(57)【要約】本発明は、新規なスルホキシドおよびビススルホキシド化合物、スルホキシドおよびビススルホキシド化合物を含む組成物、ならびに、エーテル化合物を含む組成物を投与する段階を有してなる、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、およびグルコース代謝障害などの治療および予防に有用な方法、に関する。本発明の化合物、組成物、および方法はまた、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体関連障害、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンツなどの治療および予防にも有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、低コレステロール血症用医薬や低血糖症用医薬などの他の治療用医薬との組み合せ療法に有用である。
2004531459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004531459.tif 000538
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのＺは独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合それぞれのｍは１〜９の独立した整数であるが、Ｚがフェニルである場合はその対応するｍは１である；
（ｂ） Ｇは（ＣＨ２）ｘ［式中ｘは２、３、または４である］、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルである；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＬ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである［式中ｃは１または２であり、ｎは０〜４の整数である］；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはＷ１およびＷ２の一方または両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである場合は、Ｒ１およびＲ２ の両者がＨとなりメチレン基を形成する；
（ｅ） Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３である；
（ｆ） Ｒ４はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３である；
（ｇ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである；
（ｈ） Ｖは：
【化２】
2004531459.tif 000539
である；
（ｉ） それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
【化３】
2004531459.tif 000540
2004531459.tif 000541
である；式中：
（ｉ） Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；
（ｉｉ） それぞれのＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；ならびに
（ｉｉｉ） それぞれのＲ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］。
【請求項２】
前記式中：
（ａ） Ｗ１およびＷ２が独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである［式中ｃは１または２である］；ならびに
（ｂ） Ｒ１またはＲ２が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
請求項１の化合物。
【請求項３】
前記式中Ｗ１がＬである、請求項１の化合物。
【請求項４】
前記式中Ｗ１がＶである、請求項１の化合物。
【請求項５】
前記式中Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである、請求項１の化合物。
【請求項６】
前記式中Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項１の化合物。
【請求項７】
前記式中Ｗ１およびＷ２が独立してＬ基である、請求項１の化合物。
【請求項８】
前記それぞれのＹが独立してＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである、請求項７の化合物。
【請求項９】
式Ｉａ：
【化４】
2004531459.tif 000542
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのＺは独立してＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、この場合それぞれのｍは独立して１〜９の整数である；
（ｂ） Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨである［式中ｘは２、３、または４である］；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである［式中ｃは１または２である］；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
（ｅ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである［式中ｎは０〜４の整数である；
（ｆ） Ｖは：
【化５】
2004531459.tif 000543
である；
（ｇ） それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化６】
2004531459.tif 000544
2004531459.tif 000545
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；ならびに
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］。
【請求項１０】
前記式中Ｗ１がＬである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
前記式中Ｗ１がＶである、請求項９の化合物。
【請求項１２】
前記式中Ｗ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである、請求項９の化合物。
【請求項１３】
前記式中Ｗ１およびＷ２が独立したＬ基である、請求項９の化合物。
【請求項１４】
前記式中それぞれのＹが独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｂ：
【化７】
2004531459.tif 000546
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのｍは１〜９の独立した整数である；
（ｂ） ｘは２、３、または４である；
（ｃ） ｎは０〜４の独立した整数である；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；ならびに
（ｅ） それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化８】
2004531459.tif 000547
2004531459.tif 000548
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ１、Ｃｌ−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；ならびに
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］。
【請求項１６】
前記式中それぞれのＹが独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
前記式中それぞれのＲ１またはＲ２が同じまたは異なる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｃ：
【化９】
2004531459.tif 000549
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのｍは１〜９の独立した整数である；
（ｂ） ｘは２、３、または４である；
（ｃ） Ｖは：
【化１０】
2004531459.tif 000550
である］。
【請求項１９】
式５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オールまたは４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩ：
【化１１】
2004531459.tif 000551
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） Ｒ１およびＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；あるいはＲ１、Ｒ２、ならびにそれら両者が結合している炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成する；
（ｂ） それぞれのｎは独立して１〜５の整数である；
（ｃ） それぞれのｍは独立して０〜４の整数である；
（ｄ） Ｗ１およびｗ２は独立してＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化１２】
2004531459.tif 000552
2004531459.tif 000553
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］。
【請求項２１】
式ＩＩａ：
【化１３】
2004531459.tif 000554
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） Ｒ１およびＲ２はＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化１４】
2004531459.tif 000555
であり、ここで：
（ｉ） Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ８は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ９は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；
（ｂ） Ｒ３およびＲ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
（ｃ） Ｒ５およびＲ６はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、あるいはＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２である［式中Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｄ） それぞれのｍは独立して１〜５の整数である；
（ｅ） それぞれのｎは独立して０〜４の整数である；ならびに
（ｆ） Ｃ＊１およびＣ＊２はそれぞれ独立したキラル炭素中心を表わす］。
【請求項２２】
前記式中Ｃ＊１が立体化学配置Ｒまたは実質的にＲのキラル炭素中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
前記式中Ｃ＊１が立体化学配置Ｓまたは実質的にＳのキラル中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２４】
前記式中Ｃ＊２が立体化学配置Ｒまたは実質的にＲのキラル炭素中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２５】
前記式中Ｃ＊２が立体化学配置Ｓまたは実質的にＳのキラル中心である、請求項２１の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩ：
【化１５】
2004531459.tif 000556
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのＺは独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合それぞれのｍは独立して１〜５の整数であるが、Ｚがフェニルである場合はその対応するｍは１である；
（ｂ） Ｇは（ＣＨ２）ｘ［式中ｘは１〜４の整数である］、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルである；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ［式中ｎは０〜４の整数である］；
【化１６】
2004531459.tif 000557
である；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルあるいはＲ１およびＲ２は両者ともがＨであり；
（ｅ） それぞれのＲ６またはＲ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるかあるいはＲ６およびＲ７は一緒になってカルボニル基を形成する；
（ｆ） ＹはＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化１７】
2004531459.tif 000558
2004531459.tif 000559
である；式中：
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；ならびに
（ｇ） それぞれのｐは独立して０または１であり、この場合破線は、存在する場合は１個以上の炭素−炭素二重結合を完成する１個以上のさらなる炭素−炭素結合の任意的な存在を表わす］。
【請求項２７】
前記式中Ｗ１およびＷ２が独立したＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、それぞれのＹが独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
前記式中ｐが０である、請求項２６の化合物。
【請求項２９】
前記式中ｐが１である、請求項２６の化合物。
【請求項３０】
前記式中それぞれのＲ６およびＲ７がＨである、請求項２６の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩａ：
【化１８】
2004531459.tif 000560
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのｍは独立して１〜５の整数である；
（ｂ） ｘは１〜４の整数である；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ［式中ｎは０〜４の整数である］；
【化１９】
2004531459.tif 000561
である；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
（ｅ） ＹはＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化２０】
2004531459.tif 000562
；
【化２１】
2004531459.tif 000563
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ１は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；ならびに
（ｆ） それぞれのｐは独立して０または１である］。
【請求項３２】
前記式中Ｗ１およびＷ２が独立したＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙ基であり、それぞれのＹは独立して（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである、請求項３１の化合物。
【請求項３３】
前記式中ｐが０である、
【請求項３４】
前記式中ｐが１である、請求項３１の化合物。
【請求項３５】
式：
Ｉ−１  ４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−２  ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−３  ４−［４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−４  ４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉ−５  ４−［４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−６  ２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−７  ４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−８  ２−メチル−４−［４−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−９  リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−プロピル｝エステル；
Ｉ−１０  ４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉ−１１  ４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉ−１２  ４−［４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉ−１３  ４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉ−１４  ４−［４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉ−１５  ２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉ−１６  ４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉ−１７  ２−メチル−４−［４−（３−メチル−３−スルホ−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉ−１８  リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブチルスルファニル）−フェニルスルファニル］−プロピル｝エステル；
Ｉｂ−１  ４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉｂ−２  ４−［３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉｂ−３  ４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉｂ−４  ４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉｂ−５  ４−［３−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉｂ−６  ２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉｂ−７  ４−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−８  ２−メチル−４−［３−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−９  リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝エステル；
Ｉｂ−１０  ５−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−１１  ５−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉｂ−１２  ４−［３−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルシアンイミド；
Ｉｂ−１３  ホスホラミド酸モノ−（３−｛３−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル；
Ｉｂ−１４  ３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−１−［３−（３−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５  １−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛１Ｈ−テトラゾル−１−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−１６  １−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛１Ｈ−テトラゾル−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−１７  ５−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛イソオキサゾル−３−オール−５−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−１８  ４−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛イソオキサゾル−３−オール−４−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−１９  ３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−２０  ２−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−２−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−２１  １−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−２２  ３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−２３  ３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛１−エチル−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン；
Ｉｂ−２４  ３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛１−エチル−イミダゾリジン−４−オン−２−チオン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１−エチル−イミダゾリジン−４−オン−２−チオン；
Ｉｂ−２５  ５−［３−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｂ−２６  ５−［３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉｂ−２７  ５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタナル；
Ｉｂ−２８  ５−［３−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉｂ−２９  ３，３−ジメチル−５−［３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−３０  ５−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−３１  ４−［３−（３，３−ジメチル−４−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−３２  リン酸モノ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−３３  ５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−３４  ５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉｂ−３５  ５−［３−（４−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
Ｉｂ−３６  ホスホラミド酸モノ−（４−｛３−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）エステル；
Ｉｂ−３７  １−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛テトラゾル−１−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−３８  １−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛テトラゾル−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−３９  ５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛イソオキサゾル−３−オール−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−４０  ４−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛イソオキサゾル−３−オール−４−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−４１  ３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−４２  ２−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−２−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−３０プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−４３  ３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−２−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−４４  １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−４５  １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−４６  １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−４７  １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン；
Ｉｂ−４８  １−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン；
Ｉｂ−４９  ４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール；
Ｉｂ−５０  ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉｂ−５１  ４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉｂ−５２  ２−メチル−４−［２−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−５３  ４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉｂ−５４  ４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉｂ−５５  ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉｂ−５６  ４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−５７  リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝エステル；
Ｉｂ−５８  ５−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２−メチル−ペンタン−２−オール；
Ｉｂ−５９  ５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｂ−６０  ５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉｂ−６１  ５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタナル；
Ｉｂ−６２  ５−［３−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉｂ−６３  ３，３−ジメチル−６−［３−（４−メチル−４−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−６４  ６−［３−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−６５  ２−メチル−５−［３−（４−メチル−４−スルホ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−６６  リン酸モノ−｛−１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−６７  ５−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−４，６−ジオキソ−ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−６８  ５−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−４，６−ジチオキソ−ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉｂ−６９  ５−［３−（４−シアノカルバモイル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
Ｉｂ−７０  ホスホラミド酸モノ−（４−｛３−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−１，１−ジメチル−ブチル）エステル；
Ｉｂ−７１  ４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−１−［３−（４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン；
Ｉｂ−７２  ５−（１，１−ジメチル−４−｛３−［４−メチル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−７３  ５−（１，１−ジメチル−４−｛３−［４−メチル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−７４  ５−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛イソオキサゾル−３−オール−５−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−７５  ４−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛イソオキサゾル−３−オール−４−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−７６  ３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−７７  ２−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−７８  ３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−７９  ３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−８０  ３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２−チオキソ−４−オキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン；
Ｉｂ−８１  ３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２−オン−４−チオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン；
Ｉｂ−８ｘ  ５−［２−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｂ−８２  ５−［２−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸；
Ｉｂ−８３  ５−［２−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタナル；
Ｉｂ−８４  ５−［２−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３−，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
Ｉｂ−８５  ５−［２−（３，３−ジメチル−４−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−８６  ５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−８７  ４−［２−（３，３−ジメチル−４−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−８８  リン酸モノ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−８９  ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３−，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−９０  ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル−｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉｂ−９１  ５−［２−（４−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，−３−ジメチル−ペンタン酸シアナミド；
Ｉｂ−９２  ホスホラミド酸モノ−（４−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル３−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル；
Ｉｂ−９３  １−［２−（３，３−ジメチル−４｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−４｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン；
Ｉｂ−９４  ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−テトラゾル−５−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−９５  ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−テトラゾル−１−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−９６  ５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−イソオキサゾル−３−オール−５−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−９７  ４−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−イソオキサゾル−３−オール−４−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−９８  ３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−９９  ２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−１００  ２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−２−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−１０１  ３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−１０２  １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１０３  １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１０４  １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン；
Ｉｂ−１０５  １−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン；
Ｉｂ−１０６  ６−［２−（６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉｂ−１０７  ６−［２−（５−カルボキシ−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉｂ−１０８  ６−［２−（３，３−ジメチル−６−オキソ−ヘキサン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサナル；
Ｉｂ−１０９  ６−［２−（５−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
Ｉｂ−１１０  ６−［２−（３，３−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−１１１  ６−［２−（５−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−１１２  ５−［２−（３，３−ジメチル−５−スルホ−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−１１３  リン酸モノ−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝エステル；
Ｉｂ−１１４  ５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−１１５  ５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉｂ−１１６  ６−［２−（５−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸シアンイミド；
Ｉｂ−１１７  ホスホラミド酸モノ−（５−１２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル）−３，３−ジメチル−ペンチル）エステル；
Ｉｂ−１１８  １−［２−（３，３−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ−｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン；
Ｉｂ−１１９  ４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール；
Ｉｂ−１２０  ４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸；
Ｉｂ−１２１  ４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド；
Ｉｂ−１２２  ４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル；
Ｉｂ−１２３  ２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル；
Ｉｂ−１２４  ４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−１２５  ２−メチル−４−［２−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸；
Ｉｂ−１２６  リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝エステル；
Ｉｂ−１２７  ５−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−１２８  ５−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
Ｉｂ−１２９  ４−［２−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルシアンイミド；
Ｉｂ−１３０  ホスホラミド酸モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−エチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル；
Ｉｂ−１３１  １−［２−（３，３−ジメチル−４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン；
Ｉｂ−１３２  １−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛テトラゾル−１−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−１３３  ５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛テトラゾル−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｉｂ−１３４  ５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−（イソオキサゾル−３−オール−５−イル）−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３−ジメチル−ペンチル｝−イソオキサゾル−３−オール−；
Ｉｂ−１３５  ４−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−（イソオキサゾル−３−オール−４−イル）−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソオキサゾル−３−オール；
Ｉｂ−１３６  ２−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−１３７  ２−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−−４−オキシ−ピラン−２−イル｝−ペンタン−１スルフィニル）−エタン−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−１３８  ３−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン；
Ｉｂ−１３９  １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１４０  １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｉｂ−１４１  １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン；
Ｉｂ−１４２  １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン；
Ｉｂ−１４３  １−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン；
Ｉｂ−１４４  ６−［３−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
Ｉｂ−１４５  ６−［３−（４，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサナル；
Ｉｂ−１４６  ６−［３−（５−メトキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
Ｉｂ−１４７  ６−［３−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
Ｉｂ−１４８  ６−［３−（４，４−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル；
Ｉｂ−１４９  ６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；
Ｉｂ−１５０  ５−（３−｛２−［３−（３−エチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
Ｉｂ−１５１  ３−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン）−３−メチル−１−［２−（３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５２  ４−［２−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−シアノブチルアミド；
Ｉｂ−１５３  ホスホラミド酸モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル；
Ｉｂ−１５４  ３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−１−［２−（３−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５５  ３−メチル−３−テトラゾル−１−イル−１−［２−（３−メチル−３−テトラゾル−１−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５６  ３−メチル−３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−１−［２−（３−メチル−３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン；
Ｉｂ−１５７  ５−［３−（４，４−ジメチル−５−スルホ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸；
Ｉｂ−１５８  リン酸モノ−｛５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンチル｝エステル；
Ｉｂ−１５９  １−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１６０  １−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１６１  ６−［３−（５−シアノカルバモイル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸シアナミド；
Ｉｂ−１６２  ホスホラミド酸モノ−［１６−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４，４，１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘキサデシル］エステル；
Ｉｂ−１６３  １−［３−（４，４−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−４，４−ジメチル−５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタン；
Ｉｂ−１６４  ４，４−ジメチル−５−テトラゾル−１−イル−１−［３−（４−，４−ジメチル−５−テトラゾル−１−イル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン；
Ｉｂ−１６５  ４，４−ジメチル−５−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−１−［３−（４，４−ジメチル−５−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン；
Ｉｂ−１６６  １−［３−（５−イソオキサゾル−５−イル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−イソオキサゾル−５−イル−４，４−ジメチル−ヘキサン；
Ｉｂ−１６７  １−［３−（５−イソオキサゾル−４−イル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−イソオキサゾル−４−イル−４，４−ジメチル−ヘキサン；
Ｉｂ−１６８  １−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１６９  １−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４−Ｈ−ピラン−２−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７０  １−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７１  １−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７２  １−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７３  １−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７４  １−［３−（５−｛１−エチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−４−（１−エチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７５  １−［３−（５−｛１−エチル−４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン）−４，４−ジメチル−ペンタン；
Ｉｂ−１７６  ５−［２−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール；
Ｉｃ−１  ２−［２−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
Ｉｃ−２  ４−［２−（３−２−｛２−オキシオキセタン−４−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン；
Ｉｃ−３  ３−［２−（３−２−｛２−オキシオキセタン−３−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン；
Ｉｃ−４  ５−［２−（３−２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉｃ−５  ４−［２−（３−２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉｃ−６  ３−［２−（３−２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉｃ−７  ［２−（２−｛３−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタンスルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉｃ−８  ６−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−６−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−９  ５−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−１０  ４−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−１１  ３−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−１２  ２−［３−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ−プロパンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
Ｉｃ−１３  ４−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉｃ−１４  ３−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−オキセタン−２−オン；
Ｉｃ−１５  ５−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−ジヒドロフラン−２−オン；
Ｉｃ−１６  ４−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−ジヒドロフラン−２−オン；
Ｉｃ−１７  ３−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−ジヒドロフラン−２−オン；
Ｉｃ−１８  ２−（３−｛３−［３−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−プロピル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉｃ−１９  ６−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−６−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−２０  ５−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−５−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−２１  ４−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−２２  ３−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−２４  ２−［２−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
Ｉｃ−２５  ４−［２−（２−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン；
Ｉｃ−２６  ３−［２−（２−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン；
Ｉｃ−２７  ５−［２−（２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉｃ−２８  ４−［２−（２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉｃ−２９  ３−［２−（２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
Ｉｃ−３０  ２−（２−｛２−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタンスルフィニル］−エタンスルフィニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸；
Ｉｃ−３１  ６−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−６−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−３２  ５−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−３３  ４−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
Ｉｃ−３４  ３−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン；
ＩＩ−１  ６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−２  ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−３  ５−（５−ヒドロペルオキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−４  ５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩ−５  ５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−６  ５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩ−７  ７−（７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩ−８  ７−（７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−９  ７−（６−カルボキシ−６−メチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−１０  ６−（５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサナル；
ＩＩ−１１  ６−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル；
ＩＩ−１２  ６−（５，５−ジメチル−６−オキソ−６−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−ヘキサン−１−オン；
ＩＩ−１３  ７−（５，５−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−１−フェニル−ヘプタン−２−オン；
ＩＩ−１４  ２−メチル−６−（５−メチル−５−スルホ−ヘキサン−１−スルフィニル）−ヘキサン−２−スルホン酸；
ＩＩ−１５  リン酸モノ−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−ホスホノオキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］エステル；
ＩＩ−１６  ７−（６，６−ジメチル−７−オキソ−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタナル；
ＩＩ−１７  ７−（６−メトキシカルボニル−６−メチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル；
ＩＩ−１８  ７−（６，６−ジメチル−７−オキソ−７−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−ヘプタン−１−オン；
ＩＩ−１９  ８−（６，６−ジメチル−７−オキソ−８−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−１−フェニル−オクタン−２−オン；
ＩＩ−２０  ２−メチル−７−（６−メチル−６−スルホ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘプタン−２−スルホン酸；
ＩＩ−２１  リン酸モノ−［１，１−ジメチル−６−（６−メチル−６−ホスホノオキシ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘキシル］エステル；
ＩＩ−２２  ７−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩ−２３  ７−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−２４  ７−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−２５  ６−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩ−２６  ６−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−２７  ６−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩ−２８  ８−（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−オクタン−スルフィニル）−３，３−ジメチル−オクタン−１−オール；
ＩＩ−２９  ８−（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３０  ８−（７−カルボキシ−６，６−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３１  ８−（８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−オクタン−１−オール；
ＩＩ−３２  ８−（８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３３  ８−（７−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−オクタン酸；
ＩＩ−３４  ７−（７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩ−３５  ７−（７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−３６  ７−（６−カルボキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン酸；
ＩＩ−３７  ９−（９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ノナン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ノナン−１−オール；
ＩＩ−３８  ９−（９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ノナン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ノナン酸；
