(57)【要約】本発明はカルバミルピペラジン部分に基づく新規なシリコンリンカーを特徴とするポリマー、それらのポリマーの調製方法、および、構造中にフェニル環を含む化合物または化合物ライブラリーの固相合成におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2004518015.tif 000029
（Ｉ）
（式中、
レジンはポリスチレンであり、場合によってジビニルベンゼンまたはポリエチレングリコールと架橋していてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、およびホルミルからなる群より選ばれる基を表し、前記基は場合により適切な保護基で保護されていてもよく、または、飽和または不飽和の５若しくは６員の窒素ヘテロ環であって、酸素、窒素および硫黄からなる群より選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子を含んでいても良く、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２および適切な保護基から選ばれる基で置換されていてもよい前記窒素ヘテロ環を表す。）
【請求項２】
レジンが、ジビニルベンゼンまたはポリエチレングリコールと架橋していても良いポリスチレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ２を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびホルミルからなる群より選ばれる基であり、これらの基は場合によって適切な保護基で保護されていても良く、または、フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基で置換されていてもよい１個の更なる窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５若しくは６員の窒素ヘテロ環を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
レジンがジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンであり、
Ｒ１が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ２、好ましくは水素であり、Ｒ２がｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシ−エトキシメチル（ＭＥＭ）およびメチルから選ばれる基で保護されたヒドロキシ、またはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）からなる群より選ばれる基によって保護されたＮ−メチルアミノ、または、ジオキソラン環を形成するように保護されたホルミル、または、フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基によって置換されたピペラジン−１−イルである、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
以下の式（Ｉ）
【化２】
2004518015.tif 000030
（Ｉ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜３のいずれか１項において定義される）
で表される化合物の製造方法であって、
下記の式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2004518015.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜３のいずれか１項において定義される）
を、重合性イソシアネート化合物レジン−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（レジンは、請求項１〜３のいずれか１項において規定される）と反応させることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項５】
下記の式（ＩＶ）で表される化合物。
【化４】
2004518015.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜３のいずれか１項において定義される）
【請求項６】
下記の式（Ｉ’）で表される化合物。
【化５】
2004518015.tif 000033
（Ｉ’）
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜３のいずれか１項において定義され、
Ｒ３は、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ４−アルキルおよび−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキルおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選ばれる基を表す。）
【請求項７】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の、下記の式（Ｖ）で表される化合物の合成のための使用。
【化６】
2004518015.tif 000034
（Ｖ）
（式中、Ｒ１は請求項１〜３のいずれか１項において定義され、
Ｒ４は、請求項１〜３のいずれか１項において定義されるＲ２、または、請求項６において定義されるＲ３を表し、
Ｘは水素、ハロゲン、好ましくはＢｒ，Ｆ若しくはＩ、または−ＣＯＭｅを表す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カルバミルピペラジン部分に基づく新規なシリコンリンカーによって特徴づけられるポリマー、それらのポリマーを調製する方法、および、構造中にフェニル環を含む化合物またはそらの化合物のライブラリーの固相合成におけるそれらポリマーの使用に関する。シリコン原子特有の化学作用のため、この結合が破壊された場合は、水素原子（または他の種々の基）がシリコン自体を置換する。従って、遊離される化合物は繋留点の痕跡を全く残さない（水素の場合）か、または更なる多様性を示す（追加的な基が挿入される場合）。
【０００２】
（発明の背景）
最初はペプチドおよびオリゴヌクレオチド合成のために開発された固相有機化学（ＳＰＯＣ）は、現在小分子の調製において有機合成ツールとして広く応用されている。増加する治療標的に対応する新たな先導例の模索においてハイスループットスクリーニングにかけるべく、限られた数の化合物または大きなライブラリーの一部としての化合物を作製するために、ＳＰＯＣ法は学術および製薬学の両方の研究者達によって開発された。
溶液アプローチに対してＳＰＯＣの利点はよく認識されており（過剰の試薬によって駆動され完結する反応、ろ過による簡単な精製および工程の容易な自動化）、その限界もまたよく認識されている（全ての反応が固相に向くわけではないこと（たとえば水素化）、従来の分析方法が処理中の制御にあまり向かないこと、絶えず新たな合成法を開発する必要があること）。
