(57)【要約】Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストである新規化合物を提供するものであり、喘息および下痢を含む種々の病状を治療するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2006515316.tif 000063
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、Ｄは、共有結合またはアルキレン、およびＥは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロ環、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり、但し、Ｄが共有結合であるとき、Ｅは、アルコキシでなく；
Ｒ3は、水素、適宜置換されたアルキル、または適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであって、一つの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−で適宜置換され得て、さらに、ヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ）で適宜置換され；但し、適宜置換体が、ヒドロキシまたはアミノであるとき、ヘテロ原子と隣接せず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環アリールまたは適宜置換された単環ヘテロアリールであり；
但し、Ｙが共有結合であり、Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンであるとき、Ｚは水素のみであり；また、
Ｘが、適宜置換されたアリーレンであるとき、Ｚは、適宜置換された単環ヘテロアリールである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素または適宜置換された低級アルキルであり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｘが、適宜置換されたヘテロアリーレンであり；および
Ｙが、共有結合または低級アルキレンである
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンであり、Ｙが低級アルキレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニル、適宜置換されたオキサジアゾリル、適宜置換されたイソキサゾリル、または適宜置換されたピリジルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、Ｒ2が、水素である、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘが、適宜置換された１，４−ピラゾレンである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＣＨ2−であり、Ｚが、適宜置換されたフェニルである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−ＣＨ2−であり、Ｚが、適宜置換されたオキサジアゾリルである、請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−ＣＨ2−であり、Ｚが、適宜置換されたピリジルである、請求項５の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、シクロプロピルメチルであり；
Ｘが、１，４−ピラゾレンであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、２−ピリジルである；
すなわち、１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、ｎ−ブチルであり；
Ｘが、１，４−ピラゾレンであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、３−トリフルオロメチルピリド−２−イルである；
すなわち、１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項８の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項３の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、適宜置換されたピラゾレンである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、適宜置換された１，４−ピラゾレンであり；
Ｙが、−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−であって；
Ｚが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたオキサジアゾリル、または適宜置換されたイソキサゾリルである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、３−（４−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである；
すなわち、８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イルである；
すなわち、１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、ピリド−２−イルである；
すなわち、１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、３−カルボキシフェニルである；
すなわち、３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸である、請求項１３の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、２−トリフルオロメチルピリド−３−イルである；
すなわち、１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルである；
すなわち、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1およびＲ2が、ｎ−プロピルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、ピリド−２−イル−６−カルボン酸である；
すなわち、６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸である、請求項１３の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、ｎ−プロピルであり；
Ｒ2が、エチルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、２−ピリジルである；
すなわち、３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、ｎ−プロピルであり；
Ｒ2が、エチルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、５−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール−３−イルである；
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が、ｎ−プロピルであり；
Ｒ2が、エチルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルである；
すなわち、８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、ｎ−プロピルであり；
Ｒ2が、エチルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルである；
すなわち、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1が、シクロプロピルメチルであり；
Ｒ2が、エチルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルである；
すなわち、１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1が、２−メチルプロピルであり；
Ｒ2が、エチルであり；
Ｙが、−ＣＨ2−であって；
Ｚが、６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルである；
すなわち、３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１３の化合物。
【請求項２７】
式：
【化２】
2006515316.tif 000064
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され；Ｄは、共有結合またはアルキレンであって；Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロ環、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；但し、Ｄが共有結合であるとき、Ｅはアルコキシではなく；
Ｒ3は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、一つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−で適宜置換され得て、さらにヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ）で適宜置換され；
但し、ヒドロキシまたはアミノで適宜置換されるとき、ヘテロ原子と隣接しない；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環アリールまたは適宜置換された単環ヘテロアリールであり；
但し、Ｘが、適宜置換されたアリーレンであるとき、Ｚは、適宜置換された単環ヘテロアリールである］
の化合物の治療上の有効量を必要に応じて哺乳類に投与することからなる、Ａ2Bと表されるアデノシンレセプターの阻害による病状を治療する方法。
【請求項２８】
該病状が、アテローム性動脈硬化症、血管新生、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、癌、および喘息から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
該病状が、炎症性の消化管障害である、請求項２７の方法。
【請求項３０】
該炎症性の消化管障害が、下痢である、請求項２９の方法。
【請求項３１】
該病状が、神経障害である、請求項２７の方法。
【請求項３２】
該神経障害が、老人性痴呆症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項３１の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ａ2Bアデノシンレセプターアンタゴニスト、および細胞の過剰増殖およびアポトーシス等が原因である消化管障害、免疫障害、神経障害、および心臓血管病のような種々の病状における哺乳類の治療に対するその使用に関する。該発明は、当該化合物の製造法、およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
（技術背景）
アデノシンは、全ての重要な生理的過程を調節する、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B、およびＡ3として公知のアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することによって、生物学的な効果を発揮する天然ヌクレオシドである。例えば、Ａ2Aアデノシンレセプターは、冠状動脈血管拡張を調節し、Ａ2Bレセプターは、肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌の調節（文献：Adenosine A2B receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198；Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153 を参照）に関係しているとされ、またＡ3アデノシンレセプターは、細胞増殖過程を調節する。
【０００３】
アデノシンＡ2Bレセプターは偏在し、多様な生物活性を調節する。例えば、アデノシンは、内皮細胞上のＡ2Bレセプターと結合し、それによって血管新生を刺激する。アデノシンは、血管で円滑に筋肉細胞群の成長も調節する。アデノシンは、肥満細胞上のＡ2Bレセプターを刺激し、それ故、Ｉ型高血圧反応を調節する。アデノシンは、腸内のＡ2Bと結紮する事によって胃分泌活性も刺激する。
【０００４】
その上、アデノシンのこれらの生物効果の多くは、その効果を調節するのが望ましい、ある生理的変化において、正常組織の恒常性を維持するために必要である。例えば、Ａ2Bレセプターの結合は、内皮細胞の成長を促進することにより血管新生を刺激する。当該活性は、創傷治癒に必要であるが、該内皮細胞の過剰増殖は、糖尿病性網膜症を促進する。また、血管中での望まない増加は、異常増殖で生じる。従って、内皮におけるＡ2Bレセプターへのアデノシンの結合の阻害は、過剰な脈管構造を緩和または予防し、それ故、網膜症の予防および腫瘍形成を阻害する。
【０００５】
塩化物イオン分泌を増加するように作用する、該適当なリガンドによって作用するとき、Ａ2Bレセプターは、大腸における腸管の上皮細胞の基底外側部ドメインで見出され、従って、コレラおよびチフスのような感染症の致命的な合併症の一般的および可能性がある下痢を引き起こす。Ａ2Bアンタゴニストは、それ故、腸の塩化物イオン分泌をブロックするのに使用され、下痢を含む、炎症性の消化管障害の治療に有用である。
【０００６】
インスリンに対する非感受性は、糖尿病および肥満に悪影響を与える。インスリン感受性は、アデノシンとＡ2Bレセプターとの相互作用によって、減少する。従って、糖尿病または肥満を有する個体のアデノシンＡ2Bレセプターを遮断することは、これらの障害を有する患者に有益である。Ａ2B−アンタゴニストが、血液グルコースレベルの減少を引き起こし、それ故、ＩＩ型糖尿病の治療に特に有用であることも説明されてきた。
【０００７】
Ａ2Bレセプターで作用するアデノシンの他の生物的副作用は、痴呆症およびアルツハイマー病に関連するサイトカインである、大脳のＩＬ−６の過剰刺激である。アデノシンのＡ2Bレセプターへの結合を阻害することは、それ故、ＩＬ−６によって産生される神経障害を和らげる。
【０００８】
喘息、花粉症、およびアトピー性湿疹のようなＩ型過敏性障害は、肥満細胞のＡ2B−レセプターに結合することによって刺激される。それ故、これらのアデノシンレセプターを遮断することは、当該障害に対して治療的有用性を提供する。
【０００９】
現在、数個の化合物が喘息の治療に用いられている。例えば、テオフィリンは、弱いアデノシンレセプターアンタゴニストにもかかわらず、有効な抗喘息薬である。しかしながら、それを有効にするためには、重要な血漿レベルが必要である。さらに、テオフィリンは、多くの副作用があり、そのほとんどはＣＮＳ作用が原因であり、喘息に有用な効果を与えず、全てのアデノシンレセプターサブタイプを非特異的に遮断するという事実のためである。
【００１０】
さらに、アデノシン吸入（またはアデノシンモノホスフェート）のようなアデノシン治療は、喘息で気管支収縮を引き起こすが、通常の個体群ではない。この過程は、ヒスタミン、ＰＧＤ２−β−ヘキソサミニダーゼおよびトリプターゼを含む、肥満細胞メディエーターを放出し、特異的なヒスタミンＨ1遮断薬およびクロモグリク酸ナトリウムによって遮断されるので、肥満細胞の活性化を含むことが知られている。それ故、喘息患者におけるアデノシンと肥満細胞との相互作用の様式には本質的な違いがあり、従って、Ａ2Bアンタゴニストは、肥満細胞を調節する機能またはヒト肺細胞の活性化に、特に有用である。
【００１１】
従って、Ａ2Bレセプターの調節に関する、例えば、癌、喘息および下痢のような種々の病状の治療に有用である、Ａ2Bレセプターに対して全体的または部分的に選択的であり、強力なＡ2Bアンタゴニスト（すなわち、Ａ2Bアデノシンレセプターを阻害する化合物）である化合物を提供するのが望ましい。
【００１２】
（発明の概要）
Ａ2Bレセプターアンタゴニストを提供することが本発明の目的である。従って、第一の態様として、該発明は、式Ｉおよび式ＩＩ：
【化１】
2006515316.tif 000002
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され；Ｄは、共有結合またはアルキレンであり；およびＥは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロ環、適宜置換されたアルケニルまたは適宜置換されたアルキニルであり；但し、Ｄが共有結合であるとき、Ｅは、アルコキシではなく；
Ｒ3は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたは適宜置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、一つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−によって適宜置換され、ヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ）で適宜置換され；
但し、適宜置換がヒドロキシまたはアミノであるとき、ヘテロ原子に隣接せず；および
Ｚは、適宜置換された単環アリールまたは適宜置換された単環ヘテロアリールであるか；または
Ｘが、適宜置換されたヘテロアリーレンであって、Ｙが、共有結合であるとき、Ｚは、水素であり；
但し、Ｘが、適宜置換されたアリーレンであるとき、Ｚは、適宜置換された単環ヘテロアリールである］
の化合物に関する。
【００１３】
本発明の第二の態様として、治療上の有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその混合物、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤に関する。
【００１４】
本発明の第三の態様として、治療上の有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその混合物をそれが必要な哺乳類に投与することからなる、Ａ2Bレセプターアンタゴニスト（すなわち、Ａ2Bとみなされるアデノシンレセプターを阻害する）で治療する影響を受けやすい哺乳類の疾病または症状の治療において、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用法に関する。当該疾病は、これに限らないが、少なくとも一つの喘息、下痢を含む炎症性の消化管障害、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管病、老人性痴呆症のような神経障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病、ならびに糖尿病性網膜症および癌のような血管新生に関連する疾病を含む。
【００１５】
本発明の第四の態様として、式Ｉおよび式ＩＩの該化合物を製造する方法に関する。
【００１６】
第一に、式ＩおよびＩＩの化合物の好ましい群は、Ｒ1およびＲ2が独立して、水素、適宜置換された低級アルキルであるか、または−Ｄ−Ｅ基であり、Ｄは、共有結合またはアルキレンであって、Ｅは、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり、特に、Ｒ3が水素であるのが良い。
【００１７】
この群に関して、第一に好ましい化合物群は、Ｒ1およびＲ2が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、好ましくは、ｎ−プロピルがよく、Ｘは、適宜置換されたフェニレンを含む。この群に関して、好適なサブクラスに分類される化合物は、Ｙの炭素原子が酸素で置換されるアルキレンを含む、アルキレンであり、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ2−であり、より好ましくは、酸素がフェニレンと結合する点である。このサブクラスに分類されたものに関して、Ｚが、適宜置換されたオキサジアゾールであり、特に、適宜置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルであり、とりわけ、適宜置換されたフェニルまたは適宜置換されたピリジルで置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルが好ましい。
【００１８】
第二に好ましい化合物群は、Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンを含む。この群に関して、サブクラスに分類された好ましい化合物は、Ｙが、共有結合またはアルキレンであり、とりわけ、低級アルキレンであって、Ｚが、水素、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたピリジル、または適宜置換されたオキサジアゾールである。このサブクラスに分類されたものに関して、一つの好ましい態様として、Ｒ1が、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであって、Ｒ2が水素である化合物を含む。より好ましい態様として、Ｙが、−（ＣＨ2）−であるか、または−ＣＨ（ＣＨ3）−であって、Ｚが、適宜置換されたフェニルであるか、またはＹが、−（ＣＨ2）−または−ＣＨ（ＣＨ3）−であって、Ｚが、適宜置換されたオキサジアゾールであり、特に、３，５−［１，２，４］−オキサジアゾールであるか、またはＹが、−（ＣＨ2）−または−ＣＨ（ＣＨ3）−であって、Ｚが、適宜置換されたピリジルである、これらの化合物を含む。このサブクラスに分類されたものに関しても、好ましくは、Ｒ1およびＲ2が、独立してシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、とりわけ、ｎ−プロピルである化合物である。より好ましくは、Ｙが、共有結合、−（ＣＨ2）−または−ＣＨ（ＣＨ3）−であって、Ｚが、水素、適宜置換されたフェニルであるか、または適宜置換されたピリジルであり、特に、Ｙが共有結合であって、Ｚが水素である化合物が良い。
【００１９】
今のところ、好ましい化合物は：
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである。
【００２０】
（定義および一般的パラメーター）
本明細書に用いられる限り、以下の語および句は、一般的に、断らないで使用される文脈の範囲を除いて、以下に説明する通りの意味を有することを意図する。
【００２１】
用語「アルキル」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の一価基を意味する。本用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等が具体例である。
