(57)【要約】選択されたアミンは、血管形成媒介疾患などの疾病の予防および治療に有効である。本発明は、新規化合物、類似体、プロドラッグおよびそれらの医薬的に許容される塩、医薬組成物、ならびに疾病、および癌などを併発する他の疾患または症状を予防および治療するための方法を包含する。本発明は、こうした化合物を製造するための方法、ならびにそうした方法に有用な中間体にも関する。
2004527499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004527499.tif 000245
（式中、
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、
環Ａは、
ａ）５または６員部分飽和ヘテロシクリル、
ｂ）５または６員ヘテロアリール、
ｃ）９、１０または１１員融合部分飽和ヘテロシクリル、
ｄ）９、１０または１１員融合ヘテロアリール、
ｅ）アリール、および
ｆ）４、５または６員シクロアルケニル
から選択され、
Ｘは、下記：
【化２】
2004527499.tif 000246
であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、
ａ）置換または非置換４〜６員ヘテロシクリル、
ｂ）置換アリール、および
ｃ）置換または非置換融合９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されている３〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、オキソ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６〜１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４〜６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキレニル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている３〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている３〜６員ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２〜４−アルキレニル、Ｃ２〜４−アルケニレニルおよびＣ２〜４−アルキニレニル（これらの場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ４は、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキルから選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、
但し、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ５が、メチルである時でＲ１が、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルである時、且つ、Ｒが、４−メチルピペリジルである時、Ａは、ピリジルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒ２が、６−メチルである時、且つ、Ｒが、インダゾリルである時、Ａは、ピリジルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、４−ピリジルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、２−オキソベンゾピラン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メトキシフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、４−イミダゾリニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒ５ａが、置換ベンジルである時、且つ、Ｒが、置換トリアジニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニルまたは２−クロロフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、４−キナゾリニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、イソキノリン−１−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、２−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、３−クロロイソキノリン−１−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、１−エチルピペリド−３−イルまたは１−エチルピペリド−４−イルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、８−トリフルオロメチルキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、１−エチルピペリド−３−イルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、８−クロロキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、ハロ置換フェニル、１−ブチルピペリド−４−イル、１−エチルピペリド−３−イルまたは１−エチルピペリド−４−イルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、７−クロロキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、および
さらに、Ｒが、非置換２−チエニル、非置換２−ピリジルまたは非置換３−ピリジルでないことを条件とする）
の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが、５または６員部分飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３】
Ａが、ジヒドロピラン、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキソジヒドロフリル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−イソチアゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルから選択され、
Ｘが、下記：
【化３】
2004527499.tif 000247
から選択され、
Ｒが、窒素原子を一つ以上含む置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニルおよび置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、およびＲ２で置換されているＣ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択された置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、
【化４】
2004527499.tif 000248
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキレニル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６−アルケニレニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜４−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルＣ１〜６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項４】
Ａが、５または６員ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項５】
Ａが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルおよびイソチアゾリルから選択され、
Ｘが、下記：
【化５】
2004527499.tif 000249
から選択され、
Ｒが、窒素原子一つ以上を含む置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニルおよび置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、およびＲ２で置換されているＣ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択された置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、
【化６】
2004527499.tif 000250
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキレニル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６−アルケニレニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜４−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項６】
Ａが、下記：
【化７】
2004527499.tif 000251
から選択され、
Ｒｃが、Ｈ、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され、
Ｘが、下記：
【化８】
2004527499.tif 000252
から選択され、
Ｒが、置換または非置換ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、置換フェニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、ナフチリジニルおよびキナゾリニルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２−アミノアルキル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜３−アルケニル、および場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化９】
2004527499.tif 000253
およびＣ１〜４−アルコキシから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜２−ハロアルキルから選択された一つ以上の置換であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜３−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項７】
Ａが、下記：
【化１０】
2004527499.tif 000254
から選択され、
Ｒｃが、Ｈ、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒが、置換または非置換４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、場合によっては置換されている（ヘテロシクリル置換フェニル）、５−インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリニルから選択され、
この場合、置換Ｒは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、置換または非置換フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、および
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基である、
請求項６に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項８】
Ａが、下記：
【化１１】
2004527499.tif 000255
から選択され、
Ｒｃが、Ｈ、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒが、置換または非置換４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、場合によっては置換されている（ヘテロシクリル置換フェニル）、５−インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリニルから選択され、
この場合、置換Ｒは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、置換または非置換フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、および
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基である、
請求項６に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項９】
Ａが、下記：
【化１２】
2004527499.tif 000256
から選択され、
Ｒｃが、Ｈ、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒが、置換または非置換４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、場合によっては置換されている（ヘテロシクリル置換フェニル）、５−インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリニルから選択され、
この場合、置換Ｒは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、置換または非置換フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、および
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基である、
請求項６に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１０】
Ａが、下記：
【化１３】
2004527499.tif 000257
から選択され、
Ｘが、下記：
【化１４】
2004527499.tif 000258
から選択され、
Ｒが、置換または非置換ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、置換フェニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、ナフチリジニルおよびキナゾリニルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２−アミノアルキル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜３−アルケニル、および場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択された置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化１５】
2004527499.tif 000259
およびＣ１〜４−アルコキシから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜３−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１１】
Ａが、下記：
【化１６】
2004527499.tif 000260
または下記：
【化１７】
2004527499.tif 000261
であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒが、置換または非置換４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、場合によっては置換されている（ヘテロシクリル置換フェニル）、５−インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリニルから選択され、
この場合、置換Ｒは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、置換または非置換フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリル−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−メチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、および
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基である、請求項１０に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１２】
Ａが、９もしくは１０員融合部分飽和ヘテロシクリルまたは９もしくは１０員融合ヘテロアリールであり、
Ｘが、下記：
【化１８】
2004527499.tif 000262
から選択され、
Ｒが、窒素原子を一つ以上含む置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニルおよび置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、およびＲ２で置換されているＣ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択された置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、
【化１９】
2004527499.tif 000263
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレニル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜４−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１３】
Ａが、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ナフトピリジニル、テトラヒドロキノリル、キノキサリニルおよびキナゾリニルから選択される、請求項１２に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａが、５または６員シクロアルケニルであり、
Ｘが、下記：
【化２０】
2004527499.tif 000264
から選択され、
Ｒが、窒素原子を一つ以上含む置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニルおよび置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、およびＲ２で置換されているＣ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択された置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、
【化２１】
2004527499.tif 000265
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレニル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜４−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１５】
Ａが、フェニルであり、
Ｘが、下記：
【化２２】
2004527499.tif 000266
から選択され、
Ｒが、窒素原子を一つ以上含む置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニルおよび置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、およびＲ２で置換されているＣ２〜３−アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択された置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、および置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、
【化２３】
2004527499.tif 000267
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレニル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ２〜４−アルキレニル（この場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）であり、Ｒ４ａが、場合によってはヒドロキシで置換されており、
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
Ｒ５ａが、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１６】
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（５−イソキノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）ニコチンアミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−スルファモイルフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（４−メチル−２−オキソ（７−ヒドロキシキノリル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］カルボキサミド、
｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（７−ブロモ（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジル］（３−ピリジル）｝カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（１−オキソ（７−２，３，４−トリヒドロイソキノリル））カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエトキシ）フェニル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（５−ブチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル（４−ピペリジル）オキシ）フェニル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−２−イル）カルボキサミド、
［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェニルフェニル）カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］カルボキサミド、
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（１−メチル（４−ピペリジル））インドール−５−イル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド、
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド、
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド、および
｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
下記式ＩＩ：
【化２４】
2004527499.tif 000268
（式中、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化２５】
2004527499.tif 000269
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化２６】
2004527499.tif 000270
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１８】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キナザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化２７】
2004527499.tif 000271
から選択される、請求項１７に記載の化合物、およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項１９】
下記式ＩＩＩ：
【化２８】
2004527499.tif 000272
（式中、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化２９】
2004527499.tif 000273
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化３０】
2004527499.tif 000274
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２０】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、この場合、
Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択される非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化３１】
2004527499.tif 000275
から選択される、請求項１９に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２１】
下記式ＩＶ：
【化３２】
2004527499.tif 000276
（式中、
Ａ３は、ＣＲ２およびＮから選択され、
Ａ４は、ＣＲ２およびＮから選択されるが、但し、
Ａ３およびＡ４のうちの一方は、ＣＲ２でないことを条件とし、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化３３】
2004527499.tif 000277
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化３４】
2004527499.tif 000278
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２２】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化３５】
2004527499.tif 000279
から選択される、
請求項２１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２３】
下記式Ｖ：
【化３６】
2004527499.tif 000280
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化３７】
2004527499.tif 000281
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化３８】
2004527499.tif 000282
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２４】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化３９】
2004527499.tif 000283
から選択され、ならびに
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、請求項２３に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２５】
下記式：
【化４０】
2004527499.tif 000284
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化４１】
2004527499.tif 000285
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化４２】
2004527499.tif 000286
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２６】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化４３】
2004527499.tif 000287
から選択され、および
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、
請求項２５に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２７】
下記式：
【化４４】
2004527499.tif 000288
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化４５】
2004527499.tif 000289
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化４６】
2004527499.tif 000290
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２８】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化４７】
2004527499.tif 000291
から選択され、および
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、
請求項２７に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項２９】
下記式：
【化４８】
2004527499.tif 000292
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、この場合、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化４９】
2004527499.tif 000293
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化５０】
2004527499.tif 000294
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３０】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化５１】
2004527499.tif 000295
から選択され、ならびに
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、
請求項２９に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３１】
下記式：
【化５２】
2004527499.tif 000296
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化５３】
2004527499.tif 000297
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化５４】
2004527499.tif 000298
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３２】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニンメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジニル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化５５】
2004527499.tif 000299
から選択され、および
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、請求項３１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３３】
下記式：
【化５６】
2004527499.tif 000300
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ａ６は、ＣＲ２およびＮから選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリールから選択され、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員ヘテロアリール、および
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化５７】
2004527499.tif 000301
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【化５８】
2004527499.tif 000302
から選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択され、および
ａ）Ｒ１０が、下記：
【化５９】
2004527499.tif 000303
であり、且つ、Ｒ１１が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１２が、Ｈであり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｂ）Ｒ１０が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１１が、下記：
【化６０】
2004527499.tif 000304
であり、且つ、Ｒ１２が、Ｈであり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｃ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１２が、下記：
【化６１】
2004527499.tif 000305
であり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｄ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、下記：
【化６２】
2004527499.tif 000306
であり、且つ、Ｒ１２が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｅ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、Ｈであり、且つ、Ｒ１２が、下記：
【化６３】
2004527499.tif 000307
であり、且つ、Ｒ１３が、−ＮＨＲであるか、または
ｆ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、Ｈであり、且つ、Ｒ１２が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１３が、下記：
【化６４】
2004527499.tif 000308
である）
に記載の請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３４】
Ｒが、インダゾリルから選択され、
この場合、Ｒは、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジニル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化６５】
2004527499.tif 000309
から選択され、ならびに
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、
請求項３３に記載の化合物およびその医薬的に許容される誘導体。
【請求項３５】
医薬的に許容される担体および請求項１から３４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１から３４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項３７】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤およびその他の薬剤から選択された化合物との併用を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
有効量の請求項１から３４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者の血管形成を治療する方法。
【請求項３９】
ヒトまたは動物の体のための治療的治療法に使用するための請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
有効量の請求項１から３４に記載の化合物を投与することを含む、哺乳類のＫＤＲ関連疾患を治療する方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１から３４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳類の増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の疾患が、炎症または炎症関連疾患である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（７−アセチル−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
１−Ｂｏｃ−２−（２−ｔ−ブチル−５−｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシメチル）−ピロリジン、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３−アミノ−４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、および
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
癌の治療用の医薬品を調製するための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
血管形成の治療用の医薬品を調製するための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
細胞増殖の治療用の医薬品を調製するための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
治療活性物質として使用するための、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項４８】
抗腫瘍に使用するための請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
血管形成の治療において使用するための請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
下記式：
【化６６】
2004527499.tif 000310
（式中、
ＬＧは、ハロであり、
Ｘａは、ハロであり、
環Ａ、Ａ１、Ａ２およびＲ２は、請求項１において定義したとおりである）
の化合物を、塩基および不活性溶媒が存在する状態で、Ｒ１Ｒ４−ＮＨ２で処理すること、
その後、第一または第二アミンＮＨＲ５Ｒとカップリングすること
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に存し、具体的には、癌および血管形成関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能の制御を維持するための多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーを表す。こうしたキナーゼの一部を挙げるとすれば、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０である。こうしたキナーゼを阻害することが重要な治療目的となってきた。
【０００３】
一定の疾病、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）加齢随伴黄斑変性などの眼の新生血管形成；乾癬；血管芽細胞腫；血管腫；動脈硬化症；リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に、関節炎（関節リウマチを含む）または他の慢性炎症性疾患（慢性喘息など）などの炎症性疾患；動脈のもしくは移植後のアテローム硬化症；子宮内膜症；ならびに腫瘍疾患、例えば、いわゆる充実腫瘍および流動性腫瘍（白血病など）は、調節を欠いた血管形成を随伴することが知られている。
【０００４】
胚の発生と正常な発育の間で、血管系およびその成分の成長および分化を調節するネットワークの中心において、および多数の病的異常および疾患においては、「血管内皮成長因子」（ＶＥＧＦ；本来は、「血管透過性因子」、ＶＰＦと呼ばれる）が、その細胞受容体とともに存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，４５４−６（１９９６）を参照のこと）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関連した二量体ジスルフィド結合４６−ｋＤａ糖蛋白であり；正常な細胞系および腫瘍細胞系によって生産されるものであり；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において血管形成活性を示し；内皮細胞および単核細胞に対して遊走性であり；ならびに毛細血管の形成中、解剖外基質の蛋白分解に関係するプラスミノゲン活性化因子を内皮細胞に誘導する。多数のＶＥＧＦのアイソフォームが知られており、これらは、同等の生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞のタイプ、それらのヘパリン結合能力に違いがある。加えて、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＤなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。これらは、７つの免疫グロブリン様ドメインを伴う細胞外ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴付けられる。様々なタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られている）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られている）、およびＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これは、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、パラクリン方式で、また、血液供給の向上によって毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、腫瘍の成長を加速するという仮説を導いた。ＶＥＧＦの発現の増加によって、神経膠腫の患者における脳水腫の発生が説明される。インビボでの腫瘍起因性血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦの発現またはＶＥＧＦの活性を阻害した研究で示される。これは、抗ＶＥＧＦ抗体で、シグナル伝達を阻害したドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２突然変異体で、およびアンチセンスＶＥＧＦ  ＲＮＡ法で達成される。すべてのアプローチが、腫瘍起因性血管形成阻害の結果として、インビボでの神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系の成長の低下を導く。
【０００８】
血管形成は、直径約１ｍｍから２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対前提条件と考えられており、この限度までは、拡散によって酸素および栄養を腫瘍細胞に供給することができる。従って、すべての腫瘍は、由来および原因に拘わらず、一定サイズに達した後、成長するために、血管形成に依存する。
【０００９】
次の三つの主要なメカニズムが、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性に重要な役割を果たしている。
１）無血管休止腫瘍への血管、特に毛細血管の成長の阻害。その結果、細胞死と増殖の間で達成されるバランスによって正味の腫瘍成長が無くなる。２）腫瘍への、および腫瘍からの血流不在による、腫瘍細胞の転位の防止。３）内皮細胞増殖の阻害。これによって、血管を正常に配列する内皮細胞によって、通常、周囲細胞に及ぼされるパラクリン成長刺激作用が回避される。Ｒ．Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ，Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１，７７−１１４（２００１）を参照のこと。
【００１０】
ＶＥＧＦが独特なのは、それらが、血管透過性亢進および水腫の形成に寄与することが知られている唯一の血管形成起因性成長因子である点である。実際、多数の他の成長因子の発現または投与に随伴する血管透過性亢進および水腫は、ＶＥＧＦの生産によって媒介されるようである。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦの生産を刺激する。低酸素によって、非常に多くの組織にＶＥＧＦの著しいアップレギュレーションが生じ、従って、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害を含む状況によって、典型的にはＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介反応が誘発される。水腫を随伴し、経内皮交換および高分子溢出（多くの場合、血管外遊出を伴う）を変化させる血管透過性亢進によって、基質沈着過多、異所性間質増殖、線維症などが生じうる。従って、ＶＥＧＦ媒介透過性亢進は、これらの病因特徴を有する疾患に有意に寄与しうる。そういうわけで、血管形成の調節は、重要な治療目的になってきた。
【００１２】
１９６５年１２月２８日に発行されたＳｃｈｉｐｐｅｒの米国特許第３，２２６，３９４号は、ＣＮＳ抑制薬としてアントラニルアミドを記載している。特開平２０００−２５６３５８号は、カルシウム放出活性性カルシウムチャンネルを阻止するピラゾール誘導体を記載している。１９９９年１０月６日発行の欧州特許出願第９４７５０００号は、ＰＧＥ２拮抗物質としての化合物を記載している。１９９６年１２月２７日発行のＰＣＴ国際公開公報第９６／４１７９５号は、バソプレシン拮抗物質としてベンズアミドを記載している。国際公開公報第０１／２９００９号は、ＫＤＲ阻害剤としてアミノピリジンを記載している。国際公開公報第０１／３０７４５号は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてアントラニル酸を記載している。２０００年１月２０日発行の国際公開公報第００／０２８５１号は、グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてアリールスルホニルアミノアリールアミドを記載している。国際公開公報第９８／４５２６８号は、ＰＤＥ４阻害剤としてニコチンアミド誘導体を記載している。国際公開公報第９８／２４７７１号は、バソプレシン拮抗物質としてベンズアミドを記載している。
【００１３】
１９９６年７月２日発行の米国特許第５，５３２，３５８号は、ＨＩＶ抑制剤のための２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド中間体の調製を記載している。トリアジン置換アミンは、それらの凝集能力について記載されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５，９０５−１６（１９９３））。Ｉｎｄ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２，１２９−３２（１９９２）では、置換イミダゾリンが抗うつ活性について試験された。Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９７：１０９８３７（１９８１）には、Ｎ−（４−ピリジル）アントラニル酸アミドが記載されている。１９９９年７月１日発行のＰＣＴ国際公開公報第９９／３２４７７号は、抗血液凝固薬としてアントラニルアミドが記載されている。米国特許第６，１４０，３５１号は、抗血液凝固薬としてアントラニルアミドを記載している。１９９９年１２月９日発行のＰＣＴ国際公開公報第９９／６２８８５号は、抗炎症薬として１−（４−アミノフェニル）ピラゾールを記載している。２０００年７月６日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／３９１１１号は、第Ｘａ因子阻害剤としてアミドを記載している。２０００年７月６日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／３９１１７号は、第Ｘａ因子阻害剤として複素環式芳香族アミドを記載している。２０００年５月１８日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／２７８１９号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてアントラニル酸アミドを記載している。２０００年５月１８日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／２７８２０号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてＮ−アリールアントラニル酸アミドを記載している。フランス特許第２１６８２２７号には、抗炎症薬として７−クロロキノリニルアミンが記載されている。２００１年８月２日発行の国際公開公報第０１／５５１１４号は、癌の治療のためのニコチンアミドを記載している。２００１年８月２日発行の国際公開公報第０１／５５１１５号は、アポトーシスの治療のためのニコチンアミドを記載している。２００１年１１月１５日発行の国際公開公報第０１／８５７１５号は、抗血管形成薬としてピリジンおよびピリミジンを記載している。２００１年１１月１５日発行の国際公開公報第０１／８５６９１号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてアントラニル酸アミドを記載している。２００１年１１月１５日発行の国際公開公報第０１／８５６７１号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてアントラニルアミドを記載している。２００１年１１月１日発行の国際公開公報第０１／８１３１１号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてアントラニル酸アミドを記載している。しかし、現行の発明の化合物は、癌の治療などのための血管形成の阻害剤としては記載されていない。
【発明の開示】
【００１４】
癌および血管形成の治療に有用な種類の化合物を下記式Ｉによって定義する。
【００１５】
【化１】
2004527499.tif 000003
（式中、
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
ａ）５または６員部分飽和ヘテロシクリル、
好ましくは、
ジヒドロピラン、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキソ−ジヒドロフリル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−イソチアゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニル、
ｂ）５または６員ヘテロアリール、
好ましくは、
Ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルおよびイソチアゾリルから選択された５員ヘテロアリール、
さらにいっそう好ましくは、下記：
【００１６】
【化２】
2004527499.tif 000004
特に、下記：
【００１７】
【化３】
2004527499.tif 000005
2004527499.tif 000006
から選択された５員ヘテロアリール、ならびに
ＩＩ）好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルから選択された６員ヘテロアリール、
さらにいっそう好ましくは、下記：
【００１８】
【化４】
2004527499.tif 000007
さらに特定的には、下記：
【００１９】
【化５】
2004527499.tif 000008
から選択された６員ヘテロアリール、
ｃ）９、１０または１１員融合部分飽和ヘテロシクリル、
好ましくは、テトラヒドロキノリニル、
ｄ）９、１０または１１員融合ヘテロアリール、
好ましくは、
ｉ）ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリルおよびイソインドリルから選択された融合９員融合ヘテロアリール、ならびに
ｉｉ）キノリル、イソキノリル、ナフトピリジニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルから選択された融合１０員ヘテロアリール、
