(57)【要約】少なくとも一つの脂肪酸鎖から構成される両親媒性誘導体は、エポキシ、ヒドロキシ及び二重結合のような、いくつかの反応性基を極性基又はイオン性基に修飾することができるような天然植物油、例えば、ベルノニア油、レスケレラ油及びひまし油から誘導される。両親媒性誘導体の先端基は、主脂肪酸鎖又は側鎖中にある。両親媒性は、ベシクル及びミセルの形成及び複合体化物及び界面活性剤として使用するのに有用である。
2004527473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
Ａ１−ＣＯ−Ａ２−Ａ３
で表される両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は水素又は任意に置換された水素化カルビル）であり；
Ａ２は、５個以上の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ａ３は、６個以上１８個以下の炭素原子の脂肪族鎖であって、任意に一つ以上の二重結合を有してもよく、該脂肪族鎖は、一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基によって、及び／又は一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体によって置換されており、該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基及び一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体は、鎖の１−２、１−２−３、１−２−３−４、１−２−４−５、１−２−３−４−５、１−２−４、１−２−５、１−３−４、１−３、１−５、１−４、又は１−２−６位のいずれかの組み合わせ（但し、１位は任意に該ＣＯ基から最も離れた置換と規定する）の置換であり；
Ａ３鎖の該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基の、又は該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体の、該一つ以上の極性又はイオン性基が先端基であり、及び／又はＡ１のＲ０基が一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する；
誘導体。
【請求項２】
下記式：
Ａ１−ＣＯ−Ａ２−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４
で表される請求項１に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は、一つ以上の極性又はイオン性基の先端基及び／又は一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する一つ以上の半体によって置換された水素化カルビルである）であり；
Ａ２は、請求項１の定義と同じであり；
Ｘ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘ３は２，３−オキシラニレンであり；
Ｘ２は（ＣＨ2）nであり、そして
Ｘ４は（ＣＨ2）m−ＣＨ３である（但し、ｎ及びｍの各々は１以上であり、ｎ＋ｍは１３以下である）；
誘導体。
【請求項３】
下記式：
Ａ’１−ＣＯ−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４
で表される請求項１に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ａ’１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は、一つ以上の極性又はイオン性基の先端基及び／又は一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する一つ以上の半体によって置換された水素化カルビルである）であり；そして
−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４は、一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する脂肪酸鎖である；
誘導体。
【請求項４】
下記式：
Ｘ’’４−Ｘ’’３−Ｘ’’２−Ｘ’’１−Ａ’’２−ＣＯ−Ｑ２−Ｘ５−Ｑ１−ＣＯ−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４
で表される、請求項１に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ２は、同じであっても異なってもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し；
Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４及びＡ’’２−Ｘ’’１−Ｘ’’２−Ｘ’’３−Ｘ’’４は、それぞれ一つ以上のイオン性の先端基を含有する脂肪酸鎖を表し（但し、一方の鎖のＡ’２及びＸ’１〜Ｘ’４基の各々は、他方の脂肪酸鎖のＡ’’２及びＸ’’１〜Ｘ’’４基の各々と同じであっても異なってもよい）；そして
スペーサー基Ｘ５は、フェニレン又はアルキレンであり、任意にＯ、Ｓ、又はＮＨから選ばれる１個以上のヘテロ原子を介在させてもよい；
誘導体。
【請求項５】
下記式：
Ｘ’’４−Ｘ’’３−Ｘ’’２−Ｘ’’１−Ａ’’２−ＣＯ−Ｑ２−Ｘ’５−Ｑ１−ＣＯ−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４
で表される、請求項１に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ２は、同じであっても異なってもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し；
−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４及び−Ａ’’２−Ｘ’’１−Ｘ’’２−Ｘ’’３−Ｘ’’４は、脂肪酸鎖を表し（但し、一方の鎖のＡ’２及びＸ’１〜Ｘ’４基の各々は、他方の脂肪酸鎖のＡ’’２及びＸ’’１〜Ｘ’’４基の各々と同じであっても異なってもよい）；そして
スペーサー基Ｘ’５は、一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する；
誘導体。
【請求項６】
下記一般式Ｉ：
Ｒ０−Ａ１−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉ）
で表される、請求項１〜５のいずれかに記載の両親媒性の誘導体又はその前駆体、或いはそれらの塩であって、ここで、
Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ２は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｘ））m−、−（ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）o−、又は（ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）p−（但し、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６、又は−Ｎ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり、ｎは０〜７の整数であり、ｍ、ｏ、及びｐは１〜３の整数である）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレンであって、任意に、ハロゲン、アミノ、又はヒドロキシによって置換され；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｘ）−、及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０）−（但し、ＸはＲ２の上記の定義と同じである）であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであって、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５鎖中の炭素原子の合計は２３個以下であり；
Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０であり；
Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は下記の基（ａ）〜（ｈ）から選ばれる残基（但し、Ｒ０が（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）の中の一つであるときは、Ａ１は単に−Ｏ−Ｒ０である）であり；
（ａ）Ｒ１１−Ｑ１−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０；
（ｂ）Ｒ１７−Ｑ１−ＣＯ−Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６；
（ｃ）Ｒ１９−Ｑ１−Ｒ１８；
（ｄ）Ｒ１９−Ｑ１−Ｒ２０−Ｇ；
（ｅ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ２１）−ＣＨ2−ＯＲ２１；
（ｆ）
2004527473.tif 000096
（ｇ）
2004527473.tif 000097
（ｈ）
2004527473.tif 000098
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ７は、共有結合又は上記Ｒ２に関する定義と同じであり；
Ｒ８は、共有結合又はＣ１〜Ｃ４のアルキレン、好ましくは−ＣＨ2−であり；
Ｒ９は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキレン、又は上記Ｒ４に関する定義と同じであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであり；
Ｑ１は、共有結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）o−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）p−、−ＣＨ（ＣＨ3）−(ＣＨ2)q−ＣＨ（ＣＨ3）−、及びＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−Ｒ２１）−から選択されるスペーサー基（但し、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン基は、それぞれＲ２７によって置換されてもよく、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは１〜６の整数である）であり；
Ｒ１２は、上記Ｒ６に関する定義と同じであり；
Ｒ１３は、上記Ｒ７に関する定義と同じであり；
Ｒ１４は、上記Ｒ８に関する定義と同じであり；
Ｒ１５は、上記Ｒ９に関する定義と同じであり；
Ｒ１６は、上記Ｒ１０に関する定義と同じであり；
Ｒ１７は、上記Ｒ１１に関する定義と同じ、又は、−（ＣＨ2）n−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３−（ＣＨ2）m−又は（ＣＨ2）o−ＮＲ２２−（ＣＨ2）p−（但し、ｎ、ｍ、ｏ、及びｐは１〜４の整数である）であり；
Ｇは、水素、或いは蛋白質、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＤＮＡ断片、ＲＮＡもしくはＲＮＡ断片、多糖類、プラスミドの残基及び／又は化学治療剤の残基であり；
Ｒ１８は、水素、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル（任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換される）、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリール(該Ｃ６〜Ｃ１４のアリール及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリールは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、又は−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される)、−（ＣＨ2）m−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２９、−（ＣＨ2）o−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）p−Ｒ２９、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）3+、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎは１〜６の整数であり、ｍ及びｏは１〜２０の整数であり、及びｐは０〜２０の整数である）であり；
Ｒ１９は、上記Ｒ１１に関する定義と同じであり、−ＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−、ビ（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）、ビ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリーレン、及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンから選択されるスペーサー基[但し、該ビ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリーレン及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンは、それぞれＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、任意に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、及びＯ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される]であり；
Ｒ２０は、任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換されるＣ１〜Ｃ８のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレン［但し、該Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される］であり；
Ｒ２１は、水素、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ（但し、ＸはＲ２に関する定義と同じである）、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、互いに独立して、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、又はＣ６〜Ｃ１４のアリール[但し、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、及びＣ６〜Ｃ１４のアリールは、任意にハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+によって置換される]、或いはＲ２４がなく、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合しているＮ原子と共に、任意にＮ原子に荷電した芳香族又は非芳香族複素環を形成し（但し、複素環は、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を含有し、更に任意に、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される）；
Ｒ２５は、Ｎ3、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル）、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ２６、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）o−Ｏ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）p−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−ＳＲ３１、−Ｒ３２−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２６、又はＲ３２−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）r−Ｒ２６（但し、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは１〜１４の整数であり、そしてｒは１〜３の整数である）であり；
Ｒ２６は、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ（ＣＨ2）ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ及びｏは１〜３の整数である）であり；
Ｒ２７は、−（ＣＨ2）n−ＮＲ２２Ｒ２３−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ−（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−ＮＨ（ＣＨ2）ｎ−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、又はＮＨ（ＣＨ2）q−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは０〜３の整数である）であり；
Ｒ２８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレン、−（ＣＨ3）2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、又はＳＯ2であり；
Ｒ２９は、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３−、−（ＣＨ2）n−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４（但し、ｎは０〜３の整数である）、及び上記Ｒ２７に関する定義と同じであり；
Ｒ３０は、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−（ＣＨ2）o−ＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）p−ＮＨ−（ＣＨ2）q−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）r−ＮＨ−（ＣＨ2）s−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）2、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４（但し、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは０〜３の整数である）であり；
Ｒ３１は、水素、末端二重結合を有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、又は−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ３２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
ベルノール酸、トリベルノリン、Ｎ，Ｎ’−エチレン−ビス（ベルノールアミド）、Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス（ベルノールアミド）、及び１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン−Ｎ，Ｎ’−ビス（ベルノールアミド）の化合物を除く；
誘導体。
【請求項７】
下記式Ｉａ：
Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉａ）
で表される、請求項６に記載の両親媒性の誘導体又はその前駆体であって、ここで、
Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−、−［ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｘ）］m−、−（ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）o−、又は−［ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2］p−（但し、Ｘは、水素、ハロゲン、アミノ、又はＮ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり、ｎは０〜７の整数であり、ｍ、ｏ、及びｐは１〜３の整数である）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレンであって、任意に、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシによって置換され；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｘ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０）−（但し、ＸはＲ２の上記の定義と同じである）であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであって、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５鎖中の炭素原子の合計は２３個以下であり；
Ｒ０は、水素、又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は請求項６の定義と同じである；
誘導体又はその前駆体、或いはそれらの塩。
【請求項８】
下記式Ｉｂ：
2004527473.tif 000099
ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ２５は請求項７の定義と同じである；
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体又はその前駆体。
【請求項９】
下記式：
2004527473.tif 000100
で表される、誘導体１である請求項８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項１０】
下記式Ｉｂで表される請求項８に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ２５は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６（但し、ｎは１〜１４の整数である。）であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ２６は請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項１１】
下記式Ｉｃ：
2004527473.tif 000101
で表される請求項１０に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、又はＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−（但し、Ｘは、水素、ハロゲン、又はアミノであり、ｎは０〜７の整数である）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ2−又はＣＨ（Ｂｒ）−であり；そして
Ｒ２６は、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ（ＣＨ2）n−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ３+、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ及びｏは1〜３の整数である）であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ３０は請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項１２】
下記式：
2004527473.tif 000102
ここで、Ｘ-は、対イオンＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-である；
で表される、誘導体２、３、４、５、及び１６である、請求項１１に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項１３】
下記式Ｉｄ：
Ｒ１０−Ｒ９−Ｒ８−Ｒ７−Ｒ６−ＣＯ−Ｑ１−Ｒ１１−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉｄ）
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体又はその前駆体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン又は（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−のスペーサー基であり；
Ｒ４及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ２，３−オキシラニレン、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−（但し、ｍは１〜６の整数である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ２５は、請求項６の定義と同じである；
誘導体又はその前駆体。
【請求項１４】
請求項１３に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は−Ｏ−であり；
Ｒ２５は−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４又は−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項１５】
下記式：
2004527473.tif 000103
で表される、誘導体８及び９である、請求項１４に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項１６】
請求項１３に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は−ＮＨ−であり；
Ｒ２５は−ＯＳＯ2Ｈである；
誘導体。
【請求項１７】
下記式：
2004527473.tif 000104
で表される、誘導体１１である、請求項１６に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項１８】