ＩＩ−３９  ９−（８−カルボキシ−６，６−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ノナン酸；
ＩＩ−４０  ５−［１，１−ジメチル−４−（４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−４−エチル−ペンタン−１−スルフィニル）−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
ＩＩ−４１  ５−［１，１−ジメチル−４−（４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
ＩＩ−４２  ５−（４−シアノカルバモイル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸シアンイミド；
ＩＩ−４３  ホスホラミド酸モノ−｛４−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル］−１，１−ジメチル−ブチル｝エステル；
ＩＩ−４４  ４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−１−（４−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−ペンタン；
ＩＩ−４５  ５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
ＩＩ−４６  ５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
ＩＩ−４７  ６−（５−シアノカルバモイル−５−メチル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸シアンイミド；
ＩＩ−４８  ホスホラミド酸モノ−｛５−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１，１−ジメチル−ペンチル｝エステル；
ＩＩ−４９  ５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−１−（［５−アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ヘキサン；
ＩＩ−５０  １−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−テトラゾル−１−イル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩ−５１  ５−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−テトラゾル−５−イル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩ−５２  ５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛イソオキサゾル−３−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール；
ＩＩ−５３  ４−［１，１−ジメチル−５−（５−｛イソオキサゾル−３−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール；
ＩＩ−５４  ４−［１，１−ジメチル−５−（５−｛２−オキソ−ｏ−オキセタン−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩ−５５  ３−［１，１−ジメチル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩ−５６  ５−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５７  ３−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５８  ４−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩ−５９  ２−［１，１−ジメチル−５−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル］−ペンチルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
ＩＩ−６０  （２−｛５−［５−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
ＩＩａ−１  ７−（７−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩａ−２  ７−（７−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−３  ７−（６−カルボキシ−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−４  ６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩａ−５  ６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−６  ６−（５−カルボキシ−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−７  ５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン−１−オール；
ＩＩａ−８  ５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン酸；
ＩＩａ−９  ５−（４−カルボキシ−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸；
ＩＩａ−１０  ２−メチル−７−（６−メチル−７−オキソ−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−フェニル−ヘプタナル；
ＩＩａ−１１  ７−（６−メトキシカルボニル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸メチルエステル；
ＩＩａ−１２  ２−メチル−７−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジフェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−１，２−ジフェニル−ヘプタン−１−オン；
ＩＩａ−１３  ３−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，８−ジフェニル−オクタン−１−スルフィニル）−１，３−ジフェニル−オクタン−２−オン；
ＩＩａ−１４  ２−フェニル−７−（６−フェニル−６−スルホ−ヘプタン−１スルフィニル）−ヘプタン−２−スルホン酸；
ＩＩａ−１５  リン酸モノ−［１−メチル−１−フェニル−６−（６−フェニル−６−ホスホノオキシ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘキシル］エステル；
ＩＩａ−１６  ８−（８−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン−１−オール；
ＩＩａ−１７  ８−（８−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン−酸；
ＩＩａ−１８  ８−（７−カルボキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−１９  ７−（７−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩａ−２０  ７−（７−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−２１  ７−（６−カルボキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ペプタン酸；
ＩＩａ−２２  ６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩａ−２３  ６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２４  ６−（５−カルボキシ−４−メチル−４フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２５  ６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン−酸；
ＩＩａ−２６  ６−（５−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸；
ＩＩａ−２７  ９−（９−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ノナン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン−１−オール；
ＩＩａ−２８  ９−（９−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ノナン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン酸；
ＩＩａ−２９  ９−（８−カルボキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン−酸；
ＩＩａ−３０  ８−（８−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン−１−オール；
ＩＩａ−３１  ８−（８−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−３２  ８−（７−カルボキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン酸；
ＩＩａ−３３  ７−（７−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−オール；
ＩＩａ−３４  ７−（７−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−３５  ７−（６−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン酸；
ＩＩａ−３６  ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン；
ＩＩａ−３７  ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン；
ＩＩａ−３８  ６−（５−シアノカルバモイル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸シアンイミド；
ＩＩａ−３９  ホスホラミド酸モノ−｛５−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１−メチル−１−フェニル−ペンチル｝エステル；
ＩＩａ−４０  １−（５−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−５−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−フェニルヘキサン；
ＩＩａ−４１  １−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛テトラゾル−１−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩａ−４２  ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛テトラゾル−５−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ＩＩａ−４３  ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛３−ヒドロキシ−イソオキサゾル−５−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール；
ＩＩａ−４４  ４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛３−ヒドロキシ−イソオキサゾル−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール；
ＩＩａ−４５  ２−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラノキシ｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン；
ＩＩａ−４６  ５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−４７  ４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−１５ペンチル］−オキセタン−２−オン；
ＩＩａ−４８  ４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−４９  ３−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
ＩＩａ−５０  （２−｛５−［５−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１−メチル−１−フェニル−ペンチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
ＩＩＩ−１  ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２  ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキン−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３  ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４  ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５  ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−６  ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７  ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８  ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−９  ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１０  ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル−４，４−ジメチル−４Ｈ−チオピラン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１１  ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１２  ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１３  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１４  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１５  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１６  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１７  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−１８  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−１９  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−２０  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−２１  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−２２  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−２３  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２４  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２５  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２６  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２７  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−２８  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−２９  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３０  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３１  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−３２  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−３３  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３４  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−３５  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−３６  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−３７  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−３８  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−３９  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４０  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−４１  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル３−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４２  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペニチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−４３  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−４４  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４５  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４６  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−４７  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−４８  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−４９  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−５０  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−５１  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−５２  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５３  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５４  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５５  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５６  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５７  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジ−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−５８  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−５９  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６０  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６１  ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−６２  ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−６３  ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−６４  ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−６５  ６−（５−｛３−［５−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−６６  ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６７  ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−６８  ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−６９  ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７０  ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−７１  ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−７２  ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−７３  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−７４  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７５  ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７６  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール−；
ＩＩＩ−７７  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７８  ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−７９  ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８０  ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８１  ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８２  ６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８３  ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩ−８４  ６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩ−８５  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩ−８６  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩ−８７  ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１  ５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−２  ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−３  ５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−４  ６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−５  ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−６  ６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−テトラヒドロ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−７  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−８  ６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−９  ６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−１０  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１１  ５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１２  ５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−１５エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１３  ５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１４  ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−１５  ５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
ＩＩＩａ−１６  ６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−１７  ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４−Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
ＩＩＩａ−１８  ６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸；
ＩＩＩａ−１９  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール；
ＩＩＩａ−２０  ５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；または
ＩＩＩａ−２１  ５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物。
【請求項３６】
請求項１９、１５、１８、２０、２１、２６、３１または３５の化合物ならびに医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
以下の化合物：６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オールまたはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、あるいはそれらの混合物ならびに医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
患者の心臓血管疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項３９】
患者の異常脂血症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４０】
患者の異常蛋白血症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４１】
患者のグルコース代謝障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４２】
患者のアルツハイマー病を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４３】
患者のシンドロームＸまたは代謝シンドロームを治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４４】
患者の敗血症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４５】
患者の血栓障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４６】
患者のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体関連障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４７】
患者の肥満症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４８】
患者の膵臓炎を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項４９】
患者の高血圧症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項５０】
患者の腎臓病を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項５１】
患者の癌を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項５２】
患者の炎症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項５３】
患者のインポテンツを治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項５４】
家畜の肉の脂肪含量を低減する方法であって、そのような低減を必要とする家畜に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【請求項５５】
家禽卵のコレステロール含量を低減する方法であって、そのような低減を必要とする家禽に、請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、３１、または３５の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１． 発明の属する技術分野
本発明は、スルホキシドおよびビススルホキシド化合物；スルホキシドまたはビススルホキシド化合物を含む組成物；ならびに、例えば心臓血管疾患、異常脂血症；異常蛋白血症；グルコース代謝障害；アルツハイマー病；シンドロームＸ；ペルオキソーム増殖薬活性化受容体関連障害；敗血症；血栓障害；肥満症；膵臓炎；高血圧症；腎臓病；癌；炎症；およびインポテンツなどの疾患または障害を治療または予防する方法に関する。本発明の化合物により、胃腸疾患、過敏性胃腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性胃腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（リウマチ性関節炎、変形性関節炎）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡など）、強皮症、強直性脊椎炎、通風および偽通風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発性筋痛／結合組織炎；感染症および関節炎、若年性リウマチ性関節炎、腱炎、滑液包炎ならびに他の軟組織リウマチ、のような炎症性病状および疾患を治療または予防することもできる。本発明のスルホキシドおよびビススルホキシド化合物および組成物は、家畜の肉の脂肪含量を減らすのにまた卵のコレステロール含量を減らすのに用いることもできる。
【０００２】
２． 発明の背景
肥満症、高脂血症、ならびに糖尿病はアテローム性（粥状）心臓血管疾患の隠れた原因であることが明らかにされており、このアテローム性心臓血管疾患は今日西洋社会における死亡率のかなりの部分を占めている。さらには、「シンドロームＸ」または「代謝シンドローム」と呼ばれる１つのヒト疾患は、欠陥のあるグルコース代謝（インシュリン抵抗性糖尿病）、高い血圧（高血圧症）、ならびに血液脂質のアンバランス（異常脂血症）によることが明らかにされている。例えば Ｒｅａｖｅｎ， １９９３、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． ４４：１２１−１３１ を参照されたい。
【０００３】
高い血清コレステロールを冠状動脈性心臓疾患に結びつける証拠は計り知れないほどある。血液中で脂質を輸送する、脂質とタンパク質組成物の複合体粒子である血漿リポタンパク質によってコレステロールの循環は行なわれる。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が主なコレステロール運搬タンパク質である。ＬＤＬは身体の中で、コレステロールを合成するあるいは食事源から摂取する肝臓から、肝臓外組織へのコレステロールの送達の役割を担うと考えられている。「逆コレステロール輸送」という用語は、肝臓外組織から、コレステロールが代謝分解されまた排泄される肝臓へのコレステロールの輸送を意味する。血漿ＨＤＬ粒子は、組織コレステロールのスカベンジャーとして働き、この逆輸送過程において重要な役割を果たすと考えられている。ＨＤＬはまた、血流からの非コレステロール性脂質、酸化コレステロールならびに他の酸化生成物の除去にも関わっている。
【０００４】
例えば、アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内へのコレステロールの蓄積に特徴づけられる遅進行性疾患である。アテローム性動脈硬化組織に堆積している脂質は主として血漿アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）含有リポタンパク質（これらには、カイロミクロン、ＣＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬがある）に由来するという見解には抑えきれない証拠がある。このアポＢ含有リポタンパク質、また特にＬＤＬは、俗に言う「悪玉」コレステロールとして知られるようになった。これに対して、ＨＤＬ血清値は冠状動脈性心臓疾患と逆相関している。事実、高いＨＤＬ血清値は負のリスクファクター（危険因子）と考えられている。高血漿ＨＤＬ値は冠状動脈性疾患に対して保護的であるのみならず、実際アテローム性動脈硬化プラークの退化を誘発すると仮説されている（例えば、、Ｂａｄｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８６：（Ｓｕｐｐｌ． １１１）８６−９４；Ｄａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ， １９９９， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００：１７６２−３ を参照されたい）。このようにして、ＨＤＬは俗に言う「善玉」コレステロールとして知られるようになった。
【０００５】
２．１ コレステロール輸送
脂肪輸送系は２つの経路に分けることができる。腸から吸収されるコレステロールおよびトリグリセリドの外因性経路と、肝臓および他の非肝臓組織から血流中に入ってくるコレステロールおよびトリグリセリドの内因性経路である。
【０００６】
外因性経路では、食物脂肪はカイロミクロンと呼ばれるリポタンパク質粒子の中に包まれ、これが血流中に入り、そのトリグリセリドを貯蔵用に脂肪組織に、またエネルギー供給のための酸化用に筋肉に送り込む。コレステリルエステルを含むカイロミクロンのレムナントは、肝細胞上でのみ見られる特定の受容体により循環から取り除かれる。このコレステロールはそのあと再び細胞の代謝にあるいは、血漿リポタンパク質として肝臓外組織への再循環に利用可能になる。
【０００７】
内因性経路では、肝臓が血流中に大きな、超低密度リポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ）を分泌する。ＶＬＤＬの核は、肝臓で合成されたかあるいはカイロミクロンから再循環された比較的少量のコレステリルエステルとともに、大部分は肝臓で合成されたトリグリセリドからなる。アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）およびアポリポタンパク質ＣＩＩ（アポＣＩＩ）のような他のアポリポタンパク質も存在するが、アポリポタンパク質Ｂ−１００（アポＢ−１００）とアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）の、２つの優勢なタンパク質がＶＬＤＬの表面に出ている。ＶＬＤＬが脂肪組織または筋肉の毛細管に到達すると、そのグリセリドが抽出される。この結果中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）またはＶＬＤＬレムナントと呼ばれる新しい種類の粒子が生成し、この粒子はＶＬＤＬに比較して大きさが小さくなっておりまたコレステリルエステルに富んでいるが、その２つのアポタンパク質は維持している。
【０００８】
人間では、ＩＤＬ粒子の凡そ半分が循環から迅速に、通常その生成の２〜６時間以内に取り除かれる。これはＩＤＬ粒子が肝細胞にしっかりと結合し、この肝細胞がＩＤＬコレステロールを抽出して新しいＶＬＤＬおよび胆汁酸をつくるからである。肝臓に取り込まれなかったＩＤＬは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合している酵素である肝性リパーゼによって代謝分解される。ＩＤＬがＬＤＬに変換されるにつれてアポＥがＩＤＬから分離する。アポＢ−１００がＬＤＬの唯一のタンパク質となる。
【０００９】
基本的には、肝臓は循環するコレステロールを取り込み、コレステロール代謝の最終生成物である胆汁酸に分解する。このコレステロール含有粒子の取り込みには、肝細胞上に高濃度で存在するＬＤＬ受容体が介在する。このＬＤＬ受容体はアポＥとアポＢ−１００の両方に結合し、ＩＤＬとＬＤＬの両方に結合しまたそれらを循環から取り除く役割を果たす。加えて、レムナント受容体はカイロミクロンとＶＬＤＬレムナント（即ち、ＩＤＬ）を取り除く役割を担う。しかしながら、ＬＤＬ受容体に対するアポＥの親和性はアポＢ−１００のそれよりも大きい。その結果、ＬＤＬ粒子はＩＤＬ粒子よりもずっと長い循環滞在期間をもつ。ＬＤＬは、肝臓および他の組織中のＬＤＬ受容体に結合するまでに平均して二日半循環する。「悪玉」コレステロールであるＬＤＬの高血清値は明らかに冠状心臓血管疾患と関係している。例えば、アテローム性動脈硬化症では、循環ＬＤＬ由来のコレステロールが動脈血管の壁内に蓄積する。この蓄積は分厚いプラークを形成し、これが血液の流れを妨げ最終的には血栓を形成し、動脈を詰まらせそして心臓麻痺または発作を引き起こす。
【００１０】
最終的には、ＬＤＬから解放された細胞間コレステロールの量が細胞のコレステロール代謝を調節する。ＶＬＤＬおよびＬＤＬ由来の細胞コレステロールの蓄積は３つの経路を調節する。第１に、それは、コレステロールの生合成経路における重要な酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの合成を停止させることにより細胞自身のコレステロールをつくる能力を低下させる。第２に、入ってくるＬＤＬ由来のコレステロールは、コレステロールを、貯蔵用液滴中に析出されるコレステリルエステルに変換する細胞酵素であるコレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）の作用によりコレステロールの貯蔵を促進する。第３に、細胞内のコレステロールの蓄積は、新たなＬＤＬ受容体の細胞合成を抑制するフィードバック機序を駆動する。従って、細胞は、その代謝要求に見合う十分な量のコレステロールが過負荷となることなく運び込まれるようにそのＬＤＬ受容体の補充を調節する（レビューについては、Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０， Ｃｈ． ３６， ｐｐ． ８７４−８９６を参照されたい）。
【００１１】
アポＢ含有リポタンパク質の値が高いと動脈の内皮下空間に捕捉され酸化反応を受ける。この酸化されたリポタンパク質はマクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化されたリポタンパク質のスカベンジャー受容体への結合はＬＤＬ受容体に関係なくマクロファージのコレステロールとコレステリルエステルの濃度を高める。マクロファージはＡＣＡＴの作用によりコレステリルエステルを産生することもできる。ＬＤＬはまた、ジスルフィド架橋を介して、アポリポタンパク質（ａ）と呼ばれる（アポ（ａ）としても知られる）高分子量糖タンパク質に複合化される。このＬＤＬ−アポ（ａ）複合体はリポタンパク質（ａ）またはＬｐ（ａ）として知られる。Ｌｐ（ａ）の高い値は、アテローム性動脈硬化症、冠状心臓血管疾患、心筋梗塞、心臓発作、脳梗塞、ならびに血管形成手術のあとの再狭窄と関連があり、危険である。アテローム性動脈硬化症
２．２ 逆コレステロール輸送
末梢（非肝臓）細胞は、局所合成と、ＶＬＤＬおよびＬＤＬからの既に生成されたステロールの取り込みとの組み合せからそのコレステロールの大部分を得る。マクロファージや平滑筋細胞のようなスカベンジャー受容体を発現する細胞もまたコレステロールを酸化アポＢ含有リポタンパク質から得ることができる。これらとは対照的に、逆コレステロール輸送（ＲＣＴ）は、末梢細胞のコレステロールが、肝外組織への再循環、肝臓での貯蔵、あるいは胆汁中腸への排泄のために肝臓に戻される経路である。このＲＣＴ経路はコレステロールを大部分の肝外組織から取り除く唯一の手段であり、身体の大部分の細胞の構造および機能を維持する上で極めて重要である。
【００１２】
このＲＣＴ経路に関与する血液中の酵素、リシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）は、細胞由来のコレステロールをコレステリルエステルに変換し、これは最終的には取り除かれるＨＤＬ中に隔離される。ＬＣＡＴは主に肝臓で産生され、ＨＤＬ分画に付随して血漿中を循環する。コレステロールエステル移動タンパク質（ＣＥＴＰ）およびもう１つの脂質移動タンパク質、ホスホリピド移動タンパク質（ＰＬＴＰ）は、循環するＨＤＬ個体群をさらに改造するのに貢献する（例えば、Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． １８：２９７−３３０を参照されたい）。ＰＬＴＰはＨＤＬにレシチンを供給し、ＣＥＴＰはＬＣＡＴによってつくられたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、特にＶＬＤＬのようなアポＢ含有リポタンパク質に移動することができる。ＨＤＬトリグリセリドは細胞外肝臓トリグリセリドリパーゼによって代謝分解され、リポタンパク質コレステロールは肝臓によりいくつかの機序を経て除かれる。
【００１３】
各ＨＤＬ粒子は少なくとも１個、通常は２〜４個のアポリポタンパク質（アポＡ−Ｉ）の分子を含んでいる。アポＡ−Ｉは肝臓および小腸によりプレプロアポリポタンパク質として合成され、後者は、急速に切断されて２４３アミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成するプロタンパク質として分泌される。アポＡ−Ｉはおもに２２アミノ酸繰り返しセグメントから構成されており、螺旋破壊プロリン残基で離間されている。アポＡ−Ｉは脂質と３つのタイプの安定な構造を形成する。すなわち、プレベータ−１ ＨＤＬと呼ばれる小さい、脂質に乏しい複合体；極性の脂質（例えば、ホスホリピドおよびコレステロール）のみを含んでいるプレベータ−２ ＨＤＬと呼ばれる平たい、円盤状の粒子；ならびに球状または成熟ＨＤＬ（ＨＤＬ３およびＨＤＬ２）と呼ばれる、極性脂質と非極性脂質の両方を含んでいる球状粒子；である。循環する個体群中の大部分のＨＤＬはアポＡ−Ｉと、第２の重要なＨＤＬタンパク質であるアポＡ−ＩＩの両方を含んでいる。このアポＡ−ＩおよびアポＡ−ＩＩ含有分画は本明細書中ではＨＤＬのＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ分画と呼ぶことにする。しかしアポＡ−Ｉのみを含有するＨＤＬの分画は、本明細書中ではＡＩ−ＨＤＬ分画と呼ばれ、ＲＣＴにおいてはより効果的であるように思われる。いくつかの疫学研究が、ＡＩ−ＨＤＬ分画は抗関節炎惹起性であるという仮設を支持している（Ｐａｒｒａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． １２：７０１−７０７；Ｄｅｃｏｓｓｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２７：２９９−３０７）。
【００１４】
細胞表面からのコレステロール移動の機序は不明であるが、前記脂質に乏しい複合体、すなわちプレベータ−１ ＨＤＬが、ＲＣＴに関与する抹消組織から移動されるコレステロールの好ましいアクセプターであると考えられている。細胞表面からプレベータ−１ ＨＤＬに新たに移動されたコレステロールは円盤状プレベータ−２ ＨＤＬ中に急速に出現する。ＰＬＴＰは円盤生成の速度を増大する可能性がある（Ｌａｇｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：１９０５８−１９０６５）が、ＲＣＴにおけるＰＬＴＰの役割を示すデータは欠けている。ＬＣＡＴは円盤状および球状ＨＤＬと優先的に反応し、レシチンまたはホスファチジルエタノールアミンの２−アシル基を、脂肪アルコール、特にコレステロールの遊離ヒドロキシル残基に移動し、コレステリルエステル（ＨＤＬ中に保持される）およびリゾレシチンを生成する。このＬＣＡＴ反応は、アクチベーターとしてアポＡ−ＩまたはアポＡ−ＩＶのようなアポリポタンパク質を必要とする。アポＡ−ＩはＬＣＡＴの天然の共同因子の１つである。コレステロールからそのＨＤＬ分離エステルへの転換は細胞内へのコレステロールの再侵入を防止し、細胞コレステロールの最終的な除去になる。ＡＩ−ＨＤＬ分画の成熟ＨＤＬ粒子中のコレステリルエステルは、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ分画由来のものよりもより効果的に肝臓によって取り除かれそして胆汁中に処理される。これは、１つには、肝細胞膜へのＡＩ−ＨＤＬのより効果的な結合によるものかも知れない。いくつかのＨＤＬ受容体が明らかにされており、最も十分に特性評価されているのがスカベンジャー受容体クラスＢ、タイプＩ（ＳＲ−ＢＩ）である（Ａｃｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：５１８−５２０）。このＳＲ−ＢＩはステロイド産生組織（例えば、副腎）、および肝臓（Ｌａｎｄｓｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９８：９８４−９９５；Ｒｉｇｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：３３５４５−３３５４９）で最も多量に発現される。その他の提案されている受容体としてはＨＢ１およびＨＢ２（Ｈｉｄａｋａ ａｎｄ Ｆｉｄｇｅ， １９９２， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． １５：１６１−７；Ｋｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ４：１１２−７）がある。
【００１５】
ＣＥＴＰがＶＬＤＬおよびＬＤＬ由来の脂質の代謝に関与しているということには意見の一致があるが、ＲＣＴにおけるその役割については意見が分かれる。しかしながら、ＣＥＴＰ活性またはそのアクセプターにおける変化、ＶＬＤＬおよびＬＤＬはＨＤＬ個体群の「リモデリング（改造）」に関与している。例えば、ＣＥＴＰがないと、ＨＤＬは循環から不十分にしか除去されない肥大粒子となる（ＲＣＴおよびＨＤＬに関するレビューについては、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ ＆ Ｆｉｅｌｄｉｎｇ， １９９５， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３６：２１１−２２８；Ｂａｒｒａｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． １３００：７３−８５；Ｈｉｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １７：１０５３−１０５９を参照されたい）。
【００１６】
２．３ 他の脂質の逆輸送
ＨＤＬはコレステロールの逆輸送に関与しているのみならず、他の脂質の逆輸送、すなわち細胞、器官、および組織から肝臓への代謝分解および排泄のための脂質の輸送にも関与している。そのような脂質としてはスフィンゴミエリン、酸化脂質、およびリゾホスファチジルコリンがある。例えば、ＲｏｂｉｎｓとＦａｓｕｌｏ（１９９７， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９９：３８０−３８４）は、ＨＤＬが肝臓による植物ステロールの胆分泌物中への輸送を刺激することを示した。
【００１７】
２．４ ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖薬は構造的には多種多様の化合物の群であり、齧歯動物に投与した場合、肝臓および腎臓のペルオキシソームの大きさおよび数の劇的な増加、また同時に、前記ベータ酸化サイクルに必要とされる酵素の増大した発現によって脂肪酸を代謝するペルオキシソームの能力の増加、を誘発する。（Ｌａｚａｒｏｗ ａｎｄ Ｆｕｊｉｋｉ， １９８５， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １：４８９−５３０；Ｖａｍｅｃｑ ａｎｄ Ｄｒａｙｅ， １９８９， Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２４：１１１５−２２５；およびＮｅｌａｌｉ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４８：５３１６−５３２４）。この群に含まれる化学物質がフィブラートクラスの脂質低下薬、除草剤、およびフタール酸系可塑剤である（Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｌａｌｗａｎｉ， １９８３、Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １２：１−５８）。ペルオキシソームの増殖は、高脂肪の食事および寒冷への環境順応などの食事的または生理学的な要因によっても誘発することができる。
【００１８】
ペルオキシソーム増殖薬がその多面的な効果を及ぼすメカニズムの考察は、これらの化学物質により活性化される核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーを明らかにすることによってもたらされた（Ｉｓｓｅｍａｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ， １９９０， Ｎａｔｕｒｅ ３４７：６４５−６５０）。ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α（ＰＰＡＲα）と呼ばれるこの受容体は、その後各種の中鎖および長鎖脂肪酸により活性化されることが示された。ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロダイマーの形態にある、ペルオキシソーム増殖薬応答エレメント（ＰＰＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列エレメントに結合することにより転写を活性化する。ＲＸＲは９−シスレチノイン酸により活性化される（Ｋｌｉｅｗｅｒ ｅｔ ａＬ， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５８：７７１−７７４；Ｇｅａｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９３、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：１４４０−１４４４， Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：２１６０−２１６４；Ｈｅｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｅｌｌ ６８：３９７−４０６、およびＬｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５５：３５９−３６１を参照されたい）。ＰＰＡＲαの発見以来さらなるＰＰＡＲのイソフォーム（類似体）［ｉｓｏｆｏｒｍ］が明らかにされ、例えば、ＰＰＡＲβ， ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδなどであり、これらは同様の作用を有しまた同様に調節される。
【００１９】
ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節する遺伝子をコードするタンパク質の数を増大させることが明らかにされている。これらのタンパク質には、脂肪酸のペルオキシソームβ酸化に必要な３つの酵素がある。すなわち、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ；ミトコンドリアβ酸化の重要な酵素である中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；ならびに含脂肪細胞にのみ発現される脂質結合性タンパク質であるａＰ２；である（Ｋｅｌｌｅｒ ａｎｄ Ｗｈａｌｉ， １９９３、ＴＥＭ、４：２９１−２９６にレビューされている；Ｓｔａｅｌｓ ａｎｄ Ａｕｗｅｒｘ， １９９８， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １３７ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１９−２３も参照されたい）。脂肪酸および脂質低下薬によるＰＰＡＲの活性化と組み合せたＰＰＡＲ標的遺伝子の性質は脂質恒常性におけるＰＰＡＲの生理学的な役割を示唆している。
【００２０】
市販のコレステロールマネージメント医薬で、血液中の脂質、リポタンパク質、インスリンおよびグルコースのレベルを調節するのに全般的な効用を有しているものはない。従って、これらの効用の１つ以上を有している化合物が明らかに必要とされている。さらに、血清コレステロールを下げるのに、ＨＤＬ血清値を上げるのに、冠状動脈心臓疾患を予防するのに、ならびに／あるいは、アテローム性動脈硬化症、肥満症、糖尿病、ならびに脂質代謝および／または脂質レベルによりもたらされる他の疾患などの既存の病気を治療するのに効き目があるより安全な医薬を開発する明らかなニーズがある。また、他の脂質改善治療投薬計画と相乗作用的に用いることができる医薬を開発する明らかなニーズがある。また、溶解度および親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を容易に変えることができる有用な治療用薬剤を提供するさらなるニーズもある。
【００２１】
この出願明細書の発明の背景における参考文献の引用または認定は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として存在しているということを認めるものではない。
【００２２】
３． 発明の概要
１つの実施形態では、本発明は式Ｉ：
【化２２】
2004531459.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのＺは独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合それぞれのｍは１〜９の独立した整数であるが、Ｚがフェニルである場合はその対応するｍは１である；
（ｂ） Ｇは（ＣＨ２）ｘ［式中ｘは２、３、または４である］、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルである；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＬ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである［式中ｃは１または２であり、ｎは０〜４の整数である］；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはＷ１およびＷ２の一方または両方がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである場合は、Ｒ１およびＲ２ の両者がＨとなりメチレン基を形成する；
（ｅ） Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３である；
（ｆ） Ｒ４はＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３である；
（ｇ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである；
（ｈ） Ｖは：
【化２３】
2004531459.tif 000004
である；
（ｉ） それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、
【化２４】
2004531459.tif 000005
2004531459.tif 000006
である；式中：
（ｉ） Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；
（ｉｉ） それぞれのＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；ならびに
（ｉｉｉ） それぞれのＲ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］、に関する。
【００２３】
もう１つの実施形態では、本発明は式Ｉａ：
【化２５】
2004531459.tif 000007
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのＺは独立してＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、この場合それぞれのｍは独立して１〜９の整数である；
（ｂ） Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨである［式中ｘは２、３、または４である］；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである［式中ｃは１または２である］；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
（ｅ） ＬはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである［式中ｎは０〜４の整数である；
（ｆ） Ｖは：
【化２６】
2004531459.tif 000008
である；
（ｇ） それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化２７】
2004531459.tif 000009
2004531459.tif 000010
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；ならびに
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］、に関する。
【００２４】
好ましくは、式ＩａにおいてそれぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００２５】
なおもう１つの実施形態では、本発明は式Ｉｂ：
【化２８】
2004531459.tif 000011
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのｍは１〜９の独立した整数である；
（ｂ） ｘは２、３、または４である；
（ｃ） ｎは０〜４の独立した整数である；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；ならびに
（ｅ） それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化２９】
2004531459.tif 000012
2004531459.tif 000013
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ１、Ｃｌ−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている；ならびに
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］、に関する。
【００２６】
式Ｉｂにおいて好ましくは、それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００２７】
なおもう１つの実施形態では、本発明は式Ｉｃ：
【化３０】
2004531459.tif 000014
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのｍは１〜９の独立した整数である；
（ｂ） ｘは２、３、または４である；
（ｃ） Ｖは：
【化３１】
2004531459.tif 000015
である］、に関する。
【００２８】
なおもう１つの実施形態では、本発明は式ＩＩ：
【化３２】
2004531459.tif 000016
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニルであるか、あるいはＲ１またはＲ２は両者ともＨであるか、あるいはＲ１、Ｒ２、ならびにそれら両者が結合している炭素が一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成する；
