(57)【要約】本発明は、チオトロピウム塩及び抗ヒスタミン剤に基づく新規な医薬組成物、それらの製造方法及びそれらの呼吸器系疾患の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一以上の抗ヒスタミン剤（２）と共にチオトロピウム塩（１）（エナンチオマーの形態、エナンチオマーの混合物の形態又はラセミ化合物の形態であってもよく、溶媒和物または水和物の形態であってもよく、医薬的に許容できる賦形剤と一緒でもよい）を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
有効成分（１）及び（２）が、一の組成物中で一緒に存在するかまたは２つの別々の組成物中に存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分（１）が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、パラトルエンスルホネート又はメチルサルフェートの形態で、好ましくは臭化物の形態で存在する請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分（２）が、エピナスチン、セリチジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンから選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効成分（２）が、エピナスチン、セリチジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンの中から選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分（１）と有効成分（２）との重量比が、１：３００から５０：１、好ましくは１：２５０から４０：１の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
単回投与の投与量が、有効成分（１）及び（２）の組合せを０．１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
吸入に適当な組成物の形態で存在することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入可能な散剤、噴射剤含有計量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液から選ばれる組成物であることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入可能な散剤または点鼻用散剤であり、有効成分（１）及び（２）を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤の混合物から選ばれる医薬的に許容できる賦形剤との混合物の形態で含有することを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
賦形剤の最大平均粒子径が、最大２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍであることを特徴とする請求項１０記載の吸入可能な散剤。
【請求項１２】
請求項１０または１１記載の吸入可能な散剤を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項１３】
成分として有効成分１及び２のみを含有する、吸入可能な散剤であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分１及び２を、溶解した形態か又は分散した形態で含有する、噴射剤含有吸入可能エアゾールであることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１５】
噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化誘導体及び／又はフッ素化誘導体等のハロ炭化水素を含有することを特徴とする請求項１４記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１６】
噴射剤ガスが、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１５記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１７】
補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨを調節するための手段の中から選ばれる一以上の他の成分を含有してもよいことを特徴とする請求項１４、１５または１６記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１８】
有効成分（１）及び／又は（２）を最大５重量％含有することができる請求項１４〜１７のいずれか１項記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１９】
溶媒として、水、エタノールまたは水及びエタノールの混合物を含有し、噴射剤を含有しない、吸入可能な溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｐＨが２−７、好ましくは２−５であることを特徴とする請求項１９記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２１】
ｐＨを、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸から選ばれる酸により調節することを特徴とする請求項２０記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２２】
他の補助溶剤および／または賦形剤を含有してもよいことを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか１項記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２３】
ヒドロキシル基又は他の極性基を含有する補助溶剤として、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することを特徴とする請求項２２記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２４】
賦形剤として、界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤および／または防腐剤、香味剤、医薬に許容できる塩及び／又はビタミンを含有することを特徴とする請求項２２または２３記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２５】
錯化剤として、エデト酸またはエデト酸塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項２４記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２６】
酸化防止剤として、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びトコフェロールの中から選ばれる化合物を含有することを特徴とする請求項２４または２５記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２７】
