(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）で表されるヘテロアリール置換尿素化合物の新規製造方法に関するものであり、該化合物は慢性炎症性疾患のような炎症を伴う疾患及び病的状態の治療に有用である。
2004518739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
【化１】
2004518739.tif 000025
１）一般式（ＩＩＩ）の中間化合物を一般式（ＩＩ）のヘテロアリールアミン化合物と反応させる工程であって、該反応を好適な塩基の存在下、極性非プロトン性有機溶媒中で好適な温度の約４０〜１００℃において、反応時間約１〜２０時間で行い、一般式（Ｉａ）の中間化合物を形成する工程：
【化２】
2004518739.tif 000026
（式中、Ｒｂ  はフェニル又は炭素数２〜３のハロ炭素を表す。）
２）工程１）の生成物である一般式（Ｉａ）の化合物を、求電子体Ｙ−Ｒ３とカップリングさせる工程であって、ここで成分Ｙは、ＢＲ２、ＢＲ３Ｍ、ＳｉＲ３  及びＳｎＲ３  から選ばれる基であり、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基又はハロゲンであり、Ｍ  はＮａ、Ｌｉ又はＫであり、ここで該カップリング反応を、好適な塩基中、好適な触媒の存在下で行い、また該カップリング反応を好適な温度である約２０〜３０℃において好適な溶媒中で行い、一般式（Ｉ）の化合物を形成する工程。
【化３】
2004518739.tif 000027
｛式中、一般式  （Ｉ）、（Ｉａ）  及び（ＩＩ）のヘテロアリール環、
【化４】
2004518739.tif 000028
は、以下のものから選ばれる；
【化５】
2004518739.tif 000029
（式中、上記ヘテロアリール環（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）に関して、Ｒ１  とＲ２  又はＲａ  は結合して複素環に縮合するベンゾ環を形成し、二環式ヘテロアリール基を形成してもよい。）
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれが一つ〜三つのＲ２  基により所望により置換されていてもよい；
Ｌは連結基であり、単結合又は炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖であり、ここで一つ以上の炭素原子が、Ｏ、  Ｎ又はＳ（Ｏ）ｍ  により所望により置換されていてもよく、またＬ  は、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよく、また一つ〜二つのオキソ基、ニトリル基、フェニル基又は一つ以上の炭素数１〜４のアルキル基であって一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいものにより、所望により独立して置換されていてもよく；
あるいは、Ｌは環状基であり、
ａ）炭素数５〜８のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基であり、一つ〜二つのオキソ基、一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により、所望により置換されていてもよいもの；
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド又はピラジンであり、それぞれが一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ、  Ｃ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ又はハロゲンにより、所望により独立して置換されていてもよいものであり；
ここで、該環状基は、炭素数１〜４の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖に所望により結合していてもよく、ここで該炭素鎖は順にＱに共有結合し、該炭素鎖は部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよく、また一つ以上のメチレン基がＯ、  Ｎ、  Ｓ（Ｏ）ｍにより所望により置換されていてもよく、該メチレン基は一つ〜二つのオキソ基及び一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい一つ以上の炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基により、さらに所望により独立して置換されていてもよい；
Ｑは、以下のものからなる群より選ばれる；
フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン及びオキサゾ［４，５−ｂ］ピリジンであって、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ジ（Ｃ１−３  アルキル）アミノ及びＣ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍからなる群より選ばれる一つ〜三つの基により所望により置換されていてもよいもの；
テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、Ｎ−モルホリン、Ｎ−チオモルホリン、Ｎ−チオモルホリンスルホキシド、Ｎ−チオモルホリンスルホン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンであって、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ−Ｃ１−３  アルキル及びＣ１−３  アルコキシ−Ｃ１−３  アルキルからなる群より選ばれる一つ〜三つの基により所望により置換されていてもよいもの；
炭素数１〜６のアルコキシ、三級アミンであって、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル及び炭素数１〜５のアルコキシアルキル及びフェニルからなる群から選ばれる基に共有結合しており、ここでフェニル環が、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ、Ｃ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ  及びフェニル−Ｓ（Ｏ）ｍ，からなる群より選ばれる一つ〜二つの基により所望により置換されてもよく、該フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ又はジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノからなる一つ〜二つの基により所望により置換されていてもよいもの；
Ｒ１  は以下のものからなる群より選ばれる；
炭素数３〜１０の分岐又は非分岐アルキルであり、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜三つのフェニル、ナフチル又は複素環基で所望により置換されていてもよく、該複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選ばれるもの；
ここで該フェニル、ナフチル又は上記の群より選ばれる複素環はそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、シアノ、炭素数１〜３のアルキルオキシであって部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよいもの、及びジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる０〜五つの基で置換されている；
