(57)【要約】賦形剤と活性成分の相互作用によって引き起こされる不安定性を避ける、ヘルスケア製品の製剤化方法であって、以下の工程：（ａ）製薬学的賦形剤との相互作用の際に、安定性または効力を失う活性成分を選択する工程；及び（ｂ）製薬学的に許容可能なポリマー基体に、賦形剤を実質的に含まないドライパウダーとして、前記活性成分を沈着する工程；を含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤と活性成分の相互作用によって引き起こされる不安定性を避ける、ヘルスケア製品の製剤化方法であって、以下の工程：
（ａ）製薬学的賦形剤との相互作用の際に、安定性または効力を失う活性成分を選択する工程；及び
（ｂ）製薬学的に許容可能なポリマー基体に、賦形剤を実質的に含まないドライパウダーとして、前記活性成分を沈着する工程；
を含む方法。
【請求項２】
前記沈着が静電的に実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ヘルスケア製品が、固体の製薬学的投与量である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマーが規定の承認を受けており、ＧＲＡＳの資格を有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドポリマー、アクリラートポリマー、メタクリラートポリマー、フタラートポリマー、ポリビニルアセタート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット、デンプンベースのポリマー、ゼラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記活性成分が、ランソプラゾール、モルシドミム、トポテカン、モエキシプリル、オクスプレノロール、Ａｓｔｒａ ＦＬＡ ３３６、ニフェジピン、ステロイド、ニトログリセリン、ヘパリン、インスリン、及び生物学的起源の薬剤からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項７】
（ａ）静電的に沈着した活性成分をカプセル化するためにカバーフィルムが適用され、安定なコアを形成する工程；及び
（ｂ）前記安定なコアを、錠剤、カプセル、カプレット、カシェ剤、またはスタンプ様の体裁に類似する投与量形態にさらに加工する工程；
をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項８】
賦形剤を実質的に含まないドライパウダーとして、製薬学的に許容可能なポリマー基体に沈着された、治療上の量の活性な製薬学的成分を含む、改良された固体の製薬学的投与量製剤。
【請求項９】
前記活性成分が静電的に沈着される、請求項８記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固体の製薬学的投与量を含む、改良されたヘルスケア製品製剤に関する。本出願は、本出願と同時に出願され、同じ譲受人に譲り渡された、共に継続する出願であるＷＯ ０２／０３９１４「改良された甲状腺ホルモン製剤」と関連し、その開示は参考として完全にここに取り込まれる。
【０００２】
【従来の技術】
近年のヘルスケア製品の製造方法は、ますます洗練されてきている。例えば、製薬学的投与量を製造するためのより新規な方法は、より高い圧力、乾燥プロセッシング等を含む。さらに、タンパク質、ペプチド、酵素、ホルモン、核酸、及びそれらの誘導体（集合的に、「生物学的起源の薬剤」）を制限することなく含む新規な化合物が製剤化されている。さらに、生物学的利用可能性を改良し、貯蔵期間を伸長するためだけではなく、毒性を減少し、部位特異的ドラッグデリバリーを可能にする試みにおいて、より複雑な製剤が製造されている。
【０００３】
固体の製薬投与量形態は従来、カプセル、錠剤、及び他の単位投与量形態を含み、各形態は、製薬学的または生物学的に活性な成分、及び少なくとも一つのさらなる「賦形剤」成分を含む。治療上不活性で非毒性のキャリアーであると企図される賦形剤は、例えば希釈液、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、安定剤、バッファー、または防腐剤として機能しても良い。
【０００４】
賦形剤と混合された際に、各種の活性な製薬学的成分が、化学的安定性に関する問題を示す。いくつかの顕著な例として、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、モルシドミム（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｍｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、レボチロキシン、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、Ａｓｔｒａ ＦＬＡ ３３６、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ニトログリセリン、ヘパリン、並びに前述の生物学的起源の薬剤が含まれる。
【０００５】
