(57)【要約】本発明はニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性　リガンド並びにモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規アリール及びヘテロアリールジアザビシクロアルカン誘導体に関する。上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
標識された又は標識されていない形での一般式Ｉ
【化１】
2004502692.tif 000011
で表わされるジアザビシクロアルカン誘導体誘導体又は式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ
【化２】
2004502692.tif 000012
のいずれかによって表わされるその二量体化合物、そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩
｛式中、
ｎは２又は３であり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ及びＲ１ のうちの一方は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環状又は多環状アリー
ル残基又はアラルキル基であり、
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状又は多環状アリール残基であり、
この単環状又は多環状アリール残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアル
キル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アル
ケンオキシ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコ
キシアルキニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキ
ルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム、アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ
−ＣＯ２ Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及
びＲ３ は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によっ
て１回以上置換されていてよい；又は
この単環状又は多環状アリール残基は単環状又は多環状アリール残基によって
置換されていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハ
ロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、ア
ミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１
回以上置換されている；又は
この単環状又は多環状アリール残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で
表わされる残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立し
てＯ（エポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、
ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキ
シ又はチオアルコキシによって置換されている；
この単環状又は多環状アリール残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又
は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換さ
れていてよく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、Ｎ
Ｈ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し
、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１
であり、アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アル
ケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリ
ハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシ
ム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環
状又は多環状アリール残基である；
又は
この単環状又は多環状アリール残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“
−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、
そして“ＨＥＴ”は単環状又は多環状ヘテロ環状芳香族残基を示し、このヘ
テロ環状芳香族残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア
ルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，ト
リハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキ
シム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されてい
る；又は
この単環状又は多環状アリール残基は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によっ
て置換されていてよく、この付加的なヘテロ環状残基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ
、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシ
ムによって１回以上置換されている；又は
この単環状又は多環状アリール残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換され
ていてよく、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを
示し、ｏは０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状又は多環状ヘテロ環
状芳香族残基を示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、
この単環状ヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、シ
クロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケンオキ
シ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコキシアル
キニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ
、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハ
ロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、
アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ 、−ＮＨ−ＣＯ２
Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は
相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以
上置換されていてよい；又は
この単環状ヘテロ環状残基は単環状又は多環状アリール残基によって置換され
ていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアル
コキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、
−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニ
トロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置
換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされ
る残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エ
ポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２
−アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキシ又はチ
オアルコキシによって置換されている；
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又は式“−
Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１であり、
アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキ
シ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲン
メチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アル
キルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環状又は多
環状アリール残基である；又は
この単環状ヘテロ環状残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“−Ｘ−（
ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていてよく、こ
の式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル
、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はア
ルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、そして“
ＨＥＴ”は５−又は６−員成単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状残
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア
ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基で又は多環
状５〜６員成ヘテロ環状残基で置換されていてよく、この付加的なヘテロ環
状残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ
、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメ
チル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキ
ルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換されていてよ
く、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏ
は０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を
示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方はベンゼン環に縮合された５〜６員成単環状ヘテロ環
状残基から成るか又は別の５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環状又は三
環状ヘテロ環状残基を示し、
この二環状又は三環状ヘテロ環状残基は
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケン
オキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロ
ゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、
アルキルオキシム又はアシルオキシム；
単−又は多環状アリール残基───このアリール残基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ
、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシ
ムによって１回以上置換されている─────；又は
単環状５〜６員成ヘテロ環状残基───このヘテロ環状残基は場合によりア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メ
チレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメ
トキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシル
オキシムによって１回以上置換されている─────；
によって１回以上置換されていてよい；そして
場合によりＲ及び（又は）Ｒ１ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってア
ルキル−オニウム塩、ジアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム
塩、アルキル−シクロアルキル−オニウム塩、ジシクロアルキル−オニウム
塩、アルキル−シクロアルキルアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−シ
クロアルキルアルキル−オニウム塩、又はジシクロアルキルアルキル−オニ
ウム塩を示し、そして
Ｂは単結合架橋（”−”、すなわちＢは存在しない）又は式“−ＡＬＫ−”，
“−ＡＬＫ−Ｘ−ＡＬＫ−”，“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”，“−ＰＨＥ−”，
“−Ｘ−ＰＨＥ−Ｘ−”又は“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要素［
式中、“ＡＬＫ”は単結合架橋（”−”、すなわちＡＬＫは存在しない）又
はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン（
ベンゼン−ジイル）基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、
ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示す］を示す；そして
式ＩＩ中の“−Ｒ−Ｂ−Ｒ−”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存
在しない）又は式“Ｒ−Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない）、又は
式“−Ｒ−”の架橋基（すなわちＲは二量体を構成する２個の化合物のうち
の１個だけに存在しない）を示す；そして
式ＩＩＩ中の“−Ｒ１ −Ｂ−Ｒ１ −”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ１ 及
びＢは存在しない）又は式“Ｒ１ −Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＢは存在し
ない）、又は式“−Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＲ１ は二量体を構成する２
個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は
式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ−Ｒ１ ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ１
は存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＢは存在しない）
を示すか；又は
式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存在せず、
Ｒ１ は存在する）を示す；又は
式ＩＶ中の“Ｒ１ −Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ１ 及びＢは存在せ
ず、Ｒは存在する）を示す。｝
【請求項２】
３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン誘導体（式中、ｎは２であり、ｍは１である。）又は３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン誘導体（式中、ｎは２であり、ｍは２である。）である、請求項１記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項３】
Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方が単−又は多環状アリール残基───この残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ニトロ、フェニル又はピロリジニルによって１回又は２回置換されていてよい─────を示す、請求項１又は２記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項４】
Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はメチルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方がフェニル基又はナフチル基───このアリール残基は塩素、臭素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ３ 、ニトロ、フェニル又はピロリジニルによって１回又は２回置換されていてよい─────を示す、請求項３記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項５】
標識された又は標識されていない形での
（±）３−（２−ナフタリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−クロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−ブロモフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ビフェニリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−フェニル−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−クロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ビフェニリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ニトロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−アミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−アセチルアミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［４−（Ｎ−ピロリジニルフェニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；又は
そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４記載のジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項６】
Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方が単環状５又は６員成ヘテロ環状残基であり、このヘテロ環状残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ジメチルアミノスルホニル−フェニル、ピリジル、チエニル、ベンゾチオフェニル、クロロピリジル、クロロピリジルオキシエトキシ、トルイルピリジル、フェニルチオ、ピリジルチオ、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、フェニルアミノ、ピリジルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ピリジルアセチルアミノ、フェノキシ又はピリジルオキシによって１回又は２回置換されていてよい、請求項１又は２記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項７】
Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はメチルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方がチエニル基、ピリジル基、ピリダジニル基であり、このヘテロ環状残基は塩素、臭素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ３ 、ニトロ、フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル、３−ピリジル、３−チエニル、２−ベンゾチオフェニル、６−クロロピリジル、５−クロロピリド−３−イル−５−オキシエトキシ、２−トルイルピリジル、６−フェニルチオ、６−ピリジルチオ、６−フェニルスルホニル、６−ピリジルスルホニル、６−フェニルアミノ、６−ピリジルアミノ、６−フェニルアセチルアミノ、６−ピリジルアセチルアミノ、６−フェノキシ又は６−ピリジルオキシによって１回又は２回置換されていてよい、請求項６記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項８】
標識された又は標識されていない形での
（±）３−（５−フェニル−２−チエニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［（５−クロロピリド−３−イル）−５−オキシエトキシピリド−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−クロロ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−トルイル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−メトキシ−フェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾチオフェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−チエニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−ピリジル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−ニトロフェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−Ｈ−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−メチル−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項７記載の一般式Ｉで表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項９】
Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方が二環状又は三環状５又は６員成ヘテロ環状残基であり、この残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、ニトロ又はフェニルによって１回又は２回置換されていてよい、請求項９記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方がキノリニル基、ナフチジニル基、Ｎ−メチル−カルバゾリル基、ジベンゾチオフェニル基又はジベンゾフリル基であり、このヘテロ環状残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、ニトロ又はフェニルによって１回又は２回置換されていてよい、請求項１又は２記載の式Ｉ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項１１】
標識された又は標識されていない形での
（±）３−（２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−メチル−２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−１０−Ｈ−−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１０記載のジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項１２】
Ｂが単結合架橋又は式“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”（式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示す。）を示し、そしてＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示す］を示す、請求項１記載の式ＩＩ〜ＩＶのいずれかによって表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項１３】
標識された又は標識されていない形での
Ｏ，Ｏ’−ビス−［５−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン−３−イル）−３−ピリジル］−エチレングリコール；又は
５，５’−ビス−３−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナニル）−２，２−ビピリジル；
そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１２記載の式ＩＩ又はＩＩＩで表わされるジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載のジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、コリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用薬学的調合物。
【請求項１５】
ヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は状態─────その疾患、障害又は状態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、請求項１〜１３のいずれか１つに記載のジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的に容認された付加塩を使用する方法。
【請求項１６】
疾患、障害又は状態が中枢神経系に関する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
疾患、障害又は状態が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック （ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー， 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
疾患、障害又は状態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下　痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
疾患、障害又は状態が内分泌腺障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
疾患、障害又は状態が神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性である、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
疾患、障害又は状態が炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性障害である、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
疾患、障害又は状態が急性、慢性又は習慣的特徴のある軽い、穏やかな又は激しい苦痛並びに偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
疾患、障害又は状態が、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状に関連する、請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態─────その疾患、障害又は状態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜１３のいずれか１つに記載のジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド並びにモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規アリール及びヘテロアリールジアザビシクロアルカン誘導体に関する。
【０００２】
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。
【０００３】
従来の技術
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００４】
ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００５】
しかしながら、最近ニコチン性ＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する生物体脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
発明の要旨
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）、モノアミンレセプター５−ＨＴＲ、ＤＡＲ及びＮＥＲ、及びに５−ＨＴ、ＤＡ及びＮＥに対するバイオジェニックアミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、新規ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターモジュレーターを提供することに関する。
【０００６】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効である。
【０００７】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）用診断ツール又は監視剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【０００８】
第一の観点において、本発明は、標識された又は標識されていない形での一般式Ｉ
【０００９】
【化３】
2004502692.tif 000002
【００１０】
で表わされる新規ジアザビシクロアルカン誘導体又は式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ
【００１１】
【化４】
2004502692.tif 000003
【００１２】
のいずれかによって表わされるその二量体化合物、そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩
｛式中、
ｎは２又は３であり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ及びＲ１ のうちの一方は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環状又は多環状アリー
ル残基又はアラルキル基であり、
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状又は多環状アリール残基であり、
この単環状又は多環状アリール残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアル
キル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アル
ケンオキシ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコ
キシアルキニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキ
ルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム、アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ
−ＣＯ２ Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及
びＲ３ は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によっ
て１回以上置換されていてよい；又は
この単環状又は多環状アリール残基は単環状又は多環状アリール残基によって
置換されていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハ
ロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、ア
ミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１
回以上置換されている；又は
この単環状又は多環状アリール残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で
表わされる残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立し
てＯ（エポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、
ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキ
シ又はチオアルコキシによって置換されている；
この単環状又は多環状アリール残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又
は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換さ
れていてよく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、Ｎ
Ｈ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し
、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１
であり、アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アル
ケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリ
ハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシ
ム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環
状又は多環状アリール残基である；
又は
この単環状又は多環状アリール残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“
−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、
そして“ＨＥＴ”は単環状又は多環状ヘテロ環状芳香族残基を示し、このヘ
テロ環状芳香族残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア
ルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，ト
リハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキ
シム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されてい
る；又は
この単環状又は多環状アリール残基は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によっ
て置換されていてよく、この付加的なヘテロ環状残基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ
、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシ
ムによって１回以上置換されている；又は
この単環状又は多環状アリール残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換され
ていてよく、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを
示し、ｏは０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状又は多環状ヘテロ環
状芳香族残基を示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、
この単環状ヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、シ
クロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケンオキ
シ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコキシアル
キニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ
、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハ
ロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、
アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ 、−ＮＨ−ＣＯ２
Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は
相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以
上置換されていてよい；又は
この単環状ヘテロ環状残基は単環状又は多環状アリール残基によって置換され
ていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアル
コキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、
−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニ
トロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置
換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされ
る残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エ
ポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２
−アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキシ又はチ
オアルコキシによって置換されている；
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又は式“−
Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１であり、
アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキ
シ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲン
メチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アル
キルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環状又は多
環状アリール残基である；又は
この単環状ヘテロ環状残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“−Ｘ−（
ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていてよく、こ
の式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル
、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はア
ルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、そして“
ＨＥＴ”は５−又は６−員成単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状残
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア
ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基で又は多環
状５〜６員成ヘテロ環状残基で置換されていてよく、この付加的なヘテロ環
状残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ
、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメ
チル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキ
ルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換されていてよ
く、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏ
は０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を
示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方はベンゼン環に縮合された５〜６員成単環状ヘテロ環
状残基から成るか又は別の５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環状又は三
環状ヘテロ環状残基を示し、
この二環状又は三環状ヘテロ環状残基は
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケン
オキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロ
ゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、
アルキルオキシム又はアシルオキシム；
単−又は多環状アリール残基───このアリール残基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ
、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシ
ムによって１回以上置換されている─────；又は
単環状５〜６員成ヘテロ環状残基───このヘテロ環状残基は場合によりア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メ
チレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメ
トキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシル
オキシムによって１回以上置換されている─────；
によって１回以上置換されていてよい；そして
場合によりＲ及び（又は）Ｒ１ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってア
ルキル−オニウム塩、ジアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム
塩、アルキル−シクロアルキル−オニウム塩、ジシクロアルキル−オニウム
塩、アルキル−シクロアルキルアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−シ
クロアルキルアルキル−オニウム塩、又はジシクロアルキルアルキル−オニ
ウム塩を示し、そして
Ｂは単結合架橋（”−”、すなわちＢは存在しない）又は式“−ＡＬＫ−”，
“−ＡＬＫ−Ｘ−ＡＬＫ−”，“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”，“−ＰＨＥ−”，
“−Ｘ−ＰＨＥ−Ｘ−”又は“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要素［
式中、“ＡＬＫ”は単結合架橋（”−”、すなわちＡＬＫは存在しない）又
はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン（
ベンゼン−ジイル）基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、
ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示す］を示す；そして
式ＩＩ中の“−Ｒ−Ｂ−Ｒ−”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存
在しない）又は式“Ｒ−Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない）、又は
式“−Ｒ−”の架橋基（すなわちＲは二量体を構成する２個の化合物のうち
の１個だけに存在しない）を示す；そして
式ＩＩＩ中の“−Ｒ１ −Ｂ−Ｒ１ −”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ１ 及
びＢは存在しない）又は式“Ｒ１ −Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＢは存在し
ない）、又は式“−Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＲ１ は二量体を構成する２
個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は
式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ−Ｒ１ ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ１
は存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＢは存在しない）
を示すか；又は
式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存在せず、
Ｒ１ は存在する）を示す；又は
式ＩＶ中の“Ｒ１ −Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ１ 及びＢは存在せ
ず、Ｒは存在する）を示す。｝
を提供する。
【００１３】
別の観点において、本発明は本発明のジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、コリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用薬学的調合物を提供する。
【００１４】
第三の観点において、本発明はヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は状態─────その疾患、障害又は状態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──の治療、予防又は緩和用薬学的調合物／薬剤の製造に、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的に容認された付加塩を使用する方法に関する。
【００１５】
第四の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態────その疾患、障害又は状態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──を診断、治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記診断、治療、予防又は緩和する方法に関する。
【００１６】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。
【００１７】
発明の詳細な説明
ジアザビシクロアルカン誘導体
第一の観点において、新規ジアザビシクロアルカン誘導体を提供する。本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は標識された又は標識されていない形での一般式Ｉ
【００１８】
【化５】
2004502692.tif 000004
【００１９】
で表わされるジアザビシクロアルカン誘導体又は式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ
【００２０】
【化６】
2004502692.tif 000005
【００２１】
のいずれかによって表わされるその二量体化合物、そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩
｛式中、ｎは２又は３であり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ及びＲ１ のうちの一方は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環状又は多環状アリー
ル残基又はアラルキル基であり、
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状又は多環状アリール残基であり、
この単環状又は多環状アリール残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアル
キル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アル
ケンオキシ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコ
キシアルキニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキ
ルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム、アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ
−ＣＯ２ Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及
びＲ３ は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によっ
て１回以上置換されていてよい；又は
この単環状又は多環状アリール残基は単環状又は多環状アリール残基によって
置換されていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハ
ロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、ア
ミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１
回以上置換されている；又は
この単環状又は多環状アリール残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で
表わされる残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立し
てＯ（エポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、
ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキ
シ又はチオアルコキシによって置換されている；
この単環状又は多環状アリール残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又
は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換さ
れていてよく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、Ｎ
Ｈ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し
、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１
であり、アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アル
ケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリ
ハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシ
ム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環
状又は多環状アリール残基である；
又は
この単環状又は多環状アリール残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“
−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、
そして“ＨＥＴ”は単環状又は多環状ヘテロ環状芳香族残基を示し、このヘ
テロ環状芳香族残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア
ルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，ト
リハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキ
シム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されてい
る；又は
この単環状又は多環状アリール残基は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によっ
て置換されていてよく、この付加的なヘテロ環状残基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ
、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシ
ムによって１回以上置換されている；又は
この単環状又は多環状アリール残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換され
ていてよく、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを
示し、ｏは０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状又は多環状ヘテロ環
状芳香族残基を示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、
この単環状ヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、シ
クロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケンオキ
シ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコキシアル
キニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ
、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハ
ロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、
アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ 、−ＮＨ−ＣＯ２
Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は
相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以
上置換されていてよい；又は
この単環状ヘテロ環状残基は単環状又は多環状アリール残基によって置換され
ていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアル
コキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、
−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニ
トロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置
換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされ
る残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エ
ポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２
−アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキシ又はチ
オアルコキシによって置換されている；
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又は式“−
Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１であり、
アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキ
シ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲン
メチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アル
キルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環状又は多
環状アリール残基である；又は
この単環状ヘテロ環状残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“−Ｘ−（
ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていてよく、こ
の式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル
、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はア
ルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、そして“
ＨＥＴ”は５−又は６−員成単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状残
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア
ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基で又は多環
