(57)【要約】抗痙攣性誘導体と非典型的抗精神病薬を用いた共治療を含んで成る精神病性障害、例えば精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害およびスキゾアフェクティブ障害などの治療。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病性障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2004527553.tif 000007
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時にはＲ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化２】
2004527553.tif 000008
（ここで、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、または連結してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するアルキルである）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物と１種以上の非典型的抗精神病薬を用いた共治療を含んで成る方法。
【請求項２】
前記精神病性障害が精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害、スキゾアフェクティブ障害、妄想性障害、短期間の精神病性障害、共有の精神病性障害、一般的医療状態が原因の精神病性障害、物質誘発精神病性障害そして明記しなかった別の精神病性障害から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で表される化合物がトピラメートである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の量を約１０から約６５０ｍｇにする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）で表される化合物の量を１日当たり約１０から約３２５ｍｇにして１回または２回にする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記非典型的抗精神病薬がクロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ＯＲＧ−５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ソネピラゾール、アリピラゾール、ネモナプリド、ＳＲ−３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ−５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ−１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ−１００（Ｔａｉｓｈｏ）およびセルチンドールから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記非典型的抗精神病薬がオランザピン、クロザピン、リスペリドンおよびクエチアピンから成る群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記非典型的抗精神病薬がリスペリドンである請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記非典型的抗精神病薬の量を１日当たり約０．２５から約１６ｍｇにする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記非典型的抗精神病薬の量を１日当たり約２から約８ｍｇにする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
精神分裂病の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
【化３】
2004527553.tif 000009
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時にはＲ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化４】
2004527553.tif 000010
（ここで、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、または連結してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するアルキルである）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物と１種以上の非典型的抗精神病薬を用いた共治療を含んで成る方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）で表される化合物がトピラメートである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の量を約１０から約６５０ｍｇにする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の量を１日当たり約１０から約３２５ｍｇにして１回または２回にする請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記非典型的抗精神病薬がクロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ＯＲＧ−５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ソネピラゾール、アリピラゾール、ネモラプリド、ＳＲ−３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ−５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ−１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ−１００（Ｔａｉｓｈｏ）およびセルチンドールから成る群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記非典型的抗精神病薬がオランザピン、クロザピン、リスペリドンおよびクエチアピンである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記非典型的抗精神病薬がリスペリドンである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記非典型的抗精神病薬の量を１日当たり約０．２５から約１６ｍｇにする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記非典型的抗精神病薬の量を１日当たり約２から約８ｍｇにする請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００１年４月２６日付けで提出した米国仮出願番号６０／２８６，７６５および２００１年６月２８日付けで提出した米国仮出願番号６０／３０１，６６１（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2004527553.tif 000002
【０００４】
