(57)【要約】微生物の増殖を阻止および制御するための組成物および方法が開示される。この組成物は、抗菌活性を有する少なくとも１種の化学修飾されたペプチドおよび少なくとも１種のキャリアーを含む。上記方法は、工業用、製剤用、家庭用および個人ケア用のために微生物の増殖を防止、阻止および停止させるのに有効な量を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004501166.tif 000051
で表される抗菌性ペプチド：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜５であり；
ここで：
（ａ）ｎ＝１であるとき、
該ペプチドはカチオン性アミノ酸を含み；
該ペプチドの中性ｐＨにおける電荷は＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｂ）ｎ＝２または３であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも１個はカチオン性アミノ酸であり；
該ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキニル；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ９アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ９（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ９ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ９トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ１−Ｃ９アルコキシ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ９アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｃ）ｎ＝４または５であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり；
前記ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【請求項２】
ペプチドが２個のアミノ酸を含み、そのＮ−末端アミノ酸がカチオン性アミノ酸であり、そしてそのＣ−末端アミノ酸がグルタメートまたはアスパルテートを除く任意のアミノ酸である請求項１に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項３】
ペプチドがＡｒｇ−Ｔｒｐ；Ｌｙｓ−Ｔｒｐ；およびＯｒｎ−Ｔｒｐより成る群から選ばれる、請求項１に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項４】
ペプチドが
【化２】
2004501166.tif 000052
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項５】
ペプチドが
【化３】
2004501166.tif 000053
より成る群から選ばれる、請求項１に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項６】
ペプチドが重合体中に組み込まれている、請求項１に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項７】
重合体が多糖類、グリコール重合体、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリスチレン、ビニル重合体、ポリプロピレン、絹、生体高分子およびそれらの混合物より成る群から選ばれる、請求項６記載の抗菌性ペプチド。
【請求項８】
ペプチドが式ＩＩ：
【化４】
2004501166.tif 000054
で表される抗菌性ペプチド：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜１０であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【請求項９】
（ａ）ｎ＝１、２または３であるとき、
少なくとも１個のアミノ酸はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
（ｂ）ｎ＝４であるとき、
アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
（ｃ）ｎ＝５、６または７であるとき、
アミノ酸の少なくとも３個はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋３であり；そして
（ｄ）ｎ＝８、９または１０であるとき、
アミノ酸の少なくとも４個はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋４である
請求項８に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１０】
ペプチドがアルギニン、リシンおよびオルニチンより成る群から選ばれる、請求項８に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１１】
ペプチドが２個のアミノ酸を含み、そのアミノ酸の少なくとも１個はカチオン性アミノ酸であり、ペプチドの正味電荷は少なくとも＋１である、請求項８に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１２】
ペプチドが
【化５】
2004501166.tif 000055
より成る群から選ばれる、請求項１１に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１３】
ペプチドが
【化６】
2004501166.tif 000056
より成る群から選ばれる、請求項８に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１４】
ペプチドが重合体中に組み込まれている、請求項８に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１５】
重合体が、多糖類、グリコール重合体、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリスチレン、ビニル重合体、ポリプロピレン、絹、生体高分子およびそれらの混合物より成る群から選ばれる、請求項１４に記載の抗菌性ペプチド。
【請求項１６】
少なくとも１種の抗菌性ペプチドおよび少なくとも１種のキャリアーを含む抗菌性組成物であって、該抗菌性ペプチドが式Ｉ：
【化７】
2004501166.tif 000057
で表される上記の組成物：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜５であり；
ここで：
（ａ）ｎ＝１であるとき、
該ペプチドはカチオン性アミノ酸を含み；
該ペプチドの中性ｐＨにおける電荷は少なくとも１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｂ）ｎ＝２または３であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも１個はカチオン性アミノ酸であり；
該ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキニル；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ９アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ９（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ９ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ９トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ１−Ｃ９アルコキシ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ９アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｃ）ｎ＝４または５であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり；
前記ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【請求項１７】
ペプチドが２個のアミノ酸を含み、そしてそのＮ−末端アミノ酸がカチオン性アミノ酸である、請求項１６に記載の抗菌性組成物。
【請求項１８】
ペプチドがＡｒｇ−Ｔｒｐ；Ｌｙｓ−Ｔｒｐ；およびＯｒｎ−Ｔｒｐより成る群から選ばれる、請求項１７に記載の抗菌性組成物。
【請求項１９】
ペプチドが
【化８】
2004501166.tif 000058
より成る群から選ばれる、請求項１６に記載の抗菌性組成物。
【請求項２０】
ペプチドが
【化９】
2004501166.tif 000059
より成る群から選ばれる、請求項１６に記載の抗菌性組成物。
【請求項２１】
少なくとも１種の抗菌性ペプチドおよび少なくとも１種のキャリアーを含む抗菌性組成物であって、該抗菌性ペプチドが式ＩＩ：
【化１０】
2004501166.tif 000060
で表される上記の組成物：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜１０であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【請求項２２】
（ａ）ｎ＝１、２または３であるとき、少なくとも１個のアミノ酸はカチオン性アミノ酸であり、そしてペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
（ｂ）ｎ＝４であるとき、アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり、そしてペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
（ｃ）ｎ＝５、６または７であるとき、アミノ酸の少なくとも３個はカチオン性アミノ酸であり、そしてペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋３であり；そして
（ｄ）ｎ＝８、９または１０であるとき、アミノ酸の少なくとも４個はカチオン性アミノ酸であり、そしてペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋４である
請求項２１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２３】
ペプチドがアルギニン、リシンおよびオルニチンより成る群から選ばれる、請求項２１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２４】
ペプチドが２個のアミノ酸を含み、そのアミノ酸の少なくとも１個がカチオン性アミノ酸であり、そしてペプチドの正味電荷が少なくとも＋１である、請求項２１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２５】
ペプチドが
【化１１】
2004501166.tif 000061
より成る群から選ばれる、請求項２４に記載の抗菌性組成物。
【請求項２６】
ペプチドが
【化１２】
2004501166.tif 000062
より成る群から選ばれる、請求項２１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２７】
少なくとも１種の抗菌性ペプチドを含む抗菌量の抗菌剤を投与することを含む、少なくとも１種の微生物の増殖を防止、阻止または停止させる方法であって、該抗菌性ペプチドが式Ｉ：
【化１３】
2004501166.tif 000063
で表される上記の方法：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜５であり；
ここで：
（ａ）ｎ＝１であるとき、
該ペプチドはカチオン性アミノ酸を含み；
該ペプチドの中性ｐＨにおける電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｂ）ｎ＝２または３であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも１個はカチオン性アミノ酸であり；
該ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキニル；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ９アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ９（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ９ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ９トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ１−Ｃ９アルコキシ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ９アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｃ）ｎ＝４または５であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり；
前記ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【請求項２８】
少なくとも１種の抗菌性ペプチドを含む抗菌量の抗菌剤を投与することを含む、少なくとも１種の微生物の増殖を防止、阻止または停止させる方法であって、該抗菌性ペプチドが式ＩＩ：
【化１４】
2004501166.tif 000064
で表される上記の方法：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜１０であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【請求項２９】
（ａ）ｎ＝１、２または３であるとき、
少なくとも１個のアミノ酸はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
（ｂ）ｎ＝４であるとき、
アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
（ｃ）ｎ＝５、６または７であるとき、
アミノ酸の少なくとも３個はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋３であり；そして
（ｄ）ｎ＝８、９または１０であるとき、
アミノ酸の少なくとも４個はカチオン性アミノ酸であり、そして
ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋４である
請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１６に記載の抗菌剤で被覆されている基材。
【請求項３１】
請求項２１に記載の抗菌剤で被覆されている基材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、抗菌活性を有する化学修飾されたペプチド、それらの製造方法およびそれらを使用して微生物と戦う方法に関する。本発明の化学修飾ペプチドは工業的水性系の処理、並びに哺乳動物、植物、鳥類および水生生物の臨床上関連のある疾病を治療する製剤において有用であるが、しかし本発明のペプチドの用途はそれらに限定されない。
【０００２】
２．発明の背景および関連情報
ペプチドは、今や、陸上および海洋環境の動植物が微生物の攻撃を防ぐために用いる包括的な防御機構の一部と認識されている。抗菌性ペプチドの発見は、臨床関連微生物、特に多剤耐性生物と戦うためのこれら化合物の使用に関心を生んだ。天然生成物誘導および組み合わせ化学誘導の両ライブラリーから可能性のあるペプチド系薬物候補を割り出すために、大きなスクリーニングプログラムが開発された。抗菌性ペプチドは、工業用水系における生物付着防止の可能性のある候補でもあって、この場合それらペプチドは生物付着防止化合物の１つの新規な化学的部類を代表する。
【０００３】
ペプチドは、細菌、菌類、植物、昆虫、両生類、甲殻類、魚類および哺乳動物において自然に産生される［Ｈａｎｃｏｃｋ著、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１３５−１７５、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社（１９９５年）］。それらは微生物に対する主要な誘導性防御をなすもので、多くの種の免疫系におけるそれらの産生は転写要素によって制御される。例えば、ヒトでは、抗菌性ペプチドは異種生物の侵入に対して反応すべく応答性である好中球中に見いだされる［Ｌｅｈｒｅｒ等のＡＳＭ Ｎｅｗｓ、５６、３１５−３１８（１９９８）］。天然の抗菌性ペプチドは微生物に対して適度の活性範囲を有し、そして通常は適度の量で存在する。昆虫、両生類および哺乳動物の防御システムからの単離により、過去２０年に、アミノ酸残基１２〜５０個の天然抗菌性ペプチドが得られた［Ｏｈ等のＪ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．、５６、４１−４６（１９９８）］。これらペプチドの臨床試験での使用は有効な抗菌活性を示した［ＨａｎｃｏｃｋのＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、７、１６７−１７４（１９９８）］。
【０００４】
微生物の抗生物質による処理は、耐性のために細菌増殖の不十分な阻止をもたらした。ペプチドは、試験管内で抗生物質耐性微生物に対して優れた活性を示した［ＨａｎｃｏｃｋおよびＬｅｈｒｅｒのＴｉＢ Ｔｅｃｈ．、１６、８２−８８（１９９８）］。
【０００５】