状５〜６員成ヘテロ環状残基で置換されていてよく、この付加的なヘテロ環
状残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ
、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメ
チル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキ
ルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換されていてよ
く、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏ
は０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を
示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、
この単環状ヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、シ
クロアルコキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケンオキ
シ、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルキンオキシ、アルコキシアル
キニル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ
、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハ
ロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、
アシルオキシム、又は式−ＣＯＯＲ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ 、−ＮＨ−ＣＯ２
Ｒ２ ，−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は
相互に独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以
上置換されていてよい；又は
この単環状ヘテロ環状残基は単環状又は多環状アリール残基によって置換され
ていてよく、このアリール残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアル
コキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、
−ＯＨ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニ
トロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置
換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされ
る残基に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エ
ポキシ）、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２
−アルキル又はＳｅを示し、このアルキル基は場合によりアルコキシ又はチ
オアルコキシによって置換されている；
この単環状ヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −アリール”又は式“−
Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−アリール”で表わされる基によって置換されていて
よく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−
アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬ
Ｋ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１であり、
アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキ
シ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲン
メチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アル
キルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換された単環状又は多
環状アリール残基である；又は
この単環状ヘテロ環状残基は“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は“−Ｘ−（
ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていてよく、こ
の式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル
、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はア
ルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、そして“
ＨＥＴ”は５−又は６−員成単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状残
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア
ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル
、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオ
キシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基で又は多環
状５〜６員成ヘテロ環状残基で置換されていてよく、この付加的なヘテロ環
状残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ
、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメ
チル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキ
ルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている；又は
この単環状ヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）ｏ−ＨＥＴ”に置換されていてよ
く、この式中“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏ
は０又は１であり、そして“ＨＥＴ”は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を
示す；
あるいは
Ｒ及びＲ１ のうちの他方はベンゼン環に縮合された５〜６員成単環状ヘテロ環
状残基から成るか又は別の５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環状又は三
環状ヘテロ環状残基を示し、
この二環状又は三環状ヘテロ環状残基は
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケン
オキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、トリハロ
ゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム、
アルキルオキシム又はアシルオキシム；
単−又は多環状アリール残基───このアリール残基は場合によりアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン
ジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ
、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシ
ムによって１回以上置換されている─────；又は
単環状５〜６員成ヘテロ環状残基───このヘテロ環状残基は場合によりア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メ
チレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメ
トキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシル
オキシムによって１回以上置換されている─────；
によって１回以上置換されていてよい；そして
場合によりＲ及び（又は）Ｒ１ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってア
ルキル−オニウム塩、ジアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム
塩、アルキル−シクロアルキル−オニウム塩、ジシクロアルキル−オニウム
塩、アルキル−シクロアルキルアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−シ
クロアルキルアルキル−オニウム塩、又はジシクロアルキルアルキル−オニ
ウム塩を示し、そして
Ｂは単結合架橋（”−”、すなわちＢは存在しない）又は式“−ＡＬＫ−”，
“−ＡＬＫ−Ｘ−ＡＬＫ−”，“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”，“−ＰＨＥ−”，
“−Ｘ−ＰＨＥ−Ｘ−”又は“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要素［
式中、“ＡＬＫ”は単結合架橋（”−”、すなわちＡＬＫは存在しない）又
はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン（
ベンゼン−ジイル）基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、
ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示す］を示す；そして
式ＩＩ中の“−Ｒ−Ｂ−Ｒ−”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存
在しない）又は式“Ｒ−Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない）、又は
式“−Ｒ−”の架橋基（すなわちＲは二量体を構成する２個の化合物のうち
の１個だけに存在しない）を示す；そして
式ＩＩＩ中の“−Ｒ１ −Ｂ−Ｒ１ −”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ１ 及
びＢは存在しない）又は式“Ｒ１ −Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＢは存在し
ない）、又は式“−Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＲ１ は二量体を構成する２
個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は
式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ−Ｒ１ ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ１
は存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ１ −”の架橋基（すなわちＢは存在しない）
を示すか；又は
式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存在せず、
　　Ｒ１ は存在する）を示す；又は
式ＩＶ中の“Ｒ１ −Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ１ 及びＢは存在せず、Ｒは存在する）を示す。｝
で表わすことができる。
【００２２】
好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン誘導体（式中、ｎは２であり、ｍは１である。）又は３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン誘導体（式中、ｎは２であり、ｍは２である。）である。
【００２３】
別の実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方は水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方は単−又は多環状アリール残基───この残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ニトロ、フェニル又はピロリジニルによって１回又は２回置換されていてよい─────を示す。）のいずれかによって表わされる。
【００２４】
より好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方は水素又はメチルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方はフェニル基又はナフチル基───このアリール残基は塩素、臭素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ３ 、ニトロ、フェニル又はピロリジニルによって１回又は２回置換されていてよい─────を示す。）のいずれかによって表わされる。
【００２５】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は、標識された又は標識されていない形での
（±）３−（２−ナフタリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−クロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−ブロモフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ビフェニリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−フェニル−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−クロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ビフェニリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ニトロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−アミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−アセチルアミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［４−（Ｎ−ピロリジニルフェニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；又は
そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００２６】
もう一つの好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ−ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方は水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方は二環状又は三環状５〜６員成ヘテロ環状残基であり、このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −ＨＥＴ”又は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）ｏ −Ｙ−ＨＥＴ”で表わされる基によって置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＯ又はＳを示し、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、ｏは１を示し、そして“ＨＥＴ”は５−又は６−員成単環状ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されている。）のいずれかによって表わされる。
【００２７】
更に好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は標識された又は標識されていない形での３−［（５−クロロピリド−３−イル）−５−オキシエトキシピリド−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００２８】
また別の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方は水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方は単環状５又は６員成ヘテロ環状残基であり、このヘテロ環状残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ジメチルアミノスルホニル−フェニル、ピリジル、チエニル、ベンゾチオフェニル、クロロピリジル、クロロピリジルオキシエトキシ、トルイルピリジル、フェニルチオ、ピリジルチオ、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、フェニルアミノ、ピリジルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ピリジルアセチルアミノ、フェノキシ又はピリジルオキシによって１回又は２回置換されていてよい。）のいずれかによって表わされる。
【００２９】
更に好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方は水素又はメチルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方はチエニル基、ピリジル基、ピリダジニル基であり、このヘテロ環状残基は塩素、臭素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ３ 、ニトロ、フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル、３−ピリジル、３−チエニル、２−ベンゾチオフェニル、６−クロロピリジル、５−クロロピリド−３−イル−５−オキシエトキシ、２−トルイルピリジル、６−フェニルチオ、６−ピリジルチオ、６−フェニルスルホニル、６−ピリジルスルホニル、６−フェニルアミノ、６−ピリジルアミノ、６−フェニルアセチルアミノ、６−ピリジルアセチルアミノ、６−フェノキシ又は６−ピリジルオキシによって１回又は２回置換されていてよい。）のいずれかによって表わされる。
【００３０】
その最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は標識された又は標識されていない形での
（±）３−（５−フェニル−２−チエニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［（５−クロロピリド−３−イル）−５−オキシエトキシピリド−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−クロロ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−トルイル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−メトキシ−フェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ベンゾチオフェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−チエニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−ピリジル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−ニトロフェニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−Ｈ−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−メチル−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００３１】
