(57)【要約】本発明は、オピオイド薬依存症の治療のための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
2004537545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド薬依存症の治療を目的とする薬剤を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の使用：
【化１】
2004537545.tif 000007
［式中、
ｕは水素原子またはメチル基を表し、ここで、ｕがメチル基である場合にはｖおよびｗは水素原子を表し、
ｖは水素原子、塩素原子またはメチル基を表し、ここで、ｖがメチル基である場合にはｕおよびｗは水素原子を表し、
ｗは水素原子、フッ素原子またはメチル基を表し、ここで、ｗがメチル基である場合にはｕおよびｖは水素原子を表し、
ｘは水素原子またはフッ素原子を表し、
ｙは塩素原子またはメチル基を表し、
ｚは水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基を表し、
Ａは、
水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子；
Ｃ１−Ｃ５アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、1-メチル-エチル、1-メチル-プロピル、1-メチル-ブチル、2-メチル-プロピル、2-メチル-ブチルもしくは3-メチル-ブチル、1-エチル-プロピル、2-エチル-プロピルなどの１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖を有する飽和脂肪族炭化水素残基；
モノフルオロメチル（−ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、１−フルオロ−１−エチル（−ＣＨＦＣＨ３）、もしくは１，１−ジフルオロ−１−エチル（−ＣＦ２ＣＨ３）などのフルオロアルキル基；
シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチル基；
窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の５つの結合を有する芳香族複素環式基（ただし、複素環Ａには２以上の酸素および／もしくは硫黄原子は存在しない）；または
アルコキシ（Ｒ１Ｏ−）もしくはアルキルチオ（Ｒ１Ｓ−）基を表し、
ここで、Ｒ１基は、
上記で定義されたようなＣ１−Ｃ５アルキル基；
モノフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基；
タイプIIのアミノ基：
【化２】
2004537545.tif 000008
（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、上記で定義されたようなＣ１−Ｃ５アルキル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基を表す）；
タイプIIIの飽和環状アミノ基：
【化３】
2004537545.tif 000009
（ここで、ｎは１または２の整数でありうる）；
アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル（ＣＨ３ＯＣＯ−）基またはエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）基を表す］。
【請求項２】
Ａが水素原子を表し、ｕがメチルを表し、ｖおよびｎが水素原子を表し、ｘがフッ素を表し、ｙが塩素を表し、かつ、ｚがフッ素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、薬物依存症の治療のための、ある種のピリジン−２−イル−メチルアミン化合物の新規用途に関する。
【０００２】
精神活性物質に対する薬物依存症は、世界保健機関の国際分類では、精神問題に分類される病的な現象である。薬物依存症または依存症候群をまねく物質のリストは膨大なものであるが、本発明の適用分野はオピオイド薬依存症の治療に限定される。本発明者らのいうオピオイドは、モルヒネ活性を有する天然、半合性、または合成化合物全体を意味する。
【０００３】
薬物依存症を治療する原理は、依存症患者が、その者が依存性を示す物質から離脱し、そして離脱を維持できるようにすることに基づく。特に、オピオイド依存症の場合、使用する薬理療法はいわゆる置換療法である。それらの原理は、依存症の原因となる物質を、その依存症の原因となるものよりも特異的作用が低く、有効期間の長いオピオイド物で置き換えることにある。置換適用に利用できる薬剤は、国により、塩酸メタドン、レボα-アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）およびブプレノルフィンである。しかし、これらの療法の成功率は限られている。その上、置換療法に用いられる製品は、それら自体が薬理学的にオピオイド類に属するので、公衆衛生の面で直接的または間接的なリスクを有する。従って、置換品も依存症候群を誘発し、かつ／または、例えばコカインなどの他の物質の乱用および依存症のリスクを高めることがある。置換療法とともに、クロニジンやロフェキシジンなどの特定の□２受容体アゴニストが、補助的に、またオピオイド離脱療法後の再発の予防的処置として用いられる場合がある。
