(57)【要約】記述されている化合物は、モノアミントランスポータに高い親和性を有し、前述の２つの一般構造式の中の１つにより特徴づけられる。化合物は選択的又は非選択的にモノアミントランスポータと結合する。化合物は、注意力欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ），パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫神経症、種々な形態のうつ病、外傷性脳障害、卒中及び睡眠発作を制限的でなく含む種々の医学的適応症の治療に有効である。
2004529071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2004529071.tif 000018
を有し、前記式中、
＊  は、キラルセンタを示し、各キラルセンタは、各々独立してＲ，Ｓ又はＲ／Ｓであることができ、
−Ｘは、−ＣＨ２Ｒ１；  −ＣＨＲ１Ｒ５；  −ＣＲ１＝Ｏ；  −ＣＲ６＝Ｏ；  −Ｏ−Ｒ１；  −ＳＲ１；  −ＳＯＲ６；  −ＳＯ２Ｒ６；
−ＳＯ２ＮＨＲ１；  又は−ＣＨ＝ＣＲ１Ｒ５であり、ここで、
ａ．  −Ｒ１及び−Ｒ５は、−Ｈ；  −ＣＨ３；  −ＣＨ２ＣＨ３；  又は−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３（ここで、ｍ＝０，１，２または３）の中から各々独立して選択され、
Ｘ＝−Ｏ−Ｒ１であれば、Ｒ１≠Ｈであり、
又、
ｂ．  −Ｒ６は、−ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＮＨＲ１；  −Ｏ−アルキル；  −Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；  −Ｏ−アリル；  −Ｏ−ヨードアリル；  −アルキル；  −アルケニル；  −アルキニル；  −アリル；  −イソプロピル；及び−イソブチルから選択され、
−Ａｒは、ａ）  任意の２位置においてＲ３ａ及びＲ３ｂで置換されたフェニルである（ここで、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは下記のオプション”Ｉ．”又は”ＩＩ．”で規定される）か、又は、
ｂ）  任意の２位置においてＲ３ａ及びＲ３ｂで置換された１−ナフチル又は２−ナフチルであり（ここで、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは下記のオプション”Ｉ．”で規定される）；
（フェニル又はナフチル置換）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのためのオプションＩにより、
−Ｒ３ａ及び−Ｒ３ｂは、−Ｈ；  −Ｂｒ；  −Ｃｌ；  −Ｉ；  −Ｆ；  −ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＣＦ３；  −ＮＯ２；  −ＮＨ２；  −ＣＮ；  −ＮＨＣＯＣＨ３，  −Ｃ（ＣＨ３）３，  −（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ここで、ｑは０〜６）；  −ＣＯＣＨ３；  −Ｆ（２，３又は４の位置）；  −Ｃｌ（２，３又は４の位置）；  −Ｉ（２，３又は４の位置）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  アルキル；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ又はＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は下記の通り規定される）の中から各々独立して選択され、
又は、
（フェニル置換）Ｒ３ａ及びＲ３ｂのためのオプションＩＩにより、
−Ｒ３ａ及び−Ｒ３ｂは、３，４−ｄｉＣｌ；  ３，４，ｄｉＯＨ；  ３，４−ｄｉＯＡｃ；  ３，４−ｄｉＯＣＨ３；  ３−ＯＨ，４−Ｃｌ；  ３−ＯＨ，４−Ｆ；  ３−Ｃｌ，４−ＯＨ；  又は３−Ｆ，４−ＯＨの対のうちから対として各々独立して選択され、
ｎは０又は１であり；
−Ｒ２は、Ｈ，  −ＣＯＯＣＨ３；  −ＣＯＲ７；  −アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル  ；−イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ，  ここで、
−Ｒ７は、−ＮＨＲ８；  モルホリニル；  ピペリジニル；  −ＣＨ３；  −ＣＨ２ＣＨ３；  −ＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨ３（ここで、ｒは０，１，２又は３）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  ヨードアリル；  Ｏ−ヨードアリル；  −イソブチル；  −ＣＨ２ＳＯ２；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  又は−Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータであり、又、
−Ｒ８は、−アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  又は−Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、−Ｈ；  −Ｂｒ；  −Ｃｌ；  −Ｉ；  −Ｆ；  −ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＣＦ３；  −ＮＯ２；  −ＮＨ２；  −ＣＮ；  −ＮＨＣＯＣＨ３，  −Ｃ（ＣＨ３）３，  −（ＣＨ２）ｑＣＨ３  （ここで、ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ３；  −Ｆ（２，３又は４の位置）；  −Ｃｌ（２，３又は４の位置）；  −Ｉ（２，３又は４の位置）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  アルキル；  −アルキルＮ２Ｓ２；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃ及びＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は前記の通り規定される）の中から各々独立して選択されるか、
又は、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、３，４−ｄｉＣｌ；  ３，４−ｄｉＯＨ；  ３，４−ｄｉＯＡｃ；  ３，４−ｄｉＯＣＨ３；  ３−ＯＨ，４−Ｃｌ；  ３−ＯＨ，４−Ｆ；  ３−Ｃｌ，４−ＯＨ；  及び３−Ｆ，４−ＯＨの対のうちから対として選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２】
ｎ＝０であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ＝−Ｏ−Ｒ１であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｒ１＝−ＣＨ３であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが任意の２位置で、前記オプションＩに記載のＲ３ａ及びＲ３ｂで置換された１−又は２−ナフチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも−Ｈであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが任意の２位置で、Ｒ３ａ及びＲ３ｂで置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが−Ｈ及び−Ｃｌの中から各々独立して選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが両方とも−Ｃｌであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｏ−１６１７；  Ｏ−１６３０；  Ｏ−１８３３；  Ｏ−１９２５から選択されたことを特徴とする化合物。
【請求項１１】
構造式Ａ、Ｂ又はＣ
【化２】
2004529071.tif 000019
を有し、前記式中、
ｎは、０，１，２又は３であり、
＞Ｘは、＞ＣＨ２；  ＞ＣＨＹ；  ＞Ｃ（Ｙ，Ｚ）；  ＞Ｃ＝Ｏ；  ＞Ｏ；  ＞Ｓ；  ＞ＳＯ；  ＞ＳＯ２；  ＞ＮＳＯ２；  ＞ＮＳＯ２Ｒ３；  又は＞Ｃ＝ＣＹＺであり、ここで、
Ｙ及びＺは、Ｈ；  Ｂｒ；  Ｃｌ；  Ｉ；  Ｆ；  ＯＨ；  ＯＣＨ３；  ＣＦ３；  ＮＯ２；  ＮＨ２；  ＣＮ；  ＮＨＣＯＣＨ３；
Ｎ（ＣＨ３）２；  （ＣＨ２）ｍＣＨ３（ここで、ｍ＝０〜６）；  ＣＯＣＨ３；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  の中から各々独立して選択され、
−Ａｒは、ａ）  任意の２位置において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂで置換されたフェニルである（ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは下記のオプション”Ｉ．”又は”ＩＩ．”で規定される）か、又は、
ｂ）  任意の２位置においてＲ１ａ及びＲ１ｂで置換された１−ナフチル又は２−ナフチルであり（ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは下記のオプション”Ｉ．”で規定される）；のいずれかであり；
（フェニル又はナフチル置換）Ｒ１ａ及びＲ１ｂのためのオプションＩでは、
−Ｒ１ａ及び−Ｒ１ｂは、−Ｈ；  −Ｂｒ；  −Ｃｌ；  −Ｉ；  −Ｆ；  −ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＣＦ３；  −ＮＯ２；  −ＮＨ２；  −ＣＮ；  −ＮＨＣＯＣＨ３，  −Ｃ（ＣＨ３）３，  −（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ここで、ｑは０〜６）；  −ＣＯＣＨ３；  −Ｆ（２，３又は４の位置）；  −Ｃｌ（２，３又は４の位置）；  −Ｉ（２，３又は４の位置）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  アルキル；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ又はＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は下記の通り規定される）の中から各々独立して選択され；
又は、
（フェニル置換）Ｒ１ａ及びＲ１ｂのためのオプションＩＩでは、
−Ｒ１ａ及び−Ｒ１ｂは、３，４−ｄｉＣｌ；  ３，４，ｄｉＯＨ；  ３，４−ｄｉＯＡｃ；  ３，４−ｄｉＯＣＨ３；  ３−ＯＨ，４−Ｃｌ；  ３−ＯＨ，４−Ｆ；  ３−Ｃｌ，４−ＯＨ；  又は３−Ｆ，４−ＯＨの対のうちから対とし各々独立して選択され；
−Ｒ２は、−ＣＯＯＣＨ３；  −ＣＯＲ４；  −アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ、又は
【化３】
2004529071.tif 000020
であり；  ここで、
−Ｒ４は，−ＮＨＲ５；  モルホリニル；  ピペリジニル；  −ＣＨ３；  −ＣＨ２ＣＨ３；  −ＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨ３（ここで、ｒは０，１，２又は３）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  ヨードアリル；  Ｏ−ヨードアリル；  イソブチル；  −ＣＨ２ＳＯ２；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；
又は−Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータであり；
−Ｒ５は、−アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータであり、又、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ，  ＣＨ３，  ＣＨ２ＣＨ３，（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  （ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ３ＹＺ，  イソプロピル，  イソブチル，  ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  （ＣＨ２）ｓＣＨ≡ＣＨ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  ＣＨ２Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  （ここで、ｒ＝０〜６，  ｓ＝０〜６であり、Ｙ及びＺは、Ｈ，  Ｆ，  Ｃｌ，  Ｂｒ，  Ｉ，  ＯＨ，  ＯＲ，  ＣＨ３，  ＣＦ３，  アミノ，  ＮＯ２の中から独立して選択される。），の中から各々独立して選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
Ｘ＝Ｏであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎ＝１であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が構造式Ａを有することを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２＝−ＣＯＲ４であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
−Ａｒが任意の２位置で、Ｒ３ａ及びＲ３ｂで置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが−Ｈ及び−Ｃｌの中から各々独立して選択されることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々−Ｃｌであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２＝
【化４】
2004529071.tif 000021
であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物１ａ，  １ｂ，  ２ａ，  ２ｂ，  ３ａ，  ３ｂ，  ４ａ，  又は４ｂの中から選択されたことを特徴とする化合物。
【請求項２１】
請求項１乃至２０の何れか１項による化合物を、モノアミントランスポータを抑制するに有効な薬量を患者に投与することを特徴とする治療方法。
【請求項２２】
請求項１乃至２０の何れか１項による化合物を患者に投与することより成る医学的状態の治療方法において、該医学的状態が、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫神経症、種々の形態のうつ病、外傷性脳障害、卒中及び睡眠発作であることを特徴とする治療方法。
【請求項２３】
注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫神経症、種々の形態のうつ病、外傷性脳障害、卒中及び睡眠発作の治療薬品の製薬方法において、該方法が請求項１乃至１９の何れか１項による化合物を前記薬品に製剤することより成ることを特徴とする製薬方法。
【請求項２４】
