(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004518662.tif 000018（Ｉ）［式中、Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているシクロアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；およびＲ２は置換されていないか、またはされているアリールであるか、または置換されていないか、またはされているヘテロアリールを意味する］で示される化合物またはその誘導体、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用を提供する。
2004518662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518662.tif 000011
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているシクロアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；
Ｒ２が置換されていないか、またはされているアリールであるか、または置換されていないか、またはされているヘテロアリールをである］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアリール、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；
Ｒ２は置換されていないか、またはされているアリールであるか、または置換されていないか、またはされているヘテロアリールである、
ところの式（Ｉ）で示される化合物またはその誘導体。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化２】
2004518662.tif 000012
（ＩＡ）
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されてもよいフェニル、ヘテロサイクリル（ここでヘテロサイクリル部はＣ１−６アルキルで置換されてもよい）およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキル（ここでヘテロサイクリル部はＣ１−６アルキルおよびフェニルで置換されてもよい）であり；
Ｒ２は１またはそれ以上のハロ原子で置換されてもよいフェニル、キノリニルおよびＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルで置換されてもよいピリジニルである］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イルおよび４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニルであり、Ｒ２が請求項１の記載と同意義である、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が請求項１の記載と同意義であり、Ｒ２がフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルである、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イルおよび４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニルであり、Ｒ２がフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルである、
ところの請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2004518662.tif 000013
（ＩＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004518662.tif 000014
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行うことを含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、式（Ｖ）：
【化５】
2004518662.tif 000015
（Ｖ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を求核試薬と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行うことを含む、方法。
【請求項１０】
療法にて用いるための請求項１ないし６に記載の化合物または請求項７に記載の処方。
【請求項１１】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療薬を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状が、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全からなる群より選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療方法であって、医薬上効果的な非毒性量の、請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物あるいはそのその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状が、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全からなる群より選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化６】
2004518662.tif 000016
（ＩＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項１６】
式（Ｖ）：
【化７】
2004518662.tif 000017
（Ｖ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、特に新規なピラゾロピリジン誘導体に、かかる化合物の調製方法に、かかる化合物を含有する医薬組成物に、およびかかる化合物の医薬における使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＧＳＫ−３は、別個の遺伝子によりコードされる２つのイソ型（αおよびβ）からなるセリン／スレオニン蛋白キナーゼである。ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化するいくつかの蛋白キナーゼのうちの１つである（Ｅｍｂｉら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１０７）５１９−５２７（１９８０））。αおよびβイソ型は単量体構造を有し、哺乳動物細胞にみられる。両方のイソ型は筋肉グリコーゲンシンターゼをリン酸化し（Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ（３０３）２１−２６（１９９４））、これらの２つのイソ型は種の間で良好な相同性を示す（例えば、ヒトおよびウサギＧＳＫ−３αは９６％同一である）。
ＩＩ型糖尿病（または、インスリン非依存性真性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は、多因子性疾患である。高血糖症は肝臓、筋肉および他の組織におけるインスリン耐性が原因であり、膵島からのインスリンの分泌が不十分または欠損していることと結び付けられる。骨格筋は、インスリン刺激のグルコース摂取のための主要な部位であり、この組織において、循環から取り出されたグルコースが、解糖およびＡＴＣサイクルを介して代謝されるか、またはグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉グリコーゲン堆積はグルコースホメオスタシスにおいてより重要な役割を果たし、ＩＩ型糖尿病患者は筋肉グリコーゲン貯蔵に欠陥がある。
【０００３】
骨格筋におけるインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、グリコーゲンシンターゼの脱リン酸化および活性化に由来する（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ  Ｃ．およびＬａｒｎｅｒ  Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ（３９）１７１−１７３（１９６０）、Ｐａｒｋｅｒ  Ｐ  Ｊら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１３０）２２７−２３４（１９８３）およびＣｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．（２１）５５５−５６７（１９９３））。ＧＳのリン酸化および脱リン酸化は、特定のキナーゼおよびホスファターゼにより媒介される。ＧＳＫ−３はＧＳのリン酸化および非活性化に関与しており、その一方で、グリコーゲン結合蛋白ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）がＧＳを脱リン酸化して活性化する。インスリンは、ＧＳＫ−３を不活性化し、ＰＰ１Ｇを活性化する（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ  ＫおよびＰａｎｄｅｙ  Ｓ  Ｋ、Ｍｏｌ．  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１８２）１３５−１４１（１９９８））。
