(57)【要約】本発明は、認識障害を治療するための組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ、ならびに式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹは本明細書中で定義されている）の化合物から選択されるＧＡＢＡＡ反作用薬を含む組成物を提供する。
2004511512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＧＡＢＡＡα１および／またはα５受容体サブタイプの反作用薬ならびに製薬上許容可能な担体を含み、反作用薬が−５％未満、好ましくは−１０％未満のα１および／またはα５受容体サブタイプでの機能的効果を有し、そしてα２およびα３受容体サブタイプで測定される効果が５％より大きく、または好ましくは１０％より大きい製剤組成物であって、認識障害の治療に有効である組成物。
【請求項２】
反作用薬が２００ ｎＭ、好ましくは１５０ ｎＭ未満のα１および／またはα５受容体サブタイプでの機能的効力（ＥＣ５０値）を有する請求項１記載の製剤組成物。
【請求項３】
反作用薬が−５％未満、好ましくは−１０％未満のα５受容体サブタイプでの機能的効果を有し、そしてα１、α２およびα３受容体サブタイプで測定される効果が５％より大きく、または好ましくは１０％より大きい請求項１記載の製剤組成物。
【請求項４】
反作用薬が２００ ｎＭ、好ましくは１５０ ｎＭ未満のα５受容体サブタイプでの機能的効力（ＥＣ５０値）を有する請求項３記載の製剤組成物。
【請求項５】
α１および／またはα５受容体サブタイプでの反作用薬が１００ ｎＭ、好ましくは３０ ｎＭ未満の結合Ｋｉを有する請求項１記載の製剤組成物。
【請求項６】
製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、反作用薬が次式Ｉ：
【化１】
2004511512.tif 000014
｛式中、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲンおよびヒドロキシまたは−ＮＲ２Ｒ３から別々に選択される３個までの基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキルであるか、あるいは；
Ｘは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチルまたは４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであって、その各々がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選択される３個までの基で任意に置換され；あるいは
Ｘは、３〜７員を含有し、任意にその成員の２つまでが酸素および窒素から選択される異種原子である炭素環式基（「Ｘ炭素環式基」）を表わし、この場合、Ｘ炭素環式基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、スルホンアミド、アザ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニルチオまたは複素環式基から選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換され；そして
Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、スルホンアミド、アザ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニルチオ、複素環式基、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ７またはアリールから選択される２個までの基で任意に置換される炭素数１〜８の低級アルキルであり；あるいは
Ｙは、３〜７員を含有し、任意にその成員の３つまでが酸素および窒素から選択される異種原子である炭素環式基（「Ｙ炭素環式基」）であって、この場合、Ｙ炭素環式基の任意の成員がハロゲン、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ７、アリールまたは複素環式基で任意に置換され；そして
Ｒ１は、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであって、この場合、各アルキルは−ＯＲ４または−ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るし、
Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは異なり、そして水素、任意にアルキル、アリール、ハロゲンあるいはモノ−またはジ−低級アルキルで一または二置換される低級アルキル；アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（この場合、各アリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシあるいはモノ−またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから選択される３つまでの基で任意に置換される）；ハロゲン、アルコキシあるいはモノ−またはジ−低級アルキルで任意に一または二置換される炭素数３〜７のシクロアルキル；あるいは−ＳＯ２Ｒ８を表わし；
Ｒ４は、Ｒ１に関して定義されたのと同様であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれＲ２およびＲ３と同一定義を有し；
Ｒ７は、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり；そして
Ｒ８は、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルである｝により表される化合物またはその製薬上許容可能なプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含む組成物であり、認識障害の治療に有効である組成物。
【請求項７】
製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、ＧＡＢＡＡ反作用薬が以下の：
Ｎ−ｎ−ブチル−６−クロロ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，Ｓ−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルチオ）エチル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−フェニル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソアミル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エトキシ）プロピル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−２−（２−メチル）ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−５−ペンタノール−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４／５−イミダゾリル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−チエニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−モルホリノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（イミダゾリルメチル）］ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
その製薬上許容可能なプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物
からなる群から選択される反作用薬を含む組成物であって、認識障害の治療に有効である組成物。
【請求項８】
