(57)【要約】本発明により、式（ＩＩ）の化合物の調製法が提供された：式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物を環化する段階を含む、下記式ＩＩの化合物の製造方法であって、環化が弱酸触媒もしくは脱水剤またはその混合物存在下、任意で溶媒存在下で実施される方法：
【化１】
2004501205.tif 000151
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性（ｆｌｕｏｒｏｐｈｉｌｉｃ）でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化２】
2004501205.tif 000152
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義のとおりである。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つがハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つがＢｒである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が臭素化４−オキソペンタン酸であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物がハロゲン化２−テトラヒドロフラノンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
反応が一つまたは複数の弱酸触媒存在下で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
一つまたは複数の触媒が反応媒質に不溶性である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
触媒が、ポリリン酸、イートン（Ｅａｔｏｎ）試薬、酸性樹脂およびポリマー、ルイス酸、ならびに酸性金属塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
触媒が反応媒質に可溶性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
触媒が、クロロスルホン酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、臭素、三臭化リンおよび臭化水素酸からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
脱水剤存在下で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
乾燥剤が、五酸化リン、シリカゲル、モレキュラーシーブ、アルミナ、オキシ塩化リン、無水酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、無水トリフルオロ酢酸、および無水トリフルオロスルホン酸（トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
脱水剤が五酸化リンまたはポリリン酸であり、任意で鉱酸と混合される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
脱水剤が五酸化リンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
環化が少なくとも一つの溶媒存在下で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒が、酢酸アルキル、芳香族炭化水素、塩素化アルカン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびＣ１〜Ｃ３の酸からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒が、芳香族炭化水素および塩素化アルカンから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびトリクロロエタン、ならびにその２種類以上の混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
環化反応が約２０〜１５０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも一つの溶媒が存在し、かつ環化が溶媒の還流温度で実施される、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
環化反応が少なくとも２時間実施される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法によって生成される、式ＩＩの化合物。
【請求項２６】
下記式Ｉの化合物：
【化３】
2004501205.tif 000153
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである。
【請求項２７】
下記式１ａ〜１ｉの化合物からなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物：
【化４】
2004501205.tif 000154
【化５】
2004501205.tif 000155
【化６】
2004501205.tif 000156
【化７】
2004501205.tif 000157
【化８】
2004501205.tif 000158
【化９】
2004501205.tif 000159
【化１０】
2004501205.tif 000160
【化１１】
2004501205.tif 000161
【化１２】
2004501205.tif 000162
【請求項２８】
下記式ＩＩのテトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体：
【化１３】
2004501205.tif 000163
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
ただしＲ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｂｒ；およびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４，Ｃｌであるとの条件を有する。
【請求項２９】
下記式２ａ〜２ｉの化合物からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物：
【化１４】
2004501205.tif 000164
【化１５】
2004501205.tif 000165
【化１６】
2004501205.tif 000166
【化１７】
2004501205.tif 000167
【化１８】
2004501205.tif 000168
【化１９】
2004501205.tif 000169
【化２０】
2004501205.tif 000170
【化２１】
2004501205.tif 000171
【化２２】
2004501205.tif 000172
【請求項３０】
下記式ＩＩの化合物を塩基と接触させる段階を含む、下記式ＩＩの化合物を脱ハロゲン化水素して、下記式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を製造する方法：
【化２３】
2004501205.tif 000173
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化２４】
2004501205.tif 000174
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化２５】
2004501205.tif 000175
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、およびＲ１はハロゲンである。
【請求項３１】
塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ ｂａｓｅ））からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＩＩの化合物が下記式３ａ〜３ｎのフラノンからなる群より選択される、請求項３０または請求項３１に記載の方法：
【化２６】
2004501205.tif 000176
【化２７】
2004501205.tif 000177
【化２８】
2004501205.tif 000178
【化２９】
2004501205.tif 000179
【化３０】
2004501205.tif 000180
【化３１】
2004501205.tif 000181
【化３２】
2004501205.tif 000182
【化３３】
2004501205.tif 000183
【化３４】
2004501205.tif 000184
【化３５】
2004501205.tif 000185
【化３６】
2004501205.tif 000186
【化３７】
2004501205.tif 000187
【化３８】
2004501205.tif 000188
【化３９】
2004501205.tif 000189
【請求項３３】
下記式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物：
【化４０】
2004501205.tif 000190
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；およびＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有し；
【化４１】
2004501205.tif 000191
　式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、および
Ｒ１はハロゲンである。
【請求項３４】
下記式ＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物をハロゲン化して、下記式ＩＶの化合物を製造する方法であって、下記式ＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を、任意に少なくとも一つの非反応性または反応性溶媒または試薬存在下で、ハロゲン化剤と接触させる段階を含む方法：
【化４２】
2004501205.tif 000192
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化４３】
2004501205.tif 000193
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化４４】
2004501205.tif 000194
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、およびＲ１はハロゲンであり；
【化４５】
2004501205.tif 000195
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく；  Ｒ４はハロゲン、ＯＨ、およびアルコキシから選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、ならびに
2004501205.tif 000196
は一重結合または二重結合である。
【請求項３５】
ハロゲン化剤が、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、一塩化ヨウ素、過臭化臭化フェニルトリメチルアンモニウム、三臭化ピリジニウム、および臭化第二銅からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
非反応性溶媒または試薬が、非求核性有機溶媒またはイオン性の液体から選択される、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
溶媒または試薬が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラフルオロホウ酸ブチルメチルイミダゾリウムからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも一つの反応性溶媒または試薬が、求核性有機物質または無機物質である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも一つの反応性溶媒または試薬が、水、メタノール、酢酸、塩化リチウム、ベンジルアミン、および硝酸銀からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＶの化合物が下記式４ａ〜４ｐの化合物からなる群より選択される、請求項３４から３９のいずれか一項に記載の方法：
【化４６】
2004501205.tif 000197
【化４７】
2004501205.tif 000198
【化４８】
2004501205.tif 000199
【化４９】
2004501205.tif 000200
【化５０】
2004501205.tif 000201
【化５１】
2004501205.tif 000202
【化５２】
2004501205.tif 000203
【化５３】
2004501205.tif 000204
【化５４】
2004501205.tif 000205
【化５５】
2004501205.tif 000206
【化５６】
2004501205.tif 000207
【化５７】
2004501205.tif 000208
【化５８】
2004501205.tif 000209
【化５９】
2004501205.tif 000210
【化６０】
2004501205.tif 000211
【化６１】
2004501205.tif 000212
【請求項４１】
下記式ＩＶの化合物：
【化６２】
2004501205.tif 000213
式中、Ｒ２は独立にアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲン、ＯＨおよびＯアルキルから選択され；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；ならびに
2004501205.tif 000214
は一重結合または二重結合である。
【請求項４２】
式ＩＶの化合物を塩基と接触させる段階を含む、下記式ＩＶの化合物を脱ハロゲン化水素して、式Ｖの化合物を製造する方法：
【化６３】
2004501205.tif 000215
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく、  Ｒ４はハロゲン、ＯＨおよびＯアルキルから選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、ならびに
2004501205.tif 000216
は一重結合または二重結合であり；
【化６４】
2004501205.tif 000217
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンである。
【請求項４３】
塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式（ＩＶ）のＲ１がハロゲンであり、かつ塩基がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
式Ｖの化合物が化合物５ａ〜５ｍからなる群より選択される、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法：
【化６５】
2004501205.tif 000218
【化６６】
2004501205.tif 000219
【化６７】
2004501205.tif 000220
【化６８】
2004501205.tif 000221
【化６９】
2004501205.tif 000222
【化７０】
2004501205.tif 000223
【化７１】
2004501205.tif 000224
【化７２】
2004501205.tif 000225
【化７３】
2004501205.tif 000226
【化７４】
2004501205.tif 000227
【化７５】
2004501205.tif 000228
【化７６】
2004501205.tif 000229
【化７７】
2004501205.tif 000230
【請求項４６】
下記式Ｖの化合物：
【化７８】
2004501205.tif 000231
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；およびＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有する。
【請求項４７】
下記式Ｉの化合物のタンデム型の環化、脱ハロゲン化、再ハロゲン化、および脱ハロゲン化水素を行って、下記式（ＶＩ）の化合物を生成する方法であって、化合物を強酸と接触させる段階を含む方法：
【化７９】
2004501205.tif 000232
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化８０】
2004501205.tif 000233
式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１は水素であり、および
Ｒ３は水素またはハロゲンである。
【請求項４８】
強酸が硫酸型試薬である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