ｅ）アリール、および
ｆ）４、５または６員シクロアルケニル
好ましくは、５員シクロアルケニル、
さらに好ましくは、シクロペンタジエニルまたはシクロペンテニル
から選択され、
Ｘは、下記：
【００２０】
【化６】
2004527499.tif 000009
であり、
好ましくは、Ｘは、下記：
【００２１】
【化７】
2004527499.tif 000010
から選択され、
さらに好ましくは、Ｘは、下記：
【００２２】
【化８】
2004527499.tif 000011
であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、
ａ）置換または非置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、一つ以上の窒素原子を含む置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、
さらに好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、
さらにいっそう好ましくは、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニルおよび４−ピリダジニル、
最も好ましくは、４−ピリジル、
ｂ）置換アリール、
好ましくは、置換フェニル、
さらに好ましくは、場合によっては置換されている（ヘテロシクリル−置換フェニル）、および
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、置換または非置換９〜１０員融合へテロシクリル、
さらにいっそう好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニル、
さらにいっそう好ましくは、５−インダゾリル、６−インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ジヒドロキノリル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリル
から選択され、
６−インダゾリルが、特に好ましく、
この場合、置換Ｒは、
ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、オキソ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニル、
好ましくは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、およびＲ２で置換されているＣ２〜３−アルキニル、さらに好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２−アミノアルキル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜３−アルケニル、および場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜３−アルキニル、
さらにいっそう好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチル
から独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６〜１０員アリール、
好ましくは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル、
さらに好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチル、
ｂ）置換または非置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、５〜６員ヘテロアリール、
さらに好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピロリル、
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニル、
ｄ）シクロアルキル、
好ましくは、Ｃ３〜６−シクロアルキル、
さらに好ましくは、シクロヘキシル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、オキソ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニル、
好ましくは、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、
Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、
【００２３】
【化９】
2004527499.tif 000012
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキレニル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキル、
さらに好ましくは、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００２４】
【化１０】
2004527499.tif 000013
およびＣ１〜４−アルコキシ、ならびに
さらにいっそう好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキル、
好ましくは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボシキシアルキル、ニトロ、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキル、
さらに好ましくは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ２〜３−ハロアルキル、ならびに
さらにいっそう好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている３〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている３〜６員ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキル、
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキルおよびＣ１〜２−ハロルキル、
さらに好ましくは、Ｈ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、４−メチルピペルジニルメチル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−ピペルジニルエチル、１−ピペルジニルプロピル、１−ピロリジニルプロピルおよびトリフルオロメチル
から選択され、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２〜４−アルキレニル、Ｃ２〜４−アルケニレニルおよびＣ２〜４−アルキニレニル（これらの場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ４は、場合によってはヒドロキシで置換されており、
好ましくは、直接結合またはＲ４ａから選択され、この場合のＲ４ａは、Ｃ２〜４−アルキレニル（ここで、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ４ａは、場合により、ヒドロキシ、好ましくは、エチル、ブチルおよび
【００２５】
【化１１】
2004527499.tif 000014
で置換されており、ならびに
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキル、
好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチル
から選択され、
さらに好ましくは、Ｈであり、
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび低級アラルキル、
好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチル、
さらに好ましくは、Ｈ
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキル、
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキル
から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され、ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ１４は、Ｈ、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルおよび場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、
但し、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ５が、メチルである時でＲ１が、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルである時、且つ、Ｒが、４−メチルピペリジルである時、Ａは、ピリジルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒ２が、６−メチルである時、且つ、Ｒが、インダゾリルである時、Ａは、ピリジルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、４−ピリジルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、２−オキソベンゾピラン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メトキシフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、４−イミダゾリニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒ５ａが、置換ベンジルである時、且つ、Ｒが、置換トリアジニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニルまたは２−クロロフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、４−キナゾリニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、フェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、イソキノリン−１−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、２−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、３−クロロイソキノリン−１−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、１−エチルピペリド−３−イルまたは１−エチルピペリド−４−イルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、８−トリフルオロメチルキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、１−エチルピペリド−３−イルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、８−クロロキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、且つ、Ｒ１が、ハロ置換フェニル、１−ブチルピペリド−４−イル、１−エチルピペリド−３−イルまたは１−エチルピペリド−４−イルである時、且つ、Ｒ５が、Ｈである時、且つ、Ｒが、７−クロロキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし、
さらに、Ｒが、非置換２−チエニル、非置換２−ピリジルまたは非置換３−ピリジルでないことを条件とする）。
【００２６】
本発明は、下記式ＩＩ：
【００２７】
【化１２】
2004527499.tif 000015
（式中、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され、
さらに好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００２８】
【化１３】
2004527499.tif 000016
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−メトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００２９】
【化１４】
2004527499.tif 000017
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００３０】
【化１５】
2004527499.tif 000018
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００３１】
本発明は、下記式ＩＩＩ、
【００３２】
【化１６】
2004527499.tif 000019
（式中、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００３３】
【化１７】
2004527499.tif 000020
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００３４】
【化１８】
2004527499.tif 000021
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００３５】
【化１９】
2004527499.tif 000022
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００３６】
本発明は、下記式ＩＶ：
【００３７】
【化２０】
2004527499.tif 000023
（式中、
Ａ３は、ＣＲ２およびＮから選択され、
Ａ４は、ＣＲ２およびＮから選択されるが、
Ａ３およびＡ４のうちの一方は、ＣＲ２でないことを条件とし、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００３８】
【化２１】
2004527499.tif 000024
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００３９】
【化２２】
2004527499.tif 000025
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００４０】
【化２３】
2004527499.tif 000026
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００４１】
本発明は、下記式Ｖ：
【００４２】
【化２４】
2004527499.tif 000027
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００４３】
【化２５】
2004527499.tif 000028
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００４４】
【化２６】
2004527499.tif 000029
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００４５】
【化２７】
2004527499.tif 000030
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、
好ましくは、Ｈまたはメチルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００４６】
本発明は、下記式ＶＩ：
【００４７】
【化２８】
2004527499.tif 000031
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００４８】
【化２９】
2004527499.tif 000032
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００４９】
【化３０】
2004527499.tif 000033
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００５０】
【化３１】
2004527499.tif 000034
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独自に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、
好ましくは、Ｈまたはメチルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００５１】
本発明は、下記式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ：
【００５２】
【化３２】
2004527499.tif 000035
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００５３】
【化３３】
2004527499.tif 000036
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００５４】
【化３４】
2004527499.tif 000037
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００５５】
【化３５】
2004527499.tif 000038
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、
好ましくは、Ｈまたはメチルであり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００５６】
本発明は、下記式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ：
【００５７】
【化３６】
2004527499.tif 000039
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００５８】
【化３７】
2004527499.tif 000040
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００５９】
【化３８】
2004527499.tif 000041
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００６０】
【化３９】
2004527499.tif 000042
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独自に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、
好ましくは、Ｈまたはメチルであり；および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００６１】
本発明は、下記式ＩＸ：
【００６２】
【化４０】
2004527499.tif 000043
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００６３】
【化４１】
2004527499.tif 000044
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００６４】
【化４２】
2004527499.tif 000045
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００６５】
【化４３】
2004527499.tif 000046
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独自に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、
好ましくは、Ｈまたはメチルであり；および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００６６】
本発明は、下記式Ｘ：
【００６７】
【化４４】
2004527499.tif 000047
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され、
Ａ６は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ｒは、非置換または置換９または１０員融合窒素含有ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、
ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、
ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００６８】
【化４５】
2004527499.tif 000048
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに
チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリル
から選択された非置換または置換ヘテロアリール
から独立して選択された一つ以上の置換基であり、
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および
【００６９】
【化４６】
2004527499.tif 000049
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および
【００７０】
【化４７】
2004527499.tif 000050
から選択され、
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独自に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、
好ましくは、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択され、および
ａ）Ｒ１０が、下記：
【００７１】
【化４８】
2004527499.tif 000051
であり、且つ、Ｒ１１が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１２が、Ｈであり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｂ）Ｒ１０が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１１が、下記：
【００７２】
【化４９】
2004527499.tif 000052
であり、且つ、Ｒ１２が、Ｈであり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｃ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１２が、下記：
【００７３】
【化５０】
2004527499.tif 000053
であり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｄ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、下記：
【００７４】
【化５１】
2004527499.tif 000054
であり、且つ、Ｒ１２が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１３が、Ｈであるか、または
ｅ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、、Ｈであり、且つ、Ｒ１２が、下記：
【００７５】
【化５２】
2004527499.tif 000055
であり、且つ、Ｒ１３が、−ＮＨＲであるか、または
ｆ）Ｒ１０が、Ｈであり、且つ、Ｒ１１が、Ｈであり、且つ、Ｒ１２が、−ＮＨＲであり、且つ、Ｒ１３が、下記：
【００７６】
【化５３】
2004527499.tif 000056
である）
の化合物にも関する。
【００７７】
式Ｉの範囲の中で特に興味深い系統の化合物は、以下のような化合物およびそれらの医薬的に許容できる誘導体から成る。
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（５−イソキノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
［２−（ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−スルファモイルフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（４−メチル−２−オキソ（７−ヒドロキシキノリル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾリル−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］カルボキサミド；
｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（７−ブロモ（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジル］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（１−オキソ（７−２，３，４−トリヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエトキシ）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（５−ブチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル（４−ピペリジル）オキシ）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−２−イル）カルボキサミド；
［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェニルフェニル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（１−メチル（４−ピペリジル））インドール−５−イル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；および
｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド。
【００７８】
適用
本発明の化合物は、血管形成関連疾患の予防および治療（これに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗新形成薬として治療に有用であり、またはＶＥＧＦの有害作用を最小限にするために有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、癌および転移を含む新形成の治療に有用であり、そうした新形成には、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がンを含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌などの癌腫；リンパ系統（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含む）の造血性腫瘍；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異型性症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨の肉腫を含む）；中枢および抹消神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
好ましくは、本化合物は、肺癌、大腸癌および乳癌から選択される新形成の治療に有用である。
【００８１】
本化合物は、角膜移植後拒絶反応、眼新生血管形成、網膜新生血管形成（外傷または感染後新生血管形成を含む）、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障などの眼科的状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；幼児性血管腫、鼻咽頭血管線維腫および無血管性骨壊死を含む、血管腫などの悪性でない病的状態；および子宮内膜症などの女性生殖器系の疾患の治療にも有用である。本化合物は、浮腫、および血管透過性亢進状態の治療にも有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療に有用である。本化合物は、炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患、特に、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に、慢性多発性関節炎（関節リウマチ、若年性関節炎または乾癬関節症を含む）などの運動装置において発現した炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患；新生物随伴症候群または腫瘍誘発性炎症性疾患、滲出液混濁、膠原病（全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性強皮症または混合型膠原病など）；感染後関節炎（この場合、体の感染部位において、または体の感染部位内では、生きている病原菌を見出すことができない）、血清陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎など）；脈管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはそれらのさらなるあらゆる組み合わせのために用いることができる。炎症関連疾患の例は、滑膜の炎症、例えば、結晶誘発性でない限り、あらゆる特定の形態の滑膜炎、詳細には、滑液嚢滑膜炎および化膿性滑膜炎を含む滑膜炎である。こうした滑膜の炎症は、例えば、関節炎（例えば、骨関節症、関節リウマチまたは変形性関節炎）などの疾病を結果として生じるかまたは随伴することがある。本発明は、腱画および腱鞘領域の関節または運動装置の炎症、例えば、炎症性疾患または状態の全身療法にさらに適用することができる。こうした炎症は、例えば、（特に、内部付着症（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群およびテンドミオーシスなどの状態を含む）疾病または（本発明のさらに広義では）さらに外科的介入を結果として生じるか、または伴うことがある。さらに、本発明は、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症、例えば、炎症性疾患または状態の治療に特に適用される。
【００８３】
本化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋の血管形成、環状および大脳側副血管形成、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍性ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜症（糖尿病性網膜症または黄斑変性に関連したものなど）などの疾病状態に対して、作用薬として用いることができる。加えて、本化合物の一部は、充実性腫瘍、悪性腹水、造血性癌および高増殖障害（甲状腺肥大（特に、グレーブス病）など）、ならびに嚢腫（卵巣支質の血管過多、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−リーヴェンサール症候群）の特徴、など）に対して、作用薬として用いることができる。これらの疾病は、成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００８４】
さらに、本化合物の一部は、熱傷、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳水腫、高所、外傷または低酸素誘発性脳または肺水腫、眼および黄斑部の水腫、腹水、ならびに他の疾病（血管透過性、滲出、滲出物、蛋白血管外遊出、または水腫が、その疾病の症状発現であるもの）に対して、作用薬として用いることができる。本化合物は、蛋白血管外遊出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が誘導され、その結果、間質性増殖（例えば、線維症、肝硬変および手根管圧迫症候群）が促進される疾患の治療にも有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎を含む潰瘍の治療にも有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラズマ症などのウイルス感染症、外傷、放射線、脳卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患において、望ましない血管形成、水腫または間質沈着が発生する状態の治療にも有用である。本化合物は、皮下脂肪の減少および肥満の治療にも有用である。
【００８７】
本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加えて、眼および黄班部の水腫、眼部新生血管形成疾患、強膜症、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、眼陥凹、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼の状態の治療にも有用である。
【００８８】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患などの心臓血管の状態の治療にも有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、充実腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫、腫瘍誘発性胸水または心内膜液浸出、ならびに悪性腹水を含む）などの癌関連適応症の治療にも有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および細小血管症などの糖尿病の状態の治療にも有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ｐ３８、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３の阻害剤としても作用し、故に、他のプロテインキナーゼに関連した疾病の治療に有効である。
【００９２】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本化合物は、哺乳類、齧歯類およびこれらに類するものを含むペット、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【００９３】
本明細書中で用いられる場合、本発明の化合物は、それらの医薬的に許容される誘導体を包含する。
【００９４】
定義
用語「治療」は、治療的治療ならびに予防的治療（個人の疾患全体の発症を予防すること、または個人の症状発現前顕性期の疾患の発症を遅延させることのいずれか）を包含する。
【００９５】
「医薬的に許容される誘導体」は、本発明の化合物のあらゆる塩、エステル、または患者に投与した際に、血管形成を阻害する能力によって特徴付けられる、本発明の化合物を（直接または間接的に）生じることができる他のあらゆる化合物、またはその代謝産物もしくは残留物を示す。
【００９６】
語句「治療に有効な」は、別の療法に典型的に随伴する有害は副作用を回避しつつ、各薬剤のそれ自体による治療にわたって、疾患の重症度および罹患数における改善目標を達成する各薬剤の量を制限するためのものである。例えば、有効な新生物疾患の治療薬は、患者の生存を引き延ばし、新生物に伴われる急速増殖性細胞成長を抑制し、または新生物を退行させる。
【００９７】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成する。
【００９８】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で用いられる場合、炭素原子１〜約１２個を有する直鎖または分枝鎖のラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジカルは、炭素原子１〜約６個を有する「低級アルキル」基である。こうした基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられる。炭素原子１または２個を有する低級アルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋性二価アルキルラジカルを包含する。用語「Ｒ２で置換されている低級アルキル」は、アセタール部分を含まない。
【００９９】
用語「アルケニル」は、炭素原子２個から約１２個の炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ有する直鎖または分枝鎖のラジカルを包含する。さらに好ましいアルケニルラジカルは、炭素原子２個から約６個を有する「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、炭素原子２個から約４個を有するラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【０１００】
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有するとともに、炭素原子２個から約１２個を有する直鎖または分枝鎖のラジカルを包含する。さらに好ましいアルキニルラジカルは、炭素原子２個から約６個を有する「低級アルキニル」ラジカルである。炭素原子２個から約４個を有する低級アルキニルラジカルが、最も好ましい。こうしたラジカルの例には、プロパルギル、ブチニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１０１】
用語「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１０２】
用語「ハロアルキル」は、いずれか一つ以上のアルキル炭素原子が、上で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカル、および過ハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、その基の中にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子のいずれかを有することができる。ジハロラジカルおよびポリハロアルキルラジカルは、二つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子１個から６個を有するラジカルを包含する。炭素原子１個から３個を有する低級ハロアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「過フルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１０３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子１個から約１０個を有し、これらのうちのいずれか一つが、一つ以上のヒドロキシルラジカルで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子および一つ以上のヒドロキシラジカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。炭素原子１個から３個を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【０１０４】
用語「アルコキシ」は、各々のアルキル部分が炭素原子１個から約１０個を有する、酸素含有直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、炭素原子１個から６個を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。炭素原子１個から３個を有する低級アルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。アルコキシラジカルは、フッ素、塩素または臭素などのハロ原子一つ以上でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」ラジカルを生じることができる。炭素原子１個から３個を有する低級ハロアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。こうしたラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１０５】
単独で、または組み合わせた状態の用語「アリール」は、一つの環または二つの環（融合形式で結合していてもよい）を有する炭素環式芳香族構造を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの置換基を１個から３個有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。
【０１０６】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和および不飽和へテロ原子含有環のラジカルを包含し、この場合のヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。これには、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの置換基１個から３個を有することができる。
【０１０７】
飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子１個から４個を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）；酸素原子１個から２個と窒素原子１個から３個を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、モルホリニル）、硫黄原子１個から２個と窒素原子１個から３個を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１０８】
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子１個から４個を含有する不飽和５〜６員へテロ単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）；酸素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；酸素原子１個から２個と窒素原子１個から３個を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；硫黄原子１個から２個と窒素原子１個から３個を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられる。
【０１０９】
この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合している基：窒素１個から５個を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）；酸素原子１個から２個と窒素原子１個から３個を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル）；硫黄原子１個から２個と窒素原子１個から３個を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）；および酸素原子または硫黄原子１個から２個を含有する飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル）を包含する。好ましい複素環基には、５〜１０員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのさらに好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される、硫黄、窒素および酸素から選択されたヘテロ原子を１個または２個含有する５または６員ヘテロアリールである。
【０１１０】
窒素を含有しないヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１１】
部分飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、ならびにこれらに類するものが挙げられる。
【０１１２】
用語「スルホニル」は、単独で用いられていても、またはアルキルスルホニルなどのように他の用語に結合していたとしても、それぞれ、二価のラジカル−ＳＯ２−を示す。
【０１１３】
用語「スフファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、アミンラジカルで置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成しているスルホニルラジカルを示す。
【０１１４】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミルラジカルが一つまたは二つのアルキルラジカルで独自に置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。さらに好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、炭素原子１個から６個を有する「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。炭素原子１個から３個を有する低級アルキルアミノスルホニル基は、さらにいっそう好ましい。こうした低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１１５】
単独で用いられていても、または「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに用いられていたとしても、用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを示す。
【０１１６】
単独で用いられていても、または「アミノカルボニル」のように他の用語とともに用いられていたとしても、用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【０１１７】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【０１１８】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ、一つまたは二つのアルキルラジカルで独自に置換されているアミノカルボニルラジカルを示す。アミノカルボニルラジカルに結合している上に記載したような低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」は、さらに好ましい。
【０１１９】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、一つのアリールラジカルで置換されている、または一つのアルキルラジカルと一つのアリールラジカルで置換されているアミノカルボニルラジカルをれぞれ示す。
【０１２０】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」は、複素環置換アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロシクリルアルケニルラジカルは、炭素原子１個から６個のアルキル部分と５または６員ヘテロアリールラジカルを有する「５または６員ヘテロアリールアルキレニル」ラジカルである。炭素原子１個から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニルラジカルは、さらにいっそう好ましい。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどのラジカルが挙げられる。
【０１２１】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、炭素原子１個から６個を有するアルキルラジカルに結合しているアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。炭素原子１個から３個を有するアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」は、さらにいっそう好ましい。こうした基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１２２】
用語「アルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合している炭素原子数１個から１０の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。炭素原子１個から３個を有する低級アルキルチオラジカルは、さらにいっそう好ましい。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１２３】
用語「ハロアルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合している炭素原子数１個から１０個のハロアルキルラジカルを含むラジカルを包含する。炭素原子１個から３個を有する低級ハロアルキルチオラジカルは、さらにいっそう好ましい。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１２４】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が一つのアルキルラジカルと二つのアルキルラジカルでそれぞれ独自に置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合している炭素原子数１個から６個のアルキルラジカルを一つまたは二つ有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。炭素原子１個から３個を有する低級アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよびこれらに類するものなどのモノまたはジアルキルアミノでありうる。
【０１２５】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノなどの、一つまたは二つのアリールラジカルで置換されているアミノ基を示す。アリールアミノラジカルは、ラジカルのアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。
【０１２６】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノなどの、一つまたは二つのヘテロアリールラジカルで置換されているアミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、ラジカルのヘテロアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。
【０１２７】
用語「アラルキルアミノ」は、一つまたは二つのアラルキルラジカルで置換されているアミノ基を示す。Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノラジカルは、さらに好ましい。アラルキルアミノラジカルは、アリール環部分においてさらに置換されていてもよい。
【０１２８】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、一つのアミノ基に、それぞれ、アラルキルラジカル一つとアルキルラジカル一つ、またはアリールラジカル一つとアルキルラジカル一つが独自に置換しているアミノ基を示す。
【０１２９】
用語「アミノアルキル」は、炭素原子１個から約１０個を有し、そのうちのいずれか１個が、一つまたは二つのアミノラジカルで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子と一つ以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。炭素原子１個から３個を有する低級アミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【０１３０】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子数１個から３個のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。炭素原子数１個から６個のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよびこれらに類するもののように、一または二アルキル置換されていてもよい。
【０１３１】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルコキシラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、炭素原子数１個から６個のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。炭素原子数１個から３個のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシおよびこれらに類するもののように、一または二アルキル置換されていてもよい。