【０００４】
このように、オピオイド薬依存症の現行の治療は十分なものとはいえない。そのため、既存の製品とは異なる作用機序を有する分子での新たな治療法の発見が強く望まれている。
【０００５】
依存症候群の機構は複雑であるので、これを解明することは難しい。実際、様々な種類の受容体および神経伝達物質が関与している。しかしながら、ドーパミンが中枢的な役割を果たしていることは確実であるようである。また、中でも依存性現象に関与する脳の領域においてドーパミン作動性神経活性のモジュレーターおよび／またはレギュレーターとして働くノルアドレナリンとセロトニンが、治療的介入の特定の標的となることも明らかである。
【０００６】
実際、セロトニン結合部位の特定のサブタイプ（とりわけ５−ＨＴ１Ａサブタイプなど）とモルヒネ依存症との間に関連があることは、８０年代の終わりから科学レポートで議論されてきた。その結果、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して親和性を有する化合物の潜在的適用分野が、エタノールやニコチンをはじめとする精神活性物質に対する禁断症候群および／または乱用および／または薬物依存症の治療にまで、多少なりとも体系的に拡大されてきた。
【０００７】
このような状況において、Bristol-Myers社による欧州特許出願ＥＰ３５６９９７には、精神活性物質乱用の治療における、例えばブスピロンなどのアザピロン類の使用にかかる発明が記載されている。
【０００８】
American Home Products社による国際出願ＷＯ００３５８９２、ＷＯ００３５８７４およびＷＯ００３５８７８には、薬物習慣性の治療において有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストおよびアンタゴニストとしての、それぞれピペラジンエチルアミド、アリルピペリジンおよび１，４−ピペラジンの誘導体が記載されている。同社による国際出願ＷＯ９９３３８６４には、薬物の禁断症候群および習慣性の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストとしてのオキサゾール誘導体が記載されている。出願ＷＯ９８０８８１７およびＷＯ９７１７３４３には、それぞれ４−アミノエトキシ−インドールおよびベンゾジオキサン−メチルアミンの誘導体が、乱用および依存症の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドとして記載されている。国際出願ＷＯ００３５８７５には、アリール−ピペリジンの誘導体が、薬物習慣性の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストとして記載されている。
【０００９】
Knoll社による国際出願ＷＯ９７２３４８５、ＷＯ９７０２２６９およびＷＯ９７０３０７１には、精神活性物質の乱用および習慣性の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体の非選択的リガンドとして、それぞれヘテロアリール−カルボキサミド、チアゾールおよびヘテロシクリル−カルボキサミドの誘導体が記載されている。
【００１０】
Pharmacia & Upjohn S.P.A.社による国際出願ＷＯ９７３００５０には、薬物禁断症状および習慣性の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体の選択的リガンドとして、ヘテロシクリル−エルゴリンの誘導体が記載され、同様に、国際出願ＷＯ９７４１８５８では、ピペラジン誘導体が、精神活性物質乱用の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体の非選択的リガンドとして開示されている。
【００１１】
Pfizer Products Inc.社による出願ＥＰ９８２０３０およびＥＰ９２８７９２には、依存症の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドとして、それぞれ２，７−置換オクタヒドロ−ピロロ−１，２−ピラジンおよびビシクロ（３．１．０．）ヘキサンの誘導体が開示されている。
【００１２】
R.P. Scherer Limited社による国際出願ＷＯ９８４２３４４には、ある種の物質の乱用および習慣性の治療における、例えばブスピロンなどの５−ＨＴ１Ａアゴニストを含んでなる医薬組成物の使用が記載されている。
【００１３】
Synthelabo社による国際出願ＷＯ９７０６１５５には、麻酔薬の禁断症状または乱用による障害の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドとして、ナフタレン−１−イル−ピペラジン誘導体が開示されている。
【００１４】
