(57)【要約】本発明は、非経口用無晶形オランザピンの凍結乾燥製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのオランザピン、溶解補助剤および安定剤を含有する、安定な無晶形の非経口用凍結乾燥製剤。
【請求項２】
製剤が筋肉内注射を介して投与される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
オランザピンが無晶形の状態である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
溶解補助剤が酒石酸であり、安定剤がラクトースである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
オランザピンが酒石酸塩である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
ラクトースがラクトース一水和物である、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
オランザピン約１〜約20 mg/ml、ラクトース一水和物約22.5〜50mg/mlおよび酒石酸約0.35〜10 mg/mlを含有する請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
オランザピン５mg/ml、酒石酸1.7mg/mlおよびラクトース一水和物25mg/mlを含有する請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
オランザピンの量が、１、2.5、５、7.5、10、15、20 mg/mlからなる群から選択される、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
オランザピン20mg、酒石酸７mgおよびラクトース100mgを含有する請求項６に記載の製剤。
【請求項１１】
興奮状態の処置での使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
該興奮状態が、精神病障害、統合失調症、双極性障害（躁病期および混合状態の両方）、痴呆および関連障害、および神経変性障害からなる群から選択される障害に関連している、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
該興奮状態が、譫妄、痴呆および健忘および他の認知障害(DSM IV 123〜164頁)、全身的な医学状態に起因する精神障害(DSM IV 165〜174頁)、物質関連障害(DSM IV 175〜272頁)、統合失調症および他の精神病障害(DSM IV 273〜316頁)、気分障害(DSM IV 317〜392頁)、不安障害(DSM IV 393674 444頁)、適応障害(DSM IV 623〜628頁)または人格異常(DSM IV 629〜674頁)からなる群から選択される障害と関連している、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
興奮状態の治療のために適合されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
興奮状態の治療用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【請求項１６】
興奮状態の治療用の活性成分、溶解補助剤および安定剤を含有し、活性成分がオランザピンである点で特徴付けられる、ヒトにおける興奮状態の治療で使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
パッケージング物質および請求項１〜１０のいずれか１つに記載のオランザピンを含有する製剤を含む工業製品であって、オランザピンが興奮状態の治療に有用であり、パッケージング物質はこの製剤がオランザピンを含有し、興奮状態を処置するために使用し得ることを示すラベルまたは添付文書を備えている、工業製品。
【請求項１８】
オランザピン、酒石酸および安定剤を含有する製剤。
【請求項１９】
安定剤がラクトースである、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
安定剤がラクトース一水和物である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
オランザピン約１〜約20 mg/ml、ラクトース一水和物約22.5〜50mg/mlおよび酒石酸約0.35〜10 mg/mlを含有する製剤。
【請求項２２】
オランザピン約１〜約20 mg/ml、ラクトース一水和物約20〜50mg/mlおよび酒石酸約0.35〜10 mg/ml含有する製剤。