請求項１乃至２０の何れか１項による化合物を患者に投与することより成る医学的状態の治療方法において、該医学的状態が、うつ病とその関連する病気、季節的情動障害、性的機能障害、性行動障害、注意欠陥・多動性障害、学習障害、老人性痴呆、アセチルコリンの放出に関係する障害（記憶障害、高齢者痴呆、エイズ性痴呆、老人性痴呆、偽性痴呆、初老期痴呆を含む）、自閉症、無言症、認識障害、失読症、晩発性運動異常症、運動亢進症、不安症、パニック障害、パラノイア、強迫神経症、外傷後症候群、社会恐怖症、その他の恐怖症、精神病、双極性障害、精神医学的又は臨床的機能不全、躁病、躁うつ病、精神分裂病（欠陥型及び増殖型）、神経弛緩薬により誘発された急性又は慢性の錯体外路症候群、強迫神経症（ＯＣＤ）、慢性疲労症候群、警戒、注意、喚起及び覚醒の強化が望ましい障害、睡眠発作、睡眠障害、時差ぼけ、肥満症、多食症、その他の摂食障害、神経性食欲不振、コカイン又は他の薬物の乱用又は誤用、アルコール依存症、タバコ中毒、神経障害、癲癇、外傷性脳障害、特にパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む神経系変質病、急性、慢性又は再発性の軽い、中程度又は劇しい痛み、片頭痛による痛み、手術後の痛み、四肢切断後の遺痛により生じる痛み、哺乳類の体内におけるセロトニンの伝達の減少に関係する障害、ガンサー症候群、偏頭痛、月経前症候群、後期黄体期欠損症候群及び末梢神経疾患であることを特徴とする治療方法。うつ病とその関連する病気、季節的情動障害、性的機能障害、性行動障害、注意欠陥・多動性障害、学習障害、老人性痴呆、アセチルコリンの放出に関係する障害（記憶障害、高齢者痴呆、エイズ性痴呆、老人性痴呆、偽性痴呆、初老期痴呆を含む）、自閉症、無言症、認識障害、失読症、晩発性運動異常症、運動亢進症、不安症、パニック障害、パラノイア、強迫神経症、外傷後症候群、社会恐怖症、その他の恐怖症、精神病、双極性障害及び他の精神医学的又は臨床的機能不全、躁病、躁うつ病、精神分裂病（欠陥型及び増殖型）及び神経弛緩薬により誘発された急性又は慢性の錯体外路症候群、強迫神経症（ＯＣＤ）、慢性疲労症候群、警戒、注意、喚起及び覚醒の強化が望ましい障害、睡眠発作、睡眠障害、時差ぼけ、肥満症、多食症及びその他の摂食障害、神経性食欲不振、コカイン及び他の薬物乱用又は誤用、アルコール依存症、タバコ中毒、癲癇を含む神経障害、外傷性脳障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む神経系変質病の治療、急性、慢性又は再発性の軽い、中程度又は劇しい痛みの治療並びに、片頭痛、手術後の痛み及び四肢切断後の遺痛により生じる痛みの治療、ガンサー症候群を含む哺乳類の体内におけるセロトニンの伝達の減少に関係する障害、偏頭痛、月経前症候群又は後期黄体期欠損症候群又は末梢神経疾患。
【請求項２６】
薬学的に許容される担体と調合させた請求項１乃至２０の何れか１項による化合物より成ることを特徴とする製薬組成。
【請求項２７】
請求項１乃至２０の何れか１項による化合物に細胞を被爆させ、該化合物の存在を映像化することより成るモノアミンの輸送状態を映像化することを特徴とする方法。
【請求項２８】
映像化を助けるために前記化合物を標識することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記標識が放射性標識であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法がモノアミントランスポートの放射性標識と関係する医学的適応症の診断であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記医学的適応症が、うつ病とその関連する病気、季節的情動障害、性的機能障害、性行動障害、注意欠陥・多動性障害、学習障害、老人性痴呆、アセチルコリンの放出に関係する障害（記憶障害、高齢者痴呆、エイズ性痴呆、老人性痴呆、偽性痴呆、初老期痴呆を含む）、自閉症、無言症、認識障害、失読症、晩発性運動異常症、運動亢進症、不安症、パニック障害、パラノイア、強迫神経症、外傷後症候群、社会恐怖症、その他の恐怖症、精神病、双極性障害、精神医学的又は臨床的機能不全、躁病、躁うつ病、精神分裂病（欠陥型及び増殖型）、神経弛緩薬により誘発された急性又は慢性の錯体外路症候群、強迫神経症（ＯＣＤ）、慢性疲労症候群、警戒、注意、喚起及び覚醒の強化が望ましい障害、睡眠発作、睡眠障害、時差ぼけ、肥満症、多食症、その他の摂食障害、神経性食欲不振、コカイン又は他の薬物乱用又は誤用、アルコール依存症、タバコ中毒、神経障害、癲癇、外傷性脳障害、特にパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む神経系変質病、急性、慢性又は再発性の軽い、中程度又は劇しい痛み、片頭痛による痛み、手術後の痛み、四肢切断後の遺痛により生じる痛み、哺乳類の体内におけるセロトニンの伝達の減少に関係する障害、ガンサー症候群、偏頭痛、月経前症候群、後期黄体期欠損症候群又は末梢神経疾患であることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、脳内及び周辺組織において、ドーパミン、ノルエピネフリン又はセロトニントランスポータのようなモノアミントランスポータに対し親和性を持つ新規な化合物に関する。
【０００２】
連邦政府の支援する研究又は開発
米国政府は、ＮＩＤＡ（ＮＩＨ）により授与された補助金ＮＯ．ＮＩＤＡ  ＲＯ１  ＤＡ１１５４２及びＮＩＤＡ  ＮＯ１  ＤＡ７−８０８１により、本発明において特定の権利を有している。
【０００３】
発明の背景
モノアミントランスポータは、種々な役割を演じ、そのモノアミントランスポータに親和性を有する化合物は、注意欠陥・他動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、体重減少、強迫神経症、種々の形態のうつ病、外傷性脳障害、発作及び睡眠発作を含む（但しそれらに制限されない）医学的適応症の治療及び／又は診断に用いることが提案されている。
【０００４】
ドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）は、特に、シナプスドーパミンの作用を終了させ、脳内の細胞外ドーパミンの恒常性レベルを維持する主要なメカニズムである。（Ｇｉｒｏｓ他、”Ｎａｔｕｒｅ”誌３７９号、６０６〜６１２頁，１９９６年）。ドーパミントランスポータは、薬物乱用者の治療薬及び精神刺激薬を主要な標的としている。
【０００５】
例えば、ドーパミントランスポータは、ＡＤＨＤ（注意欠陥・他動性障害）の治療に用いられる（メチルペニデート、ぺモリン、アンフェタミン及びブプロピオンを含む）医薬品を主要な標的としている。
（Ｓｅｅｍａｎ及びＭａｄｒａｓ，分子精神医学誌３号：３８６〜３９６頁，１９９８年；Ｃｙｒ及びＢｒｏｗｎ，医薬品誌５６号：２１５〜２２３頁，１９９８年；Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ，臨床精神医学誌５９号：４〜１６頁，１９９８年；Ｒｉｇｇｓ他、米国アカデミー誌、児童思春期精神医学誌３７号：１２７１〜１２７８頁，１９９９年）。ドーパミントランスポータは、又例えば診断に用いられる脳のイメージング（映像化）用薬を主標的としている。
【０００６】
パーキンソン病用ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（Ｒ））の治療上の利点は、部分的にドーパミンの運搬を阻止することによりシナプスドーパミンを増加させることに由来する。（Ｃｏｙｌｅ及びＳｎｙｄｅｒ、薬物実験治療学誌、１７０号：２２１〜３１９頁，１９６９年）。
【０００７】
抗うつ薬ブプロピオンも又モノアミン伝達の抑止物質であり［Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ，臨床精神医学誌１７号：３２〜３５頁（１９９９年）］、禁煙を助ける治療薬として提案されている。（Ｊｏｒｅｎｂｙ他、米国ニューイングランド地方の医学誌３４０号：６８５〜６９１頁，１９９９年；ＭｃＡｆｅｅ他、ニューイングランド地方の医学誌３３８号：６１９頁，１９９８年）。
【０００８】
ドーパミントランスポータは、パーキンソン病におけるドーパミンの終端の有効なマーカとして特定されている。（Ｋａｕｆｍａｎ及びＭａｄｒａｓ、”シナプス”誌９号：４３〜４９頁，１９９１年）。パーキンソン病患者と実験的にパーキンソン病を発生させた動物の脳内でこのトランスポータを映像化することにより、この用途におけるドーパミントランスポータの有効性が確認されている。（Ｆｉｓｃｈｍａｎ他、”シナプス”誌２９号：１２８〜１４１頁，１９９８年；Ｓｅｉｂｙｌ他、神経学年報３８号：５８９〜５９８頁）。
【０００９】
セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）は、細胞外のセロトニンレベルを調節する。メランコリー型うつ病、非定型うつ病、気分変調及び強迫神経病の治療に使用する（セロトニン選択的再吸収阻止薬又はＳＳＲＩとして知られている）有効な薬品をその主標的としている。
【００１０】
それは又神経毒代償アンフェタミン神経細胞を含むセロトニンへの入り口導管である。セロトニントランスポータを標識する選択性の映像化物質は、うつ病［Ｍａｌｉｓｏｎ他、生物神経医学誌４４号：１０９０〜１０９８頁，１９９８年］、アルコール依存症［Ｈｅｉｎｚ他、米国誌”神経医学”１５５号：１５４４〜１５４９頁，１９９８年］、脅迫神経病及び代償アンフェタミン中毒者［ＭｃＣａｎｎ他、“ランセット”３５２号：１４３３〜１４３７頁，１９９８年；Ｓｅｍｐｌｅ他、英国誌”神経医学”１７５号：６３〜３９頁，１９９９年］におけるトランスポータの状態を研究するのに有益である。個別のセロトニントランスポータの映像化物質を全般的に取り扱った種々の報告が提出されている。（Ａｃｔｏｎ他、欧州誌”核医学”２６号：１３５９〜１３６２頁，１９９９年；Ｓｚａｂｏ他、”脳血流代謝”誌１９号：９６７〜９８１頁，１９９９年；Ｏｙａ他、”医化学”誌４２号：３３３〜３３５頁，１９９９年）。
【００１１】
ノルエピネフリンは、気分を規制し、学習と記憶に係わり、内分泌機能と自律神経機能を制御する。ノルエピネフリンの神経伝達機能障害は、うつ病、心臓血管及び熱の病態生理に関係する。ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）は、脳、心臓、交感神経系におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを規制する。臨床的には、ノルエピネフリントランスポータは、選択性又は非選択性の抗うつ薬及びコカイン及びアンフェタミンのような乱用覚せい薬物の主標的である。ノルエピネフリントランスポータの遮断は、食欲の抑制に関係する。（Ｇｅｈｌｅｒｔ他、”薬理実験治療”誌２８７号：１２２〜１２７頁，１９９８年）。ノルエピネフリントランスポータの映像化は、心臓及び他のアドレナリン作用終端における交感神経の刺激伝達（神経支配）状態の観察に用いられ、又、神経芽細胞の検出に有効である。（Ｈａｒｄｒｉｃｈ他、”医化学”誌４２号：３０１０〜３０１８頁，１９９９年；Ｒａｆｆｅｌ他、”核医学”誌４０号：３２３〜３３０頁，１９９９年）。
【００１２】
モノアミントランスポータを標的とする治療の場合、望ましくない副作用を可能な限り避けることが望ましい。又、モノアミントランスポータを含む種々の条件に対する効率の良い有効な診断法が望まれている。
【００１３】
発明の要約
この発明は、モノアミンの伝達に高い選択的親和性を有する２つの一般的クラスの化合物を特徴づける。（オキサインダン（Ｏｘａｉｎｄａｎｅｓ）と名付ける）第１クラスの特徴化合物は、一般的に次の構造式を有している。
【００１４】
【化５】
2004529071.tif 000003
【００１５】
ここで、
＊は、キラルセンタを示し、各キラルセンタは、各々独立してＲ，Ｓ又はＲ／Ｓであることができ、
−Ｘ＝−ＣＨ２Ｒ１；  −ＣＨＲ１Ｒ５；  −ＣＲ１＝Ｏ；  −ＣＲ６＝Ｏ；  −Ｏ−Ｒ１；  −ＳＲ１；  −ＳＯＲ６；  −ＳＯ２Ｒ６；  −ＳＯ２ＮＨＲ１；  又は、−ＣＨ＝ＣＲ１Ｒ５であり；
ここで、
ａ．  −Ｒ１及び−Ｒ５は、各々独立して−Ｈ；  −ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ３；  又は、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３  （ｍ＝０，１，２又は３）より選択され；
Ｘ＝−Ｏ−Ｒ１ならば、Ｒ１≠Ｈであり；
ｂ）  −Ｒ６は、−ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＮＨＲ１；  −Ｏ−アルキル；  −Ｏ−アルケニル；  −Ｏ−アルキニル；  −Ｏ−アリル；  −Ｏ−ヨードアリル；  −アルキル；  −アルケニル；  −アルキニル；  −アリル；  −イソプロピル；  及び  −イソブチルより選択される。
【００１６】
−Ａｒは、以下のａ）又はｂ）のいずれかである。即ち、ａ）  任意の２位置で、以下のオプション”Ｉ”又は”ＩＩ”で規定されるＲ３ａ及びＲ３ｂと置換されたフェニルであるか、又は、ｂ）  任意の２位置で、以下のオプション”Ｉ”で規定されるＲ３ａ及びＲ３ｂと置換された１−ナフチル又は２−ナフチルである。
【００１７】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂ用オプションＩ（フェニル又はナフチル置換基）
−Ｒ３ａ及び−Ｒ３ｂは、各々独立して、−Ｈ；  −Ｂｒ；  −Ｃｌ；  −Ｉ；  −Ｆ；  −ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＣＦ３；  −ＮＯ２；  −ＮＨ２；  −ＣＮ；  −ＮＨＣＯＣＨ３，  −Ｃ（ＣＨ３）３，  −（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ここでｑ＝０〜６）；  −ＣＯＣＨ３；  −Ｆ（２，３又は４の位置）；  −Ｃｌ（２，３又は４の位置）；  −Ｉ（２，３又は４の位置）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  アルキル；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ，  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；又はＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は下記に規定）より選択される。；  又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂ用オプションＩＩ（フェニル置換基）
−Ｒ３ａ及び−Ｒ３ｂは、各々独立して、次の対のうちから対として選択される：３，４ｄｉＣｌ；  ３，４，ｄｉＯＨ；  ３，４−ｄｉＯＡｃ；  ３，４−ｄｉＯＣＨ３；  ３−ＯＨ，４−Ｃｌ；  ３−ＯＨ，４−Ｆ；  ３−Ｃｌ，４−ＯＨ；  又は３−Ｆ，４−ＯＨ；
ｎ＝０又は１；
−Ｒ２＝Ｈ，  −ＣＯＯＣＨ３；  −ＣＯＲ７；  −アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ，  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ，
ここで、
−Ｒ７は、−ＮＨＲ８；  モルホリニル；  ピペリジニル；  −ＣＨ３；  −ＣＨ２ＣＨ３；  −ＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨ３  （ここで、ｒ＝０，１，２又は３）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  ヨードアリル；  Ｏ−ヨードアリル；  −イソブチル；  −ＣＨ２ＳＯ２；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  又は
−Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；であり、又、
