(57)【要約】エレクトロスプレーを使用し、高電界非対称イオン移動度分光分析により化合物を分析する方法および装置。【選択図】図３Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体試料からイオンを送り出すためのヘッドを含む、試料調製および導入セクションと、
イオン・フィルタ・セクションと、
出力部分と、
電子回路部分とを備え、
前記イオン・フィルタ・セクションが、流路を形成する絶縁表面と、前記流路を挟んで対向するイオン・フィルタ電極とをフィルタとして有し、前記液体試料から送り出されたイオンが前記流路に沿って前記イオン・フィルタ電極間を流れ、
前記電子回路部分が、前記イオン・フィルタ電極に制御信号を印加するように構成され、前記イオン・フィルタ電極に非対称周期信号を印加することにより、交番する高電界および低電界状態を生成してその交番する電界状態に応じて前記流路内のイオンの流れを濾過し、
前記フィルタの電界が補償されることにより、所望のイオン種が前記フィルタを通過して前記流路に沿って前記出力部分まで流れる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２】
請求項１において、
前記絶縁表面が前記フィルタの平板状の絶縁基板を形成し、前記絶縁基板が前記イオン・フィルタ電極間の空隙を制御している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３】
請求項１において、
絶縁スペーサを有する平板形フィルタを備え、前記絶縁スペーサが前記イオン・フィルタ電極の縁端部の上に重なっている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４】
請求項１において、
前記ヘッドがエレクトロスプレー・ヘッドを有している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５】
請求項４において、
前記イオンを脱溶媒するための脱溶媒電極を備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６】
請求項４において、
前記電子回路部分が前記脱溶媒電極に対称ＲＦ信号を印加し、その対称ＲＦ信号が前記イオンにエネルギーを供給してイオン温度を上昇させ、前記脱溶媒を促進する光計装置。
【請求項７】
請求項１において、
絶縁基板表面を有する基板を備え、その基板がハウジングを形成している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８】
請求項７において、
前記ハウジングが超小型電子チップ・パッケージを形成している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項９】
請求項１において、
複数のイオン種を同時に検出するための複数の検出器電極を有する出力セクションを備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１０】
請求項９において、
前記出力セクションが正に帯電したイオンと負に帯電したイオンとを同時に検出する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１１】
請求項１において、
エレクトロスプレー・ヘッドおよび吸引電極を備え、その吸引電極が、基板により前記フィルタから分離されることにより、前記フィルタとは異なる電位を吸引電極に印加できる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１２】
請求項１１において、
前記絶縁表面を組み込んだＦＡＩＭＳ円筒形分光計パッケージを備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１３】
請求項１１において、
前記絶縁表面が、平板形のＦＡＩＭＳ分光計を形成している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１４】
請求項１１において、
前記流路内でイオンを案内する案内電極を備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１５】
請求項１において、
ＦＡＩＭＳ検出データを生成するＦＡＩＭＳデバイスと、移動時間測定のＴＯＦ検出データを生成するＴＯＦデバイスとを備え、
そのＴＯＦデバイスが前記ＦＡＩＭＳデバイスと組み合わされ、
前記ヘッドが、前記ＴＯＦ検出データとＦＡＩＭＳ検出データの組み合わせに基づいて、前記フィルタ内のイオン種を識別する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１６】
請求項１５において、
前記フィルタを通過したイオンを検出する検出器と、個別に制御される吸引電極および案内電極とを備え、
前記ヘッドから前記検出器までのイオンの移動時間が、前記吸引および案内電極の少なくとも１つを使用して測定される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１７】
請求項１６において、
エレクトロスプレー・アセンブリが基板の１つに取り付け可能であり、前記案内電極を使用して前記イオンをイオン化領域内に案内する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１８】
請求項１７において、
前記流路内で脱溶媒を促進させるために、逆方向ガス流発生源を備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項１９】
請求項１において、
前記イオンを濾過する制御が、前記電子回路部分による可変補償形状および高電界非対称波形高周波信号の制御によってなされる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２０】
請求項１において、
前記イオンを濾過する制御が、前記電子回路部分による可変補償信号および高電界非対称波形高周波信号の制御によってなされ、前記補償が、前記高電界非対称波形高周波信号の形状を変更することにより制御される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２１】
請求項２０において、
前記形状の変更が、前記高電界非対称波形高周波信号の特性、デューティ・サイクル、振幅、周波数または周期の制御を含む電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２２】
請求項１において、
分光計チップおよび取付け機構を備え、前記分光計チップが前記取付け機構により質量分析計に取り付け可能である電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２３】
請求項２２において、
チップ・キャリヤを備え、前記分光計チップが前記チップ・キャリヤに取り付けられ、そのチップ・キャリヤが検出器の受入口に取り付け可能である電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２４】
請求項１において、
検出器およびハウジングを備え、前記フィルタおよび検出器がハウジングに収納されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２５】
請求項１において、
分子がエレクトロスプレー先端またはキャピラリー電気泳動出口を含む分子発生源から噴射された後で、かつＦＡＩＭＳフィルタによる濾過の前にイオン化された後に、分子が濾過され、内部検出器または質量分析計を含む検出器により分子が検出される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２６】
請求項１において、
平板形電界非対称波形イオン移動度分光計フィルタ内に、ミクロ機械加工されたエレクトロスプレー先端を設定している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２７】
請求項２６において、
試料のイオン化後にイオンを濾過するデバイスを備え、前記エレクトロスプレーの噴射で発生した緩衝塩および溶媒イオンを、分析対象の生体分子から分離することにより、前記生体分子について質量スペクトルを単純化し、検出限界を向上し、識別する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２８】
請求項１において、
小型化されてチップ上に形成されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項２９】
請求項２８において、
前記チップがＭＥＭＳプロセスにより形成されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３０】
請求項１において、
前記出力部分に設定された質量分析計取付けアセンブリを備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３１】
イオン・フィルタ・セクションと、液体試料を受け入れて調製し、イオン化するエレクトロスプレー・ヘッドを含む液体試料調製セクションと、出力セクションとを有する高電界非対称イオン移動度分光計を備え、
前記イオン・フィルタ・セクション、液体試料調製セクションおよび出力セクションが共通の流路を介して接続され、
前記イオン・フィルタ・セクションが、前記液体試料調製セクションからのイオンを濾過し、分析対象のイオン種を検出および分析のために前記出力セクションまで通過させる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３２】
請求項３１において、
前記液体試料調製セクションが、液体試料を収容するチャンバを有するエレクトロスプレー・試料イオン化源を含み、
濾過後のイオンを捕獲するためにトラップが形成されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３３】
請求項３１において、
前記高電界非対称イオン移動度分光計が、間隔を空けて対向する平板状の絶縁基板を有し、その絶縁基板上にフィルタ電極が形成され、前記絶縁基板が前記流路を囲んでいる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３４】
請求項３３において、
前記絶縁基板が、絶縁体であるか、または、前記流路を挟んで対向する電極を取り付けるための絶縁された表面を有する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３５】
請求項３４において、
前記絶縁基板が絶縁体であるスペーサにより分離され、そのスペーサの厚さにより前記絶縁基板間の距離および前記電極間の距離が設定されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３６】
請求項３１において、
電極としてスペーサを備え、そのスペーサ電極に電圧を印加して、フィルタ内の前記イオンを前記流路の中心に限定する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３７】
請求項３６において、
前記フィルタを通過したイオンが、コントローラに制御される検出器電極に、その検出器電極の極性および検出器電極への制御信号に依存して付着し、
各検出器電極を異なる極性に維持することにより、複数のイオン種を同時に検出し、
検出されるイオンが印加される制御信号および補償信号に相関することから、検出されたイオン種を特定する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３８】
請求項３１において、
フィルタ電極の縁端部に重なっている絶縁スペーサを備えることにより、ドリフト・チューブ内を流れる前記イオンを、不均一な周縁電界が存在する電極縁端から離れた、前記フィルタ電極間の均一な横断電界領域内に限定し、
全イオンを、強制的に前記フィルタ電極間を通過させ、均一な電界に曝す電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項３９】
請求項３８において、
特定のイオンが前記フィルタ電極に衝突すると中和され、その中和されたイオンが、キャリヤ・ガスにより除去されるか、または、フィルタ電極への電流供給による前記流路への加熱により除去される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４０】
請求項３９において、
前記流路が蛇行したフィルタ電極または抵抗スペーサ電極により加熱される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４１】
請求項３１において、
前記エレクトロスプレー・ヘッド内で生成されるイオンの脱溶媒を促進するために、ヒータ電極に加熱信号を供給するか、または流入ガス流をヒータ素子で加熱するか、またはほぼ対称なＲＦ電界を印加することにより、濾過前にイオンを脱溶媒する機構を備え、
対称高周波電界をキャリヤ・ガス流に直角に印加して、エレクトロスプレー噴射で生成されるイオンに対称振動を起こさせ、
加熱することにより、イオンがドリフト・チューブ内を下流に移動するとき、実質的に偏りなく脱溶媒される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４２】
請求項３１において、
電極を形成するための平板状の被加工表面を備え、
その表面が、ガラスまたはセラミック基板を使用して超小型パッケージおよび小型電極サイズで形成されて、絶縁体であるかまたは絶縁され、
フィルタが、前記流路を挟んでフィルタ電極を対向させることにより、前記絶縁表面上に設定され、
低ノイズおよび高性能のために、前記基板の絶縁表面が前記フィルタ電極の制御信号を検出器電極から絶縁している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４３】
請求項３１において、
構造電極が絶縁スペーサにより分離され、前記流路が前記構造電極間に形成されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４４】
請求項３１において、
構造電極が絶縁スペーサにより分離され、前記流路が前記構造電極間に形成され、その構造電極がハウジング機能を果たしている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４５】
請求項４４において、
前記出力セクションが、フィルタを通過する分析対象のイオンと同一極性で所定の電圧に維持される上側電極を有し、一方で、下側電極が、接地電位を含む前記上側電極とは異なる電圧に維持され、前記上側電極が、検出のためにイオンを下方の前記下側電極に向かわせる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４６】
請求項４５において、
前記上側電極および下側電極の一方が、イオン電荷、イオン極性および前記電極に印加される信号に応じてイオンを検出し、
前記上側電極を第１の検出器、前記下側電極を第２の検出器として使用するとともに、２つの異なる検出器回路を使用して、２つの異なる出力を同時に得て、前記検出器がＦＡＩＭＳフィルタ・アセンブリを通過した複数のイオン種を同時に検出することにより、
複数のイオン種が同時に検出される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４７】
請求項３１において、
電子式コントローラが制御電気信号をシステムに供給し、
制御回路がオンボードまたはオフボードであり、
ＦＡＩＭＳデバイスが前記制御回路に接続するためのリードおよび接触パッドを有し、
前記電子式コントローラからの前記制御電気信号が前記リードを介してフィルタ電極に印加される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４８】
請求項３１において、
電極を絶縁基板上に形成し、
イオン・フィルタ電極および検出器電極を近接させて配置することにより、イオン収集効率を向上させて、調節、加熱および制御されるべき質量を低減させる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項４９】
請求項３１において、
静電容量を低減する小型電極を使用して消費電力を低減させる構造を含む、所要電力を低減させる構造を備え、
基板の絶縁表面が、大量生産される間隔の狭い電極を形成するためのプラットフォームである電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５０】
請求項３１において、
基板上に取り付けられミクロ機械加工されたエレクトロスプレー・ヘッドと、エレクトロスプレー・イオンをドリフト・チューブ中の前記流路のイオン領域内に案内する、前記基板５２上に形成された電極とを備え、
電圧を印加された吸引電極を用いて、前記イオンを前記イオン領域内に吸引し、
キャリヤ・ガス流が所望の流量に設定されることにより、イオンを捕獲し、フィルタに移送してそこで濾過し、
