(57)【要約】本発明は、精神病および他の障害の処置のための、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分、およびムスカリン様作動薬である第２成分を含む、組み合わせ療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病を患っているか、または患い易い患者を処置するための方法であって、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分の有効な量、およびムスカリン様作動薬である第２成分の有効な量を投与することを含む、該方法。
【請求項２】
第１成分がオランザピンであって、第２成分がキサノメリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者は精神分裂病を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者は精神分裂病を患っている、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー疾患を患っているか、または患い易い患者を処置するための方法であって、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分の有効な量、およびムスカリン様作動薬である第２成分の有効な量を投与することを含む、該方法。
【請求項６】
典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分の有効な量、およびムスカリン様作動薬である第２成分の有効な量を含む、医薬組成物。
【請求項７】
精神病を処置するための薬物の製造における、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分、およびムスカリン様作動薬である第２成分の有効な量の使用。
【請求項８】
第１成分がオランザピンであって、第２成分がキサノメリンである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
患者は精神分裂病を患っている、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
患者は精神分裂病を患っている、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー疾患を処置するための薬物の製造における、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分およびムスカリン様作動薬である第２成分の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は薬理学、医学および医化学の分野に属するものであって、精神病を含む障害の処置のための方法および組成物を提供する。
【０００２】
（背景技術）
精神病は、欠陥的な現実または現実との接触の喪失を特徴とする重大な精神の病気である。精神病患者は、それらの疾患の一部として幻覚、妄想および著しく混乱した挙動を患うことがある。精神病は、患者、その家族、および社会全体に莫大な感情的な犠牲および経済的な犠牲を強いる、例えば、米国に生活しているホームレスの人々の５０％ほどが精神病であると見積もられている（ベックラッヒ（Ｂｅｃｈｒａｃｈ）によるＴｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｈｏｍｅｌｅｓｓ Ｍｅｎｔａｌｌｙ Ｉｌｌ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ． Ｃ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １３４０， ランブ（Ｌａｍｂ）らによる編， （１９９２））。加えて、米国においてヘルスケアに費やされている総ドルの約２．５％が精神病の処置に費やされている（ルップ（Ｒｕｐｐ）らによるＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．， １６， ４１３−４２３ （１９９３））。
【０００３】
いくつかのクラスの化合物は、精神病性の障害を処置するのに有用である。それらの病気について使用することができる薬物は、所望しない副作用を伴うことが多い。その上、多くの患者は現在の薬物処置に対して応答しなかったり、またはほんの部分的に応答するだけである。そして、そのような部分的な応答者および非応答者の推計は、処置した応答者の約４０〜８０％の範囲にわたる。従って、精神病を処置するための別の方法が非常に所望される。
【０００４】
本発明は、典型的な抗精神病薬物または非定型的な（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬物と、ムスカリン様作動薬との組み合わせ療法の相乗的な効果によって、精神病および本明細書に記載の他の障害を処置する方法を提供することによって、これらの要求に取り組む。
（発明の概要）
【０００５】
本発明は、精神病を患っているか、または患い易い患者を処置するための方法を提供するものであって、該方法は該患者に、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分の有効な量、およびムスカリン様作動薬である第２成分の有効な量を投与することを含む。
【０００６】
本発明はまた、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分、およびムスカリン様作動薬である第２成分を含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
すなわち、本発明は精神病を処置するために、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬である第１成分の有効な量を、ムスカリン様作動薬である第２成分の有効な量と組み合わせて含む医薬組成物の使用を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な記載）
本発明は、精神病を患っている患者の処置を提供するものであって、該処置は典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬、およびムスカリン様作動薬の投与を含む。該典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬と、ムスカリン様作動薬の投与により、該組み合わせの治療学的な効果を予想外に増大させることを発見した。すなわち、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬と、ムスカリン様作動薬の組み合わせ投与は相乗的な効果を与える。従って、本発明の組み合わせ療法は、副作用が少なく、且つその個々の成分の各々を単独の場合よりも広い利用可能性を有する、精神病の有効な処置を提供するものである。
【０００９】
本明細書における、用語「精神病」とは、精神分裂病、精神分裂病型異常症、躁病、分裂情動性異常症および精神病的な特徴を有する鬱病を含む。上記の病気は、多数の疾患状態である。例えば、精神分裂病は、緊張型、組織崩壊型、妄想型、未分化型、残存型などの様々な形態のものを意味する。本明細書において記載する該障害の様々な形態の全てを、本発明の一部として包含する。
【００１０】
以下のリストは、これらの多数の疾患状態を更に例示する。その多数は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより出版されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（ＤＳＭ　ＩＶ）に分類されている。妄想型精神分裂病、組織崩壊型精神分裂病、緊張型精神分裂病、未分化型精神分裂病、残存型精神分裂病、精神分裂病型異常症、分裂情動性異常症、忘想性異常症、短期精神異常症、共有精神異常症、通常の医学的な病気が原因の精神異常症、物質誘発性の異常症、特に断わらない精神異常症、精神病の特徴を有する主要なうつ病異常症、Ｉ型双極性異常症、ＩＩ型双極性異常症、特に断わらない双極性異常症、精神人格異常症および精神病型人格異常症。
