(57)【要約】本明細書中で開示されるのは、組成物および種々の炎症状態（例えば、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切除部位、および線維増殖性の眼）の処置のための方法である。例えば、タンパク質または分散された（ミセルまたはリポソーム形態で）抗微小管剤を含有する多糖類を含む組成物が提供され、該組成物は、それを必要とする患者に投与するために処方され得る。本発明の方法、組成物、およびキットは、抗微小管剤（例えば、パクリタキセル）の薬学的に受容可能な処方物を含み、ここで、この抗微小管剤は、ポリサッカリドまたはポリペプチドと併用されるキャリアによって分散されるか、または、その中に存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリペプチドまたは多糖類およびキャリアによって分散される抗微小管剤を含む、組成物。
【請求項２】
ポリペプチドまたは多糖類およびキャリアによって分散される抗微小管剤を含む組成物であって、該抗微小管剤が、該ポリペプチドまたは多糖類に関係なく分散される、組成物。
【請求項３】
組成物であって、以下：
（ａ）抗微小管剤：
（ｂ）水性媒体中で該抗微小管剤の分散性を増強するキャリア；および
（ｃ）少なくとも１つのポリペプチドまたは多糖類、
を含有する、組成物。
【請求項４】
前記ポリペプチドまたは多糖類が、多糖類である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記多糖類が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記多糖類が、ヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒアルロン酸またはその誘導体が架橋されている、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒアルロン酸またはその誘導体が、架橋されておらず、かつ約５０ｋＤａ〜約６０００ｋＤａの範囲の粘度平均分子量を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロン酸またはその誘導体の粘度平均分子量が、８００ｋＤａより大きい、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粘度平均分子量が、約９００ｋＤａより大きい、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリペプチドまたは多糖類が、ポリペプチドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリペプチドが、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチンから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、およびラップから選択される形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記キャリアが、ミセルを形成し、該ミセルが抗微小管剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ミセルを形成するキャリアが、両親媒性ブロックコポリマーを含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ブロックコポリマーが、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ブロックを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ブロックコポリマーが、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ミセルを形成するキャリアが、生分解性成分を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ミセルを形成するキャリアが、キトサンまたはその誘導体を含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ミセルが、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均直径を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２１】
前記キャリアが、ナノ粒子を形成し、該ナノ粒子が、抗微小管剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ナノ粒子が、ナノスフェアまたはナノカプセルである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記キャリアが、マイクロスフェアを形成し、該マイクロスフェアが抗微小管剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記キャリアが、リポソームを形成し、該リポソームが抗微小管剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記リポソームが、トリオレイン、ジパルミチル−ホスファチヂルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、グリセロール、ポリソルベート８０およびコレステロールのうちの少なくとも１種を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記キャリアが、水中油型エマルジョンを形成し、該エマルジョンが、抗微小管剤を含有する分散非水性相、および水を含む連続相を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記非水性相が、ベンジルベンゾエート、トリブチリン、トリアセチン、ベニバナ油およびコーン油のうちの少なくとも１種を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記分散相が、約３００ｎｍ未満の平均直径を含む液滴である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記エマルジョンが、マイクロエマルジョンである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記キャリアが、シクロデキストリンを含み、該シクロデキストリンが、抗微小管剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記キャリアは共溶媒を含み、該共溶媒は、水中で少なくとも１０％ｖ／ｖの濃度で水と混和可能であり、そして前記抗微小管剤は、水と該共溶媒との混合物中で可溶性である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記共溶媒が、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または約７５０ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有するＰＥＧ誘導体、およびジメチルスルホキシドのうちの１種以上から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記共溶媒が、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、エタノール、エトキシジグリコール、およびＮＭＰのうちの１種以上から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記抗微小管剤が、タキサン、ジスコデルモリド、コルヒチン、ビンカアルカノイド、およびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗微小管剤が、タキサンを含み、該タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記抗微小管剤が、パクリタキセルであるタキサンを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
水溶液中に塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、単糖類、および二糖類のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
界面活性剤をさらに含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０（ＣＡＳ登録番号９００５−６５−６）、ポリソルベート８０（グリコール）（ＣＡＳ登録番号９００５−６５−６）；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、；レクチン；およびパルミチン酸ソルビタンから選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
水をさらに含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
約４〜約８の範囲のｐＨを有する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
滅菌形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
ゲル形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
ヒドロゲル形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
ペースト形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
フィルム形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
ラップ形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
ペースト形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
投薬形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
薬学的に受容可能な形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
獣医学的に受容可能な形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物が、さらに凍結乾燥または噴霧乾燥される、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか１項に記載の組成物と、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、単糖類、および二糖類のうちの少なくとも１種を含む水溶液とを合わせるプロセスによって調製される、希釈組成物。
【請求項５４】
前記微小血管薬剤が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で前記希釈組成物中に存在する、請求項５３に記載の希釈組成物。
【請求項５５】
前記微小血管薬剤が、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項５４に記載の希釈組成物。
【請求項５６】
前記微小血管薬剤が、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項５４に記載の希釈組成物。
【請求項５７】
組成物を形成するプロセスであって、該プロセスは以下の工程：
（ａ）抗微小管剤とキャリアとを接触して、キャリアによって分散される抗微小管剤を形成する工程；および
（ｂ）（ａ）とポリペプチドもしくは多糖類とを合わせ、それにより組成物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項５８】
組成物を形成するプロセスであって、該プロセスは以下の工程：
（ａ）ポリペプチドもしくは多糖類とキャリアとを水性媒体中で合わせる工程；および
（ｂ）（ａ）に抗微小血管薬剤を加えることによって、該抗微小管剤が該キャリアによって分散される組成物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項５９】
前記ポリペプチドまたは多糖類が、多糖類である、請求項５７または５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記多糖類が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記多糖類が、ヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項５９項に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記ヒアルロン酸またはその誘導体が架橋されている、請求項６１項に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記ヒアルロン酸またはその誘導体が、架橋されておらず、かつ約５０ｋＤａ〜約６０００ｋＤａの範囲の粘度平均分子量を有する、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記ヒアルロン酸またはその誘導体の粘度平均分子量が、８００ｋＤａより大きい、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記粘度平均分子量が、９００ｋＤａより大きい、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記ポリペプチドまたは多糖類が、ポリペプチドである、請求項５７または５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記ポリペプチドが、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチンから選択される、請求項６６に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記キャリアが、ミセルを形成し、該ミセルが抗微小管剤を含有する、請求項５７〜６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６９】
前記ミセルを形成するキャリアが、両親媒性ブロックコポリマーを含有する、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記ブロックコポリマーが、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ブロックを含む、請求項６９に記載のプロセス。
【請求項７１】
前記ブロックコポリマーが、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む、請求項６９に記載のプロセス。
【請求項７２】
前記ミセルを形成するキャリアが、生分解性成分を含む、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記ミセルを形成するキャリアが、キトサンまたはその誘導体を含む、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７４】
前記ミセルが、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均直径を有する、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７５】
前記キャリアが、ナノ粒子を形成し、該ナノ粒子が抗微小管剤を含有する、請求項５７〜６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７６】
前記ナノ粒子が、ナノスフェアまたはナノカプセルである、請求項７５に記載のプロセス。
【請求項７７】
前記キャリアは共溶媒を含み、該共溶媒は、水中で少なくとも１０％ｖ／ｖの濃度で水と混和可能であり、そして前記抗微小管剤は、水と該共溶媒との混合物中で可溶性である、請求項５７〜６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７８】
前記共溶媒が、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または約７５０ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有するＰＥＧ誘導体、およびジメチルスルホキシドのうちの１種以上から選択される、請求項７７に記載のプロセス。
【請求項７９】
前記共溶媒が、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、エタノール、エトキシジグリコール、およびＮＭＰのうちの１種以上から選択される、請求項７７に記載のプロセス。
【請求項８０】
前記抗微小管剤が、タキサン、ジスコデルモリド、コルヒチン、ビンカアルカノイド、およびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体から選択される、請求項５７〜７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８１】
前記抗微小管剤が、タキサンを含み、該タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項８０に記載のプロセス。
【請求項８２】
前記抗微小管剤が、パクリタキセルであるタキサンを含む、請求項８０に記載のプロセス。
【請求項８３】
前記抗微小管剤が、水性媒体中で分散される、請求項５７または５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８４】
前記組成物が、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、またはラップから選択される形態である、請求項５７〜８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８５】
前記組成物が、ヒドロゲル形態である、請求項８４に記載のプロセス。
【請求項８６】
請求項５７に記載のプロセスであって、前記ポリペプチドまたは多糖類が、前記分散された抗微小管剤と組み合わされる前に、水性媒体中に懸濁または溶解される、プロセス。
【請求項８７】
前記組成物が、薬学的に受容可能な希釈剤をさらに含む、請求項５７〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８８】
前記組成物が、獣医学的に受容可能な希釈剤をさらに含む、請求項５７〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８９】
前記工程（ｂ）の組成物を、オートクレービング、照射または濾過のうちの少なくとも１つによって滅菌する工程をさらに包含する、請求項５７〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９０】
前記組成物が、さらに凍結乾燥またはスプレー乾燥される、請求項５７〜８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９１】
請求項５７〜９０のいずれか１項に記載のプロセスによって生成される、組成物。
【請求項９２】
炎症状態を処置するための方法であって、その必要のある患者に、請求項１〜５６および９１のいずれか１項に記載の組成物を含む治療的有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項９３】
請求項９２に記載の方法であって、前記処置される炎症状態が、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切除部位、および線維増殖性眼状態からなる群から選択される、方法。
【請求項９４】
前記患者が、哺乳動物である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記哺乳動物が、ウマである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記哺乳動物が、イヌである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物が、パクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９９】
前記組成物が、パクリタキセルを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１００】
抗微小管剤を標的部位に送達するための方法であって、該方法が、以下：
（ａ）請求項５４〜８６のいずれか１項に記載の組成物を形成する工程；および
（ｂ）（ａ）を水性環境に導入する工程であって、標的部位が該水性環境と接触している、工程、
を包含する、方法。
【請求項１０１】
請求項１００に記載の方法であって、前記組成物が、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏またはラップからなる群から選択される、方法。
【請求項１０２】
前記組成物が、パクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記組成物が、パクリタキセルを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の方法であって、前記標的部位が、炎症性関節炎を含む関節、癒着部位、腫瘍切除部位および線維増殖性眼状態からなる群から選択される、方法。
【請求項１０５】
請求項９２〜１０４のいずれか１項に記載の方法であって、前記組成物が、関節内、腹腔内、局所的、静脈内、眼球、または腫瘍の切除縁部から選択される経路により投与される、方法。
【請求項１０６】
キットであって、以下：
（ａ）キャリアにより分配される抗微小管剤；および
（ｂ）多糖類またはポリペプチド、
を含む、キット。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載のキットであって、前記分散された抗微小管剤が、第１の容器中に存在し、そして前記多糖類またはポリペプチドが、第２の容器中に存在する、キット。
【請求項１０８】
前記抗微小管剤が、水性媒体中に分散される、請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１０９】
成分（ａ）および成分（ｂ）のうち少なくとも１つが、凍結乾燥またはスプレー乾燥される、請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１０】
前記多糖類またはポリペプチドが、固体、液体、ゲルまたはヒドロゲルの形態である、請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１１】
前記多糖類またはポリペプチドが、ヒドロゲルである、請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１２】
請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキットであって、前記多糖類またはポリペプチドが、前記分散された抗微小管剤と組み合わされる前に、水性媒体中に懸濁または溶解される、キット。
【請求項１１３】
請求項１０６〜１１２のいずれか１項に記載のキットであって、前記キャリアによって分散される抗微小管剤が、ミセル、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シクロデキストリン複合体、共溶媒媒体、および界面活性剤含有媒体からなる群から選択される形態である、キット。
【請求項１１４】
前記キャリアによって分散される抗微小管剤が、ミセルの形態である、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１１５】
請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキットであって、前記多糖類またはポリペプチドが、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチンおよびそれらの誘導体から選択されるポリペプチドである、キット。
【請求項１１６】
請求項１０６または１０７のいずれか１項に記載のキットであって、前記多糖類またはポリペプチドが、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストランおよびデキストラン誘導体から選択される多糖類である、キット。
【請求項１１７】
前記多糖類が、ヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項１１５に記載のキット。
【請求項１１８】
前記抗微小管剤が、パクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体である、請求項１０６〜１１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１９】
前記抗微小管剤が、パクリタキセルである、請求項１０６〜１１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１２０】
キャリアにより分散される抗微小管剤、およびヒアルロン酸またはその誘導体を含有する、組成物であって、滅菌形態である、組成物。
【請求項１２１】
前記抗微小管剤が、パクリタキセルまたはその誘導体である、請求項１２０に記載の組成物。
【請求項１２２】
請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、ミセル、ナノ粒子、ナノカプセル、ヒドロゲル、共溶媒組成物の形態である、組成物。
【請求項１２３】
前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、共溶媒溶液の形態である、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２４】
前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、ミセルの形態である、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２５】
前記キャリアにより分散される抗微小管剤が、ナノスフェアまたはナノカプセルの形態である、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記組成物が、ヒドロゲルの形態である、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、薬学的組成物および方法に関し、そして、さらに具体的には、抗微小管剤と併用されるタンパク質またはポリサッカリドを使用して、種々の炎症状態および炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む、関節炎）を処置する為の組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
炎症状態（慢性的な性質であっても、急性的な性質であっても）は、ヘルスケア産業において大きな問題である。簡潔には、慢性炎症は、長期間（週または月）の炎症であると考えられおり、ここでは、進行中の炎症、組織破壊および治癒への試みが同時に進行している（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  Ｒ．Ｓ．Ｃｏｔｒａｎ，Ｖ．Ｋｕｍａｒ，ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，ｐ．７５，１９８９）。慢性炎症は、急性炎症のエピソードに続き得るが、これはまた、例えば、遅延性過敏性反応を引き起こす持続性感染（例えば、結核、梅毒、真菌感染）または、内因性毒素（例えば、上昇した血漿脂質）または外因性毒素（例えば、シリカ、アスベスト、タバコタール、縫合）への長期間の曝露、あるいは自身の組織に対する自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬）の結果として、時間と共に進行する潜行性過程として開始する。
【０００３】
炎症性関節炎は、先進諸国、特に、高齢者人口が増大している先進諸国において重大な健康上の問題である。例えば、炎症性関節炎の１形態である、慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、世界全人口の１％〜２％が罹患する、多発性の、慢性で、再発性である、炎症性疾患である。
【０００４】