ペプチドの電荷分布および疎水性が、その有効性を測定する際の重要な因子であると思われる。ペプチドは通常大きく（アミノ酸１５〜５０個）、アルギニンおよびリシンのような正に帯電した塩基性アミノ酸残基の存在に起因してカチオン性であると言われている［ＨａｎｃｏｃｋのＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇ、７、１６７−１７４（１９９８）］。ペプチドのカチオン性は、負に帯電した膜とのペプチド相互作用においてある重要な役割を果たし得るものであることを示唆している。例えば、カチオン性ペプチドは、グラム陰性細菌の表面で二価カチオンと競争し、それらのリポ多糖体（ＬＰＳ）分子との相互作用を妨げると言われている［ＨａｎｃｏｃｋのＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇ、７、１６７−１７４（１９９８）］。カチオン性ペプチドによる二価カチオンの置換が、ペプチドが通過し得る細菌の外膜中にゆがみをつくるという仮説が立てられている。
【０００６】
工業設備では、工業用水系の生物付着を防ぐ多くの方法が用いられている。工業用水中での生物膜の形成には多くの微生物が関わっている。工業用水系中での粘液生成細菌の増殖は、低い伝熱、ラインおよびバルブの汚染と閉塞、並びに表面の腐食または劣化を含めて諸問題を引き起こす。過去における細菌増殖の制御は、殺生物剤を用いて成し遂げられた。多くの殺生物剤および殺生物剤配合物がこの技術分野で知られている。しかし、これらの多くは環境上有害または有毒な成分を含み、かつしばしば耐分解性である。
【０００７】
ペプチドの製造コストがそれらの抗菌用途における制限因子である［Ｈａｎｃｏｃｋ およびＬｅｈｒｅｒのＴｉＢ Ｔｅｃｈ．、１６、８２−８８（１９９８）］。天然抗菌性ペプチドの長い鎖長が、それらの合成コストに寄与する主要な因子である。
【０００８】
米国特許第５，５０４，１９０号明細書は、封鎖されたアミノ酸の添加中に不等反応が生ずるのを防ぎ、ペプチド鎖に沿ってアミノ酸の同等かつ精密な表出を可能にする、等モルオリゴマー混合物の固体支持合成法について記載している。６４，０００，０００種のペプチドを含むヘキサペプチドライブラリーが記載されている。これらのペプチドは、それらをＣ１−Ｃ８のＮ−末端アシル基で修飾することができる。Ｎ−末端アセチル化ヘキサペプチドおよび同ヘプタペプチドが記載され、これらは抗菌活性を示すと言われている。
【０００９】
もう１つの米国特許第５，５１２，５４９号明細書は、非インスリン依存性糖尿病の治療に有効であると言われる、２９個のアミノ酸残基を有し、Ｃ６−Ｃ１０アシル鎖で修飾されているペプチドを開示している。このペプチドが抗菌活性を示すとは言われていない。
【００１０】
ラクトフェリシンＢのアルギニン、リシンおよびトリプトファンリッチセグメントのＮ−アシル化誘導体の抗菌活性が述べられている［Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４３、１２６７−１２６９（１９９９）］。アシル鎖は６〜１０炭素長である；Ｃ−１０が、大腸菌、緑膿菌および黄色ブドウ球菌に対して最適の活性を与える。
【００１１】
本発明は、製造がより容易で、かつ有効な抗菌活性を有する短鎖ペプチドに関するこの技術分野における必要を満足する。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１５】
2004501166.tif 000002
【００１３】
で表される化学修飾された抗菌性ペプチドを提供するものである：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜５であり；
ここで：
（ａ）ｎ＝１であるとき、
このペプチドはカチオン性アミノ酸を含み；
このペプチドの中性ｐＨにおける電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｂ）ｎ＝２または３であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも１個はカチオン性アミノ酸であり；
前記ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキニル；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ９アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ９（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ９ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ９トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ１−Ｃ９アルコキシ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ９アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノであり；
（ｃ）ｎ＝４または５であるとき、
前記アミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり；
前記ペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【００１４】
式Ｉのペプチドの少なくとも１種を少なくとも１種のキャリアーと組み合わせて抗菌性組成物を形成することができる。
ある態様では、抗菌性ペプチドおよびその組成物は、Ｎ−末端アミノ酸がカチオン性アミノ酸であり、そしてＣ−末端アミノ酸がグルタメートまたはアスパルテートを除く任意のアミノ酸である２個のアミノ酸を含む。例えば、２個のアミノ酸の抗菌性ペプチドは、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ−ＴｒｐおよびＯｒｎ−Ｔｒｐであることができる。
【００１５】
他の態様では、抗菌性ペプチドおよびその組成物は、例えば
【００１６】
【化１６】
2004501166.tif 000003
【００１７】
のような３個のアミノ酸を含む。
さらに他の態様では、抗菌性ペプチドおよびその組成物は４個のアミノ酸を含む。このような抗菌性ペプチドの例に、限定されるものではないが、
【００１８】
【化１７】
2004501166.tif 000004
【００１９】
で表される配列を有するものがある。
本発明の他の態様は、式ＩＩ：
【００２０】
【化１８】
2004501166.tif 000005
【００２１】
で表される抗菌性ペプチドを含むものである：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメートまたはアスパルテートを除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸であり；
ｎ＝１〜１０であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【００２２】
ある態様では、抗菌性ペプチドが１〜３個のアミノ酸であるとき、少なくとも１個のアミノ酸はカチオン性アミノ酸であり、そしてそのペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋１である。他の態様では、抗菌性ペプチドが４個のアミノ酸であるとき、そのアミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり、そしてそのペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋２である。他の態様においては、抗菌性ペプチドが５〜７個のアミノ酸であるとき、そのアミノ酸の少なくとも３個はカチオン性アミノ酸であり、そしてそのペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋３である。さらに他の態様においては、ペプチドが８〜１０個のアミノ酸であるとき、そのアミノ酸の少なくとも４個はカチオン性アミノ酸であり、そしてそのペプチドの中性ｐＨにおける正味の電荷は少なくとも＋４である。
【００２３】
式ＩＩのペプチドの少なくとも１種を少なくとも１種のキャリアーと組み合わせて抗菌性組成物を形成することができる。
ある態様では、ペプチドおよびその組成物は、アルギニン、リシンまたはオルニチンのような単一種のアミノ酸を含んでいることができる。
【００２４】
他の態様では、ペプチドおよびその組成物は２個のアミノ酸を含むもので、この場合そのアミノ酸の少なくとも１個はカチオン性アミノ酸であり、他のアミノ酸はグルタメートまたはアスパルテート以外の任意のアミノ酸であり、そしてそのペプチドの正味電荷は少なくとも＋１である。このようなペプチドの非限定例を挙げると、
【００２５】
【化１９】
2004501166.tif 000006
【００２６】
がある。
他の態様において、ペプチドおよびその組成物は３個のアミノ酸を含み、それには、限定されるものではないが、
【００２７】
【化２０】
2004501166.tif 000007
【００２８】
がある。
本発明の抗菌性ペプチドは、例えば多糖類、グリコール重合体、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリスチレン、ビニル重合体、ポリプロピレン、絹、生体高分子およびそれらの混合物のような重合体中に組み込まれていることができる。
【００２９】
本発明の抗菌性組成物は、例えば製剤上許容できるキャリアー、工業的に許容できるキャリアー、家庭用製品、ペイント、ジョイント用セメント（ｊｏｉｎｔ ｃｅｍｅｎｔ）または個人ケア用組成物のような少なくとも１種のキャリアーを含む。
【００３０】
本発明の抗菌性組成物において、ペプチドは、典型的には、約０．０００００１〜約９９％の量で存在する。他の態様では、ペプチドは約０．００１〜約５０％の量で存在する。他の態様では、ペプチドは約０．０１〜約２５％の量で存在する。
【００３１】
本発明の抗菌性組成物において、キャリアーまたはキャリアー混合物は、典型的には、その組成物の約１〜約９９重量％の量で存在する。他の態様では、キャリアーまたはキャリアー混合物は、典型的には、その組成物の約５０〜約９９重量％の量で存在する。他の態様では、キャリアーまたはキャリアー混合物は、典型的には、その組成物の約７５〜約９９重量％の量で存在する。
【００３２】
本発明は、また、本発明の抗菌性ペプチドおよび抗菌性組成物を使用して少なくとも１種の微生物の増殖を防止、阻止または停止させる方法も提供するもので、微生物としては、例えば細菌、アーケア（ａｒｃｈａｅａ）、菌類、藻類、原生動物、多細胞寄生虫およびウイルスを挙げることができる。
【００３３】
本発明の上記方法は腸内投与を含む。典型的な投与量は、例えば、ペプチド約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。本発明の上記方法の他の態様は非経口投与を含む。典型的な投与量は、例えば、ペプチド約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。局所投与することもできる。局所投与の典型的投与量は、例えば、組成物の重量に基づいてペプチド約０．０００００１〜約２０％であることができる。吸入で与えることもでき、この場合典型的投与量は、例えばペプチド約０．０００１〜約２５ｍｇである。
【００３４】
本発明は、また、少なくとも１種の微生物を含む水性環境を抗菌性ペプチドまたはその組成物で処理する方法も提供する。水性環境のこれら処理方法において、ペプチドは、典型的には、抗菌性組成物の重量百分率に基づいて約０．００１〜約５０％の量で存在する。ペプチドおよびキャリアーの適用は、同時でも、個別でも、連続的でも、或いは間欠的でもよい。
【００３５】
本発明は、また、少なくとも１種の微生物を含む非水性環境を抗菌性ペプチドまたはその組成物で処理する方法も提供する。非水性環境のこれら処理方法において、ペプチドは、典型的には、抗菌性組成物の重量百分率に基づいて約０．００１〜約７５％の量で存在する。ペプチドおよびキャリアーの適用は、同時でも、個別でも、連続的でも、或いは間欠的でもよい。
【００３６】
本発明は、また、本発明の抗菌性組成物で被覆されている基材も提供する。抗菌性組成物で被覆することができる基材の例に、限定されるものではないが、個人ケア製品、健康管理製品、家庭用製品、調理表面、食品包装表面、医療装置、創傷用包帯、手術用ステープル、膜、シャント、手術用手袋、ティッシュパッチ（ｔｉｓｓｕｅ ｐａｔｃｈｅｓ）、プロテーゼ、創傷用包帯チューブ（ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｔｕｂｅ）、採血・移入装置、気管切開装置、眼内レンズ、実験装置、繊維製品および塗装表面がある。
【００３７】
本発明のこれらの並びに他の面を、以下においてさらに詳細に述べる。
本発明の上述のおよび他の目的、特長および利点は、添付図面で例証されるとおり、好ましい態様についての以下のさらに特定の説明から明白に理解できるだろう。
【００３８】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１つのヒドロカルビル基で修飾されている、抗菌活性を有するペプチドに関する。本発明のペプチドは微生物と戦うのに使用することができるもので、その微生物としては、限定されるものではないが、細菌、アーケア、菌類（酵母およびカビ）、ウイルス、藻類および寄生虫が挙げられる。これらのペプチドは抗菌処理が欲せられる、工業上および臨床上の環境のような色々な環境で使用することができる。これらペプチドは任意の適切な方法に従って製造することができる。本発明のペプチドは、以下において説明される特定の性質によって特徴付けられる。これらの性質に、限定されるものではないが、疎水性、カチオン性および構造上の特徴がある。
【００３９】
さらに、本発明のペプチドは微生物の増殖を色々な機構で防止し、阻止し、または停止させることができる。このような機構は、本発明のペプチドについて、この技術分野で構造予測に知られている方法を用いて決定することができる。構造予測は、脂質二重層を含めて微生物の構造に対する本発明のペプチドの効果を分析するときに有用である。好ましくは、本発明のペプチドの構造予測はペプチドのコンピューターに基づくモデル化を含めて諸方法を用いて行うことができる。ペプチドのこのようなコンピューターに基づくモデルとして、同族関係に基づくモデルまたは配座に基づくモデルを挙げることができる。本発明のペプチドでは、抗菌活性のコンピューター予測は、帯電アミノ酸残基の大規模運動による脂質二重層の構造の崩壊、またはペプチドの脂質二重層への挿入に続く配座動力学の増加によるその脂質二重層の構造の崩壊を含めて諸作用機構の決定に至ることができる。
【００４０】
本発明で用いられる「ペプチド」は、単一のアミノ酸または短い長さ（例えば１〜１０個）のアミノ酸を指す。
本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドは微生物に対して活性を有し、その活性は「抗菌性」と称することができる。本発明で用いられる用語「抗菌性」は、微生物の防止、阻止または停止を含むことを意味する。「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、何らかの潜在的な微生物増殖の阻害または障害であると考えることができる。「阻止（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」は、微生物増殖の低下であると考えることができる。これは、限定されるものではないが、微生物蛋白質の産生を妨げる、細胞壁の合成またはリボソームサブユニットに対する結合における妨害のような制微生物機構によって起こり得る。「停止（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）」は、本組成物の存在により微生物を実際に死滅させることであると考えることができる。これは、限定されるものではないが、細胞のバースチング、または細胞物質の損失を引き起こす細胞壁および細胞膜における漏出性チャンネルの形成をもたらす浸透圧の変化のような制微生物機構によって起こるだろう。
【００４１】
本発明で用いられる「微生物」とは、系統的ドメイン細菌およびアーケア、並びに（酵母およびカビのような）単細胞および糸状菌、単細胞および糸状藻類、単細胞および多細胞寄生虫およびウイルスから成る任意の生物を含むことを意味する。本発明は、グラム陽性およびグラム陰性球菌、グラム陽性およびグラム陰性の直線、湾曲、螺旋／振動性および分枝杆菌、有鞘細菌、硫黄酸化細菌、硫黄または硫酸塩還元細菌、スピロヘータ、放線菌およびその類縁属、粘液細菌、マイコプラスマ、リケッチアおよびクラミジアを含めて細菌、青緑色細菌、アーケア、菌類、寄生虫、ウイルスおよび藻類に対して有効である。
【００４２】
グラム陽性およびグラム陰性球菌を挙げると、限定されるものではないが、アエロコッカス属、エンテロコッカス属、ハロコッカス属、リューコノストック属、ミクロコッカス属、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ属、モラクセラカタラーリス属、ナイセリア属（Ｎ．ゴノレエおよびＮ．メニンギチジスを含む）、４連球菌、ペプトストレプトコッカス属、ブドウ球菌種（黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性黄色ブドウ球菌およびスタフィロコッカス−サプロフィチカスを含む）、連鎖球菌種（化膿連鎖球菌、Ｓ．アガラクティエ、Ｓ．ボビス、肺炎球菌、Ｓ．ミュータンス、Ｓ．サングイス、Ｓ．エクイ、Ｓ．エクイナス、Ｓ．サーモフィルス、Ｓ．モルビロルム、Ｓ．ハンセニイ、Ｓ．プレオモルファスおよびＳ．パルブルスを含む）、およびベイヨネラ属がある。
【００４３】
