(57)【要約】一般構造式の化合物、並びに、それらの化合物、それらの塩及び溶媒和物の治療薬としての使用。【化７９】2004511448.tif 000082
2004511448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式
【化１】
2004511448.tif 000055
ここで、Ｒ０は、独立に、ハロ、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ 、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＲｄ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＯＲｂ、ＯＣ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＯＣ１−４のアルキレンＨｅｔ 、ＯＣ１−４のアルキレンＯＲｂ、ＯＣ１−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｎ（ＳＯ２ Ｃ１−４のアルキル）２、ＮＲｂ（ＳＯ２ Ｃ１−４のアルキル）、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトオキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯＲｂ、ＳＲｂ、及び、ＯＳＯ２ ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−８のシクロアルキル環、任意に置換されたＣ３−８のヘテロシクロアルキル環、及び、任意に置換された二環式環
【化２】
2004511448.tif 000056
からなる群より選択され、ここで融合環Ａは、飽和である、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５又は６員環であり、かつ炭素原子、並びに、任意に、酸素、イオウ、窒素、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ 、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルケニル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＱＲｂ、Ｃ２−６のアルキレンＱＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＱ Ｃ１−４のアルキレンＱＲｂ、
【化３】
2004511448.tif 000057
及び、下記化学式を有する置換されたスピロ
【化４】
2004511448.tif 000058
から選択される１から３つのヘテロ原子を含み；
Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、Ｃ１−３のアルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、及び、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、１以上のＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＳＯ２ ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＯＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、及び、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂに置換された水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６のアルケニル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｂＲｄ、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、及び、Ｃ１−４のアルキレンアリールからなる群より選択され；
Ｘ及びＹは、独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｒａ）２、及び、Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）２からなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｘ、若しくは、Ｃ（Ｒａ）２であり、又は、Ｚは、Ｘ及びＹはＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｒａ）２又はＣ＝Ｃ（Ｒａ）２であるとき、ＮＲｄであり；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−１０のアルキル、Ｃ２−１０のアルケニル、Ｃ２−１０のアルキニル、アリール、ヘトロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ハロ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＯＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ２−６のアルケニレンＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４のアルキレンＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＯＣ２−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＯＣ１−４のアルキレンＣＨ（ＯＲｂ）ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ２−４のアルキレンＯＲｂ、ＯＣ２−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４のアルキル）２、ＮＲｂ（ＳＯ２Ｃ１−４のアルキル）、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＳＯ２トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−３のアルキレンＯＲｂ、ＣＮ、及び、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群より選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、及び、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ１−３のアルキレンＮ（Ｒｂ）２、アリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ１−６のアルキルアリール、Ｃ１−６のアルキレンＨｅｔ、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ及、及び、Ｃ１−３のアルキレンＣ３−８のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
又は、Ｒｂ及びＲｄは、ともに５又は６員環を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
Ｒｅは、無し、又は、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、及び、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲｂであり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲｅであり；
Ｃは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲｂであり；
Ｄは、ＣＲｂ、又は、Ｎであり；
Ｅは、ＣＲｂ、Ｃ（Ｒａ）２、又は、ＮＲｅであり；
Ｈｅｔは、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウから選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含み、任意にＣ１−４のアルキル、又は、Ｃ（＝Ｏ） ＯＲｂで置換された５〜６員環で表され；
ｑは、０、１、２、３、又は、４であり；
を有する化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
下記化学式
【化５】
2004511448.tif 000059
で表される請求項１の化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項３】
ｑは、０である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ０は、アリール、Ｈｅｔ 、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−７のシクロアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａＲｂ、及び、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａＲｃからなる群より選択され、又は、２つのＲ０は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される１つ又は２つのヘテロ原子で任意に置換され、任意に含んでいる５又は６員環を形成する炭素原子となる請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４のアルキル、ハロＣ１−４のアルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ３−６のシクロアルキルメチル、ピリジルＣ１−３のアルキル、及び、フリルＣ１−３のアルキルからなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−６のシクロアルケニル、Ｃ１−４のアルケレンＱＲａ、Ｃ２−４のアルケニレンＱＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＱＲａＣ１−４のアルキレンＱＲａ、
【化６】
2004511448.tif 000060
及び
【化７】
2004511448.tif 000061
ｑは、整数１又は２であり、及び、Ｇは、独立して、Ｃ（Ｒａ）２、Ｏ、Ｓ又はＮＲａである請求項１の化合物。
【請求項７】
ハロゲン、Ｃ１−３のアルキル、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチル、ハロメトキシ、シアノ、ニトロ及びＮＲａＲｂで任意に置換された
【化８】
2004511448.tif 000062
−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲａ
【化９】
2004511448.tif 000063
及び
【化１０】
2004511448.tif 000064
からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒａは、水素、Ｃ１−６のアルキル及びベンジルからなる群より選択される請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ４は、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