実際、最も広く使用される「不活性な」賦形剤のあるものは、それ自体で非常に反応性であるかもしれない。薬剤は、数多くのメカニズムを介して賦形剤と反応し、化学的不安定性と分解を生ずることができる。例は数限りない：もし結晶化の水分が、製剤化工程によって放出できるのであれば、いずれの容易に加水分解可能な薬剤も、水和した賦形剤と混合されるべきではない。もし活性成分が、第一級アミン官能基を有するものであれば、モノまたはジサッカリド賦形剤の使用は、アミン−アルデヒド及びアミン−アセタール反応を導くであろう。もし活性成分がエステルまたはラクトンであれば、塩基性環境を作製できるいずれの賦形剤の使用も、エステル−塩基加水分解を導くであろう。アルデヒド部分を含むいずれの化合物も、アルデヒド−アミン反応を避けるために、アミンタイプの賦形剤と混合されるべきではない。最後に、カルボニル基とシラノール基の間のもののような水素結合の形成は、薬剤を不安定化するかもしれない。
【０００６】
さらに、賦形剤自体が製剤の活性成分に対して不活性である場合でさえ、賦形剤のプロセッシングにおいて起源が存在する非反応性の金属または残余の溶媒といったいくつかの不純物を、賦形剤が未だ含んでいるかもしれない。次いでこれらの不純物は、薬剤と反応及び／または薬剤を分解でき、その活性を減少することができる。例えば、第二鉄は、ヒドロコルチゾンのような薬剤の酸化を触媒する。かくして、吸着した第二鉄を含むクレーは、そのような酸化的分解を受ける傾向にある薬剤の製剤化において避けられるべきである。別の例として、アルデヒド及び過酸化物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）における反応性不純物として存在するかもしれない。
【０００７】
さらに、ほとんどの固体投与量形態の製造が、ある段階で圧縮力を必要とするが、そのような圧縮の最中及び直後の成分の間で生じ得る相互作用については、比較的ほとんど知られていない。特定の活性成分または賦形剤の多形性転移、並びに特定の活性成分と賦形剤との間の固体−固体相互作用が、機械的操作の際に生じ得るという証拠が存在する。圧力の量、及び圧力が適用される継続時間、並びに製剤が受ける圧縮工程の数は、成分の改変及び相互作用の度合いに寄与するであろう因子である。例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤は、固体状態の安定性に有害な効果を有することが見出されている。圧縮力は、低溶融性潤滑剤を融解でき、次いでそれは薬剤を分解し、その特性を変える。
【０００８】
活性成分と賦形剤との間のそのような有害な相互作用を防止するために、各種のアプローチが示唆されている。一つの可能性は、代わりとなる賦形剤の長く、また実りないかもしれない探索に着手することである。別の考え得る解決策は、活性成分または賦形剤のいずれかを被覆することによる、またはある種の区画化された投与量形態を調製することによる、相互作用する成分を分離することである。しかしながらこのアプローチは、製剤化工程に複雑性と費用を加えるものである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
それ故、賦形剤と活性成分の相互作用によって引き起こされる不安定性を避ける一方で、信頼でき、並びにより複雑ではなく、且つより費用のかからない、製薬組成物を製剤化する方法を提供することが所望されるであろう。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の教示によれば、増大した安定性を有する、固体の製薬学的投与量を含むヘルスケア製品の製剤化のための方法が提供され、その方法は、従来技術で示唆されたアプローチの欠点を解消するものである。賦形剤と活性成分の相互作用によって引き起こされる不安定性を避ける一方で、製薬組成物を含むヘルスケア製品の製剤化の方法は、以下の工程を含む：
（ａ）製薬学的賦形剤との相互作用の際に、安定性または効力を失う活性成分を選択する工程；及び
（ｂ）製薬学的に許容可能なポリマー基体に、賦形剤を実質的に含まないドライパウダーとして、好ましくは静電的に前記活性成分を沈着する工程。
【００１１】
従って、活性成分と特定の賦形剤との間でのいずれの非所望の相互作用の性質をも考慮することなく、増大した安定性を有する、固体の製薬学的投与量を含むヘルスケア製品の製剤化のための方法を提供することが、本発明の目的である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の一つの実施態様では、薬剤または製薬学的剤は、賦形剤の不存在下で基体に純粋な成分として製薬学的活性剤を沈着し、次いでそれから適切な投与量形態に加工することによって、増大した安定性を有する適切な投与量形態に製剤化できる。好ましい実施態様では、賦形剤と混合した際に、安定性の問題を有することが見出されている製薬学的活性剤が、静電的沈着法によって基体上に、賦形剤を実質的に含まないドライパウダーとして沈着される。
【００１３】
静電的沈着法では、活性成分の荷電した粒子の流れの雲が、表面で反対の荷電のパターンが確立されている基体に対してさらされまたは基体に向けられる。この態様では、活性成分の測定された投与量が、さらなるキャリー、バインダー等の必要性なく基体に接着できる。かくして、好ましい実施態様では、賦形剤と混合された際に通常不安定であり、及び／または従来の固体投与量形態の製造に関与する通常の機械的加工条件を受ける製薬学的活性剤が、静電的沈着を含む本発明の方法を使用して最終投与量形態に取り込まれた際には安定である。