炭素数３〜７のシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群より選ばれるものであり、それらが部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜三つの炭素数１〜３のアルキル基で所望により置換されていてもよいもの、あるいは該シクロアルキル基の類似体であって一つ〜三つの環メチレン基がＯ、Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ  及び  ＞Ｃ＝Ｓから独立して選ばれる基により置換されているもの；
炭素数３〜１０の分岐アルケニルであり、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜三つの炭素数１〜５の分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基で所望により置換されていてもよいものであり、該複素環基がそれぞれ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より独立して選ばれ、また該フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロへキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、シアノ、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ及びジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる０〜五つの基で置換されているもの；
炭素数５〜７のシクロアルケニルであり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群より選ばれるものであり、該シクロアルケニル基が一つ〜三つの炭素数１〜３のアルキル基で所望により置換されていてもよいもの；
シアノ基、及び
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基；
Ｒ２  は、以下のものからなる群より選ばれる；
部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化さていてもよい炭素数１〜４の分岐又は非分岐のアルコキシ、ハロゲン及びメトキシカルボニル；
Ｒ３  は以下のものからなる群より選ばれる；
フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタルアジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群より選ばれ、ここで該フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基が以下のものからなる群より選ばれる一つ〜五つの基により所望により置換されていてもよいもの；炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル、上記の群より選ばれるヘテロアリール基、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル  Ｃ１−５  アルキル、ナフチルＣ１−５  アルキル、ハロ、シアノ、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシであって複素環成分が上記の群より選ばれるもの、ニトロ、  ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、  Ｃ１−５  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、  Ｒ４−Ｃ１−５  アルキル、  Ｒ５−Ｃ１−５  アルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５  アルキル及びＲ７  −Ｃ１−５  アルキル−Ｎ（Ｒ８）−；ならびに、
縮合アリール基であって、ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群より選ばれるもの、又は縮合複素環基であって、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾキサゾール、シクロヘキサノベンゾキサゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれるものであり、該縮合アリール基又は縮合複素環基が、以下のものから独立して選ばれる０〜三つの基により置換されているもの；フェニル基、ナフチル基、複素環基であって、該複素環基が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選ばれるもの、炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキルであって部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよいもの、ハロ、シアノ、炭素数１〜３のアルキルオキシであって部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよいもの、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリルオキシであって複素環成分が上記の群より選ばれるもの、ニトロ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、  Ｃ１−４  アルキル−ＯＣ（Ｏ）、Ｃ１−５  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４  分岐又は非分岐アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５  アルキル、  Ｒ９−Ｃ１−５  アルキル、Ｒ１０−Ｃ１−５  アルコキシ、  Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５  アルキル及びＲ１２−Ｃ１−５  アルキル−Ｎ（Ｒ１３）−；
Ｒ１  及び  Ｒ２  は、一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を所望により形成してもよい；
それぞれ  Ｒ８  又は  Ｒ１３  は独立して、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキルを表す；
それぞれ  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１  及びＲ１２  は独立して、Ｎ−モルホリン及びピペラジンからなる群より選ばれる；
Ｒａ  は、Ｒ１で定義したものと同じであり、Ｒａ  とＲ１  は同時に同じものであっても異なっていてもよい；。
それぞれの  ｍ  は、独立して０、  １  又は２を表す；
Ｘ  は  Ｏ  又は  Ｓを表す。｝
【請求項２】
Ａｒがナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａｒがナフチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヘテロアリール環
【化６】
2004518739.tif 000030
が、
【化７】
2004518739.tif 000031
であり、