ベンズイミダゾール、トリアゾール、イミダゾール、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔからなる群より選択され、
Ｈｅｔは、ピペラジン、モルフォリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラハイドロフラン、ピペリジン、
【化１１】
2004511448.tif 000065
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ニトロ、ＯＣ１−４のアルキレン、及び、ＯＣ１−４のアルキレンからなる群より選択される１〜３つの基で任意に置換されたＣ１−４のアルキレンＣ６Ｈ５、ＯＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ベンジル、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＮＲｂＲｃ、ＯＨ、ＯＣ１−４のアルキル、Ｃ６Ｈ５、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ及びＣ１−４のアルキレンＣ１−４のアルキレンＯＲｂである請求項１の化合物。
【請求項１１】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、
【化１２】
2004511448.tif 000066
【化１３】
2004511448.tif 000067
【化１４】
2004511448.tif 000068
からなる群より選択され、
Ｒｄは、水素、ベンジル又はＣ１−６のアルキルである請求項１の化合物。
【請求項１２】
【化１５】
2004511448.tif 000069
【化１６】
2004511448.tif 000070
及び
【化１７】
2004511448.tif 000071
からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ及びＣ１−４のアルキルＨｅｔからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ４は、水素及びＣ１−６のアルキルからなる群より選択され；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、
【化１８】
2004511448.tif 000072
【化１９】
2004511448.tif 000073
【化２０】
2004511448.tif 000074
からなる群より選択され、
Ｒｄは、水素、ベンジル、又は、Ｃ１−６のアルキルである請求項１の化合物。
【請求項１３】
【化２１】
2004511448.tif 000075
【化２２】
2004511448.tif 000076
【化２３】
2004511448.tif 000077
【化２４】
2004511448.tif 000078
【化２５】
2004511448.tif 000079
【化２６】
2004511448.tif 000080
【化２７】
2004511448.tif 000081
からなる群より選択される化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１の化合物を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益なものである状態について雄性又は雌性動物を治療する方法であって、請求項１の化合物を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
状態が雄性の勃起不全である請求項１５の方法。
【請求項１７】
治療が経口治療である請求項１６の方法。
【請求項１８】
状態が雌性の覚醒障害である請求項１５の方法。
【請求項１９】
治療が経口治療である請求項１８の方法。
【請求項２０】
状態が、安定狭心症、不安定狭心症、変異狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、十二指腸潰瘍、腸の運動性の障害、経皮経腔後冠状動脈血管形成、頸動脈血管形成、バイパス術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、及び、過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項１５の方法。
【請求項２１】
ヒト又は非ヒト動物身体においてｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益なものである状態を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１の化合物を該身体に投与することを含む方法。
【請求項２２】
雄性の勃起不全又は雌性の覚醒障害を治癒的又は予防的に処置するための方法であって、有効用量の請求項１の化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物を動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益なものである状態を治癒的又は予防的に処置するための医薬の製造への請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野および背景）
本発明は、一連の化合物、化合物の調整方法、化合物を含む医薬組成物、及び、治療薬としてそれらの使用に関する。特に、本発明は、環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、特に、ＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤である化合物に関する。また、そこでそのような阻害剤が有益であると考えられる、心血管障害及び勃起障害の治療を含む、様々な治療領域で有用性を有する化合物に関する。
【０００２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記化学式（Ｉ）
【０００３】
【化２８】
2004511448.tif 000003
【０００４】
ここで、Ｒ０は、独立に、ハロ、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ 、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＲｄ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＯＲｂ、ＯＣ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＯＣ１−４のアルキレンＨｅｔ 、ＯＣ１−４のアルキレンＯＲｂ、ＯＣ１−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｎ（ＳＯ２ Ｃ１−４のアルキル）２、ＮＲｂ（ＳＯ２ Ｃ１−４のアルキル）、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトオキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯＲｂ、ＳＲｂ、及び、ＯＳＯ２ ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−８のシクロアルキル環、任意に置換されたＣ３−８のヘテロシクロアルキル環、及び、任意に置換された二環式環
【０００５】
【化２９】
2004511448.tif 000004
【０００６】
からなる群より選択され、ここで融合環Ａは、飽和である、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５又は６員環であり、かつ炭素原子、並びに、任意に、酸素、イオウ、窒素、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ 、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルケニル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＱＲｂ、Ｃ２−６のアルキレンＱＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＱ Ｃ１−４のアルキレンＱＲｂ、
【０００７】
【化３０】
2004511448.tif 000005
【０００８】
及び、下記化学式を有する置換されたスピロ
【０００９】
【化３１】
2004511448.tif 000006
【００１０】
から選択される１から３つのヘテロ原子を含み；
Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、Ｃ１−３のアルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８のシクロアルキル、及び、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、１以上のＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＳＯ２ ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＯＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、及び、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂに置換された水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６のアルケニル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｂＲｄ、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、及び、Ｃ１−４のアルキレンアリールからなる群より選択され；
