(57)【要約】【課題】【解決手段】  化学式Ｉの化合物は、うつ病（大うつ病性障害、小児期のうつ病、情緒異常などを含むがこれに限定されるものではない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過多であるものとないもの）、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症および神経性過食症などの摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能障害およびそれらに関連する疾患の治療に有用である。
2006503037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ化合物であって、
【化１】
2006503037.tif 000013
ここで、
Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、あるいは炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドである、もしくはＲ１およびＲ２が共にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシであり、
Ｒ３は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
ｍは１〜３であり、
ｎは１または２であり、
ｐは０〜３であって、
ただしｐが０のとき、ｍおよびｎはいずれも２ではなく、
Ｑは以下から選択されるヘテロアリル部分であり：
【化２】
2006503037.tif 000014
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は独立して水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシから選択されるものであり、
ＸはＮＲ８、酸素原子または硫黄原子であり、さらに、
Ｒ８は水素または炭素原子１〜６のアルキルである
それらの化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩。
【請求項２】
請求項１の化合物において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子１〜６のアルキルまたは炭素原子１〜６のアルコキシである。
【請求項３】
請求項１または請求項２の化合物において、Ｒ１は炭素原子１〜６のアルコキシであって、ベンゾジオキサン部分の８位に置換したものである。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つの化合物において、Ｒ２は水素である。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して水素、ハロ、シアノ、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１つの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して水素、ハロ、またはシアノである。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つの化合物において、ｍおよびｎは独立して１もしくは２である。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１つの化合物において、ｍは１であり、ｎは２である。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つの化合物において、ｐは０もしくは１である。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つの化合物において、ｐは０である。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つの化合物において、ＸはＮＲ８であり、Ｒ８は水素または炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つの化合物において、Ｒ３は水素または炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項１３】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１４】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１５】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１６】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１７】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１８】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１９】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２０】
請求項１の化合物は、Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２１】
請求項１の化合物は、３−［（シス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２２】
請求項１の化合物は、３−［（トランス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２３】
請求項１の化合物は、３−［（シス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２４】
請求項１の化合物は、３−［（トランス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２５】
請求項１の化合物は、Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２６】
請求項１の化合物は、Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］アミン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２７】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能障害から選択される疾患に罹患した対象者の治療方法であって、
前記疾患に罹患した前記対象者に対して、化学式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を有する前記治療方法において、
【化３】
2006503037.tif 000015
Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドである、もしくはＲ１およびＲ２が共にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシであり、
Ｒ３は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
ｍは１〜３であり、
ｎは１または２であり、
ｐは０〜３であり、
ただし、ｐが０のとき、ｍおよびｎはいずれも２ではなく、
Ｑは以下から選択されるヘテロアリル部分であり：
【化４】
2006503037.tif 000016
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシから選択されるものであり、
ＸはＮＲ８、酸素原子または硫黄原子であり、さらに、
Ｒ８は水素または炭素原子１〜６のアルキルである
それらの化合物、または薬剤として許容されるその塩類を有するものである。
【請求項２８】
請求項２７の方法において、疾患はうつ病である。
【請求項２９】
請求項２７の方法において、疾患は強迫神経症、パニック障害、全般性不安障害および社会不安障害からなる群から選択されるものである。
【請求項３０】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症および性機能障害から選択される疾患に罹患した対象者の治療方法であって、前記疾患に罹患した前記対象者に対して、請求項１３の化合物の治療的有効量を提供する工程を有する、前記治療方法。
