(57)【要約】本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である、ある抗菌Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な中間体の製造法に関する。方法は、αβ−ラクタム中間体を使用する。ある光学純粋な中間体も特許請求の範囲に記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(VIII)
【化１】
2006503053.tif 000035
の化合物の製造法であり、
ステップＡ：
式(Ｉ)
【化２】
2006503053.tif 000036
の化合物を、式(II)
【化３】
2006503053.tif 000037
の化合物と、カルボキシ活性化剤の存在下、適当な溶媒中、
式(III)
【化４】
2006503053.tif 000038
の化合物の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップＢ：
式(III)の化合物と、式(XIII)
【化５】
2006503053.tif 000039
の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中、式(IV)
【化６】
2006503053.tif 000040
の化合物の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップＣ：
式(IV)の化合物を、塩基と適当な溶媒中、式(Ｖ)
【化７】
2006503053.tif 000041
の化合物の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップＤ：
式(Ｖ)の化合物を、式(VI)
【化８】
2006503053.tif 000042
の化合物と、適当な溶媒中、所望によりアクティベーターの存在下、式(VII)
【化９】
2006503053.tif 000043
の化合物の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップＥ：
式(VII)の化合物を、ホルミル化剤と、適当な溶媒中、式(VIII)の形成に適した条件下で反応させる段階を含み；
上記式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；
ここで、
Ｒはアルキルであり；
Ｇは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｍ＋であって、Ｍは金属またはアミノ部分であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ'はハロであり；
Ｒ'はアルキルまたはアリールであり；そして
ｎは０から３であるが、但し、ｎが０であるなら、Ｘは−ＣＨ２−である、
方法。
【請求項２】
Ｒ１がＮヘテロ原子を有するヘテロアリールである式(VIII)の化合物を、酸化剤と接触させて対応するＮ−オキシド誘導体を形成するステップＦがさらに続く、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシル−保護基を、式(VIII)の化合物とパラジウム触媒を反応させて除去し、式(IX)
【化１０】
2006503053.tif 000044
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を形成するステップがさらに続く、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；Ｒ４がブチルであり；Ｘが−ＣＨ２−であり；ｎが１であり；Ｙがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ１が式
【化１１】
2006503053.tif 000045
〔式中、
Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−７アルキルであり；そして
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１−７アルキルである。〕
である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７が水素であり；そしてＲ８がフルオロである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒ７がＣ１−７アルキルであり；そしてＲ８が水素である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が式(XIａ)
【化１２】
2006503053.tif 000046
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はハロゲンまたはＣ１−７アルキルである。〕
である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ８がフルオロである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
約０℃から約８０℃の温度で、約２から約１２のｐＨで、かつジオキサン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、ＤＭＦおよびアルコールからなる群から選択される１個またはそれ以上の溶媒中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式(Ｉ)
【化１３】
2006503053.tif 000047
の化合物を、式(II)
【化１４】
2006503053.tif 000048
の化合物と、カルボキシ活性化剤の存在下、適当な溶媒中、式(III)
【化１５】
2006503053.tif 000049
の化合物の形成が適当な条件下で接触させることを含み、
上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；そして
Ｙはヒドロキシ−保護基である、
方法。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり；Ｒ４がｎ−ブチルであり；そしてＹがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
約５℃から約３５℃の温度で約２時間から約５時間、約３から約５のｐＨで行い、カルボキシ−活性化剤がＤＣＣ、ＣＤＭＴまたはＥＤＣｌであり、溶媒がＴＨＦ／水である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
式(III)
【化１６】
2006503053.tif 000050
の化合物と式(XIII)
【化１７】
2006503053.tif 000051
の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中、式(IV)
【化１８】
2006503053.tif 000052
の化合物の形成に適した条件下で接触させることを含み、
上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｙはヒドロキシ−保護基であり；
Ｘ'はハロであり；そして
Ｒ'はアルキルまたはアリールである、
方法。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；Ｒ４がＣ１−７アルキルであり；Ｘ'がクロロであり；Ｒ'がメチルまたはフェニルまたはトルイルであり；そしてＹがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４がｎ−ブチルであり；そしてＲ'がメチルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
約−５℃から約５℃の温度で、約２時間から約５時間、約９から約１０のｐＨで行い、塩基がピリジン、ＤＭＡＰ、トリアルキルアミン、樹脂結合塩基またはヒューニッヒ塩基であり、溶媒がピリジン、ＴＨＦまたはＥｔＯＡｃである、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
式(IV)
【化１９】
2006503053.tif 000053
の化合物を、塩基と適当な溶媒中、式(Ｖ)
【化２０】
2006503053.tif 000054
の化合物の形成に適した条件下で接触させることを含み、
上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；そして
Ｙはヒドロキシ−保護基である、
方法。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；Ｒ４がＣ１−７アルキルであり；Ｘ'がクロロであり；Ｒ'がメチルまたはフェニルであり；そしてＹがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４がｎ−ブチルであり；そしてＲ'がメチルである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