Ｘ及びＹは、独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｒａ）２、及び、Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）２からなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｘ、若しくは、Ｃ（Ｒａ）２であり、又は、Ｚは、Ｘ及びＹはＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｒａ）２又はＣ＝Ｃ（Ｒａ）２であるとき、ＮＲｄであり；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−１０のアルキル、Ｃ２−１０のアルケニル、Ｃ２−１０のアルキニル、アリール、ヘトロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ハロ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＯＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ２−６のアルケニレンＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４のアルキレンＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＯＣ２−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＯＣ１−４のアルキレンＣＨ（ＯＲｂ）ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、ＯＣ２−４のアルキレンＯＲｂ、ＯＣ２−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４のアルキル）２、ＮＲｂ（ＳＯ２Ｃ１−４のアルキル）、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＯＳＯ２トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−３のアルキレンＯＲｂ、ＣＮ、及び、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群より選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、及び、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ１−３のアルキレンＮ（Ｒｂ）２、アリール、アリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ１−６のアルキルアリール、Ｃ１−６のアルキレンＨｅｔ、ハロＣ１−６のアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ及、及び、Ｃ１−３のアルキレンＣ３−８のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
又は、Ｒｂ及びＲｄは、ともに５又は６員環を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原紙を含み；
Ｒｅは、無し、又は、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３のアルキル、ヘテロアリールＣ１−３のアルキル、Ｃ１−３のアルキレンアリール、及び、Ｃ１−３のアルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲｂであり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲｅであり；
Ｃは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲｂであり；
Ｄは、ＣＲｂ、又は、Ｎであり；
Ｅは、ＣＲｂ、Ｃ（Ｒａ）２、又は、ＮＲｅであり；
Ｈｅｔは、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウから選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含み、任意にＣ１−４のアルキル、又は、Ｃ（＝Ｏ） ＯＲｂで置換された５〜６員環で表され；
ｑは、０、１、２、３、又は、４であり；
を有する化合物、並びに、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００１１】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基、典型的には、メチル、エチル、並びに、直鎖及び分岐鎖プロピル及びブチル基を含む。炭化水素基は１６までの炭素原子を含むことができる。
【００１２】
「アルキル」という用語は、「架橋アルキル」、すなわち、Ｃ６−Ｃ１６二環式又は多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、又は、デカヒドロナフチルを含む。「シクロアルキル」という用語は、環状Ｃ３−Ｃ８炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロペンチルで定義される。炭化水素基がそれぞれ炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含んでいることを除いて、「アルケニル」及び「アルケニル」という用語は、「アルキル」という用語と同様に定義される。「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合が環に含んでいることを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。
【００１３】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−３アルキレンアリール」という用語は、１〜３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されているアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語は同様に定義され、指示された数の炭素原子及び炭素−炭素二重結合を含み、かつエチエニレンのような直鎖及び分岐鎖アルケニレン基を含む。
【００１４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、ここでは、フッ素、臭素、塩素、及び、ヨウ素を含むように定義される。
【００１５】
「ハロアルキル」という用語は、ここでは、１つ以上のハロ置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は、それらの組合せのいずれかで置換されているアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は１つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００１６】
「アリール」という用語は、ここでは、単独で、又は、組合せで、単環式又は多環式芳香族基、好ましくは単環式又は二環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルと定義される。一方、「アリール」基は、例えば、非置換であるか、又は、例えば、１つ以上、特には１〜３のハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルを有する。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル等が含まれる。「アリールＣ１−３アルキル」及び「ヘテロアリールＣ１−３アルキル」という用語は、Ｃ１−３アルキル置換基を有するアリール又はヘテロアリール基として定義される。
【００１７】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、１つ若しくは２つの芳香族環を含み、かつ少なくとも１つの窒素、酸素、若しくは、イオウを芳香族環内に含む単環式又は二環式環系と定義され、これは非置換であるか、又は、例えば、１つ以上、特には１〜３の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００１８】
「Ｈｅｔ」という用語は、酸素、窒素、イオウからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式環系、三環式環系として定義される。「Ｈｅｔ」基は、また、オキソ基を有する環であってもよい。Ｈｅｔ基は、例えば、限定されず、１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリンジン、ピペラジン、ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルホリン、チオホリン、ピペリジン、１，４−ジチアン、１，４−ジオキサンを含める。
【００１９】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨと定義される。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は−ＯＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２１】
「アルコキシアルキル」という用語は、水素が、アルコキシ基で置換されているアルキル基と定義される。「（アルキルチオ）アルキル」という用語は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、アルコキシアルキルとして同様に定義される。
【００２２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【００２３】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２と定義され、及び、「アルキルアミノ」という用語は−ＮＲ２と定義され、ここで少なくとも１つのＲはアルキルであり、かつ第２のＲはアルキル若しくは水素である。
【００２４】
「アシルアミノ」という用語はＲＣ（＝Ｏ）Ｎと定義され、ここでＲはアルキル又はアリールである。
【００２５】
「アルキルチオ」という用語は−ＳＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２６】
「アルキルスルフィニル」という用語はＲ−ＳＯ２と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２７】
「アルキルスルホニル」という用語はＲ−ＳＯ３と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２８】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２と定義される。
【００２９】
「トリフルオロメチル」という用語は−ＣＦ３と定義される。
【００３０】
「トリフルオロメトキシ」という用語は−ＯＣＦ３と定義される。
【００３１】
「スピロ」という用語は、ここで、Ｒ１を有する炭素原子に直接接合された２つの炭素原子を有する基を示す。
【００３２】
「シアノ」という用語は−ＣＮと定義される。
【００３３】
好ましい態様においては、Ｒ０は、アリール、Ｈｅｔ 、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルキルＱ、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａＲｂ、及び、Ｃ（＝Ｏ） ＮＲａＲｃからなる群より選択され、又は、２つのＲ０は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される１つ又は２つのヘテロ原子で任意に置換され、任意に含んでいる５又は６員環を形成する炭素原子となる。
【００３４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物の群において、Ｒ１は、
【００３５】
【化３２】
2004511448.tif 000007
【００３６】
で表される。
【００３７】
ここで、二環式環は、例えば、ナフタレン、インデン、ベンゾカゾール、ベンゾチアゾール、ベンジミダゾール、キノリン、インドールベンゾチオフェン、ベンゾフランのようなヘテロ環、
【００３８】
【化３３】
2004511448.tif 000008
【００３９】
で表される。
【００４０】
ここで、ｑは、整数１又は２であり、Ｇは、独立して、Ｃ（Ｒａ）２、Ｏ、Ｓ又はＮＲａである。二環式環は、Ｒ１置換基がフェニル環炭素原子に分子の残りに結合するものを含んでいる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群においては、Ｒ１は任意に置換された二環式環