請求項１３に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は−ＮＨ−であり；
Ｒ４は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ９は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ’２５）−（但し、Ｒ２５及びＲ’２５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ２６であり；
Ｒ２６は、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ（ＣＨ2）n−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３0、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）２−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ及びｏは1〜３の整数である）であり；そして
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ３０は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項１９】
下記式Ｉｅ：
2004527473.tif 000105
で表される請求項１８に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
ｎは1〜６の整数であり；そして
Ｒ２６’及びＲ２６’’は、請求項６のＲ２６に関する定義と同じである；
誘導体又はその前駆体。
【請求項２０】
下記式：
2004527473.tif 000106
で表される、誘導体７、１０及び１２である、請求項１９に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項２１】
式Ｉｄで表される請求項１３に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ４及びＲ９は、それぞれ２，３−オキシラニレンであり；
Ｒ１１は−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−（但し、ｍは１〜６の整数である）である；
誘導体。
【請求項２２】
下記式：
2004527473.tif 000107
で表される、誘導体１５である、請求項２１に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項２３】
式Ｉｆ：
Ｒ１６−Ｒ１５−Ｒ１４−Ｒ１３−Ｒ１２−ＣＯ−Ｑ１−Ｒ１７−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉｆ）
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏを表し；
Ｒ１７は、−（ＣＨ2）n−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３−（ＣＨ2）m−又は（ＣＨ2）o−ＮＲ２２−（ＣＨ2）p−（但し、ｎ、ｍ、ｏ、及びｐは１〜４の整数である）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）o−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）p−、−ＣＨ（ＣＨ3）−(ＣＨ2)q−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−Ｒ２１）−（但し、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン基は、それぞれＲ２７によって置換されてもよく、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは１〜６の整数である）であり；
Ｒ４及びＲ１５は、互いに独立して２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、
Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２８は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項２４】
式Ｉｇ：
2004527473.tif 000108
で表される、請求項２３に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｗは、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３又はＮＲ２２であり；
ｎ及びｍは１〜４の整数であり；
Ｒ４及びＲ１５は、それぞれ２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２５は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項２５】
下記式：
2004527473.tif 000109
で表される、誘導体１３及び１４である、請求項２４に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項２６】
下記式Ｉｈ：
Ｒ１８−Ｑ１−Ｒ１９−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５        （Ｉｈ）
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、共有結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏを表し；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１８は、水素、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル（任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換される）、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリール［該Ｃ６〜Ｃ１４のアリール及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリールは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、又は−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される］、−（ＣＨ2）m−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２９、−（ＣＨ2）o−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）p−Ｒ２９、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）3+、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎは１〜６の整数であり、ｍ及びｏは１〜２０の整数であり；そしてｐは０〜２０の整数である）であり；
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、又はＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２９は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項２７】
請求項２６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；Ｒ１８は水素であり；そして
Ｒ１９はＣ１〜Ｃ６のアルキレンである；
誘導体。
【請求項２８】
下記式：
2004527473.tif 000110
ここで、Ｘ-は、対イオンＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-である；
であらわされる、誘導体１６、１７、１８、１９及び６である、請求項２７に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項２９】
請求項２６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１’は−ＮＨ−であり；
Ｑ１は、共有結合であり；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１８は、水素、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、又はＮ＝Ｃ−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４であり；
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン又はＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−であり；そして
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２８は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３０】
下記式：
2004527473.tif 000111
で表される、誘導体２０及び２１である、請求項２９に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項３１】
下記式Ｉｉ：
Ｇ−Ｒ２０−Ｑ１−Ｒ１９−Ｑ１’ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５      （Ｉｉ）
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、共有結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、又は−ＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−であり；
Ｒ２０は、任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換される、Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレン（但し、該Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＯ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される）であり；
Ｇは、水素、或いは蛋白質、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＤＮＡ断片、ＲＮＡもしくはＲＮＡ断片、多糖類、プラスミドの残基及び／又は化学治療剤の残基であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２５、Ｒ２８及びＲ２９は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３２】
下記式Ｉｊ：
2004527473.tif 000112
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ２１は、水素、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３３】
下記式Ｉｋ：
2004527473.tif 000113
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ２１は、水素、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３４】
請求項３３に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ４は２，３−オキシラニレンであり；
Ｒ２１は、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＸは、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３５】
下記式：
2004527473.tif 000114
で表される、誘導体２２である請求項３４に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項３６】
下記式Ｉｌ：
2004527473.tif 000115
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ２１は、水素、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３７】
下記式Ｉｍ：
2004527473.tif 000116
で表される請求項６に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ２は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ’）−、−[ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｘ）]m−、−[ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2]o−、又は[ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ’）−ＣＨ2]p−［但し、Ｘ及びＸ’は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６、又はＮ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり、ｎは０〜７の整数であり、ｍ、ｏ、及びｐは１〜３の整数である］であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレンであって、任意に、ハロゲン、アミノ、又はヒドロキシによって置換され；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｘ）−、及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであり；
Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５鎖中の炭素原子の合計は２３個以下であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は−Ｎ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２５及びＲ２６は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３８】
請求項３７に記載の両親媒性の誘導体であって、ここで、Ｒ４又はＲ２は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ２５は、Ｎ３、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル）、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６、−（ＣＨ2）m−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）o−Ｏ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）p−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−ＳＲ３１、−Ｒ３２−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２６、又はＲ３２−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）r−Ｒ２６（但し、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは1〜１４の整数であり、そしてｒは１〜３の整数である）であり；そして
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ３１及びＲ３２は、請求項６の定義と同じである；
誘導体。
【請求項３９】
下記式：
2004527473.tif 000117
ここで、Ｘ-は、対イオンＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-である；
で表される、誘導体２３である、請求項３８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項４０】
下記式：
2004527473.tif 000118
ここで、Ｘ-は、対イオンＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-である；
で表される、誘導体２４である、請求項３８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項４１】
下記式：
2004527473.tif 000119
ここで、Ｘ-は、対イオンＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-である；
で表される、誘導体２５である、請求項３８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項４２】
下記式：
2004527473.tif 000120
で表される、誘導体２６である、請求項３８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項４３】
下記式：
2004527473.tif 000121
で表される、誘導体２７である、請求項３８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項４４】
下記式：
2004527473.tif 000122
で表される、誘導体２９である、請求項３８に記載の両親媒性の誘導体。
【請求項４５】
下記式：
2004527473.tif 000123
で表される、前駆体１及び２である、請求項６に記載の両親媒性の誘導体の前駆体。
【請求項４６】
下記式：
2004527473.tif 000124
で表される、前駆体３である請求項１３に記載の前駆体。
【請求項４７】
下記式：
2004527473.tif 000125
で表される、ｎ＝４のとき前駆体８であり、ｎ＝６のとき前駆体９である前駆体、及び前駆体１０である、請求項１９に記載の前駆体。
【請求項４８】
下記式：
2004527473.tif 000126
で表され、ｎ＝２のとき前駆体５であり、ｎ＝３のとき前駆体７である、請求項２０に記載の前駆体。
【請求項４９】
下記式：
2004527473.tif 000127
2004527473.tif 000128
で表される、前駆体１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８である、請求項６に記載の前駆体。
【請求項５０】
請求項１〜４４のいずれかに記載の両親媒性の誘導体から製造されるベシクル、ミセル、複合体化物及び界面活性剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の両親媒性誘導体、その前駆体、及び該両親媒性誘導体からつくられるベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、リポソーム、ミセル及び複合体化物に関する。これらの両親媒性誘導体及びそれらからつくられる生成物は、医薬、農業、食品産業、化粧料及び化学工業の分野で使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ又はａｍｐｈｉｐｈａｔｉｃ）の誘導体は、極性及び疎水性の領域の両者を含有する分子である。いくつかの両親媒性誘導体の一つの重要な特性は、適切な条件下で異なった構造に自身を組織化する能力である。例えば、アニオン性或いは両性イオン基のような特異的極性先端基及び少なくとも８個の炭素原子を有する一つ又は二つのアルキル鎖によって特徴づけられるある種の両親媒性分子は、それ自体を、それらが生成した溶液をカプセルに封じ込めた、単分子膜及び二分子膜の小胞（ベシクル，ｖｅｓｉｃｌｅ）に組織化することができる。両親媒性分子は、又、それ自体が凝集し、ミセル型構造に組織化することができる。
【０００３】
単分子膜は、脂肪族鎖のいずれかの端に少なくとも二つの極性先端を有する両親媒性物質からつくることができる。異なったサイズの二つの先端を有する、そのような両親媒性物質が単分子膜を形成するとき、それらは、膜内での平行又は逆平行充填に従って、二つのカテゴリー、即ち、非対称又は対称、に分類される。
【０００４】
二分子膜は、（ａ）リン脂質又は非亜リン酸誘導体のような二つのジアルキル鎖を含有する両親媒性物質；（ｂ）極性先端基、短屈曲性鎖、堅固なセグメント及び比較的長い屈曲性のある鎖（Ｋｕｎｉｔａｋｅら、１９８１ｂ）；及び（ｃ）二つのイオン性先端基を含有する三重鎖両親媒性物質（Ｓｕｍｉｄａら、２００１）、からつくることができる。
【０００５】
合成両親媒性物質又は界面活性剤からつくられるベシクルは、合成又は界面活性ベシクルと称される。合成又は天然のリン脂質からつくられるベシクルは、リポソームと称される。リポソーム及びベシクルは、より強い、そしてより透過しにくいバリアを形成する重合のような機構によって機械的に安定化することができる。非類似の脂肪族鎖の混合物からつくられるベシクルは、膜の透過性の制御を改善し、或いはベシクルの特異的接着性を達成する、異なった両親媒性誘導体のモザイク分布を有する膜を形成することができる。例えば、パーフルオロアルキル鎖を有する両親媒性物質の炭化水素膜への導入は、例えば、ベシクル膜内に微小孔を形成するために選択的に除くことができる、ペルフルオロ化領域の形成をもたらす（Ｆｕｈｒｈｏｐ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｉｅｕ，１９８４）。
【０００６】
ベシクルのサイズは、生物バリアを通って標的部位に達する浸透に関して重要なパラメータである。ベシクルのサイズは、又、機械的な安定性及び貯蔵寿命に影響する。二分子膜を形成するリン脂質及びその他の両親媒性化合物からつくられるベシクルは、特徴的に直径２００オングストロームから１０マイクロメートルの範囲である。単分子膜ベシクルはより小さい直径につくられる。生物バリアを通して透過が必要とされる多くの応用のために、ベシクルのサイズは１，０００オングストロームより小さいことが好ましく、多くの場合、更により好ましいのは、２００オングストローム以下のサイズ範囲のベシクルである。しかしながら、安定性が付随した小さいサイズのベシクルを得るのは、一般的に問題がある。
【０００７】
両親媒性誘導体及びそれから誘導されるミセル、複合体化物、界面活性剤及びベシクルは、多くの分野で応用性を有している。医学では、例えば、リポソームは、薬物送達（例えば、抗生物質、化学療法剤等）用、診断用（例えば、画像用の造影剤物質を付加したリポソーム）、及び遺伝子治療用に使用することができる。農業においては、両親媒性誘導体及び関連生成物は、除草剤、殺虫剤及び微量元素の送達用の種々の処方において使用される。化粧料工業においては、両親媒性誘導体及び関連生成物は、ローション、クリーム等の処方において広く使用される。
【０００８】
しかしながら、現時点で入手し得る両親媒性誘導体及び関連生成物、特にベシクルにおいては、多くの重要な用途への使用を制限する著しい欠点があった。ベシクル、複合体化物及びミセルの使用を限定する主な問題は、製造、貯蔵寿命、生物環境での寿命、標的部位への近づき易さ及び投与後の継続的生存力に関する安定性である。特に、多くの応用にはナノサイズのベシクルが必要であり、それは現時点では、市販製品用としては充分安定ではない。安定性と両立する小サイズは、標的部位に到達する前に複数の生物コンパートメントを経る輸送を必要とする応用において特に重要である。
【０００９】
疎水性鎖（例えば、水素結合、極性、静電性及び疎水性相互作用等）内、及び先端基に近接した半体間の複数の相互作用の組合せを包含する両親媒性誘導体は、内部反応基（例えば、二重結合、−ＳＨ、エポキシ基等）と一緒に、そのような制限を克服できるものと思われる。更に、多くの場合において、両親媒性誘導体及び関連生成物の必要とされる性能（例えば、生物的及び機械的安定性、標的性、透過性等）を達成するには、ベシクル、ミセル又は複合体化物の効率的な生成後修飾が実行されなければならない。ベシクル表面を修飾する従来技術の方法は、ベシクル調製中に脂質−ペンダント複合体の膜への取り込み、又はペンダントと反応性表面基との反応によるベシクル表面の修飾を包含している。安定性の重要な論点は、膜からの脂質−ペンダント複合の除去を避けることである。現時点では、得られる両親媒性生成物の乏しい安定性が、形成後の修飾に使用することができる多くの化学反応を制限しており、それ故に多くの応用を限定している。特に、標的への放出及び制御された放出への応用には複合機能的な基が、要求されるベシクルの特性を達成するために必要である。そのような両親媒性誘導体は、現時点では得られないか、製造するのが非常に高価である。改善した両親媒性の特性を達成するためには、安定性のための相互反応基と、標的への放出及び制御された放出特性を有するナノサイズのベシクルを達成するための、形成後の化学修飾用に利用できる反応部位の組合せを含んだ誘導体で可能であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術の制限を克服するためには、脂肪族鎖に加えて極性先端基に近接した官能性半体を有する両親媒性誘導体を用いることができる。そのような誘導体は、安定なベシクル、複合体化物及びミセルの形成を可能にし、以後の修飾を容易に受け、複合した表面ペンダントの除去を防止し、そしてよりよい標的及び放出特性を可能にすることができる。そのような誘導体は、官能基化した油、例えば、ベルノニア油、ひまし油、レスケレーラ油、及び、大豆油及び亜麻仁油のようなエポキシ化不飽和油から合成することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、  式：
Ａ１−ＣＯ−Ａ２−Ａ３
で表される両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は水素又は任意に置換された水素化カルビル）であり；
Ａ２は、５個以上の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ａ３は、６個以上１８個以下の炭素原子の脂肪族鎖であって、任意に一つ以上の二重結合を有してもよく、該脂肪族鎖は、一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基によって、及び／又は一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体によって置換されており、該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基及び一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体は、鎖の１−２、１−２−３、１−２−３−４、１−２−４−５、１−２−３−４−５、１−２−４、１−２−５、１−３−４、１−３、１−５、１−４、又は１−２−６位のいずれかの組み合わせ（但し、１位は任意に該ＣＯ基から最も離れた置換と規定する）の置換であり；