【００２２】
用語「置換されたアルキル」は、
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基を有し、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上と同義のアルキル基である。特に定義されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、さらに適宜置換され得る；または
２）上と同義であるアルキル基であって、独立して酸素、硫黄およびＮＲa−から選択される、１〜１０個の原子によって介在され、Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から選択される。全ての置換基は、さらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）で適宜置換され得る；または
３）上と同義であるアルキル基であって、上記同様１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ１〜１０個の原子によって介在される。
【００２３】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価基の分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。本用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基が具体例である。
【００２４】
用語「置換された低級アルキル」は、上記置換アルキルで定義したと同様の１〜５個の置換基、好ましくは、１、２または３個の置換基を有する低級アルキル；上記置換アルキルで定義したと同様の１、２、３、４または５個の原子で介在される低級アルキル基；または上記同様１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ上記同様１、２、３、４または５個の原子で介在される、低級アルキルを意味する。
【００２５】
用語「アルキレン」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子を有し、好ましくは、１〜１０個の炭素原子であり、より好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の二価基を意味する。本用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、該プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などの基が具体例である。
【００２６】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の二価基を意味する。
【００２７】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００２８】
用語「置換されたアルキレン」は：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する、上と同義であるアルキレン基である。特に定義されない限り、すべての置換基は、さらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基で適宜置換される；または
（２）上と同義であるアルキレン基であって、独立して酸素、硫黄およびＮＲa−から選択される１〜２０個の原子によって介在され、Ｒaは、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から選択されるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基である；もしくは
（３）上と同義であるアルキレンであって、上記同様１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ上記同様１〜２０個の原子によっても介在される。置換されたアルキレンの具体例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ2−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−）、エトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシエトキシ）エタン（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−）などである。
【００２９】
用語「アラルキル」は、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンが本明細書で定義される。「適宜置換されたアラルキル」は、適宜置換されたアルキレンと共有結合された適宜置換されたアリール基を意味する。当該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが具体例である。
【００３０】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を意味し、Ｒは、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは、−Ｙ−Ｚ基であり；Ｙは適宜置換されたアルキレンであり、Ｚは適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル；または適宜置換されたシクロアルケニルであり；それらアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書で定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は、適宜置換されたアルキル−Ｏ−であって、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００３１】
用語「アルキルチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を意味し、Ｒは、アルコキシで定義されるとおりである。
【００３２】
用語「アルケニル」は、好ましくは、２〜２０個の炭素原子を有し、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子であり、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子であり、１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基の一価基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレンまたはアリール（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどを含む。アルケニルは、窒素と結合される場合、該二重結合は窒素のα位には存在しない。
【００３３】
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、上と同義のアルケニルを意味する。
【００３４】
用語「置換されたアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個、好ましくは、１、２または３個の置換基を有する、上と同義であるアルケニル基を意味する。特に定義されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基で、さらに適宜置換され得る。
【００３５】
用語「アルキニル」は、好ましくは、２〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子であって、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つ、好ましくは１〜６カ所のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、一価基の不飽和炭化水素を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロプ−１−イン−３−イル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルは、窒素と結合する場合、該三重結合は、該窒素に対してα位ではない。
【００３６】
用語「置換されたアルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個、好ましくは、１、２または３個の置換基を有する上と同義のアルキニル基を意味する。特に定義されない限り、全ての置換基は、さらにアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換され得る。
【００３７】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環であるか、または両方のＲ基が、ヘテロ環基を形成するように結合する（例えば、モルホリノ）。特に定義されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換され得る。
【００３８】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環である。特に定義されない限り、全ての置換基は、さらにアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換され得る。
【００３９】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロ環基を意味する。特に定義されない限り、すべての置換基は、さらにアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）によって適宜置換され得る。
【００４０】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）、または多縮（縮合された）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭化水素基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等を含む。
【００４１】
用語「アリーレン」は、上と同義であるアリール基の二価基を意味する。本用語は、例えば、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレン等のような基が具体例である。
【００４２】
該アリールまたはアリーレン置換基において、特に定義しない限り、当該アリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個、好ましくは、１〜３個の置換基で適宜さらに置換され得る。特に定義しない限り、全ての置換基は、さらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換され得る。
【００４３】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、該アリール基は、上と同義であり、上と同義である適宜置換されたアリール基も含む。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を意味し、Ｒは、アリールで定義される。
【００４４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を意味する。
【００４５】
用語「置換されたアミノ」は、−ＮＲＲ基を意味し、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択される。但し、両方のＲ基が共に水素であることはなく、または−Ｙ−Ｚ基であり；Ｙが、適宜置換されたアルキレンであり、Ｚが、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。特に定義しない限り、全ての置換基は、さらにアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換され得る。
【００４６】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを意味し、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義される通りであり、さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）で適宜置換され得る。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、単環または多縮環を有する３〜２０個の炭素原子を有する炭素環基を意味する。当該シクロアルキル基は、一例として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルのような単環であるか、またはアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）のような多環構造であるか、またはアリール基と縮合した炭素環基、例えば、インダンなどを含む。
【００４８】
用語「置換されたシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個、好ましくは、１、２または３個の置換基を有する、シクロアルキル基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基で適宜さらに置換され得る。
【００４９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。
【００５０】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロ環、適宜置換されたアリール、および適宜置換されたヘテロアリールである。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，または１５個の炭素原子、および少なくとも一つの環のうち、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香環基（すなわち、全体が不飽和である）から生じる基を意味する。当該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有する。ヘテロアリールの具体例は、これに限らないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに例えば、ピリジン−ｎ−オキシド誘導体のような窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体も含む。
【００５２】
用語「ヘテロアリーレン」は、上と同義であるヘテロアリール基の二価基を意味する。本用語の具体例は、例えば、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレン等である。例えば、１，４−ピラゾレン：
【化２】
2006515316.tif 000003
は、Ａが、結合点を表す。
【００５３】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基について、特に定義しない限り、当該ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、１〜５個の置換基で適宜置換され得て、好ましくは、１〜３個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基が良い。特に定義しない限り、全ての置換基は、さらにアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜置換され得る。
【００５４】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキレンが、本明細書で定義されるアルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を意味する。「適宜置換されたヘテロアラルキル」は、適宜置換されたアルキレン基と共有結合された適宜置換されたヘテロアリール基を意味する。当該ヘテロアラルキル基の具体例は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピル等である。
【００５５】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００５６】
用語「ヘテロ環」は、環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子を有し、好ましくは、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する単環または多縮環を有する飽和または部分的に不飽和基の一価基を意味する。ヘテロ環基は、単環または多縮環を有し、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノ等を含む。
【００５７】
ヘテロ環置換基について、特に定義しない限り、当該ヘテロ環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個、好ましくは１、２または３個の置換基で適宜置換される。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基で適宜さらに置換され得る。
【００５８】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。
【００５９】
用語「置換されたアルキルチオ」は、−Ｓ−置換されたアルキル基を意味する。
【００６０】
用語「ヘテロアリールチオール」は、該ヘテロアリール基が上と同義である−Ｓ−ヘテロアリール基を意味し、上と同義である適宜置換されたヘテロアリール基も含む。
【００６１】
用語「スルホキシド」は、Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を意味する。「置換されたスルホキシド」は、Ｒが、本明細書で定義される置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【００６２】
用語「スルホン」は、Ｒが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基を意味する。「置換されたスルホン」は、Ｒが、本明細書で定義される、置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基を意味する。
【００６３】
用語「ケト」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。用語「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）−基を意味する。用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を意味する。
【００６４】
「適宜の」または「適宜に」は、後に記載された事象または状況が起こりうるか、または起こりえないこと、および当該事象または状況が生じる例および生じない例を含む、該記載を意味する。
【００６５】
用語「式Ｉおよび式ＩＩの化合物」は、開示される該発明化合物、該医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および当該化合物の多形を含むことを意味する。さらに、該発明化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を有し得て、ラセミ混合物または個別のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として製造される。該立体異性体の数は、式Ｉの化合物ごとに不斉中心の存在数（ｎが、不斉中心の数であり、２n個の立体異性体が可能である）に依存し、存在する。個々の立体異性体は、ある適当な合成段階で、中間体のラセミまたは非−ラセミ混合物を分割することによるか、または通常の方法で式Ｉの化合物の光学分割によって得られうる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非−ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含み、特に断らない限り、全ての立体異性体は、本明細書の該構造によって記載されることを意味する。
【００６６】
「異性体」は、同一の分子式を有する異なった化合物である。
【００６７】
「立体異性体」は、該原子が空間における配置の様式が異なるのみである異性体である。
【００６８】
「エナンチオマー」は、お互いが重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適するラセミ混合物を指定するのに用いられる。
【００６９】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、お互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００７０】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ則によって、具体化される。該化合物が、ピュアなエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での該立体化学は、ＲまたはＳのどちらかで特定されうる。絶対配置が未知の光学分割した化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において、偏光面を回転する方向（右旋性または左旋性）に依存し、（＋）または（−）を指定する。
【００７１】
用語「治療上の有効量」は、当該治療の必要な哺乳類に投与するとき、以下で定義されるとおり、治療を有効にするのに充分な式Ｉの化合物の量を意味する。該治療上の有効量は、治療される該患者および病状、該患者の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に依存して変化し、当該技術分野で通常の知識を有する者によって、すぐに決定することが可能である。
【００７２】
用語「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」は：
（ｉ）該疾病の予防、すなわち、該疾病の臨床的症状を進展しないようにさせること；
（ｉｉ）該疾病の阻害、すなわち、臨床的な症状の進展を停止すること；および／または
（ｉｉｉ）該疾病の軽減、すなわち、臨床的な症状を後退させること
を含む、哺乳類における疾病の治療のいずれかを意味する。
【００７３】