【請求項３１】
式Ｉ化合物の有効量を含む医薬組成物であって、
【化５】
2006503037.tif 000017
ここで、
Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドである、もしくはＲ１およびＲ２が共にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシであり、
Ｒ３は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
ｍは１〜３であり、
ｎは１〜２であり、
ｐは０〜３であり、
ただし、ｐが０のとき、ｍおよびｎはいずれも２ではなく、
Ｑは以下から選択されるヘテロアリル部分であり：
【化６】
2006503037.tif 000018
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシから選択されるものであり、
ＸはＮＲ８、酸素原子または硫黄原子であり、さらに、
Ｒ８は水素または炭素原子１〜６のアルキルである
それらの化合物、または薬剤として許容されるその塩類と、
薬剤として許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）または賦形剤とを含むものである。
【請求項３２】
薬物として使用される請求項１〜２６のいずれか１つの化合物。
【請求項３３】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症および性機能障害の治療のための薬剤の調合における請求項１〜２６のうちいずれか１つの化合物の使用方法。
【請求項３４】
請求項３３の使用方法において、疾患はうつ病である。
【請求項３５】
請求項３３の使用方法において、疾患は強迫神経症、パニック障害、全般性不安障害および社会不安障害からなる群から選択されるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年９月１２日出願の米国特許番号第６０／４１０，１６９号明細書に対する優先権を主張しており、その全体で開示されている内容はこの参照により本願明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は深刻な健康障害であり、人口の５％以上が発症し、生涯罹患率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病とそれに関連する疾病の治療に成功し、最も処方される薬となっている。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用の発現が緩徐であり、完全な治療効果を発現するのに数週間を有することが多い。さらに、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は患者の３分の２未満でしか効果がみられない。
【０００４】
セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）はうつ病などの疾患に対する治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経細胞のセロトニンの再取り込みを遮断することにより作用し、その結果、シナプス間隙のセロトニン濃度が増加し、従ってシナプス後性のセロトニン受容体の活性が高まる。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩは単回投与により、シナプスのセロトニンを増加すると考えられる神経細胞のセロトニン輸送体を阻害することができるにもかかわらず、臨床症状の改善が達成されるまでには長期にわたる治療が必要とされる。
【０００６】
ＳＳＲＩｓは、セロトニン作動性細胞体の近傍でのセロトニンレベルを高め、過剰なセロトニンは細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳部位の広範囲にわたり、セロトニン放出の抑制を引き起こすことが示唆されている。このネガティブフィードバックは、抗うつ剤により誘導され得るシナプスのセロトニンの上昇を制限する。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ拮抗薬はネガティブフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の効力を改善する（Ｐｒｅｚ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４〜１５９７（１９９７））。このような併用療法はセロトニン再取り込み阻害剤の効力を促進することが予想される。
従って、セロトニン再取り込みを阻害し、かつ、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬である改良された化合物を提供することがきわめて望ましい。
【発明の開示】
【発明の効果】
【０００８】
本発明によると、化学式Ｉの新規な抗うつ剤の群において、
【０００９】
【化７】
2006503037.tif 000003
【００１０】
ここで、
Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドである、もしくはＲ１およびＲ２はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシを形成し、
Ｒ３は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
ｍは１〜３であり、
ｎは１〜２であり、
ｐは０〜３であり、
ただし、ｐが０のとき、ｍおよびｎはいずれも２ではなく、
Ｑは以下から選択されるヘテロアリル部分であり：
【００１１】
【化８】
2006503037.tif 000004
【００１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシから選択されるものであり、
ＸはＮＲ８、酸素原子または硫黄原子であり、さらに、
Ｒ８は水素または炭素原子１〜６のアルキルである
それらの化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩類が提供される。
【００１３】
これらの化合物の好ましい構成は、Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、アミノ、炭素原子１〜６のアルキルまたは炭素原子1〜６のアルコキシであって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ハロ、シアノ、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであって、ｍおよびｎは独立して１または２であって、ｐは０または１であって、ただし、ｐが０のとき、ｍおよびｎはいずれも２ではない場合があるという条件であって、ＸおよびＲ８は上記に定義したものである。
【００１４】
それらの実施形態で最も好ましいのは、Ｒ１は炭素原子１〜６のアルコキシであってベンゾジオキサン部分の８位に置換しており、Ｒ２は水素であって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ハロ、またはシアノであって、ｍは１であって、ｎは２であって、ｐは０であって、ＸはＮＲ８であって、Ｒ８およびＲ３は独立して水素または炭素原子1〜３のアルキルである。
【００１５】
Ｑが３−インドールの実施例において、例えばＲ５はフッ素またはシアノであって、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素である。
【００１６】
本発明は、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンのＲおよびＳの立体異性体の両方と、ＲおよびＳの立体異性体混合物に関連するものである。本出願中、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンの絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称は、ＲおよびＳの鏡像異性体の各々と、その二つの混合物を含むことを意味する。本発明のいくつかの実施形態においては、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン部分の立体配置はＳが好ましい。
