(57)【要約】炎症、免疫制御、代謝および細胞増殖病態または疾病の治療に有用な、化合物、組成物および方法が開示される。特に、本発明は、炎症、代謝および細胞増殖に関与するタンパク質の発現および／または機能を調節する化合物を提供する。本化合物は縮合した炭素環または複素環を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004516252.tif 000133
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
ＹはＯ、ＳおよびＮ（Ｒ）から選ばれる基で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；
ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびＮＲ２Ｒ３から選ばれる基；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基；ＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員複素環式基を形成してもよい；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基；
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式基の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有する、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環を示し、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される化合物。
【請求項２】
ＷがＮで、ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮで、ＸがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣＨで、ＸがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣＨで、ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯおよびＳから選ばれる基である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳである、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＮＲ２Ｒ３である、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが下記式：
【化２】
2004516252.tif 000134
から選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが下記式：
【化３】
2004516252.tif 000135
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２および（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選ばれる隣接する２個のＲ基は互いに結合して新しい５員または６員の炭素環式または複素環式基を形成してもよい、
から選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＮ；ＸがＣＨ；ＹがＯまたはＳ；およびＡが下記式：
【化４】
2004516252.tif 000136
から選ばれる基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリルおよび置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項１３記載の化合物
【請求項２０】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリル、および置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項２２】
ＷがＮ；ＸがＣＨ；ＹがＯまたはＳ；ＺがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２またはＮＨＣＨ３； Ｒ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルまたはパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ４がＨ；Ａが式：
【化５】
2004516252.tif 000137
式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルおよびシアノから選ばれる基；およびＢが少なくとも１個の窒素原子を含有する５員の芳香族環式基である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＹがＳである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＮＲ２Ｒ３である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＮＨ２である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが１〜２個の窒素原子と０〜１個のイオウ原子を含有する５員芳香族環式基である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂが非置換であるか、あるいは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、シアノまたはハロゲンで置換されている、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ＺがＮＨ２；Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルおよびシアノから選ばれる基で、該アルキル、アルケニルおよびヘテロアルキル基が、シアノ、カルボキサミド、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選ばれる追加の置換基を有していてもよく；およびＲ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびシアノから選ばれる基である、請求項２２記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６がＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３およびＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３から選ばれる基で、下付きｎは０〜２の整数である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が下記式：
【化６】
2004516252.tif 000138
で示される基である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる基である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７がメチルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３４】
下記式：
【化７】
2004516252.tif 000139
式中、ＹはＯ、ＳまたはＮ−ＣＮ；Ｗ’はＮ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＦ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯまたはＳ；下付きｎおよびｎ’はそれぞれ０〜３の整数；Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルまたはシアノ；Ｒ９はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル］２、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘテロアルキルで、各ｎ”はそれぞれ独立して０〜２の整数；Ｒ１０はＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロヘテロアルキル；およびＲ１１はＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
ＹがＯまたはＳ；Ｗ’がＮ−ＣＨ３；ｎが２；ｎ’が１〜３；Ｒ９がシアノ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘテロアルキル；Ｒ１０がＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル］２、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロヘテロアルキル；およびＲ１１がＨである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項２２記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項２２記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリル、および置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項２２記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項２２記載の化合物。
【請求項４０】
ＹがＳ；ＺがＮＨ２およびＲ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がメチルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
下記式：
【化８】
2004516252.tif 000140
【化９】
2004516252.tif 000141
【化１０】
2004516252.tif 000142
から選ばれる化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
薬理学的に許容される賦形剤と式：
【化１１】
2004516252.tif 000143
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
ＹはＯ、ＳおよびＮ（Ｒ）から選ばれる基で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；
ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびＮＲ２Ｒ３から選ばれる基；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基；およびＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員環を形成してもよい；およびＹがＮ（Ｒ）の場合は、ＲおよびＲ１は結合して５〜７員環を形成してもよい；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環を示し、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される化合物からなる組成物。
【請求項４４】
ＷがＮで、ＸがＣＨである、請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
ＷがＮで、ＸがＮである、請求項４３記載の組成物。
【請求項４６】
ＷがＣＨで、ＸがＮである、請求項４３記載の組成物。
【請求項４７】
ＷがＣＨで、ＸがＣＨである、請求項４３記載の組成物。
【請求項４８】
ＹがＯおよびＳから選ばれる基である、請求項４３記載の組成物。
【請求項４９】
ＹがＯである、請求項４３記載の組成物。
【請求項５０】
ＹがＳである、請求項４３記載の組成物。
【請求項５１】
ＺがＮＲ２Ｒ３である、請求項４３記載の組成物。
【請求項５２】
Ｒ４がＨである、請求項４８記載の組成物。
【請求項５３】
Ａが下記式：
【化１２】
2004516252.tif 000144
から選ばれる基である、請求項４３記載の組成物
【請求項５４】
Ａが下記式：
【化１３】
2004516252.tif 000145
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２および（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、または隣接する２個のＲ基は互いに結合して新しい５員または６員の炭素環式または複素環式基を形成してもよい、
から選ばれる基である、請求項４３記載の組成物。
【請求項５５】
ＷがＮ；ＸがＣＨ；ＹがＯまたはＳ；およびＡが下記式：
【化１４】
2004516252.tif 000146
から選ばれる基である、請求項４３記載の組成物。
【請求項５６】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項４３記載の組成物。
【請求項５７】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項４３記載の組成物。
【請求項５８】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項４３記載の組成物。
【請求項５９】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリルおよび置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項４３記載の組成物。
【請求項６０】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項５５記載の組成物。
【請求項６１】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項５５記載の組成物
【請求項６２】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６３】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリルおよび置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６４】
式：
【化１５】
2004516252.tif 000147
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
ＹはＯ、ＳおよびＮ（Ｒ）から選ばれる基で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；
ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびＮＲ２Ｒ３から選ばれる基；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基を示し、ＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員環を形成してもよく、ＹがＮ（Ｒ）の場合は、ＲおよびＲ１は結合して５員〜７員環を形成してもよい；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環を示し、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される化合物の治療有効量を必要な対象に投与することを特徴とする、炎症、代謝または悪性病態の治療方法。
【請求項６５】
ＷがＮで、ＸがＣＨである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
ＷがＮで、ＸがＮである、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
ＷがＣＨで、ＸがＮである、請求項６４記載の方法。
【請求項６８】
ＷがＣＨで、ＸがＣＨである、請求項６４記載の方法。
【請求項６９】
ＹがＯおよびＳから選ばれる基である、請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
ＹがＯである、請求項６５記載の方法。
【請求項７１】
ＹがＳである、請求項６５記載の方法。
【請求項７２】
ＺがＮＲ２Ｒ３である、請求項６５記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ４がＨである、請求項６９記載の方法。
【請求項７４】
Ａが下記式：
【化１６】
2004516252.tif 000148
から選ばれる基である、請求項６４記載の方法。
【請求項７５】
Ａが下記式：
【化１７】
2004516252.tif 000149
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２および（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、または隣接する２個のＲ基は互いに結合して新しい５員または６員の炭素環式または複素環式基を形成してもよい、
から選ばれる基である、請求項６４記載の方法。
【請求項７６】
ＷがＮ；ＸがＣＨ；ＹがＯまたはＳ；およびＡが下記式：
【化１８】
2004516252.tif 000150
から選ばれる基である、請求項６４記載の方法。
【請求項７７】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項６４記載の方法。
【請求項７８】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項６４記載の方法。
【請求項７９】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項６４記載の方法。
【請求項８０】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリルおよび置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項６４記載の方法。
【請求項８１】
Ｂが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有している、請求項７６記載の方法。
【請求項８２】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有している、請求項７６記載の方法
【請求項８３】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項７６記載の方法。
【請求項８４】
Ｂが置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換チアゾリルおよび置換または非置換トリアゾリルから選ばれる基である、請求項７６記載の方法。
【請求項８５】
該化合物を経口投与することを特徴とする、請求項６４記載の方法。
【請求項８６】
該化合物を局所的に投与すること特徴とする、請求項６４記載の方法。
【請求項８７】
該化合物を静脈内投与または筋肉内投与することを特徴とする、請求項６４記載の方法。
【請求項８８】
該化合物を、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス、抗ヒスタミン剤、ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＴＮＦまたはＩＬ−１受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、抗糖尿病薬、および抗癌剤から選ばれる、第二治療剤と一緒に投与することを特徴とする、請求項６４記載の方法。
【請求項８９】
投与を逐次的に行うことを特徴とする、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
該炎症、代謝または悪性病態がリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、糖尿病および敗血症から選ばれる、請求項６４記載の方法。
【請求項９１】
式：
【化１９】
2004516252.tif 000151
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
ＹはＯ、ＳおよびＮ（Ｒ）から選ばれる基で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；
ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびＮＲ２Ｒ３から選ばれる基；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基、およびＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員環を形成してもよい；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環で、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される化合物の治療有効量を必要な対象に投与することを特徴とする、ＩＫＫで介在される病態または疾病を治療する方法。
【請求項９２】
細胞を式：
【化２０】
2004516252.tif 000152
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
ＹはＯ、ＳおよびＮ（Ｒ）から選ばれる基で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；
ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびＮＲ２Ｒ３から選ばれる基；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基、およびＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員複素環を形成してもよい；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環で、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される化合物と接触させることを特徴とする、ＩＫＫを調節する方法。
【請求項９３】
該化合物がＩＫＫ阻害剤である、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
該化合物がＩＫＫ活性化剤である、請求項９２記載の方法。
【請求項９５】
式：
【化２１】
2004516252.tif 000153
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環で、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される前駆体化合物を、式：
【化２２】
2004516252.tif 000154
式中、ＹはＯ、ＳおよびＮ（Ｒ）から選ばれる基で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；
ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびＮＲ２Ｒ３から選ばれる基；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基；およびＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員環を形成してもよく、ＹがＮ（Ｒ）の場合は、ＲおよびＲ１は結合して５員〜７員環を形成してもよい、
で示される化合物と、式：
【化２３】
2004516252.tif 000155
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、
で示される化合物を生成するために充分な条件下で接触させることを特徴とする、抗炎症薬の製造方法。
【請求項９６】
式：
【化２４】
2004516252.tif 000156
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：
Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；および
Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環を示し、該環Ｂの置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基、
で示される化合物。
【請求項９７】
Ｒ４が水素原子である、請求項９６記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ４が水素原子、ＹがＯまたはＳ、ＺがＮＲ２Ｒ３である、請求項９６記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ４が水素原子、ＹがＯまたはＳ、ＺがＮＲ２Ｒ３、およびＢが分子の残りと結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を含有する、請求項９６記載の化合物。
【請求項１００】
Ｂが分子の残りと結合している位置に窒素原子を含有する、請求項９６記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｂが１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる基である、請求項９９記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン（ＩＬ−１）は、炎症を含む広範囲な生物学的過程に関係のあるサイトカインである。免疫細胞の損傷部位へのリクルートメントは、多数の可溶性メディエイターの協奏的相互作用が関与する。数種のサイトカイン、特にＩＬ−１とＴＮＦはこれらの過程に重要な役割を果しているようである。両サイトカインは、他の細胞型と共に、単核球とマクロファージに由来する。生理学的には、発熱、睡眠および食欲不振、多形核白血球の可動化と活性化、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ酵素の誘発、接着分子発現の増加、Ｂ細胞、Ｔ細胞および天然キラー細胞の活性化、および他のサイトカインの生成促進を含む、多くの同じ炎症誘発応答を起こす。他の作用としては、線維芽細胞増殖の刺激、コラゲナーゼの誘発等の慢性炎症病態に見られる組織変性への寄与が挙げられる。
それらはまた骨再吸収過程と脂肪組織調節にも関連している。よって、これらのサイトカインは、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、骨量減少、癌、虚血性脳卒中、閉鎖性頭部外傷などの神経症状を含む、多くの病理学的病態で重要な役割を果たしている。
【０００２】
サイトカインは、それら各々の同種受容体に結合し活性化することにより、それらの標的細胞において、遺伝子発現における多様な変化を引き起こす。受容体活性化は、そうでなければ潜在的な転写因子の活性化を含む、ある種の生化学的事象を起す。転写因子のＮＦ−κＢ Ｒｅｌファミリーの各メンバーは、炎症、細胞増殖、アポトーシスおよびいくつかの他の基礎的細胞機能に関与する遺伝子の調節に関与する、これらの転写因子の最も重要なもののいくつかである（ベルマら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ９、 ２７２３ （１９９５）； バイキワルおよびバーリー， Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． ７、９４ （１９９７））。
【０００３】
転写因子のこのファミリーの中で最も良く研究されているメンバーがＮＦ−κＢであり、これは２つのタンパク質：ｐ５０（ＮＦ−κＢ１）とｐ６５（ＲｅｌＡ）の異種二量体として一般的に細胞内に存在している。もっとも、これらの個々の成分の同種二量体も可能であるけれども（バーリーおよびバルチモア、Ｃｅｌｌ、 ５３、 ２１１ （１９８８） ； バーリーおよびヘンケル， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２， １４１ （１９９４））。不活性形態のＮＦ−κＢは細胞の細胞質に存在する。炎症誘発サイトカイン（例えばＴＮＦおよびＩＬ−１）、紫外線照射、およびウイルス感染（ベルマ、 １９９５；バイキワル， １９９７；カオら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２７１、１１２８ （１９９６））などの様々なタイプの刺激に応答して、ＮＦ−κＢは核内に移住する。ＴＮＦおよびＩＬ−１は、リウマチ性関節炎、敗血性、炎症性腸疾患、皮膚過敏性疾患、脳卒中や閉鎖性頭部外傷などの神経外傷を含む、広範囲の病理学的症状における、２つの重要な炎症誘発剤であると証明されている。