【０００３】
化学の発展を必要とする結合−分離工程に加えて、結合中およびスペーサー中に含まれる化学基はしばしば所望の化合物へアッセンブルさせるために行う化学反応に制限を与え、その結果特別な注意が必要である。従来、この結合は保護基化学に由来する知見を利用してヒドロキシ、アミンおよびカルボキシのような親水性基に頼っていた。
そのような取っ手（ｈａｎｄｌｅ）は明らかに欠点を有している。なぜなら、それらは非常に限られた条件下でしか安定でなく、一般的な性質として、分離する際にそれらは最終分子上に結合点の痕跡として前駆体基（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｇｒｏｕｐ）を残すからである。さらに、繋留点がフェニル環上にある場合、ヒドロキシル、カルボキシル又はアミノ基の存在は生物学観点から有害であるかもしれない。多くの場合、これらの基はレセプター部位との相互作用に負に影響し、従って、薬理的に興味のある化合物がｉｎ ｖｉｖｏでテストされた場合に吸収が悪く迅速に代謝されてしまう原因となる。生物学的活性を付与された化合物の少なくとも７０％にフェニル環が存在していると考えると、結合点としてフェニル環を許し、遊離された化合物は、多様性を拡張するために他の基が望まれるのでない限り、繋留点に何の痕跡も示さない方法を開発することは価値あることである。
【０００４】
（発明の詳細な記載）
最も広く開発されている痕跡を残さないリンカー類はシリコン化学に基づくものである。これらは、酸性条件下（ＴＦＡ）の自己脱シリル過程、または塩基性条件（テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＦＡ））下のフッ化物媒介切断によって、繋留点のないフェニル環を生じさせる。さらなる選択肢により、所望であれば、ニトロ、ブロモまたはアセチルのような非極性官能基を分離工程の際に導入することができる。
ここで、我々はシリコン化学に基づく新規なリンカーについて述べ、それが本発明の目的でもあるが、フェニル繋留点を考慮する限りにおいてではあるがレジン（Ｒｅｓｉｎ）上の別のかつ有利な結合の開発について述べる。このハンドル、すなわちリンカーはピペラジン部分の周囲に構築される：１つの窒素がシリコン含有鎖を標的フェニル環に結合させ、第２の窒素が全体の構造をレジンに繋ぎ止める。この固定法は尿素型結合に依っており、遊離のピペラジン窒素をメリーフィールドイソシアネートレジンと反応させるだけで得られる。この非常に簡単な工程により、過剰な高価な試薬を必要としない高収量のカップリングが可能となり、工程の制御が（例えば、イソシアネートシグナルの消失と尿素結合の形成をＦＴ＿ＩＲで追跡することにより）容易となる。更に、生成された尿素結合は酸、塩基、還元及び酸化工程を含む種々の条件下で強固かつ安定である。複雑で多様性に富むライブラリの作製の際の注目する化合物構築において広範な化学的作用が許される。
【０００５】
この新規なリンカーの一般的な有用性は、それをヒドロキシ、ホルミルおよびアミノのような官能基を有するフェニル環（これらは、次に脱保護した後、誘導体化が可能）に適用することによって例示される。より複雑な置換のパターン（例えば、トリフルオロメチルピペラジン）も本発明の新規なリンカーに適用可能である。
本発明に従って、以下の一般式（Ｉ）のポリマーが提供される：
【０００６】
【化７】
2004518015.tif 000002
（Ｉ）
【０００７】
式中、
レジンは、ジビニルベンゼンまたはポリエチレングリコールと架橋していても良いポリスチレンであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびホルミルからなる群より選ばれ、これらの基は場合によって適切な保護基で保護されていても良く、または、酸素、窒素および硫黄からなる群より選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子を含んでいても良い飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環を表し、場合により前記ヘテロ環はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２および適切な保護基から選ばれる基で置換されていてもよい。
【０００８】
好ましいポリマーは一般式（Ｉ）中、
レジンが、ジビニルベンゼンまたはポリエチレングリコールと架橋していても良いポリスチレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ２であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびホルミルからなる群より選ばれ、これらの基は場合によって適切な保護基で保護されていても良く、または、フルオレニルメチオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基で置換されていてもよい１個の更なる窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環である、ポリマーである。
【０００９】
より好ましいポリマーは、一般式（Ｉ）中、
レジンがジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンであり；
Ｒ１が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ２、好ましくは水素であり、
Ｒ２が、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシ−エトキシメチル（ＭＥＭ）およびメチルからなる群より選ばれる保護基で保護されたヒドロキシ、または、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）からなる群より選ばれる基によって保護されたＮ−メチルアミノ、または、ジオキソラン環を形成するように保護されたホルミル、または、フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基によって置換されたピペラジン−１−イルである。
【００１０】
本発明によれば、レジン（ｒｅｓｉｎ）なる用語は、ジビニルベンゼンと架橋していても良いポリスチレン、好ましくは、高度に膨潤性を有する前記ポリスチレンまたは低膨潤能を有する高度に架橋されたマクロ多孔性ポリスチレンビーズまたは架橋ポリスチレン−ポリエチレングリコールをいう。好ましいレジンの一つは、架橋ポリスチレン−１％ジビニルベンゼン、いわゆるメリーフィールド型の２００−４００メッシュで作製されるレジンである。
本明細書において、アルキル基（他の基の構成部分である場合を含む）とは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む分枝または非分枝のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルである。
