(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節、および／または調整する化合物の経口活性塩、それらの化合物を含有する組成物、ならびに哺乳動物において、血管新生、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性疾患および状態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
2004511541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩。
【請求項２】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩。
【請求項３】
回折角７．３９、８．２０、９．０３、９．９０、１０．９４、１５．４５、１７．１２、１７．８４、１８．２９、１８．６４、１９．２４、１９．７７、２０．２８、２１．７３、２２．４９、２３．２７、２４．１５、２４．７３、２５．４０、２６．７９、および２７．５０を有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられる結晶形態の請求項１に記載の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩。
【請求項４】
回折角６．９４、８．０１、９．７４、１０．４７、１０．７７、１１．７５、１２．６１、１４．０２、１５．２８、１５．８６、１６．９３、１７．６１、１８．６９、１９．０４、１９．４７、２０．１１、２１．５６、２１．９４、２２．５３、２３．８５、および２７．２２を有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられる結晶形態の請求項１に記載の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩。
【請求項５】
回折角７．０８、７．８６、８．９９、１４．５４、１５．４０、１６．１４、１６．８１、１８．０６、１９．９１、２０．７２、２２．７２、２４．１１、２６．０９、２８．６７、および２９．８９を有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられる結晶形態の請求項２に記載の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩。
【請求項６】
２θが５°から３０°の間に複数の回折ピークを有するＸ線粉末回折図、および１０℃／分の速度で２８４．０８℃における融解吸熱によって特徴づけられる結晶形態の請求項２に記載の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩。
【請求項７】
３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩。
【請求項８】
３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩。
【請求項９】
３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩。
【請求項１０】
３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩。
【請求項１１】
１０℃／分の走査速度での２３５℃における可逆吸熱によって特徴づけられる結晶の請求項１０に記載の３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩。
【請求項１２】
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩。
【請求項１３】
１０℃／分の走査速度での８２℃、１５１．４℃、および２２９℃における複数の可逆吸熱によって特徴づけられる請求項１２に記載の結晶形態の３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩。
【請求項１４】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、または３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩、または塩化物塩。
【請求項１５】
請求項１４に記載の塩、および薬学的に許容される担体からなる薬剤組成物。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物において癌を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することからなる方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の癌を治療または予防する方法であって、前記癌が、脳、秘尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および肺の癌から選択される方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の癌を治療または予防する方法であって、前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、および乳癌から選択される方法。
【請求項１９】
血管新生が関与する疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することからなる方法。
【請求項２０】
前記疾患が眼疾患である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
網膜血管形成を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することからなる方法。
【請求項２２】
糖尿病性網膜症を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することからなる方法。
【請求項２３】
加齢性黄斑変性を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することからなる方法。
【請求項２４】
炎症性疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏反応から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
チロシンキナーゼ依存性疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１４に記載の塩、および薬学的に許容される担体を組み合わせることによって製造される薬剤組成物。
【請求項２８】
薬剤組成物を製造する方法であって、請求項１４に記載の塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む方法。
【請求項２９】
骨肉腫、変形性関節症、およびくる病から選択された骨関連病変を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
１）エストロゲン受容体調整剤
２）アンドロゲン受容体調整剤
３）レチノイド受容体調整剤
４）細胞毒性剤
５）抗増殖剤
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤
から選択された第２の化合物をさらに含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項３１】
第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、およびＶＥＧＦに対する抗体からなるグループから選択された他の血管新生阻害剤である請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されたエストロゲン受容体調整剤である請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
癌を治療する方法であって、放射線治療と組み合わせて治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項３４】
癌を治療または予防する方法であって、
１）エストロゲン受容体調整剤
２）アンドロゲン受容体調整剤
３）レチノイド受容体調整剤
４）細胞毒性剤
５）抗増殖剤
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤
から選択された化合物と組み合わせて治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
癌を治療する方法であって、放射線治療、ならびに
１）エストロゲン受容体調整剤
２）アンドロゲン受容体調整剤
３）レチノイド受容体調整剤
４）細胞毒性剤
５）抗増殖剤
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤
から選択された化合物と組み合わせて治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項３６】
癌を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１４に記載の塩、およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与することを含む方法。
【請求項３７】
癌を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１４に記載の塩、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１４に記載の塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節、および／または調整する化合物の経口活性塩、それらの化合物を含有する組成物、ならびに哺乳動物において、血管新生、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性疾患および状態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
チロシンキナーゼは、タンパク質基質においてチロシン残基へのアデノシン３リン酸の末端リン酸の移動を触媒する酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化を介して、いくつかの細胞機能に関するシグナル伝達において重要な役割を果たし、細胞増殖、発癌、および細胞分化における重要な要因であることがこれまでに示されている。
【０００３】
チロシンキナーゼは、受容体型、または非受容体型に分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外、膜貫通、および細胞内部分を有し、非受容体型チロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼは共に、癌、乾癬、および過免疫応答を含む多数の病的状態に至る細胞シグナル伝達経路に関係があるとされている。
【０００５】
いくつかの受容体型チロシンキナーゼ、およびそれに結合する増殖因子は、その一部は間接的に血管新生を促進する可能性があるが、血管新生において役割を果たす（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ、およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１２９：８９５〜８９８、１９９５）。そのような受容体型チロシンキナーゼの１つは、胎児肝臓キナーゼ１、すなわちＦＬＫ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類似体は、キナーゼ挿入領域含有受容体ＫＤＲであり、これは高い親和性でＶＥＧＦに結合するので、血管内皮細胞増殖因子受容体２、すなわちＶＥＧＦＲ−２としても知られている。最後に、この受容体のマウス型は、ＮＹＫと呼ばれている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ８（１）：１１〜１５、１９９３）。ＶＥＧＦ、およびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならびにそれぞれ脈管形成および血管新生と称される血管の形成および発芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。
【０００６】
血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰な活性によって特徴づけられる。ＶＥＧＦは、実際にはリガンドのファミリーからなる（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ、およびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｖｉｅｗｓ７：２５９〜２７０、１９９６）。ＶＥＧＦは、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ、およびＦｌｔ−１、または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる関連ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１に結合する。細胞培養、および遺伝子ノックアウト実験は、それぞれの受容体が血管新生の異なる態様に寄与することを示唆している。ＫＤＲは、ＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、一方Ｆｌｔ−１は、細胞接着に関連するものなど非マイトジェン機能を調整すると考えられる。したがって、ＫＤＲを阻害することによって、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調整される。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用に感受性であることが示されている（Ｋｉｍ等、Ｎａｔｕｒｅ３６２、８４１〜８４４頁、１９９３）。
【０００７】
したがって、固形腫瘍は、その増殖を支えるのに必要とされる血管形成に関して血管新生に依存しているので、チロシンキナーゼ阻害剤によって治療することができる。これらの固体腫瘍には、組織球性リンパ腫、ならびに脳、尿生殖器路、リンパ系、胃、喉頭の癌、ならびに肺腺癌、および小細胞肺癌を含む肺の癌が含まれる。さらなる例には、Ｒａｆ活性化癌遺伝子（たとえば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められる癌が含まれる。そのような癌には、膵臓癌、および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼ阻害剤は、それらの酵素に依存する増殖性疾患の予防および治療に有用である。
【０００８】
ＶＥＧＦの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において網膜または網膜近くで生じる大部分の血管新生の原因となる。この網膜における脈管成長は、視力低下をもたらし、最後には失明に至る。眼ＶＥＧＦｍＲＮＡおよびタンパク質は、新生血管形成に至る霊長類における網膜静脈閉塞、マウスにおけるｐＯ２レベル低下のような状況によって増加する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼内注射は、霊長類モデル、および齧歯動物モデルの両方において、眼の新生血管形成を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因に関わらず、眼ＶＥＧＦの阻害はこの疾患の治療に有用である。
