(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004527514.tif 000058式中、Ｗ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、請求項１において定義した通りである、で表される新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または療法並びに腫瘍の治療のために用いることができる。
2004527514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004527514.tif 000051
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮであるか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、ＣＯＮ（Ｒ３）２もしくは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されているか、または、
【化２】
2004527514.tif 000052
であり、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、＝Ｃ（Ｒ４）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、＝Ｃ（Ｒ４）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３またはＯ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または飽和、不飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
これは、
ｃ）カルボニル酸素および／またはＲ２’および／またはＲ２”により置換されていることができ、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環であり、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、これは、さらに、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていることができ、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍおよびｎは、各々、互いに独立して、０、１または２である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これが、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、または
【化３】
2004527514.tif 000053
である、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項８】
Ａｒが、フェニルであり、これが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項９】
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１２】
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができる、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１３】
Ｙが、Ａｒ−ジイルである、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１４】
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、フェニルであり、これが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１５】
Ｙが、１，４−フェニレンである、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１６】
Ｔが、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環であり、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されている、
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２である、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、フェニルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており、
Ｔが、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環であり、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されている、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙが、１，４−フェニレンであり、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙが、１，４−フェニレンであり、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙが、１，４−フェニレンであり、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙが、１，４−フェニレンであり、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルまたは２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
Ｈａｌが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ２’が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗが、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅが、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
これは、
ｃ）カルボニル酸素により置換されていることができ、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙが、１，４−フェニレンであり、
Ｔが、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルまたは２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
Ｈａｌが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２６】
４−（３−カルバモイルフェニル）−３−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルメチル］−１−（３−カルバモイルフェニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−シクロペント−１−エンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミド、
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペント−１−エニル｝−ベンズアミド、
３−｛シス−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペンチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−シス−２−（３−アミノメチルフェニル）−シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−シス−２−（３−アミノメチルフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロヘクス−１−エニル｝−ベンズアミド、
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４−（３−カルバモイルフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペンチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
３−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、
３−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
｛１−（３−カルバモイルフェニル）−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−ピペリジン−３−イリデン｝アセトアミド、
｛１−（３−カルバモイルフェニル）−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−ピペリジン−３−イルオキシ｝酢酸、
５−（３−アミノメチルフェニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、
｛５−（３−カルバモイルフェニル）−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｒ）−２−（３−アミノメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および薬学的に許容される塩およびこれらの溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により、
ｉ）アミジノ基を、これらのヒドロキシル、オキサジアゾールもしくはオキサゾリジノン誘導体から、水素添加分解もしくは加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）慣用のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により置換するか、または慣用の保護基により保護されたアミノ基を遊離させる
ことにより遊離させること、
あるいは、
ｂ）シアノ基を、Ｎ−ヒドロキシアミジノ基に変換すること、
あるいは、
ｃ）Ｘが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化４】
2004527514.tif 000054
式中、
Ｚは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ−Ｌまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｌであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ４、ｎ、ＷおよびＥは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての遊離のアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
2004527514.tif 000055
式中、
Ｑは、ＨＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−ＴまたはＨＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔであり、
Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
および適切な場合には、保護基を、その後除去すること、
あるいは、
ｄ）Ｘが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化６】
2004527514.tif 000056
式中、
Ｑは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＨＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＷおよびＥは、請求項１において定義した通りであり、ただし、存在するすべての他の遊離のアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式Ｖ
【化７】
2004527514.tif 000057
式中、