アルケニル基（他の基の構成部分である場合を含む）とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基であって、但し少なくとも１個の二重結合を有する基、例えば、少なくとも１個の二重結合を有する上述のアルキル基、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミンまたはエノールエーテルを形成しないこと）、プロぺニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【００１１】
特定しない限り、上述したアルケニル基およびアルケニレン基は場合により存在し得る立体異性体を包含すると解釈されるべきである。従って、例えば、２−ブテニルという定義は、２−（Ｚ）−ブテニルおよび２−（Ｅ）−ブテニルを含むと理解しなければならない。
用語アルキニル基（他の基の構成部分である場合を含む）は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子のアルキニル基をいうが、少なくとも一つの三重結合を有する基をいい、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基をいう。
用語、アミノは、ＮＨ２、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、好ましくはＮ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６−アルキルは前述したとおり）を表す。好ましいアミノ基はＮ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノから選ばれ、Ｎ−メチルアミノが好ましい。
【００１２】
本発明に利用可能な適切な保護基は保護する官能基に依存して異なるであろう。ヒドロキシル基のためには、適切な保護基は、好ましくは、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシエチルおよびベンジルから選ばれ、好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリルである。アミノ基のためには、適切な保護基は、好ましくは、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニルから選ばれ、好ましい保護基はＦＭＯＣおよびＢＯＣである。ホルミル基は、好ましくは、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオランから選ばれる基で保護され、好ましい保護基は１，３−ジオキソランである。
特に特定しない場合は、５員または６員の窒素ヘテロ環の好ましい例は以下の通りである：ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、好ましくはピペラジン、モルホリン、ピペリジン。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、好ましくは塩素または臭素を表す。
＝Ｏ  は二重結合によって結合した酸素原子を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム１に記載した方法に従って簡便に調製することができる。
【００１３】
【化８】
2004518015.tif 000003
（Ｒｅｓｉｎ＝レジン）
スキーム１：
【００１４】
式（ＩＩ）のブロモ−誘導体はこの技術でよく知られた通常の方法によって得ることが出来る。Ｒ２が前述した保護基で保護された官能基を表す式（ＩＩ）の誘導体は非保護出発物質から、既知の保護基を導入することに関する技術分野でよく知られた方法に従って得ることができる。式（ＩＩ）の適切なブロモ−誘導体から出発して、式（ＩＩＩ）のシリル−誘導体は以下のように得ることができる。適切な有機金属試薬、好ましくはリチウムアルキル試薬、より好ましくは分枝または非分枝のブチルリチウム試薬によって、低温にて、好ましくは−７８℃〜−２０℃、最も好ましくは−４０℃〜−６０℃にて、適切な溶媒中、好ましくは、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルからなる群より選ばれる溶媒中で活性化した後、ジメチルシリルブロモメチル鎖を適切なクロロシラン添加によって導入すると式（ＩＩＩ）の化合物が生成される。式（ＩＶ）の化合物を得るため、過剰のピペラジン、または、Ｆｍｏｃ若しくはＢｏｃで一保護されたピペラジンを用いて、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン（生成される酸を捕獲するために最も好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである）からなる群より選ばれる塩基の存在下で反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物上にピペラジンスペーサーが付加される。
【００１５】
この反応は好ましくは加熱下、好ましくは４０℃〜１２０℃、より好ましくは６０℃〜１００℃にて、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、エタノールからなる群より選ばれる有機溶媒中で行われ、ジメチルスルホキシドが最も好ましい。式（Ｉ）の化合物は僅かに過剰の（１．５当量）式（ＩＶ）の化合物をイソシアネート基によって官能化したポリマーレジンと反応させることによって得られる。この反応は好ましくはテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジクロロメタンからなる群より選ばれる無極性溶媒中、最も好ましくはテトラヒドロフラン中で、中程度の温度（０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃）で行われる。場合により、塩基の添加、好ましくは上述したアミンから選ばれる有機塩基の添加が望ましいであろう。最も好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００１６】
スキーム１から明らかなように、式（ＩＶ）の中間体産物は式（Ｉ）の化合物の合成についてのキーとなる中間体である。従って、本発明の更なる側面は式（ＩＶ）の中間体化合物に関する。
【００１７】
【化９】
2004518015.tif 000004
【００１８】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ２は、適切な保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、およびホルミルからなる群より選ばれる基、または、酸素、窒素および硫黄から選ばれる更なる１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２および適切な保護基からなる群より選ばれる基によって置換されていてもよい、飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環を表す。