【０００４】
その不活性状態において、ＮＦ−κＢ異種二量体は、阻害ＩκＢタンパク質と結びついて細胞質内に保持される。近年、ＮＦ−κＢ／ＩｋＢの三重複合体の三次元構造が判明した（ハックスフォードら、Ｃｅｌｌ、 ９５、 ７５９ （１９９８）； ヤコブら、Ｃｅｌｌ、 ９５、 ７４９ （１９９８））。細胞が好適な刺激、例えば、ＩＬ−１またはＴＮＦで処理される場合、細胞内情報伝達経路は活性化されて、その結果、２つの特異な残渣（ＩｋＢαのセリン３２と３６、ＩｋＢβのセリン１９および２３）においてＩｋＢタンパク質の最終的リン酸化反応を起す。セリン残渣の１方または両方の突然変異により、ＩｋＢはサイトカイン誘発リン酸化反応に抵抗性となる。この信号誘発リン酸化反応は、ユビキチン化とプロテオソーム介在分解でＩｋＢを標的とし、ＮＦ−κＢの核転座を起こす（タノスおよびマニアチス、 Ｃｅｌｌ、 ８０、 ５２９ （１９９５））。ＩｋＢ分解経路の唯一の調節工程がＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）によるＩｋＢのリン酸化反応である（ヤロンら、ＥＭＢＯ Ｊ． １６、 ６４８６ （１９９７））。
【０００５】
ＩｋＢリン酸化反応を起すＴＮＦ−およびＩＬ−１誘発情報伝達経路におけるいくつかの中間工程が近年解明されている。両経路はタンパク質キナーゼＮＩＫ（ＮＦ−κＢ−誘発キナーゼ）レベルで合併したように見える（マリニンら、ＮａｔｕＲｅ、 ３８５、 ５４０ （１９９７）； ソンら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、 ９４、 ９７９２ （１９９７））。同様に、タンパク質キナーゼＭＥＫＫ１とＭＬＫ３はＩＫＫ活性の誘発に関係している（リーら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ． ９５、 ９３１９ （１９９８）；ヘーナーら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２０、 ２５５６ （２０００））。如何にしてこれらあるいは他の中間体タンパク質が細胞内のＩＫＫ活性と相互反応および／またはＩＫＫ活性を刺激するかについて固有事項は幾分不明瞭のままであるが、ＩｋＢリン酸化反応に責任のある酵素の解明において重要な進展がなされた。一般的にＩＫＫαおよびＩＫＫβ（ウロニクズら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２７８、 ８６６ （１９９７）；ザンジら、Ｃｅｌｌ、 ９１、 ２４３ （１９９７））またはＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２（メルキュリオら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２７８、 ８６０ （１９９７））と称される２個のＩＫＫ酵素が発見された。ＩＫＫの両型は同種二量体として、またＩＫＫα／ＩＫＫβ異種二量体として存在し得る。ＩｋＢキナーゼ複合体のもう一つの最近発見された成分は、ＩＫＫ−ガンマまたはＮＥＭＯ（ＮＦ−κＢ−必須調節剤）として知られている調節タンパク質である（ロトワーフら、Ｎａｔｕｒｅ， ３９５， ２９７ （１９９８））。ＮＥＭＯは触媒ドメインを含まず、よって直接的キナーゼ活性を持っていないように見え、おそらく調節機能を果たしているようである。現存するデータによると、細胞内のＩＫＫの支配的型式は、ＭＥＭＯの二量体または三量体と結合したＩＫＫα／ＩＫＫβ異種二量体であることが示唆されている（ロトワーフら、Ｎａｔｕｒｅ， ３９５， ２９７ （１９９８））。
【０００６】
生化学的および分子生物学的実験により、ＮＦ−κＢ活性化と炎症過程に関与する遺伝子ファミリーのアップ・レギュレーションを起す、ＴＮＦおよびＩＬ−１−誘発ＩｋＢリン酸化反応と分解の最も可能性のある調節剤としてＩＫＫαとＩＫＫβが明瞭に同定されている（ウロニクズら、Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９７）； カリン、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８， ６８６７ （１９９９）； カリン、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， ２７３３９ （１９９９））。ＩＫＫαおよびＩＫＫβは非常に良く似た１次構造を持ち、全体の５０％以上の配列同一性を示す。キナーゼドメインにおいてはそれらの配列は６５％同一である。
【０００７】
上記の広範囲な病理学的症状におけるＴＮＦおよびＩＬ−１による重要な役割、および両サイトカインの情報伝達におけるＩＫＫαおよびＩＫＫβの関与に対する我々の現在での理解に基づき、これらのキナーゼを強力にまた選択的に阻害する化合物の発見は、それらの病態の治療に大きな発展をもたらすであろう。本出願において、そのような所望の活性を示す新規な型の化合物を開示する。
【０００８】
発明の概略
一態様において、本発明は炎症、代謝または悪性病態の治療に有用な下記式の化合物を提供する。
【０００９】
【化２５】
2004516252.tif 000002
【００１０】
式Ｉ中、文字ＷおよびＸはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨ；ＹはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ）を示し、式中ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル；およびＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルまたはＮＲ２Ｒ３である。
【００１１】．
記号Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、またはパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに、ＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して複素環式５員〜７員環を形成してもよい。記号Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００１２】
式Ｉにおいて、文字Ａは置換または非置換の縮合炭素環式基または複素環式基系を示し、環Ａ系は単環または二環式で、それぞれ芳香族または部分的にまたは完全に飽和された５員または６員環である。文字Ｂは置換または非置換の、５員から６員環を意味し、該環は芳香族であるか、または部分的にまたは完全に飽和され、少なくとも１つの窒素原子およびさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｂの置換基としては、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基である。
【００１３】
特に限定しない限り、上記式で提供される化合物は薬理学的に許容される塩およびそのプロドラッグも包含するものである。
【００１４】
もう一つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物の１個または２個以上と薬理学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を必要な対象に投与することを特徴とする、炎症、代謝または悪性病態の治療方法を提供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
略語および定義：
ここで用いられる略語は特に限定しない限り慣用のものである。
特に限定しない限り、明細書および請求の範囲で用いる以下の用語は下記の意味を有するものである。
「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、および１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子に置き換わったこれらの基の変異形）を意味する。
【００１７】
「アルキル」は、接頭語で示す数の炭素原子を持つ、直線状の一価の飽和炭化水素基または分枝状の一価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。ここで用いる定義（例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキルオキシ）の各々において、アルキル部の主鎖炭素原子の数を示す接頭語が含まれていない場合は、それらの各基および部は６個或いはそれ以下の主鎖炭素原子を持つものである。
【００１８】
「パーフルオロアルキル」とは、規定数の炭素原子を持つアルキル基で、その結合した水素原子のいくつかがフッ素原子で置き換わったものをいい、その数は１〜そのアルキル基上の水素原子の最大数までの範囲のものである。
【００１９】
「アルキレン」は、接頭語で示す数の炭素原子を持つ、直線状の二価の飽和炭化水素基または分枝状の二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンとしてはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等が挙げられる。
【００２０】
「アルケニル」は、接頭語で示す数の炭素原子を持ち、少なくとも１個の二重結合を持つ、直線状の一価の炭化水素基または分枝状の一価の炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルとしてはエテニル、プロペニル等が挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」は、接頭語で示す数の炭素原子を持ち、少なくとも１個の三重結合を持つ、直線状の一価の炭化水素基または分枝状の一価の炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルとしてはエチニル、プロピニル等が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、または「ヘテロアラルキルオキシ」は−ＯＲ基を意味し、式中Ｒはそれぞれここで述べるアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを意味し、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ等が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ基を意味し、式中Ｒａは上記のアルキレン基で、Ｒｂは上記のアルコキシ基であり、例えばメトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチル等が挙げられる。
【００２４】
「アリール」は６〜１０個の環形成原子からなる、一価の単環または二環式芳香族炭化水素基を意味し、該基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル、およびＲは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）から独立して選ばれる、１〜４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されている。さらに詳しくは、用語アリールは、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル、およびそれらの誘導体である。
【００２５】
「アラルキル」は基−ＲａＲｂ（Ｒａは６個あるいはそれ以下の主鎖炭素原子数のアルキレン基で、Ｒｂは上記のアリール基である）を意味し、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が挙げられる。
【００２６】
「アラルケニル」は、基−ＲａＲｂ（Ｒａはアルケニレン基で、Ｒｂは上記のアリール基である）を意味し、３−フェニル−２−プロペニル等が挙げられる。
【００２７】
「アリールヘテロアルキル」は基−ＲａＲｂ（Ｒａはヘテロアルキレン基で、Ｒｂは上記のアリール基である）を意味し、例えば２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−ｌ−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル等が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」は３〜７個の環形成炭素原子からなる飽和一価環状炭化水素基をいう。シクロアルキルは、アルキル、置換されていてもよいフェニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換されていてもよいフェニル）からそれぞれ独立して選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。さらに詳しくは、用語シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシル等が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は基−ＲａＲｂ（Ｒａはアルキレン基で、Ｒｂは上記のシクロアルキル基である）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルが挙げられる。炭素数を示す接頭語（例えばＣ４−Ｃ１０）は、シクロアルキル部およびアルキル部両者の炭素数の総数を意味する。
【００３０】
「ハロアルキル」とは、同じまたは異なるハロ原子の１個または複数で置換されたアルキルを意味し、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等が挙げられ、さらにすべての水素原子がフッ素原子に置き換わったパーフルオロアルキルなどのアルキルも包含する。接頭語「ハロ」および用語「ハロゲン」は置換基を示すために用いられる場合は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。
【００３１】
「ヘテロアルキル」とは、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０から２の整数）から独立して選ばれる１、２または３個の置換基を持つ上記のアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の置換位置は該へテロアルキル基の炭素原子を介するものである。Ｒａは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノまたはジアルキルカルバモイルである。Ｒｂは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルである。Ｒｃは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノまたはジアルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒｄは水素原子（但し、ｎは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチル、および２−メチルスルホニルエチルが挙げられる。上記それぞれについて、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはさらにＮＨ２、フッ素原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシで置換されていてもよい。さらに、炭素原子数を示す接頭語（例えばＣ１−Ｃ１０）は シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ部を除いたヘテロアルキル部の炭素原子総数を意味する。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個の環形成へテロ原子を含有し、残りの環形成原子が炭素原子である芳香環を少なくとも１個持ち、該ヘテロアリール基の置換部位が芳香環上である、５〜１２個の環形成原子の一価の単環または二環式基をいう。ヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは水素原子、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル、およびＲは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ｎは０から５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）から独立して選ばれる１〜４個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されていてもよい。さらに詳しくは、用語ヘテロアリールとしては、これに限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニル等、およびこれらの誘導体が挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアラルキル」は基−ＲａＲｂ（Ｒａはアルキレン基で、Ｒｂは上記のヘテロアリール基である）を意味し、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアラルケニル」は基−ＲａＲｂ（Ｒａはアルケニレン基で、Ｒｂは上記のヘテロアリール基である）を意味し、例えば３−（ピリジン−３−イル）プロペン−２−イル等が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロ環」または「シクロヘテロアルキル」は、飽和または不飽和の、３〜８個の環形成原子の非芳香族環基で、１〜２個の環形成原子はＯ、ＮＲ（Ｒは独立して水素原子またはアルキル）またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環形成原子は炭素であり、そのうち１〜２個の炭素原子はカルボニル基で置き換わっていてもよい。ヘテロ環は独立して選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”は独立して水素原子またはアルキル、およびＲは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”は独立して水素原子またはアルキル、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）から選ばれる。さらに詳しくは、用語ヘテロ環はこれに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジニル、およびそれらの誘導体が挙げられる。炭素原子数を示す接頭語（例えばＣ３−Ｃ１０）は、ヘテロ原子を除くシクロヘテロアルキルまたはヘテロ環部における炭素原子の総数を意味する。
【００３６】
「ヘテロ環アルキル」または「シクロヘテロアルキルアルキル」は、基−ＲａＲｂ（Ｒａはアルキレン基で、Ｒｂはここに記載のヘテロ環基である）を意味し、例えばテトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチル等が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を含む直線状の飽和二価の炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を含む分枝状の飽和炭化水素基を意味し、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は独立して−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０〜２の整数、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはヘテロアルキル基で記載した通り）から選ばれる。例としては、２−ヒドロキシエタン−１，２−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−ｌ，３−ジイル等が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＳＯｎＲ（ｎは０〜２の整数、およびｎが０の場合、Ｒは水素原子またはアルキル、ｎが１または２の場合、Ｒはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである）から独立して選ばれる置換基で置換されたシクロアルキル基を意味する。その例としては、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル等が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、１、２または３個の水素原子がヘテロアルキル基で独立して置換されたシクロアルキル基を意味し、該ヘテロアルキル基は炭素−炭素結合によってシクロアルキル基に結合している。その例としては、１−ヒドロキシメチルシクロペント−１−イル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシ−２−イル等が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアルキル置換ヘテロ環基」は、１、２または３個の水素原子がヘテロアルキル基で独立して置換されたヘテロ環基を意味し、該ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合によってヘテロ環式基に結合している。その例としては、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル等が挙げられる。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の、好ましくは、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているが、同一炭素原子は１個以上のヒドロキシ基を持たない、上記のアルキル基を意味する。代表的例としては、これらに限定されないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ｌ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルが挙げられ、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。よって、ここで用いる用語「ヒドロキシアルキル」はヘテロアルキル基の下位の集合を定義するために使用される。
【００４２】
「置換されていてもよいフェニル」は、１〜４個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で独立して置換されていてもよいフェニル基を意味し、該置換基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは水素原子、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル、およびＲは水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”は独立して水素原子またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）から選ばれる基である。
【００４３】
用語「調節する」、「調節」等はＩＫＫの機能および／または発現を増加または減少させる化合物の能力を意味し、ＩＫＫ機能とはキナーゼ活性および／またはタンパク質結合を意味する。「調節」はインビトロまたはインビボで発生する。ここで述べる調節とは、直接的および間接的に、ＩＫＫ機能阻害または活性化、および／またはＩＫＫ発現のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションを意味する。調節剤は、好ましくはＩＫＫ機能活性化し、および／またはＩＫＫ発現をアップレギュレーションする。さらに好ましくは、調節剤はＩＫＫ機能を活性化あるいは阻害し、および／またはＩＫＫ発現をアップレギュレーションおよび／またはダウンレギュレーションする。最も好ましくは、調節剤はＩＫＫ機能を阻害し、および／またはＩＫＫ発現をダウンレギュレーションする。ＩＫＫ機能を阻害する化合物の能力は酵素アッセイまたはセルベース（ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ）アッセイで立証できる（例えば、ＩＬ−１−誘発ＮＦ−κＢ活性化の阻害）。
【００４４】
「脱離基」は、有機合成化学に通常用いられている意味を有し、つまり、求核原子により取って代わられることのできる原子または基であり、例えば、ハロ（塩素、臭素、ヨウ素）、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（アセトキシ等）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（２，４−ジニトロフェノキシ等）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ等が挙げられる。
【００４５】
「薬理学的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学にも他の面でも望ましくないことがない、医薬組成物を調製するために有用な担体または賦形剤を意味し、ヒト用医療使用と同様に動物学的使用にも許容される担体または賦形剤を意味する。本明細書および請求の範囲で用いる「薬理学的に許容される担体または賦形剤」はこのような担体または賦形剤の１個または複数を含む。
【００４６】
化合物の「薬理学的に許容される塩」は、薬理学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を持つ塩を意味する。そのような塩として下記のものが挙げられる。
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成する酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸との酸付加塩；または
（２）親化合物に存在する酸性プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン等の金属イオンで置換わって生成する塩；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基との配位体。
【００４７】
「プロドラッグ」は哺乳類対象に投与されるとインビボで式Ｉの活性な親薬剤を放出する化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出できるように式Ｉの化合物の官能基を修飾して調製できる。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、それぞれインビボで切断されて遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基を再生成できる基に結合している、式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、式の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体等）、カルバメート（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル等）等が挙げられる。
【００４８】
「保護基」は、分子の反応性基に結合した場合に、その反応性を隠し、減少し、または阻害する原子の種類を言う。保護基の例としては、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｆｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｗｉｌｅｙ， ２ｎｄ ｅｄ． １９９１）およびハリソンおよびハリソンら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌｓ． １−８ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ． １９７１−１９９６）に記載のものが挙げられる。アミノ保護基の代表的なものとして、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基は、ベンジル、トリチルエーテル、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルなどのヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたものが挙げられる。
