(57)【要約】式Ｉ【化１】2004516270.tif 000060式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１で定義したようなものである、前記化合物の少なくとも１種、およびこれらの生理学的に許容できる塩、および／または溶媒和物、およびａ）少なくとも１種の抗血栓剤、またはｂ）少なくとも１種のカルシウム拮抗剤、またはｃ）少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および雌性病処置のための医薬の製造用の医薬製剤。
2004516270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼ Ｖ 阻害剤の少なくとも１種および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む医薬製剤。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
2004516270.tif 000056
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物の少なくとも１種、および／またはこれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および
ａ）少なくとも１種の抗血栓剤または
ｂ）少なくとも１種のカルシウム拮抗剤または
ｃ）少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体、を含む医薬製剤。
【請求項３】
式Ｉ
【化２】
2004516270.tif 000057
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
請求項３の式Ｉの化合物において、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されたＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されたＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されたＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項７】
請求項３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、それぞれＲ８により単置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項８】
請求項３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、基中の１個のＣＨ２基がＯにより置き換えられていてもよい―（ＣＨ２）２〜５―Ｒ８、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項９】
請求項３に記載の式Ｉの化合物が、
（ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、
からなる群から選択される該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
少なくとも［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
抗血栓剤が、ビタミンＫ拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Ｘａ因子阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤および他の抗血栓剤からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ビタミンＫ拮抗剤が、ジクマロール、フェニンジオン、ワーファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ヘパリン化合物が、ヘパリン、アンチスロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリンおよびスロデキシドからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
血小板凝集阻害剤が、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサラート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリンおよびイントリフィバンからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
酵素が、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
他の抗血栓剤が、デフィブロチド、デジルジンおよびレピルジンからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
抗血栓剤が、血小板グリコプロテインレセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
式Ｉ
【化３】
2004516270.tif 000058
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、それぞれＲ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、１または２個のＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１８の式Ｉの化合物において、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されるＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１８の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されたＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１８の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されるＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１８の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、それぞれＲ８により単置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１８の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、基中の１個のＣＨ２基がＯにより置き換えられていてもよい―（ＣＨ２）２〜５―Ｒ８、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
請求項１８に記載の式Ｉの化合物が、
（ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、
からなる群から選択される該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
少なくとも［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および少なくとも１種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
カルシウム拮抗剤が、選択的および非選択的カルシウム拮抗剤からなる群から選択される、請求項２および１８〜２５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
選択的カルシウム拮抗剤が、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的カルシウム拮抗剤からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
ジヒドロピリジン誘導体が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
フェニルアルキルアミン誘導体が、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
ベンゾチアゼピン誘導体がジルチアゼムである、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
他の選択的カルシウム拮抗剤がミベフラジルである、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
非選択的カルシウム拮抗剤が、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される、請求項２６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３３】
式Ｉ
【化４】
2004516270.tif 000059
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、それぞれＲ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、１または２個のＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
請求項３３の式Ｉの化合物において、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されたＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
請求項３３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されるＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
請求項３３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮによりそれぞれ置換されるＲ５、フェニルまたはフェニルメチルである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
請求項３３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、それぞれＲ８により単置換されている２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
請求項３３の式Ｉの化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはＲ１およびＲ２が、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、基中の１個のＣＨ２基がＯにより置き換えられていてもよい―（ＣＨ２）２〜５―Ｒ８、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
請求項３３に記載の式Ｉの化合物が、
（ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、
からなる群から選択される該化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、および少なくとも１種のプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
少なくとも［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択される、請求項２および３３〜４０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４２】
プロスタグランジンが、ＰＧＥ１またはプロスタサイクリンである、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
プロスタグランジンが、プロスタサイクリンである、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
１または２種以上の賦形剤および／または補助剤を含む、請求項１〜４３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心機能不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および雌性病の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項４６】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心機能不全の処置のための、請求項４５に記載の医薬の製造への使用。
【請求項４７】
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および
（ｂ）抗血栓剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項４８】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心機能不全の処置のための、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の医薬の製造への使用。
【請求項４９】
（ａ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の有効量、および
（ｂ）カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項５０】
（ａ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の有効量、および
（ｂ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項５１】
ホスホジエステラーゼＶ阻害剤の少なくとも１種、および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心機能不全の経口処置のための医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤、および／またはその生理学的に許容できる塩、および／またはその溶媒和物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む医薬製剤に関する。
本発明は、特に式Ｉ、
【化５】
2004516270.tif 000003
【０００２】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレンであり、基中の１または２個のＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置き換えられていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物の少なくとも１種、および／またはこれらの生理学的に許容できる塩、および／または溶媒和物、および
ａ）少なくとも１種の抗血栓剤、または
ｂ）少なくとも１種のカルシウム拮抗剤、または
ｃ）少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、を含む医薬製剤に関する。
【０００３】
本発明は、さらにまた、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心（ｄｅｘｔｒｏｃａｒｄｉａｃ）機能不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置用、および雌性病処置用の、医薬の製造への該処方の使用に関する。
【０００４】