【請求項２３】
該製剤が結晶形のオランザピンを含有しない、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２４】
オランザピン、溶解補助剤および安定剤を含有する溶液の凍結乾燥を含むプロセスにより得られる製剤。
【請求項２５】
該溶液が水性溶液である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
溶解補助剤が酒石酸であり、安定剤がラクトースである、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２７】
該溶液が水性溶液である、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
該製剤が哺乳動物１匹を処置するために十分な量で容器に入っている、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
オランザピンの量が0.25〜50mgである、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
オランザピンの量が１〜30mgである、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３１】
オランザピン、溶解補助剤および安定剤を含有する溶液の凍結乾燥を含む、製剤の製造方法。
【請求項３２】
該溶液が水性溶液である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
溶解補助剤が酒石酸であり、安定剤がラクトースである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
該溶液が水性溶液である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該製剤が哺乳動物１匹を処置するために十分な量で容器に入っている、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無晶形2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン(以下、オランザピンと称する)の非経口用凍結乾燥製剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
オランザピンは、精神病患者の治療に非常に見こみがあることが示されている。米国特許第5,229,382号および同第5,919,485号に記載されるように、ある種のオランザピン製剤が公知である。本発明は、活性成分としてオランザピンを溶解補助剤および安定剤と混合して含有する無晶形非経口用凍結乾燥製剤を提供する。
【０００３】
オランザピンは、セロトニン5-HT2A/2B/2C、5-HT3、5-HT6、ドパミンD1/D2/D3/D4/D5、ムスカリン性コリン作用性(m1-m5)、α１-アドレナリン作用性およびヒスタミンH1のレセプターでインビトロでナノモル濃度のレセプター親和性を示す強力なチエノベンゾジアゼピン系非定型抗精神病薬剤である。経口投与用オランザピンは市販品として現在世界中で患者を治療するために使用されており、これまでに560万人を超える患者がオランザピンを用いて治療されている。
【０００４】
しかしながら、興奮状態を示す(agitate)かもしれない臨床状態(過剰反応(overactive)、混乱(chaotic)および／または陰性症状(negative))のために治療が困難な患者もいる。さらに、以下のような精神病以外の他の原因となる病態もまた、患者に興奮状態を引き起こしうるが、これらに限定されるわけではない：術後譫妄、精神遅滞に関連する行動障害、気分障害、適応障害、人格障害、不安障害。
【０００５】
抗精神病薬の非経口投与は、速やかな作用開始が望ましい場合、または患者が経口製剤を服用(comply with)することができない場合の興奮状態(agitation)の調節に好ましい。非経口薬物療法は、敵意、興奮(excitement)、非協力性(uncooperativeness)または衝動コントロールの欠如のレベルが自傷他害、または物を破壊する可能性がある場合に、臨床上適切である。
【０００６】
現在利用可能な定型抗精神病薬の筋肉内用(IM)製剤は、重要な安全性および有効性の制限[例えば、急性ジストニア(頭部、頚部、または上腕部の筋肉の持続的な収縮)、正坐不能(akathesia)(持続的な運動性不穏状態および筋肉緊張）、ECG異常(例えば、QTc間隔の延長)、過剰な鎮静作用、神経仲介性悪性症候群（硬直、発熱、意識レベルの不安定、自律神経不安定および筋肉酵素の上昇）]を有している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オランザピンは低用量で有効な、非常に強力な化合物である。オランザピンの強力な特性を考慮すると、均一な確定した用量は不可欠なものである。さらに、オランザピンは不安定であり、特に溶液中または湿気の高い環境中で、室温または冷凍下でさえ加水分解を受ける。さらに、オランザピンは注射に適した非経口用希釈剤に比較的不溶性である。
