(57)【要約】本発明は、高眼圧または緑内障を処置する方法であって、高眼圧または緑内障の動物に、処置有効量の式Iの化合物またはその9、11もしくは15エステルを投与することを含んで成る方法を提供する。式I中、ハッチングした線はα配置を表し；三角形の線は、β配置を表し；実線（例えば9、11または15位における実線）は、αまたはβ配置を表し；点線は、二重結合の存在または不存在を表し；波線は、シスまたはトランス結合を表し；Xは、O、S、NHまたは(CH2)nであり；nは、0または1〜4の整数であり；Yは、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C 5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、N(R2)2、CO2R2およびOR2から成る群から選択してよく；Zは、(CH2)nまたは共有結合であり；Rは、C1〜C6低級アルキル、またはZ−CF3またはメシレートまたはトリフレートであり；R1は、H、R2またはCOR2であり；R2は、HまたはC1〜C5低級アルキルである。
2004537529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧または緑内障を処置する方法であって、高眼圧または緑内障の動物に、処置有効量の下記式Iの化合物またはその9、11もしくは15エステルを投与することを含んで成る方法：
【化１】
2004537529.tif 000019
［式中、
ハッチングした線はα配置を表し；
三角形の線は、β配置を表し；
実線（例えば9、11または15位における実線）は、αまたはβ配置を表し；
点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
波線は、シスまたはトランス結合を表し；
Xは、O、S、NHまたは(CH2)nであり；
nは、0または1〜4の整数であり；
Yは、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C 5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、N(R2)2、CO2R2およびOR2から成る群から選択してよく；
Zは、(CH2)nまたは共有結合であり；
Rは、C1〜C6低級アルキル、ベンジル、またはZ−CF3またはメシレートまたはトリフレートであり；
R1は、H、R2またはCOR2であり；
R2は、HまたはC1〜C5低級アルキルである］。
【請求項２】
化合物が式II：
【化２】
2004537529.tif 000020
で示される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が式III：
【化３】
2004537529.tif 000021
で示される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
XがCH2である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Yが、n−プロピル、チエニル、およびチエニルのハロまたは低級C1〜C4アルキル置換誘導体から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Zが共有結合である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Rが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ベンジル、CF3、メシレートおよびトリフレートから成る群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
R1が、H、メチル、エチル、アセチルまたはピバロイルである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
R2がHである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、下記化合物から成る群から選択される請求項１に記載の方法：
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−メチルメタンスルホンアミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−エチルメタンスルホンアミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
2，2−ジメチルプロピオン酸（1R，2R，3R，5S）−4−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−3−（（Z）−7−メタンスルホニルアミノ−7−オキソヘプタ−2−エニル）シクロペンチルエステル；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−｛（E）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
酢酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１１】
処置有効量の下記式Iの化合物またはその9、11もしくは15エステルを、無毒性の眼科学的に許容し得る液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に適した容器に充填された眼用溶液：
【化４】
2004537529.tif 000022
［式中、
ハッチングした線はα配置を表し；
三角形の線は、β配置を表し；
実線（例えば9、11または15位における実線）は、αまたはβ配置を表し；
点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
波線は、シスまたはトランス結合を表し；
Xは、O、S、NHまたは(CH2)nであり；
nは、0または1〜4の整数であり；
Yは、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C 5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、N(R2)2、CO2R2およびOR2から成る群から選択してよく；
Zは、(CH2)nまたは共有結合であり；
Rは、C1〜C6低級アルキル、ベンジル、またはZ−CF3またはメシレートまたはトリフレートであり；
R1は、H、R2またはCOR2であり；
R2は、HまたはC1〜C5低級アルキルである］。
【請求項１２】
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および該容器中の、請求項１１に記載の眼用溶液を含んで成る医薬生成物。
【請求項１３】
下記式Iの新規化合物であって、
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；または
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ではない化合物：
【化５】
2004537529.tif 000023
［式中、
ハッチングした線はα配置を表し；
三角形の線は、β配置を表し；
実線（例えば9、11または15位における実線）は、αまたはβ配置を表し；
点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
波線は、シスまたはトランス結合を表し；
Xは、O、S、NHまたは(CH2)nであり；
nは、0または1〜4の整数であり；
Yは、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C 5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、N(R2)2、CO2R2およびOR2から成る群から選択してよく；
Zは、(CH2)nまたは共有結合であり；
Rは、C1〜C6低級アルキル、ベンジル、またはZ−CF3またはメシレートまたはトリフレートであり；
R1は、H、R2またはCOR2である］。
【請求項１４】
式II：
【化６】
2004537529.tif 000024
で示される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式III：
【化７】
2004537529.tif 000025
で示される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