山之内製薬社による国際出願ＷＯ９４２９２９３には、フルオロクロマン誘導体が、薬物依存症の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドであることが記載されている。
【００１５】
Eli Lilly and Company社による米国特許第５７４１７８９号明細書には、ヘテロ−オキシ−アルカンアミンが、物質乱用の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストまたは部分的アゴニストであると記載されている。同社による国際出願ＷＯ００００１９６には、ピロリジンおよびピロリンが、物質乱用の治療に有用な５−ＨＴ１Ａ受容体の非選択的アンタゴニストであると記載されている。
【００１６】
しかし、上記の特許出願明細書のいずれにおいても、薬理データによる支持を伴って、エタノール（ＷＯ９７４１８５８）以外の精神活性物質に対する薬物依存症の治療における５−ＨＴ１Ａリガンドの使用は記載されていない。さらに、例えばコカインなどの特定の麻酔薬に対する依存症を治療する上で臨床的に試験された５−ＨＴ１Ａアゴニストについては、ネガティブな結果が示された。このように、オピオイドに対する薬物依存症の治療に対する５−ＨＴ１Ａアゴニスト型の薬理活性を有する化合物の影響は、これまでには示されていない。当技術分野の現在の状況にあっては、オピオイド薬依存症の治療における新規な５−ＨＴ１Ａアゴニストの利用の可能性は予見しがたいものである。
【発明の概要】
【００１７】
本発明者らは、予期せず、本出願人による特許出願ＷＯ９８／２２４５９に記載の、一般式（Ｉ）：
【化１】
2004537545.tif 000003
［式中、
ｕは水素原子またはメチル基を表し、ここで、ｕがメチル基である場合にはｖおよびｗは水素原子を表し、
ｖは水素原子、塩素原子またはメチル基を表し、ここで、ｖがメチル基である場合にはｕおよびｗは水素原子を表し、
ｗは水素原子、フッ素原子またはメチル基を表し、ここで、ｗがメチル基である場合にはｕおよびｖは水素原子を表し、
ｘは水素原子またはフッ素原子を表し、
ｙは塩素原子またはメチル基を表し、
ｚは水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基を表し、
Ａは、
水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子；
Ｃ１−Ｃ５アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、1-メチル-エチル、1-メチル-プロピル、1-メチル-ブチル、2-メチル-プロピル、2-メチル-ブチルもしくは3-メチル-ブチル、1-エチル-プロピル、2-エチル-プロピルなどの１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖を有する飽和脂肪族炭化水素残基；
モノフルオロメチル（−ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、１−フルオロ−１−エチル（−ＣＨＦＣＨ３）、もしくは１，１−ジフルオロ−１−エチル（−ＣＦ２ＣＨ３）などのフルオロアルキル基；
シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチル基；
窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の５つの結合を有する芳香族複素環式基（ただし、複素環Ａには２以上の酸素および／もしくは硫黄原子は存在しない）；または
アルコキシ（Ｒ１Ｏ−）もしくはアルキルチオ（Ｒ１Ｓ−）基を表し、
ここで、Ｒ１基は、
上記で定義されたようなＣ１−Ｃ５アルキル基；
モノフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基；
タイプIIのアミノ基：
【化２】
2004537545.tif 000004
（ここで、Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、上記で定義されたようなＣ１−Ｃ５アルキル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基を表す）；
タイプIIIの飽和環状アミノ基：
【化３】
2004537545.tif 000005
（ここで、ｎは１または２の整数でありうる）；
アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル（ＣＨ３ＯＣＯ−）基またはエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−）基を表す］
で示される化合物、ならびにその医薬上許容される有機酸または無機酸との付加塩が、オピオイド薬依存症の治療に有効であることを見出した。
【発明の具体的説明】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体の既知の選択的アゴニストであり、他の医療分野でのそれらの使用は国際出願ＷＯ９８／２２４５９に記載されている。好ましくは、本発明では、式（Ｉ）の化合物は（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−フルオロ−４−｛［（５−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタドンフマレートであり、すなわち、一般式（Ｉ）において、Ａ＝Ｈ、ｕ＝ＣＨ３、ｖおよびｗ＝Ｈ、ｘ＝Ｆ、ｙ＝Ｃ１、かつｚ＝Ｆである。以下、この対象化合物を化合物Ｆという。
