(57)【要約】用量の一部を迅速な作用発現のために送達し得、そして用量の残りを約１２時間の間、制御された様式で送達し得る、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）を有する児童の治療用のメチルフェニデートの製薬的なＭＲ（改変放出）多粒子用量形態（例えば、カプセル （１日一回ＭＲカプセル）であって、薬物重層ビーズの２つの集団（ＩＲ （即時放出）およびＥＲ （長期放出）ビーズ）の多数の多数コーティングされた粒子からなる。好ましくは、ＩＲビーズはノンパレイル糖スフェアに対する、薬物および結合剤を含有する水溶液の重層、次いで薬物コーティングコアに対するシールコートの塗布により作製される。ＥＲビーズは、エチルセルロースのような水不溶性溶解速度制御ポリマーの長期放出コーティングをＩＲビーズに塗布することにより作製される。ＭＲカプセルは、ＩＲおよびＥＲビーズを適切な割合で充填することにより製造される。ＡＤＨＤを有する児童の治療のための有効性、費用効率および患者のコンプライアンスのために必要とされる用量および割合は、ＦＤＡガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）に従い行われる後半な臨床調査およびインビトロ、インビボ相関から決定した。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５〜２０％のメチルフェニデート塩酸塩を各々含有するＩＲ（即時放出）およびＥＲ（長期放出）ビーズが、１０ ＩＲ／９０ ＥＲ〜５０ ＩＲ／５０ ＥＲの割合でカプセル内に充填されている、多数のＩＲおよびＥＲビーズを含有する改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル剤送達系。
【請求項２】
ＩＲビーズが水溶性メチルフェニデート含有フィルム形成組成物により重層されたコア粒子を含んでいる、請求項１に記載の薬物送達系。
【請求項３】
ＥＲおよびＩＲビーズが４％（ｗ／ｗ）までの量でシールコーティングされている、請求項１に記載の薬物送達系。
【請求項４】
ＥＲビーズが溶解速度制御ポリマーでコーティングされているＩＲビーズを、２０％（ｗ／ｗ）までの量で含有する、請求項１に記載の薬物送達系。
【請求項５】
ＩＲビーズがメチルフェニデートおよび約５５％（ｗ／ｗ）までの薬物充填用のポリマー性結合剤でコーティングされている、ノンパレイルな糖スフェアである、請求項４に記載の薬物送達系。
【請求項６】
カプセルが２０／８０〜４０／６０の割合のＩＲおよびＥＲビーズからなり、メチルフェニデートを塩酸塩として１０〜４０ ｍｇ含有するものである、請求項１に記載の薬物送達系。
【請求項７】
ＩＲビーズが、エチルセルロース、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、および４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーからなる群から選択される溶解速度制御ポリマーの溶液または水性分散液でのメチルフェニデート含有ＩＲビーズの膜コーティングにより製造されている、請求項１に記載の薬物送達系。
【請求項８】
ＥＲビーズが、１０％（ｗ／ｗ）未満の重量増加で溶液または水性分散液としての可塑化溶解速度制御水不溶性エチルセルロース製剤でのメチルフェニデート含有ＩＲビーズの膜コーティングにより製造されている、請求項７に記載の薬物送達系。
【請求項９】
可塑化溶解速度制御製剤が、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリメチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される可塑化剤を含む、請求項８に記載の薬物送達系。
【請求項１０】
ａ．水溶性メチルフェニデート含有フィルム形成組成物を含む薬物重層コア粒子を製造すること、
ｂ．薬物重層コア粒子をシールコートでコーティングしてＩＲビーズを形成すること、
ｃ．ＩＲビーズを、水性分散液またはアセトン／水溶液中の水不溶性溶解速度制御ポリマーでコーティングしてＥＲビーズを形成すること、
ｄ．ＥＲビーズをシールコートでコーティングすること（ここで、溶解速度制御コーティングの量が、ＥＲコーティングビーズの総重量に基いて２０重量％までである）、ならびに、
ｅ．約２０ ＩＲ／８０ ＥＲ〜４０ ＩＲ／６０ ＥＲの割合でカプセルを充填することにより、