Ｚは、Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
ｎ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
および、適切な場合には、保護基を、その後除去すること、
および／または
ｅ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項２８】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉで表される請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物少なくとも１種および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、所望により、補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項３１】
式Ｉで表される請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物少なくとも１種および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項３３】
（ａ）式Ｉで表される請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項３４】
式Ｉで表される請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化８】
2004527514.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮであるか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、ＣＯＮ（Ｒ３）２もしくは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されているか、または、
【化９】
2004527514.tif 000004
であり、
【０００２】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、＝Ｃ（Ｒ４）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、＝Ｃ（Ｒ４）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３またはＯ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子であり、
【０００３】
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または飽和、不飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
これは、
ｃ）カルボニル酸素および／またはＲ２’および／またはＲ２”により置換されていることができ、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
【０００４】
Ｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環であり、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、これは、さらに、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていることができ、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
【０００５】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００６】
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍおよびｎは、各々、互いに独立して、０、１または２である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体に関する。
【０００７】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００８】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００９】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【００１０】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性障害の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【００１１】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【００１２】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスを伴うプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。血栓の活性化の結果、血栓塞栓性障害が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成を伴うフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
【００１３】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１４】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【００１５】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外来的な部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１６】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に伴われて、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【００１７】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K.M. Donnelly et al.、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047中；
E.G. Fischer et al.、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)中；
B.M. Mueller et al.、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)中；
M.E. Bromberg et al.、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92中。
【００１８】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１９】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症障害および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患において用いられる。
【００２０】
記載した障害の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと一緒になって用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００２１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により、
ｉ）アミジノ基を、これらのヒドロキシル、オキサジアゾールもしくはオキサゾリジノン誘導体から、水素添加分解もしくは加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）慣用のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により置換するか、または慣用の保護基により保護されたアミノ基を遊離させる
ことにより遊離させること、
あるいは、
ｂ）シアノ基を、Ｎ−ヒドロキシアミジノ基に変換すること、
あるいは、
【００２２】
ｃ）Ｘが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化１０】
2004527514.tif 000005
式中、
Ｚは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ−Ｌまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｌであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ４、ｎ、ＷおよびＥは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての遊離のアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１１】
2004527514.tif 000006
式中、
Ｑは、ＨＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−ＴまたはＨＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔであり、
Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
および適切な場合には、保護基を、その後除去すること、
あるいは、
【００２３】
ｄ）Ｘが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化１２】
2004527514.tif 000007
式中、
Ｑは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＨＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＷおよびＥは、請求項１において定義した通りであり、ただし、存在するすべての他の遊離のアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式Ｖ
【化１３】
2004527514.tif 000008
式中、
Ｚは、Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
ｎ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
および、適切な場合には、保護基を、その後除去すること、
および／または
ｅ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物に関する。化合物の溶媒和化合物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２５】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm.115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２６】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
特に、本発明はまた、−ＣＯＡ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨにより、または慣用のアミノ保護基により置換されている、式Ｉで表される−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２化合物に関する。
【００２７】
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＷ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、他に特に述べなければ、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２８】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２９】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−ＣＯＲ３（アシル）は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Ｐｈは、フェニルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルであり、ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
