(57)【要約】本発明は、以下（Ｉ）に示す式を有する６−［４−クロロ−フェニル］−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形；上記の化合物を含有する薬剤組成物；上記の化合物を投与することによって、哺乳動物、特にヒトの癌などの過剰増殖疾患を治療する方法；ならびに上記の化合物および関連化合物の結晶形を調製する方法に関する。
2004516287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩無水物の結晶形。
【請求項２】
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩無水物の結晶形。
【請求項３】
（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩無水物の結晶形。
【請求項４】
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩水和物の結晶形。
【請求項５】
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩水和物の結晶形。
【請求項６】
（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩水和物の結晶形。
【請求項７】
次式
【化１】
2004516287.tif 000008
を有する塩を調製する方法であって、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、粉末Ｘ線回折パターンにおいて５．１、８．１、１８．２、１８．８、２０．２、２０．８、２３．６、２５．８、および２６．０の回折角（２θ）で高強度の回折ピークを与えるように、酒石酸で処理することを含む方法。
【請求項８】
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩無水物の調製方法であって、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩水和物から、共沸によって水を除去することを含む方法。
【請求項９】
哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖障害を治療する方法。
【請求項１０】
哺乳動物の過剰増殖障害を治療するのに有効なある量の請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、以下に示す式、
【化２】
2004516287.tif 000003
を有する６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：１）塩の結晶形に関する。
【０００２】
本発明はさらに、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）を作る方法に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける癌など、過剰増殖疾患の治療において有用である。本発明はさらに、このような化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【０００３】
遊離塩基である６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、１９９９年８月２６に出願の同時係属の米国特許出願番号０９／３８３，７５５に記載されており、この開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。前述の出願は、この出願と共同で譲渡されるものである。前述の遊離塩基は、癌など、過剰増殖疾患の治療において有用である。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、以下に示す式、
【化３】
2004516287.tif 000004
を有する６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの結晶性酒石酸塩に関する。
【０００５】
式Ｉの２種の結晶形が同定されている。本明細書では、式Ｉの各結晶形を結晶形Ａおよび結晶形Ｂと称する。結晶形Ａは、式Ｉの結晶性無水塩であり、結晶形Ｂは、式Ｉの結晶性セスキ水和塩である。
【０００６】
本発明は、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩に関する。６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、６位にキラル中心を有する。したがって、遊離塩基である６−［（４−クロロ−フェニル）ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、（＋）または（−）の比旋光度を有するといえる。酒石酸塩は、Ｌ−酒石酸でもＤ−酒石酸でもよい。Ｌ−酒石酸は、（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−酒石酸としても知られ、他方のＤ−酒石酸は（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−酒石酸である。米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から、いずれの酸も入手できる。
【０００７】
特に好ましい塩には、（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、および（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩が含まれる。他の好ましい塩には、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、および６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩が含まれる。
【０００８】
さらに特に好ましい塩には、（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、および（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩が含まれる。本発明の塩は、無水の形で存在しても水和した形で存在してもよい。
【０００９】
本発明はさらに、（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩に関する。本発明はまた、（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩に関する。
【００１０】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の結晶形ＡおよびＢの薬剤組成物、ならびに式Ｉの化合物の結晶形ＡおよびＢの製造方法を含む。