で表される化合物は構造的に新規な抗てんかん性化合物であり、これらは動物試験で高い効果を示す抗痙攣薬である（非特許文献１、２、３、４）。これらの化合物は３つの米国特許（特許文献１、２および３）で保護されている。これらの化合物の中の１つであるスルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース［トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）として知られる］はヒトてんかんの臨床試験で単純および複雑部分発作および二次的に発生する発作の治療で付属的治療薬または単治療薬として有効であることが示され（非特許文献５、６、７、８）、単純および複雑部分てんかんの患者における発作そして一次もしくは二次的に発生する発作を伴う患者における発作の治療で米国、ヨーロッパそして世界全体に渡る他の大部分の市場で現在市販されている。
【０００５】
式（Ｉ）で表される化合物はまず第一にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験で抗痙攣活性を示すことが見つけだされた（非特許文献３）。その後の試験で、式Ｉで表される化合物はまたラットにおけるＭＥＳ試験でも高い効果を示すことが示された。トピラメートはまたてんかんに関するいくつかの齧歯類モデル（非特許文献９）および燃え立たせた（ｋｉｎｄｌｅｄ）てんかんの動物モデル（非特許文献１０）で発作を有効に抑えることも確認された。
【０００６】
より最近になって、前記式（Ｉ）で表される化合物を双極性障害の治療で用いることが特許文献４に開示された。前記式（Ｉ）で表される化合物を精神分裂病の治療で用いることが特許文献５に開示された。
【０００７】
精神病性障害は主に精神病で特徴づけられる障害である。精神病性障害には、精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｆｏｒｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、スキゾアフェクティブ障害（ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妄想性障害、短期間の精神病性障害、共有の（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、一般的医療状態の結果として起こる精神病性障害、物質誘発精神病性障害、そして明記しなかった別の精神病性障害が含まれる（非特許文献１１、１２）。
【０００８】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに従い、用語「精神病性」は、現実検討において著しい欠陥がある（ｇｒｏｓｓｌｙ  ｉｍｐａｉｒｅｄ）ことを意味する。現実検討における著しい欠陥は、個人が自分の知覚および思考の正確さを間違って評価しそして反対の証拠に直面した時でも外部の現実に対して間違った結論を出す時が存在するとして定義される。用語「精神病性」は、また、現実検討において著しい障害があると判断するのが妥当であるように挙動が非常に無秩序であり、例えば明らかな認識を伴わない支離滅裂な会話を行うことでその人の会話が理解不能である時、またはフェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）精神病性障害において無頓着で見当識喪失で騒ぎ立てる挙動が観察される時にも当てはまる（非特許文献１１、１２）。
【０００９】
精神分裂病は、現象学および病因学的に不均一でありかつ言葉、知覚、思考、社会活動、感情および意欲に混乱があることで特徴づけられるが、それらが疾病特徴的特性ではない群の病気である。そのような症候群は一般に青年期後期に始まり、開始に潜伏期があり、そして慣行に従って結果が劣り、社会的引きこもりおよび認識曲解から慢性的妄想および幻覚の状態に進行する。精神分裂病患者は積極的症状（これには、これらに限定するものでないが、考えの無秩序、無秩序な会話、妄想、幻覚が含まれる）および／または消極的症状（これには、これらに限定するものでないが、機能の損失、快感消失、会話の欠乏、感情表現の低下、集中力の悪化および社会的関わりの低下が含まれる）を呈する可能性がある。精神分裂病にかかっている人の１／３が「消極的」症状を主に示し、それに伴って長期の結果が劣りかつ薬剤治療に対する反応も劣る。しかしながら、症状が現れる過程および個々の特徴が顕著に多様であることが典型的である。その上、精神分裂病患者の中で自殺挙動が重大な問題である（非特許文献１３、１１、１２）。
【００１０】
精神分裂病は、また、特殊な症候が存在することでも定義可能であるが、そのような区別は一般に病気の過程にも治療に対する反応にも相互に関連しない。加うるに、数多くの人は２種以上の症状を示す。主な４種類の症状サブタイプ（ｓｕｂｔｙｐｅｓ）は緊張性混迷、妄想、無秩序および残留である。緊張性混迷型の患者は運動活動、拒絶および反響音声もしくは反響動作に顕著な変化を呈する。妄想型患者は特に妄想性人格（ｄｅｌｕｓｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）を伴って顕著な偏見を呈する。無秩序型は会話および挙動の無秩序を伴い、これは表面的または無邪気な感情を伴い得る。残留型は消極的な総体的症状を伴うことを特徴とし、それには、妄想も幻覚も運動障害も伴わないことが含まれる。
【００１１】
スキゾフレニフォーム障害の診断は、精神分裂病の症状条件を満たすが持続条件を満たさない患者に使われる。スキゾアフェクティブ障害は精神分裂病（精神病）と気分成分が独立してはいるが共存する病気である。
【００１２】
精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害またはスキゾアフェクティブ障害の診断が成された時の予後は一般に抗精神病薬に対する反応に依存する。抗精神病薬は精神分裂病の急性および持続治療の両方で第一線の治療のままでありかつ病因に関係なく一般に幻覚、妄想および思考障害の治療に有効である。抗精神病治療薬には下記が含まれる：
（ａ）典型的または伝統的な抗精神病薬、例えばフェノチアジン（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、レボメプロマジン）、チオキサンテン（例えばチオチキセン、フルペンチキソール）、ブチロフェノン（例えばハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン（例えばロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えばモリンドン）、置換ベンズアミド（例えばスルプリド、アミスルプリド）など、および
（ｂ）非典型的抗精神病薬、例えばクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、ブロナンセリン（ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、ＯＲＧ−５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）など、そして他の抗精神病薬、例えばソネピラゾール（ｓｏｎｅｐｉｒａｚｏｌｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ネモナプリド（ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ）、ＳＲ−３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ−５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ−１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ−１００（Ｔａｉｓｈｏ）など。