排気ガスがキャリヤ・ガスを含み、イオン化されない成分および中和されたイオンを排出する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５１】
請求項５０において、
電極に印加される電圧が相互に独立に設定および制御され、
吸引電極が他のどの電極とも異なる信号で駆動され、フィルタ駆動条件と関係なくイオン導入を最適化する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５２】
請求項５１において、
案内電極および吸引電極をパスル・モードで作動させ、
イオンの選択量を前記イオン領域に導入し、
前記イオンの開口から検出器までの移動時間を、ＴＯＦ−ＦＡＩＭＳ動作モードで使用し、
前記移動時間がイオン種に関係し、これによりイオン種を識別するための追加情報を提供する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５３】
請求項１において、
円筒形ＦＡＩＭＳデバイスが前記イオン・フィルタ電極から吸引電極を絶縁することにより、吸引電極が全体制御される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５４】
請求項１において、
エレクトロスプレー・ヘッドを有するエレクトロスプレー・アセンブリが基板に取り付けられ、
イオンが、案内電極により開口へ移送され、吸引電極および案内電極によりドリフト・チューブ内のイオン領域内に吸引される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５５】
請求項５４において、
個別のＤＣバイアスを各案内電極に印加して電位勾配を生成し、その電位勾配により前記イオンをイオン領域へ案内し、
前記案内電極に対称ＲＦ信号を印加することにより、脱溶媒を促進するために利用し、
脱溶媒をさらに促進するために前記案内されるイオンと逆方向に流れるガスを導入して、排出口から排出し、
前記開口に圧力勾配を発生させずに作動する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５６】
請求項５５において、
イオン噴射状態を改良するために、エレクトロスプレー先端と上側案内電極の間の距離を、ベース／基板に対するハウジングの位置を変更することにより調整できるか、または、前記エレクトロスプレー・ヘッドの高さを前記上側案内電極に対して直接に調整できる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５７】
請求項１において、
間隔を空けた案内電極が、局部ハウジング内に限定されないかまたはその内部に含まれるカーテン・ガス流内に置かれ、
エレクトロスプレー・ヘッドが取付け台に調製可能に取り付けられ、
前記エレクトロスプレー・ヘッドの噴射角度を、基板の表面に対して調整でき、前記エレクトロスプレー・ヘッドの高さを前記基板に対して調整できる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５８】
請求項１において、
イオン化されて濾過されるべき液体試料を収容する試料収容部を有するマイクロチップを備え、そのマイクロチップに、微小流体モジュールを含むイオン発生源と、平板形の高電界非対称波形イオン移動度フィルタとが組み込まれている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項５９】
請求項５８において、
各種のミクロ機械加工された微小流体コンポーネントを、イオン発生源として使用するか、または、エレクトロスプレー、ナノ・エレクトロスプレー、液体クロマトグラフィおよび電気泳動分離を含む微小流体コンポーネントの組み合わせとして使用する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６０】
請求項５８において、
エレクトロスプレー・ヘッドが、エレクトロスプレー先端に通じている分離チャンネルへ供給する試料収容部を備え、
前記分離チャンネルが、前記エレクトロスプレー先端でイオン化する前に試料成分の調製または分離をするための液体クロマトグラフィもしくは電気泳動セパレータである電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６１】
請求項５７において、
チップ収納アセンブリを備え、
前記マイクロチップを前記チップ収納アセンブリのソケットに挿入して収納し、前記ソケットがコントローラに電気的に接続されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６２】
請求項５７において、
前記チップ収納アセンブリが分光計に接続するための接続部を備え、その接続部によって出力セクションからの出力開口がＭＳ受入口に位置合わせされ、イオンが検出および分析のために前記ＭＳ受入口に導入される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６３】
請求項６２において、
検出器電極を偏向電極として使用して、イオンを質量分析計の受入口の方向に偏向させ、
前記イオンを、集束電極により案内または集束し、基板の開口と取付けアダプタを経由してのプレナム・ガス・チャンバとを通過させる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６４】
請求項６２において、
小流量のプレナム・ガスをチャンバに供給することにより、中和された試料・イオンまたは溶媒分子が前記質量分析計の受入口に流入するのを防止し、
前記質量分析計の受入口内に集束されたイオンを、標準の質量分析手順にしたがって検出する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６５】
請求項６４において、
検出器領域に入るイオンが前記質量分析計の受入口内に集束されることにより、システムの検出効率および感度を向上させている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６６】
請求項１において、
複数のサブスシステムを含むコントローラを備え、
前記サブシステムが、エレクトロスプレー・コントローラと、高電圧ＲＦ波形およびＤＣ発生器と協働してＲＦ非対称駆動信号および制御バイアス信号をフィルタ電極に供給する波形発生器またはシンセサイザと、検出器電極でイオンを検出するための検出電子回路とを含み、
コンピュータが、データを収集し、システムを制御する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６７】
請求項６６において、
化学分析が、検出器としての質量分析計にアダプタを介して密接に接合されたアセンブリにより実行され、
集束電極の電流を観測して、前記質量分析計の検出情報を処理するのに有効な追加の検出情報を得て、
前記質量分析計の全体イオン電流を観測することにより、ＦＡＩＭＳスペクトルを再構成する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６８】
請求項１において、
エレクトロスプレー先端が、上側基板の開口を通過して上方からまたは側方からイオン領域内に挿入され、
前記イオンがガス流内を前記イオン・フィルタ電極に向かって移動するとき、吸引電極が前記イオンを前記流路内に吸引して案内し、
前記エレクトロスプレー先端からの液滴が、排液孔が設けられる収容部内に集められる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項６９】
請求項１において、
イオンが前記フィルタを通過後、出力セクションに入る前に、イオンを収集するイオン・トラップを備えることにより、検出器信号のＳＮ比を向上させている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７０】
請求項６９において、
中性分子が、前記イオン・トラップで収集されず、前記イオン・トラップからのガス流により連続して除去される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７１】
請求項１において、
ドリフト・チューブ内でイオンを移送するための長軸方向電界駆動機構を備えることにより、イオンが電極により生成される長軸方向電界を利用して出力セクション方向に移動され、
逆方向ガス流を利用して、イオン領域にあった前の試料による記憶効果を除去し、低減する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７２】
請求項７１において、
イオンが、ガス流によらず、長軸方向ＲＦ＆ＤＣ発生器と複数組の協働電極とで生成される長軸方向電界の作用によって、移送される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７３】
請求項７２において、
エレクトロスプレー先端が、電極が吸引電極の役割を果たしている開口上方の前記イオン領域まで突出し、
長軸方向電界駆動機構における前記フィルタが、Ｐｙｒｅｘ（商標名）基板上に形成された電極から低温酸化物材料を含む絶縁材により絶縁された、間隔を空けた抵抗層を含み、
その抵抗層が、絶縁層上に蒸着されたセラミック材料の層であり、
末端の電極が、各抵抗層と接触して電圧降下を発生し、高電位と低電位間で駆動される長軸方向電界を生成する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７４】
請求項７３において、
円筒形に構成され、前記電極がリング電極を形成し、抵抗層が円筒形である電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７５】
請求項１おいて、
移動時間イオン移動度分光分析のために、電極をパルス駆動し、エレクトロスプレー先端から試料を導入して、時間サイクルを開始し、
隣接電極に対して電極ｈにバイアスを与えることにより、発生した長軸方向電界勾配によってイオンを出力セクションに向けて駆動し、
逆方向ガス流を供給して、試料の中性分子を排除し、
前記電極の組み合わせを利用してイオン・トラップを形成する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７６】
請求項１において、
分岐ガス流を有し、
エレクトロスプレー・ニードルが、基板を貫通してイオン領域に挿入されるか、ドリフト・チューブの外部に取り付けられ、
イオン流発生器が、流路の両側に複数の分割電極を含むことにより、長軸方向電界Ｅを生成し、
１つまたは複数の分離電極をガス受入口の下流に配置し、前記分岐ガス流を越えて長軸方向電界Ｅを延長し、これにより、イオンが、ドリフト・ガス流により移送されて、確実にフィルタ内に流れ込む電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７７】
請求項７６において、
前記ドリフト・チューブの末端の排出口に質量分析計を直接接続し、バッフルを置くことにより、前記ドリフト・ガス流の速度に対する排出ガス流の速度が調整可能な電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７８】
請求項１において、
単に試料を周囲空気に導入する口、エレクトロスプレー、ガスクロマトグラフィおよび液体クロマトグラフィを含む試料調製セクションを使用し、
分岐ガス流により、クラスタ形成を防止して、イオン種の識別精度を向上させている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項７９】
請求項１において、
所定のイオン種に対するクラスタ・イオン量とモノマー・イオン量との関係が、試料濃度と、湿度、温度、流量およびＲＦ電界強度を含む特定の実験条件とに依存し、
平板形の２チャンネルＦＡＩＭＳを使用して、モノマー状態およびクラスタ状態の両方を検出して化学的識別に有効な情報を提供する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８０】
請求項１において、
第１チャンネル“Ｉ”および第２チャンネル“ＩＩ”を有し、
カーテン・ガスを試料の中性分子に供給して、これらの中性分子が第２チャンネル“ＩＩ”に流入するのを防止し、それによりモノマー状態のイオンを分析し、
カーテン・ガスが同一方向に流れて開口から排出されるか、または両方向に流れ、
案内電極を設けて前記イオンを第２チャンネル“ＩＩ”内に導き、吸引電極を利用してイオンを第２チャンネル“ＩＩ”内に吸引することにより、カーテン・ガスを止めたときにも、試料中性分子および試料・イオンを、ポンプを使用して第２チャンネル“ＩＩ”内に吸入して、クラスタ状態のイオンを観測し、
出力セクションが質量分析計に接続されている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８１】
試料・イオン発生源と、
イオン・フィルタ・セクションと、
出力部分と、
電子回路部分とを備え、
前記イオン・フィルタ・セクションが、流路を形成する絶縁表面と、前記流路を挟んで対向しているイオン・フィルタ電極とをフィルタとして有し、液体試料から送り出されたイオンが前記流路に沿って前記イオン・フィルタ電極間を流れ、
前記電子回路部分が、前記イオン・フィルタ電極に制御信号を印加するように構成され、前記イオン・フィルタ電極に非対称周期信号を印加することにより、交番する高電界および低電界状態を生成してその交番する電界状態に応じて前記流路内のイオンの流れを濾過し、
前記フィルタの電界が補償されることにより、所望のイオン種が前記フィルタを通過して前記流路に沿って前記出力部分にまで流れ、
複数の集積化された微小流体ヘッドがフィルタ部分とともにハウジングに設けられ、そのハウジングが、前記微小流体ヘッドおよびフィルタ部分を相対的に位置決めしている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８２】
請求項８１において、
前記ハウジング内にフィルタ部分とともに、使い捨て式の前記集積化された微小流体ヘッドのアレイを備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８３】
請求項８１において、
前記フィルタ部分が平板形または湾曲形である電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８４】
イオン発生源と、
出力部分と、
前記イオン発生源と出力部分の間に形成された流路と、
複数のリング状電極および絶縁リングとを備え、
そのリング状電極および絶縁リングの第１組合せが、第２円筒体と協働する第１円筒体を形成し、前記流路が前記円筒体の間に形成されており、
前記リング状電極の少なくとも２つがイオン・フィルタとして協働し、イオンが前記流路に沿って前記イオン発生源から前記出力部分に向けて前記リング状電極間を流れ、
さらに、前記リング状電極に制御信号を印加するように構成された電子回路部分を備え、その電子回路部分が制御信号を印加して、その制御信号に応じて前記流路内の前記イオンの流れを濾過する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８５】
請求項８４において、
前記リング状電極に制御信号を印加するように構成された前記電子回路部分が、前記リング状電極に非対称周期信号を印加することにより、交番する高電界および低電界状態を生成してその交番する電界状態に応じて前記流路内の前記イオンの流れを濾過し、
前記フィルタの電界が補償されることにより、所望のイオン種が前記フィルタを通過して前記流路に沿って前記出力部分まで流れる電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８６】
請求項８５において、
液体試料をイオン化するためのヘッドを含む、試料調製および導入セクションが設けられ、前記液体試料が前記イオン発生源でイオン化される電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８７】
請求項８６において、
前記ヘッドがエレクトロスプレー・ヘッドを有する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８８】
請求項８７において、
スペーサを備え、そのスペーサが、前記円筒体の間隔を空け、その相対的な位置関係を保持している電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項８９】
請求項８５において、
一組の長軸方向駆動電界電極を備え、その長軸方向駆動電界電極を駆動して、前記流路に沿って長軸方向駆動電界勾配を生成することにより、前記フィルタ内のイオンを前記出力部分に向けて駆動する電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項９０】
請求項８９において、
前記出力部分が、前記フィルタを通過したイオンを検出するための少なくとも１つの検出器電極を備えている電界非対称イオン移動度分光分析装置。
【請求項９１】