多くの場合において、本発明化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的または他の好ましくない塩ではないことを意味する。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から製造される。無機塩基から生じる塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基から生じる塩は、これに限らないが、少なくとも二つのアミン上の置換基が異なり、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環等からなる群から選択される、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ置換アルキルアミン、トリ置換アルキルアミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ置換アルケニルアミン、トリ置換アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環アミン、ジヘテロ環アミン、トリヘテロ環アミン、混合ジ−およびトリ−アミンのような一級、二級および三級アミンの塩を含む。さらに、２または３個の置換基を有し、該アミノ基の窒素と一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含む。
【００７４】
適当なアミンの具体例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等を含む。
【００７５】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から製造され得る。無機酸から生じる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。有機酸から生じる塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。
【００７６】
本明細書に用いられるとき、「医薬的に許容される担体」は、いずれかおよび全ての溶媒、懸濁媒体、コーティング剤、抗細菌性および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。医薬的に活性な基質に対する当該媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤のいずれかが、該活性成分と混合できない場合を除いて、該治療上の組成物において、その使用を意図する。補助的な活性成分も、組成物に導入される。
【００７７】
（命名法）
本発明化合物の名前および番号付けは、式Ｉの代表的な化合物：
【化３】
2006515316.tif 000004
［式中、Ｒ1がｎ−プロピル、Ｒ2がｎ−プロピル、Ｒ3が水素、Ｘがフェニレン、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）、およびＺが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである］
を用いて説明され、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンと命名される。
【００７８】
（合成反応パラメーター）
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」は、該反応条件と一緒に記載され、反応条件下で不活性な溶媒［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む］を意味する。特に断らない限り、本発明の反応で使用される該溶媒は、不活性な有機溶媒であり、該反応は、不活性ガス下で、好ましくは窒素下で実施される。
【００７９】
用語「適量」は、定まった機能を達成するのに充分な量を加えることを意味し、例えば、溶液を所望の量（すなわち、１００％）にする。
【００８０】
式Ｉの化合物の合成
Ｒ1およびＲ2が同一であり、Ｒ3が水素であって、Ｙが酸素、硫黄または窒素原子を含む式Ｉの該化合物は、反応スキームＩで示すとおり製造され得る。
反応スキームＩ
【化４】
2006515316.tif 000005
Ｒ3が水素であるとき、式ＩおよびＩＩは、互変異性体の関係である同一の化合物を意味する。
【００８１】
工程１−式（２）の製造法
Ｎ−７位で保護される式（１）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または当技術分野において周知の方法（例えば、Synthetic Communications, 20(16), 2459-2467 （1990）を参照）によって製造され得る。式（１）の化合物は、ＬＧが、脱離基であり、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である、少なくとも二当量の式Ｒ1ＬＧの化合物と強塩基存在下で、例えば、水素化ナトリウム存在下で反応させる。該反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）で、最初はおよそ室温の温度で、続いて、約３０〜１００℃の温度（例えば、約７０℃）で、約６〜２４時間実施する。該反応が、ほとんど完結したとき、式（２）の生成物は、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーのような通常の方法によって単離する。
【００８２】
本反応は、Ｒ1およびＲ2が同一である式（２）の化合物のみを提供することができることを意味する。Ｒ1およびＲ2が異なる式（２）の化合物を製造する方法は、以下の反応スキームＩＩＩに示される。
【００８３】
Ｒ1および／またはＲ2がアリールまたはヘテロアリール基である式（２）の化合物の製造には異なった合成法が必要であり、反応スキームＩＩＩで示される。
【００８４】
工程２−式（３）の製造法
次いで、式（２）の化合物を８−位でハロゲン化し、式（３）の化合物を与え、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドのようなハロゲン化剤との反応によって、式（３）の８−クロロ化合物を与える。一般的に、式（２）の該化合物を、例えば、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（またはＮ−クロロコハク酸イミド）を加える。該反応は、約０〜３０℃の温度、例えば、およそ室温で、約１〜１０時間、例えば、約４時間実施した。該反応がほとんど完結したとき、式（３）の該生成物を通常の方法および再結晶によって単離する。
【００８５】
工程３−式（４）の製造法
次いで、式（３）の化合物をパラジウム（０）錯体存在下で、適当に置換されたボロン酸誘導体と反応させることによって、式（４）の化合物へと変換した。例えば、Ｘが、適宜置換されたフェニルである、式（３）の該化合物を適宜置換されたフェニルボロン酸と反応させた。該反応は、例えば、トルエン／エタノールのような不活性な溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）存在下、およそ還流温度で、約２４時間実施した。該反応が、ほとんど完結したとき、式（４）の該生成物を通常の方法、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。
【００８６】
工程４−式（５）の製造法
ａ）次いで、式（４）の該化合物におけるベンジル保護基をＢｏｃに置換し、式（５）の化合物を得る。一般に、式（４）の該化合物は、例えば、メタノールのような不活性な溶媒に溶解し、水素化触媒を加えた。該反応液を水素雰囲気下で、約０〜３０℃の温度（例えば、およそ室温）にて、約８〜２４時間（例えば、約１８時間）攪拌した。該反応がほとんど完結したとき、該触媒を濾過によって除去して、該生成物を通常の方法で単離した。
ｂ）次いで、該生成物を、例えばメタノールのような不活性溶媒で溶解し、過剰量のジｔ−ブチルジカーボネート、および例えば、エチルジイソプロピルアミンのような嵩高い塩基を加えた。該混合液を約８〜２４時間、例えば、約１８時間還流した。該反応がほとんど完結したとき、該触媒を濾過によって除去して、式（５）の該化合物を通常の方法、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。
【００８７】
工程５−Ｒ3が水素である式Ｉの製造法
次いで、式（５）の化合物を、ＺおよびＹが上と同義であり、ＬＧが脱離基、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはクロロ（該Ｂｏｃ保護基は、同時に除去される）である、式Ｚ−Ｙ−ＬＧの化合物と反応することにより、式Ｉの化合物へと変換した。該反応を、例えば、水素化ナトリウムのような強塩基存在下で、不活性な極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、約０〜３０℃の温度、好ましくは、およそ室温にて、約８〜２４時間、好ましくは、約１６時間実施した。該ＢＯＣ保護基も、この反応手順で除去される。該反応がほとんど完結したとき、Ｒ3が水素である式Ｉの該生成物は、通常の方法、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離される。
【００８８】
工程５−Ｒ3が水素以外である式Ｉの製造法
Ｒ3が水素である式Ｉの化合物は、ＬＧが脱離基であり、好ましくは、ヨードまたはブロモである、式Ｒ3-ＬＧの化合物との反応によって、Ｒ3が水素でない式Ｉの化合物へと変換され得る。該反応は、例えば、炭酸カリウムのような穏和な塩基存在下、不活性極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、約３０〜１００℃の温度、好ましくは約７０℃にて、約８〜２４時間、好ましくは約１６時間実施した。該反応がほとんど完結したとき、Ｒ3が水素以外である式Ｉの該生成物を通常の方法、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
【００８９】
別法として、式（４）の該ベンジル保護基を、トリメチルシリル−エトキシメチル保護基（ＢＯＣ基の代わり）に置換し、続いて、より穏和な反応条件下で除去可能である。一般に、工程４ａの生成物を不活性な溶媒、好ましくは無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、塩基存在下、好ましくは炭酸カリウム存在下、トリメチルシリルエトキシメチルクロリドと反応した。該反応は、約５０〜９０℃、好ましくは約７０℃の温度で、約１〜６日、好ましくは約７２時間行った。該反応がほとんど完結したとき、該触媒を濾過により除去し、該生成物を通常の方法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【００９０】
次いで、該生成物を上記の工程５で示した、ＺおよびＹが上と同義であり、ＬＧが脱離基である、Ｚ−Ｙ−ＬＧと反応した。該トリメチルシリルエトキシメチル保護基を生じた中間体化合物から除去し、プロトン性の溶媒中、好ましくは塩酸エタノール中で、酸と処理することにより、式Ｉの化合物を得る。
【００９１】
別法として、式（１）の出発原料の該ベンジル基を工程２のハロゲン化の前に、ＢＯＣに置換され得る。この方法では、工程４において、上で説明したように、該保護基をベンジルからＢＯＣに変える必要はない。
【００９２】
Ｒ3が水素、Ｚが適宜置換された１，２，４−オキサジアゾールであり、好ましくは、Ｙが酸素である式Ｉの化合物を製造するための別法を反応スキームＩＩに示す。
反応スキームＩＩ
【化５】
2006515316.tif 000006
【００９３】
工程１−式（７）の製造法
式（６）の化合物を化合物（４）のための上で示したのと同様の方法で製造した。触媒存在下、好ましくはＰｄカーボン存在下で、水素と処理し、脱保護した。従って、生成した該ヒドロキシ化合物をイミダゾール存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ誘導体を得る。本化合物を水素化ナトリウムと反応し、生成する該アニオンとベンジルオキシメチルクロリドと反応し、Ｎ−７位がベンジルオキシメチルで保護された化合物を得た。次いで、該ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を通常の方法、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドと処理することにより除去し、生じるヒドロキシ化合物をヨードアセトニトリルまたはクロロアセトニトリルと、例えば、カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基存在下で反応させる。該反応は、不活性な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、およそ室温にて約６〜２４時間実施する。該反応がほとんど完結したとき、式（７）の該生成物を通常の方法、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。
【００９４】
工程２−式（８）の製造法
次いで、式（７）の該化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。一般に、式（７）の該化合物を、例えば、エタノールのような不活性溶媒で溶解し、例えば、ナトリウムエトキシドのような強塩基を当量に応じて、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加える。該反応を約０〜３０℃の温度、例えば、およそ室温で約６〜２４時間実施した。該反応がほとんど完結したとき、式（８）の該生成物を通常の方法、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
【００９５】
工程３−式Ｉの製造法
次いで、式（８）の化合物を、Ｒが該オキサジアゾール環における５位置換に導く、任意の置換基を示す、式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの適当に置換された酸クロリドと反応することにより、式Ｉの適宜置換された１，２，４−オキサジアゾール体へと環化させる。一般に、式（８）の該化合物を、例えば、ジオキサンのような不活性溶媒で溶解して、炭酸カリウムおよび該酸クロリド体を加えた。該混合液を約０〜３０℃の温度、好ましくはおよそ室温で、約１０分間反応させた。該反応がほとんど完結したとき、該中間体を通常通り単離し、例えば、キシレンのような高沸点の不活性な溶媒で溶解した。該混合液を約１００〜１６０℃の温度、好ましくは約１４５℃で約６〜２４時間反応した。式Ｉの該生成物を通常の方法、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【００９６】
Ｒ1およびＲ2が同一ではない、式Ｉの化合物の製造法を反応スキームＩＩＩに示す。
反応スキームＩＩＩ
【化６】
2006515316.tif 000007
【００９７】
一般に、該手順は、文献：Synthetic Communications, 20(16), 2459-2467 (1990). に記載の通り実施される。該反応スキームは、キサンチン化合物が、Ｎ３＞Ｎ７＞Ｎ１の順にアルキル化剤と反応するのが周知である事実を利用する。式（１）のＮ７位で保護された該化合物を、ＬＧが脱離基であり、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である、式Ｒ2ＬＧの化合物と、式（２）の化合物の製造法として、上で示したのと同様の方法で僅かに過剰量のＲ2ＬＧを用いて反応することにより、式（９）の該化合物を得る。さらに、（９）と式Ｒ1ＬＧの化合物との反応により、Ｒ1およびＲ2が異なる式（１０）の化合物を得る。
【００９８】
Ｒ2が水素またはアルキルであり、Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである、式（２）の化合物の製造法を反応スキームＩＶに示す。
反応スキームＩＶ
【化７】
2006515316.tif 000008
【００９９】
Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである式（２）の該化合物は、文献：Synthesis, 1995, p855-858. に記載の通り製造され得る。一般に、当技術分野における周知の方法によって製造される式（１１）の化合物を、式Ｒ1ＮＣＯの適当に置換されたイソシアネートと反応させ、式（１２）の化合物を得て、例えば、ナトリウムエトキシドのような塩基性条件下で、処理し環化させて、Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ2が水素である式（２）の化合物を得る。本方法は、Ｒ1がアルキル等である化合物を得るためにも使用されうる。
【０１００】
次いで、Ｒ2が水素である式（２）の該化合物を反応スキームＩで示したのと同一の方法で、式Ｒ2ｈａｌのアルキルハライドとさらに反応して、Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ2がアルキルである、式（２）の化合物を得る。
【０１０１】
Ｒ1およびＲ2が両方アリールまたはヘテロアリールである式（２）の化合物を Chem. Ber., GE;111;1978;982-995. に示すとおり製造する。
【０１０２】
Ｒ3が水素ではない式Ｉの化合物の製造法は、反応スキームＶで示す。
反応スキームＶ
【化８】
2006515316.tif 000009
【０１０３】
式（１３）の製造法
式（２）の該化合物におけるベンジル保護基を反応スキームＩ、工程４に記載のとおり、水素化によって除去する。次いで、生じる化合物をＬＧが脱離基であり、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素である、式Ｒ3ＬＧの化合物と、例えば、炭酸カリウムのような塩基存在下で反応させる。該反応を、例えば、ＤＭＦのような極性溶媒中で、最初はおよそ室温の温度で行い、続いて、約３０〜１００℃の温度、例えば、約７０℃で、約６〜２４時間反応を行った。該反応がほとんど完結したとき、式（１３）の該生成物を通常の方法、例えば、減圧下で溶媒を除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。該反応は、J. Med. Chem.,1999,42,2527-2534. に、より詳細に公開されている。
【０１０４】
式Ｉの化合物を製造する別法は、反応スキームＶＩに示す。式（１４）の８−クロロ誘導体と式（ＨＯ）2Ｂ−Ｘ−Ｙ−Ｚの化合物とのカップリングは、鎖にヘテロ原子を有さない式Ｉの化合物を提供する簡便な方法である。
反応スキームＶＩ
【化９】
2006515316.tif 000010
【０１０５】
式ＩＩの化合物の製造法
式ＩＩの化合物の製造法は、反応スキームＶＩＩに示す製造法で、式（１８）の化合物を出発して、反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、上で示したのと同様の方法で実施した。
反応スキームＶＩＩ
【化１０】
2006515316.tif 000011
同様の反応経路は、米国特許第５６３１２６０号で公開され、参照によって本明細書に引用し全体を開示する。
【０１０６】
ＲＣＯ2Ｈ（またはＲＣＯＣｌ）が、ギ酸の代わりに使用されるなら、Ｒの８−位で置換される式（１８）の化合物が生じることを示す。従って、ＲＣＯ2Ｈが、ＺＹＸＣＯ2Ｈ（式（２２）の化合物）と等価であるなら、式ＩＩの化合物における代替的な合成は、反応スキームＶＩＩＩに示すとおりに達成され得る。
反応スキームＶＩＩＩ
【化１１】
2006515316.tif 000012
Ｒ3が水素であるときには、式ＩまたはＩＩの化合物が生成することを示す。
【０１０７】
式（１９）の該化合物は、市販品として入手可能であるか、または当技術分野における周知の方法によって製造される。参照によって本明細書に引用される米国特許第５４４６０４６号に記載される通りの式ＩＩの化合物（またはＲ3が水素である式Ｉの化合物）へと変換する。
【０１０８】
Ｒ3が水素である式（２１）の化合物は、例えば、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピルウラシルのような商業的供給源から購入され得るか、または当技術分野における周知の方法によって製造される。
【０１０９】
同様の反応は、式（２４）のニトロソアミノ誘導体を出発して実施されうる。
【化１２】
2006515316.tif 000013
【０１１０】
水素／酸化白金触媒を用いる式（２４）の該化合物の還元により、Ｒ3が水素である対応するジアミノ化合物（２１）を与える。別法として、式（２４）の該化合物を上記の反応スキームＶＩＩに記載のとおり、Ｒ3で最初に置換し、Ｒ3が水素以外である式（２１）に対応するジアミノ化合物を得る。
【０１１１】
代替的に、Ｒ2が水素であり、Ｒ1が水素以外である式（２４）の化合物を、反応スキームＩＸで示される、Ｒ2が水素であり、Ｒ1が水素以外である式Ｉの化合物へと変換する。
反応スキームＩＸ
【化１３】
2006515316.tif 000014
【０１１２】
工程１−式（２３）の製造法
市販品として入手可能な化合物である６−アミノウラシルを、例えば、溶媒としてヘキサメチルジシラザン中、例えば、硫酸アンモニウムのような触媒存在下で反応することにより、まずシリル化した。該反応は、およそ還流温度で、約１〜１０時間実施した。該反応がほとんど完結したとき、生成した該シリル化化合物を通常とおりに単離し、次いで上と同義であるＲ1が水素以外である式Ｒ1Ｈａｌの化合物、好ましくは溶媒非存在下で反応した。該反応は、およそ還流温度で、約１２時間から７日間行う。該反応がほとんど完結したとき、式（２３）の生成物を通常の方法で単離した。
【０１１３】
工程２−式（２４）の製造法
次いで、式（２３）の該化合物を、例えば、酢酸水溶液のような酸水溶液で溶解して、亜硝酸ナトリウムと反応した。該反応を約２０〜５０℃の温度、好ましくは約３０℃で、約３０分以上かけて実施した。該反応がほとんど完結したとき、式（２４）の該生成物を通常の方法、例えば、濾過によって単離した。
【０１１４】
工程３−式（２５）の製造法
次いで、式（２４）の該化合物をジアミノ誘導体へと還元した。一般に、式（２４）の該化合物をアンモニア水溶液で溶解し、次いで、例えば、次亜硫酸ナトリウムのような還元剤を加えた。該反応を約７０℃の温度で行った。該反応がほとんど完結したとき、式（２５）の該生成物を通常通り、例えば、濾過により該冷却された反応混合物を単離した。
【０１１５】
工程４−式Ｉの製造法
次いで、式（２５）の化合物を、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド存在下で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸と反応した。該反応を約２０〜３０℃の温度で、約１２〜４８時間行った。該生成物を通常通り、例えば、濾過によって単離し、硫酸アンモニウム存在下、過剰量のヘキサメチルジシラザンと約２日間還流し、反応した。該反応がほとんど完結したとき、式Ｉの該生成物を通常通り、例えば、濾過によって、該冷却された反応混合物を得た。
【０１１６】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンである反応スキームＩＸに示される製造法の具体例は、反応スキームＸに示す。
反応スキームＸ
【化１４】
2006515316.tif 000015
Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｘが１−ピラゾール−４−イル、Ｙがメチレンであって、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物に対応する式（２６）の該化合物であることを示す。本反応を以下の実施例において、より詳細に記載する。
【０１１７】
同様の反応スキームは、Ｒ3が水素である、式（２１）の化合物を出発し、上記の式（２２）の該化合物と反応することにより、１および３位が置換された（すなわち、Ｒ1およびＲ2が水素でない）式Ｉの化合物における製造のために使用されうる。
【０１１８】
