(57)【要約】本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、及び糖尿病の治療に使用できる、式（Ｉ）［式中、ｎは０、１又は２を表わし；ラジカルＲは同じでも異なっていてもよく、アルキル又はアルコキシ基、あるいはハロゲン原子である。］のベンゾキセピンの新規な準安定誘導体に関する。【化１】2006503073.tif 000014
2006503073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の準安定形：
【化１】
2006503073.tif 000012
［式中、ｎは０、１又は２を表わし；ラジカルＲは同じでも異なっていてもよく、アルキル又はアルコシ基、あるいはハロゲン原子である。］
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ中、ｎは１を表わし、位置７のＲがメトキシを表わす化合物の準安定形であって、その準安定形が、４０〜１８０℃の間を１０℃／分の速度で走査することによる示差熱分析で測定して１５１〜１５３℃の融点、及び下記表の吸収波長によって定義されるＸ線回折スペクトルを特徴とする、前記準安定形。
【表１】
2006503073.tif 000013
表中、
ｗは弱い強度を示す。
ｓは強い強度を示す。
ｍは中間の強度を示す。
【請求項３】
次のａ）及びｂ）からなる工程を含む、請求項１又は２に記載の式Ｉ化合物の準安定形を得るための方法：
ａ）式Ｉの化合物の該当する安定形をカルボン酸塩を生成させることによって塩となす工程；
ｂ）工程ａ）後に得られた塩の水溶液を準安定形のカルボン酸の沈殿が得られるまで酸性化する工程。
【請求項４】
工程ａ）において、ナトリウム又はカリウムの塩が生成することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、式Ｉの化合物の安定形が水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムと反応することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）において、この方法が水性媒体中で実施され、式Ｉの化合物の安定形が最初は水に懸濁していること特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）において、酸性化が塩酸又は硫酸の作用により実施されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）の酸性化が塩酸又は硫酸を反応媒体に加えることによって実施されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）での酸濃度が０．０５Ｍ〜１０Ｍ、好ましくは０．１〜０．５Ｍの範囲にあることを特徴とする、請求項３ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、酸性化が５０〜１２０℃の範囲で実施され、沈殿が反応媒体を冷却することによって行われることを特徴とする、請求項３ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
沈殿のため、反応媒体が１５〜４０℃の範囲に冷却されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物の安定形が、該当するアルキルエステルのけん化、続いて酸性化の工程、エーテル又はエステルなどの水と混合しない溶媒による抽出工程、沈降による相分離の工程、次いで低級アルカノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びアセトンから選ばれる溶媒から晶出させる工程によって得られることを特徴とする、請求項３ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項１又は２に記載の式Ｉ化合物の準安定形を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１又は２に記載の式Ｉ化合物の準安定形を、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病の予防又は治療用薬剤の製造に使用すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２Ｅ，４Ｅ−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５−イル）−３−メチルペンタジエン−２，４−酸の準安定形及び多数のその誘導体を得るための方法に関し、さらにこれら化合物の該当する準安定形にも関する。
【背景技術】
【０００２】
２Ｅ，４Ｅ−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−−１−ベンゾキセピン−５−イル）−３−メチルペンタジエン−２，４−酸は次式を有する：
【０００３】
【化１】
2006503073.tif 000003
【０００４】
本発明が目標とするこの酸の誘導体は、フェニル基がアルキル、アルコキシ及びハロゲン原子から選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されているものである。
【０００５】
式Ａの化合物：
【０００６】
【化２】
2006503073.tif 000004
【０００７】
