(57)【要約】本発明は、水和した生体適合性組織増加用複合体およびそれを哺乳動物の組織中に移植する方法論に関する。組織増加用複合体は、生体組織，生体に由来する液体、有機ポリイソシアネートから誘導され少なくとも１個の末端ＮＣＯを有する親水性ウレタンプレポリマー、および本質的に全ての水酸基がポリイソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールから構成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織、生体に由来する液体、有機ポリイソシアネートから誘導され少なくとも１個の末端ＮＣＯを有する親水性ウレタンプレポリマー、および本質的に全ての水酸基がポリイソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールを含んでなる、水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項２】
前記プレポリマーの実質的に全ての単位が脂肪族または芳香族イソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールであることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項３】
ポリイソシアネートで修飾する前の前記ジオールまたはポリオールの分子量が少なくとも３，０００であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項４】
前記ポリイソシアネートがトルエンジイソシアネートであることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項５】
前記ポリイソシアネートがイソフォロンジイソシアネートであることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項６】
前記ポリイソシアネートがトルエンジイソシアネートと６−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項７】
前記ポリイソシアネートがトルエンジイソシアネートとテトラフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項８】
前記ポリイソシアネートがジフェニルメタンジイソシアネートと６−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項９】
前記ポリイソシアネートがジフェニルメタンジイソシアネートとテトラフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１０】
前記ポリイソシアネートがパラ−フェニレンジイソシアネートであることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１１】
ジオールまたはポリオールがポリシアネートで修飾されるにあたり、前記イソシアネート基対前記水酸基の比が１．５と２．５の間であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１２】
プレポリマー単位でのイソシアネート濃度が０．０５と０．８ミリ当量／グラムの間であることを特徴とする請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１３】
粘度および硬化時間を制御するようにアセトンを含む生体適合性溶媒を更に含んでなる請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１４】
メグルミンを含む造影剤を更に含んでなる請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１５】
溶媒としてＰＥＧ３００からなる低分子量の修飾されていないポリエチレングリコールを更に含んでなる請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１６】
造影剤および生体適合性溶媒を組合わせて更に含んでなる請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１７】
生理食塩水を更に含んでなる請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１８】
１０〜３０％の間の生理食塩水を含んでなる請求項４記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項１９】
１０〜２０％の間の生理食塩水を含んでなる請求項５記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項２０】
コラーゲン、シリコーン、テフロン（テトラフロロエチレン樹脂）、または熱分解炭素で被覆されたビーズからなる群から選択された注入可能な材料を含む請求項１記載の水和した生体適合性組織増加用複合物。
【請求項２１】
哺乳動物生体組織、生体に由来する液体、およびプレポリマーをプレポリマー対水の比３：１〜２０：１にて共に反応させることによって、架橋型、親水性、生体適合性の水和した組織増加用複合物を調製する方法であって、前記プレポリマーを、
（ａ）ジオールまたはポリオールを平均分子量３，０００〜約３０，０００のオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールから選択するステップ、および（ｂ）前記ジオールまたはポリオールと脂肪族または芳香族ポリイソシアネートとをイソシアネート対水酸基比約１．５〜２．５にて反応させて、前記ジオールまたはポリオールの全ての水酸基をポリイソシアネートで修飾し、得られるプレポリマーのイソシアネート濃度が０．８ミリ当量／グラム以下であるステップ、により調製する方法。
【請求項２２】
前記ジオールまたはポリオールがオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールであることを特徴とする請求項２１記載の水和した組織増加用複合物の調製方法。
【請求項２３】
ステップ（ａ）のジオールおよびポリオールをアセトニトリルまたはアセトンを含む群から選択される有機溶媒に溶解することを特徴とする請求項２１記載の水和した組織増加用複合物の調製方法。
【請求項２４】
０．９％塩化ナトリウムを含有する食塩水溶液を含む、非生体由来水溶液を含む請求項２１記載の水和した組織増加用複合物の調製方法。
【請求項２５】
前記プレポリマー対水の比が３：１と２０：１の間であることを特徴とする請求項２１記載の水和した増加用複合物。
【請求項２６】
イソシアネートの反応性を終息させるように結合を多官能性ジアミンで浄去するステップを含む請求項２１記載の水和した増加用複合物。
