(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：【化１】2004529124.tif 000020［式中、Ｒａは式（ｉ）：【化２】2004529124.tif 000021（式中、Ｐ２はフェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環であり；Ｐ３はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；Ｒ１はＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＨ２ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、またはＮＲ６Ｒ７であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂおよびｃは、独立して、０、１、２または３である）で示される基であり；Ｙは単結合、ＣＨ２またはＮＨであり；Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ−であり、ここに、ｔは２、３または４であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＷはＣＨ＝ＣＨ基であり；Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、シアノまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。また、該化合物の製造方法および治療、特に鬱病の治療におけるその使用も開示する。
2004529124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004529124.tif 000014
［式中、Ｒａは、式（ｉ）：
【化２】
2004529124.tif 000015
（式中、
Ｐ２は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環であり；
Ｐ３は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＨ２ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｂおよびｃは、独立して、０、１、２または３である）
で示される基であり、
Ｙは、単結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ−であり、ここに、ｔは２、３または４であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＷはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＣ１−６アルキル、シアノまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒａ、Ｐ２およびＰ３が、独立して、フェニルまたはピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが単結合である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂが水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが水素またはメチルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物Ｅ１〜Ｅ１９（明細書中に記載）またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）ＹがＮＨである場合、式（ＩＩ）：
【化３】
2004529124.tif 000016
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004529124.tif 000017
［式中、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；または
（ｂ）Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（ＩＶ）：
【化５】
2004529124.tif 000018
［Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること；または
（ｃ）Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（Ｖ）：
【化６】
2004529124.tif 000019
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’はＣ１−６アルコキシ基である］
で示される化合物を、上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること；
および、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後、任意に：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること、
を含む方法。
【請求項９】
治療において用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
鬱病の治療に用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、安全かつ治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
疾患が鬱病である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である疾患の治療において用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
疾患が鬱病である請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ピペラジン誘導体、その製造方法、それを含んでなる医薬組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９５／０６６３７には、５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト活性を有すると言われている一連のピペラジン誘導体が開示されている。これらの化合物は、鬱病のような種々のＣＮＳ障害の治療における使用が主張されている。現在、ヒト５−ＨＴ１Ｄ受容体は、初期に５−ＨＴ１Ｄαおよび５−ＨＴ１Ｄβと表され、後に、それぞれ５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｂとして表された２つの別個の遺伝子によりコードされることが知られている（P.R. Hartigら、Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103 - 105）。ＷＯ９８／５０５３８およびＷＯ９８／４７８８５には、結合５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト活性を示すと言われている一連のピペラジン誘導体が開示されている。ＷＯ９８／２７０５８には、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることが特許請求されている一連のカルボキサミド誘導体が開示されている。
【０００３】
この度、５−ＨＴ１Ｂ受容体活性を示す、構造的に新規な群の化合物を見出した。第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004529124.tif 000003
［式中、Ｒａは式（ｉ）：
【化２】
2004529124.tif 000004
（式中、
Ｐ２はフェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは５〜７員のヘテロサイクリック環であり；
Ｐ３はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１はＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＨ２ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはＮＲ６Ｒ７であり、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
ｂおよびｃは、独立して、０、１、２または３である）
で示される基であり；
Ｙは単結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｗは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ−であり、ここに、ｔは２、３または４であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＷはＣＨ＝ＣＨ基であり；
Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、シアノまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
単独または他の基の一部としても、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。
「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、１〜６つの炭素原子を有し、いずれの異性体形態であるアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを意味する。