XがCH2である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが、n−プロピル、チエニル、およびチエニルのハロまたは低級C1〜C4アルキル置換誘導体から成る群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Zが共有結合である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Rが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、CF3、メシレートおよびトリフレートから成る群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、H、メチル、エチル、アセチルまたはピバロイルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
R2がHである請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
下記化合物から成る群から選択される請求項１に記載の化合物：
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−メチルメタンスルホンアミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−エチルメタンスルホンアミド；
2，2−ジメチルプロピオン酸（1R，2R，3R，5S）−4−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−3−（（Z）−7−メタンスルホニルアミノ−7−オキソヘプタ−2−エニル）シクロペンチルエステル；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−｛（E）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
酢酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２３】
化合物が、下記化合物から成る群から選択される請求項１０に記載の方法：
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２４】
下記化合物から成る群から選択される化合物を処置有効量で含有する請求項１１に記載の眼用溶液：
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２５】
下記化合物から成る群から選択される請求項２２に記載の新規化合物：
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２６】
Yが、少なくとも1個のクロロまたはブロモで置換されたチエニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項２７】
Yが、少なくとも1個のクロロまたはブロモで置換されたチエニルである請求項１１に記載の眼用溶液。
【請求項２８】
Yが、少なくとも1個のクロロまたはブロモで置換されたチエニルである請求項１３に記載の新規化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬としてのシクロペンタンヘプタン（ヘプテン）アシルスルホンアミド，２−アルキルもしくは２−アリールアルキル、または２−ヘテロアリールアルケニル誘導体に関する。例えばそのような剤は有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
【０００３】
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００４】
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
【０００６】
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
【０００７】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
【化１】
2004537529.tif 000003
【０００８】
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2β）］。
【０００９】
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological  Ｐrotection  with  Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca  Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ  Ｐress  Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied  Ｐharmacology  in  the  Ｍedical  Ｔreatment  of  Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew  Ｙork，Ｇrune  ＆  Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
【００１０】
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。
【００１１】
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug  ５、３(１９８９)参照]。
【００１２】
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
【００１３】
Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９０年１０月１０日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、高眼圧の哺乳動物に、処置有効量の下記式Iの化合物またはその9、11もしくは15エステルを投与することを含んで成る高眼圧の処置方法に関する：
【化２】
2004537529.tif 000004
［式中、
ハッチングした線はα配置を表し；
三角形の線は、β配置を表し；
実線（例えば9、11または15位における実線）は、αまたはβ配置を表し；
点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
波線は、シスまたはトランス結合を表し；
Xは、O、S、NHまたは(CH2)nであり；
nは、0または1〜4の整数であり；
Yは、C1〜C5n−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C 5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、N(R2)2、CO2R2およびOR2から成る群から選択してよく；
Zは、(CH2)nまたは共有結合であり；
Rは、C1〜C6低級アルキル、ベンジル、またはZ−CF3またはメシレートまたはトリフレートであり；
R1は、H、R2またはCOR2であり；
R2は、HまたはC1〜C5低級アルキルである］。
【００１５】
さらに他の局面において、本発明は、
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
該容器中の、前記のように定義される眼用溶液
を含んで成る医薬生成物に関する。
下記に開示され、本発明の方法に使用される前記式で示されるいくつかの化合物は、新規であり自明ではない。
【００１６】
本発明は、高眼圧の処置剤としての、シクロペンタンヘプタン（ヘプテン）アシルスルホンアミド、2−アルキルもしくは2−アリールアルキル、または2−ヘテロアリールアルケニル誘導体の使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iによって示される：
【化３】
2004537529.tif 000005
【００１７】
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する：
【化４】
2004537529.tif 000006
【００１８】
他の好ましい群は、下記の式IIIで示される化合物を包含する：
【化５】
2004537529.tif 000007
前記の式において、置換基および記号は前記のように定義される。
【００１９】
前記の式において、
Xは、好ましくは、CH2であり；
Yは、好ましくは、n−プロピル、チエニル、およびチエニルのハロまたは低級C1〜C4アルキル置換誘導体から成る群から選択され；
Zは、好ましくは、共有結合であり；
Rは、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ベンジル、CF3、メシレートおよびトリフレートから成る群から選択され；
R1は、好ましくは、H、メチル、エチル、アセチルおよびピバロイルから成る群から選択され；
R2は、好ましくは、Hである。
【００２０】
前記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または下記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、特に好ましい本発明化合物である：