【００１１】
加えて、本発明によって処置される他の障害としては、痴呆（このものは、アルツハイマー疾患を含む）、情緒異常症（このものは、鬱病を含む）、不安症（このものは、一般的不安異常症およびパニック異常症を含む）、適応異常症、認識の低下を含む。
【００１２】
これらの障害の全ては、十分に確立された基準（このものは、ＤＳＭ　ＩＶにおける基準を含む）を用いて、当該分野の臨床医によって容易に診断される。特に、精神病を患っているかまたは患い易い患者は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている基準および当該分野で知られる他の基準を用いて容易に診断することができる。
【００１３】
当業者によって認められるとおり、本明細書に記載する精神病についての別の命名法、疫病分類学および分類系が存在し、これらの系は医学的な科学が進展するのに伴って発展する。出願人は、本発明がＤＳＭ−ＩＶにおいて文言どおりに記載されているいずれかの障害に限定されることを意図しない。
【００１４】
用語「患者」とは哺乳動物を意味し、このものはマウス、ラット、イヌ、ヒツジ、ウシ、ブタ、モルモット、ネコ、チンパンジー、サル、類人猿およびヒトなどを含む。特に、該用語は精神病を患っているヒトを含む。
【００１５】
用語「第１成分の有効な量」および「第２成分の有効な量」とは、それぞれ、典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬の有効な量、およびムスカリン様作動薬の有効な量を意味する。このものは、患者に１回投与または複数回投与で、本明細書に記載の該障害（特に、精神病）を軽減したり、または制御するのに相乗的に有効である。
【００１６】
第１成分の有効な量、および第２成分の有効な量は、当該分野の当業者によって知られるとおり、通常の技術を用いることによって、および観察される結果によって、付き添いの診断医によって容易に診断することができる。第１成分および第２成分の有効な量を決定するのに、多数の因子が該付き添いの診断医によって考慮される。例えば、個々の成分の性質；臨床前トライアルおよび臨床トライアルにおいて決定される該成分の組みわせ性質；各成分の用量；哺乳動物の種類、その大きさ、年齢および通常の健康状態；関与する具体的な障害；該障害の関与の大きさまたは激しさ；個々の患者の応答；投与の様式；投与する製剤のバイオアベイラビリティ；選択する投与レジメ；および当該分野で知られる他の因子を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで、キサノメリンおよびオランザピンとの組み合わせを投与するための好ましい用量を提示する。キサノメリンは、１日当たり約１〜２２５ｍｇであることが好ましく、１日当たり２５〜１２５ｍｇであることが最も好ましい。そして、オランザピンは１日１回、約０．２５〜５０ｍｇであり、１日１回、１〜３０ｍｇであることが好ましく；そして、１日１回、１〜２５ｍｇであることが最も好ましい。
【００１８】
「典型的な抗精神病薬」を意味する化合物のクラスは、ドーパミン受容体拮抗薬（より特に、Ｄ２ドーパミン受容体拮抗薬）（このものは、Ｄ２ドーパミン受容体遮断薬としても知られる）として作用することによって、精神病（特に、精神分裂病）の症状を改善するのに有効である。本明細書で使用する用語「典型的な抗精神病薬」とは、典型的な神経遮断薬として知られる薬物を含む。
【００１９】
本明細書で使用する用語「典型的な抗精神病薬」とは、チオプロパゼート（ｔｈｉｏｐｒｏｐａｚａｔｅ）、クロロプロマジン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、トリフルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｚｄａｚｉｎｅ）、ピペラセタジン（ｐｉｐｅｒａｃｅｔａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、クロロプラチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒａｔｈｉｘｅｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ブロモペリドール（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）を含むが、これらに限定されない。これらの化合物は、当該分野でよく知られる。
【００２０】
「非定型的な抗精神病薬」と呼ばれる化合物のクラスは、精神病（特に、精神分裂病）の症状を改善するのに有効である。これらの化合物は、様々な機構（例えば、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミンニューロン、５−ＨＴ２受容体およびα２−アドレナリン作動性受容体の拮抗作用を含む）で作用する。本明細書で使用する用語「非定型的な抗精神病薬」とは、非定型的な神経遮断薬として知られる薬物を含む。
【００２１】
本明細書で使用する用語「非定型的な抗精神病薬」とは、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）（８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３，５３９，５７３号）；オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）（２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２２９，３８２号）；ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、アミスルピリデ（ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６．７．８．９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４，８０４，６６３号）；およびセルトインドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）（１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４，７１０，５００号、５，１１２，８３８号および５，２３８，９４５号）；クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）（５−［２−［４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４，８７９，２８８号）；およびジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）（５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（米国特許第４，８３１，０３１号および第５，３１２，９２５号）を含むが、これらに限定されない。これらの化合物はまた当該分野でよく知られる。
【００２２】
「ムスカリン様作動薬］と呼ばれる化合物のクラスは、精神病（特に、精神分裂病）の症状を改善するのに有効である。本明細書で使用する用語「ムスカリン様作動薬」とは、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、オキソトレモニン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）、ベタンコール（ｂｅｔｈａｎｃｈｏｌ）、カラコール（ｃａｒａｃｈｏｌ）、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）およびタルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、並びに以下の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を含むが、これらに限定されない。