液体試料からイオンを送り出すためのヘッドを含む、試料調製および導入セクションを設け、
イオン・フィルタ・セクションにより前記イオン濾過し、
流路を形成する絶縁表面と、前記流路を挟んで対向するイオン・フィルタ電極とをフィルタとして前記イオン・フィルタ・セクションに設け、
前記液体試料から送り出されたイオンが前記流路に沿って前記イオン・フィルタ電極間を流れ、
前記イオン・フィルタ電極に制御信号を印加するように構成された電子回路部分を設け、その電子回路部分が前記イオン・フィルタ電極に非対称周期信号を印加することにより、交番する高電界および低電界状態を生成してその交番する電界状態に応じて前記流路内のイオンの流れを濾過し、
前記フィルタの電界を補償することにより、所望のイオン種を前記フィルタを通過させて前記流路に沿って前記出力部分まで流す試料調製方法。
【請求項９２】
請求項９１において、
前記絶縁表面を平板状の絶縁基板として形成し、一体となっている前記絶縁基板により前記イオン・フィルタ電極間の空隙を制御する試料調製方法。
【請求項９３】
請求項９２において、
絶縁スペーサを有する平板状フィルタを設ける試料調製方法。
【請求項９４】
請求項９１において、
前記ヘッドがエレクトロスプレー・ヘッドを有している試料調製方法。
【請求項９５】
請求項９１において、
脱溶媒電極を設け、その脱溶媒電極により前記イオンの脱溶媒を行う試料調製方法。
【請求項９６】
請求項９５において、
前記脱溶媒電極に対称ＲＦ信号を印加して前記脱溶媒を促進する試料調製方法。
【請求項９７】
試料・イオン発生源と、イオン・フィルタ・セクションと、出力部分とを設け、
流路を形成する絶縁表面と、前記流路を挟んで対向するイオン・フィルタ電極とをフィルタとして前記イオン・フィルタ・セクションに設け、
前記試料・イオン発生源から送り出されたイオンが前記流路に沿って前記イオン・フィルタ電極間を流れ、
前記イオン・フィルタ電極に制御信号を印加するように構成された電子回路部分を設け、その電子回路部分が前記イオン・フィルタ電極に非対称周期信号を印加することにより、交番する高電界および低電界状態を生成してその交番する電界状態に応じて前記流路内のイオンの流れを濾過し、
前記フィルタの電界を補償することにより、所望のイオン種を前記フィルタを通過させて前記流路に沿って前記出力部分まで流し、
複数の集積化された微小流体ヘッドをフィルタ部分とともにハウジングに設け、そのハウジングが、前記微小流体ヘッドおよびフィルタ部分を相対的に位置決めしている電界非対称イオン移動度分光分析方法。
【請求項９８】
試料調製および導入セクションと、イオン・フィルタ・セクションと、出力および制御セクションとを備えた電界非対称イオン移動度分光分析装置を用いる方法であって、
絶縁表面を設け、
その絶縁表面上に対向するイオン・フィルタ電極を有するフィルタを形成し、
試料のイオン化後にイオン濾過を行い、
補償した高−低変化非対称ＲＦ電界内で分析対象の生体分子を分離し、
高−低変化補償ＲＦ電界内でのイオン移動度の差に基づいて前記生体分子を識別する電界非対称イオン移動度分光分析方法。
【請求項９９】
液体試料からイオンを送り出すためのヘッドを含む、試料調製および導入セクションを設け、
イオン・フィルタ・セクションと出力部分とを設け、
流路を形成する絶縁表面と、前記流路を挟んで対向するイオン・フィルタ電極とをフィルタとして前記イオン・フィルタ・セクションに設け、
前記液体試料から送り出されたイオンが前記流路に沿って前記イオン・フィルタ電極間を流れ、
前記イオン・フィルタ電極に制御信号を印加するように構成された電子回路部分を設け、その電子回路部分が前記イオン・フィルタ電極に非対称周期信号を印加することにより、交番する高電界および低電界状態を生成してその交番する電界状態に応じて前記流路内のイオンの流れを濾過し、
前記フィルタの電界を補償することにより、所望のイオン種を前記フィルタを通過させて前記流路に沿って前記出力部分まで流し、
前記電界の形状を制御するための補償制御入力を供給することにより、前記補償を行う電界非対称イオン移動度分光分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エレクトロスプレーによる試料噴射を行い、内部または外部検出器を使用する電界非対称波形イオン移動度分光計におけるガスおよび液体試料の調製、濾過ならびに検出のためのイオン移動度分光分析に関する。
【背景技術】
【０００２】
エレクトロスプレー質量分析法は、生体分子の構造分析（すなわち、プロテイン、ペプチドおよびＤＮＡ）に広く適用されてきた強力な分析ツールである。これについては、Electrospray Ionization Mass Spectrometry Fundamentals, Instruments, and Applications, Richard B. Cole, John Wiley and Sons, 1997を参照のこと。この方法は、大部分の医薬品の開発における中心的役割を果たしており、また人体の発がん物質に対する暴露量を定量測定するのに使用されている。医薬品市場の規模および可能な収益の理由から、エレクトロスプレー質量分析法に基づく測定法および技術的強化方法の開発に関心が集まっている。
【０００３】
近年の一般的傾向は分析に必要な試料量を最小にすることにあり、マイクロ・エレクトロスプレー・イオン化（マイクロ−ＥＳＩ、マイクロ−ＥＳ）およびナノスプレーがこれら方法の２つを表わしている。この２つの方法は、一般にロットを共有し、互換可能のものとして使用される。マイクロ−ＥＳは、“従来の” エレクトロスプレーと同一のシステム・コンポーネントを用いてエレクロトスプレー発生源を小型化している。これらコンポーネントには、分析用試料を含みポンプで送られる液体流の発生源と、ポンプで送られる液体が内部を通る細い直径のとがった中空のニードルと、スプレーを発生する高圧電源とが挙げられる。ナノスプレーは、ニードル内の液体の、吸引部の対極方向への静電引力に依存して、ポンプと異なる流れを発生させる。この特性により、ナノスプレーは、試料の浪費を最小にする手段として大きい引力を発生する。エレクロトスプレー、マイクロ−ES、ナノスプレーは、すべてエレクロトスプレーと呼ばれる一般クラスの種類であり、本特許においては区別せずにエレクロトスプレーと称する。
【０００４】
エレクロトスプレー・イオン化プロセスの特質は、試料調製を重要な考慮事項とする。試料に加えて溶媒および緩衝塩の存在は、スペクトルの複雑性を大幅に増加させて、検出限界を低下させる。エレクロトスプレー・イオン化プロセスは、質量スペクトルの大きいバップグラウンドを生じる多量の溶媒イオンを生成し、その結果、溶液中の追跡レベルにおける複数の化合物の識別を大幅に制限する。対処しなければならない溶媒イオンが存在しない場合でも、多くの用途では、質量分析に先立ち、ある程度の調製を必要とする複合混合物を用いて作業しなければならない。これについては、J. Lee, J. F. Kelly, I. Chernushevich, D. J. Harrison, and P. Thigalut “Separation and Identification of Combined Capillary Electrophoresis/Nanoelectrospray Mass Spectrometry,” Anal. Chem. 2000, 72,599-609を参照のこと。したがって、望ましくない溶媒を除去し、バックグラウンドからの試料・イオンを分離する優れた方法が必要とされる。
【０００５】
エレクロトスプレー質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）は、ペプチド、プロテインの構造決定のための強力なツールを提供する。この分光分析は、プロテインの機能を広い範囲の構造で定義するときに重要である。プロテインに関する構造情報は、一般に、アミノ酸配列から決定される。この配列を識別するために、プロテインは、通常、酵素により消化され、ペプチド断片はタンデム質量分析法により配列される。この配列が得られる別の方法は、プロテインを消化して、ペプチド断片の分子重量を測定することである。これらは、理論的には、データ・ベース内に見出される、すべてのプロテインを消化するコンピュータ・プログラムグの入力データであり、理論的なフラグメントは測定された分子重量と比較される。
【０００６】
最近になって、イオン移動度分光分析が、エレクロトスプレー／質量分析法の測定に対して有効な情報を提供できることが確認された。イオン移動度分光分析は、通常は、分子の形状と大きさに敏感な大気圧方法である。ＩＭＳと質量分析計の組み合わせによるプロテイン識別により、プロテイン消化の必要をなくし、試料調製を簡単にすることができる。
【０００７】
市販のＩＭＳシステムは飛行時間（移動時間、ＴＯＦ）を基本とし、イオンがシャッター・ゲートから不活性雰囲気（１〜７６０ Ｔｏｒｒ）を通って検出器に移動するのに要する時間を測定する。ドリフト時間は、イオンの移動度（すなわち、イオンの大きさ、質量および電荷）に依存し、また検出されるイオン種の特性を示す。ＴＯＦ−ＩＭＳは、麻酔薬、爆薬、化学兵器薬剤を含む多くの化合物を検出するのに有効な手法である。これらについては、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＣＡ９９／００７１５および米国特許５，４２０，４２４を参照のこと（特許文献１および特許文献２）。イオン移動度分光分析では、気相イオン移動度は、一定の低電界強度をもつドリフト・チューブを使用して測定される。イオンは、ドリフト・チューブ内に注入され、その後、それらのドリフト速度の差に基づいて分離される。これらの条件の下でイオンのドリフト速度は、電界強度およびイオン移動度に比例する。このイオン移動度は、実験により測定され、印加される電界とは無関係である。現在の分光計は、イオンを識別するのに、従来通りに機械加工されたドリフト・チューブ（最小サイズは約４０ｃｍ３）を使用する。
【０００８】
従来の飛行時間イオン移動度分光計（ＴＯＦ−ＩＭＳ）では、イオン識別は低電界強度（１０００Ｖ／ｃｍ未満）中でなされ、この電界中では、各イオンの移動度係数は、本質的に電界強度に無関係である［.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973 ］。
【０００９】
高電界では、イオン移動度は印加された電界強度に依存するようになり、イオンのドリフト速度は電界強度との比例関係を維持しなくなる。この原理は、本明細書の主題に利用されている。
【００１０】
電界非対称波形イオン移動度分光計（ＦＡＩＭＳまたはＲＦ−ＩＭＳとして公知）は、このような高電界を利用して、高電界および低電界でのイオン移動度の差に基づきイオン種を識別する。
【００１１】
ＦＡＩＭＳ分光計は、紫外線光イオン化ランプのようなイオン化源（イオン発生源）を使用して、ガス・試料を、各イオン種類がガス・試料中の特定の化学物質に相当するイオン種の混合物に変換する。次に、イオン種はイオン・フィルタを通り、このフィルタ部分で特定の電界が電極間に印加され、フィルタを通過できるイオン種類を選択する。フィルタを通過したイオン種類は、検出器電極に衝突し、電気信号を発生する。試料中のイオン種の混合物を検出するために、フィルタ電極間に印加される電界は、発生するレンジおよびスペクトルにわたって走査される。イオン濾過作用は、イオン電極間に発生する２つの電界、すなわち、非対称・周期的・高周波（ＲＦ）電界とＤＣ補償電界との組み合わせにより得られる。非対称ＲＦ電界は、ピーク正電界強度と負電界強度との間に大きな差を有する。非対称ＲＦ電界は、イオンを散乱させ、イオンをイオン・フィルタ電極方向に偏向させ、そこでイオンを中性化（neutralize）する。一方、補償電界は、特定イオンの散乱を防止して、この特定イオンが検出器に到達できるようにする。イオンは、低電界と高電界とにおけるイオン移動度の差に基づき、測定器内で濾過される。すなわち、イオンは、低電界でのイオン移動度に対する高電界でのイオン移動度の、化合物依存挙動を基にして、分離される。
【００１２】
ＦＡＩＭＳ方法は、印加された電界強度によりイオン移動度が影響を受けることを見出した、ＭａｓｏｎおよびＭｃＤａｎｉｅｌの［.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973 ］の実測を基にしている。４０Ｔｄ（大気圧において、Ｅ＞１０，７００Ｖ／ｃｍ）のガス密度対電界比（Ｅ／Ｎ）よりも上では、移動度係数Ｋ（Ｅ）は電界に対して非直線関係になる。この関係は、各イオン種について特有であると考えられている。以下は、ＭａｓｏｎおよびＭｃＤａｎｉｅｌの［.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973 ］からのいくつかの例である。クラスタ・イオンＣＯ＋ＣＯの移動度は、電界強度の増加とともに大きくなる（参考資料［.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973 ］の図７−１−Ｋ−１）。分子および原子イオンによっては、移動度係数はさらに複雑な様相で変化する。例えば、原子イオン（atomic ions）Ｋ＋については、一酸化炭素ガス中の移動度係数は電界の増加とともに２０％まで増加し、Ｅ／Ｎ〜２００Ｔｄよりも上では、移動度係数は減少し始める（参考資料［.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973 ］の図７−１−Ｋ−３）。特定の他のイオン、例えばＮ＋，Ｎ３＋，Ｎ４＋では、移動度はわずかしか変化しない（参考資料［.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973 ］の図７−１−Ｈ−１／２）。図１Ａは、電界に対する３つの起こりうるイオン移動度依存特性を簡略化して示す。簡単化のために、発明者らは、低電界（Ｅが約１０２〜１０３Ｖ／ｃｍ）における低電界移動度係数値Ｋ（Ｅｍｉｎ）は３つのイオン種類すべてにおいて同一である、と仮定する。ただし、Ｅｍａｘでは、移動度係数値Ｋ（Ｅｍａｘ）はイオン種類のそれぞれで異なる。
【００１３】
移動度係数値Ｋ（Ｅ）の電界依存性は、Ｅ／Ｎの偶数べき指数の級数展開式で表わすことができる［１８］。
【００１４】
【数１１】
2004529467.tif 000003
【００１５】
ここでＫ（０）は低電界におけるイオンの移動度係数であり、α１、α２は展開式の係数である。この式は、式１２に示す実効α（Ｅ）を用いて簡単化できる［T. W. Carr, Plasma Chromatography, Plenum Press, New York and London, 1984］。
【００１６】
【数１２】
2004529467.tif 000004
【００１７】
この式によれば、α（Ｅ）＞０のときは、移動度係数Ｋ（Ｅ）は電界強度とともに増加し、α（Ｅ）〜０のときは、移動度係数Ｋ（Ｅ）は変化しない。また、α（Ｅ）＜０のときは、Ｋ（Ｅ）は電界強度の増加につれて減少する。電界依存移動度係数の式は、運動量およびエネルギー平衡を考慮に入れて導き出すこともできる。イオンのエネルギーε＝３／２ｋＴｅｆｆは、有効温度の関数として表わすことができる。
【００１８】
【数１３】
2004529467.tif 000005
【００１９】
イオン中性断面Ω（Ｔｅｆｆ）の値が剛球相互作用に対して大幅に変化せず、さらに、減少質量μは一定である仮定する場合、α（Ｅ）＜０の事例は式１３で表わされるモデルに基づいて説明できる［T. W. Carr, Plasma Chromatography, Plenum Press, New York and London, 1984、 E. A. Mason and E. W. McDaniel, Transport Properties of Ions in Gasses, Wiley, New York, 1988］。これらの条件の下では、イオンの有効温度またはエネルギーが増加する場合、移動度Ｋ（Ｅ）は減少することが判明している。物理的には、この効果は簡単に説明される。電界強度が増加すると、イオンは中性ガスを通してさらに強力に駆動される。これによりイオン中性衝突数が増加し、その結果、平均イオン速度は低下し、イオン移動度係数も減少する。
【００２０】
しかし、剛球モデルは、特定のイオンでは、移動度が電界（α（Ｅ）＞０）とともに増加することを示す実験結果を説明できない。増加したＥ／Ｎの値において移動度が増加することに対する説明の１つは、高電界においてイオン・クラスタの分解が発生するからと考えられる。低電界中の周辺条件にあるイオンは、一般に、自由状態では存在しない。イオンは、通常、結合した水のようなｎ極分子をもつクラスタ形状（例えば、ＭＨ＋（Ｈ２Ｏ）ｎ）である。電界強度が増加するにつれ、衝突の間に付与されるエネルギーによって、運動エネルギーおよびその結果としてイオンの有効温度（Ｔｅｆｆ）が増加する。これにより、イオンのクラスタ形成量が減少（ｎの減少）し、その結果、イオン断面Ω（Ｔｅｆｆ）が減少し、質量μが減少する。次に、式１３によれば、イオン・クラスタの分解が起こり、断面および減少した質量が大幅に減少して、（Ｔｅｆｆ）の上昇を相殺する場合、（α（Ｅ）＞０）の事例は説明可能である。
