(57)【要約】本発明は、新規のジフェニルアゼチジノン、その製造方法、その化合物を含む薬剤、およびその使用に関する。本発明は、式Ｉ示される化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、記載された意味を有し、さらに、生理学的に適合するその塩に関する。当該化合物は、例えば脂質低下剤として用いるのに適している。【化１】2004516289.tif 000032
2004516289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004516289.tif 000027
で示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。
上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌであり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置換されてもよく；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の１つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
Ｌは、
【化２】
2004516289.tif 000028
であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
ここで、いずれの場合においても、Ｒ１〜Ｒ６基の少なくとも１つは、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置換されてもよい。
【請求項２】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌであり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置換されてもよく；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の１つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
Ｌは、
【化３】
2004516289.tif 000029
であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
ここで、いずれの場合においても、Ｒ１〜Ｒ６基の少なくとも１つは、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置換されてもよい、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌであり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置換されてもよく；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の１つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
Ｌは、
【化４】
2004516289.tif 000030
であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
ここで、Ｒ１またはＲ３基の１つは、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置換されてもよい、請求項１または２に記載の式Ｉで示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。
【請求項４】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
−（ＣＨ２）０〜１−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）０〜１−（Ｃ３〜Ｃ２５）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）０〜１−ＮＨ−Ｌであり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されてもよく；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基中の１つまたはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
Ｌは、
【化５】
2004516289.tif 000031
であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
ここで、Ｒ１〜Ｒ３基のいずれか一つは、−（ＣＨ２）０〜１−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）０〜１−（Ｃ３〜Ｃ２５）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）０〜１−ＮＨ−Ｌの意味であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、およびその製薬上許容できる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を１つまたはそれ以上含む薬剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を１つまたはそれ以上と、少なくとも１つのさらなる活性化合物とを含む薬剤。
【請求項７】
さらなる活性化合物として、脂質代謝を正常化する１つまたはそれ以上の化合物を含む、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
さらなる活性化合物として、１つまたはそれ以上の、抗糖尿病剤、血糖降下作用的に活性な化合物、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導物質、ＡＣＡＴ阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、複合のセロトニン・ノルアドレナリン作用化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２−もしくは３−モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターもしくはＴＲ−β−アゴニスト、またはアンフェタミンを含む、請求項６または７に記載の薬剤。
【請求項９】
脂質代謝障害を治療する薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
活性化合物と、製薬上許容できる担体とを混合すること、およびこの混合物を投与に適した形態にすることを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を１つまたはそれ以上含む薬剤の調製方法。
【請求項１１】
高脂血症を治療する薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
血清コレステロール濃度を低める薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
動脈硬化の症状を治療する薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン耐性を治療するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体に関する。
ジフェニルアゼチジノン（例えば、エゼチマイブなど）並びに高脂血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用が、すでに説明されている［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２−０００， ２５（７）：６７９−６８５を参照］。
【０００２】
本発明の目的は、治療上利用可能な脂質低下作用を有するさらなる化合物を提供することである。特に、従来技術で説明された化合物に比べて、非常に低い程度で吸収される新規の化合物を見出すことを目的とする。非常に低い吸収とは、腸での吸収が１０％未満、好ましくは５％以下であることを意味すると理解される。特に、新規の化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも低くなければならない。非常に低い程度で吸収される薬学的に活性な化合物とは、一般的に、相当に低い副作用を有する。
【０００３】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2004516289.tif 000003