【化１】
2004502655.tif 000002
［式中、
Ｗは、酸素または硫黄である。
Ｒは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｚ−Ｃ３〜１０−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ４〜１２（シクロアルキルアルキル）からなる群から選ばれる。
Ｒ４は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニルおよびＣ２〜１５アルキニルからなる群から選ばれる。ここで、それらの各々は場合により、独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。該フェニルまたはフェノキシは場合により、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２および−ＣＳＮＨ２からなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。
Ｚは、酸素または硫黄である。
Ｚ２は、酸素または硫黄である。
Ｇは、式：
【化２】
2004502655.tif 000003
からなる群から選ばれる。
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選ばれる。これらの基は、独立して−ＯＨ、−ＣＯＲ６、ＣＨ２−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシおよびフェニルからなる群から選ばれる置換基の１個以上で置換される。
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニルおよびＣ２〜５アルキニルからなる群から選ばれる。
ｎは、１または２である。
ｍは、１または２である。
ｐは、１または２である。
ｑは、１または２である。
ｒは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；
【化３】
2004502655.tif 000004
［式中、
Ｒ５は、−ＯＲ４および−ＳＲ４からなる群から選ばれる。ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニルおよびＣ２〜１５アルキニルからなる群から選ばれる。ここで、それらの各々は場合により、独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。該フェニルまたはフェノキシは場合により、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２および−ＣＳＮＨ２からなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。
Ｚ１は、酸素または硫黄である。
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニルからなる群から選ばれる。
Ｒ８は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選ばれる］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；
【化４】
2004502655.tif 000005
［式中、
Ｗは、酸素または硫黄である。
Ｒは、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｚ−Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ４〜１２−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選ばれる。
Ｒ４は、Ｃ１〜１５−アルキル、Ｃ２〜１５−アルケニルおよびＣ２〜１５−アルキニルからなる群から選ばれる。ここで、それらの各々は場合により、独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。該フェニルまたはフェノキシは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２および−ＣＳＮＨ２からなる群から選ばれる置換基の１つ以上で置換される。
Ｚは、酸素または硫黄である。
Ｇは、式：
【化５】
2004502655.tif 000006
から選ばれる。
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜１５−アルキル、Ｃ２〜５−アルケニルおよびＣ２〜５−アルキニル、Ｃ１〜１０−アルコキシおよび置換されたＣ１〜５アルキル（ここで、該置換基は独立して、−ＯＨ、−ＣＯＲ６、ＣＨ２−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、カルボキシおよびフェニルからなる群から選ばれる。
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜５−アルキル、Ｃ２〜５−アルケニルおよびＣ２〜５−アルキニルからなる群から選ばれる。
ｎは、１または２である。
ｍは、１または２である。
ｐは、１または２である。
ｑは、１または２である。
ｒは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【００２３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、米国特許第５，０４３，３４５号、５，９６８，９２６号、５，７４４，４８９号および５，９９８，４０４号に記載の方法に従って容易に製造する。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物は、
（±）−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルチオ｝−４−［３−（１−アザビシクロ［２．２．０｝オクチルオキシ）］−１，２，５−チアジアゾール、
（±）−３−メトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）］−１，２，５−チアジアゾール、
（±）−３−エトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−プロピルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール：
（±）−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル）−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ペンチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−メチルペンチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｓ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ヘキシルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エキソ−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エンド−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（１−メチル−３−ピペリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３−ブチルチオ−４−（１−メチル−４−ピペリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（Ｒ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−メチルペンチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（４−フルオロベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（２−フェニルエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−（２−フェニルオキシエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−エンド−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３−ブチルオキシ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（±）−３−ブチルチオ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