防腐剤として、セチルピリジニウム塩化物、塩化ベンザルコニウム、安息香酸及びベンゾエートから選ばれる化合物を含有することを特徴とする請求項２４、２５又は２６記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２８】
有効成分１及び２及び溶剤に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含有することを特徴とする請求項２２〜２７のいずれか１項記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項２９】
有効成分１及び２及び溶剤に加えて、塩化ベンザルコニウムのみを含有することを特徴とする請求項２２〜２７のいずれか１項記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項３０】
濃縮物または使用の準備の整った滅菌した吸入可能な溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項１９〜２９のいずれか１項記載の吸入可能な溶液または懸濁液。
【請求項３１】
アレルギー性鼻炎または非アレルギー性鼻炎を治療するための医薬を製造するための請求項１〜３０のいずれか１項記載のカプセルの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チオトロピウム塩及び抗ヒスタミン剤に基づく新規な医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の説明
本発明は、チオトロピウム塩及び抗ヒスタミン剤に基づく新規な医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
驚くべきことに、一以上、好ましくは一の抗コリン作用剤を、一以上、好ましくは一の抗ヒスタミン剤と共に使用する場合に、予想外に有益な治療の効果、特に相乗効果が、上気道または下気道の疾患の治療で、特にアレルギー性鼻炎または非アレルギー性鼻炎の治療で観察され得ることが分かった。
【０００２】
上述の効果は、２つの有効成分を単一の有効成分組成物中で同時に投与するとき、及び別々の組成物中で連続して投与するときのいずれでも観察される。本発明により、２つの有効成分を単一組成物中で同時に投与するのが好ましい。
本発明の範囲内で、用語チオトロピウム塩１は、カチオンとして、チオトロピウム（医薬的に活性な成分）を含有する塩を示す。本特許出願の範囲内で、上記のカチオンについて言及する場合は、数１’を使用して示す。化合物１についてのあらゆる言及も当然に、成分１’（チオトロピウム）についての言及を含むものとする。
【０００３】
本発明の範囲内で使用することができる塩１は、対イオン（アニオン）としてチオトロピウムに加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、パラトルエンスルホネートまたはメチルサルフェートを含有する化合物を意味する。本発明の範囲内で、メタンスルホネート、塩化物、臭化物及びヨウ化物が、全ての塩１で好ましい。メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。チオトロピウム臭化物は、本発明の塩１として特に重要である。
【０００４】
本発明の範囲内で用語抗ヒスタミン剤（以下、２と称する）は、エピナスチン、セリチジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎ）、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎ）、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクロルフェニラミン（ｃｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシルアミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）及びメクロジンから選ばれる化合物を示す。
【０００５】
化合物２はエピナスチン、セリチジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンの中から選ばれるのが好ましい。本発明の化合物２として、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。本発明の範囲内で、化合物２としてエピナスチンを使用するのが最も好ましい。
本発明の範囲内で既述の抗ヒスタミン剤２についてのあらゆる言及は、存在し得る医薬的に許容できるあらゆる酸付加塩についても言及しているものとする。
【０００６】
２から形成することができる医薬的に許容できる酸付加塩は、本発明の、医薬的に許容できる塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸の塩の中から選ばれる医薬的に許容できる塩を意味する。化合物２の好ましい塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホネートの中から選ばれる。これに関連して、塩酸塩及び臭化水素酸塩が特に好ましい。エピナスチンの場合、本発明の場合特に好ましいものであるが、エピナスチン塩酸塩が特に重要である。
【０００７】
本発明の１及び２の医薬品の組合せは、吸入によりまたは点鼻投与により投与するのが好ましい。適当なカプセルに充填される適当な吸入可能な散剤（インハレット（ｉｎｈａｌｅｔｔｅｓ））は、適当な散剤吸入器を使用して投与することができる。また、医薬品は、適当な吸入エアゾールを使用することにより吸入することができる。このような吸入エアゾールとしては、噴射剤ガスとして、ＨＦＡ１３４ａ（別名ＴＧ１３４ａ）、ＨＦＡ２２７（別名ＴＧ２２７）またはそれらの混合物を含有する吸入エアゾールがあげられる。本発明の医薬品は、また、１及び２からなる医薬品の組合せの適当な溶液を使用して吸入することができる。
１及び２の製薬の組合せを経鼻的に投与する場合、適切なポンプにより投与することができる適当な溶液を使用することができる。あるいは、適当な散剤を使用することにより経鼻的に投与することができる。
【０００８】
従って、一観点において、本発明は、１及び２の組合せを含有する医薬組成物に関する。
別の観点において、本発明は、溶媒和物または水和物の形態でもよい、一以上の塩１及び一以上の化合物２を含有する医薬組成物に関する。有効成分は、単一の製剤中に一緒にすることもできるし、２つの別々の組成物中で含有することもできる。本発明において、単一製剤中に有効成分１及び２を含有する医薬組成物が好ましい。
【０００９】
別の観点において、本発明は、１及び２の治療上効果的な量に加えて、医薬的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物に関する。別の観点で、本発明は、１及び２の治療上効果的量の他には、いかなる医薬的に許容できる賦形剤も含有しない医薬組成物に関する。
本発明はまた、上気道または下気道の疾患を治療するための、特にアレルギー性鼻炎または非アレルギー鼻炎を治療するための、１及び２の治療上効果的な量を含有する医薬組成物を製造するための１及び２の使用に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、上気道または下気道の疾患を治療するための、特にアレルギー性鼻炎または非アレルギー性鼻炎を治療するための、治療上効果的な量の上述の医薬組成物１及び２の組合せの同時使用又は連続使用に関する。
本発明の有効成分１及び２の組合せにおいて、成分１及び２は、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形態またはラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）の形態で存在することができる。
