(57)【要約】本発明により、哺乳動物において膀胱の調節を維持するための、または尿失禁を治療するための、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５カリウムチャネルを含むＫＣＮＱカリウムチャネルのアゴニストを単独または組み合わせて用いる方法および医薬組成物が提供される。これらの方法に有用な化合物には、米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）に開示されている１，２，４−トリアミノ−ベンゼン誘導体、および米国特許第５，５６５，４８３号（Ｈｅｗａｗａｓａｍ ｅｔ ａｌ．）に開示されている置換３−フェニルオキシインドール化合物が含まれる。本発明の好ましい化合物の中には、レチガビンとも呼ばれるＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルがある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における膀胱の調節を誘導または維持する方法であって、それを必要とする哺乳動物に薬理学上有効な量のＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物において尿失禁を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に薬理学上有効な量のＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストを投与することを含む方法。
【請求項３】
尿失禁が切迫性尿失禁である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
尿失禁が前立腺肥大に対して二次的なものである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
尿失禁が、切迫性およびストレス性複合尿失禁である、請求項２記載の方法。
【請求項６】
ＫＣＮＱカリウムチャネルがＫＣＮＱ４カリウムチャネルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
ＫＣＮＱカリウムチャネルがＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
ＫＣＮＱカリウムチャネルがＫＣＮＱ３／５カリウムチャネルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物がネコまたはイヌである、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストが構造式（Ｉ）：
【化１】
2004511516.tif 000016
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルまたはＡｒ基から選択される；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ａｒ基により置換されるアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ａｒ基またはＡｒＯ−基から選択される；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＡｒ基から選択される；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＡｒ基から選択される；
Ａｌｋは、Ａｒ基により置換されていてもよい、１−９個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を示す；
Ａｒは、Ｒ６、Ｒ７、および／またはＲ８基で置換されるフェニル基であり、ここで、これらのＲ６、Ｒ７およびＲ８基は同一または異なっており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｎ−Ｈ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ−（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ−１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−ＯＡｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；
ｎは０または１である）
の化合物または医薬上許容されるその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
構造式Ｉの化合物が、
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−プロピルオキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−（２−クロロベンジルアミノ）−１−（ジエチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；または、
１，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゼン；
または医薬上許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
構造式Ｉの化合物が、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸または医薬上許容されるその塩またはそのエステルの形態である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
医薬上許容されるエステルの形態が、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
薬理学上有効な量が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１３または請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
薬理学上有効な量が約１０ｍｇＢＩＤ〜約１０００ｍｇＢＩＤである、請求項１３または請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
薬理学上有効な量が約５０ｍｇＢＩＤ〜約５００ｍｇＢＩＤである、請求項１３または請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
薬理学上有効な量が約１００ｍｇＢＩＤ〜約３００ｍｇＢＩＤである、請求項１３または請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
ＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストが構造式（ＩＩ）：
【化２】
2004511516.tif 000017
（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシまたはフルオロである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、またはｐ−トリフルオロメチルフェニルであるか；またはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が一緒になってベンゾ縮合環を形成する；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキル；および、
Ｒ６は、塩素またはトリフルオロメチルである）
の化合物または非毒性の医薬上許容されるその塩、溶媒和物、または水和物である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
構造式ＩＩの化合物が、
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル）２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；および、
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
および医薬上許容されるその塩の形態から成る群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物において膀胱の調節を誘導または維持するための医薬の調製における、ＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストの使用。
【請求項２２】
哺乳動物における尿失禁の治療または予防のための医薬の調製における、ＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーを調節する化合物、特にチャネルを開放またはアゴナイズする化合物を利用する、膀胱組織を調節するための新規な方法に関する。本発明の方法には、不安定膀胱、神経性膀胱、排尿障害、過活動膀胱または排尿筋過活動としても知られる切迫性尿失禁の治療、予防、抑制および緩和が含まれる。本発明の方法には、前立腺肥大などの二次疾患に伴うものを含むストレス性および切迫性複合尿失禁の予防および治療も含まれる。
【０００２】
（発明の背景）
米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）（欧州特許第０５５４５４３Ｂ号）は、一般構造式：
【０００３】
【化３】
2004511516.tif 000002
【０００４】
の、薬理学上活性な１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体、および抗−痙攣、筋肉弛緩、解熱、および末梢性鎮痛薬としてのその特性を教示する。
【０００５】
米国特許第５，５６５，４８３号（Ｈｅｗａｗａｓａｍ ｅｔ ａｌ．）（欧州特許第０７４７３５４Ｂ号）は、構造式：
【０００６】
【化４】
2004511516.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、またはフルオロ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリフルオロメチル−フェニルであるか；または、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４が一緒になってベンゾ縮合環を形成する；Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキル；およびＲ６は塩素またはトリフルオロメチル）の化合物、または非毒性の医薬上許容されるその塩、溶媒和物または水和物であって、虚血、痙攣、および喘息を治療するのに有用なカリウムチャネルオープナーであるものを教示する。
【０００８】
論文、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＫＣＮＱ２／３ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ， Ｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５８： ｐｐ． ２５３−２６２， ２０００は、レチガビン（Ｄ２３１２９；Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステル）の、すなわち、レチガビンが、より過分極した膜電位へとチャネルの活性化の電位依存性を変換する、チャネルの活性化の速度を増す、およびチャネルの脱活性化を遅らせる、の３部分から成る様式での、卵母細胞においてＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節することにおける活性を開示する。論文「ＫＣＮＱ４ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ＢＭＳ−２０４３５２ ａｎｄ Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ」Ｒ Ｌ Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０， ８８８−８９８ （２０００）は、レチガビンおよびＢＭＳ−２０４３５２；（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロ−メチル）−２Ｈ−インドール−２−オンを用いる、可逆的および濃度依存様式でのＫＣＮＱ４チャネルの活性化を開示する。
【０００９】
米国特許第５，８４９，７８９号および５，８５２，０５３号（共にＲｏｓｔｏｃｋらに対するもの）は、卒中に伴うものを含む神経組織変性疾患の治療のためのレチガビンの使用を教示する。
米国特許第５，９１４，４２５号（Ｍｅｉｓｅｌら）は、レチガビンの新規結晶形態を教示する。
米国特許第６，１１７，９００号は、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルとしても知られるレチガビンの、神経因性疼痛の治療のための使用を教示する。
【００１０】
（発明の記載）