【０００８】
凍結乾燥製品は均一に製造することが困難であることが多く、分解しない固体のプラグがバイアルの壁および栓に付着し、または再構築した時に製品が残る。オランザピンのような強力な化合物を扱う場合には、再構築の際に活性薬剤が完全に溶解していない場合に用量の変動が生じる可能性があるので溶解しない製品は特に問題である。従って、比較的長い有効期限を有し、治療が難しい興奮状態患者での使用に適した、安定で均一な簡単に再構築可能な速やかに作用するオランザピンの注射用製剤に対する必要性が存在する。好ましくは、このような製剤は少量の注射体積で等張であり、再構築可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願人は、オランザピンを適切な溶解補助剤および適切な安定剤と組合せた、所望の物理的および科学的安定性、再構築の簡便性、均一性、長い有効期限、および興奮状態患者を治療するために必要とされる速やかな作用を提供する注射用無晶形凍結乾燥製剤を作製した。本出願人は、注射用無晶形オランザピン凍結乾燥製剤が興奮状態患者に対して優れた治療を提供することを見出した。製剤は、好ましくは、興奮状態の速やかなコントロール、ならびに統合失調症、双極性障害躁病期(bipolar manic)および混合状態、痴呆および関連する障害、および神経変性障害に関連した興奮状態と結びついた動転した挙動の速やかなコントロールに有用である。本明細書中で用いる用語「神経変性障害」は、中枢神経系機能の欠損を導く後退性ニューロン病理学的変化に関連した状態を意味する。
【００１０】
本明細書中で用いる用語「処置」には、指定された状態（病気）の予防、あるいは一旦確立した状態の緩解または排除が含まれる。
【００１１】
用語「凍結乾燥製剤」は、当該分野において公知の方法により製造したフリーズドライ製剤を意味し、必須成分であるオランザピン、溶解補助剤および安定剤を含有する。
【００１２】
「速やかな作用」は、注射後約１分〜約12時間、好ましくは注射後約５分〜約10時間、もっとも好ましくは注射後15分〜約２時間のうちに、興奮状態患者の興奮状態の緩解または実質的な減少に有効である非経口製剤を意味する。
【００１３】
本明細書中で用いる用語「興奮状態」または「興奮状態患者」は、通常、非生産的および反復的な過剰な運動または言語行為を意味する。中心となる精神科的症状としては、敵意、緊張、興奮、非協力性および衝動コントロール困難が挙げられる。
【００１４】
興奮状態は多数の障害とともに生じ得る。精神病障害、統合失調症、双極性障害（躁病期および混合状態の両方）、痴呆および関連する障害、および神経変性障害の共通の構成要素である。その現象は、疾患病態をこえて非常に類似しており、その臨床性状はよく特徴付けられている。
【００１５】
「診断および統計マニュアル第４版（The Diagnostic and Statistical Manual 4th Edition)(DSM IV)」は、精神運動的興奮状態を「過剰な運動活動−通常非生産的および反復性である」と定義している(DSM IV, 第４版、Washington DC, American Psychiatric Association, 763頁、1994)。興奮状態の運動症状の例としては、過剰反応、攻撃性、破壊性および脅迫的動作が挙げられる。他の著者は、興奮状態の言語行為での形態を、語句の噴出(vocal outbursts)、脅し文句(threatening language)、暴言(verbal abuse)および悩みの過剰表現化(excessive verbalizations of distress)を含む過剰表現または発声表現として記載している(Cohen-MansfielsおよびBilling, J Am Geriatr Soc 34:711-721, 1986; LanzおよびMarin, J Geriatr Psychiatry Neurol 9:107-119, 1996; MintzerおよびBrawman-Mintzer, J Clin Psychiatry 57(s):55-63,1996; Fugateら、Arch Phys Med Rehabil 78:917-923, 1996; Lindenmayer, J Clin Psychiatry 61(suppl 14):5-10,2000)。
【００１６】