【請求項２７】
体内での体積保存性および耐分解性を特徴とする水和した親水性生体適合性組織増加複合体を調製するためのプレポリマー溶液であって、前記プレポリマーは、
平均分子量が３，０００を越え、その全ての水酸基が芳香族または脂肪族ジイソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオール；および
イソシアネート濃度が０．８ミリ当量／グラムまでの接着性組織増加用注入剤、アセトン、非修飾ＰＥＧ、ＤＭＳＯ、アセトン等の添加液、およびメグルミン等の造影剤；
からなるプレポリマー。
【請求項２８】
フッ素含有ジイソシアネートを含む請求項２７記載のプレポリマー。
【請求項２９】
イソシアネートの反応性を終息させるように、組織接触後に投与されるリジン等の多官能性アミンを含む請求項２７記載のプレポリマー。
【請求項３０】
前記複合物を約６５〜８０℃の間の温度に加熱するステップ；および
前記複合物を哺乳動物生体組織に添加するステップ；
を含む請求項２７記載のプレポリマー。
【請求項３１】
生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含む組成物を哺乳動物の尿道周辺組織に運搬し、ここで前記プレポリマーが注入部位に存在する全ての利用可能な水と反応し、更にここで前記運搬の結果として一定体積の重合体マトリックスが尿道周辺組織の標的部位に形成され、これにより哺乳動物の尿失禁が減少するステップを含んでなる哺乳動物での尿失禁治療方法。
【請求項３２】
内視鏡プロセスにより前記組成物を尿道周辺組織の中に運搬するステップを含む請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および水溶性造影剤を含む組成物を、前記組成物の初期量が既に内部に沈積している哺乳動物の尿道周辺組織に運搬する方法であって、
尿道周辺組織に沈積した組成物の位置を可視化するステップ；
前記沈積した組成物を含有している哺乳動物の尿路周辺組織にプレポリマー組成物を運搬するステップ；
前記生体適合性ポリマーを運搬部位に存在する全ての利用可能な水と反応させるステップ；および
追加の重合体マトリックス結合物を前記沈着塊に増量方向で運搬し、膀胱からの尿の流れに対する抵抗性を制御可能に増加させるステップ；
を含んでなる方法。
【請求項３４】
直接可視化、触感、蛍光透視、または超音波からなる群から選択された一つのプロセスで複合物の前記沈着を可視化するステップを含む請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
第一の生体適合性重合体マトリックスを哺乳動物の尿道周辺組織部位に移植するステップ；
前記第一の移植生体適合性重合体マトリックスが前記部位に移植されてから少なくとも一日後に第二の生体適合性重合体マトリックスを前記部位に移植し、ここで前記移植生体適合性重合体マトリックスは可視化され、運搬用デバイスを前記部位に指向し、および追加容量のプレポリマー溶液を前記部位に増量方向で運搬し、前記プレポリマー溶液が前記尿道周辺組織および予め形成された生体適合性重合体塊に結合するステップ；
を含んでなる哺乳動物での更なる尿失禁治療方法。
【請求項３６】
生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含む組成物を哺乳動物の胃食道組織に運搬し、ここで前記プレポリマーが注入部位に存在する全ての利用可能な水と反応し、更にここで前記運搬の結果として一定体積の重合体マトリックスが胃食道組織の標的部位に形成され、これにより哺乳動物のＧＥＲＤが減少するステップを含んでなる哺乳動物でのＧＥＲＤ治療方法。
【請求項３７】
内視鏡法により前記組成物を胃食道組織の中に運搬するステップを含む請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および水溶性造影剤を含む組成物を、前記組成物の初期量が既に内部に沈積している哺乳動物の胃食道組織に運搬する方法であって、
胃食道組織に沈積した組成物の位置を可視化するステップ；
前記沈積した組成物を含有している哺乳動物の胃食道組織にプレポリマー組成物を運搬するステップ；
前記生体適合性ポリマーを運搬部位に存在する全ての利用可能な水と反応させるステップ；および
追加の重合体マトリックス結合物を前記沈着組成物に増量方向で運搬し、哺乳動物の胃からの胃液の流れに対する抵抗性を制御可能に増加させるステップ；
を含んでなる方法。
【請求項３９】
直接可視化、触感、蛍光透視、または超音波からなる群から選択された一つのプロセスで前記沈着組成物を可視化するステップを含む請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
第一の生体適合性重合体マトリックスを哺乳動物の胃食道組織部位に移植するステップ；
前記第一の移植生体適合性重合体マトリックスが前記部位に移植されてから少なくとも一日後に第二の生体適合性重合体マトリックスを前記部位に移植し、ここで前記移植生体適合性重合体マトリックスが可視化されるステップ；および
運搬用デバイスを前記部位に指向し、追加容量のプレポリマー溶液を前記部位に増量方向で運搬し、前記追加容量のプレポリマー溶液が食道組織および予め形成された生体適合性重合体塊に結合するステップ；
を含んでなる哺乳動物での更なるＧＥＲＤ治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳動物組織を増加する目的の、体積が安定した生体適合性、非分解性の重合体を含む方法および物質に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
本発明は、注入可能な接着性の組織増加剤を標的部位の生体組織と反応させることによって得られる、人工の外科用接着剤／封止剤および組織の膨張に関する。更に詳しくは、イソシアネートで修飾されたエチレンオキサイド型ジオール、トリオールまたはポリオールが生体組織と反応して形成する独特な組織架橋型ポリ尿素ウレタン結合によって、固定化し非生分解性の増加組織が形成されることに関する。
【０００３】
膨張性かつ可塑性外科用具の出願が多数公開されているが、いずれも本明細書に開示の新規物質による膨張を教示しておらず、またこれらでは組織への接着が得られない。すなわちこれらの従来技術では、移植物は移植場所から容易に移動する。本発明物質は生体適合性がある。従来技術での膨張剤も生体適合性があることは知られているが、生分解性でもある。移植物が組織増加の施術中に生分解するのは、移植物質の効果が時間と共に消滅するので通常は望ましくない。
【０００４】