【００１９】
図面は、モルヒネ依存症に対する化合物Ｆの効果を示す。
【００２０】
薬物依存症に関与する神経生物学的メカニズムおよび行動メカニズムを研究するための動物モデルの有効性は、２０年以上の研究にまでさかのぼる。従って、依存症の個体のいくつかの行動の態様は、実験動物において再現することができる。例えば、モルヒネの長期投与によって依存性としたラットでは、モルヒネを急に中断したり、オピエート受容体アンタゴニストを投与したりすると、侵害受容の手段によって容易に示すことのできる、いわゆる痛覚過敏状態が生じる。この痛覚過敏状態は、オピエート依存性に起因するものと広く認識されている強い感受性マーカーを誘導および構成する。従って、本発明者らは、モルヒネ依存症候群の発現に対抗する本発明による化合物の能力を評価するために、このようなマーカーを用いることとした。
【００２１】
化合物Ｆを、参照５−ＨＴ１Ａアゴニストとして選択したゲピロンおよびレソピトロンと比較した。ゲピロン［８３９２８−７６−１］は、ブスピロン［３３３８６−０８−２］およびタンドスピロン［１１２４５７−９５−１］の密接な構造類似体であり、フェーズIII臨床試験下にある５−ＨＴ１Ａアゴニストである。レソピトロン［１３２４４９−４６−８］は、薬物依存症を示す上で積極的に開発中の唯一の５−ＨＴ１Ａアゴニストである(Pharmaprojects March 2001)。
【００２２】
以下、実施例を示して化合物Ｆの薬理活性を示し、本発明にかかる治療目的における該化合物の用途を説明する。
【００２３】
実施例１
５−ＨＴ１Ａ受容体に対する化合物Ｆおよび参照化合物の親和性の測定
５−ＨＴ１Ａ受容体との結合の実験は、標準法（Naunyn-Schmiedeberg's  Arch. Pharmaco. 1991, 343, 106）に従って行った。本発明による化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、ＥＢＤＡ（Equilibrium Binding Data Analysis）のバージョン４ＲＡＤＬＩＮＧ非線形回帰プログラム(Biosoft, Cambridge, UK, Mc Pherson, 1985)を用いた置換実験から評価した。計算に用いた放射性リガンドの解離定数は、３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの０．３１ナノモルである。ｐＫｉの値（−ｌｏｇＫｉ）は、少なくとも３回の実験の平均値±ＳＥＭの形で示す。
【００２４】
得られた結果を下表に示す。
【００２５】
【表１】
2004537545.tif 000006
【００２６】
実施例２
モルヒネ依存症に対する化合物Ｆおよび参照化合物の効果
実験１日目に皮下埋植したオスモティックミニポンプ（モデル２ＭＬ２；流速５μｌ／時間：Alza Corporation, Palo Alto, USA）を用いて化合物を投与し、２週間後に取り出す。ポンプはラットの背面の皮膚を横方向に切開して、可動オリフィスを頭部の方向に向けて適切な位置に置く。
塩酸モルヒネ（morphine chlorhydrate）を、蒸留水溶液として５ｍｇ／ラット／日（４１．７ｍｇ／ｍｌ）で投与する。化合物Ｆは、蒸留水溶液として０．６３ｍｇ／ラット／日（５．２５ｍｇ／ｍｌ）で投与する。ゲピロンおよびレソピトロンは、蒸留水溶液として２．５ｍｇ／ラット／日（２０．８ｍｇ／ｍｌ）で投与する。対照動物に埋め込んだポンプからは、非加塩化合物の重量として０．９％ＮａＣｌ（生理食塩水）０．１２ｍｌ／ラット／日を放出させる。
【００２７】
この実験は、２週間の長期処理フェーズと１週間の非処理フェーズの２フェーズによって構成される。
【００２８】
実験１日目に、ラットに２台のオスモティックミニポンプを埋め込んだ。６つの実験群に以下の処置のうちの一つを施した：（ａ）ポンプ１＝生理食塩水およびポンプ２＝生理食塩水（ｎ＝１１）；（ｂ）ポンプ１＝生理食塩水およびポンプ２＝０．６２ｍｇ／ラット／日の化合物Ｆ（ｎ＝１１）；（ｃ）ポンプ１＝５ｍｇ／ラット／日のモルヒネおよびポンプ２＝生理食塩水（ｎ＝１３）；（ｄ）ポンプ１＝５ｍｇ／ラット／日のモルヒネおよびポンプ２＝０．６２ｍｇ／ラット／日の化合物Ｆ（ｎ＝１３）；（ｅ）ポンプ１＝５ｍｇ／ラット／日のモルヒネおよびポンプ２＝２．５ｍｇ／ラット／日のゲピロン（ｎ＝１３）；（ｆ）ポンプ１＝５ｍｇ／ラット／日のモルヒネおよびポンプ２＝２．５ｍｇ／ラット／日のレソピトロン（ｎ＝１３）。
【００２９】