−Ｒ８は、−アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ，  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  又は  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータである。
【００１８】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、−Ｈ；  −Ｂｒ；  −Ｃｌ；  −Ｉ；  −Ｆ；  −ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＣＦ３；  −ＮＯ２；  −ＮＨ２；  −ＣＮ；  −ＮＨＣＯＣＨ３，  −Ｃ（ＣＨ３）３，  −（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ここで、ｑ＝０〜６）；  −ＣＯＣＨ３；  −Ｆ（２，３又は４位置）；  −Ｃｌ（２，３又は４位置）；  −Ｉ（２，３又は４位置）；アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  アルキル；  −アルキルＮ２Ｓ２；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃ；  及び  ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は上記に規定）から選択されるか；  又は
−Ｒ４ａ及び−Ｒ４ｂは、各々独立して、次の対の中から対として選択される：３，４ｄｉＣｌ；  ３，４−ｄｉＯＨ；  ３，４−ｄｉＯＡｃ；  ３，４−ｄｉＯＣＨ３；  ３−ＯＨ，４−Ｃｌ；  ３−ＯＨ，４−Ｆ；  ３−Ｃｌ，４−ＯＨ；  及び３−Ｆ，４−ＯＨ。
【００１９】
上記一般式の場合の好ましい置換基は、次の通りである。ｎは、好ましくは０；Ｘは、好ましくは−Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は好ましくは−ＣＨ３）である。Ａｒは、好ましくはフェニル又はナフチル（１−又は２−ナフチル）で、任意の２位置でＲ３ａ及びＲ３ｂで置換でき、例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、−Ｃｌ，−Ｈであり得る。特に好ましい化合物は、Ｏ−１６１７；Ｏ−１６３０；  Ｏ−１８３３；  Ｏ−１９２５であり、表１に記述する。
【００２０】
第２の一般クラスの化合物（一般にテトラヒドロピラニルエステル又はＴＨＰエステルと称する）は、一般に次の３つの構造式の中の１つを持つ。
【００２１】
【化６】
2004529071.tif 000004
【００２２】
ここで、ｎは０，１，２又は３である。
＞Ｘは、＞ＣＨ２；  ＞ＣＨＹ；  ＞Ｃ（Ｘ，Ｚ）；  ＞Ｃ＝Ｏ；  ＞Ｏ；  ＞Ｓ；  ＞ＳＯ；  ＞ＳＯ２；  ＞ＮＳＯ２；  ＞ＮＳＯ２Ｒ３；  又は  ＞Ｃ＝ＣＹＺ；  ここで、Ｙ及びＺは、各々独立して、Ｈ；  Ｂｒ；  Ｃｌ；  Ｉ；  Ｆ；  ＯＨ；  ＯＣＨ３；  ＣＦ３；  ＮＯ２；  ＮＨ２；  ＣＮ；  ＮＨＣＯＣＨ３；  Ｎ（ＣＨ３）２；  （ＣＨ２）ｍＣＨ３  （ここで、ｍ＝０〜６）；  ＣＯＣＨ３；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  及び  イソブチルより選択される。
【００２３】
−Ａｒは、以下のａ）又はｂ）のいずれかである。即ち、ａ）  任意の２位置で、以下のオプション”Ｉ”又は”ＩＩ”で規定されるＲ１ａ及びＲ１ｂと置換されたフェニル、又は、ｂ）  任意の２位置で、以下のオプション”Ｉ”で規定されるＲ１ａ及びＲ１ｂと置換された１−ナフチル又は２−ナフチルである。
【００２４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂ用オプションＩ（フェニル又はナフチル置換基）
−Ｒ１ａ及び−Ｒ１ｂは、各々独立して、−Ｈ；  −Ｂｒ；  −Ｃｌ；  −Ｉ；  −Ｆ；  −ＯＨ；  −ＯＣＨ３；  −ＣＦ３；  −ＮＯ２；  −ＮＨ２；  −ＣＮ；  −ＮＨＣＯＣＨ３，  −Ｃ（ＣＨ３）３，  −（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ここで、ｑ＝０〜６）；  −ＣＯＣＨ３；  −Ｆ（２，３又は４位置）；  −Ｃｌ（２，３又は４位置）；  −Ｉ（２，３又は４位置）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  イソブチル；  アルキル；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ，  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；又はＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は下記に規定）より選択される。；  又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂ用オプションＩＩ（フェニル置換基）
−Ｒ１ａ及び−Ｒ１ｂは、各々独立して、次の対の中から対として選択される：３，４ｄｉＣｌ；  ３，４，ｄｉＯＨ；  ３，４−ｄｉＯＡｃ；  ３，４−ｄｉＯＣＨ３；  ３−ＯＨ，４−Ｃｌ；  ３−ＯＨ，４−Ｆ；  ３−Ｃｌ，４−ＯＨ；  又は３−Ｆ，４−ＯＨ；
−Ｒ２＝  −ＣＯＯＣＨ３；  −ＣＯＲ４；  −アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ，  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ，  又は、
【００２５】
【化７】
2004529071.tif 000005
【００２６】
ここで、
−Ｒ４は、−ＮＨＲ５；  モルホリニル；  ピペリジニル；  −ＣＨ３；  −ＣＨ２ＣＨ３；  −ＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨ３  （ここで、ｒ＝０，１，２又は３）；  アルキル；  アルケニル；  アルキニル；  アリル；  イソプロピル；  ヨードアリル；  Ｏ−ヨードアリル；  −イソブチル；  −ＣＨ２ＳＯ２；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  又は
−Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；であり、又、
−Ｒ５は、−アルキル；  −アルケニル；  −アリル；  −ヨードアリル；  −アルキニル；  −イソオキサゾール；  −オキサジアゾール；  −オキサゾール；  −アルキルＮ２Ｓ２キレータ，  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２キレータ；  −アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータ；  −Ｏ−アルキルＮ２Ｓ２Ｔｃキレータであり、及び、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ，  ＣＨ３，  ＣＨ２ＣＨ３，  （ＣＨ２）ｒＣＨ３，  （ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ３ＹＺ，  イソプロピル，  イソブチル，  ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，
（ＣＨ２）ｓＣＨ≡ＣＨ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｒＣＨ３，  ＣＨ２Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｒＣＨ３（ここで、ｒ＝０〜６であり、ｓ＝０〜６であり、Ｙ及びＺは、各々独立して、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＯＲ，ＣＨ３，ＣＦ３，アミノ，ＮＯ２である）。
【００２７】
好ましい化合物は、次の置換基を有する。Ｘは、好ましくはＯ；ｎは、好ましくは１であり；  好ましくはこの化合物は、上記構造式Ａを有し；Ｒ２は、好ましくはＣＯＲ４であり、最も好ましくは−ＣＯＯＣＨ３；−Ａｒは、好ましくはフェニル又はナフチル（１−又は２−ナフチル）で、任意の２位置でＲ３ａ及びＲ３ｂに置換され、例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して−Ｈ及び−Ｃｌから選択される。Ｒ４は、−ＯＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５である。特に好ましい化合物は、１ａ（化合物Ｏ−１７９３）、１ｂ（化合物Ｏ−１７９２）、２ａ（化合物Ｏ−１７９４）、２ｂ（化合物Ｏ−１７８３）及び対応するカルボン酸３ａ，３ｂ，４ａ又は４ｂである。
上述のように、この実施態様は、Ｒ２がイミン官能基である化合物を含んでいる。
【００２８】
【化８】
2004529071.tif 000006
【００２９】
この官能基は、標準技法により適当なアミンを使用して該当するケトンから合成される。結果として得られるイミンは、胃のｐＨと温度条件下での高い生物学的利用能と驚異的な安定性を示す。Ｐａｌａｎｉ他の”医化学”誌４４；３３３９（２００１）に掲載の論文を参照されたい。
【００３０】
モノアミントランスポートに親和性を示す上述した構造式の化合物は、以下に全般的に記述する当業者には公知の生体外技法を用い受容体−発現細胞を標識するのに有用である。これらの化合物は、前述した条件での生体内部の映像化に用いることができ、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫神経症、種々の型のうつ病、外傷性脳障害、卒中及び睡眠発作を含む種々の医学的適応症を治療するために使用できる。これら化合物を診断又は治療に有効に用いることができる医学的適応症のより広範なリストには、うつ病とその関連する病気、季節的情動障害、性的機能障害、性行動障害、注意欠陥・多動性障害、学習障害、老人性痴呆、アセチルコリンの放出に関係する障害（記憶障害、高齢者痴呆、エイズ性痴呆、老人性痴呆、偽性痴呆、初老期痴呆を含む）、自閉症、無言症、認識障害、失読症、晩発性運動異常症、運動亢進症、不安症、パニック障害、パラノイア、強迫神経症、外傷後症候群、社会恐怖症、その他の恐怖症、精神病、双極性障害及び他の精神医学的又は臨床的機能不全、躁病、躁うつ病、精神分裂病（欠陥型及び増殖型）及び神経弛緩薬により誘発された急性又は慢性の錯体外路症候群、強迫神経症（ＯＣＤ）、慢性疲労症候群、警戒、注意、喚起及び覚醒の強化を要する障害、睡眠発作、睡眠障害、時差ぼけ、肥満症、多食症及びその他の摂食障害、神経性食欲不振、コカイン及び他の薬物乱用又は誤用、アルコール依存症、タバコ中毒、癲癇を含む神経障害、外傷性脳障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む神経系変質病の治療、急性、慢性又は再発性の軽い、中程度又は劇しい痛みの治療並びに、片頭痛、手術後の痛み及び四肢切断後の遺痛により生じる痛みの治療、ガンサー症候群を含む哺乳類の体内におけるセロトニンの伝達の減少に関係する障害、偏頭痛、月経前症候群又は後期黄体期欠損症候群及び末梢神経疾患が含まれる。
【００３１】
本発明は、又、前述の適応症の治療薬並びに、これらの適応症の治療に合わせて処方した化合物を、例えば薬学的に許容される担体（キャリア）を含めて製剤する製薬方法を含んでいる。本発明は、さらに、先に列挙したような行動的及び神経系の変質障害又は病気に至るドーパミンノルエピネフリン又はセロトニントランスポータの変質機能分布数又は濃度に関係する生理的条件を決定するために、（例えば、ＰＥＴ又はＤＡＴのような走査技法を用いて）診断又は検査に前記化合物を使用する方法を含んでいる。その場合、化合物は通常１個の原子を該当する放射線同位元素の１つと交換する（例えば、Ｈを３Ｈに又はＦを１８Ｆに代える）ことにより標識する。これに代え、放射性置換基を化合物に加えてもよい。添付図面を参照し、本発明の実施態様につき以下に詳述する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、以下の説明と構造式及び特許請求範囲から明らかになろう。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明による化合物は、先に詳述し、特許請求範囲に請求している通りのものである。
薬品の製剤方法と薬品の使用法について以下に詳述する。治療用途において、化合物は、生理食塩液のような生理学的に許容されているキャリアと共に摂取することができる。本発明の治療用組成は、熟練した技術者には公知の多数のキャリア又は賦形剤を含むことができる。使用できる賦形剤には、緩衝剤（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、アセテート緩衝液及び重炭酸イオン緩衝液）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、タンパク質（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール及びグリセロールがある。本発明の化合物は、投与経路に従って、種々の形態に製剤することが出来る。例えば、経口投与又は注射用の溶液、経口投与、吸入又は局所投与用のゲル又は粉末に製薬することが出来る。かような製剤形態は、よく知られており、例えば、”レミントンの製薬科学”に記載されている。投与経路も薬理学者及び医師にはよく知られており、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸及び静脈内投与が含まれる。追加の経路としては、頭蓋内（例えば、槽内又は脳室内）、眼腔、眼球、嚢内、脊髄内、腹腔内、粘膜経由、局所、皮下及び経口投与が挙げられる。
【００３３】
化合物の摂取には経口投与が好ましいと考えられる。皮下経路も用いられる。実施可能な化合物の他の投与経路は、腹腔内経路である。化合物の全身的な投与も有効である。かように、化合物をその作用部位に特に目標付けることができるが、かような目標付けは有効な治療に必要なものではない。
【００３４】
医療技術において、任意の患者に対する投薬量は、患者の全般的な健康状態、性別、体重、身体表面積及び年齢と、又、投与する特定化合物、投与時間と経路、同時に投与される薬剤により異なることはよく知られている。本発明の化合物の投与量も変化するが、しかし、静脈内投与の場合は、血液量１ｍｌ当り約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの投薬量でよい。１回の投与量を、必要に応じ１日に１回以上投与することが出来、治療は、治療を受けている患者の寿命までを含め、長期間にわたり継続することが出来る。本発明の化合物を皮下投与する場合、投薬量を減量及び／又は化合物の投与回数を減らすことが出来る。所与の用途の場合の正確な投薬量は、薬理学の分野の通常の知識を有する者の能力範囲内で決定できる。さらに、当分野の通常の知識を有する者ならば、例えば、有効な治療法を開発する際に化合物の結合特性の評価の指針として以下に記述するデータと実験を参考にすることができる。小さい哺乳類の治療で有効性が証明された投薬量から、人間の有効治療に必要な化合物の投与量を導き出すことが出来よう。日常の実験では、所与の投薬法の有効限度をさらに正確に決定することが要求されよう。例えば、保守的な方法では、小さい哺乳類における最低の有効投薬量を決定し、人間での安全試験を開始する前に、その投薬量を順次より大きい哺乳類に投与することが出来よう。
【００３５】
Ｉ．オキサインダンの合成
下記の一般説明は、オキサインダン類似体の合成に関する。
【００３６】