Ａｒが１−ナフチルであり、
Ｌ  が、炭素数１〜６の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖であり、
ここで、一つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ  又はＳ（Ｏ）ｍにより所望により置換されていてもよい、また、ここで該連結基が、一つ〜二つのオキソ基、一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルにより所望により置換されていてもよく；
Ｌ  が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり、それぞれが所望により、オキソ基又は一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシで置換されていてもよい；又は
Ｌ  がフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれが一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ、Ｃ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ  又はハロゲンにより、所望により独立して置換されていてもよく；
ここで該環状基が、炭素数１〜４の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖に所望により結合していてもよく、ここで該炭素鎖が順にＱに共有結合し、該炭素鎖が部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ以上のメチレン基がＯ、Ｎ又はＳ（Ｏ）ｍにより所望により置換されていてもよく、該メチレン基が、さらに一つ〜二つのオキソ基、及び一つ以上の炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基であって一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいものにより、さらに所望により独立して置換されていてもよく；
Ｒ１  が、炭素数３〜４の分岐又は非分岐のアルキル、シクロプロピル又はシクロヘキサニルであって、それぞれが部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよく、また一つ〜三つの炭素数１〜３のアルキル基により所望により置換されていてもよく；
Ｒ３  が、フェニル、ピリジニルからなる群より選ばれ、それぞれが以下のものからなる群より選ばれる一つ〜五つの基により所望により置換されていてもよく；炭素数１〜６の分岐又は非分岐のアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ１−５  アルキル、ナフチルＣ１−５  アルキル、ハロ、シアノ、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、  Ｃ１−５  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、  Ｒ４−Ｃ１−５アルキル、Ｒ５−Ｃ１−５  アルコキシ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５  アルキル及びＲ７−Ｃ１−５  アルキル−Ｎ（Ｒ８）−；
以上のことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｌが、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）、Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２  、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２，、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２  、ＣＨ２  、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２    又はＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏであり、  Ｑ  がＮ−モルホリノである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＬがＯ−ＣＨ２ＣＨ２である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程１）において、好適な塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及びメチルピリジンから選ばれ、極性非プロトン性有機溶媒がＮＭＰ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ及びＤＭＳＯから選ばれ、該温度が約８０℃であり、反応時間が４〜１０時間であり、Ｒｂ  が２，２，２−トリクロロエチルであり；
工程２）において、Ｙ−Ｒ３  が約２倍モルの過剰量で存在し、ここでＹがＢ（ＯＨ）２であり、好適な塩基がトリエチルアミン又はピリジンであって約２倍モルの過剰量で存在し、好適な触媒がＣｕ（ＯＡｃ）２  、（Ｃｕ（ＯＨ）．ＴＭＥＤＡ）２Ｃｌ２  又はＣｕＣＯ３．Ｃｕ（ＯＨ）２  であって約１．５  モルの過剰量で存在し、好適な溶媒が塩化メチレン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ及びＤＭＦから選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程１）において、好適な塩基がジイソプロピルエチルアミンであり、極性非プロトン性有機溶媒がＤＭＳＯであり、工程２）において、好適な塩基がピリジンであり、好適な触媒がＣｕ（ＯＡｃ）２であり、好適な溶媒が塩化メチレンである、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願データ
本出願は、２００１年２月１５日出願の米国特許仮（ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ）出願第６０／２６８，８４１  号に対する利益を主張する。
【０００２】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）で表されるヘテロアリール置換尿素化合物の新規製造方法に関するものであり、
【化１】
2004518739.tif 000003
それらは、慢性炎症性疾患のような炎症を伴う疾患及び病的状態の治療に有用である。
式中のＸ、Ａｒ、Ｌ、Ｑ  及び
【化２】
2004518739.tif 000004
については、以下に記載する。
【背景技術】
【０００３】
アリール及びヘテロアリール置換尿素は、サイトカイン合成阻害剤及び炎症性及び自己免疫性疾患を含むサイトカイン介在疾患の有効な治療薬として知られている。そのような化合物の例は、米国特許第６，０８０，７６３号、国際公開ＷＯ  ００／４３３８４号及びＷＯ  ００／５５１３９号に示されており、それらは以下の一般式で表されるアリール又はヘテロアリール置換尿素を含んでいる。
【化３】
2004518739.tif 000005
好ましいもののうち、Ａｒ１  は置換又は非置換アリール基又はヘテロアリール基を表し、それらは本明細書中に記載のものを含んでいる。
このクラスの化合物の合成の好ましい工程としては、式Ｉに示すような尿素結合の形成があげられる。
スキームＩ
【化４】
2004518739.tif 000006