ＭＲカプセルあたり約１０ ｍｇ〜３０ ｍｇの用量を提供するＭＲカプセルを製造すること、を含む、メチルフェニデート塩酸塩に対する薬物送達系の製造方法。
【請求項１１】
溶解速度制御ポリマーが可塑化エチルセルロース製剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
シールコートがＨＰＭＣである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
割合が約３０ ＩＲ／７０ ＥＲである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
メチルフェニデート塩酸塩（スケジュールＩＩ規制物質）は、緩和な中枢神経系（ＣＮＳ）興奮薬として現在注目されており、児童におけるＡＤＤおよびＡＤＨＡの治療に選択される薬物である。この薬物は胃腸管を介して良好に吸収される。しかし、半減期が非常に短く、現在利用可能な５、１０および２０ ｍｇの錠剤のような従来的な（即時放出）投薬形態に関しては複数回投薬治療レジメが必要である。高Ｃｍａｘが原因で、１０および２０ ｍｇのＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）の経口投与は著しい副作用（例えば、食欲不振、体重減少、めまいなど）を生じることが報告されている。さらに、多動症の子供は学校で投薬する必要があり、学校の権限および親に関する困難性を引き起こしている。また、メチルフェニデートの欠点は、静脈内投与または吸入により投与した場合に陶酔感作用を生じることであり、物質乱用の可能性が高いことを示す。１日一回の投薬のための徐放性製剤（例えば、２０ ｍｇ Ｒｉｔａｌｉｎ ＳＲ（登録商標）錠剤）は、現在、ＮｏｖａｒｔｉｓおよびＧｅｎｅｖａ （ジェネリック品）から入手可能であり、これらは８時間の有効性を提供することにより、コンプライアンスを改善し転用の発生を低下させる目的で開発されている。しかし、徐放性製剤は、即時放出投薬形態と比較して作用／有効性の発生の遅延を示すことを強く示唆する報告がある（Ｗ．Ｅ． Ｐｅｌｈａｍら、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｗｉｔｈ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， ８０巻、４９１−５０１頁（１９８７））。
【０００２】
近年、ＯＲＯＳ（登録商標）（メチルフェニデートＨＣｌ）がＦＤＡにより認可された。迅速な作用開始のために用量の一部を送達し、そして約１０時間の制御様式で用量の残りを送達するように設計されている薬剤外殻を有する、新規な浸透圧制御型放出１日一回経口投薬形態である。この複合型投薬形態の製造費用は非常に高額であることが予測されるので、治療が非常に高額となる。したがって、手ごろな価格の製品で、迅速な作用発生だけではなく顕著に長期の作用時間を有する改変型放出投薬形態を開発する真摯な必要性がある。
【０００３】
米国特許第５，９０８，８５０号（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、上記の治療されるべき疾病を有する児童を、ｄ−トレオ−メチルフェニデートまたはその製薬上許容される塩を含む持続放出投薬形を用いて治療し、この方法により、多動および副作用を最小にすることを開示した。しかし、どのようにして学校での投薬を避け、薬物乱用の可能性を最小にするかは指示されていない。
【０００４】
本発明にしたがって製造されるツービーズカプセル投薬形態を投与することにより、作用の迅速な開始期間に治療上有効な血漿濃度が達成され、１２時間にわたって維持され、それにより学校にいる児童に投薬する必要性を排除することができる。
【０００５】
発明の要旨
本発明の目的は、Ｄｉｆｆｉｃａｐｓ（登録商標）技術に基く、製薬上優れた多粒子投薬形態を製造する方法を提供することであり、この投薬形態は２つのタイプのビーズ集団（１方は即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ：ＩＲ）ビーズであり、他方は長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ：ＥＲ）ビーズである）を有する。ＩＲビーズは短期間（好ましくは３０分以内）にわたって用量の全てを放出して、迅速な作用開始のためのボーラス投薬として機能するように設計されている。反対に、ＥＲビーズは、ＵＳＰ装置２（Ｐａｄｄｌｅ、５０ｒｐｍ）により水中で溶解試験した場合に、所望のプロフィールとして、１２時間かけて全用量のうちの残りを放出するように設計されている。インビトロ／インビボ相関を決定するための試験を行って、長期にわたる所望の治療期間を通して活性薬剤の血中レベルを維持することが予測され得る所望のプロフィールを推定することができる。別の目的は、副作用を最小とし、ＡＤＤおよびＡＤＨＤを有する児童に学校で投薬する必要性を排除するための新規な多粒子投薬形態を提供することであり、ＥＲビーズからの放出速度およびＩＲ対ＥＲビーズの割合は、得られたインビトロ／インビボ相関および効力試験結果に基いて決定される。