【化９】
2004529071.tif 000007
【００３７】
シス−及びトランス−１−メトキシ−３−アリル−インダン
３−アリル置換オキサインダンの一般的な合成は、以下に示す３−ナフチル類似体の場合のスキームに示す経路で達成された。４個の異性体（２個のジアステレオマー７及び  １０と、ａとｂの鏡像異性体の対）の合成は、Ｂｏｇｅｓｏ，Ｋ．Ｐ他（医化学誌２８，１８１７〜１８２８（１９８５））により記述された中間物を介して達成された。かように、シス・ジアステレオマー６ａ及び６ｂは、２−ブロモベンズアルデヒドから５段階で生成された。これらのシスアルコール６ａ及び６ｂを次に水酸化ナトリウムとヨウ化メチルでメチル化し、目標のシス・メトキシインダン７ａ及び７ｂを得た。Ｃ−１位置における立体化学の反転を、トリフェニルホスヒンとジエチルアゾジカルボキシレートが存在する中で、ベンジル酸と反応させるＭｉｔｓｕｎｏｂｕの反転により達成し、トランス鏡像異性体８ａ及び８ｂを生成した（但し、スキームには１個の鏡像異性体のみ示した）。メチル化により、アルコール６ａ及び６ｂの次に目標のトランス・メトキシインダン１０ａ及び１０ｂが得られた。
【００３８】
【化１０】
2004529071.tif 000008
【００３９】
実験の部
上記の一般的合成に関する実験の詳細は次の通りである。
ＣＤＣｌ３の核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトルを、ＪＥＯＬ社製３００型核磁気共鳴スペクトロメータで測定した（１Ｈの共鳴周波数３００．５３ＭＨｚ，  １３Ｃの共鳴周波数７５．５８ＭＨｚ）。ＴＭＳを内部基準として使用した。融点は、補正せず、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ社製融点測定装置で測定した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Ｂａｋｅｒ社製Ｓｉ２５０Ｆ型プレートを用いて分析した。
【００４０】
視覚化は、紫外線照射又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）処理の何れかによって達成した。フラッシュクロマトグラフィは、Ｂａｋｅｒ社製のシリカゲル４０ｍＭを使用して実施した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社（米国ジョージア州、アトランタ市）により実施された。全ての反応は、不活性窒素（Ｎ２）雰囲気中で行われた。
【００４１】
エチル２−シアノ−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペノアート，２
２−ブロモベンズアルデヒド  １  （１０．０ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）とエチルシアノアセテート  （６．９１ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．１１ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）とを、トルエン（４５ｍＬ）に入れ、１３５℃の温度でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐを用いて３時間還流させた。溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をイソプロピルエーテルから結晶化させ、化合物２を白色粉末（１２．０ｇ，７５％）として得た。
【００４２】
Ｒｆ０．３（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．３５〜７．４９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４３】
エチル３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ナフチル）−２−シアノプロパノアート，３
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に２−ブロモナフタレン（０．７６ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）とジブロモエタン（３７μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を入れた溶液にマグネシウム（９０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間攪拌し、７０℃の温度で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次にエチル２−シアノ−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペノアート，２（１．００ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃の温度で１晩中還流させた。３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）を滴下して加えた。水の層をエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物３を無色のオイル（０．８７ｇ，６３％）として得た。
Ｒｆ０．４６（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２〜７．９６（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１Ｈｚ），７．２４〜７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，１Ｈ），５．４５〜５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ），４．０１〜４．２１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝２２，７Ｈｚ）。
【００４４】
３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ナフチル）プロパン酸，４
エチル３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ナフチル）−２−シアノプロパノアート３（０．８４ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０ｍＬ）、濃縮Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を１００℃の温度で２４時間還流させた。反応混合液を氷に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去した。粗固体を３Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）中で３０分間攪拌した。この塩基性水溶液をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。塩基性水溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。この酸性溶液を次にＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去し、白色の固形物の化合物４（０．４７ｇ，７２％）を得た。
Ｒｆ０．４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９〜７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．４０〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４５】
３−（２−ナフチル）インダノン，５
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１２ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を、温度−１０℃の３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ナフチル）プロパン酸４（０．４７ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応混合液を、氷浴中で４時間、０℃の温度で攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。Ｈ２Ｏの層をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物５を無色のオイル（１５５ｍｇ，４５％）として得た。
Ｒｆ０．４６（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１〜７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．３６〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２ＨＺ），４．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈｚ，Ｊ＝１９，８Ｈｚ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，４Ｈｚ）
【００４６】
シス−３−（２−ナフチル）インダン−１−オール，６ａ及び６ｂ
Ｋ−セレクトライド（ＴＨＦ中で１Ｍ、１．２０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を、温度０℃の３−（２−ナフチル）インダノン５（１５５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を０℃の温度で４時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。エーテルを回転式蒸発器で除去した。粗残分の１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認した。この粗残分を精製することなく次のステップのために使用した。
【００４７】
シス−３−（２−ナフチル）−０−メチルインダンオール，７ａ及び７ｂ
水素化ナトリウム（６０％分散、８０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れたシス−３−（２−ナフチル）インダン−１−オール６ａ及び６ｂ（１４０ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．１３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を一晩中攪拌した。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、０．１０ｇ（６８％）の無色のオイル７ａ及び７ｂを得た。
Ｒｆ０．５７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ），２．０９（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ）
【００４８】
トランス−安息香酸３−（２−ナフチル）インダン−１−イル  エステル，８ａ及び８ｂ
トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）と安息香酸（０．６０ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れたシス−３−（２−ナフチル）インダン−１−オール６ａ及び６ｂ（０．６５４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＨＦ（４．９５Ｍ，１ｍＬ）中のＤＥＡＤ溶液を滴下し反応させ、室温の窒素雰囲気下で攪拌した。３時間後、反応溶液をシリカパッドで直接ろ過し濃縮させた。残分をラジアルクロマトグラフ（４ｍｍプレート、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、鏡像異性体８ａと８ｂを白色の固形物（０．７２ｇ，８０％）として得た。
Ｒｆ＝０．４６（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８〜８．０５（ｍ，２Ｈ），δ７．８４〜７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．５８〜７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，２．７），７．０７〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．９），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），２．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，７．７，１４．６），２．６９〜２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，７．９８，１４．６）。
【００４９】
トランス−３−（２−ナフチル）インダン−１−オール，９ａ及び９ｂ
トランス−３−（２−ナフチル）インダン−１−安息香酸エステル８ａ及び８ｂ（０．６８１ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、メタノール（３５ｍＬ）を加えた。水性水酸化カリウム（３Ｍ，１０ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１．５時間、出発材がＴＬＣで検出されなくなるまで激しく攪拌した。メタノールを真空中で除去し、残溶液を、３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３まで酸性化した。水溶液をエーテル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、結合有機層を真空中で濃縮させた。残分をラジアルクロマトグラフィ（４ｍｍプレート、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、鏡像異性体９ａと９ｂを透明な油（０．３４７ｇ，  ７１％）として得、高真空下で泡立てた。
Ｒｆ＝０．３７（３０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８９〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．１５（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，６．３），４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４），２．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，７．７，１３．８），２．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，７．２，１３．８），２．１４（ｂｓ，１Ｈ）。
【００５０】
トランス−１−メトキシ−３−（２−ナフチル）インダン，１０ａ及び１０ｂ