米国特許５，７８５，６４２号（ウオーレス等）には、失禁治療用の注入可能な三部重合体が記述されている。その特許クレームによれば、主に微粒子注入剤に比較すると耐移動性は向上しているが、移植物の移動を防止するための組織結合が記述されていない。更に、この開示発明は溶媒／重合体の系から重合体沈降物が標的部位に生成することに関するが、溶媒が沈降物に完全に残ることはなく、注入溶媒の幾分かの容量は消失して最終的には周囲の組織中に吸収されている。したがって、この発明では一旦移植した体積を安定に保存する仕掛けが教示されていない。
【０００５】
米国特許５，７１２，２５２号（スミス）には、哺乳動物の柔軟組織を増加する方法が記述されている。この方法ではケラチンを柔軟組織中に注入している。ケラチンは生分解性物質である。
【０００６】
米国特許５，７６３，３９９号（リー）には、血管形成活性を有する生体活性物質を注入することにより、傷跡組織を効果的に蘇生する組成物と方法が記述されている。傷跡組織の蘇生は既存組織の増加を意図しているが、この発明では増加の程度を制御することができない。
【０００７】
米国特許５，９２２，０２５号（ハッバード）には、柔軟組織増加用の耐久性、生体適合性の材料が記述されている。この生体適合性材料には、生体適合性セラミック材料の、滑らかで丸く微細に分割された実質的に球形の粒子マトリックスが含まれている。しかしこのセラミックス材料の移動を防止することが記述されていない。
【０００８】
米国特許５，９７６，５２６号（アタラ）には、膀胱細胞に液状の重合体材料を混合した注入剤を使用して、膀胱尿管での逆流、失禁、その他の欠陥を治療することが記述されている。しかしこの材料は生分解を受け易い。
【０００９】
米国特許５，８５５，６１５号（ブレイ等）には、生理学的に受容可能で生消化される液状担体に分散した、複数の生理学的に受容可能な固体状重合体粒子を含む尿道注入用組成物が記述されている。固体状重合体粒子は水和させて所定の体積にすることができるので、注入体積が水和した最終体積と必ずしも同一ではない。
【００１０】
米国特許５，７０９，８５４号（グリフィス−シマ等）には、組織形成を誘導する目的で、自己架橋するが組織には結合しない細胞重合体溶液が記述されている。
【００１１】
本発明の主要な用途の一つは尿失禁の治療である。特に、出産または肥満が原因で失禁に悩む女性は多い。ストレス失禁の初期の治療は骨盤床筋の強化訓練である。それらの訓練で効果がない場合には、膀胱頸の外科的な開口修理がしばしば試みられる。しかしこのような外科的修復術が全ての患者で必ずしも成功するわけではない。また外科的な開口修理に伴う危険、例えば心的外傷、感染、および感覚喪失の危険がある。
【００１２】
外科的な修理に代わる方法として、尿失禁の治療のために、尿道周辺の組織、すなわち尿道周辺組織に各種物質を注入しこの組織に膨張性を付与することが行われている。この治療の狙いは、尿道を膀胱頸の位置で圧迫し膀胱からの尿の不随意な流れを阻止することである。
【００１３】
マーレスは、ストレス失禁の治療にモルイン酸ナトリウムの使用を報告している（Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎａｅｃｏｌ．， ４５：６７−７１（１９３８））。この材料は失禁の治療に成功せず、肺動脈梗塞の併発が観察された。パラフィン（Ａｃｔａ． Ｕｒｏｌ． Ｂｅｌｇ．， ２３：２５９−２６２（１９５５））および他の硬化液（Ｕｒｏｌ． Ｉｎｔ．， １５：２２５−２４４（１９６３））が試みられたが、結果は不良であった。
【００１４】
ポリテトラフルオロエチレン粒子（商標ＴＥＦＬＯＮ， 商標ＰＯＬＹＴＥＦ）が注入可能な膨張材として使用されているが、いくつかの研究（Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １１１：１８０−１８３（１９７４）； Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， ５５：２０８−２１０（１９８３）； ＢＭＪ ２２８：１９２（１９８４）； Ｊ． Ｕｒｏｌ．，（Ｐａｒｉｓ）， ６２：３９−４１（１９８７）； Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， ６２：３９−４１（１９８８）； Ａｕｓｔ． Ｎ． Ｚ． Ｓｕｒｇ．， ６１：６６３−６６６ （１９６６））では成功率は３０％から８０％である。この施術に伴う合併症は異物肉芽腫であって、遠位の器官、例えば肺臓、肝臓、脾臓および脳に転移する傾向があった（ＪＡＭＡ， ２５１：３２２７−３２８１（１９８４））。
【００１５】
最近使用される他の注入剤はグルタールアルデヒドで架橋したウシの真皮コラーゲンである（Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．， １５８：８９−９１（１９９３）； Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．， ７５：３５９−３６３ （１９９５）； Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．， ７５：５３８−５４２ （１９９３））。コラーゲンの使用での主要な問題は生分解であって、時間が過ぎると生分解に伴い移植体積が減少し再治療が必要になることであった（Ｊ．Ｕｒｏｌ．， １５０：７４５−７４７（１９９３））。またコラーゲンは不利な免疫応答を惹起する可能性があり、ウシコラーゲンに対するアレルギー反応が記述されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．， ７５：３５９−３６３ （１９９５））。
【００１６】
膀胱尿管での逆流の治療に使用する他の材料が示唆されている。これらの物質には、ポリビニルアルコール泡（Ｊ．Ｕｒｏｌ．， １４４：５３１−５３３（１９９０））、ガラス粒子（Ｊ．Ｕｒｏｌ．， １４８：６４５（１９９２））、軟骨細胞−アルギン酸懸濁液（Ｊ．Ｕｒｏｌ．， １５０：７４５−７４７（１９９３））および分離可能なシリコーンバルーン（Ｊ．Ｕｒｏｌ．， １４８：７２４−７２８（１９９２））が含まれ、これらの各引用文献を、参照によりここに取り込む。
【００１７】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療用注入剤は示唆されていないが、本出願開示材料はこれに使用することが想定される。この材料を食道の壁内に注入して壁を厚くし、胃食道の接合部を胃の中に向かって狭めることができる。
【００１８】
移植物は、固定化され、体積一定であり、生体適合性であることが必要だが、更に、移植中および後における注入材料の体積が可視化可能であることも必要である。非侵襲的な手段で移植物のサイズをモニターできるのが好ましい。また、移植物を蛍光顕微鏡で映像化できれば、フォローアップの注入が必要な場合には移植物のサイズと位置を算定するのに役立つ。
【００１９】