【０００９】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死部に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。ＶＥＧＦはまた、癌遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ、および突然変異体ｐ５３（これらは、いずれも癌の標的化に関連する）の発現によってもアップレギュレートされる。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を阻害する。これらの同じ腫瘍細胞は培養でＶＥＧＦの発現を続けるが、この抗体はその分裂速度を低減しない。それゆえ、腫瘍由来ＶＥＧＦは、オートクラインマイトジェン因子として機能しない。したがって、ＶＥＧＦは、そのパラクリン脈管内皮細胞の化学走性およびマイトジェン活性によって血管新生を促進することにより、ｉｎ　ｖｉｖｏで腫瘍増殖に寄与する。それらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて典型的に血管化が充分でないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍数を低減する。
【００１０】
細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するが、膜アンカーを保持するように切断されたマウスＫＤＲ受容体ホモログ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構成体のウイルス発現は、おそらくは膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成という優性阻害機構によって、マウスにおいて移植性神経膠芽細胞種の増殖を実質的に停止する。通常はヌードマウスにおいて固形腫瘍として増殖する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出可能な腫瘍を産生しない。総合的に見て、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関係し、これらの受容体は、腫瘍増殖が血管新生に依存することが知られているので、種々の形態の癌、ならびに血管新生がその病理全体の一部である疾患、たとえば炎症、糖尿病性網膜血管形成の治療において有用である（Ｗｅｉｄｎｅｒ等、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４、１〜８頁、１９９１）。
【００１１】
キノリニル−インドール化合物はチロシンキナーゼ阻害剤として有用であることがこれまで報告されてきたが（ＷＯ０１／２９０２５、２００１年４月２６日公開を参照）、これらの化合物の患者に容易に投与できる形態、特にこれらの化合物の経口活性な可溶性形態が依然として求められている。したがって、チロシンキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節、および／または調整する化合物の経口活性塩を同定することが望ましく、本発明の目的である。本発明の塩は、以前に報告された化合物に比べて、予想外に改善された薬物動態特性を有する。
【００１２】
発明の概要
本発明は、受容体型および非受容体型両方のチロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節、および／または調整することのできる化合物の塩に関する。本発明の塩は、一般式Ｉの塩を含む。
【００１３】
【化１】
2004511541.tif 000003
【００１４】
図面の説明
図１：　３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの遊離塩基（１−１０）のＸ線粉末回折図
図２：　３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩（Ａ）塩１−１０Ａ（Ｂ）塩１−１０Ｂの結晶形態のＸ線粉末回折図
図３：　３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの結晶性ＨＣｌ塩（１−１１Ｃ）のＸ線粉末回折図
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩によって例示される。
【００１６】
他の実施形態は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩である。
【００１７】
さらに本発明の範囲には、回折角７．３９、８．２０、９．０３、９．９０、１０．９４、１５．４５、１７．１２、１７．８４、１８．２９、１８．６４、１９．２４、１９．７７、２０．２８、２１．７３、２２．４９、２３．２７、２４．１５、２４．７３、２５．４０、２６．７９、および２７．５０を有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられる結晶形態の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩が含まれる。
【００１８】
他の実施形態は、回折角６．９４、８．０１、９．７４、１０．４７、１０．７７、１１．７５、１２．６１、１４．０２、１５．２８、１５．８６、１６．９３、１７．６１、１８．６９、１９．０４、１９．４７、２０．１１、２１．５６、２１．９４、２２．５３、２３．８５、および２７．２２を有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられる結晶形態の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩である。
【００１９】
他の実施形態は、回折角７．０８、７．８６、８．９９、１４．５４、１５．４０、１６．１４、１６．８１、１８．０６、１９．９１、２０．７２、２２．７２、２４．１１、２６．０９、２８．６７、および２９．８９を有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられる結晶形態の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩である。
【００２０】
さらに他の実施形態は、２θが５°から３０°の間に複数の回折ピークを有するＸ線粉末回折図、および１０℃／分の速度で２８４．０８℃における融解吸熱によって特徴づけられる結晶形態の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩である。
【００２１】
さらに本発明の範囲には、３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩が含まれる。
【００２２】
さらに他の実施形態は、３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩である。
【００２３】
さらに他の実施形態は、３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩である。
【００２４】
さらなる実施形態は、３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩である。
【００２５】
他の実施形態は、１０℃／分の走査速度での２３５℃における可逆吸熱によって特徴づけられる結晶の３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩化物塩である。
【００２６】
さらなる他の実施形態は、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩である。
【００２７】
さらなる実施形態は、１０℃／分の走査速度での８２℃、１５１．４℃、および２２９℃における複数の可逆吸熱によって特徴づけられる結晶形態の３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩である。
【００２８】
他の実施形態は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、または３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩、または塩化物塩である。
【００２９】
さらに請求の範囲には、本発明の塩、および薬学的に許容される担体からなる薬剤組成物が含まれる。本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動物において癌を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の本発明に開示の塩を投与することからなる方法を包含する。治療に適した癌は、脳、秘尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および肺の癌から選択される。適した癌形態の他のグループは、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、および乳癌である。
【００３０】
さらに、血管新生が関連づけられる疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの塩を投与することからなる方法が含まれる。血管新生が関連づけられるそのような疾患は、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼疾患である。
【００３１】
さらに本発明の範囲には、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの塩を投与することを含む方法が含まれる。そのような炎症性疾患の例は、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などである。
【００３２】
さらに、哺乳動物においてチロシンキナーゼ依存性疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の患者に治療上有効量の式Ｉの塩を投与することを含む方法が含まれる。治療量は、その特定の疾患によって異なり、必要以上の実験を行うことなく当分野の技術者には認識される。
【００３３】
網膜血管形成を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの塩を投与することからなる方法も本発明に包含される。糖尿病性網膜症、および加齢性黄斑変性などの眼疾患を治療または予防する方法も本発明の一部である。さらに本発明の範囲には、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏反応などの炎症性疾患を治療または予防する方法、ならびに骨肉腫、変形性関節症、およびくる病から選択される骨関連病変を治療または予防する方法が含まれる。
【００３４】
本発明はさらに、
１）エストロゲン受容体調整剤
２）アンドロゲン受容体調整剤
３）レチノイド受容体調整剤
４）細胞毒性剤
５）抗増殖剤
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤
から選択された第２の化合物と組み合わせて、本発明で請求の塩を使用することを企図する。
【００３５】
好ましい血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４（ｃｏｍｂｒｅｔａ−ｓｔａｔｉｎ　Ａ−４）、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、およびＶＥＧＦに対する抗体からなるグループから選択される。好ましいエストロゲン受容体調整剤は、タモキシフェン、およびラロキシフェンである。
【００３６】
本発明の請求の範囲にはさらに、癌を治療する方法であって、放射線治療、および／または
１）エストロゲン受容体調整剤
２）アンドロゲン受容体調整剤
３）レチノイド受容体調整剤
４）細胞毒性剤
５）抗増殖剤
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤
から選択された化合物と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉの塩を投与することを含む方法が含まれる。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、パクリタキセル、またはトラスツズマブと組み合わせて、治療上有効量の式Ｉの塩を投与することを含む方法である。
【００３８】
さらに本発明の範囲には、脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であって、治療上有効量の式Ｉの塩を投与することを含む方法が含まれる。
【００３９】
本発明のこれらの態様、および他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなるであろう。
【００４０】
「チロシンキナーゼ依存性疾患または状態」とは、１種または複数のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着および移動、ならびに分化を含む多様な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍増殖を支持する病的新生血管形成、眼新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）、および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）が含まれる。
【００４１】
本発明の塩は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有することができ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載）、かつラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができ、光学異性体を含むすべての可能な異性体、およびその混合物は本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示の塩は、互変異性体として存在することができ、片方のみの互変異性体構造が記載される場合であっても、両方の互変異性体形態が本発明の範囲に包含されるものとする。たとえば、以下の化合物Ａに対する任意の請求の範囲は、互変異性体構造Ｂを含み、逆も同様であり、ならびにそれらの混合物も含まれるものと理解される。
【００４２】
【化２】
2004511541.tif 000004
【００４３】
有用性
本発明の塩は、チロシンキナーゼ依存性疾患の治療において、哺乳動物、特にヒトに対する薬剤として有用である。そのような疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍増殖を支持する病的新生血管形成（または血管新生）、眼新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）、および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）が含まれる。動物における薬物動態研究によると、本発明で請求の塩は、対応する遊離塩基に比べて予想外に優れた経口活性特性を有し、したがって特に経口投与に適している。しかしながら、本明細書に記載のとおり他の経路によって投与することもできる。