【００１４】
静電的沈着の適切な手段は、例えば米国特許第５，７１４，００７号、第５，８４６，５９５号、及び第６，０７４，６８８号に記載されており、それらの開示は参考としてここに完全に取り込まれる。
【００１５】
本発明の増大した安定性の製剤化方法から利益を受けるであろう活性な製薬学的成分は、ランソプラゾール、モルシドミム、トポテカン、モエキシプリル、オクスプレノロール、Ａｓｔｒａ ＦＬＡ ３３６、ニフェジピン、ステロイド（例えばプレドニゾン）、ニトログリセリン、ヘパリン、及び生物学的起源の薬剤を含むが、これらに制限されない。このリストに含まれる活性成分に加えて、圧縮された際、または各種の賦形剤と混合された際、不安定性を示しまたは効力を損失するいずれかの他の適切な活性製薬学的成分が、通常の試験により当業者により容易に同定され選択できることが理解されるべきである。
【００１６】
好ましい沈着基体は、「製薬学的に許容可能な」ポリマーである；つまり、ヒトまたは動物の体内に安全に取り込まれるもの、例えば経口的に取り込まれ消化されるものである。理想的には、前記ポリマーは規定の承認を受けており、ＧＲＡＳ（”Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ”）の資格を有する。好ましくはフィルムの形態である前記基体ポリマーは、体内への取り込みに引き続き、例えば摂取に引き続きまたは摂取の際に、溶解するかまたは崩壊するかのいずれかであっても良く、あるいは前記ポリマーは、投与量形態が患者の体内に沈着物から製薬物質を送り出すまたは放出する限り、実質的に不活性で身体から通過しても良い。適切な物質は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドポリマー、アクリラートポリマー、メタクリラートポリマー、フタラートポリマー、ポリビニルアセタート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）（つまりメタクリル酸を含むポリマー及びコポリマー）、デンプンベースのポリマー、ゼラチン等のポリマー及びコポリマーを含む。
【００１７】
好ましい投与量形態、並びにさらなる有用な基体ポリマーは、公開された国際特許出願ＷＯ ９９／６３９７２に開示されており、その開示は参考としてここに完全に取り込まれる。例えば、カバーフィルムが、静電的に沈着した活性成分をカプセル化するために適用されても良く、生成した安定な「コア」は、従来の錠剤、カプセル、カプレット等に類似する投与量形態にさらに加工されても良く、または従来のものではないカシェ剤若しくはスタンプ様の体裁に加工されても良い。好ましい投与量形態は、適切な薬剤の経口、経皮的、または口内の投与に適しても良い。本発明の方法は、例えばインスリン及びその誘導体、ヘパリン、及び他の経口的に吸収される薬剤について必要とされる満足な小投与量を提供する。
【００１８】
【実施例】
実施例１
レボチロキシンナトリウムと各種の従来のポリマーとの適合性を評価した。この目的は、静電的な沈着に対するレボチロキシンナトリウムの安定性を最大化する適切なポリマーフィルムを選択すること、及び選択されたポリマーフィルムを使用して投与量形態を開発することであった。
【００１９】
約１：１４の薬剤：フィルム比で、ポリマー基体上にレボチロキシンナトリウムを沈着させることにより各サンプルを調製した。６０％の相対湿度で２５℃で、及び７５％の相対湿度（「ＲＨ」）で４０℃で、テフロン（登録商標）の裏地の付いたスクリューキャップで閉じた個々の琥珀バイアルでサンプルを貯蔵した。コントロールとして、サンプルと同じ条件下で閉ざされた琥珀バイアル中で、いずれの沈着基体もなしで、レボチロキシンナトリウム薬剤物質を貯蔵した。安定性を示す高速液体クロマトグラフィー法により、分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔｓ）（及び活性成分の損失）の存在について、サンプルを２週目または６週目で分析した。
【００２０】
以下のポリマー及びコポリマーを評価した：
１．基体１５２７−７９−１：５０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）＋５０％ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）
２．基体１５７７−７−１：６０％エチルセルロース（「ＥＣ」）＋５％ＨＰＭＣ＋３５％トリエチルシトラート（「ＴＥＣ」）
３．基体１５７７−７−３：６０％ＥＣ＋５％ＨＰＣ＋３５％ＴＥＣ
４．基体１５７７−６−３：６６％セルロースアセタートフタラート（「ＣＡＰ」）＋５％ＨＰＭＣ＋２５％ＴＥＣ＋４％ポリソルバート８０
５．基体１５７７−６−５：６６％ＣＡＰ＋５％ＨＰＣ＋２５％ＴＥＣ＋４％ポリソルバート８０
６．基体１５２７−６９−１：４５％ＨＰＭＣ＋４５％ＨＰＣ＋１０％ポリエチレングリコール４００（「ＰＥＧ」）
７．基体１５２７−８４−１：１００％ＨＰＣ
８．基体１５０１−５６−３：１００％ＨＰＭＣ
【００２１】
以下の表は、４週目での特定の製剤の安定性の要約である（つまり、残余の活性成分のパーセンテージ）：
２５℃／６０％ＲＨ　　　　４０℃／７５％ＲＨ
