(57)【要約】システインプロテアーゼ活性を阻害することができる、ジヒドロピリミジン誘導体が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明により提供される、一般式（Ｉ）の新規のジヒドロピリミジン誘導体、または、その薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【化１】
2004511549.tif 000034
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−を表し、
Ｒ１は、水素、または場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくは複素環基を表し、
Ｒ２は、水素、または場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくは複素環基を表し、
Ｒ３はＨ、Ｒ６およびＯＲ６を表し、ただしＲ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、または複素環基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、または場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくは複素環基を表し、
Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソ基、またはヒドロキシル、ハロゲンと、アミノおよび置換アミノ基でさらに置換されてもよい、Ｃ３〜Ｃ６環式システムを表す］
【請求項２】
「置換された」という無限定的な用語が、基に使用された場合、以下から選択した１、２、または３個の置換基で置換されていることを意味する、請求項１に記載の化合物。
［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
フェニル；
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
複素環；
ヒドロキシまたはメルカプト；
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ；
フェノキシまたはフェニルチオ；
ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
ニトロ；
シアノ（−ＣＮ）；
カルボキシル、エステル化または保護化カルボキシル；
アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、または保護されたアミノ；
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル−、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ；
−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］
［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］；および
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、ただしＲ７は、水素、（Ｃｌ〜Ｃ３）アルキル、またはＮ保護基であり、Ｒ８は、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、保護されたアミノ、または（Ｃｌ〜Ｃ３）アルキルである］
【請求項３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、または「低級アルキル」という用語が、たとえば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロパ−１−イル、２−メチルプロパ−２−イル、ペンチル、３−メチルブチル、およびヘキシルを含む、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル部分を意味し、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」など類似の用語が、同様に解釈される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語が、少なくとも１個の二重結合を有する炭素原子を２〜６個有する、直鎖または分枝鎖のアルケニル部分、たとえばビニル、アリル、１−および２−ブテニル、あるいは２−メチル−２−プロペニルを意味し、「（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル」など類似の用語が、同様に解釈される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語が、炭素原子を２〜６個有し、かつ三重結合を１個有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基、たとえばエチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、あるいは５−ヘキシニルを意味し、「（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル」など類似の用語は、同様に解釈される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
「シクロアルキル」という用語が、炭素原子を３〜７個有する、飽和の脂環式部分を意味し、たとえばシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルが含まれる請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
「アリール」という用語が、単環、二環、または三環式の、飽和または不飽和の炭素環式芳香族基、および２個の、共有結合をした飽和もしくは不飽和の単環の炭素環式芳香族基からなる基、たとえばフェニル、ビフェニル、およびナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、シクロヘキシルフェニルを示す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
「複素環の」という無限定的な用語が、５〜７員の複素環であり、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択した１個または複数のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族でもよく、場合によってはベンゼン環またはヘテロ原子を含む環に縮合されている、たとえば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジルフェニル、およびピリミジルフェニル基を意味する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
本発明の第２の態様の好ましい実施形態により提供される、式Ｉのジヒドロピリミジン誘導体、または、その薬剤として許容される塩、水和物、または溶媒和物。
【化２】
2004511549.tif 000035
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−から選択され；
Ｒ１は、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ｔ−ブチルフェニル、イソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジニル、ナフチル、ビフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル；アミノナフチル；またはアセトアミドナフチルから選択され、
Ｒ２は、２−フルオロエチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルオキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、ビフェニル、ベンジル、フェネチル、グアニジノベンジル、アミジノベンジル、グアニジノフェネチル、アミジノフェネチル、ベンジルオキシフェニル、ナフチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、モルホリノフェニル、モルホリノベンジル、モルホリノフェネチル、４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−フェニル、４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−フェネチル、３−ピリジル−フェニル、３−ピリジル−フェネチル、３−テトラゾリル−フェニル；３，４−メチレンジオキシ−フェニル；３，４−エチレンジオキシ−フェニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ベンゾチオフェン−２−イル；５−クロロベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−２−イル−メチル、キノリン−２−イル；キノリン−２−イル−メチル、ベンゾフラン−２−イル；５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル、またはベンゾフラン−２−イル−メチルから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルから選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、メチル、２−フルオロエチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルメチル、フェニル、フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、カルボキシフェニル、メチルフェニルまたはフラニルから選択され、
