(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物および化合物ライブラリーを提供し、ここで、Ｌおよびｎは、特許請求の範囲において規定されたとおりであり、そしてＡは、−Ｓ（ＣＨ２）ｐＲＡ１または−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２であり、ｐ、ＲＡ１およびＲＡ２は、特許請求の範囲に記載されたとおりである。式（Ｉ）の化合物を含むこのライブラリーは、薬物発見プロセスにおいて有用であり、そして目的の生物学的標的部位に弱く結合するかまたは目的の生物学的標的部位に対して中程度の結合親和性を有するフラグメントの同定のために有用である。
2004537594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化１】
2004537594.tif 000127
を有する化合物であって、
ここで、Ａは、−Ｓ（ＣＨ２）ｐＲＡ１または−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２であり、ここで、ｐは１〜５であり、ＲＡ１は、−ＮＲＡ３ＲＡ４；ＯＲＡ３；ＳＲＡ３；−ＮＨＣＯＲＡ３；−ＮＨＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５＋Ｘ−であり、ここで、Ｘはハロゲン；−ＣＯＯＲＡ３；ＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＳＯ３ＲＡ３；−ＯＰＯ３ＲＡ３；−ＳＯ２ＲＡ３であり；そしてここで、ＲＡ２は脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、そしてＲＡ３、ＲＡ４、およびＲＡ５の各出現箇所は独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分であり；
ｎは０〜５であり；
Ｌは、以下の構造：
【化２】
2004537594.tif 000128
のうちの１つを有する部分であり、
Ｒ１およびＲ２の各出現箇所は、独立して、水素、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものであるが、
ただし、以下の構造：
【化３】
2004537594.tif 000129
を有する化合物であって、ここで、ＲＡ１が、ＮＲＡ３ＲＡ４またはＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５Ｘ−であり、ここで、ＲＡ３、ＲＡ４およびＲＡ５の各出現箇所が、水素または保護基であり、そしてＸがハロゲンであり；そしてＲ１が以下：
【化４】
2004537594.tif 000130
のうちの１つである化合物は除外される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下の構造：
【化５】
2004537594.tif 000131
のうちの１つである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
【化６】
2004537594.tif 000132
が、以下の構造：
【化７】
2004537594.tif 000133
のうちの１つを表し、
ここで、ｒが１または２であり；ｔが０、１または２であり；そしてＲＡ２が、アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（アルキル）アリール部分、−（アルキル）ヘテロアリール部分、−（ヘテロアルキル）アリール部分、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
【化８】
2004537594.tif 000134
が、以下の構造：
【化９】
2004537594.tif 000135
のうちの１つを表し、
ここで、ｒが１または２であり；そしてＲＡ２が、アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（アルキル）アリール部分、（アルキル）ヘテロアリール部分、−（ヘテロアルキル）アリール部分、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、ＲＡ２が、メチルまたはフェニルである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の一方もしくは両方が、
【化１０】
2004537594.tif 000136
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下の構造：
【化１１】
2004537594.tif 000137
を有する環状部分を形成し、
ここで、Ｂ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｂは、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｂが、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、Ｄが、−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが、−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが、−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍが０〜４であり、そしてｐが０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５；−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑが０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、
【化１２】
2004537594.tif 000138
であり、そしてＲ１が、
【化１３】
2004537594.tif 000139
であり、
ここで、ｍが０〜４であり、ｐが０〜４であり、ＤがＣＨＲＤまたはＮＲＤであり、ＧがＣＨＲＧまたはＮＲＧであり、そしてＪの各出現箇所が、独立して、ＣＨＲＪまたはＮＲＪであり、ここで、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＪ、Ｒ３、およびＲ４の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、ｑが０〜４であり；そしてここで、Ｒ５およびＲ６の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、
【化１４】
2004537594.tif 000140
であり、そしてＲ１が、以下の構造：
【化１５】
2004537594.tif 000141
のうちの１つである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、
【化１６】
2004537594.tif 000142
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、
【化１７】
2004537594.tif 000143
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の環状構造
【化１８】
2004537594.tif 000144
を形成し；
ここで、Ｎ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｎが、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｄが−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍは０〜４であり、そしてｐは０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑは０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌが、
【化１９】
2004537594.tif 000145
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、以下の構造のうちの１つを有する部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の構造：
【化２０】
2004537594.tif 000146
のうちの１つを有する環状部分を形成する、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化２１】
2004537594.tif 000147
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化２２】
2004537594.tif 000148
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化２３】
2004537594.tif 000149
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化２４】
2004537594.tif 000150
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化２５】
2004537594.tif 000151
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化２６】
2004537594.tif 000152
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化２７】
2004537594.tif 000153
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化２８】
2004537594.tif 000154
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化２９】
2004537594.tif 000155
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化３０】
2004537594.tif 000156
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化３１】
2004537594.tif 000157
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化３２】
2004537594.tif 000158
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化３３】
2004537594.tif 000159
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化３４】
2004537594.tif 000160
のうちの１つを有する、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｌが、以下：
【化３５】
2004537594.tif 000161
であり、そしてＲ１およびＲ２が、各々独立して、水素または、置換ヘテロアリール部分で必要に応じて置換された、脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分である、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、前記置換されたヘテロアリール部分が、以下の構造：
【化３６】
2004537594.tif 000162
のうちの１つを有し、ここで、Ｒ９が、−ＣＯＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０であり、ここで、Ｒ１０の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２が、以下の構造：
【化３７】
2004537594.tif 000163
のうちの１つを表し、
ここで、Ｒ９が、ＣＯＯＨまたはＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物。
【請求項２１】
化合物ライブラリーであって、以下の構造（Ｉ）：
【化３８】
2004537594.tif 000164
を有する複数の化合物を含み、
ここで、Ａは、−Ｓ（ＣＨ２）ｐＲＡ１または−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２であり、ここで、ｐは１〜５であり、ＲＡ１は、−ＮＲＡ３ＲＡ４；ＯＲＡ３；ＳＲＡ３；−ＮＨＣＯＲＡ３；ＮＨＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５＋Ｘ−であり、ここで、Ｘはハロゲン；−ＣＯＯＲＡ３；−ＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＳＯ３ＲＡ３；−ＯＰＯ３ＲＡ３；−ＳＯ２ＲＡ３であり；そしてここで、ＲＡ２が、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、そしてＲＡ３、ＲＡ４、およびＲＡ５の各出現箇所は、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり；
ｎは０〜５であり；
Ｌは、以下の構造：
【化３９】
2004537594.tif 000165
のうちの１つを有する部分であり、
Ｒ１およびＲ２の各出現箇所は、独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換のものであるが、
ただし、以下の構造：
【化４０】
2004537594.tif 000166
を有する化合物であって、ここで、ＲＡ１が、ＮＲＡ３ＲＡ４またはＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５Ｘ−であり、ここで、ＲＡ３、ＲＡ４およびＲＡ５の各出現箇所が、水素または保護基であり、そしてＸがハロゲンであり；そしてＲ１が以下：
【化４１】
2004537594.tif 000167
のうちの１つである化合物は除外される、ライブラリー。
【請求項２２】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下の構造：
【化４２】
2004537594.tif 000168
のうちの１つである、ライブラリー。
【請求項２３】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、
【化４３】
2004537594.tif 000169
が、以下の構造：
【化４４】
2004537594.tif 000170
のうちの１つを表し、
ここで、ｒが１または２であり；ｔが０、１または２であり；そしてＲＡ２が、アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（アルキル）アリール部分、−（アルキル）ヘテロアリール部分、−（ヘテロアルキル）アリール部分、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である、ライブラリー。
【請求項２４】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、
【化４５】
2004537594.tif 000171
が、以下の構造：
【化４６】
2004537594.tif 000172
のうちの１つを表し、
ここで、ｒが１または２であり；そしてＲＡ２が、アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（アルキル）アリール部分、（アルキル）ヘテロアリール部分、−（ヘテロアルキル）アリール部分、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である、ライブラリー。
【請求項２５】
請求項２４に記載のライブラリーであって、ここで、ＲＡ２が、メチルまたはフェニルである、ライブラリー。
【請求項２６】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の一方もしくは両方が、
【化４７】
2004537594.tif 000173
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下の構造：
【化４８】
2004537594.tif 000174
を有する環状部分を形成し、
ここで、Ｂ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｂは、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｂが、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、Ｄが、−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが、−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが、−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍが０〜４であり、そしてｐが０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５；−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑが０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項２７】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化４９】
2004537594.tif 000175
であり、そしてＲ１が、
【化５０】
2004537594.tif 000176
であり；
ここで、ｍが０〜４であり、ｐが０〜４であり、ＤがＣＨＲＤまたはＮＲＤであり、ＧがＣＨＲＧまたはＮＲＧであり、そしてＪの各出現箇所が、独立して、ＣＨＲＪまたはＮＲＪであり、ここで、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＪ、Ｒ３、およびＲ４の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、ｑが０〜４であり；そしてここで、Ｒ５およびＲ６の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項２８】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化５１】
2004537594.tif 000177
であり、そしてＲ１が、以下の構造：
【化５２】
2004537594.tif 000178
のうちの１つである、ライブラリー。
【請求項２９】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化５３】
2004537594.tif 000179
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、
【化５４】
2004537594.tif 000180
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の環状構造
【化５５】
2004537594.tif 000181
を形成し；
ここで、Ｎ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｎが、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｄが−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍは０〜４であり、そしてｐは０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑは０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項３０】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化５６】
2004537594.tif 000182
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、以下の構造のうちの１つを有する部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の構造：
【化５７】
2004537594.tif 000183
のうちの１つを有する環状部分を形成する、ライブラリー。
【請求項３１】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化５８】
2004537594.tif 000184
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化５９】
2004537594.tif 000185
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３２】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６０】
2004537594.tif 000186
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６１】
2004537594.tif 000187
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３３】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６２】
2004537594.tif 000188
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６３】
2004537594.tif 000189
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３４】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６４】
2004537594.tif 000190
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６５】