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−メチルメタンスルホンアミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−エチルメタンスルホンアミド；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
【００２１】
2，2−ジメチルプロピオン酸（1R，2R，3R，5S）−4−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−3−（（Z）−7−メタンスルホニルアミノ−7−オキソヘプタ−2−エニル）シクロペンチルエステル；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−｛（E）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
【００２２】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド；
【００２３】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド；
酢酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
【００２４】
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸；
｛3−［（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−5−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸メチルエステル；
（3−｛（1R，2S，3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−プロピルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソシクロペンチルスルファニル｝プロピルスルファニル）酢酸；
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド。
【００２５】
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
【００２６】
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００２７】
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween  ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００２９】
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
【００３０】
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００３２】
上記成分は通例、次のような量で使用する:
2004537529.tif 000008
【００３３】
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約０.５〜１５ml収容する。
【００３４】
以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。実施例は図１〜３の反応式にまとめて示す。実施例および図面において、同じ番号によって化合物を特定する。
【実施例１】
【００３５】
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド
【００３６】
Schaaf, T.K., Hess, H.-J, J. Med. Chem. 1979, 22, 1340-1346に記載されている手順によって製造した。
反応式１
【化６】
2004537529.tif 000009
【００３７】
または、標記化合物は、下記のように、トリス−THP−プロスタグランジンF2αメチルエステルからも合成できた（反応式1参照）。
【００３８】
段階1：エステルの鹸化
水酸化リチウム（H2O中の1.0N溶液6.8mL、6.8mmol）を、THF（16mL）中のトリス−THP−プロスタグランジンF2αメチルエステル（1.05g、1.69mmol）の溶液に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をH2Oで希釈し、1N HClで酸性化し、CH2Cl2（2x）で抽出した。合わした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、33％ EtOAc／Hex）によって精製して、トリス-THP PGF2α940mg（92％）を得た。
【００３９】
段階2：トリス−THPアシルスルホンアミドの製造
トリス−THP PGF2α（495mg、0.816mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI）（220mg、1.15mmol）、4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（125mg、1.02mml）およびメタンスルホンアミド（235mg、2.47mmol）を、DMF（3.4mL）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。16時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液（3x）およびブライン（1x）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、45％ EtOAc／Hex）によって精製して、トリス−THP PGF2αメタンスルホンアミド468mg（84％）を得た。
【００４０】
段階3：トリス−THPアシルスルホンアミドの脱保護
ピリジニウムp−トルエンスルホネート（PPTs）（20mg、0.080mmol）を、MeOH（6.5mL）中のトリス−THP PGF2αメタンスルホンアミド（468mg、0.684mmol）の溶液に添加した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、標記化合物152mg（51％）を得た。
【実施例２】
【００４１】
エタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド、およびエタンスルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド
【００４２】
下記以外はSchaaf, T.K., Hess, H.-J, J. Med. Chem. 1979, 22, 1340-1346に記載されている手順によって、標記化合物を製造した：メタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換え；二環式ラクトールを、エピマー15Rおよび15Sアルコールの1：1混合物として使用し（プロスタグランジン番号付けを使用、反応式2参照）；15Rおよび15Sアルコールを、合成順序の最後のクロマトグラフィーの間に分離して、標記化合物を得た。
【００４３】
反応式２
【化７】
2004537529.tif 000010
【実施例３】
【００４４】
プロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド、およびプロパン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド
【００４５】
下記以外はSchaaf, T.K., Hess, H.-J, J. Med. Chem. 1979, 22, 1340-1346に記載されている手順によって、標記化合物を製造した：メタンスルホンアミドをプロパン−1−スルホンアミドで置き換え；二環式ラクトールを、エピマー15Rおよび15Sアルコールの1：1混合物として使用し（プロスタグランジン番号付けを使用、反応式2参照）；15Rおよび15Sアルコールを、合成順序の最後のクロマトグラフィーの間に分離して、標記化合物を得た。
【実施例４】
【００４６】
ブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド、およびブタン−1−スルホン酸｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（R）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝アミド
【００４７】