水素化ナトリウム（６４．０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（９５．０μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、トランス−３−（２−ナフチル）インダン−１−オール９ａ及び９ｂ（０．１００ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。過剰水（２５ｍＬ）を加えて反応を終わらせ、エーテル（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合エーテル相を凝縮させ、黄色の油を得て、これを真空化で固化させた。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇシリカ，１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、鏡像異性体１０ａと１０ｂを淡黄色の油（８２ｍｇ，７８％）として得た。
Ｒｆ＝０．４７（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．５１〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０１〜６．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，５．８），４．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．４３，１３．７６），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０５，７．７，１３．７６）。分析（Ｃ２０Ｈ１８Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【００５１】
エチル３−（２−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シアノプロパノアート，（３：３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
マグネシウム（０．３０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、エーテル（６ｍＬ）に溶かした１，２−ジクロロ−４−ブロモベンゼン（２．７６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応溶液を３時間攪拌した。トルエン（６ｍＬ）に溶かしたエチル２−シアノ−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペノアート（３ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合液にロートから１５分かけて加えた。反応混合液を次に９０℃まで加熱し、４５分間攪拌した。エーテルをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐを用いて回収した。反応混合液を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を含む氷に注入した。Ｈ２Ｏの層をエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。エーテルを回転式蒸発器で除去し、粗生成物である黄色の油（４．４９ｇ，定量分析）を得た。
Ｒｆ０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．６３（ｍ，７Ｈ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），４．１１〜４．２９（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７，７，１４Ｈｚ）。
【００５２】
３−（２−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパン酸，（４：３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
エチル３−（２−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シアノプロパノアート（４．４９ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍＬ）、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に入れて、１００℃の温度で２４時間還流させた。熱溶液を氷の入ったビーカに注入した。白色の粉末が形成され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、３．２ｇの油性の固形物を得た。残分を３Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に入れ３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏの層をＣＨＣｌ３（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機副産物を除去した。Ｈ２Ｏの層を次に３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ５まで酸性化した。白色固形の沈殿物が形成され、焼結漏斗を用いてろ過して集めた。真空中で乾燥させた固形物の重量は、２．１ｇ（５９％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．２７〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．１９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９５〜３．１１（ｍ，２Ｈ）。
【００５３】
３−（３，４−ジクロロフェニル）インダノン，（５：３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、４．１５ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を、温度−１０℃のエチル３−（２−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパン酸（１．７７ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）のエーテル（２３ｍＬ）溶液に１５分かけて滴下して加えた。添加後、この反応混合液を、氷浴中で４０分間、０℃の温度で攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を徐々に加え、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。Ｈ２Ｏの層をエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固形物（０．６ｇ，４６％）を得た。溶解点１１２〜１１３℃；Ｒｆ０．３９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８，１Ｈｚ），７．４２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，８Ｈｚ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，４Ｈｚ）。分析（Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ。
【００５４】
シス−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン−１−オール，（６：  ３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
Ｋ−セレクトライド（ＴＨＦ中で１Ｍ、２．７ｍＬ）を、温度０℃の３−（３，４−ジクロロフェニル）インダノン（０．３６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を０℃の温度で３時間攪拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を徐々に加え、次に３０％のＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ）を加えた。水（２０ｍＬ）を加え、水の層をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。エーテルを回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．３２ｇ（８８％）の無色の油６を得た。
Ｒｆ０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０１（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），２．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）。分析（Ｃ１５Ｈ１２ＯＣｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ。
【００５５】
シス−１−メトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン，（７：３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
ヨウ化メチル（１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とシス−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン−１−オール（３５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を入れたＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散、１０ｍｇ，０．２５１ｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を４時間攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、水の層をエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。エーテルを回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィ（１０％、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、１８ｍｇ（４９％）の無色の油７を得た。
Ｒｆ０．７１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．９３〜６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９４（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ），１．９６（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ）。分析（Ｃ１６Ｈ１４ＯＣｌ２）Ｃ，Ｈ。
【００５６】
安息香酸３−フェニルインダン−１−イル  エステル，（８：３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
シス−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン−１−オール（５０ｍｇ，  ０．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１００ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０６ｍＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）及び安息香酸（４４ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに入れ１晩攪拌した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し５０ｍｇ（７３％）の無色の油８を得た。
Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２〜８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４７（ｍ，６Ｈ），７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，２Ｈｚ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７８（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），２．４７（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ）。
【００５７】
トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン−１−オール，（９：  ３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
安息香酸３−フェニル−インダン−１−イル  エステル（５０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を溶かしたメタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（３Ｍ，１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を２時間攪拌した。３Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）をｐＨ＝３．０になるまで滴下して加え、次に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。Ｈ２Ｏの層をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して油（４７ｍｇ）を得た。Ｒｆ０．６３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。この粗油は精製せずに次のステップに使用した。
【００５８】
トランス−１−メトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン，（１０：  ３，４−Ｃｌ２Ｐｈ）
水素化ナトリウム（６０％分散、２６ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を、トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）インダン−１−オール（４７ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（４２μＬ，０．６７４ｍｍｏｌ）を溶かしたＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合液を１晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え，Ｈ２Ｏの層をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を回転式蒸発器で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２０ｍｇ（５０％）の無色の油を得た。
Ｒｆ０．５０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９６〜７．００（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，２Ｈｚ），４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），２．１８（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ）。分析（Ｃ１６Ｈ１４ＯＣｌ２）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ。