硫酸型試薬が、濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、およびその２つ以上と、１つ以上の他の類似物質との混合物からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式Ｉの化合物が、３−アルキル−２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，５，５−テトラブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，３−トリブロモ−４−オキソペンタン酸、および２，３，３，５−テトラブロモ−４−オキソペンタン酸からなる群より選択される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
式ＶＩの化合物が下記式６ａ〜６ｇの化合物からなる群より選択される、請求項５０に記載の方法：
【化８１】
2004501205.tif 000234
【化８２】
2004501205.tif 000235
【化８３】
2004501205.tif 000236
【化８４】
2004501205.tif 000237
【化８５】
2004501205.tif 000238
【化８６】
2004501205.tif 000239
【化８７】
2004501205.tif 000240
【請求項５２】
下記式ＶＩの化合物：
【化８８】
2004501205.tif 000241
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲンであり；
Ｒ１は水素であり；および
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；およびＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有する。
【請求項５３】
下記式（ＶＩＩＩ）のフィムブロリド（ｆｉｍｂｒｏｌｉｄｅ）を、ハロゲン化剤、酸化剤、求核試薬、および親電子試薬からなる群より選択される試薬で官能基化することにより製造される、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８９】
2004501205.tif 000242
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリシル、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４は水素、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ＺはＲ２、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、＝Ｏ、アミンアジド、チオール、Ｒ２、メルカプトアリール、アリールアルコキシ、メルカプトアリールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、＝ＮＲ２またはＮＨＲ２の群より独立に選択され；
【化９０】
2004501205.tif 000243
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の定義のとおりである。
【請求項５４】
ハロゲン化剤および酸化剤が、Ｎ−ハロスクシンイミド、四酢酸鉛、二酸化セレン、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬、有機金属カルボン酸塩、有機アルコール、ジメチルスルホキシド、有機ニトリル、有機酸、イソシアネート、カルボン酸またはスルホン酸ハロゲン化物、およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリドからなる群より選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
下記式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ〜ＶＩＩの化合物からなる群より選択される化合物を、直接または一つもしくは複数の単量体と共にオリゴマー化または重合することによって生成されるオリゴマーまたは重合体：
【化９１】
2004501205.tif 000244
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化９２】
2004501205.tif 000245
　式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、および
Ｒ１はハロゲンであり；
【化９３】
2004501205.tif 000246
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく、  Ｒ４はハロゲン、ＯＨおよびＯアルキルから選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、ならびに
2004501205.tif 000247
は一重結合または二重結合であり；
【化９４】
2004501205.tif 000248
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化９５】
2004501205.tif 000249
式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１は水素であり、および
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
【化９６】
2004501205.tif 000250
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４は水素、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ＺはＲ２、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、＝Ｏ、アミンアジド、チオール、Ｒ２、メルカプトアリール、アリールアルコキシ、メルカプトアリールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、＝ＮＲ２またはＮＨＲ２の群より独立に選択される。
【請求項５６】
少なくとも一つの単量体が、アクリル酸もしくはメタクリル酸アルキル、アクリル酸もしくはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、アクリル酸もしくはメタクリル酸アミノアルキル、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸置換アリールのようなアクリル酸エステル、クロトン酸エステル、置換または無置換アクリロニトリル、ビニルアルコールまたは酢酸ビニル、スチレン、およびシロキサンからなる群より選択される、請求項５５に記載のオリゴマーまたは重合体。
【請求項５７】
式ＩＩからＶＩＩの少なくとも一つの化合物を、アルキル鎖に新しく導入された官能基またはアルキル鎖自体を介した直接重合または適当な単量体と共重合することにより、一つもしくは複数の表面コーティングまたは一つもしくは複数の重合体に組み込んでいる品目。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規の合成方法、そのような新規方法による生成物、およびこれらの生成物の使用に関する。特に、本発明は、置換または無置換ハロゲン化４−オキソ−アルカン酸（ハロゲン化レブリン酸）の環化法、およびそのような方法の生成物を提供する。本発明は、フィムブロリド（ｆｉｍｂｒｏｌｉｄｅ）（ハロゲン化５−メチレン−２（５Ｈ）−フラノン）およびそれらの合成類似体を含むフラノンの合成における特定の適用を有する。本発明は、新規フラノン化合物およびその使用にも関する。
【０００２】
背景技術
フィムブロリド（ハロゲン化５−メチレン−２（５Ｈ）−フラノン）は、抗真菌および抗菌特性を含む、広範囲の重要な生物学的特性を有している（国際公開公報第９６／２９３９２号および国際公開公報第９９／５３９１５号を参照されたく、これらの開示は相互参照により本明細書に組み込まれる）。これらの代謝物は、海洋紅藻類であるデリセア−フィンブリアータ（Ｄｅｌｉｓｅａ ｆｉｍｂｒｉａｔａ）、デリセア−エレガンス（Ｄｅｌｉｓｅａ ｅｌｅｇａｎｓ）およびデリセア−プルチラ（Ｄｅｌｉｓｅａ ｐｕｌｃｈｒａ）から単離することができる。
【０００３】
最近発見されたフィムブロリドの生物学的重要性にもかかわらず、現在のところこれらの代謝物の大規模合成に適した一般的方法はない。少数報告されているこれらの代謝物の合成は、臭素化レブリン酸の高温での硫酸触媒による環化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７、５３：１５８１３〜１５８２６）、または出発物質としての（Ｅ）−β−ブロモ−β−リチオアクリレート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８５、５０、２１９５〜２１９８）もしくはアレン（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、１８１４〜１８２２）の使用のいずれかを用いている。
【０００４】
環化反応に用いられる公知の酸には、１００％または９８％硫酸が含まれるが、これは反応中に高度の炭化を引き起こし、したがって処理しにくい大量の物質が生成される。さらに、これらの反応を停止させるためには多量の水が必要であり、大量の水性酸性廃棄物を生じる方法となる。
【０００５】
これらの反応は非選択的で、制御が非常に困難であり、これらの条件下で臭素原子をかき混ぜることにより、異なる生成物の混合物となる。反応生成物を分離するには徹底的なクロマトグラフィが必要であり、このため所望の４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−、５−（ジブロモメチレン）−、４−ブロモ−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの収率が低くなる。必要なクロマトグラフィは冗漫であり、大規模反応には非実用的であることが多い。
【０００６】
化合物３−アルキル−４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および３−アルキル−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンは、高活性側鎖官能基を有するフラノンの合成における重要な中間体である（国際公開公報第９９／５４３２３号を参照されたく、この開示は相互参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、親フラノンのより効率的で信頼性のある合成が必要とされている。
【０００７】
本発明者らは、驚くことに、緩和な条件下でハロゲン化４−オキソアルカン酸の環化を可能にする条件を見いだした。本発明者らは、この発見が緩和な条件下で臭素化４−オキソペンタン酸を環化して、緩和な条件下で臭素化２（５Ｈ）−フラノンまたはテトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノンを得る際に特に有用であることを見いだした。さらに、これらの条件下で生成したテトラヒドロフラノンは脱臭化水素して、一連の５−（メチレン）−、５−（ブロモメチレン）−、５−（ジブロモメチレン）−、または４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを生成することもできる。これらのフラノンをさらに官能基化して、デリセア（Ｄｅｌｉｓｅａ）代謝物の新規類似体を得ることもできる。
【０００８】
発明の開示
第一の局面において、本発明は、下記式Ｉの化合物を環化する段階を含む、下記式ＩＩの化合物の製造方法を提供するものであって、但し、環化は弱酸触媒もしくは脱水剤またはその混合物存在下、任意で溶媒存在下で実施される：
【化９７】
2004501205.tif 000002
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化９８】
2004501205.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義のとおりである。
【０００９】
式ＩＩにおいて、特定の幾何学が指定されていると解釈されるべきではない。例えば、この式はＺ−異性体およびＥ−異性体の両方を対象とする。
【００１０】
出発物質である式Ｉの４−オキソアルカン酸および式ＩＩのテトラヒドロフラノンは、好ましくは下記の置換基を有する：
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
より好ましくは、出発物質である式Ｉのレブリン酸および式ＩＩのテトラヒドロフラノンは下記の置換基を有する：
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）であるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
最も好ましくは、出発物質である式Ｉのレブリン酸および式ＩＩのテトラヒドロフラノンは下記の置換基を有する：
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）であるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
最も好ましくは、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つはＢｒである。
【００１１】
本発明の方法は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つがハロゲンである、式Ｉの臭素化４−オキソペンタン酸化合物の環化において特定の適用を有する。好ましくは、本発明の方法によって生成される式ＩＩの化合物は、ハロゲン化２−テトラヒドロフラノンから選択される。
【００１２】
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの両方の直鎖アルキル基を意味すると考えられる。好ましくは、アルキル基は炭素原子１から６個の低級アルキル基である。アルキル基は、任意で、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクラミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アシルチオ、ホスホノおよびホスフィニルなどのリン含有基から選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００１３】
「アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝アルキルオキシ、好ましくはＣ１〜１０アルコキシを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよび異なるブトキシ異性体が挙げられる。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、直鎖、分枝、または単環もしくは多環式アルケンおよびポリエンから形成される基を意味する。置換基には前に定義したとおり、一または多不飽和アルキルまたはシクロアルキル基、好ましくはＣ２〜１０アルケニルが含まれる。アルケニルの例には、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチルシクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、または１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルが含まれる。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、好ましくは臭素またはフッ素を意味する。
【００１６】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳを意味する。
【００１７】
単独または「アシルオキシ」、「アシルチオ」、「アシルアミノ」もしくは「ジアシルアミノ」などの複合語のいずれかで用いられる「アシル」という用語は、脂肪族アシル基および複素環式アシルと呼ばれる複素環を含むアシル基、好ましくはＣ１〜１０アルカノイルを意味する。アシルの例としては、カルバモイル；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルなどの直鎖もしくは分枝アルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニルもしくはヘプチルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルもしくはシクロヘキサンカルボニルなどのシクロアルカンカルボニル；メタンスルホニルもしくはエタンスルホニルなどのアルカンスルホニル；メトキシスルホニルもしくはエトキシスルホニルなどのアルコキシスルホニル；ヘテロシクロアルカンカルボニル；ピロリジニルアセチル、ピロリジニルプロパノイル、ピロリジニルブタノイル、ピロリジニルペンタノイル、ピロリジニルヘキサノイルもしくはチアゾリジニルアセチルなどのヘテロシクロアルカノイル；ヘテロシクリルプロペノイル、ヘテロシクリルブテノイル、ヘテロシクリルペンテノイルもしくはヘテロシクリルヘキセノイルなどのヘテロシクリルアルケノイル；またはチアゾリジニルグリオキシロイルもしくはピロリジニルグリオキシロイルなどのヘテロシクリルグリオキシロイルが挙げられる。
【００１８】
「親フッ素性（ｆｌｕｏｒｏｐｈｉｌｉｃ）」という用語は、鎖長Ｃ４〜Ｃ１０の高度にフッ素化されたアルキル基などの特定の基の間で、過フルオロアルカンおよび過フルオロアルカン重合体に対して有する高度に吸引性の相互作用を示すために用いられる。
【００１９】
弱酸触媒は、反応媒質に不溶性の触媒または反応媒質に可溶性の触媒から選択することができる。不溶性酸触媒の例には、ポリリン酸、イートン（Ｅａｔｏｎ）試薬、酸性樹脂、およびポリマー、ルイス酸、酸性金属塩が含まれる。
【００２０】
可溶性酸触媒の例には、クロロスルホン酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、臭素、三臭化リン、および臭化水素酸が含まれる。