Ａ３鎖の該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基の、又は該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体の、該一つ以上の極性又はイオン性基が先端基であり、及び／又はＡ１のＲ０基が一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する；
誘導体を提供する。
【００１２】
本発明は、又、両親媒性の誘導体からつくられ得るベシクル、複合体化物及びミセルにも関する。両親媒性物質、及びそれらから得られる生成物は、医薬、農業、栄養剤、化粧料及び工業の分野で使用され得る。特に、それらは低、中及び高分子量の生物学的な活性剤の標的化、及び制御された放出のための処方において有用である。
【発明の実施の形態】
【００１３】
本発明は、天然産の植物油から調製され得る両親媒性の化合物、及びそれらの前駆体に関する。官能化油は、それらが広範囲の反応性を有する両親媒性の誘導体を生成する化学反応を容易に受け得る基を含んでいるため、特に好適である。一つの好ましい出発物質は、べルノニア油であるが、ひまし油、レスケレーラ油、及びエポキシ化大豆油や亜麻仁油等の不飽和油のような他の油も使用することができる。両親媒性の誘導体の前駆体は、エポキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＨ、ハロ−アシロキシ、アリル水素、アジド及び二重結合等の反応性基を含む。該前駆体は、両親媒性の誘導体が改善された安定性を有する自己組み立て構造を形成するのに必要とされる、アミド、スルフォンアミド、エステル及びエーテル等の更なる基を含むことができる。これらの前駆体は、脂肪族鎖内及び／又は先端基の極近傍に官能性基又は半体の組み合せを含む、両親媒性の誘導体を調製するために使用される。これらの官能性基は、疎水性基間（例えば、水素結合、極性、静電性及び疎水性の相互作用等）及び先端基の極近傍にある半体間の複合した相互作用を与える。これらの相互作用は、安定なベシクル、複合体化物及びミセルへ導き、それらは、膜の表面及び／又は内部で更に化学的に修飾することができる。
【００１４】
主鎖中の極性、イオン性及び／又はエポキシ基の種々の組み合わせを有する両親媒性物質の調製
本発明は、一つ以上のアシル脂肪族鎖を含有し、該アシル基のカルボニルの後に、極性又はイオン性基を有さない５個以上の炭素原子を有する連鎖を含む、両親媒性の誘導体であって、残余の脂肪族鎖は６個以上１８個以下の炭素原子を含み；任意に一つ以上の二重結合を含み；一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基によって、又は一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体によって置換され；該複合置換は、１−２、１−２−３、１−２−３−４、１−２−４−５、１−２−３−４−５、１−２−４、１−２−５、１−３−４、１−３、１−５、１−４、又は１−２−６位のいずれかの組み合わせ（但し、１位は任意に該カルボニル基から最も離れた位置と規定する）である誘導体類を提供する。
【００１５】
上記のアシル鎖を調製するための好ましい出発物質は天然の植物油であり、特にべルノニア油、ひまし油、及びレスケレーラ油の誘導体、及び脂肪酸鎖中にヒドロキシ及び／又はエポキシ基及び／又は二重結合（例えばアリル−メチル基、実質的には、オレフィンのα位のメチレン基）の結合を含む他の脂肪酸又はその誘導体である。これらの反応性基を介して、化学業界で周知の方法を行って、１−２、１−２−３、１−２−３−４、又は１−２−３−４−５、１−２−４、１−２−５、１−３−４、１−３、１−５、１−４、１−２−６、又は１−２−４−５の種々の配置を得ることができる。
【００１６】
好ましい例の一つのタイプとして下記の化学的転換を示すが、それらに限定するものではない。例えば、べルノニア油、ひまし油及びレスケレーラ油から誘導されるアシル鎖を下記に示すが、個々の番号の反応性の炭素は、本発明に従って修飾されて所望の両親媒性の誘導体を生成する。
【００１７】
2004527473.tif 000003
【００１８】
上記の炭素番号１〜６のいずれも、所望により極性又はイオン性基と種々の組み合せで置換され得る。例えば、べルノニアのエポキシ基は、種々の基によって置換されて１−２配置となり得る。下に示される一例において、該エポキシ基は、ハロ酢酸等のハロカルボン酸によって開環され、Ｇ１がハロアシロキシ基（例えば、−ＯＣＯＣＨ2Ｃｌ）及びＧ２が−ＯＨである誘導体を提供し、又は該エポキシ基は、アジド（例えば、ＮａＮ3）によって開環され、次いで−ＮＨ2に還元され、Ｇ１が−ＮＨ2でありＧ２が−ＯＨである誘導体を提供し、或いは該エポキシ基は、Ｎａ2Ｓによって開環され、Ｇ１が−ＳＨでありＧ２が−ＯＨの誘導体を提供する。これらの全ての基は、更に自由自在に誘導体化することができる。このように、ハロアシロキシ−ＯＣＯＣＨ2Ｃｌ基では、該Ｃｌは、更に第３級アミン、例えば、トリメチルアミンと反応し、第４級アンモニウム基を生成し、或いはアミノエタンスルフォン酸と反応して、対応するアミノエタンスルフォン酸誘導体を生成し得る。
【００１９】
2004527473.tif 000004
【００２０】
他の一態様では、上記誘導体が、二重結合に対して付加する試薬、例えばＢｒ2等と反応し、下に示すような１−２−４−５位に置換基を持つ誘導体を形成し得る。
【００２１】
2004527473.tif 000005
【００２２】
二重結合に対する反応がＨＢｒを用いて行われれば、下に示すような１−２−４及び１−２−５位に置換基を持つ誘導体が形成される。
【００２３】
2004527473.tif 000006
【００２４】
−Ｂｒ原子は、アミノ又はスルフィドを含む化合物と容易に反応し、アニオン、カチオン又は両性イオン基を含む生成物となり得る。上記臭素基が−ＮＨ2又はＳＨ基、或いはＮＨ2又はＳＨ基を含む半体によって置換されれば、蛋白質、ペプチド類、多糖類、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片を結合するために使用し得る誘導体が形成される。
【００２５】
他の一態様では、下記のべルノニア油：
2004527473.tif 000007
に、Ｎ−ブロモコハク酸／過酸化ベンゾイル＋ＵＶ照射を実施すれば、３−位の炭素がＢｒで置換され、下記の誘導体を生成する。
【００２６】
2004527473.tif 000008
【００２７】
この誘導体は、更にアミンと反応して、下記誘導体を生成し得る。
2004527473.tif 000009
【００２８】
次いで、エポキシ基を、例えば、Ｎａ＋−ＯＣＯＣＨ2Ｃｌで開環すると、１−２−３置換基を有する以下の誘導体が得られる。
2004527473.tif 000010
【００２９】
他の一態様では、エポキシ基は加水分解され、下記を生成し得る。
2004527473.tif 000011
【００３０】
アミノ基は、公知の試薬及び条件で更に反応することができ、アニオン、カチオン又は両性イオン半体を含む誘導体となり得る。
【００３１】
他の一態様では、べルノニア油を、塩化メチレン中で、６−位の炭素原子上のアリルのＨが置換される条件で、Ｎ−ブロモコハク酸／過酸化ベンゾイルとＵＶ照射下で反応すれば、下記の誘導体が形成される。
2004527473.tif 000012
【００３２】
この誘導体は、更に、例えば、Ｎａ2Ｓと反応して、下記の１−２−６置換誘導体を生成し得る。
2004527473.tif 000013
【００３３】
他の一態様では、レスケレーラ油又はひまし油から誘導されるアシル鎖を、メタクロロパーオキシ安息香酸と反応して二重結合のエポキシ化を行うと、それぞれ以下の誘導体が得られる。
2004527473.tif 000014
【００３４】
次いで該エポキシは、本明細書中に記載されているいかなる反応も行い得る。例えば、エポキシ基は開環され、更に反応して、以下に示すように１−３−４配置の置換基を有する誘導体を生成し得る。ここで、Ｇ３はハロアシロキシ（例えば、−ＯＣＯＣＨ２Ｃｌ）であり、そしてＧ４は−ＯＨであり得る。或いは該エポキシはアジドで開環され、次いで−ＮＨ2に還元され、Ｇ３＝−ＮＨ2及びＧ４＝−ＯＨの誘導体を生成し、又は該エポキシはＮａ2Ｓにより開環され、Ｇ３＝−ＳＨ及びＧ４＝−ＯＨの誘導体を生成する。−ＯＨと同様にアミノ及び−ＳＨは容易に誘導体化されてアニオン、カチオン又は両性イオン性の誘導体類となり、或いはそれらは、蛋白質、ペプチド類、多糖類、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片を結合するために使用することができる。
【００３５】
2004527473.tif 000015
【００３６】
他の一態様では、レスケレーラ油又はひまし油から誘導されるアシル鎖を水中で次亜塩素酸と反応し、次いで塩化メチレンで抽出すると、他の１−３−４置換の誘導体類を生成することができ、以下の化合物が得ることができる。
2004527473.tif 000016
【００３７】
レスケレーラ油又はひまし油から誘導されるアシル鎖を、塩化メチレン中で、２及び５位の炭素原子上のアリルＨがＢｒで置換される条件で、Ｎ−ブロモコハク酸／過酸化ベンゾイルとＵＶ照射下で反応すると、レスケレーラ油及びひまし油由来の以下の１−２−５置換誘導体類が形成される。
2004527473.tif 000017
【００３８】
該−Ｂｒ基は、上記の通り容易に反応して上記のようにアニオン、カチオン又は両性イオン基を生成し得る。上記の１−２−５置換誘導体類は、例えばＢｒ2を用いて二重結合により更に誘導体化され、１−２−３−４−５置換鎖を生成し得る。
【００３９】
レスケレーラ油又はひまし油の両アシル鎖は、塩化メチレン中で、第二炭素原子上のアリルＨが反応する条件で、Ｎ−ブロモコハク酸／過酸化ベンゾイルとＵＶ照射下で反応させ、以下の誘導体を生成し得る。
2004527473.tif 000018
【００４０】
該−Ｂｒは、上記の通り更に反応して誘導体化され得る。
上記の誘導体類は、例えば二重結合にＢｒ2を用いて更に反応させて１−２−３−４置換誘導体類を、ＨＢｒを用いて１−２−４又は１−２−３置換誘導体類を生成し得る。
【００４１】
レスケレーラ油又はひまし油の両アシル鎖は、二重結合に対して一つの炭素に一つのＨラジカルを付加するようなＨＢｒ又は類似の試薬と反応すると、１−３置換誘導体及び１−４置換誘導体を生成し得る。ＨＢｒもＯＨ基を臭素イオンで置換できる。以下のＧ基はＯＨ又はＢｒを表す。該Ｂｒは、更にアミノ又はメルカプト基により置換され、それは又アニオン、カチオン又は両性イオン基を生成するように修飾することができる。
【００４２】
2004527473.tif 000019
【００４３】
上記のように、これらの誘導体類は、該Ｂｒを他の基又は半体で置換する更なる修飾を経て、上記のような極性又はイオン性基又は半体を生成し得る。
【００４４】
仮に、レスケレーラ油又はひまし油の両アシル鎖を、塩化メチレン中で、第５炭素原子上のアリルＨがＢｒで置換される条件で、Ｎ−ブロモコハク酸／過酸化ベンゾイルとＵＶ照射下で反応すると、これらの誘導体類は、先に考察したように更に誘導体化し、１−５位に極性又はイオン性基を有する誘導体類を生成し得る。
【００４５】
本発明の両親媒性の誘導体及び前駆体の構造に関する定義
本発明は、  式：
Ａ１−ＣＯ−Ａ２−Ａ３
で表される両親媒性の誘導体であって、ここで、
Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は水素又は任意に置換された水素化カルビル）であり；
Ａ２は、５個以上の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ａ３は、６個以上１８個以下の炭素原子の脂肪族鎖であって、任意に一つ以上の二重結合を有してもよく、該脂肪族鎖は、一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基によって、及び／又は一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体によって置換されており、該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基及び一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体は、鎖の１−２、１−２−３、１−２−３−４、１−２−４−５、１−２−３−４−５、１−２−４、１−２−５、１−３−４、１−３、１−５、１−４又は１−２−６位のいずれかの組み合わせ（但し、１位は任意に該ＣＯ基から最も離れた置換と規定する）の置換であり；
Ａ３鎖の該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基の、又は該一つ以上の極性、イオン性及び／又はエポキシ基を含有する一つ以上の半体の、該一つ以上の極性又はイオン性基が先端基であり、及び／又はＡ１のＲ０基が一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する；
誘導体を提供する。
【００４６】
本発明の一実施態様では、両親媒性の誘導体はただ一つの脂肪酸鎖を有し、先端基は主鎖中になく、誘導体は下記式を有する：
Ａ１−ＣＯ−Ａ２−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４
ここで、Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又はＯ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は、一つ以上の極性又はイオン性基の先端基及び／又は一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する一つ以上の半体によって置換された水素化カルビルである）であり；Ａ２は、５個以上の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｘ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｘ３は２，３−オキシラニレンであり；Ｘ２は（ＣＨ2）nであり、そしてＸ４は（ＣＨ2）m−ＣＨ３である（但し、ｎ及びｍの各々は１以上であり、ｎ＋ｍは１３以下である）。
【００４７】
これらの化合物は、二重結合及びエポキシ基の両者を主脂肪酸鎖中に有するべルノニア誘導体から誘導される。本明細書で使用される「２，３−オキシラニレン」基は、エポキシ基によって結合された鎖の二つの炭素原子によって形成されるオキシラン環の残基をいう。
【００４８】
他の実施態様では、両親媒性の誘導体はただ一つの脂肪酸鎖を有し、該脂肪酸鎖は一つ以上の先端基を含有し、側鎖は先端基を含有してもしなくてもよく、誘導体は下記式を有する。
Ａ’１−ＣＯ−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４
【００４９】
ここで、
Ａ’１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０（但し、Ｒ０は、一つ以上の極性又はイオン性基の先端基及び／又は一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する一つ以上の半体によって置換された水素化カルビルである）であり；
−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４は、一つ以上の極性又はイオン性の先端基を含有する脂肪酸鎖である。
【００５０】
更なる実施態様では、両親媒性の誘導体は、非脂肪酸鎖の中間部基（この「中間部基」は、本明細書では又「スペーサー基」とも称される）によって分離された二つの脂肪酸鎖から成り、それぞれの脂肪酸鎖は（チオ）エステル、燐酸エステル又はアミド結合を介してスペーサー基に結合しており、それぞれの脂肪酸鎖は一つ以上の先端基を含有し、スペーサー基はイオン性の先端基を含有してもしなくてもよい。これらの誘導体は下記式によって表される。
Ｘ’’４−Ｘ’’３−Ｘ’’２−Ｘ’’１−Ａ’’２−ＣＯ−Ｑ２−Ｘ５−Ｑ１−ＣＯ−Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４
【００５１】
ここで、
Ｑ１及びＱ２は、同じであっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し；
Ａ’２−Ｘ’１−Ｘ’２−Ｘ’３−Ｘ’４及びＡ’’２−Ｘ’’１−Ｘ’’２−Ｘ’’３−Ｘ’’４は、それぞれ一つ以上のイオン性の先端基を含有する脂肪酸鎖を表し（但し、一方の鎖のＡ’２及びＸ’１からＸ’４基の各々は、他方の脂肪酸鎖のＡ’’２及びＸ’’１からＸ’’４基の各々と同じであっても異なってもよい）；そして
スペーサー基Ｘ５は、フェニレン又はアルキレンであり、任意にＯ、Ｓ又はＮＨから選ばれる１個以上のヘテロ原子を介在させてもよく、任意に一つ以上の極性又はイオン性基の先端基を含んでもよい。
【００５２】
本発明の多くの可能性を網羅する広い側面において、本発明は、下記一般式Iの両親媒性誘導体又はその前駆体、或いはそれらの塩に関する。
Ｒ０−Ａ１−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉ）
【００５３】
ここで、
Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ２は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｘ））m−、−（ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）o−、又は−（ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）p−（但し、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６、又は−Ｎ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり、ｎは０〜７の整数であり、ｍ、ｏ及びｐは１〜３の整数である）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレンであって、任意にハロゲン、アミノ又はヒドロキシによって置換され；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｘ）−、及びＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０）−（但し、ＸはＲ２の上記の定義と同じである）であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであって、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５鎖中の炭素原子の合計は２３個以下であり；
【００５４】
Ａ１は、−ＮＨ−Ｒ０、−Ｏ−Ｒ０、−Ｓ−Ｒ０、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ０であり；
Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又は下記の基（ａ）〜（ｈ）から選ばれる残基（但し、Ｒ０が（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）の中の一つであるときは、Ａ１は単に−Ｏ−Ｒ０である）であり；
（ａ）Ｒ１１−Ｑ１−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０、
（ｂ）Ｒ１７−Ｑ１−ＣＯ−Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６、
（ｃ）Ｒ１９−Ｑ１−Ｒ１８、
（ｄ）Ｒ１９−Ｑ１−Ｒ２０−Ｇ、
（ｅ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ２１）−ＣＨ2−ＯＲ２１、
（ｆ）
2004527473.tif 000020
（ｇ）
2004527473.tif 000021
（ｈ）
2004527473.tif 000022
【００５５】
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ７は、共有結合又は上記のＲ２に関する定義と同じであり；
Ｒ８は、共有結合又はＣ１〜Ｃ４のアルキレン、好ましくは−ＣＨ2−であり；
Ｒ９は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ１４のアルキレン、又は上記のＲ４に関する定義と同じであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであり；
Ｑ１は、共有結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏであり；
【００５６】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）o−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）p−、−ＣＨ（ＣＨ3）−(ＣＨ2)q−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−Ｒ２１）−から選択されるスペーサー基（但し、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン基は、それぞれＲ２７によって置換されてもよく、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは１〜６の整数である）であり；
Ｒ１２は、上記のＲ６に関する定義と同じであり；
Ｒ１３は、上記のＲ７に関する定義と同じであり；
Ｒ１４は、上記のＲ８に関する定義と同じであり；
Ｒ１５は、上記のＲ９に関する定義と同じであり；
Ｒ１６は、上記のＲ１０に関する定義と同じであり；
Ｒ１７は、上記のＲ１１に関する定義と同じ、又は、−（ＣＨ2）n−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３−（ＣＨ2）m−又は（ＣＨ2）o−ＮＲ２２−（ＣＨ2）p−（但し、ｎ、ｍ、ｏ、及びｐは１〜４の整数である）であり；
【００５７】
Ｇは、水素、或いは蛋白質、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＤＮＡ断片、ＲＮＡもしくはＲＮＡ断片、多糖類、プラスミドの残基及び／又は化学治療剤の残基であり；
【００５８】
Ｒ１８は、水素、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル（任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換される）、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリール(該Ｃ６〜Ｃ１４のアリール及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリールは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、又は−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される)、−（ＣＨ2）m−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２９、−（ＣＨ2）o−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）p−Ｒ２９、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）3+、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎは１〜６の整数であり、ｍ及びｏは１〜２０の整数であり、そしてｐは０〜２０の整数である）であり；
【００５９】
Ｒ１９は、上記Ｒ１１に関する定義と同じであり、−ＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−、ビ（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）、ビ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリーレン、及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンから選択されるスペーサー基［但し、該ビ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリーレン及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンは、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、任意にＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される］であり；
【００６０】
Ｒ２０は、任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換されるＣ１〜Ｃ８のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレン［但し、該Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される］であり；
【００６１】
Ｒ２１は、水素、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ（但し、ＸはＲ２に関する定義と同じである）、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、互いに独立して、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、又はＣ６〜Ｃ１４のアリール［但し、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、及びＣ６〜Ｃ１４のアリールは、任意にハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+によって置換される］、或いはＲ２４がなく、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合しているＮ原子と共に、任意にＮ原子に荷電した芳香族又は非芳香族複素環を形成し［但し、複素環は、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を含有し、更に任意に、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される］；
【００６２】
Ｒ２５は、Ｎ3、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル）、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ２６、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）o−Ｏ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）p−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−ＳＲ３１、−Ｒ３２−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２６、又はＲ３２−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）r−Ｒ２６（但し、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは1〜１４の整数であり、そしてｒは1〜３の整数である）であり；
