(57)【要約】高親和性グリシントランスポーターを阻害する方法、これらのトランスポーターを阻害する化合物；このような化合物を含む薬剤として活性な組成物；およびグリシンが関与する疾患状態を制御または予防するための上記のような、または製剤中におけるこのような化合物の使用法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2004518628.tif 000010
（式中、ｎは、０から３の整数であり、
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｔは、Ｏ、ＳおよびＮＲ６からなる群から選択され、
Ｇは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ７、＝ＮＲ７、−ＯＲ８、−ＳＲ９および−ＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、脂肪族アシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カーバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カーバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、無置換であるか、少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている。）
【請求項２】
ｎが１であり、Ｇが＝Ｏであり、Ｊが＝Ｓであり、Ｅが−ＮＲ１１であり、Ｔが−ＮＲ６であってもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩの化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化２】
2004518628.tif 000011
（式中、Ｘは、出現するごとに、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から各々独立に選択され、
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｔは、Ｏ、ＳおよびＮＲ６からなる群から選択され、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７からなる群から選択され、
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、脂肪族アシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カーバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カーバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、無置換であるか、少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている。）
【請求項４】
ＧがＯであり、Ｊが＝Ｓであり、ＥがＮＲ１１であり、ＴがＮＲ６であってもよい請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化３】
2004518628.tif 000012
（式中、Ｘは、出現するごとに、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から各々独立に選択され、
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、カルボキシ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カーバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、無置換であるか、少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている。）
【請求項６】
Ｘが出現するごとに−Ｃｌであり、Ｊが＝Ｓである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｅ）−Ｎ−（１−（（（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル（３−ピラゾリン−４−イル））アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−３−（２−ナフチル）プロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−Ｎ−（１−（（（ベンゾチアゾ−ル−６−イルアミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（（２−スルファニルフェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（８−キノリルアミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、２−（（（（１−（（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）酢酸メチル、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（２−ナフチルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、２−ナフチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（８−キノリルアミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）カルボキシアミド、（２Ｅ）−Ｎ−（１−（（（カルバモイルメチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（２−シクロプロピル（１，２，３，４−テトラアゾリン（ｔｅｔｒａａｚｏｌｉｎ）−５−イル））アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、２−（（（（１−（（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）安息香酸メチル、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、Ｎ−（１−（（（（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル（３−ピラゾリン−４−イル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）シクロヘキシルカルボキシアミド、２−（（（（１−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）ベンズアミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（（２−ニトロフェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロパンアミド、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（２−メチルプロパノイルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、Ｎ−（１−（（（（２−アセチルフェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、２−（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）安息香酸、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）酢酸メチル、５−フルオロ−２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸および３−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）ナフタレン−２−カルボン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
薬剤として許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項９】
