(57)【要約】１個以上のホスホノ基を各々含む１個またはそれ以上の置換基で置換されたグリコペプチドの誘導体；およびこのようなグリコペプチドの誘導体を含有する製薬組成物が開示されている。このグリコペプチド化合物は、１個または２個のホスホノ基（好ましくは、１個のホスホノ基）を含有する１個の置換基で置換されている。必要に応じて、本発明のグリコペプチド化合物はまた、少なくとも１個の置換基が１個以上のホスホノ基を含有するという条件で、ホスホノ基を含有しない他の置換基で置換され得る。開示されたグリコペプチド誘導体は、抗菌剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個またはそれ以上のホスホノ基をそれぞれ含有する１個またはそれ以上の置換基で置換したグリコペプチド；またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体、またはプロドラッグ。
【請求項２】
前記グリコペプチドが、そのＣ末端で、１個または２個のホスホノ基を含有する置換基で置換されている、請求項１に記載のグリコペプチド。
【請求項３】
前記グリコペプチドが、そのＲ末端で、１個または２個のホスホノ基を含有する置換基で置換されている、請求項１に記載のグリコペプチド。
【請求項４】
Ｒ末端の前記置換基が、Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）アミノメチル；またはＮ−（３−ホスホノプロピル）アミノメチルである、請求項３に記載のグリコペプチド。
【請求項５】
請求項１に記載のグリコペプチドであって、該グリコペプチドは、式Ｉの化合物：
【化１】
2004501161.tif 000025
もしくはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群から選択される；またはＲ１は、糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されている；
Ｒ２は、水素または糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されている；
Ｒ３は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）、−ＮＲｃＲｅまたは−Ｏ−Ｒｅである；またはＲ３は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されている；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｃ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｅ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ（Ｚ）ｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−Ｒｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、および１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されている；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；またはＲ８およびＲ１０は、結合して、−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２−を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリーレンまたはヘテロアリーレンである；
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する；
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群から選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する；
Ｒ１３は、水素または−ＯＲ１４からなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基から選択される；
各Ｒａは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される；
各Ｒｂは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Ｒｂは、Ｚが水素であるとき、共有結合ではない；
各Ｒｃは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択される；
各Ｒｄは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒｅは、糖類基である；
各Ｒｆは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である；
Ｒｘは、Ｎ−連結アミノ糖類またはＮ−連結複素環である；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、別個に、水素またはクロロから選択される；
各Ｙは、別個に、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃ−からなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択される；
ｎは、０、１または２である；そして
ｘは、１または２である；
但し、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。
【請求項６】
Ｒ１が、糖類基であり、該糖類基が、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）で置換されている、請求項５に記載のグリコペプチド。
【請求項７】
Ｒ１が、次式の糖類基：
【化２】
2004501161.tif 000026
であり、ここで、Ｒ１５が、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘであり、そしてＲ１６が、水素またはメチルである、請求項５に記載のグリルペプチド。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、水素である、請求項６に記載のグリコペプチド。
【請求項９】
Ｒ３が、−ＯＨである、請求項８に記載のグリコペプチド。
【請求項１０】
Ｒ３が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項８に記載のグリコペプチド。
【請求項１１】
Ｒ３が、式−Ｏ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基である、請求項１０に記載のグリコペプチド。
【請求項１２】
Ｒ５が、式−ＣＨ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基であり、ここで、Ｒ２１が、水素またはＲｄである、請求項８に記載のグリコペプチド。
【請求項１３】
Ｒ５が、−ＣＨ−ＮＨ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１２に記載のグリコペプチド。
【請求項１４】
請求項５に記載のグリコペプチドであって、該グリコペプチドは、式ＩＩの化合物：
【化３】
2004501161.tif 000027
またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグであって、
ここで、
Ｒ１９が、水素であり；
Ｒ２０が、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘであり；そして
Ｒａ、Ｙ、Ｒｂ、Ｚ、ｘ、Ｒｆ、Ｒ３およびＲ５が、請求項５に記載の値を有するが、
但し、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。
【請求項１５】
Ｒ３が、−ＯＨである、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１６】
Ｒ３が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１７】
Ｒ３が、式−Ｏ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基である、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１８】
Ｒ５が、式−ＣＨ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここで、Ｒ２１が、水素またはＲｄである、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１９】
Ｒ２０が、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）１０ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４ＣＨ３（トランス）；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）６Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−［４−（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈである、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項２０】
Ｒ３が、−ＯＨであり、Ｒ５が、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり、Ｒ１９が、水素であり、そしてＲ２０が、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である、請求項１４に記載のグリコペプチド、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、−ＯＨであり、Ｒ５が、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり、Ｒ１９が、水素であり、そしてＲ２０が、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項２２】
塩酸塩である、請求項２０に記載のグリコペプチド。
【請求項２３】
薬学的に受容可能な担体および請求項１、５、１４および２０のいずれか１項に記載の治療有効量のグリコペプチドを含有する、製薬組成物。
【請求項２４】
シクロデキストリンを含有する、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２５】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記グリコペプチドおよび約２５０ｍｇ〜約１０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン：前記グリコペプチドの重量比が、約１：１〜約１０：１（それらを含む）である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
治療で使用する請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグリコペプチド。
【請求項２９】
細菌性疾患の前記治療用の薬物を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグリコペプチドの使用。
【請求項３０】
細菌性疾患の前記治療用の薬物を製造するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグリコペプチドを活性成分として含有する、製薬組成物。
【請求項３１】
そのＣ−末端で置換された請求項１に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該Ｃ−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
そのＲ−末端で置換された請求項１に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該Ｒ−末端が置換されていない対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
細菌性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１、５、１４または２０のいずれか１項に記載のグリコペプチドを投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
細菌性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項２３に記載の製薬組成物を投与する工程を包含する、
方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の優先権）
本願は、２０００年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／２１３４１０号に優先権を主張しており、その出願は、その全体が、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、グリコペプチド抗生物質および関連化合物の新規ホスホネート誘導体に関する。本発明はまた、このようなグリコペプチドホスホネート誘導体を含有する製薬組成物、抗菌剤のようなグリコペプチドホスホネート誘導体を使用する方法、およびこのようなグリコペプチドホスホネート誘導体を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
【０００３】
（背景）
グリコペプチド（例えば、ダルバヘプチド（ｄａｌｂａｈｅｐｔｉｄｅｓ））は、種々の微生物により産生される、周知のクラスの抗生物質である（Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９４）を参照のこと）。これらの錯体多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して非常に有効な抗菌剤である。これらのグリコペプチド抗生物質は、強力な抗菌剤ではあるものの、毒性に関する懸念に起因して、他のクラスの抗生物質（例えば、半合成ペニシリン、セファロスポリンおよびリンコマイシン）ほどには頻繁に細菌性疾患の治療には使用されていない。
【０００４】
しかし、近年、多くの一般に使用されている抗生物質に対する細菌耐性が発生している（Ｊ．Ｅ．Ｇｅｒａｃｉら、Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．１９８３、５８、８８〜９１；およびＭ．Ｆｏｌｄｅｓ、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８３、１１、２１〜２６を参照のこと）。グリコペプチド抗生物質は、しばしば、これらの細菌の耐性株に対して有効であるので、バンコマイシンのようなグリコペプチドは、これらの微生物により引き起こされる感染を処置する最終手段の薬物となっている。しかし、最近では、バンコマイシンに対する耐性は、種々の微生物で現れており（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ））、将来、細菌感染を効果的に処置する能力についての懸念が大きくなる（Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ　Ａｄｖｉｓｏｒｙ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、１９９５、１７、３６４〜３６９；Ａ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　Ｒｅｖ．、１９９０、３、２８０〜２９１；Ｇ．Ｍ．Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ、１９９３、１２、４０９〜４１２；およびＰ．Ｃｏｕｒｖａｌｉｎ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９０、３４、２２９１〜２２９６を参照のこと）。
【０００５】
多数のバンコマイシンおよび他のグリコペプチドの誘導体は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号を参照のこと。他の誘導体は、ＥＰ　０　８０２　１９９；ＥＰ　０　８０１　０７５；ＥＰ　０　６６７　３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６、１１８、１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９７、１１９、１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４、１１６、４５７３〜４５９０で開示されている。
【０００６】
上で参照した開示にもかかわらず、現在、効果的な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する新規グリコペプチド誘導体が必要とされている。特に、広い範囲の病原性微生物（バンコマイシン耐性微生物を含む）に対して有効な、組織蓄積および／または腎毒性を減少させたグリコペプチド誘導体が必要とされている。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、新規なグリコペプチドホスホネート誘導体を提供し、これは、高度に有効な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する。さらに具体的には、本発明のグリコペプチドホスホネート誘導体は、哺乳動物に投与した場合に、予想外に減少した組織蓄積および／または腎毒性を示す。
【０００８】
従って、本発明は、１個以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基（これは、１個以上（例えば、１個、２個または３個）のホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基を含む）で置換されたグリコペプチド化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このグリコペプチド化合物は、１個または２個のホスホノ基を含有する１個または２個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、このグリコペプチド化合物は、１個または２個のホスホノ基（好ましくは、１個のホスホノ基）を含有する１個の置換基で置換されている。必要に応じて、本発明のグリコペプチド化合物はまた、少なくとも１個の置換基が１個以上のホスホノ基を含有するという条件で、ホスホノ基を含有しない他の置換基で置換され得る。
【０００９】
従って、１つの好ましい実施形態では、本発明は、そのＣ−末端で１個または２個のホスホノ基（−ＰＯ３Ｈ２）を含有する置換基で置換されたグリコペプチド化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、そのＣ−末端で、アミド結合、エステル結合またはチオエステル結合を介して、より好ましくは、アミド結合を介して、カルボニル基に結合される。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、１個のホスホノ基を含有する。そのＣ−末端で特に好ましいホスホノ含有置換基としては、ホスホノメチルアミノ、３−ホスホノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチルアミノが挙げられる。
【００１０】
他の好ましい実施形態では、本発明は、そのＲ−末端（そのレゾルシノール環）で１個または２個のホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基を含有する置換基で置換されたグリコペプチド化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、そのＲ−末端に結合されたアミノメチル基の窒素原子を介して、そのＲ−末端（すなわち、そのレゾルシノール環）に結合される。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、１個のホスホノ基を含有する。そのＲ−末端で特に好ましいホスホノ含有置換基としては、Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）アミノメチル；およびＮ−（３−ホスホノプロピル）アミノメチルが挙げられる。
【００１１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、そのＣ−末端およびＲ−末端を１個または２個のホスホノ基（−ＰＯ３Ｈ２）基を含有する置換基で置換されたグリコペプチド化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、それぞれ、１個のホスホノ基を含有する。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ：
【００１３】
【化４】
2004501161.tif 000002
のグリコペプチドまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群から選択されるか；あるいはＲ１は、必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換される糖類基であり；
Ｒ２は、水素、または必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換される糖類基であり；