【０００４】
スキームＩにおいて、  Ｚ  はイソシアネート又はイソチオシアネート又はアミンでもよく（この場合、イソシアネート又はイソチオシアネートは、その場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成される）、又は  Ｚ  は  ＲｂＯＣ（Ｏ）ＮＨ  であってもよい（ここでＯＲｂ  は  離脱基である）。その反応は、逆転して行われてもよい（例えば  Ａｒ１−Ｚ  ＋  Ｈ２Ｎ−Ａｒ−Ｌ−Ｑ）。
米国特許出願第０９／６１１，１０９号は、Ａｒ１−ＮＨ２  とハロホルメートの反応から作られるカルバメートを、以下に示す好適なアミンと反応させて最終化合物を形成するという類似化合物の生成方法を開示している。
【化５】
2004518739.tif 000007
【０００５】
（Ｉ）  の合成に関して以前に示された方法は、中間体（ＩＩ）（式中、Ａｒ１  は所望のアリール基又はヘテロアリール基を表す）の調製が必要とされる。（ＩＩ）の調製には、多段階の合成が、多くの場合必要となる。例えば、以下に示す好ましい中間体（ＩＩａ）は、アリールヒドラジンとケトニトリルとの反応により調製される。米国特許出願第０９／６９８，４４２号及び第０９／７３５，１６０号及び米国特許仮出願第６０／２１６，２８３号も参照されたい。大抵の場合、好ましいアリールヒドラジン類及びケトニトリル類は商業的に入手可能ではなく、自身で合成しなければならない。また、このように非集中的なアプローチでは、Ｒ３のみが異なる一般式  （Ｉ）で表される一連の類似体の調製は、不都合かつ冗長（ｔｅｄｉｏｕｓ）となる。
【化６】
2004518739.tif 000008
【０００６】
化学文献における最近のレポートに、アリール基をＮＨ基含有複素環とカップリングする改善方法が示された。例えば、ラム（Ｐ．Ｙ．Ｓ．  Ｌａｍ）らは  （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９８，  ２９４１）、  酢酸銅（ＩＩ）及び塩基の存在下、アリール基をＮＨ基含有複素環とカップリングすることを示した。その反応は緩和な条件下で生じ、空気感受性ではない。その反応は、様々なアリールボロン酸を用いて好結果を示し、それらのいくつかは商業的に入手可能である。
ここに開示した新規方法では、Ｒ３  は最終工程で中間体（Ｉａ）  にカップリングされる。
【化７】
2004518739.tif 000009
ＩａへのＲ３  の最終的なカップリング工程に必要とされる中間体は、多くの場合商業的に入手可能であるか容易に調製される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で表されるアリール又はヘテロアリール置換尿素化合物の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法を提供することを目的としている。
【化８】
2004518739.tif 000010
【０００８】
１）一般式（ＩＩＩ）の中間化合物を、一般式  （ＩＩ）のヘテロアリールアミン化合物と反応させ、一般式（Ｉａ）の中間化合物を形成する工程。好適な条件及びＸ、Ａｒ、Ｌ、Ｑ及び
【化９】
2004518739.tif 000011
の定義は以下に記載する。
【化１０】
2004518739.tif 000012
２）工程１）の生成物である一般式（Ｉａ）の化合物を、求電子物質（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅ）Ｙ−Ｒ３とカップリングさせて一般式（Ｉ）の化合物を形成する工程。好適な条件及びＹ  及び  Ｒ３  の定義は以下に記載する。
【化１１】
2004518739.tif 000013
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物の合成に関するものであり、該方法が以下の工程を含むことを特徴としている。
【化１２】
2004518739.tif 000014
１）一般式（ＩＩＩ）の中間化合物を一般式（ＩＩ）のヘテロアリールアミン化合物と反応させる工程であり、該反応を好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、  Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はメチルピリジン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、
好適な有機溶媒、好ましくは極性非プロトン性有機溶媒であって、ＮＭＰ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ及びＤＭＳＯから選ばれるもの、好ましくはＤＭＳＯ中で、
好適な温度、約４０〜１００℃、好ましくは約８０℃で、反応時間約１〜２０時間、好ましくは４〜１０時間行って、一般式（Ｉａ）の中間化合物を形成する工程。
【化１３】
2004518739.tif 000015
（式中、Ｒｂ  はＲｂ−Ｏ−離脱基を生じる基、例えばアリール、例えばフェニル又は炭素数２〜３のハロ炭素、例えば２，２，２−トリクロロエチルを表し、好ましくはＲｂ  は２，２，２−トリクロロエチルである）。一定の一般式（ＩＩ）の化合物は入手可能か、あるいは公知の方法により得ることができる。このことに関して米国特許出願第０９／５０５，５８２号、第０９，４８４，６３８号、第０９／６９８，４４２号及び第０９／７３５，１６０号及び米国特許仮出願第６０／２１６，２８３号を参照してもよく、これらは全て参照文献として本明細書に含まれるものとする。
【００１０】
２）  工程１）の生成物である一般式（Ｉａ）の化合物を、求電子体Ｙ−Ｒ３と、好ましくは約２倍モルの過剰量でカップリングさせる工程｛ここで成分Ｙは、ＢＲ２、ＢＲ３Ｍ、ＳｉＲ３  及びＳｎＲ３  から選ばれる基であり、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基又はハロゲン（ハロゲンは、好ましくはフッ素である）であり、Ｍ  はＮａ、Ｌｉ又はＫであり、好ましくはＹ  はＢ（ＯＨ）２である｝。ここで該カップリング反応を、好適な塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンの存在下、好ましくは約２倍モルの過剰量で、好適な触媒、例えばＣｕ（ＯＡｃ）２、  ［Ｃｕ（ＯＨ）．ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２  又はＣｕＣＯ３．Ｃｕ（ＯＨ）２、好ましくはＣｕ（ＯＡｃ）２の存在下、好ましくは約１．５モルの過剰量で行い、また、該カップリング反応を好適な温度である約２０〜３０℃で、好適な溶媒、例えば塩化メチレン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ及びＤＭＦ、好ましくは塩化メチレンの存在下で行い、一般式（Ｉ）の化合物を形成する。
【化１４】
2004518739.tif 000016
式中、一般式  （Ｉ）、（Ｉａ）  及び（ＩＩ）のヘテロアリール環は、
【化１５】
2004518739.tif 000017
で表され、以下のものから選ばれる。
【化１６】
2004518739.tif 000018
【００１１】
（式中、上記ヘテロアリール環（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）に関して、Ｒ１  とＲ２  又はＲａ  は結合して複素環に縮合するベンゾ環を形成し、二環式ヘテロアリールを形成する）。
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれが一つ〜三つのＲ２  基により所望により置換されていてもよい。