【０００５】
本明細書において用いられる「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書において用いられる場合、ナフチルなる用語は、特記しない限り、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル基の両方を示す。
【０００６】
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する芳香族またはベンゼン縮合芳香環を意味する。かかる芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかるベンゼン縮合芳香環の適当な例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル等が挙げられる。
【０００７】
「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は、３〜６つの炭素原子を含有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」なる用語は、１〜６つの炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」なる用語は、１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。例としてはＣＦ３が挙げられる。
【０００８】
本明細書で用いられる「５〜７員のヘテロサイクリック環」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する非芳香環を意味する。かかるヘテロサイクリック環の適当な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、チアジナニル、ジオキサニルおよびモルホリニルが挙げられる。
上記したようなヘテロアリールおよび５〜７員のヘテロサイクリック環は、炭素原子、存在する場合、適当には窒素原子を介して残りの分子に結合していてもよい。
【０００９】
式（ｉ）で示されるＲａの定義において：
Ｐ３がヘテロアリールである場合、特に好ましい基はピリジルである。Ｐ３は、好ましくは、フェニルまたはピリジルである。
Ｐ２は、好ましくは、フェニルまたはヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルまたはオキサゾリルである。Ｐ２は、好ましくは、フェニルまたはピリジルである。
【００１０】
ｂが０以外である場合、好ましいＲ２は、ハロゲン（特に、フッ素および塩素）、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を含む。ｂが２または３である場合、Ｒ２基は、同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、ｂは０または１である。
ｃが０以外である場合、好ましいＲ３基はハロゲン（特に、フッ素および塩素）およびＣ１−６アルキル基（特に、メチル）である。ｃが２または３である場合、Ｒ３基は、同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、ｃは０または１である。
Ｙは、好ましくは、単結合である。
【００１１】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−基である場合、インドール環が形成されることは明らかだろう。Ｗ基の定義において、Ｒ９およびＲ１０基は、各々、好ましくは、水素であり、ｔは、好ましくは、２または３であり、最も好ましくは２である。
Ｒｂは、好ましくは、水素、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）である。
Ｒｃは、好ましくは、水素またはメチルである。
本発明の好ましい化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ２７（下記する）またはその医薬上許容される塩である。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬において用いるため、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載の塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、たとえば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、全ての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲に含む。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶の場合、水和物または溶媒和物であってもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲に含む。
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体形態（例えば、幾何異性体（または「シス−トランス」異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明はこれらの立体異性体形態およびラセミ体を含むこれらの混合物を範囲に含む。異なる立体異性体は、通常の方法により、他から１つを分離することができるか、または、立体異性的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明は互変異性体およびその混合物も範囲に含む。
【００１４】
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
【００１５】
（ａ）ＹがＮＨである場合、式（ＩＩ）：
【化３】
2004529124.tif 000005
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004529124.tif 000006
［式中、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；または
【００１６】
（ｂ）Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（ＩＶ）：
【化５】
2004529124.tif 000007
［Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること；または
【００１７】
（ｃ）Ｙが単結合またはＣＨ２である場合、式（Ｖ）：
【化６】
2004529124.tif 000008
［式中、Ｒａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ’はＣ１−６アルコキシ基である］
で示される化合物を、上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること；
および、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後、任意に：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００１８】
工程（ａ）の反応は、有利には、ジクロロメタンのような有機溶媒中で行われる。
工程（ｂ）において、脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、クロロ基であってもよく、反応は不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、外界温度または高温で、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で行うことができる。別法として、Ｌは、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミドから調製されるＯ−ベンゾトリアゾール基であってもよく、反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中、外界温度または高温で行うことができる。
工程（ｃ）の反応は、典型的には、トルエンのような溶媒中、高温で、トリメチルアルミニウムの存在下で行うことができる。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な方法を用いて、さらなる式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。以下の実施例は、この点を説明するものであって、限定するものではない。ＲＣが水素である式（Ｉ）で示される化合物に関しては、不活性溶媒中で、１モル当量のハロゲン化Ｃ１−６アルキルおよび１モル当量の適当な塩基を用いる慣用的なアルキル化によりＣ１−６アルキル基を誘導することができる。Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−基である式（Ｉ）で示される化合物に関しては、ジクロロメタンまたはトルエンのような不活性溶媒中で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンのような酸化剤を用いて、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である基に変換することができる。