ＧＡＢＡＡ反作用薬がＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である請求項７記載の製剤組成物。
【請求項９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）、エキセロン（リバスチグミン）、メトリフォネート、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フペルジンＡおよびイコペジル、そのプロドラッグならびに前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される請求項７記載の製剤組成物。
【請求項１０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である請求項９記載の製剤組成物。
【請求項１１】
ＧＡＢＡＡ反作用薬がＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物であり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬がアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である請求項７記載の製剤組成物。
【請求項１２】
哺乳類における認識障害の治療方法であって、有効量のＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組合せであって、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が請求項１〜１１のいずれかに記載されたようなものである組合せをこのような治療を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項１３】
ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が別々に投与される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が引き続いて投与される請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が同時に投与される請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
認識障害がアルツハイマー病、軽症認識欠陥、加齢性認識衰退、血管性痴呆、パーキンソン病、うつ病または不安に関連した記憶障害、精神病、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷および注意欠陥障害からなる群から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
認識障害がアルツハイマー病である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
認識障害が軽症認識欠陥である請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、認識強化を生じるアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害薬およびＧＡＢＡＡ反作用薬の組合せ使用に関する。このような組合せは、認識欠陥に関連した障害、例えばアルツハイマー病、軽症認識欠陥、加齢性認識衰退、血管性痴呆、パーキンソン病、うつ病または不安に関連した記憶障害、精神病、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷および注意欠陥障害（これらに限定されない）の治療に有用である。
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶の進行性損失ならびに日常生活の正常活動の実行不可能性により特性化され、そしてしばしば行動および人格の変化を伴う。アルツハイマー病は、認識機能において基本的役割を演じるコリン作動性ニューロンの変性に関連する。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はコリン作動性活性を強化するのに有効であり、そしてアルツハイマー病患者における記憶および機能の改善に有用である、ということが既知である（Ｒｏｇｅｒｓ， Ｓ．Ｌ．， Ｆｒｉｅｄｈｏｆｆ， Ｌ．Ｔ．， Ａｐｔｅｒ， Ｊ．Ｔ．， Ｒｉｃｈｔｅｒ， Ｒ．Ｗ．， Ｈａｒｔｆｏｒｄ， Ｊ．Ｔ．， Ｗａｌｓｈｅ， Ｔ．Ｍ．， Ｂａｕｍｅｌ， Ｂ．， Ｌｉｎｄｅｎ， Ｒ．Ｄ．， Ｋｉｎｎｅｙ， Ｆ．Ｃ．， Ｄｏｏｄｙ， Ｒ．Ｓ．， Ｂｏｒｉｓｏｎ， Ｒ．Ｌ． ａｎｄ Ａｈｅｍ， Ｇ．Ｌ．， Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ　Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ＵＳ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ． Ｄｅｍｅｎｔｉａ， １９９６， ｖｏｌｕｍｅ ７， ｉｓｓｕｅ ６， ｐａｇｅｓ ２９３−３０３． Ｒｏｇｅｒｓ， Ｓ．Ｌ．， Ｄｏｏｄｙ， Ｒ．， Ｍｏｈｓ， Ｒ． ａｎｄ Ｆｒｉｅｄｈｏｆｆ， Ｌ．Ｔ．， Ｅ２０２０ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ Ｂｏｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ ａｎｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｌｄ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｓｅａｓｅ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ３０ ｗｅｅｋ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９６， ｖｏｌｕｍｅ ４６， ｉｓｓｕｅ ２， Ｓｕｐｐｌ． Ａ２１７）。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターは、認識の齧歯類モデルにおける認識を強化し得る。このようなモデルにおいて、選択的反作用薬特性は、最小前痙攣性、不安原性および刺激性活性を欠くかまたは有する認識強化薬をもたらし得る、ということが実証された。ＧＡＢＡＡ反作用薬結合および機能特性を以下に示す：
【０００４】
【表１】
2004511512.tif 000003
【０００５】
＊α２β３γ２およびα３β３γ２サブタイプ受容体での広範囲のＥＣ５０値が可能にされるが、しかし実際には、α１β２γ２およびα５β３γ２サブタイプ受容体でのＥＣ５０値の１００倍またはそれより低いこれらのサブタイプでのＥＣ５０値を有する化合物に対して、「いずれか／＞１０％」判定基準が用いられる。α２β３γ２およびα３β３γ２サブタイプ受容体での化合物のＥＣ５０値がα１β２γ２およびα５β３γ２サブタイプ受容体の１００倍より高い場合には、＜１０％ｉｎ ｖｉｔｒｏ効果は許容可能である。
【０００６】
化合物は、α１β２γ２およびα５β３γ２サブタイプ受容体での化合物のＥＣ５０値が２００ ｎＭ未満、好ましくは１５０ ｎＭ未満であり、そして測定される効果が−５％未満、好ましくは−１０％未満であり、そしてα２β３γ２およびα３β３γ２サブタイプ受容体で測定される効果が５％より大きく、または好ましくは１０％より大きい場合、認識強化能力を有すると同定される。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ認識強化薬およびＡＣｈＥ阻害薬の組合せは、いずれかの薬剤単独により示される効果と比較した場合に、前記の障害の治療においてより大きい（付加的／相乗的）効果または認識／行動改善を生じる。さらに、このような組合せは、より低用量の各投与薬を投与させて、高用量のいずれかの薬剤単独で観察されたのと同様かまたはそれより高い効果を、そして副作用低減（またはより高い治療指数）を生じる。
【０００８】
発明の要約