【００４９】
疾病の「治療する」、「治療」とは以下の意味を有する。
（１）疾病を予防する、つまり、疾病に対して無防備またはその傾向にあるが、未だその疾病を経験しておらずまたはその疾病の症状を呈していない哺乳類で、その疾病の臨床症状が発症しないようにする、
（２）疾病を抑制する、つまり疾病またはその臨床症状の悪化を止めるあるいは減少する、または
（３）疾病を緩和する、つまり疾病またはその臨床症状の退行をおこす。
【００５０】
ここで用いる用語「ＩＫＫ介在病態または疾病」および関連する用語および文節は、不適当な、つまり、正常より少ないまたは多いＩＫＫ活性を特徴とする病態または疾病を意味する。不適当なＩＫＫ機能活性は、正常であればＩＫＫを発現しない細胞内でのＩＫＫ発現、増加したＩＫＫ発現（つまり、炎症および免疫調節疾患および疾病に至る）、または減少したＩＫＫ発現の結果として起こる。ＩＫＫ介在病態または疾病は、完全にまたは部分的に不適当なＩＫＫ機能活性により介在される。しかしながら、ＩＫＫ介在病態または疾患では、ＩＫＫの調節により基礎病態または疾患にいくらかの効果がもたらされる（例えば、ＩＫＫ阻害剤は少なくとも幾人かの患者においては、患者の健康をある程度改善する）。
【００５１】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者、または他の臨床医により求められている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学応答を引き出す、対象化合物の量を意味する。「治療有効量」は、疾病を治療するために哺乳類に投与した場合、その疾病の治療に効果を示すのに充分な化合物量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾病、およびその重篤度、および治療される哺乳類の年齢、体重等により変わる。
【００５２】
上記定義中、「任意」、「任意に」はそれに続いて記述される事象または状況が必ずしも起こる必要がないこと、およびその事象または状況が起こる例および起こらない例の両方を、その記載が包含することを意味する。例えば、「アルキル基でモノ置換またはジ置換されていてもよいへテロ環」は、アルキル基が必ずしも存在する必要はないことを意味し、該記述はへテロ環基がアルキル基でモノまたはジ置換された状態、および該へテロ環基がアルキル基で置換されていない状態も包含する。
【００５３】
同じ分子式を持つが、その原子の結合の種類と順序、または空間におけるそれらの原子の配位が異なる化合物を「同位体」と言う。空間におけるそれらの原子の配位が異なる同位体は「立体異性体」という。他方の鏡像体ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と言い、互いにスーパーインポーズできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）鏡像体であるものは「エナンチオマー」と言う。化合物が不斉中心を持つ場合、例えば、それが異なる４個の原子に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配位により特性づけられ、Ｃａｈｎ ａｎｄ ＰｒｅｌｏｇのＲまたはＳ配向ルールにより示され、または分子が平面偏光を回転し、右旋性または左旋性（つまり、それぞれ（＋）または（−）異性体）として指定されるように、記載される。キラル化合物は個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。エナンチオマーを等割合で含有する混合物は「ラセミ混合物」という。
【００５４】
本発明化合物は、１個または複数の不斉中心または不斉置換の２重結合を持つ場合、立体異性体として存在し、それ故、個々の立体異性体または混合物として生成され得る。特に言及しない限り、記載は個々の立体異性体および混合物を包含するものである。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は本分野で既知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第４刷、Ｊ． マーチ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２、第４章の議論を参照）。
【００５５】
本発明化合物はまた放射性同位体で標識された形でも調製でき、ＩＫＫαおよびＩＫＫβと相互反応する化合物の結合能を評価するアッセイにおいて有用である。
【００５６】
発明の態様
化合物
一態様において、本発明は炎症、代謝または悪性病態の治療に有用な、下記式の化合物を提供する。
【化２６】
2004516252.tif 000003
式Ｉ中、文字ＷとＸはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨ；ＹはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ）（式中、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル；およびＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルまたはＮＲ２Ｒ３である。
【００５７】
記号Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルまたはパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに、ＺがＮＲ２Ｒ３の場合、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員複素環を形成できる。記号Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００５８】
式Ｉ中、文字Ａは置換されていてもよい縮合炭素環式または複素環式系で、環Ａ系は単環または二環で、該単環または二環は芳香族、または部分的にまたは完全に飽和された５員または６員環である。
【００５９】
好ましい態様において、文字Ａは下記から選ばれる縮合環である。
【化２７】
2004516252.tif 000004
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２および（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基；またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選ばれる２個の隣接するＲ基は互いに結合して新しい５員または６員炭素環または複素環を形成してもよい。さらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意のいくつかは、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル−ＳＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＳＯ２Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２の１〜３基で置換されていてもよい。
【００６０】
文字Ｂは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有する、芳香族または部分的にまたは完全に飽和されている、置換されていてもよい５員または６員環で、該環Ｂ置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選択される基である。
【００６１】
好ましくは、Ｂは、Ｂが分子の残りと結合している原子の２原子離れた位置に窒素原子を有し、あるいはＢが分子の残りと結合している箇所に窒素原子を有する。さらに好ましくは、Ｂは置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、および置換されていてもよいトリアゾリルから選ばれ、さらに好ましくは、Ｂは１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−ｌ−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリル、および４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる。
【００６２】
態様の１群において、ＷはＮで、ＸはＣＨである。この態様群において、Ｙは好ましくはＯまたはＳである。さらに好ましくは、Ｒ４はＨまたはＣＨ３である。さらに好ましくは、Ａは下記式から選ばれる。
【化２８】
2004516252.tif 000005
式中、記号Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記と同意味で、Ｒ８はＨである。 この態様において好ましくは、Ｂが残りの分子と結合している原子から２原子離れた位置に窒素原子を有しているものである。さらに好ましくは、Ｂは置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、および置換されていてもよいトリアゾリルである。さらに好ましくは、Ｂは１−メチルイミダゾール−５−イル、１−（トリフルオロメチル）イミダゾール−５−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾール−ｌ−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾリルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルから選ばれる。
【００６３】
他の態様において、ＷはＮで、ＸはＣＨである。この態様において、Ｙは好ましくはＯまたはＳである。さらに好ましくは、ＺはＮＲ２Ｒ３である。
【００６４】
他の態様において、ＷはＮで、ＸはＮである。さらに他の態様において、ＷはＣＨで、ＸはＮである。また他の態様において、ＷおよびＸは両者ともＣＨである。
【００６５】
好ましい他の態様において、ＹはＳ；ＺはＮＨ２；およびＲ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルである。この態様において、ＡおよびＢそれぞれの好ましい基は上記と同じものである。
【００６６】
好ましい他の態様において、ＹはＳ；ＺはＮＨ２；およびＲ１はＣＨ３である。この態様において、ＡおよびＢそれぞれの好ましい基は上記と同じものである。
【００６７】
好ましい他の態様において、ＷはＮ；ＸはＣＨ；ＹはＯまたはＳ；ＺはＨ、ＣＨ３、ＮＨ２またはＮＨＣＨ３；Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、またはパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ４はＨ；Ａは下記式：
【化２９】
2004516252.tif 000006
式中、Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルおよびシアノから選ばれる基；Ｂは少なくとも１つの窒素原子を含有する５員の芳香族環系である。好ましくはＢは１〜２個の窒素原子と０〜１個のイオウ原子を含有する。最も好ましくは、Ｂは置換されていないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい。この態様で最も好ましくは、ＺはＮＨ２；Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルまたはシアノで、該アルキル、アルケニルおよびヘテロアルキル基はシアノ、カルボキサミド、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選ばれる置換基をさらに有していてもよく；およびＲ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルまたはシアノである。
【００６８】
好ましい態様の他のグループにおいて、ＺはＮＨ２；Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキルまたはシアノで、該アルキル、アルケニルおよびヘテロアルキル基はシアノ、カルボキサミド、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選ばれる置換基をさらに有していてもよく；およびＲ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびシアノから選ばれる基である。この態様において、Ｒ７は好ましくはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特に好ましい態様において、Ｒ６はＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３（下付きｎは０〜２の整数）である。さらに、特に好ましくはＲ６が下記式：
【化３０】
2004516252.tif 000007
で示される基である。
【００６９】
好ましい態様の他のグループは下記式：
【化３１】
2004516252.tif 000008
式中、ＹはＯ、ＳまたはＮ−ＣＮ；Ｗ’はＮ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＦ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯまたはＳ；下付きｎおよびｎ’はそれぞれ独立して０〜３の整数；Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルまたはシアノ；Ｒ９はＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ＣＯ−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル］２、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘテロアルキルで、各ｎ”はそれぞれ独立して０〜２の整数；Ｒ１０はＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル］２、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ”−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロヘテロアルキル；およびＲ１１はＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、で示される。最も好ましくは、ＹがＯまたはＳ；Ｗ’がＮ−ＣＨ３；ｎが２；ｎ’が１〜３；Ｒ９がシアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロヘテロアルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１０がＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル］２、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロヘテロアルキル；およびＲ１１がＨである。
【００７０】
この好ましい態様における典型的な構造は以下のものである。
【化３２】
2004516252.tif 000009
【００７１】
【化３３】
2004516252.tif 000010
【００７２】
式Ｉの化合物の調製：
合成の一般的工程式
【化３４】
2004516252.tif 000011
標的化合物の合成は、適当なアルデヒド（または、Ｒ４がＨ以外の場合はケトン）ｉｉと、適当な置換されたヒドラジン誘導体との反応により一般的に達成できる。いくつかのケースでは、アルデヒド（またはケトン）中間体ｉｉは充分に単離および／または特性づけできないが、対応するエステルｉ（または適当な官能基を有する同様の化合物）から簡単に合成され、最終反応に直接使用できる。最終生成物は単離でき、必要であれば、濾過、再結晶、および／またはクロマトグラフィーなど適した方法で精製できる。
【００７３】
原料エステル類は、有機合成分野の技術者に一般的に既知の多様な方法により調製できる。これらエステル中間体合成の代表的方法（方法Ａ〜Ｏ）は下記実施例に示す。
これらの調製方法を鑑みて、本発明はさらに、下記式：
【化３５】
2004516252.tif 000012
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：Ａは、５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；およびＢは、少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環を示し、環Ｂ置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基である、
前駆体化合物を、式：
【化３６】
2004516252.tif 000013
式中、ＹはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ）で、ＲはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれる基；ＺはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルまたはＮＲ２Ｒ３；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキルおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる基、およびＺがＮＲ２Ｒ３の場合は、Ｒ２およびＲ３は結合して５員〜７員環を形成してもよい；
の化合物とを、式：
【化３７】
2004516252.tif 000014
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同意義である、
の化合物を生成するために充分な条件下で接触させることを特徴とする、抗炎症剤の調製方法を提供する。
【００７４】
所望化合物を得るために溶媒、温度、反応時間、ワークアップ条件等を、技術者であれば調節できるという理解のもとに、典型的条件を下記実施例に示す。
【００７５】
ここに開示の方法を鑑みて、ある種の化合物は対象抗炎症剤の調製に特に有用であることは、技術者は認識するであろう。よって、本発明は他の局面では、下記式の化合物を提供する。
【化３８】
2004516252.tif 000015
式中、ＷおよびＸはそれぞれ独立してＮおよびＣＨから選ばれる基；Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選ばれる基：Ａは５員または６員の芳香族または部分的にまたは完全に飽和された環から選ばれる、単環または二環式の、置換または非置換の縮合炭素環式系または複素環式系；およびＢは少なくとも１個の窒素原子とさらに０〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族または部分的にまたは完全に飽和された、置換または非置換の５員または６員環で、環Ｂ置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキサミドおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルコキシから選ばれる基である。
【００７６】
組成物
上記の化合物に加えて、本発明は１個またはそれ以上の対象化合物と、薬理学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物をさらに提供する。
【００７７】
一態様において、本発明は、滅菌生理食塩水、メチルセルロース溶液、界面活性剤溶液、他の媒質、水、ゼラチン、油等の薬理学的に許容される賦形剤と一緒になった対象化合物を提供する。化合物または組成物は単独で、または他の通常の担体、希釈剤等と一緒に、１度にあるいは複数の投与単位に分割して投与できる。有用な担体としては、水溶性および不水溶性固体、脂肪酸、ミセル、逆ミセル、リポソームおよび半固体または水溶液および非毒性有機溶媒を含む液体媒質が挙げられる。上記の製剤すべては超音波、攪拌、混合、攪拌混合、加熱、破砕、粉砕、エアロゾル化、粉末化、凍結乾燥等で処理して、薬理学的に許容される組成物を生成する。
【００７８】
他の態様では、本発明は、受取宿主により代謝的または化学的に対象化合物に変換される、プロドラッグの形の対象化合物を提供する。多様なプロドラッグ誘導体が本分野で知られており、例えば、プロドラッグの加水分解的切断や酸化活性化によるものがある。
【００７９】
組成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等を含む、通常の剤型で提供される。薬理学的に許容される投与単位またはバルク状の組成物は多様なコンテナー内に組み込まれる。例えば、投与単位はカプセル、丸剤等の多様なコンテナー内に包含される。
【００８０】
さらに本発明の他の組成物としては、１製剤中に２種あるいはそれ以上の本発明化合物、あるいは本発明化合物１種と、第二の抗炎症剤、抗増殖剤、または抗糖尿病薬を一緒にしたものがある。
【００８１】
使用方法：
他の態様として、本発明は、上記式Ｉの化合物の治療有効量を、ＩＫＫ介在病態または疾病を持つ対象に投与することを特徴とする、ＩＫＫ介在病態または疾病の治療方法を提供する。ここでいう「対象」は、これらに限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む哺乳類などの動物が挙げられる。
【００８２】
炎症、感染および癌を伴う疾病および病態は本発明化合物および組成物で治療できる。態様の１グループにおいて、慢性疾患を含む、ヒトあるいは他の種の疾患または病態はＩＫＫ機能の阻害剤で治療できる。これらの疾患または病態は以下のものが挙げられる：
（１）全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー、虫さされアレルギーなどの炎症またはアレルギー疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎などの炎症性腸疾患；膣炎；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの乾癬および炎症性皮膚炎；血管炎；脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）；強皮症；喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患などのアレルギー性呼吸器疾患等、
（２）関節炎（リウマチ性および乾癬性）、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎等の自己免疫疾患、
（３）拒絶反応（同種移植拒絶および移植片対宿主疾患を含む）、および
（４）望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患（例えば、アテローム性動脈硬化、筋炎、卒中や閉鎖性頭部外傷などの神経疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、脳炎、髄（脳）膜炎、骨粗鬆症、痛風、肝炎、腎炎、敗血（症）、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎およびベーチェット症候群）；
（５）態様の他のグループにおいて、細胞死を促進するＩＫＫ機能の阻害剤で疾病および病態は治療できる；これらの疾患の例としては、これらに限定されないが、新生物疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫、および血管形成および新血管形成が役割を果たす疾病が挙げられる；
（６）肥満などの、ＴＮＦまたはＩＬ−１信号伝達の阻害に敏感な他の代謝疾患。
【００８３】
治療される疾患および対象の状態により、本発明化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ）注射または点滴、皮下注射、あるいはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、経皮的、局所経由で投与でき、単独であるいは一緒になって、各投与法に適した通常の非毒性の薬理学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクル含有の好適な投与単位製剤に製剤化される。本発明はまた、活性化合物が規定の時間放出されるデボー製剤形の本発明化合物の投与も意図するものである。
【００８４】
ケモカイン受容体調節を要する病態の治療または予防において、好適な投与量レベルは一般的に、１日あたり、患者体重１ｋｇあたり、約０．００１〜１００ｍｇの範囲であり、１日１回または数回に分けて投与される。好ましくは、投与量レベルは約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらに好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましい投与量レベルは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で投与量は１日あたり、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇである。経口投与する場合、組成物は、好ましくは１．０〜１，０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤で投与され、特に治療される患者の症状に投与量を調整して、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤形で投与される。化合物は１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回あるいは２回の投薬計画で投与される。
【００８５】
しかしながら、特別な患者用に特別な投与レベルおよび投与回数は変更され、使用される化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与モードおよび時間、排泄割合、薬剤併用、特別な病態の重篤度、および治療をうける宿主等、多様なファクターにより変更されることは、理解されるであろう。
【００８６】
本発明化合物は、喘息、アレルギー疾患を含む炎症および免疫調節疾患や疾病、およびリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫疾患、および上記の病変を予防・治療する関連用途を持つ他の化合物と併用できる。
【００８７】
例えば、炎症の治療・予防では、本発明化合物は、鎮痛作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト等のインターロイキン受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤や一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、あるいはサイトカイン抑制抗炎症剤などの抗炎症剤や鎮痛剤と併用でき、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、スリンダク、テニダプ（ｔｅｎｉｄａｐ）等の化合物と併用できる。同様に、本化合物は鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムあるいは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デソキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストラメソルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；利尿薬；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と投与できる。上記薬剤各々は、本発明化合物と同時にまたは連続して通常用いられる方法と投与量で投与できる。本発明化合物を１種またはそれ以上の他の薬剤と同時に用いる場合、いくつかのケースでは、本発明化合物の外にそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。よって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物の外に、１種または複数の他の活性成分を含有したものも包含するものである。別々の投与するにしても、あるいは同じ医薬組成物で投与するにしても、本発明化合物と混合する他の活性成分の例としては、これらに限定されないが、下記のものが挙げられる。