更に、注入材料の重合時間が重要なパラメータである。理由は、この材料は典型的には低粘度の溶液状態で運搬されるので、注入針を抜くと移植部位から漏洩してしまう恐れがあるからである。注入剤の粘度が低い程、小さな針を使用するのがよい。
【００２０】
最後に実用上の配慮点がいくつかある。例えば、注入材料は運搬用デバイスの針の中で重合しないのが望ましい。施術中に針の交換を余儀なくされるからである。溶液は低粘度が望ましい。溶液が２３Ｇの針を抜けて容易に運搬可能となるためである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
本発明は、組織の膨張により機能的または審美的結果が得られる全ての用途を指向している。したがって、方法の態様の一つとして、本発明は哺乳動物の尿失禁を治療する方法に関し、その方法には生体適合性プレポリマーと造影剤を含む単一の組成物を哺乳動物の尿道周辺組織に運搬することが含まれる。
【００２２】
本発明の目的は、標的部位で生体組織に化学的に結合し、生体適合性、弾性、非生分解性を有する膨張塊を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、結合および重合の時間が短い組織増加手術用の接着製剤の提供である。
【００２４】
本発明の他の目的は、非毒性で非免疫原性の接着性膨張材料の提供である。
【００２５】
本発明の他の目的は、２３Ｇ針を抜ける運搬可能な低粘度接着性膨張材料の提供である。
【００２６】
本発明の他の目的は、重合中に急性のまたは組織内移植後慢性の目に見えるほどの体積変動をしない膨張材料の提供である。
【００２７】
本発明の他の目的は、移植中および後に、非侵襲的な可視化のための蛍光顕微鏡造影が膨張材料によって得られることである。
【００２８】
本発明の他の目的は、プレポリマー組成物をガンマー線滅菌しても、プレポリマーが目に見えるほど架橋したり水和した組織の結合機能が変化したりしないことである。
【００２９】
本発明の組織増加は、有機ポリイソシアネートで分子末端を修飾したエチレンオキサイド型の高分子量ポリオール、トリオールまたはジオールの溶液と標的組織を反応させることによって達成される。
【００３０】
本発明の組織増加剤は、別の選択としてポリイソシアネートで修飾した、エチレンオキサイドとポリプロピレンのコポリマーであってもよい。
【００３１】
本発明の組織増加剤は、パーフルロンボンや生理食塩水等の粘度低下性不活性成分を、溶液状態で、追加的に含有してよい。
【００３２】
本発明の主要な目的の一つは、適用が容易であり、標的部位で急速に硬化し、かつ、強力な組織結合を形成する組織増加用溶液の提供である。本明細書に開示する調製物は病院の通常室温で保存可能であり、保存期間は長い。
【００３３】
本発明は、生体組織、生体に由来する液体、有機ポリイソシアネートから誘導され少なくとも１個の末端ＮＣＯを有する親水性ウレタンプレポリマー、および本質的に全ての水酸基がポリイソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールを含む、水和した生体適合性組織増加用複合物を含む。このプレポリマー単位は、脂肪族または芳香族イソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールであるのが好ましい。ポリイソシアネートで修飾する前のジオールまたはポリオールの分子量は少なくとも３，０００であるのが好ましい。ポリイソシアネートはトルエンジイソシアネートであってよい。ポリイソシアネートはイソフォロンジイソシアネートであってよい。ポリイソシアネートは、トルエンジイソシアネートと６−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であってよい。ポリイソシアネートは、トルエンジイソシアネートとテトラフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であってよい。ポリイソシアネートは、ジフェニルメタンジイソシアネートと６−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であってよい。ポリイソシアネートは、ジフェニルメタンジイソシアネートとテトラフルオロ−１，３−フェニレンジイソシアネートの混合物であってよい。ポリイソシアネートはパラ−フェニレンジイソシアネートであってよい。ジオールまたはポリオールがポリイソシアネートで修飾されるにあたり、イソシアネート基対水酸基の比が１．５と２．５の間であってよい。プレポリマー単位でのイソシアネート濃度は、０．０５と０．８ミリ当量／グラムの間であってよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、粘度および硬化時間を制御するために、アセトンを含む生体適合性溶媒を更に含んでよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、メグルミンを含む造影剤を更に含んでよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、溶媒として、ＰＥＧ３００からなる低分子量の修飾されていないポリエチレングリコールから更に構成されてよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、造影剤および生体適合性溶媒の組合わせから更に構成されてよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、生理食塩水から更に構成されてよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、１０％と３０％の間の生理食塩水から構成されてよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、１０％と２０％の間の生理食塩水から構成されてよい。水和した生体適合性組織増加用複合物は、コラーゲン、シリコーン、テフロン、または熱分解炭素で被覆されたビーズからなる群から選択された注射可能な材料を含んでよい。
【００３４】
また、本発明は、哺乳動物生体組織、生体に由来する液体、およびプレポリマーをプレポリマー対水の比３：１〜２０：１にて共に反応させることによって、架橋した、親水性で、生体適合性の水和した組織増加用複合物を調製する方法を含んでおり、ここでプレポリマーは、先ずジオールまたはポリオールを平均分子量３，０００〜約３０，０００のオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールから選択し、次にこのジオールまたはポリオールと脂肪族または芳香族ポリイソシアネートとを、イソシアネート対水酸基比約１．５〜２．５にて反応させ、その結果このジオールまたはポリオールの全ての水酸基がポリイソシアネートで修飾され、得られるプレポリマーのイソシアネート濃度が０．８ミリ当量／グラム以下になる、というステップにより調製される。ジオールまたはポリオールはオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールであってよい。ステップ（ａ）のジオールおよびポリオールは、アセトニトリルまたはアセトンを含む群から選択される有機溶媒に溶けてよい。水和した組織増加用複合物は、非生体由来水溶液、例えば０．９％塩化ナトリウムを含有する食塩水溶液、を含んでよい。プレポリマー対水の比は、３：１と２０：１の間であってよい。この方法には、イソシアネートの反応性を終息させるために結合体を多官能性ジアミンで洗浄するステップが含まれてよい。