多くの器官が冒され得るが、ＲＡは、本質的には、冒された関節の破壊および強直症を時折生じる慢性滑膜炎の重篤な形態である（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ｂｙ  Ｒ．Ｓ．Ｃｏｔｒａｎ，Ｖ．Ｋｕｍａｒ，およびＳ．Ｌ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，１９８９）。病理学的には、この疾患は、関節の空間にまで伸長する絨毛突起を形成する滑膜の著しい肥厚、滑膜細胞内層（ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅ  ｌｉｎｉｎｇ）の多層化（滑膜増殖）、白血球（マクロファージ、リンパ球、血漿細胞、およびリンパ様小胞）による滑膜の浸潤（炎症性滑膜炎と呼称される）、および滑膜内の細胞壊死を伴うフィブリンの沈着によって特徴付けられる。この過程の結果として形成される組織は、パンヌスと呼ばれ、そして、最終的に、このパンヌスは、増殖して関節の空間を満たす。これらのパンヌスは、新脈管形成の過程を通して新しい血管の広範なネットワークを発達させ、この新脈管形成は、滑膜炎の発症にとって必須のものである。パンヌス組織の細胞由来の、消化酵素（基質メタロプロテイナーゼ（例えば、コラーゲナーゼ、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）））および他の炎症過程のメディエーター（例えば、過酸化水素、過酸化物、リソソーム酵素、およびアラキドン酸代謝の産物）の放出は、軟骨組織の進行性の破壊を生じる。これらのパンヌスは、関節の軟骨を浸食し、軟骨組織の糜爛および断片化を生じる。最終的には、線維性強直症を伴う、複雑な関節の肋軟骨下の骨の糜爛および最終的には、複雑な関節の骨性強直症が存在する。
【０００５】
ＲＡが自己免疫疾患であり、そして、多くの様々な関節起源の刺激により、免疫学的に影響を受けやすい宿主において、免疫応答が活性化されるということは、一般的に信じられているが、結局のところ証明されていない。内因性感染因子（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、風疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトＴ細胞リンパ親和性ウイルス、マイコプラズマおよび他のもの）および外因性タンパク質（コラーゲン、プロテオグリカン、および変化した免疫グロブリン）は、不適切な宿主免疫応答を誘発する原因となる因子として関連している。刺激因子にかかわらず、自己免疫は、この疾患の進行において役割を果している。特に、関連する抗原は、抗原提示細胞（滑膜における、マクロファージまたは樹状細胞）によって取りこまれ、プロセシングされ、そして、Ｔリンパ球に提示される。これらのＴ細胞は、細胞免疫応答を開始し、そして、血漿細胞へのＢリンパ球の増殖および分化を刺激する。この最終結果は、宿主組織に対して指向された過剰であり不適切な免疫応答（例えば、ＩＩ型コラーゲンに対して指向さている抗体、自己ＩｇＧのＦｃ部分に対して指向される抗体（これは、「リウマチ因子」と称される））を生じるころである。これは、さらに、免疫応答を増幅し、そして、軟骨組織の破壊を促進する。一旦、このカスケードが開始されると、軟骨破壊の多くのメディエーターが、慢性関節リウマチの進行の原因となる。
【０００６】
進行した慢性関節リウマチを有する人々が、癌のいくつかの形態よりも高い致死率を有しており、そして、このために、処置レジメンは、不可逆的な関節損傷の可能性を低減するように設計される攻撃的な早期薬物療法に転じる。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ３９（５）：７１３−７２２，１９９６）の最近の推奨として、確立した診断および継続している症状を有する任意の患者に対して疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）療法の早期の開始が挙げられる。抗癌剤は、多くの患者にとって第一線の治療法となっており、化学療法剤メトキサレートは、リウマチ研究者の６０〜７０％に選択される薬剤である。この疾患の重篤度によって、しばしば、不確定ではあるがこの薬剤を毎週用いる処置を必要し、そして、メトキサレート療法を用いてもその疾患が進行してしまう患者（５０％を超える患者）において、次善的な化学療法剤（例えば、シクロスポリンおよびアザチオプリンは（単独または併用で）しばしば使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、炎症状態（例えば、炎症性関節炎）、癒着（例えば、外科手術による癒着）、線維増殖性状態（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｏｐｔｈａｌｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）および腫瘍切除部位を処置するための、新規の、組成物、デバイス、および方法を開示し、そして、その関連する利益をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
簡潔に述べると、本発明は、炎症状態の処置のための組成物および方法を提供し、この炎症状態としては、例えば、炎症性関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、混合結合組織疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ペシエ症候群、サルコイドーシス、および変形性関節症）、癒着（例えば、外科手術による癒着）、線維増殖眼状態（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｏｐｔｈａｌｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）および腫瘍切除部位が挙げられる。本発明の、方法、組成物、およびキットは、抗微小管剤（例えば、パクリタキセル）の薬学的に受容可能な処方物を含み、ここで、この抗微小管剤は、ポリサッカリドまたはポリペプチドと併用されるキャリアによって分散されるか、または、その中に存在する。
【０００９】
１つの局面において、本発明は、キャリアによって分散された、ポリペプチドまたはポリサッカリド、および抗微小管剤を含む。別の局面において、キャリアによって分散された、ポリペプチドまたはポリサッカリド、および抗微小管剤を含む組成物が提供され、そして、抗微小管剤は、ポリペプチドまたはポリサッカリドから独立して、分散される。別の局面において、抗微小管剤、抗微小管剤の水性媒体中の分散性を増大させるキャリア、ならびに少なくとも１つの、ポリペプチドまたはポリサッカリドを含む組成物が提供される。
【００１０】
特定の実施形態において、キャリアは、共溶媒溶液、リポソーム、ミセル、液晶、ナノ粒子、乳濁液、微粒子、マイクロスフィア、ナノスフィア、ナノカプセル、ポリマー、ポリマー性キャリア、界面活性剤、懸濁剤、錯化剤（例えば、シクロデキストリン）または吸着分子（例えば、アルブミン）、表面活性粒子、およびキレート剤を含む。さらなる実施形態において、ポリサッカリドは、ヒアルロン酸およびその誘導体、デキストランおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、キトサンおよびその誘導体、Ｐ−グルカン、アラビノキシラン、カラゲナン、ペクチン、グリコーゲン、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）、コンドロチン（ｃｈｏｎｄｒｏｔｉｎ）、ペンサン、ケラタン、アルギネート、シクロデキストリン、ならびにそれらのエステルおよび硫酸塩を含む、塩および誘導体。さらなる実施形態において、このポリサッカリドは、シクロデキストリンはなる。なおさらなる実施形態において、ポリペプチドは、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）のようなポリアミノ酸、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、ポリアミノ酸のコポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、およびゼラチンを含む。特定の実施形態において、抗微小管剤は、分子分散物、コロイド分散物、粗雑分散物として調製され得る。この分散物は、溶液または懸濁液であり得、そして、抗微小管剤を可溶性にするか、そうでなければ、それらを分散する、キャリアとして作用する、１以上のさらなる構成成分（これらは、ポリペプチドまたはポリサッカリドから分離されている）を含む。さらなる実施形態において、抗微小管剤は、パクリタキセル、ディスコダーモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、コルヒチン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンまたはビンクリスチン）、ならびにそれらのいずれかのアナログまたは誘導体であり得る。特の他の実施形態において、組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、またはラップの形態であり得る。
【００１１】
特定の実施形態において、キャリアは、抗微小管組成物でミセルを形成し、ここで、これらのミセルは、抗微小管剤を含む。好ましくは、これらのミセルを形成するキャリアは、キトサンまたはその誘導体、あるいは両親媒性ブロックコポリマーを含む。他の実施形態において、このブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリ−テル親水性ブロックのコポリマーを含むか、またはこれらのブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。さらに他の実施形形態において、ミセルを形成するキャリアは、生体分解性成分を含む。さらに別の実施形態において、これらのミセルは、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲にある平均直径、より好ましくは、約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの範囲にある平均直径、最も好ましくは、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲にある平均直径を有する。より多くの実施形態において、このキャリアは、抗微小管剤を含むナノ粒子を形成し、ここで、このナノ粒子は、ナノスフィアまたはナノカプセルのいずれかであり得る。
【００１２】
さらなる実施形態において、キャリアは共溶媒を含み、ここで、共溶媒は、水中で少なくとも１０％ｖ／ｖの濃度で水と混和性であり、そして抗微小管剤は、水と共溶媒の混合物に可溶性である。いくつかの実施形態において、共溶媒は、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、約７５０ｇ／ｍｏｌまでの分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはＰＥＧ誘導体、またはジメチルスルホシキドのうちの１つ以上であるか、あるいはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、エタノール、エトキシジグリコールおよびＮＭＰのうちの１つ以上である。他の実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、コルヒチン、ビンカアルカロイドおよびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体である。特定の実施形態において、抗微小管剤はタキサンを含み、ここで、タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であるか、あるいはタキサンはパクリタキセルである。
【００１３】
本発明の１つの局面では、キャリアによって分散された抗微小管剤またはキャリア中に分散された抗微小管剤と組み合わせたポリペプチドまたは多糖が、治療用組成物として利用され得る。本発明の組成物は、治療の標的とされる状態に依存して、種々の経路によって投与され得る。特定の実施形態において、投与経路は、関節内、腹腔内、局所、静脈内、眼球または腫瘍の切除縁に対しての投与経路を包含する。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、ポリペプチドまたは多糖および可溶化された抗微小管剤を含む組成物が提供される。ポリペプチドの代表例としては、アルブミン、ゼラチン、コラーゲンおよびそれらのフラグメントまたは誘導体が挙げられる。多糖の代表例としては、キトサン、デキストラン、セルロース、およびヒアルロン酸が挙げられる。抗微小管剤の代表例としては、タキサン、ビンカアルカロイド、コルヒチンおよびこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。本発明の特定の実施形態では、可溶化した抗微小管剤は、抗微小管剤を含む、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノカプセル、またはミセルである。１つの実施形態において、キャリアは、水中油型エマルジョンを形成し、このエマルジョンは、抗微小管剤を含む分散された非水相、および水を含む連続した相を含む。別の実施形態において、エマルジョンの非水相は、ベンジルベンゾエート、トリブチリン、トリアセチン、ベニバナ油およびコーン油のうちの少なくとも１つを含む。なお別の実施形態において、この分散した相は、約１００ｎｍ未満、より好ましくは約２００ｎｍ未満、そして最も好ましくは約３００ｎｍ未満の平均直径を含む液滴の状態である。特定の実施形態において、エマルジョンは、マイクロエマルジョンであり得る。
【００１５】
本発明の組成物を作製するためのプロセスもまた、提供される。１つの実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、以下の工程を包含する：（ａ）キャリアによって分散された抗微小管剤を形成するために、抗微小管剤とキャリアとを接触させる工程、および（ｂ）（ａ）と、ポリペプチドまたは多糖とを組み合わせて、それにより組成物を形成する工程。別の実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、以下の工程を包含する：（ａ）水性媒体において、ポリペプチドまたは多糖をキャリアと組み合わせる工程、および（ｂ）（ａ）に抗微小管剤を添加し、それにより、組成物を形成する工程であって、ここで、この抗微小管剤はキャリアによって分散されている。別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中で記載されるような多糖であり、そして別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中で記載されるようなポリペプチドである。なお別の実施形態において、組成物を形成するための方法は、ミセルを形成するキャリア内で生じ、このミセルは抗微小管剤を含む。別の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、キトサンまたはその誘導体、あるいは両親媒性ブロックコポリマーを含む。特定の実施形態において、ブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ポリエーテルを含むか、あるいはブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。なお他の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、生分解性成分を含む。他の実施形態において、ミセルは、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径、または約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの範囲の平均直径、あるいは約２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均直径を有する。なお他の実施形態において、ナノ粒子を形成するキャリアは、抗微小管剤を含み、ここで、このナノ粒子はさらに、ナノスフェアまたはナノカプセルのいずれかであり得る。なお別の実施形態において、このキャリアは共溶媒を含み、ここで、この共溶媒は、水中で少なくとも１０％ｖ／ｖの濃度で水と混和性であり、そして抗微小管剤は、水と共溶媒との混合物に可溶性である。
【００１６】
さらなる実施形態において、共溶媒は、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、約７５０ｇ／ｍｏｌまでの分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはＰＥＧ誘導体、またはジメチルスルホシキドのうちの１つ以上であり、そして好ましくは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、エタノール、エトキシジグリコールおよびＮＭＰのうちの１つ以上である。別の実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモリド、コルヒチン、ビンカアルカロイドおよびこれらのいずれかのアナログまたは誘導体であるか、あるいは、抗微小管剤はタキサンを含み、ここで、タキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であるか、あるいはタキサンはパクリタキセルである。
【００１７】
他のプロセスの実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、分散された抗微小管剤との組み合わせの前に、水性媒体中に懸濁されるかまたは溶解され、これは、ゲルまたはヒドロゲルのような所望の粘度を有する組成物を形成するのに有用であり得る。好ましくは、本発明に従う組成物を作製するプロセスは、さらに、オートクレーブ処理、放射線照射、または濾過のうちの少なくとも１つによって滅菌される。他の実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスによって形成される組成物は、さらに凍結乾燥または噴霧乾燥される。さらに、上記のプロセスのいずれかよって産生される組成物が本発明によって企図される。
【００１８】
別の局面において、本発明はキットを提供し、これは、１つ以上の容器を備え得る。１つの局面において、キットは、キャリアによって分散された抗微小管剤と、多糖またはポリペプチドとを含む。好ましい実施形態において、キットは、キャリアによって分散された抗微小管剤を有する第一容器、および多糖またはポリペプチドを有する第二容器を備える。さらに好ましい実施形態において、キャリアによって分散された抗微小管剤は、ミセル、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シクロデキストリン複合体、共溶媒および界面活性剤含有溶媒からなる群より選択される形態で存在し、そして最も好ましくは、ミセルの形態で存在する。別の実施形態において、多糖またはポリペプチドは、固体、液体、ゲルまたはヒドロゲルの形態で存在し、最も好ましくは、ヒドロゲルの形態で存在する。１つの局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、およびそれらの誘導体より選択されるポリペプチドである。別の局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体より選択される多糖であり、そして最も好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体である。より好ましい実施形態において、抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、パクリタキセルである。他の局面において、抗微小管剤は、水性媒体中に分散されるか、あるいは、キットの成分のうちの少なくとも１つは、凍結乾燥されるか、または噴霧乾燥される。
【００１９】
別の局面において、炎症性状態を処置するための方法が本発明により提供され、この方法は、本明細書中に記載されるような抗微小管剤組成物を含む組成物の治療有効量を、それらを必要とする患者に投与する工程を包含する。さらなる局面において、この方法は、標的部位に抗微小管剤を送達する工程を包含し、ここで、この方法は、本明細書中に記載されるような抗微小管剤組成物を形成する工程、および水性環境へ抗微小管剤組成物を導入する工程を包含し、ここで、標的部位は水性環境と接触している。特定の実施形態において、上記の方法を用いて処置される炎症性状態は、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切除部位、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）の眼の状態などであり得る。他の実施形態において、上記の方法において使用される組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏またはラップからなる群より選択される形態である。さらなる実施形態において、上記の方法は、関節内、腹腔内、局所、静脈内、眼、または腫瘍の切除縁から選択される経路によって、本明細書中に記載される組成物を投与するために使用される。さらなる実施形態において、これらの方法の組成物において使用される抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、パクリタキセルである。他の実施形態において、上記の方法は、本明細書中に記載される抗微小管剤組成物を、それを必要とする患者に投与するために使用され、ここで、患者は哺乳動物であり、そしてより好ましくは、この哺乳動物はヒト、ウマ、またはイヌである。
【００２０】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照する際に明らかになる。さらに、より詳細な特定の手順、デバイスまたは組成物を記載する種々の参考文献が、本明細書中に記載され、従ってそれらの全体は、参考として援用される。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明を記載する前に、これ以降使用され得る特定の用語の定義を記載することが、本発明を理解するために有用であり得る。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「炎症性状態」とは、血管の変化によって特徴付けられる、多くの状態または疾患の任意のものをいう：浮腫および好中球の浸潤（例えば、急性炎症反応）；単核細胞による組織の浸潤；炎症性細胞、結合組織細胞およびそれらの細胞生成物による組織破壊；ならびに結合組織置換による修復への試み（ａｔｔｅｍｐｔ）（例えば、慢性炎症性反応）。このような状態の代表的な例としては、炎症性関節炎、再狭窄、癒着（例えば、外科的な癒着）、線維増殖性眼性状態および腫瘍切除部位にような、多くの一般的な臨床状態が挙げられる。
【００２３】
「炎症性関節炎」とは、主に（しかし、単独ではない）１つ以上の関節に影響を与える、多くの炎症性疾患をいう。炎症性関節炎疾患の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化（強皮症）、混合結合組織疾患、シェーグレン病、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシスおよび変形性関節症。
【００２４】
「抗微小管剤」は、微小管の機能を阻害する（例えば、チューブリン重合化の防止または安定化を介して）、任意のタンパク質、ペプチド、化学物質または他の分子を包含することが理解されるべきである。広範な方法が、特定の化合物の抗微小管剤活性を決定するために利用され得、例えば、Ｓｍｉｔｈら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．７９（２）：２１３−２１９、１９９４）およびＭｏｏｂｅｒｒｙら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．９６（２）：２６１−２６６、１９９５）によって記載されるアッセイが挙げられる。抗微小管剤の代表例としては、タキサン、コルヒチン（ｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ジスコデルモリド、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン）、ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。
【００２５】
「分散抗微小管剤」は、分子分散体、コロイド分散体または粗砕分散体として調製され得る抗微小管剤をいう。「分散抗微小管剤」は、溶液または懸濁液であり得、そして１種以上の抗微小管剤を安定に可溶化するかまたはそうでなければ分散するためのキャリアとして作用する１以上の成分を含み得る。例えば、パクリタキセルのような抗微小管剤は、ミセル、ナノスフォア（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）または共溶媒溶液の形態を取るキャリアによって、またはキャリア中に分散され得る。
【００２６】
上記のように、本発明は、広範な種々の炎症疾患を処置または予防するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、可溶化または分散された抗微小管剤を含むタンパク質または多糖を投与する工程を包含し、ここで、この薬剤は、本明細書中に記載されるキャリアによって分散される。処置され得る炎症疾患の代表的な例としては、例えば、炎症性関節炎、再狭窄、癒着（例えば、外科的癒着）、繊維増殖性の眼の状態および腫瘍切除部位が挙げられる。他に示されない限り、本明細書中に列挙される任意の濃度範囲は、その範囲および分数（例えば、ある整数の１０分の１および１００分の１）内の任意の整数の濃度を含むことが理解されるべきである。また、本明細書中に列挙される、任意の物理的特徴（例えば、ポリマーサブユニット、サイズまたは厚さ）に関する任意の数値範囲は、他に示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むことが理解されるべきである。本明細書中で使用する場合、用語「約」は、±１０％を意味する。
【００２７】
（Ｉ）抗微小管剤；（ＩＩ）抗微小管剤組成物および処方物；ならびに（ＩＩＩ）本明細書中に記載される組成物の臨床的適用が、以下でより詳細に議論される。
【００２８】
（Ｉ．抗微小管剤）
簡潔には、広範な種々の抗微小管剤が、本発明の文脈内で利用され得る。このような抗微小管剤の代表的な例としては、タキサン、コルヒチン、ＬＹ２９０１８１、グリシンエチルエステル、フッ化アルミニウムおよびＣｌ  ９８０（Ａｌｌｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．２６１（４  Ｐｔ．１）：Ｌ３１５−Ｌ３２１，１９９１；Ｄｉｎｇら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１（３）：７１５−７２７，１９９０；Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９２（１）：１０−１５，１９９１；Ｓｔａｒｇｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２（４）：１４４３−１４５０，１９９２；Ｇａｒｃｉａら、Ａｎｔｉｃａｎ．Ｄｒｕｇｓ  ６（４）：５３３−５４４，１９９５）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン）、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（ｔｅｒ  Ｈａａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：２４３−２５０，１９９６）、ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる（ＰＣＴ／ＣＡ９７／００９１０（ＷＯ９８／２４４２７）もまた参照のこと。これは、上記で留意されたように、さらなる抗微小管剤のリストについて、本明細書中で参考として援用される）。このような化合物は、微小管を脱重合すること（例えば、コルヒチンおよびビンブラスチン）、または微小管形成を安定化すること（例えば、一般にタキサンおよび特にパクリタキセル）のいずれかによって作用し得る。
【００２９】
（Ａ．パクリタキセル、アナログおよび誘導体）
本発明の好ましい１実施形態において、抗微小管剤はパクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、この化合物は、チューブリンに結合して異常な有糸分裂紡錘体を形成することによって、有糸分裂（Ｍ期）を破壊する。簡潔には、パクリタキセルは、高度に誘導体化されたジテルペノイドであり（Ｗａｎｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：２３２５，１９７１）、これは、Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｙｅｗ）およびＴａｘｏｍｙｃｅｓ  ａｎｄｒｅａｎａｅおよびＰａｃｉｆｉｃ  ＹｅｗのＥｎｄｏｐｈｙｔｉｃ  ｆｕｎｇｕｓの、収集されそして乾燥された樹皮（Ｓｔｉｅｒｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ６０：２１４−２１６，１９９３）から得られる。
【００３０】