【００１９】
好ましい中間体は式（ＩＶ）において、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ２であり；
Ｒ２が、適切な保護基で保護されていても良いヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、およびホルミルから選ばれる基、または、フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選ばれる保護基で置換された１個の追加の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環である中間体である。
【００２０】
より好ましい中間体は式（ＩＶ）において、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ２であり、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシ−エトキシメチル（ＭＥＭ）およびメチルからなる群より選ばれる基で保護されたヒドロキシ、または、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）からなる群より選ばれる基で保護されたＮ−メチルアミノ、または、ジオキソラン環を形成するように保護されたホルミル、またはフルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基によって置換されたピペラジン−１−イルである中間体である。
【００２１】
Ｒ２が適切に保護されたヒドロキシ、アミノまたはホルミル基を表す式（Ｉ）の化合物は慣用される方法によって脱保護することが出来る。保護基を切断するための本発明に使用し得る方法はこの技術分野でよく知られている。保護基を切断した後、ヒドロキシ、アミノ又はホルミル基は更に通常の方法に従って誘導体化して式（Ｉ’）の化合物を導くことができる。
【００２２】
【化１０】
2004518015.tif 000005
（Ｉ’）
式中、
レジンおよびＲ１は前述の通りであり、
Ｒ３は、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ４−アルキルおよび−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキルおよび−ＣＨ２ＯＨから選ばれる基を表す。
【００２３】
Ｒ３が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物から出発して、酸性又は塩基性反応条件下で通常のエステル合成によって得ることが出来る。Ｒ３が−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２である式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２がＮＨ２または−ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキルである式（Ｉ）の化合物から通常の方法に従って塩基性反応条件下でＣ１−Ｃ４−アルキル−ハライド、−トリフラート、−メシレートまたは−ｐ−トルエンスルホネートで処理することにより得ることが出来る。Ｒ３が−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ２がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物から通常の方法に従って塩基性反応条件下でＣ１−Ｃ４−アルキルカルボン酸エステル、無水物またはアシルハロゲン化物で処理することにより得ることが出来る。Ｒ３が−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ２がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物から通常の方法に従って塩基性反応条件下でＣ１−Ｃ４−アルキル−クロロフォルメートで処理することによって得ることが出来る。Ｒ３が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物は通常の方法により−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−イソシアネートで処理することにより得ることが出来る。Ｒ３が−ＣＯＯＨである式（Ｉ’）の化合物はＲ２がホルミルである式（Ｉ）の化合物から通常の酸化法によって得ることができる。Ｒ３が−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ３が−ＣＯＯＨを表す式（Ｉ’）の化合物から出発して酸性又は塩基性反応条件下で通常のエステル合成によって得ることが出来る。Ｒ３が−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ３が−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ’）の化合物から、式−ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキルで表されるアミンで塩基性反応条件下で処理することによって通常の方法で得ることが出来る。Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ’）の化合物はＲ２がホルミルである式（Ｉ）の化合物から通常の還元法によって得ることが出来る。
【００２４】
式（Ｉ）（または（Ｉ’））の化合物は温和な反応条件下で容易にレジンから切り離すことができ式（Ｖ）の生成物を生じさせる（スキーム２）。
【化１１】
2004518015.tif 000006
スキーム２：
【００２５】
スキーム２による切断工程のための反応条件に依存して、Ｘは水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）または−ＣＯＭｅのいずれかを表す。
Ｘが水素である化合物（Ｖ）は式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、セシウムフルオリド、ＫＦ、トリフルオロ酢酸またはトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）と、好ましくはＴＢＡＦと、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下で反応させることにより得ることが出来る。Ｘが臭素である化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物をＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）またはＢｒ２、好ましくはＮＢＳと、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下で反応させることにより得ることが出来る。Ｘがフッ素である化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下でＢＦ３と反応させることによって得ることが出来る。Ｘがヨウ素である化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下でＩ−Ｃｌと反応させることによって得ることが出来る。ＸがＣＯＭｅである化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下で、ＡｌＣｌ３の存在下にてアセチルクロリドと反応させることによって得ることが出来る。