（ｂ） それぞれのｎは独立して１〜５の整数である；
（ｃ） それぞれのｍは独立して０〜４の整数である；
（ｄ） Ｗ１およびｗ２は独立してＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化３３】
2004531459.tif 000017
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］、に関する。
【００２９】
もう１つの実施形態では、本発明は式ＩＩａ：
【化３４】
2004531459.tif 000018
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） Ｒ１およびＲ２はＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、
【化３５】
2004531459.tif 000019
であり、ここで：
（ｉ） Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ８は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ９は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；
（ｂ） Ｒ３およびＲ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
（ｃ） Ｒ５およびＲ６はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、あるいはＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２である［式中Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである］；
（ｄ） それぞれのｍは独立して１〜５の整数である；
（ｅ） それぞれのｎは独立して０〜４の整数である；ならびに
（ｆ） Ｃ＊１およびＣ＊２は独立してキラル炭素中心を表わし、この場合各中心は独立してＲまたはＳであり得る］、に関する。
【００３０】
好ましい式ＩＩａの化合物は、それぞれのＲ１およびＲ２が独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７、またはＣＯＯＨであるものである。
【００３１】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、ｍが０であるものである。
【００３２】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、ｍが１であるものである。
【００３３】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｒ１および／またはＲ２がＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであるものである。
【００３４】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【００３５】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルであるものである。
【００３６】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１が立体化学配置Ｒであるかあるいは実質的にＲであるものである。
【００３７】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１が立体化学配置Ｓであるかあるいは実質的にＳであるものである。
【００３８】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊２が立体化学配置Ｒであるかあるいは実質的にＲであるものである。
【００３９】
他の好ましい式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊２が立体化学配置Ｓであるかあるいは実質的にＳであるものである。
【００４０】
特定の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｓ１，Ｓ２）であるかあるいは実質的に（Ｓ１，Ｓ２）であるものである。
【００４１】
もう１つの特定の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｓ１，Ｒ２）であるかあるいは実質的に（Ｓ１，Ｒ２）であるものである。
【００４２】
もう１つの特定の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｒ１，Ｒ２）であるかあるいは実質的に（Ｒ１，Ｒ２）であるものである。
【００４３】
もう１つの特定の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、Ｃ＊１Ｃ＊２が立体化学配置（Ｒ１，Ｓ２）であるかあるいは実質的に（Ｒ１，Ｓ２）であるものである。
【００４４】
なおもう１つの実施形態では、本発明は式ＩＩＩ：
【化３６】
2004531459.tif 000020
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのＺは独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、この場合それぞれのｍは独立して１〜５の整数であるが、Ｚがフェニルである場合はその対応するｍは１である；
（ｂ） Ｇは（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルである［式中ｘは１〜４の整数である］；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ［式中ｎは０〜４の整数である］；
【化３７】
2004531459.tif 000021
である；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルあるいはＲ１およびＲ２は両者ともがＨであり；
（ｅ） それぞれのＲ６またはＲ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるかあるいはＲ６およびＲ７は一緒になってカルボニル基を形成する；
（ｆ） ＹはＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化３８】
2004531459.tif 000022
2004531459.tif 000023
である；式中：
（ｉ）Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；ならびに
（ｇ） それぞれのｐは独立して０または１であり、この場合破線は、存在する場合は１個以上の炭素−炭素二重結合を完成する１個以上のさらなる炭素−炭素結合の任意的な存在を表わす］、に関する。
【００４５】
好ましくは式ＩＩＩにおいて、それぞれのＷ１およびＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００４６】
なおもう１つの実施形態では、本発明は式ＩＩＩａ：
【化３９】
2004531459.tif 000024
の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体あるいはそれらの混合物［ここで、
（ａ） それぞれのｍは独立して１〜５の整数である；
（ｂ） ｘは１〜４の整数である；
（ｃ） Ｗ１およびＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ［式中ｎは０〜４の整数である］；
【化４０】
2004531459.tif 000025
である；
（ｄ） それぞれのＲ１またはＲ２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである；
（ｅ） Ｙは（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、
【化４１】
2004531459.tif 000026
2004531459.tif 000027
である；式中：
（ｉ） Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、未置換であるかまたは、１個以上のハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉ） それぞれのＲ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、未置換であるかまたは、１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、またはフェニル基で置換されている、
（ｉｉｉ） それぞれのＲ１は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである；ならびに
（ｆ） それぞれのｐは独立して０または１である］、に関する。
【００４７】
好ましくは式ＩＩＩａにおいて、Ｗ１およびＷ２は独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり、それぞれのＹは独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである。
【００４８】
本発明の化合物は、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンツの治療または予防のための医用用途で有用である。本明細書中で用いる場合、「本発明の化合物」という表現は、集合的に式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体または立体異性体の混合物を意味する。式Ｉの化合物は下位集団の式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃを包含する。式ＩＩの化合物は下位集団の式ＩＩａを包含し、式ＩＩＩの化合物は下位集団の式ＩＩＩａを包含する。従って、「本発明の化合物」は集合的に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩＩ、およびＩＩＩａの化合物ならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または立体異性体の混合物を意味する。本発明の化合物は本明細書中ではその化学構造および／または化学名によって識別される。化合物が化学構造と化学名の両方で表現され且つ化学構造と化学名が食い違う場合は、化合物の識別は化学構造により行うこととする。
【００４９】
３．１ 図面の簡単な説明
図１は、食餌飼育された肥満メスＺｕｃｋｅｒ Ｒａｔを毎日２週間経口チューブ補給治療を行った場合のリポタンパク質全コレステロールに対する影響のグラフである。
【００５０】
図２は、食餌飼育された肥満メスＺｕｃｋｅｒ Ｒａｔを毎日２週間経口チューブ補給治療を行った場合の影響の表である。
【００５１】
図３は、鹸化および非鹸化脂質への１４Ｃ−酢酸の取り込みのグラフである。
【００５２】
４． 発明の詳細な説明
本発明は、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンツの治療または予防に有用な新規な化合物を提供する。
【００５３】
これに関連して、本発明の化合物は、担体、賦形剤、希釈剤、あるいはこれらの混合物を有する医薬組成物に組み込まれる場合特に有用である。本発明の組成物には、本発明の化合物以外に、賦形剤などのさらなる成分を入れる必要はない。従って、１つの実施形態では、本発明の組成物は医薬的に許容される賦形剤および希釈剤を省くことができ、ゲルキャップまたは医薬送達デバイス［装置］に入れて送達することができる。従って、本発明は、本発明の化合物または組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする患者に投与する段階を有してなる、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンツを治療または予防する方法を提供する。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物が他の治療剤との組み合せで投与される。この他の治療剤は、本発明の化合物を単独で投与する場合と比較して付加的あるいは相乗的な価値を提供する。この治療剤は、ロバスタチン；チアゾリジンジオンまたはフィブラート；胆汁酸結合性レジン；ナイアシン；抗肥満薬；ホルモン；チロホスチン；スルホニル尿素ベースの医薬；ビグアニド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ａ−Ｉアゴニスト；アポリポタンパク質Ｅ；心臓血管薬；ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬ増強剤；あるいは上記アポリポタンパク質Ａ−Ｉの調節剤、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子；であり得る。本発明の好ましい化合物のいくつかを以下の表１に掲載する。
【００５５】
表１：本発明の化合物
【化４２】
2004531459.tif 000028
４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール
【００５６】
【化４３】
2004531459.tif 000029
４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【００５７】
【化４４】
2004531459.tif 000030
４−［４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタン−スルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸
【００５８】
【化４５】
2004531459.tif 000031
４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド
【００５９】
【化４６】
2004531459.tif 000032
４−［４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【００６０】
【化４７】
2004531459.tif 000033
２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル
【００６１】
【化４８】
2004531459.tif 000034
４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【００６２】
【化４９】
2004531459.tif 000035
２−メチル−４−［４−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸
【００６３】
【化５０】
2004531459.tif 000036
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニルメチル）−フェニルメタンスルフィニル］−プロピル｝エステル
【００６４】
【化５１】
2004531459.tif 000037
４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール
【００６５】
【化５２】
2004531459.tif 000038
４−［４−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【００６６】
【化５３】
2004531459.tif 000039
４−［４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸
【００６７】
【化５４】
2004531459.tif 000040
４−［４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド
【００６８】
【化５５】
2004531459.tif 000041
４−［４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【００６９】
【化５６】
2004531459.tif 000042
２，２−ジメチル−４−［４−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル
【００７０】
【化５７】
2004531459.tif 000043
４−［４−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【００７１】
【化５８】
2004531459.tif 000044
２−メチル−４−［４−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸
【００７２】
【化５９】
2004531459.tif 000045
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［４−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−ベンゼンスルフィニル］−プロピル｝エステル
【００７３】
【化６０】
2004531459.tif 000046
４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール
【００７４】
【化６１】
2004531459.tif 000047
４−［３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【００７５】
【化６２】
2004531459.tif 000048
４−［３−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸
【００７６】
【化６３】
2004531459.tif 000049
４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキシ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド
【００７７】
【化６４】
2004531459.tif 000050
４−［３−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【００７８】
【化６５】
2004531459.tif 000051
２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−酪酸フェニルエステル
【００７９】
【化６６】
2004531459.tif 000052
４−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【００８０】
【化６７】
2004531459.tif 000053
２−メチル−４−［３−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸
【００８１】
【化６８】
2004531459.tif 000054
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝エステル
【００８２】
【化６９】
2004531459.tif 000055
５−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【００８３】
【化７０】
2004531459.tif 000056
５−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【００８４】
【化７１】
2004531459.tif 000057
４−［３−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルシアンイミド
【００８５】
【化７２】
2004531459.tif 000058
ホスホラミド酸モノ−（３−｛３−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル
【００８６】
【化７３】
2004531459.tif 000059
３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−１−［３−（３−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブタン
【００８７】
【化７４】
2004531459.tif 000060
１−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛１Ｈ−テトラゾル−１−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール
【００８８】
【化７５】
2004531459.tif 000061
１−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−メチル−３−｛１Ｈ−テトラゾル−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール
【００８９】
【化７６】
2004531459.tif 000062
５−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛イソオキサゾル−３−オール−５−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−イソオキサゾル−３−オール
【００９０】
【化７７】
2004531459.tif 000063
４−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛イソオキサゾル−３−オール−４−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−イソオキサゾル−３−オール
【００９１】
【化７８】
2004531459.tif 000064
３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【００９２】
【化７９】
2004531459.tif 000065
２−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−２−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【００９３】
【化８０】
2004531459.tif 000066
１−エチル−３−（３−｛３−［３−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００９４】
【化８１】
2004531459.tif 000067
３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００９５】
【化８２】
2004531459.tif 000068
３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛１−エチル−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン
【００９６】
【化８３】
2004531459.tif 000069
３−｛１，１−ジメチル−３−［３−（３−｛１−エチル−イミダゾリジン−４−オン−２−チオン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−１−エチル−イミダゾリジン−４−オン−２−チオン
【００９７】
【化８４】
2004531459.tif 000070
５−［３−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンチルスルファニル）−プロピルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール
【００９８】
【化８５】
2004531459.tif 000071
６４ ５−［３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸
【００９９】
【化８６】
2004531459.tif 000072
５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタナル
【０１００】
【化８７】
2004531459.tif 000073
５−［３−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１０１】
【化８８】
2004531459.tif 000074
３，３−ジメチル−５−［３−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン酸フェニルエステル
【０１０２】
【化８９】
2004531459.tif 000075
５−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル
【０１０３】
【化９０】
2004531459.tif 000076
４−［３−（３，３−ジメチル−４−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸
【０１０４】
【化９１】
2004531459.tif 000077
リン酸モノ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル
【０１０５】
【化９２】
2004531459.tif 000078
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０１０６】
【化９３】
2004531459.tif 000079
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−ピリジン−４，６−ジチオン｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０１０７】
【化９４】
2004531459.tif 000080
５−［３−（４−シアノカルバモイル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸シアナミド
【０１０８】
【化９５】
2004531459.tif 000081
ホスホラミド酸モノ−（４−｛３−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）エステル
【０１０９】
【化９６】
2004531459.tif 000082
１−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛テトラゾル−１−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０１１０】
【化９７】
2004531459.tif 000083
１−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛テトラゾル−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０１１１】
【化９８】
2004531459.tif 000084
５−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛イソオキサゾル−３−オール−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０１１２】
【化９９】
2004531459.tif 000085
４−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛イソオキサゾル−３−オール−４−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０１１３】
【化１００】
2004531459.tif 000086
３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１１４】
【化１０１】
2004531459.tif 000087
２−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−２−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１１５】
【化１０２】
2004531459.tif 000088
３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−２−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１１６】
【化１０３】
2004531459.tif 000089
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１１７】
【化１０４】
2004531459.tif 000090
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１１８】
【化１０５】
2004531459.tif 000091
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【０１１９】
【化１０６】
2004531459.tif 000092
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン
【０１２０】
【化１０７】
2004531459.tif 000093
１−エチル−３−（４−｛３−［４−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン
【０１２１】
【化１０８】
2004531459.tif 000094
４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２−メチル−ブタン−２−オール
【０１２２】
【化１０９】
2004531459.tif 000095
４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【０１２３】
【化１１０】
2004531459.tif 000096
４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸
【０１２４】
【化１１１】
2004531459.tif 000097
２−メチル−４−［２−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸
【０１２５】
【化１１２】
2004531459.tif 000098
４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド
【０１２６】
【化１１３】
2004531459.tif 000099
４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【０１２７】
【化１１４】
2004531459.tif 000100
２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル
【０１２８】
【化１１５】
2004531459.tif 000101
４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【０１２９】
【化１１６】
2004531459.tif 000102
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝エステル
【０１３０】
【化１１７】
2004531459.tif 000103
５−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２−メチル−ペンタン−２−オール
【０１３１】
【化１１８】
2004531459.tif 000104
５−［３−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０１３２】
【化１１９】
2004531459.tif 000105
５−［３−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０１３３】
【化１２０】
2004531459.tif 000106
５−［３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタナル
【０１３４】
【化１２１】
2004531459.tif 000107
５−［３−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１３５】
【化１２２】
2004531459.tif 000108
３，３−ジメチル−６−［３−（４−メチル−４−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ヘキサン酸フェニルエステル
【０１３６】
【化１２３】
2004531459.tif 000109
６−［３−（４−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【０１３７】
【化１２４】
2004531459.tif 000110
２−メチル−５−［３−（４−メチル−４−スルホ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン−２−スルホン酸
【０１３８】
【化１２５】
2004531459.tif 000111
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝エステル
【０１３９】
【化１２６】
2004531459.tif 000112
５−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−４，６−ジオキソ−ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０１４０】
【化１２７】
2004531459.tif 000113
５−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−メチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−４，６−ジチオキソ−ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０１４１】
【化１２８】
2004531459.tif 000114
５−［３−（４−シアノカルバモイル−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸シアナミド
【０１４２】
【化１２９】
2004531459.tif 000115
ホスホラミド酸モノ−（４−｛３−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−１，１−ジメチル−ブチル）エステル
【０１４３】
【化１３０】
2004531459.tif 000116
４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−１−［３−（４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン
【０１４４】
【化１３１】
2004531459.tif 000117
５−（１，１−ジメチル−４−｛３−［４−メチル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール
【０１４５】
【化１３２】
2004531459.tif 000118
５−（１，１−ジメチル−４−｛３−［４−メチル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール
【０１４６】
【化１３３】
2004531459.tif 000119
５−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛イソオキサゾル−３−オール−５−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０１４７】
【化１３４】
2004531459.tif 000120
４−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−イソオキサゾル−３−オール−４−イル）−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０１４８】
【化１３５】
2004531459.tif 000121
３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１４９】
【化１３６】
2004531459.tif 000122
２−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−ピラン−２−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１５０】
【化１３７】
2004531459.tif 000123
３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１５１】
【化１３８】
2004531459.tif 000124
３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【０１５２】
【化１３９】
2004531459.tif 000125
３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２−チオキソ−４−オキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン
【０１５３】
【化１４０】
2004531459.tif 000126
３−｛１，１−ジメチル−４−［３−（４−｛１−エチル−２−オン−４−チオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン
【０１５４】
【化１４１】
2004531459.tif 000127
５−［２−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸
【０１５５】
【化１４２】
2004531459.tif 000128
５−［２−（３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタナル
【０１５６】
【化１４３】
2004531459.tif 000129
５−［２−（４−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３−，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１５７】
【化１４４】
2004531459.tif 000130
５−［２−（３，３−ジメチル−４−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【０１５８】
【化１４５】
2004531459.tif 000131
５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル
【０１５９】
【化１４６】
2004531459.tif 000132
４−［２−（３，３−ジメチル−４−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸
【０１６０】
【化１４７】
2004531459.tif 000133
リン酸モノ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝エステル
【０１６１】
【化１４８】
2004531459.tif 000134
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０１６２】
【化１４９】
2004531459.tif 000135
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝３，３−ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０１６３】
【化１５０】
2004531459.tif 000136
５−［２−（４−シアンカルバモイル−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン酸シアナミド
【０１６４】
【化１５１】
2004531459.tif 000137
ホスホラミド酸モノ−（４−｛２−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）エステル
【０１６５】
【化１５２】
2004531459.tif 000138
１−［２−（３，３−ジメチル−４｛アミノヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−４｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン
【０１６６】
【化１５３】
2004531459.tif 000139
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−テトラゾル−５−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０１６７】
【化１５４】
2004531459.tif 000140
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−テトラゾル−１−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０１６８】
【化１５５】
2004531459.tif 000141
５−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−イソオキサゾル−３−オール−５−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０１６９】
【化１５６】
2004531459.tif 000142
４−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−イソオキサゾル−３−オール−４−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０１７０】
【化１５７】
2004531459.tif 000143
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１７１】
【化１５８】
2004531459.tif 000144
２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１７２】
【化１５９】
2004531459.tif 000145
２−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−２−イル｝−ブタン−１−スルフィニル−）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０１７３】
【化１６０】
2004531459.tif 000146
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−４−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジン−３−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチル｝−１−エチル−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【０１７４】
【化１６１】
2004531459.tif 000147
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１７５】
【化１６２】
2004531459.tif 000148
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１７６】
【化１６３】
2004531459.tif 000149
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン
【０１７７】
【化１６４】
2004531459.tif 000150
１−エチル−３−（４−｛２−［４−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−２，２−ジメチル−ブチル）−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン
【０１７８】
【化１６５】
2004531459.tif 000151
６−［２−（６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０１７９】
【化１６６】
2004531459.tif 000152
６−［２−（５−カルボキシ−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸
【０１８０】
【化１６７】
2004531459.tif 000153
６−［２−（３，３−ジメチル−６−オキソ−ヘキサン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサナル
【０１８１】
【化１６８】
2004531459.tif 000154
６−［２−（５−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタン−スルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【０１８２】
【化１６９】
2004531459.tif 000155
６−［２−（３，３−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル
【０１８３】
【化１７０】
2004531459.tif 000156
６−［２−（５−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【０１８４】
【化１７１】
2004531459.tif 000157
５−［２−（３，３−ジメチル−５−スルホ−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸
【０１８５】
【化１７２】
2004531459.tif 000158
リン酸モノ−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝エステル
【０１８６】
【化１７３】
2004531459.tif 000159
５−｛５［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ−］ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０１８７】
【化１７４】
2004531459.tif 000160
５−｛［２−（３，３−ジメチル−４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０１８８】
【化１７５】
2004531459.tif 000161
６−［２−（５−シアンカルバモイル−３，−３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−４，４−ジメチル−ヘキサン酸シアンイミド
【０１８９】
【化１７６】
2004531459.tif 000162
ホスホラミド酸モノ−（５−｛２−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３，−３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル−）エステル
【０１９０】
【化１７７】
2004531459.tif 000163
１−［２−（３，３−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン
【０１９１】
【化１７８】
2004531459.tif 000164
４−［２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール
【０１９２】
【化１７９】
2004531459.tif 000165
４−［２−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸
【０１９３】
【化１８０】
2004531459.tif 000166
４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−ブチルアルデヒド
【０１９４】
【化１８１】
2004531459.tif 000167
４−［２−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【０１９５】
【化１８２】
2004531459.tif 000168
２，２−ジメチル−４−［２−（３−メチル−３−フェノキシカルボニル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−酪酸フェニルエステル
【０１９６】
【化１８３】
2004531459.tif 000169
４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【０１９７】
【化１８４】
2004531459.tif 000170
２−メチル−４−［２−（３−メチル−３−スルホ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン−２−スルホン酸
【０１９８】
【化１８５】
2004531459.tif 000171
リン酸モノ−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−ホスホノオキシ−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝エステル
【０１９９】
【化１８６】
2004531459.tif 000172
５−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０２００】
【化１８７】
2004531459.tif 000173
５−｛１，１−ジメチル−３−［２−（３−メチル−３−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−プロピル｝−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０２０１】
【化１８８】
2004531459.tif 000174
４−［２−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］２，２−ジメチル−ブチルシアンイミド
【０２０２】
【化１８９】
2004531459.tif 000175
ホスホラミド酸モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホソルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル
【０２０３】
【化１９０】
2004531459.tif 000176
１−［２−（３，３−ジメチル−４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−４−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ブタン
【０２０４】
【化１９１】
2004531459.tif 000177
１−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛テトラゾル−１−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エチルスルファニル］３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０２０５】
【化１９２】
2004531459.tif 000178
５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛テトラゾル−５−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エチルスルファニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０２０６】
【化１９３】
2004531459.tif 000179
５−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−（イソオキサゾル−３−オール−５−イル）−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０２０７】
【化１９４】
2004531459.tif 000180
４−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−（イソオキサゾル−３−オール−４−イル）−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−イソオキサゾル−３−オール
【０２０８】
【化１９５】
2004531459.tif 000181
２−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−−４−オキシ−ピラン−３−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０２０９】
【化１９６】
2004531459.tif 000182
２−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−４−オキシ−ピラン−２−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０２１０】
【化１９７】
2004531459.tif 000183
３−｛５−［２−（３，３−ジメチル−５−｛５−ヒドロキシ−−４−オキソ−ピラン−３−イル｝−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンチル｝−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
【０２１１】
【化１９８】
2004531459.tif 000184
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０２１２】
【化１９９】
2004531459.tif 000185
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０２１３】
【化２００】
2004531459.tif 000186
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２，５−ジチオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２，４−ジチオン
【０２１４】
【化２０１】
2004531459.tif 000187
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２−チオキソ−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−チオン−４−オン
【０２１５】
【化２０２】
2004531459.tif 000188
１−エチル−３−（５−｛２−［５−（３−エチル−２−オキソ−５−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−３，３−ジメチル−ペンチル）−イミダゾリジン−２−オン−４−チオン
【０２１６】
【化２０３】
2004531459.tif 000189
６−［３−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸
【０２１７】
【化２０４】
2004531459.tif 000190
６−［３−（４，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサナル
【０２１８】
【化２０５】
2004531459.tif 000191
６−［３−（５−メトキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【０２１９】
【化２０６】
2004531459.tif 000192
６−［３−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０２２０】
【化２０７】
2004531459.tif 000193
６−［３−（４，４−ジメチル−５−フェノキシカルボニル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル
【０２２１】
【化２０８】
2004531459.tif 000194
６−［３−（５−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【０２２２】
【化２０９】
2004531459.tif 000195
５−（３−｛２−（３−エチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル｝−エタンスルフィニル）−１，１−ジメチル−プロピル）−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０２２３】
【化２１０】
2004531459.tif 000196
３−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン）−３−メチル−１−［２−（３−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン
【０２２４】
【化２１１】
2004531459.tif 000197
４−［２−（３−シアノカルバモイル−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−２，２−ジメチル−シアノブチルアミド
【０２２５】
【化２１２】
2004531459.tif 000198
ホスホラミド酸モノ−（３−｛２−［３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル］−エタンスルフィニル｝−１，１−ジメチル−プロピル）エステル
【０２２６】
【化２１３】
2004531459.tif 000199
３−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−３−メチル−１−［２−（３−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−３−メチル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン
【０２２７】
【化２１４】
2004531459.tif 000200
３−メチル−３−テトラゾル−１−イル−１−［２−（３−メチル−３−テトラゾル−１−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン
【０２２８】
【化２１５】
2004531459.tif 000201
３−メチル−３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−１−［２−（３−メチル−３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ブタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−ブタン
【０２２９】
【化２１６】
2004531459.tif 000202
５−［３−（４，４−ジメチル−５−スルホ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−スルホン酸
【０２３０】
【化２１７】
2004531459.tif 000203
リン酸モノ−｛５−［３−（４，４−ジメチル−５−ホスホノオキシ−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−２，２−ジメチル−ペンチル｝エステル
【０２３１】
【化２１８】
2004531459.tif 000204
１−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２３２】
【化２１９】
2004531459.tif 000205
１−［３−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２３３】
【化２２０】
2004531459.tif 000206
６−［３−（５−シアノカルバモイル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−３，３−ジメチル−ヘキサン酸シアナミド
【０２３４】
【化２２１】
2004531459.tif 000207
ホスホラミド酸モノ−［１６−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４，４−１５，１５−テトラメチル−７，１１−ジオキソ−ヘキサデシル］エステル
【０２３５】
【化２２２】
2004531459.tif 000208
１−［３−（４，４−ジメチル−５−｛アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ｝−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−４，４−ジメチル−５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−ペンタン
【０２３６】
【化２２３】
2004531459.tif 000209
４，４−ジメチル−５−テトラゾル−１−イル−１−［３−（４，４−ジメチル−５−テトラゾル−１−イル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン
【０２３７】
【化２２４】
2004531459.tif 000210
４，４−ジメチル−５−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−１−［３−（４，４−ジメチル−５−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−ペンタン
【０２３８】
【化２２５】
2004531459.tif 000211
１−［３−（５−イソオキサゾル−５−イル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−イソオキサゾル−５−イル−４，４−ジメチル−ヘキサン
【０２３９】
【化２２６】
2004531459.tif 000212
１−［３−（５−イソオキサゾル−４−イル−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−イソオキサゾル−４−イル−４，４−ジメチル−ヘキサン
【０２４０】
【化２２７】
2004531459.tif 000213
１−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４１】
【化２２８】
2004531459.tif 000214
１−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４２】
【化２２９】
2004531459.tif 000215
１−［３−（５−｛５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４３】
【化２３０】
2004531459.tif 000216
１−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４４】
【化２３１】