第二の活性成分と他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬製剤は、ＷＯ ００／１５６３９に記載されている。
ピリミジン誘導体は、たとえばＥＰ ２０１ １８８およびＷＯ ９３／０６１０４に開示される。他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤の使用は、たとえばＷＯ ９４／２８９０２に記載されている。
【０００５】
カルシウム拮抗剤（カルシウムチャネル遮断薬）と他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬製剤は、ＷＯ ００／１５９６３９に記載されている。
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬製剤は、ＷＯ ００／１５６３９およびＷＯ ００１５２２８に記載されている。
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との組み合わせによる（他の）ホスホジエステラーゼＩＶまたはＶ阻害剤の使用は、ＷＯ ９９２１５５８に記載されている。
【０００６】
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １６０， １５００−６（１９９９） においてＲ． Ｔ． Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、全身性ＰＤＥ阻害剤、好ましくは二重選択的ＰＤＥ ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤の、急性および慢性肺高血圧症用の低容量、エアゾール形態でのプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）の治療可能性について記載している。
Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ（５４， Ｓｕｐｐｌ． １， Ｓ４２， ２０００）においてＲ． Ｔ． Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、試験的な肺の筋緊張亢進でのプロスタサイクリン誘導血管緊張低下において、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤の影響を記載している。
本発明は、同じ目的に使用することができる既知の薬剤より良好な特性を有する医薬製剤の形態として、新規な薬剤を供給することを目的とした。
【０００７】
当該目的は、前記新規な製剤の発見により達成された。
式Ｉの化合物およびその塩は極めて価値有る薬理学的特性を有し、および耐容性に優れる。特に、これらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）に対する特有の阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは、たとえばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６， ３７６５（１９９３）および同書 ３７， ２１０６（１９９４）に記載されている。
【０００８】
式Ｉの化合物の生物活性は、たとえばＷＯ ９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって決定される。
既知の方法によって単離した酵素を使用すること（たとえば、Ｗ． Ｊ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎなど、Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７１， １０， ３１１）により、その決定を実行できる。Ｗ． Ｊ． ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ． Ｍ． Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７９， １８， ５２２８）の改善型バッチ方法を使用することで、その実験を実行できる。
【０００９】
その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、更に性交能力障害（勃起機能障害）の治療および／または処置に適している。
性交能力障害の治療のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は、たとえばＷＯ ９４／２８９０２に記載されている。
【００１０】
その化合物は、兎の海綿体標本中においてフェニルエフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用をたとえば、Ｆ． ＨｏｌｍｑｕｉｓｔなどがＪ． Ｕｒｏｌ．， １５０ １３１０−１３１５（１９９３）の中で記載している方法によって示すことができる。
収縮阻害は、性交能力障害の処置および／または治療用としての本発明の化合物の効能を示す。
【００１１】
本発明の医薬製剤、特に肺高血圧症治療のための有効性は、Ｅ． Ｂｒａｕｎｗａｌｄによるｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９７， Ｃｈａｐｔｅｒ ６： Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ， １７７−２００に記載のように示すことができる。
式Ｉの化合物は、ヒト医薬および獣医学における薬剤活性成分として用いることができる。それらはさらに、さらなる薬剤活性成分の製造の中間体として用いることができる。
【００１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩は、
ａ）式ＩＩ
【化６】
2004516270.tif 000004
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記に定義されたものであり、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【００１３】
【化７】
2004516270.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ２は上記に定義されたものである、
で表される化合物と反応させ、
または
ｂ）式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、たとえばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解、またはＣＯＯＨ基をアミド基もしくはシアノ基に変換することにより、他の基Ｘに変換すること、
および／または式Ｉで表される化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする方法により製造される。
【００１４】
本発明は、該化合物の全ての光学的な活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物の使用に関する。
「式Ｉの化合物の溶媒和物」という語は、式Ｉの化合物上に不活性溶媒分子の付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものと解され、それらの相互引力によって形成される。溶媒和物は、たとえば一水和物または二水和物もしくはアルコレートである。
【００１５】
本明細書中では他に特記しない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＬは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの中で定義したものである。
Ａは、１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。
上記の式の中では、アルキルは好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、および好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、更に好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、更にｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７基である。
【００１６】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、該アルキレン基は好ましくは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−，１，２−、１，３−，２，２−，２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５はさらにまた、たとえば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
Ｒ５中のＣＨ２基は、好ましくは酸素で置換される。
エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２が極めて特に好ましい。
【００１７】
Ｒ６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくはたとえば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ６はあるいは、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。そのシクロアルキルはたとえば、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉでもある。
【００１８】
Ｒ１とＲ２基は同一であってもまたは異なっていてもよく、および好ましくはフェニル環の３または４位に位置する。両者はたとえば、それぞれ相互に独立であり、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、またはたとえば、ともにプロピレン、ブチレンもしくはペンチレンなどのアルキレンであり、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。好ましくはまた、これらはそれぞれ、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【００１９】
基Ｒ８は好ましくは、ＣＯＯＨまたは、たとえばＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＣ２Ｈ５などのＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであり、ただし特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
発明の全体において、多数回現れる全ての基は同一、または異なっていることもあり、すなわち互いに独立である。
「抗血栓剤」という語はまた、いわゆる「抗凝血剤」および「血小板凝集阻害剤（血小板凝集阻害剤）」をカバーする。
【００２０】
本発明は、特に抗血栓剤、カルシウム拮抗剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体、および前記基の少なくとも１種が、上記の好ましい意味の一つを有する式Ｉで表される、少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは以下の付属式Ｉａ〜Ｉｆによって示すことができ、これらは式Ｉに対応し、特に詳細に定義しない基は、式Ｉに示した意味を有するが、式中
【００２１】
ＩａにおいてＸは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換されており、
ＩｂにおいてＲ１およびＲ２は、一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換されており、
【００２２】
ＩｃにおいてＲ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換されており、
【００２３】
ＩｄにおいてＲ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれＲ８で単置換されており、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
【００２４】
ＩｅにおいてＲ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
【００２５】
ＩｆにおいてＲ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２〜５−Ｒ８であり、その中で１つのＣＨ２基は酸素で置換されていてもよく、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００２６】
本発明は、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−メトキシ］酢酸およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物および抗血栓剤を含む処方に関する。遊離酸に加えて、エタノールアミン塩が好ましい。
好ましい抗血栓剤は、ビタミンＫ拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Ｘａ因子阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤および他の抗血栓剤である。
【００２７】
好ましいビタミンＫ拮抗剤は、ジクマロール、フェニンジオン、ワーファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート（ｂｉｓｃｏｕｍａｃｅｔａｔｅ）、クロリンジオン（ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される。
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、アンチロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリンおよびスロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）からなる群から選択される。
【００２８】
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌｅ）、クロリクロメン（ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎ）、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサラート（ｃａｒｂａｓｓａｌａｔｅ）、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリンおよびイントリフィバン（ｉｎｔｒｉｆｉｂａｎ）からなる群から選択される。
好ましい酵素は、スレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ（ｂｒｉｎａｓｅ）、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される。
【００２９】
さらにまた、好ましい抗血栓剤は、血小板凝集を阻害する血小板グリコプロテインレセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤である。好ましい化合物は、たとえば、ＥＰ ０ ６２３ ６１５ Ｂ１の２ページまたはＥＰ ０ ７４１ １３３ Ａ２の２ページ２行目から４ページ５６行目に記載されている。
【００３０】
好ましいＸａ因子およびＶＩＩａ阻害剤は、たとえば、
ａ）式Ｉ
【化８】
2004516270.tif 000006
式中、