本発明の一部を構成する組成物の成分としての抗微小管剤パクリタキセルの有用性は、一連のインビトロおよびインビボの実験からのデータによって実証される。パクリタキセルは、好中球活性を阻害し（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０：５０２−１０，１９９７）、刺激に対するＴ細胞応答を減少させ、かつＴ細胞機能を阻害し（Ｃａｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：１０３−１１，２０００）、滑膜細胞の増殖を防止し、そして滑膜細胞のアポトーシスを誘導し（Ｈｕｉら、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．４０：１０７３−８４，１９９７）、減少したＡＰ−１のＤＮＡへの結合を介してＡＰ−１転写活性を阻害し（Ｈｕｉら、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．４１：８６９−７６，１９９８）、動物モデルにおいてコラーゲン誘導性の関節炎を阻害する（Ｂｒａｈｎら、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３７：８３９−４５，１９９４；Ｏｌｉｖｅｒら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｕｎｏｌ．１５７：２９１−９，１９９４）が、非増殖細胞（例えば、正常な軟骨細胞および非増殖性の滑膜細胞）に対しては非毒性である（Ｈｕｉら、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．４０：１０７３−８４，１９９７）。
【００３１】
「パクリタキセル」（これは、本明細書中で、処方物、プロドラッグ、エピマー、異性体、アナログおよび誘導体（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセルの１０−デアセチルアナログおよびパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアナログ）を含むことが理解されるべきである）は、当業者に公知の技術を利用して容易に調製され得る（例えば、以下を参照のこと：Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ  ２７７：６６５−６６７，１９７９；ＬｏｎｇおよびＦａｉｒｃｈｉｌｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４：４３５５−４３６１，１９９４；ＲｉｎｇｅｌおよびＨｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８３（４）：２８８−２９１，１９９１；Ｐａｚｄｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．１９（４）：３５１−３８６，１９９３；ＷＯ９４／０７８８２；ＷＯ９４／０７８８１；ＷＯ９４／０７８８０；ＷＯ９４／０７８７６；ＷＯ９３／２３５５５；ＷＯ９３／１００７６；ＷＯ９４／００１５６；ＷＯ９３／２４４７６；ＥＰ  ５９０２６７；ＷＯ９４／２００８９；米国特許第５，２９４，６３７号；同第５，２８３，２５３号；同第５，２７９，９４９号；同第５，２７４，１３７号；同第５，２０２，４４８号；同第５，２００，５３４号；同第５，２２９，５２９号；同第５，２５４，５８０号；同第５，４１２，０９２号；同第５，３９５，８５０号；同第５，３８０，７５１号；同第５，３５０，８６６号；同第４，８５７，６５３号；同第５，２７２，１７１号；同第５，４１１，９８４号；同第５，２４８，７９６号；同第５，２４８，７９６号；同第５，４２２，３６４号；同第５，３００，６３８号；同第５，２９４，６３７号；同第５，３６２，８３１号；同第５，４４０，０５６号；同第４，８１４，４７０号；同第５，２７８，３２４号；同第５，３５２，８０５号；同第５，４１１，９８４号；同第５，０５９，６９９号；同第４，９４２，１８４号；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５（５２）：９７０９−９７１２，１９９４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４２３０−４２３７，１９９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：９９２−９９８，１９９１；Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄ．５７（１０）：１４０４−１４１０，１９９４；Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄ．５７（１１）：１５８０−１５８３，１９９４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：６５５８−６５６０，１９８８）か、または例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉを含む種々の業者から獲得される（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ由来のＴ７４０２）。
【００３２】
パクリタキセルの誘導体またはアナログの代表的な例としては、７−デオキシ−ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、７，８−シクロプロパタキサン、Ｎ−置換２−アゼチドン（ａｚｅｔｉｄｏｎｅ）、６，７−エポキシパクリタキセル、６，７−修飾パクリタキセル、１０−デスアセトキシタキソール、１０−デアセチルタキソール（１０−デアセチルバッカチン（ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ由来）、タキソールのホスホンオキシおよびカーボネート誘導体、タキソール２’，７−ジ（ナトリウム１，２−ベンゼンカルボキシレート、１０−デスアセトキシ−１１，１２−ジヒドロタキソール−１０，１２（１８）−ジエン誘導体、１０−デスアセトキシタキソール、プロタキソール（ｐｒｏｔａｘｏｌ）（２’−および／または７−Ｏ−エステル誘導体）、（２’−および／または７−Ｏ−カーボネート誘導体）、タキソール側鎖の非対称合成、フルオロタキソール、９−デオキソタキサン、（１３−アセチル−９−デオキソバッカチンＩＩＩ、９−デオキソタキソール、７−デオキシ−９−デオキソタキソール、１０−デスアセトキシ−７−デオキシ−９−デオキソタキソール、水素またはアセチル基を含む誘導体およびヒドロキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、硫酸２’−アクリロイルタキソールおよび硫酸２’−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、２’−γ−アミノブチリルタキソールホルメート、２’−アセチルタキソール、７−アセチルタキソール、７−グリシンカーボネートタキソール、２’−ＯＨ−７−ＰＥＧ（５０００）カーボネートタキソール、２’−ベンゾイルおよび２’，７−ジベンゾイルタキソール誘導体、他のプロドラッグ（２’−アセチルタキソール；２’，７−ジアセチルタキソール；２’−スクシニルタキソール；２’−（β−アラニル）−タキソール）；２’−γ−アミノブチリルタキソールホルメート；２’−スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体；２’位および７位のいずれかまたは両方に結合したアミノ酸を有するプロドラッグまたは誘導体（それぞれ、Ｒ９およびＲ３）；２’−グルタリルタキソール；２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール；２’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル）タキソール；２’オルトカルボキシベンゾイルタキソール；タキソールの２’−脂肪族カルボキン酸誘導体、プロドラッグ｛２’（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、２’，７−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’−（Ｌ−グリシル）タキソール、７−（Ｌ−グリシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グリシル）タキソール、２’−（Ｌ−アラニル）タキソール、７−（Ｌ−アラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アラニル）タキソール、２’−（Ｌ−ロイシル）タキソール、７−（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、７−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−バリル）タキソール、７−（Ｌ−バリル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−バリル）タキソール、２’−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、７−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’−（Ｌ−プロリル）タキソール、７−（Ｌ−プロリル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−プロリル）タキソール、２’−（Ｌ−リジル）タキソール、７−（Ｌ−リジル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−リジル）タキソール、２’−（Ｌ−グルタミル）タキソール、７−（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’−（Ｌ−アルギニル）タキソール、７−（Ｌ−アルギニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アルギニル）タキソール｝、修飾フェニルイソセリン側鎖を有するＴａｘｏｌ（登録商標）アナログ、タキソテール、（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ（ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソール、およびタキサン（例えば、バッカチンＩＩＩ、セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、ブレビホリオール（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｏｌ）、ユナンタクスシン（ｙｕｎａｎｔａｘｕｓｉｎ）およびタクスシン（ｔａｘｕｓｉｎ））；ならびに他のタキサンアナログおよび誘導体（これには、以下が挙げられる：１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、デベンゾイル−２−アシルパクリタキセル誘導体、ベンゾエートパクリタキセル誘導体、ホスホノオキシおよびカーボネートパクリタキセル誘導体、硫酸２’−アクリロイルタキソール；硫酸２’−Ｏ−アシル酸パクリタキセル誘導体、１８位−置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセルアナログ、Ｃ４メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルフェンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセルアナログ、ジラードタキサン誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル、１０−デアセチル化置換パクリタキセル誘導体、１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩタキサン誘導体、Ｃ７タキサン誘導体、Ｃ１０タキサン誘導体、２−デベンゾイル−２−アシルタキサン誘導体、２−デベンゾイルおよび−２−アシルパクリタキセル誘導体、新規Ｃ２およびＣ４官能基を有するタキサンおよびバッカチンＩＩＩのアナログ、ｎ−アシルパクリタキセルアナログ、１０−デアセチルタキソールＡ由来の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび７−保護−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体、１０−デアセチルタキソールＢ、および１０−デアセチルタキソール、タキソールの安息香酸誘導体、２−アロイル−４−アシルパクリタキセルアナログ、オルト−エステルパクリタキセルアナログ、２−アロイル−４−アシルパクリタキセルアナログ、ならびにデオキシパクリタキセルおよびデオキシパクリタキセルアナログ）。
【００３３】
１つの局面において、この抗微小管剤は、式（Ｃ１）：
【００３４】
【化１】
2004529934.tif 000002
を有するタキサンであり、ここで、
灰色で強調した部分は置換され得、そして強調されていない部分は、タキサンコアである。側鎖（この図において、「Ａ」で表示される）は、この化合物が、抗微小管剤として良好な活性を有するように、望ましくは存在する。この構造を有する化合物の例としては、パクリタキセル（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ登録７１１７）、ドセタキソール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ登録３４５８）および３’−デスフェニル−３’−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソールが挙げられる。
【００３５】
１つの局面において、構造（Ｃ２）：
【００３６】
【化２】
2004529934.tif 000003
を有するような、適切なタキサン（例えば、パクリタキセルならびにそのアナログおよび誘導体）が、特許出願第５，４４０，０５６号において開示されている。ここで、Ｘは、酸素（パクリタキセル）、水素（９−デオキソタキソールまたは９−デオキシ誘導体）であり得、これらはさらに、タキサン（例えば、７−デオキシ−９−デオキソタキソール、１０−デスアセトキシ−７−デオキシ−９−デオキソタキソール）、チオアシル、またはジヒドロキシル前駆体を生じるように置換され得；Ｒ１は、パクリタキセルまたはタキソテールの側鎖、あるいは式（Ｃ３）：
【００３７】
【化３】
2004529934.tif 000004
のアルカノイルから選択され、ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アミノ、フェノキシ（置換または非置換）から選択され；Ｒ８は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、フェニル（置換または非置換）、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択され；そして、Ｒ９は、水素、アルカノイル、置換アルカノイル、およびアミノアルカノイルから選択され；ここで、置換基は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アラルコキシル（ａｌｌａｌｋｏｘｙｌ）、カルボキシル、ハロゲン、チオアルコキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および−ＯＳＯ３Ｈをいい、そして／またはこのような置換基を含む群をいい得；Ｒ２は、水素含有基または酸素含有基（例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシ）から選択され、さらなる置換基を有するいくつかの場合において、以下：１０−デアセチルタキソール、１０−デスアセトキシ−１１，１２−ジヒドロタキソール−１０，１２（１８）−ジエン誘導体、１０−デアセチルタキソールＡ、１０−デアセチルタキソールＢ、を含むタキサンを生じ；Ｒ３は、水素含有基または酸素含有基（例えば、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシ）から選択され、そしてシリル含有基またはイオウ含有基をさらに含み得；Ｒ４は、アシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され；Ｒ５は、アシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択され；Ｒ６は、水素含有基または酸素含有基（例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジルアルカノイルオキシから選択される。
【００３８】
１つの局面において、本発明の抗微小管剤として有用な、パクリタキセルアナログおよび誘導体が、ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ９３／１００７６において開示されている。この公報の開示されるように、アナログまたは誘導体は、タキサンに抗腫瘍活性を与えるために、以下の構造（式Ｃ４）：
【００３９】
【化４】
2004529934.tif 000005
に示されるような、Ｃ１３にてタキサン核に結合した側鎖を有さなければならない。
【００４０】
ＷＯ９３／１００７６は、タキサン核が、既存のメチル基を除いた任意の位置で置換され得ることを開示している。これらの置換基としては、例えば、以下が挙げられる：水素、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アリールオイルオキシが挙げられ得る。さらに、オキソ基が、標識化された炭素２、４、９、１０に結合され得る。同様に、オキセタン環は、炭素４および５にて結合され得る。同様に、オキシラン環は、標識化された炭素４に結合され得る。
【００４１】
１つの局面において、本発明において有用なタキサンベースの抗微小管剤は、米国特許第５，４４０，０５６号に開示されており、これは、９−デオキソ−タキサンを開示している。これらは、上記で示されるタキサンの構造（式Ｃ４）において、標識化された炭素９にて、オキソ基を欠失している化合物である。タキサン環は、標識化された炭素１、７および１０にて、（独立して）Ｈ，ＯＨ、Ｏ−Ｒ、またはＯ−ＣＯ−Ｒで置換され得、ここでＲは、アルキルまたはアミノアルキルである。同様に、このタキサン環は、標識された炭素２および４にて、（独立して）アリオール（ａｒｙｏｌ）基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基またはアルキル基で置換され得る。式（Ｃ３）の側鎖は、Ｒ７およびＲ８にて、（独立して）フェニル環、置換フェニル環、直鎖アルカン／アルケン、およびＨ、ＯまたはＮを含有する基で置換され得る。Ｒ９は、Ｈで置換され得るか、または置換もしくは非置換のアルカノイル基であり得る。
【００４２】
（Ｂ．ビンカアルカロイド）
別の局面において、抗微小管剤は、ビンカアルカロイドである。ビンカアルカノイドは、以下の一般構造を有する。これらは、インドール−ジヒドロインドールダイマーである。
【００４３】
【化５】
2004529934.tif 000006
。
【００４４】
米国特許第４，８４１，０４５号および同第５，０３０，６２０号に開示されるように、Ｒ１は、ホルミル基またはメチル基、あるいはＨであり得る。Ｒ１はまた、アルキル基またはアルデヒド置換アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＨＯ）であり得る。Ｒ２は、代表的には、ＣＨ３基またはＮＨ２基である。しかし、Ｒ２は、代替的に、低級アルキルエステルで置換され得るか、またはジヒドロインドールコアに連結したエステルは、Ｃ（Ｏ）−Ｒで置換され得、ここでＲは、ＮＨ２、アミノ酸エステルまたはペプチドエステルである。Ｒ３は、代表的には、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３またはＨである。あるいは、タンパク質フラグメントは、二官能性基（例えば、マレオイルアミノ酸）によって連結され得る。Ｒ３はまた、アルキルエステルを形成するために置換され得、これは、さらに置換され得る。Ｒ４は、−ＣＨ２−であっても単結合であってもよい。Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル（代表的には、−ＣＨ２ＣＨ３）であり得る。あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキセタン環を形成し得る。あるいは、Ｒ７は、Ｈであり得る。さらなる置換基としては、メチル基が他のアルキル基で置換されている分子が挙げられ、それによって、不飽和環は、側鎖（例えば、アルカン基、アルケン基、アルキン基、ハロゲン基、エステル基、アミド基またはアミノ基）を付加することによって、誘導体化され得る。
【００４５】
例示的なビンカアルカロイドとしては、以下の構造：
【００４６】
【化６】
2004529934.tif 000007
を有する、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
アナログは、代表的には、活性を有するために、側鎖（影付領域）を必要とする。本明細書中に記載される組成物に有用な他の例示的なビンカアルカロイドとしては、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）（２０’，２０’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロビノレルビン）、ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ）、デスホルミルビンクリスチン、デスアセチル−デスホルミル−ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンデシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
ビンカアルカロイドは、一般的に、微小管の重合を阻害することによって抗微小管剤として作用する。
【００４９】
（ＩＩ．抗微小管剤組成物および処方物）
上記のように、治療学的抗微小管剤（好ましくは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体）は、本明細書中で記載されるように炎症性状態を処置するのに使用するために、種々の様式で処方され得る。種々の問題が、疎水性抗微小管剤（例えば、パクリタキセル）の現在のいくつかの処方に関連しており、これは、受容不可能な毒性レベルから、抗微小管剤の迅速なクリアランスを防止することができないレベルまでの範囲である。本発明は、一般的に、抗微小剤、より詳細には、疎水性剤が、臨床学的に関連した濃度にて処方され、インビボ安定性を最大にし、放出半減期を最大にし、かつ炎症性疾患に対する効果を増加させ得るという驚くべき発見に関する。
【００５０】
本明細書中に記載される組成物の１つの利点は、組成物が、少なくとも１種のキャリアによって分散される抗微小管剤を、ポリペプチドまたはポリサッカリドと組み合わせることによって調製され得ることである。好ましい実施形態において、キャリアによって可溶化されるかまたは分散される抗微小管剤、およびポリペプチドまたはポリサッカリドを含有する組成物が提供され、ここで、抗微小管剤は、ポリペプチドまたはポリサッカリドとは無関係に、可溶化されるかまたは分散される。本発明の組成物および方法において使用される場合、ポリペプチドまたはポリサッカリドは、キャリアに対して分散されるかまたは抗微小剤を分散するためのキャリアとして機能し得る、抗微小管剤と関連し得るか、これを組み込み得るか、保持し得るか、含有し得るか、保有し得るか、閉塞し得るか、吸収し得るか、吸着し得るか、または包含し得る。好ましい実施形態において、本発明によって企図される組成物のポリペプチドまたはポリサッカリドは、抗微小管剤を分散するためのキャリアではない。
【００５１】
（Ａ．キャリア）
本明細書中で使用される場合、「キャリア」は、水性媒体中（特に、疎水性剤（例えば、パクリタキセル））または非水性媒体中での、抗微小管剤の溶解度または分散度を増強させる因子である。キャリアによって分散される抗微小管剤は、分子、コロイドまたは粗雑分散剤として調製され得る。特定の実施形態において、抗微小管剤は、抗微小管剤が水性媒体全体にわたって分散または溶解されるという点から、水溶性である。特定の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、組成物に水を加えた場合でさえも、水性媒体全体にわたって分散または溶解したままである。キャリアによって分散される抗微小管剤は、溶液の形態であっても懸濁液の形態であってもよく、第二のキャリアとして作用し得るかまたは抗微小管剤を可溶化するかさもなければ分散するために作用し得る、１種以上のさらなる成分（例えば、ポリペプチドまたはポリサッカリド）を含有し得る。
【００５２】
代表的なキャリアとしては、以下の１つ以上が挙げられ得る：ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＣｓｅｒｈａｔｉおよびＨｏｌｌｏ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０８：６９−７５，１９９４）、リポソーム（例えば、Ｓｈａｒｍａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：５８７７−５８８１，１９９３；ＳｈａｒｍａおよびＳｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１（６０）：８８９−８９６，１９９４；ＷＯ９３／１８７５１；米国特許第５，２４２，０７３号を参照のこと）；リポソーム／ゲル（ＷＯ９４／２６２５４）；ナノカプセル（Ｂａｒｔｏｌｉら，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ７（２）：１９１−１９７，１９９０）、ミセル（Ａｌｋａｎ−Ｏｎｙｕｋｓｅｌら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１（２）：２０６−２１２，１９９４）；移植片（米国特許第４，８８２，１６８号；Ｊａｍｐｅｌら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４（１１）：３０７６−３０８３，１９９３；Ｗａｌｔｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：２２０１７−２２１２，１９９４）；ナノ粒子（ＷＯ０１／８９５２２；ＶｉｏｌａｎｔｅおよびＬａｎｚａｆａｍｅ  ＰＡＡＣＲ；米国特許第５，１４５，６８４号；米国特許第５，３９９，３６３号）；ナノスフィア（Ｈａｇａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２２，１９９５；Ｋｗｏｎら，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１２（２）：１９２−１９５；Ｋｗｏｎら，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１０（７）：９７０−９７４；Ｙｏｋｏｙａｍａら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．３２：２６９−２７７，１９９４；Ｇｒｅｆら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：１６００−１６０３，１９９４；Ｂａｚｉｌｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：４９３−４９８，１９９４）；乳濁液／溶液（米国特許第５，４０７，６８３号）；界面活性剤ミセル（米国特許第５，４０３，８５８号）；合成リン脂質化合物（米国特許第４，５３４，８９９号）、気体保有分散剤（米国特許第５，３０１，６６４号）；発泡剤；噴霧剤；ゲル；ローション；クリーム；軟膏；分散媒体；粒子または液滴；固体エアロゾルまたは液体エアロゾル；マイクロエマルジョン（米国特許第５，３３０，７５６号）、ポリマーシェル（ナノカプセルおよびマイクロカプセル）（米国特許第５，４３９，６８６号）、表面活性剤（米国特許第５，４３８，０７２号）；ならびに液体エマルジョン（Ｔａｒｒら，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．４：６２−１６５，１９８７）。本明細書中に記載される組成物および方法において使用するのに適した他の代表的なキャリアとしては、エタノールまたはメタノール、液晶、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ポリマーまたはポリマーキャリア、懸濁剤、吸着剤（例えば、アルブミン）、界面活性剤、表面活性粒子、キレート化剤などのような共溶媒が挙げられる。さらに、本明細書中に提供され、そして本発明の時点の当業者に公知のように、ポリマーまたは非ポリマー分子（例えば、ＷＯ９８／２４４２７を参照のこと（前記文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される））のような、広範な種々の他のキャリアが選択され得る。１つの局面において、本発明により意��される組成物の多糖は、シクロデキストリンを含まない。特定の他の局面において、この組成物は、キャリアに分散された抗微小管剤およびポリペプチドまたは多糖を含む。ここで、このキャリアは、ポリペプチドまたは多糖である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、第１のキャリア材料および第２のキャリア材料を含み得る。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、主に、分散形態または可溶化形態で、キャリアに含まれるか、またはそのように生成される。１つの局面において、本発明の抗微小管剤は、容易に水溶性とならない（すなわち、疎水性特性を有する）。キャリアにより分散されたかまたはキャリア中に分散された抗微小管剤としては、水溶性形態の抗微小管剤、リポソームキャリア中に含まれる抗微小管剤、あるいは主に、ミセルを形成するキャリア（すなわち、疎水性コアおよび親水性外部を有する）中に含まれるかまたはそのように生成される抗微小管剤が挙げられ得る。あるいは、抗微小管剤は、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００もしくは３００またはＭｅＰＥＧ３５０）、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、エタノール、メタノール、または界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）のようなキャリアにより分散され得る。１つの局面において、この組成物は、リポソームを形成するキャリアを有する。ここで、このリポソームは、トリオレイン、ジパルミチルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、グリセロール、ポリソルベート８０、およびコレステロールのうちの少なくとも１つを含む。
