(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で与える値を有する）の置換チエノ〔２，３−ｂ〕ピロリジン−５−オンを提供するものである。本化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産阻害剤として、また増殖抑制薬として有用であり、したがって、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の処置に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004502694.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、残りは炭素である、５員または６員の単環式芳香族環を表わし、この環はベンゾ縮合環であってもよく、そしてこの単環式またはベンゾ縮合芳香族環は、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール−低級アルキル、場合により置換されたアリール−低級アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１個以上の基で、場合により独立して置換されており、ここで、
Ｒ７は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって場合により一置換されている）を表わし、そして
Ｒ８は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基もしくはヒドロキシ−低級アルコキシルによって、場合により一置換されている）を表わすか、あるいは
Ｒ７およびＲ８が、両方とも窒素に結合している場合は、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって置換されている、５員または６員の複素環を表わし；
ｎは、０〜３であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、水素、−ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＨＯＲ６、シアノ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−ＣＯ２Ｒ５によって場合により独立して置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−ＣＯ２Ｒ５によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし；
Ｒ５は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または、低級アルキル（この低級アルキルは、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシ−低級アルコキシルもしくは−ＮＲ′Ｒ″によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、場合により置換されたアリールによって場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ３、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールであり；
Ｒ６は、水素またはヘテロシクリル基を表わし；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、両方とも窒素に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって、１個以上の炭素原子および／またはＮ原子において独立して置換されている、５員または６員の複素環を表わす）
の化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１における単環式芳香族環が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルからなる群より選択され、そしてベンゾ縮合環の場合には、ベンゾイミダゾリルまたはインドリルより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１における単環式芳香族環が、ピロリルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１における単環式芳香族環が、ピラゾリルである、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１における単環式またはベンゾ縮合環が、非置換であるか、または１個以上の位置で、低級アルキル、低級アルコキシル、場合により置換されたアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８で独立して置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１における単環式またはベンゾ縮合芳香族環が、非置換であるか、またはメチル、フェニル、２−ニトロフェニル、ｐ−メトキシ−フェニル、メトキシ、カルボエトキシ、カルボエトキシメチルもしくはカルボエトキシエチルによって置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、２−ピロリルまたは１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、−ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＨＯＲ６、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル（この低級アルキルは、ヒドロキシルによって場合により置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、−ＣＯ２Ｒ５によって場合により置換されている）である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、−ＣＯＮＨ２またはシアノである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン；　（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン；または
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004502694.tif 000023
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載されたとおりである）
の化合物。
【請求項１６】
処置に有効な化合物として使用するための、特に神経変性疾患、心臓血管疾患、癌の処置に、または抗炎症薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１７】
神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１８】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2004502694.tif 000024
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載されたとおりである）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004502694.tif 000025
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載されたとおりである）
のアルデヒドと反応させて、一般式（Ｉ）：
【化５】
2004502694.tif 000026
の化合物を得る工程、および所望であれば、該化合物を薬学的に許容され得る塩に転換させる工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩、および治療上不活性な担体材料を含有する薬物。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および治療上不活性な担体材料を含有する、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌もしくは炎症性疾患を制御または予防するための薬物。
【請求項２１】
疾病の制御または予防、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防における、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２２】
神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２３】
請求項１８の方法によって、またはそれと明らかに化学的に同等な方法によって合成されるあらゆる場合の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２４】
特に新規の化合物、中間体、薬物、使用および方法に関する、本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、硫黄含有二環式ヘテロアリール族に関する。さらに詳細には、本発明は、置換チエノ〔２，３−ｂ〕ピロリジン−５−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬品に関する。本発明は、さらに、前記化合物の合成に有用な中間体およびそうした化合物の合成法に関する。特に、新規なチエノピロリジノンは、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の生産を阻害または調節することができる。本発明の化合物は、細胞の増殖を阻害することもできる。これらの化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗炎症薬として有用であり、特に、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患の治療ならびに癌治療に有用である。本発明は、そうした化合物を含有する医薬組成物、および前述の疾患を処置および／または制御するための方法にも関する。
【０００２】
一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
2004502694.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、残りは炭素である５員または６員の単環式芳香族環を表わし、この環にはベンゾ縮合環されていてもよく、そしてこの単環式またはベンゾ環縮合芳香族環は、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール−低級アルキル、場合により置換されたアリール−低級アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１個以上の基で、場合により、独立して置換されており、ここで、