Ｌは連結基（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）であり、単結合又は炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖であり、ここで、一つ以上の炭素原子が、Ｏ、  Ｎ又はＳ（Ｏ）ｍ  により所望により置換されていてもよく、またＬ  は部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜二つのオキソ基、ニトリル基、フェニル基又は一つ以上の炭素数１〜４のアルキル基であって一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいものにより、所望により独立して置換されていてもよい。
【００１２】
あるいは、Ｌは環状基であり、
ａ）炭素数５〜８のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基であり、一つ〜二つのオキソ基、一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により所望により置換されていてもよい。
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド又はピラジンであり、それぞれが一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ、  Ｃ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ又はハロゲンにより、所望により独立して置換されていてもよい。
【００１３】
ここで、該環状基は、炭素数１〜４の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖に所望により結合してもよく、ここで該炭素鎖は順にＱに共有結合し、該炭素鎖は部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ以上のメチレン基がＯ、  Ｎ、  Ｓ（Ｏ）ｍにより所望により置換されていてもよく、該メチレン基はさらに所望により、独立して一つ〜二つのオキソ基及び一つ以上の炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基（一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい）により置換されていてもよい。
Ｌの製造方法は、当技術分野において公知であるが、米国特許出願第０９／４８４，６３８号及び第０９／７１４，５３９号にも見出される。
【００１４】
Ｑは、以下のものからなる群より選ばれる。
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン及びオキサゾ［４，５−ｂ］ピリジンであり、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ジ（Ｃ１−３  アルキル）アミノ及びＣ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍからなる群より選ばれる一つ〜三つの基により所望により置換されていてもよいもの。
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、Ｎ−モルホリン、Ｎ−チオモルホリン、Ｎ−チオモルホリンスルホキシド、Ｎ−チオモルホリンスルホン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンであり、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ−Ｃ１−３  アルキル、及びＣ１−３  アルコキシ−Ｃ１−３  アルキルからなる群より選ばれる一つ〜三つの基により所望により置換されていてもよいもの。
【００１５】
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、三級アミン、ここでアミノ窒素は炭素数１〜３のアルキル及び炭素数１〜５のアルコキシアルキル及びフェニルからなる群から選ばれる基に結合し、ここでフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ、Ｃ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ  及びフェニル−Ｓ（Ｏ）ｍ，からなる群より選ばれる一つ〜二つの基により所望により置換されてもよく、ここでフェニル環はハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ又はジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノからなる一つ〜二つの基により所望により置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ１  は以下のものからなる群より選ばれる。
（ａ）炭素数３〜１０の分岐又は非分岐アルキルであり、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜三つのフェニル、ナフチル又は複素環基で所望により置換されていてもよく、それらはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選ばれる。該フェニル、ナフチル又は上記の群から選ばれる複素環はそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、シアノ、炭素数１〜３のアルキルオキシであって部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよいもの、及びジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる０〜五つの基により置換されている。
【００１７】
（ｂ）炭素数３〜７のシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群より選ばれ、それらは部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜三つの炭素数１〜３のアルキル基で所望により置換されていてもよく、あるいは該シクロアルキル基の類似体であり、ここで一つ〜三つの環メチレン基はＯ、Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ  及び  ＞Ｃ＝Ｓから独立して選ばれる基により置換されている。
【００１８】
（ｃ）炭素数３〜１０の分岐アルケニルであり、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また、一つ〜三つの炭素数１〜５の分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基で所望により置換されてもよく、該複素環基はそれぞれ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より独立して選ばれ、また該フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロへキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、シアノ、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよい炭素数１〜３のアルコキシ及びジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる０〜五つの基で置換されているもの。