【００１１】
本発明の更なる目的は、結晶形ＡおよびＢを、薬剤として経口投与される組成物において提供することである。式Ｉの化合物の結晶形ＡおよびＢは、錠剤など、固体形態の薬物の経口投与に有用である。経口投与用の錠剤形態の式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物製剤中で使用するには、結晶形Ａの方が好ましい。
【００１２】
結晶形ＡおよびＢは、粉末Ｘ線回折によって特徴付けされる。この出願では、本発明の無水物結晶形を結晶形Ａと特定している。式Ｉの第二の結晶形は、約５．５％の水を有するセスキ水和物であり、本明細書では結晶形Ｂと特定している。
【００１３】
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の無水物結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３．６、１７．２、１７．６、１８．８、１９．２、２０．４、および２２．１の回折角（２θ）で高強度の回折ピークを与えることを特徴とする。さらに、（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の無水物結晶形Ａは、以下のグラフ１で示すＸ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを与える。粉末Ｘ線回折を行った実験条件は以下のとおり、すなわち、Ｃｕアノード、波長１：１．５４０５６、波長２：１．５４４３９（相対強度：０．５００）、ｒａｎｇｅ＃１−ｃｏｕｐｌｅｄ：３．０００〜４０．０００、ステップ・サイズ：０．０４０、ステップ時間：１．００、平滑幅：０．３００、および閾値：１．０である。結晶形Ａについて粉末Ｘ線回折を分析した際の各回折角（２θ）における特性回折ピークを表１に示す。
【００１４】
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン酸塩の水和物結晶形は、結晶が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて約５．１、８．１、１８．２、１８．８、２０．２、２０．８、２３．６、２５．８、および２６．０の回折角（２θ）で高強度の回折ピークを与えることを特徴とする。さらに、この（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン酸塩の水和物結晶形は、以下のグラフ２で示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを与える。粉末Ｘ線回折を行った実験条件は以下のとおり、すなわち、Ｃｕアノード、波長１：１．５４０５６、波長２：１．５４４３９（相対強度：０．５００）、ｒａｎｇｅ＃１−ｃｏｕｐｌｅｄ：３．０００〜４０．０００、ステップ・サイズ：０．０４０、ステップ時間：１．００、平滑幅：０．３００、および閾値：１．０である。結晶形Ｂについて粉末Ｘ線回折を分析した際の各回折角（２θ）における特性回折ピークを表２に示す。
【００１５】
以下の表１および２に、それぞれ結晶形ＡおよびＢの回折パターンの特性ｄ間隔、強度、および２シータ（２θ）の値を示す。
【００１６】
【表１】
2004516287.tif 000005
【００１７】
【表２】
2004516287.tif 000006
【００１８】
粉末Ｘ線回折パターンは、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，−２，３−ジヒドロキシブタン酸塩を構成する原子の配置を特徴付けする多くの方法の１つにすぎないこと、および当技術分野でよく知られている他の方法、たとえば単結晶Ｘ線回折、近赤外分光法などを使用して、結晶形ＡおよびＢを同定することができることが理解されよう。
【００１９】
本発明は、化合物（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、または（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形Ａである化合物であって、角２θが約３．６、６．２、７．２、９．５、１０．８、１７．２、１７．６、１９．２、および２２．１であるときに特性ピークが見られる粉末Ｘ線回折パターンを示すものに関する。本発明はまた、（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、または（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶であって、角２θがほぼ上の表１で示した値であるときに特性ピークが見られる粉末Ｘ線回折パターンを示すものに関する。
【００２０】
本発明は、化合物（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、または（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形Ｂである化合物であって、角２θが約５．１、８．１、１６．４、１８．２、２０．８、２１．４、２１．７、２４．４、３０．２、３２．１、３６．８、および３７．４であるときに特性ピークを見せる粉末Ｘ線回折パターンを示すものに関する。本発明はまた、（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、または（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶であって、角２θがほぼ上の表２で示した値であるときに特性ピークを見せる粉末Ｘ線回折パターンを示すものに関する。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。式Ｉの遊離塩基は、実施例１に記述する方式に従って調製される。この遊離塩基は、６位に１個のキラル炭素を有する。実施例２では、遊離塩基である６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの２種の鏡像異性体を調製および分離する方法およびプロセスを開示する。溶離がより速い鏡像異性体Ａは、偏光面を反時計（マイナス）回りに回転させ、すなわち、（−）鏡像異性体である。一方、移動がより遅い鏡像異性体Ｂは偏光面を時計（プラス）回りに回転させ、すなわち、（＋）鏡像異性体である。
【００２２】
式Ｉの化合物の酒石酸塩は、所望の酒石酸（すなわち、ＤまたはＬ）と遊離塩基６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを混合することによって作られる。遊離塩基は、（−）の鏡像異性体であっても、（＋）の鏡像異性体であってもよい。結晶形Ｂを生成させる反応は、ＴＨＦ／水などの混合溶媒系中で行う。酢酸エチルなどの有機溶媒中、高めの温度で式Ｉの酒石酸塩の再結晶を行うと、結晶形Ａが単離される。
【００２３】