式（２２）の化合物における合成の実施例は、反応スキームＸＩ：
反応スキームＸＩ
【化１５】
2006515316.tif 000016
に示す。
【０１１９】
例えば、Ｚ−Ｙ−Ｂｒが、３−フェニルプロピルブロミドを示すなら、該生成物（２２）は、１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボン酸である。Ｚ−Ｙ−Ｂｒが（１−オキシ−ピリジン−３−イル）メチルブロミドを示すなら、該生成物（２２）は、１−（１−オキシピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−カルボン酸である。該反応は、実施例９で示されるとおり実施される。
【０１２０】
次いで、式（２２）の該ピラゾール生成物は、上記および実施例９のとおり、式（２１）または（２５）の化合物と反応させ、式ＩＩの化合物（およびＲ3が水素であるなら、式Ｉである）を与える。例えば：
【化１６】
2006515316.tif 000017
【０１２１】
式（２４）の化合物からのＲ1が水素であり、Ｒ2が水素以外である式Ｉの化合物の製造法は、反応スキームＸＩＩに示す。
反応スキームＸＩＩ
【化１７】
2006515316.tif 000018
【０１２２】
工程１−式（３１）の製造法
式（３０）の該化合物は、市販品として入手可能であるか、または当技術分野における周知の方法で製造される。例えば、エタノールのようなプロトン性溶媒中、例えば、ナトリウムエトキシドのような強塩基存在下で、エチルシアノアセテートと反応させた。該反応をおよそ還流温度で、約４から約２４時間行った。該反応がほとんど完結したとき、生成した式（３１）の該化合物を通常通りの方法で単離した。
【０１２３】
工程２−式（２４）の製造法
次いで、式（３１）の化合物を、例えば、ジメチルホルムアミドおよび水のような水溶性溶媒中で、亜硝酸ナトリウムと混合し、例えば、塩酸のような強酸と反応させ、式（２４）のニトロソ化合物を生成した。該反応を約５０℃から約１００℃の温度で約１時間行った。該反応がほとんど完結したとき、式（２４）の該生成物を通常の方法によって、単離した。
【０１２４】
工程３−式（２１）の製造法
次いで、式（２４）の該化合物をジアミノ誘導体に還元する。一般に、式（２４）の該化合物をアンモニア水溶液で溶解し、次いで、例えば、次亜硫酸ナトリウムのような還元剤を加えた。該反応を約７０℃の温度で行った。該反応がほとんど完結したとき、式（２１）の該生成物を通常とおり単離し、例えば、濾過により該冷却された反応混合物を単離した。
【０１２５】
工程４−式Ｉの製造法
次いで、式（２１）の該化合物を反応スキームＩＸ、工程４に記載と同様の方法で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸と反応させ、式Ｉの化合物を生成する。
【０１２６】
式（３１）の該化合物は、反応スキームＸＩＩＩに示すとおり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素以外であるか、または、Ｒ1およびＲ2が水素以外であり、同一または異なる式Ｉの化合物を製造するための別合成法に使用されうる。
反応スキームＸＩＩＩ
【化１８】
2006515316.tif 000019
【０１２７】
工程１および２
上で示したとおり製造された式（３１）の該化合物を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応した。該反応を約４０℃で、約１時間実施した。該反応がほとんど完結したとき、生成した式（３２）の該化合物をＨａｌがクロロ、ブロモ、またはヨードである、式Ｒ1Ｈａｌの化合物と、例えば、炭酸カリウムのような塩基存在下で反応した。該反応を約８０℃で、約４〜２４時間行った。該反応がほとんど完結したとき、式（３３）の該生成物を、例えば、減圧下で溶媒を除去するような通常の方法で単離し、該残渣をさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１２８】
工程２
式（３３）の該化合物を、例えば、メタノールのような極性溶媒に懸濁し、アンモニア水溶液と反応した。該反応は、およそ室温で、約１〜３日間実施した。該反応がほとんど完結したとき、式（３３）の該生成物は、例えば、減圧下で溶媒を除去するような通常の方法で単離し、該残渣を水でトリチュレートした。
【０１２９】
次いで、式（３４）の該化合物は、反応スキームＩＸにおいて、式（２３）の該化合物における製造のために上で示したのと同様の方法を用いて、式Ｉの化合物へと変換した。
【０１３０】
好適なプロセスおよび最終工程
本発明化合物は、以下の最終工程によって、製造され得る：
１．Ｒ1、Ｒ2、およびＸは、発明の概要で定義され、Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−、およびＢｏｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである該式：
【化１９】
2006515316.tif 000020
の化合物をＺおよびＹが発明の概要で定義され、ＬＧが脱離基である式Ｚ−Ｙ−ＬＧの化合物と反応する。
２．Ｒ1、Ｒ2、およびＸ、ＹおよびＺが、発明の概要で定義される該式：
【化２０】
2006515316.tif 000021
の化合物をＲ3が発明の概要で定義され、ＬＧが脱離基である式Ｒ3-ＬＧの化合物と反応する。
３．Ｒ1、Ｒ2、およびＸは、発明の概要で定義される該式：
【化２１】
2006515316.tif 000022
の化合物をＲがオキサジアゾール環の５−位の置換に導く、適宜置換を示す、式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドとの反応によって；
Ｙが酸素であり、Ｚが適宜置換された１，２，４−オキサジアゾールである、式Ｉの化合物を与える。
４．Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、発明の概要で定義される、該式：
【化２２】
2006515316.tif 000023
の化合物をＸ、ＹおよびＺが発明の概要で定義される式（ＨＯ）2Ｂ−Ｘ−Ｙ−Ｚの化合物と反応する。
５．Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が発明の概要で定義される該式：
【化２３】
2006515316.tif 000024
の化合物をＸ、ＹおよびＺが、発明の概要で定義される式ＺＹＸＣＯ2Ｈ（式（２２）の化合物）と反応する。
【０１３１】
（有用性、試験および投与）
一般的有用性
式ＩおよびＩＩの該化合物は、Ａ2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの投与に応答する症状の治療に有効である。当該症状は、これに限らないが、少なくとも一つの下痢、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、癌、老人性痴呆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、および喘息、アトピー性湿疹、および花粉症を含むＩ型過敏症反応を含む。
【０１３２】
試験
活性試験は、以上を参照にして、これらの特許および特許出願に記載のとおり、以下の実施例、および当該技術分野における当業者によって明らかな方法によって実施される。
【０１３３】
医薬組成物
式Ｉの該化合物は、通常、医薬組成物の様式において投与される。それ故、本発明は、該活性成分、１またはそれ以上の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩またはエステル、および１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、不活性な個体の賦形剤および増量剤を含む担体、無菌水溶液および種々の有機溶媒、透過促進剤、溶解剤および補助剤を含む希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの該化合物は、単独または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。当該組成物は、該医薬技術分野における周知の方法で製造され得る（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker、Inc. 3rd Ed. （G.S. Banker & C.T. Rhodes、Eds.）を参照）。
【０１３４】
投与
式Ｉの化合物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入として、または例えば、ステントのように含浸されるかまたはコーティングされた道具、もしくは動脈に挿入された円筒型ポリマーを用いることによって、経腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含む、例えば、参照によって引用される特許および特許出願に記載されるような同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによる、単独または多段階投与で投与され得る。
【０１３５】
投与のための第一の様式は、非経口であり、特に注射による。本発明の新規な組成物における該様式は、ゴマ油、トウモロコシ油、菜種油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ベヒクルを用いる水溶性または油性懸濁液、または乳濁液を含む注射による投与として組み込まれ得る。生理食塩水の水溶液も注射に使用されるのが一般的であるが、本発明の内容ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール（およびその適当な混合物）等、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、分散の場合における必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の該作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような種々の抗細菌および真菌剤によってもたらされ得る。
【０１３６】
無菌注射溶液は、上で列挙される種々の他の成分を用いて、必要量の適当な溶媒中に式Ｉの化合物を入れて調製され、必要なら、滅菌濾過を行う。一般に、分散液は、上で列挙されたものの塩基性分散媒体および該必要な他の成分を含む、無菌ベヒクルに種々の滅菌された活性成分を組み込むことによって、調製される。無菌注射溶液の製造における無菌粉末の場合において、好適な製造法は、前に調製したその滅菌−濾過溶液から付加的な所望の成分のいずれかを加えて、該活性成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１３７】
経口投与は、式Ｉの化合物における別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性のコーティングされた錠剤等を経由され得る。少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物の製造において、該活性成分は、カプセル、サシェット（小袋）、紙または他の容器の様式で用いられる賦形剤および／または当該担体内に封入されることによって、通常希釈される。該賦形剤が希釈液として提供するとき、該活性成分のベヒクル、担体または媒体として作用する希釈剤は、固形、半固形、または液体材料（上述）である。従って、該組成物は、例えば、該活性化合物、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、無菌注射溶液、および無菌包装粉体の重量の１０％まで含む、錠剤、丸薬、粉剤、トローチ剤、サシェット（小袋）、カプセル（cachets）、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固形または液体媒体として）、軟膏の様式である。
【０１３８】
適当な賦形剤のいくつかの具体例は、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶体セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および天然油のような潤滑剤、湿潤剤、乳濁および懸濁する薬剤、メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシのような保存剤、甘味料、および香味剤を補助的に含むことができる。
【０１３９】
該発明の組成物は、当該技術分野における公知の手順を用いることによって、該患者に投与後、該活性成分の放出を素早く、持続されるか、または遅延させるために製剤化され得る。経口投与における放出制御薬物送達システムは、ポリマーコーティングされた容器または薬剤−ポリマー基質製剤を含んだ浸透ポンプシステムおよび不溶システムを含む。放出制御システムの具体例は、米国特許第３８４５７７０；４３２６５２５；４９０２５１４；および５６１６３４５号で得られる。本発明の方法を使用する他の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。当該経皮パッチは、連続的または非連続的に制御された量の該本発明化合物の注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達における該構成および経皮パッチの使用は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第５０２３２５２、４９９２４４５および５００１１３９号を参照する。当該パッチは、連続的、脈動的、または薬剤の送達要求のために構成されうる。
【０１４０】
該組成物は、好ましくは単位投与様式で製剤化される。用語「単位投与様式」とは、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と関連して、該所望の治療効果を生ずるために計算された活性材料の所定量を含む各単位をヒトに対しておよび他の哺乳類における単位投与として適当である物理的に個別の単位を意味する。式Ｉの化合物は、広い投与範囲において有効であり、一般的に医薬的な有効量で投与される。好ましくは、経口投与において、式Ｉの化合物を１０ｍｇ〜２ｇ含む各投与単位であり、より好ましくは、１０〜７００ｍｇであり、非経口投与において、好ましくは、式Ｉの化合物の１０〜７００ｍｇであり、より好ましくは、約５０〜２００ｍｇである。しかしながら、式Ｉの化合物の実際に投与される量が、治療される該症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、年齢、体重、および個々の患者における応答、患者の症状における重症度などを含む、相対的な状況を考慮して医師によって決定されることが理解されるだろう。
【０１４１】
錠剤のような固形組成物の製造において、該主要な活性成分は、本発明化合物の均一混合物を含む、固形製剤の組成物を形成するために医薬的な賦形剤と混合される。均一であるこれらの製剤組成物を比較するとき、該組成物が、錠剤、丸薬およびカプセルのような有効な単位投与様式ですぐに均等に分布されるように、該活性成分は、該組成物の至る所に均等に分散されることを意味する。
【０１４２】
本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされるか、または他の持続作用の有利性を与える投与様式を提供するためか、または胃における酸性状態から保護するために調合され得る。例えば、該錠剤または丸薬は、内側の製剤および外側の製剤成分を含み、後者は、前者を覆う様式である。該二つの成分は、胃の中での分解に抵抗する役目をし、該内側の成分が十二指腸をそのまま通過するため、または放出を遅延させるために許容される腸溶性の層によって分離され得る。多様な材料は、当該腸溶性の層またはコーティング、多くの高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料と混合させることを含む、当該材料のために使用され得る。
【０１４３】
吸入または吹送のための組成物は、医薬的に許容される溶液および懸濁液、水溶性または有機溶媒、もしくはその混合液、および粉末を含む。該液体または固形組成物は、上記の適当な医薬的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、該組成物は、局所または浸透性の効果のために経口または経鼻で呼吸器経路によって投与される。好ましい医薬的に許容される溶媒の組成物は、不活性ガスの使用によってネブライザーで投与され得る。ネブライザーで投与される溶液は、該ネブライザー装置から直接吸入されうるか、または該ネブライザー装置は、フェイスマスクテントに取り付けられるか、または一時的に、人工呼吸器により正の圧力を与えうる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、投与され得て、好ましくは適当な様式で、該製剤を送達させる装置から経口または経鼻的が良い。
【０１４４】
以下の実施例は、該発明の好適な態様を説明するのに含まれる。本技術に従う該実施例で開示される該技術を該発明の実行において、充分機能することを該発明者によって見出され、それ故、その具体例が、その実行のための好適な様式を構成すると考えられることは、当該技術分野における当業者によって理解される。しかしながら、当該技術分野における当業者は、本開示を考慮して、多くの変化が開示される具体的態様で実施され、さらに該発明の精神と範囲から逸脱することなく、類似または同様の結果を得ることを理解する。
【０１４５】
実施例１
式（２）の化合物の製造法
Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピルである、式（２）の化合物の製造法
【化２４】
2006515316.tif 000025
７−ベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（６．４ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、式（１）の該化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（２．６ｇ，６６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を２０分間攪拌し、次いで、ヨードプロパン（６．５ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、該混合液を７０℃に加熱して、終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで溶解して、シリカゲルプラグを通して、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。該溶媒を減圧下で除去し、粗７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（８．５ｇ，収率９８％）で得て、さらに精製することなく次反応に使用した。
【０１４６】
Ｂ．種々のＲ1およびＲ2である式（２）の化合物の製造法
同様に、上記の１Ａの手順に従うが、ヨードプロパンを他のハライドに換え、以下の式（３）の化合物：
７−ベンジル−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３，７−トリベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（ピリド−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ベンジル−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１４７】
実施例２
式（３）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピルである式（３）の化合物の製造法
【化２５】
2006515316.tif 000026
７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン、式（２）の化合物（２．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で混合して、室温で４時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を酢酸エチルで溶解した。該溶液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶媒を真空下で除去し、Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピルである式（３）の化合物である、７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを与え、酢酸エチル／ヘキサン（１：５０）で再結晶した。
【０１４８】
Ｂ．種々のＲ1およびＲ2である、式（３）の化合物の製造法
同様に、上の２Ａの手順に従うが、７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（２）の化合物に換え、以下の式（３）の化合物：
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１，３，７−トリベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（ピリド−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１４９】
Ｃ．種々のＲ1およびＲ2である式（３）の化合物の製造法
同様に、上の２Ａの手順に従うが、７−ベンジル−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（２）の化合物に換え、式（３）のいずれかの化合物を製造した。
【０１５０】
実施例３
式（４）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピル、Ｘがフェニルであり、Ｌが−Ｏ−である式（４）の化合物の製造法
【化２６】
2006515316.tif 000027
７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン、Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピルである式（３）の化合物（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシフェニル−ボロン酸（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール（４：１）混合溶媒（１００ｍＬ）で溶解し、還流下で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、該残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶離して、Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピル、Ｘがフェニルであり、Ｌが−Ｏ−である式（４）の化合物（７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン）を淡黄色の固体として得た。
【０１５１】
Ｂ．種々のＲ1、Ｒ2、ＸおよびＬである式（４）の化合物の製造法