【００３５】
本発明は、体積保存性および生体内での耐分解性を特徴とする、親水性生体適合性組織増加用複合体を形成するためのプレポリマー溶液も含み、ここでこのプレポリマーは、平均分子量が３，０００を越え、その全ての水酸基が芳香族または脂肪族ジイソシアネートで修飾されたオキシエチレンベースのジオールまたはポリオール；およびイソシアネート濃度が０．８ミリ当量／グラムまでの接着性組織増加用注入剤、アセトン、非修飾ＰＥＧ、ＤＭＳＯ、またはアセトン等の添加液、およびメグルミン等の造影剤からなる。プレポリマーには、フッ素含有ジイソシアネートが含まれてよい。プレポリマーには、イソシアネートの反応性を終息させるために組織接触後に投与されるリジン等の多官能性アミンが含まれてよい。プレポリマーには、複合物を約６５〜８０℃の間の温度に加熱し、次に複合物を哺乳動物生体組織に添加するステップが含まれてよい。
【００３６】
本発明は、哺乳動物での尿失禁治療方法も含み、この方法では、生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含む組成物を哺乳動物の尿道周辺組織に運搬し、ここで前記プレポリマーが注入部位に存在する水と反応し、更にここで運搬の結果として一定体積の重合体マトリックスが尿道周辺組織の標的部位に形成され、これにより哺乳動物の尿失禁が減少するステップが含まれる。この方法には、内視鏡プロセスにより、すなわち内視鏡を経由して組成物を尿道周辺組織の中に運搬するステップが含まれてよい。
【００３７】
本発明は、生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および水溶性造影剤を含む組成物を、前記組成物の初期量が既に内部に沈積している哺乳動物の尿道周辺組織に運搬する方法も含み、この方法では、尿道周辺組織に沈積した組成物の位置を可視化し；前記沈積した組成物を含有している哺乳動物の尿路周辺組織にプレポリマー組成物を運搬し；生体適合性ポリマーを運搬部位に存在する全ての利用可能な水と反応させ；および追加の重合体マトリックス結合物を沈着塊に増量方向で運搬し、膀胱からの尿の流れに対する抵抗を制御可能に増加することが含まれる。この方法には、直接可視化、触感、蛍光透視、または超音波からなる群から選択された一つのプロセスで複合物の前記沈着を可視化するステップが含まれてよい。
【００３８】
本発明は、哺乳動物での更なる尿失禁治療方法も含んでおり、この方法では、第一の生体適合性重合体マトリックスを哺乳動物の尿道周辺組織部位に移植し；前記第一の移植生体適合性重合体マトリックスが前記部位に移植されてから少なくとも一日後に第二の生体適合性重合体ポリマーを前記部位に移植し、ここで前記移植生体適合性重合体マトリックスが可視化され、次に運搬用デバイスをその部位に指向し、ここで追加量のプレポリマー溶液をその部位に増量方向で運搬し、プレポリマー溶液が尿道周辺組織および予め形成された生体適合性重合体塊に結合するステップが含まれる。
【００３９】
本発明は、哺乳動物でのＧＥＲＤ治療方法も含んでおり、この方法では、生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含む組成物を哺乳動物の胃食道組織に運搬し、ここでプレポリマーが注入部位に存在する全ての利用可能な水と反応し、更にここで運搬の結果として一定体積の重合体マトリックスが胃食道組織の標的部位に形成され、これにより哺乳動物のＧＥＲＤが減少するステップが含まれる。この方法には、内視鏡法により組成物を胃食道組織の中に運搬するステップが含まれてよい。
【００４０】
本発明は、生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒および水溶性造影剤を含む組成物を、組成物の初期量が既に内部に沈積している哺乳動物の胃食道組織に運搬する方法も含んでおり、この方法では、胃食道組織に沈積した組成物の位置を可視化し；沈積した組成物を含有している哺乳動物の胃食道組織にプレポリマー組成物を運搬し；生体適合性ポリマーを運搬部位に存在する全ての利用可能な水と反応させ；および追加の重合体マトリックス結合物を沈着組成物に増量方向で運搬し、哺乳動物の胃からの胃液の流れに対する抵抗性を制御可能に増加することが含まれる。この方法には、直接可視化、触感、蛍光透視、または超音波からなる群から選択された一つのプロセスで沈着組成物を可視化するステップが含まれてよい。
【００４１】
本発明は、哺乳動物での更なるＧＥＲＤ治療方法も含んでおり、この方法では、第一の生体適合性重合体マトリックスを哺乳動物の胃食道組織部位に移植し；第一の移植生体適合性重合体マトリックスがその部位に移植されてから少なくとも２４時間（一日）後に第二の生体適合性重合体ポリマーをその部位に移植し、ここで移植生体適合性重合体マトリックスが可視化され；および運搬用デバイスをその部位に指向し、追加量のプレポリマー溶液をその部位に増量方向で運搬し、この追加量のプレポリマー溶液が食道組織および予め形成された任意の生体適合性重合体塊に結合するステップが含まれる。
【００４２】
発明の詳細説明
本発明は、組織を増加するための、特に尿失禁およびＧＥＲＤを治療するための方法に関し、この方法は、生体適合性で組織反応性プレポリマー、不活性な粘度低下用媒体、および造影剤を含む組成物を組織部位に運搬することを含む。
【００４３】
ここに開示された組織反応性プレポリマー類は、組織に結合して標的部位に体積の大きな不活性重合体を形成する点で不活性重合体とは異なる。
【００４４】
「生体適合性で組織反応性プレポリマー」の用語は、哺乳動物体内で使用した場合に、硬化後、その使用量では非毒性、非ペプチジル性、非移動性、化学的不活性かつ実質的に非免疫原性であり、かつ尿道周辺組織において実質的に不溶なプレポリマーを言う。結合した生体適合性重合体は時間が経過しても実質的に体積変化せず、生体内の遠位の器官に転移しない。
【００４５】