【００１１】
本発明の有効成分の組合せにおいて２つの有効成分１及び２を使用できる割合は、変更できる。有効成分１及び２は、溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。化合物１及び２の選択に応じて、本発明の範囲内で使用することができる重量比は、種々のな化合物の種々の分子量及びそれらの種々の効力に基づいて異なる。概して、本発明の医薬品の組合せは、化合物１及び２を、１：３００〜５０：１、好ましくは１：２５０〜４０：１の範囲の重量比で含有することができる。化合物１としてチオトロピウム塩を含有する特に好ましい医薬品の組合せにおいて、１と２との重量比は、チオトロピウム１’及び２が１：１５０〜３０：１、より好ましくは１：５０〜２０：１の割合で存在する範囲にあるのが最も好ましい。
【００１２】
例えば、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明の１及び２の好ましい組合せは、チオトロピウム１’及び抗ヒスタミン剤２を以下の重量比で含有することができる：１：８０； １：７９； １：７８； １：７７； １：７６； １：７５； １：７４； １：７３； １：７２； １：７１； １：７０； １：６９； １：６８； １：６７； １：６６； １：６５； １：６４； １：６３ １：６２； １：６１； １：６０； １：５９； １：５８； １：５７； １：５６； １：５５； １：５４； １：５３； １：５２； １：５１； １：５０； １：４９； １：４８； １：４７； １：４６； １：４５； １：４４； １：４３； １：４２； １：４１； １：４０； １：３９； １：３８； １：３７； １：３６； １：３５； １：３４； １：３３； １：３２； １：３１； １：３０； １：２９； １：２８； １：２７； １：２６； １：２５； １：２４； １：２３； １：２２； １：２１； １：２０； １：１９； １：１８； １：１７； １：１６； １：１５； １：１４； １：１３； １：１２； １：１１； １：１０； １：９； １：８； １：７； １：６； １：５； １：４； １：３； １：２； １：１； ２：１； ３：１； ４：１； ５：１； ６：１； ７：１； ８：１； ９：１； １０：１； １１：１； １２：１； １３：１； １４：１； １５：１； １６：１； １７：１； １８：１； １９：１； ２０：１。
【００１３】
１及び２の組合せを含有する本発明の医薬組成物は、通常、単回投与当たり、１及び２が０．０１〜１０，０００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇ、より好ましくは１〜１５００μｇ、さらに好ましくは５０〜１２００μｇの投与量で一緒に存在するように投与する。例えば、本発明の１及び２の組合せは、チオトロピウム１’及び抗ヒスタミン剤２を単回投与当たりの全投与量が以下の量になるような量で含有する：１００μｇ， １０５μｇ， １１０μｇ， １１５μｇ， １２０μｇ， １２５μｇ， １３０μｇ， １３５μｇ， １４０μｇ， １４５μｇ， １５０μｇ， １５５μｇ， １６０μｇ， １６５μｇ， １７０μｇ， １７５μｇ， １８０μｇ， １８５μｇ， １９０μｇ， １９５μｇ， ２００μｇ， ２０５μｇ， ２１０μｇ， ２１５μｇ， ２２０μｇ， ２２５μｇ， ２３０μｇ， ２３５μｇ， ２４０μｇ， ２４５μｇ， ２５０μｇ， ２５５μｇ， ２６０μｇ， ２６５μｇ， ２７０μｇ， ２７５μｇ， ２８０μｇ， ２８５μｇ， ２９０μｇ， ２９５μｇ， ３００μｇ， ３０５μｇ， ３１０μｇ， ３１５μｇ， ３２０μｇ， ３２５μｇ， ３３０μｇ， ３３５μｇ， ３４０μｇ， ３４５μｇ， ３５０μｇ， ３５５μｇ， ３６０μｇ， ３６５μｇ， ３７０μｇ， ３７５μｇ， ３８０μｇ， ３８５μｇ， ３９０μｇ， ３９５μｇ， ４００μｇ， ４０５μｇ， ４１０μｇ， ４１５μｇ， ４２０μｇ， ４２５μｇ， ４３０μｇ， ４３５μｇ， ４４０μｇ， ４４５μｇ， ４５０μｇ， ４５５μｇ， ４６０μｇ， ４６５μｇ， ４７０μｇ， ４７５μｇ， ４８０μｇ， ４８５μｇ， ４９０μｇ， ４９５μｇ， ５００μｇ， ５０５μｇ， ５１０μｇ， ５１５μｇ， ５２０μｇ， ５２５μｇ， ５３０μｇ， ５３５μｇ， ５４０μｇ， ５４５μｇ， ５５０μｇ， ５５５μｇ， ５６０μｇ， ５６５μｇ， ５７０μｇ， ５７５μｇ， ５８０μｇ， ５８５μｇ， ５９０μｇ， ５９５μｇ， ６００μｇ， ６０５μｇ， ６１０μｇ， ６１５μｇ， ６２０μｇ， ６２５μｇ， ６３０μｇ， ６３５μｇ， ６４０μｇ， ６４５μｇ， ６５０μｇ， ６５５μｇ， ６６０μｇ， ６６５μｇ， ６７０μｇ， ６７５μｇ， ６８０μｇ， ６８５μｇ， ６９０μｇ， ６９５μｇ， ７００μｇ， ７０５μｇ， ７１０μｇ， ７１５μｇ， ７２０μｇ， ７２５μｇ， ７３０μｇ， ７３５μｇ， ７４０μｇ， ７４５μｇ， ７５０μｇ， ７５５μｇ， ７６０μｇ， ７６５μｇ， ７７０μｇ， ７７５μｇ， ７８０μｇ， ７８５μｇ， ７９０μｇ， ７９５μｇ， ８００μｇ， ８０５μｇ， ８１０μｇ， ８１５μｇ， ８２０μｇ， ８２５μｇ， ８３０μｇ， ８３５μｇ， ８４０μｇ， ８４５μｇ， ８５０μｇ， ８５５μｇ， ８６０μｇ， ８６５μｇ， ８７０μｇ， ８７５μｇ， ８８０μｇ， ８８５μｇ， ８９０μｇ， ８９５μｇ， ９００μｇ， ９０５μｇ， ９１０μｇ， ９１５μｇ， ９２０μｇ， ９２５μｇ， ９３０μｇ， ９３５μｇ， ９４０μｇ， ９４５μｇ， ９５０μｇ， ９５５μｇ， ９６０μｇ， ９６５μｇ， ９７０μｇ， ９７５μｇ， ９８０μｇ， ９８５μｇ， ９９０μｇ， ９９５μｇ， １０００μｇ， １００５μｇ， １０１０μｇ， １０１５μｇ， １０２０μｇ， １０２５μｇ， １０３０μｇ， １０３５μｇ， １０４０μｇ， １０４５μｇ， １０５０μｇ， １０５５μｇ， １０６０μｇ， １０６５��ｇ， １０７０μｇ， １０７５μｇ， １０８０μｇ， １０８５μｇ， １０９０μｇ， １０９５μｇ，　１１００μｇ等。上に提案した単回投与当たりの投与量は、実際に記載した数値に限定されるとみなすべきではなく、投与量の例としてのみ示したものである。もちろん、上述の値のおよそ±２．５μｇの範囲の投与量もまた例として記載した値の範囲である。これらの投与量範囲において、有効成分１’及び２は上に規定した重量比で存在することができる。