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、オキソ、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される］
【請求項１０】
本発明の第３の態様の好ましい実施形態により提供される、式（Ｉ）のジヒドロピリミジン誘導体、または、その薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【化３】
2004511549.tif 000036
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、イソプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルであり、
Ｒ２は、ｔ−ブチルフェニル、ビフェニル、フェネチル、モルホリノエチル、ベンゾチオフェン−２−イル、またはベンゾフラン−２−イルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルから選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、フルオロフェニル、ピリジル、またはフラニルであり、
Ｒ４とＲ５が一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである］
【請求項１１】
「ハロゲン」という用語が、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
非対称炭素原子を有する、式（Ｉ）の誘導体が、ＲおよびＳ両方のジアステレオ異性体を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
二重結合を有する、式（Ｉ）の誘導体が、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩が、カルボキシル基のナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩、およびアミノ基の塩酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
システインプロテアーゼ、特にカテプシンの活性を、そうした活性に媒介された疾病に罹った哺乳動物体内で、阻害するための組成物の調製に供する請求項１から１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
システインプロテアーゼ活性に媒介された疾病に罹った動物の治療方法であって、この方法は、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物のこうした活性を阻害するのに十分な量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
疾病が、筋ジストロフィー、骨粗鬆症、腫瘍転移、リウマチ様関節炎、神経または心虚血、アレルギー性免疫応答、および原生動物またはバクテリアの疾病である請求項１６に記載の使用、または請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロピリミジン誘導体、こうした化合物を含む薬剤組成物、およびリソソームのシステインプロテアーゼ、特にカテプシン、より特別にはカテプシンＢ、Ｌ、Ｋ、およびＳの阻害剤としてその使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
システインプロティナーゼは、酵素の活性部位内に高反応性のシステインスルフヒドリル基およびヒスチジンイミダゾール基を含み、さまざまな病状に重要な役割を果たすことが知られている。
【０００３】
カテプシンＫは、細胞外の空間に分泌されることができ、骨および軟骨の再構築に関与する。カテプシンＫは、骨粗鬆症の病原に結びつけられる。カテプシンＫ阻害剤は動物モデルでは、骨粗鬆症を防止できる（ＰＮＡＳ、１９９７、９４：１４２４９〜１４２５４）。カテプシンＬ阻害剤もまた骨粗鬆症を阻害することが分かっている（Ｂｏｎｅ、１９９７、２０：４６５〜４７１）。
【０００４】
カテプシンＢおよびその他もまた、さまざまな腫瘍細胞から細胞外に放出されることが分かっており、腫瘍の浸潤で役割を果たすと考えられる（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９２、１５０：５３４〜５４４）。
【０００５】
カテプシンはまた、リウマチ様関節炎（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９４４、３７：２３６〜２４７）、および神経および心虚血（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、１０、１７２３〜１７３３）で役割を果たすことが分かっている。
【０００６】
カテプシンＳおよびＬは共に、エンドソーム内で抗原性ペプチドと結合可能な遊離のＭＨＣクラスＩＩ分子の産生で役割を果たす。これらのクラスＩＩ／ペプチド複合体は、細胞膜に移動してＴリンパ球の活性化に関与する。カテプシンＳ阻害剤は、アレルギー性免疫応答を阻害することが分かった（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９８、１０１：２３５１〜２３６３）。
【０００７】
カテプシンは、上述の疾病におけるその役割に加えて、感染性疾病の病原論中で主要な役割を果たす。たとえば、原生動物の寄生プラスモディウム（マラリア）およびトリパノソーマ（シャガス病）によってヒト宿主に侵入するために使われ、カテプシン阻害剤は、両ケースで実験的疾病を阻害することができる（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８、４２：２２５４〜２２５８；Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８、１８８：７２５〜７３４）。システインプロテアーゼもまた、いくつかの病原性バクテリアの毒性の要因である（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８、１２３：３０５〜３１２、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ、２０００、１４７７：３５〜５０）。
【０００８】
システインプロティナーゼは、ペプチジルアルデヒド（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８２、１２９、３３〜４１）、クロロメチルケトン（Ａｃｔａ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｇｅｒ．、１９８１、４０、１５０３〜１５１１）、ジアゾメチルケトン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、１６、５８５７〜５８６１）、モノフルオロメチルケトン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２，４４、１２０１〜１２０７）、アシルオキシメチルケトン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、１８３３〜１８４０）、ヒドロキサム酸ｏ−アシル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓａｒｃｈ　Ｃｕｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８８、１５５、１２０１〜１２０６）、メチルスルホニウム塩（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、２６３、２７６８〜２７７２）、エポキシスクシニル誘導体（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、４２、５２３〜５２７）、テトラヒドロフラン−３−オン（ＷＯ５０５３３、１９９８）、モノバクタム（米国特許第５，９８６，１０８号、１９９９；米国特許第５，９１６，８８７号、１９９９；米国特許第５，９５９，１２３号、１９９９）、およびオキサペナム（米国特許第５，９０５，０７６号、１９９９；米国特許第５，９２５，６３３号、１９９９）などペプチドから誘導された様々な種類の阻害剤によって、他のクラスのプロティナーゼを有意に阻害することなしに、阻害される。
【０００９】
これらの阻害剤は、通常天然ペプチジル親和性基、およびシステインプロティナーゼのシステイン残基のチオールに対して反応性の基を有している。天然ペプチジル親和性基は、薬物発見のための魅力的な出発点である。なぜなら、それは実質的にはどの生化学的プロセスにも必須のものであるからである。残念ながら、こうした化合物のｉｎ　ｖｉｖｏでの効果が、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの阻害作用を基に期待されるほど反映されない。それは他のプロティナーゼに対する特異性のため、および薬物動態が劣っているためであろう。しかし、選択性が高く、毒性が少ない新しいシステインプロティナーゼの開発をする継続的な要求がある。
