(57)【要約】【化１９】2004502671.tif 000020本発明は式（Ｉ）のトリオキシム誘導体：［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、シアノ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル又はアリールアルキルである。］を製造する方法に関する。該方法は以下の反応工程を含み、中間体生成物の単離は行なわない：Ａ）式（ＩＩ）の１，３−ジケトンをニトロソ化して式（ＩＩＩ）のモノオキシムを得て：Ｂ）式（ＩＶ）のヒドロキシルアミン誘導体：Ｈ２Ｎ−ＯＲ３’［式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３］を用いて（ＩＩＩ）をオキシム化して式（Ｖ）のビスオキシムを得て：Ｃ）アルキル化剤を用いて（Ｖ）をアルキル化するか、又はアシル化剤を用いて（Ｖ）をアシル化して式（ＶＩ）の化合物を得て：次いで、Ｄ）最後に、ヒドロキシルアミンを用いて（ＶＩ）をオキシム化して式（Ｉ）の化合物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのトリオキシム誘導体：
【化１】
2004502671.tif 000013
［式中、
基Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
を、水中で以下の反応工程により中間体を単離することなく製造する方法：
Ａ）　式ＩＩの１，３−ジケトン：
【化２】
2004502671.tif 000014
をニトロソ化して式ＩＩＩのモノオキシム：
【化３】
2004502671.tif 000015
を得て、
Ｂ）　式ＩＶのヒドロキシルアミン誘導体又はその酸付加塩：
【化４】
2004502671.tif 000016
［式中、Ｒ３’は水素又はＲ３である。］
を用いてＩＩＩをオキシム化して式Ｖのビスオキシム：
【化５】
2004502671.tif 000017
を得て、
Ｃ）　アルキル化剤を用いてＶをアルキル化するか、又はアシル化剤を用いてＶをアシル化して式ＶＩの化合物：
【化６】
2004502671.tif 000018
を得て、そして
Ｄ）　続いてヒドロキシルアミンを用いてＶＩをオキシム化して式Ｉの化合物を得る。
【請求項２】
工程Ａにおいてニトロソ化を酸性条件下でアルカリ金属の亜硝酸塩又はアルカリ土類金属の亜硝酸塩、特には亜硝酸カリウム又は亜硝酸ナトリウム、を用いて行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの基Ｒ３とＲ４とが同一である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程Ｂにおいて式ＩＶのＲ３’が水素でない請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程Ｂにおいて、式ＩＩＩをヒドロキシルアミンと反応させて式Ｖ’のビスオキシム：
【化７】
2004502671.tif 000019
を得る請求項３記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの基Ｒ３とＲ４とが異なる請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶのＲ３’がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである請求項１〜３及び６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程Ｃにおいて、アルキル化剤、特には硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキル、を用いる請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程Ｃにおいて、Ｃ１−Ｃ４−カルボニルハライド又はＣ１−Ｃ４−カルボン酸無水物等のアシル化剤を用いる請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉのトリスオキシム（ｔｒｉｓｏｘｉｍｅ）誘導体：
【化８】
2004502671.tif 000002
［式中、
基Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
を、水中で以下の反応工程により中間体を単離することなく製造する方法：
Ａ）　式ＩＩの１，３−ジケトン：
【化９】
2004502671.tif 000003
をニトロソ化して式ＩＩＩのモノオキシム：
【化１０】
2004502671.tif 000004
を得て、
Ｂ）　式ＩＶのヒドロキシルアミン誘導体又はその酸付加塩：
【化１１】
2004502671.tif 000005
［式中、Ｒ３’は水素又はＲ３である。］
を用いてＩＩＩをオキシム化して式Ｖのビスオキシム：
【化１２】
2004502671.tif 000006
を得て、