【０１３２】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されているアルコキシラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、炭素原子数１個から６個のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。炭素原子数１個から３個のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシおよびこれらに類するもののように、一または二アルキル置換されていてもよい。
【０１３３】
用語「カルボキシアルキル」は、炭素原子１個から約１０個を有し、そのうちのいずれか１個が、一つ以上のカルボキシラジカルで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいカルボキシアルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子と一つのカルボキシルラジカルを有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルおよびこれらに類するものが挙げられる。１個から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【０１３４】
用語「ハロスルホニル」は、ハロゲンラジカルで置換されているスルホニルラジカルを包含する。こうしたハロスルホニルラジカルの例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが挙げられる。
【０１３５】
用語「アリールチオ」は、二価硫黄原子に結合している炭素原子数６個から１０個のアリールラジカルを包含する。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
【０１３６】
用語「アラルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合している、上に記載したようなアラルキルラジカルを包含する。フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオラジカルは、さらに好ましい。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【０１３７】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合によっては置換されているアリールラジカルを包含する。こうしたラジカルの例には、フェノキシが挙げられる。
【０１３８】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって他のラジカルに結合している酸素含有アラルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアラルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。
【０１３９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを包含する。
【０１４０】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子によって他のラジカルに結合しているオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
【０１４１】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を包含する。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４２】
用語「シクロアルケニル」は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む、炭素−炭素二重結合を一つ以上有する炭素環基を包含する。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１４３】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、限定されないこと、すなわち、示された成分を包含するが、他の要素を除外しないことを意味する。
【０１４４】
用語「式ＩからＸ」は、いっさいの下位の式を包含する。
【０１４５】
本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を備えている。
【０１４６】
本発明は、前に記載したものを含む、急性または慢性的に血管形成によって媒介された疾病状態を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造に有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲの阻害により疾患を弱力化または予防する医薬品の製造にも有用である。
【０１４７】
本発明は、治療に有効な量の式ＩからＸの化合物を、少なくとも一つの医薬的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤とともに含む医薬組成物を含む。
【０１４８】
本発明は、治療に有効な量の下記式Ｉ：
【０１４９】
【化５４】
2004527499.tif 000057
（式中、
Ａ１およびＡ２の各々は、独自にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
ａ）５または６員部分飽和ヘテロシクリル、
ｂ）５または６員ヘテロアリール、
ｃ）９、１０または１１員融合部分飽和ヘテロシクリル、
ｄ）９または１０員融合ヘテロアリール、
ｅ）アリール、および
ｆ）４、５または６員シクロアルケニル
から選択され；
Ｘは、下記：
【０１５０】
【化５５】
2004527499.tif 000058
であり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換４〜６員ヘテロシクリル、
ｂ）置換アリール、および
ｃ）置換または非置換融合９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル
から選択され；
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６〜１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４〜６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され；
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニルから独立して選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキレニル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている４〜６員ヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２〜４−アルキレニル、Ｃ２〜４−アルケニレニルおよびＣ２〜４−アルキニレニル（これらの場合、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ４は、場合によってはヒドロキシで置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるが；
但し、
Ｒは、非置換２−チエニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルでないことを条件とする）
の化合物およびその医薬的に許容される誘導体で、血管形成関連疾患に罹っているまたは罹りやすい患者を治療することを含む、血管形成関連疾患に罹っているまたは罹りやすい患者において、血管形成関連疾患を治療する方法も含む。
【０１５１】
併用
本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、一つ以上の本発明の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用薬として投与される時、治療薬は、同時に投与されるまたは異なる回数で逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、または単一の組成物として提供することができる。
【０１５２】
本発明の化合物および別の治療薬の使用を定義する上で、語句「共同療法」（または「併用療法」）は、有益な薬物併用効果をもたらす治療方式で、逐次的に各薬剤を投与することを包含することを意図しており、また、固定比率のこれらの作用薬を有する単一のカプセルで、または各薬剤のごとに複数の別カプセルでなど、実質的に同時にこれらの薬剤を共同投与することを包含することも意図している。
【０１５３】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤などでの新形成の予防または治療において当業者に知られているさらなる療法と併用することができる。
【０１５４】
固定量として調合される場合、こうした併用製品には、容認されている用量範囲内の本発明の化合物が用いられる。併用調合が不適切な時には、式Ｉの化合物と既知抗癌剤または細胞毒剤とを逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序に関する制限はなく、本発明の化合物は、既知抗癌剤または細胞毒剤の投与前に投与してもよいし、既知抗癌薬または細胞毒薬の投与と同時に投与してもよいし、または既知抗癌薬または細胞毒薬の投与後に投与ししもよい。
【０１５５】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科手術的切除、その後の放射線または静脈内投与型化学療法から成る。典型的な化学療法方式は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒薬のいずれから成る。用いられる化学療法用量は、最大耐量を少し下回るものであり、従って、用量制限毒性には、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少およびこれらに類するものが典型的に挙げられる。
【０１５６】
商業用途、臨床評価および臨床前の開発に利用可能な多数の抗腫瘍薬があり、これらが、併用薬物療法による新形成の治療のために選択されることとなる。こうした抗腫瘍薬は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【０１５７】
本発明の化合物と併用することができる第一の系統の抗腫瘍薬は、代謝拮抗薬タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬から成る。適する代謝拮抗抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ｃｈｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉冨ファインケミカル株式会社  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フルオキシウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬株式会社  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトリキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成株式会社  ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業株式会社  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬製薬株式会社  ＵＦＴおよびウリシチンから成る群より選択することができるが、それらに限定されない。
【０１５８】
本発明の化合物と併用することができる第二の系統の抗腫瘍薬は、アルキル化タイプの抗腫瘍薬から成る。適するアルキル化タイプの抗腫瘍薬は、塩野義製薬株式会社  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬株式会社  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、スミモト（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ）  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑止剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、中外製薬株式会社  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミン、ミトラクトール、日本化薬株式会社  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、株式会社ヤクルト本社  ＳＮ−２２、スピロムス−チン、田辺製薬株式会社  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールから成る群より選択することができる、それらに限定されない。
【０１５９】
本発明の化合物と併用することができる第三の系統の抗腫瘍薬は、抗生物質タイプの抗腫瘍薬から成る。適する抗生物質タイプの抗腫瘍薬は、大鵬製薬株式会社  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素株式会社  ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素株式会社  ＡＮ−３、日本曹達株式会社  アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬製薬株式会社  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵株式会社  ＤＣ−１０２、協和発酵株式会社  ＤＣ−７９、協和発酵株式会社  ＤＣ−８８Ａ、協和発酵株式会社  ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵株式会社  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬株式会社  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品工業株式会社  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵株式会社  ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒株式会社  ＫＲＮ−８６０２、協和発酵株式会社  ＫＴ−５４３２、協和発酵株式会社  ＫＴ−５５９４、協和発酵株式会社  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓株式会社  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、マイトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬株式会社  ＮＫ−３１３、日本化薬株式会社  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリンダニシンＡ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シンバノマイシン、シウェンマイシン、住友製薬株式会社  ＳＭ−５８８７、雪印乳業株式会社  ＳＮ−７０６、雪印乳業株式会社  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬製薬株式会社  ４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業株式会社  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵株式会社  ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品工業株式会社  ＷＦ−３４０５、吉冨ファインケミカル株式会社  Ｙ−２５０２４およびゾルビシンから成る群より選択することができるが、それらに限定されない。
【０１６０】
本発明の化合物と併用することができる第四の系統の抗腫瘍薬は、チューブリン相互作用性薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含むその他の系統の抗腫瘍薬から成る。これらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林製薬株式会社  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストン  Ａ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ホウ素−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素株式会社  ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮ  コンパウンド１２５９、ＩＣＮ  コンパウンド４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、株式会社ヤクルト本社  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトサイチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ  マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−３４１、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−７５、第一製薬株式会社  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、株式会社ツムラ  ＥＰＭＴＣ、そのエポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外製薬株式会社  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、株式会社ミドリ十字  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬株式会社  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚製薬株式会社  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学工業株式会社  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＰＡ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミト���フィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業株式会社  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉株式会社  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトローム、大正製薬株式会社  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＩＣ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野薬品工業株式会社  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼルリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌ  ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール株式会社  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリルリチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬株式会社  ＳＭ−１０８、株式会社クラレ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ０２３７、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学工業株式会社  Ｔ−５０６、富山化学工業株式会社  Ｔ−６８０、タキソール、帝人株式会社  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人株式会社  ＴＴ−８２、協和発酵株式会社  ＵＣＮ−０１、協和発酵株式会社  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリドおよび山之内製薬株式会社  ＹＭ−５３４から選択されるが、それらに限定されない。
【０１６１】
あるいは、本発明の化合物は、共同療法において、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムズマブ、アリトレチノイン、アルテラミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セレコシブ、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、八リン酸シタラビン、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、デクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキサラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用薬、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモッド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インファフェロンアルファ−２ａ、インファフェロンアルファ−２ｂ、インファフェロンアルファ−Ｎ１、インファフェロンアルファ−ｎ３、インファフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベンガン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（株式会社ヤクルト本社）、レフルノミド、レノグラスチン、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミルイモスチム、不適正２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生産刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーセ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンア��ファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム  Ｒｅ  １８６  エチドロネート、ＲＩＩ  レチンアミド、リタキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素  １３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸、；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジキオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌  ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イデオタイプの１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イデオタイプのＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素  １３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム  ９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、プロフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺製薬株式会社）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗腫瘍薬と併用することもできる。
【０１６２】
あるいは、本発明の化合物は、共同療法において、他のキナーゼ阻害剤（ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を含む）、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ擬態またはαＶβ３阻害剤などの他の抗腫瘍薬と併用することもできる。
【０１６３】
本発明は、式ＩからＸの化合物を調製するための方法を含む。
【０１６４】
式ＩからＸの系統の化合物には、それらの医薬的に許容される塩も含まれる。用語「医薬的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩を包含する。医薬適合性であるならば、塩の種類は、重要ではない。式ＩからＸの化合物の適切で医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸から調製することもできるし、または有機酸から調製することもできる。こうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸類、芳香族系の有機酸類、芳香脂肪族系の有機酸類、複素環系の有機酸類、カルボン酸類および硫酸類の有機酸から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンフル硫酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。式ＩからＸの化合物の適切で医薬的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む、アミンが置換されている第一、第二および第三アミンを含む有機塩基から作られた塩が挙げられる。これらの塩のすべてが、本発明の対応する化合物から、通常の手段によって、例えば、適切な酸または塩基を式ＩからＸの化合物と反応させることによって、調製することができる。
【０１６５】
また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨー化メチル、ヨー化エチル、ヨー化プロピルおよびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨー化デシル、ヨー化ラウリル、ヨー化ミリスチルおよびヨー化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェニエチルのようなアラルキルハロゲン化物；ならびにその他などの物質で四級化することができる。その結果、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１６６】
医薬的に許容される酸付加塩を生成するために用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。好ましい塩には、塩酸塩、リン酸塩およびエディシレートが挙げられる。
【０１６７】
こうした塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１（１９９７）において見出すことができる。
【０１６８】
一般合成手順
本発明の化合物は、図式１から３１（図式中、置換基は、さらに言及した場合を除き、上記の式ＩからＸについて定義したとおりである）の手順に従って合成することができる。
【０１６９】
【化５６】
2004527499.tif 000059
図式１に略図を描いた方法によって、置換カルボキサミド３を対応するハロ類似体１から調製することができる。約８０℃などの適する温度でアミンと反応させることなどによって、置換アミノ酸２を対応するクロロ化合物１から調製する。その酸２を、好ましくは、ＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、アミンとカップリングさせて、対応するアミド３を生成する。
【０１７０】
アミノ化法は、反応中に発生した酸を中和するために適する塩基（金属炭酸塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で、銅［０］化合物または銅［Ｉ］化合物（酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］またはヨウ化銅［Ｉ］など）などの銅触媒を用いて、ウルマン型反応のとおり行うことができる。
【０１７１】
この反応は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」，Ｂａｎｄ  １１／１，ｐａｇｅ  ３２−３３，１９５８、およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１４，ｐａｇｅ  １９−２４，１９６５に概説されており、およびＪ．Ｌｉｎｄｌｅｙ（１９８４）によって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，ｐａｇｅ  １４３３−１４５６に概説されている。触媒の量は、一般に、１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％の範囲である。反応は、６０℃から１８０℃の温度範囲で、不活性雰囲気下、エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン）などの不活性非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１７２】
別のアミノ化法には、第ＶＩＩＩ族元素の使用が含まれ、この場合、触媒の金属コアは、アリール−ハロゲン結合への酸化的付加を受ける能力を有するパラジウムまたはニッケルなどのなどのゼロ価の遷移金属でなければならない。ゼロ価状態の金属は、Ｍ［ＩＩ］状態からインサイチューで発生させることができる。触媒錯体は、ホスフィンもしくはビホスフィン、イミンまたはアルシンのアルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体などのキレート配位子を含むことができる。好ましい触媒には、パラジウムまたはニッケルが含まれる。こうした触媒の例には、塩化パラジウム［ＩＩ］、酢酸パラジウム［ＩＩ］、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］およびニッケル［ＩＩ］アセチルアセトネートが挙げられる。金属触媒は、一般に、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％の範囲である。キレート配位子は、例えば、トリアルキルホスフィン（トリブチルホスフィンなど）、トリアリールホスフィン（トリ−（オルト−トリル）ホスフィンなど）、およびトリへテロアリールホスフィン（トリ−２−フリルホスフィンなど）の場合のように、一座であってもよいし、または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合などの二座であってもよい。支持配位子は、反応混合物に添加される前に金属錯体の形で金属中心に錯化させてもよいし、または別の化合物として反応混合物に添加してもよい。支持配位子は、典型的に、０．０１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％の範囲で存在する。トリアルキルアミン（例えば、ＤＩＥＡまたは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、第Ｉ族アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または炭酸塩（例えば、炭酸セシウム）もしくはリン酸カリウムなどの適する塩基を反応混合物に添加することが、多くの場合、必要である。反応は、６０℃から１８０℃の温度範囲で、不活性雰囲気下、エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）などの不活性非プロトン性溶媒中で典型的には行われる。
【０１７３】
アミノ化は、不活性非プロトン性、好ましくは、不活性プロトン性無水溶媒または溶媒混合物、例えば、カルボン酸アミド（例えば、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド）、環状エーテル、例えば、ＴＨＦもしくはジオキサン、またはニトリル、例えば、ＣＨ３ＣＮ、またはそれらの混合物中、適する温度、例えば、約４０℃から約１８０℃の温度範囲で、また、必要な場合には、不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行われる。
【０１７４】
【化５７】
2004527499.tif 000060
図式２に略図を描いた方法によって、置換カルボキサミド３を対応するハロ類似体１Ａから調製することができる。クロロ酸１（ＬＧは、ＯＨである）を、好ましくは、ＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、アミンとカップリングさせて、対応するクロロアミド４を生成する。約８０℃などの適する温度でアミンと反応させることなどによって、置換アミノ−アミド３を対応するクロロ化合物４から調製する。アミノ化反応は、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基、またはニッケル触媒、または銅触媒の存在下、パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下で行うことができる。
【０１７５】
あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２などの適する溶媒中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）などの存在下でＲ１−ＮＨ２とまずカップリングさせて、アミド１Ｂを生成し、次に、第一または第二アミンとカップリングさせて、置換カルボキサミド３を生じることによって、カルボキサミド３を２−クロロ−ヘテロシクリル酸塩化物１Ａ（ＬＧはＣｌである）から調製することができる。
【０１７６】
加えて、Ａが、π電子リッチの複素環である場合、約１００℃を超える温度、好ましくは約１６０℃における、ＩｐＯＨ中の４０％ＫＦ／アルミナなどのＫＦの添加を、１Ｂからの３の生成に用いることができる。
【０１７７】
【化５８】
2004527499.tif 000061
図式３に略図を描いた方法によって、置換カルボキサミド３を対応するブロモ／クロロ類似体５から調製することができる。ブロモ／クロロ酸５を、好ましくは、ＥＤＣなどのカップリング剤の存在下でアミンと反応させて、対応するブロモ置換アミド６を生成する。ブロモアミド６および適するボロン酸とのスズキカップリングによって、置換アミド４を生じる。図式２に記載したように、置換アミノ−アミド３を対応するクロロ化合物４から調製する。
【０１７８】
【化５９】
2004527499.tif 000062
図式４に略図を描いた方法によって、置換ピリジンを調製することができる。次亜塩素酸ナトリウムの溶液を新しく調製し、２−ヒドロキシニコチン酸７に添加して、好ましくは約５０℃の温度で加熱する。ブロモ化合物８を生成するために、追加の次亜塩素酸ナトリウムを必要とすることもある。５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸８を、好ましくは室温より高い温度、さらに好ましくは約８０℃で、塩化チオニルと反応させて、２−クロロニコチン酸類似体９を生成する。その酸を、好ましくは、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下で、アミンとカップリングさせて、対応する置換アミド１０を生成する。ブロモアミドおよび適するボロン酸とのスズキカップリングによって、置換ニコチンアミド１１を生じる。約８０℃などの適する温度で置換アミンと反応させることなどによって、２−アミノ−ニコチンアミド１２を対応するクロロ化合物１１から調製する。
【０１７９】
【化６０】
2004527499.tif 000063
図式５に略図を描いた方法によって、アルキル化インダゾールを調製することができる。ＴＨＦなどの溶媒中の６−ニトロインダゾール１３の溶液に、室温より低い温度、好ましくは約０℃で、ＮａＨなどの強塩基を添加する。Ｒ’’がメチルであるようなアルキルハロゲン化物を添加し、ほぼ室温で反応させて、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１４を得る。そのニトロインダゾール１４を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化して、１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール１５を得る。
【０１８０】
【化６１】
2004527499.tif 000064
図式６に略図を描いた方法によって、臭素化インダゾールを調製することができる。ほぼ室温で、ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）とｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン１６の混合物などの酸性溶液にＮＢＳをゆっくりと添加して、臭素化化合物１７を生じる。
【０１８１】
【化６２】
2004527499.tif 000065
図式７に略図を描いた方法によって、置換アニリンを調製することができる。１−（置換）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン１８（式中、ＲＸは、置換Ｒ２に利用可能なものから選択された置換基である）とＮ−メチルピペラジンの混合物を、室温より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１３０℃の温度で、溶媒とともにまたは溶媒なしなどで、好ましくは溶媒なしで加熱して、１−［５−（置換）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン１９を得る。そのニトロ化合物１９を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化して、４−（置換）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン２０を生じる。
【０１８２】
【化６３】
2004527499.tif 000066
図式８に略図を描いた方法によって、三環式複素環を調製することができる。７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン２１を、ＰＯＣｌ３中、室温より高い温度、好ましくは還流に充分な温度で加熱して、１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン２２を生成する。その１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン２２をＴＨＦなどの溶媒に溶解し、Ｈ２ＮＮＨ２を添加する。その反応混合物を、室温より高い温度、好ましくは約７５℃より高い温度、さらに好ましくは約１１５℃で、ＨＣ（ＯＥｔ）３とともに加熱して、ニトロ置換三環式化合物を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化することによって、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４，−ａ］イソキノリン２３を得る。
【０１８３】
【化６４】
2004527499.tif 000067
図式９に略図を描いた方法によって、インダゾリルエーテルを調製することができる。６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン２４を、ＣＨ２Ｃｌ２中、ほぼ室温で、Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰなどで保護して、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを得る。その保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを、ほぼ室温で、アルコール（式中、ＲＸは、Ｒ１に対して可能な置換基から選択された適する置換基である）、およびＴＨＦなどの溶媒中のＰｈ３Ｐ、およびＤＥＡＤと反応させて、保護６−ニトロ（インダゾール−３−イル）エーテルを得る。そのニトロ中間体を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化して、保護６−アミノ（インダゾール−３−イル）エーテル２５を得る。そのアミン２５を、アルコール、好ましくはペンタノールなどの溶媒中、室温より高い温度、好ましくは約７５℃より高い温度、さらに好ましくは約１３０℃の温度で２−クロロニコチン酸と反応させて、カップリングさせ、脱保護された化合物２６を得る。
【０１８４】
【化６５】
2004527499.tif 000068
図式１０に略図を描いた方法によって、インドリニル置換カルボキサミドを対応するニトロインドリン２７にから調製することができる。例えば、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン２７を、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、および氷ＡｃＯＨなどの酸、およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下、ほぼ室温で、Ｎ−保護−４−ホルミルピペリジンなどでアルキル化して、アルキル化インダン２８を生じる。アルコールなどの溶媒、好ましくはＭｅＯＨの存在下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどしてそのアルキル化インダン２８を水素化して、アミノ中間体２９を得る。あるいは、Ｆｅ粉とＮＨ４Ｃｌなどの他の水素化法を用いることができる。そのアミン２９を、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ほぼ室温で、２−クロロニコチン酸ならびにＤＩＥＡ、ＨＯＢｔおよびＥＤＣなどとカップリングさせることによって、保護カルボキサミド３０を生じ、その後、脱保護およびアルキル化によって、本発明の他の化合物３１および３２をそれぞれ生じる。あるいは、図式１０にあるように、アミン２９を塩化２−フルオロニコチノイルと反応させて、２−フルオロニコチンアミドを生成し、これをアルキル化することができる。
【０１８５】
【化６６】
2004527499.tif 000069
図式１１（図式中、ＲＸは、置換Ｒ１に利用可能なものから選択された置換基、好ましくは、ハロアルキルおよびアルキルである）に略図を描いた方法によって、置換アニリンを調製することができる。１−メチル−４−ピペリジノンを、室温より低い温度、好ましくは約−５０℃より低い温度、さらに好ましくは約−７８℃で、ＴＨＦなどの溶媒中のＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の溶液に添加する。Ｔｆ２ＮＰｈをほぼ室温でそのエノラートと反応させて、スルホン酸１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）を得る。ジオキサンなどの溶媒中のそのトリフレート中間体、ビス（ピナコラト）ジボロン、酢酸カリウム、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムおよびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの混合物を、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃の温度で加熱して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン３４を得る。二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムおよび塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃の温度で、アミンで処理することなどによって、その１，３，２−ジオキサボロラン３４から置換アニリン３５を生成する。
【０１８６】
【化６７】
2004527499.tif 000070
図式１２に略図を描いた方法によって、置換アニリンを調製することができる。塩酸４−シアノ−４−フェニルピペリジン３６を、室温より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１６０℃の温度で、ＫＯＨなどの塩基で処理して、フェニルピペリジン３７を生じる。反応のｐＨを７付近に保つために充分な酸とともに、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中のホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３を用いるなどしてそのフェニルピペリジン３７をアルキル化して、アルキル化ピペリジン３８を生じる。室温より低い温度、好ましくは約０℃で、Ｈ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３を用いるなどしてそのフェニルピペリジン３８をニトロ化することによって、ニトロ中間体３９を得る。アルコールなどの溶媒、好ましくはＭｅＯＨの存在下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどしてそのニトロ中間体３９を水素化して、アミノ中間体４０を得る。
【０１８７】
【化６８】
2004527499.tif 000071
図式１３に略図を描いた方法によって、置換アミドを調製することができる。３−ニトロケイ皮酸４１を、ＥＤＣ、およびＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒の存在下、ほぼ室温で１−メチルピペラジンとカップリングさせることによって、カルボキサミド４２を得る。
【０１８８】
【化６９】
2004527499.tif 000072
図式１４に記載した手順によるなどして、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジル置換アニリンを調製する。ニトロベンゼン４３を、酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４の存在下で臭素を用いる、またはＮＢＳを用いるなどして臭素化して、３−ブロモ誘導体４４を生じる。室温より高い温度など、好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃でのそのブロモ誘導体４４と置換ピリジルボロン酸とのスズキカップリングによって、ピリジル誘導体４５を生じる。好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃で、ヨードメタンで処理することによるなどしてそのニトロフェニル−ピリジン４５をアルキル化することによって、ピリジニウム化合物４６を生じ、その後、ＮａＢＨ４などによる還元によって、テトラヒドロピリジン４７を生じる。
【０１８９】
【化７０】
2004527499.tif 000073
図式１５に記載した手順によるなどして一連の置換アニリンを調製する。臭化ニトロベンジル４８を、ほぼ室温などで、モルホリンとカップリングさせて、ヘテロシクリルメチルニトロベンゼン誘導体を生じる。好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃で鉄粉を用いるなどしてそのニトロ化合物を還元することによって、ヘテロシクリルメチル置換アニリン４９を生じる。
【０１９０】
標準的な保護剤、およびＢＯＣ化学作用などの当該技術分野において公知の化学作用を用いるなどしてニトロがフリーなアミン５０から保護アルキルアミン置換アニリンを調製することができる。好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃で鉄粉を用いるなどしてその保護ニトロ化合物を還元することによって、アニリン５１を生じる。
【０１９１】
塩化ニトロベンゼンスルホニル５２からスルホンアミド置換アニリンを調製することができる。塩化ニトロベンゼンスルホニル５２を、ほぼ室温などで、ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中、置換ピペラジン、ピペリジンおよびそれらに類するものなどの反応性複素環化合物とカップリングさせることによって、ニトロベンゼンスルホンアミド５２を生じる。好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃で鉄粉を用いるなどしてそのニトロベンゼンスルホンアミドを還元することによって、アニリン５３を生じる。
【０１９２】
【化７１】
2004527499.tif 000074
図式１６に記載した手順によるなどして一連の過ハロアルキル置換アニリン５６（式中、Ｒｙは、過ハロアルキルラジカルを表す）を調製する。参考文献［Ｊｏｈｎ．Ｎ．Ｆｒｅｓｋｏｓ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８（９），９６５−９７２（１９９８）］に記載されている方法によって、１−ニトロ−４−（過フルオロエチル）ベンゼンを合成することができる。あるいは、Ｗ．Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２５６９−２５７８］が記載した方法によって、ニトロ化合物（式中、ＸＡは、ブロモまたはヨードなどの脱離基である）から１−ニトロ−４−（過フルオロアルキル）ベンゼンを合成することができる。
【０１９３】
約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃で鉄粉を用いるなどしてニトロベンゼン５５を還元することによって、アニリン５６を生じる。１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化することも可能である。
【０１９４】
【化７２】
2004527499.tif 000075
図式１７（図式中、ＲＸは、置換Ｒ１に利用可能なものから選択された置換基であり、好ましくは、ハロアルキルおよびアルキルである）に記載した手順によるなどしてさらなる系列の置換アニリンを調製する。Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミンおよびＰＰｈ３およびＤＥＡＤで処理して対応するニトロ化合物５８を得ること、続いて、Ｈ２を用いるなどして水素化してアニリン５９を得ることを含むミツノブ反応によるなどして、２−アルコキシ置換アニリン５９を対応するフェノール化合物５７から調製する。
【０１９５】
あるいは、約５０℃より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１７０℃で、Ｎ−置換−ビス（２−クロロエチル）アミン、塩基（Ｋ２ＣＯ３およびＮａＩなど）を用いてアニリン６０を処理して、ピペラジニルベンゼン化合物６１を得ることによって、ピペラジニル置換アニリン６２を調製することができる。０℃より高い温度、好ましくはほぼ室温で、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３を用いるなどしてニトロ化し、続いて、Ｈ２雰囲気を用いるなどして水素化することによって、置換アニリン６２を得る。
【０１９６】
あるいは、フルオロ−ニトロ置換アリール化合物６３の処理によって、ピペラジニル置換アニリン６５を調製することができる。フルオロ−ニトロ置換アリール化合物６３および１−置換ピペラジンを、約５０℃より高い温度、好ましくは約９０℃で、好ましくは溶媒を用いずに加熱して、ピペラジニル−ニトロアリール化合物６４を生じる。１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２雰囲気を用いるなどして水素化することによって、置換アニリン６５を得る。
【０１９７】
【化７３】
2004527499.tif 000076
図式１８に記載した手順によるなどして置換インドリンを調製する。１−置換インドリン６７を生成するために、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下でニトロインドリン６６およびケトンから置換アミノインドリン６８を調製する。ニトロインドリン６７をＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化して、アミノ−インドリン６８を生じる。
【０１９８】
あるいは、置換アミノ−インドリン７１をニトロインドリン６６から調製する。ニトロインドリン６６を酸塩化物と反応させて、アミドを生成する。約５０℃より高い温度、好ましくは約７０℃で、ＮａＩの存在下、第一または第二アミン、好ましくは第二アミンでさらに処理することによって、ニトロインドリン６９を生じる。そのニトロ化合物６９を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどして水素化して、アミノ−インドリン７０を生じる。ＢＨ３−ＴＨＦを用いるなどしてそのカルボニルを還元することによって、１−アミノアルキル−インドリン７１を生じる。
【０１９９】
【化７４】
2004527499.tif 000077