約４０℃から約８０℃の温度で、約２時間から約４時間、約８から約１２のｐＨで行い、塩基が炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウムまたはアルキルリチウムであり、溶媒がアセトンまたはメチルエチルケトンである、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
式(Ｖ)
【化２１】
2006503053.tif 000055
の化合物と、式(VI)
【化２２】
2006503053.tif 000056
の化合物を、適当な溶媒中所望によりアクティベーターの存在下、式(VII)
【化２３】
2006503053.tif 000057
の化合物の形成に適した条件下で接触させることを含み、
上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｙはヒドロキシ−保護基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；
ここで、
Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０から３であるが、但し、ｎが０であるなら、Ｘは−ＣＨ２−である、
方法。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；Ｒ４がＣ１−７アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ１が式(XIａ)
【化２４】
2006503053.tif 000058
〔式中、
Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−７アルキルであり；そして
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１−７アルキルである。〕
の部分である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ４がｎ−ブチルであり；そしてＲ１が式
【化２５】
2006503053.tif 000059
〔式中、
Ｒ７は水素であり；そして
Ｒ８はフルオロである。〕
の部分である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
約６０℃から約８０℃の温度で約５時間から約１０時間、約５から約１１のｐＨで行い、アクティベーターが２−エチルヘキサン酸、酢酸またはイソ酪酸であり、溶媒がＴＨＦ、ジオキサンまたはジメトキシエタンである、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
アクティベーターの非存在下で行い、溶媒がＭｅＯＨ・Ｈ２ＯまたはＥｔＯＨ・Ｈ２Ｏである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式(VII)
【化２６】
2006503053.tif 000060
の化合物を、ホルミル化剤と、適当な溶媒中、式(VIII)
【化２７】
2006503053.tif 000061
の化合物の形成に適した条件下で接触させることを含み、
上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々が独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｙはヒドロキシ−保護基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；
ここで
Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０から３であるが、但し、ｎが０であれば、Ｘは−ＣＨ２−である、
方法。
【請求項２７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；Ｒ４がＣ１−７アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ１が式(XIａ)
【化２８】
2006503053.tif 000062
〔式中、
Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−７アルキルであり；そして
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１−７アルキルである。〕
の部分である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ４がｎ−ブチルであり；そしてＲ１が式
【化２９】
2006503053.tif 000063
〔式中、
Ｒ７は水素であり；そして
Ｒ８はフルオロである。〕
の部分である、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
約０℃から約２５℃の温度で、約２０分から約１時間行い、ホルミル化剤がＨＣＯ２Ｈ／Ａｃ２Ｏまたはトリフルオロエチルホルメートであり、溶媒がＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチルまたはＴＨＦである、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
式(Ｉ)
【化３０】
2006503053.tif 000064
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成するが、但し、Ｒ４またはＲ５のいずれかが水素であれば、他方の置換基、すなわち、Ｒ４またはＲ５は水素またはメチルではない。〕
の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が水素であり；そしてＲ４がＣ２−７アルキルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
式(Ｉｂ)
【化３１】
2006503053.tif 000065
〔式中、
Ｇは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｍ＋であって、Ｍは金属またはアンモニウム部分であり；そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成するが、但し、Ｒ５はｎ−ブチルではない。〕
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
式(Ｉａ)
【化３２】
2006503053.tif 000066
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
式(Ｉｆ)−(Ｉｈ)
【化３３】
2006503053.tif 000067
からなる群から選択される、化合物。
【請求項３５】
式(VII)
【化３４】
2006503053.tif 000068
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２とＲ３)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成でき；
Ｙはヒドロキシ−保護基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；
ここで、
Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０から３であるが、但し、ｎが０であれば、Ｘは−ＣＨ２−であり、また、Ｒ４およびＲ５は異なる。〕
の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；Ｒ４がＣ１−７アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ１が式(XIａ)
【化３５】
2006503053.tif 000069
〔式中、
Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−７アルキルであり；そして
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１−７アルキルである。〕
の部分である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４がｎ−ブチルであり；そしてＲ１が式
【化３６】
2006503053.tif 000070
〔式中、
Ｒ７は水素であり；そして
Ｒ８はフルオロである。〕
の部分である、請求項３６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある抗菌Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な中間体の製造法に関する。
【０００２】