【００２６】
（実施例）
以下の実施例は本発明に含まれる新規な全化合物の調製を例示する。本発明が提示した化学的方法の例および物質の調製工程に限定されると解してはならない。なぜなら、当業者によく知られた他の慣用される方法も適切だからである。
記載１
１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２】
2004518015.tif 000007
【００２７】
ＤＭＳＯ中（８００ｍｌ）の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１００ｇ、０．４１ｍｏｌ）、ピペラジン（１９４．９ｇ、２．２６ｍｏｌ）溶液を１００℃にて５時間加熱し、室温にて冷却し、一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、分離された黄色の固体をろ過した。この固体を５％ＴＨＦ水溶液（３００ｍｌ）中に懸濁し、１時間撹拌し更にろ過した。
１２０ｇ、明るいベージュ色の固体、ｍ．ｐ． ７４−７７℃。
【００２８】
記載２
ｔ−ブチル−４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１３】
2004518015.tif 000008
【００２９】
１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（１１５ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５５０ｍｌ）をジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８１．２ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）へ２０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を取り出し乾燥させ、水／ＴＨＦからの結晶化後、残渣から表題の化合物を得た。
１５１ｇ、ベージュの固体、ｍ．ｐ．１００〜１０３℃。
【００３０】
上述した方法により以下の化合物を調製した：
ｔ−ブチル３−ブロモフェニル−カルバメート
【化１４】
2004518015.tif 000009
６．７ｇ、黄色の固体、ｍ．ｐ．８８〜９１℃。
【００３１】
記載３
（３−ブロモフェノキシ）−（ｔ−ブチル）−ジメチルシラン
【化１５】
2004518015.tif 000010
【００３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−フェノール（５．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．３ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液へ０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、真空中でエバポレーションして乾燥させた。残渣を水と酢酸エチル間に分配させ、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして表題の化合物を得た。
７．５ｇ、黄色の油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ２００ ＭＨｚ） ７．０５−７．１１ （ｏｖ， ２Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６ （ｍ， １Ｈ）； ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）： ０．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
【００３３】
記載４
ｔ−ブチル−３−ブロモフェニル−Ｎ−メチルカルバメート
【化１６】
2004518015.tif 000011
【００３４】
第３ブチル−３−ブロモ−フェニル−カルバメート（１４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）溶液をＤＭＦ（３０ｍｌ）中の８０％ ＮＡＨ（１．８５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）懸濁液に１０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（６．４ｍｌ、１０２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を１０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩混合し、真空下でエバポレーションして乾燥させた。残渣を水とジエチルエーテルとの間に分配し、有機層をエバポレーションすることにより表題の化合物を得た。
１４．２８ｇ；黄色の油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ２００ ＭＨｚ） ７．４３ （ｍ， １Ｈ）； ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）； ７．１−７．２ （ｏｖ， ２Ｈ）； ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）； １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【００３５】
記載５
ｔ−ブチル−４−［３−［（ブロモメチル）−（ジメチル）シリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１７】
2004518015.tif 000012
【００３６】
予めモレキュラシーブで乾燥させたｔ−ブチル−４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（７５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１０００ｍｌ）を−６５℃に冷却し、１．７Ｍの第３ブチルリチウム溶液（２１５６ｍｌ、３６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、ブロモメチル−ジメチル−クロロシラン（４９．９ｍｌ、３６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−６５℃にて２時間撹拌後、反応混合物を室温にて一晩放置した。水（６００ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。