Ｒ２６は、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ（ＣＨ2）ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ及びｏは1〜３の整数である）であり；
【００６３】
Ｒ２７は、−（ＣＨ2）n−ＮＲ２２Ｒ２３−、−ＮＨ−（ＣＨ2）mＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−（ＣＨ2）p−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ−（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−ＮＨ（ＣＨ2）ｎ−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ3+、又はＮＨ（ＣＨ2）q−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは０〜３の整数である）であり；
Ｒ２８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレン、−（ＣＨ3）2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、又はＳＯ2であり；
Ｒ２９は、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３−、−（ＣＨ2）n−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４（但し、ｎは０〜３の整数である）、及び上記Ｒ２７に関する定義と同じであり；
【００６４】
Ｒ３０は、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−（ＣＨ2）o−ＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）p−ＮＨ−（ＣＨ2）q−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）r−ＮＨ−（ＣＨ2）s−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）2、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４（但し、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは０〜３の整数である）であり；
【００６５】
Ｒ３１は、水素、末端二重結合を有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、又は−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ３２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
ベルノール酸、トリベルノリン、Ｎ，Ｎ’−エチレン−ビス（ベルノールアミド）、Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス（ベルノールアミド）、及び１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン−Ｎ，Ｎ’−ビス（ベルノールアミド）の化合物を除く。
【００６６】
一実施態様では、両親媒性誘導体又はその前駆体は、下記式Ｉａを有する。
Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉａ）
【００６７】
ここで、
Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｘ））m−、−（ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）o−、又は（ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）p−（但し、Ｘは、水素、ハロゲン、アミノ、又は−Ｎ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり、ｎは０〜７の整数であり、ｍ、ｏ、及びｐは１〜３の整数である）であり；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレンであって、任意に、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシによって置換され；Ｒ４は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｘ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０）−（但し、ＸはＲ２の上記の定義と同じである）であり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであって、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５鎖中の炭素原子の合計は２３個以下であり；Ｒ０は、水素、又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、他の全ての基は前記の定義と同じである。
【００６８】
これらの化合物の中には、ベルノール酸及びそのエステル由来の誘導体があり、下記式Ｉｂの化合物のような、エポキシ基が開環された化合物を含む。
2004527473.tif 000023
ここで、Ｒ２５は、第４級アンモニウム基−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、例えば、特に、本明細書で誘導体１と称される誘導体によって代表される−Ｎ+（ＣＨ3）3である。
【００６９】
式Ｉｂの誘導体における他の実施態様は、Ｒ２５が−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６（但し、ｎは１〜１４の整数である）であり、例えば下記式Ｉｃの化合物である。
2004527473.tif 000024
【００７０】
ここで、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、又は−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−（但し、Ｘは、水素、ハロゲン又はアミノであり、ｎは０〜７の整数である）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ2−又はＣＨ（Ｂｒ）−であり；そして
Ｒ２６は、ハロゲン、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＮＨ（ＣＨ2）n−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ2）o−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｎ+（ＣＨ3）2−Ｒ３０、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ３+、及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎ、ｍ及びｏは1〜３の整数である）であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ３０は上記の定義と同じである。
【００７１】
式Ｉｃの該誘導体の例は、アセトキシ基−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨＲ２６において、それぞれ異なった置換基Ｒ２６を有し、本明細書で誘導体２、３、４、５及び１６と称される化合物によって例示される。
【００７２】
更なる実施態様において、本発明の両親媒性誘導体又はその前駆体は、下記式Ｉｄを有する。
Ｒ１０−Ｒ９−Ｒ８−Ｒ７−Ｒ６−ＣＯ−Ｑ１−Ｒ１１−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉｄ）
【００７３】
ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−を表し；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−のスペーサー基であり；Ｒ４及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ２，３−オキシラニレン、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−（但し、ｍは１〜６の整数である）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ２５は、上記の定義と同じである。
【００７４】
好ましい一つの実施態様では、式Ｉｄの両親媒性誘導体において、本明細書で誘導体８及び誘導体９と称される誘導体によって表されるように、Ｑ１及びＱ１’は同じで共に−Ｏ−であり、Ｒ２５は−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４又は−ＮＲ２２Ｒ２３である。他の好ましい実施態様では、式Ｉｄの両親媒性誘導体において、本明細書で誘導体１１と称される誘導体によって表されるように、Ｑ１及びＱ１’は同じで共に−ＮＨ−であり、Ｒ２５は−ＯＳＯ2Ｈ（又は、更に正確には、そのＮａ塩−ＯＳＯ2Ｎａ）であり、或いは、本明細書で誘導体１０及び誘導体１２と称される誘導体によって表されるように、Ｒ２５は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ２６であり、Ｒ２６は−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４である。
【００７５】
なお更なる実施態様では、式Ｉｄの両親媒性誘導体において、誘導体１５によって例示されるように、Ｒ４及びＲ９は、それぞれ２，３−オキシラニレンであり、Ｒ１１は−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−（但し、ｍは１〜６の整数である）である。
【００７６】
なお他の実施態様では、両親媒性誘導体は下記式Ｉｆを有する。
Ｒ１６−Ｒ１５−Ｒ１４−Ｒ１３−Ｒ１２−ＣＯ−Ｑ１−Ｒ１７−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５          （Ｉｆ）
【００７７】
ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏを表し；
Ｒ１７は、−（ＣＨ2）n−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ２２−（ＣＨ2）p−［但し、ｎ、ｍ、ｏ及びｐは１〜４の整数である］、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ）m−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）o−ＣＨ2−ＣＨ2−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）p−、−ＣＨ（ＣＨ3）−(ＣＨ2)q−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−Ｒ２１）−（但し、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン基は、それぞれＲ２７によって置換されてもよく、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ及びｑは１〜６の整数である）であり；
Ｒ４及びＲ１５は、互いに独立して２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２８は、上記の定義と同じである。
【００７８】
この実施態様によれば、例えば下記式Ｉｇの化合物が提供される。
2004527473.tif 000025
【００７９】
ここで、
Ｗは、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３又は−ＮＲ２２、ｎ及びｍは１〜４の整数であり、Ｒ４及びＲ１５は、それぞれ２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−である。そのような化合物の例は誘導体１３及び１４である。
【００８０】
なお更なる実施態様では、両親媒性誘導体は下記式Ｉｈを有する。
Ｒ１８−Ｑ１−Ｒ１９−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５        （Ｉｈ）
【００８１】
ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、共有結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏを表し；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１８は、水素、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｎ+Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル（任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換される）、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリール［該Ｃ６〜Ｃ１４のアリール及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリールは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、又は（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される］、−（ＣＨ2）m−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２９、−（ＣＨ2）o−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−（ＣＨ2）p−Ｒ２９、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）3+、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+（但し、ｎは１〜６の整数であり、ｍ及びｏは１〜２０の整数であり、そしてｐは０〜２０の整数である）であり；
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン、又はＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２９は、上記と同じである。
【００８２】
一つの実施態様では、Ｑ１及びＱ１’は共に同じで−ＮＨ−であり、誘導体６、１６、１７、１８及び１９で例示されるように、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ６のアルキレンである。他の実施態様では、スペーサーＲ１９は、誘導体２０及び２１で例示されるように、基Ｒ２８によって分離された２個又は３個のベンゼン環から成る。
【００８３】
なお一層更なる実施態様では、両親媒性誘導体は、下記式Ｉｉを有する。
Ｇ−Ｒ２０−Ｑ１−Ｒ１９−Ｑ１’−ＣＯ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５    （Ｉｉ）
【００８４】
ここで、
Ｑ１及びＱ１’は、同じであっても異なっていてもよく、共有結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏを表し；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−であり；
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン又は−ＣＨ2−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−Ｒ２８−（Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン）−であり；
Ｒ２０は、任意にＣ６〜Ｃ１４のアリール又はＲ２９によって置換される、Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレン[但し、該Ｃ６〜Ｃ１４のアリーレン及びＣ４〜Ｃ９のヘテロアリーレンは、任意にＣ１〜Ｃ６のアルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−ＳＯ2Ｈ、又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2によって置換される]であり；
Ｇは、水素、或いは蛋白質、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＤＮＡ断片、ＲＮＡもしくはＲＮＡ断片、多糖類、プラスミドの残基及び／又は化学治療剤の残基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２５、Ｒ２８及びＲ２９は、上記の定義と同じである。
【００８５】
これらの式（Ｉｉ）の誘導体は、ペンダント基Ｇをベシクル膜に結合してベシクルに特別な標的性能を与えたり、又は識別マーカーとして作用する。例えば、それ自身をベシクル膜に結合する基（イオン性先端基を持たない脂肪酸鎖）及びマーカー又は配位子たり得る（通常イオン性又は極性の）ペンダント基の両者を含有する誘導体、例えば、抗体、蛍光分子及びプラスミドであり、又は生理的ｐＨで陽子を付加され、ＤＮＡ断片を結合し得るポリアミンのような複合体化物である。
【００８６】
なお更なる実施態様では、両親媒性誘導体は、下記式Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ及びＩｍを有するトリグリセリドである。
2004527473.tif 000026
【００８７】
ここで、
Ｒ２１は、水素、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＯＯ-)−ＮＨ3+であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記の定義と同じである。
【００８８】
2004527473.tif 000027
【００８９】
ここで、
Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１０のアルキレンであり；
Ｒ２は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ’）−、−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｘ））m−、−（ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ2）o−、又は−（ＣＨ（Ｘ）−ＣＨ（Ｘ’）−ＣＨ2）p−（但し、Ｘ及びＸ’は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ２６、又は−Ｎ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり、ｎは０〜７の整数であり、ｍ、ｏ及びｐは１〜３の整数である）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキレンであって、任意に、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシによって置換され；
Ｒ４は、２，３−オキシラニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ２５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｘ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１１のアルキルであって、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５鎖中の炭素原子の合計は２３個以下であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は−Ｎ+（Ｒ２２Ｒ２３Ｒ２４）であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２５及びＲ２６は、上記の定義と同じである。
【００９０】
かかるトリグリセリドの例は、誘導体２４、２５、２６、２７、２８及び３０である。
【００９１】
本発明は、更に本発明の両親媒性誘導体の新しい前駆体、特に本明細書で前駆体１、２、３、５、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、及び１８と称される化合物を包含する。
【００９２】
本明細書で使用されているように、「水素化カルビル」の用語は、アルカン、アルケン、シクロアルカン及び芳香族炭化水素のような炭化水素から誘導される基をいう。従って、水素化カルビルは、全て本明細書で詳述されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリールの基を包含する。Ｒ０に関して使用される「任意に置換される水素化カルビル」の用語は、明細書の他の部分又は特許請求の範囲でＲ０に関して詳述されている多数の置換基のいずれかによって置換されてよい水素化カルビルをいう。「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」の用語は、一般的には、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタドデシル等が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン」の用語は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキレン基をいい、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の用語は、２〜６個の炭素原子及び一つ以上の末端二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基をいい、例えば、ビニル、プロパ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル等が挙げられる。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」の用語は、２〜６個の炭素原子及び一つ以上の末端二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基をいい、例えば、ビニレン、プロパ−２−エン−１−イレン、ブタ−３−エン−１−イレン、ペンタ−４−エン−１−イレン、ヘキサ−５−エン−１−イレン等が挙げられる。
【００９３】
「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」の用語は、任意にＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されるフェニル、ナフチル、フェナントリル等の単環又は複数の縮合環から成る６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素環基をいう。「ヘテロアリール」の用語は、単環、二環又は三環の、縮合環の複素芳香族基をいう。特別な例として、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、チアゾリル、ピラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル及びベンズオキサゾリル等が挙げられる。「ビ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリーレン」の用語は、互いに直接に結合した二つの不飽和の芳香族炭素環基をいう。その特例として、ビフェニレン、ビナフチレン及びビアントリレンが挙げられる。「ビ（Ｃ４〜Ｃ１４）ヘテロアリーレン」の用語は、互いに直接に結合した２個の単環、二環又は三環の、縮合環の複素芳香族基をいう。その特例として、ビピリジレン、ビフリレン、ビピリジレン及びビイミダゾリレンが挙げられる。「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
【００９４】
本発明は、更に両親媒性誘導体の塩も包含する。塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸等）を用いて形成される酸付加塩に限定されず、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸及び安息香酸等の有機酸を用いて形成される塩をも含む。該化合物は、特に式−ＮＲＲ’Ｒ’’＋Ｚ’（但し、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、独立に水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ｏ−アルキルトルエンスルフォン酸イオン、メチルスルフォン酸イオン、スルフォン酸イオン、燐酸イオン又は炭酸イオン等の対イオンである）の第４級塩を含む、当業者に公知の第４級塩でも有り得る。
【００９５】
塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用される金属の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム等が挙げられる。好ましいアミンの例として、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン及びＮ−メチルグルカミンが挙げられる。
【００９６】
本発明のべルノニア油誘導体類の調製
トリベルノリン、即ち、ベルノール酸トリグリセリドは、ベルノニア油の主成分である。トリベルノリンの誘導体化は、ベルノニア油混合物から抽出される純粋なトリベルノリンを反応させるか、多成分のベルノニア油混合物を反応させ、生成物を単離し、官能化トリベルノリンを調製することにより達成され得る。本発明に記載されている実施例では、トリベルノリンの両親媒性誘導体の調製は、特別にことわりがない限り、トリベルノリンを最初に分離せずにベルノニア油混合物に対して実施される。トリベルノリンは、先に記載されている（Ｇｒｉｎｂｅｒｇら、１９９４）ように、ｎ−ヘキサンと増加量のジエチルエーテルを溶離剤として使用し、カラムクロマトグラフィーによりベルノニア油から分離される。ｎ−ヘキサン及びジエチルエーテル（１．５：１ｖ／ｖ）中でのＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、トリベルノリンに関して０．４のＲfを示した。トリベルノリンに関するエポキシ基の量の計算値は１３．６％であり、実測値は１３．３％であった。
【００９７】
本発明の誘導体１〜２９及び前駆体１〜１８は、本明細書に添付のスキーム１〜２０に例示されているように調製される。その合成は、新規なベルノニア油の誘導体類の最初の構築、即ち、これらに限定されないが、エポキシドの開環、アミド化、エステル交換、還元、アミノ化、アミノ基の４級化等の有機合成の操作による、天然の誘導体類の直接の官能化を包含する。