【００１０】
治療用途に、より効果的な低分子量システインプロテアーゼ阻害剤を発見する努力をする際、本申請者等は、２，３，５位に置換基を有する新規のジヒドロピリミジンクラスの化合物、およびシステインプロティナーゼ、特にカテプシンの阻害剤に注目し、これが本発明に報告されている。この化合物の合成のための出発材料として、適当に置換されたモノバクタムを用いた新規の経路も述べられている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規のジヒドロピリミジンのある種の誘導体、こうした化合物を含む薬剤組成物、およびリソソームのシステインプロテアーゼ、特にカテプシン、より特別にはカテプシンＢ、Ｌ、Ｋ、およびＳの阻害剤として薬剤へのその使用を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）の新規のジヒドロピリミジン誘導体、またはその薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
【化４】
2004511549.tif 000002
【００１４】
本発明は、先に報告されたものとは有意に異なり、また実験室のげっ歯類で改善されたｉｎ　ｖｉｖｏ効力を有する、新規のクラスのシステインプロテアーゼ阻害剤を利用可能にする。これらの化合物は、システインプロテアーゼ活性によって媒介された疾病、たとえば、筋ジストロフィー、骨粗鬆症、腫瘍転移、リウマチ様関節炎、神経または心虚血、アレルギー性免疫応答、および原生動物またはバクテリアの疾病の治療に有用である。
【００１５】
本発明によれば、一般式（Ｉ）のジヒドロピリミジン誘導体、または、その薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供される。
【００１６】
【化５】
2004511549.tif 000003
【００１７】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−を表し；
【００１８】
Ｒ１は、水素、または場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくは複素環基を表し、
【００１９】
Ｒ２は、水素、または場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくは複素環基を表し、
【００２０】
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ６およびＯＲ６を表し、ただしＲ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、または複素環基であり、
【００２１】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、または場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくは複素環基を表し、
【００２２】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、オキソ基、またはヒドロキシル、ハロゲンあるいは、アミノおよび置換されたアミノ基でさらに置換されてもよい、Ｃ３〜Ｃ６環式システムを表す。
【００２３】
非対称炭素原子を有する、式（Ｉ）の誘導体は、ＲおよびＳ両方のジアステレオ異性体を表す。
【００２４】
二重結合を有する、式（Ｉ）の誘導体は、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を表す。
【００２５】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸塩がある。
【００２６】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、または「低級アルキル」という用語は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロパ−１−イル、２−メチルプロパ−２−イル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシルを含む、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル部分を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」など類似の用語は、同様に解釈されたい。
【００２７】
本明細書では、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、当てはまる場合は、ＥまたはＺ立体配置の少なくとも１個の二重結合を有する炭素原子を２〜６個有する、直鎖または分枝鎖のアルケニル部分を意味する。この用語には、たとえばビニル、アリル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルが含まれる。「（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル」など類似の用語は、同様に解釈されたい。
【００２８】
本明細書では、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、炭素原子を２〜６個有し、かつ三重結合を１個有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。この用語には、たとえばエチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルが含まれる。「（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル」など類似の用語は、同様に解釈されたい。
【００２９】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子を３〜７個有する、飽和の脂環式部分を意味し、たとえばシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルが含まれる。
【００３０】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３１】
本明細書では、「アリール」という用語は、単環、二環、または三環式の、飽和または不飽和の炭素環式芳香族基、および２個の、共有結合をした飽和もしくは不飽和の単環の炭素環式芳香族基からなる基を示す。こうした基の例としては、フェニル、ビフェニル、およびナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、シクロヘキシルフェニルがある。
【００３２】
本明細書では、「複素環の」という無限定的な用語は、５〜７員の複素環であり、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択した１個または複数のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族でもよく、場合によってはベンゼン環またはヘテロ原子を含む環に縮合されていることを意味する。したがってこの用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択した１〜４個のヘテロ原子を含む、Ｃ１〜Ｃ１１複素環基を含む。例としては、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジルフェニル、ピリミジルフェニル基がある。
【００３３】
本明細書では、「置換された」という無限定的な用語は、基に使用された場合、以下から選択した１、２、または３個の置換基で置換されていることを意味する。
【００３４】
（Ｃ１〜Ｃ３｝アルキル；
フェニル；
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
複素環；
ヒドロキシまたはメルカプト；
（Ｃ１〜Ｃ３｝アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ；
フェノキシまたはフェニルチオ；
ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
ニトロ；
シアノ（−ＣＮ）；
カルボキシル、エステル化または保護化カルボキシル；
アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、または保護されたアミノ；
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル−、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ；
−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］；および
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、ただしＲ７は、水素、（Ｃｌ〜Ｃ３）アルキル、またはＮ保護基であり、Ｒ８は、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、保護されたアミノ、または（Ｃｌ〜Ｃ３）アルキルである。
【００３５】