【０００６】
本発明の詳細な説明
本発明の新規な投薬形態の活性コアは、市販のノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）糖スフェアのような不活性粒子から構成することができる。メチルフェニデートは、薬物およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような結合剤の水溶液から糖スフェア上に層を形成する。本明細書中で用いる「メチルフェニデート」には、この化合物の全ての光学異性体および全ての製薬上許容される塩が含まれる。薬物重層ビーズは、ＩＲビーズを作製するためにフィルム形成体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｅｒ））を用いて４％まで（好ましくは２％（ｗ／ｗ））のシールコートを備えて提供される。
【０００７】
ＥＲビーズは、溶解速度制御ポリマーの溶液または水性分散液でＩＲビーズをコーティングし、ＩＲビーズ上に長期放出膜コーティングを形成することにより製造する。溶解速度制御ポリマーの例としては、エチルセルロース（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ−３０）、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、ならびに４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、代表的には、膜コート型ビーズをＨＰＭＣでシールコーティングして長期放出（ＥＲ）ビーズを製造する。ＩＲおよびＥＲビーズを、所定の割合でゼラチン硬カプセルに充填し、改変放出（ＭＲ）ビーズを製造する。所望の放出プロフィールを提供するように見出されている割合は、約１０ＩＲ／９０ＥＲ〜５０ＩＲ／５０ＥＲ、好ましくは２０ＩＲ／８０ＥＲ〜４０ＩＲ／６０ＥＲの範囲にわたり、最も好ましくは３０ＩＲ／７０ＥＲの割合である。
【０００８】
コア（糖スフェア）上に重層する薬物の量は、広く変化し得る。代表的な用量は、活性薬物が約１０〜４０ ｍｇであることが期待される。代表的に、ＩＲビーズは用量の約２０〜４０％となる。２ビーズカプセル充填装置で少量の充填量をカプセルに正確に調薬することに限界があるため、薬物重層ビーズ中の薬物内容物は５〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲にわたり得る。当業者であれば、コア上のコーティングに関して適切な量の薬物を選択して所望の用量を達成することができる。一般的に、活性コア粒子上の溶解速度制御ポリマーコーティングは、選択したコーティング物質および溶媒（ｓｏｌｖｅ）に依存して、コーティングされる粒子の総重量に基き、５〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１０重量％で変化する。
【０００９】
膜層の厚さまたは選択されるポリマーのタイプは、所望の放出プロフィールに依存し、所望のインビトロ放出プロフィールを達成するために最適化され、これはインビトロ／インビボ相関および効率研究の結果に基いて推定される。好ましくは、放出プロフィールは薬物の即時ボーラスおよび、長期放出間（１２時間以上）、比較的一定速度で薬物の長期放出を提供する。本発明に従う単位用量形態は、長期放出プロフィールのみを提供する１つのビーズ集団を含んでもよい。あるいは、場合により、ＩＲビーズを水不溶性および水溶性ポリマーの混合物（９５／５〜７０／３０の比）でコーティングすることにより用量の短期（持続放出）ボーラス成分を提供する、ＩＲビーズ集団からなるかもしれない。
【００１０】
本発明はまた、２ビーズ集団の混合物を含む改変放出メチルフェニデート投薬形態の製造方法を提供し、これは以下の工程を含む。