【００１４】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の１及び２の組合せは、チオトロピウム１’及び抗ヒスタミン剤２を、個々の投与において、以下の投与量になる量で含有することができる：５μｇの１’及び２５μｇの２， ５μｇの１’及び５０μｇの２， ５μｇの１’及び１００μｇの２， ５μｇの１’及び２００μｇの２， ５μｇの１’及び３００μｇの２， ５μｇの１’及び４００μｇの２， ５μｇの１’及び５００μｇの２， ５μｇの１’及び６００μｇの２， ５μｇの１’及び７００μｇの２， ５μｇの１’及び８００μｇの２， ５μｇの１’及び９００μｇの２， ５μｇの１’及び１０００μｇの２， １０μｇの１’及び２５μｇの２， １０μｇの１’及び５０μｇの２， １０μｇの１’及び１００μｇの２， １０μｇの１’及び２００μｇの２， １０μｇの１’及び３００μｇの２， １０μｇの１’及び４００μｇの２， １０μｇの１’及び５００μｇの２， １０μｇの１’及び６００μｇの２， １０μｇの１’及び７００μｇの２， １０μｇの１’及び８００μｇの２， １０μｇの１’及び９００μｇの２， １０μｇの１’及び１０００μｇの２， １８μｇの１’及び２５μｇの２， １８μｇの１’及び５０μｇの２， １８μｇの１’及び１００μｇの２， １８μｇの１’及び２００μｇの２， １８μｇの１’及び３００μｇの２， １８μｇの１’及び４００μｇの２， １８μｇの１’及び５００μｇの２， １８μｇの１’及び６００μｇの２， １８μｇの１’及び７００μｇの２， １８μｇの１’及び８００μｇの２， １８μｇの１’及び９００μｇの２， １８μｇの１’及び１０００μｇの２， ２０μｇの１’及び２５μｇの２， ２０μｇの１’及び５０μｇの２， ２０μｇの１’及び１００μｇの２， ２０μｇの１’及び２００μｇの２， ２０μｇの１’及び３００μｇの２， ２０μｇの１’及び４００μｇの２， ２０μｇの１’及び５００μｇの２， ２０μｇの１’及び６００μｇの２， ２０μｇの１’及び７００μｇの２， ２０μｇの１’及び８００μｇの２， ２０μｇの１’及び９００μｇの２， ２０μｇの１’及び１０００μｇの２， ３６μｇの１’及び２５μｇの２， ３６μｇの１’及び５μｇの２， ３６μｇの１’及び１００μｇの２， ３６μｇの１’及び２００μｇの２， ３６μｇの１’及び３００μｇの２， ３６μｇの１’及び４００μｇの２， ３６μｇの１’及び５００μｇの２， ３６μｇの１’及び６００μｇの２， ３６μｇの１’及び７００μｇの２， ３６μｇの１’及び８００μｇの２， ３６μｇの１’及び９００μｇの２， ３６μｇの１’及び１０００μｇの２， ４０μｇの１’及び２５μｇの２， ４０μｇの１’及び５０μｇの２， ４０μｇの１’及び１００μｇの２， ４０μｇの１’及び２００μｇの２， ４０μｇの１’及び３００μｇの２， ４０μｇの１’及び４００μｇの２， ４０μｇの１’及び５００μｇの２又は４０μｇの１’及び６００μｇの２， ４０μｇの１’及び７００μｇの２， ４０μｇの１’及び８００μｇの２， ４０μｇの１’及び９００μｇの２， ４０μｇの１’及び１０００μｇの２。
【００１５】
１がチオトロピウム臭化物一水和物である有効成分の組合せを、本発明の１及び２の好ましい組合せとして使用する場合、上に例として規定した単回投与当たり投与される有効成分１’及び２の量は、単回投与当たり投与される１及び２の以下の量に対応する：６μｇの１及び２５μの２， ６μｇの１及び５０μｇの２， ６μｇの１及び１００μｇの２， ６μｇの１及び２００μｇの２， ６μｇの１及び３００μｇの２， ６μの１及び４００μｇの２， ６μｇの１及び５００μｇの２， ６μｇの１及び６００μｇの２， ６μｇの１及び７００μｇの２， ６μｇの１及び８００μｇの２， ６μｇの１及び９００μｇの２， ６μｇの１及び１０００μｇの２， １２μｇの１及び２５μｇの２， １２μｇの１及び５０μｇの２， １２μｇの１及び１００μｇの２， １２μｇの１及び２００μｇの２， １２μｇの１及び３００μｇの２， １２μｇの１及び４００μｇの２， １２μｇの１及び５００μｇの２， １２μｇの１及び６００μｇの２， １２μｇの１及び７００μｇの２， １２μｇの１及び８００μｇの２， １２μの１及び９００μの２， １２μｇの１及び１０００μｇの２， ２１．７μｇの１及び２５μｇの２， ２１．７μｇの１及び５０μｇの２， ２１．７μｇの１及び１００μｇの２， ２１．７μｇの１及び２００μｇの２， ２１．７μｇの１及び３００μｇの２， ２１．７μｇの１及び４００μｇの２， ２１．７μｇの１及び５００μｇの２， ２１．７μｇの１及び６００μｇの２， ２１．７μｇの１及び７００μｇの２， ２１．７μｇの１及び８００μｇの２， ２１．７μｇの１及び９００μｇの２， ２１．７μｇの１及び１０００μｇの２， ２４．１μｇの１及び２５μｇの２， ２４．１μｇの１及び５０μｇの２， ２４．１μｇの１及び１００μｇの２， ２４．１μｇの１及び２００μｇの２， ２４．１μｇの１及び３００μｇの２， ２４．１μｇの１及び４００μｇの２， ２４．１μｇの１及び５００μｇの２， ２４．１μｇの１及び６００μｇの２， ２４．１μｇの１及び７００μｇの２， ２４．１μｇの１及び８００μｇの２， ２４．１μｇの１及び９００μｇの２， ２４．１μｇの１及び１０００μｇの２， ４３．３μｇの１及び２５μｇの２， ４３．３μｇの１及び５０μｇの２， ４３．３μｇの１及び１００μｇの２， ４３．３μｇの１及び２００μｇの２， ４３．３μｇの１及び３００μｇの２， ４３．３μｇの１及び４００μｇの２， ４３．３μｇの１及び５００μｇの２， ４３．３μｇの１及び６００μｇの２， ４３．３μｇの１及び７００μｇの２， ４３．３μｇの１及び８００μｇの２， ４３．３μｇの１及び９００μｇの２， ４３．３μｇの１及び１０００μｇの２， ４８．１μｇの１及び２５μｇの２， ４８．１μｇの１及び５０μｇの２， ４８．１μｇの１及び１００μｇの２， ４８．１μｇの１及び２００μｇの２， ４８．１μｇの１及び３００μｇの２， ４８．１μｇの１及び４００μｇの２， ４８．１μｇの１及び５００μｇの２， ４８．１μｇの１及び６００μｇの２， ４８．１μｇの１及び７００μｇの２， ４８．１μｇの１及び８００μｇの２， ４８．１μｇの１及び９００μｇの２又は４８．１μｇの１及び１０００μｇの２。
【００１６】
本発明の１及び２の有効成分の組合せは、吸入によりまたは経鼻的に投与するのが好ましい。この目的のために、成分１及び２は吸入可能であるか経鼻の形態で利用できるようにしなければならない。吸入可能な製剤としては、吸入可能な散剤、噴射剤含有計量エアゾールまたは噴射剤を含有しない吸入可能な溶液があげられる。有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入可能な散剤は、有効成分そのままで又は有効成分と医薬的に許容できる賦形剤との混合物を含有することができる。本発明の範囲内で、用語「噴射剤を含有しない吸入可能な溶液」としてはまた、濃縮物または使用の準備が整った滅菌した吸入可能な溶液があげられる。本発明の製剤は、有効成分１及び２の組合せを、１つの組成物で一緒にまたは２つの別々の組成物で含有することができる。本発明の範囲内で使用することができるこれらの組成物について、明細書の以下の部分に更に詳細に説明する。
【００１７】
Ａ） 本発明の有効成分１及び２の組合せを含有する吸入可能な散剤：
本発明の吸入可能な散剤は、１及び２をそのまま又は適当な医薬的に許容できる賦形剤との混合物の形態で含有することができる。
有効成分１及び２が医薬的に許容できる賦形剤との混合製剤で存在する場合、以下の医薬的に許容できる賦形剤を、本発明の吸入可能なこれらの散剤を製造するのに使用することができる：単糖類（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール類（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類または二糖類を使用するのが好ましいが、乳糖またはブドウ糖を使用するのが好ましく、限定されるものではないが、特にこれらの水和物の形態であるのが好ましい。本発明の目的のためには、乳糖が特に好ましい賦形剤であるが、乳糖一水和物が特に最も好ましい。
【００１８】