グラム陽性およびグラム陰性の直線、湾曲、螺旋／振動性および枝分かれ杆菌には、限定されるものではないが、酢酸菌、アシネトバクター属、アクチノバシラス−エクウリ属、エロモナス属、アグロバクテリウム属、アルカリゲネス属、アクワスピリルム属、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、バチルス種（Ｂ．セレウスおよび炭疽菌を含む）、バクテロイド種（Ｂ．フラジリスを含む）、バルトネラ属、ボルデテラ種（百日咳菌を含む）、Ｂｒｏｃｈｏｔｈｒｉｘ属、ブルセラ属、Ｂｒｕｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、肉芽腫カリマトバクテリウム、カンピロバクター種（Ｃ．ジェジュニを含む）、キャプノシトファガ属、カウロバクター属、クロモバクテリウム−ビオラセウム、シトロバクター属、クロストリジウム種（ウェルシュ菌、破傷風菌およびＣ．ディフィシレを含む）、コマモナス属、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、エドワードシエラ属、エイケネラ属、エンテロバクター属、エルウィニア属、エリジペロスリックス属、エシェリキア種（大腸菌を含む）、フラボバクテリウム種（Ｆ．メニンゴセプチカムを含む）、フランシセラ種（野兎病菌を含む）、フゾバクテリウム属（Ｆ．ヌクレアタムを含む）、ガードネレラ種（Ｇ．バジナリスを含む）、グルコノバクター属、ヘモフィルス種（Ｈ．インフルエンゼおよびＨ．デュクレイを含む）、ハフニア属、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属（Ｈ． ｐｙｌｏｒｉを含む）、Ｈｅｒｐｅｔｏｓｉｐｈｏｎ属、クレブシェラ種（クレブシェラ肺炎杆菌を含む）、クライベラ属、乳酸桿菌属、レジオネラ種（Ｌ．ニューモフィラを含む）、レプトトリキア属、リステリア種（Ｌ．モノサイトゲネスを含む）、ミクロバクテリウム属、モルガネラ属、ニトロバクター属、ニトロソモナス属、パスツレラ種（動物パスツレラ症病原菌を含む）、ペクチナタス属、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、プロテウス種（Ｐ．ミラビリスを含む）、プロビデンシア属、シュードモナス種（緑膿菌、Ｐ．マレイ、Ｐ．シュードマレイおよびＰ．ソラナセアラムを含む）、ラーネラ属、Ｒｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓａｌｍｏｎｉｎａｒｕｍ、サルモネラ属、セラチア属、赤痢菌属、スピリルム属、ストレプトバシラス種（Ｓ．モニリフォルミスを含む）、ビブリオ種（Ｖ．コレラおよびＶ．バルニフィカス）、ウォリネラ属、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属、ゼノラブダス属、エルシニア種（ペスト菌およびＹ．エンテロコリチカを含む）、Ｚａｎｔｈｏｍｏｎａｓ属およびＺｙｍｏｎｏｎａｓ属がある。
【００４４】
有鞘細菌には、限定されるものではないが、Ｃｒｅｎｏｔｈｒｉｘ属、レプトスリックス属およびＳｐｈａｅｒｏｔｉｌｕｓ属がある。硫黄酸化細菌には、限定されるものではないが、ベッギアトア属、ガリオネラ属、Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ属、Ｔｈｅｒｍｏｔｈｒｉｘ属、チオバシラス種（鉄酸化細菌を含む）、Ｔｈｉｏｍｉｃｒｏｓｐｉｒａ属およびＴｈｉｏｓｐｈａｅｒａ属がある。硫黄および硫酸塩還元細菌には、限定されるものではないが、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒ属、Ｄｅｓｕｌｆｏｂｕｌｂｕｓ属、Ｄｅｓｕｌｆｏｃｏｃｃｕｓ属、デスルホモナス属、Ｄｅｓｕｌｆｏｓａｒｃｈｉｎａ属、デスルホトマクルム属、デスルホビブリオ属およびＤｅｓｕｌｆｕｒｏｍｏｎａｓ属がある。
【００４５】
スピロヘータ類には、限定されるものではないが、トレポネーマ種（梅毒トレポネーマ、トレポネーマ−ペルテニュ、Ｔ．ビオディセンテリエおよびＴ．デンティコラを含む）、ボレリア種（Ｂ． ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｉおよび回帰熱ボレリアを含む）、レプトスピラ属およびＳｅｒｐｕｌｉｎａ属がある。
【００４６】
放線菌およびその類縁属には、限定されるものではないが、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、アクチノマイセス種（イスラエル放線菌を含む）、ビフィドバクテリウム属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテリウム種（ジフテリア菌、Ｃ． ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ、Ｃ． ｍｉｃｈｉｇａｎｅｓ、Ｃ． ｒａｔｈａｙｉ、Ｃ． ｓｅｐｅｄｏｎｉｃｕｍ、Ｃ． ｎｅｂｒａｓｋｅｎｓｅを含む）、デルマトフィルス属、ユーバクテリウム属、ミコバクテリウム種（結核菌およびらい菌を含む）、ノカルジア属、プロピオン酸菌属、ロドコッカス属およびストレプトミセス属がある。
【００４７】
粘液細菌には、限定されるものではないが、Ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｃｙｓｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｍｅｌｉｔｔａｎｇｉｕｍ属、Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｎａｎｎｏｃｙｓｉｓ属、Ｐｏｌｙａｎｇｉｕｍ属およびＳｔｉｇｍａｔｅｌｌａ属がある。マイコプラスマ類には、限定されるものではないが、マイコプラスマ種（Ｍ．ニューモニエを含む）、植物および無脊椎動物のマイコプラスマに似た生物、Ｓｐｉｒｏｐｌａｓｍａ属およびウレアプラズマ種（Ｕ．ウレアリチカムを含む）がある。
【００４８】
リケッチア類およびクラミジア類には、限定されるものではないが、Ａｅｇｙｐｔｉａｎｅｌｌａ属、アナプラスマ属、クラミジア種（Ｃ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、トラコーマクラミジアおよびオウム病クラミジアを含む）、Ｃｏｗｄｒｉａ属、コクシエラ属、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ属、エペリトロゾーン属、ヘモバルトネラ属、ネオリケッチア属、リケッチア属およびＲｉｃｈｅｔｔｓｉｅｌｌａ属がある。青緑色細菌には、限定されるものではないが、アナベーナ属、ネンジュモ属、ユレモ属、Ｐｌｅｕｒｏｃａｐｓａ属、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｎ属およびＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ属がある。
【００４９】
アーケアとしては、限定されるものではないが、全てのメタン細菌（メタノバクテリウム属、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ属、Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｏｉｄｅｓ属、メタノコッカス属、Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ属、Ｍｅｔｈａｎｏｌｏｂｕｓ属、Ｍｅｔｈａｎｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ属、メタノサルチナ属、Ｍｅｔｈａｎｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ属、Ｍｅｔｈａｎｏｔｈｅｒｍｕｓ属およびＭｅｔｈａｎｏｔｈｒｉｘ属）、並びにＡｃｉｄｉａｎｕｓ、Ａｒｃｈａｅｏｇｌｏｂｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｌｏａｒｃｕｌａ、ハロバクテリウム、ハロコッカス、Ｈａｌｏｆｅｒａｘ、Ｎａｔｒｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎａｔｒｏｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｙｒｏｄｉｃｔｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｔｈｅｒｍｕｓ、Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ、Ｔｈｅｒｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、サーモプラスマおよびＴｈｅｒｍｏｐｒｏｔｅｕｓの各属が挙げられる。
【００５０】
本発明は菌類に対しても使用することができ、菌類には、限定されるものではないが、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ属、アスペルギルス属、ブラストミセス種（Ｂ．デルマチチジスを含む）、カンジダ種（Ｃ．アルビカンスを含む）、セラトシスチス属、Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ属、コクシジオイデス種（Ｃ．イミチスを含む）、クリプトコックス−ネオフォルマンス、表皮菌属、フザリウム種（Ｆ．オキシスポルムを含む）、Ｇｏｎｇｒｏｎｅｌｌａ属、ヒストプラスマ種（Ｈ．カプスラーツムを含む）、Ｈｏｒｍｏｎｅａ属、癜風菌、小胞子菌属、Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｉｊｉｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、ペニシリウム属、ニューモシスチス−カリニ、クサレカビ属、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ属、ロドトルラ属、サッカロミセス属、スポロトリックス−シェンキィ、Ｔｏｒｕｌａ属、トリコデルマ属、白癬菌種（毛瘡白癬菌および紅色白癬菌を含む）およびトルコテシウム属がある。
【００５１】
本発明は寄生虫に対して使用することができ、寄生虫には、限定されるものではないが、アカントアメーバ種、回虫、Ｂａｂｅｓｉａ属、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ属、バランチジウム属、Ｂ． ｈｏｍｉｎｉｓを含めてＢｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ種、メニール鞭毛虫属、肝吸虫、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ属、２核アメーバ、裂頭条虫属、エキノコックス属、エンドリマックス属、体内寄生性アメーバ種（赤痢アメーバを含む）、ギョウチュウ種（蟯虫を含む）、ランブル鞭毛虫、鉤虫（アメリカ鉤虫属、十二指腸虫属およびＵｎｉｃｉｎａｒｉａ属を含む）、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ属、ヨードアメーバ属、イソスポラ属、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属、マンソネラ属、微胞子虫類、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属、ネグレリア−フォーレリ、オンコセルカ属、プラスモディウム属（熱帯熱マラリア、三日熱マラリア原虫、Ｐ． ｍａｌａｒｉａｅおよび卵形マラリア原虫を含む）、住血吸虫属（ビルハルツ住血吸虫およびマンソン住血吸虫を含む）、ストロンギロイデス種（糞線虫を含む）、条虫類（サナダムシ種を含む）、トキソプラズマ属（トキソプラズマ原虫を含む）、旋毛虫属（旋毛虫を含む）、膣トリコモナス、鞭虫を含めてＴｒｉｃｈｕｒｉｓ種、イヌ糸状虫属、ブルギア属、ブケレリア属、トリパノソーマ属、ツリガネムシ属、アイメリア種、ヘキサミタ種およびヒストモナス−メレアグリジスがある。
【００５２】
本発明はウイルスに対しても使用することができ、ウイルスには、限定されるものではないが、アデノウイスル、アルボウイルス（ｈａｎｔａウイルスを含む）、ａｓｔｏｖｉｒｕｓ、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、エンテロウイルス（コクサッキーウイルスＡを含む）、エプスタイン−バーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス（単純疱疹ウイルス、即ちＨＳＶを含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、インフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ノーウォークウイルス、オルビウイルス、ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅウイルス、パルボウイルスＢ１９、ポックスウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸系発疹ウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、カリフラワーモザイクウイルス、ササゲモザイクウイルス、牛痘ウイルスおよびウサギｍｙｘｏｍａｔｉｓウイルスがある。
【００５３】
さらに、本発明は藻類に対して使用することができ、藻類には、限定されるものではないが、クロレラ属、Ｆｒａｇｉｌａｒｉａ属、Ｇｏｍｐｈｏｎｅｍａ属、Ｎａｖｉｃｕｌａ属、Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ属、Ｐｆｉｅｓｔｅｒｉａ属（渦鞭毛藻類）、セネデスムス属、Ｓｋｅｌｅｔｏｎｅｏｎａ属およびＵｌｏｔｈｒｉｘ属がある。
【００５４】
本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドは、限定されるものではないが、細菌、菌類、ウイルスおよび寄生虫によって動物、植物、鳥類および水生生物に引き起こされる疾病の治療において有効である。グラム陽性および／またはグラム陰性細菌により引き起こされる、本発明により治療可能な臨床的疾病または感染症を挙げると、膿瘍、菌血症、腹膜透析液の汚染、心内膜炎、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、蜂巣炎、咽頭炎、中耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱、関節炎、尿路感染症、喉頭気管炎、類丹毒、ガス壊疽、破傷風、腸チフス熱、急性胃腸炎、気管支炎、喉頭蓋炎、ペスト、敗血症、軟性下疳、創傷および熱傷後感染、コレラ、鼻疽、歯周炎、性器感染症、蓄膿症、鼠径部肉芽腫、レジオネラ症、パラチフス、細菌性赤痢、ブルセラ症、ジフテリア、百日咳、ボツリヌス中毒症、中毒性ショック症候群、乳腺炎、リューマチ熱、嚢胞性線維症、眼感染症、プラークおよび虫歯がある。他の用途に、豚丹毒、腹膜炎、流産、脳炎、炭疽病、ノカルジア症、心膜炎、菌腫、消化性潰瘍、類鼻疽、ヘーヴァヒル熱、野兎病、Ｍｏｋｏ病、（樹冠、茎および葉のような）擦過傷、有毛根、細菌性腐敗病、細菌性かっぱん病、細菌性褐色斑、細菌性いちょう病、細菌性フィンびらん（ｆｉｎ ｒｏｔ）、水症、カラムナリス（ｃｏｌｕｍｎａｒｉｓ）病、パスツレラ症、せつ腫症、腸レッドマウス（ｅｎｔｅｒｉｃ ｒｅｄｍｏｕｔｈ）病、魚のビブリオ症および医療装置の汚染がある。
【００５５】
本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドは、また、梅毒を含めてスピロヘータ、いちご腫、ライム病、ヴァイル病、髄膜炎、レプトスピラ症、マダニおよびシラミ媒介型回帰熱、マダニスピロヘータ症、およびイヌ、鳥類、齧歯動物またはウサギのボレリオシス（ｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）により引き起こされる疾病を治療する際にも有用である。加えて、結核、らい病、頚顔面病変、腹部病変、胸部病変、肺病変および他の器官の病変、葉状擦過傷（ｌｅａｆｙ ｇａｌｌ）、および魚のコリネバクテリオシス（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓ）を含めて、放線菌によって引き起こされる疾病も本発明により治療可能である。本発明により治療可能なリケッチア症およびクラミジア症または感染症に、オウム病、ブトヌーズ熱、エールリチオシス（ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ）、発疹チフス、発疹熱、ブリル病、ロッキー山斑点熱、Ｑ熱、リケッチア痘、鼠径リンパ肉芽腫、尿道炎およびトラコーマがある。治療可能なマイコプラスマ属細菌による疾病または感染症には致死性黄変がある。
【００５６】
本発明により治療可能な真菌感染症には、口内、皮膚および膣内カンジダ症、クリトコッコシス（ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、浅在性真菌症（みずむしを含む）、皮下真菌症（スポロトリクム症を含む）、全身性真菌症（ヒストプラスマ症およびコクシジオイデス症を含む）、農夫肺、アフラトキシン病、ヒストプラスマ症、肺炎、心内膜炎、熱傷後感染、ムコール菌症、癜風、留置カテーテル感染による真菌血症、立枯病、腐敗、パナマ病、ブラックリーフ・ストリーク病（ｂｌａｃｋ ｌｅａｆ ｓｔｒｅａｋ）、炭疽病、リンゴ腐敗病、黒コブ病、サビ病、癌腫病、灰色カビ病、アオカビ病、胴枯病、ウドンコおよびベト病、いちょう病、立枯病および斑点病がある。
【００５７】
本発明により治療可能なウイルス性感染症には、感冒、出血性熱、単核細胞症、生殖器疾患、角結膜炎、脳炎、新生児ＨＳＶ、粘膜皮膚ＨＳＶ、水痘、網膜炎、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、肺炎、細気管支炎、性器パピローマ、麻疹（風疹を含む）、狂犬病、三日はしか、流行性耳下腺炎、帯状ヘルペス、ポリオ、ウイルス性下痢、黄熱病、帯状疱疹、バラ疹、喉頭気管支炎、胃腸炎、肝炎（Ａ型およびＢ型肝炎を含む）、デング熱、オルフウイルス感染症、軟属腫・伝染性軟肬腫ウイルス感染症、果実および野菜ウイルス病、タバコ輪点ウイルス病、縮葉ウイルス病、水症、カリフラワー病および魚の壊死性ウイルス病がある。
【００５８】
本発明により治療可能な寄生虫感染症には、旋毛虫症、住血吸虫症、脳炎、角膜炎、胃腸炎、尿性器感染症、トキソプラズマ症、アフリカ睡眠症、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、白斑病、粘性皮膚病、チロドネラ（ｃｈｉｌｏｄｏｎｅｌｌａ）、コスティア（ｃｏｓｔｉａ）、ヘキサミタ症、ベルベット（ｖｅｌｖｅｔ）およびサンゴ礁魚病がある。
【００５９】
本発明のペプチドは、また、感染または炎症検知剤としてまたはＴ−細胞活性化剤としても有用である。
本発明は、工業、臨床、家庭および個人ケアを含めて色々な環境で有用である。本発明の、工業用、製剤用、家庭用および個人ケア用のヒドロカルビル修飾ペプチド組成物は、本発明のペプチドが標的微生物に対して単独で、付加的に、または相乗的に作用する１つの活性成分である少なくとも１種の活性成分を含む。