Ｃｈｅｎらにより、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（４３）１２３４−１２４１（１９９４）において、ＩＩ型糖尿病患者と対照患者との間でＰＰ１ＧのｍＲＮＡ存在量に差異がなかったことが立証され、このことは、ＧＳＫ−３活性の増大がＩＩ型糖尿病において重要であり得ることを示唆している。最近、ＧＳＫ−３がＩＩ型糖尿病の筋肉において過剰発現されること、骨格筋ＧＳＫ−３α活性とインスリン作用の間に逆の相関関係の存在することも証明された（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０００  ４９  ２６３−２７１）。ＨＥＫ−２９３細胞でのＧＳＫ−３βおよび構造的に活性なＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９Ｅ）変異体の過剰発現はグリコーゲンシンターゼ活性の抑制をもたらし（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎら、ＰＮＡＳ（９３）１０２２８−１０２３３（１９９６））、インスリン受容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両方を発現するＣＨＯ細胞でのＧＳＫ−３βの過剰発現はインスリン作用の低下をもたらした（Ｅｌｄａｒ−ＦｉｎｋｅｌｍａｎおよびＫｒｅｂｓ、ＰＮＡＳ（９４）９６６０−９６６４（１９９７））。最近になって、脂肪組織におけるＧＳＫ−３の高活性とインスリン耐性およびＩＩ型糖尿病の発病の関与についての証拠が、糖尿病および肥満症の傾向のあるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて行なわれた研究から浮かび上がってきた（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（４８）１６６２−１６６６（１９９９））。
【０００４】
ＧＳＫ−３は、セリン５４０での真核生物の開始因子ｅＩＦ−２Ｂを包含する他の蛋白をインビトロでリン酸化することが明らかにされた（Ｗｅｌｓｈら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｓ（４２１）１２５−１３０（１９９８））。このリン酸化はｅＩＦ−２Ｂ活性の阻害をもたらし、この重要な翻訳調節工程の低下を引き起こす。糖尿病などの、ＧＳＫ−３が高活性である病態において、このリン酸化は、翻訳の減少をもたらし、潜在的に該疾患の病因の一因となりうる。
ＧＳＫ−３機能のいくつかの態様およびグリコーゲンシンターゼ活性の調節の他にその制御は、この酵素の阻害剤が中枢神経系の障害の治療に有効であることを示している。ＧＳＫ−３活性はＰＩ  ３キナーゼ媒介またはＷｎｔ−１クラス媒介シグナルによる阻害性リン酸化を前提としており、リチウム、低ｍＭのＧＳＫ−３阻害剤で処理することにより模倣することができる（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ  Ｖ．，  Ｒｕｅｌ  Ｌ．およびＷｏｏｄｇｅｔｔ  Ｊ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １９９６  ６（１２）：１６６４−８）。
【０００５】
ＧＳＫ−３阻害剤は、急性脳梗塞および他の神経外傷性損傷の治療における神経保護剤としての価値がある。神経細胞の生存を促進するためのＰＫＢ／ａｋｔを介してシグナル伝達するＰＩ  ３−キナーゼの役割は十分に確立されており、ＧＳＫ−３は、この経路によるアポトーシスの阻害の一因となり得る、同定されるべき多くのＰＫＢ／ａｋｔ基質のうちの１つである（Ｐａｐ  ＆  Ｃｏｏｐｅｒ（１９９８）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７３：１９９２９−１９９３２）。星状細胞グリコーゲンが代替エネルギー源を提供してグルコース遮断条件下で神経細胞の生存を促進することができることを示唆する証明がある（例えば、Ｒａｎｓｏｍ，Ｂ．Ｒ．およびＦｅｒｎ，Ｒ．（１９９７）Ｇｌｉａ  ２１：１３４−１４１ならびにその中の引用文献を参照のこと）。リチウムは小脳顆粒ニューロンを細胞死から保護することが知られており（Ｄ’Ｍｅｌｌｏら（１９９４）Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  ２１１：３３２−３３８およびＶｏｌｏｎｔｅら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔｓ．  １７２：６−１０）、長期にわたるリチウム治療は齧歯類における脳梗塞の中大脳動脈閉塞モデルにおいて明白な効力を有する（ＮｏｎａｋａおよびＣｈｕａｎｇ（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９（９）：２０８１−２０８４）。神経細胞培養モデルにおけるＷｎｔ誘発の軸索伸展および分枝は、ＧＳＫ−３阻害と相互に関係することが明らかにされており（Ｌｕｃａｓ  ＆  Ｓａｌｉｎａｓ（１９９７）Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．  １９２：３１−４４）、神経外傷性傷害後の神経細胞再生の促進において、ＧＳＫ−３阻害剤が付加的な価値のあることを示唆している。
【０００６】
ＧＳＫ−３阻害剤の、慢性神経変性症状の治療に関する、さらなる価値態様を考慮した場合、ＧＳＫ−３の２種類の公知インビボ基質であるタウおよびβ−カテニンが直接関連している。タウ過剰リン酸化は、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性症状の初期事象であり、微小管分解を促進すると仮定されている。リチウムは、タウのリン酸化を低下させ、タウの微小管への結合を亢進し、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の直接的かつ可逆的阻害を介して微小管アセンブリーを促進することが報告されている（Ｈｏｎｇ  Ｍ．、Ｃｈｅｎ  Ｄ．Ｃ．、Ｋｌｅｉｎ  Ｐ．Ｓ．およびＬｅｅ  Ｖ．Ｍ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７  ２７２（４０）２５３２６−３２）。β−カテニンはアキシン（ａｘｉｎ）とのトリパータイト複合体の一部としてＧＳＫ−３によりリン酸化され、分解の標的とされるβ−カテニンを生じる（Ｉｋｅｄａら（１９９８）ＥＭＢＯ  Ｊ．  １７：１３７１−１３８４）。ＧＳＫ−３活性の阻害は、それによりカテニンのサイトゾルレベルが安定化され、β−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を促進する重要なメカニズムである（Ｅａｓｔｍａｎ，  Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ（１９９９）Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １１：２３３）。プレセニリン−１（ＰＳ−１）において急激に起るＡＤ変異は、トランスジェニックマウスにおけるサイトゾルβ−カテニンプールの減少を示した。さらに、かかる利用可能なβカテニンの減少が神経保護遺伝子のβ−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写調節の阻害を介してアミロイド媒介の細胞死に対する神経細胞感受性を増加させることが証明されている（Ｚｈａｎｇら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９５：６９８−７０２）。正常なＰＳ−１と比較して変異体ＰＳ−１蛋白がＧＳＫ−３の不活性化の低下を付与するという知見から同様のメカニズムが示唆される（Ｗｅｉｈｌ，Ｃ．Ｃ．、Ｇｈａｄｇｅ，  Ｇ．Ｄ．、Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｓ．Ｇ．、Ｈａｙ，  Ｎ．、Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｒ．Ｊ．およびＲｏｏｓ，  Ｒ．Ｐ．（１９９９）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９：５３６０−５３６９）。
【０００７】
国際特許出願公開番号ＷＯ９７／４１８５４（ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））は、躁鬱病の治療に有効な薬物はリチウムであるが、この治療には重大な不利益を伴うことを開示している。躁鬱病の治療用のこの薬物の正確な作用機序は十分に定義される必要があるが、現行モデルはＧＳＫ−３の阻害がこの化合物を用いて観察されるＡＰ−１  ＤＮＡ結合活性の調節の一因となる関連性のある標的であることを示唆している（Ｍａｎｊｉら、報文としての（１９９９）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０（補遺２）：２７−３９を参照のこと）。
ＧＳＫ−３阻害剤はまた、統合失調症の治療に有用である。統合失調症患者において低レベルのβカテニンが報告されており（Ｃｏｔｔｅｒ  Ｄ、Ｋｅｒｗｉｎ  Ｒ、ａｌ−Ｓａｒｒａｊｉ  Ｓ、Ｂｒｉｏｎ  ＪＰ、Ｃｈａｄｗｉｃｈ  Ａ、Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ  Ｓ、Ａｎｄｅｒｔｏｎ  ＢおよびＥｖｅｒａｌｌ  Ｉ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９：１３７９−１３８３）、統合失調症患者において応答を刺激するためのプレパルス阻害の欠如が観察された（Ｓｗｅｒｄｌｏｗら（１９９４）Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．  ５１：１３９−１５４）。ＧＳＫ−３のＷｎｔ誘発の阻害の必要不可欠のメディエーターである、アダプター蛋白デシェベルド（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ）−１を欠くマウスは、行動障害、および応答を刺激するためのプレパルス阻害の欠如の両方を示す（Ｌｉｊａｍ  Ｎ、Ｐａｙｌｏｒ  Ｒ、ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＭＰ、Ｃｒａｗｌｅｙ  ＪＮ、Ｄｅｎｇ  ＣＸ、Ｈｅｒｒｕｐ  Ｋ、Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＫＥ、Ｍａｃｃａｆｅｒｒｉ  Ｇ、ＭｃＢａｉｎ  ＣＪ、Ｓｕｓｓｍａｎ  ＤＪ、Ｗｙｎｓｈａｗ−Ｂｏｒｉｓ  Ａ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０：８９５−９０５）。総合すれば、これらの知見は、統合失調症の一因としてＧＳＫ−３活性の自由化を示唆する。かくして、ＧＳＫ−３触媒活性を有する小分子阻害剤は、この気分障害の治療に効果的である可能性がある。