Ｒ７は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし、そして
Ｒ８は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基もしくはヒドロキシ−低級アルコキシルによって、場合により一置換されている）を表わすか、あるいは
Ｒ７およびＲ８が、両方とも窒素に結合している時は、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシルもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって置換されている、５員または６員の複素環を表わし；
ｎは、０〜３であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、水素、−ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＨＯＲ６、シアノ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−ＣＯ２Ｒ５によって、場合により独立して置換されている）、または低級アルケニル（この低級アルケニルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−ＣＯ２Ｒ５によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または低級アルキル（この低級アルキルは、シクロアルキル、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基によって、場合により一置換されている）を表わし；
Ｒ５は、水素、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、または、低級アルキル（この低級アルキルは、−ＣＯＮＨ２、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル基、ヒドロキシ−低級アルコキシルもしくは−ＮＲ′Ｒ″によって、場合により独立して置換されている）を表わし、ここで、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、、場合により置換されたアリールによって、場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ３、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールであり；
Ｒ６は、水素またはヘテロシクリル基を表わし；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、両方とも窒素に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシルもしくはヒドロキシ−低級アルキルによって、１個以上の炭素原子および／またはＮ原子において独立して置換されている、５員または６員の複素環を表わす）
で示されるチエノピロリジノン、および薬学的に許容され得るそれらの塩に関する。
【０００５】
本発明の化合物は、置換基の性質によって、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。本発明は、すべてのそうした形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）、ならびにエナンチオマー混合物（ラセミ体）、ジアステレオ異性体混合物、およびこうした混合物両方の混合物を含む、それらの混合物に及ぶ。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどの、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。
【０００７】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、先に定義したような低級アルキル基を意味し、低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどである。
【０００８】
用語「低級アルケニル」は、ＥまたはＺいずれかの立体化学の二重結合１個を含有する、先に定義したような低級アルキル基、例えば、エテニル、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、２−エテニルブチルなどを意味する。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個の飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００１０】
用語「場合により置換されたアリール」は、非置換であるか、あるいは場合により、ハロゲン、低級アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ′（式中、Ｒ′は、Ｈ、低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、スルファモイル、フェニル、または低級アルコキシルもしくはヒドロキシルによって、場合により一置換された低級アルキルから選択される置換基１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で（特にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノもしくはスルファモイルで）、置換されたフェニルまたは場合により部分的に飽和したナフチル基を意味する。用語「部分的に飽和したナフチル」は、１個または２個のＨ２分子が付加したナフチル基を意味する。部分的に飽和したナフチル基の例は、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルである。
【００１１】
用語「アリールオキシ」は、基：Ｒａ−Ｏ−（式中、Ｒａは、先に定義したような、場合により置換されたアリールである）を意味する。
【００１２】
用語「場合により置換されたヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、環原子が５個または６個の芳香族基を意味し、この芳香族基には、場合により、ベンゾ縮合環されている。ヘテロアリールは、場合により、１個以上、好ましくは１個または２個の環原子において、ハロゲン、低級アルコキシルもしくはヒドロキシルによって場合により置換された低級アルキル、低級アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ′（式中、Ｒ′は、Ｈ、低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、スルファモイル、または場合により置換されたアリールによって（特に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはスルファモイルによって）独立して置換されている。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルであり、ベンゾ縮合環の場合は、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルである。置換ヘテロアリール基の例は、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−２−ピロリル、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−エトキシカルボニルメチル−ピロール−５−イルまたは２−エトキシカルボニル−３，４−ジメチル−ピロール−５−イルであり、ベンゾ縮合環の場合には、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルまたは６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル基」または「複素環」は、別に定義されていない場合には、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＯから選択されるヘテロ原子／基であり、残りはＣである、環原子３〜７個、好ましくは５個または６個の飽和または部分飽和環状基を意味し、これは、炭素または窒素環原子を介して結合する。用語「部分飽和環状基」は、その飽和形態から１個または２個のＨ２分子が除去された環状の基を意味する。ヘテロシクリル基の例は、アジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロ−１，１−ジオキソ−３−チエニルである。
【００１４】
単独で、または「ハロアルキル」の場合のように組み合わせて用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１５】
用語「ハロアルキル」は、１個以上、好ましくは１個または２個の水素が、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、低級アルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ３を意味する。
【００１６】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、水素原子がヒドロキシル基によって置換されている、先に定義したような低級アルキル基を意味する。こうした基の例は、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは５−ヒドロキシペンチルである。
【００１７】
用語「ヒドロキシ−低級アルコキシル−」は、水素がヒドロキシルによって置換された先に定義したような低級アルコキシル基を意味する。こうした基の例は、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである。
【００１８】
酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム）、水酸化アンモニウムなどの塩基によって、薬学的に許容され得る塩を生成する。塩基性である式（Ｉ）の化合物は、酸によって、薬学的に許容され得る塩を生成する。こうした塩の場合、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩ばかりでなく、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩も考慮される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１における単環式芳香族環は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環、特に、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員環である。さらに好ましくは、この単環式の環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルからなる群から選択され、ベンゾ縮合環の場合には、ベンゾイミダゾリルまたはインドリルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１の単環式またはベンゾ縮合環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびインドリル、特に、ピロリルおよびピラゾリルである。Ｒ１のうち、特に好ましい単環式の環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−ピロリルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、ベンゾ縮合環の場合には、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イル、好ましくはピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００２０】
前述のＲ１の好ましい、さらに好ましい、最も好ましいおよび特に好ましい実施態様において、単環式またはベンゾ縮合環は、好ましくは非置換であるか、または１個以上、好ましくは１個または二つの位置で、低級アルキル、低級アルコキシル、場合により置換されたアリールもしくは（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８（式中、ｎおよびＲ８は、上で定義したとおりである）で、独立して置換されている。
【００２１】
これらの好ましい実施態様のうち、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８で置換されている場合、ｎは、好ましくは０〜２であり、Ｒ８は、好ましくは低級アルキル、特にエチルである。
【００２２】
Ｒ１における最も好ましい単環式またはベンゾ縮合環は、低級アルキル、特にメチル；低級アルコキシル、特にメトキシ；場合により置換されたアリール、特にフェニル、２−ニトロフェニルもしくは４−メトキシフェニルであり；カルボエトキシ、カルボエトキシメチルまたはカルボエトキシエチルによって置換されている。
【００２３】
特に好ましいＲ１基は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルもしくは３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（２−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−エトキシカルボニルメチル−ピロール−５−イルまたは２−エトキシカルボニル−３，４−ジメチル−ピロール−５−イルであり、２−ピロリルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルが最も好ましい。
【００２４】
前記のＲ１の態様のうちの好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素、場合によりヒドロキシルによって置換された低級アルキル−ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＨＯＲ６、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または、場合により−ＣＯ２Ｒ５によって置換された低級アルケニルであり、さらに好ましくは、Ｒ３は、水素、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＨＯＲ６−ＣＯ２Ｒ５またはシアノである。
【００２５】
好ましいおよびさらに好ましい実施態様のうち、Ｒ３が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５の場合、Ｒ４は、好ましくは水素、または低級アルキル、特にメチルであり、好ましくは水素であり、Ｒ５は、上で定義したとおりであり、さらに好ましくは、Ｒ５は、水素、シクロアルキル（例えば、シクロオクチル）、場合により置換されたアリール（例えば、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−３−チエニル）、低級アルキル（例えば、メチル、プロピル、２，２−ジメチル−１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル）〔この低級アルキルは、場合により独立して１個以上の−ＣＯＮＨ２（例えば、２−カルバモイルエチル）、場合により置換されたアリール（例えば、ベンジル、２−フェニルブチル、４−スルファモイルベンジル）、場合により置換されたアリールオキシ（例えば、２−フェノキシ−エチル）、ヒドロキシル（例えば、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）、低級アルコキシ（例えば、２−メトキシエチル）、場合により置換されたヘテロアリール（例えば、フラン−２−イル−メチル、２−チオフェン−２−イル−エチル、２−インドール−３−イルエチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル）、ヒドロキシ−低級アルコキシル（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）によってか、または−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′は、水素、または低級アルキル（この低級アルキルは、場合により置換されたアリールによって、場合により置換されている）であり、Ｒ″は、−ＣＯＣＨ３、低級アルキルか、または場合により置換されたアリールである（例えば、２−（Ｎ−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）エチルまたは２−アセチルアミノ−エチルである））によって置換されている〕である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ５における低級アルキルは、上記の基の１種によって、一または二置換、特に一置換されたものである。二置換である場合、低級アルキルは、好ましくは、場合により置換されたアリールによって（例えば、１，２−ジフェニル−エチル）、または場合により置換されたアリールおよびヒドロキシ−低級アルキルによって（例えば、２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルエチル）、二置換される。
【００２７】
Ｒ３が、−ＣＯＮＨＯＲ６である場合、Ｒ６は、好ましくは水素である。
【００２８】
Ｒ３が、−ＣＯＲ４である場合、Ｒ４は、好ましくは低級アルキル、特にメチルである。
【００２９】
Ｒ３が、−ＣＯ２Ｒ５である場合、Ｒ５は、好ましくは水素または低級アルキル、特にメチルまたはｔ−ブチルである。
【００３０】
Ｒ３が、−ＣＯ２Ｒ５によって、場合により置換された低級アルケニルである場合、Ｒ５は、好ましくは低級アルキル、特にメチルまたはエチルである。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ３は、水素、シアノまたは−ＣＯＮＨ２である。
【００３２】
この好ましいＲ３の実施態様のうちの他の実施態様においてＲ４およびＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員または６員の複素環を表わす場合、複素環は、場合により、１個もしくは２個の炭素原子および／または窒素原子の位置で、独立して置換されている。複素環は、好ましくはモルホリノまたはピロリジニルである。具体的な置換基は、メチルまたはヒドロキシメチルである。特に好ましい複素環は、モルホリノであり、好ましい置換複素環は、２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニルである。
【００３３】
Ｒ６における好ましい複素環置換基は、テトラヒドロピラン−２−イルである。
【００３４】
本発明の化合物のさらなる実施態様は、Ｒ１が、１−Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｒ３が、水素、シアノまたは−ＣＯＮＲ４Ｒ５である場合である。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物は、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（２−ピロリル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド、または
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル
である。
【００３６】
他の好ましい化合物は、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン、または
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
である。
【００３７】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に関する。本発明によって提供される本方法によると、本明細書中における前記の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、一般式（ＩＩ）：
【００３８】
【化７】
2004502694.tif 000003
【００３９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記のとおりである）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【００４０】
【化８】
2004502694.tif 000004
【００４１】
（式中、Ｒ１は、前記のとおりである）
のアルデヒドと反応させて、式（Ｉ）：
【００４２】
【化９】
2004502694.tif 000005
【００４３】
の化合物を得る工程、および所望であれば、該化合物を薬学的に許容され得る塩に転換させる工程を含む方法によって製造される。