Ｒ１がＣＯＮ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２である場合には、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２が好ましい。
【００３０】
Ｒ１は、特に好ましくは、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨ、
【化１４】
2004527514.tif 000009
により単置換されている。
Ｒ２は、好ましくはＨである。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、特に好ましくは、例えばＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである。
Ｘは、好ましくは、例えば、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
ここで、Ｒ３は、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００３１】
Ｘは、極めて特に好ましくは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏである。
Ｙは、好ましくは、アルキレンまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたは非置換であるか、もしくはＦにより単置換されている１，４−フェニレン、エトキシカルボニルメトキシまたはカルボキシメトキシ、さらに、あるいはまた、ピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイルである。Ｙは、特に、１，３−または１，４−フェニレンである。
【００３２】
Ｔは、好ましくは、１個または２個のＮまたはＯ原子を有し、カルボニル酸素により単置換または二置換されている、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環式基である。Ｔは、特に好ましくは、例えば、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルまたは２−オキソアゼパン−１−イルである。
【００３３】
Ａｒは、好ましくは、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨもしくはメトキシ置換フェニルにより単置換もしくは二置換されているフェニルである。
【００３４】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３５】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔは、従って、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３６】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、１個または２個のＮまたはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、例えばモルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルもしくは２−カプロラクタム−１−イルにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環式基である。
【００３７】
Ｈｅｔ’は、好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００３８】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔ’は、従って、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３９】
ｍは、好ましくは２、さらにまた０または１である。
ｎは、好ましくは１、さらにまた０または２である。
【００４０】
【化１５】
2004527514.tif 000010
は、好ましくは、
０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する、５〜６員環の芳香族複素環式環が縮合することができ、
ここで、
Ｒ２’は、特に好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、特に、Ｈである。
【００４１】
ｂ）の下に述べた芳香族複素環式環は、好ましくは、イミダゾールまたはピリジンである。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラルな中心部を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４２】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｗにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００４３】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ｈであり；
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、または
【化１６】
2004527514.tif 000011
であり；
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり；
【００４４】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり；
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり；
【００４５】
Ｉｆにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｉｇにおいて、Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており；
【００４６】
Ｉｈにおいて、Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｉｉにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
【００４７】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｉｋにおいて、Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ；
【００４８】
Ｉｌにおいて、Ｙは、Ａｒ−ジイルであり；
Ｉｍにおいて、Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており；
Ｉｎにおいて、Ｙは、１，４−フェニレンであり；
Ｉｏにおいて、Ｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環であり、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており；
【００４９】
Ｉｐにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり；
【００５０】
Ｉｑにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニルであり；
【００５１】
Ｉｒにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており、
Ｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和複素環であり、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており；
【００５２】
Ｉｓにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＲ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり；
【００５３】
Ｉｔにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＨ２ＮＲ３、ＣＯＮＲ３ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
Ｙは、１，４−フェニレンであり、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり；
【００５４】
Ｉｕにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙは、１，４−フェニレンであり、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり；
【００５５】
Ｉｖにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙは、１，４−フェニレンであり、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり；
【００５６】
Ｉｗにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙは、１，４−フェニレンであり、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
【００５７】
Ｉｘにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨもしくはＣＯＯＲ３により単置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２またはＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２”は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨまたはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒になって、０〜２個のＮ原子を有する、３〜７員環飽和炭素環または複素環であり、これは、
ａ）二重結合を含むことができ、
これに、
ｂ）ベンゼン環または１〜２個のＮ原子を有する飽和もしくは芳香族複素環が縮合することができ、
これは、
ｃ）カルボニル酸素により置換されていることができ、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２Ｏであり、
Ｙは、１，４−フェニレンであり、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである；
並びにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および立体異性体である。
【００５８】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５９】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式Ｉで表される化合物を、これらの官能的な誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させることにより、得ることができる。
【００６０】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ基に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００６１】
アミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体から、例えば触媒（例えばラネーニッケル）の存在下での水素での処理により、遊離させることができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、有機酸、例えば酢酸もしくはプロピオン酸またはこれらの混合物である。水素添加分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールにおいて実施する。