【０００８】
一時的なβ−カテニン安定化が育毛において一の役割を果たすという知見（Ｇａｔら、Ｃｅｌｌ（９５）６０５−６１４（１９９８））は、ＧＳＫ−３阻害剤が禿頭症の治療に用いられ得ることを示唆する。
ＧＳＫ−３βノックアウトマウスから由来の繊維芽細胞を用いる研究（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  ＫＰら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００、４０６、８６−９０）は、このキナーゼがＮＦｋＢの活性を積極的に制御するとする一の役割を支持する。この転写因子は多数の炎症性刺激に対する細胞応答を媒介する。したがって、ＧＳＫ−３の薬理学的阻害は、ＮＦｋＢの活性の消極的に阻害することを介して炎症性障害の治療に有用であるかもしれない。
【０００９】
本発明の化合物は、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンである。他のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、当該分野にて既に報告されている。例えば、米国特許第３，４２３，４１４号（Ｂｌａｔｔｅｒら）は、ピラゾロピリジン環のＣ（７）部位がＨ、アルキルまたはその組み合わせで二置換されているか、またはＣ（７）部位がオキソ基で置換された一連のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを記載している。この明細書には、化合物の活性メカニズムの詳細は記載されておらず、また生物学的データも含まれていない。かかる化合物は、抗−炎症剤としての治療有用性が潜在すると提案する。
【００１０】
（発明の開示）
この度、本発明者らは、一連のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンがＧＳＫ−３の特に強力かつ選択的な阻害剤であることを見出した。これらの化合物は、ＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状、例えば、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群−痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全の治療および／または予防に有用であるとされている。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
したがって、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004518662.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアルケニル、置換されていないか、またはされているシクロアルケニル、置換されていないか、またはされているアリール、アラルキル（ここで、アリールおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、アラルケニル（ここで、アリールおよびアルケニル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよい）であり；および
Ｒ２は置換されていないか、またはされているアリールであるか、または置換されていないか、またはされているヘテロアリールを意味する］
で示される化合物またはその誘導体を提供する。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１は置換されていないか、またはされているアルキル、置換されていないか、またはされているシクロアルキル、置換されていないか、またはされているアリール、置換されていないか、またはされているヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキル（ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキル部は、各々、独立して、置換されていてもいなくてもよく）、Ｒ２は、置換されていないか、またはされているアリール、あるいは置換されていないか、またはされているヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体を提供する。
【００１３】
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアルキルである場合、一例として、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびイソ−プロピルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているシクロアルキルである場合、一例として、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアルケニルである場合、一例として、Ｃ２−６アルケニルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアリールである場合、一例として、フェニルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアラルキルである場合、一例として、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているアラルケニルである場合、一例として、スチリルが挙げられる。
Ｒ１が置換されていないか、またはされているヘテルサイクリルである場合、一例として、フリル、ピリジルおよびピペリジニルが挙げられる。適当なＲ１はピペリジニルである。
【００１４】
Ｒ１が置換されていないか、またはされているヘテロサイクリルアルキルである場合、一例として、ピペリジニルプロピル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、ピロリジニルプロピルおよびピリジルエチルが挙げられる。適当には、Ｒ１はピペリジニルプロピル、ピペラジニルプロピルおよびピロリジニルプロピルである。
Ｒ１が置換アルキルである場合、適当な置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびフェノキシを包含する。
Ｒ１が置換アリールである場合、適当な置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、ニトロおよび−Ｒ３ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ３はＣ１−６アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３はＣ１−６アルキレンでありＲ４およびＲ５は共に窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する）からなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
Ｒ１が置換ヘテロサイクリルである場合、適当な置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、ニトロおよび置換基−Ｒ３ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ３はＣ１−６アルキレンであり、Ｒ４およびＲ５はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３はＣ１−６アルキレンでありＲ４およびＲ５は共に窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する）からなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
【００１５】
適当には、Ｒ１はｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イルおよび４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニルである。
【００１６】
Ｒ２が置換されていないか、またはされているアリールである場合、一例として、フェニルが挙げられる。
Ｒ２が置換されていないヘテロアリールである場合、一例として、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルおよびインドリルが挙げられる。適当にはＲ２はピリジン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。
Ｒ２が置換アリールである場合、適当な置換基は、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ペルハロＣ１−６アルキル、ニトロ、およびペルハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。
Ｒ２が置換ヘテロアリールである場合、適当な置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アリールおよびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される５個までの基を包含する。適当には、Ｒ２はフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルである。
【００１７】
さらに好ましい態様において、式（ＩＡ）：
【化２】
2004518662.tif 000004
（ＩＡ）
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されてもよいフェニル、ヘテロサイクリル（ここでヘテロサイクリル部はＣ１−６アルキルで置換されてもよい）およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキル（ここでヘテロサイクリル部はＣ１−６アルキルおよびフェニルで置換されてもよい）であり；