Ｒ３は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃＲｅまたは−Ｏ−Ｒｅであるか；あるいはＲ３は、１個以上のホスホノ基を含有する窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じてＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換される複素環式環を形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｃ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｅ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ（Ｚ）ｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−Ｒｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、および１個以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じてＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換される複素環式環を形成し得；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか；あるいはＲ８およびＲ１０は、連結されて、−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２−を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し；
Ｒ１３は、水素または−ＯＲ１４からなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基から選択され；
各Ｒａは、独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、但し、Ｒｂは、Ｚが水素である場合には、共有結合ではない；
各Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され；
各Ｒｄは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒｅは、糖類基であり；
各Ｒｆは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環であり；
Ｒｘは、Ｎ−連結アミノ糖類またはＮ−連結複素環であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、水素またはクロロから選択され；
各Ｙは、独立して、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃ−からなる群から選択され；
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され；
ｎは、０、１または２であり；そして
ｘは、１または２である；
但し、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、１個以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、ここで：Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群より選択されるか；あるいはＲ１は、必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換される糖類基であり；Ｒ２は、水素または糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換され；Ｒ３は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃＲｅまたは−Ｏ−Ｒｅであるか；あるいはＲ３は、１個以上のホスホノ基を含有する窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり；Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基からなる群より選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換され；Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｃ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｅ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−Ｒｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、および１個以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択され；Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じて−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換される複素環式環を形成し得；Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され；Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか；あるいはＲ８およびＲ１０は、連結されて−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２−を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し；Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群から選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し；Ｒ１３は、水素または−ＯＲ１４からなる群から選択され；Ｒ１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび糖類基から選択され；各Ｒａは、独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され；各Ｒｂは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、但し、Ｒｂは、Ｚが水素である場合には、共有結合ではなく；各Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され；各Ｒｄは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；Ｒｅは、糖類基であり；各Ｒｆは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環であり；Ｒｘは、Ｎ−連結アミノ糖類またはＮ−連結複素環であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、水素またはクロロから選択され；各Ｙは、独立して、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃ−からなる群から選択され；各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され；ｎは、０、１または２であり；そしてｘは、１または２であり；但し、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、１個以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）で置換される糖類基である。さらに好ましくは、Ｒ１は、糖類基であり、該糖類基は、その糖類基窒素上で、以下で置換されている：−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）１０ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４ＣＨ３（トランス）；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）６Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−［４−（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈ。好ましくは、Ｒ１はまた、糖類基であり、該糖類基は、その糖類窒素上にて、４−（４−クロロフェニル）ベンジル基または４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル基で置換されている。
【００１６】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、次式：
【００１７】
【化５】
2004501161.tif 000003
を有する糖類基であり、
ここで、Ｒ１５は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘであり；そしてＲ１６は、水素またはメチルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１５は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）１０ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４ＣＨ３（トランス）；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）６Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−［４−（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（Ｐｈ−Ｃ≡Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈである。好ましくは、Ｒ１５はまた、４−（４−クロロフェニル）ベンジル基または４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル基であり得る。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３は、−ＯＲｃ；−ＮＲｃＲｃ；または窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、１個またはそれ以上のホスホノ基またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。Ｒ３がホスホノ含有置換基であるとき、Ｒ３は、好ましくは、窒素連結置換基であり、該窒素連結置換基は、１個のホスホノ基またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。好ましくは、Ｒ３は、式−Ｏ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＮＲｃ−Ｒｃ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基である。さらに好ましくは、Ｒ３は、式−ＮＨ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基であり、ここで、Ｒａは、本明細書中で定義したとおりである。この式では、Ｒａは、好ましくは、アルキレン基である。特に好ましいＲ３置換基には、ホスホノメチルアミノ基、３−ホスホノメチルアミノ基および２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチルアミノ基などが挙げられる。
【００２１】
好ましくは、Ｒ３がホスホノ含有置換基であるとき、Ｒ３は、−ＯＨ；−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；Ｎ−（Ｄ−グルコサミン）；−ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３；−ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）；−ＮＨ（ＣＨ２）３−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３；−ＮＨ（ＣＨ２−ピペリジン−１−イル；−ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｎ）ＮＨ２；−ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｎ＋（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｎ）ＮＨ２；−ＮＨ−［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−］３−Ｈ；−Ｎ［（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２］２；−ＮＨ（ＣＨ２）３−イミダゾール−１−イル；−ＮＨＣＨ２−４−ピペリジル；−ＮＨ（ＣＨ３）３ＣＨ３；−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；−ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ；−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；−ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル；−Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＨ］２；−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＨ］２；−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ；Ｎ−（グルカミン）；−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ；−ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯ３Ｈ；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）２ＮＨ２；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３ＮＨ２；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）３−Ｎ＋（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イル；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２（ＣＨ２）３−Ｎ＋（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；または−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イル。−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３；−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＯ２ＣＨ３；−ＮＨ（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３；−ＮＨＣＨ［ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２］ＣＯ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３；−Ｎ−（メチル３−アミノ−３−デオキシアミノピラノシド）；−Ｎ−（メチル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシヘキサノピラノシド）；−Ｎ−（２−アミノ−２−デオキシ−６−（リン酸二水素）グルコピラノース）；−Ｎ−（２−アミノ−２−デオキシグルコン酸）；−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ；−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ３−Ｄ−グルカミン；−ＮＨ（ＣＨ２）６ＣＯＯＨ；−Ｏ（Ｄ−グルコース）；−ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３；−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（Ｃ（Ｏ）−２−ＨＯＯＣ−ピロリジン−ｌ−イル）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ（Ｓ，Ｓ異性体）；−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＮＨ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２。
【００２２】
好ましくは、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選択される。さらに好ましくは、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、−ＣＨ２−ＮＲｃＲｅ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、または１個または２個のホスホノ基を含有する置換基である。Ｒ５がホスホノ基を含有する置換基であるとき、Ｒ５は、好ましくは、式−ＣＨ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基であり、ここで、Ｒ２１は、水素またはＲｄ、好ましくは、水素であり、そしてＲａ、ＲｃおよびＲｄは、本明細書中で定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ５がホスホノ含有置換基であるとき、Ｒ５は、好ましくは、式−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基であり、ここで、Ｒａは、本明細書中で定義したとおりである。この式では、Ｒａは、好ましくは、アルキレン基であり、さらに好ましくは、２個〜約６個の炭素原子を含有するアルキレン基である。
【００２４】
特に好ましいＲ５置換基には、Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）−アミノメチル；およびＮ−（３−ホスホノプロピル）アミノメチルなどが挙げられる。
【００２５】
好ましくは、Ｒ５がホスホノ含有置換基ではないとき、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、−ＣＨ２−ＮＲｃＲｅまたは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘである。Ｒ５はまた、好ましくは、水素；−ＣＨ２−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ３−Ｄ−グルカミン）；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）５ＣＯＯＨ；−ＣＨ２−（モルホリン−４−イル）；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２−Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ］２；−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２−Ｎ［（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２］２；−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（イミダゾール−１−イル）；−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）；−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２；−ＣＨ２−Ｎ−（２−アミノ−２−デオキシグルコン酸）；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｄ−グルコサミン）；−ＣＨ２−ＮＨ−（６−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（ＣＨ２）６Ｐｈ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）１０Ｐｈ；ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−（４−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）Ｐｈ）；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）１１ＣＨ３；または−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨであり得る。
【００２６】
好ましくは、Ｒ８は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ベンジル、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ９は、水素またはアルキルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１０は、アルキルまたは置換アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１０は、天然に生じるアミノ酸の側鎖（例えば、イソブチル）である。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１１は、水素またはアルキルである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄである。Ｒ１２はまた、好ましくは、水素；−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］５ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２−（２−ピリジル）；−ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］４ＣＯＯＨ；−ＣＨ２−（３−カルボキシフェニル）；（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；Ｅ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３；またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり得る。
