(57)【要約】本発明は、R1〜R7が請求項で定義される、式（Ｉ）の化合物、および、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）を選択的に阻害するためのそれらの使用、に関する。したがって、このピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドは、変形性関節疾患を治療するために使用することができる。【化１】2006515595.tif 000027
2006515595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006515595.tif 000022
の化合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、および／または、それらの形態のあらゆる割合での混合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の生理的に認容できる塩。
上記式中、
R1は、水素原子、または、-(C1-C6)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C6)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
２．-(C1-C6)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３．-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素、もしくは、
３.４２）-(C1-C6)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C6)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OHであり、
４．Het、ここでHetは、飽和もしくは不飽和の、単環もしくは二環、３〜１０員複素環系であって、１、２もしくは３個の、同一または異なった、窒素、酸素および硫黄の組からの環へテロ原子を含み、非置換、または、１回またはそれ以上置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）シアノ、
４.３）ニトロ、
４.４）ヒドロキシル、
４.５）アミノ、
４.６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
４.７）-C(O)-OH、
４.８）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.９）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.１０）ピリジル、または
４.１１）フェニル、ここでフェニルは非置換、または、ハロゲン、(C1-C6)-アルコキシ、および、(C1-C6)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回またはそれ以上置換されている、
であり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、または
５．-S-(C1-C6)-アルキル
である。
【請求項２】
式（Ｉ）中、
R1は、水素原子、または、-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C4)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
２．-(C1-C4)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導できる、５−、６−、または、７−員の飽和環を形成し、ここで、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３もしくは４であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素原子、もしくは、
３.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導できる、５−、６−、または、７−員の飽和環を形成し、ここで、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OH、であり、
４．Het、ここでHetは、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ[１,４]ジオキシン、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、４H−ベンゾ[１,４]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、オキシラン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,４−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソオキサゾール、イソチアゾ−ル、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、フタラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、テトラゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアゾール、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、そして、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）アミノ、
４.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
４.４）-C(O)-OH、
４.５）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.６）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.７）ピリジル、または
４.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、または、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されている、
である、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）中、
R1は、水素原子であり、
R2は、-(C1-C2)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１１）水素原子、もしくは
１.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.２１）水素原子、もしくは
１.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一もしくは異なって、
１.４１）水素原子、もしくは、
１.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、ここでR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、もしくは、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でももしくは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、または
１.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
１.６１）ハロゲン、
１.６２）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、もしくは
１.６３）-C(O)-OH、であり、または
２．Het、ここでHetは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、そして、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
２.１）ハロゲン、
２.２）アミノ、
２.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
２.４）-C(O)-OH、
２.５）-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.６）-O-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.７）ピリジル、または
２.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．メチル、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．トリフルオロメトキシ
である、請求項１または２の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化２】
2006515595.tif 000023
の化合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、および／または、それらの形態のあらゆる割合での混合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の生理的に認容できる塩の、マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の増加した活性がその経過に関与する疾患を予防または治療する医薬品を製造するための使用。
上記式中、
R1は、水素原子、または、-(C1-C6)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C6)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
２．-(C1-C6)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３．-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素、もしくは、
