(57)【要約】ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィルの投与による、末梢血管疾患、末梢ニューロパシー、又は自律性ニューロパシーを患う患者の処置方法。本方法は特に、糖尿病性足潰瘍、レイノー現象、ＣＲＥＳＴ症候群、エリスロマトーシス、リウマチ性疾患、糖尿病性網膜症及び爪床真菌症を患う患者に適用し得る。本発明に従って、末梢血管疾患、末梢ニューロパシー又は自律性ニューロパシーを発生させる素因をもつ患者に対する予防法としてｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤を投与し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤若しくはその誘導体又はその塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、末梢血管疾患、末梢ニューロパシー、及び自律性ニューロパシーから選択される型の疾患の処置方法。
【請求項２】
前記疾患が、レイノー現象、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、リウマチ性疾患及び糖尿病性網膜症より成る群から選択される、請求項１の処置方法。
【請求項３】
ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤若しくはその誘導体又はその塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、爪床真菌症の処置方法。
【請求項４】
糖尿病性足潰瘍を患う患者の処置方法であって、前記患者をｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤若しくはその誘導体又はその塩を含む医薬組成物の有効量で処置することを含む、前記処置方法。
【請求項５】
糖尿病を患う患者における足潰瘍の形成の予防方法であって、ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤若しくはその誘導体又はその塩を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６】
ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤、その誘導体及びその塩より成る群から選択される有効成分を用意すること、及び前記有効成分を患者に投与するために好適な担体と組み合わせることを含む糖尿病性足潰瘍治療薬の製造方法。
【請求項７】
前記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルである、請求項４又は５の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願についてのクロス・リファレンス：
この出願は、いずれも「糖尿病性潰瘍の処置方法」と題する２０００年６月３０日に出願された米国仮出願番号６０／２１５，０６５号及び２０００年７月１８日に出願された米国仮出願番号６０／２１９，０２９号の利益を請求するものであり、両開示はそのまま本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野：
この発明は、末梢血管疾患、末梢ニューロパシー、自律性ニューロパシーに関連する疾患、特に糖尿病に関連する疾患の処置のための、化合物シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）を含む環状グアノシン３’，５’−一リン酸５型（ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５）阻害剤の使用に関する。
【０００３】
発明の背景：
末梢血管疾患及び自律性ニューロパシーに関連する疾患は幅広く多様であるが、その慢性の病的状態及び処置の困難さは共通している。これらの疾患の多くが糖尿病に関連している。他の疾患も、糖尿病との関連は知られていないものの、抹消血管系に対するその生理学的効果は同様である。そのような疾患には、ＣＲＥＳＴ症候群を含むレイノー現象、自己免疫疾患、例えばエリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、リウマチ性疾患、及び糖尿病性網膜症が含まれる。
【０００４】
糖尿病は深刻且つ広くはびこる慢性疾患である。研究によれば、１９９６年の全世界の糖尿病罹患者数１億２千万人は、主として加齢、肥満、座りがちの生活様式、及び食事型の変化のために、２０２５年までに２億５千万人と２倍以上に増えると予想されている。心臓疾患、腎臓障害及び失明を含む多くの深刻で手痛い合併症が糖尿病を患う個々人を襲う。とりわけ、足の合併症は最大の被害となる。全ての下肢切断の４０〜７０％は糖尿病に関連していると考えられている。その上、全ての糖尿病関連下肢切断の約８５％では、先に足潰瘍（ｆｏｏｔ ｕｌｃｅｒｓ）が起こっている。
【０００５】
糖尿病患者では、神経機能障害（ニューロパシー）及び／又は虚血を含む慢性化した長期の糖尿病合併症の結果、１又はそれを超える足潰瘍発生の危険が増している。
【０００６】