水和した重合体ゲルが生体組織中に存在する含窒素成分と架橋することにより、独特な柔軟性、生体適合性、非生物性の組織結合が形成可能である。重合体モノマー単位の少なくとも７５％が分子量１０，０００を越えるオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールであるモノマー単位が組織と反応することにより、水和した組織増加体が形成される。プレポリマーは、好ましくは、実質的に全てがポリイソシアネートで修飾されているジオールまたはポリオールの水酸基からなり、ここで重合してないポリイソシアネートは接着性組織増加用注入剤の４％（Ｖ／Ｖ）未満である。組織中のアミンは、組織を接着性組織増加用注入剤と重合化させるのに役立つ。混合された、または結合部位で捕捉された水は、ポリイソシアネートとの反応を通じてアミンを更に生成し、結合バルクの重合化に寄与する。
【００４６】
利用可能なＯＨを欠く有機性液体の添加、および好ましくはクレーブス回路で生成するＯＨは、硬化時間とプレポリマー粘度の調節に使用できる。有機性液体はプレポリマーと完全に混和性で本質的に極性でなければならない。加えた液体が混和性である場合には、組織中に注入されたときに形成する水和した重合体マトリックスの内部に永久に閉じこめられる。加えた液体を閉じこめることは水和した重合体マトリックスの体積を保存する上で必須である。グリセロールのような、生体内に天然には存在しない液体も使用してよいが、これらの液体には同じ生体適合性はないかもしれない。
【００４７】
投与直前にプレポリマーに水溶液を加えるのは、本発明実施例の代表であり、脂肪族プレポリマー組成物の場合には一般的に長い（＞１０分）可使時間が得られる。ここで「可使時間」とは、水溶液成分をポリオールに導入直後から、治療針を抜けての射出を妨げるのに十分なゲル化の直前までの時間と定義される。
【００４８】
既に知られている任意の組織膨張組成物を本発明と組合せることは可能である。それらの或るもの、なかんずく数種の動物成分は、それらが自己由来であれ他者由来であれ注入直前に加える必要がある。特にコラーゲンを使用するのがよい。不活性な添加物は全てデバイスに充填している間に加えるのがよく、組成物の本来の構成要素を形成する。例えば、テフロンの粒子および繊維、熱分解炭素を被覆したビーズ、シリコーンビーズ等を組成物に添加するのがよい。また組織用開始剤を添加するのがよい。例えば、繊維組織の形成を促進するためにベータグルカンを添加するのがよい。しかし、上記添加物は全て組織反応を促進する恐れがあるので、生体適合性は少ないと考える必要がある。
【００４９】
組織結合に主に、または専ら使用するジオールおよびポリオールはポリオキシアルキレンのジオールまたはポリオールであり、その主要な構成ブロックはエチレンオキサイドのモノマー単位である。その単位の７５％はエチレンオキサイドであるのが好ましい。他の接着性組織増加注入剤の系では、かなりの割合のプロピレンオキサイドまたはブチレンオキサイド単位がポリオール中に含有されている。本発明ではこの種の構成物の使用は明確に避けている。
【００５０】
組織増加用注入剤の望ましい粘度と結合強度を得るために、エチレンオキサイドベースの高分子量ジオールおよびポリオールを使用して組織増加用注入剤を調製する。ポリイソシアネートで修飾する前のジオールまたはポリオールの分子量は少なくとも８，０００ＭＷ、好ましくは１０，０００ＭＷを越えるのが望ましい。ポリオールの調製におけるトリオール（トリヒドロキシ化合物）は、本発明プレポリマーの調製への前駆体である。適切なトリオールは多数あり、トリエタノールアミン、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、およびグリセロールである。他にテトロールを使用してよい。トリオール−またはテトロール−ベースのポリオールを多官能性イソシアネート、好ましくはジイソシアネートで修飾する。
【００５１】
また、ジオールを使用してもよい。高分子量ポリエチレングリコールが十分である。架橋用化合物以外にジイソシアネートでジオールの末端を修飾すべきである。多官能性アミンおよびイソシアネートが架橋剤として適している。ジオールとポリオールの混合物も適している。
【００５２】
本発明のプレポリマーは、ジオールまたはポリオールの水酸基とポリイソシアネートを反応させることにより形成される。ポリイソシアネートは、前駆体の選択、硬化時間、およびプレポリマーと組織の反応で形成される組織結合の物理的な性状を含む当技術で周知の要因に依拠して選択される。
【００５３】
前駆体の選択はポリイソシアネートの選択と無関係ではない。組織への十分な架橋が得られるように選択しなければならない。理由は水が結合に加わると内部架橋が起こるので、これとの不利な競合を避けるためである。組織増加注入剤を加熱したり、溶媒を添加して粘度を減らしたり、大きな吸湿性充填剤を添加したりすることによって、この競合を有利に偏らせること、すなわち組織の結合反応を優勢にすることができる。またこの選択によってバルク重合を急速に、典型的には６０秒未満で可能にすることができる。しかし、尿道または食道での膨張の場合には、可使時間はもっと長い方が、典型的には約１５〜３０分が望ましい。アセトンの添加や、反応性のより少ないポリイソシアネートの選択により、バルク重合時間の増加は達成できる。
【００５４】
脂肪族または脂環族ポリイソシアネートは、結果的にはいっそう生体適合性のあるプレポリマーになるので、上記実施例では好ましい。
【００５５】
適切な（適切性を降順にてリスト化した）多官能性イソシアネートの例は文献にあり、以下および通常得られる以下の混合物を含む。
９，１０−アントラセン　ジイソシアネート
１，４−アントラセン　ジイソシアネート
ベンジジン　ジイソシアネート
４，４’−ビフェニレン　ジイソシアネート
４−ブロモ−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
４−クロロ−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
クメン−２，４−ジイソシアネート
シクロヘキシレン−１，２−ジイソシアネート
シクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネート
１，４−シクロヘキシレン　ジイソシアネート
１，１０−デカメチレン　ジイソシアネート
３，３’−ジクロロ−４，４’−ビフェニレン　ジイソシアネート
４，４’−ジイソシアネートジベンジル
２，４−ジイソシアネートスチルベン
２，６−ジイソシアネートベンズフラン
２，４−ジメチル−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
５，６−ジメチル−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
４，６−ジメチル−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
３，３’−ジメチル−４，４’−ジイソシアネートジフェニルメタン
２，６−ジメチル−４，４’−ジイソシアネートジフェニル