哺乳動物においてグリシントランスポーターを選択的に阻害する方法であって、前記哺乳動物に治療量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に窒素含有化合物および薬剤として許容されるその塩を対象とする。これらの化合物は高親和性グリシントランスポーターの阻害剤であることから、精神分裂病、痴呆、てんかん、筋痙縮、気分障害、学習障害、神経変性疾患および疼痛を含む神経障害を治療する際に有用である。
【０００２】
発明の背景
グリシンは、２つの異なる受容体系において神経伝達物質としての機能を果たす。脊髄および大脳以外の特定の脳領域では、グリシンは、抑制性Ｃｌ−チャンネルの開口を引き起こす際にＧＡＢＡ（γ−アミノ−ｎ−酪酸）と酷似した作用をする。この活性は、「ストリキニーネ感受性」グリシン受容体によって媒介される。また、グリシンは、皮質、海馬、および基底核を含む脳の認知中心に局在するＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）グルタミン酸受容体においてコアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）としての機能を果たす。この受容体が医薬産業から大きな注目を集めているのは、学習および認知において重要な役割を果たしているという有力な証拠があるからである。さらに、ＮＭＤＡ受容体の過剰な刺激は、脳卒中損傷および脳外傷後に起きる神経損傷の多くの原因であると思われる。したがって、ＮＭＤＡ受容体に対するアゴニスト（認知の増強のため）とアンタゴニスト（発作の治療のため）の双方を開発するための研究努力が続いている。
【０００３】
最近のデータは、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位に対するアゴニストおよびアンタゴニストが比較的重篤な副作用を引き起こすことがあると示唆している。例えば、ＮＭＤＡアンタゴニストは、脳卒中患者において感情動揺、幻覚および偏執症を引き起こすことが明らにされている。ＮＭＤＡ受容体上のグルタミン酸結合部位に対するアゴニストは、過剰なカルシウム流入および興奮毒性細胞損傷を引き起こす可能性を有している。対照的に、ＮＭＤＡ受容体上のグリシン部位は、調節性の役割を果たしていると思われるため、この部位と相互作用する化合物は、このような重篤な副作用を惹起しないようである。
【０００４】
グリシン調節は認知を改善することの証明
ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位において作用する分子が受容体活性を効率的に増強するという証拠は、グリシンアゴニストまたは部分的アゴニストがｉｎ  ｖｉｖｏにおける向知性薬であることを示すいくつかの研究によって得られている。血液脳関門を通過する分子であり、ＮＭＤＡグリシン部位における部分的アゴニストであるＤ−サイクロセリンは、学習課題モデルにおけるラットの能力を向上させた。実際に、Ｄ−サイクロセリンは、アルツハイマー病患者において単語想起テストにおける潜在的記憶能力を改善したと報告されている。しかしながら、Ｄ−サイクロセリンはグリシン部位における部分的アゴニストであるに過ぎないため、ＮＭＤＡ受容体に対するアンタゴニストとしてより有用であると考えられる。
【０００５】
グリシンプロドラッグであるミラセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ）について多くの研究が行われてきた。この分子（２−Ｎ−ペンチルアミノアセトアミドＨＣｌ）は、血液脳関門を容易に通過し、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）によりグリシンアミドに代謝される。グリシンアミドはグリシンに変換され、ＮＭＤＡ受容体において作用する。ミラセミドは、受動的回避課題および逆行（ｒｅｖｅｒｓｅｄ）薬剤性健忘症においてラットの能力を改善した。また、この化合物は、モリス水迷路課題における能力を改善し、若年および老年健常ヒト成人における単語想起能力を増強することが明らかにされた。残念なことに、この薬剤の有効性は連続投与すると弱まるが、その理由は、この化合物がＭＡＯ−Ｂの不可逆的不活性化をもたらし、薬剤自体の代謝を妨げるからである。しかしながら、この化合物およびＤ−サイクロセリンで得られたデータは、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位の占有率を増すことが、副作用もなく動物およびヒトにおける認知能力の増強をもたらすことを示している。
【０００６】
精神分裂病におけるＮＭＤＡ受容体
精神分裂病は、主にドーパミン作動系の機能亢進に原因するというのが一般的な見方であった。トラジンおよびハロペリドールなどの典型的な抗精神病薬は、比較的強力なドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。実際に、古典的抗精神病薬（または神経遮断薬）の臨床効果とＤ２受容体に対するそれらの親和性との間には一般的な相関関係が存在する。精神分裂病におけるドーパミン作動系の重要性に関する別の証拠は、ドーパミンアゴニスト、すなわちドーパミンレベルを上昇させる（アンフェタミンのような）薬剤は精神病的な行動を誘発することを示す研究によって得られている。
【０００７】
精神分裂病におけるドーパミンの役割は十分確立しているにもかかわらず、この障害がこの神経伝達物質系の機能亢進だけによるものではないと考えられる説得力のある理由が存在する。例えば、アンフェタミン誘発性精神病には、妄想、幻覚および感情動揺などの特定の「陽性」症状が含まれるものの、感情鈍麻（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）および精神遅滞を含む一般的な「陰性」側面は観察されない。恐らく、ドーパミン仮説が精神分裂病の単純化しすぎた説明であることを最も良く示すのは、過剰のフェンシクリジン（ＰＣＰ）を服用した者が精神分裂病患者と臨床的に識別可能であるという観察である。ＰＣＰは、精神病を誘発する濃度においてグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体の選択的非競合遮断薬としての役割を果たし、ドーパミン結合に対する明らかな効果を持たない。興味深いことには、ＰＣＰおよびケタミン（別のＮＭＤＡチャンネル遮断薬）も精神分裂病患者の精神病を悪化させるが、精神分裂病患者においてはアンフェタミンの精神作用効果が誘導される。これらのデータは、精神分裂病が、ドーパミン機能亢進の他にグルタミン酸機能低下を原因としていることを意味している。大部分の精神分裂病患者はいくつかの形態の情報処理不足を有していることも、この障害ではＮＭＤＡ受容体機能が損なわれていることを意味している。
【０００８】
市販の抗精神病薬は、主にドーパミン作動性神経伝達に影響を及ぼすが、グルタミン酸作動系に対しても適度な効果を有しているといういくつかの証拠が存在する。ハロペリドールとクロザピンは共に、臨床効果が認められる濃度においてｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＮＭＤＡ受容体活性に約４０％の増加を引き起こす。したがって、それらの抗精神病活性の一部は、ＮＭＤＡ受容体に対する作用が原因であろう。精神分裂病におけるグルタミン酸機能低下の最も説得力のある証拠は、ＮＭＤＡアゴニストが患者の転帰を改善するという臨床的な証拠であろう。小規模な臨床試験がＤ−サイクロセリンについて行われ、この化合物が精神分裂病の陰性症状および認知不足を改善することが初めて示された。この部分的アゴニストで効果が認められることは、完全なグリシンアゴニストが特に有効であることを示唆している。精神分裂病患者を大量経口摂取のグリシンまたはプラセボで治療した臨床試験は特に興味深い。グリシンが血液脳関門を効率的に通過しないにもかかわらず、グリシン治療を受けた患者は、陰性精神分裂病症状の統計的に有意な減少を示した。
【０００９】
グリシントランスポーターの阻害によるＮＭＤＡ受容体活性の調節
ＮＭＤＡ受容体作用を増強するための手法は、シナプス間隙におけるグリシン濃度をグリシンの除去を阻害することによって増加させることである。生体アミンのためのトランスポーターを調節することは広く研究されているが、グリシントランスポーターを阻害する分子のタイプについてはほとんど知られていない。
【００１０】