（＋／−）−３−ブチルチオ−４−（アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
（＋／−）−３−（２−ブチルオキシ）−４−［（＋／−）−３−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−４−［（＋／−）−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ）］−１，２，５−オキサジアゾール；
３−メトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
トランス−３−ブチルオキシ−４−（２−ジメチルアミノシクロペンチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；
３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；　３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール；および
（＋／−）−３−ブチルオキシ−４−［エンド−（＋／−）−６−［１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール
である。
【００２５】
式ＩＩの特に好ましい化合物は、
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−イソプロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−イソブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−プロパルギルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘプチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ペンチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−プロペニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−オクチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブテニル−２−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
トランス−３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
シス−３−（３−（２−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
シス−３−（３−（２−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
シス−３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
トランス−３−（３−（２−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，４−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，４−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（４−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（３−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（１−エチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−エチルブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−メチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチル−４−ペンテニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，３−ジメチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−メチルヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−イソヘプチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（３−メトキシエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−エトキシ−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−エトキシエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−ブトキシエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−フェニル−−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（３−フェニル−１−プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（６−アセトアミド−１−ヘキシルオキシ））−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−アセトアミド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−プロピオンアミド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−ベンジルチオ−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−（３−（３−（２−ウレイド−１−エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン；