ペプチドデホルミラーゼは、細菌のような原核生物に見られるメタロペプチダーゼである。原核細胞におけるタンパク合成は、Ｎ−ホルミルメチオニン(ｆＭｅｔ)で開始する。タンパク質合成開始後、ホルミル基は、酵素ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)により除去される；この活性はタンパク質の成熟に必須である。ＰＤＦが細菌増殖に必要であることが示されている(Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989);Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994);Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-923 (1994)参照)。真核生物におけるタンパク質合成が、ｆＭｅｔに開始を依存していないため、ＰＤＦを阻害する薬剤は抗微生物剤および抗細菌剤の開発の魅力的な候補である。
【０００３】
２００２年６月１４日出願の同時継続出願第１０／１７１,７０６号(引用によりその全体を本明細書に包含させる)およびＷＯ０２／１０２７９０は、ＰＤＦを阻害し、したがって抗菌剤として有用な新規Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を記載する。それに記載の化合物は、あるＮ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたはヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンであり、それらを下記により詳述する。これらのＮ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンの製造に有用な中間体の製造のための改善法が発見され、これは特定のβ−ラクタム中間体を使用する。
【０００４】
本発明は、細菌の阻害に有用なあるＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な、ある中間体の新規製造法に関する。
【０００５】
より具体的に、本発明は、式(VIII)
【化１】
2006503053.tif 000002
の化合物の製造法であり、
ステップＡ：
式(Ｉ)
【化２】
2006503053.tif 000003
の化合物を、式(II)
【化３】
2006503053.tif 000004
の化合物と、カルボキシ−活性化剤の存在下、適当な溶媒中、式(III)
【化４】
2006503053.tif 000005
の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップＢ：
式(III)の化合物と、式(XIII)
【化５】
2006503053.tif 000006
の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中、式(IV)
【化６】
2006503053.tif 000007
の化合物の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップＣ：
式(IV)の化合物と塩基を、適当な溶媒中、式(Ｖ)
【化７】
2006503053.tif 000008
の形成に適した条件下で接触させ、
【０００６】
続いて、ステップＤ：
式(Ｖ)の化合物と、式(VI)
【化８】
2006503053.tif 000009
の化合物を、適当な溶媒中、所望によりアクティベーターの存在下、式(VII)
【化９】
2006503053.tif 000010
の化合物の形成に適した条件下で反応させ、
続いて、ステップＥ：
式(VII)の化合物を、ホルミル化剤と、適当な溶媒中式(VIII)の化合物の形成に適した条件で接触させることを含み；
上記式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２とＲ３)および／または(Ｒ４とＲ５)は、一緒になってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−またはＣＨ(Ｆ)−であり；
ここで、
Ｒはアルキルであり；
Ｇは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｍ＋であって、Ｍは金属またはアンモニウム部分であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ'はハロであり；
Ｒ'はアルキルまたはアリールであり；そして
ｎは０から３であるが、但し、ｎが０であれば、Ｘは−ＣＨ２−である、
方法に関する。
【０００７】
所望の生成物が、窒素ヘテロ原子を有する芳香族部分のＮ−オキシドである場合、例えば、Ｒ１が式(Ｘ)、(XIａ)または(Ｘｂ)である場合、典型的にピリジン誘導体である場合、ステップＥの後にさらなるステップ、すなわち、芳香環のＮの酸化(ステップＦ)を行うことが必要である。したがって、本発明は、Ｒ１がＮヘテロ原子を有するヘテロアリールである式(VIII)の化合物と、酸化剤を接触させ、対応するＮ−オキシド誘導体を形成することを含む、ステップＦを含む。
【０００８】
ステップＡからＥまたはＦまでを含む上記方法に加えて、本発明は個々の各ステップ、および任意の２個またはそれ以上の連続したステップに関する。
【０００９】
発明の詳細な説明
具体的に、本発明は、Ｎ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカン、例えば、式(IX)
【化１０】
2006503053.tif 000011
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４,Ｒ５、Ｘおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物の製造に有用な中間体の製造法を提供する。
【００１０】
式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物に変換するために、ヒドロキシ保護基を当分野で既知の慣用の水素化分解法を使用して、例えば、式(VIII)の化合物を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４のようなパラジウム触媒と接触させることにより除去する。
【００１１】
Ｒ１部分は、ヘテロアリール、例えば、アザシクロ４−７アルカン、チアザシクロ４−７アルカンまたはイミドアザシクロ４−７アルカンであり得る。本明細書に記載の化合物のＲ１部分の具体例は、式(Ｘ)
【化１１】
2006503053.tif 000012
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルまたはホルミルである。〕
のヘテロアリールである。
【００１２】
より具体的なＲ１部分の例は、式(XIａ)
【化１２】
2006503053.tif 000013
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(Ｘ)に関して上記で定義の通りであり、例えば、
ここで、
ａ)Ｒ６はニトロ、アルキル、置換アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ホルミル、ヘテロアルキルアリール、アルコキシ、アシルまたはアシルオキシ；好ましくはアルキル、とりわけＣ１−７アルキル；ヒドロキシル；またはアルコキシ、とりわけＣ１−７アルコキシであり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｂ)Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、アルコキシまたはシアノ、好ましくはアルキル、とりわけＣ１−７アルキル；置換アルキル、とりわけ−ＣＦ３のような置換Ｃ１−７アルキル；またはアルコキシ、とりわけＣ１−７アルコキシであるか；または
ｃ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオアルコキシ、アシルオキシ、フェニル、アルキルスルホニルまたはカルボキシアルキル、好ましくはアルキル、とりわけＣ１−７アルキル；置換アルキル、とりわけ−ＣＦ３；クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロゲン；またはカルボキシアルキルであるか；または
ｄ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
Ｒ９はアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであるか；または
ｅ)Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６およびＲ８の各々は独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、フェニルまたはシアノであるか；または
ｆ)Ｒ７およびＲ９の各々はアルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ８は水素であるか；または
ｇ)Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７はアルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ８はニトロであるか；または
ｈ)Ｒ８およびＲ９は水素であり；
Ｒ６はシアノであり；そして
Ｒ７はアルコキシであるか；または
ｉ)Ｒ７およびＲ８は水素であり；
Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはＳＣＮであり；そして
Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｊ)Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ８はニトロまたはハロゲンであり；そして
Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｋ)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｌ)Ｒ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に、好ましくはヒドロキシで置換されているフェニル基を形成し；そして
Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｍ)Ｒ６およびＲ７は水素であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共にフェニル基を形成するか；または
ｎ)ｎは０であるか；または
ｏ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり；そして
より特に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｐ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はアルキルであるか；または
ｑ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はアルキルまたはハロゲンである。〕
のヘテロアリールである。
【００１３】
他の実施態様において、Ｒ１は、式(Ｘｂ)
【化１３】
2006503053.tif 000014
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(Ｘ)に関して上記で定義の通りであり；特に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と共にフェニル基を形成し；そして
Ｒ６およびＲ９は水素である。〕
の化合物である。
【００１４】
さらに別の実施態様において、Ｒ１は式(XI)
【化１４】
2006503053.tif 000015
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ、例えば、
ここで、
ａ)Ｒ６およびＲ８は水素であり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ７はアルキル、置換アルキルまたはフェニルであるか；または
ｂ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｃ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６はヒドロキシである。〕
の化合物である。
【００１５】
特に有用な実施態様において、ヘテロアリールは、式(XIａ)
【化１５】
2006503053.tif 000016
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(XI)に関して上記で定義の通りであり、特に、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は水素であり、そしてＲ８はフルオロである。〕
の化合物である。
【００１６】
他の実施態様において、Ｒ１は非置換フェニルであるか、フェニルは、アルコキシ、例えば、メトキシで置換されている；またはアリールオキシ、例えば、フェノキシである。
【００１７】
他の実施態様において、Ｒ１は、式(XII)
【化１６】
2006503053.tif 000017
〔式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素またはハロゲンである。〕
の化合物である。特に、Ｒ１０およびＲ１１は両方とも水素であるか両方ともハロゲンである。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物において、Ｍは金属、典型的に１価または２価金属またはアンモニウム部分である。典型的な金属はＭｇ、Ｃａ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどを含む。アンモニウム部分は、式
【化１７】
2006503053.tif 000018
〔式中、
Ｒ”は水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである〕
である。
【００１９】
アンモニウム部分は、ラセミ体またはキラルである。アンモニウム部分の例は、Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウムである。Ｒ”基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、メチルベンジルなどを含む。
【００２０】
特記しない限り、本明細書で使用する以下の用語は、下記の意味を有する。
“シクロアルカン”または“シクロアルキル”なる用語は、３−から７−環炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２１】
“アザシクロ４−７アルカン”なる用語は、窒素である１−環ヘテロ原子を含む。ヘテロ原子を含む、４−７、とりわけ４−または５−環原子を含む。
【００２２】
“チアザシクロ４−７アルカン”なる用語は、２−環ヘテロ原子、窒素および硫黄を含む。ヘテロ原子を含む、４−７、とりわけ５−環原子を含む。
【００２３】
“イミドアザシクロ４−７アルカン”なる用語は、両方とも窒素である２−環テロ原子を含む。ヘテロ原子を含む、４−７、とりわけ５−環原子を含む。
【００２４】
“脂肪族基”なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキルまたは置換アルキルのような、１−１０炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、および環状基を含む、飽和または不飽和脂肪族基を意味する。好ましくは“アルキル”または“アルキ”なる用語は、どこに存在しても、飽和脂肪族基またはシクロアルキル、より好ましくはＣ１−７アルキル、特にＣ１−４アルキルである。“アルキル”または“アルキ”の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、シクロプロピルおよびとりわけｎ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
“置換アルキル”なる用語は、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどの置換基を含むが、これらに限定されない１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１−３置換基で置換されているアルキル基である。置換アルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−または２−エトキシエチル、カルボキシメチル、１−または２−カルボキシエチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
“アリール”または“アル”なる用語は、フェニルを含むが、これらに限定されない単環基；またはナフチルもしくはアントラニルを含むが、これらに限定されない多縮合環基を含む、６−１４炭素原子の芳香族性炭素環式基であり；とりわけフェニルである。
【００２７】
“ヘテロアリール”または“ＨｅｔＡｒ”なる用語は、４−から７−員、単環式芳香族性ヘテロ環または４−から７−員、単環式芳香族性ヘテロ環と、それに縮合したベンゼン環から成る二環を意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳを含むが、これらに限定されないヘテロ原子を含む、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を、環内に含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはベンズジオキソラニルである。
【００２８】
アリールまたはヘテロアリールは、非置換またはＣ１−７アルキル、特にメチルのようなＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルおよびホルミルを含む、１個またはそれ以上の置換基により置換されている。
【００２９】
本明細書で使用する“カルボニルアミン”なる用語は、基のアミノ部分がアリール／ヘテロアリールに結合し、基のカルボニル部分がアザシクロ４−７アルカン、チアザシクロ４−７アルカンまたはイミドアザシクロ４−７アルカンに結合している、−ＮＨＣ(Ｏ)−基を意味する。
【００３０】