2004531459.tif 000217
１−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジチオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４５】
【化２３２】
2004531459.tif 000218
１−［３−（５−｛１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４６】
【化２３３】
2004531459.tif 000219
１−［３−（５−｛ｆ１−エチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−４−（１−エチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４７】
【化２３４】
2004531459.tif 000220
１−［３−（５−｛１−エチル−４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン｝−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−５−（１−エチル−４−チオキソ−イミダゾリジン−２−オン）−４，４−ジメチル−ペンタン
【０２４８】
【化２３５】
2004531459.tif 000221
５−［２−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−エタンスルフィニル］−３，３−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０２４９】
【化２３６】
2004531459.tif 000222
２−［２−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エトキシ−］−テトラヒドロ−ピラン
【０２５０】
【化２３７】
2004531459.tif 000223
４−［２−（３−２−｛２−オキシオキセタン−４−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン
【０２５１】
【化２３８】
2004531459.tif 000224
３−［２−（３−２−｛２−オキシオキセタン−３−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン
【０２５２】
【化２３９】
2004531459.tif 000225
５−［２−（３，２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２５３】
【化２４０】
2004531459.tif 000226
４−［２−（３，２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２５４】
【化２４１】
2004531459.tif 000227
３−［２−（３−２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２５５】
【化２４２】
2004531459.tif 000228
［２−（２−｛３−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタン−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸
【０２５６】
【化２４３】
2004531459.tif 000229
６−［２−（３，２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−６−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル−）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２５７】
【化２４４】
2004531459.tif 000230
５−［２−（３，２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２５８】
【化２４５】
2004531459.tif 000231
４−［２−（３，２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２５９】
【化２４６】
2004531459.tif 000232
３−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２６０】
【化２４７】
2004531459.tif 000233
２−［３−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ−プロパンスルフィニル−プロパン−１−スルフィニル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン
【０２６１】
【化２４８】
2004531459.tif 000234
４−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−オキセタン−２−オン
【０２６２】
【化２４９】
2004531459.tif 000235
３−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−オキセタン−２−オン
【０２６３】
【化２５０】
2004531459.tif 000236
５−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−ジヒドロフラン−２−オン
【０２６４】
【化２５１】
2004531459.tif 000237
４−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−ジヒドロフラン−２−オン
【０２６５】
【化２５２】
2004531459.tif 000238
３−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−ジヒドロフラン−２−オン
【０２６６】
【化２５３】
2004531459.tif 000239
［２−（３−｛３−［３−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロパン−１−スルフィニル｝−プロピル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸
【０２６７】
【化２５４】
2004531459.tif 000240
６−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−６−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２６８】
【化２５５】
2004531459.tif 000241
５−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロピラン−５−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２６９】
【化２５６】
2004531459.tif 000242
４−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２７０】
【化２５７】
2004531459.tif 000243
３−｛３−［３−（３−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−プロパン−１−スルフィニル）−プロパン−１−スルフィニル］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２７１】
【化２５８】
2004531459.tif 000244
２−［２−（３−テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン
【０２７２】
【化２５９】
2004531459.tif 000245
４−［２−（２−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン
【０２７３】
【化２６０】
2004531459.tif 000246
３−［２−（２−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−オキセタン−２−オン
【０２７４】
【化２６１】
2004531459.tif 000247
５−［２−（２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２７５】
【化２６２】
2004531459.tif 000248
４−［２−（２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２７６】
【化２６３】
2004531459.tif 000249
３−［２−（２−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−エタンスルフィニル）−エチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２７７】
【化２６４】
2004531459.tif 000250
［２−（２−｛２−［２−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタンスルフィニル］−エタンスルフィニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸
【０２７８】
【化２６５】
2004531459.tif 000251
６−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−６−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２７９】
【化２６６】
2004531459.tif 000252
５−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−５−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２８０】
【化２６７】
2004531459.tif 000253
４−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２８１】
【化２６８】
2004531459.tif 000254
３−［２−（３−２−｛２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−エタンスルフィニル−エタン−１−スルフィニル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
【０２８２】
【化２６９】
2004531459.tif 000255
６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０２８３】
【化２７０】
2004531459.tif 000256
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０２８４】
【化２７１】
2004531459.tif 000257
５−（５−ヒドロペルオキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０２８５】
【化２７２】
2004531459.tif 000258
５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０２８６】
【化２７３】
2004531459.tif 000259
５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０２８７】
【化２７４】
2004531459.tif 000260
５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０２８８】
【化２７５】
2004531459.tif 000261
７−（７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン−１−オール
【０２８９】
【化２７６】
2004531459.tif 000262
７−（７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
【０２９０】
【化２７７】
2004531459.tif 000263
７−（６−カルボキシ−６−メチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
【０２９１】
【化２７８】
2004531459.tif 000264
６−（５，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサナル
【０２９２】
【化２７９】
2004531459.tif 000265
６−（５−メトキシカルボニル−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【０２９３】
【化２８０】
2004531459.tif 000266
６−（５，５−ジメチル−６−オキソ−６−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−ヘキサン−１−オン
【０２９４】
【化２８１】
2004531459.tif 000267
７−（５，５−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−１−フェニル−ヘプタン−２−オン
【０２９５】
【化２８２】
2004531459.tif 000268
２−メチル−６−（５−メチル−５−スルホ−ヘキサン−１−スルフィニル）−ヘキサン−２−スルホン酸
【０２９６】
【化２８３】
2004531459.tif 000269
リン酸モノ−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−ホスホノオキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］エステル
【０２９７】
【化２８４】
2004531459.tif 000270
７−（６，６−ジメチル−７−オキソ−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタナル
【０２９８】
【化２８５】
2004531459.tif 000271
７−（６−メトキシカルボニル−６−メチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル
【０２９９】
【化２８６】
2004531459.tif 000272
７−（６，６−ジメチル−７−オキソ−７−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−１−フェニル−ヘプタン−１−オン
【０３００】
【化２８７】
2004531459.tif 000273
８−（６，６−ジメチル−７−オキソ−８−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−１−フェニル−オクタン−２−オン
【０３０１】
【化２８８】
2004531459.tif 000274
２−メチル−７−（６−メチル−６−スルホ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘプタン−２−スルホン酸
【０３０２】
【化２８９】
2004531459.tif 000275
リン酸モノ−［１，１−ジメチル−６−（６−メチル−６−ホスホノオキシ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘキシル］エステル
【０３０３】
【化２９０】
2004531459.tif 000276
７−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン−１−オール
【０３０４】
【化２９１】
2004531459.tif 000277
７−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン酸
【０３０５】
【化２９２】
2004531459.tif 000278
７−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘプタン酸
【０３０６】
【化２９３】
2004531459.tif 000279
６−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０３０７】
【化２９４】
2004531459.tif 000280
６−（６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン酸
【０３０８】
【化２９５】
2004531459.tif 000281
６−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−ヘキサン酸
【０３０９】
【化２９６】
2004531459.tif 000282
８−（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−オクタン−１−オール
【０３１０】
【化２９７】
2004531459.tif 000283
８−（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸
【０３１１】
【化２９８】
2004531459.tif 000284
８−（７−カルボキシ−６，６−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３，３−ジメチル−オクタン酸
【０３１２】
【化２９９】
2004531459.tif 000285
８−（８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−オクタン−１−オール
【０３１３】
【化３００】
2004531459.tif 000286
８−（８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−オクタン酸
【０３１４】
【化３０１】
2004531459.tif 000287
８−（７−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−オクタン酸
【０３１５】
【化３０２】
2004531459.tif 000288
７−（７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−オール
【０３１６】
【化３０３】
2004531459.tif 000289
７−（７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン酸
【０３１７】
【化３０４】
2004531459.tif 000290
７−（６−カルボキシ−４，４−ジメチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ヘプタン酸
【０３１８】
【化３０５】
2004531459.tif 000291
９−（９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ノナン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ノナン−１−オール
【０３１９】
【化３０６】
2004531459.tif 000292
９−（９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−ノナン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ノナン酸
【０３２０】
【化３０７】
2004531459.tif 000293
９−（８−カルボキシ−６，６−ジメチル−オクタン−１−スルフィニル）−４，４−ジメチル−ノナン酸
【０３２１】
【化３０８】
2004531459.tif 000294
５−［１，１−ジメチル−４−（４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０３２２】
【化３０９】
2004531459.tif 000295
５−［１，１−ジメチル−４−（４−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−ブチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０３２３】
【化３１０】
2004531459.tif 000296
５−（４−シアノカルバモイル−４−メチル−ペンタン−１スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸シアンイミド
【０３２４】
【化３１１】
2004531459.tif 000297
ホスホラミド酸モノ−｛４−［４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ−）−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル］−１，１−ジメチル−ブチル｝エステル
【０３２５】
【化３１２】
2004531459.tif 000298
４−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−１−（４−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−４−メチル−ペンタン−１−スルフィニル）−ペンタン
【０３２６】
【化３１３】
2004531459.tif 000299
５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０３２７】
【化３１４】
2004531459.tif 000300
５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０３２８】
【化３１５】
2004531459.tif 000301
６−（５−シアノカルバモイル−５−メチル−ヘキシルスルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸シアンイミド
【０３２９】
【化３１６】
2004531459.tif 000302
ホスホラミド酸モノ−｛５−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１，１−ジメチル−ペンチル｝エステル
【０３３０】
【化３１７】
2004531459.tif 000303
５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−１−（［５−アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ヘキサン
【０３３１】
【化３１８】
2004531459.tif 000304
１−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−テトラゾル−１−イル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール
【０３３２】
【化３１９】
2004531459.tif 000305
５−［１，１−ジメチル−５−（５−メチル−５−テトラゾル−５−イル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール
【０３３３】
【化３２０】
2004531459.tif 000306
５−［１，１−ジメチル−５−（５−｛イソオキサゾル−３−５−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール
【０３３４】
【化３２１】
2004531459.tif 000307
４−［１，１−ジメチル−５−（５−｛イソオキサゾル−３−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール
【０３３５】
【化３２２】
2004531459.tif 000308
４−［１，１−ジメチル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−オキセタン２−オン
【０３３６】
【化３２３】
2004531459.tif 000309
３−［１，１−ジメチル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−３−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン
【０３３７】
【化３２４】
2004531459.tif 000310
５−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０３３８】
【化３２５】
2004531459.tif 000311
３−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０３３９】
【化３２６】
2004531459.tif 000312
４−［１，１−ジメチル−５−（５−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０３４０】
【化３２７】
2004531459.tif 000313
２−［１，１−ジメチル−５−｛テトラヒドロ−ピラン−２−オキシ｝−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル］−ペンチルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン
【０３４１】
【化３２８】
2004531459.tif 000314
（２−｛５−［５−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１，１−ジメチル−ペンチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
【０３４２】
【化３２９】
2004531459.tif 000315
７−（７−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン−１−オール
【０３４３】
【化３３０】
2004531459.tif 000316
７−（７−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸
【０３４４】
【化３３１】
2004531459.tif 000317
７−（６−カルボキシ−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸
【０３４５】
【化３３２】
2004531459.tif 000318
６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン−１−オール
【０３４６】
【化３３３】
2004531459.tif 000319
６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸
【０３４７】
【化３３４】
2004531459.tif 000320
６−（５−カルボキシ−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸
【０３４８】
【化３３５】
2004531459.tif 000321
５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン−１−オール
【０３４９】
【化３３６】
2004531459.tif 000322
５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸
【０３５０】
【化３３７】
2004531459.tif 000323
５−（４−カルボキシ−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸
【０３５１】
【化３３８】
2004531459.tif 000324
２−メチル−７−（６−メチル−７−オキソ−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−フェニル−ヘプタナル
【０３５２】
【化３３９】
2004531459.tif 000325
７−（６−メトキシカルボニル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘプタン酸メチルエステル
【０３５３】
【化３４０】
2004531459.tif 000326
２−メチル−７−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジフェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−１，２−ジフェニル−ヘプタン−１−オン
【０３５４】
【化３４１】
2004531459.tif 000327
３−メチル−８−（６−メチル−７−オキソ−６，８−ジフェニル−オクタン−１−スルフィニル）−１，３−ジフェニル−オクタン−２−オン
【０３５５】
【化３４２】
2004531459.tif 000328
２−フェニル−７−（６−フェニル−６−スルホ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘプタン−２−スルホン酸
【０３５６】
【化３４３】
2004531459.tif 000329
リン酸モノ−［１−メチル−１−フェニル−６−（６−フェニル−６−ホスホノオキシ−ヘプタン−１−スルフィニル）−ヘキシル］エステル
【０３５７】
【化３４４】
2004531459.tif 000330
８−（８−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン−１−オール
【０３５８】
【化３４５】
2004531459.tif 000331
８−（８−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン酸
【０３５９】
【化３４６】
2004531459.tif 000332
８−（７−カルボキシ−６−メチル−６−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−オクタン酸
【０３６０】
【化３４７】
2004531459.tif 000333
７−（７−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン−１−オール
【０３６１】
【化３４８】
2004531459.tif 000334
７−（７−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン酸
【０３６２】
【化３４９】
2004531459.tif 000335
７−（６−カルボキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘプタン酸
【０３６３】
【化３５０】
2004531459.tif 000336
６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン−１−オール
【０３６４】
【化３５１】
2004531459.tif 000337
６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸
【０３６５】
【化３５２】
2004531459.tif 000338
６−（５−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸
【０３６６】
【化３５３】
2004531459.tif 000339
６−（６−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸
【０３６７】
【化３５４】
2004531459.tif 000340
６−（５−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ペンタン−１−スルフィニル）−３−メチル−３−フェニル−ヘキサン酸
【０３６８】
【化３５５】
2004531459.tif 000341
９−（９−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ノナン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン−１−オール
【０３６９】
【化３５６】
2004531459.tif 000342
９−（９−ヒドロキシ−６−メチル−６−フェニル−ノナン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン酸
【０３７０】
【化３５７】
2004531459.tif 000343
９−（８−カルボキシ−６−メチル−６−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ノナン酸
【０３７１】
【化３５８】
2004531459.tif 000344
８−（８−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン−１−オール
【０３７２】
【化３５９】
2004531459.tif 000345
８−（８−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−オクタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン酸
【０３７３】
【化３６０】
2004531459.tif 000346
８−（７−カルボキシ−５−メチル−５−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−オクタン酸
【０３７４】
【化３６１】
2004531459.tif 000347
７−（７−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−オール
【０３７５】
【化３６２】
2004531459.tif 000348
７−（７−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン酸
【０３７６】
【化３６３】
2004531459.tif 000349
７−（６−カルボキシ−４−メチル−４−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−４−メチル−４−フェニル−ヘプタン酸
【０３７７】
【化３６４】
2004531459.tif 000350
５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジオン
【０３７８】
【化３６５】
2004531459.tif 000351
５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛３，３ａ−ジヒドロ−４，６−ジチオキソ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６−ジチオン
【０３７９】
【化３６６】
2004531459.tif 000352
６−（５−シアノカルバモイル−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸シアンイミド
【０３８０】
【化３６７】
2004531459.tif 000353
ホスホラミド酸モノ−｛５−［５−（アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１−メチル−１−フェニル−ペンチル｝エステル
【０３８１】
【化３６８】
2004531459.tif 000354
１−（５−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−５−［アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−５−フェニルヘキサン
【０３８２】
【化３６９】
2004531459.tif 000355
１−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛テトラゾル−１−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル−）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール
【０３８３】
【化３７０】
2004531459.tif 000356
５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−フェニル−５−｛テトラゾル−５−イル｝−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−１Ｈ−テトラゾール
【０３８４】
【化３７１】
2004531459.tif 000357
５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛３−ヒドロキシ−イソオキサゾル−５−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール
【０３８５】
【化３７２】
2004531459.tif 000358
４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛３−ヒドロキシ−イソオキサゾル−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−イソオキサゾル−３−オール
【０３８６】
【化３７３】
2004531459.tif 000359
２−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラノキシ｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン
【０３８７】
【化３７４】
2004531459.tif 000360
５−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−５−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０３８８】
【化３７５】
2004531459.tif 000361
４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−オキセタン−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−オキセタン−２−オン
【０３８９】
【化３７６】
2004531459.tif 000362
４−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロフラン−２−オン
【０３９０】
【化３７７】
2004531459.tif 000363
３−［１−メチル−１−フェニル−５−（５−｛２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル）−ペンチル］−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０３９１】
【化３７８】
2004531459.tif 000364
（２−｛５−［５−（４−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−フェニル−ヘキサン−１−スルフィニル］−１−メチル−１−フェニル−ペンチル｝−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
【０３９２】
【化３７９】
2004531459.tif 000365
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０３９３】
【化３８０】
2004531459.tif 000366
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０３９４】
【化３８１】
2004531459.tif 000367
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０３９５】
【化３８２】
2004531459.tif 000368
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０３９６】
【化３８３】
2004531459.tif 000369
５−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０３９７】
【化３８４】
2004531459.tif 000370
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０３９８】
【化３８５】
2004531459.tif 000371
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０３９９】
【化３８６】
2004531459.tif 000372
６−（６−｛３−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４００】
【化３８７】
2004531459.tif 000373
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４０１】
【化３８８】
2004531459.tif 000374
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｛−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４０２】
【化３８９】
2004531459.tif 000375
６−（６−｛３−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４０３】
【化３９０】
2004531459.tif 000376
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４０４】
【化３９１】
2004531459.tif 000377
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４０５】
【化３９２】
2004531459.tif 000378
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４０６】
【化３９３】
2004531459.tif 000379
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４０７】
【化３９４】
2004531459.tif 000380
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４０８】
【化３９５】
2004531459.tif 000381
６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４０９】
【化３９６】
2004531459.tif 000382
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４１０】
【化３９７】
2004531459.tif 000383
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４１１】
【化３９８】
2004531459.tif 000384
６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４１２】
【化３９９】
2004531459.tif 000385
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４１３】
【化４００】
2004531459.tif 000386
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４１４】
【化４０１】
2004531459.tif 000387
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４１５】
【化４０２】
2004531459.tif 000388
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４１６】
【化４０３】
2004531459.tif 000389
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４１７】
【化４０４】
2004531459.tif 000390
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４１８】
【化４０５】
2004531459.tif 000391
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４１９】
【化４０６】
2004531459.tif 000392
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４２０】
【化４０７】
2004531459.tif 000393
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４２１】
【化４０８】
2004531459.tif 000394
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−ビニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４２２】
【化４０９】
2004531459.tif 000395
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４２３】
【化４１０】
2004531459.tif 000396
６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４２４】
【化４１１】
2004531459.tif 000397
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４２５】
【化４１２】
2004531459.tif 000398
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４２６】
【化４１３】
2004531459.tif 000399
６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４２７】
【化４１４】
2004531459.tif 000400
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４２８】
【化４１５】
2004531459.tif 000401
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４２９】
【化４１６】
2004531459.tif 000402
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４３０】
【化４１７】
2004531459.tif 000403
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４３１】
【化４１８】
2004531459.tif 000404
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４３２】
【化４１９】
2004531459.tif 000405
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４３３】
【化４２０】
2004531459.tif 000406
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４３４】
【化４２１】
2004531459.tif 000407
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４３５】
【化４２２】
2004531459.tif 000408
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４３６】
【化４２３】
2004531459.tif 000409
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４３７】
【化４２４】
2004531459.tif 000410
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４３８】
【化４２５】
2004531459.tif 000411
６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４３９】
【化４２６】
2004531459.tif 000412
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル−｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４４０】
【化４２７】
2004531459.tif 000413
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４４１】
【化４２８】
2004531459.tif 000414
６−（６−｛２−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４４２】
【化４２９】
2004531459.tif 000415
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４４３】
【化４３０】
2004531459.tif 000416
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４４４】
【化４３１】
2004531459.tif 000417
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４４５】
【化４３２】
2004531459.tif 000418
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４４６】
【化４３３】
2004531459.tif 000419
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，４−ジオキソ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４４７】
【化４３４】
2004531459.tif 000420
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４４８】
【化４３５】
2004531459.tif 000421
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４４９】
【化４３６】
2004531459.tif 000422
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４５０】
【化４３７】
2004531459.tif 000423
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４５１】
【化４３８】
2004531459.tif 000424
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４５２】
【化４３９】
2004531459.tif 000425
５−（５−｛３−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４５３】
【化４４０】
2004531459.tif 000426
５−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４５４】
【化４４１】
2004531459.tif 000427
５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４５５】
【化４４２】
2004531459.tif 000428
６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４５６】
【化４４３】
2004531459.tif 000429
６−（５−｛３−［５−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４５７】
【化４４４】
2004531459.tif 000430
６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４５８】
【化４４５】
2004531459.tif 000431
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４５９】
【化４４６】
2004531459.tif 000432
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４６０】
【化４４７】
2004531459.tif 000433
６−（５−｛２−［５−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４６１】
【化４４８】
2004531459.tif 000434
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４６２】
【化４４９】
2004531459.tif 000435
６−（５−｛２−［５−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４６３】
【化４５０】
2004531459.tif 000436
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４６４】
【化４５１】
2004531459.tif 000437
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４６５】
【化４５２】
2004531459.tif 000438
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４６６】
【化４５３】
2004531459.tif 000439
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４６７】
【化４５４】
2004531459.tif 000440
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４６８】
【化４５５】
2004531459.tif 000441
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４６９】
【化４５６】
2004531459.tif 000442
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イルＩ−ビニル］−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４７０】
【化４５７】
2004531459.tif 000443
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，−２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４７１】
【化４５８】
2004531459.tif 000444
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４７２】
【化４５９】
2004531459.tif 000445
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４７３】
【化４６０】
2004531459.tif 000446
６−（５−｛２−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４７４】
【化４６１】
2004531459.tif 000447
６−（５−｛２−［５−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４７５】
【化４６２】
2004531459.tif 000448
６−（５−｛２−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−ビニル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４７６】
【化４６３】
2004531459.tif 000449
５−５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４７７】
【化４６４】
2004531459.tif 000450
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４７８】
【化４６５】
2004531459.tif 000451
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−１Ｈ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４７９】
【化４６６】
2004531459.tif 000452
５−（６−｛３−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４８０】
【化４６７】
2004531459.tif 000453
５−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４８１】
【化４６８】
2004531459.tif 000454
５−（６−｛３−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４８２】
【化４６９】
2004531459.tif 000455
６−（６−｛３−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４８３】
【化４７０】
2004531459.tif 000456
６−（６−｛３−［６−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４８４】
【化４７１】
2004531459.tif 000457
６−（６−｛３−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４８５】
【化４７２】
2004531459.tif 000458
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４８６】
【化４７３】
2004531459.tif 000459
６−（６−｛２−［６−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４８７】
【化４７４】
2004531459.tif 000460
６−（６−｛２−［６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４８８】
【化４７５】
2004531459.tif 000461
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４８９】
【化４７６】
2004531459.tif 000462
５−（６−｛２−［６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４９０】
【化４７７】
2004531459.tif 000463
５−（６−｛２−［６−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チオピラン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４９１】
【化４７８】
2004531459.tif 000464
５−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４９２】
【化４７９】
2004531459.tif 000465
５−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４９３】
【化４８０】
2004531459.tif 000466
５−（５−｛３−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４９４】
【化４８１】
2004531459.tif 000467
６−（５−｛３−［５−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４９５】
【化４８２】
2004531459.tif 000468
６−（５−｛３−［５−（６−カルボキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０４９６】
【化４８３】
2004531459.tif 000469
６−（５−｛３−［５−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−１−オキソテトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
【０４９７】
【化４８４】
2004531459.tif 000470
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０４９８】
【化４８５】
2004531459.tif 000471
５−（５−｛２−［５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０４９９】
【化４８６】
2004531459.tif 000472
５−（５−｛２−［５−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチル）−１−オキソ−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル］−エチル｝−１−オキソ−テトラヒドロ−４Ｈ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０５００】
４．１． 定義と略語
アポ（ａ）：アポリポタンパク質（ａ）
アポＡ−Ｉ：アポリポタンパク質Ａ−Ｉ
アポＢ：アポリポタンパク質Ｂ
アポＥ：アポリポタンパク質Ｅ
ＦＨ：家族性高コレステロール血症
ＦＣＨ：家族性混合型高脂血症
ＧＤＭ：妊娠糖尿病
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＩＤＬ：中密度リポタンパク質
ＩＤＤＭ：インスリン依存性糖尿病
ＬＤＨ：乳酸脱水素酵素
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）
ＭＯＤＹ：若年者成人発症型糖尿病
ＮＩＤＤＭ：インスリン非依存性糖尿病
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体
ＲＸＲ：レチノイドＸ受容体
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
本発明の化合物は１個以上のキラル中心および／または二重結合を有することができ、従って、二重結合性異性体（即ち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明では、本明細書中に記載された化学構造、従って本発明の化合物は、対応する化合物の鏡像異性体および立体異性体の全て、すなわちその立体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）ならびに鏡像異性体および立体異性体の混合物の両方を包含する。
【０５０１】