また別の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方は水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方は二環状又は三環状５又は６員成ヘテロ環状残基であり、この残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、ニトロ又はフェニルによって１回又は２回置換されていてよい。）のいずれかによって表わされる。
【００３２】
またより好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ及びＲ１ のうちの一方が水素又はアルキルであり、そしてＲ及びＲ１ のうちの他方がキノリニル基、ナフチジニル基、Ｎ−メチル−カルバゾリル基、ジベンゾチオフェニル基又はジベンゾフリル基であり、このヘテロ環状残基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリハロゲンメチル、トリハロゲンメトキシ、ニトロ又はフェニルによって１回又は２回置換されていてよい。）のいずれかによって表わされる。
【００３３】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は標識された又は標識されていない形での
（±）３−（２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−メチル−２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−１０−Ｈ−−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００３４】
また別の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式ＩＩ〜ＩＶ｛式中、Ｂは単結合架橋又は式“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”（式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、そしてＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２ 、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＮＣＯ−アルキル、ＮＳＯ２ −アルキル又はＳｅを示す。）を示す。｝のいずれかによって表わされる。
【００３５】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式ＩＩ又はＩＩＩで表わされる化合物であり、これは標識された又は標識されていない形での
Ｏ，Ｏ’−ビス−［５−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン−３−イル）−３−ピリジル］−エチレングリコール；又は
５，５’−ビス−３−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナニル）−２，２−ビピリジル；
そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００３６】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素− 、塩素− 、臭素− 又はヨウ素原子を示す。したがってトリハロゲンメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基及びトリクロロメチル基を示す。
【００３７】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ１−１８アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜８個を有し（Ｃ１−８ アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ１−４ アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはＣ１−３ アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００３８】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ２−８ アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ２−６ アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。
【００３９】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ２−８ アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ２−６ アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブチジニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペンチジニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキシジニル、又は１，３，５−ヘキシトリニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプチジニル、又は１，３，５−ヘプチトリニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクチジニル、又は１，３，５−オクチトリニル、又は１，３，５，７−オクチテトラニルである。
【００４０】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ３−７ シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００４１】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記シクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記アルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
【００４２】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル− Ｏ− ”基であり、アルケンオキシ基は“アルケニル− Ｏ− ”基であり、アルキンオキシ基は“アルキニル− Ｏ− ”基であり、この際アルキル、アケニル及びアルキニルは上述の意味を有する。
【００４３】
本発明の範囲において、アルコキシ−アルキル基は“アルキル− Ｏ− アルキル−”基であり、アルコキシ−アルケニル基は“アルキル− Ｏ− アルケニル−”基であり、そしてアルコキシ−アルキニル基は“アルキル− Ｏ− アルキニル−”基であり、この際アルキル、アケニル及びアルキニルは上述の意味を有する。
【００４４】
本発明の範囲において、アルコキシ−アルコキシ基は“アルキル− Ｏ− アルキル−Ｏ−”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４５】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ基は“シクロアルキル− Ｏ− ”基であり、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。
【００４６】
本発明の範囲において、シクロアルコキシアルコキシ基は“シクロアルコキシ− アルコキシ− ”基であり、そしてアルコキシシクロアルコキシ基は“アルコキシ−シクロアルキル−”基であり、この際シクロアルコキシ及びアルコキシは上述の意味を有する。
【００４７】
本発明の範囲において、アルキルチオは、“アルキル−Ｓ−”基（チオアルコキシ）を示し、アルケニルチオ基は“アルケニル−Ｓ−”基（チオアルケンオキシ）を示し、アルキニルチオ基は“アルキニル−Ｓ−”基（チオアルキンオキシ）を示し、この際アルキル、アルケニル及びアルキニルは上述の意味を有する。同様に、アリールチオ−アルコキシ、アルコキシ−アルキルチオ及びアルキルチオ−アルキルチオは別のアルキルチオ基に結合した又は上述の意味を有するアルコキシ基に結合した、上述の意味を有するアルキルチオ基を示す。
【００４８】
本発明の範囲において、アルキルセレノ基は“アルキル− Ｓｅ− ”基であり、アルケニルセレノ基は“アルケニル− Ｓｅ− ”基であり、アルキニルセレノ基は“アルキニル− Ｓｅ− ”基であり、この際アルキル、アルケニル及びアルキニルは上述の意味を有する。
【００４９】
本発明の範囲において、アミノ基は第一（−ＮＨ２）アミノ基， 第二（−ＮＨ− アルキル）アミノ基、又は第三（−Ｎ（アルキル）２ ）アミノ基であってよく、すなわちこの基は上述のアルキルで１回又は２回置換されていてよい。
【００５０】
本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基（ＨＯＯＣ−）、アルキル−カルボニル基（アルキル−ＣＯ−）又はシクロアルキル−カルボニル（シクロアルキル−ＣＯ−）を示し、この際アルキル及びシクロアルキルは上述の意味を有する。本発明の好ましいアシル基の例はカルボキシ、アセチル及びプロピオニルを含む。
【００５１】
本発明の範囲において、単環状又は多環状アリール残基は単環状又は多環状芳香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、アントラセニル及びフルオレニルを含む。
【００５２】
本発明の範囲において、アラルキル基は上述の単環状又は多環状アリール基をであり、このアリール基は上述の意味を有するアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラルキル基の例はベンジル及びフェネチルを含む。
【００５３】
本発明の範囲において、単環状又は多環状ヘテロ環状残基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する単環状又は多環状残基である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。１個以上の環構造は特に芳香族（すなわちヘテロアリール）の、飽和された又は部分的に飽和されていてよい。好ましい本発明のヘテロ環状単環状残基は５及び６員成ヘテロ環状単環状残基である。好ましい本発明のポリヘテロ環状残基は二又は三環状ヘテロ環状残基である。
【００５４】
本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状５員成単環状残基の例は、
フラン、特に２−又は３−フラニル；
チオフェン、特に２−又は３−チエニル；
ピロール、特に２−又は３−ピロリル；
オキサゾール、特にオキサゾール−（２−，４−又は５−）イル；
チアゾール、特にチアゾール−（２−，４−又は５−）イル；
イミダゾール、特にイミダゾール−（１−，３−，４−又は５−）イル；
ピラゾール、特にピラゾール−（１−，２−，４−又は５−）イル；
イソオキサゾール、特にイソオキサゾール−（３−，４−又は５−）イル；
イソチアゾール、特にイソチアゾール−（３−，４−又は５−）イル；
１，２，３−オキサジアゾール、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−又は５−）イル；
１，２，４−オキサジアゾール、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−又は５−）イル；
１，２，５−オキサジアゾール、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−又は４−）イル；
１，２，３−トリアゾール、特に１，２，３−トリアゾール−（１−、４−又は５−）イル；
１，２，４−チアジアゾール、特に１，２，４−チアジアゾール−（３−又は５−）イル；
１，２，５−チアジアゾール、特に１，２，５−チアジアゾール−（３−又は４−）イル；及び
１，３，４−チアジアゾール、特に１，３，４−チアジアゾール−（２−又は５−）イルを含む。
【００５５】
好ましい飽和又は部分的に飽和された５員成ヘテロ環状単環状残基の例は
１，３−ジオキソラン、特に１，３−ジオキソラン−（２−又は４−）イル；
イミダゾリジン、特にイミダゾリジン−（１−，２−，３−，４−又は５−）イル；
２−イミダゾリン、特に２−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル；
３−イミダゾリン、特に３−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル；
４−イミダゾリン、特に４−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル；
２Ｈ−オキサゾール（オキサゾリン）、特に２Ｈ−オキサゾール−（２−，４−又は５−）イル；
４Ｈ−オキサゾール（オキサゾリジン）、特に４Ｈ−オキサゾール−（２−，４−又は５−）イル；
１，２，３−オキサゾリン、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−又は５−）イル；
１，２，４−オキサゾリン、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−又は５−）イル；
１，２，５−オキサゾリン、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−又は４−）イル；
１，２，３−オキサゾリジン、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−又は５−）イル；
１，２，４−オキサゾリジン、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−又は５−）イル；
１，２，５−オキサゾリジン、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−又は４−）イル；
２Ｈ−ピロール（ピロリン）、特に２Ｈ−ピロール−（２−又は３−）イル；
４Ｈ−ピロール（ピロリジン）、特に４Ｈ−ピロール−（２−又は３−）イル；ピラゾリジン、特にピラゾリジン−（１−，２−，３−，４−又は５−）イル；２−ピラゾリン、特に２−ピラゾリン−（１−，３−，４−又は５−）イル；及び
３−ピラゾリン、特に３−ピラゾリン−（１−，３−，４−又は５−）イルを含む。
【００５６】
本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状６員成単環状基は
ピリジン、特にピリジン−（２−、３−又は４−）イル；
ピリダジン、特にピリダジン−（３−又は４−）イル；
ピリミジン、特にピリミジン−（２−、４−又は５−）イル；
ピラジン、特にピラジン−（２−又は３−）イル；
１，３，５−トリアジン、特に１，３，５−トリアジン−（２−，４−又は６−）イル及び
ホスフィニン、特にホスフィニン−（２−，３−又は４−）イルを含む。
【００５７】
本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状単環状６員成基の例は、
１，４−ジオキソラン、特に１，４−ジオキソラン−（２−又は３−）イル；
１，４−ジチアン、特に１，４−ジチアン−（２−又は３−）イル；
モルホリン、特にモルホリン−（２−，３−又は４−）イル；
１，４−オキサジン、特に１，４−オキサジン−（２−）イル；
オキサジアジン、特にオキサジン−（２−，３−又は５−）イル；
ピペリジン、特にピペリジン−（１−，２−，３−又は４−）イル；
ピペラジン、特にピペラジン−（１−，２−，３−又は４−）イル；
２Ｈ−ピラン、特に２Ｈ−ピラン−（２−，３−又は４−）イル；
４Ｈ−ピラン、特に４Ｈ−ピラン−（２−，３−又は４−）イル；
チオモルホリン、特にチオモルホリン−（２−，３−又は４−）イル；及び
１，３，５−トリチアン、特に１，３，５−トリチアン−（２−）イルを含む。
【００５８】
本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状二環状残基の例は、
インドリジン、特にインドリジン−（１−，２−，３−，５−，６−，７−又は８−）イル；
インドール、特にインドール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
イソインドール、特にイソインドール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
ベンゾ［ｂ］フラン（ベンゾフラン）、特にベンゾ［ｂ］フラン−（２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
ベンゾ［ｃ］フラン（イソベンゾフラン）、特にベンゾ［ｃ］フラン−（１−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェン（ベンゾチオフェン）、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−（２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
ベンゾ［ｃ］チオフェン（イソベンゾチオフェン）、特にベンゾ［ｃ］チオフェン−（１−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
ベンズイミダゾール、特にベンズイミダゾール−（１−，２−，４−，５−，６−又は７−）イル；
ベンズチアゾール、特にベンズチアゾール−（２−，４−，５−，６−又は７−）イル；
プリン、特にプリン−（２−，６−又は８−）イル；
キノリン、特にキノリン−（２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル；
イソキノリン、特にイソキノリン−（１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル；
シンノリン、特にシンノリン−（３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル；
フタラジン、特にフタラジン−（１−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル；
キナゾリン、特にキナゾリン−（２−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル；
キノキサリン、特にキノキサリン−（２−，３−，５−，６−，７−又は８−）イル；
１，８−ナフチリジン、特に１，８−ナフチリジン−（２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；及び
プテリジン、特にプテリジン−（２−，４−，６−又は７−）イルを含む。
【００５９】
本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状二環状基の例は、
インドリン、特にインドリン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
３Ｈ−インドール、特に３Ｈ−インドール−（２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
１Ｈ−インダゾール、特に１Ｈ−インダゾール−（３−，４−，５−，６−又は７−）イル；
４Ｈ−キノリジン、特に４Ｈ−キノリジン−（１−，２−，３−，４−，６−，７−，８−又は９−）イル；
キヌクリジン、特にキヌクリジン−（２−，３−，４−，５−，６−，７−又８−）イル；
イソキヌクリジン、特にイソキヌクリジン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又８−）イル；
トロパン、特にトロパン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又８−）イル；及び
