(57)【要約】本発明は、物質使用、例えば物質乱用又は物質依存の治療方法そして特にこのような疾患の治療におけるクエチアピンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することからなる物質乱用の治療方法。
【請求項２】
クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することからなる物質依存の治療方法。
【請求項３】
物質が薬物又はアルコールである請求項２記載の方法。
【請求項４】
薬物がニコチン又はコカインである請求項３記載の方法。
【請求項５】
物質乱用又は物質依存を治療する医薬の製造におけるクエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、物質乱用又は物質依存といったような物質使用の治療方法、そして特にこのような障害の治療におけるクエチアピンの使用に関する。
【０００２】
物質乱用で苦しむ患者は、通常、有意の有害な結果を伴う薬物（タバコを含む）やアルコールといった、通常、有意の有害な結果を伴う物質を繰り返し誤用する人々である。これらの有害な結果としては、身体的な影響（例えば、酔った上での運転又は機械操作）、法的な問題（酔っぱらい及び／又は乱暴）そして特に健康（肉体的および精神的）、社会的及び個人的な問題（仕事を欠勤する、破壊的行動、家族や同僚を無視する）並びに関連する発現が含まれる。
【０００３】
物質依存で苦しむ患者は、薬物及びアルコールのような物質を、通常、自己投与により絶えず使用する者である。このような患者は、一般にこれらの物質についての耐性が生じ、その結果、同じ効果を得るには物質の摂取を増やすことが必要となる。別の有害な結果として、このような患者は、物質の摂取を低下させようと試みる場合、禁断症状を発症することもありうる。禁断症状は、不愉快で、傷つき、そして危険であり、多くの場合、禁断症状が起こると物質摂取の再開に結びつくことが多い。物質依存のさらなる有害な結果は、衝動的な使用と関係するもの並びにこのような使用が原因となる社会的及び個人的な問題である。
【０００４】
クエチアピンは、良好な効力及び寛容性を有し、そして精神分裂症の治療に有用な非特異的な精神病薬である。
【０００５】
さて、本発明者らは、クエチアピンが物質使用、例えば物質乱用又は物質依存及び関連疾患の治療に有用であると考える。
【０００６】
本発明によれば、本発明者らは、クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、必要な患者に投与することからなる物質使用又は関連疾患の治療方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、物質使用又は関連疾患の治療に使用するためのクエチアピン又はその医薬上許容しうる塩を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、物質使用又は関連疾患を治療する医薬の製造におけるクエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
【０００９】
特定の態様において、本発明者らは、クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、必要な患者に投与することからなる物質乱用の治療方法を提供する。
【００１０】
別の特定の態様において、本発明者らは、クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を必要な患者に投与することからなる物質依存の治療方法を提供する。
【００１１】
物質使用は、物質乱用及び物質依存並びに関連疾患を包含する。上記説明に加えて、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ” Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， ＵＳＡの定義を参照することができる。また、このマニュアルでは、物質使用、物質乱用及び物質依存と関係する症状及び診断の特徴をより詳細に参照することができる。
【００１２】
物質乱用及び物質依存に至る典型的な物質には、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、クラック、幻覚誘発性の薬剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤及びアルコールといった薬物が包含される。また、ニコチンは、物質依存に至る可能性がある。
【００１３】
社会にとって問題となる特定物質は、コカインである。クエチアピンは、患者のコカイン依存を低下させることに有益であることがわかった。クエチアピンは、薬物に対する渇望を減らす。これは、特に有用であり、薬物使用を低下させ（そして理想的には、薬物使用をなくす）、あらゆる利点が付随する。また、これは、患者の薬物を摂取する衝動又は患者の薬物を求める行動を抑制するものとして記載しうる。患者が薬物乱用に戻ることは、比較的容易であるといえる。薬物依存の病歴を有する患者は、正常な人よりも「誘因」に過敏であることが多くなり、より容易に再発することが多く、例えば、食事の終わりは、タバコ喫煙者にとってタバコ又は葉巻に火をつける「誘因」となりうる。
【００１４】