Ｃ）　アルキル化剤を用いてＶをアルキル化するか、又はアシル化剤を用いてＶをアシル化して式ＶＩの化合物：
【化１３】
2004502671.tif 000007
を得て、そして
Ｄ）　続いてヒドロキシルアミンを用いてＶＩをオキシム化して式Ｉの化合物を得る、に関する。
【０００２】
従来技術としてオキシム及びＯ−アルキルオキシムエーテルを合成するための種々の方法が開示されている［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｌｙ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌ． １０／４，ｐｐ． １７ ｆｆ．， ５５ ｆｆ．， ７３ ｆｆ．， ２１７ ｆｆ．， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９７９）］。
【０００３】
また、従来技術として活性化オキシムのアルキル化の方法も開示されている。
【０００４】
Ｇａｚｚ． Ｃｈｉｍ． Ｉｔａｌ．， Ｖｏｌ． ２２， （１９２２）， ２８９ ｆｆ．には、ペンタン ２，３，４−トリスオキシムの合成、及びそのベンジル化によりトリスベンジルオキシムエーテルを得ることが記載されている。
【０００５】
水中でヒドロキシルアンモニウムクロリドを用いてイソニトロソアセチルアセトンからペンタン ２，３，４−トリスオキシムを合成することがＲｅｖ． Ａｃａｄ． Ｃｉｅｎｃ． Ｅｘａｃｔａｓ， Ｆｉｓ．−Ｑｕｉｍ． Ｎａｔ． Ｚａｒａｇｏｚａ， ３１， （１９７６） ９１−１００に開示されている。
【０００６】
Ｂｕｌｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＳＲ， Ｄｉｖ． Ｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．）， ＥＮ， ２８， （１９７９）， １２１−１２８にはジアゾアルカン、ハロゲン化アルキル及び硫酸ジアルキルによるオキシムのアルキル化反応が記載されており、特に、酸素及び窒素アルキル化間の競争について検討されている。α，α’−ビス−カルボニルオキシムのＯ−アルキルエーテルをアセトン、エタノール、水又はジエチルエーテル中で程々の収率で製造することが記載されている。Ｏ−アルキル化を促進するために、ニトロン類は熱に不安定（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｌａｂｉｌｅ）であることから、比較的高温で実施するか、又は比較的大きなアルキル化剤を用いることが推奨されている。
【０００７】
Ｉｎｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ３０Ｂ， （１９９１）， ７４９−７５３には、Ｒ１及びＲ２がメチル又はフェニルである式ＩＩＩのオキシムのメチル化が記載されている。アセトン中、無水Ｋ２ＣＯ３の存在下でヨウ化メチルを用いて該反応を行うことにより、それぞれ６５及び６７％の収率でＯ−メチルエーテルが得られる。
【０００８】
本発明の目的は、高い選択性及び収率で最終生成物に導き、溶媒を変えたり中間体を単離する必要のない、式ＩのＯ−アルキル又はＯ−アシルオキシムエーテルを製造するための工業的規模での使用に適した経済的かつ安全な方法を提供することである。
【０００９】
本発明者らは最初に定義した方法によりこの目的を達成できることを見出した。
【００１０】
全ての合成工程を水溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ ｗａｔｅｒ）中で、必要とされる中間体の分離、単離又は精製をせずに行なうので、本発明の方法は前記目的を達成した。また、出発物質、中間体又は最終生成物の溶解性が不十分である場合には、反応の進行を促進するために、水に少量（５０ ｖｏｌ％まで、特には１０ ｖｏｌ％まで）の不活性な水混和性（ｗａｔｅｒ−ｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機溶媒を加えることもできる。
【００１１】
本発明の方法の好ましい実施態様では、有機溶媒は加えない。
【００１２】
工程ＡからＤの反応は文献によりそれ自体公知である。それらは、通常、芳香族炭化水素、エーテル又はアルコール等の有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、ビス−及びトリスオキシム、並びに対応するオキシムエーテルを、水溶媒中でこの経路により、中間体の単離を必要としない非常に高い選択性で製造できることは知られていない。
【００１３】