【００９８】
（ａ）オキシラニル環の開環：
天然のベルノニア油の誘導体類に特有のエポキシ基は、カルボン酸又は有機もしくは無機の求核物質等の試薬の付加によって開環される。このような開環は、新たな基がエポキシド半体の２個の炭素原子のいずれかに導入されて得られる、二種の生成物の混合物を結果として生ずる。これは、ベルノニア油の誘導体の主脂肪族鎖のＣＯ基から最も離れた置換位置を任意に１位と規定した場合β−置換アルコール類（１−２位）を与える。隣の置換炭素位置は、下に示されるように２位と規定される。単に簡略化の目的のため、スキーム１〜２０に示される誘導体及び前駆体は、常に２位に水酸基を有する構造を示すが、水酸基が１位にある誘導体及び前駆体も本発明に包含される。かくて、式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ）−の基は、下のケース１におけるように、ＣＯ基により近い炭素、即ち特定の２位における、又は下のケース２におけるように、１位の炭素への、いずれかの−ＯＨの置換をいう。
【００９９】
2004527473.tif 000028
【０１００】
（ｂ）β−アジド誘導体の形成：
β−アジド誘導体は、以下の三種の異なる実験条件で、エポキシ化ベルノニア誘導体とアジ化ナトリウムを反応させることにより調製される。即ち、方法（ｉ）：エポキシ誘導体のエタノール溶液を、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと還流温度で２日間反応させる；方法（ｉｉ）：エポキシ誘導体のメタノール溶液を、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミンと還流温度で２日間反応させる；及び方法（ｉｉｉ）：エポキシ誘導体のメタノール溶液を、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと還流温度で２日間反応させる；である。
【０１０１】
（ｃ）β−アジド誘導体のアミンへの還元：
アジド誘導体のアミノ化合物への還元は、以下の三種の異なる方法で行われる。  即ち、方法（ｉ）：ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム及びＣｏＣｌの存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する；方法（ｉｉ）：ＣｏＣｌ2の存在下、イソプロパノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還流温度で還元する；方法（ｉｉｉ）：メタノール中で、１０％Ｐｄ−Ｃを用いて、大気圧下、室温で接触還元する；である。接触還元は、アジドからアミノへの転換に好結果を与えたが、ある程度の二重結合の減少を伴った。
【０１０２】
（ｄ）遊離アミノ基の４級化：
アミノ前駆体とハロゲン化アルキルの混合物を、還流温度で数時間又は全ての遊離アミノ化合物が反応するまで加熱する。
【０１０３】
（ｅ）ハロエステルのアミノ化：
適切な溶媒中のハロ前駆体及び第２級又は第３級アミンの混合物を、全てのハロ前駆体が消費されるまで還流する。
【０１０４】
（ｆ）ベルノニア油エステルを用いる遊離アミノ化合物のアシル化：
モノアミドアミン又はジアミド誘導体類は、エステル、モノ又はポリアミン及び塩基を含む溶液を、全てのエステルが消費されるまで加熱することにより調製された。
【０１０５】
このようにして、誘導体１は、スキーム１に従ってベルノール酸メチルから以下の２工程で調製された。（ｉ）ベルノール酸メチルへのアジ化ナトリウムの付加により、前駆体１と名付けられたβ−アジドアルコールを形成した；（ｉｉ）種々の方法によるアジド基の還元により、誘導体１と名付けられたβ−アミノアルコールを形成した。
【０１０６】
誘導体２、３、４及び５は、β−（β−ハロアセトキシ）アルコール、前駆体２、から調製された。即ち、スキーム２に示されるようにベルノール酸メチルから調製された。このように、誘導体２、３、４及び５は、スキーム２〜５に示されるように、適切な３級又は２級アミンを使用して前駆体２のハロアセトキシ基をアミノ化し、アンモニウム誘導体２、３及び５又は３級アミノ誘導体４を形成することによって調製された。
【０１０７】
スキーム５は、誘導体６及び７の調製を記述している。誘導体６は、エチレンジアミンを誘導体５でアシル化することによって調製された。次いで、誘導体６の遊離アミノ基を、誘導体２によって更にアシル化して、非対称性の両親媒性誘導体７を得た。
【０１０８】
誘導体８及び９は、トリベルノリンから４工程で調製された。先ず、スキーム６に示すように、トリベルノリンに１，４−ブタンジオールを反応し、エステル交換生成物、前駆体３、を生成した。次に、前駆体３をアジ化ナトリウムと反応し、得られるβ−アジドアルコールを選択的に還元して、アジドからアミノへの転換を効果的に行った。次いで、β−アミノアルコール、誘導体８、を、段階的にヨウ化メチル及びブロモドデカンでアルキル化し、ビス−ジメチルドデシルアンモニウム塩、誘導体９、を得た。
【０１０９】
トリベルノリン及びベルノール酸メチルも、スキーム７に示すように、エチレンジアミンとの反応及び前駆体４の調製による、べルノニア油のジアミド誘導体の調製の出発物質として使用された。誘導体１０は、スキーム８に示すように、スキーム７のジアミドの前駆体４から２工程で調製された。ビス−β−ヒドロキシスルフィン酸である誘導体１１は、スキーム９に示すように、硫酸水素ナトリウムを用いて前駆体４のエポキシド環を開環することによって調製された。
【０１１０】
スキーム１０の前駆体６及び７並びにスキーム１１の前駆体８及び９等の、前駆体４の類似体も、ベルノール酸メチル及び適切なアルキレンジアミンから調製された。前駆体６は、スキーム１０に示すように、両親媒性誘導体１２の２工程の合成における出発物質として利用された。
【０１１１】
両親媒性誘導体１３、１４及び１５は、スキーム１２及び１３に示すように調製された。ジエチレントリアミンをベルノール酸メチルを用いてアシル化して前駆体１０を得、それをヨウ化メチルを用いてアルキル化して誘導体１３が得られた。次いで、両親媒性誘導体１３は、オキシラニル基へのアクリル酸の付加及びβ−エステルアルコール、誘導体１４、の形成によって更に修飾された。前駆体１０の調製と同様に、誘導体１５はトリベルノリン及びトリエチレンテトラアミンから調製された。
【０１１２】
両親媒性誘導体１６〜１９は、スキーム１４に描くように、ベルノール酸メチル及び適切なアルキレンジアミンから調製された。ベルノール酸メチルを、ｐ−アミノフェニル−ｐ−アミノメチルフェニルスルフォンのアシル化剤としても使用し、このようにしてスキーム１５に示すように誘導体２０が得られた。誘導体２１は、還流温度における誘導体２０と（ｐ−フォルミルフェニル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応によって形成された。
【０１１３】
リポソーム前駆体である誘導体２２は、Ｈｉｒｔ及びＢｅｒｃｈｔｏｌｄの手法［Ｈｉｒｔ及びＢｅｒｃｈｔｏｌｄ、１９５８］に従って、トリグリセリドである前駆体１１から３工程で調製された。リン酸コリン半体が、リン酸二塩素化（２−ブロモエチル）を用いてのリン酸エステル化によってトリグリセリドである前駆体１１に導入され、次いで加水分解を行って前駆体１２が得られた。次いで、前駆体１２をトリメチルアミンと反応して、スキーム１６に描かれるように、誘導体２２が得られた。
【０１１４】
トリベルノリンは、スキーム１７及び１８に記載されるように誘導体化された。ハロ酢酸又はアジドを用いてのエポキシド環の開環により、それぞれ前駆体１３又は１４を生成した。トリス−ハロアセトキシ体の前駆体１３は、スキーム１７に示すように、ジメチルドデシルアミン等の３級アミンを用いてアンモニウム誘導体に転換されて誘導体２３を与え、ジメチルオクタデシルアミンを用いて誘導体２４を与え、トリメチルアミンを用いて誘導体２５を与えた。
【０１１５】
スキーム１８は誘導体２７の調製を表し、これは、誘導体８の合成に関して利用されたのと類似の手法に従って、トリベルノリンから３工程で調製された。誘導体２６は、スキーム１８に示すように、過剰のヨウ化メチルを用いて段階的にアルキル化された。
【０１１６】
ベルノール酸メチルは、Ｎ−ブロモコハク酸イミドによって、エポキシと二重結合の間にあるアリルの位置で選択的に臭素化された。臭素化誘導体である前駆体１５は、次いでクロロ酢酸で処理され、１−２−３位が置換されている両親媒性前駆体１６を生成した。次いで、ハロアセトキシ基を３級アミンでアミノ化して誘導体２８を得た。
【０１１７】
ひまし油のエポキシ化は、スキーム２０に示すように、メタ−クロロ過安息香酸の存在下で行われた。トリスエポキシ体の前駆体１７は、次いで過酢酸で処理され、１−３−４位に置換基を有する前駆体１８を生成した。トリメチルアミンを用いて前駆体１８をアミノ化して誘導体２９を得た。
【０１１８】
スキーム１〜２０は具体的な構造を示唆しているが、有機化学の技術に標準的な方法に従って、反応性の官能基の保護、脱保護に関する適切な考慮が与えられれば、それらの方法は、式Ｉの類似の化合物にも広く適用される。例えば、不要な副反応を防止するために、水酸基は、分子中の他の部位における化学反応の間、一般にエーテル又はエステルに変換される必要がある。水酸基の保護基は、容易に移動され、遊離の水酸基を提供する。アミノ基及びカルボキシル基も、不要な副反応からそれらを保護するために同様に誘導体化される。典型的な保護基、及びそれらを付与し開裂する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ著の「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（第２版、１９９１）及びＭｃＯｍｉｅ著の「有機化学における保護基」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９７に十分に記載されている。
【０１１９】
式Ｉの他の化合物の調製に関しても、当業者に公知の類似の手法を使用することができる。
【０１２０】
本発明の塩基性誘導体の酸付加塩は、従来の方法で、且つ、存在し得る他の反応し易い基に影響を及ぼすことなく、遊離の塩基の形態に十分量の所望の酸を接触させて塩を調製することにより得られる。遊離の塩基の形態は、塩の形態を塩基に接触させ、従来の方法で遊離の塩基を単離することにより再生することができる。遊離の塩基の形態は、それらのそれぞれの塩の形態とは、例えば極性溶媒中の溶解度等のある物性においては幾分相違するが、それ以外では、塩は本発明の目的に対してはそれぞれの遊離の塩基と同等である。
【０１２１】
酸性の化合物の塩基付加塩は、従来の方法で、且つ、存在し得る他の反応し易い基に影響を及ぼすことなく、遊離の酸の形態に十分量の所望の塩基を接触させて塩を調製することにより得られる。遊離の酸の形態は、塩の形態を酸に接触させ、従来の方法で遊離の酸を単離することにより再生することができる。遊離の酸の形態は、それらのそれぞれの塩の形態とは、例えば極性溶媒中の溶解度等のある物性においては幾分相違するが、それ以外では、塩は本発明の目的に対してそれぞれの遊離の酸と同等である。
【０１２２】
本発明の両親媒性誘導体及びその製品の応用
本発明の両親媒性誘導体は、ベシクル及びリポソームを生成するのに使用することができる。ベシクルは、生理活性物質のカプセル化及びそれらの標的部位への送達に有用である。両親媒性誘導体からつくられたベシクル及び安定化したミセルによって送達することができる特別な医用薬剤は、化学療法剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌薬、サイトカイン、抗炎症剤、神経伝達物質及び関連模倣化合物及び拮抗物質、麻酔薬等である。
【０１２３】
ベシクル内にカプセル化された薬物は、適切でない部位との接触を防止することによって薬物毒性を減ずることが可能となる。それは、又、生物膜と交差することのできるベシクル内にカプセル化することによって、又は、複合体化物である両親媒性誘導体と複合体化することによって、薬物の生物学的利用能を増加させることが可能になる。このことは、巨大分子ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質のような巨大分子には特に重要である。核酸の送達は、遺伝病（例えば、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー等）及び後天的疾患（例えば、多発性骨髄腫及び白血病のようなガン）を治療するための遺伝子治療において提案されていた。更に、代謝性疾患、感染症等のような種々の病的条件の治療用のアンチセンスＤＮＡも送達することができる。タンパク質に関しては、ベシクルは、増殖因子、ホルモン、抗体、酵素、ヘモグロビン及び凝血促進剤を送達するのに使用することができる。本発明のベシクルは、生物バリヤーを貫通することができるので、生物バリヤーを超えるのが難しい大分子用のベシクルとして使用することができる。
【０１２４】
本発明の両親媒性誘導体の別の可能性のある利用は、両親媒性誘導体から調製したベシクル内にカプセル化された、又はミセルに分散された、又は誘導体によって安定化されたエマルションに分散させた、薬物の局所適用においてである。又、例えば、画像化を目的とする造影剤をカプセル化することによって診断における利用もある。
【０１２５】
両親媒性誘導体は、又、脂肪エマルション、可溶化ビタミン、ミネラル等のような、そして親油性及び疎水性化合物を一つの処方に導入するような栄養補助食品用に、水溶性及び親油性化合物の使用を必要とするときに、髪及び皮膚のトリートメント（例えば、シャンプー、クリーム、ローション等）において使用される化粧料処方用に、又は香料の徐放用に使用され得る。
【０１２６】
別の応用分野は、例えば除草剤、殺菌剤、成長ホルモン、又は微量栄養素の制御された送達用、及び遺伝子工学処理した穀物への核酸の送達用に使用される処方のような、農業用の処方である。
【０１２７】
両親媒性誘導体は、又、化学工業において、親油性及び疎水性試薬が相間移動に関与している場合、及び、例えば、両親媒性誘導体がエマルションの安定化に使用されているエマルションのような最終製品の配合に関与している場合、化学合成に有用である。
【０１２８】
ベシクル及びリポソームの調製方法：
本発明によれば、リポソーム及びベシクルは、例えば、以下の文献に記載されているような従来技術の多くの手順によってつくることができる：Ｂｅｎｉｔａ、１９９６；Ｆｅｎｄｌｅｒ、１９８２；Ｔｏｓｈｉｎｏｒｉ  ａｎｄ  Ｓｕｎａｍｏｔｏ、１９９２；Ｋｕｎｉｔａｋｅら、１９８１ａ；Ｋｕｎｉｔａｋｅら、１９８１ｂ；Ｋｕｎｉｔａｋｅ  ａｎｄ  Ｏｋａｈａｔａ、１９７７；Ｂｏｄｅｒら、１９８１；Ｆｕｈｒｈｏｐ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｉｅｕ、１９８４；これらの文献の各々及び全ては、参照することにより本明細書に全文が開示されているものとして、本明細書の一部に取り入れられている。
【０１２９】
簡潔に述べると、これらの方法のいくつかの原理は以下のように要約することができる：（ｉ）乾燥リン脂質の振とう又は混合による水和は、多コンパートメントリポソームの自然形成をもたらす；（ｉｉ）好適な有機溶媒に溶解した脂質を凍結乾燥し、乾燥材料を水溶液に加える；（ｉｉｉ）ポリカーボネート膜を通して押し出すと多コンパートメントリポソームとなる；（ｉｖ）プローブ又は槽内で、音波処理する；（ｖ）脂質のアルコール溶液を小口径ハミルトン注射筒を通して、脂質の相転移以上の温度で、よく撹拌中の溶液に注入する；（ｖｉ）脂質を界面活性剤と共に共溶解し、界面活性剤を濾過又は透析によって除去する；（ｖｉｉ）脂質分散液を粉末圧縮機（フレンチプレス）の小開口を通して注入し、逆相蒸発と組み合わせて、ポリカーボネート膜を通して連続的に押し出す；（ｖｉｉｉ）水溶液中で脂質膜をゆっくり膨潤させる；（ｉｘ）脂質−エーテル溶液を温水溶液へ注入する；（ｘ）水−油エマルションから減圧下で有機相を除去する；（ｘｉ）脂質を溶解する、不混和性有機溶媒を水へ注入し、次いで溶媒を蒸発する；及び（ｘｉｉ）有機溶媒に溶解した両親媒性物を水中に分散し、油中水形エマルションを形成する。これらのベシクルは、次いで水性媒体に懸濁され、そして両親媒性層によって互いに分離された二つの水性コンパートメントの、水性の核を有する。溶媒を蒸発させると、非常に高い捕獲収率を有するベシクルが得られる。
【０１３０】
一般的に、多くの異なった水溶性化合物のエマルションは、超音波処理又は相転移条件にすると、膜ベシクルを形成する固有の性質を有していることが示されている。特定の方法を用いればある一定のタイプのベシクルを得ることができる。それ故、同じ両親媒性誘導体に対して、異なった方法又は変形を選択することによって、異なった大きさの範囲のベシクルをつくることができる。生体関門の通過に必要な多くの応用のためには、直径１００ｎｍより小さいベシクルとなるような調製法が好ましく、そして約２０ｎｍ又はそれ以下の範囲での大きさが最も好ましい。
【０１３１】
本発明によるナノベシクルを形成するための一つの好ましい方法は、音波処理によるものである。カプセル化効率を改善するため、本発明者らは、上記（ｘｉｉ）と、溶媒の蒸発後に適用する音波処理の組合せを使用している。より大きなベシクルを得るために、本発明者らは、特定の実施例に記載したように上記処理の一つを使用した。別の場合には、一つの先端基を有する乾燥両親媒性誘導体を混合して脱水することにより、多コンパートメントベシクルの連続的形成をもたらした。この方法によって得られたベシクルは不均質なものであり、タマネギ様の、長円形で、管状の構造を有していた。しかし、それらは、全て独立しており、その水性コンパートメントは互いに分離したものであった。これらの多コンパートメントで異形分散型のベシクルは、１，８００オングストローム乃至８，０００オングストロームの直径を有していた。
【０１３２】
別の場合においては、均質で一定の大きさの多コンパートメントベシクルは、単一先端基の両親媒性誘導体を、１ミクロンのＮｕｃｌｅｏｐｏｒｅ膜を通して３５℃（相転移温度以上）で押し出して調製された。単層ベシクルは、水性バッファーを両親媒性誘導体のエーテル溶液中に導入し、次いでエーテルを除去することによって双極性両親媒性誘導体から形成された。
【０１３３】
大きな単一コンパートメントベシクルは、又、二先端基両親媒性誘導体のアルコール溶液を、小口径のＨａｍｉｌｔｏｎ注射筒を通して室温（両親媒性誘導体の相転移温度以上）で注入し、次いで蒸発によってエタノールを除去することによって、音波処理することなしに得られた。
【０１３４】
大きな単一コンパートメント二相ベシクルは、両親媒性フィルムをゆっくり膨潤させることによって造られ、０．８マイクロメートルのベシクルであった。
【０１３５】
活性物質のカプセル化方法：
生理活性化合物は、ベシクルを形成するプロセスにおいてカプセル化することができ、又は、ベシクルの形成後ベシクル中に付加することもできる。ベシクル中に薬物をカプセル化する各種の方法は、当業界で公知の技術であり、そして、すべて原則として本発明の両親媒性誘導体に対して使用することができる。親油性分子は、脂質層に取り込むことができる。この場合、カプセル化される薬物の量を最小化するために小さい多層ベシクルをつくることが有利である。本発明の別の実施態様において、ベシクルをつくる両親媒性誘導体は、薬物に対して吸着及び吸着部位の数を最大化するように設計される。
【０１３６】
親水性薬物のカプセル化のためには、単層ベシクルが最高のカプセル化を与える。充填される薬物のｐＫａの関数として異なったｐＨ勾配法を用いて形成した後に、ベシクルに充填することによって更に高い充填性が達成される。
【０１３７】
親水性薬物は、それが形成された後にベシクル中に充填することができる。イオン化され得るアミノ基を有する薬物については、充填は、アンモニウムイオン勾配を通って充填される。ベシクル内のアンモニウムイオンは、自由に透過できるアンモニアと平衡であり、そしてアンモニアとして蓄積されたプロトンは、リポソームから失われる。これは、低内部／高外部のｐＨ勾配をもたらす。勾配を形成した後は、リポソーム内の過剰のアンモニウムイオンはプロトンの貯槽を提供し、ｐＨ勾配を長時間にわたって保持する。それ故、アミン薬物は、膜を横切ってリポソーム内に透過するので、アンモニウムイオンに変換されて取り込まれる。
【０１３８】
同様の方法を使用して、イオン化した場合マイナスに荷電されるイオン化し得る薬物を高薬物濃度に充填することができる。この場合、リポソームは、弱酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）を用いて高内部／低外部のｐＨ勾配を有するように形成される。この勾配は、米国特許第５，９３９，０９６号に既に記載されているように、弱酸性化合物の充填を可能にする。尚この特許は、参照することにより本明細書に全文が開示されているものとして、本明細書の一部に取り入れられている。
【０１３９】
以下、本発明を下記の非制限的実施例によって説明する。
【０１４０】
誘導体１〜２０及び前駆体１〜１８は、実施例中ではそれぞれの構造及び太字の番号で特定されている。それらの化合物の調製方法は、添付のスキーム１〜２０に描かれている。
【実施例１】
【０１４１】
両親媒性のベルノニア油誘導体を調製する一般的手法
ベルノニア油誘導体の官能化及び両親媒性の先端基の形成は、ベルノニア油誘導体に存在するエポキシ基の官能基の変換により、又はペンダントの側鎖基を官能化することによって、いくつかの方法で達成された。本実施例中に記載される手法は、ベルノニア油の種々の天然の又は合成の誘導体類を官能化又は誘導体化するために使用された。
【０１４２】
（ａ）オキシラニル環の開環：
エタノール等の極性溶媒又はトルエン等の非極性溶媒を用いたベルノニア油誘導体溶液を酸性又は求核性の試薬で処理した。オキシラニル出発物質が反応したことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を還流した。次いで、溶液を室温まで冷却し、適切な有機溶媒（例えば、クロロフォルム、塩化メチレン、エーテル、酢酸エチル）で処理し、水に注ぎ抽出した。有機溶媒を脱水剤（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム）上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。次いで、未精製の置換β−アルコールを、再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４３】
これとは別に、開環を無溶媒で５０℃で行うことができた。このような方法で、β−エステル、β−アジド、β−スルフィン酸及びβ−アミノアルコール等のβ−アルコール誘導体類を調製した。
【０１４４】
（ｂ）β−アジド誘導体類の形成：
β−アジド誘導体類を、次の３種の異なる手法に従って調製した。
方法（ｉ）：  ベルノニア油誘導体のエタノール溶液、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムを水で処理し、２日間還流した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を留去した。精製は、シリカゲル６０を使用したカラムクロマトグラフィーによって行った。赤外スペクトルの２，１０８ｃｍ-1の振動により、β−アジド誘導体を同定した。
【０１４５】
方法（ｉｉ）：  ベルノニア油誘導体、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミンのメタノール溶液を２日間還流した。
【０１４６】
方法（ｉｉｉ）：  ベルノニア油誘導体、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムのメタノール溶液を２日間還流した。
【０１４７】
（ｃ）β−アジド誘導体類の還元：
アジド誘導体のアミノ化合物への還元を、次の３種の異なる方法で行った。
方法（ｉ）：  アジド、ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム及びＣｏＣｌ2の混合物を、水素化ホウ素ナトリウム水溶液を用いて処理した。混合物は、室温で２日間反応を続け、次いでエーテルを加えて溶液を抽出し数回洗浄した。有機相の抽出物を分離し、脱水剤上で乾燥し、ろ過した後溶媒を留去した。
【０１４８】
方法（ｉｉ）：  イソプロパノール中のアジド、ＣｏＣｌ2及び水素化ホウ素ナトリウムの混合物を２日間還流した。冷却後、反応混合物をクロロフォルムで処理し、ＨＣｌで反応を停止した。各相を分離し、有機相を洗浄し、乾燥し、ろ過した後溶媒を留去した。
【０１４９】
方法（ｉｉｉ）：  １０％Ｐｄ−Ｃを用い、メタノール中でアジドアルコール誘導体を処理し、大気圧下、室温で１２時間水添することにより、アジド基の接触水添を行った。触媒をろ過した後メタノール溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。接触水添により、アジド基の還元に加えて二重結合の還元がもたらされた。
【０１５０】
（ｄ）遊離アミノ基の４級化：
ニトロメタン中アミノ前駆体の混合物に、大過剰のハロゲン化アルキルを添加した。混合物を６０℃で２日間攪拌下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、４級化アンモニウム塩を得た。
【０１５１】
（ｅ）ハロエステルのアミノ化：
イソプロパノール中ハロ前駆体及び第２級又は第３級アミンの混合物を、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、未精製のアンモニウム塩を精製した。
【０１５２】
（ｆ）ベルノニア油エステルを用いた遊離アミノ化合物のアシル化：
ベルノニア油エステル及びモノ又はポリアミンを含む無溶媒の混合物に、ナトリウムメトキシド等の塩基を添加し、溶液を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後ヘキサンで粉末化し、沈殿物をろ過し中性になるまで水洗した後、アルコールから精製した。
【実施例２】
【０１５３】
１３−アジド−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸のメチルエステル（前駆体１）の合成
2004527473.tif 000029
【０１５４】
スキーム１に示すようにベルノール酸メチルとアジ化ナトリウムを３種の異なった方法で反応することにより、前駆体１を調製した。即ち：
方法（ａ）：  ５０ｍｌのエタノール及び５ｍｌの水中、１．０ｇ（０．００２２５モル）のベルノール酸メチル、０．８ｇ（０．０１モル）のアジ化ナトリウム及び０．６５ｇの塩化アンモニウムの混合物を、４８時間還流した。室温まで冷却した後、５０ｍｌのエタノール及び５０ｍｌの水を添加し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。赤外スペクトルは、２１０８ｃｍ-1のアジド基に特徴的なピークを示した。未精製の生成物を、シリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離は、最初は石油エーテルとエーテルの混合液で行い、次いで溶離剤をメタノールに変えた。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．４７（−ＣＨ−ＯＨ）、３．１６（−ＣＨ−Ｎ3）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝６６．７（−ＣＨ−ＯＨ）、７２．９（−ＣＨ−Ｎ3）；
元素分析：Ｃ19Ｈ35Ｎ3Ｏ3（分子量＝３５３．５）の計算値：Ｎ１１．９％、実測値：Ｎ１１．０％。
【０１５６】