下記以外はSchaaf, T.K., Hess, H.-J, J. Med. Chem. 1979, 22, 1340-1346に記載されている手順によって、標記化合物を製造した：メタンスルホンアミドをブタン−1−スルホンアミドで置き換え；二環式ラクトールを、エピマー15Rおよび15Sアルコールの1：1混合物として使用し（プロスタグランジン番号付けを使用、反応式2参照）；15Rおよび15Sアルコールを、合成順序の最後のクロマトグラフィーの間に分離して、標記化合物を得た。
【実施例５】
【００４８】
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−メチルメタンスルホンアミド
【００４９】
沃化メチル（38μL、0.61mmol）およびDBU（45μL、0.30mmol）を、アセトン（1.5mL）中のN−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−メタンスルホンアミド（44mg、0.10mmol）の溶液に添加した。室温で2.5時間撹拌した後、反応をEtOAcで希釈し、水（2x）およびブラインで洗浄し、次に、真空濃縮して、標記化合物を得た。図1参照。
【実施例６】
【００５０】
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−N−エチルメタンスルホンアミド
沃化メチルを沃化エチルで置き換えて、実施例5の手順によって標記化合物を製造した。
【実施例７】
【００５１】
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド
【００５２】
段階1：17−フェニルPGF2αの完全シリル化
2，6−ルチジン（0.940mL、8.07mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1.22g、8.07mmol）を、DMF（13.4mL）中の17−フェニルPGF2α（521mg、1.34mmol）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応をEtOAcで希釈し、次に、水（3x）およびブライン（2x）で洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、5％ EtOAc／Hex）によって精製して、テトラ−TBDMS−17−フェニルPGF2α 1.06g（93％）を得た。
【００５３】
段階2：トリス−TBDMS酸の製造
H2O（3.5mL）中の炭酸カリウム（345mg、2.50mmol）の溶液を、MeOH（15.6mL）およびTHF（5.2mL）中のテトラ−TBDMS−17−フェニルPGF2α（1.06g、1.25mmol）の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を1N HClで酸性化し、CH2Cl2（3x）で抽出した。合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2α 912mg（100％）を得た。
【００５４】
段階3：トリス−TBDMSアシルスルホンアミドの製造
メタンスルホンアミド（519mg、6.25mmol）、DMAP（153mg、1.25mmol）およびDCC（1.29g、6.25mmol）を、CH2Cl2（100mL）中のトリス−TBDMS−17−フェニルPGF2α（912mg、1.25mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、真空濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、固体尿素副生物を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、25％ EtOAc／Hex）によって2回精製して、トリス−TBDMSアシルスルホンアミド176mg（17％）を得た。
【００５５】
段階4：トリス−TBDMSアシルスルホンアミドの脱シリル
弗化水素−ピリジン（288μL）を、THF（3.6mL）中の前記段階1で得た化合物（176mg、0.241mmol）の溶液に、N2下に0℃で添加した。2時間後、追加のHF−ピリジン（288μL）を添加し、0℃で撹拌した。1時間後、追加のHF−ピリジン（288μL）を添加し、0℃で40分間撹拌し、次に、反応混合物を室温に温めた。次に、溶液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で中和した。相を分離し、水性相をCHCl3（2x）で抽出した。合わした有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、5％ MeOH／EtOAc）で精製して、標記化合物22mg（20％）を得た。この実施例の方法を反応式3に示す。
【００５６】
反応式３
【化８】
2004537529.tif 000011
【実施例８】
【００５７】
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド
【００５８】
段階1：PGF2αの完全シリル化
実施例7の段階1に記載した手順によって、PGF2αを使用して、テトラ−TBDMS−PGF2αを得た。
【００５９】
段階2：トリス−TBDMS酸の製造
実施例7の段階2に記載した手順によって、テトラ−TBDMS−PGF2αを使用して、トリス−TBDMS−PGF2αを得た。
【００６０】
段階3：トリス−TBDMSアシルスルホンアミドの製造
実施例7の段階3に記載した手順によって、トリス−TBDMS−PGF2αおよびトリフルオロメタンスルホンアミドを使用して、トリス−TBDMS−PGF2αトリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
【００６１】
段階4：トリス−TBDMSアシルスルホンアミドの脱シリル
実施例7の段階4に記載した手順によって、トリス−TBDMS−PGF2αトリフルオロメタンスルホンアミドを使用して、標記化合物を得た。
【実施例９】
【００６２】
2，2−ジメチルプロピオン酸（1R，2R，3R，4S）−4−ヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）−3−（（Z）−7−メタンスルホンアミノ−7−オキソヘプタ−2−エニル）シクロペンチルエステル
【００６３】
段階1：11−ピバロイルPGF2αメチルエステルの製造
ピリジン（2.3mL、28.5mmol）およびトリメチルアセチルクロリド（879μL、7.14mmol）を、CH2Cl2（100mL）中のPGF2αメチルエステル（2.63g、7.14mmol）の溶液に0℃で添加した。2時間後、反応を室温に温めた。さらに1.5時間後、溶液を10％クエン酸（2x）およびブラインで洗浄し、次に、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、30％ EtOAc／Hex）によって精製して、11−ピバロイルPGF2α メチルエステル1.27g（41％）を得た。
【００６４】
段階2：9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメチルエステルの製造
2，6−ルチジン（1.36mL、11.6mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1.75g、11.6mmol）を、DMF（30mL）中の11−ビパロイルPGF2αメチルエステル（1.27g、2.91mmol）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応をEtOAcで希釈し、水（3x）およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10％ EtOAc／Hex）によって精製して、9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメチルエステル1.84g（95％）を得た。
【００６５】
段階3：9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメチルエステルの鹸化
水酸化リチウム（H2O中の0.5N溶液5.5mL、2.75mmol）を、THF（5.5mL）中の9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメチルエステル（1.82g、2.73mmol）の溶液に添加し、溶液を50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、10％のHCl水溶液で酸性化し、次に、CHCl3（3x）で抽出した。抽出物を真空濃縮して、9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2α 949mg（53％）を得た。
【００６６】
段階4：9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメタンスルホンアミドの製造