2004537594.tif 000191
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３５】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６６】
2004537594.tif 000192
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６７】
2004537594.tif 000193
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３６】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６８】
2004537594.tif 000194
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６９】
2004537594.tif 000195
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３７】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化７０】
2004537594.tif 000196
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化７１】
2004537594.tif 000197
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項３８】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化７２】
2004537594.tif 000198
であり、そしてＲ１およびＲ２が、各々独立して、水素または、置換ヘテロアリール部分で必要に応じて置換された、脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分である、ライブラリー。
【請求項３９】
請求項３８に記載のライブラリーであって、ここで、前記置換されたヘテロアリール部分が、以下の構造：
【化７３】
2004537594.tif 000199
のうちの１つを有し、ここで、Ｒ９が、−ＣＯＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０であり、ここで、Ｒ１０の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項４０】
請求項３９に記載のライブラリーであって、ここで、Ｒ１およびＲ２が、以下の構造：
【化７４】
2004537594.tif 000200
のうちの１つを表し、
ここで、Ｒ９が、ＣＯＯＨまたはＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項４１】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも５つのメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項４２】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも２０のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項４３】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも１００のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項４４】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも５００のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項４５】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも１０００のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項４６】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、各々のメンバーが、異なる分子量を有する、ライブラリー。
【請求項４７】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、各々のメンバーが、別のメンバーと少なくとも５原子質量単位異なる質量を有する、ライブラリー。
【請求項４８】
請求項２１に記載のライブラリーであって、ここで、各々のメンバーが、別のメンバーと少なくとも１０原子質量単位異なる質量を有する、ライブラリー。
【請求項４９】
リガンドを見付けるための方法であって、以下の工程：
目的の部位またはその近傍に化学反応基を含む標的と、化学反応基と共有結合を形成し得る、請求項１に記載の化合物とを接触させる工程；
該標的と該化合物との間で共有結合を形成させ、それによって、標的−化合物結合体を形成させる工程；および
該標的−化合物結合体を同定する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権情報）
本願は、米国出願番号１０／１２１，２１６（２００２年４月１０日出願）；米国出願番号０９／９９０，４２１（２００１年１１月２１日出願）；および米国出願番号６０／３１０，７２５（２００１年８月７日）に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一般に、薬物発見プロセスは、多数の化合物のスクリーニングから開始して、適度の親和性（Ｋｄが約１〜１０μＭ）のリードを同定する。このプロセスにおける重要なツールは、コンビナトリアルライブラリーの使用である。具体的には、低分子ライブラリーの作製および引き続くスクリーニングのためのコンビナトリアル方法は、全体として、生物学的高分子に対する低分子リガンドの同定のための重要な技術となっている（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９６、９６、５５５−６００；Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｅｌら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６、３５、２２８８−２３３７；Ｄｏｌｌｅら、Ｒ．Ｅ．Ｍｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  １９９８、３、１９９−２３３；およびＤｏｌｌｅらＪ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．１９９９、１、２３５−２８２を参照のこと）。
【０００３】
明らかに、このプロセスを使用して同定されるリガンドは、薬学的研究および薬物開発のための強力なツールとして働く。今日まで最も首尾よいライブラリーは、生物学的標的の機構もしくは構造の知識のような特定の情報に基づくか、または標的に結合することが以前に同定されたリード化合物に基づくライブラリーによる、ライブラリーである（例えば、Ｋｉｃｋら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７、４、２９７−３０７；Ｒｏｃｋｗｅｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６、１１８、１０３３７−１０３３８；Ｇｒａｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８、２８１、５３３−５３８；Ｙａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９８、９５、１０８３６−１０８４１；Ｒｏｈｒｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８、２８２、７３７−７４０を参照のこと）。
【０００４】
不運にも、いくつかの標的は、このスクリーニングプロセスに十分適切であるが、適度の親和性のリードを得ることが困難であるので、ほとんどのものは問題がある。より弱い結合化合物を同定し、引き続いて最適化することは、成功率を改善するが、これはより高濃度でのスクリーニングを必要とし、そしてこの高濃度のスクリーニングは、化合物の不溶性およびアッセイアーチファクトに起因して、一般には実用的でない。さらに、代表的なスクリーニングプロセスは、薬物設計のための特異的部位を標的化せず、高スループットアッセイが利用可能である部位のみを標的化する。最後に、多くの伝統的なスクリーニング方法は、反応性化学種または変性物によって引き起こされるアーチファクトにしばしば供される、阻害アッセイに依存する。
【０００５】
Ｅｒｌａｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００、９７、９３６７−９３７２は、最近、タンパク質または他の高分子上の特異的に標的化された部位に対して低い親和性で結合する小さい（約２５０Ｄａ）可溶性薬物フラグメントを迅速かつ容易に同定するための、中間体ジスルフィド「テザー（ｔｅｔｈｅｒ）」を使用する新たなストラテジー（「テザー化（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）」と称される）を報告している。このアプローチによれば、ジスルフィド含有分子のライブラリーを、迅速なチオール交換を促進する部分的還元条件下で、システイン含有タンパク質と反応させる。分子が標的タンパク質に対して弱い親和性を有する場合にさえ、分子を標的タンパク質に連結するジスルフィド結合（「テザー」）は、エントロピー的に安定化される。次いで、このジスルフィドテザー化フラグメントは、種々の方法（質量分析（ＭＳ）を含む）によって同定され得、そしてそれらの親和性は、ジスルフィドテザーの除去の際に従来のアプローチによって改善される。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ００／００８２３（２０００年１月６日公開）および米国特許第６，３３５，１５５号もまた参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
テザー化方法の可能性がより完全に認識され得るので、このアプローチとの使用になじみやすい化合物のライブラリーについて詳述する必要性がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記のように、薬物発見プロセスを加速する必要性が残っている。一般に、本発明は、上記の一般的テザー化アプローチを拡張し、そしてこのアプローチにおいて使用するための、新規な化合物および化合物ライブラリーを提供する。特に、本明細書中に記載される新規な化合物およびライブラリーは、薬物リードの開発のための強力なツールを提供し、そして目的の生物学的標的部位に弱く結合するかまたは目的の生物学的標的部位に対して中程度の結合親和性を有するフラグメントの同定のために有用である。
【０００８】
（１）本発明の化合物およびライブラリーの一般的説明）
本発明の化合物としては、以下にさらに定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物およびライブラリーが挙げられる：
【０００９】
【化７５】
2004537594.tif 000003
【００１０】
ここで、Ａは、−Ｓ（ＣＨ２）ｐＲＡ１または−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２であり、ここで、ｐは１〜５であり、ＲＡ１は、−ＮＲＡ３ＲＡ４；ＯＲＡ３；ＳＲＡ３；−ＮＨＣＯＲＡ３；−ＮＨＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５＋Ｘ−であり、ここで、Ｘはハロゲン；−ＣＯＯＲＡ３；ＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＳＯ３ＲＡ３；−ＯＰＯ３ＲＡ３；−ＳＯ２ＲＡ３であり；そしてここで、ＲＡ２は脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、そしてＲＡ３、ＲＡ４、およびＲＡ５の各出現箇所は独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分であり；
ｎは０〜５であり；
Ｌは、以下の構造：
【００１１】
【化７６】
2004537594.tif 000004
【００１２】
のうちの１つを有する部分であり、
Ｒ１およびＲ２の各出現箇所は、独立して、水素、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである。
【００１３】
一般的に上に記載されるとおりの化合物およびライブラリーについて、特に目的の特定のクラスの化合物およびライブラリーとしては、Ｌが、以下の構造：
【００１４】
【化７７】
2004537594.tif 000005
【００１５】
のうちの１つであり、
ここで、Ｒ１およびＲ２が、各々、上記に一般的に記載され、そして本明細書中の例示的実施形態に記載されるものが挙げられることが理解される。
【００１６】
特定の他の実施形態では、特に目的の化合物およびライブラリーとしては、
【００１７】
【化７８】
2004537594.tif 000006
【００１８】
が、以下の構造：
【００１９】
【化７９】
2004537594.tif 000007
【００２０】
のうちの１つを表し、ここで、ｒが１または２であり；そしてｔが０、１または２である、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００２１】
特定の他の実施形態では、特に目的の化合物およびライブラリーとしては、
【００２２】
【化８０】
2004537594.tif 000008
【００２３】
が、以下の構造：
【００２４】
【化８１】
2004537594.tif 000009
【００２５】
のうちの１つを表し、ここで、ｒが１または２であり；そしてＲＡ２が、アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（アルキル）アリール部分、−（アルキル）ヘテロアリール部分、−（ヘテロアルキル）アリール部分、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００２６】
上記に直接記載される化合物についての特に目的の特定の実施形態では、ＲＡ２が、メチルまたはフェニルである。
【００２７】
なお他の実施形態では、特に目的の特定のクラスの化合物およびライブラリーとしては、Ｒ１もしくはＲ２の一方もしくは両方が、
【００２８】
【化８２】
2004537594.tif 000010
【００２９】
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下の構造：
【００３０】
【化８３】
2004537594.tif 000011
【００３１】
を有する環状部分を形成し、
ここで、Ｂ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｂは、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｂが、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、Ｄが、−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが、−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが、−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍが０〜４であり、そしてｐが０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５；−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑが０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００３２】
なお他の実施形態では、特に目的の特定のクラスの化合物およびライブラリーとしては、Ｌが、
【００３３】
【化８４】
2004537594.tif 000012
【００３４】
であり、そしてＲ１が、
【００３５】
【化８５】
2004537594.tif 000013
【００３６】
であり、
ここで、ｍが０〜４であり、ｐが０〜４であり、ＤがＣＨＲＤまたはＮＲＤであり、ＧがＣＨＲＧまたはＮＲＧであり、そしてＪの各出現箇所が、独立して、ＣＨＲＪまたはＮＲＪであり、ここで、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＪ、Ｒ３、およびＲ４の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、ｑが０〜４であり；そしてここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００３７】
なお他の実施形態では、特に目的の特定のクラスの化合物およびライブラリーとしては、Ｌが、
【００３８】
【化８６】
2004537594.tif 000014
【００３９】
であり、そしてＲ１が、以下の構造：
【００４０】
【化８７】
2004537594.tif 000015
【００４１】
のうちの１つである、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００４２】
なお他の実施形態では、特に目的の化合物およびライブラリーとしては、Ｌが、
【００４３】
【化８８】
2004537594.tif 000016
【００４４】
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、
【００４５】
【化８９】
2004537594.tif 000017
【００４６】
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の環状構造
【００４７】
【化９０】
2004537594.tif 000018
【００４８】
を形成し；
ここで、Ｎ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｎが、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｄが−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍは０〜４であり、そしてｐは０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑは０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分が、独立して、置換または非置換のものである、上記に一般的に記載したような、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００４９】
なお他の実施形態では、特に目的の化合物およびライブラリーとしては、
Ｌが、
【００５０】
【化９１】
2004537594.tif 000019
【００５１】
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、以下の構造のうちの１つを有する部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の構造：
【００５２】
【化９２】
2004537594.tif 000020
【００５３】
のうちの１つを有する環状部分を形成する、上記に一般的に記載したような、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００５４】
なお他の実施形態では、特に目的の化合物およびライブラリーとしては、Ｌが、
【００５５】
【化９３】
2004537594.tif 000021
【００５６】
であり、そしてＲ１およびＲ２が、各々独立して、水素または、置換ヘテロアリール部分で必要に応じて置換された、脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分である、上記に一般的に記載したような、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００５７】
なお他の実施形態では、特に目的の化合物およびライブラリーとしては、この置換されたヘテロアリール部分が、以下の構造：
【００５８】
【化９４】
2004537594.tif 000022
【００５９】
のうちの１つを有し、ここで、Ｒ９が、−ＣＯＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０であり、ここで、Ｒ１０の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、上記に一般的に記載したような、化合物およびライブラリーが挙げられる。
【００６０】
上記のクラスの各々のうちの多数の重要なサブクラスは、それぞれ注目されるに値する；これらのサブクラスとしては、以下である、上記のクラスのサブクラスが挙げられる：
ｉ）ライブラリーが、少なくとも５つのメンバーを含む、上記に直接的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｉｉ）ライブラリーが、少なくとも２０のメンバーを含む、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｉｉｉ）ライブラリーが、少なくとも１００のメンバーを含む、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｉｖ）ライブラリーが、少なくとも５００のメンバーを含む、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｖ）ライブラリーが、少なくとも１０００のメンバーを含む、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｖｉ）各々のライブラリーメンバーが、異なる分子量を有する、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｖｉｉ）各々のライブラリーメンバーが、別のライブラリーメンバーと少なくとも５原子質量単位異なる質量を有する、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；ならびに