３−（３−（４−フルオロフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−クロロフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−フェニルブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，５−ジメチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３，４−ジクロロフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルフェニルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シクロヘキシルブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−オキシヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロヘキセニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−イソブチルチオエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロプロピルプロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−メチルシクロプロピルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロペンチルプロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロブチルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−イソプロポキシエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−クロロフェニルプロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シクロヘキシルエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−カルボキシプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ベンジルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ブチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−オクチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン；
３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（４−ペンチニルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
シス−３−（３−（３−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（７−オクテニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ブテニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ペンテニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−シアノペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−クロロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（８−ヒドロキシオクチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−フェニルエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−ベンゾイルエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−エトキシカルボニルペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン；
３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−エトキシカルボニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６−ヒドロキシヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−シクロプロピルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（２−（２−エトキシメトキシ）エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−エチルブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シクロヘキシルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（１−オキソ−１−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−フェニルチオブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６−クロロヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−クロロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−１−ピリジン；
３−（３−（３−カルボキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−カルボキシペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（５−メルカプトペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（６−メルカプトヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メルカプトペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−ブロモベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン；
３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ブチルオキシ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−ヘキシニルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；
３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン；および
３−（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
である。
【００２６】
式ＩＩのより特に好ましい化合物は、キサノメリンである、３−（４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンである。
【００２７】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、
２−［（エキソ−［（＋／−）−３−［１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン；
３−ブチルチオ−２−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）］ピラジン；
３−ブチルオキシ−２−［３−（±）−エンド−（１−アザビシクロ［２．２．２］ヘプチルオキシ）］ピラジン；
３−（２−ブチニルオキシ）−２−［６−（±）−エンド−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン；
３−ヘキシルチオ−２−［６−（±）−エキソ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］ピラジン；
３−（３−フェニルプロピルチオ）−２−［２−（±）−エキソ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］ピラジン；