実施例7の段階3に記載した手順によって、9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αを使用して、9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメタンスルホンアミドを得た。
【００６７】
段階5：9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメタンスルホンアミドの脱シリル
実施例7の段階4に記載した手順によって、9，15−ビス−TBDMS−11−ピバロイルPGF2αメタンスルホアンアミドを使用して、標記化合物を得た。この実施例の方法を反応式4に示す。
【００６８】
反応式４
【化９】
2004537529.tif 000012
【実施例１０】
【００６９】
N−｛（E）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド
【００７０】
段階1：トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステルの製造
2，6−ルチジン（2.27mL、19.5mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（2.94g、19.5mmol）を、DMF（32.5mL）中の17−フェニルPGF2αメチルエステル（1.30g、3.25mmol）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応をEtOAcで希釈し、次に、水（3x）およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、5％ EtOAc／Hex）によって精製して、トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステル1.86g（77％）を得た。
【００７１】
段階2：5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステルの製造
二硫化フェニル（54mg、0.25mmol）を、ベンゼン（20mL）中のトリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステル（1.86g、2.5mmol）の溶液に添加した。溶液を一晩照射し、次に、真空濃縮して、5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステルを得、さらに精製せずに使用した。
【００７２】
段階3：5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステルの鹸化
水酸化リチウム（H2O中の0.5N溶液5.0mL、2.5mmol）を、THF（5.0mL）中の5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αメチルエステル（879mg、1.18mmol）の溶液に添加した。溶液を50℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、3N HClで酸性化し、CHCl3（3x）で抽出した。抽出物を真空濃縮して、5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αを得、さらに精製せずに使用した。
【００７３】
段階4：5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αアシルスルホンアミドの製造
実施例7の段階3に記載した手順によって、5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αを使用して、5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αアシルスルホンアミドを得た。
【００７４】
段階5：5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αアシルスルホンアミドの脱シリル
実施例7の段階4に記載した手順によって、5−（E）−トリス−TBDMS−17−フェニルPGF2αアシルスルホンアミドを使用して、標記化合物を得た。この実施例の方法を反応式5に示す。
【００７５】
反応式５
【化１０】
2004537529.tif 000013
【実施例１１】
【００７６】
（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−5−エン酸（5a）
【００７７】
段階1：エノン2aの製造
THF（6mL）中の水素化ナトリウム（60％油分散系、100mg、2.50mmol）の懸濁液に、THF（4mL＋2mL）中のジメチル4−（5−（2−ブロモ−3−メチル）チエニル）−2−オキソブチルホスホネート（856mg、2.41mmol）の溶液を0℃で添加した。0℃で15分後、THF（4mL＋2mL）中のアルデヒド1（877mg、2.01mmol）の溶液を添加した。0℃で30分後、反応を室温に温めた。室温で2時間後、NH4Cl飽和水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次に、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、25％ EtOAc／Hex）によって精製して、エノン2a 1.15g（86％）を得た。
【００７８】
段階2：15Sアルコール（3a）の製造
無水エタノール（THF中の1.0M溶液3.75mL、3.75mmol）を、水素化アルミニウムリチウムの溶液（THF中の1.0M溶液3.75mL）にゆっくり添加した。次に、THF（15mL）中の（S）−1，1'−ビ−2−ナフトール（1.08g、3.77mmol）の溶液を滴下した。30分後、曇った不均質混合物が存在した。
【００７９】
新たに製造したBINAl−H混合物を−85℃に冷却し、次に、THF（15mL）中のエノン2a（500mg、0.75mmol）の溶液を滴下した。−85℃で1時間後、反応混合物を−78℃に温めた。−78℃で1時間後、反応をメタノールで停止し、室温に温め、次に、1N HClを添加した。THFを真空濃縮によって除去し、次に、水性残留物をEtOAc（2x）で抽出した。合わした抽出物をブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、次に、ヘキサンを添加して（S）−1，1'−ビ−2−ナフトールを沈殿させた。固形物を濾過によって除去し（（S）−1，1'−ビ−2−ナフトール800mgを回収した）、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、25％ EtOAc／Hex）によって精製して、アルコール3a 215mg（43％）を得た。
【００８０】
段階3：トリス−THPエステル（4a）の製造
ジヒドロピラン（300μL、3.29mmol）およびPPTs（25mg、0.10mmol）を、CH2Cl2（4mL）中のアルコール3a（755mg、1.13mmol）の溶液に、順に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次に、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物4aをさらに精製せずに使用した。必要であれば、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、25％ EtOAc／Hex）によってさらに精製することができた。
【００８１】
段階4：エステル（4a）の鹸化
水酸化リチウム（水中1.0Nの溶液4.5mL、4.5mmol）をTHF（11mL）中のエステル4a（約1.13mmol）の溶液に添加した。反応を室温で一晩撹拌し、次に、真空濃縮した。水性残留物を水で希釈し、1N HClで酸性化し、CH2Cl2（2x）で抽出した。合わした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、40％ EtOAc／Hex）によって精製して、酸5a 750mg（90％）を得た。この実施例の方法を反応式6に示す。
【００８２】
反応式６
【化１１】
2004537529.tif 000014
【実施例１２】
【００８３】
（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−5−エン酸（5b）
5aの合成について先に記載した手順によって、ジメチル4−（5−（3−クロロ−2−メチル）チエニル）−2−オキソブチルホスホネートを使用して、酸5bを得た。
【実施例１３】
【００８４】
（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−5−エン酸（5c）
【００８５】