【００５４】
特定の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖およびキャリアにより分散されたかまたはキャリア中に分散された抗微小管剤を含む組成物が提供される。抗微小管剤は、キャリアのみの存在下で、または必要応じて、他の薬剤（少なくとも１つの多糖、ポリペプチド、界面活性剤、防腐剤、水などが挙げられるがこれらに限定されない）の存在下で可溶化され得る。別の好ましい局面において、本発明は、ポリペプチドまたは多糖およびキャリアにより分散された抗微小管剤を含む組成物に関し、この抗微小管剤は、ポリペプチドまたは多糖から独立して分散される。特定の局面において、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＣＡＳレジストリ番号９００５−６５−６）、ポリソルベート８０（グリコール）（ＣＡＳレジストリ番号９００５−６５−６）；酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロックコポリマー；レシチン；ならびにモノパルミチン酸ソルビタンから選択され得る。別の実施形態において、本発明の組成物はさらに水を含み、そして／または約３〜９のｐＨを有する。さらに別の好ましい局面において、この組成物は、抗微小管剤、水性媒体中での抗微小管剤の分散性を増強するキャリア、および少なくとも１つのポリペプチドまたは多糖を含む。
【００５５】
（Ｂ．ポリペプチドおよび多糖）
本発明の特定の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖が、キャリアにより分散された抗微小管剤と共に含まれ得る。別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、抗微小管剤の添加前に、水性環境で、キャリアにより分散される抗微小管剤と混合され得る。本発明の目的のために、ポリペプチドまたは多糖は、別の薬剤（例えば、例えば、可溶化された抗微小管剤）を会合し、組み込み、保持し、含有し、運搬し、閉塞し、吸着し、吸収し、または取り囲み得る分子である。１つの局面において、ポリペプチドまたは多糖は、スーパーキャリア（すなわち、抗微小管剤を分散する第１のキャリアの第２のキャリア）として機能し得る。特定の実施形態において、本発明の組成物は、第１のキャリア材料および第２のキャリア材料を含み得る。
【００５６】
別の局面において、本発明の多糖およびポリペプチドは、所望の放出特性および／または特定の所望の特性を有する種々の形態を示すよう適合され得る。例えば、ポリマーは、それらを溶媒（例えば、水）に分散することにより、ゲルに形成され得る。特定の実施形態において、多糖およびポリペプチドならびに他のポリマーは、特定の誘導現象（例えば、ｐＨ）への曝露により治療剤を放出するよう適合され得る（例えば、Ｈｅｌｌｅｒら，「Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，ｐｐ．１７５−１８８；Ｋａｎｇら，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．４８：３４３−３５４，１９９３；Ｄｏｎｇら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９：１７１−１７８，１９９２；ＤｏｎｇおよびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １５：１４１−１５２，１９９１；Ｋｉｍら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２８：１４３−１５２，１９９４；Ｃｏｒｎｅｊｏ−Ｂｒａｖｏら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３３：２２３−２２９，１９９５；ＷｕおよびＬｅｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０（１０）：１５４４−１５４７，１９９３；Ｓｅｒｒｅｓら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（２）：１９６−２０１，１９９６；Ｐｅｐｐａｓ，「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｐＨ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｇｕｒｎｙら（編），Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９３，ｐｐ．４１−５５；Ｄｏｅｌｋｅｒ，「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，１９９３，ＰｅｐｐａｓおよびＬａｎｇｅｒ（編），Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照のこと）。ｐＨ感受性多糖の代表的な例としては、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートトリメリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、キトサン、およびアルギネートが挙げられる。さらに他のｐＨ感受性ポリマーとしては、ｐＨ感受性ポリマーおよび水溶性ポリマーの任意の混合物が挙げられる。１つの局面において、本発明の多糖およびペプチドは、ｐＨ感受性であり得る。
【００５７】
同様に、多糖およびポリペプチドならびに他のポリマーは、温度感受性であるように適合され得る（例えば、Ｏｋａｎｏ，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２２：１１１−１１２，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．，１９９５；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９（３）：４２５−４３３，１９９２；Ｔｕｎｇ，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０７：８５−９０，１９９４；ＨａｒｓｈおよびＧｅｈｒｋｅ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：１７５−１８６，１９９１；Ｂａｅら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．８（４）：５３１−５３７，１９９１；ＤｉｎａｒｖａｎｄおよびＤ’Ｅｍａｎｕｅｌｅ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３６：２２１−２２７，１９９５；ＺｈｏｕおよびＳｍｉｄ，「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｏｆ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｓｔａｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｏｒｅｓｔｒｙ，Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ＮＹ，ｐｐ．８２２−８２３；Ｈｏｆｆｍａｎら，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  Ｐｏｒｅ  Ｓｉｚｅｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒ‘Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ’ｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ，ｐ．８２８；ＹｕおよびＧｒａｉｎｇｅｒ，「Ｔｈｅｒｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ：Ｃａｔｉｏｎｉｃ，Ａｎｉｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｍｐｈｏｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」，Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ，ＯＲ，ｐｐ．８２９−８３０；Ｋｉｍら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９（３）：２８３−２９０，１９９２；Ｂａｅら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．８（５）：６２４−６２８，１９９１；Ｋｏｎｏら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３０：６９−７５，１９９４；Ｙｏｓｈｉｄａら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３２：９７−１０２，１９９４；Ｏｋａｎｏら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３６：１２５−１３３，１９９５；ＣｈｕｎおよびＫｉｍ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３８：３９−４７，１９９６；Ｄ’ＥｍａｎｕｅｌｅおよびＤｉｎａｒｖａｎｄ，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１８：２３７−２４２，１９９５；Ｋａｔｏｎｏら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １６：２１５−２２８，��９９１；Ｈｏｆｆｍａｎ，「Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｅｃｉｅｓ」，Ｍｉｇｌｉａｒｅｓｉら（編），Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，ｐｐ．１６１−１６７；Ｈｏｆｆｍａｎ，「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ」，Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ，Ｆｅｂ．２４−２７，１９８７，ｐｐ．２９７−３０５；Ｇｕｔｏｗｓｋａら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２２：９５−１０４，１９９２；ＰａｌａｓｉｓおよびＧｅｈｒｋｅ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １８：１−１２，１９９２；Ｐａａｖｏｌａら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２（１２）：１９９７−２００２，１９９５を参照のこと）。
【００５８】
熱ゲル化ポリマーの代表的な例としては、特定の多糖において、セルロースエーテル誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、「多糖」は、少なくとも３つの単糖の組み合わせを意味し、これらは一般的に、グリコシド結合により連結される。適切な多糖の代表的な例としては、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、β−グルカン、アラビノキシラン、カラゲナン、ペクチン、グリコゲン、フコイダン、コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｔｉｎ）、ペントサン、ケラタン、アルギネート、ならびにそれらの塩および誘導体（エステルおよび硫酸塩を含む）が挙げられる。１つの局面において、この組成物は、多糖およびキャリアにより分散された抗微小管剤を含む。
【００６０】
代表的な多糖としては、ヒアルロン酸（ヒアルロナンとしても公知である）およびその誘導体（例えば、米国特許第５，３９９，３５１号、同第５，２６６，５６３号、同第５，２４６，６９８号、同第５，１４３，７２４号、同第５，１２８，３２６号、同第５，０９９，０１３号、同第４，９１３，７４３号、および同第４，７１３，４４８号を参照のこと）（ヒアルロン酸のエステル、部分エステル、および塩を含む）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用する場合、ヒアルロン酸（ＨＡ）は、Ｄ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ならびにそれらの塩および誘導体の反復サブユニットを有する酸性多糖を含む。ＨＡは、天然供給源（例えば、雄鶏のとさかおよびヒト臍帯）から単離され得る（ＨＡはまた、ヒト眼の硝子体で見出される）か、または高重合化ムコ多糖として特定の細菌から単離され得る。天然に存在するＨＡは、本発明の時点での当業者に公知の受け入れられた手順に従って精製され得る。ＨＡはまた、架橋ＨＡ（例えば、ヒラン）または非架橋ＨＡとして合成により生成され得る。
【００６１】
ヒラン（ｈｙｌａｎ）とは、増加した分子量ならびに増加した化学的特性および／または弾粘特性を有する、架橋したヒアルロン酸である。ヒラン（ヒラン繊維）は、例えば、以前に記載されたように（米国特許第４，７１３，４４８号を参照のこと）ホルムアルデヒドを使用して雄鶏の鶏冠から調製されたＨＡから調製され得る。さらに、例としてであるが限定ではなく、ヒアルロン酸の架橋誘導体としてはまた、ビニルスルホンと架橋したもの（米国特許第４，６０５，６９１号を参照のこと）または他の低分子量のポリマーと架橋したもの（米国特許第４，５８２，８６５号を参照のこと）が挙げられる。このような架橋をまた使用して、ヒラン繊維を調製し得る。本明細書中において使用される場合、架橋は、完全であっても部分的であってもよい。
【００６２】
ＨＡの例示的な塩としては、ヒアルロン酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されず、５０，０００〜５×１０６の範囲の分子量を有し得る、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のものが挙げられる。より高い分子量のＨＡ（例えば、８×１０６と１．３×１０７との間の分子量を有するＨＡ）が、本発明の組成物において使用され得る。天然の供給源（例えば、雄鶏の鶏冠）は、１×１０６〜４．５×１０６の間の分子量のＨＡナトリウムを含有し得、これは、加熱によって、３０，０００〜２００，０００の分子量に分解し得る。メチルエステルで修飾されたＨＡもまた、本発明の組成物中に存在し得、これは、例えば、エーテル中のジアゾメタンで高分子量のＨＡを処理することによって、得られ得る（Ｊｅａｎｌｏｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８６：４９５−５１１、１９５０）。
【００６３】
天然に存在するＨＡの修飾された誘導体の特定の利点としては、改善された薬理学的特性および治療特性（例えば、哺乳動物（ヒト、ウマ、およびイヌが挙げられる）のような患者に投与した際の、天然に存在する酵素による分解に対する安定性および／または耐性）が挙げられ得る。ＨＡの代表的なエステルは、脂肪族アルコール、芳香族脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）アルコール、脂環式アルコールまたは複素環式（ｅｔｈｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）アルコールなどを使用して、調製され得る。ＨＡの利用可能なカルボキシルの全てまたは任意の部分が、エステル化され得る。エステル修飾を使用して、ＨＡの溶解度を増加させ得る。混合エステルを含むヒアルロン酸（ｈｙａｒｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（例えば、脂肪族アルコールでの部分的処理、引き続く芳香族脂肪族アルコールでの処理であって、これは、当業者に公知の中間精製工程を必要とし得る）もまた企図される。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される多糖類を含有する。より好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ヒアルロン酸またはその誘導体を含有する。別の好ましい実施形態において、ヒアルロン酸またはその誘導体は、架橋される（完全にかまたは部分的に）。別の好ましい実施形態は、架橋されておらず、そして約５０ｋＤａ〜約６０００ｋＤａの範囲の粘度平均分子量を有する、ヒアルロン酸またはその誘導体を包含し、より好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体の粘度平均分子量は、８００ｋＤａより大きいか、または約９００ｋＤａより大きい。さらなる好ましい実施形態において、この組成物は、本明細書中に記載されるように、ヒドロゲルの形態である。
【００６５】
本明細書中において使用される場合、「ポリペプチド」とは、ペプチド、タンパク質、環状タンパク質、分枝鎖タンパク質、ポリアミノ酸、およびこれらの各々の誘導体（当該分野において公知の、天然には存在しないアミノ酸での誘導体を含む）を包含し、これらは、天然にかまたは合成的に誘導され得る。「単離されたペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質」とは、夾雑細胞成分（例えば、炭水化物、脂質、核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）あるいは本質的にポリペプチドに会合する他のタンパク質様不純物）、を実質的に含まない、アミノ酸配列である。好ましくは、単離されたポリペプチドは、所望の用量で、治療用途のために十分に純粋である。本発明の組成物および方法に適切なポリペプチドの代表的な例としては、ポリアミノ酸のホモポリマー（例えば、ポリ（Ｌ−グルタミン酸））、少なくとも２つの異なるアミノ酸を含むポリアミノ酸のコポリマー、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、コラーゲン、アルブミン、フィブリンおよびゼラチンが挙げられる。１つの局面において、この組成物は、キャリアによって分散された、ポリペプチドおよび抗微小管剤を含有する。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、またはゼラチンである。
【００６６】
（Ｃ．組成物、その製造方法、およびキット）
広範な種々の形態が、本発明の組成物によって形成され得、これには例えば、棒形状のデバイス、ペレット、スラブ、粒子、ミセル、フィルム、モールド、縫合糸、ねじ、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、スプレー、錠剤、およびカプセルが挙げられる（例えば、Ｇｏｏｄｅｌｌら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４３：１４５４−１４６１，１９８６；Ｌａｎｇｅｒら，「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｓｅ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｅ．Ｐ．，Ｎａｋａｇｉｍ，Ａ．（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１１３−１３７頁，１９８０；Ｒｈｉｎｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６９：２６５−２７０，１９８０；Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：１１８１−１１８５，１９８３；およびＢａｗａら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １：２５９−２６７，１９８５を参照のこと）。治療剤は、ポリマーのマトリックス中への吸蔵によって連結されても、共有結合によって結合されても、マイクロカプセル中にカプセル化されてもよい。本発明の特定の好ましい実施形態において、治療組成物は、非カプセル処方物または非錠剤処方物中（例えば、大きさがナノメートルからマイクロメートルの範囲の粒子（これは、球状であり得る）、ペースト、ねじまたは種々のサイズの縫合糸、フィルムおよびスプレー）に提供される。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、粉末、またはラップに処方され得る。ゲルは、Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第４版、Ａｌｆｒｅｄ  Ｍａｒｔｉｎ，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９３，５７４−５７５頁）に記載されるような、比較的高い降伏値によって特徴付けられる、半固体である。ゲルは、上昇した粘度および弾性のような特性を有し、これらは、水のような水性媒体での希釈の増加と共に、低下し得る。ゲルは、架橋されていないポリマーおよび／または部分的に架橋したポリマーのみを含有し得る。あるいは、ポリマーは、本明細書中でヒドロゲルと定義される系を形成するように、架橋され得る。ヒドロゲルは、水のような水溶液で希釈される場合に、上昇したレベルの粘度および弾性を維持する。架橋は、いくつかの手段によって達成され得、この手段としては例えば、共有結合、水素結合、イオン結合、疎水性結合、キレート錯化などが挙げられる。ゲルは、架橋されていない材料、完全に架橋された材料、および部分的に架橋された材料を、含有し得る。
【００６８】
本明細書中に記載される組成物の任意のものに加えて、薬学的にまたは獣医学的に受容可能な任意のビヒクル、キャリア、希釈剤または賦形剤が、必要に応じて他の成分とともに、含まれ得る。治療用途のための薬学的または獣医学的に受容可能な賦形剤は、薬学の分野において周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（以前はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，第２０版，２０００）、およびＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（Ｓ．Ｃ．Ｓｍｏｌｉｎｓｋｉ編，１９９２）に記載されている。例えば、生理学的ｐＨの、滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水が、使用され得る。防腐剤、滅菌剤、色素および矯味矯臭剤さえもが、組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、防腐剤として添加され得る。さらに、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。好ましい実施形態において、キャリアによってかまたはキャリア中に分散される抗微小管剤が、次いで、標的部位（例えば、動脈接合部）、または炎症性疾患に罹患する患者に送達するために、タンパク質または多糖類に添加され得る。あるいは、抗微小管剤は、ナノ粒子またはマイクロエマルジョンを形成するキャリアによって分散され得、次いで、標的または患者への送達のために、タンパク質または多糖類と混合され得る。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、哺乳動物である患者に投与され、より好ましくは、この哺乳動物は、ヒト、ウマまたはイヌである。
【００６９】
上記のように、特定の多糖類およびポリペプチドは、本発明の組成物において、キャリアとして機能し得る。これらとしては、以下を含有する組成物が挙げられる：α−シクロデキストリン、βーシクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンの複合体（こられは、パクリタキセルの溶解度を増加させ得る）（例えば、Ｃｓｅｒｈａｔｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．１３：５３３−４１，１９９５；Ｇｒｏｓｓｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３４：６８−７４，１９９８；Ｌｅｅら，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．３３４：１１９−２６，２００１；Ｓｈａｒｍａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１２２３−３０，１９９５；Ｄｏｒｄｕｎｏｏ  ＆  Ｂｕｒｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１３３：１９１−２０１，１９９６）ならびに１：１と４：１との間の薬物：ポリマーのモル比率でアルブミンと複合体形成したパクリタキセル（例えば、Ｐｕｒｃｅｌｌら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４７８：６１−８，２０００）；アルブミンのようなタンパク質のコーティングで安定化された、パクリタキセルの非ポリマー性ナノ粒子（ＷＯ  ００／７１０７９；ＷＯ  ９８／１４１７４）；パクリタキセルとアミノ酸（Ｌ−グルタミン酸およびポリ（Ｌ−グルタミン酸）が挙げられる）との結合体（例えば、Ｌｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００（４６）４１６−２２）；Ｌｕｏら，Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １：２０８−１８，２０００によって記載された型の化学を使用して調製された、パクリタキセルとヒアルロン酸との結合体。従って、キャリア中に分散された抗微小管剤を含有する組成物は、当該分野において公知であったように、そして本明細書中に記載されるように作製され得、次いで、これらは、ポリペプチドまたは多糖類と適切に組み合わせられ得る。
【００７０】
本発明の特定の局面において、治療組成物は、生体適合性であるべきであり、そして数日〜数ヶ月にわたって、１種以上の治療剤を放出するべきである。さらに、本発明の治療組成物は、好ましくは、数ヶ月間安定であるべきであり、そして滅菌状態で製造され得るか、もしくは保存され得るか、またはその両方であり得るべきである。
【００７１】
本発明の特定の局面において、治療組成物は、特定の用途および分散形態（例えば、ミセル、ナノ粒子、および微小球）に依存して、５ｎｍ〜５００μｍの範囲の任意の大きさを含む形態で分散され得る。特定の実施形態において、抗微小管剤が、ミセルを形成するキャリア中に分散される場合、このミセルは、好ましくは、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、より好ましくは、１５ｎｍ〜約１５０ｎｍ、そして最も好ましくは２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均直径を有する。あるいは、このような組成物はまた、スプレーとして容易に適用され得、これは次いで、その組成物が適用される表面上で、フィルム、コーティング、またはラップに固化し得る。特定の実施形態において、スプレーは、広範な範囲の大きさを有する微小球から調製され得、これは例えば、０．１μｍ〜１０μｍ、１０μｍ〜３０μｍ、および３０μｍ〜１００μｍの範囲であり得る。
【００７２】
本発明のなお他の局面において、本発明の治療組成物は、フィルムとして形成され得る。好ましくは、このようなフィルムは、一般に、厚さが５ｍｍ未満、４ｍｍ未満、３ｍｍ未満、２ｍｍ未満、または１ｍｍ未満であり、より好ましくは、厚さが０．７５ｍｍ未満または０．５ｍｍ未満であり、そして最も好ましくは、５００μｍ未満である。このようなフィルムは、好ましくは、良好な引張り強度（例えば、５０Ｎ／ｃｍ２より大、好ましくは、１００Ｎ／ｃｍ２より大、そしてより好ましくは、１５０Ｎ／ｃｍ２または２００Ｎ／ｃｍ２より大）を有して可撓性であり、良好な癒着特性（すなわち、湿った表面または湿潤表面に容易に癒着する）であり、そして制御された透過性を有する。
【００７３】