ｖｉｉｉ）各々のライブラリーメンバーが、別のライブラリーメンバーと少なくとも１０原子質量単位異なる質量を有する、上記に一般的に記載されるとおりの化合物ライブラリー；
ｉｘ）本明細書中に記載されるとおりの化合物および化合物ライブラリーであって、特定の実施形態では、Ｌが、
【００６１】
【化９５】
2004537594.tif 000023
【００６２】
であり、そしてＲ１が、以下の構造：
【００６３】
【化９６】
2004537594.tif 000024
【００６４】
のいずれか１つであり；ここで、ＡＲが、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである化合物は除外される、化合物および化合物ライブラリー；
ｘ）本明細書中に記載されるとおりの化合物および化合物ライブラリーであって、特定の実施形態では、Ｌが、
【００６５】
【化９７】
2004537594.tif 000025
【００６６】
であり、そしてＲ１が、以下の構造：
【００６７】
【化９８】
2004537594.tif 000026
【００６８】
のいずれか１つであり；ここで、ＡＲが、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲＤ、ＲＥ、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つが、−ＳＯ２−（アルキル）または−ＳＯ２−（アリール）である化合物は除外される、化合物および化合物ライブラリー；
本明細書中に記載されるとおりの化合物および化合物ライブラリーであって、特定の実施形態では、以下の構造：
【００６９】
【化９９】
2004537594.tif 000027
【００７０】
であって、ここで、ＲＡ１が、ＮＲＡ３ＲＡ４またはＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５Ｘ−であり、ここで、ＲＡ３、ＲＡ４およびＲＡ５の各出現箇所は、水素または保護基であり、そしてＸはハロゲンであり；そしてＲ１が、以下：
【００７１】
【化１００】
2004537594.tif 000028
【００７２】
のうちの１つである化合物は除外される、化合物および化合物ライブラリー。
【００７３】
読者が理解するように、特定の目的の化合物としては、とりわけ、前述のサブクラスの１つ以上の特性を共有する化合物が挙げられる。これらのサブクラスのいくつかを、以下の化合物分類によって例示する：
Ｉ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【００７４】
【化１０１】
2004537594.tif 000029
【００７５】
であり、そしてＲ１は、以下の構造：
【００７６】
【化１０２】
2004537594.tif 000030
【００７７】
のうちの１つを有する。
【００７８】
特別な目的の特定の実施形態において、ＲＤおよびＲＧは、各々独立して、水素、保護基，−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５であるか；または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、そしてここでＲ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【００７９】
ＩＩ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【００８０】
【化１０３】
2004537594.tif 000031
【００８１】
であり、そしてそしてＲ１は、以下の構造：
【００８２】
【化１０４】
2004537594.tif 000032
【００８３】
のうちの１つを有する。
【００８４】
特別な目的の特定の実施形態において、ＲＤは、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、そしてここで、Ｒ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【００８５】
ＩＩＩ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【００８６】
【化１０５】
2004537594.tif 000033
【００８７】
であり、そしてＲ１は、以下の構造：
【００８８】
【化１０６】
2004537594.tif 000034
【００８９】
の１つを有する。
【００９０】
特別な目的の特定の実施形態において、ＲＤは、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５；または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、そしてここで、Ｒ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【００９１】
ＩＶ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【００９２】
【化１０７】
2004537594.tif 000035
【００９３】
であり、そしてＲ１は、以下の構造：
【００９４】
【化１０８】
2004537594.tif 000036
【００９５】
の１つを有する。
【００９６】
特別な目的の特定の実施形態において、ＲＤは、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５；または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、そしてここで、Ｒ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【００９７】
Ｖ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【００９８】
【化１０９】
2004537594.tif 000037
【００９９】
であり、そしてＲ１は、以下の構造：
【０１００】
【化１１０】
2004537594.tif 000038
【０１０１】
の１つを有する。
【０１０２】
特別な目的の特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【０１０３】
ＶＩ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【０１０４】
【化１１１】
2004537594.tif 000039
【０１０５】
であり、そしてＲ１は、以下の構造：
【０１０６】
【化１１２】
2004537594.tif 000040
【０１０７】
の１つである。
【０１０８】
特別な目的の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【０１０９】
ＶＩ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｌは、
【０１１０】
【化１１３】
2004537594.tif 000041
【０１１１】
であり、そしてＲ１は、以下の構造：
【０１１２】
【化１１４】
2004537594.tif 000042
【０１１３】
の１つである。
【０１１４】
特別な目的の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【０１１５】
ＶＩＩ）上記式（Ｉ）の化合物およびこの化合物のライブラリーであって、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、以下の構造：
【０１１６】
【化１１５】
2004537594.tif 000043
【０１１７】
のうちの１つを示す。ここで、Ｒ９は、ＣＯＯＨであるかまたはＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各存在は、独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）アリールもしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリールであり、
それにより、上記脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、直鎖状もしくは分枝状であり、そして上記シクロ脂肪族部分、ヘテロシクロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換である。
【０１１８】
上記サブグループＩ〜ＶＩＩの各々について、種々の他のサブクラスが特に目的のものであり、これには、上記ｉ）〜ｘｉ）のクラス、ならびに上記および本明細書中の実施例に記載される化合物のクラス、サブクラスおよび種が挙げられるが、これらに限定されないこともまた、理解される。
【０１１９】
上記化合物のいくつかは、種々の異性体形態（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）で存在し得る。さらに、本明細書中に記載されるような特定の化合物は、他に示さない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在し得る１つ以上の二重結合を有し得る。本発明はさらに、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として（例えば、Ｒ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体のいずれかとして）、そしてあるいは種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）として、これらの化合物を包含する。上記化合物自体に加えて、本発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体、ならびに本発明の１種以上の化合物および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤もしくは添加剤を含有する組成物もまた包含する。
【０１２０】
（２）化合物および定義）
上記で考察されるように、本発明は、薬物発見プロセスにおいて有用な新規化合物および化合物のライブラリーを提供する。本発明の化合物およびライブラリーには、上記に具体的に示され、そして本明細書中に記載されたものが挙げられ、そして本明細書中の他の箇所に開示された種々のクラス、亜族および種によって、一部例示される。
【０１２１】
非対称中心が、本発明の化合物中に存在し得ることは、当業者に理解される。従って、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る。さらに、本明細書中に開示された特定の化合物は、１つ以上の二重結合を含み、そしてこれらの二重結合は、他に示さない限り、ＺまたはＥのいずれかであり得ることが、理解される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、鏡像異性体的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が、提供される。
【０１２２】
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物、その薬学的組成物、または１以上のさらなる治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを使用して被験体を処置する方法、を提供する。句「薬学的に受容可能な誘導体」は、本明細書中で使用される場合、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはこのようなエステルの塩、あるいは患者への投与の際に本明細書中の他の箇所に記載されるような化合物またはその代謝産物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供し得る任意の他の付加物もしくは誘導体を示す。従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、とりわけ、プロドラッグが挙げられる。プロドラッグは、インビボでの除去に対して感受性なさらなる部分を含んで、薬学的に活性な種として親分子を生じる、有意に低減された薬学的活性を通常は有する、化合物の誘導体である。プロドラッグの例は、インビボで切断されて目的の化合物を生じるエステルである。種々の化合物のプロドラッグ、ならびにプロドラッグを生成するために親化合物を誘導体化するための材料および方法は、公知であり、そして本発明のために適合され得る。
【０１２３】
本発明の特定の化合物、および特定の官能基の定義はまた、以下により詳細に記載される。本発明の目的について、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，表紙裏に従って同定され、そして特定の官能基は、この文献に記載されるように一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９（この全内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される。さらに、本明細書中に記載される合成方法が、種々の保護基を利用することは、当業者によって理解される。用語「保護基」は、本明細書中で使用される場合、特定の官能部分（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的にブロックされ、その結果、多官能性化合物中の別の反応性部位にて反応が選択的に実施され得ることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定な保護された物質を生じる；この保護基は、容易に利用可能な、好ましくは非毒性の、他の官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去されなければならない；この保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成する（より好ましくは、新規のステレオジェン中心を生成せずに）；そしてこの保護基は、さらなる官能性を最少にして、反応のさらなる部位を回避する。本明細書中で詳述されるように、酸素保護基、硫黄保護基、窒素保護基および炭素保護基が、利用され得る。例えば、特定の実施形態において、本明細書中で詳述されるように、特定の例示的な酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルエーテル、置換されたメチルエーテル（例えば、いくつか挙げれば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、いくつか挙げれば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、いくつか挙げれば、ホルメート、アセテート、ベンゾエート（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、カーボネート、環式アセタールおよびケタール。特定の他の例示的な実施形態において、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：いくつか挙げれば、カルバメート（いくつか挙げれば、メチルカルバメート、エチルカルバメートおよび置換エチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）アミド、環式イミド誘導体、Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールア��ン、イミン誘導体およびエナミン誘導体。句「保護されたチオール」は、本明細書中で使用される場合、ある基または分子と反応して、チオールをあまり反応性でなくする共有結合を形成し、そして脱保護されて遊離チオールに再生され得るチオールをいう。特定の他の例示的な保護基は、本明細書中に詳述されるが、本発明がこれらの保護基に限定されるとは意図されないことが、理解されるべきである；むしろ、種々のさらなる等価な保護基は、上記基準を使用して容易に同定され得、そして本発明中で利用され得る。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（この全内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１２４】
本明細書中に記載されるような化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換され得ることが、理解される。一般に、用語「置換（された）」（用語「必要に応じて」が先行するかしないかにかかわらない）、および本発明の式中に含まれる置換基は、特定の置換基のラジカルを有する所定の構造中の水素ラジカルの置換をいう。任意の所定の構造中の１つ以上の位置が、特定の基から選択された１つより多くの置換基によって置換され得る場合、この置換基は、全ての位置で同じであるか異なるかのいずれかであり得る。本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」は、有機化合物の全ての許容された置換基を含むことが企図される。広い局面において、許容性の置換基としては、有機化合物の、非環式および環式、分枝および非分枝、炭環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的について、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数満たす、本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容性の置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容性の置換基によっては、決して限定されないことが意図される。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、好ましくは、例えば、上に一般に記載されるようなカスパーゼ媒介性の障害の処置において有用な、安定な化合物の形成を生じる組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書中で使用される場合、好ましくは、製造を可能にするに十分な安定性を有し、そして検出されるのに十分な期間にわたって、そして好ましくは本明細書中に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する、化合物をいう。
【０１２５】
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用する場合、飽和および不飽和の両方の、直鎖（すなわち、非分枝）の、分枝の、環式のまたは多環式の脂肪族炭化水素を含み、これらは、１つ以上の官能基で必要に応じて置換される。当業者に理解されるように、「脂肪族」は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分およびシクロアルキニル部分を含むが、これらに限定されないことが、本明細書中で意図される。従って、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式のアルキル基を含む。同様の慣習が他の一般的な用語（例えば、「アルケニル」、「アルキニル」などに適用される。さらに、本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換された基および非置換の基の両方を含む。特定の実施形態において、本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換された、非置換の、分枝または非分枝）を示すために使用される。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。従って、例示的な脂肪族基としては、例えば以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分など。これらの部分はまた、１つ以上の置換基を保有し得る。アルケニル基としては、例えば以下が挙げられるが、これらに限定されない：エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなど。代表的なアルキニル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチニル、２−プロピニル（プロパギル）、１−プロピニルなど。
【０１２７】
用語「アルコキシ」（すなわち「アルキルオキシ」）または「チオアルキル」は、本明細書中で使用する場合、酸素原子または硫黄原子を介して親分子部分に結合した、上記定義のようなアルキル基をいう。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。なお別の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお別の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。なお別の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。チオアルキルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど。
【０１２８】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’を有する基をいい、ここでＲ’は、本明細書中に定義されるようなアルキルである。用語「ジアルキルアミノ」は、構造−Ｎ（Ｒ’）２を有する基をいい、ここで、Ｒ’は、本明細書中に定義されるようなアルキルである。用語「アミノアルキル」は、構造ＮＨ２Ｒ’−を有する基をいい、ここで、Ｒ’は、本明細書中に定義されるようなアルキルである。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノなど。