３−（２−メチルチオエトキシ）−２−［３−（±）−エキソ−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン；
３−ピロパルギル−２−［４−（１−アザビシクロ［３．２．１］ヘプチルオキシ）］ピラジン；および
３−シクロプロピルメチルチオ−２−［２−（±）−エキソ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ピラジン
である。
【００２８】
本発明を最も広い意味で考える場合には、該第１成分は典型的な抗精神病薬または非定型的な抗精神病薬のいずれかである。同様に、本発明を最も広い意味で考える場合には、第２成分はムスカリン様作動薬として機能する化合物である。１個の典型的な抗精神病薬または１個の非定型的な抗精神病薬を第１成分として使用ことが好ましいが、必要または所望ならば、２つ以上の抗精神病薬の組み合わせを第１成分として使用することができる。同様に、１個のムスカリン様作動薬を第２成分として使用することが好ましいが、必要または所望ならば、２つ以上のムスカリン様作動薬の組み合わせを第２成分として使用することができる。
【００２９】
第１成分の化合物および第２成分の化合物の全ての組み合わせが有用であり、価値があるが、特定の組み合わせが特に価値があり、好ましい。通常、第１成分として非定型的な抗精神病薬を用いた処置の組み合わせおよび方法が好ましい。オランザピンを第１成分として用いた処置の組み合わせおよび方法が特に好ましい。その上、キサノメリンを第２成分として使用する処置の組み合わせおよび方法が好ましい。第１成分としてオランザピンを、第２成分としてキサノメリンを使用する組み合わせおよび方法が、特に好ましい。第１成分がオランザピンである場合には、米国特許第５，２２９，３８２号に記載されているＩＩ型オランザピン多形であることが特に好ましい。ＩＩ型オランザピンは、面間隔が１０．２６８９である、十分に製造されている試料のＸ線粉末回折パターンを特徴とする。ＩＩ型オランザピンのＸ線回折パターンは、波長λ＝１．５４１Åの銅Ｋα放射線源を有するＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００Ｘ線粉末回折計を用いて得ることができる。
【００３０】
ＩＩ型オランザピン多形を実質的に純粋なＩＩ型オランザピン多形として投与するのが、更に好ましい。本明細書中で使用する「実質的に純粋な」という語は、Ｉ型を約５％より少なく、好ましくはＩ型を約２％より少なく、より好ましくはＩ型を約１％より少なく伴うＩＩ型を意味する。更に、「実質的に純粋な」ＩＩ型は０．５％より少ない関連物質を含む。ここで、「関連物質」という語は望ましくない化学的な不純物、または残留溶媒もしくは水を意味する。特に、「実質的に純粋なＩＩ型は、約０．０５％より少ない含量のアセトニトリルを含み、より好ましくは約０．００５％より少ない含量のアセトニトリルを含むべきである。加えて、本発明の多形は０．５％より少ない会合水を含むべきである。
【００３１】
ＩＩ型オランザピンが好ましいが、本明細書で使用する用語「オランザピン」とは特に断わる場合を除いて、全ての溶媒和物および多形を包含する。
【００３２】
本明細書において使用する以下の用語は、示す意味を有する。
【００３３】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を意味する。
【００３４】
用語「Ｃ１〜１５−アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ１〜１５アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソピロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「Ｃ１〜４−アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ１〜４アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「Ｃ１〜６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ１〜６アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「Ｃ２〜１５−アルケニル」とは、２〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「Ｃ２〜５−アルケニル」とは、２〜５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、ペンテニル、２，２−ジメチルプロペニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「Ｃ２〜１５−アルキニル」とは、２〜１５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、不飽和の分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１−ヘプチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「Ｃ２〜５−アルキニル］とは、２〜５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、不飽和の分枝または直鎖の基を意味する。それらの基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを意味する。
【００４２】
用語「Ｃ４〜１２−（シクロアルキルアルキル）」とは、該基中の炭素原子の総数が４〜１２である様式で、「Ｃ１〜４アルキル」基と結合した「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」を意味する。典型的なＣ４〜１２−（シクロアルキルアルキル）基とは、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルプロピルなどを意味する。
【００４３】
用語「Ｃ１〜４−アルコキシ」とは、酸素原子と結合した１〜４個の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキル基を意味する。典型的なＣ１〜４−アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬化学において用いられることが多い、生理学的に許容し得る塩を含む。それらの塩の多数は、Ｊｏｕｒｎｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６， ２ （１９９７）に記載されている。本発明で用いる化合物のいくつかは塩を形成することができ、且つそれらはより容易に結晶化して、遊離の塩基よりもより容易に精製するために、該医薬の塩形態が通常用いられることが、当該分野の当業者によって理解されるであろう。全ての場合において、上記の医薬を塩として使用することは、本明細書における記載において包含するものであり、またそのことが好ましいことが多く、そして該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩はそれらの命名に含まれる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、酸付加塩および塩基付加塩を意味することも理解されている。従って、医薬的に許容し得る塩は、当該分野でよく知られる医薬的に許容し得る酸または医薬的に許容し得る塩基から生成する。酸付加塩を生成するのに使用する典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などを含む。例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸および芳香族性スルホン酸から誘導される酸付加塩を使用することもできる。従って、それら医薬的に許容し得る塩は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二カルボン酸塩、ヘキシン−１，４−二カルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テルフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などを含む。