【００２０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される中間体化合物は、いずれも市販されているか、または当該分野で公知の方法またはこれと類似の方法により、本明細書の記載の方法を用いて調製することができる。例えば、式（ＩＶ）で示される中間体をフェニル酢酸から誘導する場合、対応する安息香酸から、ベンジルアルコールに還元し、ついで、臭化ベンジルに変換し、無機シアン化物で置換してベンゾニトリルを得、ついで、酸または塩基加水分解することを含む、標準的なホモログ化法により調製することができる。
【００２１】
上記した方法の間、ある種の活性置換基は保護される必要があり得ることは当業者には明らかだろう。標準的な保護および脱保護法は、Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているような方法を用いることができる。例えば、一級アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野でよく知られた慣用的な方法を用いて達成される。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いて除去することができる。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に調製することができる。
【００２２】
多くの薬理効果におけるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）受容体の関与が、R. A. Glennon により「Serotonin Receptors: Clinical Implications」 Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990,14, 35 で、および L.O.Wilkinsonおよび C.T. Dourish により、「Serotonin Receptor Subtypes : Basic and Clinical Aspects」 S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991 p.147 で概説されている。
【００２３】
セロトニン受容体は、薬理効果、例えば、鬱病（双極性および単極性の両方）、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後罹患のあるまたはない単発性または再発性大鬱病発作、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含む一般的な病状から由来の鬱病、季節性情動障害および気分変調を含む気分障害、全般性不安および社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害および傷害後ストレス障害を含む不安障害、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害を含む記憶障害；拒食症および多食症を含む食事行動の障害、睡眠障害（ナルコレプシー、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸症および日周期リズム障害を含む）、運動性障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー、痛み障害（特に、神経痛）、ならびに、他の精神障害、例えば統合失調症、および精神病に関与する。セロトニン受容体リガンドは、嘔吐および悪心の治療における使用が示されており、また、内分泌障害、例えば、高乳糖血症（hyperlactinaemia）、血管痙攣（特に、脳血管痙攣）、小脳性運動失調症および高血圧、ならびに、運動性および分泌の変化が関与する胃腸管の障害、例えば、過敏性腸症候群において、および、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、鎮痛剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性イプノティック（sedative ipnotic）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）のような薬剤またはそれらの組み合わせの乱用による禁断症状の治療において用いることができる。また、これらは、月経前緊張症、性機能不全および低体温症の治療においても用いることができる。
【００２４】
５−ＨＴ１受容体に対して高アフィニティーを有するリガンドは、上記の症状の治療に対して治療的有用性を有することは明らかだろう。選択的５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストは、即効性抗鬱剤として作用すべきであることが示唆されている（P. Blier Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220）。
【００２５】
したがって、本発明は、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２６】
特に、本発明は、鬱病（双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後罹患のあるまたはない単発性または再発性大鬱病発作、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含む一般的な病状から由来の鬱病、季節性情動障害および気分変調）、全般性不安および社会不安障害、パニック障害、統合失調症、精神病、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害および傷害後ストレス障害を含む不安障害、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害を含む記憶障害、拒食症および多食症を含む食事行動の障害、睡眠障害（ナルコレプシー、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸症および日周期リズム障害を含む）、運動性障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー、痛み障害（特に、神経痛）、嘔吐および悪心、内分泌障害、例えば、高乳糖血症、血管痙攣（特に、脳血管痙攣）、小脳性運動失調症および高血圧、運動性および分泌の変化が関与する胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群の治療、および、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、鎮痛剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性イプノティック（sedative ipnotic）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）のような薬剤またはそれらの組み合わせの乱用による禁断症状、月経前緊張症、性機能不全および低体温症の治療において用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は鬱病の治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２７】
本明細書で用いられる「治療」なる用語は、予防ならびに確定した兆候の緩和を含むことは理解できるだろう。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である障害、特に上記した障害、さらに特別には鬱病の治療方法であって、該治療を必要とする患者に安全かつ治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストが有益である障害、特に上記した障害、特に上記した障害、さらに特別には鬱病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ｂ受容体に対するアフィニティーは、以下の放射性リガンド結合アッセイにより測定することができる。５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）をトリス緩衝液Ｍｇ２＋中で均一化し、１．０ｍｌのアリコートにて貯蔵する。０．４ｍｌの細胞懸濁液をトリスＭｇ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中の［３Ｈ］−５−ＨＴ（４ｎＭ）および試験薬と一緒に、３７℃で４５分間インキュベートする。各々の試験薬を１０種の濃度（０．０１ｍＭ〜０．３ｎＭの最終濃度）で、非特異的結合を０．０１ｍＭの５−ＨＴを用いて定めながら試験した。総アッセイ容量は０．５ｍｌである。インキュベーションをＴｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（０．３％のポリエチレンイミンで予備洗浄したフィルター）を用いて急速濾過することにより停止させ、放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション計数により測定する。ｐＫｉ値を、反復最小二乗曲線適合プログラムから得るＩＣ５０から計算する。
【００３１】
放射性リガンド結合アッセイに従って試験されたすべての実施例で、５−ＨＴ１Ｂ受容体で、７．０より大きいｐＫｉを有し、その多くが８．０〜８．５のより高い範囲のｐＫｉを示すことが見出された。
【００３２】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ｂ受容体に対する選択性は、当業者によく知られている結合アッセイ法を用いて測定することができる。試験したすべての実施例で、５−ＨＴ１Ｄ受容体よりも１０倍を超える選択性、およびＣＮＳ内の他の結合部位、特に、別の５−ＨＴ受容体サブタイプおよびドーパミン受容体よりも５０倍を超える選択性を有することが見出された。多くの実施例で、５−ＨＴ１Ｄ受容体よりも３０倍を超える選択性、および他の結合部位よりも８０倍を超える選択性を有することが見出された。