【０１２９】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例としては、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＣＯ２（Ｒ’）；−ＣＯＮ（Ｒ’）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−ＯＣＯ２Ｒ’；−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’、が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ’の各々の存在としては、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中に記載される脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基もしくはアルキルヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されても非置換でもよく、分枝でも非分枝でもよく、環式でも非環式でもよく、そして上記および本明細書中に記載されるアリール置換基もしくはヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されても非置換でもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、一般的に、用語「アリール」および「ヘテロアリール」とは、好ましくは３個〜１４個の炭素原子を有する、安定な単環式もしくは多環式、複素環式、多環式、および多環複素環式の、不飽和部分をいい、これらの各々は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換基としては、安定な化合物の形成をもたらす、前述した置換基のいずれか（すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示された他の部分について引用された置換基）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、１つまたは２つの芳香族環（フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない）を有する単環式または二環式の炭素環系をいう。本発明の特定の実施形態において、本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の環原子を有する環状芳香族基をいい、それらのうちの１つの環原子は、Ｓ、ＯおよびＮより選択され；０個、１個、または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮより独立して選択される、さらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子は、炭素であり、この基は、任意の環原子を介して分子の残りの部分に結合されている（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど）。
【０１３１】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換または置換であり得、ここで、置換としては、その基の１個以上の水素原子の、以下の部分の任意の１つ以上での独立した置換が挙げられるがこれらに限定されないことが理解される：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテルアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）；−ＣＯＮ（Ｒ’）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−ＯＣＯ２Ｒ’；−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’；ここで、Ｒｘとしては、各々の場合、独立して、脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールのいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝鎖でも非分枝鎖でもよく、環状でも非環状でもよく、そして、ここで、上記および本明細書中に記載されるアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、置換されていても置換されていなくてもよい。さらに、任意の２つの隣接する基が、一緒になって、４員環、５員環、６員環、または７員環の環式の、置換または非置換の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分を表し得ることが理解される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例が、本明細書中に記載される実施例に示される特定の実施形態により例示される。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、詳細には、３個〜７個、好ましくは３個〜１０個の炭素原子を有する基をいう。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、他の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分または複素環部分の場合、必要に応じて以下を含むがこれらに限定されない置換基で置換され得る：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテルアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２（Ｒ’）；−ＣＯＮ（Ｒ’）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−ＯＣＯ２Ｒ’；−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’；ここで、Ｒ’のとしては、各々の場合、独立して、脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールのいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝鎖でも非分枝鎖でもよく、環状でも非環状でもよく、そして、ここで、上記および本明細書中に記載されるアリール置換基またはヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよい。さらに、上記および本明細書中に記載される脂環式部分または複素脂環式部分のいずれもが、それらに縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を含み得ることが理解される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例が、本明細書中に記載される実施例に示される特定の実施形態により例示される。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ脂肪族」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、またはケイ素原子のうち１つ以上を（例えば、炭素原子の代わりに）含む脂肪族部分をいう。ヘテロ脂肪族部分は、分枝鎖でも、非分枝鎖でも、環状でも、非環状でもよく、そして、飽和複素環および不飽和複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニル、など）を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、その部分の１個以上の水素原子の、以下を含むがこれらに限定されない部分での独立した置換により置換される：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテルアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２（Ｒ’）；−ＣＯＮ（Ｒ’）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−ＯＣＯ２Ｒ’；−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’；ここで、Ｒ’としては、各々の場合、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中に記載される脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝鎖でも非分枝鎖でもよく、環状でも非環状でもよく、そして、ここで、上記および本明細書中に記載されるアリール置換基またはヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよい。さらに、上記および本明細書中に記載される脂環式部分または複素脂環式部分のいずれもが、それらに縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を含み得ることが理解される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例が、本明細書中に記載される実施例に示される特定の実施形態により例示される。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素より選択される原子をいう。
【０１３５】
上で規定されるように、用語「ハロアルキル」は、１個、２個、または３個のハロゲン原子が結合したアルキル基を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基により例示される。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、非芳香族の５員環、６員環もしくは７員環または縮合された６員環を含む二環式基もしくは三環式基を含むがこれらに限定されない多環式基であって、酸素、硫黄、および窒素より独立して選択される１個〜３個の間のヘテロ原子を有する環または基であり、ここで、（ｉ）各々の５員環は、０〜１の二重結合を有し、そして各々の６員環は、０〜２の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素へテロ原子および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化され得、（ｉｉｉ）窒素へテロ原子は、必要に応じて四級化され得、そして（ｉｖ）上記複素環式環は、置換または非置換のアリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。代表的な複素環としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、「置換ヘテロシクロアルキルまたは置換複素環」基が利用され、そして本明細書中で使用される場合、上で規定されたヘテロシクロアルキルまたは複素環基であって、その基の１つ以上の水素原子の、以下の（これらに限定されない）置換基での独立した置換により置換された基をいい：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテルアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２（Ｒ’）；−ＣＯＮ（Ｒ’）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−ＯＣＯ２Ｒ’；−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２；−Ｎ（Ｒ’）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’；ここで、Ｒ’としては、各々の場合、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中に記載される脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝鎖でも非分枝鎖でもよく、環状でも非環状でもよく、そして、ここで、上記および本明細書中に記載されるアリール置換基またはヘテロアリール置換基のいずれもが、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例が、本明細書中に記載される実施例に示される特定の実施形態により例示される。
【０１３７】
用語「リガンド候補」とは、標的上の相補的または適合可能な反応性基と共有結合を形成し得る反応性基を保有するか、保有するように改変された化合物をいう。リガンド候補上または標的上のいずれかの反応基は、例えば、保護基でマスクされ得る。
【０１３８】
語句「目的の部位」とは、リガンドが結合し得る標的上の任意の部位をいう。本明細書中で用いられる場合、目的の部位は、タンパク質の第一の結合部位の外側にある任意の部位である。例えば、標的が酵素である場合、目的の部位は、活性部位ではない。標的がレセプターである場合、目的の部位は、レセプターリガンドの結合部位ではない部分である。
【０１３９】
用語「標的」、「標的分子」および「ＴＭ」は、互換的に、かつ最も広い意味に用いられ、そしてそしてリガンドの結合がその標的の機能に対して影響を有する、化学的実体または生物学的実体をいう。この標的は、分子、分子の一部分、または分子凝集物であり得る。リガンドの結合は、可逆的であっても不可逆的であってもよい。標的分子の特定の例としては、以下が挙げられる：ポリペプチドまたはタンパク質（例えば、プロテアーゼ（例えば、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、およびアスパルチルプロテアーゼ）を含む酵素）、レセプター、転写因子、レセプターについてのリガンド、増殖因子、サイトカイン、免疫グロブリン、核タンパク質、シグナル伝達成分（例えば、キナーゼ、ホスファターゼ）、アロステリック酵素調節因子など、ポリヌクレオチド、ペプチド、糖質、糖タンパク質、糖脂質、ならびに他の高分子（例えば、核酸−タンパク質複合体、クロマチンまたはリボソーム）、脂質二重層含有構造体（例えば、膜）または膜に由来する構造体（例えば、小胞）。この定義は特に、以下に定義されるとおりの標的生物学的分子（「ＴＢＭ」）を包含する。
【０１４０】
本明細書中で用いられる場合、「標的生物学的分子」または「ＴＢＭ」とは、低分子アゴニストまたは低分子アンタゴニストがＴＢＭの機能に対して影響を有する、互いに生物学的に適切な複合体を形成し得る、単一の生物学的分子または複数の生物学的分子をいう。好ましい実施形態では、このＴＢＭは、タンパク質もしくはその部分であるか、または２以上のアミノ酸を含み、そして相補的反応性基を有する化合物と共有結合を形成し得る反応性基を保有するかまたは保有するように改変され得るタンパク質もしくはその部分である。例示的なＴＢＭの例としては、以下が挙げられる：酵素、レセプター、転写因子、レセプターについてのリガンド、成長因子、免疫グロブリン、核タンパク質、シグナル伝達成分、糖タンパク質、糖脂質、および他の高分子（例えば、核酸−タンパク質複合体、クロマチンまたはリボソーム）、脂質二重層含有構造体（例えば、膜）、膜由来の構造体（例えば、小胞体）。この標的は天然の供給源からの単離および精製、化学合成、組換え産生、およびこれらの方法および同様の方法の任意の組み合わせを含む、種々の方法において得ることができる。
【０１４１】
好ましいタンパク質標的としては、以下が挙げられる：細胞表面レセプタータンパク質および可溶性レセプタータンパク質（例えば、リンパ球細胞表面レセプター）；酵素；プロテアーゼ（例えば、アスパルチルプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、およびセリンプロテアーゼ）；ステロイドレセプター；核タンパク質；アロステリック酵素；凝固因子；キナーゼ（セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼ）；ホスファターゼ（セリン／スレオニンホスファターゼ、チロシンホスファターゼ、および二重特異的ホスファターゼ（特に、ＰＴＰ−１Ｂ、ＴＣ−ＰＴＰおよびＬＡＲ）；チミジル酸シンターゼ；細菌酵素、真菌酵素、およびウイルス酵素（特に、ＨＩＶ、インフルエンザ、ライノウイルスおよびＲＳＶに関連する酵素）；シグナル伝達分子；転写因子；ＤＮＡおよび／またはＲＮＡの合成または分解に関連するタンパク質または酵素；免疫グロブリン；ホルモン；および種々のサイトカインについてのレセプター。レセプターの例示的な例としては、例えば、以下が挙げられる：エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）レセプター、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）レセプター、トロンボポイエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ；ＴＰＯ）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、成長ホルモン、プロラクチン、ヒト胎盤ラクトゲン（ＬＰＬ）、ＣＮＴＦ、オンコスタチン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰｂ、ＩＬ−８、インスリン、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）−ａおよびヘレグリン−ｂ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）、組織増殖因子（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、ならびに神経増殖因子（ＮＧＦ）。他の標的としては、種々のニューロトロフィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）およびそれらのリガンド、他のホルモンおよびレセプター（例えば、骨形態形成因子、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）、ＣＤ４０リガンド、アポトーシス因子１およびアポトーシス因子２（ＡＰ−１およびＡＰ−２）、ｐ５３、ｂａｘ／ｂｃｌ２、ｍｄｍ２、カスパーゼ（１、３、８および９）、カテプシン、ＩＬ−１／ＩＬ−１レセプター、ＢＡＣＥ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＰＤＥ  ＩＶ、Ｃ型肝炎ヘリカーゼ、Ｃ型肝炎プロテアーゼ、ライノウイルスプロテアーゼ、トリプターゼ、ｃＰＬＡ（サイトゾルホスホリパーゼ  Ａ２）、ＣＤＫ４、ｃ−ｊｕｎキナーゼ、アダプター（例えば、Ｇｒｂ２、ＧＳＫ−３、ＡＫＴ、ＭＥＫＫ−１、ＰＡＫ−１、ｒａｆ、ＴＲＡＦ１〜ＴＲＡＦ６、Ｔｉｅ２、Ｅｒｂ  １およびＥｒｂ  ２、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＰＡＲＰ、ＣＤ２、Ｃ５ａレセプター、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ３、ＴＧＦ−α、ＮＦ−ｋＢ、ＩＫＫ  β、ＳＴＡＴ  ６、ニューロキニン−１、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２５Ａ、ＳＨＩＰ−２、ヒトｐ５３、ｂａｘ／ｂｃｌ２、ＩｇＥ／ＩｇＥＲ、ＺＡＰ−７０、ｌｃｋ、ｓｙｋ、ＩＴＫ／ＢＴＫ、ＴＡＣＥ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、およびカテプシンＦ、ＣＤ１１ａ、ＬＦ���／ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４、ＣＤ２８／Ｂ７、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦαおよびＴＮＦβ（およびｐ５５ＴＮＦレセプターおよびｐ７５ＴＮＦレセプター）、ＣＤ４０Ｌ、ｐ３８マップキナーゼ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、Ｉｌ−１３、ＩＬ−１５、Ｒａｃ２、ＰＫＣθ、ＩＬ−８、ＴＡＫ−１、ｊｎｋ、ＩＫＫ２およびＩＬ−１８）。
【０１４２】
（３）本発明の化合物および化合物のライブラリの合成）
本明細書中の例示により詳細に記載されているように、種々のテザー化試薬およびテザー化試薬のライブラリ（それらの化合物およびライブラリは、上に詳述されている）が、調製され得る。一般的に、これらのテザー化試薬およびテザー化試薬のライブラリは、適切なリンカーを用いて所望の構築ブロックを誘導体化することによって調製される。種々のビルディングブロックが、テザー化試薬およびテザー化試薬のライブラリについて用いられ得ることが理解される。例えば、アルキル酸、アリール酸、第一級アルキルアミン、第二級アルキルアミン、第二級アリールアミン、アルデヒド、およびケトンが上および本明細書中により詳細に記載されるように用いられ得る。これらのビルディングブロックの各々が、商業的供給源より購入され得るか、または特に目的のビルディングブロックを生成するために合成され得ることが理解される。さらに、商業的供給源より購入され得るビルディングブロックはまた、さらに、誘導体化されて、さらなる多様性を生じ得る（「１＋ｎｕｂ」化学、ならびに本明細書における例示において記載される「Ｎ側」および「Ｃ側」化合物およびライブラリの合成を参照のこと）。
【０１４３】
本発明における使用のための特定の例示的なリンカー（本明細書の例示に記載される合成）としては、直後に示される以下のリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
【化１１６】
2004537594.tif 000044
【０１４５】
アミンリンカーが、一般的に、カルボキシレート、スルホニルクロリドまたはイソシアネートを保有するビルディングブロックについて利用され、一方で、カルボキシレートリンカーが、一般的に、アミンの誘導体化のために利用されることが理解される。リンカーの長さが、所定のタンパク質、より一般的には目的の標的の表面をサンプリングするのに必要なだけ変化し得ることも理解される。一般的に、標準的なカップリング条件が、本明細書においてより詳細に記載されるように、所望のビルディングブロックと所望のリンカーとをカップリングするために用いられる。一旦所望のビルディングブロックが、適切なリンカーに結合されると、これらのビルディングブロックは、本明細書中でより詳細に記載されるように試薬を「カスタマイズする」ようにさらに誘導体化され得ることもまた理解される。
【０１４６】
（３）使用）
上記のように、本発明は、テザー化方法を用いる新規の薬物リードの開発に有用である新規の化合物および化合物のライブラリを提供する。
【０１４７】
