(57)【要約】本発明は、ホスファニルベンゾチオフェニル−ジヒドロイソオキサゾリン、ホスファニル−ジヒドロオキサゾリル−インドールおよびホスファニル−ジヒドロオキサゾリル−ベンゾフラン型、特に式（Ｉ）の化合物およびそのような化合物の混合物［式中、Ｘは、酸素、イオウ、セレンまたはＮＱ（ここで、Ｑは、非置換もしくは置換アリールまたはアルキルもしくは置換アルキルである）である］の新規リガンド、それらの製造方法、新規な前駆体および中間体、そのリガンドとの錯体、それらの製造ならびにそれらの有機合成における触媒としての使用に関する。
2004537603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004537603.tif 000019
［式中、
Ｘは、酸素、イオウ、セレンまたはＮＱ（ここで、Ｑは、非置換もしくは置換アリールまたはアルキルもしくは置換アルキルである）であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ1およびＡ2は、各々、リンに結合しうる有機基、特に、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、または−Ｎ（Ｄ）2（ここで、Ｄ2は、アルキルまたは置換アルキルである）であるか；またはＡ1およびＡ2は、結合しているリン原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されていてもよい環を形成し；
Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′は、各々、他と独立に、水素またはアルキル、置換アルキル（アリール−低級アルキル（ここでアリール基は、非置換であるかまたは置換されている）およびヘテロシクリル−低級アルキル（ここでヘテロシクリル基は、非置換であるかまたは置換されている）を含む）、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、基Ｙ、Ｙ′、Ｙ″またはＹ″′の少なくとも一つは、水素以外の上記の基の一つであり；そして
Ｚは、存在する場合、置換基であり、複数の置換基Ｚが存在する場合、それらの置換基は互いに独立に選択されることが可能である］
の化合物またはそのような化合物の混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の、式Ｉの範囲内である式ＩＡまたはＩＢ
【化２】
2004537603.tif 000020
［式中、Ｘは、酸素、イオウまたはＮＱ（ここで、Ｑは、非置換もしくは置換アリール、またはアルキルもしくは置換アルキルである）であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ1およびＡ2は、各々、リンに結合しうる有機基であるか；またはＡ1およびＡ2は、結合しているリン原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されていてもよい環を形成し；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｚは、存在する場合、置換基であり、複数の置換基Ｚが存在する場合、それらの置換基は互いに独立に選択されることが可能である］
の化合物またはそのような化合物の混合物。
【請求項３】
Ａ1およびＡ2が、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、−ＯＤまたは−Ｎ（Ｄ）2（ここで、Ｄは、アルキルまたは置換アルキルである）であり、そして残りの基が請求項１で定義されたとおりである、請求項１に記載の式Ｉの、特に請求項２に記載の式ＩＡもしくはＩＢの化合物、またはそのような化合物の混合物。
【請求項４】
Ｘが、酸素、イオウまたはＮＱ（ここで、Ｑは、アルキルである）であり；
ｎが、０であり；
Ａ1およびＡ2が、各々、非置換もしくは置換アリールであり；そして
Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′は、各々、他と独立に、水素、アルキル、または非置換もしくは置換アリールであり、基Ｙ、Ｙ′、Ｙ″またはＹ″′の少なくとも一つは、水素以外の上記の意味の一つである、請求項１に記載の式Ｉの、特に請求項２に記載の式ＩＡもしくはＩＢの化合物、またはそのような化合物の混合物。
【請求項５】
Ｘが、イオウまたはＮＱ（ここで、Ｑは、低級アルキル、特にメチルである）であり；
ｎが、０であり；
Ａ1およびＡ2が、各々、フェニルであり
ｍが０であり；そして
Ｙが、低級アルキル、特にイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニルである、請求項１に記載の、式ＩＡの、式ＩＢの化合物、またはそれらの混合物。
【請求項６】
請求項２〜５のいずれか一項に記載の式ＩＡのまたは式ＩＢの純粋な異性体。
【請求項７】
２−（２−ジフェニルホスファニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−（４Ｓ）−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾリン、
〔４（Ｓ）−tert−ブチル−２−（２−ジフェニルホスファニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）〕−４，５−ジヒドロオキサゾリン、
２−（２−ジフェニルホスファニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾリン、
２−ジフェニルホスファニル−１−メチル−３−〔（４Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル〕−１Ｈ−インドール、
２−ジフェニルホスファニル−１−メチル−３−〔（４Ｓ）−tert−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル〕−１Ｈ−インドール及び
２−ジフェニルホスファニル−１−メチル−３−〔（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル〕−１Ｈ−インドール
よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの、特に請求項２〜６のいずれか一項に定義された、式ＩＡもしくはＩＢの化合物；またはそのような化合物の混合物をリガンドとして含む、遷移金属の、特に、ロジウム、ルテニウム、またパラジウム、白金、イリジウム、コバルトまたはニッケルの錯体。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの、特に請求項２〜６のいずれか一項に記載の式ＩＡもしくはＩＢの、またはそのような化合物の混合物の一つ以上のリガンドを、有機溶媒中で、大気圧の窒素またはアルゴンのような不活性気体雰囲気下に、０°から混合物の沸点までの温度で、遷移金属の錯体または遷移金属イオンの溶液と反応させる、請求項８に記載の錯体の製造方法。
【請求項１０】
有機合成、特に、不斉触媒反応、好ましくは、不斉アリルアルキル化、水素化、移動水素化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロホルミル化、ヒドロアミノ化、ディールス−アルダー反応、グリニャールクロスカップリング反応、ヘック反応および共役−付加反応における、または共重合、三元共重合、触媒的アミノ化もしくはクロスカップリングにおける触媒としての、請求項８に記載の錯体の使用。
【請求項１１】
式II
【化３】
2004537603.tif 000021
（式中、Ｚ、ｎ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｙ″′およびＸは、請求項１における式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物またはそのような化合物の混合物を、有機金属を添加したのち、式III
【化４】
2004537603.tif 000022
（式中、Ａ1およびＡ2は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｌは、ハロゲン、特に塩素または臭素である）
の化合物と反応させ、そして、所望により、得られる式Ｉの化合物、そのような化合物の混合物を、式Ｉの異なる化合物に、またはそのような化合物の混合物に変換し、および／または式Ｉの化合物の得られる異性体混合物を個々の異性体に分離する、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の、式Ｉの化合物、またはそのような化合物の混合物の製造方法。
【請求項１２】
式II
【化５】
2004537603.tif 000023
［式中、