局所組織虚血は、糖尿病性足潰瘍の形成に寄与する重要な要因である。大血管疾患に加えて、糖尿病患者は少なくともさらなる２つの要因によりその皮膚灌流に対して一層脅かされる。第一に、アテローム性動脈硬化症の進行により有害な影響を受ける非導管動脈（ｎｏｎ−ｃｏｎｄｕｉｔ ａｒｔｅｒｉｅｓ）の関与によって。第二に、そしておそらくより重要なことに、微小循環制御（ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｎｔｒｏｌ）機構障害（小血管疾患）によって。通常、身体の一部が何らかの外傷を受けると、身体のその部分では、身体の治癒機構の一部として血流増加が起こる。多くの糖尿病の場合そうであるように、小血管疾患及び虚血が存在すると、この自然の血流増加応答が顕著に減少する。この事実は、糖尿病では微小循環系において低レベルの血流で血塊（血栓）が形成される傾向と共に、潰瘍の病因における重要な要因と考えられている。
【０００７】
ニューロパシーは、さらにもう一つの糖尿病の主要な合併症である。対症療法、神経機能の進行性衰退の予防のいずれについても、確立された処置はない。糖尿病におけるニューロパシーの罹患率の推定値は、主としてニューロパシーの多数の定義及び臨床的記載のために、低くは５％から高くは８０％まで、幅広く多様である。それにもかかわらず、糖尿病患者におけるニューロパシーのさらなる効果はよく知られ、文書に記録されている。
【０００８】
ニューロパシーの効果は複雑である。足からの感覚情報の喪失は、足領域における異常且つ長期の圧迫（感覚ニューロパシー）と関連している。運動ニューロパシーは変形をもたらし、さらに足にかかる圧迫を増す。自律性ニューロパシーにおいては、汗腺の神経支配喪失の結果乾燥皮膚が起こり、ひび割れて感染に敏感な環境を創る。自律神経機能不全はさらに、微小循環血流の配分を変化させることにより、血流をシャント（ｓｈｕｎｔ）を通り栄養皮膚毛細血管から反れるように方向付ける。これらの要因は全体として、足の外傷と共に、皮膚破壊及び潰瘍をもたらす。
【０００９】
糖尿病において神経損傷が導かれる機構は、まだ科学者達に解明されていないが、それは多くの要因からなると考えられる。これらの要因には、遺伝的素因、代謝及び血管の異常、並びに成長因子の摂動の喪失が含まれる。糖尿病の代謝効果に対する末梢神経系の応答は１型及び２型糖尿病で違わないように見え、この疾患の２つの主な型において、処置に対して同様の臨床的応答が見込まれることを示唆する。まだ知られてはいないが、ニューロパシーの発生には、高血糖（血糖が高い）の存在下ではたらく多くの感受性要因があるようである。
【００１０】
神経虚血が神経伝導の病因に関与していることが科学者達によって見出されてきた。実験的な糖尿病性ニューロパシーにおいて、当業者が一酸化窒素（ＮＯ）レベルの減少が神経血流の減少の原因であり得ると理論づけた。ＮＯは血管緊張の媒介を含む広範な代謝機能を持つ短命のラジカルである。ＮＯの効果は環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）によって媒介される。結果としてＮＯレベルを減少させる実験的糖尿病性ニューロパシーにおいて、様々な臨床的介入（その全てがＮＯレベルを増大させる）が、神経血流及び神経伝導を増大させることが示された。
【００１１】
ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＥＤ５）の拮抗的で強力且つ選択的な阻害剤であり、ｃＧＭＰ分解の原因となることが知られている化合物であるシルデナフィルクエン酸塩のような、ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤が知られている。そのため、そのような阻害剤化合物は、一酸化窒素由来ｃＧＭＰの細胞内濃度を増大させてＮＯの効果を高め、そのことが男性の勃起機能不全の処置におけるシルデナフィルの効力の原因となっている。
【００１２】
勃起機能不全の処置におけるシルデナフィルの有益な効果が近年よく文書化され公表されている一方で、そのような化合物の糖尿病性足潰瘍の処置における有効性は全く予想されていなかった。最近Ｒｅｕｔｅｒｓ（商標）によって刊行された（Ｒｅｕｔｅｒｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０００年６月１８日）Ｓｔａｎｌｅｙ Ｋｏｒｅｎｍａｎ博士（ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ）による糖尿病男性患者における商業的（シルデナフィル）製品バイアグラ（ＶＩＡＧＲＡ（商標）、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））の管理された研究は、糖尿病患者における勃起機能不全の処置のためのシルデナフィル使用に興味を示している。しかしながら、糖尿病性足潰瘍の処置におけるｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤の有効性についての興味又は着目は報告されなかった。
【００１３】
発明の概要：