本発明の吸入可能な散剤の範囲内で、賦形剤の最大平均粒径は、最大２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍである。平均粒径１〜９μｍを有するより繊細な賦形剤画分を、上述の賦形剤に添加することは、適切であり得ることもある。これらのより繊細な賦形剤はまた、上にあげた、可能性のある賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な散剤を製造するために、微粉砕した有効成分１及び２を、好ましくは、平均粒径０．５〜１０μｍ、より好ましくは１から５μｍの有効成分を、賦形剤混合物に添加する。粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）及び微粉（ｍｉｃｒｏｎｉｓｉｎｇ）により、及び成分を最終的に一緒に混合することにより、本発明の吸入可能な散剤を製造する方法は、従来技術から公知である。本発明の吸入可能な散剤は、１及び２を含有する単一の散剤混合物の形態で、又は１若しくは２のみを含有する別々の吸入可能な散剤の形態で製造及び投与することができる。
【００１９】
本発明の吸入可能な散剤は、従来技術から公知の吸入器を使用して投与することができる。１及び２に加えて医薬的に許容できる賦形剤を含有する本発明の吸入可能な散剤は、ＵＳ ４５７０６３０ Ａに記載の計量チャンバーを使用する、供給器から一回量を送達する吸入器により、又はＤＥ ３６ ２５ ６８５ Ａに記載の他の方法により、投与することができる。好ましくは、１及び２に加えて医薬的に許容できる賦形剤を含有する本発明の吸入可能な散剤は、たとえば、ＷＯ ９４／２８９５８に記載の吸入器に使用されているカプセル（いわゆるインハレットを製造するためのもの）に充填する。
インハレットで本発明の医薬品の組合せを投与するのに特に好ましい吸入器を、図１に示す。
【００２０】
カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するための吸入器（Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ）は、２つの窓２を含むハウジング１、空気吸込ポートが存在し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３、デッキ３に連結している吸入チャンバ６（ここで、吸入チャンバ６には、２本の鋭いピン７とスプリング８に対する移動可能なカウンタとを備えた押しボタン９が存在する）、及び開閉できるようスピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１に連結しているマウスピース１２を有することを特徴とする。
本発明の吸入可能な散剤を、既述の好ましい用途用にカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルに充填する量は、カプセル当たり、吸入可能な散剤が１〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、より好ましくは５〜１０ｍｇの量でなければならない。本発明のこれらのカプセルは、１’及び２を一緒に又は別々に、各単回投与について上に記載した投与量で含有する。
【００２１】
Ｂ） 本発明の有効成分１及び２の組合せを含有する噴射剤ガス駆動吸入エアゾール：
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガス中に溶解させたか又は分散させた形態で、物質１及び２を含有することができる。１及び２は、別々の組成物でまたは単一の製剤で存在することができ、１及び２は、いずれも溶解しているか、いずれも分散しているか、又は一方の成分が溶解しており他方の成分が分散している状態である。本発明の吸入エアゾールを製造するのに使用することができる噴射剤ガスは、従来技術から公知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中から選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はそれらの混合物の形態で使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
【００２２】
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールはまた、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調整剤のような他の成分を含有することができる。これらの成分は全て、当該技術分野において公知である。
本発明の噴射剤ガス含有吸入エアゾールは、有効成分１および／または２を最大５重量％含有することができる。本発明のエアゾールは、有効成分１及び／又は２を、例えば、０．００２〜５重量％、０．０１〜３重量％、０．０１５〜２重量％、０．１〜２重量％、０．５〜２重量％又は０．５〜１重量％の量で含有する。
有効成分１および／または２が分散形態で存在している場合、有効成分粒子の平均粒径は最大１０μｍ、好ましくは０．１から５μｍ、より好ましくは１から５μｍである。
【００２３】
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術分野で公知の吸入器を使用することにより投与することができる（ＭＤＩｓ ＝計量投与量吸入器）。したがって、別の観点で、本発明は、エアゾールを投与するのに適当な一以上の吸入器と一緒にした、既述の噴射剤駆動エアゾールの形態の組成物に関する。また、本発明は、上述した本発明の噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。本発明はまた、適当なバルブを備えており、適当な吸入器で使用することができ、本発明の上記噴射剤ガス含有吸入エアゾールのうちの１つを含有するカートリッジに関する。本発明の適当なカートリッジ及び噴射剤ガス含有吸入可能なエアゾールをこれらのカートリッジに充填する方法は、従来技術から公知である。
【００２４】
Ｃ） 本発明の有効成分１及び２の組合せを含有する、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液：
本発明の有効成分組合せを、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液及び懸濁液の形態で使用することは、特に好ましい。溶剤としては、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液を使用することができる。溶剤は、水自身または水とエタノールとの混合物を使用することができる。水と比較したエタノールの相対比は限定されないが、最大７０体積％まで、特に好ましくは６０体積％まで及び最も好ましくは３０体積％までである。体積の残部は水である。別々または一緒に、１及び２を含有する溶液または懸濁液は、適当な酸を用いて、ｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨは、無機酸または有機酸から選ばれる酸を使用して調整することができる。適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸があげられる。特に適当な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸および／またはプロピオン酸等があげられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、有効成分のうちの１つとの酸付加塩をすでに形成した酸を使用するもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記の酸の混合物を使用することができる。特に、酸性化する性質に加えて他の性質を持つ酸の場合、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸等の香味剤、酸化防止剤または錯化剤を使用することができる。本発明において、塩酸を使用してｐＨを調整するのが特に好ましい。
【００２５】