３.４２）-(C1-C6)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C6)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OH、であり、
４．Het、ここでHetは、飽和もしくは不飽和の、単環もしくは二環、３〜１０員複素環系であって、１、２もしくは３個の、同一または異なった、窒素、酸素および硫黄の組からの環へテロ原子を含み、非置換、または、１回またはそれ以上置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）シアノ、
４.３）ニトロ、
４.４）ヒドロキシル、
４.５）アミノ、
４.６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
４.７）-C(O)-OH、
４.８）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.９）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.１０）ピリジル、または
４.１１）フェニル、ここでフェニルは非置換、または、ハロゲン、(C1-C6)-アルコキシ、および、(C1-C6)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回またはそれ以上置換されている、
であり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、または
５．-S-(C1-C6)-アルキル
である。
【請求項５】
式（Ｉ）中、
R1は、水素原子、または、-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C4)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
２．-(C1-C4)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導でき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素原子、もしくは、
３.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導でき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OH、であり、または
４．Het、ここでHetは、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ[１,４]ジオキシン、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、４H−ベンゾ[１,
４]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、オキシラン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,４−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソオキサゾール、イソチアゾ−ル、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、フタラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、テトラゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアゾール、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、そして、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）アミノ、
４.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
４.４）-C(O)-OH、
４.５）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.６）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.７）ピリジル、または
４.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、または、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されている、
である請求項４の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）中、
R1は、水素原子であり、
R2は、-(C1-C2)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は、
１．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は、
１.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１１）水素原子、もしくは
１.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.２１）水素原子、もしくは
１.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一もしくは異なって、
１.４１）水素原子、もしくは、
１.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、もしくは、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でももしくは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し
、または
１.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
１.６１）ハロゲン、
１.６２）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、もしくは
１.６３）-C(O)-OH、であり、または
２．Het、ここでHetは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、および、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
２.１）ハロゲン、
２.２）アミノ、
２.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
２.４）-C(O)-OH、
２.５）-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.６）-O-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.７）ピリジル、または
２.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
ものであり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．メチル、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．トリフルオロメトキシ
である、請求項４または５の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項７】
式（II）
【化３】
2006515595.tif 000024
の化合物と、
ａ）式(IIIａ)または(IIIｂ)
【化４】
2006515595.tif 000025
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式（Ｉ）で与えられた意味を有し、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1-C4-アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって、活性エステルもしくは混合無水物を形成する〕
の化合物とを反応させ、式(Ｉ)の化合物を形成し、場合によっては、生成物をそれらの生理的に受容できる塩に変換するか、または、
ｂ）式(II)の化合物を、式(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物と反応させ、式(IVａ)または(IVｂ)
【化５】
2006515595.tif 000026
〔式中、R1〜R7は式（Ｉ）で与えられた意味を有し、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1-C4-アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって、活性エステルもしくは混合無水物を形成する〕
の化合物を得、そして、式(IVａ)または(IVｂ)の化合物を精製し、そして次に、場合によっては、式(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物を用いて、式(Ｉ)の化合物に変換する、
ことを含む、請求項１〜６のいずれかの式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかの式（Ｉ）の少なくとも１個の化合物の有効量と、製薬的に適切で生理的に受容できる担体物質、添加剤および／または他の活性化合物および補助物質とを含有する医薬。
【請求項９】
疾患が、変形性関節疾患、例えば変形性関節症、脊椎症、および、関節の外傷、または、関節間軟骨もしくは膝蓋骨の損傷、もしくは捻挫後の、比較的長期の関節固定化の後の軟骨欠損；または、結合組織の疾患、例えば膠原病、歯周病、創傷治癒障害；ならびに、運動器官の慢性的疾患、例えば炎症性の、免疫学的に決定された、もしくは代謝的に決定された、急性もしくは慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝障害；または癌疾患、例えば乳癌である、マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の増加した活性がその経過に関与する疾患を予防または治療する医薬を製造するための、請求項４〜６のいずれかの式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドの、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）を選択的に阻害するための使用に関する。したがって、このピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドは、変形性関節疾患を治療するために使用することができる。