【００２１】
α（Ｅ）〜０である第３の事例は、イオンの有効温度の上昇により相殺されるクラスタの分解に起因するイオン断面の減少によって説明できる。これは、イオンの移動度係数の変化を引き起こさない。
【００２２】
イオン濾過に対するＦＡＩＭＳの動作メカニズムを、以下に述べる。図１Ｂに示す２つの電極間の狭い空隙内の同一場所において、中性分子の局部的イオン化に起因して形成される、電界に関して異なるイオン移動度係数依存性をもつ３種類のイオン（すなわち、α（Ｅ）＞０、α（Ｅ）＜０、α（Ｅ）〜０）を考える。キャリヤ・ガスの流れが、これらのイオンを、空隙間で長軸方向にドリフト・チューブの下流に移送する。この時、非対称ＲＦ電界が電極に印加されると、ＲＦ電界に応答して、イオンはキャリヤ・ガス流れの垂直方向に振動し、同時に、キャリヤ・ガスによってドリフト・チューブの下流に移動する。本明細書では、最大電界強度｜Ｅｍａｘ｜＞１０，０００Ｖ／ｃｍおよび最小電界強度｜Ｅｍｉｎ｜＜＜｜Ｅｍａｘ｜をもつ簡略化した非対称ＲＦ電界波形（図１Ｃ）を使用して、ＲＦ−ＩＭＳの動作原理を示す。非対称ＲＦ波形は、時間平均電界がゼロになり、さらに以下の式が成立するように設計される。
【００２３】
【数１】
2004529467.tif 000006
【００２４】
ここで、ｔ１は高電界が印加されている期間の部分であり、ｔ２は低電界が印加されている時間である。βは一定であり、周期内の高電界および低電界部分の曲線下の面積に相当する。ｙ方向のイオン速度は以下の式で与えられる。
【００２５】
【数２】
2004529467.tif 000007
【００２６】
ここで、Ｋはイオン種に対するイオン移動度係数であり、Ｅは電界強度である（この場合は、すべてｙ方向）。正極性ＲＦ電圧パルス（期間ｔ１）の振幅が、１０，０００Ｖ／ｃｍよりも大きい電界強度を発生する場合、上側電極方向への速度は以下のようになる。
【００２７】
【数３】
2004529467.tif 000008
【００２８】
この式で示される速度は、図１Ａに示すように、高電界条件における各イオンの移動度係数Ｋｕｐが異なるために、イオン種ごとに異なる（図１Ｂ）。移動度係数α（Ｅ）＞０を有するイオンは高速で移動し、α（Ｅ）＜０を有するイオンは最小速度を有する。したがって、各イオンの軌道の傾斜も異なる。次の部分の期間（ｔ２）で、ＲＦ電界の極性が切り換わると、３種類のイオンすべてが、以下の式に示す同一速度で、下側プレートに向かい下方に移動を開始する。
【００２９】
【数４】
2004529467.tif 000009
【００３０】
この低電界条件（図１Ａ参照）では、３種類のイオンすべてが同一移動度係数Ｋｄｏｗｎを有する。したがって、３種類のイオンの軌道は、すべて、周期のこの部分では同一傾斜を有する（図１Ｂ）。
【００３１】
イオンの初期位置からのｙ方向への変位は、ｙ方向のイオン速度Ｖｙに、電界が印加される時間長さΔｔを乗算した値である。
【００３２】
【数５】
2004529467.tif 000010
【００３３】
印加されたＲＦ電界の１周期内では、イオンはｙの正および負の両方向に移動する。式２を式５に代入すると、ＲＦ電界の１周期におけるイオンの平均変位は以下の式で表わされる。
【００３４】
【数６】
2004529467.tif 000011
【００３５】
式１を使用して、この式は以下のように表わされる。
【００３６】
【数７】
2004529467.tif 000012
【００３７】
βが印加されたＲＦ電界により決まる定数であるため、ＲＦ電界の周期Ｔ＝ｔ１＋ｔ２あたりのイオンのｙ方向変位は、高電界と低電界条件との間のイオン移動度の変化に依存する。キャリヤ・ガスだけがイオンをｚ方向に移送すると仮定する。イオン・フィルタ・プレート間でのイオン滞在時間ｔｒｅｓの間における、イオンの初期位置からの全体イオン変位Ｙ（電界による）は、以下の式になる。
【００３８】
【数８】
2004529467.tif 000013
【００３９】
イオン・フィルタ領域内の平均イオン滞在時間は、式９で与えられる。Ａはフィルタ領域の断面積であり、Ｌはイオン・フィルタ電極の長さ、Ｖはイオン・フィルタ領域の容積Ｖ＝ＡＬ、Ｑはキャリヤ・ガスの容積流量である。
【００４０】
【数９】
2004529467.tif 000014
【００４１】
式９を式８に代入し、式１からのβ＝｜Ｅｍａｘ｜ｔ１を用い、ＲＦパルスのデューティ・サイクルをＤ＝ｔ１／Ｔと定義すると、イオン種に対する変位の式８は以下のように書き直される。
【００４２】
【数１０】
2004529467.tif 000015
【００４３】
ここで、Ｙは、イオン・フィルタ領域内の平均イオン滞在時間に基づくｙ方向の全体イオン変位である。式１０から、空隙内のイオンの垂直方向変位は、低電界と高電界条件の間の移動度係数の差に比例することは明らかである。異なるΔＫ値を有する異なるイオン種は、所定のｔｒｅｓに対して異なるＹの値で変位する。最大電界の値、イオン・フィルタ領域の容積、デューティ・サイクル、流量を含む他のすべてのパラメータは、１次的には、すべてのイオン種に対して基本的に同一である。
【００４４】
ＲＦ電界に加えて低強度ＤＣ電界（｜Ｅｃ｜＜｜Ｅｍｉｎ｜＜＜｜Ｅｍａｘ｜）が、イオンのＲＦにより引き起こされた平均移動（ｙ方向に移動）と逆方向に印加されたとき、特定のイオン種の軌道は直線になる（図１Ｄ１、１Ｄ２、１Ｄ３を参照）。これにより、特定のイオン種はイオン・フィルタ電極間を妨害されずに通過し、一方で、他のすべてのイオン種はフィルタ電極方向に偏向される。フィルタを調整し、かつＲＦにより引き起こされた移動を補償する電界を生成するＤＣ電圧は、イオン種の特性を示し、補償電圧と呼ばれる。ガス・試料の完全なスペクトルは、フィルタに印加されるＤＣ補償電圧を、増加していくか掃引すること（ramping or sweeping）により得ることができる。掃引電圧値に対するイオン電流の関係は、ＲＦ−ＩＭＳスペクトルを形成する。イオン・フィルタ電極の一方に印加する電圧を掃引する代わりに、固定のＤＣ電圧（補償電圧）を印加する場合、分光計は連続イオン・フィルタとして作用して、１種類のイオンだけを通過させる。
【００４５】
ＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＣＡ９９／００７１５（前記特許文献１）では、エレクトロスプレー・イオン化チャンバまたはエレクトロスプレー発生源を使用してイオンを生成し、このイオンは、最終的に分析領域に移送され、そこで、高周波電圧非対称波形およびＤＣオフセット電圧の両方を印加される。
【特許文献１】
国際公開第００／０８４５５パンフレット
【特許文献２】
米国特許５４２０４２４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
したがって、本発明の目的は、電界非対称波形イオン移動度を利用して精度よく化合物を検出する方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明の目的は、電界非対称波形イオン移動度分光計と、新規改良、詳細には３つの領域、すなわち１）試料調製および導入、２）イオン濾過、３）出力および信号収集の新規改良との具体化において達成される。
【００４８】
さまざまな構成の本発明の特徴部分を組み合わせた実施形態は、１）イオンを濾過するＦＡＩＭＳイオン・フィルタを使用して、イオンの濾過の制御が、高電界非対称波形高周波信号および可変ＤＣ補償信号を制御することにより達成されるか、またはＦＡＩＭＳフィルタを使用して、イオンの濾過の制御が、波長、周波数、振幅、周期、デューティ・サイクルなどを変化させることにより達成されること、２）絶縁基板を利用する平板状ＦＡＩＭＳフィルタを使用して、イオン・フィルタ電極間の空隙を高精度で制御することにより、イオン・フィルタ電極が確実に平行になるようにし、これにより、再現性の高い電界を形成して、結果として高分解能の分光計が得られること、３）絶縁スペーサがフィルタ電極の縁端部の上に重なる平板状ＦＡＩＭＳフィルタを使用することにより、すべての試料がイオン・フィルタ間を通過するように強制され、どのイオンもフィルタ電極をバイパスして検出器電極に到達できないために、化合物の高精度の識別性能を有する高分解能ＦＡＩＲＭが得られること、を含む。
【００４９】
エレクトロスプレーのようなスプレー発生源を使用するにあたり、イオンの脱溶媒が信頼性、再現可能なスペクトルを得るために重要である場合には、脱溶媒が達成される。脱溶媒電極を備えて脱溶媒を支援することができ、その場合には、対称ＲＦ信号を脱溶媒電極に供給して、脱溶媒を促進することができる。ＲＦ信号はイオンにエネルギーを提供し、その結果、イオンは有効温度に上昇し、また脱溶媒プロセスを促進させる役割を果たす。
【００５０】
また脱溶媒電極を使用して、エレクトロスプレーまたはエレクトロスプレー以外の他の発生からのガス・試料中のイオン・クラスタ形成量を制御できる。イオン・クラスタ形成を制御することにより、再現性の高い測定が可能になり、また検出されるイオンに関する追加情報を提供できる。
【００５１】
本発明の新規な実施形態は、試料調製セクションに関する。この実施形態は、エレクトロスプレー・ヘッドの使用と、イオン・フィルタ電極から分離している吸引電極の使用とを含む。吸引電極をイオン・フィルタ電極から分離する利点は、これにより、イオン・フィルタ電極とは異なる電圧を吸引電極に自由に供給できることであり、またこれにより、エレクトロスプレー条件およびＦＡＩＭＳ内へのイオン導入条件を最適化できる。イオン・フィルタ電極と吸引電極のこの分離は、円筒状ＦＡＩＭＳ構成においても実現できる。
【００５２】
さらに、案内電極を設けて、イオン・フィルタ内へのイオン注入を最適化することもできる。本発明の別の実施形態では、エレクトロスプレー・アセンブリをＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けでき、また、案内電極を使用してイオン領域にイオンを導くことができる。案内電極は、ＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けられる、もしくは接続される、または基板の１つの近傍にある、自立構造にできる。このアセンブリは、脱溶媒を促進するための逆方向のガス流を有することができる。
【００５３】
また、本発明は、エレクトロスプレーを使用して飛行時間測定をＦＡＩＭＳ手法と組み合わせることにより、飛行時間測定から提供される追加情報に基づいてイオン種の高精度の識別を実現できる。イオンがＦＡＩＭＳの開口部から検出器に移動するのに要する時間は、測定可能である。これは、吸引電極および案内電極の電圧を個々に制御することにより達成できる。例えば、最初に吸引電極の電圧を調整して、イオンがドリフト領域に入らないようにするが、さらに案内電極で収集されるようにする。そして、吸引電極にパスル電圧を供給して、特定のイオンをイオン化領域およびイオン・フィルタ内に導入できる。この時、イオンがイオン化領域から検出器に移動するのに要する時間を測定でき、それにより、イオン密度に関する追加の識別情報を提供する。
【００５４】
本発明の新規な構成は、絶縁基板がハウジングを形成できる場合の、絶縁体からなる基板または絶縁された基板上の電極の配列の概念を含む。この方法により、デバイス構造を簡単化する大きな利点が得られる。これにより、コストが低減し、ミクロ機械加工およびマルチチップ・モジュールなどに適用される大量生産可能な工程を可能にし、その結果、低コストで小型のセンサを実現できる。
【００５５】
出力セクションでは、提案されるＦＡＩＭＳの実施形態は、第１に、正および負に帯電しているイオンのような、複数のイオン種を同時に検出できる出力セクションを有することである。
【００５６】
一般に、ＦＡＩＭＳの簡単な分析が気相中で実行されるため、液体試料は液体から気相に変換する必要がある。好ましい実施形態では、エレクトロスプレー法（発明者らは、“従来の”マイクロおよび／またはナノスプレーを包含すると定義する）を使用して、液体試料を気相イオンに変換する。好ましくは、エレクトロスプレー先端から流出するイオンは、平板状のＦＡＩＭＳデバイスに送られる。本発明の好ましい実施形態においては、試料調製、イオン化、濾過、検出のすべての機能は単一“チップ”上で実行される。
【００５７】
別の実施形態では、エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳは、質量分析計のフィルタとして利用される。質量分析計に結合されたＦＡＩＭＳは、高精度の分解能、検出限界の向上、分析される分子の形状および構造を抽出するための能力を提供し、分子はプロテインおよびペプチドなどの生体分子を含むことができる。ＦＲＩＭＳ手法はイオン移動度を基本としており、イオン濾過および識別は、イオンの大きさおよび形状に大きく依存する。この情報は、遺伝学および蛋白質学の研究（すなわち、製薬産業）における大きな関心事項である。なぜなら、プロテインの形状は、プロテインの機能性の大部分を決定し、したがって、ＦＡＩＭＳ濾過は、低コスト大容積のプロテイン特性決定に利用できるからである。特定の実施形態は、質量分析計の受入口に取り付けられるキャリヤに差し込む、使い捨て式ＦＡＩＭＳフィルタ・チップを含む。また、ＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・デバイスは、分析される分子に関する構造（形状）情報と、エレクトロスプレー−質量分析計を使用するだけでは得ることができない配列情報を提供できる。さらに、ＦＡＩＭＳは、エレクトロスプレー−質量分析計を単独で使用するだけでは識別できない、異性体（同一質量であるが、異なる形状をもつ分子）間の識別を可能にする。
【００５８】
特定の実施形態では、エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳは、単一ハウジング内にフィルタおよび検出システムを形成する。本発明のエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳ構成は、液体試料分析用の独立した検出器として使用するか、または質量分析計の前置部分として使用できる。本発明は、液体クロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、毛管電気泳動などの他の液体分離手法にも応用できる。本発明の好ましい実施形態は、平板状ＦＡＩＭＳデバイスを含み、１つの実施形態では、このデバイスは、共通のハウジングまたは基板上でエレクトロスプレー・イオン化源と一体化され、質量分析計に結合される。本発明の別の実施形態は、円筒形または同軸形のＦＡＩＭＳデバイスを含むことができる。
【００５９】
本発明の実施形態では、分子が、発生源から（例えば、エレクトロスプレー先端または毛管電気泳動装置のアウトレットから）排出され、またＦＡＩＭＳフィルタにより濾過する前にイオン化され、また内部検出器によるか質量分析計もしくは他の検出器により検出された後に、分子の濾過ができる。本発明の１つの実施形態では、ミクロ機械加工（ＭＥＭＳ）により、エレクトロスプレー先端をＦＡＩＭＳとともに簡単にデバイス内に一体化でき、それにより、正確な、高い再現性の液体試料評価に対応する、高精度で小型の分析システムを実現できる。本発明の別の実施形態では、一体化されたエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳチップを使用して、生物剤検出用で携帯型の、小型で低コストの生物センサが実現できる。好ましくは、これらはミクロ機械加工製作技術を使用して作製される。１つの実施形態では、大気圧化学物質イオン化（ＡＰＣＩ）デバイスは、ＦＡＩＭＳフィルタを質量分析計のプレフィルタとして用いることにより達成される。
【００６０】
本発明の以前には、従来の機械加工は、個々のＦＡＩＭＳデバイスについて、高コストの製作および不十分な再現性を招いていた。さらに、従来技術の円筒形状のＦＡＩＭＳは、質量分析計に接続すると収集効率が下がるか、または試料中性分子および試料・イオンの両方が質量分析計に入って複雑なスペクトルを発生する。本発明の実施形態における利点は、イオン濾過が試料のイオン化後に実行され、したがって、エレクトロスプレー・プロセスで常に生成される緩衝塩および溶媒イオンが、分析対象の生体分子から分離される。これにより、きわめて単純な質量スペクトルを生成し、生体分子の検出限界および識別性能を向上させる。
【００６１】
エレクトロスプレーを新規のＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることにより、きわめて高感度で高分解能を有する分析デバイスが実現可能になる。特定の実施形態では、この能力は、ＦＡＩＭＳを利用せずには識別できない化合物を分析するのに提供される。エレクトロスプレーを従来のＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることは、このデバイスを用いて大量で低コストの試料分析のために低濃度試料を処理するときに、試料汚染の問題を引き起こす。しかし、前記問題は、本発明の実施形態においては克服される。
【００６２】
