(57)【要約】本発明は、中毒性物質、麻薬または薬剤の偶発的または慢性的な誤用の結果としての向精神物質の投与、または薬剤の規定された使用、とりわけ連続的または長期使用の副作用として、または薬剤の規定外の使用、とりわけ連続的または長期使用の効果として、または向精神毒性物質による中毒の結果として、または向精神毒性物質の慢性的効果の結果として引き起こされる、ヒトおよび他の脊椎動物における、脳、中枢神経または精神症状、機能障害または病気の処置のための、遊離塩基または酸付加塩としてのガランタミンの利用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガランタミンの、遊離塩基または酸付加塩としての使用であって、ヒトまたは他の脊椎動物における、脳、中枢神経または精神症状、機能が奪われる症状または
−向精神物質にさらされた結果として
−習慣性物質、酩酊性物質または医薬の偶発的もしくは慢性的な使用または乱用の結果として、または
−薬剤の、とりわけ連続的なまたは延長された、意図された使用の副作用として、または
−急性中毒の結果として、または
−毒物に慢性的にさらされた結果として
引き起こされる疾患などの、中枢神経系の疾患の処置のための前記使用。
【請求項２】
症状、機能が奪われる症状または疾患が、認知障害であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
習慣性物質の使用または乱用が、アルコールの使用または乱用を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
習慣性物質の使用または乱用が、幻覚誘発物質の使用または乱用を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
ガランタミンが、制御の全般的な喪失、記憶喪失、または記憶能力、認知能力の障害、痴呆、知覚障害、または筋肉調整力の障害を処置するために用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
投与される用量が、一日あたり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ガランタミンが、フリーのガランタミンとして計算して、該剤を０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の割合で含有する医薬製剤で投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
ガランタミンが、持続効果を有する医薬製剤で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ガランタミンが経口的に投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
ガランタミンが非経口的に投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１１】
ガランタミンが経皮的に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ガランタミンの遊離塩基または酸付加塩としての使用であって、ヒトまたは他の脊椎動物における、脳、中枢神経または精神症状、機能が奪われる症状または
−習慣性物質、酩酊性物質または医薬の偶発的もしくは慢性的な使用、または乱用の結果として、または
−対象とする薬剤の、とりわけ連続的なまたは延長された、意図された使用の副作用として、または
−中毒の結果として、または
−環境毒物に慢性的にさらされた結果として
引き起こされる疾患の処置のための薬剤の製造のための前記使用。
【請求項１３】
症状、機能が奪われる症状または疾患が認知障害であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
習慣性物質の使用または乱用がアルコールの使用または乱用を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
習慣性物質の使用または乱用が、向精神物質、特に幻覚誘発物質の使用または乱用を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
薬剤が、制御の全般的な喪失、記憶喪失または記憶能力の障害、認知能力の障害、痴呆、知覚障害、または筋肉調整力の障害を処置するために用いられることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が、フリーのガランタミンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の割合で、剤であるガランタミンを含有することを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
薬剤が持続効果を有することを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
