(57)【要約】一般式（Ｉ）の新規化合物及び薬学上許容しうるそれらの酸付加塩。それらの化合物は、外傷に起因する損傷に対する骨格筋の保護又は間欠性跛行のような筋肉疾患又は全身疾患の後の骨格筋の保護、ショック状態の処置、移植において用いられる提供組織及び臓器の保存という治療において、心房性不整脈及び心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘起性狭心症、充血性心疾患、及び心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置に有用である。
2004518725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１で表された化合物を有する置換ピペラジン化合物。
【化１】
2004518725.tif 000090
（ここで、式中のｍは１、２または３で、
ｑはＮＨ、ＯまたはＳで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素、ハロ（ｈａｌｏ）、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基はハロ（ｈａｌｏ）、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、及びＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される任意の１置換基で置換されていてもよく、また、Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４又はＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって１〜３個の炭素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３又はヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項２】
ｑがＮＨ又はＯであることを特徴とする請求項１の化合物。（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、又はＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルシアノ（ａｌｋｙｌｃｙａｎｏ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、又はＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、又はＣ２−３アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキルは場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−ＯＭｅ、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の組成物。
【請求項５】
ｍが１であることを特徴とする請求項１の組成物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−ＯＭｅ、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項６】
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から各々選択される、１〜５個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項７】
ｑがＮＨ、Ｏであることを特徴とする請求項６の組成物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって１〜３個の炭素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、及びＳよりなる群から各々選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−シアノ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項８】
ｑがＮＨ又はＯであることを特徴とする請求項６の組成物。（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、又はＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４又はＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、Ｎ（Ｒ２０）２、及びアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合により、独立にハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項９】
ｑがＮＨ又はＯであることを特徴とする請求項６の化合物。（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、又はＣ２−３アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、Ｎ（Ｒ２０）２、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、１〜２個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は独立にハロ、ＣＦ３、又はＯＲ２０よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−ＯＭｅ、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項１０】
ｑがＮＨ又はＯであることを特徴とする請求項６の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、またここでＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＮ（Ｒ２０）２、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、又はここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、１〜２個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は独立にハロ、ＣＦ３、又はＯＲ２０よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−ＯＭｅ、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項１１】
ｑがＯであり、
そして、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、インドール、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールよりなる群から選択される縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、又はＯＲ２０よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１０の組成物。
【請求項１２】
ｑがＯであることを特徴とする請求項１０の組成物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、インドール、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールよりなる群から選択される縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択される。）
【請求項１３】
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいベンゾチアゾールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１７は、場合により水素、メチル又はフェニルよりなる群から選択される１個の置換基で２−位が置換されていてもよいベンゾチアゾールであることを特徴とする請求項１２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい５−置換ベンゾチアゾールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、Ｈ又はメチルよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１７は、場合により水素、メチル又はフェニルよりなる群から選択される１個の置換基で２−位が置換されていてもよい５−置換ベンゾチアゾールであり、
そして、Ｒ２０は、Ｈ又はメチルよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１２の化合物。
【請求項１７】
ｑがＯであることを特徴とする請求項１２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＯＲ２０、又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ１１及びＲ１５は各々水素又はメチルよりなる群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は各々水素であり、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、で２−位がメチルに置換された５−置換ベンゾチアゾールであり、
そして、Ｒ２０はＨである。）
【請求項１８】
ｑがＯであることを特徴とする請求項１２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＯＲ２０、又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ１１及びＲ１５は各々水素又はメチルよりなる群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は各々水素であり、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、２−位がフェニルに置換された５−置換ベンゾチアゾールであり、
そして、Ｒ２０はＨである。）
【請求項１９】
ｑがＯであることを特徴とする請求項１２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＯＲ２０、又はメチルよりなる群から選択され、またここでＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ１１及びＲ１５は各々水素又はメチルよりなる群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は各々水素であり、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、２−位がメチルに置換された５−置換ベンゾチアゾールであり、
そして、Ｒ２０はＨである。）
【請求項２０】
Ｒ１７が、２−位がメチルに置換された５−置換ベンゾチアゾールである、請求項６又は７又は８又は９又は１０又は１１あるいは請求項１２又は１３又は１４又は１５又は１６の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１７が、２−位がフェニルに置換された５−置換ベンゾチアゾールである、請求項６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２又は１３又は１４又は１５、又は１６の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１７が、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項２３】
ｑがＯであることを特徴とする請求項２２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２及びアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項２４】
ｑがＯであることを特徴とする請求項２２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、Ｎ（Ｒ２０）２、及びアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、あるいはここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、１〜３個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は独立にハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項２５】
ｑがＯであることを特徴とする請求項２２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＯＲ２０、又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、又はＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、場合によりメチルで置換された１〜２個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールであり、
そして、Ｒ２０はＨである。）
【請求項２６】
ｑがＯであることを特徴とする請求項２２の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々水素であり、
Ｒ１７は、場合によりメチルで置換された１〜２個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールである。）
【請求項２７】
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ、又はＯよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員環系であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項２８】
ｑがＯであることを特徴とする請求項２７の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ、又はＯよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員環系であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３又はヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項２９】
ｑがＯであることを特徴とする請求項２７の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、Ｎ（Ｒ２０）２、及びアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ、又はＯよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員環系であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項３０】
Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、１〜２個の窒素原子を含む６員環であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項２９の化合物。
【請求項３１】
ｑがＯであることを特徴とする請求項３０の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＯＲ２０、又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、又はＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、場合によりメチルで置換されていてもよい、１〜２個の窒素原子を含む６員環であり、
そして、Ｒ２０はＨである。）
【請求項３２】
ｑがＯであることを特徴とする請求項３０の化合物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々水素であり、
そして、Ｒ１７は、場合により水素で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む６員環である。）
【請求項３３】
ｑがＮＨであり、
そして、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、１〜２個のヘテロ原子を含む縮合６，５系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１０の組成物。
【請求項３４】
ｑがＮＨである請求項１０の組成物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、又はここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ１７は、場合により水素、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールよりなる群から選択される縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択される。）
【請求項３５】
ｑがＮＨである請求項１０の組成物。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々水素であり、
そして、Ｒ１７は、場合によりメチルで置換されていてもよい、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールよりなる群から選択される縮合６，５員環系であるヘテロアリールである。）
【請求項３６】
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、４−（３−｛４−［（２，６−ジメチルフェニルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−｛２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル｝−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イルアセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−カルボキサミドフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−スルファモイフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−ナフチルアセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）  プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３，５−ジクロロ）フェニル］アセトア���ド、及び２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−（（１Ｅ）ブタ−１，３−ジエニル）ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アセトアミドよりなる群から選択される化合物。
【請求項３７】
外傷に起因する損傷に対する骨格筋の保護、筋肉疾患又は全身疾患の後の骨格筋の保護、ショック状態の処置、移植において用いられる提供組織及び臓器の保存、又は心臓血管疾患の処置よりなる群から選択される処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、処置方法。
【請求項３８】
心臓血管疾患が、心房性不整脈及び心室性不整脈、プリンズメタル型（異形）狭心症、安定狭心症、運動誘起性狭心症、充血性心疾患、又は心筋梗塞よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３７の方法。
【請求項３９】
治療上有効量が、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲であることを特徴とする請求項３７又は３８の方法。
【請求項４０】
哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項３７又は３８の方法。
【請求項４１】
請求項１の組成物及び１以上の医薬用賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４２】
医薬組成物が溶液剤の形態であることを特徴とする請求項４１の医薬組成物。
【請求項４３】
医薬組成物が錠剤又はカプセル剤よりなる群から選択される形態であることを特徴とする請求項４１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．技術分野
本発明はピペラジン誘導体、１以上のその誘導体を含む治療上の投与形態、哺乳動物における疾患、及び、特に、ヒトにおける外傷に起因する損傷に対する骨格筋の保護又は間欠性跛行のような筋肉疾患又は全身疾患の後の骨格筋の保護、ショック状態の処置、移植において用いられる提供組織及び臓器の保存、心房性不整脈及び心室性不整脈、プリンズメタル型（異形）狭心症、安定狭心症、運動誘起性狭心症、充血性心疾患、及び心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置よりなる群から選択される治療における、処置方法に関する。
【０００２】
２．技術の説明
その明細書が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５６７，２６４号には、ラノラジンとして知られている化合物、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド及びその薬学上許容しうる塩を含む置換ピペラジン化合物類、並びに不整脈、異型及び運動誘起性狭心症、及び心筋梗塞を含む、心臓血管疾患の処置におけるそれらの使用が開示されている。
【０００３】
その明細書が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５０６，２２９号には、ラノラジン及びその薬学上許容しうる塩とエステルの、心臓麻痺、心臓又は骨格筋又は脳組織への低酸素又は再還流傷害を含む物理的又は化学的な損傷を受けた組織の治療のための並びに移植において用いるための使用が開示されている。特に、ラノラジンは、心臓の脂肪酸酸化を部分的に阻害することにより、不整脈、異型及び運動誘起性狭心症、及び心筋梗塞の処置に特に有用である。従来の経口及び非経口のラノラジン製剤は、放出制御製剤を含めて、開示されている。特に、米国特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄには、放出制御性ポリマーでコーティングされたラノラジンのミクロスフェアと微結晶性セルロースを含んでなるカプセル形態の放出制御製剤が記載されている。
【０００４】
ラノラジンが極めて有用な心臓治療剤であるとの重要な発見にもかかわらず、ラノラジンよりも半減期が長くかつラノラジンと少なくとも同様な活性を有する、部分的な脂肪酸酸化の阻害剤である化合物が依然として必要とされている。
【０００５】
発明の要約
本発明は、良好な治療上の半減期を有する、部分的な脂肪酸酸化の阻害剤である新規なヘテロアリールアルキルピペラジン誘導体を包含する。
【０００６】
本発明はまた、外傷に起因する損傷に対する骨格筋の保護又は間欠性跛行のような筋肉疾患又は全身疾患の後の骨格筋の保護、ショック状態の処置、移植において用いられる提供組織及び臓器の保存、心房性不整脈及び心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘起性狭心症、充血性心疾患、及び心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置のために、哺乳動物に投与することができる、新規な置換ピペラジン化合物を包含する。
【０００７】
本発明は、式、
【化２】
2004518725.tif 000003
（式中、ｍ＝１、２、又は３、
ｑ＝ＮＨ、Ｏ、又はＳ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、及びＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またここでＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４又はＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよいが、ただしＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって１〜３個の炭素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、及びＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３又はヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）を有する置換ピペラジン化合物類を包含する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、４−（３−｛４−［（２，６−ジメチルフェニルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イルアセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−カルボキサミドフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−スルファモイフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−ナフチルアセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３，−５−ジクロロ）フェニル］アセトアミド、及び２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−（（１Ｅ）ブタ−１，３−ジエニル）ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アセトアミドよりなる群から選択される置換ピペラジン化合物である。
【０００９】
更に他の態様において、本発明は、外傷に起因する損傷に対する骨格筋の保護、間欠性跛行のような筋肉疾患又は全身疾患の後の骨格筋の保護、ショック状態の処置、移植において用いられる提供組織及び臓器の保存、並びに心房性不整脈及び心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘起性狭心症、充血性心疾患、及び心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置よりなる群から選択される処置において、哺乳動物に本発明の１以上の組成物を投与する方法である。
【００１０】
発明の詳細な説明
下記式
【化３】
2004518725.tif 000004
（式中、ｍ＝１、２、又は３、
ｑ＝ＮＨ、Ｏ、又はＳ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、及びＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、またここでＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４又はＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよく、あるいはＲ１１とＲ１３又はＲ９とＲ１５又はＲ９とＲ１１又はＲ１１とＲ１５又はＲ９とＲ１３は、一緒になって１〜３個の炭素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ１７は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、及びＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
そして、Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３又はヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）を有する置換ピペラジン化合物類。
【００１１】
好ましい態様において、ｑ＝ＮＨ又はＯ。
【００１２】
好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。他の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、又はＣ２−５アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよい。更に好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＣ１−３アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＣＦ３で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、より好ましくは水素、ＯＲ２０、又はメチルであり、最も好ましくは水素又はメチルである。
【００１３】
別の好ましい態様において、Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４又はＲ４とＲ５のいずれか一つは、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によりアルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、又はハロゲンで置換されていてもよい６員芳香環を形成してもよく、残りの置換基は上のパラグラフに記載した定義を有する。この態様においては、Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって６員芳香環を形成することが最も好ましい。
【００１４】
好ましい態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に、水素又はＣ１−３アルキル、最も好ましくは水素またはメチルよりなる群から選択される。
【００１５】