下記以外は5aの合成について先に記載した手順によって、5cの合成を行った：ジメチル4−（5−（2−クロロ）チエニル）−2−オキソブチルホスホネート）を、ジメチル4−（5−（2−ブロモ−3−メチル）チエニル）−2−オキソブチルホスホネートの代わりに使用し、下記のように、段階2において異なる還元法を使用した。
【００８６】
段階2：15Sアルコール（3c）の製造
水素化硼素ナトリウム（85mg、2.25mmol）を、0℃で、MeOH（21mL）中のエノン2c（1.32g、2.17mmol）の溶液に一回で添加した。3時間後、反応を真空濃縮し、次に、NH4Cl飽和水溶液とEtOAcの間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクトマトグラフィー（3x、シリカゲル、25％ EtOAc／Hex）によって精製して、より速く溶離する15Rアルコール335mg（25％）および3c 183mg（14％）を得た。
【実施例１４】
【００８７】
（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−5−エン酸（5d）
【００８８】
5aの合成について先に記載した手順によって、ジメチル4−（5−（2−ヨード）チエニル）−2−オキソブチルホスホネートを使用して、エノン2dおよびアルコール3d（それぞれ段階1および2）を得た。下記のように、アルコール3dをさらに処理した。
【００８９】
段階3：15−TBDMS−ビス−THP 4dの製造
tert−ブチルジメチルシリルトリフレート（0.70mL、3.06mmol）を、CH2Cl2（6.0mL）中のアルコール3d（718mg、1.02mmol）および2，6−ルチジン（0.60mL、5.11mmol）の溶液に0℃で添加した。反応を室温に温め、12時間撹拌した。反応を1N NaOHで停止し、EtOAcで抽出した。有機相を1N HCl、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次に、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％ EtOAc／Hex）によって精製して、4d 613mg（74％）を得た。
【００９０】
段階4：エステル4dの鹸化
5aの合成について先に記載した手順によって、エステル4dを使用して酸5dを得た。この実施例の方法を反応式7に示す。
【００９１】
反応式７
【化１２】
2004537529.tif 000015
【実施例１５】
【００９２】
（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−5−エン酸（5e）
5aの合成について先に記載した手順によって、ジメチル4−（5−（2−ブロモ）チエニル）−2−オキソブチルホスホネートを使用して、酸5eを得た。
【実施例１６】
【００９３】
（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−5−エン酸（5f）
5aの合成について先に記載した手順によって、ジメチル4−（3−（2−メチル）チエニル）−2−オキソブチルホスホネートを使用して、酸5fを得た。
【実施例１７】
【００９４】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド（9a）
【００９５】
段階1：トリス−THPアシルスルホンアミド（6a）の製造
酸5a（100mg、0.135mmol）、EDCI（36mg、0.19mmol）、DMAP（20mg、0.16mmol）およびメタンスルホンアミド（39mg、0.41mmol）をDMF（0.6mL）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。15時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液（3x）およびブライン（1x）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。1H NMRにより＞90％の純度であった粗生成物（6a）を、次の段階に直接使用した。
【００９６】
段階2：トリス−THPアシルスルホンアミド（6a）の脱保護
MeOH（1.1mL）中の6a（約0.135mmol）の溶液を、PPTs（4mg、0.016mmol）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、9a 24mg（2段階で31％）を得た。この実施例の方法を反応式8に示す。
【００９７】
反応式８
【化１３】
2004537529.tif 000016
【実施例１８】
【００９８】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド（10a）
【００９９】
段階1：トリス−THPアシルスルホンアミド（7a）の製造
酸5a（100mg、0.135mmol）、EDCI（36mg、0.19mmol）、DMAP（20mg、0.16mmol）およびエタンスルホンアミド（45mg、0.41mmol）を、DMF（0.6mL）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。24時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液（3x）およびブライン（1x）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。1H NMRにより＞90％の純度であった粗生成物（7a）を、次の段階に直接使用した。
【０１００】
段階2：トリス−THPアシルスルホンアミド（7a）の脱保護
MeOH（1.1mL）中の7a（約0.135mmol）の溶液を、PPTs（4mg、0.016mmol）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、10a 20mg（2段階で26％）を得た。この実施例の方法も反応式8に示す。
【実施例１９】
【０１０１】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（11a）
【０１０２】
段階1：トリス−THPアシルスルホンアミド（8a）の製造
酸5a（100mg、0.135mmol）、EDCI（36mg、0.19mmol）、DMAP（20mg、0.16mmol）およびトリフルオロメタンスルホンアミド（61mg、0.41mmol）をDMF（0.6mL）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。15時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液（3x）およびブライン（1x）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。1H NMRにより＞90％の純度であった粗生成物（8a）を、次の段階に直接使用した。
【０１０３】
段階2：トリス−THPアシルスルホンアミド（8a）の脱保護
MeOH（1.1mL）中の8a（約0.135mmol）の溶液を、PPTs（4mg、0.016mmol）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、アシルスルホンアミド11a 45mg（2段階で54％）を得た。この実施例の方法も反応式8に示す。
【実施例２０】
【０１０４】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド（9b）
9aの合成について先に記載した手順によって、酸5bを使用して9bを得た。
【実施例２１】
【０１０５】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド（10b）
10aの合成について先に記載した手順によって、酸5b（41mg、0.059mmol）を使用して10b 9mg（2段階で29％）を得た。
【実施例２２】
【０１０６】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（11b）
【０１０７】
11aの合成について先に記載した手順によって、酸5b（41mg、0.059mmol）を使用して、目的とする化合物11bを不純物と共に得た。次に、非純粋生成物をCH2Cl2に懸濁し、1N NaOHで抽出した。有機相を捨て、塩基性水性相を1N HClでpH1に酸性化した。水性相をEtOAc（3x）で抽出し、次に、合わした有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、11b 15mg（2段階で44％）を得た。
【実施例２３】
【０１０８】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド（9c）
【０１０９】
下記以外は9aの合成について先に記載した手順によって、9cの合成を行った：酸5c（50mg、0.073mmol）を、酸5aの代わりに使用し；中間体6cをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、45％ EtOAc／Hex）によって精製して、43mg（77％）を得；下記のように、異なる加水分解法（段階2）を使用した。