本明細書では、「保護基」という用語は、本発明の化合物のアミノまたはカルボン酸部分に関連して使用される場合、アミノまたはカルボン酸部分を実質上不活性、すなわちアミノまたはカルボン酸の官能性の効力をなくすために使用される基を意味する。この情況において、保護されたアミノ基には、アミドおよびアシルアミノがあり、保護されたヒドロキシまたはメルカプト基には、エーテルおよびチオエーテルがあり、保護されたカルボキシル基には、エステルがあり、イミダゾリル、インドリルもしくはグアニジル基は、ｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護されてもよい。これは当技術分野で知られている多くの保護誘導体、および当業者に知られている他のものの例に過ぎない。もちろん、こうした保護基は、たとえばペプチド合成技術からよく知られており、広く使用されているＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによるハンドブック、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク州、１９９１、およびその他の化学文献に論じられている。
【００３６】
本発明の第２の態様の好ましい実施形態によれば、式Ｉのジヒドロピリミジン誘導体、または、その薬剤として許容される塩、水和物、または溶媒和物が提供される。
【００３７】
【化６】
2004511549.tif 000004
【００３８】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−から選択され；
【００３９】
Ｒ１は、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ｔ−ブチルフェニル、イソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジニル、ナフチル、ビフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル；アミノナフチル；またはアセトアミドナフチルから選択され、
【００４０】
Ｒ２は、２−フルオロエチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルオキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、ビフェニル、ベンジル、フェネチル、グアニジノベンジル、アミジノベンジル、グアニジノフェネチル、アミジノフェネチル、ベンジルオキシフェニル、ナフチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、モルホリノフェニル、モルホリノベンジル、モルホリノフェネチル、４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−フェニル、４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−フェネチル、３−ピリジル−フェニル、３−ピリジル−フェネチル、３−テトラゾリル−フェニル；３，４−メチレンジオキシ−フェニル；３，４−エチレンジオキシ−フェニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ベンゾチオフェン−２−イル；５−クロロベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−２−イル−メチル、キノリン−２−イル；キノリン−２−イル−メチル、ベンゾフラン−２−イル；５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル、またはベンゾフラン−２−イル−メチルから選択され、
【００４１】
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルから選択され、
【００４２】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、メチル、２−フルオロエチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルメチル、フェニル、フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、カルボキシフェニル、メチルフェニルまたはフラニルから選択され、
【００４３】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、オキソ、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
【００４４】
非対称炭素原子を有する、式（Ｉ）の誘導体は、ＲおよびＳ両方のジアステレオ異性体を表す。
【００４５】
二重結合を有する、式（Ｉ）の誘導体は、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を表す。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩は、カルボキシル基のナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩、およびアミノ基の塩酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される。
【００４７】
より具体的には、本発明の最も好ましい実施形態には、次の化合物が含まれる。
【００４８】
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］：−アセトアミド−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−ベンジル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２，２−スピロシクロペンチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２，２−スピロシクロヘキシル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２，２−スピロシクロヘキシル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（２−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（４−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−メチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−ｔ−ブチルメチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−ベンジル］−アセトアミドピリミジン−２，６−ジオン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミドピリミジン−２，６−ジオン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセトアミドピリミジン−２，６−ジオン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２，２−スピロシクロペンチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２，２−スピロシクロヘプチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
５−［２−（ベンジルオキシベンゾイル）−アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ
【００４９】
本発明の第３の態様の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）のジヒドロピリミジン誘導体、または、その薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が提供される。
【００５０】
【化７】
2004511549.tif 000005
【００５１】
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
【００５２】
Ｒ１は、イソプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルであり、
【００５３】
Ｒ２は、ｔ−ブチルフェニル、ビフェニル、フェネチル、モルホリノエチル、ベンゾチオフェン−２−イル、またはベンゾフラン−２−イルであり、
【００５４】
Ｒ３は、水素またはメチルから選択され、
【００５５】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、フルオロフェニル、ピリジル、またはフラニルであり、
【００５６】
Ｒ４とＲ５が一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５７】
非対称炭素原子を有する、式（Ｉ）の誘導体は、ＲおよびＳ両方のジアステレオ異性体を表す。
【００５８】
二重結合を有する、式（Ｉ）の誘導体は、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を表す。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩は、カルボン酸のナトリウム塩、およびアミノ基の塩酸塩である。
【００６０】