“ヘテロアルキル”なる用語は、基の主要な分枝鎖または環状鎖に、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、上記の飽和または不飽和Ｃ１−１０アルキルおよびとりわけＣ１−４ヘテロアルキルを意味する。ヘテロ原子は、−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素またはアルキルである)、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｐ−からなる群から独立して選択され得；好ましくは−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素またはアルキルである)；および／または−Ｏ−である。ヘテロアルキル基は、分子の残りに、ヘテロ原子(結合価が利用可能であれば)または炭素原子で結合し得る。ヘテロアルキル基の例は、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｓ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
ヘテロアルキル基は、非置換またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシおよびとりわけフェニルを含む１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１−３置換基で置換されている。基のヘテロ原子(複数もある)ならびに炭素原子が置換され得る。ヘテロ原子(複数もある)は、酸化形でもあり得る。
【００３２】
本明細書で使用する“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に結合したＣ１−１０アルキル、または好ましくはＣ１−７アルコキシ、より好ましくはＣ１−４アルコキシを意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびアリルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用する“アシル”なる用語は、基−(Ｏ)ＣＲ(ここで、Ｒはアルキル、とりわけメチルのようなＣ１−７アルキルである)を意味する。アシル基の例は、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用する“アシルオキシ”なる用語は、基−ＯＣ(Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒは水素、アルキル、とりわけメチルまたはエチルのようなＣ１−７アルキル、または、上記のようなフェニルまたは置換アルキルである)を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”なる用語は、基−ＣＯＯＲ(ここで、Ｒはアルキル、とりわけメチルまたはエチルのようなＣ１−７アルキルである)を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意味し、とりわけフッ素である。
【００３７】
本明細書で使用する“チオアルコキシ”なる用語は、基−ＳＲ(ここで、Ｒは上記で定義のアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００３８】
本明細書で使用する“ヘテロアルキルアリール”なる用語は、アリール基、とりわけフェニルで置換されたヘテロアルキル基、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−を意味する。フェニル基それ自体、また、ハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロ；およびメトキシのようなアルコキシのような、１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００３９】
本明細書で使用する“アルキルスルホニル”なる用語は、メチルスルホニルのような、基−ＳＯ２Ｒ(ここで、Ｒはアルキル、とりわけＣ１−７アルキルである)を意味する。
【００４０】
“保護基”なる用語は、以下の特徴を示す化学基を意味する：１)良好な収率で所望の官能基と選択的に反応し、保護が望ましい計画された反応に安定な保護基質を提供する；２)保護基質から選択的に除去可能であり、所望の官能基を提供する；および３)既存のまたはこのような計画された反応において産生される他の官能基と共存できる試薬により良好な収率で除去可能である。適当な保護基の例は、Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd  Ed., John Wiley & Sons, Inc., NY (1999)に見られる。好ましいヒドロキシ保護基は、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＭＳ、ならびにＮｖｏｍ、ＭｏｍおよびＭｅｍのような感光性保護基を含む。他の好ましい保護基は、ＮＰＥＯＣおよびＮＰＥＯＭを含む。
【００４１】
本明細書に記載の化合物が、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形で存在し得ることは認められよう。特に、Ｒ４とＲ５が異なる本明細書に記載の化合物において、Ｒ４およびＲ５基が結合している炭素原子はキラル中心であり、このような化合物はＲ、Ｓまたはラセミ体として存在できる。本発明の方法が、Ｒ光学純粋形を製造するのが好ましい。“光学純粋”は、エナンチオマー純度が５０％より大きい、好ましくは８０％より大きい、より好ましくは９０％より大きい、最も好ましくは９５％より大きいことを意味する。式(Ｉ)の化合物の光学純粋Ｒ異性体は、同じキラル炭素原子に関して、合成のすべてのその後の化合物がＲ光学純粋形を残すように、使用できる。光学純粋化合物を出発物質として使用する場合、望ましくないジアステレオマーからの生成を後の段階で避けることができる。このような式(Ｉ)の化合物のＲ形は、下記のように示される：
【化１８】
2006503053.tif 000019
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕。式(Ｉ)の化合物(但し、Ｒ４またはＲ５が水素である場合、他方の置換基、すなわち、Ｒ４またはＲ５は水素またはメチルではない)の光学純粋形は新規である。式(Ｉ)の新規化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は水素であり、Ｒ４はＣ２−１０アルキル、より特定の実施態様において、Ｃ２−７アルキルであり、よりさらに特定の実施態様において、Ｃ４アルキルである。
【００４２】
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の光学的に純粋な化合物は、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ４がアルキルであるものであり；例えば、式(Ｉａ)：
【化１９】
2006503053.tif 000020
の構造を有する化合物である。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物の他の実施態様は、Ｒ４がｎ−ブチルであるものであり、このような化合物は、式(Ｉｂ)
【化２０】
2006503053.tif 000021
の構造を有する。
【００４４】
他の実施態様は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４がｎ−ブチルであるものであり；このような化合物は、式(Ｉｃ)：
【化２１】
2006503053.tif 000022
の構造を有する。
【００４５】
より具体的に、式(Ｉ)の光学純粋化合物は下記の通りである：
【化２２】
2006503053.tif 000023
【００４６】
あるいは、式(Ｉ)の化合物のラセミ体形を使用でき、次いで、Ｒ形を後の段階で分割し、以降の段階にＲ形を使用する。例えば、β−ラクタム環の開口後に形成される化合物、すなわち、ステップＤの生成物である式(VII)の化合物を、そのＲＳおよびＳＳジアステレオマーに分割でき、ＲＳジアステレオマーのみをそれ以降のステップに使用する。式(VII)の化合物のＲＳジアステレオマーを下に示す：
【化２３】
2006503053.tif 000024
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびｎは上記で定義の通りであるが、但し、Ｒ４とＲ５は異なる。〕。
【００４７】
ジアステレオマーは当分野で既知の標準法を使用して、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサン溶媒系(例えば、Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry”, 5th edition, J. March, John Wiley and Sons, NY (2001)に教示の方法参照)を使用して分離する。
【００４８】
本明細書に記載の化合物において、以下の意味が具体的実施態様個々にまたは任意のサブコンビネーションにおいて好ましい：