一般的なテザー化方法は、標的と潜在的なリガンドとの間の共有結合の形成に依存する。標的と潜在的なリガンドとの間に形成される共有結合は、結合の化学量論および結合位置の両方の容易な決定を可能にする。テザー化方法は、米国特許第６，３３５，１５５号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ００／００８２３、およびＥｒｌａｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：９３６７−９３７２（２０００）（これら全ては、本明細書中に参考として援用され、そして以下に簡単に記載される）。一般的に、化合物および化合物のライブラリは、上記の方法において有用である。従って、本発明の別の実施形態において、リガンド開発の方法が提供され、この方法は、以下：１）目的の部位または目的の部位の近傍に化学反応基を含む標的を、本明細書中に記載される化合物または化合物のライブラリと接触させる工程であって、これらの化合物または化合物のライブラリは、化学反応基との共有結合を形成し得る、工程；２）標的と化合物との間の共有結合を形成する工程であって、これにより、標的−化合物結合体を形成する、工程；３）標的化合物結合体を同定する工程、を包含する。
【０１４８】
図１は、テザー化方法の１つの実施形態を概略的に例示する。この場合、標的は、タンパク質であり、そして共有結合は、ジスルフィド結合である。示されるように、チオール含有タンパク質は、複数のリガンド候補と反応させられる。リガンド候補は、ジスルフィド結合を形成し得る部位を含むように改変されている潜在的なリガンドである。この部位は、チオール基または式−ＳＳＲ’’のジスルフィドのようなマスクされたチオール基であり得、ここでＲ’’は、非置換のＣ１〜Ｃ１０脂肪族、置換Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、非置換アリールまたは置換アリールである。特定の実施形態において、Ｒ’’は、潜在的なリガンド候補の可溶性を増強するように選択される。リガンド候補の例示的な例としては、本明細書において上で詳述されるようなリガンド候補が挙げられる。特定の例示的な実施形態において、リガンド候補としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１４９】
【化１１７】
2004537594.tif 000045
【０１５０】
ここで、ｒは、１または２であり；ｔは、０、１または２である。
【０１５１】
一旦、上記のテザー化方法を用いてリガンド候補が同定されると、上記のテザー化合物が、Ｘ線結晶学的方法を用いて特徴付けられ得ることもまた理解される。特徴付け方法としてＸ線結晶学（または他の特徴付け方法）を用いる場合、還元条件に曝した後に、均質な化合物を得ることが所望される。従って、特定の実施形態において、特定の目的の化合物およびライブラリは、これらの化合物およびライブラリを含み、ここで、
【０１５２】
【化１１８】
2004537594.tif 000046
【０１５３】
は、置換チオスルホナート部位を有する構造を表し、この部位は、還元条件に曝された際に、以下の均一な化合物を生じ：
【０１５４】
【化１１９】
2004537594.tif 000047
【０１５５】
ここで、ｒは、１または２であり；ＲＡ２は、アルキル部位、ヘテロアルキル部位、アリール部位、ヘテロアリール部位、−（アルキル）アリール部位、−（アルキル）ヘテロアリール部位、−（ヘテロアルキル）アリール部位、または−（へテロアルキル）ヘテロアリール部位である。
【０１５６】
特に、特定の目的のＲＡ２の実施形態は、メチルまたはフェニルである。
【０１５７】
示されるように、標的に対して固有の結合親和性を有するリガンド候補が、同定され、そして同定された結合決定基（○により表現される）を含むジスルフィド部位を含まない対応するリガンドが作製される。
【０１５８】
図１Ｂは、テザー化の背後にある理論を例示する概略的に例示する。チオール含有タンパク質が、少なくとも１つのジスルフィド含有リガンド候補とともに平衡化される場合、平衡は、改変されたタンパク質と改変されていないタンパク質との間で確立される。好ましい実施形態において、反応は、還元剤の存在下で行われる。リガンド候補が、標的タンパク質に対して固有の結合親和性を有さない場合、平衡は、改変されていないタンパク質にシフトされる。対照的に、リガンド候補が、このタンパク質に対して固有の結合親和性を有する場合、平衡は、改変されたタンパク質にシフトされる。両方の状況が図１Ｂに例示される。第一に、リガンド候補のＲＡ部位は、このタンパク質に対する結合親和性をほとんど有さないか、または全く有さない。従って、タンパク質−リガンド結合体の形成は、タンパク質、リガンド候補、および還元剤の濃度から与えられるジスルフィド結合を形成する可能性の関数である。第二に、リガンド候補のＲＢ部分は、タンパク質に対して固有の結合親和性を有する。結果的に、一旦ジスルフィド結合がタンパク質とリガンド候補との間で形成されると、タンパク質−リガンド結合体が安定化される。従って、平衡が、タンパク質−リガンド結合体の形成の方へとシフトされる。
【０１５９】
テザーをさらに例示するために、この方法は、チミジル酸シンターゼ（「ＴＳ」）（事実上全ての生きた生物にとって必須の酵素）に適用されている。ジヒドロ葉酸レダクターゼ（「ＤＨＦＲ」）およびセリンヒドロキシメチラーゼと共に、ＴＳは、ＲＮＡベースのｄＵＭＰからＤＮＡベースのチミジン５’一リン酸（「ｄＴＭＰ」）の合成のための単一のｄｅ  ｎｏｖｏ経路を提供する生化学的機能単位である、チミジル酸シンターゼ回路を形成する。ＴＳおよびＤＨＲＦの両方は、抗癌剤開発の標的である。ＴＳ遺伝子はまた、多くのウイルスにおいて見出されるので、抗寄生物剤、抗真菌剤、および抗ウイルス剤の開発のための標的でもある。
【０１６０】
ＴＳは、いくつかの理由から、理想的なバリデーション標的である。第一に、種々のＴＳ酵素の多数の高分解能結晶構造が決定されており、その結果、構造的情報が、化合物の設計に組み込まれ得る。第二に、潜在的なリガンドがＴＳに結合するか否かを決定するための単純な比色アッセイが存在する。このアッセイは、ｄＵＭＰの存在下での５，１０−ＣＨ２−Ｈ４葉酸のＨ２葉酸への変換の比率に依存する。結合についての第二のアッセイはまた、分光光度法であり、ＴＳと独特のスペクトル特性（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を有する複合体を形成するピリドキサル−５’−ホスフェート（「ＰＬＰ」）との競合に依存する。
【０１６１】
例示目的のために選択されたＴＳは、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＴＳである。全てのＴＳ酵素同様に、それは、テザー化に用いられ得る、活性部位に天然に存在するシステイン残基（Ｃｙｓ１４６）を含む。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＴＳは、４つの他のシステインを含むが、これらは、他のＴＳ酵素の間で保存されず、かつ埋まっているため接近可能でない。しかし、１つ以上のこれらのシステインが、ジスルフィドに対して反応性である場合、これらのシステインが、別のアミノ酸（例えば、アラニン）と変異された、これらの酵素の変異バージョンが用いられ得る。
【０１６２】
第一の実験において、野生型ＴＳおよびＣ１４６Ｓ変異体（ここで、１４６位のシステインがセリンに変異されている）を、シスタミンＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と接触させた。野生型ＴＳ酵素が、当量のシスタミンと完全に反応したが、一方で変異体ＴＳは反応せず、このことは、シスタミンが、Ｃｙｓ−１４６と反応し、Ｃｙｓ−１４６に対して選択的であったことを示す。
【０１６３】
野生型ＴＳは、リガンド候補の異なるプールを用いる複数のテザー化実験に供された。図２は、２つの例示的なテザー化実験を例示し、ここで、これらのリガンド候補は、以下の式
【０１６４】
【化１２０】
2004537594.tif 000048
【０１６５】
のものであった。
【０１６６】
これは、式ＲＳＳＲ’’の種類のリガンド候補の特定の実施形態であり、ここで、Ｒは、ＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−に対応し、そしてＲ’’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２に対応する。ＲＣは、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換アリール、または置換アリールであり、そしてこのライブラリーメンバーのプールの間の可変部分である。
【０１６７】
図２Ａは、ＴＳとＴＳに対する結合親和性をほとんど有さないかまたは全く有さない１０種類の異なるリガンド候補のプールとの反応の逆重畳された質量スペクトルである。任意の結合相互作用の非存在下で、ＴＳと個々のリガンド候補との間のジスルフィド交換反応の平衡は、改変されていない酵素に向かう。これは、以下の式により概略的に例示される。
【０１６８】
【化１２１】
2004537594.tif 000049
【０１６９】
予想されるように、改変されていない酵素に対応するピークは、そのスペクトルにおいて２つの最も主要なピークのうちの１つである。他の主要なピークは、ＴＳであり、ここで、Ｃｙｓ１４６のチオールがシステアミンで改変されている。この種は、任意の個々のライブラリメンバーについて有意な程度まで形成されないが、このピークは、ライブラリプールの各々のメンバーについての平衡反応の蓄積した効果に起因する。この反応が、チオール含有還元剤（例えば、２−メルカプトエタノール）の存在下で実施される場合、活性部位はシステインはまた、還元剤を用いて改変され得る。システアミンおよび２−メルカプトエタノールが類似の分子量を有するので、これらそれぞれのジスルフィド結合したＴＳ酵素は、この実験において用いられる条件下では区別不可能である。右側の小さいピークは、目立たないライブラリーメンバーに対応する。特に、これらのピークのいずれもあまり有意ではなかった。図２Ａは、いずれのリガンド候補も、標的に対して固有の結合親和性を有さない場合のスペクトルに特徴的である。
【０１７０】
図２Ｂは、ＴＳと１０種類の異なるリガンド候補のプールとの反応の逆重畳された質量スペクトルであり、ここで、これらのリガンド候補のうち１つは、酵素に対する固有の結合親和性を有する。見られ得るように、最も主要なピークは、Ｃｙｓ１４６のチオールがＮ−トシル−Ｄ−プロリン化合物で改変されている、ＴＳに対応するピークである。このピークは、改変されていない酵素およびＣｙｓ１４６のチオールがシステアミンで改変されているＴＳに対応するピークを含む全ての他のピークを小さく見せる。図２Ｂは、質量分析の例であり、ここで、テザーは、所望の部位に対する強力な固有の結合親和性を有する部位を捕捉している。
【０１７１】
還元剤の存在下でテザーが生じる場合、このプロセスは、より熱力学的により活発になり、そして平衡制御される。図３は、この現象の例示であり、そしてＴＳが、漸増濃度の還元剤、２−メルカプトエタノールの存在下で、選択されたＮ−トシル−Ｄ−プロリン化合物を含む同じライブラリプールと反応させられる３つの実験を示す。
【０１７２】
図３Ａは、反応が２−メルカプトエタノールなしで実施された場合の逆重畳された質量スペクトルである。最も主要なピークは、システアミンで改変されたＴＳに対応するピークである。しかし、それにも関らず、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリンに対応するピークは、中程度で、他のリガンド候補を超えて選択される。図３Ｂは、反応が０．２ｍＭの２−メルカプトエタノールの存在下で実施された場合の逆重畳された質量スペクトルである。図３Ａにおけるスペクトルと対照的に、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリンに対応するピークは、最も主要なピークであり、従って、他のリガンド候補より強力に選択される。最後に、図３Ｃは、反応が２０ｍＭの２−メルカプトエタノールの存在下で実施された場合の逆重畳された質量スペクトルである。驚くべきことではないが、このような強力な還元条件下での最も主要なピークは、改変されていない酵素である。それにも関らず、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリンに対応するピークは、ライブラリプール中の他のリガンド候補のピークを超えてなお選択される。
【０１７３】
図３は、標的に対して固有の親和性を有する特定のリガンド候補による標的タンパク質におけるシステイン改変の程度が、一部、還元剤濃度の関数であることを強調表示する。一般的に、標的タンパク質に対するリガンド候補の結合親和性が高くなれば高くなるほど、使用され得る還元剤の濃度はますます高くなり、さらに、強力な選択を得る。結果として、テザー化スクリーンに使用される還元剤の濃度は、結合親和性に対する代用として使用され得、そして結合親和性の下限を設定するために、リガンド候補は、強力に選択されなければならない。
【０１７４】
先に述べたように、テザー化方法は、単一のリガンド候補または複数のリガンド候補を用いて使用され得る。好ましい実施形態において、テザー化方法は、スループットおよび効率を最大化するために、複数のリガンド候補（例えば、５個、２０個、１００個、５００個、１０００個、および＞１０００個でさえ）をスクリーニングするために使用される。
【０１７５】
構造−活性相関（「ＳＡＲ」）は、ＳＡＲが従来のアッセイを使用して開発された方法とほとんど同じ方法で、テザー化実験からの情報を使用して開発され得る。例えば、以下のスキームの左側にＲＣを有するリガンド候補は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＴＳに対して強力に選択されるが、右側にＲＣを有するリガンド候補は、そうではない。
【０１７６】
【化１２２】
2004537594.tif 000050
【０１７７】
約１２００個の化合物のスクリーニングからのデータに基づいて、フェニルスルホンアミドコアおよびプロリン環が必須であることを決定した。例えば、ＴＳは、フェニル環（ここで、このフェニル環は、非置換であり得るか、またはメチル、ｔ−ブチル、およびハロゲンを含むある範囲の基で置換され得る）の周りに大きな可撓性を受け入れるようであるが、その存在は、選択のために必要とされる。同様に、プロリン環は、必須であるようである。なぜなら、フェニルアラニン、フェニルグリシンまたはピロールで置き換えられた化合物は、選択されなかったからである。
【０１７８】
上記に加えて、テザーから選択された化合物が標的に対する結合親和性を有する化合物に対応することを確認するためにさらなる実験が実施された。１つの例示的な例において、テザー化実験を、既知の物質の存在下で実施する。選択されるリガンド候補が標的に対して固有の結合親和性を有する場合、基質による置換に耐性である。対照的に、固有の結合親和性またはシステアミンを欠くリガンド候補は、この基質によって容易に置換される。別の例示的な例は、テザーを含まないアナログについての従来の酵素アッセイである。例えば、リガンドフラグメントのＲＣ部分の親和性は、ミハエリス−メンション動力学を使用して決定された。遊離酸１のＫｉは、１．１±０．２５ｍＭであった。特に、遊離酸は、天然の基質ｄＵＭＰと競合した。従って、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリン１は、ＴＳの弱いが競合性のインヒビターである。
【０１７９】
【化１２３】
2004537594.tif 000051
【０１８０】
別の実施形態において、活性部位に天然に存在するシステイン残基は、セリン（Ｃ１４６Ｓ）に変異され、そして別のシステインが、導入された（Ｌ１４３ＣまたはＨ１４７Ｃ）。Ｃ１４６Ｓ／Ｌ１４３Ｃ変異体を使用するテザー化は、野生型酵素と類似の結果を生じた。特に、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリンアナログは、強力に選択された。対照的に、Ｃ１４６Ｓ／Ｈ１４７Ｃは、Ｎ−トシル−Ｄ−アナログを選択しなかったが、いくつかの他の分子が選択された。これらの結果は、反応性システインを取り囲む局所結合環境およびジスルフィドリンカーの幾何学的束縛における違いを反映していると考えられる。
【０１８１】
Ｘ線結晶学を使用して、ネイティブな酵素およびいくつかの複合体の３次元構造を解き、テザーから得られた情報が、標的に対する生産的結合と関連し得ることを確認した。表１は、結晶学的データおよび精密化パラメーターを詳述する。１つの複合体は、ＴＳに結合したＮ−トシル−Ｄ−プロリンの遊離酸の複合体である（表１の第４のエントリー）。別の複合体は、活性部位システイン（Ｃｙｓ−１４６）にテザー化したＮ−トシル−Ｄ−プロリン誘導体の複合体である（表１の第２のエントリー）。なお別の複合体は、Ｃ１４６Ｓ／Ｌ１４３Ｃ変異体にテザー化したＮ−トシル−Ｄ−プロリン誘導体の複合体である（表１の第３のエントリー）。
【０１８２】
【表１】
2004537594.tif 000052
【０１８３】
重要なことに、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリン部分の位置は、全ての３つの場合において非常に類似する（タンパク質における全てのＣα炭素についての０．１１〜０．５６Åと比較して、０．５５〜１．８８ÅのＲＭＳＤ）。Ｎ−トシル−Ｄ−プロリン置換基は、密接に重なり、一方で、アルキル−ジスルフィドテザーが、異なるシステイン残基からこの部分の上に集中するという事実は、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリン部分が、テザーではなく、結合決定基であるという考えを支持する。
【０１８４】
示され得るように、テザー化は、標的における目的の部位に結合するリガンドを同定し得る強力な方法である。テザー化は、単独でまたは他の医薬品化学方法と組み合わせて使用されて、薬物候補を同定および最適化し得る。
【０１８５】
本発明の１つの局面において、テザー化は、結合決定基（例えば、ＲＣ）を同定するために使用され、次いで、従来の医薬品化学が、同定された結合決定基またはその改変体を含むより高い親和性の化合物を作製するために使用される。１つの実施形態において、テザー化は、結合決定基を同定するために、そして同定された結合決定基の改変体を含む化合物が高い親和性で標的に結合するか否かを評価するための両方で使用される。言い換えると、テザー化は、機能的アッセイが、利用可能でもなく、人為産物に感受性でもない、従来の結合実験に対する代替として使用され得る。このアプローチは、図４に概略的に示される。示され得るように、テザー化は、結合決定基ＲＤを同定するために使用される。一旦、このような結合決定基が同定されると、従来の医薬品化学アプローチが改変ライブラリーにおいてＲＤの改変体を合成するために使用される。リガンド候補の改変ライブラリーは、アイソスターおよびそのホモログのようなＲＤの改変体を含む。改変体ライブラリーはまた、ＲＤまたはその改変体、ならびに隣接結合領域を利用し得る他の結合決定基を含む「拡張」化合物を含み得る。図４は、元の結合決定基ＲＫがＲＫ’に改変され、そして選択された化合物が、第２の結合決定基ＲＬを含む、改変ライブラリーからの選択された化合物を図示する。
【０１８６】
図４に概説されるアプローチの例示は、以下の通りである。ここで、選択されたＮ−トシル−Ｄ−プロリンの誘導体化合物が作製され、そしてテザーを使用する一連のリガンド候補として試験された。ＴＳに結合したＮ−トシル−Ｄ−プロリンの結晶構造に基づいて、フェニル環から離れたメチル基は、誘導体化点としての使用に有望な位置であった。６つの異なるリンカー長を有する８８個の誘導体が合成され、そして選択されたリガンド候補のテザー化されていないバージョンの阻害定数を決定した。最も良い化合物のうちの２つは、以下であった：
【０１８７】
【化１２４】
2004537594.tif 000053
【０１８８】
化合物２のＫｉは、約５５μＭであることが決定され、そして化合物３のＫｉは、約４０μＭであることが決定された。
【０１８９】
本発明の別の局面において、２つの結合決定基（これは後に一緒に連結される）を同定するための方法が提供される。一般的に、この方法は、以下：
ａ）標的タンパク質に結合する第１化合物を同定する、工程；
ｂ）標的タンパク質に結合する第２化合物を同定する、工程；および
ｃ）標的タンパク質に結合する結合体分子を形成するために、リンカー要素を介して、第１化合物および第２化合物を連結する工程、
を包含する。好ましい実施形態において、結合体分子は、第１化合物のみまたは第２化合物のみのいずれより、高い結合親和性で、標的タンパク質に結合する。
【０１９０】
１つの実施形態において、第１化合物は、式ＲＫＳＳＲ”の化合物であり、そして第２化合物は、式ＲＬＳＳＲ”（ここで、Ｒ”は、先に記載された通りであり、そしてＲＫおよびＲＬは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２０非置換脂肪族、Ｃ１〜Ｃ２０置換脂肪族、非置換アリール、または置換アリールである）の化合物であり、そして第１化合物および第２化合物は、ジスルフィド結合を介して標的タンパク質に結合する。図５は、この方法の概略的図示であり、ここで、２つの別々のテザー実験を使用して、結合決定基ＲＫおよびＲＬを同定し、これらのＲＫおよびＲＬは、続いて、一緒に連結されて、標的タンパク質に結合する結合体分子を形成する。別の実施形態において、結合決定基ＲＫおよびＲＬを同定するためのテザー実験は、同時に行われる。このようにして、２つの同定された結合決定基が、非重複部位において標的タンパク質に結合することが確実にされる。
【０１９１】
別の実施形態において、第１化合物は、テザーを使用して同定され、そして第２化合物は、非テザー化方法をによって同定される。１つの実施形態において、非テザー化方法は、合理的な薬物設計および従来の医薬品化学から構成された。ＴＳに結合されたＮ−トシル−Ｄ−プロリンの結晶構造は、トシル基が、メチレンテトラヒドロホレート（ＴＳ酵素に対する天然の補因子）のベンズアミド部分とおよそ同じ位置および配向であることを明らかにした。結果として、メチレンテトラヒドロホレートのグルタメート部分は、化合物１上に移植された。表２は、選択された数のこれらの化合物を示す。
【０１９２】
【表２】
2004537594.tif 000054
【０１９３】
プロリンのＬ−エナンチオマー（化合物４）よりもＤ−エナンチオマー（化合物５）に対して明瞭に好ましく、そしてグルタメート残基のα−カルボキシレートが、重要である。なぜなら、そのグルタメート残基のα−カルボキシレートを除去する（化合物１２）かまたは第１級アミド（化合物１０）に変えることは、結合親和性における有意な減少と関連するからである。
【０１９４】