本発明において、用語「興奮状態」は、任意の認知された形態の精神病理学に関連した興奮状態、好ましくは統合失調症、双極性障害躁病期および混合状態、痴呆および関連する障害、ならびに神経変性障害に関連した興奮状態を包含する。さらに具体的には、用語「興奮状態」は、譫妄、痴呆および健忘および他の認知障害(Delirium, Dementia and Amnesiac and Other Cognitive Disorders)(DSM IV 123〜164頁)、全身的な医学状態に起因する精神障害(Mental Disorders Due to a General Medical Condition)(DSM IV 165〜174頁)、物質関連障害(Substance Related Disorders)(DSM IV 175〜272頁)、統合失調症および他の精神病障害(Schizophrenia and Other Psychotic Disorders)(DSM IV 273〜316頁)、気分障害(Mood Disorders)(DSM IV 317〜392頁)、不安障害(Anxiety Disorders)(DSM IV 393674 444頁)、適応障害(Adjustment Disorders)(DSM IV 623〜628頁)または人格異常(Personality Disorders)(DSM IV 629〜674頁)に関連した興奮状態を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
オランザピンII型は、公知の最も安定な無水形態のオランザピンであり、それゆえ薬学的に優れた製剤の商業的な開発に重要である。しかしながら、II型は伝統的な非経口用希釈剤に簡単には溶解しないので、凍結乾燥製剤には不適切である。本発明において、本出願人は驚くべきことに、無晶形オランザピン、特に無晶形オランザピン酒石酸塩が、一貫して再現性のある投与量を有する、安定な速やかに作用する、容易に再構築可能なオランザピン凍結乾燥製剤に好ましいことを見出した。
【００１８】
本発明は、活性成分としてオランザピン、溶解補助剤および安定剤を含有する安定な無晶形非経口用凍結乾燥製剤を提供する。このような製剤は興奮状態の処置に特に有用である。本発明のさらに別の実施態様は、興奮状態の処置のための医薬の製造に関する製剤の使用である。さらに別の好ましい実施態様において、興奮状態の処置のための活性成分、溶解補助剤および安定剤を含有し、活性成分がオランザピンであることにより特徴付けられる、ヒトにおける興奮状態の処置に使用するための医薬製剤がある。
【００１９】
本発明はさらに、非経口用筋肉内注射を介して投与される製剤を提供する。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施態様において、オランザピンは無晶形状態である。本発明の製剤において、オランザピンが酒石酸塩である場合がさらにより好ましい。
【００２１】
好ましくは、製剤の溶解補助剤が酒石酸であり、安定剤がラクトースである。さらに好ましい態様において、ラクトースはラクトース一水和物である。
【００２２】
オランザピンを約１〜約20 mg/ml、ラクトース一水和物を約20〜50mg/mlおよび酒石酸を約0.35〜10 mg/ml含有する製剤が好ましい。
【００２３】
オランザピンを約１〜約20 mg/ml、ラクトース一水和物を約22.5〜50mg/mlおよび酒石酸を約0.35〜10 mg/ml含有する製剤が特に好ましい。
【００２４】
オランザピンを５mg/ml、酒石酸を1.7mg/mlおよびラクトース一水和物を25mg/ml含有する製剤がさらに好ましい。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様において、製剤中のオランザピンの量は、１、2.5、５、7.5、10、15、20 mg/mlからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施態様は、オランザピン20mg、酒石酸７mgおよびラクトース100mgを含有するものである。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様において、本出願人は本発明の製剤が、精神病障害、統合失調症、双極性障害（躁病期および混合状態の両方）、痴呆、および関連障害および神経変性障害からなる群から選択される障害に関連した興奮状態の処置に特に有用であることを見出した。
【００２８】