【００３１】
好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、クロロである。
【００３２】
好ましくは、Ｘ３は、水素である。
【００３３】
好ましくは、各Ｙは、別個に、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ−および−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃ−からなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、ｎは、０または１であり、さらに好ましくは、ｎは、１である。
【００３５】
本発明の他の好ましい化合物は、式ＩＩのグルコペプチドまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグである：
【００３６】
【化６】
2004501161.tif 000004
ここで、
Ｒ１９は、水素であり、
Ｒ２０は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘであり、そして
Ｒａ、Ｙ、Ｒｂ、Ｚ、ｘ、Ｒｆ、Ｒ３およびＲ５は、本明細書中で記述した好ましい値のいずれかを有するが、
但し、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ２０は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）１１ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）１０ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｓＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ＝（ＣＨ２）４ＣＨ３（トランス）；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）９ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）６Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）８Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−［４−（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４−（４ＣＦ３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−４−（Ｐｈ−Ｃ＝Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈである。好ましくは、Ｒ２０はまた、４−（４−クロロフェニル）ベンジル基または４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル基である。
【００３８】
他の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１９は、水素である；Ｒ２０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である；Ｒ３は、−ＯＨである；そしてＲ５は、ホスホノ基を含有する置換基である。
【００３９】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１９は、水素である；Ｒ２０は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘである；Ｒ３は、−ＯＨである；そしてＲ５は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００４０】
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体および治療有効量の本発明の化合物を含有する製薬組成物を提供する。好ましい１実施形態では、この薬学的に受容可能な担体は、シクロデキストリン水溶液を含有する。好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。さらに好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００４１】
本発明の化合物は、非常に有効な抗菌剤である。従って、本発明はまた、細菌性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、細菌性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の製薬組成物を投与する工程を包含する。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な方法および中間体を提供し、該方法および中間体は、本明細書中でさらに記述されている。
【００４３】
本発明はまた、哺乳動物の細菌性疾患を治療する処方または医薬を製造する際の本発明の化合物の使用だけでなく、医療で使用する本明細書中で記述した本発明の化合物を提供する。
【００４４】
本発明はまた、活性成分として細菌性疾患を治療する本発明の化合物を含有する製薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明はまた、そのＣ−末端で置換基（これは、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、Ｃ−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを適当なホスホノ含有化合物でカップリングする工程を包含する。
【００４６】
本発明はまた、そのＲ−末端で置換基（これは、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、Ｒ−末端が置換されていない対応する出発グリコペプチドを適当なホスホノ含有化合物でカップリングする工程を包含する。この出発グリコペプチドがバンコサミンアミノ末端で置換されるとき、このような方法は、さらに、必要に応じて、対応するグリコペプチドを還元的にアルキル化することにより、この出発グリコペプチドを調製する工程を包含し、ここで、このバンコサミンアミノ末端は、その対応するアミンである。
【００４７】
本発明はまた、そのＣ−末端で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、Ｃ−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する。
【００４８】
本発明はまた、そのＲ−末端で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、Ｒ−末端が置換されていない（すなわち、水素である）対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する。
【００４９】
本発明はまた、式ＩＩの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、ここで、Ｒ３は、−ＯＨであり、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１９は、水素であり、そしてＲ２０は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘまたは−Ｒｆであり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中で定義したとおりであり、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＩの化合物またはその塩を式ＨＣ（Ｏ）−Ｒａ’−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘまたはＨＣ（Ｏ）Ｒｆ’のアルデヒドで還元的にアルキル化して、式ＩＩの化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ３は、ＯＨであり、そしてＲ５、Ｒ１９およびＲ２０は、水素であり、そしてＲａ’およびＲｆ’は、それぞれ、ＲａおよびＲｆを表わし、ここで、Ｒ３は、−ＯＨであり、Ｒ５およびＲ１９は、水素であり、そしてＲ２０は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘまたは−Ｒｆである；
（ｂ）工程（ａ）に由来の生成物を、ホルムアルデヒドおよびＨ２Ｎ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２と反応させて、式ＩＩの化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ３は、−ＯＨであり、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１９は、水素であり、そしてＲ２０は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘまたは−Ｒｆである。
【００５０】
本発明の好ましい化合物は、以下の表Ｉで示した式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ１９は、水素である。
（表Ｉ：式ＩＩの好ましい化合物）
【００５１】
【表１】
2004501161.tif 000005
2004501161.tif 000006
本発明の別の好ましい群の化合物は、グリコペプチド抗生物質Ａ８２８４６Ｂ（これはまた、クロロオリエンテシン（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｃｉｎ）Ａ　ｏｙ　ＬＹ２６４８２６）のホスホノ誘導体である。例えば、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５４，９８３〜９８６；およびＮ．Ｔｓｕｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８８，４１，８１９〜８２２を参照せよ。このグリコペプチドの構造は、以下のこと以外は、バンコマイシンと類似している：Ａ８２８４６Ｂは、追加アミノ糖（すなわち、式ＩのＲ２位置で結合した４−エピ−バンコサミン）を含有し、さらに、式ＩのＲ１位置で結合した二糖部分にあるバンコサミンに代えて、４−エピ−バンコサミンを含有する。例えば、好ましい群の化合物は、Ａ８２８４６ＢのＮ−アルキル化誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらは、そのＣ−末端またはＲ−末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）のホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基を含有する置換基で置換されている。Ａ８２８４６Ｂの誘導体である本発明の好ましい群の化合物は、そのＣ−末端またはＲ−末端のいずれかで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）ホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基を含有する置換基で置換されている。Ａ８２８４６Ｂの誘導体である本発明の他の好ましい群の化合物は、そのＣ−末端およびＲ−末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）ホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基をそれぞれ含有する置換基で置換されている。本発明の他の好ましい群の化合物は、その二糖部分の４−エピ−バンコサミンのアミノ基で結合した４−（４−クロロフェニル）ベンジル基または４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル基を有するＡ８２８４６Ｂのホスホノ誘導体である。Ａ８２８４６Ｂのホスホノ誘導体である本発明の化合物は、本明細書中で記述した手順を使用して、容易に調製できる。
【００５２】
本発明のホスホノ化合物は、哺乳動物に投与したとき、予想外なことに、低い組織蓄積および／または腎毒性を示すことが分かっている。理論で束縛するつもりはないものの、このホスホノ部分は、生理学的条件下にて、このグリコペプチドの全負電荷を高めるように働き、それにより、投与後、この哺乳動物からの排泄を促進する。本発明のホスホノ化合物の排泄が予想外に増大したのは、ホスホノ官能性を欠いた対応する化合物に対して、これらの化合物で観察された低い組織蓄積および／または低い腎毒性が原因であり得る。
【００５３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、本発明の新規化合物だけでなく、このような化合物を含有する組成物およびこのような化合物の投与を包含する治療方法に関し、これらの化合物は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する１個またはそれ以上の置換基を含むグリコペプチド抗生物質の誘導体である。本発明の化合物、組成物および方法を記述するとき、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有する。
【００５４】
（定義）
「アルキル」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）を意味し、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなど）のような基により、例示される。
【００５５】
「置換アルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜８個の置換基、好ましくは、１個〜５個の置換基、さらに好ましくは、１個〜３個の置換基を有する上で定義したようなアルキル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ３Ｈ、グアニド、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。
【００５６】
「アルキレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない炭化水素鎖のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、好ましくは、１個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により、例示される。
【００５７】
「置換アルキレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する上で定義したアルキレン基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、そのアルキレン基上の２個の置換基が融合して、このアルキレン基に融合した１個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。好ましくは、このような融合基は、１個〜３個の融合環構造を含有する。さらに、置換アルキレンとの用語は、１個〜５個のアルキレン炭素原子を酸素、イオウまたは−ＮＲ−で置き換えたアルキレン基を包含し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルである。置換アルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）などがある。
【００５８】
「アルカリール」との用語は、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン−アリール基を意味し、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義したとおりである。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより、例示される。
【００５９】
「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロアルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基およびアルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、アルキル−Ｏ−があり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００６０】
「置換アルコキシ」との用語は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基および置換アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６１】
「アルキルアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルキルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであり、これには、一例として、メチレンメトキシ（−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチレンメトキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３）などがある。
【００６２】
「アルキルチオアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルキルチオアルコキシ基には、アルキレン−Ｓ−アルキルがあり、これには、例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ２ＳＣＨ３）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ２ＳＣ（ＣＨ３）３）などが挙げられる。
【００６３】
「アルケニル」との用語は、分枝しているかまたは分枝していない不飽和炭化水素基のモノラジカルであり、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のビニル不飽和部位を有する。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００６４】
「置換アルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルケニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
【００６５】
「アルケニレン」との用語は、分枝しているかまたは分枝していない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のビニル不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などの基により、例示される。
【００６６】
「置換アルケニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルケニレン基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基には、そのアルケニレン基上の２個の置換基が融合して、このアルケニレン基に融合した１個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
【００６７】
「アルキニル」との用語は、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などの基が挙げられる。
【００６８】
「置換アルキニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する上で定義したアルキニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
【００６９】
「アルキニレン」との用語は、不飽和炭化水素のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、少なくとも１個、好ましくは、１個〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）なとが挙げられる。
【００７０】
「置換アルキニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有する、上で定義したアルキニレン基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
【００７１】
「アシル」との用語は、ＨＣ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基および複素環式−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７２】
「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または両方のＲ基は、結合して、複素環式基（例えば、モルホリン）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７３】
「アミノアシル」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７４】
「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７５】
「アシルオキシ」との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７６】
「アリール」との用語は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６個〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニルまたはアントリル）である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００７７】
このアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このようなアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、スルホンアミド、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。
【００７８】
「アリールオキシ」との用語は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、このアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が含まれる。
【００７９】
「アリーレン」との用語は、上で定義したアリールまたは置換アリールから誘導されるジラジカルを意味し、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより、例示される。
【００８０】
「アミノ」との用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００８１】
「置換アミノ」との用語は、−ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるが、但し、Ｒの両方が水素になることはない。
【００８２】
「アミノ酸」とは、Ｄ形態、Ｌ形態またはＤＬ形態で天然に生じるアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）のいずれかを意味する。天然に生じるアミノ酸の側鎖は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、水素（例えば、グリシンにある）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにある）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンにある）、アルカリール（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにある）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンにある）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンにある）が挙げられる。
【００８３】
「カルボキシ」との用語は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００８４】
グリコペプチドに関連した「Ｃ−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式Ｉのグリコペプチドについては、そのＣ−末端は、Ｒ３基で置換された位置である。
【００８５】
「ジカルボキシ置換アルキル」との用語は、２個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。この用語には、例として、ＣＨ２（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられる。
【００８６】
「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」との用語は、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」基および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００８７】
「シクロアルキル」との用語は、３個〜２０個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、これは、単一環状環または複数縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には、例として、単一環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または複数環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。
【００８８】
「置換シクロアルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
【００８９】
「シクロアルケニル」との用語は、４個〜２０個の炭素原子の環状アルケニル基を意味し、これは、単一環状環または縮合環および少なくとも１点の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００９０】
「置換シクロアルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
【００９１】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００９２】
「ハロアルキル」とは、上で定義した１個〜４個のハロ基（これは、同一または異なり得る）により置換された上で定義したアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなど）が挙げられる。
【００９３】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環（もし、１個より多い環が存在するなら）内に１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（これは、酸素、窒素およびイオウから選択される）を有する芳香族基を意味する。
【００９４】
このヘテロアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このようなヘテロアリール基は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基、好ましくは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換され得る：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００９５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、（ヘテロアリール）アルキル−を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表例には、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００９６】
「ヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００９７】
「ヘテロアリーレン」との用語は、上で定義したヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含めて）から誘導されるジラジカル基を意味し、そして２，６−ピリジレン基、２，４−ピリジレン基、１，２−キノリニレン基、１，８−キノリニレン基、１，４−ベンゾフラニレン基、２，５−ピリジニレン基、２，５−インドレニル基などにより、例示される。
【００９８】
「複素環」または「複素環式」との用語は、その環内に１個〜４０個の炭素原子および１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子（これは、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される）がある単一環または複数縮合環を有するモノラジカル飽和基または不飽和基を意味する。
【００９９】
この複素環式置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このような複素環式基は、以下からなる群から選択される１個〜５個、好ましくは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換され得る：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）および−ＳＯ２−ヘテロアリール。このような複素環式基は、単一環または複数縮合環を有し得る。好ましい複素環には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【０１００】
窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
別の種類の複素環式化合物は、「クラウン化合物」として公知であり、これは、式［−（ＣＨ２−）ａＡ−］の１個以上の繰り返し単位を有する特定の種類の複素環式化合物を意味し、ここで、ａは、２に等しいかまたはそれより大きく、そしてＡは、各別個の場合にて、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る。クラウン化合物の例には、例示のみとして、［−（ＣＨ２）３−ＮＨ−］３、［−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（（ＣＨ２）２−ＮＨ）２］などが挙げられる。典型的には、このようなクラウン化合物は、４個〜１０個のヘテロ原子および８個〜４０個の炭素原子を有することができる。
【０１０２】
「ヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｏ−基を意味する。
【０１０３】
「チオヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｓ−基を意味する。
【０１０４】
グリコペプチドに関連した「Ｎ−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式ＩＩのグリコペプチドについては、そのＮ−末端は、Ｒ１９基およびＲ２０基で置換された位置である。
【０１０５】
「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」との用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【０１０６】
「ホスホノ」との用語は、−ＰＯ３Ｈ２を意味する。
【０１０７】
「ホスホノメチルアミノ」との用語は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。
【０１０８】
「ホスホノメチルアミノメチル」との用語は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。
【０１０９】
「プロドラッグ」との用語は、当該技術分野でよく理解されており、これには、哺乳動物系で本発明の薬学的に活性な化合物に転化される化合物が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８０，１６巻、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，６１および４２４を参照。
【０１１０】
グリコペプチドに関連した「Ｒ−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式Ｉのグリコペプチドについては、そのＲ−末端は、Ｒ５基で置換された位置である。
【０１１１】
「糖類基」との用語は、糖部分の任意の原子（好ましくは、アグリコン炭素原子）を介してグリコペプチドまたは他の化合物に共有結合した酸化、還元または置換糖類モノラジカルを意味する。この用語は、アミノ含有糖類基を含む。代表的な糖類には、例として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチルバンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアリル酸（ｓｉａｌｙｉｃ　ａｃｉｄ）、イズロン酸（ｉｄｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（例えば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；二糖類（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトースまたはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化物、硫酸塩およびリン酸化糖）；２個〜１０個の糖類単位を有するオリゴ糖が挙げられる。この定義の目的のために、これらの糖類は、慣習的な３文字命名法を使用して呼ばれており、これらの糖類は、それらの開放形態または好ましくはそれらのピラノース形態のいずれかであり得る。
【０１１２】
「アミノ含有糖類基」との用語は、アミノ置換基を有する糖類基を意味する。代表的なアミノ含有糖類には、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【０１１３】
「スピロ結合シクロアルキル基」との用語は、両方の環に共通する１個の炭素原子を介して他の環に結合したシクロアルキル基を意味する。
【０１１４】
所定化合物に関連した「立体異性体」との用語は、当該技術分野でよく理解されており、同じ分子式を有する他の化合物を意味し、ここで、他の化合物を構成する原子は、空間内で配向されている様式が異なるが、ここで、他の化合物中の原子は、どの原子がどの他の原子に結合しているかに関して、所定化合物中の原子と似ている（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体）。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄ　Ｂｏｙｄｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，４版、Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．の１２３ページを参照。
【０１１５】
「スルホンアミド」との用語は、式−ＳＯ２ＮＲＲの基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【０１１６】
「チオール」との用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１１７】
「チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【０１１８】
「置換チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【０１１９】
「チオアリールオキシ」との用語は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【０１２０】
「チオヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【０１２１】
「チオエーテル誘導体」との用語は、本発明のグリコペプチド化合物を意味するように使用するとき、チオエーテル（−Ｓ−）、スルホキシド（−ＳＯ−）およびスルホン（−ＳＯ２−）を含む。
【０１２２】
１個またはそれ以上の置換基を含有する上記基に関して、もちろん、このような基は、立体的に実行不可能であるかおよび／または合成的に実現不可能であるいずれの置換または置換パターンも含有しないことが分かる。それに加えて、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体異性体を含む。
【０１２３】
「シクロデキストリン」には、アミロースのように、α連鎖によってその１，４−位置で連結された６個またはそれ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースは、７個のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する。本明細書中で使用する「シクロデキストリン」との用語はまた、シクロデキストリン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン）を含む。このような誘導体は、例えば、米国特許第４，７２７，０６４号および第５，３７６，６４５号で記述されている。１つの好ましいシクロデキストリンは、ＦＴＩＲで測定される約４．１〜５．１の置換度を有するヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、Ｃａｖｉｋｏｎ（登録商標）８２００３の名称で、Ｃｅｒｅｓｔａｒ（Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡ）から入手できる。
【０１２４】
「グリコペプチド」とは、オリゴペプチド（例えば、ヘプタペプチド）抗生物質（ダルバヘプチド（ｄａｌｂａｈｅｐｔｉｄｅｓ））を意味し、これは、必要に応じて糖類基で置換された多環ペプチド（例えば、バンコマイシン）により、特徴付けられる。この定義に含まれるグリコペプチドの例は、Ｒａｙｍｏｎｄ　Ｃ．Ｒａｏ　ａｎｄ　Ｌｏｕｉｓｅ　Ｗ．Ｃｒａｎｄａｌｌの「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（「Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、６３巻、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ　Ｎａｇａｒａｊａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ．Ｉｎｃ．により出版）で見られる。グリコペプチドのさらに別の例は、米国特許第４，６３９，４３３号；第４，６４３，９８７号；第４，４９７，８０２号；第４，６９８，３２７号；第５，５９１，７１４号；第５，８４０，６８４号；および第５，８４３，８８９号；ＥＰ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３〜４５９０で開示されている。代表的なグリコペプチドには、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ６５、Ａｃｔａｐｌａｎｉｎ、Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ、Ａｒｄａｃｉｎ、Ａｖｏｐａｒｃｉｎ、Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ、Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ、Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ、Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ、Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ、Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ、Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ、Ｋｉｂｄｅｌｉｎ、ＬＬ−ＡＭ３７４、Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、Ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ、Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ、Ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ、Ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ、Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ、Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎなどと呼ばれるものが挙げられる。本明細書中で使用する「グリコペプチド」との用語はまた、糖部分がない上で開示した一般的な種類のペプチド（すなわち、アグリコン系列のグリコペプチド）を含むと解釈される。例えば、穏やかな加水分解によりバンコマイシン上のフェノールに付加した二糖部分を除去すると、バンコマイシンアグリコンが得られる。バンコサミンと類似の様式で、追加糖残基（特に、アミノグリコシド）をさらに付加したグリコペプチドもまた、本発明の範囲内である。
【０１２５】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換した」とは、ある基が、記述した置換基で置換され得るまたは置換され得ないことを意味する。
【０１２６】
本明細書中で使用する「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」または「不活性希釈剤」との用語は、それを溶媒または希釈剤として使用する反応条件下で事実上不活性である溶媒または希釈剤を意味する。不活性溶媒または希釈剤として使用され得る物質の代表的な例には、例として、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ３」）、塩化メチレン（またはジクロロメタンまたは「ＣＨ２Ｃｌ２」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、第三級ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。それではないと明記されていない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１２７】
「窒素連結」または「Ｎ−連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基の窒素への結合を介して、ある化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残基に結合していることを意味する。「酸素連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基の酸素への結合を介して、ある化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残基に結合していることを意味する。「イオウ連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基のイオウへの結合を介して、ある化合物（例えば、式Ｉの化合物）の残基に結合していることを意味する。
【０１２８】