【０００２】
変形性関節症およびリウマチのような疾患においては、関節の破壊が起こり、この破壊は、特に、コラーゲナーゼによるコラーゲンのタンパク分解により生じるものである。コラーゲナーゼは、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）スーパーファミリーに属している。生理的条件下で、ＭＭＰはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンを分解し、そのために、骨および結合組織において重要な役割を果たしている。多くの数の、異なった、ＭＭＰおよび／またはコラーゲナーゼ阻害剤が開示されてきている（EP 0 606 046；WO 94/28889）。公知のＭＭＰ阻害剤は、しばしば、唯一つのＭＭＰのクラスのみに関与する特異性を欠く短所を有している。その結果、ほとんどのＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰの触媒ドメインの構造が類似しているために、同時に多くの種類のＭＭＰを阻害する。そのために、これらの阻害剤は、生命維持に不可欠な機能を有する酵素を含む、多くの酵素に対して作用するという、好ましくない性質を有している（Massova I等、The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095）。
【０００３】
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミド、および、２,４−置換ピリジンＮ−オキシドが、プロリンヒドロキシラーゼ、および、リシンヒドロキシラーゼを阻害し、その結果、コラーゲン特異的な水酸化反応に作用を及ぼすことにより、コラーゲン生合成の阻害をもたらすことが、知られている（EP 0418797；EP 0463592）。このコラーゲン生合成の阻害は、細胞が少量しか細胞間隙に放出できないような、非機能性の低水酸化コラーゲン分子の生成をもたらす。さらに、この低水酸化コラーゲンは、コラーゲンマトリックスに組み込まれることができず、非常に容易にタンパク分解される。これらの効果により、細胞外に沈着するコラーゲンの全体的な量が低下する。特許出願WO 02/064571およびWO 02/064080から、ある種のピリジン−２,４−ジカルボン酸ジアミド、および、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミド、がＭＭＰ１３のアロステリック阻害剤でありうることが知られている。
【０００４】
WO 02/064571は、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸、および、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸誘導体、ならびに、それらの選択的なＭＭＰ１３阻害を記載している。EP 0418797は、また、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸誘導体、および、それらのプロリンヒドロキシラーゼに対する阻害作用を記載している。ピリミジン−４,６−ジカルボン酸によるこの阻害は、社内の実験で確認することができた。そのために、WO 02/064571およびEP 0418797に記載された化合物は、プロリンヒドロキシラーゼを阻害する結果、コラーゲン生合成もまた阻害され、非機能性の低水酸化コラーゲンが生成され、細胞が少量しか細胞間隙にこの分子を放出できないという、欠点を有している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、選択的にＭＭＰ１３を阻害する一方、プロリンヒドロキシラーゼは阻害せず、そのために、変形性関節疾患をより効率的およびより特異的に治療するために好適な化合物を見出すことである。
【０００６】
今回、本発明により用いられた化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の強力な阻害剤であり、その一方、本発明により用いられた化合物が、ＭＭＰ３および８に対して実質的に活性を有さず、プロリンヒドロキシラーゼを阻害しないことが、見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、それゆえに、式（Ｉ）
【化１】
2006515595.tif 000003
の化合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、および／または、それらの形態のあらゆる割合での混合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の生理的に認容できる塩を、その進行がマトリックスメタロプロテイナーゼ１３の増大した活性に関与する疾患の、予防および治療のための医薬の製造のために使用することに関する。
【０００８】
上記式中、
R1は、水素原子、または、-(C1-C6)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C6)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
２．-(C1-C6)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３．-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員環の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、この窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素原子、もしくは、
３.４２）-(C1-C6)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、
または、７−員環の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、この窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C6)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OH、であり、
【０００９】
４．Het、ここでHetは、飽和もしくは不飽和の、単環もしくは二環、３〜１０員複素環系であって、１、２もしくは３個の、同一または異なった、酸素、硫黄および窒素の組からの環へテロ原子を含み、非置換、または、１回またはそれ以上置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）シアノ、
４.３）ニトロ、
４.４）ヒドロキシル、
４.５）アミノ、
４.６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
４.７）-C(O)-OH、
４.８）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.９）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.１０）ピリジル、または
４.１１）フェニル、ここでフェニルは非置換、または、ハロゲン、(C1-C6)-アルコキシ、および、(C1-C6)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回またはそれ以上置換されている、
であり、そして
【００１０】
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、または
５．-S-(C1-C6)-アルキルである。
【００１１】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物において、
R1は、水素原子、または、-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C4)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
２．-(C1-C4)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員環の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、その窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３もしくは４であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素原子、もしくは、
３.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員環の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、または
３.６７）-C(O)-OH、であり、
【００１２】
４．Het、ここでHetは、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ[１,４]ジオキシン、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、４H−ベンゾ[１,４]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、オキシラン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,４−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソオキサゾール、イソチアゾ−ル、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、フタラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、テトラゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアゾール、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、および、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）アミノ、