（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ステロイド剤、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、メトトレキサート、サイクロスポリン、タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキサクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤、例えば、ベータアドレナリンアゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリン・ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体 （アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシックアシッド（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤；（ｉ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン��スルホニル尿素、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｊ）インターフェロンβ製剤（インターフェロンベータ−１．アルファ、インターフェロンベータ−１．ベータ）；（ｋ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、および細胞毒癌性化学療法薬；および（ｌ）サイトカイン信号伝達を直接的または間接的に妨害する薬剤、例えば、可溶ＴＮＦ受容体、ＴＮＦ抗体、可溶ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１抗体等。本発明化合物の第二活性成分に対する重量比は変動し、各成分の効果量に依存する。一般的には、各成分の効果量が用いられる。
【００８８】
よって、例えば、本発明化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合は、本発明化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は一般的には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分との組み合わせは一般的には上記の範囲内であるが、各ケースにおいて各活性成分の効果量が用いられるべきである。
【００８９】
実施例
以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ・ケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ）から入手できる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン ジェミニ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする：多重度（ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、広い一重線）、ヘルツで示す結合定数およびプロトン数。電子衝突イオン化（ＥＩ）質量スペクトルはヒュレット パッカード ５９８９Ａ質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、ついで各イオンの比存在度をカッコ内に示す。表中、単ｍ／ｅ値は最も一般的な原子アイソトープを含むＭ＋Ｈ（あるいはＭ−Ｈとして記載）イオンで記録する。アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル分析はヒュレット パッカード １１００ＭＳＤエレクトロスプレー分光計で、ＨＰ１１００ＨＰＬＣを試料輸送に用いて行った。通常は、分析物は０．１ｍｇ／ｍｌの濃度にメタノール中に溶解し、１μｌを輸送溶媒と共に、１００から１５００ダルトンまでスキャンする質量分光計に注入した。すべての化合物は、１％酢酸を含む１：１アセトニトリル／水を輸送溶媒として用いてポジティブＥＳＩモードで分析できた。以下の示す化合物もまた２ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃのアセトニトリル／水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブＥＳＩモードでも分析できた。
【００９０】
合成中間体の調製：
方法Ａ
ＷがＮでＸがＣＨである本発明化合物のための対応するα−ケト ラクタム（例えばイサチン）は市販品か、あるいは既知方法により調製できる。
【化３９】
2004516252.tif 000016
【００９１】
中間体ｉｉｉの調製
【化４０】
2004516252.tif 000017
工程１：
【化４１】
2004516252.tif 000018
アルデヒドｉｖ（２２．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ；ウオルターズら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ８３０７−８３１０に従い調製）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に０℃でＭｅＭｇＣｌの３．０Ｍ ＴＨＦ溶液（３９ｍｌ、１１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止めた。固体を濾別し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して固体を得た。粗生成物とＭｎＯ２（３６．０ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）中で激しく１８時間攪拌した。さらにＭｎＯ２（５．０ｇ）を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して固体を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン＝８５：１５）で精製して固体状の所望ケトンｖ（１６ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）．
【００９２】
工程２：
【化４２】
2004516252.tif 000019
イサチン（１．２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ）と５−アセチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−メチルイミダゾール（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、工程１で調製）のＥｔＯＨ／水（１：１、１０ｍｌ）混合物に水酸化カリウム（２．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色溶液を油浴中８０℃で１８時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸（２ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾取し、水洗し、乾燥して所望生成物ｖｉ（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３， ６．７， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３， ６．８， １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
【００９３】
工程３：
【化４３】
2004516252.tif 000020
酸ｖｉ（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍｌ）を加えた、反応混合物を２２時間加熱還流し、室温に戻した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、固体状Ｋ２ＣＯ３を加えて塩基性ｐＨに調節した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固して所望エステルｉｉｉ（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
【００９４】
多様に置換された多くのイサチンが市販されている。別法では、文献記載方法は対応するアニリン（または同等の芳香族アミン）からこれらの調製を記載している。例えば、置換されたイサチンはサンドマイヤー反応（サイモン Ｊ． ガーデン、ホセ・Ｃ．トレス、 アレキサンドダラ Ａ． フェレイラ、ロサンゲラ Ｂ． シルバ、アンジェロ Ｃ． ピント；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８， ９， １５０１， （１９９７）およびそこで引用の引例参照）；ホルマニリド方法（オットら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３７， ５２， ９３８１， （１９９６）参照）；ストール（Ｓｔｏｌｌｅ）型工程 （ソルら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５３， ２８４４ （１９８８）参照）；ストール・ベッカー（オキサリルクロリド）工程（バウムガルテンら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２６， １５３６ （１９６１）参照）；α−ケトアミド類（フミユキら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５１， ４１５， （１９８６）参照）；ガスマン法 （ガスマンら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４２， ８，１３４４， （１９７７）参照）；オルト−リチア化アニリン類（ハセガワら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３５， ７３０３， （１９９４）参照）；オキシインドールルート（クレイナックら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３９， ７６７９， （１９９８）参照）；およびビス（アルキルチオ）カルベン類経由（リグビーおよびダンカ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０， ６８９， （１９９９）参照）で調製できる。
【００９５】
方法Ｂ
中間体ｖｉｉの調製：
【化４４】
2004516252.tif 000021
工程１：
【化４５】
2004516252.tif 000022
アミドｖｉｉｉ（１．８７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に窒素雰囲気下で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの２．３２Ｍ ＴＨＦ溶液（１１．４ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を冷溶液に加え、ついで−５℃で３時間攪拌した。反応溶液を−７８℃に冷却し、シュウ酸ジエチル（３．６５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を放温して室温とし、水ついでＥｔＯＡｃを加えて反応を止めた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して油状物（１．８ｇ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して油状物の所望のケトエステルｉｘ（６８０ｍｇ、２３％）を得た。
【００９６】
工程２：
【化４６】
2004516252.tif 000023
ケトエステルｉｘ（６８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、５−アセチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−メチルイミダゾールｖ（６６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５６４ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（１： １、６ｍｌ）混合物を８０℃の油浴中に１８時間置いた。反応液を室温まで戻し、濃縮してＥｔＯＨを除き、水（３ｍｌ）で希釈し、ついでＡｃＯＨ（１ｍｌ）を加えた。反応溶液を２４時間冷蔵し、ついで固体状沈殿物を集め、水洗し、乾燥して所望の酸ｘ（２００ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８． ６０ （ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
【００９７】
この酸の対応するエステルは方法Ａ、工程３の記載に従って、または本分野の技術者に既知の標準的手法により調製できる。別法として、この酸は本分野で既知の方法を用いて、対応するアルデヒドに直接変換できる。
【００９８】
方法Ｃ
中間体ｘｉの調製
【化４７】
2004516252.tif 000024
本方法は上記の方法Ｂの変法である。この方法では、金属−ハロゲン交換がアニリン誘導体の直接金属化の代わりに用いられる。
【００９９】
工程１：
【化４８】
2004516252.tif 000025
必要なカルバメートｘｉｉ（１．７４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ；ベヌチら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， ２１３６に従って調製）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に、窒素雰囲気下冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）の２．２Ｍ ＴＨＦ溶液（６．１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を冷溶液に加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。シュウ酸ジエチル（１．０４ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を放温して室温とした。反応を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固して油状物（１．７９ｇ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、所望のケトエステルｘｉｉｉ（１．１ｇ、５８％）を油状物で得た。
【０１００】
工程２：
【化４９】
2004516252.tif 000026
ケトエステルｘｉｉｉ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５−アセチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−メチルイミダゾールｖ（８８２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（７６０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（１：１、８ｍｌ）混合物を８０℃の油浴に２４時間置いた。反応液を室温まで戻し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＨ（２ｍｌ）を加えた。黄色溶液を４時間冷蔵し、生成した黄色針状結晶を濾取し、水およびエーテルで洗浄、乾燥して所望の酸ｘｉｖ（１６３ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．３， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１０１】
この酸の対応するエステルは方法Ａ、工程３の記載に従って、あるいは本分野に既知の他の方法により調製できる。別法として、この酸は対応するアルデヒドまたはケトンに既知方法により直接変換できる。
【０１０２】
方法Ｄ
最終骨格を組み立てる別法は、下記のスズ介在カップリングを含む。
【化５０】
2004516252.tif 000027
攪拌下、２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（カンカスター、ウィンダム、ＵＳＡ）（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１０．３５ｇ、７５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、室温で窒素雰囲気下、ヨードメタン（６．１４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注いだ。得られた固体を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥して所望の生成物ｘｖ（９．１ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０３】
４−カルボメトキシ−２−キノリノンｘｖ（６５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＰＯＢｒ３（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流し、ついで室温まで放冷し、氷水（２５ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して所望の生成物ｘｖｉ（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５２−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１０４】
４−トリブチルスタニル−１−トリチルイミダゾール（４７４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ；エルグエロら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９７， ５６３により調製）および２−ブロモ−４−カルボメトキシキノリンｘｖｉ（１４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を窒素ガスで５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニル・アルシン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、セライト濾過（酢酸エチル５０ｍｌで溶出）した。水（５０ｍｌ）を加え、有機抽出物を集め、水（３×５０ｍｌ）、食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：ヘキサン〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して所望の生成物ｘｖｉｉ（１７３ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．７６ （ｍ， １７Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９６．３ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０５】
方法Ｄの一般的合成手法はまた他の芳香族ハライドに適用できる。例えば、
中間体ｘｉｘの調製
【化５１】
2004516252.tif 000028
窒素ガスを吹き込んで５分間脱気した、１−メチル−５−（トリブチルスタニル）イミダゾール（９．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、ガーレら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． １９９３， ４７ （１）， ５７−６２）の無水ベンゼン（７５ｍｌ）溶液にクロロキノリンｘｖｉｉｉ（４．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、ハセガワ、Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９５３， ４７−５０）を加えた。この溶液にテトラキシ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｍｍｏｌ、１．２３ｇ）を加えた。反応液を１４時間加熱還流し、ついで冷却し、溶媒を約１５ｍｌまで減圧濃縮し、得られた溶液をシリカゲルカラムに供した。カラムを５％ ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶出してアルコールｘｉｘ（３．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， δ ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１０６】
このアルコールは、実施例１．９に記載のとおりにして、あるいは本分野で既知の他の方法により、対応するアルデヒドに変換できる。
【０１０７】
方法Ｅ
このケースでは、縮合環Ａは芳香族ではなく、芳香族トリフレートをカップリング反応に用いるけれども、本方法は方法Ｄの変法である。
【化５２】
2004516252.tif 000029
３−シアノ−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸エチルｘｘ（７．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ；シンダー、Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， ＩＩ， ５３１およびイスラーら、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９５５， ３８， １０３３に従って調製）の水（９ｍｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍｌ）混合物を３日間加熱還流した。混合物を冷却し、水で希釈した。得られた沈殿を濾取し、水洗して所望のカルボン酸（４．４ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９２．１ （１００， Ｍ−Ｈ＋）．
【０１０８】
カルボン酸（４．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）にチオニルクロリド（３０ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流し、ついで室温まで放冷し、真空濃縮した。残渣にエタノール（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を真空濃縮してエステルｘｘｉ（３．４ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， ４Ｈ） １．６６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０９】
攪拌下、ピリドンｘｘｉ（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（３４７μｌ、１．９８ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１９２μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、有機層を集め、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製して所望のピリジントリフレートｘｘｉｉ（１７３ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９−１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．０ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１０】
攪拌下、トリフレートｘｘｉｉ（１７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１−メチル−５−（トリブチルスタニル）イミダゾール（２１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで５分間脱気した。混合物を窒素雰囲気下１８時間加熱還流し、ついで冷却し、ジクロロメタンと水で希釈した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１．５：９８．５）で精製して、所望生成物ｘｘｉｉｉ（１６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２８６．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１１】
方法Ｆ
このケースでは、Ｗ＝Ｘ＝ＣＨ（ナフタレン骨格を用いる）を示すが、本方法もまた方法Ｄの変法である。
【化５３】
2004516252.tif 000030
３−ニトロ−２−ナフトエ酸メチル（ＴＣＩから入手、１．６２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１６ｇ）を加え、混合物を水素１気圧下一晩攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して茶色固体（ｘｘｉｖ）を得、これを減圧下乾燥し、さらに精製することなく直接用いた。上記固体に濃ＨＣｌ（３．１ｍｌ）、水（３．１ｍｌ）および氷（６．５ｇ）を加え、得られた混合物を氷浴で冷却した。反応温度を５℃以下に保ちながら、ＮａＮＯ２（０．５１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の水（３．３ｍｌ）溶液を滴下した。３０分後、ＫＩ（１．１７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を加え、反応液を室温下一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン＝１：２）で精製して所望のヨウ化ナフチルｘｘｖ（１．１５ｇ）を淡黄色固体で得た。
【０１１２】
ヨウ化アリールｘｘｖ（７５８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ），Ｐｈ３Ａｓ（１５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−（トリブチルスタニル−１−トリチルイミダゾール（１．４６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、ｘｘ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ５６， ５７３９に従って調製）のＤＭＦ（２５ｍｌ）混合物を窒素ガスで５分間パージし、６５℃で４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、灰色固体で所望の生成物ｘｘｖｉ（１．３ｇ）を得た。
【０１１３】
方法Ｇ
本方法は中間体のひとつの段階で、環Ａのホモログ化を例示する。
【化５４】
2004516252.tif 000031
ｘｘｖｉｉ（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、ヨードスタチンから方法Ａで調製）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液に−７８℃下、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン（１Ｍ、２２．４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応液を０℃に加温し、３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去して所望のアルコールｘｘｖｉｉｉ（２．０ｇ）を白色固体で得、これを精製することなく用いた。アルコール（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液にデス−マーチン試薬（４．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。１時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍｌ）を加えて止めた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して対応するアルデヒドｘｘｉｘ（１．７ｇ）を黄色固体で得た。