で示される化合物、およびその製薬上許容できる塩に関し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌであり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−のいずれか一つの基で置換されてもよく；
【０００４】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキレン基中の１またはそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
【０００５】
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
【０００６】
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
【０００７】
Ｌは、
【化７】
2004516289.tif 000004
であり、
【０００８】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該アルキル基において、１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
【０００９】
ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２で２回まで置換されてもよく；
【００１０】
ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２で一〜三置換されてもよく；
【００１１】
ここで、いずれの場合においても、Ｒ１〜Ｒ６基の少なくとも１つは、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味であり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置換されてもよい。
【００１２】
好ましくは、式中、Ｒ１〜Ｒ６基の少なくとも１つが、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味である式Ｉで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子が、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置換されてもよい。
特に好ましくは、式中、Ｒ１またはＲ３基のいずれかが、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレン−Ｌの意味である式Ｉで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子が、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−で置換されてもよく。
【００１３】
より特に好ましくは、式中、Ｒ１またはＲ３基のいずれかが、−（ＣＨ２）０〜１−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）０〜１−（Ｃ３〜Ｃ２５）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）０〜１−ＮＨ−Ｌの意味である式Ｉで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されていてもよい。
Ｒ１〜Ｒ６基のいずれか一つが、好ましくはＬ基の環Ｃのメタ位でＬ基に結合されている。
【００１４】
親化合物に比べて、それらの水への溶解性が増加しているため、製薬上許容できる塩は、医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明に係る化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、並びに有機酸の塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸である。医療目的において、より特に好ましくは、塩化物塩を用いることである。適切な製薬上許容できる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）が挙げられる。
【００１５】
また、本発明の範囲は、製薬上許容できないアニオンを有する塩を含み、当該塩は、製薬上許容できる塩を調製または精製、および／または、例えばインビトロでの非治療的な用途における使用に有用な中間体であり得る。
【００１６】
本明細書において、用語「生理学的な機能を有する誘導体」とは、すべての本発明に係る化合物の生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に、このような化合物または活性代謝産物を（直接または間接的に）形成することができるエステルが挙げられる。
【００１７】
本発明のさらなる観点は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、インビボで代謝され、本発明に係る化合物を生産することができる。これらプロドラッグそれ自身は、活性であっても、活性でなくてもよい。
また、本発明に係る化合物は、様々な多形形態で存在することができ、例えば、アモルファスおよび結晶性の多形形態として存在する。本発明の範囲は、本発明のさらなる観点を構成する本発明に係る化合物の全ての多形形態を含む。
【００１８】
以下、すべての「式Ｉで示される化合物」という言及は、上述の式Ｉで示される化合物または化合物群、並びに本明細書で説明されるその塩、溶媒化合物および生理学的な機能を有する誘導体を意味する。
【００１９】
式Ｉで示される化合物およびその薬学上許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体は、脂質代謝障害、特に高脂血症を治療するのに理想的な薬剤である。また、式Ｉで示される化合物は、血清コレステロール濃度をモジュレートすること、および動脈硬化性の症状発現を予防および治療することに適している。
式Ｉで示される化合物（群）はまた、他の活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【００２０】
所望の生物学的な効果を達成するのに必要な式Ｉで示される化合物の量は、多数の要因、例えば、選択された特定の化合物、目的とする使用、投与様式および患者の臨床的な状態に依存する。一般的に、一日量は、１日あたり、体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ（通常は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲にあり、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤またはカプセルは、例えば０．０１〜１００ｍｇ、通常は０．０２〜５０ｍｇを含み得る。製薬上許容できる塩の場合、上述の重量データは、上記塩から誘導されたベンゾチエピンイオンの重量に関連する。上述の症状の予防または治療に関して、式Ｉで示される化合物それ自身を化合物として用いることができるが、好ましくは、それらは許容できる担体を含む医薬組成物の形態で存在する。
【００２１】
もちろん、当該担体は、組成物の他の成分と調和可能であり、患者の健康に害を与えないという観点で許容可能でなければならない。当該担体は、固体でも、液体でも、またはその両方でもよく、好ましくは１回分の用量として化合物を配合し、例えば錠剤として、活性化合物の重量に対して０．０５％〜９５％を含み得る。
【００２２】
また、さらなる製薬上活性な物質が存在してもよく、例えば式（Ｉ）で示されるさらなる化合物が挙げられる。本発明に係る医薬組成物は、既知の製薬方法のいずれか一つで調製することができ、これら方法は、本質的に、上記成分と、薬理学的に許容できる担体および／または添加剤とを混合することを含む。
【００２３】
本発明に係る医薬組成物は、経口投与または周口域の投与（例えば、舌下の）に適した医薬組成物であるが、最も適切な投与様式は、それぞれのケースにおいて、治療しようとする症状の性質および重症度に応じ、さらに、それぞれの個別ケースで用いられる式（Ｉ）で示される化合物のタイプに応じる。また、被覆製剤および被覆遅延放出製剤も、本発明の範囲に含まれる。酸耐性および腸溶剤が好ましい。適切な腸溶コーティング剤としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが挙げられる。
【００２４】