Ｘは、酸素、イオウ、セレンまたはＮＱ（ここで、Ｑは、非置換もしくは置換アリール、またはアルキルもしくは置換アルキルである）であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′は、各々、他と独立に、水素またはアルキル、置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、基Ｙ、Ｙ′、Ｙ″またはＹ″′の少なくとも一つは、水素以外の上記の基の一つであり；そして
Ｚは、存在する場合、置換基であり、複数の置換基Ｚが存在する場合、それらの置換基は互いに独立に選択されることが可能である］
の化合物またはそのような化合物の混合物。
【請求項１３】
２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−４（Ｓ）−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリン、
２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、
２−ベンゾチオフェン−３−イル−（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、
１−メチル−３−〔（４Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル〕−１Ｈ−インドール、
１−メチル−３−〔（４Ｓ）−tert−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル〕−１Ｈ−インドール及び
１−メチル−３−〔（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル〕−１Ｈ−インドール
から選択される、請求項１２に記載の式IIの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明は、ホスファニルベンゾチオフェニル−ジヒドロイソオキサゾリン、ホスファニル−ジヒドロオキサゾリル−インドールおよびホスファニル−ジヒドロオキサゾリル−ベンゾフラン型の新規リガンド、それらの製造方法、新規な前駆体および中間体、そのリガンドとの錯体、ならびにそれらの製造およびそれらの有機合成における触媒としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
混合ドナーリガンド、特にＰ，Ｎリガンドは、分子中でハードおよびソフトなドナー原子の組み合わせを含む強すぎずに結合するリガンドの類を形成し、その結果、得られる金属錯体はユニークな反応性を示す。Ｐ，Ｎリガンドの有用性は、全範囲の不斉触媒反応、例えば、不斉アリルアルキル化、水素化、移動水素化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロホルミル化、ディールス−アルダー反応、グリニャールクロスカップリング反応、ヘック反応および共役−付加反応において、ならびに共重合、三元共重合、触媒的アミノ化、およびクロスカップリングにおいて実証されている（例えば、非特許文献１および２参照。）。
【０００３】
Ｐ，Ｎリガンドを用いてのエナンチオ選択性触媒反応における選択性の重要な因子は、「咬合角（bite angle）」Ｐ−Ｍ−Ｎ（錯化金属であるＭとリガンド原子リンおよび窒素との間の配位角）であることが見出されている。ホスフィノアリールオキサゾリンリガンド（ＰＨＯＸリガンド）は公知である（例えば、非特許文献２参照。）。
【非特許文献１】
F.Y. Kwong, K.S. Chan, Organometallics 20, 2570-2578 (2001)
【非特許文献２】
G. Helmchen, A. Pfaltz, Acc. Chem. Res. 33, 336 (2000)
【０００４】
本発明の目的は、それらの特異的な結合角と電子供与特性を変える可能性の故に、特に好都合な触媒を製造することができる、新しい種類のリガンドを提供することである。とりわけ、特別な目的は、触媒反応においてより高い鏡像体過剰率（ee）を達成し、高収率を得ることである。
【０００５】
発明の一般的な説明
本発明は、式Ｉ
【０００６】
【化６】
2004537603.tif 000003
【０００７】
特に、式ＩＡまたはＩＢ
【０００８】
【化７】
2004537603.tif 000004
【０００９】
［式中、
Ｘは、酸素、イオウ、セレンまたはＮＱ（ここで、Ｑは、非置換もしくは置換アリールまたはアルキルもしくは置換アルキルである）であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ1およびＡ2は、各々、リンに結合しうる有機基、特に、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、または−Ｎ（Ｄ）2（ここで、Ｄ2は、アルキルまたは置換アルキルである）であるか；またはＡ1およびＡ2は、結合しているリン原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されていてもよい環を形成し；
Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′は、各々、他と独立に、水素またはアルキル、置換アルキル（アリール−低級アルキル（ここで、アリール基は、非置換であるかまたは置換されている）およびヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるかまたは置換されている）を含む）、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、基Ｙ、Ｙ′、Ｙ″またはＹ″′の少なくとも一つは、水素以外の上記の基の一つであり；そして
Ｚは、存在する場合、置換基であり、複数の置換基Ｚが存在する場合、それらの置換基は互いに独立に選択されることが可能である］
の化合物、およびそのような化合物の混合物に関する。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉ、特に式ＩＡまたはＩＢの化合物、またはそれらの混合物の製造方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉ、特に式ＩＡまたはＩＢの化合物、またはそれらの混合物をリガンドとして含む遷移金属の錯体に関する。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、有機合成における触媒としての、式Ｉ、特に式ＩＡまたはＩＢの化合物、またはそれらの混合物の錯体の使用、およびそれらの触媒を用いる有機化合物の製造方法に関する。
【００１３】
式Ｉ、特に式ＩＡまたはＩＢ、およびまたそれらの混合物のリガンドとの錯体は、多数の合成に使用することができる。ＰＨＯＸリガンド等の他のリガンドと比較して、それらは高収率をもたらし、そして式Ｉ、特に式ＩＡまたはＩＢの純粋な異性体を用いた場合、同じく高い立体選択性、例えば高い鏡像体過剰率をもたらす。さらなる利点は、Ｘを変化させることにより、式Ｉ、特に式ＩＡおよび／またはＩＢのリガンドを、追加的に電子的に調節することができ、そこで、例えば、実験的な比較またはコンピューターモデリングにより、特定の反応に最適なリガンドを確定して、使用することができる。
【００１４】
発明の詳細な説明
別に明記されない限り、以上および以下で使用される（反応および反応条件を含む）一般的な用語は、好ましくは下記の意味を有し、上記および下記の一般的な用語の代わりに、反応のこれらの特定の定義および説明は互いに独立に用いられうるものであり、本発明の好ましい実施態様をもたらす。
【００１５】
接頭語「−低級」または「低級」は、問題の基が好ましくは７以下の炭素原子、特には４以下の炭素原子を含むことを示す。したがって、低級アルキルは、好ましくはＣ1〜Ｃ7アルキル、特にはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、分枝していないかまたは可能な限り１回もしくはそれ以上分枝していてもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
【００１６】
式Ｉの、特に式ＩＡおよびＩＢの化合物、式IIの、特に式IIＡおよびIIＢの化合物、式Ｖの、特に式ＶＡおよびＶＢの化合物、式VIの、特に式VIＡおよびVIＢの化合物の混合物は、特に、任意の所望の比の、例えば、ＩＡ：ＩＢの比が１〜３：１〜３である、ジアステレオ異性体または鏡像体の混合物であり、特にはラセミ化合物またはそのタイプのアキラルなリガンドである。
【００１７】
アルキルは、特にはＣ1〜Ｃ20アルキルであり、分枝していないかまたは１回以上分枝していてもよい。低級アルキルが好ましい。
【００１８】