１. Ｒ１が式(IIａ)のヘテロアリールであり、式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、Ｒ８がメチルまたはトリフルオロメチルであるか；またはＲ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がフルオロであるか；またはＲ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり、そしてＲ７がエチルまたはメトキシであるか；またはＲ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ６がヒドロキシであるか；またはＲ７およびＲ８が水素であり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ９がメチルであるか；またはＲ１が式(IIIａ)のヘテロアリールであり、式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、Ｒ８がフルオロまたはトリフルオロメチルであるか；またはＲ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ７がエチルである；好ましくはＲ１が式(IIａ)のヘテロアリールであり、式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ７がエチルであるか、または式(IIIａ)のヘテロアリールであり、式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、Ｒ８がフルオロである。
２. Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、好ましくはＸが−ＣＨ２−である；
３. Ｒ４がアルキル、好ましくはｎ−ブチルのようなＣ１−７アルキルである；
４. ｎが１である。
【００４９】
温度および圧力は、本発明の任意のステップ、すなわち、ステップＡからＥを行うのに重要であるとは知られていない。一般に、任意の段階に関して、約−１０℃から約１５０℃、好ましくは約０℃から約８０℃の温度を典型的に用いる。典型的に簡便のためにほぼ大気圧を使用する；しかしながら、大気圧を変えることが不利益であることは知られていない。酸素は方法に有害であることは知られておらず、したがって、簡便のために、種々のステップを環境の空気下で行うことができるが、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気を所望の場合使用できる。簡便のために、反応試薬の等モル量を典型的に使用する；しかしながら、モル比は他の反応試薬に対して約１から２当量の間で変化できる。種々のステップのｐＨは、典型的に約２から約１２である。種々のステップに使用する溶媒は典型的に有機溶媒であるが、ある状況下で、水性／有機溶媒も使用できる。適当な溶媒の例はジオキサン；塩化メチレン；ジクロロメタン；トルエン、アセトン；メチルエチルケトン；ＴＨＦ；酢酸イソプロピル；ＤＭＦ；アルコール、とりわけｔ−ブタノールのような高級分枝鎖アルコール；などを含む。
【００５０】
ステップＡに関して、典型的な温度は約０℃から約５０℃、好ましくは約５℃から約３５℃であり；典型的な反応時間は、約１時間から約１０時間、好ましくは約２時間から約５時間である。約２から約７、好ましくは約３から約５、より好ましくは約４のｐＨを典型的に用いる。カルボキシ−活性化剤は、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＭＴ、ＥＤＣｌなどであり得る。カルボキシ−活性化剤の量は、式(Ｉ)の化合物に対して典型的に約０.５から約２モル当量である。溶媒は水または、水とＴＨＦ、ジオキサン、アルコール(メタノール、エタノールのような)などの１個またはそれ以上の溶媒との混合物である。溶媒の特異的な例は、ＴＨＦ／水および水を含む。式(Ｉ)の化合物のアンモニウム塩を方法に使用する場合、塩を、少なくともモル当量のアルカリ金属ヒドロキシド、例えばＮａＯＨおよびＫＯＨを含む水に溶解する；塩基を添加して遊離アミンを遊離させ、それを有機相に抽出し、水性相をカップリング反応に使用する。
【００５１】
ステップＢに関して、典型的な温度は約−２０℃から約２５℃、より典型的には約−５℃から約５℃であり；そして典型的な反応温度は約１時間から約２時間、より典型的には約２時間から約５時間である。ステップＢに関して、アルコール性溶媒は使用すべきではない。反応物(XIII)に関して、Ｘ'は好ましくはクロロおよびＲ'は好ましくは低級アルキルまたはフェニルであり、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよび塩化トシルが最も一般的である。ステップＢのｐＨは塩基性であり、典型的に約９から約１０である。ステップＢに使用する塩基は、式(III)の化合物のヒドロキシ基を活性化する当分野で既知の慣用の塩基であり得、このような塩基は式(III)の化合物に対して少なくとも約１モル当量であるヒドロキシル−活性化量を使用する。塩基はまた溶媒としても作用でき、この場合、それは上記量を超える溶媒量で存在する。用いることができる塩基の例は、ピリジン；ＤＭＡＰ；トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン；樹脂結合塩基；ヒューニッヒ塩基；などであり得る。特定の溶媒はピリジン、ＴＨＦまたはＥｔＯＡｃである。
【００５２】
環化ステップＣに関して、典型的な温度は約２０℃から約１５０℃、より典型的には約４０℃から約８０℃であり；そして典型的な反応時間は約１時間から約２０時間、より典型的には約２時間から約４時間である。ステップＣのｐＨは塩基性、典型的に、約８から約１２である。ステップＣで使用する塩基は、式(IV)の化合物のアミド基を脱プロトン化できる、当分野で既知の任意の塩基であり得る。適当な塩基の例は、炭酸カリウム；炭酸リチウム；炭酸ナトリウム；重炭酸リチウム；重炭酸ナトリウム；アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウム；などのような無機または有機塩基を含む。用いる塩基の量は、式(IV)の化合物に対して過剰なモル濃度、例えば、式(IV)の化合物に対して約１−５当量である。ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのようなある溶媒に関して、トリアルキルアリールアンモニウム塩またはテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドまたはテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の触媒量を使用することが必要な可能性がある。溶媒の例は、アセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトンである。
【００５３】
ステップＤに関して、典型的な温度は約３０℃から約１５０℃、より典型的には約６０℃から約８０℃であり；そして典型的な反応時間は約３時間から約２０時間、より典型的には約５時間から約１０時間である。ステップＤのｐＨは、典型的に約５から約１１である。ステップＤのアクティベーターは、β−ラクタムケト酸素をプロトン化する化合物である；このようなアクティベーターは、例えば、分枝鎖または非分枝鎖カルボン酸、例えば、２−エチルヘキサン酸、酢酸、イソ酪酸などのような緩和な(弱い)有機酸を含む。水性アルコール性溶媒を使用する場合、アクティベーターは必要ではない；水性アルコール性溶媒の例は、ＭｅＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ・Ｈ２Ｏなどを含む。アクティベーターを使用する場合、典型的な溶媒はＴＨＦ、ジオキサンまたはジメトキシエタンである。アクティベーターを使用する場合、典型的に式(Ｖ)の化合物に対して約０.１モル当量から約２モル当量であるプロトン化量で使用する。
【００５４】
ステップＥに関して、典型的な温度は約−３０℃から約５０℃、より典型的には約０℃から約２５℃であり；そして典型的な反応時間は約１０分から約５時間、より典型的には約２０分から約１時間である。ステップＥのｐＨは重要ではなく、相当変化できる。ステップＥに関して、溶媒はアルコール性溶媒であってはならない。ホルミル化剤は、例えば、ＨＣＯ２Ｈ／Ａｃ２Ｏ、トリフルオロエチルホルメートなどであり得、典型的に式(VII)の化合物に対して約１モル当量から約２モル当量である、ホルミル化量で存在する。典型的な溶媒はＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチルまたはＴＨＦである。
【００５５】
ステップＦに関して、典型的な温度は約１０℃から約３５℃、より典型的には約２０℃から約２２℃であり；そして典型的な反応時間は約６０分から約１８時間、より典型的には約４時間から約８時間である。ステップＦのｐＨは、典型的に約４から約８である。ステップＦの溶媒は、典型的に有機溶媒、すなわち、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレンなどである。酸化剤は、例えば、引用して本明細書に包含させる、３月の“Advanced Organic Chemistry”, Chapter 19, 5th edition, Wiley Interscience, NYに記載されたような、当分野で既知の寛容な薬剤であり得る。典型的な酸化剤は、尿素／過酸化水素とフタル酸無水物；マグネシウムモノペルオキシフタレート(ＭＭＰＰ)；ＭＣＰＢＡ、オキソン(Aldrichから入手可能)などを含む。