経口投与に適した医薬化合物は、分割された単位で存在してもよく、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤であり、それぞれのケースにおいて、特定量の式（Ｉ）で示される化合物を含み；粉剤または顆粒剤として；水溶液または非水溶液の溶液または懸濁液として；または、水中油型または油中水型乳濁液として存在してもよい。すでに記載したように、これら組成物を適切な製薬方法のいずれかに従って調製することができ、その方法は、活性化合物および担体（これらは１またはそれ以上の追加の成分で構成されてよい）を接触させる工程を含む。一般的に、本組成物は、活性化合物と液状担体および／または微細に分割された固形担体とを一様で均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて１またはそれ以上の追加の成分と共に、本化合物の粉剤または顆粒剤を加圧または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、例えば粉剤または顆粒剤のような易流動性形状に本化合物を、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種の（多種の）表面活性／分散剤と混合して適切な機器で錠剤化することによって製造できる。成形された錠剤は、粉状の本化合物を、不活性の液状希釈剤で湿潤させて、適切な機器で成形することによって製造できる。
【００２５】
周口域（舌下）への投与に適した医薬組成物としては、式（Ｉ）で示される化合物と、着香剤、通常使用されるスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントとを含むロゼンジ、ならびに不活性な基材（例えばゼラチン、およびグリセロールまたはスクロース、およびアラビアゴム）中に本化合物を含む香錠が挙げられる。
【００２６】
組み合わせられる配合に適切な他の活性化合物としては、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００１， Ｃｈａｐｔｅｒ １２で示される全ての抗糖尿病剤がある。それらは、本発明に係る式Ｉで示される化合物と組み合わされ、特に、相乗的に強化された作用を達成することができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与すること、または、医薬配合物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調剤の形態のいずれかによって投与することができる。
【００２７】
抗糖尿病剤としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えば、Ｌａｎｔｕｓ（Ｒ）またはＨＭＲ１９６４、ＧＬＰ−１誘導体、例えば、ＷＯ９８／０８８７１でノボノルディスク社が開示した誘導体、および、経口の低血糖作用のある活性化合物が挙げられる。
【００２８】
経口の低血糖作用のある活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン（ｂｉｇｕａｄｉｎｅ）、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１でノボノルディスク社が開示したようなカリウムチャンネル開口薬、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝をモジュレートする化合物（例えば、抗高脂血症性の活性を有する化合物や、抗脂肪血症性の活性を有する化合物）、食物の摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、ならびに、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物が挙げられる。
【００２９】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチマイブ、タイケサイド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマケサイド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、例えば、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、Ｂａｙ１３−９９５２、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤、例えば、ＨＭＲ１４５３と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、Ｂａｙ１９４７８９と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）と組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＬＤＬ受容体誘導物質、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、アバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、抗酸化剤、例えば、ＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＮＯ−１８８６と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、ＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、ＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００３６】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００３７】
他の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンと組み合わせて投与され、または、ＷＯ９７／４１０９７でＤｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎが開示した化合物、特に、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニル−メトキシ）フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００３８】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジド（ｇｌｉａｚｉｄｅ）またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００３９】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、２以上の上述の化合物を組み合わせて投与され、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン、等の組み合わせで投与される。
【００４０】
さらなる実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、複合のセロトニン・ノルアドレナリン作用化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２−または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターもしくはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、さらなる活性化合物はレプチンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに他の実施形態において、さらなる活性化合物はシブトラミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００４２】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、繊維、好ましくは不溶性繊維、例えば、Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ）と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ）との組み合わせは、１つの調剤で、または式Ｉで示される化合物とＣａｒｏｍａｘ（Ｒ）との別々の投与によってなされ得る。本明細書において、Ｃａｒｏｍａｘ（Ｒ）はまた、食物の形態で、例えばベーカリー商品またはミューズリバー（ｍｕｅｓｌｉ ｂａｒｓ）の形態で投与することができる。活性化合物単独と比べて、式Ｉで示される化合物とＣａｒｏｍａｘ（Ｒ）との組み合わせはまた、増強された作用に加え、特にＬＤＬコレステロールの低減の観点において、その改良された許容性を特徴とする。