【００４２】
【化３４】
2004511448.tif 000009
【００４３】
ここで、ｑは１又は２であり、かつＧは、独立して、Ｃ（Ｒａ）２又はＯである。特に好ましいＲ１置換基には、
【００４４】
【化３５】
2004511448.tif 000010
【００４５】
及び
【００４６】
【化３６】
2004511448.tif 000011
【００４７】
が含まれる。
【００４８】
この化合物群内で、置換基の非限定的な例には、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル又はｉ−プロピル）、ＯＲａ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチル又はハロメトキシ（例えば、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ及びＮＲａＲｂがある。
【００４９】
他の好ましい態様においては、Ｒ１は、部分的に飽和であり、Ｃ１−４のアルケレンＱＲａ、Ｃ１−４のアルキレンＱＲａＣ１−４のアルキレンＱＲａ、Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルケニル、Ｃ１−６のアルキル、
【００５０】
【化３７】
2004511448.tif 000012
【００５１】
からなる群から選択される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい群においては、Ｒ１は
【００５３】
【化３８】
2004511448.tif 000013
【００５４】
【化３９】
2004511448.tif 000014
【００５５】
Ｃ３−８のシクロアルキル、Ｃ３−８のシクロアルケニル、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−４のアルキレンＱＲａ、及び、Ｃ１−４のアルキレンＱ Ｃ１−４のアルキレンＱＲａで表される。好ましくはＱは酸素である。
【００５６】
特に好ましいＲ１置換基は、
【００５７】
【化４０】
2004511448.tif 000015
【００５８】
【化４１】
2004511448.tif 000016
【００５９】
−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲａ
【００６０】
【化４２】
2004511448.tif 000017
【００６１】
及び
【００６２】
【化４３】
2004511448.tif 000018
【００６３】
を含んでいる。
【００６４】
ここで、化合物の好ましい態様において、Ｒａ置換基は、水素、Ｃ１−６のアルキル及びベンジルを含んでいる。
【００６５】
好ましい態様において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４のアルキレンＯＣ１−４のアルキレンＯＲｂからなる群から選択される。
【００６６】
より好ましい態様において、Ｒ３は、Ｃ１−４のアルキレンヘテロアリールからなる群より選択され、ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾール、トリアゾール、イミダゾール、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔからなる群より選択され、Ｈｅｔは、ピペラジン、モルフォリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラハイドロフラン、ピペリジン、
【００６７】
【化４４】
2004511448.tif 000019
【００６８】
及び
【００６９】
【化４５】
2004511448.tif 000020
【００７０】
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、ニトロ、ＯＣ１−４のアルキレン、及び、ＯＣ１−４のアルキレンからなる群より選択される１〜３つの基で任意に置換されたＣ１−４のアルキレンＣ６Ｈ５、ＯＣ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ベンジル、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｄ、Ｃ１−４のアルキレンＨｅｔ、ＮＲｂＲｃ、ＯＨ、ＯＣ１−４のアルキル、Ｃ６Ｈ５、Ｃ１−４のアルキレンＮＲｂＲｃ、Ｃ１−４のアルキレンＯＲｂ、Ｃ１−４のアルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ及びＣ１−４のアルキレンＣ１−４のアルキレンＯＲｂである。
【００７１】
好ましい態様において、Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６のアルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【００７２】
特に好ましい態様において、Ｒ０は、ハロ、メチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ１は、
【００７３】
【化４６】
2004511448.tif 000021
【００７４】
【化４７】
2004511448.tif 000022
【００７５】
及び
【００７６】
【化４８】
2004511448.tif 000023
【００７７】
からなる群から選択される。
【００７８】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ及びＣ１−４のアルキルＨｅｔからなる群より選択され；Ｒ２及びＲ４は、水素及びＣ１−６のアルキルからなる群より選択され；−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、
【００７９】
【化４９】
2004511448.tif 000024
【００８０】
【化５０】
2004511448.tif 000025
【００８１】
【化５１】
2004511448.tif 000026
【００８２】
からなる群より選択され、Ｒｄは、水素、ベンジル、又は、Ｃ１−６のアルキルである。
【００８３】
式（Ｉ）の一般的な範囲内にある化合物の特に好ましいサブクラスは、式（ＩＩ）の化合物
【００８４】
【化５２】
2004511448.tif 000027
【００８５】
で表される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、立体異性体として存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体の混合物及び別々のものを含む。式（Ｉ）の化合物は互変異性体形態で存在することもでき、本発明はそれらの個々の互変異性体の混合物及び別々のものの両者を含む。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は薬学的に許容し得る酸と共に形成される酸付加塩であり得る。適切な塩の例には、これらに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、塩基との薬学的に許容し得る金属塩、特には、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩をも提供することができる。例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤である。したがって、式（Ｉ）の化合物は治療における使用、特には、ＰＤＥ５の選択的阻害が有益であると考えられる様々な状態の治療について興味深いものである。
【００８９】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解を触媒する。ＰＤＥｓは少なくとも７つのアイソザイム・ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する（Ｊ．Ａ． Ｂｅａｖｏ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ．， ７５， ｐ．７２５（１９９５））。
【００９０】
ＰＤＥ５の阻害は特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤は血管拡張、弛緩及び利尿効果を提供し、これらのすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域における研究は、ｃＧＭＰの基本構造に基づいて、幾つかのクラスの阻害剤につながっている（Ｅ． Ｓｙｂｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， ７， ｐ．６３１（１９９７））。
【００９１】
ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的及び臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症及び／又は内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、多くの障害、安定、不安定及び変異（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態（例えば、経皮経腔後冠状動脈若しくは頸動脈血管形成、又は、バイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Ｒａｙｎａｕｄ病、血小板血症、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の勃起不全、女性の性的不全、並びに、腸の運動性の障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群）の治療における有用性を有する。
【００９２】
特に重要な用途は、性交不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性の勃起不全の治療である。性交不能は男性における性交する力の欠如と定義することができ、陰茎勃起若しくは射精又はその両者の達成の不能を含み得る。勃起不全の発生率は年齢と共に増加し、４０歳を超える男性の約５０％がある程度の勃起不全を患う。
【００９３】
加えて、さらなる重要な用途は、女性の性的覚醒障害とも呼ばれる女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑／湿潤応答の獲得又は維持の再発性の不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに、外部生殖器の拡張及び湿潤からなる。
【００９４】
したがって、式（Ｉ）の化合物が男性の勃起不全及び女性の性的覚醒障害の治療において有用であることが想像される。したがって、本発明は、ヒトを含む、雄性動物における勃起不全及び雌性動物における覚醒障害を治療若しくは予防処置するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩又はいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【００９５】
「治療」という用語は、治療する状態又は症状の進行又は重篤度の防止、低減、停止、又は、逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は、適切さに応じて、医学的治療及び／又は予防管理の両者を含む。