【００１３】
通常の抗精神病薬は最初のエピソード（ｆｉｒｓｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ）を呈する患者の約７０パーセントに有効である。数時間または数日以内に改善を観察することができるが、完全な小康には一般に６から８週間を要する。抗精神病薬の選択は主に副作用プロファイルまたは当該薬剤に対して好ましい反応を示すか否かの個人または家族の過去の履歴が基になっている。
【特許文献１】
米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】
米国特許第５，２４２，９４２号
【特許文献３】
米国特許第５，３８４，３２７号
【特許文献４】
Ｓｈａｎｋ，ＲＰ、米国特許第５，７５３，６９３号
【特許文献５】
ｖａｎ  Ｋａｍｍｅｎ，ＤＰ、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ００／３２１８３
【非特許文献１】
ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．、ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．、ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．、ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．およびＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｐ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０，８８０−８８７
【非特許文献２】
ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．、ＣＯＳＴＡＮＺＯ，Ｍ．Ｊ．、ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．、ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．、ＯＲＴＥＧＯＮ，Ｍ．Ｅ．およびＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３、３、２６５３−２６５６
【非特許文献３】
ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．、ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．、ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．、ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．、ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．、ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．、ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｐ．、ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．、ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９４、３５、４５０−４６０
【非特許文献４】
ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，ＢＥ、ＣＯＳＴＡＮＺＯ，ＭＪ、ＮＯＲＴＥＹ，ＳＯ、ＧＲＥＣＯ  ＭＮ、ＳＨＡＮＫ  ＲＰ、ＳＣＨＵＰＳＫＹ  ＪＪ、ＯＲＴＥＧＯＮ  ＭＰ、ＶＡＵＧＨＴ  ＪＬ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１３１５−１３４３
【非特許文献５】
Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ、Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ、Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、ＬＤ．ＫＲＡＭＥＲ、Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献６】
Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、Ｐ．ＬＩＭおよびＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献７】
Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９、４０（Ｓ５）、Ｓ７１−８０
【非特許文献８】
Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８、３４、３３５−３４６
【非特許文献９】
Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ、Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ、Ｔ．ＫＡＮＤＡ、Ａ．ＩＳＨＩＩ、Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ、Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ、Ｊ．ＹＡＭＡＤＡおよびＭ．ＳＡＳＡ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、２５４、８３−８９
【非特許文献１０】
Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲおよびＳ．ＺＨＯＵ、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９６、２４、７３−７７
【非特許文献１１】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントンＤＣ  １９９４
【非特許文献１２】
Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、Ｉ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、８２５頁、２０００
【非特許文献１３】
Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｏｎｌｉｎｅ  ｗｗｗ．ｈａｒｒｉｓｏｎｓ．ｃｏｍ、２０００年１０月１２日付け、３８５章
【発明の開示】
【００１４】
ここに、精神病性障害を治療する時に下記の式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2004527553.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書の以下に定義する通りである］
で表される化合物を非典型的抗精神病薬との共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）で投与するのが有用であることを見いだした。
【００１７】