本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約９０％ ｅｅ（鏡像異性体過剰率）以上、好ましくは９５％ ｅｅ以上である場合、キラル中心に関して光学的に活性または鏡像異性体的に純粋（すなわち、実質的にＲ−体または実質的にＳ−体）であると考えられる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約８０％ ｅｅより高い鏡像異性体過剰である場合、鏡像異性体に富む形態にあると考えられる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約９０％ ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上、好ましくは９５％ ｄｅ以上である場合、複数のキラル中心に関してジアステレオマー的に純粋であると考えられる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約８０％ ｄｅより高いジアステレオマー過剰である場合、ジアステレオマーに富む形態にあると考えられる。本明細書中で用いる場合は、ラセミ混合物は、１つの鏡像異性体が約５０％で、その分子中の全てのキラル中心に対する対応する鏡像異性体が約５０％であることを意味する。従って、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性体的に純粋なもの、鏡像異性体に富むもの、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマーに富むもの、およびラセミ混合物の全てを包含する。
【０５０２】
鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ法、キラル相高性能液体クロマトグラフィ法、化合物をキラル塩複合体として結晶化させる方法、あるいは化合物をキラル溶媒中で結晶化させる方法などの周知の方法により、その成分鏡像異性体または立体異性体に分けることができる。鏡像異性体および立体異性体は、周知の不斉合成方法により、立体異性的にまたは鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【０５０３】
本発明の化合物は本明細書中ではその化学構造および／または化学名で定義される。化合物を化学構造と化学式の両方により表現し且つ化学構造と化学名が食い違う場合は、その化合物の識別はその化学構造により行うこととする。
【０５０４】
患者に（例えば、獣医学的な使用または家畜の改善のために動物に、あるいは臨床的使用のために人間に）投与する場合、本発明の化合物は単離された形態で、あるいは医薬組成物中におけるその単離された形態で投与される。本明細書中で用いる場合、「単離された」は、本発明の化合物が、（ａ）植物または細胞（好ましくは細菌培養）のような天然の供給源か、あるいは（ｂ）合成有機化学反応の混合物、の他の成分から分離されたことを意味する。好ましくは、在来の手法により、本発明の化合物は精製される。本明細書中で用いる場合、「精製する」は、単離された場合、その単離物が、本発明の１つのエーテル化合物を単離物の重量で少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％含有していることを意味する。
【０５０５】
「医薬的に許容される塩（単独または複数）」という表現は、本発明で用いる場合、限定するものではないが、本発明の化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を包含する。本来塩基性である化合物は各種の無機および有機の酸と一緒になって色々な塩を生成することができる。そのような塩基性化合物の、医薬的に許容される酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、毒性のない酸付加塩、すなわち薬理学的に許容される陰イオンを持つ塩、を生成する化合物であり、限定するものではないが、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などの塩が挙げられる。アミノ部分構造を有している本発明の化合物もまた、上記した酸に加えて、各種のアミノ酸と医薬的に許容される塩を生成することができる。本来酸性である本発明の化合物は各種の医薬的に許容される陽イオンと塩基塩を生成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩が挙げられ、そして特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙げられる。
【０５０６】
本明細書中で用いる場合、「溶媒和物」という用語は、共有結合ではない分子間力により結合されている溶媒の化学量論的または非化学量論的量をさらに含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、ならびに／あるいは人間に微量投与しても許容されるものである。
【０５０７】
本明細書で用いる場合、「水和物」という用語は、共有結合ではない分子間力により結合されている水の化学量論的または非化学量論的量をさらに含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０５０８】
「包接体」という用語は、内部にゲスト分子（例えば、溶媒または水）が閉じ込められている空間（例えば、チャネル）を有している結晶格子の形態にある本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０５０９】
「変動脂質代謝」は、限定するものではないが全血脂質含有量、血中ＨＤＬコレステロール、血中ＬＤＬコレステロール、血中ＶＬＤＬコレステロール、血中トリグリセリド、血中Ｌｐ（ａ）、血中アポＡ−Ｉ、血中アポＥおよび血中非エステル化脂肪酸などの、脂質代謝の少なくとも１つの側面における観察可能（測定可能）な変化を指す。
【０５１０】
「変動グルコース代謝」は、限定するものではないが全血グルコース含有量、血中インスリン、血中インスリン対血中グルコース比、シンスリン感受性、および酸素消費などの、グルコース代謝の少なくとも１つの側面における観察可能（測定可能）な変化を指す。
【０５１１】
本明細書で用いる場合、「アルキル基」という用語は、飽和で、一価の、非分岐または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ならびにヘプチルおよびオクチルなどの長鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０５１２】
「アルケニル基」は、１個以上の二重結合をその中に有する一価の、非分岐または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は共役していなくてもよいしあるいは他の不飽和基と共役していてもよい。好適なアルケニル基には、限定するものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基が挙げられる。アルケニル基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０５１３】
「アルキニル基」は、１個以上の三重結合をその中に有する一価の、非分岐または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の三重結合は共役していなくてもよいしあるいは他の不飽和基と共役していてもよい。好適なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブテニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基が挙げられる。アルキニル基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０５１４】
「アリール基」は、炭素原子および水素原子からなる単環式または多環式の芳香族基を意味する。好適なアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、トリル、アンタセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ融合炭素環式部分構造が挙げられる。アリール基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、上記アリール基は、その環が６個の炭素原子を持つ単環式の炭素環であり、本明細書中では「（Ｃ６）アリール」と引用される。
【０５１５】
「ヘテロアリール基」は、炭素原子、水素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子、からなる単環式または多環式の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基の実例としては、限定するものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、フリリル、フィエニル、イソオキサゾリル、ならびにオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、その環が２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を持つ単環式の環であり、本明細書中では「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と引用される。
【０５１６】
「シクロアルキル基」は、炭素原子および水素原子からなり且つ炭素−炭素多重結合を持たない単環式または多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに飽和環状および二環式テルペンが挙げられる。シクロアルキル基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、上記シクロアルキル基は、単環式の炭素環または二環式の炭素環である。
【０５１７】
「ヘテロシクロアルキル基」は、炭素原子および水素原子ならびに、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子、を含み且つ不飽和をもたない単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、上記ヘテロシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を持つ単環式または二環式の環、より好ましくは、単環式の環であり、本明細書中では（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルと引用される。
【０５１８】
本明細書で用いる場合「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環」はヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
【０５１９】
「アルコキシ基」という用語は−Ｏ−アルキル基（この場合アルキルは上記で定義したとおりである）を意味する。アルコキシ基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アルキルオキシ基のアルキル鎖は１〜６個の炭素原子長さであり、本明細書で「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」と引用される。
【０５２０】
「アリールオキシ基」という用語は−Ｏ−アリール基（この場合アリールは上記で定義したとおりである）を意味する。アリールオキシ基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環はその環が６個の炭素原子からなる単環であり、本明細書中で「（Ｃ６）アリールオキシ」と引用される。
【０５２１】
「ベンジル」は−ＣＨ２−フェニルを意味する。
【０５２２】
「フェニル」という用語は−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は未置換であってもよいしあるいは１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０５２３】
「ヒドロカルビル基」は、１個または２個の適当な置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択される一価の基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は炭素原子１〜６個の長さであり、本明細書中で「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビル」と引用される。
【０５２４】
「カルボニル」基は式−ＣＯ−の二価の基である。
【０５２５】
「アルコキシカルボニル」基は式−ＣＯ−アルコキシの一価の基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は炭素原子１〜８個の長さであり、本明細書中で「低級アルコキシカルボニル」基と引用される。
【０５２６】
「カルバモイル」基は基−ＣＯＮ（Ｒ１）２（この場合Ｒ１は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選ばれる）を意味する。
【０５２７】
本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。同様に、用語「ハロ」および「Ｈａｌ」の意味するところは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【０５２８】
本明細書中で用いる場合、「適当な置換基」は、本発明の化合物またはこれを調製するのに使用可能なその中間体の合成的あるいは医薬的な有用性を無効にしない基を意味する。好適な置換基の例としては、限定するものではないが：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル；（Ｃ６）アリール；（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；（Ｃ６）アリールオキシ；−−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨ２；−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２；−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）；−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；−ＣＨＯ；−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；ＣＯ（（Ｃ６）アリール）；−ＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；および−ＣＯ２（（Ｃ６）アリール）；が挙げられる。当業者なら、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学上および合成上の活性を基にして適当な置換基を容易に選ぶことができる。
【０５２９】
４．２． 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜１４に図示されている合成方法を経て得ることができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するのに使用できる出発原料は市販されているか、あるいは市販されている原料から公知の合成方法および試薬を用いて調製することができる。
【０５３０】
スキーム１：式１０の化合物の合成
【化４８７】
2004531459.tif 000473
【０５３１】
スキーム１は、ｎが０〜４の整数であり、Ｒ１およびＲ２は前に定義したとおりである式１０のモノ−保護ジオールの合成を図説するものである。スキーム１は先ず、ｎが０であるモノ−保護ジオール１０の合成の概略を示すもので、この場合エステル７を第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）有機金属試薬で、次に第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬で続けて反応させ、それぞれケトン８およびアルコール９を得る。Ｍは金属であり、ｐはその金属のイオン価である（例えば、Ｌｉのイオン価は１であり、Ｚｎのそれは２である）。好適な金属としては、限定するものではないが、Ｚｎ、Ｎａ、Ｌｉ、および−Ｍｇ−Ｈａｌが挙げられる（式中Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロから選択されるハロゲン化物である）。好ましくは、Ｍは−Ｍｇ−Ｈａｌであり、この場合その有機金属試薬、（Ｒ１）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌ、は当技術分野でグリニャール試薬として知られている。エステル７は市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、そうでなければ周知の合成方法、例えば適切な５−ハロ吉草酸（市販されており、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）のエステル化を経る方法により調製することができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍの両方とも市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、そうでなければ周知の方法（例えば、Ｋｈａｒａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ；Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ、Ｎ．Ｊ．， ｐｐ． １３８−５２８ （１９５４）およびＨａｒｔｌｅｙ；Ｐａｔａｉ、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ、Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １５９−３０６ ａｎｄ ｐｐ． １６２−１７５ （１９８９）を参照されたい［両引用文献は参照により本明細書中に組み入れることとする］）により調製することができる。エステル７と第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）有機金属試薬、その次の第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬との反応は、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９２０−９２９およびＥｉｃｈｅｒ、Ｐａｔａｉ、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ、ｐｔ． １， ｐｐ． ６２１−６９３；Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９６６）［参照により本明細書中に組み入れることとする］に引用されている一般的な方法を用いて行うことができる。例えば、Ｃｏｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８１ ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１０８５［参照により本明細書中に組み入れることとする］に記載されている合成方法を用いることもできる。１つの例として、この反応は、エステル７を含む撹拌下の、冷却された（約０℃〜約−８０℃）溶液に、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で、（Ｒ１）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を加えることにより行うことができる。好ましくは、（Ｒ１）ｐ−Ｍは、その反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約１〜２度以内に留まるような速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィあるいは高性能液体クロマトグラフィなどの適切な分析方法を用いて追跡することができる。次に、（Ｒ１）ｐ−Ｍを加えるのに用いたのと同様にして、ケトン８を含む前記反応混合物に（Ｒ２）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を加える。アルコール９を生じるこの反応が実質的に終了したあと、反応混合物をクェンチし、そして生成物を後処理により単離する。アルコール９を得るのに好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、ならびにこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、前記有機溶媒はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。次に、アルコール９を、周知のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成を用いて、モノ保護ジオール１０に変換する。これは、アルコール９を−Ｏ−ＰＧ（式中−ＰＧはヒドロキシ保護基である）と反応させることを意味する。Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成の総説については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ３８６−３８７、を参照されたい。またＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成に使える方法および試薬のリストについては、Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ． ４４６−４４８、を参照されたい（両方の文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）。本明細書中で用いる場合、ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ部分構造を以降の反応の間非反応性にし且つ、その保護する目的が役割を終えると選択的に切断されてヒドロキシ部分構造を再生することができる、ヒドロキシ部分構造に可逆的に結合されている基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）にある（参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましくは、本ヒドロキシ保護基は塩基性反応媒体では安定であり、しかも酸により切断することができるものである。本発明で用いるのに適している、好適な塩基−安定性、酸−反応活性ヒドロキシ保護基の例としては、限定するものではないが：メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、およびトリイソプロピルシリル；ならびにピバル酸エステル、アダマンタン酸エステル、および２，４，６−トリメチル安息香酸エステルなどのエステル；が挙げられる。エーテルが好ましく、特にメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエ
ーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。好ましくは−ＰＧはメトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）である。Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成の条件下における−Ｏ−ＰＧとのアルコール９の反応はそのヒドロキシ基の保護を必要とする。アルコール９は塩基−反応活性保護基で保護されるが、次の段階で使用される求核試薬またはＮａＨ、ＮＡあるいは他の金属の存在下では安定である。この段階に推奨される保護基は：ピバル酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシト酸エステル）、炭酸アルキルメチル、あるいはＧｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐ． １７０−１７８に記載されている他の同様な試薬が挙げられる。代表的な実験では、アルコール９は、適当な塩基、好ましくはピリジンまたはジメチルアミノ−ピリジンの存在下、−２０℃〜１００℃の温度範囲で、好ましくは温度０℃で、数時間〜数日の様々な期間、酸塩化物または酸無水物で処理される。この反応は、その塩基触媒が溶媒の役割をなし、溶媒の存在下もしくは不存在下でも起こり、もし溶媒が必要な場合はジクロロメタン、テトラクロロエチレン、およびトルエンが好ましい。この保護アルコール９ａは次にＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成が行われ、ここでは、約０℃〜約８０℃の範囲内、好ましくは大体室温の一定温度に保たれた、ＨＯ−ＰＧ（例えば、メトキシメタノール）を含んでいる撹拌下にある有機溶液に塩基が加えられる。好ましくは、この塩基は、反応混合物温度がそれの初期反応混合物温度の約１〜２度の範囲内に留まるような速度で加える。塩基は有機溶液として、あるいは希釈されていない形態で加えることができる。塩基は、プロトンを脱プロトンするのに十分な塩基強度を有しているのが好ましく、その場合プロトンは約１５より大きい、好ましくは約２０より大きいｐＫａを有する。当技術分野でよく知られているように、このｐＫａは、式ｐＫａ＝−ｌｏｇ Ｋａ（式中Ｋａはプロトン移動に対する平衡定数である）によれば、酸Ｈ−Ａの酸性度の尺度である。酸Ｈ−Ａの酸性度はその結合塩基−Ａの安定度に比例する。各種の有機酸に対するｐＫａ値を掲載している表ならびにｐＫａの測定に関する説明については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、およびＳｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ２４８−２７２を参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化物塩���；が挙げられる。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。アルコール９ａを−ＯＰＧと反応させるのに好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、およびこれらの混合物が挙げられ、好ましいのはテトラヒドロフランである。前記塩基を加えたあと、反応混合物を、約０℃〜約室温の温度範囲内に調節し、アルコール９ａを、好ましくは反応混合物温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加える。アルコール９ａは有機溶媒中で希釈することもでき、あるいはそれの希釈されていない形態で加えることもできる。得られる反応混合物は、反応が実質的に終了するまで（これは適当な分析方法を用いて、好ましくはガスクロマトグラフィにより決定される）撹拌を続け、そのあとビス−保護ジオールが後処理および精製により単離される。ビス−保護ジオール９は適当な塩基または求核試薬でさらに処理して前記ＧＧ保護を分離する。この目的に好ましい試薬は、水素化アルミニウムリチウムであり、溶媒としてＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテルあるいは溶媒の混合物を使用し、−２０℃〜５０℃の温度で、１時間〜２４時間の反応時間で行う。このような方法は、Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐ． １７０−１７８に詳細に記載されている。得られる反応混合物の後処理は、脱保護が終了した時点（これは薄層クロマトグラフィあるいはＨＰＬＣなどの適当な分析方法を用いて決定される）で行う。アルコールＩＸをこの反応混合物から、当技術分野で周知の方法により単離する。
【０５３２】
次に、スキーム１は、ｎが１であるモノ−保護ジオール１０を合成するのに有用な方法の概略を示す。先ず、Ｅが適当な脱離基である化合物１１を化合物１２と反応させ（図中Ｒ１およびＲ２は上記で定義したとおりであり、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６）アリールである）、化合物１３を得る。好適な脱離基は当技術分野ではよく知られており、例えば、限定するものではないが；塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化物；アリール−またはアルキル−スルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ（例えば、トシルオキシまたはメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ（例えば、ハロアルキルスルホニルオキシ）；フェノキシまたは置換フェノキシ；ならびにアシルオキシ基；がある。化合物１１は市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、あるいはブタンジオールのハロゲン化またはスルホン化などの周知の方法により調製することができる。化合物１２もまた市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、あるいはＬａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ｐｐ． １７５４−１７５５ ａｎｄ １７６５に掲載されている方法などの周知の方法により調製することができる。タイプ１２のエステルのアルキル化に関するレビューはＪ． Ｍｕｌｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ １９９５， ｐｐ． １４８−１５１にあり、化合物１１と化合物１２を反応させる模範的な合成手順がＵ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，６４８，３８７， ｃｏｌｕｍｎ ６およびＡｃｋｅｒｌｙ， ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １６０８に記載されている（これら全ての引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）。この反応は適当な塩基の存在を必要とする。好ましくは、好適な塩基はＰＫａが約２５より大きいもの、さらに好ましくは約３０より大きいものである。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化塩基；が挙げられる。リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物１１と化合物１２を反応させるには、エステル１２および適当な有機溶媒を含む撹拌下にある溶液に、不活性雰囲気下で、該溶液を約−９５℃〜凡そ室温、好ましくは約−７８℃〜約−２０℃の範囲内の一定温度に維持して、適当な塩基約１〜約１．２当量を��える。好ましくは、この塩基は適当な有機溶媒中に希釈してから加える。好ましくは、この塩基は時間あたり約１．５モルの速度で加える。化合物１１と化合物１２の反応に好適な有機溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、ならびにこれらの混合物が挙げられる。塩基を加えたあと、その反応混合物を約１〜４時間撹拌し、化合物１１を、好ましくは適当な有機溶媒に溶かして、好ましくはその反応混合物の温度が初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加える。化合物１１を加えたあと、この反応混合物の温度は約−２０℃〜凡そ室温の温度範囲内、好ましくは凡そ室温に調節し、この反応混合物を、反応が実質的に終了するまで（これは適当な分析方法を用いて、好ましくはガスクロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィにより決定される）撹拌する。次にこの反応混合物をクェンチし、化合物１３（この場合ｎは１である）を後処理により単離する。アルコール９を−Ｏ−ＰＧと反応させるのに上記で記載したプロトコル（手順）に従い、化合物１３を−Ｏ−ＰＧと反応させることにより化合物１４が次に合成される。次に、化合物１４は、適当な還元剤で化合物１４のエステル基をアルコール基に還元することによりモノ−保護ジオール１０（この場合ｎは１である）に変換される。このようなエステルをアルコールに還元するのには色々な試薬が利用可能であり、例えば、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ． ２１２−２１７（参照により本明細書中に組み入れることとする）を参照されたい。好ましくは、前記還元は水素化物型の還元剤で行い、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化リチウムトリエチル、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、または水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウムで行う。エステルをアルコールに還元する模範的な手順については、Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９：１１９７；およびＭｏｆｆｅｔ ｅｔ ａｌ．， １９６３， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． ８３４（４）、水素化アルミニウムリチウム；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， １９６５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８７：５６１４、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム；Ｃｅｒｎｙ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３４：１０２５、水素化ビス（２−メトキシ）アルミニウムナトリウム；Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１：２４５、水素化ホウ素リチウム；およびＢｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５：１、水素化トリエチルホウ素リチウムを参照されたい（これら引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましくは、この還元は、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム、および有機溶媒を含む撹拌混合物に化合物１４の有���溶液を加えることにより行う。加えている間、反応混合物は約−２０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくは凡そ室温に維持する。１３を−ＯＰＧと反応させるのに好適な有機溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合物が挙げられる。この添加のあと、反応混合物を、反応が実質的に終了するまで（これは適当な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィを使用して決定される）、凡そ室温〜約６０℃の範囲内の一定温度で撹拌する。次にこの反応混合物をクェンチし、ｎが１であるモノ−保護ジオール１０を後処理および精製をして単離する。
【０５３３】
スキーム１は次にモノ−保護ジオール１０を同族化するための三段階の合成系列を図説するものである。すなわち（ａ）ハロゲン化（−ＣＨ２ＯＨを−ＣＨ２−Ｈａｌに変換する）；（ｂ）カルボニル化（−Ｈａｌを−ＣＨＯで置換する）；および（ｃ）還元（−ＣＨＯを−ＣＨ２ＯＨに変換する）であり、この場合（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の反応系列はｎの値を１だけ増やす。段階（ａ）では保護ハロ−アルコール１５（この場合Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードの群から選択されるハロゲン化物、好ましくはヨードである）は、周知の方法（アルコール類をハロゲン化物に変換する各種の方法の解説については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３１−４３３［参照により本明細書中に組み入れることとする］を参照されたい）を用いて、モノ−保護ジオール１０をハロゲン化することにより調製することができる。例えば、保護ヨード−アルコール１５は、モノ−保護ジオール１０から出発して：Ｐｈ３／Ｉ２／イミダゾール（Ｇａｒｅｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ．Ｃ．Ｓ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ ２８６６）；１，２−ジフェニレンホスホロクロリダイト／Ｉ２（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ８２：４１６０）；あるいは好ましくはＭｅ３ＳｉＣｌ／ＮａＩ（Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４：８， １２４７）；で処理することにより合成することができる（これらの引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。段階（ｂ）；保護ハロ−アルコール１５などのハロゲン化アルキルのカルボニル化は、Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ． ８７：４， ６７１；およびＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４８３−４８４；にレビューされている（両者の引用文献は参照により本明細書中に組み入れることとする）。保護ハロ−アルコール１５は、Ｍａｄｄａｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５８：４１３２；Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３２９７；またはＭｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１４：９３６９に記載されている方法を用いてＬｉ（ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）／ＨＣＯＮＭｅ２で、あるいは、もう一つの方法として、Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９：３８５６またはＶｏｇｔｌｅ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２：５５６０に記載されている方法を用いて有機金属／Ｎ−ホルミルモルホリンでカルボニル化することができる（これらの引用文献の全ては参照により本明細書中に組み入れることとする）。Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．， １９８４， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９：３８５６に記載の方法が好ましい。アルデヒド１６からモノ−保護ジオール１０を合成するのに有用な還元段階（ｃ）は、アルデヒドをその対応するアルコールに還元するのに当技術分野で周知の方法により行うことができ（解説についてはＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９９６ ｐｐ １３７−１３９を参照されたい）、例えば、触媒による水素化により（例えば、Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． ４６：１６７５を参照されたい）あるいは、好ましくはアルデヒド１６を、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウムなどの水素化物還元剤と反応させることにより行うことができる（例えば、Ｃｈａｉｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７１：３２４５；Ｎｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６９：１１９７；およびＮｙｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， １９４９， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． ７１：３２４５に記載されている方法を参照されたい［これらの全てを参照により本明細書中に組み入れることとする］）。水素化アルミニウムリチウムを用いる還元が好ましい。
【０５３４】
スキーム２：Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに相当する式１８ａの化合物の合成
【化４８８】
2004531459.tif 000474
スキーム２は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびｍが前に定義されたとおりである保護アルコール１８ａの合成方法の概略を示すものである。保護アルコール１８ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に相当する。
【０５３５】
Ｙが−ＣＯＯＨ基である保護アルコール１７は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに好適な試薬（解説についてはＭ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ． １２７−１３０［参照により本明細書中に組み入れることとする］を参照されたい）でモノ−保護ジオール１０を酸化することにより合成することができる。好適な酸化剤としては、限定するものではないが：重クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１６５５）；および過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ ｅｔ ａｌ．， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４：４０２４）；が挙げられる（これらの引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましい酸化剤は重クロム酸ピリジニウムである。別の合成手法では、保護アルコール１７（この場合Ｙは−ＣＯＯＨ基を有している）は、Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５：５４０４およびＹａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６：６１３０（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されているように、Ｈａｌがヨードである保護ハロ−アルコール１５をＣＯまたはＣＯ２で処理することにより合成することができる。Ｙが−ＣＯＯＲ５である（式中Ｒ５は前に定義されたとおりである）保護アルコール１７は、Ｒ５ＯＨの存在下でモノ−保護ジオール１０を酸化することにより合成することができる（全般については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照されたい）。そのような酸化反応の模範的な手順がＳｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （Ｏ３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）に記載されている（これら四つの引用文献は参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましくは、Ｙが−ＣＯＯＲ５基である保護アルコール１７は、対応するカルボン酸（すなわち、１７、この場合Ｙは−ＣＯＯＨである）から、Ｒ５ＯＨを用いてのエステル化（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９３−３９４を参照されたい）により合成する。もう１つの別の合成では、ＹがＣＯＯＲ５である保護アルコール１７は、保護ハロ−アルコール１５から、遷移金属錯体を用いたカルボニル化（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ４８４−４８６；Ｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２：３６， ４７３３；およびＯｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５）により合成することができる（これら三つの引用文献は参照により本明細書中に組み入れることとする）。
【０５３６】
Ｙが−ＯＣＯＲ５である（式中Ｒ５は前に定義したとおりである）保護アルコール１７は、ハロゲン化アシルなどのカルボン酸塩同等物を用いての（すなわち、Ｒ５ＣＯ−Ｈａｌ［式中Ｈａｌはヨード、ブロモ、またはクロロである］、例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２およびＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｉ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ．， ｐｐ． １４２， １４４， １６７， ａｎｄ １８７ （１９５５）を参照されたい）、あるいは無水物を用いての（すなわち、Ｒ５ＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ５、例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２−３９３およびＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ｐｐ． １１， １２７， １４１， １６９， ２３７， ２８１， ４２８， ４３２， ６９０， ａｎｄ ８３３ （１９５５）を参照されたい）、モノ−保護ジオール１０のアシル化により調製することができる（これら引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましくは、この反応は、モノ−保護ジオール１０、カルボン酸塩同等物、および有機溶媒を含む溶液に、この溶液を好ましくは０℃〜凡そ室温の範囲内の一定温度に維持して、塩基を加えることにより行う。モノ−保護ジオール１０をカルボン酸同等物と反応させるのに好適な溶媒としては、限定するものではないが；ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルが挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。好適な塩基としては、限定するものではないが：水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物源、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム；あるいはトリエチルアミンなどのアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン；が挙げられる。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィあるいは高性能液体クロマトグラフィのような適当な分析手法を用いて追跡することができ、実質的に終了の時点で、生成物を後処理により単離することができ、所望なら精製することができる。
【０５３７】
Ｙが以下のリン酸エステル基
【化４８９】
2004531459.tif 000475
［式中 Ｒ６は前と同じに定義される］の１つである保護アルコール１７は、周知の方法（全般的なレビューについては、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ： Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， ｐｐ． ３５７−３９５ （１９８５）；Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１：２３９；およびＫａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）；Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ． １０４−１０９［これら四つは参照により本明細書中に組み入れることとする］）に従って、モノ−保護ジオール１０のホスホリル化により調製することができる。Ｙが式：
【化４９０】
2004531459.tif 000476
［式中Ｒ６は前と同じように定義される］のモノリン酸基である保護アルコール１７は、キシレンまたはトルエンなどの適当な溶媒中のオキシ塩化リンで、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度で約２時間〜約２４時間、モノ−保護ジオール１０を処理することにより調製することができる。反応が実質的に終了とみなされた後、適当な分析方法を用いて、その反応混合物をＲ６−ＯＨで加水分解する。適切な方法はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ． １４３−２１０ ａｎｄ ８７２−８７９（参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されている。あるいは、両方のＲ６が共に水素である場合、モノ−保護ジオール１０をシリルポリリン酸と反応させることにより（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３［参照により本明細書中に組み入れることとする］）、あるいはそれのベンジルまたはフェニルエステルを水素化分解により（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３：６５１１［参照により本明細書中に組み入れることとする］）、合成することができる。もう１つの別の方法では、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである場合、前記モノリン酸エステルは、モノ−保護ジオール１０を適切に置換されたホスホアミダイトと反応させた後その中間体をｍ−クロロパー安息香酸で酸化させることにより（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：９７９［参照により本明細書中に組み入れることとする］）、あるいはモノ−保護ジオール１０をジアルキルまたはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることにより（Ｐｏｐ， ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９：３４１［参照により本明細書中に組み入れることとする］）、調製することができる。前記ホスホアミダイトは市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、あるいは文献に記載の方法（例えば、Ｕｈｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７：１０２３およびＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：１９９［両方の文献を参照により本明細書中に組み入れることとする］）に従い容易に調製される。前記ホスホロクロリデートも市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、あるいは文献に記載の方法（例えば、Ｇａｊｄａ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５：４０９９）に従い調製される。なおもう１つの別の合成では、Ｙがモノリン酸基であり且つ Ｒ６がアルキルまたはアリールである保護アルコール１７は、Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：１１， １８２５に記載の方法に従いＩＰ＋（ＯＲ６）３をモノ−保護ジオール１０と反応させることにより、あるいは保護ハロアルコール１５を適当なジアルキルまたはジアリールでアルキル化することにより（例えば、Ｏｋａｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３［参照により本明細書中に組み入れることとする］を参照されたい）、調製することができる。
【０５３８】
Ｙが式
【化４９１】
2004531459.tif 000477
［式中Ｒ６は前と同じに定義される］の二リン酸基である保護アルコール１７は、上記で説明した式：
【化４９２】
2004531459.tif 000478
のモノリン酸を、式
【化４９３】
2004531459.tif 000479
のリン酸（市販されており、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で反応させることにより合成することができる（これは、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ． ８８１−８８５に解説されている）。同様にして、Ｙが式：
【化４９４】
2004531459.tif 000480
の三リン酸基である保護アルコール１７は、式：
【０５３９】
【化４９５】
2004531459.tif 000481
の、上記で説明した二リン酸保護アルコールを、式：
【化４９６】
2004531459.tif 000482
のリン酸と、上記で説明したように反応させることにより合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨである場合、Ｙが三リン酸基である保護アルコール１７は、Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４：６３１（参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されているように、モノ−保護ジオール１０をサリシルホスホロクロリダイトと、次にピロリン酸と反応させ、そのあとこうして得られたアダクトをピリジン中のヨウ素で切断することにより調製することができる。
【０５４０】
Ｙが−ＳＯ３Ｈまたは：
【化４９７】
2004531459.tif 000483
からなる群から選択されるヘテロ環基である保護アルコール１７は、保護ハロ−アルコール１５からハロゲン化物を置換することにより調製することができる。従って、Ｙが−ＳＯ３Ｈである場合、保護アルコール１７は、Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ． １３６−１４８ ａｎｄ ｐｐ． １６１−１６３；Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏａｌ． Ｖｏｌ． １， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ．， ５５８， ５６４ （１９４３）；およびＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ．， ５２９ （１９６３）に記載されているように（これら三つの文献全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）、保護ハロ−アルコール１５を亜硫酸ナトリウムと反応させることにより合成することができる。Ｙが上記のヘテロ環のうちの１つである場合、保護アルコール１７は、保護ハロ−アルコール１５を、対応するヘテロ環と、塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。上記へテロ環は市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、そうでなければ周知の合成方法（Ｗａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６：４０３−４７０［参照により本明細書中に組み入れることとする］に記載の方法を参照されたい）により調製される。好ましくは、この反応は、１５、上記へテロ環、および溶媒の混合物を、凡そ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度で、約１０〜約４８時間撹拌することにより行う。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩基、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムが挙げられる。好ましくは、保護アルコール１７を生成するのに用いられる溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ならびにこれらの混合物；から選択される。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができ、実質的に終了した時点で、その生成物を後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。
【０５４１】
Ｙが、
【化４９８】
2004531459.tif 000484
から選択されるヘテロアリール環である保護アルコール１７は、適切なヘテロアリール環を金属化し次に得られた金属ヘテロアリール環を保護ハロ−アルコール１５と反応させることにより調製することができる（レビューについては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照されたい）。このヘテロアリール環は市販されており、そうでなければ周知の合成方法により調製される（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５；Ｄｅ Ｓａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６；Ｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４８：４３０７；Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４：１２７７；およびＵ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ３，１５２，１４８［これら引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする］）。本明細書中で用いる場合、用語「金属化」は、実質的にイオン性である炭素−金属結合を形成させることを意味する。金属化は、適切な有機溶媒および上記ヘテロ環の混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、さらに好ましくはｐＫａが約３５以上の有機金属強塩基を約２当量加えることにより行うことができる。塩基は二当量が必要である。この塩基の一当量は−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、もう１つの一当量がヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に記載されているように（参照により本明細書中に組み入れることとする）、塩基−安定性、酸−反応活性の保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護されている場合は、塩基一当量だけが必要である。好適な塩基−安定性、酸−反応活性ヒドロキシル保護基の例としては、限定するものではないが；メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル；ならびに、ピバル酸、アダマンタン酸、および２，４，６−トリメチル安息香酸などのエステル；が挙げられる。エーテルが好ましく、特に、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。好ましくは、上記塩基のｐＫａ値は、脱保護されるヘテロ環のプロトンのｐＫａ値よりも高い。各種のヘテロアリール環のｐＫａ値の掲載リストについては、Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３：３５０５を参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化物塩基；が挙げられる。所望なら、上記有機金属塩基は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの錯化剤で活性化することができる（１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２：４６６４［参照により本明細書中に組み入れることとする］）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコール１７を合成するのに好適な溶媒としては、限定するものではないが；ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；ならびに、ペンタンなどの炭化水素；が挙げられる。一般論として、金属化はそのヘテロ原子の誘起効果によりヘテロ原子のアルファ位に起きるが、条件を変更して、例えばその塩基および溶媒そのもの、試薬を加える順序、試薬を加える回数、ならびに反応および添加温度、を変更して、当業者なら所望の金属化位置に目的を達成することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ３０−４２を参照されたい「参照により本明細書中に組み入れることとする］）。その他の方法として、金属化の位置は、金属化が望まれているヘテロアリール環の位置にハロゲンが位置しているハロゲン化ヘテロアリールを用いて調節することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ． ３３およびＳａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：７５７を参照されたい［この二つの文献を参照により本明細書中に組み入れることとする］）。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、そうでなければ周知の合成方法により調製することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８を参照されたい［参照により本明細書中に組み入れることとする］）。金属化の後、上記金属化ヘテロアリールを含む反応混合物は、約０℃〜凡そ室温の温度範囲内に調節され、保護ハロ−アルコール１５が（溶媒で希釈されてあるいは希釈されていない形態で）、好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加えられる。保護ハロ−アルコール１５を加えたあと、反応混合物は凡そ室温とその溶媒の沸点との範囲内の一定温度で撹拌され、その反応の進行は、適当な分析手法、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィにより追跡することができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール１７は後処理および精製により単離することができる。保護ハロ−