１．ノンパレイル種子のような不活性粒子をメチルフェニデートおよびポリマー性結合剤でコーティングしてＩＲビーズ（これは単位用量形態に存在してボーラス用量として機能し得る）を形成すること。
２．該粒子を、水不溶性ポリマーまたは水溶性および水不溶性ポリマーの混合物の可塑化溶液または懸濁液でコーティングし、高温（例えば、５０℃〜７０℃）で４〜１２時間、硬化させて長期放出（ＥＲ）ビーズを形成すること。
３．２０ ＩＲ／８０ ＳＲ〜４０ ＩＲ／６０ ＳＲビーズの割合で（１）および／または（２）のビーズをゼラチン硬カプセルに充填すること。ここで、各カプセルは１０〜４０ ｍｇのメチルフェニデート塩酸塩を含有する。
【００１１】
水性または製薬上許容される溶媒媒体は薬物含有コア粒子を製造するために使用することができる。水溶性薬物を不活性糖スフェアに結合させるために使用されるフィルム形成結合剤のタイプは重要ではないが、通常、水溶性、アルコール溶解性またはアセトン／水溶性結合剤が使用される。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、デキストランのようなポリサッカライド、コーンスターチのような結合剤を０．５〜５重量％の濃度で使用することができる。薬物物質は、コーティング製剤の粘度に依存して、コーティング製剤中に５５重量％まで、好ましくは約４０重量％まで、最も好ましくは約２０重量％までで存在し得る。
【００１２】
ＥＲビーズの製造のため処方中に組み込むために適した溶解速度制御ポリマーは、以下からなる群から選択される。エチルセルロース（または、例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ−３０）、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートベースの中性コポリマー、４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリビニルアセテート／クロトン酸コポリマーおよびそれらの組み合わせ。
【００１３】
膜の形成に使用される溶解速度制御ポリマーは、通常可塑化される。膜を可塑化するために使用され得る可塑化剤の代表例は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリメチル、トリ−ｎ−ブチルクエン酸ジエチルフタル酸アセチル、ひまし油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなど、またはそれらの混合物が挙げられる。可塑化剤は、ポリマーに基いて約３〜３０重量％、より典型的には、約１０〜２５重量％を構成し得る。可塑化剤は、（溶解したまたは分散した）コーティング系中の全固体に基いて選択され、ポリマーおよびコーティング媒体の性質に依存する。一般的に、これは、コーティング系の総重量に基いて、５〜４０重量％で存在する。
【００１４】
ＩＲビーズの放出特性は、短期（遅延放出）ボーラス投薬を提供するようにさらに改変しても良い。この実施態様ではＩＲビーズを、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）および水溶性ポリマー（例えば、低分子量ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロース、ポリエチレングリコール （ＰＥＧ））の混合物を用いて、用いる溶媒またはラテックス分散液ベースのコーティング製剤に依存して、１重量％〜５重量％の粘度でコーティングする。水不溶性ポリマー対水溶性ポリマーの割合は、代表的には、９５：５〜７０：３０で変化し得る。
【００１５】
以下の非限定的な実施例は、本発明による投薬製剤を例示する。
【００１６】
実施例
メチルフェニデート塩酸塩（ＡＤＤまたはＡＤＨＤ薬物）の改変放出 （ＭＲ） カプセルは、２セットのビーズの混合物からなる。第１のセットを即時放出（ＩＲ）ビーズと称する。ＩＲビーズは、最初の１時間以内、好ましくは最初の３０分以内にメチルフェニデート塩酸塩の全てを放出することにより負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）またはボーラス投薬を提供するように設計されている。第２のセットを長期放出（ＥＲ）ビーズと称する。ＥＲビーズはメチルフェニデートを、１０〜１２時間の期間にわたってゆっくりと放出するように設計されている。
【００１７】