本発明の１つの態様では、精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害および／またはスキゾアフェクティブ障害を治療する時に式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を１種以上の非典型的抗精神病薬との共治療で投与するのが有用である。本発明のさらなる態様では、精神分裂病を治療する時に式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を１種以上の非典型的抗精神病薬との共治療で投与するのが有用である。
（好適な態様の詳細な説明）
本明細書で用いる如き用語「精神病性障害」には、精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害、スキゾアフェクティブ障害、妄想性障害、短期間の精神病性障害、共有の精神病性障害、一般的医療状態が原因の精神病性障害、物質誘発精神病性障害そして明記しなかった別の精神病性障害が含まれる。好適には、用語「精神病性障害」には、精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害、妄想性障害、短期間の精神病性障害、共有の精神病性障害、一般的医療状態が原因の精神病性障害、物質誘発精神病性障害そして明記しなかった別の特定の精神病性障害が含まれる。より好適には、「精神病性障害」は精神分裂病である。
【００１８】
本明細書で用いる如き用語「精神分裂病」には、精神分裂病、緊張性混迷型精神分裂病、妄想型精神分裂病、無秩序型精神分裂病および残留型精神分裂病が含まれる。
【００１９】
本明細書で用いる如き用語「スキゾフレニフォーム障害」は、精神分裂病に一致する症状を伴うが持続性が精神分裂病に一致しない障害を意味する。
【００２０】
本明細書で用いる如き用語「スキゾアフェクティブ障害」は、精神分裂病（精神病）と気分成分が独立してはいるが共存する障害を意味する。
【００２１】
精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害、スキゾアフェクティブ障害などを包含する精神病性障害の治療任意選択には、典型的または伝統的な抗精神病薬および／または非典型的な抗精神病薬またはこれらの組み合わせの投与が含まれる。非典型的な抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬、例えばハロペリドールなどに比較して、治療に関連した錐体外路の症状、特に失調症の度合が低いことを特徴とする。基本型の非典型的抗精神病薬はまた下記の特徴を有することでも典型的な抗精神病薬とは異なる：（ａ）典型的な抗精神病薬に反応しない精神分裂病患者において全体的精神病理学の治療でより高い効果を示すこと、（ｂ）精神分裂病の消極的症状の治療でより高い効力を示すこと、そして（ｃ）治療に関連して血清プロラクチン濃度が高くなる頻度がより低くかつ量的により少ないこと［Ｂｅａｓｌｅｙ他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４（２）、１１１−１２３（１９９６）］。
【００２２】
非典型的抗精神病薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
精神分裂病、スキゾフレニフォーム障害、急性躁病、穏やかな不安状態（ｍｉｌｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｓｔａｔｅｓ）および精神病の治療で用いるに有用であるとして米国特許第５，２２９，３８２号に記述されている２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ベンゾジアゼピン（オランザピンとして知られる）［推奨される投薬量は５−３０ｍｇ／日、好適には５−１０ｍｇ／日］［医者のデスク参照（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、ＩＩ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、２０００］；
米国特許第３，５３９，５７３号に開示されていてＨａｎｅｓ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２４、６２（１９８８）に記述されている精神分裂病の治療で臨床効力を有する８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（クロザピンとして知られる）［推奨される投薬量は１２．５−６００ｍｇ／日、好適には２５０−４５０ｍｇ／日］［医者のデスク参照；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、ＩＩ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、２０００］；
米国特許第４，８０４，６６３号に精神病の治療で用いるに有用であるとして記述された３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（リスペリドンとして知られる）［推奨される投薬量は０．２５−１６ｍｇ／日、好適には１−１６ｍｇ／日、より好適には２−８ｍｇ／日］［医者のデスク参照；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、ＩＩ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、２０００］；
米国特許第４，７１０，５００号に開示された１−［２−［３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（セルチンドールとして知られる）［米国特許第５，１１２，８３８号および米国特許第５，２３８，９４５号にセルチンドールを精神分裂病の治療で用いることが開示されている］［４ｍｇ／日の投薬量で出発して、１日おきに４ｍｇづつ多くして２４ｍｇ／日にし、最終的推奨投薬範囲は１２から２０ｍｇ／日である］（Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、ＩＩ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、２４６７−２４６８頁、２０００］；
米国特許第４，８７９，２８８号に精神分裂病の治療で開示された５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（クエチアピンとして知られる）［推奨される投薬量は２５−８００ｍｇ／日、好適には１５０−７５０ｍｇ／日］［医者のデスク参照；Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、ＩＩ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、２０００］；
米国特許第４，８３１，０３１号および米国特許第５，３１２，９２５号に開示された５−［２−［４−（１，２−ジベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ジプラシドンとして知られる）［米国特許第４，８３１，０３１号に精神分裂病の治療で用いるに有用であることが開示された］［推奨投薬量は４０−１６０ｍｇ／日であり、持続治療および再発防止に好適な投薬量は１日当たり４０から６０ｍｇで日に２回である］（Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７版、ＩＩ巻、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：フィラデルフィア、２４７０−２４７１頁、２０００］；