【００６２】
オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロルギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により、導入する。
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００６３】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには臨界的に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６４】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６５】
用語「水酸保護基」は、同様に、一般的用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは、臨界的には重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【００６６】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６７】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６８】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、開裂して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００６９】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７０】
シアノ基を、アミジノ基に、例えばヒドロキシルアミンとの反応、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下での水素を用いた、Ｎ−ヒドロキシアミジンの還元により、変換する。式Ｉで表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリルにアダクトさせることも可能である。このアダクションは、好ましくは、自体公知の方法において、ａ）ニトリルをチオアミドに、Ｈ２Ｓを用いて変換し、チオアミンを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて変換し、次にチオエステルを、ＮＨ３と反応させて、アミジンを得るか、ｂ）ニトリルを対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で変換し、イミドエステルをアンモニアで処理するか（ピンナー(Pinner)合成）、またはｃ）ニトリルを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後生成物を、加水分解することにより、多くの段階において実施される。
【００７１】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【００７２】
遊離のアミノ基を、さらに、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏｅｔと反応させることができる。
【００７３】
所望により、出発物質を、また、インサイチュで生成して、これらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
【００７４】
遊離のＮＨおよび／またはＯＨ基が、保護された形態にある、式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、または式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００７５】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの添加もまた、好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分から１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００７６】
好適な不活性溶媒の例は、水；炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式ＩＩおよびＶで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００７８】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７９】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００８０】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００８１】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００８２】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００８３】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と一緒になって、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【００８４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率での混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、並びに所望により補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８５】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。
【００８６】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、また鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８７】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
【００８８】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８９】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００９０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００９１】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００９２】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００９３】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレー(electrospray)イオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に特定しない限り）
【００９４】
例１
出発物質の製造
１．１  １−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンの製造
【化１７】
2004527514.tif 000012
１１．５ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、５．００ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび３．４０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の２−ピリジノールを５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、１１０℃において２４時間加熱する。反応混合物を放冷し、水中に注入する。沈殿物を濾別し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２１７。
【００９５】
１．５ｇの水湿潤ラネーニッケルを、４．６０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを１５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温および大気圧において２２時間にわたり水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  １９１。
【００９６】
１．２  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸の製造
【化１８】
2004527514.tif 000013
３４６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、２０３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩および２２９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−ヨードベンゾニトリルを２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した溶液に加え、混合物を、２００℃で５分間、閉鎖した容器中でマイクロ波ユニット中で加熱する。反応混合物を冷却した後、エーテルを加え、得られた沈殿物を濾別して、粗製の１−（３−シアノフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸が、カリウム塩として得られる；ＥＳＩ  ２３２。
【００９７】
このようにして得られた粗製の生成物、２１８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび１０６ｍｇ（１．００ｍｍｌ）の炭酸ナトリウムを、１０ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水に溶解し、混合物を、室温で１８時間かきまぜる。反応混合物を蒸発させ、水とジエチルエーテルとの間で分配させる。水性相を、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−シアノフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ３５３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００９８】
１．３  １−（３−シアノフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸の製造
【化１９】
2004527514.tif 000014
１．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、３．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヨージドを、３．３６ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）のピペリジン−２−カルボン酸および５．９６ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）の３−ヨードベンゾニトリルを２０ｍｌのピリジン、５０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンおよび５ｍｌの水に溶解した溶液に加え、混合物を、１００℃において１９時間かきまぜる。反応混合物を、１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配させ、有機相を、１０％炭酸ナトリウム溶液で抽出する。水性相を、ｐＨ２．５に、２５％ＨＣｌを用いて調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸が、無色油状物として得られる；ＥＳＩ  ２３１。
【００９９】
１．４  ２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボン酸の製造
【化２０】
2004527514.tif 000015