【００９６】
「式（Ｉ）の化合物」又はそれらの生理学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物は正味の化合物として、又は、いずれかを含む医薬組成物として投与できることも理解される。
【００９７】
本発明の化合物は、主として、ヒトにおける性的不全、例えば、男性の勃起不全及び女性の覚醒障害の治療用であることが想像されるが、他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【００９８】
したがって、本発明のさらなる側面は、安定、不安定、及び、変異（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態（例えば、ＰＴＣＡ後又はバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Ｒａｙｎａｕｄ病、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、脳卒中の予防、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性及び女性の勃起不全又は腸の運動性の障害を特徴とする疾患（例えば、ＩＢＳ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【００９９】
本発明の別の側面によると、上記状態及び障害を治療するための医薬の製造への式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０１００】
さらなる側面においては、本発明は、ヒト又は非ヒト動物身体において上記状態及び障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は適切な経路、例えば、口腔、頬、吸入、舌下、直腸、膣、経尿道、鼻、局所、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、又は、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、及び、環状動脈内を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は、針及びシリンジを用いることによって、又は、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【０１０２】
本発明の化合物の経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、かつ他の投与経路に関与する不利な点が回避される。嚥下障害又は経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、薬物を非経口的に、例えば、舌下又は頬で投与することができる。
【０１０３】
本発明において用いるのに適する化合物及び医薬組成物には、活性成分がその目的を達成するのに有効な量で投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」は、治療を受ける被験者の発症の防止、又は、既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にはここで提供される詳細な開示に鑑み、充分に当該技術分野における熟練者の能力の範囲内にある。
【０１０４】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性及び治療効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である用量）を決定するための、細胞培養物又は実験動物における標準な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果及び治療効果の間の比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて用いるための一続きの投与量の処方において用いることができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、又は、全くなしにＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態、及び、利用される投与経路に依存して、この範囲内を変化し得る。
【０１０５】
正確な処方、投与経路、及び、投与量は、個々の医師が患者の状態に照らして選択することができる。投与量及び間隔は、治療効果を維持するのに充分である活性部分の血漿レベルが提供されるように個別に調整することができる。
【０１０６】
投与される組成物の量は、治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与様式、及び、処方する医師の判断に依存する。
【０１０７】
具体的には、上で同定される状態及び障害の治癒的若しくは予防的処置におけるヒトへの投与について、式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、一般には、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して１日約０．５〜約１０００ｍｇである。したがって、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤又はカプセルは、１回若しくは複数回用量で１日当たり１回若しくは数回投与するため、適切な薬学的に許容し得るビヒクル若しくは担体中に、０．２〜５００ｍｇの活性化合物を含む。静脈内、頬、又は舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて１回の用量当たり０．１〜５００ｍｇである。実際には、個々の患者に最も適する正確な投薬計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重及び応答に応じて変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多い、若しくは、より少ない投与量に利点がある個別の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【０１０８】
ヒトでの使用については、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬学的実務に関して選択される医薬担体と混合して投与される。したがって、本発明に従って用いるための医薬組成物を、通常の方法で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に用いることができる調製品への処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む１種類以上の生理学的に許容し得る担体を用いて処方することができる。
【０１０９】
これらの医薬組成物は、通常の方法、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕、乳化、封入、エントラッピング、又は、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効な量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又は、エリキシルの形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、さらに、ゼラチン又は佐剤のような固体担体を含むことができる。錠剤、カプセル、及び、粉末は約５〜約９５％の本発明の化合物、好ましくは約２５〜約９０％の本発明の化合物を含む。液体形態で投与される場合、液体担体、例えば、水、石油、又は、動物若しくは植物起源の油を添加することができる。液体形態の組成物は、さらに、生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、又は、グリコールを含むことができる。液体形態で投与される場合、組成物は約０．５〜約９０重量％の本発明の化合物、好ましくは約１〜約５０％の本発明の化合物を含む。
【０１１０】
治療上有効な量の本発明の化合物を静脈内、皮膚、又は、皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質非含有の非経口的に許容し得る水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性等に関して適切である、そのような非経口的に許容し得る溶液の調製は、当該技術分野における技術のうちにある。静脈内、皮膚、又は、皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクルを含む。
【０１１１】
経口投与については、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において公知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによってこれらの化合物を容易に処方することができる。そのような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するため、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能にする。経口用途の医薬調製品は、式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤と共に添加し、任意に得られる混合物を粉砕し、かつ、所望であれば適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠の核を得ることによって得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製品が含まれる。所望であれば、崩壊剤を添加することができる。
【０１１２】
吸入による投与については、加圧パック又は噴霧器からのエアロゾル・スプレー提示の形態で、適切な噴霧剤を用いて、本発明の化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、秤量された量を送達するのに弁を用意することによって投与単位を決定することができる。化合物及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物を含む、吸入器又は吹き入れ器において用いるための、例えばゼラチンの、カプセル及びカートリッジを処方することができる。
【０１１３】
注入、例えば、大量瞬時投与又は連続注入による非経口投与用に化合物を処方することができる。注入用の処方は、保存剤を添加した単位投与形態で、例えば、アンプル又は多用量容器中に提示することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は、エマルジョンのような形態をとることができ、かつ懸濁剤、安定化剤、及び／又は、分散剤のような配合剤を含むことができる。
【０１１４】
非経口投与用の医薬処方は水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入懸濁液は、その懸濁液の濃度を高める物質を含むことができる。任意に、この懸濁液は適切な安定化剤又は化合物の溶解度を高め、かつ高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。その代わりに、本発明の組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質非含有水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【０１１５】