は特にフランス特許ＦＲ９８  １６  ５７４の実施例１６（化合物１６ｂ）に開示されている。
【０００８】
この化合物はＦＲ９８  １６  ５７４にしたがってその安定形で単離された。
【０００９】
前記明細書によれば、安定形の酸Ａは、式Ｂ
【００１０】
【化３】
2006503073.tif 000005
【００１１】
［式中、ＡｌｋはＣ1〜Ｃ6低級アルキルを表わす。］
の該当するアルキルエステルから反応媒体のけん化、酸性化及び抽出、続いて酢酸エチルなどの有機溶媒からの晶出によって製造される。
【００１２】
酸Ａをその安定形で再結晶化させるのに使用できる他の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、エタノール及び２−プロパノールである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は式Ｉの化合物の準安定形を得るための方法を提供する。
【００１４】
【化４】
2006503073.tif 000006
【００１５】
［式中、ｎは０、１又は２を表わし、ラジカルＲは同じでも異なっていてもよく、アルキル又はアルコキシ基、又はハロゲン原子である。］
実は、薬剤表示の見地から、特に高投与量の有効成分を含む薬剤の表示の場合、準安定な結晶形が著しく有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明方法はさらに詳しくはａ）及びｂ）からなる工程を含む：
ａ）式Ｉの化合物の該当する安定形を、カルボン酸塩を生成させることによって塩とする工程；
ｂ）工程ａ）後に得られた塩の水溶液を、準安定形のカルボン酸の沈殿が得られるまで酸性化する工程。
【００１７】
式Ｉの化合物の安定形は以下から成る工程を実施することにより簡単に製造できる：
‐  ２Ｅ，４Ｅ−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５−イル）−３−メチルペンタジエン−２，４−酸のアルキルエステルを、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの作用によって、５０〜１１０℃、例えば６０〜８５℃の温度でけん化する工程；
‐  得られた反応媒体を酸性化する工程；
‐  水と混合しない溶媒、例えばエーテル、又は酢酸エチルなどのエステルを加えることによって得られた酸を抽出する工程；
‐  溶媒を蒸発分離させる工程；
‐  低級アルカノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びアセトンから選んだ溶媒から晶出させる工程。
【００１８】
低級アルカノールの例には、メタノール、エタノール及びプロパノールなどのＣ1〜Ｃ4アルコールを含む。
【００１９】
ａ）工程において、塩化（塩にすること）は、この技術で一般に使用される任意の有機又は無機塩基によって実施できる。
【００２０】
塩化工程は、したがって、アルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又は遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウムなど）の塩を与えることができる。
【００２１】
この塩化は、それぞれ該当するナトリウム又はカリウム塩を生成させるため、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを作用させて実施される。
【００２２】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、塩は反応媒体から単離されない。したがって工程ａ）の方法を水性媒体中で実施することが好ましい。
工程ａ）において、式Ｉの酸の懸濁液又は水中のその誘導体に無機又は有機の塩基を加えることが有利である。
【００２３】
塩基の添加は好ましくは１０〜３０℃の温度、さらに好ましくは１５〜２０℃の温度で実施される。
塩基添加開始時の酸濃度は、通常０．１〜５Ｍ、さらに好ましくは０．１〜１Ｍ、例えば０．５Ｍ〜１Ｍの範囲にある。
【００２４】
本発明の１つの望ましい実施態様によれば、反応媒体を濾紙又は燒結漏斗で濾過し、次いでフィルターを水でリンスして濾液と一緒にする。
【００２５】
次いでこの濾液を使用して工程ｂ）が実施される。
工程ｂ）において、通常塩の形でカルボキシル機能を遊離させるため使用されるすべての酸が酸性化に使用できる。使用できる酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、スルホン酸、クエン酸、マレイン酸及びフマル酸である。
酸性化に使用する酸は塩酸又は硫酸が好ましい。
【００２６】
上記本発明の望ましい実施態様によれば、酸は、塩を含み、かつ、工程ａ）で直接得られた水性反応媒体に、塩を中間で単離することなく、直接に加えられる。
変形として、工程ａ）で得られた塩が単離され、次いで酸の添加前、例えば塩酸又は硫酸の添加前に実質的に水からなる水溶液中に再溶解される。
酸性化は通常５０〜１２０℃、好ましくは７０〜９０℃の温度で実施される。
式Ｉのカルボン酸の濃度は、酸性化の終りで好ましくは０．０５〜１０Ｍ、より好ましくは０．１〜０．５Ｍの範囲にある。
【００２７】
本発明はまた、本方法から得られる式Ｉ化合物の準安定形にも関する：
【００２８】
【化５】
2006503073.tif 000007
【００２９】
［式中、ｎは０、１又は２を表わし、ラジカルＲは、同じでも異なっていてもよく、アルキル又はアルコシ基又はハロゲン原子である。］