３，３’−ジメトキシ−４，４’−ジイソシアネートジフェニル
２，４−ジイソシアネートジフェニルエーテル
４，４’−ジイソシアネートジフェニルエーテル
３，３’−ジフェニル−４，４’−ビフェニレン　ジイソシアネート
４，４’−ジフェニルメタン　ジイソシアネート
４−エトキシ−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
エチレン　ジイソシアネート
エチリデン　ジイソシアネート
２，５−フルオレンジイソシアネート
１，６−ヘキサメチレン　ジイソシアネート
イソフォロン　ジイソシアネート
４−メトキシ−１，３−フェニレン　ジイソシアネート
メチレン　ジシクロヘキシル　ジイソシアネート
ｍ−フェニレン　ジイソシアネート
１，５−ナフタレン　ジイソシアネート
１，８−ナフタレン　ジイソシアネート
重合体４，４’−ジフェニルメタン　ジイソシアネート
ｐ−フェニレン　ジイソシアネート
ｐ，ｐ’，ｐ”−トリフェニルメタン　トリイソシアネート
プロピレン−１，２−ジイソシアネート
ｐ−テトラメチル　キシレン　ジイソシアネート
１，４−テトラメチレン　ジイソシアネート
２，４，６−トルエン　トリイソシアネート
イソフォロン　ジイソシアネートの三官能性三量体（イソシアヌレート）
ヘキサメチレン　ジイソシアネートの三官能性ビューレット
ヘキサメチレン　ジイソシアネートの三官能性三量体（イソシアヌレート）
【００５６】
化学量論的な量で反応体を使用すれば、本発明の組織結合物のバルク硬化が達成される。イソシアネート対水酸基の比は、結合機能を抑制しない範囲で可能な限り低いのが好ましく、典型的には２＋／−１０％である。比が高い程十分な結合が達成されるが、結合物中のモノマー量が過剰になる。ポリオールまたはジオールを修飾するのに使用する時間は、使用するポリイソシアネートに依存する。ポリオールをポリイソシアネートで修飾する方法は周知である。
【００５７】
組織増加を形成する際に、組織との重合中に有機溶媒が存在すると、水和重合体形成を妨げる恐れのある過剰イソシアネートの許容量が増加するので、有利である。また溶媒量を変えれば、組織増加用注入剤の粘度が変化する。組織結合物の空隙率はプレポリマーの粘度を低下すれば減少し、また逆になる。有用な溶媒はエタノール、アセトニトリル、食塩水、およびアセトンである。
【００５８】
重合と硬化を開始するために、プレポリマーと水溶液を１：１までの比で予め混合しておくのがよい。あるいは、プレポリマーを部位に運搬しておいてから二官能性アミンを注入してバルク重合を開始してもよい。これらの方法はほぼ即座の粘着性と固定を得るのに有用である。
【００５９】
プレポリマー対水溶液の比は１：１〜約２０：１、好ましくは約５：１〜約１０：１である。しばしばこの比は、標的部位で硬化する塊が周囲組織の係数に近似するように選択される。
【００６０】
バルク重合時間、結合強度、および結合空隙率は、プレポリマー含有量が増加すると好まれる比で増加する。
【００６１】
本発明の硬化プレポリマーが移植可能か否かは、その結合物の、隣接組織に表面水を提供する能力に関連する。本発明のプレポリマーを含水組織に接触して使用した場合には、結合物のエチレンオキサイド部分は水分子を引き寄せて複合化する。したがって、生体細胞に提供される表面は主に水の層である。水の保護層によりその下にある人工重合組織結合物は蛋白質と相互作用しなくなる。その結果、硬化プレポリマーが、移植された環境から蛋白質を除去したり変性したりすることはない。
【００６２】
プレポリマーを造影剤または放射線不透過性材料と混合してもよい。造影剤は、水混和型では重合体マトリックスの一部となり、あるいは水不溶型では重合体マトリックスに懸濁されてよい。水溶性造影剤には、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム、メグルミンが含まれる。水不溶性造影剤の例には、タンタラム、タンタラムオキサイド、金、タングステン、白金、硫酸バリウムが含まれる。
【００６３】
【実施例】
以下の実施例は説明の目的で提示され、本明細書に記載の発明を限定する趣旨のものではない。
実施例１　組織増加用注入剤Ａの調製
プルラコールＶ１０（商標）（ＢＡＳＦ、プロピレンオキサイド／エチレンオキサイド）を脱イオン化し乾燥した。２１６７．３ｇの脱イオン化プルラコールＶ１０を１４８．５ｇのイソフォロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）および０．８４ｇのサントノックスＲ（商標）（モンサント化学）と混合し、乾燥窒素下６７℃で１７日間、またはイソシアネート濃度が０．４ミリ当量／グラムに達するまで加熱した。外観は透明で、粘度は２２℃で７８，０００ｃｐｓ、２２℃で１．１ｇ／ｍｌ、および遊離ＩＰＤＩは約１．５〜３重量％であった。混合物をデカントし、１００ｇのメグルミンと１００ｇのアセトンを溶液となるまで混合した。得られたプレポリマーは放射線不透過性で、低粘度であり、水と混合するか生体組織中に注入するとアセトンを取り込んだ水和マトリックスを形成した。
【００６４】
実施例２　組織増加用注入剤Ｂの調製
プルラコールＶ１０（商標）（ＢＡＳＦ、プロピレンオキサイド／エチレンオキサイド）を脱イオン化し乾燥した。２１７０ｇの脱イオン化プルラコールＶ１０を８２．４ｇのＩＰＤＩおよび１５０ｍｌのブタジオンと混合した。混合物を乾燥窒素下６７℃でイソシアネート濃度が０．２ミリ当量／グラムに達するまで加熱した。
【００６５】
実施例３　組織増加用注入剤Ｃの調製
ＡＯ−ＭＡＬ２０（商標）（シェアウオータ　ポリマーズ社、Ｍ−ＰＥＧアリルエーテルと無水マレイン酸の共重合体）を脱イオン化し乾燥した。９００ｇのＴＰＥＧ１５０００を４５ｇのＩＰＤＩおよび０．６ｇのサントノックスＲと混合した。この混合物に５００ｍｌのアセトニトリルを加えて液体を得た。この混合物を乾燥窒素下７２℃でイソシアネート濃度が０．１３ミリ当量／グラムに達するまで加熱した。この混合物に１００ｍｌの０．９％食塩水を加え、５０ｇの硫酸バリウムを加えた。
【００６６】
実施例４　組織増加用注入剤Ｄの調製
ＴＰＥＧ１００００（商標）（ユニオンカーバイド社、ポリエチレングリコール）を脱イオン化し乾燥した。１４７５ｇの脱イオン化ＴＰＥＧ１００００を１０２．３ｇのＩＰＤＩおよび０．７９ｇのサントノックスＲと混合した。反応物を８７ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この混合物を乾燥窒素下７２℃でイソシアネート濃度が０．４３ミリ当量／グラムに達するまで加熱した。この混合物に１００ｇの乾燥グリセロールを加え混合した。
【００６７】
実施例５　組織増加用注入剤Ｅの調製
ＢＡＳＦ＃４６８８９（ポリエチレングリコール）を脱イオン化し乾燥した。５６７ｇの脱イオン化ＢＡＳＦ＃４６８８９を５９ｇのＩＰＤＩおよび０．５４ｇのサントノックスＲと混合した。反応物を５７２ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この混合物を乾燥窒素下６７℃でイソシアネート濃度が０．４６ミリ当量／グラムに達するまで加熱した。