Ｒ１は、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよい−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化９】
2004516270.tif 000007
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ６、ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒであり、
Ｒ３は、Ａ、シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＡｒ、−Ｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｏ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔまたは−Ｃ（Ｒ６）２＝Ｃ（Ｒ６）２−Ａｒであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｘは、存在しないか、または−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−ＣＯ−、ＮＲ６ＣＯ−、−Ｎ｛［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−ＣＯＯＲ６｝−ＣＯ−または−Ｃ（ＣＯＯＲ６）Ｒ６−Ｃ（Ｒ６）２−ＣＯ−であり、
Ｙは、―Ｃ（Ｒ６）２−、―ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ―または―ＣＯＮＲ６−であり、
【００３１】
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個のＣＨ２基がＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６−基により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、Ａｒ’、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｒで単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００３２】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６もしくはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環系であり、１、２、３または４個の、窒素、酸素、および硫黄などの、同一または異なるヘテロ原子を含み、および無置換または、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、Ａｒ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２により単置換もしくは多置換されており、および／またはカルボニル酸素であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
で表される化合物およびその塩であり、ＷＯ ９９１６７５１に記載されている。
【００３３】
ｂ）式Ｉ
【化１０】
2004516270.tif 000008
式中、
Ｒ１は、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよい−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【００３４】
【化１１】
2004516270.tif 000009
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ５、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎＡまたはＳ（Ｏ）ｎＡｒであり、
Ｒ３は、Ｒ５または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＣＯＯＲ５であり、
Ｒ３およびＸは、あるいは一緒に、Ｒ３が−Ｃ＝Ｏ、ＸがＮである−ＣＯ−Ｎ−となり、５員環を形成し、
Ｒ４は、Ａ、シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＨｅｔまたは−ＣＲ５＝ＣＲ５Ａｒであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
【００３５】
Ｘは、Ｏ、ＮＲ５またはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ５、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ａｒ、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−Ｈｅｔ、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＯＲ５、
【化１２】
2004516270.tif 000010
、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＮＲ５ＡｒまたはＮ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍ−ＣＯＮＡｒ２であり、
【００３６】
Ｗは、単結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯＮＲ５−であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個のＣＨ２基がＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ５＝ＣＲ５−基により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＲ１、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＯＲ５、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｒで単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＲ１、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５もしくはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００３７】
Ｈｅｔは、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環系であり、１、２、３または４個の、窒素、酸素、および硫黄などの、同一または異なるヘテロ原子を含み、および無置換または、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ’、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＮ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’により単置換もしくは多置換されており、および／またはカルボニル酸素であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１または２であり、
で表される化合物およびその塩であり、ＷＯ ９９３１０９２に記載されている。
【００３８】
ｃ）式Ｉ
【化１３】
2004516270.tif 000011
【００３９】
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ相互に独立であり、−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよい−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または、
ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
【化１４】
2004516270.tif 000012
であり、
【００４０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ＣＯＯＲ６、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−ＣＯＯＲ６、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ＣＯＮＨＡｒまたは−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−ＣＯＮＨＡｒであり、
【００４１】
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｏ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＲ６−または−ＮＲ６ＣＯ−であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個のＣＨ２基がＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６−基により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＡ、Ａｒ’、ＯＲ６、ＯＡｒ’、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ’、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＯＲ６、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡもしくはＳ（Ｏ）ｎＡｒ’で単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００４２】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６もしくはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
で表される化合物およびその塩であり、ＷＯ ９９５７０９６に記載されている。
【００４３】
ｄ）式Ｉ
【化１５】
2004516270.tif 000013
式中、
ＲおよびＲ１は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＡまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒであり、
Ｒ２は、Ａｒ、
【化１６】
2004516270.tif 000014
であり、
【００４４】
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ）２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、これらはそれぞれ無置換またはＣＯＡ、ＣＯＯＡ、−ＯＨ、もしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されており、または
【化１７】
2004516270.tif 000015
であり、
【００４５】
Ｒ６は、Ｈ、ＡまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれ無置換、またはＡ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１イル、ベンジルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＡ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−もしくはＲ５で単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、存在しないか、または１〜４個の炭素原子を有するアルキレンもしくはカルボニルであり、
【００４６】
Ｙは、存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
で表される化合物およびその塩であり、ＷＯ ００１２４７９に記載されている。
【００４７】
ｅ）式Ｉ
【化１８】
2004516270.tif 000016
【００４８】
式中、
Ｒは、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ａｒ’であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ、Ｒ４、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２であり、
ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ相互に独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれ無置換またはＲ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１イル、ベンジルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｒ４で単置換、二置換もしくは三置換されており、あるいはともに−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
【００４９】
Ｒ４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ−（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、それぞれ無置換またはＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基で単置換されており、または
【化１９】
2004516270.tif 000017
であり、
【００５０】
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０または１であり、
で表される化合物およびその塩であり、ＷＯ ００２０４１６に記載されている。
【００５１】
ｆ）式Ｉ
【化２０】
2004516270.tif 000018
【００５２】
式中、
Ｒは、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ａｒ’であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ、Ｒ４、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２であり、
ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ相互に独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれ無置換、またはＲ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１イル、ベンジルオキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｒ４で単置換、二置換もしくは三置換されており、またはともに−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、あるいはＮＨ２で置換されたイソキノリニルであり、
【００５３】
Ｒ４は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、それぞれ無置換または−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基で単置換されており、または
【化２１】
2004516270.tif 000019
であり、
【００５４】