譫妄、痴呆および健忘および他の認知障害(DSM IV 123〜164頁)、全身的な医学状態に起因する精神障害(DSM IV 165〜174頁)、物質関連障害(DSM IV 175〜272頁)、統合失調症および他の精神病障害(DSM IV 273〜316頁)、気分障害(DSM IV 317〜392頁)、不安障害(DSM IV 393674 444頁)、適応障害(DSM IV 623〜628頁)または人格異常(DSM IV 629〜674頁)からなる群から選択される障害と関連した興奮状態を処置するために使用される製剤が特に好ましい。
【００２９】
本発明の別の局面は、パッケージング物質およびオランザピンを含有する製剤を含む工業製品であり、この場合においてオランザピンは興奮状態の治療に有用であり、パッケージング物質はこの製剤がオランザピンを含有し、興奮状態を処置するために使用し得ることを示すラベルまたは添付文書を備えている。
【００３０】
用語「無晶形（非晶質）」は結晶格子構造を有さない物理状態を意味し、Ｘ線回折(XRD)、固体NMR(SSNMR)、ならびに偏光顕微鏡および示差走査熱量計(DSC)を用いての観察などの他の補助手段により確かめることができる。
【００３１】
粉末Ｘ線回折を用いて凍結乾燥製剤が無晶形状態であることを確定することができる。オランザピン凍結乾燥製剤についての粉末Ｘ線回折(XRD)パターンは、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）およびＫｅｖｅｘ固体検出器を備えたSiemens  D5000粉末Ｘ線回折装置を、少なくとも３５ｋＶおよび３０ｍＡで操作して得た。サンプルを４°〜３５°(２θ)の間で、最大走査速度０．０５°(２θ)／秒で走査した。無晶形オランザピン凍結乾燥製剤についての代表的なXRDパターンを図１に示す。
【００３２】
13C交差分極/マジック角度回転法 (CP/MAS) NMR (SSNMR)を用いて、凍結乾燥製剤中のオランザピンが無晶形状態で酒石酸塩として安定化されていることを確定することができる。完全固体付属品(complete solids accessory)およびVarian 5 mm VT CP/MASまたはChemagnetics 7.5 mm T3プローブのいずれかを備えたVarian Unity Inova 400 MHz NMR分光計を炭素回転数100.573MHzで動作させて用いて、13C交差分極/マジック角度回転法(CP/MAS) NMR (固体NMRまたはSSNMR)スペクトルを得る。取得パラメーターは以下のとおりである。90°プロトンr.f.パルス幅5.0μs、接触時間2.0ms、パルス繰り返し時間10s、MAS回転数7.0kHz、スペクトル幅50 kHzおよび取得時間50 ms。化学シフトは、サンプル置換によりヘキサメチルベンゼンのメチル基(δ＝17.3ppm)を参照する。オランザピン酒石酸塩の同定は、上記のSSNMRデータ収集と同じ実験手順を用いてオランザピンヘミ酒石酸塩の同型構造溶媒和物で収集した比較化学シフトデータに基づく。オランザピンが無晶形状態で酒石酸塩として安定化されていることを示す代表的なSSNMRパターンを図IIに示す。
【００３３】
もっとも好ましくは、無晶形オランザピン酒石酸塩の製剤は結晶型のオランザピンを含有せず、含有する全関連物質は約1.5％未満である。ここでいう「関連物質」とは、オランザピンの望ましくない化学的不純物および分解産物を意味する。
【００３４】
ラクトースは安定剤として好ましい。別の安定剤を含有する凍結乾燥製剤を評価した。５℃、25℃、40℃/75％相対湿度、および50℃で約２および３週間保存の後に、サンプルを効力および関連物質についてアッセイする。ラクトースを含有する製剤は、驚くべきことに他の安定剤を含有する製剤よりも高い効力を有し、少ない分解を示す。従って、ラクトースは、オランザピンの安定な凍結乾燥製剤の驚くべき、そして重要な構成成分である。ラクトース一水和物が好ましい。
【００３５】
適切な溶解補助剤としては、以下のような有機酸が挙げられるが、これらに限定するわけではない。酒石酸、塩酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸およびリン酸。最適な溶解性、分散、安定性およびフリーズドライ特性に関して酒石酸が好ましい。
【００３６】
オランザピンは広い投薬範囲にわたり有効であり、投与する実際の用量は治療する状態に依存する。例えば、成人の治療においては、一日あたり約0.25〜50mg、好ましくは１〜30mg、最も好ましくは１〜20mgの用量が使用され得る。当然のことながら、治療効果を得るために本発明で投与されるオランザピンの具体的な用量は、処置される状態を含む、症例の具体的な環境により決定される。興奮状態患者の処置に関しては、１〜20mg/注射の用量範囲が適しており、好ましくは2.5〜12.5 mg/注射、最も好ましくは10mg/注射である。興奮状態患者は１日あたり１〜３回、好ましくは１回の注射を受けてもよい。患者の年齢および状態に応じて用量を慣用的に変更することが必要であるかもしれないことも理解され得る。