【００１７】
二置換されたシクロアルキル環における置換基は、シスまたはトランスの相対的立体化学で配列する可能性があることが認められるであろう。さらに、ｍが１かつｎが２のとき、本発明のシクロペンチル部分は、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンの不斉炭素に加えて、さらに２つの不斉炭素原子を含むことが認められるであろう。従って、シスおよびトランスシクロペンチルアミン異性体に加えて、付加的なシクロペンチルアミン部分の立体異性体が考えられる。従って本出願は、シクロアルキルアミン部分のすべての立体異性体を個別に、または混合物として包含する。さらに、本出願は、本発明の化合物の個別なまたは混合物として、可能なジアステレオマーの全てに関するものである。
【００１８】
単一の立体異性体が好まれる場合、いくつかの実施形態においては、対応する鏡像異性体またはジアステレオマーが実質的にないものが提供されてもよい。従って、対応する鏡像異性体またはジアステレオマーが実質的にない単一の立体異性体は、分離技術を経て単離、または分離された、または対応する鏡像異性体またはジアステレオマーを含まないよう調整された化合物を指す。本明細書で使用する「実質的にない」とは、化合物が一つの立体異性体が極めて高い比率で構成されていること意味する。好ましい実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましい立体異性体で構成される。本発明の別の実施形態では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましい立体異性体で構成される。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩類の形成と結晶化、または本明細書に記載した調整を含む、当業者に既知の任意方法によってラセミ体混合物またはジアステレオマー混合物から単離されたものであってよい。例として、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３:２７２５(１９７７)；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２)；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照。
【００１９】
本明細書で用いる「アルキル」とは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルなどの直鎖および分枝鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１〜３を有するアルキルを指す。
【００２０】
本明細書で用いる「アルカノイド」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２１】
本明細書で用いる「アルカノイルオキシ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２２】
本明細書で用いる「アルカンスルホンアミド」とは、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２３】
本明細書で用いる「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２４】
本明細書で用いる「カルボキサミド」とは、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−-基を指す。
【００２５】
本明細書で用いる「カルボアルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、Ｒは炭素原１〜５のアルキル基を指す。
【００２６】
本明細書で用いる「ハロゲン（もしくは「ハロ））」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【００２７】
薬剤的に許容される塩類とは、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリック酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に既知の許容される酸などの有機酸および無機酸からの誘導体である。
【００２８】
式Ｉ化合物の実施例は、
Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン、
３−［（シス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−［（トランス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−［（シス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−［（トランス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］アミン、
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］アミン、
である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の化合物は、以下の一般的な説明および具体例に従って調整される。特に断りのない限り、用いられた変化は化学式Ｉで定められたものとする。具体的には（スキーム１）、適切に置換されたシクロアリキルアミンは、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、７０〜１００℃で数時間の加熱すると、下記に示すように、適切に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレートまたは臭化物と結合する。あるいは、シクロアリキルアミンは適切に置換されたベンゾジオキサンカルボン酸クロライドでアシル化されてもよく、さらに、得られたアミドは、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン／ＴＨＦのような適切な還元試薬でアミンに還元される。あるいは、適切に置換されたシクロアルキルアミンは、シアノボロハイドライドナトリウムまたはトリアセトキシボロハイドライドナトリウムなどの還元試薬の存在下で、適切に置換されたベンゾジオキサンカルボキシアルデヒドと結合してもよい。
【００３０】
【化９】
2006503037.tif 000005
【００３１】
さらなる調整方法は以下に示しており（スキーム２）、還元試薬の存在下における適切に置換されたベンゾジオキサニルメチルアミンと適切なシクロアルカノンとの組み合わせを含む。具体的には、適切に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレートまたは臭化物は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、ナトリウムあるいはカリウムアジドとの反応によって対応するアジドに変換される。アジドはその後、パラジウム／炭素による水素化反応のような当業者には既知の方法によって、簡便に第一級アミンに還元される。アミンはその後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような還元試薬の存在下、適切に置換されたシクロペンタノンと結合し、Ｒ３が水素である本発明の化合物を得る。
【００３２】
【化１０】
2006503037.tif 000006
【００３３】
Ｒ３がアルキルである化合物は、上記のＳｃｈｅｍｅ１のように調整してもよく、また別の方法として、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの還元試薬の存在下、Ｒ３が水素である化学式Ｉの化合物と適切なアルデヒドまたはケトンとの反応によって、下記スキーム３に示すように調整しても良い。
【００３４】
【化１１】
2006503037.tif 000007
【００３５】