【００６０】
本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドは、工業、製剤、家庭および個人ケアを含めて諸環境での使用に適した形で送出することができる。本発明のペプチドは水に溶け、そして許容できるキャリアー系と共に適用または送出することができるのが好ましい。この組成物は、活性成分が直接または間接投与されるときに特に有利に利用できる形で存在するように安定な様式で、その活性成分が分散または溶解することができるように、適切なキャリアー系と共に適用または送出することができる。
【００６１】
また、本発明ペプチド組成物の別々の成分は前もってブレンドすることができるか、または各成分は、治療成分の所望濃度レベルを達成するために、そしてそれら成分が最後に互いに緊密な混合物になる限り、前もって決められた投与量に従って同じ環境に別々に加えることができる。さらに、本発明は連続式または間欠式で投与または送出することができる。
【００６２】
本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドは、組成物中に存在するとき、好ましくは約０．０００００１〜約１００％、さらに好ましくは約０．００１〜約５０％、最も好ましくは約０．０１〜約２５％の量で存在する。
【００６３】
ヒドロカルビル修飾ペプチドを含む本発明の組成物では、キャリアーが存在するとき、その組成物は少なくとも１種のキャリアーを好ましくは約１〜約９９重量％、さらに好ましくは約５０〜約９９重量％、最も好ましくは約７５〜約９９重量％含む。
【００６４】
本発明および任意の適切なキャリアーは、溶液、マイクロエマルジョン、懸濁液またはエーロゾルを含めて諸形態で送出すべく調製することができる。本発明のエーロゾルまたは他の送出手段の生成は、この技術分野で公知の方法のいずれによっても成し遂げることができる。例えば、エーロゾル送出の場合、本発明の抗菌性組成物は、噴射剤を有する任意の適切なキャリアーと共に微細な形で供給される。液化噴射剤は典型的には周囲条件において気体であって、加圧下で凝縮する。噴射剤は、プロパンおよびブタン、または炭素原子５個までのもののような他の低級アルカンを含めて、任意の許容できる、この技術分野で公知の気体であることができる。抗菌性組成物は適切な噴射剤を含み、弁を備える容器内に保持され、そして弁の作用で放出されるまで昇圧下に維持される。
【００６５】
本発明の組成物は、この技術分野で公知の技法に従って安定剤、浸透剤およびキャリアーまたは希釈剤をペプチドと共に含めることによって、限定されるものではないが、軟膏、ペースト、ゲル、スプレーおよび液体のような局所または局部適用に適した常用の形態に調製することができる。これらの製剤は経腸、非経口、局所または吸入適用に適した常用の形態で調製することができる。
【００６６】
本発明は家庭用に適した組成物において使用することができる。例えば、本発明の組成物は、また、クリーナー、洗剤、消毒剤、食器洗い液および石鹸のような家庭用製品の活性抗菌成分として有用である。本発明の抗菌性組成物は、微生物の防止、除去および停止に有効な量および形態で送出することができる。
【００６７】
家庭用の抗菌性組成物は、少なくとも１種の本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドおよび少なくとも１種の適切なキャリアーを含むと定義することができる。この組成物は、全組成物の重量百分率に基づいて好ましくは約０．００００１〜約５０％、さらに好ましくは約０．０００１〜約２５％、最も好ましくは約０．０００５〜約１０％のヒドロカルビル修飾ペプチドを含む。
【００６８】
本発明は、さらに、個人ケア用の衛生組成物において使用することができる。例えば、本発明の組成物は、洗顔剤、アストリンゼン、ボディー洗剤、シャンプー、コンディショナー、化粧品および他の衛生製品のような個人のケア用製品において活性成分として有用である。この衛生組成物は、本発明ペプチドの効果が損なわれない限り、（固体、液体、半固体またはエーロゾルのような）所望とされる形態を得るために、この技術分野で公知の任意のキャリアーまたはビヒクルを含むことができる。衛生組成物の製造方法は本発明において詳細には説明されないが、それらはこの技術分野で公知である。このような方法の議論については、ＴＨＥ ＣＯＳＭＥＴＩＣ ＩＮＧＲＥＩＤＩＥＮＴ ＨＡＮＤＢＯＯＫ、第２版、１９９２年およびＡ ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ ＯＦ ＣＯＳＭＥＴＩＣ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ（第２巻、第７−１６章）、第５−４８４頁が本明細書で参照されることにより含められる。
【００６９】
個人ケアにおいて使用するための衛生製品は、少なくとも１種の本出願のヒドロカルビル修飾ペプチドおよび少なくとも１種の適切なキャリアーを含むと定義することができる。この組成物は、全組成物の重量百分率に基づいて好ましくは約０．００００１〜約５０％、さらに好ましくは約０．０００１〜約２５％、最も好ましくは約０．０００５〜約１０％のヒドロカルビル修飾ペプチドを含む。
【００７０】
本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドは、工業分野で使用することができる。工業環境では、微生物は工業汚染および生物付着の原因であることが多いので、微生物の存在は問題となる可能性がある。工業用途のための抗菌性組成物は、工業用の抗菌性組成物中に有効量の本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドを、このような系の処理で有用であることがこの技術分野で知られている少なくとも１種の許容できるキャリアーまたはビヒクルと共に含む。このようなキャリアーまたはビヒクルとして、希釈剤、解膠剤、浸透剤、展着剤、界面活性剤、懸濁剤、湿潤剤、安定剤、相溶性剤、粘着剤、ワックス、オイル、補助溶媒、カップリング剤、発泡剤、消泡剤、天然または合成重合体、エラストマーおよび相乗剤を挙げることができる。このような抗菌性組成物の製造法、送出系およびキャリアーは本明細書で詳細には説明されないが、この技術分野では公知である。このような方法の議論については、米国特許第５，９３９，０８６号明細書がここで参照して含められる。さらに、使用されるべき抗菌性組成物の好ましい量は、ペプチドおよびこの組成物が適用される状況に従って変えることができる。
【００７１】
本発明の抗菌性組成物は非水性環境において有効である。このような非水性環境として、限定されるものではないが、抗菌性組成物が状況に適した様式と量で適用される土質環境、乾燥表面または半乾燥表面を挙げることができる。
【００７２】
本発明の抗菌性組成物は、（歯ブラシ、コンタクトレンズケースおよび歯科用器具のような）個人ケア用製品、健康管理製品、家庭用製品、調理表面および包装、並びに実験および科学装置を含めて各種基材上に接触致死性コーティングまたは層を形成するために使用することができる。さらに、他の基材には、カテーテル、泌尿器装置、採血・移入装置、気管切開装置、眼内レンズ、創傷用包帯、縫合糸、外科用ステープル、膜、シャント、手袋、テッシュパッチ、プロテーゼ（例えば、心臓弁）および創傷排液管がある。なおもさらに、他の基材として、カーペットおよび布帛のような繊維製品、ペイントおよびジョイント用セメントが挙げられる。さらなる用途は抗菌性土壌熏蒸剤としてのものである。
【００７３】
本発明のペプチドは、また、多糖類（セルロース、セルロース誘導体、澱粉、ペクチン、アルギネート、キチン、グアール、カラゲナン）、グリコール重合体、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド（例えばナイロン）、ポリオレフィン、ポリスチレン、ビニル重合体、ポリプロピレン、絹または生体高分子のような重合体中に組み込むこともできる。本発明ペプチドは、次の特定の官能基：１）カルボン酸、２）アミノ基、３）ヒドロキシル基および／または４）ハロアルキル基を有するもののような任意の高分子材料と共役することができる。
【００７４】
非水性環境の処理用抗菌性組成物は、本発明の少なくとも１種のペプチドおよび少なくとも１種の適切なキャリアーを含むと定義することができる。この組成物は、全組成物の重量百分率に基づいて好ましくは約０．００１〜約７５重量％、さらに好ましくは約０．０１〜約５０重量％、最も好ましくは約０．１〜約２５重量％のヒドロカルビル修飾ペプチドを含む。本発明の抗菌性組成物は水性環境においても有用である、本発明で用いられる「水性環境」とは、限定されるものではないが、湖または泉のような水の自然水域；スイミングプールのような人工のリクリエーション用水域；および井戸のような飲料水貯水所を含めて水を含む任意のタイプの系を含むことを意味する。本発明の抗菌性組成物は、これらの水性環境中における微生物の増殖を処理する際に有用であって、水の表面またはその近くに適用することができる。
【００７５】
水性環境の処理用抗菌性組成物は、本出願の少なくとも１種のペプチドおよび少なくとも１種の適切なキャリアーを含むと定義することができる。この組成物は、全組成物の重量百分率に基づいて好ましくは約０．００１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．００３〜約１５重量％、最も好ましくは約０．０１〜約５重量％のヒドロカルビル修飾ペプチドを含む。
【００７６】
本発明の組成物は、臨床使用のために、前記の微生物に感染した生き物に治療上有効な量および組成で投与することができる。臨床治療可能な生き物として、陸生、空中および水中動物並びに植物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトが挙げられる。或いはまた、この組成物は予防的に投与することもできる。本発明の治療および予防用量は、個体の年齢、体重および状態、投与ルートおよび／または他の薬物との相互作用を含めて幾つかの因子に従って変わるだろう。投薬量を決定するための原理および因子は本発明において詳細には議論されないが、それらはこの技術分野で公知であって、ＧＯＯＤＭＡＮ ＡＮＤ ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（第８版）の１〜８３頁で説明されている。治療および予防処置の好ましい用量は変わることがあり、それは個体および状況に合うように調整することができる。
【００７７】
治療上および予防上有効な量は、好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約２〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００７８】
上記のものに加えて、本発明は製剤組成物の製造方法も提供する。このような方法は、説明した個々の成分の少なくとも１つを本発明のヒドロカルビル修飾ペプチドとよく混合された状態となし、そして、必要とされるときは、得られた組成物を単位剤形の中に配合する、例えばその組成物をゼラチンカプセル、例えば軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチンカプセルに充填することを含む。製剤組成物の製造方法は、本発明において詳細には説明されないが、それはこの技術分野で公知である。このような方法の議論に関し、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（パート８）の第１４３５〜１６９４頁がここで参照することにより含められる。
【００７９】
本発明の製剤組成物は、本発明の少なくとも１種のヒドロカルビル修飾ペプチドおよび少なくとも１種の適切なキャリアーを含むと定義することができる。この組成物は、全組成物の重量百分率に基づいて好ましくは約０．０００００１〜約７５重量％、さらに好ましくは約０．００００１〜約２５重量％、最も好ましくは約０．０００１〜約１２重量％のヒドロカルビル修飾ペプチドを含む。
【００８０】
この製剤組成物は、少なくとも１つの微生物感染症を有するまたは潜在的に有する任意の陸生、空中または水中動物の治療に投与することができる。本発明による動物の治療は予防的治療も包含する。投与方式は、感染部位に製剤組成物をある結合阻害有効量（ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）で送出するような方式である。例えば、製剤組成物の治療用送出は、経口、舌下、直腸内投与を含む経腸投与で、または筋肉内、静脈内および皮下投与を含む非経口投与で達成することができる。別法として、製剤組成物の治療用送出は局所および吸入投与を含めて他のルートでも達成することができる。再び言うと、前記のように、好ましい投薬量範囲は個体および状況に従って変わる。
【００８１】
製剤組成物の経腸投与は、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約５〜約３０ｍｇ／ｋｇの投薬量でなされる。
【００８２】
製剤組成物の非経口投与は、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約５〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量でなされる。
【００８３】
製剤組成物の局所投与は、好ましくは約０．０００００１〜約２０％、さらに好ましくは約０．００１〜約１５％、最も好ましくは約０．０２５〜約１０％の投薬量でなされる。
【００８４】
製剤組成物の吸入投与は、好ましくは約０．０００１〜約２５ｍｇ、さらに好ましくは約０．０１〜約１５ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの投薬量でなされる。
【００８５】
本発明のペプチドは、上記の投与ルートのいずれにも適した製剤上許容できる組成物の形で送出することができる。「製剤上許容できる」は、本発明では、ヒトおよび下等動物、鳥類および水生生物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等をもたらすことなしに接触状態で、妥当な利益／危険度比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ ｒａｔｉｏ）と釣り合わせて使用するのに適した、そして組成物中での意図された使用に有効な、サウンド・メディカル判定法（ｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内にあるそのような物質を意味するために用いられる。
【００８６】
製剤組成物は、限定されるものではないが、少なくとも１種の許容できるキャリアーを含むことができる。キャリアーは、一般に、活性成分をより容易に取り扱えるようにするために加えられる不活性なバルク剤（ｂｕｌｋ ａｇｅｎｔ）であって、通常の意味で、そしてまたこの技術分野で理解されているように固体、半固体または液体であることができる。このようなキャリアーは、ワックス、セルロース誘導体、鉱油、植物油、石油誘導体、水、無水ラノリン、白色ワセリン、流動パラフィン、オリーブ油、エタノールおよびエタノール−ポリソルベート８０溶液、プロピレングリコール−水・溶液、並びにホホバ油、メチルセルロースまたはパラフィン、蜜蝋、グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２ステアレート、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸グリコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびそれらの任意の混合物を含む溶媒、希釈剤またはキャリアーであることができる。使用されるキャリアーとして商業的に入手できるキャリアーまたはビヒクルを挙げることができ、これにはＡｑｕａｐｈｏｒ軟膏基剤（Ｂｅｉｒｓｄｏｒｆ Ｉｎｃ．）、Ｅｕｃｅｒｉｎ（登録商標）クリーム／ローション（Ｂｅｉｒｓｄｏｒｆ社）、Ａｃｉｄ Ｍａｎｔｌｅ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ社）、Ｎｕｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）クリーム／ローション（Ｏｗｅｎ社）、Ｖｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（登録商標）またはＶｅｈｉｃｌｅ／Ｎ（登録商標）Ｍｉｌｄ（Ｎｅｕｔｒｏｇｅｎａ社）がある。
【００８７】
本発明の製剤組成物は、また、組織および／または細胞表面を横断するペプチドの輸送性を高めて循環器系および／または標的部位に達せしめる、この技術分野で公知の任意の送出ビヒクルまたは装置も含むことができる。このような送出ビヒクルまたは装置としてリポソームまたは免疫原性リポソームを挙げることができ、これらは予定した投与ルート、および標準的な製薬実務に関して（前記した）任意のキャリアーと混合して投与することができる。このような送出ビヒクルまたは装置と関連したペプチドの投薬量は、個体の年齢、体重および状態、並びにこの送出ビヒクルまたは装置から出るペプチドの薬物動力学および放出特性を含めてある種特定の因子に従って変わる。さらに、リポソームおよびキャリアーに対するペプチドの比率は、そのペプチドの化学的性質、溶解性、捕捉効率および安定性、さらにまた予想投薬量に依存する。本発明のペプチドの最大送出は、脂質：ペプチド比、そしてまた使用されるペプチドおよびリポソームのタイプを変えることによって成し遂げることができる。
【００８８】
本発明は、また、工業的使用のための生物付着防止組成物の製造方法を提供する。このような方法は、この技術分野で公知の工業的に許容できる任意のキャリアーの少なくとも１種を、本発明のペプチドとよく混合した状態にすることを含む。キャリアーは、上記で議論した、またはこの技術分野で公知の任意の適切なキャリアーであることができる。
【００８９】
適切な生物付着防止組成物は、少なくとも１種の現生微生物を有しまたは潜在的に有する部位にその組成物を送出する任意の許容できる形をしていることができる。この生物付着防止組成物は、前記で標準的な処方を用いて議論した少なくとも１種の適切に選択されたキャリアーと共に送出することができる。送出方式は、少なくとも１種の現生微生物を有しまたは潜在的に有する部位に生物付着防止組成物をある結合阻害有効量で有するような方式である。本発明の生物付着防止組成物は、スカムまたはスライムの形成のようなこれら水性環境における生物付着の一因となる微生物の増殖を処理する際に有用である。これらの化合物が有効であると思われる工業的方法の例に、冷却水系、逆浸透膜、パルプおよび紙系、空気洗浄装置系および食品加工工業がある。本発明の生物付着防止組成物は、微生物の防止、除去または停止に有効な量および形態で送出することができる。