本発明には、哺乳動物において膀胱組織を調節するための、特に、膀胱の調節を維持するためのその使用を含む方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５カリウムチャネルを含むカリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーのアゴニストまたはオープナーとして作用する化合物の医薬上有効な量を、単独または組み合わせて投与することを含む方法が含まれる。本発明の特定の具体例には、本明細書中に開示される方法における、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルの１またはそれ以上のアゴニストまたはオープナーの使用が含まれる。本発明の方法の他のシリーズには、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネルの１またはそれ以上のアゴニストまたはオープナーの使用が含まれる。
【００１１】
本発明の方法に有用な化合物には、その内容を引用により本明細書中に組み込む米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）および欧州特許第０５５４５４３Ｂ号に開示されているものがある。化合物には、構造式：
【００１２】
【化５】
2004511516.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルまたはＡｒ基から選択される；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ａｒ基により置換されるアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ａｒ基またはＡｒＯ−基から選択される；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＡｒ基から選択される；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＡｒ基から選択される；
Ａｌｋは、Ａｒ基により置換されていてもよい、１−９個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を示す；
Ａｒは、Ｒ６、Ｒ７、および／またはＲ８基で置換されるフェニル基であり、ここで、これらのＲ６、Ｒ７およびＲ８基は同一または異なっており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｎ−Ｈ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−ＯＡｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；
ｎは０または１である）のもの、または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１４】
アルキル基、ハロゲンアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基およびアルカノイル基は一般に、直鎖または分枝鎖であり得る。これらが、例えばモノアルキル−またはジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルブアルコキシ基、アルキルカルボニル基および類似の基の形態の、より複雑な基の成分である場合のアルキルおよびアルキルオキシ基（＝アルコキシ基）にも、同じことが当てはまる。Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、好ましくはアリルを示す。Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、好ましくはプロパルギルを示す。
【００１５】
ハロゲン原子は、塩素、臭素、またはフッ素であり、特に塩素またはフッ素である。それ自体での、またはより複雑な基の構成成分としてのアルキルおよびアルコキシ基は特に、１−４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子から成る。アルカノイルアミノ基またはアルカノイルオキシ基などのアルカノイル基は、特に、２−４個、好ましくは２−３個の炭素原子から成る。Ａｌｋは特に、１−３個、好ましくは１または２個の炭素原子から成る。
【００１６】
この群のより好ましい化合物には、
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−プロピルオキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−（２−クロロベンジルアミノ）−１−（ジエチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；および、
１，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゼンでがある。
【００１７】
本発明の方法における使用のための最も好ましい化合物は、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸およびその医薬上許容される塩およびエステルの形態である。特に好ましいのは、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ． １５０１２−１２−７）としても知られる、構造式：
【００１８】
【化６】
2004511516.tif 000005
【００１９】
を有するレチガビンである。
【００２０】
レシピエントの血液、尿または便から単離されてよい、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルであるレチガビンの代謝形態も、本発明の方法において有用である。代謝物には、レチガビンのグルコシド、［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルならびにその２つのグルコロニド類似体、６−［２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−［（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−アミノ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸が含まれる。更なる代謝物には、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］アセトアミド、その環化類似体（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミン、およびＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］アセトアミドのグルコロニド類似体、６−［（４−アセチルアミノ−３−アミノ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−［２−アセチルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸が含まれる。