本発明の化合物の調整に必要なベンゾジオキサンメチルトシレートおよびそのハロゲン化物は既知の化合物であるか、または下記に記載した（１）の方法（スキーム４）により、適切に置換されたサリチルアルデヒドから調整しても良い。サリチルアルデヒドは、適切な塩基の存在下、エピハロヒドリンまたはグリシジルアリル硫酸塩によってアルキル化される。アルデヒド部分はその後、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ反応によってフェノールに変換され、ベンゾジオキサンメタノールへの環化は、炭酸カリウムのような塩基で処理することにより達成される。アルコールは、ｐ−トルエンスルホン酸クロライドと第三級アミン塩基の処理によりトシル化物へと変換されるか、または処理により臭化物へと変換される。また別の方法として（２）、置換したサリチルアルデヒドは、ベンジルのような適切な保護基で保護されていてもよく、アルデヒドは既述のようにフェノールへと変換される。以下のエピハロヒドリンまたはグリシジルアリル硫酸塩での処理によるフェノールからグルシジルエーテルへの合成、脱保護および環化は、炭酸水素ナトリウムの存在下、水素転移を経て一段階で達成される。臭化物またはトシル化物は既述のとおりに調整される。あるいは、ベンゾジオキサンメチルブロマイドは、適切に置換されたグアヤコールから、上記で示されたように（３）の方法によって調整してもよい。既述のように、グアヤコールは、グリシジルアリルスルホン酸塩またはエピハロヒドリンでアルキル化される。その後、メチルエーテルは、４８％の臭化水素で処理することにより開裂され、これはエポキシドもブロモヒドリンへと変換する。ベンゾジオキサンメチルブロマイドへの直接環化は、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ法によって達成される。本発明の化合物は、従来法によりその鏡像異性体が分離されてもよく、また好ましくは、前記方法におけるエピクロロヒドリンの代わりに、(２Ｒ)−（−）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホン酸塩またはトシレート（Ｓベンゾジオキサンメチルアミンを提供するトシレート）、あるいは(２Ｓ)−（＋）−グリシジル  ３-ニトロベンゼンスルホン酸塩またはトシレート（Ｒエナンチオマーを提供するトシレート）の置換反応により直接調整してもよい。
【００３６】
【化１２】
2006503037.tif 000008
【００３７】
スキーム１に記載された化学に関連する置換シクロアルキルアミンは、スキーム５に示すように調整される。具体的に、適切に置換したシクロアルカノンは、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような適切な還元試薬の存在下、第二級アミン（Ｒ’は水素）、または第三級アミン（Ｒ’はアルキル）と反応して、シクロアルキルアミンが得られる。この方法においてアミンは、上記（スキーム２）に記載されたベンゾジオキサンメタンアミンであってもよく、本発明の表題化合物が得られる。あるいは、スキーム５の還元アミノ化はシクロアルキルアミン中間体を生成してもよく、さらにこの中間体はスキーム１のように、適切に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレート、またはその臭化物と反応して本発明の表題化合物が得られる。
【００３８】
【化１３】
2006503037.tif 000009
【００３９】
Ｒ３が水素であるシクロアルキルアミン中間体は、スキーム５の還元アミノ化において、ベンジルアミン（Ｒはベンジル）を用いることによって最も良く調整され、メタノール還流下、ギ酸アンモニウムとパラジウム／炭素を用いた転移水素化によるアミンの脱ベンジル化が続く（スキーム６）。
【００４０】
【化１４】
2006503037.tif 000010
【００４１】
本発明の特定の化合物に必要である３−インドールシクロペンタノン中間体は、スキーム７に記載した方法により調整される。具体的には、適切に置換されたインドールはルイス酸の存在下シクロペンタノンと反応し、対応する３−インドール−３−イルーシクロペンタノンが得られる。
【００４２】
【化１５】
2006503037.tif 000011
【００４３】
セロトニン輸送体に対する本発明の化合物の親和性の測定には、Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）と同様のプロトコールを用いた。雄ラット前頭皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを置換する本化合物の性能は、遊離体の３Ｈ−パロキセチンから結合体を分離するＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射能を定量化するＷａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）計測器を用いて測定した。このように測定した標準的な臨床的抗うつ剤のＫｊ’ｓは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメルジンで６７．６ｎＭである。ラット前頭皮質における３Ｈ−パロキセチンの結合体と３Ｈ−セロトニン再取り込み阻害剤の間に強い関連性があることが判明した。
【００４４】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒトの５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に形質移入したＣＨＯ細胞を利用したＨａｌｌら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））の改良法に従って、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から[３Ｈ]  ８―ＯＨＤＰＡＴ(ジプロピルアミノテトラリン)を置換させる本請求化合物の活性を検証することにより立証された。本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａに対する親和性はＫｊとして以下に述べる。
【００４５】
５−ＨＴ１Ａ受容体における拮抗活性は、ＬａｚａｒｅｎｏとＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９：１１２０，１９９３）が用いた方法と同様な３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて立証され、ここではクローン化されたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響を与える実験化合物の性能を測定した。アゴニストは結合を増強するのに対し、アンタゴニストは増強せず、むしろ標準的なアゴニストである８−ＯＨＤＰＡＴの作用を抑える。実験化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０とした。
【００４６】
前述の３パラグラフで説明した３つの標準的な試験方法の結果を以下に示す。
【００４７】
【表１】
2006503037.tif 000012
【００４８】
フルオキセチン、パラキセチンおよびセルトラリンなどの抗うつ剤と同様、本発明の化合物は、脳の神経伝達物資であるセロトニンの再取り込みを強力に阻害する能力を有する。従って本化合物は、うつ病（大うつ病性障害、小児期のうつ病、情緒異常などを含むがこれに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過多であるものとないもの）、強迫神経症（脱毛癖を含むがこれに限定されない）、強迫神経症スペクトル障害（自閉症を含むがこれに限定されない）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症および神経性過食症などの摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能障害（早漏を含むがこれに限定されない）、失禁（便失禁、強迫性失禁、溢流性失禁、受動失禁、反射性失禁、緊張性尿失禁、急迫性失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含むがこれに限定されない）、痛み（偏頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害などの神経障害性の痛み、疱疹後神経障害を含むがこれに限定されない）および関連する疾患など、セロトニン選択的再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）抗うつ剤の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は脳の５ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対して強い親和性と拮抗活性を有する。複数の薬剤（例えばフルオキセチンおよびピンドロール）を用いた近年の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ剤の発現がより速くなることが立証されている（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．,１９９７）。従って本発明の化合物は、うつ病治療に対して非常に興味深くかつ有用である。