１１４ｇ、黄色味を帯びた油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ２００ ＭＨｚ） ７．２−７．３ （ｏｖ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｂ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）； １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．４５ （ｓ， ６Ｈ）。
【００３７】
上述した方法に従って、以下の化合物を調製した：
ブロモメチル−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−ジメチルシラン
【化１８】
2004518015.tif 000013
【００３８】
未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル９０−１０）によって精製した。
５．７ｇ黄色みを帯びた油。
ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０２
この化合物はそれ以上の特徴付けをせずに以下の工程に使用するために十分に純粋であった。
【００３９】
ブロモメチル−（３−｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−フェニル）−ジメチルシラン
【化１９】
2004518015.tif 000014
【００４０】
未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル９７−３）によって精製した。
７００ｍｇ、黄色の油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２５ （ｍ， １Ｈ）； ７．１０ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ６．８６ （ｍ， １Ｈ）； ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）； ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．４１ （ｓ， ６Ｈ）； ０．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
【００４１】
ｔ−ブチル−３−［（ブロモメチル）−（ジメチルシリル）］フェニル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化２０】
2004518015.tif 000015
【００４２】
未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘキサン−酢酸エチル９８：２）によって精製した。１２．１ｇ。
ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５９
【００４３】
記載６
ｔ−ブチル−４−［３−［ジメチル−（１−ピペラジニルメチル）−シリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化２１】
2004518015.tif 000016
【００４４】
第３ブチル４−［３−［（ブロモメチル）−ジメチルシリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキレート（１１４．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびピペラジン（２０５．２ｇ、２．３８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０３．７ｍｌ、１．１９ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）溶液を８０℃にて６時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を水中（６ｌ）に注ぎ、分離したオレンジ色の油を酢酸エチルへ抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。油残渣から、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅｔＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９０−１０−１）後、純粋な表題の化合物を得た。
２４ｇ、象牙色の固体、ｍ．ｐ． １７９−１８０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２−７．４ （ｏｖ， ２Ｈ）； ７．０９ （ｂ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）； １．９３ （ｂ， １Ｈ＋ＨＤＯ）； １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．３４ （ｓ， ６Ｈ）。
【００４５】
上述した手順に従って、以下の化合物を調製した。
１−｛［［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−ジメチルシリル］−メチル｝−ピペラジン
【化２２】
2004518015.tif 000017
【００４６】
この化合物は、従来の作業（酸および塩基抽出）した後、さらなる精製なしに、使用するために充分良好な純度で得られた。
１．４ｇ、重い油。
ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０７
【００４７】
１−｛［（３−｛［ｔ−ブチル−ジメチルシリル］−オキシ｝−フェニル）−ジメチルシリル］−メチル｝−ピペラジン
【化２３】
2004518015.tif 000018
【００４８】
２３０ｍｇ 黄色みを帯びた油
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２２ （ｍ， １Ｈ）； ７．１０ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ６．８３ （ｍ， １Ｈ）； ３．５２ （ｂ， １Ｈ＋ＨＤＯ）； ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ２Ｈ）； ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．３１ （ｓ， ６Ｈ）； ０．１９ （ｓ， ６Ｈ）。
【００４９】