本方法の第１工程（工程Ａ）では、式ＩＩの１，３−ジケトンをニトロソ化する。ニトロソ化は酸性条件下で、亜硝酸Ｃ１−Ｃ４−アルキルか（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ２０， （１８８７）， ２５２及び６５６参照）、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の亜硝酸塩（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， （１９５７）， ３０５２参照）を用いるか、或いは酸化窒素（ＮＯ）及び大気酸素（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ３７， （１９０４）， １５２４参照）を用いて行なわれる。好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の亜硝酸塩、特には亜硝酸カリウム又は亜硝酸ナトリウムを用いて、ｐＨ５以下で行なう。酸の種類は通常重要ではない。実際的な理由から、ｐＨは塩酸又は硫酸等の無機酸を加えることにより調整する。
【００１４】
【化１４】
2004502671.tif 000008
この反応は通常−１０℃〜＋１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃において酸の存在下で行なわれる。
【００１５】
出発物質は一般に互いに等モル量で反応させる。収率に関しては、ＩＩを基準として過剰の亜硝酸を使用することが有利である。
【００１６】
式ＩＩの１，３−ジケトンは商業的に入手可能である。
【００１７】
第２工程（工程Ｂ）では、式ＩＩＩのモノオキシムを式ＩＶのヒドロキシルアミン誘導体と反応させて、式Ｖのビスオキシムを得る。
【００１８】
【化１５】
2004502671.tif 000009
式ＩＶにおいて、Ｒ３’は水素又は基Ｒ３である。本方法の一態様では、Ｒ３’がＲ３であるヒドロキシルアミンエーテルを用いる反応により、直接ビスオキシムモノエーテルＶを得ることができる。
【００１９】
【化１６】
2004502671.tif 000010
本方法の他の実施態様では、モノオキシムを式ＩＶのヒドロキシルアミン（Ｒ３’＝Ｈ）と反応させてビスオキシムＶ’が得られ、次の工程Ｃにおいてのみ２つのオキシム基をアルキル化又はアシル化する。この実施態様ではＲ３とＲ４とが同一の化合物が得られるだけである。
【００２０】
両方の実施態様において、この反応はｐＨに依存しない。実際的な理由から、この反応は、通常、第１工程と同じ又は類似のｐＨ条件下で行われる。
【００２１】
両方の実施態様において、式ＩＶのヒドロキシルアミン誘導体は遊離塩基としてでも、又は酸付加塩としてでもどちらでも用いることができる。実際的な理由から、対応する塩酸塩又は硫酸塩がしばしば用いられる。
【００２２】
ＩＩＩとＩＶとの反応は、通常−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜＋１２０℃で行なわれる。
【００２３】
第３工程（工程Ｃ）では、ビスオキシムモノエーテルＶ又はビスオキシムＶ’を、アルキル化又はアシル化剤を用いてビスオキシムジエーテルＶＩに変換する。
【００２４】
好適なアルキル化剤は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルハライド、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルハライド、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルハライド及びアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルハライド、或いは対応するスルホネート類又はｐ−トルエンスルホネート、若しくはジアルキルカーボネート、硫酸ジアルキル、特に硫酸ジメチルである。ハロゲン化物群の中で好ましいものは臭化物及び塩化物である。
【００２５】
好適なアシル化剤は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボン酸のハロゲン化物、特に塩化物、又は対応する酸無水物である。好ましくは塩化アセチル及び無水酢酸を使用する。
【００２６】
【化１７】
2004502671.tif 000011
上記反応スキームにおいて、“Ｒ”はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル等の意味の基Ｒ３及び／又はＲ４であり、“Ｘ”はハロゲン又はアルキルカルボニルオキシ等の脱離基である。
【００２７】
本反応は、通常−１０℃〜＋１２０℃、好ましくは０℃〜７０℃において、オキシム基が少なくとも部分的に脱プロトン化するように塩基の存在下で行なう。この反応は、ｐＨ７−１４、特にｐＨ１０−１４で行なうのが有利である。
【００２８】
本発明の方法はある一定の置換化合物に限定されるものではない（但し、置換基はこれらの反応条件下で不活性である。）。脂肪族基は直鎖又は分枝であってもよい。本発明の方法では置換基の鎖長は重要ではないが、しかしながら、技術的な理由から、最大で４炭素の基が通常選択されるであろう。
【００２９】
特に好ましくは、本方法をペンタン−２，３，４−トリオン−３，４−Ｏ−メチルオキシムの製造のために使用する。
【００３０】
基Ｒ１及びＲ２は、これらの反応条件下で不活性の基をさらに有していてもよく、例えば：
ハロゲン、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである；ＲｂはＣ１−Ｃ１０−アルキルである。