ノルトロパン、特にノルトロパン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又７−）イルを含む。
【００６０】
好ましい本発明のヘテロ環状三環状残基はナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジニル；
Ｎ−メチル−カルバソリル；
ジベンゾチオフェニル、特に２−ジベンゾチオフェニル；及び
ジベンゾフリル、特に２−ジベンゾフリルを含む。
【００６１】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００６２】
薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機− 及び有機酸付加塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２− スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ− スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
【００６３】
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
【００６４】
立体異性体
本発明の化合物は（＋）−及び（−） 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００６５】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ− 又はｌ− 塩 （酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００６６】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００６７】
当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者に明白である。この様な方法は、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ． Ｃｏｌｌｅｔ Ａ， 及び Ｗｉｌｅｎ Ｓ，
”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ 及び Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９８１）中に記載されている。
【００６８】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００６９】
ジアザビシクロアルカン誘導体の製造方法
本発明のジアザシクロアルカンを化学合成に通常の方法によって及び下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００７１】
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００７２】
生物学的活性
本発明はニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）でのコリン作動性リガンド、及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特に、バイオジェニックアミン輸送体５−ＨＴＲ、ＤＡ及びＮＥであることが見出された新規アリール及びヘテロアリールジアザビシクロアルカン誘導体に関する。また好ましい本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は選択的α７活性を示す。
【００７３】
本発明の範囲において、用語“モジュレーター”は当該レセプターのアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。
【００７４】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。
【００７５】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック （ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー， 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００７６】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の状態に有効である。
【００７７】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌腺障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【００７８】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【００７９】
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【００８０】
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。
【００８１】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるショキングな体験である。
【００８２】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
【００８３】
その他の観点において、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
【００８４】
イメージング（画像化）（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）
本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は種々の診断法において及び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断ツール又は監視剤として有用であることができる。
【００８５】
本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、そのＮオキシドあるいはその薬学的に許容し得る塩である。
【００８６】
好ましい実施態様において、理学検出法はＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲＩ、ＣＡＴ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。
【００８７】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは２ Ｈ（ジュウテリウム）、３ Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ，１３Ｎ、１２３ Ｉ、１２５ Ｉ、１３１ Ｉ、１８Ｆ及び ９９ｍＴｃより成る群から選ばれる。
【００８８】
本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に［１１Ｃ］Ｏ２ ，１８Ｆ及びＮａｌである。
【００８９】
特に［１１Ｃ］Ｏ２ を［１１Ｃ］− メチル化剤、たとえば［１１Ｃ］Ｈ３ Ｉ又は［１１Ｃ］− メチルトリフラートに変換することができる。
【００９０】
Ｎ− ８上の置換基としてたとえば［１２５ Ｉ］標識された１ーヨードプロプー１ーエンー３ーイルを含有する標識された化合物は従来技術に記載されているように製造することができる［Ｅｌｍａｌｅｈ等；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９６３７１１９７−１２０２］。
【００９１】
たとえば［１８Ｆ］− アルキル置換されたＮ−８を含有する標識された化合物は従来技術、たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９６／３９１９８号明細書に記載されているように製造することができる。
【００９２】
トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。
【００９３】
一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出することができる。
【００９４】
もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを取り入れることによって標識することができる。このアイソトープは２ Ｈ（ジュウテリウム）、３ Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ，１３Ｎ、１２３ Ｉ、１２５ Ｉ、１３１ Ｉ、１８Ｆ及び ９９ｍＴｃを含む自然に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通常のシンチレーションカウンティング法によって測定することができる。
【００９５】
第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法は陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ　ＰｈｏｔｏｎＩｍａｇｉｎｇ　Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　Ａｘｉａｌ　Ｘ−ｒａｙ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその組み合わせから選ばれる。
【００９６】
本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。
【００９７】
本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は特に生体内レセプターイメージング（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ） に適すると考えられる。
【００９８】
好ましい実施態様において、診断ツール又は監視剤として使用される本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン、３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン、３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン、３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン又はその前駆体であるか、又は適する標識された形で提供される。
【００９９】
特に好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の物理的検出法は陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）である。
【０１００】
現在、本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標　識されていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内であると考えられる。
【０１０１】
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【０１０２】
本発明のジアザビシクロアルカン誘導体を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【０１０３】
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明のジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１０４】
本発明の薬学的調合物を脂肪の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１０５】
製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１０６】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１０７】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１０８】
治療法
本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１０９】
別の観点において、本発明はその疾患、障害又は状態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法に関する。
【０１１０】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は中枢神経系に関する。
【０１１１】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック （ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー， 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである。
【０１１２】
別の好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は痙攣性障害、狭心症　、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する。
【０１１３】
第三の実施態様において、疾患、障害又は状態は内分泌腺障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する。
【０１１４】
第四の実施態様において、疾患、障害又は状態は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性である。
【０１１５】
第五の実施態様において、疾患、障害又は状態は炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性障害である。
【０１１６】
第六の実施態様において、疾患、障害又は状態は急性、慢性又は習慣的特徴のある軽い、穏やかな又は激しい苦痛並びに偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である。
【０１１７】
第七の実施態様において、疾患、障害又は状態はニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状に関連する。
【０１１８】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
【０１１９】
満足のいく結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１２０】
実施例
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１２１】
例１
準備例
通則：
空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
（±）９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；及び（±）１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンを［Ｍｉｃｈａｅｌｓ　ＲＪ及びＺａｕｇｇＨＥ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０２５６３７］にしたがって製造する。
【０１２２】
（±）３−（２−ナフタリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（１）
２−ブロモナフタレン（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（３．３８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）及びパラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ） （０．０４５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）［Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９５ ３４ １８４４］の混合物を１５０℃で２日間攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．３　０ｇ、３％。融点１７３−１７４℃。
（±）３−（２−ナフタリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンを対応する９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの脱メチル化によって製造する。
【０１２３】
（±）３−（２−ナフタリル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；及び
（±）３−（２−ナフタリル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．２．１］−デカンを１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．２．１］−デカンから同様に製造する。
（±）３−（２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（２）
２−クロロキノリン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（３．３８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で４時間溶剤の不在下で攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量５．２ｇ、４４％。融点１７３．０−１７４．２℃。
（±）３−（２−キノリニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；及び
（±）３−（２−キノリニル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンを１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．２．１］−デカンから同様に製造する。
【０１２４】
方法Ａ
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ１）
１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（６．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（５．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、カリウム−ｔ−ブトキサイド（６．６４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（１．０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）の混合物を一晩攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物をジ酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。収量２．４１ｇ、２９％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１１４．４℃。
【０１２５】
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；及び
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンを１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．２．１］−デカンから同様に製造する。