【００４４】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、好ましくは、２−プロパノールなどの低級アルカノール中にピペリジンなどの塩基が存在する状態で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは約７５℃で行われる。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の出発原料は既知の化合物であるか、既知の化合物と類似した方法で合成することができる既知の化合物の類似体である。特に、式（ＩＩＩ）の化合物の多くは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から購入することができる（例えば、ピロール−２−カルボキシアルデヒド、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｐ７、３４０−４）。あるいは、式（ＩＩＩ）の出発原料は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子を１個以上含有する適切に置換された５員または６員の単環式芳香族環へのホルミル基の導入に、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒら、Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ６０， １１９， １９２７、およびＫｏｎｖａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２８， ９５５， １９８７における方法を採用することによって合成することができる。３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（実施例１３、６４、６５、６６および６７において用いられる）などの３−置換ピロール−２−カルボキシアルデヒドは、Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｓ． Ｅ．ら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １５， ２１９５−２２０２， １９９７に記載されている対応の４−置換ピリジン−Ｎ−オキシドの光分解性環縮小によって合成することもできる。
【００４６】
式（Ｉ）の酸性化合物は、塩基で処理することによって薬学的に許容され得る塩に転換させることができ、式（Ｉ）の塩基性化合物は、酸で処理することによって薬学的に許容され得る塩に転換させることができる。こうした処理は、慣用の方法で行うことができる。
【００４７】
本発明の化合物を製造するための反応スキームは、以下のとおりである。Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ１が、前記で定義したような基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１：
【００４８】
【化１０】
2004502694.tif 000006
【００４９】
に従って合成することができる。
【００５０】
スキーム１について、第一工程では、式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルム中で、ニトロ化用混合物、好ましくはトリフルオロ酢酸無水物／硝酸アンモニウムと反応させる。適切には、この反応は、約０℃〜約３０℃で行う。
【００５１】
次の工程は、式（ＶＩ）のアミンを得るための、式（Ｖ）の化合物の還元を含む。この還元は、ジオキサン水溶液溶媒中、約９０℃〜約１１５℃、好ましくは約１１０℃で、還元鉄粉末、硫酸鉄・七水和物を用いて行う。
【００５２】
式（ＶＩ）のアミンと、ルイス酸、好ましくはトリメチルアルミニウムとの反応によって、式（ＶＩＩ）の環化アミドが生じる。環化は、反応条件下で不活性である溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜ほぼ室温で行う。
【００５３】
次の工程は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの反応を含む。この縮合は、２−プロパノールのような低級アルカノール中、５０℃〜１００℃の間の温度で、有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて行う。
【００５４】
Ｒ１が前記のとおりであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が前記のとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２：
【００５５】
【化１１】
2004502694.tif 000007
【００５６】
に従って合成することができる。
【００５７】
スキーム２について、第一工程では、式（ＩＸ）の化合物をクロロ酢酸エチルと反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る。この反応は、反応条件下で不活性である溶媒中で、好ましくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約−５０℃〜ほぼ室温で、不活性雰囲気下で通常どおりに行う。
【００５８】
次の工程は、式（ＸＩ）のアミンを得るための式（Ｘ）の化合物の還元を含む。この還元は、ジオキサン水溶液溶媒中、約９０℃〜約１１５℃、好ましくは約１１０℃で、還元鉄粉末および硫酸鉄・七水和物を用いて行う。
【００５９】
式（ＸＩ）のアミンと、ルイス酸、好ましくはトリメチルアルミニウムとの反応によって、式（ＸＩＩ）の環化アミドが生じる。この環化は、反応条件下で不活性である溶媒中で、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン中で、約−７８℃〜約３０℃、好ましくは約０℃〜ほぼ室温で行う。
【００６０】
次の工程は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの反応を含む。この縮合は、２−プロパノールなどの低級アルカノール中、５０℃〜１００℃の間の温度で、有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて行う。
【００６１】
式（ＩＸ）の出発原料は、既知化合物であるか、既知化合物と類似した方法で合成することができる既知化合物の類似体である。特に、式（ＩＸ）の化合物は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から購入することができ（例えば、実施例１９で用いられる５−ニトロチオフェンカルボキシアミド、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅカタログ番号ＲＦ　０１６０４）、または場合により置換されたチオフェン環のニトロ化に、Ｃｒｉｖｅｌｌｏら、ＪＯＣ， １９８１， ４６（１５）， ３０５６に提供されている方法を採用することによって合成する。
【００６２】
合成中に反応性官能基を保護することが必要であるか、または望ましい場合があることは、当業者には明らかであろう。さらに詳細には、スキーム２における式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への転換の間、Ｒ３がホルミルを表わす（すなわち、Ｒ３がＣＯＲ４を表わし、Ｒ４が水素を表わす）場合には、ホルミル基は、保護された形態でなければならない。適切な保護は、例えば、ヒドロキシルアミンとの反応によって合成される対応するオキシムである。保護基のその後の除去は、酸触媒を用いてホルムアルデヒド水溶液との反応によって行うことができる。スキーム２における、式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物への転換において、Ｒ３がカルボン酸を表わす（すなわち、Ｒ３がＣＯ２Ｒ５を表わし、Ｒ５が水素を表わす）場合には、そのカルボン酸は、保護された形態でなければならない。適切な保護は、例えば、ｔ−ブチルエステルのようなエステルであり、これは、その後、トリフルオロ酢酸との反応によって除去することができる。
【００６３】
スキーム１および２において詳述した一般的合成方法に加えて、これらの方法と官能基相互転換を併用して、式（Ｉ）の化合物に到達することができることも明らかであろう。例えば、Ｒ１またはＲ３中に存在するカルボン酸は、それ自体公知の方法によってアミドへ転換させることができる。そしてまた、カルボン酸は、対応するカルボン酸エステルから合成することができる。他の例では、標準的な方法、例えば、ウィッティヒ反応によって、ホルミル基を置換アルケニル基に転換させることができる。これらの官能基相互転換は、スキーム１または２における式（Ｉ）の化合物または中間体について行うことができる。実施例２３、２４、６６、７１、７２、７３、７４、７５および７６は、行うことができる官能基化学反応の一部を、さらに詳細に説明している。
【００６４】
本発明の他の態様は、一般式：
【００６５】
【化１２】
2004502694.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記で定義したとおりである）
の化合物である。
【００６７】
先に述べたように、本発明によって提供されるチエノピロリジノンは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産阻害剤として、および増殖抑制薬として有用である。これらの活性は、以下に記載するような手順を用いることによって実証することができる。
【００６８】
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α生産を阻害する、本発明の化合物の能力を実証するために、以下のアッセイを用いることができる。このアッセイは、Ｂｌｉｆｉｅｌｄら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ５１： ４９８−５０３ （１９９１）に記載されている方法の変法を用いる。
【００６９】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導
ＴＨＰ−１細胞を細胞５ｘ１０５個／ｍＬの濃度で、無血清培地ＬＧＭ−３（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ， ＵＫ， Ｃａｔ． Ｎｏ． ＣＣ−３２１１）に懸濁させ、その後、９６ウエルのプレートにプレーティングした（各ウエル内に０．２ｍＬアリコート）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、その後、最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるようにその培地で希釈した。試験溶液の２５μＬアリコートまたはＤＭＳＯを含む培地のみ２５μＬ（対照）を各ウエルに添加して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。細胞を３０分間、３７℃でインキュベートした。ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， ＵＫ）を２μｇ／ｍＬの最終濃度でウエルに添加し、細胞をさらに４時間インキュベートした。インキュベーション時間終了時に、培地の上澄を回収し、以下に記載するような商業用ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡアッセイを用いて、存在するＴＮＦ−αの量を測定した。
【００７０】
（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（商標）ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ．， ＵＫ）（Ｃａｔ． Ｎｏ． ＤＴＡ５０ ｉｎ ２０００）