アルコール１５そのもの、その塩基、溶媒、試薬添加の順序、回数、および温度などの条件は、当業者なら変更して、その収率および選択率を最適化することができることは理解されるべきである。そのような変換に用いることができる模範的な方法が、Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０：２２５；Ｃｈａｄｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ２８４５；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：２０８；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：１５５；およびＫｅｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７：７２１；に記載されている。
【０５４２】
Ｙが
【化４９９】
2004531459.tif 000485
である場合、保護アルコール１７は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ ｅｔ ａｌ， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８：２０６３に記載されているようにその対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである１７）から、あるいはＳｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７：５４４０に記載されているようにその対応する塩化アシル（Ｙが−ＣＯ−ハロである１７）から調製することができる（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）。このハロゲン化アシルは、例えばＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３７−４３８に記載されている（参照により本明細書中に組み入れることとする）よく知られた方法によりカルボキシル酸から調製することができる。
【０５４３】
Ｙが
【化５００】
2004531459.tif 000486
［式中Ｒ７は前に定義したとおりである］である場合、保護アルコール１７は、先ずＫｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． ６：２７３に記載されている方法に従って保護ハロ−アルコール１５をリン酸トリアルキルと反応させ、次にＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：２６５（参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されている方法に従ってその誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることにより調製することができる。Ｙが
【化５０１】
2004531459.tif 000487
である場合、保護アルコール１７は、Ｓｉａｎｅｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４：１８８０およびＣａｍｐａｇｎａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９：６５３（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されているように、そのスルホン酸誘導体（すなわち、Ｙが−ＳＯ３Ｈである１７）をアンモニアと反応させることにより調製することができる。
【０５４４】
スキーム２にさらに図示されているように、保護アルコール１７は脱保護されてアルコール１８ａを生じる。この脱保護の方法はアルコール−保護基の素性に依存し、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に掲載の方法を参照されたく、特に４８−４９頁を参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。当業者なら適当な脱保護方法を容易に選ぶことができる。アルコールがエーテル官能基として保護されている場合（例えば、メトキシメチルエーテル）、そのアルコールは好ましくは水性またはアルコール性の酸で脱保護される。好適な脱保護試薬としては、限定するものではないが、塩酸水溶液、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸、エタノール中のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、メタノール中のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、エチレン−グリコール−モノエチルエーテル中のホウ酸、水−テトラヒドロフラン混合物中の酢酸が挙げられ、塩酸水溶液が好ましい。そのような方法の例は、それぞれ、Ｂｅｒｎａｄｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４：１４３８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：３７７２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３；Ｂｏｎｇｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８；およびＨｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５；Ｇｉｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１；ならびにＣｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００：１９４２に記載されている（これら全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。
【０５４５】
スキーム３：Ｗ（１）（２）がラクトン基であるＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに相当する式１８ｂの化合物の合成
【化５０２】
2004531459.tif 000488
【０５４６】
スキーム３は、保護ラクトンアルコール２２およびラクトンアルコール１８ｂの合成を図示するものである。化合物２２および１８ｂは、Ｗ（１）（２）が：
【０５４７】
【化５０３】
2004531459.tif 000489
から選択されるラクトン基である、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨの化合物にそれぞれ相当する。保護ラクトンアルコール２２は、式１９、２０、または２１の化合物から、周知の縮合反応およびＭｉｃｈａｅｌ反応の変形を用いて調製することができる。ラクトン類を合成する方法は、Ｍｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１−１７３に開示されている（参照により本明細書中に組み入れることとする）。モノ−保護ジオール１９、求電子保護アルコール２０、およびアルデヒド２１は、商業的に（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）またはよく知られた合成方法により容易に入手可能なエーテルである。
【０５４８】
Ｗ（１）（２）が式：
【化５０４】
2004531459.tif 000490
のベータ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール２２は、アルデヒド２１および求電子保護アルコール２０から、それぞれ、Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８：７８７４およびＤａｎｈｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６：１１７６（これら両者を参照により本明細書中に組み入れることとする）の方法に従って、ワン−ポット−付加−ラクトン化により調製することができる。このワン−ポット−付加−ラクトン化法は、Ｍｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１によりレビューされている（参照により本明細書中に組み入れることとする）。Ｗ（１）（２）が式：
【化５０５】
2004531459.tif 000491
のガンマ−またはデルタ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール２２はアルデヒド２１からよく知られた合成方法に従って調製することができる。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４；Ｅｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０；Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：１９４７；Ｙｕｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１；Ｂｈａｎｏｔ ｅｔ ａｌ．，１９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：１６２３；Ｅｈｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２：５００４；およびＲａｕｎｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：５７０；に記載されている方法である（これら全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４に記載されているように、アルデヒド２１を、好ましくはｐＫａ値が約２５以上、さらに好ましくはｐＫａ値が約３５以上である有機金属強塩基約１当量で、適切な有機溶媒中にて処理することにより反応混合物を得ることができる。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化塩基が挙げられ、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。この反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、好ましくは凡そ室温〜約５０℃の範囲内に調節され、そして式：
【化５０６】
2004531459.tif 000492
［式中ｚは１または２である］のハロゲン化物が（溶媒で希釈されてあるいは希釈されない形態で）加えられる。この反応混合物は、約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間の間撹拌され、この間反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができる。反応が実質的に終了したとみなされる時点で、保護ラクトンアルコール２２を後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。Ｗ（１）（２）が式：
【化５０７】
2004531459.tif 000493
のガンマ−またはデルタ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール２２は、その対応するラクトンを強塩基で脱プロトンしてラクトンエノラートを得、そしてこのエノラートを求電子保護アルコール２０と反応させることにより合成することができる（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノラート形成の詳細な説明については、Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ． ４９２−５７０を参照されたく、またラクトンエノラートと、カルボニル化合物などの求電子物質との反応の説明については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９４４−９４５を参照されたい［両者を参照により本明細書中に組み入れることとする］）。ラクトン−エノラートの形成は、適切な有機溶媒および上記ラクトンの混合物に、好ましくはｐＫａ値が約２５以上、さらに好ましくはｐＫａ値が約３５以上である有機金属強塩基約１当量を加えることにより達成することができる。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニル カリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウム テトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよびカリウム水素化物などの水素化塩基が挙げられ、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン−エノラート形成に好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。エノラート形成の後、この反応混合物の温度は、約−７８℃〜凡そ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節され、そして求電子保護アルコール２０が（溶媒で希釈されてまたは希釈されていない形態で）、好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加えられる。この反応混合物は約１５分〜約５時間の間撹拌され、この間反応の進行は薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができる。反応が実質的に終了したとみなされる時点で、保護ラクトンアルコール２２は後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。Ｗ（１）（２）が式：
【化５０８】
2004531459.tif 000494
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール２２は、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ４，６２２，３３８に記載の方法（参照により本明細書中に組み入れることとする）に従ってアルデヒド２１から調製することができる。
【０５４９】
Ｗ（１）（２）が式：
【化５０９】
2004531459.tif 000495
のガンマ−またはデルタ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール２２は、三段階系列に従って調製することができる。第１の段階は、求電子保護アルコール２０と、コハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９［式中Ｒ９はアルキルである］）またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９［式中Ｒ９はアルキルである］）との塩基介在反応であり、式２４：
【化５１０】
2004531459.tif 000496
［式中ｘは１または２であり、ガンマ基が所望されているのかあるいはデルタラクトン基が所望されているのかに依る］のジエステル中間体を与える。この反応は、適当な有機溶媒と上記コハク酸エステルまたはグルタル酸エステルの混合物に、好ましくはｐＫａ値が約２５以上、さらに好ましくはｐＫａ値が約３５以上である有機金属強塩基約１当量を加えることにより行うことができる。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの塩基水素化物が挙げられ、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。エノラート形成の後、この反応混合物の温度は、約−７８℃〜凡そ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節され、そして求電子保護アルコール２０が（溶媒で希釈されてまたは希釈されていない形態で）、好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加えられる。この反応混合物は約１５分〜約５時間の間撹拌され、この間反応の進行は薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができる。反応が実質的に終了したとみなされる時点で、このジエステル中間体は後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。第２の段階では、この中間体ジエステルは、水素化物還元剤で還元されて式２５：
【化５１１】
2004531459.tif 000497
のジオールを生じる。この還元は、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １２１４に記載されている方法（参照により本明細書中に組み入れることとする）に従って行うことができる。好適な還元剤としては、限定するものではないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、およびホウ水素化リチウムがある。第３の段階では、このジオールは、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１：２０３４およびＹｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６：２６７７の方法（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）に従ってＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４で目的物の保護ラクトンアルコール２２に酸化的に環化される。Ｗ（１）（２）が式：
【化５１２】
2004531459.tif 000498
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール２２は、Ｔｏｍｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：４２７５に記載（参照により本明細書中に組み入れることとする）されているように、１，１−ジメチルアミノアセチル（ピロリジン−２イル）メチル−ジアリールホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体の存在下で、Ｅがハロゲン化物である求電子保護アルコール２０のグリニャール塩を、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（市販されている［例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．］）と反応させることにより合成することができる。
【０５５０】
スキーム４：式２８の化合物の合成
【化５１３】
2004531459.tif 000499
スキーム４は保護アルコール２８の合成方法の概略を示すものである。ｎが１〜５の整数である化合物２８は、図示されている一般的な合成方法を用いて、またスキーム１に対して説明された合成プロトコルを適応させて、化合物１５から調製することができる。
【０５５１】
次に、スキーム４は、ｎが０である化合物２８の一般的な合成方法を図示するものである。先ず、エステル３１（式中Ｒ８は前に定義されたのと同じ）が、Ｒ８ＯＨの存在下でモノ−保護ジオール１０の酸化により合成される（全般については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照されたい）。そのような酸化の模範的な方法は：Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （Ｏ３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）；に記載されている（これら引用文献の四つを参照により本明細書中に組み入れることとする）。化合物３１は、スキーム１に図示されている合成方法を適応させることにより、ｎが０である化合物２８に変換される。
【０５５２】
スキーム５：Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに相当する式１８ｃの化合物の合成
【化５１４】
2004531459.tif 000500
【０５５３】
スキーム５は、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰ−ＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨにそれぞれ相当する保護アルコール３２およびアルコール１８ｃの合成方法の概略を示すものである。出発原料２８、３０、および３３の合成はスキーム４に図示されており、その合成の方法および手順はスキーム２に対して説明されたものからのものを適応させることができる。
【０５５４】
スキーム６：Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−Ｖ（Ｖはラクトン基である）である化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに相当する式１８ｄの化合物の合成
【化５１５】
2004531459.tif 000501
スキーム６は保護ラクトンアルコール３４およびラクトンアルコール１８ｄの合成を図示するものである。化合物３４および１８ｄは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、Ｖが：
【化５１６】
2004531459.tif 000502
から選択される基である化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに相当する式の化合物に相当する。スキーム６に示されているように、保護ラクトンアルコール３４およびラクトンアルコールは、スキーム３に対して上記で説明された方法および手順を適応させることにより、式１０、１５、または１６の化合物から合成することができる。
【０５５５】
スキーム７：チオール１８ｅへのアルコール１８の変換
【化５１７】
2004531459.tif 000503
【０５５６】
スキーム７は、チオール１８ｅの合成を図示するものである。チオール１８ｅは色々な方法により合成することができる。１つの方法では、Ａｌ２Ｏ３などの触媒を用いてＨ２Ｓでアルコール２３が処理される。しかしながら、この方法は、Ｌｕｃｉｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｏｕｖ． Ｊ． Ｃｈｉｍ． １９７９， ３， １５に記載されているように（参照により本明細書中に組み入れることとする）一級アルコールに限定される。もう１つの方法は、Ｎｉｓｈｉｏ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８９， ２０５に記載（参照により本明細書中に組み入れることとする）されているようにＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理される。なおもう１つの方法は、フルオロピリジニウム塩およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸ナトリウムを用いるもので、一級アルコール、二級アルコール、アリルアルコール、およびベンジルアルコールに応用することができる。Ｈｏｊｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９７７， １３３， ４３７を参照されたい。またＡｌｐｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ３３０６も参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。ビニルアルコールおよびフェニルアルコールをチオールに変換する一般的な方法は、最初にそのアルコールを脱離基（例えば、トシル酸エステル）に変換し、次にメルカプト求電子物質（例えばスルフヒドリルナトリウム、すなわち、ＮａＳＨ）で処理する。保護アルコール１８は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ． Ｃ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎ．Ｙ． １９９９， ｐ． ６８９−２０１に記載されているように、適当なハロ誘導体１８ｆにさらに変換される。このハロ誘導体は単離されるか、または引き続いて粗生成物としてスルフヒドリルナトリウム、または、チオ尿素、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（Ｏｎｏ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０， ９５２）、臭化トリブチルヘキサデシルホスホニウム（Ｌａｎｄｉｎｉ， Ｄ． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８， ｐ． ８３３）などのスルフヒドリル同等物（Ｗａｒｄｅｌｌ， Ｐ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｐａｔａｉ， Ｓ．， ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ： Ｎ．Ｙ． １９７４， Ｐｔ． １， ｐ． １７９−２１１）で、あるいはＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２， ４ｔｈ ｅｄ．， ｐ． ４０６−４０７に記載されている一般的な方法を用いて、処理される。
【０５５７】
スキーム８：ジスルフィド中間体の合成
【化５１８】
2004531459.tif 000504
【０５５８】
スキーム８はジスルフィド中間体化合物の合成の概略を示す。第１の段階では、化合物３６が、求電子置換に適切な条件下で化合物１８ｅ（化合物１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、および１８ｄは１８ｅにより包含される）を化合物３５と反応させることにより合成される。アルコール９からモノ−保護ジオール１０の合成に対して上記スキーム１で説明された条件および方法が化合物３６の合成に対して適応させ得る。Ｅが上記で定義されたような適切な脱離基、好ましくは塩化物または臭化物である化合物３５は市場から（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ Ｗｉｓ．）、あるいはよく知られた合成方法により容易に得られる。ジスルフィド中間体化合物は、求電子置換に適切な条件下で、化合物３６を化合物１８ｅと反応させることにより得られる。好ましい手順では、先ず、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくは凡そ室温に維持されている、チオール１８ｅを含む撹拌下の有機溶液に塩基が加えられる。好ましくは、その反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度でその塩基は加えられる。この塩基は有機溶液としてまたは希釈されていない形態で加えることができる。好ましくは、この塩基のｐＫａ値は約１０以上である。好適な塩基としては、限定するものではないが；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化物、炭酸ナトリウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化塩基が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、ならびにこれらの混合物が挙げられ、好ましいのはテトラヒドロフランである。この塩基を加えた後、この反応混合物は約０℃〜凡そ室温の温度範囲内に調節され、そして好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で、化合物３５が加えられる。化合物３５は有機溶媒中に希釈することもできるし、あるいは希釈されていない形態で加えることもできる。得られた反応混合物は、その反応が実質的に終了するまで（これは適当な分析方法を用いて、好ましくは薄層クロマトグラフィまたはガスクロマトグラフィにより決定される）、凡そ室温〜凡そその溶媒の沸点の範囲内の一定温度で加熱される。この生成物３６は後処理および精製により単離することができる。このようにして得られた化合物３６は、前に説明したのと同じ条件で、化合物１８ｅの同等物で処理される。この中間体は、通常の分離方法（再結晶、クロマトグラフィ、蒸留）により反応物から分離される。
【０５５９】
スキーム９：式Ｉの化合物の合成
【化５１９】
2004531459.tif 000505
【０５６０】
最後に、スキーム９に図示されているように、化合物Ｉは上記ジスルフィドを酸化することにより合成できる。チオエーテルは、限定するものではないが、Ｈ２Ｏ２、ＮａＩＯ４、ｔ−ＢｕＯＣｌ、次亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、またはジオキシランなど多数の酸化剤でスルホキシドに酸化することができる。スルホンに酸化し過ぎないように注意しなければならないが、求電子硫黄のメカニズムにより進行する上記スルホンへの酸化とは対照的に、スルホキシドへの酸化はずっと速く且つ求核硫黄のメカニズムにより進行することが知られている。従って、単一分子中に存在する複数のスルフィドをスルホキシドに酸化し、同時にスルホンへの並行酸化を避けるのは問題ない。例えば、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｕｌｐｈｏｎｅｓ ａｎｄ Ｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅｓ；Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８， ｐｐ． ２３３−３７８， ｐｐ． ２３５−２５５；Ｍｉｋｏｌａｊｃｚｙｋ Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． １９８２， １４， ４５−８９；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２ １９８４， １１８３；を参照されたい（これらは参照により本明細書中に組み入れることとする）。
【０５６１】
スキーム１０：化合物３８の合成
【化５２０】
2004531459.tif 000506
【０５６２】
スキーム１０は末端保護ヒドロキシル部分構造を有するエステルのアルファ二置換を図説するものである。強電子求引基を有する化合物は対応するエノラートに容易に変換される。これらのエノラートイオンは求電子物質を直ちに攻撃してアルファ置換を生じることができる。Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ： Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８６， ｐｐ． １−２６を参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。この反応は一級および二級のアルキル基、アリル基、およびベンジル基に対してはうまくいく。ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒を用いるのが好ましい。相移動触媒を用いることもできる。Ｔｕｎｄｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８７， ２１５９を参照されたい（これは参照により本明細書中に組み入れることとする）。
【０５６３】
エノラートのアルキル化に出発原料として用いられるエステルは、当技術分野で周知の方法により調製され、最近， Ｊ． Ｍｕｅｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ １９９５， ｐ． １２２−１６０によりレビューされている。特に、Ｒ１Ｒ２をシクロプロピル基として有しているエステルは、Ｔ． Ｓａｅｇｕａｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５， ２９１により要約されている方法により調製される。Ｒ１Ｒ２をシクロペンチル基として有しているエステルは、アクリル酸エステルで、ジヨードプロパンまたは他の１，３−ジヨウ化物を還元的環化することにより調製される（Ｔ． Ｓａｅｇｕｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７４， ３９， ３２７３を参照されたい）。シクロヘキシルエステルは、複雑な置換においてさえも環付加反応に特に好適であるＤｉｅｃｋｒｎａｎｎ縮合を経て簡便に調製される（Ｊ． Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ４６， １５３８， Ａ． Ｇ． Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎｓ、Ｔｒａｎｓ． １ １９７９， １９７９）。シクロヘキセン酸エステルに対しては、また特定の立体選択性を有するシクロヘキサン酸エステルに対してはディールス・アルダー付加が好ましい。Ｒ１＝アリールである場合、Ｒ２とのアルキル化が促進される（Ｅ． Ｍ． Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ５， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、ｐ． ５５９）。非対称ジアルキル−置換エステルは、グリニャール反応により、ハロゲン化物Ｒ１Ｒ２ＣＨＸから利用可能な対応する酸のエステル化により調製される（Ｈ． Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． １， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９３２， ｐ． ３６１）。
【０５６４】
カルボン酸の同族体化が当技術分野で周知の方法により可能で、以下の系列に要約される：ＣＯＯＨ→ＣＨ２ＯＨ→ＣＨ２Ｈａｌ→ＣＨ２ＣＮ→ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨ→ＣＨ２ＯＨ→ＣＨ２Ｈａｌ→ＣＨ２ＭｇＨａｌ→ＣＨ２ＣＯＯＨ。対応するアルコールへの酸の変換は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ｐ． １１１４−１１２３に記載の一般的な方法により行うことができる。アルコールのハロゲン化については、同じ文献の ｐ． ６８９−６９７を参照されたい。カルボン酸へのハロゲン化物の変換は、Ｖｏｇｅｌ， Ａ． Ｉ． Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ−Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐ． ６６４−６９１に記載されている。
【０５６５】
さらなる炭素を有するカルボン酸への変換は、ジアゾメタンでハロゲン化アシルを処理して中間体ジアゾケトンを生成させることにより行なわれ、この中間体ジアゾケトンは水および酸化銀の存在下ではケテン中間体を経てさらなる炭素原子を有するカルボン酸３７に再配置する。この反応を水に代わってアルコール中で行う場合はエステルを回収する。Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ． １９７５， １４， ３２−４３を参照されたい（これは参照により本明細書中に組み入れることとする）。あるいは、上記カルボン酸は公知の手法によりエステル化することができる。この反応は繰り返すことにより、カルボン酸に隣接したメチレン基を導入することができる。
【０５６６】
スキーム１１：Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｎＹである化合物Ｗ（１）（２）−（ＣＨ２）４−ＯＨに相当する式４２ａの化合物の合成
【化５２１】
2004531459.tif 000507
【０５６７】
スキーム１１は保護アルコール４２ａの合成方法の概略を示すものである（図中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびｍは上記と同じように定義される）。保護アルコール４２ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に相当する。
【０５６８】
Ｙが−ＣＯＯＨ基である保護アルコール４２は、一級アルコールをカルボン酸に酸化させるのに好適な試薬でモノ−保護ジオール３９を酸化することにより合成することができる（説明については、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６， １９９０， ｐｐ． １２７−１３０を参照されたい［参照により本明細書中に組み入れることとする］）。好適な酸化剤としては、限定するものではないが；重クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２２：１６５５）；および過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ ｅｔ ａｌ．， １９７２， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９４：４０２４）；が挙げられる（これらの引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましい酸化剤は重クロム酸ピリジニウムである。別の合成方法では、Ｙが−ＣＯＯＨ基である保護アルコール４２は、Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５：５４０４およびＹａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６：６１３０に記載されているように（この二つの引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）、Ｘがヨードである保護ハロ−アルコール４０をＣＯまたはＣＯ２で処理することにより合成することができる。Ｙが−ＣＯＯＲ５（式中Ｒ５は上記で定義されたとおりである）である保護アルコール４２は、Ｒ５ＯＨの存在下でモノ−保護ジオール３９を酸化することにより合成することができる（全般については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １１９６を参照されたい）。そのような酸化の模範的な手順がＳｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：４６４７ （ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １６２７ （Ｏ３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：１３６０ （ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：５０８７ （Ｂｒ２）；に記載されている（これらの引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましくは、Ｙが−ＣＯＯＲ５基である保護アルコール４２は、Ｒ５ＯＨを用いてのエステル化により（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９３−３９４［参照により本明細書中に組み入れることとする］を参照されたい）、対応するカルボン酸（すなわち、Ｙが−ＣＯＯＨである４２）から合成される。もう１つの別の方法では、Ｙが−ＣＯＯＲ１である保護アルコール４２は、遷移金属錯体を用いてのカルボニル化により保護ハロ−アルコール４０から調製される（例えば、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ４８４−４８６；Ｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２：３６， ４７３３）；およびＯｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， １９６９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９８５を参照されたい［これら三つの引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする］）。
【０５６９】
Ｙが−ＯＣＯＲ５（式中Ｒ１は上記で定義されたとおりである）である保護アルコール４２は、ハロゲン化アシル（すなわちＲ５ＣＯＨａｌ［式中Ｈａｌはヨード、ブロモ、またはクロロである］、例えばＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２およびＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １４２， １４４， １６７， ａｎｄ １８７ （１９５５）を参照されたい）あるいは酸無水物（すなわち、Ｒ５ＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ５、例えばＭａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． ３９２−３９３およびＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １１， １２７， １４１， １６９， ２３７， ２８１， ４２８， ４３２， ６９０， ａｎｄ ８３３ （１９５５）を参照されたい）などのカルボン酸塩同等物でモノ−保護ジオール３９をアシル化することにより調製することができる（これら引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。好ましくは、この反応は、モノ−保護ジオール３９、カルボン酸塩同等物、および有機溶媒を含む溶液に、この溶液を好ましくは０℃〜凡そ室温の範囲内の一定温度に維持して塩基を加えることにより行なわれる。モノ−保護ジオール３９をカルボン酸同等物と反応させるのに好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルが挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。好適な塩基としては、限定するものではないが；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物源、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム；あるいはトリエチルアミンなどのアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン；が挙げられる。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができ、実質的に終了した時点で、その生成物を後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。
【０５７０】
Ｙが次のリン酸エステル基
【化５２２】
2004531459.tif 000508
［式中Ｒ６は上記と同じように定義される］である保護アルコール４２は、周知の方法（全般的なレビューについては、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ；Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｉｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｕｓｅｓ， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， ｐｐ． ３５７−３９５ （１９８５）；Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １１：２３９；ａｎｄ Ｋａｌｃｋａｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６９）；Ｊ． Ｂ． Ｓｗｅｅｎｙ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ２， ｐｐ． １０４−１０９を参照されたい［これら四つの引用文献は参照により本明細書中に組み入れることとする］）に従ってモノ−保護ジオール１０のアシル化により調製することができる。Ｙが式：
【化５２３】
2004531459.tif 000509
［式中Ｒ６は上記と同じように定義される］の一リン酸基である保護アルコール４２は、キシレンまたはトルエンなどの適切な溶媒中のオキシ塩化リンで、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度で約２時間〜約２４時間モノ−保護ジオール３９を処理することにより調製することができる。この反応が実質的に終了したとみなされたあと、適当な分析方法を用いて、この反応混合物はＲ６−ＯＨで加水分解される。好適な方法が、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ． １４３−２１０ ａｎｄ ８７２−８７９に記載されている（参照により本明細書中に組み入れることとする）。あるいは、両方のＲ６が水素である場合、シリルポリリン酸でモノ−保護ジオール１０を処理することにより（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３［参照により本明細書中に組み入れることとする］）、あるいははそのベンジルエステルまたはフェニルエステルを水素化分解することにより（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３：６５１１［参照により本明細書中に組み入れることとする］）合成することができる。もう１つの別の方法では、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである場合、上記一リン酸エステルは、モノ−保護ジオール３９を適当に置換されたホスホアミダイトと反応させ続いてｍ−クロロペル安息香酸でその中間体を酸化することにより（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：９７９［参照により本明細書中に組み入れることとする］）、あるいはモノ−保護ジオール３９をジアルキルまたはジアリール置換ホスホロクロリダイトと反応させることにより（Ｐｏｐ， ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． ２９：３４１［参照により本明細書中に組み入れることとする］）調製することができる。上記ホスホアミダイトは市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）あるいは文献に記載の方法（例えば、Ｕｈｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． １９８６， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７：１０２３およびＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９：１９９を参照されたい［両者を参照により本明細書中に組み入れることとする］）に従って容易に調製される。上記ホスホロクロリダイトもまた市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、あるいは文献に記載の方法（例えば、Ｇａｊｄａ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５：４０９９）に従って調製される。なおもう１つの別の合成では、Ｙが一リン酸基でありＲ６がアルキルまたはアリールである保護アルコール４２は、Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａＬ， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：１１， １８２５に記載の方法に従ってＩＰ＋（ＯＲ６）３をモノ−保護ジオール３９と反応させることに���り、あるいは適切なジアルキルリン酸またはジアリールリン酸で保護ハロアルコール４０をアルキル化することにより（例えば、Ｏｋａｍｏｔｏ， １９８５， Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ５８：３３９３を参照されたい［参照により本明細書中に組み入れることとする］）調製することができる。
【０５７１】
Ｙが式
【化５２４】
2004531459.tif 000510
［式中］の二リン酸基である保護アルコール４２は、式：
【化５２５】
2004531459.tif 000511
の、上記で説明した一リン酸塩を、式
【化５２６】
2004531459.tif 000512
のリン酸（市販されており、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６４， ｖｏｌ． ＸＩＩ／２， ｐｐ． ８８１−８８５に記載されているように反応させることにより合成することができる。同じようにして、Ｙが式：
【化５２７】
2004531459.tif 000513
の三リン酸基である保護アルコール４２は、式：
【化５２８】
2004531459.tif 000514
の、上記で説明した二リン酸保護アルコールを、式：
【化５２９】
2004531459.tif 000515
のリン酸と、上記したように反応させることにより合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨである場合、Ｙが上記三リン酸基である保護アルコール４２は、Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４：６３１に記載されているように（参照により本明細書中に組み入れることとする）、モノ−保護ジオール３９を、サリチルホスホロクロリダイトとそして次にピロリン酸と反応させ、そのあとそうして得られたアダクトをピリジン中のヨウ素で切断することにより調製することができる。
【０５７２】
Ｙが−ＳＯ３Ｈまたは：
【化５３０】
2004531459.tif 000516
からなる群から選択されるヘテロ環基である保護アルコール４２は、保護ハロ−アルコール４０からハロゲン置換により調製することができる。従って、Ｙが−ＳＯ３Ｈである場合、保護アルコール４２は、Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５， ｐｐ． １３６−１４８ ａｎｄ ｐｐ． １６１−１６３；Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５５８， ５６４ （１９４３）；およびＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， ５２９ （１９６３）に記載されているように（これら三つ全部を参照により本明細書中に組み入れることとする）保護ハロ−アルコール４０を亜硫酸ナトリウムと反応させることにより合成することができる。Ｙが上述のヘテロ環の１つである場合、保護アルコール４２は、保護ハロ−アルコール４０を対応するヘテロ環と塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。上記へテロ環は市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、そうでなければ周知の合成方法（Ｗａｒｅ， １９５０， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ４６：４０３−４７０に記載されている方法を参照されたい［参照により本明細書中に組み入れることとする］）により調製される。好ましくは、この反応は、４０、上記ヘテロ環、および溶媒の混合物を、凡そ室温〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度で約１０〜約４８時間撹拌することにより行う。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化塩基、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムが挙げられる。好ましくは、保護アルコール４２を生成するのに用いられる溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ならびにこれらの混合物；から選択される。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができ、そして実質的に終了した時点で、その生成物を後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。
【０５７３】
Ｙが
【化５３１】
2004531459.tif 000517
から選択されるヘテロアリール環である保護アルコール４２は、その適当なヘテロアリール環を金属化し、次に得られた金属化ヘテロアリール環を保護アルコール４０と反応させることにより（レビューについては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照されたい）調製することができる。上記へテロアリール環は市販されており、そうでなければ周知の合成方法（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５；Ｄｅ Ｓａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ） ８６；Ｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４８：４３０７；Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．， １９６６， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １４：１２７７；およびＵ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ３，１５２，１４８；を参照されたい「これら引用文献の全てを参照により本明細書中に組み入れることとする］）により調製される。本明細書中で用いる場合、用語「金属化」は、実質的にイオン性であり得る炭素−金属結合を形成させることを意味する。金属化は、適切な有機溶媒および上記ヘテロ環の混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、さらに好ましくはｐＫａが約３５以上の有機金属強塩基を約２当量加えることにより行うことができる。塩基二当量が必要である。この塩基の一当量が−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、もう１つの一当量がヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に記載されているように（参照により本明細書中に組み入れることとする）、塩基−安定性、酸−反応活性の保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護されている場合は、塩基一当量だけが必要である。好適な塩基−安定性、酸−反応活性ヒドロキシル保護基の例としては、限定するものではないが；メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル；ならびに、ピバル酸、アダマンタン酸、および２，４，６−トリメチル安息香酸などのエステル；が挙げられる。エーテルが好ましく、特に、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。好ましくは、上記塩基のｐＫａ値は、脱保護されるヘテロ環のプロトンのｐＫａ値よりも高い。各種のヘテロアリール環のｐＫａ値の掲載リストについては、Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３：３５０５を参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化物塩基；が挙げられる。所望なら、上記有機金属塩基は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの錯化剤で活性化することができる（１９７０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２：４６６４［参照により本明細書中に組み入れることとする］）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコール４２を合成するのに好適な溶媒としては、限定するものではないが；ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；ならびに、ペンタンなどの炭化水素；が挙げられる。一般論として、そうでなければ周知のはそのヘテロ原子の誘起効果によりヘテロ原子のアルファ位に起きるが、条件を変更して、例えばその塩基および溶媒そのもの、試薬を加える順序、試薬を加える回数、ならびに反応および添加温度、を変更して、当業者なら所望の金属化位置に目的を達成することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ３０−４２を参照されたい「参照により本明細書中に組み入れることとする］）。その他の方法として、金属化の位置は、金属化が望まれているヘテロアリール環の位置にハロゲンが位置しているハロゲン化ヘテロアリールを用いて調節することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐ． ３３およびＳａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：７５７を参照されたい［この二つの文献を参照により本明細書中に組み入れることとする］）。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、そうでなければ周知の合成方法により調製することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９５， ｐｐ． ７８， ８５， １２２， １９３， ２３４， ２６１， ２８０， ３０８を参照されたい［参照により本明細書中に組み入れることとする］）。金属化の後、上記金属化ヘテロアリールを含む反応混合物は、約０℃〜凡そ室温の温度範囲内に調節され、保護ハロ−アルコール４０が（溶媒で希釈されてあるいは希釈されていない形態で）、好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加えられる。保護ハロ−アルコール４０を加えたあと、反応混合物は凡そ室温とその溶媒の沸点との範囲内の一定温度で撹拌され、その反応の進行は、適当な分析手法、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィにより追跡することができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール４２は後処理および精製により単離することができる。保護ハロ−アルコール４０そのもの、その塩基、溶媒、試薬添加の順序、回数、および温度などの条件は、当業者なら変更して、その収率および選択率を最適化することができることは理解されるべきである。そのような変換に用いることができる模範的な方法が、Ｓｈｉｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０：２２５；Ｃｈａｄｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ２８４５；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：２０８；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５６：１５５；およびＫｅｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９７：７２１；に記載されている。
【０５７４】
Ｙが
【化５３２】
2004531459.tif 000518
である場合、保護アルコール４２は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ ｅｔ ａｌ， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． １８：２０６３に記載されているようにその対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである４２）から、あるいはＳｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７：５４４０に記載されているようにその対応する塩化アシル（Ｙが−ＣＯ−ハロである４２）から調製することができる（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）。このハロゲン化アシルは、例えばＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ４３７−４３８に記載されている（参照により本明細書中に組み入れることとする）よく知られた方法によりカルボキシル酸から調製することができる。
【０５７５】
Ｙが
【化５３３】
2004531459.tif 000519
［式中Ｒ７は前に定義したとおりである］である場合、保護アルコール４２は、先ずＫｏｓｏｌａｐｏｆｆ， １９５１， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． ６：２７３に記載されている方法に従って保護ハロ−アルコール４０をリン酸トリアルキルと反応させ、次にＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：２６５（参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されている方法に従ってその誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることにより調製することができる。Ｙが
【化５３４】
2004531459.tif 000520
である場合、保護アルコール４２は、Ｓｉａｎｅｓｉ ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０４：１８８０およびＣａｍｐａｇｎａ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｆａｒｍａｃｏ， ｅｄ． Ｓｃｉ． ４９：６５３（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）に記載されているように、そのスルホン酸誘導体（すなわち、Ｙが−ＳＯ３Ｈである１７）をアンモニアと反応させることにより調製することができる。
【０５７６】
スキーム１２：Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）４−ラクトンである化合物Ｗ（１）（２）−（ＣＨ２）４−ＯＨに相当する式４６の化合物の合成
【化５３５】
2004531459.tif 000521
【０５７７】