【００３７】
本発明の凍結乾燥製剤は、活性成分としてのオランザピンを約１〜約20mg/ml(好ましくは、約１〜約10mg/ml)、ラクトース一水和物を約22.5〜50 mg/ml、および酒石酸を約0.35〜10 mg/mlで含有する製剤である。
【００３８】
本発明の好ましい凍結乾燥製剤は、活性成分としてのオランザピンを約１〜約20mg/ml(好ましくは、約１〜約10mg/ml)、ラクトース一水和物を約20〜50 mg/ml、および酒石酸を約0.35〜10 mg/mlで含有する製剤である。オランザピンに対して過剰な酒石酸(好ましくは、約1.67/１〜0.5/１  オランザピン/酒石酸の重量／重量)の範囲が、オランザピンの可溶性を維持するために必要である。活性成分の有効量としてオランザピンを５mg/ml、酒石酸を1.7 mg/ml、およびラクトース一水和物を25 mg/mlで含有する凍結乾燥製剤が特に好ましい。さらに、このような製剤は、約0.1％〜約1.5％以下の全関連物質、より好ましくは約1.0％以下の全関連物質を含有する。さらに、このような製剤は、好ましくは約４％以下の水分、より好ましくは約0.1％未満の水分を含有する。
【００３９】
好ましくは、製剤は、約５および10 mg/mlの濃度を有する液剤を得るために約1.1〜約2.2 mlの希釈剤、好ましくは2 mlの希釈剤中で再構築可能であり、製薬上許容されるキャリア(注射用滅菌水(WFI)、場合により生理食塩水を含有する滅菌水および／または糖を含有する滅菌水等)中に溶解することができる。例えば、筋肉内注射のために、凍結乾燥型プラグ(plug)をWFI(２ml)に溶解してもよい。
【００４０】
ほぼ１年、促進型安定条件(accelerated stability conditions)下で保存した凍結乾燥製剤の研究は、製薬上許容される効力および安定性を示した。サンプルを25℃、40℃および75％相対湿度、および50℃で保存し、39日目、77日目、109日目、202日目および343日目に効力および関連物質の割合についてアッセイする。
【００４１】
本発明に関する物質は、購入および当業者に周知の種々の方法により製造することができる。オランザピンは米国特許番号5,229,382('382)(Chakrabarti)に記載されるように製造することができる。
【００４２】
本発明の無晶形凍結乾燥製剤は、昇華水(sublimating water)用の高真空中で、工業銘柄のオランザピン、ラクトースおよび溶解補助剤を含む溶液をフリーズドライすることにより製造することができる。
【００４３】
好ましくは、凍結乾燥溶液は、酒石酸約3.5 mg/ml (溶解補助剤)およびラクトース約50 mg/mlを適切な溶媒(好ましくは水または注射用水(WFI))中に溶解することにより製造する。溶解補助剤およびラクトースを混合し、それらが溶解するまで攪拌し、オランザピンを添加する前に、溶液を好ましくは約２℃〜約25℃、好ましくは約６℃〜約12℃の温度まで冷却する。あるいは、オランザピンを添加した後にラクトースを加えてもよい。オランザピンを約１mg/ml〜約10mg/ml、好ましくは約５mg/ml加える。pHをチェックし、必要であれば調整する。溶液のpHは約5.2〜約6.0、好ましくは5.5〜5.7の範囲であるべきである。pHはHClまたはNaOHを用いて調節してもよい。ついで、WFIを用いて溶液を適切な体積にする。WFIの最初の体積は、オランザピンの許容可能な溶解を達成するために、全体積の少なくとも90％であるべきである。
【００４４】
加水分解は分解の主要経路であるので、凍結乾燥前の溶液の保持時間および温度が重要である。調合(filling)前に凍結乾燥溶液を約２〜12℃、好ましくは10℃未満で冷却しておくことが推奨される。溶液は、溶液製造の約１〜約48時間以内(好ましくは24時間以内)に調合され、凍結乾燥を開始するべきである。
【００４５】
最終製品中の水分を0.6％以下まで十分低下させるための第２乾燥サイクルが、オランザピンの分解を最小にするために好ましく、最適な有効期限を提供する。凍結乾燥プラグは、製薬上許容される希釈剤を用いて再構築した場合に簡単に溶解する。
【００４６】
所望される場合には、凍結乾燥の前に、凍結乾燥溶液をろ過プロセスにかけてもよい。ろ過プロセスには、例えば、微生物または他の夾雑物質を取り除くための凍結乾燥溶液の滅菌ろ過を挙げることができる。
【００４７】
所望される場合には、凍結乾燥溶液を凍結乾燥の前に、分配プロセスにかけてもよい。分配プロセスには、例えば、バイアル凍結乾燥の場合に、凍結乾燥前に、バイアル製品が所望の量のオランザピンを保持するようにオランザピンの濃度を考慮に入れて、凍結乾燥溶液を適切な体積でバイアル中に分配するプロセスが挙げられる。