置換アルキルは、特に１個以上の基、好ましくは１〜３個の基を有し、それらは互いに独立に、以下に定義される非置換または置換アリール、特にはフェニル；非置換または置換シクロアルキル、特には以下に定義されるもの、より特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；非置換または置換ヘテロシクリル、特には以下に定義されるもの；塩素またはフッ素等のハロゲン；ヒドロキシ；メトキシまたはエトキシ等の低級アルコキシ；ベンジルオキシ等のフェニル−低級アルコキシ；アセトキシ等の低級アルカノイルオキシ；アミノ；Ｎ−低級アルキル−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ；Ｎ−フェニル−低級アルキル−またはＮ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）−アミノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；シアノ；カルバモイル；グアニジノ；アミジノ；およびスルファモイルから選択される。
【００１９】
ハロゲンは、別に明記されない限り、特には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２０】
ｎは、好ましくは０または１、特に０である。
【００２１】
リンに結合しうる有機基は、特には、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、−ＯＤまたは−Ｎ（Ｄ）2（ここで、Ｄは、アルキルまたは置換アルキルである）である。
【００２２】
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは上で定義されたとおりであるが、基−Ｎ（Ｄ）2中のＤの場合には、ヒドロキシまたはアミノ等の活性水素原子を有する置換基は、Ｄが窒素原子に結合しているために、炭素原子には結合しない（不安定）。低級アルキルが好ましい。
【００２３】
アリールは、好ましくは１個以上の環からなり、環原子として炭素を有し、２４個以下の環炭素原子、好ましくは６〜１４個の環炭素原子を有する不飽和環系、特にはフェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり、そして非置換であるかまたは、ニトロ、低級アルキルおよび置換アルキルについて述べられたものから選択される、１個以上の基、特に３個以下の基で置換されている。フェニルが好ましい。
【００２４】
ヘテロシクリルは、好ましくは不飽和、飽和もしくは部分的に飽和の、好ましくは３〜３０個、特には４〜１６個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子は炭素以外であり、好ましくは４個以下、特には３個以下の環炭素原子が酸素，窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子で置換されている、単−、二−または多−環系である。ヘテロアリールは、非置換であるかまたは、ニトロ、低級アルキルおよび置換アルキルについて述べられた置換基から選択される、１個もしくはそれ以上の、特には３個以下の置換基で置換されている。ヘテロシクリルは、特には、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イソクロマニル又はクロマニルであり、それらの基の各々は、非置換であるかまたは、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される、１〜３個の基で置換されている。非置換ヘテロシクリル，特に上で列挙した基の一つが好ましい。
【００２５】
結合しているリン原子と一緒になってＡ1およびＡ2により形成される環は、好ましくはリン原子と非置換もしくは置換トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン基により形成され、ここで置換基は特に１個以上の、好ましくは４個以下の、アルキル、好ましくは上で定義されたもの、特には低級アルキル、シクロアルキル、好ましくは下で定義されるもの、特にはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、好ましくは上で定義されたもの、特にはフェニル、およびアリールアルキル、特にはベンジルから選択される置換基でありうる。
【００２６】
置換基Ｚは、好ましくは低級アルキル、ニトロまたは置換アルキルの置換基として上で述べた置換基の一つである。複数の基Ｚが存在する（ｎ＞１）場合、それらは互いに独立に選択され、すなわち、それらのいくつかまたはすべてが同じであるかあるいはそれらはすべて異なっていることができる。
【００２７】
式Ｉの、特には式ＩＡおよび／またはＩＢの、より特には、その二つのうちの一つのリガンドを含む錯体は、特には、遷移金属、より特には元素の周期表のIII〜ＸII族のもの、ランタニドまたはアクチニド、特にはIV〜ＸII族のものとの錯体、特にロジウム、ルテニウム、パラジウム、白金、イリジウム、ニッケルまたはコバルトとの錯体である。
【００２８】
そのような錯体は、イオンの溶液または遷移金属の錯体を用いて標準的な方法に従って製造することができ、例えば［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］2（ＣＯＤ＝シクロオクタジエン）、［（ＣＯＤ）2Ｒｈ］＋Ｇ−（ここで、Ｇ−はＢＦ4−、ＳｂＦ6−、ＰＦ6−またはＣＦ3ＳＯ3−である）、［Ｒｈ（１，５−ＣＯＤ）2］ＣｌＯ4、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（アセチルアセトナート）］等との反応によるロジウム錯体；および［ＲｕＣｌ2（Ｃ6Ｈ6）2］2、［ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）3］（Ｐｈ＝フェニル）等との反応によるルテニウム錯体である。得られた錯体は、対イオンのほかに、さらなるリガンド、例えばベンゼン等を含んでいてもよい。
【００２９】
製造は標準的な方法、例えば、有機溶媒の存在下、大気圧の窒素またはアルゴンのような不活性気体雰囲気下に、０℃から混合物の沸点までの温度で行われる（G. Helmchen, A. Pfaltz, Acc. Chem. Res. 33, 336 (2000)およびその中に引用された文献参照）。
【００３０】
あるいは、対応する錯体はまた、in situで、例えば、アルゴン等の不活性気体下、イソプロパノール等の乾燥アルコール中で、還流まで加熱して製造することができ、錯体を含む得られた溶液は、次いで基質と直接組み合わせられ、そして後者は触媒的に反応される。
【００３１】
対応する錯体は、多数の触媒的用途において、特に（本質的には、異性体的に純粋な、式Ｉの、主には式ＩＡもしくは式ＩＢの化合物を用いて）、不斉アリルアルキル化、水素化、移動水素化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロホルミル化、ヒドロアミノ化、ディールス−アルダー反応、グリニャールクロスカップリング反応、ヘック反応および共役−付加反応等の不斉触媒反応において、ならびに共重合、三元共重合、触媒的アミノ化、およびクロスカップリングにおいて使用することができる（参考として、F.Y. Kwong, K.S. Chan, Organometallics 20, 2570-2578 (2001)およびG. Helmchen, A. Pfaltz, Acc. Chem. Res. 33, 336 (2000)参照）。
【００３２】
式Ｉの、特に式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物は、それ自体公知の方法（ただし、新規な原料および最終生成物という点に関しては新規）に従って、特に以下のようにして製造することができる。式Ｉの化合物を製造するためには、式IIの化合物を、または、特に式ＩＡの化合物を製造するためには、IIＡの化合物を、または、式ＩＢの化合物を製造するためには、式IIＢの化合物を、式Ｉの、特に式ＩＡおよびＩＢの化合物の混合物を製造するためには、式IIの、特に式IIＡおよびIIＢの化合物の混合物を、
【００３３】
【化８】
2004537603.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｚ、ｎ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｙ″′（存在する場合）およびＸは、式Ｉの、特に式ＩＡまたはＩＢの化合物について定義されたとおりである）
有機金属を添加したのち、式III
【００３５】
【化９】
2004537603.tif 000006
【００３６】
（式中、Ａ1およびＡ2は、式Ｉの、特に式ＩＡまたはＩＢの化合物について定義されたとおりであり、Ｌは、ハロゲン、特には塩素または臭素である）
の化合物と反応させ（あるいは、式Ｉの化合物の合成には、ホスフィンオキシドを経由して進行し、次いで還元することも同様に可能である）、そして、所望により、得られる式Ｉの、特に式ＩＡもしくはＩＢの化合物、またはそれらの混合物を、式Ｉの、特に式ＩＡもしくはＩＢの異なる化合物、またはこれらの化合物の混合物に変換し、および／または式Ｉの、特に式ＩＡおよびＩＢの化合物の得られる異性体混合物を個々の異性体に分離する。
【００３７】
反応条件および原料化合物の製造についての以下のより詳細な説明において、別に明記しない限り、符号Ａ1、Ａ2、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｙ″′およびＺは、式Ｉの、特に式ＩＡまたはＩＢの化合物について定義されたとおりである。