４.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
４.４）-C(O)-OH、
４.５）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.６）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.７）ピリジル、または
４.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
【００１３】
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、または、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されている、
ものの使用にも関している。
【００１４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物において、
R1は、水素原子であり、
R2は、-(C1-C2)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１１）水素原子、もしくは
１.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.２１）水素原子、もしくは
１.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一もしくは異なって、
１.４１）水素原子、もしくは、
１.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、もしくは、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でももしくは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
１.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
１.６１）ハロゲン、
１.６２）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、もしくは
１.６３）-C(O)-OH、であり、
【００１５】
２．Het、ここでHetは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、および、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
２.１）ハロゲン、
２.２）アミノ、
２.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
２.４）-C(O)-OH、
２.５）-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.６）-O-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.７）ピリジル、
２.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．メチル、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．トリフルオロメトキシである、
ものの使用にも関している。
【００１６】
本発明は、また、式（Ｉ）
【化２】
2006515595.tif 000004
の化合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、および／または、それらの形態のあらゆる割合での混合物、および／または、式（Ｉ）の化合物の生理的に認容できる塩に関する。
【００１７】
ここで上記式中、
R1は、水素原子、または、-(C1-C6)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C6)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
２．-(C1-C6)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C6)-アルキルであり、
【００１８】
３．-(C6-C14)-アリール、ここでアリールは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C6)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C6)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、または、７−員環の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素原子、もしくは、
３.４２）-(C1-C6)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−、
または、７−員環の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素の組からのヘテロ原子により、さらに１個または２個の炭素原子を置換することもでき、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C6)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C6)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OH、であり、
【００１９】
４．Het、ここでHetは、飽和もしくは不飽和の、単環もしくは二環、３〜１０員複素環系であって、１、２もしくは３個の、同一または異なった、酸素、硫黄および窒素の組からの環へテロ原子を含み、非置換、または、１回またはそれ以上置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）シアノ、
４.３）ニトロ、
４.４）ヒドロキシル、
４.５）アミノ、
４.６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、
４.７）-C(O)-OH、
４.８）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.９）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４.１０）ピリジル、または
４.１１）フェニル、ここでフェニルは非置換、または、ハロゲン、(C1-C6)-アルコキシ、および、(C1-C6)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回またはそれ以上置換されている、
であり、そして
【００２０】
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回または３回置換されており、または
５．-S-(C1-C6)-アルキルである。
【００２１】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物において、
R1は、水素原子、または、-(C1-C4)-アルキルであり、
R2は、-(C1-C4)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１）水素原子、もしくは
１.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
２．-(C1-C4)-アルキル-O-R8、ここでR8は、
２.１）水素原子、もしくは
２.２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
３.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.１１）水素原子、もしくは
３.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
３.２１）水素原子、もしくは
３.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
３.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、もしくは、チオモルホリンから誘導されうる５−、６−、または、７−員環の飽和環を形成し、ここで窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３もしくは４であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一または異なって、
３.４１）水素原子、もしくは、
３.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、もしくは、チオモルホリンから誘導されうる５−、６−、または、７−員環の飽和環を形成し、ここで窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
３.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
３.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
３.６１）ハロゲン、
３.６２）シアノ、
３.６３）ニトロ、
３.６４）ヒドロキシル、
３.６５）アミノ、
３.６６）-C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、もしくは
３.６７）-C(O)-OH、であり、
【００２２】
４．Het、ここでHetは、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ[１,４]ジオキシン、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、４H−ベンゾ[１,