薬剤が経口的に投与することができる薬剤であることを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
薬剤が非経口的に投与することができる薬剤であることを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
薬剤が経皮的に投与することができる薬剤であることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは脊椎動物における、脳、中枢神経または精神症状などの中枢神経系の疾患、機能が奪われる症状、または向精神剤および／または幻覚誘発剤、例えば、環境毒物の無意識または意識的な摂取、酩酊性物質(intoxicant)または習慣性物質の使用および乱用、とりわけ習慣性物質に依存している場合、とりわけアルコール依存の場合の医薬の使用および乱用の結果として引き起こされる疾患を処置するための、ガランタミンの使用に関する。
【０００２】
酩酊性物質、とりわけアルコールを含む向精神物質の摂取は、知覚障害、記憶喪失、認知能力の障害、制御の全般的な喪失、攻撃性、筋肉協調力の障害などの症状の原因になることはよく知られている。
その物質を例えば、ヘロイン、コカインまたはエチルアルコールを含有する飲料などの酩酊性物質として意図的に摂取するとき、酩酊性物質を消費する人はそのような効果を意図するのであろうが、かかる効果はある状況においては不都合であると感じることもある。付加的な要因は、これらの症状の重大性および継続時間は変化しうるし、酩酊性物質を消費する人があらかじめそれを評価することは、しばしば困難であることである。
【０００３】
とりわけ習慣性物質の慢性依存および継続的な乱用があるとき、一般的に既知の臓器の障害だけでなく、例えば認知能力、とりわけ記憶能力を損なう、永続的に機能が奪われる症状もある。これは、散発的または永続的な痴呆状態をもたらしうる。また、例えば制御の全般的な喪失などの前記精神症状の慢性的な症状もありうる。他の習慣性物質依存で同様にして起こる、これらのアルコール乱用の慢性的な続発症は、解毒治療の成功的遂行への大きな障害である。従って、慢性的なアルコールの乱用により引き起こされる制御の喪失により、アルコール依存症の人が自制できなくなることが知られている。解毒されたアルコール依存症者でも再発する傾向があり、しばしば重大な結果をもたらすのは、このことが主な理由である。依存症者にとって“制御された飲酒”が不可能であるという原則は、この所見から導き出される。
【０００４】
加えて、酩酊性物質の消費行動に大きな個体差があること、それが理由で、例えばアルコール依存症者が、異なる種類の飲用者に分類されることは、知られている。
あるアルコール消費者にとって問題なのは、個体の特定の閾値を超過した後に、上記した副作用を伴う、制御の急速な全般的喪失が起こることである。影響を受けた人は、個体の閾値または再発の危険にまで達していることを、適切な時期に認識することは通常できない。それによって生じる制御の喪失は、更なる過度のアルコール消費をしばしばもたらし、これが、そのような人がしばしば危険な飲用者とみなされる理由である。これらの人はしばしば、離脱治療およびこのような方法での再発を既に経験した人である。
【０００５】
習慣性物質の慢性的な乱用により引き起こされる制御の喪失、ならびに記憶能力の障害（および痴呆でさえも）は、しばしば影響を受けた人およびその周囲に対して、例えば仕事の継続の不可能、日々の活動の計画の不能、ならびに社会的接触の開始および維持の不能、およびそれらから生じる社会的孤立などの幅広い影響を有することが知られている。
これらの機能喪失症状、例えば、認知能力の障害は、離脱治療が成功的遂行した後でさえもしばしば持続する。さらにアルコールの乱用または他の習慣性物質と関連して発生する、精神または脳の障害は、例えば、錯覚または幻覚誘発、記憶喪失、意識変動、フォーマルな(formal)認知障害、記憶障害、妄想、作話、見当識障害、興奮状態である。
【０００６】
従って、習慣性物質の慢性的な乱用、特にアルコールの乱用の結果として引き起こされる、特に制御の喪失、認知能力の喪失、痴呆などの精神症状、または中枢神経が原因である症状を除去すること、もしくは少なくとも軽減することが目的である。
【０００７】
この問題を解決するために、本発明は、習慣性物質の依存にも基づく、向精神物質の続発症などに苦しむ人の処置のために、剤であるガランタミンを用いることを提案する。ガランタミンを投与することにより、慢性的なアルコールまたは酩酊性物質の消費の結果として引き起こされる、精神または脳の病的症状、特に認知能力の喪失または制御の喪失を少なくとも部分的には根絶または改善し、次第に当該能力を回復させることが可能である。従って、本発明によれば、習慣性物質への依存の慢性的な症状を除去することまたは少なくとも軽減することが可能である。
【０００８】
本発明は、動物実験において、ラットへのガランタミン投与が認知能力の回復をもたらすことができたという驚くべき観察に基づいている。この回復は、処置していない対照動物では生じなかったか、または相当後になって生じた。、慢性的なアルコール依存症に関する臨床研究において、ガランタミンが、対象の認知能力の一般的な改善を引き起こすことを示すことが、加えて可能であった。これに関連して更なる利点は、特に常習行為をよりよく制御することが可能となり、再発の危険が減少することである。