【００２１】
適当な脱水剤の例には、五酸化リン、シリカゲル、モレキュラーシーブ、アルミナ、オキシ塩化リン、無水酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロスルホン酸（トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））が含まれる。
【００２２】
好ましくは環化は、五酸化リンもしくはポリリン酸をそれ自体で、または鉱酸と混合して用いることで実施する。より好ましくは、環化は、五酸化リンを用いて実施する。
【００２３】
環化は、溶媒存在下または非存在下で、弱酸または脱水剤により実施することができる。溶媒は任意の適当な溶媒でありうる。本発明において好ましい溶媒には、酢酸アルキル、芳香族炭化水素、塩素化アルカン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびＣ１〜Ｃ３の酸が含まれる。より好ましくは、溶媒は芳香族炭化水素および塩素化アルカンである。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタン、ならびにジクロロエタンおよびトリクロロエタンである。
【００２４】
反応は好ましくは緩和な温度で実施する。好ましくは、環化反応は約２０〜１５０℃の範囲の温度で実施する。溶媒が存在する場合、環化は溶媒の還流温度、例えばジクロロメタンの還流温度で実施してもよい。
【００２５】
反応時間は約２時間から１２時間以上の範囲であってもよく、典型的には約２時間以上である。反応条件は基質の個々の性質および望ましい反応速度に応じて変動しうることが理解されると思われる。
【００２６】
ハロゲン化４−オキソアルカン酸の場合、親レブリン酸は市販されているが、対応するアルキル置換４−オキソアルカン酸は、アセト酢酸エチルとハロアルカン酸アルキルとを縮合した後、ケトエステルを加水分解および脱カルボキシルすることで調製することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、１５８１３）。ジ−、トリ−ブロモレブリン酸は、対応するレブリン酸の、例えば、臭素および触媒の臭化水素酸による臭素化により容易に得られる。
【００２７】
または、臭素化４−オキソアルカン酸誘導体は、臭素または臭化水素を対応する４−オキソ−３−アルキル−２−ペンテン酸に加えることによって都合よく得ることができる。
【００２８】
本発明は、式Ｉのこれらの新規化合物を含むこれらの臭素化中間体にまで拡大される。
【００２９】
本発明に使用するために調製した３−アルキル−２，３−ジブロモ−４−オキソアルカン酸の代表例（１ａ〜１ｉ）を以下に示す。
【化９９】
2004501205.tif 000004
【化１００】
2004501205.tif 000005
【化１０１】
2004501205.tif 000006
【化１０２】
2004501205.tif 000007
【化１０３】
2004501205.tif 000008
【化１０４】
2004501205.tif 000009
【化１０５】
2004501205.tif 000010
【化１０６】
2004501205.tif 000011
【化１０７】
2004501205.tif 000012
【００３０】
本発明者らは、酸触媒および溶媒の賢明な選択により、臭素化レブリン酸を、副産物がほとんどなく、高収率で、対応するテトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノンへと環化することが可能であることを見いだした。特に、ジクロロメタン中、五酸化リンを用いることで、レブリン酸がテトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノンへと非常に効率よく環化される。
【００３１】
本発明者らが得た驚くべき結果は、臭素化レブリン酸の環化の試みに関する文献中で報告されている結果と著しい対照をなす。５−ブロモレブリン酸を比較的緩和な脱水剤（トリフルオロ酢酸またはジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理した場合、環化反応の主生成物は環状臭化アリルであることが報告されている（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９８１、１０３、５４５９）。
【００３２】
反応をさらに長時間続けたとしても、テトラヒドロフラノンのそれ以上の反応は観察されなかった。この反応は非常に一般的であると考えられ、百グラム規模で繰り返し行われている。
【００３３】
この方法によって合成することができるテトラヒドロフラノンの代表例（２ａ〜２ｉ）を以下に示す。
【化１０８】
2004501205.tif 000013
【化１０９】
2004501205.tif 000014
【化１１０】
2004501205.tif 000015
【化１１１】
2004501205.tif 000016
【化１１２】
2004501205.tif 000017
【化１１３】
2004501205.tif 000018
【化１１４】
2004501205.tif 000019
【化１１５】
2004501205.tif 000020
【化１１６】
2004501205.tif 000021
【００３４】
第二の局面において、本発明は式ＩＩのテトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体を含み、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
ただしＲ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｂｒ；
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有する。
【００３５】
本発明者らは、式ＩＩの臭素化テトラヒドロフラノンを脱臭化水素して、一連の５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン、５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン、または４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンが得られることを見いだした。
【００３６】
本発明者らは、本発明に従って調製した２（５Ｈ）−フラノンは新規化合物であると考えている。
【００３７】
第三の局面において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、前述の式ＩＩの化合物を脱ハロゲン化水素して、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、式ＩＩの化合物を塩基と接触させる段階を含む方法を提供する：
【化１１７】
2004501205.tif 000022
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化１１８】
2004501205.tif 000023
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ１はハロゲンである。
【００３８】
本発明の第二の局面で使用する式ＩＩの化合物は、本発明の第一の局面の方法によって生成される式ＩＩの化合物であってもよいが、他の方法によって生成される式ＩＩの化合物を用いることもできる。
【００３９】
テトラヒドロフラノンの５−（メチレン）−、５−（ブロモメチレン）−、および５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンへの脱臭化水素は、テトラヒドロフラノンを塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたはカリウム、酢酸ナトリウムまたはカリウム、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ ｂａｓｅ））で処理することによって達成することができる。
【００４０】
この方法によって合成することができるフラノンの代表例（３ａ〜３ｎ）を以下に示す。
【化１１９】
2004501205.tif 000024
【化１２０】
2004501205.tif 000025
【化１２１】
2004501205.tif 000026
【化１２２】
2004501205.tif 000027
【化１２３】
2004501205.tif 000028
【化１２４】
2004501205.tif 000029
【化１２５】
2004501205.tif 000030
【化１２６】
2004501205.tif 000031
【化１２７】
2004501205.tif 000032
【化１２８】
2004501205.tif 000033
【化１２９】
2004501205.tif 000034
【化１３０】
2004501205.tif 000035
【化１３１】
2004501205.tif 000036
【化１３２】
2004501205.tif 000037
【００４１】
第四の局面において、本発明は式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する２（５Ｈ）−フラノン誘導体を含む；
【化１３３】
2004501205.tif 000038
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；および
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有し；
【化１３４】
2004501205.tif 000039
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、および
Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ１はハロゲンである。
【００４２】
第五の局面において、本発明は、前述の式ＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物をハロゲン化して、式ＩＶの化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩの化合物を溶媒非存在下、あるいは非反応性もしくは反応性溶媒または試薬存在下でハロゲン化剤と接触させる段階を含む方法を提供する：
【化１３５】
2004501205.tif 000040
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく；
Ｒ４およびＲ５はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；Ｒ４はＯＨまたはアルコキシであってもよく；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；ならびに
2004501205.tif 000041
は一重結合または二重結合である。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の２（５Ｈ）−フラノンから式（ＩＶ）の５−ハロ−５−ハロメチル−または５−ハロ−５−ジハロメチル−２（５Ｈ）−フラノンへのハロゲン化は、２（５Ｈ）−フラノンをハロゲン化剤、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、一塩化ヨウ素、過臭化臭化フェニルトリメチルアンモニウム、三臭化ピリジニウム、および臭化第二銅で処理することによって達成することができる。【００４４】
非反応性溶媒および試薬は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラフルオロホウ酸ブチルメチルイミダゾリウムを含む、非求核性の有機溶媒またはイオン性の液体である。
【００４５】
反応性溶媒および試薬は、水、メタノール、酢酸、塩化リチウム、ベンジルアミンおよび硝酸銀などの求核性有機物質または無機物質である。
【００４６】
この方法によって合成することができるフラノンの代表例（４ａ〜４ｐ）を以下に示す。
【化１３６】
2004501205.tif 000042
【化１３７】
2004501205.tif 000043
【化１３８】
2004501205.tif 000044
【化１３９】
2004501205.tif 000045
【化１４０】
2004501205.tif 000046
【化１４１】
2004501205.tif 000047
【化１４２】
2004501205.tif 000048
【化１４３】
2004501205.tif 000049
【化１４４】
2004501205.tif 000050
【化１４５】
2004501205.tif 000051
【化１４６】
2004501205.tif 000052
【化１４７】
2004501205.tif 000053
【化１４８】
2004501205.tif 000054
【化１４９】
2004501205.tif 000055
【化１５０】
2004501205.tif 000056
【化１５１】
2004501205.tif 000057
【００４７】
第六の局面において、本発明は式ＩＶの２（５Ｈ）−フラノンを含み、
【化１５２】
2004501205.tif 000058
式中、Ｒ２は独立にアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく；
Ｒ４およびＲ５はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；Ｒ４はＯＨまたはアルコキシであってもよく；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；ならびに
2004501205.tif 000059
は一重結合または二重結合である。
【００４８】
さらに第七の局面において、本発明は、前述の式ＩＶの化合物を脱ハロゲン化水素して、式Ｖの化合物を調製する方法であって、式ＩＶの化合物を塩基と接触させる段階を含む方法を提供する：
【化１５３】
2004501205.tif 000060
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンである。
【００４９】
本発明の第七の局面で使用する式ＩＶの化合物は、本発明の第五の局面の方法によって生成される式ＩＶの化合物であってもよいが、他の方法によって生成される式ＩＶの化合物を用いることもできる。
【００５０】
式（ＩＶ）の５−ハロ−５−ハロメチル−または５−ハロ−５−ジハロメチル−２（５Ｈ）−フラノンへの脱ハロゲン化水素は、フラノンを塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたはカリウム、酢酸ナトリウムまたはカリウム、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）で処理することによって達成することができる。
【００５１】
驚いたことに、本発明者らは、Ｒ１がハロゲンである式（ＩＶ）の化合物の脱ハロゲン化水素は、前述の試薬を使用して満足に達成し得ないことを見いだした。喜ばしいことに、本発明者らは、これらの化合物の脱ハロゲン化水素を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることによって首尾よく達成しうることを見いだした。
【００５２】
この方法によって合成することができるフラノンの代表例（５ａ〜５ｍ）を以下に示す。
【化１５４】
2004501205.tif 000061
【化１５５】
2004501205.tif 000062
【化１５６】
2004501205.tif 000063
【化１５７】
2004501205.tif 000064
【化１５８】
2004501205.tif 000065
【化１５９】
2004501205.tif 000066
【化１６０】
2004501205.tif 000067
【化１６１】
2004501205.tif 000068
【化１６２】
2004501205.tif 000069
【化１６３】
2004501205.tif 000070
【化１６４】
2004501205.tif 000071
【化１６５】
2004501205.tif 000072
【化１６６】
2004501205.tif 000073
【００５３】
第八の局面において、本発明は式Ｖの２（５Ｈ）−フラノン誘導体を含み、
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；および
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有する。
【００５４】
さらに、本発明者らは、Ｒ５およびＲ６がハロゲンである式（Ｉ）のハロゲン化４−オキソアルカン酸基質を硫酸で処理すると、文献で報告されている酸化ではなく、ラクトン化と同時に脱ハロゲン化が起こることも見いだした。この反応で生成されるハロゲンは、式（ＶＩ）の化合物を生成するためにインサイチューで消費される。例えば、３−アルキル−２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸を硫酸で処理すると、きれいな環化と同時に脱臭素および遊離臭素の利用が臭素化−脱臭化水素の連鎖により生じ、４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを高収率で得た。同様に、２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸および２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸は４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを高収率で生じた。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、出発物質の３−アルキル−４−オキソ−２−ペンタン酸を硫酸で処理し、続いて臭素を加えることによって調製することもできる。