【００２１】
その内容を本明細書中に引用により組み込む、１９９６年１０月１５日に出された米国特許第５，５６５，４８３号（Ｈｅｗａｗａｓａｍ ｅｔ ａｌ．）および欧州特許第０７４７３５４Ｂ号に開示されている化合物も、本発明の方法において有用である。これらの化合物には、構造式：
【００２２】
【化７】
2004511516.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ、またはフルオロ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、またはｐ−トリフルオロメチルフェニルであるか；または、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４が一緒になってベンゾ縮合環を形成する；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル；および、
Ｒ６は塩素またはトリフルオロメチルである）
を有する置換３−フェニルオキシインドール化合物、または非毒性の医薬上許容されるその塩、溶媒和物または水和物、および光学形態が含まれる。
【００２４】
本発明に関して有用な置換３−フェニルオキシインドール化合物の一グループには、Ｒが水素である前記のものが含まれる。これらの化合物の他のサブグループには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され、およびＲ１およびＲ４がＨのとき、Ｒ２またはＲ３がフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルであるか；またはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４が一緒になってベンゾ縮合環を形成する；Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル；および、Ｒ６は塩素またはトリフルオロメチルであるもの、または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００２５】
これらの置換３−フェニルオキシインドール化合物の無制限の例は、
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル）２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２オン；および、
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン
および医薬上許容されるその塩の形態が含まれる。
【００２６】
このグループのより好ましい化合物には、
【化８】
2004511516.tif 000007
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
【００２７】
【化９】
2004511516.tif 000008
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
【００２８】
【化１０】
2004511516.tif 000009
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
【００２９】
【化１１】
2004511516.tif 000010
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
【００３０】
【化１２】
2004511516.tif 000011
（＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；および、
【００３１】
【化１３】
2004511516.tif 000012
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オンがある。
【００３２】
これらの置換３−フェニルオキシインドール化合物の医薬上許容される塩の形態には、適当な無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム金属カチオンなどのアルカリおよびアルカリ土類金属塩基などを用いて形成されるものを含む、塩基付加として形成されるものが含まれる。化合物は米国特許第５，５６５，４８３号に開示されるごとく投与されてよい。ヒトを含む哺乳動物における医薬上有効な量は、約０．１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。非経口投与は、約１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の有効投与量にて完成されてよい。
【００３３】
本発明の方法は、不安定膀胱または尿失禁を患っている、またはそれらにかかりやすい哺乳動物において、所望の膀胱調節を誘導、補助、または維持するのに有用である。これらの方法には、夜尿症、夜間尿、排尿傷害および尿失禁を含む膀胱に関連する泌尿器疾患および不安定膀胱の予防、治療または抑制が含まれる。前立腺肥大に対して二次的な不安定膀胱も、本発明の方法を用いて治療または予防される。本明細書に開示される化合物はさらに、所望される場合はいつでも、排尿を一時的に遅延させるのに有用である。本発明の化合物を用いて、哺乳動物において膀胱を安定化すること、および尿失禁、ストレス性尿失禁、または切迫性およびストレス性複合尿失禁とも呼ばれる切迫性尿失禁とストレス性尿失禁の組み合わせを強調する失禁を治療または予防することも可能である。これらの方法には、前立腺肥大などの二次疾患に伴う尿失禁を予防または治療することにおける補助が含まれる。
【００３４】
これらの方法を用いて、レシピエントが排尿の切迫および頻度を調節することが可能となり得る。本発明の方法には、不安定膀胱、神経性膀胱、排尿傷害、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過剰反射または無抑制性膀胱としても知られる切迫性尿失禁の治療、予防、抑制および緩和が含まれる。
【００３５】
前記のように、本発明の方法には、過活動膀胱または不安定膀胱、神経性膀胱または排尿筋過剰反射の治療、予防、抑制または緩和が含まれる。これらの使用には、制限されるものではないが、尿の切迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、泌尿管感染または膣炎に伴う膀胱の活動および不安定性に関するものが含まれる。本発明の方法は、不定期排尿症候群としても知られる頻尿−切迫尿症候群、およびレイジーブラッダー（ｌａｚｙ ｂｌａｄｄｅｒ）などの症状の抑制または矯正を補助するのにも用いられてもよい。