好ましい一実施形態では、（ｉ）フラスコに式Ｉの化合物の遊離塩基および溶媒を装入するステップ、（ｉｉ）遊離塩基溶液に酒石酸塩を加えてから、攪拌して濃厚なスラリを生成させるステップ、および（ｉｉｉ）濾過によって固体を単離してから乾燥させるステップ、を含む方法に従って結晶形Ｂを調製する。結晶形Ｂを調製する前述の方法を改変して、結晶形Ａを作製してもよい。ステップ（ｉｉ）で濃厚なスラリを生成させた後、反応フラスコに乾燥酢酸エチルを加え、攪拌した懸濁液を大気圧で蒸留にかける。溶媒を留去しながら新たな酢酸エチルを加え、その後体積が小さくなるまで蒸留を行う。次いで反応混合物を周囲温度で粒状化してから、濾過および真空乾燥を利用して固体（結晶形Ａ）を単離する。
【００２４】
本発明の結晶形Ａは、単離された結晶形Ｂから調製できる。結晶形Ａは、（ｉ）酢酸エチルなどの有機溶媒中で結晶形Ｂを加熱するステップ、（ｉｉ）共沸によって水を除去した後、代わりに乾燥酢酸エチルを加えるステップ、（ｉｉｉ）大気条件下で溶媒を除去して、固体を単離するステップ、および（ｉｖ）酢酸エチルを使用して固体を洗浄し、高めの温度、たとえば４０℃で生成物を真空乾燥にかけるステップによって得られる。ステップ（ｉｉｉ）では真空中での溶媒除去も可能であることに留意されたい。
【００２５】
本発明の結晶形Ａは、結晶形Ｂを単離せずに、直接に調製することもできる。たとえば、熱２Ｂエタノール（２０容）中の式Ｉの化合物の遊離塩基（およそ１．３当量）と酒石酸塩との混合物を８０℃〜８２℃で１時間還流させることによって結晶形Ａを得ればよい。混合物をゆっくりと室温に冷ましてから、終夜攪拌する。次いで大気条件下で溶媒を除去し、単離された固体を乾燥させる。
【００２６】
本発明の塩は、非晶質の形で存在することもある。とはいえ、そのような形は不安定であるかもしれない。しかし、当分野の技術者によく知られている方法、たとえば加熱などによって、そのような塩を結晶の形に変換するこができる。
【００２７】
本明細書に記載する方法は、単に例に過ぎず、化合物の所望の貯蔵、取扱い、および製造の適用例に従って、結晶形ＡおよびＢを様々な粒状性および収率で得ることを可能にする上記のパラメータの変形を除外するものでないことは理解されよう。本発明の結晶形を粒状化または粉砕するなど、さらに加工して、バルク製造プロセスに適する微結晶性材料を生成させることもできる。
【００２８】
結晶形ＡおよびＢは、粉末Ｘ線回折を利用して特徴付けることができる。
【００２９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物に、ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害において有効な、ある量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することを含む、前記哺乳動物の異常細胞成長を治療する方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞成長は、これだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、骨髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒｓ）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、またはここまでの癌の１種または複数の組合せを含む癌である。前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞成長は、これだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症、レスチノシス（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）を含む良性増殖性疾患である。
【００３０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物に、異常細胞成長において有効な、ある量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することを含む、前記哺乳動物の異常細胞成長を治療する方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、哺乳動物の異常細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入性抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節物質、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択された抗腫瘍薬と併せて投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、ファルネシルタンパク質転移酵素によって助長される、δ肝炎ウイルスやマラリアなどの感染を治療する方法であって、前記動物に、治療有効量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３３】
本発明はまた、ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害において有効な、ある量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物と、薬剤として許容される担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞成長を治療するための薬剤組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記の異常細胞成長は、これだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、骨髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、またはここまでの癌の１種または複数の組合せを含む癌である。前記薬剤組成物の別の実施形態では、前記異常細胞成長は、これだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症、レスチノシスを含む良性増殖性疾患である。
【００３４】
本発明はまた、異常細胞成長の治療において有効な、ある量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物と、薬剤として許容される担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞成長を治療するための薬剤組成物に関する。