【００５５】
したがって、第九の局面において、本発明は、前述の式Ｉの化合物を同時に環化および脱ハロゲン化して、式（ＶＩ）の化合物を生成する方法であって、この化合物を硫酸または他の強酸と接触させる段階を含む方法を提供する：
【化１６７】
2004501205.tif 000074
式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；
Ｒ１は水素であり；および
Ｒ３は水素またはハロゲンである。
【００５６】
硫酸型の試薬は、例えば、濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、または硫酸と、一つまたは複数の他の類似物質との混合物であってもよい。
【００５７】
第七の局面の方法で用いることができる、式Ｉの化合物の例には、３−アルキル−２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，５，５−テトラブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，３−トリブロモ−４−オキソペンタン酸、および２，３，３，５−テトラブロモ−４−オキソペンタン酸が含まれる。
【００５８】
この方法によって合成することができるフラノンの代表例（６ａ〜６ｇ）を以下に示す。
【化１６８】
2004501205.tif 000075
【化１６９】
2004501205.tif 000076
【化１７０】
2004501205.tif 000077
【化１７１】
2004501205.tif 000078
【化１７２】
2004501205.tif 000079
【化１７３】
2004501205.tif 000080
【化１７４】
2004501205.tif 000081
【００５９】
第十の局面において、本発明は式ＶＩの２（５Ｈ）−フラノン誘導体を含み、式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；
Ｒ１は水素であり；および
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；および
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌであるとの条件を有する。
【００６０】
第十一の局面において、本発明は、式（ＶＩＩ）を有するフィムブロリド誘導体であって、式中
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリシル、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４は水素、ハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化１７５】
2004501205.tif 000082
ＺはＲ２、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、＝Ｏ、アミンアジド、チオール、Ｒ２、メルカプトアリール、アリールアルコキシ、メルカプトアリールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、＝ＮＲ２またはＮＨＲ２の群より独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前述の定義のとおりである式（ＶＩＩＩ）のフィムブロリドを、本発明者らの完全な明細書に記載の試薬で官能基化することにより調製される誘導体を含む。（国際公開公報第９９／５４３２３号を参照されたく、この開示は相互参照により本明細書に組み込まれる）。
【００６１】
ハロゲン化剤および酸化剤（Ｎ−ハロスクシンイミド、四酢酸鉛、二酸化セレン、ジョーンズ試薬）、（有機金属カルボン酸塩、有機アルコール、ジメチルスルホキシドおよび有機ニトリル）を含む求核試薬、ならびに（有機酸、イソシアネート、カルボン酸またはスルホン酸ハロゲン化物およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）を含む親電子試薬を含む試薬。
【化１７６】
2004501205.tif 000083
【００６２】
第十二の局面において、本発明は、本発明に記載の式ＩＩＩ〜ＶＩＩの化合物を直接または一つもしくは複数の単量体と共にオリゴマー化または重合することによって生成されるオリゴマーまたは重合体を提供する。
【００６３】
一つまたは複数の他の単量体は、任意の適当な重合可能な共重合体、例えば、アクリル酸もしくはメタクリル酸アルキル、アクリル酸もしくはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、アクリル酸もしくはメタクリル酸アミノアルキル、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸置換アリールのようなアクリル酸エステル、クロトン酸エステル、置換または無置換アクリロニトリル、ビニルアルコールまたは酢酸ビニル、スチレン、およびシロキサンであってもよい。
【００６４】
第十三の局面において、本発明はフィムブロリドを、アルキル鎖に新しく導入された官能基またはアルキル鎖自体を介した直接重合または適当な単量体と共重合することにより、表面コーティングまたは重合体に組み込むことを含む。
【００６５】
第十四の局面において、本発明は、本発明の第一、第三、第五、第七、第九、または第十一の局面に記載の方法によって生成されるフィムブロリド誘導体を含む。
【００６６】
第十五の局面において、本発明は本発明のフィムブロリド誘導体の使用を含む。本発明者らは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）を有するフィムブロリド誘導体の多くが抗菌および／または抗汚損特性を有することを見いだした。したがって、フィムブロリド誘導体は抗菌および／または抗汚損剤としての使用に適している。
【００６７】
第十六の局面において、本発明は、式ＩＩのフィムブロリドの医学、科学および／または生物学上の適用における使用法を提供する。
【００６８】
本明細書の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、指定の一つまたは複数の成分、完全体、もしくは段階の包含を意味するが、いかなる他の一つまたは複数の成分、完全体、もしくは段階の除外を意味するものではないことが理解されると思われる。
【００６９】
発明の実施の態様
本発明は以下の実施例において詳細に記載され、実施例によって例示される。この実施例はいかなる様式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【００７０】
実験の詳細
概要
融点は未補正である。微量分析はニューサウスウェールズ大学微量分析研究室（Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｏｕｔｈ Ｗａｌｅｓ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）のＨ．Ｐ．ファム（Ｈ．Ｐ． Ｐｈａｍ）博士が実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３中、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｆ（３００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ ＤＭＸ５００（５００ＭＨｚ）分光器で測定した。１３Ｃ  ＮＭＲは、同じ溶媒中、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｆ（７５．５ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ ＤＭＸ５００（１２５．８ＭＨｚ）分光器で測定した。化学シフトは溶媒のピーク：ＣＤＣｌ３（δ７．２６、δ７７．０４）を内部標準としてδスケールで測定した。紫外スペクトルはＨｉｔａｃｈｉ Ｕ−３２００分光光度計で測定し、無水ＭｅＯＨ溶液を基準とする。赤外スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２９８またはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ５８０Ｂ分光光度計で記録し、パラフィンムルを基準とする。電子衝撃質量分析はＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏ質量分析計で、イオン化電圧７０ｅＶ、イオン源温度２００℃で記録した。ＦＡＢスペクトルはＡｕｔｏＳｐｅｃＱ質量分析計で記録した。カラムクロマトグラフィはＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｈ（Ａｒｔ． ７７３６）を用いて行い、調製用薄層クロマトグラフィはＭｅｒｃｋシリカゲル６０ＧＦ２５４（Ａｒｔ． ７７３０）を用いて２ｍｍのプレート上で行った。
【００７１】
一般法Ａ：４−オキソ−２−アルケン酸の合成
グリオキシル酸（０．２１ｍｏｌ）およびアルカノン（０．６３ｍｏｌ）の混合物にオルトリン酸（３０ｍｌ）を加えた。混合物を油浴中で加熱して８０〜８５℃で４時間維持し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１、３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗褐色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、最初はジクロロメタン／軽油（１：１）を用いて未反応のアルカノンを除去し、続いて酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて４−オキソ−２−アルケン酸を淡黄色オイルで得、これは室温に放置すると固化した。
【００７２】
下記の化合物を方法Ａに従って調製した。
【００７３】
４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（４０ｇ、０．４４ｍｏｌ）、アセトン（６０ｇ、１．００ｍｏｌ）およびオルトリン酸（８５％、６０ｍｌ）から調製。淡黄色プリズム（１０．５ｇ、２０％）。融点１２０〜１２１℃（文献値１２１〜１２２℃）。
【００７４】
３−メチル−４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（１６．１ｇ、０．１８ｍｏｌ）、２−ブタノン（４５．６ｇ、０．６３ｍｏｌ）およびオルトリン酸（３０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000084
【００７５】
３−プロピル−４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（１５．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）、２−ヘキサノン（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびオルトリン酸（３０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000085
【００７６】
３−ブチル−４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（１５．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）、２−ヘプタノン（３４．２ｇ、０．３ｍｏｌ）およびオルトリン酸（３０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000086
【００７７】
３−ヘキシル−４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（５．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、２−ノナノン（１４．２ｇ、１．０ｍｏｌ）およびオルトリン酸（２０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000087
【００７８】
３−ヘプチル−４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（５．１０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２−デカノン（１５．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびオルトリン酸（２０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000088
【００７９】
３−デシル−４−オキソ−２−ペンテン酸
グリオキシル酸（４．９４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、２−トリデカノン（１２．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびオルトリン酸（２０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000089
【００８０】
３−メチル−４−オキソ−２−ヘキセン酸
グリオキシル酸（１６．１ｇ、０．１８ｍｏｌ）、３−ペンタノン（４５．６ｇ、０．６３ｍｏｌ）およびオルトリン酸（３０ｍｌ）から調製。
2004501205.tif 000090
【００８１】
２−メチル−４−オキソ−２−ペンテン酸および３，５−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−（５Ｈ）−フラノン
ピルビン酸（１２．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）および分析試薬級無水アセトン（２５ｇ、０．５４ｍｏｌ）の混合物にオルトリン酸（３０ｍｌ）を滴加した。混合物を８０〜８５℃に維持した油浴中で５時間加熱還流させ、次いで室温で７２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１、３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗褐色オイル（１２．７ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、最初は溶出液としてジクロロメタンを用いて３，５−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−（５Ｈ）−フラノン（３．２ｇ、２５％）
2004501205.tif 000091
を得て、続いて酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて２−メチル−４−オキソ−２−ペンテン酸（２．６ｇ、２０％）を淡黄色オイルで得、これは室温に放置すると固化した。
【００８２】
４−オキソ−３−フェニル−２−ペンテン酸および５−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン
グリオキシル酸（１５．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびベンジルメチルケトン（４０．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）の混合物にオルトリン酸（３０ｍｌ）を滴加した。混合物を８０〜８５℃に維持した油浴中で４時間加熱し、次いで室温で２４時間撹拌した。混合物を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１、２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３×７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて褐色粘稠オイル（３０ｇ）を得た。軽油（１００ｍｌ、６０〜８０℃）を粘稠オイルに加え、混合物を氷浴中で２時間冷却した。生じた固体を回収し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（７５ｍｌ）、水で洗浄し、ジクロロメタン／軽油から再結晶させて５−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（８．９ｇ、２１％）を無色針状結晶で得た。
2004501205.tif 000092
重炭酸塩抽出物を塩酸（６Ｎ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて２−メチル−４−オキソ−２−ペンテン酸（８．７ｇ、２３％）を淡黄色オイルで得、これは室温に放置すると固化した。
2004501205.tif 000093
【００８３】
ハロゲン化４−オキソアルカン酸合成のための一般法
２，３−ジブロモ−４−オキソアルカン酸ならびに３，５−ジブロモ−および３，５，５−トリブロモレブリン酸の調製例を以下に示す。
【００８４】
一般法Ｂ：２，３−ジブロモ−４−オキソアルカン酸の合成
４−オキソ−２−アルケン酸（０．０３ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）氷冷溶液に、臭素（０．０４５ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を氷浴中で０．５時間、次いで室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、粗２，３−ジブロモ−４−オキソアルカン酸を淡褐色オイルで得た（６０〜６５％）。
【００８５】
粗生成物をそれ以上精製せずにラクトン化段階に用いた。