【００５９】
ＩＩ．  テトラヒドロピラニルエステルの合成
【００６０】
【化１１】
2004529071.tif 000009
【００６１】
２−アリルテトラヒドロピラン−２−イル酢酸メチルエステル（４鏡像異性体）
一般に、２−アリル置換テトラヒドロピラン−２−イル酢酸メチルエステルの合成は、２−（３，４−ジクロロフェニル）類似体について以下に示すルートと同一のルートにより達成できる。
【００６２】
【化１２】
2004529071.tif 000010
【００６３】
２，３−ジヒドロテトラヒドロピランのエーテル溶液に塩化水素ガスを通過させて得られた［Ｆｉｃｉｎｉ，仏化学学会報１１９−１２４頁（１９５６年）］２−クロロテトラヒドロピランを、適当なメチルアリルアセテートのエノレートと反応させ、所望の生成物、例えば下記の混合物１と２を７７％の収率で生成した（スキーム１を参照のこと）。
【００６４】
スキーム１
【００６５】
【化１３】
2004529071.tif 000011
【００６６】
生成物は、２つのキラルセンター（２，２′）を有し、結果として、ジアステレオマー毎に１対の鏡像異性体が存在する。従って、スキーム２（化合物１及び２）に示すように、４つの異性体が存在する。
【００６７】
スキーム２
【００６８】
【化１４】
2004529071.tif 000012
【００６９】
２−クロロテトラヒドロピランとメチル３，４−ジクロロフェニルアセテートのエノレートとの反応により得られた混合生成物（１及び２）は、薄層クロマトグラフィで１．０：１．４の比率（１Ｈ−ＮＭＲ）の２点として表示されている。これらの２点は、鏡像異性体１（１ａと１ｂ）及び２（２ａと２ｂ）の２つのジアステレオマーの対を現している。この２つのジアステレオマー１及び２をカラムクロマトグラフィで分離し、ジアステレオマー１を油（２Ｓ，２′Ｒ及び２Ｒ，２′Ｓ）として、ジアステレオマー２を固形物（２Ｓ，２′Ｓ及び２Ｒ，２′Ｒ）として得た。（キラリティの指定は、（後述する）Ｘ線結晶分析によって達成された。）メチルエステル１及び２のこれらの対を、次に、各々、酸４と３に加水分解した。エピマー化を避けるために、中性の試薬、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−１）を使用した（Ｗ．Ｐ．Ｗｅｂｅｒ，有機合成用シリコン試薬、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、ハイデルベルグ、ニューヨーク、１９８３年、３０〜３１頁）。
【００７０】
２の加水分解によって生じた鏡像異性体の酸の対（３ａと３ｂ：Ｓ，Ｓ−とＲ，Ｒ−）を、各々の塩酸化物を光学的に純なＬ−メントールで処理することによりジアステレオマーメンチルエステル（５ａと５ｂ）に変換した（スキーム３）。カラムクロマトグラフィを用い、慎重に２つの新しく形成されたジアステレオマーメンチルエステル５ａと５ｂを分離した。これらの２つのジアステレオマーとして純粋なメンチルエステルを別々に加水分解（ＴＭＳ−１）して２つの光学的に純粋な酸３ａと３ｂを生成した。酸（３ａ）の１つを結晶化させ、その絶対立体配置をＸ線結晶回折によって測定した。かようにして、酸３ａの絶対立体配置は、２Ｓ，２′Ｓであることが証明された。よって、酸３ｂは２Ｒ，２′Ｒ鏡像異性体であることが証明された。酸３ａと３ｂを次に、トリメチルシリルジアゾメタンでメチル化し、光学的に純粋な目標分子２ａ−（２Ｓ，２′Ｓ）（Ｏ−１７９４）と２ｂ−（２Ｒ，２′Ｒ）（Ｏ−１７８３）を生成した。
【００７１】
スキーム３
【００７２】
【化１５】
2004529071.tif 000013
【００７３】
これと対照的に、酸４ａ及び４ｂのジアステレオマー対のメントールエステルは、カラムクロマトグラフィでは分離が難しいことが判明した。したがって、残りの２つの異性体１ａ−（２Ｓ，２′Ｒ）及び１ｂ−（２Ｒ，２′Ｓ）を得るために、混合メチルエステル［１ａ−（２Ｓ，２′Ｒ）及び１ｂ−（２Ｒ，２′Ｓ）］の加水分解により（４ａと４ｂの混合物として）得たラセミ酸を、その塩酸化物を（Ｓ）−（＋）−１−インダノールと反応させてジアステレオマーインダニルエステル（６ａ及び６ｂ）に転換させた（スキーム４）。２つのインダニルエステルを中間圧力フラッシュクロマトグラフィ（ΔＲｆ＜０．０２）で分割した。次に各エステルを個別に、ヨウ化トリメチルシリルで加水分解し光学的に純粋な酸４ａと４ｂを供給し、トリメチルシリルジアゾミタンでメチル化して鏡像異性体的に純粋なメチルエステル１ａ−（２Ｓ，２′Ｒ）と１ｂ−（２Ｒ，２′Ｓ）を生成した。かようにして得た光学的に純粋な酸の１つ（４ｂ）を、塩酸化物を介して、ｐ−ニトロフェノールと反応させて、ｐ−ニトロフェニルエステルを得た。この化合物を次に再結晶化させ、このｐ−ニトロフェニルエステル誘導体のＸ線結晶分析でその配置が２Ｒ，２′Ｓであることを確認した。従って、酸４ｂから誘導したメチルエステルは、化合物１ｂ−（２Ｒ，２′Ｓ）（Ｏ−１７９２）である。よって、残る鏡像異性体は、１ａ−（２Ｓ，２′Ｒ）（Ｏ−１７９３）である。
【００７４】
スキーム４
【００７５】
【化１６】
2004529071.tif 000014
【００７６】
【表１】
2004529071.tif 000015
【００７７】
【表２】
2004529071.tif 000016
【００７８】
実験の部
１Ｈの共鳴周波数３００．５３ＭＨｚ，１３Ｃの共鳴周波数７５．５８ＭＨｚのＪＥＯＬ社製ＮＭＲ核磁気共鳴吸収装置でＣＤＣｌ３のＮＭＲスペクトルを記録した。ＴＭＳを内部基準として使用した。融点は、補正せず、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ社製融点測定装置で測定した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Ｂａｋｅｒ社製のＳｉ２５０Ｆ型プレートを用いて実施した。映像化は、紫外線（ＵＶ）照射又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）処理の何れかの方法で達成した。フラッシュクロマトグラフィは、Ｂａｋｅｒ社製のシリカゲル４０ｍＭを使用し実行した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社（米国ジョージア州、アトランタ市）により実施された。全ての反応は、不活性窒素（Ｎ２）雰囲気中で行われた。
【００７９】
２−クロロテトラヒドロピラン
ドライアイス／アセトン浴内でｃａ．２時間冷却した１５０ｍＬの無水エーテルに溶かした４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４．１ｇ，０．４１ｍｏｌ）溶液に乾燥塩化水素（ＨＣｌ）ガスを通して泡立てた。エーテルを蒸発させて除去し、残りを低圧（沸点３６〜３９℃／１８Ｔｏｒｒ）で分別蒸留し、３６．７５  ｇ（０．３１ｍｏｌ，７５％）の無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４〜１．８（ｍ，３Ｈ），１．９〜２．２（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，１Ｈ），３．９〜４．１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ，１Ｈ）。この化合物を直ちに次のステップに使用した。
【００８０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル  酢酸エステル、１及び２
無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）にジイソプロピルアミン（４．８ｇ，４８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，ヘキサン中２．５Ｍ）（２０．８ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃の温度で１．５時間攪拌後（黄色溶液）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かしたメチル３，４−ジクロロフェニルアセテート（９．６ｇ，４４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。溶液は黒色になった。滴下終了後、溶液をさらに２時間攪拌した。丸底のフラスコをドライアイスアセトン浴（−７８℃）に漬け、混合液をさらに２０分間攪拌した。
【００８１】
混合液を、４０ｍＬのＴＨＦに２−クロロテトラヒドロピラン（５．３ｇ，４４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１時間滴下して加え、その後、徐々に室温まで暖め、１晩攪拌した。（０℃）の冷たい０．５Ｎの塩化水素酸（１０４ｍＬ）を加え、次に、４００ｍＬの酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、２つの主要点を記録した。この両点は、１Ｈ−ＮＭＲに基づき１：１．４の比率で、ＵＶ及びＰＭＡでも有効であった。粗生成物を、ヘキサン中（５〜１５％の酢酸エチル）の酢酸エチルの濃度に勾配をつけたカラムクロマトグラフィで精製した。総収量は、５４％であった。第１生成物１は、油（２．９７ｇ）として得た。Ｒｆ＝０．５９（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３，６７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．２６（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．２０（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ１７１．７４，１３６．６１，１３２．３７，１３１．５６，１３０．９７，１３０．２６，１２８．４９，７８．２２，６８．９５，５６．９４，５２．３３，３１．６７，２９．９７，２５．７２，２３．２４。
第２生成物は、固形物（４．２７ｇ）として得た。Ｒｆ＝０．５０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；融点６５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ）；１３Ｃ−ＮＭＲ１７２．６９，１３５．４５，１３２．８３，１３２．０７，１３０．６３，１２８．１８，７９．２４，６８．９１，５７．４１，５２．３６，２９．１６，２５．７２，２３．１３．
【００８２】
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル酢酸、３ａ及び３ｂ
結合メチルエステル２（８．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）を室温で無水クロロホルム（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を攪拌しながら、ヨウ化トリメチルシリル（１４ｇ，７０ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下して加えた。この混合溶液を８０℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷やし、揮発性質物を蒸発させた。水溶性チオ硫酸ナトリウム溶液（１％）と２５ｍＬのジエチルエーテルを残分に加えて、２つの層を分離させた。無色のエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。残分をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％酢酸エチル次にヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製した。酸３ａと３ｂを得た（５．２ｇ，６５％結合収量）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【００８３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル酢酸メンチルエステル、５ａ及び５ｂ
結合３，４−ジクロロフェニルテトラヒドロピラン−２−イル酢酸３ａ及び３ｂ（０．８６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させた。ＤＦＭを３滴加え、次に、オキサリル塩化物（０．５８ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．６当量）を、室温で滴下して加えた。溶液を３時間攪拌した。揮発性物質を除去し、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を入れ、次にピリジン（０．５ｇ）を加えた。ＴＨＦ（５ｍＬ）にＬ−メントール（０．４７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を滴下して加えた。反応混合溶液を１晩中攪拌し、その後、１００ｍＬの水に注入した。エーテル（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性相をさらにエーテルで抽出した。結合有機相を食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。
【００８４】
薄層クロマトグラフィ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で、２つの主要な点（Ｒｆ０．５４及び０．５０）を記録した。カラムクロマトグラフィ（へキサン８００ｍＬ，８００ｍＬのヘキサン中の酢酸エチル１％，最終３％酢酸８００ｍＬ）で分離して、４００ｍｇの第１生成物５ａを得た：Ｒｆ＝０．５４（１０％酢酸エチル／へキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝４．３８，１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．１９，１１．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝２．１９，１０．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝２．７３，９．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝９，８７Ｈｚ，１Ｈ），２．０〜０．９（ｍ，１５Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７１．７６，１３５．６９，１３２．５５，１３１．７０，１３０．５５，１３０．３７，１２０．２１，７９．３９，７４．９３，６８．５３，５７．８３，４７．０３，４０．５３，３４．２０，３１．３７，２８．９６，２５．７０，２３．０７，２１．９６，２０．８６，１５．８６；又、４２５ｍｇの第２の生成物５ｂを得た（６５％結合収量）：Ｒｆ＝０．５０（１０％酢酸エチル／へキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝４．４１，１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．１９，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝２．１９，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝３．０３，１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ），２．０〜０．９（ｍ，１５Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７１．１５，１３５．７６，１３２．５６，１３１．７２，１３０．５２，１３０．４２，１２８．０８，７８．８６，７５．０３，６８．６１，５８．２７，４７．１５，４０．７２，３４．２１，３１．４０，２９．０２，２５．７９，２５．６２，２３．２３，２３．０７，２１．９６，２０．６７，１５．９１。