図式１９に記載した手順によるなどして置換インドリンを調製する。ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣなどの適する溶媒中、ぼほ室温で、ＤＩＥＡおよびＤＭＡＰを用いるなど、標準的なカップリング化学作用のもとで、ハロ−５−ニトロアニリン７２（式中、ＬＧは、ブロモまたはクロロ、好ましくはクロロである）と塩化アセチルまたは無水酢酸などのアシル化剤とをカップリングさせることから、置換アセトアミド７３を調製する。約０℃と室温の間の温度、好ましくはほぼ室温で、ＮＭＰまたは無水ＤＭＦなどの適する溶媒中のＮａＨなどの塩基、および３−ブロモ−２−メチルプロペンまたは３−クロロ−２−メチルプロペンなどの３−ハロ−２−メチルプロペンの処理、または室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約６０℃より高い温度で、ＣｓＣＯ３を用いて処理することによるなどしてアセトアミド７３からＮ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド７４を調製する。約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃でのヘク（Heck）型反応（塩基、例えば、塩化テトラエチル−アンモニウム、ギ酸ナトリウムおよびＮａＯＡｃの存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２での処理）によるなどして、Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド７４を環化することによって、保護（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン７５を生じる。約５０℃より高い温度、好ましくは約７０℃から８０℃で、ＨＣｌまたはＡｃＯＨなどの強塩基を用いるなどして脱保護することによって、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル７６を生じる。あるいは、保護ジヒドロ−６−ニトロインドリン７５を、Ｆｅを用いる、または過剰のＮＨ４ＣＯ２Ｈの存在下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いる、または触媒の存在下でＨ２を用いるなどして還元して、保護ジヒドロ−６−アミノインドリン７５ａを生成することができる。
【０２００】
【化７５】
2004527499.tif 000078
図式２０に記載した手順によるなどして置換アニリンを調製する。ＭｅＯＨおよび酸での処理によるなどしてニトロフェニルエステル７８を酸７７から調製する。塩基で処理し、続いてアルキルハロゲン化物で処理することによるなどしてそのエステル７８をアルキル化することによって、分枝鎖アルキル化合物７９を生じる。そのエステル７９をＢＨ３を用いるなどして還元することによって。アルコール８０を生じる。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下、ＴＰＡＰで処理することによるなどしてそのアルコール８０からアルデヒド８１を調製する。塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムおよびＫＨＭＤＳでのその後の処理によって、８１を生じる。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いるなどしてそのアルデヒド８１とモルホリンをカップリングさせることによって、第三アミン８２を生じる。酸、例えばＡｃＯＨ、および亜鉛を用いるなどしてそのニトロ化合物を還元することによって、アニリン８３を生じる。
【０２０１】
【化７６】
2004527499.tif 000079
図式２１（図式中、ＲＸは、置換Ｒ１に利用可能なものから選択された適する置換基であり、好ましくは、ハロアルキルおよびアルキルである）に記載した手順によるなどして置換アニリン化合物を調製する。図式２２に記載したものと同様に調製したアルキニル−アニリン９０をＰｄ（ＯＨ）２などの触媒の存在下でＨ２を用いるなどしてハロゲン化して、置換アルキル９１を生じる。
【０２０２】
【化７７】
2004527499.tif 000080
図式２２に記載した手順によるなどして置換ブロモフェニル化合物を調製する。場合によっては置換されているニトロベンゼン９２、硫酸銀（ＩＩ）、およびＨ２ＳＯ４などの酸に臭素を添加して、ブロモ誘導体９３を生じる。
【０２０３】
【化７８】
2004527499.tif 000081
図式２３（図式中、ＲｔおよびＲｖは、アルキルであるか、または窒素原子と一緒に４〜６員複素環を形成している）に記載した手順によるなどして置換アニリンを調製する。塩化アクリロイル９４を、約０℃とほぼ室温の間の温度などで、アミン、好ましくは第二アミンと反応させて、アミン９５を生成する。ブロモ−ニトロベンゼン９３を、密閉容器内などで、約５０℃より高い温度、好ましくは約１２０℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４とともに塩基、例えばＴＥＡが存在する状態などでアミン９５と反応させて、置換アルケン９６を生成する。触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下でＨ２を用いるなどしてアルケン９６を水素化することによって、置換アニリン９７を生じる。約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃の温度でＬｉＡｌＨ４を用いるまどしてそのアミド９７を還元することによって、アニリン９８を生じる。
【０２０４】
【化７９】
2004527499.tif 000082
図式２４に記載した手順によるなどして置換インドールを調製する。塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、ニトロインドール９９をハロ化合物とカップリングさせる。約５０℃より高い温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱することによって、置換−ニトロ−１Ｈ−インドール１００を生じる。上記条件と同様の水素化によって、アミノ誘導体１０１を生じる。
【０２０５】
【化８０】
2004527499.tif 000083
図式２５に記載した手順によるなどして置換アミノメチル化合物を調製する。ＮａＨをアルコールに添加し、ほぼ室温より高い温度、好ましくは約５０℃で加熱して、ナトリウムアルコキシドを生成し、これを２−クロロ−４−シアノピリジンなどのハロ化合物１０２に添加し、約５０℃より高い温度、好ましくは約７０℃で加熱して、エーテル１０３を生成する。水素化によって、アミノメチル誘導体１０４を生じる。
【０２０６】
【化８１】
2004527499.tif 000084
図式２６に記載した手順によるなどして、置換アニリンを調製する。ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３の存在下などでハロアルキルアルコール１０５をアルコールで処理することによって、エーテル１０７または１０６を生じる。
【０２０７】
【化８２】
2004527499.tif 000085
図式２７に記載した手順によるなどして官能化ピリジンを調製する。約０℃より低い温度、好ましくは約−７８℃で、２−フルオロピリジン１０８をＬＤＡなどの塩基で処理し、乾燥ＣＯ２流で反応を停止させて、ニコチン酸１０９を生成する。あるいは、固体ＣＯ２（ドライアイス）、好ましくは、使用前にＮ２で乾燥させた固体ＣＯ２（ドライアイス）を用いることができる。塩化チオニルで処理し、約５０℃より高い温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱することなどによって、その酸１０９を酸ハロゲン化物１１０に転化させる。
【０２０８】
【化８３】
2004527499.tif 000086
図式２８に記載した手順によるなどしてクロロ置換ピリジン１１３を調製する。ＴＥＡなどの塩基の存在下、ほぼ室温で、クロロギ酸エチルで２−クロロニコチン酸１１２を活性化させる。アミンとの反応によってアミン１１３を生じる。あるいは、ポリマー支持ＤＩＰＥＡなどでアミンを酸塩化物１１１とカップリングさせることができる。ポリマー支持トリスアミン樹脂で反応混合物を処理することによって過剰の酸塩化物を除去して、アミド１１３を生成する。
【０２０９】
【化８４】
2004527499.tif 000087
図式２９に記載した手順によるなどしてアミノ置換インドール１１６を調製する。ＮａＯＭｅの存在下、約５０℃より高い温度、好ましくはほぼ還流温度でニトロインドリン１１４をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させて、３−置換インドール１１５を生成する。前に論じたような水素化によって、アミノインドール１１６を生じる。
【０２１０】
【化８５】
2004527499.tif 000088
図式３０に略図を描いた方法によって、置換カルボキサミド１１８を本発明の対応するフェノール１１７から調製することができる。ほぼ室温で、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、カルボキサミド１１７を４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンなどのアルコールとカップリングさせることによって、エーテル１１８を生じる。
【０２１１】
【化８６】
2004527499.tif 000089
図式３１に見出される方法によって、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミンを調製することができる。ＴＢＡＩおよび塩基の存在下でＭｅＩを用いるなどしてニトロベンジルピリジン１１９をアルキル化して、ピリジニウム化合物１２０を生成する。そのピリジニウム化合物１２０を、ＮＢＳで臭素化するなど、ハロゲン化して、臭素化ピリジニウム化合物１２１を生成し、これをＮａＢＨ４を用いるなどして還元し、脱ハロゲン化し、還元して、ヘキサヒドロフルオレン１２４を生成する。
【０２１２】
図式１から３１において定義した出発化合物は、必要な場合には保護された形態の官能基および／または塩の形態の官能基をともなって存在することできるが、但し、塩形成性の基が存在すること、および塩の形態での反応が可能であることを条件とする。そう望む場合には、式ＩからＸの一つの化合物を式ＩからＸの別の化合物またはそのＮ−オキシドに転化させることができ；式ＩからＸの化合物を塩に転化させることができ；式ＩからＸの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に転化させることができ；および／または式ＩからＸの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０２１３】
Ｎ−オキシドは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、約−１０℃から３５℃の間の温度（約０℃から室温など）で、式ＩからＸの化合物を過酸化水素または過酸、例えば３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させる公知の方法で得ることができる。
【０２１４】
式ＩからＸの化合物において、または式ＩからＸの化合物の調製において、一つ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを保護しなければならない、または保護する必要があるとすれば、それらが反応に貢献すべきでないためであり、こうした官能基は、ペプチド化合物の合成に、およびセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成にも通常用いられるような基である。
【０２１５】
保護基は、前駆体中にすでに存在することもあり、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応などの望ましくない副反応に関わる官能基は、保護すべきである。保護基の特徴は、それらが、加溶媒分解、還元、光分解によって、または酵素作用によっても、例えば、生理学的条件に類似した条件下でも、容易に、すなわち、望ましくない副反応を伴わずに、除去しやすいこと、およびそれらが、最終製品中に存在しないことである。専門家は、保護基が上で述べた、および下で述べる反応に適することがわかり、または容易に証明することができる。
【０２１６】
そうした保護基によるそうした官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（編者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「アミノ酸、ペプチド、蛋白質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ）」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｏｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「炭水化物の化学：単糖類および誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考著作物に記載されている。
【０２１７】
所望される場合に行われる追加の工程段階では、反応に貢献すべきでない出発化合物の官能基が、非保護形態で存在することもあるし、または例えば、上の「保護基」の節で述べた一つ以上の保護基によって保護されていることもある。保護基は、その後、そこに記載した方法の一つに従って、完全にまたは部分的に除去される。
【０２１８】
塩形成性の基を有する式ＩからＸの化合物の塩は、それ自体知られている方法で調製することができる。例えば、式ＩからＸの化合物の酸付加塩は、酸または適するアニオン交換樹脂での処理によって得ることができる。二つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、化合物一つあたり一つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）に転化させることもできる。これは、加熱してメルトにすることによって、または例えば、高真空下、高温、例えば、１３０℃から１７０℃で固体として加熱して、式ＩからＸの化合物の分子一つあたりその酸の分子を一つ放出させることによって行うことができる。
【０２１９】
塩は、例えば、適する塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属塩酸塩、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、通常、遊離化合物に転化させることができる。
【０２２０】
Ｚが酸素である式ＩからＸの化合物は、例えば、適する硫黄化合物を用いることによって、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素、またはトルエンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒中、約３０℃から還流温度でのローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−ジチアホスフェタン）との反応を用いることによって、Ｚが硫黄である各々の化合物に転化させることができる。
【０２２１】
本明細書に記載されているすべての工程段階は、既知の反応条件のもとで、好ましくは、溶媒または希釈剤、好ましくは、用いられる試薬に対して不活性であるとともに、これらを溶解することができるような溶媒または希釈剤が不在の状態または通常は存在する状態、反応および／または反応体のタイプに依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的にはカチオン交換体（例えば、Ｈ＋形態のもの）が不在の状態または存在する状態、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲の低温、常温、または高温、例えば、約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃、または用いられる溶媒の沸点温度、大気圧下、または密封容器内（加圧が適する場合）、および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンもしくは窒素下といったことが具体的に述べられている反応条件のもとで、で行うことができる。
【０２２２】
出発化合物および過渡体が塩形成性の基を有する場合、すべての出発化合物および過渡体に塩が存在しうる。塩は、そうした化合物の反応中にも存在しうるが、但し、反応がそれによって妨害されないことを条件とする。
【０２２３】
一定の場合、典型的には、水素化工程において、立体選択的反応を達成することが可能であり、これによって、例えば、個々の異性体を容易に回収することができる。
【０２２４】
選択することができるもののうち、問題の反応に適する溶媒には、その工程の記載の中で別に述べられていない限り、例えば、水、エステル（典型的には、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル）、エーテル（典型的には、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ）、液体芳香族炭化水素（典型的には、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール（典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、または１−プロパノール、ＩＰＯＨ）、ニトリル（典型的には、ＣＨ３ＣＮ）、ハロゲン化炭化水素（典型的には、ＣＨ２Ｃｌ２）、酸アミド（典型的には、ＤＭＦ）、塩基（典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン）、カルボン酸（典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ）、カルボン酸無水物（典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸）、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素（典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。こうした溶媒混合物は、処理、例えば、クロマトグラフィーにおいても用いることができる。
【０２２５】
本発明は、あらゆる段階で過渡体として得られる化合物から出発し、その欠失段階を遂行する形態の方法、またはいずれの段階でも工程を中止することができる形態の方法、または反応条件下で出発原料を生成する形態の方法、または反応性誘導体もしくは塩の形態で前記出発原料を用いる形態の方法、または本発明の方法によって得られる化合物を生成し、前記化合物をインサイチューで処理する形態の方法にも関する。好ましい実施態様では、好ましいものとして上に記載した化合物を生じる出発原料から出発する。
【０２２６】
式ＩからＸの化合物（それらの塩を含む）は、水和物の形態で得ることもでき、それらの結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含むことができる（溶媒和化合物として存在する）。
【０２２７】
新しい出発原料および／または中間体、ならびにそれらの調製方法も、本発明の主題である。好ましい実施態様では、こうした出発原料が用いられ、反応条件は、好ましい化合物を得ることができるように選択される。
【０２２８】
既知である本発明の出発原料は市販されており、または当該技術分野において知られている方法と似たように、またはそうした方法に従って合成することができる。
【０２２９】
例えば、アミン１は、対応するニトロの還元によって調製することができる。好ましくは、還元は、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨなどのアルコール中、ラネーニッケル（その後、加圧下、例えば、２ｂａｒと２０ｂａｒの間で水素が用いられる）またはＰｔＯ２などの適切な触媒の存在下、塩化スズ（ＩＩ）または水素などの適する還元剤の存在下で起こる。反応温度は、好ましくは、０℃と約８０℃の間、特に、約１５℃から約３０℃である。
【０２３０】
上記のニトロ化合物の還元についてのものに類似した反応条件下で、アミン化合物を生成した後にニトロ化合物を還元することもできる。これによって、図式１に記載したように、遊離アミノ基を保護する必要がなくなる。
【０２３１】
出発原料の調製において、反応に参加しない既存の官能基は、必要ならば保護するべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、上文または実施例の中に記載されている。
【０２３２】
残りの出発原料はすべて既知であり、既知の方法に従って調製することができるか、または市販されており、詳細には、実施例に記載するような方法を用いて調製することができる。
【０２３３】
本発明の化合物は、一般に、一つ以上の不斉炭素原子を有し、従って、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって得ることができ、例えば、光学活性酸または塩基で処理することにより、ジアステレオ異性体の塩を生成することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、その後、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体を分離するための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう一つの利用可能な方法は、活性化形の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物を反応させることによる、二価ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発原料を用いることによっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
【０２３４】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができ、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、スカレミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として発生しうる。本化合物のすべてのそうした異性体形は、本発明に明確に包含される。
【０２３５】
本発明の化合物は、例えば、下に図示するように、複数の互変異性形で表すこともできる。
【０２３６】
【化８７】
2004527499.tif 000090
本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての互変異性形を明確に包含する。
【０２３７】
本化合物は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形でも発生しうる。こうした化合物のすべてのこうした異性体形は、本発明に明確に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に包含される。
【０２３８】
環部分上の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、特定の原子に結合していてもよく（それらの置換基が、その原子に固定されていることを意味する）、または特定の原子に結合しないように描いてもよい（それらの置換基が、Ｈ（水素）以外の原子によってすでに置換されていない利用可能なあらゆる原子で結合されることを意味する）。
【０２３９】
本発明の化合物は、別の環構造に結合している複素環構造を含むことができる。こうした複素環構造は、環構造内の炭素原子またはヘテロ原子によって結合されうる。
【０２４０】
あるいは、本明細書に詳述されているいずれかの式の化合物は、本明細書に詳述されているいずれかの工程に従って合成することができる。本明細書に詳述されている工程では、段階を別の順序で行うことができ、進行させることができ、またはその後、必要な場合には追加の保護／脱保護段階を行うことができる。本方法は、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、およびこれらに類するもの）などの追加の試薬、触媒、および上記の塩の形態を含む、適切な反応条件の使用を含む。中間体は、精製を伴いまたは伴わずに、インサイチューで単離または持ち越すことができる。精製方法は、当該技術分野において知られており、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体および気相、模擬移動相（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、研和、逆相ＨＰＬＣおよびこれらに類するものが挙げられる。温度、継続時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲大気）などの反応条件は、当該技術分野において知られており、反応に適するように調整することができる。
【０２４１】
当業者には理解できるように、上記合成図式は、本出願に記載され、特許請求されている化合物を合成するすべての手段の包括的なリストを含むためのものではない。通常の当業者には、さらなる方法が明らかである。加えて、上に記載した様々な合成段階を別の順番または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載されている阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．（２００１）；  Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９８４；  Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものなどが挙げられる。
【０２４２】
本発明の化合物は、適切な官能基を追加して、選択的生物学的特性を強化することによって変性することができる。こうした変性は、当該技術分野において知られており、所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増加させる変性、経口有効率を上昇させる変性、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とする変性、代謝を変化させる変性および排泄率を変化させる変性が挙げられる。
【０２４３】
以下の実施例は、式ＩからＸの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本範囲内に含まれ、本発明の一部を形成する上記一般合成手順を例示する役割を果たす。これらの詳細な説明は、説明ためのみに提供されるものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０２４４】
別に言及しない限り、すべての材料は市場の供給業者から入手したものであり、さらに精製せずに用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または湿度に敏感な化合物を含むすべての反応は、窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  シリカゲル（２００メッシュから４００メッシュ、６０Ａ）またはＢｉｏｔａｇｅ  充填済みカラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ゲル  ＴＬＣ  プレート（２５０μ）で行った。分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  シリカゲルプレート（１０００μから２０００μ）で行った。分取ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いて、Ｂｅｃｋｍａｎ  または  Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  システムで行った。流量は２０ｍＬ／分であり、傾斜法を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＨＭｚで操作する超伝導ＦＴ  ＮＭＲ分光計、またはＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置で判定した。化学シフトは、内標準テトラヒドロシランより下の領域をｐｐｍで表す。ＮＭＲスペクトルを示したすべての化合物は、それらの指定構造と一致した。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  −  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５  エレクトロスプレー質量分析器（正および、または負）、またはエレクトロスプレーイオン化および四極子検出を用いるＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳで判定した。別に示さない限り、すべての部は、重量部であり、温度は、℃である。
【０２４５】
以下の略語を用いる：
ＡＩＢＮ  −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｒ  −  アルゴン
ＡｇＳＯ４  −  硫酸銀
ＡＴＰ  −  アデノシン三リン酸
ＢＨ３  −  ボラン
Ｂｏｃ  −  ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  Ｂｏｃ無水物
ＢＯＰ−Ｃｌ  −  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物
Ｂｒ２  −  臭素
ＢＳＡ  −  ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ  −  ｔ−ブタノール
ＣＡＮ  −  硝酸アルミニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ  −  アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ  −  ヨードメタン、ヨウ化メチル
ＣＣｌ４  −  四塩化炭素
ＣＣｌ３  −  クロロホルム
ＣＯ２  −   二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３  −  炭酸セシウム
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ  −  ヨウ化銅
ＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ  −  １，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  −  ジチオトレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ  −  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＧＴＡ  −  エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
Ｆｅ  −  鉄
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＡＴＵ  −  ヘキサフルオロリン酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｈ２  −  水素
Ｈ２Ｏ  −  水
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２  −  ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３  −  オルト蟻酸トリエチル
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ  −  ホルムアルデヒド
ＨＣＯ２Ｎａ  −  ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ  −  酢酸
ＨＯＡｔ  −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ  −  イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ  −  カリウムヘキサメチルシラザン
Ｋ２ＮＯ３  −  硝酸カリウム
ＫＯＡｃ  −  酢酸カリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ  −  塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｇＣｌ２  −  塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍＬ  −  ミリリットル
ＭｎＣｌ２  −  塩化マンガン
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  −  メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  −  ナトリウムメトキシド
ＮａＣＮＢＨ３  −  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮＯ２  −  硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  炭素担持パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  −  塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  −  塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２  −  水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
ＰＭＢ  −  ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３  −  オキシ塩化リン
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２  −  酸化白金
ＲＴ  −  室温
ＳｉＯ２  −  シリカ
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ  −  Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ  −  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  −  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｚｎ  −  亜鉛
【０２４６】
調製Ｉ  −  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、開口フラスコ内、２１０℃で、溶媒を用いずに加熱した。２．５時間後、その混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。ＥｔＯＡｃ画分を１ＮのＨＣｌ（４ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固体として生成した。
【０２４７】
調製ＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶解した。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を添加し、その溶液を−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を一滴ずつ添加し、温度を−２０℃と−１０℃の間で維持した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンと研和した。黄色い固形物を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびヘキサンで洗浄した。白色の濾液を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
【０２４８】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
ｂ）  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
ｃ）  （Ｒ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
ｄ）  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン。
ｅ）  （Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
ｆ）  １−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン。
ｇ）  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］アミン。
ｈ）  （Ｒ）３−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
ｉ）  ３−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン。
ｊ）  （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔ−ブチルフェノキメチル］−ピロリジン。
ｋ）  （Ｓ）３−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
ｌ）  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔ−ブチルフェノキメチル］−ピロリジン。
【０２４９】
調製ＩＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。Ｈ２で簡単にスパージした後、その混合物をＨ２下で６時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、そのＭｅＯＨ溶液を真空下で濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイトの泡沫として生じた。
【０２５０】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
ｂ）  ２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン。
ｃ）  ［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
ｄ）  ［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
ｅ）  ［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
ｆ）  ［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
ｇ）  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５１。
【０２５１】
ｈ）  ４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン。
ｉ）  ４−ｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン。
ｊ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｋ）  ３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｌ）  （Ｓ）  ３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｍ）  ３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ｎ）  ３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ｏ）  （Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｐ）  （Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｑ）  （Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ｒ）  （Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ｓ）  （Ｒ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｔ）  （Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール。
ｕ）  ３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｖ）  ３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ｗ）  ６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。Ｍ＋Ｈ  １９３．２。計算値  １９２．１。
ｘ）  ２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン。
ｙ）  １−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２２１．４。計算値  ２２０．３。
ｚ）  ［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。
ａａ）  ［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２３６．３。計算値  ２３５．２。
ａｂ）  ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３６０．３。
ａｃ）  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン。
ａｄ）  ３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
ａｅ）  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ４１０．３。計算値  ４０９．４。
ａｆ）  ７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。Ｍ＋Ｈ  ３１１．１。
ａｇ）  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
ａｈ）  （３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン。Ｍ＋Ｈ  ３７４．３。計算値  ３７３。
ａｉ）  ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ａｊ）  １−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２１９．２。
ａｋ）  ｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
ａｌ）  ｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
ａｍ）  ｛２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
ａｎ）  （２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
ａｏ）  ３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ａｐ）  ４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３８５。
ａｑ）  ４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３５７。
ａｒ）  （Ｓ）４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３７１。
ａｓ）  ３−ｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン。
ａｔ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ａｕ）  ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン。
ａｖ）  ３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン。
ａｗ）  ４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミンを、溶媒としてＥｔＯＨを用いて調製した。
ａｘ）  ４−ｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニルアミン。
ａｙ）  （Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ａｚ）  （Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２５２】
調製ＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４．３７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、Ｂａｋｅｒ）を添加した。塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル（２．１２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡沫を生じた。（３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを添加し、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンをオフホワイトの固体として沈殿させた。
【０２５３】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｂ）  Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
ｃ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
ｄ）  Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
ｅ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
ｆ）  Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３４４．５。計算値  ３４３．４。
ｇ）  ２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．２。計算値  ３１５．１。
ｈ）  Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．１。計算値  ３１５．１０。
ｉ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８１。計算値  ４８０。
ｊ）  ２−フルオロ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４００。
ｋ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４４７．０。計算値  ４４６。
ｌ）  ２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。
ｍ）  ２−フルオローＮ−［４−ヨードフェニル］−ニコチンアミド。
【０２５４】
ｎ）  ２−フルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１４．０。計算値  ３１１。
ｏ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４９５。
ｐ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８３．３；計算値  ４８２。
ｑ）  Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４３０．０。
ｒ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３８３．２；計算値  ３８２．５。
ｓ）  Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
ｔ）  Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
ｕ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ−Ｈ  ４６８．２；計算値  ４６９．１６。
ｖ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔ−ブチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｗ）  （Ｓ）Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ４９４。
ｘ）  Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミドを、ＮａＨＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いて調製した。
ｙ）  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。
ｚ）  ２−フルオロ−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）−ニコチンアミド。
ａａ）  ２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド。
ａｂ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０２５５】
調製Ｖ  −  １−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンおよび塩化２−クロロピリジン−３−カルボニルから調製した。
【０２５６】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミド。
ｂ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｃ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｄ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｅ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｆ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｇ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｈ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｉ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｊ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｋ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｌ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｍ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｎ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｏ）  （Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。
ｐ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｑ）  ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４５０．２。計算値  ４４９。
ｒ）  ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３３０．１。計算値  ３２９。
ｓ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｔ）  ２−｛３−[（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。Ｍ＋Ｈ  ４０５。
ｕ）  Ｎ−｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−クロロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ５２４。計算値  ５０１．１。
ｖ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
ｗ）  Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
ｘ）  ２−クロロ−Ｎ−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
ｙ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｚ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ａａ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ａｂ）  Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