好ましい実施態様において、ＩＲビーズは、メチルフェニデートＨＣｌを結合剤水溶液（好ましくは、ＰＶＰ溶液）に添加することにより製造される。糖スフェアを薬物溶液でコーティングし、次いで乾燥させる。本発明に従って、薬物含有粒子をＨＰＭＣ （Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）のシールコートでコーティングしてＩＲビーズを形成する。ＩＲビーズの放出特性は、場合によりＩＲビーズを水溶性ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）および水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）のブレンドでコーティングすることにより改変することができる。
【００１８】
ＥＲビーズは、長期放出膜コーティングの層（エチルセルロースのような溶解速度制御ポリマーを用いて）、次いでＩＲビーズのシールコートを塗布することにより製造する。カプセル殻に適切な割合で充填した２セットのビーズは、目標とするインビトロ放出プロフィールを生じ、次いで、これは、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを有する就学中の児童に、迅速な作用開始を提供するために必要な血中濃度と数時間にわたる有効性を提供する。
【００１９】
実施例１：
ポリビニルピロリドン（１０ ｇ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０）の水溶液（約１５％固体）にメチルフェニデートＨＣｌ（２００ ｇ） をゆっくりと加え、よく混合した。２５〜３０メッシュの糖スフェア （７７０ ｇ） を、Ｖｅｒｓａ Ｇｌａｔｔ流動層造粒機中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ （２０ ｇ） のシールコートを最初に塗布してＩＲビーズを製造した。ＩＲビーズをとり、溶解速度制御ポリマーでコーティングすることによりＥＲビーズを製造した。可塑化エチルセルロースコーティングをメチルフェニデート粒子（８９３ ｇ）に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ−３０ （２３３ ｇ） およびセバシン酸ジブチル（１６．８ ｇ）をスプレーすることにより塗布した。Ｏｐａｄｒｙの外部シールコーティング製剤（２０ ｇ） をコーティング活性粒子にスプレーした。コーティングした粒子を６０℃で１２時間、硬化させて、ポリマー粒子を合着させてＥＲビーズ上に滑らかな膜を形成した。
【００２０】
次いで、２重ビーズ充填ホッパーを備えたＭＧ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｌｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅを用いて、ＩＲおよびＥＲビーズをゼラチン硬カプセルに充填した。３種類の臨床上のバッチ（メチルフェニデート ＨＣｌ ＭＲカプセル、２５ ｍｇ （２０ ＩＲ／８０ ＥＲビーズ）、２５ ｍｇ （３０ ＩＲ／７０ ＥＲ ビーズ） および２５ ｍｇ （４０ ＩＲ／６０ ＥＲ ビーズ））を製造し、試験し、試験的な生物研究（ｐｉｌｏｔ ｂｉｏｓｔｕｄｙ）のために放出させた。これらのカプセルの溶解プロフィールを表１に表す。これは最終カプセル中のＩＲビーズ画分の増加に伴う放出速度の上昇を示す。
【００２１】
表１：実施例１に関する溶解データ
【表１】
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【００２２】
実施例２
実施例１に記載のように製造したパイロット臨床供給品（ｐｉｌｏｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｕｐｐｌｙ）のバイオアベイラビリティを評価するため、およびインビトロ／インビボ相関を確立するために、無作為オープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ）６期間交差生物試験を、２４人の健常な被験体で行った。このうち、１８被験体が試験を完了した。