（±）３−（６−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ２）を方法Ａにしたがって出発化合物として６−クロロキノリン及び触媒としてパラダサイクル［Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９５ ３４ １８４４］、酢酸パラジウム及び２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィンを用いて製造する。融点１６４−１６６℃。
【０１２６】
（±）３−（６−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　を対応する９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの脱メチル化によって製造する。
【０１２７】
（±）３−（６−キノリニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；及び
（±）３−（６−キノリニル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンを１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．２．１］−デカンから同様に製造する。
（±）３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ３）を方法Ａにしたがって反応成分として１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて製造する。この生成物を３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。融点１２３．７℃。
【０１２８】
（±）３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ４）を方法Ａにしたがって反応成分として１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて製造する。この生成物を３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。融点１３８．６℃。
【０１２９】
（±）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ５）を方法Ａにしたがって反応成分として１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて製造する。この生成物を３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。生成物を油状物として単離する。
【０１３０】
（±）３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ６）を方法Ａにしたがって反応成分として１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて製造する。この生成物を３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。生成物を油状物として単離する。
（±）３−（フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ７）を方法Ａにしたがって製造する。融点１４３．９℃。
【０１３１】
（±）３−（３−クロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ８）を方法Ａにしたがって製造する。無定形化合物。
【０１３２】
（±）３−（３−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ９）を方法Ａにしたがって製造する。融点１１３．８−１２５．４℃。
【０１３３】
（±）３−（３−ブロモフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ１０）を方法Ａにしたがって製造する。融点８８．６℃。
【０１３４】
（±）３−（４−ビフェニリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ１１）を方法Ａにしたがって製造する。融点１７８−１８１℃。
（±）３−（５−フェニル−２−チエニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ１２）を方法Ａにしたがって製造する。融点１３５．４℃。
【０１３５】
（±）３−（２−フルオレニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ａ１３）を方法Ａにしたがって出発化合物として２−ブロモフルオレン及び触媒としてパラダサイクル［Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９５ ３４ １８４４］、酢酸パラジウム及び２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィンを用いて製造する。融点１７２．９℃。
【０１３６】
（±）３−（２−フルオレニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−フルオレニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン及び
（±）３−（２−フルオレニル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンを同様に製造する。
【０１３７】
（±）３−（２−フルオレン−９−オニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−フルオレン−９−オニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−フルオレン−９−オニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン及び
（±）３−（２−フルオレン−９−オニル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンを２−ブロモフルオレノンから方法Ａにしたがって同様に製造する。
【０１３８】
方法Ｂ
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｂ１）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−クロロエチル−クロロホルマート（０．６３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０ｍｌ）の混合物を２４時間還流攪拌し、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を５時間還流する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。収量０．１４ｇ、２９％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２２２．３℃。
【０１３９】
（±）３−フェニル−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｂ２）を方法Ｂにしたがって製造する。融点２１６℃。
【０１４０】
（±）３−（クロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｂ３）を方法Ｂにしたがって製造する。融点１８１．０−１８２．３℃。
【０１４１】
（±）３−（４−ビフェニリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｂ４）を方法Ｂにしたがって製造する。融点２１２−２１５℃。
【０１４２】
（±）３−（３−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｂ５）
（±）３−（３−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（２．７７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（８．２ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を９５℃で７５分間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物をジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）で５回抽出する。粗混合物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．７７ｇ、２９％。融点１９５．９℃。
【０１４３】
（±）３−［（５−クロロピリド−３−イル）−５−オキシエトキシピリド−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（Ｂ６）及び
（±）Ｏ、Ｏ’−ビス−［５−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン−３−イル）−３−ピリジル］−エチレングリコール　フマル酸塩（Ｂ７）
Ｏ、Ｏ’−ビス−（５−クロロ−３−ピリジル）−エチレングリコ−ル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（３．９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（０．０５０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）で５回抽出する。粗混合物を蒸発させて、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、生成順で（ｉｎ ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｒｄｅｒ）遊離塩基として目的化合物（Ａ）を生じる。収量０．４０ｇ、２０％。融点１１２−１１３℃。そして（Ｂ）は収量０．４０ｇ、１５％。Ｂの対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点８４−８８℃。
【０１４４】
（±）Ｏ、Ｏ’−ビス−（５−クロロ−３−ピリジル）−エチレングリコール
エチレングリコール（１３８．４ｇ、２．２３モル）及びナトリウム（１２．３ｇ、０．５３モル）の混合物を８０℃で４時間攪拌する。３，５−ジクロロピリジン（６６．０ｇ、０．４５モル）及びジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）を１１０℃で１０時間攪拌する。混合物を室温に到達させる。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、６００ｍｌ）を添加し、混合物を攪拌し、濾過する。目的化合物を結晶生成物として単離する。（８．７ｇ、６．８％）。融点１３６−１３８℃。
【０１４５】
方法Ｃ
（±）３−（４−メチル−２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｃ１）
４−メチル−２−クロロキノリン（６．３３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及び９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（５．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物（ｎｅａｔ ｍｉｘｔｕｒｅ）を１４０℃で２．５時間攪拌する。混合物を室温に冷却させる。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。粗混合物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として目的化合物を生じる。収量５．７７ｇ、１００％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７９．３℃。
【０１４６】
（±）３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｃ２）を反応温度として１２０℃を用いて方法Ｃにしたがって製造する。融点１４０−１４１℃。
【０１４７】
（±）３−（６−ニトロ−３−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　遊離塩基（Ｃ３）を溶剤としてジオキサンを用いて還流温度で方法Ｃにしたがって製造する。融点１４８．１−１４９．９℃。
【０１４８】
（±）３−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン　フマル酸塩（Ｃ４）を１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンから反応温度として１２０℃を用いて方法Ｃにしたがって製造する。融点１４０．８−１４８．０℃。
【０１４９】
（±）３−（４−ニトロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　遊離塩基（Ｃ５）を方法Ｃにしたがって製造する。融点１９６．１℃。
【０１５０】
（±）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　遊離塩基（Ｃ６）を１８０℃で出発化合物が揮発性のため密閉容器中で方法Ｃにしたがって製造する。融点１６５．０℃。
【０１５１】
（±）３−（４−アミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　遊離塩基（Ｃ７）を触媒として炭素上に担持されたパラジウムで（±）３−（４−ニトロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンを接触水素化することによって製造する。融点９１〜９３℃。
【０１５２】
（±）３−（４−アセチルアミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｃ８）を試薬として無水酢酸及び溶剤としてジクロロメアンを用いて（±）３−（４−アミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンをアセチル化することによって製造する。融点１３０．０−１３２．４℃。
【０１５３】
（±）３−［４−（Ｎ−ピロリジニルフェニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｃ９）を（±）３−（４−アミノフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン、１，４−ジブロモ−ブタン、炭酸カリウム及び溶剤としてジメチルホルムアミドから８０℃で製造する。融点１４１．５−１４３．６℃。
【０１５４】
方法Ｄ
（±）３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン　フマル酸塩（Ｄ１）；及び
（±）３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン　フマル酸塩（Ｄ２）
３−（３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン（２．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を０℃で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。アセトニトリルを蒸発させる。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。粗混合物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として目的化合物を生じる。化合物を溶離し、上記の記載順で集める。（３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン）。収量０．４０ｇ、１５％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７９．０℃、（３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン）。収量０．１６ｇ、６％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２０９．６−２４１．６℃。
【０１５５】
（±）３−（３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン　フマル酸塩（Ｄ３）を３−（３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンから脱メチル化及びハロゲン化をもたらすＮＩＳ（ＮＢＳに代えて）を用いて方法Ｄによって製造する。融点１７９．７−１８３．３℃。
【０１５６】
（±）３−（６−フェニル−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンフマル酸塩（Ｄ４）を３−（６−フェニル−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカンから脱メチル化及びハロゲン化をもたらすＮＩＳ（ＮＢＳに代えて）を用いて方法Ｄによって製造する。融点１８５℃。
【０１５７】
（±）３−（６−ニトロ−２−キノリニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　遊離塩基（Ｄ５）を脱メチル化及びハロゲン化をもたらすＮＩＳ（ＮＢＳに代えて）を用いて方法Ｄによって製造する。
【０１５８】
方法Ｅ
（±）３−（３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン　フマル酸塩（Ｅ１）
３−フルオロピリジン（８．７４ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン（１３．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で４８時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加し、混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物として遊離塩基（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２６％を生じる。これを対応するフマル酸塩に変える。融点１４４．４−１５４．４℃。
【０１５９】
（±）３−（３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｅ２）を９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｅにしたがって製造する。融点１７０−１７２℃。
【０１６０】
（±）３−（６−クロロ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン　フマル酸塩（Ｅ２）
３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン（０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２０ｍｌ）及び塩化カリウム（５ｇ）の混合物を２１日間還流加熱する。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物として遊離塩基０．２９ｇ、６％を生じる。これを対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７０−１７４℃。
【０１６１】
方法Ｆ
（±）３−［６−（２−トルイル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ１）