【００３８】
式II、特に式IIＡおよび／またはIIＢの化合物と式IIIの化合物との反応は、好ましくは、無水媒体中で無水条件（好ましくは、シュレンク（Schlenk）容器）下、特に非プロトン性溶媒、例えばエーテル、特にはジ−低級アルキルエーテル、より特にはジエチルエーテル、または環状エーテル、特にはテトラヒドロフラン中、−８０〜４０℃、特に−７８〜２５℃の好ましい温度で行われ、相対的に低い温度が、有機金属と式IIＡまたはIIＢの化合物との最初の反応において好ましく用いられ、一方、相対的に高い温度が、得られた有機金属化合物と式IIIの化合物との反応において好ましく用いられる。好適な有機金属は、特には、有機リチウム化合物、例えば低級アルキルリチウム、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム等のブチルリチウムである。反応は、好ましくは、窒素またはアルゴン等の保護気体下で行われる。
【００３９】
変換反応
式Ｉの、特に式ＩＡもしくはＩＢの化合物は、式Ｉの、特に式ＩＡもしくはＩＢの異なる化合物に、例えば、存在する任意の置換基を他の置換基に変換することにより、例えば、フェニル−低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシを公知の方法によりヒドロキシに、Ｎ−フェニル−低級アルキルまたはＮ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）をアミノに、低級アルコキシカルボニルをカルボキシに、などの変換をすることにより、変換することができる。
【００４０】
式Ｉの、特に式ＩＡおよびＩＢの化合物の異性体混合物の個々の異性体への分離は、標準的な方法、例えば、キラルな表面構造を有するカラム材料上でのクロマトグラフ分離、キラル塩形成剤を用いての析出、異性体の酵素的分離（例えば、一方の異性体のみを改質し、他方を非改質形態に残すことによる）など、あるいはそれらの組み合わせにより達成される。
【００４１】
原料化合物
（特に、式IIIの）原料化合物は公知であり、すなわちそれ自体公知の方法に従って得ることができるか、あるいは市販されている。
【００４２】
式IIの、特に式IIＡもしくはIIＢの化合物、またはそれらの混合物は、特に、
式IV
【００４３】
【化１０】
2004537603.tif 000007
【００４４】
（式中、Ｋは、シアノまたは活性化カルボキシであり、残りの基は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物と、式Ｖ（式IIの化合物の製造に対して）の、特に式ＶＡ（式IIＡの化合物の製造に対して）または式ＶＢ（式IIＢの化合物の製造に対して）のβ−アミノアルコール、あるいは式II、特に式IIＡおよびIIＢの化合物の混合物の製造に対しては、式Ｖのβ−アミノアルコールの混合物、特に式ＶＡのアルコールと式ＶＢのアルコールとの混合物
【００４５】
【化１１】
2004537603.tif 000008
【００４６】
（式中、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′は、各々、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
とを反応させることによって、得ることができる。
【００４７】
Ｋがシアノ（特に、Ｘ＝ＮＱのとき）の場合は、反応は、ニトリルをジヒドロオキサゾール基へ変換する慣用の条件下で、好ましくは亜鉛塩、特に塩化亜鉛（好ましくは、溶融により前もって無水にしたもの）の存在下に、ハロゲン化炭化水素、特にはクロロベンゼン等の芳香族炭化水素中で、好ましくは５０℃から還流温度、特に還流温度で加熱しながら行われる。
【００４８】
Ｋが活性化カルボキシ（特に、Ｘ＝Ｏ，Ｓのとき）の場合は、活性化カルボキシとして、特には、ハロゲン（特に好ましい）、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオおよび−Ｎ（ＣＨ3）−ＯＣＨ3が考慮される。ハロゲンは、特にはフッ素、より特には塩素または臭素であり；アシルオキシは、好ましくは低級アルカノイルオキシである。活性化ヒドロカルビルオキシまたは活性化ヒドロカルビルチオは，好ましくは非置換もしくは置換低級アルコキシ、非置換もしくは置換アリールオキシ（好ましくは、６〜１２個の環原子を有する）、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ（好ましくは、不飽和または完全にもしくは部分的に飽和された、４〜１２個の環原子を有し、かつ窒素、イオウおよび酸素から選択される３個以下のヘテロ原子を有するモノ−またはビ−シクロ環系）であり、そして特には、１−位でエステル化されたカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、シアノまたはフェニルカルボニル置換低級アルコキシ、特には低級アルコキシカルボニルメトキシ、例えばエトキシカルボニルメトキシ、シアノメトキシまたはフェナシルオキシ（Ｐｈ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−）、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、Ｎ−ベンゾトリアゾリルオキシ、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、ピリジルオキシまたはピリジルチオ、特には２−ピリジルオキシもしくはより特には２−ピリジルチオ、または電子陰性的に置換されたアリールオキシ、例えばｐ−ニトロフェニルオキシ、２，４−ジニトロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシもしくは２，４，５−トリクロロフェニルオキシである。
【００４９】
反応は、慣用の条件下に、好ましくは三級窒素塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、特にはトリエチルアミン、または三級窒素を含む環状塩基、例えばピリジンもしくはジメチルアミノピリジンの存在下に、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、特には塩素化低級アルカン、例えば塩化メチレン中で、−２０〜３０℃、特には０〜３０℃の好ましい温度で行われる。最初、式VI（Ｖから）、特に、VIＡ（ＶＡから）もしくはVIＢ（ＶＢから）の中間体化合物、またはそれらの混合物（式Ｖ、特にVIＡおよびVIＢの化合物の混合物から）、
【００５０】
【化１２】
2004537603.tif 000009
【００５１】
（式中、基は各々、式Ｉ、特にＩＡまたはＩＢの化合物について定義されたとおりである）
が得られる。その化合物または混合物は、次いで、対応する式II、特に式IIＡもしくはIIＢの化合物、またはそれらの混合物へ、無機酸ハロゲン化物、例えば特には、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リンまたはハロゲン化チオニル、例えば塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化チオニルまたは臭化チオニルの存在下に変換され、ヒドロキシ基の代わりにハロゲン原子を有する対応する化合物を単離するか、あるいはさらなる反応を直ちに行う。反応は、適切な溶媒、例えばハロゲン化低級アルカン等のハロゲン化炭化水素、特にはジクロロエタンの存在下に、加熱温度、特には５０〜８０℃、例えば約７０℃で行う。ハロゲン化された中間体化合物を単離したときは、それは次いで、対応する式IIの化合物またはそのような化合物の混合物、特に式IIＡおよび／またはIIＢの化合物へと、水酸化物溶液、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物の存在下に、適切な溶媒、特にはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で変換される。
【００５２】
Ｋが活性化カルボキシである場合、式IVの化合物は、例えば、標準的な方法により得られ；それらは特に、式VII
【００５３】
【化１３】
2004537603.tif 000010
【００５４】