より好ましくは、本発明の治療組成物は、種々のペースト形態またはゲル形態で調製され得る。例えば、本発明の一つの実施形態において、ある温度（例えば、３７℃より高い温度）で液体であり、そして別の温度（例えば、周囲の体温、または３７℃よりも低い任意の温度）で固体または半固体である、治療組成物が提供される。より好ましい実施形態において、ポリペプチドまたはポリサッカリドは、ヒドロゲルを形成する。このようなヒドロゲルは、水溶液中にポリペプチドまたはポリサッカリドを含み、これは、添加した場合、ヒドロゲルの特性を失うことなく、より多くの水溶液を吸収し得る。例えば、非炎症誘発性分子量（約９００ｋＤａよりも多い分子量）および約１０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、ヒアルロン酸の水溶液は、ヒドロゲルの形態である。この水溶液は、さらに、抗微小管剤のためのキャリアとして役立つか、または他の機能（例えば、緩衝剤、抗菌安定剤、または酸化防止剤）として役立つ、１種以上の賦形剤を含み得る。
【００７４】
好ましい実施形態において、キャリアは、抗微小管組成物においてミセルを形成し、ここで、このミセルは、抗微小管剤を含む。好ましくは、ミセルを形成するキャリアは、キトサンもしくはその誘導体、または両親媒性ブロックコポリマーを含む。特定の実施形態において、このブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックコポリマーおよびポリエーテル親水性ブロックコポリマーを含むか、またはこのブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。なお他の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、生分解性成分を含む。他の実施形態において、ミセルは、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径、より好ましくは、約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの範囲の平均直径、そして最も好ましくは、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均直径を有する。なお他の実施形態において、キャリアは、抗微小管剤を含む、ナノ粒子を形成し、ここで、このナノ粒子は、さらに、ナノ球体またはナノカプセルであり得る。
【００７５】
なお別の実施形態において、このキャリアは、共溶媒を含み、ここで、この共溶媒は、水中において、少なくとも１０容量％（ｖ／ｖ）の濃度で水と混和性であり、そしてこの抗微小管剤は、水および共溶媒の混合物中で溶解性である。好ましい実施形態において、この共溶媒は、１種以上のエタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくは約７５０ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有するＰＥＧ誘導体、またはジメチルスルホキシドであり、そしてより好ましくは、１種以上のＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、エタノール、エトキシジグリコール、およびＮＭＰである。他の好ましい実施形態において、この抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、コルヒチン、ビンカアルカロイド、およびこれらの任意のアナログまたは誘導体であり、より好ましくは、抗微小管剤は、タキサンを含み、ここで、このタキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、このタキサンは、パクリタキセルである。本明細書中に記載される全ての実施形態において、１種以上のキャリアは、同様に、治療剤（例えば、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体）を分散および送達するために利用され得る。
【００７６】
一つの実施形態において、キャリアは、水中油型エマルジョン、抗微小管剤を含む、分散された非水相を含有するエマルジョン、および連続相含有水を形成する。好ましい実施形態において、エマルジョンの非水相は、ベンジルベンゾエート、トリブチリン、トリアセチン、サフラワー油、およびトウモロコシ油のうちの少なくとも１種を含む。好ましくは、分散相は、約１００ｎｍ未満、より好ましくは、約２００ｎｍ未満、そして最も好ましくは、約３００ｎｍＬ未満の平均直径を有する滴中に存在する。一つの好ましい実施形態において、このエマルジョンは、マイクロエマルジョンであり得る。
【００７７】
別の局面において、キャリアは、マイクロエマルジョンの形態を取り得る。１０％未満〜７０％を越える範囲の水含量を有する、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンが、調製され得、但し、他の成分（親油性相および界面活性剤は、１種以上の共界面活性剤である）は、適切な割合である。親油性相は、例えば、生体適合性オイルまたはＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）脂質親和体を含み得る。他の例示的なマイクロエマルジョン成分（界面活性剤および共界面活性剤を含む）としては、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド）、Ｇｅｌｏｔ（登録商標）６４（グリセリルステアレートおよびＰＥＧ−７５ステアレート）、Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）６３（ＰＥＧ−６ステアレートおよびグリコールステアレートおよびＰＥＧ３２ステアレート）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（ポリグリセリル−３−ジイソステアレート、ＣＡＳ６６０８２−４２−６）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ（ポリグリセリル−６−ジオレアート）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（エトキシジグリコール）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ，Ｏｌｅｏｙｌ  Ｍａｃｒｏｇｏｌ−６グリセリド）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ（ポリプロピレングリコールカプリレート／カプレート）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）（グリセリルモノオレアート）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）；およびプロピレングリコールが挙げられる。例示的な界面活性剤系は、３１．３：１３．２６の比のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）：Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）脂質親和体である。この界面活性剤系は、９％〜少なくとも４０％の水を含むマイクロエマルジョン中で、親水性相（例えば、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）脂質親和体）とともに使用され得る。
【００７８】
特定の状況下で、本発明の組成物は、例えば、静脈内バックにおいて使用するために希釈する必要性があり得る。一つの実施形態において、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の組成物を水溶液（塩化ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、モノサッカリド、およびジサッカリドのうちの少なくとも１種を含む）と合わせるプロセスによって調製された、希釈組成物が、提供される。好ましい実施形態において、抗微小管剤は、希釈組成物中に以下の濃度で存在する：約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの濃度、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度、そして最も好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの濃度。
【００７９】
以下でより詳細に議論されるように、必要に応じて、有効な組成物を形成するために、本明細書中に記載されるキャリアのうちの１種内に取り込まれた本発明の抗微小管剤を調製および利用して、処置される疾患を特徴付ける過増殖細胞を感作することによって、近接照射療法の効率を増強し得る。
【００８０】
他の局面において、本発明の組成物は、滅菌される。多くの医薬品は、滅菌されるように製造され、そしてこの診断基準は、ＵＳＰ  ＸＸＩＩ〈１２１１〉によって規定されている。本実施形態における滅菌は、産業において許容可能な多数の手段によって達成され得、そしてＵＳＰ  ＸＸＩＩ〈１２１１〉において列挙され得る（これには、ガス滅菌、電離放射線、および濾過が挙げられるが、これらに限定されない）。滅菌は、ＵＳＰ  ＸＸＩＩ〈１２１１〉にも記載される、滅菌処理（ａｓｃｅｐｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）と呼ばれるものによって維持され得る。ガス滅菌を使用した受容可能なガスは、エチレンオキシドを含む。電離放射線法のために使用される受容可能な放射型としては、例えば、コバルト６０供給源からのγ線および電子ビームが挙げられる。代表的なγ放射線の線量は、２．５ＭＲａｄである。濾過は、適切なポアサイズ（例えば、０．２２μｍ）を有し、そして適切な材料（例えば、Ｔｅｆｌｏｎ）のフィルターを使用して達成され得る。１つの局面において、ポリサッカリドが、ヒアルロン酸（ＨＡ）またはその誘導体である場合、この滅菌は、ＨＡがγ放射線への曝露後に安定性を失う傾向があるので、放射線照射以外の方法によるべきである。
【００８１】
別の局面において、本発明の組成物は、この組成物がその意図される目的のため（すなわち、薬学的組成物として）に使用され得る容器中に含まれる。重要である容器の特性は、以下：一般の媒体（例えば、水または他の水性媒体（例えば、生理食塩水））を添加するのを可能にする一定容積の空いたスペース；光エネルギーにより容器内の組成物が損傷するのを防止するための許容可能な光透過特性（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ〈６６１〉と呼ばれる）；容器材料内で除去される許容可能な制限（ＵＳＰ  ＸＸＩＩと呼ばれる）；および水分に対する許容可能な障壁キャパシティー（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ〈６７１〉と呼ばれる）または酸素に対する許容可能な障壁キャパシティーである。酸素が透過する場合において、これは、不活性ガス（例えば、高純度の窒素）または希ガス（例えば、アルゴン）の正圧を容器中に含ませることによって制御され得る。用語「ＵＳＰ」は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（米国薬局方）をいう（ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤを参照のこと）。
【００８２】
医薬のための容器を作製するために使用される代表的な物質としては、ＵＳＰ  Ｉ型からＩＩＩ型およびＮＰ型ガラス（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ〈６６１〉と呼ばれる）、ポリエチレン、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、シリコーン、およびグレイ−ブチルゴムが挙げられる。非経口のために、ＵＳＰ  Ｉ型〜ＩＩＩ型のガラスおよびポリエチレンが、好ましい。さらに、容器は、１種よりも多いチャンバ（例えば、二重チャンバシリンジ）を含み得、分離溶液の押出しおよび混合により、単一の生物活性組成物の生成を可能にする。一つの実施形態において、キャリアによって分散される抗微小管剤は、第１送達チャンバ中に存在し得、そしてポリペプチドまたはポリサッカリドは、第２送達チャンバ中に存在し得る。
【００８３】
一つの局面において、本発明の組成物は、有効な量で存在する１種以上の保存剤もしくは静菌剤（例えば、ビスマストリブロモフェネート、メチルヒドロキシベンゾエート、バシトラシン、エチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、エリスロマイシン、クロロクレゾール、塩化ベンゾアルコニウムなど）を含み、組成物を保存および／または組成物中での細菌の増殖を阻止する。保存剤の例としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。一つの局面において、本発明の組成物は、１種以上の殺菌（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ）剤（殺菌（ｂａｃｔｅｒｉａｃｉｄａｌ）剤としても公知である）を含む。一つの局面において、本発明の組成物は、有効量で存在する、１種以上の抗酸化剤を含む。抗酸化剤の例としては、亜硫酸塩およびアスコルビン酸が挙げられる。一つの局面において、本発明の組成物は、１種以上の着色剤（線量としても言及される）を含み、これは，組成物に観測可能な色を与えるのに有効な量で存在する。着色剤の例としては、食物に適した色素（例えば、Ｆ．Ｄ．＆  Ｃ．色素としても公知の色素）および天然の着色剤（例えば、グレープスキン抽出物、ビートレッド粉末、βカロチン、アンナット、カルミン、ウコン、パプリカなど）が挙げられる。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、凍結乾燥のプロセスに供せられ、このプロセスは、上述の組成物のうちのいずれかを凍結乾燥して、凍結乾燥した粉末を作製することを含む。さらに、本発明の組成物は、上記のように、スプレー乾燥され得る。好ましい実施形態において、このプロセスは、水または他の水性媒体（例えば、注射用のベンジルアルコール含有静菌水）を用いて、凍結乾燥した粉末を再構築し、再構築された溶液を作製することを含む（Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）。
【００８５】
この組成物は、単一投薬ユニットまたは形態（例えば、フィルムまたはゲル）として患者に投与され得、そしてこの組成物は、複数の投薬ユニット（例えば、スプレーとしてのエアロゾル形態）として投与され得る。例えば、抗微小管剤処方物を滅菌し、日常的に測定される調剤を提供するように選択された直径のプラスチック積層ポーチまたはプラスチックチューブを、単一使用でパッケージングし得る。一つの例において、容器は、炎症状態を処置または予防するために、０．５ｍｌの抗微小管剤組成物（例えば、ゲル形態）を標的部位または被験体の制限領域に調剤することを意図する直径を有し得る。代表的な標的は、例えば、関節炎の関節の付近またはその関節内に存在する。別の局面において、本発明の組成物はまた、インビトロ（例えば、実験室の実験系）で使用するために処方され得る。
【００８６】
本発明の組成物を作製するためのプロセスもまた提供される。１つの実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、（ａ）抗微小管剤をキャリアに接触させて、キャリアによって分散される抗微小管剤を形成する工程、および（ｂ）ポリペプチドまたは多糖と（ａ）を組み合わせて、それによって、組成物を形成する工程、を包含する。別の実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、（ａ）水性媒体において、ポリペプチドまたは多糖とキャリアとを組み合わせる工程、および（ｂ）抗微小管剤を（ａ）に添加して、それによって、組成物を形成する工程であって、ここで、この抗微小管剤が、キャリアによって分散される、工程、を包含する。１つの実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中に記載される多糖であり、そして別の実施形態において、ポリペプチドまたは多糖は、本明細書中に記載されるポリペプチドである。好ましい実施形態において、組成物を形成するためのプロセスは、ミセルを形成するキャリアを生じ、このミセルは、抗微小管剤を含有する。好ましくは、ミセルを形成するキャリアは、キトサンもしくはその誘導体、または両親媒性ブロックコポリマーを含む。特定の実施形態において、ブロックコポリマーは、ポリエステル疎水性ブロックおよびポリエーテル親水性ブロックコポリマーを含むか、またはブロックコポリマーは、親水性ポリエーテルブロックおよび疎水性ポリエーテルブロックを含む。なお他の実施形態において、ミセルを形成するキャリアは、生分解性成分を含む。他の実施形態において、ミセルは、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径、より好ましくは、約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの範囲の平均直径、最も好ましくは、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均直径を有する。
【００８７】
なお他の実施形態において、プロセスは、抗微小管剤を含むナノ粒子を形成するキャリアを用いて組成物を製造する工程を包含し、ここで、このナノ粒子は、さらに、ナノスフェア（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）またはナノカプセルのいずれかであり得る。なお別の実施形態において、キャリアは、共溶媒を含み、ここで、この共溶媒は、水中約１０％ｖ／ｖの濃度で水と混和し得、そして抗微小管剤は、水および共溶媒の混合物中に可溶である。好ましい実施形態において、共溶媒は、エタノール、グリセロール、エトキシジグリコール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくは約７５０ｇ／モルまでの分子量を有するＰＥＧ誘導体、またはジメチルスルホキシドのうちの１つ以上であり、より好ましくは、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、エタノール、エトキシジグリコール、およびＮＭＰのうちの１つ以上である。他の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、コルヒチン、ビンカアルカロイド類、およびこれらのいずれかのアナログもしくは誘導体であり、より好ましくは、抗微小管剤は、タキサンを含み、ここで、このタキサンは、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、そして最も好ましくは、タキサンは、パクリタキセルである。特定の好ましい実施形態において、このプロセスは、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、ペースト、またはラップ（ｗｒａｐ）から選択される形態の組成物を生じ、より好ましくは、ヒドロゲルである。
【００８８】
他の好ましいプロセスにおいて、ポリペプチドまたは多糖は、分散された抗微小管剤と組み合わせる前に、水性媒体中に懸濁または溶解され、この水性媒体は、所望のコンシステンシーを有する組成物（例えば、ゲルまたはヒドロゲル）を形成するために有用であり得る。好ましくは、本発明に従って組成物を作製するためのプロセスは、オートクレービング、照射または濾過のうちの少なくとも１つによって滅菌される。他の実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスによって形成される組成物は、さらに、凍結乾燥または噴霧乾燥される。さらに、上記プロセスのいずれかによって製造される組成物が、本発明によって企図される。
【００８９】
本発明はまた、炎症状態を処置するための組成物を作製するためのキットを企図する。このようなキットは、１つ以上の容器を含む。１つの局面において、キットは、キャリアおよび多糖またはポリペプチドによって分散される抗微小管剤を含む。好ましい実施形態において、キットは、キャリアによって分散される抗微小管剤を有する第１容器、および多糖またはポリペプチドを有する第２容器を含む。さらに好ましい実施形態において、キャリアによって分散される抗微小管剤は、ミセル、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、シクロデキストリン複合体、共溶媒媒体、および界面活性剤を含む媒体からなる群より選択される形態であり、最も好ましくは、ミセルである。別の好ましい実施形態において、多糖またはポリペプチドは、固体、液体、ゲルまたはヒドロゲルの形態であり、最も好ましくは、ヒドロゲルである。１つの局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸コポリマー、コラーゲン、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、およびそれらの誘導体から選択されるポリペプチドである。別の局面において、ポリペプチドまたは多糖は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キトサン、キトサン誘導体、デキストラン、およびデキストラン誘導体から選択される多糖であり、最も好ましくは、ヒアルロン酸またはその誘導体である。より好ましい実施形態において、抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、最も好ましくは、パクリタキセルである。他の局面において、抗微小管剤は、水性媒体に分散されるかまたはキット成分の少なくとも１つは、凍結乾燥または噴霧乾燥される。
【００９０】
キットはまた、炎症疾患または標的部位を処置するために、本発明の抗微小管剤組成物の使用を記載する、記載されたものを含む。１つの好ましい実施形態において、この記載されたものは、多糖またはポリペプチドを、分散された抗微小管剤と組み合わせる前に、水性媒体に懸濁または溶解することを提供する。この記載されたものは、容器に直接適用され得るか、またはこの記載されたものは、パッケージング挿入物の形態で提供され得る。
【００９１】
（ＩＩＩ．臨床適用）
炎症状態の処置のための組成物および方法を理解するために、それぞれの臨床的適用は、以下にさらに詳細に考察される。本明細書中で利用される場合、用語「処置」とは、統計的または臨床的に有意な様式で、炎症性疾患の１つの局面またはマーカーを処置、阻害または予防するのに十分な量および／または時間での、所望の組成物または化合物の治療的投与をいうことが理解できる。本発明に従う抗微小管剤の治療効力は、首尾良い臨床的結果に基づき、そして炎症性疾患に関連する症状の１００％の除去を必要としない。例えば、炎症部位において抗微小管剤活性のレベルを達成すること（これによって、患者は、炎症症状を解決し得るかもしくはそれ以外で根絶し得るか、または患者がより良い生活の質を有し得る）が十分である。
【００９２】
特定の好ましい実施形態において、炎症状態を処置するための方法が本発明によって提供され、この方法は、必要な患者に、本明細書中に記載される抗微小管剤組成物を含む、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、この方法は、抗微小管剤を標的部位に送達する工程を包含し、ここで、この方法は、本明細書中に記載される抗微小管剤を形成する工程、および抗微小管剤組成物を水性環境に導入する工程を包含し、ここで、標的部位は、水性環境と接触する。好ましくは、上記方法によって処置される炎症状態は、炎症性関節炎、癒着、腫瘍切断部位、線維増殖（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）眼状態などであり得る。特定の実施形態において、上記方法に使用される組成物は、ゲル、ヒドロゲル、フィルム、ペースト、クリーム、スプレー、軟膏、またはラップからなる群より選択される形態である。好ましくは、上記方法は、関節内、腹腔内、局所的、静脈内、眼または腫瘍の切除縁部から選択される経路によって、本明細書中に記載される組成物を投与するために使用される。より好ましい実施形態において、これらの方法の組成物に使用される抗微小管剤は、パクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体であり、最も好ましくは、パクリタキセルである。好ましい実施形態において、上記方法は、本明細書中に記載される抗微小管組成物を、それを必要とする患者（この患者は、哺乳動物であり、より好ましくは、この哺乳動物は、ヒト、ウマ、またはイヌである）に投与するために使用される。
【００９３】
（Ａ．炎症性関節炎）
上記のように、炎症性関節炎（例えば、変形性関節症または慢性関節リウマチ）を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、患者に治療有効量の抗微小管剤を投与する工程を包含する。炎症性関節炎は、種々の状態を含むが、この状態には、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、混合結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、および変形性関節症が挙げられるが、これらに限定されない（これらの全てが、顕著な症状として、炎症した、疼痛のある関節を特徴とする）。本発明の好ましい実施形態において、抗微小管剤は、関節内注入によって、外科ペーストとして関節に直接投与され得るか、または別の経路（例えば、全身または経口）によって投与され得る。
【００９４】
適切な抗微小管剤は、上に詳細に考察され、例えば、タキサン、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、コルヒチンおよびＣＩ９８０（Ａｌｌｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６１（４  Ｐｔ．１）：Ｌ３１５−Ｌ３２１，１９９１；Ｄｉｎｇら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１（３）：７１５−７２７，１９９０；Ｇｏｎｚａｌｅｚら，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９２（１）：１０−１５，１９９１；Ｓｔａｒｇｅｌｌら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２（４）：１４４３−１４５０，１９９２；Ｇａｒｃｉａら，Ａｎｔｉｃａｎ．Ｄｒｕｇｓ  ６（４）：５３３−５４４，１９９５）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン）（ｔｅｒ  Ｈａａｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：２４３−２５０，１９９６）、ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。
【００９５】
このような薬剤は、特定の実施形態において、ポリマーキャリアとともに組成物として、または上記および下記の両方でより詳細に考察されるリポソーム処方物で送達され得る。
【００９６】
炎症性関節炎の有効な抗微小管療法は、以下の１つ以上を達成する：（ｉ）症状（罹患する関節の疼痛、腫脹および圧痛；朝のこわばり、弱さ、疲労、食欲不振、体重減少）の重篤度の減少；（ｉｉ）疾患の臨床的徴候（関節包の肥厚、滑膜肥大、関節滲出液、軟部組織拘縮、減少した範囲の運動、強直症および固定された変形）の重篤度の減少；（ｉｉｉ）疾患の関節外症候（リウマチ小節、脈管炎、肺小節（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｎｏｄｕｌｅ）、間質性線維症、心膜炎、上強膜炎、虹彩炎、フェルティ症候群、骨粗しょう症）の減少；（ｉｖ）疾患寛解／症状を有さない器官の頻度および期間の増加；（ｖ）固定された障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）および障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）を妨げること；ならびに／あるいは（ｖｉ）疾患の慢性的進行を妨げる／減弱させること。病理学的に、炎症性関節炎に対する効果的な抗微小管治療は、以下の内の少なくとも１つを生成する：（ｉ）炎症性応答の減少、（ｉｉ）炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ）の活性の破壊、（ｉｉｉ）滑膜細胞増殖の阻害、（ｉｖ）マトリクスメタロプロテアーゼ活性の遮断、および／または（ｖ）新脈管形成の阻害。抗微小管剤は、上記結果のいずれかまたは全てを達成するために、最小用量で、関節内注射によって投与される。ポリペプチドまたは多糖自体は、単独で与えられる場合、ポリペプチドまたは多糖がいくらかの治療的利益を提供し得るという意味で、組成物に生物学的活性を与え得る。１つの局面において、抗微小管剤は、記載される分類に従って、類似の治療的利益、異なる治療的利益またはさらなる治療的利益を提供し得る。別の局面において、本発明は、相補的、付加的、または相乗的治療効果を企図する。相補的効果は、独立して評価され得るが、相乗的効果は、１つのセットの基準によって評価され得る。
【００９７】
特定の局面において、抗微小管剤が、本明細書中に記載される任意の組成物内に、上記の目的を達成するのに十分な様式で投与され得る。しかし、好ましい投与方法は、共溶媒系、ミセル状のリポソームまたは微粒子の分散から選択されるキャリア内にタンパク質またはポリサッカリドを有する抗微小管薬物の関節内注射である。１つの実施形態において、好ましくは、ポリサッカリドは、ヒアルロン酸もしくはそのナトリウム塩またはそれらのうちの１つを含むヒドロゲル、および抗微小管剤、パクリタキセルであり、そのキャリアが、その中に含有される。
【００９８】