３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、０−トルイルボロン酸（０．３５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム水溶液（２．６ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール（０．３７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）［Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９５ ３４ １８４４］、酢酸パラジウム（７．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）の混合物を１１０℃で３時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２×４ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基０．３５ｇ、６８％を生じる。これを対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１５５．２−１６０．５℃。
（±）３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ２）を３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｆにしたがって製造する。融点８７．７℃。
【０１６２】
（±）３−［６−（４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ３）を３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｆにしたがって製造する。融点１６５．０℃。
【０１６３】
（±）３−［６−（２−ベンゾチオフェニル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ４）を３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｆにしたがって製造する。融点１９０．１℃。
（±）３−［６−（３−チエニル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ５）を３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｆにしたがって製造する。融点１６０．９−１６５．５℃。
【０１６４】
（±）３−［６−（３−ピリジル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ６）を３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｆにしたがって製造する。融点１５８．９−１６１．８℃。
【０１６５】
（±）３−［６−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ７）を３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンから方法Ｆにしたがって製造する。融点２０５．０−２０６．９℃。
【０１６６】
（±）５，５’−ビス−３−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナニル）−２，２’−ビピリジル（Ｆ８）
３−（６−ブロモピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（０．３５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（７８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を一晩還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２×４ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノールび濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として目的化合物０．３６ｇ、５０％を生じる。これを対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２０６−２０８℃。
【０１６７】
（±）３−アセチル−９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン
９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．５４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を３時間室温で攪拌する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出する。粗生成物を単離する。収量５．９６ｇ、１００％。
【０１６８】
（±）３−アセチル−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン
３−アセチル−９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　（５．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、炭素上に担持されたパラジウム（０．６０ｇ、５％）及びエタノール（１００ｍｌ）の混合物を２４時間水素下に攪拌する。粗生成物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノールび濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基２．７３ｇ、７１％を生じる。
【０１６９】
（±）３−アセチル−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン
３−アセチル−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　（１．２２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（１．３８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を一晩還流攪拌する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノールび濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基０．５０ｇ、２１％を生じる。
【０１７０】
（±）３−Ｈ−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ９）
３−アセチル−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸の混合物を７日間還流攪拌する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノールび濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基０．２６ｇ、５８％を生じる。これを対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２２２．０℃。
【０１７１】
（±）３−メチル−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン　フマル酸塩（Ｆ１０）
３−Ｈ−９−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ぎ酸（５ｍｌ）及びホルマリン（５ｍｌ）の混合物を１時間還流攪拌する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノールび濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基０．１４ｇ、８８％を生じる。これを対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１５３．８℃。
【０１７２】
上記使用された出発化合物からつぎの化合物を製造する：
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルスルホニル−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルチオ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェニル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−アセチルアミノ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−２−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−３−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（６−ピリド−４−イル−オキシ−３−ピリジル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−［２−（Ｎ−メチル−カルバゾリル）］−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−１０−Ｈ−−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾチオフェニル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−１０−Ｈ−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
（±）３−（２−ジベンゾフリル）−１０−メチル−３，１０−ジアザビシクロ−［４．３．１］−デカン；
例２
生物学的活性
大脳皮質シナプトゾーム中の３ Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン（３ Ｈ−５−ＨＴ、セロトニン）取り込みの試験管内阻害
神経末端でのセロトニン輸送体／取り込み部位は、シナプス間隙からセロトニンを除くことによって恐らく神経単位のシグナル伝達を終結させるように働く。セロトニン輸送体内在性蛋白質（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ）の活性を３ Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミンのシナプトゾーム取り込みによって試験管内で測定することができる。
【０１７３】
その他に明記しない限り、０〜４０Ｃで調製を行う。雄性ウスターラット（１５０−２００ｇ）から得られた大脳皮質を、ガラス製均質化容器でモーター稼動のテフロン（Ｒ）乳棒を用いて１ｍＭパーグリンを含有する氷冷された０．３２Ｍショ糖１００容量中で５〜１０秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ活性をパーグリンの存在下で阻害する。ホモジナートを１０分間１０００×ｇで遠心分離する。ついで得られた上澄みを５０分間２７，０００×ｇで遠心分離し、上澄みを捨てる。ペレット（Ｐ２ ）を酸素付加された（少なくとも３０分間９６％Ｏ２ ：４％ＣＯ２ の大気で均衡に保たれた）、１２２ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ　ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ　ＫＣｌ、１２．７ｍＭ　Ｎａ２ ＨＰＯ４ 、３．０ｍＭ　ＮａＨ２ ＰＯ４ 、１．２ｍＭ　ＭｇＳＯ４ 、１ｍＭ　ＣａＣｌ２ 、１０ｍＭ　グルコース及び１ｍＭ　アスコルビン酸を含有するクレブス−リンガー（ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）インキュベーション緩衝液（原組織１ｇあたり１０００ｍｌ）中にｐＨ７．２で再懸濁する。
【０１７４】
組織懸濁液４．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液１００μＬ及び ３Ｈ− ５−ＨＴ（最終濃度１ｎＭ）１００μＬに加え、混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。非特異的取り込みをシタロプラム（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンブルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぐ。ついでフィルターを氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液５ｍｌで３回洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的取り込みを全取り込みと非特異的取り込みの差異として算出する。
【０１７５】
ＩＣ５０を算出する前に、２５−７５％特異結合阻害を得なければならない。
【０１７６】
テスト値をＩＣ５０として表わす（３ Ｈ−５−ＨＴの特異結合を５０％阻害するテスト物質の濃度（μＭ））。
【０１７７】
2004502692.tif 000006
｛上記式中、
Ｃｏはコントロールアッセイ中の特異結合であり、Ｃｘはテストアッセイ中の
特異結合である。（算出は正常の質量作用動力学であるとする。）｝
その結果を下記表１に示す。
【０１７８】
【表１】
2004502692.tif 000007
【０１７９】
例３
生物学的活性
コチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、３ Ｈ− シチジン結合及び３ Ｈ− α− ブンガロトキシン結合及び下記のように３つのテストで調べる。
【０１８０】
３Ｈ− シチジン結合の試験管内阻害
分子生物学的研究は、脳中に少なくとも１０個のニコチン性レセプター遺伝子が存在することを解明した。ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα４ 及びβ２ サブユニットから成る。後者のタイプの ｎＡＣｈＲｓ を、ニコチンアゴニスト ３Ｈ−シチジンによって選択的に標識することができる。
【０１８１】
０〜４０Ｃで調製を行う。
【０１８２】
雄性ウスターラット（１５０−２５０ｇ） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２ 及び２．５ｍＭ ＣａＣｌ２ を含有するトリス、ＨＣｌ（５０ｍＭ， ｐＨ７．４）１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。ホモジナートを１０分間２７．０００×ｇ で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液中で再懸濁し、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合アッセイに使用する。
【０１８３】
ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び ３Ｈ− シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２０Ｃで９０分間インキュベートする。非特異的結合を（−）−ニコチン（１００μＭ 、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１８４】
テスト値をＩＣ５０として表わす（３ Ｈ−シチジンの特異結合を５０％阻害するテスト物質の濃度（μＭ））。
【０１８５】
ＩＣ５０値を阻害曲線から決定する。十分な曲線がえられない場合、ＩＣ５０を算出する前に、２５−７５％特異結合阻害を得なければならない。
【０１８６】
2004502692.tif 000008
｛上記式中、
Ｃｏはコントロールアッセイ中の特異結合であり、Ｃｘはテストアッセイ中の　特異結合である（算出は正常の質量作用動力学であるとする。）。｝
その結果を下記表２に示す。
【０１８７】
３Ｈ −α− ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害
α− ブンガロトキシンは、Ｅｌａｐｉｄａｅヘビ Ｂｕｎｇａｒｕｓ ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓの毒液から単離されたペプチドであり（Ｍｅｂｓ 等， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９７１ ４４（３），７１１） 、神経単位− 及び神経筋− ニコチンレセプターに対して高い親和性を有する。上記ブンガロトキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。 ３Ｈ− α− ブンガロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラット脳中の単一部位に結合する（Ｃｌａｒｋｅ等， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ５， １３０７−１３１５（１９８５））。
【０１８８】
３ Ｈ− α− ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα７ サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα１ イソホルムによって産生されるｎＡＣｈＲを標識する（Ｃｈａｎｇｅａｕｘ， Ｆｉｄｉａ Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｆｏｕｎｄ． Ｌｅｃｔ． ４， ２１−１６８（１９９０））。機能上、卵母細胞中に発現するα７ ホモ− オリゴマーは、神経筋レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャネルよりも大きいカルシウム浸透性を有する（Ｓｅｇｕｅｌａ 等， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １３，５９６−６０４（１９９３））。
【０１８９】
０〜４０Ｃで調製を行う。
【０１９０】
雄性ウスターラット（１５０−２５０ｇ） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ　ＮａＣｌ、４．８ｍＭ　ＫＣｌ、１．２ｍＭ　ＭｇＳＯ４ 及び２．５ｍＭ　ＣａＣｌ２ を含有する２０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ） 緩衝液 （ｐＨ７．５）１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を１０分間２７．０００×ｇ で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間２７．０００×ｇ で遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合アッセイに使用する。
【０１９１】
ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び ３Ｈ− ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７０Ｃで２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）−ニコチン（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを０．０５％ＰＥＩを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１９２】
テスト値をＩＣ５０として表わす（３ Ｈ−α− ブンガロトキシンの特異結合を５０％阻害するテスト物質の濃度（μＭ））。
【０１９３】
ＩＣ５０値を阻害曲線から決定する。十分な曲線がえられない場合、ＩＣ５０を算出する前に、２５−７５％特異結合阻害を得なければならない。
【０１９４】
2004502692.tif 000009
｛上記式中、
Ｃｏはコントロールアッセイ中の特異結合であり、Ｃｘはテストアッセイ中の　特異結合である（算出は正常の質量作用動力学であるとする。）。｝
その結果を下記表２に示す。
【０１９５】
【表２】
2004502692.tif 000010
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004502692.tif 000079
2004502692.tif 000080
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