「薬学的に受容可能な塩」とは、その親化合物の生体有効性および特性を保持する塩であって、その投薬量を投与したときに生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ基およびカルボキシ基の存在によって、それぞれ、酸塩および塩基塩の両方を形成できる。
【０１２９】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導した塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導した塩には、以下を含めた第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に生じる置換アミンを含めて）および環状アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ハイドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅｓ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジンおよびＮ−エチルピペリジン。また、本発明を実施する際に、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸アミド（カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含めて））が有用であろうことが理解できるはずである。
【０１３０】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。塩を誘導する無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導する有機酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物は、典型的には、１個またはそれ以上のキラル中心を含有する。従って、本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および１種またはそれ以上の立体異性体に富んだ混合物を含むと解釈される。記述され請求された本発明の範囲は、それらの個々の鏡像異性体および非ラセミ混合物だけでなく、これらの化合物のラセミ形態を包含する。
【０１３２】
本明細書中で使用する「治療」との用語は、動物（特に、哺乳動物（さらに特定すると、ヒト））における病気または疾患の何らかの治療を含み、これには、以下が挙げられる：
（ｉ）疾患になりやすいが疾患に罹っているとは未だに診断されていない被験体において、その疾患または病気が起こるのを防止すること；
（ｉｉ）疾患または病気を阻害すること（すなわち、その進行を阻止すること）；疾患または病気を緩和すること（すなわち、病気の退行を引き起こすこと）；または疾患により引き起こされる病状（その疾患の症状）を緩和すること。
【０１３３】
本明細書中で使用する「広範囲の抗菌剤で治療することにより軽減される疾患状態」または「細菌性疾患」との用語は、広範囲の抗菌剤一般で有効に治療されることが当該技術分野で一般に認識されている全ての疾患状態、および本発明の特定の抗菌剤で有効に治療されることが分かっている疾患状態を含むと解釈される。このような疾患状態には、病原菌（特に、ブドウ球菌（メチシリン感受性および耐性）、連鎖球菌（ペニシリン感受性および耐性）、腸球菌（バンコマイシン感受性および耐性）およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に冒された哺乳動物の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
「治療有効量」との用語は、上で定義した治療が必要な哺乳動物に投与するとき、このような治療を達成するのに充分な量を意味する。この治療有効量は、治療する被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変わり、これは、当業者によって、容易に決定され得る。
【０１３５】
「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、これらの化合物の１個またはそれ以上の水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基に結合したとき、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基を意味し、これらの保護基は、この水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基を回復するために、通常の化学工程または酵素工程により、除去できる。使用する特定の除去可能ブロッキング基は、重要ではないが、好ましいヒドロキシルブロッキング基には、以下のような通常の置換基が挙げられる：アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルおよび任意の他の基（これは、ヒドロキシル官能基上へと化学的に導入でき、後に、その生成物の性質と適合性の穏やかな条件にて、化学方法または酵素方法にいずれかにより、選択的に除去できる）。保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（３版、１９９９，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．）でさらに詳細に開示されている。
【０１３６】
好ましい除去可能アミノブロッキング基には、以下のような通常の置換基が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の通常の条件により、除去できる：ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）など。
【０１３７】
好ましいカルボキシル保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の穏やかな加水分解条件により、除去できる。
【０１３８】
「バンコマイシン」とは、次式を有するグリコペプチド抗生物質を意味する：
【０１３９】
【化７】
2004501161.tif 000007
バンコマイシン誘導体を記述するとき、「Ｎｖａｎ」との用語は、ある置換基が、バンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基に共有結合していることを意味している。同様に、「Ｎｌｅｕ」との用語は、ある置換基が、バンコマイシンのロイシン部分のアミノ基に共有結合していることを意味している。
【０１４０】
（一般合成手順）
本発明のグリコペプチド化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示された場合、他に述べられていなければ、他のプロセス条件も使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定できる。
【０１４１】
それに加えて、当業者に明らかなように、通常の保護基は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する必要があり得る。特定の官能基に適当な保護基の選択だけでなく、保護および脱保護に適当な条件は、当業者に周知である。例えば、多数の保護基、およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９）で記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４２】
以下の反応図式では、このグリコペプチド化合物は、囲み部分「Ｇ」として簡単な形状で描写されており、これは、以下のようにして、標識したカルボキシ末端［Ｃ］、標識したバンコサミンアミノ末端［Ｖ］、標識した「非糖」アミノ末端（ロイシンアミン部分）、および必要に応じて、標識したレゾルシノール部分［Ｒ］を示す：
【０１４３】
【化８】
2004501161.tif 000008
本発明のグリコペプチド化合物（これは、そのＣ−末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）のホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基で置換されている）は、対応するグリコペプチド化合物（ここで、このＣ−末端は、カルボキシ基である）を適当なホスホノ含有化合物でカップリングすることにより、調製できる。例えば、グリコペプチド化合物（ここで、そのＣ−末端は、カルボキシ基である）は、ホスホノ含有アミン、アルコールまたはチオール化合物とカップリングして、それぞれ、アミド、エステルまたはチオエステルを形成できる。例えば、式Ｉのグリコペプチド化合物（ここで、Ｒ３は、窒素連結部分であり、これは、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）は、式Ｉの対応するグリコペプチド化合物（ここで、Ｒ３は、ヒドロキシである）を必要なホスホノ含有アミンでカップリングして式Ｉ（ここで、Ｒ３は、窒素連結部分であり、これは、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する）を形成する。
【０１４４】
本発明のグリコペプチド化合物（これは、そのＣ−末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）のホスホノ（−ＰＯ３Ｈ２）基で置換されており、ここで、そのバンコサミンアミノ末端（Ｖ）は、置換されている）は、まず、対応するグリコペプチド化合物（ここで、そのバンコサミンアミノ末端（Ｖ）は、遊離アミン（ＮＨ２）である）を還元的にアルキル化することにより、次いで、対応するグリコペプチド化合物を必要なホスホノ含有化合物（例えば、ホスホノ含有アミン、アルコールまたはチオール）でカップリングすることにより、調製できる。
【０１４５】
例として、グリコペプチド化合物（例えば、バンコマイシン）は、まず、以下の反応で示されるように、還元的にアルキル化できる：
【０１４６】
【化９】
2004501161.tif 000009
ここで、Ａは、Ｒａ−１個の炭素原子を表わし、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中で定義したとおりである。この反応は、典型的には、まず、過剰な（約２当量の）第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＵＰＥＡ）など）の存在下にて、１当量のグリコペプチド（すなわち、バンコマイシン）を過剰な（好ましくは、１．１〜１．３当量の）所望のアルデヒドと接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦまたはアクリロニトリル／水）中にて、室温で、約０．２５〜２時間にわたって、対応するイミンおよび／またはヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉｎａｌ）の形成が実質的に完結するまで、行われる。得られたアミンおよび／またはヘミアミナールは、典型的には、単離されず、その場で、還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ピリジンボランなど）と反応されて、対応するアミンが得られる。この反応は、好ましくは、このイミンおよび／またはヘミアミナールを過剰な（好ましくは、約３当量の）トリフルオロ酢酸と接触させることに続いて、室温で、メタノールまたはアクリロニトリル／水中にて、約１〜１．２当量のこの還元剤と接触させることにより、行われる。得られたアルキル化生成物は、通常の手順（例えば、沈殿および／または逆相ＨＰＬＣ）により、容易に精製される。驚くべきことに、第三級アミンの存在下にて、このイミンおよび／またはヘミアミナールを形成することにより、次いで、この還元剤と接触させる前に、トリフルオロ酢酸で酸性化することにより、その還元的アルキル化反応に対する選択性は、大きく改善され、すなわち、その糖類（例えば、バンコサミン）のアミノ基での還元的アルキル化は、少なくとも１０：１、さらに好ましくは、２０：１で、そのＮ−末端（例えば、そのロイシニル基）での還元的アルキル化よりも好ましい。
【０１４７】
上記方法は、グリコペプチド抗生物質のアミノ糖基を選択的にアルキル化する従来の方法よりも、著しい改良である。それゆえ、本発明はまた、糖−アミンを含有するグリコペプチドをアルキル化する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
アルデヒドまたはケトン、適当な塩基およびグリコペプチドを配合して、反応混合物を提供する工程；
この反応混合物を酸性化する工程；および
この反応混合物を適当な還元剤と配合して、その糖−アミンでアルキル化されたグリコペプチドを提供する工程。好ましくは、このグリコペプチドは、この糖アミン以外に、少なくとも１個のアミノ基を含有する。
【０１４８】
好ましくは、この糖−アミンでの還元的アルキル化は、少なくとも約１０：１、さらに好ましくは、少なくとも約１５：１または約２０：１で、このグリコペプチドの他のアミノ基での還元的アルキル化よりも好ましい。
【０１４９】
本発明の還元的アルキル化方法は、典型的には、適当な溶媒または溶媒の組合せ（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、直鎖または分枝エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール（メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン、テトラメチレンスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはジオキサン）の存在下にて、実行される。好ましくは、このアルキル化は、アセトニトリル／水またはＤＭＦ／メタノール中にて、実行される。
【０１５０】
好ましくは、この還元（すなわち、還元剤での処理）は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール）、水など）の存在下にて、実行される。
【０１５１】
本発明の還元的アルキル化方法は、その反応混合物の凝固点から還流温度までの任意の適当な温度で、実行できる。好ましくは、この反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、実行される。さらに好ましくは、それは、約０℃〜約５０℃の範囲、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で、実行される。
【０１５２】
本発明の還元的アルキル化方法では、任意の適当な塩基が使用され得る。適当な塩基として、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン）などが挙げられる。
【０１５３】
この反応混合物を酸性化するために、任意の適当な酸が使用され得る。適当な酸として、カルボン酸（例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸）、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸）などが挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
【０１５４】
本発明の還元的アルキル化方法を実行するのに適当な還元剤は、当該技術分野で公知である。本発明の方法では、任意の適当な還元剤が使用され得る（ただし、そのグリコペプチド中に存在している官能基と相溶性であるという条件で）。例えば、適当な還元剤として、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ピリジン／ボラン、ホウ水素化ナトリウムおよびホウ水素化亜鉛が挙げられる。この還元はまた、遷移金属触媒（例えば、パラジウムまたは白金）の存在下にて、水素源（例えば、水素ガスまたはシクロヘキサジエン）の存在下で、実行され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９２）、８９９〜９００を参照のこと。
【０１５５】
この還元的アルキル化を生じるグリコペプチド誘導体は、次いで、ホスホノ含有アミン（Ｒ３−Ｈ）とカップリングされて、アミド結合を形成する。この反応は、以下の反応で図示される：
【０１５６】
【化１０】
2004501161.tif 000010
ここで、Ｒ３は、１個以上のホスホノ基を含有する窒素連結基である。この反応では、このグリコペプチド誘導体は、典型的には、ペプチドカップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＢＴ）の存在下にて、このアミンと接触されて、アミドを提供する。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中にて、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約１〜２４時間にわたって、またはそのカップリング反応が実質的に完結するまで、行われる。通常の手順および試薬を使用した引き続く脱保護により、本発明の化合物が得られる。
【０１５７】
所望の場合、まず、上記アミンカップリング工程が実行されてアミドが提供され得、続いて、還元的アルキル化および脱保護して、本発明の化合物が得られる。
【０１５８】
所望の場合、本発明のグリコペプチド化合物はまた、段階的な様式で調製され得、ここで、まず、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ基に対する前駆体は還元的アルキル化によりグリコペプチドを結合され、続いて、通常の試薬および手順を使用して、結合した前駆体は修飾されて、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ基を形成する。さらに、上記還元的アルキル化反応では、ケトンも使用され得、α−置換アミンが得られる。
【０１５９】
これらの還元的アルキル化反応では、アミノ基を有する任意のグリコペプチドが使用され得る。このようなグリコペプチドは、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または通常の手順を使用して単離され得る。適当なグリコペプチドは、例として、米国特許第３，０６７，０９９号；第３，３３８，７８６号；第３，８０３，３０６号；第３，９２８，５７１号；第３，９５２，０９５号；第４，０２９，７６９号；第４，０５１，２３７号；第４，０６４，２３３号；第４，１２２，１６８号；第４，２３９，７５１号；第４，３０３，６４６号；第４，３２２，３４３号；第４，３７８，３４８号；第４，４９７，８０２号；第４，５０４，４６７号；第４，５４２，０１８号；第４，５４７，４８８号；第４，５４８，９２５号；第４，５４８，９７４号；第４，５５２，７０１号；第４，５５８，００８号；第４，６３９，４３３号；第４，６４３，９８７号；第４，６６１，４７０号；第４，６９４，０６９号；第４，６９８，３２７号；第４，７８２，０４２号；第４，９１４，１８７号；第４，９３５，２３８号；第４，９４６，９４１号；第４，９９４，５５５号；第４，９９６，１４８号；第５，１８７，０８２号；第５，１９２，７４２号；第５，３１２，７３８号；第５，４５１，５７０号；第５，５９１，７１４号；第５，７２１，２０８号；第５，７５０，５０９号；第５，８４０，６８４号；および第５，８４３，８８９号で開示されている。好ましくは、上記反応で使用されるグリコペプチドは、バンコマイシンである。
【０１６０】
以下の図式で図示しているように、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）のレゾルシノール部分にあるホスホノ含有アミノアルキル側鎖は、マンニッヒ反応により、導入され得る（この図式では、明瞭にするために、そのグリコペプチドのレゾルシノール部分が図示されている）。この反応では、式ＮＨＲＲ’のアミン（ここで、ＲおよびＲ’の一方または両方は、１個以上のホスホノ基を含有する基である）およびアルデヒド（例えば、ＣＨ２Ｏ）（例えば、ホルマリン（ホルムアルデヒド源））は、塩基性条件下にて、このグリコペプチドと反応されて、そのグリコペプチド誘導体が得られる。
【０１６１】
【化１１】
2004501161.tif 000011
スルホキシドまたはスルホンを含有する本発明の化合物は、通常の試薬および手順を使用して、対応するチオ化合物から調製され得る。チオ化合物をスルホキシドに酸化するのに適当な試薬として、例として、過酸化水素、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ））、過ヨウ素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸第三級ブチルなどが挙げられる。キラルスルホキシドを提供するには、キラル酸化剤（光学活性試薬）もまた、使用され得る。このような光学活性試薬は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、Ｋａｇｅｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９０，６４３〜６５０で記述された試薬が挙げられる。
【０１６２】
上記反応性アルキル化反応で使用されるアルデヒドおよびケトンはまた、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または市販の出発物質および通常の試薬を使用して通常の手順により調製できるか、いずれかである（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９２）およびこの文献で列挙された参考文献を参照のこと）。
【０１６３】
このホスホノ置換化合物（例えば、ホスホノ置換アミン、アルコールまたはチオール）は、市販されているか、または市販の出発物質および試薬を使用して通常の手順により調製され得るかのいずれかである。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒｃｈ，４版、１９９２，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，９５９頁；およびＦｒａｎｋ　Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙ（編）Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１〜４巻、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９６）を参照のこと。アミノメチルホスホン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されている。