【００３１】
アルキルは、一般的にはＣ１−Ｃ１０−アルキル、特には Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはハロアルキルにも適用される）；３〜６員環のシクロアルキル基である。アリールは、例えば、フェニル又はナフチルである。
【００３２】
ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はトリアジニルである。
【００３３】
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。
【００３４】
アルケニル及びアルキニル基は、２〜８個、特に３〜６個の炭素原子を有する。
【００３５】
本発明の方法により得られるＯ−アルキルオキシムエーテルは、染料、又は薬学若しくは作物保護分野での活性化合物の製造における中間体としての使用に適している。
【００３６】
以下の実施例は本発明の方法をより詳細に説明することを意図したものである。
【００３７】
実施例
工程Ａ）：アセチルヒドロキシイミノアセトンの合成
水１０３ｇにＮａＮＯ２ ６９．０ｇ（１ｍｏｌ）を含む溶液を、５０重量％濃度のＨ２ＳＯ４を用いてｐＨ４．０−４．６に調整した。約１５℃において、アセチルアセトン１００．０ｇ（１ｍｏｌ）及び水４７５ｇの混合物を一定のｐＨで１０５分にわたって計り入れた。反応中に生成物含有有機相が形成された。
【００３８】
ガスクロマトグラフィー分析によると、アセチルアセトンの変換は定量的であった。
【００３９】
反応溶液は精製することなく次の工程に使用した。
【００４０】
工程Ｂ）：ペンタン−２，３，４−トリオン（３−Ｏ−メチルオキシム）４−オキシムの合成
工程１の反応溶液を約２０℃〜２５℃において３０重量％濃度のメトキシアミン塩酸塩（ｍｅｔｈｏｘｙａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）水溶液 ３０６．０ｇと約２時間にわたって混合した。２５重量％濃度のＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを４．０−４．６に保った。３時間後、オイル状生成物含有相をガスクロマトグラフィーにより分析した。ガスクロマトグラムでは、標題の化合物の種々の異性体が約８３面積％を占めた。
【００４１】
反応溶液は精製することなく次の工程に使用した。
【００４２】
工程Ｃ）：ペンタン−２，３，４−トリオン ３，４−ビス（Ｏ−メチルオキシム）を得るためのメチル化
工程２の反応溶液を２５重量％濃度のＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０−１１に調整した。このｐＨで、硫酸ジメチル１３８．７ｇ（１．１ｍｏｌ）を約２０−２５℃で約９０分にわたって加え、溶液をさらに９０分撹拌した。
【００４３】
反応溶液は精製することなく次の工程に使用した。
【００４４】
工程Ｄ）：ペンタン−２，３，４−トリオン ３，４−ビス（Ｏ−メチルオキシム） ２−オキシムの合成
工程３の反応溶液を２５重量％濃度のＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１３−１４に調整し、次いで約２０−２５℃及び一定のｐＨで３０重量％濃度のヒドロキシルアミン硫酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）水溶液 １０６．７ｇ（１．１ｍｏｌ）と約６０−７５分にわたって混合した。さらに１時間撹拌した後、溶液をわずかに酸性（ｐＨ６まで）にして、反応溶液をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機相を水で洗浄して乾燥し、溶媒を除去した。
【００４５】
これにより標題の化合物１７７ｇを得た。
【００４６】
ＨＰＬＣ分析によると、使用したアセチルアセトンに基づく収率は理論値の６２−６３％であった。内部標準を用いたＨＰＬＣ分析によると、粗生成物は以下の異性体を含有していた（重量％）。
【００４７】
【化１８】
2004502671.tif 000012
【国際公開パンフレット】
2004502671.tif 000021
2004502671.tif 000022
2004502671.tif 000023
2004502671.tif 000024
2004502671.tif 000025
2004502671.tif 000026
2004502671.tif 000027
2004502671.tif 000028
2004502671.tif 000029
2004502671.tif 000030
2004502671.tif 000031
【国際調査報告】
2004502671.tif 000032
2004502671.tif 000033
2004502671.tif 000034
2004502671.tif 000035
2004502671.tif 000036
2004502671.tif 000037