４]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、オキシラン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,４−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソオキサゾール、イソチアゾ−ル、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、フタラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、テトラゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアゾール、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、および、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
４.１）ハロゲン、
４.２）アミノ、
４.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
４.４）-C(O)-OH、
４.５）-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.６）-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
４.７）ピリジル、または
４.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
【００２３】
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、または、
４．-O-(C1-C6)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されている、
ものである化合物にも関している。
【００２４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物において、
R1は、水素原子であり、
R2は、-(C1-C2)-アルキルであって、ここでアルキルは、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１．フェニル、ここでフェニルは、それぞれ独立して、１回、２回または３回、置換されており、その置換基は：
１.１）-(C2-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.１１）水素原子、もしくは
１.１２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.２）-O-(C1-C4)-アルキル-C(O)-O-R8、ここでR8は
１.２１）水素原子、もしくは
１.２２）-(C1-C4)-アルキルであり、
１.３）-N(R14)-(R15)、ここでR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、または、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でもまたは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.４）-(CH2)k-N(R9)-(R10)、ここでｋは２、３、４もしくは５であり、R9およびR10は、それぞれ独立して、同一もしくは異なって、
１.４１）水素原子、もしくは、
１.４２）-(C1-C4)-アルキルであり、
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラジン、もしくは、チオモルホリンから誘導できる基を形成し、窒素の場合は、窒素原子は、それぞれ独立して、非置換でももしくは-(C1-C4)-アルキルで置換することもでき、
１.５）-O-(C2-C4)-アルキル-N(R9)-R10、ここでR9およびR10は、上記の意味を有し、
１.６）-N(H)-C(O)-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、または、１回、２回または３回置換されており、その置換基は、
１.６１）ハロゲン、
１.６２）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、もしくは
１.６３）-C(O)-OH、であり、
【００２５】
２．Het、ここでHetは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、１,２,３−トリアゾール、または、１,２,４−トリアゾールであり、および、Hetは、非置換、または、それぞれ独立して、１回、２回もしくは３回置換されており、その置換基は、
２.１）ハロゲン、
２.２）アミノ、
２.３）-C(O)-O-(C1-C4)-アルキル、
２.４）-C(O)-OH、
２.５）-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.６）-O-(C1-C4)-アルキル、ここでアルキルは非置換、もしくは、ハロゲンで、１回、２回もしくは３回置換されており、
２.７）ピリジル、
２.８）フェニル、ここでフェニルは非置換、もしくは、ハロゲン、-(C1-C4)-アルコキシ、および、-(C1-C4)-アルキルの組からの置換基で、それぞれ独立して、１回もしくはそれ以上置換されている、
であり、そして
【００２６】
R3、R4、R5、R6およびR7は、同一または異なって、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．メチル、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．トリフルオロメトキシである、
ものである化合物にも関している。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素を意味するものと理解される。
【００２８】
「-(C1-C6)-アルキル」という用語は、可能な最も広い意味で、炭素原子を１、２、３、４、５または６個含む炭化水素基であり、その炭素鎖は直鎖または分枝鎖または環状炭化水素基もしくは直鎖と環状基の組み合わせから成っているもの、を意味するものと理解される。
【００２９】
例えば、直鎖および分枝鎖炭化水素基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルであってよく、一方、環状基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよく、ならびに、直鎖と環状基の組み合わせは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであっていい。
【００３０】
「R4およびR5またはR5およびR6は、それらがそれぞれの場合に結合している炭素原子と一緒になって、芳香族性または飽和した、５−または６−員環を形成し、および、酸素、窒素または硫黄の組からのゼロ、１個または２個のヘテロ原子を含んでいる」という語句は、例えば、ジオキソラン、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキソチオラン、チオピラン、チアゾール、イソチアゾール、２−イソチアゾリン、イソチアゾリジン、または、チオモルホリン、から誘導できる基を意味するものと理解される。
【００３１】
「-(C6-C14)-アリール」という用語は、環中に炭素原子６〜１４個を有する芳香族性炭素基を意味するものと理解される。-(C6-C14)-アリールの例は、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、ビフェニリル（例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル）、アンスリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、および、特に、フェニル基は好ましいアリール基である。
【００３２】
「Het」という用語は、飽和または不飽和の、単環または二環、３−〜１０−員環の複素環系であって、１、２、または、３個の、同一または異なった、窒素、酸素および硫黄の組からのヘテロ原子を含むもの、を意味するものと理解される。基礎となる単環または二環の複素環系で、Hetは環状原子を、３、４、５、６、７、８、９または１０個、含んでいる。単環系は、３−、４−、５−、６−、または、７−員環であっていい。二環式Hetでは、２個の環が互いに結合でき、環の１個は５−または６−員複素環であり、他の環は、５−または６−員複素環または炭素環状環であることが可能である。二環式Het基は、例えば、環状原子の８、９または１０個から構成することができる。Hetは、環中いかなる二重結合も有さない飽和複素環系、および、１個またはそれ以上の二重結合を含み、安定な環系を形成する不飽和複素環系（単不飽和型および多不飽和型複素環系を包含する）、を含む。不飽和環は、部分的に不飽和であっても、芳香族系を形成してもいい。Het基は、窒素、酸素および硫黄の組からの、同一のまたは異なったヘテロ原子を含有している。Het基がそれから誘導できる複素環の例には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフラン[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フアラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ファタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサ��リル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、および、キサンテニル、の基が挙げられる。
【００３３】
好ましいのは、ピリジル、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または、４−ピリジル；ピロール、例えば、２−ピロール、および、３−ピロール；フリル、例えば、２−フリル、および、３−フリル；チエニル、例えば、２−チエニル、および、３−チエニル；イミダゾリル；ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、プリニル、ならびに、プテリジニルが挙げられる。
【００３４】
特に好ましいのは、次のグループから選ばれるHetである；アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾ[１,４]ジオキシン、４H−ベンゾ[１,４]オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、またはピリドピリミジン等、および、また、これらリストされた複素環と炭素環との結合または炭素環との環形成（annelation）により生じる環系であって、例えば、それら複素環のベンゾ環化、シクロペンタ環化、シクロヘキサ環化、または、シクロヘプタ環化誘導体である。適切な窒素複素環は、また、Ｎ−オキシドとして、または、適切な窒素原子が-(C1-C6)-アルキル基によってアルキル化されている第四級塩として、存在することができる。Het基は、非置換またはリストされた定義に従って置換することができる。