【００３６】
本発明の方法は、利尿薬、バソプレッシンアンタゴニスト、抗コリン作用薬、鎮痛剤または催眠薬、麻酔薬、アルファ−アドレナリン作用性アゴニスト、アルファ−アドレナリン作用性アンタゴニスト、またはカルシウムチャネルブロッカーを含む他の医薬の投与に伴う、またはそれから生じる尿失禁、不安定尿または尿切迫を治療、予防、抑制または制限するのにも用いられてよい。
【００３７】
本発明の方法は、成人および小児科における使用を含む、そのような緩和を必要とするヒトにおいて、膀胱の調節を誘導または補助するのに、または本明細書中に開示する疾患を予防または治療するのに有用である。しかし、それらは特に、イヌおよびネコの膀胱調節法を含む、獣医学的適用に利用されてよい。所望の場合、本明細書中の方法は、ヒツジ、ウシ、ブタおよびウマの種畜などの牧畜動物を用いて用いられてもよい。
【００３８】
適用は、獣医学的使用に通常用いられる常套の経口、直腸、非経口または静脈内送達法を用いてよい。ペット動物に対する家庭における使用のほとんどの場合に最も好ましいのは、当該動物に許容される咀嚼可能製剤または液体獣医製剤または食品素材または液体と混合されてもよい、経口錠剤またはカプセルまたは正味の化合物（ｎｅａｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または粉末もしくは顆粒医薬製剤である。
【００３９】
本明細書中に用いられるように、「医薬上有効な量」または「治療有効量」は、意義ある患者の利益、すなわち、尿失禁、または排尿への過剰もしくは望ましくない切迫性の治療、予防もしくは緩和、または尿失禁の発生の頻度の低下を示すに足る、医薬組成物の各活性成分のトータルの量または方法を意味する。単独で投与する個々の活性成分に対して用いられる場合、該用語は、その成分単独に対して当てはまる。組み合わせに対して用いられる場合、該用語は、組み合わせて投与されようと、連続で投与されようと、または同時に投与されようと、治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量に対して当てはまる。
【００４０】
本発明の方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの、前記の米国特許第５，３８４，３３０号からの活性化合物の毎日投与にて達成されてよい。投与製剤は、単一管理として、例えば就寝前または旅行前にのみ、または一日を通して２またはそれ以上の投与で分ける継続管理として投与されてよい。ヒトの投与は、約１０ｍｇＢＩＤ〜約１０００ｍｇＢＩＤ、好ましくは約５０ｍｇＢＩＤ〜約５００ｍｇＢＩＤの投与量で、より好ましくは約１００ｍｇＢＩＤ〜約３００ｍｇＢＩＤの投与量であってよい。
【００４１】
本発明のＫＣＮＱカリウムチャネルアゴニストは、本発明の方法において、膀胱の調節、または尿失禁の治療または抑制に有用な他の医薬製剤の医薬上有効な量と組み合わせて投与されてもよい。例えば、化合物は、Ａｖｅｎｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤＤＡＶＰ（登録商標）鼻腔内スプレーおよびＤＤＡＶＰ（登録商標）錠剤ならびにＦｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃからのデスモプレシンアセテート鼻腔チューブとして入手可能なデスモプレシンアセテートと共に投与されてよい。他の組み合わせ製品には、トルテロジンタートレート（ＤＥＴＲＯＬＴＭ錠剤としてＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎより入手可能）、オキシブチニンクロライド（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）錠剤ならびにシロップ、およびＤＩＴＲＯＰＡＮ ＸＬ（登録商標）長期放出錠剤としてＡＬＺＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）、プロパンタリンブロマイド（Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．から錠剤形態で入手可能）、ヒオスシアミンおよびヒオスシアミンスルフェート（それぞれＣＹＳＴＯＰＡＺ（登録商標）錠剤およびＣＹＳＴＯＰＡＺ−Ｍ（登録商標）時間放出カプセルとして、ＰｏｌｙＭｅｄｉｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （Ｕ．Ｓ．Ａ．）， Ｉｎｃ．より入手可能）、ヒオスシアミンヒドロブロマイド、フラボキシエートＨＣｌ（ＵＲＩＳＰＡＳ（登録商標）１００ｍｇ錠剤にて、ＡＬＺＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能）、イミプラミンＨＣｌ（１０ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇ錠剤にて、Ｇｅｎｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能）、フェニルプロパノールアミン、ミドドリンＨＣｌ（２．５ｍｇおよび５ｍｇＰＲＯＡＭＡＴＩＮＥ（登録商標）カプセルとして、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ Ｉｎｃ．より入手可能）、フェノキシベンズアミンＨＣｌ（ＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥ（登録商標）カプセルとしてＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能）およびプラゾシンＨＣｌ（ＭＩＮＩＰＲＥＳＳ（登録商標）カプセルにて、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．より入手可能）が含まれる。これらの医薬のそれぞれは、その関連する部分を本明細書中に引用により組み込む、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ． ａｔ Ｍｏｎｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２により発行されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５５ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１中に記載されているものを含む、当業者に公知の医薬上有効な量および管理にて投与されてよい。本発明のＫＣＮＱチャネルアゴニストは、米国特許第６，１９４，４０７号（Ｆａｉｌｌｉら）、米国特許第６，０９０，８０３号（Ｆａｉｌｌｉら）、米国特許第６，０９６，７３６号（Ｏｇａｗａら）、および米国特許第６，０９６，７３５号（Ｏｇａｗａら）に開示されるものを含むがこれらには制限されない、バソプレッシンアゴニストとして作用する１またはそれ以上の化合物と組み合わせて用いてもよい。