ｔ−ブチル−３−［ジメチル−（１−ピペラジニルメチル）−シリル］−フェニル］Ｎ−メチルカルバメート
【化２４】
2004518015.tif 000019
【００５０】
６．８ｇ；黄色の油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２−７．４ （ｏｖ， ４Ｈ）； ４．１ （ｂ， １Ｈ）； ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ３．００ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１８ （ｓ， ２Ｈ）； １．４４ （ｓ，９Ｈ）； ０．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
【００５１】
記載７
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−ジメチルシリルメチル
【化２５】
2004518015.tif 000020
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５２】
第３ブチル４−［３−［ジメチル−（１−ピペラジニルメチル）−シリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（１５．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．３５ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を（イソシアネート）−ポリスチレンレジン（１１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、装荷１．９１ｍｍｏｌ／ｇ）に添加し、室温にて緩やかに撹拌しながら一晩放置した。このレジンをＴＨＦ（ｘ５ｍｌ）、ＤＭＦ（ｘ５ｍｌ）、ＴＨＦ（ｘ５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（ｘ５ｍｌ）でリンスし、真空下で室温にて乾燥させた。
１８．４ｇのオレンジ色のレジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．５１ （４Ｈ）； ３．２４ （４Ｈ）； ３．１２ （４Ｈ）； ２．２９ （４Ｈ）； ２．１２ （２Ｈ）； １．４１ （９Ｈ）； ０．３０ （６Ｈ）。
【００５３】
上述した手順に従って、以下の化合物を調製した：
【化２６】
2004518015.tif 000021
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５４】
１５０ｍｇの（イソシアネート）−ポリスチレンレジンから出発して上記レジン結合化合物を得た。
１５０ｍｇ、黄色のレジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ５．７２ （１Ｈ）； ３．９−４．１ （４ｈ）； ３．２６ （４Ｈ）； ２．３１ （４Ｈ）； ２．１６ （２Ｈ）； ０．３７ （６Ｈ）。
【００５５】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル
【化２７】
2004518015.tif 000022
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５６】
３００ｍｇの（イソシアネート）−ポリスチレンレジンから出発して上記レジン結合化合物を得た。
３００ｍｇ、レジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．２４ （４Ｈ）； ２．２９ （４Ｈ）； ２．１１ （２Ｈ）； ０．９６ （９Ｈ）； ０．２９ （６Ｈ）； ０．１７ （６Ｈ）。
【００５７】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］｝−メチル−ジメチルシリルフェニル
【化２８】
2004518015.tif 000023
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５８】
１ｇの（イソシアネート）−ポリスチレンレジンから出発して上記レジン結合化合物を得た。
１ｇ、レジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．２ （４Ｈ）； ３．１９ （３Ｈ）； ２．３０ （４Ｈ）； ２．１３ （２Ｈ）；１．４１ （９Ｈ）； ０．３２ （６Ｈ）。
【００５９】
記載８
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（ピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−メチル−ジメチルシリル
【化２９】
2004518015.tif 000024
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６０】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−メチル−ジメチルシリル（１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＴＦＡ溶液（２００ｍｌ）に添加した。スラリーを室温にて１．５時間緩やかに撹拌し、濾過し、次にこのレジンをＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＤＢＵ溶液に加え、スラリーを室温にて１時間撹拌した。ろ過により溶媒を除去し、レジンをＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、真空下で乾燥させた。
１４ｇ黄色みを帯びたレジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．１８ （８Ｈ）； ３．００ （４Ｈ）； ２．３０ （４Ｈ）； ２．１３ （２Ｈ）； ０．３１ （６Ｈ）。
【００６１】
記載９
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ホルミル）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル
【化３０】
2004518015.tif 000025
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６２】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル（１３０ｍｇ）をＴＨＦ中の５％ＨＣｌ溶液に加えた。スラリーを室温にて緩やかに撹拌し、濾過し、このレジンをＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＤＩＰＥＡ、ＭｅｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。
１２０ｍｇ、黄色みを帯びたレジン