【００９０】
本発明の生物付着防止組成物は、全組成物の重量百分率に基づいて、好ましくは約０．００１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．００３〜約１５重量％、最も好ましくは約０．０１〜約５重量％の少なくとも１種のヒドロカルビル修飾ペプチドを含む。
【００９１】
生物付着防止組成物の量は、好ましくは約１〜約１０００ｍｇ／Ｌ、さらに好ましくは約２〜約５００ｍｇ／Ｌ、最も好ましくは約２０〜約１４０ｍｇ／Ｌの量で送出される。
【００９２】
本発明のペプチドは、最小阻止濃度（ＭＩＣ）で送出することができる。本発明において、「最小阻止濃度」（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）は、９０％に等しいかまたはそれ以上の微生物の増殖を阻止するのに必要とされる本発明ペプチドの最低濃度を意味するために用いられる。本発明ペプチドのＭＩＣは、好ましくは１００μｇ／ｍＬに等しいかまたはそれ以下、さらに好ましくは５０μｇ／ｍＬに等しいかまたはそれ以下、最も好ましくは１０μｇ／ｍＬに等しいかまたはそれ以下である。
【００９３】
本発明のペプチドはＮ−および／またはＣ−末端において修飾されている。本発明で使用される「修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）」は、Ｎ−末端および／またはＣ−末端における修飾、または少なくとも１つのアミノ酸残基上における任意の位置の修飾を包含する。この修飾ペプチドは式ＩおよびＩＩ：
【００９４】
【化２１】
2004501166.tif 000008
【００９５】
で表される：但し、上記の式において、
Ｘは、グルタメート（Ｇｌｕ）またはアスパルテート（Ａｓｐ）を除く任意の天然または非天然の修飾または無修飾アミノ酸を表し；
ｎ＝１〜５であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニル；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ２０ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ２０アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ２０アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ２０シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ２０（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ２０ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ２０アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ２０トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【００９６】
ある種の態様において、上記ペプチドが２〜３個のアミノ酸であるとき、それらアミノ酸の少なくとも２個はカチオン性アミノ酸であり；そのペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋１であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキニル；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルケニル；Ｃ３−Ｃ９ハロアルキニル；Ｃ２−Ｃ９アルコキシアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルチオアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルフィニルアルキル；Ｃ２−Ｃ９アルキルスルホニルアルキル；Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９（シクロアルキル）オキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルケニルチオアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルキニルチオアルキル；Ｃ６−Ｃ９（シクロアルキル）チオアルキル；Ｃ２−Ｃ９ハロアルコキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルケニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９ハロアルキニルオキシアルキル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルコキシアルキニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルケニル；Ｃ４−Ｃ９アルキルチオアルキニル；Ｃ４−Ｃ９トリアルキルシリルアルキル；ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、シアノ、若しくは場合によってＲ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ９アルキル；Ｃ１−Ｃ９アルコキシ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ９アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ９ハロアルキルチオ；ＮＲ３Ｒ４；または各々場合によってＲ５、Ｒ６若しくはＲ７で置換されているフェニル、ベンジル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル若しくはキノリニルであり；
Ｒ３は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、独立に、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；または場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ１−Ｃ６チオアルキル；各々場合によって少なくとも１つのＲ８で置換されているフェニル若しくはフェノキシ；シアノ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル；アセチル；ＣＯ２ＣＨ３；またはＮ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり；
Ｒ６は、独立に、メチル；エチル；メトキシ；メチルチオ；ハロゲン；またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は独立にハロゲンであり；そして
Ｒ８は、独立に、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；ニトロ；またはシアノである。
【００９７】
本発明で用いられる「ヒドロカルビル」は、Ｒ１およびＲ２で定義されるものである。
上記の記載において、単独でか、または「アルキルチオ」、「ハロアルキル」若しくは「アルキルチオアルキル」のような複合語においてのいずれかで用いられる用語「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または種々のブチル、ペンチル、ヘキシル等々の異性体を意味する。
【００９８】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、酸素原子を介してアルキル鎖に結合されているシクロアルキル基を意味する。例にシクロペンチルオキシメチルおよびシクロヘキシルオキシブチルがある。用語「シクロアルキルチオアルキル」は、硫黄原子を介してアルキル鎖に結合されているシクロアルキル基；例えばシクロプロピルチオペンチルを意味する。「シクロアルキルアルキル」は、分枝鎖状または直鎖状アルキルに結合されているシクロアルキル環；例えばシクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルブチルを意味する。
【００９９】
「シクロアルキルアルキル」は、分枝鎖状または直鎖状アルキルに結合されているシクロアルキル環；例えばシクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルブチルを意味する。
【０１００】
「アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状のアルケン；例えば１−プロペニル、２−プロペニル、３−プロペニルおよび種々のブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等々の異性体を意味する。アルケニルは、また、１，３−ヘキサジエンおよび２，４，６−ヘプタトリエンのようなポリエンをも意味する。
【０１０１】
「アルキニル」は、直鎖状または分枝鎖状のアルキン；例えばエチニル、１−プロピニル、３−プロピニルおよび種々のブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等々の異性体を意味する。「アルキニル」は、また、複数の三重結合を含む部分、例えば２，７−オクタジインおよび２，５，８−デカトリインを意味することもできる。
【０１０２】
「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシおよび種々のブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等々の異性体を意味する。「アルコキシアルケニル」および「アルコキシアルキニル」は、アルコキシ基が酸素原子を介してアルケニル基またはアルキニル基にそれぞれ結合されている基を意味する。例を挙げると、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨおよび（ＣＨ３）２ＣＨＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２がある。「アルキルチオアルケニル」および「アルキルチオアルキニル」は対応する硫黄誘導体を意味する。前者の例に、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ３ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２があり、また後者の例はＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ≡Ｃである。
【０１０３】
「アルケニルオキシ」は、直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ部分を意味する。アルケニルオキシの例に、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯおよびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏがある。「アルケニルチオ」は、酸素原子が硫黄原子で置き換えられている同様の基；例えばＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｓおよび（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｓを意味する。用語「アルケニルオキシアルキル」は、アルケニルオキシ部分がアルキル基に結合されている基を意味する。例を挙げると、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２等々がある。「アルケニルチオアルキル」は、アルキル基に結合されているアルケニルチオ部分を意味する。例を挙げると、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）および（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ２がある。
【０１０４】
「アルキニルオキシ」は、直鎖状または分枝鎖状のアルキニルオキシ部分を意味する。例に、ＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＯおよびＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏがある。「アルキニルオキシアルキル」は、アルキル基に結合されているアルキニルオキシ部分；例えばＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２およびＨＣ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２を意味する。「アルキニルチオアルキル」は、アルキル基に結合されているアルキニルチオ部分を意味する。例を挙げると、ＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２がある。
【０１０５】
「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、並びに種々のプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体を意味する。「アルキルチオアルキル」は、アルキル鎖に結合されているアルキルチオ基；例えばＣＨ３ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）および（ＣＨ３）２ＣＨＳＣＨ２を意味する。
【０１０６】
「アルキルスルフィニル」は、アルキルスルフィニル基の両鏡像異性体；例えばＣＨ３Ｓ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）、並びに種々のブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体を意味する。「アルキルスルフィニルアルキル」は、アルキル鎖に結合されているアルキルスルフィニル基；例えばＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）および（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）ＣＨ２を意味する。
【０１０７】
「アルキルスルホニル」の例には、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２、並びに種々のブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体がある。「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキル鎖に結合されているアルキルスルホニル基；例えばＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）および（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２を意味する。
【０１０８】
単独での、または「ハロアルキル」のような複合語におけるかのいずれかの用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような複合語において用いられるとき、そのアルキルは同一であってもよいし、異なっていてもよいハロゲン原子で一部または完全に置換されていることができる。「ハロアルキル」の例に、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＦ２がある。「ハロアルケニル」の例には、（Ｃｌ）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２およびＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２がある。「ハロアルケニルオキシアルキル」は、酸素に結合され、そしてまたアルキル基に結合されているハロアルケニル基を意味する。例を挙げると、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２および（Ｃｌ）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２がある。「ハロアルキニル」の例に、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡ＣおよびＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２がある。「ハロアルキニルオキシアルキル」は、酸素原子を介してアルキル部分に結合されているハロアルキニル基を意味する。例としては、ＣＦ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣｌＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）等々がある。「ハロアルコキシ」の例に、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ２ＨＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏがある。「ハロアルコキシアルキル」は、直鎖状または分枝鎖状アルキル基に結合されているハロアルコキシ基；例えばＣＦ２ＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＣｌ３ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）およびＣＦ３ＯＣＨ２を意味する。
【０１０９】
「トリアルキルシリル」は、ケイ素に結合されている３つのアルキル基を有する基；例えば（ＣＨ３）３Ｓｉおよびｔ−Ｂｕ（ＣＨ３）２Ｓｉを表す。「トリアルキルシリルアルキル」は、他の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基に結合されているトリアルキルシリル基を意味する。例を挙げると、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２およびｔ−Ｂｕ（ＣＨ３）２ＳｉＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２がある。