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００２３】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。より詳細には、本発明が式（Ｉ）で表される１種以上の化合物と１種以上の非典型的抗精神病薬を投与することを含んで成る共治療に向けたものである時の「治療有効量」は、前記作用剤を一緒に組み合わせた量がその組み合わせた効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応を引き出す量であることを意味する。例えば式（Ｉ）で表される化合物と非典型的抗精神病薬を投与することを含んで成る共治療の治療有効量は、式（Ｉ）で表される化合物と非典型的抗精神病薬を一緒または逐次的に投与した時の組み合わせた効果が治療に有効である前記式（Ｉ）で表される化合物の量と前記非典型的抗精神病薬の量である。その上、この上に示した例のようにそれらを治療有効量で用いた共治療の場合の式（Ｉ）で表される化合物の量および／または非典型的抗精神病薬の量は独立して治療有効量であってもよいか或は治療有効量でなくてもよいことを本分野の技術者は理解するであろう。
【００２４】
用語「共治療」を本明細書で用いる場合、これは、治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を１種以上の非典型的抗精神病薬と一緒に投与することで前記被験体を治療することを意味し、ここでは、適切な任意手段を用いて前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記非典型的抗精神病薬１種または２種以上を同時、逐次的、個別または単一薬剤調剤として投与する。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記非典型的抗精神病薬１種または２種以上を個々別々の投薬形態で投与する場合、各化合物の１日当たりの投薬回数は同一もしくは異なってもよい。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記非典型的抗精神病薬１種または２種以上を同一もしくは異なる投与経路で投与してもよい。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記非典型的抗精神病薬１種または２種以上は同一もしくは異なる投与経路で投与されてもよい。投与方法の適切な例は、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊椎内および／または頭蓋内もしくは脊椎内針および／またはカテーテルをポンプ器具の有り無しで用いた搬送による脊椎周辺（ｐｅｒｉ−ｓｐｉｎａｌ）投与経路が含まれる。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記非典型的抗精神病薬１種または２種以上を同時もしくは交互管理（ｒｅｇｉｍｅｎｓ）に従って治療過程中の同一もしくは異なる時間にか、細分した形態で同時にか或は単一形態で投与してもよい。
【００２５】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量および投薬管理を容易に決定することができ、これは投与様式、調剤の濃度および病気状態の進行度合に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の患者に関連した要因（これには患者の性、年令、体重、食事、身体活動、投与時間および付随する病気が含まれる）によって投薬および／または管理を調整する必要があるであろう。
【００２６】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００２７】
本発明のスルファメートは、下記の式（Ｉ）：
【００２８】
【化３】
2004527553.tif 000004
【００２９】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時にはＲ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【００３０】
【化４】
2004527553.tif 000005
【００３１】
（ここで、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、または連結してシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するアルキルである）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される。
【００３２】
Ｒ１は、特に、水素または炭素数が約１から４のアルキル、例えばメチル、エチルおよびイソプロピルなどである。本明細書の全体に渡って、アルキルには直鎖および分枝鎖アルキルが含まれる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキル基は炭素数が約１から３であり、これにはメチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルが含まれる。ＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５が一緒になってベンゼン環（これは６員のＸ含有環と縮合している）を形成していてもよい、即ちＲ４とＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で定義される。
【００３３】
式（Ｉ）で表される特別な群の化合物は、Ｘが酸素でありそしてＲ２とＲ３およびＲ４とＲ５の両方が一緒になってＲ６およびＲ７の両方が水素であるか、両方がアルキルであるか或は一緒になってスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成、特にＲ６およびＲ７の両方がアルキル、特にメチルである式（ＩＩ）で表されるメチレンジオキシ基である化合物である。２番目の群の化合物は、ＸがＣＨ２でありそしてＲ４とＲ５が一緒になってベンゼン環を形成している化合物である。式（Ｉ）で表される３番目の群の化合物はＲ２とＲ３の両方が水素である化合物である。
【００３４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の合成は下記の方法を用いて実施可能である：
（ａ）式ＲＣＨ２ＯＨ［式中、Ｒは、下記の式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化５】
2004527553.tif 000006
【００３６】
で表される部分である］で表されるアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１で表されるクロロスルファメートを塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどの存在下で約−２０から２５℃の温度の溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなど中で反応させる方法、
（ｂ）式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２で表されるスルフリルクロライドを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で約−４０から２５℃の温度の溶媒、例えばジエチルエーテルまたは塩化メチレンなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートを生じさせ、