方法（ｂ）：  ８０ｍｌの乾燥メタノール中１．１６ｇ（０．００２６モル）のベルノール酸メチル、３ｇ（０．０４６モル）のアジ化ナトリウム及び０．１ｍｌのトリエチルアミンの混合物を、４２時間還流した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で留去してエーテルを添加した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後溶媒を留去して、０．５ｇの所望の生成物を得た。赤外吸収スペクトルはアジド基を示唆した。
【０１５７】
方法（ｃ）：  ２５０ｍｌの無水メタノール中５．８ｇのベルノール酸メチル、３．９ｇのアジ化ナトリウム及び３．２１ｇの塩化アンモニウムの混合物を、４２時間還流した。次に、反応混合物を冷却し溶媒を留去した。その後、エーテル及び水を添加した。有機相を、硝酸銀の反応が無くなるまで水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した後ろ過し、溶媒を留去して、５．０６ｇのアジド中間体を得た。赤外吸収スペクトルは、アジド基を示唆するピークを示した。
【実施例３】
【０１５８】
誘導体１の調製
2004527473.tif 000030
【０１５９】
誘導体１を前駆体１から、２種の異なった方法で行った前駆体１の還元及び徹底的なアルキル化の２工程で調製した。即ち：
前駆体１の還元に利用した２種の方法は、下記の通りである。
方法（ａ）：  上記で調製した０．４２ｇのアジド、４６ｍｇのＣｏＣｌ2、０．１３ｇのヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウムの混合物に、４０ｍｌの水中０．６ｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を滴下して加え、反応混合物を２０時間室温に放置した。次いで、エーテルを添加し相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。２．８６ｇの未精製の生成物を得た。該生成物をエーテルに溶解し、溶液にＨＣｌガスを通じた。この時点で、生成物が溶液から沈殿した。溶液をデカントした後、クロロホルムを残渣に加えトリエチルアミンで処理した。混合物をろ過し、溶媒を留居去して誘導体１を得た。赤外吸収スペクトルは、アジド基のピークの消失を示した。
【０１６０】
方法（ｂ）：  １０ｍｌのイソプロパノール中、０．５ｇのアジド、０．５６ｇのＣｏＣｌ2、及び０．１６ｇの水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、２０時間還流した。冷却後、反応混合物をクロロホルム及び５％ＨＣｌで処理した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後溶媒を留去して誘導体１を得た。赤外吸収スペクトルは、アジド基の存在を示さなかった。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．５（−ＣＨ−ＮＨ2）、３．３（−ＣＨ−ＯＨ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝５６．０（−ＣＨ−ＮＨ2）、７８．８（−ＣＨ−ＯＨ）；
元素分析：Ｃ19Ｈ35ＮＯ3（分子量＝３２９．２９）の計算値：Ｎ４．３％、実測値：Ｎ４．０％。
【０１６２】
次に、β−アミノアルコールを過剰のヨウ化メチルで、実施例１（ｄ）に示した手法に従って処理して、誘導体１を得た。
【実施例４】
【０１６３】
１３−（２−クロロアセトキシ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸メチルエステル（前駆体２）の合成
2004527473.tif 000031
【０１６４】
前駆体２を、スキーム２に示すようにベルノール酸メチルから１工程で調製した。即ち：
４．４３ｇのベルノニア油のメチルエステル（３．１ｇ、０．０１モルのベルノール酸メチルを含有）及びクロロ酢酸（１．２３ｇ、０．０１２モル）の混合物を２０ｍｌのトルエンに溶解した。混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応の経過をＴＬＣによって監視した。反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、水で３〜４回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた生成物の混合物を、ｎ−ヘキサン及びジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、前駆体２を得た。
【０１６５】
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３４５０（ＯＨ）、１２８０、及び１３００（クロル酢酸塩）、７８０（Ｃ−Ｃｌ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８８（ＣＨ3）、１．３（（ＣＨ2）7）、１．６３（ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．９９（−ＣＨ3−ＣＨ2）、２．２７（ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−）、３．４８（−ＣＨ−ＯＨ）、３．６７（ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ）、４．０９（ＣＨ2−Ｃｌ）、４．９５（ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃｌ）、５．３３〜５．５３（ＣＨ＝ＣＨ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１４．０３（ＣＨ3）、３３．６６及び３４．１２（ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−）、２４．９６及び２５．３１［（ＣＨ2）n］、４１．０４（ＣＨ2−Ｃｌ）、５１．５３（ＣＨ3ＯＣＯ）、７１．８７及び７１．９８（−ＣＨ−ＯＨ）、１２３．３３〜１２４．０及び１３３．７１〜１３３．９６（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１６７．２４（―ＣＨＯ−ＣＯ−ＣＨ2Ｃｌ−）、１７４．４１（ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2）；
元素分析：Ｃ21Ｈ37Ｏ5Ｃｌ（分子量＝４０４．５）の計算値：Ｃｌ８．７８、実測値：Ｃｌ７．８８。
【実施例５】
【０１６６】
両親媒性誘導体２の合成
2004527473.tif 000032
【０１６７】
誘導体２を、スキーム２に示すように前駆体２から調製した。即ち：
２ｍｌのイソプロパノール中、前駆体２（純度９０％、０．８１ｇ、２．０ミリモル）及びジメチルドデシルアミン（０．４３ｇ、２．０ミリモル）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、誘導体２である１．２ｇのアンモニウム塩を粘性を有する生成物として得た。粘性を有する生成物から、クロロホルム：メタノールの９：１（ｖ／ｖ）混合液を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーにより、誘導体２を得た。銀滴定によって定量されたこの生成物の塩素イオン量は、４．７５％（計算値は５．７４％）であった。４級化の収率は８２．７％であった。
【０１６８】
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３３５０（ＯＨ）、１７４０及び１１６５（エステル基）、１２４０、及び１２００；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８１（ＣＨ3）、３．４３及び３．４５（ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−）、３．５４（−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、３．５９（ＣＨ3−Ｏ）、３．６６（ＣＨ−ＯＨ）、４．７１（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2）、４．８８（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ）、５．３６〜５．４２（−ＣＨ＝ＣＨ−）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９９（ＣＨ3）、５１．３４（ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−）、５１．７８（−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−）、６１．０７及び６１．５６（Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、６４．０９及び６４．７１（−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−）、７１．３６及び７１．６９（−ＣＨ−ＯＨ）、７９．８４（―ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−）、１２３．４４〜１３１．１１（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１６４．７０及び１６４．８９（ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2）、１７４．１９（ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ）；
元素分析：Ｃ35Ｈ68ＮＯ5Ｃｌ（分子量＝６１９）の計算値：Ｎ２．２７、Ｃｌ５．７５、実測値：Ｎ２．２及びＣｌ５．０５（純度９０％では５．１６のＣｌ％を示す）。
【実施例６】
【０１６９】
両親媒性誘導体３の合成
2004527473.tif 000033
【０１７０】
誘導体３を、スキーム３に示すように前駆体２及び２−ピリジンアルドキシムから調製した。即ち：
８．５ｍｌの乾燥アセトニトリル中、４．４９ｇ（０．０１モル）の前駆体２のブロモアセトキシ体及び１．２２ｇ（０．０１モル）の２−ピリジンアルドキシムの溶液を、室温で９日間放置した。溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌのジエチルエーテルで処理し、次いで冷蔵庫に静置した。誘導体３の白い半固形の沈殿物をろ過し、乾燥したジエチルエーテルで洗浄した。４級ピリジニウム塩の収率は１．１５ｇ（２０％）であった。臭素イオンの量は１２％（計算値は１４％）であった。
これとは別に、クロロアセトキシ及びヨードアセトキシ体の前駆体を使用した。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８５（３Ｈ，ＣＨ3）、３．６４（３Ｈ，ＣＨ3−Ｏ）、３．７２（１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）、４．５（１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）、４．９１（１Ｈ，ＣＨ−Ｏ−ＣＯ）、５．４６（２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．９９及び６．３２（２Ｈ，ＯＣ−ＣＨ2−Ｎ+Ｐｙ）、７．９６、８．３０、８．５０、８．５４、９．１８（５Ｈ，Ｐｙ及びＣＨ＝ＮＯＨ）、１１．９８（１Ｈ，Ｎ＝ＯＨ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１４．１１（ＣＨ3）、５１．４７（ＣＨ3−Ｏ）、６０．５８（ＣＨ2−Ｎ+Ｐｙ）、７１．７１及び７１．９４（−ＣＨ−ＯＨ）、８０．４５（ＣＨ−Ｏ−ＣＯ）、１２４．４２及び１３３．４３（ＣＨ＝ＣＨ）、１２３．２２、１２７．３０、１３２．４４、１４１．４３、１４６．５０、１４７．７３（Ｐｙ，ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ）、１６５．７２及び１６５．８８（―ＣＨ−Ｏ−ＣＯ）、１７４．４１（ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ）。
【実施例７】
【０１７２】
両親媒性誘導体４の調製
2004527473.tif 000034
【０１７３】
誘導体４を、前駆体２及びＮ，Ｎ8−ジカルボキシベンゾキシスペルミジンから１工程で調製した。Ｎ，Ｎ8−ジカルボキシベンゾキシスペルミジンは、ＷＯ第９９／０２１９０号に記載された手法に従って調製した。
【０１７４】
精製したＮ，Ｎ8−ジカルボキシベンゾキシスペルミジンを、上記実施例１（ｆ）に記載した条件下で前駆体２と反応した。ジカルボキシベンゾキシ保護基は、ＷＯ第９９／０２１９０号に記載された手法に従い、スペルミジンコレステロールに対して行ったように、水添によって除去した。この手法により、ベルノール酸エステルの残基の二重結合も還元され、誘導体４を得た。生成物の精製は、クロロホルムを溶離剤として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
【実施例８】
【０１７５】
両親媒性誘導体５の調製
2004527473.tif 000035
【０１７６】
誘導体５を、スキーム５に示すように、実施例１（ｅ）に記載した一般的手法に従って、前駆体２及びトリメチルアミンから調製した。
【実施例９】
【０１７７】
両親媒性誘導体６の調製
2004527473.tif 000036
【０１７８】
誘導体６を、スキーム５に示すように、実施例１（ｆ）に記載した一般的手法に従って、誘導体５及びエチレンジアミンから調製した。
【実施例１０】
【０１７９】
両親媒性誘導体７の調製
2004527473.tif 000037
【０１８０】
誘導体７を、スキーム５に示すように、誘導体６及び誘導体２を縮合することによって調製した。誘導体２の溶液（０．０１モル濃度）を誘導体６（０．０３モル濃度）を含有する溶液に添加し、混合物を誘導体２が全て消費されるまで攪拌し続けた。
【実施例１１】
【０１８１】
１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸４−［１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エノイロキシ］ブチルエステル（前駆体３）の調製
2004527473.tif 000038
【０１８２】
前駆体３を、スキーム６に示すようにベルノニア油及び１，４−ブタンジオールから調製した。即ち：
１，４−ブタンジオール（０．１６ｇ、０．０１７７モル）の乾燥ＴＨＦ溶液を、水素化カリウム（０．３８ｇ、０．０９４７モル）の乾燥ＴＨＦ懸濁液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、２．１ｇ（０．００２２６モル）のベルノニア油のＴＨＦ溶液を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでヘキサンを添加した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して１．５ｇの前駆体３を得た。生成物は、１３．４％のエポキシ基（計算値は１３％）を含有していた。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝５．４（ＣＨ＝ＣＨ）、４．０（ＣＨ2−Ｏ）、２．８（エポキシプロトン）、２．２（ＣＨ2−ＣＯ）。
【実施例１２】
【０１８４】
両親媒性の１３−アミノ−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸４−（１３−アミノ−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エノイロキシ）ブチルエステル（誘導体８）の調製
2004527473.tif 000039
【０１８５】
誘導体８を、スキーム６に示すように、ジエステルである前駆体３から２工程で調製した。即ち：
５０μｌのトリエチルアミンを含む、４０ｍｌ乾燥メタノール中０．５ｇの前駆体３の溶液に、０．３ｇのアジ化ナトリウムを添加した。反応混合物を４８時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを留去し、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８６】
次に、生成物を１２ｍｌのメタノールに溶解し、０．１ｇの１０％Ｐｄ−Ｃで処理した。暗色の反応混合物を、大気圧下、室温で１２時間水添した。触媒をろ過した後、メタノール溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール比１：１の溶離剤を使用）により精製して誘導体８を得た。
【０１８７】
元素分析：Ｃ40Ｈ79Ｎ2Ｏ6（分子量＝６８４）の計算値：Ｎ４．１％、実測値：３．
８％。
【実施例１３】
【０１８８】
両親媒性誘導体９の調製
2004527473.tif 000040
【０１８９】
誘導体９を、スキーム６に示すように、ヨウ化メチル及び臭化ドデシルを用いて逐次アルキル化することによって、誘導体８から調製した。即ち：
５０ｍｌのニトロメタン中、２ｇ（２．９ミリモル）の誘導体８及び４．０ｇの１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジとして作用）の混合物に、２．７ｇ（１９ミリモル）のヨウ化メチルを添加した。混合物を攪拌しながら６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、２ｇの第３級アミンを得た。
【０１９０】
次に、５０ｍｌのジブチルエーテル中、２ｇの第３級メチルアミン（２．６ミリモル）及び６．７ｇ（２７ミリモル）の臭化ドデシルの混合物を、還流温度で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して誘導体９を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．３［Ｎ+（ＣＨ3）2及びＮ+−ＣＨ2］、３．６（Ｎ+−ＣＨ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４５．６［Ｎ+（ＣＨ3）2］、６４．０（Ｎ+−ＣＨ2）、８０．９（Ｎ+−ＣＨ）；
元素分析：Ｃ68Ｈ138Ｏ6Ｎ2Ｂｒ2（分子量＝１，２３９）の計算値：Ｎ２．２５％、Ｂｒ１２．９％、実測値：Ｎ２．０４％及びＢｒ１１．０％。
【実施例１４】
【０１９２】
１１−（３−ペンチロキシラニル）−ウンデカ−９−エン酸｛２−［１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エノイルアミノ］エチル｝アミド［慣用名：Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（ベルノールアミド）］（前駆体４）の合成
2004527473.tif 000041
【０１９３】
前駆体４を、スキーム７に示すように、Ｇｒｉｎｂｅｒｇ及びＫｏｌｏｔ（Ｇｒｉｎｂｅｒｇ及びＫｏｌｏｔ、１９９４）の方法に従ってトリベルノリンから、又はベルノール酸メチルから、２種の方法で調製した。即ち：
方法（ａ）：  トリベルノリンから
ベルノニア油（２ｇ、９２６の分子量基準で０．００２モル）及びエチレンジアミン（０．３６ｇ、０．００６モル）の混合物を、６０℃で５時間加熱した。  冷却後クロロホルムを添加し、反応混合物を１００ｍｌの水で４〜５回洗浄して未反応のジアミンを除去した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して半固形の生成物を得た。ヘキサン（５０ｍｌ）を残渣に加え、未反応のベルノニア油を分離し、所望のジアミド及びモノアミノアミドの両者を含む（ＴＬＣによる）生成物を得た。ジアミドを含む画分を、クロロホルム：メタノール比９：１の混合液で溶離した。精製した前駆体４を６５％の収率で得た。滴定によるエポキシ基の量は１０％であった。
【０１９４】
方法（ｂ）：ベルノール酸メチルから
ベルノール酸メチル（３．１ｇ、０．０１モル）及び１，２−エチレンジアミン（０．３ｇ、０．００５モル）を含む溶液に、０．６ｍｌの２Ｎのナトリウムメトキシドを添加し、溶液を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後ヘキサンで粉砕し、沈殿物をろ過した。沈殿物を中性になるまで水で洗浄し、２．４６ｇ（収率８２％）の前駆体４を得た。生成物をメタノールで洗浄することにより精製し、ジアミドを８０〜８５％の収率で得た。
【０１９５】
融点＝１２５〜１２８℃；
ＩＲ（ＫＢｒペレット、ｃｍ-1）：３３３０（ＮＨ）、１６３０及び１５４０（アミドＩ及びＩＩ）、８２０及び８４０（エポキシ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９（ＣＨ3）、１．３０〜１．５２［（ＣＨ2）n］、２．０５（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−エポキシ）、２．１３（ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−）、２．８９〜２．９４（エポキシ）、３．３７（ＣＨ2−Ｎ）、５．２〜５．６（ＣＨ＝ＣＨ）、６．３４（ＮＨ−Ｃ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９５（ＣＨ3）、２２．５４（ＣＨ3−ＣＨ2−）、４０．１６（ＮＨ−ＣＨ2−）、５６．４〜５７．１（エポキシ）、１２３．９〜１３２．４（ＣＨ＝ＣＨ）、１７４．３（ＣＯアミド）；
Ｃ38Ｈ68Ｏ4Ｎ2の元素分析：計算値：Ｃ７４．０３、Ｈ１１．０４、Ｎ４．５４、実測値：Ｃ７３．８７、Ｈ１１．３１、Ｎ４．３４。
【実施例１５】
【０１９６】
クロロ酢酸１２−｛２−［１３−（２−クロロアセトキシ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エノイルアミノ］エチルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−１−ペンチルドデカ−４−エニルエステル（前駆体５）の調製
2004527473.tif 000042
【０１９７】
前駆体５を、スキーム８に示すように前駆体４から調製した。即ち：
前駆体４（３．０８ｇ、５ミリモル）及びクロロ酢酸（１．２３ｇ、１３ミリモル）の混合物を、１００℃で３．５時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２〜３回）及び水（３回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して前駆体５を得た。生成物の収量は３．９ｇ（収率９７％）であった。反応の経過は、反応混合物中のエポキシ基の量を検査することにより監視した。この生成物中のエポキシ基の量は０．３％であった。
【０１９８】
これに代わる手法として、６０℃に予備加熱した前駆体のトルエン溶液に、クロロ酢酸を添加する方法がある。添加の後温度を上昇し、９０℃で１０時間保持した。冷却後、混合物を上記のように後処理した。前駆体５の収率は９５％であり、僅かに０．２％のエポキシ基が残存しているのみであった。
【０１９９】
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３３３０（ＯＨ）、１７３０及び１１８０（エステル）、１２８０及び１３００（クロロ酢酸エステル）、７８０（Ｃ−Ｃｌ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８１（ＣＨ3）、３．２８（ＣＨ2−ＮＨ）、３．６４（ＣＨ−ＯＨ）、４．０５（ＣＨ2−Ｃｌ）、４．９０（ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃｌ）、５．４０（ＣＨ＝ＣＨ）、６．６５（ＮＨ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．８９（ＣＨ3）、３９．６８（−ＣＨ2−ＮＨ）、４０．９８（−ＣＨ2−Ｃｌ）、７１．５９及び７１．９８（−ＣＨ−ＯＨ）、７８．３２（−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯＣＨ2Ｃｌ）、１２３．４２〜１２４．５７及び１３３．２０〜１３３．２９（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１６７．０８（−ＣＨＯ−ＣＯ−ＣＨ2Ｃｌ）、１６７．２１（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2Ｃｌ）、１７４．６０（−ＮＨ−ＣＯ−）；
元素分析：Ｃ42Ｈ74Ｏ8Ｎ2Ｃｌ2（分子量８０５）の計算値：Ｎ３．４８、Ｃｌ８．８２、実測値：Ｎ３．４、Ｃｌ７．８４。
【実施例１６】
【０２００】
両親媒性誘導体１０の調製
2004527473.tif 000043
【０２０１】
誘導体１０を、スキーム８に示すように誘導体５から調製した。即ち：
前駆体５（１．６１ｇ、２ミリモル）、ジメチルドデシルアミン（０．８５ｇ、４ミリモル）及び３．７ｍｌのイソプロパノールの混合物を、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を室温、減圧下で留去して誘導体１０を得た。銀滴定によって定量された生成物中の塩素イオン量は、４．９％（計算値は５．７６％）であった。４級化の収率は８５％であった。
【０２０２】
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３３００（ＯＨ）、１７４０（エステル基）、１６３０及び１５４０（アミドＩ及びＩＩ）、１４６６（ＮＣＨ3）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８０（ＣＨ3）、３．２７（−ＣＨ2−ＮＨ）、３．４０（ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−）、３．４９（−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、３．６５（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−）、４．８８（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ）、５．１９、５．２５〜５．３８（−ＣＨ＝ＣＨ−）、７．７２（−ＮＨＣＯ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９１（ＣＨ3）、３９．４２（−ＣＨ2−ＮＨ−）、５１．４２及び５１．６１（−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−）、６１．４２（Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、６４．８４（−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−）、７１．３６及び７１．６６（−ＣＨ−ＯＨ）、７９．８０（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−）、１２３．４４及び１２４．６６、１３２．１４〜１３３．２２（ＣＨ＝ＣＨ−）、１６４．４８（ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2）、１７４．３３（ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ）；
元素分析：Ｃ70Ｈ136Ｎ4Ｏ8Ｃｌ2（分子量＝１２３１）の計算値：Ｎ４．５５、Ｃｌ  ５．７６、実測値：Ｎ４．５０及びＣｌ４．９。