【０１６４】
本発明の化合物を調製するさらなる詳細および他の方法は、以下の実施例で記述する。
【０１６５】
（製薬組成物）
本発明はまた、本発明の新規グリコペプチド化合物を含有する薬学的組成物を包含する。従って、このグリコペプチド化合物は、好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形態で、細菌感染の治療的処置または予防的処置のために、経口投与または非経口投与用に処方され得る。
【０１６６】
例として、このグリコペプチド化合物は、通常の薬学的担体および賦形剤と混合され得、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用できる。このような薬学的組成物は、約０．１〜約９０重量％、さらに一般的には、約１０〜約３０重量％の活性化合物を含有する。この薬学的組成物は、通例の担体およびエリキシル剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方で通例使用される崩壊薬には、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｓｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）およびアルギン酸が挙げられる。
【０１６７】
液状組成物は、一般に、必要に応じて、懸濁剤、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色剤と共に、適当な液状担体（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、オイルまたは水）中に含まれるこの化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液状処方物は、再構成可能粉末から調製できる。
【０１６８】
例えば、活性化合物を含有する粉末、懸濁剤、スクロースおよび甘味料は、水を用いて再構成され、懸濁液が形成され得る；そして、活性成分を含有する粉末、スクロースおよび甘味料からシロップが調製され得る。
【０１６９】
錠剤の形態の組成物は、固形組成物を調製するのに通常使用される任意の適当な薬学的担体を使用して、調製され得る。このような担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。この錠剤には、また、着色フィルム被覆、または彩色（これは、この担体の一部として含まれる）と共に提供され得る。それに加えて、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含有する錠剤として、制御放出投薬形態で処方され得る。
【０１７０】
カプセル剤の形態の組成物は、通常のカプセル化手順を使用して（例えば、活性化合物および賦形剤を硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより）、調製され得る。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが調製され得、硬質ゼラチンカプセルに充填され得る；または活性化合物のポリエチレングリコール溶液または食用油（例えば、液状パラフィン油または分別したヤシ油）中の懸濁液が調製され得、軟質ゼラチンカプセルに充填され得る。
【０１７１】
含有され得る錠剤バインダーには、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースがある。使用され得る潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、オイルおよびコロイドシリカが挙げられる。
【０１７２】
香料（例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料など）もまた、使用され得る。それに加えて、その投薬形態を外見的にさらに魅力的にするために、またはその生成物の同定を補助するために、着色剤を添加することが望まれ得る。
【０１７３】
非経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、くも膜下腔内投与または静脈内投与用に処方され得る。
【０１７４】
筋肉内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、オイル（例えば、落花生油またはゴマ油）中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、滅菌等張性水溶液からなり、これは、例えば、活性成分およびデキストロースまたは塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含有する。他の例には、乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー＋デキストロース注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびデキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ　Ｅ、アシル化リンガー注射液などがある。この処方には、必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；および酸化防止剤（例えば、メタ亜硫酸水素ナトリウム）が含有され得る。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与の直前に、適当な溶媒で再構成される。
【０１７５】
好ましい実施形態では、本発明のグリコペプチド誘導体は、シクロデキストリンを含有する水溶液中で、処方される。別の好ましい実施形態では、本発明のグリコペプチド誘導体は、シクロデキストリンを含有する凍結乾燥粉末として、またはシクロデキストリンを含有する無菌粉末として、処方される。好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであり、さらに好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。典型的には、注射可能溶液中にて、このシクロデキストリンは、この処方の約１〜２５重量％、好ましくは、約２〜１０重量％、さらに好ましくは、約４〜６重量％を含む。それに加えて、グリコペプチド誘導体に対するシクロデキストリンの重量比は、好ましくは、約１：１〜約１０：１である。
【０１７６】
直腸投与する際に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、座剤として、処方され得る。典型的な座剤処方は、一般に、結合剤および／または潤滑剤（例えば、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点の植物性または合成ワックスまたは脂肪）と共に、活性成分からなる。
【０１７７】
局所投与する際に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮組成物または経皮送達装置（「パッチ」）として、処方され得る。このような組成物には、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナーおよびコンタクト接着剤が挙げられる。このような経皮パッチは、本発明の化合物を制御量で連続注入または不連続注入するのに使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日に登録された米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤を連続送達、拍動送達または要求送達するように構成され得る。
【０１７８】
この活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般に、薬学的に有効な量で、投与される。しかしながら、投与する化合物の量は、関連した状況（治療する状態、選択した投与経路、投与する活性化合物およびその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて）を考慮して、医師により決定されることが理解される。
【０１７９】
適当な用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の一般的な範囲である。平均的な７０ｋｇのヒトでは、これは、０．７ｍｇ〜７ｇ／日、または好ましくは、７ｍｇ〜３．５ｇ／日の量となる。ヒトに対するさらに好ましい用量は、約５００ｍｇ〜約２ｇ／日である。
【０１８０】
本発明で使用するのに適当な他の処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７版（１９８５））において見出され得る。
【０１８１】
以下は、本発明の代表的な製薬組成物を説明する。
【０１８２】
（処方物例Ａ）
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する：
【０１８３】
【表２】
2004501161.tif 000012
上記成分を混合し、そして硬質殻ゼラチンカプセルに導入する。
【０１８４】
（処方物例Ｂ）
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な別の薬学的組成物の調製を説明する：
【０１８５】
【表３】
2004501161.tif 000013
上記成分をよく混合し、そして単一スコア錠剤にプレスする。
【０１８６】
（処方物例Ｃ）
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する：
以下の組成を有する経口懸濁液を調製する。
【０１８７】
【表４】
2004501161.tif 000014
（処方物例Ｄ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【０１８８】
以下の組成を有するｐＨ４に緩衝化した注射可能調製物を調製する：
【０１８９】
【表５】
2004501161.tif 000015
（処方物例Ｅ）
本実施例は、本発明の化合物の注射のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【０１９０】
本発明の化合物１ｇに滅菌水２０ｍＬを添加することにより、再構成溶液を調製する。次いで、使用前に、この溶液を点滴液（これは、この活性化合物と相溶性である）２００ｍＬで希釈する。このような液体は、５％デキストロース溶液、０．９％塩化ナトリウム、または５％デキストロースと０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択される。他の例には、乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー＋５％デキストロース注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよび５％デキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ　Ｅ、アシル化リンガー注射液がある。
【０１９１】
（処方物例Ｆ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【０１９２】
以下の組成を有する注射可能調製物を調製する：
【０１９３】
【表６】
2004501161.tif 000016
上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ　ＨＣｌまたは０．５Ｎ　ＮａＯＨを使用して、３．５±０．５に調節する。
【０１９４】
（処方物例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【０１９５】
以下の組成を有する注射に適した凍結溶液を調製する：
【０１９６】
【表７】
2004501161.tif 000017
活性化合物に対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量比は、典型的には、約１：１〜約１０：１である。
【０１９７】
代表的な手順：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび賦形剤（もしあれば）を、約８０％の注射用蒸留水に溶解し、この活性化合物を添加し、そして溶解する。ｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウムで４．７±０．３に調節し、次いで容量を、注射用水で最終容量の９５％に調節する。ｐＨを検査し、そして必要ならば調節し、容量を、注射用水で最終容量に調節する。次いで、この処方物を、０．２２ミクロンのフィルターで、滅菌濾過し、そして無菌条件下にて、無菌バイアルに入れる。このバイアルにキャップを付け、ラベルを付け、そして凍結保存する。
【０１９８】
（処方物例Ｈ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【０１９９】
以下の組成を有する注射可能溶液を調製するのに有用な凍結乾燥粉末を調製する：
【０２００】
【表８】
2004501161.tif 000018
活性化合物に対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量比は、典型的には、約１：１〜約１０：１である。
【０２０１】
代表的な手順：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび賦形剤および／または緩衝剤（もしあれば）を、約６０％の注射用蒸留水に溶解する。この活性化合物を添加し、そして溶解し、そのｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウムで４．０〜５．０に調節し、その容量を、注射用蒸留水で、その最終容量の９５％に調節する。そのｐＨを検査し、そして必要なら、調節し、その容量を、注射用蒸留水で、この最終容量に調節する。この処方を、次いで、０．２２ミクロンのフィルターで、無菌濾過し、そして無菌条件下にて、無菌バイアルに入れる。この処方を、次いで、適当な凍結乾燥サイクルを使用して、凍結乾燥する。このバイアルに、（必要に応じて、部分真空下または乾燥窒素下にて）、キャップを付け、ラベルを付け、そして室温または冷蔵下にて保存する。
【０２０２】
（処方物例Ｉ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【０２０３】
以下の組成を有する注射可能溶液調製用の無菌粉末を調製する：
【０２０４】
【表９】
2004501161.tif 000019
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと活性剤との重量比は、典型的には、約１：１〜約１０：１である。
【０２０５】
代表的な手順：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび活性化合物（および任意の賦形剤）を、適当な無菌容器に分散し、この容器を、（必要に応じて、部分真空下または乾燥窒素下にて）、密封し、ラベルを付け、そして室温または冷蔵下にて、保存する。
【０２０６】
（代表的な処方物ＨおよびＩの患者への投与）
上記処方物例ＨおよびＩで記述された製薬処方物を、適当な医療関係者によって、患者に静脈内投与して、グラム陽性感染を治療または予防できる。投与には、上記処方は、以下のようにして、再構成および／または希釈剤（例えば、５％ブドウ糖または無菌生理食塩水）で希釈できる：
代表的な手順：処方物例Ｈの凍結乾燥粉末（これは、例えば、１０００ｍｇの活性化合物を含有する）を、２０ｍＬの滅菌水で再構成し、得られた溶液を、さらに、１００ｍＬの注入バッグ中の８０ｍＬの無菌生理食塩水で希釈する。希釈した溶液を、次いで、３０〜１２０分間にわたって、患者に静脈内投与する。
【０２０７】
（処方物例Ｊ）
本実施例は、本発明の化合物を局所投与するのに代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【０２０８】
【表１０】
2004501161.tif 000020
水を除いた上記成分の全てを合わせ、そして攪拌しながら、６０℃まで加熱する。次いで、激しく攪拌しながら、６０℃で、十分な量の水を添加して、これらの成分を懸濁し、次いで、１００ｇに十分な量の水を添加する。
【０２０９】
（処方物例Ｋ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【０２１０】
以下の組成を有する全体で２．５グラムの座剤を調製する：
【０２１１】
【表１１】
2004501161.tif 000021
（＊飽和植物性脂肪油のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）の製品）
処方Ａ〜Ｋに取り込むのに好ましい活性化合物は、化合物１１、またはその薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸塩）である。
【０２１２】
（効用）
本発明のグリコペプチド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、治療で有用であり、生体活性（抗菌活性を含めて）を示し、これは、本明細書中で記述した試験を使用して、証明できる。このような試験は、当業者に周知であり、Ｌｏｒｉａｎ「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９１年）で言及され記述されている。
【０２１３】
従って、本発明は、動物において、細菌性疾患または感染性疾患（特に、グラム陽性微生物により引き起こされるもの）を処置する方法を提供する。本発明の化合物は、メシチリン耐性ブドウ球菌により引き起こされる感染を処置するのに、特に有用である。また、これらの化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含めた腸球菌を原因とする感染を処置するのに有用である。このような疾患の例としては、重症のブドウ球菌性感染（例えば、ブドウ球菌性心内膜炎およびブドウ球菌性敗血症）が挙げられる。処置する動物は、この微生物に敏感であり得るか、またはそれに感染され得るか、いずれかである。この処置方法は、典型的には、この動物に、この目的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０２１４】
この方法を実施する際に、その抗生物質は、単一１日用量または１日あたり複数の用量で、投与できる。その処置レジメンには、長期間（例えば、数日または１〜６週間）にわたる投与が必要であり得る。投与用量あたりの量または全投与量は、その感染の性質および重症度、患者の年齢および一般的な健康状態、抗生物質に対する患者の許容度ならびに感染微生物のような因子に依存している。好ましくは、本発明の化合物は、静脈内投与される。
【０２１５】
他の特性のうちで、本発明のグリコペプチド化合物は、哺乳動物に投与したとき、哺乳動物の毒性を低下させたことが分かった。例えば、本発明のホスホノ置換誘導体は、対応する非ホスホノ置換化合物と比較して、肝臓および／または腎臓の蓄積を低下させたことが分かった。さらに、本発明の特定の化合物は、腎毒性を低下させると予想されている。それに加えて、本発明のグリコペプチド化合物を含有する製薬組成物にシクロデキストリン化合物を添加すると、哺乳動物に投与したとき、このグリコペプチド化合物の腎毒性および／または組織蓄積をさらに低下させることが発見された。
【０２１６】
本発明を説明するために、以下の合成実施例および生体実施例を提示するが、これらは、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【０２１７】
（実施例）
下記の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。ここで定義していない略語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。他に述べられていなければ、全ての温度は、摂氏である。
【０２１８】
ＡＣＮ　＝　アセトニトリル
ＢＯＣ，Ｂｏｃ　＝　第三級ブトキシカルボニル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ　＝　水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ　＝　ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　＝　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　＝　ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝　当量
ＥｔＯＡｃ　＝　酢酸エチル
Ｆｍｏｃ　＝　９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ　＝　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｍｅ　＝　メチル
ＭＳ　＝　質量分光法
ＰｙＢＯＰ　＝　ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＭＰＯ　＝　２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシ（遊離ラジカル）
ＴＦＡ　＝　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　＝　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ，ｔｌｃ　＝　薄層クロマトグラフィー
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水和物は、Ａｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ　Ｌｅｅ，ＮＪ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ　ＡＳ，Ｏｓｌｏ　Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。他の試薬および反応物は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ５３２０１から入手できる。
【０２１９】
（一般手順Ａ）
（バンコマイシンの還元的アルキル化）