星状細胞と神経細胞は共にグリシン除去に関与している。星状細胞のグリシン取り込み系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて部分的に特徴付けされている。シナプス調節に関与する高親和性グリシントランスポーターがクローニングされており、２種類の別々の遺伝子がこれらのトランスポーターをコードしているようである。これらのタンパク質は、生体アミンと同一のトランスポーターファミリーに属しており、輸送機能はナトリウムと塩素の双方に依存している。ＧｌｙＴ１グリシントランスポーターは、脊髄、脳幹、および脳半球において星状細胞によって発現される。ｍＲＮＡスプライスバリアントから生じるアイソフォームがＧｌｙＴ１とＧｌｙＴ２とについて報告されているが、これらのアイソフォームの生理学的意義は不明である。ＧｌｙＴ２取り込み系は、脊髄、脳幹および小脳に限定され、皮質および他の脳半球の領域には見いだされない。それらの分布に基づき、ＧｌｙＴ２はストリキニーネ感受性グリシン受容体において作用するグリシンの調節に関与し、ＧｌｙＴ１は、恐らくＮＭＤＡ受容体を含むシナプスからのグリシンの除去に関与していると考えられている。
【００１１】
ＧｌｙＴ１作用の選択的阻害は、グルタミン酸結合部位の調節に伴う固有の副作用なしにＮＭＤＡ受容体の機能を増強するための合理的手法と思われる。このような手法は、例えば、精神分裂病、痴呆、学習障害および様々な神経変性障害を治療するための有用な治療薬を提供すると思われる。ＧｌｙＴ２の阻害は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の近傍でグリシンのレベルの上昇をもたらすと思われる。この受容体における活性の亢進は、例えば脊髄損傷または多発性硬化症に起因する筋肉痙縮を治療する際に有益であることが判明するであろう。さらにＧｌｙＴ２阻害薬は、慢性疼痛の管理において利益を提供すると思われる。
【００１２】
知られているグリシントランスポーター阻害薬には、置換アミン（ＷＯ９９／３４７９０、ＷＯ９７／４５１１５および４５４２３）およびピペラジニル誘導体（ＷＯ９９／４４５９６および４５０１１）が含まれる。式Ｉの窒素含有化合物は、グリシントランスポーターを阻害する新規薬剤である。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、グリシントランスポーターの阻害薬である新規化合物、グリシンに影響を受ける疾患の治療方法およびこのような新規化合物を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１４】
発明の簡単な概要
本発明は、以下のような式Ｉの新規化合物または薬剤として許容されるその塩を対象とする。
【００１５】
【化４】
2004518628.tif 000002
（式中、ｎは、０から３の整数であり、
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｔは、Ｏ、ＳおよびＮＲ６からなる群から選択され、
Ｇは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ７、−ＯＲ８、−ＳＲ９および−ＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、脂肪族アシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カーバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カーバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、無置換であるか、少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている。）
上記の式Ｉの好ましい化合物では、ｎは１であり、Ｇは＝Ｏであり、Ｊは＝Ｓであり、Ｅは−ＮＲ１１であり、Ｔは−ＮＲ６であってもよい。
【００１６】
より具体的には、本発明の化合物は、以下の式ＩＩまたは薬剤として許容されるその塩によって表すことができる。
【００１７】
【化５】
2004518628.tif 000003
（式中、Ｘは、出現するごとに、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から各々独立に選択され、
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｔは、Ｏ、ＳおよびＮＲ６からなる群から選択され、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７からなる群から選択され、
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、脂肪族アシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カーバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カーバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、無置換であるか、少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている。）
上記の式ＩＩの好ましい化合物では、ＧはＯであり、Ｊは＝Ｓであり、ＥはＮＲ１１であり、ＴはＮＲ６であってもよい。
【００１８】
より具体的には、本発明の化合物は、以下の式ＩＩＩまたは薬剤として許容されるその塩によって表すことができる。
【００１９】
【化６】
2004518628.tif 000004
（式中、Ｘは、出現するごとに、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から各々独立に選択され、
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、カルボキシ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カーバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、無置換であるか、少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている。）
上記の式ＩＩＩの好ましい化合物では、Ｘは出現するごとに−Ｃｌであり、Ｊは＝Ｓであってもよい。
【００２０】
本発明の好ましい化合物には、（２Ｅ）−Ｎ−（１−（（（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル（３−ピラゾリン−４−イル））アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−３−（２−ナフチル）プロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−Ｎ−（１−（（（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（（２−スルファニルフェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（８−キノリルアミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、２−（（（（１−（（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）酢酸メチル、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（２−ナフチルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、２−ナフチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（８−キノリルアミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）カルボキシアミド、（２Ｅ）−Ｎ−（１−（（（カルバモイルメチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（２−シクロプロピル（１，２，３，４−テトラアゾリン（ｔｅｔｒａａｚｏｌｉｎ）−５−イル））アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、２−（（（（１−（（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