【００４４】
本発明の塩は、癌の治療において使用するために患者に投与することができる。本発明の塩は、腫瘍血管新生を阻害し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋ等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｈ、５５：４５７５〜４５８０、１９９５）。本発明の塩の抗血管新生特性は、網膜血管形成に関連するある種の形態の失明の治療においても有用である。
【００４５】
本明細書に開示の塩はさらに、たとえば骨肉腫、変形性関節症、および腫瘍性骨軟化症としても知られる、くる病など、ある種の骨関連病変の治療においても有用である（Ｈａｓｅｇａｗａ等、Ｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｒａｄｉｏｌ．２８、４１〜４５頁、１９９９、Ｇｅｒｂｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．６、６２３〜６２８頁、１９９９年６月）。さらに、ＶＥＧＦは、成熟破骨細胞に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１によって破骨細胞骨吸収を直接促進するので（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４（２０００）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１：１６６７（２０００））、本発明の塩は、骨粗鬆症、およびパジェット病など、骨吸収関連の状態の治療および予防にも有用である。
【００４６】
本発明で請求の塩はまた、虚血後の脳水腫、組織損傷、および再潅流障害を低減することによって、脳卒中などの、脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予防するために用いることができる（Ｄｒｕｇ　Ｎｅｗｓ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔ　１１：２６５〜２７０（１９９８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０（１９９９））。
【００４７】
本発明の塩は、標準的な薬剤実務に従って、単独で、好ましくは薬剤組成物において薬学的に許容される担体または希釈剤、場合によってはミョウバンなどの知られている補助剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【００４８】
本発明による化学療法化合物を経口使用する場合、この化合物は、たとえば錠剤、またはカプセルの形態で、あるいは水溶液、または懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体には、ラクトース、およびコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が一般に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース、および乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤、または懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味剤および／または風味剤を添加することができる。
【００４９】
本発明の塩は、治療される状態に対して特に有用であるとして選択されたよく知られた他の治療薬剤と併用投与することもできる。たとえば、骨関連疾患の場合、有用な併用には、抗吸収性ビスホスホネート、たとえばアレンドロネート、およびリセドロネートなど、インテグリン遮断薬（以下にさらに定義する）、たとえばαＶβ３アンタゴニストなど、ホルモン置換療法に用いられる結合型エストロゲン、たとえばＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）、およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）など、選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）、たとえばラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびラソフォキシフェンなど、カテスピン（ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｋ阻害剤、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害剤との併用が含まれる。
【００５０】
本発明の塩は、知られている抗癌剤との組み合わせにおいても有用である。知られているそのような抗癌剤には、エストロゲン受容体調整剤、アンドロゲン受容体調整剤、レチノイド受容体調整剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤が含まれる。
【００５１】
「エストロゲン受容体調整剤」とは、機序に関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調整剤の例には、これに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルリドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。
【００５２】
「アンドロゲン受容体調整剤」とは、機序に関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調整剤の例には、フィナステリド、および他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）が含まれる。
【００５３】
「レチノイド受容体調整剤」とは、機序に関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調整剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【００５４】
「細胞毒性剤」とは、主として細胞の機能を直接妨げることによって細胞死を引き起こすか、あるいは細胞有糸分裂を阻害または妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、ミクロチューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００５５】
細胞毒性剤の例には、これに限定されるものではないが、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−イリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが含まれる。
【００５６】
ミクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８，およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００５７】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ−［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００５８】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗剤、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１、１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが含まれる。「抗増殖剤」にはさらに、トラスツズマブなど「血管新生阻害剤」の項に挙げたもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介遺伝子転移を介して送達され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（たとえば、米国特許第６０６９１３４号を参照のこと）。
【００５９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当分野でよく知られているアッセイを用いて用意に同定することができる。たとえば、米国特許第４２３１９３８号の第６欄、およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載または引用されたアッセイを参照されたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」、および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、同一の意味を有する。
【００６０】
用いることのできるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これに限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４２３１９３８号、第４２９４９２６号、および第４３１９０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４４４４７８４号、第４８２０８５０号、および第４９１６２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４３４６２２７号、第４５３７８５９号、第４４１０６２９号、第５０３０４４７号、および第５１８０５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５３５４７７２号、第４９１１１６５号、第４９２９４３７号、第５１８９１６４号、第５１１８８５３号、第５２９０９４６号、および第５３５６８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２７３９９５号、第４６８１８９３号、第５４８９６９１号、および第５３４２９５２号を参照）、ならびにセリバスタチン（リバスタチン、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる。米国特許第５１７７０８０号を参照）が含まれる。本発明の方法に用いることのできるこれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｌｏｗｅｒｉｎｇ　Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁、ならびに米国特許第４７８２０８４号、および第４８８５３１４号に記載されている。本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容されるすべてのラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）、ならびに塩およびエステル形態を含み、したがって、そのような塩、エステル、開環酸、およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分、それに対応する開環酸形態の一例を、構造ＩおよびＩＩとして以下に示す。
【００６１】
【化３】
2004511541.tif 000005
【００６２】
開環酸形態が存在することのできるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤において、塩およびエステル形態は、好ましくは開環酸から形成されることができ、そのような形態はすべて本明細書で用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、およびシンバスタチンから選択され、もっとも好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して「薬学的に許容される塩」という用語は、一般にその遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製される本発明で用いられる化合物の非毒性塩を意味するものであり、特にカチオン、たとえばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムなどから形成されるもの、ならびにアミン、たとえばアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどから形成されるものである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、これに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、ｐａｍａｏｔｅ、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれる。
【００６３】
記載したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されたとき、薬剤形態を放出し、その薬剤が改善された治療効果を与えるように開裂することのできるプロドラッグとして作用する可能性がある。
【００６４】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ　ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、いずれか１種、または任意の組み合わせのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１��−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【００６５】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は、以下の公開および特許に見出すことができる。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１号、欧州特許公開第０６７５１１２号、欧州特許公開第０６０４１８１号、欧州特許公開第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５５３２３５９号である。血管新生におけるプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、１３９４〜１４０１頁（１９９９）を参照されたい。
【００６６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サクイナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、およびＢＭＳ−２３２６３２が含まれる。逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、およびｄｄＩが含まれる。
【００６７】