２週間の長期処理後、非処理フェーズを開始した。１４日目に基準測定を行った後、全ての動物に０．６３ｍｇ／ｋｇのナロキソンを皮下注射した。次に、注射の３０分、１時間、２時間、４時間および８時間後に、もう一度一連の測定を行なった。ナロキソンを注射して８時間後に最後の測定を行った後、ポンプを取り出した。ナロキソンを注射してから２４時間〜４日まで、毎日一連の測定を行なった。この非処理期間中、発声閾値に達するまで後ろ足に圧力を増していくRandall and Selitto法(Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, CXI, 409)を用いて侵害受容閾値を測定した。結果はグラムで表し、７５０ｇを限界とする。
【００３０】
侵害受容閾値を評価するために、曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって処理した。事後比較（すなわち上記が有意である場合に分散分析に従う）は、群を互いに比較するためのStudent-Newman-Keuls（ＳＮＫ）検定を用いて行った。統計学的に有意な結果は、ｐ＜０．０５とした。ナロキソンによる非処理開始の注射後３０分から４日の間で得られた曲線下面積（ＡＵＣ）のグラフを、添付の図面に示す。
【００３１】
結果
in vitro結合試験の結果（上記の表を参照）によれば、化合物Ｆはサブタイプ５−ＨＴ１Ａ受容体に対して強い親和性を有することが示される。さらに、この部位に対する化合物Ｆの親和性は、参照化合物であるゲピロンおよびレソピトロンよりも顕著に強い。
【００３２】
in vivoにおいて、モルヒネを投与した動物では、生理食塩水を投与したものに比べて、有意に低いＡＵＣの値が示され（図参照）、予想どおりのモルヒネ禁断症候群の出現が示された［ＡＮＯＶＡ、処理効果Ｆ（５．６８）＝  ５．７；ｐ＜０．００１］。モルヒネを投与した動物の侵害受容閾値が有意に低くなることにより（ＳＮＫ；ｐ＜０．０５）、この症候群が禁断期に発生する痛覚過敏の大きさを測定することにより明確に具体化できることがわかる。モルヒネと化合物Ｆの両者で同時に処置した動物は、モルヒネ単独で処置したものおよびモルヒネおよびゲピロン（ＳＮＫ；ｐ＜０．０５）またはレソピトロン（ＳＮＫ；ｐ＜０．０５）で同時に処置したものとは対照的に、統計学的に対照動物から得られたものに匹敵するＡＵＣ値（ＳＮＫ；ｐ＞０．０５）を有する。対照動物と化合物Ｆ単独で処置したものとが匹敵する閾値を示す（ｐ＞０．０５）ことから、化合物Ｆ自体は効果を示さない。従って、モルヒネと化合物Ｆとを同時投与した動物のみが痛覚過敏を起こさず、モルヒネ禁断症候群を示さなかったことになる。５−ＨＴ１Ａ参照アゴニスト（すなわち、ゲピロンおよびレソピトロン）は、痛覚過敏に対して、従ってモルヒネ禁断症候群に対しても、検知可能な効果を示さなかった。従って、参照化合物とは対照的に、化合物Ｆはモルヒネ依存症に対抗しうるということになる。
【００３３】
本実験により、式（Ｉ）の化合物は、その無機酸または医薬上許容される有機酸との付加塩とともに、他の化学分類に属する５−ＨＴ１Ａアゴニストとは対照的に、オピオイド依存症の治療に有用でありうることが示される。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、有効成分として少なくとも一つの一般式（Ｉ）の誘導体またはその塩もしくはその塩の水和物の一つを、１種以上の医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物の提供である。
【００３５】
本発明による医薬組成物は、例えば経口、経鼻、舌下、直腸、または非経口手段により投与される組成物でありうる。経口投与できる組成物の例としては、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤および経口懸濁液または溶液が挙げられる。
【００３６】
選択された投与法に適した製剤は公知であり、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Companyに記載されている。
【００３７】
本発明による化合物の有効量は、例えば、選択された投与法、体重、年齢、性別、病因となる物質、治療する個体の感受性などの多くのパラメーターによって異なる。従って、最適な薬量は、医療の専門家が関連するパラメーターに応じて個々に決定する必要がある。本発明による化合物の有効量の割合が広範囲にわたっているとしても、一日あたりの量は、治療を受ける者の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇでありうる。本発明による化合物の一日一回投与の用量としては、治療を受ける者の体重１ｋｇ当たり０．１０ｍｇ〜１００ｍｇが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図面は、モルヒネ依存症に対する化合物Ｆの効果を示す。
【図１】
2004537545.tif 000010
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004537545.tif 000031
2004537545.tif 000032
2004537545.tif 000033
2004537545.tif 000034
2004537545.tif 000035
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