【００３５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞成長を治療するための薬剤組成物であって、治療有効量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物と併せて、薬剤として許容される担体と、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入性抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節物質、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択された抗腫瘍薬とを含む薬剤組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、ファルネシルタンパク質転移酵素によって助長される、マラリアやδ肝炎ウイルスなどの感染を治療するための薬剤組成物であって、異常細胞成長の治療において有効な、ある量の上記で定義した式Ｉの化合物、そのプロドラッグもしくは溶媒和化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
【００３７】
本明細書で使用する「異常細胞成長」は、別段の指示がない限り、正常な調節機構と無関係な細胞成長（たとえば、接触阻害の喪失）を指す。これには、（１）活性化Ｒａｓ発癌物質を発現する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）別の遺伝子で発癌性の変異があった結果としてＲａｓタンパク質が活性化された腫瘍細胞、（３）異常なＲａｓ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、および（４）ファルネシルタンパク質転移酵素の力で増殖する何らかの腫瘍の異常成長が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用する用語「治療する」は、別段の指示がない限り、この用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の１種または複数の症状を、逆転させ、緩和させ、進行を阻止し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」は、別段の指示がない限り、直前で「治療する」を定義したところの治療する行為を指す。
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の化合物
【化４】
2004516287.tif 000007
の結晶形に関する。
【００４０】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の２種の異なる結晶形に関する。式Ｉの化合物は、２種の結晶形を有することが判明しており、一方の形は無水であり、もう片方はセスキ水和物である。本明細書では、式Ｉの化合物の無水物結晶形を結晶形Ａと称する。式Ｉの化合物のセスキ水和物結晶形は、本明細書では結晶形Ｂと称する。
【００４１】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の結晶形を調製する方法に関する。式Ｉは、本明細書では、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）としても特定される。遊離塩基６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンは、その６位にキラル中心を有し、各鏡像異性体は、偏光面を時計方向（＋）または反時計方向（−）に回転させることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける癌などの過剰増殖疾患の治療において有用であり、このような化合物を含有する薬剤組成物にも有用である。
【００４３】
式Ｉの化合物の酒石酸塩は、意外にも、胃液中での溶解性が式Ｉの化合物の他の塩、すなわちＨＣｌに比べて高まっていることが判明した。胃液中での溶解性が高いことによって、錠剤の形で投与された場合、式Ｉの化合物の酒石酸塩がより容易に生体に利用される。
【００４４】
式Ｉの化合物の結晶形は、粉末Ｘ線回折を利用して特徴付けした。鏡像異性体の対（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩と（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩、または（＋）−６［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（＋）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩と（−）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩についての粉末Ｘ線回折パターンは同じになる。
【００４５】
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形Ａでは、グラフ１で示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンが得られる。（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形Ｂでは、グラフ２で示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンが得られる。しかし、粉末Ｘ線回折パターンは、測定条件に応じて測定エラーを含み得ることが知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンにおける強度が測条件に応じてゆらぐことは、一般に知られている。したがって、本発明の結晶形は、グラフ１および２で示す粉末Ｘ線回折パターンと完全に同一な粉末Ｘ線回折パターンを与える結晶に限らないことが理解されるべきである。前述のグラフ１および２の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを与える式Ｉのどんな結晶形も、本発明の範囲内に入る。粉末Ｘ線回折の分野の技術者であれば、粉末Ｘ線回折パターンの実質的同一性を容易に判断できる。
【００４６】
たとえば、本発明の結晶形Ａは、結晶が、粉末Ｘ線回折の解析おいて約３．６の回折角（２θ）で高強度の回折ピークを与えることを特徴とする。一般に、通常の粉末Ｘ線回折法での回折角の測定エラーは、約５％又はそれ以下であり、前述の回折角に関してこのような測定エラーの程度を考慮に入れるべきである。さらに、上述の通り、相対強度は、実験条件に応じてゆらぐことがあること、および、このため強度の順位は考慮に入れるべきでないことを理解されるべきである。
【００４７】
式Ｉの化合物は、Ｒａｓファルネシル化阻害薬としての活性を示し、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療および異常細胞成長の阻止において有用である。式Ｉの化合物のＲａｓファルネシル化阻害薬としての活性は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＲａｓファルネシル転移酵素阻害能を対照と比較することによって判定することができる。