本発明の化合物は直腸組成物、例えば、座剤、又は、例えば、通常の座剤基剤を含む、保持浣腸に処方することもできる。前述の処方に加えて、これらの化合物はデポー調製品として処方することもできる。そのような長期作用性処方は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、又は、筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、これらの化合物は適切なポリマー性若しくは疎水性物質（例えば、許容し得る油中のエマルジョン）、又は、イオン交換樹脂、又は、可溶性の不充分な誘導体、例えば、可溶性の不充分な塩を用いて処方することができる。
【０１１６】
本発明の化合物の多くは薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供することができる。そのような薬学的に許容し得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ適切な無機若しくは有機塩基との反応によって得られるものである。
【０１１７】
特には、式（Ｉ）の化合物は、賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトースを含む錠剤の形態で、又は、カプセル若しくはオビュール（ｏｖｕｌｅ）中に単独で、若しくは、賦形剤と混合して、又は、香料若しくは着色料を含むエリキシル若しくは懸濁液の形態で、経口、頬、若しくは、舌下投与することができる。そのような液体調製品は、薬学的に許容し得る添加物、例えば、懸濁剤を用いて調製することができる。化合物は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は、環状動脈内に投与することもできる。非経口投与については、化合物は、血液と等張性である溶液を作製するために他の物質、例えば、塩又は単糖類、例えば、マンニトール若しくはグルコースを含むことができる無菌水溶液の形態で最良に用いられる。
【０１１８】
獣医学的用途については、式（Ｉ）の化合物又はそれらの非毒性塩を通常の獣医学的実務に従って適切に許容し得る処方として投与する。獣医師は、特定の動物に最も適する投薬計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【０１１９】
したがって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【０１２０】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における勃起不全又は雌性動物における覚醒障害の治癒的又は予防的処置のための医薬組成物を含む。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、又は、本発明の一部を形成する以下のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記構造式（Ｉ）において定義される通りである。特には、Ｄａｕｇａｎ米国特許第５，８５９，００６号（これは参照することによりここに組み込まれる）が構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を開示する。
【０１２２】
【化５３】
2004511448.tif 000028
【０１２３】
簡潔に述べると、構造式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、Ｄａｕｇａｎ 米国特許第５，８５９，００６号の中間体１及び２のシス異性体は、以下の反応スキームに従って調製された：
【０１２４】
【化５４】
2004511448.tif 000029
【０１２５】
【化５５】
2004511448.tif 000030
【０１２６】
構造式（Ｉ）の化合物は、適切なアルデヒドと、同様にトリプトファンエステルを反応させること、あるいは適切なＲ０置換基で置換されたトリプトファンエステルにより調整され、望まれるＲ１置換基を提供する。例えば、その後、構造式（Ｉ）の化合物を提供するために、得られた生成物は、適切なカルボン酸と加水分解され、そして、ホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール又はチオホスゲンのような適切な環化剤との反応によって環化される。
【０１２７】
構造式（Ｉ）の化合物の合成において、ベンジルクロロホルメート及びトリクロロエチルクロロホルメートのような保護化合物及び保護基は当該技術分野における熟練者に公知であり、使うことができる。そのような保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ（１９９９）に記載されている。構造式（Ｉ）の化合物の構造は、Ｒ１の同一性を変化させるために適切なアルデヒドを使用することにより、又は、ハロ若しくはアルキルフェニル置換トリプトファンエステルを使用することより変化させることができる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。したがって、例えば、置換ベンゼン環である場合、他の適切に置換された式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適切な相互変換の例には、これらに限定されるものではないが、適切な手段による（例えば、還元剤、例えば、ＳＮＣｌ２、又は、パラジウム触媒、例えば、炭素付着パラジウムを用いる）ＯＲｂからヒドロキシ、又は、アミノから置換アミノ、例えば、標準的なアシル化若しくはスルホニル化条件を用いるアルキルアミンが含まれる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、上記方法により、式（ＩＩＩ）の適切な立体異性体から個々の立体異性体として、又は、式（ＩＩＩ）の適切なラセミ化合物からラセミ混合物として調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ化合物から、ラセミ混合物をそれらの構成立体異性体への分離について当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｈｙｐｅｒｓｉｌナフチル尿素のようなキラルカラムでのＨＰＬＣ、又は、立体異性体の塩の分離を用いる分離によって調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化、又は、その蒸発によって、溶媒分子に関して単離することができる。
【０１３０】
塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を正味の、又は、適切な溶液中の適切な酸で処理し、得られる塩を濾過又は反応溶媒の真空下での蒸発によって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成し、又は、相互変換することができる。したがって、本発明のさらなる側面によると、式（Ｉ）の化合物又は塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）を調製し、（ｉ）塩形成、又は、（ｉｉ）溶媒和物（例えば、水和物）形成がそれに続く方法が提供される。
【０１３１】
以下、添付の例において、以下の略語を用いる：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｈ２Ｓ（硫化水素）、ａｑ（水）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ｔ−Ｂｕ（第三ブチル）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、及び、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１３２】
下記は、構造式（Ｉ）の化合物及びこれらいつかの構造物への合成経路の特定の例を示す。
【０１３３】
実施例１の調製
（３ａＲ，１０Ｒ）−（＋）−１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３ａ，４，９，１０−テトラハイドロ−２−オキサ−９，１０ａ−ジアゾ−シクロペンタ［β］フルオレン−１，３−ジオン
【０１３４】
【化５６】
2004511448.tif 000031
【０１３５】
実施例１は、下記合成経路から調整される。
【０１３６】
【化５７】
2004511448.tif 000032
【０１３７】
ホモプロリンへのホスゲン（ＣＯＣｌ２）の付加は、Ｓ．Ｈ． Ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９， ｐｐ． ２７８１−２７９４ （１９９６）に記載されている。
【０１３８】
実施例１は、下記の選択すべき方法によって調整された。中間体１（１．０ｇ、３．０ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．０ ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、及び、ＴＨＦ（２５ｍＬ）は、全ての固体粒子が溶解されるまでソニケーターで浸浸された。トリホスゲン（８００ｍｇ、２．７ ｍｍｏｌ）は添加され、得られた懸濁液は１８時間攪拌された。透明な固体はろ過で除去された。ろ液は濃縮され、粗残留物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％エチルアセテート：７０％ヘキサン）によって精製され、固体として実施例１　６０２ｍｇ（４６％）を提供した。ｍｐ １９７−２０２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−６．３５（ｍ、７Ｈ）、６．０（ｄ、Ｊ＝１５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．８（ｓ、１Ｈ）、４．９（ｄｄ、Ｊ＝５．１１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）；　ＭＳ ＦＤ ｍ／ｅ　３６２（ｐ）。
【０１３９】
実施例２の調整
【０１４０】
【化５８】
2004511448.tif 000033
【０１４１】
実施例２は、下記合成経路から調整される。
【０１４２】
【化５９】
2004511448.tif 000034
【０１４３】
【化６０】
2004511448.tif 000035
【０１４４】
実施例３の調整
（３ａＲ，１０Ｒ）−１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−チオキソ−３ａ，４，９，１０−テトラハイドロ−２−オキサ−９，１０ａ−ジアゾ−シクロペンタ［β］フルオレン−３−オン
【０１４５】
【化６１】
2004511448.tif 000036
【０１４６】
実施例３は、下記合成経路から調整される。
【０１４７】
【化６２】
2004511448.tif 000037