【０１１４】
【化５５】
2004516252.tif 000032
アルデヒドｘｘｉｘ（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合物を窒素ガスでパージし、６５℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を除去し、ついでカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製してｘｘｘ（５６ｍｇ）を黄色固体で得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１１５】
方法Ｈ
本方法は中間体のひとつの段階で、環Ａのホモログ化の他の型を例示する。
【化５６】
2004516252.tif 000033
エステルｘｘｖｉｉ（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、方法Ａにより調製）のＴＨＦ溶液に−７８℃、窒素雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌後、水で反応を止め、室温まで放温した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１５分間攪拌し、水を加え、生成した沈殿を濾取して中間体ヨードアルコール（７５０ｍｇ）を得た。
【０１１６】
ヨードアルコール（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３−ブチニ−１−オール（０．１ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却し、水で希釈し、生成した沈殿物を濾取した。粗生成物をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で４５ｐｓｉ水素圧下で３日間水素添加した。反応液を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して所望のジオールｘｘｘｉ（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１１７】
中間体の一つのホモログ化の追加例。
【化５７】
2004516252.tif 000034
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２５．０ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）を攪拌下６−トリフルオロメチルイサチン（１０．３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（７５ｇ）の混合物に、０℃窒素雰囲気下で加えた。氷浴を除き、室温下７時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物を減圧蒸留し、残渣をＣＨＣｌ３でトリチュレーションして黄橙色固体を得た。粗固体を濾過し、ＣＨＣｌ３で再結晶して精製し、５−ヨード−６−トリフルオロメチルイサチンｘｘｘｉｉｉ（１０．４ｇ）を橙色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ）； ｍｓ ３４０．０ （Ｍ−Ｈ）．
【０１１８】
【化５８】
2004516252.tif 000035
５−ヨード−６−トリフルオロメチルイサチン（７．５０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）とメチルケトンｖ（５．２４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、方法Ａの記載に従い調製）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）混合物をＫＯＨ（４．９３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱し、ついで０℃まで冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（８８ｍｌ）を混合物に滴下し、その間沈殿が生じた。沈殿を集め、氷水で洗浄し、真空乾燥して粗酸（８．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）； ｍｓ ４４８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１９】
硫酸（３．５ｍｌ）を攪拌下、粗酸（８．０ｇ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を４８時間還流した。得られた混合物を冷却し、沈殿を集めた。冷メタノールで洗浄して、対応するメチルエステルｘｘｘｉｖ（２工程で５．８４ｇ）を純粋なオフホワイト固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）； ｍｓ ４６２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【化５９】
2004516252.tif 000036
６−ヨード−７−トリフルオロメチルメチルエステルｘｘｘｉｖ（６１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ（１：１、１６ｍｌ）混合物にメチルプロパルギルエーテル（０．３４ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）を室温下、窒素雰囲気下で加えた。室温で攪拌を４．５時間継続した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：５）で精製して粗メチルエーテルｘｘｘｖ（３００ｍｇ）を得た。
【０１２０】
【化６０】
2004516252.tif 000037
粗メチルエーテルｘｘｘｖ（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５８ｍｇ）で処理し、室温下で一晩水素添加した。混合物を濾過し、減圧留去して粗飽和メチルエーテルｘｘｘｖｉ（１２５ｍｇ）を得た。
【０１２１】
中間体の一つの環Ａのホモログ化の他の例を下記工程で示す。
【化６１】
2004516252.tif 000038
テトラヒドロ−３−フランメタノール（アルドリッチ・ケミカル社、３．６３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（６．３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）と４Ａ モレキュラーシーブス（１８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）混合物に０℃でＴＰＡＰ（０．６３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２時間後、反応混合物をショートカラムの頂上に注ぎ、生成物をエーテル（３×５０ｍｌ）で溶出した。濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製して、０℃下慎重な減圧濃縮によりアルデヒドｘｘｘｖｉｉ（１．２ｇ）を得た。ＬＤＡ［７．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１．２６ｍｌ、９ｍｍｏｌ）から調製］のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に−７８℃で２Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２（３．７５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間後、アルデヒドｘｘｘｖｉｉ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで２時間かけて加温した。ついで、水（２０ｍｌ）を加え、混合物をエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を乾燥し、溶媒を慎重に０℃で減圧濃縮して除き、３−エチニルテトラヒドロフランｘｘｘｖｉｉを無色液体で得た。
【化６２】
2004516252.tif 000039
化合物ｘｌを、ヨードエステルｘｘｖｉｉと３−エチニルテトラヒドロフランから方法Ｈの手法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ： １．５９−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳ ＭＳ： ｍ／ｚ： ３６６ （Ｍ＋１）＋．
【０１２２】
【化６３】
2004516252.tif 000040
エステルｘｌｉｉを方法Ｈの方法で調製した。３−エチニルピリジンはアルドリッチ・ケミカル社から入手した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ： ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．５， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１２３】
方法Ｉ
本方法は多様な中間体の環Ａの追加のホモログ化法を例示する。
【化６４】
2004516252.tif 000041
エステルｘｘｖｉｉ（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．２ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を濾取した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）で精製して所望のシアノエステルｘｌｉｉ（２５０ｍｇ、６２％）を得た。このエステルｘｌｉｉｉ（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍｌ）懸濁液を４５ｐｓｉ水素圧で１８時間水素添加した。触媒を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮乾固して所望の生成物 （２５０ｍｇ、定量的）を固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）
【０１２４】
方法Ｉで例示した手法の他例。
【化６５】
2004516252.tif 000042
６−ヨード−７−トリフルオロメチルメチルエステルｘｘｘｉｖ（６６１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、方法Ｈにより調製）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（８７２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２５９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物に、アクリロニトリル（５．０ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を室温下、窒素雰囲気下で加えた。混合物を攪拌し、１１５℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水と食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー （ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：５）で精製して、不飽和ニトリルｘｌｉｖの（Ｚ）および（Ｅ）混合物（２５３ｍｇ）を固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．０３ （ｓ， １．２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １．８Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １．２Ｈ） ４．１８ （ｓ， １．８Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， ０．６Ｈ）， ９．１３ （ｓ， ０．４Ｈ）； ＭＳ： ３８７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２５】
方法Ｊ
本方法は中間体の一つの環Ａの合成のさらなる手順を例示する。
【化６６】
2004516252.tif 000043
７−ヨードキノリン（４４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、方法Ａで調製）の無水、脱気アセトニトリル（２８ｍｌ）溶液に微細粉末化した乾燥ＮａＣＮ（１１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下加えた。混合物を攪拌し、１．５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー（２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製してｘｌｖｉ（１６１．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．８， ３．８， ５．１Ｈｚ １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１２６】
【化６７】
2004516252.tif 000044
攪拌下、７−シアノキノリンｘｌｖｉ（１１９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＬｉＢＨ４（０．３１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。得られた溶液を０．５時間還流し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出、希ＨＣｌで洗浄した。水相を塩基性とし、酢酸エチルで再抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を集め、減圧乾固してｘｌｖｉｉ（３４ｍｇ）を粗固体生成物として得、これを次の工程にさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１−７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ ２６５．１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２７】
【化６８】
2004516252.tif 000045
攪拌下、粗アルコールｘｌｖｉｉ（３４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液にデス−マーチン・パーヨージナン試薬（７３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温下１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して対応するアルデヒドｘｌｖｉｉｉ（２工程で３４．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ４．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１２８】
【化６９】
2004516252.tif 000046
エステルｘｌｖ（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に室温下トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、ついでジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を優しく一酸化炭素で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一酸化炭素１気圧下、室温で５時間攪拌し、ついで、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９：ｌ＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）して、次の使用に充分な純度のｘｌｉｘ（１７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δ： ８．７６ （ｄ， Ｊ＝８．７， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１２９】
【化７０】
2004516252.tif 000047
エステルｘｌｖ（２２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＡｓＰｈ３（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間パージし、ビニルトリブチルチン（０．３４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各々１５ｍｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和ＫＦ水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（２５：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して生成物Ｉ（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δ： ８．６６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， １７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ＝１１．０， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１３０】
【化７１】
2004516252.tif 000048
マグネシウムの削り屑（２４０ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）の入った３頚フラスコに入れ、フラスコを５０℃の湯浴に置いた。シクロプロピルブロミド（０．７９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を穏やかな還流下滴下し、混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を塩化亜鉛のＴＨＦ溶液（１Ｍ、２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ヨウ化物ｘｌｖ（３９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）と飽和ＥＤＴＡ−ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、反応を止めた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して所望の生成物ｌｉを黄色固体（２９０ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ： ０．９１−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＥＳ−ＭＳ： ｍ／ｚ ： ３０８ （Ｍ＋１）＋．
【０１３１】
方法Ｋ
本方法は中間体の一つの環Ａの合成の他の手順を例示する。
【化７２】
2004516252.tif 000049
攪拌下、ｘｌｖ（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、１−（エトキシビニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン（４８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（触媒量、〜５ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で１２時間加熱した。１−（エトキシビニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン （４８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（触媒量、〜５ｍｇ）を追加し、混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製して所望の生成物ｌｉｉ（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： δ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３８．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３２】
攪拌下、キノリンｌｉｉ（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に濃硫酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止めた。ジクロロメタンを加え、有機相を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して中間体ケトン（１２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３３】
攪拌下、中間体ケトン（１２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を２時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を止め、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２９９：１〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して中間体アルコール（１１５ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３４】
攪拌下、中間体アルコール（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下イミダゾール（６３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４４４μｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下１２時間攪拌し、ついで真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９７．５：２．５）で精製してｌｉｉｉ（１２７ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３５】
【化７３】
2004516252.tif 000050
銅粉末（約１ミクロン、０．３１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）を封じ直しできる圧力管に入れ、０℃に冷却した。沃化ペンタフルオロエチル（０．３ｍｌ、６２６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃〜１２０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、青緑色の試薬を除き、中間体ｘｌｖ（２３７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を６５℃で１時間加熱し、冷却した混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：５）で精製してペンタフルオロエチ化合物ｌｉｖ（１８０ｍｇ）を純粋な固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８． ４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）； ｍｓ ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３６】
方法Ｌ
本方法は、環Ｂが窒素原子を介して分子の残りに結合している化合物の合成を例示する。
【化７４】
2004516252.tif 000051
攪拌下、４−カルボメトキシキノリン−２−オン（方法Ｄに開示の通り調製、１．７６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流し、ついで室温まで放冷し、氷水（５０ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を集め、水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して所望の２−クロロ−４−カルボメトキシキノリンｌｖ（１．５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３７】
攪拌下、２−クロロ−４−カルボメトキシキノリンｌｖ（３４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ｎ−ブタノール（５ｍｌ）溶液にイミダゾール（２１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流し、ついでイミダゾール（２１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１２時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物ｌｖｉ（１５２ｍｇ、３４％）をｎ−ブチルエステルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ） ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８３ （ｍ， １Ｈ） ７．６５−７．６７ （ｍ， １Ｈ） ７．２８ （ｓ， １Ｈ） ４．５１ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ） １．８２−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ） ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９６．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３８】
方法Ｍ
【化７５】
2004516252.tif 000052
攪拌下、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素雰囲気下、臭化亜鉛（１．０８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温まで加温し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロキナゾリンｌｖｉｉ（８００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、バトラーら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５９， １５１２参照）混合物をＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液で加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱し、ついで０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で精製して所望の生成物ｌｖｉｉｉ（４１０ｍｇ、５７％）を白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．６４ （ｍ， １Ｈ） ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７９．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３９】