言及してもよい好ましい準安定形は、式Ｉ中、ｎ＝１で、位置７のＲがメトキシを表わす化合物のものである。
【００３０】
式Ｉ中、ｎが１を表わし、位置７のＲがメトキシを表わす化合物の準安定形はまた以下を特徴とする：
‐  ０．５℃／分の速度で４０〜１８０℃の間を走査することにより示差熱分析で測定して１５１〜１５３℃の融点；示差熱分析によって得られた曲線は図１に示されている。
【００３１】
‐  図２に示され、下記表Ｉで吸収波長によって定義されているＩＲ吸収スペクトル：
【００３２】
【表１】
2006503073.tif 000008
【００３３】
表中、
ｗは弱い強度を意味し、
ｓは強い強度を意味し、
ｍは中間強度を意味する。
【００３４】
‐  図３に示されているようなＸ線回折スペクトル。
【００３５】
本発明はまた、薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、上に定義したような式Ｉ化合物の準安定形を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００３６】
これらの組成物は、タブレット、ゲルカプセル又は速放性あるいは徐放性の粒子の形で経口的に、注射可能な溶液の形で静脈注射で、経皮貼付剤の形で経皮的に、あるいは溶液、クリーム又はゲルの形で局所的に投与することができる。
【００３７】
経口投与用の固体組成物は、有効成分にフィラー、及び適切ならバインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、又は風味増進剤を加えて混合物をタブレット、被覆したタブレット、顆粒、粉末又はカプセルに形成させることによって製造される。
【００３８】
フィラーの例は、ラクトース、コーンスターチ、サッカロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロース及び二酸化シリコンを含み、バインダーの例は、ポリ（ビニルアルコール、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカレア、トラガカントガム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン及びペクチンを含む。潤滑剤の例にはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油を含む。着色剤は医薬品中に使用を許されたものなら何でもよい。風味増進剤の例は、ココア粉末、ハーブタイプの薄荷（ミント）、芳香散、油状のミント、ボルネオール及びシナモン粉末を含む。タブレット又は顆粒は、明らかに、砂糖、ゼラチン又は類似物で好適にコーティングできる。
【００３９】
有効成分として本発明化合物を含む注射可能な形のものは、適切には、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解剤、安定剤、等張剤、及び／又は保存剤と混合し、この混合物を標準方法にしたがって静脈内、皮下又は筋内注射用の形に変えることによって製造される。適切な場合、得られた注射可能物は、標準法によって凍結乾燥することができる。
【００４０】
懸濁剤の例にはメチルセルロース、ポリソルベート（polysorbate）８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカレア、トラガカントゴム粉末、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
【００４１】
可溶化剤の例は、ポリオキシエチレンによって固化したひまし油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート及びひまし油脂肪酸のエチルエステルを含む。
【００４２】
さらに、安定剤は亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム及びエーテルを含み、保存剤はメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、フェノール、クレゾール及びクロロクレゾールを包含する。
【００４３】
本発明の別の態様にしたがって、本発明は、上記定義の式Ｉ化合物の準安定形を、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病の予防又は治療用薬剤の製造に使用することに関する。
【００４４】
本発明はまた、ｎは１を表わし、位置７のＲはメトキシを表わす式Ｉの化合物の安定形及び準安定形のそれぞれの製造を記載する、以下の２つの実施例によって説明される。
ｍ．ｐ．は融点を示す。
【実施例】
【００４５】
比較例１：  ２Ｅ，４Ｅ−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５−イル）−３−メチルペンタジエン−２，４−カルボン酸の安定形の製造；
粗製２Ｅ，４Ｅ−（メトキシ−７−ジメチル−３，３−ジヒドロ−２，３−ベンゾキセピン−１−イル−５）−５−メチル−３−ペンタジエン−２，４−酸エチル（フランス特許出願ＦＲ９８  １６  ５７４の化合物１６ａ）の１．９ｋｇを８．８ｌのメタノール、８．８ｌの水に溶解させてから０．６ｌの苛性ソーダを加え、得られた不均一混合物を攪拌しながら２時間リフラックス（７８℃）させる。次に、得られたオレンジ色の溶液を９０℃の温度に達するまで蒸発させ、次いで約４５℃に冷却して８ｌのｔ−ブチルメチルエーテルを加え、続いて０．７ｌの３７．５％硫酸を加えた。この混合物を４０〜４５℃の温度で１５分間攪拌し、次いで有機相を沈降によって分離し、この同じ温度で５ｌの水で２回洗浄してから濾過し、濾液を大気圧下で蒸留する。反応媒体が晶出し始めたら１２ｌのアセトニトリルを加え、次いで大気圧での蒸留により６．５ｌのアセトニトリル／ｔ−ブチルメチルエーテル抽出混合物を除去し、残りの混合物を約２５℃まで１時間半かけて冷却し、次いで約１０℃まで冷却してこの温度で２時間攪拌する。得られた結晶を吸引によって濾過分離し、１ｌの新しいアセトニトリルで２回、次いで２ｌの水で２回連続洗浄し、換気オーブン中で６０℃で乾燥させる。