Ｒ２は１またはそれ以上のハロ原子で置換されてもよいフェニル、キノリニルおよびＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルで置換されてもよいピリジニルである］
で示される式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の一部を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１がｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イルおよび４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニルであり、Ｒ２が式（Ｉ）に定義された通りである式（Ｉ）の化合物の一部を提供する。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１がｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル、１−メチルピペリジン−４−イルおよび４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニルであり、Ｒ２がフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４−とりフルオロフェニル，ピリジン−３−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルである式（Ｉ）の化合物の一部を提供する。
【００１９】
ＧＳＫ−３の阻害を必要とする症状の治療および／または予防に有用な薬剤として特定の特に好ましい式（Ｉ）の化合物を後記表１に提供する。
【００２０】
式（Ｉ）のある種の化合物はキラル原子および／または多重結合を含有していてもよく、かくして、１またはそれ以上の立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のすべての異性体の形態を、個々の異性体として、または幾何異性体およびラセミ修飾を包含する異性体の混合物として包含する。式（Ｉ）のある特定の化合物は互変異性体として存在する。本発明は式（Ｉ）で示される化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００２１】
本明細書中に言及するアルキル基（他の基の一部を形成するものを包含する）は、１２個まで、適当には６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。これらのアルキル基は、所望により、アリール、ヘテロサイクリル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルアキニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル類、ホスホン酸およびそのエステル類、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルカルボニルアミノ、チアゾリジンジオニル、ピペラジニルカルボニル（ここで、ピペラジンは置換されていてもいなくてもよい）、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、モルホリニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオおよびハロゲンからなる群より選択される、５個まで、適当には３個までの基で置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書中に言及するアルケニルおよびアルキニル基は、２個から１２個まで、適当には２個から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。これらのアルケニルおよびアルキニル基は、所望により、アルキル基について上記した置換基を包含する５個まで、適当には、３個までの基で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書中に言及する「炭素環式」なる語は、アリール基のような芳香族炭素環、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基のような非芳香族炭素環族および炭素環が芳香族または非芳香族、例えばインダニルのような融合した炭素環系を包含する。
本明細書中に言及するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、３個と８個の間の環炭素原子を有する基を包含する。これらのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、アルキル基について上記した置換基を包含する５個まで、適当には、３個までの基で置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基、特にフェニルを包含する。いずれかのアリール基についての適当な任意の置換基は、ペルハロアルキル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アリールアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アラルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モルホリニルアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルカルボニルアミノ、アルキレンジオキシ、ペルハロアルコキシ、チアゾリジンジオニルアルキル、カルボキシアルコキシ、（メチルピペラジニル）カルボニルアルキル、モルホリニル、モルホリニルカルボニルアルキル、ピペリジニルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノスルホニル、アルコキシアミノ、ペルハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルケニル、アミノカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノスルホニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、オキサゾリル、ピリジニルアルキルカルボニルアミノ、メチルオキサゾリル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニルアルキル、ハロ、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノアルキル  、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、Ｎ−アルキルアシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシアルケニル、ケトアルキルエステル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシ、���リールチオ、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、モルホリノ、アダマンチル、オキサゾリル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルコキシカルボニル、トリチル、置換トリチル、モノ−またはビス−アルキルホスホナートまたはモノ−またはビス−アルキルホスホナートＣ１−６アルキルあるいはフェニル環上の２つの隣接する置換基であって、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成する基からなる群より選択される５個までの置換基を包含する。
【００２５】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」なる語は、適当には、限定されない限り、各環に適当には４個までの、その各々が酸素、窒素または硫黄より選択される、ヘテロ原子を含有する、芳香族または非芳香族の単または縮合環を包含する。各環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。これらのヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリック環は置換されていなくてもよく、あるいは５個までの置換基で置換されていてもよい。縮合したヘテロサイクリック環系は炭素環式環を含んでいでもよく、１つの複素環式環を含む必要があるにすぎない。例えば、フリル、ピペラジニル、チエニル、ピペリジニル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリジル、インドリニル、キノリニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリノニルおよびベンズオキサゾリノニルが挙げられる。いずれかのヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリック基の適当な置換基はシアノ、カルボキシアルコキシ、モルホリニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アラルケニルカルボニルアミノ、ペルハロカルボニルアミノ、ペルハロアルキル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノカルボニルアルケニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルケニル、アミノカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリール、アリールカルボニル、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ペルハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシならびにその塩およびエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択される。