驚くべきことに、本発明者は、慢性的で治癒していない足潰瘍もまた患っている男性糖尿病患者の勃起機能不全の処置において、彼らの足潰瘍の予想されなかった急速且つ完全な治癒を達成したことを発見した。さらなる糖尿病患者（一部は少なくとも１年間治癒していない足潰瘍を患っていた）に対して阻害化合物を繰り返し投与することにより、同じ驚くべき結果を達成した。末梢血管疾患に関連する他の疾患状態の処置においても、同様の驚くべき結果が観察された。
【００１４】
明らかに、そのような阻害剤化合物の使用は、糖尿病性足潰瘍を患う患者について劇的に有効な処置を表す。ＮＯが血管内皮から放出され、そして平滑筋を弛緩させることにより局所的血流を調節していることは知られている。糖尿病ではこの系が妨害されており、そしてそのため、例えばシルデナフィルで見られるように、増大したｃＧＭＰ由来一酸化窒素の細胞内濃度が、糖尿病性足潰瘍形成を患う患者の微小血管病理を逆転させ、治癒率改善を導くと考えられる。本発明は、本発明の生理学的機構のこの理論によって限定されず、本発明者のシルデナフィルの投与が潰瘍形成される肢への血液供給を高め、そしてそのため糖尿病性足潰瘍における治癒率を高め得るという機構である、と本発明者は考えている。
【００１５】
そのため本発明の目的は、糖尿病性潰瘍を患う患者の処置方法を提供することであり、前記処置方法はｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の有効量で患者を処置することを含む。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、糖尿病性潰瘍の素因をもつ患者に対して予防法を提供し、そのため多くの糖尿病患者を有害な効果及び糖尿病性足潰瘍の一般的結果である肢切断の可能性に苦しむことから救うことである。
【００１７】
さらに、ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物はまた、以上に列挙した疾患状態の処置において現在有用な又は後に有用になる、他の処置剤又は処置と組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
本発明はまた、糖尿病性潰瘍の処置のための組成物の製造のためのｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤の使用を規定する。
【００１９】
末梢血管疾患、例えばＣＲＥＳＴ症候群を含むレイノー現象、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、リウマチ性疾患、及び糖尿病性網膜症の処置もまた、本発明の概念の範囲内にある。
【００２０】
本発明はまた末梢及び自律性ニューロパシー、又は小血管疾患及び直接に大血管疾患から生じる他のいかなる疾患全体においても有益であろう。
【００２１】
本発明のもう一つの目的は、爪床真菌症（ｏｎｙｃｈｉｏｍｙｃｏｓｉｓ）（爪床の菌感染）の処置である。
【００２２】
現在では多くの強力且つ選択的なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤が知られており、それらの活性は、多くの供給源由来のｃＧＭＰ　ＰＤＥ酵素に対するｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングによって、公開されている手順に従って容易に決定し得る。したがって、例えば、多くのピラゾロピリミジノン化合物がｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤としてＥＰＯ０４６３７５６号、ＥＰＯ０５２６００４号、ＷＯ９３／１２０９５号、ＷＯ９４／０５６６１号、ＷＯ９４／００４５３号、ＷＯ９５／１９９７８号及びＷＯ９８／４９１６６号中に記載されており、これらの完全な開示は、引用することにより全て本明細書中に組み込まれる。
【００２３】
本発明に使用し得るｃＧＭＰ−ＰＤＥ５阻害剤には、例えば、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−２０ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−エチル−３−プロピルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニル−スルホニル］フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−スルホニル］フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−［４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド−３−イル］−２−（２−ピリジルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミジン−７−オンが含まれる。
【００２４】
本発明者は、好ましい化合物５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチル−３プロピルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）及びクエン酸塩を含む薬学的に許容可能なその塩は、糖尿病に関連する足潰瘍の処置において非常に有効なことを決定した。