）安息香酸メチル、（２Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロプ−２−エンアミド、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、Ｎ−（１−（（（（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル（３−ピラゾリン−４−イル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）シクロヘキシルカルボキシアミド、２−（（（（１−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）ベンズアミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−（（（（２−ニトロフェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）エチル）プロパンアミド、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（２−メチルプロパノイルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、Ｎ−（１−（（（（２−アセチルフェニル）アミノ）チオキソメチル）アミノ）−２，２，２−トリクロロエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、２−（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）安息香酸、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）酢酸メチル、５−フルオロ−２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸、２−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）安息香酸および３−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）ナフタレン−２−カルボン酸が含まれる。
【００２１】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の有用な誘導体には、エステル、カーバメート、アミナール、アミド、光学異性体およびそのプロドラッグが含まれる。
【００２２】
また、本発明は、薬剤として許容される担体中に式Ｉの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【００２３】
また、本発明は、哺乳動物においてグリシントランスポーターを選択的に阻害する方法であって、前記哺乳動物に治療量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２４】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で単独または組み合わせて使用する用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去によって飽和炭化水素から誘導されるＣ１〜Ｃ１２の、直線または分枝、置換または無置換の飽和鎖ラジカルを指し、ただしＣｘ〜Ｃｙの指示が用語アルキルの前に置かれる場合を除く。アルキル基の代表例には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００２５】
用語「アルケニル」は単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む置換もしくは無置換直鎖または置換もしくは無置換分枝鎖アルケニルラジカルを指す。このようなラジカルの例にはエテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
用語「アルキニル」は単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む置換もしくは無置換直鎖または置換もしくは無置換分枝鎖アルキニルラジカルを指す。このようなラジカルの例にはエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」を修飾する用語「低級」は、特定の官能基についてＣ１〜Ｃ６単位を指す。例えば、低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【００２８】
用語「脂肪族アシル」は単独または組み合わせて、アルカン−、アルケン−またはアルキンカルボン酸から誘導される式アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）−のラジカルを指し、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、上記で定義したとおりである。このような脂肪族アシルラジカルの例には、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリルおよびメチルプロピオリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および１〜３個の環を有する脂肪族環系を指し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、無置換であるか、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。「シクロアルキル」には、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ体が含まれる。さらに、置換基は、架橋した二環式系においてｅｎｄｏまたはｅｘｏ位のどちらにあってもよい。
【００３０】
本明細書で単独または組み合わせて使用する用語「シクロアルケニル」は、４〜８個の炭素原子および１個または複数の二重結合を含む環式炭素環を指す。このようなシクロアルケニルラジカルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、低級アルキル基に付加されたシクロアルキル基を意味し、シクロヘキシルメチルが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン置換基が付加された低級アルキルラジカル、例えばクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルを指す。
【００３４】
用語「アルコキシ」は単独または組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを指し、用語「アルキル」は上記で定義したとおりである。好適なアルキルエーテルラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
用語「アルコキシカルボニル」は単独または組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に付加された前に定義したアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニル基の例には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが含まれる。
【００３６】
用語「アルケンオキシ」は単独または組み合わせて、式アルケニル−Ｏ−のラジカルを指すが、ただしこのラジカルはエノールエーテルではなく、用語「アルケニル」は上記で定義したとおりである。好適なアルケンオキシラジカルの例には、アリルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペンオキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
用語「アルキンオキシ」は単独または組み合わせて、式アルキニル−Ｏ−のラジカルを指すが、ただしこのラジカルは−イノールエーテルではない。好適なアルキンオキシラジカルの例には、プロパルギルオキシ、２−ブチニルオキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用する用語「カルボキシル」は、カルボン酸ラジカル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００３９】