【００３３】
本発明の化合物の固有の活性は、以下の方法に従って測定することができる。ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、ＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ緩衝液中で均一化し、１ｍｌのアリコートにて貯蔵し、本質的には、Lazarenoら（Life Sci., 1993, 52, 449）の記載に従うが、少し改善して、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合研究を行う。１０６個の細胞からの膜を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびアスコルビン酸塩（０．２ｍＭ）の存在下、化合物と一緒にまたは無しで、３０℃で３０分間、予備インキュベートする。反応を、５０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１００ｐｍ、アッセイ濃度）を添加することにより開始し、ついで、さらに３０分間３０℃でインキュベートする。非特異的結合を、膜に加える前に、非放射性標識ＧＴＰγＳ（２０μＭ）を用いて測定した。反応を、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂグレードフィルターを通して急速濾過することにより終了させ、ついで、５×１ｍｌを氷冷ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）／ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）緩衝液で洗浄する。放射活性を、液体シンチレーション分光計を用いて測定する。この方法は、以下、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイと称する。
【００３４】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを用いて、式（Ｉ）で示されるある種の化合物が種々のレベルの固有の有効性を示すことが見出され、これは、１．０の値がアゴニスト５−ＨＴにより誘発される最大限の応答を定義し、０．０がアンタゴニズムを定義し、負の値が逆アゴニズムを示す尺度により定義される。当該分野では、Ｇ蛋白結合受容体で作用する薬剤の固有の活性を表すことは困難であることが認識されている（Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993, [Vol. 14], page 270-275）。しかしながら、これらのリガンドは、この機能アッセイにより分類され、本発明の化合物は、インビボで有効な抗鬱剤であろうことが考えられる。本発明の好ましい化合物は、インビボで、５−ＨＴ１Ｂアンタゴニスト活性を示し、かかる化合物は、作用を迅速に発現するだろうことが考えられる。作用が迅速に発現することは、特に、抗鬱剤に関して有利である：ここに、「作用が迅速に発現する」なる用語は、治療的応答が、ＳＳＲＩのトリサイクリック抗鬱剤およびブスピロンに特有の約２１日またはそれ以上の期間とは対照的に、化合物の最初の投与から７日以内に見られることを意味する。
【００３５】
インビトロ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイにおいて０．５またはそれ未満の固有の活性を有する式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで、よりアンタゴニズムに富む可能性が高いので、好ましい。本発明の特に好ましい化合物は、この機能アッセイにおいて、０．０〜０．３の範囲の固有の活性を有するか、または逆アゴニズムである。
【００３６】
本発明の化合物は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイにおける低い固有の活性と合わせて、５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して高アフィニティーおよび選択性を示すという特に有利な特徴を有することが見出された。
【００３７】
本発明の化合物は、有利には、１つまたはそれ以上の治療剤、例えば、異なる抗鬱剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、トリサイクリック抗鬱剤および／またはドーパミン作用性抗鬱剤と同時に投与することができることは、当業者には明らかだろう。
【００３８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン（ondansetron）、グラニセトロン（granisetron）、メトクロプラミド（metoclopramide）を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（sumatriptan）、ラウオルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン（yohimbine）、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）、ジメルジン（zimeldine）を含む。
【００３９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なトリサイクリック抗鬱剤は、イミプラミン（imipramine）、アミトリプチリン（amitriptyline）、クロミプラミン（clomipramine）およびノルトリプチリン（nortriptyline）を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作用性抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を含む。
【００４０】
その組み合わせまたは組成の化合物は同時に（同じまたは異なる医薬処方で）、別個にまたは連続的に投与することができることは明らかだろう。
治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、該化合物は、通常、標準的な製薬技法に従って医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００４２】
適当には、外界温度および大気圧で混合することにより調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射または注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００４３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、糊化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）および適当な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬慣習でよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００４４】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）および、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を、適当な場合、緩衝塩および甘味剤を含有していてもよい。経口投与用の製剤は、適当には、活性化合物の放出を制御できるように処方することができる。
【００４５】
非経口投与に関して、液体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。注射用処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用し、所望により保存剤を添加して、単位剤形、例えばアンプルまたは多回用量に調製することができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元する粉末形態であってもよい。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解させ、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントはビヒクル中に溶解する。安定性を増強させるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、水を減圧下で除去する。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、酸化エチレンに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００４６】
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、また、一般的には、１つまたはそれ以上の乳濁化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するだろう。滴剤は、また、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて処方することができる。また、これらは保存剤を含んでいてもよい。
また、本発明の化合物は、直腸組成物、例えば慣用的な坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸に処方することができる。
【００４７】