したがって、別の態様において、本発明は、クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、必要な患者に投与することからなる患者の物質に対する渇望又は衝動を低下させる方法を提供する。また、本発明は、症状が物質摂取を停止するか又は少なくなることから生じる禁断症状を治療する必要のある患者において、クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩の有効量を投与することからなる禁断症状を治療する方法を提供する。
【００１５】
クエチアピンは、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ ［１．４］−チアゼピンである。この化合物、その医薬上許容しうる塩及び精神分裂症の治療におけるその使用は、許可された欧州特許第ＥＰ ２４０，２２８号及び対応する特許に記載されている。
【００１６】
本発明の治療方法は、短期間（５〜６週）、中期間（１〜６ヶ月）又は長期間（６ヶ月〜２年以上）の治療にわたって実施することができ、特に中期間の治療に有益である。特定の態様において、クエチアピンは他の非特異的ないくつかの抗精神病薬で見られる有意な体重増加を示さない。したがって、それは、特により長期間の治療に適している。さらに、クエチアピンはうつ病及び不安の発生を低下させ、そしてこれは物質乱用及び物質依存で苦しんでいる患者の治療に非常に有用な利点である。さらに、クエチアピンは典型的な用量で最小の錐体外路症状を示し、そして有益な鎮静性を示す。
【００１７】
クエチアピンは、化合物１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ ［１．４］チアゼピンとして投与することができるか、又は医薬上許容しうる塩の形態で投与することができる。例えば、適切な塩の例には、塩化物、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩及び硫酸塩が包含される。好ましい塩にはフマル酸塩が含まれ、そして特に好ましい塩は半−フマル酸塩である。
【００１８】
一般に、１１−（４−［ ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ ［１．４］チアゼピンは、医薬上許容しうる塩、そして特にフマル酸塩（２：１）塩の形態で投与するのが好ましい。
【００１９】
先に記載された容態の治療において、クエチアピン又は医薬上許容しうる塩は、慣用の剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、注射可能薬物等で経口的に又は非経口的に投与することができる。患者を治療するために用いる化合物の用量（ｍｇ／ｋｇ体重）は、患者の体格そして特に脳／体重比に関する大きさに応じて変化する。一般に、若者に対するより高い用量（ｍｇ／ｋｇ）は、ヒト成人における低い用量（ｍｇ／ｋｇ）と、同じ効果を有する。クエチアピン又はその医薬上許容しうる塩についての最小有効用量は、１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、最大用量は１日当たり約２００ｍｇ／ｋｇである。
【００２０】
１日約０．５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量が、一般に効果的である。典型的には、１日当たり約５０ｍｇ〜１２００ｍｇの用量が、一般に効果的である。通常、約１５０ｍｇ〜１日８００ｍｇの用量が投与され、好都合な用量は１日当たり約５００〜１０００ｍｇである。一部の患者では、１日当たり２５０ｍｇといった低めの用量が好ましいことがある。用量は、１日一回又は分割量、例えば１日２〜４用量で与えることができる。用量は、例えば米国特許第３，７５５，３４０号に説明されたように、認められた医薬業務に必要な慣用のビヒクル、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、フレーバ等を単位用量当たり２５〜５００ｍｇ調合することによって経口又は非経口用の剤形で慣用的に処方することができる。
【００２１】
クエチアピン又は医薬上許容しうる塩は、単独の活性成分として医薬組成物中に使用することができるし、又は一つ又はそれ以上の他活性成分と共に医薬組成物中に含有させるか又は一つ又はそれ以上の知られている薬物と共同投与することができる。
【００２２】
クエチアピン又は医薬上許容しうる塩は、物質乱用及び物質依存を治療するために有用な一つ又はそれ以上の他の薬剤、例えばナルトレキソン、メサドン及び三環式抗うつ薬と共に投与することができる。
【００２３】
上記のように、クエチアピン又は医薬上許容しうる塩を、他の薬剤と共に投与する場合、同時に、逐次的に又は別々に薬剤もしくは複数の薬剤を投与することができる。したがって、上記のように、クエチアピン又は医薬上許容しうる塩は、他の薬剤又は複数の薬剤と共に処方することができるし又は単独の処方物として提示することができる。
【００２４】
したがって、本発明の一態様において、クエチアピン又は医薬上許容しうる塩及び物質乱用、物質依存又は関連疾患を治療するために知られている薬剤を医薬上許容しうる希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２５】
さらなる態様において、クエチアピン又は医薬上許容しうる塩及び物質乱用、薬剤、物質依存又は関連疾患を治療するための剤を含んで成る同時の、逐次的な又は別々に投与するための医薬組成物が提供される。
【００２６】