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
で表される化合物およびその塩および溶媒和物であり、ＷＯ ００４０５８３に記載されている。
【００５５】
ｇ）式Ｉ
【化２２】
2004516270.tif 000020
【００５６】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、シクロアルキル−［Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）］ｎ−またはＡｒ−［Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）］ｎ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａｒ、ＨｅｔまたはＲ５であり、２つの基のうちの少なくとも１つはＲ５であり、
Ｒ５は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれ−ＣＯＡ、Ａｒ−［Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）］ｎ−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基で置換されていてもよい−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
【００５７】
【化２３】
2004516270.tif 000021
で置換されており、および加えて任意に、Ａ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＮＲ６、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ６’、ＣＯＲ７、ＣＯ−Ａｒ’、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換または二置換されていてもよく、
【００５８】
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＣＲ７Ｒ７’−Ａｒ’またはＣＲ７Ｒ７’−Ｈｅｔであり、
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
ＸおよびＹは、それぞれ相互に独立して、（ＣＲ７Ｒ７’）ｎであり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または加えて１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれ無置換、またはＡ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ６’、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’もしくはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５９】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＡ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７’、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’、もしくはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７’、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’、Ｓ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および／またはカルボニル酸素であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物であり、ＷＯ ００５１９８９に記載されている。
【００６０】
ｈ）式Ｉ
【化２４】
2004516270.tif 000022
【００６１】
式中、
Ｒは、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’もしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよい、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、または
【化２５】
2004516270.tif 000023
であり、
【００６２】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、基中の１もしくは２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により置き換えられていてもよく、または、Ａｒ、Ａｒ’もしくはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡで単置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化２６】
2004516270.tif 000024
であり、
【００６３】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡもしくはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’で単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
ＡおよびＡ’は、それぞれ相互に独立して、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡにより置換されていてもよく、
【００６４】
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化２７】
2004516270.tif 000025
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【００６５】
ｉ）式Ｉ
【化２８】
2004516270.tif 000026
【００６６】
式中、
Ｒは、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’もしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよい、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、または
【化２９】
2004516270.tif 000027
であり、
【００６７】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、基中の１もしくは２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により置き換えられていてもよく、または、Ａｒ、Ａｒ’もしくはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡで単置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化３０】
2004516270.tif 000028
であり、
【００６８】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡもしくはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’で単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
ＡおよびＡ’は、それぞれ相互に独立して、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、
【００６９】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡにより置換されていてもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化３１】
2004516270.tif 000029
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【００７０】
ｊ）式Ｉ
【化３２】
2004516270.tif 000030
【００７１】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ、
【化３３】
2004516270.tif 000031
であり、
【００７２】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに（ＣＨ２）ｐ、ＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ、ＣＯＯＣＨ（Ａ）−、ＣＯＯＣＨ（Ａｒ）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＡ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＡｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２または（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２であり、
【００７３】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、それぞれ相互に独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、Ａ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｗは、存在しないか、またはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しないか、またはＣＨ２、ＣＯもしくはＳＯ２であり、
【００７４】
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＡｒ’により単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００７５】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または、Ａ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＯ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は無置換、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素であり、
【００７６】
Ｐｙは、２−、３−または４−ピリジルであり、それぞれ無置換、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡもしくはＮＡ２により単置換もしくは多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３または４であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【００７７】
ｋ）式Ｉ
【化３４】
2004516270.tif 000032
【００７８】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）−ｎＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−ＯＨ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＡｒ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ−Ｏ−ＣＯＨｅｔ）−ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ、
【化３５】
2004516270.tif 000033
であり、
【００７９】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２であり、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり、
Ｒ４は，Ａであり、
あるいはＲ３およびＲ４は、ともに（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＡ）−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−ＣＨ［ＮＨ−ＣＨ（Ａ）−ＣＯＯＡ］−（ＣＨ２）２−、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）２または
【００８０】
【化３６】
2004516270.tif 000034
であり、
【００８１】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’は、それぞれ相互に独立して、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ７’’’およびＲ７’’’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＡまたはＳＯ３Ｈであり、
【００８２】
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｗは、存在しないか、またはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、存在しないか、またはＣＨ２、ＣＯもしくはＳＯ２であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
【００８３】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ’、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２Ａｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＡｒ’、（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡｒ’により単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００８４】
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換、または、Ａ、ＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、ＣＯＲ９またはＳ（Ｏ）２Ａにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＯ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＯＯＡｒ’および／またはカルボニル酸素により単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
【００８５】
Ｐｙは、２−、３−または４−ピリジルであり、それぞれ無置換またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡもしくはＮＡにより単置換もしくは多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２、３，４または５であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【００８６】
ｌ）式Ｉ
【化３７】
2004516270.tif 000035
【００８７】
式中、