【０１１０】
置換基中の炭素原子の総数は接頭辞「Ｃｉ−Ｃｊ」で示されるが、ここでｉおよびｊは１〜１０の数である。例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルはメチルスルホニル乃至プロピルスルホニルを表し；Ｃ２アルコキシアルコシキはＣＨ３ＯＣＨ２Ｏを表し；Ｃ３アルコキシアルコシキは、例えばＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２Ｏを表し；そしてＣ４アルコキシアルコシキは、例えばＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏを含めて、合計４個の炭素原子を含む第二のアルコキシ基で置換されているアルコキシ基の各種異性体を表す。「アルコキシアルキル」の例に、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２がある。
【０１１１】
アミノ酸鎖はＮ−末端からＣ−末端までである。さらに、前記式において、基Ｒ１（Ｃ＝Ｏ）−はペプチドのＮ−末端アミノ酸のアルファ窒素に結合されている。基−ＮＨ２（式Ｉ）または基−ＮＨ−Ｒ２（式ＩＩ）は、Ｃ−末端アミノ酸のアルファーカルボニル基の炭素に結合されている。
【０１１２】
Ｒ１は約５〜約１５個の炭素原子を含むのが好ましく、約６〜約１１個の炭素原子を含むのがさらに好ましい。Ｒ１は約１〜約２０個の炭素原子を有するアルキル基から成るのが好ましい。アルキル基は約５〜約１５個の炭素原子を含むのが好ましく、約６〜約１１個の炭素原子を含むのがさらに好ましい。
【０１１３】
Ｒ２は５〜１５個の炭素原子を含むのが好ましく、約６〜約１１個の炭素原子を含むのがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ２は水素から成るか、またはＲ２はアルキル基から成る。Ｒ２がアルキル基であるとき、Ｒ２は約５〜約１５個の炭素原子を含むのが好ましく、約６〜約１１個の炭素原子を含むのがさらに好ましい。
【０１１４】
本発明のペプチドは、天然産アミノ酸のどれかからの残基を含んでいてもよいし、或いは非天然産アミノ酸からの残基を含んでいてもよい。これらの天然産および非天然産アミノ酸は、ＤまたはＬ配置をしていることができる。用語ＤおよびＬは、それらがこの技術分野で用いられることが知られているとおり本発明で用いられる。本発明のペプチドは、単一のアミノ酸または短い長さ（例えば１〜１０個）のアミノ酸を含む。加えて、本発明の修飾ペプチドは単量体または二量体から成ることもできる。
【０１１５】
本発明ではアミノ酸について標準的な単一の文字または３つの文字コードが用いられ、それは次の通りである：
Ａ　（Ａｌａ）アラニン
Ｃ　（Ｃｙｓ）システイン
Ｄ　（Ａｓｐ）アスパラギン酸
Ｅ　（Ｇｌｕ）グルタミン酸
Ｆ　（Ｐｈｅ）フェニルアラニン
Ｇ　（Ｇｌｙ）グリシン
Ｈ　（Ｈｉｓ）ヒスチジン
Ｉ　（Ｉｌｅ）イソロイシン
Ｋ　（Ｌｙｓ）リシン
Ｌ　（Ｌｅｕ）ロイシン
Ｍ　（Ｍｅｔ）メチオニン
Ｎ　（Ａｓｎ）アスパラギン
Ｐ　（Ｐｒｏ）プロリン
Ｑ　（Ｇｌｎ）グルタミン
Ｒ　（Ａｒｇ）アルギニン
Ｓ　（Ｓｅｒ）セリン
Ｔ　（Ｔｈｒ）スレオニン
Ｖ　（Ｖａｌ）バリン
Ｗ　（Ｔｒｐ）トリプトファン
Ｙ　（Ｔｙｒ）チロシン。
【０１１６】
本発明のペプチドのアミノ酸は修飾されていてもよい。例えば、アミノ酸はアシル化、アルキル化またはアリール化することができる。ベンジル基はハロゲン化、ニトロシル化、アルキル化、スルホン化またはアシル化することができる。これらの修飾は例示を意味するものであって、可能な修飾タイプを包括的に示すものではない。アミノ酸の修飾は合成コストに加わる可能性があり、従って好ましくはない。
【０１１７】
本発明は抗菌活性を有するペプチドを含む。本発明のペプチドは、約１〜約１０個、好ましくは約１〜約６個、最も好ましくは約１〜約４個のアミノ酸残基を有するペプチドである。
【０１１８】
本発明のペプチドは少なくとも１個のアミノ酸残基を含み、これによってその組成はＸｎ（式中、ｎ＝１−１０である）によって表すことができる。かくして、本発明によるペプチドは：
【０１１９】
【化２２】
2004501166.tif 000009
【０１２０】
で表すことができる。
しかし、より短いアミノ酸鎖が最も好ましい。これはコストに基づく選択である。より長いペプチドもより短いペプチド（より少ないアミノ酸残基を持つ）と同様に機能するか、またはそれよりさらに良好に機能するが、経済上の理由からより好ましさがより低い。
【０１２１】
本発明によるペプチドはカチオン性および無帯電のアミノ酸を含む。アミノ酸１〜３個のペプチド（ｎ＝１−３）では、位置Ｘ１、Ｘ２またはＸ３にある１個のアミノ酸が、ペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷が少なくとも＋１となるようにカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。本発明ペプチドの正味の正電荷は、アミノ酸の各々の電荷を合計することによって決定される。カチオン性アミノ酸としては、アルギニン（Ａｒｇ）、リシン（Ｌｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）またはヒスチジン（Ｈｉｓ）を挙げることができる。カチオン性アミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎであるのが好ましい；最も好ましいアミノ酸はアルギニンである。残りのアミノ酸に全てのアミノ酸、好ましくはグルタメート（Ｇｌｕ）またはアスパルテート（Ａｓｐ）のような負に帯電したアミノ酸ではないアミノ酸がある。残りのアミノ酸として、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アラニン（Ａｌａ）、グリシン（Ｇｌｙ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、プロリン（Ｐｒｏ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、２−ナフチルアラニン（Ｎａｌ）、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。
【０１２２】
製造を容易にするという理由から、本発明のペプチドは１個若しくは２個、または恐らくは３個のアミノ酸を含むのが好ましい。しかし、より長いペプチドの方が大きい効力を示す。かくして、アミノ酸４個または５個のペプチド（ｎ＝４−５）では、位置Ｘ１〜Ｘ５にあるアミノ酸の内の少なくとも２個が、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸から成ることができる；このペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋２であるのが好ましい。
【０１２３】
アミノ酸６〜８個のペプチド（ｎ＝６−８）では、位置Ｘ１〜Ｘ８にあるアミノ酸の内の少なくとも３個が、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい；Ａｒｇが好ましいアミノ酸である。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸から成ることができる；このペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋３であるのが好ましい。ペプチドがＣ−末端アミド基を有するＮ−末端ヒドロカルビル修飾ヘキサペプチドであるとき、本発明のペプチドは
【０１２４】
【化２３】
2004501166.tif 000010
【０１２５】
（式中、「Ｘａａ」は任意のアミノ酸を意味する）ではない。ペプチドがＣ−末端アミド基を有するＮ−末端ヒドロカルビル修飾ヘプタペプチドであるとき、本発明のペプチドはＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）（式中、「Ｘａａ」は任意のアミノ酸を意味する）ではない。
【０１２６】
アミノ酸９〜１０個のペプチド（ｎ＝９−１０）では、位置Ｘ１〜Ｘ１０にあるアミノ酸の内の少なくとも４個が、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい；Ａｒｇが好ましいアミノ酸である。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸から成ることができる；このペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋４であるのが好ましい。
【０１２７】
さらに、ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているペプチド（式Ｉ）では、ｎ＝２のとき、１個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸から成ることができる；このアミノ酸として、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。最も好ましいアミノ酸はＴｒｐである。
【０１２８】
加えて、ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているアミノ酸３個のペプチドでは、位置Ｘ１、Ｘ２またはＸ３にある少なくとも１個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。さらに、位置Ｘ１、Ｘ２またはＸ３にある少なくとも１個のアミノ酸はＴｒｐであるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができるが、但しこのペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋１であるのが好ましい。
【０１２９】
さらに、ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているアミノ酸４個または５個のペプチドでは、位置Ｘ１〜Ｘ５にある少なくとも２個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。さらに、位置Ｘ１〜Ｘ５にある少なくとも１個のアミノ酸はＴｒｐであるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができるが、但しこのペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋２であるのが好ましい。
【０１３０】
さらに、ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているアミノ酸６〜８個のペプチドでは、位置Ｘ１〜Ｘ８にある少なくとも３個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。さらに、位置Ｘ１〜Ｘ８にある少なくとも２個のアミノ酸はＴｒｐであるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができるが、但しこのペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋３であるのが好ましい。
【０１３１】
さらに、ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているアミノ酸９〜１０個のペプチドでは、位置Ｘ１〜Ｘ１０にある少なくとも４個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。さらに、位置Ｘ１〜Ｘ１０にある少なくとも３個のアミノ酸はＴｒｐであるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができるが、但しこのペプチドの中性ｐＨにおける正味電荷は少なくとも＋４であるのが好ましい。
【０１３２】
２個のヒドロカルビル基で修飾されているそれらペプチドを除いて好ましさが低いペプチドの例に、少なくとも５〜１０個のアミノ酸残基を有するペプチドがある。この選択は製造プロセスにおける経済上の要因に基づく。
【０１３３】
本発明の（２個のヒドロカルビル基で修飾されているもの以外の）好ましいペプチドには次のものがある：
【０１３４】
【化２４】
2004501166.tif 000011
【０１３５】
本発明の（２個のヒドロカルビル基で修飾されているもの以外の）最も好ましいペプチドは短いペプチドで、それには次のものがある：
【０１３６】
【化２５】
2004501166.tif 000012
【０１３７】
なおもさらに、２個のヒドロカルビル基で修飾されているペプチドでは、ｎ＝１であるとき、位置Ｘ１のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。アルギニンが好ましいアミノ酸である。
【０１３８】
さらに、長さがアミノ酸２個であり、そして２個のヒドロカルビル基で修飾されているペプチドでは、位置Ｘ１およびＸ２にある少なくとも１個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができる；このアミノ酸として、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。このペプチドの中性ｐＨにおける正味の正電荷は少なくとも＋１であるのが好ましい。
【０１３９】
さらに、長さがアミノ酸３個であり、そして２個のヒドロカルビル基で修飾されているペプチドでは、位置Ｘ１、Ｘ２およびＸ３にある少なくとも１個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができる；このアミノ酸として、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。アミノ酸の内の２個がカチオン性アミノ酸であるのが好ましく、カチオン性アミノ酸はＡｒｇであるのが好ましい。このペプチドの中性ｐＨにおける正味の正電荷は少なくとも＋１であるのが好ましい。
【０１４０】
さらに、長さがアミノ酸４個であり、そして２個のヒドロカルビル基で修飾されているペプチドでは、位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４にある少なくとも２つのアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができる；このアミノ酸として、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。このペプチドの中性ｐＨにおける正味の正電荷は少なくとも＋２であるのが好ましい。
【０１４１】
さらに、長さがアミノ酸５〜７個であり、そして２個のヒドロカルビル基で修飾されているペプチドでは、位置Ｘ１〜Ｘ７にある少なくとも３個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができる；このアミノ酸として、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。このペプチドの中性ｐＨにおける正味の正電荷は少なくとも＋３であるのが好ましい。
【０１４２】
さらに、長さがアミノ酸８〜１０個であり、そして２個のヒドロカルビル基で修飾されているペプチドでは、位置Ｘ１〜Ｘ１０にある少なくとも４個のアミノ酸はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎのようなカチオン性アミノ酸であるのが好ましい。残りのアミノ酸は任意のアミノ酸、好ましくはＧｌｕまたはＡｓｐではないアミノ酸を含むことができる；このアミノ酸として、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨｉｓを挙げることができる。このペプチドの中性ｐＨにおける正味の正電荷は少なくとも＋４であるのが好ましい。
【０１４３】
ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているそれらペプチド（前記で説明されている）を除いて好ましさが低いペプチドの例は、アミノ酸残基少なくとも５〜１０個のペプチドから成るものである。この選択は製造プロセスにおける経済上の要因に基づく。
【０１４４】
本発明の（ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているもの以外の）好ましいペプチドは短いペプチドで、それには次のものがある：
【０１４５】
【化２６】
2004501166.tif 000013
【０１４６】
本発明の（ヒドロカルビル基１個だけで修飾されているもの以外の）最も好ましいペプチドには次のものがある：
【０１４７】
【化２７】
2004501166.tif 000014
【０１４８】
本発明のペプチドは、この技術分野で公知のいかなる方法でも合成することができる。合成法として、限定されるものではないが、固相法、水性法、酵素法または組換法を挙げることができる。
【０１４９】