本発明において、安定剤または錯化剤として、エデト酸（ＥＤＴＡ）またはそれらの公知の塩の１つであるナトリウムエデト酸塩を添加することは、本発明の組成物では必須ではない。他の実施態様は、この化合物を含有することができる。好ましい実施態様において、ナトリウムエデト酸塩を基準とする含有量は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ未満である。一般的に、ナトリウムエデト酸塩の含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌである吸入可能な溶液が好ましい。
【００２６】
補助溶剤および／または他の賦形剤を、本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液に添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するものであり、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルがあげられる。本明細書において、用語「賦形剤」及び「添加剤」は、有効成分でないが、有効成分組成物の定性的な特性を改良するために、薬理学的に適当な溶剤中に有効成分と一緒に配合することができる、医薬的に許容できるあらゆる物質を示す。これらの物質は、薬理効果を有さないか又は、所望の治療に関して、評価できるか又は少なくとも望ましくない薬理効果を有さないのが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、オレイン酸、大豆レシチン等の界面活性剤、ポリソルベート等のソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、最終医薬組成物の有効期間を保証するか又は延長する酸化防止剤および／または防腐剤、香味剤、ビタミン剤および／または当業界で公知の他の添加剤があげられる。添加剤としてはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の医薬的に許容できる塩があげられる。
【００２７】
好ましい賦形剤としては、たとえば、アスコルビン酸のような酸化防止剤、但し、これまでにｐＨを調節するのに使用されてこなかったもの、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン及び人体内で発生するプロビタミンがあげられる。
防腐剤を使用して、組成物が病原体により汚染されないように保護することができる。適当な防腐剤としては、当該技術分野で公知のものがあげられ、特に従来技術から公知の濃度で、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸又は安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩があげられる。上述の防腐剤は、最大５０ｍｇ／１００ｍｌ、好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの濃度で存在するのが好ましい。
【００２８】
好ましい組成物は、溶媒水及び有効成分１及び２の組合せに加えて、塩化ベンザルコニウム及びナトリウムエデト酸塩のみを含有する。別の態様においては、ナトリウムエデト酸塩が存在しないのが好ましい。
本発明の、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液は、特に、少量の液状製剤の治療量を数秒間で霧状にし、治療上吸入するのに適当なエアゾールを得ることができる種類の吸入器を使用して投与する。本発明の範囲内で、好ましい吸入器は、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、より好ましくは１０〜３０μＬの量の有効成分溶液を、エアゾールの吸入可能な部分が治療上効果的な量に対応するよう、好ましくは１回の噴霧動作で、２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有するエアゾールが得られるよう、霧状にすることができるものである。
【００２９】
計量した量の吸入用液状医薬組成物を、噴射剤を使用しないで送達するためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願ＷＯ９１／１４４６８及びＷＯ９７／１２６８７に記載されていれる（特に、図６ａ及び６ｂ）。そこに記載されている噴霧器（装置）は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）の名称で知られている。
有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入可能なエアゾールを製造するよう、この噴霧器（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を有利に使用することができる。円筒状の形状と、長さ９〜１５ｃｍ及び幅２〜４ｃｍ未満の手ごろなサイズのため、患者はどのようなときでもこの装置を運ぶことができる。噴霧器は、高圧を使用して小さいノズルを通し、吸入可能なエアゾールを製造するよう、規定量の医薬組成物をスプレーする。
【００３０】
好ましい噴霧器は、本質的に、上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロック機構、スプリングハウジング、スプリング及び貯蔵容器からなり、
− 上部ハウジング部分に固定されており、一方の端に、ノズルまたはノズル配列を有するノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブを有する中空プランジャー、
− 中空プランジャーが固定されており、上部ハウジング部分に位置している動力伝達フランジ（ｐｏｗｅｒ ｔａｋｅｏｆｆ ｆｌａｎｇｅ）、
− 上部ハウジング部分に位置しているロック機構、
− 回転ベアリングにより上部ハウジング部分上に回転可能に取り付けられている、スプリングを有するスプリングハウジング、
− 軸方向でスプリングハウジング上に取り付けられている下部ハウジング部分を特徴とする。
【００３１】
バルブ本体を有する中空プランジャーは、ＷＯ９７／１２６８７に開示されている装置に対応する。該中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダー中に、一部突き出ており、シリンダー内で軸方向に移動可能である。図１〜４、特に図３、及び詳細な説明の関連部分に関して言及する。スプリングが作動し、圧力が高くなったとき、バルブ本体を有する中空プランジャーが流体に５〜６０Ｍｐａ（約５０〜６００ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０Ｍｐａ（約１００〜６００ｂａｒ）の圧力を与え、有効成分溶液を計量する。１回のスプレー当たり１０〜５０マイクロリットルの体積が好ましく、１０〜２０マイクロリットルの体積が特に好ましく、及び１５マイクロリットルの体積が特に最も好ましい。
【００３２】
バルブ本体は、バルブ本体に面している中空プランジャーの端に取り付けられているのが好ましい。
ノズル本体におけるノズルは、ミクロ構造（ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）であるのが好ましい。すなわち顕微鏡技術（ｍｉｃｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により製造されるのが好ましい。ミクロ構造のバルブ本体は、例えば、ＷＯ−９４／０７６０７に開示されている。この明細書の内容、特に図１及び関連する説明は本明細書に含まれるものとする。