次に、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンを約４０から２５℃の温度の溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生じさせてもよい方法［また、（ｂ）の反応条件はＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７８、３３６５にも記述されている］、
（ｃ）Ｍ．Ｈｅｄａｙａｔｓｕｌｌａｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、２４５５に記述されているように、クロロスルフェートＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌと金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３で表されるアジドスルフェートを生じさせ、次に、前記アジドスルフェートに接触水添による還元、例えば貴金属とＨ２を用いた還元を受けさせるか或はそれを銅金属と一緒に溶媒、例えばメタノールなど中で加熱することによる還元を受けさせることでＲ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる方法。
【００３７】
前記式ＲＣＨ２ＯＨで表される出発材料は商業的にか或は本技術分野で公知の如く入手可能である。例えばＲ２とＲ３およびＲ４とＲ５の両方が同じで式（ＩＩ）で表される式ＲＣＨ２ＯＨで表される出発材料は、Ｒ．Ｆ．Ｂｒａｄｙ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１９７０、１４、３５の方法を用いるか或はＲ６ＣＯＲ７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトースをプロトン酸、例えば塩酸などまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛などの存在下で約２５℃の温度の溶媒、例えばハロカーボン、例えば塩化メチレンなど中で反応させることで入手可能である。前記トリメチルシリルエノールエーテルの反応はＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏｎ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７３、３８、３９３５に記述されている。
【００３８】
更に、式ＲＣＯＯＨおよびＲＣＨＯで表されるカルボン酸およびアルデヒドに標準的な還元技術を用いた還元を受けさせることで式ＲＣＨ２ＯＨで表される化合物を生じさせてもよく、例えばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅが「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（第２版）の４５から１４４頁（１９７２）に記述したように、例えば水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ錯体との反応を約０から１００℃の温度の不活性溶媒、例えばジグライム、ＴＨＦまたはトルエンなど中で起こさせてもよい。
【００３９】
式Ｉで表される化合物はまた米国特許第４，５１３，００６号、米国特許第５，２４２，９４２号および米国特許第５，３８４，３２７号（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている方法を用いることでも製造可能である。
【００４０】
式Ｉで表される化合物はいろいろな個々の異性体、例えばいろいろなアルファおよびベータ結合体（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ）、即ち６員環に位置するＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が図面の下方および上方に位置する異性体ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含する。好適には、前記メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は６員環の同じ側に結合している。
【００４１】
前記式Ｉで表される化合物を精神病性障害の治療で非典型的抗精神病薬との共治療として投与することができることは最近のケーススタディー（ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ）が基になっている。
【実施例１】
【００４２】
患者は、無秩序な挙動、懐疑心、人のせいにする考え（ｉｄｅａｓ  ｏｆ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、紋切り型で妄想的思考、動機の不足、不衛生、貧しい会話、敵対的挙動および時々起こす自殺の試みを包含するいろいろな問題を呈していてスキゾアフェクティブ障害を有すると診断された２６歳の独身男性であるコーカサス人であった。この患者は実質的に１日中ベッドで過ごし、夜中起きていた。
【００４３】
この患者は９歳から２６歳の間に数回入院し、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（チオリダジン）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（カルバマゼピン）、Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（クロナゼパム）、Ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリン）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ（ジバルプロエックスナトリウム）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ（パーフェナジン）、Ｐａｘｉｌ（塩酸パロキセチン）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（塩酸ブプロピオン）、クロザピン、リスペリドン、フルボキサミン、Ａｔｉｖａｎ（ロラゼパム）、Ｅｓｋａｌｉｔｈ（リチウム）およびオランザピンを包含する多様な薬剤および組み合わせを用いた治療を受けたが不成功であった。この患者は精神医学治療および薬理学治療を連続的に受けていたにも拘らず、引きこもり、無関心、貧しい会話、不衛生、快感消失および懐疑心を伴って実質的に廃疾の状態のままであった。
【００４４】
最初に検査を行った時点で、前記患者は１日当たりフルボキサミン（セロトニン選択的再吸収抑制剤）を２００ｍｇ、Ｄｅｐａｋｏｔｅを１０００ｍｇ、ロラゼパム（ベンゾジアゼピン）を２ｍｇおよびオランザピンを１０ｍｇ用いた養生法を受けていた。加うるに、この患者は個人的精神療法も毎週受けていた。追加的な活性医学問題（ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）は全くなかった。
【００４５】
この患者にトピラメートの投薬を開始し、投薬量を６週間かけて多くして４００ｍｇ／日にした。８週間かけて消極的症状に有意な改善が見られ、それには、アイコンタクト（ｅｙｅ  ｃｏｎｔａｃｔ）、注意力、集中力、乏しい会話、身繕い、衛生および引きこもりが含まれる。加うるに、この患者の残存積極的症状（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）［一次懐疑心（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｕｓｐｉｃｉｏｕｓｎｅｓｓ）および人のせいにする考えを包含］も改善し、この患者は他人との関わりあいに恐怖をあまり示さなくなった。患者の社会的機能が改善したことで、この患者はパートタイム雇用を保持することができた。