Ｒは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、であり、この基はまた、Ａｒ’、ＯＨ、Ｏ−ＣＯＡ、Ｏ−ＣＯＡｒ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ａ）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＳＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＡｒ’もしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよく、または
【化３８】
2004516270.tif 000036
であり、
【００８８】
Ｒ１は、Ｒ４、Ａｒ、Ａｒ’またはＸであり、
Ｒ２は、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＮＨＡ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡで単置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、ＣＨａｌ３、ＯＣＯＡまたは
【化３９】
2004516270.tif 000037
であり、
Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
【００８９】
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ’、ＯＨ、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’２、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ’もしくはＳＯ２ＮＡ’２で単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
【００９０】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡ’、ＯＡ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ’、ＮＨＳＯ２Ａ’、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ’、ＣＯＮＡ’ ２、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＡ’、ＳＯＡ’、ＳＯ２Ａ’および／またはカルボニル酸素により置換されていてもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＹであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【００９１】
【化４０】
2004516270.tif 000038
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【００９２】
ｍ）式Ｉ
【化４１】
2004516270.tif 000039
【００９３】
式中、
Ｒは、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、この基はまた、ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＡＡ’、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−ＮＡＡ’、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、―ＣＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、−ＣＯＯ−ＣＡＡ’−Ｒ３、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’もしくは慣用的なアミノ保護基により単置換されていてもよく、または
【化４２】
2004516270.tif 000040
であり、
【００９４】
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、基中の１もしくは２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により置き換えられていてもよく、または、Ａｒ、Ａｒ’もしくはＸであり、
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡで単置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｈａｌ）３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化４３】
2004516270.tif 000041
であり、
【００９５】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）ｐＡもしくはＳ（Ｏ）ｐＮＡＡ’で単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、
Ａ’は、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡにより置換されていてもよく、
【００９６】
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化４４】
2004516270.tif 000042
であり、
【００９７】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【００９８】
ｎ）式Ｉ
【化４５】
2004516270.tif 000043
【００９９】
Ｒ１は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ６）２］−Ａｒ’、ＣＯＯＡ、−ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基により置換されていてもよい−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
【化４６】
2004516270.tif 000044
【０１００】
により置換されており、および任意に、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ６、−ＣＯＡｒ’もしくはＳ（Ｏ）ｎＡにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’または−ＮＲ５ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ６、−ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）Ａｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり、
【０１０１】
Ｒ５は、−Ｈ、−Ａ、−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ａｒ’または−Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｈｅｔであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ相互に独立して、−Ｈ、−Ａまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ａｒ’であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ５−、−Ｎ（ＳＯ２Ａｒ’）−または−Ｎ（ＳＯ２ Ｈｅｔ）−であり、
Ｗは、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、１，３−フェニレン、１，３−フェニレン−Ｃ（Ｒ６）２−、１，４−フェニレンまたは１，４−フェニレンＣ（Ｒ６）２−であり、
Ｖは、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および加えて１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
【０１０２】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または−Ａ、−Ａｒ’、−Ｈｅｔ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ６、−ＣＯＡｒ’もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または−Ａ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ６ＣＯＡ、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０１０３】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換または−Ａ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ６ＣＯＡ、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＡ、および／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｌは、０、１、２、３、４または５であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【０１０４】
ｏ）式Ｉ
【化４７】
2004516270.tif 000045
【０１０５】
式中、
Ｒ１は、フェニルまたはナフチルであり、これらは−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎ−Ａｒ’、ＣＯＯＡ、−ＯＨもしくは慣用的なアミノ保護基により置換されていてもよい−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
【化４８】
2004516270.tif 000046
によりそれぞれ置換されており、および任意に、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯＡｒ’もしくはＳ（Ｏ）ｎＡにより置換されていてもよく、
【０１０６】
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ７または−ＯＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ相互に独立して、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ’、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ７、−ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ相互に独立して、−Ｈ、−Ａ、−［Ｃ（Ｒ７Ｒ８）］ｎＡｒ’または−［Ｃ（Ｒ７Ｒ８）］ｎＨｅｔであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ相互に独立して、−Ｈまたは−Ａであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｍＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｌ−または−ＯＣ（Ｒ５Ｒ６）ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｌ−であり、
【０１０７】
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−により置き換えられていてもよく、および加えて１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または−Ａ、Ａｒ’、−Ｈｅｔ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ５ＣＯＡ、−ＮＲ５ＣＯＡｒ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａ、−ＮＲ５ＳＯ２Ａｒ’、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＯＮＲ５Ａｒ’、−ＣＯＲ７、−ＣＯＡｒ’、―ＳＯ２ＮＲ５ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または−Ａ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ７ＣＯＡ、−ＮＲ７ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０１０８】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換または−Ａ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ７ＣＯＡ、−ＮＲ７ＳＯ２Ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＡ、および／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
ｌは、０または１であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【０１０９】
ｐ）式Ｉ
【化４９】
2004516270.tif 000047
【０１１０】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＳＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＯＨ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＣＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＯＣＯＡｒ、Ｃ［ＮＨ］ＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＮＨＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨ２、ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＡｒまたはＱ１
【化５０】
2004516270.tif 000048
であり、
【０１１１】
Ｒ２は、Ｈまたは１もしくは２個以上のＡ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＳＯ２ＮＨＡであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＨ、ＣＯＡ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＯＡまたはＳＯ２Ａであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＡｒ、−（ＣＨ２）ｏ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｏ−ＯＣＯＡまたはＨｅｔであり、
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ａｒ、ＰｙまたはＲ２であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、
【０１１２】
Ｕは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｖは、ＮＨ、ＣＯまたはＯであり、
Ｗは、単結合またはＣＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、単結合またはＣＨ２、ＣＯもしくはＳＯ２であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２、３、４または５であり、