【００８６】
２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸
４−オキソ−２−ペンテン酸より淡黄色オイル（０．９３ｇ、３９％）をジアステレオ異性体の混合物で得た。
2004501205.tif 000094
【００８７】
２，３−ジブロモ−３−メチル−４−オキソペンタン酸
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、３−メチル−４−オキソ−２−ペンテン酸（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）および臭素（７．５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）よりジアステレオ異性体の混合物を淡黄色オイル（８．２ｇ、７５％）で得た。
2004501205.tif 000095
【００８８】
２，３−ジブロモ−３−ブチル−４−オキソペンタン酸
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、３−ブチル−４−オキソ−２−ペンテン酸（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および臭素（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）よりジアステレオ異性体の混合物を無色オイル（３．７ｇ、９２％）で得た。
2004501205.tif 000096
【００８９】
２，３−ジブロモ−３−ヘキシル−４−オキソペンタン酸
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、３−ヘキシル−４−オキソ−２−ペンテン酸（２．１２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および臭素（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）よりジアステレオ異性体の混合物を無色オイル（３．４ｇ、８７％）で得た。
2004501205.tif 000097
【００９０】
２，３−ジブロモ−３−ヘプチル−４−オキソペンタン酸
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、３−ヘプチル−４−オキソ−２−ペンテン酸（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および臭素（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）よりジアステレオ異性体の混合物を無色オイル（１．６ｇ、８０％）で得た。
2004501205.tif 000098
【００９１】
２，３−ジブロモ−３−メチル−４−オキソヘキサン酸
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、３−メチル−４−オキソ−２−ヘキセン酸（１．０１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および臭素（１．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）よりジアステレオ異性体の混合物を淡黄色オイル（１．７ｇ、７５％）で得た。
2004501205.tif 000099
【００９２】
２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸
４−オキソ−２−ペンテン酸（３．６ｇ、０．０３ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）氷冷溶液に、臭素（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で０．５時間、次いで還流温度で１時間撹拌した。室温まで冷却後、得られた溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、粗２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸を淡褐色オイルで得た（７．２ｇ、６５％）。
2004501205.tif 000100
【００９３】
３，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸の合成
臭化水素酸（酢酸中３３％、１２滴）を含む、４−オキソペンタン酸（２３．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７００ｍｌ）溶液に、臭素（７０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を５０℃で０．５時間加温し、次いで１時間還流させた。室温まで冷却後、得られた溶液を水（１００ｍｌ）、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、粗３，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸を白色固体で得た。粗生成物をクロロホルムから再結晶させて、酸を無色針状結晶で得た（４４ｇ、７６％）。融点１１２〜１１３℃（文献値１１３℃）。
【００９４】
３，５，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸の合成
臭化水素酸（酢酸中３３％、１２滴）を含む、４−オキソペンタン酸（１０ｇ、０．９０ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、臭素（４３ｇ、０．２７ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を５０℃で０．５時間加温し、次いで１時間還流させた。室温まで冷却後、得られた溶液を水（１００ｍｌ）、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、粗３，５，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸を黄色オイルで得た。
2004501205.tif 000101
【００９５】
対応するアルキル置換ジ−およびトリ−臭素化４−オキソペンタン酸を同様に調製した。
【００９６】
ハロゲン化２−テトラヒドロフラノン合成のための一般法
３，４−ジブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−、４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−、３−アルキル−４−ブロモ−５−（ジブロモメチレン）−、および３−アルキル−３，４−ジブロモ−５−（アルキリデン）−２（５Ｈ）−テトラヒドロフラノンの調製例を以下に示す。
【００９７】
一般法Ｃ：３，４−ジブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−、２−テトラヒドロフラノンの合成
３，４−ジブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン
２，３−ジブロモ−３−アルキル−４−オキソペンタン酸（４．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、五酸化リン（１１．４ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流させた後、室温まで冷却した。得られた混合物をセライトパッドを通してろ過し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、テトラヒドロフラノンを淡黄色オイルで得た（６０〜８０％）。この生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。方法Ｃを用いて以下の化合物を調製した。
【００９８】
３，４−ジブロモ−４−メチル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン
ジアステレオ異性体の混合物としての無色オイル（８５％）。
2004501205.tif 000102
【００９９】
３，４−ジブロモ−４−プロピル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン
ジアステレオ異性体の混合物としての淡黄色オイル（６２％）。
2004501205.tif 000103
【０１００】
３，４−ジブロモ−４−ブチル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン
ジアステレオ異性体の混合物としての淡黄色オイル（５８％）。
2004501205.tif 000104
【０１０１】
３，４−ジブロモ−４−ヘキシル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン
ジアステレオ異性体の混合物としての淡黄色オイル（８９％）。
2004501205.tif 000105
【０１０２】
３，４−ジブロモ−４−ヘプチル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン
ジアステレオ異性体の混合物としての淡黄色オイル（５９％）。
2004501205.tif 000106
【０１０３】
３，４−ジブロモ−３−エチル−５−（エチリデン）−２−テトラヒドロフラノンの合成
ジアステレオ異性体の混合物としての淡黄色オイル（３．６８ｇ、８４％）。
2004501205.tif 000107
【０１０４】
４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２−テトラヒドロフラノンの合成
３，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸（３０．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に、五酸化リン（２２．５ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流させた後、室温まで冷却した。得られた混合物をろ過補助剤のパッドを通してろ過し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、テトラヒドロフラノン（Ｚ−異性体およびＥ−異性体比４：１の混合物）を淡黄色オイルで得た（２３．４ｇ、８２％）。このオイルは室温で一晩放置すると固化した。ジクロロメタン／軽油（６０〜８０℃）から結晶化させて、分析上純粋なＺ−異性体の試料を得た。融点７９℃。
2004501205.tif 000108
【０１０５】
４−ブロモ−３−ブチル−５−（ジブロモメチレン）−２−テトラヒドロフラノンの合成
２−（１，３，３−トリブロモ−２−オキソプロピル）ヘキサン酸（７．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に、五酸化リン（１０．０ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流させた後、室温まで冷却した。得られた混合物をろ過補助剤のパッドを通してろ過し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、テトラヒドロフラノンを淡褐色オイルで得（７．０ｇ、８２％）、このオイルは４℃で一晩放置すると固化した。
2004501205.tif 000109
【０１０６】
ハロゲン化２（５Ｈ）−フラノン合成のための一般法
３−ブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン、５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−、５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−および３−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−テトラヒドロフラノンの調製例を以下に示す。
【０１０７】
一般法Ｄ：３−ブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
３，４−ジブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−２−テトラヒドロフラノン（０．０１６ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を冷却、撹拌し、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ／ＤＡＢＣＯまたはＤＭＡＰ）（１４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、希塩酸（２Ｎ、２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルの短いプラグを通し、３−ブロモ−４−メチル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを無色オイルで得た（５０〜８３％）。
【０１０８】
３−ブロモ−４−メチル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡褐色オイル（６５％）。
2004501205.tif 000110
【０１０９】
３−ブロモ−４−プロピル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡褐色オイル（６９％）。
2004501205.tif 000111
【０１１０】
３−ブロモ−４−ブチル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡褐色オイル（５８％）。
2004501205.tif 000112
【０１１１】
３−ブロモ−４−ヘキシル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡褐色オイル（７３％）。
2004501205.tif 000113
【０１１２】
３−ブロモ−４−ヘプチル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡褐色オイル（８２％）。
2004501205.tif 000114
【０１１３】
５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−テトラヒドロ−２−フラノンの（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の混合物（４．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（２．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を希塩酸（２Ｎ、１０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を軽油（６０〜８０℃）から再結晶させて、５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを無色針状結晶で得た（２．２ｇ、７６％）。融点８０〜８２℃。
2004501205.tif 000115
【０１１４】
３−ブチル−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
４−ブロモ−３−ブチル−５−（ジブロモメチレン）−テトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノン（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を撹拌し、これに１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を希塩酸（２Ｎ、１０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、フラノンを淡褐色固体で得た。粗生成物を少量のジクロロメタンを含む軽油（６０〜８０℃）から再結晶させて、３−ブチル−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを白色固体で得た（１．０ｇ、６３％）。融点４８〜４９℃。
2004501205.tif 000116
【０１１５】
３−ブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン、５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−、５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−および３−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンのワンポット合成
一般法ＣおよびＤを、中間体を単離および精製することなく、連続的に実施した。
【０１１６】
３−ブロモ−４−メチル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）フラノンの合成
２，３−ジブロモ−３−メチル−４−オキソペンタン酸（４．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、五酸化リン（１１．５ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流させた。室温まで冷却し、得られた混合物をろ過補助剤のパッドを通してろ過し、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（２．２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、希塩酸（２Ｎ、１０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの短いプラグでクロマトグラフィにかけて、３−ブロモ−４−メチル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）フラノンを無色オイルで得た（２．１４ｇ、８３％）。