本発明の別の局面において、テザー化方法における改変は、化合物を作製および最適化することに使用するために提供される。この方法は、以下：
ａ）目的の部位または目的の部位の近くに反応性求核剤を有する標的を提供する、工程；および
ｂ）標的をエクステンダーと接触させ、それによって、標的−エクステンダー複合体を形成し、ここで、このエクステンダーが、共有結合を形成するために標的において求核剤と反応する第１官能基およびジスルフィド結合を形成し得る第２官能基を含む、工程；
ｃ）この標的−エクステンダー複合体を、ジスルフィド結合を形成し得るリガンド候補と接触させる、工程；
ｄ）標的−エクステンダー複合体とリガンド候補との間でジスルフィド結合を形成し、それによって、標的−エクステンダー−リガンド結合体を形成する、工程；および
ｅ）標的−エクステンダー−リガンド結合体に存在するリガンド候補を同定する工程、
を包含する。必要に応じて、標的は、還元剤の存在下でリガンド候補と接触される。
【０１９５】
適切な還元剤の例示的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定しない：システイン、システアミン、ジチオトレイトール、ジチオエリスリトール、グルタチオン、２−メルカプトエタノール、３−メルカプトプロピオン酸（３−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ホスフィン（例えば、トリス−（２−カルボキシエチル−ホスフィン）（「ＴＣＥＰ」）、または水素化ホウ素ナトリウム。１つの実施形態において、還元剤は、２−メルカプトエタノールである。別の実施形態において、還元剤は、システアミンである。別の実施形態において、還元剤は、グルタチオンである。別の実施形態において、還元剤は、システインである。
【０１９６】
１つの実施形態において、標的は、−ＳＨを、反応性求核剤として含み、そしてエクステンダーは、標的上の反応性求核剤と共有結合を形成し得る第１官能基、およびジスルフィド結合を形成し得る第２官能基を含む。別の実施形態において、標的上の反応性求核剤は、天然に存在するタンパク質配列の一部であるシステイン由来の天然に存在する−ＳＨである。別の実施形態において、標的上の反応性求核剤は、天然に存在するアミノ酸をシステインに変異させるために変異誘発を使用した、操作された−ＳＨ基である。
【０１９７】
１つの実施形態において、エクステンダーの第１官能基および第２官能基は、それぞれ独立して、−ＳＨまたはマスクされた−ＳＨである。マスクされたチオールの例示的な例は、式−ＳＳＲ”のジスルフィドであり、ここで、Ｒ”は、先に記載された通りである。この実施形態において、標的とエクステンダーとの間に形成される共有結合は、ジスルフィド結合であり、従って、可逆的な共有結合である。この方法の１つの改変において、標的を、エクステンダーと接触させ、その後、標的−エクステンダー複合体を１つ以上のリガンド候補と接触させる。別の改変において、標的を、エクステンダーおよび１つ以上のリガンド候補を含むプールと接触させる。
【０１９８】
別の実施形態において、第１の官能基は、標的を変性しない条件下で標的の反応性求核剤と不可逆な共有結合を形成し得る基であり、第２官能基は、−ＳＨまたはマスクされた−ＳＨである。１つの実施形態において、第１官能基は、ＳＮ２様付加を起こし得る基である。このようなエクステンダーの例示的な例は、（ｉ）α−ハロ酸、例えば、
【０１９９】
【化１２５】
2004537594.tif 000055
【０２００】
（ｉｉ）フルオロホスホネート、例えば、
【０２０１】
【化１２６】
2004537594.tif 000056
【０２０２】
（ｉｉｉ）エポキシド、例えば、
【０２０３】
【化１２７】
2004537594.tif 000057
【０２０４】
（ｉｖ）アジリジン、例えば、
【０２０５】
【化１２８】
2004537594.tif 000058
【０２０６】
（ｖ）チイラン、例えば、
【０２０７】
【化１２９】
2004537594.tif 000059
【０２０８】
（ｖｉ）ハロメチルケトン／アミド、例えば、
【０２０９】
【化１３０】
2004537594.tif 000060
【０２１０】
が挙げられ、ここで、Ｒは、非置換Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、置換Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族、非置換アリール、および置換アリールであり；Ｒ’は、Ｈ、−ＳＲ”（ここで、Ｒ”は、先に規定された通りである）であり；そしてＸは、脱離基である。例示的な例としては、ハロゲン、Ｎ２、ＯＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ａｒ２、−ＮＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−ＳＲおよびビニルスルホンが挙げられる。
【０２１１】
別の実施形態において、第１官能基は、ＳＮアリール様付加を起こし得る基である。適切な基の例示的な例としては、７−ハロ−２，１，３−ベンゾベンゾオキサジアザロール（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚａｏｌｅ）、およびオルト／パラニトロ置換ハロベンゼン、例えば、
【０２１２】
【化１３１】
2004537594.tif 000061
【０２１３】
が挙げられ、ここで、Ｒ’およびＸは、先に規定された通りである。
【０２１４】
別の実施形態において、第１官能基は、マイケル型付加を起こし得る基である。適切な基の例示的な例としては、電子求引系（例えば、カルボニル、イミン、キニン（ｑｕｉｎｉｎｅ）、ＣＮ、ＮＯ２、および−Ｓ（＝Ｏ）−）に隣接する２重結合または３重結合を含む任意の部分を含む。このようなエクステンダーの例示的な例としては、
【０２１５】
【化１３２】
2004537594.tif 000062
【０２１６】
が挙げられ、ここで、Ｒ’は、先に規定された通りである。
【０２１７】
図６は、エクステンダーを使用するテザー化方法の１つの実施形態を示す。示されるように、反応性求核剤−ＳＨを含む標的は、反応性求核剤と共有結合を形成し得る第１官能基Ｘ、およびジスルフィド結合を形成し得る第２官能基−ＳＲ”（ここで、Ｒ”は、上記に規定されたＲ”と同じである）を含むエクステンダーと接触される。テザー−エクステンダー複合体が形成され、これは、次いで、複数のリガンド候補と接触される。エクステンダーは、１つの結合決定基（円）を提供し、そしてリガンド候補は、第２結合決定基（四角）を提供し、そして得られる結合決定基は、一緒に連結されて、結合体化合物を形成する。
【０２１８】
エクステンダーを使用するテザー化方法をさらに例示するために、この方法は、抗アポトーシス標的カスパーゼ−３（システイン  アスパルチル  プロテアーゼファミリーのメンバー）に適用された。現在、約１ダースの公知のカスパーゼファミリーのメンバーが存在し、これらの多くが、アポトーシスカスケードの開始または伝播に関与する。カスパーゼは、過剰なまたは異常なレベルのプログラムされた細胞死を含む種々の治療的表示（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）（例えば、発作、外傷性脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、心血管疾患、肝不全、および敗血症）に対する潜在的な薬物標的である。さらに、カスパーゼ−３は、活性部位に天然に存在するシステイン残基を含み、そして機能的および結晶学的の両方でよく特徴付けられている。
【０２１９】
カスパーゼ−３活性部位における使用に適するエクステンダーは、小さなアスパルチルベースアリールアシルオキシメチルケトンが、活性部位システインと不可逆的に反応することが公知であるという事実を使用して設計された。カスパーゼ−３または他のチオールプロテアーゼとともに使用するための適したエクステンダーの２つの例示的な例としては、化合物１３および１４が挙げられる。
【０２２０】
【化１３３】
2004537594.tif 000063
【０２２１】
示され得るように、化合物１３および１４は、結合決定基としてアスパラギン酸部分を含む。特に、アスパラギン酸部分のカルボニルはまた、活性部位システインのチオールと共有結合を形成する第１の官能基（アリールアシルオキシメチルケトン部分）の一部である。エクステンダー１３および１４はまた、第２官能基（適切なときにマスクを取られ得るチオエステルの形態のマスク化−ＳＨ）を含む。例えば、チオエステルは、標的−エクステンダー複合体をヒドロキシルアミンで処理することによって、遊離チオールに変換され得る。
【０２２２】
両方のエクステンダーが、活性部位システインにおいて選択的に改変されたカスパーゼ−３に示され、そして以下の標的−エクステンダー複合体を作製するためにヒドロキシルアミンで処理される：
【０２２３】
【化１３４】
2004537594.tif 000064
【０２２４】
標的−エクステンダー複合体１３’および１４’は、それぞれ、約１０，０００個のリガンド候補のライブラリーに対するテザー化方法において使用された。標的−エクステンダー複合体１３’を使用する、選択されたリガンド−候補の例示的な例は、以下である：
【０２２５】
【化１３５】
2004537594.tif 000065
【０２２６】
標的−エクステンダー複合体１４’を使用する、選択されたリガンド候補の例示的な例は、以下である：
【０２２７】
【化１３６】
2004537594.tif 000066
【０２２８】
特に、リガンド候補１５は、標的エクステンダー複合体１４’によって選択されず、そしてリガンド候補１６は、標的−エクステンダー複合体１３’によって選択されなかった。選択された化合物のうち、構造−活性相関も明らかであった。例えば、リガンド候補１７、
【０２２９】
【化１３７】
2004537594.tif 000067
【０２３０】
（ヒドロキシル基を欠くことを除いて、リガンド候補１５と同一である）は、標的−エクステンダー複合体１３’または１４’のいずれによっても選択されなかった。
【０２３１】
エクステンダーおよび選択されたリガンド候補が標的にどのように結合するかを評価するために、標的−エクステンダーリガンド結合体の２つの構造が決定された。第１の構造は、標的−エクステンダー複合体１３’がリガンド候補１５と接触された場合に形成される結合体の構造であった。第２の構造は、標的−エクステンダー複合体１４’がリガンド候補１６と接触された場合に形成される結合体の構造であった。表３は、これらの構造についての選択された結晶学的データを要約する。
【０２３２】
【表３】
2004537594.tif 000068
【０２３３】
特に、両方のエクステンダーのアスパラギン酸部分は、公知のテトラペプチド基質中で、アスパルチル残基と重なった。リガンド候補１５の結合決定基に関して、サリチレートスルホンアミドは、４つの水素結合を含むタンパク質と多くの接触をなす。サリチレート部分は、カスパーゼ−３中のアスパラギン酸を優先的に認識する酵素のＰ４ポケットを占める。リガンド候補１６の結合決定基に関して、スルホンは、いくらかの、サリチレートと同じ接触をなす。
【０２３４】
エクステンダーおよびリガンド候補からの結合決定基が、カスパーゼ−３の活性部位と生産的な接触をなしていると仮定して、ジスルフィドがより安定な連結で置換された化合物を設計した。さらに、結合決定基のＳＡＲを探査するために誘導体を作製した。エクステンダー１３およびリガンド候補１５を含む結合体に関して、標的−エクステンダーリガンド結合体は、以下を含む：
【０２３５】
【化１３８】
2004537594.tif 000069
【０２３６】
この結合体から、あるクラスの強力なカスパーゼ−３インヒビターは、以下の部分を含んで、作製された：
【０２３７】
【化１３９】
2004537594.tif 000070
【０２３８】
最適化およびＳＡＲの両方のための結合体に基づいて作製された化合物の４つの例示的な例を、表４に開示する。
【０２３９】
【表４】
2004537594.tif 000071
【０２４０】
示され得るように、２つの硫黄原子が２つのメチレン単位で置き換えられ、そしてアリールアシルオキシメチルケトン（第１官能基）が単純なアルデヒドに置き換えられて、化合物１８（２．８μＭのＫｉを有するカスパーゼ−３の強力なインヒビター）を生じる保存的なアプローチを行った。化合物１９を得るためのヒドロキシル基の除去は、５の因子で親和性を減少させ、これは、ＳＡＲがテザースクリーンにおいて観察されたことを確認する。化合物２０を得るためのヒドロキシル基および酸部分両方の除去は、結合親和性をまったく除去した。モデリング研究は、メチレンリンカーを剛性なアミノベンジル部分に置き換えることは、アスパルチル基とサリチレートとの間の距離を効率的に架橋し、一方で、リンカーのエントロピーのコストを減少させることを示唆した。実際に、示され得るように、化合物２１は、化合物１８より１０倍を越えてより良いＫｉを有する。
【０２４１】
同様に、新規なクラスのカスパーゼ−３インヒビターは、エクステンダー１４およびリガンド候補１６を含む標的−エクステンダーリガンド結合体、
【０２４２】
【化１４０】
2004537594.tif 000072
【０２４３】
から得られた。
【０２４４】
１つの実施形態において、化合物は、以下の部分
【０２４５】
【化１４１】
2004537594.tif 000073
【０２４６】
を含む。
【０２４７】
別の実施形態において、化合物は、以下の構造：
【０２４８】
【化１４２】
2004537594.tif 000074
【０２４９】
の化合物であり、ここで、Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、Ｒ１２は、非置換アリールまたは置換アリールである。別の実施形態において、Ｒ１２は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。このクラスの化合物の例示的な例は、０．３３μＭのＫｉを有する化合物２２である。
【０２５０】
本発明のサリチレートスルホンアミド含有化合物は、特に注目すべきである。適切なＰ４結合フラグメントとしてのサリチレートスルホンアミドの同定は、従来の医薬品化学を使用して、生じなかった。例として化合物２１を使用して、化合物２１のサリチレートスルホンアミドの無いバージョンは、約２８μＭのＫｉでカスパーゼ−３を阻害する。このフラグメントへのサリチレートスルホンアミドの付加は、結合を約２００倍改善し、そして約０．１６μＭのＫｉを有する化合物２１を生じる。対照的に、開始点として化合物Ｉのようなカスパーゼ−３のＰ１−Ｐ３部位に結合する公知のトリペプチドを使用する場合、結合親和性は、減少する。
【０２５１】
【化１４３】
2004537594.tif 000075
【０２５２】
示され得るように、化合物Ｉは、０．０５１μＭのＫｉを有し、そしてこの化合物に対するサリチレートスルホンアミドの添加は、結合親和性における約３００倍の減少を示す化合物ＩＩを生じる。この劇的な減少のため、トリペプチドと結合するＰ４を探索することは、適切なＰ４結合フラグメントとして、サリチレートスルホンアミドの同定を生じない。さらに、Ｐ４への結合に利用し得るこのフラグメントを有する化合物は、強力なインヒビターである。結果として、この例は、従来の方法を使用して見出され得ない重要なフラグメントを同定するためのテザーのパワーを強調する。カスパーゼ−３の場合に示されるように、これらのフラグメントは、目的の標的の強力なアンタゴニストまたはアゴニストを形成するために一緒に連結され得る。
【０２５３】
テザーのパワーの別の例示は、タンパク質−タンパク質相互作用の低分子モジュレーター（例えば、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）を含む低分子モジュレーター）を同定および／または最適化するためのテザーの使用である。酵素において代表的に見出される十分に規定された結合ポケットとは異なり、タンパク質−タンパク質相互作用は、大きなアモルファス表面積にわたって存在し、そして一般的に、ハイスループットスクリーニングアッセイを行いにくい。
【０２５４】
ＩＬ−２は、活性化Ｔヘルパーリンパ球の増殖において優勢な役割を有するサイトカインである。有糸分裂的な刺激または抗原提示細胞上の抗原とＴ細胞レセプターの複合体／ＭＨＣ複合体の相互作用は、活性化Ｔ細胞によるＩＬ−２の合成および分泌を引き起こし、続いて、抗原特異的細胞のクローナル増殖を引き起こす。これらの効果は、オートクライン効果として公知である。さらに、ＩＬ−２は、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖および活性に対してパラクリン効果を有し得る。これらの結果は、Ｔ細胞表面上のＩＬ−２とそのレセプターの相互作用によって開始される。ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒ相互作用の破壊は、免疫機能を抑制し得、これは、多くの臨床的表示（対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、および自己免疫障害（例えば、乾癬、ブドウ膜炎、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症）を含む）を有する。
【０２５５】
種々の方法が、３μＭ（ＩＣ５０）のリード化合物２３
【０２５６】
【化１４４】
2004537594.tif 000076
【０２５７】
を発見するために使用され、これは、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒα相互作用を阻害する。さらなる最適化のための従来の方法は、失敗した。結果として、テザーを使用した。化合物２３の誘導体に結合したＩＬ−２のＸ線構造は、さらなる親和性を提供し得る潜在的な疎水性ポケットを明らかにし、テザー実験は、ＩＬ−２、Ｙ３１ＣおよびＬ７２Ｃの２つのシステインの変異（これらは、この部位を探索するためになされた）を使用して実行された。
【０２５８】
これらのテザー化（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）実験により、以下を含む隣接疎水性ポケットに結合するいくつかのフラグメントを同定した：
【０２５９】
【化１４５】
2004537594.tif 000077
【０２６０】
次いで、これらの同定した結合決定基を、化合物２３に結合して、改善された結合親和性を有する化合物を得た。最良の化合物は、化合物２４であり、この化合物２４の構造を以下に示す：
【０２６１】
【化１４６】
2004537594.tif 000078
【０２６２】
この化合物２４は、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒα相互作用を阻害し、６５ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物２３の４５倍以上の改善を有した。この例は、テザー化をどのように使用して、従来的にハイスループットスクリーニングしにくい標的に対して化合物を同定／最適化し得るかを強調する
図２において見られ得るように、標的に結合した化合物は、質量分析法（「ＭＳ」）によって容易に検出および同定され得る。ＭＳは、質量  対  電荷比（ｍ／ｚ）に基づいて分子を検出し、そしてそのサイズに基づいて分子を分離し得る（Ｙａｔｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．１６：５−８［２０００］で総説される）。標的−化合物結合体は、ＭＳにおいて直接的に検出され得るか、またはこの標的−化合物結合体は、検出の前にフラグメント化され得る。あるいは、この化合物は、質量分析計内で遊離し、続いて同定され得る。さらに、ＭＳは、単独でか、または標的に共有結合した化合物を検出または同定するための他の手段と組み合わせて、使用され得る。質量分析法技術のさらなる説明としては、ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄおよびＳｉｕｚｄａｋ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：７０７−７１５［１９９６］；Ｃｈｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：７８２７−７８３５［１９９６］；Ｓｉｕｄｚａｋ，Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１２９０−１１２９７［１９９４］；Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅら，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６８：５９９Ｒ−６５１Ｒ［１９９６］；Ｗｕら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：６５３−６５７［１９９７］；およびＬｏｏら，Ａｍ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：３１９−３２５［１９９６］が挙げられる。
【０２６３】
あるいは、この標的−化合物結合体は、他の手段を使用して同定され得る。例えば、当業者は、種々のクロマトグラフィー技術（例えば、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど）を使用して、反応混合物の成分を分離し、共有結合した分子を同定する能力を増大し得る。このようなクロマトグラフィー技術は、質量分析法と組み合わせて用いられ得るか、または質量分析法とは別個であり得る。当業者はまた、標識プローブ（蛍光標識、放射性標識または他の標識）を遊離化合物に結合して、上記の技術のいずれかを使用する同定を容易にし得る。さらに別の実施形態において、新たな結合の形成により、標識プローブが遊離し、これが続いてモニタリングされ得る。簡単な機能アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡまたは酵素的アッセイ）もまた、このアッセイが測定するのに必須の領域で結合が生じる場合に結合を検出するために、使用され得る。標的分子に結合した有機化合物を同定するための用途を見出し得る他の技術としては、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ）、キャピラリー電気泳動、Ｘ線結晶学などが挙げられ、これら全ては、当業者に周知である。
【０２６４】