用語「チオアルコキシ」は、式アルキル−Ｓ−のチオエーテルラジカルを指し、「アルキル」は上記で定義したとおりである。
【００４０】
本明細書で使用する用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【００４１】
本明細書で使用する用語「カルボキシアルデヒド」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは水素である。
【００４２】
本明細書で使用する用語「カルボキシアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ＲａおよびＲｂは、各々独立に水素、アルキルまたは他の適当な置換基である。
【００４３】
本明細書で使用する用語「アルコキシアルコキシ」は、ＲｃＯ−ＲｄＯ−を指し、Ｒｃは上記で定義した低級アルキルであり、Ｒｄはアルキレンであり、アルキレンは−（ＣＨ２）ｎ’−であり、ｎ’は１〜６の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表例には、例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、ＲｅＮＨ−を指し、Ｒｅは低級アルキル基、例えばエチルアミノ、ブチルアミノなどである。
【００４５】
用語「アルケニルアミノ」は単独または組み合わせて、式アルケニル−ＮＨ−または（アルケニル）２Ｎ−のラジカルを指し、用語「アルケニル」は上記で定義したとおりであるが、ただしこのラジカルはエナミンではない。このようなアルケニルアミノラジカルの例は、アリルアミノラジカルである。
【００４６】
用語「アルキニルアミノ」は単独または組み合わせて、式アルキニル−ＮＨ−または（アルキニル）２Ｎ−のラジカルを指し、用語「アルキニル」は上記で定義したとおりであるが、ただしこのラジカルはアミンではない。このようなアルキニルアミノラジカルの例は、プロパルギルアミノラジカルである。
【００４７】
本明細書で使用する用語「ジアルキルアミノ」は、ＲｆＲｇＮ−を指し、ＲｆおよびＲｇは、低級アルキル、例えばジエチルアミノ、およびメチルプロピルアミノなどから独立に選択される。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、Ｈ２Ｎ−を指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に付加された前に定義したアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの例には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが含まれる。
【００５０】
本明細書で単独または組み合わせて使用する用語「アリール」または「芳香族」は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの約６〜１２個の炭素原子を有する置換または無置換炭素環式芳香族基；またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどからなる群から選択される複素環式芳香族基を指す。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、上記で定義した用語「アルキル」を用いている。環は、多数置換されていてもよい。
【００５１】
用語「アラルキル」は単独または組み合わせて、アリール置換アルキルラジカルを指し、用語「アルキル」および「アリール」は上記で定義したとおりである。好適なアラルキルラジカルの例には、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
用語「アラルケニル」は単独または組み合わせて、アリール置換アルケニルラジカルを指し、用語「アルケニル」および「アリール」は上記で定義したとおりである。
【００５３】
用語「アリールアミノ」は単独または組み合わせて、式アリール−ＮＨ−のラジカルを指し、「アリール」は上記で定義したとおりである。アリールアミノラジカルの例には、フェニルアミノ（アニリド）、ナフチルアミノ、２−、３−、および４−ピリジルアミノなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
用語「ビアリール」は単独または組み合わせて、式アリール−アリールのラジカルを指し、用語「アリール」は上記で定義したとおりである。
【００５５】
用語「チオアリール」は単独または組み合わせて、式アリール−Ｓ−のラジカルを指し、用語「アリール」は上記で定義したとおりである。チオアリールラジカルの例はチオフェニルラジカルである。
【００５６】
用語「アロイル」は単独または組み合わせて、式アリール−ＣＯ−のラジカルを指し、用語「アリール」は上記で定義したとおりである。好適な芳香族アシルラジカルの例には、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は単独または組み合わせて、少なくとも１個の環内Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を有する非芳香族３〜１０員環を指す。複素環は場合によってアリールが縮合していてもよい。また、複素環は、例えば水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルなどからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書で使用する用語「アルキルヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基を介して親分子部分に付加された前に定義したアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に付加された前に定義したヘテロシクリル基を指す。
【００６０】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロイル」は、式ヘテロシクリル−ＣＯ−のラジカルを指し、用語「ヘテロシクリル」は上記で定義したとおりである。好適なヘテロシクロイルラジカルの例には、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピペリジンカルボニルおよびテトラヒドロチオフェンカルボニルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書で使用する用語「アミナール」は、構造ＲＣＨ（ＮＨ２）（ＯＨ）のヘミアセタールを指す。
【００６２】
本明細書で使用する用語「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２官能基で終了する部分を指す。
【００６３】
本明細書で使用する用語「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍを指し、Ｒｍは、水素、アルキルまたは他の適当な置換基である。
【００６４】
本明細書で使用する用語「カーバメート」は、カルバミン酸、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨをベースとする化合物を指す。
【００６５】
上記用語の使用は置換または無置換部分を包含することを意味する。置換は、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルまたは前節の置換基のいずれかまたは直接もしくは適当なリンカーによって結合しているこれらの置換基のいずれかなどの１個または複数の基によることができる。リンカーは、通常、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組合せを含む１〜３個の原子の短い鎖である。環は複数置換されていてもよい。
【００６６】
用語「電子吸引性」または「電子供与性」は、水素が分子内で同じ位置を占有している場合に水素と比べた時の、電子を吸引または供与する置換基の能力を指す。これらの用語は、当業者によって十分に理解されており、参照により本明細書に組み込むＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｍａｒｃｈによる、１９８５年）の１６〜１８ページで論じられている。電子吸引基には、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、およびアリール低級アルカノイルなどが含まれる。電子供与基には、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、およびジスルフィドなどの基が含まれる。当業者が知っているように、上記置換基は、異なる化学的条件の下で電子供与性または電子吸引性を有することができる。さらに、本発明は、上記で特定した基から選択される置換基のいずれの組合せも企図している。