前述のように、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、たとえばカテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、またはＫの阻害剤である。したがって、本発明はまた、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。また、システインプロテアーゼ活性を、そうした活性に媒介された疾病に罹った哺乳動物体内で、阻害するための組成物の調製にこうした化合物の使用、ならびにシステインプロテアーゼ活性に媒介された疾病に罹った動物の治療方法を提供し、この方法は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物のこうした活性を阻害するのに十分な量を哺乳動物に投与することを含む。
【００６１】
システインプロテアーゼ活性によって媒介された疾病としては、筋ジストロフィー、骨粗鬆症、腫瘍転移、リウマチ様関節炎、神経または心虚血、アレルギー性免疫応答、および原生動物またはバクテリアの疾病がある。
【００６２】
本発明にかかわる組成物は、活性成分の薬物動態学的特性に合ういかなる経路による投与に対して調製してもよい。
【００６３】
経口投与が可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口用、局所用、または無菌の非経口用溶液または懸濁液などの液体またはゲル調製物の形でもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量供給の形でもよく、結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニールピロリドン；充填剤、たとえばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、たとえばジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなど許容される湿潤剤など従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬剤の慣行でよく知られている方法によってコーテングしてもよい。経口液体調製物は、たとえば水性または油性の懸濁液、溶液、分散液、シロップもしくはエリキシルの形でもよく、あるいは、使用前に水または適当な媒体で再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。こうした液体調製物は、懸濁剤、たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化可食脂肪；分散剤，たとえばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアラビアゴム；非水性媒体（可食油を含んでもよい）、たとえば扁桃油、分別したヤシ油、グリシン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなど油性エステル；防腐剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望であれば従来の香料または着色料など従来の添加剤を含んでもよい。
【００６４】
皮膚への局所投与用では、活性成分をクリーム、ローション、または軟膏中に調合することができる。薬剤に使用できるクリームまたは軟膏製剤は、当技術分野でよく知られている、たとえば英国薬局方など製薬学の標準的教科書に記載されている、従来の製剤である。
【００６５】
この活性成分はまた、無菌媒体中に溶かして非経口的に投与することもできる。媒体と使用濃度によって、この薬剤を媒体中に懸濁するか、溶解する。有利には、局所麻酔剤など補助剤、防腐剤、および緩衝剤を媒体に溶解することができる。この化合物の別の投与経路には、静脈内注入である。
【００６６】
様々なクラスの患者、および様々な病状に対する安全で有効な用量は、当技術分野で要求されているように、臨床試験によって決定される。任意の個々の患者に対する特効のある用量レベルは、使用した個々の化合物の活性度、年齢、体重、健康状態、性、食、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の併用、および治療中の個々の疾病の重篤度を含む様々な要因によって決まることに留意されたい。
【００６７】
【発明の実施の形態】
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンの優れた阻害活性を有するある種の新規なジヒドロピリミジン誘導体を提供する。本発明の化合物は、ジヒドロピリミジン−６−オンの２、３、および５位に置換基を有することを特徴とする。
【００６８】
本発明に報告された一般式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物と適当な溶媒中で様々なアルデヒドまたはケトンとの反応によって調製され、これはスキーム１に示すように、化学の技術の範囲に入る。
【００６９】
【化８】
2004511549.tif 000006
【００７０】
あるいは、一般式Ｉの誘導体はまた、スキームＩＩに表わした一般合成経路によって調製される。
【００７１】
【化９】
2004511549.tif 000007
【００７２】
ＩＩＩの化合物をアミンで処理し、続いて置換されたアルデヒドまたはケトンとの反応によって、保護化合物Ｖを得る。このベンジルオキシカルボニルで保護された化合物Ｖを、Ｐｄ、Ｐｔ、またはＲｈなど金属触媒の存在下、常圧または高圧下で水素化によって脱保護して、化合物ＶＩを得る。さらに、化合物ＶＩを、ＤＣＣの存在下で置換されたカルボン酸ＶＩＩと、または塩基の存在下で酸塩化物と、または塩基の存在下で無水物と、または活性化エステルと反応させて、化合物Ｉを得る。
【００７３】
化合物ＩＩの調製は、スキーム３に記載の合成手順で行われた。
【化１０】
2004511549.tif 000008
【００７４】
あるいは、化合物ＩＩはまた、以下の合成スキーム４によって調製できる。
【００７５】
【化１１】
2004511549.tif 000009
【００７６】
化合物ＶＩＩ残基は、５−アミノ−ジヒドロピリミジン−６−オンの５位の置換基として定義される。化合物ＶＩＩは、ＤＣＣの存在下で、または塩基の存在下でその酸塩化物を用いて、または塩基の存在下でその無水物を用いて、またはその活性化エステルを用いてアミノアセトアミドと結合させた。
【００７７】
上記の方法では、反応物を溶媒と共に高温または低温で、反応が完了するまで進行させるのに十分な時間反応させる。反応条件は、反応物の性質および反応性によって変わる。反応中に塩基を使用する場合は、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群から選択される。溶媒は反応物に応じて、通常ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、水、ピリジン、アセトン等からなる群から選択される。混合溶媒を使用してもよい。反応温度は通常、−７０℃〜１５０℃の範囲である。反応物の好ましいモル比は、１：１〜５である。反応時間は、反応物に応じて０．５〜７２時間の範囲である。
【００７８】
以下の実施例で、本発明の実施形態を例示する。
実施例１（ＮＰＩ−３２４３）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−フェニル２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【００７９】
【化１２】
2004511549.tif 000010
【００８０】
２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチルアセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド（１．７８ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を、ベンズアルデヒド（５ｇ）で処理し、１０時間還流した。この溶媒を真空下で除去し、残査をクロロホルムとメタノール（５％）を用いた、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【００８１】
収率：０．２６８ｇ、１２％
融点：７６〜７８℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２０〜７．５０（ｍ，１０Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
実施例２（ＮＰＩ−３３９２）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【００８３】
【化１３】
2004511549.tif 000011
【００８４】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および２−フルオロベンズアルデヒドを用いて合成した。
【００８５】
収率：８％
融点：７８〜８１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３〜０．８９（ｍ，６Ｈ）、１．４４〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．６７（ｍ，１２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
実施例３（ＮＰＩ−３４７４）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］−アセトアミド−２−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【００８７】