好ましい態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、又はＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、あるいはここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよい。更に他の態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよい。より好ましい態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はメチルよりなる群から選択され、ここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１１とＲ１２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１３とＲ１４は一緒になってカルボニルを形成してもよく、又はＲ１５とＲ１６は一緒になってカルボニルを形成してもよい。他の態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル置換基は場合によりＮ（Ｒ２０）２、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、又はここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよい。他の好ましい態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に、水素又はＣ１−２アルキルよりなる群から選択され、又はここでＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよい。更に他の好ましい態様において、Ｒ１１及びＲ１５は各々水素又はメチルよりなる群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は各々水素であり、またＲ９とＲ１０は一緒になってカルボニルを形成してもよい。他の好ましい態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は各々水素である。
【００１６】
一つの好ましい態様において、Ｒ１７は、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。他の態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から各々選択される、１〜５個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよい。この態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は独立にハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、１〜２個のヘテロ原子を含む縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は独立にハロ、ＣＦ３、又はＯＲ２０よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。更に好ましくは、この態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、インドール、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールよりなる群から選択される縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、又はＯＲ２０よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。この好ましい態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいベンゾチアゾールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１７は、場合により水素、メチル又はフェニルよりなる群から選択される１個の置換基で２−位が置換されていてもよいベンゾチアゾールである。別の好ましい態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい５−置換ベンゾチアゾールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。５−置換ベンゾチアゾールは、好ましくは、水素、メチル又はフェニルよりなる群から選択される１個の置換基で２−位が置換されている。
【００１７】
他の好ましい態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、１〜３個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は独立にハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１７は、場合によりメチルで置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含む縮合６，６員環系であるヘテロアリールである。
【００１８】
更に他の好ましい態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ、又はＯよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員環系であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、又はＳＯ２Ｒ２２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ、又はＯよりなる群から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員環系であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。更により好ましくは、Ｒ１７は、場合により水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、１〜２個の窒素原子を含む６員環であり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、又はＮ（Ｒ２０）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１７は、場合によりメチルで置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含む６員環である。
【００１９】
更にまた他の好ましい態様において、Ｒ１７は、場合により水素、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールよりなる群から選択される縮合６，５員環系であるヘテロアリールであり、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基、好ましくは場合によりメチルで置換されていてもよい。
【００２０】
好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルシアノ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−ＯＭｅ、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。より好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、−ＯＭｅ、又はＣＦ３よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１−３アルキル、また最も好ましくはＨ又はメチルよりなる群から選択される。
【００２１】
好ましい態様において、Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、又はヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアルキル及びアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３又はヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
最も好ましい態様において、本発明は、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、４−（３−｛４−［（２，６−ジメチルフェニルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イルアセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−カルボキサミドフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−スルファモイフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−ナフチルアセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３，５−ジクロロ）フェニル］アセトアミド、及び２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−（（１Ｅ）ブタ−１，３−ジエニル）ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アセトアミドよりなる群から選択される置換ピペラジン化合物である。
【００２３】
以下の定義は、本明細書で使用される用語に適用される。
【００２４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は単独で又は組み合わせて、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【００２５】
「ヒドロキシル」は−ＯＨ基をさす。
【００２６】
「チオール」又は「メルカプト」は−ＳＨ基をさす。
【００２７】
｛アルキル」は単独で又は組み合わせて、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１５個（具体的に定義されない限り）を含むアルカン由来の基を意味する。それは直鎖アルキル、分枝状アルキル又はシクロアルキルである。好ましくは、炭素原子１〜１５個、より好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜６個、なおさらに好ましくは１〜４個、そして最も好ましくは１〜２個を含む直鎖又は分枝状アルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等である。用語「低級アルキル」は、本明細書中、直前に記載された直鎖アルキル基を表すために使用される。好ましくは、シクロアルキル基は、１個の環あたり、３〜８、より好ましくは３〜６員の、単環、二環又は三環系であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むかあるいはそれによって中断される直鎖又は分枝状のアルキル基を包含する。直鎖又は分枝状のアルキル基は、安定な化合物を形成する、可能な箇所のいずれにも結合する。この例として、それらに制限されるものではないが、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチル又は２−メチル−シクロプロピルペンチルが挙げられる。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１〜３個の基又は置換基で独立に置換された、上で定義した直鎖アルキル、分枝状アルキル又はシクロアルキルである。
【００２８】
「アルケニル」は単独で又は組み合わせて、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個有する、炭素原子２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、さらに好ましくは２〜８個、そして最も好ましくは２〜４個を含む直鎖、分枝状又は環状の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合には、１より多い炭素−炭素二重結合の共役が、環に芳香族性を与えないようなものである。炭素−炭素二重結合は、シクロプロピルを除くシクロアルカン部分内に含まれるか、あるいは直鎖又は分枝状部分内のいずれかに含まれうる。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等が挙げられる。置換アルケニルは、安定な化合物を形成する可能な箇所のいずれにも結合する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、アミジノ、場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル等の１〜３個の基又は置換基で独立に置換された、上で定義した直鎖アルケニル、分枝状アルケニル又はシクロアルケニルである。
【００２９】
「アルキニル」は単独で又は組み合わせて、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個、好ましくは１個含む、直鎖又は分枝状の炭化水素を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル等が挙げられる。置換アルキニルは、安定な化合物を形成する可能な箇所のいずれにも結合する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、アミジノ、場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１〜３個の基又は置換基で独立に置換された、上で定義した直鎖アルキニル又は分枝状アルキニルである。
【００３０】
「アルキルアルケニル」は、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’”、Ｒ””が独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテアリール、又は置換ヘテアリール（以下に定義する）である、基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’”Ｒ””をいう。
【００３１】
「アルキルアルキニル」は、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルであり、Ｒ’が水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテアリール、又は置換ヘテアリール（以下に定義する）である、基−ＲＣ≡ＣＲ’をいう。
【００３２】
「アルコキシ」は、Ｒが、定義された、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換シクロヘテロアルキルである、基−ＯＲを意味する。
【００３３】
「アルキルチオ」は、Ｒが低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（本明細書で定義）である、基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒを意味する。
【００３４】
「アシル」は、Ｒが水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール等（本明細書で定義）である、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００３５】
「アリールオキシ」は、Ｒがアリール、置換アリール、ヘテアリール、又は置換ヘテアリール基（本明細書で定義）である、基−ＯＡｒを意味する。
【００３６】