「血管新生阻害剤」とは、機序に関わらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例には、これに限定されるものではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤など、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、７３８４頁（１９９２）、ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、４７５頁（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｏｌ．１０８、５７３頁（１９９０）、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．Ｖｏｌ．２３８、６８頁（１９９４）、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、８３頁（１９９５）、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３、７６頁（１９９５）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｖｏｌ．１６、１０７頁（１９９６）、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．７５、１０５頁（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．５７、１６２５頁（１９９７）、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、７０５頁（１９９８）、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．２、７１５頁（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７４、９１１６頁（１９９９））、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ等、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、９６３〜９６８頁（１９９９年１０月）、Ｋｉｍ等、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４（１９３３）を参照のこと）が含まれる。
【００６８】
血管新生阻害剤の他の例には、これに限定されるものではないが、エンドスタチオン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【００６９】
上で用いた「インテグリン遮断剤」とは、生理的リガンドのαＶβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害、または妨害する化合物、生理的リガンドのαＶβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害、または妨害する化合物、生理的リガンドのαＶβ３インテグリンおよびαＶβ５インテグリン両方への結合を拮抗、阻害、または妨害する化合物、ならびに毛細血管内皮細胞に発現する特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害、または妨害する化合物を指す。この用語はさらに、αＶβ６、αＶβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンのアンタゴニストを指す。この用語はさらに、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、αＶβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを指す。
【００７０】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの特定の例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチルイデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フラタジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【００７１】
本発明で請求の塩はさらに、単独で、またはチロフィバンなどの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて、癌細胞の転移を阻害するために有用である。腫瘍細胞は、主としてトロンビン産生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連している。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着点において管外遊出を増すことによって転移を増大する（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ１０、２８５〜２９２、１９９９）。したがって、本発明の化合物は、単独で、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとの組み合わせで、転移を阻害するように作用することができる。他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの例には、アブシキシマブ、エプティフィバタイド、シブラフィバン、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ）、クロモフィバン（ｃｒｏｍｏｆｉｂａｎ）、およびＣＴ５０３５２が含まれる。
【００７２】
固定用量として製剤する場合、そのような組み合わせ製剤は、以下に記載する用量範囲内の本発明の塩、および認可された用量範囲内の他の薬剤として活性な物質を用いる。組み合わせ製剤が不適当であるとき、本発明の化合物は別法として、知られている薬学的に許容される物質と連続的に用いることができる。
【００７３】
本発明の化合物に関して、「投与」という用語、およびその変形形態（たとえば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系に、その化合物、またはその化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物、またはそのプロドラッグが、１種または複数の他の活性物質（たとえば、細胞毒性剤など）との組み合わせで提供されるとき、「投与」およびその変形形態はそれぞれ、その化合物またはそのプロドラッグ、および他の物質の同時導入、および連続的導入を含むものと理解される。
【００７４】
本明細書では、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことを意図する。
【００７５】
本明細書では、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、または他の臨床家が求める生物学的または薬理学的応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００７６】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことによって癌状態を軽減する作用、ならびに癌の増殖および／または転移の阻害をもたらす作用を指す。
【００７７】
本発明はさらに、薬学的に許容される担体または希釈剤を用い、または用いずに治療上有効量の本発明の塩を投与することを含む、癌の治療において有用な薬剤組成物を包含する。本発明の適切な組成物には、本発明の化合物、およびあるｐＨレベル、たとえば７．４の薬学的に許容される担体、たとえば生理食塩水を含む水溶液が含まれる。
【００７８】
本発明による化合物がヒトの対象に投与されるとき、１日量は通常処方医によって決定され、その用量は通常、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重篤度によって異なる。
【００７９】
ある典型的な適用例において、癌治療を受けている哺乳動物に、適切な量の化合物が投与される。投与は、１日体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの間、好ましくは１日体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の量で行われる。
【００８０】
アッセイ
実施例に記載の本発明の化合物を、以下に記載のアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他の活性は文献において知られており、当分野の技術者は容易に実施することができる（たとえば、Ｄｈａｎａｂａｌ等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７、Ｘｉｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１、Ｓｈｅｕ等、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１、Ａｕｓｐｒｕｎｋ等、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８、Ｇｉｍｂｒｏｎｅ等、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７、Ｎｉｃｏｓｉａ等、Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　１８：５３８〜５４９を参照のこと）。
【００８１】
Ｉ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に、放射性標識リン酸を組み込むことによって、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化ｐＥＹ生成物を濾過膜にトラップし、放射性標識リン酸の組み込みを、シンチレーションカウントによって定量する。
【００８２】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ、Ｂ．Ｉ．等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）ｖｏｌ．６、１６７７〜１６８３頁）、およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ、Ｍ．等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）ｖｏｌ．５、５１９〜５２４）の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインを、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端においてインフレーム融合としてクローニングすることによって行った。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ　ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に発現させた。
【００８３】
用いた他の材料、およびその組成物は以下のとおりであった。
【００８４】
細胞溶解緩衝液：５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニンそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌ、ならびに１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（いずれもＳｉｇｍａ）
洗浄緩衝液：５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニンそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌ、ならびに１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド
透析緩衝液：５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニンそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌ、ならびに１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド
１０Ｘ反応緩衝液：２００ｍＭのトリスｐＨ７．４、１．０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴ、および５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）
酵素希釈緩衝液：５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ
１０Ｘ基質：７５０μｇ／ｍｌのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Ｓｉｇｍａ）
停止溶液：３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（共にＦｉｓｈｅｒ）
洗浄溶液：１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＦＣ　ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラスファイバ９６ウェルプレート
方法
Ａ．タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞を、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、２７℃で４８時間増殖した。
【００８５】
２．すべてのステップを４℃で行った。感染細胞を１０００Ｘｇの遠心分離によって収穫し、１／１０容量の細胞溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、その後１０００００Ｘｇで１時間遠心分離した。次いで、上澄みを、細胞溶解緩衝液で平衡させたグルタチオンＳｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同じ緩衝液で洗浄、続いて５容量の洗浄緩衝液で洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を、洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶出し、透析緩衝液で透析した。
【００８６】
Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯのアッセイに阻害剤またはコントロール５μｌを添加する。
【００８７】
２．１０Ｘ反応緩衝液５μｌ、２５ｍＭのＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５μｌ、および１０Ｘ基質５μｌを含有する反応混合物３５μｌを添加する。
【００８８】
３．酵素希釈緩衝液中のＫＤＲ（２５ｎＭ）１０μｌを添加して、反応を開始する。
【００８９】
４．混合し、室温で１５分間インキュベートする。
【００９０】
５．停止溶液５０μｌを添加して、停止させる。
【００９１】
６．４℃で１５分間インキュベートする。
【００９２】
７．部分標本９０μｌをフィルタープレートに移す。
【００９３】
８．吸引し、洗浄溶液で３回洗浄する。
【００９４】
９．シンチレーションカクテル３０μｌを添加し、プレートを密封して、Ｗａｌｌａｃ　Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでカウントする。