（式中、Ｚ、ｎおよびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の酸を、有機酸ハロゲン化物（好適な反応手順を付与すると、それがハロゲン化アシルであるときにはアシルオキシ基をもたらす）あるいは好ましくは、無機酸ハロゲン化物（式IVのカルボン酸ハロゲン化物をもたらす）、特には対応する無機酸ハロゲン化物、例えば、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リンまたはハロゲン化チオニル、例えば塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化チオニルまたは臭化チオニルにより、特には塩化チオニルを用いて；溶媒の存在下または不存在下に、そして好ましくは、加熱温度、特には４０℃〜還流温度で、特には還流下に変換することにより得ることができる。式IVのカルボン酸ハロゲン化物から、例えば、式IVの対応するヒドロカルビルチオカルボニルまたはヒドロカルビルオキシカルボニル化合物を、標準的な方法に従って、対応するヒドロカルビルチオールまたはヒドロカルビルアルコールとの反応により製造することができ、あるいはそれらは、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下、必要に応じて、三級窒素塩基、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはトリ−低級アルキルアミン、および必要に応じて慣用の溶媒の存在下に、式VIIのカルボン酸と直接反応させる。
【００５５】
式VIIのカルボン酸は、特に、式VIII
【００５６】
【化１４】
2004537603.tif 000011
【００５７】
（式中、Ｈａｌは、臭素、塩素またはヨウ素、特には臭素または塩素である）
の化合物のカルボキシル化により得ることができる。カルボキシル化は、好ましくは、式VIIIの化合物を、金属、例えば特には、リチウムまたはより特にはマグネシウムで、ジ低級アルキルエーテル等のエーテル、例えばジエチルエーテル中、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルの存在下に０℃から還流温度、特には２０℃から還流温度の温度で変換したのち、引き続き二酸化炭素を混合物に吹き込むことにより行われ、そこでは、トルエン等の芳香族炭化水素が溶媒として添加され、そして反応は、好ましくは１０〜４０℃の温度で、特には室温付近で行う。
【００５８】
式VIIIの化合物は、特に、式ＩＸ
【００５９】
【化１５】
2004537603.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｘは、式ＩＡおよびＩＢの化合物について定義されたとおりであり、そして好ましくは、イオウであり、そしてｎおよびＺは、式ＩＡおよびＩＢの化合物について定義されたとおりである）
の化合物と、塩素、臭素またはヨウ素とを、適切な溶媒、特にはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素中で、１０〜４０℃の好ましい温度で、特には室温付近で反応させることにより得ることができる。
【００６１】
式ＩＸの化合物は公知であり、それ自体公知の方法に従って製造できるか、および／または市販されている。
【００６２】
Ｋがシアノである式IVの化合物は、例えば、式Ｘ
【００６３】
【化１６】
2004537603.tif 000013
【００６４】
［式中、Ｘ、Ｚおよびｎは、式ＩＡおよびＩＢの化合物について定義されたとおりであり、Ｘは、好ましくはＮＱ（ここで、Ｑは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そして特には、低級アルキルである）である］
のアルデヒドから、まずそのような化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩、例えばハロゲン化水素塩、特にはヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下、極性溶媒、例えばアルコール、特にはエタノール中で、三級窒素塩基、例えばピリジンの存在下に、好ましくは例えば２５℃から還流温度の加熱温度で、特に還流温度で反応させて対応するオキシムを形成し、それを好ましくは単離したのち、特にはカルボン酸無水物、より特には低級アルカンカルボン酸無水物、例えば無水酢酸を用いて、加熱温度、特には４０〜１２０℃、より特には７０〜９０℃で脱水して対応するシアニドを形成することにより得ることができる。
【００６５】
式Ｘの化合物は公知であり、それ自体公知の方法に従って製造できるか、または市販されている。例えば、ＸがＮＱ（ここで、Ｑは、特には、低級アルキルである）である式Ｘの化合物は、ＸがＮＨである対応する化合物を、後者を強塩基、特にはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムと、適切な溶媒、例えば環状エーテル、特にはＴＨＦ（炭化水素、例えば鉱油が存在することもできる）中で、０〜５０℃の好ましい温度で、特には室温付近で、式Ｑ−Ｍの化合物（ここで、Ｍは脱離基、特にはハロゲン、例えば臭素またはヨウ素である）と反応させて変換することにより得ることができる。
【００６６】
式Ｖ、特には、ＶＡまたはＶＢの化合物は公知であり、あるいはそれ自体公知の方法に従って製造できるか、または、例えば、ロイシノール、バリノール、フェニルグリシノール、イソロイシノール、アラニノール、フェニルアラニノール、ヒスチジノール、メチオニノール（すべて、例えばFluka、Buchs、スイスより得ることができる）およびまた、チロシノール、トリプトファノール、リシノール、アルギニノール、またはグルタミノールもしくはアスパラギノール（各々、カルボキシ基が低級アルキルによりエステル化されている）、またはセリノール、システイノール等、大部分市販されている。
【００６７】
一般的反応条件
すべての原料化合物において、反応に関与すべきではない官能基は、必要に応じて、保護基によって保護することができる。例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または別法として、生理的条件に類似の条件下で、例えば酵素的に、除去が簡単であること（すなわち、望ましくない二次反応が起きないこと）が保護基の特徴である。
【００６８】
保護基は、任意の適切な段階で導入および除去することができる。当業者は、適切な保護基ならびに反応の異なる段階でのそれらの導入および除去に対する要件および可能性をよく知っている。
【００６９】
そのような保護基による官能基の保護、例えば、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミドまたはグアニジノ基の保護に好適な保護基、それらの導入に好適な試薬、それらの除去に好適な保護基および反応は、当業者がよく知っている。好適な保護基の例は、定番の論文、例えば、J. F. W. McOmie, ″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press, LondonとNew York 1973、T. W. Greene  とP. G. M. Wuts, ″Protective Groups in Organic Synthesis″, 第三版、Wiley, New York 1999、″The Peptides″; 第三巻、（編者：E. GrossとJ. Meienhofer）、Academic Press, LondonとNew York 1981、″Methoden der organischen Chemie″, Houben-Weyl, 第４版、１５／１巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. JakubkeとH. Jescheit, ″Aminosaeuren, Peptid, Proteine″, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, とBasel 1982,および／またはJochen Lehmann, ″Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate″, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に見出すことができる。
【００７０】
必要に応じて、上記の反応は酸素の不存在下に、そしてまた、しばしば、二酸化炭素および／または大気の湿分の不存在下に、例えばアルゴンや窒素等の保護気体下に行われる。
【００７１】
可能であれば、原料化合物と中間体化合物は、塩の形態で使用され、塩の形態で得られ、あるいは慣用の方法に準じて塩、例えば、カルボキシ化合物の場合は、対応する金属塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、または窒素塩基との塩、例えばアンモニウム、トリ−低級アルキルアンモニウム、ピリジニウム塩等に変換されることもできる。塩形成が可能ならば、あらゆる化合物に対するすべての言及は、対応する塩をも含むものとして理解されたい。
【００７２】