【００４９】
本発明は、中枢神経系の疾患あるいは状態を治療あるいは制御する薬学的組成物も含まれており、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物、それらの混合物、および／またはそれらの薬学的な塩類、および薬学的に許容できる担体とを含む。そのような組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５））において記載されているような薬学的手順に従って調整される。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他成分と適合するものであり、生物学的に許容できるものである。
【００５０】
本発明の化合物は、そのまま、または従来の薬剤担体と組み合わせて、経口または非経口で投与してもよい。適用可能な固体担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として作用する、１つもしくはそれ以上の物質を含むことができる。散剤においては、担体は細かく分離した固体となっており、その固体は細かく分離した活性成分との混合物になっている。錠剤においては、活性成分は必要な圧縮特性を持つ担体と適切な比率で混合され、望ましい形と大きさに成型される。粉末と錠剤は、最大９９％の活性成分を含んでいることが望ましい。適切な固体担体は例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂などを含む。
【００５１】
液体担体は、液体、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤で準備され使用されてもよい。本発明の活性成分は、例えば水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容できるオイルあるいは脂質などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁できる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘着調整剤、安定剤または浸透圧調整剤のような他の適切な薬学的添加物を含むことが出来る。経口および非経口投与に適した液体担体の例は、水（前記のような添加物を特に含む。例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液など）、アルコール（一価アルコール、グリコールのような多価アルコールを含む）およびそれらの誘導体、油（例えばヤシ油やラッカセイ油など）を含む。非経口投与に対して、前記担体は、例えばオレイン酸エチルおよびミスチリン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与に対して無菌液状成分中で使用される。
【００５２】
無菌の水溶液または懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射などの投与が可能である。無菌溶液は静脈内投与も可能である。経口投与は液体または固体の組成物形態のどちらであってもよい。
【００５３】
薬学的組成物は、例えばタブレット、カプセル、粉末、水溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒剤、または坐薬などの投与単位形態であるのが望ましい。このような形態において組成物は、適当な量の活性成分を含む投与単位に細分化され、投与単位形態は、例えば分包した散剤、バイアル瓶、アンプル、事前充填注射器、液体を含む小袋などが可能である。投与単位形態は、例えばカプセルあるいはタブレットだけであってもよく、または包装形態中に適当な数の構成成分があってもよい。
【００５４】
患者に与えられる量は、投与されているもの、例えば予防であるのか治療であるのかなどの投与の目的、患者の状態、投与方法などによって変わる。治療上の使用において本発明の化合物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、疾患とその合併症の症状を治癒あるいは少なくともある程度改善するのに十分な量が与えられる。これを達成するのに適切な量を「治療上の有効量」と定める。具体的な症例の治療において使用される投与量は、主治医によって主観的に判断されなければならない。関連する変数は、患者個別の健康状態、体格、年齢および反応パターンを含む。一般的に、開始用量は１日５ｍｇから始め、１日およそ１５０ｍｇの投与量まで徐々に増やされ、ヒトにおいて望ましい投与量レベルまで与えられる。
【００５５】
本明細書で用いられる「与える」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、あるいは体内で同当量の活性化合物や物質を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似物を投与することを意味する。
【００５６】
本発明は化学式ＩおよびＩａの化合物のプロドラッグを含む。本明細書で用いられるプロドラッグとは、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において代謝（例えば加水分解など）によって化学式Ｉ化合物へ変換可能な化合物を指す。例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３〜１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１〜３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｉｅｎｃｅ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；および  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において考察されているように、プロドラッグの様々な形態が当技術分野で知られている。
【００５７】
下記の実施例は，本発明の代表的な化合物の生産物を示す。
【００５８】
中間体１
［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−メチルアミン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼン−スルホネート（０．５ｇ，  １．４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（０．４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、０．４ｇの油状のアジド化合物が得られ、精製せずに用いた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、アジド（０．４ｇ，ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフェニルホスフィン（０．８ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合溶液を室温で２４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（アンモニア２Ｍを含む２０％メタノール／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーにより、濃厚な油状物質として表題化合物を０．２４ｇ（６８％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．８６