【００９５】
ＩＩ．ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
培養中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の効果を定量するためのアッセイ系として用いることができる。記載のアッセイでは、静止状態のＨＵＶＥＣ単層を、ビヒクルまたは試験化合物で処理し、２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対するマイトジェン応答を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みを測定することによって求める。
【００９６】
材料
ＨＵＶＥＣ：１次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣを、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ　Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）に維持し、以下の１〜５に記載のマイトジェンアッセイに用いる。
【００９７】
培養プレート：ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＮＣ＃１６７００８）
アッセイ培地：１ｍｇ／ｍｌグルコース（低グルコースＤＭＥＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地
試験化合物：試験化合物の作業ストックを、所望の最終濃度の４００倍濃度まで１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に連続希釈する。１Ｘ濃度の最終希釈液は、細胞への添加の直前に、直接アッセイ培地で行う。
【００９８】
１０Ｘ増殖因子：ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）のアッセイ培地溶液を調製する。
【００９９】
１０Ｘ［３Ｈ］チミジン：［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を希釈して、低グルコースＤＭＥＭ中８０μＣｉ／ｍｌとする。
【０１００】
細胞洗浄培地：１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するハンクス平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）
細胞溶解溶液：１ＮのＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３
【０１０１】
方法
１．ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって収穫し、９６ウェルプレート内で、ウェル当たり、アッセイ培地１００μｌ当たり、細胞４０００の密度で平板培養する。細胞は、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃で２４時間増殖停止する。
【０１０２】
２．増殖停止培地を、ビヒクル（０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地１００μｌに取り替える。判定はすべて３重反復で行う。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートして、試験化合物を細胞に取り込ませる。
【０１０３】
３．２時間の前処理後、アッセイ培地、１０ＸＶＥＧＦ溶液、または１０ＸｂＦＧＦ溶液のいずれかをウェル当たり１０μｌ添加することによって、細胞を刺激する。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。
【０１０４】
４．増殖因子の存在下、２４時間後に、１０Ｘ［３Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を添加する。
【０１０５】
５．［３Ｈ］チミジンを添加して３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地で２回洗浄する（４００μｌ／ウェル、次いで２００μｌ／ウェル）。洗浄した接着細胞を、細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を添加し、３０分間３７℃に加温することによって溶解する。細胞溶解産物を、水１５０μｌを含有する７ｍｌガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞結合放射能を液体シンチレーション分光分析法によって求める。
【０１０６】
前述のアッセイによれば、本発明の化合物はＶＥＧＦの阻害剤であり、したがって、たとえば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療、およびたとえば固形腫瘍のような癌の治療においてなど、血管新生の阻害に有用である。本発明の化合物は、培養中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を阻害し、ＩＣ５０値は０．０１〜５．０μＭの間である。これらの化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼに対して選択性を示す可能性がある（たとえば、ＦＧＦＲ１、およびＳｒｃファミリー。ＳｒｃキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼの関係に関しては、Ｅｌｉｃｅｉｒｉ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．４、９１５〜９２４頁、１９９９年１２月を参照のこと）。
【０１０７】
ＩＩＩ．Ｆｌｔ−１キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−１を、Ｆｌｔ−１キナーゼドメインへのＧＳＴ融合として、バキュロウイルス／昆虫細胞に発現させた。Ｆｌｔ−１キナーゼ阻害活性に関して化合物をアッセイするために、以下のプロトコルを用いた。
【０１０８】
１．阻害剤をアッセイ中最終希釈１：２０に希釈した。
【０１０９】
２．適切な量の反応混合物を室温で調製した。
【０１１０】
１０Ｘ緩衝液（最終２０ｍＭのトリスｐＨ７．４／０．１ＭのＮａＣｌ／１ｍＭのＤＴＴ）
０．１ＭのＭｎＣｌ２（最終５ｍＭ）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍｌ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（最終２．５μＭ／１μＣｉ）
ＢＳＡ（最終５００μｇ／ｍｌ）
３．希釈阻害剤５μｌを、反応混合物に添加した（最終容量５０％ＤＭＳＯ中５μｌ）。陽性コントロールウェルに、ブランクＤＭＳＯ（５０％）を添加した。
【０１１１】
４．反応混合物３５μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
【０１１２】
５．酵素を、酵素希釈緩衝液（４℃に保持）に希釈した。
【０１１３】
６．希釈酵素１０μｌを、各ウェルに添加し、混合した（最終５ｎＭ）。陰性コントロールウェルには、代わりに０．５ＭのＥＤＴＡをウェル当たり１０μｌ添加した（最終１００ｍＭ）。
【０１１４】
７．次いで、室温で３０分間インキュベーションを行った。
【０１１５】
８．等量（５０μｌ）の３０％ＴＣＡ／０．１Ｍピロリン酸ナトリウムを添加して停止した。
【０１１６】
９．次いで、１５分間インキュベーションを行って、沈殿させた。
【０１１７】
１０．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレートに移した。
【０１１８】
１１．１５％ＴＣＡ／０．１Ｍピロリン酸ナトリウム（洗浄当たり１２５μｌ）で３回洗浄した。
【０１１９】
１２．真空下、２〜３分間乾燥させた。
【０１２０】
１３．〜２０分間、フードで乾燥した。
【０１２１】
１４．Ｗａｌｌａｃ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント５０μｌを添加し、カウントした。
【０１２２】
ＩＶ．Ｆｌｔ−３キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−３を、Ｆｌｔ−３キナーゼドメインへのＧＳＴ融合として、バキュロウイルス／昆虫細胞に発現させた。Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害活性に関して化合物をアッセイするために、以下のプロトコルを用いた。
【０１２３】
１．阻害剤を希釈する（アッセイ中最終希釈１：２０）
２．適切な量の反応混合物を室温で調製する。
【０１２４】
１０Ｘ緩衝液（最終２０ｍＭのトリスｐＨ７．４／０．１ＭのＮａＣｌ／１ｍＭのＤＴＴ）
０．１ＭのＭｎＣｌ２（最終５ｍＭ）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍｌ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（最終０．５μＭ／１μＣｉ）
ＢＳＡ（最終５００μｇ／ｍｌ）
【０１２５】
３．希釈阻害剤５μｌを、反応混合物に添加する（最終容量５０％ＤＭＳＯ中５μｌ）。陽性コントロールウェルに、ブランクＤＭＳＯ（５０％）を添加する。
【０１２６】
４．反応混合物３５μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０１２７】
５．酵素を、酵素希釈緩衝液（４℃に保持）に希釈する。
【０１２８】
６．希釈酵素１０μｌを、各ウェルに添加し、混合する（最終５〜１０ｎＭ）。陰性コントロールウェルには、代わりに０．５ＭのＥＤＴＡをウェル当たり１０μｌ添加する（最終１００ｍＭ）。
【０１２９】
７．室温で６０分間インキュベートする。
【０１３０】
８．等量（５０μｌ）の３０％ＴＣＡ／０．１Ｍピロリン酸ナトリウムを添加して停止する。
【０１３１】
９．１５分間インキュベートして、沈殿させる。
【０１３２】
１０．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレートに移す。
【０１３３】
１１．１５％ＴＣＡ／０．１Ｍピロリン酸ナトリウム（洗浄当たり１２５μｌ）で３回洗浄する。
【０１３４】
１２．真空下、２〜３分間乾燥させる。
【０１３５】
１３．〜２０分間、フードで乾燥する。
【０１３６】
１４．Ｗａｌｌａｃ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント５０μｌを添加し、カウントする。
【０１３７】
実施例
本発明のさらなる理解を助けるために実施例を提供する。用いられた特定の材料、化学種、および条件は、本発明を例示するためのものであって、本発明の適正な範囲を限定するものではない。
【０１３８】
本発明の塩を調製するために用いられる遊離塩基は、以下に記載の手順、ならびに参照により本明細書の一部とする２００１年４月２６日公開のＷＯ０１／２９０２５に開示の手順を用いることによって得ることができる。さらに、文献において知られている反応の標準操作によって他の手順を用いることができる。
【０１３９】
用いたＨＰＬＣ法
均一濃度法（溶解度試験用）
カラム：ＢＤＳ　ＨＹＰＥＳＩＬ、Ｃ１８（２５０ｍｍ×４６ｍｍ）、粒径５μｍ
カラム温度：周囲温度
検出器：２３０ｎｍ（ＵＶ波長）
カラム温度：周囲温度
流速：１．０ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
移動相：Ａ）０．１％リン酸
Ｂ）１００％アセトニトリル
希釈剤：５０％アセトニトリル−イオン交換水
勾配特性：（Ａ／Ｂ）（６０／４０）から開始し、（６０／４０）で２０分間維持
実施時間：２０分
【０１４０】
実施例１
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１１）の塩
【０１４１】
【化４】
2004511541.tif 000006
2004511541.tif 000007
（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（１−２）
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−１、２０．０１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌したＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、１ＭＬＡＨのトルエン溶液（１８６ｍｌ、１８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度でゆっくり添加した。この反応混合物を１時間還流で加熱し、氷でクエンチし、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗生成物は、減圧下に放置することによって固化した。この粗固体をヘキサン（２００ｍｌ）、および酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、一晩攪拌、濾過によって回収し、風乾して、薄茶色の固体として所望の生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３）
（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（１−２、１６．５ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）の攪拌したジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を、周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｌ、２２４．２ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．６ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を用いて連続して処理した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、真空中で濃縮、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、薄茶色の固体として粗シリルエーテルを得た。この粗生成物、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．９、１２３．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の存在下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって、白色固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０１４３】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルインドール−２−ボロン酸（１−４）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３、３８．６ｇ、１０６．７ｍｍｏｌ）の攪拌したテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、８０．１ｍｌ、１６０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃でゆっくり添加した。この反応混合物を、同じ温度で１時間攪拌し、ホウ酸トリメチルで処理し、周囲温度に温め、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗固体を得た。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、続いて濾過し、風乾して、白色粉末として所望のボロン酸（１−４）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１４４】