【化１４】
2004511549.tif 000012
【００８８】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および３−フルオロベンズアルデヒドを用いて合成した。
【００８９】
収率：１７％
融点：８４〜８６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．４１〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、４．０２〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．７０（ｍ，１２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例４（ＮＰＩ−３４７０）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【００９１】
【化１５】
2004511549.tif 000013
【００９２】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および４−フルオロベンズアルデヒドを用いて合成した。
【００９３】
収率：２３％
融点：８７〜９１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．３３〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、４．０２〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．７２（ｍ，１２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例５（ＮＰＩ−３４９０）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【００９５】
【化１６】
2004511549.tif 000014
【００９６】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて合成した。
【００９７】
収率：９％
融点：８７〜９０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３〜０．８９（ｍ，６Ｈ）、１．４５〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例６（ＮＰＩ−３４６９）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２，２−スピロシクロペンチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【００９９】
【化１７】
2004511549.tif 000015
【０１００】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびシクロペンタノンを用いて合成した。
【０１０１】
収率：３．４％
融点：８０〜８２℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０〜０．８８（ｍ，６Ｈ，１．４１〜１．９２（ｍ，１１Ｈ）、４．０２〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
実施例７（ＮＰＩ−３４８１）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２，２−スピロシクロヘキシル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【化１８】
2004511549.tif 000016
【０１０３】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびシクロヘキサノンを用いて合成した。
【０１０４】
収率：４．５％
融点：８３〜８５℃。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１５〜１．９４（ｍ，１３Ｈ）、３．９０〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．０２および５．０５（２ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３５（ｓ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例８（ＮＰＩ−３４７９）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１０６】
【化１９】
2004511549.tif 000017
【０１０７】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびトリメチルアセトアルデヒドを用いて合成した。
【０１０８】
収率：４．５％
融点：８７〜８８℃。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３〜０．９０（ｍ，１５Ｈ）、１．４０〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２５〜７．７１（ｍ，８Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１０９】
実施例９（ＮＰＩ−３４６８）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【化２０】
2004511549.tif 000018
【０１１０】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびピリジンン−４−カルボキサルデヒドを用いて合成した。
【０１１１】
収率：２０．４％
融点：９７〜９９℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．４４〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ，）、５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．６７〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，６Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７１〜８．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１２】
実施例１０（ＮＰＩ−３４００）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−ｔ−ブチルメチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１１３】
【化２１】
2004511549.tif 000019
【０１１４】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および３，３−ジメチルブチルアルデヒドを用いて合成した。
【０１１５】
収率：１３％
融点：８４〜８６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３〜０．９８（ｍ，１５Ｈ）、１．４５〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．２６〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．６２〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例１１（ＮＰＩ−３３９８）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（２−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１１７】
【化２２】
2004511549.tif 000020
【０１１８】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および３−カルボキシベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１１９】
収率：３％
融点：２２１〜２２３℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２〜０．９２（ｍ，６Ｈ）、１．４３〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、４．０５〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８０〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．６７（ｍ，１０Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、１３．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
実施例１２（ＮＰＩ−３３９７）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（４−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１２１】