「アミノ」は、Ｒ及びＲ’が独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテアリール、又は置換ヘテアリール（本明細書で定義）、又はアシルである、基ＮＲＲ’を意味する。
【００３７】
「アミド」は、Ｒ及びＲ’が独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテアリール、又は置換ヘテアリール（本明細書で定義）である、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味する。
【００３８】
「カルボキシル」は、Ｒが水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテアリール、又は置換ヘテアリール（本明細書で定義）である、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味する。
【００３９】
「アリール」は単独でまたは組み合わせて、場合により好ましくは５〜７、より好ましくは５〜６員のシクロアルキルと炭素環縮合してもよく、及び／又は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、アミジノ、場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１〜３個の基又は置換基で置換されていてもよい、フェニル又はナフチルを意味する。
【００４０】
「置換アリール」は、場合により、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の、１以上の官能基で置換されたアリールをいう。
【００４１】
「ヘテロ環」は、単環（例えば、モルホリノ、ピリジルもしくはフリル）又は多重縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル、又はベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、かつ環内にＮ、Ｏ又はＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族炭素環基をいい、場合により非置換又は例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４２】
「ヘテロアリール」は単独でまたは組み合わせて、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、アミジノ、場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素、場合によりアルキル、アリール又はヘテロアリール基でＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１〜３個の基又は置換基で場合により置換されていてもよい、独立にＯ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の、好ましくは１〜４個の、より好ましくは１〜３個の、さらに好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む、５もしくは６個の環原子を含む単環の芳香環構造又は８〜１０原子を有する二環の芳香族基を意味する。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のＮ−オキシドのような、酸化されたＳ又はＮを含んでもよい。炭素又は窒素原子は、安定な芳香環が保たれるように、ヘテロ芳香環構造の結合する箇所である。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等が挙げられる。置換ヘテロアリールは、安定な化合物を形成するために可能な炭素又は窒素に結合した置換基を含む。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は単独でまたは組み合わせて、環中の１〜３個の炭素原子がＯ、Ｓ又はＮのヘテロ原子で置換され、場合によりベンゾ縮合したあるいは５〜６員環の縮合ヘテロアリールであるか、及び／又は場合によりシクロアルキルの場合と同様に置換されていてもよい、５〜１０原子を有する非芳香族シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクリルはまた、スルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のＮ−オキシドのような、酸化されたＳ又はＮを含んでもよい。結合箇所は、炭素原子又は窒素原子においてである。ヘテロシクリルの例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等が挙げられる。置換ヘテロシクリルは、安定な化合物を形成するために可能な炭素又は窒素に結合した置換基を含む。
【００４４】
「置換ヘテロアリール」は、場合により、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１以上の官能基で、モノ−又はポリ置換されていてもよいヘテロ環をいう。
【００４５】
「アラルキル」は、Ａｒがアリール基であり、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルである、基−Ｒ−Ａｒをいう。アリール基は、場合により、非置換又は、例えばハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４６】
「ヘテロアルキル」は、Ｈｅｔがヘテロ環基であり、Ｒが低級アルキルである、基−Ｒ−Ｈｅｔをいう。ヘテロアルキル基は、場合により、非置換又は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ＨｅｔＡｒがヘテロアリール基であり、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルである、基−Ｒ−ＨｅｔＡｒをいう。ヘテロアリールアルキル基は、場合により、非置換又は、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４８】
「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１５個を含む二価の環状又は多環状アルキル基を言う。
【００４９】
「置換シクロアルキル」は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１以上の置換基を含んでなるシクロアルキル基をいう。
【００５０】
「シクロヘテロアルキル」は、１以上の環炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰ）で置換されたシクロアルキル基をいう。
【００５１】
「置換シクロヘテロアルキル」は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１以上の置換基を含む、本明細書で定義されたシクロヘテロアルキル基をいう。
【００５２】
「アルキルシクロアルキル」は、ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌがシクロアルキル基であり、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルである、基−Ｒ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌを意味する。シクロアルキル基は、場合により、非置換又は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００５３】
「アルキルシクロヘテロアルキル」は、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルである、基−Ｒ−ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌを意味する。シクロヘテロアルキル基は、場合により、非置換又は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテアリール、置換ヘテアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００５４】
「場合による」及び「場合により」は、引き続いて記載された事象又は状況が起こるか又は起こらないであろうこと、並びにその記載はその事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合による薬学的賦形剤」は、そのように記載された製剤が、存在すると明記されたものを除く薬学的賦形剤を含むか又は含まないであろうこと、並びにそのように記載された製剤が、場合による賦形剤が存在する場合及びそれらが存在しない場合を含むことを示している。
【００５５】
「処置する」及び「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける病気のいかなる処置をも意味し、そして
（ｉ）その病気にかかりやすくなっているがまだかかっていると診断されてはいない対象において、その病気が起こらないように予防すること、
（ｉｉ）その病気を阻害すること、すなわち、その進行を止めること、又は
（ｉｉｉ）その病気を緩和すること、すなわち、その病気の退行を生起することを含む。
【００５６】
前記の態様の全ては、薬学上許容しうる酸付加塩、特に一塩酸塩及び二塩酸塩、並びにそれらの混合物を含む。
【００５７】
一般式Ｉａ（ｑ＝Ｏ）又はＩｃ（ｑ＝Ｓ）を有する化合物は、スキーム１〜５に概説するように調製することができる。本発明の化合物の一般的な合成は、スキーム１に概説される。化合物ＩＶは、置換アニリンＩＩを２−置換クロロアセチルクロリドＩＩＩでＮ−アシル化することにより調製することができる。化合物ＩＩは、市販されているか、又は対応するニトロベンゼン誘導体の還元により容易に調製される（酸／ＳｎＣｌ２又は触媒的水素化、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ． Ｍａｒｃｈ編、（１９９２）、Ａ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。一般構造ＩＩに対応する市販の置換アニリンのいくつかの例として、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、４−メチルアニリン、４−メチルアニリン、２，４−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２，５−ジクロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、２−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、２−フルオロ−６−クロロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリン、４−アセトキシアニリンが挙げられる。
【００５８】
スキーム１
【化４】
2004518725.tif 000005
化合物ＶＩは、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ，ＥｔＯＨ）中、加温して、化合物ＩＶをＮ−保護置換ピペラジンＶと反応させることにより得ることができる。化合物Ｖの窒素の保護は、化合物Ｖの化合物ＩＶとの付加の位置化学（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を制御するのに有用である場合にのみ必要とされる。ある場合には、化合物Ｖは市販の供給源から得ることができる。一般構造Ｖに対応する市販の化合物の例として、２−メチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，３，５、６−テトラメチルピペラジン、ピペラジン−２−カルボン酸、ペルヒドロキノキサリン、２−アミノメチル−６−メチルピペラジン、２−アミノメチルピペラジン、２−（ｏ−クロロフェニル）ピペラジン、及び２−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジンが挙げられる。化合物ＶＩの脱保護は、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ基にはＴＦＡを用い、ＣＢＺ及びベンジルには水素化を用いる）を用いて達成される。化合物Ｉａ又はＩｃは、化合物ＶＩＩとエポキシドＶＩＩＩとを、適切な溶媒（エタノール、ＤＭＦ，ＣＨＣｌ２、ＴＨＦ）中で加温するかあるいはランタミド（ＩＩＩ）ルイス酸の存在下に室温で攪拌して、反応させることにより調製することができる（Ｃｈｉｎｉ、Ｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３５： ４３３−３６ （１９９４））。
【００５９】
スキーム２
【化５】
2004518725.tif 000006
エポキシドＶＩＩＩ（式中、ｍ＝１、２、又は３）は、スキーム２に概要を示したように調製することができる。置換フェノール又はチオフェノールＩＸをエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、もしくは４−ブロモ−１，２−エポキシブタン及びアセトン中の炭酸カリウム又はＤＭＦ中の水素化ナトリウムと加熱すると、エポキシドＶＩＩＩを得ることができる。化合物ＩＸは市販の供給源から得ることができる。構造ＸＩに対応する市販の化合物の例として、２−メチル−５−ヒドロキシベンゾチアゾール、２−ヒドロキシベンゾチアゾール、８−ヒドロキシキノリジン、６−ヒドロキシキノリン、４−ヒドロキシキノリン、５−ヒドロキシイソキノリン、３−ヒドロキシピリジン、２−キノキサリノール、及び４−（イミダゾール−１−イル）フェノールが挙げられる。ある場合には、化合物ＶＩＩＩは市販の供給源から得ることができる。一般構造ＶＩＩＩに対応する市販の化合物の例として、４−グリシジルオキシ−２−インドールカルボキサミドが挙げられる。
【００６０】
化合物ＩＸは、スキーム３に示されるように、ルイス酸を用いて、対応するメチル又はベンジルエーテル（Ｘ）の脱保護により調製することができる（ＢＢｒ３、ＢＦ３，ほか、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ． Ｍａｒｃｈ編、（１９９２） Ａ． Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｐ ４３４参照）。ベンジルエーテルはまた、エタノール／シクロヘキサン中、水酸化パラジウムと共に還流することにより脱保護することができる（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｖｅｒ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｍｅｔａｌｓ， Ｐ． Ｎ． Ｒｙｌａｎｄｅｒ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， （１９７６） ｐ ４６４参照）。市販のメチルエーテルとして、６−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾールが挙げられる。
【００６１】
スキーム３
【化６】
2004518725.tif 000007
化合物ＩＸはまた、スキーム４に示されるように、対応するアミノ化合物（ＸＩ）のジアゾ化により調製することができる（Ｂｏｇｇｕｓｔ， Ｗ． Ａ． 及び Ｃｏｃｋｅｒ Ｗ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４９， ３５５）。市販のアミンとして、６−アミノ−ベンゾチアゾールが挙げられる。