スキーム１２にさらに図示されているように、保護アルコール４２は脱保護されてアルコール４２ａを生じる。この脱保護の方法はアルコール−保護基の素性に依存し、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １７−２３７ （１９９９）に掲載の方法を参照されたく、特に４８−４９頁を参照されたい（参照により本明細書中に組み入れることとする）。当業者なら適当な脱保護方法を容易に選ぶことができる。アルコールがエーテル官能基として保護されている場合（例えば、メトキシメチルエーテル）、そのアルコールは好ましくは水性またはアルコール性の酸で脱保護される。好適な脱保護試薬としては、限定するものではないが、塩酸水溶液、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸、エタノール中のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、メタノール中のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、エチレン−グリコール−モノエチルエーテル中のホウ酸、水−テトラヒドロフラン混合物中の酢酸が挙げられ、塩酸水溶液が好ましい。そのような方法の例は、それぞれ、Ｂｅｒｎａｄｙ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４４：１４３８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．， １９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：３７７２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３９３；Ｂｏｎｇｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６１８；およびＨｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６５５；Ｇｉｇｇ ｅｔ ａｌ．， １９６７， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， ４３１；ならびにＣｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００：１９４２に記載されている（これら全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。
【０５７８】
スキーム１２は、保護ラクトンアルコール４６の合成およびラクトンを図示するものである。化合物４６は、Ｗ（１）（２）が：
【化５３６】
2004531459.tif 000522
から選択されるラクトン基である、式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に相当する。保護ラクトンアルコール４６は、式４３、４５、または４４の化合物から、周知の縮合反応およびＭｉｃｈａｅｌ反応の変形を用いて調製することができる。ラクトン類を合成する方法は、Ｍｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１−１７３に開示されている（参照により本明細書中に組み入れることとする）。モノ−保護ジオール４３、求電子保護アルコール４４、およびアルデヒド４５は、商業的に（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）またはよく知られた合成方法により容易に入手可能なエーテルである。
【０５７９】
Ｗ（１）（２）が式：
【化５３７】
2004531459.tif 000523
のベータ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール４６は、アルデヒド４５および求電子保護アルコール４４から、それぞれ、Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９７６， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９８：７８７４およびＤａｎｈｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６：１１７６（これら両者を参照により本明細書中に組み入れることとする）の方法に従って、ワン−ポット−付加−ラクトン化により調製することができる。このワン−ポット−付加−ラクトン化法は、Ｍｕｌｔｚｅｒ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｏ． Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｐｅｒｇａｍｏｎ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９９５， ｖｏｌ ５， ｐｐ． １６１によりレビューされている（参照により本明細書中に組み入れることとする）。Ｗ（１）（２）が式：
【化５３８】
2004531459.tif 000524
のガンマ−またはデルタ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール４６はアルデヒド４５からよく知られた合成方法に従って調製することができる。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４；Ｅｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｃ８ １６０；Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９４７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：１９４７；Ｙｕｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６５１；Ｂｈａｎｏｔ ｅｔ ａｌ．，１９７７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２：１６２３；Ｅｈｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０２：５００４；およびＲａｕｎｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９５７， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２：５７０；に記載されている方法である（これら全てを参照により本明細書中に組み入れることとする）。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０００， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６５：４９４に記載されているように、アルデヒド４５を、好ましくはｐＫａ値が約２５以上、さらに好ましくはｐＫａ値が約３５以上である有機金属強塩基約１当量で、適切な有機溶媒中にて処理することにより反応混合物を得ることができる。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化塩基が挙げられ、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。この反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、好ましくは凡そ室温〜約５０℃の範囲内に調節され、そして式：
【化５３９】
2004531459.tif 000525
［式中ｚは１または２である］のハロゲン化物が（溶媒で希釈されてあるいは希釈されない形態で）加えられる。この反応混合物は、約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間の間撹拌され、この間反応の進行は、薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができる。反応が実質的に終了したとみなされる時点で、保護ラクトンアルコール４６を後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。Ｗ（１）（２）が式：
【化５４０】
2004531459.tif 000526
のガンマ−またはデルタ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール４６は、その対応するラクトンを強塩基で脱プロトンしてラクトンエノラートを得、そしてこのエノラートを求電子保護アルコール４４と反応させることにより合成することができる（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノラート形成の詳細な説明については、Ｈｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ １９７２ ｐｐ． ４９２−５７０を参照されたく、またラクトンエノラートと、カルボニル化合物などの求電子物質との反応の説明については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ９４４−９４５を参照されたい［両者を参照により本明細書中に組み入れることとする］）。ラクトン−エノラートの形成は、適切な有機溶媒および上記ラクトンの混合物に、好ましくはｐＫａ値が約２５以上、さらに好ましくはｐＫａ値が約３５以上である有機金属強塩基約１当量を加えることにより達成することができる。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニル カリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウム テトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよびカリウム水素化物などの水素化塩基が挙げられ、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン−エノラート形成に好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。エノラート形成の後、この反応混合物の温度は、約−７８℃〜凡そ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節され、そして求電子保護アルコール４４が（溶媒で希釈されてまたは希釈されていない形態で）、好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加えられる。この反応混合物は約１５分〜約５時間の間撹拌され、この間反応の進行は薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができる。反応が実質的に終了したとみなされる時点で、保護ラクトンアルコール４６は後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。Ｗ（１）（２）が式：
【化５４１】
2004531459.tif 000527
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール４６は、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ４，６２２，３３８に記載の方法（参照により本明細書中に組み入れることとする）に従ってアルデヒド４５から調製することができる。
【０５８０】
Ｗ（１）（２）が式：
【化５４２】
2004531459.tif 000528
のガンマ−またはデルタ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール４６は、三段階系列に従って調製することができる。第１の段階は、求電子保護アルコール４４と、コハク酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９［式中Ｒ９はアルキルである］）またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９［式中Ｒ９はアルキルである］）との塩基介在反応であり、式４４ｉ：
【化５４３】
2004531459.tif 000529
［式中ｘは１または２であり、ガンマ基が所望されているのかあるいはデルタラクトン基が所望されているのかに依る］のジエステル中間体を与える。この反応は、適当な有機溶媒と上記コハク酸エステルまたはグルタル酸エステルの混合物に、好ましくはｐＫａ値が約２５以上、さらに好ましくはｐＫａ値が約３５以上である有機金属強塩基約１当量を加えることにより行うことができる。好適な塩基としては、限定するものではないが；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの塩基水素化物が挙げられ、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。エノラート形成の後、この反応混合物の温度は、約−７８℃〜凡そ室温、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調節され、そして求電子保護アルコール４４が（溶媒で希釈されてまたは希釈されていない形態で）、好ましくはその反応混合物の温度がその初期反応混合物温度の約１〜２度内に留まるような速度で加えられる。この反応混合物は約１５分〜約５時間の間撹拌され、この間反応の進行は薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィなどの適当な分析手法を用いて追跡することができる。反応が実質的に終了したとみなされる時点で、このジエステル中間体は後処理により単離することができ、所望なら精製することもできる。第２の段階では、この中間体ジエステルは、水素化物還元剤で還元されてジオール：
【化５４４】
2004531459.tif 000530
を生じる。この還元は、Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐ． １２１４に記載されている方法（参照により本明細書中に組み入れることとする）に従って行うことができる。好適な還元剤としては、限定するものではないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、およびホウ水素化リチウムがある。第３の段階では、このジオールは、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１：２０３４およびＹｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８３， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６：２６７７の方法（両引用文献を参照により本明細書中に組み入れることとする）に従ってＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４で目的物の保護ラクトンアルコール４６に酸化的に環化される。Ｗ（１）（２）が式：
【化５４５】
2004531459.tif 000531
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコール４６は、Ｔｏｍｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：４２７５に記載（参照により本明細書中に組み入れることとする）されているように、１，１−ジメチルアミノアセチル（ピロリジン−２イル）メチル−ジアリールホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体の存在下で、Ｅがハロゲン化物である求電子保護アルコール４４のグリニャール塩を、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（市販されている［例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．］）と反応させることにより合成することができる。
【０５８１】
スキーム１３：式ＩＩ、ＩＩａの化合物の合成
【化５４６】
2004531459.tif 000532
【０５８２】
スキーム１３はスルホキシドＩＩの合成を図説するものである。エステル４７が先ず目標とされる基Ｗ１（これは前に定義されている）に変換される。化合物４８は次にナトリウムスルフヒドリドで処理されてそのハロゲン化アルキルからチオールが生成される。Ｗａｒｄｅｌｌ， ｉｎ Ｐａｔａｉ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ、ｐｔ． １；Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７４， ｐｐ． １７９−２１１を参照されたい。このチオールは次にハロゲン化物４８と縮合されてスルフィド５２を生成する。５２中のエステルが次に目的とする基Ｗ２（これは前に定義されている）に変換されて中間体となり、この中間体はスキーム９に対して上記で説明したように強酸化性物質で酸化されてＩＩとなる。各Ｒ１がフェニルである式ＩＩａの化合物は同じ方法により生成することができる。
【０５８３】
スキーム１４：化合物ＩＩＩ、ＩＩＩａの合成
【化５４７】
2004531459.tif 000533
【０５８４】
スキーム１４は化合物ＩＩＩ、すなわちその環の中に二重結合がある化合物ＩＩＩの合成を図示するものである。第１の段階では、よく知られている合成方法（レビューについては、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ １９８５を参照されたい）によりその適当なヘテロ環がアルキルリチウム塩基（例えばブチルリチウムなどのアルキル−Ｌｉ）でリチオ化される。チオピラノーズ型のヘテロ環がその２位で独占的にリチオ化されて化合物５１を与え、代わってこれが次に求電子物質５２と反応させられて誘導体５３を生じる（Ｂｅｎｋｅｓｅｒ、Ｒ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４８， ７０， １７８０；Ｒａｍａｎａｔｈａｎ、Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６２， ２７， １２１６；Ｃｈａｄｗｉｃｋ、Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １ １９７７， ８８７；Ｆｅｒｉｎｇａ、Ｂ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， ３１６［これら引用文献全てを参照により本明細書中に組み入れることとする］）。この文献の方法によるリチオ化は、そのヘテロ環を溶媒中（例えば、エーテル、グライムまたはテトラヒドロフランで、エーテルが好ましい）のアルキル−リチウム誘導体（例えば、メチル−リチウム、ｎ−、ｓ−、またはｔ−ブチル−リチウムなど）と反応させることによるものである。好ましくは、ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡなどのリガンド、あるいはカリウムｔ−ブトキシドなどの他の強塩基をその反応媒体中に入れる。好ましくは、その反応温度は−４０℃〜＋６０℃の間とし、反応時間は約１〜５時間とする。上記へテロ環は市販されており、そうでなければ周知の合成方法により調製される。次に、同じようなやり方で、５５が５４と縮合されて、各環が二つの二重結合を有するＩＩＩｉを生じる。この反応は、置換へテロ環に対するのと同じような条件下で行なわれる（２−置換フランおよびチオフェンのリチオ化に関するレビューについては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ．；Ｒｅｅｓ、Ｗ． Ｃ． Ｅｄｓ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ， １９８６；Ｖｏｌ．３、ｐ ７７１を参照されたい）。この金属化ヘテロ環が生成されたあと、これらはその場で求電子物質（例えば、７０）と−４０℃〜＋６０℃の間の温度で、反応時間１時間〜５日間反応させられる。この環二重結合は選択的に還元することができ、そうでなければ、例えば Ｍａｒｃｈ， Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅｄ．， １９９２， ｐｐ． ７７１−７８０（参照により本明細書中に組み入れることとする）に開示されている方法などのよく知られている合成方法で操作して、ただ一つの選択的に配置された二重結合を有する（すなわち、その二重結合をその環内の所望の位置に配置することができる）化合物ＩＩＩｉを生じさせることができる。
【０５８５】
最後に、中間体ＩＩＩｉは、スキーム９に対して上記で説明されたように、強酸化性物質を用いて本スルホキシドに酸化されてＩＩＩａを与える。
【０５８６】
４．３． 本発明の化合物または組成物の治療上の使用
本発明に従い、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む本発明の組成物が、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、またはインポテンツを患っているもしくはその危険性がある疾患体（好ましくはヒト）に投与される。１つの実施形態では、「治療」または「治療する」とは、疾患または障害、あるいはそれの少なくとも１つの認識可能な症状、の改善を言う。なおもう１つの実施形態では、「治療」または「治療する」とは、疾患または障害の進行を身体的に妨げること（例えば、認識可能な症状の安定化）、または生理的に妨げること（例えば、物理的パラメーターの安定化）、あるいはその両者を言う。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、そのような病気に対して予防的な手段として疾患体（好ましくはヒト）に投与される。本明細書中で用いる場合、「予防」または「予防する」とは、ある疾患または障害に罹る危険性の低減を言う。もう１つの実施形態では、「「予防」または「予防する」とは、疾患または障害の始まりを遅らせることを言う。本実施形態の好ましい態様では、本発明の化合物および組成物が、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、またはインポテンツに遺伝子的疾病素質をもつ疾患体（好ましくはヒト）に、予防的手段として投与される。そのような遺伝子的疾病素質の例としては、限定するものではないが；アルツハイマー病の可能性を大きくするアポリポタンパク質Ｅのε４対立形質；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域またはプロモーターの機能喪失もしくは空白突然変異（例えば、置換Ｄ９ＮおよびＮ２９１Ｓを生じるコード領域の突然変異；心臓血管疾患、異常脂血症および異常蛋白血症の危険性を大きくするリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異のレビューについては、Ｈａｙｄｅｎ ａｎｄ Ｍａ， １９９２， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１３：１７１−１７６を参照されたい）；ならびに家族性混合型高脂血症および家族性高コレステロール血症；が挙げられる。
【０５８８】
本実施形態のもう１つの好ましい態様では、本発明の化合物および組成物が、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、またはインポテンツに非遺伝子的疾病素質をもつ患者に、予防的手段として投与される。そのような非遺伝子的疾病素質の例としては、限定するものではないが；多くの場合再狭窄（アテローム性動脈硬化の加速された形態）につながる、心臓バイパス手術および経皮経管的冠動脈拡張手術；多くの場合多嚢胞卵巣につながる、女性における糖尿病；ならびに多くの場合インポテンツにつながる、心臓血管疾患；が挙げられる。従って、本発明の化合物および組成物は、１つの疾患または障害を予防し且つ並行してもう１つを治療するのに用いることもできる（例えば、糖尿病を治療しながらの多嚢胞卵巣疾患の予防；心臓血管疾患を治療しながらのインポテンツの予防）。
【０５８９】
４．３．１ 治療または予防に適する心臓血管疾患
本発明は心臓血管疾患の治療または予防のための方法を提供するものであり、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。本明細書中で用いる場合、用語「心臓血管疾患」とは心臓および循環系の疾患を言う。これらの疾患は、異常蛋白血症および／または異常脂血症と関連していることが多い。本発明の化合物および組成物が予防または治療に使用できる心臓血管疾患としては、限定するものではないが：動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症；心臓発作；虚血；内皮機能障害、特に血管の弾力性に影響する機能障害；末梢血管疾患；冠状動脈性心臓病；心筋梗塞；脳梗塞および再狭窄；が挙げられる。
【０５９０】
４．３．２ 治療または予防に適する異常脂血症
本発明は異常脂血症の治療または予防のための方法を提供するものであり、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。
【０５９１】
本明細書中で用いる場合、用語「異常脂血症」とは、循環する脂質の異常なレベルにつながる、またはそれに現われる疾患を言う。血液中の脂質のレベルが高すぎるという点において、本発明の化合物および組成物が正常なレベルを回復するために患者に投与される。脂質の正常なレベルは、当業者が知る医学論文に報告されている。例えば、脂質代謝に関係するＬＤＬ、ＨＤＬ、遊離トリグリセリドなどのパラメーターの推奨されている血液レベルは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのウェブサイト、およびＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ、Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトに見ることができる。（Ｙｏｕｒ Ｔｏｔａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｅｖｅｌ ［ｏｎｌｉｎｅ］， ２０００， ［２００１−１０−１１に検索］。インターネット：＜ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ａｂｏｕｔ＿ｌｅｖｅｌ．ｈｔｍｌ＞から検索。Ｗｈａｔ Ｙｏｕ Ｎｅｅｄ ｔｏ Ｋｎｏｗ ［ｏｎｌｉｎｅ］， ２０００ ［２００１−１０−１１に検索］。インターネット：＜ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈ／ｐｕｂｌｉｃ／ｈｅａｒｔ／ｃｈｏｌ／ｈｂｃ＿ｗｈａｔ．ｈｔｍ＞から検索）。現時点において：血液中のＨＤＬコレステロールの推奨レベルは３５ｍｇ／ｄＬより高い値；血液中のＬＤＬコレステロールの推奨レベルは１３０ｍｇ／ｄＬより低い値；血液中の推奨されるＬＤＬ：ＨＤＬコレステロールの比は５：１より低い値、理想的には３．５：１；ならびに血液中の遊離トリグリセリドの推奨レベルは２００ｍｇ／ｄＬより低い値；である。
【０５９２】
本発明の化合物および組成物が予防または治療のために使える異常脂血症としては、限定するものではないが、高脂血症および、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低血中値が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物による予防または治療に適した高脂血症は：家族性高コレステロール症；家族性混合型高脂血症；リポタンパク質リパーゼ突然変異から起こる低下または不足を含めた、低下または不足リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；ケトン体の高血中値（例えばβ−ＯＨ酪酸）；Ｌｐ（ａ）コレステロールの高血中値；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高血中値；超低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの高血中値および非けん化脂肪酸の高血中値；である。
【０５９３】
本発明は、例えば、患者の血液中のＬＤＬを下げる、患者の血液中の遊離トリグリセリドを下げる、患者の血液中のＨＤＬ対ＬＤＬの比を大きくする、ならびに鹸化および／または非鹸化脂肪酸合成を妨げる、などの患者の脂質代謝を改善するための方法をさらに提供するものであり、その方法は、その患者に、脂質代謝を改善するのに有効な量で本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有していることを特徴とする。
【０５９４】
４．３．３ 治療または予防に適した異常蛋白血症
本発明は、異常蛋白血症を治療または予防するための方法を提供するもので、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。
【０５９５】
本明細書で用いる場合、用語「異常蛋白血症」とは、循環リポタンパク質の異常レベルにつながるまたはそれに現れる疾患を言う。血液中のリポタンパク質のレベルが高すぎるという点において、本発明の化合物および組成物が正常なレベルを回復するために患者に投与される。逆に、血液中のリポタンパク質のレベルが低すぎるという点において、本発明の化合物および組成物が正常なレベルを回復するために患者に投与される。リポタンパク質の正常なレベルは、当業者が知る医学論文に報告されている。
【０５９６】
本発明の化合物および組成物が予防または治療のために使える異常リポタンパク質血症としては、限定するものではないが：ＬＤＬの高血中値；アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の高血中値；Ｌｐ（ａ）の高血中値；アポ（ａ）の高血中値；ＶＬＤＬの高血中値；ＨＤＬの低血中値；リポタンパク質リパーゼ突然変異由来の低下または欠陥を含む、低下または欠陥リポタンパク質リパーゼ値または活性；低アルファリポタンパク質血症；糖尿病に伴うリポタンパク質異常；肥満症に伴うリポタンパク質異常；アルツハイマー病に伴うリポタンパク質異常；および家族性混合型高脂血症；が挙げられる。
【０５９７】
本発明はさらに：患者の血液中のアポＣ−ＩＩ値を下げる；患者の血液中のアポＣ−ＩＩＩ値を下げる；限定するものではないが患者の血液中のアポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩおよびアポＥなどのＨＤＬ関連タンパク質の値を上げる；患者の血液中のアポＥ値を上げる；ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する；ための方法を提供するもので、その方法は、患者に、そのような低下、上昇あるいは促進をもたらすのに有効な量で本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有していることを特徴とする。
【０５９８】
４．３．４． 治療または予防に適したグルコース代謝障害
本発明は、グルコース代謝異常を治療または予防するための方法を提供するもので、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。本明細書で用いる場合、用語「グルコース代謝異常」とは、異常グルコース貯蔵および／または消費つながるまたはそれに現れる障害を言う。グルコース代謝の指標（即ち、血中インスリン、血中グルコース）が高すぎるという点において、本発明の化合物および組成物が正常なレベルを回復するために患者に投与される。逆に、グルコース代謝の指標が低すぎるという点において、本発明の化合物および組成物が正常なレベルを回復するために患者に投与される。グルコース代謝の正常な指標は、当業者が知る医学論文に報告されている。
【０５９９】
本発明の化合物および組成物が予防または治療のために使えるグルコース代謝異常としては、限定するものではないが：耐糖能異常；インスリン抵抗；インスリン抵抗関連の乳癌、結腸癌または前立腺癌；限定するものではないが非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、および若年者成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）などの糖尿病；膵臓炎；高血圧症；多嚢胞卵巣疾患；ならびにインスリンおよび／またはグルコースの高血中値；が挙げられる。
【０６００】
本発明はさらに、例えば患者のインスリン感受性および／または酸素消費を高めるための、患者におけるグルコース代謝を改善するための方法を提供するもので、その方法は、患者に、グルコース代謝を改善するのに有効な量で、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与する段階を有していることを特徴とする。
【０６０１】
４．３．５ 治療または予防に適したＰＰＡＲ関連障害
本発明は、ＰＰＡＲ関連障害を治療または予防するための方法を提供するもので、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。本明細書で用いる場合、「ＰＰＡＲ関連障害の治療または予防」は：リューマチ性関節炎；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳癌、結腸癌または前立腺癌；ＨＤＬ低血中値；血液、リンパ液および／または脳脊髄液中の低アポＥ値；アポＡ−Ｉの低血液、リンパ液および／または脳脊髄液中値；高血中ＶＬＤＬ値；高血中ＬＤＬ値；高血中トリグリセリド値；高血中アポＢ値；高アポＣ−ＩＩＩ血中値同時低肝臓後肝性リパーゼ対リポタンパク質リパーゼ活性比；の治療および予防を包含する。リンパ液および／または脳液中でＨＤＬが高められる可能性がある。
【０６０２】
４．３．６ 治療または予防に適した腎臓病
本発明は、腎臓病を治療または予防するための方法を提供するもので、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。本発明の化合物により治療し得る腎臓病としては、糸球体疾患（限定するものではないが、急性および慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、新生物形成、鎌状赤血球病、および慢性炎症性疾患など）、管状疾患（限定するものではないが、急性腎尿細管壊死併発急性腎不全、多嚢胞腎臓疾患、髄質性海面状腎、髄質性嚢胞疾患、腎性糖尿病、および尿細管性アシドーシスなど）、尿細管間質疾患（限定するものではないが、腎盂腎炎、薬物および毒素起因尿細管間質性腎炎、高カルシウム性腎症、および低カリウム性腎症など）、急性急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎結石症、または腫瘍（限定するものではないが、腎細胞癌腫および腎芽球腫など）が挙げられる。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物により治療される腎臓病は、限定するものではないが、高血圧症、腎硬化症、微小血管症性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎臓病、瀰漫性皮質壊死、および腎梗塞などの血管系の病気である。
【０６０３】
４．３．７ 治療または予防に適した癌
本発明は、癌を治療または予防するための方法を提供するもので、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。本発明の化合物または組成物を投与することにより治療または予防し得る癌としては：限定するものではないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊椎腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌、腺癌腫、汗腺癌腫、脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌腫、嚢胞腺癌腫、髄様癌腫、気管支原生癌腫、腎細胞癌腫、肝臓癌、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎生癌腫、ウイルム肉腫、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上皮細胞腫、松果体細胞腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などのヒト肉腫および癌腫；急性リンパ性白血病および骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）などの白血病；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病；ならびに真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病［悪性リンパ腫］）および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストロンマクログロブリン血腫、および重鎖病；が挙げられる。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物により治療される癌は、限定するものではないが、乳癌、前立腺癌及び結腸癌などのインスリン抵抗またはシンドロームＸ関連癌である。
【０６０４】
４．３．８． 治療または予防に適した多の疾患
本発明は、アルツハイマー病、シンドロームＸ、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、炎症、およびインポテンツを治療または予防するための方法を提供し、その方法は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物および医薬的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む組成物、の治療的に有効な量を患者に投与する段階を有してなる。
【０６０５】
本明細書中で用いる場合、「アルツハイマー病の治療または予防」は、アルツハイマー病に伴うリポタンパク質異常の治療または予防を包含する。
【０６０６】
本明細書中で用いる場合、「シンドロームＸまたは代謝シンドロームの治療または予防」は、限定するものではないが、耐糖能異常、高血圧症および異常脂血症／異常リポ蛋白血症などの、シンドロームＸの症状の治療または予防を包含する。
【０６０７】
本明細書中で用いる場合、「敗血症の治療または予防」は、敗血性ショックの治療または予防を包含する。
【０６０８】
本明細書中で用いる場合、「血栓障害の治療または予防」は、フィブリノーゲン（線維素原）の高血中値および線維素原溶解の治療または予防を包含する。
【０６０９】
肥満症を治療または予防することに加えて、本発明の化合物および組成物は、重減量を促進するために個人に投与することができる。
【０６１０】
４．４． 外科的使用
アテローム性動脈硬化症などの心循環器疾患は多くの場合血管形成手術などの外科的処置を必要とする。血管形成手術は多くの場合損傷冠動脈の中への、「ステント」と呼ばれる補強用金属性の管状構造物の留置を伴う。さらに重態の場合は、冠状動脈バイパス手術などの心臓切開手術が必要になる場合がある。これらの外科的処置は侵襲的手術用デバイスおよび／またはインプラントの使用を必要とし、再狭窄および血栓症の高い危険性を伴う。従って、心循環器疾患の治療に用いられる侵襲的処置に伴う再狭窄および血栓症の危険性を軽減するために、本発明の化合物および組成物は、手術用デバイス（例えば、カテーテル）およびインプラント（例えば、ステント）上へのコーティングとして使用し得る。
【０６１１】
４．５． 獣医学的および家畜のための使用
本発明の化合物は、本明細書中に開示される疾患および障害を治療または予防するための獣医学的な使用のために、ヒト以外の動物に投与することができる。
【０６１２】
特定の実施形態では、上記ヒト以外の動物は家庭のペットである。もう１つの実施形態では、上記ヒト以外の動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、上記ヒト以外の動物は哺乳動物であり、最も好ましくはウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットである。もう１つの好ましい実施形態では、上記ヒト以外の動物は家禽種であり、最も好ましくはニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、またはウズラである。
【０６１３】
獣医学的使用に加えて、本発明の化合物および組成物を用いて家畜の脂肪含量を低減して脂肪の少ない肉をつくらせることができる。あるいは、本発明の化合物および組成物は、本化合物をニワトリ、ウズラ、またはアヒルの雌鳥に投与することにより、卵のコレステロール含量を低くするのに用いることができる。ヒト以外の動物用の使用では、本発明の化合物および組成物は、その動物の飼料を通じてあるいは液体に浸した組成物として経口的に、投与することができる。
【０６１４】
４．６． 治療的／予防的投与および組成物
本発明の化合物および組成物の活性により、それらは獣および人間の医学において有用である。上記４．３ 節で説明したように、本発明の化合物および組成物は、心臓血管疾患、異常脂血症、異常蛋白血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、シンドロームＸ、ＰＰＡＲ関連疾患、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、およびインポテンツを治療または予防するのに有用である。
【０６１５】
本発明は、本発明の化合物あるいは、本発明の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を患者に投与することによる、治療および予防の方法を提供するものである。その患者は、限定するものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物であり、さらに好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
【０６１６】
本発明の化合物および組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物および組成物はその他のいかなる好都合な方法によっても、例えば、静脈内注入またはボラス注射によっても、上皮または皮膚粘膜上皮（例えば、口内粘膜、直腸および腸の粘膜など）を通した吸収によっても投与でき、またもう１つの生物学的に活性な薬剤と併せて投与することができる。投与は全身性または局所性である。リポソームへのカプセル化、微細粒子、マイクロカプセル、カプセルなどの各種の送達システムが知られており、本発明の化合物を投与するのに用いることができる。いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物が患者に投与される。投与の方法としては、限定するものではないが、内皮的、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下的、鼻腔内、硬膜外、経口的、舌下、脳内、腟内、経皮的、直腸経由、吸入により、あるいは特に耳、鼻、目、または皮膚に局所的に、投与する方法が挙げられる。好ましい投与の態様は担当医の判断に委ねられ、ある程度はその部位の病状に依ると思われる。ほとんどの場合、投与は、血流中への本発明の化合物の放出となる。
【０６１７】
特定の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物を治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば限定するものではないが、手術中の局所的な注入により、例えば手術後の創傷被覆材と併せた局所的塗布により、注射により、カテーテルにより、坐剤により、あるいは、唾液腺の膜または線維のような膜などの多孔質、非多孔質、またはゲル状物質でできているインプラントにより、行うことができる。１つの実施形態では、投与はアテローム性動脈硬化のプラーク組織の部位（または部位であったところ）での直接注射による。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、例えばアルツハイマー病の治療には、１つ以上の本発明の化合物を中枢神経系に、脳室内、鞘内および硬膜外注射などに適当な経路により導入するのが望ましい場合がある。脳室内注射は脳室内カテーテルにより、例えばＯｍｍａｙａリザーバのようなリザーバに取り付けて、容易に行うことができる。
【０６１９】
例えば、吸入器または噴霧器、およびエアロゾル化剤を含んだ製剤を使って、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中の灌流により肺経由の投与を用いることもできる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、伝統的なバインダーおよびトリグリセリドのようなビークルと併せて座剤として製剤化される。
【０６２０】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、小胞、特にリポソーム（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ （ｅｄｓ．）， Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３５３−３６５ （１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ， ｉｂｉｄ．， ｐｐ． ３１７−３２７を参照されたい；全般についてはｉｂｉｄ．を参照されたい）の中に入れて送達される。
【０６２１】
なおもう１つの実施形態では、本発明の化合物および組成物は制御放出システムに入れて送達される。１つの実施形態では、ポンプが使われる（Ｌａｎｇｅｒ， ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ， １９８７， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ． ３２１：５７４を参照されたい）。もう１つの実施形態では、ポリマー材料が使われる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ． （１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３：６１；を参照されたい、またＬｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５も参照されたい）。なおもう１つの実施形態では、制御放出システムが、例えば肝臓などの治療を受けるべき標的領域の近辺に配置され、その結果全身性投与のほんの僅かしか要らない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｓｕｐｒａ， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５−１３８ （１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３によるレビューに説明されている他の制御放出システムを使うこともできる。
【０６２２】
本発明の化合物および組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するために、本発明の化合物の治療的に有効な量を、場合によっては２つ以上の本発明の化合物を、好ましくは精製された形態で、医薬的に許容されるビークル、賦形剤、または希釈剤の適切な量と一緒に併せられる。
【０６２３】
特定の実施形態では、用語「医薬的に許容される」とは、連邦または州政府の規制当局により認可されている、あるいは、動物、特にヒトにおける使用に対してＵ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａまたは他の一般に認知されている薬局方に掲載されていることを意味する。用語「ビークル」とは、本発明の化合物と併せて投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を言う。そのような医薬用ビークルには水や油などの液体があり、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成物由来のものが挙げられる。上記医薬ビークルは生理食塩水、ガムアカシア、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、粘滑剤および着色剤を用いてもよい。患者に投与される場合、本発明の化合物および組成物ならびに医薬的に許容されるビークル、賦形剤、または希釈剤は好ましくは無菌とする。本発明の化合物が静脈内投与される場合、水が好ましいビークルである。食塩溶液ならびにデキストローズおよびグリセロール水溶液を、液体ビークルとして、特に注射剤に用いることができる。好適な医薬用ビークルとしては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、胡紛、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤が挙げられる。本化合物および組成物には、望ましいなら、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を入れることもできる。
【０６２４】
本化合物および組成物は、溶液、懸濁物、乳状液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体の入っているカプセル、粉末、持続放出性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、サスペンジョンの形態、あるいは使用するのに適した他のあらゆる形態をとることができる。１つの実施形態では、上記医薬的に許容されるビークルはカプセルである（例えば、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，６９８，１５５を参照されたい）。好適な医薬用ビークルの他の例は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” ｂｙ Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ」に記載されている。
【０６２５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ヒトへの静脈内投与に適応する医薬組成物として、ルーチン的な方法に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与用の本発明の化合物および組成物は、滅菌等張緩衝水溶液中の溶液とする。必要な場合は、本組成物は可溶化剤を含んでいてもよい。静脈内投与用の組成物は場合によっては注射の部位における痛みをやわらげるためにリグノカインなどの局所麻酔剤を含んでいてもよい。通常、各成分は別々にか、または単一用量の形態に併せて混ぜ、例えば、凍結乾燥された乾燥粉末として、あるいは、活性薬剤の量が表示されているアンプルまたはサシェットなどの密閉容器に入った無水濃縮物として、供給される。本発明の化合物が静脈内注入により投与される場合は、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水が入った注入用ボトルを使って調剤することができる。本発明の化合物が注射により投与される場合は、本成分を投与の前に混ぜられるように、注射用の滅菌水のアンプルまたは生理食塩水を提供することができる。
【０６２６】
経口投与用の本発明の化合物および組成物は、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳状液、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態にあってもよい。経口投与用の本発明の化合物および組成物は食物または食物混合物中に調剤することもできる。経口投与される化合物および組成物には、医薬的に口当たりのよい製剤を提供するために、例えば：フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインテルグリーン油、またはチェリーなどの香味剤；着色剤；ならびに保存剤；などの１つ以上の任意の添加物質が入っていてもよい。さらに、錠剤または丸薬の形態にある場合は、胃腸管中での分解および吸収を遅らせることによって長時間に亘る持続した作用を提供するために、本化合物および組成物をコーティングすることもできる。浸透圧推進性化合物を囲む選択透過性の膜もまた、経口投与される本発明の化合物または組成物には好適である。これら後者のプラットフォームにおいては、本カプセルを囲む環境からの流体が上記推進性化合物により吸収され、これが膨潤して本薬剤または本薬剤組成物をアパチャーを通して移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時型の放出の製剤の尖塔型プロファイルに対して、ゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質材料を用いることもできる。経口用組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビークルを入れることができる。そのようなビークルは医薬品グレードであるのが好ましい。
【０６２７】
本明細書中で開示された特定の疾患または病状の治療に有効となる本発明の化合物の量は、その疾患または病状の内容に依存し、標準的な臨床手法により決定することができる。加えて、場合によっては、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのアッセイを用いて至適な用量範囲を明らかにする助けとすることができる。本化合物および組成物に用いられる正確な用量は、投与の経路、またその疾患または障害の深刻度にも依存し、担当医の判断およびそれぞれの患者の病状により決定されるべきである。しかしながら、経口投与用の適切な用量範囲は一般に体重１キログラム当り本発明の化合物約０．００１ミリグラム〜２００ミリグラムである。本発明の特定の実施形態では、上記経口投与用量は、体重１キログラム当り０．０１ミリグラム〜７０ミリグラム、さらに好ましくは体重１キログラム当り０．１ミリグラム〜５０ミリグラム、もっと好ましくは体重１キログラム当り０．５ミリグラム〜２０ミリグラム、なおさらに好ましくは体重１キログラム当り１ミリグラム〜１０ミリグラムである。最も好ましい実施形態では、上記経口用量は体重１キログラム当り本発明の化合物を５ミリグラムである。本明細書中で記載される投与用量は、投与される全量を指す；すなわち、本発明の２つ以上の化合物が投与される場合は、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の全量に対応する。経口用組成物は好ましくは活性成分を１０重量％〜９５重量％含んでいるのが好ましい。
【０６２８】
静脈内投与用の適切な用量範囲は体重１キログラム当り０．０１ミリグラム〜１００ミリグラム、体重１キログラム当り０．１ミリグラム〜３５ミリグラム、そして１ミリグラム〜１０ミリグラムである。鼻腔内投与用の適切な用量範囲は通常約０．０１ ｐｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。坐剤は通常体重１キログラム当り本発明の化合物を０．０１ミリグラム〜５０ミリグラム含有し、活性成分を０．５重量％〜１０重量％の範囲で含む。皮内、筋肉内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、腟内、経皮の投与に、あるいは吸入による投与に推奨される用量は体重１キログラム当り０．００１ミリグラム〜２００ミリグラムの範囲である。局所的な投与に対する本発明の化合物の適切な用量は、本化合物が投与される領域に依存して、０．００１ミリグラム〜１ミリグラムの範囲である。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験システムまたは動物モデル試験システムから得られる用量応答曲線から推定してもよい。
【０６２９】
本発明はまた、本発明の１つ以上の化合物が充填された１つ以上の容器を有する医薬パックまたはキットも提供する。そのような容器と場合によっては関連するものとして、医薬品または生物学商品の製造、使用または販売を規制する政府当局により定められている様式の表示があり、この表示はその当局によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の承認を示すものである。特定の実施形態では、本キットには２つ以上の本発明の化合物が入っている。もう１つの実施形態では、本キットは本発明の化合物ならびに、限定するものではないが、スタチン、チアゾリジネジオン、またはフィブラートなどのもう１つの脂質介在型化合物を含む。
【０６３０】
本発明の化合物は、ヒトに使用する前に、目標とする治療的または予防的活性のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを行うのが好ましい。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の組み合せの投与が脂肪酸合成を低下させるのに好ましいかどうか決定することができる。動物モデルシステムを使って本発明の化合物および組成物が有効且つ安全であることを実際に示すこともできる。
【０６３１】
他の方法は当業者の知るところであり、本発明の範囲内にある。
【０６３２】
４．７． 組み合せ療法
本発明の一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物を少なくとも１つの他の治療用薬剤と一緒にして、組み合せ療法で用いることができる。本発明の化合物および上記治療用薬剤は、加成的にあるいはもっと好ましくは、相乗的に作用する。好ましい実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物が、本発明の化合物と同じ組成の一部分あるいは異なる組成である、もう１つの治療用薬剤の投与と同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物が、他の治療用薬剤の投与の前にあるいはその後に投与される。本発明の化合物および組成物が治療に使える多くの疾患が慢性疾患であるので、１つの実施形態では、例えば特定の薬物に関連する毒性を最小限にするために、組み合せ療法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物と、他の治療用薬剤を含む組成物との間で投与が交代に行なわれる。それぞれの薬物または治療用薬剤の投与の期間は、例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヵ月、あるいは１年などである。特定の実施形態では、本発明の組成物が、限定するものではないが、毒性などの悪い副作用を起す可能性があるもう１つの治療用薬剤と同時に投与される場合は、この治療用薬剤を、上記悪副作用が誘発される閾値よりも下の用量で好都合に投与することができる。
【０６３３】
本発明の化合物および組成物はスタチンと併せて投与することができる。本発明の化合物および組成物との組み合せ用のスタチンとしては、限定するものではないが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、およびセリバスタチンなどが挙げられる。
【０６３４】
本発明の化合物および組成物は、例えばチアゾリジネジオンまたはフィブラートなどのＰＰＡＲ作用薬（アゴニスト）と併せて投与することもできる。本発明の化合物および組成物と組み合せて使用されるチアゾリジネジオン系としては限定するものではないが、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジネジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ ５０７５、ダルグリタゾン、およびロシグリタゾンが挙げられる。本発明の化合物および組成物と組み合せて用いられるフィブラート系としては限定するものではないが、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、またはシプロフィブラートが挙げられる。以前に述べられているように、フィブラートまたはチアゾリジネジオンの治療的に有効な量は多くの場合有毒な副作用がある。従って、本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物がＰＰＡＲ作用薬と組み合せて投与される場合は、このＰＰＡＲ作用薬の用量は、有毒な副作用が伴う用量よりも低い用量とする。
【０６３５】
本発明の化合物および組成物は胆汁酸結合性レジンと併せて投与することもできる。本発明の化合物および組成物と組み合せて用いる胆汁酸結合性レジンとしては限定するものではないが、コレスチルアミンおよび塩酸コレスチポールが挙げられる。本発明の化合物および組成物はまたニアシンまたはニコチン酸と併せて投与することもできる。本発明の化合物および組成物はまたＲＸＲ作用薬と併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いるＲＸＲ作用薬としては限定するものではないが、ＬＧ １００２６８、ＬＧＤ １０６９、９−シスレチノイン酸、２−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル）−ピリジン−５−カルボキシル酸、または４−（（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）２−カルボニル）−安息香酸が挙げられる。本発明の化合物および組成物はまた抗肥満薬と併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いる抗肥満薬としては限定するものではないが、β−アドレナリン受容体遮断薬、好ましくはβ−３受容体遮断薬、フェンフルラミン、デクスフェンフルアミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、およびフェンテルミンなどが挙げられる。本発明の化合物および組成物はまたホルモンと併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いるホルモンとしては限定するものではないが、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびインスリンが挙げられる。好ましいインスリンとしては限定するものではないが、注射用インスリン、経皮用インスリン、吸入用インスリン、あるいはこれらのあらゆる組み合せが挙げられる。インスリンの代わりとして、インスリン誘導体、分泌促進薬、増感薬あるいは擬態薬を使用してもよい。本発明の化合物と組み合せて用いるインスリン分泌促進薬としては限定するものではないが、フォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰまたはイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が挙げられる。
【０６３６】
本発明の化合物および組成物はまたチロホスチンまたはその類似物と併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いるチロホスチンとしては限定するものではないが、チロホスチン５１が挙げられる。
【０６３７】
本発明の化合物および組成物はまたスルホニル尿素ベースの医薬と併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いるスルホニル尿素ベースの医薬としては限定するものではないが、グリスオキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロロプロプアミド、グリボムリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、およびトルシクロアミドが挙げられる。本発明の化合物および組成物はまたビグアニドと併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いるビグアニドとしては限定するものではないが、メトフォルミン、フェンフォルミンおよびブフォルミンが挙げられる。本発明の化合物および組成物はまたα−グルコシダーゼ阻害薬と併せて投与することもできる。本発明の化合物と組み合せて用いるα−グルコシダーゼ阻害薬としては限定するものではないが、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