２１．１ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、０℃において、２１．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを４００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、ゆっくりと加える。２５ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、１時間にわたり、−６〜０℃の内部温度において滴加する。反応混合物を、室温に加温し、水中に導入した。抽出的精製操作により、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロペント−１−エンカルボン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【０１００】
１５．９ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび２．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、３０．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロペント−１−エンカルボン酸メチルおよび１６．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の３−シアノベンゼンボロン酸を、３００ｍｌのトルエンおよび１００ｍｌのメタノールの混合物に溶解した溶液に加え、混合物を、１１０℃において４時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、水中に導入し、有機相を、分離して除去する。有機相を蒸発させ、石油エーテルから再結晶させ、２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボン酸メチルが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２２８。
【０１０１】
５．００ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボン酸メチルおよび７９０ｍｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを、５０ｍｌのメタノールと５０ｍｌの水との混合物に溶解した溶液を、室温で１８時間にわたりかきまぜる。反応混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで抽出する。水性相を酸性化し、得られた沈殿物を濾別して、２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボン酸が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２１４。
【０１０２】
以下のカルボン酸構築ブロックを、同様にして製造する：
【化２１】
2004527514.tif 000016
【０１０３】
１．５  トランス−２−（３−シアノフェニル）シクロペンタンカルボン酸の製造
【化２２】
2004527514.tif 000017
５００ｍｇの活性炭素上のパラジウムを、４．００ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボン酸メチルを５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、２−（３−シアノフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルが得られる；ＥＳＩ  ２３０。
【０１０４】
２．８０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の２−（３−シアノフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルおよび４５５ｍｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを、３０ｍｌのメタノールと３０ｍｌの水との混合物に溶解した溶液を、室温で１８時間にわたりかきまぜる。反応混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで抽出する。水性相を酸性化し、得られた沈殿物を濾別して、トランス−２−（３−シアノフェニル）シクロペンタンカルボン酸が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２１６。
【０１０５】
例２
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドの製造
【化２３】
2004527514.tif 000018
３３μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、１００ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−シアノフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸、５７．５ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン、５７．９ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および４０．８ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜる。反応混合物を、水中に導入し、沈殿物を濾別して、４−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４４７（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０１０６】
６１μｌ（０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド、１７０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．１２６ｍｌ（１．２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素を、１００ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の４−（３−シアノフェニル）−３−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で２時間かきまぜる。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上で、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離して、４−（３−カルバモイルフェニル）−３−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ５２２。
【０１０７】
４４ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の４−（３−カルバモイルフェニル）−３−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中の２．０ｇの４ＮのＨＣｌに溶解し、混合物を、１時間放置し、蒸発させて、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４２２。
【０１０８】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２１；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−カルバモイルフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルメチル］−１−（３−カルバモイルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド。
【０１０９】
例３
シクロペンテンおよびシクロペンタン誘導体が、以下の反応スキームに従って得られる：
【化２４】
2004527514.tif 000019
【０１１０】
０．１１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、２１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボン酸、１９０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン、１９２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１３５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜる。反応混合物を、水中に導入し、沈殿物を濾別して、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ３８８。
【０１１１】
０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１４０ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミドおよび６９．５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを８ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、７０℃において１８時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、水中に導入する。得られた沈殿物を濾別し、シリカゲルカラム上で、溶離剤として酢酸エチル／メタノールを用いてクロマトグラフィー分離して、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］シクロペント−１−エンカルボキサミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４１９。
【０１１２】
３０ｍｇの酢酸および１００ｍｇのラネーニッケルを、２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）フェニル］シクロペント−１−エンカルボキサミドを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温および大気圧において水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミドアセテートが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４０３。
【０１１３】
０．２４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド、６８０ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．５０ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素を、３００ｍｇ（０．７７８ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミドを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加える。反応混合物を、室温で２時間かきまぜ、その後水中に導入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させて、３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペント−１−エニル｝ベンズアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４０４。
【０１１４】
１００ｍｇの活性炭素上のパラジウムを、１５０ｍｇ（０．３７２ｍｍｏｌ）の３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペント−１−エニル｝ベンズアミドを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、わずかな超大気圧(superatmospheric pressure)の下で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、３−｛シス−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペンチル｝ベンズアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４０６。