治療レジメは、（Ａ）１０ ｍｇ Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）錠剤を１錠、（Ｂ）０および４時間目で１０ ｍｇ Ｒｉｔａｌｉｎ ＩＲ錠剤を１錠、（Ｃ）２０ ｍｇ Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）ＳＲ錠剤を１錠、（Ｄ）２５ ｍｇ ＭＲカプセル（２０ ＩＲ／８０ ＥＲビーズ）を１錠、（Ｅ）２５ ｍｇ ＭＲカプセル（３０ ＩＲ／７０ ＥＲ ビーズ）を１錠、ならびに（Ｆ）２５ ｍｇ ＭＲカプセル（４０ ＩＲ／６０ ＥＲビーズ）を１錠の、経口投与１回を含んだ。薬物動態評価は、各製剤の投与後の連続的な血漿メチルフェニデート濃度を測定することにより行った。投与した各処置は、独特の平均血漿濃度プロフィールを生じた（図１）。処置Ａ、ＢおよびＣは、類似の消失速度プロセスを有することが明らかになった。反対に、処置Ｄ、ＥよびＦは類似しているが、より遅い消失速度プロセスを有することが明らかであり、これは処置Ｄ、ＥおよびＦの投与後のメチルフェニデート消失がＭＲカプセルからの放出速度により制限されていることを意味する。実験結果に基き、処置Ｆは処置Ｃ（２０ ｍｇ メチルフェニデートＳＲ製剤）の生物学的同等性試験信頼区間要件を満たしており、本発明に従って製造した投薬形態からのより早い放出速度の必要性を示唆した。
【００２３】
実施例３
メチルフェニデートＨＣｌ （１，１６８．４ ｇ）を、ポリビニルピロリドン（５８．４ ｇ、Ｐｒｏｖｉｄｏｎ Ｋ−３０）の精製水（７，５３６ ｇ）溶液にゆっくりと加え、よく攪拌した。２５〜３０メッシュ糖スフェア（４，５００ ｇ）を、Ｇｌａｔｔ流動層造粒機ＧＰＣＧ ５中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、精製水（１，４００ ｇ）中のＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ （１２１．７ ｇ） のシールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ（１，１８７．４ ｇ）およびセバシン酸ジブチル（８５．５ ｇ）精製水（１９９．５ ｇ）中分散液をスプレーすることにより活性粒子（４，５００ ｇ）に塗布した。精製水（１，１７０．７ ｇ）中の、外部シールコーティング製剤（Ｏｐａｄｒｙ）（１０１．８ ｇ）をコーティング活性粒子にスプレーした。コーティング粒子を１２時間、６０℃で硬化させて、ポリマーを合着させてＥＲビーズを製造した。
【００２４】
また、１０％薬物ロードのＩＲビーズバッチ（バッチサイズ：５，５３５．６ ｇ）を、以下の手順に従って調製した。ＩＲビーズ（６．０ ｍｇ）およびＥＲビーズ（１４ ｍｇ）を含有するメチルフェニデートＭＲカプセル（２０ ｍｇ （３０ ＩＲ／７０ ＥＲ） バッチ （６０００サイズ＃３カプセル））を、ＭＧ２ Ｆｕｔｕｒａカプセル充填装置を用いて製造した。同様に、メチルフェニデートＨＣｌ ＭＲカプセル ２０ ｍｇ （４０ ＩＲ／６０ ＥＲ ビーズ）バッチを製造した。
【００２５】
表２：実施例３に対する溶解データ
【表２】
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【００２６】
実施例４：
ＡＤＤを有する２４人の健常な児童で無作為６元交差研究（ｓｉｘ−ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ）（プロトコルＭＡＩ １００１−０２）を、２０ ｍｇ ＭＲカプセル （実施例３の３０ ＩＲ／７０ ＥＲ ビーズおよび ４０ ＩＲ／６０ ＥＲビーズ）および２×２０ｍｇを用いて、供給条件で児童に対して投薬して、Ｒｉｔａｌｉｎ ＩＲ １０ ｍｇ投薬２回と比較することにより、行った。血漿プロフィールを、２４人の健常な児童に、第１段階ではＩＲを１日２回とプラセボ、および第２段階では２個のＭＲカプセルの２つの用量で、無作為化２回二重盲検（ｔｗｏ−ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ）交差比較により得た。児童は、ＭＲカプセル（実施例３の３０ ＩＲ／７０ ＥＲおよび４０ ＩＲ／６０ ＥＲビーズ、１個または２倍の用量）ならびにＲｉｔａｌｉｎ ＩＲ錠剤（１０ ｍｇ １日２回）の１つの投薬レジメを受容した。平均メチルフェニデート血漿濃度対時間のプロフィールを図２に示す。インビトロ放出とインビボ吸収との間の相関を、相関係数、ｒ２＝０．９８および傾き約１を用いて、確立した（ＦＤＡガイドライン、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓに従う）。
【００２７】
実施例５