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる語は、適当には、限定されない限り、各環に適当には４個までの、その各々が酸素、窒素または硫黄より選択される、ヘテロ原子を含有する、芳香族の単または縮合環を包含する。各環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。これらのヘテロアリール環は置換されていなくてもよく、あるいは５個までの置換基で置換されていてもよい。縮合したヘテロアリール環系は炭素環式環を含んでいでもよく、１つの複素環式環を含む必要があるにすぎない。例えば、フリル、チエニル、ピリダジニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。いずれかのヘテロアリール基の適当な置換基は、シアノ、カルボキシアルコキシ、モルホリニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アラルケニルカルボニルアミノ、ペルハロカルボニルアミノ、ペルハロアルキル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノカルボニルアルケニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルケニル、アミノカルボニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリール、アリールカルボニル、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ペルハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシならびにその塩およびエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルから選択される。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、特にクロロまたはフルオロを包含する。
本発明の化合物の適当な誘導体は医薬上許容される誘導体である。
本発明の化合物の適当な誘導体としては、塩および溶媒和物が挙げられる。
適当な医薬上許容される誘導体としては、医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物が挙げられる。
適当な医薬上許容される塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンとの塩、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩が挙げられる。
【００２８】
適当な医薬上許容される塩としては、また、医薬上許容される酸付加塩、例えば、医薬上許容される無機酸または有機酸により得られるものが挙げられる。
医薬上許容される無機酸により得られる適当な医薬上許容される酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩が挙げられる。
医薬上許容される有機酸により得られる適当な医薬上許容される酸付加塩としては、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩が挙げられる。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００２９】
疑義の発生を避けるために、本明細書で用いる場合、「糖尿病」なる語は、真性糖尿病、特に、ＩＩ型糖尿病、および真性糖尿病に付随する症状を包含する。
「糖尿病に付随する症状」なる語は、前糖尿病状態に付随する症状、真性糖尿病自体に付随する症状、および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。
「前糖尿病状態に付随する症状」なる語は、インスリン耐性、グルコース耐性の低下、および高インスリン血症などの症状を包含する。
「真性糖尿病自体に付随する症状」なる語は、高血糖症、インスリン耐性および肥満を包含する。さらに、真性糖尿病自体に付随する症状は、高血圧症および心臓血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症およびインスリン耐性に付随する症状を包含する。インスリン耐性に付随する症状は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を包含する。
「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に、ＩＩ型糖尿病に付随する腎疾患、ニューロパシーおよび網膜症を包含する。ＩＩ型糖尿病に付随する腎疾患は、ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2004518662.tif 000005
（ＩＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004518662.tif 000006
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行う、ことを含む、方法を提供する。
適当な脱離基Ｘの一例がクロロおよびアシルオキシである。
【００３１】
式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、慣用的なアミド化条件下、適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒はピリジンを包含する。適当な反応温度は、６０℃と２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１２‐９６の範囲にある時間である。式（ＩＩ）の化合物が弱い求核物質である場合、その場合、例えば、この範囲の上限の温度を用いて、またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのヒンダード塩基を用いることにより当該反応を助成することもできる。ヒンダード塩基は競合性求核試薬として作用しない塩基である。反応生成物は慣用的技法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、残渣を濃縮して、該生成物を、例えば再結晶操作、クロマトグラフィー、イオン交換濾過またはトリチュレーションによる慣例的方法によって精製する。適当なクロマトグラフ法そして、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相分取高速液体クロマトグラフィーを含む。適当なイオン交換樹脂は、酸性イオン交換樹脂、例えばＳＣＸ樹脂を含む。式（Ｉ）の化合物は、適当なイオン交換樹脂で精製されることが望ましい。加熱および冷却する慣例的方法、例えば、サーモスタットで調温した油浴および氷／塩浴をそれぞれ利用する。結晶生成物は標準的方法により得ることができる。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応において、式（Ｖ）：
【化５】
2004518662.tif 000007
（Ｖ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である］
で示される化合物を形成することができる。
【００３３】
式（Ｖ）の化合物は、ピペリジンまたはポリアミン樹脂などの適当な求核物質との反応により、系内にて、または別の工程にて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
従って、本発明に従って、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製法であって、前記したように、式（Ｖ）の化合物と求核物質と反応させ、その後、要すれば、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する工程；
（ｉｉ）いずれかの必須の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）そうして形成された化合物の適当な誘導体を調製する工程
のうちの１つまたはそれ以上の工程を行う、ことを含む、方法を提供する。
式（Ｖ）の化合物は新規であるとかんがえられ、従って本発明のさらなる態様を形成する。
さらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物のピリジン中溶液に加える。反応混合物を還流温度で１７時間攪拌して冷却、濃縮した。その粗製生成物クロマトグラフィー、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への上記した変換は、慣用的操作を用いて行うことができるいずれの変換も包含するが、特にその変換は、
（ｉ）一のＲ１基を別のＲ１基に変換すること；
（ｉｉ）一のＲ２基を別のＲ２基に変換すること
のいずれかの組み合わせを包含する。
上記した変換（ｉ）および（ｉｉ）は選択した特定の基で限定される条件下で適当な方法を用いて行うことができる。
上記した変換（ｉ）および（ｉｉ）は、適宜、本明細書に記載のいずれかの中間化合物で行うことができる。
上記した変換は、適宜、本明細書に記載のいずれかの中間化合物を用いて行うことができる。
上記したいずれかの反応での適当な保護基は、当該分野にて慣用的に使用されるものである。かかる保護基を形成および除去する方法は、保護されている分子に適する慣用的な方法である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物を臭化ベンジルなどのベンジルハライドと反応させ、その後、要すれば、ベンジル基を接触水素添加あるいはトリメチルシリルヨーダイドまたは三臭化ホウ素などの温和なエーテル切断試薬を用いて除去することが都合がよい。
式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体の形態は、適宜、慣用手段を用いて個々の異性体として調製できる。
化合物の絶対的立体化学は、Ｘ線結晶学などの慣用的な方法を用いて決定できる。