【００６２】
スキーム４
【化７】
2004518725.tif 000008
化合物Ｘの６，５縮合環系は、スキーム５及び６に各々示されるように、２−アミノフェノール、２−アミノチオフェノール、または２−アミノアニリン（ＸＩＩ）の市販のエーテルとオルトエステル（ＸＩＩＩ）（Ｍｕｓｓｅｒ， Ｊ． Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８５， ２８， １２５５−１２５９）又はイミデート（ＸＩＶ）（Ｇｒｅｇｏｒｙ， Ｇ． Ｉ．ら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １． １９７３， ４７−５１）との環化により調製することができる。市販のアミノフェノールのエーテルとして４−メトキシ−２−アミノフェノール、オルトエステルとしてオルトギ酸トリメチル及びオルト酢酸トリメチル、イミデートとしてエチルアセトイミデート塩酸塩及びエチルベンズイミデート塩酸塩が挙げられる。
【００６３】
スキーム５
【化８】
2004518725.tif 000009
スキーム６
【化９】
2004518725.tif 000010
化合物ＸＩＩのチオフェノール類縁体は、スキーム７に示されるように、市販の化合物ＸＶから、二硫化ナトリウム水和物と反応させ、次いでスズと塩酸を用いて還元することにより調製することができる（Ｄａｎｎｌｅｙ， Ｒ． Ｌ．及びＺａｚａｒｉｓ， Ｄ． Ａ、 Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９６５， ４３， ２６１０−２６１２）。市販のニトロ化合物として、３−ニトロ−４−クロロアニソールが挙げられる。
【００６４】
スキーム７
【化１０】
2004518725.tif 000011
イミデートＸＩＶは、、スキーム８に示されるように、市販のニトリルＸＶＩのアルコール溶液にＨＣｌガスを吹き込むことにより調製することができる。市販のニトリルとして、ベンゾニトリル、４−トリフルオロメチルベンゾニトリル及び３−トリフルオロメチルベンゾニトリルが挙げられる。
【００６５】
スキーム８
【化１１】
2004518725.tif 000012
化合物Ｘのイオウを含む６，５縮合環系はまた、スキーム９に示されるように、アニリンＸＶＩＩの市販エーテルから調製することができる（Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｍ． Ｆ． Ｇ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， １６８９−１６９５）。チオアミドＸＸは、ローエソン試薬と、化合物ＸＶＩＩと化合物ＸＶＩＩＩとの反応で得ることができるアミドＸＩＸとの反応により得ることができる。塩基性条件下、フェロシアン化カリウムでのＸＸの環化により、化合物ＸＸＩを得ることができる。アニリンの市販エーテルとして、ベンジルオキシアニリン及びアニシジンが挙げられる。
【００６６】
スキーム９
【化１２】
2004518725.tif 000013
本発明の化合物ＸＸＶの一般的な合成は、スキーム１０に概要が示されている。化合物ＸＸＩＶは、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ基にはＴＦＡを用い、ＣＢＺ及びベンジルには水素化を用いる）を用いて、化合物ＸＸＩＩＩの脱保護により調製することができる。なお、化合物ＸＸＩＩＩは、適切な溶媒（ＤＭＦ，ＴＨＦ）中、市販の保護されたモノケトピペラジン類縁化合物ＸＸＩＩと、化合物ＩＶ及び水素化ナトリウムとの反応により調製することができる。市販のモノケトピペラジンの例として、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オンが挙げられる。
【００６７】
スキーム１０
【化１３】
2004518725.tif 000014
本発明の化合物Ｉｂ（ｑ＝ＮＨ）の一般的な合成は、スキーム１１及び１２に概要が示されている。化合物ＸＸＶＩＩは、化合物ＶＩＩを適切な溶媒（エタノール、ＴＨＦ）中、エポキシドＸＸＶＩと還流することにより調製することができる。化合物ＸＸＶＩＩの脱保護は、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ基にはＴＦＡを用い、ＣＢＺには水素化又はＰｄ（ＯＨ）２を用いる）を用いて達成される。化合物Ｉｂは、化合物ＸＸＶＩＩＩを適切な溶媒（エタノール、ＴＨＦ）中、化合物ＸＸＩＸと還流することにより調製することができる。市販の化合物ＸＸＩＸとして、２−クロロベンゾチアゾール、２−クロロベンゾオキサゾール、２−クロロピリジン、２−クロロピリミジン、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン、及びクロロピラジンが挙げられる。
【００６８】
スキーム１１
【化１４】
2004518725.tif 000015
エポキシドＸＸＶＩは、スキーム１２に示されるように、調製することができる。市販の化合物ＸＸＸは、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ保護にはＢＯＣ無水物を用い、ＣＢＺ保護にはＣＢＺ−Ｃｌを用いる）を用いて保護することができる。化合物ＸＸＶは、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて化合物ＸＸＸＩを反応させることにより調製することができる。市販の化合物ＸＸＸの例として、限定されないが、アリルアミンが挙げられる。
【００６９】
スキーム１２
【化１５】
2004518725.tif 000016
化合物Ｖは、スキーム１３に示されるように、調製することができる。化合物ＸＸＸＩＩを塩基としてｔ−ＢｕＬｉを用いてハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、Ｐｏｈｌｍａｎら（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １０１６−１０２２）により記載されたように、化合物ＸＸＸＩＩＩを得ることができる。ジボランを用いてＸＸＸＩＶを還元して、トリフリオロ酢酸（ＴＦＡ）でのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、化合物ＶのＮ−ベンジル保護体を得ることができる［ジボラン還元については、Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， １９９９， ４２， １１２３−１１４４参照］。
【００７０】
スキーム１３
【化１６】
2004518725.tif 000017
化合物Ｖはまた、スキーム１４に概略が示されるように、Ｄ又はＬアミノ酸の標準的なカップリング（例えば、ＥＤＣ又はＰｙＢｒｏＰ）及び標準的な脱保護により調製することができる（Ｃｌｅｄｅｒａ， Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９８， ｐ． １２３４０−１２３６０、 Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９８， ｐ． ２３６９−２３７４）。ジボランでのジケトピペラジンＸＸＸＶＩＩの還元により、化合物ＶのＮ−ベンジル保護体を得ることができる。
【００７１】
スキーム１４
【化１７】
2004518725.tif 000018
化合物Ｖは、スキーム１５に示されるように、調製することができる。アルデヒドＸＸＸＶＩＩＩを臭素化し、次いでエチレンジアミンと反応させることにより、イミンＸＬＩを得ることができる。化合物ＸＬＩの触媒的水素化は化合物Ｖを与える（Ｂｏｇｅｓｏ， Ｋ． Ｐ．，ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ｐｐ． ４３８０−４３９２）。市販のアルデヒドとして、イソブチルアルデヒドが挙げられる。
【００７２】
スキーム１５
【化１８】
2004518725.tif 000019
化合物Ｖとして、また、ピペラジン（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン８３、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン８４、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン８５が挙げられる。
【００７３】
【化１９】
2004518725.tif 000020
市販のビシクロ類縁体として、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン８３が挙げられる。化合物８４，８５及び８３の（１Ｒ，４Ｒ）異性体は、刊行された方法により調製することができる（８４，８５について、Ｓｔｕｒｍ， Ｐ． Ａ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １７， ４８１−４８７参照、８３について、Ｂａｒｉｓｈ， Ｔ． Ｆ．及びＦｏｘ， Ｄ． Ｅ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５， １６８４−１６８７参照）。
【００７４】
上記の一般的なスキームに対応する化合物の調製の具体例は、本発明の化合物を調製する別の方法をさらに示す実施例のスキーム１６〜２９に開示されている。特に、２，６−メチルアニリンは、飽和重炭酸塩及びエーテル（１：１）を各々塩基及び共溶媒として用いて、２−クロロアセチルクロリド２でアセチル化して、クロロアセトアミド誘導体３を与えた。化合物３を、エタノール中、加温して、ピペラジンとさらに反応させると、化合物５が得られた。エタノール中で化合物５トエポキシド６を加熱還流して両成分を反応させると、スキーム１６に示すように、ピペラジン誘導体７が得られた。化合物６は、スキーム１７に記載のように、Ｋ２ＣＯ３の存在下、アセトン中でフェノール８と共にエピクロロヒドリンを加温することにより調製された。
【００７５】
スキーム１６
【化２０】
2004518725.tif 000021
スキーム１７
【化２１】
2004518725.tif 000022
ベンゾオキサゾール誘導体８は、スキーム１８に示されるように、化合物１３の脱保護により調製された。化合物１０は、２−アミノ−４−メトキシフェノール１２の縮合により調製された。化合物１２は、スキーム１９に示されるように、市販の４−メトキシ−２−ニトロフェノール１１の触媒的水素化により得られ、そしてスキーム１９に示されるようにベンズイミデート誘導体１３。化合物１３は、ピンナー反応（エタノール／無水ＨＣｌ）を用いて、３−トリフルオロメチルベンゾニトリル１４から得られた。
【００７６】
スキーム１８
【化２２】
2004518725.tif 000023
スキーム１９
【化２３】
2004518725.tif 000024
スキーム２０
【化２４】
2004518725.tif 000025
本発明に記載した化合物の調製に使用された鍵中間体の合成は、スキーム２１〜２５に示されている。化合物１６は、スキーム２１に示されるように、市販の６−アミノベンゾチアゾールのジアゾ化により調製された。
【００７７】
スキーム２１
【化２５】
2004518725.tif 000026
化合物１９は、スキーム２２に示されるように、化合物１２とオルト酢酸トリメチルとの縮合により調製された。
【００７８】
スキーム２２
【化２６】
2004518725.tif 000027
化合物２２は、スキーム２３に示されるように、化合物２１のスズと塩酸での還元により調製することができる。化合物２１は、化合物２０と二硫化ナトリウム水和物との反応により合成された。
【００７９】
スキーム２３
【化２７】
2004518725.tif 000028
化合物２６は、スキーム２４に示されるように、化合物２５とローソン試薬との反応により調製することができる。化合物２５は、アニリン２３と塩化ベンゾイル２４との反応により調製された。水性水酸化ナトリウム中でのフェロシアン化カリウムでのチオアミド２６の環化は、化合物２７と２８の混合物を与える。化合物２７と２８は、カラムクロマトグラフィーにより分離された。
【００８０】
スキーム２４
【化２８】
2004518725.tif 000029
化合物２７の脱ベンジル化は、スキーム２５に示されるように、エタノール／シクロヘキサン中、パールマン触媒を用いる移動水素分解により行われた。
【００８１】
スキーム２５
【化２９】
2004518725.tif 000030
本発明の化合物３４の合成が、スキーム２６に記載されている。アミド３はスキーム１６に記載されているように調製された。３と、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムでの処理で生成したモノケトピペラジン３０のアニオンのマニオンとの反応は、化合物３１を与えた。化合物３４は、エタノール中で化合物３２をエポキシド３３と加温して得られた。化合物３２は触媒的水素化で化合物３１を脱保護することにより調製された。エポキシド３３は、スキーム１７に記載の化合物６と同様にして調製された。
【００８２】
スキーム２６
【化３０】
2004518725.tif 000031
本発明の具体的化合物３９の合成がスキーム２７に記載されている。化合物５の合成は、先に記載した（スキーム１６）。エタノール中で化合物５をエポキシド３５と加温還流すると、化合物３６が得られた。還流条件下、エタノール／シクロヘキサン中、水酸化パラジウムで処理することにより３６を脱保護して、アミン３７を得た。最終化合物３９は、エタノール及びトリエチルアミン中で２−クロロベンゾチアゾールと３７を反応させることにより調製された。
【００８３】
スキーム２７
【化３１】
2004518725.tif 000032
エポキシド３５はスキーム２８に記載のように合成された。アリールアミン４０をクロロギ酸ベンジルと反応させて、化合物４２を得た。ｍ−クロロ過安息香酸と４２との反応はエポキシド３５を与えた。
【００８４】
スキーム２８
【化３２】
2004518725.tif 000033
本発明の化合物の酸付加塩は、典型的には、水性溶媒の存在下、かつ約０℃と１００℃の間の温度で、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような適当な塩基で処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。遊離塩基の形態は、有機溶媒での抽出のような、慣用の方法により単離される。
【００８５】
本発明の化合物の塩は、溶解性及び揮発性の差を利用することにより、あるいは適切に搭載されたイオン交換樹脂で処理することにより、変換しうる。この変換は、約０℃とその方法の媒体として使用される溶媒の沸点との間の温度で行われる。活性化合物及び本明細書中に記載の塩の投与は、治療剤の投与法として許容されているいかなる方法によってもよい。これらの方法として、経口、非経口、経皮、皮下及び他の全身的なモードが挙げられる。好ましい投与方法は、対象者が彼自身で医薬を服用できない場合を除いて、経口である。それらの場合、組成物を非経口的に投与することが必要である。
【００８６】
意図されたモードにしたがって、固体、半固体、及び液体の投与形態、例えば、錠剤、座薬、ピル剤、カプセル剤、粉末剤、液剤、懸濁剤等で、好ましくは正確な投与量での単回投与に適した単位投与量形態でありうる。組成物は、１以上の慣用の薬学的賦形剤及び少なくとも１種の本発明の活性化合物又は薬学上許容しうるその塩を含んでいてもよく、さらに、他の治療剤、薬剤、担体、助剤、希釈剤等を含んでいてもよい。
【００８７】