【００１９】
（ｄ）炭素数５〜７のシクロアルケニルであり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群より選ばれるもの。ここで該シクロアルケニル基は一つ〜三つの炭素数１〜３のアルキル基で所望により置換されていてもよい。
（ｅ）シアノ基、及び
（ｆ）メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基。
Ｒ２  は、以下のものからなる群より選ばれる。部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよい炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルコキシ、ハロゲン及びメトキシカルボニル。
【００２０】
Ｒ３  は以下のものからなる群より選ばれる。
ａ）フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタルアジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群より選ばれ、ここで該フェニル基、ナフチル基又はヘテロアリール基は以下のものからなる群より選ばれる一つ〜五つの基により所望により置換されていてもよい；炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル、上記の群より選ばれるヘテロアリール基、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル  Ｃ１−５  アルキル、ナフチルＣ１−５  アルキル、ハロ、シアノ、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（ここで複素環成分は上記の群より選ばれる）、ニトロ、  ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、  Ｃ１−５  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、  Ｒ４−Ｃ１−５  アルキル、  Ｒ５−Ｃ１−５  アルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５  アルキル及びＲ７  −Ｃ１−５  アルキル−Ｎ（Ｒ８）−。ならびに、
【００２１】
ｂ）縮合アリール基であって、ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群より選ばれるもの、又は縮合複素環基であって、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾキサゾール、シクロヘキサノベンゾキサゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれるもの。ここで縮合アリール基又は縮合複素環基は、以下のものから独立して選ばれる０〜三つの基により置換されている。フェニル基、ナフチル基、複素環基であって、該複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群より選ばれるもの、炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキルであって部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよいもの、ハロ、シアノ、炭素数１〜３のアルキルオキシであって部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよいもの、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）であって複素環成分が上記の群から選ばれるもの、ニトロ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、  Ｃ１−４  アルキル−ＯＣ（Ｏ）、Ｃ１−５  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４  分岐又は非分岐アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５  アルキル、  Ｒ９−Ｃ１−５  アルキル、Ｒ１０−Ｃ１−５  アルコキシ、  Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５  アルキル及びＲ１２−Ｃ１−５  アルキル−Ｎ（Ｒ１３）−。
【００２２】
Ｒ１  及び  Ｒ２  は、所望により、一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよい。
それぞれ  Ｒ８  又は  Ｒ１３  は独立して、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよい炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキルを表す。
それぞれ  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１  及びＲ１２  は独立して、Ｎ−モルホリン及びピペラジンからなる群より選ばれる。
Ｒａ  は、Ｒ１で定義したものと同じであり、Ｒａ  とＲ１  は同時に同じものであっても異なっていてもよい。
それぞれの  ｍ  は、独立して、０、  １  又は２を表す。
Ｘ  は  Ｏ  又は  Ｓを表す。
【００２３】
また、もしＡｒ、Ｌ、Ｑ  又はＲ１  〜Ｒ１３  が、ＮＨ、ＮＨ２  又はＯＨのような基を含有するならば、    それらは尿素形成（工程１）又はカップリング工程（工程２）の間に反応し得るので、当技術分野に化学的に公知の保護及び脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を用いて、これら工程の間にこれらの基をマスクしてもよい。
所望される化合物による特定の合成（ｗｏｒｋ−ｕｐ）及び精製方法は、当業者には明白と思われる。好ましい方法を、本明細書の実施例１に示す。
本発明の好ましい二次的な（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）態様は、Ａｒがナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである一般式（Ｉ）の化合物のを製造方法を含む。
本発明のより好ましい二次的な態様は、Ａｒ  がナフチルである一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。
【００２４】
本発明のさらに好ましい二次的な態様は、前段に記載するような一般式  （Ｉ）の化合物の製造方法を含み、ここでヘテロアリール環
【化１７】
2004518739.tif 000019
が、
【化１８】
2004518739.tif 000020
であり、
Ａｒ  が１−ナフチルであり、
Ｌ  が、炭素数１〜６の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖であり、
ここで、一つ以上の炭素原子はＯ、Ｎ  又はＳ（Ｏ）ｍにより所望により置換されていてもよく、ここで該連結基は、一つ〜二つのオキソ基、一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルで所望により置換されていてもよい、
Ｌ  が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルであり、それぞれがオキソ基又は一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシで所望により置換されていてもよく、又は