ｐは、２、３または４であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり（直鎖状、分枝状または環状）、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられていてもよく、および加えて１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
【０１１３】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＨ２Ａｒ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＡ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＡ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＡ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＳＡ、Ｃ［ＮＨ］ＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＯＨ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡまたはＣ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡｒにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０１１４】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＯ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−［ＣＨ２］ｍ−Ａｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＳＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＳＡ、Ｃ［ＮＨ］ＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨ２、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＯＨ、Ｃ［ＮＨ］ＮＨＣＯＯＡ、Ｃ［ＮＨ］ＣＯＯＡｒおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換、三置換もしくは四置換されていてもよく、
【０１１５】
Ｐｙは、２−、３−および／または４−ピリジルであり、無置換またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＡ、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２ＯＡｒ、ＣＨ２ＯＣＯＡ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡもしくはＮＡにより単置換もしくは多置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【０１１６】
ｑ）式Ｉ
【化５１】
2004516270.tif 000049
【０１１７】
式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｎ（Ａ）２、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ５、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＳＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯＡｒ’、または
【化５２】
2004516270.tif 000050
により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣＯＯＡであり、
Ｒ３は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、基中の１もしくは２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により置き換えられていてもよく、またはＡｒ、Ａｒ’、ＸもしくはＨａｌであり、
【０１１８】
Ｒ４は、Ｓ（Ｏ）ｋＡ、Ｓ（Ｏ）ｋＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡであり、
Ｒ５は、−ＣＨａｌ３、Ｏ（＝ＣＯ）Ａまたは
【化５３】
2004516270.tif 000051
であり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＡもしくはＳ（Ｏ）ｎＡ２で単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０１１９】
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡにより置換されていてもよく、
Ａは、Ｈまたは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状もしくは環状アルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
【０１２０】
Ｙは、ＣＯＯＡまたは
【化５４】
2004516270.tif 000052
であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｌは、０、１、２、３または４であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【０１２１】
ｒ）式Ｉ
【化５５】
2004516270.tif 000053
【０１２２】
式中、
−Ｄ＝Ｅ−は、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−または−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ―であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ３は、ＳＯ２（ＮＲ６）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＡまたはＣＮであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡであり、
【０１２３】
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＡｒ’または［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔであり、
Ｒ７は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、ＣＯＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ、−ＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−または−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−であり、
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および加えて１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
【０１２４】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または、Ａ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ無置換または、Ａ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０１２５】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、ＮまたはＣ原子を通じて結合する１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｌは、０または１であり、
で表される化合物および生理学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【０１２６】
ｓ）式Ｉ
【化５６】
2004516270.tif 000054
【０１２７】
式中、
Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、それぞれ無置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により単置換もしくは多置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡであり、この基は、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｅは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２により単置換もしくは多置換されていてもよいフェニレン、またはピペリジン−１，４ジイルであり、
【０１２８】
Ｗは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＮ（Ｒ２）２であり、およびＥがピペリジン−１，４ジイルの場合は、あるいはＲ２またはシクロアルキルであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、基中の１または２個以上のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個の水素原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、無置換または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３ＨもしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されるフェニルであり、
【０１２９】
Ｈｅｔは、単環または二環式、飽和、不飽和または芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であり、この基は、無置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＳＯ３ＨもしくはＳ（Ｏ）ｍＡ、および／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０、１または２であり、
で表される化合物および生理学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１３０】
他の好ましいＸａ因子阻害剤は、たとえば下記の文献に記載の化合物である。
ａ．ＷＯ ９７／３０９７１中、４ヘ゜ージ５行目〜１３ヘ゜ージ１９行目
ｂ．ＥＰ ０ ９２１ １１６ Ａ１中、２ヘ゜ージ１行目〜５１行目
ｃ．ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１中、２ヘ゜ージ４１行目〜３ヘ゜ージ１４行目
ｄ．ＥＰ ０ ７９８ ２９５ Ａ１中、６９ヘ゜ージ１０行目〜７１ヘ゜ージ５３行目
他の好ましい化合物は、デフィブロチド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）およびレピルジンである。
【０１３１】
本発明は、好ましくは［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物およびカルシウム拮抗剤を含む、処方に関する。
遊離酸に加えて、エタノールアミン塩は好ましい。
選択的および非選択的カルシウム拮抗剤からなる群から選択されるカルシウム拮抗剤は、好ましいものとして与えられる。
【０１３２】
ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的カルシウム拮抗剤からなる群から選択される選択的カルシウム拮抗剤が、好ましいものとして与えられる。
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される。
【０１３３】
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくはベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される。
ベンゾチアゼピン誘導体は、好ましくはジルチアゼムである。
他の選択的カルシウム拮抗剤は、好ましくはミベフラジルである。
他の非選択的カルシウム拮抗剤は、好ましくはフェンジリン、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【０１３４】
本発明は、好ましくは［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物、およびプロタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む製剤に関する。
遊離酸に加えて、エタノールアミン塩は好ましい。
ＰＧＥ０、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２：プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、サルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）からなる群から選択されるプロタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が、好ましいものとして与えられる。
【０１３５】
アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２：プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、サルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が、特に好ましいものとして与えられる。
ＰＧＥ１またはプロスタサイクリン、殊にプロスタサイクリンが、特に好ましいものとして与えられる。
【０１３６】
加えて、式Ｉの化合物およびその製造用の出発材料もまた、文献記載のそれ自体公知の方法で（たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，［有機化学の方法］Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ などの標準的学術書）、すなわち、上記の反応のために、知られ、かつ適した反応条件下で製造することもできる。この場合公知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
【０１３７】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＸは、上述の意味を有し、特に上述の好ましい意味を有する。
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基の場合、これは好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、更に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。
【０１３８】
希望する場合は、出発材料を反応混合物から単離することなく、ｉｎ ｓｉｔｕで直ちに式Ｉの化合物に変換することで生成させることもできる。
一方、反応を段階的に行うこともできる。