【０１１７】
５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
３，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸（３０．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に、五酸化リン（２２．５ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流させた。室温まで冷却し、得られた混合物をろ過補助剤のパッドを通してろ過し、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（２．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を希塩酸（２Ｎ、１０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を軽油（６０〜８０℃）から再結晶させて、５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを無色針状結晶で得た（２．１ｇ、７３％）。融点８２〜８３℃。
【０１１８】
５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
３，５，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸（１４．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、五酸化リン（２０ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流させ、室温まで冷却した。得られた混合物をろ過補助剤のパッドを通してろ過し、ろ液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を希塩酸（２Ｎ、１０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカ上で溶出液として軽油（６０〜８０℃）を用いてクロマトグラフィにかけ、５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを淡黄色プリズムで得た（４．２ｇ、４０％）。融点１３５℃。
2004501205.tif 000117
【０１１９】
ハロゲン化ハロアルキル−２（５Ｈ）−フラノン合成のための一般法
５−（ブロモメチル）−３，５−ジブロモ−および５−（ジブロモメチル）−５−ブロモ−２（５Ｈ）−フラノンの調製例を以下に示す。
【０１２０】
一般法Ｅ：４−アルキル−５−（ブロモメチル）−３，５−ジブロモ−、４−アルキル−３，５−ジブロモ−５−（ジブロモメチル）−、４−アルキル−５−ブロモ−（ブロモメチル）−５−および４−アルキル−５−ブロモ−５−（ジブロモメチル）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
３−ブロモ−４−アルキル−５−（メチレン）−２（５Ｈ）−フラノン（１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）氷冷溶液に、臭素（１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴加した。混合物を氷浴中で０．５時間、次いで室温でさらに１時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）と、続いて食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、３，５−ジブロモ−５−ブロモメチル−４−アルキル−２（５Ｈ）−フラノンを無色オイルで得た（６５〜８５％）。
【０１２１】
５−（ブロモメチル）−３，５−ジブロモ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色固体（７９％）。
2004501205.tif 000118
【０１２２】
３，５−ジブロモ−５−（ジブロモメチル）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン
無色プリズム（３４％）。
2004501205.tif 000119
【０１２３】
５−（ブロモメチル）−３，５−ジブロモ−４−ブチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（８４％）。
2004501205.tif 000120
【０１２４】
５−（ブロモメチル）−３，５−ジブロモ−４−ヘキシル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（８５％）。
2004501205.tif 000121
【０１２５】
５−（ブロモメチル）−３，５−ジブロモ−４−ヘプチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（７２％）。
2004501205.tif 000122
【０１２６】
５−（ジブロモメチル）−３，５−ジブロモ−４−ヘプチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（５２％）。
2004501205.tif 000123
【０１２７】
５−（ブロモメチル）−５−ブロモ−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン
無色プリズム（７９％）。
2004501205.tif 000124
【０１２８】
ハロゲン化５−（ハロメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン合成のための一般法
生成した３−ブロモ−４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの調製例を以下に示す。
【０１２９】
一般法Ｆ：３−ブロモ−４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
３，５−ジブロモ−５−ブロモメチル−４−アルキル−２（５Ｈ）−フラノン（７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら滴加した。混合物を室温に戻し、室温で６０時間さらに撹拌した。得られた混合物を塩酸水溶液（１００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、３−ブロモ−４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを暗褐色オイルで得た。粗生成物をシリカゲルカラムで溶出液としてジクロロメタン／軽油（６０〜８０℃）（２：３）を用いてクロマトグラフィにかけ、純粋なフラノンを淡黄色オイルで得た。
【０１３０】
３−ブロモ−４−メチル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（６４％）。
2004501205.tif 000125
【０１３１】
３−ブロモ−５−（ジブロモメチレン）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン
無色プリズム（９％）。
2004501205.tif 000126
【０１３２】
３−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−４−プロピル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（５８％）。
2004501205.tif 000127
【０１３３】
３−ブロモ−４−ブチル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（５２％）。
2004501205.tif 000128
【０１３４】
３−ブロモ−５−（ジブロモメチレン）−４−ブチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色針状結晶（１０％）。
2004501205.tif 000129
【０１３５】
３−ブロモ−４−ヘキシル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（５５％）。
2004501205.tif 000130
【０１３６】
３−ブロモ−４−ヘプチル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（６０％）。
2004501205.tif 000131
【０１３７】
３−ブロモ−４−デシル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（２８％）。
2004501205.tif 000132
【０１３８】
３−ブロモ−４−メチル−５−（エチリデン）−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色固体（４２％）。
2004501205.tif 000133
【０１３９】
４−アルキル−、および４−ブロモ−５−（ハロメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン合成のための一般法
４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−および４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの調製例を以下に示す。
【０１４０】
４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−および４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
一般法Ｇ：
４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
２，３−ジブロモ−３−アルキル−４−オキソペンタン酸（５ｇ）を１００℃に保った熱濃硫酸（３０ｍｌ）に撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながらこの温度でさらに２０分間加熱し、室温まで冷却し、氷水でゆっくり処理した。得られた油状生成物をジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを淡黄色オイルで得た。粗生成物をシリカゲルカラムで溶出液としてジクロロメタン／軽油（１：１）を用いてクロマトグラフィにかけ、純粋な４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを淡黄色オイルで得た（５０〜６０％）。カラムをジクロロメタンでさらに溶出して、４−アルキル−５−ブロモ−５−ブロモメチル−、４−アルキル−５−ブロモ−５−ジブロモメチル−および４−アルキル−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを得た（５〜８％）。
【０１４１】
一般法Ｈ：
３−アルキル−４−オキソ−２−ペンテン酸（７．８ｍｍｏｌ）を１００℃に保った熱濃硫酸（１０ｍｌ）に撹拌しながら加えた。混合物を撹拌しながらこの温度でさらに１０分間加熱し、室温まで冷却し、臭素（１１．７ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。混合物を室温で１５分間、次いで１００℃でさらに１５分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、砕氷上に注いだ。得られた油状生成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、淡黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルカラムで溶出液としてジクロロメタン／軽油（１：１）を用いてクロマトグラフィにかけ、４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを淡黄色オイルで得た（４０〜６０％）。カラムをジクロロメタンでさらに溶出して、４−アルキル−５−ブロモ−５−ブロモメチル−、４−アルキル−５−ブロモ−５−ジブロモメチル−および４−アルキル−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの混合物を得（２０〜３０％）、そのうちのいくつかは精製した。
【０１４２】
以下の４−アルキル−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンを方法ＧおよびＨに従って調製した。
【０１４３】
５−（ブロモメチレン）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン
無色プリズム（５２％）。
2004501205.tif 000134
高分解能質量分析：実測値２１０．９３７０ Ｃ６Ｈ５ＢｒＯ２Ｎａ：
2004501205.tif 000135
【０１４４】
５−ブロモ−５−（ジブロモメチル）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン
無色針状結晶（２２％）。
2004501205.tif 000136
【０１４５】
５−（ブロモメチレン）−４−プロピル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（４８％）。
2004501205.tif 000137
【０１４６】
５−（ジブロモメチレン）−４−プロピル−２（５Ｈ）−フラノン
無色プリズム（１２％）。
2004501205.tif 000138
【０１４７】
５−（ブロモメチレン）−４−ブチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（５６％）。
2004501205.tif 000139
【０１４８】
５−（ブロモメチレン）−４−ヘキシル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（６３％）。
2004501205.tif 000140
【０１４９】
５−ブロモ−５−（ブロモメチル）−４−ヘキシル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（１４％）。
2004501205.tif 000141
【０１５０】
５−（ブロモメチレン）−４−ヘプチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（６１％）。
2004501205.tif 000142
【０１５１】
５−（ジブロモメチレン）−４−ヘプチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色固体（６％）。
2004501205.tif 000143
【０１５２】
５−ブロモ−５−（ブロモメチル）−４−ヘプチル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（１４％）。
2004501205.tif 000144
【０１５３】
５−（ブロモメチレン）−４−デシル−２（５Ｈ）−フラノン
淡黄色オイル（２２％）。
2004501205.tif 000145
【０１５４】
５−（ブロモメチレン）−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン
無色プリズム（５２％）。
2004501205.tif 000146
【０１５５】
４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
（ｉ）粗２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸（１．０ｇ）を方法Ｇに従って処理し、４−ブロモ−５−ブロモメチレン−２（５Ｈ）−フラノンを無色針状結晶で得た（０．６ｇ、８３％）。融点９７〜９８℃。
2004501205.tif 000147
　（ｉｉ）２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸（１ｇ）を方法Ｇに従って処理し、４−ブロモ−５−ブロモメチレン−２（５Ｈ）−フラノンを無色針状結晶で得た（０．４ｇ、５０％）。融点９７〜９８℃。
【０１５６】
４−（１’−ハロアルキル）−５−（ハロメチレン）−、および３−ブロモ−４−（１’−ハロアルキル）−５−（ハロメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン合成のための一般法
生成した３−ブロモ−４−（１−ブロモアルキル）−５−（ハロメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの例を以下に示す。
【０１５７】
一般法Ｉ：３−ブロモ−４−（１−ブロモアルキル）−５−（ハロメチレン）−、および４−（１−ブロモアルキル）−５−（ハロメチレン）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
過酸化ベンゾイルの結晶を数個含む、３−ブロモ−４−アルキル−５−（ハロメチレン）−、または４−アルキル−５−（ハロメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン（２．４３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ハロスクシンイミド（２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５０Ｗのランプで照射し、油浴中で１８時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、沈殿を四塩化炭素（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液および洗液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで、溶出液としてジクロロメタン／軽油（１：２）を用いて精製し、１−ハロアルキル化合物を得た（４５〜５５％）。