【０００９】
ガランタミン（４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６−Ｈ−ベンゾフロ−（３ａ，３，２−ｅｆ）−（２）−ベンズアゼピン−６−オール）は、ある植物、とりわけヒガンバナ科(Amaryllidaceae)に存在する四環式アルカロイドである。これらの植物から既知方法（例えばDE195 09 663 A1またはDE特許1 193 061に記載のとおりに）または合成ルート(例えばKametani et al., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971)またはShimizu et al., Heterocycles 8, 277-282 (1977))により得ることができる。
【００１０】
薬理学的特性に基づいて、ガランタミンは、可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害薬の群に含まれる。ガランタミンは、灰白髄炎、アルツハイマー病および種々の神経系疾患を処置するため、および狭隅角緑内障を処置するために用いられる。ニコチンおよびアルコール依存を処置するためにガランタミンを用いることもまた提案されており(DE 43 01 782 C1、DE 40 10 079 A1)、ニコチンまたはアルコールに対する中毒者の欲求を抑えると言われている。酩酊性物質、とりわけアルコールの慢性的な乱用により引き起こされる、制御の喪失、認知能力の喪失などの症状または続発症を処置するための使用は、これまで記載されてない。
【００１１】
本発明によれば、ガランタミンは、遊離塩基の形態および酸付加塩として処置のために用いることができ、好ましい塩は、ガランタミン塩酸塩およびガランタミン臭化水素酸塩である。
【００１２】
ガランタミンは、好ましくは、それぞれの場合、遊離のガランタミンとして計算して、０．１〜９０重量％、好ましくは２〜２０重量％の割合で含有する医薬製剤で投与される。本発明に従って用いられるガランタミン含有製剤はさらに、賦形剤、キャリアー、安定剤などを当業者に既知の量で含有することができる。
一日あたりに投与される用量は、０．１〜１００ｍｇ、特に１０〜５０ｍｇの範囲である。
【００１３】
ガランタミンを投与するために用いられる、本発明による製剤は、１種または２種以上の以下の添加物を含有してもよい：
−酸化防止剤、共力剤、安定剤；
−防腐剤；
−テイストマスキング剤；
−着色剤；
−溶媒、可溶剤；
−界面活性剤（乳化剤、可溶剤、湿潤剤、消泡剤）；
−粘度および軟度に影響を与える剤、ゲル形成剤；
−吸収促進剤；
−吸着剤、保湿剤、流動促進剤；
−分散および溶解に影響を与える剤、充填剤（増量剤）、ペプタイザー；
−放出遅延剤(release-delaying agents)
このリストは、限定的なものでなく、生理学的に許容できる適切な物質は、当業者には既知である。
【００１４】
ガランタミンは、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与のために、錠剤、被覆錠剤またはトローチなどの既知の剤形を用いることが可能である。剤が溶液または懸濁液の形態である、液体または半液体状の剤形もまた適している。用いることができる溶媒または懸濁化剤は、水、水性媒体または薬理学的に許容できる油（植物油または鉱油）である。ガランタミン含有薬剤は、この剤を制御された方法で長期間にわたって体に放出することができる持続性薬剤として、好ましくは製剤される。
【００１５】
ガランタミンが非経口ルートにより投与されることも、本発明によれば可能である。この目的のためには、本発明のガランタミン投与に対して経皮的または経粘膜的な剤形、特に粘着性経皮治療システム（膏薬剤）を用いることが特に有利である。これらは、その剤を、皮膚を通して制御された方法で長期間にわたって、処置される患者に放出することを可能とする。
【００１６】
そのようなシステムは、皮膚から離れた面が剤不浸透性基材で覆われた、剤を含有するコンタクト接着性ポリマーマトリックスを通常有し、適用前は、剤を放出する接着性の表面は、剥離可能な保護膜で覆われている。かかるシステムおよび基本材料、ならびにそのために用いることのできる賦形剤の製造は、原則的に当業者には既知であり、例えばかかる経皮治療システムの作製は、独国特許DE 33 15 272およびDE 38 43 239または米国特許4 769 028、5 089 267、3 742 951、3 797 494、3 996 934および4 031 894に記載されている。
【００１７】
本発明によれば、これらの患者の一般的な健康を改善し、習慣性物質により慢性的に被害を受けている人の社会的な復帰を支援することにより、習慣性物質の偶発的または慢性的な使用もしくは乱用の付属的効果、または続発症を処置することが可能となる。加えて、本発明により提案されるガランタミン処置は、離脱治療の成功の可能性を改善し、再発の危険を軽減する。さらにその処置は、影響を受けた人の社会的復帰を促進する。