ａｃ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ａｄ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０２５７】
調製ＶＩ  −  １−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジンは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンから調製した。
【０２５８】
調製ＶＩＩ  −  ２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その混合物を真空下で濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油として生じた。これは、放置すると凝固した。この材料をさらに精製せずにそのまま用いた。
【０２５９】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。
ｂ）  （４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。
【０２６０】
調製ＶＩＩＩ  −  １−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を添加し、発熱を観察した。１５分ごとにｐＨをモニターし、ＡｃＯＨで〜７に調節した。４５分後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、６ＮのＮａＯＨ、１ＮのＮａＯＨ、および２ＮのＨＣｌ（３ｘ）で洗浄した。酸洗液を併せ、固体Ｎａ２ＣＯ３で〜ｐＨ１０に調節して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを生じた。
【０２６１】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール。
ｂ）  ２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
【０２６２】
調製ＩＸ  −  ４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン
Ｈ２Ｏ（５６ｍＬ）中の１，３−ジニトロ−４−ｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）の混合物を加熱して、還流させた。Ｈ２Ｏ（３４ｍＬ）中のＮａ２Ｓ（２１．４２ｇ）と硫黄（２．８５ｇ）の混合物を添加漏斗により１時間かけて添加した。反応を還流温度で１時間維持し、その後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを生じ、これを精製せずにそのまま用いた。
【０２６３】
調製Ｘ  −  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（５．９ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（〜７００ｍＬ）にゆっくりと添加して、白色の沈殿を生成した。濾過によって固形物を回収して、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを生じた。
【０２６４】
調製ＸＩ  −  Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
アリルピペリジン（１．９６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を真空下で脱気して、ＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ（３１．２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、加熱して１時間還流させ、その後、室温に冷却した。ＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）、ＤＭＦ（３２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の脱気混合物に添加した。そのアリルピペリジン溶液を３時間、６０℃に加熱した。室温に冷却し、６時間６０℃で再加熱した後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注入した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、そのＥｔＯＡｃ部分を２ＮのＨＣｌ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。水性相を併せ、ＮａＯＨ（１５％）でｐＨを〜ｐＨ１１に調節して、混濁懸濁液を生成した。その混濁懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、そのＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色の油として生じ、これを真空下で凝固させた。
【０２６５】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ４−アリル−モルホリンから、Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
ｂ）  １−メチル−４−メチレン−ピペリジンから、Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０２６６】
調製ＸＩＩ  −  ３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１２ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。７０℃および室温で一晩攪拌攪拌した後、混合物を真空下で濃縮して、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色の油として生じた。
【０２６７】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。Ｍ＋Ｈ  １９３．１；計算値  １９２．２。
ｂ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
ｃ）  ３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６８】
調製ＸＩＩＩ  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶解し、２時間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、１，２−ジクロロエタンと１ＮのＮａＯＨの間で分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その材料をさらに精製せずに用いた。
【０２６９】
調製ＸＩＶ  −  Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−  アセトアミド
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−  アセトアミドは、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製に記載したものと似たように、アリルモルホリンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−  アセトアミドから調製した。
【０２７０】
調製ＸＶ  −  ３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に記載したものと似たように、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−  アセトアミドから調製した。
【０２７１】
調製ＸＶＩ  −  １−メチル−４−メチレン−ピペリジン
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ブチルリチウム（７７．３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、１−メチルピペリドン（１２．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。濾過によって固形物を除去し、体積を〜４００ｍＬに減少させて、濾過によってさらに固形物を除去した。Ｅｔ２ＯをＨ２Ｏ（２ｘ）および２ＮのＨＣｌ（４ｘ）で洗浄した。酸洗液のｐＨを６ＮのＮａＯＨで〜１１に調節し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２洗液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で冷却濃縮して、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを生じ、これをそのまま用いた。
【０２７２】
調製ＸＶＩＩ  −  Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−  アセトアミド
Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−  アセトアミドは、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製に記載したものと似たように、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−  アセトアミドから調製した。
【０２７３】
調製ＸＶＩＩＩ  −  ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に記載したものと似たように、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−  アセトアミドから調製した。
【０２７４】
調製ＸＩＸ  −  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２５．４ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコの中でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ／鉱物油混合物（９．５８ｇ）をそのフラスコにゆっくりと添加し、２０分間攪拌した。２−クロロ−４−シアノピリジンをその混合物に添加し、完了するまで室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加して、混合物の反応を停止させ、その後、内容物を分液漏斗に移した。有機相を回収し、一方、水性相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、その後、真空下で濃縮した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃを５ＮのＮａＯＨ  ３００ｍＬとともにその分液漏斗に添加しながら、有機液を抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮させて、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを褐色の固体として生じた。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０２７５】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ２３２．１。計算値  ２３１．１。
ｂ）  ２−（１−ベンズヒドリル−アジチジン−３−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ３４２．２。計算値  ３４１．２。
ｃ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
ｄ）  ２−（１−ピロリジニルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
ｅ）  ２−（１−メチルピロリジン−２−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
ｆ）  ２−［２−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−エトキシ］−４−ピリジルカルボニトリル。
【０２７６】
調製ＸＸ  −  二塩酸［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４７ｍＬ）を添加した。沈殿が生成するまで、容器を渦攪拌した。
【０２７７】
調製ＸＸＩ  −  ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イル−エタノールから調製した。二塩酸［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンについて記載したものと似たように、その塩酸塩を調製した。
【０２７８】
調製ＸＸＩＩ  −  ２−モルホリン−４−イル−プロパノール
Ｎ２雰囲気下でＬＡＨ粉末（１．６ｇ）をフラスコに添加し、それに続いて直ぐ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、２−モルホリン−４−イル−プロピオン酸メチル（５ｇ）をその反応混合物に一滴ずつ添加し、０℃で攪拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（４４ｍＬ）を添加し、その後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ、３ｘ）を添加することによって、その混合物を処理した。３０分攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、有機部分を真空下で濃縮して、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色の油として生じた。
【０２７９】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値  １２９．１。
【０２８０】
調製ＸＸＩＩＩ  −  ２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イル−プロパノールから調製した。
【０２８１】
調製ＸＸＩＶ  −  ２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび１−メチル−ピロリジン−２−イルメタノールから調製した。ＥＭＳ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０２８２】
調製ＸＸＶ  −  ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ）を充填したフラスコに、アミノプロピルモルホリン（２．１１ｍＬ）を添加した。その混合物を５時間、７９℃に加熱し、攪拌した。５時間後、反応は未完了だった。その後、混合物を６０℃で一晩加熱した。その粗製化合物をシリカゲル（１％から５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の傾斜）で精製した。ＥＭＳ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２４７、（Ｍ−Ｈ）＝２４５。
【０２８３】
調製ＸＸＶＩ  −  ５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール
丸底フラスコの中で２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）と塩酸ピリジンを併せて、２１０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却した。その混合物を、すべての残留物が溶解するまで、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、２ＮのＨＣｌ（２ｘ）で洗浄して、濃縮した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏに溶解して、２ＮのＨＣｌで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを生じた。
【０２８４】
調製ＸＸＶＩＩ  −  ２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン
５００ｍＬの三つ首フラスコの中のＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に、２−ｔ−ブチルアニリン（４０．６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を−１０℃に冷却し、１回分３．８９ｇのＫＮＯ３を計１０回分、６分ごとに添加した。温度は、−５℃から−１０℃に維持するようにした。ＫＮＯ３の最後添加後、反応混合物を５分間攪拌、その後、氷（５０ｍｇ）の上に注ぎいれた。その黒色の混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を固体ＮａＯＨでゆっくりと塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層を６ＮのＮａＯＨで洗浄し、その後、６ＮのＮａＯＨとブラインの混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを暗赤−黒色の油として得た。これは、室温で放置すると、凝固した。その粗製材料を約１３０ｍＬのヘキサンと研和した。ヘキサンをデカントした後、その材料を乾燥させて、暗赤黒色の固体を得た。
【０２８５】
調製ＸＸＶＩＩＩ  −  ２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェノール
２５０ｍＬの丸底フラスコの中で、２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を５ｍＬ分ずつの酸の添加により２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に添加し、すべての出発アニリンが溶液になるまで、時々加熱しながら超音波処理した。攪拌しながらＨ２Ｏ（８４ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を０℃に冷却して、黄−橙色の懸濁液を生成した。Ｈ２Ｏ（１１．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）の溶液をその懸濁液に一滴ずつ添加し、５分間攪拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和し、その後、その混濁溶液を５００ｍＬの三つ首丸底フラスコに移し、その後、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液１７ｍＬを添加し、還流させながら加熱した。還流させながら加熱しつつ、追加の１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液５ｍＬ分を２回、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液７ｍＬ分を１回添加して、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液をもう１０ｍＬ添加した。混合物を室温に冷却して、水性層の上に浮かぶ黒色の層を生成した。その黒色の層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次にブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製油を８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製した。真空下で乾燥させて、２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェノールを褐色の固体として単離した。
【０２８６】
調製ＸＸＩＸ  −  １−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解し、その後、ホルムアルデヒド（３７％、９０ｍＬ）および酢酸（４２ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を添加して、混合物を２０分間０℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、６ＮのＮａｏＨで反応を停止させた。その混合物を真空下で濃縮して水性相にし、それをＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを生じた。
【０２８７】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値  １２９．１。
【０２８８】
調製ＸＸＸ  −  Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものと類似した手順によって、４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミンから調製した。
【０２８９】
調製ＸＸＸＩ  −  １−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ−エチル］−ピペリジン
２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ）にアセトン（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を添加し、その後、１−（２−クロロエチル）ピペリジン・ＨＣｌ（１．９０９ｇ）およびＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を添加した。その混合物を還流させながら一晩攪拌した。追加のＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）−ピペリジン・ＨＣｌ（９５０ｍｇ）を添加し、その混合物を還流させながら６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して水性層にし、これを２ＮのＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を６ＮのＮａＯＨで塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。併せた有機層をブライン／１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ層を２ＮのＮａＯＨ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その粗製材料を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを淡黄褐色の固体として生じた。（Ｍ＋１）＝３０７．３。
【０２９０】
調製ＸＸＸＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
０℃で、ＥｔＯＡｃ（１１８ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ２Ｏ（６０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ、０．１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、そしてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その液体を真空下で乾燥させて、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを生じた。
【０２９１】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
ｂ）  １−（２−ｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン。
ｃ）  １−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸。
ｄ）  ＴＥＡを用いて、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン。
【０２９２】
調製ＸＸＸＩＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、２−モルホリン−４−イル−プロパノールの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。
【０２９３】
調製ＸＸＸＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メシル（８４０μＬ）を添加し、その混合物を１５分間攪拌し、その後、室温で４５分間攪拌した。混合物をブライン／１ＮのＨＣｌで洗浄し、次にブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙色の濃厚油として生じた。
【０２９４】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
【０２９５】
調製ＸＸＸＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
室温で、ＤＭＦ中６０％のＮａＨ懸濁液のスラリー（３０ｍＬ）に、ＤＭＦ  ５ｍＬ中の５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）の溶液を添加した。その暗赤色の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、ＤＭＦ  ５ｍＬ中の１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を６０℃および９５℃で攪拌した。１時間後、２．９４ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、１０５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をヘキサンおよび１ＮのＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを淡黄色の濃厚油として生じた。
【０２９６】
調製ＸＸＸＶＩ  −  ４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンは、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから調製した。
【０２９７】
調製ＸＸＸＶＩＩ  −  １−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｍｇ）をアセトニトリル２．７ｍＬに溶解し、その後、３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０μＬ）を添加し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を添加した。ＮａＣＮＢＨ３を添加すると、反応はわずかに発熱した。その反応混合物を室温で攪拌し、氷酢酸を一滴ずつ添加することによって、ｐＨを〜７で維持した。約１時間後、その混合物を真空下で濃縮し、２ＮのＫＯＨ  ８ｍＬで処理して、Ｅｔ２Ｏ  １０ｍＬで２回抽出した。有機層を０．５ＮのＫＯＨで洗浄し、その後、併せた有機層を１ＮのＨＣｌで２回抽出した。水性層を固体ＫＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。その後、この有機層をブライン／１ＮのＮａＯＨで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
【０２９８】
調製ＸＸＸＶＩＩＩ  −  １−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６．４ｍＬ）に溶解し、その後、アセトン（１３６ｕＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）、そして最後に酢酸（１０５ｕＬ）を添加した。その混濁した黄色い溶液を室温、Ｎ２下で一晩攪拌した。別のアセトン１３０ｕＬを添加し、室温で週末にわたって攪拌した。ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ  ３０ｍＬで反応を停止させ、１０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。高真空下で数時間乾燥させて、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙色の固体として得た。
【０２９９】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−メチル−ピペリジン−４−オンを用いて、３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを調製した。Ｍ＋Ｈ  ２９０；計算値  ２８９．４。
ｂ）  １−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを用いて、３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。
【０３００】
調製ＸＸＸＩＸ  −  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰のホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理し、一晩、室温で攪拌した。ＭｅＯＨで反応を停止させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨの間で分配した。有機層を除去して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、この化合物を生じた。
【０３０１】
調製ＸＬ  −  （Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン
５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）および（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニル−メチルエステル（２．２７ｇ）を併せ、その混合物を９０℃で攪拌した。約４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、１ＮのＨＣｌ、そしてその後、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、高真空下で乾燥させることによって、（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを生じた。
【０３０２】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （Ｒ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン。
【０３０３】
調製ＸＬＩ  −  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキシラニルメトキシ−）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（１．１１ｇ）を封管に入れ、ピロリジン（２８５μＬ）を添加した。封管を密封した後、６０℃で攪拌した。１２時間後、その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（５：９５：０．５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ〜８：９２：１のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
【０３０４】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （Ｒ）１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール
【０３０５】
調製ＸＬＩＩ  −  ５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルアニソール
大きな密封可能容器の中でピリジン１４０ｍＬを−４０℃に冷却した。一晩冷凍庫に入れておいたガスボンベから、ヨウ化トリフルオロメチル中でバブリングした。２０分間ＩＣＦ３を添加した後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）および銅粉（６７．２５ｇ）を添加した。容器を密封し、２２時間１４０℃で激しく攪拌した。−５０℃に冷却した後、注意深く反応容器を開けて、氷およびＥｔ２Ｏの上に注ぎいれた。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで繰り返し洗浄した。氷−Ｅｔ２Ｏ混合物を放置して、室温に温めた。層を分離し、１ＮのＨＣｌ（３ｘ）で有機層を洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。その材料をシリカゲルプラグ（４．５：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）に通して溶離して、５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソールを生じた。
【０３０６】
調製ＸＬＩＩＩ  −  １−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンは、１−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンについて記載したものに類似した手順によって、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジンから調製した。
【０３０７】
調製ＸＬＩＶ  −  １−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンは、１−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジンから調製した。
【０３０８】
調製ＸＬＶ  −  ３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから調製した。
【０３０９】
調製ＸＬＶＩ  −  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび塩化２−クロロピリジン−３−カルボニルから調製した。
【０３１０】
調製ＸＬＶＩＩ  −  （Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５５ｍＬ）を添加して、０℃に冷却した。塩化アセチル（７８１．３μＬ）を一滴ずつ添加して、懸濁液を生成した。その混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。追加の塩化アセチル（２００μＬ）を添加し、その混合物をもう１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：９４．５：０．５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステルを黄褐色の油として生じた。
【０３１１】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル。
ｂ）  １−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ−ＮＯ２  ２０６．４；計算値  ２５０．１。
【０３１２】
調製ＸＬＶＩＩＩ  −  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で６時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム（８：９２：０．６のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。精製した画分を真空下で濃縮し、再び乾燥させて、（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミドを白色の泡沫として生じた。
【０３１３】
調製ＸＬＩＸ  −  ２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）およびＥＤＣ（３．８９ｇ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を生じた。
【０３１４】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン。
【０３１５】
調製Ｌ  −  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させて除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製した画分を真空下で濃縮して、この化合物を白色の粉末として生じた。
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン。
ｂ）  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
ｃ）  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３２４．２。計算値  ３２３。
ｄ）  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２５９．６。計算値  ２５９．３。
ｅ）  ３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン。
ｆ）  １，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルアミン。
ｇ）  ３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０３１６】
調製ＬＩ  −  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００ｕＬ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）で溶解し、その混合物を６時間、室温で攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、この化合物を生じ、これをさらに精製せずに用いた。
【０３１７】
Ａｃ２Ｏを代わりに用い、上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２４９．３。
【０３１８】
調製ＬＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のＰＭＢ−アミン（５．３５ｍＬ）を塩化２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル（１０．５５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）にゆっくりと添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、濾過して、希ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、再び濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、この化合物を白色の固体として生じた。Ｍ＋Ｈ  ３６７。計算値  ３６６。
【０３１９】
調製ＬＩＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２２ｇ）の懸濁液に、−７８℃で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）を添加した。その混合物を０℃に温め、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．５７ｇ）を添加し、混合物を２時間、０℃で攪拌した。その反応混合物を氷水に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、ＤＭＦ溶液にし、これをさらに精製せずに用いた。
【０３２０】
調製ＬＩＶ  −  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）およびＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を添加した。Ｎ２でその溶液を１０分間バブリングし、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を添加して、一晩、７０℃で攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、化合物が白色の固体として沈殿するまで濃縮した。
【０３２１】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを、１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから調製した。
ｂ）  ３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンを、４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから調製した。
【０３２２】
調製ＬＶ  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を添加し、その反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、室温に温めて、６時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で再結晶させて、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色の固体として得た。
【０３２３】
調製ＬＶＩ  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００ｕＬ）を添加し、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２００ｍｇ）で反応を停止させて、還流させながら２０分間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。その酸性溶液を５ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて、濾過し、蒸発させて、この化合物を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ２０７．２、計算値  ２０６。
【０３２４】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。
【０３２５】
調製ＬＶＩＩ  −  ２−ブロモ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）およびＮＢＳ（１．９６ｇ）を添加した。その反応混合物を加熱して還流させ、２４時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、この化合物を油として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０３２６】
調製ＬＶＩＩＩ  −  １−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を１−クロロブタンで処理して、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。その酸性溶液を５ＮのＮａｏＨ（６ｍＬ）で処理し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、この化合物を油として得た。
【０３２７】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  ４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリン。
【０３２８】
調製ＬＩＸ  −  １−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン。
【０３２９】
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ）に添加し、室温で一晩攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  ２：８）によって精製して、この化合物を黄色の固体として得た。
【０３３０】
調製ＬＸ  −  （４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：２）によって精製して、この化合物を白色の固体として得た。
【０３３１】
調製ＬＸＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μＬ）を添加して、その反応混合物を３時間、６０℃で、および２時間、室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ）で反応を停止させ、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、この化合物を油として得た。Ｍ＋Ｈ  ３９０．３。
【０３３２】
調製ＬＸＩＩ  −  ２−エチル−４−アミノメチルピリジン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）の溶液に、ラネー２８００ニッケル（５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加した。その混合物を室温で二日間攪拌し、その後、６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の化合物を生じた。
【０３３３】
調製ＬＸＩＩＩ  −  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６６３ｍｇ）および４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、真空下で濃縮した。残留物を１００℃で１５分間加熱して、固体を生成し、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、その後、再び濃縮して、さらに１５分間加熱した。真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。少量のＩｐＯＨと研和し、週末にわたって沈降させた。濾過し、少量のＩｐＯＨですすいで、この化合物を白色の固体として生じた。
【０３３４】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  （４−Ｂｏｃ−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。Ｍ＋Ｈ  ３３６．５；計算値  ３３５．４５。
【０３３５】
調製ＬＸＩＶ  −  ２−フルオロニコチン酸
火炎乾燥させた分液漏斗および温度計装備三つ首丸底フラスコの中に、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）をカニューレによって添加した。フラスコを−７８℃に冷却しながら、ＬＤＡ（シクロヘキサン中２Ｍ、５４ｍＬ）をカニューレによって添加した。−７８℃で、２−フルオロピリジン（８．８７ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物を３時間攪拌した。凝集体から固体ＣＯ２の立方体数個を（Ｎ２で）吹き飛ばし、それらをその混合物に添加した。溶液が黄色に変わったら、混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そのｐＨを５ＮのＨＣｌで〜２．５に調節した。その混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で１時間乾燥させて、２−フルオロニコチン酸を生じた。Ｍ＋Ｈ  １４２．１；計算値  １４１．０。
【０３３６】
調製ＬＸＶ  −  ４−シアノ−２−メトキシピリジン
Ｎ２流のもとで、冷却しながら、金属Ｎａ（２．７ｇ）を、多量の発熱を伴いつつＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に添加した。Ｎａを溶解した後、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加漏斗により添加した。その反応混合物を加熱して、３．５時間還流させ、その後、〜１０℃で一晩冷却した。固形物を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を〜６０ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加して、沈殿を再溶解した。さらに濃縮すると、沈殿が生成し、それをＨ２Ｏで洗浄した。さらに濃縮することによって、さらに固形物が生じた。それらの固形物を併せて、真空下で一晩、３５℃で乾燥させて、４−シアノ−２−メトキシピリジンを生じ、それをそのまま用いた。
【０３３７】
調製ＬＸＶＩ  −  （２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（４．９６ｍＬ）を添加した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、Ｈ２を添加して、一晩放置した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して固形物を濾過し、そのケークをＭｅＯＨ（〜２５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で濃縮することによって油を生じ、それをＭｅＯＨ（〜２０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、１時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（塩酸塩）をオフホワイトの固体として生じた。
【０３３８】
調製ＬＸＶＩＩ  −  ２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、酢酸（５ｍＬ）およびＺｎ（１０ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃですすぎ、有機分を蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物を黄色の油として生じた。Ｍ＋Ｈ  １９４。
【０３３９】
調製ＬＸＶＩＩＩ  −  １−（２−ｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ｔ−ブチル−フェニルアミンおよびビス−（２−クロロ−エチル）−メチルアミンを、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）およびジグリム（２５０ｍＬ）と混合し、１７０℃で８時間加熱した。冷却して、固形物を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、この化合物を暗色の固体として得た。
【０３４０】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンをメタアリルブロマイドから調製した。
【０３４１】
調製ＬＸＩＸ  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に添加し、５分間、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）にＮ２を通してバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、その後、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中（２ＭのＮＨ３））に通すことによって所望の生成物を単離して、黄色の油を生じた。
【０３４２】
調製ＬＸＸ  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを０℃に冷却したＨ２ＳＯ４中のＫＮＯ３に添加し、１５分間攪拌した。反応混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。その混合物を氷に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、この生成物を得、それをさらに精製せずに用いた。
【０３４３】
上に略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
ａ）  １，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
【０３４４】
調製ＬＸＸＩ  −  ３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．２ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）に添加し、５分間、Ｎ２でバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１０％（２ＭのＮＨ３））によって所望の化合物を単離して、黄色の油を生じた。Ｍ＋Ｈ  ２５７．２；計算値  ２５６．１。