投与される活性化合物の量は、もちろん、処置される対象者、対象者の体重、苦痛の激しさ、投与方法、及び処方する医師の判断に依る。しかしながら、有効投与量は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。平均７０ｋｇの人間に対して、これは、７〜２１００ｍｇ／日、又は好ましくは３５〜１４００ｍｇ／日の量となる。本明細書の化合物の多くの効果（外傷に起因する損傷に対する骨格筋の保護又は間欠性跛行のような筋肉疾患又は全身疾患の後の骨格筋の保護、ショック状態の処置、移植において用いられる提供組織及び臓器の保存、心房性不整脈及び心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘起性狭心症、充血性心疾患、及び心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置）が同様のメカニズム（部分的な脂肪酸酸化の阻害）を通して達成されるので、投与量（及び投与形態）は、全てのこれらの用途に対して、すべて一般的に、同じ一般的範囲及び好ましい範囲内である。
【００８８】
固体組成物に対して、慣用の非毒性固体、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等を用いうる。上で定義した活性化合物は、例えばポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコールを担体として用いて、座薬として製剤されうる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記の活性化合物及び場合による医薬用助剤を、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等のような賦形剤に、溶解、分散等することにより調製することができ、これにより溶液剤又は懸濁剤が形成される。所望ならば、投与される医薬組成物はまた、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等の、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性助剤物質を少量含みうる。そのような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、あるいは明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， １５版、１９７５を参照のこと。投与される組成物又は製剤は、いずれにせよ、治療上有効量、すなわち、処置される対象者の症状を緩和するのに有効な量、の活性化合物を含む。経口投与に対しては、薬学上許容しうる非毒性組成物は、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、炭酸塩等のような、通常用いられる賦形剤のいずれかを加えることにより形成される。そのような組成物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、粉末剤、徐放製剤等の形態をとる。そのような組成物は、１０％〜９５％、好ましくは１〜７０％の活性成分を含みうる。
【００８９】
非経口投与は一般に、皮下、筋肉内、静脈内のいずれかの注射が特徴的ものである。注入可能剤は、液体溶液剤もしくは懸濁剤、注射の前に液体中の溶液又は懸濁液とするのに好適な固体形態、又は乳剤のいずれかの慣用の形態に調製することができる。さらに、所望ならば、投与される医薬組成物はまた、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン等の、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性助剤物質を少量含みうる。
【００９０】
非経口投与のためのより最近考案されたアプローチでは、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放又は持続放出システムの埋め込みが用いられる。例えば、参照して本明細書に組み入れられる、米国特許第３，７１０，７９５号明細書を参照されたい。他の最近のアプローチにおいて、本発明の組成物は、その明細書が参照して本明細書に組み入れられる、１９９９年５月２７日出願の米国特許出願番号第０９／３２１，５２２号に開示された組成物及び／又は方法を用いて、持続放出投与形態で経口的に投与することができる。
【００９１】
限定されるものではないが、ボーラスによって、静脈内に、経皮的に、吸入によって、皮下的に、あるいは当業者に公知の他の治療剤投与方法又は経路のいかなるものをも含む、他の公知の薬学的投与形態での投与によって、本発明の１以上の化合物を哺乳動物、好ましくは人間に投与することは、本発明の範囲内である。
【００９２】
以下の実施例は、本発明の代表例であるが、特許請求の範囲を限定するものではない。
【００９３】
実施例１
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド（７）：
【化３３】
2004518725.tif 000034
パートＡ
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−クロロアセトアミド（３）の合成：
２，６−ジメチルアニリン（９．８ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷／水浴で冷却した。冷却溶液に、クロロアセチルクロリド２（９．１７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。混合物を１４時間かけて室温まで加温した。混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をエーテル中で摩砕し、濾過して、白色固体として化合物３を得た。
【００９４】
パートＢ
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（５）の合成：
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物３（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に、ピペラジン４（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物５を得た。
【００９５】
パートＣ
５−（オキシラン−２−イル−メトキシ）−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾオキサゾール（６）の合成：
１．  ２−アミノ−４−メトキシフェノール（１２）の合成（１２）：
メタノール（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロフェノール１１（１０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）の溶液をＨ２（５０ｐｓｉ）下に６０分間パールシェーカー上に置いた。反応混合物をセライト５２１を通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液をエバポレート（減圧下）して、化合物１２を黄褐色固体として得た。
【００９６】
２．  ３−トリフルオロメチル−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（１３）の合成：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、無水）中のα、α、α−トリフルオロメチル−ｍ−トルニトリル１４（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（気体、無水）を吹き込み、溶液を一晩攪拌した。溶媒をエバポレートして化合物１３を白色固体として得た。得られた固体は精製することなく、次の工程に用いた。
【００９７】
３．  ５−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール（１０）の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３と化合物１２（８５０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦをエバポレート（減圧下）した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭ＮｏｒｉｔＡで処理した。混合物をセライト５２１を通して濾過し、エバポレート（減圧下）した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１０を淡黄色固体として得た。
【００９８】
４．  ２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾオキサゾール−５−オール（８）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１０（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を４８時間攪拌した。溶媒をエバポレート（減圧下）して除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレート（減圧下）した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物８を白色固体として得た。
【００９９】
５．  ５−（オキシラン−２−イル−メトキシ）−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾオキサゾール（６）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ、無水）中のＮａＨ（７ｍｇ、６０％の油中分散体、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ、無水）中の化合物８（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を１５分間攪拌した。上記の溶液に、エピクロロヒドリン（５０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒をエバポレート（減圧下）し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、化合物６を透明な油状体として得た。
【０１００】
パートＤ
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド（７）の合成：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２ｍＬ）中の化合物５（１８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と化合物６の溶液を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒をエバポレート（減圧下）して、油状体を得た。油状体を分取ＴＬＣ（５／０．５／９４．５  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物７を白色固体として得た。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝５８３．４
実施例２
２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（４３）：
【化３４】
2004518725.tif 000035
２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール（４４）の合成：
【化３５】
2004518725.tif 000036
化合物４４を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに２−ヒドロキシベンゾチアゾールを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１０１】
化合物４３を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物４４を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４５５．３。
【０１０２】
実施例３
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（４５）：
【化３６】
2004518725.tif 000037
２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール（３３）の合成：
【化３７】
2004518725.tif 000038
化合物３３を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに２−メチル−ベンゾチアゾール−５−オールを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１０３】
化合物４５を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物３３を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４６９．３。
【０１０４】
実施例４
４−（３−｛４−［（２，６−ジメチルフェニルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（４６）：
【化３８】
2004518725.tif 000039
化合物１９を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに市販の４−グリシジルオキシ−２−インドールカルボキサミドを用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４８０．４。
【０１０５】
実施例５
２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド（４７）：
【化３９】
2004518725.tif 000040
ベンゾチアゾール−６−オール（１６）の合成：
【化４０】
2004518725.tif 000041
５℃の水（２２ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（１６ｍＬ）中の６−アミノベンゾチアゾール（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃より低い温度に保ちながら、水（１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４６０ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を１６０℃に加熱し、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）と水（３８ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。混合物を冷却し、５０％水酸化ナトリウムの水溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機をＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、半固体を得た。半固体をカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製して、ベンゾチアゾ−６−オール１６をオフホワイトの固体として得た。
【０１０６】
６−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール（４８）の合成：