【００３５】
「骨関節症」という用語は、主に、個々の関節の構成成分および関節組織への変形圧力および負荷能力との間の不均衡に関連して発症し、軟骨の破壊の増加と関連し、主として炎症性ではない疾患を意味する。関節軟骨への損傷、例えば摩損、脱髄および硝子質化に、軟骨下骨（subchondral bone）中の反応性変化が続き、そして、被膜変化（capsule change）もまた、病理学的には顕著である。「脊椎症（spondylosis）」という用語は、脊椎体の関節症を意味し、この関節症は、脊椎体および脊椎椎間板からの軟骨の非炎症性欠失によって特徴つけられる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（II）
【化３】
2006515595.tif 000005
の化合物と、
ａ）式（IIIa）または（IIIｂ）
【化４】
2006515595.tif 000006
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式（Ｉ）で与えられた意味を有し、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1-C4-アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって、活性エステルもしくは混合無水物を形成する〕
の化合物とを反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成し、場合によっては、生成物をそれらの生理的に受容できる塩に変換する、または、
【００３７】
ｂ）式（II）の化合物を、式(IIIa)または（IIIb）の化合物と反応させ、式(IVa)または(IVb)
【化５】
2006515595.tif 000007
〔式中、R1〜R7は式（Ｉ）で与えられた意味を有し、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1-C4-アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって、活性エステルもしくは混合無水物を形成する〕
の化合物を得、そして、式(IVa)または(IVb)の化合物を精製し、そして次に、場合によっては、式(IIIa)または（IIIb）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換する、
ことにより製造できる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の製造、および、そのために必要とされる出発物質の製造（そうした物質が市販されていない場合）を以下にさらに詳しく記載する。
【００３９】
本発明の化合物は、二つの成分、即ち、式（II）のピリミジン誘導体、および、式（IIIa）または(IIIb)のアミンを等モルで混合し、それらを−３０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃の温度で反応させ、式（IVa）または(IVb)の化合物を得て、次に式（IVa）または(IVb)の化合物と、式（IIIa）または(IIIb)のアミンを等モル量まで、類似の方法で反応させることにより、最も容易に製造できる。反応の終了は、例えば薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ−ＭＳを用いて測定できる。この方法の変法は、反応を適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレンもしくはテトラクロロエチレン、ベンゼンもしくはトルエン、またはその他の極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトンもしくはジメチルスルホキシドの中で行われる反応である。この結合の反応温度は、室温と溶媒の沸点との間であり、室温から１３０℃までの範囲の温度が特に好ましい。
【００４０】
反応は、エチルクロロホルメートのような、混合無水物、または、パラニトロフェニルエステル（Ｙ＝ClCH2-COOまたはNO2-C6H4-O）のような活性エステルを用いて行うことができる。適切な方法は公知であり、文献に記載されている。
【００４１】
式（II）の化合物または式（IVa）または（IVb）の化合物は、ＹがOHでありおよび対応するカルボン酸がその場で（in situ）慣用のカップリング剤を用いて活性化された場合は、式（IIIa）または(IIIb)のアミンと反応させることもできる。そうしたカップリング剤の例には、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）もしくはジイソプロピルカルボジイミド（DCI）、または、N,N'−カルボニルジアゾール、例えば、N,N'−カルボニルジイミダゾール、または、ウロニウム塩、例えば、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウム四フッ化ボレート（TOFU）もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,３,３−テトラメチルウロニウム六フッ化ホスフェート（HATU）が挙げられる。適切な方法は知られている。
【００４２】
もし、式（IIIa）または（IIIb）のアミンで、市販のものが入手できない場合は、文献で知られた方法を用いて、対応する市販の出発物質から製造することができる。アミンのための適切な出発物質の例には、ニトリル、ニトロ化合物、カルボキシアミド、カルボン酸エステル、カルボン酸、アルデヒド、および、臭化物が挙げられる。ニトリル、ニトロ化合物、および、カルボキシアミドは、公知の方法によりアミンに還元できる。カルボン酸、および、カルボン酸エステルはカルボキシアミドに変換できる。アルデヒドは、NH4Ac/NaBH4を用いた還元的アミノ化により直接にアミンに変換でき、または、最初にヒドロキシルアミンを用いてオキシムに変換し、ついで、還元によりアミンに変換することができる。
【００４３】
場合によっては、反応は塩基の存在下で行うことができる。適切な追加する塩基の例には、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、または、第四級アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン、または、複素環アミン、例えば、Ｎ−アルキルモルホリン、ピリジン、キノリンもしくはジアルキルアニリンが挙げられる。
【００４４】
場合によっては、生成物、特に式（IVa）または（IVb）の化合物は、例えば、抽出またはクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル）により、精製される。単離された生成物は、再結晶でき、場合によっては、適切な酸と反応させて生理的に受容可能な塩とすることができる。適切な酸の例には、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、または、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸もしくはアスコルビン酸、が挙げられる。
【００４５】
市販のものが入手できない場合には、式（IIIa）または（IIIb）の出発物質は容易に調製できる（例えば、Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum [Organicum, basic practical course in organic chemistry], 第15版、VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976年；第８２２頁の方法の索引には異なった可能な方法の総説が含まれている）。
【００４６】
式（II）の出発物質は、例えば、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸、または、ピリジン−２,４−ジカルボン酸と反応させ、対応するピリミジン−４,６−ジカルボン酸ハロゲン化物、または、ピリジン−２,４−ジカルボン酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物（文献公知の方法を用いて）、好ましくは触媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で、得ることができる。この酸ハロゲン化物は次に、例えば、パラニトロベンジルアルコールのような適切なアルコールとの反応により対応する活性化アルコールを得るか、または、メタノールもしくはエタノールのような低級アルコールとの反応により対応するエステルを与えることができる。ピリミジン−４,６−ジカルボン酸は、最初に、追加した適切なカルボン酸または塩化ギ酸エチルのようなカルボン酸エステルの存在下で、混合型無水物に変換され、ついで、式（IIIa）または（IIIb）、および、式（IVa）または（IVb）の化合物のアミンと反応させ、本発明の化合物を得ることができる。対応する方法も文献に記載されている。
【００４７】
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸は、文献公知の方法、例えば、その部分は、市販の２−メルカプト−４,６−ジメチルピリミジンを触媒的に水素化することによる、４,６−ジメチルピリミジンの酸化により、に従って合成される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物において、ジアステレオマーまたは鏡像異性体が可能であり、選択された合成の中でそれらの混合物として得られる場合には、純粋な立体異性体への分離は、場合によってはキラル支持体上のクロマトグラフィーによって、または、式（Ｉ）のラセミ体の塩形成が可能な場合は、光学的に活性な塩基もしくは酸を補助物質として用いて生成されたジアステレオマー塩を分別結晶することで、達成できる。鏡像異性体の、薄層またはカラムクロマトグラフィーキラルによる分離のための適切な固定相の例には、修飾シリカゲル支持体（パークル（Pirkle）相と呼ばれる）、および、高分子量炭水化物、例えば、トリアシルセルロース、が挙げられる。当業者に知られた適切な誘導体化の後、キラル固定相上のガスクロマトグラフィー法も、分析目的のために用いることができる。ラセミ型カルボン酸の鏡像異性体を分離するために、溶解性の異なるジアステレオマー塩を、光学的に活性な塩基（通常は市販のものが入手できる）、例えば、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リシン、またはＬ−およびＤ−アルギニン、を用いて形成し、より難溶性の成分は固体で分離され、より溶解性の高いジアステレオマーは母液から分離され、ついで、純粋な鏡像異性体は、このようにして得られたジアステレオマーから分離される。