同様に、上記の３Ａの該手順に従い、７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（３）の化合物に換え、以下の式（４）の化合物：
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（３−ヒドロキシピリド−２−イル）−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，７−トリベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（５−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（ピリド−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１５２】
Ｃ．種々のＲ1、Ｒ2、ＸおよびＬである式（４）の化合物の製造法
同様に、上記の３Ａの手順に従うが、７−ベンジル−８−クロロ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（３）の化合物に換え、式（４）のいずれかの化合物を製造した。
【０１５３】
実施例４
式（５）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピル、Ｘがフェニルであり、Ｌが−Ｏ−である式（５）の化合物の製造法
【化２７】
2006515316.tif 000028
Ｒ1およびＲ2が両方ｎ−プロピル、Ｘがフェニルであり、Ｌが−Ｏ−である式（４）の化合物（７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン）（６１３ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）で溶解し、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、該混合液を水素下、室温で終夜攪拌した。該混合液を濾過し、メタノールで該触媒を洗浄して、該濾液から該溶媒を減圧下で除去し、８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリンを得た。
【０１５４】
この生成物をメタノールで溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加えて、該混合液を終夜還流した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、式（５）の化合物、７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１５５】
Ｂ．種々のＲ1、Ｒ2、ＸおよびＬである式（５）の化合物の製造法
同様に、上記の４Ａの該手順に従い、７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（４）の化合物に換え、以下の式（５）の化合物：
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（３−ヒドロキシピリド−２−イル）−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（５−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（ピリド−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（フラン−３−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−メトキシベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ（３−フルオロベンジル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１５６】
Ｃ．種々のＲ1、Ｒ3、およびＸである式（５）の化合物の製造法
同様に、上記の４Ａの手順に従うが、７−ベンジル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（３）の化合物に換え、式（５）のいずれかの化合物を製造した。
【０１５７】
実施例５
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｘがフェニル、Ｙが−Ｏ−ＣＨ2−であり、Ｚが５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造法
【化２８】
2006515316.tif 000029
７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン、式（５）の化合物（５０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２６ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液を室温で２４時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１５８】
Ｂ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の５Ａの手順に従うが、適宜７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（５）の化合物に換え、適宜３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の式Ｃｌ−Ｙ−Ｚの化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１５９】
Ｃ．種々のＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の５Ａの該手順に従うが、適宜７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（５）の化合物に換え、適宜３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の式ＹＺの化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジエチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ（メトキシエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ−ｎ−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジイソブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジベンジル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ−（フェニルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジシクロブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ（ピリド−４−イルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジ（フラン−３−イルエチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルプロポキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルエトキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１６０】
Ｄ．種々のＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の５Ａの該手順に従うが、適宜７−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（５）の化合物に換え、適宜３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の式ＹＺの化合物に換え、式Ｉのいずれかの化合物を製造した。
【０１６１】
実施例６
式（７）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−フェニレンである式（７）の化合物の製造法
【化２９】
2006515316.tif 000030
ａ）７−ベンジル−８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（４．３９ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）（式（５）の該化合物の製造法と同様の方法で製造した）の塩化メチレン−メタノール（１：１）（１００ｍＬ）の溶液を水素下、触媒量の１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃと室温で終夜攪拌した。該触媒を濾去し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄して、該濾液を減圧下でエバポレートし、固体を得て、塩化メチレンで洗浄し、精の生成物である８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｂ）８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（２．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．９１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合液を室温で終夜攪拌し、次いで、１０時間還流した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を塩化メチレンで溶解し、シリカゲルプラグを通して、次いで、酢酸エチルで洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、８−[（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｃ）８−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１３．７ｇ，３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えて、該混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、ベンジルオキシメチルクロリド（４．９ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えて、該混合液を室温で１時間攪拌した。次いで、該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を塩化メチレンで溶解した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、酢酸エチルで溶離して、７−ベンジルオキシメチル−８−[（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを液体として得た。
ｄ）７−ベンジルオキシメチル−８−[（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１０．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にテトラ（ｔｅｒｔ−ブチル）アンモニウムフルオリド（３ｇ）を加えて、該混合液を室温で２時間攪拌した。該生成物をシリカゲルプラグに通して、酢酸エチルで洗浄した。該濾液を減圧下でエバポレートして、該残渣をジクロロメタンで洗浄し、７−ベンジルオキシメチル−８−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを白色固体として得た。
ｅ）７−ベンジルオキシメチル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．２８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えて、該混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、ヨードアセトニトリル（０．３８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を加えて、該混合液を室温で１６時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を酢酸エチルで溶解し、シリカゲルプラグに通して、式（７）の化合物である７−ベンジルオキシメチル−８−（４−シアノメトキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６２】
Ｂ．種々のＲ1およびＲ2である式（７）の化合物の製造法
同様に、上記の６Ａの該手順に従うが、７−ベンジル−８−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の同様の化合物に換え、他の式（７）の化合物を製造した。
【０１６３】
実施例７
式（８）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−フェニレンである式（８）の化合物の製造法
【化３０】
2006515316.tif 000031
７−ベンジルオキシメチル−８−（４−シアノメトキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１．１５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液をナトリウムエトキシド（０．２５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．１５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）と一緒に室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶解して、該溶液をシリカゲルプラグに通した。該濾液を減圧下でエバポレートし、８−［４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エトキシ）フェニル］−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６４】
Ｂ．種々のＲ1およびＲ2である式（８）の化合物の製造法
同様に、上記の７Ａの該手順に従うが、７−ベンジルオキシメチル−８−（４−シアノメトキシフェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の同様の化合物に換え、他の式（８）の化合物を製造した。
【０１６５】
実施例８
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｒ3が水素であり、Ｘが１，４−フェニレン、Ｙが−Ｏ（ＣＨ2）−であり、Ｚが５−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造法
【化３１】
2006515316.tif 000032
７−ベンジルオキシメチル−８−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メトキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５ｇ）、続いて、２−クロロベンゾイルクロリドを加えた。該混合液を室温で１０分間攪拌し、次いで、該固体を濾去した。該濾液を減圧下でエバポレートして、該残渣をキシレンで溶解した。該溶液を１４５℃まで終夜で加熱し、次いで、該溶媒を減圧下で除去して、該残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、酢酸エチルで溶離させて、８−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６６】
Ｂ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の８Ａの該手順に従うが、適宜７−ベンジルオキシメチル−８−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メトキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（８）の化合物に換え、および適宜ＲＣ（Ｏ）Ｃｌを他の式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
８−（４−｛［５−（３−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
メチル ４−（３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
１，３−ジプロピル−８−［４−（｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）フェニル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−ブロモフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−（４−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１６７】
Ｃ．同様に、上記の８Ａの該手順に従うが、適宜７−ベンジルオキシメチル−８−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メトキシ）−フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを他の式（８）の化合物に換え、および適宜ＲＣ（Ｏ）Ｃｌを他の式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物に換え、他の式Ｉの化合物、例えば：
８−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（１−オキシピリド−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
１，３−ジプロピル−８−［１−（１−オキシピリド−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンなどを製造した。
【０１６８】
実施例９Ａ
Ｒ1およびＲ2が同一である式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｒ3が水素、Ｙがプロピレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
【化３２】
2006515316.tif 000033
ａ）エチル ４−ピラゾールカルボキシレート（３．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を終夜還流し、その後、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣を酢酸エチルおよび水で分離し、該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、該濾液を減圧下でエバポレートし、油状物を得て、分取ＴＬＣで精製し、エチル １−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。
ｂ）次いで、該エステルをメタノール（３０ｍＬ）で溶解して、水酸化カリウム（１．５ｇ）を加えた。該混合液を窒素下で５時間還流し、次いで該溶媒を減圧下で除去した。該残渣を塩化メチレンおよび水で分離した。該水層を分離し、６Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ１〜２に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。該有機層を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥して、該溶媒を減圧下で除去し、１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
ｃ）１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ）を加えた。該懸濁液を室温で、すべての固体が溶解するまで攪拌し、次いで、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４５０ｍｇ）を加えて、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えて、該懸濁液を１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物を氷水で冷却して、ｐＨ２〜３に酸性とした。該混合液を水および酢酸エチルで分離して、該酢酸エチル層および固体原料のいずれかを水で洗浄し、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をエーテルでトリチュレートし、精生成物として８−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル）］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６９】
実施例９Ｂ
Ｒ1およびＲ2が同一である式Ｉの化合物の代替的な製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｒ3が水素、Ｙがメチレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
【化３３】
2006515316.tif 000034