メチルフェニデートＨＣｌ （１１．７ ｋｇ） をゆっくりとポリビニルピロリドン （５００ ｇ Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０）水溶液に加え、よく混合した。２５〜３０メッシュの糖スフェア （３８．５ ｋｇ） を、流動層装置（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ ＦＡ ０３００）中で薬物溶液を用いてコーティングした。薬物コーティングペレットを乾燥させ、精製水中のＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ （２％ （ｗ／ｗ））シールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤおよびセバシン酸ジブチルの分散液をスプレーすることにより活性粒子（８．６％ （ｗ／ｗ））に塗布した。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ （２％ （ｗ／ｗ））の外部シールコートをコーティング活性粒子に塗布した。コーティング粒子を１２時間、６０℃で硬化させて、ポリマーを合着させてＥＲビーズを製造した。また、ＩＲビーズバッチ（バッチサイズ：５０．４ ｋｇ）を約１０％の薬物装填で、上記の手順に従い製造した。ＩＲビーズ（６．０ ｍｇ）およびＥＲビーズ（１４ ｍｇ）を含有するメチルフェニデートＭＲカプセル（２０ ｍｇ、サイズ＃３カプセル）を、ＭＧ Ｆｕｔｕｒａカプセル充填装置を用いて製造した。同様に、メチルフェニデートＨＣｌ ＭＲカプセル １０ ｍｇ （３０ ＩＲ／７０ ＥＲ ビーズ）および３０ ｍｇ（３０ ＩＲ／７０ ＥＲビーズ）もまた製造した。ＭＲカプセル（２０ ｍｇ）についての、３０℃／６０％ ＲＨでの、初めの、および１８ヶ月目までの安定性データ、ならびに４０℃／７５％ ＲＨでの６カ月目までの安定性データを、それぞれ、図３および４に示す。また、３０ ＩＲ／７０ ＥＲ ビーズの割合での、１０および３０ ｍｇカプセル製品は両方とも、物理的および化学的に安定であることを示した。
【００２８】
実施例６
メチルフェニデートＨＣｌ （２，３３６．８ ｇ） をゆっくりとポリビニルピロリドン （１１６．８ ｇ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０）の精製水（１４，０７２ｇ）溶液に加え、よく混合した。２５〜３０メッシュの糖スフェア （９，０００ ｇ） を、Ｇｌａｔｔ流動層造粒機ＧＰＣＧ ５中で薬物溶液でコーティングした。薬物含有ペレットを乾燥させ、精製水（２，８００ ｇ）中のＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ （２４３．４ ｇ）シールコートを最初に塗布した。溶解速度制御ポリマーコーティングを、エチルセルロースおよびフタル酸ジエチルの９８／２ アセトン／水溶液をスプレーすることにより活性粒子（９，５００ ｇ）に塗布した。コーティングＥＲビーズを４時間、６０℃で硬化させた。上記の手順に従ってＩＲビーズを製造した。ＩＲおよびＥＲビーズを、３０ ＩＲ／７０ ＥＲ ビーズの割合でカプセルに充填した。
【００２９】
本発明を、その特定の実施態様に関して詳細に記載したが、上記の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修飾および変更が可能であることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２に記載の種々の投薬形態に関する平均血漿濃度プロフィールを示すグラフである。
【図２】実施例４に記載の投薬形態に関する平均メチルフェニデート血漿濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図３】３０℃／６０％ ＲＨでの改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル２０ ｍｇ（３０ ＩＲ／７０ ＥＲビーズ）に関しての安定性データの図示である。
【図４】４０℃／７５％ ＲＨでの改変放出メチルフェニデート塩酸塩カプセル２０ ｍｇ（３０ ＩＲ／７０ ＥＲビーズ）に関しての安定性データの図示である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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