既に述べた溶媒に加えて、問題の反応に好都合で可能な他の好適な溶媒を使用することも可能である。そのような溶媒は、例えば、以下のリスト：水、エステル、例えば酢酸ジエチル等の低級アルカン酸低級アルキル、エーテル、例えばジエチルエーテル等の脂肪族エーテルまたはジオキサンやテトラヒドロフラン等の環状エーテル、ベンゼンまたはトルエン等の液状芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール等のアルコール、アセトニトリル等のニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等の酸アミド、塩基、例えばピリジン等のヘテロ環状窒素塩基、カルボン酸、例えば酢酸等の低級アルカンカルボン酸、カルボン酸無水物、例えば無水酢酸等の低級アルカン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン等の環状、直鎖状もしくは分枝状炭化水素、あるいはそのような溶媒または他の溶媒の混合物、例えば水溶液、から選択することができる。そのような溶媒および溶媒混合物はまた、後処理、例えばクロマトグラフィーまたは分配において使用することができる。以上および以下の溶媒または溶出液へのすべての言及は、同様に、そのような溶媒または溶出液の混合物を含むものであると理解されたい。
【００７３】
以上および以下のどこであっても溶媒が言及されるところでは、好都合で可能であるならば、二以上の言及された溶媒の混合物を使用することも可能である。当業者は、ある反応に対して、そのような溶媒または溶媒混合物は無水形態で使用しなければならないこと、そしてまた、必要に応じて、使用する反応容器は乾燥表面を有さねばならないことを知っているであろう。
【００７４】
発明の好ましい実施態様
下記に言及する本発明の好ましい実施態様において、一般的な符号または用語は、別に明記しない限り、個々に、互いに独立に、またはすべて一緒に、上記のより特定的な定義で置き換えることができ、本発明の特に好ましい実施態様がそれによって定義される。
【００７５】
本発明は、
Ｘが、酸素、イオウまたはＮＱ（ここで、Ｑはアルキルである）であり；
ｎが、０であり；
Ａ1およびＡ2が、各々、非置換もしくは置換アリールであり、そして
Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′が、各々、他と独立に、水素、アルキル、または非置換もしくは置換アリールであり、基Ｙ、Ｙ′、Ｙ″またはＹ″′の少なくとも一つが、水素以外の上記の意味の一つを有する、上記の式Ｉ、特にＩＡもしくはＩＢの化合物、またはそのような化合物の混合物に関する。
【００７６】
特に好ましいものは、
Ｘが、イオウまたはＮＱ（ここで、Ｑは低級アルキル、特にメチルである）であり；
ｎが、０であり；
Ａ1およびＡ2は、各々、フェニルであり、そして
Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ″′は、各々、他と独立に、水素、低級アルキル、特にイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニルであり、基Ｙ、Ｙ′、Ｙ″またはＹ″′の少なくとも一つは、水素以外の上記の基の一つである、式Ｉ、特にＩＡもしくはＩＢの化合物、またはそのような化合物の混合物である。
【００７７】
本発明は特に、直前の二つの段落またはごく最初に定義したような、式Ｉ、特に式ＩＡまたは式ＩＢの純粋な異性体（好ましくは、８０％より高い、特には９０％より高い、より特には９５％より高い、極めて特には９８％より高い純度を有する）に関する。
【００７８】
本発明はまた、特に、直前の三つの段落に定義したような、式ＩＡもしくはＩＢの化合物；またはそれらの混合物をリガンドとして含む、遷移金属の、特に、ロジウム、ルテニウム、またパラジウム、白金、イリジウム、ニッケルまたはコバルトの錯体に関する。
【００７９】
錯体の製造に対しては、特に異性体的に純粋な、式Ｉの、特に式ＩＡまたは式ＩＢのいずれかの化合物が使用され、立体選択的な反応を行うためのキラルな触媒として使用するのに好適な触媒をもたらす。
【００８０】
本発明はまた、新規な中間体化合物、特には式IIの化合物、より特には式IIＡおよびIIＢの化合物、およびそれらの混合物、特には、実施例で言及する式IIの化合物に関する。
【００８１】
本発明は、特に、以下の実施例で言及される、式Ｉ、特に式ＩＡおよび／または式ＩＢの化合物、それらの製造、新規な前駆体および中間体、式Ｉ、特に式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物およびそれらの混合物の錯体、ならびにそれらの使用またはそれらの錯体が触媒として使用される、有機化合物の製造方法に関する。
【００８２】
以下の実施例は、本発明を例証するものであるが、その範囲を限定するものではない。
略語：
ｂ．ｐ．      沸点
ｅｑ．        当量
ｈ            時間
ＨＶ          高真空
ｍｉｎ        分
ＮＭＲ        核磁気共鳴分光学
ＲＴ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【００８３】
以下の頁は実施例１〜３の反応スキームを示す。
実施例１〜３の反応スキーム
【００８４】
【化１７】
2004537603.tif 000014
【００８５】
実施例１：２−（２−ジフェニルホスファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４Ｓ）−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾリン  ８ａ
オキサゾリン７ａ（０．９２ｇ、３．８３mmol）を、シュレンク容器中でアルゴン下に、ジエチルエーテル１０mlに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６３ml、４．２０mmol、１．１eq.）を滴下し、得られたミルク状の懸濁液を１．５時間攪拌した。次いで、クロロジフェニルホスフィンを滴下し、反応混合物をさらに３０分間ＲＴで攪拌した。その後、ペンタンと水を加え、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発により濃縮して、８ａ（１．３０ｇ、７９％）を、ＨＶ下に結晶化する黄色油状物の形態で得た。
【００８６】
31P-NMR (124 MHz, CDCl3): -12.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.81 (d, J = 6.8, 3H); 0.90 (d, J = 6.5, 3H); 1.62-1.70 (m, 1H); 3.88 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H); 3.95-4.04 (m, 1H); 4.16 (dd, J = 8.9, 7.8, 1H); 7.28-7.49 (m, 12H); 7.65-7.69 (m, 1H); 8.57 (d, J = 8.2, 1H).
【００８７】
原料は以下のようにして製造した。
【００８８】
ａ）３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン  ２
クロロホルム６０ml中の臭素（９．１ml、０．１７６mmol、１．０７eq.）の溶液を、ＲＴで、クロロホルム３４０ml中のベンゾ［ｂ］チオフェン（１、２２．４ｇ、０．１６６mmol）の攪拌溶液に滴下した。２．５時間後、溶媒を留去し、残った液体をＨＶ（０．１６mbar、９４℃）下に蒸留して、２（２７．７ｇ、７８％）を淡黄色溶液の形態で得た。
【００８９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.39-7.51 (m, 2H); 7.70-7.75 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.99-8.04 (m, 1H).
【００９０】
ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ３
無水ジエチルエーテル２３０ml中の２およびヨウ化メチル（１４．４ml、２３０mmol、１eq.）の溶液を、反応温度が３４℃を超えないように、無水ジエチルエーテル６０ml中のマグネシウム片（２４．３ｇ、５７５mmol、２．５eq.）の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。滴下が終了したとき、反応混合物を３０分間還流下に沸騰させた。ＲＴに冷却後、トルエン２９０mlを加え、二酸化炭素を混合物に６時間吹き込んだ。得られた黄色析出物をＨＣｌ（水中４Ｍ）４００ml中に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０％炭酸ナトリウム溶液で４回抽出し、得られた水性抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、ＨＣｌ（４Ｍ）で酸性化した。析出物をろ別し、水洗し、ＨＶ下に乾燥して、３（１８．４ｇ、４５％）を白色結晶の形態で得た。
【００９１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.39-7.55 (m, 2H); 8.05 (ddd, J = 7.9, 1.5, 0.6, 1H); 8.49 (ddd, J = 7.9, 1.5, 0.6, 1H); 8.61 (s, 1H); 12.29 (s, br, 1H).