【実施例１７】
【０２０３】
２−ヒドロキシ−１２−［２−（１２−ヒドロキシ−１３−スルフィノキシオクタデカ−９−エノイルアミノ）エチルカルバモイル］−１−ペンチルドデカ−４−エニルエステルスルフォネート（誘導体１１）の調製
2004527473.tif 000044
【０２０４】
１０ｍｌの水中亜硫酸水素ナトリウム（０．７８ｇ、７．５ミリモル）の溶液に、前駆体４（３．０８ｇ、５ミリモル）の２０ｍｌイソプロパノール溶液を添加し、続いてトルエン中０．０１ｇのｔ−ブチル過酢酸エステルの７５％溶液を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応終了時のエポキシ基の滴定は、２０％の収率を示した。
【実施例１８】
【０２０５】
１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸｛３−［１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エノイルアミノ］プロピル｝アミド［慣用名：Ｎ，Ｎ’−プロピレンビス（ベルノールアミド）］（前駆体６）の調製
2004527473.tif 000045
【０２０６】
前駆体６を、実施例１（ｆ）に記載した手法に従って、スキーム１０に示すようにベルノール酸メチル及びプロピレンジアミンから調製した。
【０２０７】
融点＝１２３〜１２５℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．８８〜２．９５（エポキシ）、３．２３〜３．３２（ＣＨ2−Ｎ）、５．３４及び５．５２（−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．２（ＮＨ）；
Ｃ39Ｈ70Ｎ2Ｏ4の元素分析：計算値：Ｃ７８．２８、Ｈ１１．１１、Ｎ４．４４、実測値：Ｃ７３．９、Ｈ１１．３７、Ｎ４．３５。
【実施例１９】
【０２０８】
クロロ酢酸１２−｛３−［１３−（２−クロロアセトキシ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エノイルアミノ］プロピルカルバモイル｝−２−ヒドロキシ−１−ペンチルドデカ−４−エニルエステル（前駆体７）の調製
2004527473.tif 000046
【０２０９】
前駆体７を、実施例１（ａ）に記載した手法に類似の手法で、及びスキーム１０に示したように、前駆体６とハロ酢酸との反応によって調製した。
【実施例２０】
【０２１０】
両親媒性誘導体１２の調製
2004527473.tif 000047
【０２１１】
誘導体１２を、実施例１（ｅ）に記載した手法で、及びスキーム１０に示したように、前駆体７とジメチルドデシルアミンとの反応によって調製した。
【実施例２１】
【０２１２】
１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸｛４−［１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エノイルアミノ］ブチル｝アミド（前駆体８）の調製
2004527473.tif 000048
【０２１３】
前駆体８を、実施例１（ｆ）に記載した手法に従って、スキーム１１に示したように、ベルノール酸メチル及び１，４−ジアミノブタンから調製した。
【０２１４】
融点＝１２２〜１２４℃；
元素分析：Ｎ％計算値：４．３５、実測値：４．２０。
【実施例２２】
【０２１５】
１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸｛６−［１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エノイルアミノ］ヘキシル｝アミド（前駆体９）の調製
2004527473.tif 000049
【０２１６】
前駆体９を、実施例１（ｆ）に記載した手法に従って、スキーム１１に示したように、ベルノール酸メチル及び１，６−ジアミノヘキサンから調製した。
【０２１７】
融点＝１２３〜１２４℃；
元素分析：Ｎ％計算値：４．１７、実測値：４．１３。
【実施例２３】
【０２１８】
１１−（３−ペンチロキシラニル）−ウンデカ−９−エン酸（２−｛２−［１１−（３−ペンチロキシラニル）−ウンデカ−９−エノイルアミノ］エチルアミノ｝エチル）アミド（前駆体１０）の調製
2004527473.tif 000050
【０２１９】
前駆体１０を、スキーム１２に示したように、ジエチレントリアミンとベルノール酸メチル又はトリベルノリンとから調製した。即ち：
９．２６ｇのベルノニア油（９２６の分子量基準で１０ミリモル）及び２．０６ｇ（２０ミリモル）のジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）の混合物を、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を２００ｍｌのジエチルエーテルで粉末にし、未反応の出発物質を除去した。ジアミドの混合物を含む沈殿物（７．４ｇ）をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ベルノニア油が存在しないことは、ＴＬＣ（溶離剤は、ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル比１．５：１、ｖ／ｖの混合液）によって検知した。生成物中にＤＥＴＡが存在しないことは、フェノールフタレインを用いて検知した。クロロホルムと増加量のメタノールを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒf＝０．６を有する一つの主スポットを含有する生成物を、混合物から５０％の収率で分離した。
【０２２０】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３３０、１６３０及び１５４０（第２級アミド）、１１２０［第２級アミン（Ｒ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ）の炭素−窒素の伸縮振動吸収］、８４０及び８２０（エポキシ基）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８４〜０．９０（ＣＨ3）、２．７２〜２．７５（−Ｈ2Ｃ−ＮＨ−ＣＨ2−）、２．８８〜２．９１（エポキシのプロトン）、３．３０〜３．３３（−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ）、５．４６〜５．５０（−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．０７（−ＮＨ−ＣＯ−）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９８（ＣＨ3）、３９．０３（−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ）、４８．５２２（−Ｈ2Ｃ−ＮＨ−ＣＨ2−）、５６．５５及び５７．２２（エポキシの炭素）、１２３．８９〜１３２．５４（ＣＨ＝ＣＨ）、１７３．５９（ＮＨ−ＣＯ−）；
元素分析：Ｃ40Ｈ273Ｏ4Ｎ3（分子量＝６５９）の計算値：Ｎ６．３７％、実測値：Ｎ６．１％。
【実施例２４】
【０２２１】
両親媒性誘導体１３の調製
2004527473.tif 000051
【０２２２】
誘導体１３を、スキーム１２に示すように、前駆体１０と過剰のヨウ化メチルを反応させることによって１工程で調製した。即ち：
前駆体１０（６．５９ｇ、１０ミリモル）を１７０ｍｌの乾燥酢酸エチルに６０℃で溶解し、次いで、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１．５５ｇ、１０ミリモル）が添加した。過剰のヨウ化メチル（２８．４ｇ、２００ミリモル）を徐々に反応混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温で一晩放置した。沈殿したペンタメチルピペリジンのヨウ化水素酸塩をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して、融点６３〜６５℃を有する白色の生成物として、５．９３ｇ（収率９０％）の誘導体１３を得た。銀滴定によって定量した生成物中のヨウ素イオンの量は、１２．５％であった。（Ｃ42Ｈ78Ｏ4Ｎ3Ｉ（分子量＝８１５）の計算値は、１５．５７％である。）
【０２２３】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３３０、１６４０及び１５６０（第２級アミド）、８４０及び８２０（エポキシ基）；
１Ｈ  ＮＭＲ（2００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８５〜０．８９（ＣＨ3）、２．８１〜２．９２（エポキシのプロトン）、３．３３［Ｎ+（ＣＨ3）2］、３．７５（Ｈ2Ｃ−Ｈ2Ｃ−Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−）、５．２９〜５．５４（ＣＨ＝ＣＨ−）、７．５２（ＮＨ−ＣＯ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９１（ＣＨ3）、３３．６２（−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−）、３６．１９（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−）、５２．３７（Ｎ+（ＣＨ3）2）、５６．４９及び５７．１３（エポキシの炭素）、６３．２４（−Ｈ2Ｃ−Ｎ−ＣＨ2）、１２３．７９及び１３２．４７（ＣＨ＝ＣＨ）、１７４．６０（−ＮＨ−ＣＯ−）。
【０２２４】
又、誘導体１３を、最初に前駆体１０の遊離アミノ基をモノメチル化し、続いてそのメチル化された前駆体をヨウ化メチルで４級化することによって、前駆体１０から２工程で調製した。即ち：
【０２２５】
前駆体１０（６．５６ｇ、１０ミリモル）を、３０ｍｌの乾燥トルエンに６５℃で溶解した。この溶液に無水炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ミリモル）及びヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０ミリモル）を添加し、反応混合物を、６５℃で１５時間攪拌した。ヨウ化カリウムをろ過し、残渣をクロロホルムに溶解して、水で３〜４回洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。第３級アミン基を含むジアミド混合物を、アセトン：メタノール比１：１（ｖ／ｖ）を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、モノメチル化生成物を７０％の収率で得た。
【０２２６】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３３０、１６４０及び１５５０（第２級アミド）、２７８０（第３級アミン）、８４０、８２０（エポキシ基）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８７〜０．９（ＣＨ3）、２．２３（−Ｎ−ＣＨ3）、２．４７〜２．５０（ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2）、２．８９〜２．９１（エポキシのプロトン）、３．３〜３．３３（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−）、５．２８〜５．２３（ＣＨ＝ＣＨ）、６．１０（ＮＨ−ＣＯ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９９（ＣＨ3）、４２．２８（Ｎ−ＣＨ3）、５６．５３（ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2）、５７．２２（エポキシの炭素）、１２４．３４及び１３２．５４（ＣＨ＝ＣＨ）、１７３．４８（ＮＨ−ＣＯ）。
【０２２７】
前駆体１０のモノメチル化体を、５０ｍｌの乾燥アセトンに６０℃で溶解し、５０ｍｌの乾燥アセトン中３倍過剰のヨウ化メチル（４．２６ｇ、３０ミリモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌しながら加熱した。冷却及び減圧下での溶媒の除去の後、ジエチルエーテルを残渣に加え、次いで沈殿物をろ過して、６３〜６５℃の融点を有する誘導体１３の白色粉末（収率６０％）を得た。銀滴定によって定量したヨウ素イオンの量は、１２．２％であった。
ＩＲ及びＮＭＲのスペクトルは、上記で示したように、前駆体１０の徹底的なメチル化によって１工程で得化合物と同一であった。
【実施例２５】
【０２２８】
両親媒性誘導体１４の調製
2004527473.tif 000052
【０２２９】
誘導体１４を、スキーム１２に示すように、実施例１（ａ）に記載した手法に従って、前駆体１３とアクリル酸を反応させることによって調製した。
【実施例２６】
【０２３０】
両親媒性の１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸［２−（２−｛２−［１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エノイルアミノ］エチルアミノ｝エチルアミノ）エチル］アミド（誘導体１５）の調製
2004527473.tif 000053
【０２３１】
誘導体１５を、下記の通り、スキーム１３に示すように、トリエチレンテトラアミンとトリベルノリンとから調製した。即ち：
９．２６ｇのトリベルノリン（９２６の分子量基準で１０ミリモルのベルノニア油）及び２．９２ｇ（２０ミリモル）のトリエチレンテトラアミンの混合物を、６０℃で７時間加熱した。反応混合物を２００ｍｌのジエチルエーテルで粉末化して、未反応の出発物質を除去した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、クロロホルム：メタノール比１：９（ｖ／ｖ）を溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーにより単離して、２．０２ｇの重量の生成物を得た。
【０２３２】
元素分析：Ｃ42Ｈ78Ｏ4Ｎ4（分子量＝７０２）の計算値：Ｎ７．９８％、実測値：７．２％；
ＩＲ及びＮＭＲのスペクトルは、該分子の構造を確認した。
【実施例２７】
【０２３３】
両親媒性の１１−（３−ペンチロキシラニル）−ウンデカ−９−エン酸２−アミノエチルアミド［慣用名：Ｎ−（２−アミノエチル）ベルノールアミド］（誘導体１６）の調製
2004527473.tif 000054
【０２３４】
誘導体１６を、スキーム１４に示すように、及び下記の通り、ベルノール酸メチルと３当量のエチレンジアミンとから調製した。即ち：
３．１ｇ（０．０１モル）のベルノール酸メチル及び１．８ｇ（０．０３モル）の１，２−エチレンジアミンを含む溶液を、４０℃で５分間加熱した。次いで、無水メタノール中０．６ｍｌの２Ｎのナトリウムメトキシド（０．０６４８ｇ、０．０１２モル）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。ＴＬＣは、ベルノール酸メチルが最早反応混合物中に存在しないことを示した。このようにして、反応混合物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄（×３回）した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、シリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、増加量のメタノールを含むクロロホルムで溶離（Ｒf＝０．１７）して精製した。６７％の収率（２．０９ｇ）で得た誘導体１６は、１１５〜１１６℃の融点を示した。誘導体１６のＨＰＬＣは、４．５４分の保持時間に一つのピークを示した。
【０２３５】
融点＝１１６〜１１７℃；
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ-1：３３３０（ＮＨ）、１６３０及び１５４０（アミドＩ及びＩＩのバンド）、８２０及び８４０（エポキシ基）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９（３Ｈ，ＣＨ3）、１．３０（ｍ，（ＣＨ2）n）、１．６７（２Ｈ，ＣＨ2ＮＨ2）、２．０２（２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2エポキシ）、２．２２（２Ｈ，−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2）、２．８３（２Ｈ，−ＣＨ2−ＮＨ2）、２．９３（２Ｈ，エポキシのプロトン）、３．３４（２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2）、５．４６（２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．１２（１Ｈ，ＣＯ−ＮＨ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９８（ＣＨ3）、２２．５７（ＣＨ3−ＣＨ2）、３６．７８（−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ）、４１．３２（ＣＯＮＨ−ＣＨ2）、４１．７１（ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）、１２３．８６及び１３２．５３（ＣＨ＝ＣＨ）、１７３．４６（ＣＯ−ＮＨ）；
元素分析：Ｎ％の計算値：８．２８、実測値：８．８。
【実施例２８】
【０２３６】
両親媒性の１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸（３−アミノプロピル）アミド（誘導体１７）の調製
2004527473.tif 000055
【０２３７】
誘導体１７を、実施例１（ｆ）に記載した手法に従って、及びスキーム１４に示すように、ベルノール酸メチルと１，３−ジアミノプロパンとから調製した。
【０２３８】
融点＝１１４〜１１５℃；
元素分析：Ｎ％の計算値：７．９５、実測値：７．９０。
【実施例２９】
【０２３９】
両親媒性の１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸（３−アミノブチル）アミド（誘導体１８）の調製
2004527473.tif 000056
【０２４０】
誘導体１８を、実施例１（ｆ）に記載した手法に従って、及びスキーム１４に示すように、ベルノール酸メチルと１，４−ジアミノブタンとから調製した。
【０２４１】
融点＝１１８〜１１９℃；
元素分析：Ｎ％の計算値：７．６５、実測値：７．５３。
【実施例３０】
【０２４２】
両親媒性の１１−（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸（３−アミノヘキシル）アミド（誘導体１９）の調製
2004527473.tif 000057
【０２４３】
誘導体１９を、実施例１（ｆ）に記載した手法に従って、及びスキーム１４に示すように、ベルノール酸メチルと１，６−ジアミノヘキサンとから調製した。
【０２４４】
融点＝１１８〜１１９℃；
元素分析：Ｎ％計算値：７．１１、実測値：７．０８％。
【実施例３１】
【０２４５】
両親媒性誘導体２０及び２１の調製
2004527473.tif 000058
【０２４６】
誘導体２０を、スキーム１５に示すように、ベルノール酸メチルとｐ−アミノフェニル−ｐ−アミノメチルフェニルスルフォンとから１工程で調製した［Ｗｅｎｎｅｒ、１９５７］。即ち：
２０ｍｌの乾燥メタノール中、ベルノール酸メチル（３．１ｇ、１０ミリモル）及びｐ−アミノフェニル−ｐ−アミノメチルフェニルスルフォン（２．６２ｇ、１０ミリモル）の溶液を、５０℃で１０分間加熱した。この溶液に、無水メタノール中０．６ｍｌの２Ｎのナトリウムメトキシド溶液を添加し、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。クロロホルムと増加量のメタノールを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーによって、残渣から精製した誘導体２０を分離した。
【０２４７】
2004527473.tif 000059
【０２４８】
誘導体２１を、スキーム１５に示すように、誘導体２０から得た。即ち：
誘導体２０と（ｐ−ホルミルフェニル）トリメチル臭化アンモニウムとの縮合［Ｋｕｎｉｔａｋｅ及びＯｋａｈａｔａ、１９８０］を、還流エタノール中で約２時間実施した。
【実施例３２】
【０２４９】
両親媒性誘導体２２の調製
2004527473.tif 000060
【０２５０】
誘導体２２を、Ｈｉｒｔ及びＢｅｒｃｈｔｏｌｄの手法［Ｈｉｒｔ及びＢｅｒｃｈｔｏｌｄ、１９５８］に従って、２工程で調製した。
ホスホコリン半体を、二塩化リン酸（２−ブロモエチル）のトルエン溶液を用いて燐酸化し、続いて加水分解することによって、トリグリセリドである前駆体１１に導入し、前駆体１２を得た。次いで、前駆体１２を、実施例１（ｅ）に記載した手法に従ってトリメチルアミンで処理して、スキーム１６に示すように、誘導体２２を得た。
【０２５１】
他の有用な燐酸化剤を用いる別の手法を、Ｅｉｂｅｌ及びＮｉｃｋｓｈによって記載されている［Ｅｉｂｅｌ及びＮｉｃｋｓｈ、１９７８、及びＨａｎｓｅｎら、１９８２］ように、ベルノニアジグリセリドに対して使用した。亜燐酸及び窒素の官能基の間に別のメチレン基を含む先端基を有する、又はＮ−メチルより大きいＮ−アルキル基を有するホスホコリン類似体を、Ａｌｉ及びＢｉｔｔｍａｎ［Ａｌｉ及びＢｉｔｔｍａｎ、１９８９］に従って調製した。
【実施例３３】
【０２５２】
１３−（２−クロロアセトキシ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸２，３−ビス［１３−（２−クロロアセトキシ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エノイロキシ］プロピルエステル（前駆体１３）の調製
2004527473.tif 000061
【０２５３】
前駆体１３を、スキーム１７に示すようにトリベルノリンから調製した。即ち：
１３．２３ｇ（０．０１モル）のベルノニア油（ガスクロマトグラフィーによれば、７０％のベルノール酸を含む）及びクロロ酢酸（３．６９ｇ、０．０３９モル）の混合物を５０ｍｌのトルエンに溶解し、その溶液を９０℃で２２時間加熱した。反応の経過をＴＬＣによって監視した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を最初は５％の炭酸水素ナトリウム溶液で（×２回）、次いで水で（×４回）洗浄した後、乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、前駆体１３と呼ばれる、１３．８３ｇ（収率８０％）のトリス−クロロアセトキシ体の生成物を得た。
【０２５４】
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３４５０（ＯＨ）、１２８０、及び１３００（クロロ酢酸塩基）、及び７８０（Ｃ−Ｃｌ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．７８（ＣＨ3）、３．５９（−ＣＨ−ＯＨ）、４．０１〜４．０３（−ＯＣＯ−ＣＨ2−Ｃｌ）、４．０７及び４．２０（−ＣＨ2−ＯＣＯ）、４．８０〜４．８６（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2Ｃｌ）、５．１７（−ＯＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−）、５．２４〜５．４７（−ＣＨ＝ＣＨ−）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９０（ＣＨ3）、４０．９０（−ＣＨ2−Ｃｌ）、６２．０２（ＣＨ−ＣＨ2−ＯＣＯ）、６８．８２（−ＯＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−）、７１．８６及び７２．１９（−ＣＨ−ＯＨ）、７８．１６（−ＣＨ−ＯＣＯＣＨ2−Ｃｌ）、１２３．２７及び１２３．９６、１２７．８２及び１２８．００、１２９．９２及び１３０．１２、１３３．５及び１３３．６５（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１６６．９４及び１６７．０９（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2Ｃｌ）、１７２．７６及び１７３．１８（−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ）及び（−ＯＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ）；
元素分析：Ｃ63Ｈ107Ｏ15Ｃｌ3（分子量＝１２０９．５）の計算値：Ｃｌ８．８％（ベルノニア油のトリス−クロロ酢酸エステルに対するＣｌ＝８．８０×０．７＝６．１６％）、実測値：Ｃｌ５．６３５％。
【０２５５】
上記で調製した前駆体１３と同様に、トリス−ブロモアセトキシ化体を調製した。４０ｍｌのトルエン中、９．２６ｇ（０．０１モル）のトリベルノリン及び５．４２ｇ（０．０１モル）のブロモ酢酸の溶液を、９０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後ジエチルエーテルを添加し、反応混合物をクロロホルムに溶解し、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で２回、次いで水で数回洗浄した。相分離の後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、１１．２ｇ（収率８５％）のトリス−ブロモアセトキシ体の生成物を得た。生成物は、０．２％のエポキシ基を含んでいた。
【０２５６】
元素分析：Ｃ63Ｈ107Ｂｒ3Ｏ15（分子量＝１３４３）の計算値：Ｂｒ１７．８５％、実測値：Ｂｒ１７．６％；
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３４５０（ＯＨ）、１２８０（ブロモ酢酸エステル基）、
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．８１〜３．９０（−ＣＨ2−Ｂｒ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２５．８６（−ＣＨ2−Ｂｒ）。
【０２５７】
トリス−ヨードアセトキシ化前駆体も、ヨード酢酸を利用して、この手法に従って調製した。
【実施例３４】
【０２５８】
両親媒性誘導体２３の調製
2004527473.tif 000062
【０２５９】
誘導体２３を、スキーム１７に示すように、前駆体１３から調製した。即ち：
未精製のトリス−クロロアセトキシ化前駆体１３（１．７３ｇ、１．２１ｇのトリベルノリンのトリス−クロロアセトキシ化体を含む、１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン（０．６４ｇ、３ミリモル）を、３．５ｍｌのアセトン中で３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温で真空乾燥して、粘性を有する油として誘導体２３を得た。銀滴定によって定量したこの生成物の塩素イオン量は、３．４９％（理論値は４．０３％）であった。４級化の収率は８６．６％であった。
【０２６０】