Ｌ  がフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンであり、それぞれが一つ〜三つの炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、ジ−（Ｃ１−３  アルキル）アミノ、Ｃ１−６  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ  又はハロゲンにより、所望により独立して置換されていてもよい。
【００２５】
ここで、該環状基は、炭素数１〜４の飽和又は不飽和の分岐又は非分岐の炭素鎖に所望により結合してもよく、ここで該炭素鎖は順にＱに共有結合し、該炭素鎖は部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ以上のメチレン基がＯ、Ｎ又はＳ（Ｏ）ｍにより所望により置換されていてもよく、該メチレン基はさらに、一つ〜二つのオキソ基及び一つ以上の炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基（一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい）により、所望により独立して置換されていてもよい。
Ｒ１  は、炭素数３〜４の分岐又は非分岐のアルキル、シクロプロピル又はシクロヘキサニルであり、それらが部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されてもよく、また一つ〜三つの炭素数１〜３のアルキル基により所望により置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ３  は、フェニル、ピリジニルからなる群より選ばれ、それぞれが以下のものからなる群より選ばれる一つ〜五つの基により所望により置換されていてもよい；炭素数１〜６の分岐又は非分岐のアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、炭素数１〜６の分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ１−５  アルキル、ナフチルＣ１−５  アルキル、ハロ、シアノ、部分的又は全体的に所望によりハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ、ニトロ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニル、  Ｃ１−５  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｃ１−５  アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２、  Ｒ４−Ｃ１−５アルキル、Ｒ５−Ｃ１−５  アルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５  アルキル及びＲ７−Ｃ１−５  アルキル−Ｎ（Ｒ８）−。
【００２７】
本発明のさらに好ましい二次的な態様は、前段に記載するような一般式  （Ｉ）の化合物の製造方法を含み、ここでヘテロアリール環
【化１９】
2004518739.tif 000021
が、
【化２０】
2004518739.tif 000022
を表すものである。
【００２８】
本発明のさらに好ましい二次的な態様は、前段に記載するような一般式  （Ｉ）の化合物の製造方法を含み、ここでＬが炭素数１〜５の飽和炭素鎖であって、一つ以上の炭素原子がＯ、  Ｎ  又はＳ（Ｏ）ｍにより所望により独立して置換されていてもよく、該連結基が、０〜二つのオキソ基及び一つ以上の炭素数１〜４の分岐又は非分岐アルキル（一つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい）により、所望により置換されていてもよいものである。
本発明のより好ましい態様において、Ｌ  は
Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）、Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２  、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２，、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２  、ＣＨ２  、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２    又はＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏであり、
Ｑ  はＮ−モルホリノを表す。
特に好ましい態様のＬは、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２である。
【００２９】
本発明の新規方法により製造される化合物は、生理的にかつ医薬として許容され得る塩として、また、当業者に好適なものとして製造されてもよい。
本発明の新規方法により製造される化合物は、当業者に評価されると思われる「化学的安定」が意図されるものだけである。例えば、「ぶら下がり原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ  ｖａｌｅｎｃｙ）」又は「カルボアニオン（ｃａｒｂａｎｉｏｎ）」を有する化合物は、新規方法により作ることが意図される化合物ではない。
【００３０】
本明細書中に使用されるすべての用語は、特に規定しない限り、当技術分野に公知の意味で理解されるべきである。例えば、「炭素数１〜４のアルコキシ」は、末端に酸素をもつ炭素数１〜４のアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり特に規定しない限りは、分岐又は非分岐のものと理解されるべきである。他のより具体的な定義を以下に示す。
【００３１】
本明細書中に使用される用語「アロイル」は、「ベンゾイル」又は「ナフトイル」を意味するものと理解されるべきである。
ＯＭｅ：メトキシ；
ＮＭＰ：  １−メチル−２−ピロリジノン；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ´−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡＣ：  Ｎ−Ｎ´−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＢＵ：  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
ＴＭＥＤＡ：  Ｎ，  Ｎ，  Ｎ´，  Ｎ´−テトラメチルエチレンジアミン
【００３２】
以下の実施例は、本発明がより具体的に理解されるために示したものである。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を説明することを目的としており、いかなる場合においても本発明の範囲を制限するものと理解されるべきではない。
合成例【実施例１】
【００３３】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−尿素の合成：
【化２１】
2004518739.tif 000023