本発明のペプチドは、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、第８５巻、１９６３年の第２１４９−２１５４頁でＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄが初めて述べた固相合成法により合成することができ、そしてＧｕｔｔｅ Ｂ．（編集）のＰＥＰＴＩＤＥＳ：ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＳＴＲＵＣＴＵＲＥＳ ＡＮＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社、ＮＹ、１９９５年、およびＬｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｏ Ｆ．、Ｇｉｒａｌｔ Ｅ．（編集）のＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ ＴＯ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ＰＥＰＴＩＤＥＳ ＡＮＤ ＰＲＯＴＥＩＮＳ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ社、ＮＹ、１９９７年に従って修飾することができる。一般的には、Ｃ−末端アミノ酸（保護されたＮ−末端を有する）が、適切な固体支持体にα−カルボニル基を介して結合される。Ｎ−末端は、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル［Ｂｏｃ］または９−フルオレニルメトキシカルボニル［Ｆｍｏｃ］のような）適切な保護基で保護される。樹脂の例はスチレンと１％のジビニルベンゼンとの共重合体である。Ｎα−保護基は取り外され、そして結合アミノ酸に対してＮ−末端であるアミノ酸が（ジシクロヘキシルカルボジイミドのような）適切なカップリング試薬を用いてその結合アミノ酸にカップリングされる。このペプチドは脱保護およびカップリング工程を繰り返すことによって延長される。アミノ酸が全て付加されたとき、この合成中に使用された側鎖保護基が取り外され、そしてペプチドが樹脂から切り離される。ヒドロカルビル鎖は、ペプチドのＮ−末端アミノ酸のＮα−アミドとの縮合反応によって、またはペプチドのＣ−末端アミドに対して結合させることができる。ヒドロカルビル鎖は、Ｆｍｏｃ−基の除去後で、かつ側鎖の脱保護前に付加される。Ｎ−末端アセチル化には無水酢酸も用いることができる。Ｃ−末端アミドには、ペプチドが樹脂から切り離されたときにアミド基がペプチド上に保持されるように適切なアミド含有樹脂が選ばれる。ペプチドアミドの合成に一般的な固体支持体は、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂のようなベンズヒドリルアミド誘導体である。このペプチドアミドはその樹脂からフッ化水素を用いて切り離すことができる。
【０１５０】
ペプチドは、自動化合成装置を用いるか、または米国特許第５，５０４，１９０号明細書に記載される等モル量の複数のペプチドを同時に合成するティーバッグ法のような平行合成法を用いて個別に合成することができる。本発明のペプチドを合成するために、この技術分野で公知の他の固相合成法も用いることができる。
【０１５１】
本発明のペプチドは、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｏ Ｆ．、Ｇｉｒａｌｔ Ｅ．（編集）のＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ ＴＯ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ＰＥＰＴＩＤＥＳ ＡＮＤ ＰＲＯＴＥＩＮＳ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ社、ＮＹ、１９９７年による溶液相合成法によって合成することができる。アミノ酸は、Ｃ−末端アミノ酸のＣ−末端も保護されなければならない（一般的なＣ−末端保護基はアルキルおよびアリールエステルである）ことを除けば、固相合成法に用いられるものと同様の方法を用いて保護およびカップリングされる。カップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような化学薬品、またはＡｌｔｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ．（ケンブリッジ、ＭＡ州）が供給するもののような酵素であることができる。
【０１５２】
本発明のペプチドは組換合成法によって合成することができる。オリゴヌクレオチドがＤＮＡ合成装置を用いて合成される。このオリゴヌクレオチドの配列がペプチドのアミノ酸配列をコード化し、そのコドン使用法は、ＤＮＡプローブがクローンされる生物によって決まる。次に、そのＤＮＡが適切な発現ベクターにクローンされ、次いでクローンされた配列の発現およびペプチドの産生（または過産生：ｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）のための宿主生物に導入される。宿主生物は、細菌若しくは菌類のような微生物、ウイルス若しくは細菌ウイルス、植物または動物であることができる。ペプチドは、発現／産生を促進し、または標的へのペプチド送達を補助するために融解ペプチドとしてつくることができる。ペプチドの精製を行った後に、Ｎ−および／またはＣ−末端ヒドロカルビル基が適切な方法で付け加えられる。
【０１５３】
本発明のペプチドは、この技術分野で知られる常用の液体クロマトグラフ法で精製することができる。これらの方法は、ゲル濾過および逆相クロマトグラフィーの使用を含む。
【０１５４】
この技術分野の当業者は、以上の説明を用いれば、さらに苦心することなく、本発明をその最大限度まで利用することができると考えられる。
下記は本発明の例を与えるものである。例１〜５、２０、２４、２５および２７は実際の実施例であり；例６〜１９、２１〜２３、２６および２８は予言例である。これらの例は本発明を単に例証するものに過ぎず、本発明の開示またはいかなる請求項の範囲も限定しようするものではない。
【０１５５】
実施例
例１−ペプチド合成の物質および方法、並びに細菌検定
ペプチドの合成
本発明の修飾ペプチドは、Ｃ Ｓ Ｂｉｏ Ｃｏ．（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ州）およびＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ社（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ市、ＣＡ州）によって、前記の方法に従って固相合成により合成された。しかし、本発明の修飾ペプチドはこの技術分野において公知のいかなる方法によっても合成することができる。
【０１５６】
抗菌性検定
培養物はインキュウベーターシェーカー（２００ｒｐｍ；モデルＧ−２５、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ州）中で１９時間増殖せしめられた。これらの培養物は遠心分離され（２０分、２２℃、２８９０ｘｇ、Ｌａｂｏｆｕｇｅ Ａ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、Ｈｏｕｓｔｏｎ市、ＴＸ州）、そしてウイルソン塩（Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ Ｓａｌｔｓ）溶液（以下を参照されたい）中に再懸濁された。検定は、９６ウエルの“Ｕ”字底マイクロタイタプレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ州）中において総容量１００μＬで行われた。検定混合物（最終濃度）は０．５Ｘの培地、Ｈ２Ｏ中０〜５００μｇ／ｍＬの濃度のペプチドおよび接種物（細胞２．５Ｘ１０５個／ｍＬ）より成っていた。これらのプレートは１８時間、２４時間または４８時間インキュベートされ、そして５４０ｎｍにおける光学濃度の変化を測定する（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ市、ＣＡ州）ことによって生物の増殖が測定された。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、増殖を＞９０％阻止するのに要するペプチドの濃度に基づいて計算された。
【０１５７】
ペプチドが抗菌性であるかどうかを決めるために、検定は上記の小さいチューブの中で行われた（総容積１００μＬ）（Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｔｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、Ａｃｔｏｎ市、ＭＡ州）。チューブは３時間、１８時間または２４時間インキュベートされた；各チューブの内容物はＨ２Ｏで１ｍＬになるまで希釈され、そして培養物がそれぞれ細菌および酵母用のＡｅｒｏｂｉｃ Ｐｅｔｒｉ Ｆｉｌｍ（３Ｍ社、Ｓｔ． Ｐａｕｌ、ＭＮ州）またはＹｅａｓｔ Ｍｏｌｄ Ｆｉｌｍ（３Ｍ社）上に植え付けられた。
【０１５８】
菌株および培地
使用された菌株、培地およびインキュベーション温度は次のとおりであった：
2004501166.tif 000015
　ｍＴＧＥブイヨン、栄養ブイヨン、ＹＭおよびサブローブドウ糖ブイヨンはＤｉｆｃｏ社（Ｄｅｔｒｏｉｔ市、ＭＩ州）から得られ；ＢＨＩはＲｅｍｅｌ社（Ｌｅｎｅｘａ市、ＫＳ州）から得られる。ウイルソン塩溶液（ｐＨ７．０）は次のものを含む（ｇ／Ｌ）：Ｋ２ＨＰＯ４、３．０；ＫＨ２ＰＯ４、１．５；ＭｇＳＯ４・７ Ｈ２Ｏ、０．１；（ＮＨ４）２ＳＯ４、１．０。
【０１５９】
例２
抗菌性検定は、工業的冷却系に一般に見いだされる２種の微生物であるＫ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＰ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して行われた。トリペプチドのＡｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２による実験は、アシル側鎖の長さがペプチドの効力を決める際の重要な因子であることを示した；最低ＭＩＣ値はオクタノエート−およびデカノエート−修飾ペプチドで得られた。
【０１６０】
オクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２をモデルとして用い、追加のペプチドをペプチド効力に対するアミノ酸組成の効果を調べるために合成した。オクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２が最大の活性を示した；これらの研究はアルギニン、トリプトファンおよび末端アミド（−ＮＨ２）基が活性に重要であることを証明した。この実施例の結果は図１に示される。
【０１６１】
例３
Ｃ−末端、そしてまたＮ−末端が修飾されているペプチドを合成した（アシル基はＮ−末端アミノ酸上のα−アミノ基に結合されている）。オクタノイル−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ−オクチルおよびオクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ−オクチルで観察されるように、第二オクチルの追加はペプチドの効力を高めた（オクタノイル−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２およびオクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２と比較されたい）。一般に、ジオクチル修飾ペプチドのＭＩＣ値は約２〜約１５μｇ／ｍＬの範囲であった。第二オクチル基の効果を調べた外に、トリプトファン（Ｔｒｐ）をそれよりコストが低いアミノ酸で置き換えた。結果は、ジオクチルペプチドは効力にトリプトファンを必要としないこと、およびＴｒｐはＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、ＡｒｇまたはＧｌｎにより活性の損失なしで置換可能であることを示した。この実施例の結果は図２に示される。
【０１６２】
例４
臨床上および工業上関連のある微生物に対する選択された化学修飾ペプチドの効力を測定した。一般に、炭素９個および１０個の鎖が、ジオクチル鎖よりも幾分高い効力を示した。カンジダ属菌に対しては、アルギニン残基を１個だけ含むペプチドが２個のアルギニン残基を含むものよりも効力が大きかった。この実施例の結果は図３に示される。
【０１６３】
例５
菌類に対する選択された化学修飾ペプチドの効力を測定した。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ（ＡＴＣＣ １６８８８）を、２００ｍＬのＶ−８液、３ｇのＣａＣＯ３、１５ｇの寒天および１０００ｍＬにする水道水を含むＶ−８液寒天培地（ｐＨ７．２）上で３０℃において増殖させた。この培地を滅菌して７５ｃｍ２の換気式細胞培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｃｏｒｎｉｎｇ市、ＮＹ州；フラスコ１個当たり３０ｍＬ）に注加した。培養物を５ｍＬのウイルソン塩溶液で洗浄し、そしてウイルソン塩溶液中で胞子９．４ｘ１０４個／ｍＬ［胞子数は、胞子をＹｅａｓｔ Ｍｏｌｄ Ｆｉｌｍ（３Ｍ社、Ｓｔ． Ｐａｕｌ、ＭＮ州）上に植え付けることによって測定される］になるまで希釈することによって胞子を採収した。これらの検定は９６ウエルの“Ｕ”字底マイクロタイタプレート中で行われた。検定混合物は、０．５Ｘの培地（２Ｘのサブローブドウ糖ブイヨン、Ｄｉｆｃｏ社、Ｄｅｔｒｏｉｔ市、ＭＩ州）、５％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中０〜５００μｇ／ｍＬの濃度のペプチドおよび胞子（胞子２．３５ｘ１０４個／ｍＬ）より成っていた。これらのプレートを３０℃において２２時間インキュベートした。増殖は、５４０ｎｍにおける光学濃度の変化を測定することによって求められた。ノナノイル−Ｒ−ＮＨ−ノニルの効果がＡ． ｎｉｇｅｒの増殖に対して測定された。増殖は、１５．６μｇ／ｍＬほどの低濃度においては９８％、また７．８μｇ／ｍＬにおいては８３％阻止された。増殖はペプチド１μｇ／ｍＬにおいて４３％阻止された。
【０１６４】
例６
水処理用の生物付着防止組成物は、全組成物の約０．００１〜約５０重量％の化学修飾ペプチドを含む。生物付着防止組成物中の他の成分（０．１〜５０％で使用）として、次のものを挙げることができる：
２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール（ＢＮＰＤ）
β−ニトロスチレン（ＢＮＳ）
ドデシルグアニジン塩酸塩
２，２−ジブロモ−３−ニトロプロピオンアミド（ＤＢＮＰＡ）
グルタルアルデヒド
イソチアゾリン
メチレンビス（チオシアネート）
トリアジン類
ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド
リン酸三ナトリウム系抗菌剤
トリブチル錫オキシド
オキサゾリジン類
テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムスルフェート（ＴＨＰＳ）
フェノール類
クロム酸塩化砒酸銅
亜鉛または銅ピリチオン
カルバメート類
次亜塩素酸ナトリウムまたはカルシウム
臭化ナトリウム
ハロヒダントイン類（Ｂｒ、Ｃｌ）
塩素の割合は、適切な遊離ハロゲン濃度を達成することに基礎を置く。組成物中の他の成分は、バイオ分散剤（ｂｉｏｄｉｓｐｅｒｓａｎｔｓ）（全組成物の約０．１〜約１５重量％）、水、グリコール類（約２０〜３０％）またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（全組成物の約７重量％）を含むことができる。連続的または半連続的使用のための生物付着防止組成物の濃度は約５〜約７０ｍＬ／Ｌである。
【０１６５】
例７
工業用水処理用の生物付着防止組成物は、全組成物の重量に基づいて約０．００１〜約５０重量％の化学修飾ペプチドを含む。水性系水処理用生物付着防止組成物中の化学修飾ペプチドの量は、特定のペプチドおよび水性環境に依存して調整することができる。ショック量範囲は一般に約２０〜約１４０ｍｇ／Ｌである；半連続的使用のための濃度はこれら濃度の約０．５Ｘである。
【０１６６】
2004501166.tif 000016
【０１６７】
例８
家庭用製品として使用するための抗菌性組成物の例に下記のものがある：
2004501166.tif 000017
2004501166.tif 000018
【０１６８】
例９
予防または臨床治療処置用の製剤組成物の例に下記のものがある：
2004501166.tif 000019
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【０１６９】
例１０
化学修飾ペプチドを含む製剤組成物の用量の例は次のとおりである：
Ａ．ネブライザー　　　　　　　　　　５〜２００ｍｇ／ｍＬ
Ｂ．計量吸入器　　　　　　　　　　　０．５〜４５ｍｇ
Ｃ．乾燥粉末吸入器　　　　　　　　　０．５〜４５ｍｇ
Ｄ．筋肉内、静脈内または腹腔内注射　１〜１０ｍｇ／ｋｇ
【０１７０】
例１１
化学修飾ペプチドを含む製剤組成物で治療可能な疾病または感染症の例に次のものがある：
2004501166.tif 000026
【０１７１】
例１２
化学修飾ペプチドを含む個人ケア用衛生組成物の例に次のものがある：
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【０１７２】
例１３
本発明の化学修飾ペプチドを含む化粧品調合物の例に次のものがある：
2004501166.tif 000035
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【０１７３】
例１４
医療装置用の化学修飾ペプチドの例に次のものがある：
2004501166.tif 000038
被覆、乾燥されたとき、創傷を包帯する粘着性の接着フィルムをもたらす。
2004501166.tif 000039
縫合糸は上記溶液に浸漬され、そして創傷を包帯するために過剰分が紙タオルでぬぐい取られる。
2004501166.tif 000040
上記溶液はポリウレタンカテーテルの表面に適用される。
2004501166.tif 000041
３．５ｇの上記溶液を５．５ｇのポリウレタンプレポリマーと、次いで５．５ｇの水と混合して発泡体を形成し、これを乾燥し、次いで薄く切って発泡体包帯を製造する。
2004501166.tif 000042
２ｇの上記溶液を４ｇのナトリウムカルボキシメチルセルロースと、次いで４ｇのポリウレタンプレポリマーと混合する。混合物をポリウレタンフィルムとシリコーン処理ポリエステルライナーとの間でプレス加工して、厚さ２．５ｍｍの被処理ヒドロコロイドマトリックスを造り、これを２４時間硬化させる。
【０１７４】
例１５
動物飼料で使用するための化学修飾ペプチド組成物の例に次のものがある：
2004501166.tif 000043
【０１７５】
例１６
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍのような微生物に対する食品保存剤として有用な化学修飾ペプチドの例に、次のものがある：
2004501166.tif 000044
【０１７６】
例１７
繊維製品用のペプチド組成物