【０１４８】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１５ ｍＬ）中の中間体１（１ｇ、２．７ ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール （０．５７ｇ、３．２ ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に、トリエチルアミン （０．３９ｇ、２．９８ ｍｍｏｌ）が、添加された。得られたスラリーは室温で１８時間攪拌された。得られた溶液は真空で濃縮された。残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンから６：４　メチレン：ヘキサン）は、泡状体として実施例３ ０．３３ｇ（３２％）を提供した。ｍｐ １２９−１３２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８−６．９（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．１２ ，１０．９８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．１２ ，１５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．４６ ，１５．００ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ、１Ｈ）；　ＩＲ （ＣＨＣｌ３，ｃｍ−１）：１７３５ ，１６９１；　ＭＳ ＦＤ ｍ／ｅ　３７８（ｍ＋）。
【０１４９】
また、実施例３は、下記合成経路から調整される：
【０１５０】
【化６３】
2004511448.tif 000038
【０１５１】
実施例４の調整
実施例４は、下記反応によって実施例１から調整される。
【０１５２】
【化６４】
2004511448.tif 000039
【０１５３】
Ｌａｗｅｓｏｎ剤の一般的な見解は、Ｍ．Ｐ． Ｃａｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４１， ｐｐ． ５０６１−５０８７ （１９８５）に見られる。
【０１５４】
実施例５の調整
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−３−チオキソ−２，３，３ａ，４，９，１０−ヘキサハイドロ−２，９，１０ａ−トリアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−１−オン
【０１５５】
【化６５】
2004511448.tif 000040
【０１５６】
実施例５はＬａｗｅｓｏｎ剤との反応によって中間体５から調整される。中間体５の合成は、Ｄａｕｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，００１，８４７ に見られる。
【０１５７】
【化６６】
2004511448.tif 000041
【０１５８】
無水ＴＨＦ （２５ ｍＬ）中の中間体５（１ｇ、２．７ ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｌａｗｅｓｏｎ剤 （０．４３ｇ、１．０７ ｍｍｏｌ）が、添加された。その混合物は室温で８日間窒素雰囲気下で攪拌された。ＬＳ／ＭＳは実施例５に対応する２つのピークを示したが、５−１０ ％の収率であった。その反応混合物は真空で濃縮され、トルエンで収集された。Ｌａｗｅｓｏｎ剤 ８０ｍｇで添加され、スラリーは８０℃で４時間暖められた。その反応物は室温で冷却され、ＥｔＯＡｃ （５０ ｍＬ）で希釈され、ＮａＣｌ飽和溶液（２０ ｍＬ）で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、真空で濃縮された。生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５ ％、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）で精製され、オレンジの泡を提供した。ＭｅＯＨで泡を懸濁し、水を加えて、ろ過で収集され、４５℃真空で乾燥されたぺールオレンジ固体（１１２ ｍｇ ， ２６％）を提供した。ｍｐ １６８−１７４℃；ＴＬＣ ＲＦ（１００％　ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．６０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：δ　１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、Ｊ＝１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ＝７ Ｈｚ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、Ｊ＝１０．０６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、Ｊ＝１５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１ Ｈｚ、Ｊ＝１０．０８ Ｈｚ、Ｊ＝１４．５ Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２０２．６、１５３．７、１４７．２、１３６．８、１３３．５、１３１．２、１２５．７、１２１．７、１１８．２、１１１．４、１０８．２、１０６．５、１０１．２、６２．３、５２．８、２８．８、２６．６。　ＭＳ （ＡＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ−Ｈ）；［α］Ｄ２５℃＝−１９０．３°（Ｃ＝０．２１、ＤＭＳＯ）。
【０１５９】
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．３５Ｈ２Ｏについて算出された分析値：Ｃ、６３．４１；Ｈ、４．４９；Ｎ、１０．５６；Ｓ、８．０６。実測：Ｃ、６３．４４；Ｈ、４．２８；Ｎ、１０．４８；Ｓ、８．３７。実施例５の相対立体化学は、ＮＯＥ差実験（ＤＭＳＯ−ｄ６）によってトランス異性体であると確認された。正のＮＯＥは、３．５６ｐｐｍのＣ１２のプロトンで増強するのに対して、ＮＯＥは、４．９０ｐｐｍのＣ１２ａのプロトンから６．１７ｐｐｍのＣ６のプロトンまで増強しない。
【０１６０】
実施例６の調整
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサハイドロ−２，９，１０ａ−トリアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
【０１６１】
【化６７】
2004511448.tif 000042
【０１６２】
中間体ＩＩＩａ（４．００ｇ、１０．３４ ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ １５０ ｍＬは０℃で冷却され、その後、トリエチルアミン（２．２ ｍＬ）が添加され、瞬間的に新しい白い沈殿物を生成し、透明な溶液を与えた。その固体はろ過され、その後、ＴＨＦ （２×２０ ｍＬ）で洗浄された。そのろ液は真空で濃縮され、白色泡を生成した。その泡はメチルエチルケトン（５０ ｍＬ）で収集され、その後、メチルチオイソシアネート（０．９４ｇ、１２．９２ ｍｍｏｌ）は添加された。その混合物は５時間リフラックスして暖められた。その反応物は室温に冷却され、そして、その混合物は真空で濃縮された。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３ ％、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）で精製され、ジエチルエーテル（２×２０ ｍＬ）で粉砕され、鮮明な黄色固体（３．０５ｇ、７５％）として生成物を提供した：ｍｐ ２３４−２３６℃；ＴＬＣ ＲＦ（５％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．６８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：δ　１０．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ、Ｊ＝１５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．９７（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ−Ｈ）；［α］Ｄ２５℃＝−４１０．２５°（Ｃ＝０．７７、ＤＭＳＯ）。
【０１６３】
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについて算出された分析値：Ｃ、６３．４３；Ｈ、４．３８；Ｎ、１０．７３；Ｓ、８．１９。実測：Ｃ、６４．５２；Ｈ、４．４９；Ｎ、１０．５４；Ｓ、８．３６。実施例６の相対立体化学は、ＮＯＥ差実験（ＤＭＳＯ−ｄ６）によってトランス異性体であると確認された。正のＮＯＥは、６．８９−７．０５ｐｐｍのベンゼンのプロトンで増強するのに対して、ＮＯＥは、４．８７ｐｐｍのＣ１３ａのプロトンから６．７７ｐｐｍのＣ１０のプロトンまで増強しない。
【０１６４】
実施例６ａの調整
【０１６５】
【化６８】
2004511448.tif 000043
【０１６６】
実施例６ａは、β−カルボリン　ハイドロクロライドのような適切な立体異性体、例えば、中間体を使用して実施例６と同様な方法で調整された。
【０１６７】
実施例７−１６の調整
実施例７−１６は、実施例１−６ａと同様な方法で調整された。
【０１６８】
実施例７
（＋−，トランス）−２−ブチル−１０−（４−メチトキシフェニル）−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサハイドロ−２，９，１０ａ−トリアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
【０１６９】
【化６９】
2004511448.tif 000044
【０１７０】
実施例８
【０１７１】
【化７０】
2004511448.tif 000045
【０１７２】
実施例９
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５，６，８，１１，１１ａ−テトラヒドロ−インドリジノ［６，７−ｂ］インドール−１，３−ジオン
【０１７３】
【化７１】
2004511448.tif 000046
【０１７４】
実施例１０
【０１７５】
【化７２】
2004511448.tif 000047
【０１７６】
実施例１１
（＋−，シス）−１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−２，３，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−１−オン
【０１７７】
【化７３】
2004511448.tif 000048
【０１７８】
実施例１２
（＋−，シス）−２−ベンジル−１０−（４−メチトキシフェニル）−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
【０１７９】
【化７４】
2004511448.tif 000049
【０１８０】
実施例１３
１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−９，１０ａ−ジアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−１−オン
【０１８１】
【化７５】
2004511448.tif 000050
【０１８２】
実施例１４
（＋−，トランス）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，５，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−インドリジノ［６，７−ｂ］インドール−１−オン