【００１８】
記載された精神または脳の障害、特に認知能力の障害または痴呆は、他の習慣性物質および酩酊性物質の使用または乱用の結果として、または医薬の使用または乱用の結果として起こり得る。それらはさらに、例えば環境毒物（ＰＣＢ、ダイオキシン、フラン、ペンタクロロフェノール、水銀化合物および臭素化合物、アマルガム、ある溶媒などの塩素化炭化水素）などの他の剤の摂取または取り込みにより引き起こされる。
すでに指摘したエチルアルコールに加えて、有害な剤は、メタノール、および例えばアルコール飲料の不純物として存在し得る他のアルコールをも含む。
【００１９】
従って習慣性物質および酩酊性物質は、原則的に本発明に関しては、固体、液体、蒸気またはガスの形態であろうとなかろうと、上記したタイプの病的症状が一度の、偶発的な、頻繁なもしくは慢性的な使用または乱用で引き起こされるすべての向精神物質を意味する。
本発明は、特に、以下の精神活性薬：精神安定薬、抗うつ薬、鎮静剤（とりわけベンゾジアゼピン）、抗精神病薬、睡眠薬、精神刺激薬（とりわけアンフェタミン、例えばエクスタシー、剤の非標準化混合物を有するスピードなどの“ファッショナブルドラッグ”、天然の向精神薬および物質、ならびにそれらの合成誘導体（例えばオトギリソウ(St John's wort)、カノコソウ、ホップ、メリッサ、ラベンダー、カワカワ、アブサン、朝鮮朝顔（Datura stramonium）、エンジェル・トランペット(Brugsmania spp.)、ベラドンナ(Atropa belladonna)、ＧＨＢ（ガンマ−ヒドロキシ酪酸）；またテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ならびにマリファナおよび大麻などのＴＨＣを含有する酩酊性物質、さらにはコカイン、クラック、ＬＳＤ、サイロシビン、メスカリン、アヘンおよびアブサン中の物質の混合物、モルヒネ、およびヘロイン、コデイン、メタドン、スコポラミンおよびヒヨスチアミンなどのモルヒネ誘導体）、およびアセトン、石油（petrol）、エーテル、トルエン、トリクロロエチレン、トリクロロメタンなどのある種の有機溶媒、ならびに“鼻から吸う”または吸入する他の気体および気体混合物、例えば亜酸化窒素に関する。
【００２０】
治療目的で用いられる前記物質のいくつかを目的どおりに使用しても、上記した副作用、例えば認知障害、脳の機能が奪われる症状、精神症状などが医学的な所定の治療期間、とりわけ連続投与または延長投与に起こりうる。
従って、本発明は、目的どおりの使用または前記物質の乱用により引き起こされる疾患を処置するための、剤であるガランタミンの投与を提供する。同じことが上記した環境毒物による中毒に適用される。
【００２１】
上記した副作用が向精神物質の使用または乱用だけでなく、他の薬剤の一度の、複数回のまたは慢性的な使用または乱用の結果として、引き起こされることも既知である。従って、本発明によるガランタミンの使用は、このようにして引き起こされる症状または副作用の処置にまで及ぶ。
【００２２】
脳の障害または精神症状、例えば、記憶喪失または認知障害はまた、急性中毒（例えば化学事故）に冒された人、および毒物（例えば、木材防腐剤、ハロゲン化ビフェニル、ダイオキシン、フラン、ペンタクロロフェノール、水銀化合物および臭素化合物、水銀、アマルガム、ハロゲン化炭素および炭化水素化合物、とりわけ塩素化炭化水素、ハロゲン化ビフェニル、トリブチルスズ、クロミウム（ＶＩ）を含有する木材防腐剤などの環境毒物）に慢性的にさらされた人にもみられる。従ってガランタミンの本発明による使用は、前記したように毒物にさらされたことにより悪影響を受けた人の処置にまで及ぶ。
【００２３】
最後に本出願はまた、上記した場合のガランタミンの、他の脊椎動物、特に上記した症状または障害に苦しむ哺乳動物への投与を提案する。
【国際公開パンフレット】
2004531533.tif 000002
2004531533.tif 000003
2004531533.tif 000004
2004531533.tif 000005
2004531533.tif 000006
2004531533.tif 000007
2004531533.tif 000008
2004531533.tif 000009
2004531533.tif 000010
2004531533.tif 000011
2004531533.tif 000012
2004531533.tif 000013
2004531533.tif 000014
2004531533.tif 000015
【国際調査報告】
2004531533.tif 000016
2004531533.tif 000017
2004531533.tif 000018
2004531533.tif 000019
2004531533.tif 000020
2004531533.tif 000021
2004531533.tif 000022
2004531533.tif 000023
2004531533.tif 000024