【００６８】
実施例６　組織増加用注入剤Ｆの調製
ＴＰＥＧ１００００（商標）（ユニオンカーバイド社、ポリエチレングリコール）を脱イオン化し乾燥した。４７５ｇの脱イオン化ＴＰＥＧ１００００を１０２．３ｇのＩＰＤＩおよび０．７９ｇのサントノックスＲと混合した。この混合物を乾燥窒素下７２℃でイソシアネート濃度が０．４６ミリ当量／グラムに達するまで加熱した。この混合物に１００ｇのアセトンを室温で加え液体を生成した。
【００６９】
実施例７　組織増加用注入剤Ｇの調製
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（１２０００ＭＷ）を脱イオン化し乾燥した。０．０３モルＰＥＧを０．１５モルのトリメチロールプロパンと混合し、加熱して６０℃にした。加熱混合物を０．１１モルの市販キシレンジイソシアネート異性体ブレンドと１時間攪拌して一緒にした。イソシアネート濃度が０．３９ミリ当量／グラム近辺に達するまで攪拌を続けた。
【００７０】
実施例８　組織増加用注入剤Ｈの調製
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（２８０００ＭＷ）を脱イオン化し乾燥した。０．０４モルのＰＥＧを０．２モルのトリメチロールプロパンと混合し、加熱して６０℃にした。加熱混合物を０．１モルの市販キシレンジイソシアネート異性体ブレンドと１時間攪拌して一緒にした。イソシアネート濃度が０．２ミリ当量／グラム近辺に達するまで攪拌を続けた。
【００７１】
実施例９　組織増加用注入剤Ｉの調製
ＩＰＤＩを当モル量の市販のトルエンジイソシアネート異性体ブレンドに置換した外は実施例１と同様にして、組織増加用注入剤を調製した。イソシアネート含有量は０．８ミリ当量／グラムに達した。外観は淡い黄褐色液体で、粘度は約１０，０００ｃｐｓ、含有遊離ＴＤＩは３．５％未満となった。
【００７２】
実施例１０　組織増加用結合物Ａの調製
接着性組織増加用注入剤Ａの５グラムを１ｇの水と約１分間混合した。この組織増加用注入剤混合物の可使時間は約１時間であった。この混合物を生体組織に適用した。組織と組織増加用注入剤Ａとの架橋構造物は組織結合物Ａである。
【００７３】
実施例１１　組織増加用結合物Ｆの調製
接着性組織増加用注入剤Ｇを組織表面に直接適用し、その部位に存在する液体と混合して水対組織増加用注入剤が１：５の混合物にした。硬化時間は３０〜６０秒であった。組織と接着性組織増加用注入剤Ｇとの架橋構造物は組織結合物Ｆである。
【００７４】
実施例１２　組織増加用結合物Ｃの調製
接着性組織増加用注入剤Ｉを６５〜８０℃に加熱し、組織表面に直接適用した。硬化時間は３０秒であった。組織と接着性組織増加用注入剤Ｉとの架橋構造物は組織結合物Ｃである。
【００７５】
実施例１３　組織増加用結合物Ｄの調製
組織表面を３％過酸化水素で表面が白くなるまで拭いた。処理した表面を拭いて乾かした。接着性組織増加用注入剤Ｉを６５〜８０℃に加熱し、組織表面に直接適用した。好ましくは組織上の接着層の厚さは１ｍｍ未満である。二番目の被覆としての飽和リジン溶液をその部位の上に混合せずに噴霧した。直ちに固定力が得られた。活性化組織、接着性組織増加用注入剤Ｉ、およびリジンの架橋構造物は組織結合物Ｄである。
【００７６】
実施例１４　組織増加用結合物Ｅの調製
接着性組織増加用注入剤Ｉを同体積のアセトニトリルと予め混合し、活性化部位の上に噴霧した外は、実施例１３と同様にした。架橋構造物は直ちに接着性となったが、アセトニトリルが蒸発し、組織結合物Ｅがシーリング性の薄層として形成可能であった。
【００７７】
本発明の原理、好ましい実施例および操作態様をこれまでの明細にて記述した。しかし、本明細書で保護を意図している発明は、開示した特別な形態に限定されると解釈されてはならない。理由はこれらの形態は説明用であって限定用ではないと考えるべきだからである。当業者であれば本発明の要旨を逸脱しない範囲で変動例および変更例をなすことができる。
【００７８】
尿失禁およびＧＥＲＤの治療に特異的な本発明方法は以下のごとくである。
【００７９】
上記組織増加用プレポリマーは、哺乳動物の尿失禁およびＧＥＲＤの治療方法に使用することができる。失禁の治療方法において、例えば内視鏡法または膀胱鏡法を使用して、組成物を従来のカテーテルまたは針を通して尿道周辺組織に注入する。注入は穿刺針または脊椎穿針で達成されるが、これらは経皮的に尿道入口に配置した一本の脊椎穿針で直接または尿道周辺に誘導され、次に尿道に隣接する組織に設置される。あるいは、尿道周辺組織を外科的に露出し組成物を直接に注入することができる。あるいは、ウイリアムの膀胱鏡針を使用して粘膜下組織に注入することができる。
【００８０】
胃食道接合部は、食道の内部を経由して食道壁の中に注入することによって膨張するのがよい。
【００８１】
組成物を標的組織に注入することにより、組成物はゲル化するが体積は変化しない。標的組織に形成された重合体マトリックスは組織を膨張状態に維持し，尿道または食道の口を制限し、膀胱または胃からの尿または胃液の不随意な流れを阻止する。
【００８２】
形成した注入物は変形せず、十分に弾性がある。コラーゲンおよび微粒子の注入物は変形し、したがって効果は減退する。
【００８３】
採用する組成物の特定量は、標的組織が既に有する保持力のレベルによって決定され、組成物中のプレポリマー濃度やマトリックスの形成速度には依存しない。
【００８４】
造影剤が存在すると、進行中の運搬状況を蛍光または超音波によりモニターする助けとなる。膨張性組成物の運搬をモニターすることは、標的組織中の最適位置が見いだされること、および重合体マトリックスの最適サイズが形成されることを確実にするのに重要である。
【００８５】
注入組成物の中で運搬補助を目的とする成分はイソシアネート成分と反応しないのが理想である。同様に運搬用デバイスは注入物と反応すべきではない。ポリエチレン製注射器およびステンレススチール製皮下注射用針は、本明細書に記載の組成物の存在下で使用可能である。本明細書に記載の組成物と両立可能な他の材料には、ポリオレフィン、フッ素重合体、またはシリコーンが含まれる。
【００８６】
本発明の方法は、プレポリマー組成物を充填した封止注射器および適切な長さと口径の針を含有したキットを使用して実行されるのが好ましい。針で封止注射器に孔を開け内容物の運搬を可能にするか、または注射器を除去可能なキャップ、注射器との間の仲介部を備えたルアーロック（商標）付きのキャップで封止する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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