実測値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，６．９２；Ｎ，６．５７
【００５９】
中間体２
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン
ニトロメタン（２２ｍＬ）中、５−フルオロインドール（６．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテン−１−オン（４．５ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）の混合物を四塩化炭素−ドライアイス氷浴中で−２０℃に冷却した。ボロントリフルオリドエチルエーテル（１．６ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）とエタノール（２．２ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）の混合液を滴下漏斗から滴下して加えた。反応混合物は−２０℃で２時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物９．５ｇを得た。酢酸エチルで倍散すると、黄色の固体状の表題化合物５．６ｇ（５８％）を得た。分析用サンプルは酢酸エチル／メタノールで再結晶した。融点１１９〜１２０℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ
計算値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，５．５７；Ｎ，６．４５
実測値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，５．４１；Ｎ，６．３５
【００６０】
中間体３
３−（３−オキソ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
本化合物は中間体２と同じ方法で調整し、５−シアノインドール（４．２６ｇ，３０ｍｍｏｌ）および２−シアノペンテン−１−オン（２．９５ｇ，３６ｍｍｏｌ）を用いて、所望生成物を５．５ｇ（８２％）得た。融点１３６〜１３８℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ］＋。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ
計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．３９；Ｎ，１２．４９
実測値：Ｃ，７４．５７；Ｈ，５．２９；Ｎ，１２．３３
【００６１】
中間体４
３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（オイル中に６０％分散，０．３３５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌した。ＤＭＦ１０ｍＬの中に３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに３０分撹拌した後、イオドメタン（３．１ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１．６ｇの粗生成物が得られた。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、静置しておくと凝固する濃厚な油状の表題化合物を１．２ｇ（８１％）得た。分析サンプルは酢酸エチル／ヘキサンで再結晶した。融点１０４〜１０５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮＯ
計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．０６
実測値：Ｃ，７２．４８；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９６
【００６２】
中間体５
１−メチル−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
本化合物は中間体４と同じ方法で調整し、３−（３−オキソ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を用いて、白い固体として所望生成物を０．６ｇ（５７％）得た。融点１６７〜１６８℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ］＋。
元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７５．０４；Ｈ，５．９６；Ｎ，１１．６７
実測値：Ｃ，７４．８７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．５９
【００６３】
中間体６
Ｎ−ベンジル−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチル］−アミン
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．０ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．５４ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．７ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加えた。反応物は室温で２４時間撹拌した。反応混合溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して濃い黄色の油状物質を１．５ｇ得た。シリカゲル（２Ｍ  アンモニアを含む７％メタノール／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス型異性体０．５ｇ（第一溶出物）およびトランス型異性体０．５ｇを得た。
シス型異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７５．６８；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．８３
実測値：Ｃ，７５．９１；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．７０
トランス型異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２
計算値：Ｃ，７７．８９；Ｈ，６．８６；Ｎ，９．０８
実測値：Ｃ，７７．２２；Ｈ，６．９１；Ｎ，９．３１
【００６４】
中間体７
Ｎ−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール３−イル）−シクロペンチルアミン
本化合物は中間体６と同じ方法で調整し、３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタノン（１．２５ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．６６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を用いて、シスおよびトランス異性体の混合物として所望生成物が１．７ｇ得られた。シリカゲル（２Ｍのアンモニアを含む３％メタノール／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーによってシス異性体を０．４ｇ（２３％）（第一溶出物）、トランス異性体を０．４５ｇ（２７％）得た。
シス型異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７７．１５；Ｈ，７．２５；Ｎ，８．５７
実測値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．５３