このアッセイは、以下の変更をもって、製造業者のインストラクションに従って行った。アッセイプレートを２００ｇで遠心分離し、２００μＬのサンプルを各ウエルに添加した。ＴＮＦ−α標準物質を作製し、ＬＧＭ−３培地中で希釈した。その後、ＥＬＩＳＡプレート内のサンプルを３７℃で２時間の代わりに、４℃で一夜インキュベートした。各条件についてのＴＮＦ−α産生を計算し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージとして表わして、ＩＣ５０の計算を可能にした。
【００７１】
上記に用いた略語を、以下のとおり説明する：
ＬＰＳ＝リポ多糖類
ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子
ＬＧＭ−３＝リンパ球増殖培地３
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検定法
【００７２】
以下の表は、本発明の化合物についての前記のアッセイによって得られたＩＣ５０値を説明するものである：
【００７３】
【表１】
2004502694.tif 000009
【００７４】
本発明の化合物の増殖阻害活性は、例えば、以下のアッセイを用いることによって測定することができる。
【００７５】
エストロゲン受容体陰性上皮乳癌腫系統（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ； Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， ＵＳＡ， ＡＴＣＣ ＮＯ． ＨＴＢ−１２９）から購入し、ＡＴＣＣによって推奨された培地中で増殖させることができる。これらの細胞の増殖に対する試験化合物の影響を分析するために、細胞を９６ウエルの組織培養プレート内に１ウエルあたり細胞２０００個でプレーティングし、５％のＣＯ２とともに３７℃でインキュベートする。翌日、試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭの保存溶液を生じる。各化合物は、１２０μＭの最終濃度を生じるために充分な量の、無菌培地で１ｍＭに希釈する。その後、１．２％のＤＭＳＯを含む培地中で、化合物を逐次希釈する。希釈化合物の最終体積の四分の一を９６ウエルプレートに移す。試験化合物を二回ずつ検定する。各ウエル内のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％になるように、ＤＭＳＯを「対照細胞」の列に添加する。細胞を添加していないウエルは、「ブランク」としての役割を果たす。阻害剤を添加していないウエルは、「無阻害剤対照」としての役割を果たす。プレートをインキュベータに戻し、試験化合物の添加の５日後に以下に記載するように分析する。
【００７６】
３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ）を各ウエルに添加して、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度とする。その後、プレートを３７℃で３時間インキュベートする。ＭＴＴ含有培地を吸引する前に、プレートを、１，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離する。その後、ＭＴＴ含有培地を除去し、１００％エタノール１００μＬを各ウエルに添加して、生成するホルマザン代謝産物を溶解する。溶解を確実に完了させるために、プレートを１５分間、室温で振盪する。６５０ｎｍの参照波長を用い、５７０ｎｍの波長で、マイクロタイタプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）にて吸光度を読み取る。すべてのウエルからブランク（無細胞）ウエルの吸光度を差し引き、次に、１．００から対照の平均の分率を差し引くことによって、阻害率を計算する。阻害濃度（ＩＣ５０）は、濃度に対する阻害率の対数のプロットの線形回帰によって決定する。
【００７７】
結腸癌腫系統ＳＷ４８０もＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ ＮＯ．ＣＣＬ−２２８）から入手し、以下の変更をもって前記で示した同じプロトコルに従って試験することができる。細胞系統ＳＷ４８０は、１ウエルにつき細胞１，０００個でプレーティングし、試験化合物の添加の４日後に分析する。
【００７８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、治療に活性な化合物としての使用、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌の治療における使用、または抗炎症薬としての使用に適する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および治療上不活性な担体材料を含有する薬物、特に、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物に関する。さらなる態様は、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌または炎症性疾患の制御または予防用の薬物を製造するための本発明の化合物の使用である。詳細には、本化合物は、特に、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの変形性関節疾患に関連する炎症性疾患の処置に有用である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の細胞生産の阻害剤である。ＴＮＦ−αは、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の病因に関係するプロ炎症サイトカインである。多様なサイトカインがＲＡの病因において重要であるが、ＴＮＦ−αは、中心的な役割を果たしているようにと考えられている（Ｆｏｘ， Ｄａｖｉｄ Ａ．， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ １６０（４）， ４３７−４４４， ２０００）。変形性関節症（ＯＡ）の病理学的過程の特定の原因物質は、特定されていないが、臨床段階における偶発性炎症は、よく報告されており、これが疾病の進行に関わると考えられる。ＴＮＦ−αは、ＯＡ過程中に合成される主要なプロ炎症サイトカインである（Ｍａｒｔｅｌ−Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ， Ｊ．ら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ４， ｄ６９４−７０３， １９９９； Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ， Ｗａｒｒｅｎ Ｄ． Ｊｒ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ １００（ｎｏ． ２ ｐａｒｔ Ａ）， ２４Ｓ−３０Ｓ， １９９６； Ｓｉｐｅ， Ｊ． Ｄら、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ ３（４）， ２４３−２５６， １９９４）。ＴＮＦ−αの異常発現は、アルツハイマー病（Ｍａｔｔｓｏｎ， Ｍａｒｋ Ｐ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２３， ４７−６１， １９９７）および心不全の病態生理にも関係している（Ｆｅｌｄｍａｎ， Ａｒｔｈｕｒ Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ３５（３）， ５３７−５４４， ２０００）。
【００８１】
本発明の化合物は、細胞増殖の阻害剤でもある。癌は、無調節細胞増殖を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、薬物として、例えば、医薬品の形態で用いることができる。医薬品は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかし、これらは、例えば坐薬の形態で直腸内に、または特に、例えば注射溶液の形態で、非経口的に投与することもできる。
【００８３】
医薬品を製造するために、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、治療上不活性な無機または有機担体と配合することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル用の担体などとして用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら軟質ゼラチンカプセルの場合、有効成分の性質によって、一般には、担体は必要ない。溶液およびシロップの製造に適する担体は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転換糖、グルコースなどである。注射溶液の製造に適する担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然油および硬化油、蝋、脂肪、半液体ポリオールなどは、坐薬の製造に適する。
【００８４】
医薬品は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧緩衝剤を調節するための塩、コーティング剤または酸化防止剤も含有することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩および治療上許容される担体を含有する薬物、ならびにそうした薬物の製造方法も、本発明の目的である。本方法には、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を、治療上不活性な担体材料と混合し、その混合物を製剤の投薬形態とすることが含まれる。
【００８６】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩は、疾病の制御または予防、特に、変形性関節疾患、特に慢性関節リウマチなどの炎症性疾患の制御または予防に、心臓血管疾患の処置に、侵襲性腫瘍などの癌の処置に、または神経変性疾患の処置に用いることができる。用量は、広範に変化させることができて、勿論、各々の具体的な場合における個々の要求に合わせられる。一般に、成人に対して投薬する場合、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの日用量が適切であるはずであるが、適切と判断される時にはこの上限を超えてもよい。日用量は、単回量として、または分割量で投与することができる。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。生成物の構造は、ＮＭＲ分光法および質量分光法によって確認した。
【００８８】
実施例１