攪拌下、２−クロロ−４−メチルキナゾリンｌｖｉｉｉ（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−（５−トリ−ｎ−ブチルスタニル）イミダゾール（５２３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ガーレら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， ４７： ５７ （１９９３））、トリフェニル・アルシン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を窒素ガスで５分間パージし、ついで窒素雰囲気下、６０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水で希釈した。有機相を集め、水と飽和ＫＦ水溶液および水で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９６：４）で精製して所望の生成物ｌｉｘ（２４３ｍｇ、７７％）を白色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．０５−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−７．９８ （ｍ， ２Ｈ） ７．５０−７．６６ （ｍ， ２Ｈ） ４．２２ （ｓ， ３Ｈ） ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４０】
攪拌下、キナゾリンｌｖｉｘ（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に酸化セレン（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０分間加熱還流した。混合物を室温まで放冷し、濾過し、約５ｍｌまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製してアルデヒドを得、これを１０ｍｌ容量まで濃縮し、ついで水（２ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）を加えた。混合物を再度５ｍｌまで濃縮し、エタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を再度２ｍｌまで濃縮した。アルデヒドｌｘの溶液を以後の反応に直接用いた。
【０１４１】
方法Ｎ
以下の実施例は、環Ｂが窒素原子を介して中央環に結合している場合の、方法Ｍの変法である。
【化７６】
2004516252.tif 000053
攪拌下、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６２ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素雰囲気下、臭化亜鉛（１．０９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温まで放温後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロイソキノリンｌｘｉ（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、ロビンソン、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５８， ８０， ５４８１）を加えた。５０℃で１２時間混合物を攪拌し、ついで０℃まで冷却した。飽和アンモニウムクロリド水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、有機物を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）で精製して、所望の生成物ｌｘｉｉ（５９７ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．０３−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）； ＧＣＭＳ ｍ／ｚ １７７ （１００， Ｍ＋）．
【０１４２】
攪拌下、水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液にイミダゾール（５６２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を２時間室温下攪拌し、ついで３−クロロ−１−メチルイソキノリンｌｘｉｉ（２９３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を１２０℃で４８時間攪拌し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を止め、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９５：５）で精製して所望の生成物ｌｘｉｉｉ（１０６ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ） ７．８０−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ） ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１４３】
攪拌下、イソキノリンｌｘｉｉｉ（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に酸化セレン（４３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４時間加熱還流し、ついで室温まで冷却し、濾過し、濾液を約５ｍｌまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、質量分析で示すように所望の生成物ｌｘｉｖを得た。
【０１４４】
方法Ｏ
本方法は中間体の一つの環Ａの修飾方法の別法を示す。
【化７７】
2004516252.tif 000054
攪拌下、４−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール（２０．４ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のＭｅＯＨ（２０５ｍｌ）溶液にＰｄ・Ｃ（６１２ｍｇ）を加え、ついで水素ガスの風船で処理した。反応液を一晩攪拌し、セライト濾過し、溶媒除去後、アニリンｌｘｖ（１７．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ３．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ＝４， １２Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）
【０１４５】
【化７８】
2004516252.tif 000055
炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）を４−メトキシ−３−トリフルオロメチルアニリンｌｘｖ（２３．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を一晩還流し、冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた黒色油状物をクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）で精製して生成物ｌｘｖｉ（２４．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４６】
【化７９】
2004516252.tif 000056
攪拌下、中間体ｌｘｖｉ（１８．５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（９０ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ、１．７Ｍ／ヘキサン）を加えた。３時間後、蓚酸ジエチル（１０．３ｍｌ、７６．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を０．５時間攪拌し、−３０℃で１４時間保った。この時、すべての溶媒を除き、乾燥した残渣をＴＨＦ（２５０ｍｌ）と３Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で処理し、ついで４時間還流した。反応液を冷却し、ＴＨＦを除いた。この時、固体状イサチンが沈殿してきた。これを濾過し、水洗して純粋な５−メトキシ−６−トリフルオロメチルイサチンｌｘｖｉｉ（８．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４７】
【化８０】
2004516252.tif 000057
攪拌下、イサチン（３３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃でＢＢｒ３（２．５ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩攪拌しながら、室温とした。ついで混合物を注意深く氷上に注ぎ、残渣を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して中間体ｌｘｖｉｉｉ（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４８】
【化８１】
2004516252.tif 000058
攪拌下、イサチンｌｘｖｉｉｉ（２５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＴＢＤＰＳｉＣｌ（４５７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、ついで１時間５５℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、クロマトグラフィー（４：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製してｌｘｉｘ（３５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４９】
【化８２】
2004516252.tif 000059
イサチンｌｘｉｘ（５０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、イミダゾールｖ（５７１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７ｍｌ）と濃ＨＣｌ（２．２ｍｌ）溶液を９日間還流した。ついで溶媒を除き、乾燥残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（触媒量）を加えた。溶液を一晩還流し、溶媒の大半を除き、飽和ＮａＣｌ溶液を加えた。固体状沈殿を濾過し、集めてｌｘｘ（２工程で２７５ｍｇ）を得た。
【０１５０】
別法：
攪拌下、イサチンｌｘｉｘ（２１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とイミダゾールｖ（１０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を一晩攪拌した。ついで、生成した沈殿（８８ｍｇ）を濾別した。残りの濾液を減圧乾燥し、得られた残渣を固体と一緒にし、ＴＨＦ（１．７ｍｌ）およびＨＣｌ（０．６８ｍｌ）に溶解した。この混合物を一晩還流し、ついで減圧乾燥して残渣を得、これにＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）とＨ２ＳＯ４（０．２ｍｌ）を加え、混合物を一晩還流した。沈殿した固体ｌｘｘを濾過し、集めた（収量：３工程で１００ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， １１．６１ （ｓ， １Ｈ）．
【０１５１】
【化８３】
2004516252.tif 000060
攪拌下、中間体ｌｘｘ（３５５．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分後、ブロモアセトニトリル（０．１４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を油浴に入れ、５５℃で１．５時間加熱した。ついで、ブロモアセトニトリル（０．１４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を追加した。反応液をさらに２時間５５℃に保ち、ブロモアセトニトリルをさらに２ｍｍｏｌ追加した。４０〜５０℃で一晩加熱を続けた。混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、溶媒を除去後、粗生成物ｌｘｘｉ（収量：１８７ｍｇ）を得た。
【０１５２】
実施例１
本実施例は誘導された芳香族エステルまたはアルデヒドを所望の式Ｉに化合物に変換する工程を例示する。
１．１  アルデヒドＩｘｘｉｉの調製：
【化８４】
2004516252.tif 000061
エステルｉｉｉ（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、方法Ａにより調製）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に窒素雰囲気下で冷却した。ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ ＴＨＦ溶液（７ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を同温度で９０分間攪拌した。水を加えて反応を止め、室温まで放置して昇温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥、濃縮して対応するアルデヒドとアルコールの混合物を得た。この粗生成物を精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）してアルデヒドｌｘｘｉｉ（０．６ｇ、３９％）を黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．４， ６．９， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．４， ６．９， １．Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１５３】
１．２  最終セミカルバゾン１．１の調製
【化８５】
2004516252.tif 000062
セミカルバジド塩酸塩（アルドリッチ・ケミカル社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ）のアルデヒドｌｘｘｉｉ（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、実施例１．１で調製）と、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）混合物（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を７０℃油浴内で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、水洗し、真空乾燥して所望生成物１．１（１７０ｍｇ）を得た。融点：２３６−２３７℃
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏとして計算値：Ｃ， ６１．２２； Ｈ， ４．７９； Ｎ， ２８．５５． 実測値：Ｃ， ６１．１２； Ｈ， ４．６９； Ｎ， ２８．３５．
【０１５４】
１．３  最終Ｎ−メチルセミチオカルバゾン１．２の調製
【化８６】
2004516252.tif 000063
アルデヒドｌｘｘｉｉ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、実施例１．１で調製）と２−メチル−３−チオセミカルバジド（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液を７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、固体物を濾取し、エタノールと水で洗浄、乾燥して所望生成物１．２（１３０ｍｇ）を黄色固体で得た。融点：２２９−２３０℃
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１５５】
以下の化合物を、方法Ｂにより調製した対応するエステルより同様にして調製した。
【化８７】
2004516252.tif 000064
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）． ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ） ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．０ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５６】
【化８８】
2004516252.tif 000065
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５７】
以下の化合物を、方法Ｄにより調製した対応するエステルより、同様にして調製した。
【化８９】
2004516252.tif 000066
出発エステルを実施例１．１に記載の標準的工程により還元して、アルデヒドとアルコールの混合物を得た。この混合物から実施例１．３に記載の標準的工程を用いてチオセミカルバゾンを調製した。トリチル保護チオセミカルバゾンｌｘｘｉｖ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ） をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、２ｍｌ）で処理し、室温下５時間攪拌し、ついで真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより所望生成物１．５（３ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１−８．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９７．０ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５８】
以下の化合物を、方法Ｅにより調製したエステルを用い、標準的工程（実施例１．１および１．２の合成を参照）により調製した。
【化９０】
2004516252.tif 000067
アルデヒドをエステルｘｘｉｉｉのＬＡＨ還元により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５９】
セミカルバゾンを標準的工程により調製して１．６を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．８１ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６０】
以下の化合物を、方法Ｆにより調製したエステルを用いて、標準的工程（実施例１．２参照）により調製した。
【化９１】
2004516252.tif 000068
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０−８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１６１】
以下の化合物を、方法Ｇにより調製した対応するエステル化合物より、上記方法を用いて調製した。
【化９２】
2004516252.tif 000069
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１６２】
下記化合物を、方法Ｈにより調製した対応するジオール化合物から、上記方法を用いて調製した。
１．９の調製：
【化９３】
2004516252.tif 000070
ジオールｘｘｘｉ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物を室温下１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をＴＨＦとＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して固体物を得た。粗生成物を精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）して中間体アルデヒド（５０ｍｇ、５０％）を得、これを直接用いた。
アルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２−メチル−３−チオセミカルバジド（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液を還流下１８時間攪拌した。反応液を室温にし、沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して所望のＮ−メチルセミチオカルバゾン１．９（２８ｍｇ、４４％）を得た。１９２．６−１９４．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１６３】
【化９４】
2004516252.tif 000071
ＣａＣｌ２（−３０＋８０メッシュ、３４．１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２３．３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を粗飽和メチルエーテルｘｘｘｖｉ（１２５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍｌ）溶液に攪拌下、０℃で加えた。氷浴を除き、さらに１．５時間攪拌を続けた。水（２ｍｌ）を加え、溶液を留去した。残渣を真空乾燥し、残渣にＴＨＦ（５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）、およびデス−マーチン・パーヨージナン（５２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２０３（２．５ｇ）含有飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍｌ）中に注いだ。混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（ｌ０ｍｌ）を加え、各層を分離した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：４：５＝ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製してアルデヒドｌｘｘｖ（２工程で９５．２ｍｇ）を黄色固体で得た。ＭＳ ３７８．２（ＭＨ＋）．
【０１６４】
アルデヒドｌｘｘｖの化合物１．１０への変換を上記方法を用いて行った。
【化９５】
2004516252.tif 000072
化合物１．１０を黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）；精密質量（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯＳ （Ｍ＋Ｈ）として、計算値：４６５．２；実測値：４６５．２．
【０１６５】
以下の化合物を上記方法を用いて調製した。
【化９６】
2004516252.tif 000073
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６６】
【化９７】
2004516252.tif 000074
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．５ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６７】
【化９８】
2004516252.tif 000075
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４−３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６８】
【化９９】
2004516252.tif 000076
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１６９】
【化１００】
2004516252.tif 000077
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８． ５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ７．７， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１７０】
以下の化合物を対応するエステル（方法Ｉで調製）から調製した。
１．１６の調製
【化１０１】
2004516252.tif 000078
エステルｘｌｉｉｉ（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に−７８℃で、ＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を止め、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗アルコールを得た。アルコールとＭｎＯ２（２．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液を室温で３日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣を精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）して油状物を得た。これをヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレーションし、固体を濾過して中間体アルデヒド（６０ｍｇ、２６％）を得た。
アルデヒド（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２−メチル−３−チオセミカルバジド（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液を還流下１８時間攪拌した。反応液を冷却し、沈殿物を集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して所望の生成物１．１６（３０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１７１】
【化１０２】
2004516252.tif 000079
ＣａＣｌ２（−３０＋８０メッシュ、１０９ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（７４．４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を不飽和ニトリル（２５３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、３０ｍｌ）溶液に攪拌下０℃で加えた。冷却槽を除き、さらに一晩攪拌を続けた。水（２ｍｌ）を加え、溶液を留去した。残渣をついで真空乾燥した。残渣にＴＨＦ（３５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）、およびデス−マーチン・パーヨージナン（１．２１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１２．１ｇ）含有飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４８ｍｌ）に注いだ。混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、各層を分離した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー （ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：５）で精製してアルデヒドｌｘｘｖｉ（２工程で１１１．３ｍｇ）を黄色固体で得た。ＭＳ ３５９．１（ＭＨ＋）．
【０１７２】
アルデヒドｌｘｘｖｉから化合物１．１６ａへの変換は上記方法を用いて行った。
【化１０３】
2004516252.tif 000080