【００４８】
凍結乾燥組成物は、連続的な冷却および加熱プロセスにより製造される。好ましくは、凍結乾燥組成物を製造するプロセスは、以下の連続工程を含む。
(a)凍結乾燥溶液を-35℃未満の温度まで少なくとも１時間冷却すること、
(b)工程(a)の生成物を少なくとも-22℃の温度まで、少なくとも８時間、大気圧以下の気圧で加熱して水を取り除くこと、
(c)工程(b)の生成物を少なくとも30℃、好ましくは約30℃〜約40℃まで、水性溶媒から水を取り除き、固体凍結乾燥産物を得るために十分な時間の間、好ましくは少なくとも６時間、大気圧以下の気圧の下で加熱すること。工程(b)および(c)は125 mTorr未満、好ましくは約90 mTorr〜約115 mTorrの大気圧以下の気圧で行う。
【００４９】
凍結乾燥プロセスにおける好ましいパラメーターは、オランザピンを-35℃未満、好ましくは約-35℃〜約-45℃まで冷却することにより凍結させるパラメーターである。この冷却工程は、好ましくは１〜４時間かけて行われる。本明細書中以下、このプロセスを「第１凍結プロセス」と称する。
【００５０】
ついで、第１凍結プロセスで得た凍結溶液を、大気圧未満の気圧(好ましくは約90mTorr〜約115mTorrの範囲)で、約-15℃〜約-25℃、好ましくは-22℃以上の範囲の温度まで昇温させる。この昇温工程は、好ましくは、６〜40時間のうちに完了まで行う。本明細書中以下、このプロセスを、「第１乾燥プロセス」と称する。
【００５１】
第１乾燥プロセスを経て得られた組成物を、当該分野において公知の方法に従って水を昇華させることにより高真空下で乾燥させる。次いで、本発明の凍結乾燥調製物を得る。所望される場合には、当業者に公知の方法に従って、温度および真空の程度が異なる２工程乾燥を、水を取り除くために行ってもよい。例えば、２番目の乾燥工程は約30℃〜約40℃、好ましくは約30℃〜約35℃の温度で、少なくとも６時間行われ得る。
【００５２】
凍結乾燥プロセスは、もともと存在した水の大部分を取り除くが、最終凍結乾燥製品組成物は残留遊離水を、好ましくは2.5％未満、含有しうる。一般的には、水分含量は、約0.1％〜約2.5重量％の割合にわたり得る。さらに一般的には、水分含量は約0.2％〜約0.6％にわたる。
【００５３】
本発明の製剤の用量−濃度構成は、一定量の本発明の凍結乾燥医薬製剤を保有するシール容器である。用量−濃度構成は、凍結乾燥型組成物を少なくとも１匹の哺乳動物を処置するために十分な量で容器(例えば、ガラスまたはプラスチックびん、バイアル、アンプル、カートリッジ、シリンジ)中に入れることにより製造する。(本明細書中で用いる場合、用語「哺乳動物」は哺乳動物種(Mammilla class)の高等脊椎動物を意味する。用語「哺乳動物」は、ヒト、ならびに関連する重要な哺乳動物の脊椎動物種、家畜四本足動物、例えばサル、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウシを含むが、これらに限定するわけではない。)
【００５４】
また、容器は、（ｉ）水性溶媒の添加、および（ii）攪拌およびその結果として凍結乾燥組成物の添加した水性溶媒中での完全な溶液化を可能にするために必要な追加空間、を可能にするための十分なサイズの空間を備えることが好ましい。容器は、穿刺可能な頭頂部、例えば、ゴムシール、好ましくは低密度ブチルゴム栓を備えてもよく、これにより皮下注射針でシールを突き刺すことにより水性溶媒を添加し、続いて濃縮液を同じ方法で取り出すことができる。用量−濃度構成の例は、凍結乾燥医薬製剤のオランザピンを１〜150ミリグラム含有する約５〜約100ミリリットルの容量を有するガラスバイアルである。固体組成物の上の空間は、注射用滅菌水のような溶媒添加のための十分な余裕、および全内容物を攪拌するための余裕を有する。水性溶媒の容量−濃度構成への添加は液体濃縮物を生じ、次いで、通常、筋肉内注射としての使用直前に、または静脈内使用のための希釈用に、全内容物を取り出すことにより、液体医薬製剤の単位用量を形成するために用いられ得る。静脈内用途に関しては、濃縮物を適切な水性溶媒を含むIV(静脈内)容器に加える。有用な溶媒は、注射用標準溶液(例えば、５％デキストロースまたは注射用滅菌水など)である。通常の単位用量IVバッグは、入口および出口部分を備え、標準的な(例えば、250mlおよび500ml)容量を備えた、従来的なガラスまたはプラスチック容器である。凍結乾燥医薬製剤の濃縮溶液を、全用量約１〜約40mgのオランザピンを達成するために十分な量で単位用量IVバッグに加える。他の製薬上許容される添加剤を、本発明の凍結乾燥調製物に加えてもよい。凍結乾燥調製物を注射用に用いる場合、等張化剤または無痛化剤(soothing agent)または他の添加物を加えることができる。