【００５６】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、当分野で既知の方法と類似に製造し得るか、または後記の実施例に記載する。
【００５７】
以下の略語を使用する：
Ａｃ＝アセチル
ＣＤＭＴ＝クロロジメトキシトリアジン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣｌ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
２−ＥＨＡ＝２−エチルヘキサン酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｏｍ＝メトキシメチルエーテル
Ｍｅｍ＝メトキシエトキシメチルエーテル
ＮＰＥＯＣ＝４−ニトロフェネチルオキシカルボニル
ＮＰＥＯＭ＝４−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル
Ｎｖｏｍ＝ニトロバラトリルオキシメチルエーテル
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル,
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロライド
ＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５８】
以下の実施例は本発明の方法を説明するが、それに限定するものとして解釈してはならない。
【化２４】
2006503053.tif 000025
以下の実施例中の生成物番号は、直ぐ上に記載したスキームＩを参照する。
【００５９】
生成物Ａ３
フラスコに２.８０ｇ(１９.２mmol)のＡ１、８０mLのＴＨＦ、２０mLの水、および４.７３ｇ(３８.４mmol)のＡ２を入れた。得られた溶液をＲＴで撹拌し、溶液のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ酸溶液の添加により４.２−４.５に調節した。
５.５２ｇ(２８.８mmol)のＥＤＣＩを３回に分けて(２.１２ｇ、２.２６ｇ、１.１４ｇ)、１５分以内に添加した。得られた溶液をＲＴで２時間撹拌し、溶液のｐＨを反応中４.２−４.５に調節した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で蒸発し、残渣を３×７０mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を連続して２×５０mLの１０％クエン酸溶液、５０mLの水、２×５０mLの５％重炭酸ナトリウム溶液および５０mL塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒の蒸発により、２.４ｇのＡ３を得た(９４％収率)。
【００６０】
生成物Ａ４
フラスコに７.５３ｇ(３０mmol)のＡ３および３０mLのピリジンを入れた。得られた溶液を０±２℃に氷塩浴で冷却した。次いで、２.７８mL(３６mmol)のメタンスルホニルクロライドをゆっくり添加し、温度を０±２℃に１.５時間維持した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、混合物を冷却した１２０mLの１Ｎ  ＨＣｌ酸に注ぎ、２×１００mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を連続して２×７０mLの１Ｎ  ＨＣｌ酸で水性溶液が酸性になるまで洗浄し、１００mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、１００mLの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒の蒸発により９.８７ｇのＡ４を得た(〜１００％収率)。
【００６１】
生成物Ａ５
フラスコに１６.０７ｇ(１１６mmol)の炭酸カリウム(粉末)、６３１mLのアセトンを入れた。懸濁液を加熱還流した。次いで、１２.４９ｇ(３８mmol)のＡ４の９１mLのアセトン溶液をゆっくり添加した(３０分)。得られた混合物を還流温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、懸濁液をセライトを通して濾過し、２００mLの酢酸エチルで洗浄した。有機溶媒を濃縮し、４００mLの酢酸エチルで希釈し、１００mLの１Ｎ  ＨＣｌ酸、１００mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、１００mLの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒の減圧下での濃縮により７.９６ｇのＡ５を得た(液体、９０％収率)。
【００６２】
【化２５】
2006503053.tif 000026
Ａ５がラセミ体である場合、キラルＡ６での攻撃は二つのジアステレオマーＡ７とＡ７'をもたらす。それらはシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃおよびヘキサン(１：１)を溶離剤系として使用して分離できる。Ａ７はカラムからの第２のフラクションであり、それを他の研究由来の確認されたサンプルとの比較により同定した。
【００６３】
Ａ５のβ−ラクタム環の開環のためにいくつかの方法がある。ラクタム環の開環の結果を表１に要約する。
【表１】
2006503053.tif 000027
【００６４】
生成物Ａ７およびＡ７'
フラスコに１.１６５ｇ(５mmol)のＡ５、１０mLのＴＨＦ、１.２４ｇ(６mmol)のＡ６および０.２mL(１.２５mmol)の２−エチルヘキサン酸を添加した。得られた溶液を還流温度で(７０℃)７時間加熱し、反応をＨＰＬＣでモニターした。ＴＨＦを蒸発し、残渣を１００mLの酢酸エチルに溶解した。有機層を連続して２５mLの水、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム、２５mLの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒の濃縮により油状物を得、それをさらにシリカゲルでのカラム分離により精製し、０.９５ｇのＡ７および０.８５ｇのＡ７'を得た(８４％総収量)。
【００６５】
生成物Ａ８
小さいフラスコに０.３５ｇ(３.４３mmol)の無水酢酸を入れ、＜１０℃に冷却した。次いで、０.５０ｇ(１０.８mmol)のギ酸(９６％)をゆっくり添加した(２５分)。添加後、溶液をＲＴに暖め、この温度で３０分撹拌した。
フラスコに０.６２ｇ(１.４０mmol)のＡ７と５mLの酢酸エチルを入れた。溶液を−３から０℃に氷塩浴で冷却した。次いで、上記方法で製造した溶液をゆっくり添加した(３０分)。添加後、反応が完了した(ＨＰＬＣでモニターした)。溶液を１００mLの酢酸エチルで希釈し、連続して２５mLの水、２×２５mLの飽和重炭酸ナトリウム、２５mLの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を蒸発させて０.６１ｇのＡ８を得た。
【００６６】
ラクタム環を、水酸化リチウムのような塩基で開環できる。下記のように、開環生成物を、後処理後９１.５％収率で得た。
【化２６】
2006503053.tif 000028
【００６７】
フラスコに１.１６５ｇ(５mmol)のＡ５、１５mLのＴＨＦ、５mLのメタノールを入れた。得られた溶液を０℃に冷却した。次いで、０.２５ｇの水酸化リチウム一水和物の５mLの水溶液を添加した。溶液を撹拌し、２２℃で１８時間暖めた。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、２Ｎ  ＨＣｌ酸で混合物のｐＨを２に調節した。有機溶媒を除去し、残渣を２×５０mLの酢酸エチルで抽出し、２×３０mLの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒の蒸発により１.１５ｇの所望の生成物が、９１.５％収率で高純度で得られた。
【００６８】
【化２７】
2006503053.tif 000029
以下の実施例の生成物番号は、直ぐ上の反応スキームIIを参照する。
【００６９】
化合物Ｃ３
(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸から：
【化２８】
2006503053.tif 000030