【０６３８】
本発明の化合物および組成物はまたアポＡ−Ｉ作用薬と併せて投与することもできる。１つの実施形態では、このアポＡ−Ｉ作用薬はアポＡ−Ｉのミラノ（Ｍｉｌａｎｏ）型（アポＡ−ＩＭ）である。この実施形態の好ましい態様では、本発明の化合物と併せた投与用のこのアポＡ−ＩＭはＵ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，７２１，１１４ ｔｏ Ａｂｒａｈａｍｓｅｎの方法により製造される。さらに好ましい実施形態では、前記アポＡ−Ｉ作用薬はペプチド作用薬である。この実施形態の好ましい態様では、本発明の化合物と併せた投与用の前記アポＡ−Ｉペプチド作用薬はＵ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ６，００４，９２５ ｏｒ ６，０３７，３２３ ｔｏ Ｄａｓｓｅｕｘのペプチドである。
【０６３９】
本発明の化合物および組成物はまたアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）と併せて投与することもできる。その実施形態の好ましい態様では、本発明の化合物と併せた投与用のこのアポＥはＵ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，８３４，５９６ ｔｏ Ａｇｅｌａｎｄの方法により製造される。
【０６４０】
なお他の実施形態では、本発明の化合物および組成物は：ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬエンハンサー；あるいはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子；と併せて投与することができる。
【０６４１】
４．８． 心臓脈管薬との組み合せ療法
本発明の化合物および組成物は公知の心臓脈管薬と併せて投与することができる。本発明の化合物と組み合せて用いる心臓脈管薬としては限定するものではないが、末梢血管抗アドレナリン薬、中枢作用性抗高血圧薬（例えば、メチルドーパ、ＨＣｌメチルドーパ）、抗高血圧直接血管拡張薬（例えば、ジアゾキシド、ＨＣｌヒドララジン）、レニン・アンギオテンシン系作用薬、末梢血管拡張薬、フェントラミン、抗狭心症薬、強心薬配糖体、線維拡張薬（ｉｎｏｄｉｌａｔｏｒ）（例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、スルマゾール）、抗不整脈薬、カルシウム流入遮断薬、ラニチン、ボセンタン、およびレズリンなどが挙げられる。
【０６４２】
４．９． 癌治療に対する組み合せ療法
本発明の化合物および組成物は、放射線または１つ以上の化学療法剤を用いた治療と併せて投与することができる。放射線治療については、その放射線はガンマ線またはＸ−線であってよい。放射線療法の一般的なレビューについては、Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｃｈａｐｔｅｒ １２： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， ２ｎｄ． Ｅｄ．， Ｊ． Ｂ． Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。有用な化学療法剤としては、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスホアミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、ミトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセルが挙げられる。特定の実施形態では、本発明の組成物は１つ以上の化学療法剤をさらに含み、また／または放射線療法と併行して投与される。もう１つの特定の実施形態では、化学療法または放射線療法は、本組成物の投与の前または後、好ましくは本発明の組成物の投与の後少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、さらに好ましくは数ヶ月（例えば、３ヶ月まで）後に、施与される。
【０６４３】
５． 実施例
５．１ａ 本明細書中で化合物Ａと呼ばれる６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−スルフィニル−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オールの合成
【化５４８】
2004531459.tif 000534
６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール
【０６４４】
氷酢酸中 （２５ｍｌ） の６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキシル−スルファニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オール溶液 （５．１ ｇ， １７．５ｍｍｏｌ） に過酸化水素 （水中５０ ｗｔ． ％ ；１．２０ ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に水 （２００ｍｌ） で希釈し、そのあとクロロフォルム （２×１５０ｍｌ） で抽出を行った。併せた有機相をこのあと飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （３×１００ｍｌ） および飽和ＮａＣｌ溶液 （１００ｍｌ） で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、そして高真空で乾燥して粗生成物 （５．６０ ｇ；１０５％） を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｐ＝３．２９ （ＡＢ， ２ Ｈ， Ｊ＝１２．２）；３．２７ （ＡＢ， ２ Ｈ， Ｊ＝１２．２）；２．７０ （ｍ， ４ Ｈ）；２．４８ （ｓ ｂｒ， ２ Ｈ）；１．７６ （ｍ， ４ Ｈ）；１．４４ （ｍ， ４ Ｈ）；１．３０ （４ Ｈ）；０．８７ （ｓ， ６ Ｈ）；０．８６ （ｓ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｐ＝７６．８０；７１．３９；５２．２０；３８．０８；３５．１５；２４．２１；２４．０３；２３．６６；２３．２６。Ｃ１６Ｈ３５ＳＯ３ （ＭＨ＋） の計算値：３０７．２３０７、実測値３０７．２３０９。
【０６４５】
５．１．ｂ ６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オールの合成
【化５４９】
2004531459.tif 000535
６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール
【０６４６】
氷酢酸中 （２０ｍＬ） の６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール溶液 （３．０ ｇ， ７．０ｍｍｏｌ） に過酸化水素 （水中５０ ｗｔ． ％ ；０．５ｍＬ， ７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に水 （１００ｍＬ） で希釈し、そしてクロロフォルム （３×８０ｍＬ） で抽出を行った。併せた有機相を次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （３×８０ｍＬ） および飽和ＮａＣｌ溶液 （８０ｍＬ） で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして高真空で乾燥して粗製６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール （２．６３ ｇ ８８ ％） を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： δ （ｐｐｍ）： ７．４２−７．１２ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．７８−３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８−３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０−２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８−２．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５−１．５０ （ｍ， ８ Ｈ）， １．５０−１．００ （ｍ， １０ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： δ （ｐｐｍ）： １４４．５， １４４．４， １２８．４， １２８．３， １２６．５， １２６．２， １２６．１， ７２．２， ７２．１， ７１．９， ５２．４， ５２．０， ４３．２， ３７．８， ３７．７， ２３．２， ２２．９， ２２．４， ２１．７， ２１．５。ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｎｂａ）： Ｃ２６Ｈ３９Ｏ３Ｓ１ （ＭＨ＋） の計算値： ４３１．２６２０， 実測値： ４３１．２６１１。
【０６４７】
５．１．ｃ ５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オールの合成
【化５５０】
2004531459.tif 000536
５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
【０６４８】
アイスウォーター中で冷却しながら氷酢酸中 （５０ｍＬ） の５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル−１−スルファニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール溶液 （１０．０ ｇ， ３８．０ｍｍｏｌ） に過酸化水素 （水中５０ ｗｔ． ％， ２．６４ ｇ， ３８．０ｍｍｏｌ） を加えた。この反応混合物を５℃より低い温度で４時間撹拌し、冷蔵庫に一晩保存した。この反応混合物を水 （５００ｍＬ） で希釈し、クロロフォルム （２×２５０ｍＬ） で抽出を行った。併せた有機相を次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （２×３００ｍＬ） および飽和 ＮａＣｌ溶液 （２００ｍＬ） で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧で濃縮し、そして高真空で乾燥して粗生成物 （１２．８ ｇ） を透明な油状物として得た。この粗生成物を温酢酸エチル （約２０ｍＬ） 中に溶かし、そして濾過を行った。この溶液に僅かに濁りが生じるまでヘキサンをゆっくりと加え、濁りは少量の酢酸エチルを加えて消した。この溶液を室温になるまで冷まし、そして−５℃で一晩保存して５−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール （７．１０ ｇ， ６７．２ ％） を白色、結晶質固形物として得た。融点： ５３−５４℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ （ｐｐｍ）： ３．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７８−２．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ．， ２ Ｈ）， １．６７−１．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５０−１．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ６ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： δ （ｐｐｍ）： ７０．８２， ５２．８２， ３７．３５， ３５．１６， ２４．１６， ２３．８６， １７．４３。ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ１４Ｈ３１Ｏ３Ｓ１ （ＭＨ＋） 計算値： ２７９．１９９４， 実測値： ２７９．２０１５。
【０６４９】
５．１．ｄ ５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オールの合成
【化５５１】
2004531459.tif 000537
５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール
【０６５０】
氷酢酸中 （１００ｍＬ） の５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オールの溶液 （３．３７ ｇ， ８．１４ｍｍｏｌ） に５０％過酸化水素水溶液 （０．５５ ｇ， ８．１４ｍｍｏｌ） を室温で５分かけて滴下で加えた。この反応混合物を、反応の進行をＴＬＣ （ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１） でモニタリングしながら室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物 （３．５ ｇ） を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ （ジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１、そのあとジクロロメタン／エタノール＝１／１） により精製した。この生成物含有画分を濃縮し、５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール （２．５５ ｇ， ７１％） を無色、粘稠な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： δ （ｐｐｍ）： ７．３０ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６−３．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５４−２．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ．， ２ Ｈ）， １．９０−１．４３ （ｍ， ８ Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）： δ （ｐｐｍ）： １４４．５６， １２８．６８， １２６．６６， １２６．６２， １２６．６２， ７１．８２， ７１．５７， ５２．９２， ４３．３８， ４３．３５， ３７．５６， ３７．４３， ２２．１４， ２１．７７， １７．８７， １７．７１。ＨＲＭＳ （ＬＳＩＭＳ， ｇｌｙ）： Ｃ２４Ｈ３５Ｏ３Ｓ１ （ＭＨ＋） 計算値： ４０３．２３０７， 実測値： ４０３．２２９５。
【０６５１】
５．２． オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ＲａｔにおけるＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの値
例示的な本発明の化合物を、食事飼育されたオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに毎朝７日間、１．５％ カルボキシルメチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０ （投与用ビークル） 中の経口チューブ補給により、１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与した。動物は毎日体重を測定した。動物はこの実験の間ネズミ用餌および水に自由に行くことが許されていた。７回目の投与のあと、動物を夕方に死滅させ、血清をリポタンパク質コレステロールプロファイル、血清トリグリセリド、全コレステロールＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬコレステロールについて、さらにはＨＤＬコレステロール対ＶＬＤＬのコレステロールプラスＬＤＬコレステロールの比、免疫電気泳動法によるアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、およびＥ、ならびに体重増加パーセントを評価した。
【０６５２】
５．３． 肥満メスＺｕｃｋｅｒ ＲａｔにおけるＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの値
５．３．１． 実験 Ａ
投与用ビークル、化合物 Ａ （８６ｍｇ／ｋｇ−体重） またはトログリタゾン （１２０ｍｇ／ｋｇ−体重） を、８週齡のメス肥満Ｚｕｃｋｅｒラットに毎朝７日間、１．５％ カルボキシルメチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０中の経口チューブ補給により投与した。トログリタゾンは市販のものを入手した。細かく砕いた錠剤をビークル中に懸濁させて投与した。眼窩血液サンプルを、最初の投与の前ならびに７回目の投与の後にも６時間の絶食のあと採取した。
【０６５３】
血清を、全コレステロールおよびトリグリセリド、リポタンパク質コレステロールプロファイル、ＶＬＤＬプラスＬＤＬコレステロール合算値（アポＢ含有リポタンパク質コレステロールまたは非ＨＤＬコレステロールとも呼ばれる）、ＨＤＬコレステロールについて、ならびにＨＤＬコレステロール対ＶＬＤＬのコレステロールプラスＬＤＬコレステロールの比、血清グルコース、および非鹸化脂肪酸、ならびに体重増加パーセントを評価する。
【０６５４】
免疫電気泳動法によるアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、およびＥ、ならびに体重増加のパーセントを評価した。
【０６５５】
５．３．２． 実験 Ｂ、Ｃ、Ｄ、＆ Ｅ
いくつかの異なる実験で、例示的な本発明の化合物およびトログリタゾンを、１０週齡の食餌飼育された肥満メスＺｕｃｋｅｒラットに毎朝１４日間、１．５％ カルボキシメチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０ （投与用ビークル）中の経口チューブ補給により、いくつかの用量で毎日投与した。動物を毎日体重測定した。動物はこの実験の間ネズミ用餌および水に自由に行くことが許されていた。６時間の絶食のあと午後に麻酔をすることなく尻尾の静脈から血液グルコースを測定した。血清はまたそのあと１週間の治療の前および後に眼窩静脈叢から採取した （Ｏ２／ＣＯ２麻酔を用いた） 血液サンプルからも調製し、脂質およびインスリンの測定に使用した。２週間の時点で、血液グルコースを再度６時間の絶食のあと麻酔なしで尻尾の静脈から測定した。そのあと間もなく、夕方にＣＯ２吸入により動物を死滅させ、心臓血液の血清を回収し、各種の脂質およびインスリンについて評価した。体重測定は毎日投与の前および麻酔の際に行った。血液グルコース値および血清値は絶食中のラットから１週間および２週間の治療の直前および直後に測定した。２週間の治療ののち絶命の時に肝臓対体重のパーセントを測定した。
【０６５６】
５．４． ＬＤＬ受容体欠陥マウスのリポタンパク質コレステロールプロファイル
ホモ接合型家族性高コレステロール血症は、ＬＤＬ受容体の欠如または欠陥、顕著に高い血清ＬＤＬコレステロール値ならびにアテローム性動脈硬化症の幼年重態性発症により特徴づけられる稀に見るヒト疾患 （〜１／１，０００，０００） である。ヒトにおけるこの疾患のさらに高い発症率の形態であるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症は、５００人に凡そ１人の割合で発症する。この疾患のヘテロ接合型の形態をもつ患者はまた高いＬＤＬ値ならびにアテローム性動脈硬化症の若年期の発症を見せる。
【０６５７】
ホモ接合型家族性高コレステロール血症のマウスモデルにおけるＬＤＬ値への化合物 Ａの効果は、Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９２：８８３−８９３；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３：１８８５−１８９３に記載の方法（参照により本明細書中に組み入れることとする）に従って実験することができる。ＬＤＬ受容体欠陥マウスはチャウ食（ｃｈｏｗ ｄｉｅｔ）を与えた場合野生型のマウスに比較してＬＤＬコレステロールが高い。コレステロール強化食を与えた場合、これらのマウスはアテローム性動脈硬化症を発症する。
【０６５８】
５．５ オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから分離された肝細胞中での非鹸化および鹸化脂質の合成
塩化ナトリウム１４９ｍＭ、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸ナトリウム９．２ｍＭ、フルクトース１．７ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、ｐＨ ７．５のヘパリン１０ Ｕ／ｍＬ、を含有するウォッシュアウト緩衝液；ならびに、塩化カリウム６．７ｍＭ、塩化ナトリウム１４３ｍＭ、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸ナトリウム９．２ｍＭ、塩化カルシウム・二水和物５ｍＭ、フルクトース１．７ｍＭ、ウシ血清アルブミン （ＢＳＡ） ０．２％、コラーゲナーゼタイプ Ｉ １００ Ｕ／ｍＬ、ヒアルロニダーゼ９３ Ｕ／ｍＬ、ｐＨ ７．５のトリプシン阻害剤１６０ ＢＡＥＥ／ｍＬ、を含有する消化緩衝液；を調製した。灌流培養に先立ち溶液に酸素を送り込んだ。Ｄ−グルコース４．５ ｇｍ／Ｌ 、ＧｌｕｔＭａｘ−１ ２ｍＭ、ＢＳＡ０．２％、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％、インスリン１２ｎＭ、ヒドロコルチゾン１．２μＭを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ （ＤＭＥＭ） ；ならびに、ＤＭＥＭ、ＧｌｕｔＭａｘ−１ ２ｍＭ、δ−アミノレブリン酸２０ｎＭ、ＭＥＭ非必須アミノ酸１７．４ｍＭ、ＦＢＳ２０％、インスリン１２ｎＭおよびヒドロコルチゾン１．２μＭを含有するＤＭＥＭ＋ＨＳ溶液；を含む洗浄緩衝液を調製した。ＤＭＥＭ、ＧｌｕｔＭａｘ−１ ２ｍＭ、δ−アミノレブリン酸２０ｎＭおよびＭＥＭ非必須アミノ酸１７．４ｍを含有するＤＭＥＭ溶液を調製した。体重１２５−２５０ ｇｍのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを標準的なネズミ用チャウ食ならびに自由に飲むことができる水で飼育した。細胞分離する前の夕方、選ばれた健康なラットには食餌制限した。ラットをペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔した。１０００ ＩＵ／ｋｇ体重でヘパリンを腹腔内投与して凝固を最小限とした。腹腔を切開し、門脈の外科的分離を行った。血管カテーテルをその門脈の中にその直系の分岐の一般的な位置で挿入し、灌流ポンプに接続した。このｉｎ ｓｉｔｕ灌流をウォッシュアウト緩衝液で行い （〜３０ｍＬ／ｍｉｎ） 、雰囲気気体と温度３７℃で平衡させた。内腸骨動脈を圧力平衡させるために切った。横隔膜の尾部領域を摘出して尾部大静脈および大動脈への通路を獲得し、湾曲鉗子を使って両方の血管を塞いだ。肝臓をきれいにするには約２００ｍＬの緩衝液を必要とした。消化緩衝液を肝臓内に最初に導入したあと同じ流量で約７分間その消化緩衝液を循環させた。肝臓のサイズおよびコンシステンシーが大きくなり、また灌流液を漏出しだした時点で灌流を停止した。肝臓を滅菌生理食塩水でｉｎ ｓｉｔｕリンスを行い、外科的切除を行ってラットから滅菌ビーカーに移した。さらなる消化溶液をビーカー中に分注しホイルでふたをした。肝臓組織を滅菌鉗子を使って穏やかに振盪して肝細胞を解した。孔経が２５０ μｍ、１０６ μｍおよび７５ μｍの予備滅菌されたステンレススチール製メッシュシーブを通すことにより細胞を濾過した。細胞を氷冷洗浄緩衝液で希釈し、連続してピペット操作を行い細胞の分離を支援し、５０ｍＬ試験管に移した。細胞を５０×ｇで約４分間遠心分離して緩く固まったペレットを形成させた。上澄液は捨て、ペレット細胞を氷冷洗浄緩衝液中に再懸濁させた。この洗浄を二回繰り返し、合計で三回とした。仕上がったペレットを洗浄緩衝液５０ｍＬ中に懸濁させ、氷水上に保持した。細胞生存率および細胞数を、細胞懸濁液の１００μＬ分注液の同じもの二つを、洗浄緩衝液４００μＬおよび等張緩衝液中の０．４％トリパンブルー５００μＬで希釈して検査した。細胞濃度は、血球計算板上の数領域で測定した。細胞生存率（死滅したものを除外したもの）は８５％以上であった。コラーゲンコートの６−穴または１２−穴プレート上で密度１５０，０００ 細胞／ｃｍ２の平板培養となる最終濃度に細胞をＤＭＥＭ＋ＨＳ中に希釈した。平板培養交換の４時間後培地をＤＭＥＭ−と交換し、一晩培養した。ロバスタチン、および例示的な化合物の溶液をＤＭＳＯを使って３０ｍＭに調製した。混合物を渦流混合し、超音波処理して化合物溶液を得た。
【０６５９】
参考および例示の化合物の鹸化および非鹸化脂質合成に対する効果の評価は、１４Ｃ−酢酸を含有するＤＭＥＭ−中に調剤された化合物に上記単層培養株を暴露して行った。全ての細胞を１％ ＤＭＳＯに暴露した。１４Ｃ−酢酸による代謝の標識付けを３７℃で４時間続けた。標識付けのあと、細胞をＰＢＳ１ｍＬで２度洗浄し、続いて脱イオン水１ｍＬ中で溶解させた。シャーレから細胞を掻きとりガラス試験管に移し、この時点で超音波処理し、２：１クロロホルム／メタノール混合物２．５ｍＬを加え、続いてリン酸緩衝生理食塩水 （ＰＢＳ） １．５ｍＬを加えた。次に行う抽出における抽出効率の補正のために、３Ｈ−コレステロール３０００ ｄｐｎｍを各試験管に加えた。試験管を３０分間振盪して脂質を有機相中に抽出し、続いて１０００×ｇで１０分間遠心分離を行い有機相および水性相に分離させた。全脂質を含んでいる下部の有機相を取りだし、新たな試験管中に平らにした。Ｎ２下で有機溶液を蒸発させた。この乾燥脂質抽出物を１ Ｍ ＫＯＨを含む９３％エタノール１ｍＬ中に再懸濁させ、７０℃で２．５時間静置しておいた。反応が終わり温度が下がった後、ヘキサン２ｍＬと水２．５ｍＬを各試験管に加え、続いて１０分間激しく振盪した。試験管を１０００×ｇで１０分間遠心分離し、非鹸化脂質を含んでいる有機（最上部）層を新たな試験管に移し、続いてＮ２下で有機溶媒を蒸発させた。鹸化脂質を含んでいる水性相も新たな試験管に移した。この非鹸化脂質抽出物を、乾燥させてから、トルエン中に懸濁させ、アリクォットをシンチレーションカクテルに加え、続いて放射能計数測定を行った。非鹸化脂質への１４Ｃ酢酸の取り込みを意味する１４Ｃ計数値は、３Ｈコレステロールの添加により上記で記されたように、この方法の抽出効率を意味する３Ｈ計数値で補正を行った。鹸化脂質の分離は、水性相溶液１．５ｍＬをＩＭ ＨＣｌ ４００ｕｌと混ぜ、次に脂質を２：１クロロホルム：メタノール２．５ｍＬ、ＰＢＳ１．５ｍＬ、および水１ｍＬを加えることで抽出し、続いて激しく振盪し、有機相を分離した。トルエン中で有機相処理してＮ２乾燥したこの物を再懸濁させ、液体シンチレーション法を用いて放射能を測定した。鹸化および非鹸化脂質中への１４Ｃ−酢酸の取り込み速度を報告する。
【０６６０】
図３は、ロバスタチンおよび例示的な本発明の化合物を使って治療を行った場合の鹸化、非鹸化脂質合成の速度を示すものである。データは、化合物なしの治療（ビークルコントロール）のパーセントで表わされている。データは、三つの測定値の平均±標準偏差として表されている。データにより、例示的な本発明の化合物は脂質合成の阻害に有用であることが示されている。特に、３０μＭの化合物Ａは、このラット肝細胞における鹸化性および不鹸化性脂質合成の速度をそれぞれ２５％および５４％下げた。化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩は、鹸化性および不鹸化性の脂質の合成を阻害するのに有用である。
【０６６１】
５．６ 細胞障害性
細胞障害性の評価は、単層肝細胞培養株を、ＤＭＥＭ＋中の化合物Ａの濃度を最高２５０μＭまで濃くしていった時の濃度に２４時間暴露することにより行った。コントロール用の細胞は、試験化合物の入っていない同じ培地に暴露した。全ての細胞は０．１％ ＤＭＳＯに暴露した。細胞障害性の尺度、すなわち肝細胞単層培養株の細胞質ゾルコンパートメントからの乳酸脱水素酵素 （ＬＤＨ） の遊離は、細胞膜への損傷を反映する。このアッセイは、Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ ＬａＤｕｅ，１９５５， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． ９０：２１０−２１３の方法に基づくものであり；また、肝臓障害性のモデルとして肝細胞を用いることを記載しているＵｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｌｅｔｔ． ８２／８３：１０７−１１５も参照されたい；そして、組織培養培地および細胞ホモジェネート中のＬＤＨ活性を測定するものである。簡潔に述べると、全ての媒体をプレートから取り除き、別のプレートに移す。媒体の除去のあと、付着している細胞を低張Ｔｒｉｓ／Ｇｌｙｃｅｒｏｌ／ＥＤＴＡ緩衝液 （０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ、２０％ グリセロール、ｐＨ ７．３ １ｍＭ ＥＤＴＡ） で溶解させる。媒体および細胞のＬＤＨ活性は：ＮＡＤＨの酸化と一体となっているピルビン酸の乳酸への還元の速度をモニタリングすることで分光スペクトル法により測定され；この吸光変化の速度を３４０ｎｍで測定する。細胞障害性は以下の式： （媒体中のＬＤＨ／（媒体中のＬＤＨ＋溶解肝細胞中のＬＤＨ））＝Ｒを用いて、比として表わされる。
【０６６２】
５．７． インスリン増感効果
インスリンがない場合またはある場合の、「獲得前駆脂肪細胞（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ ｐｒｅ−ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）」から「脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）」への３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化速度に対する化合物Ａの影響を検査した。３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞類似表現型への分化はインスリンに大きく依存する。細胞形態および代謝におけるこのインスリン依存性の変化としては：脂肪細胞特異的遺伝子の発現、グルコース取り込みと代謝の非常に高い値、ＧＬＵＴ４ （ならびにＧＬＵＴ１の増大した発現） グルコース輸送体の誘発、非常に高い脂質合成と細胞内脂質液滴の析出、が挙げられる。このアッセイでは分化の度合いは、２時間での１４Ｃ−酢酸の取り込みで測定される脂質合成の速度に反映される。従って化合物がインスリンを刺激して応答を極大化する能力があると、これはインスリン増感活性があることを示唆するものであると考えられる （Ｋｌｅｔｚｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ．４１：３９３−３９８） 。
【０６６３】
デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチンおよびインスリンで３Ｔ３−Ｌ１幹細胞を誘発して分化させた （Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｋｅｈｉｎｄｅ， １９７５， Ｃｅｌｌ ５：１９−２７） 。子牛血清１０％を含有しているＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培養液中に細胞を植え付け、密生するまで増殖させた。次に細胞を１０％ウシ胎仔血清でリフレッシュし、さらなるインスリンは使わずにイソブチルメチルキサンチン０．５ｍＭおよびデキサメタゾン２５０ｎＭで４８時間処理した。この処理により３Ｔ３−Ｌ１細胞の前駆脂肪細胞への分化が誘発される。前駆脂肪細胞の脂肪細胞表現型への変換はデキサメタゾンの除去とインスリンの存在を必要とし、これは前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化を濃度ならびに時間に依存して刺激する。インスリンの最大の効果はインスリン約１００ｎＭで起こり、４日内にほぼ完全に （９５−１００％） 脂肪細胞に変換させる。
【０６６４】
この前駆脂肪細胞を、最大濃度以下の濃度のインスリン （３０ｎＭ） ありまたはなしの、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培養液中５％ウシ胎仔血清中にある化合物Ａの色々な濃度で４日間処理した。この４日間の処理のあと、この前駆脂肪細胞を１穴につき０．１ｍＣｉ １４Ｃ−酢酸で２時間パルスを行った。細胞を次にリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１ Ｎ ＮａＯＨで溶解し、細胞中への１４Ｃ−酢酸の取り込みを測定する。
【０６６５】
５．８． Ｉｎ Ｖｉｖｏ の生物学的データ
化合物Ａの投与ビークル （１００ｍｇ／ｋｇ） を、９−１０週齡のメス肥満Ｚｕｃｋｅｒラット （すなわちｆａ／ｆａまたはレプチン受容体欠陥ラット） に、１．５パーセントカルボキシメチルセルロース／０．２パーセントＴｗｅｅｎ−２０中の経口チューブ補給により毎朝１４日間投与した。最初の投与の前ならびに投与の１週間と２週間後に、６時間絶食させたあと、グルコース測定用に尾静脈血（麻酔なし）ならびに血清用に眼窩血液サンプル（これらは麻酔あり）を採取した。
【０６６６】
血清をインスリン、非鹸化脂肪酸、β−ヒドロキシ酪酸、全コレステロール、およびトリグリセリドについてアッセイを行った（図２）。グルコースは全血中のを測定した（表１）。リポタンパク質コレステロールのプロファイル（図２）を作成するのにも血清を使用し、これを使ってＶＬＤＬプラスＬＤＬコレステロール合算値（アポＢ含有リポタンパク質コレステロールまたは非−ＨＤＬコレステロールとも呼ばれる）、ＨＤＬコレステロール、ならびにＨＤＬコレステロール対ＶＬＤＬコレステロールプラスＬＤＬコレステロールの比を決定した（図２）。加えて、１４日後における体重増加ならびに絶命時の肝臓対体重比に対する化合物Ａの影響を図２に示す。
【０６６７】
Ｚｕｃｋｅｒラットでは、化合物Ａは１週間と２週間の治療の後で、全血清コレステロール値をそれぞれ９８パーセント、および７４パーセント高くした。ビークルのみの治療では、１週間および２週間の治療の後で、全血清コレステロール値はそれぞれ−１０パーセントおよび１０パーセントだけの変化であった。ＥＳＰ３１０１５による治療で１週間および２週間の治療の後、血清トリグリセリド値は４８パーセントおよび４２パーセント下がった（図２）。
【０６６８】
リポタンパク質コレステロールのプロファイルは、化合物Ａによる治療によりコレステロール中の各リポタンパク質の分布が顕著に改善されることを示している（図１）。特に、化合物Ａは１週間の治療の後でＨＤＬコレステロールを顕著に高め、これは２週間の治療の後にはさらに高められる。血清全コレステロール値（図２）およびリポタンパク質コレステロールの分布（図１）を使って、非ＨＤＬコレステロール（すなわちＶＬＤＬプラスＬＤＬコレステロール）およびＨＤＬコレステロールに関係するコレステロールの量を計算した（図２）。化合物Ａにより、非ＨＤＬコレステロールが３８パーセントおよび６２パーセント増加したけれども、１週間および２週間の治療でＨＤＬコレステロールがそれぞれ２．２倍および３．１倍と顕著に増加したことにより、１週間および２週間の治療の後でそれぞれ２．７０（治療前）から３．８４および４．９７への、ＨＤＬ／非ＨＤＬコレステロール比の予期せぬ好ましい高い比がもたらされた。
【０６６９】
耐糖能異常は肥満メスＺｕｃｋｅｒラットの凡そ８−１２週齡で始まる代謝症状であり、それゆえにこの動物はインスリンのレベルを高くすることによってグルコースの正常レベルを維持することができる。図２に示されているように、治療前および治療後の血中グルコースレベルは化合物Ａによる治療の１週間および２週間のあとでも似たものである。従って、化合物Ａによる治療は低血糖状態を引き起こすこともなかったし、糖尿病の進行を加速することもなかった。改善された糖尿病の状態の指標が、化合物Ａの２週間後に、β−ヒドロキシ酪酸の２．３５から３．９４ｍｇ／ｄＬへの上昇と相俟った非鹸化脂肪酸の２．２８から０．７４ｍｍｏｌ／Ｌへの低下である。これらのデータは、血清非鹸化脂肪酸およびトリグリセリドの低下の結果から推定される強化された過剰脂肪酸の肝臓β−酸化を反映している可能性がある。
【０６７０】
本発明の２、３の態様を例示することを目的とした本実施例に開示されている特定の実施形態により、本発明はその範囲が限定されるものではなく、機能的に同等であるいかなる実施形態もこの発明の範囲内に入る。実際、本明細書中に示されまた記載されている改変に加えてなされる各種の本発明の改変は当業者には明らかであるので、それらは本特許請求の範囲内に入る。
【図面の簡単な説明】
【図１】
食餌飼育された肥満メスＺｕｃｋｅｒ Ｒａｔを毎日２週間経口チューブ補給治療を行った場合のリポタンパク質全コレステロールに対する影響のグラフである。
【図２】
食餌飼育された肥満メスＺｕｃｋｅｒ Ｒａｔを毎日２週間経口チューブ補給治療を行った場合の影響の表である。
【図３】
鹸化および非鹸化脂質への１４Ｃ−酢酸の取り込みのグラフである。
【図１】
2004531459.tif 000564
【図２】
2004531459.tif 000565
【図３】
2004531459.tif 000566
【国際公開パンフレット】
2004531459.tif 000567
2004531459.tif 000568
2004531459.tif 000569
2004531459.tif 000570
2004531459.tif 000571
2004531459.tif 000572
2004531459.tif 000573
2004531459.tif 000574
2004531459.tif 000575
2004531459.tif 000576
2004531459.tif 000577
2004531459.tif 000578
2004531459.tif 000579
2004531459.tif 000580
2004531459.tif 000581
2004531459.tif 000582
2004531459.tif 000583
2004531459.tif 000584
2004531459.tif 000585
2004531459.tif 000586
2004531459.tif 000587
2004531459.tif 000588
2004531459.tif 000589
2004531459.tif 000590
2004531459.tif 000591
2004531459.tif 000592
2004531459.tif 000593
2004531459.tif 000594
2004531459.tif 000595
2004531459.tif 000596
2004531459.tif 000597
2004531459.tif 000598
2004531459.tif 000599
2004531459.tif 000600
2004531459.tif 000601
2004531459.tif 000602
2004531459.tif 000603
2004531459.tif 000604
2004531459.tif 000605
2004531459.tif 000606
2004531459.tif 000607
2004531459.tif 000608
2004531459.tif 000609
2004531459.tif 000610
2004531459.tif 000611
2004531459.tif 000612
2004531459.tif 000613
2004531459.tif 000614
2004531459.tif 000615
2004531459.tif 000616
2004531459.tif 000617
2004531459.tif 000618
2004531459.tif 000619
2004531459.tif 000620
2004531459.tif 000621
2004531459.tif 000622
2004531459.tif 000623
2004531459.tif 000624
2004531459.tif 000625
2004531459.tif 000626
2004531459.tif 000627
2004531459.tif 000628
2004531459.tif 000629
2004531459.tif 000630
2004531459.tif 000631
2004531459.tif 000632
2004531459.tif 000633
2004531459.tif 000634
2004531459.tif 000635
2004531459.tif 000636
2004531459.tif 000637
2004531459.tif 000638
2004531459.tif 000639
2004531459.tif 000640
2004531459.tif 000641
2004531459.tif 000642
2004531459.tif 000643
2004531459.tif 000644
2004531459.tif 000645
2004531459.tif 000646
2004531459.tif 000647
2004531459.tif 000648
2004531459.tif 000649
2004531459.tif 000650
2004531459.tif 000651
2004531459.tif 000652
2004531459.tif 000653
2004531459.tif 000654
2004531459.tif 000655
2004531459.tif 000656
2004531459.tif 000657
2004531459.tif 000658
2004531459.tif 000659
2004531459.tif 000660
2004531459.tif 000661
2004531459.tif 000662
2004531459.tif 000663
2004531459.tif 000664
2004531459.tif 000665
2004531459.tif 000666
2004531459.tif 000667
2004531459.tif 000668
2004531459.tif 000669
2004531459.tif 000670
2004531459.tif 000671
2004531459.tif 000672
2004531459.tif 000673
2004531459.tif 000674
2004531459.tif 000675
2004531459.tif 000676
2004531459.tif 000677
2004531459.tif 000678
2004531459.tif 000679
2004531459.tif 000680
2004531459.tif 000681
2004531459.tif 000682
2004531459.tif 000683
2004531459.tif 000684
2004531459.tif 000685
2004531459.tif 000686
2004531459.tif 000687
2004531459.tif 000688
2004531459.tif 000689
2004531459.tif 000690
2004531459.tif 000691
2004531459.tif 000692
2004531459.tif 000693
2004531459.tif 000694
2004531459.tif 000695
2004531459.tif 000696
2004531459.tif 000697
2004531459.tif 000698
2004531459.tif 000699
2004531459.tif 000700
2004531459.tif 000701
2004531459.tif 000702
2004531459.tif 000703
2004531459.tif 000704
2004531459.tif 000705
2004531459.tif 000706
2004531459.tif 000707
2004531459.tif 000708
2004531459.tif 000709
2004531459.tif 000710
2004531459.tif 000711
2004531459.tif 000712
2004531459.tif 000713
2004531459.tif 000714
2004531459.tif 000715
2004531459.tif 000716
2004531459.tif 000717
2004531459.tif 000718
2004531459.tif 000719
2004531459.tif 000720
2004531459.tif 000721
2004531459.tif 000722
2004531459.tif 000723
2004531459.tif 000724
2004531459.tif 000725
2004531459.tif 000726
2004531459.tif 000727
2004531459.tif 000728
2004531459.tif 000729
2004531459.tif 000730
2004531459.tif 000731
2004531459.tif 000732
2004531459.tif 000733
2004531459.tif 000734
2004531459.tif 000735
2004531459.tif 000736
2004531459.tif 000737
2004531459.tif 000738
2004531459.tif 000739
2004531459.tif 000740
2004531459.tif 000741
2004531459.tif 000742
2004531459.tif 000743
2004531459.tif 000744
2004531459.tif 000745
2004531459.tif 000746
2004531459.tif 000747
2004531459.tif 000748
2004531459.tif 000749
2004531459.tif 000750
2004531459.tif 000751
2004531459.tif 000752
2004531459.tif 000753
2004531459.tif 000754
2004531459.tif 000755
2004531459.tif 000756
2004531459.tif 000757
2004531459.tif 000758
2004531459.tif 000759
2004531459.tif 000760
2004531459.tif 000761
2004531459.tif 000762
2004531459.tif 000763
2004531459.tif 000764
2004531459.tif 000765
2004531459.tif 000766
2004531459.tif 000767
2004531459.tif 000768
2004531459.tif 000769
2004531459.tif 000770
2004531459.tif 000771
2004531459.tif 000772
2004531459.tif 000773
2004531459.tif 000774
2004531459.tif 000775
2004531459.tif 000776
2004531459.tif 000777
2004531459.tif 000778
2004531459.tif 000779
2004531459.tif 000780
2004531459.tif 000781
2004531459.tif 000782
2004531459.tif 000783
2004531459.tif 000784
2004531459.tif 000785
2004531459.tif 000786
2004531459.tif 000787
2004531459.tif 000788
2004531459.tif 000789
2004531459.tif 000790
2004531459.tif 000791
2004531459.tif 000792
2004531459.tif 000793
2004531459.tif 000794
2004531459.tif 000795
2004531459.tif 000796
2004531459.tif 000797
2004531459.tif 000798
2004531459.tif 000799
2004531459.tif 000800
2004531459.tif 000801
2004531459.tif 000802
2004531459.tif 000803
2004531459.tif 000804
2004531459.tif 000805
2004531459.tif 000806
2004531459.tif 000807
2004531459.tif 000808
2004531459.tif 000809
2004531459.tif 000810
2004531459.tif 000811
2004531459.tif 000812
2004531459.tif 000813
2004531459.tif 000814
2004531459.tif 000815
2004531459.tif 000816
2004531459.tif 000817
2004531459.tif 000818
2004531459.tif 000819
2004531459.tif 000820
2004531459.tif 000821
2004531459.tif 000822
2004531459.tif 000823
2004531459.tif 000824
2004531459.tif 000825
2004531459.tif 000826
2004531459.tif 000827
2004531459.tif 000828
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531459.tif 000829
2004531459.tif 000830
2004531459.tif 000831
2004531459.tif 000832
2004531459.tif 000833
2004531459.tif 000834
2004531459.tif 000835
2004531459.tif 000836
2004531459.tif 000837
2004531459.tif 000838
2004531459.tif 000839
2004531459.tif 000840
2004531459.tif 000841
2004531459.tif 000842
2004531459.tif 000843
2004531459.tif 000844
2004531459.tif 000845
2004531459.tif 000846
2004531459.tif 000847
2004531459.tif 000848
2004531459.tif 000849
2004531459.tif 000850
2004531459.tif 000851
2004531459.tif 000852
2004531459.tif 000853
2004531459.tif 000854
2004531459.tif 000855
2004531459.tif 000856
2004531459.tif 000857
2004531459.tif 000858
2004531459.tif 000859
2004531459.tif 000860
2004531459.tif 000861
2004531459.tif 000862
2004531459.tif 000863
2004531459.tif 000864
2004531459.tif 000865
2004531459.tif 000866
2004531459.tif 000867
2004531459.tif 000868
2004531459.tif 000869
2004531459.tif 000870
2004531459.tif 000871
2004531459.tif 000872
2004531459.tif 000873
2004531459.tif 000874
2004531459.tif 000875
2004531459.tif 000876
2004531459.tif 000877
2004531459.tif 000878
2004531459.tif 000879
2004531459.tif 000880
2004531459.tif 000881
2004531459.tif 000882
2004531459.tif 000883
2004531459.tif 000884
2004531459.tif 000885
2004531459.tif 000886
2004531459.tif 000887
2004531459.tif 000888
2004531459.tif 000889
2004531459.tif 000890
2004531459.tif 000891
2004531459.tif 000892
2004531459.tif 000893
2004531459.tif 000894
2004531459.tif 000895
2004531459.tif 000896
2004531459.tif 000897
2004531459.tif 000898
2004531459.tif 000899
2004531459.tif 000900
2004531459.tif 000901
2004531459.tif 000902
2004531459.tif 000903
2004531459.tif 000904
2004531459.tif 000905
2004531459.tif 000906
2004531459.tif 000907
2004531459.tif 000908
2004531459.tif 000909
2004531459.tif 000910
2004531459.tif 000911
2004531459.tif 000912
2004531459.tif 000913
2004531459.tif 000914
2004531459.tif 000915
2004531459.tif 000916
2004531459.tif 000917
2004531459.tif 000918
2004531459.tif 000919
2004531459.tif 000920
2004531459.tif 000921
2004531459.tif 000922
2004531459.tif 000923
2004531459.tif 000924
2004531459.tif 000925
2004531459.tif 000926
2004531459.tif 000927
2004531459.tif 000928
2004531459.tif 000929
2004531459.tif 000930
2004531459.tif 000931
2004531459.tif 000932
2004531459.tif 000933
2004531459.tif 000934
2004531459.tif 000935
2004531459.tif 000936
2004531459.tif 000937
2004531459.tif 000938
2004531459.tif 000939
2004531459.tif 000940
2004531459.tif 000941
2004531459.tif 000942
2004531459.tif 000943
2004531459.tif 000944
2004531459.tif 000945
2004531459.tif 000946
2004531459.tif 000947
2004531459.tif 000948
2004531459.tif 000949
2004531459.tif 000950
2004531459.tif 000951
2004531459.tif 000952
2004531459.tif 000953
2004531459.tif 000954
2004531459.tif 000955
2004531459.tif 000956
2004531459.tif 000957
2004531459.tif 000958
2004531459.tif 000959
2004531459.tif 000960
2004531459.tif 000961
2004531459.tif 000962
2004531459.tif 000963
2004531459.tif 000964
2004531459.tif 000965
2004531459.tif 000966
2004531459.tif 000967
2004531459.tif 000968
2004531459.tif 000969
2004531459.tif 000970
2004531459.tif 000971
2004531459.tif 000972
2004531459.tif 000973
2004531459.tif 000974
2004531459.tif 000975
2004531459.tif 000976
2004531459.tif 000977
2004531459.tif 000978
2004531459.tif 000979
2004531459.tif 000980
2004531459.tif 000981
2004531459.tif 000982
2004531459.tif 000983
2004531459.tif 000984
2004531459.tif 000985
2004531459.tif 000986
2004531459.tif 000987
2004531459.tif 000988
2004531459.tif 000989
2004531459.tif 000990
2004531459.tif 000991
2004531459.tif 000992
2004531459.tif 000993
2004531459.tif 000994
2004531459.tif 000995
2004531459.tif 000996
2004531459.tif 000997
2004531459.tif 000998
2004531459.tif 000999
2004531459.tif 001000
2004531459.tif 001001
2004531459.tif 001002
2004531459.tif 001003
2004531459.tif 001004
2004531459.tif 001005
2004531459.tif 001006
2004531459.tif 001007
2004531459.tif 001008
2004531459.tif 001009
2004531459.tif 001010
2004531459.tif 001011
2004531459.tif 001012
2004531459.tif 001013
2004531459.tif 001014
2004531459.tif 001015
2004531459.tif 001016
2004531459.tif 001017
2004531459.tif 001018
2004531459.tif 001019
2004531459.tif 001020
2004531459.tif 001021
2004531459.tif 001022
2004531459.tif 001023
2004531459.tif 001024
2004531459.tif 001025
2004531459.tif 001026
2004531459.tif 001027
2004531459.tif 001028
2004531459.tif 001029
2004531459.tif 001030
2004531459.tif 001031
2004531459.tif 001032
2004531459.tif 001033
2004531459.tif 001034
2004531459.tif 001035
2004531459.tif 001036
2004531459.tif 001037
2004531459.tif 001038
2004531459.tif 001039
2004531459.tif 001040
2004531459.tif 001041
2004531459.tif 001042
2004531459.tif 001043
2004531459.tif 001044
2004531459.tif 001045
2004531459.tif 001046
2004531459.tif 001047
2004531459.tif 001048
2004531459.tif 001049
2004531459.tif 001050
2004531459.tif 001051
2004531459.tif 001052
2004531459.tif 001053
2004531459.tif 001054
2004531459.tif 001055
2004531459.tif 001056
2004531459.tif 001057
2004531459.tif 001058
2004531459.tif 001059
2004531459.tif 001060
2004531459.tif 001061
2004531459.tif 001062
2004531459.tif 001063
2004531459.tif 001064
2004531459.tif 001065
2004531459.tif 001066
2004531459.tif 001067
2004531459.tif 001068
2004531459.tif 001069
2004531459.tif 001070
2004531459.tif 001071
2004531459.tif 001072
2004531459.tif 001073
2004531459.tif 001074
2004531459.tif 001075
2004531459.tif 001076
2004531459.tif 001077
2004531459.tif 001078
2004531459.tif 001079
2004531459.tif 001080
2004531459.tif 001081
2004531459.tif 001082
2004531459.tif 001083
2004531459.tif 001084
2004531459.tif 001085
2004531459.tif 001086
2004531459.tif 001087
2004531459.tif 001088
2004531459.tif 001089
2004531459.tif 001090
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004531459.tif 001091
2004531459.tif 001092
【国際調査報告】
2004531459.tif 001093
2004531459.tif 001094
2004531459.tif 001095
2004531459.tif 001096
2004531459.tif 001097