ＤＭＦ中のバンコマイシン（１当量）および所望アルデヒド（１．３当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。この反応物を、室温で、１〜２時間攪拌し、そして逆相ＨＰＬＣでモニターした。その溶液に、メタノールおよびＮａＣＮＢＨ３（１当量）を添加し、続いて、ＴＦＡ（３当量）を添加した。室温で、もう１時間、攪拌を継続した。この反応が完結した後、このメタノールを真空中で除去した。その残留物をアセトニトリルで沈殿させた。濾過により、粗生成物が得られ、これを、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製した。望ましいなら、この手順では、他のグリコペプチド抗生物質を使用し得る。
【０２２０】
（一般手順Ｂ）
（２−（デシルチオ）アセトアルデヒドの合成）
窒素下にて、炭酸カリウム（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）懸濁液に、臭化デシル（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびメルカプトエタノール（４．４ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温で、２日間攪拌し、次いで、水と８０％ヘキサン／酢酸エチルとの間で分配した。その有機相を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その揮発性物質を真空下にて除去して、無色液体として、２−（デシルチオ）エタノール（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２２１】
窒素下にて、２−（デシルチオ）エタノール（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍＬ、７３０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４００ｍＬ）を、−４０℃まで冷却した。この溶液に、１５分間にわたって、三酸化イオウ−ピリジン錯体（１１６ｇ、７３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６００ｍＬ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を添加した。添加後、その混合物を、−４０℃で、さらに１５分間攪拌し、次いで、氷水６００ｍＬを添加した。この混合物をその冷却浴から除去し、水１Ｌを添加し、それらの液体を分配した。その有機相を１Ｎ塩酸１Ｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により、液体６００ｍＬが得られ、これをヘキサン６００ｍＬで希釈し、そしてシリカ２００ｍＬに通した。このシリカを５０％塩化メチレン／ヘキサン１００ｍＬで洗浄し、次いで、塩化メチレン３００ｍＬで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、無色液体として、２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２２２】
（一般手順Ｃ）
（Ｎｖａｎ−２−（デシルチオ）エチルバンコマイシンの合成）
手順Ａ：窒素下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、バンコマイシン塩酸塩水和物（１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液を、２．５時間激しく攪拌し、その過程にわたって、全てのバンコマイシンを溶解した。固形シアノホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタノール（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で、５５分間攪拌し、そして逆相ＨＰＬＣで分析した。２８０ｎｍでのｕｖ吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった：
【０２２３】
【表１２】
2004501161.tif 000022
手順Ｂ：窒素下にて、２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（粗製、４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４Ｌ）溶液に、固形バンコマイシン塩酸塩水和物（１７３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を、室温で、２時間にわたって、激しく攪拌し、その過程において、全てのバンコマイシンを完全に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５３ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をさらに９０分間攪拌し、次いで、固形シアノホウ水素化ナトリウム（１０．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタノール（８００ｍＬ）を添加した。３時間後、その反応物を、逆相ＨＰＬＣで分析した。２８０ｎｍでのｕｖ吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった：
【０２２４】
【表１３】
2004501161.tif 000023
上記手順のいずれかから得た反応混合物を、水（７Ｌ）に注ぐと、僅かに曇った溶液が得られた。この溶液のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウムで５に調節すると、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、Ｎｖａｎ−２−（デシルチオ）エチルバンコマイシンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２２５】
手順Ｃ：バンコマイシン塩酸塩（３．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、３０ｍＬ）溶液を、２５℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ、０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理することに続いて、２−（デシルチオ）アセトアルデヒド（０．９１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この反応混合物を、ＴＦＡ（１．９２ｇ、１．２９ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理することに続いて、ＮａＣＮＢＨ３（０．１３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。５〜１０分後、アセトニトリル（３００ｍＬ）中にて、その粗生成物であるＮｖａｎ−２−（デシルチオ）エチルバンコマイシンが沈殿される。
【０２２６】
（実施例１）
（化合物３の調製）
（式ＩＩであって、ここで、Ｒ３は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノである；Ｒ５は、水素である；Ｒ１９は、水素である；そしてＲ２０は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にて、ＮＶＡＮ−（２−デシルチオ）エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート（１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ＨＯＢｔ（０．０８０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰＹＢＯＰ（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。５〜１０分後、水（３ｍＬ）中で（アミノメチル）ホスホン酸（０．０６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を含有する均一溶液を添加した。その反応物を室温で攪拌し、そしてＭＳでモニターした。この反応が完結していると判断したとき、その反応混合物をアセトニトリル（４０ｍｌ）で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、そして分離用逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳの計算値（Ｍ＋）１７４２．７；実測値（ＭＨ＋）１７４３．６。
【０２２７】
（実施例２）
（化合物１１の調製）
（式ＩＩであって、ここで、Ｒ３は、−ＯＨである；Ｒ５は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルである；Ｒ１９は、水素である；そしてＲ２０は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である）
水（４０ｍＬ）中にて、（アミノメチル）ホスホン酸（３．８８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、アセトニトリル（５０ｍｌ）およびホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７％溶液；０．４２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分後、この反応混合物に、ＮＶＡＮ−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテート（１０．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で約１８時間攪拌し、その時点で、そのｐＨを、２０％ＴＦＡで、約７に調節し、真空中でアセトニトリルを除去し、その残留物を凍結乾燥した。得られた固形物を水（１００ｍＬ）で倍散し、濾過により集め、真空中で乾燥し、そして分離用逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳの計算値（Ｍ＋）１７５６．６；実測値（ＭＨ＋）１７５６．６。
【０２２８】
化合物１１をまた、以下のようにして調製した。
【０２２９】
ＮＶＡＮ−（デシルアミノエチル）バンコマイシン（５００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、下記の下位区分ｆ）およびアミノメチルホスホン酸（１５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のキヌクリジン塩を、５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍＬ）中でスラリー化した。ジイソプロピルエチルアミン（９７２μＬ、７２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、その固形物が溶解するまで、室温で攪拌した。この反応混合物を、次いで、氷浴中で冷却し、ホルマリン（３．７％、市販の３７％ホルマリンを５０％ＡＣＮ／水で１：９で希釈することにより製造した、２２０μＬ、８．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で、１５時間攪拌し、その時点で、その反応は完結した。この反応物を、０℃で、３Ｎ　ＨＣｌを添加して約ｐＨ２にすることにより、クエンチした。この混合物を、５０％ＡＣＮ／水で５０ｍＬまで希釈し、次いで、アセトニトリル（７５ｍＬに続いて、５分間隔で、５×１０ｍＬ、全体で１２５ｍＬ）を添加して、その生成物を沈殿させた。その固形物を真空濾過により集め、そして真空中で乾燥した。分離用逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２３０】
その中間体であるＮＶＡＮ−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテートを、以下のようにして調製した。
【０２３１】
ａ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（デシルアミノ）エタノール。２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。塩化メチレン（１５ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その混合物を、３０分間攪拌し、次いで、３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で２回洗浄し、そして飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて除去した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（デシルアミノ）エタノール（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、１０８％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０２３２】
ｂ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノアセトアルデヒド。−３５〜−４５℃で、塩化オキサリル（１２．２４ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液に、２０分間にわたって、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１４．７５ｇ）を添加した。この反応混合物を、−３５〜−４５℃で、１０分間攪拌した。２５分間にわたって、Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノエタノール（２０．０ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、−３５〜−４５℃で、４０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（２１．４９ｇ）を添加し、その混合物を、−１０〜−２０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物を、その内部温度を０〜５℃で維持しつつ、水（１２０ｍＬ）に続いて濃塩酸（２０．０ｇ）でクエンチした。その有機層を単離し、そして２％硫酸（１００ｍＬ）に続いて水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を、真空下にて、６０℃で、約１００ｍＬまで希釈した。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、その油浴の温度を８０℃まで上げ、その残留容量が１００ｍＬになるまで、その蒸留を継続した。さらに多くのヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、この蒸留を１００ｍＬの容積まで繰り返した。その加熱浴を、１５℃の冷却水浴で置き換えた。この浴を、２０分間にわたって、ゆっくりと５℃まで冷却すると、その生成物の沈殿が開始した。次いで、そのスラリーを−５〜−１０℃まで冷却し、このスラリーを、２時間攪拌した。次いで、その固形物をブフナー漏斗上で集め、そして冷（−５℃）ヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この湿潤固形物を真空中で乾燥すると、このアルデヒドが得られた。
【０２３３】
（ｃ．ＮＶＡＮ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシントリフルオロアセテート）バンコマイシン塩酸塩（１２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）−アセトアルデヒド（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中にて、９０分間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて、メタノール（１２０ｍＬ）に次いでトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、室温で、６０分間攪拌し、次いで、このメタノールを、減圧下にて、除去した。得られた溶液を、ジエチルエーテル６００ｍＬに添加すると、沈殿物が得られ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥した。その粗生成物を逆相フラッシュカラム（水（これは、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）中で、１０、２０、３０％アセトニトリルで溶出する）で精製して、極性不純物（例えば、残留バンコマイシン）を除去し、次いで、その生成物を、水（これは、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）中の７０％アセトニトリルで溶出して、そのトリフルオロ酢酸塩（４．３ｍｍｏｌ、５６％）として、ＮＶＡＮ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン９ｇを得た。
【０２３４】
（ｄ．ＮＶＡＮ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシントリフルオロアセテート）ＮＶＡＮ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして３０分間にわたって、ピペリジン（２００μＬ）で処理した。この混合物をエーテルに沈殿し、遠心分離し、そしてアセトニトリルで洗浄した。分離用逆相ＨＰＬＣ（１２０分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の１０〜７０％アセトニトリル）にかけると、そのＴＦＡ塩として、ＮＶＡＮ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシンが得られた。
【０２３５】
このＮＶＡＮ−デシルアミノバンコマイシンの中間体キヌクリジン塩は、以下のようにして調製した。
【０２３６】
（ｅ．ＮＶＡＮ−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−デシルアミノエチル）バンコマイシン）機械攪拌機を備えた２Ｌフラスコに、バンコマイシン塩酸塩（５０．０ｇ）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノアセトアルデヒド（１３．５ｇ）、ＤＭＦ（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ）を添加した。その懸濁液を、室温で、２時間攪拌し、その時点で、その固形物を溶解した。メタノール（１９０ｍＬ）に続いてトリフルオロ酢酸（１０．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌した後、ボラン−ピリジン錯体（３．３３ｇ）を一度に添加し、そしてメタノール（１０ｍＬ）でリンスした。４時間攪拌した後、その反応物を氷浴で５〜１０℃まで冷却し、その温度を２０℃より低く保持する速度で、水（６７５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてｐＨ４．２〜４．３になるまで、１０％ＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、氷浴中で、１時間冷却し、次いで、その生成物を真空濾過で集め、そして冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その湿潤固形物を、５０℃で、真空中で乾燥して、灰白色〜青桃色の固形物として、表題化合物を得た。
【０２３７】
（ｆ．ＮＶＡＮ−（デシルアミノエチル）バンコマイシンキヌクリジン塩）ＮＶＡＮ−（Ｎ’−Ｆｍｏｃ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（８８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌することにより、ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。キヌクリジン（９．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１８時間攪拌した。このＤＭＦを真空中で除去し、その固形物を、３時間にわたって、アセトニトリル（７００ｍＬ）で倍散した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして１６時間にわたって、アセトニトリル（２００ｍＬ）で倍散した。この時点で、さらに多くのアセトニトリル（７００ｍＬ）を添加し、この固形物をブフナー漏斗で集め、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、アセトニトリル（５００ｍＬ）で再懸濁した。２時間攪拌した後、この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で乾燥して、表題化合物を得た。
【０２３８】
（実施例３）
（化合物１２の調製）
（式ＩＩであって、ここで、Ｒ３は、−ＯＨである；Ｒ５は、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルである；Ｒ１９は、水素である；そしてＲ２０は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である）
水（５ｍＬ）中にて、（アミノメチル）ホスホン酸（０．２９５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６４９ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７％溶液；０．０４４ｍｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）を添加した。約１５分後、この反応混合物に、ＮＶＡＮ−（２−デシルチオ）エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート（１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６４９ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で約１８時間攪拌し、その時点で、この反応混合物をＡＣＮ（４０ｍｌ）で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）に溶解し、そして分離用逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳの計算値（Ｍ＋）１７７２．７；実測値（ＭＨ＋）１７７３．４。