【００８５】
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル  酢酸、４ａ及び４ｂ
メチルエステル１（４．４ｇ，１４．５ｍｍｏＬ）を無水クロロホルム（６０ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ３ＳｉＩ（１０．０ｇ）を加えた。この混合液を油浴内で８０℃に加熱した。２０分後、１Ｈ−ＮＭＲは、反応が２５％だけ完了したことを示していた。反応混合物をさらに４日間加熱し、その後室温まで冷却した。氷（２０ｇ）を加え、次にＮａ２ＳＯ３溶液（０．５Ｎ）を、赤みが殆どなくなるまで加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬｘ２）で抽出した。結合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、（シリカゲル２００ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２，３Ｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ，３Ｌを使用した）カラムクロマトグラフィで精製し、３．４ｇの精製生成物４ａと４ｂを得た（収量率８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７１，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５〜３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【００８６】
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル酢酸インダニルエステル、６ａ及び６ｂ
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル  酢酸（４ａ及び４ｂ（４．０ｇ，１３．８３ｍｍｏｌ）の鏡像異性体対を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶かし、ＤＭＦを４滴加えた。溶液を激しく攪拌しながら、オキサリル塩化物（３．５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ，２当量）を滴下して添加した。泡の放出が観察された。添加終了後、淡黄色溶液を室温でさらに２．５時間攪拌した。
【００８７】
溶媒を蒸発させて除去し、残分を真空中で乾燥させた。（Ｓ）−（＋）−１−インダノール（１．８７ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）と乾燥ピリジン（２５ｍＬ）に溶解して、０℃の温度まで冷却した。この冷たい攪拌溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に上述したように生成した酸塩化物を滴下して加え、０℃の温度で２時間攪拌し、その後室温まで暖め、１晩攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲデータは、６ａ（Ｒｆ＝０．７１／１０％ＥｔＯＡｃ，９０％ヘキサン、３回展開）の６ｂ（Ｒｆ＝０．６７）に対する比は、ピーク値３．５３ｐｐｍ及び３．５４ｐｐｍに基づき、４：５であった。混合物を蒸発させて殆どの溶媒を除去した。残分を、ヘキサン／酢酸エチル（１０：５）の混合液（８０ｍＬ）に溶かし、淡黄色の懸濁物を発生させた。混合物を短いシリカゲルパッドに載せ、へキサン／酢酸エチル（１０：１）で洗滌した。生成物留分を結合し、蒸発させ、乾燥させた。淡黄色の油（４．０ｇ，７１．４％粗収量）を得た。これを、（シリカゲル３００ｇ，０．４％酢酸エチル，９９．６％ヘキサン，４Ｌ，次に０．８％酢酸メチル／へキサン，５Ｌを使用した）カラムクロマトグラフィで精製した。総収量として、０．６ｇの６ａ、１．０ｇの６ａと６ｂの混合物、０．５ｇの６ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６ａ：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．１０（ｍ，６Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１〜３．０（ｍ，１Ｈ），２．９〜２．８（ｍ，１Ｈ），２．５〜２．４（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．１（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ１７１．０７，１４４．３１，１４０．５６，１３６．５６，１３２．１９，１３１．３９，１３０．９０，１３０．０８，１２９．０４，１２８．５０，１２６．７３，１２５．３４，１２４．８５，７９．０９，７８．１６，６８．８０，５７．０８，３１．９９，３０．１３，２９．８１。６ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．１８（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２〜１．２（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ  １７１．０９，１４４．２８，１４０．３７，１３６．４８，１３２．１６，１３１．３７，１３０．９５，１３０．０７，１２９．０５，１２８．５１，１２６．７２，１２５．２８，１２４．８２，７９．１８，７８．１６，６８．８４，５７．０４，３２．２３，  ３０．１５，２９．８１，２５．６１，２３．１４。
【００８８】
メンチル（５ａ及び５ｂ）及びインダニル（６ａ及び６ｂ）エステルの加水分解（一般手順）
メンチル及びインダニルエステルの酸への加水分解を同様に実施し、３８％〜５５％の範囲の収量を得た。６ａの場合を例にとりその手順を以下に記述する。
【００８９】
２Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｒ−イル酢酸，４ａ−２Ｓ，２′Ｒ
インダニルエステル６ａ（１．６５ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を無水四塩化炭素（２５ｍＬ）に溶解させた。ヨウ化トリメチルシリル（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。この混合液を１８時間攪拌しながら９０℃の温度で加熱した。反応混合液を０℃まで冷却し、冷水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、層に分離した。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で洗滌した。結合有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を蒸発させ乾燥させた。残分をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の１０％メタン）で精製し、６００ｍｇの生成物４ａを得た（収量率５５％）。融点１２４．２〜１２５．２℃。［α］Ｄ２０＝１４．０℃（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７７，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５〜３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９〜１．２（ｍ，６Ｈ）。
【００９０】
２Ｒ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｓ−イル酢酸，４ｂ−２Ｒ，２′Ｓ
上述の４ａの場合のように、６ｂから酸４ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、４ａのデータと同じである。融点１２４．１〜１２５．１℃。［α］Ｄ２０＝−１３．９゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７６．６７，１３５．５３，１３２．３６，１３１．８０，１３１．１８，１３０．２１，１２８．７４，７７．８２，６８．９５，５６．６０，２９．５６，２５．４９，２３．０４。
【００９１】
２Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｓ−イル酢酸，３ａ−２Ｓ，２′Ｓ
上述の４ａの場合のように、５ａから酸３ａを得た。融点１３８．９〜１３９．９℃  ［α］Ｄ２０＝１８．８゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２２，１．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．９〜３．７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９〜１．１（ｍ，６Ｈ）。
【００９２】
２Ｒ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｒ−イル酢酸，３ｂ−２Ｒ，２′Ｒ
上述の４ａの場合のように、５ｂから酸３ｂを得た。ＮＭＲのデータは、酸３ａのデータと同じである。融点１３９．１〜１４０．１℃。［α］Ｄ２０＝−１９．１゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【００９３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル酢酸メチルエステル，１ａ，１ｂ，２ａ，２ｂ（一般手順）
メチルエステルを得るために、酸３ａ，３ｂ，４ａ，４ｂをトリメチルシリルジアゾメタンでメチル化した。代表的な手順を以下に記述する。
【００９４】
２Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｒ−イル酢酸メチルエステル，１ａ−２Ｓ，２′Ｒ
酸４ａ−２Ｓ，２′Ｒ（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４ｍＬ）と無水メタノール（１ｍＬ）に溶解させた。トリメチルシリルジアゾメタン（０．６３ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ，１．２５ｍｍｏｌ，４当量）を、室温で溶液を攪拌しながら徐々に加え、この混合液を５時間攪拌した。揮発物を真空中で除去した。残分（１００ｍｇ）をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２％酢酸エチル）で精製し、１ａ−２Ｓ，２′Ｒを油（６１ｍｇ，収量率６４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９〜１．１（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｃｌ２の分析計算値＝Ｃ  ５５．４６，Ｈ  ５．３２，Ｃｌ  ２３．３９；検出値：Ｃ  ５５．５６，Ｈ  ５．４２，Ｃ  ｌ２３．５１。
【００９５】
２Ｒ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｓ−イル酢酸メチルエステル，１ｂ−  ２Ｒ，２′Ｓ
上述の１ａの場合のように、４ｂからメチルエステル１ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、１ａのデータと同じである。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ５５．４６，Ｈ５．３２，Ｃｌ２３．３９；検出値：Ｃ  ５５．５５，Ｈ  ５．３８，Ｃｌ  ２３．５１。
【００９６】
２Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｓ−イル酢酸エチルエステル，２ａ−２Ｓ，２′Ｓ
上述の１ａの場合のように、３ａからメチルエステル２ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１０．７１，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．３４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９〜１．０（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ  ５５．４６，Ｈ  ５．３２，Ｃｌ  ２３．３９；検出値：Ｃ  ５５．６３，Ｈ  ５．４３，Ｃｌ  ２３．４７。
【００９７】
２Ｒ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｒ−イル酢酸エチルエステル，２ｂ−  ２Ｒ，２′Ｒ
上述の１ａの場合のように、３ｂからメチルエステル２ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、２ａのデータと同じである。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ  ５５．４６，Ｈ  ５．３２，Ｃｌ  ２３．３９，検出値：Ｃ  ５５．５３，Ｈ  ５．３８，Ｃｌ  ２３．２７。
【００９８】
２Ｒ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピラン−２′Ｓ−イル酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（４ｂ−２Ｒ，２′Ｓのｐ−ニトロフェニルエステル）
１ｂ−（２Ｒ，２Ｓ′）（１００ｍｇ）から得た化合物４ｂ−（２Ｒ，２′Ｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦを１滴加えた。塩化オキサリル（０．１４ｇ）を徐々に加え、この反応混合液を室温で３時間攪拌した。
溶媒を蒸発させて除去した。
【００９９】
４−ニトロフェノール（５６ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８５ｍｇ）を加えた。この混合液を氷水浴で０℃にまで冷却した。この冷却攪拌した溶液に、２ｍＬのＴＨＦ中に調製した酸塩化物を１０分かけて加えた。混合液を室温まで暖め、１晩中攪拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の０．６％酢酸エチル）で精製した。得られた生成物（０．１０５ｇ）は、ガム質（収率７５％）であった。Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン中２０％酢酸エチル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３〜８．２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０７〜３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６〜３．３７（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．２（ｍ，６Ｈ）。
このガムをペンタンから再結晶させた。Ｘ線構造分析は、４ｂの鏡像異性体的に純粋なｐ−ニトロフェニルエステルが２Ｒ，２′Ｓ配置であることを示した。