【００４６】
５カ月間の治療の後、トピラメートの用量を３００ｍｇ／日にまで少なくしたが、改善度合は維持された。１０カ月間の治療の後、改善度合がまだ維持されており、この患者に１日当たりトピラメートを３００ｍｇ、オランザピンを７．５ｍｇ、フルボキサミンを４００ｍｇおよびロラゼパムを１ｍｇ与えた。感情、個人衛生、動機および伝達能力は改善されたままでありかつ積極的症状も制御されたままであった。この患者はパートタイム雇用を維持しかつ生産的社会活動に週に数回携わっていた。２年以上の治療の後、この患者は１日当たり３００ｍｇのトピラメート、７．５ｍｇのオランザピンおよび４００ｍｇのフルボキサミンを用いた養生法で改善された状態のままであった（ロラゼパムを除いたが改善度合は保持された）。
【実施例２】
【００４７】
精神分裂病の治療でトピラメートを付属的治療剤として用いたオープンラベルパイロットスタディー（Ｏｐｅｎ  Ｌａｂｅｌ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ）の結果
患者１
この患者は、ＤＳＭ−ＩＶ診断で慢性的画一的精神分裂病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）の基準を満たす５０歳の男性であった。彼は３１年間の間に数回入院すると言った記録を有する病歴を持ち、１週当たり５日間の外来部分入院プログラムに参加していた。この患者は試験を開始する前にオランザピンを２０ｍｇ用いた安定した養生法で維持されていた。このオランザピンを用いた治療にも拘らず、この患者は著しい消極的症状を示し、それには単調な感情、感情的および受動的／無関心による社会的引きこもりおよび硬直した思考が含まれる。この患者は他の住人と一緒にグループホーム（ｇｒｏｕｐ  ｈｏｍｅ）で生活していたが、彼は彼の自由時間の大部分を一人で過ごす方を好み、テレビを見るか或は彼の部屋の中にいて、毎晩７時から８時の間に就寝していた。この患者は部分的入院プログラムに参加していて社会的関わりが限られており、彼が接触しようとする人は数人の友人のみであった。この患者はグループの中にいる時には押し付けがましくかつそのグループの中の他の人と一緒に感情移入することができなかった。この患者はまた顕著な紋切り型および一神教的（ｍｏｎｏｔｈｅｍａｔｉｃ）思考も示し、ゴルフに関して一般的な質問に応答して不適切な話をしばしばしていた。加うるに、この患者は穏やかな積極的症状、例えば懐疑心、誇張および罪悪感なども示したが、これらが彼の思考および挙動に影響を与える度合は最小限であった。この患者は注目すべきほど無秩序な会話をし、臨床および半構成的インタビュー（ｓｅｍｉ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｓ）中に見当違いな応答、脱線および偶発的な応答を明らかに示した。
【００４８】
この患者にトピラメートの投薬を２５ｍｇ／日の初期用量で開始して、最適な投薬濃度である１７５ｍｇ／日にし、これを臨床試験の８週間に渡る持続投薬段階（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）の間、２分割した用量で与えた。治療中、この患者はトピラメートに対して良好な耐性を示し、副作用の発生を否定し、かつ元気な様子および実験室の値は正常な範囲内のままであった。
【００４９】
この患者にトピラメートを最適な投薬量で与えている間、消極的等級スコア（Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｃａｌｅ  ｓｃｏｒｅ）がベースラインから７ポイント低いことが分かった。この患者は積極的および消極的症状等級（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＰＡＮＳＳ）の積極的もしくは一般的等級の点で一貫して有意な変化を示さなかった。この患者はトピラメートを与えている間、感じかたがより機敏でエネルギッシュである、即ち「より明るく、より陽気で、より多くの考えを持つ」と報告された。彼はグループホームの社会的状況下でより活動的になり、他人および彼との関係に対する他人への彼の影響をより高い度合で認識するようになり、かつ毎晩遅くまで、即ち約１１時まで起きていた。彼はまた彼の会話の点で紋切り型でなくなり、彼が以前に繰り返し行っていたゴルフの話をする頻度が非常に少なくなった。トピラメートを付属的に用いた１２週間に渡る治療の後、この患者はまた彼のゴルフの技術に関する話がより現実的になり、クラブトーナメントで数回優勝したと言った以前の主張とは対照的に、「平均的な」ゴルファーであると述べるようになった。
【００５０】
この試験プロトコルが終了した時点で、前記患者へのトピラメートの投薬を止めると、結果として消極的等級スコアが高くなってしまった。追跡すると、この患者の感情はより単調になり、感情的および受動的／無関心による社会的引きこもりの度合が高くなりかつ思考がより紋切り型になった。その上、この患者はトピラメート治療を止めると、歩き方がゆっくりになり、足が痛く、沈んだ感じを伴う「トラジンシャフル（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ  ｓｈｕｆｆｌｅ）」であると彼が呼ぶ状態に戻ったと報告し、かつ心が「閉ざされた」と述べた。この患者はまた再び毎晩約６：３０または７：００ｐｍに就寝するようにもなった。
患者２および３
また、２人の追加的患者にもトピラメートを付属的に用いた治療の試験を完了したが、彼らは消極的症状に関しては有意な反応を示さなかった。
【００５１】
一方の患者は限られた度合ではあったが消極的症状の軽減を示し、その度合は投薬持続期間中に変動したが、この患者が示した消極的等級スコアがベースラインの測定値を超えることはなかった。
【００５２】
２番目の患者は消極的症状に関して有意な軽減を示しはしたが、しかしながら、トピラメートの投薬量を１００ｍｇ／日から７５ｍｇ／日にまで下げそしてこの患者を試験から外した。言葉の流暢さに困難さが生じかつ言葉を見つけだすのに困難さが生じたことからトピラメートの投薬量を下げる必要があり、これは恐らくはトピラメートに起因し得る副作用であろう。
【００５３】
しかしながら、両方の患者とも試験全体に渡って積極的症状の点で軽減を示した。
【実施例３】
【００５４】
患者（Ｍｒ．Ｒ）は不健全に太った５２歳の男性であるコーカサス人であり、彼は１９６６年に初めて精神病的症状が理由で入院し、精神分裂病であると言った精神医学的診断が成された。彼の主な症状は彼の考えを他の人に伝達することに関して１組の奇妙で凝った考えを持ち、ＣＩＡおよび宇宙人が使用している創作した「透明鋼」を持っていると言った思考を持ち、かつ牧師および地方警察の差別的意図に関して高い度合の懐疑心を持つことから成っていた。彼は如何なる公然の幻覚も否定していたが、宇宙人が彼に接触しようと試みることに関連した「超自然的雑音」を認識していた。この患者はまた最初の入院の時に著しく混乱しておりかつ彼の思考過程の点で無秩序であった。その後の２０年間の間に彼は更に４回入院し、本質的にそれと同じ臨床的症状を伴い、最終的に、長期治療の目的で１９８９年に州の病院に入って、今日までそのままである。
【００５５】
この患者は５回の入院の間にいろいろな抗精神病薬による治療をしばしばいろいろな組み合わせおよび投薬量で受けた。彼は１９９４年にＫａｎｅ判断基準に従って難治であると特徴づけられ、クロザピンを異なる３種類の用量で用いたＮＩＭＨ支援試験に登録された。この患者は前記試験への参加者として１００ｍｇ、３００ｍｇおよび６００ｍｇを各３カ月間の間投与された。その後、彼はクロザピンを９００ｍｇ投与され、その結果として発作を起こした。この患者はＮＩＭＨ試験の普通の症状等級および治療チームの意見を基にして、クロザピンの治療に対して全く有意な反応を示さなかった。