ａ）１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４ｇ）を加えた。該懸濁液を室温で１５分間攪拌し、次いで、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．３７ｍｇ）を加えて、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該ジメチルホルムアミドを減圧下で除去して、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）を加えて、該懸濁液を１２０℃で２時間加熱した。該反応混合液を氷水で冷却して、ｐＨ１〜２に酸性とした。該混合液を水および酢酸エチルで分離し、該酢酸エチル層および付随する固体を水で数回洗浄して、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をエーテルでトリチュレートし、８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｂ）８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（３．８８ｇ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６４２ｇ）を加え、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭクロリド，０．７６８ｇ）を加えた。該懸濁液を室温で終夜攪拌し、さらに０．４当量の炭酸カリウムおよびＳＥＭクロリドを加えて、該混合液をさらに３時間攪拌した。該固体を濾去して、溶媒を該濾液から減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、７−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチル］−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｃ）７−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチル］−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（３ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にシクロヘキセン（５０ｍＬ）および水酸化パラジウム（３ｇ）を加えた。該混合液を４日間で還流し、次いで、該触媒を濾去して、溶媒を該濾液から減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、７−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチル］−１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｄ）７−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチル］−１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ブロモエチルベンゼン（０．１６ｍＬ）および炭酸カリウム（１５９ｍｇ）を加えた。該混合液を室温で終夜攪拌して、該固体原料を濾去した。溶媒を濾液から減圧下で除去して、該残渣を分取薄層クロマトグラフィーでクロマトグラフし、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、７−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチル］−８−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
ｅ）７−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチル］−８−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５３ｍｇ）のエタノール／塩酸（１Ｍ，２ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶媒を該生成物から減圧下で除去して、該残渣をエーテルで洗浄し、８−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１７０】
Ｂ．Ｒ1およびＲ2が同一であり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の実施例９Ａおよび／または９Ｂの該手順に従い、式Ｉの以下の化合物：
８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−（２−フェノキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］アセトアミド；
８−（１−｛［３−（４−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［２−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）エチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
８−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］酢酸；
８−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−（４−フルオロフェニル）酢酸；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］プロパン酸；
８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
エチル ２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニルアセテート；
１，３−ジメチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−フェニルピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１，３−ジメチルピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジエチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジ−（ｓｅｃ−ブチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジ（ｓｅｃ−ブチル）−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジ（ｓｅｃ−ブチル）−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジエチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジエチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
１，３−ジエチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（６−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（３−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−（（１Ｒ）インダニル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−（（１Ｓ）インダニル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
メチル ３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝−ベンゾエート；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（６−クロロ（３−ピリジル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
４−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ベンゼン−カルボニトリル；
８−｛１−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル（２−ピリジル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３，４−ジメトキシ（２−ピリジル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（５−クロロ（２−チエニル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸を製造した。
【０１７１】
Ｃ．Ｒ1およびＲ2が同一であり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の実施例９Ａおよび／または９Ｂの該手順に従い、他の式Ｉの化合物を製造した。
【０１７２】
実施例１０
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｒ3が２−ヒドロキシエチル、Ｙがメチレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
【化３４】
2006515316.tif 000035
８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（５．１ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を７０℃で終夜加熱し、該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を分取用ＴＬＣで精製して、精７−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１７３】
Ｂ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１０Ａの該手順に従うが、２−ブロモエタノールを他の式Ｒ3ＬＧの化合物に換え、式Ｉの以下の化合物：
７−アリール−８−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−（メチルエチル）−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−（２−メトキシエチル）−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
７−メチル−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
７−（プロプ−２−エニル）−８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１７４】
Ｃ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１０Ａの該手順に従うが、２−ブロモエタノールを他の式Ｒ3ＬＧの化合物に換え、他の式Ｉの化合物を製造した。
【０１７５】
実施例１１
式（２２）の化合物の製造法
Ａ．Ｘがフェニル、Ｙが−Ｏ−ＣＨ2−であり、Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺの化合物の製造法
【化３５】
2006515316.tif 000036
ａ）メチル ４−ヒドロキシベンゾエート（３．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（４．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）の溶液を終夜還流した。該混合液を濾過し、溶媒を該濾液から除去して、該残渣を酢酸エチルで溶解した。メタノールをこの溶液に加え、該生成物である、メチル ４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンゾエートが沈殿するまで加えた。
ｂ）メチル ４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ベンゾエート（５．０ｇ）および水酸化カリウム（１０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を４．５時間還流した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を塩化メチレンおよび水で分離した。該水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性にして、該沈殿を酢酸エチルで抽出した。該溶媒を減圧下で除去し、４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸を得た。
【０１７６】
Ｂ．種々のＸ、ＹおよびＺである式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺの化合物の製造法
同様に、上記の１１Ａの該手順に従うが、３−クロロメチル−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の３−クロロメチル−５−置換−［１，２，４］オキサジアゾールに換え、式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺＩの以下の化合物：
４−｛２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［５−シクロペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸；および
４−｛２−［５−シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸を製造した。
【０１７７】
Ｃ．種々のＸ、ＹおよびＺである式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺの化合物の製造法
同様に、上記の１１Ａの該手順に従うが、３−クロロメチル−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを他の３−クロロメチル−５−置換−［１，２，４］オキサジアゾールに換え、他の式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＸＹＺＩの化合物を製造した。
【０１７８】
実施例１２
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−フェニレン、Ｙが−Ｏ（ＣＨ2）−であり、Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造法
【化３６】
2006515316.tif 000037
４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸（３．０ｇ）、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３．２ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合溶液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣を１時間真空乾燥した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加えて、該混合液を１２０℃で２時間加熱した。該混合液を０℃まで冷却して、６Ｎ塩酸でｐＨ２〜３まで酸性にした。該混合液を水および酢酸エチルで分離して、該酢酸エチル層を一緒に生成した固形物を分離した。この混合液を水で洗浄し、溶媒を該有機層から除去し、約２０ｍＬの量にした。それ故、該固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル／メタノール（１：１）で再度洗浄した。該固体を真空乾燥し、式Ｉの化合物である、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１７９】
Ｂ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１２Ａの該手順に従うが、適宜４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸を他の式（２２）の化合物に換え、適宜５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを同様の化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
８−｛４−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［２−フェノキシエトキシ）フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−シクロヘキシル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−シクロペンチル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−ビフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−ヨードピラゾール−１−イル）エトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［３−（４−メチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛４−［３，５−ジメチル［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１８０】
Ｃ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１２Ａの該手順に従うが、適宜４−｛２−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝安息香酸を他の式（２２）の化合物に換え、適宜５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の同様の化合物に換えて、他の式Ｉの化合物を製造した。
【０１８１】
実施例１３
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピル、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−フェニレン、Ｙが−Ｏ（ＣＨ2）−であり、Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造法
【化３７】
2006515316.tif 000038
ａ）８−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（３．８ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．２７ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．２１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えて、該混合液を７０℃で７２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、７−[（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（３．７ｇ）を得た。
【０１８２】
ｂ）
【化３８】
2006515316.tif 000039
７−[（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１．７４ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）で溶解し、パールマン触媒（１．０ｇ）を加えた。生じた該懸濁液を室温で、正の水素圧下で１６時間攪拌した。該懸濁液をセライトに通して濾過し、塩化メチレン：メタノール（５０：５０）で数回洗浄して、該濾液をエバポレートし、７−[（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−ヒドロキシフェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（１．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１８３】
ｃ）
【化３９】
2006515316.tif 000040
７−[（２−トリメチルシリル）エトキシメチル］−８−［４−ヒドロキシフェニル］−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をアセトン（２．５ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（０．５ｇ）、続いて、５−クロロメチル ３−［（４−クロロ）フェニル］オキサジアゾール（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、該混合液を６０℃で１６時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、エバポレートして、該残渣を分取用薄層クロマトグラフィーに付し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、７−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−８−（４−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ）を得た。
【０１８４】
ｄ）
【化４０】
2006515316.tif 000041
７−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−８−（４−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンをエタノール（２ｍＬ）で溶解し、１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。該混合液を２時間還流した。生じる該白色残渣は、該溶媒を減圧下でエバポレートすることにより回収し、該残渣をエタノール（３Ｘ２ｍＬ）で洗浄し、精８−（４−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１８５】
Ｂ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１３Ａの該手順に従うが、５−クロロメチル ３−[（４−クロロ）フェニル］オキサジアゾールを同様の化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
８−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［３−（４−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［２−（４−ヨードピラゾリル）エトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［２−（４−メチルピラゾリル）エトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］アセトアミド；
８−（１−｛［３−（４−メチルフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
メチル ４−（３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
１，３−ジプロピル−８−［４−（｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）フェニル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２−ブロモフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（４−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝フェニル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−メチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１８６】