１１−（４−［ ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ ［１．４］チアゼピン及びその医薬上許容しうる塩の製造は、例えば許可された欧州特許第ＥＰ ２４０，２１８号；ＥＰ ２８２，２３６及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２２６０号に記載されている。この化合物は、一般名クエチアピンフマレートの下で商業的に入手可能である。
【００２７】
さて、クエチアピンがフマル酸塩（２：１）として使用された以下の非限定的な実施例に関して、本発明を説明する。
【００２８】
実施例１
オープンラベルのクエチアピンを双極性障害及びコカイン依存の１２人の外来患者に投与した。各外来患者について基準線となる評価を行った。その評価には、構成された臨床面接、ハミルトンのうつ病スケール（ＨＤＲＳ）、ヤングの躁病評価スケール（ＹＭＲＳ）、簡単な精神医学評価スケール（ＢＰＲＳ）、１０項目バージョンのコカイン切望に関する質問表（ＣＣＱ）、尿毒性学スクリーン、及び前週の間に薬物に費やした金額を含む薬物使用の自己報告が含まれる。患者は、５人の男性及び７人の女性からなり、Ｉ型双極性障害が１０人であり、ＩＩ型双極性障害が２人であり、３５．４±８．２年の平均年齢で１２週の間、２週毎に戻した。
【００２９】
患者には、５０〜１００ｍｇ／ｑｈｓ（就寝前）の範囲のクエチアピンを摂取させ、精神医学症状及び薬物使用について示されたように用量を上向きにした。平均の最大クエチアピン用量は、３１２．５±９５．６ｍｇ／日であった。
【００３０】
各指示のところで、患者は、前週の間の薬物使用を報告し、尿試料を提供した。少なくとも４週間の治療を完了した患者について基準線と終了時の間の差を、スチューデントのｔ検定及び ＬＯＣＦ（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）法を使用して算出した。気分と薬物渇望及び薬物使用との間の関係は、ピアソンの相関関係（ｒ）マトリックスを使用して検定した。
【００３１】
基準線から週１２まで、ＨＤＲＳ、ＹＭＲＳ及びＢＰＲＳの評点は、かなり改善された（ｐ＜０．００３）。ＣＣＱ（ｐ＜０．０５）によって測定されたように、渇望はかなり減少した。ＨＤＲＳ及びＣＣＱにおいて基準線と終了時との間の評点の変化に有意な相関関係が見られた（ｒ＝．６１，ｐ＜０．０３）。陽性の尿試料パーセント及び薬物に費やされた金額は、１２週間の研究の全てを完了した８人の患者が、薬物に費やした金額において８７％の減少を示した（平均８０．８±１０５．４〜１０．０±１７．７；ｐ＝０．０４３）他は、あまり減少しなかった。脱落者の２人は、最終的な通院で使用の増加が報告されたが、これは完了者と脱落者との間の差であると考えられる。クエチアピンは、良好に許容され、副作用及び気分の改善のために薬物使用を止めた患者はおらず、そして薬物渇望が見られた。
【００３２】
実施例２
以下は、化合物１１−（４−［ ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ ［１，４］チアゼピンフマル酸塩（２：１）を含んでなる代表的な医薬剤形を説明する。
（ａ） 錠剤                                           ｍｇ／錠剤
クエチアピンフマレート                             ５０．０
マンニトール（ＵＳＰ）                           ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                         ６．０
トウモロコシ澱粉                                   １５．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）       ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                             ３．０
（ｂ） カプセル剤
クエチアピンフマレート                             １０．０
マンニトール（ＵＳＰ）                           ４８８．５
クロスカルメロースナトリウム                       １５．０
ステアリン酸マグネシウム                             １．５
【００３３】
上記処方物は、医薬分野でよく知られている慣用の方法によって得られることができる。錠剤は、慣用の手段により腸溶性のコーティングがされ、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングが提供される。
【００３４】
好ましい処方物は、クエチアピンフマレートとして商業的に入手可能なものである。
【国際公開パンフレット】
2004518699.tif 000002
2004518699.tif 000003
2004518699.tif 000004
2004518699.tif 000005
2004518699.tif 000006
2004518699.tif 000007
2004518699.tif 000008
2004518699.tif 000009
【国際調査報告】
2004518699.tif 000010
2004518699.tif 000011
2004518699.tif 000012
2004518699.tif 000013
2004518699.tif 000014
2004518699.tif 000015