【０１００】
ＩＩＩ．  生体外結合分析
本薬物の親和性とトランスポータの選択性を、成熟したカニクイザル（学名Ｍａｃａｃａ  Ｆａｓｉｃｕｌａｒｉｓ）又はアカゲザル（学名Ｍａｃａｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）の脳細胞内で分析した。尾状被殻は、ドーパミン及びセロトニントランスポータの供給源であった。ドーパミントランスポータの親和性は、［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８（［３Ｈ］ＣＦＴ）で、セロトニントランスポータの親和性は、［３Ｈ］シタロプラムで、ノルエピネフリントランスポータの親和性は、［３Ｈ］ニソクセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）で測定した。選択された化合物の親和性は、人間のドーパミントランスポータ（ｈＤＡＴ）を表すＨＥＫ−２９３細胞内の人間のドーパミントランスポータでも測定された。
【０１０１】
Ａ．  脳組織の準備
脳組織は、自然死又は他の研究調査の過程で安楽死させた成熟したオス及びメスのカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  Ｆａｓｉｃｕｌａｒｉｓ）又はアカゲザル（Ｍａｃａｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）から得た。組織は、ニューイングランド地方霊長類研究センタの脳バンクに−８５℃の温度で保管された。各尾状被殻（約１．５ｇ）は、脳の冠状断面から切り取った。各尾状被殻は均質化され、ドーパミン及びセロトニントランスポータの分析のために個別に用いられた。均質化に先立ち、２つの脳からの視床を貯留し、膜をノルエピネフリントランスポータの分析に関し以前に記述されている方法により作成した（Ｍａｄｒａｓ他、”シナプス”２２：２３１〜２３２頁，１９９８年；Ｍａｄｒａｓ他、”シナプス”２４：３４０〜３４８頁，１９９６年）。要約すると、細胞を１０容積量の氷冷トリスＣＨｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，０〜４℃）中で均質化し、冷緩衝液中で３８，７００ｘｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットを４０容積量の緩衝液内に懸濁させ、全体洗浄を２回行った。膜の懸濁液（ｍｌ当たりの細胞の原湿重量２５ｍｇ）を分析の直前に緩衝液で１２ｍｇ／ｍｌに希釈し、ブリンクマンのポリトロン（設定＃５）を用い１５秒間分散させた。予備実験は、組織洗浄が、組織のホモジェネート又は細胞断面における［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８（ＣＦＴ）結合を強化することを示した（Ｃａｎｆｉｅｌｄ他、”シナプス”６：１８９〜１９４頁，１９９０年；Ｍａｄｒａｓ他、”分子薬理学”３６：５１８〜５２４頁、１９８９年）。全ての実験は３回行い、各実験は、２〜４個の個別の細胞試料で反復された。
【０１０２】
Ｂ．  候補化合物の親和性を測定するためのドーパミントランスポータ分析
ドーパミントランスポータにおける［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８（ＣＦＴ）の結合部位での薬物の親和性を測定するための競合実験を、以前に報告された手順（Ｍａｄｒａｓ他、”分子薬物学”、３６：５１８〜５２４頁，１９８９年）を用いて実施した。水溶性薬物の保存溶液（ｓｔｏｃｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を水又は緩衝液に溶解し、他の薬物の保存溶液をエタノール／ＨＣｌ溶液の範囲内に調整した。幾つかの薬物は、音波処理して溶解を促進した。保存溶液は、順番に分析緩衝液に希釈し、上述の分析媒体に加えた（０．２ｍｌ）。順次希釈した緩衝液を検査し、比較的水に溶けにくい化合物が析出しないことを確かめた。ドーパミントランスポータに対する薬物の親和性を次のように分析した；［３Ｈ］ＣＦＴ（比放射能：約８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ）で標識した薬物のドーパミントランスポータに対する親和性は、組織を、固定濃度の［３Ｈ］ＣＦＴ及びある範囲の濃度の未標識試験薬物と共に培養することによる実験で測定した。分析管には、トリス（Ｔｒｉｓ．）ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，０〜４℃でｐＨ７．４，；ＮａＣＩ１００ｍＭ）内での最終分析濃度：［３Ｈ］ＣＦＴ（１ｎＭ，０．２ｍｌ）；試験薬物（１ｐＭ−１００μＭ，０．２ｍｌ又は緩衝液）と膜試料（０．２ｍｌ，１ｍｌ当たり組織の原湿重量１ｍｇ）が得られた。膜を加えて２時間培養（０〜４℃）を開始し、０．１％のウシ血清アルブミン（ｓｉｇｍａ化学株式会社製）中で１時間予備浸漬したＷｈｉｔｍａｎ社製ＧＦＢグラスファイバフィルタで迅速ろ過して終了した。フィルタを５ｍｌのトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）で２回洗浄し、シンチレーションフロア（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ−Ｖａｌｕｅ，５ｍｌ）内で０〜４℃の温度で１晩培養し、放射能を液体シンチレーションスペクトロメータで測定した。外部基準により各バイアル（小びん）の計数効率（４９〜５３％）を測定してから毎分計数値（ｃｐｍ）を毎分供給量（ｄｐｍ）に変換した。総結合は、試験薬物の無効濃度（０．１〜１０μＭ）が存在する際の結合［３Ｈ］ＣＦＴとして規定した。非特異的結合は、（−）コカインの余剰（３０μＭ）が存在する場合の結合［３Ｈ］ＣＦＴとして規定した。特異的結合は、前記２値の差であった。尾状被殻における［３Ｈ］ＣＦＴの総結合は、１，５００〜３，５００ｄｐｍの範囲であり、特異的結合は、総結合の約９０％であった。
【０１０３】
ドーパミントランスポータに対する（［３Ｈ］ＣＦＴ）の親和性は、組織を、固定濃度の［３Ｈ］ＣＦＴ及びある範囲の濃度の未標識ＣＦＴと共に培養する実験により測定された。分析管には、トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，０〜４℃でｐＨ７．４；ＮａＣｌ１００ｍＭ）内での最終分析濃度において下記の成分を得られた。：ＣＦＴ，０．２ｍｌ（１ｐＭ−１００又は３００ｎＭ），［３Ｈ］ＣＦＴ（０．３ｎＭ）；膜試料０．２ｍｌ（組織の原湿重量４ｍｇ／ｍｌ）。
【０１０４】
Ｃ．  候補化合物の親和性を測定するためのセロトニントランスポータ分析
セロトニントランスポータを、ドーパミントランスポータの場合と同様の分析条件を用いて尾状被殻膜において分析した。分析は、同時に、２つのトランスポータにおけるこの薬物の相対的潜在能力を比較し同じであること確認した。［３Ｈ］シタロプラム（比放射能：約８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ）で標識した薬物のセロトニントランスポータに対する親和性は、組織を、固定濃度の［３Ｈ］シタロプラム及びある範囲の濃度の薬物と共に培養する実験において測定した。分析は、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）及び次に示す成分を含むトリスＨＣｌ緩衝液内で実施した：［３Ｈ］シタロプラム（１ｎＭ，０．２ｍｌ）、試験薬物（１ｐＭ−１００μＭ，０．２ｍｌ）及び組織（０．２ｍｌ，原湿重量３ｍｇ／ｍｌ）。膜を加えて２時間培養（０〜４℃）を開始し、０．１％のポリエチレンイミンに１時間予備浸漬したＷｈａｔｍａｎ社製ＧＦ／Ｂグラスファイバフィルタで迅速ろ過して培養を終了した。フィルタを５ｍｌのトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）で３回洗浄し、残りのステップを前記のように実行した。総結合は、未標識シタロプラム（１ｐＭ）又は試験化合物の無効濃度が存在する際の結合［３Ｈ］シタロプラムとして規定した。非特異的結合は、余剰フルオキセチン（１０μＭ）が存在する場合の結合［３Ｈ］シタロプラムとして規定した。特異的結合は、前記２値の差であった。外部基準により各バイアル（小びん）の計数効率（＞４５％）を測定してから毎分計数値（ｃｐｍ）を毎分供給量（ｄｐｍ）に変換した。
【０１０５】
Ｄ．  ノルエピネフリントランスポータ分析
ノルエピネフリントランスポータを、セロトニントランスポータの場合と同様の分析条件を用いて視床において分析し、全ラット脳から得て適合させた（Ｇｅｈｌａｒｔ他、”神経化学”６４：２７９２頁，１９９５年）。［３Ｈ］ニソクセチン（比放射能：７４Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ）のノルエピネフリントランスポータに対する親和性は、組織を、固定濃度の［３Ｈ］ニソクセチン及びある範囲の濃度の未標識ニソクセチンと共に培養する実験において測定した。分析管は最終分析濃度で次の成分を含んでいた。ニソクセチン又は薬物（０．２ｍｌ；  １ｐＭ−３００μＭ）、［３Ｈ］ニソクセチン（０．２ｍｌ；０．６ｎＭ）、膜試料（０．２ｍｌ，組織の原湿重量４ｍｇ／ｍｌ）。分析媒中の緩衝液は、トリス−ＨＣｌ：５０ｍＭ，温度０〜４℃でｐＨ７．４；ＮａＣｌ３００ｍＭであった。膜を加えて１６時間の培養（０〜４℃）を開始し、０．３％のポリエチレンイミンに１時間予備浸漬したＷｈａｔｍａｎ社製ＧＦ／Ｂグラスファイバフィルタで迅速ろ過して培養を終了した。残りのステップは、前述の通りである。総結合は、薬物の無効濃度が存在する際の結合［３Ｈ］ニソクセチンとして規定した。非特異的結合は、余剰デシプラミン（１０μＭ）が存在する場合の結合［３Ｈ］ニソクセチンとして規定した。特異的結合は、前記２値の差であった。
【０１０６】
Ｅ．ヒトのドーパミントランスポータを発現する細胞系でのドーパミントランスポータの分析
ＨＤＡＴ細胞系（ＨＥＫ−２９３）の調製
ヒトの黒質のｃＤＮＡライブラリから分離した全長ヒトＤＡＴ（ドーパミントランスポータ）のｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１（インビトロゲン）にライゲーションさせ（ｌｉｇａｔｅ）、ヒトのドーパミントランスポータ発現ベクトルｐｅＤＮＡ３．１／ｈＤＡＴを得た。ＨＥＫ２９３細胞を、１０％胎児性ウシ血清（ＢＲ−Ｌ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇのストレプトマイシン（ＢＲＬ）及び０．１ｍｍの可欠アミノ酸（ＢＲＬ）を加え、ＣＯ２５％で温度３７℃に調節した水冷ジャケット付培養器内のＤＭＥＭ（ＢＲＬ）で成長させた。製造者のプロトコルに従ってリポフェクトアミン試薬を用いｐｅＤＮＡ３．１／ｈＤＡＴ（２μｇ）をＨＥＫ−２９３細胞に移入した。ジェネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）での選択に続けて、単細胞を１２個のウェルプレートに移した。飽和密度で、単一クローン性細胞系を平板培養し、［３Ｈ］について分析した。最高のドーパミンの吸収を示したクローンを選択し、ドーパミンの吸収を研究するために膨張させた。
【０１０７】
ヒトのドーパミントランスポータ（ｈＤＡＴ）を発現するＨＥＫ−２９３細胞系での［３Ｈ］ドーパミンのトランスポートを阻止する薬物の親和性
１４５ｍｍ培養皿に８０〜９０％の細胞密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）で培養された低いパッセージナンバーの細胞（＜２５）が［３Ｈ］ドーパミンの運搬の研究に使用された。培養基を吸引して除去し、細胞を、ｐＨ７．４、温度２５℃のトリス−ヘッペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（トリスベース：５ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ：８．５ｍＭ，ＮａＣｌ：１２０ｍＭ，ＫＣＩ：５．４ｍＭ，ＣａＣｌ２：１．２ｍＭ，ＭｇＳＯ４：１．２ｍＭ及びグルコース：１０ｍＭ）で洗浄した。細胞を収穫し、１２５ｇで５分間遠心分離し、トリス−ヘッペス緩衝液で２回洗浄し、１，２５０，０００細胞／ｍｌに希釈した。完全な細胞の懸濁液（０．２ｍｌ）を種々の薬物希釈液で３組１５分間予備培養した。２５℃の温度で１０分間、［３Ｈ］ドーパミン（０．２ｍｌ；マサチューセッツ州ボストン市のデュポン−ＮＥＭ社製）を加えることによりドーパミンの運搬を開始させた。放射性ドーパミンの比放射能は、２７．５Ｃｉ／ｍＭであった。（メリーランド州ゲッツバーグ市のＢｒａｎｄｅｌ社製）フィルタでろ過し、（ミズーリ州セントルイス市のＳｉｇｍａ社製）０．１％のポリエチレンイミンに１時間予備浸漬した（英国、メードストーン市のＷｈａｔｍａｎ社製）ＧＦ／Ｂグラスファイバフィルタを用い５ｍｌのトリス−ヘッペス緩衝液で２回迅速洗條して運搬を終了した。（カリフォルニア州フラートン市のＢｅｃｋｍａｎ社製ＬＳ６０００１Ｃ型）スペクトロメータで（メリーランド州ゲッツバーグ市のＷａｌｌａｃ社製）液体シンチレーションを用い結合放射能を計測した。非特異的摂取を３０μＭ（−）コカインが存在する際の摂取と規定し、これらのデータを総計数値から差し引いて［３Ｈ］ドーパミンの特異的摂取量を得た。実験は、３組で実施した。各数値は、２〜５の独立した実験の平均値±Ｓ．Ｅ．である。たんぱく質の濃度を、（カリフォルニア州リッチモンド市のＢｉｏ−Ｒａｄ社の）Ｂｒａｄｆｏｒｄ分析装置を用いて測定した。
【０１０８】
ヒトのドーパミントランスポータを発現するＨＥＫ−２９３細胞系での［３Ｈ］ＣＦＴで標識した薬物のドーパミントランスポータに対する親和性
トロポロン（１００μＭ）を含む緩衝液内に同じ完全な細胞（０．２ｍｌ）を懸濁させて［３Ｈ］ＣＦＴの結合の研究に使用した。薬物の種々の希釈液（０．２ｍｌ；１０ｐＭ〜１０μＭ）を、３組、１ｎＭの［３Ｈ］ＣＦＴ（０．２ｍｌ；８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；マサチューセッツ州ボストン市のＮＥＮ社製）と共に、４℃の温度で２時間培養した。前述のように、結合を終了させて計測した。非特異的結合を３０μＭ（−）コカインが存在する際の結合と規定し、これらのデータを総計数値から差し引いて［３Ｈ］ＣＦＴの特異的結合値を得た。実験は、３組で実施した。各数値は、２〜５の独立した実験の平均値±Ｓ．Ｅ．である。［３Ｈ］ＣＦＴ結合の競合分析は、ＥＢＤＡ及びＬＩＧＡＮＤコンピュータプログラム（英国ケンブリッジ市のＥｌｓｅｖｉｅｒ−Ｂｉｏｓｏｆｔ社）を用いて実施した。
【０１０９】
Ｆ．  データ分析
（英国のＥｌｓｅｖｉｅｒ−Ｂｉｏｓｏｆｔ社の）ＥＢＤＡ及びＬＩＧＡＮＤコンピュータソフトウェアプログラムを用いてデータを分析した。ＩＣ５０値とｎＨ値の最終評価は、ＥＢＤＡプログラムによって計算した。個々の薬物のベースライン値は、ベースライン薬物を指針として使用しコンピュータによる分析で確定した。ＬＩＧＡＮＤプログラムは、１成分又は２成分結合モデルの評価と反復非形曲線の当てはめによって放射リガンド（Ｋｄ）の親和性に関する最終パラメータの評価を提示した。ＬＩＧＡＮＤは、ドーパミントランスポータ及びセロトニントランスポータでの放射リガンドの親和性を測定するために使用された。グラフ（図示せず）は、コンピュータソフトウェアプログラムＰＲＩＳＭにより、１又は２部位の競合分析曲線を用いて作成された。
【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
以上、本発明の多数の実施態様について説明してきたが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく種々の変更ができることは理解できよう。したがって、他の実施態様も特許請求項の範囲で可能である。
【国際公開パンフレット】
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