【化２３】
2004511549.tif 000021
【０１２２】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および４−カルボキシベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１２３】
収率：１３％
融点：１３９〜１４５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、３．９８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．９８（ｍ，１３Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、１３．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
実施例１３（ＮＰＩ−３２６７）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ベンジル］−アセトアミドピリミジン−２，６−ジオン
【０１２５】
【化２４】
2004511549.tif 000022
【０１２６】
無水ＤＭＦ（１０ｍ１）中の、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニルアラニン（０．４２９ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．２９６ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）、１−ＨＢＴ（０．１９４ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）、および５−アミノウラシル（０．１８２ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌し、酢酸エチルと共に蒸留させた。この酢酸エチル溶液を水、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた租生成物を、イソプロパノールで処理し、分離した固体をろ過し、乾燥して表題の化合物を得た。
【０１２７】
収率：９０．１％
融点：２２９〜２３０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７６〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、７．２３〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）。
【０１２８】
実施例１４（ＮＰ１−３２６８）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］−アセトアミドピリミジン−２，６−ジオン
【０１２９】
【化２５】
2004511549.tif 000023
【０１３０】
上記化合物を、実施例１３に記載した手順により、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノロイシン（０．５１１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．３９７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、１−ＨＢＴ（０．２６１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、および５−アミノウラシル（０．２４５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。
【０１３１】
収率：５２．４％
融点：２０５〜２０６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４〜０．８９（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．ｌＨｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１１．５０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例１５（ＮＰＩ−３２６９）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセトアミドピリミジン−２，６−ジオン
【０１３３】
【化２６】
2004511549.tif 000024
【０１３４】
上記化合物を、実施例１３に記載した手順により、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノシクロヘキシルアラニン（０．５０５ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．３４１ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、１−ＨＢＴ（０．２２４ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、および５−アミノウラシル（０．１０５ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。
【０１３５】
収率：４５％
融点：２０４〜２０５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）：δ０．７４〜１．７６（ｍ，１３Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ−）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１１．５１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）。
【０１３６】
実施例１６（ＮＰＩ−３４９７）
５−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１３７】
【化２７】
2004511549.tif 000025
【０１３８】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および２，４−ジメチルベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１３９】
収率：５．１％
融点：１０１〜１０６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４〜０．８９（ｍ，６Ｈ）、１．４５〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、２．２７および２．３４（２ｓ，６Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０３〜７．４２（ｍ，９Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例１７（ＮＰＩ−４７６９）
５−［２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２，２−スピロシクロペンチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１４１】
【化２８】
2004511549.tif 000026
【０１４２】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびシクロペンタノンを用いて合成した。
【０１４３】
収率：３．４％
融点：９５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７８〜０．８７（ｍ，６Ｈ）、１．３９〜１．９４（ｍ，１１Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１３〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
実施例１８（ＮＰＩ−４７７２）
５−［２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１４５】
【化２９】
2004511549.tif 000027
【０１４６】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびフラン−２−カルボキサルデヒドを用いて合成した。
【０１４７】
収率：４．４％
融点：１２４℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７９〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３５〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例１９（ＮＰＩ−４７７４）
５−［２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２，２−スピロシクロヘプチル−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１４９】
【化３０】
2004511549.tif 000028
【０１５０】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびシクロヘプタノンを用いて合成した。
【０１５１】
収率：６．３％