本発明は、組合せの利益を得るために、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬およびＧＡＢＡＡ反作用薬が哺乳類に別々に、引き続いてまたは同時に投与される哺乳類における認識障害の組合せ治療を提供する。
【０００９】
特に本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにＧＡＢＡＡα５受容体の反作用薬であって、α５受容体サブタイプで２０％未満の機能的効果を、そしてα１、α２およびα３受容体サブタイプで−２０〜＋２０％の機能的効果を有する反作用薬、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにＧＡＢＡＡ反作用薬であって、α１および／またはα５受容体サブタイプで−５％未満、好ましくは−１０％未満の機能的効果を有し、そしてα２およびα３受容体サブタイプで測定される効果が５％より大きく、または好ましくは１０％より大きい反作用薬、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにＧＡＢＡＡ反作用薬であって、２００ ｎＭ、好ましくは１５０ ｎＭ未満のα１および／またはα５受容体サブタイプでの機能的効力（ＥＣ５０値）を有する反作用薬、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにＧＡＢＡＡα５受容体の反作用薬であって、−５％未満、好ましくは−１０％未満のα５受容体サブタイプでの機能的効果を有し、そしてα１、α２およびα３受容体サブタイプで測定される効果が５％より大きく、または好ましくは１０％より大きい反作用薬、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物も提供する。
【００１３】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにＧＡＢＡＡα５受容体の反作用薬であって、２００ ｎＭ、好ましくは１５０ ｎＭ未満のα５受容体サブタイプでの機能的効力（ＥＣ５０値）を有する反作用薬、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物も提供する。
【００１４】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ならびにＧＡＢＡＡα５受容体の反作用薬であって、α１および／またはα５受容体サブタイプで１００ ｎＭ、好ましくは３０ ｎＭ未満の結合Ｋｉを有する反作用薬、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物も提供する。
【００１５】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式Ｉ：
【化２】
2004511512.tif 000004
｛式中、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲンおよびヒドロキシまたは−ＮＲ２Ｒ３から別々に選択される３個までの基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキルであるか、あるいは；
【００１６】
Ｘは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチルまたは４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであって、その各々がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選択される３個までの基で任意に置換され；あるいは
【００１７】
Ｘは、３〜７員を含有し、任意にその成員の２つまでが酸素および窒素から選択される異種原子である炭素環式基（「Ｘ炭素環式基」）を表わし、この場合、Ｘ炭素環式基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、スルホンアミド、アザ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニルチオまたは複素環式基から選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換され；そして
【００１８】
Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、スルホンアミド、アザ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニルチオ、複素環式基、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ７またはアリールから選択される２個までの基で任意に置換される炭素数１〜８の低級アルキルであり；あるいは
【００１９】
Ｙは、３〜７員を含有し、任意にその成員の３つまでが酸素および窒素から選択される異種原子である炭素環式基（「Ｙ炭素環式基」）であって、この場合、Ｙ炭素環式基の任意の成員がハロゲン、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ７、アリールまたは複素環式基で任意に置換され；そして
【００２０】
Ｒ１は、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであって、この場合、各アルキルは−ＯＲ４または−ＮＲ５Ｒ６で任意に置換され得るし、
【００２１】
Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは異なり、そして水素、任意にアルキル、アリール、ハロゲンあるいはモノ−またはジ−低級アルキルで一または二置換される低級アルキル；アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（この場合、各アリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシあるいはモノ−またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから選択される３つまでの基で任意に置換される）；ハロゲン、アルコキシあるいはモノ−またはジ−低級アルキルで任意に一または二置換される炭素数３〜７のシクロアルキル；あるいは−ＳＯ２Ｒ８を表わし；
【００２２】
Ｒ４は、Ｒ１に関して定義されたのと同様であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれＲ２およびＲ３と同一定義を有し；
Ｒ７は、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり；そして
【００２３】
Ｒ８は、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルである｝により表される化合物またはその製薬上許容可能なプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含む組成物であって、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００２４】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が以下の：
【００２５】
Ｎ−ｎ−ブチル−６−クロロ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，Ｓ−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００２６】
Ｎ−（２−エチルチオ）エチル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｎ−フェニル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００２７】
Ｎ−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソアミル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００２８】