本発明の新規のＦＡＩＭＳは、イオン移動度の差を基本とした低コスト、大量生産可能、かつ小型の分光計である。本発明は、詳細には、セラミック・パッケージング、ＰＤボード製造技術、プラスチック処理を含むＭＥＭＳ製造技術などの大量生産技術を使用して構成され、従来のデバイスより優れたいくつかの追加利点を提供する。大量生産技術により、使い捨て式にできる低コストのデバイスを実現でき、それにより、試料相互間の汚染問題を回避できる。これらのチップは、生体分子識別のための質量分析計をＦＡＩＭＳインタフェース・フィルタとして使用する、すべての実験室で入手できる。このようなフィルタは、収容しているインタフェース取付具に差し込みできるＦＡＩＭＳインタフェース・チップと、フィルタ電子回路とを含む。エレクトロスプレー先端または電気泳動チップは、ＦＡＩＭＳチップと一体化（その一部として組み込む）できる。ＭＥＭＳ方法は必要ではないが、好ましいものであり、大量生産されるＦＡＩＭＳチップの高信頼性および再現性を実現する。ＭＥＭＳ方法は、チップのコストを低減し、使い捨てデバイスを実現可能にする。この使い捨て方式は、個々の試料相互間の汚染を回避する。したがって、この使い捨て方式は、ＥＰＡおよびＦＤＡのような規制機関への準拠のため、それら機関に対しておよび／またはそれら機関により実行される、汚染が問題となる試験にとっては、極めて重要である。
【００６３】
本発明の１つの実施形態では、平板状ＭＥＭＳ  ＦＡＩＭＳチップは、チップ内でイオンが質量分析計に集中し、収集効率が１００％に近くなるように製造した。この実施形態では、ＦＡＩＭＳイオン・フィルタ領域内へのイオン注入は必要ない。これによりオンボード・ヒータとの一体化が容易になり、イオン・クラスタ形成を最小にできる。この実施形態では、ミクロ機械加工されるか、従来のエレクトロスプレー先端および／またはミクロ機械加工される電気泳動チップを容易に一体化できる。これにより、製造に必要な条件の少ない簡単な設計ができ、単一ガス流路だけを使用して構成できる。
【００６４】
ミクロ機械加工は、フィルタの製造および性能の優れた再現性を提供する。これは、試験結果が個々のデバイス相互間および実験室相互間で一致するために重要である。ミクロ機械加工により、他の方法では形成できないＦＡＩＭＳフィルタ・チップの新規構成が可能になる。これらの新規構成は、質量分析計へのイオン送出および望ましくないイオンの濾過を簡単にし、効率を向上させる。
【００６５】
ＭＥＭＳ ＦＡＩＭＳドリフト・チューブは満足できる性能で製造され、特性を備えていた。従来のＴＯＦ−ＩＭＳでは分離できない化学物質を分析する、高感度で高性能な分光計が実証されてきた。ＭＥＭＳ ＦＡＩＭＳにより、小型、低コスト、高感度、高信頼性の化学物質検出器を実現できる。本発明のＦＡＩＭＳ分光計は、質量分析計のプレフィルタとしても実証されてきた。新規のＦＡＩＭＳ／ＭＳの組み合わせは、複合混合物のすぐれた分解能を実現する。
【００６６】
この技術および可能な量産により実現されるサイズ低減およびコスト節減の理由から、ミクロ機械加工のような微細製造方法を利用して、一体化されたエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳチップを使用する、生物剤検出用で携帯型の、小型で低コストの生物センサが実現できる。これらの測定器は、現場で使用可能な高性能な生物分析を含む多くの用途を有する。例えば、生物剤（bio-agent）に曝される可能性のある人は、１滴の血液をこの測定器に供給する。この血液は緩衝液と混合され、処理され、エレクトロスプレー・ノズルからＦＡＩＭＳ内に導入され、そこでイオンが分析される。特定の生体分子が検出されると、アラームが発生する。さらに、ミクロ機械加工により、他の方法では得られないＦＡＩＭＳフィルタ・チップの新規な構成が可能になる。例えば、本発明では平板状のＦＡＩＭＳを開示する。これらの新規構成により、質量分析計へのイオン送出および望ましくないイオンの濾過を簡単にし、効率を向上させる。好ましい実施形態では、エレクトロスプレーおよびＦＡＩＭＳは、単一ハウジング内に大気圧化学物質イオン化（ＡＰＣＩ）プレフィルタと、分析物フィルタと、検出システムとを形成する。新規のＦＡＩＭＳ−ＡＰＣＩは、高性能で低コストの、大量生産可能な、小型のイオン移動度分光計を実現する。
【００６７】
本発明の１つの実施形態における画期的な進歩は、構成部品の配置を簡単にし、その結果の組立てを簡単にする、多用途ハウジング／基板／パッケージングを実現する成果によるものである。追加の主要点としては、基板を物理的プラットフォームとして利用して、その上にフィルタを形成し、デバイス全体の構造体を提供することができ、また、基板を絶縁されたプラットフォームまたは筐体として利用して、そのデバイスを通る流路を形成することができ、および／または基板を利用して絶縁構造を形成して、性能を向上させることができることが挙げられる。スペーサをデバイスに組み込むことにより、構造形成およびバイアス制御のための１対のシリコン電極の形成の両方を実現できる。複数の電極配列および機能的スペーサ配置を利用して、性能および能力を向上できる。濾過は、制御コンポーネントと組み合わせてフィルタに供給されるＦＡＩＭＳ非対称周期電圧を使用し、この制御コンポーネントはバイアス信号または電圧であってもよく、同一非対称信号のデューティ・サイクルの制御のような別の方法を供給してもよく、これによりＤＣ補償回路の必要をなくする。この小型配置により、イオンを除去するためのヒータを組み込むことができ、さらに、フィルタ電極および検出器電極のような現存の電極を使用して、加熱／温度制御することができる。
【００６８】
本発明の実施形態は電界非対称イオン移動度分光分析装置を含み、また、特定の好ましい実施形態は試料調製および導入セクション、イオン濾過セクション、出力セクションならびに制御セクションを含み、さらに、フィルタはイオンを濾過するＦＡＩＭＳイオン・フィルタで構成される。本発明の実施形態は、異なったフィルタ、すなわち、ａ）絶縁基板を使用してフィルタ電極間の空隙を精度よく制御して、イオン・フィルタ電極が平行になるように保証し、これにより、再現性の高い電界を形成して、結果として高分解能分光計を得ることができる平板状ＦＡＩＭＳフィルタと、ｂ）絶縁スペーサがフィルタ電極の縁端部の上に重なる平板状ＦＡＩＭＳフィルタとを備えることができる。これにより、１）すべての試料がイオン・フィルタ間を通過するように強制され、どのイオンもフィルタ電極をバイパスして検出器電極に到達できないために、化合物の高精度の識別性能を有する高分解能ＦＡＩＲＭを得ることができ、２）エレクトロスプレー・ヘッドおよび脱溶媒電極によりイオンの脱溶媒を実現し、３）対称ＲＦ信号を脱溶媒電極に印加することにより、脱溶媒の促進が達成され、４）ＲＦ信号がイオンにエネルギーを提供し、その結果、イオンが有効温度に上昇し、また脱溶媒プロセスを促進させる役割を果たし、５）脱溶媒電極が、ガス・試料内でのイオン・クラスタ形成量を制御し、再現性の優れた測定を可能にし、また検出されるイオンに関する追加情報を提供する、ことが本発明の実施形態において実現される。
【００６９】
本発明の新規な構成には、１）絶縁基板がハウジングを形成できる場合の、絶縁体である基板または絶縁された基板上の電極の配列の概念を含み、低コストの、ミクロ機械加工、マルチチップ・モジュールの製造などに使用される大量生産可能な工程を用いてデバイス構造を簡単化する大きな利点を提供し、その結果、ＦＡＩＭＳ構造を使用して低コストで小型のセンサを実現でき、２）出力セクション内で、正および負に帯電しているイオンのような、複数のイオン種を同時に検出する能力を有し、３）エレクトロスプレー・ヘッドの使用とイオン・フィルタ電極から分離している吸引電極の使用とを組み合わせて、イオン・フィルタ電極とは異なる電圧を吸引電極に供給可能にし、これにより、エレクトロスプレー条件およびＦＡＩＭＳ内へのイオン導入条件を最適化できる、ことを含むことができる。ＦＡＩＭＳデバイスは円筒形、平面形、またはその他の形状にできる。さらに案内電極により、イオン・フィルタ内へのイオン注入を最適化できる。
【００７０】
また、本発明の新規な構成は、
エレクトロスプレーを使用してＦＡＩＭＳデバイスと組み合わせた飛行時間測定デバイスを形成して、飛行時間測定から提供される追加情報によりイオン種の高精度の識別を実現し、
イオンがＦＡＩＭＳの開口部から検出器に移動するのに要する時間を測定可能で、それが吸引電極および案内電極の電圧を個々に制御することにより達成でき、
エレクトロスプレー・アセンブリをＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けでき、案内電極を使用してイオンをイオン領域に導入し、
逆方向ガス流が脱溶媒を促進し、
案内電極を、ＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けられる、もしくは接続される、または基板の１つの近傍にある、自立構造にでき、
イオンの濾過の制御を、高電界非対称波形高周波信号および可変ＤＣ補償信号を制御することで達成するか、または、特に、高電界非対称波形高周波信号のデューティ・サイクル、振幅、周波数などの電界の特性を変化させることにより達成する、ことが可能である。
【００７１】
さらに、
試料調製、イオン化、濾過および検出のすべての機能は、本発明の単一チップまたはワークピース上で実行され、
エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳが質量分析計のフィルタとして利用され、
チップ・キャリヤおよびそのキャリヤに差し込まれる使い捨てＦＡＩＭＳフィルタ・チップを含み、このキャリヤが質量分析計の受入口に取り付け可能であり、
エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳが、単一ハウジング内にフィルタおよび検出システムを形成し、
本発明のエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳ構成を、液体試料分析用の独立した検出器として使用するか、または質量分析計の前置部分として使用でき、
本発明は、液体クロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、毛管電気泳動などの他の液体分離手法にも応用でき、
本発明の好ましい実施形態は、ＦＡＩＭＳデバイスを含み、１つの実施形態では、ＦＡＩＭＳデバイスは、共通のハウジングまたは基板上でエレクトロスプレー・イオン化源と一体化され、質量分析計に結合されており、
本発明の実施形態では、分子が、発生源から（例えば、エレクトロスプレー先端または毛管電気泳動装置のアウトレットから）排出され、ＦＡＩＭＳフィルタにより濾過される前にイオン化され、内部検出器によるか質量分析計もしくは他の検出器により検出された後に、分子の濾過ができ、
本発明の１つの実施形態では、ミクロ機械加工（ＭＥＭＳ）により、エレクトロスプレー先端を、平坦な電界非対称波形イオン移動度分光計フィルタとともにシンプルなユニット／デバイス内に一体化でき、それにより、正確な、高い再現性の液体試料評価に対応する、高精度で小型の分析システムを実現でき、
また、本発明の別の実施形態では、一体化されたエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳチップ（ミクロ機械加工製作技術を使用して作製できる）を使用する、生物剤検出用で携帯型の、小型で低コストの生物センサを実現でき、
ＦＡＩＭＳ部分が平板状であり、質量分析計に対する大気圧化学物質イオン化（ＡＰＣＩ）プレフィルタを形成し、
イオン濾過が試料のイオン化後に実行され、エレクトロスプレー・プロセスで常に生成される緩衝塩および溶媒イオンが分析対象の生体分子から分離され、これにより、きわめて単純な質量スペクトルを生成して、生体分子の検出限界および識別性能を向上させ、
エレクトロスプレーをＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることにより、きわめて高感度の、高分解能を有する分析デバイスを可能にし、さらに、事例によっては、この能力は、ＦＡＩＭＳを利用せずには識別できない化合物を分析するのに提供され、さらに、エレクトロスプレーを従来のＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることは、このデバイスを用いて大量で低コストの試料分析のために低濃度試料を処理するときに、試料汚染の問題を引き起こすが、この問題は、本発明の実施形態において克服される。
【００７２】
質量分析計は、ドリフト・チューブの末端の排出口に直接接続され、本発明の実施形態では、バッフルを置くことにより、ドリフト・ガス流の速度を基準として排出ガス流の速度を調整できる。各種の試料調製セクションを使用でき、単に周囲の空気に試料を吸入する口、エレクトロスプレー、ガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、またはその他であってもよい。分岐したガス流を使用して、クラスタ形成を防止し、イオン種の識別精度を向上できる。
【００７３】
所定のイオン種に対するモノマー量とクラスタ・イオンの間の関係は、試料濃度と、特定の実験条件（例えば、湿度、温度、流量、ＲＦ電界強度）とに依存する。本発明の実施形態では、モノマー状態およびクラスタ状態の両方を検出して、化学物質の識別に有効な情報を提供する。１つの例では、平板状の２つのチャンネルをもつＦＡＩＭＳを使用して、この結果を得る。この場合、カーテン・ガス（curtain gas）を試料の中性分子に供給し、それら中性分子が第２チャンネル“ＩＩ”に流入するのを防止し、モノマー状態のイオンを分析できる。別の実施形態では、カーテン・ガスは同一方向に流れて開口部から流出するか、または両方向に流れ、一方で、案内電極を設けてイオンを第２チャンネル“ＩＩ”内に導き、吸引電極を利用してイオンを第２チャンネル“ＩＩ”内に吸引し、それにより、カーテン・ガスを止めたときに、試料中性分子および試料・イオンを、ポンプを使用して第２チャンネル“ＩＩ”内に吸入できるため、クラスタ状態のイオンを検出できる。出力セクションは質量分析計に接続できる。
【００７４】
本発明の方法は、ＦＡＩＭＳデバイスを質量分析計に接続して、分解能を高め、検出限界を向上し、分析される分子の形状および構造を抽出するための能力を提供することを含む。分子は、プロテイン、ペプチドなどの生体分子を含むことができる。ＦＲＩＭＳ手法はイオン移動度を基本としており、イオン濾過および識別はイオンの大きさおよび形状に大きく依存する。ＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・デバイスは、分析される分子に関する構造（形状）情報およびエレクトロスプレー−質量分析計を使用するだけでは得ることができない配列情報を提供でき、さらに、エレクトロスプレー−質量分析計を単独で使用するだけでは識別できない、異性体（同一質量であるが、異なる形状をもつ分子）間の識別を可能にする。
【００７５】
本発明の実施形態は、ＦＡＩＭＳ基板の多機能用途を特徴とする。基板は、コンポーネント部品またはデバイスのセクションを正確に範囲限定および位置決定するためのプラットフォーム（または物理的支持構造）である。基板は、ハウジングを形成し、フィルタと、場合によっては検出器や他のコンポーネントとともに流路を囲む。この多機能構成により、部品数を減少させると同時に、コンポーネント部品の位置決定を正確にし、その結果、大量生産における高品質および均一性を達成する。デバイスを小型にすると予想外の性能改善をもたらすが、この理由は、おそらく、ドリフト・チューブが小型になるためと、基板が電気的絶縁機能を発揮するためと推測される。絶縁するかまたは絶縁体（例えば、ガラス、セラミック、プラスチック）であることにより、基板は、電極のようなコンポーネントを配置するための、改良された性能特性を有する直接プラットフォームとして利用できる。
【００７６】
本発明の実施形態は、円筒形、平面形などにできる。開示される実施形態では、基板を支持体／ハウジングとして利用することは、別の“ハウジング”部品または別の構造体をデバイス周辺に形成するのを妨げない。例えば、デバイス上に湿気防壁を置くことが望ましいこともある。さらに、バッテリのような追加コンポーネントを、支持体／ハウジングの外側、例えば、バッテリ・ケース内に取り付けできる。しかし、特許請求の範囲に相当する本発明の実施形態では、基板の絶縁機能、支持機能、多用途ハウジング機能および他の機能を実現する。
【００７７】
本発明における絶縁体であるかまたは絶縁された基板／流路は、単純化した構造で優れた性能を達成する。ＦＡＩＭＳデバイス内で電気的に絶縁された流路を利用することにより、供給される非対称周期電圧を出力部分から（例えば、検出器の電極から）絶縁でき、この場所で検出が可能になる。この領域節減は、流路内のフィルタと検出器の間に絶縁された基板が絶縁された領域を提供することから達成され、この空間は、さらに、検出器からフィルタ電界を分離するのに有利である。ノイズの少ない検出環境は、高感度のＦＡＩＭＳデバイスを実現する。
【００７８】