【００４５】
以下の例は、本発明の方法において使用する化合物の製造についてより具体的に記載することを含む。これらの例は、いかなる形で本発明を限定することを意図するものではない。
【００４６】
特に断わらなければ、以下の実施例および製造例において使用する用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏度を意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する。「ｋｇ」はキログラムを意味する。「ｇ」は、グラムを意味する。「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する。「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する。「Ｌ」は、リットルを意味する。「ブライン」は、飽和の塩化ナトリウム水溶液を意味する。「ｍｉｎ」は、分を意味する。「ｈ」は、時間を意味する。
【００４７】
実施例１
キサノメリンの製造
一塩化硫黄（二塩化二硫黄）（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、α−アミノ−α−（３−ピリジル）アセトニトリル（Ａｒｃｈｉｖｅ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ （４） （１９５６））（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、水相をエーテルを用いて抽出し、エーテル相を廃棄した。５０％水酸化カリウム水溶液を該水相に加えて、ｐＨを＞９とした。該水相をエーテルを用いて数回抽出し、該エーテル相を乾燥して蒸発させた。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ、サブ２、溶出液：酢酸エチル／ジクロメタン（１：１））によって精製した。３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンを集めて、収率４５％（８８０ｍｇ）を得た。Ｍ＋：　１９７。
【００４８】
ナトリウム（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（１５ｍｌ）溶液に、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、蒸発させた。該残渣を水に溶解し、エーテルを用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し、蒸発させて３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジンを得た。
【００４９】
ヨウ化メチル（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピリジン（６５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）混合物を、室温で１８時間撹拌した。該溶液から沈降した３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウムヨードをろ過することによって集めて、０．８１ｇ（８０％）を得た。
【００５０】
水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、３−（３−ヘキシルオキ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２−メチルピリジニウムヨード（８１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（９９．９％、２０ｍＬ）溶液に加えて、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発させた後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルを用いて抽出した。該乾燥した有機相を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：酢酸エチル／メタノール（４：１））によって精製した。３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン・シュウ酸塩を、アセトンからシュウ酸塩として結晶化させて、３５０ｍｇ（Ｍ．ｐ．　１４８℃；Ｍ＋　２８１）を得た。
【００５１】
実施例２
工業用オランザピン
【化６】
2004502655.tif 000007
適当な三ツ口フラスコに、次のものを加えた。
ジメチルスルホキシド（分析用）　：　６容量
中間体 １　　　　　　　　　　 ：　７５ｇ
Ｎ−メチルピペラジン（試薬）　　：　６当量。
【００５２】
中間体 １は、当業者に知られる方法を使用して製造することができる。例えば、中間体１の製造は米国特許第５，２２９，３８２号に教示されている。
【００５３】
表面下（ｓｕｂ−ｓｕｒｆａｃｅ）窒素スパージラインを加えて、反応の間に生成したアンモニアを除去した。その反応液を１２０℃まで加熱して、反応時間中ずっと、その温度で保った。中間体１の５％が未反応のまま残るまで、該反応をＨＰＬＣによって追跡した。その反応が完了した後、その混合物を２０℃まで徐々に冷却した（約２時間）。次いで、その反応混合物を適当な三つ口丸底フラスコおよび水浴に移した。この溶液に、攪拌しながら、試薬用メタノール（１０容量）を加えて、その反応液を２０℃で３０分間攪拌した。水（３容量）を約３０分間かけてゆっくりと加えた。その反応スラリーを０〜５℃まで冷却して、３０分間攪拌した。生成物を濾過して、湿ったケークを冷メタノールを用いて洗浄した。その湿ったケークを真空下、４５℃で一晩乾燥した。生成物を工業用オランザピンとして同定した。収率：７６．７％；　ポテンシー：９８．１％。
【００５４】
実施例３
ＩＩ型オランザピン多形
工業用試料の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（２７０ｇ）を、無水酢酸エチル（２．７Ｌ）に懸濁した。その混合物を７６℃まで加熱して、７６℃で３０分間保った。その混合物を２５℃まで冷却した。真空ろ過を用いてその結果得られた生成物を単離した。Ｘ線粉末分析を使用して、該生成物をＩＩ型と同定した。
収量：１９７ｇ。
【００５５】
上記のＩＩ型を製造する方法は、９７％より大きいポテンシー、＜０．５％の総関連物質、および＞７３％の単離収率を有する、医薬的に優れた生成物を与える。
【００５６】
本発明によれば、該組み合わせは通常医薬組成物の形態で投与する。本発明の付加的な療法は、該化合物の有効なレベルを体内で同時に与えるいずれかの方法で、第１成分を第２成分と一緒に投与することによって行う。該付加的な組み合わせの経口投与が好ましい。それらは、１回用量形態を一緒に投与するか、または別々に投与することができる。
【００５７】
経口投与が唯一の経路でもなく、または唯一の好ましい経路でもない。例えば、経皮投与は経口薬物を摂取することを忘れたり、またはせっかちである患者に非常に所望され得る。該薬物の１つをある経路（例えば、経口）によって投与し、他方を経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内の経路によって投与することができる。該投与経路は、該薬物の物理的な性質、並びに患者および介護者の便宜によって限定されるいずれかの方法で変えることができる。
【００５８】