【００４８】
均質化した脳組織のサイトゾル画分を含むヒトファルネシル転移酵素（ＦＴａｓｅ）粗調製物を使用して、９６穴アッセイ・フォーマットで化合物をスクリーニングする。サイトゾル画分は、スクロース／ＭｇＣｌ２／ＥＤＴＡ緩衝液１００ｍｌ中で約４０グラムの新鮮な組織を均質化し（Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを使用、１０〜１５ストローク）、ホモジネートを、１０００グラム、４Ｇで１０分間遠心分離し、上清を、１７，０００グラム、４Ｇで１５分間再度遠心分離し、次いで得られた上清を収集することによって調製する。この上清を希釈して、最終濃度の５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＮのＤＴＴ、０．２ＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＺｎＣｌ２、１ｍＭのＰＭＳＦを含有するようにし、１７８，０００グラム、４Ｇで９０分間、再度遠心分離する。この上清を「粗ＦＴａｓｅ」と称し、タンパク質濃度についてアッセイを行い、等分し、−７０℃で保管した。
【００４９】
ヒトＦＴａｓｅのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害を測定するのに利用するアッセイは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅがそのファルネシル転移酵素（３Ｈ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ  ７０１０）の使用について記載している方法の変形である。ＦＴａｓｅ酵素活性は、５０ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．５、３０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｕＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２０ｍｇの粗ＦＴａｓｅ、０．１２ｍＭの［３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸（［３Ｈ］−ＦＰＰ、３６０００ｄｐｍ／ピコモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）、ならびに自社内で合成およびＨＰＬＣ精製を行った、Ｎ末端のαアミノ酸基にビオチン標識を施した０．２ｍＭのビオチン標識ＲａｓペプチドＫＴＫＣＶＩＳ（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）を含有する１００ｍｌの体積中で判定する。反応は、酵素を加えることによって開始し、３７℃で４５分間インキュベートしてから、（キットＴＲＫＱ７０１０の中にＳＴＯＰ試薬として備えられている）ＥＤＴＡを加えることによって停止する。１穴毎に１０ｍｌのステプタビジン（ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ）被覆ＳＰＡビーズ（ＴＲＫＱ  ７０１０）を加え、反応混合物を室温で３０分間インキュベートすることによって、プレニル化および非プレニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳを捕捉する。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０プレート計数器を使用して、ＳＰＡビーズに結合した放射能の量を測定する。これらのアッセイ条件下での酵素活性は、プレニル基受容体のＢｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ、および粗ＦＴａｓｅ濃度に比例するが、プレニル供与体のＦＰＰについては飽和状態になる。アッセイ反応時間も比例範囲内である。
【００５０】
試験化合物を型どおりに１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させる。上記の試験化合物存在下のトリチウム化ファルネシルの取込み量対対照ウェルでの取込み量（阻害薬なし）の百分率を算出することによって、ファルネシル転移酵素活性の阻害を判定する。得られた用量−反応関係から、ＩＣ５０値、すなわち最大のＢｔ−ＫＴＫＣＶＩＳファルネシル化を半減させるのに必要な濃度を決定する。
【００５１】
本発明の化合物（本明細書では「活性化合物」とも呼ぶ）の投与は、この化合物を作用部位に送達できるいかなる方法によっても有効に行うことができる。そのような方法には、好ましくは、錠剤またはカプセル剤の形など、経口的経路、十二指腸内経路、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）非経口的経路、局所、および直腸投与が含まれる。結晶形Ａには経口投与が好ましい。特に好ましい経口投与の経路には、錠剤またはカプセル剤が含まれる。
【００５２】
投与する活性化合物の量は、治療する対象、疾患および状態の重症度、投与頻度、および処方を行う医師の判断に応じて変わる。しかし、有効投与量は、一回投与または分割投与で、１日体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日がその量になるはずである。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る用量レベルで十分足りることもあるが、他方では、有害な副作用を引き起こすことなく、より高用量を採用することもできる。ただし、そのような高用量は、先に１日に渡って投与する少量の数回分に分けることが前提である。
【００５３】
以下の実施例は、式Ｉの遊離塩基、６−［（４−クロロ−フェニル）−、およびこの遊離塩基の酒石酸塩結晶形の調製を例示するものである。この実施例は、上文で定義し、かつ以下の特許請求の範囲に記載される本発明を限定するものではない。
【００５４】
実施例１
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
１Ａ．５−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−３−（３−ヨード−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