さらに、絶縁性基板上に電極を形成することにより、イオン・フィルタ電極および検出器電極を近接して配置でき、その結果、イオン収集効率を予想以上に高め、調整・加熱・制御する必要のあるデバイス容積量を低減する。これは、電力消費も低減する。さらに、小型電極を使用することにより静電容量が減少し、その結果、電力消費が減少する。さらに、間隔の狭い電極は、基板の絶縁表面がこのような電極を形成する理想的なプラットフォームであるために、大量生産工程に向いている。
【００７９】
特許請求の範囲に相当する本発明の実施形態により、高分解能・高速動作・高感度で、さらに部品数の少ない、大量生産において経済的な製造および組立てが可能な構成を有する、ＦＡＩＭＳデバイスが得られる。注目すべき点は、パッケージは、ｐｐｂ（１０億分率）またはｐｐｔ（兆分率）の範囲の感度を有し、このような有効なＦＡＩＭＳにしては非常に小型である。さらに、この小型デバイスの実際領域が減少することにより、イオンの検出とデバイス表面の加熱とのいずれの電力消費も減少し、小型バッテリの使用を可能にする。本発明によるシンプルな小型のＦＡＩＭＳ分光計の利点は、所定の試料の完全なスペクトルを生成するのに、一般には１秒（以下）しか必要としないことである。従来技術では、有益な結果を得ることができるＦＡＩＭＳシステムは、これまで開示されたことがなかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
本発明の前述およびその他の目的、特徴および利点は、添付図面に示す本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明で明らかになるであろう。図面では、同一参照符号は異なる図面においても同一部品を指す。図面は必ずしも縮尺通りでなく、本発明の原理を示すことに重点が置かれている。
【００８１】
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。
【００８２】
本発明は、液体試料中の化合物を分析するための方法および装置を提供するものであり、好ましくは、高電界非対称波形イオン移動度分光計により可能になるものである。
【００８３】
図２に示す本発明の実施形態の図では、化学センサ・システム１０は、試料調製セクション１０Ａ、フィルタ・セクション１０Ｂおよび出力セクション１０Ｃを備える。実際には、液体試料Ｓは試料調製セクション１０Ａ内でイオン化され、生成されたイオンはフィルタ・セクション１０Ｂにまで達して濾過され、次に、フィルタ・セクションを通過したイオンは出力セクション１０Ｃに送られて検出される。液体試料調製セクション１０Ａ、フィルタ・セクション１０Ｂおよび出力セクション１０Ｃは、コントローラ・セクション１０Ｄからの制御および命令によって作動する。好ましくは、コントローラ・セクション１０Ｄはシステム１０の動作と、検出データの評価および記録との両方を制御する。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態では、液体試料調製セクション１０Ａはエレクトロスプレー・ヘッドを備え、このヘッドは、試料Ｓを受け取り、調製し、イオン化する。この試料は、セクション１０Ｂ内の好ましくは平板状の高電界非対称イオン移動度分光計（ＰＦＡＩＭＳ）フィルタに移送される。このフィルタは送られてきたイオンを濾過し、対象となるイオン種を出力セクション１０Ｃに通す。本発明のいくつかの実施形態では、出力セクション１０Ｃの機能は、イオン種の即時の検出を含むか、または、検出されたイオン種を示すデータＤを出力する読出しを有してイオン種をそこで検出する質量分析計（ＭＳ）のような別のコンポーネントへのイオンの移送を含むことができる。
【００８５】
当業者には理解されるように、本発明の実施形態では平板状表面を有するＦＡＩＭＳフィルタが望ましいが、本発明の実施形態は、フィルタ、検出器、流路、電極などを含むさまざまな非平板状の部分および表面を用いても実現される。ここでのＰＦＡＩＭＳの記述は、説明を目的とするものであり、これに限定されない。
【００８６】
図３Ａ，３Ｂの実施形態では、液体試料調製セクション１０Ａは、液体試料Ｓを収容するチャンバ１４を有するエレクトロスプレー・試料・イオン化源またはヘッドを備える。本発明の実施形態では、液体試料Ｓは溶媒中の生物化合物、例えば化合物ＡおよびＢを含んでいてもよい。本発明は、液体試料中の１つまたはそれ以上の化合物を識別することに関する。
【００８７】
セクション１０Ａのエレクトロスプレー・デバイスの実施形態においては、コントローラ１０Ｄにより、エレクトロスプレー・ヘッド１２のチャンバ１４内の液体試料Ｓに高電圧１８が印加される。エレクトロスプレー先端２０の液体試料Ｓと吸引電極２２との間の電圧差が、コントローラ１０Ｄにより駆動され、領域２３内で試料中の溶媒Ｘ中の化合物Ａ，Ｂをイオン化する。これにより、化合物ＡおよびＢを表わすイオン２４および２６と、溶媒Ｘを生成する。好ましい実施形態では、イオンおよび溶媒は流路３０に沿って、ＰＦＡＩＭＳイオン・フィルタ４０の並行フィルタ電極４４の間のフィルタ・セクション１０Ｂ内に駆動または導入される。
【００８８】
ＰＦＡＩＭＳフィルタ・デバイス４０での濾過作用は、特にイオンの大きさと形状により影響されるイオン移動度の差を基にしている。これにより、イオン特性に基づくイオン種の分離が可能になる。本発明の１つの実施形態では、高電界非対称波形高周波（ＲＦ）信号４８およびＤＣ補償信号５０が、コントローラ１０Ｄ内のＲＦ／ＤＣ発生器回路によりフィルタ電極４４、４６に印加される。非対称電界は、高電界と低電界強度状態の間を交番し、その電界に従ってイオンを移動度に応じて移動させる。一般に、高電界中の移動度は低電界中の移動度と異なる。この移動度の差は、イオンがフィルタ電極間のフィルタを通過して長軸方向に移動するときに、イオンの横方向の実質的変位を発生させる。補償バイアス信号が存在しない場合は、これらのイオンはフィルタ電極の一方に衝突して、中性化される。選択された補償バイアス信号（または別の補償）が存在する場合は、特定のイオン種は流路の中心方向に戻り、フィルタを通過する。したがって、補償された非対称ＲＦ信号４８が存在する場合は、イオン種に応じてイオンを相互に分離可能になる。選択外のイオン種は電極に衝突して中性化され、対象とするイオン種はフィルタを通過する。データおよびシステム・コントローラ１０Ｄは、イオン電極に印加する信号４８，５０を調整して、フィルタを通過するイオン種を選択する。
【００８９】
ＰＦＡＩＭＳフィルタ４０により識別するとき、化合物ＡおよびＢの一方または両方の正確な識別を可能にするには、イオン２４と２６を隔離するのが望ましいことは明らかである。ＰＦＡＩＭＳフィルタ４０は、イオン移動度に基づいてイオンＡとＢを識別し、原理的には、一方または他方のイオンだけを出力セクション１０Ｃに送り、コントローラ１０Ｄにより供給される補償信号に応じて検出する。例えば、図３Ａ、３Ｂでは、フィルタ４０を通過したイオン２４はイオン２４’で示される。
【００９０】
図３Ａ、３Ｂを再度参照すると、出力セクション１０Ｃは、検出器電極７０、７２を有する検出器６９を含む。コントローラ１０Ｄは、フィルタ４０を通過するイオンの指標として、電極７０，７２の電流を測定する。これら電極は、コントローラ１０Ｄからのバイアス信号７１，７３により電位を維持される。フィルタ４０を通過したイオン２４’は、コントローラ１０Ｄの制御によって、電極の極性および検出器電極の制御信号７１，７３に応じて、電荷を検出器電極７０，７２上に堆積する。さらに、補償信号（すなわち、バイアス電圧）を掃引することにより、試料Ｓ中のイオン種の完全なスペクトルを検出できる。
【００９１】
コントローラ１０Ｄのインテリジェント制御により、異なる作動方式を選択することも可能であり、結果として、対象とするイオン種の濾過を目的とすることもできる。本発明の１つの実施形態では、非対称電気信号４８が補償バイアス電圧５０とともに印加され、その結果、フィルタは、コントローラ１０Ｄの制御により、所望のイオン種を通過させる。さらに、バイアス電圧５０を所定の電圧範囲にわたり掃引することにより、試料Ｓ中のイオン種の完全なスプクトルを得ることができる。
【００９２】
別の実施形態では、非対称電気信号が所望のイオン種の通過を可能にしており、この場合、補償信号の波形は、コントローラにより供給される制御信号の命令に従って、補償バイアス電圧を必要とせずに、非対称電気信号のデューティ・サイクルを変更する波形である。これらの特徴により、本装置はまた最適調整が可能で、すなわち、イオン種の濾過を最適化して、所望の選択イオン種だけを検出器に通過させることができる。
【００９３】
本発明の別の利点は、フィルタが、同等の移動度であるが異なる極性を有する複数のイオン種を通過可能にし、これらを同時に検出できることである。各検出器電極７０，７２が異なる極性に維持されている場合、フィルタを通過する複数のイオン種（同等の移動度であるが異なる極性を有する）を同時に検出できる。検出されるイオンは、印加された制御信号４８，５０およびバイアス電圧信号７１，７３と相関関係をもち、図２のデータＤで示される検出されたイオン（複数もあり）のイオン種を決定する。
【００９４】
この多機能性は、図３Ａのような出力セクション１０Ｃを参照することにより、詳しく理解できる。図３Ａでは、上側電極７０は、フィルタ４０を通過する分析対象のイオンと同一極性の所定の電圧に維持され、一方で、下側電極７２は、別の電位、多くの場合グラウンドに維持される。電極７０は、検出のために、イオン２４’を電極７２の方向つまり下方に偏向する。ただし、どちらか電極も、イオンの電荷および極性ならびに電極に印加された信号に応じてイオンを検出できる。したがって、第１の検出器として上側電極７０を利用し、第２の検出器として下側電極７２を利用し、かつコントローラ１０Ｄ内のそれぞれの検出器回路を使用することにより、２つの異なる発生出力を有する状態で、同等の移動度であるが異なる極性を有してフィルタを通過する複数のイオン種を同時に検出できる。このようにして、検出器は、ＰＦＡＩＭＳフィルタ４０を通過する、炭化水素ガスのバックグラウンド中の硫黄を含むガス・試料のような、複数の種を同時に検出できる。
【００９５】
電子コントローラ１０Ｄは、制御電子信号をシステム１０に供給する。ＰＦＡＩＭＳデバイスが、図４Ａに示すように、制御回路１０Ｄに接続されるリード線および接触パッドを少なくとももつ制御部分を有する場合、制御回路はオン・ボードまたはオフ・ボードにできる。コントローラからの信号は、このような接続を介してフィルタ電極に供給される。
【００９６】
図４Ａの実施形態では、ＰＦＡＩＭＳシステム１０は、間隔を空けた絶縁基板５２、５４（例えば、Ｐｙｒｅｘ（商標名）ガラス、セラミック、プラスチックなど）を有する分光計チップ１００を含み、この絶縁基板上にはフィルタ電極（金などの材料）が形成されている。基板５２，５４は、両者の間にドリフト・チューブおよび流路３０を形成し、したがってハウジング機能を果たす。好ましくは、基板は、電極を取り付けるために、絶縁体であるかまたは絶縁された表面６０、６２を有する。電極４４、４６は、流路３０を挟んで対向してこれらの絶縁表面６０，６２上に取り付けられるフィルタ電極を有するイオン・フィルタ４０を形成する。
【００９７】
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃに示すように、基板５２，５４はスペーサ５３，５５により分離されており、これらスペーサは絶縁体であり、セラミック・プラスチック・テフロン（登録商標）などで形成するか、シリコン・ウェーハをエッチングまたはダイシング（dicing）するか、あるいは、例えば、基板５２、５４の延長部を設けることにより、形成できる。スペーサの厚さは、電極４４，４６を保持する基板５２，５４の表面間の距離“Ｄ”を決定する。図４Ａの１つの実施形態では、シリコン・スペーサを電極５３’，５５’として使用し、コントローラ１０Ｄによりこのシリコン・スペーサ電極に限定電圧を供給して、濾過されたイオン流を流路の中心範囲内に限定する。この範囲限定により、多くのイオンが検出器に衝突するようになり、結果的に検出効率が良くなる。
【００９８】
図４Ｂはさらに別の実施形態を示しており、別の構造の電極４４Ｘが、基板５２，５４上に置かれ、絶縁スペーサ５３，５５に取り付けられ、かつスペーサにより分離され、内部に流路３０を形成している。流路の一端では、試料調製セクションがイオンをフィルタ・セクション１０Ｂに供給し、他端では、濾過されたイオンが出力セクション１０Ｃ内に流入する。基板が構造機能を果たし、ハウジングを形成するのと同様に、構造電極４４ｘ、４６ｘもハウジング機能を果たし、また電極にもなる。基板を用いるのと同様に、これら電極の外面は平板状であっても、またはなくてもよく、絶縁表面でカバーされていてもよい。
【００９９】
側面断面を示す図４Ｃの実施形態では、絶縁スペーサ５３，５５がフィルタ電極４４，４６の縁端部４４ｆ，４６ｆと重なり合っている。これにより、流路（すなわち、ドリフト・チューブ）２９内のイオン流が、不均一な周縁電界“ｆ”が存在する電極縁端部４４ｆ，４６ｆから離れた、フィルタ電極４４，，４６間の均一な横断電界の領域内に限定される。別の利点は、すべてのイオンがフィルタ電極間を通過するように強制されて、均一電界を受けることである。
【０１００】
図３Ａに戻ると、動作状態では、イオン２４，２６はフィルタ４０に流入する。特定のイオンは、フィルタ電極４４，４６に衝突したときに中性化する。これらの中性化したイオンは、通常、キャリヤ・ガスによりパージされる。また、パージングは、例えば、電流を適切に構成されたフィルタ電極（例えば、図３Ｄに示す蛇行電極４４’，４６’）または抵抗性スペーサ電極に供給するなどして、供給流路３０を加熱することによりなされる。図４Ａのスペーサ電極５３，５５は抵抗材料で形成でき、したがって、加熱電極５３ｒ，５５ｒとして利用できる。
【０１０１】
イオン２４は、図３Ａの出力セクション１０Ｃまで達する。排出口４２を設けて、通過したイオン２４から分子２８を排出する。イオン２４のこの分離は、検出作用を容易にし、高精度の化学分析を可能にする。しかし、この方式を用いても、溶媒分子によっては分析対象のイオンに付着して残ることがある。したがって、好ましい実施形態では、分析装置は、濾過の前に、２４および２６のようなイオンを脱溶媒する機能を備える。脱溶媒は加熱により達成できる。例えば、電極４４，４６，５３ｒ，５５ｒのどれかが、コントローラ１０Ｄにより供給される加熱信号を有することができる。別の実施形態では、図３Ｂに示すように、流入ガス流をヒータ素子８９により加熱できる。
【０１０２】
当業者には、エレクトロスプレーで噴射されるイオンの脱溶媒または“乾燥”がエレクトロスプレー方式の重要部分であることは理解されるであろう。イオンがエレクトロスプレー先端から最初に噴射されるとき、イオンをコーティングする多量の溶媒を含む液滴の形状をしている。イオンが対極の方向に空気を通り移動するにつれ、溶媒は最後には蒸発して、脱溶媒されたイオンが残り、次に、このイオンを分析できる。分析前の不完全な脱溶媒は、分析の正確さを損なう可能性がある。さらに、イオンの移動距離が長いことは、何かの他の支援を得ずに、イオンを十分脱溶媒することを必要とする。したがって、この脱溶媒は本発明の実施形態では有益である。
【０１０３】
別の実施形態では、対称ＲＦ電界を使用して、分析前にエレクトロスプレー内で生成されるイオンの脱溶媒を促進する。図５Ａ、５Ｂに示すように、キャリヤ・ガス流に垂直に加えられる対称高周波電界は、エレクトロスプレー噴射で発生するイオンを対称的に振動させる。イオンを加熱することにより、イオンがドリフト・チューブ方向の下方に移動するときに、イオンがこの信号により実質的に偏向されることなく脱溶媒される。
【０１０４】
詳細には、イオンと中性分子の間の相互作用はそれらの有効温度を上昇させ、脱溶媒を促進する。それらが振動する間に、イオンは中性の空気分子と衝突し、内部温度が上昇する。イオンの内部温度の上昇は、溶媒の蒸発を促進し、脱溶媒された帯電イオンを生成する時間を短縮する。この作用により、比較的短いドリフト・チューブにより脱溶媒を実現できる。脱溶媒により高精度の検出データが得られ、かつ、前述の方法は本発明のＰＦＡＩＭＳフィルタと容易に一体化される。
【０１０５】
脱溶媒電界は、相互に平行に配置され、その間に空隙を設けた２つの電極間に電圧を印加することにより発生できる。例えば、電極４４，４６および５３，５５のどれかを、コントローラ１０Ｄの制御によって、この機能のために利用できる。好ましくは、図３Ｂに示す分離した脱溶媒電極７７，７９を、この機能のために利用する。
【０１０６】
本発明の別の実施形態では、図３および３Ｂ１に示すように、ミクロ機械加工されたエレクトロスプレー・ヘッド８０が基板５２に取り付けられる。電極８２，８４，８６，８８は基板の両側上に形成され、エレクトロスプレー・イオン２４，２６をドリフト・チューブ２９内の流路のイオン領域に導く。吸引電極２２は電圧を印加され、イオン２４，２６をイオン領域２３内に吸引する。キャリヤ・ガス流９０は所望の流量に設定され、イオン２４，２６を捕獲し、それらイオンをフィルタ４０に移送し、そこで前述の濾過作用を行う。排気ガス９１はキャリヤ・ガス９０を含み、イオン化されない成分および中性化されたイオンを排出する。
【０１０７】