Ｎ−（３−エトキシ）プロピル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−２−（２−メチル）ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−５−ペンタノール−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００２９】
Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００３０】
Ｎ−（４／５−イミダゾリル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−チエニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００３１】
Ｎ−（２−テトラヒドロピラニル）メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００３２】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００３３】
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−モルホリノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チエニル）メチル−６−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００３４】
Ｎ−（４−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルアミノメチル）ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
【００３５】
Ｎ−［４−（イミダゾリルメチル）］ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；または
そのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物
【００３６】
からなる群から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００３７】
好ましい実施態様では、ＧＡＢＡＡ反作用薬はＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００３８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の例としては、アリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）、エキセロン（リバスチグミン）、メトリフォネート、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フペルジンＡおよびイコペジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
好ましい実施態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００４０】
さらに好ましい実施態様では、ＧＡＢＡＡ反作用薬はＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物であり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬はアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００４１】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬化合物が次式：
【化３】
2004511512.tif 000005
｛式中、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；
ＲｄおよびＲｅは別々に低級アルキル基である｝である化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４２】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式：
【化４】
2004511512.tif 000006
｛式中、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；
Ｒｄは低級アルキルであり；そして
Ｒｆは、次式：
【化５】
2004511512.tif 000007
（式中、Ｅは酸素または窒素であり；そして
ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキレンまたは窒素である）により表される基である｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４３】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式：
【化６】
2004511512.tif 000008
｛式中、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；
Ｒｄは低級アルキルであり；そして
Ｒａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ低級アルキルで任意に一、二または三置換されるフェニルであり；あるいは
Ｒａ’は、ヘテロアリール基、即ち、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのそして４つまでの異種原子を含有する５−、６−または７−員環の１つまたはそれ以上の芳香族環系である｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４４】
ヘテロアリール基としては、例えばチエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルが挙げられる。
【００４５】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬化合物が次式：
【化７】
2004511512.tif 000009
｛式中、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；
ＲｄおよびＲｅは別々に低級アルキル基である｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４６】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式：
【化８】
2004511512.tif 000010
｛式中、Ｄは窒素またはＣＨであり；
Ｄ’は窒素または酸素であり；
ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；そして
Ｒａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ低級アルキルで任意に一、二または三置換されるフェニルである｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４７】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式：
【化９】
2004511512.tif 000011
｛式中、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；そして
Ｒｄは、低級アルキルであり；
Ａ’は酸素またはメチレンをあらわし；そして
ｒは１〜３の整数である｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４８】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式：
【化１０】
2004511512.tif 000012
｛式中、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンであり；
Ｒは低級アルキルオキシ低級アルキルであり；そして
Ｒａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ低級アルキルで任意に一、二または三置換されるフェニルである｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００４９】
本発明は、製薬上許容可能な担体、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む製剤組成物であって、前記ＧＡＢＡＡ反作用薬が次式：
【化１１】
2004511512.tif 000013
｛式中、Ａは炭素数１〜８の低級アルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであって、そのいずれかは１つまたはそれ以上のヒドロキシ基で任意に置換され；そして
Ｒｈは、低級アルキルである｝により表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物から選択される反作用薬を含み、認識障害の治療に有効である組成物も提供する。
【００５０】
本発明の製剤組成物は、哺乳類における認識障害を治療するために有用である。このような認識障害としては、アルツハイマー病、軽症認識欠陥、加齢性認識衰退、血管性痴呆、パーキンソン病、うつ病または不安に関連した記憶障害、精神病、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷および注意欠陥障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
好ましい実施態様では、認識障害はアルツハイマー病である。
別の好ましい実施態様では、認識障害は軽症認識欠陥である。
【００５２】
本発明は、哺乳類における認識障害の治療方法であって、有効量のＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組合せをこのような治療を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法も提供する。本明細書中で用いる場合、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の「組合せ」は、ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が別々に、引き続いて、または同時に投与される場合に得られ、この場合、組合せの利益が得られる。ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が同時に投与される場合、それらは同一製剤組成物中で、または異なる製剤組成物中で投与され得る。
【００５３】
好ましい実施態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００５４】
さらに好ましい実施態様では、ＧＡＢＡＡ反作用薬はＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００５５】
さらに好ましい実施態様では、ＧＡＢＡＡ反作用薬はＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物であり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬がアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００５６】
本明細書中で用いる場合、組合せ治療の利益は、ＧＡＢＡＡ認識強化薬およびＡＣｈＥ阻害薬の組合せによる治療が、どちらかの薬剤単独により示される効果と比較した場合に、前記の障害のいずれかと同様の認識障害の治療においてより大きい（付加的／相乗的）効果または認識／行動改善を生じる場合に得られる。このような組合せは、好ましくは、より低用量の各投与薬を投与させて、高用量のどちらかの薬剤単独で観察されたのと同様かまたはそれより高い効果を、そして副作用低減（またはより高い治療指数）を生じる。好ましい実施態様では、組合せ治療は相乗的治療効果を提供する。別の好ましい実施態様では、組合せ治療は、副作用低減を伴う少なくとも付加的な効果を提供する。
【００５７】
本明細書中で用いる場合、認識障害の治療を必要とする哺乳類とは、認識障害に罹患しているかまたはその危険性がある哺乳類、好ましくはヒトを意味する。
【００５８】
本明細書中で用いる場合、「治療する」、「治療中の」および「治療」等という用語は、認識障害に適用される場合、被験者を一般的に悩ませているような前記の障害に関連した障害または任意の症状を遅らせ、改善し、提言し、または逆転する方法、ならびにこのような障害またはその任意の症状が起こるのを防止する方法を指す。
【００５９】
本発明はさらに、認識障害を治療するための薬剤の製造におけるＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用を提供する。ＧＡＢＡＡ反作用薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、単一薬剤中に併用され得るし、あるいは別個の薬剤中に保持され得る。
【００６０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の例としては、アリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）、エキセロン（リバスチグミン）、メトリフォネート、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フペルジンＡおよびイコペジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
好ましい実施態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６２】
さらに好ましい実施態様では、ＧＡＢＡＡ反作用薬はＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６３】
さらに好ましい実施態様では、ＧＡＢＡＡ反作用薬はＮ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物であり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬はアリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）またはそのプロドラッグあるいは前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６４】
本発明は、以下の：
ａ）第一単位投薬形態中の、前記のようなＧＡＢＡＡ反作用薬である第一化合物、もっとも好ましくは式Ｉの化合物、またはその異性体、前記化合物または異性体のプロドラッグ、あるいは前記化合物、異性体またはプロドラッグの製薬上許容可能な塩または溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；
【００６５】
ｂ）第二単位投薬形態中の、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される第二化合物；ならびに製薬上許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；そして
【００６６】
ｃ）前記の第一および第二単位投薬形態を含入するための容器
を含むキットであって、前記の第一および第二化合物が前記のような治療効果強化を生じるキットも提供する。
【００６７】
キットはさらに、認識障害を治療するための製剤組成物の使用を指図する印刷ラベルまたは一組の印刷された使用説明書を包含し得る。
【００６８】
本発明の詳細な説明
前記のＧＡＢＡＡリガンドは、ＰＣＴ出願ＷＯ ９９／１０３４７（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１９９９年３月４日公開）（この記載内容は、本明細書中に援用する）に記載された方法により調製され得る。
【００６９】
本発明における低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを意味する。