化学修飾ペプチドは、有効量のペプチドを所望とされる重合体上にまたはその中にコーティングまたは紡糸によって適用することができる。これらのペプチドは、コーティング溶液として使用するために水溶液中で製造してもよいし、或いは重合体と組み合わせてもよい。コーティング溶液は、ペプチドの抗菌作用を妨害しない小さい水溶性分子を含んでいてもよい。ペプチドと重合体との溶液または混合物を調製し、そして所望とされる付形物品、繊維またはフィルムにキャストまたは成形することができる。付形物品、繊維またはフィルムを、次に、水中またはメタノール中で急冷し、風乾し、または酸化反応を防ぐために適切な雰囲気下で乾燥することができる。
【０１７７】
2004501166.tif 000045
（例えば、羊毛または綿を含んでいる）
得られた溶液は微小規模の紡糸装置に入れることができ、繊維はメタノールで濡らしながら形成される。ペプチドの抗菌活性は、ペプチド含有繊維および対数期において増殖するＥ． ｃｏｌｉ（細胞１ｘ１０６〜１ｘ１０７個／ｍＬ）と共にインキュベートされたＬＢ培地を含んでいる管中で試験することができる。その培養管から一定量の試料が周期的間隔で採取することができ、そして６００ｎｍ（紫外線／可視光）における吸光度の読み値はミクロキューベットで測定することができる。
【０１７８】
2004501166.tif 000046
【０１７９】
例１８
リポソームを含む化学修飾ペプチド組成物の例に次のものがある：
Ａ．リポソームおよびオクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２を含む、３７℃での細胞培養における微生物の増殖を阻止するための組成物
2004501166.tif 000047
生菌数の計測はこれを３時間後に行って、無処理培養物に比較して、オクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２約８μｇ／ｍＬまたはそれ以上において、Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａおよびＰ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ増殖の９０％超の低下を示すことができる。
Ｂ．リポソームおよびオクタノイル−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ−オクチルを含む組成物の、数種の臨床上および工業的に関連のある生物に対する効力を測定することができる。
【０１８０】
2004501166.tif 000048
【０１８１】
例１９
Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＫ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する効力を証明しているＮ−末端オクタノイル基およびＣ−末端オクチルアミン基で修飾されているペプチドの例。
【０１８２】
2004501166.tif 000049
【０１８３】
例２０
抗ウイルス感受性試験
オクタノイル−ＲＲ−ＮＨ−オクチルの抗ウイルス活性を測定した。ペプチドはまず細胞毒性について評価された。ベロ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ８１）を、９６ウエルのマイクロタイタプレートにおいて、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬのペニシリン、２．５μｇ／ｍＬのアンホテリシンＢおよび１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン（総容量０．２ｍＬ）が補充されたイーグルのミニマル・エッセンシャル培地（Ｅａｇｌｅｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ：Ｅ−ＭＥＭ）中で全面生長に至るまで増殖させた。プレートを６％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃においてインキュベートした。使用済み培養培地を取り除き、そして各ウエルに０．２ｍＬの適切なペプチド希釈液または細胞培養培地（細胞対照ウエル）を入れた。それらプレートを３７℃、６％ＣＯ２において４−８日間インキュベートし、その後その細胞を顕微鏡検査し、そして２，３−ビス［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド（ＸＴＴ）を用いてマイクロテトラゾリウム検定を行った。
【０１８４】
非感染細胞のパーセント生存率は、オクタノイル−ＲＲ−ＮＨ−オクチルの存在下では、細胞対照と比較して、１２５ｐｐｍにおいて５９．０％まで低下した。６２．５〜３．９ｐｐｍのペプチド濃度では、パーセント細胞生存率は細胞対照の８０．６〜９８．０％の範囲で、これらの濃度においては有意の細胞毒性を示さなかった。
【０１８５】
ペプチドを、抗ウイルス活性について、プラーク減少検定において単純疱疹ウイルス１型を用いて評価した。マイクロタイタプレート（２４ウエル）にベロ細胞を全面生長に至るまで接種した。上澄み培地を吸引除去し、そして各ウエルに５％のＦＢＳを有する０．５ｍＬのＥ−ＭＥＭを入れた。この試験および対照においてその培地にウイルス（０．２ｍＬ）を加えてウエル１つにつき５０プラーク形成単位（ｐｆｕ）を達成した。ウイルスの付着後に接種物を除去し、そして適切なペプチド希釈液を含む１ｍＬの培地で置換した。プレートを６％ＣＯ２下において３７℃で、プラークの境界がプラークを計数するのに十分よく限定されるまで（２−５日）インキュベートした。その細胞をリン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン（１０％）で固定し、そしてクリスタルバイオレットで染色した。次にプラークを形数し、そしてＥＣ５０（プラーク形成に５０％の減少をもたらすペプチド濃度）を計算した。
【０１８６】
６２．５ｐｐｍまでのオクタノイル−ＲＲ−ＮＨ−オクチル濃度においては、有意のウイルス阻止は観察されなかった（パーセントウイルス阻止率は４４．９％を超えなかった）。プラーク形成は、細胞毒性に因り、６２．５ｐｐｍより高い濃度においては測定できなかった。
【０１８７】
例２１
駆虫感受性試験
駆虫感受性試験法は、Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ、Ｎｇｕｙｅｎ−Ｄｉｎｈ， Ｐ、Ｓｅｃｏｒ， Ｗ．Ｅ．の第１６５３−１６６２頁、およびＭａｎｕａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（第７版）、Ｍｕｒｒａｙ， Ｐ．Ｒ．、Ｂａｒｏｎ， Ｅ．Ｊ．、Ｐｆａｌｌｅｒ， Ｍ．Ａ．、Ｔｅｎｏｖｅｒ， Ｆ．Ｃ．、Ｙｏｌｋｅｎ， Ｒ．Ｈ．（編集）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｅｓｓ社、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ、１９９９年に記載されている。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍについての試験
Ｐ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍを、寄生虫感染赤血球として（０．０５〜０．５％の範囲の濃度で）、ＲＰＭＩ １６４０培地プラス［３Ｈ］標識ヒポキサンチン（１０μＭ；５０μＣｉ）中に１５０ｍＬの最終容積につき５０ｍＬのヒト赤血球を含んでいるフラスコに加える。赤血球を５％ＣＯ２下において３７℃で１週間インキュベートする。次いで、試験ペプチド（例えば、オクタノイル−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ−オクチル、オクタノイル−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）を０〜５００μｇ／ｍＬの最終濃度で加え、その混合物をさらに２４時間インキュベートする。細胞は濾過を受け、そしてＰ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの生存率を測定するために液体シンチレーション計測によってヒポキサンチンの摂取量を測定する。
【０１８８】
例２２
試料ペプチドの溶血活性は、ヒト赤血球を用いて測定することができる。検定は、９６ウエルの平底マイクロタイタプレートにおいて総容積１００μＬで行われる。検定成分（最終濃度）は０．２５％のヒト赤血球（ＲＢＳ）および濃度０〜５００μｇ／ｍＬのペプチドである。プレートは３７℃で１時間インキュベートを受け、次いで２８００ｒｐｍで５分間の遠心分離を受ける。上澄み液をそのペレットから分離し、その上澄み液の４１４ｎｍにおける光学濃度を測定する。ＲＢＳの５０％を溶解させるペプチドの濃度が溶血用量（ＨＤ）、即ちＨＤ５０である。
【０１８９】
例２３
生物学的酸素要求量（ＢＯＤ）を測定するための環境細菌の商業的に入手できる集合物に対するオクタノイル−Ｒ−ＮＨ−オクチルの効力：
Ｐｏｌｙｓｅｅｄ ＢＯＤカプセル（ＩｎｔｅｒＢｉｏ社；Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ ７７３８０）をメーカーの指示に従って再水和する。検定は、９６ウエルの“Ｕ”字底マイクロタイタプレートにおいて総容積１００μＬで行われる。検定混合物（最終濃度）は０．５Ｘのウイルソン塩溶液、水中０〜８７．５μｇ／ｍＬのペプチド、約１ｘ１０６個の細胞および０．３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−アミノ酸混合物より成る。マイクロタイタプレートを３７℃において２時間インキュベートする。細胞を濾紙上で洗浄し、その濾紙を乾燥し、そして細胞によって吸収された放射能を測定する。
【０１９０】
細菌をＰｏｌｙｓｅｅｄカプセルから分離し、そしてＢｉｏｌｏｇ Ｉｎｃ．（Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ州）により同定した。同定された生物を挙げると、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｎｔｒａｔｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｗｏｆｆｉｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓａｋａｚａｋｉ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種であった。
【０１９１】
例２４
細菌ペーパーミル分離菌に対するオクタノイル−Ｒ−ＮＨ−オクチルの効力
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ａｃｉｄｉｖｏ−ｒａｎｓおよびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅをペーパーミル水試料から直接分離した（生物はＢｉｏｌｏｇシステムを用いて同定された）。抗菌性検定を培地としてＴＧＥを用いて上記のとおり行った。Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃ． ａｃｉｄｉｖｏｒａｎｓおよびＥ． ｃｌｏａｃａｅを３０℃でインキュベートし、またＸ． ｍａｌｔｏｐｈｉｌａを３７℃でインキュベートした。
【０１９２】
2004501166.tif 000050
【０１９３】
例２５
嫌気性細菌に対するオクタノイル−Ｒ−ＮＨ−オクチルの効力
Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ ７７５７）を、厳密に嫌気性の条件下で調製された、Ｓｕｌｆａｔｅ Ｒｅｄｕｃｅｒｓ用の改良Ｂａａｒ培地（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａａｒ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）（ＡＴＣＣ培地１２４９）中で増殖させた。抗菌性検定を２ｍＬの培地が入っている１０ｍＬの密封バイアル中で行った。ペプチドを５％ＤＭＳＯ／９５％Ｈ２Ｏ中０〜２５０μｇ／ｍＬの最終濃度で加えた。Ｄ． ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓについてＭＩＣは≦６２．５−１２５μｇ／ｍＬであった。
【０１９４】
例２６
オクタノイル−Ｒ−ＮＨ−オクチルによる藻類増殖の阻止
Ｓｅｌｅｎａｓｔｒｕｍ ｃａｐｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ（ＡＴＣＣ ２２６６２）を、４９６ｍｇ／ＬのＮａＮＯ３、３９ｍｇ／ＬのＫ２ＨＰＯ４、７５ｍｇ／ＬのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、３６ｍｇ／ＬのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、６ｍｇ／Ｌのクエン酸Ｆｅ、５８ｍｇ／ＬのＮａ２ＳｉＯ３・９Ｈ２Ｏ、２０ｍｇ／ＬのＮａ２ＣＯ３、６ｍｇ／Ｌのクエン酸、１ｍｇ／ＬのＥＤＴＡを含むゴルハム培地（Ｇｏｒｈａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）（ｐＨ７．５）中で増殖させる（２４℃）。検定を９６ウエルの“Ｕ”字底マイクロタイタプレートにおいて１００μＬの総容積で行う。検定混合物（最終濃度）は、Ｈ２Ｏ中０〜２２μｇ／ｍＬのペプチド、約１ｘ１０５個の細胞およびトリス緩衝液中１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−ＮａＨＣＯ３より成る。マイクロタイタプレートを２０００ｌｕｘにおいて４時間インキュベートする（２４℃）。藻類を濾紙上で洗浄し、その濾紙を乾燥し、そして放射能を測定して細胞によって吸収されたＮａＨＣＯ３の量を求める。
【０１９５】
例２７
細菌冷却塔分離菌に対するオクタノイル−Ｒ−ＮＨ−オクチルの効力
ＢａｃｉｌｌｕｓおよびＡｅｒｏｍｏｎａを工業的冷却塔中の水から直接分離した（生物はＢｉｏｌｏｇシステムを用いて同定することができる）。抗菌性検定を培地としてＴＧＥを用いて前記のとおり行った。マイクロタイタプレートを３５℃で１８時間インキュベートした。ＢａｃｉｌｌｕｓおよびＡｅｒｏｍｏｎａについてＭＩＣ値はそれぞれ１５．６および６２．５μｇ／ｍＬであった。
【０１９６】
例２８
ペプチドによる細菌膜透過化
外膜透過化検定（ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）をＦａｌｌａ等が記載する実験計画（抗菌性ペプチド・インドリシジンの作用方式［Ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ］；１９９６年；Ｆａｌｌａ， Ｔ．Ｊ．、Ｋａｒｕｎａｒａｔｉｎｅ， Ｄ．Ｎ．およびＨａｎｃｏｃｋ， Ｒ．Ｅ．Ｗ．；Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７１：１９２９８−１９３０３）に従って行う。Ｅ． ｃｏｌｉおよびＰ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの培養物をＬＢブイヨン（Ｄｉｆｃｏ社）中で一晩増殖させる。１ｍＬの一晩培養物を５０ｍＬの新しいＬＢブイヨンに移し、そして細胞を０．４−０．６の光学濃度（ＯＤ）（６００ｎｍ）になるまで３７℃でインキュベートする（２００ｒｐｍ）。細胞を遠心分離し（５０００ｒｐｍ、１０分）、５０の緩衝液（５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭのＫＣＮ）で洗浄し、再び１０分間遠心分離し（５０００ｒｐｍ）、そして緩衝液中に０．５のＯＤ（６００ｎｍ）になるまで再懸濁させる。１ｍＬの細胞を１０μＭのＮＰＮ（１−Ｎ−フェニルナフチルアミン、１００％アセトン中に調製された５．０ｍＭの保存溶液）と混合し、そして蛍光分光計で蛍光を測定する（励起波長３５０ｎｍ、放射波長４２０ｎｍ）。
【０１９７】
内膜透過化性を、選択されたホモセリンラクトン類の存在下でβ−ガラクトシダーゼ活性を示すＡｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ Ａ１３６（Ｃｌａｙ Ｆｕｑｕａ、Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ市、テキサス州から入手）を用いて測定する。基質ｏ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシドをβ−ガラクトシダーゼで加水分解してガラクトースとｏ−ニトロフェノールを生成させる。Ａ． ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓを、１０ｎＭのＮ−（β−ケトカプロイル）−ＤＬ−ホモセリンラクトン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）が補充されたＴＧＥ中で一晩増殖させる。オクタノイル−Ｒ−ＮＨ−オクチルの存在下で、Ａ． ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓの内膜を透過化し、ＯＮＰＧ摂取およびβ−ガラクトシダーゼによる加水分解を可能にする。ｏ−ニトロフェノールの形成は分光光度法（Ａ４２０）でモニターすることができる。
【０１９８】
本発明を特定の手段、物質および態様を参照して説明したけれども、本発明は開示された事柄に限定されず、特許請求の範囲内の全均等物に及ぶことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
クレブシエラ肺炎桿菌および緑膿菌の増殖を少なくとも９０％を阻止するアシル修飾ペプチドの最低阻止濃度を証明している表である。
【図２】
クレブシエラ肺炎桿菌および緑膿菌の少なくとも９０％を阻止する最低阻止濃度を証明している表である。ペプチドは少なくとも４炭素原子のアシル鎖でＮ−およびＣ−末端修飾されている；アシル基はＮ−末端アミノ酸のα−アミノ基において結合されている。
【図３】
Ｎ−末端およびＣ−末端において炭素原子数８〜１０個のアシル鎖で修飾されているペプチドにより臨床関連におよび工業関連生物の増殖を少なくとも９０％阻止する最低阻止濃度を証明している表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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