【０２３９】
上記手順および適当な出発物質を使用して、表Ｉで示した化合物を調製した。これらの化合物の質量スペクトルは、以下のとおりであった：
【０２４０】
【表１４】
2004501161.tif 000024
（実施例４）
（本発明の化合物を調製するのに有用な中間体の調製（式ＩＩであって、ここで、Ｒ３は、−ＯＨである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ１９は、水素である；そしてＲ２０は、４−（４−クロロフェニル）ベンジルである））
３リットルの三ッ口フラスコに、冷却器、窒素注入口およびオーバーヘッド機械攪拌装置を取り付ける。このフラスコに、窒素雰囲気下にて、微粉砕したＡ８２８４６Ｂ酢酸塩（２０．０ｇ、１．２１×１０−５ｍｏｌ）およびメタノール（１０００ｍＬ）を充填し、この攪拌混合物に、４’−クロロビフェニルカルボキシアルデヒド（２．８８ｇ、１．３３×１０−２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。最後に、シアノホウ水素化ナトリウム（０．８４ｇ、１．３３×１０−２ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて、メタノール（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、還流状態（約６５℃）まで加熱した。
【０２４１】
還流状態で１時間後、この反応混合物は、均一状態に達した。還流状態で２５時間後、その熱源を取り除き、その透明な反応混合物をｐＨメーターで測定した（５８．０℃で６．９７）。１Ｎ　ＮａＯＨ（２２．８ｍＬ）を滴下して、そのｐＨを９．０（５４．７℃）に調節した。このフラスコに蒸留ヘッドを備え付け、この混合物を、そのポット温度を４０℃と４５℃の間で維持しつつ、部分真空下にて、３２２．３グラムの重量まで濃縮した。
【０２４２】
この蒸留ヘッドを、イソプロパノール（ＩＰＡ）５００ｍＬを含有する添加漏斗で置き換えた。このＩＰＡを、１時間にわたって、その室温溶液に滴下した。このＩＰＡの約１／３を添加した後、顆粒状の沈殿物が形成された。沈殿が始まった後、これまでより速い速度で、残りのＩＰＡを添加した。このフラスコを秤量したところ、そのＩＰＡ／メタノールスラリーの７１４．４グラムを保持していることが分かった。
【０２４３】
このフラスコに、スチルヘッド（ｓｔｉｌｌ−ｈｅａｄ）を再び備え付け、そして部分真空下にて蒸留して、残りのメタノールを除去した。得られたスラリー（３７７．８ｇ）を、冷凍室にて、一晩冷やした。その粗生成物をポリプロピレンパッドで濾過し、そして冷ＩＰＡ（２５ｍＬ）で２回リンスした。この漏斗上で５分間乾燥させた後、その物質を真空オーブンに入れて、４０℃で乾燥した。淡いピンク色の固形物（２２．８７ｇ（理論値＝２２．４３ｇ））を回収した。標準に対するＨＰＬＣ分析にかけると、その粗固形物中には、表題化合物（４−［４−クロロフェニル］ベンジル−Ａ８２８４６Ｂ）の６８．０重量％が存在していることが明らかとなり、これは、６９．３％の補正粗収率と解釈された。
【０２４４】
これらの反応生成物を、紫外光（ＵＶ；２３０ｎｍ）検出と共に、Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより、分析した。０分で９５％水性緩衝液／５％ＣＨ３ＣＮから３０分で４０％水性緩衝液／６０％ＣＨ３ＣＮからなる２０分勾配溶媒系を使用し、この場合、その水性緩衝液は、ＴＥＡＰ（水１０００ｍｌ中のＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）、リン酸３ｍｌ）であった。
【０２４５】
中間体Ａ８２８４６Ｂ酢酸塩は、米国特許第５，８４０，６８４号で記述されているようにして、調製できる。
【０２４６】
上記手順を使用して、実施例４の生成物は、本発明の化合物に転化でき、ここで、Ｒ３および／またはＲ５は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【０２４７】
（実施例５）
（抗菌活性の測定）
（Ａ．抗菌活性のインビトロ測定）
（１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ）の測定）
菌株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｓｔａｎｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＵ），Ｋａｉｓｅｒ　Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｉｎ　Ｂｅｒｋｅｌｅｙ（ＫＰＢ），Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ），ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｅｒｓ　ｆｏｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ），ｔｈｅ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ　Ｖｅｔｅｒａｎｓ’Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＦＶＡ）またはｔｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＵＣＳＦ）のいずれかから得た。バンコマイシン耐性腸球菌は、テイコプラニンに対するそれらの感受性に基づいて、Ｖａｎ　ＡまたはＶａｎ　Ｂの表現型であった。Ｖａｎ　Ａ、Ｖａｎ　Ｂ、Ｖａｎ　Ｃ１またはＶａｎ　Ｃ２の遺伝子型のバンコマイシン耐性腸球菌は、Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎｉｃから得た。
【０２４８】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ）は、ＮＣＣＬＳガイドラインに基づいて、微量希釈ブロス手順で測定した。通常、これらの化合物を、９６ウェルマイクロタイタープレートで、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスに連続希釈した。一晩、各ウェル中の最終濃度が５×１０５ｃｆｕ／ｍＬとなるように、６００ｎｍの吸光度に基づいて、菌株の培養物を希釈した。プレートを、３５℃インキュベータに戻した。次の日（または腸球菌株の場合、２４時間）、これらのプレートの視覚検査により、ＭＩＣｓを測定した。初期スクリーンで規定どおりに試験した菌株には、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＳＥ　Ｆｍ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＳＥ　Ｆｓ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＳＥ　Ｆｍ　Ｖａｎ　Ａ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＳＥ　Ｆｍ　Ｖａｎ　Ｂ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＳＥ　Ｆｓ　Ｖａｎ　Ａ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＳＥ　Ｆｓ　Ｖａｎ　Ｂ）、Ｖａｎ　Ａ遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ（ＶＲＥ　Ｇｍ　Ｖａｎ　Ａ）、Ｖａｎ　Ｃ−１遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ（ＶＲＥ　Ｇｍ　Ｖａｎ　Ｃ−１）、Ｖａｎ　Ｃ−２遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ（ＶＲＥ　Ｃｓ　Ｖａｎ　Ｃ−２）、Ｖａｎ　Ｃ−２遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ（ＶＲＥ　Ｆｖ　Ｖａｎ　Ｃ−２）およびペニシリン感受性肺炎連鎖球菌（ＰＳＳＰ）およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ＰＳＲＰ）が含まれていた。ＰＳＳＰおよびＰＳＲＰは、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中で良く生育するには不安定であるために、これらの菌株のＭＩＣｓは、脱線維素血液で補足したＴＳＡブロスか血液寒天プレートのいずれかを使用して、測定した。上記菌株に対して著しい活性を有する化合物を、次いで、大パネルの臨床分離株（これには、上で挙げた種だけでなく、種分化していない凝固酵素陰性ブドウ球菌（メチシリンに感受性のものおよび耐性のものの両方（ＭＳ−ＣＮＳおよびＭＲ−ＣＮＳ）））で、ＭＩＣ値について試験した。それに加えて、それらを、グラム陰性微生物（例えば、大腸菌および緑膿菌）に対するＭＩＣｓについて試験した。
【０２４９】
（２．細菌を殺すのに必要な時間の測定）
これらの細菌を殺すのに必要な時間を測定する実験は、Ｌｏｒｉａｎ，「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９１年）で記述されているように、行った。これらの実験は、通常、ブドウ球菌株および腸球菌株の両方を使用して、行った。
【０２５０】
要約すると、寒天プレートから数個のコロニーを選択し、３５℃で、絶えずかき混ぜつつ、約１．５および１０８ＣＦＵ／ｍｌの濁度に達するまで、生育させた。この試料を、次いで、約６×１０６ＣＦＵ／ｍｌまで希釈し、そして絶えず攪拌を続けつつ、３５℃で、インキュベートした。色々な時に、アリコートを取り出し、５回の１０倍希釈を実行した。コロニー形成単位（ＣＦＵｓ）の数を決定するために、注入プレート法（ｐｏｕｒ　ｐｌａｔｅ　ｍｅｔｈｏｄ）を使用した。
【０２５１】
一般に、本発明の化合物は、インビトロ試験での上記試験で活性であり、広範囲の活性を示した。
【０２５２】
（Ｂ．抗菌活性のインビトロ測定）
（１．マウスにおける急性耐容性研究）
これらの研究では、本発明の化合物を静脈内投与または皮下投与して、５〜１５分間観察した。もし、悪影響がなかったなら、第二群のマウスにおいて、その用量を多くした。この用量の増加は、マウスの死亡が起こるまで続けるか、またはその用量を最大にした。一般に、投薬は、２０ｍｇ／ｋｇで開始し、最大耐量（ＭＴＤ）に達するまで、１回ごとに、２０ｍｇ／ｋｇづつ増加させた。
【０２５３】
（２．マウスにおけるバイオアベイラビリティー研究）
マウスに、治療用量（一般に、約５０ｍｇ／ｋｇ）で、本発明の化合物を静脈内投与または皮下投与した。分析用に尿および糞便を収集できるように、動物群を代謝ケージに入れた。色々な時点（１０分、１時間および４時間）で、動物群（ｎ＝３）を殺した。心臓穿刺により血液を集め、以下の臓器を収集した−肺、肝臓、心臓、脳、腎臓および脾臓。組織を秤量し、ＨＰＬＣ分析用に準備した。これらの組織ホモジネートおよび流体をＨＰＬＣ分析して、存在している試験化合物またはＩｉＩの濃度を測定した。この試験化合物に変化することから生じる代謝産物もまた、この場合に測定した。
【０２５４】
（３．マウス敗血症モデル）
このモデルでは、マウス（１群あたり、Ｎ＝５〜１０匹のマウス）に、適当に病原性の菌株（最も一般的には、Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはＥ．ＦａｅｃａｌｉｓまたはＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ）を腹腔内投与した。この細菌を、ブタの胃粘素と合わせて、病原性を高めた。細菌用量（通常、１０５〜１０７）は、全てのマウスを３日間で死亡させるのに十分な用量であった。この細菌を投与して１時間後、本発明の化合物を、単一用量で、静脈内投与または皮下投与した。各用量を、５〜１０匹のマウスの群に投与し、その用量は、典型的には、最大で約２０ｍｇ／ｋｇから最小で１ｍｇ／ｋｇ未満の範囲であった。各実験では、正対照（バンコマイシン感受性株と共にバンコマイシン）を投与した。それらの結果から、これらの動物の約５０％を救う用量を計算した。
【０２５５】
（４．好中球減少性大腿モデル）
このモデルでは、適当に病原性の菌株（最も一般的には、Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはＥ．ＦａｅｃａｌｉｓまたはＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ、バンコマイシンに対して感受性または耐性）に対して、本発明の化合物の抗菌活性を評価した。マウスを、まず最初に、０日目〜２日目で、２００ｍｇ／ｋｇで、シクロホスファミドを投与することにより、好中球減少性にした。４日目に、それらに単一用量の細菌を筋肉内注射することにより、左前大腿で感染させた。これらのマウスに、次いで、この細菌を注射した１時間後、この試験化合物を投与し、後に色々な時点（通常、１時間、２．５時間、４時間および２４時間）で、これらのマウスを殺し（１時点あたり３匹）、その大腿を切除し、ホモジナイズし、プレーティングによって、ＣＦＵｓ（コロニー形成単位）の数を測定した。血液中のＣＦＵｓを決定するために、血液もまたプレート化した。
【０２５６】
（５．薬物動力学的研究）
本発明の化合物が血液から除かれる速度は、ラットまたはマウスのいずれかで決定できる。ラットでは、その試験動物に、頸静脈でカニューレ注入した。この試験化合物を、尾静脈注射によって投与し、色々な時点（通常、５分間、１５分間、３０分間、６０分間および２時間、４時間、６時間および２４時間）で、このカニューレから血液を引き出した。マウスでは、この試験化合物は、同様に、色々な時点で、尾静脈注射によって投与した。血液は、通常、心臓穿刺によって得た。残留している試験化合物の濃度は、ＨＰＬＣで測定した。
【０２５７】
一般に、本発明の化合物は、上記試験において、インビボで活性であり、広範囲の活性を示した。
【０２５８】
（実施例６）
（組織蓄積の測定）
（Ａ．放射線標識した化合物を使用する組織分布）
本手順は、１０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入に続いて、オスラットおよびメスラットの両方において、放射線標識した化合物の組織分布、排泄および代謝を検査するのに使用する。オスおよびメスのＳＤラット（１化合物あたり１性別あたりのｎ＝２）に、静脈内注入（約２分間）によって、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇ（４００μＣｉ／ｋｇ）および１２．５ｍｇ／ｋｇ（１００μＣｉ／ｋｇ）で、３Ｈ標識した試験化合物を投薬する。この試験化合物を、２．５ｍｇ／ｍＬ溶液として、５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで処方する。２４時間にわたって、尿および糞便をケードで収集する。投薬の２４時間後、動物を殺し、組織を取り除く。酸化に続いて液体シンチレーション計数により、全放射活性について、血清、尿および組織を分析する。尿および選択した組織の試料を抽出し、そして潜在的な代謝物の存在について、放射活性流れ検出器を使って、逆相ＨＰＬＣにより抽出し分析する。
【０２５９】
（Ｂ．単一用量に続く組織蓄積）
本手順は、注入による単一用量投与に続いて、ラットにおける試験化合物の組織分布を評価するのに使用する。オスＳＤラット（用量群あたりのｎ＝３）に、試験化合物５０ｍｇ／ｋｇを投薬する。２つの処方を使用する：３０％のＰＥＧ　４００および１０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン。２４時間にわたって、尿試料をケージで収集する。血清の化学的性質および濃度を測定するために、血液試料を集める。組織学的な評価のために、肝臓および腎臓を取り除く。腎臓１個および肝臓の一部を、ＵＶ検出器を備えた逆相ＨＰＬＣを使用して、濃度分析のためにホモジナイズする。尿および血清試料中の薬剤濃度は、ＬＣ−ＭＳ分析により、測定する。
【０２６０】
（Ｃ．複数用量に続く組織分布）
本手順は、静脈注入による複数用量投与に続いて、ラットにおける試験化合物の潜在的な組織蓄積を評価するのに使用する。オスおよびメスＳＤラット（１用量群あたり１性別あたりｎ＝４）に、７日間にわたって、１日あたり１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで、試験化合物を投薬する。最後の用量を投与したのに続いて、１日目で、動物を殺す（１用量群あたり１性別あたりｎ＝３）。１用量群あたり１性別あたり１匹の動物は、回復動物として保持し、最後の用量を投与したのに続いて、７日目に殺す。この試験化合物を、５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは１％スクロース／４．５％デキストロースで処方する。投薬後１日目および７日目に、尿試料をケージで収集する。血清の化学的性質および濃度を測定するために、血液試料を集める。組織学的な評価のために、肝臓および腎臓を取り除く。腎臓１個および肝臓の一部を、ＵＶ検出器を備えた逆相ＨＰＬＣを使用して、濃度分析のためにホモジナイズする。尿および血清試料中の薬剤濃度は、ＬＣ−ＭＳ分析により、測定する。
【０２６１】
本発明は、その具体的な実施形態を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本願で引用した全ての出版物、特許出願および特許の内容は、各個々の出版物、特許出願または特許の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
【国際公開パンフレット】
2004501161.tif 000028
2004501161.tif 000029
2004501161.tif 000030
2004501161.tif 000031
2004501161.tif 000032
2004501161.tif 000033
2004501161.tif 000034
2004501161.tif 000035
2004501161.tif 000036
2004501161.tif 000037
2004501161.tif 000038
2004501161.tif 000039
2004501161.tif 000040
2004501161.tif 000041
2004501161.tif 000042
2004501161.tif 000043
2004501161.tif 000044
2004501161.tif 000045
2004501161.tif 000046
2004501161.tif 000047
2004501161.tif 000048
2004501161.tif 000049
2004501161.tif 000050
2004501161.tif 000051
2004501161.tif 000052
2004501161.tif 000053
2004501161.tif 000054
2004501161.tif 000055
2004501161.tif 000056
2004501161.tif 000057
2004501161.tif 000058
2004501161.tif 000059
2004501161.tif 000060
2004501161.tif 000061
2004501161.tif 000062
2004501161.tif 000063
2004501161.tif 000064
2004501161.tif 000065
2004501161.tif 000066
2004501161.tif 000067
2004501161.tif 000068
2004501161.tif 000069
2004501161.tif 000070
2004501161.tif 000071
2004501161.tif 000072
2004501161.tif 000073
2004501161.tif 000074
2004501161.tif 000075
2004501161.tif 000076
2004501161.tif 000077
2004501161.tif 000078
2004501161.tif 000079
2004501161.tif 000080
2004501161.tif 000081
2004501161.tif 000082
2004501161.tif 000083
2004501161.tif 000084
2004501161.tif 000085
2004501161.tif 000086
2004501161.tif 000087
2004501161.tif 000088
2004501161.tif 000089
2004501161.tif 000090
2004501161.tif 000091
2004501161.tif 000092
2004501161.tif 000093
2004501161.tif 000094
2004501161.tif 000095
2004501161.tif 000096
2004501161.tif 000097
2004501161.tif 000098
2004501161.tif 000099
2004501161.tif 000100
2004501161.tif 000101
2004501161.tif 000102
2004501161.tif 000103
2004501161.tif 000104
2004501161.tif 000105
2004501161.tif 000106
2004501161.tif 000107
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004501161.tif 000108
【国際調査報告】
2004501161.tif 000109
2004501161.tif 000110
2004501161.tif 000111
2004501161.tif 000112