また、本発明の化合物は、貯蔵製剤として処方することもできる。かかる持続性処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶け難い塩として処方することができる。
【００４８】
鼻腔内投与に関して、本発明の化合物は、適当な計量または単回用量装置を介する投与用の溶液として、または、別法として、適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方することができる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（眼および鼻投与を含む）、持続性薬剤または直腸投与用に処方してもよく、または吸引または吸入（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態であってもよい。
【００４９】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、眼、耳または鼻滴剤）の形態での局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤と一緒に処方することができる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いる滅菌方法で製造することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。
【００５０】
上記した障害の治療に用いる化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および他の同様の因子により、通常のように変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与することができる。かかる療法は、数週間または数ヶ月に及んでいてもよい。
【００５１】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を含む全ての刊行物は、出典明示して本明細書の一部に組み入れる。
以下の記載例および実施例を用いて本発明の化合物の調製法を説明する。
【００５２】
記載１
１−アセチル−６−ブロモ−５−メトキシインドリン（Ｄ１）
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の１−アセチル−６−ブロモインドリン−５−オール（Tetrahedron 1973, 29(8), 1115；４０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６１ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．７ｍｌ、０．１９ｍｏｌ）で処理し、室温に２０時間維持し、ついで、減圧下で２００ｍｌに濃縮した。残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、沈殿を濾過し、乾燥させて、ＥｔＯＡｃから再結晶して、白色固体（３５．７ｇ、８５％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２７０／２７２
【００５３】
記載２
ｃｉｓ−１−アセチル−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メトキシインドリン（Ｄ２）
乾燥脱気１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（８３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．１ｇ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、２８℃、０．５時間超音波処理し、桃色の不均一混合物をえた。これを、Ｄ１（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）で、ついで、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１２．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）で処理し、激しく撹拌しながら、９６時間加熱還流した。混合物を冷却し、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌで処理し、よく撹拌し、水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３を添加して塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、淡橙色固体（７．１ｇ、６３％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋３０４。
【００５４】
記載３
ｃｉｓ−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メトキシインドリン（Ｄ３）
２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）中のＤ２（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２時間加熱還流し、冷却し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、淡橙色固体（１．４ｇ、１００％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２７６。
【００５５】
記載４
６−ブロモ−５−フルオロインドリン
濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍｌ）中の５−フルオロインドリン（４．６５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、硫酸銀（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、ついで、−５℃に冷却し、１５分にわたって臭素（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を−５℃で０．５時間維持し、ついで、１時間室温に加温し、ついで、よく撹拌した氷／水（６００ｍｌ）に注意深く加えた。この混合物を、キーゼルゲルを通して濾過し、ついで、４０％のＮａＯＨ溶液を添加して塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮してベージュの固体（６．５ｇ、８９％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２１６／２１８。
【００５６】
記載５
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロインドリン
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のＤ４（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ａｃ２Ｏ（３．８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで溶出する天然アルミナのクロマトグラフィーに付してベージュの固体（７．２ｇ、９３％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋２５８／２６０。
【００５７】
記載６
ｃｉｓ−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロインドリン（Ｄ６）
Ｄ５から、記載２に類似の方法を用いて、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジンと反応させ（８２％）、ついで、記載３のように加水分解することにより標題化合物を得た（９６％）。生成物を淡褐色固体として単離した。ＭＨ＋２５０。
【００５８】
記載７
４−（６−アセトアミド−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸メチル（Ｄ７）
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸メチル（ＥＰ９７／１７３５１の記載７、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃でアルゴン雰囲気下、塩化アセチル（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に１時間加温した。さらなる塩化アセチル（１２０ｍｇ）を加え、混合物をさらに１時間室温に維持し、ついで、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、白色固体（３４４ｍｇ、９８％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.15-8.00 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
【００５９】
記載８
４−［６−（メタンスルホンアミド）−２−メチルピリジン−３−イル］安息香酸メチル（Ｄ８）