【００６７】
最も好ましい電子供与性または電子吸引性置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオおよびアルキルジチオである。
【００６８】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接または間接に得られるいずれの製品も包含することを意図している。
【００６９】
本明細書で使用する用語「光学異性体」は、光学活性な鏡像異性体を指す。
【００７０】
前述の式の化合物を合成するために使用することができる手順の例を以下のスキームに示す。
【００７１】
本発明の化合物の合成をスキームＩに図示する。化合物６などの本発明の化合物は、塩化物４をチオシアン酸カリウムで処理し、続いて得られたイソチオシアネート５をアントラニル酸と反応させることにより好収率で得られる。塩化物は、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．、２４（２）、４５３〜４、１９８８に開示されている手順に従って調製した。アルキルまたはアリールカルボキシアミド１をベンゼン中で抱水クロラール２と共に加熱すると対応するクロロアミド３が得られ、続いて塩化チオニルで処理して対応する塩化物４に変換した。
【００７２】
【化７】
2004518628.tif 000005
【００７３】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から生じる薬剤として許容される塩の形態で使用することができる。語句「薬剤として許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などもなくヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を意味する。薬剤として許容される塩は当技術分野ではよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年、６６：１以下参照）で薬剤として許容される塩について詳細に記載している。塩は、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて本発明の化合物の最終的単離および精製中、または別個に遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ））、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアリールアルキルハロゲン化物のような試剤で四級化することができる。これによって、水溶性または油溶性または分散可能な製品が得られる。薬剤として許容される酸付加塩を生成するのに用いることができる酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００７４】
塩基性付加塩は、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて本発明の化合物の最終的単離および精製中、カルボン酸含有部分を、薬剤として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適当な塩基またはアンモニアまたは有機の一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。薬剤として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなどを含む非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬剤として許容される坦体および必要な保存剤、緩衝液または必要とされることがある噴射剤と無菌状態で混合する。眼科製剤である眼軟膏剤、散剤および水剤も本発明の範囲内として企図されている。
【００７６】
本発明の薬剤組成物における活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法に関して所望の治療反応を得るのに有効な活性化合物の量が得られるように変えることができる。選択された投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度ならびに治療される患者の状態および病歴に左右される。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベル以下で化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増やすことも当技術分野の範囲内である。
【００７７】
上記または他の治療で使用する場合、治療上有効な量の本発明の化合物の１種類を純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合には薬剤として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ体として用いることができる。あるいは、薬剤として許容される１種類または複数の賦形剤と組合せて当該化合物を含有する薬剤組成物として化合物を投与することができる。本発明の化合物の語句「治療上有効な量」は、いずれの薬物治療にも適用できるベネフィット／リスク比で障害を治療するための十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるものとする。特定の患者についての具体的な治療上有効な投与量は、治療される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；投与の時刻、投与の経路、および用いられる具体的化合物の排泄速度；治療の期間；用いられる具体的化合物と併用または同時投与される薬剤；および医術でよく知られているような要素を含む様々な要素によって異なる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベル以下で化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増やすことも当技術分野の範囲内である。
【００７８】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の１日量は、約０．０００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。経口投与の目的では、より好ましい投与量は約０．００１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。所望の場合には、有効な１日量を投与の目的で複数回投与に分割することができる。したがって、１回の投与組成物は、１日量となるような量またはその約数を含有することができる。
【００７９】
また、本発明は、１種類または複数の非毒性の薬剤として許容される坦体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、経口投与のために固体または液体の形態で、非経口注射または直腸投与のため特別に製剤化することができる。
【００８０】
本発明の薬剤組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または点滴剤によって）、口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口的に」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方法を指す。
【００８１】
別の態様では、本発明は、本発明の成分および生理学的に容認される希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。本発明には、本明細書でまとめて希釈剤と呼ばれる、非経口投与のため、鼻腔内投与のため、固体または液体形態における経口投与のため、直腸もしくは局所投与のための１種類または複数の非毒性の生理学的に容認されるか許容される希釈剤、坦体、補助剤もしくは賦形剤と一緒に組成物中に製剤化された前述の１種類または複数の化合物が含まれる。