塩および／または溶媒和物を包含する式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、慣用手段に従って調製および単離できる。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化６】
2004518662.tif 000008
（ＩＶ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、ヒドラジンまたはその一水和物と反応させることにより調製できる。
【００３５】
式（ＩＶ）の化合物とヒドラジンまたはその水和物の間の反応は、必要とされる生成物を適当な速度で形成する適当な温度で、一般に高温で、適当な反応時間にわたって、適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒はピリジンおよびエタノールを包含する。適当な反応温度は、６０℃と２２０℃の範囲にある温度、適当ならば、溶媒の還流温度を包含する。適当な反応時間は１‐８時間の範囲にある時間である。反応生成物は慣用的方法を用いて単離される。典型的には、反応混合物を冷却し、生成物を濾過により単離し、乾燥させる。加熱および冷却する慣用的方法は、例えば、各々、電気加熱マントルおよび氷／塩浴を利用する。反応生成物は、所望により、結晶化操作、クロマトグラフィーおよびトリチュレーションなどの慣用的方法により精製してもよい。
好ましい態様において、ヒドラジン水和物を式（ＩＶ）の化合物のピリジン中攪拌溶液に加える。その反応混合物を還流温度で３時間攪拌し、冷却する。粗生成物を濾過により単離し、乾燥させる。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
【００３６】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ´ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，第５版、Ｗｉｌｅｙ，２００１などの標準的な合成方法テキストに開示されている慣例的なクロス−カップリング法を利用して２，５−ジクロロ−イソニコチノニトリル（ＷＯ９６／３３９７５）から調製することができる。
【００３７】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、ＧＳＫ−３の阻害剤として有用であることが示されている。
したがって、本発明はＧＳＫ−３の阻害剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
したがって、本発明はまた、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群―痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全などのＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状を治療するための方法であって、医薬上有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明は、さらには、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤として用いるための、特に糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群―痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全などのＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３９】
本発明はまた、糖尿病、糖尿病に付随する症状、痴呆症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群―痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティンドン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性脳梗塞、気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害、脳梗塞後の機能回復の促進、脳出血（例えば、単発性脳アミロイド血管症による）、脱毛症、肥満症、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血症、外傷性脳損傷、癌、白血球減少症、ダウン症候群、レヴィー小体疾患、感染症および免疫不全などのＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する症状の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、活性治療用物質として用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は医薬上許容される組成物として投与される。
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
活性な化合物は、通常、単独の薬剤として投与されるが、それらは、治療される疾患の重篤度および型により決定される他の薬剤と併用して投与してもよい。例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、他の薬剤、特に、抗糖尿病薬、例えば、インスリン分泌促進薬、特に、スルホニル尿素、インスリン感作薬、特に、グリタゾンインスリン感作薬（例えば、チアゾリジンジオン）、またはビグアニドもしくはアルファグルコシダーゼ阻害剤と併用してもよいし、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される誘導体はインスリンと併用して投与してもよい。
この併用は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の同時投与、または式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の連続的投与を含む。
同時投与は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の両方を含有する医薬組成物の投与、または式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と付加的薬剤の別個の医薬組成物の本質的な同時投与を包含する。
【００４２】
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適している。しかしながら、それらは、他の投与形態にも適している。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元用散剤、または液体製剤、例えば、経口用もしくは滅菌非経口用の溶液または懸濁液の形態であってもよい。投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は、単位投与形態であるのが好ましい。好ましくは、組成物は単位投与形である。単位用量は、一般に、活性化合物を０．１ないし１０００ｍｇ含有するであろう。
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的な効能、治療される障害の重篤度、および患者の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、典型的には、１日１回またはそれ以上、例えば、１日に２、３、または４回投与して、０．１ないし８００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある典型的な合計日用量となるようにする。
【００４３】
経口投与に適した剤形は錠剤およびカプセル剤であり、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。
固体経口組成物は、慣用的な混合操作、充填操作または錠剤化操作により調製することができる。繰返し混合操作を用い、多量の充填剤を利用する組成物全体に有効成分を分布させることができる。かかる操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って、特に、腸溶コーティングを用いて被覆できる。
【００４４】
経口用液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含することもできる）、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸；および、必要に応じて、慣用のフレーバーまたは着色剤を含有することができる。
【００４５】
非経口投与の場合、流体単位投与形が化合物および滅菌ビヒクルを利用して調製され、また、使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるかまたは溶かすことができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶かし、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させることおよび滅菌を濾過により行なうことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、酸化エチレンに曝露することにより滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分布を容易にするのが有利である。
【００４６】
本明細書に記載の処方は、標準的な方法、例えば、英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．）、ＭａｒｔｉｎｄａｌｅＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ）または上記刊行物などのテキストに記載または引用されている方法を用いて行なわれる。
付加的な薬剤、例えば、本明細書に記載した抗糖尿病薬の適当な調製方法および適当な単位投与量は、上記テキストに記載または引用されている方法および投与量を包含する。
【００４７】
ＧＳＫ−３アッセイ