【００４３】
本発明に係る化合物と、上述の１またはそれ以上の化合物、および必要に応じて１またはそれ以上のさらなる医薬的に活性な物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の範囲に含まれることが理解される。
その上、本発明は、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、ならびに、式Ｉのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体の両方を提供する。その混合物は、クロマトグラフィー方法で分離される。
【００４４】
好ましくは、以下の構造を有する式Ｉで示される化合物の、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な化合物の両方が提供される。
【化８】
2004516289.tif 000005
【００４５】
その上、好ましくは、Ｌ基が以下の意味を有する式Ｉで示される化合物である：
【化９】
2004516289.tif 000006
【００４６】
その上、本発明は、式Ｉで示される化合物を調製する方法を提供し、当該方法は、以下の反応スキームと同様にして反応を進めることによって、式Ｉで示される化合物を得ることを含む。
【化１０】
2004516289.tif 000007
Ｒ４”は、（Ｃ０〜Ｃ３０）−アルキレンであり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−または−ＮＨ−で置換されてもよい。
あるいは、Ｌ基の結合は、環Ａまたは環Ｃを介する。
【００４７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために提供されるものであり、本発明は、実施例中に記載される生成物および実施形態に限定されない。
【００４８】
実施例ＩＶ
【化１１】
2004516289.tif 000008
Ｎ−４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル−Ｎ′−｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アジパミド（１４）
【００４９】
ａ）５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］フェニルカルバモイル｝ペンタン酸（１３）
１．５ｇの３−（２−アミノフェニル）−１−フェニル−２−ピリジン−２−イル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール、３．４ｇのアジピン酸、１．０４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド、および６４０ｍｇのベンゾトリアゾール−１−オールから、実施例ＩＩｆ）と同様にして調製する。分子量５２４．６の生成物（Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）：（ＥＳＩ−）：５２３（Ｍ−Ｈ＋）。
【００５０】
ｂ）Ｎ−４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル−Ｎ′−｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−フェニル｝アジパミド（１４）
２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、３００ｍｇの４−（４−アミノメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン、３７２ｍｇの５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］フェニルカルバモイル｝ペンタン酸、１５５ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド、および１２０ｍｇのベンゾトリアゾール−１−オールから、実施例ＩＩＩと同様にして調製し、クロマトグラフィー処理する：ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；分子量９２９．１の生成物（Ｃ５６Ｈ５４Ｆ２Ｎ６Ｏ５）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：９２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５１】
実施例ＸＩＩＩ
【化１２】
2004516289.tif 000009
（１−｛２−［８−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）オクタノイルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（２７）
【００５２】
【化１３】
2004516289.tif 000010
ａ）８−｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］フェニルカルバモイル｝オクタン酸（２６）
Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ４（５６６．７２）ＭＳ（ＥＳＩ）５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
【化１４】
2004516289.tif 000011
ｂ）（１−｛２−［８−（４−｛１−（フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）オクタノイルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（２７）
Ｃ６１Ｈ６１Ｆ５Ｎ６Ｏ７（１０８５．１９）ＭＳ（ＥＳＩ）９７１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
実施例ＸＩＶ
【化１５】
2004516289.tif 000012
（１−｛２−［８−（３−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）オクタノイルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（２８）
Ｃ６１Ｈ６１Ｆ５Ｎ６Ｏ７（１０８５．１９）ＭＳ（ＥＳＩ）９７１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
実施例ＸＶ
【化１６】
2004516289.tif 000013
（１−｛２−［１１−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）ウンデカノイルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３０）
【００５６】
【化１７】
2004516289.tif 000014
ａ）１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］フェニルカルバモイル｝ウンデカン酸（２９）
Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ４（６０８．８２）ＭＳ（ＥＳＩ）６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
【化１８】
2004516289.tif 000015
ｂ）（１−｛２−［１１−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）ウンデカノイルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３０）
Ｃ６４Ｈ６７Ｆ５Ｎ６０７（１１２７．２８）ＭＳ（ＥＳＩ）１０１３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
実施例ＸＶＩ
【化１９】
2004516289.tif 000016
（１−｛２−［１１−（３−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）ウンデカノイルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３１）
Ｃ６４Ｈ６７Ｆ５Ｎ６Ｏ７（１１２７．２８）ＭＳ（ＥＳＩ）１０１３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
実施例ＸＶＩＩ
【化２０】
2004516289.tif 000017