乾燥Ｎ２雰囲気中、メタノール（ＭｅＯＨ）１９０ｍＬに２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（３８．７ｇ、１２７ミリモル）を懸濁させた。この溶液に（３−ヨードフェニル）アセトニトリル（４６．３ｇ、１９０ミリモル）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）２５．４ｇ（６２５ミリモル）を加えた。次いでこの溶液を加熱還流し、その温度で２時間反応させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中でＭｅＯＨを除去した。得られた赤色の油をジクロロメタン（ＤＣＭ）と０．１ＮＮａＯＨ水溶液に分配した。ＤＣＭ層を０．１ＮＮａＯＨ水溶液に続いてブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗赤色の油を得た。この油をＭｅＯＨ中で攪拌し、題名の化合物を黄色の固体として沈殿させた。この黄色の固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、題名の化合物５２．４ｇを得、これをさらに精製せずに使用した。
【００５５】
１Ｂ．［６−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−シクロヘキサ−２，４−ジエニル］−（３−ヨード−フェニル）−メタノン
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−３−（３−ヨード−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（６５．４ｇ、１３０ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液中に溶解させた。この溶液に塩化チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０重量％の塩酸（ＨＣｌ）中１０重量％の溶液）５００ｍＬを加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物に追加の塩化チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０重量％の塩酸（ＨＣｌ）中１０重量％の溶液）１００ｍＬを加え、反応混合物を２．５時間攪拌した。次いでこの反応混合物を氷水中に注ぎ、得られた不均一溶液をＤＣＭでの抽出にかけた。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に続いてブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、題名の化合物を橙色の油（６０ｇ）として得た。この油をさらなる精製をすることなく使用した。
【００５６】
１Ｃ．６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
乾燥Ｎ２雰囲気中、［６−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−シクロヘキサ−２，４−ジエニル］−（３−ヨード−フェニル）−メタン−オン（６０ｇ、１３０ミリモル）を無水トルエン（４５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（ＮＥｔ３）１８０ｍＬ、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）５０ｍＬ、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１．６０ｇ（１３．０ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流し、その温度で２０時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、吸引濾過によって沈殿を収集した。固体をエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、題名の化合物（６３ｇ）を得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
【００５７】
１Ｄ．６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
乾燥Ｎ２雰囲気中、６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（６３ｇ、１３０ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１０ＮＮａＯＨ水溶液（５５０ｍＬ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１３．８ｇ、６０．５ミリモル）、およびヨウ化メチル（１３．５ｍＬ、２１２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間攪拌し、その後これをＤＣＭと水に分配した。ＤＣＭ層を水（４回）、次いでブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体５１．２ｇを題名の化合物として得、これをさらなる精製をすることなく使用した。
【００５８】
１Ｅ．６−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（９．９８ｇ、２０．０ミリモル）をジエチルアミン（３００ｍＬ）に懸濁させた。この溶液に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ、（トリメチルシリル）アセチレン（８．５ｍＬ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４０ｇ、２．００ミリモル）を加えた。フラスコをアルミニウム箔で覆い、次いでヨウ化銅（Ｉ）（７８０ｍｇ、４．０９ミリモル）を加えて、反応混合物に発熱反応を起こした。乾燥Ｎ２雰囲気中、周囲温度で終夜攪拌した後、真空中で反応混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８）への勾配により溶離させるフラッシュ用シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、題名の生成物８．５５ｇを固体として得た。
【００５９】
１Ｆ．６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
乾燥Ｎ２雰囲気中、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（２．０８ｇ、１８．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２２ｍＬ、３７ミリモル）の溶液を加えた。次いで溶液を０℃に温めた。黄色の沈殿が生成した後、溶液を−７８℃に冷却し、６−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．５５ｇ、１８．２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、溶液を０℃に温め、その温度で１時間攪拌した。次いで反応混合物を周囲温度に温め、終夜攪拌した。塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）飽和水溶液２０ｍＬで反応をクェンチし、次いでＤＣＭと水に分配した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７）への勾配により溶離させるフラッシュ用シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、題名の化合物５．０ｇを固体として得た。