【００８２】
また、これらの組成物は、標的部位における局所送達のためのカテーテルを介し、冠動脈内ステント（細いワイヤーメッシュからなる管状装置）を介し、または生分解性ポリマーを介して送達することができる。また、化合物を標的送達のために抗体などのリガンドと複合体形成させてもよい。非経口注射に適している組成物は、生理学的に許容される無菌の水性もしくは非水性水剤、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤および無菌の注射用溶液もしくは分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。好適な水性および非水系坦体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステル、およびそれらの適当な混合物が含まれる。また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分注剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。微生物の作用を阻止することは、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどが含まれることが望ましいこともある。注射用剤形の持続的吸収は、吸収を遅延させる試剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行うことができる。
【００８３】
活性化合物の他に、懸濁剤は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。
【００８４】
適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を用いることにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、および界面活性剤を用いることにより維持することができる。
【００８５】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射による薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性の低い結晶または無定形材料の液状懸濁液を用いて行うことができる。したがって、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経口的に投与される薬剤の遅延吸収は、薬剤を油性賦形剤に溶解または懸濁することによって行われる。
【００８６】
注射用デポ体は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって製造する。薬剤とポリマーの比率および用いる特定のポリマーの性質により、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポ型注射用製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を取り込むことによって調製される。
【００８７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタによる濾過により、または使用直前に滅菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散させることができる殺菌剤を無菌の固体組成物の形態で組み込むことによって滅菌することができる。
【００８８】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種類のクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性で薬剤として許容される賦形剤または坦体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにそれらの混合物と混合することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、その剤形は、緩衝薬も含むことができる。
【００８９】
また、類似したタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、軟質または硬質封入ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬剤の製剤技術においてよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。これらの剤形は場合によって隠蔽剤を含み、腸管内の特定の部分で、場合によって遅延させて活性成分のみ、または優先的に放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【００９０】
また、活性化合物は、適切な場合には、１種類または複数の上述の賦形剤を含むマイクロカプセル封入体であってもよい。
【００９１】
経口投与のための液体剤形には、薬剤として許容される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物の他に、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される例えば水または他の溶媒などの不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含むことができる。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および着香剤などの補助剤を含むことができる。
【００９２】
直腸または膣投与のための組成物は、坐剤であることが好ましく、坐剤は、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは室温では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する坐薬ワックスなどの適当な非刺激性の賦形剤または坦体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる。
【００９３】
また、本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野で知られているように、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または複層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性で生理学的に許容されかつ代謝される脂質はどれでも使用することができる。リポソーム中の本組成物は、本発明の化合物の他に、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００９４】
リポソームを形成する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（第１４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３ページ以下参照）を参照されたい。
【００９５】
本明細書で使用する用語「薬剤として許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などもなくヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、所期の使用法のために有効である本発明の化合物、ならびに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン体のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて例えば血液中の加水分解により上記の式の親化合物へと迅速に変換することができる。細部にわたる考察は、参照により本明細書に組み込む、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７年））に示されている。
【００９６】
本発明は、本発明の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの合成化合物ならびにｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本発明の化合物に変換される化合物を共に企図している。