（１−｛２−［２−（２−｛２−［（４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジルカルバモイル｝メトキシ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３３）
【００６０】
【化２１】
2004516289.tif 000018
ａ）｛２−［２−（｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル｝フェニルカルバモイル｝メトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（３２）
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ７（６００．６８）ＭＳ（ＥＳＩ）５９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
【化２２】
2004516289.tif 000019
ｂ）（１−｛２−［２−（２−｛２−［（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル｝メトキシ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３３）
Ｃ６０Ｈ５９Ｆ５Ｎ６Ｏ１０（１１１９．１７）ＭＳ（ＥＳＩ）１００５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６２】
実施例ＸＶＩＩＩ
【化２３】
2004516289.tif 000020
（１−｛２−［２−（２−｛２−［（３−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−−２−イル｝ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル）ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３４）
Ｃ６０Ｈ５９Ｆ５Ｎ６Ｏ１０（１１１９．１７）ＭＳ（ＥＳＩ）１００５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
実施例ＸＩＸ
【化２４】
2004516289.tif 000021
｛１−［２−（２−｛２−［（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル｝ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３６）
【００６４】
【化２５】
2004516289.tif 000022
ａ）２−（｛２−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］フェニル−カルバモイル｝メトキシ）エトキシ］酢酸（３５）
Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ６（５５６．６２）ＭＳ（ＥＳＩ）５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
【化２６】
2004516289.tif 000023
ｂ）｛１−［２−（２−｛２−［（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル｝ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３６）
Ｃ５８Ｈ５５Ｆ５Ｎ６Ｏ９（１０７５．１１）ＭＳ（ＥＳＩ）９６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
実施例ＸＸ
【化２７】
2004516289.tif 000024
｛１−［２−（２−｛２−［（３−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル）メトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピリジン−２−イルプロピル｝ピリジン−２−イルアンモニウムトリフルオロアセテート（３７）
Ｃ５８Ｈ５５Ｆ５Ｎ６Ｏ（１０７５．１１）ＭＳ（ＥＳＩ）９６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
以下に説明する方法を用いて、本発明に係る式Ｉで示される化合物の活性を試験した。
マウス、ラットまたはハムスターの糞便の排出を用いた、コレステロール吸収、および３Ｈ−タウロコール酸排出への効果
ＮＭＲＩマウス、ウィスターラットまたはゴールデンシリアンハムスター（ｎ＝４〜６のグループで）を、代謝ケージで飼育し、そこでは標準的な餌を与える（Ａｌｔｒｏｍｉｎ， Ｌａｇｅ （Ｌｉｐｐｅ））。放射性トレーサー（１４Ｃ−コレステロール）の投与の前の午後に、餌供給を除き、動物を檻（ｇｒａｔｅ）に順応させる。
加えて、試験用餌（ファルマシア・アップジョン社製のイントラリピッド（Ｒ）
２０に１４Ｃ−コレステロールを含めたもの）の経口投与の２４時間前に、動物の皮下に、３Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸）で標識する（例えば１μＣｉ／マウスから５μＣｉ／ラットまで）。
【００６８】
コレステロール吸収試験：０．２５ｍｌ／マウスのイントラリピッド（Ｒ）２０（ファルマシア・アップジョン社製）（コレステロール０．１ｍｇ中０．２５μＣｉの１４Ｃ−コレステロールを含む）を強制栄養によって経口的に投与する。
試験物質を、０．５％メチルセルロース（シグマ社製）／５％ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）（ＢＡＳＦ社製、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）または適切な担体中で、別々に調製する。試験物質の投与量は０．５ｍｌ／マウスである。試験用餌（１４Ｃ−コレステロールで標識したイントラリピッド）の直前に、試験物質を投与する（コレステロール吸収試験）。
【００６９】
２４時間かけて糞を回収する：１４Ｃ−コレステロール、および、３Ｈ−タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便の排出を、２４時間後に測定する。
肝臓を摘出し、ホモジナイズし、アリコートを、オキシメート（ｏｘｉｍａｔｅ）（モデル３０７、パッカード社製）で灰化し、摂取／吸収された１４Ｃ−コレステロールの量を測定する。
【００７０】
評価：
糞サンプル：
総重量を測定し、サンプルを水で所定量にし、次に、ホモジナイズし、アリコートを乾燥するまで蒸発させ、オキシメート（パッカード社製のモデル３０７、放射標識したサンプルの灰化のため）で灰化する：放射性の３Ｈ−Ｈ２Ｏおよび１４Ｃ−ＣＯ２の量から、排泄された３Ｈ−タウロコール酸および１４Ｃ−コレステロールの量をそれぞれ推測する（デュアルアイソトープ法）。用量効果曲線からの用量としてのＥＤ２００値を、同時に処理されたコントロールグループに基づきＴＣＡまたはコレステロールの排出が二倍になる用量として算出する。
【００７１】
肝臓サンプル：
肝臓で吸収された１４Ｃ−コレステロールの量は、投与された用量に基づく。ＥＤ５０値を、コントロールグループに基づき肝臓による１４Ｃ−コレステロール摂取が半分になる用量（５０％）として、投与量効果曲線から算出する。
以下のＥＤ５０値は、本発明に係る式Ｉで示される化合物の活性を示す。
【００７２】
【表１】
2004516289.tif 000025
表からわかるように、式Ｉで示される化合物は、非常に良好なコレステロール低下作用を有する。
【００７３】
生体吸収（ｂｉｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）：
式Ｉで示される化合物の生体吸収を、Ｃａｃｏ−細胞モデル（Ａ．Ｒ． Ｈｉｌｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｃｏ−２ ｃｅｌｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａ， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ７， ９０２）を用いて試験した。
測定データから、本発明に係る式Ｉで示される化合物の生体吸収は、従来技術に記載の化合物（参照構造）の生体吸収よりも相当低いことがわかる。
【００７４】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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