３−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−６）
２−クロロ−３−ヨードキノリン（１−５、３０．０ｇ）を秤量して２５０ｍｌフラスコに入れ、５０％酢酸水溶液（１２５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を１００℃に加熱し、１６時間還流させ、粗反応混合物のＴＬＣ分析によって完了した。混合物を周囲温度に冷まし、続いて水２００ｍｌで希釈した。生じた所望の生成物の懸濁液を真空濾過によって単離し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水、および残留する酢酸を真空下で５時間除去し、黄褐色粉末として所望のキノリノン（１−６）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
５−ヒドロキシメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−８）
ヨードキノリノン（１−６、１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸（１−４、７．５ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ、０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．０４当量）、および塩化リチウム（４．６９ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン／２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液中の攪拌混合物を脱気し、ボロン酸が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで８０℃で加熱した。すべてのヨードキノリノン（１−６）が完全に消費されるまで、追加のボロン酸（１回に０．２当量）を反応混合物に添加した（総計で１．５当量のボロン酸１−４が必要であった）。この反応混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗油（１−７）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ＰＥＧボトルに移して、０℃でＨＦ−ピリジン（１５ｍｌ）を用いて処理し、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗固体を酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕し、濾過で回収、風乾して、薄黄色の固体として所望の生成物（１−８）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
５−ホルミル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−９）
あらかじめ活性化したＭｎＯ２（３４．５ｇ、１５当量）、およびアルコール（１−８、１０．３２ｇ、１．０当量）を秤量して１ｌのフラスコに入れ、無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱し、１時間後薄層クロマトグラフィーによって完了した。混合物を周囲温度に冷まし、真空濾過によって酸化マンガンを除去した。生じたフィルター上の酸化物のパッドを熱ＴＨＦで摩砕し、溶媒を真空下で濾過して、酸化物から生成物を除去した。生じた濾液を真空中で濃縮し、黄色固体として粗アルデヒドを得た。この固体を、メタノール（１０ｍｌ）、および酢酸エチル（１５ｍｌ）で摩砕し、続いて真空濾過によって純粋生成物を単離した。この薄い黄色のアルデヒドを真空下で乾燥した（１−９）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−１０）
アルデヒド（１−９、２．０１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ−メタンスルホニルピペラジン酢酸塩（４．６２ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、４当量）の攪拌したジクロロエタン（４００ｍｌ）溶液に、酢酸（１．２ｍｌ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理し、３時間攪拌した。反応を変換７６％で停止し、ＭｇＳＯ４、および追加の水素化物１ｇで処理した。さらに１時間攪拌した後、反応を完了した。反応混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層を再びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄、次いでブラインで洗浄し、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗固体をジメチルホルムアミドに溶解し、活性化炭素で処理した。濾液（セライト）をシロップに濃縮し、それを直ちにメタノール（１００ｍｌ）で摩砕した。生じた固体を濾過によって回収し、ジメチルホルムアミドに再溶解し、シロップに濃縮、メタノール（１００ｍｌ）で摩砕、濾過で回収し、真空乾燥して、白色粉末として５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−１０）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４８】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１１）
５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−１０、１．０２ｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフィド（１．２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）、およびＴＦＡ（４０ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の混合物を、１．５時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。生じた粗固体を、逆相液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡの存在下Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）によって精製し、トリフルオロ酢酸塩１−１１を得た。所望の生成物を含有するすべての分画を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、明るい黄色固体として３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１１）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４７〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４９】
遊離塩基の溶解度
室温での１−１１の溶解度を、０．０５Ｍ水性緩衝液、水、およびいくつかの有機溶媒において求めた。結果を表ＩおよびＩＩで表に示す。
【０１５０】
【表１】
2004511541.tif 000008
【０１５１】
【表２】
2004511541.tif 000009
【０１５２】
これらの表からわかるように、この遊離塩基は水において非常に低い溶解度を有する。
【０１５３】
塩溶解度の測定
この固体遊離塩基を、適切な酸の濃縮溶液（１．０５〜１．１モル当量）で処理し、数日間水に懸濁した。固相と平衡な化合物のｐＨおよび濃度を、ＨＰＬＣ（ＵＶ−Ｖｉｓ検出）によって測定した。この方法は、塩の調製において添加される５〜１０％過剰の酸のために、塩の溶解度を過大に見積もる。同じ理由のため、得られるｐＨは、水におけるその塩のｐＨよりほぼ低くなる。結果を以下の表ＩＩＩに示す。
【０１５４】
【表３】
2004511541.tif 000010
【０１５５】
１−１１のメシル酸塩の物理的性質
１−１１のメシル酸塩は、分子式Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２、および分子量５３２．６４２を有する。１−１１のメシル酸塩の３つの形態が認められた。１種の非晶質塩、および２種の結晶性塩である。平面偏光下の光学顕微鏡によって判別されるとおり、最初に非晶質固体が得られた。
【０１５６】
その非晶質メシル酸塩をエタノール：ＴＨＦ５０：５０から再結晶して、結晶性粉末を得た（塩１−１１Ａ）。再結晶メシル酸塩１−１１ＡのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）（図２）は、２θが５℃から３０℃の間に複数の回折ピークを有する結晶性物質を示している。加熱速度１０℃／分での２０℃から３５０℃におけるこの物質のＤＳＣ（示差走査熱分析）は、２６６℃で融解に帰する鋭い吸熱を示す。加熱速度１０℃／分での２０℃から３５０℃におけるこの物質のＴＧＡ（熱重量分析）は、２０℃から１２５℃の間に残留溶媒に帰する１．２５％の重量損失を示した。このメシル酸塩は、水中で０．１７３ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【０１５７】
【表４】
2004511541.tif 000011
【０１５８】
結晶性メシル酸塩の第２のバッチ（塩１−１１Ｂ）を、以下の手順によって得た。１−１１（４．０２６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の攪拌したＭｅＯＨ懸濁液に、１当量の０．３Ｍメタンスルホン酸溶液（３０．７３ｍｌ）を室温（ＲＴ）でゆっくり添加した。すべての固体が溶解した後、混合物をフラスコに濾過し、約１０℃に冷却しながら、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチル２００ｍｌで懸濁し、濾過し、乾燥して、メシル酸塩を得た。この塩は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが見出された（図２）。この結晶形態は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦで非晶質塩から再結晶されたもの（塩１−１１Ａ）とはＸＲＰＤが異なっている。この形態は、水中で塩１−１１Ａより低い溶解度０．０９ｍｇ／ｍｌを有し、メシル酸塩のより安定な形態であることを示唆している。塩１−１１Ｂの溶解度を、以下の表Ｖに要約する。
【０１５９】
【表５】
2004511541.tif 000012
【０１６０】
ＨＣｌ塩
１−１１の２種の結晶性塩１−１１Ｃおよび１−１１Ｄが同定された。ＨＣｌ塩１−１１ＣのＸＲＰＤは（図３）、これが結晶性であることを実証する。ＤＳＣは、２８４℃で融解吸熱を示した。この化合物は、ＴＧＡによって実証されるとおり、１５０℃まで５．４％の湿分を含有する。この塩はまた、融解における鋭い重量低下に見られるように、融解時に分解するようである。
【０１６１】
ＨＣｌ塩１−１１Ｄもまた、２θが５℃から３０℃の間に複数の回折ピークを有するこの物質のＸ線粉末回折図によって示されるように結晶性である。ＤＳＣは２８４．０８℃で融解吸熱を示す（速度１０℃／分）。この化合物は、平面偏光下で複屈折である。これは約５〜２５ミクロンの針状粒子である。塩１−１１Ｄの溶解度を、水、および種々の有機溶媒において求めた。以下の表ＶＩに、室温で７日間種々の溶媒に懸濁した１−１１Ｄの溶解度を要約する。
【０１６２】
【表６】
2004511541.tif 000013
【０１６３】
１−１１ＤのＸ線粉末回折データを以下に要約する。
【０１６４】
【表７】
2004511541.tif 000014
【０１６５】
実施例２
３−［５−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、２−１の塩　３−１０を製造するために下に記載したプロトコルの簡単な変更によって、２−１を調製した。
【０１６６】
【化５】
2004511541.tif 000015
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６７】
３−１０Ｂを製造するために下に記載したプロトコルの簡単な変更によって、メシル酸塩２−１Ａを調製した。
【０１６８】
【化６】
2004511541.tif 000016
４−メチル−５−オキソ−１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イウム；メタンスルホネート；メタンスルホネート（２−１Ａ）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６９】
３−１０Ａを製造するために下に記載したプロトコルの簡単な変更によって、ＨＣｌ塩２−１Ｂを調製した。
【０１７０】
【化７】
2004511541.tif 000017
４−メチル−５−オキソ−１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イウム；メタンスルホネート；クロリド（２−１Ｂ）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
遊離塩基の特性
遊離塩基２−１は、黄色粉末である。光学顕微鏡検査による偏光下での検査によって、この結晶が結晶性を示唆する複屈折であることが明らかとなった。この結晶は平板様に見え、粒子のほとんどは１０ミクロン以下である。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで０．５１％の重量を失い、２７５℃超ではより迅速に重量を失うことを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、２９２℃で可逆吸熱を示す。懸濁液中の化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での溶解度は、０．０２８ｍｇ／ｍｌである。
【０１７２】
メシル酸塩
メシル酸塩２−１Ａは、黄色粉末である。光学顕微鏡検査による偏光下での検査は、この固体が複屈折でないことを示し、非晶質であることを示唆している。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで２．７４％の重量を失い、２５０℃超で分解することを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、可逆吸熱を示さず、この固体が非晶質であること確認する。８７℃周辺に集まる幅広の不可逆吸熱は、溶媒／湿分の損失に帰する。この化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での溶解度は、９．８９ｍｇ／ｍｌを超える。実験のタイムスケール（２４時間）において、結晶化は観察されなかった。