【０３４５】
調製ＬＸＸＩＩ  −  トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル
温度計および添加漏斗を装備した三つ首丸底フラスコに無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および２ＭのＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を入れた。その溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加した。その反応混合物を３０分かけて−１０℃に温め、再び−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ  ２００ｍＬ中のＴｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）を３０分かけて添加漏斗により添加し、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して、その漏斗をすすいだ。反応混合物を室温に温め、その反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔ２Ｏ）で精製した。この生成物は、橙色の油として得た（２０ｇ）。
【０３４６】
調製ＬＸＸＩＩＩ  −  ３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
無水ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビス［１，３，２］ジオキサボリナニル］（２．２４ｇ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、２分間、Ｎ２でバブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。室温に冷却した後、その混合物を５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を３：２のＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、暗褐色の半固体を生じた。
【０３４７】
調製ＬＸＸＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１．３ｇ）を注射器によってゆっくりと添加すると、ほとんど即座に白色の沈殿が生成した。その反応混合物を１時間、０℃で攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。濾液を再び０℃に冷却し、ＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍＬ）をピペットによって添加して、１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルのショートパッドに通した。真空下で濾液を濃縮することによって、この化合物を淡黄色の油として生じた。
【０３４８】
調製ＬＸＸＶ  −  １−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
８０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０３４９】
調製ＬＸＸＶＩ  −  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
氷冷しながら、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。その混合物を加熱して２時間還流させ、その後、１２ｍＬのＭｅＯＨで注意深く希釈し、加熱して、さらに１時間還流させた。濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、加熱して、１時間還流させた。混合物を濃縮し、得られた固形物をＮａＯＨの希薄水溶液（１Ｍ）に懸濁させて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ４）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、黄色の固体を得た。
【０３５０】
調製ＬＸＸＶＩＩ  −  ２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）を、４０℃で、４８時間、ＭｅＩ（８５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）と混合した。真空下でＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、この化合物を生じ、それをそのまま用いた。
【０３５１】
調製ＬＸＸＶＩＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、氷浴内で、ＴＨＦ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とともに攪拌した。臭化２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル（２．４７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を注射器によってゆっくりと添加した。その混合物を４５分間攪拌し、その後、氷に注ぎいれた。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ４）によって抽出し、有機相を乾燥させて、濃縮した。ＥｔＯＡｃから所望の生成物を結晶化させた（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９９６，４４（１）１０３〜１１４）。
【０３５２】
調製ＬＸＸＩＸ  −  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドをＤＭＦ  ２０ｍＬ中のＫ２ＣＯ３と混合し、一晩、５０℃で攪拌した。その反応混合物を氷水に注ぎいれた。濾過によって沈殿を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その粗製化合物をＥｔＯＨから再結晶させた。
【０３５３】
調製ＬＸＸＸ  −  ヨウ化４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウム
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮＢＳ（３．８ｇ）を添加した。１時間後、追加のＮＢＳ（１．２ｇ）を添加し、３０分後に別のＮＢＳを０．５ｇ添加し、それから１５分後にさらに２００ｍｇのＮＢＳを添加した。１時間後、氷浴で冷却しながら、その混合物を（濃）ＮＨ４ＯＨで中和した。その後、その中和混合物を濃縮し、そのまま用いた。
【０３５４】
調製ＬＸＸＸＩ  −  ４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
ヨウ化４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムを、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と混合し、その後、ＮａＢＨ４（２．５ｇ）を少しずつ用いて処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を生じた。
【０３５５】
調製ＬＸＸＸＩＩ  −  ヨウ化１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム
４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン（４．３ｇ）を、ＭｅＩ（４ｍＬ、９．１２ｇ）／ＮａＯＨ（５Ｎ、３０ｍＬ）、Ｂｕ４ＮＩ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と混合し、室温で一晩攪拌した。追加のＭｅＩ（２ｍＬ）を５０ｍＬのＮａＯＨ（５Ｎ）とともに添加した。６時間後、さらなるＭｅＩ（２ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で週末にわたって攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（水溶液）を一滴ずつ添加することによってその塩基をｐＨ７に中和した。この化合物をそのまま用いた。
【０３５６】
調製ＬＸＸＸＩＩＩ  −  １−メチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ）およびＴＢＡＩ（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、３Ｌの三つ首丸底フラスコの中で、その溶液をＮａＯＨ（５Ｎの水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁させた。激しく攪拌しながら、ヨードメタン（２１３ｇ）を添加し、室温で６０時間（または青色が消えるまで）激しく攪拌した。ジメチルアミン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で反応を停止させ、２時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１９ｇ）を少しずつその混合物に添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカウオッシュカラム（ＥｔＯＡｃ中７％のＴＥＡ）で精製した。所望の画分を併せて、真空下で濃縮して、所望の化合物を暗灰色の固体として得た。（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
【０３５７】
調製ＬＸＸＸＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン
４Ａのモレキュラーシーブを１００℃に加熱し、真空に付した。それらを室温に冷却し、Ｎ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）、ＮＭＯ（４０ｇ）および１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を添加して、その混合物を５分間攪拌し、その後、１５℃に冷却した。ＴＰＡＰ（４．１ｇ）を添加し、発熱を観察した。外部から冷却しながら、反応混合物を室温に保った。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過して、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈して、シリカゲルプラグ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶離した画分を濃縮して、黄色の油を生じた。
【０３５８】
調製ＬＸＸＸＶ  ２−クロロ−４−シアノピリジン
Ｄａｖｅｓら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１，１３０−３２（１９６４）によって記載された方法と似たように、２−クロロ−４−シアノピリジンを調製した。
【０３５９】
調製ＬＸＸＸＶＩ  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール
１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍＬ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、密封容器内で１６時間、１２０℃で加熱した。翌日、その反応混合物を室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜系を用いてシリカゲルで溶離して、黄褐色の油を生じた。
【０３６０】
調製ＬＸＸＸＶＩＩ  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナール
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃の塩化オキサリル（０．６４５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５８３ｍＬ）および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、５分かけて、一滴ずつ添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＴＥＡ（１．５２ｍＬ）の溶液で処理して、−７８℃でさらに２５分間攪拌し、その後、３５分間、−３０℃に温めた。反応混合物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得、それをそのまま調製ＬＸＸＸＶＩＩＩで用いた。
【０３６１】
調製ＬＸＸＸＶＩＩＩ  １−［４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジン
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナール（８９５ｍｇ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、その溶液にピロリジン（０．３１７ｍＬ）を添加した。その深橙色の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．２０７ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理して、Ｅｔ２Ｏおよび多少の１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。その酸性水性層を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２より上に塩基性化して、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジンを橙−褐色の油として生じた。
【０３６２】
調製ＬＸＸＸＶＩＸ  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン
Ｎ２下、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、Ｄａｖｅｓら（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６４，１，１３０−１３２）の手順によって調製したもの］に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を添加した。その混合物を一時的に高真空下に置き、Ｎ２でフラッシュした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を添加した。４．２時間、室温で攪拌しながら、（針状排出口での風船圧を利用して）Ｈ２でその混合物をバブリングした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した後、追加のＢｏｃ２Ｏ  １．０ｇを添加して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→４：１のへキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミンを得た。
【０３６３】
調製ＸＣ  メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。その反応混合物を２時間かけて室温に温め、室温で、２時間、攪拌を継続した。生成した白色の固形物を濾過によって除去し、濾液を２５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油を生じた。
【０３６４】
（実施例１）
【０３６５】
【化８８】
2004527499.tif 000091
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０３６６】
段階Ａ  −  ２−（６−キノリルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸の調製
２−クロロニコチン酸（１．５ｇ）と６−アミノキノリン（１．４ｇ）の混合物を、溶媒を用いず、１４０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却して、褐色の固体を得、さらに精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６７】
段階Ｂ  −  Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（６−キノリルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、段階Ａからのもの）と４−クロロアニリン（１２０ｍｇ）とＤＩＥＡ（２２０ｕＬ）の混合物に、ＥＤＣ（２２０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１３０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７３（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏについての計算値  −  ３７４．８。
【０３６８】
（実施例２）
【０３６９】
【化８９】
2004527499.tif 000092
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（５−イソキノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０３７０】
実施例１に記載した方法によって、表題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏについての計算値  −  ３７４．８。
【０３７１】
（実施例３）
【０３７２】
【化９０】
2004527499.tif 000093
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０３７３】
段階Ａ  −  （２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（４ｇ）と４−クロロアニリン（３．２ｇ）とＤＩＥＡ（６ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（６ｇ）およびＨＯＢｔ（３．３ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドを得た。
【０３７４】
段階Ｂ  −  Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド（２００ｍｇ、段階Ａからのもの）と６−アミノインダゾール（１５０ｍｇ）の混合物を、溶媒を用いずに、１５０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた固形物を濾過して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏについての計算値  −  ３６３．８。
【０３７５】
（実施例４）
【０３７６】
【化９１】
2004527499.tif 000094
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
実施例３に記載した方法によって、表題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏについての計算値  −  ３６３．８。
【０３７７】
（実施例５）
【０３７８】
【化９２】
2004527499.tif 000095
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）ニコチンアミド
【０３７９】
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（６．３ｇ）と４−イソプロピルアニリン（５．２６ｍＬ）とＤＩＥＡ（１０ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（１０ｇ）およびＨＯＢｔ（５．４ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミドを得た。
【０３８０】
段階Ｂ  −  塩酸［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミドの調製
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミド（１．５ｇ、段階Ａ）と６−アミノインダゾール（８８０ｍｇ）の混合物を、ＮＭＰ中、１６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水で２回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨおよび１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）とさらに混合した。その溶液を蒸発させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３７１．２。
【０３８１】
以下の化合物（実施例６から２３）は、実施例５に記載した方法によって同様に合成した。詳細な中間体の調製法を記載する。
【０３８２】
（実施例６）
【０３８３】
【化９３】
2004527499.tif 000096
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３７１．２。
【０３８４】
（実施例７）
【０３８５】
【化９４】
2004527499.tif 000097
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０３８６】
（実施例８）
【０３８７】
【化９５】
2004527499.tif 000098
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０３８８】
（実施例９）
【０３８９】
【化９６】
2004527499.tif 000099
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３９７．１。
【０３９０】
（実施例１０）
【０３９１】
【化９７】
2004527499.tif 000100
Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０３９２】
（実施例１１）
【０３９３】
【化９８】
2004527499.tif 000101
［２−（ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３８６．２。
【０３９４】
（実施例１２）
【０３９５】
【化９９】
2004527499.tif 000102
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）カルボキサミド
ＭＳ：３９６（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ３９５．４。
【０３９６】
（実施例１３）
【０３９７】
【化１００】
2004527499.tif 000103
Ｎ−３−アミノスルホニル（４−クロロ−フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４４１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４４２．１。
【０３９８】
（実施例１４）
【０３９９】
【化１０１】
2004527499.tif 000104
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１０．１。
【０４００】
（実施例１５）
【０４０１】
【化１０２】
2004527499.tif 000105
Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（４−メチル−２−オキソ（７−ヒドロキノリル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４１１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値  −  ４１２．２。
【０４０２】
（実施例１６）
【０４０３】
【化１０３】
2004527499.tif 000106
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１２．２。
【０４０４】
（実施例１７）
【０４０５】
【化１０４】
2004527499.tif 000107
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３８８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ３８９．２。
【０４０６】
（実施例１８）
【０４０７】
【化１０５】
2004527499.tif 000108
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３９１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６ＯＳについての計算値  −  ３９２．５。
【０４０８】
（実施例１９）
【０４０９】
【化１０６】
2004527499.tif 000109
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３９２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７ＯＳについての計算値  −  ３９３．５。
【０４１０】
（実施例２０）
【０４１１】
【化１０７】
2004527499.tif 000110
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］カルボキサミド
【０４１２】
調製Ａ：４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミンの調製
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｗ，Ａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９０，３３（９）に記載されている方法によって表題化合物を同様に合成して、４−ニトロ−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）ベンゼンを得た。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の上記中間体（１．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間、８０℃で攪拌した。濾過し、濃縮して、粗表題生成物を得、それをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０４１３】
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］カルボキサミドの調製
実施例５に記載した方法と似たように、４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：５４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ９Ｎ４Ｏについての計算値  −  ５２２．４。
【０４１４】
（実施例２１）
【０４１５】
【化１０８】
2004527499.tif 000111
｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
【０４１６】
段階Ａ：１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−ニトロインダゾール（８ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（２．５ｇ）を添加した。その反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＩ（３．７ｍＬ）を添加して、室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た。これを、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気で水素化して、１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０４１７】
段階Ｂ：｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミドの調製
実施例５に記載した方法と似たように、表題化合物を１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール（段階Ａ）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０４１８】
（実施例２２）
【０４１９】
【化１０９】
2004527499.tif 000112
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］｛２−［７−ブロモ（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ベンゼン（５０ｍＬ）中の  Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド（６２０ｍｇ）（実施例８）とＮＢＳ（３３０ｍｇ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４６２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏについての計算値  −  ４６３．１。
【０４２０】
（実施例２３）
【０４２１】
【化１１０】
2004527499.tif 000113
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド
【０４２２】
段階Ａ：２−ブロモ−１−ｔ−ブチル−４−ニトロベンゼンの調製
ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で、ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１、７５０ｍＬ）とｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。その溶液を２４時間攪拌し、５ｋｇの氷にかぶせるように注ぎいれた。得られた懸濁液を濾過し、１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２についての計算値  −  ２５７．０。
【０４２３】
段階Ｂ：４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジンの調製
１５０ｍＬの丸底フラスコの中の２−ブロモ−１−ｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびトルエン（７０ｍＬ）の溶液に、４−ピリジルボロン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その溶液を２４時間、８０℃で攪拌した後、室温に冷却した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。これによって、所望の生成物を黄色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２５６．１。
【０４２４】
段階Ｃ：４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウムの調製
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）を丸底フラスコに添加し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。８０℃の砂浴内に配置したそのフラスコにＣＨ３Ｉ（３０ｍＬ）を添加し、加熱して、還流させた。６時間後、溶液を室温に冷却し、減圧下で過剰なＣＨ３ＩおよびＥｔＯＨをストリッピングして、所望の化合物を薄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２＋についての計算値  −  ２７１．１。
【０４２５】
段階Ｄ：４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの調製
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｃ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨに溶解した。そのフラスコに、鉄粉末（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。フラスコを１００℃の砂浴に配置し、加熱して、還流させた。２時間後、その溶液を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。得られた溶液をストリッピングして、黄色の固体を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）に再溶解した。その溶液を、氷浴内に配置することによって０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した。ＮａＢＨ４の添加後、溶液を室温に冷却し、３０分間攪拌した。溶媒を真空下でストリッピングし、固形物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解して、濾過した。その溶液を真空下でストリッピングして、非晶質の透明な黄色の固体を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２についての計算値  −  ２４４．２。
【０４２６】
段階Ｅ：２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミドの調製
実施例５に記載した方法と似たように、表題混合物を４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（段階Ｄ）から調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４８０．６。
【０４２７】
（実施例２４）
【０４２８】
【化１１１】
2004527499.tif 000114
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド
【０４２９】
段階Ａ：２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸の調製
６−アミノインダゾール（６．７ｇ）と２−クロロニコチン酸（８ｇ）の混合物を、溶媒を用いずに１５０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、アセトンで洗浄して、２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０４３０】
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドの調製
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、段階Ａ）を、室温で、一晩、ＤＭＦ中の４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニルアミン（３４０ｍｇ）およびＥＤＣ（５００ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）と反応させた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４９５．１。
【０４３１】
以下の化合物（実施例２５から４２）は、実施例２４に記載した方法と似たように合成した。詳細な中間体の調製法を記載する。
【０４３２】
（実施例２５）
【０４３３】
【化１１２】
2004527499.tif 000115
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４１５．２。
【０４３４】
（実施例２６）
【０４３５】
【化１１３】
2004527499.tif 000116
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジル］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８１．２。
【０４３６】
（実施例２７）
【０４３７】
【化１１４】
2004527499.tif 000117
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ３９８．１。
【０４３８】
（実施例２８）
【０４３９】
【化１１５】
2004527499.tif 000118
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエトキシ）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ３８７．２。
【０４４０】
（実施例２９）
【０４４１】
【化１１６】
2004527499.tif 000119
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド
【０４４２】
段階Ａ：［１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中の１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩（２ｇ）とＢｏｃ２Ｏ（２．６ｇ）とＮａＨＣＯ３（３ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、保護ニトロフェニルエチルアミンを得た。Ｂｏｃ−１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（１ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気で水素化して、Ｂｏｃ保護アニリン（０．８ｇ）を得た。その中間体を４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た。
【０４４３】
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、［１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３７２．２。
【０４４４】
（実施例３０）
【０４４５】
【化１１７】
2004527499.tif 000120
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド（１００ｍｇ、実施例２９）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）、アセトン（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４１４．２。
【０４４６】
（実施例３１）
【０４４７】
【化１１８】
2004527499.tif 000121
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０４４８】
段階Ａ：１−［２−（ｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンの調製
ジグリム（１５０ｍ）中のＮａＩ（２ｇ）中の２−ｔ−ブチルアニリン（５．４ｇ）と塩酸メチルクロロエチルアミン（７ｇ）とＫ２ＣＯ３（５ｇ）の混合物を１７０℃で８時間加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−［２−（ｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。この粗製１−［２−（ｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を０℃でＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）とともに攪拌し、ＨＮＯ３（１．２ｍＬ、７０％）をゆっくりとその反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、３０分攪拌して、氷の上に注ぎいれ、Ｋ２ＣＯ３でゆっくりと塩基性化した。その溶液をＥｔＯＡｃで三回抽出して、Ｈ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を得た。これをＨ２雰囲気下で水素化して、１−［２−（ｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。
【０４４９】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、１−［２−（ｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．３。
【０４５０】
（実施例３２）
【０４５１】
【化１１９】
2004527499.tif 000122
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボキサミド
【０４５２】
段階Ａ：１−（５−アミノフェニル）−４−メチルピペラジンの調製
この中間体は、実施例３１の段階Ａに記載した方法によって、３−ニトロアニリンから同様に合成した。
【０４５３】
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、１−（５−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４２６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４２７．２。
【０４５４】
（実施例３３）
【０４５５】
【化１２０】
2004527499.tif 000123
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０４５６】
段階Ａ：４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンの調製
１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３ｇ）とＮ−メチルピペラジン（８ｇ）の混合物を、溶媒を用いずに１３０℃で４時間加熱した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−ブロモ−５−（ｔ−ブチル）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジンを得、それを水素化して、４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンを生じた。
【０４５７】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．３。
【０４５８】
（実施例３４）
【０４５９】
【化１２１】
2004527499.tif 000124
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔ−ブチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０４６０】
段階Ａ：｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミンの調製
ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−ｔ−ブチルフェノール（２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．３ｇ）とＰｈ３Ｐ（４ｇ）の混合物に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌで２回洗浄した。水性相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミンを得た。それをＨ２雰囲気下で水素化して、｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミンを得た。
【０４６１】
段階Ｂ：Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔ−ブチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４７２．３。
【０４６２】
（実施例３５）
【０４６３】
【化１２２】
2004527499.tif 000125
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０４６４】
段階Ａ：［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］−ジメチルアミンの調製
この中間体は、実施例３４の段階Ａに記載した方法と似たように、２−ニトロフェノールから合成した。
【０４６５】
段階Ｂ：Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］−ジメチルアミン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１６．２。
【０４６６】
（実施例３６）
【０４６７】
【化１２３】
2004527499.tif 000126
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ３７５．１。
【０４６８】
（実施例３７）
【０４６９】
【化１２４】
2004527499.tif 000127
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
実施例３４に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド（実施例３６）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４４６．２。
【０４７０】
（実施例３８）
【０４７１】
【化１２５】
2004527499.tif 000128
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル（４−ピペリジル）オキシ）フェニル］カルボキサミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンを用い、実施例３４に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド（実施例３６）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４７２．２。
【０４７２】
（実施例３９）
【０４７３】
【化１２６】
2004527499.tif 000129
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−２−イル）カルボキサミド
【０４７４】
段階Ａ：２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリンの調製
７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン（５００ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で加熱して、８時間還流させた。その混合物を蒸発させて、トルエンと混合し、再び蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、Ｈ２ＮＮＨ２（１ｍＬ）をゆっくりと反応混合物に添加し、２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１５ｍＬ）とともに１１５℃で２時間加熱して、ＥｔＯＡｃで抽出し、水素化して、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリンを得た。
【０４７５】
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−２−イル）カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン（段階Ａ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８Ｏについての計算値  −  ４２２．２。
【０４７６】
（実施例４０）
【０４７７】
【化１２７】
2004527499.tif 000130
［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
【０４７８】
段階Ａ：６−ニトロ−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロインダゾール−３−オンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン（１．８ｇ）とＢｏｃ２Ｏ（３ｇ）とＤＭＰＡ（３００ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｂｏｃ−保護インダゾールを得た。
【０４７９】
段階Ｂ：［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ニトロ−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロインダゾール−３−オン（８００ｍｇ、段階Ａ）とＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（４００ｍｇ）とＰＰｈ３（１．１ｇ）の混合物にＤＥＡＤ（０．７５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル［２−（６−ニトロ（１−Ｂｏｃ−インダゾール−３−イルオキシ））エチル］アミンを得た。それを、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気中で水素化して、ジメチル［２−（６−アミノ−（１−Ｂｏｃ−インダゾール−３−イルオキシ））エチル］アミンを得た。この化合物（４０ｍｇ）および２−クロロニコチン酸をペンタノール中、１３０℃で一晩加熱して、カップリングさせ、同時に脱保護した。溶媒を蒸発させ、残留物をカップリングに用いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４７２．３。
【０４８０】
（実施例４１）
【０４８１】
【化１２８】
2004527499.tif 000131
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０４８２】
段階Ａ：４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルの調製
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（４５０ｍｇ）を２０ｍＬのジクロロエタンに溶解し、Ｎ−ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（７５０ｍｇ）をその混合物に添加し、続いて２ｇのＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で一度、ブラインで一度抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。ＭＳ：２９０（Ｍ−９９）。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての計算値  −  ３８９．５。
【０４８３】
段階Ｂ：３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミンの調製
４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（段階Ａ、９００ｍｇ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で一晩攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を生じた。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ３５９．５。
【０４８４】
段階Ｃ：Ｎ−［３，３-ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例２４に記載した方法と似たように、３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（段階Ｂ）から表題化合物を調製した。ＭＳ：４９６（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４９５．６。
【０４８５】
（実施例４２）
【０４８６】
【化１２９】
2004527499.tif 000132
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
Ｎ−［３，３-ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド（１４０ｍｇ、実施例４１）を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。ホルムアルデヒド（１０ｍＬ、３７％）を添加し、続いて１００ｍｇのＮａＣＮＢＨ３を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。その粗製材料をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。この材料を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色の固体を生じた。ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５０９．６。