【０１８３】
【化７６】
2004511448.tif 000051
【０１８４】
実施例１５
１０−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−１−チア−９，１０ａ−ジアザシクロペンタ［ｂ］フルオレン−１−オキシデ
【０１８５】
【化７７】
2004511448.tif 000052
【０１８６】
実施例１６
【０１８７】
【化７８】
2004511448.tif 000053
【０１８８】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を、ＷＯ ９６／３８１３１（参照することによりここに組み込まれる）に記載される共沈殿法によってポリマー性担体との分散物に形成することができる。この共沈殿分散物を賦形剤と配合した後、任意にフィルムコーティングされる錠剤に圧縮することができる。
【０１８９】
構造式（Ｉ）の化合物を、ＰＤＥ５を阻害する能力について試験した。ＰＤＥ５の活性を阻害する化合物の能力はその化合物のＩＣ５０値、すなわち、酵素活性の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度に関連する。組換えヒトＰＤＥ５を用いて構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１９０】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトＰＤＥ５に対して約５０μＭ未満、好ましくは約２５μＭ未満、より好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトＰＤＥ５に対して約１μＭ未満、しばしば約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の完全な利点を達成するには、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ｎＭ〜約１５μＭのＩＣ５０を有する。
【０１９１】
組換えヒトＰＤＥｓの産生及びＩＣ５０の決定は当該技術分野において公知の方法によって達成することができる。例示的な方法を以下に説明する：
【０１９２】
ヒトＰＤＥｓの発現
サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、及び、ＰＤＥ７の組換え産生は、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １８５， ｐｐ． ３０８−３１８（１９９０）に記載される基本ＡＤＨ２プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ＡＤＨ２プロモーター及びターミネーター配列、並びに、サッカロミセス・セレビシエ宿主が１９９８年８月３１日にバージニア州Ｍａｎａｓｓａのアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクションに受付番号ＡＴＣＣ ７４４６５で寄託されたプロテアーゼ欠失株ＢＪ２−５４である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第５，７０２，９３６号（参照することによりここに組み込まれる）の実施例７に記載されるものと同様に行った。形質転換された宿主細胞を、痕跡量の金属及びビタミンを含有する２Ｘ ＳＣ−ｌｅｕ培地、ｐＨ６．２で成長させた。２４時間後、ＹＥＰ培地含有グリセロールを２Ｘ ＹＥＴ／３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約２４時間後、細胞を回収して洗浄し−７０℃で保存した。
【０１９３】
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように決定した。木炭分離技術を用いるＰＤＥアッセイを、本質的にはＬｏｕｇｈｎｅｙら（１９９６）に記載される通りに行った。このアッセイにおいては、ＰＤＥ活性が、存在するＰＤＥ活性の量に比例して［３２Ｐ］ｃＡＭＰ又は［３２Ｐ］ｃＧＭＰを対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰ又は［３２Ｐ］５’−ＧＭＰに変換する。次に、［３２Ｐ］５’−ＡＭＰ又は［３２Ｐ］５’−ＧＭＰを、ヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離［３２Ｐ］リン酸及び非標識アデノシン又はグアノシンに定量的に変換した。したがって、遊離される［３２Ｐ］リン酸の量は酵素活性に比例する。アッセイは、３０℃で、４０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び、０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（最終濃度）を含有する１００μＬ反応混合物中で行った。ＰＤＥ酵素は基質の総加水分解の＜３０％を生じる量で存在していた（線形アッセイ条件）。アッセイは基質（１ｍＭ［３２Ｐ］ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）を添加することによって開始し、その混合物を１２分間インキュベートした。次に、７５μｇのクロタルス・アトロックス（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）ヘビ毒を添加し、インキュベーションを３分間継続した（合計１５分）。２００μＬの活性炭（０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４中の２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液）を添加することによって反応を停止させた。遠心（７５０×ｇで３分間）して木炭を沈降させた後、シンチレーションカウンターにおける放射能決定のために上清の試料を取り、ＰＤＥ活性を算出した。
【０１９４】
Ｓ．セレビシエからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を、氷上で、等容積の溶解バッファ（２５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭベンズアミジン、及び、１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて解凍した。細胞を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）において、窒素を２０，０００ｐｓｉで用いて溶解した。溶解物を遠心し、０．４５μＭ使い捨てフィルタを通して濾過した。その濾液を、Ｑ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ Ｆａｓｔ−Ｐｌｏｗの１５０ｍＬカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に適用した。カラムを１．５容積のバッファＡ（２０ｍＭビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４）で洗浄し、バッファＡ中の１２５ｍＭ ＮａＣｌの段階的勾配、次いでバッファＡ中の１２５−１０００ｍＭ ＮａＣｌの直線勾配で溶出した。直線勾配からの活性画分をバッファＢ（２０ｍＭビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４、及び２５０ｍＭ ＫＣｌ）中で１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを２容積のバッファＢで洗浄し、バッファＢ中の０−１２５ｍＭリン酸カリウムの直線勾配で溶出した。活性画分をプールし、６０％硫酸アンモニウムで沈殿させ、バッファＣ（２０ｍＭビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、及び、１０μＭ ＺｎＳＯ４）に再懸濁させた。そのプールをＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標） Ｓ−３００ ＨＲの１４０ｍＬカラムに適用し、バッファＣで溶出した。活性画分を５０％グリセロールまで希釈し、−２０℃で保存した。
【０１９５】
得られた調製品はＳＤＳ−ＰＡＧＥで約８５％の純度であった。これらの調製品は、タンパク質ミリグラム当たり毎分約３μｍｏｌ ｃＧＭＰの加水分解の特異的活性を有していた。
【０１９６】
ｃＧＭＰ−ＰＤＥに対する阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性を、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ３８４， ４３０（１９７５）から適合させた１工程アッセイを用いて測定した。反応媒体は５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２５０μｇ／ｍｌ ５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、及び、０．１５μＭ ８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰを含んでいた。他に指示されない限り、用いた酵素はヒト組換えＰＤＥ５（ＩＣＯＳ Ｃｏｒｐ．、Ｂｏｔｈｅｌｌ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）であった。
【０１９７】
本発明の化合物を、アッセイにおいて最終的に２％で存在するようにＤＭＳＯに溶解した。インキュベーション時間は３０分であり、その間、総基質変換は３０％を超えなかった。
【０１９８】
試験した化合物のＩＣ５０値を、典型的には１０ｎＭ〜１０μＭの範囲の濃度を用いる濃度−応答曲線から決定した。標準方法論を用いる他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ酵素に対して選択的であることを示した。
【０１９９】
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物であるイン・ビトロ試験データは、以下の表のようになる。
【０２００】
【表１】
2004511448.tif 000054
【０２０１】
明らかに、前述される本発明の多くの変更及び変形をそれらの精神及び範囲から逸脱することなく行うことができ、したがって、添付の請求の範囲によって指示されるような限定のみが課されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004511448.tif 000083
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2004511448.tif 000168
2004511448.tif 000169
2004511448.tif 000170
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511448.tif 000171
【国際調査報告】
2004511448.tif 000172
2004511448.tif 000173
2004511448.tif 000174
2004511448.tif 000175
2004511448.tif 000176
2004511448.tif 000177