【０１１０】
精製した6c（43mg、0.057mmol）を、THF（0.1mL）、H2O（0.1mL）および酢酸（0.4mL）に溶解した。混合物を窒素下に35℃で42時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）によって精製して、9c 9mg（31％）を得た。
【実施例２４】
【０１１１】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド（10c）
10aの合成について先に記載した手順によって、酸5c（100mg、0.15mmol）を使用して、10c 24mg（2段階で31％）を得た。
【実施例２５】
【０１１２】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−クロロチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（11c）
11bの合成について先に記載した手順によって、酸5c（100mg、0.15mmol）を使用して、11c 33mg（2段階で40％）を得た。
【実施例２６】
【０１１３】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド（9d）
9aの合成について先に記載した手順によって、酸5d（45mg、0.056mmol）を使用して、9d 15mg（2段階で45％）を得た。
【実施例２７】
【０１１４】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド（10d）
10aの合成について先に記載した手順によって、酸5d（45mg、0.056mmol）を使用して、10d 10mg（2段階で29％）を得た。
【実施例２８】
【０１１５】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ヨードチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（11d）
11bの合成について先に記載した手順によって、酸5d（45mg、0.056mmol）を使用して、11d 20mg（2段階で55％）を得た。
【実施例２９】
【０１１６】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホンアミド（9e）
【０１１７】
下記以外は9aの合成について先に記載した手順によって、9eの合成を行った：酸5e（200mg、0.28mmol）を酸5aの代わりに使用し；中間体6eをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、45％ EtOAc／Hex）によって精製して、6e 180mg（81％）を得；6e（36mg、0.045mmol）を脱保護して、9e 13mg（53％）を得た。
【実施例３０】
【０１１８】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド（10e）
10aの合成について先に記載した手順によって、酸5e（45mg、0.062mmol）を使用して、10e 7mg（2段階で20％）を得た。
【実施例３１】
【０１１９】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル］−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（11e）
11bの合成について先に記載した手順によって、酸5e（45mg、0.062mmol）を使用して、11e 22mg（2段階で59％）を得た。
【実施例３２】
【０１２０】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホンアミド（9f）
9aの合成について先に記載した手順によって、酸5f（200mg、0.30mmol）を使用して、9f 52mg（2段階で37％）を得た。
【実施例３３】
【０１２１】
エタンスルホン酸（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）アミド（10f）
10aの合成について先に記載した手順によって、酸5f（200mg、0.30mmol）を使用して、10f 110mg（2段階で73％）を得た。
【実施例３４】
【０１２２】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（11f）
11aの合成について先に記載した手順によって、酸5f（111mg、0.17mmol）を使用して、11f 51mg（2段階で56％）を得た。
【実施例３５】
【０１２３】
7−［（1R，2R，3R，5S）−2−［（S）−（E）−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ペンタ−1−エニル］−3，5−ビス（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタン酸（13）
【０１２４】
段階1：部分飽和エステル12の製造
ジエニルエステル4f（160mg、0.24mmol）をTHF（1.0mL）に溶解し、次に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）クロリド（55mg、0.059mmol）を添加した。反応を排気し、水素雰囲気下にパージした。24時間撹拌した後、反応を真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、20％ EtOAc／Hex）によって精製して、151mg（94％）の12を得た。
【０１２５】
段階2：エステル12の鹸化
THF（2.2mL）中のエステル12（151mg、0.22mmol）の溶液を、水酸化リチウム（H2O中の1.0N溶液0.9mL、0.9mmol）で処理した。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、H2Oで希釈し、1N HClでpH3に酸性化した。水性混合物をEtOAc（2x）で抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、33％ EtOAc／Hex）によって精製して、130mg（88％）の13を得た。この実施例の方法を反応式9に示す。
【０１２６】
反応式９
【化１４】
2004537529.tif 000017
【実施例３６】
【０１２７】
N−（7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル）シクロペンチル｝ヘプタノイル）メタンスルホンアミド（14）
9aの合成について先に記載した手順によって、酸13（37mg、0.056mmol）を使用して、13mg（2段階で48％）の14を得た。この実施例の方法も反応式9に示す。
【実施例３７】
【０１２８】
エタンスルホン酸（7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）アミド（15）
10aの合成について先に記載した手順によって、酸13（37mg、0.056mmol）を使用して、9mg（2段階で32％）の15を得た。
【実施例３８】
【０１２９】
N−（7−｛（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−［（（S）−（E）−3−ヒドロキシ−5−（2−メチルチオフェン−3−イル）ペンタ−1−エニル］シクロペンチル｝ヘプタノイル）−1，1，1−トリフルオロメタンスルホンアミド（16）
11bの合成について先に記載した手順によって、酸13（37mg、0.056mmol）を使用して、14mg（2段階で46％）の16を得た。
【実施例３９】
【０１３０】
酢酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル（17g）
【０１３１】
段階1：THP保護プロドラッグの製造
ジイソプロピルエチルアミン（0.23mL、1.32mmol）およびブロモメチルアセテート（0.11mL、1.12mmol）を、DMF（1.0mL）中の6g（110mg、0.161mmol）の溶液に順に添加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。溶液を真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、35％ EtOAc／Hex）によって精製して、THP保護プロドラッグ109mg（90％）を得た。
【０１３２】
段階2：THP保護プロドラッグの脱保護
MeOH（1.5mL）中のTHP保護プロドラッグ（109mg、0.144mmol）の溶液を、PPTs（8mg、0.032mmol）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、47mg（65％）の17gを得た。図2参照。