【０１５８】
３−ブロモ−４−（１’−ブロモヘプチル）−５−（ブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン
無色オイル（５２％）。
2004501205.tif 000148
【０１５９】
フラノンの生物学的活性
フラノンに対する黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）およびカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の増殖（図１〜５）
材料と方法
フラノンに対する黄色ブドウ球菌の増殖をサイドアーム付きのフラスコ中で試験した。一晩培養物の１パーセントを、フラノンを１〜５０μｇ／ｍｌの濃度で含む増殖培地、栄養培地に加えた。細菌を３７℃でインキュベートし、増殖を６１０ｎｍで測定した。
【０１６０】
結果
結果より、フラノン６３は２５μｇ／ｍｌおよび５０μｇ／ｍｌで対数増殖期を延長することが明らかにされた。対数増殖期の延長効果は、化合物１０５でも認められた。１０μｇ／ｍｌで黄色ブドウ球菌の増殖を７２時間阻害した。化合物１２０では１μｇ／ｍｌで増殖がまったく検出されなかった。
【０１６１】
カンジダアルビカンスをサブロー（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ）デキストロース培地中３７℃で増殖させた。一晩培養物の１パーセントを、フラノンを１〜５０μｇ／ｍｌの濃度で含む増殖培地１０ｍｌに接種した。増殖を６１０ｎｍで、化合物７３については７２時間、化合物１１３については２４時間測定した。化合物７３は１０μｇ／ｍｌでカンジダアルビカンスの増殖を完全に阻害したが、５μｇ／ｍｌでは８時間延長した対数増殖期を示した。化合物１１３は１０μｇ／ｍｌで増殖を少なくとも２４時間は完全に阻害した。
【０１６２】
ＡＨＬを介する密度感知（ｑｕｏｒｕｍ ｓｅｎｓｉｎｇ）、付着／バイオフィルム形成、二成分シグナルトランスダクションアッセイ法、およびＡＩ−２活性における阻害剤としてのフラノンの効果
方法
Ｇｆｐアッセイ法
簡潔に言えばＧｆｐアッセイ法は、ＡＨＬを介する密度感知の阻害剤としての化合物の相対的有効性を調べるものである。このアッセイ法は、レポータープラスミドを有する細菌株に依存している。このプラスミドはＡＨＬ存在下で緑色蛍光蛋白質（Ｇｆｐ）を発現する（２）。競合物質の存在により、レポーターのＡＨＬを介するＧｆｐ発現が阻止されることになる。このアッセイ法は各化合物についての阻害の指標を得るために用いることができる。ここでは結果を、良好、中等度、不良として示しており、これらは本アッセイ法を用いての、化合物それぞれのＡＨＬを介する密度感知における阻害剤としての指標に基づいている。
【０１６３】
付着／バイオフィルム形成
フラノンのバイオフィルム形成または付着を阻害する能力は、クリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）（１）らによって記載された９６穴マイクロタイター法の変法を用いて評価される。フラノンをマイクロプレートのウェルに入れ、溶媒を蒸発させて、フラノンをプレート上に吸着させる。次いで、モニター細菌である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の懸濁液を各ウェルに加え、２４時間インキュベートする。インキュベーション後、付着していない細胞またはゆるく付着している細胞を除去するために、ウェルを洗浄する。付着したウェルをホルムアルデヒドで固定し、続いてクリスタルバイオレットで染色する。クリスタルバイオレットを除去するために徹底的に洗浄した後、ウェルを６００ｎｍで読み取る。フラノン存在下での付着／バイオフィルム形成を、フラノンに曝露していない対照に対するパーセンテージで計算する。
【０１６４】
二成分シグナルトランスダクションアッセイ法
Ｔａｚ−１アッセイ法
Ｔａｚ−アッセイ法を次の変更を加えたジン（Ｊｉｎ）およびイノウエ（Ｉｎｏｕｅ）（１９９３）の方法に従って実施した。大腸菌ＲＵ１０１２（ｐＹＴ０３０１）を１００μｇ／ｍｌアンピシリンおよび５０μｇ／ｍｌカナマイシンを添加したＭ９培地中、３７℃で一晩増殖させた。次いで、この一晩培養物を用いて、サイドアーム付きフラスコ中のＭ９培地５０ｍｌに接種し、これを３７℃、１８０ｒｐｍで振盪培養した。増殖培養物のＯＤ６１０を定期的にモニターし、ＯＤ６１０＝０．２になった時に培養物を氷上に置いた。アスパラギン酸塩を最終濃度３ｍＭとなるようにサイドアーム付きフラスコに加えた（Ｍ９塩中で調製されたアスパラギン酸塩保存溶液）。
【０１６５】
試験化合物または化合物の混合物をエタノールに溶解し、所望の最終濃度になるように培養物に加えた。陰性対照を等量のエタノールで調製した。次いで、培養物を３７℃のインキュベーターに入れ、４時間振盪（ＯＤ６１０約０．７）後、取り出して氷上に置いた。次いで、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）（１９７２）の方法に従って実施するβ−ガラクトシダーゼアッセイ法のために、試料を取り出した。
【０１６６】
ＡＩ−２活性検出のためのＶ．ハーベイ（Ｖ． ｈａｒｖｅｙｉ）バイオアッセイ法
Ｖ．ハーベイバイオアッセイ法を以前に記載されているとおりに実施した（スレット（Ｓｕｒｅｔｔｅ）およびバスラー（Ｂａｓｓｌｅｒ）、１９９８）。Ｖ．ハーベイレポーター株ＢＢ１７０を、ＡＢ培地中、３０℃で１６時間振盪培養した。細胞を３０℃のあらかじめ加温したＡＢ培地で１：５０００に希釈し、希釈懸濁液９０μｌを上清を含むウェルに加えた。フラノンを所望の最終濃度が得られるようにウェルに加え、各ウェルの最終量を滅菌培地で１００μｌに調節した。Ｖ．ハーベイ ＢＢ１５２（ＡＩ−１−、ＡＩ−２＋）上清１０μｌを陽性対照として用い、大腸菌ＤＨ５α上清または滅菌培地１０μｌを陰性対照として用いた。この大腸菌株はＡＩ−２合成酵素遺伝子ｙｇａＧに突然変異を有することが明らかにされており、これによりＡＩ−２活性を持たない切断型蛋白質が生じる（スレットら、１９９８）。マイクロタイタープレートを３０℃、１７５ｒｐｍで振盪培養した。全発光を１時間毎に測定し、Ｗａｌｌａｃ（メリーランド州ゲイザースバーグ）モデル１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｐｌｕｓ液体シンチレーション計数器上の化学発光設定を用いて定量した。Ｖ．ハーベイ細胞密度を、マイクロプレート読みとり装置（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア州ハーキュレス）を用いてモニターした。活性はＶ．ハーベイＢＢ１５２細胞を含まない上清から得た活性のパーセンテージで報告している。発光の絶対値は実験毎に大きく変動したが、得られた結果のパターンは再現性があった。
【０１６７】
これらの実験の結果を表１にまとめる。
【０１６８】
【表１】ＡＨＬを介するの密度感知、付着／バイオフィルム形成、二成分シグナルトランスダクションアッセイ法、およびＡＩ−２活性における阻害剤としてのフラノンの効果
2004501205.tif 000149
【０１６９】
2004501205.tif 000150
【０１７０】
本明細書における先行技術文献のいかなる記載も、その文献が関連技術の一般的知識の一部を形成することを認めるものと考えるべきではない。
【０１７１】
当業者であれば、具体的態様において示されているとおり、広く記載されている発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に多くの変更および／または改変を加えうることが理解されると思われる。したがって、本発明の態様はすべての局面において例示的なものであり、制限的なものではないと考えるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１２０に対する黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の増殖を示すグラフである。
【図２】化合物６３に対する黄色ブドウ球菌の増殖を示すグラフである。
【図３】化合物１０５に対する黄色ブドウ球菌の増殖を示すグラフである。
【図４】化合物７３に対するカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の増殖を示すグラフである。
【図５】化合物１１３に対するカンジダアルビカンスの増殖を示すグラフである。
【図１】
2004501205.tif 000251
【図２】
2004501205.tif 000252
【図３】
2004501205.tif 000253
【図４】
2004501205.tif 000254
【図５】
2004501205.tif 000255
【国際公開パンフレット】
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2004501205.tif 000257
2004501205.tif 000258
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2004501205.tif 000328
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【手続補正書】
【提出日】平成14年5月8日(2002.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物を環化する段階を含む、下記式ＩＩの化合物の製造方法であって、環化が弱酸触媒もしくは脱水剤またはその混合物存在下、任意で溶媒存在下で実施される方法：
【化１】
2004501205.tif 000330
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性（ｆｌｕｏｒｏｐｈｉｌｉｃ）でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化２】
2004501205.tif 000331
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義のとおりである。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つがハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つがＢｒである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が臭素化４−オキソペンタン酸であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つは、同じでも異なっていてもよいが、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物がハロゲン化２−テトラヒドロフラノンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
反応が一つまたは複数の弱酸触媒存在下で実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
一つまたは複数の触媒が反応媒質に不溶性である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
触媒が、ポリリン酸、イートン（Ｅａｔｏｎ）試薬、酸性樹脂およびポリマー、ルイス酸、ならびに酸性金属塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
触媒が反応媒質に可溶性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
触媒が、クロロスルホン酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、臭素、三臭化リンおよび臭化水素酸からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
脱水剤存在下で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
乾燥剤が、五酸化リン、シリカゲル、モレキュラーシーブ、アルミナ、オキシ塩化リン、無水酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、無水トリフルオロ酢酸、および無水トリフルオロスルホン酸（トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
脱水剤が五酸化リンまたはポリリン酸であり、任意で鉱酸と混合される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
脱水剤が五酸化リンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
環化が少なくとも一つの溶媒存在下で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒が、酢酸アルキル、芳香族炭化水素、塩素化アルカン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびＣ１〜Ｃ３の酸からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒が、芳香族炭化水素および塩素化アルカンから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびトリクロロエタン、ならびにその２種類以上の混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
環化反応が約２０〜１５０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも一つの溶媒が存在し、かつ環化が溶媒の還流温度で実施される、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
環化反応が少なくとも２時間実施される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法によって生成される、式ＩＩの化合物。
【請求項２６】
下記式Ｉの化合物：
【化３】
2004501205.tif 000332
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンである。
【請求項２７】
下記式１ａ〜１ｉの化合物からなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物：
【化４】
2004501205.tif 000333
【化５】
2004501205.tif 000334
【化６】
2004501205.tif 000335
【化７】
2004501205.tif 000336
【化８】
2004501205.tif 000337
【化９】
2004501205.tif 000338
【化１０】
2004501205.tif 000339
【化１１】
2004501205.tif 000340
【化１２】
2004501205.tif 000341
【請求項２８】
下記式ＩＩのテトラヒドロ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体：
【化１３】
2004501205.tif 000342
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
ただしＲ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃｌ且つＲ５＝Ｒ６＝Ｂｒ；およびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ且つＲ３＝Ｒ４＝Ｃｌである化合物を除く。
【請求項２９】
下記式２ａ〜２ｉの化合物からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物：
【化１４】
2004501205.tif 000343
【化１５】
2004501205.tif 000344
【化１６】
2004501205.tif 000345
【化１７】
2004501205.tif 000346
【化１８】
2004501205.tif 000347
【化１９】
2004501205.tif 000348
【化２０】
2004501205.tif 000349
【化２１】
2004501205.tif 000350
【化２２】
2004501205.tif 000351
【請求項３０】
下記式ＩＩの化合物を塩基と接触させる段階を含む、下記式ＩＩの化合物を脱ハロゲン化水素して、下記式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を製造する方法：
【化２３】
2004501205.tif 000352
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化２４】
2004501205.tif 000353
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化２５】
2004501205.tif 000354
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、およびＲ１はハロゲンである。
【請求項３１】
塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ ｂａｓｅ））からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＩＩの化合物が下記式３ａ〜３ｎのフラノンからなる群より選択される、請求項３０または請求項３１に記載の方法：
【化２６】
2004501205.tif 000355
【化２７】
2004501205.tif 000356
【化２８】
2004501205.tif 000357
【化２９】
2004501205.tif 000358
【化３０】
2004501205.tif 000359
【化３１】
2004501205.tif 000360
【化３２】
2004501205.tif 000361
【化３３】
2004501205.tif 000362
【化３４】
2004501205.tif 000363
【化３５】
2004501205.tif 000364
【化３６】
2004501205.tif 000365
【化３７】
2004501205.tif 000366
【化３８】
2004501205.tif 000367
【化３９】
2004501205.tif 000368
【請求項３３】
下記式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物：
【化４０】
2004501205.tif 000369
式ＩＩＩａにおいて、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；およびＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌである化合物を除き；
【化４１】
2004501205.tif 000370
式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、および
Ｒ１はハロゲンである。
【請求項３４】
下記式ＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物をハロゲン化して、下記式ＩＶの化合物を製造する方法であって、下記式ＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を、任意に少なくとも一つの非反応性または反応性溶媒または試薬存在下で、ハロゲン化剤と接触させる段階を含む方法：
【化４２】
2004501205.tif 000371
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化４３】
2004501205.tif 000372
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化４４】
2004501205.tif 000373
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、およびＲ１はハロゲンであり；
【化４５】
2004501205.tif 000374
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく；  Ｒ４はハロゲン、ＯＨ、およびアルコキシから選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、ならびに
2004501205.tif 000375
は一重結合または二重結合である。
【請求項３５】
ハロゲン化剤が、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、一塩化ヨウ素、過臭化臭化フェニルトリメチルアンモニウム、三臭化ピリジニウム、および臭化第二銅からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
非反応性溶媒または試薬が、非求核性有機溶媒またはイオン性の液体から選択される、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
溶媒または試薬が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラフルオロホウ酸ブチルメチルイミダゾリウムからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも一つの反応性溶媒または試薬が、求核性有機物質または無機物質である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも一つの反応性溶媒または試薬が、水、メタノール、酢酸、塩化リチウム、ベンジルアミン、および硝酸銀からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＶの化合物が下記式４ａ〜４ｐの化合物からなる群より選択される、請求項３４から３９のいずれか一項に記載の方法：
【化４６】
2004501205.tif 000376
【化４７】
2004501205.tif 000377
【化４８】
2004501205.tif 000378
【化４９】
2004501205.tif 000379
【化５０】
2004501205.tif 000380
【化５１】
2004501205.tif 000381
【化５２】
2004501205.tif 000382
【化５３】
2004501205.tif 000383
【化５４】
2004501205.tif 000384
【化５５】
2004501205.tif 000385
【化５６】
2004501205.tif 000386
【化５７】
2004501205.tif 000387
【化５８】
2004501205.tif 000388
【化５９】
2004501205.tif 000389
【化６０】
2004501205.tif 000390
【化６１】
2004501205.tif 000391
【請求項４１】
下記式ＩＶの化合物：
【化６２】
2004501205.tif 000392
式中、Ｒ２は独立にアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲン、ＯＨおよびＯアルキルから選択され；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；ならびに
2004501205.tif 000393
は一重結合または二重結合である。
【請求項４２】
式ＩＶの化合物を塩基と接触させる段階を含む、下記式ＩＶの化合物を脱ハロゲン化水素して、式Ｖの化合物を製造する方法：
【化６３】
2004501205.tif 000394
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲン、ＯＨおよびＯアルキルから選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、ならびに
2004501205.tif 000395
は一重結合または二重結合であり；
【化６４】
2004501205.tif 000396
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンである。
【請求項４３】
塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式（ＩＶ）のＲ１がハロゲンであり、かつ塩基がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
式Ｖの化合物が化合物５ａ〜５ｍからなる群より選択される、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法：
【化６５】
2004501205.tif 000397
【化６６】
2004501205.tif 000398
【化６７】
2004501205.tif 000399
【化６８】
2004501205.tif 000400
【化６９】
2004501205.tif 000401
【化７０】
2004501205.tif 000402
【化７１】
2004501205.tif 000403
【化７２】
2004501205.tif 000404
【化７３】
2004501205.tif 000405
【化７４】
2004501205.tif 000406
【化７５】
2004501205.tif 000407
【化７６】
2004501205.tif 000408
【化７７】
2004501205.tif 000409
【請求項４６】
下記式Ｖの化合物：
【化７８】
2004501205.tif 000410
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；およびＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌである化合物を除く。
【請求項４７】
下記式Ｉの化合物のタンデム型の環化、脱ハロゲン化、再ハロゲン化、および脱ハロゲン化水素を行って、下記式（ＶＩ）の化合物を生成する方法であって、化合物を強酸と接触させる段階を含む方法：
【化７９】
2004501205.tif 000411
式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、任意で一つまたは複数のヘテロ原子が割り込んでいてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性、疎水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つはハロゲンであるとの条件で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立にまたはすべて、水素またはハロゲンであり；
【化８０】
2004501205.tif 000412
式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１は水素であり、および
Ｒ３は水素またはハロゲンである。
【請求項４８】
強酸が硫酸型試薬である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
硫酸型試薬が、濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、およびその２つ以上と、１つ以上の他の類似物質との混合物からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式Ｉの化合物が、３−アルキル−２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，５−トリブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，５−ジブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，５，５−テトラブロモ−４−オキソペンタン酸、２，３，３−トリブロモ−４−オキソペンタン酸、および２，３，３，５−テトラブロモ−４−オキソペンタン酸からなる群より選択される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
式ＶＩの化合物が下記式６ａ〜６ｇの化合物からなる群より選択される、請求項５０に記載の方法：
【化８１】
2004501205.tif 000413
【化８２】
2004501205.tif 000414
【化８３】
2004501205.tif 000415
【化８４】
2004501205.tif 000416
【化８５】
2004501205.tif 000417
【化８６】
2004501205.tif 000418
【化８７】
2004501205.tif 000419
【請求項５２】
下記式ＶＩの化合物：
【化８８】
2004501205.tif 000420
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく；
Ｒ４はハロゲンであり；
Ｒ１は水素であり；および
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＭｅまたはＰｈ、Ｒ３＝Ｉ、Ｒ４＝Ｈ；およびＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌである化合物を除く。
【請求項５３】
下記式（ＶＩＩＩ）のフィムブロリド（ｆｉｍｂｒｏｌｉｄｅ）を、ハロゲン化剤、酸化剤、求核試薬、および親電子試薬からなる群より選択される試薬で官能基化することにより製造される、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８９】
2004501205.tif 000421
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリシル、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４は水素、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ＺはＲ２、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、＝Ｏ、アミンアジド、チオール、Ｒ２、メルカプトアリール、アリールアルコキシ、メルカプトアリールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、＝ＮＲ２またはＮＨＲ２の群より独立に選択され；
【化９０】
2004501205.tif 000422
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の定義のとおりである。
【請求項５４】
ハロゲン化剤および酸化剤が、Ｎ−ハロスクシンイミド、四酢酸鉛、二酸化セレン、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬、有機金属カルボン酸塩、有機アルコール、ジメチルスルホキシド、有機ニトリル、有機酸、イソシアネート、カルボン酸またはスルホン酸ハロゲン化物、およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリドからなる群より選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
下記式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ〜ＶＩＩの化合物からなる群より選択される化合物を、直接または一つもしくは複数の単量体と共にオリゴマー化または重合することによって生成されるオリゴマーまたは重合体：
【化９１】
2004501205.tif 000423
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化９２】
2004501205.tif 000424
式中、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、および
Ｒ１はハロゲンであり；
【化９３】
2004501205.tif 000425
式中、Ｒ２は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、親水性でも親フッ素性でもよく、  Ｒ４はハロゲン、ＯＨおよびＯアルキルから選択され、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、ならびに
2004501205.tif 000426
は一重結合または二重結合であり；
【化９４】
2004501205.tif 000427
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり；
【化９５】
2004501205.tif 000428
式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ１は水素であり、および
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
【化９６】
2004501205.tif 000429
式中、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、置換されていなくても置換されていてもよく、直鎖でも分枝鎖でもよく、疎水性、親水性、または親フッ素性でもよく、
Ｒ４は水素、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立にまたはいずれも、水素またはハロゲンであり、
ＺはＲ２、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、＝Ｏ、アミンアジド、チオール、Ｒ２、メルカプトアリール、アリールアルコキシ、メルカプトアリールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、＝ＮＲ２またはＮＨＲ２の群より独立に選択される。
【請求項５６】
少なくとも一つの単量体が、アクリル酸もしくはメタクリル酸アルキル、アクリル酸もしくはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、アクリル酸もしくはメタクリル酸アミノアルキル、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸置換アリールのようなアクリル酸エステル、クロトン酸エステル、置換または無置換アクリロニトリル、ビニルアルコールまたは酢酸ビニル、スチレン、およびシロキサンからなる群より選択される、請求項５５に記載のオリゴマーまたは重合体。
【請求項５７】
式ＩＩからＶＩＩの少なくとも一つの化合物を、アルキル鎖に新しく導入された官能基またはアルキル鎖自体を介した直接重合または適当な単量体と共重合することにより、一つもしくは複数の表面コーティングまたは一つもしくは複数の重合体に組み込んでいる品目。
【国際調査報告】
2004501205.tif 000430
2004501205.tif 000431
2004501205.tif 000432