バルブ本体は、例えば、互いにしっかりと接合している２枚のガラス及び／又はシリコンからなる。少なくともそのうちの一つが、ノズル入口端をノズル出口端に接続する、一以上のミクロ構造チャンネルを有する。ノズル出口端に、深さ２〜１０ミクロン及び及び幅５〜１５ミクロンの、少なくとも１つの円形又は非円形開口部が存在する。深さは４．５〜６．５ミクロンであるのが好ましく、長さは７〜９ミクロンであるのが好ましい。
【００３３】
複数のノズル開口部、好ましくはノズル開口部が２つの場合、ノズル本体でのノズルの噴霧の方向は、互いに平行に伸びることもできるし、ノズル開口部の方向に互いに傾斜することができる。出口端において少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、噴霧の方向は、互いに２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度であることができる。ノズル開口部は、１０〜２００ミクロンの間隔で、より好ましくは１０〜１００ミクロンの間隔で、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間隔で配置されるのが好ましい。間隔が５０ミクロンであるのが最も好ましい。従って、噴霧の方向は、ノズル開口部の近くになる。
【００３４】
液状医薬製剤は、最大６００ｂａｒ、好ましくは２００〜３００ｂａｒの導入圧（ｅｎｔｒｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）でノズル本体を貫き、ノズル開口部を通って霧状にされ、吸入可能なエアゾールになる。エアゾールの好ましい粒径または液滴の大きさは、最大２０ミクロン、好ましくは３〜１０ミクロンである。
ロック機構は、機械エネルギー用貯蔵部分として、スプリング、好ましくは円筒状のらせん形圧縮スプリングを含有する。スプリングは、作動部分として、動力伝達フランジ上で動く。その動きは、ロック部分の位置より決まる。動力伝達フランジの移動距離は、正確に上下のストップにより制限される。スプリングは、ステップアップギア、例えばらせん形のスラストギヤーを介して、上部ハウジング部分が、下部ハウジング部分のスプリングハウジングに対して回転しているときに得られる外部トルクにより、斜めになっているのが好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び動力伝達フランジは、一又は複数のＶ字形ギヤーを有する。
【００３５】
ロッキング表面をかみ合わせるロック部分は、動力伝達フランジのまわりに環状に配置される。該ロック部分は、例えば、本質的に放射状の弾性力のある変形可能なプラスチック又は金属のリングから成る。該リングは、噴霧器軸に対して直角に平面状に配置される。スプリングを斜めにした後に、ロック部分のロッキング表面が、動力伝達フランジの径路の方に動き、スプリングが緩和しないようにする。ロック部分は、ボタンによって作動する。作動ボタンは、ロック部分に接続しているか又は結合している。ロック機構を作動させるために、作動ボタンは、環状平面に平行に、好ましくは噴霧器中に動く。これにより、変形可能なリングが環状平面で変形する。ロック機構の構造の詳細は、ＷＯ９７／２０５９０に記載されている。
【００３６】
下部ハウジング部分は、スプリングハウジングの上方で軸方向に押され、流体用貯蔵容器、マウンティング及びスピンドルの駆動部分を覆う。
噴霧器が作動するとき、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分に対して回転し、下部ハウジング部分がスプリングハウジングを取る。それによってスプリングが圧縮され、らせん形のスラストギヤーによって斜めになり、ロック機構が自動的にかみ合う。回転角は、好ましくは３６０度のうちの全ての角度、例えば１８０度である。同時に、スプリングが斜めになると、上部ハウジング部分で動力伝達部分が所定の間隔で移動し、中空プランジャーは、ポンプハウジングにおいてシリンダーの中に引き込まれ、その結果、一部の流体が貯蔵容器から得られ、ノズル前の高圧チャンバに吸い込まれる。
【００３７】
所望により、霧状にできる流体を含有する、交換可能な多くの貯蔵容器を、次々と噴霧器に押し込んで、連続して使用することができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有する。
霧状にする過程は、静かに作動ボタンを押すことにより始まる。その結果、ロック機構は動力伝達部分のために径路を開く。斜めのスプリングは、プランジャーをポンプハウジングのシリンダーに押し込む。流体は、霧状形態で噴霧器のノズルから離れる。
構造についてさらに詳しいことは、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１２６８３及びＷＯ９７／２０５９０に開示されている。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。
【００３８】
噴霧器（ａｔｏｍｉｓｅｒ， ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）の構成部分は、目的にあった適当な材料で構成される。噴霧器のハウジング及び、その動作が許すならば他の部分も同様に、プラスチックから、例えば射出成形により製造するのが好ましい。医薬目的のために、医薬的に安全な材料を使用する。
本件特許出願に添付した図２ａ／ｂは、ＷＯ９７／１２６８７の図６ａ／ｂと同一であるが、本発明の水性エアゾール製剤を吸入するのに有利に使用することができる噴霧器（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を示す。
図２ａが、斜めのスプリングを有する噴霧器の縦断面を示すのに対し、図２ｂは、スプリングが緩和した噴霧器の縦断面を示す。
【００３９】
上部ハウジング部分（５１）は、ポンプハウジング（５２）を含む。ポンプハウジング（５２）の一端には、噴霧器ノズル用ホルダー（５３）が取り付けられている。該ホールダーに、ノズル本体（５４）及びフィルター（５５）が存在する。ロック機構の動力伝達フランジ（５６）に固定されている中空プランジャー（５７）は、一部、ポンプハウジングのシリンダーに突き出ている。その端に、中空プランジャーは、バルブ本体（５８）を有する。中空プランジャーは、シール（５９）によって、密封されている。上部ハウジングの中にストップ（６０）が存在し、スプリングが緩和しているときに動力伝達フランジが隣接する。動力伝達フランジ上にストップ（６１）が存在し、スプリングが斜めになっているときに動力伝達フランジが隣接する。スプリングを斜めにした後に、ロック部分（６２）は、上部ハウジング部分でストップ（６１）とサポート（６３）との間を動く。作動ボタン（６４）は、ロック部分に連結している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）の位置で終わり、その上に置くことができる保護カバー（６６）により密封されている。
【００４０】
圧縮スプリング（６８）を有するスプリングハウジング（６７）は、スナップ式のラグ（ｓｎａｐ−ｉｎ ｌｕｇ）（６９）及びロータリーベアリングによって上部ハウジング部分の上に回転可能に取り付けられている。下部ハウジング部分（７０）は、スプリングハウジングの上方に押される。
スプリングハウジングの中に、霧状にすることができる流体（７２）用の、交換可能な貯蔵容器（７１）が存在する。貯蔵容器は、ストッパー（７３）により密封されている。該ストッパーを通って中空プランジャーが貯蔵容器に突き出ており、流体（有効成分溶液の供給）中にその端が浸されている。