（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノール溶液（２ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン２４ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００８９】
出発原料は、以下のように合成した。
ｉ）　２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチルの合成
方法Ａ：チオフェン−３−酢酸エチル（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を０℃でクロロホルム（９０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（４０ｍＬ）に溶解した。硝酸アンモニウム（５．２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、そして次に水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、赤色／褐色液体を得、これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル８．２ｇを、赤色／褐色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２１６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９０】
方法Ｂ：カリウムｔ−ブトキシド（６５２ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−５０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に、２−ニトロチオフェン（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）とクロロ酢酸エチル（０．２２ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、５分間かけて滴下した。反応混合物を−５０℃で１時間撹拌し、その後、酢酸（０．５ｍＬ）で反応を停止させ、その後、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル２６１ｍｇを、赤色／褐色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２１６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９１】
ｉｉ）２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン水溶液（４０ｍＬ、ジオキサン／水　４：１）に溶解し、還元鉄粉末（３．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）および硫酸鉄・七水和物（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱し、２時間還流させて、その後、セライト濾過助剤によって濾過して、ジエチルエーテルで充分に洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、蒸発させ、赤色／黒色液を得て、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−アミノチオフェン−３−酢酸エチル３．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　１８６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９２】
ｉｉｉ）２−アミノチオフェン−３−酢酸エチル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃でトリメチルアルミニウム（ｎ−ヘプタン中２Ｍ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応混合物を４時間かけてゆっくりと室温に温め、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。その溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン４５ｍｇを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　１４０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９３】
４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（実施例１に記載したように合成したもの）および適切な複素環アルデヒドから出発して、実施例１に記載したものと同様の方法で、表１に示す化合物も合成した。
【００９４】
【表２】
2004502694.tif 000010
2004502694.tif 000011
2004502694.tif 000012
2004502694.tif 000013
【００９５】
実施例１９
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド１５ｍｇを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９６】
出発原料は、以下のように合成した：
方法Ｃ：
ｉ）カリウムｔ−ブトキシド（１．９６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、その溶液を−５０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に、５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアミド（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とクロロ酢酸エチル（０．５ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を−５０℃で１６時間撹拌し、その後、酢酸（３ｍＬ）で反応停止させ、次いで、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させて、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５−カルバモイル−２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル６１０ｍｇを、黄色／褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９７】
ｉｉ）５−カルバモイル−２−ニトロチオフェン−３−酢酸エチル（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン水溶液（７ｍＬ、ジオキサン／水　４：１）に溶解し、還元鉄粉末（１．５５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）および硫酸鉄・七水和物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間還流し、その後、セライト濾過助剤を通して濾過して、酢酸エチルで充分に洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて赤色／黒色の粘稠油状物とし、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５１０ｍｇの２−アミノ−５−カルバモイルチオフェン−３−酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２２９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９８】
ｉｉｉ）２−アミノ−５−カルバモイルチオフェン−３−酢酸エチル（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中、２Ｍ３．５ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応混合物を３時間かけてゆっくりと室温まで温め、０℃に冷却して、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２１０ｍｇを、淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　１８３〔Ｍ＋Ｈ〕。
【００９９】
方法Ｃで概説した手順を、市販品でもある実施例２０で用いる出発原料（５−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル）の合成に用いた。実施例２１および２２で用いる出発原料は、市場で入手できる５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸からそれ自体知られている方法で合成することができる。その後、それぞれの出発原料の合成に方法Ｃを用いた。
【０１００】
実施例２０
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボニトリル１０ｍｇを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２４２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０１】
実施例２１
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．３９ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル１０ｍｇを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０２】
実施例２２
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（６ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メチル１０ｍｇを、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２７５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０３】
実施例２３
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）で処理し、室温に温めながら２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルを加えてすり砕き、トリチュレートして、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸７０ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０４】