【０４８７】
（実施例４３）
【０４８８】
【化１３０】
2004527499.tif 000133
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド
【０４８９】
段階Ａ：（２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミドの調製：
塩化２−クロロニコチニル（９．１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−フェノキシアニリン（１０．００ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．００ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を４８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、固体を残した。この材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶させ、続いて濾過して、Ｅｔ２Ｏですすいで、所望の化合物を白色の固体として残した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；３２３（Ｍ−１）
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミドの調製
実施例５に記載した方法によって、（２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド（段階Ａ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４２０（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４２１．１。
【０４９０】
以下の化合物（実施例４４から６３）は、実施例４３に記載した方法によって同様に合成した。詳細な中間体の調製法を記載する。
【０４９１】
（実施例４４）
【０４９２】
【化１３１】
2004527499.tif 000134
［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４２０（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４２１．１。
【０４９３】
（実施例４５）
【０４９４】
【化１３２】
2004527499.tif 000135
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェニルフェニル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４０４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４０５．２。
【０４９５】
（実施例４６）
【０４９６】
【化１３３】
2004527499.tif 000136
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４０６（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４０７．１。
【０４９７】
（実施例４７）
【０４９８】
【化１３４】
2004527499.tif 000137
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル）インドリン−６−イル］カルボキサミド
【０４９９】
段階Ａ：１−（１−メチル（４−ピペリジル）−６−ニトロインドリンの調製
６−ニトロインドリン（５ｇ）を２００ｍＬのジクロロエタンに溶解した。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）をその混合物に添加し、続いてＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１２ｇ）および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を２：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。ＭＳ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２６１．３。
【０５００】
段階Ｂ：１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミンの調製
１−（１−メチル（４−ピペリジル）−６−ニトロインドリン（３ｇ、段階Ａ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を生じた。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３についての計算値  −  ２３１．３。
【０５０１】
段階Ｃ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル）インドリン−６−イル］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン（段階Ｂ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６７．６。
【０５０２】
（実施例４８）
【０５０３】
【化１３５】
2004527499.tif 000138
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０５０４】
段階Ａ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドの調製
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）をその混合物に添加し、続いて１００ｍｇのＤＭＡＰを添加した。その混合物を氷浴内で０℃に冷却した。塩化アセチル（ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬ中４ｇ）を反応混合物に一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間にわたって攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を生じた。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ２５９．１。
【０５０５】
段階Ｂ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミドの調製
無水ＤＭＦ  １００ｍＬ中のＮａＨ（２ｇ）（９５％粉末）の懸濁液を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ  ５０ｍＬ中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（段階Ａ、７ｇ）をＮ２下でその混合物に添加した。混合物を０℃に温めた後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（乾燥ＤＭＦ  ２０中、７．３ｇ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷の容器に注ぎいれ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、７：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを生じた。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ３１３．１。
【０５０６】
段階Ｃ：１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノンの調製
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（４，５ｇ、段階Ｂ）を無水ＤＭＦ  ５０ｍＬに溶解し、塩化テトラエチル−アンモニウム２．５ｇ、ギ酸ナトリウム１．２ｇ、酢酸ナトリウム３ｇを添加して、得られた混合物を窒素ガスで１０分間バブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を添加し、その混合物を、Ｎ２下、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを生じた。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２３４．２。
【０５０７】
段階Ｄ：３，３−ジメチル−６−ニトロインドリンの調製
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（段階Ｃ、１．８ｇ）をＥｔＯＨ  ５０ｍＬに溶解し、１２ＮのＨＣｌ  ５０ｍＬを添加して、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。その混合物を真空下で濃縮した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２。
【０５０８】
段階Ｅ：３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの調製
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（０．８ｇ、段階Ｄ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その混合物にＮ−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）を添加し、続いて２．５ｇのＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離して、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２８９．４。
【０５０９】
段階Ｆ：３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミンの調製
３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（段階Ｅ、６００ｍｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、油を生じた。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３についての計算値  −  ２５９．４。
【０５１０】
段階Ｇ：Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミン（段階Ｆ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４９６（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４９５．６。
【０５１１】
（実施例４９）
【０５１２】
【化１３６】
2004527499.tif 000139
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（１−メチル（４−ピペリジル））インドール−５−イル］カルボキサミド
【０５１３】
段階Ａ：３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールの調製
５−ニトロインドール（２．６ｇ）を１００ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、続いて５ｇのＮ−メチル−４−ピペリドンおよびＮａＯＭｅ粉末（５ｇ）を溶解した。その混合物を加熱して、Ｎ２下で一晩還流させた。混合物を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。この固体を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２ｍＬのＭｅＯＨで洗浄して、明るい黄色の固体を生じた。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２５７．２９。
【０５１４】
段階Ｂ：３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミンの調製
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、段階Ａ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で一晩攪拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油（１．６ｇ）を生じた。ＭＳ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３についての計算値  −  ２２９．３。
【０５１５】
段階Ｃ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（１−メチル（４−ピペリジル））インドール−５−イル］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミン（段階Ｂ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６５．６。
【０５１６】
（実施例５０）
【０５１７】
【化１３７】
2004527499.tif 000140
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５１１。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３９７．４。
【０５１８】
（実施例５１）
【０５１９】
【化１３８】
2004527499.tif 000141
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０５２０】
段階Ａ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピニル｝ジメチルアミンの調製
ＴＥＡ  １０ｍＬ中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で３時間、１００℃で加熱した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、このアニリンを得た。  ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２についての計算値  −  ２４２．２４。
【０５２１】
段階Ｂ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミンの調製
ＭｅＯＨ  ２５０ｍＬ中の｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で攪拌した。２時間後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、５ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏについての計算値  −  ３８５．８。
【０５２２】
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン（段階Ｂ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４８２．５。
【０５２３】
（実施例５２）
【０５２４】
【化１３９】
2004527499.tif 000142
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
【０５２５】
段階Ａ：４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロランの調製
ＴＨＦ  ３５ｍＬ中のＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液に、−７８℃で、１−メチル−４−ピペリジノン（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、その後、Ｔｆ２ＮＰｈ（８．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温め、２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をアルミナ（中性）クロマトグラフィーによって精製して、スルホン酸１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）を得た。ジオキサン６０ｍＬ中の上記トリフレート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）２（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。そのエーテル溶液をＨ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ中で再結晶させて、表題の中間体を得た。
【０５２６】
段階Ｂ：５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミンの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、段階Ａ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオライド（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２についての計算値  −  ２５６．３。
【０５２７】
段階Ｃ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（段階Ｂ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９１。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９２．５。
【０５２８】
（実施例５３）
【０５２９】
【化１４０】
2004527499.tif 000143
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））フェニル］カルボキサミド
【０５３０】
段階Ａ：４−フェニルピペリジンの調製
塩酸４−シアノ−４−フェニルピペリジン（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨペレットと併せ、Ａｒ下、１６０℃で４時間、激しく攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。層の分離後、水性層をトルエンで２回逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色の固体を生じた。
【０５３１】
段階Ｂ：１−メチル−４−フェニルピペリジンの調製
周囲温度で、ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（５．２４ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ、段階Ａ）の攪拌混合物に、Ｈ２Ｏ中の３７％ＨＣＨＯ溶液（１３ｍＬ）を添加した。この混合物にＮａＣＮＢＨ３（３．２７ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨをそれから１時間にわたって１０分ごとに滴下して、反応ｐＨを７付近に保った。その後、反応混合物の量を真空下で減少させた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、２ＮのＮａＯＨで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。その粗製材料を真空下で濃縮して、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラムにより溶離した。１−メチル−４−フェニルピペリジンを真空下で濃縮して、透明な油を生じた。
【０５３２】
段階Ｃ：４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニルアミンの調製
１−メチル−４−フェニルピペリジン（２．６３３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、段階Ｂ）をＨ２ＳＯ４（１５．２ｍＬ）に注意深く添加した。その反応混合物を氷浴内で冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１．６６ｍＬ）と発煙ＨＮＯ３（０．６７ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を０℃で３時間攪拌し、次に室温で１．５時間攪拌した後、約９０ｇの氷に覆いかぶせるように注ぎいれ、２４ｇの固体ＮａＯＨで塩基性化した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の傾斜を用いてシリカゲルカラムで溶離して、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを生じ、これをＨ２下で水素化して、表題化合物を生じた。
【０５３３】
段階Ｄ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））フェニル］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニルアミン（段階Ｃ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４２７．０（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４２６．５。
【０５３４】
（実施例５４）
【０５３５】
【化１４１】
2004527499.tif 000144
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０５３６】
段階Ａ：１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４．５７６ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ピペリジン（４．３０５ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、非常に注意深く添加した。発熱が追加されている間は、反応フラスコをベントした。その追加が完了した後、その白色のスラリーを０℃で４０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌ約６０ｍＬでまず洗浄し、次に２ＮのＮａＯＨとブラインの混合物約６０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。水浴内で、真空にせずに６０℃で加熱することによって、その溶液を蒸発させた。大部分の溶媒を蒸発させて除去したら、その透明な油を高真空下、室温で３０分間乾燥させた。
【０５３７】
段階Ｂ：１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼンの調製
室温で、４−ｔ−ブチルニトロベンゼン（５９．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、硫酸銀（ＩＩ）（５６．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の攪拌混合物に、臭素（１７．４ｍＬ）を４０分かけて一滴ずつ添加した。その混合物をさらに３時間攪拌し、その後、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ５／Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に注ぎいれた。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液層を分離した。水性画分をＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機層を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その黄色い固形物をヘキサンと研和して、薄黄色で結晶質の固体を得た。
【０５３８】
段階Ｃ：（２Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの調製
１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．８５５ｇ、２６．６７４ｍｍｏｌ、段階Ｂ）、１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（４．８２７ｇ、３４．６７７ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびＴＥＡ（７．４４ｍＬ、５３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１７ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で脱気し、１２０℃で１５時間、密封容器内で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その暗色の粗製油を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜系を用いてシリカゲルカラムにより溶離して、表題化合物として琥珀色の濃厚な油を生じた。
【０５３９】
段階Ｄ：３−（５−アミノ−２−ｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノンの調製
（２Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（３．２２ｇ、１０．１７７ｍｍｏｌ、段階Ｃ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２で脱気したその溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０重量％の触媒（２ｇ）を添加した。その混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、６０ｐｓｉのＨ２下で１８時間攪拌した。翌日、反応は完了していなかったので、新しい触媒を用いてさらに２０時間、反応を継続させた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、泡沫状の油を得た。
【０５４０】
段階Ｅ：４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミンの調製
３−（５−アミノ−２−ｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（２．３１２ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ、前の段階からのもの）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応の発熱が停止した後、約８０度で４時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ  ０．４５８ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．７３０ｍＬおよびＨ２Ｏ  １．１９ｍＬをそれぞれ滴下することによって処理した。その混合物を室温で１時間攪拌した。４０分後、約３ｇのＮａ２ＳＯ４を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、９５：５から９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの傾斜を用いてシリカゲルカラムによって溶離して、表題化合物として琥珀色の濃厚な油を生じた。
【０５４１】
段階Ｆ：Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例４３に記載した方法によって、４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミン（段階Ｅ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５１０．７。
【０５４２】
以下の実施例５５から５７についてのアニリンの調製は、実施例５４と類似している。
【０５４３】
（実施例５５）
【０５４４】
【化１４２】
2004527499.tif 000145
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ：５０９．４（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５０８．７。
【０５４５】
（実施例５６）
【０５４６】
【化１４３】
2004527499.tif 000146
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ：４９７．２（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９６．７。
【０５４７】
（実施例５７）
【０５４８】
【化１４４】
2004527499.tif 000147
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ：５１３．５（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５１２．７。
【０５４９】
（実施例５８）
【０５５０】
【化１４５】
2004527499.tif 000148
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド
【０５５１】
段階Ａ：３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、３−ニトロケイ皮酸（３．１５４ｇ、１６．３２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．４８７ｇ、１４．８４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．５５７ｇ、１８．５５６ｍｍｏｌ）から成るスラリーを室温で６０時間攪拌した。その反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。併せた有機層を２ＮのＮａＯＨで洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラムによって溶離して、大部分がｔｒａｎｓ−オレフィン生成物であるオフホワイトの固体を生じた。
【０５５２】
段階Ｂ：３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オンの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のニトロ中間体（３．６７ｇ、１３．３３０ｍｍｏｌ、段階Ａ）の窒素脱気溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。その混合物をＨ２雰囲気下で１８時間攪拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、琥珀色の濃厚な油を生じた。これは、最終的には凝固して、暗いピンク色の固体になった。
【０５５３】
段階Ｃ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミドの調製
実施例５４に記載した方法によって、３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン（段階Ｂ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４８４．４（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８３．６。
【０５５４】
（実施例５９）
【０５５５】
【化１４６】
2004527499.tif 000149
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド
実施例５８に記載した方法によって、表題化合物を同様に調製した。ＭＳ：４８４．４（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８３．６。
【０５５６】
（実施例６０）
【０５５７】
【化１４７】
2004527499.tif 000150
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド
実施例５８、および実施例５４の段階Ｅに記載した方法によって、表題化合物を同様に調製した。ＭＳ：４７０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６９．６。
【０５５８】
（実施例６１）
【０５５９】
【化１４８】
2004527499.tif 000151
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド
実施例５８、および実施例５４の段階Ｅに記載した方法によって、表題化合物を同様に
調製した。ＭＳ：４７０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６９．６。
【０５６０】
（実施例６２）
【０５６１】
【化１４９】
2004527499.tif 000152
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］カルボキサミド
【０５６２】
段階Ａ：１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミンの調製
Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２６ｍｍｏｌ）を、６−ニトロインドール（１．９８５ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（２，２７８ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）のスラリーに添加した。その混合物を加熱して１８時間還流させ、その後、室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。この粗製材料を３：９７から５：９５、最終的には８：９２のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の傾斜を用いてシリカゲルカラムによって溶離して、乾燥させることによって、所望の中間体を生じた。これを前に記載した条件下で水素化した。
【０５６３】
段階Ｂ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］カルボキサミドの調製
実施例５４に記載した方法によって、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミン（段階Ａ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８１．６。
【０５６４】
（実施例６３）
【０５６５】
【化１５０】
2004527499.tif 000153
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０５６６】
段階Ａ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（９ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のその残留物の一部（４．３４ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＮａＨ（１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（２．５８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。表題化合物を得るために、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、さらに精製せずに次の段階で用いた。
【０５６７】
段階Ｂ：３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オンの調製
０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（５．３２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、段階Ａ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３の溶液（２５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、黄色の固体を得た。０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のこの黄色の固体（２．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＯ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、４ÅのモレキュラーシーブおよびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間攪拌し、シリカパッドで濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製アルデヒドを生成し、これをそのまま用いた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（６．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中０．５ＭのＫＨＭＤＳの溶液（３７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、粗製アルデヒドを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて、減圧下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加して、沈殿を生成し、これをシリカパッドで濾過して、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンですすいだ。溶媒を除去し、粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＴＦＡ−水の溶液（１：１、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ｐＨが７になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
【０５６８】
段階Ｃ：４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアルデヒド（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、段階Ｂ）およびモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌの攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した。１ＭのＮａＯＨを用いて水性層をｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、ニトロ化合物を蒸発させた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のニトロ化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（１．９７ｍｍｏｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜鉛（９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、水およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＨＦ層を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た。
【０５６９】
段階Ｄ：Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例５４に記載した方法によって、４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン（段階Ｃ）から表題化合物を同様に合成した。ＭＳ：４８５．５（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４８４．６。
【０５７０】
（実施例６４）
【０５７１】
【化１５１】
2004527499.tif 000154
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド
【０５７２】
段階Ａ：４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ）−エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニルアミンの調製
アゾジカルボン酸ジエチル（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−オール（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄した。真空下で濃縮した後、有機残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、この化合物を得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３についての計算値  −  ３６１．２９。
【０５７３】
段階Ｂ：塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニルの調製
−７８℃のもと、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、６０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で３時間攪拌し、その後、乾燥ＣＯ２流で反応を停止させた。室温に温めた後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配した。水性層を３から４の間のｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸を褐色の油として得た。ＭＳ：１４０（Ｍ−１）。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２についての計算値  −  １４１．１０。２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。還流させながら２時間加熱すると、混合物は、均質になった。過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去して、所望の化合物として褐色の固体を生じた。
【０５７４】
段階Ｃ：［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニル）−カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、段階Ｂ）およびＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ）の懸濁液に、４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニルアミン（９５ｍｇ）の溶液を一滴ずつ添加し、その懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。固体無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、（２−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニル）−カルボキサミドを褐色の固体として生じた。（２−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニル）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−アミノ−インダゾール（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液を８時間１２０℃に加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩として黄色の粉末を得た。ＭＳ：５９８（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ４についての計算値  −  ５９７．５。
【０５７５】
実施例６４に記載した方法によって、以下の化合物（実施例６５から６８）を同様に合成した。詳細な中間体の調製法を記載した。
【０５７６】
（実施例６５）
【０５７７】
【化１５２】
2004527499.tif 000155
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド
ＭＳ：６０７（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ６０６．６。
【０５７８】
（実施例６６）
【０５７９】
【化１５３】
2004527499.tif 000156
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
【０５８０】
段階Ａ：（２，６−ジフルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（実施例６４、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸について記載したものと似たように調製したもの）（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアニリン１１（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物として淡黄色のうろこ状結晶を得た。
【０５８１】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
実施例６４に記載した方法によって、（２，６−ジフルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−カルボキサミド（段階Ａ）から表題化合物を同様に調製した。ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏについての計算値  −  ４０３．５。
【０５８２】
（実施例６７）
【０５８３】
【化１５４】
2004527499.tif 000157
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏについての計算値  −  ３８９．４。
【０５８４】
（実施例６８）
【０５８５】
【化１５５】
2004527499.tif 000158
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４１５．３。
【０５８６】
（実施例６９）
【０５８７】
【化１５６】
2004527499.tif 000159
｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
【０５８８】
段階Ａ：１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イルアミンの調製
２−フルオロピリジン（２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−アミノピロリジン（３．６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、溶媒を用いずに１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを添加して、ｐＨを塩基性に調節した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、その溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、この粗製材料を得た。それをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０５８９】
段階Ｂ：｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの調製
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミドと１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イルアミン（段階Ａ）の混合物を、溶媒を用いずに、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用い、およびさらにＭｅＯＨと１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの混合物（２ｍＬ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。その溶液を蒸発させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４２６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４２７．２。
【０５９０】
（実施例７０）
【０５９１】
【化１５７】
2004527499.tif 000160
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド（２．９５ｇ）を少量のＩｐＯＨに溶解した。６−アミノインダゾール（２．７５ｇ）および０．５３ｍＬのＴＦＡを添加した。その反応混合物を開口フラスコの中で３．５時間、１５５℃に加熱した。室温に冷却した後、残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＣＯ３および１ＮのＮａＯＨを添加することによってｐＨ１２に塩基性化した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出して、生成物を単離した。５つ併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、ストリッピングした。その粗製生成物を、３％から５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の段階的傾斜で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５２４．５。
【０５９２】
特に記載しない限り、実施例７０に記載した方法によって以下の化合物（実施例７１から９５）を合成した。
【０５９３】
（実施例７１）
【０５９４】
【化１５８】
2004527499.tif 000161
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：５２３．５（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５２２．６。
【０５９５】
（実施例７２）
【０５９６】
【化１５９】
2004527499.tif 000162
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：５０９（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５０８．５。
【０５９７】
（実施例７３）
【０５９８】
【化１６０】
2004527499.tif 000163
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
【０５９９】
（実施例７４）
【０６００】
【化１６１】
2004527499.tif 000164
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９６．５。
【０６０１】
（実施例７５）
【０６０２】
【化１６２】
2004527499.tif 000165
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０．５２。
【０６０３】
（実施例７６）
【０６０４】
【化１６３】
2004527499.tif 000166
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４４８。
【０６０５】
（実施例７７）
【０６０６】
【化１６４】
2004527499.tif 000167
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４３８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４３９。
【０６０７】
（実施例７８）
【０６０８】
【化１６５】
2004527499.tif 000168
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５７５；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５７４。
【０６０９】
（実施例７９）
【０６１０】
【化１６６】
2004527499.tif 000169