トランス型異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７７．７９；Ｈ，７．２１；Ｎ，８．６４
実測値：Ｃ，７７．６８；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．６９
【００６５】
中間体８
シス−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
メタノール（３０ｍＬ）中に、シス−ベンジル−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素０．２ｇおよびギ酸アンモニウム（１．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を含む混合物を窒素雰囲気下、４時間還流した。反応混合物を冷却し、セライト濾過し、濃縮した。残渣は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、濃い油状の表題化合物を０．２８ｇ（定量値）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２・０．２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，７．００；Ｎ，１２．６３
実測値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，６．８６；Ｎ，１２．６７
【００６６】
中間体９
トランス−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
本化合物は中間体８と同様の方法で調整し、トランス−ベンジル−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を用いて、濃い油状の表題化合物を０．２８ｇ（定量値）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２・０．１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６．９３；Ｎ，１２．８３
実測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．６７；Ｎ，１２．５９
【００６７】
中間体１０
３−シス−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
本化合物は中間体８と同様の方法で調整し、シス−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて、濃い油状の表題化合物を０．２０ｇ（７１％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１１．８３
実測値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，７．４９；Ｎ，１１．６１
【００６８】
中間体１１
３−トランス−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン
本化合物は中間体８と同様の方法で調整し、トランス−ベンジル−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．４２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用いて、濃い油状の表題化合物を０．３ｇ（７９％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１１．８３
実測値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，７．５２；Ｎ，１１．６７
【００６９】
実施例１
Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼン−スルホネート（０．５ｇ，１．４２ｍｍｏｌe）およびシス−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチル−アミン（０．２４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を含む混合物を８０℃で３０時間加熱した。冷却した反応混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、０．５ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（１０％メタノール／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーにより、濃い油状の表題化合物が０．２ｇ（４８％）得られ、その塩酸塩に変換した（０．１９５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，６．０５；Ｎ，６．４７
実測値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．４７
上記化合物のサンプル１２０ｍｇ中のジアステレオマーはキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５×２ｃｍ，エタノール）で分離した。
異性体Ａ：ＲＴ＝７．２６分。Ｎ−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミンはその塩酸塩（オフホワイト色の固体）に変換した。［α］Ｄ−４４．９５°（ｃ１．０，メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体Ｂ：ＲＴ＝９．９８分。Ｎ−［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミンはその塩酸塩（ベージュ色の固体）に変換した。［α］Ｄ−４６．０４°（ｃ１．０，メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例２
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン
本化合物は実施例１と同様の方法で調整し、トランス−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミンを用いて、表題化合物をその塩酸塩として０．１６ｇ（４０％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．３４
実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．５０
上記化合物のサンプル１２０ｍｇ中のジアステレオマーはキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５×２ｃｍ，エタノール）で分離した。
異性体Ａ：ＲＴ＝１６．４分。Ｎ−［（１Ｓ＊．３Ｓ＊）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミンはその塩酸塩（ベージュ色の固体）に変換した。［α］Ｄ−３０．０１°（ｃ１．０，メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体Ｂ：ＲＴ＝１８．４分。Ｎ−［（１Ｒ＊．３Ｒ＊）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミンはそのフマル酸塩（ベージュ色の固体）に変換した。［α］Ｄ−５３．００°（ｃ１．０，メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例３
Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１-メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン
本化合物は実施例１と同様の方法で調整し、シス−３−（５−フルオロ−１-メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミンを用いて、表題化合物をその塩酸塩として０．０８５ｇ（１９％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．２１