式ＩＩと式ＩＩＩの出発化合物は、一般的に既知である。これらが既知でない場合、それ自体既知の方法で製造することができる。
式ＩＩの化合物は、文献で知られる方法で製造することができ、たとえば、４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾールからニトリルで環化し、およびその後に環化物をオキシ塩化リンと反応させる（Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２に類似して）。
【０１３９】
詳しくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、約−２０〜約１５０℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で不活性溶媒の存在下、または不存在下で行う。
酸結合試薬の添加、たとえば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、または炭酸塩もしくは炭酸水素塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの他の弱酸塩の添加、あるいはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰の添加が好ましい。
【０１４０】
適当な不活性溶媒の例として、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルあるいは上記溶媒の混合物である。
【０１４１】
式Ｉの化合物中のＸ基を他のＸ基に変換することも、たとえば、エステルまたはシアノ基を加水分解することによってＣＯＯＨに変換することなどにより可能である。
エステル基は、たとえばＮａＯＨまたはＫＯＨを使って、水、水／ＴＨＦ、水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で加水分解できる。
カルボン酸を、たとえば塩化チオニルを使って対応するカルボン酸塩化物に変換し、これをさらにカルボキサミドに転換することができる。
カルボニトリルは、既知の方法でこれを脱水することにより得る。
【０１４２】
式Ｉの酸を、塩基を使って、たとえばエタノールなどの不活性溶媒の中で酸と塩基の等量の反応その後の蒸発などにより、関連する酸付加塩（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｃｉｄ−ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）に転換することができる。
この反応のための適当な塩基は生理学的に許容できる塩を与える塩基である。
このようにして式Ｉの酸を、塩基（たとえば、ナトリウム水酸化物、カリウム水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を使って、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。
たとえばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基は、特にこの反応に適切である。
【０１４３】
他方で、式Ｉの塩基を、酸の使用により、たとえばエタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基の反応、その後の蒸発などにより、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適当な酸は、特に生理学的に許容できる酸を与えるものである。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族もしくは複素環式の、一塩基性もしくは多塩基性カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−もしくはジ−スルホン酸、またはラウリル硫酸である。生理学的に許容できない酸との塩、たとえばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０１４４】
本発明は、さらにまた、式Ｉの化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩の１種、および少なくとも１種の抗血栓剤、カルシウム拮抗剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体の少なくとも１種、および１または２種以上の賦形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
医薬製剤は、非化学的方法により製造される。活性成分は、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒に、適当な投与形態にすることができる。
【０１４５】
これら製剤を、ヒト医学または獣医学において医薬として使用できる。適切な賦形剤は、経腸（たとえば経口）、非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖またはスターチなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュースまたは点滴剤は経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切であり、さらに溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳液またはインプラントは、非経口投与用に適し、軟膏、クリームまたは散剤は局所投与に適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物をたとえば、注射剤の製造に使用することができる。指摘した製剤は滅菌でき、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および／または複数のさらなる活性成分、たとえば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。それらはさらに、スプレー式点鼻薬としても使用することができる。
【０１４６】
一般的にその物質を、好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。しかし、各患者特有の投与量は、たとえば、使用する特有の化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている疾病の重篤度の広範で様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【０１４７】
したがって、本発明はまた、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心機能不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置用、および雌性病の処置用の医薬の製造のために記載される、医薬製剤の使用に関する。
【０１４８】
本発明は、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心機能不全の処置のための医薬の製造における、本発明による処方の使用に特に関する。
新規医薬製剤の構成物質は、好ましくは組み合わせて投与される。しかしながら、それらは同時にまたは引き続いて、個々に投与されることもできる。
【０１４９】
本発明は、
（ａ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の有効量、および
（ｂ）抗血栓剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にまた関する。
該セットは、ボックス、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適当な容器を含む。該セットは、たとえば［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および溶解したまたは凍結乾燥形態の抗血栓剤の効果的な量をそれぞれ含む別個のアンプルを含むことができる。
【０１５０】
本発明は、さらにまた［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心機能不全の処置用の医薬製造における使用に関する。
【０１５１】
本発明は、
（ａ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の有効量、および
（ｂ）カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にまた関する。
該セットは、ボックス、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適当な容器を含む。該セットは、たとえば［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および溶解したまたは凍結乾燥形態のカルシウム拮抗剤の効果的な量をそれぞれ含む別個のアンプルを含むことができる。
【０１５２】
本発明は、
（ａ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩の有効量、および
（ｂ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にまた関する。
該セットは、ボックス、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適当な容器を含む。該セットは、たとえば［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、および溶解したまたは凍結乾燥形態のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の効果的な量をそれぞれ含む別個のアンプルを含むことができる。
【０１５３】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“慣用の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーおよび／または再結晶により精製することを意味する。
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【０１５４】
例１
３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチル３ｇおよび３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（”Ａ”）１．９ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で、１２時間６０℃において、炭酸カリウム存在下で攪拌する。濾過後に溶媒を除去し、その混合物を慣用の後処理をし、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチル４．６ｇを無色の油として得る。
”Ａ”と２−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルとの類似反応によって、２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルを得る。
【０１５５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの類似反応によって、３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを得る。
”Ａ”と４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの類似反応によって、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルを得る。
【０１５６】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの類似反応によって、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルを得る。
”Ａ”と５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの類似反応によって、５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルを得る。
【０１５７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの類似反応によって、５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルを得る。
”Ａ”と７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
【０１５８】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
”Ａ”と２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの類似反応によって、２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルを得る。
【０１５９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの類似反応によって、２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルを得る。
ベンジルアミンと３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの類似反応によって、３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを得、
【０１６０】
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの類似反応によって、４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルを得、
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの類似反応によって、５−［７ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルを得る。
【０１６１】
”Ａ”と４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルとの類似反応によって、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応によって、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０１６２】
例２
３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチル４．３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中に溶解し、１０％のＮａＯＨ１０ｍｌを添加し、混合物を８時間６０℃で攪拌する。１０％のＨＣｌを添加後、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶すると、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、融点１７８℃を３．７ｇ得る。
メタノール性の水酸化カリウム溶液の等量とともに蒸発させ、酸のカリウム塩を非晶質粉末として得る。
【０１６３】
例１で言及したエステルの類似反応で、化合物
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸、