Ｃ．Ｒ1およびＲ2がｎ−プロピルであり、種々のＸ、Ｙ、およびＺである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１３Ａの該手順に従うが、５−クロロメチル ３−［（４−クロロ）フェニル］オキサジアゾールを同様の化合物に換え、他の以下の式Ｉの化合物を製造した。
【０１８７】
実施例１４
式（２３）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチルである式（２３）の化合物の製造法
【化４１】
2006515316.tif 000042
６−アミノウラシル（５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（４０ｍＬ）、および硫酸アンモニウム（２６０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の混合溶液を４時間還流した。過剰量のＨＭＤＳを減圧下で除去し、該トリメチルシリル化された６−アミノウラシル誘導体を得た。該生成物を１−ヨードブタン（１０ｍＬ）と混合して、油浴を用いて、１３０℃で３日間加熱した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生じる該沈殿を濾去し、水で洗浄して、式（２３）の化合物である、６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、さらに精製することなく次反応に使用した。
【０１８８】
Ｂ．他の式（２３）の化合物の製造法
同様に、上記の１４Ａの該手順に従うが、１−ヨードブタンを他の式Ｒ1Ｈａｌのハライドに換え、以下の式（２３）の化合物：
６−アミノ−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−エチニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０１８９】
Ｃ．他の式（２３）の化合物の製造法
同様に、上記の１４Ａの該手順に従うが、１−ヨードブタンを他の式Ｒ1Ｈａｌのハライドを換え、以下の式（２３）の化合物：
６−アミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（ピリド−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（ピリド−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０１９０】
Ｄ．他の式（２３）の化合物の製造法
同様に、上記の１４Ａの該手順に従うが、１−ヨードブタンを他の式Ｒ1Ｈａｌのハライドに換え、他の式（２３）の化合物を製造した。
【０１９１】
実施例１５
式（２４）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチルである式（２４）の化合物の製造法
【化４２】
2006515316.tif 000043
６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）および酢酸水溶液（１２０ｍＬ）の混合液を完全に溶液となるまで、７０℃で加熱して、該溶液を３０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３ｇ）を攪拌しながら少量ずつ加えて、橙色の沈殿を形成する。該反応混合物を０℃に冷却して、該沈殿を濾去し、水で洗浄して、減圧下で乾燥し、５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、さらに精製することなく、次反応に使用した。
【０１９２】
Ｂ．他の式（２４）の化合物の製造法
同様に、上記の１５Ａの該手順に従うが、６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２３）の化合物に換え、以下の式（２４）の化合物：
５−ニトロソ−６−アミノ−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５−ニトロソ−６−アミノ−３−エチニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０１９３】
Ｃ．他の式（２４）の化合物の製造法
同様に、上記の１５Ａの該手順に従うが、６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２３）のハライドに換え、以下の式（２４）の化合物：
５−ニトロソ−６−アミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピリド−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピリド−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０１９４】
Ｄ．他の式（２４）の化合物の製造法
同様に、上記の１５Ａの該手順に従うが、６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２３）のハライドに換え、他の式（２４）の化合物を製造した。
【０１９５】
実施例１６
式（２５）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチルである式（２５）の化合物の製造法
【化４３】
2006515316.tif 000044
５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびアンモニア水溶液（５０ｍＬ）の混合溶液を完全に溶液となるまで７０℃で加熱した。次いで、次亜硫酸ナトリウム（７ｇ）を該溶液が無色透明になるまで、少量ずつ加えた。該反応混合液を結晶が現れるまで、減圧下でエバポレートし、次いで０℃まで冷却した。該沈殿を濾去し、冷水で洗浄し、式（２５）の化合物である、５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、さらに精製することなく次反応に使用した。
【０１９６】
Ｂ．他の式（２５）の化合物の製造法
同様に、上記の１６Ａの該手順に従うが、５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２４）の化合物に換え、以下の式（２５）の化合物：
５，６−ジアミノ−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−３−エチニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０１９７】
Ｃ．他の式（２５）の化合物の製造法
同様に、上記の１６Ａの該手順に従うが、５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２４）の化合物に換え、以下の式（２４）の化合物：
５，６−ジアミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（ピリド−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（ピリド−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５−ニトロソ−６−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０１９８】
Ｄ．他の式（２５）の化合物の製造法
同様に、上記の１６Ａの該手順に従うが、５−ニトロソ−６−アミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２４）の化合物に換え、他の式（２４）の化合物、例えば、８−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを製造した。
【０１９９】
実施例１７
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチル、Ｒ2が水素、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｙがメチレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
【化４４】
2006515316.tif 000045
５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）混合液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。明黄色の固形物が沈殿した。該混合液を室温で終夜攪拌して、該固形物を濾去し、メタノールで洗浄して、減圧下で乾燥した。該生成物をヘキサメチルジシラザン（５０ｍＬ）および硫酸アンモニウム（１８ｍｇ）と混合して、１３０℃で４８時間加熱した。次いで、該溶媒を減圧下で除去して、該残渣をメタノール−水（１：１）でトリチュレートし、式Ｉの化合物である、１−ブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０２００】
Ｂ．他の式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１７Ａの該手順に従うが、５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２５）の化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
１−ブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン）；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチニル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチニル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ベンジル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ベンジル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−｛１−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛１−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−｛１−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０２０１】
Ｃ．他の式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１７Ａの該手順に従うが、適宜５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２５）の化合物に換え、適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を他の式（２２）の化合物に換えて、以下の式Ｉの化合物：
１−メチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−イソプロピル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ペンチル−８−（１−｛［３−クロロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（３−プロピルペンチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−フェニルエチル）−８−［１−｛ベンジル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メトキシエチル）−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（４−フルオロブチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−エチルカルボキシエチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エテニル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロペンチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロヘキシル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−フェニル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（ピリド−３−イル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（ピリド−３−イルメチル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
１−（ピペリジン−４−イル）−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０２０２】
Ｄ．他の式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記の１７Ａの該手順に従うが、適宜５，６−ジアミノ−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２５）の化合物に換え、適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を他の式（２２）の化合物に換えて、他の式Ｉの化合物を製造した。
【０２０３】
実施例１８
式（３１）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ2がベンジルである式（３１）の化合物の製造法
【化４５】
2006515316.tif 000046
ナトリウムエトキシドの溶液をナトリウム（１．５３ｇ，６７ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（７５ｍＬ）から調製した。この溶液に、ベンジルウレア（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（３．７７ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流で１０時間攪拌し、冷却して、該沈殿を濾去し、エタノールで洗浄した。該沈殿を水で溶解し、該ｐＨは、塩酸を用いて、５〜６の間に調整した。該固体原料を濾去し、水で洗浄して、真空乾燥し、式（３１）の化合物である、６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、さらに精製することなく次反応に使用した。
【０２０４】
Ｂ．他の式（３１）の化合物の製造法
同様に、上記の１８Ａの該手順に従うが、ベンジルウレアを他の式（３０）の化合物に換え、以下の式（３１）の化合物：
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２０５】
Ｃ．他の式（３１）の化合物の製造法
同様に、上記の１８Ａの該手順に従うが、ベンジルウレアを他の式（３０）の化合物 に換え、他の式（３１）の化合物：
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（ピリド−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（ピリド−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２０６】
Ｄ．他の式（３１）の化合物の製造法
同様に、上記１８Ａの該手順に従うが、ベンジルウレアを他の式（３０）の化合物に換え、他の式（３１）の化合物を製造した。
【０２０７】
実施例１９
式（２４）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ2がベンジルである式（２４）の化合物の製造法
【化４６】
2006515316.tif 000047
６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）混合溶液に、９０℃で亜硝酸ナトリウム（１．２７ｇ，６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に濃塩酸を色が濃くならなくなるまで加え、該混合液を７０℃で１時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を水で溶解し、濃塩酸を加えてｐＨ４．０にした。該沈殿を濾去し、水で洗浄して、減圧下で乾燥し、式（２４）の化合物である、６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０２０８】
Ｂ．他の式（２４）の化合物の製造法
同様に、上記の１９Ａの該手順に従うが、６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（３１）の化合物に換え、以下の式（２４）の化合物：
６−アミノ−５−ニトロソ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２０９】
Ｃ．他の式（２４）の化合物の製造法
同様に、上記１９Ａの該手順に従うが、６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（３１）の化合物に換え、以下の式（２４）の化合物：
６−アミノ−５−ニトロソ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（ピリド−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（ピリド−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２１０】
Ｄ．他の式（２４）の化合物の製造法
同様に、上記の１９Ａの該手順に従うが、６−アミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（３１）の化合物に換え、他の式（２４）の化合物を製造した。
【０２１１】
実施例２０
式（２１）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ2がベンジルである式（２１）の化合物の製造法
【化４７】
2006515316.tif 000048
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．１５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の１２．５％アンモニア水溶液（４０ｍＬ）の溶液に７０℃で、次亜硫酸ナトリウム（２．４４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて、分けて加えた。氷浴で該反応混合物を冷却すると該生成物が沈殿した。濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、式（２１）の化合物である、５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０２１２】
Ｂ．他の式（２１）の化合物の製造法
同様に、上記の２０Ａの該手順に従うが、６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２３）の化合物に換え、以下の式（２１）の化合物：
５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２１３】
Ｃ．他の式（２１）の化合物の製造法
同様に、上記２０Ａの該手順に従うが、６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２３）の化合物に換え、以下の式（２１）の化合物：
５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−ｎ−ペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−プロピルペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（４−フルオロブチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（２−エチルカルボキシエチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−エテニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−シクロペンチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（ピリド−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（ピリド−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２１４】
Ｄ．他の式（２１）の化合物の製造法
同様に、上記２０Ａの該手順に従うが、６−アミノ−５−ニトロソ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２３）の化合物に換え、他の式（２１）の化合物を製造した。
【０２１５】
実施例２１
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1が水素、Ｒ2がベンジル、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｙがメチレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
【化４８】
2006515316.tif 000049
５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（２０２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶解し、該溶液を１６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、該残渣をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で溶解した。この溶液に硫酸アンモニウムを加え、該混合液を１２５℃で８０時間加熱した。過剰量のＨＭＤＳを減圧下で除去し、該残渣をメタノールおよび水（１：１）の混合液でスラリーとした。該固形物を濾去し、メタノールおよび水（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥し、式Ｉの化合物である、３−ベンジル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０２１６】
Ｂ．Ｒ1が水素、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｙがメチレン、Ｚがフェニルであり、種々のＲ2である式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記２１Ａの該手順に従うが、５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２１）の化合物に換え、以下の式Ｉの化合物：