【００２５】
我々が糖尿病性足潰瘍の処置において有効なことを示した化合物シルデナフィルを含む環状グアノシン３’，５’−一リン酸５型（ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５）阻害剤の他の使用に関しては、他の末梢血管疾患、例えばＣＲＥＳＴ症候群を含むレイノー現象、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス、リウマチ性疾患、及び糖尿病性網膜症を処置することもまた本発明の概念の範囲内にある。本発明の処置はまた、末梢及び自律性ニューロパシー、又は小血管疾患及び直接に大血管疾患から生じる他のいかなる疾患全体においても有益であろう。本発明者はまた、特に下肢の爪床真菌症（爪床の菌感染）が、シルデナフィルのみで処置した場合、抗菌薬剤を使用せずに完全に消散したことを発見した。この場合の患者は勃起機能不全の処置を要請しており、そして再度本発明者はこの予想されなかった有益な結果を発見した。本発明者は、末梢血管疾患又は末梢ニューロパシーの共通な要素を有する様々な疾患におけるそのような結果を観察した。本方法の有益な効果は、小血管の血管流を増大させ、それが身体の自己治癒を助けることによると考えられる。
【００２６】
【実施例】
患者番号１はインスリン依存性糖尿病であり、勃起機能不全及びそれに続く糖尿病性足潰瘍を患っていた。勃起機能不全の処置中に足潰瘍が治癒していることが記録された。この足潰瘍は約２年前にでき始めたものであり、患者は血管検査を受け、血管外科医、足痛治療医に診察を受け、そして創傷治療クリニックに行ったが、ほとんど効果は得られなかった。彼はまた約１ヵ月間入院して静脈内抗生物質投与等を受けたが、膝下切断を必要とするおそれが現実化しそうであった。潰瘍は時々治癒するように見えるものの、処置前の大きさ及び深さで再発した。勃起不全のためのシルデナフィル処置がいったん始まると、潰瘍が小さくなることが記録され、そして患者は５０ｍｇのシルデナフィルを一日一回服用するように指示された。この結果、１ヵ月の間に糖尿病性足潰瘍が完全に消散し、患者はこの同じ処置を過去２年間続けており、再発は起こっていない。
【００２７】
患者番号２は、末梢血管疾患及び糖尿病から派生する両下肢の慢性的変化を患っていた。彼は糖尿病の経過観察を受けており、そして勃起機能不全に悩んでいることを申し立てて、そしていったんシルデナフィル処置が始まると、勃起機能不全が顕著に改善されただけでなく、末梢血管疾患及び糖尿病から派生する両下肢の慢性的変化もまた非常に改善又は完全に消散した。
【００２８】
患者番号３は動脈硬化（ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｃ）から派生する重篤な末梢血管疾患を患っている。従来の処置、例えば大腿膝窩バイパス手術、（グリーンフィールドフィルター）血栓予防傘の外科的挿入、ヘパリンの投与、及びクマジンの投与は全てこの状態の緩和に失敗した。勃起機能不全のためにシルデナフィルが処方され、そして患者は動脈硬化状態の改善をモニターするため厳密に経過観察されている。
【００２９】
患者番号４は勃起機能不全を患っていた。彼はまた爪床真菌症（爪床の菌感染）を患っていた。彼は必要に応じて５０ｍｇ丸剤を１個服用するシルデナフィル処置を受けた。その処置計画によって勃起機能不全は改善し、そして驚くべきことに菌感染も治癒した。
【００３０】
ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は好ましくは医薬組成物として投与される。したがってこの化合物は、通常は薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、従来の経口、非経口、直腸又は経皮のいかなる剤形でも投与し得る。これらの投与方法は従来技術において周知であり、米国特許番号５，５２０，５３４号；５，３４６，９０１号；５，７１９，２８３号；５，２７２，１４７号；５，４２６，１０７号；５，４８２，９４１号；５，５９１，７４２号；５，７３４，０５３号；６，０２５，４９４号；５，８５９，００６号中に開示されており、これらの完全な開示は、引用することにより全て本明細書中に組み込まれる。
【００３１】
医薬組成物の経口投与は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤等の剤形で行い得る。様々な賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤は、様々な崩壊剤、例えばポテト又はタピオカデンプン、及び或る種の複合珪酸塩と組み合わせて、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムと共に使用される。さらに、滑潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、しばしば錠剤化の目的で使用される。同様の型の固体組成物もまた柔及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され；この関係において好ましい材料はまたラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が望ましい場合は、化合物は、様々な甘味剤、風味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々なそれらの同様の組み合わせ等の希釈剤と共に組み合わせることができる。有効な化合物を食べ物又は飲物との混合物として投与することもまた本発明の概念の範囲内にある。