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ６０３；Ｃ３０Ｈ３１Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ６０２。
【０６１１】
（実施例８０）
【０６１２】
【化１６７】
2004527499.tif 000170
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５９１；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５９０。
【０６１３】
（実施例８１）
【０６１４】
【化１６８】
2004527499.tif 000171
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５７５；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５７４。
【０６１５】
（実施例８２）
【０６１６】
【化１６９】
2004527499.tif 000172
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５９１；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５９０。
【０６１７】
（実施例８３）
【０６１８】
【化１７０】
2004527499.tif 000173
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２Ｓ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５４７；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５４６。
【０６１９】
（実施例８４）
【０６２０】
【化１７１】
2004527499.tif 000174
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２Ｒ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５４７；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５４６。
【０６２１】
（実施例８５）
【０６２２】
【化１７２】
2004527499.tif 000175
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９７；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４９６。
【０６２３】
（実施例８６）
【０６２４】
【化１７３】
2004527499.tif 000176
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５１１；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０。
【０６２５】
（実施例８７）
【０６２６】
【化１７４】
2004527499.tif 000177
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４４１．３；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４４０．２。
【０６２７】
（実施例８８）
【０６２８】
【化１７５】
2004527499.tif 000178
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９（Ｍ＋１）＋、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４６８．２６。
【０６２９】
（実施例８９）
【０６３０】
【化１７６】
2004527499.tif 000179
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７．５（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）４５５．５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４５６．５。
【０６３１】
（実施例９０）
【０６３２】
【化１７７】
2004527499.tif 000180
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．１（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）４９３．２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９４．２０。
【０６３３】
（実施例９１）
【０６３４】
【化１７８】
2004527499.tif 000181
Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４７５．９（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）４７４．０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４７５．３０。
【０６３５】
（実施例９２）
【０６３６】
【化１７９】
2004527499.tif 000182
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）４２７．４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４２８．２。
【０６３７】
（実施例９３）
【０６３８】
【化１８０】
2004527499.tif 000183
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９９：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４９８。
【０６３９】
（実施例９４）
【０６４０】
【化１８１】
2004527499.tif 000184
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４５５．３；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４５４．２。
【０６４１】
（実施例９５）
【０６４２】
【化１８２】
2004527499.tif 000185
１−Ｂｏｃ−２−（２−ｔ−ブチル−５−｛［（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシメチル）−ピロリジン
Ｍ＋Ｈ  ５８５；Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４についての計算値  −  ５８４。
【０６４３】
（実施例９６）
【０６４４】
【化１８３】
2004527499.tif 000186
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例６９の段階ａに記載したものに類似した方法によって、表題化合物を脱保護した。
Ｍ＋Ｈ  ４８５；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４８４。
【０６４５】
（実施例９７）
【０６４６】
【化１８４】
2004527499.tif 000187
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２Ｓ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
実施例６９の段階ａに記載したものに類似した方法によって、表題化合物を脱保護した。ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４９６．５。
【０６４７】
（実施例９８）
【０６４８】
【化１８５】
2004527499.tif 000188
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例６９の段階ａに記載したものに類似した方法によって、表題化合物を脱保護した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）４６８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６９。
【０６４９】
（実施例９９）
【０６５０】
【化１８６】
2004527499.tif 000189
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド（５００ｍｇ）を１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）とともに還流させながら１時間加熱することによって脱保護した。真空下で乾燥させ、ＨＰＬＣによって精製した。Ｍ＋Ｈ  ３９９．３；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３９８．２。
【０６５１】
（実施例１００）
【０６５２】
【化１８７】
2004527499.tif 000190
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例９９に記載したものに類似した方法によって表題化合物を脱保護した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．４；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８１．２。
【０６５３】
（実施例１０１）
【０６５４】
【化１８８】
2004527499.tif 000191
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例９９に記載したものに類似した方法によって表題化合物を脱保護した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）４１３．２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１４．５。
【０６５５】
（実施例１０２）
【０６５６】
【化１８９】
2004527499.tif 000192
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例６３の段階ｃに記載したものに類似した方法によって、Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドをアルキル化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）５１０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５１１。
【０６５７】
（実施例１０３）
【０６５８】
【化１９０】
2004527499.tif 000193
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例６３の段階ｃに記載したものに類似した方法によって、Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドをアルキル化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）５１０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５１１。
【０６５９】
（実施例１０４）
【０６６０】
【化１９１】
2004527499.tif 000194
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ  ５１１．４。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０．５。
【０６６１】
（実施例１０５）
【０６６２】
【化１９２】
2004527499.tif 000195
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。（Ｍ＋Ｈ）４２７、Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４２６．２。
【０６６３】
（実施例１０６）
【０６６４】
【化１９３】
2004527499.tif 000196
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって表題化合物を調製した。ＭＳ：４００（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ３９９．４。
【０６６５】
（実施例１０７）
【０６６６】
【化１９４】
2004527499.tif 000197
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ  ４８４．３；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８３．２。
【０６６７】
（実施例１０８）
【０６６８】
【化１９５】
2004527499.tif 000198
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ  ５６０．４。Ｃ２７Ｈ２６Ｆ５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５５９．２。
【０６６９】
（実施例１０９）
【０６７０】
【化１９６】
2004527499.tif 000199
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ  ６４６．４。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ５Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ６４５．２。
【０６７１】
（実施例１１０）
【０６７２】
【化１９７】
2004527499.tif 000200
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
実施例７０に記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ  ５４７．１。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５４６．２。
【０６７３】
（実施例１１１）
【０６７４】
【化１９８】
2004527499.tif 000201
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ニコチンアミド
実施例６９の段階ａに記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ  ５４６．４。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５４５．２。
【０６７５】
（実施例１１２）
【０６７６】
【化１９９】
2004527499.tif 000202
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例１の段階Ｂに記載したものに類似した方法によって、表題化合物を調製した。（ＥＳ＋）５７０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）５６８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ５６９．７。
【０６７７】
（実施例１１３）
【０６７８】
【化２００】
2004527499.tif 000203
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例７０の段階Ｅに記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４００．５。
【０６７９】
（実施例１１４）
【０６８０】
【化２０１】
2004527499.tif 000204
Ｎ−（３−アミノ−４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ２（１２．５８ｇ）を添加して、室温で５時間攪拌し、０℃で一晩攪拌することによって、Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドから調製した。その混合物を室温に温め、氷の上に注ぎいれることによって反応を停止させ、ＮａＨＣＯ３で中和して、６ＮのＮａＯＨで塩基性化した。ＥｔＯＡｃを添加するとエマルジョンが生成し、それをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（３％から５％ＭｅＯＨ）によって精製して、この生成物を橙−黄色の固体として生じた。
【０６８１】
（実施例１１５）
【０６８２】
【化２０２】
2004527499.tif 000205
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例４２に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−アミノ−４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４４４．５。
【０６８３】
（実施例１１６）
【０６８４】
【化２０３】
2004527499.tif 000206
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
【０６８５】
段階Ａ  Ｎ−［３−（２−ブロモ−エチルアミノ）−４−ｔ−ブチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（２１５ｍｇ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２７０ｍｇ）を添加することによって、Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドから調製した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配することで処理した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、併せた有機画分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色い泡沫状の固体を生じた。Ｍ＋Ｈ  ５０８。
【０６８６】
段階Ｂ：Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［３−（２−ブロモ−エチルアミノ）−４−ｔ−ブチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、モルホリン（．０９ｍＬ）を添加して、一晩、室温で攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色い泡沫状の固体を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）５１４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ５１３．６。
【０６８７】
（実施例１１７）
【０６８８】
【化２０４】
2004527499.tif 000207
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例４２に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−アミノ−４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドおよびＢｏｃ−ピペリジン−４−オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ５８３．７。
【０６８９】
（実施例１１８）
【０６９０】
【化２０５】
2004527499.tif 000208
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド
４９８（Ｍ＋１）；４９７（Ｍ−１）。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４９７．６。
【０６９１】
（実施例１１９）
【０６９２】
【化２０６】
2004527499.tif 000209
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．３。
【０６９３】
（実施例１２０）
【０６９４】
【化２０７】
2004527499.tif 000210
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４６６。Ｃ２３Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ４６５．１。
【０６９５】
（実施例１２１）
【０６９６】
【化２０８】
2004527499.tif 000211
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９３：Ｍ−Ｈ  ４９１；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９２。
【０６９７】
（実施例１２２）
【０６９８】
【化２０９】
2004527499.tif 000212
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ：３６９（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３６８．４。
【０６９９】
（実施例１２３）
【０７００】
【化２１０】
2004527499.tif 000213
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４４８。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４４７。
【０７０１】
（実施例１２４）
【０７０２】
【化２１１】
2004527499.tif 000214
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．６。
【０７０３】
（実施例１２５）
【０７０４】
【化２１２】
2004527499.tif 000215
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９６．３；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４９５．２。
【０７０５】
（実施例１２６）
【０７０６】
【化２１３】
2004527499.tif 000216
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４１３．４。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４１２．２。
【０７０７】
（実施例１２７）
【０７０８】
【化２１４】
2004527499.tif 000217
Ｎ−（１−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５１３。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５１２．２。
【０７０９】
（実施例１２８）
【０７１０】
【化２１５】
2004527499.tif 000218
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５９６．４；Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ５９５．２。
【０７１１】
（実施例１２９）
【０７１２】
【化２１６】
2004527499.tif 000219
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５３８．２。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ５３７．２。
【０７１３】
本発明に包含される他の化合物を下の表１から４に記載する。
【０７１４】
【表１】
2004527499.tif 000220
2004527499.tif 000221
2004527499.tif 000222
2004527499.tif 000223
【０７１５】
【表２】
2004527499.tif 000224
【０７１６】
【表３】
2004527499.tif 000225
【０７１７】
【表４】
2004527499.tif 000226
【０７１８】
【表５】
2004527499.tif 000227
【０７１９】
【表６】
2004527499.tif 000228
【０７２０】
【表７】
2004527499.tif 000229
【０７２１】
【表８】
2004527499.tif 000230
【０７２２】
【表９】
2004527499.tif 000231
【０７２３】
【表１０】
2004527499.tif 000232
2004527499.tif 000233
2004527499.tif 000234
2004527499.tif 000235
2004527499.tif 000236
2004527499.tif 000237
2004527499.tif 000238
【０７２４】
【表１１】
2004527499.tif 000239
2004527499.tif 000240
2004527499.tif 000241
【０７２５】
（実施例４７３）
【０７２６】
【化２１７】
2004527499.tif 000242
２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ｍｓ：４４７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋、４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値  ４２４．４。
【０７２７】
（実施例４７４）
【０７２８】
【化２１８】
2004527499.tif 000243
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
４２７．１の［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値  ４２６．２。
【０７２９】
（実施例４７５）
【０７３０】
【化２１９】
2004527499.tif 000244
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４６４。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏ２についての計算値  ４６３．１。
【０７３１】
式ＩからＸの化合物の薬理学的特性は、構造の変化にともなって変化するが、一般に、式ＩからＸの化合物が有する活性をインビボで判定することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。例示する以下に続く薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびそれらの塩を用いて行ったものである。本発明の化合物は、５０μｍ未満の用量でＫＤＲの阻害を示した。
【０７３２】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍静脈内皮細胞を、ドナーのプールから採取された凍結保存細胞として、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入した。継代１のこれらの細胞を解凍し、継代２または３までＥＢＭ−２完全培地中で膨張させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質の中で洗浄して、１０００ｒｐｍで１０分間スピンする。細胞を遠沈する前に、細胞計数のために少量を回収する。遠沈後、培地を廃棄し、細胞を適量のＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質に再浮遊させて、細胞数３ｘ１０５／ｍＬの濃度にする。もう一度細胞計数を行って、細胞濃度を確認する。ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質中、細胞数３ｘ１０４／ｍＬの濃度に細胞を希釈し、１００μＬの細胞を９６ウエルのプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間インキュベーションする。
【０７３３】
インキュベーション時間の完了前に、化合物希釈溶液を調製する。５点５倍段階希釈溶液をＤＭＳＯ中で調製する。最終濃度より４００倍高い濃度のものが望ましい。２．５μＬの各化合物希釈溶液を全量１ｍＬのＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質中でさらに希釈する（４００倍希釈）。０μＭ化合物サンプルのために、０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も調製する。２２時間の時点で、細胞から培地を除去し、１００μＬの各化合物希釈溶液を添加する。それらの細胞を３７℃で２時間から３時間インキュベーションする。
【０７３４】
化合物の前インキュベーション時間の間に、成長因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度：５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬでＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのいずれかを含有するＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理される細胞について、それぞれの１０μＬ（最終量１１０μＬ）が細胞に添加されることになるので、５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦまたは２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦの溶液を、それぞれ、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬのために調製する。化合物を添加した後、適切な時点で、成長因子を添加する。ＶＥＧＦを一方のセットのプレートに添加する一方で、ｂＦＧＦをもう一方のセットのプレートに添加する。成長因子対照曲線のために、プレート１および２のウエルＢ４からＧ６の培地を、様々な濃度（５０ｎｇ／ｍＬから０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含有する培地で置換する。それらの細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベーションする。
【０７３５】
７２時間のインキュベーション時間が完了した時点で培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄の後、プレートを軽く穏やかに叩いて、過剰のＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分間置く。細胞を解凍し、製造業者の推奨基準に従って、ＣｙＱｕａｎｔ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を用いて分析する。４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ワークステーションを用いて、プレートを読取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔで４パラメータフィッティング方程式を用いて
分析する。その後、ＩＣ５０値を決定する。
【０７３６】
実施例３、５から１０、１３から１４、２０、２２から２５、２７から２８、３１、３６から３９、４０から４３、４５から４６、４８、５０から５１、５４から５７、６１から６８、７０から８３、８４から９０、９２から１０８、１１０から１１１、１１５から１１６、１１８、１２０から１２１、１２３から１２６および４０６から４１１の化合物は、５０ｎｍより下のレベルでＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【０７３７】
血管形成モデル
インビボでの血管形成に対する本化合物の効果を判定するために、ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデルまたはＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７，５１９−２８（１９９２）の血管形成アッセイで、選択化合物を試験する。
【０７３８】
ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデル
生存時の状況：体重約２５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを五つの治療グループのうちの一つに無作為に割り付けた。手術の２４時間前にビヒクルまたは化合物を経口投与することで前治療を行い、これをさらに七日間、一日一回続けた。手術当日、ラットをイソフルオランガス室（酸素＋５％イソフルオランを２．５Ｌ／分で供給する）内で一時的に麻酔した。その後、オルソスコープをその動物の口の中に配置して、声帯を視覚化した。先端を鈍らせたワイヤーを声帯間に送り、テフロン製気管内挿入管（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ規格Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）を配置するためのガイドとして用いた。容積調節ベンチレータ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅｌ  ６８３）をその気管内挿入管に連結させて、酸素と３％イソフルオランの混合物を供給した。深い麻酔がかかったら、ひげを短くカットし、眼域および眼をベタジン石鹸で穏やかに洗浄して、無菌生理食塩水ですすいだ。１滴から２滴の塩酸プロパラカイン眼用局所麻酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ  ＦＬ）で、角膜を洗浄した。その後、ラットを解剖顕微鏡の下に配置し、角膜の表面に焦点を合わせた。ダイアモンド刃ナイフを用い、角膜の正中に垂直切開を施した。先のとがったはさみを用いてポケットを作って、ストローマの結合組織層を分離して、眼の角膜輪部に向けてトンネルを作った。ポケットの頂端と角膜輪部の間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットを作った後、浸漬ニトロセルロースディスクフィルタ（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの縁の下に挿入した。この手術手順を両眼に行った。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを右眼に配置し、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを左眼に配置した。ビヒクル浸漬ディスクを両眼に配置した。ディスクを周縁血管から所望の距離の位置に押し入れた。眼用抗生物質軟膏を眼に塗布して、乾燥および感染を防いだ。七日後、ＣＯ２窒息によりラットを安楽死させ、眼を摘出した。眼の網膜半球を開窓して、定着を促進し、眼を一晩、ホルマリンに浸けた。
【０７３９】
死後の状況：固定液中で２４時間後、先のとがったピンセットおよびかみそりの刃を用いて、眼を切開して対象の角膜領域を取り出した。網膜半球をトリミングして取り出し、レンズを摘出して廃棄した。角膜ドームを二分し、余分な角膜をトリミングして廃棄した。その後、虹彩、結膜および関連周縁腺を注意深く掻き裂いて除去した。最終的な切断を施して、ディスク、角膜輪部、および新生血管形成の全領域を含む３×３ｍｍ四方を生じた。
【０７４０】
グロス画像記録：Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ  立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）を搭載したＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００  カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を用いて、角膜材料をデジタル写真撮影した。角膜を蒸留水に浸し、約５．０の直径倍率での徹照法によって写真撮影した。
【０７４１】
画像解析：トリミング後に全組織標本角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて数値端点を生じ、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）での画像分析に用いた。次の三つの測定値：角膜輪部からのディスク配置距離、そのディスク配置距離の中間点において２．０ｍｍの垂線を交差する血管の数、および閾値によって決定される拡散の血管領域百分率を得た。
【０７４２】
一般調合：
ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ：０．０２５ｇのＢＳＡを２５．０ｍＬの無菌１Ｘリン酸緩衝生理食塩水に添加し、完全に溶解するまで穏やかに振盪して、０．２μｍで濾過した。個々の１．０ｍＬサンプルを等分して２５個の単独使用バイアルに入れ、使用するまで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクのために、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で放置して解凍した。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ保存溶液１０μＬを１ｍＬのＢＳＡバイアルに添加して、０．１％ＢＳＡ中、ＤＴＴ  １ｍＭの最終濃度にした。
【０７４３】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦの希釈：
ディスク移植手術の前に、上記０．１％ＢＳＡビヒクル２３．８μＬを１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加して、１０μＭの最終濃度にした。
【０７４４】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：保存濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切なビヒクル１３９μＬを、２５μｇの凍結乾燥バイアル、１３．３μＬの［１８０ｎｇ／μＬ］保存バイアルに添加し、２６．６μＬのビヒクルを添加して、濃度３．７５μＭの最終濃度にした。
【０７４５】
ニトロ−セルロースディスクの調製：２０ゲージの針の先端を四角形にカットし、エメリーペーパーで傾斜をつけて、パンチを作った。その後、この先端を用いて、ニトロセルロース濾紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｎｅｃｅｓ）から直径≡０．５ｍｍのディスクを切り出した。その後、ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ、１０μＭのｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、または３．７５μＭのｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかの溶液を収容しているＥｐｐｅｎｄｏｒｆ小型微量遠心分離管に、準備したディスクを入れ、使用前４０分から５０分間、放置して浸漬させた。各ニトロセルロースフィルタディスクは、約０．１μＬの溶液を吸収する。
【０７４６】
ラットマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管形成を阻害する。
【０７４７】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培地中で膨張させて、回収し、週齢５〜８の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５〜１５）に皮下注射した。経口ガバージュ（１０から２００ｍｐｋ／用量）による化合物の後続投与は、腫瘍細胞攻撃後、概して０日から２９日までに開始し、実験継続期間にわたって一日一回または２回の投与を一般に継続する。腫瘍成長の進行したら、三次元カリパス測定を行い、時間の関数として記録する。初期統計解析は、分散の反復測定解析（ＲＭＡＮＯＶＡ）、続いて、Ｓｃｈｅｆｆｅ、その後の多重比較のための試験によって行う。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）が、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で有効である。
【０７４８】
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１，９５−１０１（１９５６））を用いて、式１の化合物またはそれらの塩の抗関節炎活性を試験する。次の二つの異なる投与計画のいずれかを用いて、アジュバント関節炎を治療することができる：（ｉ）開始時のアジュバント（予防量）での免疫化；または関節炎反応がすでに定着している１５日目からのもの（治療量）。好ましくは、治療量での計画を用いる。
【０７４９】
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（Ｐａｉｎ，３２，７７（１９９８））が記載したような材料、試薬および手順を本質的に用いて行った。カラゲナン足パッド浮腫試験について以前に記載されたように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを処置した。カラゲナン注射から三時間後、床下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを具備する透明床を備えた特別のプレキシグラス容器内に、ラットを入れた。最初の１２分間の後、注射した足または反対側の注射をしていない足に対する熱刺激を開始した。足を引っ込めることによって光がさえぎられた時、光電池がランプおよびタイマーを切った。ラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。対照および薬物治療グループについて、足を引っ込めるまでの潜伏時間を秒で測定し、痛覚過敏による足の引っ込めの抑制率を判定した。
【０７５０】
調合薬
式ＩからＸの活性化合物とともに一つ以上の非毒性で医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では、ひとまとめにして、「担体」材料と呼ぶ）および所望される場合には他の有効成分を含む種類の医薬組成物も、本発明に包含される。本発明の活性化合物は、あらゆる適する経路によって、好ましくは、そうした経路に適する医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、通常の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位の調合薬で、例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸適用、吸入スプレーなどによる肺適用、または非経口投与（血管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む）することができる。
【０７５１】
本発明の医薬活性化合物は、通常の調剤法に従って処理して、人間および他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬品を製造することができる。
【０７５２】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液剤の形態であることができる。本医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含有する投薬単位の形態で製造する。こうした投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇまたは５ｍｇから１０００ｍｇの量の有効成分を含有することができる。人間または他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態または他の因子に依存して幅広く変化しうるが、もう一度言うが、常用法を用いて投与することができる。
【０７５３】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための薬剤投与計画は、患者の年齢、体重、性別および医療状態、疾病のタイプ、疾病の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む多様な因子に依存する。従って、薬剤投与計画は、幅広く変化しうるが、標準的な方法を用いてごく普通に決定することができる。体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは約０．１と約５０ｍｇの間、さらに好ましくは約０．１と２０ｍｇの間の日用量が適切でありうる。日用量は、１日に一服から四服で投与することができる。
【０７５４】
治療のために、本発明の活性化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと通常は併用される。経口投与される場合、本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、その後、適便な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。こうしたカプセルまたは錠剤は、制御放出調合薬を含むことができ、場合によっては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができる。
【０７５５】
乾癬および他の皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましい。
【０７５６】
局所投与に適する調合薬には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有効成分の適する局所用の用量は、１日に１回から４回、好ましくは１回または２回の投与で、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のために、有効成分は、０．００１％から１０％（重量／重量）、例えば、調合薬の１重量％から２重量％を構成することができる。有効成分は、調合薬の１０％（重量／重量）ほどもを構成することができるが、好ましくは、５％（重量／重要）以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成する。
【０７５７】
軟膏用に調合される時、有効成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに調合することができる。所望される場合には、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールおよびそれらの混合物を少なくとも３０％（重量／重量）含むことができる。局所用の調合薬は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を高める化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透向上剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類似体が挙げられる。
【０７５８】
本発明の化合物は、経皮器具によって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバー・有孔膜タイプまたは固体マトリックスタイプ、いずれかのパッチを用いて行われる。いずれの場合も、活性薬剤は、レザバーまたはマイクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触する活性薬剤透過性接着材に継続的に送達される。活性薬剤が、皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定の流れが、受容者に施される。マイクロカプセルの場合、内包薬剤は膜として機能することもできる。
【０７５９】
本発明の乳剤の油性相は、既知の方法で、既知の成分から構成することができる。この油性相は、乳化剤だけを含んでもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物、または脂肪および油、両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数を含む）は、安定剤（複数を含む）と協力して、または安定剤を伴わずに、いわゆる乳化ろうを構成し、乳化ろうは、油および脂肪と協力して、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤が、クリーム調合薬の油性分散相を形成する。本発明の調合薬における使用に適する乳化剤および乳化安定剤には、単独の、もしくはろうを伴う、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル、または当該技術分野においてよく知られている他の材料が挙げられる。
【０７６０】
医薬乳剤の調合に用いられる可能性が高い大部分の油に対する本活性化合物の溶解度は、非常に低いので、調合に適する油または脂肪の選択は、望ましい美容特性の達成を基準にする。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れの回避に適する粘稠度を有する、べとつきのない無着色の可洗性製品でなければならない。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステル、または分枝鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で用いてもよいし、または併用してもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を用いることができる。
【０７６１】
目への局所投与に適する調合薬には、有効成分に適する担体、特に、水性溶媒に、有効成分を溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。有効成分は、好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５％から１０％、特に約１．５％（重量／重量）の濃度でこうした調合薬中に存在する。
【０７６２】
非経口投与のための調合薬は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための調合薬における使用について言及した担体もしくは希釈剤を一つ以上用いて、または他の適する分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、無菌粉剤または顆粒剤から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または多様なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬分野においてよく、そして広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む適する担体を伴う組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾール）、補助溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【０７６３】
無菌注射用の製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常利用される。この目的には、あらゆる無刺激性固定油を利用することができ、そうしたものには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に用いられる。
【０７６４】
肺投与のために、本医薬組成物は、エーロゾルの形態で投与することができ、または乾燥粉末エーロゾルを収容した吸入器を用いて投与することができる。
【０７６５】
薬物の直腸内適用のための坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため、直腸内で溶融して、薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、調製することができる。
【０７６６】
本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。錠剤およびピルには、腸溶コーティングをさらに施すことができる。こうした組成物は、湿潤剤、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０７６７】
上に記載したものは、単に本発明の実例となるものであって、開示した化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者に明らかである変型および変化は、添付のクレームにおいて規定されている本発明の範囲および性質に包含されるものと考えられる。
【０７６８】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多様な使用法および状態に合うように本発明を様々に変化させること、変更することができる。
【０７６９】
本明細書は、言及したすべての参考文献、特許、出願および出版物の全文を、あたかも本明細書に記載されているかのごとく、参照として取り入れる。
【国際公開パンフレット】
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