１Ｈ−ＮＭＲ（固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨＺ） ９．９７ （１Ｈ）； ３．２７ （４Ｈ）； ２．３１ （４Ｈ）； ２．１７ （２Ｈ）； ０．３８ （６Ｈ）。
【００６３】
記載１０
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ヒドロキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル
【化３１】
2004518015.tif 000026
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６４】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル（２３０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＴＦＡ溶液に加え、懸濁液を室温にて１時間緩やかに撹拌した。スラリーをＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＤＩＰＥＡ（ｘ５）、ＭｅｔＯＨ（ｘ５）およびＣＨ２Ｃｌ２（ｘ５）でリンスした。
２００ｍｇの黄色みを帯びたレジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） 顕著な特徴： 以下のピークの消失： ０．９６ ｐｐｍ （９Ｈ）； ２．２６ ｐｐｍ （６Ｈ）。
【００６５】
上述した手順に従って、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＴＦＡ溶液を用いて以下の化合物を調製した。
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−（Ｎ−メチルアミノ］｝−メチル−ジメチルシリルフェニル
【化３２】
2004518015.tif 000027
（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６６】
１００ｍｇ  レジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ２Ｃｌ２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ）： ３．２２ （ｂ， ４Ｈ）； ２．６９ （ｂ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｂ， ４Ｈ）； ２．０９ （ｂ， ２Ｈ）； ０．２７ （ｂ， ６Ｈ）。
【００６７】
記載１１
１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化３３】
2004518015.tif 000028
【００６８】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（ピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−メチル−ジメチルシリル（５０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に加えた。スラリーを撹拌しながら６０℃にて５時間加熱し、ろ過した。この溶液にアンバーリスト１５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５）レジン（１００ｍｇ）をおよびカルシウムスルホネートレジン（１００ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて８時間撹拌した。ろ過後、この溶液をスピードヴァック装置中でエバポレーションして乾燥させ、表題の化合物を得た。
３．５ｍｇの油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．０−７．２ （ｏｖ， ２Ｈ）； ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）； ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）； １．６６ （ｂ， １Ｈ）。
【００６９】
上述の手順に従って以下の化合物を調製した：
ベンズアルデヒド
１４０ｍｇのピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ホルミル）−フェニル］−メチル−ジメチルシリルから出発して表題の化合物を得た。
４．５ｍｇ黄色みを帯びた油。
この生成物の同定はＧＣ−ＭＳによって、信頼できる市販サンプルとの比較によって行った。
フェノール
１４０ｍｇのピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ヒドロキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリルから出発して表題の化合物を得た。
３．８ｍｇ、黄色みを帯びた油。
この生成物の同定はＧＣ−ＭＳによって、信頼できる市販サンプルとの比較によって行った。
Ｎ−メチル−アラニン
１４０ｍｇのピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−（Ｎ−メチルアミノ）］｝−メチル−ジメチルシリルフェニルから出発して表題の化合物を得た。
４．２ｍｇ  黄色みを帯びた油。
この生成物の同定はＧＣ−ＭＳによって、信頼できる市販サンプルとの比較によって行った。
【国際公開パンフレット】
2004518015.tif 000035
2004518015.tif 000036
2004518015.tif 000037
2004518015.tif 000038
2004518015.tif 000039
2004518015.tif 000040
2004518015.tif 000041
2004518015.tif 000042
2004518015.tif 000043
2004518015.tif 000044
2004518015.tif 000045
2004518015.tif 000046
2004518015.tif 000047
2004518015.tif 000048
2004518015.tif 000049
2004518015.tif 000050
2004518015.tif 000051
2004518015.tif 000052
2004518015.tif 000053
2004518015.tif 000054
2004518015.tif 000055
2004518015.tif 000056
2004518015.tif 000057
2004518015.tif 000058
2004518015.tif 000059
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004518015.tif 000060
【国際調査報告】
2004518015.tif 000061
2004518015.tif 000062