付加的組み合わせは、単一の医薬組成物として投与することができ、両方の化合物を含有する医薬組成物は本発明の重要な態様である。そのような組成物は、医薬的に許容し得るいずれの物理的形態をとり得るが、経口で使用可能な医薬組成物が特に好ましい。そのような付加的医薬組成物は、各々の化合物の有効量を含み、該有効量は投与する化合物の１日用量に関連する。各々の付加的用量単位は、全ての化合物の１日用量を含んでいてもよいし、または１日用量の一部（例えば、その用量の３分の１または２分の１）を含んでいてもよい。あるいは各々の用量単位は、それら化合物の１つの全用量と、他の化合物の用量の一部とを含んでいてもよい。そのような場合、患者は、組み合わせ用量単位の１つと、他の化合物のみを含む１つ以上の単位とを毎日服用する。各々の用量単位に含まれるべき各薬物の量は、治療のために選択された薬物の性質、および付加的療法が与えられている適応症のような他の要因に依存する。
【００５９】
付加的医薬組成物の不活性成分および製剤化の方法は、本発明の組み合わせの存在の場合を除き、従来通りである。医薬品科学において使用される通常の製剤化方法を本明細書で使用することができる。通常のタイプの組成物を使用することができ、例えば錠剤、そしゃく剤、カプセル剤、液剤、非経口溶液剤、鼻腔内スプレー剤または散剤、トローチ剤、坐剤、経皮パッチ剤および懸濁剤を含む。一般に、組成物は、所望の用量および使用する組成物のタイプにより、全体で約０．５％〜約５０％の該化合物を含む。しかしながら、該化合物の量は、有効量、すなわち、そのような処置を必要とする患者に所望の用量を与える各々の化合物の量として定義するのが最も良い。該付加的組み合わせの活性は組成物の性質には依存せず、従って組成物は単に便宜性および経済性について選択して製剤化する。いずれの該組み合わせは、いずれの所望の形態の組成物に製剤化することができる。異なる組成物についての記載を提示し、その後にいくつかの典型的な製剤を提示する。
【００６０】
カプセル剤は、化合物を適当な希釈剤と混合し、該混合物の適切な量をカプセルに充填することによって製造する。通常の希釈剤としては、不活性な粉末物質、例えば多くの種類のデンプン、粉末セルロース（特に、結晶性セルロースおよび微結晶セルロース）、糖（例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀粉（ｇｒａｉｎ ｆｌｏｕｒｓ）、並びに同様の食用粉末を含む。
【００６１】
錠剤は、直接打錠法によるか、湿式造粒法によるか、または乾式造粒法によって製造する。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤、並びに、該化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）および粉末糖が含まれる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコース）などの物質である。天然ゴムおよび合成ゴムもまた便利であって、それらのものはアカシアガム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等を含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として作用し得る。
【００６２】
滑沢剤は、錠剤およびパンチがダイに付着することを防止するために、錠剤の製剤化に必要である。滑沢剤は、滑りやすい固体（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸）および硬化植物性油から選択される。
【００６３】
錠剤崩壊剤は、湿ると膨潤して、錠剤を破壊して化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、クレー、セルロース、アルギンおよびゴムを含む。より具体的には、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプおよびカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００６４】
錠剤は、香料またはシーラントとしての糖を用いて被覆することが多い。該化合物はまた、現在十分に確立された方法の通り、製剤に多量の味のよい物質（例えば、マンニトール）を使用することによってそしゃく錠剤として製剤化することもできる。直ぐに溶解する錠剤に似た製剤もまた、患者が用量形態を消費して、幾人かの患者を悩ます固体物を嚥下する際の困難を避けることを確実なものとするために使用されることが多い。
【００６５】
坐剤としての組み合わせを投与するのを所望する場合には、通常の基剤を使用することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加によって、その融点を僅かに上昇させるよう改良することができる。特に、様々な分子量のポリエチリングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広く使用されている。
【００６６】
経皮パッチが、最近普及している。典型的には、それらは薬物を溶解するか、または一部溶解する樹脂組成物を含み、これは該組成物を保護するフィルムによって皮膚と接触して保持される。最近、多くの特許がその分野において存在する。他のより複雑なパッチ組成物、特に無数の細孔をもつ穴のあいた膜を有するパッチ組成物もまた使用されており、この細孔を通して薬物は浸透作用によってポンプされる。キサノメリンの投与のための経皮パッチについては、米国特許第５，９８０，９３３号に記載されている。
【００６７】
医薬分野の科学者の関心と情報のために、以下の典型的な製剤を提示する。
製剤例１
以下の成分を使用して、硬カプセル剤を製造する。
【表１】
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【００６８】
製剤例２
以下の成分を使用して、錠剤を製造する。
【表２】
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【００６９】
該成分を混合し、圧縮して錠剤を得る。
【００７０】
ラットにおける条件回避行動
条件回避試験において、動物は中位のショックの提供を避けるために、条件刺激の間に応答を学習する。該条件刺激の間の応答は、回避反応と呼ぶ。ショックの間の応答は、逃避反応と呼ぶ。条件刺激の間またはショックの提供のいずれかの間に動物が応答しない場合には応答不全であって、これは運動障害の指標となる。動物は学習して、該時間の９９％を回避する。動物は逃避反応を発するために、抗精神病薬は、動物が応答する能力を妨害することなく、回避反応のパーセンテージを低下させる。応答不全のパーセンテージは、運動障害の測定基準とみなされる。
【００７１】
ラットは、肢−ショックを回避したりまたは逃避するために、実験チャンバー中の応答レバーを押すことを要求された。各実験セッションは、５０トライアルからなる。各トライアルの間、該チャンバーを照射し、音を最大１０分間与えた。該音の間に反応すると、直ぐに音および照明を止めて、トライアルを終わらせた。該音のみの間に反応がない場合には、音＋足ショック（２．０ｍＡ）を最大１０分間与えた。ショックを与えた間に反応すると、直ぐにショック、音および照明を止めて、該トライアルを終わらせた。
【００７２】
本発明の組み合わせの相乗的な効果は、１つの成分（例えば、選択したムスカリン様作動薬）の不活性な用量または比較的に不活性な用量と、様々な用量の他の成分とを投与することによって示すことができる。該効果が単に加成性である場合には、該結果は加成性となるであろう。該効果が相乗的である場合には、十分な効果を得るのに必要とされる第２成分の用量は低下するであろう。特に、両方の成分の用量が単独で投与した場合には不活性であるが、組み合わせて与えた場合に十分な効力を示した場合には、該組み合わせは相乗的である。
【００７３】
本発明の代表的な組み合わせについての結果を、以下の表に示す。
【表３】
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【表４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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