【０１７３】
ＨＣｌ塩
ＨＣｌ塩２−１Ｂも、黄色粉末である。光学顕微鏡検査による偏光下での検査は、この固体が複屈折であるいくつかの粒子、および複屈折でない粒子を含有することを示した。これは、非晶質物質、および結晶性物質両方の存在を示唆する。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで２．４％の重量を失い、２５０℃超で分解することを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、２３１℃で可逆吸熱を示し、いくらかの結晶性物質の存在を示唆する。この化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での溶解度は、１０．２１ｍｇ／ｍｌを超える。実験のタイムスケール（２４時間）において、この固体は、高濃度の溶液から結晶化しなかった。
【０１７４】
実施例３
３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩
【０１７５】
【化８】
2004511541.tif 000018
（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（３−２）
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３−１、２０．０１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌したテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、１Ｍ−ＬＡＨのトルエン溶液（１８６ｍｌ、１８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度でゆっくり添加した。この反応混合物を１時間還流で加熱し、氷でクエンチし、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗生成物は、減圧下に放置することによって固化した。この粗固体をヘキサン（２００ｍｌ）、および酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、一晩攪拌、濾過によって回収し、風乾して、薄茶色の固体として所望の生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−３）
（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（３−２、１６．５ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）の攪拌したジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を、周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｌ、２２４．２ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．６ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を用いて連続して処理した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、真空中で濃縮、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、薄茶色の固体として粗シリルエーテルを得た。この粗生成物、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．９、１２３．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の存在下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって、白色固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−３、３８．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０１７７】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルインドール−２−ボロン酸（３−４）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−３、３８．６ｇ、１０６．７ｍｍｏｌ）の攪拌したテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、８０．１ｍｌ、１６０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃でゆっくり添加した。この反応混合物を、同じ温度で１時間攪拌し、ホウ酸トリメチルで処理し、周囲温度に温め、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗固体を得た。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、続いて濾過し、風乾して、白色粉末として所望のボロン酸（３−４、４１．３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１７８】
３−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（３−５）
２−クロロ−３−ヨードキノリン（３０．０ｇ）を秤量して２５０ｍｌフラスコに入れ、５０％酢酸水溶液（１２５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を１００℃に加熱し、１６時間還流させ、粗反応混合物のＴＬＣ分析によって完了した。混合物を周囲温度に冷まし、続いて水２００ｍｌで希釈した。生じた所望の生成物の懸濁液を真空濾過によって単離し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水、および残留する酢酸を真空下で５時間除去し、黄褐色粉末として所望のキノリノンを得た（５−５、２６．５ｇ、９４％）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
５−ヒドロキシメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−７）
ヨードキノリノン（５−５、１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸（５−４、７．５ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ、０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．０４当量）、および塩化リチウム（４．６９ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン／２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液中の攪拌混合物を脱気し、ボロン酸が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで８０℃で加熱した。すべてのヨードキノリノン（５−５）が完全に消費されるまで、追加のボロン酸（１回に０．２当量）を反応混合物に添加した（総計で１．５当量のボロン酸５−４が必要であった）。反応混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗油（５−６）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ＰＥＧボトルに移して、０℃でＨＦ−ピリジン（１５ｍｌ）を用いて処理し、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗固体を酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕し、濾過で回収、風乾して、薄黄色の固体として所望の生成物（５−７）を得た（１２．４ｇ、８６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１８０】
５−ホルミル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−８）
あらかじめ活性化したＭｎＯ２（３４．５ｇ、１５当量）、およびアルコール（５−７、１０．３２ｇ、１．０当量）を秤量して１ｌのフラスコに入れ、無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱し、１時間後薄層クロマトグラフィーによって完了した。混合物を周囲温度に冷まし、真空濾過によって酸化マンガンを除去した。生じたフィルター上の酸化物のパッドを熱ＴＨＦで摩砕し、溶媒を真空下で濾過して、酸化物から生成物を除去した。生じた濾液を真空中で濃縮し、黄色固体として粗アルデヒドを得た。この固体を、メタノール（１０ｍｌ）、および酢酸エチル（１５ｍｌ）で摩砕し、続いて真空濾過によって純粋生成物を単離した。この薄い黄色のアルデヒドを真空下で乾燥した（５−８、９．８４ｇ、９６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−９）
アルデヒド（５−８、２．０１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン（２．９７ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、４当量）の攪拌したジクロロエタン（４００ｍｌ）溶液に、酢酸（１．２ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理し、３時間攪拌した。反応を変換７６％で停止し、ＭｇＳＯ４、および追加の水素化物１ｇで処理した。さらに１時間攪拌した後、反応を完了した。反応混合物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層を再びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄、次いでブラインで洗浄し、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、活性化炭素で処理した。濾液（セライト）をシロップに濃縮し、それを直ちにメタノール（１００ｍｌ）で摩砕した。生じた固体を濾過によって回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに再溶解し、シロップに濃縮、メタノール（１００ｍｌ）で摩砕、濾過で回収し、真空乾燥して、白色粉末として５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−９、１．５１ｇ、５７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１０）
５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−９、１．０５ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフィド（１．２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）、およびトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の混合物を、１．５時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。生じた粗固体を、逆相液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡの存在下Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）によって精製し、トリフルオロ酢酸塩５−１０を得た。所望の生成物を含有するすべての分画を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、明るい黄色固体として３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１０、７３７ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、１１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８３】
【化９】
2004511541.tif 000019
４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イウム；メタンスルホネート（３−１０Ｂ）
遊離塩基（３−１０、９．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｌ）中の攪拌懸濁液に、０．３ＭのＭｓＯＨ（３０．７３ｍｌ、１．０当量、９．２２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。この固体がすべて溶解した後、混合物を丸底フラスコに濾過し、真空中で濃縮した（浴温〜１０℃）。生じた固体を酢酸エチル２００ｍｌに懸濁し、濾過、乾燥して、所望のメタンスルホン酸塩を得た（３−１０Ｂ）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、１１．８１（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ　ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０１８４】
【化１０】
2004511541.tif 000020
４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イウム；クロリド（３−１０Ａ）
遊離塩基（３−１０、０．４６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、１ＮのＨＣｌ（０．４７ｍｌ、１．０当量、０．４６５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。この固体がすべて溶解した後、混合物を丸底フラスコに濾過し、真空中で濃縮した（浴温〜１０℃）。生じた固体を酢酸エチル２００ｍｌに懸濁し、濾過、乾燥して、所望のＨＣｌ塩を得た（３−１０Ａ）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
遊離塩基の特性
この遊離塩基は、偏光下で結晶性物質の存在を示唆する複屈折である粒子を含有する黄色粉末である。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで０．６７％の重量を失い、３００℃超で分解することを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、２９９℃で可逆吸熱を示し、この固体が融解時に分解することを示唆する。水性懸濁液中の化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での水への溶解度は、０．０６３５ｍｇ／ｍｌである。