【化４１】
2004518725.tif 000042
化合物４８を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに化合物１６を用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１０７】
化合物４７を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物４８を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４５５．３。
【０１０８】
実施例６
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（４９）：
【化４２】
2004518725.tif 000043
２−メチルベンゾチアゾール−６−オール（５０）の合成：
【化４３】
2004518725.tif 000044
化合物５０を、実施例１のパートＣ−４に記載したように、市販の６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾールから調製した。
【０１０９】
２−メチル−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール（５１）の合成：
【化４４】
2004518725.tif 000045
化合物５１を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに化合物５０を用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１１０】
化合物４９を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物５１を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４６９．３。
【０１１１】
実施例７
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（５２）：
【化４５】
2004518725.tif 000046
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２Ｃ３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（５３）の合成：
【化４６】
2004518725.tif 000047
化合物５３を、実施例１のパートＡにおけるピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを用いて、化合物３の方法で調製した。
【０１１２】
化合物５２を、化合物７のパートＤにおいて化合物６の代わりに化合物３３そして化合物５の代わりに化合物５３を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４９７．４。
【０１１３】
実施例８
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド（５４）：
【化４７】
2004518725.tif 000048
４−アミノフェニルアセテート（５５）の合成：
【化４８】
2004518725.tif 000049
化合物５５を、実施例１のパートＣ−１における化合物１１の代わりに４−ニトロフェニルアセテートを用いて、化合物１２の方法で調製した。
【０１１４】
４−（２−クロロアセチルアミノ）フェニルアセテート（５６）の合成：
【化４９】
2004518725.tif 000050
化合物５６を、実施例１のパートＡにおける化合物１の代わりに化合物５５を用いて、化合物３の方法で調製した。
【０１１５】
４−（２−ピペラジニルアセチルアミノ）フェニルアセテート（５７）の合成：
【化５０】
2004518725.tif 000051
化合物５７を、化合物３の代わりに化合物５６を用いて、実施例１のパートＢに記載されたように調製した。
【０１１６】
化合物５４を、化合物７のパートＤにおいて化合物６の代わりに化合物３３そして化合物５の代わりに化合物５７を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４５７．５。
【０１１７】
実施例９
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（５８）：
【化５１】
2004518725.tif 000052
フェニル−Ｎ−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボキサミド（２５）の合成：
【化５２】
2004518725.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ベンジルオキシアニリン２３（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（０．６１ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体を真空濾過により濾集した。固体を風乾して、化合物２５を白色固体として得た。
【０１１８】
フェニル｛［（３−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ｝メタン−１−チオン（２６）の合成：
【化５３】
2004518725.tif 000054
クロロベンゼン（１５ｍＬ）中の化合物２５（４５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とローソン試薬（０．６ｍｏｌ当量）の溶液を１２０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。反応を冷却し、溶媒をエバポレート（減圧下）した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：９）により精製して、化合物２６を黄色固体として得た。
【０１１９】
２−フェニル−５−（フェニルメトキシ）ベンゾチアゾール（２７）の合成：
【化５４】
2004518725.tif 000055
エタノール（５ｍＬ）中の化合物２６（９６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３０％、８ｍｏｌ当量）を加えた。混合物を水（６ｍＬ）で希釈して、１０％水性水酸化ナトリウムの最終溶液を得た。得られた溶液をアリコート（１ｍＬ）中、９０℃で水中のフェリシアン化カリウム（４ｍｏｌ当量）の攪拌溶液に加え、得られた混合物を３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートした。残渣、２７と２８の混合物、をカラム精製（酢酸エチル／ヘキサン  １：９９）して、化合物２７を白色固体として得た。
【０１２０】
２−フェニルベンゾチアゾール−５−オール（２９）の合成：
【化５５】
2004518725.tif 000056
水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を２７（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール／シクロヘキサン（５ｍＬ／２ｍＬ）の溶液に加え、その後１６時間加温還流した。反応混合物を冷却し、触媒を（セライトを通して）濾過することにより除去した。溶媒をエバポレートして、化合物２９を白色固体として得た。
【０１２１】
５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−２−フェニルベンゾチアゾール（５９）の合成：
【化５６】
2004518725.tif 000057
化合物５９を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに化合物２９を用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１２２】
化合物５８を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物５９を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝５３１．６。
【０１２３】
実施例１０
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（６０）：
【化５７】
2004518725.tif 000058
５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−２−フェニルベンゾチアゾール（６１）の合成：
【化５８】
2004518725.tif 000059
化合物６１を、実施例１のパートＣ１−５における化合物１３の代わりにエチルベンズイミデート塩酸塩を用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１２４】
化合物６０を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物６１を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝５１５．３。
【０１２５】
実施例１１
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イルアセトアミド（６２）：
【化５９】
2004518725.tif 000060
７−（オキシラン−２−イルメトキシ）−２−フェニルベンゾチアゾール（６３）の合成：
【化６０】
2004518725.tif 000061
化合物６３を、実施例９における化合物２９の代わりに脱保護した化合物２８を用いて、化合物５９の方法で調製した。
【０１２６】
化合物６２を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物６３を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝５３１．３。
【０１２７】
実施例１２
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（６４）：
【化６１】
2004518725.tif 000062
４−｛［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイル］メチル｝−３−オキソピペラジンカルボン酸フェニルメチル（３１）の合成：
【化６２】
2004518725.tif 000063
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の化合物３０（２５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液及びＮａＨ（６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、化合物３（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩窒素下に攪拌した。反応を水（０．１ｍＬ）で停止し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー条件を用いて精製して、化合物３１を固体として得た。
【０１２８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソピペラジニル）−アセトアミド（３２）の合成：
【化６３】
2004518725.tif 000064
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物３１の溶液に、１０％パラジウム／炭素を加えた。反応容器に水素（４０ｐ．ｓ．ｉ）を入れ、４時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：１５  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いて精製して、化合物３２を半固体として得た。
【０１２９】
化合物６４を、化合物７のパートＤにおいて化合物６の代わりに化合物３３そして化合物５の代わりに化合物３２を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４８３．３。
【０１３０】
実施例１３
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（６５）：
【化６４】
2004518725.tif 000065
５−メトキシ−２−メチル−ベンゾオキサゾール（１９）の合成：
【化６５】
2004518725.tif 000066
オルト酢酸トリメチル１８（５０ｍＬ）中の２−アミノー４−メトキシフェノール１７（８ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、２４時間攪拌した。反応を冷却し、過剰の１８をエバポレート（減圧下）した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭ＮｏｒｉｔＡで処理した。得られた溶液をセライト５２１を通して濾過し、エバポレートして油状体を得た。油状体をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン類）に処して、化合物１９を淡黄色固体として得た。
【０１３１】
２−メチル−５−オキシラン−２−イルメトキシベンゾオキサゾール（６７）の合成：
【化６６】
2004518725.tif 000067
化合物６７を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾオキサゾール６６を用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１３２】
化合物６６はまた、実施例１のパートＣ−４に記載したように、化合物１９の脱保護により得た。
【０１３３】
化合物６５を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物６７を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝５４３．４。
【０１３４】
実施例１４
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）アセトアミド（６８）：
【化６７】
2004518725.tif 000068
５−（オキシラン−２−イルメトキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾオキサゾール（６９）の合成：
【化６８】
2004518725.tif 000069
化合物６９を、実施例１のパートＣ１−５における化合物１３の代わりに４−トリフルオロメチルベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１３５】
化合物６８を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物６９を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝５８３．４。
【０１３６】
実施例１５
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（７０）：
【化６９】
2004518725.tif 000070
２−（オキシラン−２−イルメトキシ）キノキサリン（７１）の合成：
【化７０】
2004518725.tif 000071