【００４９】
塩基性基、例えば、アミノ基、を含む式（Ｉ）のラセミ型化合物は、原則的に同じ方法で、光学的に活性な酸、例えば、（＋）−カンホール−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸、ならびに、（＋）−および（−）−マンデル酸、を用いて、純粋な鏡像異性体に変換することができる。アルコールもしくはアミン官能基を含むキラル化合物は、適切な活性化もしくは場合によってＮ−保護化の鏡像異性体的に純粋なアミノ酸を用いることによって対応するエステルもしくはアミドに変換することもでき、または、反対に、キラル型カルボン酸は、カルボキシル保護化の鏡像異性体的に純粋なアミノ酸を用いてアミドに、または、鏡像異性体的に純粋なヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、を用いて対応するキラルエステルに、変換することができる。鏡像異性体的に純粋な型に導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリテイは、次に、結晶化または適切な固定相上でのクロマトグラフィーにより分離されて、ここで存在している、ジアステレオマーにより、異性体を分離するために使用され、その後、適切な方法を用いて、再度、同伴したキラル分子部分を除去する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の酸性または塩基の生成物は、それらの塩の形態または遊離の形態で存在できる。好ましいのは、薬理学的に受容できる塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および、アミノ酸の塩、天然の塩基またはカルボン酸である。
【００５１】
生理的に受容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物で、塩形成可能な、それらの立体異性体を含むものから、それ自体知られた方法で製造することができる。カルボン酸は、塩基性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、および、アンモニア、または、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、もしくはトリエタノールアミン、または、その他に、塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルチニン、もしくは、アルギニン、と共に、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合によっては置換されたアンモニウム塩を生成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有している場合、安定した酸付加塩もまた、強酸を用いて製造できる。無機および有機の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、およびトリフルオロ酢酸、のいずれもがこの目的には好適である。
【００５２】
それらの薬理学的性質の結果、式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の活性の増加を含む経過をとる全ての疾患の予防および治療のために、適している。
【００５３】
これらの疾患は、変性関節疾患、例えば、変形関節症、脊椎症、および、関節の外傷、または、半月板もしくは膝蓋の損傷もしくは靭帯の破断に続く比較的長期の関節の固定化にに引き続く軟骨の消失を包含する。これには、結合組織の疾患、例えば、膠原病（collagenoses）、歯周病、創傷治癒の障害、および、運動器官の慢性疾患、例えば、炎症性、免疫決定性もしくは代謝決定型の、急性もしくは慢性の、関節炎（arthritides）、関節症（arthropathies）、筋肉痛、ならびに、骨代謝の障害、または癌、例えば、乳癌が挙げられる。本発明の医薬品は、皮下、関節内、腹腔内、または静脈内注射により投与される。直腸内、経口、吸入、または、経皮的投与も、また可能である。  
【００５４】
本発明は、また、少なくとも１個の式（Ｉ）の化合物と、製薬的に適切で、生理学的に受容可能な担体、および、場合によっては、他の適切な活性化合物、添加物、または、補助物質と一緒に、投与に適切な形態を形成する、医薬品を生産する方法にも関する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、添加物、例えば担体物質、安定剤、または、不活性希釈剤と混合され、目的に合った適切な投与形態、例えば、錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油状懸濁液、または、水性もしくは油状溶液、に慣用法を用いて成型される。使用できる不活性担体物質の例は、アラビアガム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたはデンプンであり、特にトウモロコシデンプンである。この関連で、調製物は、乾燥顆粒または湿潤顆粒として用いられる。適切な油状担体物質または溶媒の例は、植物性または動物性油、例えば、ヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００５６】
皮下、関節内、腹腔内、または静脈内注射による投与のために、活性化合物は、もし望むならば、目的に適合した物質、例えば、可溶剤、乳化剤もしくは他の補助物質を用いて、溶液、懸濁液または乳濁液とされる。適切な溶媒の例には、生理的塩化ナトリウム溶液、または、アルコール、例えば、エタノール、プロパノールもしくはグリセロール、および、追加で、糖溶液、例えば、グルコースもしくはマンニトールの溶液、または述べたものとは異なった溶媒から構成される他の混合物が挙げられる。
【００５７】
慣用の助剤、例えば、担体物質、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤もしくは滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味剤、および、安定剤、もまた使用できる。汎用で、挙げることのできる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタニウム、乳糖、マンニトールおよびその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性油、例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油もしくはゴマ種油、ポリエチレングリコール、ならびに、溶媒、例えば、無菌水、および、一水酸基もしくは多水酸基アルコール、例えば、グリセロールがある。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、医薬調製物として調製され、それぞれの単位が、式（Ｉ）の化合物を活性成分として定められた用量含んでいる、投与単位で投与される。この目的のために、式（Ｉ）の化合物は、経口的に、０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは、０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５.０ｍｇ／ｋｇ／日で、または、非経口的に、０.００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日で、投与される。投与量は、重症のケースでは、増量してもいい。しかしながら、より少ない用量もまた多くのケースで、適切である。これらの数値は、成人の治療に関している。
【００５９】
本発明を、以下により詳細に、実施例により説明する。
【００６０】
実施例１：［４−（｛［６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェノキシ）酢酸：
４−ヒドロキシベンズアルデヒドの１０ｇ（０.０８１９モル）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸の１５.９７ｇ（０.０８１９モル）を２−ブタノンの２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウムの１１.３２ｇ（０.０８１９モル）を加えた後、混合物を還流下２時間加熱した。混合物を次に減圧下濃縮し、残留物を水中に回収し、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下に濃縮した。
収量：１８.７２ｇ（９７％）
【００６１】
［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（４−ホルミルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの１８.７２ｇ（０.０７９２モル）を水／エタノール（１：１）の２００ｍＬに溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウムの６.０５６ｇ（０.０８７２モル）および水酸化ナトリウムの３.１６９ｇ（０.０７９２モル）を加えた後、混合物を還流下２.５時間撹拌した。混合物を次に減圧下濃縮し、残留物を水中に回収し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下に濃縮した。
収量：１９.９ｇ（１００％）：ｍ／ｅ＝２５１.１２
【００６２】
（４−アミノメチルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの６ｇ（０.０２３９モル）を水／エタノール（１：１）の１０ｍＬに溶解し、５バールの圧力下、室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の０.０６ｇ上で水素化した。３時間後、混合物をセライトを通してろ過し、減圧下に濃縮した。