化合物１．１６ａは黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０３ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ） ； ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ８Ｎ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）として計算値：４４６．１；実測値：４４６．１．
【０１７３】
下記化合物を上記一般的方法により調製した。
【化１０４】
2004516252.tif 000081
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）． ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ） ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ） ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ ３９２．１ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７４】
【化１０５】
2004516252.tif 000082
化合物１．１７ｂは黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ２．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ＝６．９６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ＝６．９６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ＝５．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ＝５．８２Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として計算値：４７９．２；実測値：４７９．２．
【０１７５】
【化１０６】
2004516252.tif 000083
化合物１．１７ｃは黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７．１６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ＝７．１４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ＝５．６８， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ＝５．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ＝５．７６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）として計算値：４５６．１；実測値：４５６．２
【０１７６】
【化１０７】
2004516252.tif 000084
化合物１．１７ｄは黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７．１４， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝７．１４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８２ （ｔ， Ｊ＝６．５６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）として計算値：４６９．２；実測値：４６９．２
【０１７７】
【化１０８】
2004516252.tif 000085
化合物１．１７ｅは黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９２−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝７．０８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）として計算値：４９５．２；実測値：４９５．２
【０１７８】
下記化合物は上記方法Ｊで得た中間体を出発物質として調製した。
【化１０９】
2004516252.tif 000086
上記アルデヒドｘｌｖｉｉｉ（３４．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）溶液にセミチオカルバジド（１３．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）を加えた。混合物を一晩還流した。得られた混合物を冷却し、黄色固体を濾別し、水洗した。固体を乾燥し、ＴＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳで純粋であることが判明した。１．１８の収量：１３．５ｍｇ。
（１Ｈ ＮＭＲ， ４００ＭＨｚ）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １１．７５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ ３３４．１ （Ｍ−Ｈ−）．
【０１７９】
【化１１０】
2004516252.tif 000087
化合物ｘｌｉｘから、一般的方法（実施例１．２）を用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．７， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８０】
【化１１１】
2004516252.tif 000088
中間体１から一般的方法（実施例１．２）を用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８１】
【化１１２】
2004516252.tif 000089
中間体ｌｉから一般的方法（実施例１．２）を用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１８２】
以下の化合物は、方法Ｋにより調製した対応するエステルより調製した。
【化１１３】
2004516252.tif 000090
アルデヒドｌｘｘｖｉｉｉは、一般的工程（実施例１参照）に従い、エステルｌｉｉｉのＬＡＨ還元により生成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δ：１０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１８３】
攪拌下、アルデヒドｌｘｘｖｉｉｉ（３８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のエタノール／水（５：１、４ｍｌ）溶液にセミカルバジド塩酸塩（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下１２時間加熱し、ついで室温まで放冷した。沈殿物を集め、水洗しついでＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温下３６時間攪拌し、ついで真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物１．２２（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ）δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）． ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８４】
【化１１４】
2004516252.tif 000091
攪拌下、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．４ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を冷却（−７８℃）したペンタフルオロエチル化合物ｌｉｖ（１８０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えた。攪拌を−７８℃で３時間継続した。水（０．１ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）、および水（０．３ｍｌ）を順次加えた。冷却槽を除き、混合物を３０分間攪拌し、ついでセライトパッドで濾過した。パッドをＴＨＦで洗浄し、集めた濾液を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：５）で精製して粗アルコール（１０４ｍｇ）を得、これを次工程に用いた。
【０１８５】
デス−マーチン・パーヨージナン（２４６ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をアルコール（１０４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１５ｍｌ）に加えた。混合物を２時間攪拌し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２．５ｇ）含有飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）に注いだ。混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、各層を分離した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４：５）で精製して、アルデヒドｌｘｘｖｉｉ（８４．８ｍｇ）を黄色固体で得、これを次の最終カップリング反応に用いた。
【０１８６】
【化１１５】
2004516252.tif 000092
ＮａＯＡｃ（３０．１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を攪拌下、アルデヒドｌｘｘｖｉｉ（４３．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、セミカルバジド塩酸塩（１３．６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、４．５ｍｌ）溶液に加え、混合物を１４時間還流した。得られた混合物を冷却し、沈殿物を集めた。冷却したＭｅＯＨで洗浄して精製することにより、対応する７−ペンタフルオロエチルセミカルバゾン１．２３（１５．０ｍｇ）を黄色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）； ｍｓ ４１３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８７】
以下の化合物を、方法Ｌの方法で調製した対応するエステルから調製した。
【化１１６】
2004516252.tif 000093
攪拌下、ブチルエステルｌｖｉ（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素雰囲気下水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５１５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）を加えて反応を止めた。混合物を室温まで放温し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、アルコールとアルデヒドの混合物を得、これをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。二酸化マンガン（３５０ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１２時間攪拌し、直ちに追加のＭｎＯ２（３５０ｍｇ）を加えた。混合物をさらに３時間攪拌し、濾過し、真空濃縮して不純物を含んだアルデヒドｌｘｘｉｘ（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．３（１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８８】
攪拌下、アルデヒドｌｘｘｉｘ（４０ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール：水（５：１、１ｍｌ）溶液にチオセミカルバジド（２０ｍｇ、１．２当量）と酢酸（１滴）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、ついで冷却し、沈殿物を濾取し、水と冷エタノールで洗浄して１．２４（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ） ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７−８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１−７．２３ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９７．３ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８９】
同様にして下記化合物を上記一般的工程により調製した。
【化１１７】
2004516252.tif 000094
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３−８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．７８ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．１（１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９０】
下記化合物を方法Ｍに記載のアルデヒドから調製した。
【化１１８】
2004516252.tif 000095
粗アルデヒドｌｘの攪拌溶液に、チオセミカルバジド（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と酢酸（１滴）を加えた。混合物を９０分間加熱還流し、ついで室温まで放冷した。生成した沈殿物を濾取し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物１．２６（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ８．５０ （ｓ， １Ｈ） ７．８６−７．９９ （ｍ， ５Ｈ） ７．６７−７．７２ （ｍ， １Ｈ） ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．２（１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９１】
下記化合物を方法Ｎに記載のアルデヒドから調製した。
【化１１９】
2004516252.tif 000096
アルデヒドｌｘｉｖ溶液を約１ｍｌまで濃縮し、ついでエタノール（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え、混合物を約１．５ｍｌまで再度濃縮した。エタノール（５ｍｌ）を加え、混合物をさらに約１．５ｍｌまで濃縮し、エタノール（２ｍｌ）を加えた。この溶液にチオセミカルバジド（７２ｍｇ）と酢酸（１滴）を加えた。混合物を１２時間加熱還流し、ついで濃縮乾固した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製してイソキノリン１．２７（２ｍｇ、０．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−８．１１ （ｍ， ６Ｈ）．
【０１９２】
下記化合物を方法Ｏに記載のアルデヒドから同様にして調製した。
【化１２０】
2004516252.tif 000097
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９３】
実施例２
本実施例は２−トリアゾリル−キノリンセミチオカルバゾンの調製を例示する。
２．１   ２−カルボキシアルデヒド−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
【化１２１】
2004516252.tif 000098
キノリンエステルｌｘｘｘ（１．３５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を加熱還流した。ＳｅＯ２（１．４９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、還流をさらに３０分間継続した。反応液を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過し、ついでエーテル相を水、１０％ＮａＨＣＯ３（２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、アルデヒドｌｘｘｘｉ（１．２５ｇ、８７％）を固体状で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．４， ６．９， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．５， ６．９， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９４】
２．２  中間体ｌｘｘｘｉｉの調製：
【化１２２】
2004516252.tif 000099
アルデヒドｌｘｘｘｉ（１．２５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）とスルファミン酸（１．３５ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍｌ）溶液にＮａＣｌＯ２（１．３０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）とＫＨ２ＰＯ４（１．９７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を加えた。 二相反応液を激しく３０分間攪拌した。ＡｃＯＨ（３．１ｍｌ）を加えて反応を止め、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮乾固して中間体カルボン酸（１．２４ｇ、９３％）を得た。
【０１９５】
カルボン酸（１．２４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．６１ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に０℃でオキサリルクロリド（１．４６ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌し、ついで室温下で３０分間攪拌した。溶媒を真空除去して乾固し、黄色固体を得た。粗生成物を０℃まで冷却し、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１．６５ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液を加えた。懸濁液を０℃で３０分間、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１ ： １）を加えた。赤色沈殿物を濾取し、乾燥して所望の化合物ｌｘｘｘｉｉ（１．６ｇ）を僅かに不純物を含んだ状態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９６】
２．３  ４−メチル−３−チオメチル−１，２，４−トリアゾ−５−イルキノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【化１２３】
2004516252.tif 000100
ナトリウム金属（０．９２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した。中間体Ｉｘｘｘｉｉ（１．６ｇ）を加え、反応液を１８時間還流した。 反応液を室温まで冷却し、溶媒を除き、固体残渣を水に溶解した。水性溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ４−５の酸性とし、濾取した固体沈殿物を水洗し、乾燥してトリアゾールチオン中間体（１．０９ｇ）を得た。
【０１９７】
トリアゾールチオン（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１．０Ｎ ＮａＯＨ（３．６３ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．２４ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して所望生成物ｌｘｘｘｉｉｉを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３， ６．８， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄｄ， ８．３， ６．８， １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１９８】
２．４  セミチオカルバゾン２．１の調製：
【化１２４】
2004516252.tif 000101
酸ｌｘｘｘｉｉｉ（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍｌ）を加えた。反応液を１８時間還流した。反応液を冷却し、溶媒をロータリー・エバポレーター（ＲＯＴＡＶＡＰ）で除き、残渣を水で希釈し、水層を固体状Ｋ２ＣＯ３で中和してｐＨ８とした。水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）とＣＨ２Ｃｌ２（ｘ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して対応するメチルエステル（５００ｍｇ）を得た。
エステル（５００ｍｇ）とラネーニッケル（７５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）懸濁液を１８時間還流した。反応液を冷却し、セライト濾過し、ついで濾液を濃縮して所望生成物（３００ｍｇ）を得た。
【０１９９】
メチルエステル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を加え、反応液をエステルが消費するまで（ＴＬＣで確認）、反応液を攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌを−７８℃で加えて反応を止め、室温まで加温し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固して所望アルコール（１５０ｍｇ）を得た。
粗生成物（１５０ｍｇ）およびＭｎＯ２（７５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液を室温下１８時間攪拌した。懸濁液をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃを洗浄し、濾液を濃縮乾固して所望アルデヒド（６０ｍｇ）を得た。
【０２００】
アルデヒド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とセミカルバジド（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液を７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を濾別し、乾燥して所望セミチオカルバゾン（１９．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ３１２（Ｍ＋＋１）．
【０２０１】
実施例３
下記化合物はすべて実施例１および２と同様にして調製した。
【表１】
2004516252.tif 000102
【０２０２】
【表２】
2004516252.tif 000103
【０２０３】
【表３】
2004516252.tif 000104
【０２０４】
【表４】
2004516252.tif 000105
【０２０５】
【表５】
2004516252.tif 000106
【０２０６】
【表６】
2004516252.tif 000107
【０２０７】
【表７】
2004516252.tif 000108
【０２０８】
実施例４
下記化合物はすべて実施例１および２と同様にして調製した。
【表８】
2004516252.tif 000109
【０２０９】
下記化合物も調製した。
【化１２５】
2004516252.tif 000110
【０２１０】
実施例５
５．１  ヒドラジンｂの調製：
【化１２６】
2004516252.tif 000111
３−メチル−１，３−ブタンジオール（フルカ、６．１４ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を４時間かけて滴下し、混合物を０℃でさらに３時間攪拌し、ついで一晩室温まで放温した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機物を分離し、１Ｍ ＨＣ１（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮してトシレートａ（１３．４ｇ）を白色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２１１】
トシレートａ（６．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（１５ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱し、ついで約１０ｍｌまで濃縮した。飽和水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、有機層を集め、乾燥（ＮａＳ０４）し、濾過し、濃縮してヒドラジンｂ（１．８ｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １１９．３ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２１２】
５．２  セミチオカルバゾン５の調製：
【化１２７】
2004516252.tif 000112
ヒドラジンｂ（０．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液に攪拌下トリフェニルメチルイソチオシアネート（トランス・ワールド・ケミカルズ、１．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、ついでヘキサン（５ｍｌ）を加え、混合物を濾過してセミチオカルバジドｃ（０．６２ｇ）を白色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．３６ （ｍ， １５Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２１３】
セミチオカルバジドｃ（２８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、５ｍｌ）を加えた。混合物を室温下２時間攪拌し、ついで真空濃縮した。メタノール（５ｍｌ）を加え、混合物を再度濃縮した。白色粉末が得られるまで、この工程を３回繰返した。エタノール／水（４：１、５ｍｌ）およびアルデヒドＣ（６−クロロ−５−ヨード−イサチンより方法Ｉおよび方法Ａにより調製）（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で一晩加温し、ついで室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：１：１〜９６：３：１、勾配溶出）で精製することにより、セミチオカルバゾン５を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．１（１００， Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２１４】
実施例６
６．ｌａ   １−メチル−２−ピペリジンメタノール（ｄ）の調製：
【化１２８】
2004516252.tif 000113