【００５５】
筋肉内注射は、特に緊急の状況に、処置される哺乳動物への好ましい送達様式である。具体例としては、オランザピンを10mg、酒石酸を3.5mg、およびラクトース一水和物を50mg含有する凍結乾燥医薬組成物を有する、低い水分保留(hold-up)および低い蒸気透過割合を有するゴム栓を備えた5mlガラスバイアルが挙げられる。好ましくは、本発明の凍結乾燥医薬製剤を、注射用に適した水性溶媒で希釈し、哺乳動物への投与のための液体単位用量形態を調製する。オランザピンの吸収速度は、非経口投与(例えば、IM)の後の方が同じ用量での経口投与の後よりも速やかである。
【００５６】
興奮状態の制御のための無晶形オランザピンの非経口用凍結乾燥製剤の効力は、統合失調症、双極性障害躁病期および神経変性障害に関連した痴呆などを有するような興奮状態患者において、無作為型二重盲検法のプラセボ−および活性剤比較コントロール試験で評価する。患者は、若年から老年まで一定範囲の年齢であり、中程度〜重篤な興奮状態を有する精神病および非精神病の患者の両方に関して一定範囲の臨床状態を示している。
【００５７】
興奮状態の緩解は、一連の基準（陽性および陰性症状評価尺度(PANSS)興奮要素(Kayら、Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990)でのベースラインからの平均変化があげられるがこれらに限定するわけではない）の使用により評価する。追加の効力基準としては、興奮状態-沈着評価スケール(Agitation-Calmness Evaluation Scale)(ACES)、コリガン興奮状態挙動スケール(the Corrigan Agitated Behavior Scale)(Corrigan JD Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2):262-77,1989)およびコーエン−マンスフィールド興奮状態調査記録(the Cohen-Mansfield Agitation Inventory)(Cohen-Mansfieldら、Journal of Clinical Psychiatry, 57(5):190-8, 1996; Cohen-Mansfieldら、Int Psychogeriatrics 4:221-240, 1992; Cohen Mansfieldら、Gerontology, 36(3);150-8, 1990)が挙げられる。研究の結果は、異なる患者集団にわたる興奮状態の治療におけるオランザピン凍結乾燥製剤の有効性を支持する。
【００５８】
ACESは、詳細に発展させた９点スケールを用いることにより、興奮状態、沈着および睡眠状態を区別するように設定されている。
１＝重度の興奮状態
２＝中程度の興奮状態
３＝軽度の興奮状態
４＝正常
５＝軽度の沈着
６＝中程度の沈着
７＝重度の沈着
８＝深い睡眠
９＝覚醒不可
評点は、１〜９の１点評点である。
【００５９】
非経口用無晶形オランザピン凍結乾燥製剤の作用の開始を、最初の注射の後、15分〜２時間にわたる種々の時点で調査する。オランザピン凍結乾燥製剤は、測定した最初の時点(15分)でPANSS興奮要素に対しての興奮状態において優れた減少を示した。
【００６０】
以下の実施例を例示のために提供するが、これは本発明の請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６１】
実施例１
注射用オランザピン10mg単位処方(mg/バイアル)
オランザピン            １０ｍｇ
ラクトース一水和物      ５０ｍｇ
酒石酸                  ３．５ｍｇ
ＷＦＩ                  適量（２ｍｌになるまで）
ｐＨ調製のためのＨＣｌ  １０％溶液および／またはＮａＯＨ  １０％溶液  適量
調製：
１．製品容器にWFIを分注する（適量、約75〜95重量％）。
２．酒石酸を水に加え、溶解するまで攪拌する。
３．ラクトース一水和物を製造容器の中に入れ、溶解するまで攪拌する。
４．オランザピンを加え、溶解するまで攪拌する(５〜60分)。
５．必要な場合には10％NaOHおよび／または10％HCL溶液を用いてｐHを5.50〜5.70に調整する。
６．WFIを用いて適量〜最終重量にする。
７．必要ならばpHをチェックし、5.50〜5.70に再調整する。
８．0.22μ微生物保持フィルターを通して溶液をろ過する。
９．適切な体積まで充填する。
10．フリーズドライする。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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