融点：１２５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．６２（ｍ，１０Ｈ）、１．７４〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１０〜７．５１（ｍ，７Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１５２】
実施例２０（ＮＰＩ−３５１０）
５−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１５３】
【化３１】
2004511549.tif 000029
【０１５４】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−［２Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、およびフラン−２−カルボキサルデヒドを用いて合成した。
【０１５５】
収率：４．８％
融点：７５〜８０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，６Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例２１（ＮＰＩ−３４９３）
５−［２−（ベンゾチオフェン−２−イル）アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１５７】
【化３２】
2004511549.tif 000030
【０１５８】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−（２Ｓ−２−ベンゾチエン−２イル−カルボニルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド）−３−アミノ−アクリルアミド、および２−フルオロベンズアルデヒドを用いて合成した。
【０１５９】
収率：１１．３％
融点：１１９〜１２３℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０〜０．９４（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６８（ｍ，１Ｈ，）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２０〜７．６５（ｍ，８Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１６０】
実施例２２（ＮＰＩ−３５２２）
５−［２−（４−ベンジルオキシベンゾイル）アミノ−２−イソブチル］アセトアミド−２−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリミジン−６−（１Ｈ）オン
【０１６１】
【化３３】
2004511549.tif 000031
【０１６２】
上記化合物を、実施例１と同様の手順により、２−［２Ｓ−２−ベンジルオキシベンゾイルアミノ−２−イソプロピルメチル−アセトアミド］−３−アミノ−アクリルアミド、およびフラン−２−カルボキサルデヒドを用いて合成した。
【０１６３】
収率：２８％
融点：１０３〜１０５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０〜０．９７（ｍ，６Ｈ）、１．５４〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、６．３５〜６．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１６４】
生物試験
阻害剤のカテプシンＢ、Ｌ、Ｋ、およびＳ阻害試験
カテプシンＢに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物のカテプシンＢ阻害を、知られている方法（Ａ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９８２、２０１、１８９〜１９８）を用いて試験した。酵素／緩衝剤混合物（酵素：ｒラットカテプシンＢ、約１０Ｆ単位／分になるように希釈した。緩衝剤：５６ｍＭ酢酸ナトリウム、１．１２４ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０ｍＭ　ＤＴＴ、ｐＨ５．１）１７０μｌに、阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）１０μｌを加えた。室温で１０分間インキュベーションした後、５ｍＭの基質（ＤＭＳＯに溶解したＮ−ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）２０μｌを加えて反応を開始させた。フルオロスキャンリーダー（励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）で１０分間読み取りを継続する。
【０１６６】
阻害百分率と阻害剤濃度のプロットを得て、線形回帰計算法を用いてＩＣ５０を決定する（５０％を阻害する阻害剤濃度）。
【０１６７】
カテプシンＬに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
酵素／緩衝剤混合物（酵素：ｒラットカテプシンＬ、約１５Ｆ単位／分になるように希釈した。緩衝剤：５８．８ｍＭ酢酸ナトリウム、１．１８ｍＭ　ＥＤＴＡ、２３５ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ　ＤＴＴ、ｐＨ５．０）１７０μｌに、阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）１０μｌを加えた。室温で１０分間インキュベーションした後、１ｍＭの基質（ＤＭＳＯに溶解したＮ−ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）２０μｌを加えて反応を開始させた。フルオロスキャンリーダー（励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）で１０分間読み取りを継続する。
【０１６８】
阻害百分率と阻害剤濃度のプロットを得て、線形回帰計算法（５０％を阻害する阻害剤濃度）を用いてＩＣ５０を決定する。
【０１６９】
カテプシンＫに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
酵素／緩衝剤混合物（酵素：ｒカテプシンＫ、約３０Ｆ単位／分になるように希釈した。緩衝剤：１００ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭ　ＥＤＴＡ、２０ｍＭ　Ｌ−システイン、０．０１％Ｂｒｉｊ、ｐＨ５．５）１７０μｌに、阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）１０μｌを加えた。室温で１０分間インキュベーションした後、２．７ｍＭの基質（ＤＭＳＯに溶解したＮ−ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）２０μｌを加えて反応を開始させた。フルオロスキャンＩＩプレートリーダー（励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）で１０分間読み取りを継続する。
【０１７０】
阻害百分率と阻害剤濃度のプロットを得て、線形回帰計算法（５０％を阻害する阻害剤濃度）を用いてＩＣ５０を決定する。
【０１７１】
カテプシンＳに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
酵素／緩衝剤混合物（酵素：ｒカテプシンＳ、約３０Ｆ単位／分になるように希釈した。緩衝剤：１００ｍＭリン酸ナトリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、５ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％Ｂｒｉｊ、ｐＨ６．５）１７０μｌに、阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）１０μｌを加えた。室温で１０分間インキュベーションした後、１．２ｍＭの基質（ＤＭＳＯに溶解したＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）２０μｌを加えて反応を開始させた。フルオロスキャンＩＩプレートリーダー（励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）で１０分間読み取りを継続する。
【０１７２】
阻害百分率と阻害剤濃度のプロットを得て、線形回帰計算法（５０％を阻害する阻害剤濃度）を用いてＩＣ５０を決定する。
【表１】
2004511549.tif 000032
【０１７３】
選択した本発明の化合物を、げっ歯類で試験した。この種類の化合物は、経口用量５ｍｇ／ｋｇに好都合な薬物動態を有している。この生物学的利用率は約６０〜７０％である。そのデータを表２にまとめる。
【０１７４】
【表２】
2004511549.tif 000033
【国際公開パンフレット】
2004511549.tif 000037
2004511549.tif 000038
2004511549.tif 000039
2004511549.tif 000040
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【国際調査報告】
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