本発明の化合物を試験するのに用いられるＧＳＫ−３アッセイは、該キナーゼの、ビオチニル化された２７量体のペプチド、Ｂｉｏｔ−ＫＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（Ｓ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力をベースとする以下のプロトコルを包含する。この配列はグリコーゲンシンターゼのリン酸化部位に由来するものであり、（Ｓ）はインビボでのグリコーゲンシンターゼにあるようなプレリン酸化セリンであり、ＧＳＫ−３特異的リン酸化についての３つのコンセンサス部位に下線を付す。ついで、リン酸化ビオチニル化ペプチドをストレプタビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）被覆ＳＰＡビーズ（ＡｍｅｒｓｈａｍＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）上に捕獲し、そこでビーズに含まれるシンチラントを介して３３Ｐからのシグナルを増幅させる。
マイクロタイタープレートを用い、５％グリセロール、０．０１％ツィーン−２０、７．５ｍＭ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、８μＭの上記したペプチドおよび１０μＭ［３３Ｐ］−ＡＴＰを含有する５０ｍＭ  ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７．０）にてＧＳＫ−３をアッセイした。室温でインキュベーションした後、最終的に０．２ｍｇが得られるまでストレプタビジン被覆ＳＰＡビーズを含有する５０ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を添加することで反応を停止させた。遠心分離に付した後、そのマイクロタイタープレートをトリラックス１４５０マイクロベーター液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）にて計数する。４母数モデルに適合させることで各化合物のＩＣ５０値を得る。
【００４８】
本発明の強力な化合物は１ないし５００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０値を示す。
本発明の記載に従って投与した場合、本発明の化合物について、毒物学的に不利な作用があるとは考えられない。
以下の記載および実施例を用いて本発明を説明するが、それらは何ら本発明を限定するものではない。
【００４９】
合成方法Ａ
実施例１
Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）ブチルアミド
塩化ｎ−ブチリル（７０ｕＬ、０．４３ミリモル）を５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（９０ｍｇ、０．４３ミリモル）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を還流温度で１７時間攪拌し、ついで冷却および濃縮した。クロロホルム中４％ｖ／ｖのメタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ  （ＡＰＣＩ  ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２８１  （Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ）としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２８１。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．４（１Ｈ，ｂｒ）、１０．８（１Ｈ，ｓ）、９．１（１Ｈ，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｓ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．６−７．４（３Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｔ）、１．６（２Ｈ，ｑ）、１．０（３Ｈ，ｔ）。
実施例１の出発物質は、以下の記載例１および２にしたがって調製することができる。
【００５０】
記載例１
５−クロロ−２−フェニル−イソニコチノニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ、０．１４ミリモル）をフェニルボロン酸（４２３ｍｇ、３．４７ミリモル）、２，５−ジクロロ−イソニコチノニトリル（５５０ｍｇ、２．８９ミリモル）および炭酸ナトリウム（２Ｍナトリウム水溶液中３．５ｍＬ）のジメトキシエタン（７ｍＬ）およびエタノール（３．５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。得られた懸濁液を還流温度で３時間攪拌し、減圧濃縮して水（２５ｍＬ）を加えた。ナトリウム水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ヘキサン中２％ｖ／ｖの酢酸エチルを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ  ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２１５（Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ２）としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２１５。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）  ８．８（１Ｈ，ｓ）、８．１−７．９（３Ｈ，ｍ）、７．６−７．４（３Ｈ，ｍ）。
【００５１】
記載例２
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン
ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、５．９ミリモル）を５−クロロ−２−フェニル−イソニコニノニトリル（４２０ｍｇ、１．９ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を還流温度で３時間攪拌して冷却し、得られた固体を濾過して、減圧乾燥させ、粗残査を得た。ジクロロメタン中０−５％メタノール勾配用いて溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １１．９（１Ｈ，ｓ）、８．８（１Ｈ，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｓ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．５（２Ｈ，ａｐｐｔ）、７．３（１Ｈ，ａｐｐｔ）、５．６（２Ｈ，ｓ）。
【００５２】
合成方法Ｂ
実施例２
Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］イソブチルアミド
実施例１に記載の一連の方法で、５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（記載例３；１００ｍｇ、０．４１ミリモル）をピリジン（０．５ｍＬ）中塩化イソブチリル（４３ｕＬ、０．４１ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中４％ｖ／ｖメタノールと用いて溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ  ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１７（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ）としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１７）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．６（１Ｈ，ｓ）、９．１（１Ｈ，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｓ）、７．８（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、２．８（１Ｈ，ｍ）および１．１５（６Ｈ，ｄ）。
実施例２の出発物質は、下記の記載例３にしたがって調製できる。
【００５３】
記載例３
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン
ヒドラジン水和物（０．５２ｍＬ、１０．７ミリモル）を５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソニコチノニトリル（１．２２ｇ、４．９ミリモル）のピリジン（１２．５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を還流温度で２時間攪拌し、冷却および濃縮した。ジクロロメタン中５−１０％メタノールで勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ  ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２４７（Ｃ１２Ｈ８Ｆ２Ｎ４としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２４７）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １２．１（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．２（１Ｈ，ｓ）、７．８（１Ｈ，ｔ）、７．４（１Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、５．７（２Ｈ，ｓ）。
【００５４】
合成方法Ｃ
実施例４
１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミド塩酸塩