【００７０】
本発明におけるシクロアルキルとは、炭素数３〜７のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【００７１】
アリールとは、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで任意に一、二または三置換される、少なくとも１つが芳香族である単一環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）または多縮合環を有する芳香族炭素環式基（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）を意味する。
【００７２】
本発明における低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを意味する。
【００７３】
本発明におけるシクロアルコキシとは、炭素数３〜７のシクロアルキルアルコキシ基（ここで、シクロアルキルは前記と同様である）を意味する。
本発明におけるハロゲンとは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。
【００７４】
本発明におけるヘテロアリール（芳香族複素環）とは、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個および４個までの異種原子を含有する５−、６−または７−員環の１つまたはそれ以上の芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール基としては、例えばチエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルが挙げられる。
【００７５】
ある状況では、本発明による有用なＧＡＢＡＡ反作用薬は、化合物が異なる立体異性体形態で存在し得るよう、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得る。これらの化合物は、例えばラセミ化合物、または光学的活性形態であり得る。これらの状況では、単一鏡像異性体、即ち光学的活性形態は、不斉合成により、またはラセミ化合物の分割により得られる。ラセミ化合物の分割は、例えば慣用的方法、例えば分割剤の存在下での結晶化により、あるいは例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーにより成し遂げられ得る。
【００７６】
本発明の組合せに有用な代表的化合物としては、前記の化合物、ならびにそれらの製薬上許容可能な酸および塩基付加塩およびその溶媒和物が挙げられる。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性かすることにより得られる。逆に、生成物が遊離塩基である場合には、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的手法にしたがって、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することにより、付加塩、特に製薬上許容可能な付加塩が生成され得る。
【００７７】
非毒性製剤塩としては、酸、例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の塩が挙げられる。非毒性製剤塩基付加塩としては、塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩が挙げられる。広範な種々の非毒性製薬上許容可能な付加塩を、当業者は認識する。
【００７８】
本発明は、本発明の組合せ療法に用いられる活性化後のいずれかまたは両方のプロドラッグの使用も包含する。例えば、これらの化合物の製薬上許容可能なアシル化プロドラッグを調製するために用いられ得る種々の合成方法を当業者は認識する。さらに別の種類のプロドラッグも包含される。例えば化合物の遊離カルボキシル基は、アミンまたはアルキルエステルとして誘導され得る。遊離ヒドロキシ基は、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９６， １９， １１５に略記されているようなヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルのような基（これらに限定されない）を用いて誘導され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カルボネートプロドラッグの場合の、ヒドロキシ基のスルホネートエステルおよびスルフェートエステルと同様に、包含される。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）のような基で任意に置換されるアルキルエステルであり得る場合の、あるいはアシル基が前記のようなアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， １０に記載されている。遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導される。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）のような基を組入れ得る。
【００７９】
本発明の化合物および組成物の製薬的有用性は、ＧＡＢＡＡ受容体活性に関する以下の検定により示される。
【００８０】
Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｔａｌｌｍａｎ （Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ． １５６：９８３８−９８４２， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ３： ４３３−４４０， １９８３）に記載されているように検定を実行する。ラット皮質組織を切開して、２５容積（ｗ／ｖ）の０．０５ ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）中で均質化する。組織ホモジネートを２０，０００ ｘｇで２０分間、冷（４℃）緩衝液中で遠心分離する。上清をデカントし、ペレットを同一容積の緩衝液中で再均質化して、再び２０，０００ｘｇで遠心分離する。上清をデカントし、ペレットを−２０℃で一夜凍結させる。次にペレットを解凍して、２５容積（オリジナル重量／容積）の緩衝液中で再均質化して、この操作を２回実行する。最後にペレットを５０容積（ｗ／ｖ）の０．０５ ＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁する。
【００８１】
インキュベーションは、１００ ｍｌの組織ホモジネート、１００ ｍｌの放射性リガンド０．５ ｎＭ（３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］特異的活性８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）薬剤または遮断薬、ならびに全容積を５００ ｍｌとする量の緩衝液を含入する。インキュベーションを４℃で３０分間実行し、次にＧＦＢフィルターを通して迅速に濾過して、遊離および結合リガンドを分離する。フィルターを新鮮な０．０５ ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）で２回洗浄し、液体シンチレーション計数器で計数する。１．０ ｍＭジアゼパムをいくつかの試験管に付加して、非特異的結合を確定する。データを三反復測定で収集して、平均化し、全特異的結合の阻害％を算定する。全特異的結合＝全体−非特異的である。いくつかの場合には、非標識化薬剤の量を代えて、結合の総置換曲線を実行する。データをＫｉに変換する。本発明の化合物は、前記の検定で試験した場合、１μＭ未満のＫｉを有する。
【００８２】
さらに、以下の検定を用いて、本発明の化合物が作用薬であるか、拮抗薬であるかまたは反作用薬であるかを、したがってそれらの特定の製薬的有用性を確定し得る。以下の検定を用いて、特異的ＧＡＢＡＡ受容体活性を確定し得る。
【００８３】
Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｇｕｒｌｅｙ （ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ６：１３１３−１３１６， １９９５）およびＷｈｉｔｅ， Ｇｕｒｌｅｙ， Ｈａｒｔｎｅｔｔ， Ｓｔｉｒｌｉｎｇ， ａｎｄ Ｇｒｅｇｏｒｙ （Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３： １−５， １９９５）に記載された方法に修正を加えて、検定を実行する。アフリカツメガエルＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を酵素的に単離して、それぞれヒト由来α、βおよびγサブユニットに関して４：１：４の比で混合された非ポリアデニル化ｃＲＮＡを注入する。各サブユニット組合せに関しては、１μＭＧＡＢＡが適用された場合、＞１０ ｎＡの電流振幅を生じるのに十分なメッセージが注入される。
【００８４】
−７０ ｍＶの膜保持電位で２つの電極電圧−クランプ技法を用いて、電気生理学的記録を実行する。
最大誘発可能ＧＡＢＡ電流の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度に対して、化合物を評価する。濃度／効果関係を評価するために、各卵母細胞を漸増濃度の化合物に曝露する。化合物効力を電流振幅の％変化として表わす：１００＊（（ｌｃ／ｌ）−１）（式中、ｌｃは化合物の存在下で観察されるＧＡＢＡ誘発性電流振幅であり、そしてｌは化合物の非存在下で観察されるＧＡＢＡ誘発性電流振幅である）。
【００８５】
Ｒｏ１５−１７８８部位に対する化合物の特異性は、濃度／効果曲線の完了後に確定される。前に適用された化合物を除去するために十分に卵母細胞を洗浄後、卵母細胞は、ＧＡＢＡ＋１μＭＲｏ１５−１７８８に曝露され、その後ＧＡＢＡ＋１μＭＲｏ１５−１７８８＋化合物に曝露される。化合物の付加による％変化は、前記と同様に算定される。Ｒｏ１５−１７８８の存在下で観察されるあらゆる％変化が、１μＭＲｏ１５−１７８８の非存在下で観察される電流振幅の％変化から差し引かれる。これらの正味の値は、平均効果およびＥＣ５０値の算定のために用いられる。
【００８６】
平均効果およびＥＣ５０値を評価するために、濃度／効果データを細胞全体で平均化され、対数方程式に適合される。平均値は、平均±標準誤差として報告される。
【００８７】
本発明の組成物は、慣用的非毒性の製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位処方物中で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入または噴霧により、または直腸的に投与され得る。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を包含する。本発明の１つまたはそれ以上の化合物は、１つまたはそれ以上の非毒性製薬上許容可能な担体および／または希釈剤および／またはアジュバントと、そして所望により他の活性成分と関連して存在し得る。本発明の化合物を含有する製剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルとして、経口使用に適切であり得る。
【００８８】
経口使用を意図された組成物は、製剤組成物の製造のための業界で既知の任意の方法にしたがって調製され、そしてこのような組成物は、製薬的にエレガントなそして味のよい調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の作用物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容可能な賦形剤と混和して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されないこともあるし、あるいはそれらは、消化管中での崩壊および吸収を遅延し、それにより長時間にわたって持続作用を提供するため、に既知の技法により被覆され得る。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジスエアレートが用いられ得る。
【００８９】
経口使用のための処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
【００９０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和して、活性物質を含有する。このような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシフェニレンソルビトールモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の風味剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００９１】
油状懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。油状懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。前記のような甘味剤、ならびに風味剤は、味のいい経口調製物を提供するために付加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の付加により保存され得る。
【００９２】
水の付加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、沈殿防止剤および１つまたはそれ以上の防腐剤と混和して活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は、上で既述のものにより例示される。付加的賦形剤、例えば甘味、風味および着色剤も存在し得る。
【００９３】
本発明の製剤組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール、無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味および風味剤も含有し得る。
【００９４】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方され得る。このような処方物は、粘滑剤、防腐剤、ならびに風味および着色剤も含有し得る。製剤組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、前記したような適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の技術により処方され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性非経口許容可能希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として慣用的に用いられる。この目的のために、任意の無刺激固定油、例えば合成モノ−、ジグリセリドが用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射用液の調製に用途を見出す。
【００９５】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体である、したがって直腸中で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９６】
本発明の化合物は、滅菌媒質中で非経口的に投与され得る。薬剤は、用いられるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解され得る。有益には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤がビヒクル中に溶解され得る。
【００９７】
本発明の組成物の投与は、全身的におよび／または局所的に本発明の化合物を送達する任意の方法により得る。これらの方法としては、経口経路および皮膚経路等が挙げられる。一般的には、本発明の化合物は経口的に投与されるが、しかし非経口投与も利用され得る（例えば静脈内、筋肉内、皮下または髄内）。本発明の２つの異なる化合物は、同時にまたは任意の順序で引き続いて同時投与され得るし、あるいは前記のようなＧＡＢＡＡ反作用薬および前記のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の両方を製薬上許容可能な担体中に含む単一製剤組成物が投与され得る。