抗微小管剤は、疾患の進行を防ぐため、疾患の緩和を延長させるため、また活動的な疾患の症状を軽減するために、長期の低用量治療（例えば、少なくとも３回繰り返される毎週または毎月の関節内注射）として投与され得る。あるいは、治療薬は、急性の活動的な疾患の緩和を誘導させるために「パルス」療法（例えば、毎週または毎月投与される、より多い用量の治療の１〜３回の関節内注射）としてより多い用量で投与され得る。これらの目的を達成し得る最低限の用量が用いられ得、そして患者、疾患の重篤度、および投与される薬剤の処方に従い変化し得る。
【００９９】
特定の好ましい実施形態において、例えば、その後の抗微小管剤および用量スケジュールは、４〜１２週間毎に、許容される場合、ポリサッカリド（例えば、ヒアルロン酸またはその誘導体）と組み合わせてキャリア（例えば、ミセル）中でそれを必要とする患者に与えられ得る。好ましくは、これらの組成物は、関節内注射により投与される。
【０１００】
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炎症性疾患がより強度である場合の特定の他の実施形態において、例示的な抗微小管剤の好ましい投与方法は、全部で１〜６用量（許容される場合）か、または症状が静まるまで、１〜４週間毎に、以下の様に与えられる：
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従って、１つの好ましい実施形態は、キャリアおよびヒアルロン酸またはその誘導体により分散された抗微小管剤を含む組成物であり、その組成物は、滅菌形態である。好ましくは、キャリアにより分散された抗微小管剤は、ミセル、ナノスフィア、または共溶媒組成物の形態である。抗微小管剤は、最も好ましくはパクリタキセルまたはその誘導体であり、より好ましくはパクリタキセルであり、そして最も好ましくはヒドロゲルの形態で分散されている。
【０１０１】
（Ｂ．癒着）
通常別々である身体組織が一緒に成長する複合工程である、癒着形成は、外科的外傷の結果として生じることが最も一般的に考えられている。これらの手術後の癒着は、主要な婦人科手術を受ける患者の６０〜９０％で生じ、そして産業化社会において、腸閉塞および不妊症の最も一般的な原因の１つを示す。他の癒着処理された合併症としては、慢性的な骨盤の疼痛、尿道閉塞および排尿機能不全が挙げられる。現在、手術時に手術部位に配置されるヒアルロン酸またはセルロースにより作製された不活性な外科障壁のような予防的治療が、癒着形成を防ぐために用いられる。種々の様式の癒着予防が、試験されており、以下：（１）フィブリン沈着の予防、（２）局所的組織炎症の軽減、および（３）フィブリン沈着物の除去が挙げられる。フィブリン沈降は、機械的であるか、または粘性溶液からなる物理的障壁の使用を介して予防される。多くの調査者が癒着予防障壁を使用しているが、多くの技術的な困難性が存在する。炎症は、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬物のような薬物の投与により軽減される。しかし、動物モデルにおけるこれらの薬物の使用の結果は、炎症応答の程度および全身性副作用に起因する用量制限に起因して推奨されていない。最後に、フィブリン沈降物の除去は、タンパク質溶解酵素およびフィブリン溶解酵素を用いて調査されている。これらの酵素の臨床使用に対する潜在的な合併症は、過度の出血の可能性である。
【０１０２】
従って、本発明の他の局面において、患者に可溶化された（例えば、ミセルまたはリポソームが含有する）抗微小管剤を含むタンパク質またポリサッカリドを投与することによって癒着を処置および／または予防するための方法が提供される。
【０１０３】
広範な種々の動物モデルが、特定の治療的組成物または治療レジメンを評価するために利用され得る。簡単には、腹膜の癒着は、重篤に加えられた損傷の結果として、動物において生じ、これは通常、２つの隣接する表面が関係する。損傷は、虚血に起因するか、または外部物質の導入に起因する機械的なものであり得る。機械的損傷としては、腸の破砕（Ｃｈｏａｔｅら、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．８８：２４９−２５４、１９６４）および腸壁の外層の剥離または除去（Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎら、Ａｃｔａ  Ｃｈｉｒ．Ｓｃａｎｄ．１０９：３２７−３３３、１９５５）が挙げられる。腸の主要な脈管の、ループへの分離は、虚血を誘導する（Ｊａｍｅｓら、Ｊ．Ｐａｔｈ．Ｂａｃｔ．９０：２７９−２８７、１９６５）。領域に導入され得る外部物質としては、タルク（Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３３：５４４−５５０、１９７０）、ガーゼスポンジ（ＬｅｈｍａｎおよびＢｏｙｓ、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ  １１１：４２７−４３５、１９４０）、毒性化合物（Ｃｈａｎｃｙ、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．６０：１１５１−１１５３、１９５０）、細菌（Ｍｏｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２５０：６７５−６７９、１９６５）および便（Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ４４：５０７−５１８、１９５８）が挙げられる。
【０１０４】
現在、代表的な癒着予防モデルとしては、ウサギ子宮（Ｌｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．３２（１）：１７−２０、１９８７）、ウサギ子宮角の切除を含むウサギ子宮角モデル；子宮の切除および脈管遮断（Ｗｉｓｅｍａｎら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｓｕｒｇ．７：５２７−５３２、１９９４）を含む脈管遮断モデル；ならびに，壁側腹膜のパッチの摘出および盲腸の切除を含む、ウサギ盲腸側壁モデル（ＷｉｓｅｍａｎおよびＪｏｈｎｓ、Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．Ｓｕｐｐｌ：２５Ｓ、１９９３）が挙げられる。
【０１０５】
癒着を処置するための代表的な抗微小管剤は、上で詳細に議論されており、そしてタキサン、コルヒチンおよびＣＩ  ９８０（Ａｌｌｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６１（４  Ｐｔ．１）：Ｌ３１５−Ｌ３２１、１９９１；Ｄｉｎｇら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１（３）：７１５−７２７、１９９０；Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９２（１）：１０−１５、１９９１；Ｓｔａｒｇｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２（４）：１４４３−１４５０、１９９２；Ｇａｒｃｉａら、Ａｎｔｉｃａｎ．Ｄｒｕｇｓ  ６（４）：５３３−５４４、１９９５）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン）、ディスコダーモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（ｔｅｒ  Ｈａａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：２４３−２５０、１９９６）ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中に提供される薬剤、組成物、および方法を使用して、広範な種々の癒着および手術の合併症が、処置または予防され得る。癒着形成または望ましくない瘢痕組織の蓄積および／もしくは被包は、種々の手術手順を悪化させる。上記のように、外科的癒着は、腹腔または骨盤腔の任意の開放手術手順または内視鏡手術手順を実質的に複雑にする。上記のように、外科的癒着は、腹腔または骨盤腔の開放手術手順または内視鏡手術手順を実質的に複雑にする。外科移植物の被包はまた、胸部再構築手術、関節置換手術、ヘルニア修復手術、人口血管移植手術、および神経手術を複雑にする。各々の場合において、移植物は、線維性結合組織被膜により被包され、これは、外科移植物（例えば、胸部移植物、人工関節、外科メッシュ、血管移植物、硬膜パッチ）の機能を悪化または害する。慢性炎症および瘢痕はまた、慢性の静脈洞炎を矯正するための手術または慢性炎症の他の領域（例えば、異物；真菌性またはマイコバクテリウムの感染）の除去の間に生じる。
【０１０７】
抗微小管剤は、統計学的に有意な結果を達成する任意の様式で投与され得る。好ましい方法としては、管周投与（手術時の直接投与または、内視鏡、超音波、ＣＴ、ＭＲＩ、または透視装置のガイドを用いた投与）；外科的移植物の「コーティング」；および手術部位での薬物溶出ポリマー移植物の配置が挙げられる。
【０１０８】
パクリタキセルについて、種々の実施形態が、癒着の処置のために記載されている。１つの好ましい実施形態において、１〜１５ｍｇのパクリタキセルが、ヒアルロン酸と組み合わせられて、ミセルキャリア中に充填され、そして「ペースト」、「フィルム」、または「ラップ」として腸間膜表面に適用され、これは、外科的癒着の数が減少するように、一定の期間にわたり、薬物を放出する。内視鏡手順の間、ミセル−ヒアルロン酸調製物の組み合わせに含まれる１〜１５ｍｇのパクリタキセルが、手術の間、「スプレー」として、内視鏡中の送達口を介して、操作される腹膜器官および骨盤器官の腸間膜に適用される。別の好ましい実施形態において、１〜１５ｍｇのパクリタキセルが、移植物近傍での被包／不適切な瘢痕を予防するために、ミセル−ヒアルロン酸組成物を介して、外科的移植物（例えば、胸部移植物、人口関節、脈管移植物）の表面に適用される。なお別の好ましい実施形態において、０．２５〜１５ｍｇのパクリタキセルを含むミセル−ヒアルロン酸移植物が、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕を軽減するように、手術部位に直接（例えば、静脈洞、胸部空洞、腹腔、または神経手術の間の操作部位に直接）適用される。別の実施形態において、１〜１５ｍｇのパクリタキセル（および腫瘍切除手術の一部として用いられる場合、２５０ｍｇまでのパクリタキセル）を含む腹腔内の外科的洗浄流体が、外科医によって、手術時または手術直後に投与される。好ましくは、この洗浄流体は、粘膜粘着特性（ｍｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｃｅ）（すなわち、腹部の腹間膜および腹膜表面に選択的に粘着する）を有する。
【０１０９】
ドセタキセルについて、種々の実施形態が、癒着の管理のために記載される。好ましい実施形態において、０．５〜１０ｍｇのドセタキセルがミセルキャリア中に充填され、ヒアルロン酸と組み合わせられて、腸間膜表面に、「ペースト」、「フィルム」、または「ラップ」として適用され、これは、外科的癒着の発生数が減少するように、一定の期間にわたり、薬物を放出する。内視鏡手順の間、ミセル−ヒアルロン酸調製物に含まれる０．５〜１０ｍｇのドセタキセルが、操作の間、「スプレー」として、内視鏡中の送達口を介して、操作される腹膜器官および骨盤器官の腸間膜に適用される。別の好ましい実施形態において、０．５〜１０ｍｇドセタキセルが、移植物近傍での被包／不適切な瘢痕を予防するために、ミセル−ヒアルロン酸キャリアを介して、外科的移植物（例えば、胸部移植物、人口関節、脈管移植物）の表面に適用される。なお別の好ましい実施形態において、０．１〜１５ｍｇのドセタキセルを含むミセル−ヒアルロン酸移植物が、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕を軽減するように、手術部位に直接（例えば、瘻、胸部空洞、腹腔、または神経手術の間の操作部位に直接）適用される。別の実施形態において、０．５〜１０ｍｇのドセタキセル（腫瘍切除手術の一部として用いられる場合、１００ｍｇまでのドセタキセル）を含む腹腔内の外科的洗浄流体が、外科医によって、手術時または手術直後に投与される。最後の実施形態において、さらなる粘膜粘着特性（すなわち、腹部の腹間膜表面および腹膜表面に選択的に粘着する）を有する流体が、好ましい。
【０１１０】
ビンクリスチンについて、種々の実施形態が、癒着の取り扱いについて記載される。好ましい実施形態において、０．０１〜０．２ｍｇの硫酸ビンクリスチンが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸中に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ラップ」として腸間膜表面に適用され、これらは、外科的癒着の発生率が減少されるような時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物に含まれる０．０１〜０．２ｍｇの硫酸ビンクリスチンが、内視鏡中の送達ポートを介して手術の間に操作される腹の器官および骨盤の器官の腸間膜に「スプレー」として適用される。別の好ましい実施形態において、０．０１〜０．２ｍｇの硫酸ビンクリスチンが、移植物の近くでのカプセル化／不適切な瘢痕を防ぐミセルのヒアルロン酸キャリアを介して外科的移植物（例えば、胸部移植物、人工関節、脈管移植片）の表面に適用される。なお別の好ましい実施形態において、０．０１〜０．２５ｍｇの硫酸ビンクリスチンを含むミセルのヒアルロン酸移植物は、外科的部位に直接適用され（例えば、洞腔、胸部の腔、腹腔、または神経外科の間の手術部位に直接）その結果、炎症、癒着形成、または瘢痕の再発が減少される。別の実施形態において、０．０１〜０．２ｍｇ（腫瘍切除手術の一部として使用される際、１．５ｍｇまで）の硫酸ビンクリスチンを含む腹腔内外科的洗浄流体は、医師による手術時、または手術直後に投与される。この最後の実施形態について、粘膜癒着のさらなる特性を有する流体（すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する）が、好ましい。
【０１１１】
ビンブラスチンについて、種々の実施形態が、癒着の取り扱いについて記載される。好ましい実施形態において、０．２〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸中に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ラップ」のような腸間膜表面に適用され、これらは、外科的癒着の発生率が減少されるような、時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物中に含まれる０．２〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンが、内視鏡の送達ポートを介して、手術の間操作される腹の器官および骨盤の器官の腸間膜に「スプレー」として適用される。別の好ましい実施形態において、移植物の近くでのカプセル化／不適切な瘢痕を防ぐためにミセルのヒアルロン酸キャリアを介して外科的移植物（例えば、胸部移植物、人工関節、脈管の移植片）の表面に０．２〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンが適用される。なお別の好ましい実施形態において、０．２〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンを含むミセルのヒアルロン酸移植物が、外科的部位に直接適用され（例えば、洞腔、胸部の腔、腹腔、または神経外科の間の手術部位に直接）その結果、炎症、癒着形成、または瘢痕の再発が減少される。別の実施形態において、０．２〜１．０ｍｇ（腫瘍切除手術の一部として使用される場合、３．７ｍｇまで）の硫酸ビンブラスチンを含む腹腔内外科的洗浄流体は、医師による手術中、または直後に投与される。この最後の実施形態について、粘液癒着のさらなる特性を有する流体（すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する）が、好ましい。
【０１１２】
コルヒチンについて、種々の実施形態が、癒着の取り扱いについて記載される。好ましい実施形態において、１．０〜１０ｍｇの硫酸コルヒチンが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸中に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ラップ」のような腸間膜表面に適用され、これらは、外科的癒着の発生率が減少されるような時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物中に含まれる１．０〜１０ｍｇのコルヒチンは、内視鏡の送達ポートを介して、手術の間操作される腹の器官および骨盤の器官の腸間膜に「スプレー」として適用される。別の好ましい実施形態において、移植物の近くでのカプセル化／不適切な瘢痕を防ぐためにミセルのヒアルロン酸キャリアを介して外科的移植物（例えば、胸部移植物、人工関節、脈管の移植片）の表面に１．０〜１０ｍｇのコルヒチンが適用される。なお別の好ましい実施形態において、１．０〜１０ｍｇのコルヒチンを含むミセルのヒアルロン酸移植物が、外科的部位に直接適用され（例えば、洞腔、胸部の腔、腹腔、または神経外科の間の手術部位に直接）その結果、炎症、癒着形成、または瘢痕の再発が減少される。別の実施形態において、１．０〜１０ｍｇ（腫瘍切除手術の一部として使用される場合、１００ｍｇまで）のコルヒチンを含む腹腔内外科的洗浄流体は、医師による手術中、または直後に投与される。この最後の実施形態について、粘液癒着のさらなる特性を有する流体（すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する）が、好ましい。
【０１１３】
（Ｃ．腫瘍切除部位）
本発明のさらなる局面内で、可溶性（例えば、リポソームまたはミセル含有）抗微小管剤を含むタンパク質またはポリサッカリドを患者に投与する工程を包含する、腫瘍切除部位を処置するための方法が提供され、その結果、癌の局部的な再発が阻害される。
【０１１４】
塊の原発性外科切除後の悪性疾患の局部的再発は、有意な臨床的問題を残したままである。原発性の胸部腫瘍の乳腺腫瘤摘出術を受けた１連の乳癌患者において、再発した疾患を有する患者の約２／３が、局部（すなわち、同じ胸部の腫瘍）疾患を有し、その一方で転移性疾患を有する患者は、１／３のみしか存在しなかった。他の病理学的研究は、大半の腫瘍の再発は、原発性の切除縁の２ｃｍ以内で生じることを実証している。故に、この問題にアドレスするために設計された処置が、非常に必要とされる。局部的再発はまた、脳腫瘍の外科的取り扱いにおける重要な問題である。例えば、本発明の１つの実施形態において、抗微小管組成物は、切除後に神経学的腫瘍の側面に投与され得、その結果、脳腫瘍（良性または悪性）の再発は阻害される。簡潔には、脳は、非常に機能的に局所化されている；すなわち、それぞれの特異的な解剖学的領域は、特異的な機能を実行するために特異化されている。故に、しばしば、その型よりも重要であるのは、脳腫瘍の病理学的位置である。重要な範囲における比較的小さい病変は、余り重要でない範囲におけるより大きな病変よりもかなり破壊的である。同様に、脳の表面上の病変は、容易に外科的に切除され得るが、その一方で脳の深部に位置する同じ腫瘍は、容易には切除され得ない（これは、病変に到達するために非常に多くの生態構造を切断しなければならない）。また、良性の腫瘍でさえも、いくつかの理由で危険であり得：これらは、重要な範囲で増殖し得、そして重大な障害を生じ得；たとえ、これらが外科的切除によって処置されるとしても不可能であり得；そして最終的には、未確認の部分が残されれば、これらは、頭蓋内圧を増大し得る。頭蓋は、膨張不可能な閉じられた空間である。故に、何かが１つの場所で増殖する場合、他の何かが、別の場所で圧縮され−その結果、頭蓋内で圧力が増大するか、または頭蓋内圧が増大する。このような状態が未確認のまま残される場合、生体構造は、圧縮され得、死を生じる。ＣＮＳ（中枢神経系）悪性疾患の発生率は、１００，０００件当たり８〜１６件である。脳の原発性悪性疾患の予後は悪く、たとえ、外科的切除後だとしても中央生存値は、１年よりも短い。これらの腫瘍、特にグリオーマは、外科的除去後の疾患の元の焦点の２ｃｍ以内で再発する優性局部疾患である。
【０１１５】
本明細書中に記載される組成物および方法を利用して処置され得る脳腫瘍の実例としては、以下が挙げられる：神経膠の腫瘍（例えば、未分化神経膠星状細胞腫、神経膠芽細胞種多形、毛様アストロサイトーマ、乏突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、粘液乳頭型脳室上衣腫、上衣下腫、脈絡叢乳頭腫）；神経腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、、神経節細胞腫、および髄芽細胞腫）；松果体腫瘍（例えば、松果体芽細胞腫、および松果体腫）；髄膜の腫瘍（Ｍｅｎｉｇｅａｌ  Ｔｕｍｏｒ）（例えば、髄膜腫、髄膜の血管細胞腫、髄膜肉腫）；神経鞘細胞の腫瘍（例えば、神経鞘腫（神経線維鞘（ｎｅｕｒｏｌｅｍｍｏｍａ））および神経線維腫）；リンパ種（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（原発および２次の両方である、多数のサブタイプを含む）；先天異常腫瘍（例えば、頭蓋咽頭腫、類表皮嚢胞、類皮嚢腫、およびコロイド嚢胞）；ならびに転移性腫瘍（実質的に任意の腫瘍に由来し、最も一般的には、肺、胸部、黒色腫、腎臓および胃腸管腫瘍に由来する）。
【０１１６】
上述のように、癒着を処置するための例示的な抗微小管剤は、上で詳細に考察され、そしてタキサン（ｔａｘａｎｅ），コルヒチンおよびＣｌ９８０（Ａｌｌｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６１（４  Ｐｔ．１）：Ｌ３１５〜Ｌ３２１、１９９１；Ｄｉｎｇら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１（３）：７１５〜７２７、１９９０；Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９２（１）：１０〜１５、１９９１；Ｓｔａｒｇｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２（４）：１４４３〜１４５０、１９９２；Ｇａｒｃｉａら、Ａｎｔｉｃａｎ．Ｄｒｕｇｓ６（４）：５３３〜５４４、１９９５）、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン）、ジスコダーモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（ｔｅｒ  Ｈａａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：２４３〜２５０、１９９６）ならびにこれらのいずれかのアナログおよび誘導体を含む。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態において、化合物および組成物は、腫瘍切除部位に直接投与される（例えば、抗微小管組成物で腫瘍の切除縁を洗浄するか、ブラッシングするか、さもなくばコーティングすることによって適用される）。本発明の特に好ましい実施形態において、悪性疾患の肝性切除、結腸腫瘍切除手術、胸部腫瘍摘除後、および神経外科的腫瘍切除手術後に、抗微小管組成物が適用される。
【０１１８】
パクリタキセルについて、種々の実施形態が、局部の腫瘍再発の取り扱いについて記載されている。１つの好ましい実施形態において、１〜２５ｍｇのパクリタキセルが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸に組み込まれ、そして切除表面に「ペースト」、「フィルム」、または「ゲル」として適用され、これらは、腫瘍再発の発生率が減少されるような期間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物に含まれる１〜２５ｍｇのパクリタキセルは、内視鏡の送達ポートを介して、切除部位に「スプレー」として適用される。別の実施形態において、１０〜２５０ｍｇのパクリタキセルを含む腹腔内の外科的洗浄流体は、手術時、または手術直後に投与される。この最後の実施形態について、粘膜癒着のさらなる特性を有する流体（すなわち、腹の腸間膜および腹膜表面に選択的に癒着する）が、好ましい。
【０１１９】
ドセタキセルについて、種々の実施形態が、局部腫瘍再発の取り扱いについて記載されている。１つの好ましい実施形態において、０．５〜１５ｍｇのドセタキセルが、ミセルのキャリアにロードされ、ヒアルロン酸に組み込まれ、そして「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除表面に適用され、これらは、腫瘍の再発の発生率が減少される時間に渡って薬剤を放出する。内視鏡手順の間、ミセルのヒアルロン酸調製物に含まれる０．５〜１５ｍｇのドセタキセルは、内視鏡中の送達ポートを介して、切除部位に「スプレー」として適用される。別の実施形態において、１０〜１００ｍｇのドセタキセルを含む腹腔内の外科的洗浄流体は、手術時、または手術直後に投与される。この最後の実施形態について、粘膜癒着のさらなる特性を有する流体（すなわち、腹の腸間膜表面および腹膜表面に選択的に癒着する）が、好ましい。
【０１２０】
ビンクリスチンスルフェートに関して、局所的な腫瘍再発の治療技術について、種々の実施形態が記載される。１つの好ましい実施形態において、０．０５−１．０ｍｇのビンクリスチンスルフェートをミセルキャリア中に導入して、ヒアルロン酸中に取り込み、そして腫瘍再発の範囲を低減するような時間の期間に渡って薬物を放出する「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除部表面に適用する。内視鏡手順の間に、ミセル−ヒアルロン酸調製物中に含まれる０．０５−１．０ｍｇのビンクリスチンスルフェート調製物を、内視鏡の送達口を介して「スプレー」として切除部位に適用する。別の実施形態において、０．１−２．０ｍｇのビンクリスチンスルフェートを含む腹膜内の外科用洗浄液を、手術中または手術直後に投与する。この後者の実施形態に関して、ムコ癒着性の特質を付与された（すなわち、腹部の腸間膜および腹膜の表面に選択的に癒着する）溶液が好ましい。ビンブラスチンスルフェートに関して、局所的な腫瘍再発の治療技術について、種々の実施形態が記載される。１つの好ましい実施形態において、０．１−２．０ｍｇのビンブラスチンスルフェートをミセルキャリア中に導入して、ヒアルロン酸中に取り込み、そして腫瘍再発の範囲を低減するような時間の期間に渡って薬物を放出する「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除部表面に適用する。内視鏡手順の間に、ミセル−ヒアルロン酸調製物中に含まれる０．１−２．０ｍｇのビンブラスチンスルフェート調製物を、内視鏡の送達口を介して「スプレー」として切除部位に適用する。別の実施形態において、１．０−１５ｍｇのビンブラスチンスルフェートを含む腹膜内の外科用洗浄液を、手術中または手術直後に投与する。この後者の実施形態に関して、ムコ癒着性の特質を付与された（すなわち、腹部の腸間膜および腹膜の表面に選択的に癒着する）溶液が好ましい。
【０１２１】
コルヒチンに関して、局所的な腫瘍再発の治療技術について、種々の実施形態が記載される。１つの好ましい実施形態において、０．５−４．０ｍｇのコルヒチンをミセルキャリア中に導入して、ヒアルロン酸中に取り込み、そして腫瘍再発の範囲を低減するような時間の期間に渡って薬物を放出する「ペースト」、「フィルム」または「ゲル」として切除部表面に適用する。内視鏡手順の間に、ミセル−ヒアルロン酸調製物中に含まれる０．５−４．０ｍｇのコルヒチンを、内視鏡の送達口を介して「スプレー」として切除部位に適用する。別の実施形態において、１０−１００ｍｇのコルヒチンを含む腹膜内の外科用洗浄液を、手術中または手術直後に投与する。この後者の実施形態に関して、ムコ癒着性の特質を付与された（すなわち、腹部の腸間膜および腹膜の表面に選択的に癒着する）溶液が好ましい。
【０１２２】
（Ｄ．線維化増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）視覚状態）
上記のように、本発明はまた、線維化増殖性の視覚状態を処置するための方法を提供し、これには、例えば、角膜の新生血管形成、新生血管緑内障、増殖性糖尿病網膜症、水晶体後方の線維芽細胞腫、斑紋変性、白内障手術後のレンズ後方の混濁、および傷跡に起因した緑内障濾過手術の失敗が挙げられる。
【０１２３】
簡潔に述べると、角膜の前方部分に対する損傷の結果としての角膜の新生脈管形成は、視力低下および盲目、ならびに角膜の同種移植片拒絶の主要な危険要因である。現在、角膜の新生脈管形成の阻害、または存在する角膜の新規血管を縮退のための、臨床的に満足ゆく治療法は存在しない。局所的なコルチコステロイドは、おそらくは間質の炎症を制限することによって、幾つかの臨床的な有用性を有するようである。
【０１２４】
従って、本発明の方法の１つの局面では、角膜の新生脈管形成のような眼の線維化増殖性疾患（角膜移植片新規脈管形成を含む）を処置するための方法が提供され、角膜に対して治療有効量の抗微小管組成物（上に記載される通り）を患者に投与する工程を含み、その結果、血管形成を阻害する。簡潔に述べると、角膜は通常は血管を欠いている組織である。しかし、特定の病理学的状態においては、毛細管が角膜輪部の角膜周辺（ｐｅｒｉｃｏｒｎｅａｌ）血管叢から角膜内に伸長し得る。血管が角膜に発達するようになる場合、角膜はまた不透明になり、その結果、患者の視力低下を生じる。角膜が完全に不透明化する場合、視覚障害が完全なものとなり得る。