１−メチル−４−ピペリジンカルボニル塩酸塩（４００ｍｇ、２．０２ミリモル）を５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）のピリジン（４．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を還流温度で４８時間攪拌し、冷却および濃縮した。クロロホルム中２０％ｖ／ｖの２Ｍメタノール性アンモニアを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、つづいてエーテル中１Ｍの塩酸で生成物を処理して、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ  ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３７２（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３７２）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．９（１Ｈ，ｓ）、１０．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．１（１Ｈ，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｓ）、７．８（１Ｈ，ｔ）、７．４５（１Ｈ，ｑ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｈ，ｄ）、３．０（２Ｈ，ｑ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．１（２Ｈ，ｍ）および１．９５（２Ｈ，ｍ）。
【００５５】
合成方法Ｄ
実施例１５
シクロプロパンカルボン酸［５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミド
シクロプロパンカルボン酸［１−（１−シクロプロピルメタノール）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミド（記載例４；１９６ｍｇ、０．５４２ミリモル）をピペリジン（２ｍＬ）に溶かし、室温で１６時間攪拌した。該ピペリジンを減圧除去し、得られた油状残査を水でトリチュレートし、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２９４（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２９４）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（４Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．３０（３Ｈ、水シグナルによって覆い隠されたシングレット）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、９．０５（２Ｈ  ｄ，）。ＮＨプロトンは溶媒と交換されていると仮定した。
実施例１５の出発物質は、以下の記載例４にしたがって調製できる。
【００５６】
記載例４
シクロプロパンカルボン酸［１−（１−シクロプロピルメタノール）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミド
塩化シクロカルボニル（１８６ｍｇ、１．７７６ミリモル）を５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ、０．８８８ミリモル）の水和ピリジン（５ｍＬ）中攪拌溶液に加え、反応物を還流温度で１６時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を溶離液としてジクロロメタン中１０％ｖ／ｖメタノールを用いるシリカゲル上クロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６２（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６２）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（４Ｈ，ｍ）、１．２１（４Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）、９．６６（１Ｈ，ｓ）、１１．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【００５７】
合成方法Ｅ
実施例２０
Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブチルアミド重酒石酸塩
３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．２ｇ、０．５１ミリモル）を乾ピリジン（１０ｍＬ）中塩化４−（ピペリジン−１−イル）酪酸（０．８６１ｇ、３．８１ミリモル）中塩酸塩に加え、該混合物を還流温度で２４時間攪拌した。冷却した後、得られた固体（ビス−アミド）を収集して乾燥させた。ビス−アミドをジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶かし、ポリアミン樹脂（１．１０７ｇ、３．２ミリモル／ｇ、４当量）と一緒に７２時間振盪した。濾過した後、樹脂を連続してジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、つづけてジクロロメタン中１０％ｖ／ｖメタノール（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを初めに水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１０−９０％アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）の勾配を用いた分取性ＨＰＬＣを用いて精製し、次いで、生成した画分をＳＣＸカラムを通して精製した。生成物をカラム上じ置いたままメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ついでメタノール（２０ｍＬ）中０．５Ｎアンモニアで溶出して、標記化合物を遊離塩基として得た。
該遊離塩基のメタノール（３ｍＬ）中溶液を同等量のメタノール（３ｍＬ）中酒石酸を混合し、蒸発乾固させた。残渣をアセトンでトリチュレートし、ついで高真空下で乾燥させて、標記化合物を固体として得た。ｔ
ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６４（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６４）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６０（２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルによって覆い隠されたｍ）、２．７０−３．９５（６Ｈ，水シグナルにより一部覆い隠されたｍ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｔ）、７．４９（２Ｈ，ｔ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、９．０３（１Ｈ，ｄ）、１０．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）および１３．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。残留した酸性プロトンおよび重酒石酸のヒドロキシルプロトンは、観察されず、それらは水シグナルと交換されたと仮定される。
【００５８】
合成方法Ｆ
実施例２０
シクロプロパンカルボン酸Ｎ−［５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミド
塩化シクロプロパンカルボニル（１６８ｍｇ、１．６０２ミリモル）を５−（ｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ、０．７６６ミリモル）のピリジン水和物（５ｍＬ）の攪拌溶液に加え、生成物を還流温度で１６時間加熱した。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣を水（１０ｍＬ）から再び蒸発させて固体を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートし、ついで、混合物を０．５時間ｐＨ９−１０にｐＨが安定するまで放置した。ついで、得られた固体を濾過して収集し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させた。ついで、この物質をピペリジン（３ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。該ピペリジンを蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３０（Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３０）。
１ＨＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（２Ｈ，ｍ）、０．９５（２Ｈ，ｓ）、１．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｔ）、７．７８（１Ｈ，ｔ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）および１３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
本発明のさらなる実施例を表１に示す。本明細書中に記載のさらなる実施例は上記合成方法Ａ−Ｆと同様の方法により調製させる。
【００５９】
【表１−１】
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【表１−２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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