【００４２】
レチガビンを含む、米国特許第５，３８４、３３０号に記載されているような化合物は、好ましくはコートされるか、または硬質または軟質ゼラチンカプセル中に含まれるかした常套の医薬賦形剤またはキャリアを用いて経口投与されることができる。硬質ゼラチンカプセル中に含まれる経口製剤の例には、活性化合物が製剤の約４５重量％から５０重量％を構成するものを含むことができる。ミクロクリスタリンセルロースは、約４３重量％〜約４７重量％を構成し、ポビドンは約３重量％〜約４重量％を構成し、およびシリコンジオキシドおよびステアリン酸マグネシウムはそれぞれ約０．３重量％〜約０．７重量％を構成する。５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇを含むカプセルの特定の例は、成分に関する以下のリストを用いて処方されてよい。
【００４３】
【表１】
2004511516.tif 000013
【００４４】
【表２】
2004511516.tif 000014
【００４５】
【表３】
2004511516.tif 000015
【００４６】
前記の処方において成分は、以下のステップを用いて調製することができる。
１）好ましくは８００ミクロンのスクリーンを通してふるいにかけた活性成分（レチガビン）およびミクロクリスタリンセルロース成分を個別に計量する。
２）精製水中にポビドン、ＵＳＰを溶解することにより、顆粒形成溶液を調製する。
３）ステップ１からの成分を適当な配合機に入れ、次いで完全に混合する。
４）ステップ３からの混合物を１０００μｍのスクリーンを通してふるいにかけ、次いでふるいにかけた混合物を流動床造粒機の容器に入れる。
５）流動床造粒機中で成分を２７℃の生成物温度まで、混合しながら加熱する。
【００４７】
６）ステップ２からの顆粒形成溶液を流動床に添加する。
７）顆粒を流動床中で乾燥する。
８）好ましくは１０００μｍのスクリーンを通してふるいにかけたコロイド状のシリコンジオキシド成分、および好ましくは６００μｍのスクリーンを通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウム成分を計量する。
９）シリコンジオキシドおよびステアリン酸マグネシウム成分を、ステップ７からの乾燥させた顆粒を含む流動床造粒機の容器に添加し、次いで成分を完全に混合する。
１０）ステップ９からの混合成分を、好ましくは８００μｍのスクリーンを通してふるいにかける。
１１）ふるいにかけた最終成分を適当な配合機に写し、次いで完全に混合する。
【００４８】
ステップ１１からの最終成分の混合物を次いで、所望により常套の錠剤賦形剤またはキャリアを用いてコートする、カプセル化する、錠剤へと圧縮することができる。本発明の範囲内にある経口投与製剤は、活性成分の投与量に従い各々の量で、特定の処方にて、前記の成分を用いて調製することができる。獣医学的使用のためには、ステップ１１の最終混合物を当該動物に許容される食品中に、そのまままたは混合して投与することができる。さらに、混合物は、前記のような錠剤、カプセルまたはコートされた製品に処方することができ、または常套の獣医学的医薬または食品中に組み込むことができる。
【００４９】
静脈内投与のために、本明細書中に開示される米国特許第５，３８４，３３０号からの化合物は、常套の凍結乾燥製剤にて調製および維持されてよく、および投与前に、０．９％塩水溶液などの静脈投与に許容される塩水溶液で再構築されてよい。静脈内製剤のｐＨは、必要により、静脈注射用のおよび医薬上許容される酸、例えばメタンスルホン酸などを用いて調整することができる。
【００５０】
ラットの膀胱におけるＫＮＣＱ１、３および５の発現およびＭ電流の活性
定量ｒｔＰＣＲを用いて、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３、およびＫＣＮＱ５カリウムチャネルの発現を、ラットの膀胱において同定した。最高レベルの発現はＫＣＮＱ５において認められた（０．２±０．１ｎｇＫＣＮＱ５ｍＲＮＡ／ＧＡＰＤＨｍＲＮＡ）。膀胱におけるＭ−電流の活性をさらに調べるために、レチガビン（１０μＭ、Ｍ−電流アゴニスト）を、常套のパッチクランプ技術を用いて、単離した膀胱平滑筋細胞にて試験した。レチガビンへ暴露することにより、イベリオトキシンには反応を示さない外部電流が有意に増し、そして、１７．８±３．０ｍＶの膜過分極を伴った。この過分極は、リノピルジン（ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ）（５０μＭ　Ｍ−電流アゴニスト）の組織溶液への添加により逆転した。レチガビンは、３．５±０．９μＭのＩＣ５０（ｎ＝１４）にて、単離カルバコール収縮ラット膀胱片を弛緩させた。この弛緩は、Ｍ−電流ブロッカーリノピルジンおよびＸＥ−９９１により逆転した。
【国際公開パンフレット】
2004511516.tif 000018
2004511516.tif 000019
2004511516.tif 000020
2004511516.tif 000021
2004511516.tif 000022
2004511516.tif 000023
2004511516.tif 000024
2004511516.tif 000025
2004511516.tif 000026
2004511516.tif 000027
2004511516.tif 000028
2004511516.tif 000029
2004511516.tif 000030
2004511516.tif 000031
2004511516.tif 000032
2004511516.tif 000033
2004511516.tif 000034
2004511516.tif 000035
2004511516.tif 000036
2004511516.tif 000037
2004511516.tif 000038
2004511516.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004511516.tif 000040
【国際調査報告】
2004511516.tif 000041
2004511516.tif 000042
2004511516.tif 000043