ＴＨＦ  （８０ｍＬ）中に４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イルアミン  （１０．９ｇ、４０  ｍｍｏｌ）  及びＮ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を含む溶液を、アルゴンの存在下、−１０℃に冷却し、それに２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート  （５．６  ｍＬ、４０  ｍｍｏｌ）をシリンジを介して１０分以上にわたって加えた。−１０℃で４０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ  （１００  ｍＬ）  及び水（１００  ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。  粗生成物を粉砕し（エーテル）、ろ過し、洗い（エーテル）、空気乾燥し、微桃白色固形物（１１．１ｇ）の第一生成物を得た。ろ液を真空下で濃縮し、粉砕し（エーテル）、ろ過し、洗い（エーテル）、そして乾燥し、第２生成物４．６ｇを得た。全量１５．７ｇ  （８８％）の  ［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステルを桃色固形物として得た。融点１２４〜１２５℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６６（ｔ，  ４Ｈ）、  ２．９７（ｔ，  ２Ｈ）、  ３．７５（ｔ，  ４Ｈ）、  ４．３１（ｔ，  ３Ｈ）、  ４．８８（ｓ，  ２Ｈ）、  ６．８０（ｄ，  １Ｈ）、  ６．９４（ｓ，  １Ｈ）、  ７．５８（ｍ，  ３Ｈ）、  ７．８７（ｄ，  １Ｈ）、  ８．２９（ｄ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＣＩ）  ４４７（Ｍ＋  ＋Ｈ）。
【００３４】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に、上記カルバミン酸トリクロロエチルエステル（４．５ｇ，  １０ｍｍｏｌ）、  （５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノピラゾール１．４  ｇ、１０  ｍｍｏｌ）及びＮ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  （１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を８０℃で１４時間加熱した。この混合物を室温まで冷し、ＥｔＯＡｃ  （１００ｍＬ）及び水  （１００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗い、乾燥し  （ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、粉砕し  （エーテル）、洗い（ヘキサン）、空気中で乾燥し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−尿素を淡桃色固形物  （３．７ｇ，  ８４％）として得た。融点２０６〜２０７℃、  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １．２５（ｓ，  ９Ｈ）、  ２．５３（ｔ，  ４Ｈ）、  ２．８３（ｔ，  ２Ｈ）、  ３．５８（ｔ，  ４Ｈ）、  ４．２５（ｔ，  ２Ｈ）、  ５．８７（ｓ，  １Ｈ）、  ６．９６（ｄ，  １Ｈ）、  ７．５６（ｍ，  ２Ｈ）、  ７．８２（ｄ，  １Ｈ）、  ８．０３（ｄ，  １Ｈ）、  ８．１８（ｄ，  １Ｈ）、  ９．１７（ｓ，  １Ｈ）、  １２．０６（ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＣＩ）  ４３８（Ｍ＋  ＋Ｈ）。
【００３５】
塩化メチレン（２  ｍＬ）中に上記尿素（０．０２２ｇ，  ０．０５０ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（０．０１２ｇ，  ０．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）    （０．０１４ｇ，  ０．０７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及び分子篩（４Å  活性、０．０３０ｇ）  を含む混合物を、室温で１４時間、空気下で攪拌した。珪藻土を通すろ過の後、そのろ液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ  （ＥｔＯＡｃ  １００％  〜ＥｔＯＨ  １００％）により精製し、表題の化合物を黄白色固形物として（０．０２  ｇ，  ７３％）得た。融点１４２〜１４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １．２６（ｓ，  ９Ｈ）、  ２．５３（ｔ，  ４Ｈ）  、２．８３（ｔ，  ２Ｈ）、  ３．５７（ｔ，  ４Ｈ）、  ４．２４（ｔ，  ２Ｈ）、  ６．３４（ｓ，  １Ｈ）、  ６．９４（ｄ，  １Ｈ）、  ７．４０（ｄ，  １Ｈ）、  ７．５５（ｍ，  ７Ｈ）、  ７．９０（ｄ，  １Ｈ）、  ８．１５（ｄ，  １Ｈ）、  ８．８２（ｓ，  １Ｈ）、  ８．９２（ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＣＩ）  ５１４（Ｍ＋  ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００３６】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−尿素の合成：
【化２２】
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【００３７】
表題の化合物を、実施例１の最終工程に記載したように、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−］−尿素（０．０２２ｇ、  ０．０５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トリルホウ酸（０．０１４ｇ、  ０．１ｍｍｏｌ）から、酢酸銅（ＩＩ）  （０．０１４ｇ、  ０．０７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１ｍＬ、  ０．１ｍｍｏｌ）、分子篩（４Å  活性、  ０．０３０ｇ）及び塩化メチレン（２ｍＬ）を用いて製造した。表題の化合物を黄白色固形物  （０．０１３  ｇ，  ５０％）として得た。融点１４４−１４６℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １．２６（ｓ，  ９Ｈ）、  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ）、  ２．５３（ｔ，  ４Ｈ）  ２．８２（ｔ，  ２Ｈ）、  ３．５２（ｔ，  ４Ｈ）、  ４．２３（ｔ，  ２Ｈ）、  ６．３２（ｓ，  １Ｈ）、  ６．９４（ｄ，  １Ｈ）、  ７．３３（ｄ，  １Ｈ）、  ７．４２（ｄ，  １Ｈ）、  ７．５４（ｍ，  ３Ｈ）、  ７．９０（ｄ，  １Ｈ）、  ８．１５（ｄ，  １Ｈ）、  ８．１８（ｄ，  １Ｈ）、  ８．８２（ｓ，  １Ｈ）、  ８．９６（ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＣＩ）  ５２８（Ｍ＋  ＋Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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