１−メチル−２−ピペリジンメタノール（２０．７５ｍｇ、１６０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液にＳＯＣ１２（１７．６ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１２時間加熱還流した。ついで、減圧濃縮して生成物２０ｇを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。粗生成物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（８０ｍｌ、１．６ｍｏｌ）を加えた。溶液をついで１２時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃ＮａＯＨ溶液（１０当量）を加え、１時間攪拌し、エーテルで抽出した。エーテル層を留去後、残渣を蒸留（減圧）し、２画分を得た。画分１（９５℃、７．３８ｇ）。画分２（９５−９８℃、１．３９ｇ）。ヒドラジン（１．０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、トリフェニルメチルイソシアネート（２．１６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を一晩攪拌し、生成物を濾取して所望生成物（４２０ｍｇ）を黄色固体で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｔ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．２５ （ｑ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２−７．３２ （ｍ， １５Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．４ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１５】
６．１ｂ  （Ｒ）−（＋）−ｌ−メチル−２−ピペリジンメタノール（（Ｒ）−ｄ）の調製：
【化１２９】
2004516252.tif 000114
欧州特許公開第０４２９９８４ Ａ２（参考例８）の既知方法に従う。分割は、結晶化を上記の２回実施の代わりに４回行う以外は、上記と同様にして行った。（±）−ｌ−メチル−２−ピペリジンメタノール（７７ｇ、５９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６１５ｍｌ）混合物にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（２０５ｇ、５７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を溶液が得られるまでゆっくりと加熱し、その溶液を穏やかに攪拌しながらゆっくりと冷却した。１２時間後結晶を単離し、乾燥して１３１．６ｇを得た。この工程を反復した。（２）ＥｔＯＨ（５３３ｍｌ）で９２．５ｇ収量。（３）ＥｔＯＨ（２２５ｍｌ）で６８ｇ収量。（４）ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で４９ｇ収量。得られた塩を加熱した３Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）で処理して溶解した。依然として温かい溶液を分液ロートに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残りの水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアルコール（１２ｇ）を得た。このアルコール（１２ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に懸濁し、ＳＯＣｌ２を加えた。１２時間攪拌後、溶媒を除いて粗ＨＣｌ塩を得た。この塩をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（８９ｍｌ、１．８６ｍｏｌ）で処理し、１２時間加熱還流した。ＮａＯＨ（７４ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。溶媒の半量を除き、残渣をエーテルで抽出して粗油状物を得た。減圧蒸留（５０−６０℃）後、純粋なヒドラジン生成物（４．８７ｇ）を得た。このヒドラジン（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルメチルイソシアネート（３．１９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、溶液を一晩攪拌し、濾過して所望生成物（６５０ｍｇ）を良好な純度で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｔ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．２５ （ｑ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２−７．３２ （ｍ， １５Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２（１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１６】
６．１ｃ  （Ｓ）−（−）−ｌ−メチル−２−ピペリジンメタノール（（Ｓ）−ｄ）の調製：
【化１３０】
2004516252.tif 000115
欧州特許公開第０４２９９８４Ａ２（参考例８）の既知方法に従う。
分割は、結晶化を３回行う以外は、上記の方法と同様に行った。（±）−ｌ−メチル−２−ピペリジンメタノール（９５．６ｇ、７４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８４０ｍｌ）混合液にジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（２５５ｇ、７１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を溶液が得られるまでゆっくりと加熱し、該溶液を穏やかに攪拌しながらゆっくりと冷却した。１２時間後、結晶を単離し、乾燥して７９．６ｇを得た。この工程を反復した：（２）ＥｔＯＨ（３３５ｍｌ）で５０．４ｇ収量。（３）ＥｔＯＨ（３４５ｍｌ）で３５ｇ収量。得られた塩を加熱した３Ｍ ＨＣｌ（１３４ｍｌ）で処理して溶解した。依然として温かい溶液を分液ロートに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残った水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアルコール（６ｇ）を得た。本アルコール（６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に懸濁し、ＳＯＣｌ２（６．８ｍｌ、９３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間攪拌後、溶媒を除いて粗ＨＣｌ塩を得た。この塩（５．９８ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（１９．５ｍｌ、４０５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流した。溶媒の半量を除き、残渣をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥濃縮して粗油状物（４．５５ｇ）を得た。この粗ヒドラジン（２．０１ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルメチルイソシアネート（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を一晩攪拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して所望生成物（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｔ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．２５ （ｑ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２−７．３２ （ｍ， １５Ｈ）， ８．０２ （ｓ， Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１７】
６．２ａ  セミカルバジド６の調製：
【化１３１】
2004516252.tif 000116
化合物６をカルバジドｄおよびアルデヒドＣ（６−クロロ−５−ヨード−イサチンから、方法Ｉおよび方法Ａにより調製）から実施例５に記載の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１０−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｑ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， １Ｈ）， ６．８０−７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．２ （１００， Ｍ＋Ｈ）．
【０２１８】
６．２ｂ  セミカルバジド（Ｓ）−（−）−６の調製：
【化１３２】
2004516252.tif 000117
化合物（Ｓ）−（−）−６をカルバジド（Ｓ）−ｄとアルデヒドＣ（６−クロロ−５−ヨード−イサチンから方法Ｉと方法Ａにより調製）から実施例５に記載の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１０−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．２ （１００， Ｍ＋Ｈ）．
【０２１９】
６．２ｃ  セミカルバジド（Ｒ）−（＋）−６の調製：
【化１３３】
2004516252.tif 000118
化合物（Ｒ）−（＋）−６をカルバジド（Ｒ）−ｄとアルデヒドＣ（６−クロロ−５−ヨード−イサチンから方法Ｉおよび方法Ａにより調製）から実施例５に記載の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．２ （１００， Ｍ＋Ｈ）．
【０２２０】
実施例７
７．１  エステルｆの調製：
【化１３４】
2004516252.tif 000119
亜鉛金属（１．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモエタン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液を６５℃で１分間加熱し、室温まで冷却後、ＴＭＳＣｌ（０．１０ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分後、４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（５．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）温溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を４０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却した。得られた澄明な溶液をカニューラを介してヨードキノリンｅ（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（６００ｍｇ）含有ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に移し、１０時間加熱還流した。反応混合物をＥＤＴＡ二ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭ（４×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ＝４：４：１）で精製して黄色固体ｆ（１．２８ｇ）を得た。ＭＳ （Ｍ＋１）＋：３８０．１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ：δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ２．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２２１】
７．２  セミチオカルバゾン７の調製：
【化１３５】
2004516252.tif 000120
エステルｆを化合物７に変換した。
ＭＳ （Ｍ＋１）＋： ４９４． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５−４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７７−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２２２】
実施例８
【化１３６】
2004516252.tif 000121
化合物８を２−ヒドロキシプロピルヒドラジン（ゲバー、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５４， ７６， １２８３の方法により調製）とアルデヒドＣ（６−クロロ−５−ヨード−イサチンより方法Ｉおよび方法Ａにより調製）から、実施例５の方法に従って調製した。
ＭＳ （Ｍ＋１）＋： ４５６． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６． ２Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２２３】
実施例９
【化１３７】
2004516252.tif 000122
化合物９を黄色固体で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．３ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２２４】
実施例１０
１０．１  ヒドラジンｈの調製：
【化１３８】
2004516252.tif 000123
Ｒ−（−）−１，３−ブタンジオール（アルドリッチ、５．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に攪拌下、−２０℃で、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下し、混合物を−２０℃でさらに２時間攪拌し、ついで一晩室温で放置した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機物を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して粗トシレートｇを得た。このトシレートｇを３０分間かけてヒドラジン一水和物（３０ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）溶液に攪拌下７５℃で滴下した。混合物を７５℃で一晩攪拌し、ついで真空濃縮した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を連続抽出によりＤＣＭで４８時間抽出した。有機抽出物を真空濃縮してヒドラジンｈ（２工程で３．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ ３．９５−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９７−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．２０ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １０５．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２５】
１０．２  セミチオカルバゾン１０の調製：
【化１３９】
2004516252.tif 000124
ヒドラジンｈとアルデヒドＭ（６−クロロ−５−ヨード−イサチンより、方法Ｉおよび方法Ａにより調製）を、実施例５と同様にしてセミチオカルバゾン１０に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１９ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ） ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２ （１００， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２６】
実施例１１
１１．１  酸ｊの調製：
【化１４０】
2004516252.tif 000125
イサチンｉ（３０．０ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５００ｍｌ）溶液に攪拌下、室温でマロン酸（１０４ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱し、ついで室温まで冷却、濾過し、アセトン（３×１００ｍｌ）で洗浄してオレンジ色固体の酸ｊ（１４．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）．
【０２２７】
１１．２  エステルｋの調製：
【化１４１】
2004516252.tif 000126
攪拌下、酸ｊ（９．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下でヨードエタン（８．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）に注ぎ、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄して、茶色固体のエステルｋ（７．０ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ） ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２２８】
１１．３  クロリドｌの調製：
【化１４２】
2004516252.tif 000127
エステルｋ（１０．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍｌ）溶液に攪拌下オキシ塩化リン（１６．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃、窒素雰囲気下、１８時間加熱し、室温まで放冷し、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２５０ｍｌ）で洗浄して、茶色固体のクロリドｌ（５．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３９５．９ （１００％， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２９】
１１．４  中間体ｍの調製：
【化１４３】
2004516252.tif 000128
クロリドｌ（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に攪拌下イミダゾール（３．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１４０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ついで真空濃縮して暗色油状物を得た。残渣をＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨの２％ＤＣＭ溶液で溶出）で精製して赤褐色固体ｍ（３．５ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３０】
１１．５  中間体ｎの調製：
【化１４４】
2004516252.tif 000129
攪拌下、ｍ（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（６４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン／ＤＭＦ（１：１、２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でアクリロニトリル（１．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間６０℃で加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して生成物ｎ（７３０ｍｇ）を黄色固体の、シス：トランス異性体（１：５）の混合物で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１５ （シス， ｓ， ２Ｈ）， ８．８５ （トランス， ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （シス， ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （トランス， ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （シス， ｓ， １Ｈ）， ８．２５−８．２０ （シス＋トランス， ｍ， １Ｈ シス， ２Ｈ トランス）， ８．００ （トランス， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （シス， ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （シス＋トランス， ｓ， １Ｈ シス， １Ｈ トランス）， ６．６２ （トランス， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３ （シス， ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８−４．５ （シス＋トランス， ｍ， ２Ｈ シス， ２Ｈ トランス）， １．５−１．４１ （シス＋トランス， ｍ， ３Ｈ シス， ３Ｈ トランス）
【０２３１】
１１．６  中間体ｏの調製：
【化１４５】
2004516252.tif 000130
攪拌下、ｎ（７４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で水素化ホウ素ナトリウム末（８００ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。混合物を２０時間攪拌し、ついで０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で反応を止め、水（１０ｍｌ）で希釈し、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を１０％イソプロピルアルコールのＤＣＭ溶液（×３）で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、淡黄色固体のアルコールｏ（２６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．０ （１００％， Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３２】
１１．７  中間体ｐの調製：
【化１４６】
2004516252.tif 000131
攪拌下、アルコールｏ（２６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、室温でデス−マーチン・パーヨージナン（７０７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して黄色固体のアルデヒドｐ（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２３３】
１１．８  セミチオカルバゾン１１の調製：
【化１４７】
2004516252.tif 000132
化合物１１を実施例５に記載の方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１−４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．２ （１５０， Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
実施例１２
この実施例はＩＫＫを調節する化合物を評価および選択するために有用なアッセイを提供する。
ＩＫＫβ酵素阻害測定のためのアッセイプロトコール
９６穴ポリスチレン製マイクロタイタープレートをニュートラビジン（Ｎｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ）（ＰＢＳ中１０μｇ／ｍｌ、４℃で一晩）で被覆した。被覆溶液を除き、キナーゼ反応混合物（２０ｍＭ トリス塩酸、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍＭ ベンズアミジン、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＮＰ−４０、１０μＭ ＡＴＰ、１μＭ ビオチン化基質ペプチドＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥＹＥＱＧＫ−バイオ、ＩκＢαから誘導）を８０μｌ／ウェルの割合で加えた。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物（１０μＬ／ウェル）を、最終濃度範囲１ｎＭ〜３０μＭになるように加えた。昆虫細胞におけるバキュロ・ウイルス系で生成した、組み換えフルレングスＩＫＫβ酵素を、２０ｍＭトリス塩酸ｐＨ ７．５、２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ ベンズアミジン、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＮＰ−４０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２含有緩衝液（１０μｌ）に加え、キナーゼ反応を開始させた。反応混合物を室温で４５分間インキュベーションした。このインキュベーションの間、基質ペプチドはＩＫＫβによりリン酸化され、ニュートラビジンによりウェルの表面に捕獲される。プレートを蒸留水（１５０μｌ）で３回洗浄して反応を終了させ、反応混合液の成分を除いた。
【０２３５】
抗マウス第二抗体（いくつかの供給元から市販されている、１：１０，０００希釈で使用）と結合したホースラディシュ・ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と予め混合した第一抗体（基質ペプチドのリン酸化エピト−プを認識するよう生成した特注のモノクロナル抗体、１：１０，０００希釈で使用）を、２％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中、１００μｌ／ウェルで加えて、通常の化学発光ＥＬＩＳＡ検出技術を開始させた。溶液を室温で４０分間振盪しながらインキュベーションし、ついで水１５０μｌで３回洗浄した。１０倍希釈スーパーシグナル（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）ＨＲＰ基質（ピアースから入手）を１００μｌ／ウェルで加え、５分間インキュベーション後、化学発光シグナルをラブシステムズ・ルミノスキャン（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ）照度計で捕獲した。ＩＫＫβ酵素活性の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＬＳＷデータ分析ソフトウェア（ＭＤＬ、サンリアンドロ、カルフォルニア）で、曲線の当てはめ（カーブ・フィッティング、Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔｔｉｎｇ）により決定した。
実施例１〜４で提示の化合物すべてが本アッセイで約３０μＭと同等およびそれ以下のＩＣ５０値を示した。
【０２３６】
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。
【国際公開パンフレット】
2004516252.tif 000157
2004516252.tif 000158
2004516252.tif 000159
2004516252.tif 000160
2004516252.tif 000161
2004516252.tif 000162
2004516252.tif 000163
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004516252.tif 000283
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