許請求の範囲の限定ではないことを認識する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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