【０１２５】
広範な種々の障害が、角膜の新生血管形成を生じ得、これらの障害は、例えば、角膜感染症（例えば、トラコーマ、ヘルペス単純角膜炎、リーシュマニア症およびオンコセルカ症）、免疫学的プロセス（例えば、移植片拒絶およびスティーヴンズ−ジョンソン症候群）、アルカリ熱傷、外傷、炎症（任意の原因による）、毒物および栄養の障害状態、ならびにコンタクトレンズ装着の合併症の場合を含む。
【０１２６】
本発明の特定の好ましい実施形態の中では、本明細書中で提供される組成物は、生理食塩水（眼性調製物において通常使用される、任意の保存剤および抗細菌剤と混合される）中に局所的投与のために調製され得、そして点眼薬の形態で投与される。局所的治療はまた、線維化増殖性応答を誘導する高い可能性を有することが公知である、角膜傷害（例えば、化学的熱傷）において予防上、有用でもあり得る。これらの例において、処置（ステロイドと併用される可能性がある）を直ちに開始して、その後の合併症を予防し得る。
【０１２７】
他の実施形態の中では、上記の組成物は、眼科医によって顕微鏡の誘導下で眼内に直接注入され得る。注入の好ましい部位は、個々の傷害の形態で変化し得るが、投与目標は、線維化増殖性の瘢痕組織の発達の危険性のある領域（すなわち、角膜の新生血管形成において血管と正常な角膜との間にか、白内障の外科手術において外科手術で移植されたレンズの周囲／レンズ上にコーティングされるか、緑内障濾過手術において外科的手術で作製されたドレナージ部位の中もしくは周辺にか、糖尿病性網膜症または黄斑変性症に関する硝子体中／網膜周辺に散在する）に組成物を配置することである。
【０１２８】
角膜の新生血管形成の治療技術に関して、これは、血管の進行から角膜を「保護する」ための、周辺縁の（ｐｅｒｉｌｉｍｂｉｃ）角膜への注入を含む。この方法はまた、角膜の新生血管形成を予防的に防ぐために、角膜損傷後直ぐに利用され得る。この状況において、抗微小管剤は、角膜の痕跡と、その所望されない可能性ある辺縁の血液供給体との間に散在する周辺縁の角膜の中に注入され得る。このような方法はまた、同様の様式で利用されて、移植された角膜への毛細管侵入を防止し得る。持続性放出形態においては、注入は１年につき２〜３回が必要とされるのみであり得る。ステロイドもまた、注入溶液に添加されて、注入自体から生じる炎症を低減し得る。
【０１２９】
本発明の別の実施形態の中では、血管新生緑内障を処置するための方法が提供され、この方法は、可溶化された眼に対する抗微小管剤を含む治療有効量のタンパク質またはポリサッカリドを患者に投与し、その結果血管形成を阻害する工程を包含する。簡潔に述べると、血管新生緑内障は、新規の毛細管が眼の虹彩において発達する病理学的状態である。脈管新生は通常、瞳孔の縁に位置する血管から始まり、そして虹彩の基部を横切って進行し、そして小柱網内へと進行する。線維芽細胞および他の接続性組織エレメントは、毛細管の増殖、および虹彩の前方表面を横切って広がる線維化血管膜の発達と関連する。場合により、この組織は、この組織が癒着を形成する前眼房角に到る。次いで、これらの癒着は、一体化し、傷跡となり、そして萎縮して、最終的に前眼房角を閉鎖する。瘢痕の形成は、この角を介した小柱網の中への水性体液の適切なドレナージを妨げ、その結果、盲目を生じ得る眼内圧の増加を生じる。
【０１３０】
新生血管緑内障は、一般的に、網膜虚血が優性な疾患の合併症として起こる。特に、この障害を患う患者の約１／３が糖尿病性網膜症を有し、そして約２８％が網膜中央静脈閉塞を有する。他の原因としては、慢性網膜剥離、末期緑内障、頸動脈閉塞性疾患、水晶体後線維増殖症、鎌状赤血球貧血、眼内腫瘍および頸動脈空洞性瘻孔（ｃａｒｏｔｉｄ  ｃａｖｅｒｎｏｕｓ  ｆｉｓｔｕｌａｓ）が挙げられる。この初期の段階では新生血管緑内障は、高解像型生物顕微鏡（ｈｉｇｈ  ｍａｇｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｌｉｔｌａｍｐ  ｂｉｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）によって診断され得、ここで、虹彩の表面上の小さく、幅広な、まとまりのない毛細管（これは蛍光色素を漏らす）を表す。最近のゴニオスコピーは、線維性束による前眼房角の進行性の閉塞を、実証し得る。前眼房角が未だ開口している間は、伝統的な治療法が支援的であり得る。しかし、一旦その角が閉じると、圧力を緩和するために外科手術の介入が必要とされる。
【０１３１】
従って、本発明の１つの実施形態において、本明細書中に記載される、ポリサッカリドを含む可溶化された抗微小管組成物は、初期形態の血管新生緑内障を処置するために、眼に（例えば、局所的に）適用され得る。本発明の他の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、前眼房角の領域中への組成物の注入によって、埋め込まれ得る。このことは、抗微小管剤の持続性の局在増加を提供し、そしてその領域中への血管の線維化増殖性の組織増殖を妨げる。虹彩の前進毛細管の進行と前眼房角との間に配置される、埋め込まれたかまたは注入された抗微小管組成物は、線維化増殖性の組織増殖から開口の角を「防御」し得る。他の実施形態において、ポリサッカリドを含む可溶化された抗微小管組成物はまた、抗微小管剤が継続的に水性体液中に放出されるような任意の位置に配置され得る。このことは、体液中の抗微小管剤の濃度を増加させ、次いで、虹彩の表面および異常な線維化血管組織を浸漬し、そしてこれによって治療剤を送達する別の機構を提供する。これらの治療的様式はまた、予防上有用であり得、そして現存の処置と組み合わされ得る。
【０１３２】
本発明の別の局面において、増殖性糖尿病性網膜症を処置するための方法が提供され、これは眼に対して本明細書中に記載されるように、治療有効量の組成物を患者に投与し、その結果、血管形成を阻害する工程を包含する。
【０１３３】
簡潔に述べると、糖尿病性網膜症の病態は、血管新生性緑内障について上に記載される病態と同じであると考えられる。特に、糖尿病性網膜症の背景は、網膜の低酸素の影響の下で、増殖性糖尿性病網膜症に転換すると考えられる。一般的に、新生血管組織は、眼神経（通常は縁の１０ｍｍ以内）から、そして組織の灌流が乏しい領域中の網膜表面から生じる。初期には、毛細管は、網膜の内部限定の膜と、ガラス体の後方表面との間に成長する。最終的に、血管は、ガラス体内および内部限定の膜を通って成長する。ガラス体が接触する場合、牽引が血管に適用されて、しばしばその結果、血管の剪断および出血に起因したガラス体の盲目化を生じる。網膜における瘢痕に由来する線維の牽引はまた、網膜剥離を生じ得る。
【０１３４】
従来の選択治療法は、網膜組織を低下させるための広範囲網膜光凝固であり、そしてそれによって、網膜の酸素要求性を低下させる。初期には効果的であるが、網膜の別の部分に形成される新規の傷害を伴う高い再発度が存在する。この治療法の合併症は、患者の５０％までに周辺視野の低下、角膜の機械的擦過傷、レーザー誘導性の白内障形成、急性緑内障、および網膜下の新生血管増殖（これは視力喪失を生じ得る）の刺激を含む。結果として、この治療手順は、いくつかの危険要因が存在し、かつこの危険性−利益の比率が本発明の支持において明白である場合にのみ実施される。
【０１３５】
従って、本発明の特定の好ましい実施形態において、増殖性糖尿病網膜症は、網膜における抗微小管剤の局所的濃度を増大させるために、本明細書中に記載のポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の房水および硝子体への注入により処置され得る。好ましくは、この処置は、光凝固を要する重篤な疾患の獲得の前に開始されるべきである。
【０１３６】
本発明の別の局面において、水晶体後線維増殖症を処置するための方法が提供され、この方法は、血管の形成が阻害されるように、本明細書中に記載のポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の治療的に有効な量を患者の眼に投与する工程を包含する。
【０１３７】
簡潔には、水晶体後線維増殖症は、酸素治療を受けた早生児において生じる状態である。特に、側部の網膜周辺血管系は、胎児期間の終わりまでに、完全には形成されない。過剰な酸素（終わりに生理学的レベルすら）および酸素フリーラジカルの形成は、未成熟網膜の血管に損傷を引き起こすことにより重要であると考えられる。これらの血管は収縮し、次いで、酸素への曝露に際して、構造的に消滅する。結果として、周辺網膜は、血管が発達せず、網膜虚血が確実になる。虚血に応答して、新生血管形成が、正常網膜と虚血網膜の接合部にて誘導される。
【０１３８】
その症例の７５％において、これらの血管は、自発的に退行する。しかし、残りの２５％において、連続した毛管増殖、血管結合組織（ｆｉｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）成分の収縮、ならびに血管および網膜の両方に対する引きつりがある。これは、硝子体出血および／または網膜剥離を生じ、これらは、失明を導き得る。血管新生性閉塞隅角緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｇｌｅ−ｃｌｏｓｕｒｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）はまた、この状態の合併症である。
【０１３９】
どの症例が自然治癒し、どの症例が重篤に進行するのかを決定することはしばしば不可能であるので、従来の処置（すなわち、手術）は、一般に、確定した疾患および十分に説明された病理をゆする患者においてのみ、開始される。この「成り行きをうかがう」アプローチは、初期の介入を不可能にし、２５％において疾患を進行させ、面倒な過程をたどる。従って、本発明の１つの実施形態において、ポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の局所的投与は、水晶体後線維増殖症の進行の発生率を減少させようとする試みにおいて、その状態を発症させる危険性が高い乳児において行われ得る。他の実施形態において、ポリサッカリド含有可溶化抗微小管組成物の硝子体内の注入および／または眼内インプラントが利用され得る。このような方法は、手術の必要性を減少させるために、確定した疾患の奨励において特に好ましい。
【０１４０】
パクリタキセルについて、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理のために記載されている。１つの好ましい実施形態において、０．０８〜５ｍｇのパクリタキセルは、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリア中に負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、０．０８〜５ｍｇのパクリタキセルは、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科的インプラント（例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織）の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化／不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、０．０８〜５ｍｇパクリタキセルを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に（例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ）直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【０１４１】
ドセタキセルについては、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。１つの好ましい実施形態において、０．０５〜２．０ｍｇのドセタキセルが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、０．０５〜２．０ｍｇのドセタキセルは、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント（例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織）の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化／不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、０．０５〜２．０ｍｇのドセタキセルを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に（例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ）直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【０１４２】
ビンクリスチンについては、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。１つの好ましい実施形態において、０．０１〜０．２ｍｇの硫酸ビンクリスチンが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、０．０１〜０．２ｍｇの硫酸ビンクリスチンが、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント（例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織）の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化／不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、０．０１〜０．２ｍｇの硫酸ビンクリスチンを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に（例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ）直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【０１４３】
ビンブラスチンについては、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。１つの好ましい実施形態において、０．０５〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、０．０５〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンが、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント（例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織）の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化／不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、０．０５〜１．０ｍｇの硫酸ビンブラスチンを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に（例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ）直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【０１４４】
コルヒチン（ｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）については、種々の実施形態が、繊維増殖性の眼の疾患の管理について記載されている。１つの好ましい実施形態において、０．０５〜１ｍｇのコルヒチンが、ヒアルロン酸に組み込まれたミセル状キャリアへ負荷され、眼に注入され、一定期間にわたり薬物を放出する。その結果、繊維増殖性の眼の疾患の発生率が減少する。別の好ましい実施形態において、０．０５〜１．０ｍｇのコルヒチンが、ミセル状ヒアルロン酸キャリアを介して、外科インプラント（例えば、白内障手術のための人工レンズ、緑内障濾過手術のためのドレナージインプラント、角膜移植組織）の表面に適用されて、そのインプランの付近における被包化／不適切な瘢痕化が防止される。なお別の好ましい実施形態において、０．０５〜１．０ｍｇのコルヒチンを含有するミセル状ヒアルロン酸インプラントは、手術部位に（例えば、緑内障濾過手術におけるドレナージ管へ、白内障手術における硝子体内へ、角膜移植における角膜付近へ）直接適用される。その結果、炎症の再発、癒着形成、または瘢痕化が減少される。
【０１４５】
任意の前述の抗微小管剤またはその誘導体およびアナログが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、上記の組成物のバリエーションを作製するために利用され得ることは、当業者に容易に明らかであるはずである。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１：パクリタキセル分散についてのミセル状キャリアの生成）
パクリタキセルについてのミセル状キャリアを、以下のように調製した。６０：４０のメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ）：ポリ（ＤＬ−ラクチド）ジブロックコポリマーを、ＴＥＦＬＯＮＴＭコーティング撹拌子を入れた丸底ガラス製フラスコ中に６０ｇのＤＬ−ラクチドおよび４０ｇのＭｅＰＥＧ（ＭＷ＝２，０００ｇ／ｍｏｌ）をあわせることにより、調製した。その混合物を、温度制御鉱油浴中で攪拌しながら、融解した成分が均一な液体を形成するまで、１４０℃に加熱した。次いで、０．１ｇのスズ含有２−エチルヘキサノエート（またはいくつかのバッチにおいては０．５ｇ）を、溶融混合物に添加し、反応を、連続して攪拌しながら１４０℃にて６時間続けた。この反応を、周囲温度まで生成物を冷却することにより停止した。生成物である６０：４０  ＭｅＰＥＧ：ポリ（ＤＬ−ラクチド）ジブロックコポリマーを、使用するまで、２〜８℃にて密封容器中に保存した。
【０１４７】
（実施例２：１５０ｍｇバイアル処方物を作製するための、ミセル状キャリア中に分散したパクリタキセル）
パクリタキセルを、以下のように、実施例１のミセル状キャリア中に分散させた。反応に使用するガラス製品を洗浄し、洗浄用滅菌水（米国局方）ですすぎ、３７℃で乾燥させ、続いて、２５０℃にて少なくとも１時間にわたり発熱物質を除去した。最初に、リン酸緩衝液（０．０８Ｍ，ｐＨ７．６）を調製した。この緩衝液を、１バイアルあたり１０ｍｌの容積にて分配した。そのバイアルを、２時間にわたり９０℃で加熱して、緩衝液を乾燥させた。次いで、この温度を１６０℃に上昇させ、バイアルを、さらに３時間乾燥させた。
【０１４８】
ポリマーミセル（実施例１から）を、加熱攪拌しながら、１５％  ｗ／ｖ濃度にてアセトニトリル中に溶解した。次いで、そのポリマー溶液を、３０００ｒｐｍにて３０分間遠心分離した。その上清を注ぎ出して、とっておいた。さらなるアセトニトリルをその沈殿物に添加して、３０００ｒｐｍにて３０分間２回目の遠心分離を行った。この２回目の上清を、１回目の上清とともにプールした。パクリタキセルを秤量し、次いで、上清のプールに添加した。その溶液を、アセトニトリルで最終的な所望の濃度にした。
【０１４９】
ポリマーベースのミセル中に分散させたパクリタキセルを含有する溶液を、１バイアルあたり１０ｍｌの容積にて、予め乾燥させたリン酸緩衝液を含有するバイアル中に分配した。次いで、そのバイアルを真空乾燥させて、アセトニトリルを除去した。次いで、そのミセル状パクリタキセルを、少なくとも２．５Ｍｒａｄのコバルト−６０（Ｃｏ−６０）ｘ線で照射することにより、最終的に滅菌した。
【０１５０】
（実施例３）
（１１ｍｇバイアルの処方物を作製するためにミセルキャリア中に分散されたパクリタキセル）
パクリタキセルは、以下のように実施例１由来のミセルキャリア中に分散された。反応ガラス製品を、洗浄ＵＳＰ用の滅菌水で、洗浄しリンスし、３７℃で乾燥し、続いて２５０℃にて少なくとも１時間、発熱物質除去（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）した。最初に、０．０８Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）を調製する。この緩衝液を、１バイアル当たり、１ｍＬの体積で分配した。このバイアルを、９０℃で２時間加熱し、緩衝液を乾燥させる。次いで、温度を、１６０℃に上げ、バイアルを、さらに３時間乾燥させる。
【０１５１】
ポリマーを、攪拌および加熱しながら、１０％（重量／体積）濃度でアセトニトリルに溶解する。次いで、このポリマー溶液を、３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離する。上清を流し出し、取っておく。さらなるアセトニトリルを、沈殿物に添加し、３０００ｒｐｍで３０分間、２回遠心分離する。２回目の上清を、第１の上清と共にプールする。パクリタキセルを計量し、次いで、上清プールに添加する。この溶液を、アセトニトリルを用いて、最終の所望の体積に上げ、１．１％のパクリタキセルを含む９．９％のポリマー溶液を作製する。
【０１５２】
最終生成物のバイアルの発生バッチを作製するために、ミセルのパクリタキセルを乾燥されたリン酸緩衝液を含むバイアルに、１バイアル当たり１ｍｌの体積で分配した。このバイアルを、５０℃の真空オーブン中に配置した。真空を、−８０ｋＰａ以下に設定し、このバイアルを、一晩（１５〜２４時間）オーブン中に置いた。このバイアルを、テフロン（登録商標）を塗られたグレーブチルストッパーで栓をし、アルミニウムのシールで密封した。ポリマーベースのミセル中に分散されたパクリタキセルを含む溶液を、２．５Ｍｒａｄのγ放射線を使用して、滅菌した。各バイアルは、約１１ｍｇのパクリタキセル、９９ｍｇのポリマー、および１１ｍｇのリン酸塩を含む。このバイアルを、構成まで、２℃〜８℃で使用または保存した。
【０１５３】
（実施例４）
（ヒアルロン酸ゲル中のマイクロエマルジョン中に分散されたパクリタキセル）
マイクロエマルジョンキャリア中のパクリタキセルを、以下のように、ヒアルロン酸ゲルに組込んだ。４０ｇの水を、１ｇのヒアルロン酸（１８０ｋＤａ，Ｂｉｏｂｅｒｉｃａ）を含むビーカーに添加した。この混合物を、攪拌しながら（４００ｒｐｍで、少なくとも３０分間）溶解させ、一様なゲルを形成した。３８．５ｇのＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を、１００ｍｇのパクリタキセルに添加し、この混合物を、透明な溶液を形成するまで攪拌した（４００ｒｐｍで、少なくとも２０分間）。このパクリタキセル溶液に、５ｇのＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）および１６．５ｇのＰｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅを少なくとも１０分間連続攪拌しながら添加し、明らかに一様な混合液を形成した。パクリタキセル相を、少なくともさらに１時間攪拌しながらヒアルロン酸相に添加した。攪拌後、この組成物を、少なくとも１時間静置させ、ほとんどの泡をゲルから拡散させた。この生成物は、１ｇのゲル当たり、約０．９９ｍｇのパクリタキセルおよび９．９ｍｇのヒアルロン酸を含む。
【０１５４】
この組成物は、代替的に、１ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸とともに調製される（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）。これらの組成物において、正確なプロセスは、より長い攪拌時間および静置時間を、より大きい分子量のヒアルロン酸を含む相に使用することを除いて、繰り返される。代表的には、これらは、５〜１０個の要因によって増加する。攪拌の後、一様な相が形成されない場合、この混合物を、１００ｍｌのシリンジに移し、これを第２の１００ｍｌのシリンジに取り付け、次いで、混合を有効にするために、１／１６”のＩＤチューブを通して、２つのシリンジの間を、一方から他方へ３０回移した。これに続いて、この混合物を、約１６時間静置させた。
【０１５５】
（実施例５）
（ヒアルロン酸ヒドロゲル中のミセルキャリア中に分散されたパクリタキセル）
ミセルキャリア中に分散されたパクリタキセルを、以下のように、ヒアルロン酸ヒドロゲルに組込んだ。２ｍｌの滅菌生理食塩水を、約１１ｍｇのパクリタキセル、９９ｍｇのポリマー、および１１ｍｇのリン酸塩を含むバイアルに添加した。（実施例３に従って、調製した）。バイアルの内容物を、バイアルを周期的にボルテックスをしながら、水浴中に３７℃にて約３０分間置くことによって溶解した。１ｍｌのシリンジを使用して、０．８２ｍｌアリコートのミセルのパクリタキセル溶液をバイアルから取り出し、２２．５ｍｌのヒアルロン酸ゲルに注入した（ＩＮＴＥＲＧＥＬ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）。このサンプルを混合し、ヒアルロン酸ゲルのミセル中に分散されたパクリタキセル（すなわち、ミセルのパクリタキセル）の一様な溶液を生成した。
【０１５６】
（実施例６）
（１Ｍおよび１ＭＤａのヒアルロン酸ヒドロゲル中のミセルキャリア中へ分散されたパクリタキセル）
ミセルパクリタキセル組成物を、以下のように実施例１に従って調製されたコポリマーから調製した。水性溶媒を有する構造上にミセルを形成し得る固体組成物を、以下のように調製した。次いで、４１．２９ｇのＭｅＰＥＧ（ＭＷ＝２，０００ｇ／ｍｏｌ）を、ステンレス鋼のビーカー中で、４１２．８４ｇの６０：４０のＭｅＰＥＧ：ポリ（ＤＬ−ラクチド）ジブロックコポリマーと合わせ（例えば、実施例１を参照のこと）、鉱油浴中で７５℃まで加熱し、オーバーヘッド攪拌ブレードによって攪拌した。一旦、透明な液体が得られると、混合物を、５５℃まで冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン中の４５．８７ｇパクリタキセル溶液（２００ｍｌ）を添加した。溶媒を、約４０ｍｌ／分で添加し、混合物を、５５℃で４時間攪拌した。この時間の混合後、この液体組成物を、スレンレス鋼のパンに移し、５０℃の強制空気オーブン中に約４８時間置き、残りの溶媒を除去した。次いで、この組成物を、周囲温度に冷却し、凝固させ、パクリタキセルのミセル形態を形成した。
【０１５７】
パクリタキセルポリマー溶液の２ｇのアリコートを、１００ｍｌの水に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを、６〜８の間に調節した。別の容器の中に、１ｍｇの１ＭＤａヒアルロン酸（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を添加し、次いで、１ｍｌのｐＨ調整済みのパクリタキセル溶液を、攪拌しながら添加し、ヒアルロン酸を溶解した。得られた物体は、１０ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸および２ｍｇ／ｍｌのパクリタキセルを含むヒアルロン酸ゲルであった。第２の処方物を、同様の方法で、ｐＨを調節する前に１００ｍｌ中に１５ｇのミセルパクリタキセルを溶解することによって、１５ｍｇ／ｍｌの濃度のパクリタキセルを調製した。
【０１５８】
（実施例７）
（パクリタキセルを含む非架橋性ヒドロキシプロピルセルロースフィルムの調製）
比が１００：０〜０：１００である、５ｇのエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（または、他のセルロース）を、１００ｍｌのアセトン中に溶解した。次いで、５〜５００ｍｇのパクリタキセルを、添加して、このアセトン溶液に完全に溶解した。このセルロース／アセトン／パクリタキセル溶液を、４０ｍｉｌオープニングを有するキャスティングナイフ（ｃａｓｔｉｎｇ  ｋｎｉｆｅ）を使用して、レリーズライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）上に流し込んだ。乾燥したセルロースフィルムを、アセトンのエバポレーション後に得た。このサンプルをさらに、真空オーブン中で、一晩乾燥した。
【０１５９】
（実施例８）
（パクリタキセルを含む架橋性ヒドロキシプロピルセルロースフィルムの調製）
比が１００：０〜０：１００である、５ｇのエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（または、他のセルロース）を、９５ｍｌのアセトン中に溶解した。次いで、５〜５００ｍｇのパクリタキセルを、添加して、このアセトン溶液に完全に溶解した。次いで、４ｍｌの酢酸溶液（５％）を、この溶液に添加し、ｐＨが約２〜３の上記溶液を作製した。また、１ｍｌの５％グルタールアルデヒド溶液を、上記溶液に添加した。このセルロース／アセトン／パクリタキセル溶液を、４０ｍｉｌオープニングを有するキャスティングナイフを使用して、レリーズライナー上に流し込んだ。乾燥したセルロースフィルムを、アセトンのエバポレーション後に得た。このサンプルをさらに、真空オーブン中で、一晩乾燥した。
【０１６０】
（実施例９）
（キトサンから構成される抗微小管剤充填非架橋性ポリマーフィルム）
５ｇのキトサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）／グリセロール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１００ｍｌの５％酢酸水溶液に溶解した。キトサンとグリセロールとの間の比は、７０：３０であった。この溶液を、キトサン／グリセロールが、完全に溶解するまで６００ｒｐｍで攪拌した。次いで、５００ｍｇのミセルのパクリタキセル（１０％（重量／重量）パクリタキセル）を、上記溶液に添加した。このキトサン溶液を、パクリタキセルミセルおよびキトサンが、一様な溶液を形成するまで攪拌した。各２ｍｌの得られた溶液を、５０×９ポリスチレンペトリ皿に移した。キトサン／グリセロールフィルムを、換気フード中で一晩、水を完全にエバポレートすることによって、形成した。得られたフィルムを、１分間０．１ＮのＮａＯＨ溶液に浸し、再び乾燥した。このフィルムを、室温で少なくとも２４時間、真空条件下（−９０ＫＰａ）で再び乾燥した。
【０１６１】
（実施例１０）
（キトサンから構成される抗微小管剤充填架橋性ポリマーフィルム）
５ｇのキトサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）／グリセロール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１００ｍｌの５％酢酸水溶液に溶解した。キトサンとグリセロールに対して使用された比は、７０：３０である。この溶液を、キトサン／グリセロールが、完全に溶解するまで６００ｒｐｍで攪拌し、次いで、５００ｍｇのミセルのパクリタキセル（１０％（重量／重量）パクリタキセル）を、上記溶液に添加した。この混合物を、パクリタキセル含有ミセルおよびキトサンが、一様な溶液を形成するまで連続的に攪拌した。次いで、０．５ｍｌの１．０％のグルタールアルデヒド（全サンプル重量に対して０．１％の重量％）を、上記溶液に添加し、次いで、さらに攪拌棒を使用して、６００ｒｐｍで３０分間混合した。２ｍｌの得られた溶液を、５０×９ポリスチレンペトリ皿に移した。キトサン／グリセロールフィルムを、換気フード中で一晩、水を完全にエバポレートすることによって、形成した。このフィルムを、室温で少なくとも２４時間、真空条件下（−９０ＫＰａ）で再び乾燥した。
【０１６２】
（実施例１１）
（ヒアルロン酸ヒドロゲルとの共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）キャリアの適合性の検証）
水中に２０ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸を含むヒアルロン酸（ＨＡ）ゲルへの水混和性有機溶媒の添加によって、共溶媒系を調製した。有機溶媒を攪拌しながら２００μｌのアリコートで添加した。それぞれのアリコートの添加の後、この混合物を数分間攪拌させ、そして混濁の徴候または急速な粘度変化について観察した。目視で観察された混濁の最初の徴候時に、添加した有機溶媒の量を記録し、そして共溶媒  対  水の比率を計算した。混濁が観察されなかった場合、添加した溶媒の最大量は、２ｍｌのゲルに対して５ｍｌだった。これらの結果は、以下の通りである：
【０１６３】
【表１】
2004529934.tif 000010
（実施例１２）
（ヒアルロン酸ヒドロゲル中へのパクリタキセルの取り込みに適した共溶媒キャリア）
ヒアルロン酸ヒドロゲル中へのパクリタキセルの取り込みについての共溶媒キャリアの適合性を、実施例１１で決定されたようなヒアルロン酸と適合性であることが実証された共溶媒の比率（溶媒：水）において、薬物の最大溶解度を測定することによって、決定した。この様式で適合性を決定した後、共溶媒系をさらに生体適合性に関して評価し得る。溶解度を以下のように決定した：
有機溶媒  対  水の比率によって記載される共溶媒系の１ｍｌのアリコートに、５ｍｇ±１０％および１０ｍｇ±１０％までのパクリタキセルを正確に添加した。この混合物を室温で１６時間平衡化して、そして液体の透明度および粒子状物質について観察した。透明で粒子のない溶液を生じる共溶媒混合物を、それぞれ、５ｍｇもしくは１０ｍｇ以上のパクリタキセルの溶解度を有するとして記載し、そしてこれらのレベルまでの薬物濃度を有する処方物のためのキャリアとして適切であるとみなした。これらの結果は、以下の通りであった：
【０１６４】
【表２】
2004529934.tif 000011
同じ適合性の評価を、試験開始点で最初にアリコートにされた薬物質量を変更することによって、異なる量の薬物を溶解し得る共溶媒の比率について行い得る。例えば、５ｍｇおよび１０ｍｇの代りに、１ｍｇおよび３ｍｇを試験し得る。
【０１６５】
（実施例１３）
（ポリサッカリド処方物におけるパクリタキセルの生体適合性の検証）
関節内注入によってモルモットに投与されたパクリタキセルの生体適合性を、以下のように評価し得る。パクリタキセルを試験品に取り込ませて、実施例５および実施例６に記載されるような手段によってヒドロゲルを形成した。１００μｌのアリコートを、少なくとも６週齢の健全な雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットの右膝内への関節内注入によって投与した。注入後、モルモットを、飼料および水に自由に接近可能にしてケージに５匹収容した。注入の１週間後、動物を腫大について評価し、屠殺してそして目視検査のために膝を露出した。腫大または組織刺激（体液、血管新生）の視覚的証拠は、処方物の非適合性を示した。これらの指標の不在は、ポジティブな結果を示した。パクリタキセルを、非ポリサッカリドミセルキャリア中に取り込ませて、そして生体適合性についてのこのアッセイに使用した。これらの結果は、ミセルキャリア中の７．５ｍｇ／ｍｌ用量のパクリタキセルは生体適合性ではなく（不適切な（ｉｌｌｉｃｉｔｉｎｇ）腫大および組織応答）、一方でミセルキャリア中の１．５ｍｇ／ｍｌ用量のパクリタキセルは適合性であり、死後（ｐｏｓｔ−ｍｏｒｔｕｍ）検査時に腫大の証拠も組織応答の証拠もなかった。
【０１６６】
（実施例１４）
（共溶媒／パクリタキセル／ヒアルロン酸の処方物の調製）
共溶媒キャリアと一緒にパクリタキセルを含むヒアルロン酸ヒドロゲルを、以下のように調製する。９ｍｌのＰＥＧ２００を使用して、３０ｍｇのパクリタキセルを溶解する。一旦透明な微粒子のない溶液が生じると、水を添加して容量を１０ｍｌに合わせる。この「活性な」相を１０ｍｌのシリンジに移送する。第２の１０ｍｌシリンジの中に、２００ｍｇのヒアルロン酸（例えば、分子量１．６Ｍ  Ｄａ）を、ＰＥＧ２００および水の混合物（３：７のＰＥＧ：水の比を有する）の１０ｍｌと混合する。この粉末を、１６時間にわたって共溶媒混合物中に溶解させる。均一な溶液を生成することを必要とする場合、この混合物を、１／１６インチＩＤチュービングの短部分で接続した２つのシリンジ間を３０回行き来させることによって混合する。両方のシリンジを調整した後、これらを、空の２０ｍｌシリンジへの第３の開口部が接続するＹ字コネクタに接続する。２つの１０ｍｌシリンジをシリンジポンプ内に配置して、そして両方の内容物を同じ速度で２０ｍｌシリンジ中に押し出す。一旦この移送が完了すると、２０ｍｌシリンジの内容物を、１／１６インチのＩＤチュービングの短部分によって繋げられた第２の空の２０ｍｌシリンジに、３０回行き来させる。生じたものは、共溶媒キャリア中にパクリタキセル（１．５ｍｇ／ｍｌ）を含むヒアルロン酸（１０ｍｇ／ｍｌ）のヒドロゲルである２０ｍｌ溶液である。
【０１６７】
（実施例１５）
（ポリサッカリドゲル中に含まれるパクリタキセルのナノ粒子）
ナノ粒子性のパクリタキセルのアリコートを、以下の表に従う構成のために、水溶性形態でかまたは凍結乾燥物質としてのいずれかで、供給者（商業的または非商業的な供給者のいずれか）から、入手する。
【０１６８】
【表３】
2004529934.tif 000012
あるいは、パールミルを使用してＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌを生成する。このようなミルにおいて使用されるミリングボールは、約０．４ｍｍ〜３．０ｍｍの範囲のサイズである。現行のパール物質はガラスおよび酸化ジルコニウムである。あるいは、パールミルを、硬質ポリマー（例えば、特に架橋ポリスチレン）から作製し得る。薬物の粉末の硬度およびその粒子物質の要求される微細さに依存して、ミリングの時間は、数時間〜数日の範囲に渡る（ＣＲＳ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １９９６年７月１１〜１２日、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎ「Ｄｒｕｇ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」でのＬｉｖｅｒｓｉｄｇｅ）。ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌｓ（登録商標）についての好ましいサイズ範囲は、４００ｎｍ未満であり、そしてパクリタキセルについては約１００ｎｍである（ＬｉｖｅｒｓｉｄｇｅおよびＣｕｎｄｙ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９５（１２５）９１）。ミリングプロセスの後、薬物ナノ粒子をミリングボールから分離する必要がある。
【０１６９】
ナノ粒子性パクリタキセルのアリコートを、２０ｍＭリン酸緩衝化０．９％生理食塩水溶液を用いて最終濃度３ｍｇパクリタキセル／ｍｌまで希釈する。ヒアルロン酸ゲル相を、水中に２０ｍｇ／ｍｌの１ＭＤａ  ヒアルロン酸（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を溶解することによって調製する。このゲル相の１０ｍｌアリコートを、発熱性物質除去処理処理した血清ボトルに移して、そして平底ストッパーを用いて蓋をして、そしてシーリングする。排気用の針をストッパー中に配置して、そしてこのボトルを１３５℃で１５分間オートクレーブする。滅菌後、１０ｍｌアリコートのパクリタキセル相を、ゲルを含むボトルの中に０．２２μｍフィルターを介してこれを通過させることによって、濾過滅菌する。ボトルの内容物を、最初にボトルを反転させる工程によって、そして最終的に、目視上均一な液体が観察されるまで、２５ゲージのニードルを通してシリンジ内にボトルの内容物を引き込む工程、および内容物をボトル中に再注入する工程の繰り返しによって混合する。得られた物は、滅菌の緩衝化水性分散物中に１．５ｍｇ／ｍｌのパクリタキセルおよび１０ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸を含む処方物である。この処方物を２〜８℃で最大２４時間静置して、そしてバイアル内容物が目視上透明で、沈殿物の徴候が全くない状態である場合、関節内注入に使用し得る。
【０１７０】
（実施例１６）
（外科的癒着のラット盲腸（ｃａｅｃａｌ）−側壁剥離モデルにおいて検証される、ポリサッカリドマトリクス中の抗微小管剤の有効性）
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、密室中での５％ハロタンを用いた麻酔導入によって、手術のために処置した。動物を手術台に移し、そして処置中ずっとハロタンについてノーズコーンによって麻酔を維持し、そして０．０３５ｍｇ／ｋｇのＢｕｐｒｅｎｏｒｐｈｅｎ筋肉内注射した。腹部を剃毛し、滅菌し、覆いを掛け、そして正中切開を介して切り込んだ。盲腸を胴体から持ち上げて、そして生理食塩水に浸漬した滅菌ガーゼ上に配置した。盲腸の背側面および腹側面を、＃１０の外科用刃を使用して４５°の角度を保って、末端１．５ｃｍに渡って総計４５回細片化した。重篤な組織の損傷または裂傷を避けつつ、出血を中断するように刃角および刃の圧力を制御した。腹腔壁の左側面を縮めて、そして本来の盲腸の位置に最も近い腹膜壁の部分を露出するように外翻させた。次いで、露出された筋肉の表面上層（これは腹部を横断する）を１．０×１．５ｃｍ２の領域にわたって切り取った。切除は、第２層からいくらかの無傷の線維およびいくらかの裂かれた線維を後に残したままで、下に位置する内部斜筋部分を含んだ。最小限の局所的出血を、制御させるでタンポン摩擦（ｔａｍｐｏｎａｄｅ）した。処方物を、盲腸と側壁との間の傷ついた領域に（摩擦された側壁に）分散させた。次いで擦傷した盲腸を傷ついた側壁に対して配置して、そして創傷端の腹部の隅の直ぐ上で４点で縫合した。大腸を盲腸に続く本来の向きに再配置した。次いで、腹部切開を２層で４−０シルク縫合糸を用いて閉じた。健常な被験体を１週間追跡して、次いでスコア付けのための死後検査のために、致死量の注入によって安楽死させた。手術後の癒着の重篤度を、独立して、盲腸−側壁の擦傷の側での（擦傷部位の端での）癒着の執着性および程度を評価することによって、そして曝された盲腸への腸癒着の評価によって、スコア付けを行った。癒着、重篤度および執着性の増加と共に０〜４の尺度でスコア付けした。
【０１７１】
（実施例１７）
（外科癒着のウサギ子宮角モデルにおいて評価された多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力）
体重３〜４ｋｇの雌性ニュージーランド白ウサギを、手術のために使用した。イニシエーションを研究する前に最低限５日間、その動物を、動物飼養場中で馴化させ、そして個別に収容した。塩酸ケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）および塩酸キシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の単回注射によって、動物を麻酔した。一旦鎮静させた後、外科麻酔を維持するためにハロタンまたはイソフルオランの送達のために気管内チューブを挿入した場合に、動物が無意識状態であるまで、マスクを通して送達させるハロタンまたはイソフルオランを用いて麻酔を誘導した。腹を剃毛し、防腐剤を塗布し、そして手術のために滅菌した布で覆った。長さ６〜７ｃｍの垂直正中切開を、＃１０スカルペル刃を用いて作製した。子宮角を、その切開を通し、各々の角を、４５°で保持した＃１０スカルペル刃を用いて各方向で２０回剥離した。約２ｃｍ長の子宮角の領域を、卵巣の端部から１ｃｍの位置から始めて、子宮角の外周に沿って剥離した。この創傷は、盛んな出血領域を伴うことなく、全身性紅斑を生じた。腹腔の各側面を引っ込め、そして外翻させて、その角の自然な静止位置に最も近い腹腔壁の部分を露出させた。剥離された子宮角に並べられた側壁を、２．０×０．５ｃｍ２の腹膜領域を除去することによって、損傷させた。その後、剥離した子宮角を、その側壁創傷上に配置し、そして創傷の縁の４点にて縫合した。剥離が完了した後、閉鎖する前に、動物を処置群および非処置群へと無作為化した。処置した動物は、側壁に癒着した側面に、各々の各に適用された約１ｍｌの処方物を有した。健常被験体を１週間従わせ、その後、死後試験のために致死注射によって安楽死させ、確立されたスコア付けシステムを使用して、炎症および癒着の重篤度をスコア付けした。手術後癒着を、各々の角が腹腔側壁に癒着した程度、重篤度、および粘着性を独立して評価することによって、スコア付けした。癒着を、癒着における角の０〜４の依存性関与スケールおよび増加する重篤度および粘着性に従う０〜３のスケール上でスコア付けした。
【０１７２】
（実施例１８）
（膝における変形性関節症のモルモットモデルにおいて評価された多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力）
少なくとも６週齢のハートレーモルモットを、イソフラン（５％誘導−２％維持）で麻酔する。右脚の膝領域を剃毛し、そして滅菌する。内側からのアプローチを使用して、膝関節に２０Ｇ針を導入し、そして前十字靱帯を切断する。この手順は、損傷２週間後に検出可能でありそしてその後数ヶ月で悪化する、損傷した膝における変形性関節症変化を誘導する。最初の手順の２週間後、損傷した膝に、２５Ｇ針を使用して試験処方物を注射する。注射容積は、０．０５ｍｌと０．１０ｍｌとの間である。注射を、合計５回の注射のために毎週繰り返す。最初の関節内注射の９週間後、その動物を、Ｅｕｔｈａｎｏｌの心臓注射によって屠殺する。膝関節から組織サンプルを収集し、組織病理学的再検討のために調製する。脛骨軟骨における細胞充実性、グリコサミノグリカンおよびコラーゲンの分布の変化を、評価する。疾患の進行をスコア付けし、そして損傷した未処置膝関節において観察された疾患の進行と比較する。
【０１７３】
（実施例１９）
（ヒト前立腺腫瘍のマウスモデルにおいて評価される多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力）
ヒトＰＣ３前立腺細胞を、５％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ最小必須培地において維持する。雄性ＳＣＩＤマウスを、試験する前に２５〜３０ｇの間まで成長させる。試験するために、１００万個のＰＣ３細胞を、ＳＣＩＤマウスの脇腹に皮下注射し、そして腫瘍を、それが少なくとも０．１ｃｍ３の体積に達するまで増殖させる。腫瘍保有マウスを、例えば、実施例５および６に記載される方法に従って調製した、１０ｍｇ／ｍｌヒアルロン酸ゲル中の１００μｌ用量パクリタキセルで処置する。１つのケージあたり５匹のマウスを収容し、自由に餌および水を与え、そして腫瘍増殖の証拠について２週間ごとに評価する。腫瘍サイズを、カリパーを使用して測定し、そして腫瘍の長さ、幅、および高さの測定値を、半楕円形式：
体積＝ｐｉ／６（長さ＊幅＊高さ）
を使用して、体積へと変換する。
【０１７４】
腫瘍が３ｃｍ３を超えて進行した後、ＣＯ２での窒息させることによって屠殺する。データを、多糖中の抗微小管剤で処置していない腫瘍を接種したマウスからのコントロールデータと比較した場合に、その処方物が腫瘍増殖の開始を遅延させるかまたは腫瘍増殖を遅らせる能力で、効力を表す。
【０１７５】
（実施例２０）
（コラーゲン誘導性リウマチ様関節炎のラットモデルにおいて評価される、多糖マトリックスにおける抗微小管剤の効力）
複数回静脈内投与を使用して、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）（慢性関節リウマチのＴ細胞依存性モデル）の処置についてのラットにおける薬物の効力を評価し得る。フロイント不完全アジュバント中のＩＩ型コラーゲンで免疫した後約２週間以内に、感受性ラットは、パンヌス形成および骨／軟骨侵食という組織学的変化を伴う、多発性関節炎を発症する。このモデルは、後肢中の新生血管形成、滑膜炎、および関節破壊によって特徴付けられる。
【０１７６】
１２０〜１５０ｇ重量の同系雌性Ｌｏｕｖａｉｎラットを、ネイティブのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）で免疫して、ＣＩＡを誘導する。麻酔下のラットに、０．１Ｍ酢酸中に可溶化しＦＩＡ中に乳化した０．５ｍｇのＣＩＩを、皮内注射する。９０％と１００％との間のラットが、代表的には、免疫後９日目までに滑膜炎を発症する。臨床上の炎症の徴候を使用して関節炎を確認した際に、動物を、２つの薬物処置群（投与レベルＩおよび投与レベルＩＩ）またはコントロール群のうちのいずれか１つに無作為に割り当てる。薬物処置群に、ほぼ０日目、２日目、および４日目、６日目、９日目、１２日目、および１５日目に投与し得る。動物を、関節炎の臨床評価後約１８日目に安楽死させる。
【０１７７】
臨床的関節炎の程度を、研究群について知らない調査者によって毎日定量し、それにより、各後肢の炎症の重篤度を、０〜４の範囲の整数スケールを使用して評価する。この定量法は、正規化した腫脹および関節周囲紅斑レベルに基づき、０は正常を示し、そして４は重篤を示す。この肢についてのスコアの合計（最大数８）が、関節炎指数である。６と８との間の指数スコアを、重篤な疾患を示すと見なす。
【０１７８】
後肢のＸ線写真を、処置スケジュールの１８日目に得、そして軟部組織の腫脹、関節空間の狭小化、骨破壊、および骨膜新骨形成の程度に従って、段階分けし得る。処置プロトコルを知らない調査者は、Ｘ線写真スコアを割り当てる。０〜３の整数スコアを使用して、各後肢（０＝正常、１＝軟部組織腫脹、２＝骨の初期侵食、３＝重篤な骨破壊および／または強直症）を定量する。Ｘ線写真関節指標を、各ラットについての両方の後肢スコア（可能な最大スコア６）の合計として計算する。
【０１７９】
１８日目に抗ＣＩＩ抗体により測定されるＣＩＩに対する感受性もまた、標準的方法によって決定し得る。足関節の組織病理学的評価を、病理学者が知らない条件下で光学顕微鏡を使用して実施し得る。コントロール群における動物は、代表的には、関節炎の特徴である関節包、軟骨および骨を含む顕著な炎症を示す。
【０１８０】
（実施例２１）
（変形性関節症の処置について、ＨＡを含むミセル性パクリタキセルの安全性および許容性を評価するための臨床試験）
（Ａ．研究の設計）
ＮＳＡＩＤ治療に失敗した膝のＯＡと診断された患者が、この研究に参加するために適格である。７５人の患者を、以下の群へと無作為化した：
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【０１８１】
関節内注射により与えられるパクリタキセルのＭＴＤ（最大許容用量）を、用量増大フェーズの１回の臨床試験において決定する。この１回の臨床試験は、４つの群に分けられた２０人の患者を含み、各群は、０ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの量でパクリタキセルを含む、２ｍｌ中のヒアルロン酸２０ｍｇを各々が受ける５人である。このフェーズの１回の試験において、ＭＴＤを、その評価基準が満たされる最大用量として決定し、その最大用量は、以下の最低限受容可能なレベルを有する：
（ｉ）注射時および注射後の疼痛／不快感
（ｉｉ）関節中の腫脹の増大
（ｉｉｉ）関節における運動範囲の減少
（ｉｖ）好中球減少症
（ｖ）脱毛症
（ｖｉ）悪心
（ｖｉｉ）過敏性反応
（ｖｉｉｉ）注射部位での炎症。
【０１８２】
これらの手段によりＭＴＤを決定した後、安全な用量の効果を決定するための臨床試験を、以下のように開始し得る。この実施例の表に従って毎週注射をした後、患者を、第１の処置の２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月後に来診させるにより追跡調査する。処置日および追跡調査の来診の各々において、５．０ｍｌの血液、２０ｍｌの尿、および１ｍｌの滑液を、収集しそして凍結保存した。これらのサンプルを使用して、サイトカイン、メタロプロテイナーゼ、接着分子および／または増殖因子のレベルを測定することにより、疾患の活性および進行のマーカーをアッセイした。
【０１８３】
投薬スケジュールは、±１日まで変化し得、そして臨床検査スケジュールは、±５日まで変化し得る。処置の終わった後、追跡評価のための来診を、目標とした日の±７日にし得る。以下は、慣用的な臨床検査および特別な臨床検査の両方について、患者から収集されるべきサンプルのリストである：
基準＃１
（ｉ）  化学、血液学、尿検査
（ｉｉ）  ＥＳＲ
（ｉｉｉ）  ＣＲＰ
（ｉｖ）  血清妊娠検査（ｂＨＣＧ）
（ｖ）  Ｘ線撮影
（ｖｉ）  血漿／血清および尿のサンプル
（ｖｉｉ）  各々の処置日（０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月および５ヶ月）
（ｖｉｉｉ）  化学、血液学
（ｉｘ）  ＥＳＲ
（ｘ）  ＣＲＰ
（ｘｉ）  関節範囲の動き
（ｘｉｉ）  関節腫脹
（ｘｉｉｉ）  朝の硬直の持続時間
（ｘｉｖ）  医師および患者の全体的な評価
（ｘｖ）  視覚的な類似の疼痛スケール（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅ）
（ｘｖｉ）  関節滲出。
【０１８４】
（ｘｖｉｉ）  血漿／血清、尿サンプル、滑液サンプル
（Ｂ．評価および試験）
来診の基準＃１は、関節内注射の少なくとも２８日前とし、患者が他の投薬（例えば、全身性ステロイドまたは関節内ステロイド）をしている場合、必要な１ヶ月の洗出し期間を考慮する。患者が別の治療をしていない場合、来診の基準は、検査関節の最初の注射の少なくとも１０日前とする。完全な既往歴および身体検査、ならびに尿検査および血液スクリーニング検査（これらとしては、血液化学（肝機能検査およびクレアチニンを含む）および血液学（ＣＢＣ、示差（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）、ヴェステルグレン（ウェスターグレン）法、ＥＳＲおよびＣＲＰが挙げられる）を獲得する。出産の可能性のある女性は、処置の前に陰性の血清妊娠検査結果を有していなければならず、そして潜在的な危険性について通知すべきである。包括的な診断基準を満たす臨床的知見および臨床検査的知見は通知を受け、そして、関節内注射のスケジュールに入れる。
【０１８５】
来診の基準＃１にて、患者の身体検査行い、そして完全な既往歴を聞く。患者の暫定的な病歴および関連する身体検査を、各処置の日、ならびに６日目および１２ヶ月目に行う。０日目で、全ての患者に、膝関節の臨床的評価、患者の疼痛の評価、疾患の活動の患者の全体的な評価、および医師による疾患の全体的評価を行う。０日目、ならびに６ヶ月目および１２ヶ月目で、罹患した膝のＸ線写真を獲得する。視覚的徴候を、投薬の前に獲得する。処置の視覚的な徴候のモニタリングを、注射後に１５分間隔で行う。患者を０日、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目および５ヶ月目で処置して、追跡調査のための来診を、６ヶ月目および１２ヶ月目に行う。さらに、患者を、注射の７日後に安全性についてモニターする。評価を、各々の来診時および追跡調査のための来診時に、以下のような、安全性および臨床応答判定基準について行う。
【０１８６】
（ｉ）  化学、血液学
（ｉｉ）  ＥＳＲ
（ｉｉｉ）  ＣＲＰ
（ｉｖ）  関節の圧痛（Ｊｏｉｎｔ  Ｔｅｎｄｅｒ）
（ｖ）  関節腫脹
（ｖｉ）  朝の硬直の持続時間
（ｖｉｉ）  医師および患者の全体的な評価
（ｖｉｉｉ）  視覚的な類似の疼痛スケール（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅ）
（ｉｘ）  関節滲出。
【０１８７】
患者は、注射の後３０分の間、慎重に評価しなければならない。視覚的徴候を、１５分間隔で獲得する必要があり、そして安定ならば、その後中止し得る。
【０１８８】
異常な事象を一覧にし、そして事象の頻度を、全体および投薬群ごとに決定した。ＷＨＯ類別において、３等級以上の急性の毒性および亜急性の毒性を有する全ての事象を、事象ごとに一覧にし、そして試験事項に関する可能性があると決定された全ての事象について一覧にする。臨床検査分析（化学、血液学、滑液分析）は、投薬群ごとの患者についての正常値と比較した実測値のプロットを用いる、患者ごとおよび全体の経時的な基準からの変化の測定からなる。対数変換を、必要に応じて適用し得る。群の平均および標準誤差を種々の臨床検査パラメーターについて計算する。種々の視覚的に類似するスケールを、基準からおよび経時的変化からの変化を計算することにより分析して、関数全体における任意の潜在的低下を決定する。併発している疾病を処置の応答の関係において、混同する可能性があるものとして列挙および検査する。併用している薬物もまた列挙する。ＯＡについての以前の処置の効果および副作用に潜在的に関係するあらゆるものを分析および考察する。
【０１８９】
応答を、以下の測定からなる、ＯＡに関係する一連の測定により決定する：関節の圧痛、関節の腫脹の計数、関節の滲出、運動の範囲、朝の硬直、患者の全体的評価スケール、医師による全体的評価スケール、視覚的に類似した疼痛のスケール。経時的な、疼痛スケール、朝の硬直、関節の圧痛および関節の腫脹は、投薬群ごとおよび全体の基準からの変化として計算される。傾向の分析を用いて、経時的な種々のパラメーターもまた評価し得る。種々の測定の相関分析を実施して、重要な応答および有意な応答を決定する。
【０１９０】
（Ｃ．記録）
本研究において登録した患者は、臨床的およびＸ線撮影の両方で確認した膝のＯＡを有していなければならない。本研究において登録した患者は、２１歳と６５歳との間の年齢でなければならず、そして少なくとも１つのＮＳＡＩＤを用いる処置に失敗している。患者を、目立った併発している疾病および臨床検査的異常を有さず、＞５，０００／ｍｍ３のＷＢＣ計数；＞２，５００／ｍｍ３の好中球；≧１２５，０００／ｍｍ３の血小板計数；≧１０ｍｇ／ｄＬのヘモグロビン；≦１．４のクレアチニン；＜２×の上昇した肝機能検査；正常な凝血時間を有する場合に、この研究の有資格者とする。患者は、研究の前の１ヶ月の間、安定なステロイドレジメンを行わなければならず、そして研究を始める１ヶ月前に、全ての全身性ステロイドレジメンを中止しなければならない。患者が、任意の関節内副腎皮質ホルモンを取っている場合、研究の１ヶ月前に中止しなければならない。患者が出産年齢の女性の場合、この患者は、陰性の血清妊娠検査結果を有してなければならなく、そして閉経期前であり性的活動を行っている場合、効果的な避妊を用いる。
【０１９１】
患者が、以前／現在、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、コルヒチン、アルキル化剤および照射を用いる処置を受けている場合、この患者は、パクリタキセル／ヒアルロン酸調製物を用いて処置してはならない。既知の悪性疾患、凝固不全が既知の、主要な器官同種移植片、または管理されていない心臓疾患、肝臓疾患、肺疾患、腎臓疾患または中枢神経系疾患、あるいは患者に対する危険性を過度に増す任意の疾病は、この患者を研究から除外する。また、患者が登録の９０日以内に実験的な抗関節炎薬物を用いて処置されている場合、この患者をパクリタキセル／ヒアルロン酸調製物での処理をしてはならない。
【０１９２】
上記から、本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために記載されているが、種々の改変は、本発明の精神と範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲以外に、制限されない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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