【実施例４０】
【０１３３】
2，2−ジメチルプロピオン酸（｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝メタンスルホニルアミノ）メチルエステル（18g）
【０１３４】
段階1：THP保護プロドラッグの製造
ジイソプロピルエチルアミン（0.25mL、1.44mmol）、沃化ナトリウム（187mg、1.25mmol）およびクロロメチルピバレート（0.18mL、1.25mmol）を、DMF（1.1mL）中の6g（121mg、0.177mmol）の溶液に順に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン（3x）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、25％ EtOAc／Hex）によって精製して、THP保護プロドラッグ94mg（67％）を得た。
【０１３５】
段階2：THP保護プロドラッグの脱保護
MeOH（1.2mL）中の粗THP保護アシルスルホンアミド誘導体（93mg、0.117mmol）の溶液を、PPTs（7mg、0.028mmol）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。24時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、100％EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、47mg（65％）の18gを得た。図3参照。
【実施例４１】
【０１３６】
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル（17a）
17gの合成について先に記載した手順によって、6a（70mg、0.086mmol）を使用して、21mg（2段階で38％）の17aを得た。図2参照。
【実施例４２】
【０１３７】
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル（18a）
18gの合成について先に記載した手順によって、6a（78mg、0.95mmol）を使用して、28mg（2段階で43％）の18aを得た。図3参照。
【実施例４３】
【０１３８】
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル（17b）
17gの合成について先に記載した手順によって、6b（60mg、0.078mmol）を使用して、28mg（2段階で61％）の17bを得た。図2参照。
【実施例４４】
【０１３９】
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル（18b）
18gの合成について先に記載した手順によって、6b（60mg、0.078mmol）を使用して、33mg（2段階で67％）の18bを得た。図3参照。
【実施例４５】
【０１４０】
酢酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル（17e）
17gの合成について先に記載した手順によって、6e（72mg、0.090mmol）を使用して、35mg（2段階で63％）の17eを得た。図2参照。
【実施例４６】
【０１４１】
2，2−ジメチルプロピオン酸［（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（5−ブロモチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル）メタンスルホニルアミノ］メチルエステル（18e）
18gの合成について先に記載した手順によって、6e（72mg、0.090mmol）を使用して、38mg（2段階で64％）の18eを得た。図3参照。
【実施例４７】
【０１４２】
N−｛（Z）−7−［（1R，2R，3R，5S）−3，5−ジヒドロキシ−2−（（S）−（E）−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル）シクロペンチル］ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド（19g）
【０１４３】
段階1：トリス−THPベンゼンスルホンアミドの製造
トリス−THP PGF2α（150mg、0.255mmol）、EDCI（69mg、0.36mmol）、DMAP（37mg、0.30mmol）およびベンゼンスルホンアミド（120mg、0.763mmol）を、DMF（1.2mL）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。15時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液（3x）およびブライン（1x）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、40％ EtOAc／Hex）にかけて、トリス−THP PGF2αベンゼンスルホンアミド150mg（79％）を得た。
【０１４４】
段階2：トリス−THPベンゼンスルホンアミドの脱保護
MeOH（2.0mL）中のトリス−THP PGF2αベンゼンスルホンアミド（150mg、0.201mmol）の溶液を、PPTs（10mg、0.040mmol）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に45℃で加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、次に、真空濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc、次に、EtOAc中2％のMeOH）にかけて、48mg（2段階で48％）の19gを得た。図4参照。
【実施例４８】
【０１４５】
N−（（Z）−7−｛（1R，2R，3R，5S）−2−［（（S）−（E）−5−（4−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル）−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル）−3，5−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−5−エノイル｝ベンゼンスルホンアミド（19b）
19gの合成について先に記載した手順によって、5b（125mg、0.175mmol）を使用して、50mg（2段階で49％）の19bを得た。図4参照。
【０１４６】
眼圧に対する本発明化合物の作用を下記の表に示す。0.1％のポリソルベート80および10mM TRIS塩基を含んで成る賦形剤中に、記載の濃度で化合物を配合した。眼表面に25μLを投与することによってイヌを処置し、反対側の眼には賦形剤を対照として投与した。眼圧を、圧平眼圧測定法によって測定した。イヌの眼圧を、薬剤投与の直前、およびその後6時間で測定した。
【０１４７】
化合物、9a、9b、9c、9e、10a、18aおよび19bを試験したところ、それらはイヌにおいて顕著な眼圧降下作用を示した。
【表１】
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【０１４８】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を説明するものであり、考えられる最良の方式を示すものである。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を同様の方法で製造することができ、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得られることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。従って、本文における先の記載がいかに詳細なものであっても、それは全般的範囲を限定するものと解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ制限されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】実施例5および6に開示されている本発明の特定化合物の化学合成の略図である。
【図２】実施例39、41、43および45に開示されている本発明の特定化合物の化学合成の略図である。
【図３】実施例40、42、44および46に開示されている本発明の特定化合物の化学合成の略図である。
【図４】実施例47および48に開示されている本発明の特定化合物の化学合成の略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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