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸メチル（ＥＰ９７／１７３５１の記載７、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で、アルゴン雰囲気下、塩化メタンスルホニル（２１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温に加温し、２０時間撹拌した。さらに、塩化メタンスルホニル（２１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間経過後、混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、ベージュの固体としてビス−スルホンアミドが残った。これをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。さらなるフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．０ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に１時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（２１４ｍｇ、３２％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。ＮＨは認識できず。
【００６０】
記載９
４−［６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メチルピリジン−３−イル］安息香酸メチル（Ｄ９）
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＤ７（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌し、ついで、ヨードメタン（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に１時間維持し、ついで、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、ベージュの固体（１１０ｍｇ、８７％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.20 (br d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
【００６１】
記載１０
４−［６−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］安息香酸メチル（Ｄ１０）
Ｄ８から、記載９に記載と同様の方法を用いて、黄色ガム（９６％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
【００６２】
記載１１
４’−アセトアミド−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ１１）
４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ＷＯ９７／３４９０１の記載２）から、記載７と同様の方法に従って標題化合物を調製した。ＭＨ＋２６９。
【００６３】
記載１２
４’−（メタンスルホンアミド）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ１２）
４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ＷＯ９７／３４９０１から記載２）から、記載８と同様の方法に従って標題化合物を調製した。ＭＨ＋３０５。
【００６４】
記載１３
ｃｉｓ−５−クロロ−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）インドリン（Ｄ１３）
５−クロロインドリンから、上記Ｄ４、Ｄ５およびＤ６に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができる。ＭＨ＋２６６。
【００６５】
記載１４
ｃｉｓ−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メチルインドリン（Ｄ１４）
５−メチルインドリンから、上記Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の方法と同様の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＨ＋２４６。
【００６６】
記載１５
ｃｉｓ−１−アセチル−５−メトキシ−６−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）インドリン（Ｄ１５）
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のＤ２（１．４８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で、アルゴン雰囲気下、水性ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖの２．４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９２０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し。残渣を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して黄色固体（１．４ｇ、９０％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋３１８。
【００６７】
記載１６
５−メトキシ−６−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）インドリン（Ｄ１６）
Ｄ１６から、記載３と類似の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＨ＋２７６。
【００６８】
実施例１
ｃｉｓ−１−［４−（６−アセトアミド−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾイル］−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メトキシインドリン（Ｅ１）
【化７】
2004529124.tif 000009
トルエン（２ｍｌ）中のＤ３（４０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で、アルゴン雰囲気下、２Ｍのトルエン（０．１５ｍｌ、３００μｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムで処理し、１５分間維持し、ついで、トルエン（３ｍｌ）中のＤ７（５７ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１時間９０℃に加熱した。溶液を冷却し、ついで、直接シリカゲルカラム（５ｇ）に加え、最初に２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して高Ｒｆ不純物を除去し、ついで、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して生成物を得た。これをＥｔ２Ｏ／ＤＣＭでトリチュレートしてベージュの固体（３５ｍｇ、８２％）として標題化合物を得た。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.80-4.00 (br m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.30 (br m, 2H), 3.25-2.85 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.15 (br m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.20-0.80 (br m, 6H)。ＭＨ＋５１４。
【００６９】
実施例２
ｃｉｓ−１−［４’−アセトアミド−２’−メチルビフェニル−４−カルボニル］−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロインドール（Ｅ２）
【化８】
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ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＥ９（３７ｍｇ、７０μｍｏｌ）の溶液を、ＤＤＱ（２５ｍｇ、１００μｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ついで、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理し、有機層を分離し、珪藻土のショートカラムを通して濾過し、減圧下で濃縮してベージュの固体（１２ｍｇ、３３％）として標題化合物を得た。ＭＨ＋４９９。
【００７０】
実施例Ｅ３〜１４およびＥ２１〜２７は、実施例と同様の方法により、適当なインドリン（Ｄ３、Ｄ６、Ｄ１３またはＤ１４）およびメチルエステル（Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２またはＷＯ９６／１９４７７の記載２１）から調製した。実施例Ｅ１５〜２０は、実施例２と同様の方法により、各々、インドリンＥ１０、Ｅ６、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１２およびＥ２３を酸化することにより調製した。
【表１】
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【００７１】
【表２】
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【００７２】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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