【００９２】
ｃ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸クロリド  ４
３（７．５０ｇ、４２．１mmol）と塩化チオニル（１５．０ml、２０６mmol、４．９eq.）との混合物を還流下に４時間沸騰させた。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残渣をクーゲルロール（kugelrohr）中で蒸留して（ｂ．ｐ．１３２℃、０．０７６mbar）、４（７．９６ｇ、９６％）を白色結晶の形態で得た。
【００９３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.39-7.55 (m, 2H); 7.99 (d, J = 7.9, 1H); 8.48 (d, J = 7.9, 1H); 8.61 (s, 1H).
【００９４】
ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド  ５ａ
塩化メチレン１２０ml中のＬ−バリノール（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール）；４．４１ｇ、４２．７mmol）とトリエチルアミン（６．６３ml、４７．０mmol、１．１２eq.）との溶液を、窒素下に、０℃に冷却した。塩化メチレン１２０ml中の４（８．４０ｇ、４２．７mmol）の溶液を３０分間で滴下し、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。得られた懸濁液を塩化メチレン７００mlに溶解し、塩酸（１Ｍ）５００mlで抽出した。水相を再抽出したのち、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発により濃縮した。塩化メチレン／ヘキサンより再結晶して、５ａ（９．３０ｇ、８３％）を白色結晶の形態で得た。
【００９５】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, J = 7.0, 3H); 0.93 (d, J = 7.0, 3H); 1.92 (m, 1H); 3.45-3.55 (m, 2H); 3.84-3.92 (m, 1H); 4.57 (t, J = 5.6, 1H); 7.37-7.48 (m, 2H); 7.94 (d, J = 9.1, 1H); 7.99-8.02 (m, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.39-8.42 (m, 1H).
【００９６】
ｅ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−クロロメチル−２−メチルプロピル）−アミド  ６ａ
酸５ａ（９．３０ｇ、３５．５mmol）をジクロロメタン１４５mlに溶解し、塩化チオニル（６．３３ml、８６．１mmol、２．４３eq.）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却後、飽和炭酸ナトリウム溶液１５０mlを得られた溶液に加えた。有機相を分離し、水相を塩化メチレン１６０mlで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発により濃縮して、６ａ（９．６８ｇ、９７％）を白色結晶の形態で得た。
【００９７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.94 (d, J = 6.8, 3H); 0.98 (d, J = 6.8, 3H); 1.86-2.04 (m, 1H); 3.75 (dd, J = 11.1, 7.9, 1H); 3.85 (dd, J = 11.1, 3.8, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.38-7.48 (m, 2H); 8.00-8.04 (m, 1H); 8.35 (d, J = 8.5, 1H); 8.37-8.41 (m, 2H).
【００９８】
ｆ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４（Ｓ）−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾリン  ７ａ
６ａ（９．６８ｇ、３４．４mmol）およびメタノール２５０ml中の水酸化ナトリウム（１．４４ｇ、３６．１mmol、１．０５eq.）の溶液の混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣を塩化メチレン３００mlに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発により濃縮して、７ａ（８．４８ｇ、１００％）を黄色油状物の形態で得た。
【００９９】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.99 (d, J = 6.7, 3H); 1.11 (d, J = 6.7, 3H); 1.80-1.95 (m, 1H); 4.11 (dd, J = 15.2, 7.6, 1H); 4.16-4.23 (m, 1H); 4.38 (dd, J = 9.1, 7.4, 1H); 7.37-7.52 (m, 2H); 7.82-7.90 (m, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.79-8.83 (m, 1H).
【０１００】
実施例２：［４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジフェニルホスファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］−４，５−ジヒドロオキサゾリン  ８ｂ
実施例１の手順と同様に製造した。７ｂ（０．７２ｇ、２．７７mmol）、ｎ−ブチルリチウム（１．９ml、３．０５mmol、１．１eq.）およびクロロジフェニルホスフィン（０．５１ml、２．７７mmol、１eq.）より出発して、８ｂ（０．６４ｇ、５２％）を白色結晶の形態で得た。
【０１０１】
31P-NMR (124 MHz, CDCl3):  -12.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.81 (s, 9H); 3.90-4.15 (m, 3H); 7.27-7.46 (m, 12H); 7.64-7.69 (m, 1H); 8.56-8.63 (m, 1H).
【０１０２】
原料は以下のように製造した。
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルプロピル）−アミド  ５ｂ
実施例１ｄ）の手順と同様に製造した。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノール（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタノール；０．４８ｇ、４．０７mmol）、トリエチルアミン（０．６ml、４．４７mmol、１．１２eq.）および化合物４（実施例１ｃ）より出発して、５ｂ（１．１２ｇ、９９％）を白色結晶の形態で得た。
【０１０３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.93 (s, 9H); 3.46 (ddd, J = 15.0, 8.8, 6.1, 1H); 3.67 (ddd, J = 15.0, 8.8, 5.3, 1H); 3.90 (ddd, J = 8.8, 8.8, 3.5, 1H); 4.48 (t, J = 5.7, 1H); 7.34-7.46 (m, 2H); 7.96 (d, J = 9.4, 1H); 7.99-8.02 (m, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.35-8.40 (m, 1H).
【０１０４】
ｂ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール  ７ｂ：
６ａについての実施例１ｅ）の手順と同様に製造した。アルコール５ｂ（１．１２ｇ、４．０４mmol）および塩化チオニル（０．７ml、９．８１mmol）より出発して、オキサゾリン７ｂ（０．８０ｇ、７０％）を無色油状物の形態で直接得た。
【０１０５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.02 (s, 9H); 4.11-4.23 (m, 2H); 4.26-4.35 (m, 1H); 7.37-7.52 (m, 2H); 7.87 (d, J = 8.2, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.79 (d, J = 7.9, 1H).
【０１０６】
実施例３：２−（２−ジフェニルホスファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］−（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾリン  ８ｃ
実施例１または２と同様の手順。７ｃ（１．００ｇ、３．３６mmol）、ｎ−ブチルリチウム（２．３ml、３．７０mmol、１．１eq.）およびクロロジフェニルホスフィン（０．６２ml、３．３６mmol、１eq.）より出発して、８ｃ（１．２２ｇ、７８％）を白色結晶の形態で得た。
【０１０７】
31P-NMR (124 MHz, CDCl3): -12.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.96 (dd, J = 8.3, 8.3, 1H); 4.56 (dd, J = 10.3, 8.3, 1H); 5.34 (dd, J = 10.3, 8.8, 1H); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.22-7.52 (m, 15H); 7.68-7.72 (m, 1H); 8.60-8.66 (m, 1H).
【０１０８】
原料は以下のように製造した。
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−フェニル−エチル）−アミド  ５ｃ
実施例１ｄ）と同様の手順。Ｌ−α−フェニルグリシノール（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール；０．７０ｇ、５．０９mmol）、トリエチルアミン（０．８ml、５．６０mmol、１．１２eq.）および４ｃ（１．００ｇ、５．０９mmol）より出発して、５ｃ（１．５２ｇ、１００％）を白色結晶の形態で得た。
【０１０９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.61-3.79 (m, 2H); 4.97 (t, J = 5.9, 1H); 5.04-5.18 (m, 1H); 7.20-7.48 (m, 7H); 7.99-8.02 (m, 1H); 8.32-8.40 (m, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.76 (d, J = 7.9, 1H).