【０１１５】
５００ｍｇのラネーニッケルを、８０．０ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−シアノフェニル）シクロペント−１−エンカルボキサミドを４０ｍｌの飽和メタノール性アンモニア溶液に溶解した溶液に加え、混合物を、室温において、およびわずかな超大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−シス−２−（３−アミノメチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミドが、黄色油状物として得られる。イソプロパノール中の３ｍｌの１ＮのＨＣｌを、このようにして得られる粗製の生成物に加え、混合物を蒸発させる。残留物を、ジエチルエーテル中に採集し、沈殿物を濾別して、Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−シス−２−（３−アミノメチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ３９２。
【０１１６】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−シス−２−（３−アミノメチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２０；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４０７；
Ｎ−［３−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４０７；
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロヘクス−１−エニル｝ベンズアミド、
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロヘキシル｝ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４−（３−カルバモイルフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
【０１１７】
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２５；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４０７；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｒ）−２−（３−アミノメチルフェニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ３９３；
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３６；
Ｎ−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６２；
【化２５】
2004527514.tif 000020
Ｎ−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６２；
Ｎ−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３３。
【０１１８】
例４
化合物
３−｛２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］シクロペンチル｝ベンズアミドおよび
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド
が、以下の反応スキームに従って得られる：
【化２６】
2004527514.tif 000021
【０１１９】
例５
化合物
３−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）ベンズアミドおよび
３−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
が、以下の反応スキームに従って得られる：
【化２７】
2004527514.tif 000022
【０１２０】
例６
化合物｛１−（３−カルバモイルフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペリジン−４−イリデン｝酢酸
【化２８】
2004527514.tif 000023
が、以下の反応スキームに従って得られる：
【化２９】
2004527514.tif 000024
【０１２１】
例７
例２と同様の反応により、
｛１−（３−カルバモイルフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピペリジン−４−イルオキシ｝酢酸
【化３０】
2004527514.tif 000025
が得られる。
【０１２２】
例８
化合物Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３１】
2004527514.tif 000026
が、以下の反応スキームに従って得られる：
【化３２】
2004527514.tif 000027
【０１２３】
例９
化合物｛５−（３−カルバモイルフェニル）−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝酢酸
【化３３】
2004527514.tif 000028
が、例２と同様にして得られる。
【０１２４】
例１０
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドにより、慣用の方法により、化合物
Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミジノ）フェニル］−ピペリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４９２
が得られる。
【０１２５】
１１．中間体の製造の例
１１．１  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【化３４】
2004527514.tif 000029
【０１２６】
１１．２  １−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３５】
2004527514.tif 000030
【０１２７】
１１．３  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３６】
2004527514.tif 000031
【０１２８】
１１．４  １−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化３７】
2004527514.tif 000032
【０１２９】
１１．５  １−（４−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３８】
2004527514.tif 000033
【０１３０】
１１．６  ２−（４−アミノフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化３９】
2004527514.tif 000034
【０１３１】
１１．７  １−（３−アミノ−６−エチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化４０】
2004527514.tif 000035
【０１３２】
１１．８  ２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化４１】
2004527514.tif 000036
【０１３３】
１１．９  １−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化４２】
2004527514.tif 000037
【０１３４】
１１．１１  １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化４３】
2004527514.tif 000038
【０１３５】
１１．１２  ３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化４４】
2004527514.tif 000039
【０１３６】
１１．１３  ４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化４５】
2004527514.tif 000040
【０１３７】
１１．１４  １−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン
【化４６】
2004527514.tif 000041
【０１３８】
１１．１５  １−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化４７】
2004527514.tif 000042
【０１３９】
１１．１６  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化４８】
2004527514.tif 000043
【０１４０】
１１．１７  １−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−オン
【化４９】
2004527514.tif 000044
【０１４１】
１１．１８  １−（３−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン
【化５０】
2004527514.tif 000045
【０１４２】
１１．１９  １−（４−アミノフェニル）−２−カプロラクタム
【化５１】
2004527514.tif 000046
【０１４３】
１１．２０  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化５２】
2004527514.tif 000047
【０１４４】
１１．２１  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化５３】
2004527514.tif 000048
【０１４５】
１１．２２  １−（４−アミノ−２−フルオロ）−２−カプロラクタム
【化５４】
2004527514.tif 000049
【０１４６】
１１．２３  ２−（２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸
【化５５】
2004527514.tif 000050
【０１４７】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル瓶
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル瓶中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアル瓶は、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１４８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと一緒になって溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１４９】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５０】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１５１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１５２】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１５３】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１５４】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
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2004527514.tif 000143
2004527514.tif 000144
2004527514.tif 000145
【国際調査報告】
2004527514.tif 000146
2004527514.tif 000147