３−ｎ−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−イソブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−ベンジル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−ｎ−ブチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−メチルプロピル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０２１７】
Ｃ．Ｒ1が水素、種々のＲ2、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｙがメチレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記２１Ａの該手順に従うが、適宜５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２１）の化合物に換え、適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を他の式（２２）の化合物に換えて、以下の式Ｉの化合物：
３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−イソプロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−ｎ−ペンチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（１−プロピルペンチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−フェニルエチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−メトキシエチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（４−フルオロブチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（２−エチルカルボキシエチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エテニル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−シクロペンチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−シクロヘキシル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−シクロプロピルメチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−フェニル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（ピリド−３−イル）−ｎ−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（ピリド−３−イルメチル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−（ピペリジン−４−イル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０２１８】
Ｄ．Ｒ1が水素、種々のＲ2、Ｒ3が水素、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｙがメチレンであり、Ｚがフェニルである式Ｉの化合物の製造法
同様に、上記２１Ａの該手順に従うが、適宜５，６−ジアミノ−１−ベンジル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（２１）の化合物に換え、適宜１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸を他の式（２２）の化合物に換えて、他の式Ｉの化合物を製造した。
【０２１９】
実施例２２
式（３３）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチルであり、Ｒ2がメチルである式（３３）の化合物の製造法
【化４９】
2006515316.tif 000050
６−アミノ−１−メチルウラシル（３．０ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）懸濁液を該出発原料が観察されなくなるまで（６０分）、４０℃で温めた。次いで、炭酸カリウム（１０ｇ）およびｎ−ブチルブロミド（７．８ｇ）を加えて、該反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、該溶媒をエバポレートして、式（３３）の該生成物である、６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、次反応にそのまま用いた。
【０２２０】
Ｂ．種々のＲ1およびＲ2である式（３３）の化合物の製造法
同様に、上記２２Ａの該手順に従うが、適宜６−アミノ−１−メチルウラシルを他の式（３１）の化合物に換え、適宜ｎ−ブチルブロミドを他のアルキルハライドに換えて、以下の式（３３）の化合物：
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−プロプ−２−イニル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１−エチル−３−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２２１】
Ｃ．種々のＲ1およびＲ2である式（３３）の化合物の製造法
同様に、上記２２Ａの該手順に従うが、適宜６−アミノ−１−メチルウラシルを他の式（３１）の化合物に換え、適宜ｎ−ブチルブロミドを他のアルキルハライドに換えて、他の式（３３）の化合物を製造した。
【０２２２】
実施例２３
式（３４）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチルであり、Ｒ2がメチルである式（３４）の化合物の製造法
【化５０】
2006515316.tif 000051
実施例２２Ａで得られる、該６−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（４．０ｇ）をメタノールで懸濁した。この懸濁液に、水酸化アンモニウム水溶液を加え、該反応混合物を室温で４８時間攪拌した。出発原料が観察されなくなった後、該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を水で懸濁し、該沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、粗６−アミノ−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、次反応にそのまま用いた。
【０２２３】
Ｂ．種々のＲ1およびＲ2である式（３４）の化合物の製造法
同様に、上記２３Ａの該手順に従うが、６−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（３３）の化合物に換え、以下の式（３４）の化合物：
６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−ｎ−ブチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
【０２２４】
Ｃ．種々のＲ1およびＲ2である式（３４）の化合物の製造法
同様に、上記２３Ａの該手順に従うが、６−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−３−ブチル−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（３３）の化合物に換え、他の式（３４）の化合物を製造した。
【０２２５】
実施例２４
式Ｉの化合物の製造法
Ａ．Ｒ1がｎ−ブチル、Ｒ2がメチル、Ｘが１，４−ピラゾレン、Ｙがメチレンであり、Ｚが３−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の製造法
【化５１】
2006515316.tif 000052
次いで、式（３４）の化合物を実施例１４、１５、１６、および１７における、式（２３）の化合物の変換で示したのと同様の方法で式Ｉの化合物へと変換した。すなわち、５−ニトロソ−６−アミノ誘導体と亜硝酸ナトリウムとを反応させて、還元により５，６−ジアミノ誘導体とし、次に、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの適当に置換されたカルボン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得た。この方法において、以下の化合物：
１−ブチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（プロプ−２−イニル）−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
エチル２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニルアセテート；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−３−メチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−（ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−３−メチル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル］ピラゾリル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−８−｛１−［（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝−ベンゼンカルボニトリル；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−８−｛１−［（６−メチル（３−ピリジル））メチル］ピラゾール−４−イル｝−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
８−［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを製造した。
【０２２６】
実施例２５
以下の成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する：
2006515316.tif 000053
該上記の成分は混合され、ハードゼラチンカプセルに詰められる。
【０２２７】
実施例２６
錠剤処方は、以下の該成分を用いて調製される：
2006515316.tif 000054
該成分は、混合および圧縮され、錠剤を形成する。
【０２２８】
実施例２７
乾燥粉末吸入製剤は、以下の成分を含んで調製される：
2006515316.tif 000055
該活性成分をラクトースと混合し、該混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。
【０２２９】
実施例２８
活性成分を３０ｍｇずつ含んだ錠剤を以下の通り調製する：
2006515316.tif 000056
該活性成分、デンプンおよびセルロースを米国規格Ｎｏ．２０メッシュのふるいにかけて、充分混合する。ポリビニルピロリドンの該溶液を生じた粉末と混合し、次いで、米国規格１６メッシュのふるいにかける。そのようにして生じた該顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、米国規格１６メッシュのふるいに通した。該カルボキシメチル化デンプンナトリウム塩、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを米国規格Ｎｏ．３０メッシュのふるいにかけて、次いで、該顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し、重量１２０ｍｇずつの錠剤を得る。
【０２３０】
実施例２９
各々２５ｍｇの活性成分を含んだ坐薬を以下のとおり調製する：
2006515316.tif 000057
該活性成分を米国規格Ｎｏ．６０メッシュのふるいにかけ、予め必要最小限の加熱により溶解した飽和脂肪酸グリセリドと懸濁させる。次いで、該混合物を公称２．０ｇ容量の坐薬の型に注ぎ、冷却させる。
【０２３１】
実施例３０
各々５．０ｍＬの投与量に対して５０ｍｇの活性成分を含んだ、懸濁液を以下の通り調製する：
2006515316.tif 000058
該活性成分、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、米国規格Ｎｏ．１０メッシュのふるいにかけて、次いで、予め調製した該微結晶性セルロースおよびカルボキシメチル化セルロースナトリウム塩の水溶液と混合した。該安息香酸ナトリウム、香味料、および着色料を少量の水で希釈して、攪拌しながら加えた。次いで、充分な水を該必要量となるように加える。
【０２３２】
実施例３１
皮下製剤は、以下の通り調製され得る：
2006515316.tif 000059
【０２３３】
実施例３２
注射剤の調製は、以下の組成物を含み調製され得る：
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【０２３４】
実施例３３
局所剤の調製は、以下の組成物を含み調製される：
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水以外の上記の全成分を攪拌しながら混合し、６０℃に加熱する。次いで、充分な量の水を６０℃で激しく攪拌しながら加え、該成分を乳状にし、次いで、水を１００ｇまでの適量加えた。
【０２３５】
実施例３４
持続放出性組成物
2006515316.tif 000062
本発明の該持続放出性製剤は、以下の通り調製される：
化合物およびｐＨ依存性結合剤およびいずれかの補助の賦形剤を親密に混合する（乾燥混合）。次いで、該乾燥混合物を強塩基水溶液の存在下で顆粒とし、該混合粉末に噴霧する。該顆粒を乾燥し、ふるいにかけて、適宜、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム等）と混合し、錠剤へと圧縮する。好ましい強塩基水溶液は、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物の溶液、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である（適宜、低級アルコールのような水混和性溶媒を２５％含む）。
該生じた錠剤を識別するため、味覚を隠す目的、および容易に飲み込めるように改良するために適宜、フィルムコーティング剤でコーティングされ得る。薬剤を形成する該フィルムは、一般的に、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量である。適当なフィルム形成剤は、該技術において周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチルブチルメタクリレート共重合体−オイドラギット（登録商標）Ｅ（Eudragit E）（レーム．ファーマ）等を含む。これらのフィルム形成剤は、適宜着色剤、可塑剤、および他の補助成分を含みうる。
該圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧力に耐えるだけ充分に頑丈である。該錠剤サイズは、最初の錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、３００〜１１００ｍｇの遊離塩基化合物を含む。好ましくは、該錠剤は、遊離塩基化合物の量が４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲で含む。
分解速度に影響するため、粉末を含む化合物が混合して湿らせる時間を制御する。好ましくは、総粉末混合時間、すなわち、該粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝す時間は、１〜１０分の範囲であり、好ましくは２〜５分である。続いて、造粒は、該粒子を造粒機から除いて、約６０℃で乾燥するため流動床乾燥機に置く。
【０２３６】
実施例３５
Ａ2Bアデノシンレセプターアッセイ
方法
Ａ2Bアデノシンレセプターに結合する放射性リガンド
ヒトＡ2BアデノシンレセプターのｃＤＮＡをＨＥＫ−２９３細胞に安定な遺伝子導入（ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞を意味する）を行った。ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の単層をＰＢＳで一度洗浄し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含んだ緩衝液で回収した。これらの細胞をポリトロンでセッティング４にて、１分間ホモジナイズし、２９０００ｇで４℃にて、１５分間遠心分離した。該細胞ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含んだ緩衝液で一度洗浄し、１０％ショ糖を加えた同じ緩衝液で再懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保存した。競合アッセイを１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを加えたＴＥ緩衝液中（５０ｍＭのトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中で、１０ｎＭの3Ｈ−ＺＭ２１４３８５（トクリス クックソン）と種々の濃度の試験化合物および５０μｇの膜蛋白質を混合することによって、開始した。該アッセイを９０分間インキュベートし、パッカードハーベスターを用いて濾過することにより停止させて、氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス、１ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。非特異的な結合は、１０μＭのＺＭ２１４３８５存在下で定量した。化合物の該親和性（すなわち、Ｋｉ値）をグラフパッド（GraphPad）ソフトを用いて計算した。
【０２３７】
他のアデノシンレセプターに結合する放射性リガンド
ヒトＡ1、Ａ2A、Ａ3アデノシンレセプターのｃＤＮＡをＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３細胞（ＣＨＯ−Ａ１、ＨＥＫ−Ａ２Ａ、ＣＨＯ−Ａ３を意味する）のいずれかに遺伝子導入した。膜を上述の通り、同一のプロトコルを用いて、これらの細胞から、調製した。競合アッセイは、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを加えたＴＥ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ１およびＨＥＫ−Ａ２Ａに対して、５０ｍＭのトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）またはＴＥＭ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ３に対して、５０ｍＭのトリス、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ2）中で、０．５ｎＭの3Ｈ−ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１に対する）、２ｎＭの3Ｈ−ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）または０．１ｎＭの125Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）を種々の濃度の試験化合物および該所望の膜と混合することにより開始した。該アッセイは、９０分間でインキュベートし、パッカードハーベスターを用い、濾過することにより停止させて、氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス、１ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。非特異的結合は、１μＭのＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１）、１μＭのＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）および１μＭのＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）存在下で定量した。化合物の該親和性（すなわち、Ｋｉ値）をグラフパッド（GraphPad）ソフトを用いて計算した。
【０２３８】
ｃＡＭＰの測定
遺伝子導入された細胞の単層を５ｍＭのＥＤＴＡを含んだＰＢＳ中で回収した。細胞をＤＭＥＭで１回洗浄して、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含んだＤＭＥＭ中、１０００００〜５０００００細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬの該細胞懸濁液を種々のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む２５μＬと混合して、該反応液を３７℃で１５分間維持した。１５分後、該反応を停止するために、１２５μＬの０．２ＮのＨＣｌを加えた。細胞を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１００μＬの該上清を除去して、アセチル化した。上清中のｃＡＭＰの該濃度をアッセイデザインで直接的なｃＡＭＰアッセイを用いて、測定した。
Ａ2AおよびＡ2Bアデノシンレセプターは、Ｇｓ蛋白質とカップリングすることにより、Ａ2Aアデノシンレセプター（例えば、ＣＧＳ２１６８０）またはＡ2Bアデノシンレセプター（例えば、ＮＥＣＡ）に対するアゴニストが、これらのレセプターに対する該アンタゴニストが該アゴニストによるｃＡＭＰ蓄積誘発による該増加を妨げるためにｃＡＭＰ蓄積を増加する。Ａ1およびＡ3アデノシンレセプターは、Ｇｉ蛋白質とカップリングすることにより、Ａ1アデノシンレセプター（例えば、ＣＰＡ）に対するまたはＡ3アデノシンレセプター（例えば、ＩＢ−ＭＥＣＡ）に対するアゴニストが、フォルスコリンによってｃＡＭＰ蓄積誘発される増加を阻害する。Ａ1およびＡ3レセプターに対するアンタゴニストは、ｃＡＭＰの蓄積の阻害を防ぐ。
該発明化合物は、上記の試験により、Ａ2B−アンタゴニストであることが示された。
該発明化合物は、米国特許６３８７９１３号で開示された手順を用いて、喘息におけるマウスモデルでも試験され、参照によって関連部分が引用され、有効であることを示す。
【国際調査報告】
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