実測値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．２１
【００７２】
実施例４
Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１-メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン
本化合物は実施例１と同様の方法で調整し、トランス−３−（５−フルオロ−１-メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミンを用いて、表題化合物を塩酸塩として０．１ｇ（３０％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．０８
実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．１７
【００７３】
実施例５
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（シス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］アミン
本化合物は実施例１と同様の方法で調整し、［（２Ｒ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびシス−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物をその塩酸塩として０．１６ｇ（６４％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．２１
実測値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．１９
【００７４】
実施例６
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（トランス）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］アミン
本化合物は実施例１と同様の方法で調整し、［（２Ｒ）−８−エトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびトランス−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンチルアミン（０．３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物をその塩酸塩として０．１６ｇ（６４％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，６．４１；Ｎ，６．１４
実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，６．５４；Ｎ，６．２８
【００７５】
実施例７
３−［３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（０．１８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、３−（３−オキソ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．３５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１５ｍＬ）を含む混合物に、室温でナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、混合溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相は、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を０．４６ｇ得た。二酸化珪素（２Ｍのアンモニアを含む５％メタノール／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−シス異性体（第一溶出物）を０．１２ｇ（３２％）、（Ｓ）−トランス異性体を０．０６ｇ（１６％）得た。
異性体Ａ：３−［（シス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）−シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルはその塩酸塩（白色の固体）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６４．８６；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．４５
実測値：Ｃ，６４．７２；Ｈ，６．０２；Ｎ，９．３６
異性体Ｂ：３−［（トランス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルはその塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・１．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，６．３１；Ｎ，８．１９
実測値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，５．８８；Ｎ，８．７７
【００７６】
実施例８
３−［３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
本化合物は実施例７と同様の方法で調整し、１−メチル−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを用いて、粗生成物０．５ｇを得た。二酸化珪素（２Ｍのアンモニアを含む５％メタノール／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体混合物を０．４３ｇ得た。（Ｓ）−シスおよび（Ｓ）−トランス異性体は、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  １０  Ｓｉｌ，５×２５ｃｍ，３％メタノール／ジクロロメタン）により分離され、（Ｓ）−シス化合物（第一溶出物）を０．１７ｇ（４０％）、（Ｓ）−トランス化合物を０．０６５ｇ（１５％）得た。
異性体Ａ：３−［（シス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）−シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルはその塩酸塩（白色の固体）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，６．３６；Ｎ，８．９９
実測値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．９５
異性体Ｂ：３−［（トランス）−３−（｛［（２Ｓ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）シクロペンチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルはその塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．１７
実測値：Ｃ，６５．４７；Ｈ，６．２６；Ｎ，９．１６
【００７７】
本明細書で用いられたような、分子量などの物理的性質、あるいは化学式などの化学的性質を示すために幅記載となっている場合、本明細書中の具体的な実施形態の範囲にあるすべての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることを意図している。
【００７８】
本明細書で引用または記載した開示特許、出願特許、および刊行物のすべての内容は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
当業者は、多くの変化と改善が本発明の適切な実施例になされること、およびそれらの変化と改善が発明の本質から逸脱することなくなされることを理解するであろう。従って、本請求項は真の本質と範囲内で同様の変化すべてを含むことを意図するものである
【国際調査報告】
2006503037.tif 000019
2006503037.tif 000020