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた５Ｌ、４首、丸底フラスコに１０２.３９ｇの(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸、１２３.０ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよび２.２５Ｌの水を入れる。ｐＨを１当量のＮａＯＨの添加により、４−５のｐＨに調節する。反応混合物を１８℃±３℃(外部温度：１５−１８℃)で３０分撹拌し、濁った溶液を得る。１６１.３ｇの１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ)を６０分にわたり６回で添加し、その間、内部温度を１８℃±３℃(外部温度：１０℃±３℃)に維持する。漏斗を１回５０mLの水で洗浄する。濃い懸濁液を２０℃±３℃で２時間撹拌する。固体をポリプロピレン濾布およびブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、フラスコとフィルターケーキを１回０.５Ｌの水で洗浄する。ケーキを２０℃±３℃(ハウスバキューム)で２時間空気乾燥し、次いで、湿ったケーキ(〜２６５ｇ重量)を６５℃±３℃(１５mbar)で２４時間乾燥し、１６２ｇの(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−(フェニルメトキシ)ヘキサンアミド(Ｃ３)を白色固体として９５％収率で得る。ｍ.ｐ.１００−１０２℃；[α]Ｄ２５＝＋０.５５６(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【００７０】
ナトリウム塩から：
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた５Ｌ、４首、丸底フラスコに１１７.８ｇの(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸ナトリウム塩、１２３.０ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド、および２.２５Ｌの水を入れる。反応混合物を１８℃±３℃(外部温度：１５−１８℃)で３０分撹拌し、濁った溶液を得る。１６１.３ｇの１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−ＥＤＣＩを６０分にわたり６回で添加し、その間、内部温度を１８℃±３℃(外部温度：１０℃±３℃)に維持する。漏斗を１回５０mLの水で洗浄する。濃い懸濁液を２０℃±３℃で２時間撹拌する。固体をポリプロピレン濾布およびブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、フラスコとフィルターケーキを１回０.５Ｌの水で洗浄する。ケーキを２０℃±３℃(ハウスバキューム)で２時間空気乾燥し、次いで、湿ったケーキ(〜２６５ｇ重量)を６５℃±３℃(１５mbar)で２４時間乾燥し、１６２ｇの(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−(フェニルメトキシ)ヘキサンアミド(Ｃ３)を白色固体として９５％収率で得る。ｍ.ｐ.１００−１０２℃；[α]Ｄ２５＝＋０.５５６(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【００７１】
Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム塩から：
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた１２Ｌ、４首、丸底フラスコに３００ｇの(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム塩および１.１２Ｌの水および２.２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを入れる。懸濁液を内部温度１８−２２℃に２０分にわたり冷却し、９４.２４ｇ水性ＮａＯＨ溶液(５０％ｗ／ｗ)を添加する。溶液を３０分撹拌し、層を分離する。水性層を２.２Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。層を分離し、(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸ナトリウム塩を含む水性層を保存し、実施例１に記載のように処理して化合物３を９１％収率で得る；ｍ.ｐ.１００−１０２℃；[α]Ｄ２５＝＋０.５５６(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【００７２】
あるいは、(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸の対応するカリウム、リチウムまたはカルシウム塩を、実施例２に記載の油にこのステップでまた使用した。
【００７３】
加えて、(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸の任意の他のアンモニウム塩を、アミン成分の除去後、実施例３に記載のように使用できる。
【００７４】
化合物Ｃ３→Ｃ４
【化２９】
2006503053.tif 000031
フラスコに７.５３ｇ(３０mmol)のＣ３および１５mLのピリジンを入れた。得られた溶液を０±４℃に氷塩浴で冷却した。次いで、２.７８mL(４２mmol)のメタンスルホニルクロライドをゆっくり添加し、温度を０±４℃に２時間維持した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、混合物を９５mLの２Ｎ  ＨＣｌの−５±５℃の温度での添加によりクエンチし、次いで、ＲＴに暖め、その温度で２時間撹拌した。固体を濾過し、水(３０mL)で洗浄し、オーブン中で５０℃で１４時間乾燥し、９.８６ｇのＣ４を得た(〜１００％収率)；[α]Ｄ２５＝＋５.９０１(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【００７５】
化合物Ｃ５
【化３０】
2006503053.tif 000032
フラスコに３.８６ｇ(２７.８mmol)の炭酸カリウム、５０mLのＴＨＦおよび０.３ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを入れた。懸濁液を４０℃に加熱し、その温度で３０分撹拌した。次いで、３.０ｇ(９.１mmol)のＣ４を一度に添加した。混合物を６０℃に加熱し、その温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、固体を濾過し、２０mLのＴＨＦで洗浄した。次のステップのために精製せずに有機溶媒を８.５８mL／ｇ(ＴＨＦ／Ｃ５)に濃縮した。純粋Ｃ５：[α]Ｄ２５＝＋２４.６３(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【００７６】
【化３１】
2006503053.tif 000033
化合物Ｃ６
フラスコに前の実験由来の２.１２ｇ(９.１mmol)のＣ５の２０mLのＴＨＦ溶液、２.２６ｇ(１０.９mmol)のＹ５ａおよび０.８mLの２−エチルヘキサン酸を入れた。得られた溶液を還流温度(７０℃)で８時間加熱し、反応をＨＰＬＣでモニターした。ＴＨＦを蒸発し、残渣を５０mLの酢酸エチルに溶解した。
有機層を連続して２０mLの水、２×２０mLの１Ｎ  ＨＣｌ溶液、２０mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび２０mLの塩水で洗浄した。有機溶媒の濃縮により、３.７８ｇのＣ６(９４％収率)を２１mLの酢酸エチル中に得、それを次段階に使用した。純粋Ｃ６：[α]Ｄ２５＝−７４.４３(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【００７７】
ステップＣ６＋Ｃ７→Ｃ８
【化３２】
2006503053.tif 000034
フラスコに２２.６ｇ(０.２２mole)の無水酢酸を入れ、＜１０℃に冷却した。次いで、３２.３ｇ(０.６７４mole)のギ酸(９６％)をゆっくりフラスコに添加し(２５分)、温度を５−１０℃の間に維持した。添加後、溶液をＲＴに暖め、その温度で３０分撹拌した。
【００７８】
フラスコに３６ｇ(８１.４mmol)のＣ６および２００mLの酢酸エチルを入れた。溶液を−５℃から−１０℃にメタノール−氷浴で冷却した。次いで、上記方法で製造した溶液をゆっくり添加した(３０分)。反応が完了した(ＨＰＬＣでモニターした)後、溶液を１００mLの水で希釈し、１０℃に暖め、２０分撹拌した。有機層を連続して３×１００mLの飽和重炭酸ナトリウム、１００mLの塩水で洗浄した。３７４mLの酢酸エチルを添加し、酢酸エチルをハウスバキュームの真空下、残渣の容量が約２７４mLとなるまで蒸留した。溶液を＞５０℃に加熱し、８２２mLのヘプタンを温度を＜５０℃に維持しながら添加した。溶液を１０℃に冷却し、種晶Ａ１１で播種した。懸濁液の温度を０−５℃に４時間維持し、次いで、ＲＴ(２４℃)に１４時間暖め、−５℃から−１０℃に３時間冷却した。固体を濾過し、１００mLの冷ヘプタン／酢酸エチル(容量で４／１)で洗浄し、乾燥して２４.０ｇのＣ８を６３％収率で得た。純粋Ｃ８：[α]Ｄ２５＝−９７.０２(ｃ、１.０、ＭｅＯＨ)。
【国際調査報告】
2006503053.tif 000071
2006503053.tif 000072
2006503053.tif 000073
2006503053.tif 000074
2006503053.tif 000075
2006503053.tif 000076