【００５６】
それにも拘らず、恐らくは彼の臨床的状態を改善させるであろう多種多様な増強方策を用いる試みで、前記患者はクロザピンを１００ｍｇの用量で与えられ続けた。より新しい非典型的薬剤であるリスペリドンそして次にオランザピンを前記クロザピンによる治療に標準的な用量で加えることが行われたが、リスペリドンを用いるとひどい震えを起こすこと以外はほとんど効果がなかった。１９９９年にクロザピンによる治療にＤｅｐａｋｏｔｅ（ジバルプロエクスナトリウム）が加えられた（５０００ｍｇの濃度に至るまで）が、ほとんど有効でなく、それでも、彼はその組み合わせをある期間に渡って与えられ続けた。この患者は２０００年に「低用量のリスペリドンと組み合わせてクロザピンで増強する」試験に参与したが、同様に治療効果が不足しかつ震えも起こした。この期間全体に渡って、前記患者は奇妙で異様な考えを持ち続けた。彼は感情的に引きこもり続け、彼が病棟で起こす騒動を軽減する目的でＰＲＮ薬剤を規則的に投与する必要があった。
【００５７】
２０００年の終わりに向かって、この患者はクロザピンを１００ｍｇとリスペリドンを２ｍｇとバルプロイックアシッド（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）を７５０ｍｇ用いた薬剤養生法による治療を受けた。この時点で、この患者はトピラメートを用いて治療を増強することに同意した。前記バルプロイックアシッドの投与を徐々に止めて、２０００年の１２月５日、この患者にトピラメートを５０ｍｇ与えることを開始した。このトピラメートの量を１週当たり５０ｍｇの割合で高くして行って１日当たりの投薬量を２００ｍｇにし、これを彼に４カ月に渡って与え続けた。トピラメートを用いた治療の最初の２−３週間以内にいくつかの重要な臨床的変化が観察された。１番目として、この患者が妄想的思考で占められる度合が明らかに低下した。彼は、現時点では、彼が考えを他の人に伝達することができることに関して、それが可能であることを非常に確信しているのではなく、確信がなくなっている。彼はまた彼が実際に「透明鋼」を考案したことをもはや確信しておらず、その代わりに、主として、そのような考えを一度持っていたと考えるようになってはいるが、そのような考えの中に妄想的考えが時折割り込んでいる。また、彼が持つ懐疑心の度合も軽減した。２番目として、トピラメートを用いた治療の結果として前記患者が騒動を起こす度合が減少したことから、騒動のためのＰＲＮ薬剤投与をもはや行う必要がなくなった。３番目として、この患者は理論的会話にかみ合うことができるようになり、考えが脱線する証拠は僅かのみになった。
【００５８】
簡単に述べると、トピラメート治療を含めた期間は前記患者が十年に渡る長期の入院でも彼の臨床状態の改善の点で全く有意な親展が見られなかった期間の中のその期間のみであった。治療チームの意見では、患者の臨床状態に明らかで重要な改善度がもたらされたのはトピラメートを加えたことによるものであった。
【実施例４】
【００５９】
患者（Ｍｒ．Ｃ）は４５歳の男性であるコーカサス人であり、彼は、彼自身の世話をすることができないことが理由でしかたなしに１９８３年に初めて入院した。入院した時点で、彼は偏執、懐疑心、騒動および妄想を示すとして記述され、画一的型の精神分裂病であると診断された。彼はマフィアが彼を傷つけようとしていると言った迫害的妄想を表していた。彼は誰かが彼の母親を強姦しようとしていることを彼に話す声を聞いていた。１年間の入院後、彼は退院して地域社会の中に入ったが、彼は直ぐに不安定になり、その結果として、首吊りで自殺する試みを２回行ったことから更に２回短期間入院した。この患者は１９８８年に長期治療の目的で州の病院に入り、今日まで入院したままである。過去の１０年以上に渡って彼の臨床症状は変化しないままであった。彼はより新しい非典型的な薬剤を包含するいろいろな抗精神病薬による治療を受けたが、ほとんどか或は全く有効でなかった。彼の騒動および迫害的妄想の度合が高いことからしばしばスタッフおよび他の患者と衝突したことから、彼はそのような挙動が理由で規則的にＰＲＮ薬剤による治療を受けたか或は隔離された。２０００年の終わりに、彼はハロペリドールを１００ｍｇ／ｍＬで用いた治療を４週間毎に受け、リスペリドンを３ｍｇ／日で用い、オランザピンを２０ｍｇ／日で用いかつバルプロイックアシッドを２０００ｍｇ／日で用いた治療を受けた。
【００６０】
２０００年の終わりに向かって、バルプロイックアシッドの投与を徐々に止めたが、ハロペリドールおよびリスペリドンは同じ用量で投与し続け、そして２０００年１２月２１日に、この患者にトピラメートを５０ｍｇの初期用量で投与し始めた。トピラメートの投薬量を１週当たり５０ｍｇの率で１日当たり１５０ｍｇの投薬量にし、この患者への投薬量を４カ月間に渡って前記用量のままにした。トピラメートを用いた治療の最初の１カ月以内にいくつかの重要な臨床的変化が現れ始めた。１番目として、この患者が騒動を起こす度合が劇的に減少した。この患者は１−２週以内にもはや隔離されない状態になり、騒動が理由で用いられていたＰＲＮ薬の使用がほとんどなくなった。２番目として、この患者が脅迫的妄想を表現することも懐疑心の度合も減少し、彼は一団のグループ活動に参加することができるようになった。３番目として、この患者が示す消極的症状の数が少なくなり、一団の他の患者と会話することが観察されるようになった。
【００６１】
簡単に述べると、トピラメートを含めた治療期間は彼の十年に渡る長期入院の間のその期間のみであったが、臨床的状態の改善の点で有利な進展がいくらか成された。彼の積極的症状の強度、例えば聴覚的幻覚および迫害の妄想などが起こる度合およびひどさが低下し、かつ彼が社会的に引きこもる度合も小さくなった。
【００６２】
このように、精神病性障害を治療する目的で式（Ｉ）で表される化合物を１種以上の非典型的抗精神病薬との共治療薬として投与することができる。好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物を１日当たり約１０から約６５０ｍｇの範囲の量で投与する。より好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物を１日当たり約１０から約３２５ｍｇの範囲の量で１回または２回投与する。
【００６３】
本発明の薬剤組成物の調製では、式（Ｉ）で表される１種以上のスルファメート化合物を通常の薬剤配合技術に従って薬剤担体と一緒に密に混合するが、そのような担体は、投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得、例えば適切な可溶化剤を用いてｉ．ｖ．注射可能な無菌調剤を調合する。単位投薬（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）の活性材料含有量は約１５から２００ｍｇであろう。経口投与用トピラメートは活性剤が２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇ入っている丸い錠剤の状態で現在入手可能である。この錠剤には下記の不活性材料のいくつかまたは全部が入っている：含水ラクトース、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、微細結晶性セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄およびポリソルベート８０。
【００６４】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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