得られた質量：１．３５ｋｇ（理論量：１．７６４ｋｇ）
収率＝８２．３％
ｍ．ｐ．＝１５７．３℃（Ｂｕｅｃｈｉ  ｍａｃｈｉｎｅで測定して）
ＨＰＬＣ：９９．８９％の純度
示差熱分析法で測定した融点は１５６℃であった。融点は、２０℃〜１８０℃の温度範囲で１０℃／分の温度上昇速度で走査することによって測定した。
示差熱分析曲線が図４に示されている。
図５は得られた安定形のＩＲスペクトルを示す。
安定形のＩＲ吸収スペクトルの波長特性が次の表IIに示されている：
【００４６】
【表２】
2006503073.tif 000009
【００４７】
ｍ：中間の強度を意味する
ｓ：強い強度を意味する
ｖｓ：非常に強い強度を意味する
安定形のＸ−線回折スペクトルが図６に示されている。
【００４８】
実施例２：  ２Ｅ，４Ｅ−（メトキシ−７−ジメチル−３−ジヒドロ−２，３−ベンゾキセピン−１−イル−５）−５−メチル−３−ペンタジエン−２，４−酸の準安定形の製造；
実施例１で製造し、４ｌの水に懸濁した２Ｅ，４Ｅ−（メトキシ−７−ジメチル−３，３−ジヒドロ−２，３−ベンゾキセピン−１−イル−５）−５−メチル−３−ペンタジエン−２，４−酸の安定形１ｋｇの懸濁液に、０．３３５ｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨの１．０５当量）を１５〜２０℃の温度で攪拌しながら加え、このようにして得られた溶液を濾過してフィルターを０．５ｌの水でリンス後、濾液と一緒にする。次いで８０〜８５℃の温度に予熱した、水４ｌ中３７．５％硫酸の０．３６５ｌを含む溶液に濾液を加え、この混合物を２５℃に冷却する。このようにして生成した結晶を吸引によって濾別する。次いで２ｌの水で３回洗浄後、換気オーブン中６０℃で乾燥させた。
得られた質量：０．９９ｋｇ
収率：９９％
ｍ．ｐ．＝１５５．４℃（Ｂｕｅｃｈｉ  ｍａｃｈｉｎｅで測定して）
ＨＰＬＣ分析：９９．７％の純度
図２は得られた準安定形の赤外線スペクトルを示す。
【００４９】
この準安定形の融点は、４０〜１８０℃の間を０．５℃／分の速度で走査することによる示差熱分析で測定して１５１〜１５３℃である。
示差熱分析によって得られた曲線が図１に示されている。
融解熱ΔｆＨ＝３５．４ｋＪ／モル。
【００５０】
図２に示されているＩＲ吸収スペクトルの吸収波長が前掲表Ｉに示されている。
【００５１】
図３はＸ−線回折スペクトルを示す。
【００５２】
実施例３：
準安定形が安定形よりも優れていることがこの実施例で実証されている。
【００５３】
溶解速度がこのタイプの有効成分の生体異物の生物学的利用能を増進させる。溶解速度はまた、比表面積を増加させることによって促進されることも知られている。２つの結晶形の見掛け比重と比表面積の比較により、同じ比表面積値に対して準安定形の見掛け比重が熱力学的に安定な形のものに較べて大きいことがわかる。以下の表Ｉは、各種の結晶形に対する見掛け比重と比表面積（ＢＥＴ表面積）のそれぞれの値を示す。
【００５４】
しかしながら、平均粒子径を減少させることによって比表面積を増加させることは、往々にして比重の減少を生じさせる。
【００５５】
したがって、あまり密ではない粉末を使用する有効成分の製剤に問題があり、これは有効成分を高服用する形の場合に特に困難である。準安定形を使用すると、任意タイプの粉砕（ナイフミル又はボールミル中での処理によって得られるような）、特にミクロ化（微粉化）目的の粉砕によって生じる、この比重の減少を克服することが可能となる。準安定形はしたがって薬剤のプレゼンテーションの観点から極めて有利である。
【００５６】
【表３】
2006503073.tif 000010
【００５７】
さらに、同じ比表面積を有する安定形及び準安定形の粉末を得るため、特にジェットミクロ化による比較粉砕研究を行った。同様な操作条件（供給圧力及び粉砕圧力）で実施したこれらの研究により準安定形の場合の比表面積（ＢＥＴ）が大きいことがわかった。換言すれば、準安定形の方が粉砕又はミクロ化により適していることがわかった。
【００５８】
下記の表IIは、種々の粉砕条件を実施することによって得られた、種々のバッチの式Ｉ化合物（式中、ｎは１を表わし、位置７のＲはメトキシを表わす。）の比表面積の比較を示す。
【００５９】
【表４】
2006503073.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月21日(2004.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１】
2006503073.tif 000015
【図２】
2006503073.tif 000016
【図３】
2006503073.tif 000017
【図４】
2006503073.tif 000018
【図５】
2006503073.tif 000019
【図６】
2006503073.tif 000020
【国際調査報告】
2006503073.tif 000021
2006503073.tif 000022