【００９８】
投与される化合物の量および時機は、もちろん、処方医の判断に基づく。したがって、患者−患者変異性のために、いかに示される投薬量は指針であり、個々の患者に適切であると医者が考える活性を達成するために作用物質の用量を医者は滴定し得る。望ましい活性の程度を考慮するに際して、種々の因子、例えば認識機能、患者の年齢、既往症の存在、ならびにその他の疾患（例えば心臓血管性）の存在を、医者は均衡させねばならない。以下の段落は、本発明の種々の構成成分に関する好ましい投与量範囲（７０ ｋｇの平均ヒト体重を基礎にする）を提供する。
【００９９】
概して、ＧＡＢＡＡに関する有効投薬量は、０．００１〜３０ ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０．０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１００】
概して、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に関する有効投薬量は、０．０１〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より特定的投薬量を以下に示す：
コリンエステラーゼ／ブチルコリンエステラーゼ阻害剤に関する特定投薬量をいかに示す：
【０１０１】
ドネペジル（アリセプトＴＭ）に関しては、その範囲は０．０１〜０．７５ ｍｇ／ｋｇ／日である。
タクリン（コグネックスＴＭ）に関しては、その範囲は０．１〜２．３ ｍｇ／ｋｇ／日である。
リバスチグミン（エキセロンＴＭ）に関しては、その範囲は０．１〜０．５ ｍｇ／ｋｇ／日である。
フィゾスチグミン（シナプトン）に関しては、その範囲は０．０１〜０．４ ｍｇ／ｋｇ／日である。
ガランタミン（レミニル）に関しては、その範囲は０．０５〜１．０ ｍｇ／ｋｇ／日である。
メトリフォネート（プロメム）に関しては、その範囲は０．１〜２．０ ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０２】
しかしながら、任意の特定患者に関する特定用量レベルは、種々の因子、例えば用いられる特定化合物、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬剤組合せ、ならびに加療中の特定疾患の重症度によっている、と理解される。
【０１０３】
非ヒト動物に対する投与のために、組成物は、動物餌または飲料水にも付加され得る。動物がその餌とともに適量の組成物を取り込むよう、ｍｕｌｌｅｔ用量の薬剤とともにこれらの動物の餌および飲料水を処方するのが便利である。餌または飲料水への付加のためのプレミックスとして組成物を提示するのも便利である。
【０１０４】
実施例１
以下の実験は、効果用量以下のアリセプトおよび式Ｉの化合物は、組合せて用いた場合、空間水迷路タスクにおけるスコポラミン誘導性メモリ欠損を弱める、ということを実証する。
【０１０５】
方法
被験者：これらの試験に用いた動物は、体重２００〜２５０ ｇの実験未使用雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＡＳＣＯ Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ）であった。動物を、１２時間明／暗周期を有する、温度（２２℃±２°）および湿度（４０〜７０％相対湿度）制御動物飼育場中の３つの群に収容した。動物には餌および水を自由に摂取させた。
【０１０６】
薬剤：アリセプトおよび式Ｉの前記化合物を各々、５０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中に溶解し、そしてスコポラミンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）を０．９％生理食塩水中に溶解した。アリセプトおよび式Ｉの前記化合物（単独または組合せて）または５０％ＰＥＧを静脈内（ＩＶ）投与し、５分後にスコポラミン（０．１２５ ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水を腹腔内（ＩＰ）投与した。訓練は、ＩＰ注射の１５分後に開始した。
【０１０７】
装置：水迷路装置は、内部が黒色の円形タンク（直径１２０ ｃｍ、高さ５６ ｃｍ）で構成される。タンクに水（２３℃）を約４０ ｃｍの高さまで充填した。四分儀（東西南北）をタンクの上に重ねて載せた。黒白格子模様壁、黒白縞模様壁、青色壁および白色壁から成る外部視覚キューでタンクを取り囲んだ。黒色ネオプレンゴム上面を有する固定黒色円形プレキシグラスプラットホームを、水面下約１ ｃｍの北東四分円柱に置いた。
【０１０８】
手法：動物を最初にタンク中のプラットホーム上に２０分間載せた。その後、南入り口位置の水中に動物を置いて、６回の習得訓練を開始した。試験は、動物がプラットホームを見つけるか、または９０秒後にその上に載せられることで終了した。その後の５回の訓練試験は各々、２分の試験間間隔（ＩＴＩ）で隔て、そして異なる入口位置にラットを置くことにより開始したが、その順序は擬無作為化した。訓練１日後に、各薬剤無含有動物を、一試験における保持に関して個別に試験した。習得および保持中の各試験に関して、コンピューター処理ビデオトラッキング系は、水中プラットホームに到達するまでのレイテンシー（秒）、水迷路中を移動する総距離（ｍ）、なされるゾーン（四分円）移行の数および動物の泳ぐ速度を記録した。
【０１０９】
データ分析：保持試験中のプラットホームを突き止めるまでのレイテンシーに、一方向ＡＮＯＶＡを実行した。フィッシャーＬＳＤ検定を用いて、個々の治療群間の有意差に関する試験を査定した（ｐ＜０．０５）。
【０１１０】
結果および考察：保持時間中のプラットホームを突き止めるまでのレイテンシーに実行したＡＮＶＡは、治療の有意の全体的効果を明示し［Ｆ（５，５０）＝５．９２、ｐ＜．０１］、そしてその後に、フィッシャーＬＳＤ検定を用いて個々の群間を比較した（図１）。ＰＥＧ／スコポラミンで処理した動物は、ＰＥＧ／生理食塩水で処理した動物と比較して、プラットホームを見つけるまでにより長いレイテンシーを示し、これは保持欠損を意味した。選定用量を用いて予期されたように、アリセプトおよび式Ｉの化合物は、単独で投与した場合、このタスクにおけるスコポラミンの損害作用を有意に弱めなかった。しかしながらアリセプトと式Ｉの化合物の同時投与は、スコポラミン誘導性保持欠損の統計学的に有意の減衰を生じた。したがって、習得訓練前にアリセプト／式Ｉの化合物／スコポラミンを摂取した動物は、保持試験中にＰＥＧ／スコポラミンで治療した動物と比較して、有意に短い時間でプラットホームを見出した。
【０１１１】
これらの結果は、非有効用量のアリセプトおよび式Ｉの化合物が、同時投与すると、相互作用して空間水迷路におけるスコポラミン誘導性欠損を減衰する、ということを実証する。これらの知見は、記憶を強化するために２つの薬剤を組合せる利点を示す。
【０１１２】
前記で引用した特許、特許出願および出版物はすべて、それらの記載内容が参照により本明細書中に含まれる
【０１１３】
本発明は、本発明のここの局面の単なる例証として意図される本明細書中に記載した特定の実施態様によりその範囲を限定されないし、機能的に均等の方法および構成成分は本発明の範囲内である。実際、本発明の種々の修正は、本明細書中に示し、記載したものに加えて、前記の説明から当業者に明らかになる。このような修正は、添付の特許請求の範囲内であるよう意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、非有効用量のアリセプトおよび式Ｉの化合物が、同時投与した場合、相互作用して、空間的水迷路（詳細に関しては本文参照）におけるスコポラミン誘導性欠損を減衰させることを実証するグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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