実施例２４
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を水／イソプロピルアルコールを加えてすり砕き、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−プロピル−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド１４ｍｇを、橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３０２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０５】
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸および適切なアミンから出発して、実施例２４に記載したものと同様の方法で、表２に示す化合物も合成した。
【０１０６】
【表３】
2004502694.tif 000014
2004502694.tif 000015
2004502694.tif 000016
2004502694.tif 000017
2004502694.tif 000018
2004502694.tif 000019
2004502694.tif 000020
2004502694.tif 000021
【０１０７】
実施例６５
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（９１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノール溶液（１０ｍＬ）に溶解した。３−メトキシピロール−２−カルボキシアルデヒド（３．８ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（１５ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル５３０ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０８】
実施例６６
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温に温めながら３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、ジエチルエーテルを加えてすり砕き、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸３００ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２９１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１０９】
実施例６７
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１９ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２２ｍｇを、赤色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１０】
実施例６８
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２ｍＬ）に溶解した。４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−４−〔（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２２ｍｇを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２７５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１１】
実施例６９
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２ｍＬ）に溶解した。３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２６ｍｇを、黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３３７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１２】
実施例７０
（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（２ｍＬ）に溶解した。３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（２ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキシアミド２７ｍｇを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３６７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１３】
実施例７１
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｚ）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミン（１．２５ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ）、塩酸１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、水／イソプロピルアルコールを加えてすり砕き、（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミド９０ｍｇを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３６０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１４】
実施例７２
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。４−トルエンスルホン酸（０．０９ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を一度に添加し、その溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、（Ｚ）−５−オキソ−４−〔１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド１０ｍｇを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２７６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１５】
実施例７３
（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液１．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、その後、酢酸エチルで希釈して、２Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させて、（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン７０ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１６】
実施例７４
（Ｚ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液２ｍＬ）を滴下して、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ブライン溶液および水で洗浄した。得られた溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、（Ｚ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−４，６−ジヒドロ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン１０ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２３１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１７】
実施例７５
（Ｚ）−３−〔５−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル
３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（４ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−３−〔５−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステル１０ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３１５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１１８】
出発原料は、以下のように合成した。
３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル〕アクリル酸エチルエステルの合成
ｉ）エタノール／水（１５０ｍＬ、２：１）中の５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．３４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を含む混合物を加熱して２時間還流させ、その後、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドオキシム８．８ｇを、淡褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、１３．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
ｉｉ）カリウムｔ−ブトキシド（９６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−３０℃に冷却した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドオキシム（４００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（３５６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、その後、２Ｍ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止させて、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１：２）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフに付して、エチル−５−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ニトロ−３−チオフェンアセタート２００ｍｇを、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２２７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２０】