機械的カウンターのためのスピンドル（７４）は、スプリングハウジングのカバーに取り付けられている。上部ハウジング部分に面しているスピンドルの端に、駆動ピニオン（７５）が存在する。スライダ（７６）は、スピンドル上に存在する。
上述した噴霧器は、本発明のエアゾール製剤を霧状にして、吸入に適当なエアゾールを製造するのに適当である。
上述した方法（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を使用して本発明の組成物を霧状にする場合、送達される量は、吸入器を操作する全操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％において、許容度の２５％以下、好ましくはこの量の２０％以下の規定量に対応しなければならない。好ましくは、５〜３０ｍｇの組成物を、最も好ましくは５〜２０ｍｇの組成物を、各作動で規定された量として送達する。
【００４１】
しかし、本発明の組成物はまた、上述した吸入器以外の吸入器によって、例えばジェット流吸入器または他の通常の（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ）噴霧器によって、霧状にすることができる。
したがって、更なる観点において、本発明は、本発明の組成物を投与するのに適当な装置と組み合わせた、好ましくはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）と組み合わせた、既述の、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液の形態の医薬組成物に関する。好ましくは、本発明は、名称Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）として公知の装置と一緒にした本発明の有効成分１及び２の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液に関する。また、本発明は、上に記載した本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液を含有することを特徴とする、上記の吸入用装置、好ましくは、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）に関する。
本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液は、使用の準備が整った滅菌した吸入可能な溶液又は懸濁液又は濃縮物の形態、並びにＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）で使用するのに設計した上述した溶液及び懸濁液の形態を取ることができる。
使用の準備が整った組成物は、濃縮物から、例えば、等張食塩水溶液を添加することにより製造することができる。使用の準備が整った滅菌した組成物は、ベンチュリ管原理または他の原理により、超音波または圧縮空気によって吸入可能なエアゾールを製造する、動力で作動する固定された（ｅｎｅｒｇｙ−ｏｐｅｒａｔｅｄ ｆｉｘｅｄ）噴霧器又は携帯型噴霧器を使用して投与することができる。
【００４２】
したがって、別の観点において、本発明は、濃縮物の形態又は使用の準備が整った滅菌した組成物の形態をとり、これらの溶液を投与するのに適切な装置と組合せた、既述の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液または懸濁液の形態の医薬組成物であって、該装置が、ベンチュリ管原理または他の方法により、超音波または圧縮空気により、吸入可能なエアゾールを製造する、エネルギーを必要としないで操作される自立型噴霧器（ｅｎｅｒｇｙ−ｏｐｅｒａｔｅｄ ｆｒｅｅ−ｓｔａｎｄｉｎｇ ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）であるかまたは携帯型噴霧器であることを特徴とする前記医薬組成物に関する。
【００４３】
以下の実施例は、更に詳細に本発明を具体的に説明するのに提供するものであって、例として以下の実施態様に本発明の範囲を限定するものではない。
出発物質
チオトロピウム臭化物：
以下の処方例で使用するチオトロピウム臭化物は、欧州特許出願４１８ ７１６ Ａ１に記載されているようにして得ることができる。
本発明の吸入可能な散剤を製造するために、結晶性チオトロピウム臭化物一水和物を使用することができる。この結晶性チオトロピウム臭化物一水和物は、以下に記載した方法により得ることができる。
【００４４】
チオトロピウム臭化物の１５．０ｋｇを、適当な反応容器中、２５．７ｋｇの水に入れる。透明な溶液が得られるまで、混合物を８０−９０℃まで加熱し、一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（０．８ｋｇ）を、４．４ｋｇの水に懸濁し、この混合物を、チオトロピウム臭化物含有溶液に添加し、得られる混合物を４．３ｋｇの水ですすぐ。このようにして得られる混合物を、８０−９０℃において少なくとも１５分間撹拌し、次いで加熱したフィルターに通してろ過し、外部温度７０度に予熱した器具に入れる。該フィルターを、８．６ｋｇの水ですすぐ。器具の内容物を、２０−２５℃の温度に２０分毎３−５℃で冷却する。器具を、冷水を使用して１０−１５℃にさらに冷却し、少なくとももう１時間撹拌することにより結晶化を完了する。結晶を、吸引濾過ドライヤーを使用して単離し、単離した結晶スラリーを、９リットルの冷水（１０−１５℃）及び冷アセトン（１０−１５℃）で洗浄する。得られる結晶を、２時間にわたって窒素流中で２５℃において乾燥する。
収量：１３．４ｋｇのチオトロピウム臭化物一水和物（理論の８６％）。
このようにして得られる結晶性チオトロピウム臭化物一水和物を、本発明の規格に対応する平均粒径の形態で有効成分を製造するために、公知の方法により微粉砕する。
【００４５】
処方例
以下のＡ及びＢに規定した吸入により投与するための処方例は、当業界において公知の方法と同様にして製造することができる。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
【表２】
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【００４８】
【表３】
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【００４９】
Ｃ） 点鼻投与のための形態：
１） 溶液：
精製水９００ｍｌを適当な容器に入れ、２８５．７ｍｇのチオトロピウム一水和物、２０００ｍｇのエピナスチン塩酸塩及び５００ｍｇの二ナトリウムＥＤＴＡを、撹拌しながら精製水中に溶解させる。次いで、溶液のｐＨを０．１Ｎ塩酸で３に調整し、精製水で溶液の全体積を１０００ｍｌにする。溶液を、経鼻的に使用するための適当なポンプに移す。１回の噴霧動作当たり７０μＬの噴霧体積で、２０μｇのチオトロピウム臭化物及び１４０μｇのエピナスチン塩酸塩が、各時、投与される。
２） 散剤：
２つの有効成分について、有効成分粒径の約９０％が５−２０μｍの大きさである粒径分布を有する２０ｇのチオトロピウム臭化物一水和物及び１４０ｇのエピナスチン塩酸塩を、適当なミキサー中に入れる。５．３４ｋｇのラクトース（２００Ｍ）を、２つの有効成分に添加し、それらを、均質な混合物が得られるまで、一緒に混合する。次いで、５．５ｍｇのこの混合物を、点鼻噴霧系に移す。点鼻投与するとき、１回の噴霧当たり２０μｇのチオトロピウム臭化物及び１４０μｇのエピナスチン塩酸塩が送達される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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