本明細書中で記載される方法は、薬物リードを生成し、そして互いに接近した部位で、標的に弱く結合するか、または中程度の結合親和性で結合する１つ以上のフラグメントの同定、および互いに共有結合した同定されたフラグメント（モノフォア（ｍｏｎｏｐｈｏｒｅ））を含むジアフォア（ｄｉａｐｈｏｒｅ）またはより大きい分子の合成を可能にして、より高い親和性の化合物を生成するための、強力な技術を提供する。これらのモノフォア、ジアフォアまたは類似のさらなるリガンド化合物を含む多量体化合物は、合理的な薬物設計における価値のある手段であり、これらは、医薬品化学アプローチおよび構造援助設計を使用して、さらに改変および最適化され得る。
【０２６５】
明らかに、本発明に従って同定されるモノフォアまたはマルチフォア、ならびにこれらから改変された薬物リードおよびこれらから設計される薬物は、例えば、インビトロおよびインビボの種々の生物学的プロセス（これは２分子の部位特異的相互作用を必要とするかまたはこれに依存する）を調節するために、使用され得る。ポリヌクレオチドに結合部する分子は、例えば、活性化に必要な因子の標的遺伝子へのアクセスをブロックすることによって遺伝子活性化を阻害または防止するため、あるいは二重鎖ＤＮＡを安定化するかまたは転写機構を妨害することによって転写を抑制するために、使用され得る。
【０２６６】
（等価物）
以下の代表的な実施例は、本発明の例示を助けることを意図し、本発明の範囲を制限することを意図することもないし、これらの実施例が本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでもない。実際に、本発明の種々の改変およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書中に示されそして記載される実施形態に加えて、本明細書の全内容（以下の実施例を含む）ならびに本明細書中で引用される科学文献および特許文献に対する参照から当業者に明らかになる。これらの引用された参考文献の内容は、当該分野の状態の例示を助けるために、本明細書中で参考として援用されることがさらに理解されるべきである。
【０２６７】
以下の実施例は、重要なさらなる情報、例示および指針を含み、これらは、種々の実施形態およびその等価物での本発明の実施に適合され得る。
【０２６８】
（例示）
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例示する実施例によってさらに理解され得る。しかし、これらの実施例は、本発明を限定しないことが理解される。現在公知かまたはさらに開発された本発明の改変物は、本明細書中で記載され、上記で特許請求されるような本発明の範囲内に含まれると解釈される。
【０２６９】
（１）合成ストラテジーの概要）
上記で一般的に記載されるように、例示的な化合物および化合物のライグラフィーを、適切なアミン、カルボン酸、スルホニルクロリドなどの構築ブロックを適切なリンカーを用いてカップリングすることによって、合成する。例示的なリンカー、ならびに例示的化合物および化合物のライブラリーの合成は、以下でさらに詳細に記載される。
【０２７０】
（Ａ．例示的なリンカーの合成）
（１．アミンリンカー）
【０２７１】
【化１４７】
2004537594.tif 000079
【０２７２】
シスタミンジヒドロクロリド（１００ｇ、４４４ｍｍｏｌ）に、５ＮのＮａＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁液を、透明な溶液が生成するまで撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ（６×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせたＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、６４．５ｇの所望の遊離塩基を得た（９５％）。
【０２７３】
この遊離塩基（４２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．５当量、２１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を、一晩撹拌し、次いで、油状物になるまで濃縮し、１ＭのＮａＨＳＯ４（５００ｍＬ）に溶解し、そして酢酸エチルで洗浄した。水層を氷浴中で冷却し、５ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、そして得られた溶液を、直ちにＤＣＭで洗浄した。このＤＣＭ層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１１．４ｇの所望のモノ−Ｂｏｃシスタミンを得た（２１％）。
【０２７４】
（２．カルボキシレートリンカー）
【０２７５】
【化１４８】
2004537594.tif 000080
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）カルバメート（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、３−メルカプトプロピオン酸（６ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、７０℃で４８時間加熱した。この溶液を冷却し、そして得られた鑞状の固体を、クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、そして５％のＮａＨＣＯ３水溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、１ＮのＨＣｌを用いて慎重にリトマス紙で酸性化し、そしてＣＨＣｌ３（４×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、シリカゲル（９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、１．８ｇの無色の油状物を得た（１２％）。
【０２７７】
（３．アルコキシアミンリンカーの合成）
【０２７８】
【化１４９】
2004537594.tif 000081
【０２７９】
１当量のＢ−メルカプトエタノールをＡｃＯＨに溶解する。１当量のトリチルアルコールを添加し、そして溶解するまで加熱する。１当量のＢＦ３ＥＴ２Ｏを添加する。１０分後、この反応をＨ２Ｏでクエンチする。減圧下で濃縮する。ジクロロメタンで希釈し、そして３ＮのＮａＯＨで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターにかけ、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する。
【０２８０】
【化１５０】
2004537594.tif 000082
【０２８１】
Ｎ２下で、２当量のＰＰｈ３および２当量のＮ−ヒドロキシフタルアミドを合わせ、そしてＴＨＦに溶解する。氷／ＮａＣｌ／イソプロパノール上で、−１０℃まで冷却する。２当量のジエチルアゾジカルボキシレートを、シリンジで、１分間かけて添加する。溶液は、暗色に変わる。１分待つ。トリチル保護したＢ−メルカプトエタノールを、ＴＨＦ溶液として添加する。次いで、２時間反応させ、室温までゆっくりと加温する。溶媒を除去する。最小量のＥｔＯＡｃに溶解する。濾過によって、ｐｐｔを除去する。溶媒を除去する。そしてクロマトグラフィー（勾配：７：１から次いで３：１に下がるヘキサン／酢酸エチル）にかける。
【０２８２】
【化１５１】
2004537594.tif 000083
【０２８３】
フタルイミドをＴＨＦに溶解する。過剰のヒドラジン（無水、ＴＨＦ中）を添加する。ｐｐｔが、１５分以内に形成する。さらに３０〜４０分間撹拌する。２倍容量の７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを添加する。ガラスウールを通して濾過する。ロータリーエバポレーターにかける。最小量の酢酸エチルに溶解する。７：１を添加し、そして再び濾過する。溶媒を除去し、そして減圧下で乾燥させる。
【０２８４】
【化１５２】
2004537594.tif 000084
【０２８５】
Ｎ２下で、アルコキシアミンをＴＨＦに溶解する。１．５当量のピリジンをシリンジで添加する。クロロギ酸９−フルオレニルメチルのＴＨＦ溶液を添加する。添加の間、ｐｐｔを還流する。２０分間撹拌する。エーテル（ＴＨＦ総容量の２倍）を添加する。１０％のクエン酸で２回洗浄する。ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去し、そして減圧下で乾燥させる。
【０２８６】
【化１５３】
2004537594.tif 000085
【０２８７】
トリチルチオールをＤＣＭに溶解する。トリエチルシランを添加し、次いで、ＴＦＡを添加し、そしてＴＬＣでモニタリングする。溶媒を完全に除去し、次いで、ＤＣＭと共に３回同時エバポレートする。
【０２８８】
【化１５４】
2004537594.tif 000086
【０２８９】
チオールをＤＣＭに溶解する。１当量の活性化ジスルフィドを添加する。３０分間撹拌する。ＴＬＣ（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。クロマトグラフィー（４：１→２：１→１：１）。
【０２９０】
【化１５５】
2004537594.tif 000087
【０２９１】
Ｆｍｏｃ保護アルコキシアミンをＴＨＦに溶解する。ピペリジン（１００μｌで４０ｍｇ）を添加する。５〜１５分間撹拌する。溶媒を除去し、次いで、ヘキサンで粉砕し、副生成物のフルベンを除去する。減圧下で乾燥し、そして生成物を、メタノール中１００ｍＭのストックとして貯蔵する。さらに詳細なプロトコールおよびＮＭＲについては、ノート２３および４１を参照のこと。
【０２９２】
（４．ブロモアセトアミドリンカーの合成）
【０２９３】
【化１５６】
2004537594.tif 000088
【０２９４】
１当量のブロモ酢酸を少量のエーテルに溶解する。氷上で冷却する。１当量のクロロギ酸イソブチルおよび１当量のＮ−メチルモルホリンを添加する。Ｎ−メチルモルホリンＨＣｌ沈殿物を、フラスコに濾過することによって除去し、０℃まで冷却し、そしてエーテルで洗浄する。１当量のモノ−Ｂｏｃ保護シスタミンを、ＤＣＭ中１Ｍの溶液として添加する。ＴＬＣにより反応をモニタリングし、完全に溶媒を除去した時点で、２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかける。
【０２９５】
（５．ＭＴＳＰＡの合成）
ナトリウムメタンスルフィネート（工業等級８５％）（Ａｌｄｒｉｃ  ４３，３０６−３、１０ｇで５０ドル）
【０２９６】
【化１５７】
2004537594.tif 000089
【０２９７】
硫黄（粉末）Ａｌｄｒｉｃｈ４１，４９８−０  ５０ｇで２６ドル
２ｇのナトリウムメタンスルフィネート（ＭＷ  １０２，８５％の純度に基づいて１７ｍｍｏｌ）、
０．５５ｇ  硫黄  （ＭＷ  ３２、１７ｍｍｏｌ）（ＪＯＣ  ５３  １９８８  ｐ．４０１）
ナトリウムメタンスルフィネートおよび硫黄を、６０ｍＬのメタノール（試薬等級）中で合わせ、そして加熱還流する。１時間還流すると、硫黄が溶解して、濁った溶液が生じる。室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する。メタノールを減圧下で除去し、そして約５０ｍＬの熱ＥｔＯＨから再結晶する。再結晶について、Ｃｅｌｉｔｅを通す熱時濾過により除去されるべきいくらかの不溶性物質が残る。第１の画分および第２の画分（可能なら）から約１．４ｇ（６０％）を単離する。１Ｈ  ＮＭＲ：３．３６ｐｐｍで１重線（Ｄ２０）。内部基準を使用して、全ての臭化ナトリウムが除去されたことを確認する。
【０２９８】
【化１５８】
2004537594.tif 000090
【０２９９】
３−ブロモプロピルアミンヒドロクロリド  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂ７，９８０−３  １００ｇで８６ドル
２．８ｇ  ＭＴＳ−Ｎａ  （ＭＷ  １３４、２１ｍｍｏｌ）
４．６ｇ  ブロモプロピルアミン−ＨＢｒ  （ＭＷ  ２１９、２１ｍｍｏｌ）
試薬を、４０ｍＬのＥｔＯＨ中で合わせ、６時間加熱還流する（これは、おそらく６時間で完了するはずである）。冷却し、濾過して、ＮａＢｒを除去し、冷ＥｔＯＨで洗浄する（注：生成物は、臭化ナトリウムと共に結晶化する可能性がある）。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨから再結晶する。約６０％を単離する（最適ではない）。
【０３００】
（６．チオプロピルアミンリンカーの合成）
Ｎ−Ｂｏｃアミノエタンチオール  Ｆｌｕｋａ  １５３０３
【０３０１】
【化１５９】
2004537594.tif 000091
【０３０２】
０．５ｇ  ＭＴＳＰＡ−ＨＢｒ  （ＭＷ  ２５０、２ｍｍｏｌ）
０．３５ｇ  ＮＢｏｃアミノエタンチオール（ＭＷ  １７７、２ｍｍｏｌ）
０．４ｍＬ  ＤＩＥＡ（ＭＷ  １２９、２．２ｍｍｏｌ）
５０ｍＬ  ＤＣＭ
ＭＴＳＰＡを、０．４ｍＬのＤＩＥＡを含む４０ｍＬのＤＣＭに溶解する（超音波処理によりゆっくりと溶解する。わずかに不溶性の懸濁物は、前の工程からの微量のＮａＢｒであり得る）。Ｎ−Ｂｏｃアミノエタンチオールを１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、そしてＭＴＳＰＡの撹拌溶液に５分間かけて滴下する。１０分後にＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ（数滴のＴＥＡを含む））でチェックし、単一のスポット（ＲＦ  ０．３、わずかなＵＶ活性および強いニンヒドリン反応を有する）を確認する。
【０３０３】
反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過して、不溶性物質を除去する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を５ｍＬの１Ｍ  ＮａＨＳＯ４に溶解する。１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回洗浄し、次いで、水性部分を氷上で冷却し、そして５ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを１１まで上げる。１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、有機物を１０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、そして減圧下で乾燥し、収率約８５％で無色の油状物を単離する。
【０３０４】
（Ｂ．例示的なクラスの化合物および化合物ライブラリーの合成の一般的な説明）
（１．カルボン酸誘導モノフォア）
【０３０５】
【化１６０】
2004537594.tif 000092
【０３０６】
酸誘導ジスルフィドライブラリの合成：ＤＭＦ中のＤＩＣを使用して、２６０μＭｏｌの５９４のカルボン酸を、１３０μＭｏｌ当量の４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾフェノン（ポリスチレン担持）と同時にアシル化した。室温で４時間後、この樹脂を、ＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（３×）およびＴＨＦ（１×）でリンスして、未結合の酸およびＤＩＣを除去した。ＴＨＦ中の６６μＭｏｌのモノ−ｂｏｃ保護シスタミンを用いて、酸をアミド形成によって樹脂から切断した。室温で１２時間の反応後、溶媒をエバポレートし、そしてＤＣＭ中８０％のＴＦＡを使用して、各ジスルフィドの未結合の半分からｂｏｃ基を除去した。５３０（８９％）酸誘導ジスルフィドが、ＬＣＭＳにより、Ｑ．Ｃ．にパスした。
【０３０７】
（２．イソシアネート誘導モノフォアおよびチオイソシアネート誘導モノフォア）
【０３０８】
【化１６１】
2004537594.tif 000093
【０３０９】
１０μＭｏｌの６４のイソシアネートおよび１２０のイソチオシアネートを、ＴＨＦ中の１０．５μＭｏｌのモノ−ｂｏｃ保護シスタミンを用いて、同時に結合した。室温で１２時間の反応後、溶媒をエバポレートし、そしてＤＣＭ中５０％のＴＦＡを使用して、各ジスルフィドの未結合の半分から、ｂｏｃ基を除去した。５８（９１％）のイソシアネート誘導ジスルフィドおよび９４（７８％）のイソチオシアネート誘導ジスルフィドが、ＬＣＭＳにより、Ｑ．Ｃ．にパスした。
【０３１０】
（３．スルホニルクロリド誘導モノフォア）
【０３１１】
【化１６２】
2004537594.tif 000094
【０３１２】
１０μＭｏｌの６６のスルホニルクロリドを、１５ｍｇのポリ（４−ビニルクロリド）の存在下で、ＴＨＦ（２％ジイソプロピルエチルアミン）中の１０．５μＭｏｌのモノ−ｂｏｃ保護シスタミンと結合した。４８時間後、このポリ（４−ビニルクロリド）を、濾過により除去し、そして溶媒をエバポレートした。ＤＣＭ中５０％のＴＦＡを使用して、各ジスルフィドの未結合の半分から、ｂｏｃ基を除去した。６０（９１％）のスルホニルクロリド誘導ジスルフィドは、ＬＣＭＳにより、Ｑ．Ｃ．にパスした。
【０３１３】
（４．アルデヒド誘導モノフォアおよびケトン誘導モノフォア）
【０３１４】
【化１６３】
2004537594.tif 000095
【０３１５】
ケトン誘導ジスルフィドライブラリおよびアルデヒド誘導ジスルフィドライブラリの合成：１０μＭｏｌの２５９のアルデヒドおよび２２５のケトンを、同時に、室温で１２時間、１：１のメタノール：クロロホルム（２％  ＡｃＯＨ）中の１０．５μＭｏｌのＨＯ（ＣＨ２）２ＳＳ（ＣＨ２）２ＯＮＨ２と結合し、オキシム生成物を得た。２５９（１００％）のアルデヒドジスルフィドおよび１８９（８４％）のケトン誘導ジスルフィドが、ＬＣＭＳによって、Ｑ．Ｃ．にパスした。
【０３１６】
（５．フェノール誘導モノフォア）
【０３１７】
【化１６４】
2004537594.tif 000096
【０３１８】
フェノール誘導ライブラリの合成：それぞれ１０μｍｏｌの２０６のフェノールを、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３の０．８Ｍの水溶液（１２．５μＬ）を添加し、次いで、１２．５μｌのＤＭＦ中の１０μｍｏｌのブロモアセトアミドリンカーの溶液を添加した。反応物を密閉し、４０℃で１５時間加熱した。反応物を２ｍＬのＤＣＭで希釈し、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥することにより、生成物を単離した。Ｂｏｃ保護基を、エーテル中２ＭのＨＣｌを添加することによって除去し、そして溶媒をエバポレートした後に、アミンのＨＣｌ塩を得た。
【０３１９】
（６．メチルチオスルホネートアナログ（ＭＴＳ）の合成）
【０３２０】
【化１６５】
2004537594.tif 000097
【０３２１】
メチルチオスルホネートエチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）（上記のＭＴＳＰＡと同じ方法で合成するか、またはＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した）を、２当量のジイソプロピルエチルアミンを含む４ｍＬのジクロロメタンに溶解する。別個のバイアル中で、０．２５ｍｍｏｌのカルボン酸、０．３ｍｍｏｌのＥＤＣおよび０．３ｍｍｏｌのＨＯＢｔを合わせる。ＤＣＭ中のＭＴＳＥＡおよびＤＩＥＡの溶液を、カルボン酸とＥＤＣとＨＯＢｔとの混合物に添加し、そして撹拌する。ＨＰＬＣによりモニタリングし、このカップリング反応は、代表的には、２時間以内に完了する。最初に有機溶液を水で洗浄し、次いで１ＭのＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄して、生成物を単離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。生成物を、逆相分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。
【０３２２】
（Ｃ．構築ブロックの多様性の生成）
上記のように、種々の構築ブロックを使用して、本発明のテザー化試薬を生成し得る。例えば、多数の市販の二官能性アミノ酸（以下で直接示される）は、本発明における用途に利用可能である。さらに、本発明で使用される構築ブロックは、これらの特定の試薬に限定されないことが理解される。しかし、これらの市販の試薬は、後に「カスタマイズ」試薬を生成するために改変され得る。
【０３２３】
【化１６６】
2004537594.tif 000098
【０３２４】
種々の本発明のテザー化試薬および試薬のライブラリが、市販の構築ブロックを使用して調製され得るが、これらの構築ブロックを「カスタマイズ」すること、あるいはさらなる「カスタマイズ」テザー化試薬の開発のための構築ブロックを開発することもまた可能である。
【０３２５】
多様性の可能性のただ一つの例として、テザーまたは「ナブ（ｎｕｂ）」の組み込みの前の１つの追加の合成工程の追加（「１＋ナブ」）でさえ、さらに単純な出発物質からアクセス可能な新たな化合物の数を劇的に増加する。多様な要素が最後から２番目の工程に組み込まれる限り、なお多工程の合成が考慮され得る。Ｌ−プロリンから始まるこのような「１−ナブ」、「２＋４ナブ」などの合成例を、以下に直接示されるような一実施形態において例示する。
【０３２６】
【化１６７】
2004537594.tif 000099
【０３２７】
上記の制限されたアミノ酸の例は、さらに改変されて（例えば、本明細書中でより詳細に記載されるような、Ｃ側改変またはＮ側改変）、本明細書中で記載されるテザー化試薬およびライブラリにおいてさらなる多様性を生成することが理解される。特定の実施形態における制限されたアミノ酸が、生物学的に活性な分子における先行および理論的考慮（わずかな回転自由度、抵抗疎水性崩壊、位置異性体および立体化学異性体は、構造的空間の異なる領域をサンプリングし得るなど）のために利用される。制限されたアミノ酸のＮ側改変およびＣ側改変の一般図式を、以下に直接例示する：
【０３２８】
【化１６８】
2004537594.tif 000100
【０３２９】
例示的な制限されたアミノ酸のブロックとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３３０】
【化１６９】
2004537594.tif 000101
【０３３１】