収量：４.２６ｇ（７５％）
【００６３】
６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル：
この化合物は６−ベンジルカルバモイルピリミジン−４−カルボン酸メチルと類似の方法で製造された。
【００６４】
６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボン酸：
水酸化ナトリウム０.８８９ｇ（０.０２２２モル）を水６ｍＬに溶解した溶液を、６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボン酸メチルをメタノール８０ｍＬに溶解した溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。２.５時間後、溶媒を減圧下除去し、残留物を水３００ｍＬに溶解し、この溶液を濃縮ＨＣｌで酸性化した。沈降物を濾別し乾燥した。
収量：５.４３ｇ（９５％）ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２８９.０９
【００６５】
［４−（｛［６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボン酸の１５０ｍｇ（０.５１９ミリモル）をＤＭＦの５ｍＬに溶解し、ＴＯＴＵの１７０ｍｇ（０.５１９ミリモル）を加えた後、混合物を室温で３０分間、撹拌した。（４−アミノメチルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの１４７.６ｍｇ（０.６２ミリモル）とＮ−エチル−モルホリンを次に加えて、混合物を室温で１２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した（水／アセトニトリル）。均一な画分を減圧下、濃縮し、凍結乾燥した。
収量：１２６ｍｇ（４８％）ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝５０８.２１
【００６６】
実施例２：［４−（｛［６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸
［４−（｛［６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルカルバモイル）ピリミジン−４−カルボニル］アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの８３.６ｍｇ（０.１６ミリモル）（実施例３１）を、９０％トリフルオロ酢酸中、室温で４時間、撹拌した。アセトニトリル／水を次に加え、沈殿物を濾取し乾燥した。
収量：５５ｍｇ（７６％）ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４５２.１５
【００６７】
以下の化合物は、実施例１と類似の方法で製造された。
【表１】
2006515595.tif 000008
【００６８】
【表２】
2006515595.tif 000009
【００６９】
【表３】
2006515595.tif 000010
【００７０】
【表４】
2006515595.tif 000011
【００７１】
【表５】
2006515595.tif 000012
【００７２】
【表６】
2006515595.tif 000013
【００７３】
【表７】
2006515595.tif 000014
【００７４】
【表８】
2006515595.tif 000015
【００７５】
【表９】
2006515595.tif 000016
【００７６】
【表１０】
2006515595.tif 000017
【００７７】
【表１１】
2006515595.tif 000018
【００７８】
【化１２】
2006515595.tif 000019
【００７９】
薬理学的実施例
ヒトコラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）の触媒ドメインの酵素活性測定
このタンパク質は、INVITEK、ベルリン（カタログ番号：30 100 803）から不活性型プロ酵素として入手した。
【００８０】
プロ酵素の活性化：
プロ酵素の２容量部を、ＡＰＭＡ溶液の１容量部と、３７℃で１.５時間、インキュベートした。このＡＰＭＡ溶液は、０.１mmol/LのNaOH中に溶解したｐ−アミノフェニル水銀（II）アセテートの１０mmol/L溶液を、tris/HCl緩衝液、ｐＨ７.５（下記参照）の３容量部で希釈することで調製した。ｐＨは７.０〜７.５に、１mmol/LのHClを加えることで調整した。酵素を活性化した後、tris/HCl緩衝液を用いて、１.６７μｇ／ｍＬの濃度になるように希釈した。
【００８１】
酵素活性を測定するために、酵素溶液の１０μＬをジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液の１０μＬとともに、１５分間、インキュベートした（反応１）。酵素阻害活性を測定するために、酵素溶液の１０μＬを、酵素阻害剤を含むジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液の１０μＬとともに、１５分間、インキュベートした（反応２）。
【００８２】
反応１および反応２のいずれの場合でも、酵素反応は、基質を０.７５mmol/L含むジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）水溶液の１０μＬを加えた後、蛍光分光計（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））でモニターした。
酵素活性は、分当たりの吸光度の増加として表される。
【００８３】
阻害剤の作用は、以下の式を用いて、阻害％として計算される。
阻害％＝１００−［（反応２での分当たりの吸光度の増加）／（反応１での分当たりの吸光度の増加）×１００］
ＩＣ50、すなわち、酵素活性を５０％阻害するために必要とする阻害剤の濃度は、グラフ上で異なった阻害剤濃度での阻害％をプロットすることにより算出した。
【００８４】
緩衝液は、０.０５％Brij（Sigma社、Deisenhofen、ドイツ）、ならびに、０.１モル／Lのトリス／HCl、０.１モル／LのNaCl、および、０.０１モル／LのCaCl2（ｐＨ＝７.５）を含有している。
酵素溶液は、１.６７μｇ／ｍＬの酵素ドメインを含有している。
基質溶液は、０.７５ｍｍｏｌ／Ｌの蛍光基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２',４'−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−NH2（Bachem社、Heidelberg、ドイツ）を含有している。
以下の表２に、結果を示す。
【００８５】
【表１３】
2006515595.tif 000020
【００８６】
ヒト好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）およびヒトストロメリシン（stromelysin）（ＭＭＰ−３）の触媒ドメインの酵素活性の測定
酵素、ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンは、Weithmann等（Inflamm Res, 46 (1997), 246-252）に記載されたように、活性触媒ドメインとして調製した。酵素活性の測定、および酵素活性に対する阻害剤の阻害作用の測定もまた、この文献の記載に従って行った。
【００８７】
ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンを測定した時、上記の実施例で記載された化合物は、それぞれの場合に、１００,０００ｎMより大きなＩＣ50を有していた。それゆえに、これらの化合物は、ＭＭＰ３および８に対する阻害活性は、実質的に有していない。
【００８８】
Majamaaの方法（Eur.J.Biochem. 138 (1984), 239-245）のKauleおよびGuenzlerのバージョン（Analytical Biochemistry 184 (1990) 291-297）を用いた、プロリルヒドロキシラーゼ阻害の測定
Kedersaの方法（Collagen Relat. Res. 1 (1981) 345-353）を用いて、１４日齢のニワトリ胚のホモジネートから、硫酸アンモニウム沈殿、および、ポリ−Ｌ−プロリン−結合セファロース４Bによるアフィニテイクロマトグラフィー、およびそれに続く、ＤＥＡＥセルロースクロマトグラフィーにより調製した、プロリル４−ヒドロキシラーゼの０.０３μｇを、０.０５ｍＭのFeSO4、０.１ｍMの２−オキソ−[5-C-14]グルタレート（１００,０００ｄｐｍ）、２０μｇ（０.４ｍｇ／ｍＬ）の（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）10（財団法人蛋白質研究奨励会、箕面市、大阪府、日本）、１ｍMのアスコルビン酸、０.４ｍｇ／ｍＬのカタラーゼ、０.５ｍＭのジチオスレイトール、および、２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、ならびに、一定の濃度の測定される阻害剤（比較実験はいかなる阻害剤も含まずに行われる）を含有する、０.０４Ｍのトリス-HCl溶液（ｐＨ＝７.５）中で、３７℃で１時間、インキュベートした。その後、２０ｍＭのスクシネートおよび２−オキソグルタレート溶液の２５μＬ、ならびに、３０％HClO4を含有する０.１６Mの２,４−ＤＮＰＨ溶液の２５μＬを加えた。混合物を室温でさらに３０分間、インキュベートした後、３０００ｇで５分間、遠心した。上清の１００μＬ中の放射能を液体シンチレーション法により測定した。[1-C-14]スクシネートの産生はｄｐｍで得られた。他に指示がされなければ、全ての化学製品および試薬は、Sigma、Sigma D-82024 Trafkirchenより入手した。
【００８９】
表３で試験された化合物は、０.１μM〜１ｍMの濃度で用いられていた。可能な場合は、個別の結果のグラフ上での外挿法により、ＩＣ50値を算出した。この数値は、酵素の５０％阻害をもたらす活性阻害剤の濃度を意味している。
【００９０】
【化１４】
2006515595.tif 000021
【国際調査報告】
2006515595.tif 000028
2006515595.tif 000029
2006515595.tif 000030
2006515595.tif 000031