【０１１０】
ｂ）２−ベンゾチオフェン−３−イル−（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾリン  ７ｃ
実施例１ｅ）の手順と同様に製造した。アルコール５ｃ（１．５１ｇ、５．０９mmol）および塩化チオニル（０．９ml、１２．４mmol）より出発して、オキサゾリン７ｃ（１．３５ｇ、８４％）を白色結晶の形態で直接得た。
【０１１１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.24 (dd, J = 8.1, 8.1, 1H); 4.77 (dd, J = 8.21, 10.0, 1H); 5.51 (dd, J = 10.0, 8.2, 1H); 7.30-7.53 (m, 7H); 7.85-7.92 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.87-8.92 (m, 1H).
【０１１２】
実施例４〜６の反応スキーム
【０１１３】
【化１８】
2004537603.tif 000015
【０１１４】
実施例４：２−ジフェニルホスファニル−１−メチル−３−［（４Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール  １３ａ
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−エチレンジアミン（５６μｌ、０．３７mmol）をＴＨＦ（１ml）中の１２ａ（３０ｍｇ、０．１２mmol）の溶液に加えた。溶液を−７８℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ、０．２５ml、０．３７mmol）を滴下した。−７８℃で２時間攪拌したのち、クロロジフェニルホスフィン（７０μｌ、０．３７mmol）を加えた。その後、反応混合物を６時間かけてゆっくりＲＴまで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジエチルエーテル）で精製し、化合物１３ａ（１４ｍｇ、３０％）を油状物の形態で得た。
【０１１５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.83 (d, J = 6.6, 3H); 0.95 (d, J = 6.6, 3H); 1.58 (sept, J = 6.6, 1H); 3.15-3.45 (m, 3H); 4.00 (s, 3H); 7.20-8.00 (m, 14H).
【０１１６】
原料化合物は以下のように製造した。
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド  １０
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物１．８ｇ、４４．９mmol）をＴＨＦ中の９（インドール−３−カルバルデヒド；４．０ｇ、２７．５mmol）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（３．３４ml、５５．１mmol）を加えた。反応混合物をＲＴでさらに８時間攪拌したのち、水（２０ml）を添加することによりクエンチした。その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、Ｎ−メチル化アルデヒド１０（４．３ｇ、９８％）を黄色固体の形態で得た。
【０１１７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.87 (s, 3H); 7.27-7.37 (m, 2H); 7.67 (s, 1H); 8.3 (m, 1H); 9.98 (s, 1H).
【０１１８】
ｂ）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル  １１
ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（３．８ｇ、５５mmol）およびピリジン（１１．１ml、１３７mmol）を、エタノール（１５ml）中の１０（４．３ｇ、２７．５mmol）の溶液に加え、混合物を還流下に３時間攪拌した。ＲＴに冷却したのち、塩酸（１Ｍ）の添加により反応物をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３ｘ１０ml）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣は、エタノールとシクロヘキサンを添加することにより結晶化させた。そのようにして得られたオキシムをろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、その後無水酢酸（１０ml）に溶解した。反応混合物を開放反応容器中で８０℃で４８時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（４０ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮して、１１（４．２ｇ、９８％）を濃紫色油状物の形態で得た。
【０１１９】
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.80 (s, 3H); 7.27-7.37 (m, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.27-7.41 (m, 3H); 7.58 (s, 1H); 7.68-7.72 (m, 1H).
【０１２０】
ｃ）１−メチル−３−［（４Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール  １２ａ
二塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）（０．３９ｍｇ、２．８８mmol）を反応容器中でＨＶ下に溶融し、次いで、アルゴン下に冷却した。その後、Ｌ−バリノール（０．３ｇ、３．１６mmol）、１１（０．４５ｇ、２．８８mmol）およびクロロベンゼン（１０ml）を得られた固体に加えた。混合物を還流下に５８時間沸騰させた。ＲＴに冷却したのち、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物をＲＴで１時間攪拌したのち、ろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジエチルエーテル）で精製し、１２ａ（０．３５ｇ、５０％）を油状物の形態で得た。
【０１２１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.95 (d, J = 6.6, 3H); 1.06 (d, J = 6.6, 3H); 1.8 (sept, J = 6.6, 1H); 3.81 (s, 3H); 4.03-4.16 (m, 2H); 4.30-4.40 (m, 1H); 7.21-7.34 (m, 3H); 7.68 (s, 1H); 8.23-8.27 (m, 1H).
【０１２２】
実施例５：２−ジフェニルホスファニル−１−メチル−３−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール  １３ｂ
この化合物を、実施例５ｃ）の化合物１２ａと同様にして製造された化合物１２ｂより出発して、実施例４と同様にして製造した。
【０１２３】
実施例６：２−ジフェニルホスファニル−１−メチル−３−［（４Ｓ）−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール  １３ｃ
この化合物を、実施例５ｃ）の化合物１２ａと同様にして製造された化合物１２ｃから出発して、実施例４と同様にして製造した。
【０１２４】
実施例７：移動触媒反応における金属錯体の製造および使用
以下の移動水素化を、下記のリガンドの存在下に行った（Ｐｈ＝フェニル）。
【０１２５】
【化１９】
2004537603.tif 000016
【０１２６】
一般的な触媒反応の手順
アルゴン下に、０．０１０mmolの［ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）3］と０．０１３mmolの７とを、乾燥し脱気したイソプロパノール５mlに還流下（８２℃）で溶解した。得られた溶液を還流下に３０分間沸騰させた。次いで、乾燥し脱気したイソプロパノール３ml中のアセトフェノン（１０mmol）の溶液を加え、１５分間攪拌した。イソプロパノール２ml中のＮａＯＨ１０ｍｇ（０．２５mmol）の溶液を加えることにより、反応を開始した。３０分後、反応を中断し、半量の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、ｖ／ｖ）で精製した。
【０１２７】
触媒として７ａ、７ｂおよび７ｃを用いた結果：
【０１２８】
【表１】
2004537603.tif 000017
【０１２９】
「ｅｅ」（鏡像体過剰率）は、式
【０１３０】
【化２０】
2004537603.tif 000018
【０１３１】
（式中、ＸRおよびＸSは各々、生成物の、それぞれ、Ｒ−体およびＳ−体のモル量である）
に従って算出される。
【国際公開パンフレット】
2004537603.tif 000024
2004537603.tif 000025
2004537603.tif 000026
2004537603.tif 000027
2004537603.tif 000028
2004537603.tif 000029
2004537603.tif 000030
2004537603.tif 000031
2004537603.tif 000032
2004537603.tif 000033
2004537603.tif 000034
2004537603.tif 000035
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2004537603.tif 000037
2004537603.tif 000038
2004537603.tif 000039
2004537603.tif 000040
2004537603.tif 000041
2004537603.tif 000042
2004537603.tif 000043
2004537603.tif 000044
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2004537603.tif 000050
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2004537603.tif 000055
【国際調査報告】
2004537603.tif 000056
2004537603.tif 000057
2004537603.tif 000058