【００９７】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。キラルな炭素原子の回りにある置換基の立体配置により、これらの立体異性体は「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図している。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発材料から合成的に、またはラセミ混合物の調製と、それに続く当業者によく知られている分割により調製することができる。これらの分割方法の例は、（１）鏡像異性体の混合物をキラルな補助剤に結合させ、得られるジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフィによって分離し、補助剤から光学的に純粋な製品を遊離させる、または（２）キラルなクロマトグラフカラム上で光学的な鏡像異性体の混合物を直接分離するものである。
【００９８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和体を含む溶媒和形態で存在することがある。一般的に、水およびエタノールなどの薬剤として許容される溶媒を含む溶媒和形態は、本発明の目的にとっては非溶媒和形態と等価である。
【００９９】
本発明の化合物がＧｌｙＴ１活性を阻害する能力については、以下の実施例で詳細に記載する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態および有用性を説明するために示すもので、貼付の特許請求の範囲に特に指定がない限り、本発明を制限することを意味しない。
【０１００】
実施例１
３−（（チオキソ（（２，２，２−トリクロロ−１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル）アミノ）メチル）アミノ）アンフタレン（ａｎｐｈｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルボン酸（スキーム１の化合物６）は、一般的スキームＩに図示された以下の手順に従って合成した。
【０１０１】
ステップ１：まず、シクロヘキシル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド３を以下のように合成した。乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした抱水クロラール（９．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアミド（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合物を油浴中で８０℃に加熱した。当初の懸濁液は最終的に透明溶液になった（反応時間は出発材料の量によって異なり、この実施例では約６時間を要した）。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで油浴を取り外し、室温に放置した。冷却し、生成した結晶性固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると生成物シクロヘキシル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド３（１１．０ｇ）が得られた。ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３５（ブロードｓ、１Ｈ）、２．１６（ｔ、１Ｈ）、１．９０〜１．２２（ｍ、１０Ｈ）。
【０１０２】
ステップ２：次に、シクロヘキシル−Ｎ−（１，２，２，２−テトラクロロ−１−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド４を以下のように合成した。乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした化合物３（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．７ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を油浴中で８０℃に加熱した。当初の懸濁液は最終的に透明溶液になった（反応時間は出発材料の量によって異なり、この実施例では約５時間を要した）。混合物をさらに３０分間撹拌した。減圧下に蒸発させることにより溶媒を除去し（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）、得られた白色固体をヘキサンで洗浄して濾過すると、所望の生成物４（７．０ｇ）が生成した。ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．１９（ｍ、１０Ｈ）。
【０１０３】
ステップ３：最後に、化合物６を以下のように調製した。化合物４（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、チオシアン酸カリウム（０．０３６ｇｍ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌すると、反応混合物はピンク色に変化した。得られた固体を濾過した。濾液を３−アミノ−２−ナフトエ酸（ｎａｐｈｔｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０５２ｇｍ１．１当量）の溶液で処理し、混合物を１５時間撹拌すると固体が得られた。固体を濾過し、酢酸エチルに溶かした５％メタノールで洗浄して乾燥すると、最終生成物６（１１０ｍｇ）が得られた。
【０１０４】
一般合成手順に従って合成した式Ｉの化合物を表Ｉにまとめて示す。
【０１０５】
【表１】
2004518628.tif 000006
2004518628.tif 000007
2004518628.tif 000008
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【０１０６】
実施例２
化合物がＧｌｙＴ１活性を阻害する能力は、ヒトＵ３７３ＭＧ星状腫細胞を利用するアッセイで測定した。細胞は、培地０．１ｍｌ中ウエル当たり１×１０４個の細胞で９６ウエルプレートに播種し、さらに２日間培養してコンフルエントにした。トランスポーター試験を開始する前に、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌおよび０．７５ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するクレブスリンガーリン酸緩衝液で細胞を十分に洗浄した。高親和性取り込みにはＣｌ−が必要であることから、３個一組のウエルを塩素イオン非含有緩衝液で洗浄し、低親和性グリシン輸送の測定単位として使用した。新鮮な緩衝液に溶かした試験化合物（１０μＭ）、ならびに緩衝液のみの対照をアッセイプレートに加えた（５０μｌ／ウエル）。［３Ｈ］グリシン（０．５μＣｉ／ウエル）含有緩衝液を添加することにより、最終グリシン濃度１００ｎＭで取り込み分析を開始した。８分後に培地を除去し細胞を緩衝液で洗浄することによりグリシン取り込みを終了させた。次いで、各ウエル中の細胞を界面活性剤中で可溶化し、取り込まれた［３Ｈ］グリシンのシンチレーション計数を行った。タンパク質測定のためのアッセイを開始する前に、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて未処理の細胞を溶解した。グリシン取り込みは、グリシン（ｎｍｏｌｅｓ）／タンパク質（ｍｇ）／ｍｉｎとして表す。
【０１０７】
上記の手順に従って表１の化合物を試験すると、星状腫細胞による高親和性グリシン取り込みを阻害することが分かる。
【０１０８】
引用したすべての参考文献を参照により本明細書に組み込む。
【０１０９】
上記の説明および実施例により本発明を例示する。多くの変形形態が当業者にとって明らかになることから、上記の説明は非限定的例示として意図されている。添付した特許請求の範囲および精神の含まれるこのようなすべての変形形態は本発明に包含されることを意図している。
【０１１０】
以下の特許請求の範囲で定義される概念および範囲を逸脱することなく、本明細書に記載に本発明の組成物、操作および方法の配置に変更を加えることができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004518628.tif 000051
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