化合物７１を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりにキノキサリン−２−オールを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１３７】
化合物７０を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物７１を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４５０．９。
【０１３８】
実施例１６
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（７２）：
【化７１】
2004518725.tif 000072
３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ピリジン（７３）の合成：
【化７２】
2004518725.tif 000073
化合物７３を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに３−ヒドロキシピリジンを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１３９】
化合物７２を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物７３を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝３９９．４。
【０１４０】
実施例１７
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（７４）：
【化７３】
2004518725.tif 000074
４−（オキシラン−２−イルメトキシ）キノリン（７５）の合成：
【化７４】
2004518725.tif 000075
化合物７５を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに４−ヒドロキシキノリンを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１４１】
化合物７４を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物７５を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４４９．４。
【０１４２】
実施例１８
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（７６）：
【化７５】
2004518725.tif 000076
５−（オキシラン−２−イルメトキシ）イソキノリン（７７）の合成：
化合物７７を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに５−ヒドロキシイソキノリンを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１４３】
化合物７６を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物７７を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４４９．４。
【０１４４】
実施例１９
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（７８）：
【化７６】
2004518725.tif 000077
６−（オキシラン−２−イルメトキシ）キノリン（７９）の合成：
【化７７】
2004518725.tif 000078
化合物７９を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに６−ヒドロキシキノリンを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１４５】
化合物７８を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物７９を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４４９．４。
【０１４６】
実施例２０
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（８０）：
【化７８】
2004518725.tif 000079
２−メチル−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キノリン（８１）の合成：
【化７９】
2004518725.tif 000080
化合物８１を、実施例１のパートＣ−５における化合物８の代わりに７−ヒドロキシ−２−メチル−キノリンを用いて、化合物６の方法で調製した。
【０１４７】
化合物８０を、化合物７のパートＤにおける化合物６の代わりに化合物８１を用いて、化合物７の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４６３．５。
【０１４８】
実施例２１
２−｛４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（３９）：
【化８０】
2004518725.tif 000081
（フェニルメトキシ）−Ｎ−プロプ−２−エニルカルボキサミド（４２）の合成：
【化８１】
2004518725.tif 000082
ジクロロメタン（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（１６ｍＬ）中のアリルアミン（３．３４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（８．２５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、さらに室温で９０分間攪拌した。溶媒をエバポレートして除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物４２を透明な油状体として得た。
【０１４９】
Ｎ−（オキシラン−２−イルメトキシ）（フェニルメトキシ）カルボキサミドの合成（３５）：
【化８２】
2004518725.tif 000083
化合物４２（５．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中、室温で１８時間、ｍ−クロロ安息香酸（１１．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理した。ジクロロメタンをエバポレートして粘稠な油状体を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物３５を透明な油状体として得た。
【０１５０】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［フェニルメトキシ］カルボニルアミノ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（３６）の合成：
【化８３】
2004518725.tif 000084
エタノール（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（３．３４ｍＬ）中の化合物４２（２．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と化合物５（５．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、化合物３６を白色固体として得た。
【０１５１】
２−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）］ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（３７）の合成：
【化８４】
2004518725.tif 000085
１０％パラジウム／炭素（０．３３７ｇ）の存在下、メタノール（７０ｍＬ）中の化合物３６（３．０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を水素雰囲気下に１６時間攪拌した。触媒をろ過し、次いで濃縮することにより、化合物３７を粘性の固体として得た。
【０１５２】
エタノール（２ｍＬ）中の化合物３７（７５ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）と２−クロロベンゾチアゾール（８７ｍｇ）を加え、その後、１６時間加温還流した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、化合物３９を白色固体として得た。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４５４．４。
【０１５３】
実施例２２
２−｛４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（８２）：
【化８５】
2004518725.tif 000086
化合物８２を、実施例２１において２−クロロ−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、化合物３９の方法で調製した。質量分析スペクトル（ＭＨ＋）＝４３８．４。
【０１５４】
以下の化合物を、実施例１〜２１に示したと同じ方法で製造した。化合物は全て、満足すべき質量分析スペクトルデータ（ＭＨ＋）を与えた。
【０１５５】
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−カルボキサミドフェニル）アセトアミド
２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−スルファモイフェニル）アセトアミド
２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−ナフチルアセトアミド
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−［３，５−ジクロロ）フェニル］アセトアミド
２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−（（１Ｅ）ブタ−１，３−ジエニル）ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アセトアミド
実施例２３
ミトコンドリアアッセイ
ラットの心臓ミトコンドリアを、Ｎｅｄｅｒｇａｒｄ及びＣａｎｎｏｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ． ５５， ３， １９７９）により単離した。
【０１５６】
パルミトイルＣｏＡ酸化  −  パルミトイルＣｏＡ酸化は次の反応剤を含む全量１００μＬで行った：１１０ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ８の３３ｍＭ  トリス緩衝液、２ｍＭ  ＫＰｉ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４．７μＭ  脱脂したＢＳＡ、０．５ｍＭ  リンゴ酸、１３ｍＭ  カルニチン、１ｍＭ  ＡＤＰ、５２μｇのミトコンドリアのタンパク質、及び１６μＭ  １Ｃ１４パルミトイルＣｏＡ（比活性  ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、２０μＣｉ／ｍｍｏｌ、アッセイあたり５μＬ使用）。本発明の化合物をＤＭＳＯ溶液で以下の濃度で加えた：１００μＭ及び５０μＭ。各々のアッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用した。３０℃で１５分後、酵素反応を遠心分離し（２０，０００ｇ、１分間）、そして７０μＬの上澄みを活性化した逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加えた。カラムを２ｍＬの水で留出させ、０．５ｍＬの留出液をシンチレーションカウントに用いて、Ｃ１４重炭酸イオンとしてトラップされたＣ１４の量を測定した。
【０１５７】
【表１】
2004518725.tif 000087
【０１５８】
実施例２５
代謝安定性：  代謝安定性の尺度として、本発明の化合物をヒト肝臓Ｓ−９ミクロゾームフラクションと共にインキュベートした。３７℃で３０分後、残存している親薬剤の量を、ＬＣ−質量分析スペクトルを用いて測定した。各々の化合物に対する応答因子を、標準曲線を作成して、また試料の分析中に内部標準を用いて、測定した。３０分の時点で残存しているラノラジンのパーセントについての５回の実験の平均は、５７％であった。本発明の化合物は以下のプロトコールに記載したようにアッセイされ、残存している親薬剤のパーセントを残存ラノラジンの平均％（５７％）で割って、代謝安定性因子を得た。安定性数が１．２より大きい化合物は、肝臓Ｓ−９アッセイにおいて、ラノラジンよりも良好な安定性を有する。安定性数が１．２〜０．８の間の化合物は、肝臓Ｓ−９アッセイにおいて、同等の安定性を有する。安定性数が０．８より小さい化合物は、肝臓Ｓ−９アッセイにおいて、ラノラジンよりも不安定である。
【０１５９】
この実験の目的は、ヒト肝臓Ｓ９フラクションと共に３０分インキュベートした後の、本発明の化合物の残存パーセントとラノラジンの残存パーセントを比較することである。
【０１６０】
試薬：
以下の試薬を使用した：  リン酸カリウム、０．５Ｍ  ｐＨ７．４（インキュベーション緩衝液）、室温に維持、４℃に維持した０．０５Ｍ  ＭｇＣｌ２、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、四ナトリウム塩、還元型（ＮＡＤＰＨ），使用日に調製されたシグマロット番号７９Ｈ７０４４からの水中の０．０２Ｍ溶液（〜１６．６ｍｇ／ｍＬ）。ＡＣＮ中の１ｍＭのラノラジン又は化合物４３、４５、４７、５２、７０、７４、７６、７８、及び８０をさらに希釈して１０％ＡＣＮ中１００μＭを得た、ヒトＳ９ストック：Ｇｅｎｔｅｓｔからの２０ｍｇ／ｍＬ．
手順：
インキュベーション混合物は以下のように調製した：
【表２】
2004518725.tif 000088
＊１％有機溶媒（アセトニトリル）をインキュベーション混合物中で用いた。一般的に、３０のインキュベート物を、ＭｇＣｌ２０．７５ｍＬ、インキュベーション緩衝液０．７５ｍＬ、ＮＡＤＰＨ０．７５ｍＬ、水３．７５ｍＬを予め混合することにより一時に調製した。その後、２００μＬ／インキュベート物をピペットで取り、試験される化合物２５μＬを加え、混合し、Ｓ−９を加えて反応を開始した。
【０１６１】
全ての成分をインキュベーション緩衝液を一緒にし、２００μＬ／チューブ＋試験される化合物２５μＬを２５μＬのＳ−９と共に再度ピペットで取った。
【０１６２】
３７℃で５分間予めインキュベートした後、反応開始後０分及び３０分で、インキュベーション混合物のアリコート５０μＬを取り、内部標準を含む９：１アセトニトリル：メタノール１００μＬに加えた。
【０１６３】
混合物を遠心分離し、そして上澄みのアリコート１００μＬを１ｍＬの溶媒Ｃ（水中０．１％ギ酸）に希釈した。その後、試料を、内部標準に対する化合物の比の時間０と３０分との変化について、ＬＣ／ＭＳ（１０μＬ注入）により分析した。
【０１６４】
分析及びデータ計算：
試料を、出発化合物と生じうる代謝物について、０．２５ｍｌ／分の流速で内部標準とＯＤＳ−Ｃ１８カラムを用いて、ＬＣ／ＭＳにより分析した。上記の手順に従って、表３に示されるように、本発明の化合物に対して、ラノラジンと比較して、以下の相対的な安定性因子が結果として得られた。
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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