二官能性構築ブロックはまた、有利であると考えられた。なぜなら、さらなる改変点は、以下のことを可能にし得るからである：１）さらなる位置異性体の合成、２）モノフォアヒットのコンビナトリアルエラボレーション／精製、および３）他のホモフォアヒットとの組換えのための可能な部位。後者の点は、テザー化に伴う特定の有用性を有し得る。なぜなら、異なるＣｙｓ変異体から得られるヒットは、定義によれば、不適切に配向された組換えナブを有するからである。わずかな制限された三官能性構築ブロックしか市販されていない。試薬の、ｔｒａｎｓ−ヒドロキシプロリン、ならびにＲ−ピペラジン−２−カルボン酸およびＳ−ピペラジン−２−カルボン酸が、入手可能であり、このリストは、以下の図で例示されるように、制限されていないアミノ酸、Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（ＤＡＰ）およびＬ−２，３−ジアミノプロピオン酸（ＤＡＰ）、Ａｓｎ、ＧｌｎならびにＴｙｒで補足された。
【０３３２】
【化１７０】
2004537594.tif 000102
【０３３３】
（１．Ｎ側改変）
（「Ｎ側」改変のための試薬の選択）
制限されたアミノ酸のＮ末端側およびＣ末端側の両方を、多様性要素の組み込みのために用い得る。約２００のイソシアネートおよび１００のスルホニルクロリドが、適量で市販されており、そしてこれらのセットを、簡単な検査により容易に試験して、試薬を選択し得る。２５０よりわずかに多いカルボン酸を選択した。
【０３３４】
（例示的なコア骨格）
多くの制限されたアミノ酸骨格を、以下に例示されるスキームを使用して、ライブラリをテザー化するための一般的な中間体に変換した。これらのほとんどを、２５ｍｍｏｌ量で調製し、これは２５０個全ての計画したＮ側改変に十分である。
【０３３５】
（骨格合成スキーム）
【０３３６】
【化１７１】
2004537594.tif 000103
【０３３７】
（第１の１＋ナブライブラリーのために合成された骨格）
ライブラリ合成に十分な量で調製された例示的なコア骨格の例を以下に示す。ほとんどの場合、これらの生成物を、ライブラリ合成の前に、フラッシュクロマトグラフィーによって、均質になるまで精製した。
【０３３８】
【化１７２】
2004537594.tif 000104
【０３３９】
（ライブラリー調製：合成プロトコル）
各骨格を調製するときに、この骨格を構築ブロックのセットと同じ様式で改変する。このプロセスにおいて顕著な効率が得られる。なぜならば、骨格の第１のセットのために開発されたＳＯＰが、改変なしに続く実験において使用され得るからである。このＴｅｃａｎを異なる立体配置でプログラムして、その後、十分なアレンジメントを見出した。この方法は、１度に、６６のＮ側多様性要素およびデッキ上の２つのコア骨格に順応する。出発物質によって占められておらずかつ一般的な試薬が添加される唯一の点であるクアドラント（ｑｕａｄｒａｎｔ）が存在する。
【０３４０】
全てのコア骨格を、Ｎ側多様性のインプットで改変して、５，０００の新規モノフォア（ｍｏｎｏｐｈｏｒｅ）をこえるウェルを調製した。反応物を、８：１ＤＣＭ／ＤＭＦ中でＥＤＣ／ＨＯＢｔ化学を使用して実施した。
【０３４１】
（ライブラリ調製：）
Ｔｅｃａｎロボットワークステーション上の半自動化に適した効率的な液−液抽出手順を、考案した。１＋Ｎｕｂ化学に特化したプログラムを開発し、そしてこれを以下に図示する。この方法において、（８／１  ＤＣＭ／ＤＭＦ中で）粗反応生成物を、１ｍＬの０．２５Ｍ  ＨＣｌ水溶液をもって処理する。次いで、このバイアルを、ボルテックスシェイカー上で強く攪拌して、この水層および有機層を完全に混合する。
【０３４２】
このバイアルを静置し、次いで、この有機層（下層）を新しいバイアルに移す。次いで、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして、この攪拌手順を繰り返す。次いで、２４ウェルディープフィルタープレートに、無水Ｍｇ２ＳＯ４をつめ、２４の空の重量を計った、バーコード付与したバイアルのラックにおく。この最終的な有機層を、フィルタープレートに分配して、この空の重量を計ったバイアルに滴下する。１ｍＬのＤＣＭ洗浄剤を、フィルタープレートに加え、そして、合わせた濾液を、乾燥するまでエバポレートして、この半自動化ワークアップを完了する。シスタミンリンカー上のＢｏｃ保護を、ＨＣｌ／ジオキサンで取り除き、そして、このバイアルを再度乾燥して、濃縮した。全てのライブラリーメンバーを、ＬＣＭＳによって特徴付け；いくつかの場合において、約１０％のライブラリーをまた、１Ｈ  ＮＭＲによって分析する。疎水性モノフォア（ｍｏｎｏｐｈｏｒｅｓ）によって、この方法は、殆どの試薬および不十分な生成物を取り除き、所望の生成物の十分な回収を可能にする。疎水性モノフォアおよびイオン化官能基を有するモノフォアは、抽出過程において取り出されるような、ＨＰＬＣ精製を必要し得る。ともかく、液−液抽出方法は、調製される化合物の殆どについて適切である。
【０３４３】
（２．「Ｃ側（Ｃ−Ｓｉｄｅ）」ライブラリー）
（「Ｃ側」改変）
Ｃ側改変は、立体配置的に制限された（カルボン酸を有さない）コア骨格を伴うアミンの高度の多様化したセットの縮合からなる（以下を参照）。選択されたアミンは、このアミンが提示する多様な官能性に基づいて選択された２９３のインプットを含む。
【０３４４】
【化１７３】
2004537594.tif 000105
【０３４５】
（骨格合成）
保護基化学の非存在におけるＣ側コア骨格の合成を可能にし、３もの合成工程を取り除く手順を考案した。以下のスキームに示されるように、このカルボン酸テザーリンカーを、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を使用して塩化アシルに転換し、次いで、ＤＣＭ／ＴＥＡにおける過剰なアミノ酸の氷冷懸濁物に添加した。殆どの制限されたアミノ酸について、この手順は有効である。
【０３４６】
【化１７４】
2004537594.tif 000106
【０３４７】
Ｃ側ライブラリーについて調製されたコア骨格を以下の図に示す：
【０３４８】
【化１７５】
2004537594.tif 000107
【０３４９】
【化１７６】
2004537594.tif 000108
【０３５０】
。
【０３５１】
（例示的なアミン反応）
発明者らが上記の骨格と縮合させようとした多くのアミンは、従来の活性化試薬を使用してそのアミンをコア骨格に単に結合した場合には、遊離ヒドロキシル、カルボキシレートおよび所望しない副産物を与え得る官能性を含む。あるいは、実施した活性化エステルはしばしば、所望のアミンと優先的に反応し得、次いで、副産物形成を最小化する。まず、ペンタフルオロフェニル（ｐＦｐ）エステルを試みた。なぜならば、ペンタフルオロフェニル（ｐＦｐ）エステルはしばしば、事実上反応性である結晶性固体として単離されるからである。モデル反応において、代表的な−ＯｐＦｐエステルを使用して、アミンのクロスセクション（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎ）をアシル化した。生成物が見出されたが、多くの反応は（２４時間後であっても）未完了であった。ピリジン、ＤＭＡＰなどの添加によって、収量に対して僅かな影響のみを与えた。あるいは、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬で酸を活性化した後に、同じアミンセットで処理することによって、殆どの場合における生成物の良好な変換が導かれた。全てのアミンは、以下の図で見られるように、指示したアミンを除いた生成物に容易に変換した。全てのＣ側ライブラリーを、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ化学を使用して調製した。
【０３５２】
【化１７７】
2004537594.tif 000109
【０３５３】
（３．他の多様化した骨格：）
上記のように、本発明のテザー化試薬（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔｓ）のためにさらに多様化させた構築ブロックを使用することが可能である。例えば、頻繁に現れかつ治療領域のクロスセクションにおいて十分に表現されるモチーフは、１または２の複素原子を含む複素環式化合物（例えば、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、ピリミジンなど）である。別の遍在性のモチーフは、第４級アミンである。これらの目的のフラグメントについての例示的な合成を、以下で詳細に記載する。
【０３５４】
（複素環の合成）
可能な限り多くの、単純なバリーションが１つより多くのクラスの構築ブロックを生じ得るほど柔軟である化学的性質を選択する。カルボン酸は、複素環式化合物の合成のための一般的なシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）であり、そして、これをこの官能基の単純な誘導体を求電子体とあわせ、複素環式化合物を生成し得る。これを、以下に図示する：
【０３５５】
【化１７８】
2004537594.tif 000110
【０３５６】
。
【０３５７】
これらの複素環を、他の多様化した要素を用いるその後の誘導体化のための構築ブロックとして調製する。あるいは、上記の化学を使用して、以下および本明細書中に例示されるように各複素環の僅かなバリエーションを多数作製し得る。
【０３５８】
（チアゾールの合成）
改変されたＨａｎｔｚｓｃｈ手順を、いくつかのチアゾール合成において使用した。このチアゾールを、ＭＤＤＲにおけるこのモチーフの外観の最も一般的な形態に基づいて殆どを設計した。適切なアミノ酸を、２工程でチオアミドに変換し、その後、適切なブロモケトンを使用してシクロアデニル化を行った：
【０３５９】
【化１７９】
2004537594.tif 000111
【０３６０】
立体配置的な制限のクロスセクションを含むいくつかのチアゾールアミノ酸誘導体を調製し（以下を参照）、そして、これらを使用して作業実施例において記載されるようにライブラリーを調製した。
【０３６１】
【化１８０】
2004537594.tif 000112
【０３６２】
（ピリドンおよびピロリドンの合成）
アザ環状化（ａｚａ−ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）化学を使用するとき、十分な収量で２つのピペリドンおよびピロリドンを合成するために、一般的な中間体を使用した（以下を参照）。この化学は、これらのモチーフの二環式アナログの合成を可能にするのに、十分に可撓性であり、これらのうちのいくつかは、β−ターン模倣物であると認識される。この化学の最適化の間に、いくつかの保護基操作（エステル加水分解）によって、テザーリンカーのジスルフィドに由来する有意な副産物の形成を生じることが見出された。最適化された経路は、Ｏ−アリル保護を使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用してこのジスルフィドの存在下で効率的に脱保護され得た。これらを使用して、「Ｃ側」ライブラリーを上述のように調製した。
【０３６３】
【化１８１】
2004537594.tif 000113
【０３６４】
（置換ピペラジン）
ピペラジンは、ＣＭＣおよびＭＤＤＲにおいて最も一般的なモチーフであり、そして、いくつかのＮ側Ｎｕｂ＋１ライブラリーは、ピペラジン骨格から既に調製されている。３つのピペラジンモチーフ（およびそれらの位置異性体）の調製において使用され得る共通の中間体を以下に示す。これらとしては、最終的に塩基性アミン（Ｂｏｃ保護）、三級アミン（Ｎ−メチル）およびアミン（Ｎ−アセチル）を示す形態が挙げられる。これらの３つのモチーフは、このコア骨格に対する誘導体化の最も通常の形態のフラグメントを代表する。これらの各々は、示されるＢｏｃ／Ｆｍｏｃ中間体から作製され得る。多くの実験の後に、本発明者らは、この中間体の調製のための効率的な２工程手順を考案し、そして５０ｇより多くが、現在手元にある。各ピペラジンモチーフは、系統的に調製され、そして「Ｇｏ  Ｔｏ」アミンセットを使用して誘導体化される。
【０３６５】
【化１８２】
2004537594.tif 000114
【０３６６】
（オキサゾール）
オキサゾールもまた、通常のモチーフである。種々のオキサゾールを、立体配座的に制限されたアミノ酸およびセリンから、以下に示される経路を使用して調製した。
【０３６７】
【化１８３】
2004537594.tif 000115
【０３６８】
以下の骨格を合成した：
【０３６９】
【化１８４】
2004537594.tif 000116
【０３７０】
これらの中間体を、「Ｃ側」１＋Ｎｕｂ化学に関して先に記載された経路と類似の経路を使用して、テザーモノフォア（ｍｏｎｏｐｈｏｒｅ）に転換した。
【０３７１】
（骨格置換（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ））
上記実施例は、モノフォア合成のための中間体として使用され得る、独特のまたは通常でない構築ブロックを作製する工程を包含した。以下の実施例は、化学型（ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ）の独特の改変体を導く化学を説明する。
【０３７２】
（三級アミンの調製）
固相合成経路を、三級アミンの調製に適合した。簡単にいえば、システアミンリンカーのＢＡＬ樹脂への固定が、多数の異なる合成のための共通の中間体を提供する。この実施例においては、樹脂に結合したテザーリンカーをアミノ酸でアシル化し、次いで、このアミノ酸を脱保護し、次いで適切なアルデヒドでアルキル化して、所望の三級アミンを調製する。アリール化もまた、確立された方法を使用して可能である。三級アミン合成のための手順を、以下に概略的に示す：
【０３７３】
【化１８５】
2004537594.tif 000117
【０３７４】
（アミノチアゾールの調製）
アミノチアゾールは、調製中であり、そしてこれらの合成は、三級アミン合成について使用したものと同じ樹脂結合リンカー中間体を利用する。約４００種のこれらの化合物が調製されており、そしてこれらは、ＨＰＬＣで精製中であり、その後、モノフォア収集物に放出する。
【０３７５】
【化１８６】
2004537594.tif 000118
【０３７６】
（Ｄ．例示的なライブラリー合成）
（実施例１）  ライブラリー０００００４は、シスタミン誘導体化テザーリンカーに接続された４８４個のペプチド模倣化合物からなる。このライブラリーは、立体配座的に制限された４つのアミノ酸「骨格」からなり、これらの骨格を、１２１種の異なるカルボン酸でアシル化した。このライブラリーに対する一般式は、以下の通りである：
【０３７７】
【化１８７】
2004537594.tif 000119
【０３７８】
ここで、Ｒ’は、本明細書中に一般的に記載されるような、Ｒ５およびＲ６についてと同様に定義される。
【０３７９】
（実施例２：）  ライブラリー０００００５は、シスタミン誘導テザーリンカーに連結された４５３のペプチド模倣性化合物からなる。このライブラリーは、１２１の異なるカルボン酸でアシル化された、立体配座的に制限された４つのアミノ酸「骨格」からなる。このライブラリーについての一般式は以下の通りである：
【０３８０】
【化１８８】
2004537594.tif 000120
【０３８１】
ここで、Ｒ’は、本明細書中に一般に記載されるように、Ｒ５およびＲ６として定義される。
【０３８２】
（実施例３）  ライブラリー０００００６は、シスタミン誘導テザーリンカーに連結された４５３のペプチド模倣性化合物からなる。このライブラリーは、１２１の異なるカルボン酸でアシル化された、立体配座的に制限された４つのアミノ酸「骨格」からなる。このライブラリーについての一般式は以下の通りである：
【０３８３】
【化１８９】
2004537594.tif 000121
【０３８４】
ここで、Ｒ’は、本明細書中に一般に記載されるように、Ｒ５およびＲ６として定義される。
【０３８５】
（実施例４：）  ライブラリー０００００７は、シスタミン誘導テザーリンカーに連結された６８１のペプチド模倣性化合物からなる。このライブラリーは、１２１の異なるカルボン酸でアシル化された、立体配座的に制限された６つのアミノ酸「骨格」からなる。このライブラリーについての一般式は以下の通りである：
【０３８６】
【化１９０】
2004537594.tif 000122
【０３８７】
ここで、Ｒ’は、本明細書中に一般に記載されるように、Ｒ５およびＲ６として定義される。
【０３８８】
（実施例５：）  ライブラリー００００１４を、立体配座的に制限された４つのアミノ酸「骨格」から調製し、２９３の多様な一級アミンおよび二級アミンをアシル化するために使用した（１１７２反応）。ＱＣに失敗した化合物を除去した後、６９０の化合物を遊離させた。このライブラリーについての一般式は以下の通りである：
【０３８９】
【化１９１】
2004537594.tif 000123
【０３９０】
（実施例６：）  ライブラリー００００１７を、立体配座的に制限された１０のアミノ酸「骨格」から調製し、２２０の多様な一級アミンおよび二級アミンをアシル化するために使用した（約２２００反応）。ＱＣに失敗した化合物を除去した後、８３３の化合物を遊離させた。このライブラリーについての一般式は以下の通りである：
【０３９１】
【化１９２】
2004537594.tif 000124
【０３９２】
（実施例７）：  ライブラリー００００１８を、立体配座的に制限された９つのアミノ酸「骨格」から調製した。この骨格を用いて、２２０の多様な１級アミンおよび２級アミンをアシル化した（約２０００の反応物）。ＱＣに合格しなかった化合物の除去後、８１１個の化合物を、遊離させた。このライブラリーについての一般式は以下の通りである：
【０３９３】
【化１９３】
2004537594.tif 000125
【０３９４】
（実施例８）：  ライブラリー００００１６を、５つのチアゾールコア骨格から調製した。これらの骨格を用いて、２２０の多様な１級アミンおよび２級アミンをアシル化した（１１００の反応物）。これらのうち７５０がＱＣに合格し、そしてスクリーニングコレクションに付け加えられた。
【０３９５】
【化１９４】
2004537594.tif 000126
【０３９６】
（Ｅ．同定）：
このリガンドをＴＢＭにテザー化した後、標的に結合したリガンドは、質量分析法（ＭＳ）によって容易に検出および同定され得る。ＭＳは、質量対電荷の比（ｍ／ｚ）に基づいて分子を検出し、従って、その大きさに基づいて分子を分解し得る（Ｙａｔｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．１６：５−８［２０００］において概説される）。質量分析計は最初に、分子を気相イオンへと転換し、次いで個々のイオンを、ｍ／ｚ比に基づいて分離し、そして最終的に検出する。質量分析計の必須部分である質量分析器は、物理的特性（例えば、電界もしくは磁界、または飛行時間［ＴＯＦ］）を用いて、特定のｍ／ｚ値のイオンを分離し、次いでこのイオンは、イオン検出器に衝突する。
【０３９７】
質量分析計は、データを迅速に作成し得、従って、ハイスループット分析の大きな可能性を有する。ＭＳは、薬物発見のために用いられ得る、非常に汎用性のツールを提供する。質量分析法は、単独で、または標的に結合した有機化合物リガンドの他の検出手段もしくは同定手段と組合わせて用いられ得る。質量分析法を用いた技術は当該分野で周知であり、そして種々の適用のために用いられている（例えば、ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄおよびＳｉｕｚｄａｋ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：７０７−７１５［１９９６］；Ｃｈｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：７８２７−７８３５［１９９６］；Ｓｉｕｄｚａｋ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１２９０−１１２９７［１９９４］；Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅら，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６８：５９９Ｒ−６５１Ｒ［１９９６］；Ｗｕら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：６５３−６５７［１９９７］；およびＬｏｏら，Ａｍ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：３１９−３２５［１９９６］を参照のこと）。
【０３９８】
標的分子に結合した有機化合物を同定するための用途を見出し得る他の技術としては、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、キャピラリー電気泳動、Ｘ線結晶学などが挙げられる。これらは全て、当業者に周知である。
【図面の簡単な説明】
【０３９９】
【図１】図１は、テザー化方法の１実施形態を模式的に例示する。
【図２Ａ】図２Ａは、ＴＳに対するほとんどまたは全くない結合を有する１０種の異なるリガンド候補のプールを用いる、ＴＳの反応の、逆重畳した質量分析を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、１０種の異なるリガンド候補のプールを用いる、ＴＳの反応の、逆重畳した質量分析を示し、ここで、これらのリガンド候補のうち１種は、酵素に対する固有の結合親和性を有する。
【図３Ａ】図３Ａは、ＴＳが、漸増濃度の還元剤（２−メルカプトエタノール）の存在下で選択されたＮ−トシルＤ−プロリン化合物を含む同じライブラリープールと反応される実験のうちの１つを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＴＳが、漸増濃度の還元剤（２−メルカプトエタノール）の存在下で選択されたＮ−トシルＤ−プロリン化合物を含む同じライブラリープールと反応される実験のうちの１つを示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＴＳが、漸増濃度の還元剤（２−メルカプトエタノール）の存在下で選択されたＮ−トシルＤ−プロリン化合物を含む同じライブラリープールと反応される実験のうちの１つを示す。
【図４】図４は、結合決定因子を同定するためにテザーがいかに使用されるかを模式的に示す。
【図５】図５は、２つの別個のテザー実験が、引き続いて一緒に連結されて標的タンパク質に結合する結合体分子を形成する結合決定因子を同定するために使用される方法を模式的に示す。
【図６】図６は、エクステンダー（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）を使用するテザー化方法の１実施形態を例示する。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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