ｉｉｉ）ホルムアルデヒド水溶液（３７％、３０ｍＬ）中のエチル−５−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ニトロ−３−チオフェンアセタート（１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と濃硫酸（０．１ｍＬ）の混合物を３０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、その後、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、エチル−５−ニトロチオフェン−４−アセタート−２−カルボキシアルデヒド５００ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ）、４．２５（２Ｈ，ｑ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
ｉｖ）エチル−５−ニトロチオフェン−４−アセテート−２−カルボキシアルデヒド（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解して、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して１時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−ニトロ−２−チオフェンアクリラート２５０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　３１４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２２】
ｖ）エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−ニトロ−２−チオフェンアクリラート（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン水溶液（６ｍＬ、ジオキサン／水　５：１）に溶解し、還元鉄粉末（０．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および硫酸鉄・七水和物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間還流させ、その後、セライトを通して濾過して、ジエチルエーテルで充分に洗浄した。その後、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３−（５−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルエステル１５０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２８４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２３】
ｖｉ）エチル−４−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−５−アミノ−２−チオフェンアクリラート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｇ）に溶解し、室温でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中、２Ｍ　１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を用いて処理して、１時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈して、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機相を蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−イル）アクリル酸エチルエステル３５ｍｇを、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２３８〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２４】
実施例７６
（Ｚ）−２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン
２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ピペリジンを１％含む２−プロパノールの溶液（１ｍＬ）に溶解した。ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１６ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）を一度に添加し、その混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物（３ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、（Ｚ）−２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン７ｍｇを、赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　２５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２５】
出発原料は、以下のように合成した。
４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（４ｍＬ）に溶解し、室温で塩化アセチル（１．５ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）を用いて処理した。その後、反応混合物を加熱して３時間還流させ、水で反応停止させて、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ　ＨＣｌ溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させて、蒸発乾固させ、残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２−アセチル−４，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−５−オン２０ｍｇを、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ　１８２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１２６】
実施例７７
以下の成分を含有する錠剤を、慣用の方法で生産することができた。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　１錠剤あたり
チエノピロリジノン誘導体　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１３５．０ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１．０ｍｇ
総重量　　　　　　２００．０ｍｇ
【０１２７】
実施例７８
以下の成分を含有するカプセルを、慣用の方法で生産することができた。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　１カプセルあたり
チエノピロリジノン誘導体　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１５５．０ｍｇ
あらかじめゼラチン化したデンプン　　　　３０．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
カプセル充填重量　　　２００．０ｍｇ
【国際公開パンフレット】
2004502694.tif 000027
2004502694.tif 000028
2004502694.tif 000029
2004502694.tif 000030
2004502694.tif 000031
2004502694.tif 000032
2004502694.tif 000033
2004502694.tif 000034
2004502694.tif 000035
2004502694.tif 000036
2004502694.tif 000037
2004502694.tif 000038
2004502694.tif 000039
2004502694.tif 000040
2004502694.tif 000041
2004502694.tif 000042
2004502694.tif 000043
2004502694.tif 000044
2004502694.tif 000045
2004502694.tif 000046
2004502694.tif 000047
2004502694.tif 000048
2004502694.tif 000049
2004502694.tif 000050
2004502694.tif 000051
2004502694.tif 000052
2004502694.tif 000053
2004502694.tif 000054
2004502694.tif 000055
2004502694.tif 000056
2004502694.tif 000057
2004502694.tif 000058
2004502694.tif 000059
2004502694.tif 000060
2004502694.tif 000061
2004502694.tif 000062
2004502694.tif 000063
2004502694.tif 000064
2004502694.tif 000065
2004502694.tif 000066
2004502694.tif 000067
2004502694.tif 000068
2004502694.tif 000069
2004502694.tif 000070
2004502694.tif 000071
2004502694.tif 000072
2004502694.tif 000073
2004502694.tif 000074
2004502694.tif 000075
【国際調査報告】
2004502694.tif 000076