【０１８６】
ＨＣｌ塩
このＨＣｌ塩も黄色固体であり、偏光下で結晶性物質の存在を示唆する複屈折である粒子を含有する。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで４．９２％の重量を失い、３００℃超で分解することを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、２３５℃で可逆吸熱を示す。懸濁液中のこの化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での水への溶解度は、１．３１ｍｇ／ｍｌである。
【０１８７】
メシル酸塩
この黄色のメシル酸塩を、光学顕微鏡検査による偏光下で試験した。この固体は、偏光下で複屈折粒子を示さず、非晶質物質の存在を示唆している。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで４．８９％の重量を失い、３００℃超で分解することを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、１５３℃で可逆吸熱を示す。少量の結晶性固体が光学顕微鏡検査によって検知されなかった可能性がある。懸濁液中のこの化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での水への溶解度は、２．４３ｍｇ／ｍｌである。
【０１８８】
実施例４
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、４−９の塩
【０１８９】
【化１１】
2004511541.tif 000021
【０１９０】
２−クロロ−３−ヨード−キノリン（１−２）
３−（２−クロロ）−キノリンボロン酸（１−１、５．０５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量、Ｆ．Ｍａｒｓａｉｓ、Ａ．Ｇｏｄａｒｄ、Ｇ．Ｊ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．１９８９、２６、１５８９〜１５９４の方法で調製）、およびＮ−ヨードスクシンイミド（５．４８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中の懸濁液を、暗所、２３℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、生じた黄色固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、浅黄色固体として２−クロロ−３−ヨード−キノリンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７２（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１９１】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１−４）
５−ヒドロキシインドール（１−３、５．５０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．４７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびイミダゾール（７．０３ｇ、１０３ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、２３℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水（３回）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロメタン、次いでヘキサン中６０％ジクロロメタン）で精製して、無色油として５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを得たが、これは放置によって固化した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１−４、１０．２ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．４ｇ、６６．０当量、１．６０当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．０１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、０．２００当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を、２３℃で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロメタン）で精製し、無色油として５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１．６６（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０１９３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−６）
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、２０．７ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５、１０．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に−７８℃で添加した。生じた薄茶色の溶液を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いでホウ酸トリメチル（６．６７ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。生じた混合物を０℃に加温し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）、およびエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。水層を、１０％硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にした。有機層を分離し、その後ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物の黄色固体をヘキサンで摩砕し、灰色がかった白色固体として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−６）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、１．７３（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−７）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−６、４．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−３−ヨード−キノリン（１−２、３．６４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、リン酸カリウム（６．６７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０５ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、０．０５０当量）のジオキサン（１００ｍｌ）中の脱酸素化混合物を、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水と酢酸エチルの混合物に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ジクロロメタンからヘキサン中９０％ジクロロメタンに勾配）で精製し、黄褐色の発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−７）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７７（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−８）
ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−７、２．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）、およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３．６０ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ、４．５０当量）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を２３℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、黄褐色発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−８）（２．１ｇ、１００％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７７（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０１９６】
３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−９）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−８、１．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン（７２０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．２５当量）、および炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物を、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、茶色のガムを得た。このガムを水と酢酸１：１の混合物（６０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２で飽和した５％エタノールからアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２で飽和した１０％エタノールに勾配）による精製で、黄色固体として３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−９）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２９（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２４（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）エタンアミニウムメタンスルホネート（４−９Ａ）
メタンスルホン酸（０．２５０ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−９、１．５０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に２３℃で添加した。混合物を濃縮し、残留物をエチルエーテルに懸濁し、濾過、乾燥して、黄色固体として２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）エタンアミニウムメタンスルホネート（１−１０）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．５３（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５２（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（ｂｒ　ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．７１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｂｒ　ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
黄色粉末であるこのメシル酸塩４−９Ａを、光学顕微鏡検査による偏光下で試験した。この結晶は、偏光下で結晶性を示唆する複屈折のようである。この結晶は、凝集塊のほとんどない平板様と考えられる。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＴＧＡ分析は、この固体が１２５℃まで０．９１％の重量を失い、２７５℃超で分解することを示す。走査速度１０℃／分、３５０℃までのＤＳＣ分析は、複数の可逆吸熱を示す（８２℃、１５１．４℃、および２２９℃）。懸濁液中の化合物を定量するために、ＨＰＬＣを用いて水への溶解度を測定した。室温での塩４−９Ａの溶解度は、１．５ｍｇ／ｍｌである。
【０１９９】
メシル酸塩の２種の形態、上の塩４−９Ａ、および下の塩４−９Ｂを製造した。４−９の多数の塩をｉｎ　ｓｉｔｕで調製し、以下に概説する手順を用いて分析した。
【０２００】
１）１．２５×１０−５モルの遊離塩基を遠心分離管に入れた。
【０２０１】
２）次いでこの遊離塩基を、１．０５モル当量の酸と反応させた。
【０２０２】
３）この試薬をＶｏｒｔｅｘミキサーで混合し、室温で放置、または必要であれば加温して、固体を溶解した。
【０２０３】
４）水１００μｌを添加して、固体を懸濁した。
【０２０４】
５）次いで管をアルミホイルで被い、回転装置で一晩回転させた。
【０２０５】
６）次いで管を１００００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機で回転させた。
【０２０６】
７）この試料から部分標本を取り、一晩窒素で乾燥し、固体残留物（塩）を生成し、それを顕微鏡検査およびＤＣＳによって分析した。
【０２０７】
８）残留試料の液体残留物を用いて、ｐＨを測定し、ＨＰＬＣによって塩の濃度を求めた。
【０２０８】
これらの塩の溶解特性を、以下の表ＶＩＩに要約する。
【０２０９】
【表８】
2004511541.tif 000022
【図面の簡単な説明】
【図１】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの遊離塩基（１−１０）のＸ線粉末回折図である。
【図２】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのメシル酸塩（Ａ）塩１−１０Ａ（Ｂ）塩１−１０Ｂの結晶形態のＸ線粉末回折図である。
【図３】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの結晶性ＨＣｌ塩（１−１１Ｃ）のＸ線粉末回折図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511541.tif 000099
2004511541.tif 000100
【国際調査報告】
2004511541.tif 000101