電極２２，８２，８４，８６，８８および脱溶媒電極７７，７９に印加される電圧は、相互に独立に、かつフィルタ電極４４，４６とは独立に設定し、制御できる。例えば、これは、有利なことに、吸引電極２２を、近接のフィルタ電極のような他のどの電極とも異なる信号で駆動可能にする。これは、特に基板に絶縁表面を備えることにより容易になり、電極絶縁により、フィルタ駆動必要条件とは無関係にイオン導入を最適化できる。
【０１０８】
また、この構成により、案内電極８２，８４，８６，８８および吸引電極２２を、個々にパルス・モード（例えば、ｏｎ，ｏｆｆ切換え）で作動できる。このモードでは、イオンの選択量をイオン領域２３に導入できる。これらイオンの移動時間、例えば開口部から検出器７２までの移動時間を、“飛行時間”（“ＴＯＦ”）ＦＡＩＭＳ動作モードで利用できる。このモードでは、飛行時間はイオン種に関係し、したがって、イオン種識別の追加情報を提供する。この結果、円筒形ＦＡＩＭＳデバイスの改良が達成される。
【０１０９】
ＩＭＳの当業者には認識されるように、このＴＯＦはＩＭＳデバイスで実行される飛行時間と類似であるが、ここでは、ＦＡＩＭＳ構造内で実行されている。したがって、この新規で革新的な手法は、１つの作動デバイスでＩＭＳおよびＦＡＩＭＳ検出データの両方を提供し、ＦＡＩＭＳおよびＩＭＳデータの組み合わせにより、高精度の検出結果が得られる。
【０１１０】
図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂに示すような、好ましい実施形態では、ハウジング６４は、基板５２，５４により形成され、入力部分１０Ａからイオン・フィルタ１０Ｂを通り、出力部分１０Ｃに延びる内部流路３０を形成している。詳細には、基板５２，５４は、電極配置に適する作用表面６０，６２を備える。これら表面６０，６２は、曲面または平面のどちらでもよく、好ましくは、例えばガラスまたはセラミック基板を使用して形成されるように、絶縁体である（または絶縁されている）。これは、マイクロ電気機械システム（ＭＥＭＳ）、マルチチップ・モジュール（ＭＣＭ）、他の方式などの大量生産方式に適し、超小型パッケージおよび電極サイズを実現する。したがって、好ましくは、イオン・フィルタは、これら絶縁表面上に形成され、フィルタ電極４４，４６を対向させてその間に流路３０を形成し、さらに、基板の絶縁表面がフィルタ電極の制御信号４８，５０を検出器電極７０，７２から絶縁することにより、ノイズ低減および性能向上が得られる。これは、参照により本明細書に引用したものとする米国特許５，４２０，４２４（特許文献２）のような、従来技術のＦＡＩＭＳの外側円筒の高導電性面とは異なる。
【０１１１】
形状的および物理的に考察すると、従来技術の円筒形構成におけるイオンは、ドリフト・チューブの断面中に分散し、したがって、一部のイオンだけが質量分析計の受入口９６の近傍領域Ｒ内で有効であるにすぎない。図６に示す円筒形ＦＡＩＭＳの従来技術の構成（参照により本明細書に引用したものとするＰＣＴ／ＣＡ９９／００７１５、特許文献１を参照）では、質量分析計受入口９６に追加のイオンを供給することにより、この制限を克服する試みがなされている。しかし、試料・イオン２４と溶媒分離のような中性分子とが分離していないために、中性の試料分子も質量分析計受入口９６に流入する。これにより、質量分析計のスペクトルが著しく複雑になり、分解能が低下する。
【０１１２】
本発明は、例えば、図３Ｂの構成におけるこれら欠点を克服する。本発明の実施形態では、検出領域６９に入るほぼすべてのイオン２４が、質量分析計受入口９６に集中する。この結果、特に、イオンがＭＳ受入口だけでなく流路周辺全体に分散する円筒形ＦＡＩＭＳデバイスに比較すると、大幅な検出効率の向上とシステム感度の増加が得られる。
【０１１３】
さらに、図７Ａに示す本発明の円筒形構成を参照すると、エレクトロスプレー先端２０が外側電極４４Ｃの開口３１’を通して、吸引電極２２’の吸引作用により試料をチャンネル３０’内に注入し、この試料はガスＧ流によりフィルタ・セクション１０Ｂ’に移送される。吸引電極は内側電極４６Ｃの近くに形成されるが、絶縁体ストリップＩｎ１，Ｉｎ２で電気的に絶縁されている。したがって、吸引電極は、隣接の電極、例えば４６Ｃから分離して、別個にバイアスを印加できる。また、この実施形態は、部品数を減少する一方で、例えば、絶縁層Ｉｎ１，Ｉｎ２の結合機能によって内部の各円筒形コンポーネントを一体に結合できる場合のように、機能コンポーネントと構造コンポーネントを一体にする。
【０１１４】
図７Ｂに示す別の実施形態では、吸引電極２２’’は外側リング電極４Ｃ’の近くに、このリング電極から絶縁体リングＩｎ３により絶縁された状態で、形成される。エレクトロスプレー先端２０は、側面からリング４６Ｃ’’（このリングは独立した電極か、または内側電極４６’の延長部であってもよい）の内部に試料Ｓを導入する。このとき、試料は、吸引電極２２’’の吸引作用を受け、フィルタ・セクション１０Ｂ”のチャンネル３０”中をガスＧにより移送される。電極２２”は絶縁体Ｉｎ３により電極４４Ｃ’から絶縁されており、したがって、これらの電極は独立に駆動できる。
【０１１５】
図８に示す本発明の別の実施形態では、基板５２に取り付けられたエレクトロスプレー・アセンブリ８０”は、エレクトロスプレー・ヘッド１２を備える。イオンは、案内電極“Ｆ”（この実施形態では３つ）により開口３１方向に移送され、８２，８４および／または８６，８８のような吸引電極２２および案内電極によりイオン領域２３内に吸引される。
【０１１６】
好ましくは、独立したＤＣバイアス“ＤＣ”を案内電極に印加し、電位勾配を生成して、イオンをイオン領域２３に案内する。また、対称ＲＦ信号“ＤＳ”を印加することにより、案内電極を別の機能に利用し、前述のように、脱溶媒を促進できる。
【０１１７】
浄化ガスＧを入口Ｐ１から導入し、脱溶媒をさらに促進する。このガスは、チャンバ９３内を誘導されるイオンと逆方向に流れ、出口Ｐ２，Ｐ３から排出される。好ましくは、これは開口３１両側に圧力勾配を発生させずに作用する。
【０１１８】
スプレー状態を改良するために、本発明の実施形態では、スプレー先端２０と先端案内電極Ｆ１の間の間隔２０Ｓを調整できる。１つの実施形態では、ハウジング１２ａの位置をベースＢに対して調整し、間隔２０Ｓを調整できる。別の実施形態では、ヘッド１２の高さを電極Ｆ１に対して調整できる。
【０１１９】
図９Ａ、９Ｂに示す別の実施形態では、間隔を空けた案内電極Ｆ（図９Ａ）またはＦ１，Ｆ２，Ｆ３（図９Ｂ）がカーテン・ガス流ＣＧ中に置かれる。このガス流はハウジングＨ１の内部を流れても、または外部を流れてもよい。エレクトロスプレー・ヘッド１２は、取付台Ｍ１に調整可能に取り付けられ、基板５２の表面に対するスプレーの噴射角度を調整できる。さらに、基板に対するスプレーの高さを調整できる。
【０１２０】
再度図４を参照すると、試料収容部９２は液体試料Ｓを収容し、この試料は、前述のように、その後イオン化され、濾過される。この実施形態では、単一分光計チップ１００は、微小流体エレクトロスプレー・モジュール８０’のようなイオン化源と、平板状の電界非対称波形イオン移動度フィルタ４０の両方を組み込んでいる。また、内部に検出器を含むか、イオンを外部検出器に送り出すこともできる。さまざまなミクロ機械加工された微小流体コンポーネントはイオン発生源として利用するか、または、エレクトロスプレー、ナノ・エレクトロスプレー、液体クロマトグラフィ、電気泳動分離を含む、微小流体コンポーネントの組み合わせとして利用できる。
【０１２１】
別の実施形態では、図４Ａのエレクトロスプレー・ヘッド８０’は、基板に取り付けることができる（好ましくは、陽極接合またはロウ付による）。案内電極８２および８４はこの実施形態では必要としない。
【０１２２】
図４Ｄの実施形態では、微小流体エレクトロスプレー・モジュール８０’は試料収容部９２を含み、この収容部から、長く延びて蛇行した分離チャンネル９２ａが分岐して、スプレーの開口２０’および先端２０に通じている。流路９２ａは液体クロマトグラフィまたは電気泳動セパレータなどにでき、それを利用して、先端２０でイオン化する前に試料成分の調整または分離をする。
【０１２３】
微小流体モジュールを有するこのようなチップ１００を提供する目的は、試料調製および分析の変動性をなくすることであり、これは、人的介入を減らし、かつすべての主要コンポーネントを単一構造内に組み込んだデバイスを提供することにより達成される。これらのチップ１００は低コスト製造に適し、結果的に使い捨てにできる。試料の分析ごとに新しいチップを使用することにより、試料間の汚染をなくすことができる。さらに、人的介入を減らすことにより、試料調製時間が短縮される。従来の装置では、エレクトロスプレー先端または微小流体コンポーネントの位置は、どのフィルタまたは質量分析計受入口に対しても、そのたびに再調製する必要がある。これは時間とコストを増加させる。本発明の一体化した微小流体チップ／ＰＦＡＩＭＳデバイスを使用すれば、微小流体コンポーネントとＰＦＡＩＭＳ受入口の相対位置を固定できる。分析が完了すると、チップ全体を廃棄し、新しいチップに分析する試料を供給するだけでよい。このチップは質量分析計に取り付けできる。この結果、高速の分析時間と高速処理能力が実現する。
【０１２４】
図１０Ａに示す実施形態では、コントローラ１０Ｄはいくつかのサブスシステムを含み、このサブシステムは、エレクトロスプレー・コントローラ１０Ｄ１と、高電圧ＲＦ波形およびＤＣ発生器１０Ｄ３と協働して、ＲＦ非対称駆動信号およびＤＣ制御バイアス電圧をフィルタ電極４４、４６および検出電子回路１０Ｄ４に供給して検出器電極でイオンを検出する波形発生器（シンセサイザ）１０Ｄ２とを備える。コンピュータ１０Ｄ５は、データを収集し、またシステムを制御する。１つの実施形態では、ＲＦ電界は、発生器１０Ｄ３内で、フライバック・トランスを組み込んで高速の高電圧パルスを発生するソフト−スイッチ式半共振回路により生成される。この回路は、周波数約１００ＫＨｚ〜４ＭＨｚ、デューティ・サイクル１０〜７０％の、ピーク・ツー・ピーク値で最低限１４００ボルトを供給する。フィルタ電極を駆動するためのＲＦ波形の例を図１０Ｂに示すが、本発明の実施形態では、これらは波形の変形形状も使用される。
【０１２５】
好ましくは、チップ１００はチップ収納アセンブリ２２０に収納される。アセンブリ２２０は、チップを受け入れるソケット２２２を含む。このソケットはコントローラ１０Ｄと電気的に接続されている。チップ収納アセンブリ２２０の好ましい実施形態は、図１１Ｂに示すように、化学センサ・システム１０を質量分析計ＭＳ９８に接続する別の機能を果たす。チップ収納アセンブリ２２０は、システム１０のアウトレット開口９９が開口９９ｘを介して、ＭＳ開口受入口９６と一直線上に整列するように、質量分析計の前面２２４に固定され、それにより、イオン２４’がＭＳ内に導入されて、検出、分析される。
【０１２６】
フィルタ４０を通過するイオンの検出は、図３Ａの検出器電極７０，７２によって上に説明したのと同様にしてなされる。図３Ｂは別の実施形態を示し、この実施形態では、電極７０を偏向電極として利用し、イオン２４’を質量分析計９８の取入口９６の方向に偏向する。イオンは、集束電極７２ａ，７２ｂにより案内または集束され、基板５４’の開口９９を通過し、また、取付けアダプタを経由してプレナム・ガス・チャンバ１０１を通過する。小流量のプレナム・ガスをチャンバに供給することにより、中性化された試料・イオンまたは溶媒分子が質量分析計取入口９６に流入するのを防止する。質量分析計の取入口９６内に集束されたイオンは、次に、標準の質量分析計手順に従って検出される。図１１Ｂにはプレナム・チャンバ１０１を示していないが、この実施形態では有利に使用できる。
【０１２７】
本発明のアセンブリは、例えば図３Ｂ、１１Ｂ、１２Ａ、１２Ｂに示すように、質量分析計取入口９６に対して直角に容易に取り付けできる（プレナム・チャンバの有無に関係なく）。検出器電極（図３Ｂ、または１２Ａ、１２Ｂでは側面に取り付け）は、ほぼ１００％のイオンを偏向させて、質量分析計内に流入させることができる。
【０１２８】
この高効率性能は、質量分析計の受入口９６に取り付けられた、図１２Ｃ、１２Ｄの従来の円筒形構成とは対照的である。従来構成では、ドリフト・チューブ内の全イオンのごく一部が、イオンを受入口９６内に送る電界の影響を受けるだけであり、結果的に、従来技術では有効なイオンの一部だけが検出される。
【０１２９】
本発明の実施形態では、化学分析はいくつかのイオン電極のどれかを使用して実行できる。図３Ａおよび４Ａの実施形態では、検出器はすべてアセンブリ１０内部にある。図３Ｂでは、アセンブリ１０は、アダプタ１０２により、検出器としての質量分析計９８に緊密に接合される。図３Ｂの実施形態では、集束電極７２ａ，７２ｂの電流が観測される場合、追加の検出器情報を利用して質量分析計９８の検出情報を処理する。集束電極７２ａ，７２ｂがない場合でも、本発明のＦＡＩＭＳスペクトルは、質量分析計内の全体イオン電流を観測することにより再構成できる。
【０１３０】
図１３Ａ、１３Ｂに示す、本発明の別の実施形態では、エレクトロスプレー先端２０は、上側基板５２’（図１３Ａ）の開口３１を通過して上方から、または側面（図１３Ｂ）からのどちらかからイオン領域２３内に挿入される。吸引電極１０４，１０６は、イオンがガス流９０中をフィルタ電極４４，４６方向に移動するとき、イオンを流路３０内に吸引し、誘導する。図１３Ａでは、エレクトロスプレー先端２０からの液滴は収容部５４ａ内に集められる。この収容部には排液穴５４ｂを設けることもできる。
【０１３１】
イオンがイオン・フィルタを通過後、出力セクション１０Ｃに入る前に、イオンを集中させることが望ましい。これにより、検出器の信号対ノイズ比を向上し、感度を上げることができる。イオン・トラップまたはイオン・ウエルは、この方法でイオンを集めることができ、イオンを収集し、その後、収集したイオンを即時に出力セクションに送り出す。中性分子は、イオン・トラップで収集されず、イオン・トラップＴからのガス流により連続的に除去される。
【０１３２】
イオン・トラップは、例えば図３Ａ、Ｂ、Ｃのような本発明の複数の実施形態に利用できる。図１３Ａに示した実施形態では、イオン・トラップＴは複数の適正なバイアス電圧を印加した電極対を用いて形成される。一例では、陽イオンに対し、電極へのバイアス電圧の印加は、電位の最低点が電極対７６ｂの領域内に形成され、かつ、電極対７６ａおよび７６ｃの電位が高くなるように、印加される。イオンはトラップに蓄積され、所望のイオン量を収集した所望の時間後に、電極７６ａ，７６ｂ，７６ｃに印加された電圧を調整して、トラップを解放できる。トラップが解放されると、捕獲されていたイオン２４’は出力セクション１０Ｃに流れ込む。
【０１３３】
前述の実施形態では、イオン・フィルタ４０は間隔を空けた電極４４、４６を備え、これら電極は、イオンがドリフト・チューブ２９中のガス流９０により移送されるとき、ＲＦ＆ＤＣ発生器１０Ｄ３により駆動される。図１４Ａ、１４Ｂの本発明の長軸方向電界駆動方式の実施形態では、ドリフト・チューブ中のイオンを移送する新規な方法を示す。
【０１３４】
図１４Ａ、１４Ｂの実施形態では、イオンは、電極１１０および１１２により発生する長軸方向電界を利用して出力セクション１０Ｃ方向に移送される。これらの実施形態は、小型構成の単純なガス流構造を特徴とし、ガス流も随意である。
【０１３５】
１つの実施形態では、イオンは、実際にガス流１２２と逆の方向に移動し、電界ベクトル１２０により移送される。イオン移動方向と逆のこのガス流は、試料・イオンの脱溶媒を促進し、また、中性の試料分子の存在しない清浄なイオン・フィルタ４０を維持する。これは結果的に、イオン・クラスタ形成量を減少させ、イオン種の高精度検出を実現する。さらに、逆方向ガス流はイオン化領域２３内の前の試料残留物を除去し、低減する。この実施形態は、図示するように、取り付けされる上方または側面からイオン領域２３内に挿入される一体化されたエレクトロスプレー先端２０を含む。
【０１３６】
図１４Ａ、１４Ｂの長軸方向電界駆動方式の実施形態では、イオン２４，２６はガス流１２２で移送されるのではなく、長軸方向ＲＦ＆ＤＣ発生器１０Ｄ３’に加えて、数組の協働電極１１０，１１２により生成される長軸方向電界の作用により移送される。特定の電極バイアス方法におけるＰＦＡＩＭＳの動作例としては、電極対１１０ａ−ｈ，１１２ａ−ｈのいくつかまたはすべてが同一ＲＦ電圧を印加され、一方で、ＤＣ電圧は階段状であって、長軸方向電位勾配がイオンを検出器方向に駆動するように形成される。この実施形態は、ガス流が無い状態で動作できるが、中性分子および溶媒分子を排出口１２４から排出する排出ガス流１２２を含んでもよい。
【０１３７】
１つの実施形態では、電極１１０，１１２ａはＤＣ１０ボルトを印加され、電極１１０ｈ，１１２ｈはＤＣ１００ボルトを印加される。領域１０Ａ内の陰イオンは、電極対１１０ａ−１１２ａに吸引され、さらに電極対１１０ｈ−１１２ｈに吸引され、イオンがフィルタを通過すると、それらのイオンの運動量が検出器領域内にイオンを移送する。
【０１３８】
ＲＦおよび補償信号はそれぞれの電極１１０ａ−ｈ，１１２ａ−ｈに印加され、前述のように動作する。
【０１３９】