１５２７−６９−１　　　　　　　 ９８．８％　　　　　　　　９８．８％
１５２７−７９−１　　　　　　　 ９８．８％　　　　　　　　９８．７％
１５７７−７−１　　　　　　　　　−−−　　　　　　　　　９９．０％
１５７７−７−３　　　　　　　　９９．１％　　　　　　　　９９．０％
１５７７−６−３　　　　　　　　９４．３％　　　　　　　　６０．８％
１５７７−６−５　　　　　　　　９３．８％　　　　　　　　５１．３％
６週目での特定の製剤の安定性は、以下の通りであった：
２５℃／６０％ＲＨ　　　　４０℃／７５％ＲＨ
１５２７−７９−１　　　　　　　 ９８．７％　　　　　　　　９８．８％
１５２７−８４−１　　　　　　　 ９８．７％　　　　　　　　９８．７％
１５０１−５６−３　　　　　　　 ９８．６％　　　　　　　　９８．７％
１５７７−７−１　　　　　　　　９９．０％　　　　　　　　９８．７％
１５７７−７−３　　　　　　　　９８．７％　　　　　　　　９８．０％
１５２７−６９−１　　　　　　　 ９８．３％　　　　　　　　９５．３％
【００２２】
この結果は、特定のポリマーが活性成分の非所望の損失と関連したことを示す。しかしながら、８種のポリマー製剤のうちの５種は、ストレス条件下で２％以下の活性成分の損失と関連した。かくして、活性成分との高い度合いの適合性を有するポリマー（つまり活性成分のわずかな損失のみを引き起こすもの）は、製薬学的使用のための従来のものであるポリマーの通常のスクリーニングから容易に同定できることは明らかである。
【００２３】
実施例２
オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）と３種のポリマーフィルムの適合性を評価した。この目的は、静電的な沈着に対するオンダンセトロンの安定性を最大化する適切なポリマーフィルムを選択すること、及び選択されたポリマーフィルムを使用して投与量形態を開発することであった。
【００２４】
ポリマー基体にオンダンセトロンの一定量を沈着させ、その後フィルムを折り畳むことによって、各サンプルを調製した。６０％の相対湿度で２５℃で、及び７５％の相対湿度（「ＲＨ」）で４０℃で、ポリプロピレン（ＰＰ）スクリューキャップを有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルで各サンプルを貯蔵した。コントロールとして、サンプルと同じ条件下でＰＰスクリューキャップを有するＨＤＰＥボトル中、いずれの沈着基体もなしで、オンダンセトロン薬剤物質を貯蔵した。安定性を示す高速液体クロマトグラフィー法により、分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔｓ）（及び活性成分の損失）の存在について、サンプルを２週目または４週目で分析した。
【００２５】
以下のポリマー及びコポリマーを評価した：
１．基体９９０２１０：純正ゴム、ソルビトール、及びペクチン
２．基体９９０１９３：４５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）＋４５％ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）＋１０％ポリエチレングリコール４００（「ＰＥＧ」）
３．基体９９００７７：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）
【００２６】
以下の表は、２週目での特定の製剤の安定性の要約である（つまり、残余の活性成分のパーセンテージ）：
２５℃／６０％ＲＨ　　　　４０℃／７５％ＲＨ
９９０２１０　　　　　　　　　９９．８％　　　　　　　　９９．９％
９９０１９３　　　　　　　　　９９．９％　　　　　　　　９９．９％
９９００７７　　　　　　　　　９９．９％　　　　　　　　９９．９％
４週目での特定の製剤の安定性は、以下の通りであった：
２５℃／６０％ＲＨ　　　　４０℃／７５％ＲＨ
９９０２１０　　　　　　　　　９９．９％　　　　　　　　９９．９％
９９０１９３　　　　　　　　　１００．０％　　　　　　　９９．９％
９９００７７　　　　　　　　　１００．０％　　　　　　　１００．０％
【００２７】
この結果は、研究においてポリマーフィルム製剤が、ストレス条件下で１％以下の活性成分の損失と関連することを示し、活性成分との高い度合いの適合性を示す。
【００２８】
本発明は、その特定の好ましい実施態様を特に参考として記載されているが、本発明の変形及び改変は、添付された特許請求の範囲の精神及び範囲内で実施可能である。
【国際公開パンフレット】
2004502724.tif 000002
2004502724.tif 000003
2004502724.tif 000004
2004502724.tif 000005
2004502724.tif 000006
2004502724.tif 000007
2004502724.tif 000008
2004502724.tif 000009
2004502724.tif 000010
2004502724.tif 000011
2004502724.tif 000012
2004502724.tif 000013
2004502724.tif 000014
【国際調査報告】
2004502724.tif 000015