ＩＲ（無溶媒、ｃｍ-1）：３３００、１７４０、１１６０、１２３５、及び１２００；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．７９〜０．８１（ＣＨ3）、３．４３及び３．４５（ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）、３．５２（−Ｎ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、３．６６（ＣＨ−ＯＨ）、４．６（ＯＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−）、４．０７及び４．２２（−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）、４．８３〜４．８６（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2）、５．２０〜５．４２（−ＯＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ及びＣＨ＝ＣＨ−）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１３．９１（ＣＨ3）、５１．２９及び５１．６４（−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2ＣＨ2）、６１．４２（Ｎ（ＣＨ3）2ＣＨ2−ＣＨ2）、６１．８６（ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ）、６４．５４（−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−）、６８．６５（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−）、７１．２０及び７１．６７（−ＣＨ−ＯＨ）、７９．５６（―ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2−）、１２３．０１及び１３３．１４（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１６４．５９及び１６４．７７（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2）、１７２．６１及び１７３．０１（−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ及びＯＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−）；
元素分析：Ｃ105Ｈ200Ｏ15Ｎ3Ｃｌ3（分子量＝１８４８．５）の計算値：Ｃｌ５．７６、Ｎ２．２７（生成物の７０％）、Ｃｌ＝５．７６×０．７＝４．０３％、Ｎ＝２．２７×０．７＝１．５９％、実測値：Ｃｌ４．０、Ｎ１．８５。
【０２６１】
これとは別に、誘導体２３の合成を、イソプロパノールの溶媒中、８０℃で４時間行い、％Ｃｌ実測値：３．３８％（計算値：４．０３％）、トルエン中、７６℃で７２時間行い、％Ｃｌ実測値：３．３０％を得た。収率はそれぞれ８４％及び８２％であった。ＩＲ及びＮＭＲスペクトルは、上記のそれらと同一であった。
【０２６２】
誘導体２３を、上に記載されたのと同一の条件下で、トリス−ブロモアセトキシ化前駆体からも得た。
【実施例３５】
【０２６３】
両親媒性誘導体２４の調製
2004527473.tif 000063
【０２６４】
誘導体２４を、スキーム１７に示すように、前駆体１３から調製した。即ち：
未精製のトリス−ヨードアセトキシ化前駆体１３（２．１１ｇ、１．４８ｇのトリベルノリンのトリス−ヨードアセトキシ化体を含む、１ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタデシルアミン（０．８９ｇ、３ミリモル）を、４．５ｍｌのアセトン中で３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温で真空乾燥して、粘性を有する液体として誘導体２４を得た。銀滴定によって定量したこの生成物のヨウ素イオン量は、１０．８％（理論値は１１．２％）であった。４級化の収率は９６．４％であった。
【実施例３６】
【０２６５】
両親媒性誘導体２５の調製
2004527473.tif 000064
【０２６６】
誘導体２５を、スキーム１７に示すように、前駆体１３から調製した。即ち：
２５ｍｌの乾燥アセトン中、未精製のトリス−ヨードアセトキシ化前駆体１３（２１．１ｇ、１４．８４ｇのトリベルノリンのトリス−ヨードアセトキシ化体を含む、１０ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミンの２５％メタノール溶液９ｍｌで処理した。この溶液を、密着するゴム栓で密閉された１００ｍｌのパイレックス（登録商標）の試薬壜中に置き、室温で２４時間放置した。溶媒を減圧下で留去して誘導体２５を得た。得られた生成物中のヨウ素イオン量は、１６％と実測された。
【実施例３７】
【０２６７】
１３−アジド−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸２，３−ビス（１３−アジド−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エノイロキシ）プロピルエステル（前駆体１４）の調製
2004527473.tif 000065
【０２６８】
スキーム１８に示すように、前駆体１４を、ベルノーニア油又は精製したトリベルノリン、及びアジ化ナトリウムから、実施例１（ｂ）に従って３種の異なった方法で調製した。
【実施例３８】
【０２６９】
両親媒性の１３−アミノ−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸２，３−ビス（１３−アミノ−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エノイロキシ）プロピルエステル（誘導体２６）の著製
2004527473.tif 000066
【０２７０】
誘導体２６を、スキーム１８に示すように、実施例３に記載した手法に従って、前駆体１４の還元によって調製した。
【実施例３９】
【０２７１】
両親媒性誘導体２７の調製
2004527473.tif 000067
【０２７２】
誘導体２７を、スキーム１８に示すように、実施例２４に記載した手法に従って、ヨウ化メチルを用いた誘導体２６の徹底的なメチル化によって調製した。
【実施例４０】
【０２７３】
１１−ブロモ−１１（３−ペンチロキシラニル）ウンデカ−９−エン酸メチルエーテル（前駆体１５）の調製
2004527473.tif 000068
【０２７４】
前駆体１５を、スキーム１９に示すように、ベルノール酸メチルの選択的臭素化によって調製した。即ち：
四塩化炭素（１５ｍｌ）中４００ｍｇ（１．３ミリモル）のベルノール酸メチル及び２３５ｍｇ（１．３ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）の溶液を、ランプ（３００Ｗ）下で３時間還流した。固体のコハク酸イミドをろ過し溶媒を留去して、前駆体１５（４３０ｍｇ）を得た。混合物を、ヘキサン：エーテル比１０：１の溶液を溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィー（１４０ｇのＳｉＯ2）によって精製し、６０％の所望の前駆体１５を得た。
【０２７５】
ＩＲｃｍ-1：１７３０（エステルのカルボニル）、８５０、８２０（エポキシ基）、
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）：０．９１（Ｃ−１８の３Ｈ）、２．２８（Ｃ−２の２Ｈ）、３．０２（Ｃ−１２及びＣ−１３の２Ｈ、エポキシのプロトン）、３．６７（３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．４９及び４．６７（Ｃ−１１のＨ、ＣＨＢｒ）、５．９０（Ｃ−９及びＣ−１０の２Ｈ、オレフィン性プロトン）；
元素分析：Ｃ19Ｈ33ＢｒＯ3の計算値：Ｂｒ２０．５６％、実測値：２０．４％。
【実施例４１】
【０２７６】
１１−ブロモ−１３−（２−クロロアセトキシ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸メチルエステル（前駆体１６）の調製
2004527473.tif 000069
【０２７７】
前駆体１６を、スキーム１９に示すように、ハロ酢酸のエポキシド環開環によって前駆体１５から調製した。即ち：
２５ｍｌのトルエン中、３．８９ｇ（１０ミリモル）の１１−ブロモベルノール酸メチル及びクロロ酢酸（１．１３ｇ、０．０１２モル）の混合物を、９０℃で１４時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄して分離し、乾燥し、溶媒を留去した。得られた生成物の混合物を、ヘキサン：ジエチルエーテル比１：１（ｖ／ｖ）の混合液を溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．０９（ＣＨ2−Ｃｌ）、４．６７（−ＣＨ2−Ｂｒ）、４．９３（−ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2Ｃｌ）；
元素分析：Ｃ21Ｈ36Ｏ5ＢｒＣｌ（分子量＝４８３．５）の計算値：Ｂｒ１６．５２％、Ｃｌ７．３４％、実測値：Ｂｒ１６．３５％、Ｃｌ７．２％。
【実施例４２】
【０２７９】
誘導体２８の調製
2004527473.tif 000070
【０２８０】
誘導体２８を、スキーム１９に示すように、前駆体１６及びジメチルドデシルアミンから調製した。即ち：
１０ｍｌのイソプロパノール中、４．４３ｇ（１０ミリモル）の前駆体１６及びジメチルドデシルアミン（２．１３ｇ、１０ミリモル）の混合物を、８０℃で３時間攪拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去して、６．７ｇのアンモニウム塩を得た。４級化の収率は９０％であった。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．４５［Ｎ+（ＣＨ3）］、３．５４［Ｎ+（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2］、４．７１［−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）］；
元素分析：Ｃ35Ｈ67ＮＯ5ＢｒＣｌ（分子量＝６９６．５）の計算値：Ｃｌ-５．１０％、実測値：（銀滴定）Ｃｌ４．６％。
【実施例４３】
【０２８２】
前駆体１７の調製
2004527473.tif 000071
【０２８３】
前駆体１７を、スキーム２０に示すように、ひまし油から１工程で調製した。即ち：
１００ｍｌのベンゼン中、９．２４ｇ（１０ミリモル）のひまし油及び６．８ｇのＮａＨＣＯ3の混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（７．６ｇ、３３ミリモル）を、１５〜１７℃で激しく攪拌しながら、１時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で更に１．５時間攪拌し、次いで澱粉−ヨウ化物紙を用いる検査で陰性になるまで、分液漏斗中で１０％亜硫酸ナトリウムで処理した。有機層を、５％炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、１１．８％量（計算値１３．４％）のエポキシ基を有する、８．４６ｇ（収率９０％）のエポキシ化ひまし油前駆体１７を得た。
【実施例４４】
【０２８４】
前駆体１８の調製
2004527473.tif 000072
【０２８５】
前駆体１８を、スキーム２０に示すように、前駆体１７から調製した。即ち：
１０．４ｇ（１０ミリモル）のエポキシ化ひまし油、前駆体１７及び３．６８ｇ（３９ミリモル）のクロロ酢酸を、実施例３３に記載したように反応させた。クロロ酢酸エステルである前駆体１８を、９０％の収率（１１ｇ）で得た。
【実施例４５】
【０２８６】
両親媒性誘導体２９の調製
2004527473.tif 000073
【０２８７】
誘導体２９を、スキーム２０に示すように、実施例１（ｅ）に記載した手法に従ってトリメチルアミンの付加により、前駆体１８から調製した。
【実施例４６】
【０２８８】
ベシクルの調製
ベシクルを調製するのに、二つの主な方法が使用された。方法（１）においては、メタノールに溶解した両親媒性誘導体の１００〜２００μｌを、カプセル化される化合物を含有した水溶液の２〜４ｍｌ中に注入した。混合物を、所望するベシクルの大きさ（１２又は１００ナノメートル）及び均一性によって、短期間（１、２、５、１０分）又は長期間（６０分）、音波処理槽（Ｂｒａｎｓｏｎ２５１０）内で音波処理した。方法（２）においては、メタノール（２５０〜１０００μｌ）に溶解した両親媒性誘導体を、５０ｍｌ丸底フラスコ中に加え、溶媒をロータリーエバポレーターによって減圧下に除去し、油の薄膜をフラスコの底に形成させた。カプセル化したい化合物を含有した水溶液（１〜４ｍｌ）をフラスコに加え、混合物を音波処理槽で１〜５分、６０℃で音波処理した。
【０２８９】
ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）実験は、飽和酢酸ウラニル溶液（遠心分離後）を使用するネガティブ染色法を用いて行われた。グリッドをベシクル溶液中に１．５分液浸し、次いで酢酸ウラニル溶液中で１．５分染色した。グリッド（３００メッシュ、銅フォルムバール／カーボン）を濾紙上で室温にて乾燥した。図１は、２％酢酸ウラニルをカプセル化した誘導体２から調製したナノベシクルのＴＥＭ写真を示す。調製されたベシクルは、１０から１００ｎｍの範囲の異なった大きさであった。図２は、誘導体２のナノベシクルのＴＥＭ写真を示し、ベシクルの内部構造を示す。酢酸ウラニルは、この写真においては、染色の目的だけに使用された。図２に示したベシクルは、その空洞内に酢酸ウラニルを含有していない。図３は、誘導体１０から調製され、酢酸ウラニルで染色されたナノベシクルのＴＥＭ写真を示す。図４は、陽性対照としてのトリグリセリドホスファチジルコリンリポソームを示す。ベロニア油の誘導体及びベシクル調製用に使用した溶媒は陰性対照として役立っており、ベシクル形成を示さなかった（データは示していない）。
【０２９０】
対照のトリグリセリドホスファチジルコリンリポソーム（図４）として示した写真とともに、ベロニア油誘導体２（図１及び２）及び同誘導体１０（図３）のベシクルのＴＥＭ写真は、誘導体２のような本発明の両親媒性誘導体からノナサイズのベシクルの形成の可能性を実証した。
【０２９１】
ＡＦＭ（原子間力顕微鏡）実験用の試料の調製のために、リポソーム溶液１０μｌを、新鮮な切断した雲母の表面に置いた。２分後、表面を１〜２ｍｌの水ですすぎ、窒素気流で乾燥し、更にデシケーター内で乾燥した。
【０２９２】
共焦点実験用に、フラスコ底の油膜に、６．６８×１０-6Ｍローダミン（テトラメチルローダミン−５−２’−デオキシ−ウリジン−５’−トリリン酸）溶液又は２×１０-6ｇ／ｍｌジクロロフルオレッセイン溶液を加え、混合物を音波処理槽で１〜５分音波処理した。ローダミン又はＦＩＴＣ（ＵＬＳＩＳ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（Ｒ）４８８核酸標識キット）で染色したＤＮＡプラスミド（ｎｇ／μｌ）をベシクル２０μｌの溶液に加え、混合物を顕微鏡スライドに塗り、室温で乾燥した。
【０２９３】
ベシクルの安定性を評価するため、溶液を室温に放置し、リポソームの大きさ及び構造を、５９日間、一週間に一回ＴＥＭで調べた。
【０２９４】
2004527473.tif 000074
【０２９５】
試験開始後１０日、３つの誘導体において、いくぶんかのクラスター形成と凝集が観察された。２１日後、誘導体２ベシクルは、膜の完全さを部分的に失い、４５日後には、誘導体２の代わりに油滴のみが出現した。同時に、ベシクルは、誘導体１５のＣｕ複合体を調製中は依然認められていたが、その完全さを部分的に失い始めていた。誘導体２３のベシクルは、５９日後でも元の形を保持していた。図５は、調製後２１日の誘導体２３のベシクルのＴＥＭ写真を示す。ベシクルは、その膜の完全さに損傷が無く全体を表していた。図６は、該スライドの異なった領域を示す誘導体２３のベシクルの写真であるが、調製のときから５９日目におけるベシクルの完全さを図示している。
【実施例４７】
【０２９６】
カプセル化
エタノール１ｍｌ中の両親媒性誘導体２又は誘導体２３（０．１ｇ）の溶液を、酢酸ウラニルの脱イオン水２％溶液１ｍｌ（酢酸ウラニルは電子不透明性であり、それがカプセル化されたとき、ベシクルの核中で電子顕微鏡によって可視化される）と混合した。混合物を２０分間音波処理し、約３０分間氷水中でインキュベートし、３００メッシュ同グリッド上の炭素被膜に適用した。グリッドを真空で乾燥し、ＴＥＭにかけた。図２は、誘導体２のベシクルによる酢酸ウラニルのカプセル化を示す。写真は、カプセル化プロセスの効率を図示している。
【０２９７】
同じカプセル化手順が、図７に示すように、ＤＮＡ断片、及び他の核酸、殺虫剤（例えば、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、図示せず）、微量元素（例えば、酸化鉄、図示せず）及びタンパク質（例えば、Ｂｔトキシン、図示せず）をカプセル化するのに使用された。
【実施例４８】
【０２９８】
生体膜を通してのベルノニア油ナノベシクルの浸透
生体膜を通してナノベシクルの浸透及び通過能力を試験するため、単離した植物クチクラ膜（浸透試験用のモデルとして知られている［Ｓｃｈｏｎｈｅｒｒ  ａｎｄ  Ｂａｕｒ，１９９５］）を用いた一組の実験を実施した。誘導体２ベシクルを、実施例４２に記載されたように酢酸ウラニルをカプセル化するのに使用した。ベシクル１０マイクロリットルを、ブンタン（ザボン）の葉の背軸（上）側から単離したクチクラ膜に、Ｓｃｈｏｎｈｅｒｒ及びＢａｕｒ（１９９５）によって記載された手順を用いて処置した。１、３及び５日後に、単離したクチクラ膜を、共焦点顕微鏡システムで解析した。図８に明瞭に示すように、ナノベシクルが、クチクラの内部に観察され、ナノベシクルがクチクラ膜を通して浸透したことを示している。同様の結果が、ベシクルをクチクラの外側に適用したものから１、３及び５日後に得られた。このことは、たとえ高度に複雑なクチクラ膜であっても、ベシクルの安定性及び生体膜を通過する能力を有することを示している。
【実施例４９】
【０２９９】
ベルノニア油ナノベシクルを通しての物質の制御された放出
誘導体２のように高度の安定性を示す、酢酸ウラニルをカプセル化したベルノニア油ナノベシクルを、ｐＨ４，７の酸性バッファーを含有する媒体に移した。これらのベシクルは、１、３及び５日後に、顕微鏡的に分析された。ベシクルの膜の完全さに影響を受けて物質がベシクルの外に放出されたが、中性ｐＨに保たれた対照の処置では、ベシクルの完全さが保たれ、物質はそのまま全ての試験期間中にカプセル化されていた。物質の放出率の定量化（表２）は、ベシクル媒体を酸性に変更した後２４時間で、既にカプセル化物質の半分がベシクルから放出されていた。
【０３００】
2004527473.tif 000075
【実施例５０】
【０３０１】
ＤＮＡ複合体化
精製した誘導体４を使用して、ＤＮＡプラスミド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入、５ｎｇ／μｌ、ＦＩＴＣ；  ＵＬＳＩＳ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（Ｒ）４８８核酸標識キットで染色）又はローダミンと複合体化した。複合体化は、両親媒性誘導体４（化合物６００マイクロモルを含有した２００マイクロリットル）をＤＮＡ試料３００マイクロモルと混合し、短時間の間ゆっくりと撹拌することによって達成された。混合物は、ＤＮＡがカプセル化されるベシクルの形成を妨げるために音波処理をしなかった。試料を、気管支上皮細胞を含有する培地中でインキュベートした。細胞の共焦点顕微鏡での試験は、非複合体ＤＮＡと比較して、ＤＮＡ複合体化物を含有する試料において細胞によるＤＮＡの著しく大きな取り込みを示した。
【実施例５１】
【０３０２】
金属イオン複合体化
Ｃｕ３．８％を含有する誘導体１５のＣｕ（ＩＩ）複合体は、紫外〜可視分光法によって特徴づけられた。複合体を含有するメタノール性溶液の５０ｎｍシフトが、出発物質の銅（ＩＩ）塩の吸収と比較して観察された。
【実施例５２】
【０３０３】
二重層膜を有するベシクルの形成
誘導体１０を、実施例４１に従ってベシクルとした。実施例４１に記載したようなＴＥＭ分析で、ベシクルは３５０ｎｍの大きさを示した。同じ方法が、標識したアルブミン０．２ｍｇを加えることによって14Ｃメチル化アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入）をカプセル化するのに使用された。ベシクルは濾過によって精製され、精製された試料での放射能の存在はカプセル化を示唆していた。これらのベシクルを気管支上皮細胞とインキュベートした場合、放射能の測定により、非カプセル化アルブミンと比較して、アルブミンの著しく大きな取り込みを示した。
【実施例５３】
【０３０４】
二重結合を通した遊離ラジカルによる架橋ベシクルの調製
誘導体１４のベシクルを、０．１％過硫酸カリウムを含有する溶液中に６０分間置いた。得られたベシクルは、２０％エタノール中で有意に良好な安定性を有していたが、非架橋ベシクルは破壊されてしまった。
【０３０５】
以下に、本発明の参考文献を挙げる。
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Ｓｃｈｏｅｎｈｅｒｒ，Ｊ．，Ｂａｕｒ，Ｐ．，Ｐｅｓｔ．Ｓｃｉ．，４２，１８５−２０８（１９９４）．
Ｓｕｍｉｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ，  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｒａｐｐｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｉｎｎｅｒ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｈａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｍａｄｅ  ｆｒｏｍ  ｔｒｉｐｌｅ  ｃｈａｉｎ  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｗｏ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｇｒｏｕｐｓ”（新規ｐＨ感受性ベシクル、二つのカルボキシル基を有する三重鎖両親媒性物からつくられたベシクルの内部水相から捕獲された物質の放出の制御），Ｌａｎｇｍｕｉｒ１７，６０９−６１２（２００１）．
Ｔｏｓｈｉｎｏｒｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓｕｎａｍｏｔｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”（バイオテクノロジー及び医学におけるリポソームの使用の最近の実態），Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｄ  Ｒｅｓ．，３１：３４５（１９９２）．
Ｗｅｎｎｅｒ，Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１５０８（１９５７）．
【０３０６】
以下に本発明の誘導体及び前駆体を調製するためのスキームをまとめて示す。
2004527473.tif 000076
【０３０７】
2004527473.tif 000077
【０３０８】
2004527473.tif 000078
【０３０９】
2004527473.tif 000079
【０３１０】
2004527473.tif 000080
【０３１１】
2004527473.tif 000081
【０３１２】
2004527473.tif 000082
【０３１３】
2004527473.tif 000083
【０３１４】
2004527473.tif 000084
【０３１５】
2004527473.tif 000085
【０３１６】
2004527473.tif 000086
【０３１７】
2004527473.tif 000087
【０３１８】
2004527473.tif 000088
【０３１９】
2004527473.tif 000089
【０３２０】
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【０３２１】
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【０３２２】
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【０３２３】
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【０３２４】
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【０３２５】
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【図面の簡単な説明】
【０３２６】
【図１】図１は、２％酢酸ウラニルをカプセル化している、誘導体２のナノベシクルのＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）写真である。この写真に示されるベシクルは、１０〜１００ｎｍの範囲のサイズである。
【図２】図２は、水をカプセル化した、誘導体２のナノベシクルのＴＥＭ写真であり、ベシクルの内部構造を示す。ＴＥＭの実験は、１％酢酸ウラニル溶液を使用し、陰性染色技術を用いて行われた。
【図３】図３は、誘導体１０のナノベシクルのＴＥＭ写真である。
【図４】図４は、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（Ｌ−α−レシチン）リポソームのＴＥＭ写真である。形成されたリポソームは、種々のべルノニア油誘導体から調製したベシクルとの比較のための陽性対照として使用された。
【図５】図５は、室温に放置された誘導体２３のベシクルの２１日経過後のＴＥＭ写真である。調製後２１日の時点で、誘導体２３のベシクルは依然として原形を維持しており、それらの膜を元のまま有していた。全体の、不変の構造及び空洞を明瞭に見ることができる。
【図６】図６は、誘導体２３のナノベシクルの５９日経過後のＴＥＭ画像である。この写真は、室温で５９日保存後であっても、ベシクルが十分な構造と立派な形態を有していることを明瞭に示している。
【図７】図７は、ＤＮＡプラスミド（４ｋｂ）をカプセル化した誘導体２３のナノベシクルの共焦点の画像である。ＤＮＡプラスミドのカプセル化は、両親媒性誘導体２３（２００μｌ）と３００マイクロモルのローダミンで染色されたＤＮＡを混合し、その後音波処理を施すことによって実施された。ベシクルは、ＦＩＴＣ（ＵＬＳＩＳ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、核酸の標識化キット）で染色された。写真中、矢印はベシクル壁内に位置するＤＮＡプラスミドを指し示す。
【図８】図８は、ブンタン（ザボン）の葉の背軸側から単離したクチクラ膜の内部にある誘導体２３のナノベシクルの共焦点画像である。１０μｌのベシクルを、Ｓｃｈｏｎｈｅｒｒ及びＢａｕｒ（１９５５）によって記載された手法を使用して、ブンタン（ザボン）の葉の背軸側から単離したクチクラ膜上に置いた。１、３及び５日後、単離したクチクラ膜を共焦点顕微鏡装置で解析した。写真に明白に示されるように、ナノベシクル（矢印で示した）はクチクラの内側で観察された。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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