図１４Ａの別の実施形態では、エレクトロスプレー先端はイオン化領域の外部の、開口３１の上方にあってもよく（図示無し）、この場合は、電極１１２ｊは吸引電極の役割を果たす。図１４Ｂの長軸方向電界駆動方式の実施形態では、イオン・フィルタは、絶縁媒体、例えば低温酸化物材料により電極１３４、１３６から絶縁された、間隔を空けた抵抗層１４４，１４６を含む。好ましくは、基板は絶縁体である。好ましくは、抵抗層１４４，１４６は絶縁層１４０，１４２上に置かれたセラミック材料の層である。末端の電極対１５０，１５２，１５４，，１５６は抵抗層と接触して各抵抗層両端に電圧降下を発生し、この電圧降下により長軸方向電界ベクトル１２０を生成する。電極１５０および１５４は用途に応じてバイアスをかけられる。例えば、電極１５０および１５４に１０００ボルトを印加し、一方、電極１５２および１５６はゼロ（０）ボルトにできる。
【０１４０】
図１４Ｂの実施形態が円筒形構成で実現される場合、電極１５０および１５４はリング状電極を形成し、また電極１５２および１５６もリング状電極を形成し、抵抗層１４４，１４６は円筒を形成する。
【０１４１】
また、本発明は、飛行時間イオン移動度分光分析機能を実行できる。例えば、図１４Ａの実施形態では、電極１０４，１０６はパルス駆動され、イオン化される試料をエレクトロスプレー先端２０から導入し、時間サイクルを開始する。電極１１０ａ−ｈ，１１２ａ−ｈは、それらの隣接電極に対してバイアスをかけられ、その結果、発生した長軸方向電界勾配により、イオンが出力セクション１０Ｃの方向に駆動される。逆方向ガス流１２２を供給して、試料の中性分子を排除できる。これら電極の組み合わせを利用して、前述のイオン・トラップＴを形成できる（図１３Ａ）。
【０１４２】
図１５Ａの分岐ガス流の実施形態では、エレクトロスプレー・ニードル１２は、基板５２を貫通してイオン領域２３に挿入されているが、図３Ａのように、ドリフト・チューブの外部に取り付けることも可能である。この構成のイオン流発生器は、流路３０の両側に複数の分割電極１６０，１６２を備えることにより、長軸方向電界Ｅを生成できる。好ましい実施形態では、１つまたは複数の分離電極１６０’，１６２’がガス・受入口１７０の下流に配置され、ガスの分岐流を越えて電界Ｅを延長する。この結果、イオンは、ドリフト・ガス流の流れにより移送されるとき、フィルタ４０内に流れ込む。
【０１４３】
図１５Ｂの実施形態では、質量分析計９８がドリフト・チューブ３０の末端に直接結合される。この構成の利点は、分岐ガス流の効果により、イオン・フィルタ４０（内）に試料中性分子が存在しないことである。これにより、中性試料のイオンとのクラスタ形成を防止し、その結果、高精度の検出が可能になる。中性分子Ｎを排出するための排気デバイス１０３は、中性分子をＭＳ取入口の外側に逃がす。
【０１４４】
図のように、バッフル１７４を設けて、ドリフト・ガス流１７２の速度に対する排出ガス流１７６の速度を調整する。一般に、ドリフト・ガス流１７２の速度は排出ガス流１７６の速度に比べて速い。ただし、ドリフト・ガス流の速度と異なる速度の排出ガス流の速度を得る別の手段も、本発明の範囲内にある。
【０１４５】
図１５Ａ、１５Ｂの実施形態では、各種の試料調製セクションを使用でき、単に周囲の空気に試料を吸入する口、エレクトロスプレー、ガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、またはその他であってもよい。何を使用するのかには関係なく、図示した分岐ガス流の実施形態は、クラスタ形成を防止し、イオン種の識別精度を向上できる。
【０１４６】
一般に、試料・イオンは、モノマーまたはクラスタ状態で存在する傾向がある。所定のイオン種のモノマー・イオン量およびクラスタ・イオン量の関係は、試料濃度および特定の実験条件（例えば、湿度、温度、流量、ＲＦ電界強度）に依存する。モノマー状態およびクラスタ状態の両方を検出して、化学物質の識別に有効な情報を提供する。同一試料を、クラスタ形成を促進する条件およびモノマー・イオンだけを生成する環境において別々に分析することは有効である。これを達成するには、図１６に示すような、平板状の２チャンネルの実施形態を使用する。
【０１４７】
図１６の２チャンネルの実施形態では、第１チャンネル“Ｉ”は、イオン領域１９４のドリフト・ガス流１９０内に、イオン２４および分子を受け入れるように示されている。また、第１チャンネルは、ＰＦＡＩＭＳフィルタ電極４４，４６および検出器電極７０，７２を含む。
【０１４８】
モノマー状態の試料・イオンを分析するために、イオンを流路から抜き出し（電極１９８と２００の間の電界の作用により）、そのイオンを上側チャンバ“ＩＩ”に流す。中性分子２８、一般には溶媒はチャンネル“Ｉ”を流れ続け、ドリフト・ガス排出口１９２から出る。エレクトロスプレー先端２０と吸引電極１９１の間の電位差により、イオンが基板５６の開口１９６を通りイオン領域１９４内に加速される。第２ガス流２０２は、試料中性分子がチャンバ“ＩＩ”に入るのを防ぎ、イオン２４をＰＦＡＩＭＳフィルタ４０（チャンバＩＩ内の電極４４，４６）に移送する。この通過したイオンは、次に、検出器電極７０，７２を用いるか、または図３Ｂの質量分析計を用いて検出される。第２ガス流２０２は排出流２０４となって排出される。偏向電極および吸引電極１９８，２００に電圧を印加していないとき、試料・イオンは、局部検出器電極７２および７０により、チャンバ“Ｉ”内で、クラスタ状態で観測できる。電極１９８および２００を電圧印加状態または印加しない状態に切り換えることにより、化学試料を高精度で識別するための多くの情報を得ることができる。
【０１４９】
図１７は、本発明の１つの実施形態で得られた、ブタノンからデカノンまでの、ケトンの同族列試料を示す。図から、同一化学種に対しては、クラスタ・イオン（上側プロット）はモノマー・イオン（下側プロット）に比べて大幅に異なる補償信号を必要とする。モノマー・ピークとクラスタ・ピークのピーク位置の差を観測することにより、化合物の識別レベルを大幅に向上できる。例えば、ブタノンでは、モノマー状態のピーク位置は−９ボルト付近で発生するが、クラスタ・ピークはゼロ付近である。例えば、デカノンでは、モノマー・ピークはゼロ付近であるが、クラスタ・ピークは約＋４ボルトである。
【０１５０】
図１８に示す実施形態の意図は、図１６の実施形態と同一である。このシステムでは、モノマー状態とクラスタ状態の動作条件の切換えは、カーテン・ガス流１９０ａおよび１９２ａを制御することによりなされる。カーテン・ガスを供給することにより、試料中性分子２８はチャンネル“ＩＩ”に流入するのを阻止され、モノマー状態のイオンを分析できる。例えば、カーテン・ガス１９０ａおよび１９２ａを同一方向に流し、開口１９６から排出することもできる。チャンネル“ＩＩ”内のガス流が図１６のシステムと同一構成である場合、案内電極２０６および２０８を設けて、イオンをチャンネル“ＩＩ”内に案内する。また、吸引電極を使用して、イオンをチャンネル“ＩＩ”内に吸引する。カーテン・ガスを止めたときは、試料中性分子および試料・イオンを、ポンプ２０４ａを使用して第２チャンネル“ＩＩ”内に吸入できるため、クラスタ状態のイオンを検出できる。ガス流２０２および２０４も使用できる。出力セクションは質量分析計に接続できる。
【０１５１】
本発明の用途では、高電界非対称イオン移動度濾過方式は、高周波高電圧波形を利用する。電界は、平板状構成が望ましいイオン移送路方向に直角に印加される。この好ましい平板状構成により、ドリフト・チューブを小型で低コストに、好ましくはミクロ機械加工により製造できる。また、電子回路を最小化でき、また全体予測電力を、現場測定に適する４ワット（非加熱）以下にできる。
【０１５２】
発明者らは、エレクトロスプレーと濾過コンポーネントを組み合わせた新規な装置について説明してきたが、さらに、ミクロ機械加工されたＰＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・インタフェース・チップを開示する。ＰＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・インタフェース・チップは、エレクトロスプレー質量分析計用のすべての従来の分子−濾過方法に比較して、特有の利点を備える。同時に、この方法は、毛管電気泳動のような液体内調製手法と組み合わせて使用できる。
【０１５３】
本発明の実施形態では、トリブチルアミンをＰＦＡＩＭＳフィルタおよび検出器中にエレクトロスプレーから噴射した。図１９には、溶媒中のアミンおよび溶媒溶離剤そのものに対して得られたスペクトルを示す。溶離剤そのものに対する応答は実質的に無く、アミンに対する応答は大きい。これは本発明の実際の価値および機能を示している。
【０１５４】
本発明は、小型で低コストのパッケージで、改良された化学分析を実現する。本発明は、小型で現場使用可能なパッケージ内で、イオン移動度に基づいて化学種を識別する新規な方法および装置により、従来技術のＴＯＦ−ＩＭＳおよびＦＡＩＭＳデバイスのコスト、サイズ、性能限界を克服する。結果的に、新規な平板状の高電界非対称イオン移動度分光計デバイスは、エレクトロスプレー先端と緊密に結合して、新しい種類の化学センサ（独立したデバイス、またはＭＳと接続するデバイスのどちらも可能）を実現する。現場使用可能で一体化されたＰＦＡＩＭＳ化学センサを実現でき、このセンサは、現場で、広範囲の化合物を識別するための、高精度のリアルタイムまたはほぼリアルタイムの直交データ（orthogonal data）を高速で生成できる。これらのセンサは、広範囲の化学種の同時検出を可能にする別の能力を有し、試料中の陽イオンおよび陰イオンの両方を同時検出する能力を備える。さらに別の利点は、このセンサは、現場で、低消費電力で作動できる経済的・小型・大量生産可能なパッケージで実現でき、さらに、各種の検出された化学種を完全に識別できる直交データを生成できる。
【０１５５】
従来技術の円筒形構成と比べたＰＦＡＩＭＳ構成の別の利点は、ＰＦＡＩＭＳが、電界強度に対して異なるα依存度を有する（αに関する詳細は、バックグラウンド・セクションを参照）全種類のイオンを濾過し、それらに作用する能力を有することである。この事実により、未知の複合試料混合物の測定を実行する際の複雑性を大幅に低減できる。
【０１５６】
当業者には、図１２Ｃ−Ｄの従来技術の円筒形構成では、放射状電界分布が不均一であることは理解されるであろう。一方、図３Ａ、Ｂに示すＰＦＡＩＭＳのような本発明の実施形態では、ＰＦＡＩＭＳ構成のイオン・フィルタ電極間の電界分布（周縁部電界は無視）は均一であり、また電界も均一である。
【０１５７】
平板状ＦＡＩＭＳ構成のイオン分離に要する時間は、イオン集中状態に達していると、従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳ構成に比べて大幅に短い（約１０分の１）。
【０１５８】
本発明の実施形態は、円筒形、平板型および別の形状を使用する方法ならびに装置においても実現できるが、これらも、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。本発明の用途例には、生物センサ、化学センサなどでの使用が含まれる。前述の特定の実施形態のさまざまな変更も、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。本明細書に開示する例は説明目的で示すものであり、これに限定するものではない。これらや他の実施形態の範囲は、特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。
【０１５９】
本発明を好ましい実施形態により図示し、説明してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の精神と範囲から逸脱することなく、形態または細部に各種の変更を加えるのが可能であることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１Ａ】３つの異なるイオン種についての移動度の電界依存性を示す。
【図１Ｂ】キャリヤ・ガス流および非対称高周波電界波形の影響を同時に受けたときの、イオン・フィルタの上下平行板電極間の空隙内のイオン軌道を示す。
【図１Ｃ】イオン・フィルタに使用される非対称ＲＦ電界波形の簡略図である。
【図１Ｄ１】ＲＦ電界で発生する変位を打ち消すために印加する補償電圧を示す。
【図１Ｄ２】ＲＦ電界だけを印加したときの初期位置からのイオン軌道と、補償電界だけを印加したときのイオン軌道とを示す。
【図１Ｄ３】ＲＦ電界および補償電界の両方を印加したときのイオン軌道を示す。
【図２】本発明の実施形態における化学センサ・システムの概略図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態におけるエレクトロスプレーを含む、液体試料調製セクションを有する化学センサを示す。
【図３Ｂ】本発明の実施形態におけるエレクトロスプレーを含む、液体試料調製セクションを有する化学センサを示す。
【図３Ｂ１】本発明の実施形態における機械加工されたエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図３Ｃ】本発明の実施形態における蛇行電極を示す。
【図３Ｄ】本発明の実施形態におけるハウジングを形成する基板を示す。
【図４Ａ】本発明の実施形態における間隔を空けた絶縁基板を有するＦＡＩＭＳ分光計を示す。
【図４Ｂ】本発明の実施形態における別の構造電極の例を示す。
【図４Ｃ】本発明の実施形態における、電極縁端部の上に重なる絶縁スペーサを有するフィルタの側面断面図を示す。
【図４Ｄ】本発明の実施形態における、スプレー・チップに通じる分離チャンネルに試料を送る試料収容部を有するエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図５Ａ】本発明の実施形態における、イオン脱溶媒のための対称ＡＣ高周波電界を示す。
【図５Ｂ】本発明の実施形態における、ＦＡＩＭＳデバイスに一体化された脱溶媒領域を示す。
【図６】質量分析計に接続された従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳを示す。
【図７Ａ】本発明の実施形態における、改良された円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図７Ｂ】本発明の実施形態における、改良された円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図８】本発明の実施形態におけるエレクトロスプレー取付けタワーを示す。
【図９Ａ】本発明の実施形態における案内電極を組み合わせたエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図９Ｂ】本発明の実施形態における案内電極を組み合わせたエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図１０Ａ】本発明の実施形態における制御システムを示す。
【図１０Ｂ】本発明の実施形態における制御信号を示す。
【図１１Ａ】本発明の実施形態におけるチップ・レセプタクルを示す。
【図１１Ｂ】本発明の実施形態における、質量分析計と接合するチップ・レセプタクルを示す。
【図１２Ａ】本発明の実施形態における平板状ＦＡＩＭＳを示す。
【図１２Ｂ】本発明の実施形態における平板状ＦＡＩＭＳを示す。
【図１２Ｃ】従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図１２Ｄ】従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図１３Ａ】本発明の実施形態における、上側基板の開口を通過して上方からイオン領域内に挿入されたエレクトロスプレーを示す。
【図１３Ｂ】本発明の実施形態における、側面からイオン領域内に挿入されたエレクトロスプレーを示す。
【図１４Ａ】本発明の実施形態における長軸方向電界駆動の例を示す。
【図１４Ｂ】本発明の実施形態における長軸方向電界駆動の例を示す。
【図１５Ａ】本発明の実施形態における分岐ガス流の例を示す。
【図１５Ｂ】本発明の実施形態における分岐ガス流の例を示す。
【図１６】本発明の実施形態における２チャンネルの例を示す。
【図１７】本発明の実施形態における、異なるイオン化源についての補償電圧に対するケトンの依存性を示す。
【図１８】本発明の実施形態における２チャンネルの例を示す。
【図１９】本発明の実施形態における検出スペクトルを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ１】
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【図１Ｄ２】
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【図１Ｄ３】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｂ１】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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