【００３２】
非経口投与の目的のために、オイル中又は水性プロピレングリコール中の溶液、並びに対応する水溶性塩の無菌水溶液を使用し得る。そのような水溶液は、必要があれば好適に緩衝してよく、そして液体希釈剤は最初に充分な食塩又はグルコースによって等浸透圧にしてよい。これらの水溶液は、静脈、筋肉内、皮下及び腹膜内注射の目的に特に好適である。この関係において、使用される無菌水性媒体は全て、当業者には周知の標準的技術によって容易に獲得し得る。
【００３３】
経皮（例えば局所）投与の目的のためには、希薄な無菌の水溶液又は部分的水溶液（通常、約０．１〜５％濃度）、さもなければ上記の非経口溶液と同様の溶液が製造される。治療目的での化合物の経皮投与は、ニコチンパッチ剤又は運動疾患予防剤の場合のように、ますます一般的な実用になっている。さらに最近、米国特許５，９１０，３０６号及び米国特許５，９８０，８９８号（これらの完全な開示は、引用することにより全て本明細書中に組み込まれる）中に記載されるように、抗原及びアジュバントの組成物中に含有されるような比較的大きい分子の経皮適用が有効なことが示されている。経皮適用は、皮膚への直接塗布によって、軟膏剤若しくはクリーム剤等の担体との混合物中に入れて、又は患者の皮膚上に貼付するパッチ剤で覆うこと若しくはパッチ剤に塗布することによって、達成し得る。
【００３４】
一定量の活性成分を有する様々な医薬組成物の製造方法は当業者には周知であり、又は当業者に入手可能な先行文献を引用することによって決定し得る。
【００３５】
投与されるｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤の厳密な投与量は、処方される特定の化合物、処置される対象、状態の重篤度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存して異なるであろう。したがって、患者によって多様性があるため、投与量は単なるガイドラインであり、医師は、医師がその患者にとって適当と考える有効な処置レベルを達成するために化合物の投薬量を調節してよい。望ましい処置の程度を考えるにあたり、医師は様々な要因、例えば患者の年齢及び他の疾患又は状態（例えば心臓血管疾患）の存在等の釣り合いをとらなければならない。一般的に、ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は、米国特許番号５，５２０，５３４号；５，３４６，９０１号；５，７１９，２８３号；５，２７２，１４７号；５，４２６，１０７号；５，４８２，９４１号；５，５９１，７４２号；５，７３４，０５３号；６，０２５，４９４号；５，８５９，００６号（これらの完全な開示は、引用することにより全て本明細書中に組み込まれる）中に開示されているように、一日当たり０．５〜４００ｍｇの範囲内で投与されるであろう。より詳細には、好ましい処置投与量は、ＷＯ９８／４９１６６号（この完全な開示は、引用することにより全て本明細書中に組み込まれる）中に開示されるように、一日当たり２５〜１００ｍｇである。個々に処方される安全且つ有効な投与量は、前述の特許中の開示及び当業者の特定の患者の健康状態についての個人的な知識をもとにして、当業者には周知であろう。
【００３６】
好ましい化合物シルデナフィルの場合、有効な投薬量は一日当たり５〜１２５ｍｇ、より好ましくは一日当たり１０〜１１０ｍｇ、そして最も好ましくは一日当たり２５〜１００ｍｇであり、錠剤又はカプセル剤として一日３回まで投与し得る。しかしながら、正確な投与量は、上述のように、処方する医師によって決定され、そして患者の年齢及び体重、及び症状の重篤度に依存するであろう。
【００３７】
本発明の化合物の有効な投与量の投与はまた、糖尿病を患う患者の足潰瘍の予防を助けるための予防法を提供する。当業者は、以上に開示され、そして処置される患者の特定の必要性に合わせた投与量を用いて化合物の有効な投与量を処方し得る。
【国際公開パンフレット】
2004511433.tif 000002
2004511433.tif 000003
2004511433.tif 000004
2004511433.tif 000005
2004511433.tif 000006
2004511433.tif 000007
2004511433.tif 000008
2004511433.tif 000009
2004511433.tif 000010
2004511433.tif 000011
2004511433.tif 000012
2004511433.tif 000013
2004511433.tif 000014
2004511433.tif 000015
2004511433.tif 000016
【国際調査報告】
2004511433.tif 000017