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１５２℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７２℃、
【０１６４】
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５９℃、
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸エタノールアミン塩、融点１６０℃、
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【０１６５】
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−［７ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
５−［７ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１８５℃、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【０１６６】
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
類似反応で、化合物
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点１４８℃、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７６℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１８７℃、
【０１６７】
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０６℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７７℃、
４−［７ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０８℃、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２５０℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２２５℃、
【０１６８】
４−［７ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０１℃、
５−［７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１６０℃、
５−［７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４１℃、
５−［７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４８℃、
５−［７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５１℃、を得る。
【０１６９】
例３
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニルカルボン酸メチル（”Ｂ”）１．８ｇと３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１．５ｇをＮ−メチルピロリドン２０ｍｌに入れた混合物を、４時間１１０℃で加熱する。冷却後に慣用の後処理を行い、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチル２．２ｇを得る。
例２と同様に、エステル１．２ｇは、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸エタノールアミン塩１．０ｇ、融点１３９℃を与える。
【０１７０】
例１と同様に、”Ｂ”と３，４−メチレンジオキシベンジルアミンは、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルを与え、これからエステルの加水分解で、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸を得る。
類似反応により、化合物
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、グルカミン塩、融点１１４℃および
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸を得る。
【０１７１】
例４
３−［７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸１当量と塩化チオニル１．２当量をジクロロメタン中で２時間攪拌する。溶媒を除去し、３−［７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸塩化物を得る。
生成物をアンモニア水に移し、混合物を１時間攪拌し、および慣用の後処理をすることにより、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドを得る。
【０１７２】
例５
ＤＭＦ１当量と塩化オキサリル１当量をアセトニトリルに０℃で溶解する。３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミド１当量をその後に加える。その混合物をさらに１時間攪拌する。慣用の後処理をして、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニトリルを得る。
【０１７３】
例６
例１、２および３に類似して、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体との反応によって、以下のカルボン酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
【０１７４】
７−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
【０１７５】
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、を得る。
３，４−ジクロロベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０９℃、
３−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
【０１７６】
７−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−ジクロロシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、を得る。
【０１７７】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【０１７８】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、を得る。
【０１７９】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【０１８０】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、を得る。
【０１８１】
例７
例１および２の類似反応により、化合物
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩、融点１３８℃を得る。
【０１８２】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇ、抗血栓剤１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは活性成分をそれぞれ５ｍｇ含有する。
【０１８３】
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇ、抗血栓剤２０ｇ、ソーヤレシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性成分をそれぞれ２０ｍｇ含有する。
例Ｃ：溶液
式Ｉの活性成分１ｇ、抗血栓剤１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
【０１８４】
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇおよび抗血栓剤５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、抗血栓剤１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で加圧し、各錠剤が活性成分をそれぞれ１０ｍｇを含有するように錠剤を作製した。
【０１８５】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅに類似して、錠剤を加圧し、その後に慣用の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆する。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇおよび抗血栓剤２ｋｇを慣用の方法で、各カプセルが活性成分をそれぞれ２０ｍｇ含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
【０１８６】
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性成分１ｋｇおよび抗血栓剤１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌下で密封する。各アンプルは活性成分をそれぞれ１０ｍｇ含有する。
例Ｉ：吸入用スプレ−
式Ｉの活性成分１４ｇおよび抗血栓剤１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧の１吹き（０．１ｍｌ）は活性成分約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
【０１８７】
例Ａ’：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇ、カルシウム拮抗剤１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは活性成分をそれぞれ５ｍｇ含有する。
【０１８８】
例Ｂ’：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇ、カルシウム拮抗剤２０ｇ、ソーヤレシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性成分をそれぞれ２０ｍｇ含有する。
例Ｃ’：溶液
式Ｉの活性成分１ｇ、カルシウム拮抗剤１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、放射線照射によって滅菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
【０１８９】
例Ｄ’：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇおよびカルシウム拮抗剤５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ’：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、カルシウム拮抗剤１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で加圧し、各錠剤が活性成分をそれぞれ１０ｍｇを含有するように錠剤を作製した。
【０１９０】
例Ｆ’：被覆錠
例Ｅに類似して、錠剤を加圧し、その後に慣用の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆する。
例Ｇ’：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇおよびカルシウム拮抗剤２ｋｇを慣用の方法で、各カプセルが活性成分をそれぞれ２０ｍｇ含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
【０１９１】
例Ｈ’：アンプル剤
式Ｉの活性成分１ｋｇおよびカルシウム拮抗剤１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌下で密封する。各アンプルは活性成分をそれぞれ１０ｍｇ含有する。
例Ｉ’：吸入用スプレ−
式Ｉの活性成分１４ｇおよびカルシウム拮抗剤１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧の１吹き（０．１ｍｌ）は活性成分約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
【０１９２】
例Ａ’’：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは活性成分をそれぞれ５ｍｇ含有する。
【０１９３】
例Ｂ’’：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体２０ｇ、ソーヤレシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性成分をそれぞれ２０ｍｇ含有する。
例Ｃ’’：溶液
式Ｉの活性成分１ｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、放射線照射によって滅菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
【０１９４】
例Ｄ’’：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ’’：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で加圧し、各錠剤が活性成分をそれぞれ１０ｍｇを含有するように錠剤を作製した。
【０１９５】
例Ｆ’’：被覆錠
例Ｅに類似して、錠剤を加圧し、その後に慣用の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆する。
例Ｇ’’：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体２ｋｇを慣用の方法で、各カプセルが活性成分をそれぞれ２０ｍｇ含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
【０１９６】
例Ｈ’’：アンプル剤
式Ｉの活性成分１ｋｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌下で密封する。各アンプルは活性成分をそれぞれ１０ｍｇ含有する。
例Ｉ’’：吸入用スプレ−
式Ｉの活性成分１４ｇおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧の１吹き（０．１ｍｌ）は活性成分約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
【国際公開パンフレット】
2004516270.tif 000061
2004516270.tif 000062
2004516270.tif 000063
2004516270.tif 000064
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2004516270.tif 000146
【国際調査報告】
2004516270.tif 000147
2004516270.tif 000148
2004516270.tif 000149
2004516270.tif 000150
2004516270.tif 000151
2004516270.tif 000152
2004516270.tif 000153
2004516270.tif 000154