【００６０】
１Ｇ．６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．０ｇ、８．６ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、これにＲａｎｅｙ（商標）ニッケル（ｃａ．約１０ｇ）を加え、反応物を加熱還流した。反応物の質量スペクトル分析によって出発材料が消費されたことが示されるまで、２０分毎にＲＡＮＥＹ（商標）ニッケルをさらに加えた。反応混合物を周囲温度に冷まし、ＣＥＬＩＴＥ（商標）（珪藻土）を通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥ（商標）を多量のエタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮し、題名の化合物３．８８ｇを得た。
Ｃ．Ｉ．ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．４８（ｍ，９Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、０．２３（ｓ，９Ｈ）。
【００６１】
１Ｈ．６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
乾燥Ｎ２存在下、６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．８８ｇ、７．０３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＴＨＦ中１．０Ｎフッ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４Ｈ−ピラン（ＤＣＭ）と水に分配した。ＤＣＭ層を取り置き、さらに水で３回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：９６）への勾配により溶離させるフラッシュ用シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、題名の化合物３．０１ｇを得た。
Ｃ．Ｉ．ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【００６２】
実施例２
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの鏡像異性体の分離
６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．９６ｇ）をその各鏡像異性体に分離し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ（製造者：ダイセル化学工業株式会社、大阪府）（２０μｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン８５／１５／０．１、３０℃）での高速液体クロマトグラフィによって精製した。このような条件下、溶離が速い方の鏡像異性体が１．７３ｇ得られ、移動が遅い方の鏡像異性体Ｂが２．０７ｇ得られた。移動が遅い方の鏡像異性体Ｂは、エタノール中で、ある比旋光度を有している（｛α｝Ｄ２０＝＋２８．２（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ））。両方の鏡像異性体が＞９７％光学的に純粋であった。
【００６３】
実施例３
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）、（結晶形Ｂ）
１２５ｍｌ容フラスコに（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン３．８グラム（７．９２ミリモル）、およびＴＨＦ９５重量％／水５重量％５７ｍｌを装入した。透明な琥珀色の溶液が得られるまで、混合物を攪拌した。次いでその琥珀色の溶液を、塵を含まない１２５ｍｌ容フラスコへ塵が入らないように濾過した。次いでこの濾過した溶液に攪拌しながらＤ−（−）酒石酸１．５５グラム（１０．３ミリモル）を加えた。２０時間攪拌した後、濃厚なスラリが生成した。濾過によって固体を単離し、濾過ケーキを酢酸エチル１６ｍｌで洗浄した。フィルタで真空吸引することによってこの固体を乾燥させ、分析のために少量の試料を４０℃で真空乾燥させると、グラフ２で示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ｂが得られた。結晶形Ｂは、プレート／ラス（ｐｌａｔｅ／ｌａｔｈ）の晶癖を示すことが判明した。
【００６４】
熱重量分析（ＴＧＡ）を利用すると、形Ｂは、１００℃未満の温度でおよそ５．５％重量を失うが、これはセスキ水和物（５．３％）に近い。さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いると、結晶形Ｂは、８０℃と１００℃の間の脱水吸熱反応を伴う特徴を示した。
【００６５】
実施例４
（＋）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン，（−）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）、（結晶形Ａ）
実施例３からの濾過ケーキ（形Ｂ）を５００ｍｌ容フラスコに入れ、乾燥酢酸エチル１６０ｍｌを加え、攪拌懸濁液を大気圧で蒸留した。溶媒を留去しながら、新たな酢酸エチルを加えていき、合計で３２０ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、反応物の最終体積を８０ｍｌとした。周囲温度で２０時間かけて、反応混合物を粒状化した。
【００６６】
固体を濾過によって単離し、濾過ケークを酢酸エチル３０ｍｌで洗浄してから、４０℃で真空乾燥させると、グラフ１で示した粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ａが回収された。
【００６７】
ＤＳＣによって、結晶形Ａが、小規模な吸熱反応を伴って融解し、その後１８９℃の発熱反応ピーク温度で分解することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフである。
【図２】
本発明の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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